(57)【要約】  本発明は、ナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体を含有する保存安定性を有する舌下製剤を提供する。本発明は、本発明の舌下製剤を、オピオイド依存、オピオイド過量投与および先天性無痛無汗症の治療を必要とする患者に投与することによって、これらを治療するための方法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のナロキソン、この医薬として許容される塩またはこの誘導体、水、共溶媒および抗酸化剤を含む、保存安定性のある舌下スプレー製剤。
【請求項２】
ｐＨが約２から約７である、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項３】
請求項１に記載の舌下スプレー製剤であって、
共溶媒が、アルコール、グリコールおよびこれらの組合せからなる群から選択され；および
抗酸化剤が、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロールおよびこれらの組合せからなる群から選択される、
舌下スプレー製剤。
【請求項４】
アルコールがエタノールであり、およびグリコールがプロピレングリコールである、請求項３に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項５】
保存安定性のある舌下スプレー製剤であって、
約０．０１％から約１５％ｗ／ｗのナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体；
約１０％から約９９％ｗ／ｗの水；
約５％から約９０％ｗ／ｗの共溶媒；
約０．０００１％から約０．１％ｗ／ｗの抗酸化剤；および
約０．００１％から０．５％のキレート剤
を含み、
前記％ｗ／ｗが製剤全体のものである、保存安定性のある舌下スプレー製剤。
【請求項６】
キレート剤がエデト酸二ナトリウム二水和物である、請求項５に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項７】
請求項６に記載の舌下スプレー製剤であって、抗酸化剤が、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組合せからなる群から選択される、舌下スプレー製剤。
【請求項８】
オピオイド依存を治療する方法であって、請求項１に記載の舌下スプレー製剤を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項９】
オピオイド過量投与を治療する方法であって、請求項１に記載の舌下スプレー製剤を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
先天性無痛無汗症を治療する方法であって、請求項１に記載の舌下スプレー製剤を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
有効量のナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体、水および抗酸化剤を含む、保存安定性のある舌下スプレー製剤であって、アルコールを含有しない、舌下スプレー製剤。
【請求項１２】
ｐＨが約２から約７である、請求項１１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１３】
請求項１１に記載の舌下スプレー製剤であって、抗酸化剤が、システイン塩酸塩一水和物、アスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセロールおよびこれらの組合せからなる群から選択される、舌下スプレー製剤。
【請求項１４】
キレート剤をさらに含む、請求項１３に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１５】
キレート剤がエデト酸二ナトリウム二水和物である、請求項１４に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１６】
請求項１１に記載の舌下スプレー製剤であって、
約０．０１％から約１５％ｗ／ｗのナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体；
約８０％から約９９％ｗ／ｗの水；
約０．０００１％から約０．２％ｗ／ｗの抗酸化剤；および
約０．００１％から０．５％のエデト酸二ナトリウム二水和物；
をさらに含み、
前記％ｗ／ｗが製剤全体のものである、舌下スプレー製剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載の舌下スプレー製剤であって、
約１％から約１０％ｗ／ｗのナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体；
約８８％から約９８％ｗ／ｗの水；および
約０．０００１％から約０．１５％ｗ／ｗの抗酸化剤；
をさらに含み、
前記％ｗ／ｗが製剤全体のものである、舌下スプレー製剤。
【請求項１８】
オピオイド依存を治療する方法であって、請求項１１に記載の舌下スプレー製剤を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
オピオイド過量投与を治療する方法であって、請求項１１に記載の舌下スプレー製剤を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
先天性無痛無汗症を治療する方法であって、請求項１１に記載の舌下スプレー製剤を、該治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナロキソン、この医薬として許容される塩またはこの誘導体を含有する舌下スプレー製剤を対象とする。本発明は、ナロキソン、この医薬として許容される塩、またはこの誘導体を含有する舌下スプレー製剤を、オピオイド依存、オピオイド過量投与および先天性無痛無汗症の治療を必要とする患者に投与することによって、これらを治療する方法をさらに対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ナロキソンは、以下の構造を有し、テバインから合成される：
【０００３】
【化１】
2017519803.tif 000002
【０００４】
ナロキソンは、オピオイドの効果を遮断する競合的なμ−オピオイドアンタゴニストであるので、これは、オピオイド依存または過量投与に罹患している患者を治療するために最も一般的に使用される。ナロキソンは、錠剤または舌下フィルムストリップ製剤としてＳｕｂｏｘｏｎｅ（Ｒ）（Ｓｕｂｏｘｏｎｅは、Ｒｅｃｋｉｔｔ  Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（ＵＫ）Ｌｉｍｉｔｅｄの登録商標である。）で現在入手可能である。Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（Ｒ）は、４：１比でブプレノルフィンおよびナロキソンを含有する。
【０００５】
他のオピオイド依存治療に関する１つの問題は、これらが習慣性になり得ることである。しかしながら、ナロキソンは、習慣性であるとは思われず、患者は、耐性を構築しない。
【０００６】
ナロキソンは、認知的無痛無汗症のための治療としても使用されてきた。無痛認知的無汗症は、患者が痛みを感じることができない障害である。
【０００７】
ナロキソンは、注入によってまたは鼻粘膜を通して、経口的に、静脈内に投与され得る。ナロキソンは、非経口的に投与された場合、低い平均血清半減期を有する。急速な代謝は、反復投薬を必要とし得るまたは投薬間に患者を不快にさせ得る。腸内投与は、肝初回通過代謝により、バイオアベイラビリティが低い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、現在利用可能な幾つかのナロキソン製剤があるけれども、保存安定性であり、ナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体を含有する安全および有効な舌下スプレー製剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は、有効量のナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体、水、共溶媒および抗酸化剤を含む、保存安定性のある舌下スプレー製剤を対象とする。
【００１０】
別の態様では、本発明は、アルコールを含有しない、有効量のナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体、水および抗酸化剤を含む、保存安定性のある舌下スプレー製剤を対象とする。
【００１１】
さらに別の態様では、本発明は、本発明の舌下スプレー製剤を、オピオイド依存治療を必要としている患者に投与することを含む、オピオイド依存を治療するための方法を対象とする。
【００１２】
さらなる態様では、本発明は、本発明の舌下スプレー製剤を、オピオイド過量投与治療を必要としている患者に投与することを含む、オピオイド過量投与を治療するための方法を対象とする。
【００１３】
追加の態様では、本発明は、本発明の舌下スプレー製剤を、先天性無痛無汗症のための治療を必要としている患者に投与することを含む、先天性無痛無汗症を治療するための方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
出願者らは、高いバイオアベイラビリティを有し、保存安定性であり、投与された場合、優れた液滴分布を有する新しい舌下ナロキソン製剤を作り出した。出願人は、アルコールを有するおよび有さない安定性製剤を作り出した（実施例１、４および５を参照されたい。）。アルコールを含有しない製剤は、子供への投与に特に適している。さらに、アルコールを含まない製剤は、アルコール中毒からの回復期にある患者に適し得る。
【００１５】
アルコールを有する製剤
一実施形態では、本発明は、有効量のナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体、溶媒としての水、共溶媒および抗酸化剤を含む舌下スプレー製剤を対象とする。好ましい実施形態では、ナロキソンは、塩の形態である。
【００１６】
共溶媒は、アルコールおよびグリコール、またはこれらの混合物の混合物とすることができる。製剤は、約５から約９０％ｗ／ｗの共溶媒を好ましくは含有する。より好ましくは、製剤は、約２０％から約７０％または約４０％から約６５％ｗ／ｗの共溶媒を含有する。最も好ましい実施形態では、製剤は、約６０％ｗ／ｗの共溶媒を含有する。
【００１７】
適した抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリセロールおよびこれらの組合せを含む。現在、好ましい抗酸化剤は、ＢＨＡ、ＢＨＴ、チオ硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウムを含む。
【００１８】
好ましい実施形態では、製剤に含まれる抗酸化剤の量は、約０．００１％から約０．０５％ｗ／ｗである。
【００１９】
別の好ましい実施形態では、抗酸化剤の量は、約０．０１％ｗ／ｗのＢＨＡである。
【００２０】
代替の実施形態では、抗酸化剤は、約０．０１％ｗ／ｗのＢＨＡおよび約０．００５％ｗ／ｗのＢＨＴの混合物である。
【００２１】
さらに別の実施形態では、抗酸化剤は、約０．０１％ｗ／ｗのチオ硫酸ナトリウムである。
【００２２】
別の好ましい実施形態では、抗酸化剤は、約０．０２％ｗ／ｗのアスコルビン酸ナトリウムである。
【００２３】
水が溶媒として本製剤において使用される。好ましくは、約１０％から約９５％ｗ／ｗの水が製剤中にある。より好ましくは、約２０％から約８０％ｗ／ｗの水が製剤中にある。さらにより好ましくは、約２５％から約４５％ｗ／ｗの水が製剤中にある。最も好ましい実施形態では、製剤は、約約３０％から約４０％ｗ／ｗの水、または約２９．８％、３３．２％、３４．５％または３７．５％ｗ／ｗの水を含有する。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約２から約７のｐＨを有する。より好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約４から約６のｐＨを有する。
【００２５】
別の好ましい実施形態では、製剤は、アルコールとしてエタノールを含有する。
【００２６】
さらに別の好ましい実施形態では、製剤は、グリコールとしてプロピレングリコールを含有する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明の製剤は、キレート剤を含有する。好ましい実施形態では、キレート剤は、エデト酸二ナトリウム二水和物である。
【００２８】
一実施形態では、製剤は、約０．００１％から約０．５％ｗ／ｗのキレート剤を含有する。好ましい実施形態では、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗから約０．１０％のキレート剤を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．００２％から約０．１％ｗ／ｗのキレート剤を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．００２から約０．００８％ｗ／ｗのキレート剤を含有する。
【００２９】
好ましい実施形態では、本発明は、約０．０１％から約１５％ｗ／ｗの量でナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体、約１０％から約９５％ｗ／ｗの量で水、約５％から約９０％ｗ／ｗの量で共溶媒、約０．０００１％から約０．１％ｗ／ｗの量で抗酸化剤および約０．００１％から０．５％の量でキレート剤を含む舌下スプレー製剤を対象とし、ここで、％ｗ／ｗは、製剤全体のものである。好ましい実施形態では、製剤は、約０．００１％から約０．１％ｗ／ｗの量でメントールも含有する。別の好ましい実施形態では、製剤は、キレート剤としてエデト酸二ナトリウム二水和物を含有する。
【００３０】
さらに別の実施形態では、本発明は、約１％から約１５％ｗ／ｗの量でのナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体、約２０％から約８０％ｗ／ｗの量での水、約５％から約９０％ｗ／ｗの量での共溶媒、約０．００１％から約０．１％ｗ／ｗの量での抗酸化剤および約０．００１％から０．５％の量でのキレート剤を対象とし、ここで、％ｗ／ｗは、製剤全体のものである。製剤の好ましい実施形態では、ナロキソンは、塩である。さらに別の好ましい実施形態では、製剤は、約０．０１％から約０．１％ｗ／ｗの量でメントールも含有する。別の好ましい実施形態では、製剤は、キレート剤としてエデト酸二ナトリウム二水和物を含有する。
【００３１】
さらなる実施形態では、本発明は、約１％から約１２％ｗ／ｗの量でのナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体、約２５％から約４５％ｗ／ｗの量での水、約４０％から約７５％ｗ／ｗの量での共溶媒、約０．００５％から約０．０８％ｗ／ｗの量での抗酸化剤および約０．００１％から０．５％ｗ／ｗの量でのキレート剤を対象とし、ここで、％ｗ／ｗは、製剤全体のものである。本製剤の好ましい実施形態では、ナロキソンは、塩である。別の好ましい実施形態では、製剤は、約０．０２％から約０．０８％ｗ／ｗの量でメントールも含有する。さらに別の好ましい実施形態では、製剤は、キレート剤としてエデト酸二ナトリウム二水和物を含有する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、共溶媒がエタノールおよびプロピレングリコールの混合物である製剤を対象とする。
【００３３】
好ましい実施形態では、本発明の製剤は、ナロキソン塩の量が約２％から約３％ｗ／ｗであり、水の量が約３５％から約４０％ｗ／ｗであり、共溶媒の量が約５０％から約７０％ｗ／ｗであり、抗酸化剤の量が約０．０１％ｗ／ｗである舌下スプレー製剤であって、％ｗ／ｗが製剤全体のものである舌下スプレー製剤を対象とする。好ましくは、共溶媒は、エタノールおよびプロピレングリコールであり、エタノールは、約５０％から約６０％ｗ／ｗであり、プロピレングリコールは、約３％から約７％ｗ／ｗである。好ましくは、製剤は、約２．４％ｗ／ｗのナロキソン、約３７．５％ｗ／ｗの水、約５５％ｗ／ｗのエタノールおよび約５％のプロピレングリコールを含有する。一実施形態では、製剤は、約０．００５％または０．０２％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物も含有する。
【００３４】
一実施形態では、本発明の製剤は、ナロキソン塩の量が約５％から約８％ｗ／ｗであり、水の量が約３０％から約３５％ｗ／ｗであり、エタノールが約５０％から約６０％ｗ／ｗであり、プロピレングリコールが約３％から約７％ｗ／ｗであり、抗酸化剤が約０．０１％から約０．０３％ｗ／ｗである舌下スプレー製剤であって、％ｗ／ｗが製剤全体のものである舌下スプレー製剤を対象とする。好ましくは、本製剤は、約６．７％ｗ／ｗのナロキソン塩、約３３．２％ｗ／ｗの水、約５５％ｗ／ｗのエタノールおよび約５％のプロピレングリコールを含有する。一実施形態では、製剤は、約０．００５％ｗ／ｗまたは０．０２％のエデト酸二ナトリウム二水和物も含有する。
【００３５】
好ましい実施形態では、本発明の製剤は、ナロキソンの量が約３％から約５％ｗ／ｗであり、水の量が約３５％から約４０％ｗ／ｗであり、共溶媒の量が約５０％から約７０％ｗ／ｗであり、抗酸化剤、アスコルビン酸ナトリウムの量が約０．０２％ｗ／ｗである舌下スプレー製剤であって、％ｗ／ｗが製剤全体のものである舌下スプレー製剤を対象とする。好ましくは、本製剤中の共溶媒は、エタノールおよびプロピレングリコールであり、エタノールは、約５０％から約６０％ｗ／ｗであり、プロピレングリコールは、約３％から約７％ｗ／ｗである。好ましくは、製剤は、約４％ｗ／ｗのナロキソン、約３４．５％ｗ／ｗの水、約５５％ｗ／ｗのエタノール、約０．０５％のＬ−メントールおよび約５％のプロピレングリコールを含有する。一実施形態では、製剤は、約０．００５％または０．０２％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物も含有する。
【００３６】
さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、ナロキソンの量が約８％から約１２％ｗ／ｗであり、水の量が約２５％から約３５％ｗ／ｗであり、エタノールの量が約５０％から約６０％ｗ／ｗであり、プロピレングリコールの量が約３％から約７％ｗ／ｗであり、抗酸化剤の量が約０．０１％から約０．０３％ｗ／ｗである舌下スプレー製剤であって、％ｗ／ｗが製剤全体のものである舌下スプレー製剤を対象とする。好ましくは、製剤は、約１０．１％ｗ／ｗのナロキソン、約２９．８％ｗ／ｗの水、約５５％ｗ／ｗのエタノールおよび約５％のプロピレングリコールを含有する。一実施形態では、製剤は、約０．００５％または０．０２％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物も含有する。
【００３７】
一部の実施形態では、本発明の製剤は、ｐＨ調整剤としてクエン酸を含有する。
【００３８】
本発明に従って使用され得る医薬として許容される塩は、塩酸塩二水和物、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ナイトレート、サルフェート、バイサルフェート、ホスフェート、酸性ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリチレート、シトレート、タルトレート、パントテネート、バイタルトレート、アスコルベート、サクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびパモエート（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
好ましい実施形態では、医薬として許容される塩は、塩酸塩二水和物である。
【００４０】
本発明に従って使用され得るナロキソンの誘導体は、３−Ｏ−アシル、フェニルヒドラゾンおよびメチオジド誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明と共に使用される溶媒は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）精製水である。
【００４２】
本発明に従って使用され得る共溶媒は、アルコール、およびグリコールまたはこの混合物である。
【００４３】
本発明に従って使用され得るアルコールは、メタノール、エタノール、プロピルアルコールおよびブチルアルコールを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明に従って使用され得るグリコールは、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびブチレングリコールならびにＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００などのポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
好ましい実施形態では、共溶媒は、エタノールもしくはプロピレングリコールまたはこれらの混合物である。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、製剤に含まれる共溶媒の量は、約５％から約９０％ｗ／ｗである。他のより好ましい実施形態では、製剤に含まれる共溶媒の量は、約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールである。他のより好ましい実施形態では、製剤に含まれる共溶媒の量は、約５５％ｗ／ｗのエタノールである。
【００４７】
他のより好ましい実施形態では、共溶媒は、約５％ｗ／ｗでのプロピレングリコールおよび約５５％ｗ／ｗでのエタノールの混合物である。
【００４８】
本発明に従って使用され得る可溶化剤は、ヒドロクスプロピルβ−シクロデキストリン（「ＨＰβＣＤ」）およびスルホブチルエーテルシクロデキストリンまたはこれらの混合物である。
【００４９】
好ましい実施形態では、可溶化剤は、ＨＰβＣＤである。
【００５０】
より好ましい実施形態では、ＨＰβＣＤの量は、約３０％ｗ／ｗである。
【００５１】
本発明に従って使用され得る透過促進剤は、メントール、Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）８０（Ｔｗｅｅｎは、Ｕｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，ＬＬＣの登録商標である。）、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、オレイン酸、塩化セチルピリジウムおよびデソキシコール酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
好ましい実施形態では、透過促進剤の量は、約０．００１％から約０．１％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．０１％から約０．１％ｗ／ｗの透過促進剤を含有する。最も好ましい実施形態では、製剤は、約０．０２％から約０．０８％ｗ／ｗの透過促進剤を含有する。
【００５３】
好ましい実施形態では、透過促進剤は、メントールであり、メントールの好ましい量は、約０．００１％から約０．１％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．０１％から約０．１％ｗ／ｗのメントールを含有する。さらにより好ましい実施形態では、製剤は、約０．０２％から約０．０８％ｗ／ｗのメントールを含有する。最も好ましい実施形態では、製剤は、約０．０５％ｗ／ｗのメントールを含有する。
【００５４】
本発明の製剤は、約２から約７、好ましくは、約４から約６、より好ましくは、約４．５から約５．５のｐＨ範囲を有し得る。本発明に従って使用され得るｐＨ調整剤は、クエン酸を含むが、これに限定されない。好ましい実施形態では、クエン酸の量は、約０．００２％から約０．０１５％ｗ／ｗである。より好ましい実施形態では、クエン酸の量は、約０．００２％ｗ／ｗである。他のより好ましい実施形態では、クエン酸の量は、約０．００２５％ｗ／ｗである。
【００５５】
さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、平均Ｄｖ（１０）が投与中に約１２から約２５ミクロンである液滴サイズ分布を生成する能力がある。
【００５６】
さらなる実施形態では、本発明の製剤は、平均Ｄｖ（５０）が投与中に約２５から約４５ミクロンである液滴サイズ分布を生成する能力がある。
【００５７】
さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、平均Ｄｖ（９０）が投与中に約３００から約６００ミクロンである液滴サイズ分布を生成する能力がある。好ましくは、本発明の製剤は、平均Ｄｖ（９０）が投与中に約４２５から約５００ミクロンである液滴サイズ分布を生成する能力がある。
【００５８】
アルコールを有さない製剤
さらなる実施形態では、本発明は、有効量のナロキソン、この医薬として許容される塩または誘導体、水および抗酸化剤を含む、保存安定性のある舌下スプレー製剤を対象とし、製剤は、アルコールを含有しない。
【００５９】
好ましい実施形態では、舌下スプレー製剤は、約０．１％ｗ／ｗから約１５％ｗ／ｗのナロキソンまたはこの塩もしくは誘導体を含む。より好ましい実施形態では、舌下スプレー製剤は、約１％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗのナロキソンまたはこの塩もしくは誘導体を含む。最も好ましい実施形態では、製剤は、約３％ｗ／ｗから約６％ｗ／ｗのナロキソンまたはこの塩もしくは誘導体を含有する。
【００６０】
別の実施形態では、製剤は、約２０％ｗ／ｗから約９９％の水を含有する。好ましい実施形態では、製剤は、約６０％ｗ／ｗから約９９％ｗ／ｗの水を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約８０％ｗ／ｗから約９９％ｗ／ｗの水を含有する。最も好ましい実施形態では、製剤は、約９０％ｗ／ｗから約９９％ｗ／ｗの水を含有する。
【００６１】
一実施形態では、製剤は、約５％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗのグリセロールを含有する。好ましい実施形態では、製剤は、約１０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗのグリセロールを含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約１５％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗのグリセロールを含有する。
【００６２】
別の実施形態では、製剤は、約０．１％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約１０％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗのポリエチレングリコール４００を含有する。
【００６３】
別の実施形態では、製剤は、ナロキソンの医薬として許容される塩を含有する。好ましい実施形態では、製剤は、ハイドロクロライド、シトレート、ハライド、ホスフェート、サルフェート、アセテート、アスコルベート、マレエート、サクシネート、カーボネート、メシレートおよびラクテートからなる群から選択される塩を含有する。当業者は、本発明の製剤において他の医薬として許容されるナロキソン塩を使用するであろう。
【００６４】
好ましい実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、システインＨＣｌ水和物、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、メチオニン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、グルタチオンおよびチオグリセロールからなる群から選択される。当業者に既知の他の適切な抗酸化剤も本発明の製剤に追加されるであろう。
【００６５】
好ましい実施形態では、製剤は、約０．０００１％ｗ／ｗから約０．５％ｗ／ｗの抗酸化剤を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．００５％ｗ／ｗから約０．１％ｗ／ｗの抗酸化剤を含有し得る。最も好ましい実施形態では、製剤は、０．０５％の抗酸化剤を含有する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明の製剤は、キレート剤を含有する。好ましい実施形態では、キレート剤は、エデト酸二ナトリウム二水和物である。
【００６７】
一実施形態では、製剤は、約０．００１％から約０．５％ｗ／ｗのキレート剤を含有する。好ましい実施形態では、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗから約０．１０％のキレート剤を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．０５のキレート剤を含有する。
【００６８】
さらなる実施形態では、製剤は、透過促進剤、甘味料、甘味増強剤、ｐＨ調節剤、香味剤、防腐剤、またはこれらの組合せを含有する。
【００６９】
別の実施形態では、製剤は、透過促進剤を含有する。好ましい実施形態では、透過促進剤は、メントール、メチルキトサン、オレイン酸、ポリソルベート８０、エデト酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デソキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、モノステレート酸グリセリン、ヒドロキシベンゾイルアミノカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ドデシルジメチルアミノプロピオネートおよびＬ−リシンからなる群から選択される。
【００７０】
好ましい実施形態では、製剤は、甘味料を含有する。より好ましい実施形態では、甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、グリセリンおよびキシリトールからなる群から選択される。好ましい実施形態では、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗの甘味料を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．０５％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗの甘味料を含有する。最も好ましい実施形態では、製剤は、約０．８％ｗ／ｗで甘味料としてスクラロースを含有する。
【００７１】
さらなる実施形態では、製剤は、甘味増強剤、粗および精製グリチルリチン酸のアンモニウム塩の形態、例えば、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能であり、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔは、Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。）を含有し得る。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）製品は、粗および精製グリチルリチン酸のアンモニウム塩の形態を使用する。グリチルリチン酸は、ナトリウムおよびカリウム塩の形態で純粋な誘導体としても入手可能である。
【００７２】
別の実施形態では、製剤は、ｐＨ調節剤を含有する。好ましい実施形態では、ｐＨ調節剤は、製剤のｐＨを約２から約７に調整する。より好ましい実施形態では、ｐＨ調節剤は、製剤のｐＨを約２から約４に調整する。最も好ましい実施形態では、ｐＨ調節剤は、製剤のｐＨを約２．５または３に調整する。
【００７３】
別の実施形態では、製剤は、香味剤を含有する。好ましい実施形態では、製剤は、ハッカ油、メントール、スペアミント油、柑橘油、けい皮油、イチゴフレーバー、サクランボフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジ油およびこれらの組合せからなる群から選択される香味剤を含有する。当業者に既知の他の適切な香味剤も本発明の製剤に加えられるであろう。好ましい実施形態では、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗの香味剤を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．００５％ｗ／ｗから約０．５％ｗ／ｗの香味剤を含有する。最も好ましい実施形態では、製剤は、約０．０８％ｗ／ｗで香味剤としてイチゴを含有する。
【００７４】
さらに別の実施形態では、製剤は、防腐剤を含有し得る。好ましい実施形態では、防腐剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムおよび安息香酸からなる群から選択される。好ましい実施形態では、製剤は、約０．００１％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗの防腐剤を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．００５％ｗ／ｗから約０．２％ｗ／ｗの防腐剤を含有する。最も好ましい実施形態では、製剤は、約０．１％ｗ／ｗで防腐剤としてメチルパラベンを含有する。
【００７５】
さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、平均Ｄｖ（１０）が投与中に約１２から約２０ミクロンである液滴サイズ分布を生成する能力がある。
【００７６】
さらなる実施形態では、本発明の製剤は、平均Ｄｖ（５０）が投与中に約２５から約３５ミクロンである液滴サイズ分布を生成する能力がある。
【００７７】
さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、平均Ｄｖ（９０）が投与中に約４０から約１５０ミクロンである液滴サイズ分布を生成する能力がある。好ましくは、本発明の製剤は、平均Ｄｖ（９０）が投与中に約６０から約１１０ミクロンである液滴サイズ分布を生成する能力がある。
【００７８】
本発明の全ての特許請求の範囲、態様および実施形態、ならびにこの特定の例は、この均等物を包含することが意図されている。
【００７９】
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の製剤（アルコールを有するまたは有さない。）を患者に投与することによって患者を治療することを対象とする。好ましい実施形態では、製剤は、オピオイド依存、オピオイド過量投与および先天性無痛無汗症を治療するために投与される。
【００８０】
定義
本明細書では、「約」各特定の値として定義される量、重量などに関する全ての数値は、プラスまたはマイナス１０％である。例えば、「約１０％ｗ／ｗ」という語句は、「９％から１１％ｗ／ｗ」と理解される。従って、特許請求された値の１０％内の量は、特許請求の範囲に包含される。
【００８１】
本明細書では、「％ｗ／ｗ」は、製剤全体のパーセント重量を表す。
【００８２】
本明細書では、「有効量」という用語は、これを必要とする患者を治療するのに必要な量を表す。
【００８３】
本明細書では、「患者」という用語は、オピオイド依存、オピオイド過量投与、無痛無汗症、またはナロキソンで治療され得る別の苦痛もしくは疾患を治療されている人を表すが、これに限定されない。
【００８４】
本明細書では、「医薬として許容される」という語句は、舌下剤形において生物学的にまたは他の望ましくないものではない成分を表す。
【００８５】
本明細書では、「保存安定性」は、約４０℃での少なくとも４週間の保存後に９５％を超える純度を維持する製剤を表す。
【００８６】
好ましくは、本発明の（アルコールおよびアルコールを含まない）製剤は、噴射剤を含まない。本明細書では、「噴射剤を含まない」は、圧縮ガスを使用して投与されない製剤を表す。
【００８７】
以下の例は、本発明を例示し、当業者に本発明を生成するおよび使用する方法を教示することが意図されている。これらは、決して、限定的であることが意図されていない。
【実施例】
【００８８】
［実施例１］
アルコールを含有するナロキソン製剤の調製
舌下スプレー製剤を、エタノールおよびＵＳＰ精製水を別々に最初に脱気することによって作り出した。次に、エタノールおよび精製水をそれぞれ窒素でパージした。次いで、可溶性添加剤をこれらの溶解度に基づいてエタノールまたは精製水に溶解した。次に、溶液を組み合わせた。ナロキソンを最終溶液に加え、溶解するまで混合した。
【００８９】
イチゴフレーバーを香味剤の供給源として使用した。
【００９０】
【表１】
2017519803.tif 000003
【００９１】
［実施例２］
ナロキソン製剤の安定性試験
表１に列挙された製剤を８週間、７５％±５％相対湿度下、４０℃および５５℃±２℃での安定性試験に供した。安定性データを５５℃で０、１、２、３、４および８週間でならびに４０℃で０、４および８週間で収集した。アッセイ物および不純物を紫外線検出器を用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して検出した。アッセイを２８８ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物に関して、分析を２４０ｎｍで行い、％面積として表した。特定の不純物の量を全不純物の量と共に各製剤の面積の百分率として表２Ａから２Ｆおよび３Ａから３Ｈに列挙している。「ＢＱＬ」は、「定量可能な限界未満」を表し、「ＮＤ」は、「検出されず」を表す。
【００９２】
【表２】
2017519803.tif 000004
【００９３】
【表３】
2017519803.tif 000005
【００９４】
【表４】
2017519803.tif 000006
【００９５】
【表５】
2017519803.tif 000007
【００９６】
【表６】
2017519803.tif 000008
【００９７】
【表７】
2017519803.tif 000009
【００９８】
本発明の舌下ナロキソン製剤は、４０℃で８週間後に１パーセント未満の全不純物を含有した。これは、同じ時に７．６％の不純物を含有した対照製剤と全く異なっている。特に、チオ硫酸ナトリウムまたはＢＨＡおよびＢＨＴを含有した製剤は、８週間後に０％の検出された不純物をもたらした。また、アスコルビン酸ナトリウム（０．０２％ｗｔ／ｗｔ）およびエデト酸二ナトリウム二水和物（０．００５％ｗｔ／ｗｔ）を含有する製剤は、３ヶ月後に０．２９％のみの全不純物をもたらした。
【００９９】
【表８】
2017519803.tif 000010
【０１００】
【表９】
2017519803.tif 000011
【０１０１】
【表１０】
2017519803.tif 000012
【０１０２】
【表１１】
2017519803.tif 000013
【０１０３】
【表１２】
2017519803.tif 000014
【０１０４】
【表１３】
2017519803.tif 000015
【０１０５】
【表１４】
2017519803.tif 000016
【０１０６】
【表１５】
2017519803.tif 000017
【０１０７】
４０℃での安定性研究と類似して、本発明の製剤の全ては、対照と比較して８週間で著しく少ない不純物を有した。本発明の製剤の優れた安定性特徴は、製剤が患者によって使用された時に有効なものとなることを可能にすることになる。
【０１０８】
［実施例３］
液滴試験
製剤＃５Ａのスプレープロファイルを決定するために、これを標準液滴試験に供した。ナロキソン舌下スプレー製剤を作り出す難題は、これが、直径が１０ミクロンを超えるスプレー液滴を生成する能力がなければならないことである。１０ミクロン以下のスプレー液滴は、肺に吸入されるであろう。舌下スプレー液滴に関する最適な粒子サイズは、直径が２０から約２００ミクロンである。製剤が２０近くの液滴サイズを有することが望ましいが、なぜなら、これは、表面積を増加させ、増加した表面積曝露は、高いバイオアベイラビリティに寄与する１つの因子であるからである。舌下製剤は、この有効期間を通して一貫した液滴サイズを維持することができなければならない。
【０１０９】
液滴分析を当業者に既知の標準レーザー分析手順を使用して行った。液滴サイズ分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０およびスパンを２つの距離、３ｃｍおよび６ｃｍで試験した。）。Ｄｖ１０は、１０％の総容積が得られる液滴サイズを表し；Ｄｖ５０は、５０％の総容積が得られる液滴サイズを表し；Ｄｖ９０は、９０％の総容積が得られる液滴サイズを表し；スパンは、分布スパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を表し；％ＲＳＤは、パーセント相対標準偏差を表す。これらの試験の結果は、以下に表４から９で見ることができる。出願人は、本発明の製剤が舌下投与に望ましい液滴サイズをもたらしたことを試験中に見出した。試験により、製剤用量が、スプレーポンプで投与された場合、一貫したままであることも明らかになった。
【０１１０】
【表１６】
2017519803.tif 000018
【０１１１】
【表１７】
2017519803.tif 000019
【０１１２】
【表１８】
2017519803.tif 000020
【０１１３】
【表１９】
2017519803.tif 000021
【０１１４】
【表２０】
2017519803.tif 000022
【０１１５】
【表２１】
2017519803.tif 000023
【０１１６】
表４から９で見ることができるように、本発明の製剤＃５Ａは、優れたプルーム形状およびスプレーパターンを提供した。
【０１１７】
［実施例４］
アルコールを含まないナロキソン製剤の調製
ナロキソン舌下製剤を調製するために、以下の「表１０．製剤＃１ＡＦの構成成分」に示された構成成分を秤量した。構成成分を透明な溶液が形成されるまで混合した。
【０１１８】
ナロキソンＨＣＬ二水和物ベースＵ．Ｓ．Ｐ．を以下の製剤におけるナロキソンの供給源として使用した。メチルパラベン、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（Ｓｐｅｃｔｒｕｍから入手可能）を防腐剤供給源として使用した。イチゴフレーバー、Ｎａｔ＆Ａｒｔ  ９１５．０５４３  Ｕ（ＦＯＮＡから入手可能）を香味エイジェントの供給源として使用した。エデト酸二ナトリウム二水和物、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（Ｓｐｅｃｔｒｕｍから入手可能）をキレート剤の供給源としてまたは抗酸化剤として使用した。精製された水、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（ＲＩＣＣＡから入手可能）を溶媒の供給源として使用した。
【０１１９】
【表２２】
2017519803.tif 000024
【０１２０】
［実施例５］
追加のナロキソン舌下製剤の調製
ナロキソン舌下製剤を調製するために、以下の「表１１．対照および製剤＃１ＡＦから＃６ＡＦの構成成分」に示された構成成分を秤量した。構成成分を透明な溶液が形成されるまで混合した。
【０１２１】
イチゴフレーバーを香味剤の供給源として使用した。
【０１２２】
【表２３】
2017519803.tif 000025
【０１２３】
［実施例６］
ナロキソン製剤の安定性試験
表１１に列挙された製剤を８週間、７５％±５％相対湿度下、４０℃および５５℃±２℃での安定性試験に供した。安定性データを５５℃で０、１、２、３、４および４０℃で０、４週間で収集した。アッセイ物および不純物を紫外線検出器を用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して検出した。アッセイを２８８ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物に関して、分析を２４０ｎｍで行い、％面積として表した。特定の不純物の量を全不純物の量と共に各製剤の面積の百分率として表１２Ａから１２Ｇおよび１３Ａから１３Ｃに列挙している。「ＢＱＬ」は、「定量可能な限界未満」を表し、「ＮＤ」は、「検出されず」を表す。「Ｐｐｍ」は、百万分率を表す。
【０１２４】
【表２４】
2017519803.tif 000026
【０１２５】
【表２５】
2017519803.tif 000027
【０１２６】
【表２６】
2017519803.tif 000028
【０１２７】
【表２７】
2017519803.tif 000029
【０１２８】
【表２８】
2017519803.tif 000030
【０１２９】
【表２９】
2017519803.tif 000031
【０１３０】
【表３０】
2017519803.tif 000032
【０１３１】
本発明の舌下ナロキソン製剤は、５５℃で４週間後に０．８％未満の全不純物を含有した。これは、５５℃で１週間後に０．９６％の不純物を含有した対照製剤と全く異なっている。特に、アスコルビン酸ナトリウムまたはエデト酸二ナトリウム二水和物を含有した製剤は、４週間後により低い不純物を示した。さらに、エデト酸二ナトリウム二水和物を含有した約２から約３のｐＨを有する製剤は、非常に安定であった。
【０１３２】
【表３１】
2017519803.tif 000033
【０１３３】
【表３２】
2017519803.tif 000034
【０１３４】
【表３３】
2017519803.tif 000035
【０１３５】
本発明のナロキソン製剤は、４０℃で４週間後に０．４５％未満の全不純物を含有した。
【０１３６】
［実施例７］
凍結融解試験
製剤＃１ＡＦおよび＃６ＡＦの安定性をさらに決定するために、製剤を標準凍結融解安定性試験に供した。結果は、以下の「表１４．凍結融解試験に対する製剤＃１ＡＦおよび＃６ＡＦの安定性」にある。
【０１３７】
【表３４】
2017519803.tif 000036
【０１３８】
本発明のナロキソン製剤は、凍結融解の数サイクル後に透明で無色であった。この研究は、製剤の安定性をさらに実証している。
【０１３９】
［実施例８］
液滴試験
製剤＃１ＡＦのスプレープロファイルを決定するために、これを標準液滴試験に供した。前述のように、舌下スプレー液滴に関する最適な粒子サイズは、直径が２０から約２００ミクロンである。製剤が２０近くの液滴サイズを有することが望ましいが、なぜなら、これは、表面積を増加させ、増加した表面積曝露は、高いバイオアベイラビリティに寄与する１つの因子であるからである。舌下製剤は、この有効期間を通して一貫した液滴サイズを維持することができなければならない。
【０１４０】
液滴分析を当業者に既知の標準レーザー分析手順を使用して行った。液滴サイズ分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０およびスパンを２つの距離、３ｃｍおよび６ｃｍで試験した。）。Ｄｖ１０は、１０％の総容積が得られる液滴サイズを表し；Ｄｖ５０は、５０％の総容積が得られる液滴サイズを表し；Ｄｖ９０は、９０％の総容積が得られる液滴サイズを表し；スパンは、分布スパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を表し；％ＲＳＤは、パーセント相対標準偏差を表す。これらの試験の結果は、以下に表１５から２０で見ることができる。出願人は、本発明の製剤が舌下投与に望ましい液滴サイズをもたらしたことを試験中に見出した。試験により、製剤用量が、スプレーポンプで投与された場合、一貫したままであることも明らかになった。
【０１４１】
【表３５】
2017519803.tif 000037
【０１４２】
【表３６】
2017519803.tif 000038
【０１４３】
【表３７】
2017519803.tif 000039
【０１４４】
【表３８】
2017519803.tif 000040
【０１４５】
【表３９】
2017519803.tif 000041
【０１４６】
【表４０】
2017519803.tif 000042
【０１４７】
表１５から２０で見ることができるように、本発明の製剤＃１ＡＦは、優れたプルーム形状およびスプレーパターンを提供した。
【国際調査報告】
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