(57)【要約】本発明は、含有量が3％〜20％の、構造が式Iで表されるシクロペプチド系化合物の組成物、およびその製造方法と使用を公開する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物と水の組成物であって、前記組成物における水の含有量は質量百分率で3％-20％であることを特徴とする組成物。
【化１】
2017519042.tif 000010
【請求項２】
前記組成物における水の含有量は質量百分率で4％〜16％であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。 
【請求項３】
前記組成物における式Iで表される化合物のHPLC純度が98％以上であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
（a）式Iで表される化合物を水含有アルコール系混合溶液に溶解させる工程と、
（b）降温及び/又は有機溶媒(i)の添加によって固体を得る工程と、
（c）工程（b）で得られた固体を水系とともに真空乾燥し、水分含有量を制御して請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物を得る工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
工程（a）において、前記アルコール系混合溶液は、メタノール/イソブタノール、メタノール/イソプロパノール、メタノール/n-プロパノールから選ばれることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項６】
工程（a）では、前記水含有アルコール系混合溶液において、2種類のアルコールの体積比は0.01〜100、好ましくは0.05〜20、より好ましくは0.1〜10であることを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（a）では、前記水含有アルコール系混合溶液において、アルコールの合計体積と水の体積との比は0.1〜100、好ましくは0.5〜10、より好ましくは1〜7であることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（b）において、前記有機溶媒（i）は、n-プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸 n-プロピル、酢酸イソプロピルから選ばれることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（b）において、前記の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-20〜35℃で、より好ましくは-10〜30℃で、最も好ましくは-5〜15℃であることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（b）において、前記有機溶媒（i）と工程（a）における水含有アルコール系混合溶液との体積比は0.1〜50、好ましくは0.1〜10、より好ましくは1〜5であることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（c）において、前記水系は、水道水、純水、氷水混合物または水蒸気を放出可能なほかの物質であることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項１２】
工程（c）において、前記水分含有量を3％〜20％に制御することを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（c）において、前記水分含有量を4％〜16％に制御することを特徴とする請求項12に記載の製造方法。 
【請求項１４】
真菌感染を治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物と薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１６】
請求項15に記載の薬物組成物の製造方法であって、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物と薬学的に許容される担体とを混合し、請求項15に記載の薬物組成物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
示差走査熱量分析チャート（DSC）において、120-130℃で最大のピーク値がある、ことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物における式Iで表される化合物は結晶の形態で存在することを特徴とする請求項1に記載の組成物。
【請求項１９】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、下記2θ角：4.4±0.2°、5.2±0.2°、8.5±0.2°、9.6±0.2°にピークがあることを特徴とする請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下記2θ角：7.5±0.2°、8.8±0.2°、16.6±0.2°、13.7±0.2°、22.5±0.2°にピークがあることを特徴とする請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下記2θ角：12.6±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、25.1±0.2°にピークがあることを特徴とする請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、下記2θ角：4.4±0.1°、5.2±0.1°、8.5±0.1°、9.6±0.1°にピークがあることを特徴とする請求項19に記載の組成物。
【請求項２３】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下記2θ角：7.5±0.1°、8.8±0.1°、16.6±0.1°、13.7±0.1°、22.5±0.1°にピークがあることを特徴とする請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下記2θ角：12.6±0.1°、14.9±0.1°、15.6±0.1°、25.1±0.1°にピークがあることを特徴とする請求項23に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物における式Iで表される化合物の乾燥質量換算含有量が98％以上であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が原薬であることを特徴とする請求項2に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物組成物に関し、具体的にシクロペプチド系化合物と水の組成物およびその製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミカファンギン（Micafungin）は、新規なエキノカンジン系抗真菌薬で、真菌の細胞壁の構成成分であるβ-1,3-D-グルカンの合成酵素を阻害することによって、真菌細胞の構造を破壊し、溶解させる。ミカファンギンは、様々な感染、特にアスペルギルス菌、カンジダ菌、クリプトコッカス菌、ムコール菌、放線菌、ヒストプラスマ菌、白癬菌やフザリウム菌などによる感染に治療に幅広く使用されている。
【０００３】
ミカファンギンナトリウム（Micafungin Sodium、FK463とも呼ばれる）は、薬品Mycamine(マイカミン)の活性薬物成分である。ミカファンギンナトリウムの化学構造は、式Iで表される。
【化１】
2017519042.tif 000003
【０００４】
5-[(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(R)-2-カルバモイル-1-ヒドロキシエチル]-11,20,21,25-テトラヒドロキシ-15-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-26-メチル-2,5,8,14,17,23-ヘキサオキシ-18-[4-[5-(4-ペンチルオキシフェニル)イソオキサゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ]-1,4,7,13,16,22-ヘキサアザトリシクロ[22.3.0.09,13]ヘプタコサン-6-イル]-1,2-ジヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム。
【０００５】
式I化合物は、ポリペプチド系化合物で、安定性が劣り、輸送または長期保存の時、分解物が生成してその品質と効果に影響することがある。そして、式I化合物は、結晶にさせることが困難で、通常、無定形の状態となっている。
米国特許6,107,458と7,199,248およびWO96/11210では、式I化合物の製造および精製の方法が公開された。この中で、米国特許7,199,248では、ミカファンギンDIPEA（ジイソプロピルエチルアミン）塩はろ過とクロマトグラフィーによって分離・精製した後、さらにアセトンと酢酸エチルで沈殿させ、無定形の式I化合物を得る。
【０００６】
Atsushi Ohigashiらは、Journal of Synthesit Organic Chemistry(合成有機化学雑誌)2006年第64巻第12号で発表した論文「Process Development of Micafungin , a Novel Lipopeptide Antifungal Agent」において、式I化合物のイオン交換溶離溶液にアセトンと酢酸エチルの混合液を入れて式I化合物を沈殿させ、無定形の式I化合物を得ることができることを紹介している。
【０００７】
また、藤沢薬品工業株式会社の特許出願WO03/018615では、式I化合物の新規な結晶形およびその製造方法が公開された。WO03/018615では、無定形の式I化合物を用いて水を含有する単一アルコール系溶液または水を含有するアセトン溶液に溶解させ、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトンやアセトニトリルなどの溶媒を入れ、式I化合物B82型の針状結晶を得る。当該結晶は、有機溶媒において結晶化させて得られ、顕微鏡において形態が針状結晶で、粉末X線回折スペクトルにおいて2θ角4.6°、5.5°、9.0°、9.8°、16.9°にピークがある。
【０００８】
藤沢薬品工業株式会社のYAMASHITAらは、生物工学雑誌の2005年第83巻で発表された論文「Study of Industrial Manufacturing Methods for Micafungin (FK463)」において、FK463は溶媒の最適化およびPHの制御によって針状結晶の獲得に成功したことが記載されているが、具体的な実施様態および結晶のデータがない。同会社の先の出願WO03/018615では、式I化合物のB82型針状結晶が公開されているので、YAMASHITAらが獲得したのもB82型針状結晶であることがわかる。
【０００９】
本発明者は、特許WO03/018615の実施例1の方法に従ってB82型針状結晶の製造を行い、光学顕微鏡で得られた結晶を観察したところ、サイズは約1μmで、微細の針状結晶であった。環境に露出すると、吸湿しやすく、安定性が劣る。
【００１０】
現在公開されたミカファンギンナトリウムの固体の安定性は悪く、低温で保存するか、または大量の賦形剤を添加して冷凍乾燥することによってその安定性を保証することしかなく、ミカファンギンナトリウムの薬品用途の発展が大きく制限されている。安定したミカファンギンナトリウムの固体形態が見つかれば、異なる患者の使用のために、それを様々な剤形、たとえば冷凍乾燥粉末注射剤、錠剤、カプセル、クリーム剤などとすることができる。
そのため、商業的な生産をより良く実現させるために、本分野では、安定性がより良い式I化合物の組成物が切望されている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の一つの目的は、式I化合物と水の組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、式I化合物と水の組成物の製造方法を提供することにある。
本発明のまたもう一つの目的は、式I化合物と水の組成物の使用を提供することにある。
【００１２】
式I化合物と水の組成物
本発明は、式I化合物と水の組成物を提供する。
本発明の一つの好適な例において、本発明は式I化合物と水の組成物を提供する。
本発明の一つの好適な例において、前記組成物における水の質量百分率含有量は3％〜20％である。
【００１３】
本発明の一つの好適な例において、前記組成物における水の質量百分率含有量は4％〜16％である。
本発明のもう一つの好適な例において、前記組成物における式Iで表される化合物のHPLC純度は98％以上である。
本発明のもう一つの好適な例において、前記組成物の示差走査熱量測定グラフ（DSC）は、120〜130℃で最大ピーク値を有する。
【００１４】
本分野で周知のように、薬物の安定性と水分含有量が密接に関係する。薬物の関連文献・書籍（例えば「薬剤学」）でも報告されているが、水は化学反応の媒体で、固体薬物が水分を吸着すると、表面に一層の液膜が形成し、加水分解または酸化分解反応は膜の中で行われ、微量の水で不安定な薬物の分解を加速させることができる。アンピシリンのような原料薬物の水分含有量は、低いレベルに抑える必要があり、通常、1％程度で、水分含有量が高ければ、分解速度が速くなる。発明者は、無定形の式I化合物の安定性について研究したところ、水分含有量が低ければ、特に水分含有量が1％以下に抑えられれば、式I化合物の安定性が良くなることを見出した。しかしながら、水分含有量1％以下の無定形の式I化合物でも、常温で長期保存されると、顕著な分解が生じ、そして本分野で式I化合物の安定性に対する要求に満足できない。
【００１５】
発明者は、大量の実験・研究を行ったところ、式I化合物と水の組成物における水分含有量は、式I化合物の安定性に大きな影響があることを見出した。もっと意外なのは、高い水分含有量は、式I化合物の分解を加速させて式I化合物の安定性を降下させることなく、逆に有効に式I化合物の安定性を向上させる。その安定性はほかの水分含有量の場合よりも顕著に優れ、さらにWO03/018615で公開されたB82型結晶および無定形の固体よりも優れている。
【００１６】
発明者は、異なる水含有量の式I化合物と水の組成物に対してDSC検出および研究を行ったところ、得られた式I化合物と水の組成物の水含有量が3％〜20％の場合、そのDSCグラフは120〜130℃付近で顕著な吸熱ピークがあり、組成物に結晶水が含まれることを示し、DSCグラフから組成物にさらに非結晶水も含まれることを見出した。組成物における水分含有量が3％〜20％の範囲で変化する場合、非結晶水が変化し、結晶水は顕著な変化がないため、水含有量が3％〜20％の組成物はずっと優れた安定性を保つ。
【００１７】
一方、式I化合物と水の組成物の水含有量が3％未満の場合、DSCグラフでは、105℃程度で組成物は非結晶水がなくなり、組成物に結晶水が含まれず、安定性が劣ることが示される。水含有量が20％超の場合、式I化合物と水の組成物は固体形態で存在しない。発明者は、安定性実験で、25℃で30日置いた後、水含有量が3％以下の式I化合物と水の組成物は顕著に分解し、純度は99.52％から92.18％に低下したことを見出した。一方、同様の条件で、水含有量が3％以上の式I化合物と水の組成物は純度がほぼ変化しなかった。そのため、式I化合物と水の組成物における水分含有量を3％〜20％の範囲内に抑える場合しか、組成物における式I化合物は安定して存在しない。
【００１８】
式I化合物と水の組成物の同定と性質
本発明者は式I化合物と水の組成物を得た後、さらに複数の手段でその性質を検討した。
「示差走査熱量分析」は、「示差走査熱量測定」（DSC）とも呼ばれ、加熱の過程において被測物質と参照物の間のエネルギー差と温度の関係を測定する技術である。DSCグラフにおけるピークの位置、形状およびピークの数は物質の性質に関連するため、定性的に物質を同定することができる。本分野では、この方法がよく物質の相転移温度、ガラス転移温度、反応熱などの複数のパラメーターの測定に用いられる。DSCの測定方法は、本分野では既知である。例えば、DSC  Q20示差走査熱量分析装置を使用し、10℃/分の昇温速度で25℃から300℃に昇温させ、結晶のDSC走査チャートを得る。DSC検出の過程において、一般の状況で、被検物は105℃になる前に非結晶水がなくなり、120℃以上でなくなるのは結晶水で、結晶水は測定で顕著な吸熱ピークがある。
【００１９】
本発明の一つの実施形態において、DSCによって本発明の方法で得られた式I化合物と水の組成物を測定したところ、120〜130℃で最大ピーク値がある。本発明のもう一つの実施形態において、DSCによって本発明の方法で得られた式I化合物と水の組成物を測定したところ、129℃程度で最大ピーク値があり、好適に図1と基本的に一致するDSCを有する。本発明のもう一つの実施形態において、DSCによって本発明の方法で得られた式I化合物と水の組成物を測定したところ、123℃程度で最大ピーク値があり、好適に図2と基本的に一致するDSCを有する。本発明のまたもう一つの実施形態において、DSCによって本発明の方法で得られた式I化合物と水の組成物を測定したところ、127℃程度で最大ピーク値があり、好適に図3と基本的に一致するDSCを有する。
【００２０】
本発明者は、特許WO03/018615の実施例1の方法に従ってB82型針状結晶の製造を行い、かつDSCによってそれを検出したところ、そのDSCグラフでは120〜130℃で顕著な吸熱ピークがなかった。
本発明者は、式I化合物の無定形の固体を製造して得、かつDSCによってそれを検出したところ、そのDSCグラフでは120〜130℃で顕著な吸熱ピークがなかった。
式I化合物の組成物の水分含有量の測定は、本分野で汎用の検出方法、たとえばKarl Fischer（KF）で水分含有量を測定する。
【００２１】
「高速液体クロマトグラフィー」（HPLC）は、化合物の純度の検出に使用される通常の方法で、液体を移動相とし、高圧輸液システムを使用し、異なる極性を有する単一溶媒または異なる比率の混合溶媒、緩衝液などの移動相を固定相のカラムにポンプし、各成分はカラム内で分離された後、検出器に入って検出されることで、試料に対する分析を実現する。本発明において、以下のようなHPLC検出条件で式I化合物の純度を測定し、そしてサンプルの安定性の研究に使用する。
【００２２】
分析カラム：YMC-ODS 250×4.6mm、5μm、
移動相：アセトニトリル:リン酸塩緩衝液（pH 3.0）=45:70、
流速：1 ml/min、
カラム温度：35℃、
希釈液：水のリン酸塩緩衝液、
検出波長：210nm、
仕込み量：10μl。
【００２３】
「粉末X線回折」は、「X線多晶回折（XRDまたはXRPD）」とも呼ばれ、現在結晶構造（すなわち結晶形）を測定する場合よく使われる試験方法である。粉末X線回折装置を用いると、X線が結晶を透過するとき一連の回折スペクトルが生じ、そのスペクトルにおいて回折線およびその強度はそれぞれある構造の原子団で決められるため、結晶の構造が確定できる。結晶の粉末X線回折を測定する方法は、本分野では既知である。例えば、RIGAKU D/max 2550VB/PC型の粉末X線回折装置を使用し、2°/分の走査速度で、銅輻射ターゲットでスペクトルを得る。
【００２４】
本発明の式I化合物と水の組成物における式I化合物は特定の結晶の形態を持ち、粉末X線回折スペクトルにおいて特定の特徴ピークを有する。具体的に、本発明の組成物における式I化合物の粉末X線回折スペクトルにおいて下記2θ角：4.4±0.2°、5.2±0.2°、8.5±0.2°、9.6±0.2°に特徴ピークがある。一つの好適な実施形態では、そのスペクトルにおいてさらに下記2θ角：7.5±0.2°、8.8±0.2°、16.6±0.2°、13.7±0.2°、22.5±0.2°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施形態では、そのスペクトルにおいてさらに下記2θ角：12.6±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、25.1±0.2°に特徴ピークがある。
【００２５】
一つの好適な実施形態では、本発明の組成物における式I化合物の粉末X線回折スペクトルにおいて下記2θ角：4.4±0.1°、5.2±0.1°、8.5±0.1°、9.6±0.2°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施形態では、そのスペクトルにおいてさらに下記2θ角：7.5±0.2°、8.8±0.1°、16.6±0.1°、13.7±0.1°、22.5±0.1°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施形態では、そのスペクトルにおいてさらに下記2θ角：12.6±0.1°、14.9±0.1°、15.6±0.2°、25.1±0.1°に特徴ピークがある。より好ましくは、前記組成物における式I化合物は図5と基本的に一致する粉末X線回折（XRPD）スペクトルを有する。
【００２６】
粉末X線回折法による物質の状態の同定は、異なる結晶形の薬物サンプルの回折ピークの相対強度と面間距離d（または2θ）値を比較することによる。日本薬局方における結晶形の2θ角の偏差に対する規定は、「同種類の化学薬物の異なる結晶形の物質に対し、その2θの許容偏差値は±0.2°未満であるべきである」とある。米国薬局方（USP27、2401-2402頁）にも、「サンプルと参照物の回折角は、回折計の補正精度の範囲内で一致するべきである（2θ値は再現可能で、±0.10度）」と関連の規定がある。同種類の化合物の2つの結晶に対し、粉末X線回折スペクトルにおいて特徴ピークの差が±0.2°超の場合、異なる特徴ピークとされ、すなわち、2つの結晶は異なる結晶形とされることがわかる。
【００２７】
本発明の式I化合物と水の組成物における式I化合物の粉末X線回折スペクトルにおける2θ反射角でのピークは特別な特徴で、WO03/018615で公開されたB82型結晶の粉末X線回折スペクトルにおける2θ反射角での特徴ピークとは顕著な違いがある。組成物における式I化合物およびB82型結晶のスペクトルの吸収強度と2θ角の比較は以下の通りである。（1）本発明で製造される組成物における式I化合物は5.1〜5.2°に中等強度の特徴吸収ピークが存在するが、WO03/018615で公開されたB82型結晶の粉末X線回折スペクトルにおいて5.5°だけに吸収ピークがあり、この2つの特徴ピークの差は0.3〜0.4°であるが、日本薬局方および米国薬局方の要求によれば、そして既存の粉末X線回折計の測定の誤差範囲は通常0.1°以内で、多くとも0.2°以下であるため、この2つの特徴ピークの差は装置の誤差によるものでなく、確かに異なる特徴ピークである。（2）組成物における式I化合物は4.4°に最強の特徴吸収ピークがあるが、B82型結晶の最強の特徴吸収ピークは9.8°である。そのため、本発明で製造される組成物における式I化合物およびB82型結晶の粉末X線回折スペクトルは異なり、2種類の異なる結晶形である。
【００２８】
式I化合物と水の組成物の製造
本発明は、式I化合物と水の組成物の製造方法を提供する。
発明者は、式I化合物の研究過程において、単純に二相系を使用すると、得られた固体はいずれも無定形で、安定性が劣ることを見出した。安定性がより良い式I化合物を得るために、発明者は続いて三相系で異なる溶媒の組み合わせを利用して溶媒系を選択した。発明者は、長期間に研究したところ、意外にも、式I化合物は、メタノール/イソブタノール、メタノール/イソプロパノール、メタノール/n-プロパノールの水溶液、すなわち、三相系の溶液または四相溶媒系において、降温または難溶性溶媒の添加といった式I化合物の溶液における溶解度を低下させる手段によって、式I化合物の溶媒和物が得られることを見出した。得られた溶媒和物を水系とともに乾燥して有機溶媒を除去すると、安定性が良い式I化合物と水の組成物が得られる。発明者は、大量の溶媒選択試験を行った後、最終に式I化合物と水の組成物の製造プロセスを確立した。
【００２９】
式I化合物と水の組成物の製造方法であって、
（a）式Iで表される化合物を水含有アルコール系混合溶液に溶解させる工程と、
（b）降温及び/又は有機溶媒(i)の添加によって固体を得る工程と、
（c）工程（b）で得られた固体を水系とともに真空乾燥し、水分含有量を制御して前記の組成物を得る工程と、
を含む方法。
【００３０】
ここで、工程（a）において、前記アルコール系混合溶液は、メタノール/イソブタノール、メタノール/イソプロパノール、メタノール/n-プロパノールから選ばれる。
ここで、工程（a）では、前記水含有アルコール系混合溶液において、2種類のアルコールの体積比は0.01〜100、好ましくは0.05〜20、より好ましくは0.1〜10である。
ここで、工程（a）では、前記水含有アルコール系混合溶液において、アルコールの合計体積と水の体積との比は0.1〜100、好ましくは0.5〜10、より好ましくは1〜7である。
ここで、工程（a）における前記溶解の温度は10〜50℃で、好ましくは20〜40℃である。
【００３１】
ここで、工程（b）において、前記有機溶媒（i）は、n-プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸 n-プロピル、酢酸イソプロピルから選ばれる。
ここで、工程（b）において、前記の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-20〜35℃で、より好ましくは-10〜30℃で、最も好ましくは-5〜15℃である。
ここで、工程（b）において、前記有機溶媒（i）と工程（a）における水含有アルコール系混合溶液との体積比は0.1〜50、好ましくは0.1〜10、より好ましくは1〜5である。
【００３２】
ここで、工程（c）において、前記水系は、水道水、純水、氷水混合物または水蒸気を放出可能なほかの物質である。
ここで、工程（c）において、得られた前記の固体を水系とともに真空乾燥させるとは、得られた固体を真空乾燥で通常のサンプルを置くところにセットし、かつ得られた固体の周囲に水蒸気を放出可能な物質を入れた開放の容器を置くことである。
ここで、工程（c）において、前記水分含有量を3％〜20％、好ましくは4％〜16％に制御する。 
【００３３】
式I化合物と水の組成物の使用およびその組成物
本発明によって提供される式I化合物と水の組成物は、原薬の形態で、薬物組成物、特に真菌感染を治療する薬物の製造に使用することができる。
【００３４】
関連用語
ここで用いられるように、用語「式I化合物と水の組成物」および「式Iで表される化合物と水の組成物」は、入れ替えて使用することができ、いずれも式I化合物と水の混合物を指し、水は結晶水と非結晶水の形態で存在する。
ここで用いられるように、用語「結晶」とは、分子または原子の複合体が特定の配列形式となっている固体である。
【００３５】
ここで用いられるように、「式I化合物」、「化合物I」及び「式Iで表される化合物」は、いずれも以下の構造式を持つ化合物を指し、入れ替えて使用することができる。
【化２】
2017519042.tif 000004
式I化合物は、本分野の通常の方法、例えば特許WO9611210で報告された当該化合物の製造方法によって得ることができるが、これに限定されない。また、日本藤沢社などから、市販品としても得られるが、これに限定されない。
【００３６】
ここで用いられるように、「原薬」とは、ICH Q7Aにおける規定によると、薬品の製造における任意の物質または物質の混合物で、しかも製薬に使用される場合、薬品の活性成分とされるものである。このような物質は、疾患の診断、治療、症状の緩和、処理あるいは疾患の予防において薬理活性またはほかの直接の作用を有し、あるいは身体の機能または構造に影響を与える。様々な製剤の生産に使用される原料薬物で、製剤における有効成分であるが、患者が直接摂取できない物質である。前記原薬における主要成分の乾燥質量換算含有量は、90％超、好ましくは95％超、より好ましくは98％超である。前記原薬の乾燥質量換算含有量とは、原薬における水分、残留溶媒などの揮発性不純物を除いた有用成分の原薬における質量百分率である。
【００３７】
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の投与のための担体で、各種の賦形剤と希釈剤を含む。この用語は、自身が必要な活性成分ではなく、かつ使用後過度の毒性がない薬剤の担体のことを指す。適切な担体は、当業者に熟知である。Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.，N.J. 1991)において、薬学的に許容される賦形剤に関する十分な検討が見つけられる。組成物において、薬学的に許容される担体は液体、例えば水、塩水、グリセリンやエタノールを含んでもよい。さらに、これらの担体には、補助的な物質、例えば崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝物質等が存在してもよい。
【００３８】
本発明の主な利点は以下の通りである。
1．安定性が優れた式I化合物と水の組成物を提供し、輸送と保存が容易で、既存技術で解決すべき技術問題を解決した。
2．式I化合物と水の組成物の製造方法を提供し、かつ前記方法は大規模生産に非常に適する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図1は、式I化合物と水の組成物のDSCチャートを示す。
【図２】図2は、式I化合物と水の組成物のDSCチャートを示す。
【図３】図3は、式I化合物と水の組成物のDSCチャートを示す。
【図４】図4は、式I化合物と水の組成物のDSCチャートを示す。
【図５】図5は、式I化合物と水の組成物における式I化合物の粉末X線回折（XRPD）スペトルを示す。
【表１】
2017519042.tif 000005
【００４０】
【図６】図6は、式I化合物の無定形の粉末X線回折（XRPD）スペトルを示す。
【図７】図7は、実施例2で得られた式I化合物と水の組成物の25℃、30日後のHPLC分析グラフを示す。
【図８】図8は、比較例1で得られたB82型の結晶の25℃、30日後のHPLC分析グラフを示す。
【００４１】
具体的な実施形態
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるだけのもので、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーが推奨する条件で行われた。別の説明がない限り、すべての百分率、比率、比例或いは部は、重量で計算される。
本発明における重量体積百分率の単位は当業者にとって熟知で、例えば100mLの溶液における溶質の重量を指す。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００４２】
比較例1
B82型の結晶の製造
特許WO03/018615の実施例1の方法に従って製造してB82型針状結晶を得た。DSC検出によって、この結晶は120〜130℃で顕著な吸熱ピークがないことがわかった。
【００４３】
実施例1
化合物Ｉの製造
米国特許7,199,248における方法に従って製造して式I化合物の固体の無定形粉末を得た。そのXRPDを図6に示す。
【００４４】
実施例2
式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物1gを25℃で50mlのメタノール/イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール=8:2:1）に溶解させ、ゆっくり8℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで3.5h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ゆっくり90mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、含水量を9.1％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.53％であった。そのDSC、XRPDの図面は図1および5に示す。
【００４５】
実施例3
式I化合物と水の組成物の製造
比較例1で製造されたB82型の結晶2.5gを30℃で50mlのメタノール/イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール=1:1:1）に溶解させ、ゆっくり50mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を16％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.5％であった。
【００４６】
実施例4
式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物3gを10℃で600mlのメタノール/イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール=5:1:2）に溶解させ、ゆっくり-20℃に降温し、溶液から固体が析出し、約2h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ろ過して式I化合物の固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に砕氷を入れた皿を置き、含水量を3％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.61％であった。そのDSCの図面は図2に示す。
【００４７】
実施例5
式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物3gを50℃で120mlのメタノール/イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール=1:4:1）に溶解させ、30℃に降温し、溶液から固体が析出し、30min撹拌を続けて大量の固体が析出し、ゆっくり200mlのイソプロパノールを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を20％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.64％であった。そのDSCの図面は図3に示す。
【００４８】
実施例6
式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物1gを20℃で20mlのメタノール/イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール=10:2:1）に溶解させ、ゆっくり200mlの酢酸メチルを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、含水量を18.3％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.63％であった。
【００４９】
実施例7
式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物1.0gを18℃で100mlのメタノール/イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール=1:2:20）に溶解させ、-5℃に降温し、溶液から固体が析出し、4h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に氷水混合物を入れた皿を置き、含水量を12.3％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.65％であった。
【００５０】
実施例8
式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物2gを30℃で20mlのメタノール/n-プロパノール水溶液（n-プロパノール：水：メタノール=1:15:10）に溶解させ、15℃に降温し、溶液から結晶が析出し、2h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ゆっくり100mlの酢酸イソプロピルを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を6.3％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.64％であった。
【００５１】
実施例9
式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物4gを24℃で300mlのメタノール/n-プロパノール水溶液（n-プロパノール：水：メタノール=20:2:1）に溶解させ、ゆっくり30mlのイソブタノールを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を3.7％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.42％であった。
【００５２】
実施例10
式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物2.7gを40℃で80mlのメタノール/n-プロパノール水溶液（n-プロパノール：水：メタノール=10:3:1）に溶解させ、-10℃に降温し、溶液から固体が析出し、1h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に氷水混合物を入れた皿を置き、含水量を4％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.58％であった。
【００５３】
実施例11
式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物1.5gを20℃で70mlのメタノール/イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール=8:2:1）に溶解させ、ゆっくり0℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで4.5h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ゆっくり100mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を8.9％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得て、HPLCによって測定したところ、式I化合物の純度は99.63％であった。
【００５４】
比較例2
異なる含水量の式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物3gを50℃で120mlのメタノール/イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール=4:2:1）に溶解させ、30℃に降温し、溶液から固体が析出し、30min撹拌を続けて大量の固体が析出し、ゆっくり200mlのイソプロパノールを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を23.5％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得たが、組成物は半液体であった。
【００５５】
比較例3
異なる含水量の式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物2gを30℃で20mlのメタノール/n-プロパノール水溶液（n-プロパノール：水：メタノール=1:3:2）に溶解させ、15℃に降温し、溶液から結晶が析出し、2h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ゆっくり100mlの酢酸イソプロピルを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を2.3％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得た。そのDSCの図面は図4に示す。
【００５６】
比較例4
異なる含水量の式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物2.7gを45℃で80mlのメタノール/n-プロパノール水溶液（n-プロパノール：水：メタノール=8:3:1）に溶解させ、10℃に降温し、溶液から固体が析出し、1h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に氷水混合物を入れた皿を置き、真空乾燥し、含水量を27.3％に制御し、式I化合物と水の組成物を得たが、組成物は半液体であった。
【００５７】
比較例5
異なる含水量の式I化合物と水の組成物の製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物1gを25℃で50mlのメタノール/イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール=8:2:1）に溶解させ、ゆっくり8℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで3.5h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ゆっくり90mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体を得た。得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、含水量を1.1％に制御し、真空乾燥して式I化合物と水の組成物を得た。
【００５８】
比較例6
実施例2の製造方法を参照し、実施例1で製造された無定形の式I化合物1gを25℃で50mlのメタノール/イソブタノール水溶液（メタノール：水=3:2）に溶解させ、ゆっくり8℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで3.5h撹拌を続けて大量の固体が析出し、ゆっくり90mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体を得、得られた固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、真空乾燥し、含水量を測定したところ、0.8％であった。得られた固体は、XRPD検出によって無定形と確認され、DSC検出によって、120〜130℃で顕著な吸熱ピークがないことがわかった。
異なる溶媒を使用して上記方法で製造し、かつXRPDによって得られた固体の構造を検出した。結果は以下の通りである。
【００５９】
【表２】
2017519042.tif 000006
【００６０】
実施例12
純度と安定性のテスト
本実施例において、比較例と実施例で得られたサンプルの純度と安定性を比較した。方法は以下の通りである。
それぞれ実施例1〜11、比較例1〜6のサンプルを取り、密閉で25℃に維持して30日置いた後、サンプルの不純物含有量を分析した。
本発明における式I化合物と水の組成物およびB82型結晶、無定形の固体の安定性の比較結果は下記表に示す。
【００６１】
【表３】
2017519042.tif 000007
【００６２】
本発明における異なる含水量の式I化合物と水の組成物の安定性の比較結果は下記表に示す。
【表４】
2017519042.tif 000008
【００６３】
上記データから、含水量が3％〜20％の式I化合物と水の組成物の安定性はB82型結晶よりも顕著に優れ、無定形の固体よりもさらに優れたことがわかる。しかも、式I化合物と水の組成物における水分含有量は組成物の安定性に対する影響が顕著で、含水量が3％〜20％の組成物は含水量が20％超または3％未満の組成物と比べ、長時間に保存する場合、より優れた安定性を有する。
【００６４】
実施例12
【表５】
2017519042.tif 000009
20gの乳糖を50℃未満で加熱しながら純水（200ml）に溶解させ、20℃以下に冷却した後、乳糖溶液に実施例2の方法で得た式I化合物と水の組成物を2.5g溶解させ、泡が立たないようにゆっくり撹拌した。2％クエン酸水溶液（0.95ml）を入れた後、pHが5.5となるように溶液に0.4％水酸化ナトリウム水溶液（約24ml）を入れ、さらに純水で希釈し、容積を250mlとした。得られた溶液を100個の体積10mlのバイアルに2.5mlずつ分けて入れた。通常の方法で、冷凍乾燥装置で各バイアルにおける溶液を冷凍乾燥し、それぞれ25mgの式I化合物と水の組成物を含有する薬物組成物を得た。
【００６５】
実施例13
薬物組成物の製造
実施例2の方法で得られた式I化合物と水の組成物を0.2g取り、US2007249546A1の実施例2の方法で点眼液を調製した。
【００６６】
以上の説明は本発明の好ましい実施例だけで、本発明の実質の技術内容の範囲を限定するものではなく、本発明の実質の技術内容は広義的に出願の請求の範囲に定義され、他の人が完成した技術実体或いは方法は、出願の請求の範囲に定義されたものとまったく同じものであれば、或いは効果が同等の変更であれば、いずれもその請求の範囲に含まれるとみなされる。
【図１】
2017519042.tif 000011
【図２】
2017519042.tif 000012
【図３】
2017519042.tif 000013
【図４】
2017519042.tif 000014
【図５】
2017519042.tif 000015
【図６】
2017519042.tif 000016
【図７】
2017519042.tif 000017
【図８】
2017519042.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成29年1月20日(2017.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物と水の組成物であって、前記組成物における水の含有量は質量百分率で3％-20％であることを特徴とする組成物。
【化１】
2017519042.tif 000019
【請求項２】
前記組成物における水の含有量は質量百分率で4％〜16％であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。 
【請求項３】
前記組成物における式Iで表される化合物のHPLC純度が98％以上であることを特徴とする請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
（a）式Iで表される化合物を水含有アルコール系混合溶液に溶解させる工程と、
（b）降温及び/又は有機溶媒(i)の添加によって固体を得る工程と、
（c）工程（b）で得られた固体を水系とともに真空乾燥し、水分含有量を制御して請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物を得る工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
工程（a）において、前記アルコール系混合溶液は、メタノール/イソブタノール、メタノール/イソプロパノール、メタノール/n-プロパノールから選ばれることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項６】
工程（a）では、前記水含有アルコール系混合溶液において、2種類のアルコールの体積比は0.01〜100、好ましくは0.05〜20、より好ましくは0.1〜10であることを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（a）では、前記水含有アルコール系混合溶液において、アルコールの合計体積と水の体積との比は0.1〜100、好ましくは0.5〜10、より好ましくは1〜7であることを特徴とする請求項4〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（b）において、前記有機溶媒（i）は、n-プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸 n-プロピル、酢酸イソプロピルから選ばれることを特徴とする請求項4〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（b）において、前記の降温の温度は-40〜35℃で、好ましくは-20〜35℃で、より好ましくは-10〜30℃で、最も好ましくは-5〜15℃であることを特徴とする請求項4〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（b）において、前記有機溶媒（i）と工程（a）における水含有アルコール系混合溶液との体積比は0.1〜50、好ましくは0.1〜10、より好ましくは1〜5であることを特徴とする請求項4〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（c）において、前記水系は、水道水、純水、氷水混合物または水蒸気を放出可能なほかの物質であることを特徴とする請求項4〜10のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
工程（c）において、前記水分含有量を3％〜20％に制御することを特徴とする請求項4〜11のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（c）において、前記水分含有量を4％〜16％に制御することを特徴とする請求項4〜12のいずれか一項に記載の製造方法。 
【請求項１４】
真菌感染を治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物と薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１６】
請求項15に記載の薬物組成物の製造方法であって、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物と薬学的に許容される担体とを混合し、請求項15に記載の薬物組成物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
示差走査熱量分析チャート（DSC）において、120-130℃で最大のピーク値がある、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物における式Iで表される化合物は結晶の形態で存在することを特徴とする請求項1〜3および17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、下記2θ角：4.4±0.2°、5.2±0.2°、8.5±0.2°、9.6±0.2°にピークがあることを特徴とする請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下記2θ角：7.5±0.2°、8.8±0.2°、16.6±0.2°、13.7±0.2°、22.5±0.2°にピークがあることを特徴とする請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下記2θ角：12.6±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、25.1±0.2°にピークがあることを特徴とする請求項19または20に記載の組成物。
【請求項２２】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、下記2θ角：4.4±0.1°、5.2±0.1°、8.5±0.1°、9.6±0.1°にピークがあることを特徴とする請求項19に記載の組成物。
【請求項２３】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下記2θ角：7.5±0.1°、8.8±0.1°、16.6±0.1°、13.7±0.1°、22.5±0.1°にピークがあることを特徴とする請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
前記の結晶の形態で存在する式Iで表される化合物は、粉末X線回折（XRPD）スペクトルにおいて、さらに下記2θ角：12.6±0.1°、14.9±0.1°、15.6±0.1°、25.1±0.1°にピークがあることを特徴とする請求項22または23に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物における式Iで表される化合物の乾燥質量換算含有量が98％以上であることを特徴とする請求項1〜3および17〜24のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が原薬であることを特徴とする請求項1〜3および17〜25のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2017519042.tif 000020
2017519042.tif 000021
2017519042.tif 000022
2017519042.tif 000023