(57)【要約】本発明は、β２アドレナリンアゴニスト活性およびＭ３ムスカリンアンタゴニスト活性の二重活性を有する新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の製造方法および該化合物の呼吸療法への使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2017529372.tif 000036
［式中、
Ａｒは、Ｃ３−１０の飽和または不飽和の単環式または二環式シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１４単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲｅＲｆ、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ、−ＮＲｅ(ＣＯ)Ｒｆ、−ＮＲｅ−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｈおよび−ＮＲｅ(ＣＨ２)(０−２)−Ｒｉから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは、数値０、１または２であり、ここで、
ＲｅおよびＲｆは独立して、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒｇは、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ６−５アリール基、飽和または不飽和Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｈは、水素原子、−ＮＲｅＲｆおよびＣ５−６アリール基（Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ｒｉは、Ｃ５−６アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基および３〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクリル基からなる群から選択され、ここで、これらの基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素原子、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、および直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式：
【化２】
2017529372.tif 000037
（式中、
Ｒ’は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
＊は、式（Ａ）の分子の残部へのＲ２の結合点を表す）
の基を表し、
ｎは、数値０、１、２または３であり、
ｍは、数値０、１または２であり、
Ｌｘは、適切な共有リンカーである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのＮ−オキシド、またはその同位体標識誘導体。
【請求項２】
リンカーＬｘが、下記式：
【化３】
2017529372.tif 000038
［式中、ｋ１、ｋ２、ｓ１、ｓ２、ｌ２、ｔ１およびｔ２は独立して、数値０または１であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５はそれぞれ独立して、直接結合、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基およびＣ２−１０アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルコキシ基、Ｃ５−６アリール基およびＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は独立して、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＣ(Ｏ)−から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素原子、および直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基から選択され、ｑは数値０、１、２、３または４であり、
ＧおよびＧ２は独立して、直接結合、Ｃ３−１０の単環式または二環式シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１４の単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基、ならびに共有結合によって互いに連結し合っている２つの単環式環系を含む二環式環系からなる群から選択され、ここで、該単環式環系は独立して、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクリル基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｋ１、ｋ２、ｓ１、ｓ２、ｌ２、ｔ１およびｔ２が全て数値０である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌｘが、下記式（Ｌｂ１）：
【化４】
2017529372.tif 000039
［式中、Ａ１、Ａ２、ＬおよびＧは請求項２における定義のとおりである］
を有する、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
下記式（Ｂ）：
【化５】
2017529372.tif 000040
［式中、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｌ、Ｇ、ｎおよびＲ２は請求項１〜４いずれか１項における定義のとおりである］
を有する、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、式：
【化６】
2017529372.tif 000041
［式中、
ＧａおよびＧｂは独立して、窒素原子および炭素原子から選択され、
ｒは、数値０、１、２または３であり、
Ｒａは、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｏ(ＣＯ)−(４−メチル)フェニル、−Ｏ(ＣＯ)−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２および−ＮＨ(ＣＨ２)(１−２)−Ｒｉの基からなる群から選択され、ここで、ｐは上記の定義のとおりであり、ＲｇおよびＲｉは独立して、メチル基またはメトキシ基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいフェニル基から選択され、
Ｒｉは、ハロゲン原子を表し、
Ｔは、−ＣＨ２−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
ＸおよびＹはともに水素原子を表すか、またはＸはＹと一体となって基−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合、メチレン基が、Ｘを有するカルボニル基と結合し、酸素原子が、Ｙを有するフェニル環における炭素原子と結合する］
の基を表す、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、式（ａ）または（ｂ）：
【化７】
2017529372.tif 000042
［式中、
ＧａおよびＧｂはともに炭素原子を表し、
Ｒａは、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｏ(ＣＯ)−(４−メチル)フェニル、−Ｏ(ＣＯ)−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２および−ＣＦ３の基からなる群から選択され、ここで、ｐは数値０、１または２であり、
Ｔは、−ＮＨ−基を表し、
ＸおよびＹはともに水素原子を表すか、または、ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合、メチレン基が、Ｘを有するアミド置換基における炭素原子と結合し、酸素原子が、Ｙを有するフェニル環における炭素原子と結合する］
の化合物を表す、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、３−ブロモイソオキサゾール−５−イル、３,４−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル、３,４−ビス(４−メチルベンゾイルオキシ)フェニル、３,５−ビス(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル、(５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル)ピリド−２−イル、(４−アミノ−３,５−ジクロロ)フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、[４−アミノ−３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)]フェニル、(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ)フェニル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−５−イル、５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イルおよび４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イルからなる群から選択され、好ましくは、Ａｒが、４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ)フェニル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−５−イルおよび５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イルからなる群から選択される、請求項６または７記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが式（ｂ）の化合物を表す、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
下記式（Ｉ）：
【化８】
2017529372.tif 000043
［式中、
ＸおよびＹはともに水素原子であるか、または、ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合、メチレン基が、Ｘを有するアミド置換基における炭素原子と結合し、酸素原子が、Ｙを有するフェニル環における炭素原子と結合し、
Ａ１およびＡ２は独立して、直接結合、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基およびＣ２−１０アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルコキシ基、Ｃ５−６アリール基およびＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｇは、直接結合、Ｃ３−１０単環式または二環式シクロアルキル基、Ｃ５−１４単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基、ならびに共有結合によって互いに連結し合っている２つの単環式環系からなる二環式環系からなる群から選択され、ここで、該単環式環系は独立して、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクリル基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＣ(Ｏ)−から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素原子、および直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基から選択され、ｑは、数値０、１、２、３または４であり、
ｎは、数値０、１、２または３であり、
ｍは、数値０、１または２であり、
Ｒ２は、式：
【化９】
2017529372.tif 000044
（式中、
Ｒ’は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、
＊は、該分子の残部との結合点を表す）
の基を表す］
を有する、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１およびＡ２が独立して、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ１−６アルケニレン基およびＣ１−６アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基、Ｃ５−６アリール基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ａ１およびＡ２が独立して、Ｃ１−２アルキル基およびＣ１−２アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を表す、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１およびＡ２が独立して、非置換Ｃ１−４アルキレン基を表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、好ましくは、ＸがＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＣ(Ｏ)−からなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが独立して、水素原子およびＣ１−２アルキル基から選択され、ｑが数値０、１、２または３であり、好ましくは、Ｌが、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−からなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄが独立して、水素原子およびメチル基から選択され、ｑが数値０、１または２である、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、直接結合、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ここで、Ｒｃが、水素原子およびメチル基を表し、好ましくは、Ｌが、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−,−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ｑは数値１または２である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが、直接結合、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ５−１４単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｇが、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環式ヘテロシクリル基からなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１５いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇが、塩素原子およびメトキシ基から選択される２個の置換基で置換されているフェニル基を表す、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、式：
【化１０】
2017529372.tif 000045
［式中、Ｒ’は、水素原子またはメチル基を表す］
の基を表す、請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、式ａ）：
【化１１】
2017529372.tif 000046
のキヌクリジン誘導体の基を表し、ここで、分子残部と結合しているキヌクリジン環の不斉炭素原子が、好ましくは(Ｒ)型立体配置を有する、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ａ１およびＡ２が独立して、Ｃ１−４アルキレン基を表し、
Ｇが、メトキシ基および塩素原子から選択される２個の置換基で置換されるフェニル基を表し、
Ｌが、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−,−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ｑが数値１または２であり、
ｎが数値２であり、
ｍが数値０であり、
Ｒ２が、式ａ）：
【化１２】
2017529372.tif 000047
のキヌクリジン誘導体の基を表し、ここで、分子残部と結合しているキヌクリジン環の不斉炭素原子が(Ｒ)型立体配置を有する、請求項６〜９記載の化合物。
【請求項２１】
下記式（Ｉ）：
【化１３】
2017529372.tif 000048
［式中、
ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ａ１およびＡ２は独立して、Ｃ１−４アルキレン基を表し、
Ｒ１は、水素原子を表し、
Ｇは、直接結合、シクロヘキシル基、フェニル基、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、塩素原子、メトキシ基、ヒドロキシル基およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ここで、Ｒｃは、水素原子またはメチル基を表し、ｑは数値０、１または４であり、
ｎは数値１または２であり、
ｍは数値０または１であり、
Ｒ２は、式：
【化１４】
2017529372.tif 000049
（式中、
Ｒ’は、水素原子またはメチル基を表し、
＊は、該分子の残部との結合点を表す）
の基を表す］
を有する請求項１の化合物。
【請求項２２】
下記式（Ｉａ）：
【化１５】
2017529372.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ｇ、Ｌ、ｎおよびｍは、請求項２１における定義のとおりである］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ＸおよびＹが請求項２１における定義のとおりである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
下記化合物の１つである、請求項１記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、またはそのＮ−オキシド、またはその同位体標識誘導体：
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[ｔｒａｎｓ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ペンチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル](メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{[４−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ニコチノエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[４−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−{[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−５−オキソペンチル)(メチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブチル  ２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[２−クロロ−４−({[２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[{[２−クロロ−４−({[２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
ピペリジン−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({Ｎ−[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]グリシル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、および
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート。
【請求項２５】
ヒトまたは動物の体の治療による処置に用いるための、請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
β２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連する病理学的症状または疾患、好ましくは、肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症および消化器障害から選択される病理学的症状または疾患、より好ましくは、喘息および慢性閉塞性肺疾患である病理学的症状または疾患の処置に用いるための、請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２６で定義した病理学的症状または疾患に罹患している対象の処置方法であって、該対象に、請求項１〜２４いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む、処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β２アドレナリンアゴニスト活性およびＭ３ムスカリンアンタゴニスト活性の二重活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の製造方法、および該化合物の呼吸療法における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支拡張薬は、このような呼吸器障害、例えばＣＯＰＤおよび喘息の処置において優れた役割を果たす。βアドレナリンアゴニストおよびコリン作動性ムスカリンアンタゴニストは、臨床で広く用いられている、よく確立された気管支拡張薬である。現在吸入経路により使用されているβアドレナリンアゴニストには、サルブタモール（１日４回）またはテルブタリン（１日３回）のような短時間作用薬、ならびにサルメテロールおよびホルモテロール（１日２回）のような長時間作用薬が含まれる。これらの薬剤は、気道平滑筋上のアドレナリン受容体の刺激を介して気管支を拡張し、アセチルコリンのような種々のメディエーターに対する気管支収縮応答を逆転させる。現在用いられている吸入用ムスカリンアンタゴニストとしては、短時間作用性の臭化イプラトロピウムまたは臭化オキシトロピウム（１日４回）および長時間作用性のチオトロピウム（１日１回）が挙げられる。これらの薬剤は、気道平滑筋の迷走神経性コリン作動性緊張を低下させることにより、気管支拡張作用をもたらす。これらの薬剤は、肺機能の改善に加えて、クオリティオブライフを改善し、増悪を減少させる。臨床に関する文献には、β２アゴニストおよびＭ３アンタゴニストの組合せ剤の投与が、いずれかの成分を単独で用いた場合よりも、ＣＯＰＤの処置において有効であることを強く示す試験結果が多数記載されている（例えば、非特許文献１参照）。呼吸療法のための、両方の種類の気管支拡張薬の組合せを含む医薬組成物もまた、当該分野で知られている。一例として、特許文献１には、βアドレナリンアゴニスト薬としてサルメテロール、および抗ムスカリン薬としてチオトロピウムを含む医薬組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００９／０１３２４４号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】van Noord, J.A., et al., Eur. Respir. J., 26, 214-222
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ムスカリンＭ３受容体およびアドレナリンβ２受容体に対して二重活性（ＭＡＢＡ）を有する単一の分子は、有効性および副作用の両面から、ＣＯＰＤの処置に望ましい。該分子はまた、二成分配合と比べて、製剤化の面からも関連のある利点を示す。また、３種類の治療の組合せを作り出すために他の治療剤とともに製剤化することもさらに容易になる。したがって、β２受容体アゴニスト活性およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方を有し、喘息およびＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置に適している新規化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を提供する。したがって、式（Ａ）：
【化１】
2017529372.tif 000002
［式中、
Ａｒは、Ｃ３−１０の飽和または不飽和の単環式または二環式シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１４単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲｅＲｆ、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ、−ＮＲｅ(ＣＯ)Ｒｆ、−ＮＲｅ−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｈおよび−ＮＲｅ(ＣＨ２)(０−２)−Ｒｉから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは、数値０、１または２であり、ここで、
ＲｅおよびＲｆは独立して、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
Ｒｇは、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ６−５アリール基、飽和または不飽和Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｈは、水素原子、−ＮＲｅＲｆおよびＣ５−６アリール基（Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され、
Ｒｉは、Ｃ５−６アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、および３〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクリル基からなる群から選択され、ここで、これらの基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素原子、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、および直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式：
【化２】
2017529372.tif 000003
（式中、
Ｒ’は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
＊は、式（Ａ）の分子の残部へのＲ２の結合点を表す）
の基を表し、
ｎは、数値０、１、２または３であり、
ｍは、数値０、１または２であり、
Ｌｘは、適切な共有リンカーである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのＮ−オキシド、またはその同位体標識誘導体を提供する。
【０００７】
Ｌｘは、式（Ａ）の−ＮＨ−部分とフェニレン部分との間の共有結合であると定義されるリンカースペースである。
【０００８】
本発明の一実施態様において、リンカーＬｘは、下記式：
【化３】
2017529372.tif 000004
［式中、ｋ１、ｋ２、ｓ１、ｓ２、ｌ２、ｔ１およびｔ２は独立して、数値０または１であり;
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５はそれぞれ独立して、直接結合、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基およびＣ２−１０アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルコキシ基、Ｃ５−６アリール基およびＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ、Ｌ１およびＬ２は独立して、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＣ(Ｏ)−から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素原子、および直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基から選択され、ｑは、数値０、１、２、３または４であり、
ＧおよびＧ２は独立して、直接結合、Ｃ３−１０の単環式または二環式シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１４の単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基、ならびに共有結合によって互いに連結し合っている２個の単環式環系を含む二環式環系からなる群から選択され、ここで、該単環式環系は独立して、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクリル基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
を有する。
【０００９】
好ましい実施態様において、ｋ１、ｋ２、ｓ１、ｓ２、ｌ２、ｔ１およびｔ２は全て数値０である。
【００１０】
さらに好ましい実施態様において、リンカーＬは、下記式（Ｌｂ１）：
【化４】
2017529372.tif 000005
［式中、Ａ１、Ａ２、ＬおよびＧは上記の定義のとおりである］
を有する。
【００１１】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、下記式（Ｂ）：
【化５】
2017529372.tif 000006
［式中、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｌ、Ｇ、ｎおよびＲ２は上記の定義のとおりである］
を有する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物の製造に有用な、本明細書に記載の合成方法および中間体を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、少なくとも１個の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、ヒトまたは動物の体の治療による処置に用いるための、本明細書に記載の本発明の化合物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体二重活性に関連する病理学的症状または疾患の処置に使用するための本明細書に記載する化合物に関し、ここで、該病理学的症状または疾患は、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器障害、例えば尿失禁、および消化器障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択され、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。
【００１６】
本発明はまた、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体二重活性に関連する病理学的症状または疾患の処置用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、特に該病理学的症状または疾患は、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器障害、例えば尿失禁、および消化器障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択され、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。
【００１７】
本発明はまた、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体二重活性に関連する病理学的症状または疾患の処置方法であって、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、該処置を必要とする対象に投与することを含む処置方法を対象としており、ここで、該病理学的症状または疾患は、特に、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器障害、例えば尿失禁、および消化器障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択され、好ましくは喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。
【００１８】
本発明はまた、（ｉ）少なくとも１個の本発明の化合物；および（ｉｉ）１個以上の有効成分を含む、ヒトまたは動物の体を処置するための、同時に、別々に、または連続的に使用するための組み合わせ製品を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の化合物、組成物および方法についての記載において、以下の用語は、特にことわらない限り以下の意味を有する。
【００２０】
本明細書において、用語Ｃ１−４アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基をいう。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【００２１】
本明細書において、用語Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンとは、典型的には１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する二価のアルキル基をいう。Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基の例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基およびヘキシレン基が挙げられる。
【００２２】
本明細書において、用語Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンとは、典型的には２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する二価のアルケニル基をいう。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン基の例としては、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基、ヘプテニレン基、オクテニレン基が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、用語Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレンとは、２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する二価のアルキニル基をいう。例としては、プロピニレン、ブチニレン、ヘプチニレン、オクチニレンが挙げられる。
【００２４】
本明細書において、用語Ｃ１−４アルコキシ（またはアルキルオキシ）とは、置換されていてもよい、１〜４個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有基をいう。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２５】
本明細書において、用語Ｃ３−１０シクロアルキル基とは、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する、単環式または多環式の飽和炭素環基をいう。多環式シクロアルキル基は、２個以上の縮合シクロアルキル基、好ましくは２個のシクロアルキル基を含有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、デカヒドロナフチル（デカリル）、ビシクロ[２.２.２]オクチル、アダマンチル、カンフィルおよびボルニルが挙げられる。
【００２６】
本明細書において、用語Ｃ５〜Ｃ１４アリール基とは、典型的にはＣ５〜Ｃ１４、好ましくはＣ６〜Ｃ１４、より好ましくはＣ６〜Ｃ１０の単環式または多環式アリール基をいう。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、アントラニルおよびフェナントリルが挙げられる。
【００２７】
本明細書において、用語５〜１４員ヘテロアリール基とは、典型的には、少なくとも１個のヘテロ芳香族環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１４員環系をいう。５〜１４員ヘテロアリール基は、単一の環、または、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２個以上の縮合環であってよい。
【００２８】
例としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ピロリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、シンノリニル基、トリアゾリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イミダゾリジニル基、プテリジニル基、チアントレニル基、ピラゾリル基、２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニル基および種々のピロロピリジル基が挙げられる。
【００２９】
本明細書において、用語３〜１４員ヘテロシクリル基とは、典型的には、１個以上の炭素原子、例えば１、２、３または４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子と置き換わっている非芳香族性の飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ１４炭素環式環系をいう。ヘテロシクリル基は、単一の環、または少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２個以上の縮合環であってよく、１個以上の二重結合を含んでいてよい。
【００３０】
３〜１４員のヘテロシクリル基の例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン、１,３−ジオキソール−２−オン、テトラヒドロフラニル、３−アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,４−アザチアニル、オキセパニル、チエファニル、アゼパニル、１,４−ジオキセパニル、１,４−オキサチエパニル、１,４−オキサアゼパニル、１,４−ジチエパニル、１,４−チエゼパニル、１,４−ジアゼパニル、トロパニル、(１Ｓ,５Ｒ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２,３−ヒドロベンゾフラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、イソインドリニルおよびインドリニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書において、用語ハロゲン原子とは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいい、典型的にはフッ素原子、塩素原子または臭素原子をいう。接頭語として用いる場合の用語ハロは、同じ意味である。
【００３２】
式（Ａ）の化合物の異性体、多形（polymorph）、薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、同位体、溶媒和物およびプロドラッグもまた、本発明の範囲に含まれる。本明細書を通じて、式（Ａ）の化合物についての言及は、該式（Ａ）の化合物の任意の異性体、多形、薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、同位体、溶媒和物またはプロドラッグへの言及を含む。
【００３３】
異性体
１以上のキラル中心を含む化合物を、鏡像異性的またはジアステレオ異性的に純粋な形態、ラセミ混合物の形態、および１以上の立体異性体に富む混合物の形態で用いてよい。本明細書および特許請求の範囲に記載する本発明の化合物は、該化合物のラセミ形態、ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体に富む混合物を含む。
【００３４】
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣用的な技術としては、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させるか、または、該化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含む場合、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応させてよい。生じたジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により分離し、ジアステレオ異性体のうちの１つまたは両方を、当業者によく知られた方法により、相当する純粋なエナンチオマーに変換してもよい。本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的には炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる、０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、典型的には０.１％のジエチルアミンを含む移動相を用いた、非対称樹脂上のＨＰＬＣを用いて、鏡像異性体的に富んだ形態で得てよい。溶出物の濃縮により、富化混合物が得られる。立体異性体の集合体は、当業者には公知の慣用的な技術により分離してよい。例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
【００３５】
式（Ａ）の化合物は、互変異性および構造異性現象を示し得る。互変異性体は、溶液中に互変異性体のセットの混合物として存在する。固体形態では、通常１個の互変異性体が優先的である。１個の互変異性体が記載されていても、本発明は、式（Ａ）の化合物の全ての互変異性体を含む。
【００３６】
多形（polymorph）
本発明の化合物は、異なる物理学的形態、すなわちアモルファス形態および結晶形態で存在していてよい。
【００３７】
さらに、本発明の化合物は、複数の形態で結晶化する能力を示し、これは、多形現象（polymorphism）として知られている特徴である。多形は、当該分野で周知の種々の物理学的性質、例えばＸ線回折パターン、融点または溶解度により区別し得る。その全ての多形形態（polymorphic form）（「多形」）を含む、本発明の化合物の全ての物理学的形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
塩
本明細書において、薬学的に許容される塩という用語は、患者、例えば哺乳類への投与が許容される塩基または酸から製造される塩を指す。該塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基および薬学的に許容される有機酸または無機酸から得てよい。
【００３９】
本明細書において、薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を含む。薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸；ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムチン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナパジシル酸（１,５−ナフタレンジスルホン酸）等の両方が挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸、および酒石酸から得られる塩である。
【００４０】
薬学的に許容される無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ＩＩ）（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
【００４１】
薬学的に許容される有機塩基由来の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然起源のアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が挙げられる。
【００４２】
本発明の他の好ましい塩は、アニオン（Ｘ−）の等価物が、Ｎ原子の正電荷と会合している第四級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、種々の鉱酸のアニオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、サルフェート、ニトラート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレアート、フマレート、シトラート、オキサラート、スクシナート、タータラート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートであってよい。Ｘ−は、好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、サルフェート、ニトラート、アセテート、マレアート、オキサラート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロリド、ブロミド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００４３】
Ｎ−オキシド
本明細書中において、Ｎ−オキシドは、分子中に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから、適当な酸化剤を用いて形成される。
【００４４】
同位体
本発明はまた、１以上の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が、天然に通常存在するものと異なる原子と置き換えられている、同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物が含むのに適当な同位体の例としては、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓが挙げられる。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体である、トリチウム、３Ｈ、および炭素−１４、１４Ｃは、取り込みおよび検出方法が容易であることから、この目的に特に有用である。重同位体、例えば重水素、２Ｈ、での置換により、代謝安定性の上昇、例えば生体内半減期の上昇または必要な投与量の低下から、特定の治療上の利点を得られる場合があり、そのため、これらは特定の環境下において好ましいものであってよい。陽子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
【００４５】
同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、他の場合に用いる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、当業者には公知の慣用的な技術または本明細書に記載する方法と類似の方法により製造し得る。
【００４６】
好ましい同位体標識された化合物には、本発明の化合物の重水素化誘導体が含まれる。本明細書において、重水素化誘導体という用語は、少なくとも１個の水素原子が特定の位置において、重水素に置換されている本発明の化合物を含む。重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、０.０１５ｍｏｌ％の天然存在度で存在する。
【００４７】
溶媒和物
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒和物という用語は、本明細書において、本発明の化合物と一定量の１種以上の医薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を表すのに用いる。水和物という用語は、溶媒が水である場合に用いる。溶媒和物形態の例としては、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはその混合物と会合した本発明の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明において、１個の溶媒分子が、本発明の化合物１分子と会合して、例えば水和物となり得ることが具体的に考慮されている。
【００４８】
さらに、本発明において、１を超える溶媒分子が本発明の化合物１分子と会合して、例えば二水和物を形成することが具体的に考えられる。さらに、本発明において、１分子に満たない溶媒分子が、本発明の化合物１分子と会合して、例えば半水和物を形成し得ることも具体的に考えられている。さらに、本発明の溶媒和物は、該化合物の非溶媒和形態の生物学的有効性を保持している、本発明の化合物の溶媒和物であると考えられている。
【００４９】
プロドラッグ
本明細書中に記載のプロドラッグもまた、本発明の範囲内に含まれる。したがって、特定の本発明の化合物の誘導体は、それ自体はほとんど、もしくは全く薬理活性を示さなくてもよく、体内もしくは体表面に投与したときに、例えば、加水分解による切断で、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されればよい。該誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)に記載されている。
【００５０】
本発明のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適当な官能基を、当該分野で「プロ基」として知られている特定の基、例えばDesign of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されている基に置換することにより製造し得る。
【００５１】
典型的には、Ａｒは、式：
【化６】
2017529372.tif 000007
［式中、
ＧａおよびＧｂは独立して、窒素原子および炭素原子から選択され、
ｒは、数値０、１、２または３であり、
Ｒａは、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｏ(ＣＯ)−(４−メチル)フェニル、−Ｏ(ＣＯ)−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２および−ＮＨ(ＣＨ２)(１−２)−Ｒｉの基からなる群から選択され、ここで、ｐは、上記の定義のとおりであり、ＲｇおよびＲｉは独立して、メチル基またはメトキシ基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいフェニル基から選択され、
Ｒｉは、ハロゲン原子を表し、
Ｔは、−ＣＨ２−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
ＸおよびＹはともに水素原子を表すか、またはＸはＹと一体となって基−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合、メチレン基が、Ｘを有するカルボニル基と結合し、酸素原子が、Ｙを有するフェニル環における炭素原子と結合する］
の基を表す。
【００５２】
好ましくは、Ａｒは、式（ａ）または（ｂ）：
【化７】
2017529372.tif 000008
［式中、
ＧａおよびＧｂはともに炭素原子を表し、
Ｒａは、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−(ＣＨ２)ｐ−ＯＨ、−ＮＨ(ＣＯ)Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−Ｏ(ＣＯ)−(４−メチル)フェニル、−Ｏ(ＣＯ)−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２および−ＣＦ３の基からなる群から選択され、ここで、ｐは数値０、１または２であり、
Ｔは、−ＮＨ−基を表し、
ＸおよびＹはともに水素原子を表すか、または、ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合、メチレン基が、Ｘを有するアミド置換基における炭素原子と結合し、酸素原子が、Ｙを有するフェニル環における炭素原子と結合する］
の化合物を表す。
【００５３】
さらに好ましい実施態様では、Ａｒは、３−ブロモイソオキサゾール−５−イル、３,４−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル、３,４−ビス(４−メチルベンゾイルオキシ)フェニル、３,５−ビス(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル、(５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル)ピリド−２−イル、(４−アミノ−３,５−ジクロロ)フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、[４−アミノ−３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)]フェニル、(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ)フェニル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−５−イル、５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル、４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イルからなる群から選択される。好ましくは、Ａｒは、４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ)フェニル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル、８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−５−イルおよび５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イルからなる群から選択される。
【００５４】
他の実施態様において、Ａｒは、ＸおよびＹが上記の定義のとおりであり、Ｔが−ＮＨ−基を表す、式（ｂ）の化合物を表す。
【００５５】
さらに、本発明の他の実施態様において、本発明の化合物は、下記式（Ｉ）：
【化８】
2017529372.tif 000009
［式中、
ＸおよびＹはともに水素原子であるか、または、ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合、メチレン基が、Ｘを有するアミド置換基における炭素原子と結合し、酸素原子が、Ｙを有するフェニル環における炭素原子と結合し、
Ａ１およびＡ２は独立して、直接結合、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基およびＣ２−１０アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルコキシ基、Ｃ５−６アリール基およびＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｇは、直接結合、Ｃ３−１０単環式または二環式シクロアルキル基、Ｃ５−１４単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基、ならびに共有結合によって互いに連結し合っている２つの単環式環系からなる二環式環系からなる群から選択され、ここで、該単環式環系は独立して、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクリル基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＣ(Ｏ)−から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素原子、および直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基から選択され、ｑは数値０、１、２、３または４であり、
ｎは数値０、１、２または３であり、
ｍは、数値０、１または２であり、
Ｒ２は、式：
【化９】
2017529372.tif 000010
（式中、
Ｒ’は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、
＊は、該分子の残部との結合点を表す）
の基を表す］
を有する。
【００５６】
さらに、本発明の他の実施態様において、本発明の化合物は、下記式（Ｉ＊）：
【化１０】
2017529372.tif 000011
［式中、
ＸおよびＹはともに水素原子であるか、または、ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し、ここで、−ＣＨ２−Ｏ−の場合、メチレン基が、Ｘを有するアミド置換基における炭素原子と結合し、酸素原子が、Ｙを有するフェニル環における炭素原子と結合し、
Ａ１およびＡ２は独立して、直接結合、Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ２−１０アルケニレン基およびＣ２−１０アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルコキシ基、Ｃ５−６アリール基およびＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｇは、直接結合、Ｃ３−１０単環式または二環式シクロアルキル基、Ｃ５−１４単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基、ならびに共有結合によって互いに連結し合っている２つの単環式環系からなる二環式環系からなる群から選択され、ここで、該単環式環系は独立して、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和ヘテロシクリル基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール基から選択され、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＣ(Ｏ)−から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素原子、よび直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基から選択され、ｑは数値０、１、２、３または４であり、
ｎは、数値０、１、２または３であり、
ｍは、数値０、１または２であり、
Ｒ２は、式：
【化１１】
2017529372.tif 000012
（式中、
Ｒ’は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、
＊は、該分子の残部との結合点を表す）
の基を表す］
を有する。
【００５７】
典型的には、Ａ１およびＡ２は独立して、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ１−６アルケニレン基およびＣ１−６アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基、Ｃ５−６アリール基およびＣ３−６シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
好ましくは、Ａ１およびＡ２は独立して、Ｃ１−２アルキル基およびＣ１−２アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を表し、好ましくは、Ａ１およびＡ２は独立して、Ｃ１−４アルキレン基を表し、より好ましくは、該アルキレン基は独立して非置換である。
【００５９】
典型的には、ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−を形成する。好ましくは、ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。
【００６０】
典型的には、Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−ＳＯ２−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２−、−ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＳ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＣ(Ｏ)−からなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素原子およびＣ１−２アルキル基から選択され、ｑは、数値０、１、２または３である。
【００６１】
好ましくは、Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑＯ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)ＮＲｄ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−からなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立して、水素原子およびメチル基から選択され、ｑは数値０、１または２である。
【００６２】
好ましくは、Ｌは、直接結合、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ここで、Ｒｃは、水素原子およびメチル基を表す。より好ましくは、Ｌは、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ｑは数値１または２である。
【００６３】
典型的には、Ｇは、直接結合、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ５−１４単環式または二環式アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する３〜１４員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
好ましくは、Ｇは、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ６アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環式ヘテロシクリル基からなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｇは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、好ましくは、該フェニル基は、メチル基、メトキシ基および塩素原子から選択される２個の置換基で置換されており、好ましくは、塩素原子およびメトキシ基から選択される２個の置換基で置換されている。
【００６５】
典型的には、Ｒ２は、式：
【化１２】
2017529372.tif 000013
［式中、Ｒ’は、水素原子またはメチル基を表す］
の基を表す。
【００６６】
好ましくは、Ｒ２は、式ａ）：
【化１３】
2017529372.tif 000014
のキヌクリジン誘導体の基を表す。
【００６７】
好ましくは、分子残部と結合しているキヌクリジン環の不斉炭素原子は、(Ｒ)型立体配置を有する。
【００６８】
さらに、本発明の他の実施態様において、本発明の化合物は、下記式（Ｉ）：
【化１４】
2017529372.tif 000015
［式中、
ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ａ１およびＡ２は独立して、Ｃ１−４アルキレン基を表し、
Ｒ１は水素原子を表し、
Ｇは、直接結合、シクロヘキシル基、フェニル基、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、塩素原子、メトキシ基、ヒドロキシル基およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ここで、Ｒｃは、水素原子またはメチル基を表し、ｑは数値０、１または４であり、
ｎは数値１または２であり、
ｍは数値０または１であり、
Ｒ２は、式：
【化１５】
2017529372.tif 000016
（式中、
Ｒ’は水素原子またはメチル基を表し、
＊は、該分子の残部との結合点を表す）
の基を表す］
を有する。
【００６９】
さらに、本発明の他の実施態様において、本発明の化合物は、下記式（Ｉ＊）：
【化１６】
2017529372.tif 000017
［式中、
ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ａ１およびＡ２は独立して、Ｃ１−４アルキレン基を表し、
Ｒ１は水素原子を表し、
Ｇは、直接結合、シクロヘキシル基、フェニル基、ＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する６〜１０員の飽和または不飽和の単環式または二環式ヘテロシクリル基、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、該環状の基は独立して、塩素原子、メトキシ基、ヒドロキシル基およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲｃ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−、−ＮＲｃ(ＣＯ)(ＣＨ２)ｑＮＲｃ(ＣＯ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ここで、Ｒｃは、水素原子またはメチル基を表し、ｑは数値０、１または４であり、
ｎは数値１または２であり、
ｍは数値０または１であり、
Ｒ２は、式：
【化１７】
2017529372.tif 000018
（式中、
Ｒ’は、水素原子またはメチル基を表し、
＊は、該分子の残部との結合点を表す）
の基を表す］
を有する。
【００７０】
本発明のさらに好ましい実施態様において、本発明の化合物は、下記式（Ｉ）：
【化１８】
2017529372.tif 000019
［式中、
ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ａ１およびＡ２は独立して、Ｃ１−４アルキレン基を表し、
Ｇは、メトキシ基および塩素原子から選択される２個の置換基で置換されているフェニル基を表し、
Ｌは、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−、−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ｑは数値１または２であり、
ｎは数値２であり、
ｍは数値０であり、
Ｒ２は、式ａ）：
【化１９】
2017529372.tif 000020
のキヌクリジン誘導体の基を表し、
ここで、分子残部と結合しているキヌクリジン環の不斉炭素原子は、(Ｒ)型立体配置を有する］
を有する。
【００７１】
本発明のさらに好ましい実施態様において、本発明の化合物は、下記式（Ｉ＊）：
【化２０】
2017529372.tif 000021
［式中、
ＸはＹと一体となって基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ａ１およびＡ２は独立して、Ｃ１−４アルキレン基を表し、
Ｇは、メトキシ基および塩素原子から選択される２個の置換基で置換されているフェニル基を表し、
Ｌは、−ＮＲｃ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)ＮＲｃ−,−Ｏ(ＣＨ２)ｑ(ＣＯ)ＮＲｃ−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され、ｑは数値１または２であり、
ｎは数値２であり、
ｍは数値０であり、
Ｒ２は、式ａ）：
【化２１】
2017529372.tif 000022
のキヌクリジン誘導体の基を表し、
ここで、分子残部と結合しているキヌクリジン環の不斉炭素原子は(Ｒ)型立体配置を有する］
を有する。
【００７２】
本発明の他の実施態様において、本発明の化合物は、下記式（Ｉａ）：
【化２２】
2017529372.tif 000023
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ｇ、Ｌ、ｎおよびｍは、上記の定義のとおりである］
を有する。
【００７３】
本発明の他の実施態様において、本発明の化合物は、下記式（Ｉａ＊）：
【化２３】
2017529372.tif 000024
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ｇ、Ｌ、ｎおよびｍは、上記の定義のとおりである］
を有する。
【００７４】
本発明の具体的な個々の化合物としては、以下に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのＮ−オキシド、またはその同位体標識誘導体が挙げられる：
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[ｔｒａｎｓ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ペンチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル](メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
【００７５】
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{[４−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ニコチノエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[４−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−{[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−５−オキソペンチル)(メチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブチル  ２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾエート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[２−クロロ−４−({[２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
【００７６】
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[{[２−クロロ−４−({[２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
ピペリジン−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({Ｎ−[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]グリシル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、および
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート。
【００７７】
特に好ましいのは、以下に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのＮ−オキシド、またはその同位体標識誘導体である：
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[ｔｒａｎｓ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾエート、
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[２−クロロ−４−({[２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート、
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[{[２−クロロ−４−({[２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート、
ピペリジン−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート、および
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート。
【００７８】
本発明はまた、ヒトまたは動物の体の治療上の処置に用いるための、本発明の化合物に関する。
【００７９】
他の実施態様によれば、本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物を包含する。
【００８０】
本発明の実施態様において、該医薬組成物はさらに、治療上有効量の１個以上の他の治療剤を含む。
【００８１】
該医薬組成物が、吸入投与用に製剤されているのもまた、本発明の一実施態様である。
【００８２】
本明細書において上記で定義した本発明の化合物はまた、同時に、別々に、または連続的にヒトまたは動物の体の処置に用いるために、１個以上の他の治療剤と組み合わせてもよい。
【００８３】
本発明はまた、β２アドレナリン受容体活性およびムスカリン受容体活性の両方に関連する病理学的症状または疾患、例えば肺疾患の処置に用いるための本発明の化合物に関する。該肺疾患は、特に、喘息または閉塞性肺疾患である。
【００８４】
該病理学的症状または疾患はまた、本発明の範囲内において、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害および炎症、泌尿器障害、例えば尿失禁および消化器障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎からなる群から選択される疾患または症状の処置に適用し得る。
【００８５】
本発明はまた、本発明の化合物の、β２アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性の一方または両方に関連のある病理学的症状または疾患、例えば肺疾患、特に喘息または閉塞性肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器障害および消化器障害、より適切には喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置用医薬の製造のための使用に関する。
【００８６】
本発明はまた、これらの疾患の処置方法であって、二重活性を示す、β２アドレナリン受容体アゴニストかつムスカリン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を治療上有効量投与することを含む、処置方法に関する。該方法はさらに、１以上の他の治療剤を治療上有効量投与することを含む。
【００８７】
本発明はまた、β２アドレナリンおよび／またはＭ３受容体の活性の調節方法であって、調節量の本発明の化合物で、β２アドレナリン受容体を刺激することおよび／またはＭ３受容体を阻害することを含む、方法に関する。
【００８８】
用語「治療上有効量」とは、処置を必要とする患者に投与したときに効果を奏するのに十分な量をいう。
【００８９】
本明細書中における用語「処置」は、ヒト患者における疾患または医学的な症状の処置をいい、下記の（ａ）〜（ｄ）を含む：
（ａ）該疾患または医学的症状の発症を妨げること、すなわち患者の予防的処置；
（ｂ）該疾患または医学的症状を改善させること、すなわち、患者の該疾患または医学的症状を退行させること；
（ｃ）該疾患または医学的症状を抑制すること、すなわち患者における該疾患または医学的症状の進行を遅延化させること；または
（ｄ）患者において該疾患または医学的症状を軽減させること。
【００９０】
「β２アドレナリン受容体およびムスカリン活性に関連する疾患または症状」という表現は、β２アドレナリン受容体とムスカリン受容体活性の両方に関連することが現在知られている、または将来明らかになる全ての疾患および／または症状を含む。該疾患としては、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性気管支炎および肺気腫）ならびに神経障害および心臓障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。β２アドレナリン受容体活性はまた、早期分娩（国際特許出願公開番号ＷＯ９８／０９６３２を参照）、緑内障およびある種の炎症（国際特許出願公開番号ＷＯ９９／３０７０３および特許出願公開番号ＥＰ１０７８６２９を参照）にも関連することが知られている。
【００９１】
一方、Ｍ３受容体活性は、消化管の障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）（例えば、ＵＳ５３９７８００を参照）、ＧＩ潰瘍、痙攣性大腸炎（例えばＵＳ４５５６６５３を参照）；泌尿器系障害、例えば、尿失禁（例えば、J.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606を参照）、頻尿症；動揺病および迷走神経誘導性洞性徐脈に関連する。
【００９２】
一般的な合成手法
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法および手法を用いて製造するか、または、類似の方法および手法を用いて製造し得る。典型的または好ましいプロセス条件（例えば反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力等）が記載されていることは、理解されることである。特にことわらなければ、他のプロセス条件を使用してもよい。最適の反応条件は、用いる具体的な反応剤または溶媒により変わり得るが、該条件は、当業者が通常の最適化手法により決定し得るものである。
【００９３】
さらに、当業者には明らかなことであるが、特定の官能基が望まない反応を起こすのを防ぐために、慣用される保護基が必要な場合がある。具体的な官能基に対して適当な保護基ならびに保護および脱保護の適当な条件を選択することは、当該分野ではよく知られていることである。例えば、多数の保護基ならびにその導入および除去が、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999および当該文献で引用されている文献に記載されている。
【００９４】
本発明の化合物の製造方法は、本発明のさらなる実施態様として提供され、以下に記載する手法によって例示する。
【００９５】
特に慣用的な式（Ｉ）の化合物の製造方法をスキーム１に示す。
【００９６】
スキーム１
【化２４】
2017529372.tif 000025
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａ０は、新たに形成される隣接するメチレンと一体となってＡ１基を形成する基を表し、Ｒ０は水素または低級アルキル基であり、Ｒ２およびｎは、上記の定義のとおりである）を式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｐ１およびＰ３は独立して、水素原子または酸素保護基、例えばシリルもしくはベンジルエーテルであり、Ｐ２は水素原子または酸素保護基、例えばベンジル基である）と反応させることによって製造され得る。この反応は、ＴＨＦ、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはＤＭＳＯのような溶媒または溶媒混合物中、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物を使用して、０℃〜６０℃の温度で行われるのが最良である。
【００９８】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、同じ合成手法にしたがって式（Ｖ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子のような脱離基を表し、Ｐ１およびＰ３は、上記と同じ意味を有する）と反応させ；次いで、中間体に存在するいずれもの保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物を得ることによっても製造され得る。かかる脱保護プロセスとしては、例えば、ＴＨＦまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、０℃〜５０℃の範囲の温度で、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、ＴＢＡＦ、塩化水素または他の酸性試薬を用いることによる脱シリル化プロセスが挙げられる。該脱保護はまた、例えばパラジウム炭素のような触媒の存在下にてエタノールまたはＴＨＦのような不活性溶媒または該溶媒の混合物中で該化合物を水素化することによる、脱ベンジル化プロセスにより行うこともできる。この反応は、典型的には、１０〜６０ｐｓｉの水素圧下にて室温〜５０℃の範囲の温度で行われる。
【００９９】
式（ＩＩ）の中間体は、スキーム２に示されるように、ブロモアリール誘導体（ＶＩ）および適切なオレフィンフラグメント（ＶＩＩ）（ここで、Ａ３は、末端のビニル基を除いてＡ２と定義される）から、パラジウム塩、ホスフィンリガンドおよび塩基、例えば酢酸パラジウム、トリ−ｏ−トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、アセトニトリルまたはＴＨＦのような溶媒中で室温〜１２０℃の範囲の温度で行われる、Ｈｅｃｋ反応のようなカップリング反応により製造され得る。
【０１００】
別法として、式（ＩＩ）の中間体は、対応するヒドロキシル誘導体（ＶＩＩＩ）から、周囲温度〜５０℃の範囲の温度におけるクロロホルムまたはＴＨＦのような溶媒中でのデス−マーチンペルヨージナンまたは二酸化マンガンによる酸化によって製造され得る。ヒドロキシル誘導体（ＶＩＩＩ）は、それらの適切に保護されたヒドロキシド（ＩＸ）、例えばシリル保護（Ｐ４）ヒドロキシド（ＩＸ）形態から、当業者に公知の脱保護反応、例えば０℃〜５０℃の範囲の温度におけるＴＨＦまたはジオキサンのような不活性溶媒中でのトリエチルアミントリヒドロフルオリド、ＴＢＡＦ、塩化水素または他の酸性試薬による処理によって、製造され得る。さらに、式（ＩＸ）の中間体は、上記で定義したものと同じカップリング反応を用いて、ブロモアリール誘導体（ＶＩ）および適切なヒドロキシル保護オレフィンフラグメント（Ｘ）（ここで、Ａ３は、上記の定義のとおりである）から製造され得る。
【０１０１】
スキーム２
【化２５】
2017529372.tif 000026
【０１０２】
さらに、スキーム３に記載の合成シーケンスに従って、式（ＩＸ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｇの末端部分（Ｎ）はＮＨＲ（Ｒ＝ＨまたはＭｅ）、ＣＯＯＨまたはＯＨ基である）と、式（ＸＩＩ）の中間体（式中、Ｌの末端部分（Ｆ）は、ＣＯＯＨ基またはＮＨ２基である）との間のアミド結合またはエステル結合を介して、後の工程でＧ−Ｌ結合をカップリングすることによって製造され得る。この場合、アミド結合およびエステル結合形成は、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬と一緒に、または酸塩化物誘導体、およびクロロホルム、ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒によって、当業者に一般的な方法を用いて行われる。式（ＸＩ）の中間体は、上記と同じカップリング条件を用いる式（ＶＩ）の中間体と式（ＸＩＩＩ）のビニル誘導体との間でのＨｅｃｋ反応のようなカップリング反応、次いで、上記のような標準的な手法を用いる水素化反応により製造され得る。
【０１０３】
スキーム３
【化２６】
2017529372.tif 000027
【０１０４】
場合によっては、スキーム４に示されるように、上記の方法を用いて式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｇの末端部分（Ｎ）はＮＨＲ（Ｒ＝ＨまたはＭｅ）、ＣＯＯＨまたはＯＨ基である）と式（ＸＩＶ）の中間体（式中、Ｌの末端部分はＣＯＯＨまたはＮＨ２基である）との間のアミド結合またはエステル結合によるＧ−Ｌ結合をカップリングさせることによって、式（ＩＩ）の中間体を得るために、より直接的な方法を使用することができる。
【０１０５】
スキーム４
【化２７】
2017529372.tif 000028
【０１０６】
最後に、スキーム２および３の式（ＶＩ）の中間体は、スキーム５に示されるように、既知のアリールアセトニトリル誘導体（ＸＶ）から出発し、ＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中でジハロアルキル誘導体と、水素化ナトリウム、またはリチウムもしくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような適切な塩基を用いるα,α−二置換誘導体（ＸＶＩ）への最初の変換、次に、８０〜１２０℃の範囲の温度でＫＯＨのような塩基の存在下にてＥｔＯＨまたはエチレングリコールのような溶媒を用いる該シアノ基の対応するカルボン酸（ＸＶＩＩ）への加水分解を介して；別法として５０℃〜１２０℃の範囲の温度で酢酸、または酢酸と水の混合物のような溶媒中にて臭化水素酸のような酸性試薬を用いることによって、製造され得る。対応する置換アルコール（ＲＯＨ）とのエステル化反応は、水素化ナトリウム、リチウムもしくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、またはブチルリチウムのような塩基、および酸塩化物誘導体または当業者にとって一般的な別の適切な活性化試薬を用い、ＴＨＦおよびトルエンのような溶媒の混合物を用いて、塩基性条件下にて行われ得る。
【０１０７】
スキーム５
【化２８】
2017529372.tif 000029
【０１０８】
さらにまた、別法として、式（ＸＶＩＩ）のカルボン酸中間体は、対応するエステル（ＸＩＸ）から、エステル加水分解のための一般的な手法を用いて製造され得る。これらのエステル中間体は、対応する既知のアリール酢酸エステル（ＸＶＩＩＩ）から、上記と同じアルキル化プロトコルを用いて得ることができる。
【実施例】
【０１０９】
一般的事項
試薬、出発物質および溶媒は、市販の製品を購入し、そのまま使用した。濃縮は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターを用いて減圧下で蒸発させることを指す。反応生成物は、必要であれば、記載の溶媒系を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０〜６３μｍ）により、または分取用ＨＰＬＣ条件を用いて  （下に記載する２つの系を参照）精製した。分光データは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００分光計に記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ｇｉｌｓｏｎピストンポンプ３２１、Ｇｉｌｓｏｎ  ８６４真空脱気装置、Ｇｉｌｓｏｎ液体ハンドラー２１５、Ｇｉｌｓｏｎ  １８９注入モジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｖａｌｖｅｍａｔｅ  ７０００、１／１０００  スプリッター、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０７メイクアップポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  １７０ダイオードアレイディテクターおよびＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａディテクターを備えた、Ｇｉｌｓｏｎ装置で行った。
【０１１０】
ＨＰＬＣシステム１：
溶離液として水／アセトニトリル（緩衝液を用いない）を０％から１００％までの勾配で用いる、MERCKからのＣ−１８逆相カラムシリカ。
【０１１１】
ＨＰＬＣシステム２：
溶離液として水／アセトニトリル［０.１％ｖ／ｖギ酸アンモニウム緩衝液］を０％から１００％までの勾配で用いる、MERCKからのＣ−１８逆相カラムシリカ。
【０１１２】
中間体１
１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル
不活性雰囲気下にて水素化ナトリウム（１０.２ｇ、６０％油分散物０.２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中還流懸濁液に２−(３−ブロモフェニル)アセトニトリル（２０ｇ、０.１ｍｏｌ）および１,５−ジブロモペンタン（１４.４ｍＬ、０.１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中溶液を１時間にわたって滴下した。得られた反応混合物を一夜還流し、次に、周囲温度まで冷却させた。該反応混合物に氷と水の混合物を添加し、有機溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解し、有機相を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で処理し、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を無色の油として得た（２７.５ｇ、９７％）。該化合物をそれ以上精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz, cdcl3) δ 7.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 4H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).
【０１１３】
中間体２
１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボン酸
１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル（中間体１、１８.４ｇ、０.０７ｍｏｌ）のエチレングリコール（２０２ｍＬ）中懸濁液にＫＯＨ（１０Ｍ水溶液１１５ｍＬ、１６.５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃で３６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応容器を室温に冷却し、水（２６０ｍＬ）を添加した。水相をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、得られた水相を、ｐＨ＝３になるまで濃ＨＣｌで酸性化した。得られた白色懸濁液をジエチルエーテル（５×１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を白色固体として得た（１８.２ｇ、８８％）。
LRMS (m/z): 281/283 (M-1)-；327/329 (M+45[HCOO-])-
【０１１４】
中間体３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（中間体２、６.１ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（７５ｍＬ）中溶液を、該酸塩化物中間体の形成が完了するまで（約１６時間）、１００℃に加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、濃縮乾固させた（この操作を２回行った）。得られた固体をトルエン（１０５ｍＬ）に溶解し、予め調製した(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール（予めトルエン中での共蒸発をともなって乾燥させた、２.７４ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液１７.５ｍＬ、２８.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０５ｍＬ）中０℃溶液に滴下し、反応混合物を室温に加温し、この温度でさらに２時間撹拌し続けた。次に、水を添加し、有機溶媒を減圧除去した。油性残留物をトルエン（約１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、白色固体を得て、これを濾去した。相を分取し、有機相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた水性抽出物を、前に濾過した固体と一緒に、ｐＨ＝１２になるまで固体炭酸ナトリウムで塩基性化し、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、活性炭で処理し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、標記化合物を白色固体として得た（６.７ｇ、７９％）。
LRMS (m/z): 392/394 (M/M+2)+
【０１１５】
中間体４
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルボアルデヒド
アルゴン雰囲気下にて−７８℃で６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン（６.１２ｇ、２８.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中懸濁液に臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液１０.６ｍＬ、３１.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、さらにＴＨＦ（２４０ｍＬ）を、内部温度が−５０℃以下となる速度で添加した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ溶液６０.６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、−７８℃で４５分間撹拌した。次に、該黄色懸濁液にＤＭＦ（１３.４ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、さらに３時間撹拌し続けた。次に、該粗混合物に水（３００ｍＬ）を添加し、有機溶媒を減圧除去した。残留水相に酢酸エチル（５００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加し、該混合物を強く撹拌し、有機相を分取した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た（４.７５ｇ、９６％、ＵＰＬＣによる純度９４％）。該化合物を、それ以上精製することなくそのまま使用した。
LRMS (m/z): 162 (M-1)-
【０１１６】
中間体５
３−ブタ−３−エン−１−イル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルボアルデヒド
高圧反応容器中にて２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルボアルデヒド（中間体４、２.０ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（６.２ｍＬ、６１.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.７ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に懸濁した。該混合物を７５℃で１６時間加熱した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた固体残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ  ０から１００％まで）で溶離して、標記化合物を茶色味がかった固体として得た（２.０ｇ、７５％）。
LRMS (m/z): 218 (M+1)+
【０１１７】
中間体６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、４００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中懸濁液に連続して３−ブタ−３−エン−１−イル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−カルボアルデヒド（中間体５、２６４ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（３１２ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５６μＬ、２.０４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１１６ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。該フラスコを窒素で２回パージし、反応混合物を９０℃まで４５分間加熱した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム／メタノール（メタノール  ０から１０％まで）で溶離して、標記化合物を橙色の油として得た（４５８ｍｇ、６５％）。
LRMS (m/z): 529 (M+1)+
【０１１８】
中間体７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６、４５０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液にパラジウム炭素（１０重量％、９２ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下にて２時間撹拌した。該混合物を４μＰＴＦＥ薄膜フィルターで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、４％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。相を分取し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、クロロホルム／メタノール（メタノール  ０から１０％まで）で溶離して、標記化合物を淡黄色の油として得た（１９９ｍｇ、４１％）。
LRMS (m/z): 531 (M+1)+
【０１１９】
中間体８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
窒素雰囲気下にて、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(６−ホルミル−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７、１８８ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中溶液に５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って調製した、１４０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、該混合物を０℃で５分間撹拌し、室温で一夜撹拌した。該混合物に４％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を徐々に添加し、次に、酢酸エチルを添加し、相を分取した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を４％重炭酸塩水溶液（２０ｍＬ）、水およびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた黄色の油性残留物をさらに、クロロホルム／メタノール勾配溶離液（メタノール  ０から１００％まで）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を淡黄色の油として得た（純度７３％、２３４ｍｇ、４１％）。
LRMS (m/z): 850 (M+1)+
【０１２０】
実施例１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
窒素雰囲気下にて(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−１,３−ベンゾオキサゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８、純度７３％、２３４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（２２５μＬ、１.３８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルで処理し、濾過して固体を得、さらにアセトニトリル（３回）およびジエチルエーテル（３回）で洗浄した。得られた固体を、クロロホルムおよびクロロホルム／メタノール／アンモニア（８０：２０：２）勾配溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色固体として得た（７４ｍｇ、４６％）。
LRMS (m/z): 736 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.42 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.15 (ddd, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 3H), 2.44 -2.31 (m, 2H), 1.84 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.51 (m, 8H), 1.51 - 1.34 (m, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 2H).
【０１２１】
中間体９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、アセトニトリル（１８.６ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、２.０ｇ、５.１ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.８７ｍＬ、５.３８ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（６２０ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１.６１ｍＬ、９.２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２３０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）から無色の泡沫体として得た（２.８６ｇ、１００％）。粗残留物の精製を、ヘキサン：クロロホルム：メタノール勾配溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 454 (M+1)+
【０１２２】
中間体１０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体９、２.８６ｇ、６.３ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、１.２２ｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）から茶色味がかった泡沫体として得た（純度９２％、４ｇ、酢酸塩、１００％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 456 (M+1)+
【０１２３】
中間体１１
４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸
アルゴン雰囲気下にて(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０、３.２５ｇ、６.３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３６ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（４.９ｍＬ、６３.６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）に再溶解し、再度、蒸発乾固させた（この手法を２回行った）。残留物を再度クロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、該溶液に活性炭を添加した。該懸濁液を濾過し、蒸発乾固させて、標記化合物を無色のゴムとして得た（ＴＦＡ塩として２.８８ｇ、８６％）。該化合物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 400 (M+1)+
【０１２４】
中間体１２
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸（中間体１１、ＴＦＡ塩８４３ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９.６ｍＬ）中溶液にＤＩＥＡ（０.９８ｍＬ、５.５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。次に、４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロ−５−メトキシアニリン（ＷＯ２０１１１４１８０に記載されている中間体３９の合成についての実験手法に従って製造した、４３０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＨＡＴＵ（６１３ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素雰囲気下にて１８時間撹拌し続けた。反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機相を４％重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、水およびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色味がかった油を得た。得られた油を、ヘキサン：クロロホルム：メタノール勾配溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色の油として得た（６４６ｍｇ、７４％）。
LRMS (m/z): 684 (M+1)+
【０１２５】
中間体１３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
窒素雰囲気下にて(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２、６４０ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液にトリエチルアミントリヒドロフルオリド複合体（０.５８ｍＬ、３.５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。次に、ＴＨＦを減圧除去し、残留物をクロロホルムに溶解し、４％重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。二相混合物を３０分間激しく攪拌し、有機相を分取した。水相をさらにクロロホルム（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブライン（各３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物を、クロロホルム／メタノール（２５／１）からクロロホルム／メタノール（１５／１）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色の粘性油として得た（４３３ｍｇ、８０％）。
LRMS (m/z): 569 (M+1)+ 
【０１２６】
中間体１４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３、４３３ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン試薬（４０３ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、３時間撹拌した。反応混合物をさらにクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を４％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水およびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体を、クロロホルム／メタノール（５０／１）からクロロホルム／メタノール（２５／１）からクロロホルム／メタノール（１５／１）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色の油として得た（３７７ｍｇ、８０％）。
LRMS (m/z): 567 (M+1)+
【０１２７】
中間体１５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
抽出工程の有機溶媒としてクロロホルムを使用した以外は中間体８の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４、３６２ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、２５０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０９ｍｇ、２.４０ｍｍｏｌ）から黄色の泡沫体として得た（純度８５％、４２１ｍｇ、６４％）。得られた残留物の精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 886 (M+1)+；884 (M-1)-
【０１２８】
実施例２
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５、４１７ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３８２μＬ、２.３５ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として２７７ｍｇ、７０％）。本ケースでは、カラムクロマトグラフィーによる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 772 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.46 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.43 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.09 (dd, 2H), 2.67 (m, 6H), 2.48 - 2.34 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.36 (m, 10H), 1.31 - 1.21 (m, 3H).
【０１２９】
中間体１６
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル
(１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩（６.３２ｇ、０.０３５ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中懸濁液に濃塩化水素（７ｍＬ）を添加し、該混合物を撹拌し、６０℃まで加熱し、一夜放置した。該混合物を真空蒸発させ、残った水をさらなるエタノールと一緒に共沸させ、最後にトルエンと一緒に共沸させて、標記生成物を白色固体として得た（７.２ｇ、９８％）。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (bs, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 4H), 1.22 - 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１３０】
中間体１７
(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)メタノール
０℃で水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液６９ｍＬ、０.０６９ｍｍｏｌ）にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体１６；７.２ｇ、０.０３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液を添加し、この温度で１時間撹拌した。次に、氷浴を外し、該混合物を室温で一夜撹拌した。撹拌混合物を氷浴中にて冷却し、非常に注意して水（６.９ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２１ｍＬ）および水（２１ｍＬ）を徐々に添加した。室温で３０分間撹拌した後、該混合物をＣｅｌｉｔｅの薄層（１ｃｍ）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を蒸発させて、標記化合物として白色固体を得た（４.４ｇ、９９％）。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 3.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 4H), 1.30 - 1.13 (m, 1H), 1.05 - 0.72 (m, 4H).
【０１３１】
中間体１８.
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[ｔｒａｎｓ−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸（中間体１１、ＴＦＡ塩１９０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、(ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル)メタノール（中間体１７、５３ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.２９ｍＬ、１.６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（純度９１％、１６６ｍｇ、８０％）。粗残留物の精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 512 (M+1)+
【０１３２】
中間体１９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[ｔｒａｎｓ−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８、１５５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（１６１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）から黄色の泡沫体として得た（純度７０％、１６２ｍｇ、７４％）。粗残留物を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+
【０１３３】
中間体２０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[ｔｒａｎｓ−４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル）シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１９、純度７０％、１６２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、８８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）から黄色味がかった泡沫体として得た（純度８０％、９８ｍｇ、４３％）。粗残留物を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 828 (M+1)+
【０１３４】
実施例３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[ｔｒａｎｓ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[ｔｒａｎｓ−４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２０、純度８０％、９８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（９６μＬ、０.５９ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として５７ｍｇ、７６％）。本ケースでは、カラムクロマトグラフィーによる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 714 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.16 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.78 (d, 2H), 2.65-2.22 (m, 11H), 2.02 (m, 2H), 1.79-1.20 (m, 14H), 0.96 (m, 2H)
【０１３５】
中間体２１
アリル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（２.３５ｍＬ、１６.９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３.０６ｇ、１４.１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、室温で一夜撹拌した。粗物質を酢酸エチルと水（各１００ｍＬ）の間で分配させ、有機層を塩化アンモニウム飽和溶液およびブライン（各６０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記化合物を油として得た（１.９２ｇ、８０％）。
【０１３６】
中間体２２
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパ−１−エン−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、１.０１ｇ、２.６ｍｍｏｌ）、アリル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１、４６６ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（７９２ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.８１ｍＬ、４.６５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３４５ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）から茶色味がかった泡沫体として得た（１.１８ｇ、８９％）。粗残留物の精製を、ヘキサン：クロロホルム：メタノールの混合溶離液を勾配液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 483 (M+1)+
【０１３７】
中間体２３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（１４ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパ−１−エン−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２２、５８９ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、１５４ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（純度８６％、５１８ｍｇ、酢酸塩、７５％）。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム：メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 485 (M+1)+
【０１３８】
中間体２４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
窒素雰囲気下にて(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル）アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２３、５９６ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２２ｍＬ）中溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液１.８５ｍＬ、７.４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をクロロホルム（３０ｍＬ）で希釈し、４％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をさらにクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を黄色味がかった固体として得た（４４８ｍｇ、６５％）。
LRMS (m/z): 386 (M+1)+
【０１３９】
中間体２５
４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５９.５ｍｍｏｌ）のアセトン（２４０ｍＬ）中撹拌溶液に炭酸カリウム（９.０ｇ、６５.１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に置いた。１時間後、ヨウ化ナトリウム（０.８９ｇ、５.９４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７.８ｍＬ、６５.６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで４時間加熱した。次に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、有機相を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を無色の油として得た（純度８３％、１６.４ｇ、８９％）。該化合物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 257 (M-1)-
【０１４０】
中間体２６
４−(ベンジルオキシ)−２−メトキシ安息香酸メチル
４−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（中間体２５、１６.４ｇ、６３.４ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）に添加し、アルゴン雰囲気下にて該反応混合物に炭酸カリウム（１０.３ｇ、７４.８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０.８６ｇ、５.７４ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（７.５５ｍＬ、７９,８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃まで８時間加熱し、次に、溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を無色の油として得た（純度８４％、１６.８ｇ、９９％）。
LRMS (m/z): 273 (M+1)+
【０１４１】
中間体２７
４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル
４−(ベンジルオキシ)−２−メトキシ安息香酸メチル（中間体２６、１６.８ｇ、６１.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）の混合物中６０℃予熱溶液に水酸化パラジウム炭素（２０％分銅荷重（weight loading）、５００ｍｇ、３.５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下にて４５ｐｓｉで２４時間置いた。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。粗残留物を、ジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール（９／１）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色の油として得た（１０.１ｇ、８５％）。
LRMS (m/z): 183 (M+1)+; 181 (M-1)-
【０１４２】
中間体２８
５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル
４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（中間体２７、１０.０ｇ、５４.９ｍｍｏｌ）の酢酸（５７ｍＬ）中懸濁液を、透明溶液になるまで７０℃まで加熱した。次に、反応混合物を３５℃まで冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（７.６５ｇ、５７.３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５５℃で加熱し、反応混合物をこの温度で翌日まで激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５７０ｍＬ）を添加した。該懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（１.１Ｌ）に再溶解し、有機相を水（２×１３０ｍＬ）、ブライン（１３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次に、残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、沈殿物を乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（８.９ｇ、７９％）。
LRMS (m/z): 217 (M+1)+;215 (M-1)-
【０１４３】
中間体２９
２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノール
０℃で５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（中間体２８；２.５ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２３.１ｍＬ、２３.１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、室温で２時間撹拌した。該混合物を０℃で冷却し、Ｌ−酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（１００ｍＬ）を慎重に添加した。次に、酢酸エチルを添加し、該混合物を室温で１時間撹拌したe。有機層を分取し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して、粗物質を得、これをシリカゲルで精製し、クロロホルム／エタノール（１００／０から０／１００）で溶離して、標記化合物を泡沫体として得た（１.６８ｇ、６９％）。
LRMS (m/z): 171 (M-OH[tropilium cation])+; 187 (M-1)-
【０１４４】
中間体３０
[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノキシ]酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
密閉管中にて２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノール（中間体２９；２.０ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中溶液に２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.６０ｍＬ、１０.８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.５０ｇ、１０.８５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で４時間撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液の溶媒を減圧除去して、標記化合物を油として得（純度８５％、３.２ｇ、８５％）、これをそれ以上精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 285 (M-OH[tropilium cation])+; 187 (M-1)-
【０１４５】
中間体３１
(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェノキシ]酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３０、２.５５ｇ、８.４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液に二酸化マンガン（４.０６ｇ、４６.７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を４５℃で一夜加熱した。次に、該懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた橙色の沈殿物をジエチルエーテルで処理し、得られたスラリーを濾過し、固体をさらにジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた後、標記化合物を黄色固体として得た（１.６７ｇ、８４％）。
LRMS (m/z): 301 (M+1)+
【０１４６】
中間体３２
(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)酢酸
(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３１；１.１５ｇ、３.８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（２.９５ｍＬ、３８.２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥指せて、標記化合物を固体として得（８７０ｍｇ、９３％）、これをそれ以上精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 245 (M+1)+
【０１４７】
中間体３３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）アセチル](メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−(メチルアミノ）プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２４、３００ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)酢酸（中間体３２、１７４ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５６０μＬ、３.２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（４０６ｍｇ、８７％）。粗残留物を、ヘキサン／クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 612 (M+1)+
【０１４８】
中間体３４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]プロピル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３３、５２６ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、３３９ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８７ｍｇ、３.２４ｍｍｏｌ）から黄色味がかった泡沫体として得た（５０８ｍｇ、６１％）。粗残留物を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 930 (M+1)+
【０１４９】
実施例４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３４、５０５ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４４３μＬ、２.７２ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として３３１ｍｇ、７１％）。得られた固体を、水／メタノールの勾配液を使用してＣ１８改質シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 816 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.50-10.25 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.50 (d 1H), 5.18 (t, 1H), 4.98 (s 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 3H), 1.88-1.80 (m 2H), 1.70-1.21 (m 16H)
【０１５０】
中間体３５
４−(ブタ−３−エン−１−イルアミノ)−３−ニトロベンゾニトリル
４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（１,６３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中溶液に４−ブロモブタ−１−エン（１.２ｍＬ、１１.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７.０５ｇ、５１.０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を７５℃で７２時間撹拌した。該反応物をアセトニトリルで希釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：クロロホルムの混合物で溶離して、標記化合物を油として得た（１.８４ｇ、８５％）。
LRMS (m/z): 218 (M+1)+
【０１５１】
中間体３６
３−アミノ−４−(ブタ−３−エン−１−イルアミノ)ベンゾニトリル
４−(ブタ−３−エン−１−イルアミノ)−３−ニトロベンゾニトリル（中間体３５；２ｇ、０.００９ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に塩化スズ(ＩＩ)（１１.１ｇ、０.０４９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。溶媒を一部除去し、水酸化ナトリウムを添加して塩を沈殿させ、これを濾過した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を得（１.６ｇ、９２％）、これをそれ以上精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 188 (M+1)+
【０１５２】
中間体３７
１−ブタ−３−エン−１−イル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル
３−アミノ−４−(ブタ−３−エン−１−イルアミノ)ベンゾニトリル（中間体３６；１ｇ、５.３４ｍｍｏｌ）を塩化水素（５Ｎ水溶液、９.６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（０.５５ｇ、８.０１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物に水を添加し、粗物質をクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧除去し、得られた粗物質をペンタンで結晶化して、標記化合物を固体として得た（０.８４ｇ、７９％）。
LRMS (m/z): 199 (M+1)+
【０１５３】
中間体３８
１−ブタ−３−エン−１−イル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボアルデヒド
１−ブタ−３−エン−１−イル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニトリル（中間体３７；１.０ｇ、５.０４ｍｍｏｌ）を７５％ｗ／ｗギ酸水溶液（８.７ｍＬ）に溶解し、ニッケル−アルミニウム合金（１.０８ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃で３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅによる濾過によって固体を除去し、溶媒を減圧除去して、茶色味がかった油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：酢酸エチルの勾配液で溶離した。標記化合物を無色の油として得た（純度８３％、４８０ｍｇ、収率３９％）。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
【０１５４】
中間体３９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、アセトニトリル（１.３ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、１２０ｍｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−エン−１−イル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボアルデヒド（中間体３８、６５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（９４ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９６μＬ、０.５５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から無色の固体として得た（１４１ｍｇ、９０％）。得られた粗残留物を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 513 (M+1)+
【０１５５】
中間体４０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（３ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３９、１３５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、２８ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（６８ｍｇ、４９％）。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム：メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 515 (M+1)+
【０１５６】
中間体４１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(５−ホルミル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４０、１５０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、１１５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３３ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）から黄色味がかった泡沫体として得た（１９４ｍｇ、７７％）。粗残留物を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 833 (M+1)+
【０１５７】
実施例５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４１、１９０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１８６μＬ、１.１４ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として１０４ｍｇ、５８％）。本実施例では、さらなる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 720 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.12 (d, 1H), 7.95 (s 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d 1H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.70 (t, 2H), 4.66-4.62 (m 1H), 3.94 (s, 2H), 3.06-2.98 (m 1H), 2.74-2.67 (m 2H), 2.61-2.54 (m 3H), 2.48-2.25 (m 5H), 1.89 (dd 2H), 1.73-1.21 (m 16H)
【０１５８】
中間体４２
６−(クロロアセチル)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン
窒素雰囲気下にて三塩化アルミニウム（４.２ｇ、３１.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中懸濁液に塩化クロロアセチル（０.９ｇ、１１.３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を室温で４５分間撹拌した。次に、該混合物に３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン（１.５ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７ｍＬ＋洗液１３ｍＬ）中懸濁液を徐々に添加し、室温で２時間撹拌し続け、次に、４０℃でさらに２時間加熱し、室温で一夜撹拌した。該反応混合物に冷水（３０ｍＬ）を添加し、有機溶媒を一部蒸発させた。得られた残留物を濾過し、濾過ケーキを冷水およびジエチルエーテルで洗浄し、一夜乾燥させて、標記化合物を茶色の固体として得た（２.１２ｇ、９３％）。
LRMS (m/z): 224 (M+1)+
【０１５９】
中間体４３
２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
ピリジン（１０ｍＬ）に６−(クロロアセチル)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン（中間体４２、２.１２ｇ、９.５ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、激しく撹拌した。次に、反応混合物を９０℃まで２.５時間加熱し、７５℃で一夜放置した。該懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、オーブン乾燥させて、茶色の固体を得た（ピリジニウム塩誘導体中間体２.５６ｇ）。次に、この固体を０.５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）に添加し、該混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた茶色の溶液を、酸性ｐＨ（ｐＨ＝３〜４）に達するまで濃ＨＣｌで酸性化し、一夜撹拌し続けた。該懸濁液を濾過し、得られた沈殿物を水、ＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物を茶色の油として得た（１.３８ｇ、７６％）。
LRMS (m/z): 190 (M-1)-
【０１６０】
中間体４４
２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル
密閉管中にてメタノール（３５ｍＬ）に２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（中間体４３、８６５ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ）を懸濁させ、塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１００℃まで２時間加熱し、溶媒を蒸発乾固させた。固体残留物をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（７８８ｍｇ、８３％）。
LRMS (m/z): 206 (M+1)+
【０１６１】
中間体４５
６−(ヒドロキシメチル)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン
窒素雰囲気下にて０℃で２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（中間体４４、２３０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（８５ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物を水（８５μＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８５μＬ）および水（２５５μＬ）の連続添加により処理し、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、さらなるＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、得られた半固体をジエチルエーテルで処理し、濾過して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（純度８６％、５８ｍｇ、２５％）。該化合物をそれ以上精製することなくそのまま使用した。
LRMS (m/z): 178 (M+1)+
【０１６２】
中間体４６
２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド
中間体３１の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１.５ｍＬ）中の６−(ヒドロキシメチル)−３,４−ジヒドロキノリン−２(１Ｈ)−オン（中間体４５、５７ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（２８０ｍｇ、３.２２ｍｍｏｌ）から黄色固体として得た（５５ｍｇ、７７％）。
LRMS (m/z): 176 (M+1)+
【０１６３】
中間体４７
１−ブタ−３−エン−１−イル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド
水素化ナトリウム（６０％油分散物１６ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中懸濁液に２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド（中間体４６、６８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温での撹拌を２０分間維持した。次に、４−ブロモブタ−１−エン（７９μＬ、０.７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＵＰＬＣによるモニタリングにより、出発物質が残っていることが判明したので、出発物質が観察されなくなるまで、さらなる水素化ナトリウム（６０％油分散物１６ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタ−１−エン（７９μＬ、０.７８ｍｍｏｌ）をさらに２回添加した。該混合物を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の泡沫物を得、これを、ヘキサン／クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を薄黄色の泡沫体として得た（純度９０％、５７ｍｇ、３２％）。
LRMS (m/z): 230 (M+1)+
【０１６４】
中間体４８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(６−ホルミル−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、アセトニトリル（１.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、９３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−エン−１−イル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド（中間体４７、５７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（７３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７５μＬ、０.４３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）から茶色味がかった油を得た（１２０ｍｇ、８５％）。得られた粗残留物を、クロロホルム／メタノールの５０／１から１５／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 541 (M+1)+
【０１６５】
中間体４９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(６−ホルミル−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（２.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(６−ホルミル−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４８、１２０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、２４ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（４８ｍｇ、３６％）。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム：メタノールの５０／１から１５／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 543 (M+1)+
【０１６６】
中間体５０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(６−ホルミル−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体４９、４７ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、３４ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）から黄色味がかった泡沫体として得た（純度８５％、８０ｍｇ、７７％）。本ケースでは、それ以上精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 862 (M+1)+
【０１６７】
実施例６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソ−３,４−ジヒドロキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体５０、８０ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（７５μＬ、０.４６ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として３４ｍｇ、４５％）。本実施例では、さらなる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 748 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.12 (d, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 6H), 7.08-6.90 (m, 3H), 6.48 (d, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 3.87 (t, 2H), 2.34 (s, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.40-2.27 (m 4H), 1.77-1.20 (m 16H)
【０１６８】
中間体５１
{５−[((２Ｒ)−２−[８−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル]−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]ペンチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に８−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン（ＵＳ２００４００５９１１６に従って製造した、４８２ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）および５−アミノペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.５１ｍＬ、２.４７ｍｍｏｌ）を溶解し、該混合物を６時間にわたって１０５℃まで加熱した。次に、酢酸エチルを添加し、有機相を４％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール（９５：５）の勾配液で溶離して、標記化合物を無色の油として得た（５８１ｍｇ、９６％）。
LRMS (m/z): 610 (M+1)+
【０１６９】
中間体５２
５−((１Ｒ)−２−[(５−アミノペンチル)アミノ]−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン
アルゴン雰囲気下にて{５−[((２Ｒ)−２−[８−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル]−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]ペンチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５１、５８１ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）のジクロロrメタン（６.６ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（２.２ｍＬ、２８.５５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。得られた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を無色の油として得た（４９４ｍｇ、１００％）。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+
【０１７０】
中間体５３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１３Ｒ)−１３−[８−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル]−１５,１５,１６,１６−テトラメチル−４−オキソ−１４−オキサ−５,１１−ジアザ−１５−シラヘプタデカ−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（４.６ｍＬ）中の４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸（中間体１１、ＴＦＡ塩２０４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−[(５−アミノペンチル)アミノ]−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル）−８−(ベンジルオキシ)キノリン−２(１Ｈ)−オン（中間体５２、１９８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５３μＬ、１.４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（３３８ｍｇ、８４％）。粗残留物を、クロロホルムおよびクロロホルム／メタノール／アンモニア（４０：８：１）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 892 (M+1)+
【０１７１】
中間体５４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１３Ｒ)−１３−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)−１５,１５,１６,１６−テトラメチル−４−オキソ−１４−オキサ−５,１１−ジアザ−１５−シラヘプタデカ−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１３Ｒ)−１３−[８−(ベンジルオキシ)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル]−１５,１５,１６,１６−テトラメチル−４−オキソ−１４−オキサ−５,１１−ジアザ−１５−シラヘプタデカ−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体５３、２７２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）中溶液にパラジウム炭素（１０重量％、５４ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を水素雰囲気下に２２時間にわたって置いた。次に、反応混合物を４μＰＴＦＥ薄膜フィルターで濾過し、濾液を濃縮乾固させて、標記化合物を黄色味がかった油として得た（２６０ｍｇ、９９％）。
LRMS (m/z): 802 (M+1)+
【０１７２】
実施例７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}ペンチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１３Ｒ)−１３−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)−１５,１５,１６,１６−テトラメチル−４−オキソ−１４−オキサ−５,１１−ジアザ−１５−シラヘプタデカ−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体５４、２５４ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１０５μＬ、０.６４ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として１４５ｍｇ、５７％）。本実施例では、さらなる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 688 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.23 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.73 - 4.70 (m, 1H), 3.16-2.95 (m, 6H), 2.90-2.85 (m, 3H), 2.73-2.64 (m, 3H), 2.56-2.28 (m, 3H), 2.08-2.03 (m 2H), 1.84-1.28 (m, 22H)
【０１７３】
中間体５５
２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル
高圧容器中にて２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（中間体４４、１.３１ｇ、６.３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５２ｍＬ）中溶液に連続してＮ−ブロモスクシンイミド（２.１３ｇ、１１.９８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（８ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を８０℃で３時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、固体残留物をエタノール（５０ｍＬ）で処理し、濾過した。得られた沈殿物をさらなる冷エタノールおよびジエチルエーテル（２回）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（１.１ｇ、８４％）。
LRMS (m/z): 204 (M+1)+
【０１７４】
中間体５６
６−(ヒドロキシメチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン
２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（中間体５５、５００ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）中懸濁液に水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液２.５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を４０℃まで４時間加熱した。次に、さらなる水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液２.５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）を添加し（反応のモニタリングにより、出発物質が残っていることが判明した）、４０℃までさらに２４時間加熱した。次に、反応混合物を氷冷塩酸水溶液（２Ｎ  ＨＣｌ溶液２０ｍＬ）に徐々に注ぎ、１５分間にわたって撹拌を維持し、室温まで加温した。該混合物に酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加し、反応混合物からデカントし、さらなる７５ｍＬを用いて該プロセスを繰り返した。固体と水相を含有する残留物を濾過し、最初の濾過で得た母液で１回洗浄し、次に、ジエチルエーテルで２回洗浄した。乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（２６２ｍｇ、５９％）。
LRMS (m/z): 176 (M+1)+
【０１７５】
中間体５７
２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、６−(ヒドロキシメチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン（中間体５６、２１０ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（６０９ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）から白色固体としてを得た（純度８９％、１６６ｍｇ、７１％）。
LRMS (m/z): 174 (M+1)+
【０１７６】
中間体５８
１−ブタ−３−エン−１−イル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド
中間体４７の合成について記載した実験手法に従って、２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド（１４２ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタ−１−エン（１６８μＬ、１.６６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％油分散物、８８ｍｇ、３.６７ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（５６ｍｇ、２２％）。精製を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行い、ヘキサン／クロロホルムの勾配液で溶離した。
LRMS (m/z): 228 (M+1)+
【０１７７】
中間体５９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(６−ホルミル−２−オキソキノリン−１(２Ｈ)−イル)ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、アセトニトリル（１.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、９２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、１−ブタ−３−エン−１−イル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボアルデヒド（中間体５８、５６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（７１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７４μＬ、０.４２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（純度９３％、１１９ｍｇ、８８％）。得られた粗残留物を、クロロホルム／メタノールの５０／１から１５／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 539 (M+1)+
【０１７８】
中間体６０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(６−ホルミル−２−オキソキノリン−１(２Ｈ)−イル)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.７５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(６−ホルミル−２−オキソキノリン−１(２Ｈ)−イル)ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体５９、５９ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、２４ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（２６ｍｇ、２０％）。粗生成物を、まず、溶離液としてクロロホルム：メタノールの５０／１から１５／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、さらに、水／メタノールの勾配液を使用してＣ１８改質シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 541 (M+1)+
【０１７９】
中間体６１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(６−ホルミル−２−オキソキノリン−１(２Ｈ)−イル)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６０、２６ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、１９ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から黄色味がかった泡沫体として得た（純度８３％、４１ｍｇ、８２％）。本ケースでは、それ以上精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 860 (M+1)+
【０１８０】
実施例８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−オキソキノリン−１(２Ｈ)−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６１、４１ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３９μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として２０ｍｇ、６１％）。本実施例では、さらなる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 746 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.10 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.72-2.32 (m, 9H), 1.73-1.13 (m, 18H)
【０１８１】
中間体６２
ブタ−３−エン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ブタ−３−エン−１−アミン（７００ｍｇ、９.８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（１.８０ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下にてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.７ｇ、１２.３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に再溶解した。有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を無色の油として得た（１.６８ｇ、１００％）。
LRMS (m/z): 172 (M+1)+
【０１８２】
中間体６３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタ−１−エン−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、１.０ｇ、２.５５ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６２、４６０ｍｇ、２.６９ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（７７６ｍｇ、２.５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.８０ｍＬ、４.６０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３４４ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）から薄黄色の泡沫体として得た（１.３１ｇ、９２％）。粗残留物の精製を、ヘキサン：クロロホルム：メタノールの混合溶離液を勾配液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 483 (M+1)+
【０１８３】
中間体６４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタ−１−エン−１−イル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６３、１.３ｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、３０４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（純度８０％、１.３３ｇ、酢酸塩、８０％）。該化合物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 485 (M+1)+
【０１８４】
中間体６５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−アミノブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体２４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（５０ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６４、１.５１ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）および塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液４.７０ｍＬ、１８.８ｍｍｏｌ）から黄色味がかった固体として得た（１,０１ｇ、８９％）。
LRMS (m/z): 385 (M+1)+
【０１８５】
中間体６６
５−クロロ−４−シアノ−２−メトキシ安息香酸
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（４.０ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）の水（６６ｍＬ）中懸濁液に濃塩化水素（３５％水溶液６.６ｍＬ、７９.２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を激しく撹拌しながら０℃まで冷却した。次に、内部温度を４℃以下に維持しながら亜硝酸ナトリウム（１.９５ｇ、２８.３ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中溶液を滴下した。５分後、このジアゾニウム塩を含有する混合物を、温度を５℃以下に維持しながら滴下漏斗で徐々に、シアン化銅（２.４ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３.７ｇ、７５.５ｍｍｏｌ）の水中機械撹拌溶液（２０ｍＬ、この溶液は、新しく、シアン化銅を水に懸濁液させ、４０℃以下に維持しながらシアン化ナトリウムを徐々に添加し、室温まで冷却させることにより調製した）に添加した。添加終了後、反応混合物を室温まで加温し、激しい撹拌を４時間維持した。次に、該混合物に水および塩化水素（５Ｎ）を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。混合物全体を濾過して固体を除去し、相を分取した。さらに水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、活性炭で脱色し、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（３.０ｇ、７０％）。
LRMS (m/z): 210 (M-1)-
【０１８６】
中間体６７
２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下にて０℃で５−クロロ−４−シアノ−２−メトキシ安息香酸（中間体６６、３.０ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液にボラン−ジメチルスルフィド錯体（２.７ｍＬ、２８.４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加終了後、反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に、室温まで加温し、３時間撹拌した。次に、水（６ｍＬ）を徐々に添加し、該混合物を濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、濾過した。固体をさらに酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を活性炭で脱色し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色味がかった固体として得た（２.３ｇ、８０％）。
LRMS (m/z): 215 (M+18[NH4+])+
【０１８７】
中間体６８
２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシ安息香酸
密閉管中にて２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシベンゾニトリル（中間体６７、１.８ｇ、９.１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液にＮａＯＨ（３２％水溶液８ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。次に、水を添加し、水相を酢酸エチルで２回洗浄し、塩酸（５Ｎ）でｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮乾固させて、標記化合物を白色固体として得た（１.３ｇ、６６％）。
LRMS (m/z): 215 (M-1)-
【０１８８】
中間体６９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体３３の合成について記載した実験手法に従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−アミノブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６３、１３７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシ安息香酸（中間体６８、１０３ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００μＬ、０.５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）から薄茶色の油として得た（純度８０％、１３３ｍｇ、５１％）。粗物質の精製を、ヘキサン／クロロホルム／クロロホルム：メタノール：アンモニア（４０：４：０.２）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 584 (M+1)+
【０１８９】
中間体７０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシベンゾイル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（３ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６９、１３３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（６０９ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）から橙色の油として得た（純度７１％、１３５ｍｇ、９０％）。
LRMS (m/z): 582 (M+1)+
【０１９０】
中間体７１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシベンゾイル）アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７０、純度７５％、１３４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、８３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）から茶色味がかった油として得た（純度７５％、１１２ｍｇ、５７％）。精製を、クロロホルム／クロロホルム：メタノール：アンモニア（４０：４：０.２）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 900 (M+1)+
【０１９１】
実施例９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７１、純度７５％、１１２ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１０２μＬ、０.６２ｍｍｏｌ）から鮮黄色の固体として得た（遊離塩基として２０ｍｇ、４９％）。精製を、水／メタノールの勾配液を使用してＣ１８改質シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 786 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.40-10.20 (bs, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.71-2.29 (m, 8H), 1.76-1.14 (m, 18H)
【０１９２】
中間体７２
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、８００ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン（６ｍＬ）中懸濁液にプロパ−２−イン−１−オール（２２９ｍｇ、４.０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（７９ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に置いた。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（２３８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴンでパージし、１００℃まで２時間加熱した。次に、クロロホルム（３０ｍＬ）を添加し、該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。粗残留物を、溶離液としてクロロホルム／クロロホルム：メタノール：アンモニア（４０：４：０.２）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を茶色味がかった油として得た（純度９３％、８１０ｍｇ、９７％）。
LRMS (m/z): 368 (M+1)+
【０１９３】
中間体７３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７２の合成について記載した実験手法に従って、３ｐｓｉの水素雰囲気下での酢酸（５８ｍＬ）およびＴＨＦ（７３ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７２、２.２５ｇ、６.１２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、６２０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（純度９３％、１.５７ｇ、６７％）。粗残留物を、溶離液としてクロロホルム／クロロホルム：メタノール：アンモニア（４０：４：０.２）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 372 (M+1)+
【０１９４】
中間体７４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル]オキシ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
アルゴン雰囲気下にて(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)酢酸（中間体３２、９９ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）中懸濁液にＤＭＦ  ２滴と、塩化オキサリル（４０μＬ、０.４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、さらなる塩化オキサリル（４０μＬ、０.４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０.５ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次に、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、５０℃でさらに２０時間撹拌した。該混合物をさらにクロロホルム（１５ｍＬ）で希釈し、激しい撹拌を３０分間維持しながら４％重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。次に、相を分取し、水相をさらにクロロホルム（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブライン（各３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色味がかった油として得た（１５８ｍｇ、６５％）。これをそれ以上精製することなく次の合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 598 (M+1)+
【０１９５】
中間体７５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル]オキシ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７４、３２３ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、２１３ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４５ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）から薄黄色の泡沫体として得た（７８ｍｇ、１６％）。精製を、水／アセトニトリルの勾配液を使用してＣ１８改質シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 917 (M+1)+
【０１９６】
実施例１０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７５、７５ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（５３μＬ、０.３３ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として３５ｍｇ、４８％）。
LRMS (m/z): 803 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.09 (d, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 7.03 - 7.01 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.06-2.99 (m 1H), 2.70-2.31 (cs, 10H), 1.90-1.21 (m, 16H)
【０１９７】
中間体７６
５−アミノピリジン−２−カルボン酸
５−アミノ−２−シアノピリジン（１０.０ｇ、８３.９ｍｍｏｌ）の硫酸（５０ｍＬ）中溶液を高圧容器中に置き、９０℃まで２時間加熱した。次に、該混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、該反応物を１００℃までさらに２時間加熱した。得られた橙色の溶液を氷および水の混合物に注ぎ、撹拌を１５分間維持し（該溶液から薄いベージュ色の固体が析出した）、得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、一夜真空乾燥させて、標記化合物を得た（１１.７ｇ、１００％）。
LRMS (m/z): 139 (M+1)+
【０１９８】
中間体７７
５−アミノピリジン−２−カルボン酸エチル
塩酸の溶液（エタノール中１.２５Ｍ溶液２５０ｍＬ）に５−アミノピリジン−２−カルボン酸（中間体７６、１１,６ｇ、８４.０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６５℃まで４日間加熱した。出発物質の消費が完了した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水（３００ｍＬ）に懸濁させた。該混合物に、ｐＨ＝８になるまで固体炭酸カリウムを添加し、水相を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物を橙色の固体として得た（１０ｇ、７２％）。
LRMS (m/z): 167 (M+1)+
【０１９９】
中間体７８
(５−アミノピリジン−２−イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム（３２５ｍｇ、８.５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。この懸濁液に５−アミノピリジン−２−カルボン酸エチル（中間体７７、４７０ｍｇ、２.８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に、反応混合物を水（３２５μＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２５μＬ）および水（９７５μＬ）の連続添加によって処理し、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を真空除去して、標記化合物を無色の泡沫体として得た（３２９ｍｇ、９４％）。
LRMS (m/z): 125 (M+1)+
【０２００】
中間体７９
６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−３−アミン
(５−アミノピリジン−２−イル)メタノール（中間体７８、１.２８ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液にイミダゾール（２.１１ｇ、３１.０ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を０℃まで冷却した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３.１１ｇ、２０.６ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を０℃で１０分間、次に室温で３時間維持した。溶媒を蒸発させ、粗残留物にジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加した。該混合物に水を添加し、相を分取した。水相をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を４％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／酢酸エチルの勾配液で溶離して、標記化合物を無色の油として得た（１,４１ｇ、５７％）。
LRMS (m/z): 239 (M+1)+
【０２０１】
中間体８０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル）ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（８ｍＬ）中の４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸（中間体１１、５１８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−３−アミン（中間体７９、１０３ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２０μＬ、１.２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）から薄茶色の油として得た（純度６８％、８２５ｍｇ、９０％）。得られた粗物質をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 621 (M+1)+
【０２０２】
中間体８１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８０、純度６８％、８２５ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１.１ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１.５時間撹拌し続けた。次に、該反応混合物に水（４０ｍＬ）およびクロロホルム（４０ｍＬ）を添加し、相を分取した。水相をさらにクロロホルム（３×４０ｍＬ）で抽出し、得られた有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を茶色味がかった泡沫体として得た（純度８６％、６９５ｍｇ、定量的）。
LRMS (m/z): 507 (M+1)+
【０２０３】
中間体８２
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(６−ホルミルピリジン−３−イル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１２ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８１、純度８６％、６９５ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（７０１ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た（純度５７％、７９４ｍｇ、１００％）。粗残留物を精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 505 (M+1)+
【０２０４】
中間体８３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(６−ホルミルピリジン−３−イル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８２、純度５７％、７９４ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、４０５ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）から薄黄色の泡沫体として得た（６３３ｍｇ、８１％）。精製を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 823 (M+1)+; 412 (M/2+1)+
【０２０５】
実施例１１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８３、６３３ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１４０μＬ、０.８６ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として４００ｍｇ、６９％）。
LRMS (m/z): 709 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.1 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.14 (dd, 1H), 2.79-2.28 (m, 12H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.79-1.19 (m, 14H)
【０２０６】
中間体８４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシベンゾイル](メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体２４、１１８ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシ安息香酸（中間体６８、６７ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８１μＬ、０.４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（１００ｍｇ、５６％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 584 (M+1)+
【０２０７】
中間体８５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシベンゾイル)（メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（３ｍＬ）中のＲ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシベンゾイル]（メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８４、１３０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（１０９ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）から白色の油として得た（純度５７％、７９４ｍｇ、１００％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 582 (M+1)+
【０２０８】
中間体８６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシベンゾイル](メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(６−ホルミルピリジン−３−イル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８５、７５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、５１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（純度８９％、７５ｍｇ、５８％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 900 (M+1)+; 898 (M-1)-
【０２０９】
実施例１２
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル](メチル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシベンゾイル](メチル)アミノ]プロピル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８６、７４ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（６７μＬ、０.４１ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の泡沫体として得た（遊離塩基として３４ｍｇ、５８％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用し、次に、クロロホルム／メタノール／アンモニアの９：１：０.１から４：１：０.１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 786 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.31 - 7.02 (m, 5H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.40-5.30 (bs, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.70 - 4.53 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 7H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.75-2.24 (m, 12H), 1.88-1.21 (m, 14H)
【０２１０】
中間体８７
２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシ安息香酸メチル
密閉管中にて２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシ安息香酸（中間体６８、４９０ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）を塩化水素のメタノール中溶液（ＨＣｌのＭｅＯＨ中１.２５Ｍ溶液５.６ｍＬ）に溶解し、該混合物を６５℃で撹拌した。次に、溶媒を減圧除去し、残留物をメタノールで処理し、２回蒸発乾固させて、標記化合物を無色の油として得た（５１７ｍｇ、９５％）。
LRMS (m/z): 231 (M+1)+
【０２１１】
中間体８８
２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸メチル
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、ジクロロメタン（２８ｍＬ）中の２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシ安息香酸メチル（中間体８７、５１５ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（１.１４ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）から薄黄色の固体として得た（３９３ｍｇ、６４％）。該化合物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 229 (M+1)+
【０２１２】
中間体８９
２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸
２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸メチル（中間体８８、１８０ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム・一水和物（７０ｍｇ、１.６７ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に、有機溶媒を蒸発させ、水（４ｍＬ）を添加し、水相をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、０℃で水相を、ｐＨ＝３になるまで５Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブライン（各２０ｍｌ）で洗浄し、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を黄色固体として得た（１６４ｍｇ、９２％）。
LRMS (m/z): 213 (M-1)-
【０２１３】
中間体９０
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシベンゾエート
中間体７４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（４.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７３、９７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸（中間体８９、５６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（２５μＬ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １滴から黄色味がかった泡沫体として得た（９０ｍｇ、４０％）。粗物質をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 569 (M+1)+; 615 (M of dimethylacetal+1)+
【０２１４】
中間体９１
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシベンゾエート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシベンゾエート（中間体９０、９０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、６２.５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（９９ｍｇ、６３％）。精製を、水／アセトニトリルの勾配液を使用してＣ１８改質シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 889 (M+1)+; 445 (M/2+1)+; 887 (M-1)-
【０２１５】
実施例１３
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾエート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシベンゾエート（中間体９１、９５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（７０μＬ、０.４３ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の泡沫体として得た（ジヒドロフルオリド塩として２６ｍｇ、２３％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 773 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.37 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.03 (cs, 6H), 6.93 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.05-3.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.88-2.70 (cs, 9H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 2H), 2.25-1.20 (cs, 14H).
【０２１６】
中間体９２
ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)[(４−メチレンシクロヘキシル)オキシ]シラン
アルゴン雰囲気下にて０℃でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０.８５ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液にブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液１.５５ｍＬ、２.４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３０分後、４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルlオキシ)シクロヘキサノン（０.５０ｍＬ、１.９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液、室温で２０時間撹拌を維持した。次に、反応混合物を４μＰＴＦＥ薄膜で濾過し、ヘキサンで洗浄し、濾液を濃縮乾固させて、標記化合物を薄黄色の油として得た（４１２ｍｇ、９４％）。
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 4.59 (s, 2H), 3.88 (ddd, J = 11.2, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.24 (m, 2H), 2.05 (ddd, J = 13.4, 9.2, 4.4 Hz, 2H), 1.75 (ddd, J = 15.4, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.38 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
【０２１７】
中間体９３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシリデン)メチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、アセトニトリル（３ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、２１０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)[(４−メチレンシクロヘキシル)オキシ]シラン（中間体９２、１２４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（６６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６０μＬ、０.９２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の固体として得た（２３９ｍｇ、７７％）。粗残留物の精製を、ヘキサン：クロロホルム：メタノールの混合溶離液を勾配液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 539 (M+1)+
【０２１８】
中間体９４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(ｔｒａｎｓ−４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（１.８ｍＬ）およびＴＨＦ（１.８ｍＬ）の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシリデン)メチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体９３、２１５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、２０ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）から薄黄色の固体として得た（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物１０６ｍｇ、４９％）。粗生成物を、まず、クロロホルム：エタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 541 (M+1)+
【０２１９】
中間体９５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体８１の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(ｔｒａｎｓ−４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体９４、１０６ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液２１６μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）から茶色味がかった粘性油として得た（９７ｍｇ、９９％）。該化合物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 427 (M+1)+
【０２２０】
中間体９６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(ｔｒａｎｓ−４−{[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体９５、９５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）中溶液に連続してＤＩＥＡ（１２０μＬ、０.６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)酢酸（中間体３２、５５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。該混合物にクロロホルムおよび水（各１５ｍＬ）を添加し、４％重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、さらに１時間撹拌を維持した。相を分取し、水相をクロロホルム（２×１５ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を黄色味がかった泡沫体として得た（１４７ｍｇ、９１％）。この工程ではさらなる精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 653 (M+1)+
【０２２１】
中間体９７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{[ｔｒａｎｓ−４−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル）シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(ｔｒａｎｓ−４−{[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル]オキシ}シクロヘキシル)メチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体９６、１４５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、６７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（８０ｍｇ、４１％）。精製を、クロロホルム／エタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 971 (M+1)+; 486 (M/2+1)+
【０２２２】
実施例１４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{[４−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{[ｔｒａｎｓ−４−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}オキシ）シクロヘキシル]メチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体９７、８０ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４０μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の泡沫体として得た（ジヒドロフルオリド塩として４３ｍｇ、５０％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 857 (M+1)+; 429 (M/2+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.6-10.2 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.41-6.87 (cs, 7H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.75-4.66 (m, 1H), 3.78-3.72 (cs, 6H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.77-2.60 (cs, 5H), 2.40-2.24 (cs, 4H), 1.80-0.94 (cs, 23H)
【０２２３】
中間体９８
６−(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチル
不活性雰囲気下にて６−(アセトキシメチル)ニコチン酸メチル（Dalton et. al. J. Heterocyclic. Chem. 1995, 32, 665に記載の実験手法に従って製造した；４.０ｇ、１９.２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に塩酸のメタノール中溶液（メタノール中１.２５Ｍ溶液２０ｍＬ）を添加し、撹拌を２日間維持した。有機溶媒を除去し、ｐＨ＝８になるまで４％重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮して、標記化合物を茶色の固体として得た（純度９０％、２.８３ｇ、８０％）。
LRMS (m/z): 168 (M+1)+
【０２２４】
中間体９９
６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル
抽出工程で酢酸エチルを使用し、中間体７９の合成について記載した実験手法に従って、ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の６−(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチル（中間体９８、１.０ｇ、５.９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１.１２ｇ、１６.４５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１.６２ｇ、１０.７５ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の固体として得た（純度８５％、１.６６ｇ、９３％）。
LRMS (m/z): 282 (M+1)+
【０２２５】
中間体１００
６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ニコチン酸
中間体８９の合成について記載した実験手法に従って、６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ニコチン酸メチル（中間体９９、２０８ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・一水和物（２９ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）から白色泡沫体として得た（１１８ｍｇ、６６％）。本ケースでは、それ以上精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 266 (M-1)-
【０２２６】
中間体１０１
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ニコチノエート
中間体９６の合成について記載した実験手法に従って、６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ニコチン酸（中間体１００、６５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７３、９７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７１μＬ、０.９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（７１ｍｇ、４７％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から２５／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 622 (M+1)+
【０２２７】
中間体１０２
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−(ヒドロキシメチル)ニコチノエート
中間体１３の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル）ニコチノエート（中間体１０１、７０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド複合体（６９μＬ、０.４２ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（４３ｍｇ、７２％）。該化合物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 508 (M+1)+
【０２２８】
中間体１０３
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−ホルミルニコチノエート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（０.９ｍＬ）中の(３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−(ヒドロキシメチル）ニコチノエート（中間体１０２、４３ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（４２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（純度８０％、３３ｍｇ、６２％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から１５／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 506 (M+1)+; 538 (M of dimethylacetal+1)+
【０２２９】
中間体１０４.
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ニコチノエート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−ホルミルニコチノエート（中間体１０３、純度８０％、５３ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、６７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（５２ｍｇ、７１％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 824 (M+1)+
【０２３０】
実施例１５
３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ニコチノエート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、３−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]プロピル  ６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ニコチノエート（中間体１０４、５１ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（５０μＬ、０.３１ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の泡沫体として得た（ジヒドロフルオリド塩として４３ｍｇ、５０％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 710 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.45 (m, 7H), 1.45-1.70 (m, 6H), 1.82 (m, 1H), 1.95-2.10 (m,2H), 2.25-2.45 (m, 3H), 2.55-2.80 (m, 5H), 2.85-2.95 (m,1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.13 (m, 1H),  6.47-6.51 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13-7.30 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 8.15-8.19  (d, J = 10 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.4 (broad s, 1H).
【０２３１】
中間体１０５
４−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ピペリジン
２−(ピペリジン−４−イル)エタノール（２００ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.７ｍＬ）中溶液にイミダゾール（１４３ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２６７ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１.２ｍＬ）中溶液を添加し、該反応物を室温で１８時間撹拌した。該混合物をさらなるジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を炭酸カリウム飽和水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた油をヘキサンで処理し、超音波処理し、白色沈殿物が出現した。ヘキサンをデカントし、固体をさらなるヘキサンで処理し、有機相を再度デカントした。残った白色固体を減圧乾燥させて、標記化合物３００ｍｇ（９７％）得た。
LRMS (m/z): 244 (M+1)+
【０２３２】
中間体１０６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[４−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル）ピペリジン−１−イル]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体９６の合成について記載した実験手法に従って、４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸（中間体１１、ＴＦＡ塩１６０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、４−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ピペリジン（中間体１０５、８７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３００μＬ、１.７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（純度６２％、２０９ｍｇ、６７％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 626 (M+1)+
【０２３３】
中間体１０７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１３の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[４−(２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０６、２０９ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド複合体（２０４μＬ、１.２５ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（８７ｍｇ、４７％）。精製を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 512 (M+1)+
【０２３４】
中間体１０８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−オキソ−４−[４−(２−オキソエチル)ピペリジン−１−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（４ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソブチル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０７、８３ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（９９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た（純度８４％、９１.５ｍｇ、９３％）。この化合物についてさらなる精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+
【０２３５】
中間体１０９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[４−(２−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−オキソ−４−[４−(２−オキソエチル)ピペリジン−１−イル]ブチル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０８、純度８４％、８７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、４７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（純度８０％、６５ｍｇ、５３％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 828 (M+1)+
【０２３６】
実施例１６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[４−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[４−(２−{[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}エチル)ピペリジン−１−イル]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１０９、純度８０％、６５ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（６５μＬ、０.４０ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の泡沫体として得た（ジヒドロフルオリド塩として２７ｍｇ、５２％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 754 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.80-1.05 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 6H), 1.50-1.77 (m, 8H), 1.77-1.82 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.70-2.95 (m, 5H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.33-4.38 (broad d, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.18 (m, 1H),  6.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.91-6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.08-7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 8.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H).
【０２３７】
中間体１１０
５−(メチルアミノ)ペンタン酸
塩酸水溶液（５Ｎ水溶液１９ｍＬ）に１−メチルピペリジン−２−オン（３,８８ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）を溶解し、該混合物を１３０℃で一夜撹拌し、１５０℃でさらに３時間撹拌した。次に、湿った白色の固体が得られるまで水を蒸発させた。該混合物にジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、蒸発乾固させ（この操作をさらに３回行った）、白色沈殿物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、３０℃で真空乾燥させた。標記化合物を白色固体として得た（塩酸塩として５.０８ｇ、８８％）。
LRMS (m/z): 132 (M+1)+
【０２３８】
中間体１１１
５−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ペンタン酸
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物に５−(メチルアミノ)ペンタン酸（中間体１１０、その塩酸塩３,７６ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ溶液４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を０℃まで冷却した後、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５.４ｇ、２４.７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残った水相を、ｐＨ＝５になるまで５％クエン酸水溶液で酸性化した。該混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮乾固させた。得られた無色の油をペンタンで処理し、−５０℃まで冷却して、白色沈殿物を得た。該混合物を濾過し、固体をさらなる冷ペンタンで洗浄して、標記化合物を得た（４,４ｇ、８１％）。
LRMS (m/z): 230 (M+HCOO-)-
【０２３９】
中間体１１２
(５−{[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−５−オキソペンチル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ペンタン酸（中間体１１１、１.０ｇ、４.３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９.５ｍＬ）中溶液にＤＩＥＡ（２.３０ｍＬ、１３.２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２.１０ｇ、５.５２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を不活性雰囲気下にて室温で１間加熱した。次に、(４−アミノフェニル)メタノール（０.５９ｇ、４.７９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２２５ｍＬ）に注ぎ、水相をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）および酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、活性炭で脱色した。該混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションによって濃縮した。標記化合物を黄色味がかった固体として得た（純度９０％、１.４８ｇ、９２％）。この化合物をそれ以上精製することなくそのまま使用した。
LRMS (m/z): 337 (M+1)+
【０２４０】
中間体１１３
{５−[(４−ホルミルフェニル)アミノ]−５−オキソペンチル}メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の(５−{[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−５−オキソペンチル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１２、３００ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（４５５ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た（２５７ｍｇ、８２％）。この化合物についてさらなる精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 335 (M+1)+
【０２４１】
中間体１１４
Ｎ−(４−ホルミルフェニル)−５−(メチルアミノ)ペンタンアミド
アルゴン雰囲気下にて０℃で{５−[(４−ホルミルフェニル)アミノ]−５−オキソペンチル}メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１３、２５６ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に塩酸の溶液（ジオキサン中４Ｍ溶液、０.９６ｍＬ、３.８４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温まで加温し、４０時間撹拌し、最後にさらに５時間加熱して、反応を終了させた。揮発物を蒸発させ、ジエチルエーテルとの共蒸発を２回行った。標記化合物を白色固体として得た（純度８０％、塩酸塩２６０ｍｇ、９９％）。該化合物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 235 (M+1)+
【０２４２】
中間体１１５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[{５−[(４−ホルミルフェニル)アミノ]−５−オキソペンチル}(メチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体９６の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１９.５ｍＬ）中の４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸（中間体１１、そのＴＦＡ塩３０３ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−(４−ホルミルフェニル)−５−(メチルアミノ)ペンタンアミド（中間体１１４、その塩酸塩として２６４ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３０μＬ、３.０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７５ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）から無色の泡沫体として得た（１０４ｍｇ、２９％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 617 (M+1)+
【０２４３】
中間体１１６.
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−５−オキソペンチル)(メチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[{５−[(４−ホルミルフェニル)アミノ]−５−オキソペンチル}(メチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１５、１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、６５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（１４７ｍｇ、７８％）。この工程では精製を用いなかった。
LRMS (m/z): 935 (M+1)+; 468 (M/2+1)+
【０２４４】
実施例１７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−{[４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−５−オキソペンチル)(メチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−５−オキソペンチル)(メチル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１６、１４６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（７７μＬ、０.４７ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の泡沫体として得た（ジヒドロフルオリド塩として純度８８％、７０ｍｇ、４６％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 818 (M+1)+; 409 (M/2+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12-1.30 (m, 4H), 1.30-1.68 (m, 12H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 6H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 5H), 2.78-2.87 (two singlets, 3H), 2.90-3.10 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.52 (m, 2H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 9.86 (broad d, 1H), 10.35 (broad s, 1H).
【０２４５】
中間体１１７
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体３の合成について記載した実験手法に従って、１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（中間体２、２００ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２.５０ｍＬ、３４.５ｍｍｏｌ）、アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメタノール（１００ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液０.５７ｍＬ、０.９１ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（１６９ｍｇ、５７％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 406/408 (M+1)+
【０２４６】
中間体１１８
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−{３−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、アセトニトリル（１.４ｍＬ）中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１７、１６０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７μＬ、０.４１ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（１２０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２４μＬ、０.７１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（５３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）から赤みがかった油として得た（１６１ｍｇ、８４％）。粗残留物の精製を、ヘキサン：クロロホルム：メタノールの勾配溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 468 (M+1)+
【０２４７】
中間体１１９
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（３.５ｍＬ）中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−{３−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１８、１６０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、４３ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）から茶色味がかった泡沫体として得た（純度９２％、１５０ｍｇ、酢酸塩、７６％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 470 (M+1)+
【０２４８】
中間体１２０
４−(３−{１−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメトキシ)カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)ブタン酸
中間体１１の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１.５ｍＬ）中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１１９、１４５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２１１μＬ、２.７４ｍｍｏｌ）から暗褐色の油として得た（ＴＦＡ塩１６３ｍｇ、１００％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 414 (M+1)+
【０２４９】
中間体１２１
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（２ｍＬ）中の４−(３−{１−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメトキシ)カルボニル]シクロヘキシル}フェニル)ブタン酸（中間体１２０、ＴＦＡ塩１４０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロ−５−メトキシアニリン（ＷＯ２０１１１４１８０において中間体３９の合成のために記載された実験手法に従って製造した、９２ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０８μＬ、１.１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（８３ｍｇ、４４％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から１５／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 698 (M+1)+
【０２５０】
中間体１２２
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１３の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２１、８２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド複合体（７７μＬ、０.４７ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（６８ｍｇ、９６％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 584 (M+1)+
【０２５１】
中間体１２３
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１.５ｍＬ）中の１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２２、６５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（５９ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（純度８０％、５９ｍｇ、７３％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 582 (M+1)+
【０２５２】
中間体１２４
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２３、５８ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、３２ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（１９ｍｇ、２６％）。精製を、クロロホルム／メタノールの５０／１から４／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 900 (M+1)+
【０２５３】
実施例１８
１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−４−イルメチル  １−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２４、１９ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１７μＬ、０.１０ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として１０ｍｇ、５５％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 786 (M+1)+
【０２５４】
中間体１２５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパ−１−エン−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（中間体２、３.０ｇ、７.６５ｍｍｏｌ）、アリルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.２６ｇ、８.０１ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（２.３２ｇ、７.６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２.４０ｍＬ、１３.７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１.０３ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）から茶色味がかった油として得た（３.１ｇ、７８％）。粗残留物の精製を、勾配液として０〜２０％メタノールのクロロホルム：メタノール混合溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 469 (M+1)+
【０２５５】
中間体１２６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（８ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパ−１−エン−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２５、３.１ｇ、６.６２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、７４０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（２.０ｇ、酢酸塩、６８％）。粗残留物の精製を、勾配液として０〜２０％メタノールのクロロホルム：メタノール混合溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 471 (M+1)+
【０２５６】
中間体１２７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−アミノプロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体２４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２６、１.７６ｇ、３.７４ｍｍｏｌ）および塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液８.８ｍＬ、３５,２ｍｍｏｌ）から橙色の油として得た（１.１９ｇ、９９％）。
LRMS (m/z): 371 (M+1)+
【０２５７】
中間体１２８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−アミノプロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２７、２５０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)酢酸（中間体３２、１３７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４００μＬ、２.３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５６ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（１８０ｍｇ、５３％）。粗残留物を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 596 (M+1)+
【０２５８】
中間体１２９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール：ＴＨＦ（２ｍＬ：１ｍＬ）混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２８、１７７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、１１７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３７ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（１５７ｍｇ、５７％）。精製を、ヘキサン／酢酸エチル／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 915 (M+1)+
【０２５９】
実施例１９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２９、１５４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１４８μＬ、０.９１ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として９９ｍｇ、７０％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 801 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ 1.10-1.30 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.50-1.75 (m, 8H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.20-2.45 (m, 4H), 2.55-2.75 (m, 6H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.62-4.70 (m,1H), 5.0-5.05 (m, 1H), 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 7.02-7.05 (d, 1H),  7.05-7.06 (d, 1H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 10.37 (broad s, 1H).
【０２６０】
中間体１３０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシベンゾイル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体３３の合成について記載した実験手法に従って、ＤＭＦ（６.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−アミノプロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２７、２０３ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸（中間体８９、１２５ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６４μＬ、０.９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４４ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）から粘性油として得た（２６４ｍｇ、８３％）。粗物質の精製を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 567 (M+1)+
【０２６１】
中間体１３１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール：ＴＨＦ（３ｍＬ：１.５ｍＬ）混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシベンゾイル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３０、２６１ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、１８１ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６８ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（２４６ｍｇ、５８％）。精製を、ヘキサン／酢酸エチル／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 885 (M+1)+
【０２６２】
実施例２０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３１、２４３ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（２３６μＬ、１.４５ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として１７５ｍｇ、７９％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 771 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.32 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 4H), 1.52-1.70 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 6H), 3.0-3.10 (m, 2H), 3.22 (m, 2H),  3.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 8.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.42 (t, 1H), 10.4 (broad s, 1H).
【０２６３】
中間体１３２
６−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ニコチン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて６−(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチル（中間体９８、５０５ｍｇ、３.０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中溶液に３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６４０μＬ、７.０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１７０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃まで２時間加熱した。該混合物を濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン／酢酸エチルの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を黄色固体として得た（６００ｍｇ、７９％）。
LRMS (m/z): 251 (M+1)+
【０２６４】
中間体１３３
６−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ニコチン酸
中間体８９の合成について記載した実験手法に従って、６−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ニコチン酸メチル（中間体１３２、３５０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・一水和物（６０ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（リチウムカルボキシレートとして３５５ｍｇ、９９％）。本ケースでは、それ以上精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 236 (M-1)-
【０２６５】
中間体１３４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[({６−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体３３の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１４ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−アミノブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６５、７０２ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）、６−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ニコチン酸（中間体１３３、リチウムカルボキシレート２７０ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７７５μＬ、４.４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６７５ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ）から粘性油として得た（６２６ｍｇ、７２％）。粗物質の精製を、クロロホルム／クロロホルム：メタノール：アンモニア（３２％）（４０：８：１）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 605 (M+1)+
【０２６６】
中間体１３５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[({６−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３４、６２６ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.４ｍＬ）中溶液に塩酸（１Ｍ水溶液３.１ｍＬ、３.１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次に、中性ｐＨになるまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴下し、次に、酢酸エチルを添加した。相を分取し、有機層をさらに重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。黄色の油を、さらに、クロロホルム／クロロホルム：メタノール：アンモニア（３２％）（４０：８：１）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色の油として得た（４１２ｍｇ、７７％）。
LRMS (m/z): 521 (M+1)+
【０２６７】
中間体１３６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[(６−ホルミルピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（９ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３５、４０６ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（３８１ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（２６９ｍｇ、６３％）。精製を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 519 (M+1)+
【０２６８】
中間体１３７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール：ＴＨＦ（４ｍＬ：２ｍＬ）混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[(６−ホルミルピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３６、２６３ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、２００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２３ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（３２２ｍｇ、７４％）。精製を、クロロホルム／クロロホルム：メタノール：アンモニア（３２％）（４０：８：１）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 837 (M+1)+
【０２６９】
実施例２１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３７、３１６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３０８μＬ、１.８９ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として２１８ｍｇ、７３％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 723 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.30 (m,2H), 1.30-1.75 (m, 15H), 1.75-1.85 (m,1H), 2.30-2.45 (m, 5H), 2.55-2.79 (m, 6H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 6.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.12-7.29 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.4 (broad s, 1H)
【０２７０】
中間体１３８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７２の合成について記載した実験手法に従って、ジイソプロピルアミン（６ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、３００ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−１−オール（１０７ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（８９ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）から茶色味がかった油として得た（２９１ｍｇ、９９％）。精製を、クロロホルム／クロロホルム：メタノール：アンモニア（３２％）（４０：４：０.２）の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 382 (M+1)+
【０２７１】
中間体１３９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−ヒドロキシブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３８、３２７ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）のエタノール（４.５ｍＬ）中溶液に連続してギ酸アンモニウム（４６０ｍｇ、７.２９ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（１５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を５０℃で一夜加熱した。反応モニタリングにより、出発物質が残っていることが判明したので、該反応混合物にギ酸アンモニウム（３００ｍｇ、４.７５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（１５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を再度添加し、さらに２４時間撹拌を維持した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。得られた残留物をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、有機相を炭酸カリウム飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をクロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗物質を、ヘキサン／クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色の油として得た（６２ｍｇ、１８％）。
LRMS (m/z): 386 (M+1)+
【０２７２】
中間体１４０
４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブチル  ２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシベンゾエート
中間体９６の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（２ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−ヒドロキシブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１３９、６２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸（中間体８９、４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５μＬ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）から橙色の油として得た（純度７３％、１１４ｍｇ、８９％）。得られた粗物質をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 583 (M+1)+
【０２７３】
中間体１４１
４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブチル  ４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシベンゾエート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール：ＴＨＦ（０.５ｍＬ：１ｍＬ）混合物中の(４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブチル  ２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシベンゾエート（中間体１４０、純度７３％、１１４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、６１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）から薄黄色の泡沫体として得た（純度８０％、９７ｍｇ、６０％）。精製を、酢酸エチル／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 901 (M+1)+; 451 (M/2+1)+
【０２７４】
実施例２２
４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブチル  ２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシベンゾエート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブチル  ４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシベンゾエート（中間体１４１、８４ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３７μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）からベージュ色の沈殿物として得た（ジヒドロフルオリド塩として４４ｍｇ、６５％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 787 (M+1)+; 394 (M/2+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17-1.32 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 5H), 1.48-1.78 (m, 10H), 1.81 (m, 1H), 2.27-2.47 (m, 4H), 2.55- 2.78 (m, 5H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 10.4 (broad s, 1H).
【０２７５】
中間体１４２
２−ブタ−３−エン−１−イル−１−オキソイソインドリン−５−カルボン酸メチル
中間体４７の合成について記載した実験手法に従って、１−オキソイソインドリン−５−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタ−１−エン（１.５ｍＬ、１４.８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％油分散物、１９４ｍｇ、８.０８ｍｍｏｌ）から黄色の泡沫体として得た（純度６８％、３６６ｍｇ、８３％）。得られた粗物質について精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 246 (M+1)+
【０２７６】
中間体１４３
２−ブタ−３−エン−１−イル−５−(ヒドロキシメチル)イソインドリン−１−オン
中間体５６の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブタ−３−エン−１−イル−１−オキソイソインドリン−５−カルボン酸メチル（中間体１４２、３６６ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液２.０ｍＬ）から黄色の泡沫体として得た（６２ｍｇ、３４％）。得られた粗物質を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 218 (M+1)+
【０２７７】
中間体１４４
２−ブタ−３−エン−１−イル−１−オキソイソインドリン−５−カルボアルデヒド
中間体３１の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（９ｍＬ）中の２−ブタ−３−エン−１−イル−５−(ヒドロキシメチル)イソインドリン−１−オン（中間体１４３、８６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（３４８ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）から黄色固体として得た（５２ｍｇ、６１％）。得られた粗物質を、ヘキサン／ジエチルエーテルの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２７８】
中間体１４５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(５−ホルミル−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、アセトニトリル（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、２−ブタ−３−エン−１−イル−１−オキソイソインドリン−５−カルボアルデヒド（中間体１４４、３２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（１４ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５μＬ、０.２０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（６ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（３９ｍｇ、５０％）。得られた粗残留物を、ヘキサン／クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 528 (M+1)+
【０２７９】
中間体１４６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−４−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]ブタ−１−エン−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール：ＴＨＦ（０.５ｍＬ：１ｍＬ）混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−(５−ホルミル−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)ブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４５、３９ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、３２ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）から薄黄色の泡沫体として得た（純度７１％、５１ｍｇ、５８％）。この工程ではさらなる精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 846 (M+1)+; 424 (M/2+1)+
【０２８０】
中間体１４７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.７５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−４−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]ブタ−１−エン−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４６、５１ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、１０ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）から黄色の泡沫体として得た（２３ｍｇ、６０％）。粗生成物を、まず、溶離液としてクロロホルム：メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、さらにＣ１８改質シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、水／メタノールの勾配液で溶離した。
LRMS (m/z): 848 (M+1)+; 425 (M/2+1)+
【０２８１】
実施例２３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４７、２３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１５μＬ、０.０９ｍｍｏｌ）からベージュ色の沈殿物として得た（ジヒドロフルオリド塩として１５ｍｇ、６７％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 734 (M+1)+; 367 (M/2+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.0-1.80 (m, 17H), 1.86 (m,1H), 2.20-2.90 (m, 11H), 3.99 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03-7.15 (m,1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.55-7.68 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 10,35 (broad s, 1H).
【０２８２】
中間体１４８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−アミノブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体６５、３０８ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）、(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)酢酸（中間体３２、１３０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８０μＬ、２.１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（１５９ｍｇ、４３％）。粗残留物を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 611 (M+1)+
【０２８３】
中間体１４９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール：ＴＨＦ（２ｍＬ：１ｍＬ）混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル]アミノ}ブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４８、１５５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、８５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）から粘性油として得た（１１２ｍｇ、５３％）。精製を、ヘキサン／酢酸エチル／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 929 (M+1)+
【０２８４】
実施例２４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[２−クロロ−４−({[２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−({[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}アミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１４９、１１０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１０５μＬ、０.６４ｍｍｏｌ）からベージュ色の沈殿物として得た（ジヒドロフルオリド塩として６８ｍｇ、６７％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 815 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.15-1.30 (m, 5H),  1.30-1.75 (m, 12H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.25-2.80 (m, 9H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H),  4.59 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.26 (m, 4H), 7.30 (s,1H), 7.90 (t, 1H), 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 10.30 (broad s, 1H).
【０２８５】
中間体１５０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[({６−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体３３の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１７ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−アミノプロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２７、７２０ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）、６−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ニコチン酸（中間体１３３、リチウムカルボキシレート３５５ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９６０μＬ、５.５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８３５ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）から粘性油として得た（７８９ｍｇ、９６％）。粗物質の精製を、ヘキサン／クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 591 (M+1)+
【０２８６】
中間体１５１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１３５の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（１.８ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{３−[({６−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)メチル]ピリジン−３−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５０、７８２ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）および塩酸（１Ｍ水溶液４.０ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ）から粘性油として得た（４７１ｍｇ、７０％）。粗物質の精製を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 507 (M+1)+
【０２８７】
中間体１５２
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[(６−ホルミルピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１０ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５１、４６７ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（４５０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（２１６ｍｇ、４５％）。精製を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 505 (M+1)+
【０２８８】
中間体１５３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール：ＴＨＦ（３.２ｍＬ：１.６ｍＬ）混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[(６−ホルミルピリジン−３−イル)カルボニル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５２、２１２ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、１４０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）から粘性油として得た（３２２ｍｇ、９０％）。精製を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 823 (M+1)+
【０２８９】
実施例２５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[６−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({[６−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−３−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５３、３１８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３１５μＬ、１.９３ｍｍｏｌ）からベージュ色の固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として１８７ｍｇ、６２％）。本実施例では精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 709 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:  1.16-1.32 (m, 4H), 1.32-1.50 (m, 4H), 1.50-1.74 (m, 5H), 1.74-1.90 (m, 3H), 2.25-2.45 (m, 4H), 2.60-2.82 (m, 7H), 3.0-3.15 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.90 (d, 1H), 10.30 (broad s, 1H).
【０２９０】
中間体１５４
ブタ−３−エン−１−イル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性雰囲気下にてブタ−３−エン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６２、８４０ｍｇ、４.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中０℃溶液に水素化ナトリウム（６０％油分散物、２１６ｍｇ、８.９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（３.０５ｍＬ、４９.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、この温度を一夜維持した。次に、氷を添加し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を無色の油として得た（８９３ｍｇ、９８％）。
1H NMR (300 MHz, cdcl3) δ 5.75 (dddd, J = 17.1, 13.7, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 5.17 - 4.92 (m, 2H), 3.39 - 3.08 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.37 - 2.13 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０２９１】
中間体１５５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタ−１−エン−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体３、８９０ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン−１−イル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５４、４００ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（６５７ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.６８ｍＬ、３.８９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２９１ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）から黄色の泡沫体として得た（２２０ｍｇ、２１％）。粗残留物の精製を、勾配液としてクロロホルム：メタノールの混合溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 497 (M+1)+
【０２９２】
中間体１５６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（２.２ｍＬ）および酢酸（２.２ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{(１Ｅ)−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタ−１−エン−１−イル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５５、３４８ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、７５ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（純度９２％、３８２ｍｇ、１００％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 499 (M+1)+
【０２９３】
中間体１５７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(メチルアミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体２４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（６.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブチル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５６、３７９ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）および塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液１.２９ｍＬ、７.４ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た（純度９３％、３０６ｍｇ、１００％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 400 (M+1)+
【０２９４】
中間体１５８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[４−(メチルアミノ)ブチル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５７、３０６ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）、(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)酢酸（中間体３２、１１６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５００μＬ、２.８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）から粘性油として得た（３３７ｍｇ、１００％）。粗残留物を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 626 (M+1)+
【０２９５】
中間体１５９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]ブチル}フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５８、３３４ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、２４０ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８６ｍｇ、２.２９ｍｍｏｌ）から無色の粘性泡沫体として得た（３６８ｍｇ、７２％）。粗残留物を、ヘキサン／アセトン／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 944 (M+1)+
【０２９６】
実施例２６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[{[２−クロロ−４−({[２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]ブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１５９、３６３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３３８μＬ、２.０８ｍｍｏｌ）からベージュ色の固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として２００ｍｇ、５５％）。本実施例では、さらなる精製は必要なかった。。
LRMS (m/z): 830 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.30 (m, 5H), 1.30-1.47 (m, 6H), 1.47-1.73 (m, 6H), 1.78 (m, 1H),  2.25-2.45 (m, 5H), 2.55-2.80 (m, 6H), 2.92-3.10 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 4.92 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.0-7.10 (m,1H), 7.12-7.30 (m, 4H), 8.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 10.4 (broad s, 1H).
【０２９７】
中間体１６０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−ホルミル−１,３−チアゾール−２−イル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸（中間体１１、２５０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に連続して２−アミノチアゾール−５−カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１７９ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１８μＬ、１.５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌を維持し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した。有機相を４％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を黄色味がかった泡沫体として得た（１４０ｍｇ、４４％）。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+
【０２９８】
中間体１６１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(５−ホルミル−１,３−チアゾール−２−イル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６０、１４０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、１０８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７４ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）から無色の粘性泡沫体として得た（１５ｍｇ、７％）。粗残留物を、ヘキサン／酢酸エチル／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、再度、水／メタノールの勾配液を使用してＣ１８改質シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 828 (M+1)+
【０２９９】
実施例２７
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[５−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[５−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−１,３−チアゾール−２−イル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１６１、１５ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１７μＬ、０.１０ｍｍｏｌ）からベージュ色の固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として１２.５ｍｇ、９２％）。本実施例では、さらなる精製は必要なかった。。
LRMS (m/z): 714 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:  1.25-1.35 (m, 3H), 1.35-1.55 (m, 5H), 1.55-1.75 (m, 5H), 1.80-1.95 (m, 3H), 2.27-2.45 (m, 4H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.80-2.95 (m, 3H), 3.0-3.15 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H),  7.17-7.23 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 10.3 (broad s, 1H), 12.0 (broad s, 1H).
【０３００】
中間体１６２
４−[({[１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３の合成について記載した実験手法に従って、トルエン（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（中間体２、４００ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５.０ｍＬ、６８.９ｍｍｏｌ）、４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０４ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液１.１４ｍＬ、１.８５ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た（５４６ｍｇ、７４％）。得られた粗物質の精製を、ヘキサン／クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 480 (M)+; 482 (M+2)+
【０３０１】
中間体１６３
ブタ−３−エン酸ベンジル
ブタ−３−エン酸（５００ｍｇ、５.８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液にピリジン（１.１３ｍＬ、１３.８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、クロロギ酸ベンジル（９１２μＬ、６.３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を滴下し、室温で１６時間撹拌を維持した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を硫酸銅飽和水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、残留物を、ヘキサン／ジエチルエーテルの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色の油として得た（６５６ｍｇ、６４％）。
1H NMR (300 MHz, cdcl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 5H), 6.09 - 5.81 (m, 1H), 5.22 - 5.19 (m, 1H), 5.18 - 5.14 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.15 (dt, J = 7.0, 1.4 Hz, 2H).
【０３０２】
中間体１６４
４−({[(１−{３−[(１Ｅ)−４−(ベンジルオキシ)−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキシル)カルボニル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、４−[({[１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキシル]カルボニル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６２、４００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン酸ベンジル（中間体１６３、１６３ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（２６８ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７７μＬ、１.５９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１１８ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た（３００ｍｇ、５０％）。粗残留物の精製を、勾配液としてヘキサン／ジエチルエーテル混合溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 576 (M+1)+
【０３０３】
中間体１６５
４−{３−[１−({[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メトキシ}カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}ブタン酸
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、エタノール（１４ｍＬ）中の４−({[(１−{３−[(１Ｅ)−４−(ベンジルオキシ)−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキシル)カルボニル]オキシ}メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６４、３００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、１３１ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（純度８５％、２４５ｍｇ、８２％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 489 (M+1)+
【０３０４】
中間体１６６
４−{[({１−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキシル}カルボニル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、４−{３−[１−({[１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]メトキシ}カルボニル)シクロヘキシル]フェニル}ブタン酸（中間体１６５、ＴＦＡ塩２４０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロ−５−メトキシアニリン（ＷＯ２０１１１４１８０において中間体３９の合成のために記載された実験手法に従って製造した、１７１ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.３９ｍＬ、２.２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（１２９ｍｇ、４０％）。粗残留物の精製を、ヘキサン／ジエチルエーテルの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 772 (M+1)+
【０３０５】
中間体１６７
４−{[({１−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキシル}カルボニル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体８１の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−{[({１−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキシル}カルボニル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６６、１２３ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１７５μＬ、０.１８ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（８９ｍｇ、７７％）。粗生成物を、ヘキサン／クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 658 (M+1)+
【０３０６】
中間体１６８
４−[({[１−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキシル]カルボニル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３１の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１.８ｍＬ）中の４−{[({１−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキシル}カルボニル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６７、８９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１１８ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（８８ｍｇ、９５％）。この場合、さらなる精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 656 (M+1)+
【０３０７】
中間体１６９
４−{[({１−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキシル}カルボニル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−[({[１−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキシル]カルボニル}オキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６８、８５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、５１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３μＬ、０.１３ｍｍｏｌ）から無色の粘性泡沫体として得た（３８ｍｇ、３０％）。粗残留物を、クロロホルム／メタノールの５０／１から１５／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 974 (M+1)+
【０３０８】
実施例２８
ピペリジン−４−イルメチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
４−{[({１−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキシル}カルボニル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６９、３７ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下にて塩酸（ジオキサン中４Ｍ溶液９５μＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、溶媒をデカントし、油性残留物をジオキサンで２回洗浄した。溶媒をデカントした後、アセトニトリル（３ｍＬ）を添加し、撹拌して（３０分）、薄いベージュ色の沈殿物を得た。該沈殿物を濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物をベージュ色の固体として得た（ジヒドロクロリド塩として２４ｍｇ、７０％）。さらなる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 760 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.17-1.45 (m, 6H), 1.50-1.75 (m, 6H), 1.76-1.93 (m, 4H), 2.30-2.46 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.67-2.86 (m, 3H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (d, 2H), 4.16 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 6.20 (broad s, 1H), 6.54 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.95-7.03 (d, 1H), 7.06-7.30 (m, 4H),  7.50 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.17 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.57 (broad s, 1H), 8.86 (broad t, 1H), 9.34 (broad s, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.51 (broad s, 1H).
【０３０９】
中間体１７０
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体３の合成について記載した実験手法に従って、トルエン（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（中間体２、４００ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５.０ｍＬ、６８.９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル(１−メチルピペリジン−４−イル)メタノール（１８８μＬ、１.４３ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液、１.１４ｍＬ、１.８５ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（３６２ｍｇ、６５％）。得られた粗物質の精製を、ヘキサン／クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 394 (M)+; 396 (M+2)+
【０３１０】
中間体１７１
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−{３−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−(３−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１７０、３６０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（２７９ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８９μＬ、１.６５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１２４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た（３２６ｍｇ、７８％）。粗残留物の精製を、勾配液としてクロロホルム／メタノールの混合溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 456 (M+1)+
【０３１１】
中間体１７２
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（７ｍＬ）中の(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−{３−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１７１、３２０ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、８９ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（２７７ｍｇ、７６％）。この工程では、さらなる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 458 (M+1)+
【０３１２】
中間体１７３
４−[３−(１−{[(１−メチルピペリジン−４−イル)メトキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸
中間体１１の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（３ｍＬ）中の(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１７２、酢酸塩２７２ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０.４ｍＬ、５.２６ｍｍｏｌ）から茶色味がかった油として得た（トリフルオロ酢酸塩として２７１ｍｇ、１００％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 400 (M-1)-
【０３１３】
中間体１７４
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（４ｍＬ）中の４−[３−(１−{[(１−メチルピペリジン−４−イル)メトキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸（中間体１７３、ＴＦＡ塩２６５ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロ−５−メトキシアニリン（ＷＯ２０１１１４１８０において中間体３９の合成のために記載された実験手法に従って製造した、１７８ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.４０ｍＬ、２.３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（１９７ｍｇ、５２％）。粗残留物の精製を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 686 (M+1)+
【０３１４】
中間体１７５
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体８１の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（３.５ｍＬ）中の(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１７４、１９５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液３１５μＬ、０.３１ｍｍｏｌ）から粘性油として得た（１１２ｍｇ、６７％）。粗生成物を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 572 (M+1)+
【０３１５】
中間体１７６
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（２.５ｍＬ）中の(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１７５、１１１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（１０３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）から薄黄色の油として得た（純度８０％、９８ｍｇ、７１％）。精製を、クロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 570 (M+1)+
【０３１６】
中間体１７７
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１７６、９４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、５２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）から黄色の油として得た（８７ｍｇ、７０％）。粗残留物を、クロロホルム／メタノールの５０／１から１５／１までの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 888 (M+1)+
【０３１７】
実施例２９
(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(１−メチルピペリジン−４−イル)メチル  １−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１７７、８６ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（８０μＬ、０.４９ｍｍｏｌ）からベージュ色の固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として４７ｍｇ、５７％）。本実施例では、さらなる精製は必要なかった。。
LRMS (m/z): 774 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.13-1.50  (m, 7H), 1.50-1.75 (m, 5H), 1.80-1.95 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.26-2.44 (m, 4H), 2.55-2.66 (m, 3H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 8.12 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.35 (broad s, 1H).
【０３１８】
中間体１７８
Ｎ−[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロ−５−メトキシアニリン（ＷＯ２０１１１４１８０において中間体３９の合成のために記載された実験手法に従って製造した、４０９ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２７５μＬ、１.５７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０μＬ、１.４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃まで加熱し、温度を４０時間維持した。次に、溶媒を減圧除去し、該反応混合物に水およびジエチルエーテルを添加した。相を分取し、水層をさらにエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、標記化合物を薄黄色の油として得た（４８５ｍｇ、８６％）。粗生成物をそれ以上精製することなく次工程に使用した。
LRMS (m/z): 416 (M+1)+; 284 (M-131 (OTBS), tropylic cation)+
【０３１９】
中間体１７９
Ｎ−[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体８１の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７８、４８５ｍｇ、１,１７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１,６ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）から黄色の泡沫体として得た（１２７ｍｇ、９９％）。該化合物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 284 (M-17(OH), tropylic cation)+
【０３２０】
中間体１８０
Ｎ−(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ−[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７９、１２７ｍｇ、０.４２９ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（１８０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）から薄い茶色味がかった泡沫体として得た（純度６０％、１４３ｍｇ、６８％）。この場合、さらなる精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 300 (M+1)+
【０３２１】
中間体１８１
Ｎ−(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)グリシン
反応を室温で行った以外は中間体３２の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（２ｍＬ）中のＮ−(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８０、純度６０％、１４３ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２００μＬ、２,６０ｍｍｏｌ）から茶色味がかった固体として得た（純度７４％、７８ｍｇ、８３％）。さらなる精製は行わなかった。
LRMS (m/z): 244 (M+1)+; 242 (M-1)-
【０３２２】
中間体１８２
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[Ｎ−(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）グリシル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−アミノプロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１２７、１０２ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)グリシン（中間体１８１、純度７４％、７８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７０μＬ、０.９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）から茶色味がかった泡沫体として得た（純度４２％、１７８ｍｇ、５３％）。粗残留物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 596 (M+1)+
【０３２３】
中間体１８３
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({Ｎ−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]グリシル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(３−{[Ｎ−(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)グリシル]アミノ}プロピル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８２、純度４２％、１７８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、５２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）から茶色味がかった泡沫体として得た（純度７４％、６５ｍｇ、４０％）。粗残留物を、クロロホルムおよびクロロホルム／メタノール／アンモニア４０／８／１の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 915 (M+1)+
【０３２４】
実施例３０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({Ｎ−[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]グリシル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[３−({Ｎ−[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]グリシル}アミノ)プロピル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８３、６５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（２５μＬ、０.１５ｍｍｏｌ）から黄色固体として得た（遊離塩基として１０ｍｇ、２４％）。粗生成物を、水（０.１％アンモニア水を含有）およびメタノールの勾配液を使用してＣ１８改質シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
LRMS (m/z): 800 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:  1.0-1.30 (m, 6H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.50-1.73 (m, 5H),  1.77 (m, 1H), 2.18-2.42 (m, 3H), 2.42-2.64 (m, 5H), 2.80-3.05 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 4H), 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 10.31 (broad s, 1H).
【０３２５】
中間体１８４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(４−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体３の合成について記載した実験手法に従って、１−(４−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（中間体２、１.０ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１３ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール（４５０ｍｇ、３.５４ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液２.９０ｍＬ、４.６４ｍｍｏｌ）から茶色味がかった固体として得た（９７０ｍｇ、６９％）。該化合物をそれ以上精製することなくそのまま使用した。
LRMS (m/z): 392/394 (M/M+2)+
【０３２６】
中間体１８５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{４−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、アセトニトリル（９ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(４−ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８４、９６５ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００μＬ、２.４８ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（３００ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７７５μＬ、４.４３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１１０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）から薄黄色の泡沫体として得た（１.１５ｇ、９３％）。粗残留物の精製を、ヘキサン：クロロホルム：メタノールの勾配溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 454 (M+1)+
【０３２７】
中間体１８６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（８.５ｍＬ）およびＴＨＦ（８.５ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{４−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８５、１.１５ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、０.５４ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）からベージュ色の泡沫体として得た（１.０４ｇ、酢酸塩、７２％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 456 (M+1)+
【０３２８】
中間体１８７
４−[４−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸
中間体１１の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１２ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８６、１.０４ｇ、２.２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１.７６ｍＬ、２２.８ｍｍｏｌ）から茶色味がかった油として得た（ＴＦＡ塩１.２ｇ、８７％）。粗生成物をそれ以上精製することなくそのまま使用した。
LRMS (m/z): 400 (M+1)+
【０３２９】
中間体１８８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（１３ｍＬ）中の４−[４−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロヘキシル)フェニル]ブタン酸（中間体１８７、ＴＦＡ塩１.２ｇ、３.０ｍｍｏｌ）、４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロ−５−メトキシアニリン（ＷＯ２０１１１４１８０において中間体３９の合成のために記載された実験手法に従って製造した、８６０ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２.１ｍＬ、１２.１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１.３４ｇ、３.５２ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（６４０ｍｇ、４８％）。精製を、クロロホルムおよびクロロホルム／メタノール／アンモニア４０／８／１の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 684 (M+1)+
【０３３０】
中間体１８９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体８１の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（３.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８８、２５０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液４４０μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）から黄色味がかった泡沫体として得た（１９９ｍｇ、９６％）。粗生成物をそれ以上精製することなくそのまま使用した。
LRMS (m/z): 569 (M+1)+
【０３３１】
中間体１９０
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(４−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（４.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１８９、１９５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（１８２ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）から薄い黄色味がかった泡沫体として得た（１９２ｍｇ、９８％）。本ケースでは、さらなる精製を行わなかった。
LRMS (m/z): 567 (M+1)+
【０３３２】
中間体１９１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール（２.８ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(４−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１９０、１９２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、１１３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）から茶色味がかった泡沫体として得た（純度８４％、２９４ｍｇ、８２％）。粗残留物をそれ以上精製することなくそのまま使用した。
LRMS (m/z): 886 (M+1)+; 884 (M-1)-
【０３３３】
実施例３１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[４−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（中間体１９１、純度８４％、２９４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１４０μＬ、０.８６ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として２７７ｍｇ、７０％）。本ケースでは、カラムクロマトグラフィーによる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 772 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.35 (m, 3H), 1.35-1.50 (m, 4H),  1.50-1.77 (m, 6H), 1.80-1.95 (m, 3H), 2.25-2.45 (m, 5H), 2.55-2.75 (m, 5H), 2.80-3.05 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.72 (s, 3H),  4.68 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H),  7.18-7.21 (d, 2H), 7.30-7.33 (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 8.12 (d, J = 10 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 10.3 (broad s, 1H).
【０３３４】
中間体１９２
１−(３−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボニトリル
中間体１の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−(３−ブロモフェニル)アセトニトリル（５.０ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）、１,４−ジブロモブタン（３.１ｍＬ、２５.２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％油分散物、２.５５ｇ、１０６.３ｍｍｏｌ）から薄いベージュ色の油として得た（６.０ｇ、９２％）。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.59 (br s, 1H), 7.4 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.34 (m, 2H), 2.21 - 1.83 (m, 6H).
【０３３５】
中間体１９３
１−(３−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボン酸
中間体２の合成について記載した実験手法に従って、エチレングリコール（７０ｍＬ）中の１−(３−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボニトリル（中間体１９２、６.０ｇ、２４.０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１０Ｍ水溶液４０ｍＬ、０.４ｍｏｌ）から薄い茶色味がかった固体として得た（５.９ｇ、９１％）。
LRMS (m/z): 267/269 (M-1)-; 313/315 (M+45[HCOO-])-
【０３３６】
中間体１９４
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート
中間体３の合成について記載した実験手法に従って、１−(３−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボン酸（中間体１９３、１.０ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１３ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）、(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−オール（４７０ｍｇ、３.７０ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液３.０ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）から薄い茶色味がかった固体として得た（９４７ｍｇ、６４％）。該化合物をそれ以上精製することなくそのまま使用した。
LRMS (m/z): 378/380 (M/M+2)+
【０３３７】
中間体１９５
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロペンタンカルボキシレート
中間体６の合成について記載した実験手法に従って、アセトニトリル（３.８ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート（中間体１９４、４００ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７９μＬ、１.１１ｍｍｏｌ）、トリ−オルソ−トリルホスフィン（３２２ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３３２μＬ、１.９０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１４２ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）から薄い茶色味がかった固体として得た（純度９０％、４１２ｍｇ、８０％）。粗残留物の精製を、ヘキサン：クロロホルム：メタノールの勾配溶離液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 440 (M+1)+
【０３３８】
中間体１９６
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート
中間体７の合成について記載した実験手法に従って、酢酸（９.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−{３−[(１Ｅ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタ−１−エン−１−イル]フェニル}シクロペンタンカルボキシレート（中間体１９５、４１２ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、１１９ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）からベージュ色の固体として得た（４２０ｍｇ、酢酸塩、７８％）。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 442 (M+1)+
【０３３９】
中間体１９７
４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロペンチル)フェニル]ブタン酸
中間体１１の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（５.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート（中間体１９６、４２０ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０.７３ｍＬ、９.５ｍｍｏｌ）からベージュ色の油として得た（ＴＦＡ塩５２８ｍｇ、１００％）。粗生成物をそれ以上精製することなくそのまま使用した。
LRMS (m/z): 386 (M+1)+
【０３４０】
中間体１９８
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート
中間体１２の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（８ｍＬ）中の４−[３−(１−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]カルボニル}シクロペンチル)フェニル]ブタン酸（中間体１９７、ＴＦＡ塩５２０ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロ−５−メトキシアニリン（ＷＯ２０１１１４１８０において中間体３９の合成のために記載された実験手法に従って製造した、３６１ｍｇ、１.１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.８２ｍＬ、４.７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１５ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）から無色の油として得た（３９８ｍｇ、５２％）。精製を、クロロホルムおよびクロロホルム／メタノール／アンモニア４０／８／１の勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行った。
LRMS (m/z): 670 (M+1)+
【０３４１】
中間体１９９
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート
中間体１３の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[４−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート（中間体１９８、３９８ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３６３μＬ、２.２３ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（純度９３％、３１８ｍｇ、９０％）。後処理残留物の精製を、クロロホルムから始めてクロロホルム／メタノール２５／１からクロロホルム／メタノール１５／１へと続くクロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行って標記化合物を得た。
LRMS (m/z): 555 (M+1)+; 553 (M-1)-
【０３４２】
中間体２００
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロペンタンカルボキシレート
中間体１４の合成について記載した実験手法に従って、クロロホルム（７.５ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート（中間体１９９、３１５ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン試薬（３０１ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）から黄色味がかった油として得た（純度８３％、２７６ｍｇ、７３％）。後処理残留物の精製を、クロロホルムから始めてクロロホルム／メタノール５０／１からクロロホルム／メタノール２５／１、クロロホルム／メタノール１５／１へと続くクロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行って、標記化合物を得た。
LRMS (m/z): 553 (M+1)+; 551 (M-1)-
【０３４３】
中間体２０１
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート
中間体１５の合成について記載した実験手法に従って、メタノール（２.６ｍＬ）およびＴＨＦ（１.３ｍＬ）の混合物中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−(３−{４−[(２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル)アミノ]−４−オキソブチル}フェニル)シクロペンタンカルボキシレート（中間体２００、２７０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、５−((１Ｒ)−２−アミノ−１−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン  アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の調製例８に従って製造した、１９３ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９０ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）から黄色の乾燥泡沫体として得た（純度８２％、２８２ｍｇ、５４％）。得られた残留物の精製を、クロロホルムから始めてクロロホルム／メタノール５０／１からクロロホルム／メタノール４／１へと続くクロロホルム／メタノールの勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行って、標記化合物を得た。
LRMS (m/z): 871 (M+1)+; 869 (M-1)-
【０３４４】
実施例３２
(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[２−クロロ−４−({[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート
実施例１の合成について記載した実験手法に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル  １−[３−(４−{[４−({[(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチル]アミノ}メチル)−２−クロロ−５−メトキシフェニル]アミノ}−４−オキソブチル)フェニル]シクロペンタンカルボキシレート（中間体２０１、純度８２％、２８２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（２６４μＬ、１.６２ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（ジヒドロフルオリド塩として１７０ｍｇ、７８％）。本ケースでは、カラムクロマトグラフィーによる精製は必要なかった。
LRMS (m/z): 757 (M+1)+, 755 (M-1)-
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 1.22 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 4H), 1.75-1.90 (m, 4H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.30-2.40 (t, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 6H), 2.80-3.10 (m, 3H),  3.69 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.56-4.66 (m, 1H), 5.0-5.10 (m, 1H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.31 (s,1H),  7.33 (s,1H) , 8.12 (d, J = 10 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H).
【０３４５】
生物学的試験
試験１：  ヒトアドレナリンβ１およびβ２受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリンβ１およびβ２受容体への結合試験は、それらを過剰発現するＳｆ９細胞から製造された市販のメンブレン（Perkin Elmer）を用いて行った。アッセイバッファー（１２.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ＝７.４を含む７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ）中の該メンブレン懸濁液（β１については１６μｇ／ウェル、β２については５μｇ／ウェル）をβ１およびβ２受容体のそれぞれについて、最終体積２５０μｌで、事前に０.３％ＰＥＩ（Sigma）を含むアッセイバッファーで処理したＧＦＣ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ９６ウェルプレート（Millipore）中で、０.１４または０.６ｎＭの３Ｈ−ＣＧＰ１２１７７（Amersham）とともにインキュベートした。非特異的な結合を、１μＭプロパノロールの存在下で測定した。軽く振盪しながら室温で６０分間インキュベーションを続けた。濾過し、２.５倍量のＴｒｉｓ／ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ＝７.４）で洗浄することにより、結合反応を終了した。各試験化合物の受容体に対する親和性を、二連で（in duplicate）、１０種類の異なる濃度を用いて決定した。ＩＣ５０はＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウエア（IDBS）および４パラメータロジスティック方程式を用いて算出した。
【０３４６】
本発明の化合物は、β２受容体については１０ｎＭ未満、β１受容体については、６０ｎＭを超えるＩＣ５０値を有し、β１／β２比は３〜２５であることが明らかになった。
【０３４７】
試験２：  ヒトムスカリンＭ３受容体結合アッセイ
ヒトムスカリンＭ３受容体に対する結合試験を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞から製造された市販のメンブレン（Perkin Elmer）を用いて行った。
【０３４８】
放射性リガンド結合を、総体積２００μｌで、ポリプロピレン９６ウェルプレートを用いて確認した。ＤＭＳＯ  １００％に溶解した化合物以外の全ての試薬をアッセイ結合バッファー（カルシウムおよびマグネシウムを含むＰＢＳ、SIGMA）に溶解した。非特異的結合（ＮＳＢ）を１μＭアトロピンの存在下で測定した。
【０３４９】
放射性リガンドとして用いた[３Ｈ]−ＮＭを、ヒトムスカリン受容体Ｍ３を４.９μｇ／ウェルの濃度で発現するメンブレンとともにインキュベートした。
【０３５０】
軽く振盪しながら２時間インキュベートした後、反応混合物１５０μｌを、事前に０.０５％ＰＥＩ（Sigma）含有洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ  ５０ｍＭ；ＮａＣｌ  １００ｍＭ；ｐＨ：７.４）で１時間処理した９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Millipore）に移した。結合および遊離の［３Ｈ］−ＮＭＳを、マニフォールド（Millipore）で急速に減圧濾過を行うことにより分離し、氷冷洗浄バッファーで４回洗浄した。３０分間乾燥させた後、ＯＰＴＩＰＨＡＳＥ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ  ３０μｌを各ウェルに添加し、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて放射活性を定量した。
【０３５１】
各試験化合物の受容体に対する親和性を、二連で（in duplicate）、１０種類の濃度を用いることにより決定した。ＩＣ５０をＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェア（IDBS）および４パラメータロジスティック方程式を用いて算出した。
【０３５２】
β２およびＭ３結合についてのＩＣ５０値を表１に示す。
【０３５３】
【表１】
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【０３５４】
医薬組成物
医薬組成物は、有利に単位剤形であってよく、さらに、薬学分野でよく知られた任意の方法によって製造されてよい。全ての方法は、有効成分を担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は、一般的に、有効成分を均一かつ緻密に、液体担体もしくは細かく分割された固体担体またはその両方と混合した後、必要であれば、該生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。
【０３５５】
経口投与に適当な、本発明の製剤は、個別の単位、例えば、それぞれ規定量の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性の液体または非水性の液体中の液剤または懸濁剤；または水中油型の液体懸濁剤または油中水型の液体懸濁剤であってよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤の形態であってもよい。
【０３５６】
シロップ製剤は、一般的に、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の、該化合物または塩の懸濁液または溶液と、香味料または着色剤からなる。
【０３５７】
組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の製造に慣用される任意の担体を用いてよい。該担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【０３５８】
錠剤は、圧縮または成形により製造してよく、１個以上の副成分を含んでいてもよい。圧縮剤は、有効成分を、流動性の形態、例えば粉末または顆粒とし、所望によって結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑性の界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械により圧縮することによって製造してよい。
【０３５９】
成形錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿った粉末化合物の混合物を成形することにより製造してよい。該錠剤は、被覆もしくは割線を付されていてもよく、含まれる有効成分の持続放出または徐放を提供するように製剤してもよい。
【０３６０】
該組成物がカプセル剤の形態である場合、例えばハードゼラチンカプセルに上述の担体を用いることのような、慣用的なカプセル化方法はいずれも適当である。組成物がソフトゼラチンカプセル剤の形態である場合、分散剤または懸濁剤の製造に通常用いられているいずれの薬学的担体を考慮にいれてもよく、これらの例としては、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸または油が挙げられ、これらはソフトゼラチンカプセルに取り込まれる。
【０３６１】
吸入による肺への局所送達用乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器またはガス注入器で用いるための、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジであっても、または、例えばラミネート化アルミホイルのブリスターの形態であってよい。製剤は、一般的に、本発明の化合物と適当な粉末ベース（担体物質）、例えばラクトースまたはデンプンの、吸入用粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。
【０３６２】
該製剤の包装は、単回単位用量（single unit dose）または複数用量の送達に適していてよい。複数用量送達の場合、該製剤は、予め測量していても、または使用時に測量していてもよい。したがって、乾燥粉末吸入器は、３つの群に分類される：（ａ）単回用量（single dose）デバイス、（ｂ）複数単位用量（multiple unit dose）デバイスおよび（ｃ）多回用量（multi dose）デバイス。
【０３６３】
第一の種類の吸入器について、単回用量は、製造者によって計量され、ほとんどが小さいリザーバー、カートリッジまたはハードゼラチンカプセルである小さい容器に入れられている。カプセルは、別々の箱または容器から取られ、吸入器の受容域に挿入されなければならない。次に、吸気の流れの一部がカプセルを通って、粉末を浮遊させるかまたは吸入時の遠心力を用いて穿孔を通って粉末がカプセルから放出されるように、該カプセルをピンまたは切刃で開けるかまたは穿孔処理しなければならない。吸入後、空のカプセルを再び吸入器から除かなければならない。殆どの場合、カプセルの挿入および除去のためには、吸入器を分解することが必要であり、これは患者によっては困難で厄介な操作となり得る。
【０３６４】
吸入粉末のためのハードゼラチンカプセルの使用に関連する他の欠点は、（ａ）外気からの湿気の取りこみに対する保護が弱いこと、（ｂ）該カプセルが先に、分解するか、またはひび割れを起こす、極度の相対湿度に暴露された後の、カプセルの開放または穿孔処理に問題があること、および（ｃ）カプセルの断片を肺に吸入する可能性があること、である。さらに、多数のカプセル吸入器について、排出が不完全であることが報告されている。
【０３６５】
カプセル吸入器には、ＷＯ９２／０３１７５に記載されているように、個々のカプセルがそこから受容チャンバーに移動しうるマガジンを有しており、該チャンバー中で穿孔処理および空にする処理が行われるものがある。また、カプセル吸入器には、用量を排出するために、空気路に沿って運ばれるカプセルチャンバーを有する回転式マガジンを有するものもある（例えばＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上で供給される、限られた数の単位用量のブリスター吸入器とともに、複数単位用量の型の吸入器が含まれる。
【０３６６】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも、医薬の湿気防止において優れている。カバーならびにブリスターホイルに対して穿孔処理をするか、カバーホイルを剥がすことにより、粉末に接近できる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合、用量数を増加させ得るが、空のストリップを置きかえるのは、患者にとって不便なことである。したがって、該デバイスは、ストリップを移動させ、ブリスターポケットを開けるのに用いる技術を含む、投与システムを備え、該システムとともに使い捨てであることがしばしばである。
【０３６７】
多回用量吸入器は、予め計量した量の、粉末製剤を含まない。それは、比較的大きい容器と、患者が操作すべき、用量計量用の構造からなる。該容器は、容積測定置換により、大量の粉末から個々に分割された複数の用量を有する。種々の用量計量用の構造が知られており、それらは回転可能な膜（例えばＥＰ００６９７１５）またはディスク（例えばＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転可能なシリンダー（例えばＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転可能な円錐台形構造（例えばＷＯ９２／００７７１）を含み、これらは全て、容器からの粉末で充填しなければならない空洞を有する。他の複数用量デバイスとしては、容器から特定の体積の粉末を、送達チャンバーまたは空気路に移すための、局所的なまたは周囲に凹部を持つ測定スライド（例えば、ＵＳ５２０１０３０８およびＷＯ９２／００７７１）または測定プランジャーを持つ（例えばＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）か、または測定スライドを持つもの、例えば、Ｇｅｎｕａｉｒ（登録商標）（以前はＮｏｖｏｌｉｚｅｒＳＤ２ＦＬとして知られていた、Ｏ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ２００６／００８０２７に記載）がある。
【０３６８】
再現性のよい用量測定は、多回用量吸入デバイスに関する主要な関心事のひとつである。
【０３６９】
計量カップまたは空洞の充填は、重力の影響下にあることがほとんどであるため、粉末製剤は、優れて安定した流動性を示さなければならない。
【０３７０】
再充填単回用量および複数単位用量吸入器に関しては、計量の正確さおよび再現性は、製造者が保証し得る。一方、複数用量吸入器は、それらよりもはるかに多数の用量を含むことができ、一般的に、用量を充填するのに必要な操作の数は少ない。
【０３７１】
複数用量デバイスにおける呼気の流れは、計量用の空洞に沿って直線的であることがしばしばであり、複数用量吸入器の大容量の厳密な用量測定系は、この呼気の気流によって撹拌され得ないため、該粉末塊は、単純に空洞から浮遊しており、放出の間に粉砕されることもほとんどない。
【０３７２】
その結果として、別途粉砕する方法が必要となる。しかし、実際には、それらは、必ずしも吸入器の設計の問題であるわけではない。複数用量デバイスは用量数が多いため、空気路の内壁への粉末の付着および粉砕手段は最小化されなければならず、および／またはこれらの部分を、デバイスの残存用量に影響を与えずに定期的に清掃することが可能でなければならない。複数用量吸入器には、一定数の用量の使用後は置きかえることのできる使い捨ての薬物容器を持つものもある（例えば、ＷＯ９７／０００７０３）。このような、使い捨て薬物容器を持つ半永久的な複数用量吸入器については、薬物の堆積を防ぐための必要な条件はさらに厳しくなる。
【０３７３】
乾燥粉末吸入器を用いた適用とは異なり、本発明の組成物は、噴霧ガスを介して操作するエアロゾル、または、所謂アトマイザーを用いて投与でき、薬理学的に有効な物質は、該アトマイザーを介して、高圧下で、吸入可能な粒子のミストが生じるように噴霧され得る。これらのアトマイザーの利点は、噴霧ガスの使用が完全に必要ないことである。
【０３７４】
該アトマイザーは、例えば、ＰＣＴ特許出願であるＷＯ９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されており、参照によりその内容も包含される。
【０３７５】
吸入による肺への局所送達用のスプレー組成物は、例えば、加圧パック、例えば定量吸入器から、適当な液化噴射剤を用いて送達される水性液剤または懸濁剤またはエアロゾルとして製剤されてよい。吸入に適当なエアロゾル組成物は懸濁剤であっても液剤であってもよく、一般的に、有効成分および適当な噴射剤、例えばフルオロ炭素または水素含有クロロフルオロ炭素またはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物を含む。噴射剤として、二酸化炭素または他の適当な気体を用いてよい。
【０３７６】
エアロゾル組成物は、賦形剤を含んでいなくても、または当該分野でよく知られている、付加的な製剤用の賦形剤、例えば界面活性剤（例えばオレイン酸またはレシチン）および共溶媒  （例えばエタノール）を含んでいてよい。圧縮製剤は、一般的に、バルブ（例えば計量バルブ）で閉められたキャニスター（例えばアルミニウムキャニスター）中で維持され、マウスピースを備えたアクチュエーターに適用される。
【０３７７】
吸入投与用の医薬は、粒子サイズが制御されていることが望ましい。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超えるサイズの粒子は、一般的に大きすぎて、吸入時に小気道に到達することができない。これらの粒子サイズを達成するために、製造する有効成分の粒子サイズを、慣用的な方法、例えば微粒子化によって小さくしてもよい。所望の画分を、空気分級またはふるいわけによって分離してよい。粒子は結晶性であることが好ましい。
【０３７８】
微粒子化粉末は、流動性が低く、極度に凝集する傾向を示すため、再現性の高い投与を達成することは困難である。乾燥粉末組成物についての効率を改善するためには、粒子は、吸入器の中にある間は大きく、気管に放出されると小さくならなければならない。したがって、通常、ラクトースまたはグルコースのような賦形剤が用いられる。賦形剤の粒子サイズは、通常、本発明の、吸入用医薬よりもはるかに大きい。賦形剤がラクトースである場合、典型的に粉砕ラクトース、好ましくは結晶性αラクトース一水和物として存在する。
【０３７９】
加圧エアロゾル組成物は、一般的に、バルブ、特に計量バルブを備えたキャニスターに充填する。キャニスターは、例えばＷ０９６／３２１５０に記載するように、フルオロカルボンポリマーのようなプラスチック物質でコートしていてよい。キャニスターは、頬側送達に適用するアクチュエーターに備えられる。
【０３８０】
経鼻送達用の典型的な組成物は、上述の吸入用組成物を含み、さらに、経鼻ポンプによって投与し得る、緩衝剤、抗微生物薬、浸透圧調節剤、粘性調節剤のような慣用的な賦形剤と組み合わせてよい、水のような不活性媒体中の液剤または懸濁剤の形態の、非加圧組成物を含む。
【０３８１】
典型的な皮膚製剤および経皮製剤は、慣用的な水性または非水性媒体を含み、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはペースト剤であるか、または、医薬プラスター、パッチまたはメンブレンの形態である。
【０３８２】
好ましくは、該組成物は、患者が単回用量を投与し得るように、単位剤形、例えば錠剤、カプセル剤、または定量エアロゾルである。
【０３８３】
治療効果を達成するのに必要な各有効成分の量は、当然のことながら、具体的な有効成分、投与経路、処置を受ける対象および処置する具体的な障害または疾患によって変化する。
【０３８４】
有効成分は、所望の活性が表れるのに十分な程度に、１日当たり１〜６回投与してよい。好ましくは、該有効成分は、１日に１回または２回投与される。
【０３８５】
本発明は、また、（ｉ）少なくとも１個の本明細書に記載の本発明の化合物、および（ｉｉ）１個以上の有効成分を含む、組み合わせ製品を提供する。本発明の化合物と組み合わせることができる有効成分の例は、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗ヒスタミン薬、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ＪＡＫ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＣＹＳＬＴＲ１アンタゴニスト、ＣＹＳＬＴＲ２アンタゴニスト、ＢＬＴ１アンタゴニスト、ＢＬＴ２アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト、ＤＰ１受容体アンタゴニスト、ＤＰ１受容体アゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗ＩｇＥ抗体、ＩＬ５抗体、ロイコトリエン合成阻害剤、鬱血除去剤、粘液溶解薬、鎮咳薬、鎮痛薬および去痰薬である。
【０３８６】
本発明の組み合わせ剤は、呼吸器疾患の処置に用いてよく、ここで、気管支拡張薬の使用は、例えば、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置に有益であることが期待される。
【０３８７】
該組み合わせ剤中の有効化合物は、同じ医薬組成物中で投与しても、または同じもしくは異なる経路を介した別、同時、併用または連続的な投与を意図した別の組成物で投与してもよい。
【０３８８】
全ての有効薬を、同時に、または非常に近いタイミングで投与することが期待される。あるいは、１種または２種の有効物質を午前中に、残りをその日の午後に投与してもよい。あるいは、他の状況では、１種または２種の有効物質を、１日に２回投与し、それ以外を１日に１回投与してもよく、この１回の投与は、１日に２回投与するうちの１回と同じタイミングであっても、別のタイミングであってもよい。少なくとも２種以上の、好ましくは全ての有効物質を同時にともに投与するのが好ましい。少なくとも２種以上、好ましくは全ての有効物質を混合物として投与するのが好ましい。
【０３８９】
本発明の有効物質の組成物は、吸入器、特に乾燥粉末吸入器を用いて吸入送達用の組成物の形態で投与されることが好ましいが、他の任意の形態または非経口または経口投与が可能である。本明細書中において、吸入組成物の適用が、特に、閉塞性肺疾患の治療または喘息の処置のための、好ましい適用形態の実施態様である。
【０３９０】
本発明の有効化合物の製剤のためのさらなる適当な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000に記載されている。以下の非限定系な製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示するものである。
【０３９１】
製剤例
製剤例１（経口用懸濁剤）
【表２】
2017529372.tif 000031
【０３９２】
製剤例２（経口投与用ハードゼラチンカプセル剤）
【表３】
2017529372.tif 000032
【０３９３】
製剤例３（吸入用ゼラチンカートリッジ）
【表４】
2017529372.tif 000033
【０３９４】
製剤例４（ＤＰＩを用いた吸入用製剤）
【表５】
2017529372.tif 000034
【０３９５】
製剤例５（ＭＤＩ用製剤）
【表６】
2017529372.tif 000035
【国際調査報告】
2017529372.tif 000051
2017529372.tif 000052