(57)【要約】  チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、及び酸分、並びに任意選択で、塩化ナトリウム、及び／又は１種又は複数種の別の治療薬を含有する乾燥粒子を含む乾燥粉末であって、酸とアミノ酸のモル比が、約０．０００５〜約５、又は約０．００２〜約１である、乾燥粉末。一態様では、乾燥粒子を含む乾燥粉末は、呼吸器への投与に好適である。一態様では、乾燥粒子を含む乾燥粉末は、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であり、ここで、チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％、ロイシンは、約５％〜約４０％、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、任意選択の１つ又は複数の別の治療薬は、最大約３０％であり、酸とアミノ酸のモル比は、０．００２〜約１であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、前記チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、前記アミノ酸は、約５％〜約４０％であり、前記塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、前記任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、前記酸とアミノ酸のモル比は、約０．００２〜約１であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、前記呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達する、呼吸用乾燥粉末。
【請求項２】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、前記チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、前記アミノ酸は、約５％〜約４０％であり、前記塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、前記任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、前記酸とアミノ酸のモル比は、約０．００２〜約１であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、前記呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達し、前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上である、呼吸用乾燥粉末。
【請求項３】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、前記チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、前記アミノ酸は、約５％〜約４０％であり、前記塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、前記任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、前記酸とアミノ酸のモル比は、約０．００２〜約１であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、前記呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達し、前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、チオトロピウム不純物Ｂの量は、約１．０％以下である、呼吸用乾燥粉末。
【請求項４】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、前記チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、前記アミノ酸は、約５％〜約４０％であり、前記塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、前記任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、前記酸とアミノ酸のモル比は、約０．００２〜約１．０であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、前記呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達し、前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、チオトロピウム不純物Ａの量は、約１．０％以下である、呼吸用乾燥粉末。
【請求項５】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、前記チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、前記アミノ酸は、約５％〜約４０％であり、前記塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、前記任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、前記酸とチオトロピウムのモル比は、約２〜約１０００であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、前記呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達する、呼吸用乾燥粉末。
【請求項６】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、前記チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、前記アミノ酸は、約５％〜約４０％であり、前記塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、前記任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、前記酸とチオトロピウムのモル比は、約２〜約１０００であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、前記呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達し、前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上である、呼吸用乾燥粉末。
【請求項７】
前記１種又は複数種のアミノ酸が、ロイシンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項８】
前記１種又は複数種のアミノ酸が、Ｌ−ロイシンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記酸とアミノ酸のモル比が、約０．００５〜約０．５である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１０】
前記酸とアミノ酸のモル比が、約０．０１〜約０．１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１１】
前記酸とチオトロピウムのモル比が、約５〜約５００である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１２】
前記塩化ナトリウムが、約６０％〜約９０％であり、前記ロイシンが、約１０％〜約４０％である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１３】
前記塩化ナトリウムが、約６７％〜約８４％であり、前記ロイシンが、約１２％〜約３３％である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１４】
前記塩化ナトリウムが、約７５％〜約８２％であり、前記ロイシンが、約１５％〜約２５％である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１５】
前記塩化ナトリウムが、約７９．５％〜約８０．５％であり、前記ロイシンが、約１９．５％〜約２０．５％である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１６】
前記チオトロピウム塩が、約０．０２％〜約０．２５％である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１７】
前記チオトロピウム塩が、約０．０５％〜約０．１５％である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１８】
前記チオトロピウム塩が、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項１９】
前記チオトロピウム塩が、チオトロピウム臭化物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２０】
前記チオトロピウム塩が、チオトロピウム塩化物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２１】
前記１種又は複数種の別の治療薬が、約０．０１％〜約１５％の量で存在する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２２】
前記１種又は複数種の別の治療薬が、１種又は複数種の吸入コルチコステロイド、１種又は複数種の長時間作用βアゴニスト、１種又は複数種の短時間作用βアゴニスト、１種又は複数種の二機能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト、１種又は複数種の抗炎症薬、１種又は複数種の気管支拡張薬、及びこれらの組み合わせからなる群から独立に選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２３】
前記１種又は複数種の別の治療薬が、１種又は複数種のコルチコステロイドである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２４】
前記１種又は複数種の別の治療薬が、フルチカゾンフロ酸エステル、モメタゾンフロ酸エステル、シクレソニド、及びこれらの組み合わせからなる群から独立に選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２５】
前記任意選択の治療薬が除外される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２６】
約１５℃〜約３０℃で約１２ヵ月の保存後に、前記密封容器内の前記呼吸用乾燥粉末中のチオトロピウム不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの総量が、約２．０％以下である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２７】
約１５℃〜約３０℃で約１２ヵ月の保存後に、前記密封容器内の前記呼吸用乾燥粉末中の前記チオトロピウム不純物Ａの量が、約１．０％以下である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２８】
約１５℃〜約３０℃で約１２ヵ月の保存後に、前記密封容器内の前記呼吸用乾燥粉末中の前記チオトロピウム不純物Ｂの量が、約１．０％以下である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項２９】
前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１８ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウムの純度が、９６．０％以上であり、前記チオトロピウム不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの総量が、２．０％以下であり、前記不純物Ａの量が、約１．０％以下であり、前記不純物Ｂの量が、約１．０％以下である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３０】
前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で２４ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウムの純度が、９６．０％以上であり、前記チオトロピウム不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの総量が、２．０％以下であり、前記チオトロピウム不純物Ａの量が、約１．０％以下であり、前記不純物Ｂの量が、約１．０％以下である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３１】
前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、約４０％以下の相対湿度で前記容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で保存される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３２】
前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、約３０％以下の相対湿度で前記容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で保存される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３３】
前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、乾燥剤と一緒に容器中に保存されて、約１５℃〜約３０℃の温度で保存される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３４】
前記呼吸用乾燥粒子が、約１０ミクロン以下の体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３５】
前記呼吸用乾燥粒子が、約１ミクロン〜約５ミクロンの体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３６】
前記呼吸用乾燥粒子が、０．４ｇ／ｃｍ３超のタップ密度を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３７】
前記呼吸用乾燥粒子が、０．４ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｃｍ３のタップ密度を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３８】
前記呼吸用乾燥粒子が、０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｃｍ３のタップ密度を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項３９】
前記乾燥粉末が、約１ミクロン〜約５ミクロンの空気力学質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４０】
前記呼吸用乾燥粉末が、チオトロピウムの５ミクロン未満の微粒子量（ＦＰＤ）：約１マイクログラム〜約５マイクログラムを有する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４１】
前記呼吸用乾燥粉末が、チオトロピウムの５ミクロン未満の微粒子量（ＦＰＤ）：約２マイクログラム〜約５マイクログラムを有する、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４２】
前記呼吸用乾燥粉末が、チオトロピウムの４．４ミクロン未満の微粒子量（ＦＰＤ）：約１マイクログラム〜約５マイクログラムを有する、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４３】
前記呼吸用乾燥粉末が、チオトロピウムの４．４ミクロン未満の微粒子量（ＦＰＤ）：約２マイクログラム〜約５マイクログラムを有する、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４４】
前記乾燥粉末が、２．０ミクロン未満の前記微粒子量（ＦＰＤ）と５．０ミクロン未満の前記ＦＰＤの比：約０．２５未満を有する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４５】
前記乾燥粉末が、２．０ミクロン未満の前記微粒子量（ＦＰＤ）と４．４ミクロン未満の前記ＦＰＤの比：約０．２５未満を有する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４６】
前記乾燥粉末が、レーザ回折により測定される通り、約１．５以下の１／４バール分散性比を有する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４７】
前記乾燥粉末が、レーザ回折により測定される通り、約１．４以下の１／４バール分散性比を有する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４８】
前記乾燥粉末が、レーザ回折により測定される通り、約１．３以下の１／４バール分散性比を有する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項４９】
前記乾燥粉末が、レーザ回折により測定される通り、約１．５以下の０．５／４バール分散性比を有する、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項５０】
前記乾燥粉末が、レーザ回折により測定される通り、約１．４以下の０．５／４バール分散性比を有する、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項５１】
前記乾燥粉末が、５．０ミクロン未満の総量の微粒子画分（ＦＰＦ）：約３５％以上を有する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項５２】
前記乾燥粉末が、５．０ミクロン未満の総量の微粒子画分（ＦＰＦ）：約５０％以上を有する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項５３】
前記呼吸用乾燥粒子が、以下の条件：総質量約１０ｍｇを含有するサイズ３カプセル（前記総質量は、前記呼吸用乾燥粒子から構成される）を用いた、流量３０ＬＰＭでの吸入エネルギー２．３ジュールの下で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を有し、ここで、前記吸入器から放出される前記呼吸用乾燥粒子の前記体積中央幾何学径は、レーザ回折により測定される通り、５ミクロン以下である、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項５４】
前記呼吸用乾燥粒子が、以下の条件：総質量約５ｍｇを含有するサイズ３カプセル（前記総質量は、前記呼吸用乾燥粒子から構成される）を用いた、流量３０ＬＰＭでの吸入エネルギー２．３ジュールの下で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を有し、ここで、前記吸入器から放出される前記呼吸用乾燥粒子の前記体積中央幾何学径は、レーザ回折により測定される通り、５ミクロン以下である、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項５５】
前記呼吸用乾燥粒子が、以下の条件：総質量約１０ｍｇを含有するサイズ３カプセル（前記総質量は、前記呼吸用乾燥粒子から構成される）を用いた、流量２０ＬＰＭでの吸入エネルギー１．８ジュールの下で、毎分約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を有し、ここで、前記吸入器から放出される前記呼吸用乾燥粒子の前記体積中央幾何学径は、レーザ回折により測定される通り、５ミクロン以下である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項５６】
前記呼吸用乾燥粒子が、以下の条件：総質量約５ｍｇを含有するサイズ３カプセル（前記総質量は、呼吸用乾燥粒子から構成される）を用いた、流量２０ＬＰＭでの吸入エネルギー１．８ジュールの下で、毎分約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を有し、ここで、前記吸入器から放出される前記呼吸用乾燥粒子の前記体積中央幾何学径は、レーザ回折により測定される通り、５ミクロン以下である、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項５７】
呼吸疾患を治療する方法であって、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末を有効量で、それを必要とする被験者の呼吸器に投与するステップを含む方法。
【請求項５８】
呼吸疾患の急性増悪を治療するか、又はその発生若しくは重症度を軽減する方法であって、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末を有効量で、それを必要とする被験者の呼吸器に投与するステップを含む方法。
【請求項５９】
個体における呼吸疾患の治療に使用するための呼吸用乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記呼吸用乾燥粉末を前記個体の前記呼吸器に投与するステップを含み、ここで、前記呼吸疾患が治療される、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項６０】
個体における呼吸疾患の急性増悪の治療、又はその発生若しくは重症度の軽減に使用するための呼吸用乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記呼吸用乾燥粉末を前記個体の前記呼吸器に投与するステップを含み、ここで、前記呼吸疾患が治療される、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項６１】
前記呼吸疾患が、ＣＯＰＤである、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項６２】
前記呼吸疾患が、喘息、嚢胞性線維症、又は非嚢胞性線維症、気管支拡張症である、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末。
【請求項６３】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末を含む乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）。
【請求項６４】
前記ＤＰＩが、カプセルベースのＤＰＩである、請求項６３に記載のＤＰＩ。
【請求項６５】
前記ＤＰＩが、ブリスターベースのＤＰＩである、請求項６３に記載のＤＰＩ。
【請求項６６】
前記ＤＰＩが、レザバーベースのＤＰＩである、請求項６３に記載のＤＰＩ。
【請求項６７】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の呼吸用乾燥粉末を含む容器。
【請求項６８】
前記容器が、カプセル、ブリスター、又はレザバーである、請求項６７に記載の容器。
【請求項６９】
前記容器が、請求項６３〜６６のいずれか１項に記載のＤＰＩでの使用に好適である、請求項６７又は６８に記載の容器。
【請求項７０】
前記容器が、約１０ｍｇ以下の前記呼吸用乾燥粉末を含む、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７１】
前記容器が、約５ｍｇ以下の前記呼吸用乾燥粉末を含む、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７２】
前記容器が、約６〜約１５マイクログラムのチオトロピウム名目用量を含む、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７３】
前記容器が、約３〜約１２マイクログラムのチオトロピウム名目用量を含む、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７４】
前記容器が、約１〜約６マイクログラムのチオトロピウム名目用量を含む、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７５】
前記容器が、約０．５〜約３マイクログラムのチオトロピウム名目用量を含む、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７６】
安定な乾燥粉末チオトロピウム製剤を調製する方法であって、原料を噴霧乾燥して、呼吸用乾燥粒子を製造するステップであって、前記原料は、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含み、前記チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、前記アミノ酸は、約５％〜約４０％であり、前記塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、前記任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、前記酸とアミノ酸のモル比は、０．００２〜１．０であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、前記呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達するステップと、
前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末を容器中に密封するステップと
を含み、ここで、前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上である方法。
【請求項７７】
安定な乾燥粉末チオトロピウム製剤を調製する方法であって、原料を噴霧乾燥して、呼吸用乾燥粒子を製造するステップであって、前記原料は、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含み、前記チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、前記アミノ酸は、約５％〜約４０％であり、前記塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、前記任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、前記酸とチオトロピウムのモル比は、２〜１０００であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、前記呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達するステップと、
前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末を容器中に密封するステップと
を含み、ここで、前記呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上である方法。
【請求項７８】
前記原料が、溶液、懸濁液、又はこれらの組み合わせである、請求項７６又は７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記原料が、溶液である、請求項７６又は７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記原料が、懸濁液である、請求項７６又は７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記１種又は複数種のアミノ酸が、ロイシンである、請求項７６〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記容器が、約１．５〜約９マイクログラムのチオトロピウム名目用量を含む、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項８３】
チオトロピウム、１種又は複数種のアミノ酸、及び酸分を含有する乾燥粒子を含む乾燥粉末であって、前記酸分とアミノ酸のモル比が、約０．０００５〜約５である、乾燥粉末。
【請求項８４】
チオトロピウム、１種又は複数種のアミノ酸、及び酸分を含有する乾燥粒子を含む乾燥粉末であって、前記酸分とチオトロピウムのモル比が、約０．５〜約２０００である、乾燥粉末。
【請求項８５】
チオトロピウム、１種又は複数種のアミノ酸、及び酸を含む液剤であって、前記酸とアミノ酸のモル比が、約０．０００５〜約５である、液剤。
【請求項８６】
チオトロピウム、１種又は複数種のアミノ酸、及び酸を含む液剤であって、前記酸とチオトロピウムのモル比が、約０．５〜約２０００である、液剤。
【請求項８７】
前記酸分とアミノ酸のモル比が、約０．００２〜約１である、請求項８３〜８６のいずれか１項に記載の乾燥粉末又は液剤。
【請求項８８】
前記酸分とチオトロピウムのモル比が、約２〜約１０００である、請求項８３〜８６のいずれか１項に記載の乾燥粉末又は液剤。
【請求項８９】
前記アミノ酸が、ロイシン、グリシン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８３〜８８のいずれか１項に記載の乾燥粉末又は液剤。
【請求項９０】
金属カチオン塩をさらに含む、請求項８３〜８９のいずれか１項に記載の乾燥粉末又は液剤。
【請求項９１】
前記金属カチオン塩が、ナトリウム塩である、請求項９０に記載の乾燥粉末又は液剤。
【請求項９２】
前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウムである、請求項９１に記載の乾燥粉末又は液剤。
【請求項９３】
ｉ）前記乾燥粉末が、容器中に密封され、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上であり；
ｉｉ）前記乾燥粉末が、容器中に密封され、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウム不純物Ｂの量は、約１．０％以下であり；及び／又は
ｉｉｉ）前記乾燥粉末が、容器中に密封され、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウム不純物Ａの量は、約１．０％以下である、請求項８３〜８４又は請求項８７〜９２のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項９４】
ｉ）前記液剤が、容器中に密封され、約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上であり；
ｉｉ）前記液剤が、容器中に密封され、約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウム不純物Ｂの量は、約１．０％以下であり；及び／又は
ｉｉｉ）前記液剤が、容器中に密封され、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、前記チオトロピウム不純物Ａの量は、約１．０％以下である、請求項８５〜９２のいずれか１項に記載の液剤。
【請求項９５】
ｉ）前記液剤が、容器中で約７日間保存されるとき、前記チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上であり；
ｉｉ）前記液剤が、容器中で約７日間保存されるとき、前記チオトロピウム不純物Ｂの量は、約１．０％以下であり；及び／又は
ｉｉｉ）前記液剤が、容器中で約７日間保存されるとき、前記チオトロピウム不純物Ａの量は、約１．０％以下である、請求項８５〜９２のいずれか１項に記載の液剤。
【請求項９６】
前記液剤が、１５〜２５℃で保存される、請求項９４〜９５のいずれか１項に記載の液剤。
【請求項９７】
前記液剤が、冷凍条件下で保存される、請求項９４〜９５のいずれか１項に記載の液剤。
【請求項９８】
１種又は複数種の吸入コルチコステロイド、１種又は複数種の長時間作用βアゴニスト、１種又は複数種の短時間作用βアゴニスト、１種又は複数種の二機能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト、１種又は複数種の抗炎症薬、１種又は複数種の気管支拡張薬、及びこれらの組み合わせからなる群から独立に選択される、１種又は複数種の別の治療薬をさらに含む、請求項８３〜８４若しくは請求項８７〜９２のいずれか１項に記載の乾燥粉末、又は請求項８５〜９２若しくは請求項９４〜９７のいずれか１項に記載の液剤。
【請求項９９】
前記乾燥粒子を含む乾燥粉末が、吸入による患者への投与に好適である、請求項８３〜８４、請求項８７〜９３又は９８のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１００】
前記乾燥粉末が、５．０ミクロン未満の総量の微粒子画分（ＦＰＦ）：約３５％以上を有する、請求項９９に記載の乾燥粉末。
【請求項１０１】
前記呼吸用乾燥粒子が、以下の条件：総質量約５ｍｇを含有するサイズ３カプセル（前記総質量は、呼吸用乾燥粒子から構成される）を用いた、流量２０ＬＰＭでの吸入エネルギー１．８ジュールの下で、毎分約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を有し、ここで、前記吸入器から放出される前記呼吸用乾燥粒子の前記体積中央幾何学径は、レーザ回折により測定される通り、５ミクロン以下である、請求項９９又は１００に記載の乾燥粉末。
【請求項１０２】
前記乾燥粉末の単位用量が、約１．５〜約９マイクログラムのチオトロピウム名目用量を含有する、請求項９９〜１０１のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１０３】
前記液剤が、吸入による患者への投与に好適である、請求項８５〜９２又は請求項９４〜９８のいずれか１項に記載の液剤。
【請求項１０４】
前記液剤の単位用量が、約１．５〜約９マイクログラムのチオトロピウム名目用量を含有する、請求項１０３に記載の液剤。
【請求項１０５】
前記チオトロピウムが、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるチオトロピウム塩である、請求項８３〜８４、請求項８７〜９３、若しくは請求項９８〜１０２のいずれか１項に記載の乾燥粉末、又は請求項８５〜９２、請求項９４〜９８、若しくは請求項１０３〜１０４のいずれか１項に記載の液剤。
【請求項１０６】
前記チオトロピウム塩が、チオトロピウム臭化物である、請求項１０５に記載の乾燥粉末。
【請求項１０７】
前記チオトロピウム塩が、チオトロピウム塩化物である、請求項１０５に記載の乾燥粉末。
【請求項１０８】
呼吸疾患を治療する方法であって、請求項８３〜８４、請求項８７〜９３、請求項９８〜１０２、若しくは請求項１０５〜１０７のいずれか１項に記載の乾燥粉末、又は請求項８５〜９２、請求項９４〜９８、若しくは請求項１０３〜１０４のいずれか１項に記載の液剤を有効量で、それを必要とする被験者の呼吸器に投与するステップを含む方法。
【請求項１０９】
呼吸疾患の急性増悪を治療するか、又はその発生若しくは重症度を軽減する方法であって、請求項８３〜８４、請求項８７〜９３、請求項９８〜１０２、若しくは請求項１０５〜１０７のいずれか１項に記載の乾燥粉末、又は請求項８５〜９２、請求項９４〜９８、若しくは請求項１０３〜１０４のいずれか１項に記載の液剤を有効量で、それを必要とする被験者の呼吸器に投与するステップを含む方法。
【請求項１１０】
個体における呼吸疾患の治療に使用するための乾燥粉末又は液剤であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末又は液剤を前記個体の呼吸器に投与するステップを含み、ここで、前記呼吸疾患が治療される、請求項８３〜８４、請求項８７〜９３、請求項９８〜１０２、若しくは請求項１０５〜１０７のいずれか１項に記載の乾燥粉末、又は請求項８５〜９２、請求項９４〜９８、若しくは請求項１０３〜１０４のいずれか１項に記載の液剤。
【請求項１１１】
個体における呼吸疾患の急性増悪の治療、又はその発生若しくは重症度の軽減に使用するための乾燥粉末又は液剤であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末又は液剤を前記個体の呼吸器に投与するステップを含み、ここで、前記呼吸疾患が治療される、請求項８３〜８４、請求項８７〜９３、請求項９８〜１０２、若しくは請求項１０５〜１０７のいずれか１項に記載の乾燥粉末、又は請求項８５〜９２、請求項９４〜９８、若しくは請求項１０３〜１０４のいずれか１項に記載の液剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
チオトロピウムの化学構造は、米国特許第５，６１０，１６３号明細書及びＲＥ３９，８２０号明細書に最初に記載された。チオトロピウム塩は、次のアニオン：臭化物、フッ化物、塩化物、ヨウ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル硫酸、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、リン酸二水素、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩及び安息香酸塩、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル硫酸（フッ素によりアルキル基が一、二若しくは三置換されてもよい）、又はフェニル硫酸塩（Ｃ１〜Ｃ４−アルキルによりフェニル環が一若しくは多置換されてもよい）の１つと一緒に、カチオン性チオトロピウムを含有する塩を含む。チオトロピウム臭化物は、例えば、ＣＯＰＤ及び喘息の治療に治療利益をもたらす抗コリン作用薬であり、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内の活性成分である。チオトロピウム臭化物は、結晶性無水物（例えば、米国特許第６，６０８，０５５号明細書；同第７，９６８，７１７号明細書；及び同第８，１６３，９１３号明細書（形態１１）に記載される）、結晶性一水和物（例えば、米国特許第６，７７７，４２３号明細書及び同第６，９０８，９２８号明細書に記載される）及び結晶溶媒和（例えば、米国特許第７，８７９，８７１号明細書に記載される）などの多様な形態に結晶化することが知られている。チオトロピウムの様々な結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、結晶構造、及び赤外（ＩＲ）分光分析を含むいくつかの様々なアッセイにより識別することができる。チオトロピウムは、当技術分野で公知の様々な方法（例えば、米国特許第６，４８６，３２１号明細書；同第７，４９１，８２４号明細書；同第７，６６２，９６３号明細書；及び同第８，３４４，１４３号明細書などに記載される方法）を用いて、合成することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
特定の条件下で、チオトロピウム塩及びアミノ酸（例えば、ロイシン）を含有する乾燥粉末製剤は、チオトロピウム塩の純度の低下が起こるが、これは、少なくとも部分的に、チオトロピウム関連不純物の増加によってもたらされる。不純物は、必ずしも製造後間もなく存在する及び／又は測定可能であるとは限らない。しかし、室温で保存すると、例えば、３ヵ月、６ヵ月、１年、又は２年後に不純物のレベルは増加する。製剤からアミノ酸（例えば、ロイシン）を除去することがこの問題を解決する一方法となり得るが、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末に利点をもたらすと考えられる。これらの利点は、例えば、エーロゾル性能及び粉末流動性の改善である。チオトロピウム塩の不純物の有意な増加並びに室温で保存中のチオトロピウム塩の純度の相応の低下を引き起こすことなく、チオトロピウム塩を含む製剤中のアミノ酸（例えば、ロイシン）を維持することを可能にする溶液が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
前述の問題を解決するために、不純物の形成を防止するか又は遅延させるのに有効な量で酸分を乾燥粉末製剤に導入した。
【０００４】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、約５％〜約４０％であり、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、酸とアミノ酸のモル比は、約０．００２〜約１であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達する、呼吸用乾燥粉末。
【０００５】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、約５％〜約４０％であり、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、酸とアミノ酸のモル比は、約０．００２〜約１であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達し、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上である、呼吸用乾燥粉末。
【０００６】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、約５％〜約４０％であり、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、酸とアミノ酸のモル比は、約０．００２〜約１であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達し、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、チオトロピウム不純物Ｂの量は、約１．０％以下である、呼吸用乾燥粉末。
【０００７】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、約５％〜約４０％であり、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、酸とアミノ酸のモル比は、約０．００２〜約１であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達し、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、チオトロピウム不純物Ａの量は、約１．０％以下である、呼吸用乾燥粉末。
【０００８】
チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末であって、チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、約５％〜約４０％であり、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、酸とチオトロピウムのモル比は、約２〜約１０００であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達する、呼吸用乾燥粉末。
【０００９】
呼吸用乾燥粉末は、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含有する呼吸用乾燥粒子を含み、ここで、チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、約５％〜約４０％であり、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、酸とチオトロピウムのモル比は、約２〜約１０００であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達し、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上である。
【００１０】
一態様では、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、及び酸分を含有する乾燥粒子を含む乾燥粉末であって、酸分とアミノ酸のモル比は、約０．０００５〜約５、又は約０．００２〜約１である、乾燥粉末。別の態様では、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、及び酸分を含有する乾燥粒子を含む乾燥粉末であって、酸分とチオトロピウムのモル比は、約０．５〜約２０００、又は約２〜約１０００である、乾燥粉末。これらの乾燥粉末は、任意選択で、ナトリウム塩、例えば、塩化ナトリウムなどの金属カチオン塩を含有してもよい。これらの乾燥粉末はまた、１種又は複数種の別の治療薬を含有してもよい。乾燥粉末中の成分は、記載するモル比が維持されるのであれば、任意のパーセンテージで提供され得る。しかし、以下に、乾燥粉末中の成分の重量パーセンテージの例を挙げる：チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であってよく、アミノ酸は、約５％〜約４０％であってよく、任意選択のナトリウム塩、例えば、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であってよく、任意選択の１つ又は複数の別の治療薬は、最大約３０％であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、乾燥粒子の全成分が総計１００％に達する。乾燥粒子を含む乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、以下のパラメータのいずれか１つによってチオトロピウムの安定性を評価することができる：チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上であり、チオトロピウム不純物Ｂの量は、約１．０％以下である、及び／若しくはチオトロピウム不純物Ａの量は、約１．０％以下である、又はこれらの組み合わせ。
【００１１】
安定な乾燥粉末チオトロピウム製剤の調製方法であって、原料を噴霧乾燥して、呼吸用乾燥粒子を製造するステップであって、原料は、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含み、チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、約５％〜約４０％であり、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、酸とアミノ酸のモル比は、０．００２〜１．０であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達するステップと、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末を容器中に密封するステップとを含み、ここで、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上である、方法。
【００１２】
安定な乾燥粉末チオトロピウム製剤を調製する方法であって、原料を噴霧乾燥して、呼吸用乾燥粒子を製造するステップであって、原料は、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、酸分、塩化ナトリウム、及び任意選択で１種又は複数種の別の治療薬を含み、チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であり、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、約５％〜約４０％であり、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であり、任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であり、酸とチオトロピウムのモル比は、２〜１０００であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達するステップと、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末を容器中に密封するステップとを含み、ここで、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末が、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上である、方法。
【００１３】
明瞭化のために、チオトロピウムの純度、並びにチオトロピウム不純物Ａ及びチオトロピウム不純物Ｂの量についての値は全て、保存の終了時、例えば、１２ヵ月の終了時に測定される値を指す。
【００１４】
呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末のいくつかの好ましい態様は、以下の通りである。呼吸用乾燥粒子は、アミノ酸、チオトロピウム塩、酸、並びに任意選択で１種又は複数種の別の賦形剤及び１種又は複数種の別の治療薬を含む。１種又は複数種のアミノ酸は、好ましくはロイシン、より好ましくは、Ｌ−ロイシンである。チオトロピウム塩は、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい。酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましく；より好ましくは、塩酸及び／又は臭化水素酸；最も好ましくは、塩酸である。あるいは、酸は、そのアニオンが、製剤中に既に存在するものであるように選択され、しかも、これは、水性原料溶液中で高度に解離されるような強酸である。１種又は複数種の任意選択の別の賦形剤は、好ましくは塩、より好ましくはナトリウム塩及び／又はマグネシウム塩、さらに好ましくは、ナトリウム塩、最も好ましくは、塩化ナトリウムである。一態様では、少なくとも１種の別の賦形剤が製剤中に必要とされ、好ましくは、塩化ナトリウムである。１種又は複数種の別の治療薬は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、長時間作用βアゴニスト（ＬＡＢＡ）、短時間作用βアゴニスト（ＳＡＢＡ）、抗炎症薬、二機能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト（ＭＡＢＡ）、気管支拡張薬、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、１種又は複数種の別の治療薬は、ＩＣＳであり、好ましくは、フルチカゾンフロ酸エステル、モメタゾンフロ酸エステル、シクレソニド、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から独立に選択される。一態様では、任意選択の治療薬は、製剤から除外される。
【００１５】
１種又は複数種のアミノ酸は、約５％〜約４０％、約１０％〜約４０％、約１２％〜約３３％、約１５％〜約２５％、又は約１９．５％〜約２０．５％の量で存在する。１種又は複数種のアミノ酸は、好ましくはロイシンであり、より好ましくはＬ−ロイシンである。チオトロピウム塩、好ましくはチオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩化物、又はこれらの組み合わせは、約０．０１％〜約０．５％、約０．０２％〜約０．２５％、又は約０．０５％〜約０．１５％の量で存在する。乾燥粉末中の酸分の範囲は、乾燥粉末中の酸分とアミノ酸（例えば、ロイシン）及び／又はチオトロピウム塩のモル比によって決定された。呼吸用乾燥粉末中の酸とロイシンのモル比は、約０．０００５〜約５．０、約０．００１〜約２．０、約０．００２〜約１、約０．００５〜約０．５、約０．０１〜約０．１、又は約０．１〜約０．５の範囲であった。好ましい比は、約０．００２〜約１である。呼吸用乾燥粉末中の酸とチオトロピウムのモル比は、約０．５〜約２０００、約１．０〜約１０００、約２〜約１０００、約５〜約５００、約１０〜約２５０、約２５〜約１００、又は約１００〜約２５０の範囲であった。好ましい比は、約２〜約１０００である。任意選択の塩は、もし存在すれば、好ましくはナトリウム塩であり、より好ましくは塩化ナトリウムであり、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６７％〜約８４％、約７５％〜約８２％、約７９．５％〜約８０．２％の量で存在する。別の治療薬は、もし存在すれば、ＩＣＳであるのが好ましい。治療薬は、最大約３０％の量で存在し、又は約０．０１％〜約１５％であるのが好ましい。ＩＣＳの例としては、フルチカゾンフロ酸エステル、モメタゾンフロ酸エステル、及びシクレソニドが挙げられる。パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分が総計１００％に達する。
【００１６】
チオトロピウム純度及び不純物は、保存中に測定することができる。呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末をパッケージし、及び／又は約１５℃〜約３０℃の温度で保存する。これらは、好ましくはパッケージ、例えば、容器中に密封し、容器内の相対湿度が、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、又は約２０％以下であるように；これに代わり又は加えて、容器密封中の環境の相対湿度が、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、又は約２０％以下であるようにする。あるいは、パッケージ中の相対湿度は制御しないが、パッケージ内に乾燥剤を導入して、保存中の相対湿度を低下させる。保存中、例えば、パッケージから１ヵ月後、パッケージから２ヵ月後、パッケージから３ヵ月後、パッケージから６ヵ月後、パッケージから９ヵ月後、パッケージから１２ヵ月後、パッケージから１８ヵ月後、又はパッケージから２４ヵ月後に、チオトロピウム純度及び不純物を測定することができる。保存中、チオトロピウムの純度は、９６．０％以上であり、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの総量は、２．０％以下であり、並びに／又は不純物Ａ及び不純物Ｂは各々、１．０％以下である。
【００１７】
これらの好ましい態様では、呼吸用乾燥粉末は、下記を有する呼吸用乾燥粒子を含む：約１０ミクロン以下、又は約１ミクロン〜約５ミクロンである体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）；０．４ｇ／ｃｍ３超、０．４ｇ／ｃｍ３超〜約１．２ｇ／ｃｍ３、又は約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３であるタップ密度；約１ミクロン〜約５ミクロンである空気力学質量中央径（ＭＭＡＤ）；約１マイクログラム〜約５マイクログラム、又は約２マイクログラム〜約５マイクログラムである、５ミクロン未満の微粒子量（ＦＰＤ）；約１マイクログラム〜約５マイクログラム、又は約２マイクログラム〜約５マイクログラムである、４．４ミクロン未満のＦＰＤ；０．２５未満である、２．０ミクロン未満のＦＰＤと５．０ミクロン未満のＦＰＤの比；０．２５未満である、２．０ミクロン未満のＦＰＤと４．４ミクロン未満のＦＰＤの比；レーザ回折により測定される通り、約１．５以下、約１．４以下、又は約１．３以下である、１／４バール分散性比；レーザ回折により測定される通り、約１．５以下又は約１．４以下である、０．５／４バール分散性比；約３５％以上、又は好ましくは約５０％以上である、５．０未満の総量の微粒子画分（ＦＰＦ）；４．４ミクロン未満の場合、約３０％以上、又は好ましくは約４５％以上；３．０ミクロン未満の場合、約２０％以上、又は好ましくは約３０％以上；及び／又は２．０ミクロン未満の場合、１５％以上、又は好ましくは２０％以上未満；以下の条件：約１０ｍｇ又は約５ｍｇの総質量を含有するサイズ３カプセル（前記総質量は呼吸用乾燥粒子から構成される）を用いて、３０ＬＰＭの流量で吸入エネルギーが２．３ジュールの下で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも８０％のカプセル放出粉末量（ＣＥＰＭ）、ここで、吸入器から放出される呼吸用乾燥粒子の体積中央幾何学径は、レーザ回折により測定される通り、約５ミクロン以下である；あるいは、以下の条件：約１０ｍｇ又は約５ｍｇの総質量を含有するサイズ３カプセル（前記総質量は呼吸用乾燥粒子から構成される）を用いて、２０ＬＰＭの流量で吸入エネルギーが１．８ジュールの下で、毎分約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも約８０％のＣＥＰＭ、ここで、吸入器から放出される呼吸用乾燥粒子の体積中央幾何学径は、レーザ回折により測定される通り、５ミクロン以下である。
【００１８】
これらの好ましい態様では、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末を用いて、呼吸疾患を治療するか、あるいは、これを用いて、呼吸疾患の急性増悪を治療するか、又はその発生若しくは重症度を軽減し、ここで、呼吸疾患は、喘息、嚢胞性線維症、若しくは非嚢胞性線維症、又は好ましくは、ＣＯＰＤである。
【００１９】
これらの好ましい態様では、乾燥粉末吸入器は、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末を含み、例えば、カプセルベースのＤＰＩ、ブリスターベースのＤＰＩ、若しくはレザバーベースのＤＰＩであり；容器は、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末を含み、例えば、容器は、カプセル若しくはブリスターであり；容器は、約１０ｍｇの呼吸用乾燥粉末、若しくは約５ｍｇの呼吸用乾燥粉末を含み；容器は、約６〜約１５マイクログラム、約３〜約１２マイクログラム、約１〜約６マイクログラム、若しくは約０．５〜約３マイクログラムの名目用量を含む。
【００２０】
本発明の別の態様は、液剤であり、これは、溶液、懸濁液、エマルジョン、又はチオトロピウムなどの１種又は複数種の治療薬とアミノ酸などの１種又は複数種の賦形剤を含有するスラリー、及び強酸などの酸を含む。液剤は、製剤中に存在するチオトロピウムなどの治療薬を必要とする患者への投与に好適な医薬液剤であってもよい。液剤また、例えば、噴霧乾燥などにより呼吸用乾燥粒子などの乾燥粒子を形成するために、液体を除去する工程に供給するのに好適な原料液剤であってもよい。
【００２１】
一態様では、液剤は、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、及び酸分を含有し、ここで、酸分とアミノ酸のモル比は、約０．０００５〜約５、又は約０．００２〜約１である。別の態様では、液剤は、チオトロピウム塩、１種又は複数種のアミノ酸、及び酸分を含有し、ここで、酸分とチオトロピウムのモル比は、約０．５〜約２０００、又は約２〜約１０００である。１種又は複数種のアミノ酸は、ロイシン及び／又はグリシンであるのが好ましい。チオトロピウム塩は、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩化物、及びこれらの組み合わせであるのが好ましい。酸は、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され；より好ましくは、塩酸及び／又は臭化水素酸；最も好ましくは塩酸である。あるいは、酸は、そのアニオンが、製剤中に既に存在するものであるように選択され、しかも、これは、水性原料溶液中で高度に解離されるような強酸である。液剤は、任意選択で、金属カチオン塩、例えば、ナトリウム塩、例えば、塩化ナトリウムを含有し得る。これらはまた、１種又は複数種の別の治療薬を含有してもよい。液剤中の成分は、記載するモル比が維持されるのであれば、任意のパーセンテージで提供され得る。しかしながら、液剤中の成分の溶質若しくは無水ベースの重量パーセンテージの例を以下に挙げる：チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であってよく、アミノ酸は、約５％〜約４０％であってよく、任意選択のナトリウム塩、例えば、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であってよく、任意選択の１つ又は複数の別の治療薬は、最大約３０％であり、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分は総計１００％に達する。乾燥粒子を含む乾燥粉末が、容器中に密封されて、約１５℃〜約３０℃の温度で約１２ヵ月間保存されるとき、以下のパラメータのいずれか１つによってチオトロピウムの安定性を評価することができる：チオトロピウムの純度は、約９６．０％以上であり、チオトロピウム不純物Ｂの量は、約１．０％以下であり、及び／若しくはチオトロピウム不純物Ａの量は、約１．０％以下である、又はこれらの組み合わせ。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
噴霧乾燥された、チオトロピウム塩及びアミノ酸（例えば、ロイシン）のいくつかの従来の製剤は、有益なエーロゾル特性を備え、チオトロピウムの不純物の量が少ないか又は不純物がなく、且つ製造後間もなくの高純度のチオトロピウム塩を有した。しかしながら、本発明者らによって、こうした製剤中のチオトロピウム塩の不純物の量は、保存中に時間が経つにつれて増加するため、製品の貯蔵寿命を要望のものより短くしてしまうという問題が見出された。
【００２３】
モニターしたチオトロピウム塩のいくつかの具体的な不純物は、不純物Ａ（ジチエニルグリコール酸）及び不純物Ｂ（Ｎ−デメチルチオトロピウム）であった。不純物の命名は、欧州薬局方（ＥＵＲＯＰＥＡＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡ）（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ２４２０  Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅに基づき、ここには、チオトロピウム臭化物の７つの不純物、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨが記載されている。不純物Ｂは、チオトロピウム塩の脱メチル反応に起因するものであった。特定の理論に拘束されることは意図しないが、ロイシンの存在が、保存中の乾燥粒子中の不純物Ｂの増加に寄与することが、以下の実施例に基づいて推測された。製剤からアミノ酸（例えば、ロイシン）を除去するのがこの問題を解決する一方法となったが、アミノ酸（例えば、ロイシン）は、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末に利点をもたらすと考えられた。従って、保存中に、呼吸用乾燥粉末中の不純物Ｂなどのチオトロピウム塩の不純物の増加を低減する別の解決法が必要とされた。
【００２４】
保存中のチオトロピウム塩の不純物の増加に影響を与えると本発明者らにより見出された因子は、例えば、下記因子の１つ又は複数であった：ｉ）乾燥粒子中の賦形剤の選択及び賦形剤負荷、ｉｉ）保存期間、及びｉｉｉ）原末処理中の温度及び相対湿度などの環境条件、カプセルなどの剤形への封入、及び／又はブリスターなどの保存容器への剤形のパッケージ。噴霧乾燥粉末製剤中のチオトロピウム塩の不純物の増加を制限する取り組みは、不純物の１つ又は複数を低減するのに役立つ解決策が、他の不純物を低減する助けにならず、１つ又は複数の不純物の増加を引き起こし、及び／又は商業的に非実用的であったため、困難であることがわかっている。例えば、処理、封入及びパッケージ中の相対湿度の低減は、１不純物の形成を低減するのに役立つが、別の不純物の増加に寄与すると思われた。冷凍下で乾燥粉末製剤を保存すると、全ての不純物の増加が遅くなった。しかし、冷凍が必要なチオトロピウム生成物を開発することは、不都合でもあり、商業的に実現不可能でもあった。約１５℃〜約３０℃の室温保存で安定した製品が要望された。
【００２５】
従って、チオトロピウム塩及びアミノ酸（例えば、ロイシン）を含有する乾燥粉末製剤が、所定の期間にわたって乾燥粉末として保存された後、反応して、チオトロピウム塩の不純物を生じるという問題は、チオトロピウムの不純物（例えば、不純物Ｂ）の形成を阻止するか、又は遅延させるのに有効な量で乾燥粉末製剤に酸分を供給するために、噴霧乾燥する原料溶液に酸を導入することによって解決されており、これはチオトロピウムの高純度を維持することにも貢献した。明瞭化のために、原料は、溶液、懸濁液、エマルジョン又はスラリーであってよい。
【００２６】
いずれの理論にも拘束される意図はないが、酸によるロイシン及び／又はチオトロピウム塩のプロトン化が、時間の経過によるチオトロピウムの不純物の増加の低減をもたらすと推測される。医薬品の一部として患者に送達するのに安全であることがわかっているいずれの酸も、本発明で使用することが可能であるが、好ましい酸は、水中で高度に解離するものである。強酸は、完全にイオン化する、すなわち解離する酸であり、最も好ましい。強酸の中でも、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、硝酸、及び硫酸が好ましい。ＨＣｌは、呼吸用製剤などの医薬品の一部として患者に送達するのに安全であることがわかっており、しかも、酸の成分は、製剤の他の成分に見出されるため、製剤に存在しない新たな成分が添加されないことから、最も好ましい。乾燥粉末中の酸分の範囲は、乾燥粉末中の酸分とアミノ酸（例えば、ロイシン）及び／又はチオトロピウム塩のモル比により決定される。呼吸用乾燥粉末中の酸とロイシンのモル比は、約０．０００５〜約５．０、約０．００１〜約２．０、約０．００２〜約１、約０．００５〜約０．５、約０．０１〜約０．１、又は約０．１〜約０．５の範囲である。好ましい比は、約０．００２〜約１である。呼吸用乾燥粉末中の酸とチオトロピウムのモル比は、約０．５〜約２０００、約１．０〜約１０００、約２〜約１０００、約５〜約５００、約１０〜約２５０、約２５〜約１００、又は約１００〜約２５０の範囲である。好ましい比は、約２〜約１０００である。
【００２７】
定義
本明細書で使用されるとき、用語「酸分」は、乾燥粉末中に存在する酸、例えば、塩酸を指す。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、用語「乾燥粉末」は、吸入装置で分散することができ、続いて被験者により吸入される微細分散呼吸用乾燥粒子を含有する組成物を指す。こうした乾燥粉末は、最大約１５％、最大約１０％、最大約５％の水若しくは他の溶媒を含有してもよいし、又は水若しくは他の溶媒を実質的に含まないか、あるいは、無水であってもよい。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、用語「乾燥粒子」は、最大約１５％、最大約１０％、又は最大約５％の水若しくは他の溶媒を含有してもよいし、又は水若しくは他の溶媒を実質的に含まないか、あるいは、無水であってもよい呼吸用粒子を指す。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、用語「呼吸用」は、吸入により被験者の呼吸器への送達（例えば、肺送達）に好適な乾燥粒子又は乾燥粉末を指す。呼吸用乾燥粉末又は乾燥粒子は、約１０ミクロン未満、好ましくは約５ミクロン以下の質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）を有する。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、用語「液剤」は、チオトロピウムなどの１種又は複数種の治療薬、アミノ酸などの１種又は複数種の賦形剤、並びに塩酸などの１種又は複数種の酸を含有する、溶液、懸濁液、エマルジョン、若しくはスラリーなどの液体を表す。液剤は、製剤中に存在するチオトロピウムなどの治療薬を必要とする患者への投与に好適な「医薬液剤」であってもよい。液剤はまた、例えば、噴霧乾燥などにより呼吸用乾燥粒子などの乾燥粒子を形成するために、液体を除去する工程に供給するのに好適な「原料液剤」であってもよい。
【００３２】
本明細書で呼吸用乾燥粒子を表すために使用されるとき、用語「微小な」は、約１０ミクロン以下、好ましくは約５ミクロン以下の体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する粒子を指す。ＶＭＧＤはまた、体積中央径（ＶＭＤ）、×５０、又はＤｖ５０と呼ばれることもある。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、呼吸用乾燥粒子の「投与」又はそれを「投与すること」という用語は、被験者の呼吸器に呼吸用乾燥粒子を導入することを指す。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、用語「呼吸器」は、上気道（例えば、鼻孔、鼻腔、喉、及び咽頭）、呼吸気道（例えば、喉頭、気管、気管支、及び細気管）並びに肺（例えば、呼吸細気管、肺胞管、肺胞嚢、及び肺胞）を含む。
【００３５】
用語「分散性」は、呼吸用エーロゾル中に発散させようとする乾燥粉末又は乾燥粒子の特徴を表す用語である。乾燥粉末又は乾燥粒子の分散性は、本明細書において、１バールの分散（すなわち、標準）圧力で測定される体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を４バールの分散（すなわち、標準）圧力で測定したＶＭＧＤで割った商、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定される通りの０．５バールのＶＭＧＤを４バールのＶＭＧＤで割った商、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定される通りの０．２バールのＶＭＧＤを２バールのＶＭＧＤで割った商、又はＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定される通りの０．２バールのＶＭＧＤを４バールのＶＭＧＤで割った商として表される。これらの商は、本明細書において、それぞれ「１バール／４バール」、「０．５バール／４バール」、「０．２バール／２バール」、及び「０．２バール／４バール」と呼ばれ、分散性は低い商と相関する。例えば、１バール／４バールは、ＨＥＬＯＳ又は他のレーザ回折システムにより測定される通りの約１バールでＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（若しくは同等の技術）の開口部から放出される呼吸用乾燥粒子又は粉末のＶＭＧＤを、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより４バールで測定される同じ呼吸用乾燥粒子又は粉末のＶＭＧＤで割ったものを指す。従って、高度に分散性の乾燥粉末又は乾燥粒子は、１．０に近い１バール／４バール又は０．５バール／４バール比を有することになる。高度に分散性の粉末は、互いに集まって塊になる、凝集する、又は集塊形成する傾向が低く、及び／又は互いに集まって塊になる、凝集する、又は集塊形成しても、吸入器から放出されると、容易に分散又は解凝集されて、被験者により吸入される。分散性は、流量の関数として、吸入器から放出される粒径を測定することによって評価することができる。ＶＭＧＤは、体積中央径（ＶＭＤ）、×５０、又はＤｖ５０と呼ばれることもある。
【００３６】
用語「ＦＰＦ（＜Ｘ）」、「ＦＰＦ（＜Ｘミクロン）」、及び「Ｘミクロン未満の微粒子分率」（Ｘは、例えば、５．６ミクロン、５．０ミクロン、４．４ミクロン、３．４ミクロン、３．０ミクロン、２．０ミクロンであってよい）は、本明細書で使用されるとき、Ｙミクロン、例えば、２．０ミクロン、３．０ミクロン、４．４ミクロン、５．０ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸用乾燥粒子の質量分率を指す。標準的衝突技術、例えば、アンデルセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ）、ネクスト・ジェネレーション・インパクター（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）などを用いて、これらの値を決定することができる。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、用語「放出量」又は「ＥＤ」は、発射又は分散イベント後の好適な吸入装置からの薬物製剤の送達の示度を指す。より具体的には、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末の場合、ＥＤは、単位用量パッケージから引き出され、吸入装置のマウスピースから出る粉末のパーセンテージの測度である。ＥＤは、吸入装置により送達される用量と名目用量（すなわち、発射前に好適な吸入装置内に入っている単位用量当たりの粉末の質量）の比として定義される。ＥＤは、実験により測定されるパラメータであり、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，米国薬局方協会（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７の方法を用いて決定することができる。この方法は、患者への投与を模倣するようにセットアップされたｉｎ  ｖｉｔｒｏ装置を使用する。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「カプセル放出粉末質量」又は「ＣＥＰＭ」は、吸入操作中にカプセル又は用量単位容器から放出される乾燥粉末製剤の量を指す。ＣＥＰＭは、典型的に、吸入操作の前及び後にカプセルを計量して、除去された粉末製剤の質量を決定することにより重量測定で測定される。ＣＥＰＭは、除去された粉末の質量（ミリグラム）、又は吸入操作前のカプセル内の初期充填粉末質量のパーセンテージのいずれかとして表すことができる。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」は、所望の治療若しくは予防効果を達成するのに必要な活性剤の量、例えば、病原体（例えば、細菌、ウイルス）負荷を低減するのに十分な量、症状（例えば、熱、咳嗽、いびき、鼻水、下痢など）を軽減する、感染の発生を低減する、ウイルス複製を抑制する、又は呼吸機能の劣化を改善若しくは予防する（例えば、１秒間努力呼気容量ＦＥＶ１の改善及び／又は努力肺活量の割合ＦＥＶ１／ＦＶＣとしての１秒間努力呼気容量ＦＥＶ１の改善、気管支収縮の軽減）、薬学的に活性の薬剤の有効血清濃度をもたらす、粘膜繊毛クリアランスを増大する、総炎症細胞数を減少させる、又は炎症細胞数のプロフィールを調節するのに十分な量を指す。具体的な使用のための実際の有効量は、具体的な乾燥粉末又は乾燥粒子、投与方法、被験者の年齢、体重、全身の健康状態、及び治療対象の症状若しくは状態の重症度に応じて変動し得る。投与しようとする乾燥粉末及び乾燥粒子の好適な量、及び具体的な患者の投薬スケジュールは、上記及びその他の考察事項に基づいて、通常の知識を有する臨床医が決定することができる。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、肺に対して有意に有害な毒性作用を及ぼすことなく、賦形剤が肺内に摂取され得ることを意味する。こうした賦形剤は、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）ものである。
【００４１】
本明細書で治療薬への言及は全て、塩形態、溶媒和、及び立体異性体を包含する。
【００４２】
本明細書で塩（例えば、ナトリウム含有塩）への言及は全て、塩の無水形態及びあらゆる水和形態を包含する。
【００４３】
重量パーセンテージは全て、無水ベースで表示される。
【００４４】
乾燥粉末及び乾燥粒子
チオトロピウム塩
本発明は、活性成分としてチオトロピウムを含有する呼吸用乾燥粉末及び呼吸用乾燥粒子に関する。チオトロピウムの化学構造は、米国特許第５，６１０，１６３号明細書及びＲＥ３９，８２０号明細書に初めて記載された。チオトロピウム塩は、次のアニオン：臭化物、フッ化物、塩化物、ヨウ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル硫酸、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、リン酸二水素、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩及び安息香酸塩、フッ素によりアルキル基が一、二若しくは三置換されてもよいＣ１〜Ｃ４−アルキル硫酸、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルによりフェニル環が一若しくは多置換されてもよいフェニル硫酸塩の１つと一緒に、カチオン性チオトロピウムを含有する塩を含む。チオトロピウム臭化物は、（例えば、ＣＯＰＤ及び喘息の治療に）治療利益をもたらす抗コリン作用薬であり、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内の活性成分である。チオトロピウム臭化物は、結晶性無水物（例えば、米国特許第６，６０８，０５５号明細書；同第７，９６８，７１７号明細書；及び同第８，１６３，９１３号明細書（形態１１）に記載される）、結晶性一水和物（例えば、米国特許第６，７７７，４２３号明細書及び同第６，９０８，９２８号明細書に記載される）並びに結晶溶媒和（例えば、米国特許第７，８７９，８７１号明細書に記載される）などの多様な形態に結晶化することが知られている。チオトロピウムの多様な結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、結晶構造、及び赤外（ＩＲ）分光分析を含むいくつかの様々なアッセイにより識別することができる。チオトロピウムは、当技術分野で公知の様々な方法（例えば、米国特許第６，４８６，３２１号明細書；同第７，４９１，８２４号明細書；同第７，６６２，９６３号明細書；及び同第８，３４４，１４３号明細書などに記載の方法）を用いて、合成することができる。
【００４５】
好ましいチオトロピウム塩は、次のアニオン：臭化物、塩化物、及びこれらの組み合わせと一緒にカチオン性チオトロピウムを含有する塩を含む。
【００４６】
別の治療薬
チオトロピウムとの別の好ましい治療薬の組み合わせは、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）などのコルチコステロイド、長時間作用βアゴニスト（ＬＡＢＡ）、短時間作用βアゴニスト（ＳＡＢＡ）、抗炎症薬、二機能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト（ＭＡＢＡ）、及びこれらの任意の組み合わせを含む。最も好ましい実施形態では、チオトロピウムは、１種又は複数種のＩＣＳと組み合わせる。チオトロピウムとの特に好ましい治療薬の組み合わせは、以下を含む：ａ）チオトロピウムと、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）などのコルチコステロイド；ｂ）チオトロピウムと長時間作用βアゴニスト（ＬＡＢＡ）；ｃ）チオトロピウムと短時間作用βアゴニスト（ＳＡＢＡ）；ｄ）チオトロピウムと抗炎症薬；ｅ）チオトロピウムとＭＡＢＡ；ｆ）チオトロピウムと気管支拡張薬、又はｇ）これらの組み合わせ、例えば、チオトロピウムとＩＣＳ及びＬＡＢＡなど。
【００４７】
吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）などの好適なコルチコステロイドとして、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾンなどが挙げられる。チオトロピウムは、１日１回（ＱＤ）患者に送達することができ、従って、薬理学的データ及び投与レジメンによって１日１回の投与が維持される吸入コルチコステロイドが好ましい。好ましい吸入コルチコステロイドは、フルチカゾン、例えば、フルチカゾンフロ酸エステル、モメタゾン、例えば、モメタゾンフロ酸エステル、シクレソニドなどである。
【００４８】
好適なＬＡＢＡとして、サルメテロール、フォルモテロール及び異性体（例えば、アルフォルモテロール、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロール（Ｒｅｖｏｌａｉｒ（商標））、インダカテロール、カルモテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、バムブテロール、ミルベテロール、オロダテロールなどが挙げられる。
【００４９】
好適なＳＡＢＡとして、アルブテロール、エピネフリン、ピルブテロール、レバルブテロール、メタプロテロール、マックスエアなどが挙げられる。
【００５０】
好適なＭＡＢＡとして、ＡＺＤ２１１５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＳＫ９６１０８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＬＡＳ１９０７９２（Ａｌｍｉｒａｌｌ）、ＰＦ４３４８２３５（Ｐｆｉｚｅｒ）及びＰＦ３４２９２８１（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【００５１】
コルチコステロイド及びＬＡＢＡの組み合わせとして、サルメテロールとフルチカゾン、フォルモテロールとブデソニド、フォルモテロールとフルチカゾン、フォルモテロールとモメタゾン、インダカテロールとモメタゾンなどが挙げられる。
【００５２】
好適な抗炎症薬として、ロイコトリエン阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、キナーゼ阻害剤、他の抗炎症薬などが挙げられる。他の好適な抗炎症薬は、米国特許出願公開第２０１３−０２６６６５３号明細書に見出すことができ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
賦形剤
呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、アミノ酸を含有する。他の許容される賦形剤として、塩、炭水化物、糖アルコールなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の例は、非極性アミノ酸及び極性アミノ酸であり、最も好ましい非極性アミノ酸はロイシンである。塩の例として、一価又は二価塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、及びこれらの組み合わせなどが挙げられる。好ましい塩は、ナトリウム塩であり、最も好ましいナトリウム塩は、塩化ナトリウムである。他の好ましい塩は、マグネシウム塩、カルシウム塩、又はこれらの組み合わせである。炭水化物の例は、マルトデキストリン及びラクトースである。糖アルコールの一例は、マンニトールである。他の好適なアミノ酸、炭水化物、糖アルコール、及び一価塩は、米国特許出願公開第２０１３−０２６６６５３号明細書に見出すことができ、他の好適な一価塩は、米国特許出願公開第２０１３−０２６６６５３号明細書に見出すことができ、これらのいずれも、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５４】
他の好適な塩として、二価塩があり、これは、米国特許出願公開第２０１２−００６４１２６号明細書及び同第２０１３−０２１３３９８号明細書に見出すことができ、これらのいずれも、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
酸分
用語「酸分」は、乾燥粉末中に存在する酸を指す。本発明での使用に好適な酸は、薬学的に許容される酸である。好ましい酸は、水性原料溶液中で高度に解離するような強酸である。こうした酸のいくつかの例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、及び硫酸がある。また、そのアニオンが、製剤中に既に存在するものである酸も好ましく、例えば、塩化ナトリウム及び／若しくはチオトロピウム塩化物が用いられるときには、塩酸が好ましく、又はチオトロピウム臭化物が製剤に用いられるときには、臭化水素酸が好ましい。例えば、乾燥粉末が、塩化ナトリウム及び／又はチオトロピウム塩化物を含むとき、好ましい酸は、強酸であり、しかも塩化物イオンが乾燥粉末中に存在することから、塩酸である。
【００５６】
不純物
不純物は、本明細書において、原薬又は製剤の賦形剤ではない製剤の任意の成分として、新規製剤における不純物の医薬品規制調和国際会議ガイドライン（ＩＣＨ ＨＡＲＭＯＮＩＳＥＤ  ＴＲＩＰＡＲＴＩＴＥ  ＧＵＩＤＥＬＩＮＥ  ＩＭＰＵＲＩＴＩＥＳ  ＩＮ  ＮＥＷ  ＤＲＵＧ  ＰＲＯＤＵＣＴＳ）Ｑ３Ｂ（Ｒ２）に従い定義される。チオトロピウム臭化物の規格設定不純物は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ２４２０  Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅに概説される通り、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨであり、表１に記載する。非規格設定不純物は、未知不純物と呼ばれる。
【００５７】
【表１】
2017530988.tif 000002
【００５８】
チオトロピウム塩とアミノ酸とを含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末の保存中に形成することが判明した不純物のうちの２つは、不純物Ａ（ジチエニルグリコール酸）と不純物Ｂ（Ｎ−デメチルチオトロピウム）である。不純物の命名は、欧州薬局方（ＥＵＲＯＰＥＡＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡ）（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ２４２０  Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅに基づいて行い、ここには、チオトロピウム臭化物の７つの不純物、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨが記載されている。不純物Ａ及びＧは、チオトロピウム塩の加水分解反応の産物であると考えられ、不純物Ｂは、チオトロピウム塩の脱メチル化に起因するものと考えられる。これらの不純物の多く、例えば、不純物Ａ、不純物Ｂは、他のチオトロピウム塩、例えば、チオトロピウム塩化物の分解によっても形成され得る。
【００５９】
範囲
呼吸用乾燥粉末は、少なくともチオトロピウム塩、アミノ酸、及び酸分を含む呼吸用乾燥粒子を含む。好ましいチオトロピウム塩は、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩化物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。アミノ酸は、ロイシンであるのが好ましい。酸分は、強酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、又は硫酸であるのが好ましく、最も好ましくは塩酸である。呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末はまた、他の成分も含み得る。例えば、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、賦形剤などの塩を含有する。好ましい塩は、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。より好ましい塩は、ナトリウム塩である。最も好ましい塩は、塩化ナトリウムである。製剤はまた、１種又は複数種の別の治療薬を含んでもよい。
【００６０】
呼吸用乾燥粉末製剤の成分は、以下の量を有するのが好ましい。チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％、約０．０２％〜約０．２５％、又は約０．０５％〜約０．１５％である。アミノ酸は、約５％〜約４０％、約１０％〜約４０％、約１２％〜約３３％、約１５％〜約２５％、又は約１９．５％〜約２０．５％である。乾燥粉末中の酸分の範囲は、乾燥粉末中の酸分とアミノ酸（例えば、ロイシン）及び／又はチオトロピウム塩とのモル比によって決定した。呼吸用乾燥粉末中の酸とロイシンのモル比は、約０．０００５〜約５．０、約０．００１〜約２．０、約０．００２〜約１、約０．００５〜約０．５、約０．０１〜約０．１、又は約０．１〜約０．５の範囲であった。好ましい比は、約０．００２〜約１である。呼吸用乾燥粉末中の酸とチオトロピウムのモル比は、約０．５〜約２０００、約１．０〜約１０００、約２〜約１０００、約５〜約５００、約１０〜約２５０、約２５〜約１００、又は約１００〜約２５０の範囲であった。好ましい比は、約２〜約１０００である。塩は、好ましくは塩化ナトリウムであり、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約６７％〜約８４％、約７５％〜約８２％、又は約７９．５％〜約８０．５％である。１種又は複数種の任意選択の別の治療薬は、もし存在すれば、最大約３０％、約０．００１％〜約２０％、又は約０．０１％〜約１０％存在する。
【００６１】
呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、パッケージして、約１５℃〜約３０℃の温度で保存される。これらは、好ましくはパッケージ、例えば、容器中に密封し、容器内の相対湿度が、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、又は約２０％以下であるようにする。これに代わり又は加えて、容器を密封中、環境の相対湿度が、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、又は約２０％以下であるようにする。あるいは、パッケージ中、相対湿度は制御しないが、パッケージ内に乾燥剤を導入して、保存中の相対湿度を低下させる。保存中、例えば、パッケージから１ヵ月後、パッケージから２ヵ月後、パッケージから３ヵ月後、パッケージから６ヵ月後、パッケージから９ヵ月後、パッケージから１２ヵ月後、パッケージから１８ヵ月後、又はパッケージから２４ヵ月後、チオトロピウム純度及び／又は不純物を測定することができる。保存中、各治療薬の純度は、９６．０％以上であり、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの総量は、２．０％以下であり、並びに／又は不純物Ａ及び不純物Ｂは、各々１．０％以下である。
【００６２】
保存中のチオトロピウムの純度の別の範囲は、９７．０％以上、９８．０％以上、又は９９．０％以上である。不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの総量の別の範囲は、１．５％以下、１．０％以下、又は０．５％以下であり、並びに／又は不純物Ａ及び不純物Ｂは各々０．７５％以下、各々０．５％以下、又は各々０．２５％以下である。
【００６３】
パーセンテージは全て無水ベースの重量パーセンテージであり、呼吸用乾燥粒子の全成分は、総計１００％に達する。
【００６４】
エーロゾル特性
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、微小で、質量が高密度であり、しかも分散性であるのが好ましい。体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を測定するために、レーザ回折システム、例えば、Ｓｐｒａｙｔｅｃシステム（粒径分析計、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又はＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステム（乾燥分散ユニットを備えたレーザ回折センサー、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）を用いることができる。呼吸用乾燥粒子は、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて、１．０バールの分散圧設定でのレーザ回折により測定されるＶＭＧＤが、約１０ミクロン以下（例えば、約０．５μｍ〜約１０μｍ）、約５ミクロン以下（例えば、約０．５μｍ〜約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、約０．５μｍ〜約４μｍ）、約３μｍ以下（例えば、約０．５μｍ〜約３μｍ）、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約４μｍである。ＶＭＧＤは、約５ミクロン以下（例えば、約１μｍ〜約５μｍ）、又は約４μｍ以下（例えば、約１．０μｍ〜約４μｍ）であるのが好ましい。
【００６５】
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、約２．０未満（例えば、約０．９〜約２未満）、約１．７以下（例えば、約０．９〜約１．７）、約１．５以下（例えば、約０．９〜約１．５）、約１．４以下（例えば、約０．９〜約１．４）、又は約１．３以下（例えば、約０．９〜約１．３）である１バール／４バール及び／若しくは０．５バール／４バール比を有し、好ましくは、約１．５以下（例えば、約１．０〜約１．５）、並びに／又は約１．４以下（例えば、約１．０〜約１．４）の１バール／４バール及び／若しくは０．５バール／４バールを有する。
【００６６】
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、０．４ｇ／ｃｍ３超（例えば、０．４ｇ／ｃｍ３超〜約１．２ｇ／ｃｍ３）、少なくとも約０．４５ｇ／ｃｍ３（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３）、少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ３（例えば、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３）、少なくとも約０．５５ｇ／ｃｍ３（例えば、約０．５５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３）、少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ３（例えば、約０．６ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３）、又は少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。
【００６７】
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、１０ミクロン未満（例えば、約０．５ミクロン〜１０ミクロン未満）のＭＭＡＤ、好ましくは約５ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約５ミクロン）、約２ミクロン〜約５ミクロン、又は約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有する。好ましい実施形態では、ＭＭＡＤは、毎分０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの固有抵抗を有するＲＳ０１  ＵＨＲ２（ＲＳ０１  Ｍｏｄｅｌ７、Ｕｌｔｒａｈｉｇｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ２（ＵＨＲ２）Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．）などのカプセルベースの受動乾燥粉末吸入器を用いて測定され、３９ＬＰＭで測定される通り、ＭＭＡＤ範囲は、約１．０ミクロン〜約５．０ミクロンであり、あるいは、好ましいＭＭＡＤ範囲は、約３．０ミクロン〜約５．０ミクロン、又は約３．８ミクロン〜約４．３ミクロンである。別の好ましい実施形態では、ＭＭＡＤは、毎分０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの固有抵抗を有するＲＳ０１  Ｍｏｄｅｌ７、Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＨＲ）、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．などのカプセルベースの受動乾燥粉末吸入器を用いて測定され、６０ＬＰＭで測定される通り、ＭＭＡＤ範囲は、約１．０ミクロン〜約５．０ミクロンであり、あるいは、好ましいＭＭＡＤ範囲は、約２．９ミクロン〜約４．０ミクロン、又は約２．９ミクロン〜約３．５ミクロンである。
【００６８】
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、総用量の少なくとも約３５％、好ましくは少なくとも約４５％、少なくとも約６０％、約４５％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％の、約５．６ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜５．６μｍ）を有する。さらに、呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、総用量の少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、約２５％〜約６０％、又は約４０％〜約６０％の、約３．４ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜３．４μｍ）を有する。
【００６９】
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、総用量の少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、若しくは少なくとも６０％のパーセンテージとして、約５．０ミクロン未満（ＦＰＤ＜５．０μｍ）及び／又は約４．４ミクロン未満（ＦＰＤ＜５．０μｍ）のＦＰＤを有する。あるいは、チオトロピウムの場合、ＦＰＤ＜５．０μｍ又はＦＰＤ＜４．４０μｍは、約１マイクログラム〜約５マイクログラム、又は約２マイクログラム〜約５マイクログラムである。２．０ミクロン未満のＦＰＤと５．０ミクロン未満のＦＰＤの比、又は２．０ミクロン未満のＦＰＤと４．４ミクロン未満のＦＰＤの比は、０．２５未満である。
【００７０】
一部態様では、本発明は、１用量のチオトロピウムを乾燥粉末として効率的に送達する方法を提供する。１用量のチオトロピウムを送達する効率は、１８マイクログラムの名目用量のチオトロピウムを有するＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）などの標準的乾燥粉末製剤からよりも低い名目用量をカプセル中に充填して、有効量のチオトロピウムを肺に送達することに基づいて明らかにすることができる。さらに、１用量のチオトロピウムを送達する効率は、より低い名目用量がカプセル中に充填された、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のカプセルのものと類似の微粒子用量を送達することによって明らかにすることもできる。さらにまた、１用量のチオトロピウムを送達する効率は、より低い名目用量がカプセル中に充填された、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のカプセルのものと類似の約４．４ミクロン未満（ＦＰＤ＜４．４μｍ）の微粒子用量を送達することによって明らかにすることもできる。
【００７１】
本発明の一態様では、１用量のチオトロピウムを送達する効率はさらに、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）よりも低い名目用量であるが、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と同様の肺機能の改善、好ましくは、１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）の同様の変化、又はより好ましくは、定常状態におけるトラフＦＥＶ１応答の同様の変化を達成するのに有効量のチオトロピウムを肺に送達することに基づいて明らかにすることもできる。一態様では、呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子のチオトロピウムの名目用量が、１８マイクログラムのチオトロピウムであるＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の名目用量の７０％以下、５０％以下、又は好ましくは３５％以下、２５％以下、又は２０％以下、１５％以下、１０％以下、若しくは５％以下であるとき；ＦＥＶ１の変化は、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者に観察されるＦＥＶ１の変化の約８０％以上、好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者に観察されるＦＥＶ１の変化の約８５％以上、より好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者に観察されるＦＥＶ１の変化の９０％以上、又は最も好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者に観察されるＦＥＶ１の変化の約９５％以上である。
【００７２】
別の態様では、呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子のチオトロピウムの名目用量が、１８マイクログラムのチオトロピウムであるＳＰＩＲＩＶＡ（チオトロピウム臭化物）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の名目用量の７０％以下、５０％以下、又は好ましくは３５％以下、２５％以下；又は、２０％以下、１５％以下、１０％以下、若しくは５％以下であるとき；定常状態におけるトラフＦＥＶ１応答の変化は、約８０ｍＬ以上、約９０ｍＬ以上、好ましくは約１００ｍＬ以上、約１１０ｍＬ以上、約１２０ｍＬ以上である。
【００７３】
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、容器内に収容することができ、容器は、約１５ｍｇ、１０ｍｇ、７．５ｍｇ、５ｍｇ、２．５ｍｇ、又は１ｍｇの質量の呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子を収容し得る。こうした容器は、約３〜約１２マイクログラム、約３〜約９マイクログラム、約３〜約６マイクログラム、約１．５〜約１２マイクログラム、約０．５〜約６マイクログラム、約０．５〜約３マイクログラム、及び約１〜約３マイクログラムの範囲の名目用量のチオトロピウムを収容し得る。いくつかの実施形態では、容器は、約０．５マイクログラム、約１マイクログラム、約１．５マイクログラム、約２マイクログラム、約２．５マイクログラム、３マイクログラム、約６マイクログラム、約９マイクログラム、又は約１２マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含有し得る。容器は、乾燥粉末吸入器内に収納することができ、又はパッケージする、及び／若しくは個別に販売することができる。
【００７４】
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、呼吸用乾燥粉末又は粒子の最大約１５重量％の水分又は溶媒分を有してもよい。例えば、水分又は溶媒分は、最大約１０％、最大約５％、又は好ましくは約０．１％〜約３％、約０．０１％〜約１％であるか、あるいは、水分又は他の溶媒分を実質的に含まないか、又は無水である。
【００７５】
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、低吸入エネルギーで投与することができる。様々な吸入流量、容量の粉末の分散、及び様々な抵抗の吸入器からの粉末の分散を関連付けるために、吸入操作を実施するのに必要なエネルギーを計算することができる。吸入エネルギーは、方程式Ｅ＝Ｒ２Ｑ２Ｖから計算することができ、Ｅは、吸入エネルギー（ジュール）、Ｒは、吸入抵抗（ｋＰａ１／２／ＬＰＭ）であり、Ｑは、定常流量（Ｌ／分）であり、Ｖは、吸入された空気量（Ｌ）である。
【００７６】
呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、約５ジュール、約３．５ジュール、約２．３ジュール、約１．８ジュール、約１ジュール、約０．８ジュール、約０．５ジュール、又は約０．３ジュールの総吸入エネルギーが乾燥粉末吸入器に加えられるとき、乾燥粉末吸入器からの高い放出量（例えば、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％のＣＥＰＭ）を特徴とする。
【００７７】
一態様では、呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、以下の条件：総質量約１０ｍｇ、又は約５ｍｇを含有するサイズ３カプセル（総質量は、呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子から構成される）を用いた、流量３０ＬＰＭでの吸入エネルギーが、約２．３ジュールの下で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されたとき、少なくとも約８０％であるカプセル放出粉末質量を特徴とし、ここで、吸入器から放出される呼吸用乾燥粒子の体積中央幾何学径は、５ミクロン以下である。
【００７８】
一態様では、呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、以下の条件：総質量約１０ｍｇ、又は約５ｍｇを含有するサイズ３カプセル（総質量は、呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子から構成される）を用いた、流量２０ＬＰＭでの吸入エネルギーが、約１．８ジュールの下で、毎分約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されたとき、少なくとも約８０％であるカプセル放出粉末質量を特徴とし、ここで、吸入器から放出される呼吸用乾燥粒子の体積中央幾何学径は、５ミクロン以下である。
【００７９】
健常な成人の集団は、乾燥粉末吸入器についての両ＦＤＡガイダンス資料、並びに様々なＤＰＩによって成人が平均２．２Ｌの吸入量を有することを見出したＴｉｄｄｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．の論文（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｚｏｌ  Ｍｅｄ，１９（４），ｐ．４５６−４６５，２００６）に基づき、２Ｌの吸入量で、０．０２及び０．０５５ｋＰａ１／２／ＬＰＭの２つの吸入器抵抗からの流量Ｑについて、Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｚｏｌ  Ｍｅｄ，６（２），ｐ．９９−１１０，１９９３）により測定されたピーク吸気流量（ＰＩＦＲ）の値を用いることにより、快適な吸入の２．９ジュールから最大吸入の２２ジュールまでの範囲の吸入エネルギーを達成することができると予測される。
【００８０】
軽度、中度及び重度の成人ＣＯＰＤ患者は、それぞれ、５．１〜２１ジュール、５．２〜１９ジュール、及び２．３〜１８ジュールの最大吸入エネルギーを達成することができると予測される。これもまた、吸入エネルギーの方程式の流量Ｑについて測定されたＰＩＦＲ値の使用に基づく。各群について達成可能なＰＩＦＲは、吸入が行われる吸入器抵抗の関数である。Ｂｒｏｅｄｅｒｓらの論文（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ，１８，ｐ．７８０−７８３，２００１）を用いて、抵抗が各々０．２１及び０．０３２ｋＰａ１／２／ＬＰＭの２つの乾燥粉末吸入器からの最大及び最小達成可能ＰＩＦＲを予測した。
【００８１】
同様に、成人喘息患者は、ＣＯＰＤ集団及びＢｒｏｅｄｅｒｓらのＰＩＦＲデータと同じ仮定に基づき、７．４〜２１ジュールの最大吸入エネルギーを達成することができると予測される。
【００８２】
健常な成人及び小児、ＣＯＰＤ患者、５歳以上の喘息患者、及びＣＦ患者は、例えば、本発明の呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末を空にして、分散するのに十分な吸入エネルギーを供給することができる。
【００８３】
本発明の利点は、広範囲の流量にわたって良好に分散すると共に、比較的流量非依存的である粉末を生成することである。本発明の呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、広範な患者集団のために、単純な、受動ＤＰＩの使用を可能にする。
【００８４】
乾燥粉末及び乾燥粒子を調製する方法
呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末は、任意の好適な方法を用いて調製することができる。呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子を調製するための多くの好適な方法は、当技術分野においてごく一般的であり、シングル及びダブルエマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、噴霧−凍結乾燥、粉砕（例えば、ジェットミル）、ブレンド、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、シンプル及び複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ２）、超音波照射下の結晶生成、ナノ粒子凝集体形成の使用を含む好適な方法、並びにこれらの組み合わせを含む他の好適な方法が挙げられる。呼吸用乾燥粒子は、当分野では公知のマイクロスフィア又はマイクロカプセルを製造する方法を用いて製造することができる。これらの方法は、所望の空気力学特性（例えば、空気力学粒径及び幾何粒径）を備えた呼吸用乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用することができる。所望であれば、粒度などの所望の特性を備えた呼吸用乾燥粒子は、篩い分けなどの好適な方法を用いて、選択することができる。
【００８５】
粒度及び密度などの所望の特性を備えた呼吸用乾燥粒子を選択する好適な方法としては、湿式又は乾式篩い分け、乾式篩い分け、及び空気力学分類器（例えば、サイクロン）が挙げられる。
【００８６】
呼吸用乾燥粒子は、噴霧乾燥するのが好ましい。好適な噴霧乾燥技術は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓにより“Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されている。一般に、噴霧乾燥中、加熱空気又は窒素などの高温ガスを用いて、連続的な液体フィードを噴霧乾燥することにより形成される液滴から溶媒蒸発させる。高温空気を使用する場合には、その使用前に、空気中の水分を少なくとも部分的に除去する。窒素ガスを使用する場合には、窒素ガスは、「乾燥」状態で供給することができるため、さらなる水蒸気がガスと結合することはない。所望であれば、噴霧乾燥ランの開始前に、「乾燥」窒素を超える固定値に窒素又は空気の水分レベルを設定することができる。所望であれば、乾燥粒子を調製するのに用いられる噴霧乾燥又は他の装置（例えば、ジェットミル装置）は、呼吸用乾燥粒子の生成中にその幾何粒径を決定するインライン幾何粒度計、及び／又は呼吸用乾燥粒子の生成中にその空気力学粒径を決定するインライン空気力学粒度計を含んでもよい。
【００８７】
噴霧乾燥の場合、好適な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒、水性−有機混合物又はエマルジョン）中に生成しようとする乾燥粒子の成分を含有する溶液、エマルジョン又は懸濁液を噴霧装置により乾燥容器に分布させる。例えば、ノズル又は回転噴霧器を用いて、溶液又は懸濁液を乾燥容器に分布させることができる。ノズルは、二流体ノズルであってよく、これは、内部混合セットアップ又は外部混合セットアップである。あるいは、４−又は２４−羽根車を備える回転噴霧器を用いてもよい。好適な噴霧乾燥器は、回転噴霧器又はノズルのいずれかを装備してもよく、例として、Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ又はＭｏｄｅｌ  ＰＳＤ−１が挙げられ、いずれも、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｎｍａｒｋ）製である。実際の噴霧乾燥条件は、部分的に、噴霧乾燥溶液又は懸濁液の組成及び材料の流量に応じて変動し得る。当業者であれば、噴霧乾燥しようとする溶液、エマルジョン又は懸濁液の組成、所望の粒子特性及びその他の要因に基づいて、適切な条件を決定することができよう。一般に、噴霧乾燥器の入口温度は、約９０℃〜約３００℃であり、好ましくは約１８０℃〜約２８５℃である。別の好ましい範囲は、約１３０℃〜約２００℃である。噴霧乾燥器の出口温度は、供給温度及び乾燥する材料の特性などの要因に応じて変動し得る。一般に、出口温度は、約５０℃〜約１５０℃、好ましくは約９０℃〜約１２０℃、又は約９８℃〜約１０８℃である。別の好ましい温度範囲は、約４０℃〜約１１０℃、好ましくは約５０℃〜約９０℃である。所望であれば、生成される呼吸用乾燥粒子は、例えば、篩を用いて、体積粒度別に分別するか、又はサイクロンを用いて、空気力学粒度別に分別する、及び／又は当業者には周知の技術を用いて、密度に応じてさらに分離することができる。
【００８８】
噴霧乾燥器の別の例として、ＰｒｏＣｅｐＴ  Ｆｏｒｍａｔｒｉｘ  Ｒ＆Ｄ噴霧乾燥器（ＰｒｏＣｅｐＴ  ｎｖ，Ｚｅｌｚａｔｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）が挙げられる。ＢＵＥＣＨＩ  Ｂ−２９０  ＭＩＮＩ  ＳＰＲＡＹ  ＤＲＹＥＲ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。噴霧乾燥器の入口温度のさらに別の好ましい範囲は、約１８０℃〜約２８５℃である。噴霧乾燥器の出口温度のさらに別の好ましい温度範囲は、約４０℃〜約１１０℃、好ましくは約５０℃〜約９０℃である。
【００８９】
本発明の呼吸用乾燥粒子を調製するためには、概して、乾燥粉末の所望の成分を含有する溶液、エマルジョン又は懸濁液（すなわち、原料）を調製し、好適な条件下で噴霧乾燥する。好ましくは、原料中の溶解又は懸濁固形物濃度は、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、又は少なくとも約１００ｇ／Ｌである。原料は、好適な溶媒中に好適な成分（例えば、塩、賦形剤、その他の活性成分）を溶解又は懸濁させることによって単一溶液又は懸濁液を調製することにより、取得することができる。溶媒、エマルジョン又は懸濁液は、配合物を形成する乾燥及び／若しくは液体成分のバルク混合又は液体成分の静的混合などの任意の好適な方法を用いて、調製することができる。例えば、静的混合を用いて、親水性成分（例えば、水溶液）と疎水性成分（例えば、有機溶液）を合わせることにより、配合物を形成することができる。次に、配合物を噴霧して、液滴を生成することができ、これを乾燥させて、呼吸用乾燥粒子を形成する。静的ミキサー中で成分を合わせた直後に噴霧ステップを実施するのが好ましい。あるいは、噴霧ステップは、バルク混合した溶液で実施する。
【００９０】
原料、又は原料の成分は、有機溶媒、水性溶媒又はそれらの混合物などの任意の好適な溶媒を用いて調製することができる。使用することができる好適な有機溶媒として、限定はしないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコールが挙げられる。その他の有機溶媒として、限定はしないが、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが挙げられる。使用することができる共溶媒として、水性溶媒及び有機溶媒、例えば、限定はしないが、前述の有機溶媒が挙げられる。水性溶媒は、水と緩衝液を含む。
【００９１】
呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末を製造した後、例えば、サイクロンを用いた濾過又は遠心分離により分離して、好ましい粒度分布を有する粒子サンプルを提供することができる。例えば、サンプル中の呼吸用乾燥粒子の約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超が、選択された範囲内の粒径を有し得る。特定のパーセンテージの呼吸用乾燥粒子が含まれる選択範囲は、例えば、約０．１〜約３ミクロンＶＭＧＤなど、本明細書に記載する粒度範囲のいずれであってもよい。
【００９２】
原料又は原料の成分は、任意の所望のｐＨ、粘度又はその他の特性を有し得る。所望であれば、溶媒又は共溶媒又は形成された混合物に、ｐＨバッファーを添加することができる。概して、混合物のｐＨは、約２〜約５の範囲である。
【００９３】
呼吸用乾燥粒子の直径、例えば、そのＶＭＧＤは、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  Ｉｌｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｌｕｔｏｎ，Ｂｅｄｓ，Ｅｎｄｌａｎｄ）などの電気検知帯計、又はＨＥＬＯＳシステム（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）若しくはＭａｔｅｒｓｉｚｅｒシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）などのレーザ回折計を用いて測定することができる。粒子の幾何粒径を測定するためのその他の計器は、当技術分野において公知である。サンプル中の呼吸用乾燥粒子の直径は、粒子の組成及び合成方法などの要因に応じて変動し得る。サンプル中の呼吸用乾燥粒子の分布は、呼吸系内の標的部位への最適な沈着を可能にするように選択することができる。
【００９４】
飛行時間（ＴＯＦ）計測を用いて、空気力学粒径を決定することができる。例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ（ＡＰＳ）Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＴＳＩ  Ｉｎｃ．，Ｓｈｏｒｅｖｉｅｗ，ＭＮ）などの計器を用いて、空気力学粒径を測定することができる。ＡＰＳは、個々の呼吸用乾燥粒子が２つの固定レーザビームの間を通過するのにかかった時間を計測する。
【００９５】
空気力学粒径は、従来の重力沈降法を用いて、実験により直接決定することができ、この方法では、呼吸用乾燥粒子のサンプルが特定の距離を沈降するのに要した時間を計測する。質量中央空気力学径を測定する間接的方法として、アンデルセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ）、ネクスト・ジェネレーション・インパクター（ｎｅｘｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）、及びマルチステージ・リキッド・インピンジャー（ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｉｍｐｉｎｇｅｒ）（ＭＳＬＩ）法が挙げられる。粒子の空気力学径を測定する方法及び計器は、当技術分野で公知である。
【００９６】
タップ密度は、粒子を特徴付けるエンベロープ質量密度の測度である。タップ密度は、粒子のエンベロープ質量密度の近似値として当分野で受け入れられている。統計的に等方性の形状の粒子のエンベロープ質量密度は、粒子の質量を、粒子を封入することができる最小スフィアエンベロープ体積で割ったものとして定義される。低タップ密度に寄与し得る特徴として、不規則な表面組織、高い粒子凝集性及び多孔質構造が挙げられる。タップ密度は、Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ，ＮＣ）、ＧｅｏＰｙｃ（商標）計器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）、又はＳＯＴＡＸ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ＴｅｓｔｅｒモデルＴＤ２（ＳＯＴＡＸ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ）など、当業者には周知の計器を用いることにより、測定することができる。タップ密度は、ＵＳＰ  Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１０ｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，４９５０−４９５１，１９９９の方法を用いて決定することができる。
【００９７】
微粒子画分は、分散粉末のエーロゾル性能を明らかにするための一方法として用いることができる。微粒子画分は、空中浮遊呼吸用乾燥粒子の粒度分布を表すものである。Ｃａｓｃａｄｅインパクターを用いた重量分析は、空中浮遊呼吸用乾燥粒子のサイズ分布、又は微粒子画分を測定する一方法である。アンデルセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ）は、空気力学粒度に基づき、エーロゾルを９つの個別の画分に分離することができる８ステージインパクターである。各ステージのサイズカットオフは、ＡＣＩが作動する流量に応じて変動する。ＡＣＩは、一連のノズル（すなわち、ジェットプレート）と衝突面（すなわち、衝突ディスク）から成る複数のステージから構成される。各ステージで、エーロゾル流は、ノズルを通過して、表面に衝突する。エーロゾル流中で十分大きな慣性を有する呼吸用乾燥粒子は、プレートに衝突することになる。プレートに衝突するのに十分な慣性を持たない、より小さな呼吸用乾燥粒子は、エーロゾル流内に残留して、次のステージに運搬されることになる。ＡＣＩの連続した各ステージは、より小さな呼吸用乾燥粒子が、連続した各ステージで回収され得るように、より高いエーロゾル速度を有する。特に、８ステージＡＣＩは、最終回収フィルタを含め、ステージ２及びそれより低い全ステージで回収される粉末の画分が、４．４ミクロン未満の空気力学粒径を有する呼吸用乾燥粒子から構成されるように較正される。上記の較正による空気流は、約６０Ｌ／分である。
【００９８】
所望であれば、２ステージ短縮ＡＣＩを用いて、微粒子画分を測定することもできる。２ステージ短縮ＡＣＩは、８ステージＡＣＩのステージ０及び２のみと、最終回収フィルタとから構成され、２つの個別の粉末画分の回収を可能にする。具体的には、２ステージ終結ＡＣＩを較正して、ステージ２で回収される粉末の画分が、５．６ミクロン未満、且つ３．４ミクロン超の空気力学粒径を有する呼吸用乾燥粒子から構成されるようにする。従って、ステージ２を通過して、最終回収フィルタ上に沈着する粉末の画分は、３．４未満の空気力学粒径を有する呼吸用乾燥粒子から構成される。上記の較正による空気流は、約６０Ｌ／分である。
【００９９】
ＦＰＦ（＜５．６）は、患者の肺に到達することを可能にする粉末の画分と相関することが立証されているのに対し、ＦＰＦ（＜３．４）は、患者の肺深部に到達する粉末の画分と相関することが立証されている。これらの相関は、粒子最適化のために用いることができる量的指標を提供する。
【０１００】
放出量は、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，米国薬局方協会（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７の方法を用いて、決定することができる。この方法は、患者への投与を模倣するようにセットアップされたｉｎ  ｖｉｔｒｏ装置を使用する。
【０１０１】
ＡＣＩを用いて、放出量を概算することができ、これを本明細書では、重量測定回収量及び分析回収量と呼ぶ。「重量測定回収量」は、ＡＣＩの全ステージのフィルタ上で計量した粉末と名目量との比として定義される。「分析回収量」は、全ステージ、全ステージのフィルタ、及びＡＣＩの吸気ポートのすすぎから回収された粉末と、名目量との比として定義される。
【０１０２】
放出量を概算する別の方法は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の作動時にどれだけの粉末がその容器、例えば、カプセル又はブリスターから排出されたかを決定することである。これは、カプセルから排出されたパーセンテージを計算に入れるが、ＤＰＩに付着する粉末は一切計算に入れない。放出粉末質量は、吸入器作動前の用量を有するカプセルの重量と、吸入器作動後のカプセルの重量の差である。この測定値は、カプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）と呼ぶことができ、又は「ショット重量」と呼ばれることもある。
【０１０３】
マルチステージ・リキッド・インピンジャー（Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔａｇｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｉｍｐｉｎｇｅｒ）（ＭＳＬＩ）は、微粒子画分を計測するために使用することができる別の装置である。マルチステージ・リキッド・インピンジャーはＡＣＩと同じ原理で動作するが、ＭＳＬＩは、８ステージではなく、５ステージを有する。さらに、各ＭＳＬＩステージは、固体プレートではなく、エタノール湿潤ガラスフリットから構成される。湿潤させたステージを用いて、ＡＣＩ使用の場合に起こり得る粒子の跳ね返り及び再混入を防止する。
【０１０４】
ネクスト・ジェネレーション・ファーマスーティカル・インパクター（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）もまた、微粒子画分を測定するために使用することができる別の装置である。ＮＧＩは、空気力学粒度に基づき、エーロゾルを９つの個別の画分に分離することができる８ステージインパクターである。各ステージのサイズカットオフは、ＮＧＩが作動する流量に基づいて変わる。ＮＧＩは、一連のノズル（すなわち、ジェットプレート）と衝突面（すなわち、衝突ディスク）から成る複数のステージから構成される。各ステージで、エーロゾル流は、ノズルを通過して、表面に衝突する。十分大きな慣性を有するエーロゾル流中の呼吸用乾燥粒子は、プレートに衝突する。プレートに衝突するのに十分な慣性を持たない、より小さな呼吸用乾燥粒子は、エーロゾル流内に残留して、次のステージに運搬されることになる。ＮＧＩの連続した各ステージは、より小さな呼吸用乾燥粒子が、連続した各ステージで回収され得るように、ノズルにおいてより高いエーロゾル速度を有する。特に、８ステージＮＧＩは、最終回収フィルタを含め、ステージ２及びそれより低い全ステージで回収される粉末の画分が、４．４ミクロン未満の空気力学粒径を有する呼吸用乾燥粒子から構成されるように較正される。上記の較正による空気流は、約６０Ｌ／分である。
【０１０５】
幾何粒度分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃなどのレーザ回折計器の使用により、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から放出された後の呼吸用乾燥粉末について測定することができる。開放ベンチ構成に吸入器を取り付けて、気密シールをＤＰＩの空気入口側に施し、排出エーロゾルが外部流としてのレーザビームを垂直に通過するようにする。このようにして、既知流量が、正圧によりＤＰＩを吹き抜けて、ＤＰＩを空にすることができる。こうして得られるエーロゾルの幾何粒度分布は、吸入時間にわたり、典型的には１０００Ｈｚで採取したサンプルを用いて光検出器により測定し、また、Ｄｖ５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０μｍを計測し、吸入時間にわたって平均する。
【０１０６】
呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末の水分は、カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定機、又は熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）又は熱重量測定（Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＴＤＡ）により計測することができる。カール・フィッシャー滴定は、電量滴定又は定量滴定を用いて、サンプル中の微量の水を測定する。ＴＧＡは、温度の関数（一定の加熱速度を有する）、又は時間の関数（一定の温度及び／又は一定の質量損失を有する）として計測される。ＴＧＡを用いて、試験する材料の水分又は残留溶媒分を測定することもできる。
【０１０７】
本発明はまた、本明細書に記載する方法のいずれかを用いて生成された呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末にも関する。
【０１０８】
本発明の呼吸用乾燥粒子はまた、呼吸用乾燥粒子が含む治療薬及び賦形剤の化学的、物理的、エーロゾル、及び固体状態の安定性も特徴とし得る。成分である塩の化学的安定性は、貯蔵寿命、適正な保存条件、並びに投与のための許容される環境、生物学的適合性、及び塩の有効性などの呼吸用粒子の重要な特徴に影響を及ぼし得る。化学的安定性は、当分野で公知の技術を用いて評価することができる。化学的安定性を評価するために用いることができる技術の一例として、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）がある。
【０１０９】
酸分を含有する乾燥粉末及び乾燥粒子を調製する方法
呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、好適な方法を用いて、例えば、強酸、例えば、塩酸などの好適な酸を水性原料に添加した後、原料を噴霧乾燥することにより、製剤化して、酸分を含有させることができる。乾燥粉末の成分を含む原料は、任意の好適な方法を用いて製造することができる。一例では、チオトロピウム塩（例えば、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩化物、又はこれらの組み合わせ）、アミノ酸（例えば、ロイシン）、及びその他の所望の賦形剤、例えば、塩（例えば、塩化ナトリウム）を好適な溶媒（例えば、水）に添加した後、酸を混合物に添加する。溶液は、それが透明になるまで攪拌することにより、原料を生成する。添加する酸の量は、時間の経過による噴霧乾燥呼吸用乾燥粉末中のチオトロピウム不純物の増加を低減するのに十分な量である。一般に、酸は、以下：１）原料中の酸とアミノ酸（例えば、ロイシン）、又は２）原料中、及び相応して呼吸用乾燥粉末中の酸とチオトロピウム塩の所望のモル比を達成するように添加する。以下：１）原料中の酸とアミノ酸（例えば、ロイシン）、及び／又は２）原料中、及び相応して呼吸用乾燥粉末中の酸とチオトロピウム塩の好適なモル比は、本明細書に記載する。一部の好ましい実施形態では、原料は、０．００２〜約１の範囲の酸とアミノ酸のモル比、及び／又は約２〜約１０００の範囲の酸とチオトロピウムのモル比を含む。次に、噴霧ノズル（例えば、二流体ノズル）を用いて、原料溶液を噴霧乾燥器中に注入する。ノズルは、液体原料を液滴に噴霧し、これらの液滴が噴霧乾燥器内で乾燥して、呼吸用乾燥粒子を形成する。これらの粒子は、噴霧乾燥器から出て、収集器（例えば、バグハウスフィルタ又はサイクロン）に向かう。収集された呼吸用乾燥粒子含有呼吸用乾燥粉末は、カプセルベースのＤＰＩ、ブリスターベースのＤＰＩ、又はレザバーベースのＤＰＩなどの乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）での使用のために容器に充填されるまで保存される。
【０１１０】
チオトロピウムの化学的完全性及びその不純物の測定
呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末中に存在するチオトロピウム分は、紫外線（ＵＶ）検出器を備える高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて計測することができる。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｌｄ，ＭＡ）によるＵＶ検出を備えたＨＰＬＣシステム（ＨＰＬＣ−ＵＶ；Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｌｄ，ＭＡ）を用いてＨＰＬＣ法を実施することにより、０．０３μｇ／ｍＬ〜１．２７μｇ／ｍＬの範囲のチオトロピウムを検出して、定量した。ＨＰＬＣ−ＵＶシステムは、１００μＬの注入量、４０℃のカラム温度、２４０ｎｍの検出波長、及び０．１％トリフルオロ酢酸（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）及びアセトニトリル（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）（８５：１５）の移動相を用いた定組成溶離を用いてセットアップすることにより、１０分のランタイムでチオトロピウム分を決定した。結果は、チオトロピウム及びチオトロピウム臭化物分の両方として記録する。
【０１１１】
チオトロピウム含有の呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末の純度テストは、例えば、２つの異なる分析方法により測定することができる。２４０ｎｍでのＵＶ検出を備えたＺｏｒｂａｘ、ＳＢ−Ｃ３（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ）３．５μｍカラムを用いた逆相勾配ＨＰＬＣ法を用いて、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ２４２０  Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅに概説される通り、関連物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦ（表１に記載する）を検出する。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ勾配法では、四重極型質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ    ＨＩＬＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ）３．０μｍカラムを使用することにより、正のエレクトロスプレーイオン化及び１７０〜９４ｍ／ｚのトランジッションを用いて関連物質Ｇ及びＨを検出する。
【０１１２】
治療用途及び方法
本発明の呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、呼吸器への投与に適している。本発明の乾燥粉末及び乾燥粒子は、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、嚢胞性線維症、肺実質炎症状態などの呼吸器（例えば、肺）疾患の治療、並びにこれらの慢性疾患の急性増悪、例えば、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染若しくは寄生体感染、又は環境アレルゲン及び刺激因子により引き起こされる増悪の治療、その発生若しくは重症度の低減、及び／又は予防のために、それを必要とする被験者に投与することができる。好ましい実施形態では、肺疾患は、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、又は喘息である。所望であれば、呼吸用乾燥粉末を含む呼吸用乾燥粉末は、経口投与することができる。
【０１１３】
第１の態様では、本発明は、肺疾患を治療する方法であり；第２の態様では、本発明は、急性増悪の治療、その発生若しくは重症度の低減、又は予防のための方法であり；第３の態様では、本発明は、炎症を軽減する方法であり；第４の態様では、本発明は、症状を緩和する方法であり；並びに、第５の態様では、本発明は、肺機能を改善する方法であり；これらの態様の全ては、呼吸疾患及び／又は慢性肺疾患を有する患者を対象とする。疾患は、本明細書に記載される通り、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、嚢胞性線維症などを含み、それが必要な被験者の呼吸器に有効量の呼吸用乾燥粒子又は乾燥粉末を投与するステップを含む。好ましい実施形態では、肺疾患は、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、又は喘息である。
【０１１４】
呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末は、任意の好適な方法、例えば、点滴技術、及び／又は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）又は定量吸入器（ＭＰＩ）などの吸入装置を用いて、それを必要とする被験者の呼吸器に投与することができる。ＤＰＩ構成は、以下：１）単回用量カプセルＤＰＩ、２）複数回用量ブリスターＤＰＩ、及び３）複数回用量レザバーＤＰＩを含む。いくつかの代表的なカプセルベースのＤＰＩユニットを以下に挙げる：ＲＳ−０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（登録商標）（ＲＨ  ＆  Ｔ，Ｉｔａｌｙ）、Ｂｒｅｅｚａｌｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＩＲ（登録商標）（Ｃｉｖｉｔａｓ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ（登録商標）（Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ，Ｍａｉｎｅ）、及びＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｅ  Ｒｏｒｅｒ）。Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ，Ｌｏｕｇｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒｓ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）及びＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒｓ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。いくつかの代表的な単位用量ＤＰＩを以下に挙げる：Ｃｏｎｉｘ（登録商標）（３Ｍ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、Ｃｒｉｃｋｅｔ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｄｒｅａｍｂｏａｔ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｏｃｃｏｒｉｓ（登録商標）（Ｔｅａｍ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）、Ｓｏｌｉｓ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ）、Ｔｒｉｖａｉｒ（登録商標）（Ｔｒｉｍｅｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｃａｎａｄａ）、Ｔｗｉｎｃａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）。いくつかの代表的なブリスターベースのＤＰＩユニットを以下に挙げる：Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ），ＵＫ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧＳＫ）、Ｔａｐｅｒ  Ｄｒｙ（登録商標）（３Ｍ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）（ＧＳＫ）、Ｔｗｉｎｃｅｒ（登録商標）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、Ａｓｐｉｒａｉｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ａｃｕ−Ｂｒｅａｔｈｅ（登録商標）（Ｒｅｐｉｒｉｃｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡ）、Ｅｘｕｂｒａ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，���Ｋ）、Ｏｍｎｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ，ＵＳＡ）、Ｍｕｌｔｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｃｉｐｌａ，Ｉｎｄｉａ）Ｐｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｐｔａｒ）、Ｔｅｃｈｎｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、及びＸｃｅｌｏｖａｉｒ（登録商標）（Ｍｙｌａｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。いくつかの代表的なレザバーベースのＤＰＩユニットを以下に挙げる：Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｎｅｘｔ  ＤＰＩ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｅｄａ）、Ｐｕｌｍｏｊｅｔ（登録商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｓｋｙｅｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ）、Ｄｕｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｔａｉｆｕｎ（登録商標）（Ａｋｅｌａ）、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、及びＴｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｍｅｒｃｌ）、並びに当業者には周知のその他。
【０１１５】
一般に、吸入装置（例えば、ＤＰＩ）は、単回吸入で最大量の乾燥粉末又は乾燥粒子を送達することができ、これは、ブリスター、カプセル（例えば、１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、及び２００μｌのそれぞれの容積に対して、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、及び４）又は乾燥粉末若しくは乾燥粒子を吸入器内に収容するその他の手段に関する。ブリスターは、約３６０マイクロリットル以下、約２７０マイクロリットル以下の容積を有するのが好ましく、又は約２００マイクロリットル以下、約１５０マイクロリットル以下、又は約１００マイクロリットル以下の容積を有するのがさらに好ましい。好ましくは、カプセルは、サイズ２カプセル、又はサイズ４カプセルである。より好ましくは、カプセルは、サイズ３カプセルである。従って、所望の用量又は有効量の送達は、２回以上の吸入を必要とし得る。好ましくは、それが必要な被験者に投与される各用量は、有効量の呼吸用乾燥粒子又は乾燥粉末を含有し、約４回以下の吸入を用いて投与される。例えば、各用量の呼吸用乾燥粒子又は乾燥粉末は、単回吸入、又は２、３、若しくは４回の吸入で投与することができる。呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末は、受動ＤＰＩを用いて、１回の吸込みで作動されるステップで投与されるのが好ましい。このタイプの装置を用いる場合、被験者の吸入のエネルギーが、呼吸用乾燥粒子を分散させると共に、粒子を呼吸器中に引き入れる。
【０１１６】
呼吸用乾燥粒子又は乾燥粉末は、要望される通りに、吸入によって呼吸器内の所望の部位に送達することができるのが好ましい。約１ミクロン〜約３ミクロンの空気力学粒径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を肺深部に送達できることはよく知られている。例えば、約３ミクロン〜約５ミクロンのより大きなＭＭＡＤは、中央及び上気道に送達することができる。従って、理論に拘束されることは意図しないが、本発明は、約１ミクロン〜約５ミクロン、好ましくは、約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有し、これは、上気道又は肺深部よりも中央気道に多くの治療薬用量を優先的に沈着させる。
【０１１７】
乾燥粉末吸入器の場合、口腔沈着は、慣性衝突に支配されるため、エーロゾルのストローク（Ｓｔｏｋｅ）数によって特徴付けられる（ＤｅＨａａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３５（３），３０９−３３１，２００３）。同等の吸入器形状、呼吸パターン及び口腔の形状の場合、ストローク数、そして、口腔沈着は、主として、吸入される粉末の空気力学粒度により影響を受ける。従って、粉末の口腔沈着に寄与する因子には、個々の粒子の粒度分布及び粉末の分散性が含まれる。個々の粒子のＭＭＡＤが大き過ぎる、例えば、５μｍを超えると、より大きな割合の粉末が口腔内に沈着する。同様に、粉末の分散性が低ければ、これは、粒子が、乾燥粉末吸入器から出て、凝集体として口腔に入ることを示している。凝集した粉末は、凝集体と同じくらいの大きさの個別の粒子と同様に空気力学的に動作するため、個々の粒子が微小（例えば、５ミクロン以下のＭＭＡＤ）であっても、吸入粉末の粒度分布は、５μｍを超えるＭＭＡＤを有することから、口腔沈着の増大を招く。
【０１１８】
そのため、粉末が、呼吸器の所望の領域に確実に沈着するように、粒子が、微小で、高密度、且つ分散性である粉末を取得するのが望ましい。例えば、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、約５ミクロン以下、約１ミクロン〜約５ミクロン、好ましくは約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有し；高密度粒子、例えば、高いタップ密度を有し、及び／又は例えば、０．４ｇ／ｃｍ３超、０．４ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３超、約０．４５ｇ／ｃｍ３以上、約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、約０．５ｇ／ｃｍ３以上、約０．５５ｇ／ｃｍ３以上、約０．５５ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３、若しくは約０．６ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３などのエンベロープ密度が望ましく；且つ高度に分散性である（例えば、約２．０以下、好ましくは約１．５以下、若しくは約１．４以下の１／４バール、あるいは、０．５／４バール）。タップ密度及び／又はエンベロープ密度並びにＭＭＡＤは、下記の式：
ＭＭＡＤ＝ＶＭＧＤ＊ｓｑｔ（エンベロープ密度又はタップ密度）
を用いて、ＶＭＧＤと理論的に関係付けられる。
【０１１９】
定量投与容器を用いて、多量の治療薬を送達することが要望される場合には、より高いタップ密度及び／又はエンベロープ密度の粒子が望ましい。
【０１２０】
本発明の呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、呼吸系を介した薬物送達に好適な組成物で使用することができる。例えば、こうした組成物は、本発明の呼吸用乾燥粒子と、１種又は複数種の別の粒子若しくは粉末、例えば、別の活性剤を含有するか、又は１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤から成る、若しくはこうした賦形剤からほぼ成る乾燥粒子若しくは粉末とのブレンドを含んでもよい。呼吸用乾燥粒子は、１０ミクロン超、２０ミクロン〜５００ミクロン、及び好ましくは２５ミクロン〜２５０ミクロンである大きなラクトース担体粒子などのラクトースと、乾燥粒子のブレンドを含み得る。
【０１２１】
本発明の方法に使用するのに好適な呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、上気道（すなわち、中咽頭及び喉頭）、下気道（気管、それに続く気管支及び細気管支への分岐部）、並びに終末細気管支（これは、呼吸細気管支に分かれた後、最終呼吸領域である気胞又は肺深部に到る）を通過することができる。本発明の一実施形態では、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末の集団の大部分は、肺深部に沈着する。本発明の別の実施形態では、送達は、主として中央気道に向かう。別の実施形態では、送達は、上気道に向かう。好ましい実施形態では、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末の集団の大部分は、誘導気管支内に沈着する。
【０１２２】
所望の治療効果をもたらす投与間の好適な間隔は、病状の重症度、被験者の全身の健康状態、及び呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末に対する被験者の忍容性並びにその他の考察事項に基づいて決定することができる。上記及びその他の考察事項に基づいて、臨床医は、投与間の適切な間隔を決定することができる。一般に、呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、必要に応じて、１日に１回、２回又は３回投与される。
【０１２３】
要望又は指示される場合、本明細書に記載する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末は、１種又は複数種の他の治療薬と一緒に投与することができる。他の治療薬は、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、若しくは皮下注射）、局所投与、吸入（例えば、気管支内、鼻内若しくは口腔吸入、点鼻剤）により、直腸、膣などの任意の好適な経路により投与することができる。呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末は、他の治療薬の投与前、投与と実質的に同時、又は投与後に投与することができる。好ましくは、呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末並びに他の治療薬は、それらの薬理学的活性の実質的な重複がもたらされるように投与する。
【０１２４】
本発明の別の態様では、本発明の乾燥粒子を含む乾燥粉末は、乾燥粉末を生理学的に許容される溶媒中で再構成した後、口若しくは鼻、又は静脈内経路で患者に投与するのに好適である。口からの投与の場合、液剤をエーロゾル適用して、口から吸入することにより、患者の気道の深部へと送達することができる。あるいは、乾燥粒子を含む乾燥粉末を粉末、噴霧又はエーロゾルとして口に直接投与してもよい。鼻からの投与の場合、乾燥粒子を含む乾燥粉末は、局所送達、又は患者の呼吸器の他の部分への送達のいずれかのために、粉末、噴霧又はエーロゾルとして鼻に直接投与することができる。静脈内投与の場合、粉末を生理学的に許容される溶媒で再構成することができる。次に、当技術分野では公知の方法のいずれか、例えば、静脈内注射により、これを投与することができる。
【０１２５】
液剤
液剤は、チオトロピウムなどの１種又は複数種の治療薬と、溶液、懸濁液、エマルジョン又はスラリーとしての１種又は複数種の賦形剤を含有する液体を含む。液剤は、製剤中に存在するチオトロピウムなどの治療薬を必要とする患者に投与するのに好適な医薬液剤であってよい。液剤はまた、噴霧乾燥などにより呼吸用乾燥粒子などの乾燥粒子を形成するために、液体を除去するプロセスに供給するのに好適な原料液剤であってもよい。
【０１２６】
液剤は、活性成分としてチオトロピウムを含有する。任意の形態のチオトロピウムを用いてよいが、液剤を製造するために液体に添加される好ましいチオトロピウム塩は、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩化物、及びこれらの組み合わせが挙げられる。液剤はまた、チオトロピウムと一緒に別の治療薬を含有してもよく、そうした治療薬として、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）などのコルチコステロイド、長時間作用βアゴニスト（ＬＡＢＡ）、短時間作用βアゴニスト（ＳＡＢＡ）、抗炎症薬、二機能性ムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト（ＭＡＢＡ）、及びこれらの任意の組み合わせなどが挙げられる。液剤は、アミノ酸を含有する。アミノ酸は、例えば、ロイシン又はグリシンであってよい。液剤は、任意選択で、塩、炭水化物、糖アルコールなどの別の賦形剤を含有してもよい。塩は、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などであってよい。例えば、塩は、塩化ナトリウムであってよい。炭水化物は、例えば、マルトデキストリン又はラクトースであってよい。糖アルコールは、例えば、マンニトールであってよい。液剤はまた、強酸などの酸も含有する。いくつかの例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、及び硫酸が挙げられる。液剤中の成分は、記載するモル比が維持されれば、いずれのパーセンテージであってもよい。しかし、液剤中の成分の重量パーセンテージの例は、溶質又は無水ベースで、以下の通りである：チオトロピウム塩は、約０．０１％〜約０．５％であってよく、アミノ酸は、約５％〜約４０％であってよく、任意選択のナトリウム塩、例えば、塩化ナトリウムは、約５０％〜約９０％であってよく、任意選択の１種又は複数種の別の治療薬は、最大約３０％であってよく、ここで、パーセンテージは全て、無水ベースの重量パーセンテージであり、液剤の全成分は総計１００％に達する。
【０１２７】
液剤中の成分の範囲は、溶質ベースで表示されるとき、以下の通りである。酸とアミノ酸のモル比は、約０．０００５〜約５．０、約０．００１〜約２．０、約０．００２〜約１、約０．００５〜約０．５、約０．０１〜約０．１、又は約０．１〜約０．５の範囲であった。好ましい実施形態において、この比は、約０．００２〜約１である。液剤中の酸とチオトロピウムのモル比は、約０．５〜約２０００、約１．０〜約１０００、約２〜約１０００、約５〜約５００、約１０〜約２５０、約２５〜約１００、又は約１００〜約２５０の範囲であった。好ましい実施形態において、この比は、約２〜約１０００である。上記に代わり、又は加えて、酸は、十分な量で製品に添加し、例えば、原料のｐＨは、２．０〜５．０、２．５〜４．０、又は３〜３．５である。
【０１２８】
液剤が、医薬液剤であるとき、患者に対し、口（例えば、口腔投与、洗口剤、マウスリンスなど）又は鼻（例えば、鼻内投与、鼻洗浄剤、鼻うがい剤、副鼻腔など）に、あるいは、口若しくは鼻から上気道（例えば、咽頭、喉頭）、又は気道深部（例えば、気管、気管支、細気管支、及び肺胞）などの呼吸器に投与することができる。あるいは、医薬液剤は、静脈内投与することもできる。エーロゾル適用は、例えば、加圧定量吸入器、ミスト若しくはソフトミスト吸入器、又はネブライザーを用いて達成することができる。口又は鼻からの投与の場合、液体製剤は、局所送達又は患者の呼吸器の他の部分への送達のいずれかのために噴霧若しくはエーロゾル適用することができる。口へのエーロゾル適用は、例えば、加圧定量吸入器、ミスト若しくはソフトミスト吸入器、又はネブライザーを用いて達成することができる。鼻へのエーロゾル適用は、鼻スプレー、ミスト若しくはソフトミスト吸入器、ネブライザー又は加圧定量吸入器を用いて達成することができる。静脈内投与の場合、当技術分野で公知の方法のいずれを使用してもよく、例えば、注射又は注入によるものがある。液剤中のチオトロピウムの濃度は、投与方法によって異なり得る。しかしながら、一般に、チオトロピウムは、液剤中約０．０００２％〜約０．２％、又は約０．００２％〜約０．０２％の濃度を有し得る。
【０１２９】
液体製剤は、米国特許第８，３８７，８９５号明細書及び米国特許第２０１２００６７３４３号明細書（参照により、本明細書に組み込まれる）に見出されるものなどの標準的測定方法及びパラメータに基づいて、特性決定することができる。
【０１３０】
医薬液剤は、約１５℃〜約３０℃の温度でパッケージ及び／又は保存することができる。液剤は、当技術分野で一般的なものと同様にパッケージしてよい。チオトロピウム純度及び／又は不純物は、保存中に、例えば、パッケージから１週間後、パッケージから２週間後、パッケージから３週間後、パッケージから１ヵ月後、パッケージから２ヵ月後、パッケージから３ヵ月後、パッケージから６ヵ月後、パッケージから９ヵ月後、パッケージから１２ヵ月後、パッケージから１８ヵ月後、パッケージから２４ヵ月後に測定することができる。保存中、各治療薬の純度は、９６．０％以上であり、不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの総量は、２．０％以下であり、並びに／又は不純物Ａ及び不純物Ｂは各々、１．０％以下である。
【０１３１】
原料液剤は、任意の好適な方法を用いて製造することができる。一例では、チオトロピウム（例えば、チオトロピウム塩、例えば、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩化物、又はそれらの組み合わせなど）、アミノ酸（例えば、ロイシンなど）、並びに任意選択で、塩（例えば、ナトリウム塩、例えば、塩化ナトリウム）などの他の所望の賦形剤を好適な溶媒（例えば、水）又は複数の溶媒（例えば、水と有機溶媒）に添加する。続いて、混合物に、酸を他の溶質と一緒に添加してもよい。溶液は、透明になるまで攪拌して、原料を生成する。添加する酸の量は、時間の経過による噴霧乾燥呼吸用乾燥粉末中のチオトロピウム不純物の増加を低減するのに十分なものである。一般に、酸は、１）原料中の酸とアミノ酸（例えば、ロイシン）、又は２）原料中、及び相応して、呼吸用乾燥粉末中の酸とチオトロピウム塩の所望のモル比を達成するように添加する。１）原料中の酸とアミノ酸（例えば、ロイシン）、及び／又は２）原料中、及び相応して、呼吸用乾燥粉末中の酸とチオトロピウム塩の好適なモル比を本明細書に記載する。例えば、原料は、約０．００２〜約１の範囲の酸とアミノ酸のモル比、及び／又は約２〜約１０００の範囲の酸とチオトロピウムのモル比を含む。次に、噴霧ノズル（例えば、二流体ノズル）を用いて、原料溶液を噴霧乾燥器中に注入する。ノズルは、液体原料を液滴に噴霧し、これらの液滴が噴霧乾燥器内で乾燥して、呼吸用乾燥粒子を形成する。
【０１３２】
液剤が原料液剤であるとき、チオトロピウムの化学的安定性を高めるために、酸を原料製剤に添加してもよい。例えば、酸を添加すると、乾燥粉末又は乾燥粒子を形成するための製造前の所定期間にわたって原料製剤を維持することができる。原料は、製造の１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日前に調製することができ、１５〜２５℃で保存する場合、依然として安定しており；あるいは、製造の最大１週間、２週間、３週間、４週間、２ヵ月又は３ヵ月前に調製することもでき、冷凍条件下で保存してもやはり安定したままである。
【０１３３】
例示
以下の実施例で用いられる材料及びその供給源を以下に記載する。塩化ナトリウム、及びＬ−ロイシンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、又はＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。チオトロピウム臭化物は、ＲＩＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪ）又はＴｅｖａ  ＡＰＩ（Ｔｅｌ  Ａｖｉｖ，Ｉｓｒａｅｌ）から入手した。超純（ＡＳＴＭタイプＩＩ）水は、浄水装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）又は同等物から得た。
【０１３４】
方法：
ＨＰＬＣを用いたチオトロピウム分／純度．チオトロピウム分は、紫外線（ＵＶ）検出器を備える高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて測定した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３ｍｍ×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｌｄ，ＭＡ）によるＵＶ検出を備えたＨＰＬＣシステム（ＨＰＬＣ−ＵＶ；Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｌｄ，ＭＡ）を用いてＨＰＬＣ法を実施することにより、０．０３μｇ／ｍＬ〜１．２７μｇ／ｍＬの範囲のチオトロピウムを検出して、定量した。ＨＰＬＣ−ＵＶシステムは、１００μＬの注入量、４０℃のカラム温度、２４０ｎｍの検出波長、及び０．１％トリフルオロ酢酸（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）及びアセトニトリル（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）（８５：１５）の移動相を用いた定組成溶離を用いてセットアップし、１０分のランタイムでチオトロピウム分を決定した。結果は、チオトロピウム及びチオトロピウム臭化物分の両方として記録する。
【０１３５】
純度テスト．チオトロピウム含有の呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末のテストは、例えば、２つの異なる分析方法により測定することができる。２４０ｎｍでのＵＶ検出を備えたＺｏｒｂａｘ、ＳＢ−Ｃ３（１５０ｍｍｘ３．０ｍｍ）３．５μｍカラムを用いた逆相勾配ＨＰＬＣ法を用いて、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ２４２０  Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  Ｂｒｏｍｉｄｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅに概説される通り、関連物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦ（表１に記載する）を検出する。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ勾配法では、四重極型質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ    ＨＩＬＩＣ（１００ｍｍ×４．６ｍｍ）３．０μｍカラムを使用することにより、正のエレクトロスプレーイオン化及び１７０〜９４ｍ／ｚのトランジッションを用いて関連物質Ｇ及びＨを検出する。
【０１３６】
幾何又は体積粒径．体積中央幾何径とも呼ばれこともある体積中央径（×５０又はＤｖ５０）は、レーザ回折法を用いて決定した。この装置は、ＨＥＬＯＳ回折計及びＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）から構成された。ＲＯＤＯＳ分散器は、粒子のサンプルにせん断力を加えるが、これは、入来する圧縮乾燥空気のレギュレータ圧力（典型的には、最高オリフィスリング圧力で１．０バールに設定されている）により制御される。圧力設定は、粉末を分散するのに用いられるエネルギーの量を変えるために変更することができる。例えば、レギュレータ圧力を０．２バールから４．０バールに変更することにより、分散エネルギーを調節することができる。粉末サンプルをマイクロスパーテルからＲＯＤＯＳ漏斗中に分散させる。分散した粒子は、レーザビームを通過して移動し、そこで、生じた回折光パターンを、典型的には、Ｒ１レンズを用いて、一連の検出器により収集する。次に、小さい粒子ほど、大きな角度で光を回折することに基づいて、フラウンホーファ（Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ）回折モデルを用いて、全体的回折パターンを体積ベースの粒度分布に変換する。この方法を用いて、体積径についての幾何標準偏差（ＧＳＤ）も決定した。
【０１３７】
また、体積中央径は、粉末が乾燥粉末吸入装置から放出される方法を用いて測定することもできる。この装置は、Ｓｐｒａｙｔｅｃレーザ回折粒度システム（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、「Ｓｐｒａｙｔｅｃ」から構成された。粉末製剤は、化学天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｒｄｏ  ＸＳ２０５）を用いて重量測定した充填重量で、サイズ３ＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖ−Ｃａｐｓ）に手で充填した。０．０３６ｌｋＰａ１／２ＬＰＭ−１の固有抵抗を有するカプセルベースの受動粉末吸入器（ＲＳ０１  Ｍｏｄｅｌ７、Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｓ．ｐ．Ａ．）を使用した。流量制御弁を備えるタイマー制御電磁弁（ＴＰＫ２０００，Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、流量及び吸入体積を設定した。カプセルを乾燥粉末吸入器内に配置し、孔をあけてから、シリンダー内部に密封した。シリンダーは、システムを通る定常空気流の正圧空気源に接続されるが、これは、質量流計で測定され、その持続時間は、タイマー制御電磁弁で制御される。乾燥粉末吸入器の出口を室圧に曝露させ、それによって得られるエーロゾルジェットは、開放ベンチ構成での回折粒度計（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）のレーザを通過した後、真空抽出装置により捕捉される。システムを通過する定常空気流量は、電磁弁を用いて開始し、最小２秒の単回吸入操作時間にわたり、１ｋＨｚのＳｐｒａｙｔｅｃを用いて粒度分布を測定した。計算した粒度分布は、体積中央径（Ｄｖ５０）及び幾何標準偏差（ＧＳＤ）並びに粒径５マイクロメートル未満の粒子の粒子画分（ＦＰＦ）を含んだ。吸入時間の終了時に、乾燥粉末吸入器を開放し、カプセルを取り外してから、再度計量することにより、吸入時間にわたりカプセルから放出された粉末の質量（カプセル放出粉末又はＣＥＰＭ）を計算した。
【０１３８】
微粒子画分．吸入装置から分散された粉末の空気力学特性は、Ｍｋ−ＩＩ  １  ＡＣＦＭ  Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）（ＡＣＩ）又はＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）（ＮＧＩ）で評価した。ＡＣＩ計器は、１８〜２５℃及び２５〜３５％の相対湿度（ＲＨ）の制御環境条件で作動させた。この計器は、慣性衝突に基づいてエーロゾル粒子を分離する８ステージから構成される。各ステージで、エーロゾル流は、１組のノズルを通過して、対応する衝突プレートに衝突する。十分小さい慣性を有する粒子は、エーロゾル流を次のステージまで続けるが、残りの粒子はプレートに衝突することになる。連続した各ステージで、エーロゾルは、さらに高速でノズルを通過し、空気力学的に小さい粒子は、プレート上で収集される。エーロゾルが最終ステージを通過した後、フィルタが、残留する最小粒子を収集し、これは「最終収集フィルタ」と呼ばれる。次に、重量測定及び／又は化学分析を実施して、粒度分布を決定することができる。また、ショートスタックカスケードインパクター（短縮（ｃｏｌｌａｐｓｅｄ）カスケードインパクターとも呼ばれる）も、２つの空気力学粒度カットポイントを評価する作業時間短縮を可能にするために使用されている。この短縮カスケードインパクターを用いれば、微粒子及び粗粒子画分を確認するのに必要なステップ以外のステージが除外される。
【０１３９】
使用する衝突技術によって、２つ又は８つの個別の粉末画分を収集することができた。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）に粉末を特定の重量まで手で充填した後、携帯型の吸込み作動式乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置、高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩ又は超高抵抗ＵＨＲ２  ＤＰＩ（いずれも、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）内に配置した。カプセルに孔をあけ、６０．０Ｌ／分の流量で２秒間作動するカスケードインパクターから粉末を排出させた。この流量で、８ステージについての較正カットオフ粒径は、８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１、０．５及び０．３ミクロンであり、ショートスタックカスケードインパクターで使用した２ステージについては、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒに基づいて、カットオフ粒径は、５．６ミクロン及び３．４ミクロンである。フィルタを装置内に配置することにより画分を収集し、重量測定又はＨＰＬＣでの化学測定で、フィルタに衝突した粉末の量を定量した。有効なカットオフ空気力学径以下の総粉末量（ＦＰＦＴＤ）の微粒子画分は、インパクターの所望のステージから回収された粉末質量を、カプセル内の総粒子質量で割ることにより計算した。結果は、８ステージの標準スタックカスケードインパクターの場合には、４．４ミクロン未満（ＦＰＦＴＤ＜４．４ミクロン）の微粒子画分及び２．０ミクロン未満（ＦＰＦＴＤ＜２．０ミクロン）の微粒子画分として、また、２ステージのショートスタックカスケードインパクターの場合には、５．６ミクロン未満（ＦＰＦＴＤ＜５．６ミクロン）の微粒子画分及び３．４ミクロン未満（ＦＰＦＴＤ＜３．４ミクロン）の微粒子画分として記録する。あるいは、微粒子画分は、インパクターの所望のステージから回収された粉末質量を、インパクター内に回収された総粉末質量で割ることにより、回収又は放出粉末用量に関して計算することもできる。
【０１４０】
同様に、ＮＧＩを使用するＦＰＦ測定の場合、１８〜２５℃及び２５〜３５％の相対湿度（ＲＨ）の制御環境条件でＮＧＩ計器を作動させた。この計器は、慣性衝突に基づいてエーロゾル粒子を分離する７ステージから構成され、様々な空気流量で作動させることができる。各ステージで、エーロゾル流は、１組のノズルを通過して、対応する衝突面に衝突する。十分小さい慣性を有する粒子は、エーロゾル流を次のステージまで持続するが、残りの粒子は表面に衝突することになる。連続した各ステージで、エーロゾルは、さらに高速でノズルを通過し、空気力学的に小さい粒子は、プレート上で収集される。エーロゾルが最終ステージを通過した後、マイクロ−オリフィス収集器が、残留する最小粒子を収集する。次に、化学分析を実施して、粒度分布を決定することができる。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）に粉末を特定の重量まで手で充填した後、携帯型の吸込み作動式乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置、高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩ又は超高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩ（いずれも、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）内に配置した。カプセルに孔をあけ、２．０Ｌ／分の吸入空気の流量で作動するカスケードインパクターから粉末を排出させた。指定の流量で、これらのステージのカットオフ粒径を計算した。湿潤フィルタを装置内に配置することにより画分を収集し、ＨＰＬＣでの化学測定で、フィルタに衝突した粉末の量を定量した。有効なカットオフ粒径以下の総粉末用量（ＦＰＦＴＤ）の微粒子画分は、インパクターの所望のステージから回収された粉末質量を、カプセル内の総粒子質量で割ることにより計算した。結果は、ＮＧＩの場合、５．０ミクロン未満（ＦＰＦＴＤ＜５．０ミクロン）の微粒子画分として記録する。
【０１４１】
空気力学径．重量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）は、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）により得られた情報を用いて決定した。各ステージについてステージカットオフ粒径未満の累積質量を計算した後、粉末の回収用量により正規化する。次に、ステージカットオフ粒径（５０パーセンタイルを括弧で示す）の線形補間により、粉末のＭＭＡＤを計算する。ＭＭＡＤを測定する別の方法は、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を用いる方法である。ＡＣＩと同様に、ＭＭＡＤは、ステージカットオフ粒径未満の累積質量を用いて計算するが、この累積質量は、各ステージについて計算した後、粉末の回収用量により正規化する。次に、ステージカットオフ粒径（５０パーセンタイルを括弧で示す）の線形補間により、粉末のＭＭＡＤを計算する。
【０１４２】
微粒子量．微粒子量（ＦＰＤ）は、ＡＣＩから得られた情報を用いて決定する。あるいは、ＦＰＤは、ＮＧＩから得られた情報を用いて決定する。微粒子量は、特定の粒度範囲内の１種又は複数種の治療薬の質量を示し、これを用いて、呼吸器内の特定の領域に到達する質量を予測することができる。微粒子量は、重量測定により、又は化学的に測定することができる。重量測定の場合、乾燥粒子は、均質であると仮定されるため、各ステージ及び収集フィルタ上の粉末質量に、製剤中の治療薬の分率を掛けることにより、治療薬の質量を決定することができる。化学的に測定する場合、各ステージ又はフィルタからの粉末を、例えば、ＨＰＬＣで、収集、分離、及びアッセイすることにより、治療薬の含量を決定する。１つ又は複数のカプセル内に含まれ、ＡＣＩへと作動される１回用量の粉末について、最終収集フィルタ、並びにステージ６、５、４、３、及び２に沈着した累積重量は、４．４ミクロン未満（ＦＰＤ＜４．４ミクロン）の微粒子量に等しい。１つ又は複数のカプセル内に含まれ、ＡＣＩへと作動される１回用量の粉末について、最終収集フィルタ、並びにステージ６、５、及び４に沈着した累積重量は、２．０ミクロン未満（ＦＰＤ＜２．０ミクロン）の微粒子量に等しい。これらの２つの値の商は、ＦＰＤ＜２．０μｍ／ＦＰＤ＜４．４μｍとして表される。測定される他の比は、ＦＰＤ＜２．０μｍ／ＦＰＤ＜５．０μｍ及びＦＰＤ＜３．０μｍ／ＦＰＤ＜５．０μｍであった。この比が高いほど、肺に進入して肺の肺胞領域まで透過する治療薬のパーセンテージが高いと予想される。上記の比が低いほど、肺に進入して肺の肺胞領域まで透過する治療薬のパーセンテージが低いと予想される。中央又は誘導気道をターゲティングする一部の療法の場合、４０％未満、３０％未満、又は２０％未満などの低い比が望ましい。肺深部をターゲティングする他の療法では、４０％以上、５０％以上、又は６０％以上などの高い比が望ましい。同様に、ＮＧＩを使用するＦＰＤ測定の場合、ＮＧＩ計器は、例示のセクションの微粒子画分の説明に記載した通りに作動させた。指定の流量でステージの各々に沈着した累積重量を計算し、５．０マイクロメートル径粒子に相当する累積重量を補間する。１つ又は複数のカプセル内に含まれ、ＮＧＩ中に作動される１回用量の粉末の累積重量は、５．０ミクロン未満の微粒子に等しい（ＦＰＤ＜５．０ミクロン）。
【０１４３】
放出幾何又は体積径．粒子が乾燥粉末吸入器から放出された後の体積中央径（Ｄｖ５０）（体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）と呼ばれることもある）は、Ｓｐｒａｙｔｅｃ回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｉｎｃ．）によるレーザ回折法を用いて決定した。粉末をサイズ３カプセル（Ｖ−Ｃａｐｓ，Ｃａｐｓｕｇｅｌ）に充填してから、カプセルベースの乾燥粉末吸入器（ＲＳ０１  Ｍｏｄｅｌ  ７  Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、すなわちＤＰＩ内に配置し、ＤＰＩをシリンダー内部に密封した。シリンダーは、システムを通る定常空気流の正圧空気源に接続するが、これは、質量流計で測定され、その持続時間は、タイマー制御電磁弁で制御された。乾燥粉末吸入器の出口を室圧に曝露させ、それによって得られるエーロゾルジェットは、開放ベンチ構成での回折粒度計（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）のレーザを通過した後、真空抽出装置により捕捉される。システムを通過する定常空気流量は、電磁弁を用いて開始した。典型的には２秒の設定時間にわたり、典型的には６０Ｌ／分でＤＰＩから定常空気流を排出させた。あるいは、ＤＰＩから排出させる空気流は、ときに１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、又は３０Ｌ／分で運転させた。こうして得られるエーロゾルの幾何粒度分布は、吸入時間にわたり典型的には１０００Ｈｚで採取したサンプルを用いて、光検出器で測定した散乱パターンに基づき、ソフトウェアから計算した。続いて、測定されたＤｖ５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０μｍを吸入時間にわたって平均した。
【０１４４】
放出量（ＥＤ）は、発射又は分散イベント後に好適な吸入装置から排出する治療薬の質量を指す。ＥＤは、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，米国薬局方協会（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７に基づいた方法を用いて決定することができる。カプセルの内容物は、圧力降下が４ｋＰａ及び典型的流量が６０ＬＰＭのＲＳ０１  ＨＲ吸入器、又は圧力降下が４ｋＰａ及び典型的流量が３９ＬＰＭのＵＨＲ２  ＲＳ０１のいずれかを用いて、分散させる。放出粉末は、フィルタホルダーサンプリング装置内のフィルタ上で収集する。サンプリング装置は、水などの好適な溶媒ですすいだ後、ＨＰＬＣ法を用いて分析する。重量測定分析の場合には、長さがより短いフィルタホルダーサンプリング装置を用いて、装置内の付着を低減し、フィルタは、ＤＰＩからフィルタへと送達された粉末の質量を決定する前及び後に計量する。次に、送達された粉末中の治療薬の含量に基づいて、治療薬の放出量を計算する。放出量は、ＤＰＩから送達された治療薬の質量として、又は充填量のパーセンテージとして記録することができる。
【０１４５】
カプセル放出粉末質量．粉末の放出特性の測度は、ＳｐｒａｙｔｅｃによりＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒテスト又は放出幾何粒径から得られた情報を用いて決定した。充填したカプセル重量をラン開始時に記録し、最終カプセル重量をラン完了後に記録した。重量の差は、カプセルから放出される粉末の量を表した（ＣＥＰＭ又はカプセル放出粉末質量）。ＣＥＰＭは、粉末質量として、又はカプセルから放出された粉末の量を、カプセル内の初期総粉末質量で割ることにより得られるパーセントとして記録した。標準ＣＥＰＭは、６０Ｌ／分で測定したが、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、又は３０Ｌ／分でも測定した。
【０１４６】
タップ密度．タップ密度は、ＵＳＰ＜６１６＞に従い、より少量の粉末量を必要とする修正方法を用いて測定したが、１．５ｃｃ微小遠心管（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ＡＧ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）又は０．３ｃｃセクションのポリスチレン製ディスポーザブルセロロジカルマイクロピペット（Ｇｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）の代わりにポリエチレンキャップ（Ｋｉｍｂｌｅ  Ｃｈａｓｅ，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）を用いることにより、両端をキャップして、粉末を保持した。タップ密度を測定するための計器は、当業者には周知であり、限定はしないが、Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）又はＳＯＴＡＸ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ＴｅｓｔｅｒモデルＴＤ２（Ｈｏｒｓｈａｍ，ＰＡ）が挙げられる。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準的、概算尺度である。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、粒子の質量を、粒子が封入され得る最小球形エンベロープ容積で割ったものとして定義される。
【０１４７】
嵩密度．嵩密度は、タップ密度測定手順の前に、体積測定装置を用いて推定される通りの粉末の非圧密体積で粉末の重量を割ることにより推定した。
【０１４８】
熱重量分析．熱重量分析（ＴＧＡ）は、熱重量分析装置（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）Ｑ５００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を用いて実施した。計器により事前に風袋重量を記録した開放アルミニウムＤＳＣパンに、サンプルを配置した。下記の方法を使用した：周囲温度（約３５℃）から２００℃まで１０．００℃／分で昇温させる。重量損失を１５０℃までの温度の関数として記録した。ＴＧＡにより、乾燥粉末の水分の計算が可能になる。
【０１４９】
噴霧乾燥のための液体原料の調製．均質な粒子の噴霧乾燥のためには、目的の成分を溶液中に溶解させるか、又は均質且つ安定した懸濁液に懸濁させる必要がある。塩化ナトリウム、ロイシン及びチオトロピウム臭化物は、好適な噴霧乾燥溶液を調製する上で十分に水溶性である。あるいは、エタノール又は別の有機溶媒を使用することができる。
【０１５０】
Ｎｉｒｏ噴霧乾燥器を用いた噴霧乾燥．サイクロン、生成物フィルタ又はその両方からの粉末収集を備えるＮｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥器（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を用いた噴霧乾燥により乾燥粉末を生成した。液体フィードの噴霧は、ガスキャップ６７１４７及び流体キャップ２８５０ＳＳと共に、Ｎｉｒｏ（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）又はＳｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｒｏｌ  Ｓｔｒｅａｍ，ＩＬ）１／４Ｊ二流体ノズルのいずれかからの並流二流体ノズルを用いて実施したが、他の二流体ノズルセットアップも可能である。一部の実施形態では、二流体ノズルは、内部混合セットアップ又は外部混合セットアップであってもよい。別の噴霧技術は、回転噴霧又は圧力ノズルを含む。液体フィードは、ギアポンプ（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）を用いて、二流体ノズル中に直接供給するか、又は二流体ノズルへの導入の直前にスタティックミキサー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｏｓｓ  ＆  Ｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈａｕｐｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）中に供給した。別の液体供給技術として、加圧容器からの供給がある。空気中の水分がその使用前に少なくとも部分的に除去されていれば、窒素又は空気を乾燥ガスとして使用してもよい。加圧窒素又は空気は、二流体ノズルへの噴霧ガスフィードとして使用することができる。乾燥ガス入口温度は、７０℃〜３００℃の範囲であり、出口温度は、３０℃〜１２０℃で、液体原料の流量は、１０ｍＬ／分〜１００ｍＬ／分である。二流体噴霧器に供給するガスは、ノズルの選択に応じて変動し得るものであり、Ｎｉｒｏ並流二流体ノズルの場合には、５ｋｇ／時〜５０ｋｇ／時の範囲、また、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ１／４Ｊ二流体ノズルの場合には、３０ｇ／時〜５０ｇ／時の範囲であってよい。噴霧ガス速度は、特定のガス及び液体質量比を達成するように設定することができ、この比は、形成される液滴サイズに直接影響を及ぼす。乾燥ドラム内部の圧力は、＋３“ＷＣ〜−６“ＷＣの範囲であってよい。噴霧乾燥粉末は、サイクロンの出口で容器内に、カートリッジ若しくはバグハウスフィルタ上に、又はサイクロン及びカートリッジ若しくはバグハウスフィルタの両方から収集することができる。
【０１５１】
Ｂｕｅｃｈｉ噴霧乾燥器を用いた噴霧乾燥．標準又は高性能サイクロンのいずれかからの粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により乾燥粉末を調製した。開放ループ（単一パス）モードでの乾燥及び噴霧ガスとして空気又は窒素のいずれかを用いて、システムを作動させた。空気を用いて作動した場合、システムは、噴霧乾燥に用いる空気の安定した温度及び湿度を確実にするために、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９６除湿器を使用した。さらに、室内の相対湿度が３０％ＲＨを超えた場合には、外部ＬＧ除湿器（モデル４９００７９０３、ＬＧ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，ＮＪ）を常に作動させた。窒素を用いて作動した場合、加圧窒素源を使用した。さらに、システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。液体フィードの噴霧には、直径１．５ｍｍのＢｕｅｃｈｉ二流体ノズル又は０．５ｍｍ液体インサートを備えるＳｃｈｌｉｃｋ  ９７０−０噴霧器（Ｄｕｅｓｅｎ−Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＧｍｂＨ，Ｃｏｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。プロセスガスの入口温度は、１００℃〜２２０℃、また出口温度は、３０℃〜１２０℃であってよく、液体原料の流量は、３ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分である。二流体噴霧ガスは、Ｂｕｅｃｈｉ二流体ノズル及びＳｃｈｌｉｃｋ噴霧器の場合、２５ｍｍ〜４５ｍｍ（３００ＬＰＨ〜５３０ＬＰＨ）の範囲であり、上方の噴霧空気圧は０．３バールである。吸引器速度は、５０％〜１００％の範囲である。
【０１５２】
ＰｒｏＣｅｐＴ  Ｆｏｒｍａｔｒｉｘを用いた噴霧乾燥．ＰｒｏＣｅｐＴ  Ｆｏｒｍａｔｒｉｘ  Ｒ＆Ｄ噴霧乾燥器（ＰｒｏＣｅｐＴ  ｎｖ，Ｚｅｌｚａｔｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）での噴霧乾燥により乾燥粉末を調製した。＜６０％ＲＨに制御した製造施設内の室内気を用いて、システムを開放ループ構成で作動させた。乾燥ガス流量は、０．２〜０．５ｍ３／分の範囲であってよい。二流体ノズルは、０．１５〜１．２ｍｍの液体チップを用いた噴霧用に装備された。噴霧ガス圧は、約０．５バール〜６バールの間で変動し得る。システムには、小型又は中型いずれかのサイクロンを装備した。噴霧乾燥器の入口温度は、約１００℃〜１９０℃、出口温度は、約４０℃〜約９５℃であってよい。液体原料の流量は、約０．１ｍＬ／分〜１５ｍＬ／分であってよい。プロセスパラメータは、ＰｒｏＣｅｐＴヒューマン−マシンインタフェース（ｈｕｍａｎ−ｍａｃｈｉｎｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）（ＨＭＩ）により制御し、全てのパラメータは電子記録した。
【実施例】
【０１５３】
実施例１．ロイシンが恐らく不純物Ｂ（Ｎ−デメチルチオトロピウム）の形成の原因であることを支持する２成分製剤。
２成分噴霧乾燥製剤（すなわち、チオトロピウムと、塩化ナトリウム又はロイシンのいずれか）（チオトロピウムは非晶性で、塩化ナトリウムは結晶性であり、ロイシンは部分的に結晶性で、しかも部分的に非晶性であった）、並びに結晶性チオトロピウムと、結晶性塩化ナトリウム又は結晶性ロイシンのいずれかとの物理的混合物（すなわち、粉末ブレンド）を評価することにより、チオトロピウムとの賦形剤適合性を評価した。保存中の様々な時点で、これらの製剤の化学的安定性を測定した。
【０１５４】
Ａ：粉末調製
原料溶液を噴霧乾燥して、乾燥粒子を製造した。製剤Ｉの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．３ｇ／Ｌ、溶液中のＬ−ロイシンの量は、２９．７ｇ／Ｌであり、最終水性原料は、透明であった。Ｌ−ロイシンは、この実施例で使用するロイシンの形態であった。製剤ＩＩの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．３ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、２９．７ｇ／Ｌであり、最終原料は、それが透明になるまで混合した。
【０１５５】
製剤Ｉ及びＩＩの乾燥粉末は、高性能サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍノズルキャップを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０１５６】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤Ｉ及びＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、プロセスガス入口温度は、１８０℃、プロセスガス出口温度は、８０℃、乾燥ガス流量は、１８．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、２０．０ｇ／分であり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表２に記載する。
【０１５７】
物理的混合物は以下の通り製造した。製剤ＩＩＩの場合、０．０１０グラムのチオトロピウム臭化物に０．９９０グラムのＬ−ロイシンを添加した後、１０分間の機械的攪拌によって材料を幾何学的に混合した。製剤ＩＶの場合、０．４００グラムのチオトロピウム臭化物に３．６００グラムの塩化ナトリウムを添加した後、１０分間の機械的攪拌によって材料を幾何学的に混合した。得られた乾燥粉末製剤を表２に記載する。
【０１５８】
【表２】
2017530988.tif 000003
【０１５９】
Ｂ．粉末の特性決定
ＨＰＭＣを用いて、チオトロピウム純度及び不純物Ｂの量を測定することにより、製剤Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化学的安定性を評価した。測定は、製剤の１）１０％未満のＲＨ、８０℃で２４時間保存、２）６０％ＲＨの開放ディッシュにおいて４０℃で０．５ヵ月保存、及び７５％ＲＨでパッケージして４０℃で０．５ヵ月保存、３）６０％ＲＨの開放ディッシュにおいて４０℃で１．５ヵ月保存、及び７５％ＲＨでパッケージして４０℃で０．５ヵ月保存後に実施した。
【０１６０】
製剤Ｉの場合、チオトロピウムは、Ｌ−ロイシンと一緒に噴霧乾燥した。チオトロピウムは、完全に非晶性であり、Ｌ−ロイシンは、結晶性形態及び非晶性の両方で存在した。製剤Ｉは、８０℃のストレス条件で、不純物Ｂの増加、従って、チオトロピウム純度の低下を示した。製剤Ｉは、４０℃、７５％ＲＨでパッケージして０．５ヵ月保存の場合、不純物Ｂの若干の増加を示した。この不純物Ｂの増加は、１．５ヵ月の時点でさらに顕著になった。製剤ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶは、どの条件でも不純物Ｂの増加の有意な兆候も、チオトロピウム純度の低下も全く示さなかった。結果から、チオトロピウムが、非晶性形態であって、且つロイシンと一緒に噴霧乾燥されると、試験した他のどの組み合わせよりも分解しやすくなることがわかった。不純物Ｂの測定結果を表３に示す。チオトロピウム純度の測定結果を表４に示す。
【０１６１】
【表３】
2017530988.tif 000004
【０１６２】
【表４】
2017530988.tif 000005
【０１６３】
実施例２．様々な酸分を有する酸含有製剤
Ａ．粉末の調製
原料溶液を調製し、これを用いて、チオトロピウム臭化物、塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシン、及び様々な量の塩酸（ＨＣｌ）を含有する非希釈乾燥粒子を含む乾燥粉末を製造した。Ｌ−ロイシンは、この実施例で使用するロイシンの形態であった。表５には、乾燥粒子から成る乾燥粉末の調製に使用する原料製剤の成分を掲載する。
【０１６４】
【表５】
2017530988.tif 000006
【０１６５】
粒子を噴霧乾燥するのに使用した原料溶液は、以下のように製造した。製剤Ｖの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３１．７６ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、２４．０７ｇ／Ｌ、溶液中のＬ−ロイシンの量は、６．０４ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、１．６３ｇ／Ｌであり、最終水性原料は透明であった。製剤ＶＩの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０．５１ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、２４．０７ｇ／Ｌ、溶液中のＬ−ロイシンの量は、６．０４ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、０．３８ｇ／Ｌであり、最終水性原料は透明であった。製剤ＶＩＩの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０．１８ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、２４．０７ｇ／Ｌ、溶液中のＬ−ロイシンの量は、６．０４ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、０．０４ｇ／Ｌであり、最終原料は透明であった。製剤ＶＩＩＩの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０．１３ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、２４．０７ｇ／Ｌ、溶液中のＬ−ロイシンの量は、６．０２ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、０．００４ｇ／Ｌであり、最終原料は透明であった。原料の量は、０．３７５Ｌであり、これが１時間の製造作業を維持した。
【０１６６】
製剤Ｖ〜ＶＩＩＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、０．５ｍｍ液体インサートを備えるＳｃｈｌｉｃｋ９７０−０噴霧器を使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０１６７】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤Ｖ及びＶＩＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、約３０ｇ／Ｌ、プロセスガス入口温度は、１８５℃、プロセスガス出口温度は、７７℃、乾燥ガス流量は、１８．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、１．８２４ｋｇ／時であり、噴霧器入口での噴霧ガス背圧は、３６ｐｓｉｇであり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表６に記載する。
【０１６８】
【表６】
2017530988.tif 000007
【０１６９】
Ｂ．粉末の特性決定
製剤Ｖ〜ＶＩＩＩの乾燥粉末の物理的特性及びエーロゾル特性を評価した。評価した特性は、タップ密度、質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）及びＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）の全８ステージを用いて得られる微粒子量（ＦＰＤ）、並びにＲＯＤＯＳ  ＨＥＬＯＳレーザ回折ユニットを用いて得られる体積中央幾何径（ミクロン）及び１バール〜４バール（１／４バール）比であった。表７に結果を示す。これらの結果から、タップ密度が全て、０．５ｇ／ｃｃより大きく、ＭＭＡＤが全て、２．８〜３．４ミクロンであり、ＦＰＤ（＜４．４ミクロン）が全て、３．７〜４．６マイクログラムであり、ＦＰＤ（＜２．０ミクロン）が、０．２３８マイクログラム〜１．７９２マイクログラムの範囲で変動するため、０．０６〜０．３９の様々なＦＰＤ（＜２．０ミクロン）／ＦＰＤ（＜４．４ミクロン）比が得られたことがわかる。ＶＭＧＤは全て、２．１〜２．５であり、１／４バール比は全て、１．２未満であった。
【０１７０】
【表７】
2017530988.tif 000008
【０１７１】
製剤Ｖ〜ＶＩＩＩの化学的安定性を８０℃で評価した。１０％ＲＨに設定した環境条件制御室内の褐色ガラス容器中に粉末を密封した。既知分解物である不純物Ａ及び不純物Ｂの形成を２４時間（２４ｈ）及び７２時間（７２ｈ）にわたってモニターした。結果を表８〜１０に示す。わずか０．０１３ｗｔ％の酸を含有する製剤ＶＩＩＩと比較して、各々が、０．０１３ｗｔ％を超える高い酸のローディングを有する製剤Ｖ〜ＶＩＩは、各々、時間経過による不純物Ａ及びＢの形成に低減を示した。このことから、噴霧乾燥粉末中の酸が多いほど、時間経過による不純物Ａ及びＢ形成の低減にプラスに寄与することが判明した。
【０１７２】
【表８】
2017530988.tif 000009
【０１７３】
【表９】
2017530988.tif 000010
【０１７４】
【表１０】
2017530988.tif 000011
【０１７５】
パッケージした７５％相対湿度（ＲＨ）条件下、４０℃で、製剤Ｖ〜ＶＩＩＩの化学的安定性を評価した。パッケージされるサンプルは、１０％ＲＨに設定した環境条件制御室内の褐色ガラス容器中に密封した。既知分解物である不純物Ａ及び不純物Ｂの形成をモニターした。結果を表１１及び１２に示す。
【０１７６】
【表１１】
2017530988.tif 000012
【０１７７】
【表１２】
2017530988.tif 000013
【０１７８】
これらの結果から、不純物Ｂのレベルが、０．０１３ｗｔ％を超える酸分レベルで減少することがわかる。不純物Ａのレベルは、まちまちであるが、最も高い酸分、製剤Ｖの場合に最も高かった。不純物Ａ及びＢ両方の分解プロフィールの比較から、最低限の酸分が利点を実現するのに必要であるが、過剰レベルで収穫逓減もあり得ることがわかり、従って、最大利益のための最適レベルの存在を示唆している。
【０１７９】
実施例３．様々な酸及びＬ−ロイシン分を有する酸含有製剤
Ａ．粉末の調製
原料溶液を調製し、これを用いて、チオトロピウム臭化物、塩化ナトリウム、並びに様々な量のＬ−ロイシン、及び塩酸を含有する非希釈乾燥粒子を含む乾燥粉末を製造した。粉末は、２回重複して調製した。表１３には、乾燥粒子から成る乾燥粉末の調製に使用する原料製剤の成分を掲載する。
【０１８０】
【表１３】
2017530988.tif 000014
【０１８１】
乾燥粒子を噴霧乾燥するのに使用した原料溶液は、以下のように製造した。製剤ＩＸの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２１ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、２３．８２ｇ／Ｌ、溶液中のロイシンの量は、６．０ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、０．１６ｇ／Ｌであり、最終水性原料は透明であった。製剤Ｘの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２１ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、２３．９６ｇ／Ｌ、溶液中のロイシンの量は、６．０ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、０．０１８ｇ／Ｌであり、最終原料は透明であった。製剤ＸＩの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２１ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、１７．６５ｇ／Ｌ、溶液中のロイシンの量は、６．０ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、０．３３ｇ／Ｌであり、最終原料は透明であった。製剤ＸＩＩの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２１ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、１７．９５ｇ／Ｌ、溶液中のロイシンの量は、６．０ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、０．０３６ｇ／Ｌであり、最終水性原料は透明であった。原料の量は、０．５５Ｌであり、これが１．５時間の製造作業を維持した。
【０１８２】
製剤ＩＸ〜ＸＩＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、０．５ｍｍ液体インサートを備えるＳｃｈｌｉｃｋ９７０−０噴霧器を使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０１８３】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＩＸ〜ＸＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、プロセスガス入口温度は、１７４℃、プロセスガス出口温度は、７７℃、乾燥ガス流量は、１８．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、１．８２４ｋｇ／時であり、噴霧器入口での噴霧ガス背圧は、３６ｐｓｉｇであり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表１４に記載する。
【０１８４】
【表１４】
2017530988.tif 000015
【０１８５】
Ｂ．粉末の特性決定
製剤ＩＸ〜ＸＩＩの乾燥粉末の物理的特性及びエーロゾル特性を評価した。評価した特性は、タップ密度、質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）及びＡｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）の全８ステージを用いて得られる微粒子量（ＦＰＤ）、並びにＲＯＤＯＳ  ＨＥＬＯＳレーザ回折ユニットを用いて得られる体積中央幾何径（ミクロン）及び１バール〜４バール（１／４バール）比であった。表１５に結果を示す。これらの結果から、製剤ＩＸ〜ＸＩのタップ密度は、０．４ｇ／ｃｃより大きく、ＭＭＡＤが全て、２．５〜３．５ミクロンであり、ＦＰＤ（＜４．４ミクロン）が全て、３．６〜４．５マイクログラムであり、ＦＰＤ（＜２．０ミクロン）が全て、１．０マイクログラム〜２．０マイクログラムの範囲で変動するため、０．２７〜０．４５のＦＰＤ（＜２．０ミクロン）／ＦＰＤ（＜４．４ミクロン）比が得られたことがわかる。ＶＭＧＤは全て、１．９〜２．６であり、１／４バール比は全て、１．４未満であった。
【０１８６】
【表１５】
2017530988.tif 000016
【０１８７】
製剤ＩＸ〜ＸＩＩの化学的安定性を８０℃で評価した。１０％ＲＨに設定した環境条件制御室内の褐色ガラス容器中に粉末を密封した。既知分解物である不純物Ａ及び不純物Ｂの形成を２４時間及び７２時間にわたってモニターした。結果を表１６及び１７に示すが、これらは、重複製剤から調製したサンプルの平均として記載する。
【０１８８】
【表１６】
2017530988.tif 000017
【０１８９】
【表１７】
2017530988.tif 000018
【０１９０】
最小レベルの不純物Ａは、８０℃で７２時間後の全ての製剤に観察された。高いレベルの酸分を含む製剤は、８０℃で７２時間にわたり、ロイシンレベルとは関係なく、低いレベルの不純物Ｂを示した。
【０１９１】
開放ディッシュ６０％ＲＨ条件下、４０℃で製剤ＩＸ〜ＸＩＩの化学的安定性を評価した。開放ディッシュサンプルは、粉末を褐色ガラスシンチレーション容器に移し、環境への接触を依然として可能にしながら、外来の物質の侵入を防止するために、容器の口に単層タスクワイプを取り付けることにより調製した。既知分解物である不純物Ａ及び不純物Ｂの形成をモニターした。結果を表１８及び１９に示すが、これらは、重複製剤から調製したサンプルの平均として記載する。４０℃／６０％ＲＨ開放ディッシュ安定性試験からの結果から、どのレベルの酸分又はロイシン分についても、不純物Ｂの有意な増加が起こらないことがわかる。不純物Ａと酸分又はロイシン分との間に強力な相関は認められなかった。
【０１９２】
【表１８】
2017530988.tif 000019
【０１９３】
【表１９】
2017530988.tif 000020
【０１９４】
７５％ＲＨでパッケージし、４０℃で、製剤ＩＸ〜ＸＩＩの化学的安定性を評価した。パッケージされるサンプルは、１０％ＲＨに設定した環境制御室内の褐色ガラス容器中に密封した。既知分解物である不純物Ａ及び不純物Ｂの形成をモニターした。結果を表２０及び２１に示すが、これらは、重複製剤から調製したサンプルの平均として記載する。
【０１９５】
【表２０】
2017530988.tif 000021
【０１９６】
【表２１】
2017530988.tif 000022
【０１９７】
４０℃／７５％ＲＨ密封保存からの結果から、比較的高いレベルの酸が、２０〜４０ｗｔ％の範囲のロイシンレベルを有する製剤中の不純物Ａ及び不純物Ｂのレベルを低減できることが明らかである。
【０１９８】
実施例４．原料から呼吸用乾燥粉末への酸分の維持
原料溶液を水で調製した後、噴霧乾燥することにより、チオトロピウム臭化物、Ｌ−ロイシン、及び様々な量の塩酸（ＨＣｌ）を含有する呼吸用乾燥粒子を含む呼吸用乾燥粉末を製造した。以下の表２２に、乾燥粒子を含む乾燥粉末の調製に使用した原料製剤の成分を掲載する。重量パーセンテージは、無水ベースで示す。チオトロピウム臭化物及びＬ−ロイシンの添加及び可溶化の後、塩酸の添加によりｐＨの調節を実施した。
【０１９９】
Ａ．粉末の調製
乾燥粒子を噴霧乾燥するのに使用した原料溶液は、以下のように製造した。製剤ＸＩＩＩ〜ＸＶＩの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、２０ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．２ｇ／Ｌ、溶液中のロイシンの量は、１９．８ｇ／Ｌであり、最終水性原料は透明であった。原料を４つの等しい部分に分けた。４つの量の各々は、ＨＣｌ添加によって以下の表２２に掲載する標的ｐＨに調節した。
【０２００】
製剤ＸＩＩＩ〜ＸＶＩＩの乾燥粉末は、高性能サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍノズルキャップを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０２０１】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＩＩＩ〜ＸＶＩの場合、液体原料固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、プロセスガス入口温度は、１７０℃、プロセスガス出口温度は、８０℃、乾燥ガス流量は、１８．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、２０．０ｇ／分であり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表２２に記載する。
【０２０２】
【表２２】
2017530988.tif 000023
【０２０３】
噴霧乾燥粉末中の酸分は、インタクトのまま維持されていることが判明し、噴霧乾燥製造プロセスによる有意な酸の消失は見られなかった。溶液原料と同じ濃度の粉末を再構成した後、初期ｐＨ値と噴霧乾燥後のｐＨ値を比較することにより観察を実施した。表２３は、２０ｇ／Ｌの同等の固形分ローディングで、初期原料溶液及び再構成粉末の水溶液のｐＨを示す。再構成溶液中のｐＨは、初期原料とほぼ同等であり、これは、噴霧乾燥プロセス中にＨＣｌが全く消失しなかったことを示している。
【０２０４】
【表２３】
2017530988.tif 000024
【０２０５】
実施例５．様々な酸及びＬ−ロイシン分を有する酸含有製剤
Ａ．粉末の調製
原料溶液を調製し、これを用いて、チオトロピウム臭化物、塩化ナトリウム、Ｌ−ロイシン、及び様々な量の塩酸を含有する非希釈乾燥粒子を含む乾燥粉末を製造した。表２４には、乾燥粒子を含む乾燥粉末の調製に使用する原料製剤の成分を掲載する。
【０２０６】
【表２４】
2017530988.tif 000025
【０２０７】
粒子を噴霧乾燥するのに使用した原料溶液は、以下のように製造した。製剤ＩＸの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２１ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、２３．８２ｇ／Ｌ、溶液中のロイシンの量は、６．０ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、０．１６ｇ／Ｌであり、最終原料は透明であった。製剤Ｘの場合、液体原料をバッチ混合し、総固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、溶液中のチオトロピウム臭化物の量は、０．０２１ｇ／Ｌ、溶液中の塩化ナトリウムの量は、２３．９６ｇ／Ｌ、溶液中のロイシンの量は、６．０ｇ／Ｌ、溶液中の塩酸の量は、０．０１８ｇ／Ｌであり、最終原料は透明であった。原料の量は、２．４Ｌであり、これが１．０時間の製造作業を維持した。
【０２０８】
製剤ＩＸ及びＸの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＧＥＡ  Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌ  Ｍｉｎｏｒ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＭＦＲ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．０ｍｍキャップ及び２．５ｍｍセパレータのＮｉｒｏ２噴霧器を使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０２０９】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＩＸ及びＸの場合、液体原料固形物濃度は、３０ｇ／Ｌ、プロセスガス入口温度は、１８０℃、プロセスガス出口温度は、７７℃、乾燥ガス流量は、８０．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、１．２６０ｇ／時であり、噴霧器入口での噴霧ガス背圧は、２３．０ｐｓｉｇであり、液体原料流量は、４０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表２５に記載する。
【０２１０】
【表２５】
2017530988.tif 000026
【０２１１】
Ｂ．粉末の特性決定及び物理化学的安定性
製剤ＩＸ及びＸの乾燥粉末の物理的、化学的及びエーロゾル特性を２〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨ密封保存条件で評価した。評価した特性は、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）の全ステージを用いて得られる質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）及び微粒子量（ＦＰＤ）、ＲＯＤＯＳ  ＨＥＬＯＳレーザ回折ユニットを用いて得られる体積中央幾何径（ミクロン）並びに１バール〜４バール（１／４バール）比であった。空気力学及び体積粒径度の結果を表２６及び２７にそれぞれ示す。これらの結果から、ＭＭＡＤが全て、２．９８〜３．６２ミクロンであり、ＦＰＤ（＜５．０ミクロン）が全て、１．３２〜１．８４マイクログラムであり、ＦＰＤ（＜２．０ミクロン）が全て、０．３０マイクログラム〜０．６５マイクログラムの範囲であり、これにより、０．２３〜０．３６のＦＰＤ（＜２．０ミクロン）／ＦＰＤ（＜５．０ミクロン）比が得られたことがわかる。ＶＭＧＤは全て、１．８６〜２．３２の範囲であり、１／４バール比は全て、１．３９未満であった。
【０２１２】
【表２６】
2017530988.tif 000027
【０２１３】
【表２７】
2017530988.tif 000028
【０２１４】
製剤ＩＸ及びＸの化学的安定性を評価した。１０％ＲＨに設定した環境条件制御室内のＨＤＰＥボトル中にバルク粉末を密封した。バルクカプセルは３０％ＲＨでのＨＤＰＥボトル中に密封した。カプセル及びバルク粉末サンプルはいずれも、ホイルポーチ中に密封した。既知分解物である不純物Ａ及び不純物Ｂの形成を１ヵ月、４ヵ月、及び６ヵ月にわたってモニターした。結果を表２８及び２９に示すが、これらは、重複製剤から調製したサンプルの平均として記載する。
【０２１５】
【表２８】
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【０２１６】
【表２９】
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【０２１７】
最小レベルの不純物Ａは、２〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨで６ヵ月の保存後の全ての製剤に観察された。より高レベルの酸分を含む製剤は、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨで６ヵ月の保存後に、低レベルの不純物Ｂを示した。６ヵ月の保存後、２〜８℃で不純物Ｂの増加は見られなかった。
【国際調査報告】
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