(57)【要約】容認できない浮腫を誘導することなく、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を使用する疼痛の個別化治療のための方法。上記方法は、ＮＳＡＩＤに対する各患者の薬物動態応答に基づきＮＳＡＩＤの用量を準拠させることを含む。浮腫を誘導することなく疼痛を治療する組成物であって、ＮＳＡＩＤおよび降圧薬を含み、固定した用量の組み合わせで投与する組成物を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＳＡＩＤおよび降圧薬を含む、浮腫を誘導することなく疼痛を治療する組成物であって、前記組成物が、固定した用量の組み合わせで投与されている、組成物。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｎｉｓａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸塩、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、またはそれらの組み合わせである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記降圧薬が、ＡＲＢのうち、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記降圧薬が、ＡＣＥのうち、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、またはそれらの組み合わせである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記疼痛が、関節炎の疼痛である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記関節炎の疼痛が骨関節炎の疼痛である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
カプセル剤、丸剤、シロップ剤、放出制御デバイス、または注射可能な溶液の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＮＳＡＩＤおよび降圧薬のうちの１つまたは両方の放出が制御されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＮＳＡＩＤおよび降圧薬が、実質的に同時に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＮＳＡＩＤが、前記降圧薬より前に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記降圧薬が、前記ＮＳＡＩＤより前に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
丸剤の形態である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記丸剤が二重層の丸剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記丸剤が腸溶コーティングされている、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記固定した用量の組み合わせが、２０：１〜４：１のｍｇのＮＳＡＩＤ対ｍｇの降圧薬の比率のＮＳＡＩＤおよび降圧薬を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記固定した用量の組み合わせが、５０〜４００ｍｇのセレコキシブを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記固定した用量の組み合わせが、２．５〜１００ｍｇのＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類の疼痛を治療する方法。
【請求項２３】
前記関節炎の疼痛が骨関節炎の疼痛である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物を、毎日、１日２回、１日３回、または１日４回投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｃｏｘ−２阻害剤を使用する疼痛の個別化治療のための方法であって、
ａ．疼痛を罹患している第１の患者に、特定量の降圧薬と併用して第１の用量のＣＯＸ−２阻害剤を含む第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤を投与することと、
ｂ．前記第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤を前記第１の患者に投与した後に、複数の時点で、前記第１の患者の血液中のＣＯＸ−２阻害剤および降圧薬の濃度を決定することと、
ｃ．前記第１の患者のＣＯＸ−２および降圧薬の濃度／時点のデータを、１つまたは複数の薬物動態（ＰＫ）パラメータに変換することと、
ｄ．前記ＰＫパラメータの前記第１の患者の値を、各ＰＫパラメータの所定の範囲の値と比較し、前記第１の患者のＰＫパラメータのうちの１つまたは複数が、所定の範囲外である場合、新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤を設計することであって、前記ＣＯＸ−２阻害剤、前記降圧薬、またはその両方の用量が、前記第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤の用量と異なる、ことと、
ｅ．前記第１の患者に前記新規のＣＯＸ−２製剤を投与することと、
ｆ．ステップｄで使用したすべての前記ＰＫパラメータが、前記所定の範囲内とするまでステップｂ〜ｅを反復することと、
ｇ．疼痛の制御が適切であり、毒性が容認でき、前記患者が容認可能な浮腫を経験していない場合、ステップｄでの比較を満たした投与頻度で前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤に関して、前記第１の患者を維持することと
を含む、方法。
【請求項２６】
前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤を経口投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記所定のＰＫの範囲が、疼痛の制御が適切であり、毒性が許容可能であり、せいぜい微小な浮腫のみが存在するように、前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤でうまく治療した疼痛に罹患している他の患者のＰＫパラメータに基づくものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記使用されるＰＫパラメータが、濃度、濃度の時間経過、ピーク濃度、ピーク濃度までの投与後の時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用率、吸収、分布容積、代謝、排出、生体内分解、クリアランス、またはそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記降圧薬を、固定した用量の組み合わせで投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記降圧薬がＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連案件の相互参照
本願は、２０１４年６月８日に出願の米国仮特許出願第６２／００９，３００号、および２０１４年７月１４日に出願の第６２／０２３，９６２号の利益を主張するものであり、この両方は参照として援用されている。また本願は、２０１５年１月１３日に出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１１１４８号の利益をも主張するものであり、この文献は参照として援用されている。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）は、鎮痛剤として活性が高いことが広く認められている。しかしながら、ＮＳＡＩＤは、大小さまざまな副作用をも有する。これらの副作用のうちの１つが、薬剤誘導型の浮腫である。
【０００３】
「浮腫」は、身体の組織腔、腔、または関節包における体液の異常な集積であり、領域の腫脹を引き起こす。浮腫は、複数の腔または腹腔などの組織または身体の腔で起こり得る。臨床上、浮腫は、浮腫の部位および重症度に基づき不定の結果を有する。たとえば、皮下の浮腫は、靴がきついことにより提示される軽度の腫脹としてのみ現れ得る。対照的に、慢性的な重篤な皮下浮腫は、皮膚の損傷、潰瘍、および重篤な感染症を引き起こす可能性がある。同様に、胸膜の滲出が同時に解決する場合があるが、腹水（腹膜腔の浮腫）は、細菌性腹膜炎を治療することが困難であることにより悪化する場合がある。たとえばＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．２１３−２１４を参照されたい。
【０００４】
病態生理学的に浮腫は、毛細血管の水圧が増加し、かつ／もしくは毛細血管の透過性が増大する場合、または間質性の膠質浸透圧が血漿の膠質浸透圧を超える場合に起こる。このような変化は、様々な病態および疾患からもたらされ得る。たとえば、うっ血性心不全における、レニン・アンジオテンシン系の活性化は、毛細血管の水圧の増加をもたらす過剰な体液量を引き起こす。腎臓は、ナトリウムおよび水の排出を調節することにより、細胞外の体液量を制御する。腎機能が機能不全となる場合、浮腫が起こり得る。硬変では、アルブミンなどの血清タンパク質の産生の低下は、間質性の膠質浸透圧（ｏｎｃｃｏｔｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に対する血漿の膠質浸透圧の減少をもたらし、間質（ｉｎｔｅｒｓｉｔｕｍ）への体液移動をもたらす。静脈不全は、毛細血管の水圧の増加由来の、下肢の浮腫の一般的な原因である（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．２１３−２１４  ；  Ｏ’Ｂｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｄｅｍａ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  ７１（１１）．  ２１１１−１７）。
【０００５】
ステロイドホルモン、ヒドラジン、エストロゲンなどの血管拡張剤、ＮＳＡＩＤ、インターロイキン２などの免疫調節物質、およびカルシウムチャネル遮断薬を含む多くの薬剤が、浮腫の原因であり得る。薬剤により誘導された浮腫の病態生理もまた、幅広い範囲にある。このような機構として、薬剤誘導性血管拡張（たとえばヒドラジン）、腎臓のナトリウム排出に及ぼす薬剤の作用（たとえばステロイド）、および毛細血管の損傷（たとえばインターロイキン２）が挙げられる。薬剤により誘導される浮腫は、通常用量依存的であり、その重症度は経時的に増加する（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．２１３−２１４；    Ｏ’Ｂｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｄｅｍａ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  ７１（１１）．  ２１１１−１７）。
【０００６】
多くのＮＳＡＩＤは浮腫を引き起こし得る。ＮＳＡＩＤ誘導型の浮腫の機構は、腎臓の血管収縮由来であると仮定されている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．２１３−２１４）。ＮＳＡＩＤは、様々なプロスタグランジンの形成を触媒する酵素のシクロゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害する。原則として、２つのＣＯＸアイソフォームはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２である。ＮＳＡＩＤの治療作用および副作用の両方が、シクロオキシゲナーゼの阻害に依存していることが研究で示されている。一般的に、ＣＯＸ−２の選択的な阻害剤は、従来のＮＳＡＩＤと同様に強力な治療作用を有するが、副作用はほとんどない。にもかかわらず、選択的なＣＯＸ−２阻害剤は未だ浮腫を引き起こす可能性がある（Ｓｕｅｌｅｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｐｈａｒｍａ．  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ２００７  ５９：２４７−２５８．）。
【０００７】
セレブレックス（セレコキシブ）は、プロトタイプの選択的なＣＯＸ−２阻害剤であり、セレブレックス（セレコキシブ）の添付文書の最初のページは、「副作用」として浮腫を載せている。この添付文書の表１は、プラセボ、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびイブプロフェンで治療した患者のそれぞれ１．１％、２．１％、１．０％、および３．５％と比較して、セレコキシブで治療した患者の２．１％が、浮腫を発症することを開示している。セレコキシブの臨床試験における逆作用の忍容性および比率のＭｏｏｒｅらの報告は、いずれかの部位での浮腫の発生が、通常は約３％であるが、２つの試験では浮腫の発生が、より高い２３％および３８％であったことを見出した（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２００５，  ７（６），  Ｒ６４４−Ｒ６６４，  Ｒ６５８−５９）。
【０００８】
存在し続ける問題である、薬剤により誘導される浮腫、特に疼痛の治療に既知の有効性を有する薬剤により誘導される浮腫を考慮して、薬剤により誘導される浮腫を予防かつ治療するためのより良い手法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
ＮＳＡＩＤおよび降圧薬を含む、浮腫を誘導することなく疼痛を治療するための組成物であって、固定した用量の組み合わせで投与されている、組成物を提供する。
【００１０】
さらに、ＮＳＡＩＤを使用した疼痛の個別化治療のための方法であって、ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤であり、好ましくはＮＳＡＩＤがセレコキシブであり、
ａ．疼痛を罹患している第１の患者に、特定量の降圧薬と併用した第１の用量のを含む第１のＮＳＡＩＤ製剤を投与することと、
ｂ．上記第１のＮＳＡＩＤ製剤を上記第１の患者に投与した後に、複数の時点で、上記第１の患者の血液中のＮＳＡＩＤおよび降圧薬の濃度を決定することと、
ｃ．上記第１の患者のＮＳＡＩＤおよび降圧薬の濃度／時点のデータを、１つまたは複数の薬物動態（ＰＫ）パラメータに変換することと、
ｄ．上記ＰＫパラメータの上記第１の患者の値を、各ＰＫパラメータの所定の範囲の値と比較し、上記第１の患者のＰＫパラメータのうちの１つまたは複数が、所定の範囲外である場合、新規のＮＳＡＩＤ製剤を設計することであって、上記ＮＳＡＩＤ阻害剤、上記降圧薬、またはその両方の用量が、上記第１のＮＳＡＩＤ製剤の用量と異なる、ことと、
ｅ．上記第１の患者に上記新規のＮＳＡＩＤ製剤を投与することと、
ｆ．ステップｄで使用したすべての上記ＰＫパラメータが、上記所定の範囲内とするまでステップｂ〜ｅを反復することと、
ｇ．疼痛の制御が適切であり、毒性が容認でき、上記患者が浮腫を経験していない場合、ステップｄでの比較を満たした投与頻度で上記ＮＳＡＩＤ製剤に関して、上記第１の患者を維持することと
を含む、方法を提供する。
【００１１】
関節炎の疼痛の治療を個別化する関連した組成物および方法を本明細書中に開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ｅｘ  ｖｉｖｏでＬＰＳにより刺激した血漿ＰＧＥ２（ＮＳＡＩＤ活性の指標）ならびに投与から２時間後、４時間後、６時間後、および２４時間後のセレコキシブのｌｏｇ血漿中濃度の間の関係を表す散布図である。ＰＧＥ２は、投与前の値のパーセンテージとして表されている。急勾配ではあるが可変性の用量応答が明らかである（Ｐ、０．０１対プラセボ）（ＭｃＡｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ  ｂｙ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  （ＣＯＸ）−２：  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＣＯＸ−２．  ＰＮＡＳ．  １９９９；  ９６：２７２−７から）。
【図２】異なる用量のセレコキシブにより生成される薬物動態パラメータを表す。
【図３】異なる年齢群の患者からの、１用量のＡＵＣのメタアナリシスの結果を表す。
【図４】浮腫のセレコキシブ用量依存性のメタアナリシスの結果を表す。
【図５】浮腫のセレコキシブの用量依存性の回帰分析の結果を表す。
【図６】単独で投与したセレコキシドまたは他の薬剤と共に投与したセレコキシブの浮腫の発生を表す（ＨＣＴＺ、ヒドロクロロチアジド；ＣＣＢ、カルシウムチャネル遮断薬；ＡＲＢ、アンジオテンシン受容体拮抗薬；ＡＣＥ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤；非チアジド系利尿剤；β遮断薬；Ａｎｙ、他のいずれかの薬剤）。
【図７】単独で投与したセレコキシドまたは他の薬剤と共に投与したセレコキシブの浮腫の発生を表す（ＨＣＴＺ、ヒドロクロロチアジド；ＣＣＢ、カルシウムチャネル遮断薬；ＡＲＢ、アンジオテンシン受容体拮抗薬；ＡＣＥ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤；非チアジド系利尿剤；β遮断薬；Ａｎｙ、他のいずれかの薬剤）。
【図８】単独で投与したセレコキシドまたは他の薬剤と共に投与したセレコキシブの浮腫の発生を表す（ＨＣＴＺ、ヒドロクロロチアジド；ＣＣＢ、カルシウムチャネル遮断薬；ＡＲＢ、アンジオテンシン受容体拮抗薬；ＡＣＥ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤；非チアジド系利尿剤；β遮断薬；Ａｎｙ、他のいずれかの薬剤）。
【図９】単独で投与したセレコキシドまたは他の薬剤と共に投与したセレコキシブの浮腫の発生を表す（ＨＣＴＺ、ヒドロクロロチアジド；ＣＣＢ、カルシウムチャネル遮断薬；ＡＲＢ、アンジオテンシン受容体拮抗薬；ＡＣＥ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤；非チアジド系利尿剤；β遮断薬；Ａｎｙ、他のいずれかの薬剤）。
【図１０】単独で投与したセレコキシドまたは他の薬剤と共に投与したセレコキシブの浮腫の発生を表す（ＨＣＴＺ、ヒドロクロロチアジド；ＣＣＢ、カルシウムチャネル遮断薬；ＡＲＢ、アンジオテンシン受容体拮抗薬；ＡＣＥ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤；非チアジド系利尿剤；β遮断薬；Ａｎｙ、他のいずれかの薬剤）。
【図１１】単独で投与したセレコキシドまたは他の薬剤と共に投与したセレコキシブの浮腫の発生を表す（ＨＣＴＺ、ヒドロクロロチアジド；ＣＣＢ、カルシウムチャネル遮断薬；ＡＲＢ、アンジオテンシン受容体拮抗薬；ＡＣＥ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤；非チアジド系利尿剤；β遮断薬；Ａｎｙ、他のいずれかの薬剤）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ＮＳＡＩＤ、好ましくはＣＯＸ−２阻害剤、および降圧薬（たとえばリシノプリル）を使用した、限定するものではないが関節炎の疼痛を含む疼痛の個別化治療のための組成物および方法を提供する。いずれかのＮＳＡＩＤおよび／または降圧薬の用量に応答する高い患者間の可変性は、単なる患者の臨床上のモニタリングを、この分類の薬剤で患者を治療するためには不適切な方法とする。「血中レベル」の測定（すなわち血漿中の薬剤の濃度の不定期な（ｏｃａｓｉｏｎａｌ）の測定）であっても、有効な非毒性のレジメンをもたらす可能性は低い。単独および１つまたは複数の降圧薬と併用したＮＳＡＩＤの用量応答の関係性の複雑さを考慮すると、より大局的な一連の測定基準を各患者に使用しなければならない。本明細書中に請求される方法は、各患者のための薬物動態（「ＰＫ」）解析を利用する。このように、請求される方法は、単一の時点での単一の血中レベルの測定をしのぐものである。代わりに、請求される方法は、いくつかの時点（少なくとも２回、好ましくは７２時間にわたり少なくとも１２回）からの血漿中薬剤の濃度に関するデータを利用し、完全な範囲のＰＫパラメータを利用して、特定の薬剤に対する患者のＰＫプロファイルを作成する。ヒトの薬物動態の複雑さのために、セレコキシブに関する個々のＰＫプロファイルを予測する方法は知られていない。このように、ヒトの薬物動態を説明できる自然法則は知られておらず、もし存在するとしても、多数の潜在的な決定因子は、このような法則を定義することを非現実的にしている。よって、請求される方法は、個体のＰＫプロファイルを直接決定しようとしている。
【００１４】
本明細書中で使用される文言「個別化治療」は、可能な最小用量の薬剤（複数可）で薬剤の有効性を最大限にするための対象の薬物動態および／または薬力学的なパラメータを解析する結果である、１つまたは複数の薬剤の投与を含む患者に特有の治療レジメンを表す。
【００１５】
本明細書中で使用される「疼痛」は、疾病または損傷、たとえば関節炎により引き起こされる身体的な苦痛または不快感を表す。
【００１６】
本明細書中で使用される「骨関節炎の疼痛」は、骨関節炎からもたらされる疼痛を表す。
【００１７】
本明細書中で使用される「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」または「製剤（ａ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」は、互いに固定した比率（すなわち剤形中の各成分の固定したパーセンテージ）で、それぞれが剤形に存在する、活性成分および薬学的に許容可能な担体の組み合わせを表す。
【００１８】
本明細書中で使用される「第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤」は、ＰＫパラメータが決定される工程を開始するために患者に投与される、ある用量の降圧薬、および任意選択で特定量の薬学的に許容可能な担体と組み合わせた第１の用量のＮＳＡＩＤを含むＮＳＡＩＤ製剤である。「新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤」は、第１のＣＯＸ―２阻害剤製剤により生成されるＰＫパラメータに基づき設計された製剤である。そのため、「新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤」は、ＣＯＸ−２阻害剤の用量、降圧薬の用量または担体の組成の変化を伴う場合がある。あるいは、ＣＯＸ−２阻害剤および降圧薬の用量が同一のままでありながら、担体の組成を変化させてもよい。新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤により生成されるＰＫパラメータを評価するために、「第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤」を置き換え、工程を反復する。特定量の製剤中の降圧薬と併用した第１の用量のＮＳＡＩＤを含む新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤は、第２の製剤であってもよい。
【００１９】
本明細書中で使用される文言「第１のレジメン下の第１の製剤」および「第１の製剤」は、請求される発明の１つまたは複数のステップを行う前に個体に最初に投与するＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害剤の製剤の用量を表す。たとえば、第１のレジメン下の第１の製剤は、標準的な用量の降圧薬と併用した、骨関節炎のための６０ｋｇ超の患者に処方した、１日２回の標準的な１００ｍｇまたは２００ｍｇの用量のセレコキシブとすることができる。
【００２０】
本明細書中に使用される文言「ＮＳＡＩＤおよび降圧薬の濃度／時点のデータ」は、ＮＳＡＩＤおよび降圧薬の投与の前後の時点の所定の時点で、対象由来の血漿の単位容積（たとえば１ｍｌ）におけるＮＳＡＩＤおよび降圧薬の濃度を表す。
【００２１】
本明細書中に使用される、患者のＮＳＡＩＤおよび降圧薬の濃度／時点のデータを「変換すること」との文言は、ＰＫパラメータ（たとえばＡＵＣの計算のための式）を導くための、個体のＮＳＡＩＤまたは降圧薬の濃度／時点のデータに対する数学演算、式、理論、および／または原則の使用を表す。
【００２２】
本明細書中に使用される文言「所定の範囲の値」は、投与される製剤に関する既知の結果の患者のＰＫプロファイルの統計解析により決定される、毒性が最小の望ましい薬剤の有効性と関連するＰＫパラメータの範囲を表す。所定の範囲の値は、患者の値と容易に比較することができ、用量を調節するために使用することができる。
【００２３】
本明細書中に使用される「有意な有害な薬剤の反応」は、患者が、容認できないことを見出し、生理機能を損なっており、かつ／または強直および／もしくは死亡、もしくはそれらの組み合わせのリスクを患者に課すＡＤＲを表す。
【００２４】
本明細書中に使用される「有意な副作用」は、患者が容認できないことを見出し、生理機能を損なっており、かつ／または強直および／もしくは死亡、もしくはそれらの組み合わせのリスクを患者に課す副作用を表す。
【００２５】
本明細書中に使用される文言「所定の範囲の値」は、投与される製剤に関する既知の結果の患者のＰＫプロファイルの統計解析により決定される、毒性が最小の望ましい薬剤の有効性に関連するＰＫパラメータの範囲を表す。上記所定の範囲の値の同定は、データ要約（たとえば因子分析または主成分分析）、およびクラスタリングコンピュータプロトコル（たとえばＫ平均法またはＳＯＭ）を用いて、達成することができる（米国特許第７，４１２，３３３号；第８，６６０，３７０号；第８，９９０，１３５号；第９，００２，６５８号；第９，０２６，５３６号；および第９，０４３，３２１号参照）。
【００２６】
本明細書中に使用される「設計する」は、当業者の論理および経験を使用した、患者のデータに基づく活性薬剤の用量、製剤化、および／またはレジメンの変更を表す。上記設計は、最も重要な薬物動態パラメータおよび製剤の成分を同定することができる、関連分野の当業者に知られている統計技術およびデータマイニング技術により支援されている本発明により行われ得る。本明細書中で請求されている反復工程が用量の変更の４〜６周期以内にＮＳＡＩＤおよび利尿剤の定常状態のＰＫプロファイルをもたらし、単回用量および定常状態の所定の範囲が適宜使用されることが、当業者により理解されている。
【００２７】
完全な薬物動態プロファイルは、合理的に考慮するには変数間に対となる相関が多く存在するこのような多数の可変性パラメータをもたらし得る。特に、多くのパラメータの画像表示を用いると、通常データ解析を開始するための強力な方法は有益ではない場合がある。驚くべきことに、１２の変数を用いて、２００超の３次元の散布図が存在する。このような複雑なデータをより有益な形態にするために、データの可変性の大部分を占める少数の説明できる線形の組み合わせに対する変数の数を減らす必要がある。
【００２８】
「因子分析」は、データを少数の重要なパラメータに要約する方法を提供する。各因子分析では、変数が存在する場合同数の因子が存在する。各因子は、特定量の全体の分散を捕捉し、因子は、これらが全体の分散をどれほど説明したかという順で常に結果に記載されている（米国特許第８，６６０，３７０号参照）。
【００２９】
主成分分析は、別のデータ要約方法である。１ダースの変数が存在すると仮定すると、主成分分析は、数個（２〜３個）の主成分にこれらを要約することができる。主成分分析は、因子分析と同様に生データまたは相関もしくは共分散行列において実行することができる（たとえば米国特許第７，４１２，３３３号を参照）。
【００３０】
本明細書中で使用される「有効性のレベルを決定すること」は、いかに良く症状（たとえば疼痛）が、活性成分（たとえばセレコキシブおよび降圧剤）の投与により制御されているかを特徴づけ、定量化し、または評価するための、客観的（たとえば薬物動態）および主観的な試験（たとえば薬力学的な試験）、兆候、および症状の使用を表す。
【００３１】
本明細書中で使用される「毒性のレベルを決定すること」は、活性成分の投与により生成されるいずれかの副作用の有意性を特徴づける、定量化、または評価するための、客観的および主観的な試験、兆候、および症状の使用を表す。
【００３２】
本明細書中で使用される「疼痛の制御が適切である」は、患者が受け入れるのに前向きであり、かつ社会における患者の機能または患者の生理機能を有意に損なわない疼痛のレベルを表す。
【００３３】
本明細書中で使用される「毒性が許容可能である」は、患者が受け入れるのに前向きであり、かつ社会における患者の機能または患者の生理機能を有意に損なわない有意な副作用および毒性のレベルの不存在を表す。
【００３４】
本明細書中に使用される「微小な浮腫」は、身体診察（一貫しない（ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｌｙ）圧痕）での検出の閾値のすぐ上にあり、社会における患者の機能または患者の生理機能を有意に損なうものではない浮腫である。
【００３５】
本明細書中に使用される「ＮＳＡＩＤ」または「非ステロイド性抗炎症剤」は、対象、たとえばヒトの患者における疼痛低減作用および発熱低減作用、ならびに抗炎症性作用を提供する薬剤のクラスを表す。ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ―２阻害剤の両方を含む。
【００３６】
本明細書中に使用される「ＣＯＸ−１阻害剤」は、対象のＣＯＸ−１酵素を直接標的化することができ、少なくとも一部のＣＯＸ−１活性、たとえばアスピリンを阻害する非ステロイド性抗炎症剤を表す。
【００３７】
本明細書中に使用される「ＣＯＸ−２阻害剤」は、対象のＣＯＸ−２酵素を直接標的化することができ、少なくとも一部のＣＯＸ−１活性、たとえばセレコキシブを阻害する非ステロイド性抗炎症剤を表す。本明細書中に使用される「混合したＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤」は、対象のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の両方を直接標的化することができ、少なくとも一部のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性を阻害する非ステロイド性抗炎症剤、たとえばイブプロフェンを表す。
【００３８】
本明細書中に使用される用語「降圧薬」は、血圧の低下を促進するいずれかの物質を表す。本明細書中に開示される組成物および方法での使用に適した降圧薬として、限定するものではないが、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３９】
本明細書中に使用される「放出制御」は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの刺激に応答する、ＮＳＡＩＤ、降圧薬、またはその両方の送達を表す。たとえばこの刺激は、消化管のｐＨの変化である。本明細書中に使用される「遅延性の放出」は、長期間の分解（ｄｉｓｓｏｌｄｕｔｉｏｎ）時間、たとえば２、４、または６時間の分解時間の増加を表す（たとえば米国特許第８，９９２，９７９号参照）。
【００４０】
本明細書中に使用される「腸溶コーティングされている」は、ＮＳＡＩＤおよび降圧薬を含む組成物に適用されている、胃のｐＨレベルでの分解に耐性があるが、腸に固有のより高いｐＨレベルでは分解するポリマー障壁を有する剤形を表す。
【００４１】
本明細書中に使用される組み合わせは、「固定した用量の組み合わせ」（ＦＤＣ）、または所望の作用を達成するための単一薬剤のそれぞれを複数の丸剤で単純に投与することをも含むことができる。
【００４２】
本発明は、降圧薬、好ましくはアンジオテンシン受容体遮断薬（「ＡＲＢ」）またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤（「ＡＣＥ」）阻害剤と併用して非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、好ましくはセレコキシブを使用して、限定するものではないが関節炎の疼痛を含む疼痛の個別化治療のための組成物および方法を提供する。さらに、本発明は、ＮＳＡＩＤ、好ましくはセレコキシブと、降圧薬、好ましくはＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤とを含む組成物での疼痛の治療の結果を予測する方法を提供する。さらに、本発明は、疼痛の治療のための薬物の製造における、ＮＳＡＩＤ、好ましくはセレコキシブと、降圧薬、好ましくはＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤とを使用する方法を提供する。
【００４３】
本発明は、所定のＰＫ結果の達成および患者の臨床状態に基づくエンドポイント（すなわち個別化された薬剤療法）を提供する。
【００４４】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤおよび降圧薬を含む、浮腫を誘導することなく疼痛を治療するための組成物であって、固定した用量の組み合わせで投与されている、組成物を提供する。関節炎および骨関節炎の疼痛を含むいずれかの種類の疼痛は、本組成物により治療されてもよい。
【００４５】
ＮＳＡＩＤは、以下のＮＳＡＩＤ：ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｎｉｓａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸塩、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、およびそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数であってよいが、これに限定されない。好ましい実施形態では、ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブである。
【００４６】
好ましい実施形態では、降圧薬はＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤である。
【００４７】
アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬として、限定するものではないが、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４８】
ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤として、限定するものではないが、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４９】
本組成物は、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、放出制御デバイス、または注射可能な溶液の形態としてもよく、ＮＳＡＩＤおよび降圧薬のうちの１つまたは両方の放出が制御されてもよい。ＮＳＡＩＤおよび降圧薬は、実質的に同時に放出されてもよく、または１つがもう１つの前に、いずれかの順で放出されてもよい。組成物は、たとえば、毎日、１日２回、１日３回、１日４回、または１日ごとに投与されてもよい。
【００５０】
１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤が、本組成物中に含まれてもよい。いずれかの適切な薬学的な担体を、本発明にしたがい使用することができる。適切な薬学的な担体として、限定するものではないが、滅菌水；生理食塩水、デキストロース；デキストロースを含む水または生理食塩水；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、または他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、薬学的なグレーズ、ゴム、溶媒、エタノール、イソプロピルアルコール、メチレンクロリドまたは糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、二酸化ケイ素、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クロトン酸（ｃｒｏｎｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピレングリコール、フタル酸ブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、ラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、デンプン、またはリン酸カルシウム、オリーブ油、またはオレイン酸エチル、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；粘土、トラガントゴム、またはアルギン酸ナトリウム、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの結合剤；ならびに、このような製剤の添加剤として知られている保水剤、保存剤、緩衝剤、および抗酸化剤などの他の治療上許容可能な補助成分、ラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、オレイン酸エチル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５１】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は香料、保存剤、および抗酸化剤などの他の適切な薬剤を含むことができることを理解されたい。このような抗酸化剤は、食品に許容可能であり、ビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴ、または当業者に知られている他の抗酸化剤を含むことができる。組成物が丸剤の形態の実施形態では、丸剤は、二重層であってもよく、腸溶コーティングされていてもよく、またはそれらの組み合わせであってもよい。丸剤を経口投与してもよい。
【００５２】
本組成物は、ＮＳＡＩＤおよび降圧薬がＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤を選択した固定した用量の組み合わせで投与されてもよい。
【００５３】
本組成物は、いずれかの適切なＮＳＡＩＤおよび降圧薬の用量を含んでもよい。たとえば、本組成物は、５０〜４００ｍｇ、７５〜３５０ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇのＮＳＡＩＤを含んでもよい。本組成物は、２．５〜２００ｍｇ、１０〜１５０ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、４０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの降圧薬を含んでもよい。
【００５４】
本組成物は、哺乳類を含むいずれかの適切な対象に投与されてもよい。適切な哺乳類は、限定するものではないがヒトを含む。
【００５５】
使用されるＰＫパラメータは、濃度、濃度の時間経過、ピーク濃度、ピーク濃度までの投与後の時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用率、吸収、分布容積、代謝、排出、生体内分解、クリアランス、またはそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数である。
【００５６】
限定するものではないが、ＣＯＸ−１特異的阻害剤、ＣＯＸ―２特異的阻害剤、混合したＣＯＸ−１および２阻害剤、またはそれの組み合わせを含む、いずれかの適切なＮＳＡＩＤを、本発明にしたがい使用することができる。そして、ＮＳＡＩＤは、サリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸（オキシカム）誘導体、アントラニル酸誘導体（フェナム酸エステル（ｆｅｎａｍａｔｅａ））、またはそれらの組み合わせとすることができる。よって、ＮＳＡＩＤは、アスピリン（アセチルサリチル酸）、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、クロニキシン、好ましくはセレコキシブ、またはそれらの組み合わせとすることができる。さらに、本発明は、ＮＳＡＩＤと、リドカイン、オピアート、アセトアミノフェン、三環系抗うつ薬（ｔｒｉｃｙｌｉｃ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）、抗けいれん薬、カルバマゼピン、ガバペンチン、およびプレガバリンなどの他の鎮痛剤；ステロイドおよび免疫抑制剤などの他の抗炎症剤との併用として使用することができる。さらに、本発明は、ＮＳＡＩＤと、限定するものではないがメトトレキサートおよび金の塩を含む関節炎のための他の治療との併用で使用することができる。
【００５７】
ＮＳＡＩＤおよび降圧薬を含む組成物は、限定するものではないが、経口経路、直腸経路、吸入による経路、経皮経路、注射による経路、静脈内経路、または動脈内経路を含むいずれかの適切な経路を介して本発明にしたがい投与することができる。いずれかの併用療法の非ＮＳＡＩＤの成分は、限定するものではないが、経口経路、直腸経路、吸入による経路、経皮経路、注射による経路、静脈内経路、または動脈内経路を含むいずれかの適切な経路により本発明にしたがい投与することができる。いずれかの適切なレジメンを、２つ以上の薬剤の成分を投与するために本発明にしたがい使用することができ、これらの投与は限定するものではないが、同時（互いに数分以内）、実質的に同時（互いに１時間以内）、または異なる時間を含む。
【００５８】
慢性疾患の他の治療を、糖尿病、心血管疾患、認知症、コレステロール、および高血圧の治療などに含めることができる。たとえば浮腫を伴うことのない疼痛の軽減のための固定した用量の組み合わせは、アトルバスタチンなどの処方されたコレステロール調節剤の投与と併用して行ってもよい。
【００５９】
限定するものではないが、濃度、濃度の時間経過、ピーク濃度、およびピーク濃度までの投与後の時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用率、吸収、分布、代謝、排出、生体内分解、またはそれらの組み合わせを含むいずれかの適切なＰＫパラメータ（単数または複数）を本発明にしたがい使用することができる。
【００６０】
限定するものではないが、患者の細胞、組織、および間膜の生理的な変化、患者または医師が報告した疼痛レベル、副作用の頻度、またはそれらの組み合わせを含むいずれかの適切な薬力学的パラメータ（単数または複数）を本発明にしたがい使用することができる。
【００６１】
限定するものではないが、１次元の疼痛尺度、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎの簡便痛みの質問票（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、簡便痛みの質問表（Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、ＭｃＧｉｌｌ痛みの質問票（ＭｃＧｉｌｌ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、および簡易型ＭｃＧｉｌｌ痛みの質問票（ｓｈｏｒｔ−ｆｏｒｍ，  ＭｃＧｉｌｌ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（Ｂｒｅｉｖｉｋ  ｅｔ  ａｌ．：  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ２００８，  １０１  （１）：  １７&#8211;２４参照）を含む、当業者に知られている疼痛の評価のためのいずれかの適切な方法を、本発明にしたがい使用することができる。
【００６２】
以下の実施例は本発明をさらに説明するものであるが、当然この範囲を限定するように解釈されるべきでは決してない。
【００６３】
実施例１
ＵＳ／ＥＵ／ＲＯＷの添付文書に記載されたセレブレックス（登録商標）の認可された処方の情報は、医師が個々の患者の治療目的と一致した最短の持続期間の最小の有効量を使用すべきであることを、指示している。６つの認可された指示のうちの４つに関しては、添付文書は１００ｍｇのＢＩＤレジメンを含む：
１）骨関節炎（ＯＡ）：２００ｍｇのＱＤまたは１００ｍｇのＢＩＤ
２）関節リウマチ（ＲＡ）：１００ｍｇのＢＩＤまたは２００ｍｇのＢＩＤ
３）若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）：１０〜２５ｋｇの患者で５０ｍｇのＢＩＤ。２５ｋｇ超の患者で１００ｍｇのＢＩＤ
４）強直性脊椎炎（ＡＳ）：１日１回の２００ｍｇの単回用量または１００ｍｇのＢＩＤ
５）急性疼痛（ＡＰ）および５）原発性月経困難症（ＰＤ）。１日目に、最初に４００ｍｇ、次に必要に応じて２００ｍｇの用量。後日、必要に応じて２００ｍｇのＢＩＤ。
【００６４】
しかしながら予想外に、Ｅｖａｌｕａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ／ＩＭＳデータベースを使用した実際の処方行動の本発明者らの解析は、２００ｍｇが１０〜１超の医師により処方された主な用量であることを決定した。これらのデータは、ＭＥＰＳ調査（表１）およびＭｅｄｉｃａｉｄ調査（表２）由来のデータと一致する。２００ｍｇの剤形の販売、ならびに１００ｍｇおよび２００ｍｇの用量が重複するＰＫおよび薬力学的な結果を生成するエビデンスの優位性を考慮して、「セレブレックス（登録商標）の最少用量を各患者のために考慮すべきである」との添付文書の注意が守られているかは疑わしい。代わりに、データは、これらのセレコキシブの用量が、必要とされる用量よりも高い（すなわち、たとえば１００ｍｇのＢＩＤよりも２００ｍｇのＢＩＤ）ため、多くの患者にＡＤＲのリスクがある可能性があることを示すものである。
【表１】
2017517575.tif 000003
【表２】
2017517575.tif 000004
【００６５】
実施例２
認可のための審査概要由来のデータを含む公開された薬物動態データの組み合わせたプロットを図２に示す。セレブレックス（登録商標）の薬物動態の可変性は、予想を超えて高かった。２００ｍｇの用量のＰＫ結果は、１００ｍｇの用量の結果と実質的に重複することを示す。よって用量比例性は、セレブレックス（登録商標）の添付文書に記載されている通りではない可能性がある。標的となるＰＫ範囲を決定し、追及するためには不具合があるとの結果として、一部の例では、１００ｍｇを投与された患者は十分な薬剤を投与されていない可能性があり、２００ｍｇを投与された患者は、薬剤を多く投与されすぎている可能性がある。
【００６６】
実施例３
異なる集団で報告されているＰＫパラメータの本出願人のメタアナリシスは、年配の患者が、若年の患者よりも高い可変性を示すことを例証する。たとえば、本出願人のメタアナリシスが年齢に基づくサブグループで表されている場合、年配および若年の患者は、ＡＵＣとして定義される薬剤の曝露の非常に有意な差異を例証する（図３）。言い換えると、ほとんどの有効なセレコキシブの用量は、年配者では良好に定義されていない。この問題は、本明細書中の年配者が、４０超または５０超の患者が通常年配者の定義（６５歳超）に入らないように定義されていると予測されるよりもより広範囲にわたることである。従来、年配者のＰＫの障害、および年配者のＰＫ障害に関する警告を発行した添付文書が報告されているが、これは用量の低下を示唆するものではなかった。本出願人の知見は、この問題が、かなり相当のものであり、より広範囲であり、中年のグループをも含むことを示唆している。
【００６７】
グループ内のＰＫ結果の可変性、ならびに１００ｍｇのグループと２００ｍｇのグループとの間のＣｍａｘおよびＡＵＣの重複は、可能な限り最も低い用量でセレコキシブの有効性を最大限にするために年配の患者に正確に投与することが多くの個別化した予測できない変数に依存することを示す。幅広い範囲のＡＵＣ値に基づき、１００ｍｇを投与した一部の患者は薬剤が十分投与されていない場合があり、２００ｍｇを投与した患者は、薬剤を多く投与しすぎている場合がある（図２）。
【００６８】
実施例４
１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲の用量のセレコキシブを投与した異なる骨関節炎の集団で報告された浮腫の比率の本出願人のメタアナリシスは、浮腫の発症比率が、２００ｍｇ／日超である用量のセレコキシブを投与した骨関節炎の集団で有意に高いことを明らかにする。たとえば、４００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与した骨関節炎の集団の浮腫の発症比率および浮腫の発症比率の平均値の両方の上限が、１００または２００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与した骨関節炎の集団で見られる浮腫の発症比率および浮腫の発症比率の平均値の上限よりも２倍超高くすることができる（図４〜５）。さらに、１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲の用量のセレコキシブを投与した異なる骨関節炎の集団で報告された浮腫の比率の本出願人のメタアナリシスは、１００または２００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与した患者が、同様に顕著な浮腫の発症比率を経験していることを明らかにする。この解析は、たとえば本明細書中に記載の方法の１つまたは複数を使用した個々の薬物動態データに基づき、２００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与するように選択されている患者が、１００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与した患者よりも浮腫の発症のリスクが高く、また逆も同様であることを示す。
【００６９】
実施例５
また本出願人は、セレコキシブ単独、または様々な降圧薬と併用してセレコキシブを投与した患者の集団で浮腫を比較した。この試験を裏付けるために、１）降圧薬、スタチン、ＣＯＸ−２阻害剤、およびＮＳＡＩＤに関するＳｙｍｐｈｏｎｙ由来の請求データ（このデータは、最大過去３６か月に及ぶ）、ならびに２）血圧（収縮／弛緩）、末梢浮腫のフラッグ（はい、いいえ、該当なし）、心拍数、ＬＤＬ、グルコースレベル、駆出率、ＧＦＲ、身長、体重、ＢＭＩなどを報告するＡＣＣ由来の登録データを含むデータベースを作成した。
【００７０】
Ｓｙｍｐｈｏｎｙのデータセットは、Ｔｒｕｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｌｅｖｅｌのデータである―すべてのデータは、保険の変化にかかわらず対前年比の患者のレベルのインフォマティクスの正確な全体像を得るための名前、苗字、性別、ＤＯＢ、およびジップコードに基づき追跡され、次いで暗号化されている個々の患者に、ＲＸまたはＭＸのクレームがまとめられていることを明らかにする。Ｍａｎａｇｅｄ  Ｍａｒｋｅｔｓ  Ｒｘクレームデータの供給源は、Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｓｗｉｔｃｈ  Ｄａｔａ）を含む様々なプロバイダーから来ており、直接的なデータはＳｗｉｔｃｈｅｓを使用せず、よって、支払者のバイアスを作成しない薬局から供給される。
【００７１】
Ｓｙｍｐｈｏｎｙデータベースの定義は以下の通りである：１）３６カ月間にわたるセレブレックス、降圧薬（「ＡＨ」）、スタチンまたはＮＳＡＩＤを摂取、または骨関節炎（「ＯＡ」）、関節リウマチ（「ＲＡ」）、または関節炎の他のいくつかの形態を有する、２）２０１２年１月１日〜２０１４年１２月３１日の時間枠（３年）、３）ファイル数：２０１、４）ファイルの大きさ：５６１ＧＢ（ｚｉｐ圧縮）（〜２．５ＴＢ）、５）固有の患者：１億６２００万人、６）セレブレックスの患者：４３０万人、７）ＯＡを有する患者：１６３０万人（ＯＡのみは１５４０万人）、８）ＲＡを有する患者：２３０万人（ＲＡのみは１４０万人）。
【００７２】
ＡＣＣ登録の定義は以下の通りである：１）３＋ＢＰの記録を有する、２）時間枠：２０１２年１月１日〜２０１４年１２月３１日（３年）、３）ファイル数：２、４）大きさ：５９０ＭＢ、５１ＭＢ、５）固有の患者：１５８万人、６）ＢＰの読み取りを用いた患者１５８万人、７）浮腫フラグが真である患者：８７０Ｋ。
【００７３】
次に、浮腫の比率を、上述のデータベースで測定した。浮腫の発生は、ＲＡ患者、他の関節炎の患者または関節炎を有しない患者よりもＯＡ患者で高かった。浮腫の発生は、ＲＡ患者および関節炎を有さない患者を除くすべての群で患者がセレブレックスを摂取した場合に増大した。総ＯＡは、セレブレックス誘導型浮腫になりやすいように思われる。この結果は、上記に示されるメタアナリシスを確認するものである。
【表３】
2017517575.tif 000005
【００７４】
実施例６
実施例５で使用したものと同一のデータベースを使用して、特定の降圧薬が、セレブレックスを摂取した患者による浮腫の発症をより効果的に阻害するかどうかを決定した。セレブレックスのみを摂取した患者では浮腫の発生が着実に増加した（図６〜１０）。この傾向は、他の非降圧薬の追加により悪化した（図６〜１０）。浮腫の発生は、セレブレックスおよび降圧薬を摂取した患者では少なかった（図６〜１０）。浮腫を予防する際の降圧薬の分類の有効性の順序は、ＡＲＢ＞＞ＡＣＥ阻害剤＝ＨＣＴＺであった（図６〜１０）。β遮断薬は無効であった（図６および９）。ＣＣＢ（図６および１１）および非ＨＣＴＺチアジド（図１１）は浮腫を悪化させた。
【００７５】
本明細書中に引用されている刊行物、特許出願、および特許を含むすべての参照文献は、各参照文献が個々にかつ具体的に、参照として援用されており、本明細書中全体に記載されているように意図されている場合と同程度で、参照として本明細書中に援用されている。
【００７６】
用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つ」、ならびに本発明を記載する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）での同様の指示対象の使用は、本明細書中特段他の記載がなく、または、文脈と矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を含むように解釈される。用語「少なくとも１つ」の後に続く１つまたは複数の項目の列挙（たとえば「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」）の使用は、本明細書中特段他の記載がなく、または文脈と矛盾しない限り、列挙された項目（ＡまたはＢ）、または列挙された項目（ＡおよびＢ）のうち２つ以上のいずれかの組み合わせから選択される１つの項目を意味するように解釈される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、他の記載がない限り、オープンエンドの用語（すなわち「限定するものではなく、〜を含む」を意味する）として解釈される。本明細書中の値の範囲の記載は、単に、本明細書中他の記載がない限り、その値の範囲内のそれぞれ別々の値を個々に指す簡潔な方法として作用するように意図されており、それぞれ別々の値は、本明細書中に個々に記載されているかのように本明細書中に援用される。本明細書中に記載のすべての方法は、本明細書中特段他の記載がなく、または、文脈と矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書中に提供されるいずれかおよびすべての実施例、または例示的な言語（たとえば「など」）の使用は、単に本発明を良好に理解するように意図されるものであり、他に請求されない限りは本発明の範囲に限定を課すものではない。明細書中の言語は、本発明の実務に対して重要な請求されていないいずれかの要素を示すように解釈されるべきである。
【００７７】
本発明を実行するために本発明者らに知られているベストモードを含む本発明の好ましい実施形態が本明細書中に記載されている。これらの好ましい実施形態の変更は、上述の説明を読むことにより当業者にとって明らかであり得る。本発明者らは、当業者が適宜このような変更を使用することを予測するものであり、本発明者らは、本明細書中に特に記載したものと異なるように本発明が行われることを意図している。よって、本発明は、適用可能な法により許容される本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の対象のすべての修正および均等物を含む。さらに、それらのすべての可能性のある変更における上述の要素のいずれかの組み合わせは、本明細書中特段他の記載がなく、または、文脈と矛盾しない限り、本発明に含まれるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年2月15日(2017.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＳＡＩＤおよび降圧薬を含む、浮腫を誘導することなく疼痛を治療するための組成物であって、固定した用量の組み合わせで投与される、組成物。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｎｉｓａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸塩、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、またはそれらの組み合わせである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記降圧薬が、ＡＲＢのうち、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記降圧薬が、ＡＣＥのうち、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、またはそれらの組み合わせである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記疼痛が、関節炎の疼痛である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記関節炎の疼痛が骨関節炎の疼痛である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
カプセル剤、丸剤、シロップ剤、放出制御デバイス、または注射可能な溶液の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＮＳＡＩＤおよび降圧薬のうちの１つまたは両方の放出が制御される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＮＳＡＩＤおよび降圧薬が、実質的に同時に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＮＳＡＩＤが、前記降圧薬より前に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記降圧薬が、前記ＮＳＡＩＤより前に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
丸剤の形態である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記丸剤が二重層の丸剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記丸剤が腸溶コーティングされている、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記固定した用量の組み合わせが、２０：１〜４：１のｍｇのＮＳＡＩＤ対ｍｇの降圧薬の比率のＮＳＡＩＤおよび降圧薬を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記固定した用量の組み合わせが、５０〜４００ｍｇのセレコキシブを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記固定した用量の組み合わせが、２．５〜１００ｍｇのＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
哺乳類の疼痛を治療するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
前記関節炎の疼痛が骨関節炎の疼痛である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記組成物を、毎日、１日２回、１日３回、または１日４回投与する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
疼痛の個別化治療のためのＣＯＸ−２阻害剤の使用であって、
ａ．疼痛を罹患している第１の患者に、特定量の降圧薬と併用して第１の用量のＣＯＸ−２阻害剤を含む第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤を投与することと、
ｂ．前記第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤を前記第１の患者に投与した後に、複数の時点で、前記第１の患者の血液中のＣＯＸ−２阻害剤および降圧薬の濃度を決定することと、
ｃ．前記第１の患者のＣＯＸ−２および降圧薬の濃度／時点のデータを、１つまたは複数の薬物動態（ＰＫ）パラメータに変換することと、
ｄ．前記ＰＫパラメータの前記第１の患者の値を、各ＰＫパラメータの所定の範囲の値と比較し、前記第１の患者のＰＫパラメータのうちの１つまたは複数が、所定の範囲外である場合、新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤を設計することであって、前記ＣＯＸ−２阻害剤、前記降圧薬、またはその両方の用量が、前記第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤の用量と異なる、ことと、
ｅ．前記第１の患者に前記新規のＣＯＸ−２製剤を投与することと、
ｆ．ステップｄで使用したすべての前記ＰＫパラメータが、前記所定の範囲内とするまでステップｂ〜ｅを反復することと、
ｇ．疼痛の制御が適切であり、毒性が容認でき、前記患者が容認可能な浮腫を経験していない場合、ステップｄでの比較を満たした投与頻度で前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤に関して、前記第１の患者を維持することと
を含む、使用。
【請求項２６】
前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤を経口投与する、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記所定のＰＫの範囲が、疼痛の制御が適切であり、毒性が許容可能であり、せいぜい微小な浮腫のみが存在するように、前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤でうまく治療した疼痛に罹患している他の患者のＰＫパラメータに基づくものである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
前記使用されるＰＫパラメータが、濃度、濃度の時間経過、ピーク濃度、ピーク濃度までの投与後の時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用率、吸収、分布容積、代謝、排出、生体内分解、クリアランス、またはそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数である、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記降圧薬を、固定した用量の組み合わせで投与する、請求項２５に記載の使用。
【請求項３１】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項２５に記載の使用。
【請求項３２】
前記降圧薬がＡＲＢまたはＡＣＥ阻害剤である、請求項２５に記載の使用。
【国際調査報告】
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