(57)【要約】  本明細書において開示されている発明は、前立腺がん、乳がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんの治療に有用な、式Ｉの化合物［式をここに入力すべきである］およびその医薬的に許容される塩を対象とする。本発明は、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物も含む。本明細書において開示されている発明は、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを治療する方法も対象とする。本明細書において開示されている発明はさらに、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを、治療有効量の選択的ＰＰＡＲαアンタゴニストの投与により、治療する方法を対象とする。本発明の化合物および医薬組成物は、ＨＣＶ感染およびＨＩＶ感染等のウイルス感染の治療においても有用である。
2017505804.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【化１】
2017505804.tif 000075
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、任意にハロゲンで一置換、二置換または三置換されている−Ｃ１〜６アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、該−Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３は、
（ａ）
【化２】
2017505804.tif 000076
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）
【化３】
2017505804.tif 000077
（ｅ）
【化４】
2017505804.tif 000078
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）のアリールおよび選択肢（ｃ）のヘテロアリールは、任意に、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよび
【化５】
2017505804.tif 000079
から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール、
（ｃ）−Ｃ１〜２アルキル−アリール、および
（ｄ）−Ｃ１〜２アルキル−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ａ）および（ｃ）のアリール、ならびに選択肢（ｂ）および（ｄ）のヘテロアリールは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）アリール、および
（ｄ）ヘテロアリール
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ここで、選択肢（ｃ）のアリールおよび選択肢（ｄ）のヘテロアリールは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、または
Ｒ５およびＲ６は、互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、該−Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ７は、
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、
（ｇ）−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、
（ｈ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキル、および
（ｊ）−ＣＦ３
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｆ）のアリール、選択肢（ｃ）および（ｇ）のヘテロアリール、選択肢（ｅ）および（ｉ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｄ）および（ｈ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、
（ｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｄ）のアリール、ならびに選択肢（ｃ）および（ｅ）のヘテロアリール、選択肢（ｆ）および（ｈ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｇ）および（ｉ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいメチルであるか、または、
Ｒ１およびＲ２が互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、該−Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一または二置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていでもよいメチルである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉａである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【化６】
2017505804.tif 000080
【請求項５】
Ｒ４が、
（ａ）−フェニル、
（ｂ）−ピリジル、
（ｃ）−ＣＨ２−フェニル、および
（ｄ）−ＣＨ２−ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ａ）および（ｃ）のフェニル部分、ならびに選択肢（ｂ）および（ｄ）のピリジル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成している、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７が、
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（ｅ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）のアリール部分、選択肢（ｃ）のヘテロアリール部分、選択肢（ｄ）のシクロアルキル部分、ならびに選択肢（ｅ）のアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ７が、ヒドロキシルである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、および
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｄ）のアリール、ならびに選択肢（ｃ）および（ｅ）のヘテロアリールは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式Ｉａである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【化７】
2017505804.tif 000081
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、該−Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４は、
（ａ）−フェニル、
（ｂ）−ピリジル、
（ｃ）−ＣＨ２−フェニル、および
（ｄ）−ＣＨ２−ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ａ）および（ｃ）のフェニル部分、ならびに選択肢（ｂ）および（ｄ）のピリジル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ７は、
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（ｅ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）のアリール部分、選択肢（ｃ）のヘテロアリール部分、選択肢（ｄ）のシクロアルキル部分、ならびに選択肢（ｅ）のアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい］
【請求項１１】
Ｒ７がヒドロキシルである、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド、
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド、
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド、
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−メチルプロパンアミド、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（１−（４−イソプロピルベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（１−（４−ブロモベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（（２’３’４’５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（１−（４−シクロプロピルベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（１−（４−シクロヘキシルベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、
２−（４−（３−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパンアミド、
２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド、
２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパンアミド、
２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド、
２−（４−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド、
２−（４−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド、
２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
２−メチル−２−（４−（３−（３−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
２−（４−（３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−メチル−２−（４−（３−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
２−（４−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、
２−メチル−２−（４−（３−（５−オキソ−４，４−ジプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
２−メチル−２−（４−（３−（５−オキソ−４，４−ジプロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸、
４，４−ジメチル−３−（３−（４−（（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
４，４−ジメチル−３−（３−（４−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
４−（３−（４−（（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−３−エン−１−オン、
Ｎ−（２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニル酢酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）酢酸、
１−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸、
１−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸、
１−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルプロパン酸、
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルプロパン酸、
２−（４’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（４’−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
３−（３−（４’−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−［１，１’ビフェニル］−４−イル）プロピル）−４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン、
Ｎ−（６−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、および
Ｎ−（６−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェニル）−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１種類の医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、投与を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、自らの脂肪酸酸化の代謝の減少によって負の影響を受ける哺乳動物におけるがんを治療する方法。
【請求項１５】
前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病およびメラノーマから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療有効量の、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、投与を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物におけるがんを治療する方法。
【請求項１７】
前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病またはメラノーマである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療有効量の、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、投与を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法。
【請求項１９】
前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染である、請求項１８に記載のウイルス感染を治療する方法。
【請求項２０】
治療有効量の、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、投与を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物における代謝障害を治療する方法。
【請求項２１】
治療有効量の、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、投与を必要とする哺乳動物への投与による、哺乳動物におけるがんの発症および／または再発を予防する方法。
【請求項２２】
前記がんが白血病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが、急性または慢性骨髄性白血病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物を治療有効量哺乳動物に投与することを含む、自らの脂肪酸酸化の代謝の減少によって負の影響を受けるがんの哺乳動物における治療において使用するための、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
脂肪酸酸化の代謝の減少によって負の影響を受けるがんの治療を必要とする哺乳動物を同定するステップを含む、がんの治療に使用するための医薬を調製するための、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用であって、前記がんの治療は、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、治療有効量前記哺乳動物に投与することを含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺がん、乳がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんの治療において有用な、新規ピラゾロン、またはその医薬的に許容される塩を対象とする。本明細書において開示されている発明はさらに、選択的ＰＰＡＲαアンタゴニストの投与を含む、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを治療する方法を対象とする。本発明の化合物および医薬組成物は、ＨＣＶ感染およびＨＩＶ感染等のウイルス感染の治療においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
種々のがんの治療において驚異的な進歩が遂げられてきたが、多くの場合において、がん治療は、当該のがんに対してよりも健康な細胞に対して限界まで化学毒性が低い、１つまたは複数の抗がん剤を投与することの問題であり続けている。この問題をかんがみて、ある特定のがん細胞に特有である表現型挙動を、同定し、理解し、活用することを目的とした、実質的な研究努力が為されてきた。ほとんどのがん細胞型は、正常細胞において見られるような酸化的リン酸化によってよりもむしろ好気的解糖によって、細胞プロセスのためのエネルギーを発生させることが、長期にわたって観察されている。このプロセスは、「ワールブルク効果」として公知になったもので、高度にエネルギー非効率的であり、エネルギー欠損を補償するためにがん細胞ミトコンドリアがグルコース発酵に頼ることを必要とする。おそらく１９９０年代中頃から、研究者らは、「ワールブルク効果」を活用してがんを治療する方法、およびがん細胞ミトコンドリア代謝の関連態様を同定することを求めてきた。例えば、Ｗａｎｇ，ｅｔ．ａｌ．，Ｓｍａｌｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ，Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．２０１０  Ｆｅｂｒｕａｒｙ；３１（１）：７５−９２を参照されたい。
【０００３】
Ｓａｍｕｄｉｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２０：１４２−１５６（２０１０）は、いくつかの白血病細胞株において、「ミトコンドリア脱共役（ＡＴＰ合成を伴わない酸素の継続的な低減）は、白血病細胞内で、解糖を阻害する酸素の能力を回避することが最近示されており、ピルビン酸酸化から脂肪酸酸化（ＦＡＯ）へシフトすることにより、解糖に対する代謝的な優先を促進し得る」ことを開示した。Ｓａｍｕｄｉｏらは、ＦＡＯの阻害によりヒト白血病細胞をアポトーシスに対して感受性にできること、さらに、ＦＡＯの阻害が白血病の治療において有用であると判明し得ることを示すデータも提供した。
【０００４】
ＰＰＡＲαは、脂肪酸酸化の重要な制御因子であることが公知である。Ｐｙｐｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．８：ｅ００２．，ｅ００２（２０１０）を参照されたい。ＰＰＡＲα遺伝子の発現は、ヒト慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）において高くなり、このがん型を、ＦＡＯを低減させることを目的とした療法に対して感受性にできることが報告されている（Ｓａｍｕｄｉｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２０：１４２−１５６（２０１０））。この効果は、数種のがん型に一般化してよい。例えば、卵巣がんおよび乳がん（Ｌｉｎｈｅｒ−Ｍｅｌｖｉｌｌｅ  ｅｔ．ａｌ．，２０１１，ＢＭＣ，４；１１：５６）は、脂肪が豊富な環境において育ち、結果として、脂肪酸代謝を低減させる標的療法によって負の影響を与えることができる（Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．，２０１１，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１１  Ｏｃｔ３０；１７（１１）：４９８−５０３）。ＦＡＯに依存するまた他のがんは、前立腺がん（Ｌｉｕ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００６；９（３）：２３０−４）、大腸がん（Ｈｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ，２０１１，ＪＣＢ  ２８６（３４）：３０００３−３０００９）、膵臓がん（Ｋｈａｓａｗｎｅｈ  ｅｔ  ａｌ，２００９，ＰＮＡＳ，１０６（９）：３３５４−３３５９）および肺がん（Ｚａｕｇｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２５：１０４１−１０５１）を含む。
【０００５】
ＧＷ６４７１（Ｘｕ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１５，８１３−８１７（２００２））およびＭＫ−８６６（Ｋｅｈｒｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３５６，８９９−９０６（２００１））は、ＰＰＡＲαのアンタゴニストとして同定されている。その上、ＭＫ−８６６は、その一次活性がＦＬＡＰの阻害剤として同定されており、ヒト慢性リンパ性白血病細胞株においてＦＬＡＰ非依存的方式でアポトーシスを誘発することが開示され、前立腺および膠芽細胞腫細胞株においてアポトーシスを誘発することも開示されている。
【０００６】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、造血幹細胞（ＨＳＣ）疾患のモデルである。２００８年、Ｉｔｏらは、前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）遺伝子発現の喪失をＣＭＬにおける良好な転帰と結び付けるエビデンスを開示した（Ｎａｔｕｒｅ，２００８  Ｊｕｎｅ  １９；４５３（７１９８）１０７２−１０７８）。より最近では、Ｉｔｏらは、ＰＭＬ経路において、ＰＰＡＲδの喪失および随伴するミトコンドリアＦＡＯの阻害が、造血幹細胞（ＨＳＣ）維持の喪失を誘発することを開示した（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １８，１３５０−１３５８（２０１２））。その上、Ｃａｒｒａｃｅｄｏらは、ＰＭＬ発現により３Ｄ基底膜乳がんにおける内腔充填が可能となったが、効果はＦＡＯの阻害によって逆転されたことを開示した（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２；１２２（９）：３０８８−３１００）。この、および他のエビデンスは、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲαを含む）のアンタゴニズムを介する脂肪酸酸化の阻害が、白血病幹細胞分化を阻害するのに有効であると判明し、したがって、急性および慢性骨髄性白血病ならびに他のがんの発症および／または再発を予防するのに有効であると判明するであろうという本発明者らの見解を裏付けるものである。
【０００７】
ＰＰＡＲαアンタゴニストは、ＨＣＶ複製を阻害し、それにより、ＨＣＶ感染の治療において有用であると判明していることも示されている（Ｒａｋｉｃ，Ｂ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏｌ．１３，２３−３０（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００６））。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲモジュレータは、ウイルス転写および複製を阻害し、それにより、ウイルス性疾患の治療において有用であると判明していることが示されている（Ｃａｐｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＰＡＲ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２００９，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ３９３４０８，２  ｐａｇｅｓ）。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲαアンタゴニストは、ＨＩＶ感染の治療において有用である。ＰＰＡＲαアンタゴニストは、代謝障害の治療において有用であることも開示されている（国際公開第２０１２／０２７４８２号パンフレット）。代謝障害は、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、耐糖能異常、症候群Ｘおよび心血管疾患を含むがこれらに限定されない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において開示されている発明は、前立腺、乳房、大腸、膵臓、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんの治療において有用な、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を対象とする。
【化１】
2017505804.tif 000003
本発明は、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物も含む。本明細書において開示されている発明は、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを治療する方法も対象とする。本明細書において開示されている発明はさらに、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを、治療有効量の選択的ＰＰＡＲαアンタゴニストの投与により治療する方法を対象とする。本発明の化合物および医薬組成物は、ＨＣＶ感染およびＨＩＶ感染等のウイルス感染の治療においても有用である。
【０００９】
参照による組み込み
本明細書において言及されるすべての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が参照により組み込まれると具体的にかつ個々に示されているかのような程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
【化２】
2017505804.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、該−Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ３は、
【化３】
2017505804.tif 000005
（ｂ）アリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
【化４】
2017505804.tif 000006
【化５】
2017505804.tif 000007
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）のアリールおよび選択肢（ｃ）のヘテロアリールは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ８、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシおよび
【化６】
2017505804.tif 000008
から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール、
（ｃ）−Ｃ１〜２アルキル−アリール、および
（ｄ）−Ｃ１〜２アルキル−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ａ）および（ｃ）のアリール、ならびに選択肢（ｂ）および（ｄ）のヘテロアリールは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１〜６アルキル，
（ｃ）アリール、および
（ｄ）ヘテロアリール、
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ここで、選択肢（ｃ）のアリールおよび選択肢（ｄ）のヘテロアリールは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、該−Ｃ３〜６シクロアルキルが、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ７は、
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｅ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）−Ｎ（Ｈ）−アリール、
（ｇ）−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、
（ｈ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｉ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜６アルキル、および
（ｊ）−ＣＦ３
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｆ）のアリール、選択肢（ｃ）および（ｇ）のヘテロアリール、選択肢（ｅ）および（ｉ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｄ）および（ｈ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、
（ｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｄ）のアリール、ならびに選択肢（ｃ）および（ｅ）のヘテロアリール、選択肢（ｆ）および（ｈ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｇ）および（ｉ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい。］
【００１１】
この態様内には、以下の属がある。
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいメチルであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成しており、該−Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい。
【００１２】
この属内には、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいメチルである亜属がある。
【００１３】
この態様内には、式Ｉａまたはその医薬的に許容される塩の属がある。
【化７】
2017505804.tif 000009
【００１４】
この態様内には、以下の属がある。
Ｒ４が、
（ａ）−フェニル、
（ｂ）−ピリジル、
（ｃ）−ＣＨ２−フェニル、および
（ｄ）−ＣＨ２−ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ａ）および（ｃ）のフェニル部分、ならびに選択肢（ｂ）および（ｄ）のピリジル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい。
【００１５】
この態様内には、Ｒ５およびＲ６が互いに結合して、−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する属がある。
【００１６】
この態様内には、以下の属がある。
Ｒ７が、
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（ｅ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）のアリール部分、選択肢（ｃ）のヘテロアリール部分、選択肢（ｄ）のシクロアルキル部分、ならびに選択肢（ｅ）のアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一  置換または二置換されていてもよい。
【００１７】
この属内には、Ｒ７が、ヒドロキシルである亜属がある。
【００１８】
この態様内には、以下の属がある。
Ｒ８が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、および
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｄ）のアリール、ならびに選択肢（ｃ）および（ｅ）のヘテロアリールが、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい。
【００１９】
この態様内には、式Ｉａまたはその医薬的に許容される塩の属がある。
【化８】
2017505804.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいメチルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、該−Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４は、
（ａ）−フェニル、
（ｂ）−ピリジル、
（ｃ）−ＣＨ２−フェニル、および
（ｄ）−ＣＨ２−ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ａ）および（ｃ）のフェニル部分、ならびに選択肢（ｂ）および（ｄ）のピリジル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルコキシおよびハロ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は互いに結合して−Ｃ３〜６シクロアルキルを形成しており、
Ｒ７は、
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アリール、
（ｃ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、
（ｄ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、および
（ｅ）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル
からなる群から選択され、
【００２０】
ここで、選択肢（ｂ）のアリール部分、選択肢（ｃ）のヘテロアリール部分、選択肢（ｄ）のシクロアルキル部、ならびに選択肢（ｅ）のアルキル部分は、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい］
【００２１】
この属内には、Ｒ７がヒドロキシルである亜属がある。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物（および／または本明細書に記述されている他の式のいずれかの化合物）、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物を対象とする。
【００２３】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の投与による、自らの脂肪酸酸化の代謝の減少によって負の影響を受けるがんの治療方法を対象とする。
【００２４】
この態様内には、がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病およびメラノーマから選択される、属がある。
【００２５】
別の態様において、本発明は、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の投与を含む、がんを治療する方法を対象とする。
【００２６】
別の態様において、本発明は、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の投与による、急性および慢性骨髄性白血病ならびに他のがんの発症および／または再発を予防する方法を対象とする。
【００２７】
定義
用語「患者」は、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコおよびヒト等の哺乳動物を含む。
【００２８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
【００２９】
用語「アルキル」は、指示されている数の炭素原子を含有する、直鎖であっても分枝鎖であってもよい飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、基が、その中に１から６個（包含的）の炭素原子を有していてよいことを示す。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。任意の原子が、例えば、１つまたは複数の置換基によって、任意に置換され得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むがこれらに限定されない。
【００３０】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロによって置きかえられている、アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、１個を超える水素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個）がハロによって置きかえられている。これらの実施形態において、水素原子は、同じハロゲン（例えば、フルオロ）によってそれぞれ置きかえることができ、または、水素原子は、異なるハロゲンの組み合わせ（例えば、フルオロおよびクロロ）によって置きかえることができる。「ハロアルキル」は、すべての水素がハロによって置きかえられたアルキル部分も含む（本明細書においては、時に、ペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル等のペルフルオロアルキルと称される）。任意の原子が、例えば、１つまたは複数の置換基によって、場合により置換され得る。いくつかの実施形態において、ハロアルキルはＣ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、フルオロアルキルはＣ１〜６フルオロアルキルである。
【００３１】
本明細書において言及される場合、用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−（アルキル）の基を指す。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであり得る。同様に、用語「チオアルコキシ」は、式−Ｓ−（アルキル）の基を指す。用語「ハロアルコキシ」および「チオアルコキシ」は、それぞれ−Ｏ−（ハロアルキル）および−Ｓ−（ハロアルキル）を指す。用語「スルフヒドリル」は、−ＳＨを指す。
【００３２】
用語「アラルキル」は、アルキル水素原子がアリール基によって置きかえられている、アルキル部分を指す。アルキル部分の炭素の１つは、アラルキル基と別の部分との結合点として働く。任意の環または鎖原子が、例えば、１つまたは複数の置換基によって、場合により置換され得る。「アラルキル」の非限定的な例は、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピル基を含む。
【００３３】
用語「アルケニル」は、指示されている数の炭素原子を含有し、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖状の炭化水素鎖を指す。任意の原子が、例えば、１つまたは複数の置換基によって、場合により置換され得る。アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニルおよび２−ヘキセニルを含み得る。いくつかの実施形態において、アルケニルはＣ２〜６アルケニルである。
【００３４】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを含む。
【００３５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、注記する場合を除き、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなる、少なくとも１つの非芳香族（すなわち、飽和または部分不飽和）環を含む、安定な３、４、５、６もしくは７員単環式または安定な６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員縮合二環式ヘテロ環式環系を表し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはＣ２〜１０ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキルはＣ２〜６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは二環式である。二環式基である「ヘテロシクロアルキル」の場合、第二の環は、上記で定義した通りの、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなる非芳香族環であってもよく、あるいは、第二の環は、すぐ下で定義する通りの、ベンゼン環または「シクロアルキル」もしくは「シクロアルケニル」であってもよい。そのようなヘテロ環式基の例は、アジリジン、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、およびそれらのＮ−オキシドを含むがこれらに限定されない。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、完全飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基を指す。任意の原子が、例えば、１つまたは複数の置換基によって、場合により置換され得る。環炭素は、シクロアルキル基と別の部分との結合点として働く。シクロアルキル部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）を含み得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキルはＣ３〜１０シクロアルキルである。他の実施形態において、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは二環式である。
【００３７】
用語「シクロアルケニル」は、部分不飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基を指す。環炭素（例えば、飽和または不飽和）は、シクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子が、例えば、１つまたは複数の置換基によって、場合により置換され得る。シクロアルケニル部分は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルまたはノルボルネニルを含み得る。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルはＣ４〜１０シクロアルケニルである。他の実施形態において、シクロアルケニルはＣ４〜６シクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは二環式である。
【００３８】
用語「シクロアルキレン」は、本明細書において使用される場合、指示されている数の環原子を有する二価単環式シクロアルキル基を指す。
【００３９】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書において使用される場合、指示されている数の環原子を有する二価単環式ヘテロシクリル基を指す。
【００４０】
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、各環に最大７員の任意の好適な単環式または二環式炭素環を意味するように意図されており、ここで、少なくとも１つの環は芳香族である。そのようなアリールエレメントの例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルを含む。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、注記する場合を除き、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなる、少なくとも１つの芳香族環を含む、安定な５、６もしくは７員単環式または安定な９もしくは１０員縮合二環式環系を表し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。二環式基である「ヘテロアリール」の場合、第二の環は芳香族である必要がなく、ヘテロ原子を含む必要がない。したがって、「ヘテロアリール」は、例えば、ベンゼン環と縮合した、または、上記で定義した通りの「ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル」もしくは「シクロアルケニル」と縮合した、すぐ上で定義した通りの、炭素原子および１から４個のヘテロ原子からなる、安定な５、６または７員単環式芳香族を含む。そのようなヘテロアリール基の例は、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびそれらのＮ−オキシドを含むがこれらに限定されない。
【００４２】
用語「アシル」は、本明細書において使用される場合、酸のヒドロキシ部の除去によって有機酸から誘導された基を指す。したがって、アシルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイル等を含むことになっている。
【００４３】
化合物形態および塩
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してよく、故に、ラセミ体およびラセミ混合物、鏡像異性的に富化された混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーならびにジアステレオマー混合物であってもよい。本発明の化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）および同側（Ｚ）異性体ならびにそれらの適切な混合物を含む。本発明の化合物を、複数の互変異性形態で表してもよく、そのような事例において、本発明は、単一の互変異性形態しか示されないとしても、本明細書に記述されている化合物のすべての互変異性形態を明示的に含む。そのような化合物のすべてのそのような異性形態は、本発明に明示的に含まれる。
【００４４】
本発明の化合物は、化合物自体、ならびに、適用できる場合、それらの塩およびそれらのプロドラッグを含む。塩は、例えば、アニオンと、本明細書に記述されている化合物上の正に帯電した置換基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。好適なアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩を含む。同様に、塩は、カチオンと、本明細書に記述されている化合物上の負に帯電した置換基（例えば、カルボキシレート）との間にも形成され得る。好適なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンを含む。
【００４５】
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作製することによって修飾される、誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩；等を含むがこれらに限定されない。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調製された塩を含む。
【００４６】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。本発明の一態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸塩である。
【００４７】
本発明の化合物が酸性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製されてよい。調製されてよいそのような塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、アルギニン塩、リジン塩等を含む。
【００４８】
好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）；および“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ．Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（ｅｄｓ．）Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８］において見られ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４９】
化合物を、例えば、トリチウム、ヨウ素−１２５または炭素−１４等の放射性同位体で放射性標識してよい。本発明の化合物のすべての同位体変化物は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に網羅されるように意図されている。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記述されている化合物の水素原子は、重水素原子で置きかえられていてよい。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、プロドラッグとして調製される。プロドラッグは、概して、対象への投与およびその後の吸収の後、代謝経路による変換等のいくつかのプロセスを介して、活性な、またはより活性な種に変換される、薬物前駆体である。プロドラッグの例は、対象への投与時に活性化合物を提供することができる、カルボン酸基のＣ１〜６アルキルエステルを含む。
【００５２】
医薬組成物
用語「医薬的に許容される担体」は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と一緒に患者に投与されてよく、その薬理活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するために十分な用量で投与された場合に非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
【００５３】
用語「組成物」は、本明細書において使用される場合、指定された量の指定された成分を含む生成物、および指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物を網羅するように意図されている。医薬組成物と関係するそのような用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、ならびに、成分の任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または成分の１つもしくは複数の解離から、または成分の１つもしくは複数の他の種類の反応もしくは相互作用から直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物を網羅するように意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを混和することによって作製される任意の組成物を網羅する。「医薬的に許容される」が意味するのは、製剤の他の成分と適合性でなくてはならず、そのレシピエントに対して有害であってはならない、担体、希釈剤または賦形剤である。
【００５４】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換可能な本発明の化合物の官能性誘導体であろう。故に、本発明の治療方法において、化合物「の投与」または「を投与すること」という用語は、具体的に開示されている化合物による、または、具体的に開示されていないが患者への投与後にインビボで指定された化合物に変換する化合物による、記述されている種々の状態の治療を網羅するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５において記述されている。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物の生物学的環境への導入時に生成された活性種を含む。
【００５５】
投与される量は、化合物製剤、投与経路等によって決まり、概して、日常的検査において実験的に決定され、標的、宿主および投与経路等に応じて、変化物が必然的に出現することになる。概して、単位用量の調製物中における活性化合物の分量は、特定の用途に従って、約１、３、１０または３０から約３０、１００、３００または１０００ｍｇで変動または調整してよい。便宜上、総１日投薬量は、所望の場合、１日の中で小分けにして分割され、投与されてよい。
【００５６】
使用
一態様において、本明細書において開示されている発明は、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんの治療において有用な、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を対象とする。別の態様において、本発明は、急性および慢性骨髄性白血病ならびに他のがんの発症および／または再発を予防する方法を対象とする。本発明は、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物も含む。本明細書において開示されている発明は、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを治療する方法も対象とする。本明細書において開示されている発明はさらに、前立腺がん、乳がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを治療する方法であって、治療有効量の、選択的ＰＰＡＲαアンタゴニストの投与を含む、方法を対象とする。方法は、対象に、本明細書のどこかで定義されている通りの有効量の式（Ｉ）の化合物（および／または本明細書に記述されている他の式のいずれかの化合物）またはその塩（例えば、医薬的に許容される塩）を患者に投与するステップを含む。別の態様において、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんによって引き起こされる、またはそれらに関連する、１つまたは複数の疾患、障害または状態の、治療（例えば、制御すること、軽減すること、またはその進行を減速させること）または予防（例えば、その発症を遅延させることまたは発病するリスクを低減させること）用の医薬の調製における、または該医薬として使用するための、本明細書のいずれかで定義されている式（Ｉ）の化合物（および／または本明細書に記述されている他の式のいずれかの化合物）またはその塩（例えば、医薬的に許容される塩）の使用。
【００５７】
一態様において、本発明は、脂肪酸酸化を介する自らの代謝の減少によって負の影響を受けるがんを治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物（および／または本明細書に記述されている他の式のいずれかの化合物）またはその塩（例えば、医薬的に許容される塩）の投与を含む、方法を対象とする。別の態様において、本発明は、脂肪酸酸化に依存している代謝を有するがんを治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物（および／または本明細書に記述されている他の式のいずれかの化合物）、またはその医薬的に許容される塩の投与を含む、方法を対象とする。
【００５８】
投与  本明細書に記述されている化合物および組成物は、例えば、経口的に、非経口的に（例えば、皮下に、皮膚内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液嚢内に、胸骨内に（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、くも膜下腔内に、病巣内におよび頭蓋内注射または注入技術によって）、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、経鼻で、頬側に、腟内に、埋め込みレザバーを介して、注射によって、真皮下に、腹腔内に、経粘膜的に、または点眼薬で、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ、約１から約１００ｍｇ／ｋｇ、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ）の範囲の投薬量で、４から１２０時間毎に、または特定の薬物の要件に従って、投与することができる。動物およびヒトの投薬量の相互関係（体の表面積平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．５０，２１９（１９６６）によって記述されている。体の表面積は、患者の身長および体重から近似的に決定してよい。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，５３７（１９７０）を参照されたい。ある特定の実施形態において、組成物は、経口投与によってまたは注射によって投与される。本明細書における方法は、所望のまたは定められた効果を実現するために有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図している。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１から約６回、または代替として、持続注入として投与されることになる。そのような投与を、慢性または急性期療法として使用することができる。
【００５９】
上記で列挙したものよりも低いまたは高い用量が必要とされてよい。任意の特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全体的健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態または症状の重症度および経過、疾患に対する患者の体内動態、ならびに治療医師の判断を含む、様々な要因によって決まることになる。
【００６０】
剤形は、約０．０５ミリグラムから約２，０００ミリグラム（例えば、約０．１ミリグラムから約１，０００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約５００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約２５０ミリグラム、約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約５０ミリグラムまたは約０．１ミリグラムから約２５ミリグラム）の、本明細書のいずれかで定義されている式Ｉの化合物（および／または本明細書に記述されている他の式のいずれかの化合物）またはその塩（例えば、医薬的に許容される塩）を含む。剤形は、医薬的に許容される担体および／または追加の治療剤をさらに含むことができる。
【００６１】
一態様において、本発明の化合物を、１つまたは複数の追加の抗がん剤と併用投与してよい。追加の抗がん剤は、シクロフォスファミド、クロラムブシル、メクロレエタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｅｔｈａｍｉｎｅ）、イホスファミドまたはメルファラン等のアルキル化剤；メトトレキサート、シタラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、アザチオプレン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｅｎｅ）、ピリミジンまたは５−フルオロウラシル等の代謝拮抗物質；ビンクリスチン、パクリタキセル、ビノレルビンまたはドセタキサセル（ｄｏｃｅｔａｘａｘｅｌ）等の抗有糸分裂剤；ドキソルビシンまたはイリノテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤；シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン等の白金誘導体；タモキシフェン等のホルモン治療薬；ビカルタミド、アナストロゾール、エキセメスタンまたはレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；イマチニブ、ゲフィチニブまたはエルロチニブ等のシグナル伝達阻害剤；リツキシマブ、トラスツズマブ、ゲムツズマブまたはオゾガマイシン等のモノクローナル抗体；トレチノインまたは三酸化ヒ素等の分化誘導剤；ベバシズマブ、ソラフィニブ（ｓｏｒａｆｉｎｉｂ）またはスニチニブ等の抗血管新生剤；インターフェロン−アルファ等の生物学的応答調節剤；カンプトセシン（イリノテカンおよびトポテカンを含む）、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド等のトポイソメラーゼ阻害剤；アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシンを含むアントラサイクリン、ブレオマイシン、プリカマイシンまたはマイトマイシン等の細胞毒性抗生物質；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビオレルビン（ｖｉｏｒｅｌｂｉｎｅ）またはビンデシン等のビンカアルカロイド；エトポシドおよびテニポシド等のポドフィロトキシン；あるいはラパマイシン、テムシロリムスおよびエベロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【００６２】
化合物との組み合わせ使用のための他の抗がん剤は、下記の１つまたは複数を含む：アビラテロン；アドリアマイシン；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロフォスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩまたはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ２ｂ；インターフェロンアルファｎ１；インターフェロンアルファｎ３；インターフェロンベータ１ａ；インターフェロンガンマ１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ナコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；ラパマイシン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩。
【００６３】
ある特定の実施形態において、追加の作用物質を、複数回用量レジメンの一部として、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物および／またはその任意の亜属もしくは特定化合物を含む他の式のいずれかの化合物）とは別個に（例えば、順次に；異なる重複スケジュールで）投与してよい。他の実施形態において、これらの作用物質は、単一組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であってよい。また別の実施形態において、これらの作用物質は、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物（および／またはその任意の亜属もしくは特定化合物を含む他の式のいずれかの化合物）が投与されるのとほぼ同じ時間に（例えば、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物（および／またはその任意の亜属もしくは特定化合物を含む他の式のいずれかの化合物）の投与と同時に）投与される、別個の用量として与えることができる。本発明の組成物が、本明細書に記述されている式の化合物と１つまたは複数の追加の治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、化合物および追加の作用物質の両方は、単剤療法レジメンにおいて通例投与される投薬量の約１から１００％の間、より好ましくは、約５から９５％の間の投薬量レベルで、存在することができる。
【００６４】
本発明の組成物は、任意の従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有していてよい。いくつかの場合において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を強化するために、製剤のｐＨを、医薬的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整してよい。
【００６５】
本発明の組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤、ならびに水性懸濁液、分散液および溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で、経口的に投与されてよい。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤も典型的には添加される。カプセル形態の経口投与では、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／または乳剤が経口的に投与される場合、活性成分を油性相に懸濁または溶解し、次いで、乳化剤および／または懸濁化剤と合わせてよい。所望の場合、ある特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を添加してよい。
【００６６】
生物学的機能
本発明の有用性は、下記の方法または当技術分野において公知である他の方法の１つまたは複数によって実証することができる。
ヒトＰＰＡＲαレポーターアッセイ
【００６７】
ヒトＰＰＡＲα受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性についての試験化合物のスクリーニングは、市販キット、ヒトＰＰＡＲαレポーター・アッセイ・システム（インディゴバイオサイエンス、カタログ番号ＩＢ００１１１）を使用して実施した。
【００６８】
この核受容体アッセイシステムは、ヒトＰＰＡＲαの恒常的な高レベル発現を提供するように改変された、専用の非ヒト哺乳類細胞を利用する。これらの細胞はＰＰＡＲα応答性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を組み込んでいるため、発現したルシフェラーゼ活性を定量することによって、処理された細胞におけるＰＰＡＲα活性の高感度代替的測定をすることができる。このレポーター・アッセイ・システムの主な用途は、ヒトＰＰＡＲαに対してそれらが発揮するかもしれない、アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかの、任意の機能的活性を定量化するための試験試料のスクリーニングである。
【００６９】
このアッセイを使用してアゴニズムを測定することができるが、実施例（下記参照）のそれぞれは、アゴニズムよりもむしろアンタゴニズムを呈する。簡潔に述べると、レポーター細胞をアッセイプレートのウェルに分注し、次いで、試験化合物を直ちに投薬する。終夜インキュベーションの後、処理媒質を廃棄し、ルシフェラーゼ検出試薬（ＬＤＲ）を添加する。次のルシフェラーゼ反応からの発光の強度は、レポーター細胞におけるＰＰＡＲα活性化の相対的レベルと正比例する高感度測定を提供する。
【表１−１】
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【表１−２】
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【００７０】
標的選択性アッセイ
種選択性を決定するために、マウスＰＰＡＲαレポーター・アッセイ・システムを使用した（インディゴバイオサイエンス、カタログ番号Ｍ００１１１）。ヒトＰＰＡＲの他のアイソフォーム、例えばβ／δおよびγをアンタゴナイズするまたはアゴナイズする試験化合物の活性を、インディゴバイオサイエンス製の対応するキット（それぞれカタログ番号ＩＢ００１２１およびＩＢ００１０１）を使用して評価した。ＰＰＡＲ活性に加えて、化合物を、エストロゲン受容体β、グルココルチコイド受容体および甲状腺受容体βを含む他の核ホルモン受容体に対する活性についても、市販のキット（インディゴバイオサイエンス、それぞれカタログ番号ＩＢ００４１１、ＩＢ００２０１およびＩＢ０１１０１）を使用してスクリーニングした。インディゴバイオサイエンス製の各アッセイシステムは、ヒトＰＰＡＲαキットと同様のテクノロジーを使用し、相違点は、各アッセイに使用する細胞が、目的の受容体を過剰発現するように改変された点である。加えて、アンタゴニスト効力が評価されるアッセイには、適切な受容体アゴニスト（各キットとともに含まれる）を約ＥＣ８０で使用した。
【表２】
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【００７１】
細胞生存の測定
純化したＣＬＬ細胞を、９６ウェルプレート中、種々の処理条件下、１０％ＦＣＳを補充した、２×１０５細胞／２００μＬのＲＰＭＩ１６４０で培養した。ＣＬＬ細胞生存率の決定は、３，３’−ジヘキシルオキサカルボシアニンヨージド（ＤｉＯＣ６）（インビトロジェン）およびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）に対する細胞膜透過性（シグマ）を利用するミトコンドリアの膜電位（ΔΨｍ）の分析に基づくものであった。生存アッセイのために、１００μＬの細胞培養物を指示された時点で収集し、培養培地中の１００μＬの４０μＭ  ＤｉＯＣ６および１０μｇ／ｍＬのＰＩを含有するポリプロピレンチューブに移した。次いで、細胞を、３７℃で１５分間インキュベートし、アキュリＣ６フローサイトメーターを使用するフローサイトメトリーにより、３０分以内に分析した。生存細胞の百分率は、ＰＩ陰性およびＤｉＯＣ６ブライト細胞上でゲーティングすることによって決定した。
【００７２】
インビボがんモデル：肺転移のＢ１６Ｆ１０モデル
Ｂ１６Ｆ１０細胞を、標準的な成長培地中で培養し、およそ５０％集密になったら採取し、尾静脈を介してＣ５７ＢＬ／６マウスに注射する（２００μＬ中、マウス１匹当たり５０，０００細胞）。次いで、マウスを試験化合物で毎日処置する。２１日目に、マウスを安楽死させる。肺を採取し、フェケット溶液（Ｆｅｋｅｔｅ’ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に終夜入れて、腫瘍の可視化を容易にする。黒色結節を数える。
【００７３】
ダネットの多重比較検定事後対比較を用いるＡＮＯＶＡによって統計を実施して、ビヒクル処置群からの統計学的差異を決定する（＊はＰ＜０．０５を表し、一方、＊＊＊はＰ＜０．００１を表す）。
【００７４】
合成
合成に使用する出発材料は、合成するか、または、シグマアルドリッチ、フルカ、アクロスオーガニクス、アルファエイサー、ＶＷＲサイエンティフィック等を含むがこれらに限定されない商業的供給源から入手するかのいずれかである。化合物の調製のための一般的方法は、本明細書において提供されている構造にある種々の部分の導入のための適切な試薬および条件の使用を修飾することができる。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態を本明細書において示し記述してきたが、そのような実施形態はほんの一例として提供されていることが、当業者には明らかとなるであろう。本発明を逸脱することなく、今や、多数のバリエーション、変更および置換に当業者が想到するであろう。本明細書に記述されている本発明の実施形態への種々の代替物が、本発明を実践する際に用いられてよいことを理解すべきである。下記の請求項は、本発明の範囲を定義すること、ならびにこれらの請求項内の方法および構造ならびにそれらの等価物を包括することを意図している。
【００７６】
例示的な化合物のための一般的な合成スキーム
例示されている化合物にあるピラゾロンコアには、例えば、マロン酸の適切なモノエステルとのその初期脱炭酸的（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｖｅ）クライゼン縮合（ＩＩ、スキーム１）を介し、対応するカルボン酸（Ｉ、スキーム１）から好都合にアクセスすることができる。この縮合は、例えば、カルボニルジイミダゾール（すなわち、ＣＤＩ）等の適切な活性化試薬、塩化マグネシウム等の適切なルイス酸、およびトリエチルアミン（すなわち、ＴＥＡ）等の適切な塩基の存在下で行うことができる。次いで、得られたβ−ケトエステルＩＩＩを、例えば、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３他等の適切な塩基による処理、続いて、スキーム１においてＲ１−ＸおよびＲ２−Ｘとして一般的に表されている好適なアルキル化試薬の添加によって、順次にまたはワンポットでのいずれかでジアルキル化することができる。Ｒ１およびＲ２が結合して環を形成する例において、必要な中間体は、例えば、閉環メタセシスを使用して最も好都合に合成することができ、それにより、ＩＶにおいてＲ１およびＲ２の両方中に存在するオレフィン官能基は、グラブス（第一世代および第二世代の両方）またはシュロックメタセシス触媒等の好適なメディエータによってエテンガスの射出を伴って結合される。その後の、例えば水素ガスおよびパラジウムを使用する得られた環状アルケンの水素化により、必要な飽和カルバサイル（ｃａｒｂａｃｙｌｅ）Ｖをもたらすであろう。次いで、密閉形反応器内、例えばエタノールまたはメタノール等のアルコール溶媒中、ＩＶまたはＶのいずれかをヒドラジンとともに加熱することにより、ピラゾロンＶＩが供給されるであろう。これを今度は、単純な求核置換反応（Ｒ４が、アルキルまたはヘテロアルキル基である事例において）を介して、または銅触媒Ｎ−アリール化反応（Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基である事例において）を介してのいずれかで、必要に応じて官能化することができる。前者の場合、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３等であるがこれらに限定されない塩基を、極性非プロトン性溶媒中、ピラザロンＶＩとともにＲ４−Ｘに添加する。後者の場合、ヨウ化銅等の好都合な銅（Ｉ）源、プロリン等の好適なリガンド、およびＣｓ２ＣＯ３等の好適な塩基を、極性非プロトン性溶媒中、Ｒ４−ＸとともにピラゾロンＶＩに加熱する。
スキーム１
【化９】
2017505804.tif 000014
【００７７】
ピラザロンＶＩＩの官能基化も容易に実現することができる（スキーム２）。ＹがＯＨである事例において、Ｏ−アルキル化は、例えば、ＶＩＩをＣｓ２ＣＯ３、ＮａＯＥｔ、ＮａＨ等の適切な塩基の存在下でＶＩＩＩ等の活性化したハロゲン化物と反応させることによって、好都合に遂行することができる。次いで、得られたフィブラートエステルＩＸを加水分解して、対応する酸Ｘを得ることができる。酸は、ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ＤＡＢＣＯ、ＤＭＡＰ等の適切な塩基の存在下で、ＨＡＴＵ、ＥＥＤＱ、ＥＤＣ、ＣＤＩ等の適切なカップリング試薬の使用を介し、アミン（アミドＸＩを得る）またはスルホンアミド（アシルスルホンアミドＸＩＩを得る）とさらにカップリングすることができる。あるいは、酸Ｘを、まず混合無水物ＸＩＩＩに変換し、その後の、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の試薬による処理により、その対応するアルコールＸＩＶに還元することができる。次に、第一級アルコールＸＩＶは、２ステッププロトコール：（１）デス・マーチンペルヨージナン、ＳＯ３−ピリジン、スワーン試薬等の試薬による酸化、および（２）一般式Ｒ８−Ｍとして示される好適な有機金属試薬との反応、によって第二級アルコールＸＶに変換することができる。その後の酸化により、ケトンＸＶＩが得られるであろう。あるいは、当業者に公知である様々なアプローチ（例えば、クルチウス転位を使用してアクセスされる中間体アジドのパラジウムが媒介する還元）を使用して、アルコールＸＩＶをアミンＸＶＩＩに転換することができる。アミンＸＶＩＩからアミドＸＶＩＩＩへ（例えば、Ｒ８−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌによるアシル化を介する）またはスルホンアミドＸＩＸへ（例えば、Ｒ８−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌによるスルホニル化を介する）のさらなる誘導体化は、当業者に公知である標準的な手順を使用して行うこともできる。Ｙが、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである事例（スキーム２）において、鈴木反応、スティル反応、根岸反応等の金属触媒クロスカップリングを用いて、ピラゾールＶＩＩからのさらなる構造的多様化を促進することができる。同じく、既述の化学転換（すなわち、アシル化、スルホニル化、酸化、還元、アルキル化、アリール化、加水分解、付加等）、しかしこれらに限定されない化学転換のいくつかを使用する、ビアリールＸＸ上の官能基（スキーム２においてＦＧとして一般的に表されている）の操作を、容易に想定することができる。
スキーム２
【化１０】
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【００７８】
実施例１：２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化１１】
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ステップ１：４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸（１当量）のエタノール溶液（０．８Ｍ）に、新たに調製したナトリウムエトキシド（２当量）を添加した。次いで、得られた混合物を３０分間加熱還流した後、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（３当量）を、未希釈で５分間かけて滴下添加した。黒色になった反応懸濁液をもう２時間加熱還流した後、さらに１部のナトリウムエトキシド（１当量）を添加した。次いで、得られた混合物を１６時間加熱還流した後、これを、１０％ＨＣｌ水溶液の添加で慎重に終了した。揮発物を真空で除去後、得られた褐色油をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性洗浄液を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして取得した粗生成物のヘキサン中での粉砕により、所望生成物が黄褐色固体（８５％収率）として得られた。
【００７９】
ステップ２：前ステップからの４−（４−（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタン酸（１当量）のアセトニトリル溶液（０．０５Ｍ）に、ＣＤＩ（１．１当量）を添加した。次いで、得られた黄色溶液を室温で２．５時間攪拌した後、これを、１．５時間かけて、カリウム３−メトキシ−３−オキソプロパノエート（２．１当量）、塩化マグネシウム（２．５当量）およびトリエチルアミン（３．２当量）の白色懸濁液に滴下して添加した。次いで、得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌し、最後にさらに２４時間加熱還流した。このようにして取得した粗反応懸濁液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、濾過を介して不溶物を除去し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭでさらにリンスした。得られた濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再び戻し、１０％ＨＣｌ水溶液、水および塩水で順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空での濃縮により、所望生成物がさらに精製することなく使用可能な金色油（９６％収率）として得られた。
【００８０】
ステップ３：前ステップからのメチル６−（４−（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−オキソヘキサノエート（１当量）のＤＭＳＯ溶液（０．１Ｍ）に、炭酸セシウム（３当量）およびヨードメタン（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。得られた粗反応混合物を、エーテルで希釈し、冷水、１０％ＨＣｌ水溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水および最後に塩水で、順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が無色油（７４％収率）として得られた。
【００８１】
ステップ４：前ステップからのメチル６−（４−（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソヘキサノエート（１当量）のエタノール溶液（０．７Ｍ）に、ヒドラジン一水和物（１．５当量）を添加した。次いで、反応器を堅く密閉し、ブラストシールドの背後にて８０℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、エーテルと１０％ＨＣｌ水溶液とに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空での濃縮により、所望生成物が無色油（８２％収率）として生じた。
【００８２】
ステップ５：前ステップからのエチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１当量）のアセトニトリル溶液（０．１５Ｍ）に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が無色油（８５％収率）として得られた。
【００８３】
ステップ６：前ステップからのエチル２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．１３Ｍ）に、水酸化リチウム（３当量、２Ｎ水溶液）を添加した。次いで、得られた二相混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化した。得られた水性懸濁液を、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして取得した粗生成物のヘキサン中での粉砕により、表題化合物が白色固体（９６％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８４】
実施例２：２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド：
【化１２】
2017505804.tif 000017
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（１当量、実施例１）のジクロロメタン溶液（０．１Ｍ）に、フェニルスルホンアミド（１．４当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を添加した。得られた混合物を短時間（約５分）超音波処理した後、ＥＤＣ（１．４当量）を未希釈で素早く一度に添加した。７２時間後、揮発物を真空で除去し、このようにして取得した、得られた残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配溶離、９：１（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ→ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）法による精製に直接供して、表題生成物を白色固体（４２％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８５】
実施例３：Ｎ−ベンジル−２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド：
【化１３】
2017505804.tif 000018
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（１当量、実施例１）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）に、ベンジルアミン（１当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。得られた溶液を短時間（約５分）超音波処理した後、ヒューニッヒ塩基（１．５当量）を未希釈で素早く一度に添加した。５時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、水、１０％ＨＣｌ水溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および塩水で順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、表題化合物が無色油（８８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８６】
実施例４：２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）プロパンアミド：
【化１４】
2017505804.tif 000019
アミンカップリングパートナーとしてベンジルアミンの代わりにピリジン−２−イルメタンアミンを使用したことを除き、実施例３と同様の方式で調製した。ＬＣ−ＭＳ：５６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８７】
実施例５：２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド：
【化１５】
2017505804.tif 000020
アミンカップリングパートナーとしてベンジルアミンの代わりにピリジン−４−イルメタンアミンを使用したことを除き、実施例３と同様の方式で調製した。ＬＣ−ＭＳ：５６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８８】
実施例６：２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−メチルプロパンアミド：
【化１６】
2017505804.tif 000021
アミンカップリングパートナーとしてベンジルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用したことを除き、実施例３と同様の方式で調製した。ＬＣ−ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８９】
実施例７：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化１７】
2017505804.tif 000022
ステップ５において求電子剤として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミドの代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例１と同様の方式で調製した。ＬＣ−ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９０】
実施例８：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化１８】
2017505804.tif 000023
ステップ５において求電子剤として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例１と同様の方式で調製した。ＬＣ−ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９１】
実施例９：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−フェネチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化１９】
2017505804.tif 000024
ステップ５において求電子剤として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミドの代わりに２．８当量の（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用したことを除き、実施例１と同様の方式で調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９２】
実施例１０：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２０】
2017505804.tif 000025
ステップ１：エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１当量、実施例１、ステップ４）のＤＭＳＯ溶液（０．１３Ｍ）に、ヨードベンゼン（１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）、Ｌ−プロリン（０．２当量）および炭酸カリウム（２．５当量）を添加した。次いで、得られた懸濁液を、窒素流での表面下パージ（ｓｕｂ−ｓｕｒｆａｃｅ  ｐｕｒｇｉｎｇ）によって１５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が淡黄色油として得られ、これを静置すると凝固した（７６％収率）。
【００９３】
ステップ２：前ステップからのエチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０５Ｍ）に、水酸化リチウム（３当量、２Ｎ水溶液）を添加した。次いで、得られた二相混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化した。次いで、得られた水性懸濁液を、エーテルおよびＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物のヘキサン中での粉砕により、表題化合物が白色固体（９９％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９４】
実施例１１：２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２１】
2017505804.tif 000026
ステップ１においてヨウ化アリールカップリングパートナーとしてヨードベンゼンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヨードベンゼンを使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９５】
実施例１２：２−（４−（３−（１−（４−イソプロピルベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２２】
2017505804.tif 000027
ステップ５において求電子剤として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミドの代わりに１−（ブロモメチル）−４−イソプロピルベンゼンを使用したことを除き、実施例１と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９６】
実施例１３：２−（４−（３−（１−（４−ブロモベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２３】
2017505804.tif 000028
ステップ１：エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１当量、実施例１、ステップ４）のアセトニトリル溶液（０．０７Ｍ）に、４−ブロモベンジルブロミド（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が無色油（８２％収率）として得られた。
【００９７】
ステップ２：前ステップからのエチル２−（４−（３−（１−（４−ブロモベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０５Ｍ）に、水酸化リチウム（３当量、２Ｎ水溶液）を添加した。次いで、得られた二相混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化した。次いで、得た水性懸濁液を、エーテルおよびＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物のヘキサン中での粉砕により、表題化合物が白色固体（９９％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：５０１．５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９８】
実施例１４：２−（４−（３−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２４】
2017505804.tif 000029
ステップ１：エチル２−（４−（３−（１−（４−ブロモベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１当量、実施例１３、ステップ１）の３：１（ｖ／ｖ）ＤＭＥ：水の溶液（０．０３Ｍ）に、フェニルボロン酸（１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）および炭酸カリウム（３当量）を添加した。得られた二相混合物を、窒素流での表面下パージによって１５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得た粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望生成物が淡黄色油（６１％収率）として得られた。
【００９９】
ステップ２：前ステップからのエチル２−（４−（３−（１−（［１，１’ビフェニル］−４−イルメチル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０５Ｍ）に、水酸化リチウム（３当量、２Ｎ水溶液）を添加した。次いで、得られた二相混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。次いで、得た水性懸濁液を、エーテルおよびＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得た粗生成物のヘキサン中での粉砕により、表題化合物が白色固体（９５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１００】
実施例１５：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（（２’ ，３’，４’ ，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２５】
2017505804.tif 000030
ステップ１においてカップリングパートナーとしてフェニルボロン酸の代わりに１−シクロヘキセン−１−イルボロン酸、ピナコールエステルを使用したことを除き、実施例１４と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０１】
実施例１６：２−（４−（３−（１−（４−シクロプロピルベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２６】
2017505804.tif 000031
ステップ１において、触媒系としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２当量）を、カップリングパートナーとしてフェニルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸（５当量）を、塩基として炭酸カリウムの代わりにリン酸カリウム（３．５当量）を、反応共溶媒としてＤＭＥの代わりにトルエンを使用したことを除き、実施例１４と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０２】
実施例１７：２−（４−（３−（１−（４−シクロヘキシルベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２７】
2017505804.tif 000032
２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（（２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（１当量、実施例１５）のエタノール溶液（０．０１Ｍ）に、パラジウム黒（０．１当量、炭素に対して１０％ｗ／ｗ（乾燥））を添加した。得られた懸濁液を排気し、水素ガス（５０ｐｓｉ、３×）を再充填した。次いで、反応混合物を、５０ｐｓｉの水素下、パール（Ｐａｒｒ）水素化装置上で１６時間振とうした。混合物をＤＣＭで慎重にクエンチし、ＤＣＭで湿らせたセライトのベッドに通して濾過した。次いで、不溶物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。得られた濾液の真空での濃縮により、表題化合物を白色固体（７０％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０３】
実施例１８：２−（４−（３−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２８】
2017505804.tif 000033
ステップ５において求電子剤として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミドの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例１と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０４】
実施例１９：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化２９】
2017505804.tif 000034
ステップ１においてヨウ化アリールカップリングパートナーとしてヨードベンゼンの代わりに４−ヨードベンゾトリフルオリドを使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０５】
実施例２０：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化３０】
2017505804.tif 000035
ステップ１においてヨウ化アリールカップリングパートナーとしてヨードベンゼンの代わりに３−ヨードベンゾトリフルオリドを使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０６】
実施例２１：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化３１】
2017505804.tif 000036
ステップ１においてヨウ化アリールカップリングパートナーとしてヨードベンゼンの代わりに２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０７】
実施例２２：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド：
【化３２】
2017505804.tif 000037
カップリングパートナーとして２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の代わりに２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（実施例１９）を使用したことを除き、実施例２と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０８】
実施例２３：２−（４−（３−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化３３】
2017505804.tif 000038
ステップ１：メチル６−（４−（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−オキソヘキサノエート（１当量、実施例１、ステップ２）のＤＭＳＯ溶液（０．１Ｍ）に、炭酸セシウム（３当量）および臭化アリル（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。取得した粗反応混合物をエーテルで希釈し、冷水、１０％ＨＣｌ水溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水および最後に塩水で、順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が無色油（６２％収率）として得られた。
【０１０９】
ステップ２：前ステップからのメチル２，２−ジアリル−６−（４−（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−オキソヘキサノエート（１当量）の新たに脱酸素化した１，２−ジクロロエタン溶液（０．００２Ｍ）に、第二世代グラブス触媒（０．０５当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、生成されたエチレンの脱ガスを可能にするための通気口を備えて、室温で１６時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた緑色残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製に直接供して、所望生成物を無色油（８９％収率）として得た。
【０１１０】
ステップ３：前ステップからのメチル１−（４−（４−（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタノイル）シクロペンタ−３−エンカルボキシレート（１当量）の酢酸エチル溶液（０．０７Ｍ）に、パラジウム黒（０．１当量、炭素に対して１０％ｗ／ｗ（湿式））を添加した。得られた懸濁液を排気し、水素ガス（３×）を再充填した。次いで、反応混合物を、バルーンで維持した静的水素雰囲気下、１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで慎重にクエンチし、ＤＣＭで湿らせたセライトのベッドに通して濾過した。次いで、不溶物をＤＣＭでさらに洗浄した。こ取得した濾液の真空での濃縮により、所望化合物を無色油（９４％収率）として得た。
【０１１１】
ステップ４：前ステップからのメチル１−（４−（４−（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ブタノイル）シクロペンタンカルボキシレート（１当量）のエタノール溶液（０．１８Ｍ）に、ヒドラジン一水和物（１．５当量）を添加した。次いで、反応器を堅く密閉し、ブラストシールドの背後にて８０℃で９６時間加熱した。室温に冷却した後、次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、エーテルと１０％ＨＣｌ水溶液とに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が無色油として得られ、これを静置すると凝固した（７０％収率）。
【０１１２】
ステップ５：前ステップからのエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（１当量）のアセトニトリル溶液（０．１６Ｍ）に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が淡黄色油（９６％収率）として生じた。
【０１１３】
ステップ６：前ステップからのエチル２−（４−（３−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．１５Ｍ）に、水酸化リチウム（３当量、２Ｎ水溶液）を添加した。次いで、得られた二相混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。取得した水性懸濁液を、次いで、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物のヘキサン中での粉砕により、表題化合物が白色固体（８５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１４】
実施例２４：２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸：
【化３４】
2017505804.tif 000039
ステップ１においてヨードベンゼンの代わりに４−ヨードベンゾトリフルオリドを、エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（実施例２３、ステップ４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１５】
実施例２５：２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド：
【化３５】
2017505804.tif 000040
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の代わりに２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸（実施例２４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例２と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：６４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１６】
実施例２６：Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパンアミド：
【化３６】
2017505804.tif 000041
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の代わりに２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸（実施例２４）を、ベンジルアミンの代わりにシクロプロピルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例３と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１７】
実施例２７：２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド：
【化３７】
2017505804.tif 000042
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の代わりに２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸（実施例２４）を、ベンジルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例３と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１８】
実施例２８：２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸：
【化３８】
2017505804.tif 000043
ステップ１において、ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを、エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（実施例２３、ステップ４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１９】
実施例２９：Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパンアミド：
【化３９】
2017505804.tif 000044
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の代わりに２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸（実施例２８）を、ベンジルアミンの代わりにシクロプロピルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例３と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２０】
実施例３０：２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド：
【化４０】
2017505804.tif 000045
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の代わりに２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸（実施例２８）を、ベンジルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例３と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：６００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２１】
実施例３１：２−（４−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化４１】
2017505804.tif 000046
ステップ１において、ヨードベンゼンの代わりに４−ヨード−１，２−ジメチルベンゼンを、エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（実施例２３、ステップ４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２２】
実施例３２：Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド：
【化４２】
2017505804.tif 000047
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の代わりに２−（４−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（実施例３１）を、ベンジルアミンの代わりにシクロプロピルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例３と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２３】
実施例３３：２−（４−（３−（３−（３，４−ジメチルフェニル−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド：
【化４３】
2017505804.tif 000048
２−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の代わりに２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸（実施例３１）を、ベンジルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例３と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４：２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸：
【化４４】
2017505804.tif 000049
ステップ５において求電子剤として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例２３と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２４】
実施例３５：２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸：
【化４５】
2017505804.tif 000050
ステップ１においてヨードベンゼンの代わりに３−ヨードベンゾトリフルオリドを、エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（実施例２３、ステップ４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２５】
実施例３６：２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸：
【化４６】
2017505804.tif 000051
ステップ１において、ヨードベンゼンの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンを、エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（実施例２３、ステップ４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２６】
実施例３７：２−メチル−２−（４−（３−（３−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸：
【化４７】
2017505804.tif 000052
ステップ１において、ヨードベンゼンの代わりに２−ヨードナフタレンを、エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（実施例２３、ステップ４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２７】
実施例３８：２−（４−（３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化４８】
2017505804.tif 000053
ステップ１において、ヨードベンゼンの代わりに３−ヨードビフェニルを、エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（実施例２３、ステップ４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２８】
実施例３９：２−メチル−２−（４−（３−（３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸：
【化４９】
2017505804.tif 000054
ステップ１において、ヨードベンゼンの代わりに５−ヨード−２−メチルベンゾトリフルオリドを、エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（実施例２３、ステップ４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２９】
実施例４０：２−（４−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸：
【化５０】
2017505804.tif 000055
ステップ１において、ヨードベンゼンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヨードベンゼンを、エチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエートの代わりにエチル２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（実施例２３、ステップ４）をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例１０と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３０】
実施例４１：２−メチル−２−（４−（３−（５−オキソ−４，４−ジプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸：
【化５１】
2017505804.tif 000056
ステップ１：メチル２，２−ジアリル−６−（４−（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−オキソヘキサノエート（１当量、実施例２３、ステップ１）のエタノール溶液（０．２Ｍ）に、パラジウム黒（０．１当量、炭素に対して１０％ｗ／ｗ（湿式））を添加した。得られた懸濁液を排気し、水素ガス（３×）を再充填した。次いで、反応混合物を、バルーンで維持した静的水素雰囲気下、１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで慎重にクエンチし、ＤＣＭで湿らせたセライトのベッドに通して濾過した。次いで、不溶物をＤＣＭでさらに洗浄した。取得した濾液の真空での濃縮により、所望化合物を無色油（９３％収率）として得た。
【０１３１】
ステップ２：前ステップからのメチル６−（４−（（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−３−オキソ−２，２−ジプロピルヘキサノエート（１当量）のエタノール溶液（０．１８Ｍ）に、ヒドラジン一水和物（１．５当量）を添加した。次いで、反応器を堅く密閉し、ブラストシールドの背後にて１２０℃で９６時間加熱した。室温に冷却した後、次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、エーテルと１０％ＨＣｌ水溶液とに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が無色油（５％収率）として得られた。
【０１３２】
ステップ３：前ステップからのエチル２−メチル−２−（４−（３−（５−オキソ−４，４−ジプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（１当量）のＤＭＳＯ溶液（０．０３Ｍ）に、４−ヨードベンゾトリフルオリド（１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）、Ｌ−プロリン（０．２当量）および炭酸カリウム（３当量）を添加した。次いで、得られた懸濁液を、窒素流での表面下パージを介して１５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が淡黄色油（３６％収率）として得られた。
【０１３３】
ステップ４：前ステップからのエチル２−メチル−２−（４−（３−（５−オキソ−４，４−ジプロピル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）プロパノエート（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．１Ｍ）に、水酸化リチウム（３当量、２Ｎ水溶液）を添加した。次いで、得られた二相混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。取得した水性懸濁液を、次いで、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空下での濃縮により、表題化合物が粘性油（７６％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３４】
実施例４２：２−メチル−２−（４−（３−（５−オキソ−４，４−ジプロピル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸：
【化５２】
2017505804.tif 000057
ステップ３においてヨウ化アリールカップリングパートナーとして４−ヨードベンゾトリフルオリドの代わりに３−ヨードベンゾトリフルオリドを使用したことを除き、実施例４１と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３５】
実施例４３：４，４−ジメチル−３−（３−（４−（（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン：
【化５３】
2017505804.tif 000058
ステップ１：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（１当量、実施例１９）のＴＨＦ溶液（０．２３Ｍ）に、ヒューニッヒ塩基（１．５当量）およびクロロギ酸エチル（１．２当量）を順次に０℃で添加した。次いで、得られた混合物を１６時間かけて室温までゆっくりと加温した。白色になった懸濁液をメタノール（３０当量）でクエンチし、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（６当量）を５分間かけて小分けにして添加した。室温でさらに５時間攪拌した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が粘性油（９０％収率）として得られた。
【０１３６】
ステップ２：前ステップからの３−（３−（４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）のＤＣＭ溶液（０．０８Ｍ）に、重炭酸ナトリウム（１．５当量）およびデス・マーチンペルヨージナン（１．５当量）を順次に０℃で添加した。次いで、得られた懸濁液を３時間かけて室温までゆっくりと加温した後、これをエーテルで希釈し、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空下での濃縮により、所望生成物を粘性油として得て、これを、さらに精製することなく直ちに使用した。
【０１３７】
ステップ３：前ステップからの２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−メチルプロパナール（１当量）のＴＨＦ溶液（０．０４Ｍ）に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４当量）およびＴＢＡＦ（０．２当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を順次に添加した。次いで、得られた黄金色溶液を室温で１６時間攪拌した後、さらに１．５当量のＴＢＡＦを添加した。室温でもうさらに分間攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、水および塩水で順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、Ｈｅｘ→４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：アセトン）による精製により、表題化合物が淡黄色油（２ステップにわたって６８％収率）として生じた。ＬＣ−ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３８】
実施例４４：４，４−ジメチル−３−（３−（４−（（４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン：
【化５４】
2017505804.tif 000059
４，４−ジメチル−３−（３−（４−（（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量、実施例４３）のＤＣＭ溶液（０．０１Ｍ）に、重炭酸ナトリウム（１．５当量）およびデス・マーチンペルヨージナン（４．５当量）を順次に０℃で添加した。次いで、得られた懸濁液を１６時間かけて室温までゆっくりと加温した後、これをエーテルで希釈し、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、表題化合物がケトン（主）および対応する水和物（副）の混合物として得られた。ＬＣ−ＭＳ：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３９】
実施例４５：４−（３−（４−（（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−３−エン−１−オン：
【化５５】
2017505804.tif 000060
ステップ１：２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロパン酸（１当量、実施例２４）のＴＨＦ溶液（０．１３Ｍ）に、トリエチルアミン（１．５当量）およびクロロギ酸エチル（１．２当量）を順次に０℃で添加した。次いで、得られた混合物を１６時間かけて室温までゆっくりと加温した。淡黄色になった懸濁液をメタノール（３０当量）でクエンチし、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（６当量）を５分間かけて小分けにして添加した。室温でさらに８時間攪拌した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が白色泡状物（７８％収率）として得られた。
【０１４０】
ステップ２：前ステップからの４−（３−（４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−３−エン−１−オン（１当量）のＤＣＭ溶液（０．０４Ｍ）に、トリエチルアミン（１．５当量）および塩化メタンスルホニル（１．５当量）を順次に０℃で添加した。得られた懸濁液を１６時間かけて室温までゆっくりと加温した後、これをエーテルで希釈し、冷水、冷１０％ＨＣｌ水溶液および冷塩水で順次に洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空下での濃縮により、所望生成物を淡黄色油として得て、これを、さらに精製することなく直ちに使用した。
【０１４１】
ステップ３：前ステップからの２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロピルメタンスルホネート（１当量）のＤＭＳＯ溶液（０．０１Ｍ）に、アジ化ナトリウム（１０当量）を添加した。次いで、反応器を堅く密閉し、ブラストシールドの背後にて１４０℃で１６時間加熱した。得られた暗褐色懸濁液をエーテルで希釈し、水、１０％ＨＣｌ水溶液、水および塩水で順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、Ｈｅｘ→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、表題化合物が淡黄色油（２ステップにわたって９１％収率）として生じた。
【０１４２】
ステップ４：前ステップからの４−（３−（４−（（１−アジド−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−３−エン−１−オン（１当量）のエタノール溶液（０．０１Ｍ）に、パラジウム黒（０．１当量、炭素に対して１０％ｗ／ｗ（湿式））を添加した。得られた懸濁液を排気し、水素ガス（３×）を再充填した。次いで、反応混合物を、バルーンで維持した静的水素雰囲気下、３時間攪拌した。混合物をＤＣＭで慎重にクエンチし、ＤＣＭで湿らせたセライトのベッドに通して濾過した。次いで、不溶物をＤＣＭでさらに洗浄した。取得した濾液の真空での濃縮により、表題化合物を無色油（８５％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４３】
実施例４６：Ｎ−（２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロピル）ベンゼンスルホンアミド：
【化５６】
2017505804.tif 000061
４−（３−（４−（（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）プロピル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−３−エン−１−オン（１当量、実施例４５）のＤＣＭ溶液（０．００６Ｍ）に、トリエチルアミン（１当量）およびベンゼンスルホニルクロリド（１．１当量）を順次に添加した。室温で１６時間の攪拌後、次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（勾配溶離：７：３（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ→ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）に直接供した。表題化合物が白色泡状物として取得された。ＬＣ−ＭＳ：６２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４４】
実施例４７：Ｎ−（２−メチル−２−（４−（３−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−１−イル）プロピル）フェノキシ）プロピル）ベンズアミド：
【化５７】
2017505804.tif 000062
求電子剤としてベンゼンスルホニルクロリドの代わりに塩化ベンゾイルを使用したことを除き、実施例４６と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４５】
実施例４８：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニル酢酸：
【化５８】
2017505804.tif 000063
ステップ１：４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸（１当量）のアセトニトリル溶液（０．０５Ｍ）に、ＣＤＩ（１．１当量）を添加した。次いで、得られた黄色溶液を室温で２．５時間攪拌した後、これを、カリウム３−メトキシ−３−オキソプロパノエート（２．１当量）、塩化マグネシウム（２．５当量）およびトリエチルアミン（３．２当量）の白色懸濁液に、１．５時間かけて滴下添加した。次いで、得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌し、最後にさらに９６時間加熱還流した。取得した粗反応懸濁液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、濾過によって不溶物を除去し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭでさらにリンスした。取得した濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再び戻し、１０％ＨＣｌ水溶液、水および塩水で順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空での濃縮により、所望生成物が、さらに精製することなく使用することができる橙色油として得られた。
【０１４６】
ステップ２：前ステップからのメチル６−（４−メトキシフェニル）−３−オキソヘキサノエート（１当量）のＤＭＳＯ溶液（０．２Ｍ）に、炭酸セシウム（３当量）およびヨードメタン（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。取得した粗反応混合物を、エーテルで希釈し、冷水、１０％ＨＣｌ水溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水および最後に塩水で、順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空での濃縮により、所望生成物が、さらに精製することなく使用することができる黄金色油として得られた。
【０１４７】
ステップ３：前ステップからのメチル６−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソヘキサノエート（１当量）のエタノール溶液（０．７５Ｍ）に、ヒドラジン一水和物（４当量）を添加した。次いで、反応器を堅く密閉し、ブラストシールドの背後にて８０℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、エーテルと１０％ＨＣｌ水溶液とに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空での濃縮により、所望生成物がさらに精製することなく使用することができる黄金色油として得られた。
【０１４８】
ステップ４：前ステップからの３−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）のＤＭＳＯ溶液（０．１３Ｍ）に、４−ヨードベンゾトリフルオリド（１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）、Ｌ−プロリン（０．２当量）および炭酸カリウム（３当量）を添加した。次いで、得られた懸濁液を、窒素流での表面下パージを介して１５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→１：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が淡黄色油として生じ、これを静置すると凝固した（４ステップにわたって７４％収率）。
【０１４９】
ステップ５：前ステップからの３−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）のＤＣＭ溶液（０．０７Ｍ）に、三臭化ホウ素（３当量、ＤＣＭ中１Ｍ）を−７８℃で５分間かけて滴下添加した。次いで、得られた溶液を１６時間かけて室温にゆっくりと加温した後、反応を、−７８℃のメタノールの滴下添加により終了した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、水および塩水で順次に洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、４：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が淡黄色油として得られ、これを静置すると凝固した（９８％収率）。
【０１５０】
ステップ６：前ステップからの３−（３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）のＤＭＳＯ溶液（０．０７Ｍ）に、炭酸セシウム（１．５当量）および２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチル（１．２当量）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で３時間攪拌した後、反応を、１０％ＨＣｌ水溶液およびエーテルの添加で終了した。有機層を分離し、水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が無色油（８９％収率）として得られた。
【０１５１】
ステップ７：前ステップからのエチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルアセテート（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０２４Ｍ）に、水酸化リチウム（３当量、２Ｎ水溶液）を添加した。次いで、得られた二相混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。取得した水性懸濁液を、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空下での濃縮により、表題化合物が白色固体（９５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５２】
実施例４９：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）酢酸：
【化５９】
2017505804.tif 000064
ステップ６において求電子剤として２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチルの代わりに２−ブロモ酢酸エチルを使用したことを除き、実施例４８と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
実施例５０：１−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸：
【化６０】
2017505804.tif 000065
ステップ６において、求電子剤として２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチルの代わりに１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチルを、反応温度として１００℃を、反応時間として４０時間を使用したことを除き、実施例４８と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５４】
実施例５１：１−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）シクロブタンカルボン酸：
【化６１】
2017505804.tif 000066
ステップ４において４−ヨードベンゾトリフルオリドの代わりに３−ヨードベンゾトリフルオリドを使用したことを除き、実施例４８と同様に調製した。さらに、ステップ６において、求電子剤として２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチルの代わりに１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチルを使用し、１２０℃が最適反応温度であり、アルキル化は２４時間にわたって行った。ＬＣ−ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
実施例５２：１−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）シクロペンタンカルボン酸：
【化６２】
2017505804.tif 000067
ステップ６において、求電子剤として２−ブロモ−２−フェニル酢酸エチルの代わりに１−ブロモシクロペンタンカルボン酸エチルを、反応温度として１２０℃を、反応時間として５６時間を使用したことを除き、実施例４８と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５６】
実施例５３：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルプロパン酸：
【化６３】
2017505804.tif 000068
ステップ１：メチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルアセテート（１当量、実施例４８、ステップ６）のＴＨＦ溶液（０．０５Ｍ）に、ＫＨＭＤＳ（１．５当量、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を−７８℃で５分間かけて滴下添加した。得られた桃色溶液を−７８℃でさらに２０分間攪拌した後、ヨードメタン（１．５当量）を未希釈で２分間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を１６時間かけて室温までゆっくりと加温した。次いで、粗反応混合物をエーテルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、水および塩水で順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、淡い無色の油（ｐａｌｅ  ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ）としてラセミ生成物を得た（８９％収率）。次いで、鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（ダイセル化学工業株式会社製キラルパックＡＤカラム：ＩＤ番号ＡＤ００ＣＪ−Ｄ００５、定組成溶離、１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ：ヘキサン、２５分実行）で分離した。鏡像異性体１の保持時間：１２．２分。鏡像異性体２の保持時間：１４．７分。
【０１５７】
ステップ２：前ステップからのメチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルプロパノエート（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０１９Ｍ）に、水酸化リチウム（３当量、２Ｎ水溶液）を添加した。次いで、得られた二相混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。取得した水性懸濁液を、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空下での濃縮により、表題化合物が白色固体（鏡像異性体１：９６％収率；鏡像異性体２：９３％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
実施例５４：２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルプロパン酸：
【化６４】
2017505804.tif 000069
ステップ１において基質としてメチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルアセテートの代わりにエチル２−（４−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フェニルアセテートを使用したことを除き、実施例４４と同様に調製した。さらに、変更したプロトコール（ダイセル化学工業株式会社製キラルパックＡＤカラム：ＩＤ番号ＡＤ００ＣＪ−ＤＫ００５、定組成溶離、３５：６５（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ：ヘキサン、１５分実行）を使用してキラル分離を行った。鏡像異性体１の保持時間：７．２分。鏡像異性体２の保持時間：１０．７分。ＬＣ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５９】
実施例５５：２−（４’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化６５】
2017505804.tif 000070
ステップ１：４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（１当量）のアセトニトリル溶液（０．１４Ｍ）に、ＣＤＩ（１．１当量）を添加した。次いで、得られた黄色溶液を室温で２．５時間攪拌した後、これを、カリウム３−メトキシ−３−オキソプロパノエート（２．１当量）、塩化マグネシウム（２．５当量）およびトリエチルアミン（３．２当量）の白色懸濁液に、１．５時間かけて滴下添加した。次いで、得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌し、最後にもう８時間加熱還流した。取得した粗反応懸濁液を室温に冷却し、濾過した。次いで、濾液を真空で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭと２０％クエン酸水溶液とに分配した。有機層を分離し、水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空での濃縮により、所望生成物がさらに精製することなく使用することができる白色固体（３３％収率）として得られた。
【０１６０】
ステップ２：前ステップからのメチル６−（４−ブロモフェニル）−３−オキソヘキサノエート（１当量）のＤＭＳＯ溶液（０．１２Ｍ）に、炭酸セシウム（３当量）およびヨードメタン（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。このようにして取得した粗反応混合物を、エーテルで希釈し、冷水、１０％ＨＣｌ水溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水および最後に塩水で、順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が無色油（９２％収率）として得られた。
【０１６１】
ステップ３：前ステップからのメチル６−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソヘキサノエート（１当量）のエタノール溶液（０．２Ｍ）に、ヒドラジン一水和物（８当量）を添加した。次いで、反応器を堅く密閉し、ブラストシールドの背後にて５０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、エーテルと１０％ＨＣｌ水溶液とに分配した。水性層を分離し、エーテルで逆抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離、３：１（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：アセトン）法による精製により、所望生成物が黄金色油（９２％収率）として得られた。
【０１６２】
ステップ４：前ステップからの３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）のアセトニトリル溶液（０．０６Ｍ）に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（１．１当量）および炭酸セシウム（３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＤＣＭと１０％ＨＣｌ水溶液とに分配した。次いで、有機層を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が無色油（９１％収率）として得られた。
【０１６３】
ステップ５：前ステップからの３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−ｌ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）の３：１（ｖ／ｖ）ジオキサン：水の溶液（０．１Ｍ）に、メチル２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（１．１当量、国際公開第２０１３／１３４５６２号に記載の特許方法に従って調製したもの）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）および重炭酸ナトリウム（１５当量）を添加した。得られた二相混合物を、窒素流での表面下パージによって１５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離、７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が淡黄色油（６０％収率）として得られた。
【０１６４】
ステップ６：前ステップからのメチル２−（４’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸（１当量）の２：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液（０．０３５Ｍ）に、水酸化リチウム（１０当量、２Ｎ水溶液）を添加した。次いで、得られた二相混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を２０％クエン酸水溶液で酸性化した。取得した水性懸濁液を、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の真空下での濃縮により、表題化合物が白色泡状物（９９％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
実施例５６：２−（４’−（３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１．１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸：
【化６６】
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ピラザロンコアの官能基化（すなわち、ステップ４）を次の通りに行ったことを除き、実施例５５と同様に調製した：前ステップからの３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）のＤＭＳＯ溶液（０．２１Ｍ）に、４−ヨードベンゾトリフルオリド（１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）、Ｌ−プロリン（０．２当量）および炭酸カリウム（３当量）を添加した。次いで、得られた懸濁液を、窒素流での表面下パージによって１５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、９：１→３：７（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が桃色を帯びた固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６６】
実施例５７：３−（３−（４’−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−［１，１’ビフェニル］−４−イル）プロピル）−４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン：
【化６７】
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３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−４，４−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量、実施例５６、ステップ４）の２：１（ｖ／ｖ）ＤＭＥ：水溶液（０．１１Ｍ）に、２−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量、国際公開第２０１３／１３４５６２号に記載の特許方法に従って調製したもの）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）および炭酸カリウム（３当量）を添加した。得られた二相混合物を、窒素流での表面下パージによって１５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を１０％ＨＣｌ水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水および塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離、７：３（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、表題生成物が白色固体（５５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６７】
実施例５８：Ｎ−（６−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化６８】
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ステップ１：３−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量、実施例５５、ステップ４）のジオキサン溶液（０．０８Ｍ）に、酢酸カリウム（３当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）を添加した。得られた桃色懸濁液を、窒素流での表面下パージによって１５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機抽出物を塩水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離、Ｈｅｘ→３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物が淡黄色油（７３％収率）として生じた。
【０１６８】
ステップ２：前ステップからの１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−３−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）の３：１（ｖ／ｖ）ジオキサン：水の溶液（０．０３５Ｍ）に、Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）および重炭酸ナトリウム（１５当量）を添加した。得られた二相混合物を、窒素流での表面下パージによって５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離、４５：５５（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、表題生成物がオフホワイトの固体（４５％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６９】
実施例５９：Ｎ−（６−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピル）フェニル）−３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化６９】
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ステップ１：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−３−（３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量、実施例５８、ステップ１）の３：１（ｖ／ｖ）ジオキサン：水の溶液（０．０３６Ｍ）に、６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）および重炭酸ナトリウム（１５当量）を添加した。得られた二相混合物を、窒素流での表面下パージによって５分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離、４５：５５（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）法による精製により、所望生成物がオフホワイトの固体（８０％収率）として得られた。
【０１７０】
ステップ２：前ステップからの１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−３−（３−（４−（５−メトキシ−６−ニトロピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）の１：１（ｖ／ｖ）メタノール：ＥｔＯＡｃ溶液（０．０２Ｍ）に、パラジウム黒（０．１当量、炭素に対して１０％ｗ／ｗ（乾燥））を添加した。得られた懸濁液を排気し、水素ガス（３×）を再充填した。次いで、反応混合物を、バルーンで維持した静的水素雰囲気下、１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで慎重にクエンチし、ＤＣＭで湿らせたセライトのベッドに通して濾過した。次いで、不溶物をＤＣＭでさらに洗浄した。取得した濾液の真空での濃縮により、所望生成物をオフホワイトの固体（８８％収率）として得た。
【０１７１】
ステップ３：前ステップからの３−（３−（４−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１当量）のピリジン溶液（０．０４Ｍ）に、ベンゼンスルホニルクロリド（１．１当量）を添加した。室温で１６時間の攪拌後、次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに戻した。次いで、ＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶離、３：２（ｖ／ｖ）Ｈｅｘ：アセトン）法による精製により、所望生成物がベージュ色固体（１６％収率）として得られた。ＬＣ−ＭＳ：６３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【国際調査報告】
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