(57)【要約】  目的の組織領域に隣接した導電部付きプローブにより得られる複合インピーダンススペクトルに基づいて生体組織型を決定する方法であって、インピーダンススペクトルが複数の周波数におけるデータを含む、方法を説明する。本方法は、複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の周波数におけるインピーダンス係数値または対応するアドミタンス値を表す第１のデータセットを得ることと、該複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の異なる周波数におけるインピーダンス位相角値または対応するアドミタンス値を表す第２のデータセットを得ることと、該第１のデータセットに、第１の識別基準を適用することと、該第２のデータセットに、第２の識別基準を適用することと、それによって、該目的の組織領域が、該識別基準によって特徴付けられる組織型であるかを決定することと、を含む。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
目的の組織領域に隣接した導電部付きプローブにより得られる複合インピーダンススペクトルに基づいて生体組織型を決定する方法であって、前記インピーダンススペクトルは、複数の周波数におけるデータを含み、
該方法は、
前記複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の周波数におけるインピーダンス係数値または対応するアドミタンス値を表す第１のデータセットを得ること、
前記複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の異なる周波数におけるインピーダンス位相角値または対応するアドミタンス値を表す第２のデータセットを得ること、
前記第１のデータセットに、第１の識別基準を適用すること、
前記第２のデータセットに、第２の識別基準を適用すること、および
それによって、前記目的の組織領域が、前記識別基準によって特徴付けられる組織型であるかを決定すること、を含む方法。
【請求項２】
前記第１のデータセットおよび／または第２のデータセットに、さらに１つ以上の識別基準が適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記識別基準は、所与の周波数におけるデータセットの特性に対する閾値を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の識別基準は、前記インピーダンス係数または対応する変換値が、設定した周波数においてインピーダンスの閾値を越えているか下回っているかを決定することを含む、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の識別基準は、前記位相角の値または対応する変換値が、所与の周波数において閾値を超えているか下回っているかを決定することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
さらなる識別基準は、前記位相角の勾配が、周波数または対応する変換値に応じて変化するにつれて、所与の周波数において閾値を越えているか下回っているかを決定することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
インピーダンス係数、位相角および位相角勾配の２つ以上を含むデータパラメータの相違が、異なる組織型に対して最大になる周波数を特定するために、公知の組織型のインピーダンススペクトルを比較すること、および、この周波数における識別基準を選択することで、前記所望の組織型を特定する方法を提供することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
インピーダンス、位相角、および位相角勾配のための識別基準を特定すること、および、前記３つの識別基準に基づく複合変数を用いて、前記目的の組織領域が前記所望の組織型であるかを決定することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記目的の組織領域が神経領域であるかを決定するための方法である、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の識別基準は、前記インピーダンス係数が、皮下脂肪組織を除外することが知られている値を下回っているか否かである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の識別基準は、１０ｋＨｚ〜５ｋＨｚの範囲の周波数におけるインピーダンスについて、２５００オーム未満であることを要求する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の識別基準は、約３９ｋＨｚの周波数におけるインピーダンスについて、２２００オーム未満であることを要求する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の識別基準は、設定された周波数における前記位相角が、筋肉および神経周囲組織等の他の組織型を除外することが知られている閾値レベルを超えているかを決定するものである、請求項９〜１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の識別基準は、１０ｋＨｚ〜５０ｋＨｚの範囲、場合によっては２５ｋＨｚ〜４５ｋＨｚの範囲から選択された周波数における位相角について、２５度未満であることを要求する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２の識別基準は、約３９ｋＨｚにおける位相角について、２５度未満であることを要求する、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２のデータセットに適用される識別基準は、設定された周波数における前記位相角の勾配が、筋肉および神経周囲組織などの他の組織型を除外することが知られている閾値レベルを超えているか、または神経内組織、皮下脂肪、および筋肉組織などの他の組織型を除外することが知られている閾値範囲から外れているかを決定することである、請求項７〜１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記基準は、１０ｋＨｚ、より好ましくは１００ｋＨｚを越える周波数であって、場合によっては４００ｋＨｚ未満、好ましくは３００ｋＨｚ未満の周波数における位相角勾配について、１ｋＨｚにつき３／１２６度を越えること、場合によっては１ｋＨｚにつき０．０６度を越えることを要求する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記基準は、２５１ｋＨｚにおける位相角が、１２５ｋＨｚにおける位相角と比較して３度より多く増加していることを要求する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記基準は、負の位相角勾配および１ｋＨｚにつき０．０６度を超える、場合によっては１ｋＨｚにつき０．０３度を越える位相角勾配を除外する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
命令を含むコンピュータプログラム製品であって、前記命令は、その実行時に、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法を実行するように、データ処理装置を設定する、コンピュータプログラム製品。
【請求項２２】
目的の組織領域に隣接した導電部付きプローブにより得られる複合インピーダンススペクトルに基づいて生体組織型を決定する装置であって、前記インピーダンススペクトルが複数の周波数におけるデータを含む、装置であり、前記装置は、プロセッサを含み、前記プロセッサは、前記複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の周波数におけるインピーダンス係数値または対応するアドミタンス値を表す第１のデータセットを得、前記複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の異なる周波数におけるインピーダンス位相角値または対応するアドミタンス値を表す第２のデータセットを得、前記第１のデータセットに、第１の識別基準を適用し、前記第２のデータセットに、第２の識別基準を適用し、それによって、前記目的の組織領域が、前記識別基準によって特徴付けられる組織型であるかを決定する、ように構成されている、装置。
【請求項２３】
前記プロセッサは、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法で定義されるステップを実行するように構成されている、請求項２２に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織型の決定に関する。本発明は、特に、生体組織の電気インピーダンス値を測定することで生体組織型を決定する方法および装置に関する。一例として、神経内神経組織と、筋組織、脂肪、結合組織、及び血管内組織などの他の組織型とを識別することが挙げられる。
【０００２】
ヒトまたは動物の体に挿入されたプローブの周囲の生体組織の型を、他の手段による検査を行うことができない箇所または状況下において、決定することができるということは、多くの場合重要である。薬剤やトレーサーを投与したり生検試料を得たりする際は、多くの場合、特定の位置または特定の組織型に、針の先端を位置させることが不可欠である。針が、意図せずに、静脈、動脈、肺、または神経に当たったりこれらを貫通したりするようなことがあれば、深刻な影響や望まない結果を招く場合がある。末梢神経ブロックなどの局部麻酔においては、薬剤は神経の近くに注入されなければならない。麻酔を誤って注入したり不正確に注入したりすると、効果がほとんど表れないか、または全く表れない。一方、神経内に注入してしまうと、神経に損傷を与え、永続的な運動障害または感覚障害が起こったり、神経因性疼痛が悪化したりする場合がある。生検は、小さな組織サンプルを切って摘出することができる針を挿入することで行われる。しかし、何か参考にするものがなければ、摘出したサンプルが所望の組織型のものであることを保証するのは困難であろう。
【０００３】
潜在的な問題を避けるために、危険な症例においては、ある種参考になるものが用いられる。Ｘ線イメージング、ＣＴイメージング、超音波イメージング、またはＭＲイメージングなどの先進的な装置を参考に、危険性の高い手順が行われることが多い。超音波画像では、音響インピーダンスの急変が明らかにされるが、均質な領域に対しては感度が低い。Ｘ線画像では、軟組織のコントラストが良くない。ＭＲＩは、軟組織性状に対して高感度であるが、使用法が複雑で、ＭＲＩ対応の針が必要であり、患者がＭＲＩ外来へ移動する必要がある。この種の参考技術の使用に共通する欠点は、妥当な精度で針を挿入するという頻繁に行う比較的簡便な作業に対して、必要な設備が複雑で高価なことである。
【０００４】
ＵＳ２００３／１０９８７１には、局部的インピーダンス測定によって腫瘍を検出し治療する装置が記載されている。インピーダンス測定の構成は、図３Ａと関連して段落［００６０］に記載されている。この記述からは、部材２２ｍが、それらの間かまたは共通の接地電極（２２ｇまたは２２ｇｐ）のいずれかへと至る導電経路（２２ｃｐ）によってサンプル量を規定していることがわかる。これにより、この装置が、常に、目的のサンプル量（５ｓｖ）のインピーダンスを測定していることがわかる。測定を行う電極を切り替えることにより、導電経路２２ｃｐが変更され、それに応じて、関連するサンプル量の形状およびサイズが変更される。比較的大容量でインピーダンスを測定する点が、ＵＳ２００３／１０９８７１に記載の装置の短所である。
【発明の概要】
【０００５】
ＷＯ２００７／０７５０９１には、本発明者らの発明の出発点を成す初期の発明が記載されているが、ここには、組織型に関するデータを求めるために針などのプローブを用いることが記載されている。本文献に記載されているように、プローブを用いることで、プローブ上の特定の箇所、典型的には針の先端に隣接する組織に関する電気インピーダンススペクトルを取得することができる。使用者が、インピーダンススペクトルから組織の型を決定することができる点で、非常に有益である。このことは、侵襲的な手法または非侵襲的な手法をさらに必要とすることなく、組織型を決定することができるということを意味する。しかしながら、ＷＯ２００７／０７５０９１では、特定の組織型を決定するための一般的な技術に関する教示は提供されておらず、実際のところ、以前のインピーダンススペクトルと新規に測定したインピーダンススペクトルとを比較し、新規に測定したスペクトルが以前に測定した公知の組織型のスペクトルに類似している場合に、組織型の適合について提案を行う可能性が記載されているだけである。このプロセスは、精度および実用性が限定されている。インピーダンススペクトルは、組織型だけでなく、生理学的条件によっても変化し得る。異なる患者のインピーダンススペクトルや、異なる測定装置を用いたインピーダンススペクトルは、異なるものである。したがって、厳密な適合は不可能であろう。また、適合させたとしても、正確ではないであろう。このことから、必要とされるのは、インピーダンススペクトルを用いて組織型を決定するための、より正確でより一般的に適用可能な方法である。
【０００６】
第１の態様から見ると、本発明は、目的の組織領域に隣接した導電部付きプローブにより得られる複合インピーダンススペクトルに基づいて生体組織型を決定する方法であって、該インピーダンススペクトルが複数の周波数におけるデータを含む、方法であり、該方法は、該複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の周波数におけるインピーダンス係数値または対応するアドミタンス値を表す第１のデータセットを得ることと、該複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の異なる周波数におけるインピーダンス位相角値または対応するアドミタンス値を表す第２のデータセットを得ることと、該第１のデータセットに、第１の識別基準を適用することと、該第２のデータセットに、第２の識別基準を適用することと、それによって、該目的の組織領域が、該識別基準によって特徴付けられる組織型であるかを決定することと、を含む方法、を提供する。
【０００７】
本方法は、ＷＯ２００７／０７５０９１で提案されているものよりも簡便で信頼できる技術に基づいて、組織型を決定することができる。さらに、必要とされる基本的な入力データは同じであり、第１の態様の新規の方法は、測定装置の変化により影響されにくい。
【０００８】
場合によっては、さらなる識別基準があってもよい。例えば、第２のデータセットに対して、２つの識別基準を適用してもよい。識別基準は、所与の周波数におけるデータセットの特性に対する閾値を含んでいてもよい。例えば、インピーダンス係数が、設定した周波数においてインピーダンスの閾値を超えているか下回っているかを決定することを、第１の識別基準が含んでいてもよい。位相角の値が、所与の周波数において閾値を超えているか下回っているかを決定することを、第２の識別基準が含んでいてもよい。あるいは、位相角の勾配が、周波数に応じて変化するにつれて、所与の周波数において閾値を超えているか下回っているかを決定することを、第２の識別基準が追加の識別基準として含んでいてもよい。組織型を特定するのに用いられる様々な識別基準に応じた周波数は、通常異なる周波数である。上述したように、インピーダンス係数および位相角は、対応する変換値、例えばアドミタンス値を包含するものとも見なされるべきである。
【０００９】
好ましくは、本方法は、異なる組織型に対してインピーダンスまたは位相角のいずれかに顕著な相違が存在する周波数を、例えば相違が最大となる周波数を見出すことで特定し、異なる組織型を互いに区分する閾値を設定することによって、識別基準を定義することを含む。インピーダンス値は、測定量および電流が通過せねばならない断面に影響を受けやすい。したがって、後で組織型を特定するのに用いられるのと同じかまたは類似の測定装置を用いた以前の測定を参照して適切な値を決定することは、有用であり得る。
【００１０】
当然のことながら、同種の識別基準の別の組が、他の組織型を特定するのに用いられ得る。係数データおよび位相角データの両方を用いることで、注意深く選択された周波数において、比較的少数の識別基準を用いて特定の組織型を特定することを可能にするパターンを特定できるということが、本明細書で示される実施例からわかるであろう。本方法は、インピーダンス係数、位相角および位相角勾配などのデータパラメータの相違が、異なる組織型に対して最大になる周波数を特定するために、公知の組織型のインピーダンススペクトルを比較することと、この周波数における識別基準を選択することで、所望の組織型を特定する方法を提供することと、を含んでいてもよい。本方法は、インピーダンス係数、位相角および位相角勾配のうち２つ以上について重み付けされかつ／または正規化された値、好ましくはインピーダンス係数、位相角および位相角勾配の３つ全てを用いて重み付けされかつ／または正規化された値に基づいて決定された複合変数の使用を含んでいてもよい。一例において、複合変数は、場合によっては大きさが調整されている第１の周波数におけるインピーダンス係数に、場合によっては大きさが調整されている第２の周波数における位相角を乗じた倍数に基づいた１項と、位相角勾配に基づいた第２の項とを含む。第１の周波数および第２の周波数は同じであってもよいが、インピーダンスおよび位相角の測定に異なる周波数を用いると、より良好な識別が可能となることが見出される場合もある。
【００１１】
本方法は、目的の組織領域が、神経上膜、神経周膜、または神経繊維自体などの神経組織であるかを決定するためのものであってもよい。多くの場合、神経繊維との接触または神経繊維に直接隣接した組織との接触のいずれかを検出することが重要である。神経に直接接触していることが検出されると、多くの場合、機器を外して損傷を回避すべきである。神経上膜または神経周膜との接触を介して、神経繊維に近いことが検出されると、使用者は、機器のさらなる進行を回避すべきだとわかるであろう。したがって、皮下脂肪や筋肉などの他の組織型、さらには他の種類の神経組織と比較して、この種の神経組織に対して、インピーダンスまたは位相角のいずれかに顕著な相違が存在する周波数を特定することによって、識別基準が定義されてもよい。
【００１２】
一例において、第１の識別基準は、インピーダンス係数が、通常は神経周囲組織および神経内組織よりもインピーダンスが高い皮下脂肪組織を除外することが知られている値を下回っているか否かである。閾値は、インピーダンス測定での所与の周波数範囲内でのインピーダンスの最大限度であってもよく、１０ｋＨｚ〜５０ｋＨｚから選択された、または少なくとも１０ｋＨｚを越える、場合によっては２５ｋＨｚ〜４５ｋＨｚの範囲である周波数内で、例えば２５００オーム、場合によっては２２００オームであってもよい。この場合、皮下脂肪組織が除外される。この基準は、例えば、約３９ｋＨｚの周波数におけるインピーダンスについて、２２００オーム未満であることを要求するものであってもよい。
【００１３】
神経繊維などの神経組織との直接接触を明らかにするために、位相角に適用される第２の識別基準は、設定した周波数における位相角が、筋肉や神経周囲神経組織などの他の組織型を除外することが知られている閾値レベルを超えているかを決定するものであってもよい。閾値レベルは、１０ｋＨｚ〜５０ｋＨｚ、場合によっては２５ｋＨｚ〜４５ｋＨｚの範囲から選択された周波数における位相角について、例えば３０度未満、場合によっては２５度未満であることを要求するものであってもよい。この場合、筋肉組織および神経周囲組織が除外される。または、逆の意味で用いる場合、すなわち所与の周波数における最小位相角について、３０度であることを要求するものである場合は、神経内組織および皮下脂肪が除外される。神経内組織を特定する一例において、この基準は、約３９ｋＨｚにおける位相角について、２５度未満であることを要求するものであってもよい。
【００１４】
有利には、例示した実施形態のいくつかは、最大インピーダンス閾値および同じ周波数において測定される最大位相角閾値レベルを要求する。これにより、インピーダンス測定に必要とされる周波数範囲を最小化することができる。
【００１５】
別の第２の識別基準は、場合によっては上述した第２の識別基準とともに用いられる第３の識別基準であってもよく、設定した周波数における位相角の勾配が、閾値を超えているか、または、目的の神経組織型を含むが筋肉や他の神経組織型などの他の組織型を除外することが知られている範囲内にあるかを決定するものであってもよい。
【００１６】
神経内組織を特定することが重要な場合には、この基準は、１２５ｋＨｚと２５１ｋＨｚとの間で位相を少なくとも３度増大させる位相角勾配、すなわち、１ｋＨｚにつき少なくとも３／１２６度つまり０．０２３８度の勾配を要求するものであってもよく、１０ｋＨｚ、より好ましくは１００ｋＨｚを越える周波数であって、場合によっては４００ｋＨｚ未満、好ましくは３００ｋＨｚ未満の周波数における勾配について、好ましくは１ｋＨｚにつき少なくとも０．０６度であること、場合によっては１ｋＨｚにつき少なくとも０．０９度であることを要求するものであってもよい。この周波数において、筋肉および神経周囲神経組織の勾配はより小さく、このため、この基準によって、神経内組織と筋肉および神経周囲神経組織とが区別される。一例において、この基準は、２５１ｋＨｚにおける位相角が、１２５ｋＨｚにおける位相角と比較して３度を超えて増加していることを要求してもよい。他の例において、本基準は、上記設定した勾配値に基づき、１２６ｋＨｚおよび１５８ｋＨｚにおける測定で位相角の変化が最小になることを要求してもよい。
【００１７】
神経周囲組織を特定することが重要である他の例において、本方法は、所与の周波数、例えば勾配の上値が神経内組織および皮下脂肪を除外するように設定され、勾配の下値が筋肉を除外するように設定された１００ｋＨｚを越える周波数において、位相角勾配が閾値範囲内にあるかを決定することを含んでいてもよい。この周波数において、他の組織と比較した場合、多くは神経内組織および皮下脂肪であって位相角において大きい正の勾配を有することが多く、筋肉は位相角において負の勾配を有するが、神経周囲組織は中間の勾配を有することがわかる。閾値範囲は、負の位相角勾配および１ｋＨｚにつき０．０６度を超える位相角勾配、場合によっては１ｋＨｚにつき０．０３度を越える位相角勾配を除外してもよい。
【００１８】
第１の基準を第２の基準および第３の基準のうちの１つとともに使用し、上述した範囲内の値、すなわち例示された特定の値において、一方を係数データに適用しもう一方を位相角データに適用することで、神経繊維組織などの組織または他の神経組織と、皮下脂肪および筋肉、ならびに、目的の組織が神経繊維である場合は、目的としない他の神経組織種、すなわち神経周囲組織および神経弓上組織などの他の様々な組織種とを、識別することが可能となることは、理解されよう。精度を確実に向上させるためには、特に神経内組織を識別する場合は、第２の識別基準および第３の識別基準をともに用いることが好ましい。
【００１９】
第１の態様の方法は、前もって記録されたインピーダンススペクトルを用いてもよい。すなわち、好ましい実施形態において、本方法は、単に、インピーダンススペクトルのデータを処理する方法であって、データを収集することは含まない。したがって、好ましい実施形態において、本方法は、外科的なステップを含まない、特に、身体内にプローブを挿入してインピーダンススペクトルを取得するステップを含まない、非外科的データ処理法として定義されてもよい。
【００２０】
あるいは、本方法は、適切なインピーダンススペクトルを記録することを含んでいてもよく、したがって、人体または動物の身体に挿入された適切なプローブを用いて複合インピーダンスデータを記録することを含んでいてもよい。
【００２１】
好ましくは、インピーダンススペクトルは、電子様式で提供される。したがって、本方法は、インピーダンススペクトルのデータを処理するためのコンピュータまたは同等のデータ処理装置を用いてもよい。
【００２２】
第２の態様から見ると、本発明は、命令を含むコンピュータプログラム製品であって、該命令は、その実行時に、第１の態様の方法であって、場合によっては上述した好ましい特徴および／または任意の特徴の一部または全てを含む方法を実行するように、データ処理装置を設定する、コンピュータプログラム製品を提供する。
【００２３】
第３の態様において、本発明は、目的の組織領域に隣接した導電部付きプローブにより得られる複合インピーダンススペクトルに基づいて生体組織型を決定する装置であって、該インピーダンススペクトルが複数の周波数におけるデータを含む、装置であり、該装置は、プロセッサを含み、該プロセッサは、該複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の周波数におけるインピーダンス係数値または対応するアドミタンス値を表す第１のデータセットを得、該複合インピーダンススペクトルから、１つ以上の異なる周波数におけるインピーダンス位相角値または対応するアドミタンス値を表す第２のデータセットを得、該第１のデータセットに、第１の識別基準を適用し、該第２のデータセットに、第２の識別基準を適用し、それによって、該目的の組織領域が、該識別基準によって特徴付けられる組織型であるかを決定する、ように構成されている、装置を提供する。
【００２４】
プロセッサは、場合によっては、第１の態様に関連する上述の好ましいステップおよび／または任意のステップの一部または全てを実行するように構成されていてもよい。
【００２５】
本装置は、前もって記録されたインピーダンススペクトルとともに供給されてもよい。あるいは、本装置は、複合インピーダンススペクトルを記録するデバイス、例えばＷＯ２００７／０７５０９１に記載されているデバイスを備えていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
ここで、添付の図面を参照しながら、本発明のいくつかの好ましい実施形態を単なる例示として説明する。添付図面において、
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、針を、（Ａ）神経内組織、（Ｂ）筋肉組織、（Ｃ）神経周囲組織、および（Ｄ）皮下脂肪に位置させて９５回行った一連の測定について、周波数（１ｋＨｚ〜３１６ｋＨｚ）の関数として係数をプロットしたグラフであり；
【図２】図２Ａ〜２Ｄは、針を、（Ａ）神経内組織、（Ｂ）筋肉組織、（Ｃ）神経周囲組織、および（Ｄ）皮下脂肪に位置させて９５回行った一連の測定について、周波数（１ｋＨｚ〜３１６ｋＨｚ）の関数として位相角をプロットしたグラフであり；
【図３】図３は、様々な組織種において測定された係数を示し、また測定基準Ｃ１を提案するものであり；
【図４】図４は、様々な組織種において測定された位相角を示し、また２つのさらなる測定基準Ｃ２およびＣ３を提案するものである。
【００２７】
ここで提案される方法および装置は、インピーダンススペクトルを用いて組織型を特定する。これは、針などのプローブの先端の周囲にある生体組織において、局部的インピーダンス値を正確に決定することに基づく。このようなインピーダンス値によって、組織型を局部的に決定することができ、これによって、プローブの解剖学的な配置を決定することができる。そして、このことから、プローブの配置を調整することが可能となる。
【００２８】
本明細書で提案される方法および装置において入力データとして用いるインピーダンススペクトルを、任意の適切な方法で測定することができる。プローブを介してある周波数範囲にわたって印加される電気シグナルを用いて組織のインピーダンスを測定することができ、また、測定／記録スペクトルは、複素数として表すことができ、かつ抵抗（Ｒ）と呼ばれる実数部分およびリアクタンス（Ｘ）と呼ばれる虚数部分に分割することができる種類の測定ＡＣ−インピーダンスであるということが重要である。数学的変換によって、同じインピーダンスを、インピーダンス係数（｜Ｚ｜）および位相角（φ）として表すことができる。同様に、測定値を、実数部分（コンダクタンス、Ｇ）および虚数部分（サセプタンス、Ｂ）を有するアドミタンスとして、またはアドミタンス係数（｜Ｙ｜）および位相角（φ）として表すことができる。どのような変換または表記が用いられたとしても、基本となるデータは同じであるということは、もちろん理解されよう。
【００２９】
インピーダンススペクトルを測定し記録する装置の一例は、ＷＯ２００７／０７５０９１で提案されている装置と同様のものである。本装置は、本明細書で提案されているように、以前の測定スペクトルとの比較を必要とせずに、正しく組織型を決定するのに必要な追加機能によって改良されている。したがって、本測定装置は、
インピーダンスシグナルを記録するインピーダンス測定回路を備える電子処理装置と、
被験体に挿入される導電部を有するプローブと、被験体の皮膚に置かれる通電電極と、を備える単極インピーダンス測定構成（monopolar impedance measuring setup）であって、プローブの導電部および通電電極はインピーダンス測定回路と電気的に接続されている、単極インピーダンス測定構成と、を備える測定装置であって、
インピーダンス測定回路は、プローブの導電部および通電電極に交流駆動シグナルまたは電圧駆動シグナルを供給するように接続された交流電源または電圧源を備え、
単極インピーダンス測定構成は、通電電極由来のインピーダンスを少なくとも実質的に除外するように構成され、
電子処理装置は、供給源からの駆動シグナルの周波数を変化させ、駆動シグナルおよび駆動シグナルの複数周波数に対するインピーダンスシグナルから複合インピーダンス値を算出して複合インピーダンススペクトルを作成し、以下で更に詳述するように、複合インピーダンススペクトルに基づいてプローブの導電部の周囲の組織型を決定するように構成される、測定装置であってもよい。
【００３０】
これに改良を加える場合、駆動シグナルは、重ね合わせの原理を用いる同時多周波数測定のための１つ以上の周波数の組み合わせとすることもできる。このようにしても同じ結果が得られるが、より速く行うことができ、したがって、測定時間を最小化することが重要である場合に有利である。
【００３１】
インピーダンス値は、ＡＣ駆動シグナルを用いて決定されるので、駆動シグナルの周波数が異なると、インピーダンス値も異なる。本明細書を通じて、スペクトルのインピーダンス値とは、２つ以上の異なる周波数におけるインピーダンス値のことをいう。インピーダンス対周波数のスペクトルＺ（ｆ）は、単一のインピーダンス値よりも高度に組織を特徴付ける。異なる組織型に対するスペクトルは、ある周波数間隔において類似し、その他の周波数間隔において非常に異なっていてもよい。また、組織の状態が変化した際に、ある周波数間隔におけるインピーダンスは大きく変動し、他の周波数間隔ではほとんど影響がなくてもよい。その結果、インピーダンススペクトルのうち１または数個の区分に基づいて、組織型が決定されてもよい。これによって、変動条件下において組織型をより詳細に識別することが可能となるので、有利である。
【００３２】
この例では、電気インピーダンス（電圧の電流に対する比）を用いて組織を特徴付ける。当業者であれば、アドミタンス（電流の電圧に対する比）を同様に用いてもよいことを認めるであろう。本明細書において、インピーダンスを示すシグナルについて言及した場合は、インピーダンスおよびアドミタンスの両方が含まれる。
【００３３】
別の機構を用いて、測定インピーダンスがプローブの導電部の周囲の組織に起因するものであることを確認してもよい。測定がプローブの導電部に局部化されていることを確認する可能性の１つは、患者の皮膚上に追加の電極、すなわち参照電極を用い、参照電極および通電電極由来のインピーダンスを少なくとも実質的に除外するようにインピーダンス測定回路を構成することである。一例において、シグナル源に接続された第１の入力装置と、参照電極に接続された第２の入力装置と、通電電極に接続された出力装置と、を有する演算増幅器を備えた能動演算増幅回路が用いられる。この単極電極構成において、ＡＣシグナルからの電流は、プローブの導電部と通電電極との間に引き寄せられるが、インピーダンスは、プローブの導電部と参照電極との間で測定される。これによって、参照電極および通電電極に接触している組織由来の誤差が除外され、測定インピーダンスが、プローブの導電部の周囲の組織にのみ起因するものとなる。
【００３４】
別の構成において、プローブの導電部に局部化された測定は、プローブの導電部の面積よりも有意に大きい通電電極を用いて確認される。所要の割合は、それ自体が変動し得る皮膚のインピーダンスおよび電極物質の皮膚への接触に左右される。好ましい実施態様において、通電電極のサイズは、プローブの導電部よりも少なくとも２００倍大きく、好ましくは少なくとも１０００倍大きい。ＷＯ２００７／０７５０９１で述べられているように、インピーダンス測定回路およびインピーダンス測定構成は、組織のインピーダンス測定値が、プローブの導電部から所与の距離内にある組織（先行技術文献における「第１の表面部」）のみに由来するように構成されてもよい。したがって、好ましくは、インピーダンス測定回路およびインピーダンス測定構成は、組織の測定インピーダンス値が、プローブの導電部から所与の距離内にある組織によって実質的に決定されるように構成されてもよく、所与の距離は、１０ｍｍ未満であり、例えば８ｍｍ未満、５ｍｍ未満、３ｍｍ未満、２ｍｍ未満、または１ｍｍ未満である。「実質的に」とは、測定値が、所与の距離内にない組織にほんの少しだけしか左右されず、そのため、例えばこの離れた組織に相関する測定値の変動が、組織型を識別するのに必要とされる精度よりも小さいということを意味する。これによって、所与の距離より外側にある組織に関係なく、所与の距離内の組織型が明白に決定されてもよい。
【００３５】
インピーダンス測定値は、面積、形状、および粗さや材料の導電性といった表面特性などの、プローブの導電部の特性に左右される。したがって、インピーダンス測定値は、ある程度は、各プローブまたはプローブ種に特有である。ＷＯ２００７／０７５０９１の方法によれば、プローブに対する変更がいかなるものであっても、スペクトル適合プロセスが機能することが妨げられるので、このことは重大な問題である。この問題は、本件で提案され、異なる組織型を決定する新規の方法および装置に公知の測定デバイスが利用された方法及び装置によって大幅に抑制される。新規の方法は、特定範囲において測定周波数を変化させ、ある種の定義された基準および閾値を考慮することによって、神経組織などの組織を特定し周囲の組織型と識別することができるという知見に基づく。提案された方法は、一例としてブタの座骨神経を用いて、鋭意検討されてきた。
【００３６】
新規開発は、定義された周波数範囲を用いて、測定インピーダンススペクトルまたは対応するデータセットの特性を抽出し収集することを含む。重要なステップは、測定の絶対値を解析するだけでなく、「フィンガープリント」として周波数応答パターンを用いて異なる組織型を認識する。ＷＯ２００７／０７５０９１の方法とは異なり、以前の測定と正確に適合させる必要はない。その代わり、一連の簡単な基準を作成するが、この基準は広く適用可能であり、体組織からインピーダンススペクトルなどを収集する適切なシステムによる測定に用いることができる。
【００３７】
上記の通り、測定ＡＣ−インピーダンスは、複素数として表すことができ、かつ抵抗（Ｒ）と呼ばれる実数部分およびリアクタンス（Ｘ）と呼ばれる虚数部分に分割することができる。数学的変換によって、同じインピーダンスを、インピーダンス係数（｜Ｚ｜）および位相角（φ）として表すことができる。同様に、測定値を、実数部分（コンダクタンス、Ｇ）および虚数部分（サセプタンス、Ｂ）を有するアドミタンスとして、またはアドミタンス係数（｜Ｙ｜）および位相角（φ）として表すことができる。
【００３８】
本明細書に記載の新規のアイデアは、測定複合インピーダンススペクトルのパターンを用いており、異なる周波数における変動が、追加パラメータとして、より一般的なインピーダンスの絶対値の比較に用いられる。図面および神経組織の検出を参照して、以下で一例について説明する。裸眼では、神経組織に特異的なパターンは、図２Ａ〜２Ｄおよび図４に示すように、位相角が周波数の関数としてプロットされている場合に最も容易に検出されるが、原理上、インピーダンスまたはアドミタンスの測定パラメータは、数学的に相互に由来している。したがって、新規の概念は、位相角に限定されるのみでなく、他の対応するインピーダンスパラメータおよびアドミタンスパラメータの使用も含む。
【００３９】
ブタのインビボでの一連のインピーダンス測定の例において、針の先端を座骨神経に置いた場合、ベータ分散が見られた。これは、筋肉組織に典型的な特性周波数よりもやや高い特性周波数におけるベータ分散の範囲内であった。他の組織型における測定と比較して、神経組織において、インピーダンス係数、抵抗、およびリアクタンスの絶対値に明確な相違を見出すことはできなかった。しかしながら、位相角を周波数の関数として算出した場合、そのグラフは、１０ｋＨｚを越える周波数掃引において、神経組織に特異的なパターンを示した。完全なデータセットの解析に基づくと、測定周波数の関数としての位相角をパターン認識することを、神経組織の識別に用いることができることがわかった。
【００４０】
このプロセスは、所与の測定システムに特有なものではない。非常に高感度に設計された電極構成を用いる多周波数測定を、プローブ／針の先端に最も近い箇所において実施可能なシステムであれば、いかなるシステムにも用いることができる。本発明者らは、この種の測定に、多くの異なる構成および針の種類を用いることに成功した。
【００４１】
ブタをモデルとした一連の測定においては、“Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ-ｂａｓｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｎｅｅｄｌｅ ｇｕｉｄａｎｃｅ”  Ｈａｖａｒｄ Ｋａｌｖｏｙら， ２００９ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｍｅａｓ． ３０ １２９， ｄｏｉ：１０．１０８８／０９６７−３３３４／３０／２／００２に記載のタイプ２の針を用いて行う複合インピーダンスの単極測定を用いた。ブタ８頭の異なる組織型において９５回行った一連の測定の生データは、図１Ａ〜１Ｄおよび図２Ａ〜２Ｄに含まれる。この一連の測定のそれぞれは、異なる周波数における２６回の測定を含む。
【００４２】
図１Ａ〜１Ｄは、針を、神経内（Ａ）、筋肉（Ｃ）、神経周囲（Ｂ）、および皮下脂肪（Ｄ）に位置させて９５回行った一連の測定について、周波数（１ｋＨｚ〜３１６ｋＨｚ）の関数としてプロットした係数を示す。図２Ａ〜２Ｄは、同じ一連の測定であるが、針を、神経内（Ａ）、筋肉（Ｃ）、神経周囲（Ｂ）、および皮下脂肪（Ｄ）に位置させて９５回行った一連の測定について、周波数（１ｋＨｚ〜３１６ｋＨｚ）の関数としてプロットした位相角を示す。
【００４３】
これらの測定において、神経内神経組織特異的なベータ分散が見られた。このような周波数依存的な組織特性は、周波数の関数としての位相角（デルタφ）の変化を特性周波数範囲において算出することで、簡便に説明することができる。そして、測定データのうち組織特異的デルタφを比較することで、組織を識別することができる。神経内神経組織については、デルタφが２０〜３０ｋＨｚから増加を開始し、約１００〜１５０ｋＨｚで最大デルタφとなる特徴的なデルタφの増加を見出した。筋肉および神経周囲組織に典型的なデルタφは、５〜１０ｋＨｚから増加を開始し、３０ｋＨｚ付近で最大となった。皮下脂肪について、それに相当する周波数は、３０〜５０ｋＨｚおよび約１５０〜２００ｋＨｚであった。
【００４４】
これらのパターンを認識することで、組織型を識別することができる。デルタφを決定するためには、該当範囲内の少なくとも２つの異なる周波数で測定を行わなければならない。しかしながら、範囲が大きくまた周波数の数が多くなると、識別がより確固としたものになるのは間違いないであろう。
【００４５】
皮下脂肪においては、この針の設定では、典型的なインピーダンス係数が２２００Ωを越えることを見出した。これは、他の組織型で見出したものよりも高く、以前の研究とよい一致を示す。また、測定によって、１５ｋＨｚ〜８０ｋＨｚでは、筋肉組織での位相角レベルは２５度を超えるということが示された。レベルの解析のみでは、市販の神経検出法を簡易化することはできなかったが、他のインピーダンスパラメータやアドミタンスパラメータ（係数、抵抗、サセプタンスなど）のレベルに見出される情報を含むことで、この方法の質が向上することが推定されるのはもちろんである。
【００４６】
例示的な神経検出アルゴリズムについて、３つの試験基準（Ｃ１、Ｃ２およびＣ３）を定義する。Ｃ１の定義では、典型的な脂肪の測定値を除外するために、３９ｋＨｚにおけるインピーダンス係数に対して、上限を２２００Ωに設定している。位相角におけるベータ分散に関する情報を用いて、Ｃ２では、１２５ｋＨｚ〜２５１ｋＨｚのデルタφの下限を３度に設定し、Ｃ３では、３９ｋＨｚにおける位相角の上限を２５度に設定した。
【数１】
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【００４７】
図３および図４には、典型的な測定データおよび図示されたこれらの試験基準が示されている。経験では、この種の周波数解析およびパターン認識が、信頼できる神経識別アルゴリズムの開発に重要である。図３および図４の例では、同じ効果を奏しながら、閾値をより高く、またはより低く設定することが可能であったということが、理解されよう。したがって、インピーダンスについては、Ｃ１の閾値が約１８００Ωから２６００Ωの間のいずれかであることで組織型が区別され、位相角については、Ｃ３の値が２３°から２７°までの間のいずれかであること、またはＣ２のデルタφが少なくとも約９°であることで、組織型が区別される。よって、例えば、Ｃ２の別の定義は、１２５ｋＨｚ付近のある特定の周波数または１２６ｋＨｚ〜２５１ｋＨｚの範囲内のある特定の周波数における勾配について、１ｋＨｚにつき少なくとも０．０６度であることを要求するものであり得る。周波数軸に沿って位相角が移動していたとしても、またはインピーダンスの絶対値に変化があったとしても、例示した閾値がまだ有効に機能していることもわかる。これらの変化はいずれも、異なる種類の針を用いた場合に生じる。したがって、本明細書で提案される値は、ある種の針を用いた測定に基づいているが、異なる種類の針を用いた場合にも、これらの値は識別に用いられる。
【００４８】
同じデータを用いる同様の例において、神経内組織を検出し、周囲の組織型と識別するためのバイオインピーダンス測定のアルゴリズムが、複合インピーダンスのデータセットを解析することで開発された。複合変数Ｃにおいて、いくつかのインピーダンス変数を結合して、組織の識別を最適化した。用いた複合変数は以下の通りである。
【数２】
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【００４９】
ここで、Ｍは特定の周波数におけるインピーダンス係数であり、Ｐは特定の周波数における位相角である。したがって、この複合変数は、値が調整されかつ重み付けされたインピーダンス係数および位相角の両方を、これも調整されかつ重み付けされた位相角の差を用いる位相角勾配とともに用いている。特定の針の配置および特定される組織に応じて、神経内組織または異なる組織型を識別するための同様の複合変数において、異なる一連の周波数および／または異なる一連の定数を用いることができることが、理解されよう。
【００５０】
係数および位相角の絶対値は、測定構成および使用電極に大きく依存しており、そのレベルは、使用中のハードウェアの種類に適合するように調整されなければならない。デルタφの解析は、電極および測定システムの特性の影響をより受けにくい組織特異的ベータ分散に基づいている。したがって、この種の周波数パターン認識は、測定構成の不安定さの影響を受けにくい。
【００５１】
上述した新規の方法および簡単なアルゴリズムは、ブタをモデルとして試され、試作デバイスにおいて非常に良好な結果を得た。
【００５２】
この例において、神経組織（座骨神経）では、筋肉組織に見出されるベータ分散よりもやや高い周波数範囲で分散が見られる。これによって、神経組織の識別が可能となる。当然、神経組織を除外するように設定された同様の方法を用いて、筋肉組織を特定することもできる。インピーダンスの実数部分および虚数部分（ＲおよびＸ）またはアドミタンスの実数部分および虚数部分（ＧおよびＢ）を解析することで、同様の組織特性を見出すこともできる。
【００５３】
本方法は、例えば超音波および／または神経刺激装置などを誘導する他の方法と組み合わせて用いることに適する。超音波は、インピーダンス測定と干渉しないので、同時に自由に用いることができる。神経刺激装置との組み合わせについては、刺激の中断と中断との間に、多周波数バイオインピーダンス測定を行うことができる。電気神経刺激については、０ｍＡ〜５ｍＡの電流による方形波が、典型的に用いられる。この方形波のインパルス継続期間は、典型的には０．１ｍｓであり、１Ｈｚの周波数で印加される。したがって、１秒間の刺激周期のうち、９９９．９ｍｓをインピーダンス測定に用いることができる。インピーダンス測定に対する妨害を避けるため、組織の弛緩が可能となるように、方形波終了後に５０ｍｓまで中断することができる。刺激パルスと刺激パルスとの間には、それでも、組織のインピーダンスデータおよび位相角データを決定するのに十分な時間が残っている。
【００５４】
周波数の関数としての位相角を用いる識別アルゴリズムによって、測定システムのばらつきの影響をより受けにくいアルゴリズムを容易に得ることができる。
【００５５】
したがって、新規の概念は、神経組織が存在するかどうかを決定するためのパターンとして本明細書で例示されているような、特定のインピーダンスパターンを用いて組織を決定する新規に発見された機構に基づいている。このパターンは、針電極構成を用いて１Ｈｚ〜１ＭＨｚの周波数の関数としてインピーダンスを測定することで得られる。公知の針電極構成を用いることができる。非常に広い周波数範囲において、組織特異的な相違を見出すことができるが、約１ｋＨｚから３００ｋＨｚまでの範囲において、適切な組織型の間で最も顕著に相違が見られたことが、測定によって示された。
【００５６】
先行技術において、末梢神経ブロック適用中にインピーダンス測定を行う典型的な方法は、高エネルギー方形波（刺激に用いられるのと同じパルス）を用いてインピーダンス係数レベルを測定することである。高エネルギーは、測定を阻害し、結果の解析を非常に困難にする（エネルギーは、組織およびその電気特性に影響を及ぼす。このため、測定は非線形となる。）。方形波から必要な周波数成分を抽出するために、このような構成には、特別な装置もいくつか必要になる。パルスも、明確な曲線形でなければならない。
【００５７】
本明細書で述べた概念において、低エネルギーによる明確な多周波数正弦励起を用いて、３電極構成で測定が行われてもよい。この励起は、第２の皮膚電極および特別にプログラム制御される測定デバイス（以前の出願を参照）を追加することで行われる。これによって、測定データを解析する間に、他にも多くの機会が生じる。
【００５８】
周波数の関数として測定されたインピーダンスの異なる解析から、約１ｋＨｚ〜３００ｋＨｚで得られる情報は、神経組織とその周囲の組織型とを識別するのに十分であることが見出された。これの鍵は、測定インピーダンスパラメータが、測定周波数範囲にわたっていかに変動しているかを解析することであって、各周波数におけるレベルまたは絶対値に着目することではない。換言すると、最も重要なステップは、インピーダンスパラメータ（例えば、係数および位相）が、あるレベル（例えば、位相角が２０度または３０度）にあるかを決定することではなく、測定周波数が上昇するにつれパラメータに何が起こるのか（例えば、測定周波数が１００ｋＨｚから２００ｋＨｚに変化するにつれて、位相角は増大するのか減少するのか、そしてこの変化はある特定の比率をこえているのか）を検討することである。
【００５９】
針の種類によっても、製造が均質でないために、１本ずつの針の間でも、測定インピーダンスレベルが大きくばらつくが、解析された曲線の形は、組織特異的な特性をより反映しており、先行技術よりも針の差違の影響を受けていない。それでも、最適な性能のためには、それぞれの針の種類に対してアルゴリズムを調整することが好ましい。
【００６０】
曲線のパターンを認識するのに用いることができる解析方法は、非常に多い。鍵は、どの測定周波数を用いるかを知り、測定レベルだけでなく、周波数間の変動を解析することである。したがって、データを解析するのに用いた方法は、これを用いて周波数の関数として変動を認識することができる限り、あまり重要ではない。本発明は、少なくともその好ましい実施形態において、十分な組織特異的な特性を含む周波数範囲を見出すことであり、少なくとも２つの測定周波数を（周波数間のインピーダンス変化を指摘するために）必要とする。
【００６１】
上記の例では、３つの異なる周波数における基準を用いた。これによって、少数の測定周波数を用いて、質の高い識別が行われる。もちろん、３つより多くの周波数を用いて、同様の結果、またはより良好な結果を得ることは可能である。周波数を２つだけ用いて、妥当な結果を得ることができることも期待される。
【００６２】
また、上記説明したものと異なる技術によって、例えば機械学習および他のコンピュータ／数値解析技術を用いて、同じ一般原理による同様の結果を得ることができるということも、理解されよう。本明細書で述べた進歩は、選択された１つ以上の周波数におけるインピーダンス係数特性に対する閾値と、選択された１つ以上の周波数におけるインピーダンス位相角特性に対する閾値とを組み合わせて用いることで、異なる組織型を識別する有効な方法を提供することができるということが実現されたことに基づいている。これは、閾値または周波数をどのように決定したかにかかわらずに適用され、したがって、閾値または周波数は、任意の適切な技術によって決定されてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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