(57)【要約】  本発明は、対象の骨転移疾患を処置する新規方法であって、好ましくは、対象が処理前または処置中に１つまたは複数の体液中のある特定タンパク質レベルを示すかどうかに依存し、前記処置が、対象に少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を投与することを含む方法、前記新規方法において使用するための薬剤、ならびに対象の１つまたは複数の体液中の前記特定タンパク質レベルに基づく少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置の転帰を予測する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における骨転移疾患を処置する方法であって、
前記対象が、
ａ）ＤＣＮ  （ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０７５８５）、
Ｆ５（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０１８３３）、
ＳＴＫ１７Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｏ９４７６８）、
ＳＴＸ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ１６６２３）、および
ＴＥＫ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ０２７６３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも１つの体液中において高レベルであること、ならびに／または
ｂ）ＡＮＧ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０３９５０）、
ＩＬ１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０１５８４）、
ＬＥＰＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ４８３５７）、
ＭＡＰ２Ｋ２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ３６５０７）、
ＭＡＰＫ１１（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ１５７５９）、
ＲＧＭＢ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ６ＮＷ４０）、および
ＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ０２２２３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも１つの体液中において低レベルであること
を特徴とし；少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤がアビツズマブおよび／またはインテツムマブを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤がアビツズマブおよび／またはインテツムマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象の少なくとも１つの体液中の前記特定タンパク質レベルが、
ａ）前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが、それぞれの特定タンパク質に関して決定された中央値閾値よりも少なくとも２％高い場合、より好ましくは少なくとも５％高い場合、よりさらに好ましくは少なくとも１０％高い場合、特に少なくとも２５％高い場合、高いと分類され、かつ／または
ｂ）前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが、それぞれの特定タンパク質に関して決定された中央値閾値よりも少なくとも２％低い場合、より好ましくは少なくとも５％低い場合、よりさらに好ましくは少なくとも１０％低い場合、特に少なくとも２５％低い場合、低いと分類される、
請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記中央値閾値が骨転移疾患に罹患している対象個体群において決定される、請求項１、２、３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、タンパク質ＳＴＸ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）および／または前記タンパク質に対して少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、よりさらに好ましくは９５％、特に少なくとも９９％の配列相同性を有するタンパク質が高レベルであることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、請求項１に記載の前記１つまたは複数のタンパク質に対して少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、よりさらに好ましくは９５％、特に少なくとも９９％の配列相同性を有する１つまたは複数のタンパク質のそれぞれのレベルを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記体液が血漿、血清および全血からなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
１つまたは複数の前記タンパク質の前記高レベルおよび／または低レベルが、前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤の投与前に存在する、および／または決定される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
１つまたは複数の前記タンパク質の前記高レベルおよび／または低レベルが、前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤の投与中または投与後に存在する、および／または決定される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
骨転移疾患ががんである、またはがんに由来する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
骨転移疾患が前立腺がん、乳がん、および／または肺がん由来である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
それぞれの特定タンパク質に関する前記閾値または中央値閾値が、それぞれの骨転移疾患に罹患している疾患対象個体群の一部である複数の対象の体液から決定される、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤が１カ月当たり１００ｍｇ〜３０００ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤がアビツズマブを含むか、アビツズマブであり、アビツズマブが毎週、２週間隔または４週間隔で、５００〜２０００ｍｇの量で前記対象に投与される、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤がアビツズマブを含むか、アビツズマブであり、アビツズマブが１週間当たり約５００ｍｇ、１週間当たり約７５０ｍｇ、１週間当たり約１０００ｍｇ、１週間当たり約１５００ｍｇの量で、好ましくは毎週、２週間隔または４週間隔で、前記対象に投与される、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤が、
ａ）リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される、
ｂ）ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸からなる群から選択される、ならびに／もしくは
ｃ）アビラテロン、アビラテロンアセテート、プレドニゾン、エンザルタミド、ラジウムＲａ  ２２３ジクロライド、ドセタキセル、シプロイセル−Ｔ、カバジタキセルおよびミトキサントロンからなる群から選択される
１つもしくは複数の薬剤もしくは化学療法剤、ならびに／またはそれらの医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩と組み合わせて投与される、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤が、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、ビノレルビン、カペシタビン、ロイコボリン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ベバシズマブ、アフリバーセプトおよびレゴラフェニブからなる群から選択される１つもしくは複数の化学療法剤と組み合わせて、または追加で組み合わせて投与される、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤が、
ａ）リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクス、および／またはそれらの医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩；ならびに／あるいは
ｂ）ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸、および／またはそれらの医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩
からなる群から選択される１つまたは複数の、好ましくは２つ以上、特に１、２または３つの薬剤または化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）前記対象の少なくとも１つの体液中のＤＣＮ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０７５８５）、Ｆ５（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ１２２５９）、ＩＣＡＭ３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３２９４２）、ＰＩＧＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１８３３）、ＳＴＫ１７Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｏ９４７６８）、ＳＴＸ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）、ＴＥＫ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２７６３）、ＡＮＧ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０３９５０）、ＩＬ１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１５８４）、ＬＥＰＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ４８３５７）、ＭＡＰ２Ｋ２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３６５０７）、ＭＡＰＫ１１（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１５７５９）、ＲＧＭＢ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ６ＮＷ４０）、および／またはＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２２２３）からなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質のレベルを決定することを含む、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置から効果を得る可能性が高い対象における腫瘍を同定する方法であって、
ａ）ＤＣＮ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０７５８５）、
Ｆ５（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１８３３）、
ＳＴＫ１７Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｏ９４７６８）、
ＳＴＸ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）、および
ＴＥＫ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２７６３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質が、高レベルである、ならびに／または
ｂ）ＡＮＧ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０３９５０）、
ＩＬ１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１５８４）、
ＬＥＰＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ４８３５７）、
ＭＡＰ２Ｋ２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３６５０７）、
ＭＡＰＫ１１（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１５７５９）、
ＲＧＭＢ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ６ＮＷ４０）、および
ＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ０２２２３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも１つの体液中において低レベルであると、
少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置から効果を得る可能性が高い腫瘍が同定される、方法。
【請求項２１】
対象の１つまたは複数の体液中のタンパク質ＳＴＸ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）、および／またはＳＴＸ１Ａに対して少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、よりさらに好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％の配列相同性を有するタンパク質のレベルを決定することを含む、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置から効果を得る可能性が高い対象における腫瘍を同定する方法であって、
それらの高レベルが、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置から効果を得る可能性が高い腫瘍を同定する方法。
【請求項２２】
前記１つまたは複数の体液中のタンパク質のレベルが、
ａ）前記１つまたは複数の体液中のタンパク質レベルが、それぞれのタンパク質に関して決定された中央値閾値よりも少なくとも２％高い場合、より好ましくは少なくとも５％高い場合、よりさらに好ましくは少なくとも１０％高い場合、特に少なくとも２５％高い場合、高いと分類される、かつ／または
ｂ）それぞれのタンパク質に関して決定された中央値閾値よりも少なくとも２％低い場合、より好ましくは少なくとも５％低い場合、よりさらに好ましくは少なくとも１０％低い場合、特に少なくとも２５％低い場合、低いと分類される、
請求項１から２１までのいずれか１項に記載の方法、特に請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
１つまたは複数の体液が血漿を含む、または血漿からなる、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の方法、特に請求項２０、２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤がアビツズマブを含む、またはアビツズマブである、請求項１から２３までのいずれか１項に記載の方法、特に請求項２０、２１、２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
ａ）対象の少なくとも１つの体液中のＤＣＮ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０７５８５）、Ｆ５（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ１２２５９）、ＩＣＡＭ３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３２９４２）、ＰＩＧＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１８３３）、ＳＴＫ１７Ｂ  （ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｏ９４７６８）、ＳＴＸ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）、ＴＥＫ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２７６３）、ＡＮＧ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０３９５０）、ＩＬ１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１５８４）、ＬＥＰＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ４８３５７）、ＭＡＰ２Ｋ２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３６５０７）、ＭＡＰＫ１１（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１５７５９）、ＲＧＭＢ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ６ＮＷ４０）、および／またはＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２２２３）からなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質のレベルを決定することを含む、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置に応答し得る対象を同定する方法であって、
ａ）ＤＣＮ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０７５８５）、
Ｆ５（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１８３３）、
ＳＴＫ１７Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｏ９４７６８）、
ＳＴＸ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）、および
ＴＥＫ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２７６３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質が高レベルである、ならびに／または
ｂ）ＡＮＧ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０３９５０）、
ＩＬ１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１５８４）、
ＬＥＰＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ４８３５７）、
ＭＡＰ２Ｋ２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３６５０７）、
ＭＡＰＫ１１（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１５７５９）、
ＲＧＭＢ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ６ＮＷ４０）、および
ＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２２２３）
からなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも１つの体液中において低レベルであると、
少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置に応答し得る対象が同定される方法。
【請求項２６】
対象における骨転移の処置で使用するための汎αｖインテグリン阻害剤であって、
前記骨転移が、
ａ）ＤＣＮ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０７５８５）、
Ｆ５（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１８３３）、
ＳＴＫ１７Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｏ９４７６８）、
ＳＴＸ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）、および
ＴＥＫ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ０２７６３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも１つの体液中において高レベルであること、ならびに／または
ｂ）ＡＮＧ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０３９５０）、
ＩＬ１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１５８４）、
ＬＥＰＲ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ４８３５７）、
ＭＡＰ２Ｋ２（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３６５０７）、
ＭＡＰＫ１１（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１５７５９）、
ＲＧＭＢ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ６ＮＷ４０）、および
ＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２２２３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質が、前記対象の少なくとも１つの体液中において低レベルであること
を特徴とする、汎αｖインテグリン阻害剤。
【請求項２７】
対象の骨転移の処置において使用するための汎αｖインテグリン阻害剤であって、
前記骨転移が、タンパク質ＳＴＸ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）および／または前記タンパク質に対して少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、よりさらに好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％の配列相同性を有するタンパク質が高レベルであることを特徴とする、汎αｖインテグリン阻害剤。
【請求項２８】
ａ）前記中央値閾値が骨転移を有している対象個体群において決定され、
ｂ）少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤がアビツズマブおよび／もしくはインテツムマブを含み、
ｃ）対象がヒト対象であり、ならびに／または
ｄ）骨転移が去勢抵抗性前立腺がんからの骨転移である、
請求項２６または２７に記載の使用のための汎αｖインテグリン阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象の骨転移疾患を処置する新規方法であって、好ましくは、対象が処置前または処置中に１つまたは複数の体液中のある特定タンパク質レベルを示すかどうかに依存し、前記処置が、対象に少なくとも１つの汎(pan)αｖインテグリン阻害剤を投与することを含む方法、前記新規方法において使用するための薬剤、ならびに対象の１つまたは複数の体液中の前記特定タンパク質レベルに基づく少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置の転帰を予測する方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、対象における骨転移疾患、好ましくは、前立腺がん、乳がんおよび／またはがんに由来する骨転移疾患を、好ましくは汎αｖインテグリン阻害剤アビツズマブ（Ａｂｉｔｕｚｕｍａｂ）またはインテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）を含む、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いて処置する新規方法であって、前記対象が処置前または処置中に１つまたは複数の体液中のある特定タンパク質のレベルを示す、方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
骨転移、または転移性骨疾患は、原発腫瘍浸潤から骨にもたらすがん転移のクラスである。骨は、転移の最も一般的な場所の１つである。［Coleman RE (October 2006. ”Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity”. Clin. Cancer Res. 12 (20 Pt 2): 6243s-9s.］任意のタイプのがんが骨の内部に転移性腫瘍を形成し得るが、骨髄の微小環境は、前立腺がん、乳がんおよび肺がんを含む、特定のタイプのがんに都合がよい傾向がある。［Guise T (October 2010. ”Examining the metastatic niche: targeting the microenvironment”. Semin. Oncol. 37 (Suppl 2): S2-14.］特に前立腺がんにおいては、骨転移が唯一の転移部位である傾向がある。［Jimenez-Andrade JM, Mantyh WG, Bloom AP, Ferng AS, Geffre CP, Mantyh PW (June 2010.”Bone cancer pain”. Annals of the New York Academy of Sciences 1198: 173-81.］
【０００３】
肺の癌腫または肺癌としても知られている肺がんは、肺組織における制御されない細胞増殖を特徴とする悪性肺腫瘍である。処置しないで放置された場合、この増殖は、隣接組織、または肝臓、脳および骨を含む他の身体各部への転移プロセスによって、肺を越えて拡大する可能性がある。原発性肺がんとして知られている、肺で始まるほとんどのがんは、上皮細胞に由来する癌腫である。その主なタイプは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）以外の任意のタイプの上皮性肺がんである。クラスとして、ＮＳＣＬＣおよびその転移は、小細胞癌と比べると、化学療法に対して比較的感受性が悪い。様々な化学療法が転移性ＮＳＣＬＣにおいて使用されているが、残念なことに、これまでのところ効果はほとんどない。小細胞癌または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）は、子宮頚部、前立腺および胃腸管などの他の身体部位で時折発生する場合もあるが、肺内で最も一般的に発生する種類の高度悪性がんである。ＳＣＬＣは、通常、非常に早期に、腫瘍の自然経過において広く転移する。またこの場合、この転移は、主として骨、肝臓および脳に影響を及ぼす。
【０００４】
乳がんは、乳房組織から発生する。最も一般的には、乳管および乳管に乳汁を供給する小葉の内層の細胞で発生する。乳管から発生するがんは腺管癌として知られて、一方、小葉から発生するものは小葉癌として知られている。さらに、１８種を超える乳がんの他の亜型が存在する。乳がんの診断は、関連するしこりの生検を行うことによって定期的に確認される。診断が行われると、がんが乳房を越えて広がっているかどうか、どの処置が対応できるのかを判断するため、さらなる検査が行われる。がんが乳房を越えて広がっている場合、乳がんは転移性疾患として存在する。転移性乳がんによって引き起こされる症状は、転移の位置に依存する。転移の一般的な部位としては、骨、肝臓、肺および脳が挙げられる。
【０００５】
転移プロセスは多段階の事象であり、がんの最も恐ろしい側面を呈する。診断の時点で、がんは、多くの場合、それらの自然経過において非常に進行しており、転移の存在は一般的な事象である。実際、患者の約３０％が臨床診断の時点で検出可能な転移を有しており、さらに３０％の患者が潜在性転移を有している。転移は播種され、同時に異なる臓器に出現し、または特定の臓器に局在する可能性がある。限局性疾患の場合には、手術が処置の選択肢である。しかし、再発および予後は、多くの診断基準、例えば、切除の可能性、患者の臨床状況、および転移の数に依存する。
切除後に再発は一般的であり、診断の時点で、微小転移巣が存在することを示唆している。全身化学療法は理想的な設定ではあるが、それによって治癒される患者はごくわずかであり、多くの場合、全身化学療法は失敗する。多くの生理学的障壁および薬物動態学的パラメーターがその効果の低減に関与している。
【０００６】
肝臓、肺およびリンパ節は濾過器官であり、したがって、転移しやすい。転移、特に結腸直腸起原の転移は化学的感受性が低く、多くの研究者に対し、薬剤の時間および濃度を増やす方法を使用することを強いてきた。この重要かつ繊細な器官の副作用を低減または限定することが必要とされており、抗腫瘍薬を潅流するための肝臓隔離の技術開発がもたらされた。（K. R. Aigner, Isolated liver perfusion. In: Morris DL, McArdle CS, Onik GM, eds. Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. 101-107）。１９８１年以降、変更および技術的改良が連続的に導入されてきた。肝臓転移は異なる起原のものである可能性があり、それらの化学的感受性は、組織学上のタイプおよび熱存在下でのそれらの応答によって変動し得る。
【０００７】
がん、特に転移を全身的に処置するための新たな治療戦略を開発する必要性が当技術分野において依然として高まる一方である。
したがって、本発明の目的は、そのような新たな戦略を開発することであった。それは全身処置に適用可能なものであるとし、しかも、適用されるがん治療薬の用量を減らし、かつ／またはその効果を増加させるものである。さらなる目的は、腫瘍血管系を正常化して腫瘍の全身治療薬の送達を増大させること、すなわち、腫瘍血管系を非腫瘍組織の血管系の機能性にリセットすることであった。
したがって、本発明の好ましい目的は、より効果的で、より許容性の高い、ヒトに対する、特に、骨転移、好ましくはそれらの起源から無関係な骨転移に罹患しているヒトがん患者に対する処置を提供し、それによって、好ましくは、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、生活の質（ＱＯＬ）の向上、および／または生存期間中央値の増加をもたらすことである。
【０００８】
前立腺がんは、米国において、皮膚がんを別にすると最も一般的に生じているがんであり、男性のがん死亡の２番目に多い原因である。前立腺がんは、４つのステージに分類される。ステージＩの前立腺がんは前立腺のみで見つかり、直腸指診の際に感知はされず、画像処理により視覚化もされない。ステージＩＩの前立腺がんでは、腫瘍は前立腺の内部で増殖しているが、前立腺を越えて広がってはいない。しかしステージＩＩＩでは、がんは前立腺の外側に広がっているが、それは最小限である。多くの場合、ステージＩＩＩの前立腺がんは、精嚢などの隣接する組織にのみ広がっている。最後に、ステージＩＶでは、がんは、前立腺の外側、例えば、リンパ節、骨、肝臓、および／または肺、または脳などの他の組織に広がっている。
去勢レベルのテストステロンにもかかわらず進行している前立腺がんの範囲には、一次ホルモン処置に対して様々な程度および期間の応答を示した腫瘍、ならびに前立腺特異抗原（ＰＳＡ）単独の上昇から骨組織および／もしくは軟組織に広がっているＰＳＡの上昇、または主として内臓の疾患パターンに及ぶ臨床症状が含まれる。
【０００９】
現在承認されている前立腺がんの処置としては、外科的去勢、化学的去勢、または外科的去勢と化学的去勢の組み合わせが挙げられる。一次テストステロンを産生する器官である精巣を摘出すると、循環するアンドロゲンのレベルが正常レベルの５％未満に減少する。このアンドロゲンレベルの減少は、前立腺腫瘍増殖を抑制する。外科的去勢の抗腫瘍効果は直接的であるが、この抗腫瘍効果は一時的であり得る。外科的去勢は、多くの場合、アンドロゲン非依存性前立腺腫瘍細胞のクローン選択をもたらす。これにより、テストステロンまたはＤＨＴの刺激がなくとも増殖する形態の前立腺腫瘍が再増殖するようになる。化学的去勢（内科的去勢とも呼ばれる）は、多くの場合、初期の処置として、外科的去勢の代わりに用いられる。高い有病率にもかかわらず、前立腺がんに罹患している男性の処置選択肢は比較的限られたままであり、典型的には、がんのステージに依存する。
【００１０】
処置選択肢としては、前立腺を完全に切除する根治的前立腺摘除などの外科処置、および体外から前立腺に線量を当てる外部ビームによって適用される放射線、またはがん細胞を局所的に死滅させる前立腺内部に移植された低線量放射性シードによって適用される放射線が挙げられる。抗アンドロゲンホルモン療法もまた、前立腺がんの処置において、単独で、または手術もしくは放射線と共に使用される。ホルモン療法は、典型的には、去勢の使用またはホルモン類似体の投与によってテストステロン産生を刺激するホルモンの産生を脳下垂体から遮断することを目的とし、長期間、患者にこれらのホルモン類似体を注射する必要がある。最終的に、通常、他の手法が失敗した場合の最後の手段として、化学療法の手法が進行した前立腺がんの処置に使用されてきた。２、３年以来、ドセタキセルとプレドニゾンの組み合わせが、アンドロゲンを遮断させた場合でも進行した患者に対するケアの新しい基準として確立された。
上記の処置はいずれも治癒的ではなく、当初アンドロゲン依存性である前立腺がんは、多くの場合、外科療法およびホルモンベース療法にもかかわらず進行し、時間の経過とともに抵抗性となり、「ホルモン難治性がん」または「去勢抵抗性がん」（ＣＲＰＣ）と呼ばれるタイプのがんに至る。
【００１１】
ＣＲＰＣの臨床上の疾患症状は、一般に骨転移と関係しており、疼痛、病的骨折および脊髄圧迫を、骨盤不快感、尿管圧迫による腎機能障害、膀胱出口閉塞症、および性機能不全を随伴し得る局所再発と共に含み得る。さらに、骨がんはＣＲＰＣの主たる結果であるが、患者は、軟組織転移（リンパ節）ならびに肝臓、肺、脳および他の器官における内臓転移を発症する可能性がある。ＣＲＰＣに罹患している患者は、化学療法への応答は最小限であり、大多数の患者は、処置開始から２０カ月以内に進行性の前立腺がんにより死亡する。一般に、ビホスホネートが骨転移のある去勢抵抗性前立腺がんの患者において使用される。
【００１２】
前立腺腫瘍は、血管新生因子の分泌と、血管新生阻害物質の発現のダウンレギュレートが開始されるまで潜伏したままであり、臨床的に検出不可能であることが明らかになっている。一般に、血管新生が前立腺腫瘍の発症にとって重要であると言うことができる。したがって、抗血管新生剤が前立腺がんの細胞増殖を阻害し得ることは全く驚くべきことではない。
前立腺がんにおいて、腫瘍細胞は異常なインテグリンレパートリーを発現し、極めて異常な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）に囲まれている。それぞれのインテグリンが特定の細胞機能を制御する能力があった場合、これらの変化によって重大な結果が起こる。β３サブユニットおよびβ１サブユニットが発現すると、特定のシグナル伝達経路が活性化し、別々のがん細胞の機能をサポートする。β３は、がん細胞において、ｃｄｃ２レベルおよびｃｄｃ２キナーゼ活性の増加に必要とされる点が独特である。これらの効果はβ３に特異的であり、β６では確認されない。β３およびβ６インテグリン変異体のアップレギュレーションは開示されている。Ｚｈｅｎｇら（Cancer Research 1999; 59, 1655-1664）は、１６の外科標本から単離されたヒト前立腺がん細胞を使用し、これらの細胞がαｖβ３を発現するが、正常な前立腺上皮細胞では発現しないことを示した。同様に、αｖβ６が腺癌で発現されることも分かった（Li et al.; Molecular and Cellular Biology 2007; 27, 4444）。
インテグリン阻害剤を使用すると、インテグリンが腫瘍細胞よって、ならびに内皮細胞によっても発現されるので、がん細胞の生存および血管新生の両方に影響すると考えられる。腫瘍増殖に対する効果と血管新生に対する効果を識別するのは困難であるが、標的インテグリンが腫瘍および内皮細胞の両方によって発現される場合、これらの阻害剤の最大応答を予測することができる。
【００１３】
骨は、前立腺がんに関する最も一般的な転移部位である。Ｂｉｓａｎｚら（Molecular Therapy 2005; 12, 634-643）は、骨における前立腺腫瘍生存に対するαｖインテグリンのポジティブな役割を示している。ヒト前立腺がん骨異種移植片の分析によれば、リポソーム封入したヒトα−ｖ  ｓｉＲＮＡの腫瘍内投与によって、骨におけるＰＣ３腫瘍の増殖が有意に阻害され、前立腺腫瘍細胞のアポトーシスを増加させることが明らかである。さらなる研究（McCabe et al., Oncogene 2007; 26, 6238-6243）において、腫瘍細胞でのαｖβ３インテグリン活性化がキーとなる骨特異的基質タンパク質の認識にとって必須であることが証明されている。これらのデータは、αｖβ３インテグリンが遠隔転移における前立腺がん増殖をモジュレートすることを示唆している。インテグリンが腫瘍細胞と骨微小環境との間の相互作用を介在し、骨における増殖を促進するので、インテグリン阻害剤の使用の潜在的な用途は、前立腺がん骨病変を予防することといえる。これらの病変は骨芽細胞性および／または骨溶解性であり、前立腺がん患者において高頻度で検出される（８０％を超える前立腺がん患者は、剖検時に骨転移が既に発症している）。
【００１４】
最近の研究では、αｖβ３インテグリンが、骨に転移する前立腺がん細胞によって介在される骨増加を促進することが明らかになっており、前立腺がん造骨病変を阻止する潜在的治療標的としてαｖβ３が指摘されている。免疫組織化学分析よって、多くのヒト前立腺がん組織サンプル中にαｖインテグリンが存在していることが証明されている。
これらの結果および他の結果から、抗インテグリン剤が直接的および間接的な抗腫瘍活性の両方を有し得ることが示唆される。しかし、ペプチドインテグリン阻害剤または非ペプチドインテグリン阻害剤が前立腺がん治療法において効果的な薬剤であることを報告する臨床治験はほとんどない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、骨転移、好ましくは乳がん、肺がんおよび／または前立腺がんの骨転移の処置方法を提供する必要がある。さらに、前立腺がん骨転移、特に去勢抵抗性前立腺がん骨転移の処置方法を提供する必要性が非常に高い。
したがって、また、転移性アンドロゲン非依存性前立腺がん（ｍＡＩＰＣａ）由来の骨転移および／または転移性アンドロゲン依存性前立腺がん（ｍＡＤＰＣａ）由来の骨転移の治療法を提供する必要もある。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１−２４】１４種のバイオマーカー血漿タンパク質が活性として同定され、中央値よりも高いレベルまたは低いレベルが予測的であると判断される理由の詳細を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の態様によれば、１つまたは複数の体液中の特定タンパク質レベルを決定することを含む、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤、好ましくはアビツズマブを用いる処置に感受性の強い対象、好ましくはヒト対象の骨転移を同定する方法であって、前記特定タンパク質の第１の群から選択される１つもしくは複数のタンパク質が高レベルである、および／または前記特定タンパク質の第２の群から選択される１つもしくは複数のタンパク質が低レベルであると、前記処置に腫瘍が感受性であることが示される方法を提供する。
【００１８】
体液は、好ましくは、生存している対象、好ましくは生存しているヒト対象の身体内部から生じる液体である。それらは、身体から排泄または分泌される液体、ならびに通常は排泄または分泌されない体内水分を含んでいる。
体液は、好ましくは、細胞内液、細胞外液、血管内液（例えば、全血、血液および血漿）、間質液、リンパ液（時には、間質液のサブタイプとしてみなされるリンパ液）、ならびに細胞透過液などのタイプによって特定され得る。
好ましい体液は、全血（好ましくは「血液」とも呼ばれる）、血清（好ましくは「漿液」とも呼ばれる）、血漿（好ましくは「プラスマ」とも呼ばれる）、滲出液、リンパ液、粘液、腹水、唾液、痰、涙および尿からなる群から選択される。特に好ましい体液は、全血（好ましくは「血液」とも呼ばれる）、血清（好ましくは「漿液」とも呼ばれる）、および血漿（好ましくは「プラスマ」とも呼ばれる）からなる群から選択される好ましい体液からなる群から選択される。特に好ましいのは、血漿（好ましくは「プラスマ」とも呼ばれる）である。あるいは、血清（好ましくは「漿液」とも呼ばれる）および全血（好ましくは「血液」とも呼ばれる）が好ましい。
【００１９】
それぞれの前記特定タンパク質に関する「低レベル」または「高レベル」に患者を分類するための閾値は、好ましくは、それぞれの体液中のそのそれぞれの特定タンパク質に関するすべての入手可能なレベルをリスト化し、次いで、前記体液中の前記特定タンパク質レベル値のこのリストから中央値を決定し、この中央値を閾値とすることによって決定される。
【００２０】
またこの閾値は、好ましくは、本明細書において中央値閾値とも呼ばれる。好ましくは、前記閾値または中央値閾値は、本明細書に記載したそれぞれの骨転移疾患に罹患している対象の個体群において決定される。より好ましくは、それぞれの特定タンパク質に関する前記閾値または中央値閾値は、それぞれの骨転移疾患に罹患している疾患のある対象個体群の一部である複数の対象の体液から決定される。
【００２１】
例えば、１つまたは複数の前記特定タンパク質に関する前記中央値閾値を決定するには、好ましい体液（ここでは：血漿）を提供する約５００μＬを得るため、体液サンプル（ここでは血液サンプル）を、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）に罹患している１５０名のヒト対象から得る。含有されている目的の特定タンパク質、例えばＳＴＸ１Ａのレベルは、アプタマーベースタンパク質検出法、例えば、実施例の項目で詳細に記載しているＳｏｍａＬｏｇｉｃプロテオミクスアリフィティーアッセイ法を使用して決定し、それにより、目的のそれぞれのタンパク質の結果を、その検出法によって記録された相対的な蛍光読み取り値によって表わす。任意選択の次のステップにおいて、得られた生データセットは、目的以外のタンパク質、例えば、プラスマ調製プロセス中に起こり得る血小板活性化または細胞融解などの、プラスマタンパク質の不適当なサンプル操作によって誘導される、または影響されることが知られているタンパク質のデータを除去することによって単純化することができる。次いで、このようにして得られたデータセットは、好ましくは、データ正規化手順などのステップに供され、目的のタンパク質に関する安定性のあるシグナルおよび患者の試験個体群全体のタンパク質レベル中央値の推定値を得る。好ましくは、このデータ分析プロセスにはカットオフ最適化が含まれている。したがって、この手順は、目的の１つまたは複数の特定タンパク質の中央値閾値、例えば、タンパク質ＳＴＸ１Ａに関する中央値閾値を提供する。この得られた中央値閾値を用いて、次いで、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）に罹患している前記１５０名のヒト対象、ならびに今後ｍＣＲＰＣに罹患するヒト対象の両方をそれぞれ、の目的の１つまたは複数の特定タンパク質、例えばＳＴＸ１Ａが高レベルまたは低レベルであるものとして容易に特徴づけ、１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせてもよい、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置の臨床転帰に対する特定の影響を予測することができる。
【００２２】
好ましくは、体液のサンプリングおよび／またはそれぞれの特定タンパク質に関する中央値の評価は、前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いるそれぞれの骨転移疾患の処置前に実施される。好ましくは、患者は、前記体液中のそれぞれの特定タンパク質レベルが中央値閾値より高い場合、「高レベル」として分類される。したがって、患者は、好ましくは、前記体液中のそれぞれの特定タンパク質レベルが前記中央値閾値よりも低い場合または等しい場合、「低レベル」として分類される。
より好ましくは、それぞれの前記特定タンパク質に関する「低レベル」または「高レベル」に患者を分類するための閾値は、血漿中のそのそれぞれの特定タンパク質についてのすべての入手可能なレベルをリスト化し、次いで、前記血漿中の前記特定タンパク質レベル値のこのリストから中央値を決定し、この中央値を閾値とすることによって決定される。またこの閾値は、好ましくは、本明細書において中央値閾値とも呼ばれる。好ましくは、血漿のサンプリングおよび／またはそれぞれの特定タンパク質に関する中央値の評価は、前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いるそれぞれの骨転移疾患の処置前に実施される。好ましくは、患者は、前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが中央値閾値より高い場合、「高レベル」として分類される。したがって、患者は、好ましくは、前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが前記中央値閾値よりも低い場合または等しい場合、「低レベル」として分類される。
【００２３】
好ましくは、それぞれの骨転移疾患は、この点に関して、転移性前立腺がんであり、より好ましくは転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。好ましくは、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤は、アビツズマブまたはインテツムマブを含む。より好ましくは、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤は、アビツズマブまたはインテツムマブである。特に好ましくは、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤は、アビツズマブである。
【００２４】
より好ましくは、それぞれの前記特定タンパク質に関する「低レベル」または「高レベル」に患者を分類するための閾値は、血漿中のそのそれぞれの特定タンパク質についてのすべての入手可能なレベルをリスト化し、次いで、前記血漿中の前記特定タンパク質レベル値のこのリストから中央値を決定し、この中央値を閾値とすることによって決定される。またこの閾値は、好ましくは、本明細書において中央値閾値とも呼ばれる。好ましくは、血漿のサンプリングおよび／またはそれぞれの特定タンパク質に関する中央値の評価は、前記少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いるそれぞれの骨転移疾患の処置前に実施される。好ましくは、患者は、前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが中央値閾値より高い場合、「高レベル」として分類される。したがって、患者は、好ましくは、前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが前記中央値閾値よりも低い場合または等しい場合、「低レベル」として分類される。好ましくは、それぞれの骨転移疾患は、この点に関して、転移性前立腺がんであり、より好ましくは転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。好ましくは、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤は、アビツズマブまたはインテツムマブを含む。より好ましくは、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤は、アビツズマブまたはインテツムマブである。特に好ましくは、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤は、アビツズマブである。
【００２５】
前記閾値レベル、特に前記中央値閾値レベルを決定する方法は、当技術分野で公知である。適切な技術の例としては、限定するものではないが、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ技術、好ましくはＳｏｍａＬｏｇｉｃプロテオミックアフィニティーアッセイ技術、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ  ＳＯＭＡｓｃａｎ（商標）／Ｖ３／バージョン１０．５．１．１、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）技術、ならびに高感度改変法としてのＲＩＡ（放射能イムノアッセイ）技術、２Ｄ  ＳＤＳ−ポリアクリルアミド電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）質量分析技術、および近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）技術を含む、それらの改変技術が挙げられる。
【００２６】
より詳しくは、言及したタンパク質の血漿レベルに基づいて患者を「高い」群および「低い」群に分類する閾値は、好ましくは、患者個体群全体の血漿レベル中央値である。閾値は、使用される実際の技術からわずかであるが、無関係な依存性を示し得る。
【００２７】
好ましくは、分類されるサンプルのタンパク質血漿レベルは、本明細書に記載されているＳｏｍａＬｏｇｉｃ技術、好ましくは、ＳｏｍａＬｏｇｉｃプロオミックアフィニティーアッセイ技術（Somalogic, Inc., 2945 Wilderness Pl, Boulder, CO 80301, USA、本明細書に記載のソフトウェアパッケージおよびバージョン番号）を用いて測定される。従って識別される血漿レベル中央値は、例えば、本明細書に記載した分析で実施されたように、好ましくは、新しいＳｏｍａＬｏｇｉｃ患者プロファイルがデータ正規化ステップで処理された後に、「低い」カテゴリーおよび「高い」カテゴリーへ分類するための閾値として使用することができる。例えば、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ法によって調製される８８８の血漿タンパク質レベルに関する患者の前処理プロテオミックプロファイルは、すべてのサンプルに関する既存の前処理データセット、適用されるｖｓｎ２パッケージで実施される分散安定化と有利に組み合わせることができる。最後に、臨床研究から得られた目的の特定タンパク質に関する正規化した患者の前処理レベル（放射線学的ＰＦＳに関する予測の中央値閾値−ＭＡＰＫ１１：９．４６、ＳＴＸ１Ａ：９．０６、ＭＡＰ２Ｋ２：１１．９、ＴＮＦＲＳＦ１７：１２．５、ＲＧＭＢ：１１．０、ＬＥＰＲ：１１．２、ＩＬ１Ｂ：１１．１、ＩＣＡＭ３：１０．４、Ｆ５：１５．７、ＡＮＧ：１２．５、ＰＩＧＲ：１２．６、ＴＥＫ：１１．３；すべての中央値閾値は、Ｓｏｍａｌｏｇｉｃ技術によって測定され、データセットの分散−安定化正規化後に、ｌｏｇ２スケールのタンパク質レベルユニットとして示されている）を本明細書に記載した（ＰＥＲＳＥＵＳ試験）。以前のデータセットが入手できない場合、または血漿タンパク質レベルを測定する技術がＳｏｍａＬｏｇｉｃ技術ではない場合、新しい技術または新しい患者個体群（好ましくは、それぞれの適応症について少なくとも１２０名の患者を含む）に由来する、個体群血漿レベル中央値を、好ましくは、まず測定し、次いで、新しい個体群中央値に基づいて分類を容易に行うことができる。
【００２８】
特に好ましくは、前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが、それぞれの特定タンパク質に関する前記中央値閾値よりも少なくとも２％高い場合、より好ましくは少なくとも５％高い場合、さらにより好ましくは少なくとも１０％高く場合、特に少なくとも２５％高い場合、患者は「高レベル」として分類される。
特に好ましくは、前記血漿中のそれぞれの特定タンパク質レベルが、それぞれの特定タンパク質に関する前記中央値閾値よりも少なくとも２％低い場合、より好ましくは少なくとも５％低い場合、さらにより好ましくは少なくとも１０％低い場合、特に少なくとも２５％低い場合、患者は「低レベル」として分類される。
【００２９】
好ましくは、本発明に記載の前記特定タンパク質は、
ａ）
ＤＣＮ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００４０８１；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０７５８５）、
Ｆ５（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０００６２２；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００３１７８；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００５７９７；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０１８３３）、
ＳＴＫ１７Ｂ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０１６５６６；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｏ９４７６８）、
ＳＴＸ１Ａ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００４３０４；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ１６６２３）および
ＴＥＫ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００３２００；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ０２７６３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質、ならびに／または
ｂ）
ＡＮＧ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０００００３；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０３９５０）、
ＩＬ１Ｂ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００１７９５；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０１５８４）、
ＬＥＰＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００３１８４；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ４８３５７）、
ＭＡＰ２Ｋ２（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０１０５０１；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ３６５０７）、
ＭＡＰＫ１１（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００７４５３；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ１５７５９）、
ＲＧＭＢ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０１０４６８；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ６ＮＷ４０）、  および
ＴＮＦＲＳＦ１７（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００４６７２；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ０２２２３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質、ならびに／または
好ましくはまた、前記特定タンパク質に対して少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、よりさらに好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％の配列相同性を有するタンパク質
を含む。
【００３０】
より好ましくは、本発明に記載の前記特定タンパク質は、
ａ）Ｆ５（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０００６２２；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００３１７８；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００５７９７；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１８３３）、
ＳＴＸ１Ａ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００４３０４；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）、および
ＴＥＫ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００３２００；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２７６３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質、ならびに／または
ｂ）ＡＮＧ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０００００３；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０３９５０）、
ＩＬ１Ｂ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００１７９５；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１５８４）、
ＬＥＰＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００３１８４；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ４８３５７）、
ＭＡＰ２Ｋ２（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０１０５０１；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３６５０７）、
ＭＡＰＫ１１（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００７４５３；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１５７５９）、
ＲＧＭＢ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０１０４６８；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ６ＮＷ４０）、
および
ＴＮＦＲＳＦ１７（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００４６７２；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２２２３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質、ならびに／または
好ましくはまた、前記特定タンパク質に対して少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、よりさらに好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％の配列相同性を有するタンパク質
を含む。
【００３１】
より好ましくは、患者のそれぞれの体液中の、好ましくは血漿中の１つまたは複数の特定タンパク質に関する本明細書で定義した高レベルは、前記体液中の前記高レベルの前記１つまたは複数の特定タンパク質が、
ＤＣＮ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００４０８１；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０７５８５）、
Ｆ５（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０００６２２；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００３１７８；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００５７９７；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０１８３３）、
ＳＴＫ１７Ｂ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０１６５６６；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｏ９４７６８）、
ＳＴＸ１Ａ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００４３０４；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ１６６２３）、および
ＴＥＫ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００３２００；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ０２７６３）、
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質、さらにより好ましくは、
Ｆ５（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０００６２２；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００３１７８；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００５７９７；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ０１８３３）、
ＳＴＸ１Ａ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００４３０４；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ１６６２３）、および
ＴＥＫ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００３２００；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ０２７６３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質、ならびに／または
好ましくはまた、前記特定タンパク質に対して少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、よりさらに好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％の配列相同性を有するタンパク質
を含む場合、臨床転帰に関して有利である。
【００３２】
より好ましくは、患者のそれぞれの体液中の、好ましくは血漿中の１つまたは複数の特定タンパク質に関する本明細書で定義した低レベルは、前記体液中の前記低レベルの前記１つまたは複数の特定タンパク質が
ＡＮＧ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０００００３；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０３９５０）、
ＩＬ１Ｂ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００１７９５；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１５８４）、
ＬＥＰＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００３１８４；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ４８３５７）、
ＭＡＰ２Ｋ２（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０１０５０１；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｐ３６５０７）、
ＭＡＰＫ１１（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００７４５３；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ１５７５９）、
ＲＧＭＢ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ０１０４６８；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ６ＮＷ４０）、および
ＴＮＦＲＳＦ１７（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：  ＳＬ００４６７２；  ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：  Ｑ０２２２３）
からなる群から選択される１つもしくは複数のタンパク質、ならびに／または
好ましくはまた、前記特定タンパク質に対して少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、よりさらに好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％の配列相同性を有するタンパク質
を含む場合、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いるそれぞれの骨転移疾患の処置の臨床転帰に関して有利である。
【００３３】
前記特定タンパク質は、好ましくは、以下の配列および／または配列ＩＤ（ＦＡＳＴＡフォーマットのＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤによって同定される、表１にリスト化したタンパク質のアミノ酸配列）によって特徴づけられる：
ANG:
>sp|P03950|ANGI_HUMAN Angiogenin OS=Homo sapiens GN=ANG PE=1 SV=1
MVMGLGVLLLVFVLGLGLTPPTLAQDNSRYTHFLTQHYDAKPQGRDDRYCESIMRRRGLTSPCKDINTFIHGNKRSIKAICENKNGNPHRENLRISKSSFQVTTCKLHGGSPWPPCQYRATAGFRNVVVACENGLPVHLDQSIFRRP
DCN:
>sp|P07585|PGS2_HUMAN Decorin OS=Homo sapiens GN=DCN PE=1 SV=1
MKATIILLLLAQVSWAGPFQQRGLFDFMLEDEASGIGPEVPDDRDFEPSLGPVCPFRCQCHLRVVQCSDLGLDKVPKDLPPDTTLLDLQNNKITEIKDGDFKNLKNLHALILVNNKISKVSPGAFTPLVKLERLYLSKNQLKELPEKMPKTLQELRAHENEITKVRKVTFNGLNQMIVIELGTNPLKSSGIENGAFQGMKKLSYIRIADTNITSIPQGLPPSLTELHLDGNKISRVDAASLKGLNNLAKLGLSFNSISAVDNGSLANTPHLRELHLDNNKLTRVPGGLAEHKYIQVVYLHNNNISVVGSSDFCPPGHNTKKASYSGVSLFSNPVQYWEIQPSTFRCVYVRSAIQLGNYK
F5:
>sp|P12259|FA5_HUMAN Coagulation factor V OS=Homo sapiens GN=F5 PE=1 SV=4
MFPGCPRLWVLVVLGTSWVGWGSQGTEAAQLRQFYVAAQGISWSYRPEPTNSSLNLSVTSFKKIVYREYEPYFKKEKPQSTISGLLGPTLYAEVGDIIKVHFKNKADKPLSIHPQGIRYSKLSEGASYLDHTFPAEKMDDAVAPGREYTYEWSISEDSGPTHDDPPCLTHIYYSHENLIEDFNSGLIGPLLICKKGTLTEGGTQKTFDKQIVLLFAVFDESKSWSQSSSLMYTVNGYVNGTMPDITVCAHDHISWHLLGMSSGPELFSIHFNGQVLEQNHHKVSAITLVSATSTTANMTVGPEGKWIISSLTPKHLQAGMQAYIDIKNCPKKTRNLKKITREQRRHMKRWEYFIAAEEVIWDYAPVIPANMDKKYRSQHLDNFSNQIGKHYKKVMYTQYEDESFTKHTVNPNMKEDGILGPIIRAQVRDTLKIVFKNMASRPYSIYPHGVTFSPYEDEVNSSFTSGRNNTMIRAVQPGETYTYKWNILEFDEPTENDAQCLTRPYYSDVDIMRDIASGLIGLLLICKSRSLDRRGIQRAADIEQQAVFAVFDENKSWYLEDNINKFCENPDEVKRDDPKFYESNIMSTINGYVPESITTLGFCFDDTVQWHFCSVGTQNEILTIHFTGHSFIYGKRHEDTLTLFPMRGESVTVTMDNVGTWMLTSMNSSPRSKKLRLKFRDVKCIPDDDEDSYEIFEPPESTVMATRKMHDRLEPEDEESDADYDYQNRLAAALGIRSFRNSSLNQEEEEFNLTALALENGTEFVSSNTDIIVGSNYSSPSNISKFTVNNLAEPQKAPSHQQATTAGSPLRHLIGKNSVLNSSTAEHSSPYSEDPIEDPLQPDVTGIRLLSLGAGEFKSQEHAKHKGPKVERDQAAKHRFSWMKLLAHKVGRHLSQDTGSPSGMRPWEDLPSQDTGSPSRMRPWKDPPSDLLLLKQSNSSKILVGRWHLASEKGSYEIIQDTDEDTAVNNWLISPQNASRAWGESTPLANKPGKQSGHPKFPRVRHKSLQVRQDGGKSRLKKSQFLIKTRKKKKEKHTHHAPLSPRTFHPLRSEAYNTFSERRLKHSLVLHKSNETSLPTDLNQTLPSMDFGWIASLPDHNQNSSNDTGQASCPPGLYQTVPPEEHYQTFPIQDPDQMHSTSDPSHRSSSPELSEMLEYDRSHKSFPTDISQMSPSSEHEVWQTVISPDLSQVTLSPELSQTNLSPDLSHTTLSPELIQRNLSPALGQMPISPDLSHTTLSPDLSHTTLSLDLSQTNLSPELSQTNLSPALGQMPLSPDLSHTTLSLDFSQTNLSPELSHMTLSPELSQTNLSPALGQMPISPDLSHTTLSLDFSQTNLSPELSQTNLSPALGQMPLSPDPSHTTLSLDLSQTNLSPELSQTNLSPDLSEMPLFADLSQIPLTPDLDQMTLSPDLGETDLSPNFGQMSLSPDLSQVTLSPDISDTTLLPDLSQISPPPDLDQIFYPSESSQSLLLQEFNESFPYPDLGQMPSPSSPTLNDTFLSKEFNPLVIVGLSKDGTDYIEIIPKEEVQSSEDDYAEIDYVPYDDPYKTDVRTNINSSRDPDNIAAWYLRSNNGNRRNYYIAAEEISWDYSEFVQRETDIEDSDDIPEDTTYKKVVFRKYLDSTFTKRDPRGEYEEHLGILGPIIRAEVDDVIQVRFKNLASRPYSLHAHGLSYEKSSEGKTYEDDSPEWFKEDNAVQPNSSYTYVWHATERSGPESPGSACRAWAYYSAVNPEKDIHSGLIGPLLICQKGILHKDSNMPMDMREFVLLFMTFDEKKSWYYEKKSRSSWRLTSSEMKKSHEFHAINGMIYSLPGLKMYEQEWVRLHLLNIGGSQDIHVVHFHGQTLLENGNKQHQLGVWPLLPGSFKTLEMKASKPGWWLLNTEVGENQRAGMQTPFLIMDRDCRMPMGLSTGIISDSQIKASEFLGYWEPRLARLNNGGSYNAWSVEKLAAEFASKPWIQVDMQKEVIITGIQTQGAKHYLKSCYTTEFYVAYSSNQINWQIFKGNSTRNVMYFNGNSDASTIKENQFDPPIVARYIRISPTRAYNRPTLRLELQGCEVNGCSTPLGMENGKIENKQITASSFKKSWWGDYWEPFRARLNAQGRVNAWQAKANNNKQWLEIDLLKIKKITAIITQGCKSLSSEMYVKSYTIHYSEQGVEWKPYRLKSSMVDKIFEGNTNTKGHVKNFFNPPIISRFIRVIPKTWNQSIALRLELFGCDIY
ICAM3:
>sp|P32942|ICAM3_HUMAN Intercellular adhesion molecule 3 OS=Homo sapiens GN=ICAM3 PE=1 SV=2
MATMVPSVLWPRACWTLLVCCLLTPGVQGQEFLLRVEPQNPVLSAGGSLFVNCSTDCPSSEKIALETSLSKELVASGMGWAAFNLSNVTGNSRILCSVYCNGSQITGSSNITVYRLPERVELAPLPPWQPVGQNFTLRCQVEDGSPRTSLTVVLLRWEEELSRQPAVEEPAEVTATVLASRDDHGAPFSCRTELDMQPQGLGLFVNTSAPRQLRTFVLPVTPPRLVAPRFLEVETSWPVDCTLDGLFPASEAQVYLALGDQMLNATVMNHGDTLTATATATARADQEGAREIVCNVTLGGERREARENLTVFSFLGPIVNLSEPTAHEGSTVTVSCMAGARVQVTLDGVPAAAPGQPAQLQLNATESDDGRSFFCSATLEVDGEFLHRNSSVQLRVLYGPKIDRATCPQHLKWKDKTRHVLQCQARGNPYPELRCLKEGSSREVPVGIPFFVNVTHNGTYQCQASSSRGKYTLVVVMDIEAGSSHFVPVFVAVLLTLGVVTIVLALMYVFREHQRSGSYHVREESTYLPLTSMQPTEAMGEEPSRAE
IL1B:
>sp|P01584|IL1B_HUMAN Interleukin-1 beta OS=Homo sapiens GN=IL1B PE=1 SV=2
MAEVPELASEMMAYYSGNEDDLFFEADGPKQMKCSFQDLDLCPLDGGIQLRISDHHYSKGFRQAASVVVAMDKLRKMLVPCPQTFQENDLSTFFPFIFEEEPIFFDTWDNEAYVHDAPVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMSFVQGEESNDKIPVALGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSS
LEPR:
>sp|P48357|LEPR_HUMAN Leptin receptor OS=Homo sapiens GN=LEPR PE=1 SV=2
MICQKFCVVLLHWEFIYVITAFNLSYPITPWRFKLSCMPPNSTYDYFLLPAGLSKNTSNSNGHYETAVEPKFNSSGTHFSNLSKTTFHCCFRSEQDRNCSLCADNIEGKTFVSTVNSLVFQQIDANWNIQCWLKGDLKLFICYVESLFKNLFRNYNYKVHLLYVLPEVLEDSPLVPQKGSFQMVHCNCSVHECCECLVPVPTAKLNDTLLMCLKITSGGVIFQSPLMSVQPINMVKPDPPLGLHMEITDDGNLKISWSSPPLVPFPLQYQVKYSENSTTVIREADKIVSATSLLVDSILPGSSYEVQVRGKRLDGPGIWSDWSTPRVFTTQDVIYFPPKILTSVGSNVSFHCIYKKENKIVPSKEIVWWMNLAEKIPQSQYDVVSDHVSKVTFFNLNETKPRGKFTYDAVYCCNEHECHHRYAELYVIDVNINISCETDGYLTKMTCRWSTSTIQSLAESTLQLRYHRSSLYCSDIPSIHPISEPKDCYLQSDGFYECIFQPIFLLSGYTMWIRINHSLGSLDSPPTCVLPDSVVKPLPPSSVKAEITINIGLLKISWEKPVFPENNLQFQIRYGLSGKEVQWKMYEVYDAKSKSVSLPVPDLCAVYAVQVRCKRLDGLGYWSNWSNPAYTVVMDIKVPMRGPEFWRIINGDTMKKEKNVTLLWKPLMKNDSLCSVQRYVINHHTSCNGTWSEDVGNHTKFTFLWTEQAHTVTVLAINSIGASVANFNLTFSWPMSKVNIVQSLSAYPLNSSCVIVSWILSPSDYKLMYFIIEWKNLNEDGEIKWLRISSSVKKYYIHDHFIPIEKYQFSLYPIFMEGVGKPKIINSFTQDDIEKHQSDAGLYVIVPVIISSSILLLGTLLISHQRMKKLFWEDVPNPKNCSWAQGLNFQKPETFEHLFIKHTASVTCGPLLLEPETISEDISVDTSWKNKDEMMPTTVVSLLSTTDLEKGSVCISDQFNSVNFSEAEGTEVTYEDESQRQPFVKYATLISNSKPSETGEEQGLINSSVTKCFSSKNSPLKDSFSNSSWEIEAQAFFILSDQHPNIISPHLTFSEGLDELLKLEGNFPEENNDKKSIYYLGVTSIKKRESGVLLTDKSRVSCPFPAPCLFTDIRVLQDSCSHFVENNINLGTSSKKTFASYMPQFQTCSTQTHKIMENKMCDLTV
MAP2K2
>sp|P36507|MP2K2_HUMAN Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 OS=Homo sapiens GN=MAP2K2 PE=1 SV=1
MLARRKPVLPALTINPTIAEGPSPTSEGASEANLVDLQKKLEELELDEQQKKRLEAFLTQKAKVGELKDDDFERISELGAGNGGVVTKVQHRPSGLIMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKEAKRIPEEILGKVSIAVLRGLAYLREKHQIMHRDVKPSNILVNSRGEIKLCDFGVSGQLIDSMANSFVGTRSYMAPERLQGTHYSVQSDIWSMGLSLVELAVGRYPIPPPDAKELEAIFGRPVVDGEEGEPHSISPRPRPPGRPVSGHGMDSRPAMAIFELLDYIVNEPPPKLPNGVFTPDFQEFVNKCLIKNPAERADLKMLTNHTFIKRSEVEEVDFAGWLCKTLRLNQPGTPTRTAV
MAPK11
>sp|Q15759|MK11_HUMAN Mitogen-activated protein kinase 11 OS=Homo sapiens GN=MAPK11 PE=1 SV=2
MSGPRAGFYRQELNKTVWEVPQRLQGLRPVGSGAYGSVCSAYDARLRQKVAVKKLSRPFQSLIHARRTYRELRLLKHLKHENVIGLLDVFTPATSIEDFSEVYLVTTLMGADLNNIVKCQALSDEHVQFLVYQLLRGLKYIHSAGIIHRDLKPSNVAVNEDCELRILDFGLARQADEEMTGYVATRWYRAPEIMLNWMHYNQTVDIWSVGCIMAELLQGKALFPGSDYIDQLKRIMEVVGTPSPEVLAKISSEHARTYIQSLPPMPQKDLSSIFRGANPLAIDLLGRMLVLDSDQRVSAAEALAHAYFSQYHDPEDEPEAEPYDESVEAKERTLEEWKELTYQEVLSFKPPEPPKPPGSLEIEQ
PIGR:
>sp|P01833|PIGR_HUMAN Polymeric immunoglobulin receptor OS=Homo sapiens GN=PIGR PE=1 SV=4
MLLFVLTCLLAVFPAISTKSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVSQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPEPELVYEDLRGSVTFHCALGPEVANVAKFLCRQSSGENCDVVVNTLGKRAPAFEGRILLNPQDKDGSFSVVITGLRKEDAGRYLCGAHSDGQLQEGSPIQAWQLFVNEESTIPRSPTVVKGVAGGSVAVLCPYNRKESKSIKYWCLWEGAQNGRCPLLVDSEGWVKAQYEGRLSLLEEPGNGTFTVILNQLTSRDAGFYWCLTNGDTLWRTTVEIKIIEGEPNLKVPGNVTAVLGETLKVPCHFPCKFSSYEKYWCKWNNTGCQALPSQDEGPSKAFVNCDENSRLVSLTLNLVTRADEGWYWCGVKQGHFYGETAAVYVAVEERKAAGSRDVSLAKADAAPDEKVLDSGFREIENKAIQDPRLFAEEKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSRALVSTLVPLGLVLAVGAVAVGVARARHRKNVDRVSIRSYRTDISMSDFENSREFGANDNMGASSITQETSLGGKEEFVATTESTTETKEPKKAKRSSKEEAEMAYKDFLLQSSTVAAEAQDGPQEA
RGMB:
>sp|Q6NW40|RGMB_HUMAN RGM domain family member B OS=Homo sapiens GN=RGMB PE=1 SV=3
MGLRAAPSSAAAAAAEVEQRRSPGLCPPPLELLLLLLFSLGLLHAGDCQQPAQCRIQKCTTDFVSLTSHLNSAVDGFDSEFCKALRAYAGCTQRTSKACRGNLVYHSAVLGISDLMSQRNCSKDGPTSSTNPEVTHDPCNYHSHAGAREHRRGDQNPPSYLFCGLFGDPHLRTFKDNFQTCKVEGAWPLIDNNYLSVQVTNVPVVPGSSATATNKITIIFKAHHECTDQKVYQAVTDDLPAAFVDGTTSGGDSDAKSLRIVERESGHYVEMHARYIGTTVFVRQVGRYLTLAIRMPEDLAMSYEESQDLQLCVNGCPLSERIDDGQGQVSAILGHSLPRTSLVQAWPGYTLETANTQCHEKMPVKDIYFQSCVFDLLTTGDANFTAAAHSALEDVEALHPRKERWHIFPSSGNGTPRGGSDLSVSLGLTCLILIVFL
STK17B:
>sp|O94768|ST17B_HUMAN Serine/threonine-protein kinase 17B OS=Homo sapiens GN=STK17B PE=1 SV=1
MSRRRFDCRSISGLLTTTPQIPIKMENFNNFYILTSKELGRGKFAVVRQCISKSTGQEYAAKFLKKRRRGQDCRAEILHEIAVLELAKSCPRVINLHEVYENTSEIILILEYAAGGEIFSLCLPELAEMVSENDVIRLIKQILEGVYYLHQNNIVHLDLKPQNILLSSIYPLGDIKIVDFGMSRKIGHACELREIMGTPEYLAPEILNYDPITTATDMWNIGIIAYMLLTHTSPFVGEDNQETYLNISQVNVDYSEETFSSVSQLATDFIQSLLVKNPEKRPTAEICLSHSWLQQWDFENLFHPEETSSSSQTQDHSVRSSEDKTSKSSCNGTCGDREDKENIPEDSSMVSKRFRFDDSLPNPHELVSDLLC
STX1A:
>sp|Q16623|STX1A_HUMAN Syntaxin-1A OS=Homo sapiens GN=STX1A PE=1 SV=1
MKDRTQELRTAKDSDDDDDVAVTVDRDRFMDEFFEQVEEIRGFIDKIAENVEEVKRKHSAILASPNPDEKTKEELEELMSDIKKTANKVRSKLKSIEQSIEQEEGLNRSSADLRIRKTQHSTLSRKFVEVMSEYNATQSDYRERCKGRIQRQLEITGRTTTSEELEDMLESGNPAIFASGIIMDSSISKQALSEIETRHSEIIKLENSIRELHDMFMDMAMLVESQGEMIDRIEYNVEHAVDYVERAVSDTKKAVKYQSKARRKKIMIIICCVILGIVIASTVGGIFA
TEK:
>sp|Q02763|TIE2_HUMAN Angiopoietin-1 receptor OS=Homo sapiens GN=TEK PE=1 SV=2
MDSLASLVLCGVSLLLSGTVEGAMDLILINSLPLVSDAETSLTCIASGWRPHEPITIGRDFEALMNQHQDPLEVTQDVTREWAKKVVWKREKASKINGAYFCEGRVRGEAIRIRTMKMRQQASFLPATLTMTVDKGDNVNISFKKVLIKEEDAVIYKNGSFIHSVPRHEVPDILEVHLPHAQPQDAGVYSARYIGGNLFTSAFTRLIVRRCEAQKWGPECNHLCTACMNNGVCHEDTGECICPPGFMGRTCEKACELHTFGRTCKERCSGQEGCKSYVFCLPDPYGCSCATGWKGLQCNEACHPGFYGPDCKLRCSCNNGEMCDRFQGCLCSPGWQGLQCEREGIQRMTPKIVDLPDHIEVNSGKFNPICKASGWPLPTNEEMTLVKPDGTVLHPKDFNHTDHFSVAIFTIHRILPPDSGVWVCSVNTVAGMVEKPFNISVKVLPKPLNAPNVIDTGHNFAVINISSEPYFGDGPIKSKKLLYKPVNHYEAWQHIQVTNEIVTLNYLEPRTEYELCVQLVRRGEGGEGHPGPVRRFTTASIGLPPPRGLNLLPKSQTTLNLTWQPIFPSSEDDFYVEVERRSVQKSDQQNIKVPGNLTSVLLNNLHPREQYVVRARVNTKAQGEWSEDLTAWTLSDILPPQPENIKISNITHSSAVISWTILDGYSISSITIRYKVQGKNEDQHVDVKIKNATITQYQLKGLEPETAYQVDIFAENNIGSSNPAFSHELVTLPESQAPADLGGGKMLLIAILGSAGMTCLTVLLAFLIILQLKRANVQRRMAQAFQNVREEPAVQFNSGTLALNRKVKNNPDPTIYPVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKTYVNTTLYEKFTYAGIDCSAEEAA
TNFRSF17:
>sp|Q02223|TNR17_HUMAN Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 OS=Homo sapiens GN=TNFRSF17 PE=1 SV=2
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
【００３４】
本発明に記載の特定タンパク質はまた、好ましくは、前述の配列に対して少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、よりさらに好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％の配列相同性を有するタンパク質である。
さらに本明細書に記載されているように、前記特定タンパク質の第１の群の１つもしくは複数のタンパク質が高レベルである、および／または特定タンパク質の第２の群の１つもしくは複数のタンパク質が低レベルであると、限定するものではないが、転移性前立腺がんおよび転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を含む骨転移疾患に罹患している対象に対する、好ましくはアビツズマブを含むまたはアビツズマブからなる少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置の下で、臨床上の効果、好ましくは、本明細書に記載されている臨床上の効果の改善が期待される。好ましくは、前記特定タンパク質の第１の群の１つもしくは複数のタンパク質が高レベルである、および／または特定タンパク質の第２の群の１つもしくは複数のタンパク質が低レベルであると、限定するものではないが、転移性前立腺がんおよび転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を含む骨転移疾患に罹患している対象に対する、好ましくはアビツズマブを含むまたはアビツズマブからなる少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置の下で、全生存期間の改善および／または無増悪生存期間の改善が期待される。
【００３５】
あるいは好ましい実施形態において、インテツムマブ（ＣＮＴＯ−９５）は、本発明に記載の方法において少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤として、アビツズマブの代わりに使用することができる。
【００３６】
前記特定タンパク質に関する前記タンパク質レベルは、好ましくは、同時に、予後にネガティブであって、そのことは、疾患予後にとって両役割を果たすことがマーカーによって生物学的に説明されていることを示している（表２に要約した）。
【００３７】
アビツズマブ処置下におけるそれぞれの特定タンパク質レベルに依存する臨床転帰:
【表１】
2017530970.tif 000002
【００３８】
SoC処置下におけるそれぞれの特定タンパク質レベルに依存する放射線学的PFS(rPFS)によって好ましくは決定される臨床転帰:
【表２】
2017530970.tif 000003
【００３９】
腫瘍および／または転移（好ましくは、腫瘍病変または病変とも呼ばれる）を有する患者の臨床転帰は、好ましくは、応答（完全応答および部分応答）、効果（応答および安定性疾患）および進行性疾患により分析される。病変は、好ましくは、固形腫瘍における応答判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（すなわち、ＲＥＣＩＳＴ基準）を用いて評価し、それにより、「完全応答」（ＣＲ）は、好ましくは、標的病変の消失として定義され；「部分応答」（ＰＲ）は、標的病変の最長径の合計が、好ましくは基準最長直径合計と比べた場合に少なくとも３０％減少することとして好ましくは定義され；「進行性疾患」（ＰＤ）は、標的病変の最長直径の合計が、好ましくは処置が開始されてから記録された最小最長径合計と比べた場合に少なくとも２０％増加することとして、または１つもしくは複数の新しい病変の出現として好ましくは定義され；「安定性疾患」（ＳＤ）とは、好ましくは処置が開始されてからの最小の最長径合計と比べた場合に、部分応答とみなされる有意な縮小でもなく、進行性疾患とみなすのに有意な増大でもないこととして好ましくは定義される。
【００４０】
好ましくは、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤、好ましくはアビツズマブまたはインテツムマブ（ＣＮＴＯ−９５）は、１つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて、前記対象に投与される。
【００４１】
前立腺がんおよび／またはその転移の処置としては、外科手術（例えば、根治的前立腺摘除）、近距離照射療法（前立腺近距離照射療法）および外照射放射線療法を含む放射線療法、高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）、化学療法、経口化学療法薬（テモゾロミド／ＴＭＺ）、凍結外科療法、ホルモン療法、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００４２】
ほとんどのホルモン依存性がんは１〜３年後には難治性になり、ホルモン療法にかかわらず増殖が再開する。これまで「ホルモン難治性前立腺がん」または「アンドロゲン非依存性前立腺がん」と考えられていたが、それらが去勢処置にもはや応答しなくなったため（化学的手段または外科的手段による利用可能なアンドロゲン／テストステロン／ＤＨＴの減少）、去勢抵抗性という用語が「ホルモン難治性」に置き換わったが、これらのがんは、依然として、アンドロゲン受容体活性化のためのホルモンに対する依存を示す。しかし、現在、生存期間を改善する、ＣＲＰＣの処置が可能ないくつかの化学療法処置が存在する。
この点における化学療法薬としては、好ましくは、限定するものではないが、ドセタキセル、カバジタキセル、ベバシズマブ、ドセタキセル、サリドマイドおよびプレドニゾン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、ベバシズマブ、ドセタキセル、サリドマイドおよびプレドニゾンの組み合わせが臨床上の効果を示した。
この点における化学療法薬としては、好ましくは、限定するものではないが、セツキシマブ、パニツムマブ、イリノテカン、ビノレルビン、カペシタビン、ロイコボリン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ベバシズマブ、アフリバーセプト、およびレゴラフェニブが挙げられる。
【００４３】
より好ましくは、
ａ）リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される、
ｂ）ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸からなる群から選択される、ならびに／または
ｃ）アビラテロン、アビラテロンアセテート、プレドニゾン、エンザルタミド、ラジウム  Ｒａ  ２２３ジクロライド、ドセタキセル、シプロイセル−Ｔ、カバジタキセルおよびミトキサントロンからなる群から選択される
１つまたは複数の化学療法剤、さらにより好ましくは２つ以上、特に１、２または３つの化学療法剤が使用される。これは、骨転移疾患に罹患している対象に対して好ましく、転移性前立腺がんに罹患している対象に対してより好ましく、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）に罹患している対象に対して特に好ましい。
【００４４】
対象のサブセットは、限定するものではないが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、ならびにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストおよび／またはアンタゴニストを含む、アンドロゲンシグナル伝達遮断薬に応答すると考えられる。黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）ならびにゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、男性体内におけるテストステロンの産生を低下させるホルモン療法薬である。このテストステロンの低下は、通常、ある期間の前立腺がんの増殖を遅らせるか、または停止させる。したがって、多くの場合、アビツズマブまたはインテツムマブ（ＣＮＴＯ−９５）を用いる処置と連動させて、このクラスの化合物を投与することが好ましい。
本発明の文脈の化学療法として好ましく検討されているさらなる薬剤としては、シピュレセル−Ｔ、アビラテロンおよびエンザルタミドが挙げられる。
【００４５】
疼痛は、転移がんにおいて、特に骨転移の場合において一般的である。また、これは前立腺がんにも該当し、骨転移に関連するがん性疼痛は、ビスホスホネート、オピオイドなどの薬剤投与、および既知の転移に対する緩和放射線療法により処置することができる。脊髄圧迫は脊椎への転移により生じる可能性があり、ステロイド、手術または放射線療法により処置することができる。
従来のがんの処置は放射線療法および化学療法であり、通常、相互に併用されている。科学者および製薬会社は、転移性骨疾患を含む様々なタイプのがんを標的とする薬剤を研究している。
【００４６】
高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）は、骨転移に対する緩和治療のＣＥ承認を取得している。全く副作用のない非侵襲的処置として、ＨＩＦＵは、がんの処置において順調に適用されており、骨、脳、乳房、肝臓、膵臓、直腸、腎臓、精巣および前立腺の腫瘍を消失させる。
考慮すべき骨転移に対する処置の１つの選択肢は、多くの場合、他の化学療法および／または（抗）ホルモン処置の組み合わせにおける、ビスホスホネートによる処置である。ビホスホネートは、骨がんの疼痛、骨破壊および腫瘍増殖を軽減させることにおいて著しい期待がよせられた。
ラジウム−２２３クロライド（Ｘｏｆｉｇｏ、以前の名称はＡｌｐｈａｒａｄｉｎ）の毎月の注射は、骨転移を伴う去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）に対して、２０１３年５月にＦＤＡによって承認された。
【００４７】
特に好ましくは、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤、好ましくはアビツズマブまたはインテツムマブ（ＣＮＴＯ−９５）、より好ましくは、アビツズマブは、好ましくはスタンダードオブケア（ＳｏＣ）と呼ばれる２つ以上の化学療法剤と組み合わせて前記対象に投与する。
好ましいスタンダードオブケア（ＳｏＣ）としては、限定するものではないが、
ａ）好ましくは、リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニスト、および／または
ｂ）好ましくは、ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸からなる群から選択される少なくとも１つのビスホスホネート
が挙げられる。
【００４８】
より好ましいスタンダードオブケア（ＳｏＣ）としては、限定するものではないが、
ａ）好ましくは、リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ビカルタミド、ニルタミド、トリプトレリン、ゴセレリン、フルタミド、シプロテロン、ブセレリンおよびデガレリクス、ならびに／またはその医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩からなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストと、それらと組み合わせる、
ｂ）好ましくは、ゾレドロン酸、パミドロン酸、クロドロネート二ナトリウム、アレンドロン酸およびイバンドロン酸、ならびに／またはその医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩からなる群から選択される少なくとも１つのビスホスホネート
が挙げられる。
最も好ましいスタンダードオブケア（ＳｏＣ）としては、
ａ）リュープロレリン、リュープロレリンアセテートならびに／またはその医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩と、それらと組み合わせる、
ｂ）ゾレドロン酸ならびに／またはその医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩
が挙げられる。
【００４９】
αｖインテグリンは、細胞の生存、増殖、遊走および血管新生に関与する細胞接着分子である。これらは、前立腺がんを含む様々ながんのタイプにおいて制御解除されている（Legate KR, et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2006;7:20-31; Guise TA, et al. Clin Cancer Res 2006;12:6213s-16s）。ヒト化モノクローナルＩｇＧ２抗体であるアビツズマブは、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）細胞、腫瘍血管、および骨転移に関与する破骨細胞で発現されるαｖインテグリンを阻害する（Mitjans F, et al. J Cell Sci 1995;108:2825-38; Monnier Y, et al. Cancer Res 2008;68:7323-31）。アビツズマブは、インビボのＣＲＰＣモデルにおいて抗腫瘍活性を示し、これまでドセタキセルで処置されたｍＣＲＰＣ患者におけるフェーズＩ試験において認容性が良好であった（Wirth M, et al. Eur Urol 2014;65:897-904）。
【００５０】
無作為化二重盲検プラセボ対照フェーズＩＩ試験において、計１８０人の患者を１：１：１に無作為化し、
ａ）スタンダードオブケア（ＳｏＣ）、例えば、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニストおよびビスホスホネート処置を用いる連続的処置、例えば、リュープロレリンもしくはリュープロレリンアセテートおよびゾレドロン酸（ならびに／またはその医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩）ならびにプラセボを用いる連続処置、
ｂ）ａ）で記載したＳｏＣおよびアビツズマブ７５０ｍｇ、または
ｃ）ａ）で記載したＳｏＣおよびアビツズマブ１，５００ｍｇ
が投与された。
患者は、骨または軟組織の病変、骨格系事象、死亡または容認できない毒性においてｒＰＤまで処置された；処置の際、無症候性または軽度症候性ｒＰＤを有していたプラセボ群の患者は、アビツズマブ１，５００ｍｇ（非盲検）と交叉する可能性があった。
アビツズマブ１，５００ｍｇによるＰＦＳ中央値は、アビツズマブ７５０ｍｇまたはプラセボによるＰＦＳ中央値よりも若干長かった：４．３カ月（９５％  ＣＩ：２．８〜６．６）対３．４カ月（９５％  ＣＩ：２．８〜５．６）および３．３カ月（９５％  ＣＩ：２．８〜４．８）カ月；ＨＲアビツズマブ１，５００ｍｇ対プラセボ：０．８１（９５％  ＣＩ：０．５２〜１．２６）。アビツズマブ投与患者は、プラセボ投与患者よりも骨への進行が少なかった（アビツズマブ投与患者の２３％が骨への進行を有していたのに対し、ＳｏＣ投与患者は４２％であった）。
【００５１】
血漿タンパク分析用の血液サンプリングは、処置前に予定した。血漿タンパク分析（高タンパク質特異的アプタマー［ＳｏｍａＬｏｇｉｃ法］に基づく分析）は、サイクル１における処置前に１５０人の患者から採取したサンプルで実施した。
同時に決定された１，１２９の血漿タンパク質レベルのオリジナルセットは、データレベルで８８８のタンパク質に制限し、血漿調製中の細胞融解または血小板活性化による潜在的な偏りを回避した。９つのグローバルバイオマーカーサーチ分析は、アビツズマブ治療法を成功させるために、予測バイオマーカーである特定タンパク質をフィルタリングする目的で、異なる正規化手順、データセットおよびバイオマーカー二分化閾値を用いて実施した。個別のタンパク質が予測バイオマーカーであるかどうかの判断は、処置（ＳｏＣまたはアビツズマブ）およびバイオマーカーレベル（連続レベル、および調査した患者個体群の中央値を閾値として使用する「高」および「低」という２つのカテゴリー）に依存した転帰（ＯＳまたはＰＦＳ）の評価に基づいた。統計的検定をタンパク質ごとに実施し、予測可能と考えられるそれらのタンパク質を同定した。統計的検定は従来技術であり、含まれている。他の判定基準の中には、例えば、異なる処置群（アビツズマブおよびＳＯＣ；閾値ｐ＜＝０．０５）に関する転帰（ここではＯＳおよび／またはＰＦ）の差異を検出するためのバイオマーカーの「高い」個体群およびバイオマーカーの「低い」個体群などの選択された個体群に対するログランク検定、ならびに処置と連続的マーカーレベルとの間の相互作用効果に対する転帰の依存を調査するＣｏｘ回帰モデル（相互作用項ｐ＜＝０．０５）がある。さらに、予後のマーカーレベルは、「高い」サブグループおよび「低い」サブグループのログランク検定（閾値ｐ＜＝０．０５）を用いて、ＳＯＣ治療法を受けている患者群に基づいて評価した。
【００５２】
前記特定タンパク質は、アビツズマブによって阻害されるいくつかのανインテグリンと同様に、ＴＧＦ−β生物学における役割を有することが知られているタンパク質のデコリン（ＤＣＮ）を含む（Munger JS, Sheppard D. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011;3:a005017）。
さらに、他のマーカーの生物学的状況の分析によって、アビツズマブの既知の分子相互作用（骨代謝調節および血管新生）に関連するマーカーがアビツズマブ治療法によるＯＳおよび／またはＰＦＳの予測が明らかであることが示された。
したがって、それぞれの同定されたバイオマーカー血漿タンパク質の血漿レベルは、驚いたことに、ＳｏＣ単独と比較した場合、生存不良の予後を予測すること、およびアビツズマブの使用で生存期間または無増悪生存期間の増加が予測されることが分かった。
したがって、この臨床研究は、アビツズマブの薬物動態および免疫原性に関するデータ、ならびに予測バイオマーカーの探索において可能な分析を提供し、また驚いたことに、体液中の特定の予測タンパク質レベル、特に、好ましくは、汎αｖインテグリン阻害剤アビツズマブを含む、少なくとも１つの汎αｖインテグリン阻害剤を用いる処置下での治療転帰を予測することができる特定血漿タンパク質レベルを提供した。
アビツズマブは、ＤＩ−１７Ｅ６、ＤＩ１７Ｅ６、ＥＭＲ６２２４２および／またはＥＭＤ５２５７９７として本明細書でさらに表示されているモノクローナル抗αｖ抗体である。
【００５３】
ＤＩ１７Ｅ６は、α−ｖインテグリン（受容体）に対して技術的に特別に操作されたＩｇＧ２ハイブリッドモノクローナル抗体である。この抗体によるがん治療は、このタイプの治療法に伴う副作用、とりわけ免疫反応を低下させる。それによって免疫原性が低下する。この抗体は、国際公開第２００９／０１０２９０号パンフレットに詳細に開示されており、その開示はその全体を本明細書に組み入れるものとする。
【００５４】
その超可変領域（ＣＤＲ）は、マウスｍＡｂ  １７Ｅ６（ＥＭＤ７３０３４）に由来する。この親マウスＩｇＧ１抗体は、例えば、Mitjans et al.(1995; J.Cell Sci. 108, 2825)ならびに米国特許第５，９８５，２７８号およびＥＰ７１９  ８５９に記載されている。マウスｍＡｂ  １７Ｅ６は、ハイブリドーマ細胞株２７２−１７Ｅ６によって産生され、アクセッション番号ＤＳＭ  ＡＣＣ２１６０として寄託されている。
その軽鎖ドメインは、ヒト化モノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体４２５（マツズマブ）に由来する。この抗体は、例えばＥＰ０  ５３１  ４７２Ｂ１に詳細に記載されており、そのマウスカウンターパート４２５（マウスＭＡｂ４２５、ＡＴＣＣ  ＨＢ９６２９）に由来する。この抗体はヒトＡ４３１癌細胞株に対して産生され、ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の外部ドメイン上のポリペプチドエピトープに結合することがわかった。マツズマブは臨床試験において高い効果を示した。
【００５５】
一般に、本発明に従って使用されるＤＩ１７Ｅ６は、
（ｉ）マウスモノクローナル抗αｖインテグリン抗体１７Ｅ６に由来するＣＤＲ軽鎖領域および重鎖領域、
（ｉｉ）ヒト化モノクローナル抗ＥＧＦＲ抗体４２５から得られる軽鎖フレームワーク領域、
（ｉｉｉ）特定位置のアミノ酸の１つまたは複数の変異を含んでもよい、マウスモノクローナル抗αｖインテグリン抗体１７Ｅ６に由来する重鎖フレームワーク領域、
（ｉｖ）ヒトＩｇＧ２に由来する重鎖定常領域およびヒト定常κ軽鎖領域
を含み、
ここで、前記ＩｇＧ２ドメインでは、ＩｇＧ２ヒンジ領域はヒトＩｇＧ１ヒンジドメインで置換されており；
ここで、ＩｇＧ２内で１つまたは複数の変異が導入されていてもよい。
【００５６】
特に、特許請求の範囲に記載した処置において使用され、また上記および下記の臨床試験で使用される、ＤＩ１７Ｅ６（「ＤＩ−１７Ｅ６γ２ｈ（Ｎ２９７Ｑ）」または「ＥＭＤ５２５７９７」と指定されているもの）は、以下のアミノ酸配列を有する：
（ｉ）可変および定常軽鎖配列（配列番号１）：
2017530970.tif 000004
及び
（ｉｉ）可変および定常重鎖配列（配列番号２）：
2017530970.tif 000005
配列中、下線を付けた配列は、ＣＤＲ（太字、親マウス抗体と同一）を有する可変領域を表わす。改変ＩｇＧ１ヒンジ領域は、ＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号３）によって表わされ、ＡＱはＩｇＧ２ドメイン内の置換である。
【００５７】
しかし、国際公開第２００９／０１０２９０号パンフレットで開示されているように、ＤＩ１７Ｅ６の変異体もまた、本発明の教示に従って使用することができる。したがって、
2017530970.tif 000006
（配列中、太字で下線が付いた位置の１つまたは複数は変異されている）
の重鎖フレームワーク領域内に１つまたは複数の改変を含むＤＩ１７Ｅ６変異体は、記載されているように、前立腺がん患者の処置において使用することができる。より詳細には、重鎖フレームワーク領域の以下の位置は１つ、複数または全部の位置で変異され得る：Ａ９、Ｅ１３、Ｍ２０、Ｋ３８、Ｒ４０、Ａ７２、Ｓ７６、Ｑ８２、Ｇ８５、Ｔ８７、Ｓ９１およびＳ１１３。これらの変異体は、その上記配列によって定義されているＤＩ１７Ｅ６と比較して、同一か、または非常に類似した生物活性および効果を示す。
【００５８】
一般に、記載されている本発明はまた、非改変ＤＩ１７Ｅ６と機能的および／または薬学的に同一または類似しており、またＣＤＲ領域ならびに重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、ＤＩ１７Ｅ６のそれぞれの可変領域と比較した場合、それらのアミノ酸配列において少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一である、ＤＩ１７Ｅ６抗体の改変体および変異体を含んでいる。さらに、本発明はまた、非改変ＤＩ１７Ｅ６と機能的および／または薬学的に同一または類似しており、また定常領域が、ＤＩ１７Ｅ６のそれぞれの定常領域と比較した場合、それらのアミノ酸配列において少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９８％同一である、ＤＩ１７Ｅ６抗体の改変体および変異体を含んでいる。この抗体のＩｇＧ鎖の定常領域に変化があると、免疫原性、ＡＤＣＣなどの特定の特性を改善することができる。
したがって、本発明による使用の場合、ＤＩ１７Ｅ６の機能的誘導体、生物学的に活性のある変異体または改変体を使用することもできる。
したがって、本発明の文脈において、用語「アビツズマブ」および／または「ＤＩ１７Ｅ６」は、好ましくは、次のものも含む：
【００５９】
ＣＤＲ領域および重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、アビツズマブの可変領域と比較して、アミノ酸配列において８０％〜９５％同一である、その生物学的に活性のある変異体または改変体；
定常領域を含み、アビツズマブの定常領域と比較して、アミノ酸配列で少なくとも８０％〜９８％同一である、その生物学的に活性のある変異体または改変体；
【００６０】
2017530970.tif 000007
（配列中、太字で下線が付いた位置の１つまたは複数は変異されており、アビツズマブのオリジナルのそれぞれの配列と比較した場合異なる）
の重鎖フレームワーク領域内に１つもしくは複数の改変体を含む抗体；ならびに／または
【００６１】
ヒトＩｇＧ２の代わりにヒトＩｇＧ１定常領域を含む改変ＤＩ１７Ｅ６抗体、もしくはヒトＩｇＧ１ヒンジの代わりにヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含む改変ＤＩ１７Ｅ６抗体。
インテツムマブまたはＣＮＴＯ−９５は、好ましくは、固形腫瘍の処置において使用されるヒトモノクローナル抗体である。それはまた、好ましくは、それぞれ下記に示した配列番号７および配列番号８に示したアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域およびヒト軽鎖可変領域を含む、抗αｖインテグリン抗体である。
【００６２】
【化１】
2017530970.tif 000008
【００６３】
【化２】
2017530970.tif 000009
【００６４】
および／または
遺伝子座    ＡＢＮ２９０２０  １１９ａａ
ライナー（ｌｉｎｅａｒ）    ＰＡＴ  ２００７年２月０７日
限定    米国特許第７１６３６８１号の配列７
アクセッション    ＡＢＮ２９０２０
バージョン    ＡＢＮ２９０２０．１  ＧＩ：１２５１４２２０５
ＤＢソース    アクセッション  ＡＢＮ２９０２０．１
キーワード    ．
起源    未確認
生物体    未確認
未分類
参考文献１    （残基１〜１１９）
著者    Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M. and Nakada,M.T.
表題    Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
刊行物    特許：米国特許第７１６３６８１号、２００７年１月１６日；Centocor, Inc.; Malvern, PA; US;
備考    CAMBIA Patent Lens: US 7163681
特徴    位置／クォリファイアー
ソース    １．．１１９
／生物体＝”未確認”
起点
1 qvqlvesggg vvqpgrsrrl scaasgftfs rytmhwvrqa pgkglewvav isfdgsnkyy
61 vdsvkgrfti srdnsently lqvnilraed tavyycarea rgsyafdiwg qgtmvtvss
//
【００６５】
遺伝子座    ＡＢＮ２９０２１  １０８ａａ
ライナー    ＰＡＴ  ２００７年２月０７日
限定    米国特許第７１６３６８１号の配列８
アクセッション    ＡＢＮ２９０２１
バージョン    ＡＢＮ２９０２１．１  ＧＩ：１２５１４２２０７
ＤＢソースアクセッション    ＡＢＮ２９０２１．１
キーワード    ．
起源    未確認
生物体  未確認。
未分類。
参照文献  １  （残基１〜１０８）
著者    Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M. and Nakada,M.T．
表題    Anti-integrin antibodies, compositions, methods and useｓ
刊行物    特許：米国特許第７１６３６８１号、２００７年１月１６日；Centocor, Inc.; Malvern, PA; US;
備考    CAMBIA Patent Lens: US 7163681
特徴    位置／クォリファイアー 
ソース    １．．１０８
／生物体＝「未確認」
領域    ２．．１０７
／領域名称＝「ＩｇＶ＿Ｌ＿カッパ」
／注記＝「免疫グロブリン（Ｉｇ）軽鎖、カッパタイプ、
改変（Ｖ）ドメイン；ｃｄ０４９８０」
／ｄｂ＿ｘｒｅｆ＝「ＣＤＤ：１４３１８１」
領域    ８．．１００
／領域名称＝「ＩＧ＿様」
／注記＝「免疫グロブリン様；ｓｍａｒｔ００４１０」
／ｄｂ＿ｘｒｅｆ＝「ＣＤＤ：２１４６５３」
部位    オーダー（１２，１０４，１０６．．１０７）
／部位のタイプ＝「その他」
／注記＝「鎖内ドメインインターフェース」
／ｄｂ＿ｘｒｅｆ＝「ＣＤＤ：１４３１８１」
部位    ２５．．２７
／部位のタイプ＝「その他」
／注記＝「Ｌ１超可変領域」
／ｄｂ＿ｘｒｅｆ＝”ＣＤＤ：１４３１８１”
部位    オーダー（３２，４９，９３）
／部位のタイプ＝「その他」
／注記＝「抗原結合部位」
／ｄｂ＿ｘｒｅｆ＝「ＣＤＤ：１４３１８１」
部位    オーダー（３４，３６，３８，４３，４６，５０，８７）
／部位のタイプ＝「その他」
／注記＝「ヘテロダイマーインターフェース［ポリペプチド結合］」
／ｄｂ＿ｘｒｅｆ＝「ＣＤＤ：１４３１８１」
部位    ６６．．７０
／部位のタイプ＝「その他」
／注記＝「Ｌ２超可変領域」
／ｄｂ＿ｘｒｅｆ＝「ＣＤＤ：１４３１８１」
部位    オーダー（９２．．９４，９６．．９８）
／部位のタイプ＝「その他」
／注記＝「Ｌ３超可変領域」
／ｄｂ＿ｘｒｅｆ＝「ＣＤＤ：１４３１８１」
起点
1 eivltqspat lslspgerat lscrasqsvs sylawyqqkp gqaprlliyd asnratgipa
61 rfsgsgsgtd ftltisslep edfavyycqq rsnwppftfg pgtkvdik
//
【００６６】
さらに、インテツムマブは、国際公開第０２／１２５０１号パンフレットおよび米国特許第７，１６３，６８１号で特徴づけられており、それらの開示は、参照によりその全体を本願へ組み入れるものとする。
好ましくは、インテツムマブの機能的誘導体、生物学的に活性のある変異体または改変体も、本発明において使用することができる。
【００６７】
利用しやすくするため、本発明の文脈における、好ましくはバイオマーカーとして活性のある１つまたは複数のタンパク質、すなわち、
ＤＣＮ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００４０８１；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０７５８５）、
Ｆ５（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０００６２２；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００３１７８；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００５７９７；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１８３３）、
ＳＴＫ１７Ｂ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０１６５６６；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｏ９４７６８）、
ＳＴＸ１Ａ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００４３０４；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）、および
ＴＥＫ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００３２００；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２７６３）、ならびに／または
ｂ）ＡＮＧ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０００００３；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０３９５０）、
ＩＬ１Ｂ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００１７９５；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１５８４）、
ＬＥＰＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００３１８４；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ４８３５７）、
ＭＡＰ２Ｋ２（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０１０５０１；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３６５０７）、
ＭＡＰＫ１１（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００７４５３；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１５７５９）、
ＲＧＭＢ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０１０４６８；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ６ＮＷ４０）、および
ＴＮＦＲＳＦ１７（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００４６７２；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２２２３）
からなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質
は、好ましくは総称として本発明の「特定タンパク質」または「前記特定タンパク質」とも呼ばれ、また好ましくは個別に「特定タンパク質」または「前記特定タンパク質」とも呼ばれる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「配列相同性」は当業者によって理解され、配列相同性を決定する方法もまた当技術分野で公知である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、配列相同性は、好ましくは、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して決定される。ＢＬＡＳＴは、好ましくは、Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌを示すものであり、主要な生物学的配列情報、例えば、異なるタンパク質のアミノ酸配列またはＤＮＡ配列のヌクレオチドを比較するためのアルゴリズムである。研究者はＢＬＡＳＴ探索によって、照会配列を配列のライブラリーまたはデータベースと比較し、ある閾値より上の照会配列に類似するライブラリー配列を同定することができる。ＢＬＡＳＴアルゴリズムおよびそれを実行するコンピュータプログラムは、米国国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）のＳｔｅｐｈｅｎ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｗａｒｒｅｎ  Ｇｉｓｈ、およびＤａｖｉｄ  Ｌｉｐｍａｎ、ペンシルベニア州立大学のＷｅｂｂ  Ｍｉｌｌｅｒ、ならびにアリゾナ大学のＧｅｎｅ  Ｍｙｅｒｓによって開発された。これはＮＣＢＩウェブサイトのウェブで利用可能である。代替の手段としては、ＡＢ−ＢＬＡＳＴ（以前はＷＵ−ＢＬＡＳＴとして公知）、ＦＳＡ−ＢＬＡＳＴ（２００６年に最終更新）、およびＳｃａｌａＢＬＡＳＴが挙げられる。
【００７０】
照会する配列によって異なるタイプのＢＬＡＳＴが利用可能である。例えば、マウスにおけるこれまで未知の遺伝子が発見され、その後、科学者は、典型的には、ヒトゲノムのＢＬＡＳＴ探索を実施し、ヒトが類似の遺伝子を有しているかどうか確認する。ＢＬＡＳＴは、配列類似性に基づいて、マウス遺伝子に類似しているヒトゲノム中の配列を同定する。ＢＬＡＳＴアルゴリズムおよびプログラムは、ＮＩＨのＳｔｅｐｈｅｎ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｗａｒｒｅｎ  Ｇｉｓｈ，Ｗｅｂｂ  Ｍｉｌｌｅｒ、Ｅｕｇｅｎｅ  Ｍｙｅｒｓ、およびＤａｖｉｄ  Ｊ．Ｌｉｐｍａｎによって設計され、１９９０年にJournal of Molecular Biologyで公表されている。
【００７１】
本発明の文脈において、本明細書に記載されているタンパク質の配列相同性は、好ましくは、ＢＬＡＳＴｐを使用して生成された最長ローカルアラインメントに基づいて決定される。
本発明の文脈において、対象、特にヒト対象は、好ましくは患者とも呼ばれる。
本明細書で使用される場合、数、量、投薬、時間、回数、タイミング、持続時間などに関する用語「約」とは、好ましくは、前記の数、量、投薬、時間、回数、タイミング、持続時間などに関する「およそ」を意味するものと理解する。より好ましくは、用語「約」とは、数、量、投薬、時間、回数、タイミング、持続時間などに関する所定の特定値の＋／−１０％、より好ましくは＋／−５％を意味する。
特に指定がない場合は、対象、ヒト対象または患者に対して投与される「ｍｇ」で示す量、例えば、５００ｍｇ、１０００ｍｇなどは、好ましくは、それぞれの量を「フラット」で投与すること、すなわち、それぞれの対象、ヒト対象または患者の体重および／または体表面積ついて調整されない固定用量として投与されることを意味するものとする。
【００７２】
明示的に別段の指示がない場合は、例えば、化合物、薬剤、がん共治療剤、がん化学療法剤などの数に関する、本明細書で使用される場合の用語「１つまたは複数の」とは、好ましくは「１つまたは１つより多くの」を意味し、したがって、好ましくは「２つ以上の」（または「２つもしくは２つより多くの」）、「３つ以上の」（または「３つもしくは３つより多くの」）、および／または「４つ以上の」（または「４つもしくは４つより多くの」）を含む。したがって、本明細書で使用される場合の用語「１つまたは複数の」には、好ましくは、１、２、３、４、５、６、および／またはそれより大きい数が含まれる。薬剤、がん共治療剤、がん化学療法剤の数に関して、これは特に好ましくは、１、２、３、４および／または５の数、さらにより好ましくは１、２、３および／または４の数、特に１、２および／または３の数を含む。
好ましくは、本発明の特に好ましい主題は、２つ以上の本明細書に記載されている態様、対象、用途、方法および／または実施形態の１つまたは複数の特徴が１つの主題において組み合わされている、態様、対象、用途、方法および／または実施形態に関する。
本発明を、実施例によってより詳細に以下に説明する。本発明は特許請求の範囲にわたって実施することができ、ここで挙げられた実施例に限定されるものではない。
以下の実施例は、当業者が例示によってよりよく本発明を理解するのを助けるために挙げられている。実施例は、特許請求の範囲によって付与される保護の範囲を限定するものではない。実施例において定義された化合物および使用に関して例示された特徴、特性および利点は、実施例に詳細に記載および／または定義されていないが、特許請求の範囲で定義されている範囲内である、他の化合物および使用に当てはめることができる。
【実施例】
【００７３】
実験のセクション
（例１）
ＰＥＲＳＥＵＳフェーズＩＩ臨床試験
ｃ）リュープロレリン、リュープロレリンアセテート、ならびに／またはその医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩と、それらと組み合わせる、
ゾレドロン酸、ならびに／またはその医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩。
ＰＥＲＳＥＵＳフェーズＩＩ臨床治験
この無作為化二重盲検プラセボ対照国際フェーズＩＩ治験において、計１８０人の患者が１：１：１で無作為化され、
ａ）スタンダードケア（ＳｏＣ）、例えば、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニスト、好ましくは、リュープロレリン、リュープロレリンアセテートおよび／またはその医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩、およびビスホスホネート処置、好ましくは、ゾレドロン酸、および／またはその医薬として許容可能な誘導体および／もしくは塩、ならびにプラセボを用いる連続的処置、
ｂ）アビツズマブ７５０ｍｇおよびＳｏＣ、あるいは
ｃ）アビツズマブ１，５００ｍｇおよびＳｏＣ
が投与された。
【００７４】
薬物動態分析
・群当たり等しい数の患者が薬物動態分析のサブグループに含まれた。
・薬物動態評価の血液サンプリングは、治療法の１、３、４、５、６および７サイクル中の様々な時点で予定した。
・薬物動態パラメーターは、プログラムＫＩＮＥＴＩＣＡＴＭ  ｖ４．１．１（Ｉｎｎａｐｈａｓｅ）を使用し、標準ノンコンパートメント法によって計算した。
【００７５】
免疫原性
・免疫原性の血液サンプリングは、１、３、５および６サイクル、ならびに処置来院の終了時および安全性フォローアップ来院時に予定した。
・アビツズマブに対する抗体の産生は、有効なＥＬＩＳＡ法を中心に使用して評価した。
【００７６】
バイオマーカー分析
・保存腫瘍ブロックまたはパンチ生検材料を収集し、インテグリンおよびそれらのリガンド、ならびに血管新生および基礎疾患に関連するタンパク質の腫瘍発現、ならびに臨床転帰とのそれらの潜在的な関係を調査した。
−サンプルの利用可能性は患者スクリーニング時に確認するものとした。
−分析は免疫組織化学を使用して実施した。
・血漿タンパク質分析の血液サンプリングは、前処理を予定した。
・血漿タンパク質分析（高タンパク質特異的アプタマー［ＳｏｍａＬｏｇｉｃ法］に基づいたもの）は、サイクル１の処置前に、１５０人の患者から得たサンプルで実施した。
−同時に決定された１，１２９の血漿タンパク質レベルのオリジナルセットは、血漿調製中の細胞融解または血小板活性化に起因する潜在的な偏りを回避するため、データレベルで８８８のタンパク質に限定された。
−９種のグローバルバイオマーカーサーチ分析は、生物学的注釈とは独立したデータ堅牢性に基づいてバイオマーカータンパク質をフィルタリングする目的で、異なる正規化手順、データセットおよびバイオマーカー二分化閾値を使用して行った。探索プロセスは、低レベルまたは高レベルのいずれかの患者について、同定されたタンパク質が転帰（ここでは例示的な放射線学的ＰＦＳ）と有意に（ｐ＜０．０５）関連していることを保証する一連の判定基準を含んでいた。これらの試験は、とりわけ、中央値閾値による低バイオマーカー群および高バイオマーカー群のアビツズマブ処置患者／未治療患者における生存期間の差異（ここではＰＦＳ）についてのログランク検定、連続的マーカーレベルとＣｏｘ回帰モデルに基づいた処置との間の転帰（ここではＰＦＳ）に対する相互作用効果に関する試験を含む。
【００７７】
−この方法によって、１５種のバイオマーカー血漿タンパク質が同定された：
ＤＣＮ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００４０８１；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０７５８５）、
Ｆ５（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０００６２２；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ１２２５９）、
ＩＣＡＭ３（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００３１７８；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３２９４２）、
ＰＩＧＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００５７９７；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１８３３）、
ＳＴＫ１７Ｂ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０１６５６６；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｏ９４７６８）、
ＳＴＸ１Ａ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００４３０４；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１６６２３）、
ＴＥＫ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００３２００；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２７６３）、
ＡＮＧ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０００００３；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０３９５０）、
ＩＬ１Ｂ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００１７９５；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ０１５８４）、
ＬＥＰＲ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００３１８４；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ４８３５７）、
ＭＡＰ２Ｋ２（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０１０５０１；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ３６５０７）、
ＭＡＰＫ１１（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００７４５３；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ１５７５９）、
ＲＧＭＢ（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ０１０４６８；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ６ＮＷ４０）、
および
ＴＮＦＲＳＦ１７（Ｓｏｍａｍｅｒ  ＩＤ：ＳＬ００４６７２；ＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０２２２３）。
【００７８】
結果
バイオマーカー分析
・腫瘍サンプルのＩＨＣ分析は、これまでいかなる関連バイオマーカーも同定してはいない。
・１４種のバイオマーカー血漿タンパク質が活性として同定され、中央値よりも高いレベルまたは低いレベルが予測的であると判断される理由を記載した詳細は、表１、表２および／または図１〜図２４の１つもしくは複数に示している。
−バイオマーカータンパク質は、アビツズマブによって阻害されるいくつかのανインテグリンと同様に、ＴＧＦ−β生物学において役割を有することが知られていたタンパク質であるデコリン（ＤＣＮ）を含む。
−さらに、他のマーカーの生物学的な内容の分析により、アビツズマブの公知の分子相互作用に関連するマーカー（骨代謝調節および血管新生）がアビツズマブ治療でＯＳを予測するであろうことが同定された。
・同定された１４種のバイオマーカー血漿タンパク質のいくつかの血漿レベルは、ＳｏＣ下で良好な生存期間または非良好な期間の予後であった。また、１４種のすべてが、ＳｏＣ単独と比較した場合、アビツズマブによる生存期間の増加が予測された。表１、表２および／または図１〜図２４の１つもしくは複数により、同定された１４種の予測的マーカータンパク質、例えばＴＥＫのＰＦＳに関する予後および予測値が明らかである。
【００７９】
（例２）
プロテオミクスアフィニティーアッセイ法
プロテオミクスアフィニティーアッセイのすべてのステップは、特に明記しない限り、室温で実施する。
【００８０】
サンプル解凍およびプレーティング
−８０℃で保存された１００％血清またはＥＤＴＡ−血漿のアリコートを、１０分間、２５℃の水浴中でインキュベートすることによって解凍する。解凍後、サンプルを混合中、およびサンプル希釈前、氷上で保存する。サンプルは、８秒間、穏やかにボルテックス処理する（Ｖｏｒｔｅｘ  Ｇｅｎｉｅ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓで＃４に設定）ことにより混合する。２０％サンプル溶液は、４℃で、１ウェル当たり６４μＬの適切なサンプル希釈液を含有している９６ウェルプレート（Ｈｙｂａｉｄ  Ｏｍｎｉｔｕｂｅ  ０．３ｍＬ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）へ１６μＬの解凍サンプルを移すことにより調製する。血清用のサンプル希釈液は、０．６ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、２μＭ  Ｚ−Ｂｌｏｃｋ＿２、０．０５％  Ｔｗｅｅｎを含む０．８×ＳＢ１７であり、ＥＤＴＡ−血漿用のサンプル希釈液は、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、２μＭ  Ｚ−Ｂｌｏｃｋ＿２、０．０５％  Ｔｗｅｅｎを含む０．８×ＳＢ１８である。このプレートは、次のサンプル希釈ステップが開始されるまで、氷上に保存する。
【００８１】
１０％、１％および０．０３％のＳＯＭＡｍｅｒ溶液の調製
ＳＯＭＡｍｅｒｓは、３つの固有ミックスにグループ分けされる。ミックス中のＳＯＭＡｍｅｒのプレーシングは、希釈系列の血清または血漿をそれぞれのＳＯＭＡｍｅｒでアッセイし、最大線形範囲のシグナルを提供したサンプル希釈液を同定することによって経験的に決定される。ＳＯＭＡｍｅｒｓの単離、および異なる希釈のサンプル（１０％、１％または０．０３％）との混合によって、アッセイはタンパク濃度の１０7倍の範囲に及ぶようになる。カスタムＳＯＭＡｍｅｒミックスの組成は、これらの２つの媒体のタンパク質組成の相違から予測されるように、血漿と血清との間でわずかに異なる。１０％、１％および０．０３％の血清および血漿のカスタム保存ＳＯＭＡｍｅｒ溶液を調製しＳＢ１７Ｔ中８×濃度で保存する。それぞれのアッセイを実施するため、３つの８×ＳＯＭＡｍｅｒ溶液をＳＢ１７Ｔに１：４で別々に希釈し、２×濃度にする。希釈した各ＳＯＭＡｍｅｒマスターミックスを５分間、９５℃で加熱し、その後１５分間、３７℃で加熱する。５５μＬの２×ＳＯＭＡｍｅｒミックスをそれぞれ９６ウェルプレートへピペットで手動により移し、１０％、１％または０．０３％のＳＯＭＡｍｅｒミックスを含む３枚のプレートを得る。サンプルと混合した後、それぞれの最終ＳＯＭＡｍｅｒ濃度は、血清については０．２５〜４ｎＭであり、血漿については０．５ｎＭである。
【００８２】
平衡
２％サンプルプレートは、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｉｏｍｅｋ  ＦｘP（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用し、２０％サンプルを１：１０にＳＢ１７Ｔで希釈することによって調製する。０．０６％サンプルプレートは、２％サンプルプレートを１：３１にＳＢ１７Ｔで希釈することによって調製する。次いで、３つのサンプル希釈液は、５５μＬのサンプルを５５μＬの適切な２×ＳＯＭＡｍｅｒミックスに添加することにより、それぞれのＳＯＭＡｍｅｒ溶液に移す。プレートをホイルシール（Ｍｉｃｒｏｓｅａｌ  ’Ｆ’  Ｆｏｉｌ、Ｂｉｏ−Ｒａｄ）でシールし、３．５時間、３７℃でインキュベートする。
【００８３】
Ｃａｔｃｈ−１ビーズプレートの調製
ＳＢ１７Ｔ中の７．５％ストレプトアビジン−アガロースビーズスラリー１３３．３μＬを、予備洗浄した３つの０．４５μｍの各ウェルに添加する。各ウェルのビーズを２００μＬのＳＢ１７Ｔで１回洗浄し、洗浄液を除去するために真空濾過を使用し、次いで、２００μＬのＳＢ１７Ｔ中に再懸濁する。
Ｃａｔｃｈ−１ビーズ捕捉
後続のすべてのステップは、特に指定のない限り、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｉｏｍｅｋ  ＦｘPロボットによって実施する。３．５時間平衡化した後、１０％、１％および０．０３％の平衡結合反応物１００μＬをそれぞれＣａｔｃｈ−１ストレプトアビジンアガロースフィルタープレートに移し、１０分間振盪しながらインキュベートする。未結合の溶液を真空濾過によって除去する。Ｃａｔｃｈ−１ビーズのそれぞれのセットを、ＳＢ１７Ｔ中の１００Ｍビオチン１９０μＬで洗浄し、次いでＳＢ１７Ｔ中１９０ｍＬで洗浄し、洗浄液を除去するために真空濾過を使用する。１９０μＬのＳＢ１７ＴをＣａｔｃｈ−１プレートの各ウェルに添加し、振盪しながら２５℃で１０分間インキュベートする。洗浄液を真空濾過によって除去し、フィルタプレートの底部を吸い取り、オンデッキブロットステーションを使用して液滴を除去する。
【００８４】
タンパク質のビオチン化
ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ  ＮＨＳ−ＰＥＯ４−ビオチンのアリコートを６分間、３７℃で解凍し、ｐＨ７．２５のＳＢ１７Ｔを用いて１ｍＭに希釈する。１００μＬのＮＨＳＰＥＯ４−ビオチンをそれぞれのＣａｔｃｈ−１フィルタプレートの各ウェルに添加し、振盪しながら５分間インキュベートする。それぞれのビオチン化反応は、ＮＨＳ−ＰＥＯ４−ビオチンを含むＣａｔｃｈ−１プレートにＳＢ１７Ｔ中の２０ｍＭグリシン１５０μＬを添加することにより停止する。プレートを振盪しながら１分間インキュベートし、真空濾過し、１９０μＬの２０ｍＭグリシンＳＢ１７Ｔをプレートの各ウェルに添加する。プレートは振盪しながら１分間インキュベートし、その後、真空濾過により除去する。１９０μＬのＳＢ１７Ｔを各ウェルに添加し、真空濾過により除去する。Ｃａｔｃｈ−１プレートのウェルは、１９０μＬのＳＢ１７Ｔを添加し、振盪しながら１分間インキュベートし、その後、真空濾過することによって続けて３回洗浄する。最後の洗浄後、プレートを１ｍＬのディープウェルプレート上で、１分間１０００ｒｐｍで遠心分離し、溶出前に無関係な容積を除去する。遠心分離は、デッキオフで実施する。
【００８５】
キネティックチャレンジおよび光切断
ＳＢ１７Ｔ中の１０ｍＭ硫酸デキストラン８５μＬをフィルタプレートの各ウェルに添加する。フィルタプレートをＢｌａｃｋＲａｙ光源下のＴｈｅｒｍａｌ  Ｓｈａｋｅｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）上に置き、振盪しながら１０分間照射する。光切断溶液は、順次、１０００ｒｐｍでそれぞれ１分間遠心分離することによって、各Ｃａｔｃｈ−１プレートから共通のディープウェルプレートに溶出させる。
【００８６】
Ｃａｔｃｈ−２ビーズ捕捉
バルクにおいて、ＭｙＯｎｅ−ストレプトアビジンＣ１ビーズを、等容量の２０ｍＭ  ＮａＯＨで５分間２回洗浄し、等容量のＳＢ１７Ｔで３回洗浄する。ビーズをＳＢ１７Ｔに１０ｍｇ／ｍＬの濃度で再懸濁する。再懸濁液後、この溶液５０μＬを９６ウェルプレートの各ウェルに手動によりピペットで移し、Ｃａｔｃｈ−２まで４℃で保存する。Ｃａｔｃｈ−２の間、洗浄上清は磁気分離によって除去する。すべての光切断溶出液をＭｙＯｎｅ磁気ビーズにピペットで移し、５分間、２５℃で振盪しながらインキュベートする。上清を磁気分離によってＭｙＯｎｅビーズから除去し、７５μＬのＳＢ１７Ｔを各ウェルに移す。プレートを振盪しながら３７℃で１分間混合し、次いで、３７℃の６０％グリセロール（ＳＢ１７Ｔ中）７５μＬを各ウェルに移す。プレートを、振盪しながら３７℃でさらに１分間混合させる。洗浄液は、磁気分離によって除去する。これらの洗浄は、さらに２回繰り返す。ＭｙＯｎｅビーズから３回目のグリセロール洗浄液を除去した後、１５０μＬのＳＢ１７Ｔを各ウェルに添加し、プレートを振盪しながら３７℃で１分間インキュベートした後、磁気分離により除去する。ＭｙＯｎｅビーズは、１５０μＬのＳＢ１９Ｔを用いて１分間インキュベーションして最終時間洗浄した後、磁気分離する。
【００８７】
Ｃａｔｃｈ−２ビーズ溶出および中和
ＳＯＭＡｍｅｒｓは、各ビーズのウェルを１００ｍＭのＣＡＰＳＯ  ｐＨ１０、１Ｍ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎの１０５μＬと５分間振盪しながらインキュベートすることによってＭｙＯｎｅビーズから溶出させる。９０μＬのそれぞれの溶出液は、磁気分離中に、５００ｍＭ  ＨＣｌ、５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ７．５の１０μＬを含有する新しい９６ウェルプレートに移す。
【００８８】
ハイブリダイゼーション
それぞれ中和されたＣａｔｃｈ−２溶出液２０μＬを新しい９６ウェルプレートに移し、１０×スパイクのハイブリダイゼーションコントロール（１０  Ｃｙ３  ＳＯＭＡｍｅｒｓ）のを含有する、５μＬの１０×Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｌｏｃｋ（Ｏｌｉｇｏ  ａＣＧＨ／ＣｈＩＰ−ｏｎ−ｃｈｉｐハイブリダイゼーションキット、Ｌａｒｇｅ  Ｖｏｌｕｍｅ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ５１８８−５３８０）を各ウェルに添加する。ロボットからプレートを取り出した後、２５μＬの２×Ａｇｉｌｅｎｔハイブリダイゼーションバッファー（Ｏｌｉｇｏ  ａＣＧＨ／ＣｈＩＰ−ｏｎ−ｃｈｉｐハイブリダイゼーションキット、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、中和したサンプルおよびブロッキングバッファーを含有するプレートの各ウェルにピペットで手動により移す。この溶液の４０μＬをハイブリダイゼーションガスケットスライドの各「ウェル」にピペットで手動により入れる（ハイブリダイゼーションガスケットスライド−スライドフォーマット当たり８つのマイクロアレイ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。２０×ｄＴリンカーを有する各ＳＯＭＡｍｅｒの４０ヌクレオチド選択領域に相補的な、アレイ当たり１０個のプローブを含有するカスタムＡｇｉｌｅｎｔマイクロアレイスライドを、メーカーのプロトコルに従ってガスケットスライド上に置く。それぞれのアセンブリ（ハイブリダイゼーションチャンバーキット−ＳｕｒｅＨｙｂ対応、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）はしっかりとクランプし、６０℃で、１９時間２０ｒｐｍで回転するハイブリダイゼーションオーブンに装填する。
【００８９】
ハイブリダイゼーション後の洗浄
約４００ｍＬの洗浄バッファー１（Ｏｌｉｇｏ  ａＣＧＨ／ＣｈＩＰ−ｏｎ−ｃｈｉｐ洗浄バッファー１、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、２つの別々のガラス染色皿にそれぞれ入れる。１２個のスライド／ガスケットアセンブリのうちの６個を順次取り外し、洗浄バッファー１を含有する第１の染色皿に入れる。取り外されたら、スライドは、洗浄バッファー１を含有する第２の染色皿内のスライドラックへ速やかに移す。スライドは、磁気攪拌棒によって混合しながら、洗浄バッファー１中で５分間インキュベートされる。次いで、スライドラックを３７℃の洗浄バッファー２（Ｏｌｉｇｏ  ａＣＧＨ／ＣｈＩＰ−ｏｎｃｈｉｐ洗浄バッファー２、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に移し、撹拌しながら５分間インキュベートする。スライドラックを、アセトニトリルを含有する第４の染色皿に移し、５分間撹拌しながらインキュベートする。
【００９０】
マイクロアレイ画像診断
マイクロアレイスライドは、１００％ＰＭＴ設定にて５μｍ分解能でＣｙ３−チャネルにおいてマイクロアレイスキャナー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ２５６５ＣＡマイクロアレイスキャナーシステム、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて画像化し、ＸＲＤオプションは０．０５で有効である。得られたｔｉｆｆ画像は、ＧＥ１＿１０５＿Ｄｅｃ０８プロトコルを用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎソフトウェアバージョン１０．５．１．１を使用して処理する。
【図１】
2017530970.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2017530970.tif 000019
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2017530970.tif 000022
【図１４】
2017530970.tif 000023
【図１５】
2017530970.tif 000024
【図１６】
2017530970.tif 000025
【図１７】
2017530970.tif 000026
【図１８】
2017530970.tif 000027
【図１９】
2017530970.tif 000028
【図２０】
2017530970.tif 000029
【図２１】
2017530970.tif 000030
【図２２】
2017530970.tif 000031
【図２３】
2017530970.tif 000032
【図２４】
2017530970.tif 000033
【配列表】
2017530970000001.app
【国際調査報告】
2017530970.tif 000034
2017530970.tif 000035
2017530970.tif 000036
2017530970.tif 000037
2017530970.tif 000038
2017530970.tif 000039
2017530970.tif 000040
2017530970.tif 000041