(57)【要約】  あらゆる種類の多発性硬化症または病因学に等価の疾患の治療用の単一配合物の調製のための、ミノサイクリンもしくはその等価形態またはあらゆる形態のテトラサイクリンと組み合わされた、フルコナゾールまたは抗真菌能を有するその等価形態、およびアトルバスタチンまたはあらゆる等価形態（親油性スタチン）の使用を提供する。この配合物は、従来なかった投与量において、患者のクオリティ・オブ・ライフに関して疾患の発生を減少させるうえで有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
丸剤、カプセル、または錠剤として服用する、自己免疫型形態の多発性硬化症または共通起源の疾患の治療のための単一配合物の調製のための、
ミノサイクリンもしくはその等価形態またはいずれかの形態のテトラサイクリンと組み合わされた、フルコナゾールまたは抗真菌能を有するその等価形態、およびアトルバスタチンまたはいずれかの等価形態（親油性スタチン）の、
医学的な管理および処方の下での使用。
【請求項２】
いずれかの形態で顕出する多発性硬化症を有する患者におけるクオリティ・オブ・ライフを改善させるための、単一錠剤における、または3つの個別物質の合剤による、経口医薬の調製のための、
12時間毎に100mgのミノサイクリンもしくはその等価形態もしくはいずれかの形態のテトラサイクリン、12時間毎に20 mgのアトルバスタチンもしくはいずれかの等価形態（親油性スタチン）、および12時間毎に50mgのフルコナゾールもしくは抗真菌能を有するその等価形態の組合せ、またはそれらの生理学的に許容される形態の、
医学的な管理および処方の下での使用。
【請求項３】
いずれかの形態で起こる多発性硬化症を有しフルコナゾール不耐容の事例である患者におけるクオリティ・オブ・ライフを改善させるための、単一錠剤における、または2つの個別物質の合剤による、経口医薬の調製のための、
12時間毎に100mgのミノサイクリンもしくはその等価形態もしくはいずれかの形態のテトラサイクリン、12時間毎に20 mgのアトルバスタチンもしくはいずれかの等価形態（親油性スタチン）の組合せ、またはそれらの生理学的に許容される形態の、
医学的な管理および処方の下での使用。
【請求項４】
脱髄形態、および／または中毒、もしくは、エプスタイン・バーウイルスもしくはヘルペスウイルスの同ファミリーの他の構成員のようなウイルスの存在により特徴付けられる全ての形態の多発性硬化症または神経変性疾患の治療のための、請求項1〜3に記載の組合せの、管理および処方の下での使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
多発性硬化症（multiple sclerosis：MS）障害の治療における新規な薬理学的組合せおよび投薬。
【０００２】
本発明は、自己免疫型形態の多発性硬化症または共通起源の疾患（再発寛解型であるか進行型であるか変性型であるかを問わない）の治療に向けられた単一配合の調製のための、ミノサイクリンもしくはその等価形態またはあらゆる形態のテトラサイクリンと組み合わされた、フルコナゾールまたは抗真菌能を有するその等価形態、およびアトルバスタチンまたはあらゆる等価形態（親油性スタチン）の使用を目的として有する。
【背景技術】
【０００３】
多発性硬化症は神経細胞に影響を与え、脳と脊髄との間で通信することを困難にする。神経細胞は、絶縁物質ミエリン鞘で覆われた軸索と呼ばれる長い線維を通して、活動電位と呼ばれる電気的信号を伝達する。この疾患では、患者の免疫防御系がこの鞘を攻撃し損傷する。これが起こると、軸索はもはや信号を効果的に伝達することができない。その名称は、脊髄および脳の白質において形成される多発性硬化瘢痕（すなわち硬化であるが、プラークあるいは病変（lesions）としてより知られている）に由来する。疾患が起こる機序はよく理解されているが、正確な病因論はいまだに未知である。異なる理論により、遺伝性および感染性の両方の原因が提唱されており、環境的リスク因子との相関も強調されている。
【０００４】
この疾患は、広範囲の神経学的症状を伴って顕出し得、今日まで臨床的に評価されてきたEDSS（Expanded Disabilty Status scale：総合障害度尺度）と共に、完全な身体的および認知的能力障害へと進行し得る。多発性硬化症は、再発性のものおよび進行性のものを含め、いくつかの形態をとり得る。
【０００５】
2014年まで、治療法は知られていなかった。新たな攻撃を防止し障害を防止するためのいくつかの薬剤治療が利用可能である。予後は予測することが難しく多くの因子に依存する一方、平均余命は健康な人よりもおよそ5〜10年短い。
【０００６】
患者は通常、各々の新たな急性発症と共に身体の再生能力の低下を経験し、これは現在、非ステロイド系抗炎症薬（ボーラス注入、筋肉下、または経口の形態で投与される副腎皮質ステロイド）で治療される。一つの発症と別の発症との間の静止期には、一般に、免疫抑制性または免疫調節性の治療が投与され、これは急性期の際には中止される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
今日まで、この疾患に対処するために提唱されてきた全ての治療は、多くの深刻な副作用および身体の定常的衰弱の要因を有し、何らかのかたちで身体の真の回復あるいは真のバランス再調整を提供することがなかった。
【０００８】
以下は、現在の最も使用されている療法およびその副作用の概要である。
【０００９】
モノクローナル抗体
ナタリズマブのようないくつかの薬剤（モノクローナル抗体）は、ほぼ確実に致死的転帰（PML）を有する、副作用を引き起こし得、そのため、ほとんど全ての患者においてリバウンド効果を生じることから、発生の際には特異的抗体を中止しなければならない。ナタリズマブにより得られる利益は帳消しになり、一般的に状況は非常に思わしくない。
【００１０】
インターフェロン
インターフェロンを服薬するMSの人々は副作用を経験し得る。その副作用のほとんどは、再発寛解型多発性硬化症の治療に使用される異なるインターフェロン（インターフェロンベータ-1a：アボネックス、レビフ、インターフェロンベータ-1b：ベタフェロン）について同じである。多くの副作用は、全てのインターフェロンに単独で付随するか、または種類に応じて異なる頻度を有する。
【００１１】
免疫調節剤
免疫調節薬は、コポリマー1あるいは酢酸グラチラマー（コパキソン（登録商標））であり、これはミエリンのタンパク質の組成をシミュレートするアミノ酸の混合物からなり、従って神経系のミエリンに対する免疫系の反応を低減させる。インターフェロンおよびグラチラマーは同等の有効性を有し、グラチラマーの有益性は、インターフェロン療法より副作用が少なく、一般によく耐容されることであるが、いずれにしても、再発の出現に対して効果を有するとは見られず、患者のクオリティ・オブ・ライフを改善するとも見られず、さらに、妊娠の場合には服用しないことが強く推奨され、その場合には中断されるべきである。
【００１２】
多発性硬化症における新出療法
再発の防止のためのいくつかの新しい薬剤が、売り出される見込みであるかまたはまさに売り出されたところである。残念ながら、これらは安全性プロファイルについて問題がある。
【００１３】
フマル酸ジメチル（テクフィデラ（登録商標））：多発性硬化症のための新しい薬剤であって、経口で服用され効力は良好であり、おそらくインターフェロンおよび酢酸グラチラマーの効力よりも優れている。正常細胞代謝の派生物であることは良好な安全性プロファイルを有すると思われる。しかしながら、皮膚反応（潮紅／発赤）および胃腸障害のような高頻度の副作用を有する。
【００１４】
テリフルノミド（オーバジオ（登録商標））は、再発寛解型MSにおいてインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの代わりに使用することができる経口薬物療法である。おそらく同等の有効性を有し、その前駆体レボフルナミドの形態でリウマチにおいて既に広く使用されている分子である。その主な利点は、使用の容易さである。注射はもはや必要なく、日毎に1つの経口カプセルだけである。不利な点は、肝毒性の可能性であり、これは肝臓トランスアミナーゼの月毎のチェックを必要とし、最大2年間の非常に長い排出時間を有する。薬剤の排出を加速させる方法があり、これは例えば妊娠を計画している場合に使用され得る。薬剤の潜在的催奇性のため、計画外妊娠は回避すべきであり、計画外妊娠の場合の排出の困難さは排除されなかった。
【００１５】
アレムツズマブ（レムトラダ（登録商標））：循環中のTおよびBリンパ球の著しい枯渇をもたらす抗リンパ球薬。慢性白血病の治療に長年使用され、2012年に市場から取り除かれたが、より高い価格で多発性硬化症用に再導入された（アバスチン-ルセンティスの最近の事例で使われたのと同じ方法である）。高い効率を有するが、頻繁かつ深刻な副作用も有する：およそ40%の患者が甲状腺自己免疫疾患を発症し、血液学的および腎性合併症が臨床治験の際の死亡の原因となった。したがってこの治療は、血液および尿の検査の月毎のチェックを伴う精確な監視プログラムを要し、それは最後の注入後4年間に渡って計画されなければならない。療法のスキームは、始めは毎日5回の注入、および1年後には3回の注入のシリーズからなる。持続し遷延する免疫抑制活性のため、これは容易に終結させたり改変させたりできる療法ではなく、また、療法への応答が不十分な場合にどう進むべきかが今日明確になっていない。アレムツズマブは、臨床的または放射線学的検査において定義されるところの非常に活発な疾患を有する患者においてのみ使用され得る。安定的な軌道を有していたり、MRIにおいて活発な炎症の徴候を有さない者には使用されるべきではない。しかしそれは、注意深い評価、およびその使用に付随するリスクとモニタリング必要性について患者に知らせた後に、主に深刻な状況のために確保される治療的ツールとなる。薬剤の安全性、そして真の利益に関して、食品医薬品局（FDA）は最近になって強い疑義を表明し、合衆国では当面の認可プロセスの審査を拒否することを求めた。FDAの審査員によれば、アレムツズマブは、潜在的に致死である深刻な安全性の問題を伴い、そのためこの薬剤は合衆国では認可不能になり得る。
【００１６】
ラキニモド：許可の要請を全うするために臨床的研究がまだ進行中である。これは、良好な安全性プロファイルと、おそらくインターフェロンと匹敵する活性とを有する、経口免疫調節薬である。作用機序は部分的にしか分かっていない。可能性のある神経保護特性が強調され、脳萎縮を遅延させるうえでのその有効性を評価するために神経画像化研究が進行中である。
【００１７】
2011年11月から、経口フィンゴリモドのための最初の免疫調節薬がイタリアで利用可能となっているが、今のところそれは、ベータインターフェロンを用いた治療に関わらず高い疾患活性を有する再発寛解型MSの患者、または、急速に発達する重篤形態の疾患を有する患者に制限されている。肝臓、心臓、および目の副作用の可能性について特別な注意を要する。
【００１８】
CCSSVI−「ザンボーニ法」
初めから非常に論争となったが、可能性のある静脈不全（CCSVI）の役割は、健康な人々にさえも、そして他の神経障害にも存在すると見られる。少なくとも国際的にはCCSVIの経験は今や終了したと考えることができる。強い関心が寄せられたものの、ザンボーニのグループにより最初に記述された結果は多くの他のグループによって再現されなかった。多発性硬化症に関する最も重要な会議の1つである、コペンハーゲンにおける最近のECTRIMS学術大会では、1000を超える発表のうち、CCSVIを扱ったのは4つだけであり、否定的な結果を記述しただけであり、血管形成術の場合は、かなり主観的であり、持続的な効果ではない。結論として、CCSVIはどちらかというと一仮説であり、インターネットから多大な注目を集め、刊行後に後押しされ、効果には再現性がない。
【００１９】
その他の薬剤
特別な状況では、細胞複製を包括的に遮断する他の免疫抑制薬（アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド）も使用され、それによって免疫系の反応を遅延させる。癌の化学療法にも使用される、潜在的に毒性である薬剤は、免疫調節薬に十分に応答しない急速進行的かつ無能化的多発性硬化症の事例のために確保される。免疫調節療法および免疫抑制療法（ミトキサントロンのような非常に影響の強い化学療法剤）の選択、処方、および監視は特別な専門知識を必要とし、（治療のコストが非常に高くても）多発性硬化症のセンターに割り当てられる。
【００２０】
多発性硬化症は、若年および中年の人々において急性および慢性の身体障害をしばしば引き起こす。通常は15〜50歳で最初に発生し、若年成人において発生のピークがあり、男性と比べて女性の方が罹患数が2倍多い。具体的な原因は知られていないが、疾患を発生する素因に遺伝的要素が関与していると見られる。過去のウイルス感染すらもリスク因子となり得、単核球症の原因となるエプスタイン・バーウイルスの役割がより明白になっていきていると見られる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
20年間以上診断された多発性硬化症に罹患してきた本出願人により行われた、いくつかの調査（知見のために下記に要約する）を合わせて読んだことに基づく研究の結果として、単一溶液中の3つの薬理学的物質（それらの特許は存続中である）の組合せ、すなわちミノサイクリンもしくはその等価形態またはいずれかの形態のテトラサイクリンと組み合わされた、フルコナゾールまたは抗真菌能を有するその等価形態、およびアトルバスタチンまたはいずれかの等価形態（親油性スタチン）が試験されて予測外かつ驚くべき成功をおさめた（EDSSにおいて見られる値が少なくとも2ポイント減少し、さらなる投与なしで2年間を過ぎても安定である）。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本調査は以下のものを使用した。
今日、多発性硬化症（MS）の治療において最もよく使用される療法は、免疫学的側面を解決することを意図するものである。しかし、進歩はあったものの、多くの患者はこれらの薬剤にあまり応答しない。
【００２３】
従って、新たな薬理学的戦略を開発する必要がある。発明者らが手掛けた動物実験はマウスモデルに焦点を合わせたものであり、これは実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE：experimental autoimmune encephalomyelitis）と呼ばれるMSが誘導されたものである。調査の結果は重要な証拠を示した。
【００２４】
調査されたマウスにおいて、2つの分子の組合せ使用（アトルバスタチンおよびミノサイクリン）は、臨床的および免疫学的の両方の改善をもたらした。事実、著しい抗炎症性および神経保護性活性が見られた。
【００２５】
この薬剤は、マウスにおいて重篤度および組織学的帰結を減少させるだけでなく、疾患の進行を遅延させる。すべては40%に及ぶパーセンテージでの脳病変の面積の目に見える減少を伴って確証されている。
【００２６】
しかしながら、特許として求められるものの新規性は、上述した2つの分子がお互いと関わりあった場合の実際の作用に関して同定したことにある（これらは組み合わされた場合には、異なる効果、そして個々のものよりはるかに高い効果を生じる）が、下記に示す投与におけるそれらの有効投与量、およびフルコナゾールとの組合せの有効性は、ミノサイクリンで処置された対象において起こり得るカンジダ・アルビカンスの無制御増殖（ミノサイクリンは抗生物質としてその開始を決定し得る）により中毒を発生する可能性を劇的に減少させることができる。
【００２７】
いずれにせよ、本特許出願人により確証された最も重要な発見は、MSを有する6人の対象から得られたものであり、彼らは、本出願人が得た明白な改善を考慮して、そのような療法を（継続的な医学的モニタリング下で、かつ適切な秘密保持同意書に署名した後に）彼ら自身において試験してその有効性を評価することに同意した。全ての対象者は、早い場合には投与の1週目に有意な機能的回復を示し、それは、療法を停止した後でさえも一定期間継続し、45日間続いた。
【００２８】
調査された全ての事例において、投与は、上述した2つの分子が、常に医学的管理の下で、フルコナゾールの使用に加えられた場合に有効性のさらなる上昇を示し、これは、腹腔体積の増加により生じる唯一の副作用をほとんどゼロにすることを可能にし、この副作用はおそらく持続的なミノサイクリンの使用により引き起こされたもので、ミノサイクリンは抗生物質としてカンジダ・アルビカンスの増殖の増加を生じた可能性があり、これは病変の臨床的状態の悪化のさらなる原因となる。
【００２９】
今日まで、関わった全ての関係者がクオリティ・オブ・ライフの著しい改善を有し、自立性のほとんどを回復し、これはなおEDSSに基づいて薬剤服用の開始点との関係で考慮されなければならない。いずれにしても、産業的生産においては、使用に関する潜在的な副作用、警告、および注意書きが表示されなければならない。
【００３０】
発明を実施するための最良の形態
適用され提案される処置の投与量は以下の通りであった：薬剤の半減期を考慮して、12時間毎に服用される単一カプセル中に含まれるミノサイクリン100mg、20mgのアトルバスタチン、50 mgのフルコナゾールの組合せを45日間服薬する。
【００３１】
特筆すべき副作用はなく、投与の第1週から、検査・評価委員会の管理により臨床的に確認された機能的回復が観察された（尺度バーテル指数、筋肉平衡失調の分析ケンダール、歩行試験2MWT）。
【００３２】
これを調製する最善の方法（仮想的な産業的適用についても）は、3つ全ての活性物質を含む腸溶性（gastroresistant）カプセルを作ることであるとみられる。
【００３３】
磁気共鳴を通して観察された対象において、脱髄面積のおよそ40%の寛解があった。
【００３４】
上記薬物はいずれも、患者によって既に使用されていた薬物と負の相互作用をせず、いずれも、処置のあいだ再発を有さなかった。
【００３５】
今日まで、個々の成分の確立された有効性、それらの低い毒性、および市場におけるそれらの長期間に渡る持続性、ならびに、過露出（overexposed）された使用の新規モデルに従って用いられるそれらの組合せの観察されたより優れた効率を考慮すると、ミノサイクリンもしくはその等価形態またはいずれかの形態のテトラサイクリンと組み合わされた、フルコナゾールまたは抗真菌能を有するその等価形態、およびアトルバスタチンまたはいずれかの等価形態（親油性スタチン）の組合せから得られる上記の新規配合物は、患者のクオリティ・オブ・ライフに関して疾患の発生を減少させるうえで有効であると言うことができる。
【００３６】
それが再発の回数に影響を与えるか否かはまだ知られていないが、しかし今日までに、関わったいずれの人々も急性発症が悪化しておらず、従ってこれは、将来の治療発展を考慮しても、有望な治療であると見られる。
【国際調査報告】
2017523221.tif 000002
2017523221.tif 000003
2017523221.tif 000004