(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＴＧＲ５媒介性の疾患または病状を治療するためのこれらの化合物の使用方法に関する：  【化１】2017533923.tif 000095式中、Ｒｉ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｍは本明細書で規定される通りである。【選択図】なし
2017533923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは組み合わせ：
【化１】
2017533923.tif 000066
（式中：
Ｒ１は下記からなる群より選択され：
１）ハロゲン；
２）ヒドロキシル；
３）置換または非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
６）置換または非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
７）置換または非置換アリール；
８）置換または非置換アルキルアリール；
９）置換または非置換ヘテロシクロアルキル；
１０）置換または非置換ヘテロアリール；
１１）置換または非置換アルキルヘテロアリール；および
１２）−ＮＲ９Ｒ１０；ここで、Ｒ９およびＲ１０は水素、置換または非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらに付着されている窒素と一緒になり複素環を形成し；
Ｒ２は水素または置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３は下記からなる群より独立して選択され：
１）水素；
２）置換または非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
３）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
４）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
５）置換または非置換アルキルアリール；および
６）置換または非置換アリール；
Ｌは存在しないかまたは−ＮＲ１１ＣＨＲ１２Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２はＲ３から独立して選択され；
ｍは０、１、２または３から選択され；
Ｒ４は水素、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２または−ＯＰＯ３２−であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３２−、−ＳＲ２または−ＮＨＲ２であり、ここで、Ｒ２は前に規定された通りであり；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらに付着されている炭素と一緒になり−ＣＨ＝ＣＨ−またはシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環、例えば、限定はされないがシクロプロピル、またはエポキシド（ｅｘｐｏｘｉｄｅ）を形成し；
Ｒ６およびＲ７は水素またはヒドロキシル保護基、例えば、限定はされないがアセチル、トリメチルシリル、またはベンジルから独立して選択され；
Ｒ８は下記からなる群より選択される：
１）水素；
２）ハロゲン；
３）置換または非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；および
６）置換または非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）。
【請求項２】
式ＩＩ−Ａもしくは式ＩＩ−Ｂにより表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは組み合わせ：
【化２】
2017533923.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１２およびｍは請求項１で規定される通りである）。
【請求項３】
式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＩＩ−Ｂにより表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは組み合わせ：
【化３】
2017533923.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびｍは請求項１で規定される通りである）。
【請求項４】
式（ＩＩＩ−１）〜（ＩＩＩ−１８）の１つにより表される請求項１に記載の化合物：
【化４】
2017533923.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ８およびｍは請求項１で規定される通りである）。
【請求項５】
式ＩＶ−Ａもしくは式ＩＶ−Ｂにより表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは組み合わせ：
【化５】
2017533923.tif 000070
（式中、Ｒ１およびｍは請求項１で規定される通りである）。
【請求項６】
（ａ）式ＩＶ−Ａによる化合物：
【化６】
2017533923.tif 000071
（式中、Ｒ１およびｍは表１中の各実施例について描出される）
【表１】
2017533923.tif 000072
2017533923.tif 000073
（ｂ）式ＩＶ−Ｂによる化合物：
【化７】
2017533923.tif 000074
（式中、Ｒ１およびｍは表２中の各実施例について描出される）
【表２】
2017533923.tif 000075
2017533923.tif 000076
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｖ−Ａもしくは式Ｖ−Ｂにより表される、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2017533923.tif 000077
【請求項８】
（ａ）式Ｖ−Ａによる化合物：
【化９】
2017533923.tif 000078
（式中、Ｒ１およびｍは表３中の各実施例について描出される）
【表３】
2017533923.tif 000079
2017533923.tif 000080
（ｂ）式Ｖ−Ｂによる化合物：
【化１０】
2017533923.tif 000081
（式中、Ｒ１およびｍは表４中の各実施例について描出される）
【表４】
2017533923.tif 000082
2017533923.tif 000083
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＶＩ−Ａもしくは式ＶＩ−Ｂにより表される、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
2017533923.tif 000084
【請求項１０】
（ａ）式ＶＩ−Ａによる化合物：
【化１２】
2017533923.tif 000085
（式中、Ｒ１およびｍは表５中の各実施例について描出される）
【表５】
2017533923.tif 000086
2017533923.tif 000087
（ｂ）式ＶＩ−Ｂによる化合物：
【化１３】
2017533923.tif 000088
（式中、Ｒ１およびｍは表６中の各実施例について描出される）
【表６】
2017533923.tif 000089
2017533923.tif 000090
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記表７および表８において示される化合物４５１〜４９２の群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【表７】
2017533923.tif 000091
2017533923.tif 000092
【表８】
2017533923.tif 000093
2017533923.tif 000094
【請求項１２】
ＦＸＲ媒介性の疾患または病状を患う哺乳類に請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む、哺乳類においてＦＸＲ媒介性の疾患または病状を防止または治療するための方法。
【請求項１３】
前記ＦＸＲ媒介性の疾患または病状は、慢性肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、心血管疾患、および代謝疾患からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記慢性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰繁殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝疾患、肝内もしくは肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、Ｗｉｌｓｏｎ病、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ヘモクロマトーシス、およびα１アンチトリプシン欠損症からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脂質異常症、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記代謝疾患は、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、ならびに肥満からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ＴＧＲ５媒介性の疾患または病状を患う哺乳類に請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む、哺乳類においてＴＧＲ５媒介性の疾患または病状を防止または治療するための方法。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ＦＸＲ媒介性またはＴＧＲ５媒介性の疾患または病状を防止または治療するための医薬組成物の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／０７６，３２３号、および２０１５年１月２６に出願された米国仮特許出願第６２／１０７，７２５号の恩典を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般にＦＸＲ／ＴＧＲ５モジュレーターとして有用な化合物および医薬組成物に関する。特定的には、本発明は、胆汁酸誘導体ならびにそれらの調製および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、昆虫エクジソン受容体と最も密接に関連する、ラット肝臓ｃＤＮＡライブラリから最初に同定されたオーファン核内受容体である（ＢＭ．  Ｆｏｒｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，１９９５，  ８１（５），６８７−６９３）。ＦＸＲは、ステロイド、レチノイド、および甲状腺ホルモンに対する受容体を含むリガンド活性化転写因子の核内受容体ファミリーの一員である（ＤＪ．  Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，１９９５，  ８３（６），  ８４１−８５０）。ＦＸＲの関連生理的リガンドは胆汁酸である（Ｄ．  Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９９，  ２８４（５４１８），  １３６２−１３６５）。最も強力なものはケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関与するいくつかの遺伝子の発現を調節する。ファルネソールおよび誘導体は、一緒にファルネソイドと呼ばれ、元々は、高濃度でラットオルソログを活性化することが記載されているが、それらは、ヒトまたはマウス受容体を活性化しない。ＦＸＲは、肝臓において発現され、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、卵巣、副腎および腎臓を含む胃腸管全体を通して発現される。細胞内遺伝子発現の制御を超えて、ＦＸＲはまた、サイトカイン線維芽細胞増殖因子の発現を上方制御することにより、パラ分泌および内分泌シグナル伝達に関与すると考えられる（Ｊ．Ｈｏｌｔｅｔａｌ．，ＧｅｎｅｓＤｅｖ．，２００３，１７（１３），１５８１−１５９１；Ｔ．Ｉｎａｇａｋｉｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＭｅｔａｂ．，２００５，２（４），２１７−２２５）。
【０００４】
ＦＸＲモジュレーターとして作用する小分子化合物は、下記刊行物において開示されている：ＷＯ２０００／０３７０７７号、ＷＯ２００３／０１５７７１号、ＷＯ２００４／０４８３４９号、ＷＯ２００７／０７６２６０号、ＷＯ２００７／０９２７５１号、ＷＯ２００７／１４０１７４号、ＷＯ２００７／１４０１８３号、ＷＯ２００８／０５１９４２号、ＷＯ２００８／１５７２７０号、ＷＯ２００９／００５９９８号、ＷＯ２００９／０１２１２５号、ＷＯ２００８／０２５５３９号、およびＷＯ２００８／０２５５４０号、ＷＯ２０１１／０２０６１５号、およびＷＯ２０１３／００７３８７号。
【０００５】
ＴＧＲ５受容体は、胆汁酸（ＢＡ）に応答する、細胞−表面受容体として同定されたＧタンパク質共役型受容体である。ＴＧＲ５の一次構造およびその胆汁酸への応答性は、ＴＧＲ５において、ヒト、ウシ、ウサギ、ラット、およびマウス間で高く保存されていることが見出されており、よって、ＴＧＲ５は重要な生理的機能を有することが示唆される。ＴＧＲ５は、リンパ組織だけでなく、他の組織においても広く分布されていることが見出されている。高レベルのＴＧＲ５  ｍＲＮＡが、胎盤、脾臓、および単球／マクロファージにおいて検出されている。胆汁酸は、細胞膜から細胞質への、ＴＧＲ５融合タンパク質のインターナリゼーションを誘導することが示されている（Ｋａｗａｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ２７８，  ９４３５）。ＴＧＲ５は、Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００２，５２０，  ９７−１０１により報告されたｈＧＰＣＲ１９と同一であることが見出されている。
【０００６】
ＴＧＲ５は、多様な細胞型で広く発現される、ｃＡＭＰの細胞内蓄積と関連する。マクロファージにおけるこの膜受容体の活性化は炎症性サイトカイン産生を減少させる（Ｋａｗａｍａｔａ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ９４３５−９４４０）が、脂肪細胞および筋細胞におけるＢＡによるＴＧＲ５の刺激はエネルギー消費を増強させる（Ｗａｔａｎａｂｅ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ．  ２００６，  ４３９，  ４８４−４８９）。この後者の効果は２型ヨードチロニン脱ヨード酵素（Ｄ２）のｃＡＭＰ依存性誘導と関わっており、これは、局部的にＴ４をＴ３に変換することにより、甲状腺ホルモン活性の増加を生じさせる。エネルギー代謝の制御におけるＴＧＲ５の役割と一致して、雌ＴＧＲ５ノックアウトマウスは、高脂肪食を投与すると体重の増加を伴う著しい脂肪蓄積を示し、ＴＧＲ５の欠如がエネルギー消費を減少させ肥満を誘発することを示している（Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｔ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６，１９１，１９７−２０５）。エネルギーホメオスタシスにおけるＴＧＲ５の関与に加え、およびこれに沿って、膜受容体の胆汁酸活性化はまた、マウス腸内分泌細胞株において、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の産生を促進することが報告されている（Ｋａｔｓｕｍａ，  Ｓ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２００５，  ３２９，  ３８６−３９０）。上記観察結果全てに基づいて、ＴＧＲ５は、疾患、例えば、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドロームの治療のための魅力的な標的である。
【０００７】
代謝疾患の治療および防止のためのＴＧＲ５アゴニストの使用に加えて、ＴＧＲ５モジュレーターを調節する化合物はまた、他の疾患、例えば、中枢神経疾患ならびに炎症疾患の治療に有用である（ＷＯ０１／７７３２５号およびＷＯ０２／８４２８６号）。ＴＧＲ５のモジュレーターはまた、胆汁酸およびコレステロールホメオスタシス、脂肪酸吸収、ならびにタンパク質および炭水化物消化を調節する方法を提供する。
【０００８】
疾患の治療および防止のためのＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５モジュレーターの開発が必要である。本発明は、アシルスルホンアミド部分を含み、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲを調節する化合物、ならびにこれらの化合物を使用して疾患を治療する方法を同定した。
【発明の概要】
【０００９】
１つの態様では、発明は、式Ｉにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物もしくは組み合わせを提供し：
【化１】
2017533923.tif 000003
式中：
Ｒ１は、下記からなる群より選択され：
１）ハロゲン；
２）ヒドロキシル；
３）置換または非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
６）置換または非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
７）置換または非置換アリール；
８）置換または非置換アルキルアリール；
９）置換または非置換ヘテロシクロアルキル；
１０）置換または非置換ヘテロアリール；
１１）置換または非置換アルキルヘテロアリール；および
１２）−ＮＲ９Ｒ１０；ここでＲ９およびＲ１０はそれぞれ水素、置換または非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、またはＲ９およびＲ１０はそれらに付着されている窒素と一緒になり複素環を形成し；
Ｒ２は、水素または置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３は、下記からなる群より選択され：
１）水素；
２）置換または非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
３）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；および
４）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
５）置換または非置換アルキルアリール；および
６）置換または非置換アリール；
Ｌは、存在しないか、または−ＮＲ１１ＣＨＲ１２Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ１１およびＲ１２はそれぞれＲ３から独立して選択され；
ｍは、０、１、２または３から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２または−ＯＰＯ３２−であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３２−、−ＳＲ２または−ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は前に規定された通りであり；
またはＲ４およびＲ５は、それらに付着されている炭素原子と一緒になり、−ＣＨ＝ＣＨ−またはシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環、例えば、限定はされないがシクロプロピル、またはエポキシドを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素またはヒドロキシル保護基、例えば、限定はされないがアセチル、トリメチルシリル、またはベンジルから独立して選択され；
Ｒ８は、下記からなる群より選択される：
１）水素；
２）ハロゲン；
３）置換または非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；および
６）置換または非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物または化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩形態、立体異性体、溶媒和物、水和物もしくは組み合わせの治療的有効量を、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、ＦＸＲ媒介性疾患または病状を防止または治療するための方法を提供する。方法は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む。本発明はまた、ＦＸＲ媒介性疾患または病状を防止または治療するための医薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１２】
さらに別の実施形態では、本発明は、ＴＧＲ５媒介性疾患または病状を防止または治療するための方法を提供する。方法は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む。本発明はまた、ＴＧＲ５媒介性疾患または病状を防止または治療するための医薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１３】
ある実施形態では、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する疾患は、代謝疾患、炎症疾患、肝疾患、自己免疫疾患、心疾患、腎臓疾患、癌、および胃腸疾患から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の第１の実施形態は以上で記載される式Ｉにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００１５】
好ましい実施形態では、発明の化合物は式Ｉａで示される立体化学を有し：
【化２】
2017533923.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌおよびｍは、上記のこれらの変数に対して与えられる意味を有する。
【００１６】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲンまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ１は、下記表で明記される群から選択される：
【表１】
2017533923.tif 000005
【００１７】
式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ１は、下記表で明記される群から選択される：
【表２】
2017533923.tif 000006
2017533923.tif 000007
【００１８】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００１９】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００２０】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ４は水素またはヒドロキシルである。
【００２１】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００２２】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００２３】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ７は水素である。
【００２４】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ８はエチルである。
【００２５】
発明の化合物のある実施形態では、ｍは０、１または２である。
【００２６】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素またはメチルであり；Ｒ４はヒドロキシルであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８はエチルであり；およびｍは０、１または２である。
【００２７】
Ｒ２が水素である、発明の化合物の実施形態では、この位置は脱プロトン化されて親化合物の共役塩基を形成でき、これは、薬学的に許容されるカチオン、例えばアンモニウム、アルカリ金属カチオン、例えばＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣｓ＋、またはアルカリ土類金属カチオン、例えばＭｇ２＋もしくはＣａ２＋と共に、塩を形成する。
【００２８】
発明の第２の実施形態は、式ＩＩ−ＡもしくはＩＩ−Ｂにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであり：
【化３】
2017533923.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１２およびｍは、前に規定される通りである。
【００２９】
発明の第３の実施形態は、式ＩＩＩ−ＡもしくはＩＩＩ−Ｂにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであり：
【化４】
2017533923.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびｍは、前に規定される通りである。
【００３０】
式（ＩＩＩ−Ａ）および式（ＩＩＩ−Ｂ）の例示的な構造は、式（ＩＩＩ−１）−（ＩＩＩ−１８）により表すことができるが、それらに限定されず、ここでＲ１、Ｒ８およびｍは、前に規定される通りである：
【化５】
2017533923.tif 000010
【００３１】
発明の第４の実施形態は、式ＩＶ−ＡもしくはＩＶ−Ｂにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグであり、
【化６】
2017533923.tif 000011
式中、Ｒ１およびｍは、前に規定される通りである。
【００３２】
発明の代表的な化合物としては、式ＩＶ−Ａによる下記化合物（表１中実施例１〜実施例７５）が挙げられるが、それらに限定されず、ここでＲ１およびｍは、表１中の各実施例について描出される。
【化７】
2017533923.tif 000012
【表３】
2017533923.tif 000013
2017533923.tif 000014
【００３３】
発明の代表的な化合物としては、式ＩＶ−Ｂによる下記化合物（表２中の実施例７６〜実施例１５０）が挙げられるが、それらに限定されず、ここでＲ１およびｍは、表２中の各実施例について描出される。
【化８】
2017533923.tif 000015
【表４】
2017533923.tif 000016
2017533923.tif 000017
【００３４】
発明の第５の実施形態は式Ｖ−ＡもしくはＶ−Ｂにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグであり：
【化９】
2017533923.tif 000018
式中、Ｒ１およびｍは、前に規定される通りである。
【００３５】
発明の代表的な化合物としては、式Ｖ−Ａによる下記化合物（表３中の実施例１５１〜実施例２２５）が挙げられるが、それらに限定されず、ここでＲ１およびｍは、表３中の各実施例について描出される。
【化１０】
2017533923.tif 000019
【表５】
2017533923.tif 000020
2017533923.tif 000021
【００３６】
発明の代表的な化合物としては、式Ｖ−Ｂによる下記化合物（表４中の実施例２２６〜実施例３００）が挙げられるが、それらに限定されず、ここでＲ１およびｍは、表４中の各実施例について描出される。
【化１１】
2017533923.tif 000022
【表６】
2017533923.tif 000023
2017533923.tif 000024
【００３７】
発明の第６の実施形態は、式ＶＩ−ＡもしくはＶＩ−Ｂにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグであり：
【化１２】
2017533923.tif 000025
式中、Ｒ１およびｍは、前に規定される通りである。
【００３８】
発明の代表的な化合物としては、式ＶＩ−Ａによる下記化合物（表５中の実施例３０１〜実施例３７５）が挙げられるが、それらに限定されず、ここでＲ１およびｍは、表５中の各実施例について描出される。
【化１３】
2017533923.tif 000026
【表７】
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2017533923.tif 000028
【００３９】
発明の代表的な化合物としては、式ＶＩ−Ｂによる下記化合物（表６中の実施例３７６〜実施例４５０）が挙げられるが、それらに限定されず、ここでＲ１およびｍは、表６中の各実施例について描出される。
【化１４】
2017533923.tif 000029
【表８】
2017533923.tif 000030
2017533923.tif 000031
【００４０】
発明の代表的な化合物としては、表７および表８において描出される下記化合物（実施例４５１〜実施例４９２）が挙げられるが、それらに限定されない。
【表９】
2017533923.tif 000032
【表１０】
2017533923.tif 000033
2017533923.tif 000034
2017533923.tif 000035
【００４１】
ある実施形態では、本発明は、ＦＸＲ媒介性疾患または病状を防止または治療するための方法を提供する。方法は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を投与することを含む。本発明はまた、ＦＸＲ媒介性疾患または病状を防止または治療するための医薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４２】
ある実施形態では、ＦＸＲ媒介性疾患または病状は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、高コレステロール血症、または高脂血症慢性肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、代謝疾患、癌（すなわち、結腸直腸癌）、または神経学的徴候、例えば脳卒中である。
【００４３】
ある実施形態では、慢性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰繁殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝疾患、肝内もしくは肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、Ｗｉｌｓｏｎ病、Ｇａｕｃｈｅｒ病、ヘモクロマトーシス、またはα１アンチトリプシン欠損症である。ある実施形態では、胃腸疾患は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰繁殖、吸収障害、放射線照射後大腸炎、または顕微鏡的大腸炎である。
【００４４】
ある実施形態では、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、または多発性嚢胞腎である。
【００４５】
ある実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脂質異常症、高コレステロール血症、または高トリグリセリド血症である。
【００４６】
ある実施形態では、代謝疾患は、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、または肥満である。
【００４７】
さらに別の実施形態では、発明は、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する被験体における疾患を治療または防止するための医薬品の製造における、発明の化合物または医薬組成物の使用を提供する。発明は、発明の化合物または医薬組成物を投与することにより、被験体において、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する疾患を治療または防止する方法を含む。
【００４８】
ある実施形態では、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する疾患は、代謝疾患、炎症疾患、肝疾患、自己免疫疾患、心疾患、腎臓疾患、癌、および胃腸疾患から選択される。
【００４９】
１つの態様では、発明は、使用を提供し、ここで疾患は、アレルギー、変形性関節症、虫垂炎、気管支喘息、膵炎、アレルギー性皮疹、および乾癬から選択される炎症疾患である。発明は、アレルギー、変形性関節症、虫垂炎、気管支喘息、膵炎、アレルギー性皮疹、および乾癬から選択される炎症疾患を治療または防止する方法を含む。
【００５０】
１つの態様では、発明は、使用を提供し、ここで疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、およびＩ型糖尿病から選択される自己免疫疾患である。発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、およびＩ型糖尿病から選択される自己免疫疾患を治療または防止する方法を含む。
【００５１】
１つの態様では、発明は、使用を提供し、ここで疾患は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、短腸症候群（放射線照射後大腸炎）、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群（吸収障害）、および細菌過剰繁殖から選択される胃腸疾患である。発明は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、短腸症候群（放射線照射後大腸炎）、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群（吸収障害）、および細菌過剰繁殖から選択される胃腸疾患を治療または防止する方法を含む。
【００５２】
１つの態様では、発明は、使用を提供し、ここで疾患は、糖尿病性腎症、慢性腎不全、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎から選択される腎臓疾患である。発明は、糖尿病性腎症、慢性腎不全、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎から選択される腎臓疾患を治療または防止する方法を含む。
【００５３】
１つの態様では、発明は、使用を提供し、ここで疾患は、結腸直腸癌、肝臓癌、肝細胞がん、胆管細胞がん、腎癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、およびインスリノーマから選択される癌である。発明は、結腸直腸癌、肝臓癌、肝細胞がん、胆管細胞がん、腎癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、およびインスリノーマから選択される癌を治療または防止する方法を含む。
【００５４】
１つの態様では、化合物は、ＴＧＲ５アクチベーターを超える選択的ＦＸＲアゴニストである。
【００５５】
１つの態様では、化合物は、ＦＸＲアクチベーターを超える選択的ＴＧＲ５アゴニストである。
【００５６】
１つの態様では、化合物は、ＦＸＲおよびＴＧＲ５の両方に対するデュアルアゴニストである。
【００５７】
本発明のさらに別の態様は、本明細書で描出される合成手段のいずれかを使用して、本明細書で描出される化合物のいずれかを製造するプロセスである。
【００５８】
定義
この発明を説明するために使用される様々な用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、特定の場合において特に制限がなければ、個々に、またはより大きな群の一部として、この明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に当てはまる。
【００５９】
「アルキル」という用語は、本明細書では、飽和、一価直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。好ましいアルキルラジカルとしてはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ８アルキルラジカルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが、それらに限定されず；ならびにＣ１−Ｃ８アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６０】
「アルケニル」という用語は、本明細書では、単一の水素原子の除去により炭化水素部分から誘導され、炭化水素部分が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する一価基を示す。好ましいアルケニル基としては、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６１】
「アルキニル」という用語は、本明細書では、単一の水素原子の除去により炭化水素部分から誘導され、炭化水素部分が少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する一価基を示す。好ましいアルキニル基としては、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニル基が挙げられる。代表的なアルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６２】
「炭素環」という用語は、０個のヘテロ原子環原子を含む、飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」もしくは「シクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば、「アリール」）環系を指す。「環原子」または「環員」は、一緒に結合され、１つまたは複数の環を形成する原子である。示された化学構造中で炭素環基が２つの他の元素を連結する二価部分である場合（例えば、式ＩＡ中のＺ）、炭素環基は、任意の２つの置換可能な環原子を介して２つの他の元素に付着させることができる。Ｃ４−Ｃ６炭素環は４〜６つの環原子を有する。
【００６３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書では、単一の水素原子の除去により単環式または多環式飽和炭素環化合物から誘導される一価基を示す。好ましいシクロアルキル基としてはＣ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、それらに限定されず；ならびにＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００６４】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書では、単一の水素原子の除去により、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物から誘導される一価基を示す。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、などが挙げられるが、それらに限定されず；ならびにＣ３−Ｃ１２−シクロアルケニルの例としては、限定はされないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、などが挙げられる。
【００６５】
「アリール」という用語は、本明細書では、１つまたは２つの芳香環を有する単環または二環式炭素環系を指し、限定はされないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。
【００６６】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書では、アリール環に付着されたＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル残基を指す。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、少なくとも１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される５〜１０個の環原子を有する単環、二環または三環式芳香族ラジカルまたは環を指し；ここで環内に含まれるいずれのＮまたはＳも任意で酸化され得る。好ましいヘテロアリール基は、単環または二環である。ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６８】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書では、ヘテロアリール環に付着されたＣ１−Ｃ３アルキル残基またはＣ１−Ｃ６アルキル残基を指す。例としては、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６９】
「置換された」という用語は、本明細書では、１、２、もしくは３またはそれ以上の水素原子の、限定はされないが、下記を含む置換基：重水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または−Ｌ’−Ｒ’との独立した置き換えを指し、ここでＬ’はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、およびＲ’はアリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは、さらに置換され得ることが理解される。場合によっては、置換された部分中の各置換基は、さらに任意で、１つ以上の基で置換され、各基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２から独立して選択される。
【００７０】
発明によれば、本明細書で記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれもが、任意の芳香族基であってよい。芳香族基は、置換または非置換であってよい。
【００７１】
本明細書で記載されるいずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分もまた、脂肪族基、脂環式基または複素環基であってよいことが理解される。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせを含み、１つ以上の不飽和単位、例えば、二重および／または三重結合を任意に含んでよい非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分枝または環状であってよく、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、ポリアルキレングリコールなどのポリアルコキシアルキル、ポリアミン、およびポリイミンを、例えば含む。そのような脂肪族基は、さらに置換され得る。脂肪族基は、本明細書で記載されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基の代わりに使用され得ることが理解される。
【００７２】
「脂環式」という用語は、本明細書では、単一の水素原子の除去により、単環式または多環式飽和炭素環化合物から誘導される一価基を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、それらに限定されない。そのような脂環式基は、さらに置換され得る。
【００７３】
「ヘテロシクロアルキル」および「複素環式」という用語は、同じ意味で使用でき、非芳香族３、４、５、６または７員環あるいは二または三環基縮合系を指し、この場合：（ｉ）各環は酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各５員環は０〜１個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意で酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は任意で四級化されてもよく、（ｖ）上記環のいずれかは、ベンゼン環に縮合されてもよく、ならびに（ｖｉ）残りの環原子は炭素原子であり、それらは任意でオキソ−置換されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、それらに限定されない。そのような複素環基は、さらに置換されて置換複素環を与え得る。
【００７４】
本発明の様々な実施形態では、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、一価または二価であることが意図されることは明らかであろう。よって、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン、シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｋｌｙｌｅｎｅ）、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、上記定義に含まれ、本明細書の式に適正な原子価を提供するように適用可能である。
【００７５】
「ヒドロキシ活性化基」という用語は、本明細書では、ヒドロキシ基が置換または脱離反応中でなどの合成手順の間に離れていくようにヒドロキシ基を活性化することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。ヒドロキシ活性化基の例としては、限定はされないが、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどが挙げられる。
【００７６】
「活性化ヒドロキシ」という用語は、本明細書では、上記で規定されるヒドロキシ活性化基（例えば、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基を含む）で活性化されたヒドロキシ基を指す。
【００７７】
「保護ヒドロキシ」という用語は、本明細書では、上記で規定されるヒドロキシ保護基、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基で保護されたヒドロキシ基を指す。
【００７８】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書では、合成手順中に望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。上記合成手順（複数可）後、本明細書で記載されるヒドロキシ保護基は選択的に除去され得る。当技術分野で知られているヒドロキシ保護基は一般に、Ｔ．Ｈ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．，  Ｓ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）において記載される。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、などが挙げられる。本発明のために好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）、およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。
【００７９】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００８０】
本明細書で記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含む可能性があり、よって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸では（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として規定され得る他の立体異性体型を生じさせ得る。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、上記手順により、またはラセミ混合物を分割することにより、それらの個々の光学的に活性な前駆体から調製され得る。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、またはこれらの技術のいくつかの組み合わせにより実行でき、これらは当業者に知られている。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９８１）において見出すことができる。本明細書で記載される化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、特に指定がない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型もまた、含まれることが意図される。本明細書で現れるいずれの炭素−炭素二重結合の立体配置も、便宜上選択されるにすぎず、本文でそのように述べられていない限り、特定の立体配置を指定することは意図されず；よって、本明細書でｔｒａｎｓとして恣意的に示された炭素−炭素二重結合は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、または任意の割合のその２つの混合物であってよい。
【００８１】
「被験体」という用語は、本明細書では、哺乳類を指す。よって、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、被験体はヒトである。被験体がヒトである場合、被験体は、本明細書では患者と呼ばれ得る。
【００８２】
本明細書では、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適で過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などがなく、合理的な利益／リスク比に見合っている、本発明のプロセスにより形成される化合物のそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。
【００８３】
Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６：  １−１９  （１９７７）において薬学的に許容される塩を詳細に記載する。塩は、発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製できる。薬学的に許容される塩の例としては、無毒性酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられるが、それらに限定されない。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などが挙げられるが、それらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、対イオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、硫酸、リン酸、硝酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸およびアリールスルホン酸を用いて形成される、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００８４】
薬学的に許容される塩はまた、親化合物の好適な塩基による脱プロトン化により調製でき、これにより、親化合物のアニオン性共役塩基が形成される。そのような塩では、対イオンはカチオンである。好適なカチオンとしては、アンモニウムおよび金属カチオン、例えばＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣｓ＋を含むアルカリ金属カチオン、ならびにＭｇ２＋およびＣａ２＋などのアルカリ土類金属カチオンが挙げられる。
【００８５】
「アミノ保護基」という用語は、本明細書では、合成手順中に望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。上記合成手順（複数可）後、本明細書で記載されるアミノ保護基は選択的に除去され得る。当技術分野で知られているアミノ保護基は、一般に、Ｔ．Ｈ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）において記載される。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
本明細書では、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解する、本発明のプロセスにより形成される化合物のエステルを指し、人体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む。好適なエステル群としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、この場合、各アルキルまたはアルケニル部分は、便宜的に６以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、ホルマート、アセテート、プロピオネート、ブチラート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書では、本発明のプロセスにより形成される化合物のそれらのプロドラッグ（これらは健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、などがあるヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合っており、ならびにそれらの使用目的に有効である）、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を指す。「プロドラッグ」は、本明細書では、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボで変換可能であり、本発明の式により描出される任意の化合物を提供する化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  （編），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （編），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  （編）．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１  （１９９１）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８：１−３８（１９９２）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．  （１９８８）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  （ｅｄｓ．）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９７５）；ならびにＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，  “Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｌｔｄ．  （２００２）において記載される。
【００８８】
「治療する」という用語は、本明細書では、疾患状態または病状を緩和させる、和らげる、低減させる、排除する、調節する、または寛解すること、すなわちその退縮を引き起こすことを意味する。治療することはまた、例えば疾患状態または病状がすでに存在する場合に、既存の疾患状態または病状を阻止すること、すなわち、その発症を抑止すること、および既存の疾患状態または病状を緩和または寛解すること、すなわちその退縮を引き起こすことを含み得る。
【００８９】
「防止する」という用語は、本明細書では、とりわけ、患者または被験体がそのような疾患状態または病状にかかりやすい、または疾患状態または病状にかかるリスクがある場合に、疾患状態または病状を、患者または被験体において起こらないように完全にまたはほぼ完全に中止させることを意味する。
【００９０】
加えて、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和または未水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００９１】
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずかの溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態で一定モル比の溶媒分子をトラップする傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水の分子と１つの物質との組み合わせにより形成され、この場合、水はＨ２Ｏとしてその分子状態を保持し、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成できる。
【００９２】
本明細書では、「類似体」という用語は、もう１つと構造的に類似しているが組成がわずかに異なる（１つの原子の異なる元素の原子による置き換え、または特定の官能基の存在下、または１つの官能基の別の官能基による置き換えでのように）化学化合物を指す。よって、類似体は、機能および外観において参照化合物と類似する、またはこれ匹敵する化合物である。
【００９３】
「非プロトン溶媒」という用語は、本明細書では、プロトン活性に対し比較的不活性である、すなわち、プロトン−ドナーとして作用しない溶媒を指す。例としては、炭化水素、例えばヘキサンおよびトルエン、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなど、複素環化合物、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノン、ならびにエーテル、例えばジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルが挙げられるが、それらに限定されない。そのような溶媒は当業者によく知られており、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子によって、特定の化合物および反応条件に対し、個々の溶媒またはそれらの混合物が好ましい可能性がある。非プロトン溶媒のさらなる記載は有機化学教科書または特別な研究書、例えば：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  第４版，Ｊｏｈｎ  Ａ．  Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．編，  Ｖｏｌ．  ＩＩ，  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  １９８６において見出され得る。
【００９４】
「プロトン供与有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書では、プロトンを提供する傾向がある溶媒、例えばアルコール、例として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、などを指す。そのような溶媒は当業者によく知られており、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子によって、特定の化合物および反応条件に対し、個々の溶媒またはそれらの混合物が好ましい可能性がある。プロトン供与溶媒のさらなる記載は、有機化学教科書または特別な研究書、例えば：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  第４版，Ｊｏｈｎ  Ａ．  Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．編，  Ｖｏｌ．  ＩＩ，  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  １９８６において見出され得る。
【００９５】
この発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成が得られるものだけである。「安定な」という用語は、本明細書では、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、十分な期間の間、本明細書で詳述される目的（例えば、被験体への治療的または予防的投与）のために有用である化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００９６】
合成された化合物は反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によりさらに精製できる。加えて、様々な合成工程を他のシーケンスまたは順序で実施して所望の化合物が得られる。加えて、本明細書で描出される溶媒、温度、反応期間などは説明目的のためだけであり、反応条件の変化により、本発明の所望の架橋大環状生成物を生成できる。本明細書で記載される化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）としては、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９１）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；ならびにＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，編，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）に記載されるものが挙げられる。
【００９７】
この発明の化合物は、本明細書で描出される合成手段により様々な官能基を付加することにより修飾して選択的生物学的特性を増強し得る。そのような修飾としては、ある生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的透過を増加させる、経口アベイラビリティを増加させる、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させる、代謝を変化させるおよび排泄速度を変化させるものが挙げられる。
【００９８】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化される、治療的有効量の本発明の化合物を含む。本明細書では、「薬学的に許容される担体」という用語は無毒性の、不活性固体、半固体または液体フィラー、希釈剤、封入材料または任意の型の製剤化助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味、香味および芳香剤であり、保存剤および抗酸化剤もまた、調合者の判断に従い、組成物中に存在し得る。この発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏剤、またはドロップにより）、頬側に、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与できる。
【００９９】
この発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋め込みリザーバを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により投与され得る。この発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。場合によっては、製剤のｐＨは、薬学的に許容される酸、塩基またはまたは緩衝液により調節でき、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強できる。非経口という用語は、本明細書では、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１００】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などを含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味、香味、および芳香剤を含んでよい。
【０１０１】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、公知の技術に従い、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の、固定油が、溶媒または懸濁媒質として従来使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において使用される。
【０１０２】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタに通す濾過により、または、使用前に滅菌水または他の無菌の注射可能な媒質中に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることにより、滅菌できる。
【０１０３】
薬物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が不十分な結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度はそうしてその溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解するまたは懸濁させることにより達成される。注射可能なデポ形態は、ポリ乳酸−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマ中で薬物のマイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリクスを形成させることにより製造される。薬物対ポリマの比および使用する特定のポリマの性質によって、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポ製剤はまた、薬物を体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入させることにより調製される。
【０１０４】
直腸または腟内投与のための組成物は好ましくは坐薬であり、それらは、この発明の化合物を、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス（周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、よって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出する）と混合することにより調製できる。
【０１０５】
経口投与のための固体剤形としてはカプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／または：ａ）フィラーまたは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダ、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなど、ｃ）保水剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１０６】
同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用してソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中で、フィラーとして使用できる。
【０１０７】
活性化合物はまた、上述のような１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野でよく知られた他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製できる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行であるが、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは不透明剤を任意で含んでよく、およびまた、活性材料成分（複数可）のみを、または活性材料成分を優先的に、腸管のある一定の部分で、任意で、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用できる埋め込み組成物の例は、ポリマ物質およびワックスを含む。
【０１０８】
この発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが挙げられる。活性成分は、必要とされる場合、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存剤または緩衝液と混合される。眼部製剤、点耳薬、眼軟膏剤、粉末および溶液もまた、この発明の範囲内にあると企図される。
【０１０９】
軟膏剤、ペースト、クリームおよびゲルは、この発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１１０】
粉末およびスプレーは、この発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは、加えて、習慣的な噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含み得る。
【０１１１】
経皮パッチは、化合物の身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適正な媒質中に溶解する、または分注することにより製造できる。皮膚を横切る化合物のフラックスを増加させるために、吸収エンハンサーもまた使用できる。速度は、律速膜を提供することにより、または化合物をポリママトリクスまたはゲル中に分散させることにより制御できる。
【０１１２】
別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語には当業者に普通に知られている意味が与えられる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許、公開特許出願、および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
略語
下記のスキームおよび実施例の説明において使用されている略語は、以下である：
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＢＭＥ：２−メルカプトエタノール；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；
ＣＯＤ：シクロオクタジエン；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；
ＤＡＢＣＹＬ：６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホラミダイト；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン；
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル；
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＳＣ：炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル；
ＤＵＰＨＯＳ：
【化１５】
2017533923.tif 000036
ＥＤＡＮＳ：５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸；
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エチルアルコール；
ＨＡＴＵ：Ｏ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣｌ：塩酸；
Ｈｏｖｅｙｄａ’ｓ  Ｃａｔ．：ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）；
Ｉｎ：インジウム；
ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；
Ｍｓ：メシル；
ＮＭＭ：Ｎ−４−メチルモルホリン；
ＮＭＩ：Ｎ−メチルイミダゾール；
ＮＭＯ：Ｎ−４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド；
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ｐｈ：フェニル；
ＲＣＭ：閉環メタセシス；
ＲＴ：逆転写；
ＲＴ−ＰＣＲ：逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応；
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
（ＴＭＳ）２ＮＨ：ヘキサメチルジシラザン；
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル；
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル；
ＴＭＳ：トリメチルシリル；
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；
ＴＰＰまたはＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；
ＴｒＣｌ：トリチルクロライド；
ＤＭＴｒＣｌ：４，４’−ジメトキシトリチルクロライド；
ｔＢＯＣｏｒＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン；ならびに
Ｚｈａｎ１Ｂ：
【化１６】
2017533923.tif 000037
【０１１４】
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、発明の化合物が調製され得る方法を説明する下記合成スキームと関連させるとよりよく理解されるであろう。それらのスキームは説明にすぎず、本発明の範囲を制限することを意図しない。開示された実施形態に対する様々な変更および改変は当業者に明らかであろう。限定はされないが、発明の化学構造、置換基、誘導体、および／または方法に関連するものを含むそのような変更および改変は、発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに、なされ得る。
【０１１５】
スキーム１に示されるように、式（１−５）の化合物の新規胆汁酸類似体が式（１−１）の化合物から調製され、ここで、Ｒ１、Ｒ３、ｍおよびＲ８は前のように規定され、Ｐ１およびＰ２はヒドロキシル保護基である。よって、式（１−１）の化合物の２つのヒドロキシル基は、Ｐ１およびＰ２基で保護される。Ｐ１およびＰ２は同じであるか、または異なっていてよい。Ｐ１およびＰ２は任意のヒドロキシル保護基であってよく、例えば、限定はされないがＡｃ、クロロアセチル、ＴＭＳ、ＴＢＳである。ヒドロキシル基の保護に対する手順、試薬および条件のより詳細な記載は、文献、例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  １９９９に記載される。その後、式（１−２）のヒドロキシル保護化合物は、好適なカップリング条件を使用して式（１−３）のスルホンアミド化合物とカップリングされ、式（１−４）の化合物が得られる。カップリング試薬は、限定はされないが、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＦＦＨおよびＨＡＴＵから選択できる。好適な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリンおよびＤＭＡＰが挙げられるが、それらに限定されない。カップリング反応は、非プロトン溶媒、例えば、限定はされないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で実施される。反応温度は０℃〜約５０℃で変動し得る。
【化１７】
2017533923.tif 000038
【０１１６】
式（１−４）の化合物のＰ１およびＰ２のヒドロキシル保護基の脱保護により、式（１−５）の化合物が得られる。ヒドロキシル保護基の脱保護に対する手順、試薬および条件のより詳細な記載は、文献、例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  １９９９に記載される。
【０１１７】
式（１−５）の化合物はまた、好適なカップリング条件においてヒドロキシル基の保護なしで、式（１−１）の化合物の式（１−３）のスルホンアミド化合物との直接カップリングにより調製できる。
【０１１８】
スキーム２は式（１−１）の化合物からの式（２−４）の化合の調製を示し、ここでＲ１、Ｒ３、ｍ、Ｒ１２およびＲ８は前のように規定される。よって、式（１−１）の化合物は、好適なカップリング条件において式（２−１）のアミノエステル化合物とカップリングされ、式（２−２）の化合物が得られる。カップリング試薬は、限定はされないが、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＦＦＨおよびＨＡＴＵから選択できる。好適な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリンおよびＤＭＡＰが挙げられるが、それらに限定されない。カップリング反応は、非プロトン溶媒、例えば、限定はされないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で実施される。反応温度は０℃〜約５０℃で変動し得る。その後、式（２−２）の化合物のメチルエステルの加水分解により、式（２−３）の化合物が得られる。加水分解のための試薬は、限定はされないがＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨであってよい。溶媒は、限定はされないが、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、水または上記の混合物であってよい。反応温度は、０℃〜約８０℃で変動し得る。式（２−３）の化合物の式（１−３）の化合物とのさらなるカップリングにより式（２−４）の化合物が得られる。
【化１８】
2017533923.tif 000039
【０１１９】
実施例
本発明の化合物およびプロセスは、下記実施例と関連させるとよりよく理解されるであろう。それらは説明にすぎず、本発明の範囲を制限することを意図しない。開示された実施形態に対する様々な変更および改変は当業者に明らかであろう。限定はされないが、発明の化学構造、置換基、誘導体、および／または方法に関連するものを含むそのような変更および改変は、発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに、なされ得る。
【０１２０】
実施例１：
【化１９】
2017533923.tif 000040
2017533923.tif 000041
６（α）−エチル−ケノデオキシコール酸（６−ＥＣＤＣＡ）（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。溶液に、メタンスルホンアミド（３．０ｅｑ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．０ｅｑ、０．３ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）およびＥＤＣＩ（２．０ｅｑ、０．３ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによるモニタリングにより、反応が完了したことが示された）。混合物を、水で反応停止させ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空で濃縮した。ヘキサン中の０〜５０％アセトンを用いるＳｉＯ２カラム（１２ｇ）上での残渣の精製により、所望のアシルスルホンアミド生成物実施例１が白色固体として得られた（２７ｍｇ）。
【０１２１】
実施例２〜実施例７、実施例９〜実施例１２、実施例１４、実施例１６〜実施例２５、および実施例４５１〜実施例４８４の実施例を、実施例１調製で使用されるものと同じ手順を用いて調製した。ＭＳデータおよび１Ｈ  ＮＭＲデータは表９で描出される。
【化２０】
2017533923.tif 000042
【表１１】
2017533923.tif 000043
2017533923.tif 000044
2017533923.tif 000045
2017533923.tif 000046
2017533923.tif 000047
【０１２２】
実施例９３：
【化２１】
2017533923.tif 000048
工程９３ａ：
【化２２】
2017533923.tif 000049
６（α）−エチル−ケノデオキシコール酸（６−ＥＣＤＣＡ）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（２２４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空濃縮により、アミド化合物（９３−１）（３０５ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ５．９６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ３．４０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１４  （１Ｈ，  ｍ），  １．９８−１．７２  （７Ｈ，  ｍ），  １．６９−１．１５  （２２Ｈ，  ｍ），  １．００  （１Ｈ，  ｍ），  ０．９４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ０．８９  （６Ｈ，  ｍ），  ０．６５  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１２３】
工程１０−２：
【化２３】
2017533923.tif 000050
メチルエステル化合物（９３−１）（３０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６．２ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、６．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨを真空で除去した。残渣を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。化合物（９３−２）が、白色固体（２２９ｍｇ）として得られた。１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ３．８８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ３．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５−１．７０  （７Ｈ，  ｍ），  １．６２−１．０８  （１２Ｈ，  ｍ），  ０．９８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ０．７０  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ／Ｍにより、Ｍ−１、４７６．２５が観察された。
【０１２４】
工程９３ｂ：
【化２４】
2017533923.tif 000051
酸化合物（９３−２）（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホンアミド（９９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。溶液に、ＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空で濃縮した。ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨによるＳｉＯ２カラム上での残渣の精製により、アシルスルホンアミド生成物実施例９３が得られた（１３ｍｇ）。１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ７．９５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ２．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  １．９８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ），  ０．９４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ０．６７  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ／Ｍにより、Ｍ−１、６１５．２７が観察された。
【０１２５】
実施例４８５
【化２５】
2017533923.tif 000052
工程４８５ａ：
【化２６】
2017533923.tif 000053
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（１）（３．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（１．２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮ２下にて、ＢＳＡ（７．３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、続いてＴＭＳＣｌ（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、その後、０℃のブラインおよび５％クエン酸で徐々に反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０、１０分）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色泡として純粋生成物（２）（２．３ｇ、６４％収率）を、およびいくらかの純粋でない生成物を得た。
【０１２６】
工程４８５ｂ：
【化２７】
2017533923.tif 000054
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２）（６０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＮ２下にて、トリメチルアセチルクロライド（１２５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間、その後０℃で３０分間撹拌し、−７８℃まで再冷却し、リチウムオキサゾリジノンの−７８℃溶液を添加した。リチウムオキサゾリジノンは、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加することにより調製した。反応混合物を、０℃まで温めて、さらに３０分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で反応停止させ、濃縮して揮発物質を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／アセトン（１００／０〜７０／３０、１２分）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色泡として純粋生成物（３）（５４４ｍｇ、７１％収率）を、およびいくらかの純粋でない生成物を得た。
【０１２７】
工程４８５ｃ：
【化２８】
2017533923.tif 000055
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３）（３８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液を一滴ずつ、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液に、−７８℃でＮ２下にて添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＭｅＩ（１５６μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＲＴまで温め、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ重硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７５／２５、１５分）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより残渣を精製し、純粋生成物（４）を白色泡として得た（２２０ｍｇ、５６％収率）。
【０１２８】
工程４８５ｄ：
【化２９】
2017533923.tif 000056
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１、９ｍＬ）中の（４）（２０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％、０．１６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ一水和物（４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、１．０Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３溶液および１Ｎ  ＨＣｌで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。ヘキサン／アセトン（１００／０〜７０／３０、１０分）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより残渣を精製し、純粋生成物を白色固体（５）として得た（１５８ｍｇ、９８％収率）。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ３．２９  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  １．０９  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ０．８３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８２  （６Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ０．６０  （３Ｈ，  ｓ），  ０．０４  （９Ｈ，  ｓ），  ０．００  （６Ｈ，  ｓ）。
【０１２９】
工程４８５ｅ：
【化３０】
2017533923.tif 000057
ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（４／１、２．５ｍＬ）中の（５）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、その後、３％クエン酸およびブラインで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、濃縮した。ヘキサン／アセトン（１００／０〜７０／３０、１０分）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物を無色油として得（５０ｍｇ、８７％収率）、これをその後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（３７％、０．１ｍＬ）で処理した。混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ／ブライン（１／１）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。ヘキサン／アセトン（１００／０〜７０／３０、１０分）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより残渣を精製し、白色固体として純粋生成物を、実施例４８５として得た（２４ｍｇ、６５％収率）。ＬＣ−ＭＳにより、Ｍ−１＝６２８．４０が観察された（Ｃａｌｃｄ．６２８．４１）。１ＨＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ７．５５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ３．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ３．４１  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．３１（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．３５  （９Ｈ，  ｓ），  １．０５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ０．８９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．８２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６５  Ｈｚ），  ０．６３  （３Ｈ，  ｓ）。
【０１３０】
表１０中の実施例４８６および４８７を、実施例４８５の調製において使用されるのと同様の手順を使用して調製した。
【化３１】
2017533923.tif 000058
【表１２】
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【０１３１】
実施例４８８
【化３２】
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実施例４８８を、不斉補助剤として（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノンをおよび開始材料７の保護基としてＭＥＭを使用することを除き、実施例４８５に対するものと同じ手順に従い調製した。
【化３３】
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【０１３２】
実施例４８９
【化３４】
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実施例４８９を、実施例１調製で使用されるものと同じ手順を用いて調製した。実施例４８９のＬＣ−ＭＳでは［Ｍ−２Ｈ２Ｏ＋１］＝５３８．４５が観察された。
【化３５】
2017533923.tif 000063
【０１３３】
アッセイ
ヒトＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）アッセイ
ＦＸＲのリガンド結合媒介活性化を定量するために、リガンド媒介Ｇａｌ４プロモーター駆動トランス活性化を決定した。ＦＸＲ活性化を誘導できる、Ｅｎａｎｔａにより開発された化合物の効力および有効性を決定するために、ＦＸＲレポーターアッセイキットをＩｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（カタログ番号：ＩＢ００６０１）から購入した。このレポーターアッセイ系の適用原理は、ヒトＦＸＲの機能的活性を定量することである。アッセイは、非ヒト哺乳類細胞、ヒトＮＲ１Ｈ４タンパク質（ＦＸＲと呼ばれる）を発現するように操作されたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を使用する。レポーター細胞はまた、基質を触媒し光子放出を生じるカブトムシルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを組み込む。反応のルミネセンス強度は、プレート読取ルミノメーター、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて定量化される。レポーター細胞は、ＦＸＲ応答性プロモーターに機能的に連結されたルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む。よって、処理されたレポーター細胞におけるルシフェラーゼ発現の変化を定量することは、ＦＸＲ活性の変化の高感度の代替測定を提供する。ＥＣ５０および効力（１００％と設定したＣＤＣＡに対して正規化）はＸＬＦｉｔにより決定される。アッセイは製造者の指示に従う。手短に述べると、白い９６ウェルプレートで、細胞を異なる用量の化合物と共に含む２００μｌの最終体積を使用してアッセイを実施した。−８０℃保存からレポーター細胞を回収する。１０ｍｌ体積の３７℃細胞回収媒質を凍結細胞の管中に移すことにより、凍結細胞の急速解凍を実施する。レポーター細胞の管を再キャップし、これを直ちに３７℃水浴中に５〜１０分間置く。レポーター細胞懸濁液の管を水浴から回収する。管の外側表面を７０％アルコールスワブで消毒し、その後、これを細胞培養フード中に移す。１００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルアッセイプレートの各ウェル中に分注する。プレートを３７℃インキュベーター中に入れ、ウェルの底へ細胞を接着させる。希釈プレート（ＤＰ）中で化合物を希釈し、アッセイプレート（ＡＰ）で細胞に投与する。試料のＤＭＳＯ量を０．２％で維持した。細胞をさらに２２時間インキュベートし、その後、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＦＸＲ活性を定量しようとする３０分前に、検出基質および検出バッファーが室温に平衡化され得るようにそれらを冷蔵庫から取り出し低光量領域中に置く。プレートの蓋をとり、適切な廃棄容器中に排出することにより全ての媒質内容物を廃棄する。反転させたプレートを清浄な吸い取り紙タオル上へと優しくたたき残留滴を除去する。細胞は、ウェル底にしっかりと接着されたままである。１００μｌのルシフェラーゼ検出試薬をアッセイプレートの各ウェルに添加する。アッセイプレートを室温で、ＬＤＲの添加後少なくとも５分間静置させる。機器（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）を設定して５秒の「プレート振盪」を単回実施し、その後、第１のアッセイウェルを読み取る。読み取り時間は０．５秒（５００ｍＳｅｃ）／ウェルであってよい。ＥＣ５０および効力（１００％と設定したＣＤＣＡに対して正規化）をＸＬＦｉにより決定する。
【０１３４】
インビトロヒトＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１）活性アッセイ
ＴＧＲ５受容体に対する発明の化合物の効力および有効性を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸからの発現キット（ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ（商標）  ｅＸｐｒｅｓｓ  ＧＰＢＡＲ１  ＣＨＯ−Ｋ１  ＧＰＣＲアッセイ；カタログ番号：９５−００４９Ｅ２ＣＰ２Ｓ）ＧＰＢＡＲ１（Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１）はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのメンバーをコードする）を用いて実行されるインビトロアッセイを用いて評価した。リガンド結合後のＧＰＢＡＲ１活性化は一連のセカンドメッセンジャーカスケードを開始させ、これは細胞応答をもたらす。ＧＰＢＡＲ１を発現するＣＨＯ細胞の処理により、細胞内ｃＡＭＰの生成および受容体のインターナリゼーションが誘導される。ＧＰＢＡＲ１活性化に対する化合物の効力および有効性は、酵素断片相補性（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＥＦＣ）に基づく競合的イムノアッセイを用いて、生細胞中の環状アデノシン一リン酸（環状ＡＭＰまたはｃＡＭＰ）レベルを測定することにより決定される。
【０１３５】
手短に述べると、細胞を白い９６ウェルマイクロプレート中に播種した後、３７℃、５％ＣＯ２の、加湿インキュベーター内に１８〜２４時間置き、その後、試験する。第２日目に、製造者の指示に従い、適切なｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ  ｅＸｐｒｅｓｓプロトコルに進む。アゴニスト化合物をＤＭＳＯ中に所望のストック濃度で溶解し、細胞アッセイバッファー中で、アゴニスト化合物の３倍段階希釈を調製する。各希釈の濃度は、最終スクリーニング濃度の４×（すなわち、１５μＬ化合物＋４５μＬ細胞アッセイバッファー／ｃＡＭＰ抗体試薬）で調製されるべきである。各希釈について、溶媒の最終濃度は一定なままであるべきである。１５μＬ希釈化合物をアッセイプレートに移し、プレートを３０分間３７℃でインキュベートする。アゴニストインキュベーション後に、６０μＬの作用ｃＡＭＰ検出試薬／ｃＡＭＰ溶液混合物（ｃＡＭＰ溶解バッファー、基質試薬１、ｃＡＭＰ溶液Ｄ）を適切なウェルに添加する。１時間、室温（２３℃）で、光から保護してインキュベートする。６０μｌのｃＡＭＰ溶液Ａを適切なウェルに添加する。３時間、室温（２３℃）で、光から保護してインキュベートする。試料をＥｎｖｉｓｉｏｎ標準ルミネセンスプレートリーダーで読み取る。対数変換後、平均ＥＣ５０を計算する。
【０１３６】
実施例化合物、ならびに参照化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するため、効力範囲を、下記表１１に列挙されるように、ヒトＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）アッセイにおいて決定した。効力を、１００％として設定したケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）に対して正規化した。（Ａ：ＥＣ５０＜０．１μＭ；Ｂ：０．１μＭ＜ＥＣ５０＜１．０μＭ；Ｃ：１．０μＭ＜ＥＣ５０＜１０μＭ；Ｄ＝：ＥＣ５０＞１０μＭ）。
【表１３】
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【０１３７】
この発明について、その好ましい実施形態を参照して、特定的に図示し、記載してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲により包含される発明の範囲から逸脱せずに、形態および細部における様々な変更が、その中で可能であることを理解するであろう。
【国際調査報告】
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