(57)【要約】 本発明は、化学医薬の分野に属し、具体的に、9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン構造を有し、C型肝炎ウイルス活性を阻害することが可能な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物または組成物の薬物の調製における応用に関する。本発明の化合物は良好なHCV阻害効果を持つ。【化１】2017536329.tif 000124
2017536329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：許容可能
【化１】
2017536329.tif 000113
〔ただし、
L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく、
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、
R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく、
R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい〕で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ許容可能。
【請求項２】
前記の化合物が式Ia許容可能
【化２】
2017536329.tif 000114
〔ただし、C*はS配置である〕で表される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。。
【請求項３】
L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−C1−10アルキル、ヒドロキシ−C1−10アルキル、アミノ−C1−10アルキル、カルボキシ−C1−10アルキル、シアノ−C1−10アルキル、ニトロ−C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノ、モノC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシル、C1−10アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシアシル、C1−10アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルオキシ、C1−10アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノアシル、モノC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノアシル、ジC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルアミノ、C1−10アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく、
R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく、
R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、m及びnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシルC1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項４】
L1、L2はそれぞれ独立して以下：許容可能
【化３】
2017536329.tif 000115
〔ただし、R7和R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルからなる群より選ばれる基であり、好ましくは、R7和R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基である〕の基から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項５】
R1、R2はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルは、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノで置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項６】
R3、R4はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、C1−6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項７】
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシハロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
【化４】
2017536329.tif 000116
はそれぞれ独立してアザスピロアルキル、オキサアザスピロアルキル及びアザビシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、好ましくは、前記のアザスピロアルキルはアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニルまたはアザスピロ[3.6]デシルであり、前記のオキサアザスピロアルキルはオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシルまたはトリオキサ−アザスピロ[4.5]デシルであり、かつ、前記のアザビシクロアルキルはアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項８】
前記の化合物は以下の化合物：
【化５】
2017536329.tif 000117
【化６】
2017536329.tif 000118
【化７】
2017536329.tif 000119
【化８】
2017536329.tif 000120
から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを調製するための中間体II：
【化９】
2017536329.tif 000121
〔ただし、R21、R22はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート基、メシラート基、パラトシレート基及び
【化１０】
2017536329.tif 000122
からなる群より選ばれる基であり、R31、R32はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはR31、R32は、これらに接続された原子と共に環化して、一つまたは複数のC1−6アルキル、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルコキシのいずれかに置換された5〜7元の複素環を構成し；好ましくは、R21、R22はそれぞれ独立して水素、塩素、臭素、ヨウ素または
【化１１】
2017536329.tif 000123
からなる群より選ばれる基である〕で表される化合物。
【請求項１０】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグおよび薬用可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグまたは請求項10に記載の医薬組成物がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を治療または予防するための薬物の調製における応用。
【請求項１２】
必要がある個体に治療及び/又は予防するための有效量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ或いは請求項10に記載の医薬組成物を投与することを含むHCV感染を治療及び/又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学医薬の分野に属し、具体的に、9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン構造を有し、C型肝炎ウイルス活性を阻害することが可能な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、およびこれらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物または組成物が薬物の調製における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
C型ウイルス性肝炎(Viral  hepatitis  C)はC型肝炎ウイルス(Hepatitis  C  virus,HCV)によって引き起こされる肝臓の急性、慢性炎症である感染症であって、HCVに感染した後に慢性肝疾患、例えは慢性肝炎、肝硬変及び肝臓癌などに進行することが極めて容易で、真剣に人々の健康に影響を与える。
【０００３】
HCVは、フラビウイルス科に属し、現在、6つの遺伝子型及び異なるサブタイプに分けることができ、国際的に認められた方法によれば、アラビア数字でHCV遺伝子型を示し、小文字の英語アルファベットで遺伝子サブタイプを示す。その中に、遺伝子1型はグローバルな分布を示してHCV感染の70％以上を占め、中国の人々の主要な感染類型はHCV  1bサブタイプである。研究により、HCVのプラス鎖RNA的5’および3’端の両方に非コード領域(UTR)を含み、UTRの間に大きいポリタンパクオープンリーディングフレーム(ORF)が配置されることが発現された。ORFは約3000個のアミノ酸のポリタンパク前駆体をコードしてきたが、宿主によってコードされたシグナルペプチダーゼ及びHCVによってコードされたプロテアーゼの共同作用により、複数のHCVの成熟タンパクに開裂された。HCV成熟タンパクは、4つの構造タンパク及びそれぞれNS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5Bと命名された6つの非構造タンパクを含むものである。研究は、6つの非構造タンパクが、HCVの複製に非常に重要な役割を果たしている、例えば、NS3は、NS3のセリンプロテアーゼの活性を調節することができ、NS5Aは、リン酸化タンパクであって、インターフェロン感受性決定領域を含有し、インターフェロンの治療效果の予測、ウイルス複製、ウイルス抵抗性、肝細胞癌化の等の方面に重要な役割を持ち、HCV非構造タンパクの研究の焦点となっている。
【０００４】
現在、HCV感染の治療方式は、一般的に組換えインターフェロンα単独で、またはヌクレオシド類似体であるリバビリンと併用して治療するものであるが、インターフェロンでも、リバビリンでも、複数の禁忌症が存在して限られた臨床的利点を持っている。従って、効果的にHCV感染を治療できる薬物には大きな需要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、HCVを阻害でき、9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン構造を有する一般式I：
【０００６】
【化１】
2017536329.tif 000003
【０００７】
〔ただし、L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく；
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを提供することを目的とする。
【０００８】
本発明の別の目的は、本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを調製する方法を提供することにある。
【０００９】
本発明のまた別の目的は、本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ及び薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物、および本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ及びもう一種あるいは複数種のHCV阻害剤を含む組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明のまた別の目的は、本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグがC型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患、例えば肝臓疾患を治療及び/又は予防する方法、および本発明の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグがHCV感染を治療及び/又は予防するための薬物の調製における応用を提供することにある。
【００１１】
本発明には、前記の目的に対し、以下の技術的解決策が提供されている。
【００１２】
本発明は、第一の側面において、一般式I：
【化２】
2017536329.tif 000004
〔ただし、
L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく；
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを提供することにある。
【００１３】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iの化合物
〔ここで、L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C1−10アルコキシ、ハロ- C1−10アルキル、ヒドロキシ−C1−10アルキル、アミノ−C1−10アルキル、カルボキシ−C1−10アルキル、シアノ−C1−10アルキル、ニトロ-C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノ、モノC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシル、C1−10アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシアシル、C1−10アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルオキシ、C1−10アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノアシル、モノC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノアシル、ジC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルアミノ、C1−10アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく；
好ましくは、L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、5−フェニル−1H−イミダゾリル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、キナゾリン−4(3H)オンイル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、5−フェニル−1H−イミダゾリル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、キナゾリン−4(3H)オンイル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく；
さらに好ましくは、L1、L2はそれぞれ独立して以下の基： 
【００１４】
【化３】
2017536329.tif 000005
〔ただし、R7とR8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルからなる群より選ばれる基であり；好ましくは、R7とR8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基である。〕から選ばれる〕およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
【００１５】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iの化合物
〔ただし、
R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
好ましくは、R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6シクロアルキル、C1−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、例えはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
さらに好ましくは、R1、R2はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノで置換されていてもよい。〕およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
【００１６】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iの化合物
〔ただし、
R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−10アルキル、C3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
さらに好ましくは、R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルまたはC3−7ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
よりさらに好ましくは、R3、R4はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、C1−6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。〕およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
【００１７】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iの化合物
〔ただし、
R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
好ましくは、R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−6シクロアルキルまたはC3−6ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
よりさらに好ましくは、R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、1,3−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、1,3−ジオキサニル、フッ素、塩素、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
【００１８】
【化４】
2017536329.tif 000006
【００１９】
はそれぞれ独立してアザスピロアルキル(例えばアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニル、アザスピロ[3.6]デシル)、オキサアザスピロアルキル(例えばオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシル、トリオキサ−アザスピロ[4.5]デシル)、アザビシクロアルキル(例えばアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル)からなる群より選ばれる基であり；前記のヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、1,3−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、1,3−ジオキサニル、フッ素、塩素、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、或いはm又はnが2である場合、前記のアザスピロアルキル(アザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニル、アザスピロ[3.6]デシル)、オキサアザスピロアルキル(例えばオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシル、トリオキサ−アザスピロ[4.5]デシル)、アザビシクロアルキル(例えばアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル)は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
【００２０】
いくつかの具体的な実施形態において、本発明には一般式Iの化合物
〔ただし、
【００２１】
【化５】
2017536329.tif 000007
【００２２】
はそれぞれ独立して置換または非置換の
【００２３】
【化６】
2017536329.tif 000008
から選ばれ、前記の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノからなる群より選ばれる基である。〕またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグが提供される。
【００２４】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明には一般式Ia： 
【００２５】
【化７】
2017536329.tif 000009
【００２６】
〔ただし、
C*はS配置であり；
L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく；
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕の化合物およびその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグが提供されている、
【００２７】
本発明によれば、いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は一般式Iまたは一般式Iaの化合物
〔ただし、
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ；
L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−8シクロアルキル、C1−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；前記のヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシルC1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよい。〕またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
【００２８】
さらに好ましくは、本発明に提供される化合物は一般式Iまたは一般式Iaの化合物
〔ただし、
L1、L2はそれぞれ独立して以下の基：
【００２９】
【化８】
2017536329.tif 000010
（ただし、R7和R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基である。）から選ばれ；
【００３０】
p、qはそれぞれ独立して1及び2から選ばれ；
R1、R2はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく；
R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−、C3−6ヘテロシクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−からなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−、C3−6ヘテロシクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル−は一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシハロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
【００３１】
【化９】
2017536329.tif 000011
はそれぞれ独立してアザスピロアルキル(例えばアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニル、アザスピロ[3.6]デシル)、オキサアザスピロアルキル(例えばオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシル、トリオキサ−アザスピロ[4.5]デシル)、アザビシクロアルキル(例えばアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル)からなる群より選ばれる基である。〕またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグである。
【００３２】
いくつかの具体的な実施形態において、本発明は一般式Ia許容可能〔ただし、
【００３３】
【化１０】
2017536329.tif 000012
はそれぞれ独立して置換または非置換の
【００３４】
【化１１】
2017536329.tif 000013
から選ばれる。〕の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを提供する。本発明は以下：
【００３５】
【化１２】
2017536329.tif 000014
【００３６】
【化１３】
2017536329.tif 000015
【００３７】
【化１４】
2017536329.tif 000016
【００３８】
【化１５】
2017536329.tif 000017
【００３９】
の具体的な化合物を提供する。
【００４０】
本発明はまた本発明化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを調製するための式(II)の中間体を提供する。
【００４１】
【化１６】
2017536329.tif 000018
【００４２】
〔ただし、
R21、R22はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート基、メシラート基、パラトシレート基及び
【００４３】
【化１７】
2017536329.tif 000019
【００４４】
からなる群より選ばれる基であり、ただし、R31、R32はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはR31、R32は、これらに接続された原子と共に環化して、一つまたは複数のC1−6アルキル、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルコキシのいずれかに任意で置換された5〜7元の複素環を構成し；好ましくは、R21、R22はそれぞれ独立して水素、塩素、臭素、ヨウ素または
【００４５】
【化１８】
2017536329.tif 000020
【００４６】
からなる群より選ばれる基である。
【００４７】
本発明には、別の側面において、本発明の一般式の化合物の調製方法が提供されている。一般式Iの化合物の調製方法が以下のステップを含む。
【００４８】
(1)  式(3)の中間体の調製：
【００４９】
【化１９】
2017536329.tif 000021
【００５０】
a)  式(1)の化合物がフッ素化反応を行うことにより式(2)の中間体を得る；
【００５１】
b)  式(2)の中間体をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(3)の中間体を得る；
【００５２】
(2)  一般式(I)の化合物の調製：
【００５３】
【化２０】
2017536329.tif 000022
【００５４】
c)  式(2)の中間体がカップリング反応により式(4)の中間体を得、または式(3)の中間体がカップリング反応により式(4’)の中間体を得る；
【００５５】
d)  式(4)の中間体または式(4’)の中間体は更に、カップリング反応により式(5)の中間体が得られ、必要に応じて保護基を除去するステップを有してもよい；
【００５６】
e)  式(5)の中間体がアミド化することによって一般式(I)の化合物を得、必要に応じて保護基を除去するステップを有してもよい。
【００５７】
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2は式I中の意味を有し、M1は水素、トリメチルシリルエトキシ、tert-ブトキシカルボニルを表し、M2は水素、トリメチルシリルエトキシ、tert-ブトキシカルボニルを表し、Yはハロゲンを表し、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素を表す。
【００５８】
特に、L1またはL2のうち少なくとも一つがイミダゾリルから選ばれる一般式Iの化合物の調製について、以下のステップを含む以下の方法も使用できる。
【００５９】
(1)式(106)の中間体の調製：
【００６０】
【化２１】
2017536329.tif 000023
【００６１】
b−1)  式(2)の中間体がStille反応、酸触媒加水分解反応によって式(101)の中間体を得る；
【００６２】
b−2)  式(101)の中間体がハロゲン化反応によって式(102)の中間体を得る；
【００６３】
b−3)  式(102)の中間体を式(103)の中間体と反応させて式(104)の中間体を得る；
【００６４】
b−4)  式(104)の中間体がアンモニア源の作用下で式(105)の中間体を得る；
【００６５】
b−5)  式(105)の中間体をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(106)の中間体を得る；
【００６６】
(2)  L1またはL2のうち少なくとも一つがイミダゾリルから選ばれる一般式Iの化合物の調製：
【００６７】
【化２２】
2017536329.tif 000024
【００６８】
b−6)  式(105)の中間体がカップリング反応により式(107)の中間体を得、または式(106)の中間体がカップリング反応により式(107)の中間体を得、必要に応じて保護基を除去するステップを有してもよい；
【００６９】
b−7)  式(107)の中間体がアミド化することによって一般式(I)の化合物を得、必要に応じて保護基を除去するステップを有してもよい。
【００７０】
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2は式I中の意味を有し、M1は水素、トリメチルシリルエトキシ、tert-ブトキシカルボニルを表し、M2は水素、トリメチルシリルエトキシ、tert-ブトキシカルボニルを表し、Yはハロゲンを表し、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素であり、前記のアンモニア源とは、アンモニア水、アンモニアガス又はアンモニウム塩化合物、例えば硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等を指す。
【００７１】
本発明は、第三の側面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供することにある。
【００７２】
本発明には、いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、及び本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを含む医薬組成物が提供され、前記の化合物または医薬組成物がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる肝臓疾患を治療及び/又は予防するためのものである。
【００７３】
本発明には、いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを含み、更にインターフェロン、トリアゾール類ヌクレオシド類薬物、グリチルリチン複合製剤、HCVプロテアーゼ阻害剤等からなる群から選ばれる1種または複数種を含む医薬組成物が提供されている。
【００７４】
経口または非経口投与に適するために、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグと、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤とを混合して薬物製剤に調製してもよい。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内および経口の経路が含まれるが、これらに限定されるものではない。前記の製剤が任意の経路によって投与することができ、例えば注入またはボーラス注射や、上皮または皮膚粘膜(例えば口腔粘膜または直腸など)を介して吸收する経路によって投与できる。投与は全身的または局所的であり得る。経口投与製剤の実例としては、固体または液体の剤形を含み、具体的には、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、シロップ、乳剤、懸濁剤などを含む。前記の製剤は当分野で公知の方法により調製することができ、薬物製剤の分野で通常使用されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含むことができる。
【００７５】
本発明は、第四の側面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いは本発明の医薬組成物がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる肝臓疾患を治療及び/又は予防する方法、およびC型肝炎ウイルスによって引き起こされる肝臓疾患を予防及び/又は治療する薬物の調製における応用を提供することにあり、前記の応用は、効果的にHCVを阻害し、疾患の進行を防止するために、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる肝臓疾患の患者へ本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いは本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む。本発明は、いくつかの実施形態では、C型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染を治療及び/又は予防するための方法を提供することにあり、前記の方法は、これを必要とする個体に、治療及び/又は予防するのに有效量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いは本発明の医薬組成物を投与することを含む。必要がある哺乳動物に、HCVを阻害し、疾患の進行を防止するために、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いは本発明の医薬組成物を投与することができる。
【００７６】
他の実施形態では、前記のC型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染を治療及び/又は予防する方法又は用途は、前記の個体へ本発明の式I的化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いはこれらを含む医薬組成物を投与し、且つ本発明の式I的化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ、或いはこれらを含む医薬組成物の投与の前、後、または同時に抗HCV活性を有する他の化合物を少なくとも1種類投与することも含む。いくつかの実施形態では、前記の他の化合物のうちの少なくとも1種類がインターフェロンまたはリバビリンである。いくつかの具体的な実施形態において、前記のインターフェロンはインターフェロンα2B、PEG化のインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A及びリンパ芽球インターフェロンτから選ばれる。他の実施形態では、前記の他の化合物のうちの少なくとも1種類はインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン‐5'‐一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン及びリマンタジンから選ばれる。他の実施形態では、前記の他の化合物のうちの少なくとも1種類は効果的にターゲットの機能を阻害してHCV感染を治療することができ、前記のターゲットはHCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV  NS4Bタンパク、HCV  NS5Bタンパク、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCV放出、HCV  NS3/4Aタンパク及びIMPDHから選ばれる。
【００７７】
用語の説明
【００７８】
本発明の「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。適切なアルキルは置換もしくは非置換のC1−10アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、n-ヘキシル等である。
【００７９】
本発明の「シクロアルキル」とは、環状の飽和炭化水素基を指す。適切なシクロアルキルは置換もしくは非置換の炭素原子を3−10個有する単環、二環または三環の飽和炭化水素基であってもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００８０】
本発明の「アルコキシ」とは、−O−アルキルを指す。本発明によれば、適切なアルコキシはC1−10アルコキシであって、例えばC1−8アルコキシ、C1−7アルコキシ、C1−6アルコキシ、C1−5アルコキシ、C1−4アルコキシ、C1−3アルコキシで、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ等を含む。
【００８１】
本発明の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
【００８２】
本発明の「ハロアルキル」とは、少なくとも1個のハロゲンにより置換されたアルキルを指す。
【００８３】
本発明の「ハロアルコキシ」とは、少なくとも1個のハロゲンにより置換されたアルコキシを指す。
【００８４】
本発明の「アミノアシル」とは、−C(O)−NH2を指す。
【００８５】
本発明の「モノアルキルアミノアシル」とは、−C(O)−NH−アルキルを指す。
【００８６】
本発明の「ジアルキルアミノアシル」とは、−C(O)−N(アルキル)(アルキル)を指す。
【００８７】
本発明の「アリール」とは、単環または縮合多環、例えば二環または三環的芳香環を含んでも良い芳香族系を指し、そのなかに、縮合した環の少なくとも一部が共役の芳香族系を形成し、それは5〜50個の炭素原子、好ましくは約6〜約14個の炭素原子を含む。適切なアリールにはフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル及びアセナフテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
本発明の「ヘテロアリール」とは、芳族単環または縮合多環、例えば二環または三環のうちの少なくとも一つの炭素原子がヘテロ原子により置換された芳香族性基を指し、前記のヘテロ原子はO、S、Nである。適切なヘテロアリールはイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本発明の「溶媒和物」は従来の意味で溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)と溶剤(例えば水)を組み合わせて形成された複合体を指す。溶剤とは当業者に知られているまたは容易に決定される溶剤を指す。水であると、溶媒和物は一般に水和物と呼ばれ、例えば一水和物、二水和物、三水和物等である。
【００９０】
本発明の「結晶」とは、本発明に記載の化合物により形成された各種の固体形態を指し、結晶質およびアモルファス形態を含む。
【００９１】
本発明の「異性体」とは、分子中の原子の空間的での異なる配置によって生じた立体異性体を指し、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【００９２】
本発明の「プロドラッグ」とは、生体の生理条件下で、酵素、胃酸等との反応によって本発明の化合物に変換される化合物を指し、即ち、酵素の酸化、還元、加水分解等によって本発明の化合物に変換される化合物及び/又は胃酸等の加水分解反応等によって本発明の化合物に変換される化合物である。
【００９３】
本発明の「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物が酸と形成された薬学的に許容可能な塩を指し、前記の酸にはリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
本発明の「医薬組成物」とは、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩またはその化学的に保護された形態を含む本明細書に記載の化合物のいずれか一種と、一種または多種の薬学的に許容可能なキャリアとを含む混合物を指す。
【００９５】
本発明の「薬学的に許容可能なキャリア」とは、有機体に有意な刺激を引き起こさなく、投与される化合物の生物活性および性質を妨げないキャリアを指し、溶剤、希釈剤または他の賦形剤、分散剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形バインダー、潤滑剤等を含む。任意の従来のキャリア媒体と本発明の化合物とが不相容であることを除く。薬学的に許容可能なキャリアの実例として、乳糖、グルコース及びスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびセルロースと酢酸セルロースなどのセルロースおよびその衍生物；麦芽、ゼラチン等を含む。
【００９６】
本発明の「賦形剤」とは、薬用組成物に添加してさらに化合物の投与を促進させる不活性物質を指す。賦形剤は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多種の糖類及び多種類型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含んでもよい。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
以下の代表的な実施例は、本発明をより良く説明するためのものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９８】
〔実施例1〕  ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【００９９】
【化２３】
2017536329.tif 000025
【０１００】
ステップ1  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−ホルミルピロリジンの調製
【０１０１】
【化２４】
2017536329.tif 000026
【０１０２】
250mLのナス型フラスコに、塩化オキサリル16mLと無水ジクロロメタン125mLを加えて、−78℃で窒素ガスの保護下、DMSOを23mL溶解したジクロロメタン溶液10mLと(s)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−ヒドロキシメチルピロリジン10gを溶解したジクロロメタン溶液10mLとをゆっくりと加え、添加した後、−78℃で30分攪拌を続け、そしてトリエチルアミン(TEA)46mLをゆっくりと滴下し、滴下した後、0−4℃で30分攪拌を続け、反応終了後、反応液をゆっくりと氷100gの中に注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液を200mL加え、ジクロロメタンで抽出し(3×200mL)、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
【０１０３】
LC−MSm/z:[M+H]+＝200。
【０１０４】
ステップ2  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
【０１０５】
【化２５】
2017536329.tif 000027
【０１０６】
ステップ1で得られた化合物(s)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−ホルミルピロリジン12gを100mLの反応フラスコに秤り取り、無水メタノール30mL及び30mLアンモニア水溶液を加えて溶解させ、0−4℃で、グリオキサール14mLをゆっくりと滴下し、室温で16時間反応させ、反応終了後に、反応液を濃縮してエタノールの大部を除去させ、ジクロロメタンを加えて抽出し(3×50mL)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、100mL体積比が1：1である石油エーテル/酢酸エチルの混合溶液に前記の粗生成物を再結晶させて表題化合物を得た。
【０１０７】
LC−MSm/z:[M+H]+＝238。
【０１０８】
ステップ3  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(4,5−ジブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
【０１０９】
【化２６】
2017536329.tif 000028
【０１１０】
ステップ2で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン2.4gを100mLの反応フラスコに秤り取り、N−ブロモスクシンイミド(NBS)3.6gとTHF  30mLとを加え、窒素ガス保護の条件で室温で3時間反応させ、反応終了後、水を20mL加え、酢酸エチルで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１１１】
ESI−MS  m/z:[M+H]+＝394.0、計算値が393.9である。
【０１１２】
ステップ4  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
【０１１３】
【化２７】
2017536329.tif 000029
【０１１４】
ステップ3で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(4,5−ジブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン9.58gと亜硫酸ナトリウム3.0gとを100mLの反応フラスコに秤り取り、体積比が1:1であるエタノール/水の混合溶液を50mL加えて、90℃で24時間反応させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１１５】
ESI−MS  m/z:[M+H]+＝316.1、318.1、計算値が316.1、318.1である。
【０１１６】
ステップ5  (S)−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
【０１１７】
【化２８】
2017536329.tif 000030
【０１１８】
ステップ4で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン1gを50mLの反応フラスコに秤り取り、トリフルオロ酢酸(TFA)2mLとジクロロメタン8mLとを加え、室温で3時間反応させ、反応終了後、濃縮し、ジクロロメタン30mLを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し(1×20mL)、飽和食塩水で洗浄し(1×20mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、表題化合物を得た。
【０１１９】
ステップ6  メチル(S)−1−((S)−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０１２０】
【化２９】
2017536329.tif 000031
【０１２１】
ステップ5で得られた化合物(S)−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン1.2gと、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチル酪酸665mgと、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)1.44gと、DIPEA  1.23gとを50mLの反応フラスコに秤り取り、DMFを10mL加えて室温で24時間反応させ、反応終了後に、水を20mL加え、酢酸エチルで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１２２】
1HNMR(300MHz,d6−DMSO)δppm:12.0−13.2(brs,1H),7.39(s,1H),7.19(s,1H),4.91−4.93(m,1H),4.51−4.55(m,1H),3.61−3.65(m,1H),3.49−3.52(m,1H),3.47(s,3H),2.66−2.72(m,1H),2.02−2.12(m,2H),1.96−2.02(m,2H),0.79−0.87(m,6H)。
【０１２３】
ESI−MSm/z:[M−56+H]+＝317.2、[M+H]+の計算値が373.1である。
【０１２４】
ステップ7  2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンの調製
【０１２５】
【化３０】
2017536329.tif 000032
【０１２６】
2,7−ジブロモフェナントレンキノン1.0gとビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(BAST)5.0gとを50mLのテトラフルオライドポットに秤り取り、80℃で48時間反応させ、反応終了後、氷水30mlを加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し(4×60mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１２７】
1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.93(s,2H),7.65−7.75(m,4H)。
【０１２８】
ステップ8  2,2'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の調製
【０１２９】
【化３１】
2017536329.tif 000033
【０１３０】
ステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン0.8g、ビス(ピナコラト)ジボロン1.98g、酢酸カリウム1.2g及び1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(Pd(dppf)Cl2)70.2mgを100mLの反応フラスコに秤り取り、1,4−ジオキサン5mLを加え、窒素ガス保護の条件下で100℃で24時間反応させ、反応終了後に、水を100mL加え、酢酸エチルで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１３１】
1HNMR:(300MHz,CDCl3)δppm:8.24(s,2H),8.02(d,2H),7.87(d,2H),1.37(s,24H)。
【０１３２】
ステップ9  ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０１３３】
【化３２】
2017536329.tif 000034
【０１３４】
ステップ6で得られた化合物メチル(S)−1−((S)−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート155mgと、ステップ8で得られた化合物2,2'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)80mgと、炭酸セシウム406mgと、Pd(PPh3)2Cl229.13mgとを100mLの反応フラスコ中に秤り取り、体積比が2:1であるDMF/H2Oの混合溶液6mLを加え、窒素ガス保護の条件下で100℃で24時間反応させ、反応終了後、水を20mL加え、酢酸エチルで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１３５】
1HNMR:(300MHz,MeOD)δppm:8.24−8.30(m,4H),8.06−8.09(m,2H),7.92−7.97(m,2H),5.23−5.28(m,2H),4.23−4.26(m,2H),4.06−4.11(m,2H),3.72−3.86(m,2H),3.68−3.78(m,6H),2.52−2.56(m,2H),2.23−2.27(m,8H),0.86−0.95(m,12H)。
【０１３６】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝837.2、計算値が837.2である。
【０１３７】
〔実施例2〕  ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(4,4'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメートの調製
【０１３８】
【化３３】
2017536329.tif 000035
【０１３９】
ステップ1：(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエトキシカルボニル)ピロリジンの調製
【０１４０】
【化３４】
2017536329.tif 000036
【０１４１】
2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エチルケトン5gを250mL反応フラスコに秤り取り、アセトニトリルを30mL加え、0℃の条件で、(S)−1−tert-ブトキシカルボニルプロリン4gを加えて、5.45gのトリエチルアミンを分けて加えた後、25℃で2時間攪拌し、反応終了後にそのままに濃縮して表題化合物を得て次の工程に直接使用した。
【０１４２】
ステップ2  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
【０１４３】
【化３５】
2017536329.tif 000037
【０１４４】
ステップ1で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエトキシカルボニル)ピロリジン4gと酢酸アンモニウム7.5gとを250mLの反応フラスコに秤り取り、キシレンを50mL加え、120℃で4時間反応させ、反応終了後に、スピン乾燥し、酢酸エチル60mLを加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し(2×60mL)、飽和食塩水で洗浄し(1×60mL)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１４５】
1HNMR(300MHz,d6−DMSO)δppm:11.92(brs,1H),7.66−7.69(m,2H),7.48−7.51(m,3H),4.75−4.81(m,1H),3.39−3.52(m,1H),3.31−3.37(m,1H),1.85−2.02(m,4H),1.23−1.39(m,9H)。
【０１４６】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝392.0、計算値が392.0である。
【０１４７】
ステップ3  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
【０１４８】
【化３６】
2017536329.tif 000038
【０１４９】
ステップ2で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン及びビス（ピナコラト）ジボロンを原料として、実施例1のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
【０１５０】
1HNMR(300MHz,CD3Cl)δppm:7.79−7.81(m,2H),7.62−7.69(m,2H),7.26−7.27(m,1H),4.97−4.99(m,1H),3.39−3.43(m,2H),2.97−3.02(b,1H),2.09−2.16(m,2H),1.96−2.00(m,2H),1.26−1.49(m,21H)。
【０１５１】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝440.3、計算値が440.2である。
【０１５２】
ステップ4  (S)−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンの調製
【０１５３】
【化３７】
2017536329.tif 000039
【０１５４】
ステップ3で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンを原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
【０１５５】
ステップ5  (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル酪酸の調製
【０１５６】
【化３８】
2017536329.tif 000040
【０１５７】
(S)−2−アミノ−3,3−ジメチル酪酸2gを100mLのナス型フラスコに秤り取り、NaOH水溶液(1M)15.27mLと炭酸ナトリウム809mgを加え、0−4℃で、クロロギ酸メチル1.3mLをゆっくりと滴下し、滴下した後、0−4℃で反応を20分間継続した後に、室温で4時間反応させ、0℃に冷却され、エーテル20mLを加えて希釈させた後、濃塩酸3mLをゆっくりと滴下し、酢酸エチルで抽出し(2×50mL)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(1×50mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１５８】
LC−MSm/z:[M+H]＝190。
【０１５９】
ステップ6  メチル(S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((S)−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)カルバメートの調製
【０１６０】
【化３９】
2017536329.tif 000041
【０１６１】
ステップ4で得られた化合物(S)−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン0.5gを100mLの反応フラスコに秤り取り、ジクロロメタン5mLを加えて溶解させた後に、ステップ5で得られた化合物(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル酪酸284mgとHATU  621mgとDIPEA  421mgとを加えて、20℃で2時間反応させ、反応終了後に、水を20mL加え、ジクロロメタンで抽出し(3×60mL)、有機相を合わせ、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１６２】
ステップ7  ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(4,4'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメートの調製
【０１６３】
【化４０】
2017536329.tif 000042
【０１６４】
ステップ6で得られた化合物メチル(S)−3,3−ジメチル−1−オキソ−1−((S)−2−(5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)ブタン−2−イル)カルバメート及び実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンを原料として、実施例1のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
【０１６５】
1HNMR:(300MHz,MeOD)δppm:7.56−8.20(m,12H),7.30−7.428(m,4H),5.20−5.25(m,2H),4.32−4.36(m,2H),3.92−4.02(m,4H),3.66−3.68(m,6H),2.20−2.28(m,4H),2.00−2.11(m,4H),0.86−0.95(m,18H)。
【０１６６】
ESI−MSm/z:[M/2+H]+＝509.2,[M+H]+＝1017.6、計算値が1017.4である。
【０１６７】
〔実施例3〕  ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−イル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０１６８】
【化４１】
2017536329.tif 000043
【０１６９】
ステップ1  2,7−ビス(1−エトキシビニル−1−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン
【０１７０】
【化４２】
2017536329.tif 000044
【０１７１】
実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン1gを50mLの3つ口反応フラスコに秤り取り、トルエンを15mL加え、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン1.95gと(PPh3)2PdCl2  0.1gを加え、Arガスで3回置換された後、90℃で8時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、フッ化カリウム5gを溶解した水溶液を5mL加えて、3時間攪拌し、酢酸エチルを加えて抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、表題化合物を得た。
【０１７２】
ステップ2  2,7−ジアセチル−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン
【０１７３】
【化４３】
2017536329.tif 000045
【０１７４】
ステップ1で得られた粗化合物2,7−ビス(1−エトキシビニル−1−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンを反応フラスコに入れ、THFを20mL加えて溶解させた後、2Nの塩酸を10mL加え、室温で5時間攪拌し、反応終了後、酢酸エチルを加えて抽出し(1×30mL)、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し(2×30mL)、飽和食塩水で洗浄し(2×50mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０１７５】
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):8.46(2H,d),8.35((4H,d),2.71(6H,s)。
【０１７６】
MS(ESI):[M+1]+＝337.1。
【０１７７】
ステップ3  1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)
【０１７８】
【化４４】
2017536329.tif 000046
【０１７９】
ステップ2で得られた化合物2,7−ジアセチル−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン412mgを25mLの反応フラスコに秤り取り、CHCl3を8mL加えて溶解させた後、臭素392mgを加えて、室温で2時間反応させ、反応終了後、濃縮して表題化合物を得た。
【０１８０】
MS(ESI):[M+1]+＝495.0。
【０１８１】
ステップ4  (1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス((2−オキソエトキシ)カルボニル)ビス(2−tert-ブトキシカルボニル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)
【０１８２】
【化４５】
2017536329.tif 000047
【０１８３】
ステップ3で得られた化合物1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)580mgを25mLの反応フラスコに秤り取り、アセトニトリル5mLと、(1R,3S,4S)−2−(tert-ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−ギ酸135mgと、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)137uLとを加えて、室温で1時間反応させ、反応終了後、反応液を濃縮して表題化合物を得た。
【０１８４】
MS(ESI):[M+Na]+＝837.3。
【０１８５】
ステップ5  (1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(tert-ブチル2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−ホルメート)
【０１８６】
【化４６】
2017536329.tif 000048
【０１８７】
ステップ4で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス((2−オキソエトキシ)カルボニル)ビス(2−tert-ブトキシカルボニル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)及び酢酸アンモニウムを原料として、実施例2のステップ2の方法に従って表題化合物を作成した。
【０１８８】
ステップ6  (1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)
【０１８９】
【化４７】
2017536329.tif 000049
【０１９０】
ステップ5で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(tert-ブチル2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−ホルメート)を原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
【０１９１】
MS(ESI):[M+1]+＝575.2。
【０１９２】
ステップ7  ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０１９３】
【化４８】
2017536329.tif 000050
【０１９４】
ステップ6で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)110mgと、MOC−バリン(N−メトキシカルボニル−L−バリン)67mgを50mLの反応フラスコに秤り取り、DIPEA  137uLと、HATU  145mgと、DMAP  47mgと、DMF  3mLとを加えて、50℃で12時間反応させ、反応終了後に、水を20mL加え、酢酸エチルで抽出し(2×20mL)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製に従って表題化合物を作成した。
【０１９５】
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):9.96(2H,s),8.10−8.23(4H,m),7.98−8.10(4H,m),7.44(1H,m),7.25−7.32(1H,m),4.61(2H,s),4.52(2H,s),4.19−4.20(2H,m),3.56(6H,s),2.67−2.69(2H,s),2.06−2.26(4H,m),1.80−1.84(6H,m),1.50−1.54(4H,m),0.98−1.00(6H,m),0.87−0.89(6H,m)。
【０１９６】
MS(ESI):[M+1]+＝889.5。
【０１９７】
〔実施例4〕  ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−イル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０１９８】
【化４９】
2017536329.tif 000051
【０１９９】
実施例3のステップ6で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)及び実施例2のステップ5で得られた化合物(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２００】
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):10.00(2H,s),8.21−8.24(4H,m),8.05−8.08(2H,m),7.96−8.05(2H,m),7.12−7.29(2H,m),4.59−4.63(4H,m),4.27−4.30(2H,m),3.19(1H,s),3.57(6H,s),2.64(1H,s),2.18−2.21(2H,m),1.71−1.79(6H,m),1.44−1.51(4H,m),0.92−1.01(18H,m).
【０２０１】
MS(ESI):[M/2+1]+＝459.4。
【０２０２】
〔実施例5〕  ジメチル(2S,2'S,3R,3'R)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０２０３】
【化５０】
2017536329.tif 000052
【０２０４】
ステップ1  (2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸
【０２０５】
【化５１】
2017536329.tif 000053
【０２０６】
L−スレオニン及びクロロギ酸メチルを原料として、実施例2のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２０７】
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:6.86−6.88(d,1H),4.02−4.09(m,1H),3.91−3.94(m,1H),3.55(s,3H),1.08−1.09(d,3H)。
【０２０８】
LC−MSm/z:[M+H]+＝178。
【０２０９】
ステップ2  ジメチル(2S,2'S,3R,3'R)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０２１０】
実施例3のステップ6で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)及びステップ1で得られた化合物(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２１１】
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):9.95(2H,s),8.22−8.25(4H,m),7.95−8.10(4H,m),7.43−7.98(2H,m),7.28−7.41(2H,m),6.95−6.98(2H,m),4.60−4.64(4H,m),4.32−4.34(2H,m),3.95−3.99(2H,m),3.48(6H,s),2.47−2.50(2H,m),2.05−2.09(2H,m),1.75−1.81(4H,m),1.45−1.49(4H,m),1.16−1.23(6H,m)。
【０２１２】
MS(ESI):[M+1]+＝893.6。
【０２１３】
〔実施例6〕  ジメチル(2S,2'S,3R,3'R)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０２１４】
【化５２】
2017536329.tif 000054
【０２１５】
ステップ1  (2S,3R)−3−メトキシ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)酪酸
【０２１６】
【化５３】
2017536329.tif 000055
【０２１７】
O−メチル−L−スレオニン1gを50mLの1つ口フラスコ中に秤り取り、テトラヒドロフラン10mLを加えて溶解させた後、0℃で、水酸化ナトリウム0.33gを溶解した水溶液を10mL加えて、10分攪拌し、その後に0℃でクロロギ酸メチル0.64mLを溶解したTHF溶液を5mL滴下した。室温で12時間攪拌し、反応終了後に、濃縮し、酢酸エチル20mLを加えて希釈させ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０２１８】
MS(ESI):[M+1]+＝192。
【０２１９】
ステップ2  ジメチル(2S,2'S,3R,3'R)−1,1'−((1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０２２０】
実施例3のステップ6で得られた化合物(1R,1'R,3S,3'S,4S,4'S)−3,3'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)及びステップ1で得られた化合物(2S,3R)−3−メトキシ−2−((メトキシカルボニル)アミノ)酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２２１】
1HNMR(300MHz,DMSO−d6):8.10−8.26(4H,m),8.01−8.07(4H,m),7.15−7.19(2H,m),4.54−4.61(4H,m),4.32−4.34(2H,m),3.56(6H,s),3.23(6H,s),2.49−2.52(2H,m),1.83−2.15(2H,m),1.72−1.78(6H,m),1.46−1.52(4H,m),1.08−1.16(6H,m)。
【０２２２】
MS(ESI):[M+1]+＝921.5。
【０２２３】
〔実施例7〕  ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０２２４】
【化５４】
2017536329.tif 000056
【０２２５】
ステップ1  (2S,2'S)−1,1’−ジ−tert-ブトキシカルボニル−2,2'−((9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス((2−オキソエトキシ)カルボニル))ビスピロリジン
【０２２６】
【化５５】
2017536329.tif 000057
【０２２７】
実施例3のステップ3で得られた化合物1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)及び(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−カルボキシピロリジンを原料として、実施例3のステップ4の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２２８】
ステップ2  (2S,2'S)−1,1’−ジ−tert-ブトキシカルボニル−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジン
【０２２９】
【化５６】
2017536329.tif 000058
【０２３０】
ステップ1で得られた化合物(2S,2'S)−1,1’−ジ−tert-ブトキシカルボニル−2,2'−((9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス((2−オキソエトキシ)カルボニル))ビスピロリジンを原料として、実施例2のステップ2の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２３１】
ステップ3  (2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジン
【０２３２】
【化５７】
2017536329.tif 000059
【０２３３】
ステップ2で得られた(2S,2'S)−1,1’−ジ−tert-ブトキシカルボニル−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジンを原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２３４】
ステップ4  ジメチル(2S,2'S)−1,1'−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート
【０２３５】
【化５８】
2017536329.tif 000060
【０２３６】
ステップ3で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジン及び実施例2のステップ5で得られた化合物(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチル酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２３７】
1HNMR:(300MHz,MeOD)δppm:8.24−8.30(m,4H),8.05−8.08(m,2H),7.93−7.97(m,2H),5.20−5.25(m,2H),4.32(s,2H),4.06−4.11(m,2H),3.72−3.86(m,2H),3.66(s,6H),2.52−2.56(m,2H),2.23−2.27(m,6H),0.86−0.95(m,18H)。
【０２３８】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝865.3,432.1、計算値が865.4である。
【０２３９】
〔実施例8〕  ジメチル((2S,2'S,3R,3'R)−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート
【０２４０】
【化５９】
2017536329.tif 000061
【０２４１】
実施例7のステップ3で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジン及び実施例5のステップ1で得られた化合物(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２４２】
1HNMR:(500MHz,MeOD)δppm:8.24−8.30(m,4H),8.06−8.09(m,2H),7.92−9.97(m,2H),5.23−5.28(m,2H),4.51−4.56(m,2H),4.11−4.16(m,2H),3.94−4.02(m,4H),3.68(s,6H),2.52−2.56(m,2H),2.23−2.27(m,6H),1.15−1.20(m,6H)。
【０２４３】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝841.5、計算値が841.3である。
【０２４４】
〔実施例9〕  メチルN−((2S)−1−((2S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル))−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０２４５】
【化６０】
2017536329.tif 000062
【０２４６】
ステップ1  2−アセチル−7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン
【０２４７】
【化６１】
2017536329.tif 000063
【０２４８】
実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン2.07gを50mLの三つ口フラスコに秤り取り、Pd(PPh3)4  2.33gと、Pd(dppf)Cl2  1.65gと、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン1.7mLとを加え、1,4−ジオキサンを30mL加え、80℃でN2保護下で8時間反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィーにより精製して2−(1−エトキシビニル−1−イル)−7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンを得た。
【０２４９】
カラムクロマトグラフィーにより精製して得られた2−(1−エトキシビニル−1−イル)−7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンにテトラヒドロフラン30mLを加えて、3N  塩酸を加えて、室温で6時間攪拌し、反応終了後、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０２５０】
1H  NMR(300MHz,DMSO−d6):8.37(1H,d),8.32(2H,d),8.24(1H,d),8.13(1H,s),8.05(1H,d),2.69(3H,s)。
【０２５１】
MS(ESI):[M+1]+＝373.0。
【０２５２】
ステップ2  2−ブロモ−1−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)エタノン
【０２５３】
【化６２】
2017536329.tif 000064
【０２５４】
ステップ1で得られた化合物2−アセチル−7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン0.74gを50mLの三つ口フラスコに秤り取り、無水ジクロロメタン20mLとトリエチルアミン0.35mLを加えて、、0℃で窒素ガスの保護下で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TMSOTf)0.43mLを滴下し、0℃で30分攪拌を続け、室温に加温して1時間反応させ、反応終了後に、室温でNBS  0.53gを加えて、反応を1時間継続し、反応終了後、反応液を濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
【０２５５】
ステップ3  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(((7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−オキソエトキシ)カルボニル)ピロリジン
【０２５６】
【化６３】
2017536329.tif 000065
【０２５７】
ステップ2で得られた化合物2−ブロモ−1−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)エタノンを50mLのナス型フラスコに加え、アセトニトリル20mLと、DIEA  0.65mLとN−Boc−L−プロリン  425mgとを加え、室温で3時間反応させ、反応終了後、反応液を濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
【０２５８】
MS(ESI):[M−100+1]+＝486.1、[M+1]+＝586.1(計算値)。
【０２５９】
ステップ4  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン
【０２６０】
【化６４】
2017536329.tif 000066
【０２６１】
ステップ3で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(((7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−オキソエトキシ)カルボニル)ピロリジンを原料として、実施例2のステップ2の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２６２】
MS(ESI):[M+1]+＝566.1。
【０２６３】
ステップ5  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノアシル)ピロリジン
【０２６４】
【化６５】
2017536329.tif 000067
【０２６５】
Boc−L−プロリン12.9gを250mLのナス型フラスコに秤り取り、DMFを150mL加えて溶解させた後、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)27.4gとN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)11.6gを加え、室温で30分攪拌した後、4-ブロモ-o-フェニレンジアミン11gをゆっくりと加え、添加した後に、室温で16時間反応させた。反応を停止した後、反応液を200mLの氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出し(2×200mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×200mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
【０２６６】
LC−MSm/z:[M+H]+＝384。
【０２６７】
ステップ6  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン
【０２６８】
【化６６】
2017536329.tif 000068
【０２６９】
ステップ5で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノアシル)ピロリジン22gを反応フラスコに秤り取り、醋酸150mLを加えて溶解させ、85℃で2時間反応させ、反応を停止して、0−4℃、攪拌下で40％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下し、PHを9程度に調整して酢酸エチルで抽出し(2×200mL)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(2×200mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮するとともにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０２７０】
LC−MSm/z:[M+H]+＝366。
【０２７１】
ステップ7  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン
【０２７２】
【化６７】
2017536329.tif 000069
【０２７３】
ステップ6で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジンを原料として、実施例1のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２７４】
LC−MSm/z:[M+H]+＝414。
【０２７５】
ステップ8  (S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン
【０２７６】
【化６８】
2017536329.tif 000070
【０２７７】
ステップ7で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン150mg、ステップ4で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン109mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Pd(PPh3)4)31mg及び炭酸カリウム110mgを50mLの三つ口フラスコに秤り取り、エチレングリコールジメチルエーテル8mL、水2mLを加えて、窒素ガスの保護下で80℃にて2時間反応させ、反応終了後に、室温まで冷却して、水を10mL加えて酢酸エチルで抽出し(2×10mL)、飽和食塩水で洗浄し(1×20mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して表題化合物を得た。
【０２７８】
LC−MSm/z:[M+H]+＝773.4。
【０２７９】
ステップ9  (S)−2−(5−(7−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン
【０２８０】
【化６９】
2017536329.tif 000071
【０２８１】
ステップ8で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンを原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２８２】
LC−MSm/z:[M+H]+＝573.4。
【０２８３】
ステップ10  メチルN−((2S)−1−((2S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル))−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０２８４】
【化７０】
2017536329.tif 000072
【０２８５】
ステップ9で得られた化合物(S)−2−(5−(7−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン及びMOC−バリンを原料として、実施例1のステップ6の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２８６】
LC−MSm/z:[M+H]+＝887.5。
【０２８７】
1HNMR:(500MHz,DMSO)δppm:8.34〜8.36(3H,m),8.17〜8.20(4H,m),8.07(1H,s),7.78〜7.83(2H,m),5.15〜5.18(1H,m),4.80(1H,s),4.60(1H,s),4.24〜4.25(1H,m),4.15〜4.17(1H,m),3.87〜3.91(1H,m),3.60(3H,s),3.59(3H,s),3.20〜3.21(1H,m),2.79〜2.81(1H,m),2.67〜2.69(1H,m),2.39〜2.42(1H,m),2.20〜2.28(1H,m),2.04〜2.07(2H,m),1.81〜1.88(2H,m),1.58〜1.61(2H,m),1.27〜1.33(1H,m),0.84〜0.99(12H,m)。
【０２８８】
〔実施例10〕  メチルN−((2S)−1−((2S)−2−(6−(7−(2−((1R,3S,4S)−2−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル))−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０２８９】
【化７１】
2017536329.tif 000073
【０２９０】
ステップ1  (1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
【０２９１】
【化７２】
2017536329.tif 000074
【０２９２】
4-ブロモ-o-フェニレンジアミン及び(1R,3S,4S)−2−(tert-ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−ギ酸を原料として、実施例9のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２９３】
LC−MSm/z:[M+H]+＝410、計算値が410.1である。
【０２９４】
ステップ2  (1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
【０２９５】
【化７３】
2017536329.tif 000075
【０２９６】
ステップ1で得られた化合物(1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として、実施例9のステップ6の方法に従って表題化合物を作成した。
【０２９７】
LC−MSm/z:[M+H]+＝392.2。
【０２９８】
ステップ3  (1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
【０２９９】
【化７４】
2017536329.tif 000076
【０３００】
ステップ2で得られた化合物(1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として、実施例1のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３０１】
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ:10.65(1H,br),8.01(1H,m),7.66(2H,d),4.55(1H,s),4.15(1H,m),3.49(1H,m),1.9(2H,m),1.7(4H,m,),1.52(9H,s),1.35(12H,s)。
【０３０２】
LC−MSm/z:[M+H]+＝440.3。
【０３０３】
ステップ4  (1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
【０３０４】
【化７５】
2017536329.tif 000077
【０３０５】
ステップ3で得られた化合物(1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び実施例9のステップ4で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(5−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジンを原料として、実施例9のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３０６】
LC−MSm/z:[M+H]+＝799.4。
【０３０７】
ステップ5  (1R,3S,4S)−3−(6−(7−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
【０３０８】
【化７６】
2017536329.tif 000078
【０３０９】
ステップ4で得られた化合物(1R,3S,4S)−2−tert-ブトキシカルボニル−3−(6−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを原料として、実施例1のステップ5の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３１０】
LC−MSm/z:[M+H]+＝599.3。
【０３１１】
ステップ6  メチルN−((2S)−1−((2S)−2−(6−(7−(2−((1R,3S,4S)−2−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル))−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０３１２】
【化７７】
2017536329.tif 000079
【０３１３】
ステップ5で得られた化合物(1R,3S,4S)−3−(6−(7−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及びMOC−バリンを原料として、実施例1のステップ6の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３１４】
LC−MSm/z:[M+H]+＝913.5。
【０３１５】
1HNMR:(500MHz,DMSO)δppm:8.32〜8.35(2H,m),8.26〜8.28(1H,m),8.16〜8.19(4H,m),8.06(1H,s),7.76(2H,s),7.27〜7.35(2H,m),5.18〜5.20(1H,m),4.79(1H,s),4.61(1H,s),4.15〜4.26(3H,m),3.88〜3.91(2H,m),3.61(3H,s),3.60(3H,s),2.78(1H,m),2.38〜2.39(2H,m),2.13〜2.20(1H,m),2.06〜2.10(4H,m),1.95〜1.97(1H,m),1.81〜1.87(2H,m),1.29〜1.33(1H,m),0.87〜1.02(12H,m)。
【０３１６】
〔実施例11〕  メチルN−((2S)−1−((S)−2−(6−(7−((S)−2−(7−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０３１７】
【化７８】
2017536329.tif 000080
【０３１８】
ステップ1  7−ベンジルオキシカルボニル−(S)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンの調製
【０３１９】
【化７９】
2017536329.tif 000081
【０３２０】
(S)−1−ベンジルオキシカルボニル−2−メトキシカルボニル−4−オキソピロール10gを反応フラスコに秤り取り、トルエン100mL及びエチレングリコール100mLを加えて溶解させ、p−トルエンスルホン酸620mgを加え、165℃で水を用いてDean−Starkに5時間還流させて、反応終了後、濃縮してトルエンを除去し、酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して表題化合物を得た。
【０３２１】
ステップ2  (S)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンの調製
【０３２２】
【化８０】
2017536329.tif 000082
【０３２３】
ステップ1で得られた化合物7−ベンジルオキシカルボニル−(S)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン218mgを反応フラスコに秤り取り、メタノール5mLを加えて溶解させ、室温の攪拌下でパラジウム炭素43mgを加えて、水素ガス雰囲気中に室温で1時間反応させ、ろ過、濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
【０３２４】
ステップ3  (S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナンの調製
【０３２５】
【化８１】
2017536329.tif 000083
【０３２６】
ステップ2で得られた化合物(S)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン187mg、HATU  380mg、DIEA  0.5mL及びMOC−バリン  175mgを反応フラスコに秤り取り、ジクロロメタン20mLを加えて、室温で2時間反応させ、反応終了後に、ジクロロメタンと水を加えて抽出し、有機相を乾燥させ、ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０３２７】
ステップ4  (S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−ギ酸の調製
【０３２８】
【化８２】
2017536329.tif 000084
【０３２９】
ステップ3で得られた化合物(S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−8−メトキシカルボニル−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン2gを反応フラスコに秤り取り、1,4−ジオキサン20mLを加えて溶解させ、1N  LiOH水溶液を15mL加えて、室温で1時間反応させた後に、pHを4−5に調整してジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して次の反応にそのまま使用した。
【０３３０】
ステップ5  (S)−2−(6−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
【０３３１】
【化８３】
2017536329.tif 000085
【０３３２】
実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン1g、実施例9のステップ7で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン1.2g及びPd(PPh3)4  283mgを反応フラスコに秤り取り、N,N−ジメチルアセトアミド(DME)20mLを加えて溶解させた後、K2CO3水溶液(2M)4mLを加えて、アルゴンガス保護下で、4時間還流反応させ、反応終了後に、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０３３３】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝616。
【０３３４】
ステップ6  (S)−2−(6−(7−(2−ブロモアセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
【０３３５】
【化８４】
2017536329.tif 000086
【０３３６】
ステップ5で得られた化合物(S)−2−(6−(7−ブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロール930mg、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン653mgおよびPd(PPh3)2Cl2  106mgを反応フラスコに秤り取り、ジオキサン20mLを加えて溶解させ、アルゴンガス保護下で80℃で3時間反応させ、室温までに冷却し、水5mLとNBS  270mgを加えて室温で2時間反応させ、反応終了後、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、乾燥、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０３３７】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝658。
【０３３８】
ステップ7  (S)−2−(6−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
【０３３９】
【化８５】
2017536329.tif 000087
【０３４０】
ステップ6で得られた化合物(S)−2−(6−(7−(2−ブロモアセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロール220mg及びステップ4で得られた化合物(S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−ギ酸100mgを、反応フラスコ中に秤り取り、アセトニトリル5mLを加えて溶解させ、DIPEA  77mgを加えて0.5時間還流反応させ、濃縮し、トルエン10mL及び酢酸アンモニウム254mgを加えて、130℃で2時間反応させ、反応終了後に、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
【０３４１】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝888。
【０３４２】
ステップ8  メチルN−((S)−3−メチル−1−オキソ−1−((S)−8−(5−(7−(2−((S)−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ブタン−2−イル)カルバメートの調製
【０３４３】
【化８６】
2017536329.tif 000088
【０３４４】
ステップ7で得られた化合物(S)−2−(6−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロール130mgを反応フラスコ中に秤り取り、ジクロロメタン3mLを加えて溶解させ、トリフルオロ酢酸1mLを加えて室温で1時間反応させ、反応終了後に、乾燥するまでに濃縮し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてPHを8に調整し、ろ過、水洗し、乾燥して表題化合物を得た。
【０３４５】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝788。
【０３４６】
ステップ9  メチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−((S)−2−(7−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０３４７】
【化８７】
2017536329.tif 000089
【０３４８】
ステップ8で得られた化合物メチルN−((S)−3−メチル−1−オキソ−1−((S)−8−(5−(7−(2−((S)−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ブタン−2−イル)カルバメート115mgおよびMOC−バリン31mgを反応フラスコ中に秤り取り、ジクロロメタン10mLを加えて溶解させ、DIPEA  40mgおよび2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)86mgを加えて室温で15時間反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して目標化合物を得た。
【０３４９】
1H  NMR(500MHz,d6−DMSO)δ12.32(s,1H),12.09(s,1H),8.09−8.20(m,6H),7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,2H),7.27(s,2H),5.21(s,1H),5.10(s,1H),3.68−4.07(m,12H),3.32(s,6H),1.95−2.09(m,6H),0.88(m,12H)。
【０３５０】
ESI−MS  m/z:[M+H]+＝945。
【０３５１】
〔実施例12〕  メチルN−((2S)−1−((S)−2−(6−(7−((S)−2−(5−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０３５２】
【化８８】
2017536329.tif 000090
【０３５３】
ステップ1  5−tert-ブトキシカルボニル−(S)−6−(5−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル)ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタンの調製
【０３５４】
【化８９】
2017536329.tif 000091
【０３５５】
実施例11のステップ6で得られた化合物(S)−2−(6−(7−(2−ブロモアセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールおよび(S)−5−(tert-ブトキシカルボニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−ギ酸カリウムを原料として、実施例11のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３５６】
ESI−MS  m/z:[M+H]+＝799。
【０３５７】
ステップ2  6−(7−(2−((S)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−((S)−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０３５８】
【化９０】
2017536329.tif 000092
【０３５９】
ステップ1で得られた化合物5−tert-ブトキシカルボニル−(S)−6−(5−(7−(2−((S)−1−(tert-ブトキシカルボニル）ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタンを原料として、実施例11のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３６０】
ESI−MSm/z:[M+H]+＝599。
【０３６１】
ステップ3  メチルN−((2S)−1−((S)−2−(6−(7−((S)−2−(5−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの調製
【０３６２】
【化９１】
2017536329.tif 000093
【０３６３】
ステップ2で得られた化合物6−(7−(2−((S)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−((S)−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールおよびMOC−バリンを原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３６４】
1H  NMR(500MHz,d6−DMSO)δ12.32(s,1H),11.97(s,1H),8.08−8.21(m,6H),7.77−7.90(m,2H),7.59(s,2H),7.32(m,2H),5.21(m,2H),3.99−4.07(m,2H),3.64−3.90(m,4H),3.54−3.57(m,6H),1.91−2.24(m,8H),0.60−0.95(m,16H)。
【０３６５】
ESI−MS  m/z:[M+H]+＝913。
【０３６６】
〔実施例13〕  ジメチル((2S,2'S,3R,3'R)−((2S,2'S)−2,2'−(4,4'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロール−2,1−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメートの調製
【０３６７】
【化９２】
2017536329.tif 000094
【０３６８】
ステップ1  (2S,3R)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸の調製
【０３６９】
【化９３】
2017536329.tif 000095
【０３７０】
O−メチル−L−スレオニン3.0gおよび水酸化ナトリウム0.902gを100mLの乾燥の一つ口フラスコ中に秤り取り、水15mLを加え、0℃でクロロギ酸メチル1.74mLを加え、氷浴の条件下で攪拌しながら自然に室温までに昇温し、反応を12時間行い、反応終了後に、反応液を1N  HCl溶液でpHを1に調整し、酢酸エチルを加えて抽出し(5×100mL)、有機相を乾燥させ、ろ過、濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。MS(ESI):[M+H]+＝192。
【０３７１】
ステップ2  ジメチル((2S,2'S,3R,3'R)−((2S,2'S)−2,2'−(4,4'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロール−2,1−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメートの調製
【０３７２】
【化９４】
2017536329.tif 000096
【０３７３】
実施例7のステップ3で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジンおよびステップ1で得られた化合物(2S,3R)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸を原料として、実施例3のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３７４】
1H  NMR:300MHz,DMSO−d6)δ11.96−12.13(m,2H),7.89−8.32(m,6H),7.75−7.83(m,2H),7.22−7.29(m,2H),5.03−5.09(m,2H),4.25−4.33(m,2H),3.60−3.92(m,4H),3.40−3.59(m,8H),3.18(s,6H),1.89−2.32(m,8H),0.96−1.18(m,6H)。
【０３７５】
MS(ESI):[M+H]+＝869。
【０３７６】
〔実施例14〕  メチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−((S)−2−(7−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０３７７】
【化９５】
2017536329.tif 000097
【０３７８】
ステップ1  (S)−2−(2−(7−((((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)カルボニルオキシ)アセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−オキソエトキシカルボニル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
【０３７９】
【化９６】
2017536329.tif 000098
【０３８０】
実施例3のステップ3で得られた化合物1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)1gを50mLの反応フラスコに秤り取り、アセトニトリル25mL、実施例11のステップ4で得られた化合物(S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−ギ酸650mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)1mLを加えて室温で0.5時間反応させた後に、(tert-ブトキシカルボニル)−L−プロリン430mgを加えて室温で0.5時間反応させた。反応終了後に、反応液を濃縮して表題化合物を得た。
【０３８１】
MS(ESI):[M+H]＝878.3。
【０３８２】
ステップ2  (S)−2−(5−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールの調製
【０３８３】
【化９７】
2017536329.tif 000099
【０３８４】
ステップ1で得られた化合物(S)−2−(2−(7−((((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)カルボニルオキシ)アセチル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−2−オキソエトキシカルボニル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロールおよび酢酸アンモニウムを原料として、実施例2のステップ2の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３８５】
MS(ESI):[M+H]＝838。
【０３８６】
ステップ3  (S)−2−(5−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロール
【０３８７】
【化９８】
2017536329.tif 000100
【０３８８】
ステップ2で得られた化合物(S)−2−(5−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−tert-ブトキシカルボニルピロール1gを反応フラスコ中に秤り取り、ジクロロメタン20mLを加えて溶解させ、0−4℃でトリフルオロ醋酸5mLを加えて、室温で2時間反応させ、溶剤を除去し、オイルポンプで排出させて表題化合物を得て次の工程に直接使用した。
【０３８９】
MS(ESI):[M+H]＝738。
【０３９０】
ステップ4  メチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−((S)−2−(7−((S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの調製
【０３９１】
【化９９】
2017536329.tif 000101
【０３９２】
ステップ3で得られた化合物(S)−2−(5−(7−(2−((S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロールおよびMOC−バリンを原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
【０３９３】
1HNMR:(500MHz,DMSO−d6)δ:11.97−12.04(m,2H),8.01−8.15(m,6H),7.75(m,2H),7.25(m,2H),5.08(m,2H),3.75−5.09(m,10H),3.55(m,6H),1.96−2.42(m,8H),0.88−0.96(m,12H)。
【０３９４】
ESI−MSm/z:[M+H]＝895。
【０３９５】
〔実施例15〕  2−メトキシエチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−ピロール−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
【０３９６】
【化１００】
2017536329.tif 000102
【０３９７】
ステップ1  (S)−2−(((2−メトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチル酪酸の調製
【０３９８】
【化１０１】
2017536329.tif 000103
【０３９９】
トリホスゲン2.52gを反応フラスコに秤り取り、0−4℃でジクロロメタン50mLおよびピリジン2.02gを加えた。エチレングリコールモノメチルエーテル1.6gを秤り取り、ジクロロメタン5mLを用いて希釈した後に反応フラスコに滴下した。1時間反応した後、徐々に室温に昇温し反応液を濃縮し、1,4−ジオキサン10mLを加えて溶解させた後使用の準備ができた。
【０４００】
MOC−バリン1.17gを別の反応フラスコに秤り取り、2N水酸化ナトリウム溶液10mLを加え、室温で攪拌しながら前記の準備ができた1,4−ジオキサン溶液を反応フラスコに滴下し、室温で12時間反応させ、反応終了後に、pHを4−5に調整し、クロロホルム抽出し、有機相を濃縮して表題化合物を得て次の反応にそのまま使用した。
【０４０１】
ステップ2  (S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロールの調製
【０４０２】
【化１０２】
2017536329.tif 000104
【０４０３】
実施例7のステップ3で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビスピロリジンおよびMOC−バリンを原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
【０４０４】
ステップ3  2−メトキシエチルN−((2S)−1−((S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−ピロール−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメートの調製
【０４０５】
【化１０３】
2017536329.tif 000105
【０４０６】
ステップ2で得られた化合物(S)−2−(5−(7−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−ピロール−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロールおよびステップ1で得られた化合物(S)−2−(((2−メトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチル酪酸を原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
【０４０７】
1HNMR:(500MHz,DMSO−d6)δ:11.98(m,2H),7.24−8.41(m,10H),5.09(m,2H),3.25−4.06(m,16H),1.98−2.14(m,10H),0.87−0.96(m,12H)。
【０４０８】
ESI−MSm/z:[M+H]＝881。
【０４０９】
〔実施例16〕  ジメチル((2S,2'S)−((2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ビス(ピロール−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート
【０４１０】
【化１０４】
2017536329.tif 000106
【０４１１】
ステップ1  (2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ビス(1−tert-ブトキシカルボニルピロール)の調製
【０４１２】
【化１０５】
2017536329.tif 000107
【０４１３】
実施例9のステップ7で得られた化合物(S)−1−tert-ブトキシカルボニル−2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジンおよび実施例1のステップ7で得られた化合物2,7−ジブロモ−9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンを原料として、実施例9のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
ステップ2  (2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ジピロールの調製
【０４１４】
【化１０６】
2017536329.tif 000108
【０４１５】
ステップ1で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ビス(1−tert-ブトキシカルボニルピロール)を原料として、実施例11のステップ8の方法に従って表題化合物を作成した。
【０４１６】
ステップ3  メチルN−((S)−3−メチル−1−オキソ−1−((S)−2−(5−(9,9,10,10−テトラフルオロ−7−(2−((S)−1−(3−メチル−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブチリル)ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−9,10−ジヒドロフェナントレン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロール−1−イル)ブチル−2−イル)カルバメート
【０４１７】
【化１０７】
2017536329.tif 000109
【０４１８】
ステップ2で得られた化合物(2S,2'S)−2,2'−(6,6'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ビスピロールおよびMOC−バリンを原料として、実施例11のステップ9の方法に従って表題化合物を作成した。
【０４１９】
1HNMR:(500MHz,DMSO−d6)δ:12.29(m,2H),7.28−8.28(m,14H),5.22(m,2H),4.08−4.11(m,2H),3.85−3.87(m,4H),3.30(m,6H),1.93−2.25(m,10H),0.83−0.91(m,12H)。
【０４２０】
ESI−MSm/z:[M+H]＝938。
【０４２１】
〔実施例17〕  ジメチル((2S,2'S)−((2S,2'S)−2,2'−(5,5'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7,8−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル))ジカルバメート
【０４２２】
【化１０８】
2017536329.tif 000110
【０４２３】
実施例3のステップ3で得られた化合物1,1'−(9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン−2,7−ジイル)ビス(2−ブロモエタノン)および実施例11のステップ4で得られた化合物(S)−7−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブチリル)−1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−8−ギ酸を原料として、実施例11のステップ7の方法に従って表題化合物を作成した。
【０４２４】
1H  NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.16(d,2H),7.74−7.64(m,3Η),7.33(s,1Η),5.60−5.57(d,2Η),5.38−5.33(t,2H),4.32(m,2H),4.06−4.05(d,6Η),3.96−3.92(m,2Η),3.70(s,6H),3.25(m,2H),2.48(m,2H),1.98−1.96(d,6H),1.26(d,2H),1.08(m,2H),0.92−0.82(dd,8H)。
【０４２５】
ESI−MS  m/z:[M+H]+＝953。
【０４２６】
［実験例1］  本発明の化合物の抗HCV−1bのレプリコン活性の検出
【０４２７】
1  実験材料
【０４２８】
1.1  化合物
【０４２９】
上記の実施形態に調製された本発明の化合物は、各化合物がDMSOで10mMに溶解した後に、DMEM完全培養液を用いて50μMに希釈され、そして0.5％DMSOを含む完全培養液を用いて20nMに希釈された後に、次々に3倍希釈されて、合計で10種類の濃度が得られる。
【０４３０】
1.2  細胞  HCV  1bレプリコン細胞、即ちHCV遺伝子型1bレプリコンにより安定してトランスフェクションされたHuh7細胞株は、薬明康徳(上海)新薬開発株式会社から提供される。Huh71bレプリコン細胞システムの具体的な調製方法は、Lohmann  V,Korner  F,Koch  J,Herian  U,Theilmann  L、Bartenschlager  R.,Replication  of  subgenomic  hepatitis  C  virus  RNAs  in  a  hepatoma  cell  line,Science  285(5424):110−113(1999)を参照する。
1.3  試薬
【０４３１】
DMEM細胞培養液(DMEM  medium)、米国Invitrogen会社から購入；
【０４３２】
ウシ胎児血清(Fetal  bovine  serum,FBS)、米国Sigma会社から購入；
【０４３３】
L−グルタミン(L(+)−Glutamine)、米国Invitrogen会社から購入；
【０４３４】
ペニシリン−ストレプトマイシン(Pen−Strep)、米国Invitrogen会社から購入；
【０４３５】
リン酸塩緩衝液(Phosphate  buffered  saline,PBS)、米国Hyclone会社から購入；
【０４３６】
トリプシン(Trypsin)、米国Invitrogen会社から購入；
【０４３７】
ジメチルスルホキシド(Dimethyl  sulfoxide,DMSO)、米国Sigma会社から購入；
【０４３８】
Bright−Glo検出試薬、米国Promega会社から購入；
【０４３９】
細胞増殖蛍光測定検出試薬(CellTiter−Fluor)、米国Promega会社から購入。
【０４４０】
1.4  デバイス
【０４４１】
オートフォーカス蛍光多機能マイクロプレートリーダー(PHERAstar  Plus)、ドイツBMG  Labtech会社から購入。
【０４４２】
2  実験方法
【０４４３】
1)化合物の準備：前記の濃度勾配を有する本発明の化合物75μlをPOD810システムを用いて96ウェルプレート中に添加し、各濃度の各化合物を2回繰り返す；
【０４４４】
2)細胞の準備：対数期のHCV  1bレプリコン細胞を収集してDMEM完全培養液に再懸濁し、前記の96ウェルプレートの各ウェルへ75μl細胞懸濁液(8×103個細胞/ウェル)を添加する；同時にゼロパーセント効果(Zero  percent  effect,ZPE)作用対照群および百パーセント効果(Hundred  percent  effect,HPE)作用対照群を設置する：ZPE群には化合物の代わりに0.5％DMSOを含む完全培養液を使用し、HPE群にはウェル中にDMEM培養液しか含まない；
【０４４５】
3)細胞の培養：96ウェルプレートを37℃、5％CO2インキュベータに置いて三日間培養させる；
【０４４６】
4)細胞活力の検出：各ウェルに細胞増殖蛍光滴定検出試薬を添加して、37℃、5％CO2インキュベータで細胞を1時間培養させた後に、多機能マイクロプレートリーダーを用いてFluorescence信号値を検出し、生データ(RFU)を化合物細胞毒性の計算に用いる；
【０４４７】
5)抗HCVウイルスレプリコン活性の検出：各ウェルにルシフェラーゼの発光基質Bright−Gloを添加して、5分間内に多機能マイクロプレートリーダーを用いてLuminescence信号値を検出し、生データ(RLU)を化合物抗HCV活性の計算に用いる；
【０４４８】
6)データ処理：生データを以下の一般式によりHCVレプリコンに対する化合物の阻害パーセント(Inhibition％)および細胞活力パーセント(Viability％)に処理される：
【０４４９】
Inhibition％＝(RLUZPE−RLUCPD)/(RLUZPE−RLUHPE)×100
【０４５０】
Viability％＝(RFUCPD−RFUHPE)/(RFUZPE−RFUHPE)×100
【０４５１】
その中に、CPD：化合物のウェルの蛍光信号値；ZPE(Zero  percent  effect)：ゼロパーセント効果作用対照蛍光信号値；HPE(Hundred  percent  effect)：百パーセント効果作用対照蛍光信号値。
【０４５２】
Inhibition％、Viability％をそれぞれGraphPad  Prismソフトウェアに導入してデータ処理して、HCVレプリコン対する化合物の半分有効濃度EC50および半分細胞毒性濃度CC50が得られる。実験結果には、HCV−1bレプリコン対する本発明の化合物のEC50がいずれも0.1nmよりもはるかに小さく、CC50が10nmよりもはるかに大きいことが示されている。化合物の一部の結果を表1に示す。
【０４５３】
【表１】
2017536329.tif 000111
【０４５４】
上記の実験から分かるように、本発明の化合物は丙肝ウイルスに良い阻害活性を持つとともに、宿主細胞に対して低い毒性を持ち、有効性が高く、安全性がよく、HCV感染と関連する疾患の治療及び/又は予防への薬物になることが非常に有望である。
【０４５５】
実験例2  本発明の化合物の抗HCV−1aレプリコン活性の検出
【０４５６】
HCV  1aレプリコン細胞、即ちHCV遺伝子型1aレプリコンが安定してトランスフェクションされたHuh7細胞株(薬明康徳(上海)新薬開発株式会社から提供される)を実験細胞として用いる。前記のHCV  1bレプリコン細胞システムに記載するようにHCV遺伝子型1aレプリコン細胞システムを類似して調製する。
【０４５７】
実験例1での抗HCV−1bレプリコン活性の測定方法に従って、本発明の化合物の抗HCV−1aの活性を測定した。その結果、HCV−1aレプリコンに対し、本発明の化合物はEC50がいずれも0.2nmよりも小さく、CC50がいずれも10nmよりもはるかに大きいことは明らかになる。化合物の一部の結果を表2に示す。
【０４５８】
【表２】
2017536329.tif 000112
【０４５９】
本発明の化合物は、丙肝ウイルス1aサブタイプにも良好な阻害活性を示すとともに、宿主細胞に低い毒性を持ち、有効性が高く、安全性がよく、HCV感染と関連する疾患の治療及び/又は予防への薬物になることが非常に有望である。以上、本発明は詳しく説明されたが、当業者であれば理解し得るように、本発明の精神と範囲から逸脱することがない前提で本発明を様々な修正や変更を行うことができる。本発明の権利範囲は上記の詳細な説明に限定されるものではなく、特許請求の範囲に属すべきる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年12月5日(2016.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
2017536329.tif 000125
〔ただし、
L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく、
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、
R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく、
R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい〕で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項２】
前記の化合物が式Ia：
【化２】
2017536329.tif 000126
〔ただし、C*はS配置である〕で表される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項３】
L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−C1−10アルキル、ヒドロキシ−C1−10アルキル、アミノ−C1−10アルキル、カルボキシ−C1−10アルキル、シアノ−C1−10アルキル、ニトロ−C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノ、モノC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシル、C1−10アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシアシル、C1−10アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルオキシ、C1−10アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノアシル、モノC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノアシル、ジC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルアミノ、C1−10アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく、
R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく、
R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、m及びnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシルC1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項４】
L1、L2はそれぞれ独立して以下： 
【化３】
2017536329.tif 000127
〔ただし、R7和R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルからなる群より選ばれる基であり、好ましくは、R7和R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基である〕の基から選ばれる、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項５】
R1、R2はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルは、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノで置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項６】
R3、R4はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、C1−6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項７】
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシハロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
【化４】
2017536329.tif 000128
はそれぞれ独立してアザスピロアルキル、オキサアザスピロアルキル及びアザビシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、好ましくは、前記のアザスピロアルキルはアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニルまたはアザスピロ[3.6]デシルであり、前記のオキサアザスピロアルキルはオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシルまたはトリオキサ−アザスピロ[4.5]デシルであり、かつ、前記のアザビシクロアルキルはアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、またはアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項８】
L1、L2はそれぞれ独立して以下の基： 
【化５】
2017536329.tif 000129
、
〔ただし、R7とR8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、およびアルキルアシルアミノアルキルからなる群より選ばれる〕からなる群より選ばれる請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項９】
R3、R4はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、C1−6アルコキシ、フェニル、およびヘテロアリールで置換されていてもよい、
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項１０】
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシハロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
【化６】
2017536329.tif 000130
はそれぞれ独立してアザスピロアルキル、オキサアザスピロアルキル及びアザビシクロアルキルからなる群より選ばれる基である、
請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項１１】
前記のアザスピロアルキルはアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニルまたはアザスピロ[3.6]デシルであり、前記のオキサアザスピロアルキルはオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシルまたはトリオキサ−アザスピロ[4.5]デシルであり、かつ、前記のアザビシクロアルキルはアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、またはアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルである、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項１２】
前記の化合物は以下の化合物：
【化７】
2017536329.tif 000131
【化８】
2017536329.tif 000132
【化９】
2017536329.tif 000133
【化１０】
2017536329.tif 000134
から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグを調製するための式II：
【化１１】
2017536329.tif 000135
〔ただし、R21、R22はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート基、メシラート基、パラトシレート基及び
【化１２】
2017536329.tif 000136
からなる群より選ばれる基であり、R31、R32はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはR31、R32は、これらに接続された原子と共に環化して、一つまたは複数のC1−6アルキル、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルコキシのいずれかに置換された5〜7元の複素環を構成し；好ましくは、R21、R22はそれぞれ独立して水素、塩素、臭素、ヨウ素または
【化１３】
2017536329.tif 000137
からなる群より選ばれる基である〕で表される中間体。
【請求項１４】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグおよび薬用可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１５】
C型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を治療または予防するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物、結晶またはプロドラッグまたは請求項14に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月2日(2017.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
2017536329.tif 000138
〔ただし、
L1、L2はそれぞれ独立してアリール、ヘテロアリール、−アリール−アリール−、−アリール−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−ヘテロアリール−からなる群より選ばれる基であり、前記のアリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルで置換されていてもよく、
p、qはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、
R1、R2はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよく、
R3、R4はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、mとnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシル、アルコキシアシル、アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシル、アルキルアシルアミノで置換されていてもよい〕で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項２】
前記の化合物が式Ia：
【化２】
2017536329.tif 000139
〔ただし、C*はS配置である〕で表される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項３】
L1、L2はそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルからなる群より選ばれる基であり、
前記のフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、−フェニル−イミダゾリル−、イミダゾピリジル、キナゾリノニル、ピロリル、イミダゾロニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C1−10アルコキシ、ハロ−C1−10アルキル、ヒドロキシ−C1−10アルキル、アミノ−C1−10アルキル、カルボキシ−C1−10アルキル、シアノ−C1−10アルキル、ニトロ−C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノ、モノC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノ、ジC1−10アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシル、C1−10アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−10アルコキシアシル、C1−10アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルオキシ、C1−10アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−10アルキルアミノアシル、モノC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−10アルキルアミノアシル、ジC1−10アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−10アルキルアシルアミノ、C1−10アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルで置換されていてもよく、
R1、R2はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよく、
R3、R4はそれぞれ独立して水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、前記のC1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、および
R5、R6はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる基であり、ただし、m及びnはそれぞれ独立して1、2及び3から選ばれ、mまたはnが2である場合、各R5またはR6はそれに接続されたC原子とC3−8シクロアルキルまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、前記のヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアシル、C1−6アルコキシアシルC1−6アルキルアシルオキシ、アミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル、C1−6アルキルアシルアミノで置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項４】
L1、L2はそれぞれ独立して以下： 
【化３】
2017536329.tif 000140
〔ただし、R7、R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、アルキルアシルアミノアルキルからなる群より選ばれる基であり、好ましくは、R7、R8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、モノC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシル、C1−6アルキルアシル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシアシル、C1−6アルコキシアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルオキシ、C1−6アルキルアシルオキシ−C1−6アルキル、アミノアシル、アミノアシル−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノアシル、モノC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノアシル、ジC1−6アルキルアミノアシル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアシルアミノ、C1−6アルキルアシルアミノ−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基である〕
の基から選ばれる、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項５】
R1、R2はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルは、一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノで置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項６】
R3、R4はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、C1−6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項７】
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシハロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
【化４】
2017536329.tif 000141
はそれぞれ独立してアザスピロアルキル、オキサアザスピロアルキル及びアザビシクロアルキルからなる群より選ばれる基であり、好ましくは、前記のアザスピロアルキルはアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニルまたはアザスピロ[3.6]デシルであり、前記のオキサアザスピロアルキルはオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシルまたはトリオキサ−アザスピロ[4.5]デシルであり、かつ、前記のアザビシクロアルキルはアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、またはアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項８】
L1、L2はそれぞれ独立して以下の基：
【化５】
2017536329.tif 000142
〔ただし、R7とR8はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアシル、アルキルアシルアルキル、アルコキシアシル、アルコキシアシルアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルアシルオキシアルキル、アミノアシル、アミノアシルアルキル、モノアルキルアミノアシル、モノアルキルアミノアシルアルキル、ジアルキルアミノアシル、ジアルキルアミノアシルアルキル、アルキルアシルアミノ、およびアルキルアシルアミノアルキルからなる群より選ばれる〕からなる群より選ばれる請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項９】
R3、R4はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群より選ばれる基であり、前記のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルは一つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、C1−6アルキル、フェニル、およびヘテロアリールで置換されていてもよい、
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項１０】
R5、R6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシハロアルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、ニトロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルからなる群より選ばれる基であり、或いはmまたはnが2である場合、
【化６】
2017536329.tif 000143
はそれぞれ独立してアザスピロアルキル、オキサアザスピロアルキル及びアザビシクロアルキルからなる群より選ばれる基である、
請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項１１】
前記のアザスピロアルキルはアザスピロ[2.4]ヘプチル、アザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[4.4]ノニル、アザスピロ[2.5]オクチル、アザスピロ[3.5]ノニル、アザスピロ[4.5]デシル、アザスピロ[2.6]ノニルまたはアザスピロ[3.6]デシルであり、前記のオキサアザスピロアルキルはオキサ−アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサ−アザスピロ[3.4]オクチル、オキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、ジオキサ−アザスピロ[4.4]ノニル、オキサ−アザスピロ[4.5]デシル、ジオキサ−アザスピロ[4.5]デシルまたはトリオキサ−アザスピロ[4.5]デシルであり、かつ、前記のアザビシクロアルキルはアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、アザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、オクタヒドロ−1H−インドリル、またはアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルである、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項１２】
前記の化合物は以下の化合物：
【化７】
2017536329.tif 000144
【化８】
2017536329.tif 000145
【化９】
2017536329.tif 000146
【化１０】
2017536329.tif 000147
から選ばれる、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物および薬用可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１４】
C型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を治療および／または予防するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体または溶媒和物または請求項13に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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