(57)【要約】  ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、それらを合成する方法、およびコロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルス、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルス、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスおよび／またはブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス感染などの疾患および／または状態を１種または複数のヌクレオシド、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体で処置する方法が、本明細書で開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス感染を改善または処置するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩の使用であって、
前記式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１】
2017519784.tif 000372
（式中：
Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する任意選択
で置換されたヘテロ環式塩基であり；
-------は、非存在または単結合であり、但し、両方の-------が非存在であるか、また
は両方の-------が単結合であることを条件とし；
-------が両方とも非存在である場合、Ｚ１は非存在であり、Ｏ１はＯＲ１Ａであり
、Ｒ３Ａは、水素、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択で置換されたＯ−
連結アミノ酸からなる群から選択され、Ｒ４Ａは、水素、ＯＨ、ハロ、Ｎ３、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸およびＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２からなる
群から選択され、またはＲ３ＡおよびＲ４Ａは、両方ともカルボニルを介して連結して５
員環を形成する酸素原子であり；
-------が両方とも単結合である場合、Ｚ１は、
【化２】
2017519784.tif 000373
であり、Ｏ１はＯであり、Ｒ３ＡはＯであり；Ｒ４Ａは、水素、ＯＨ、ハロ、Ｎ３、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸およびＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２か
らなる群から選択され；Ｒ１Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−で任意選択で置換されたＣ１〜６
アルキル、
【化３】
2017519784.tif 000374
、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸
エステル誘導体からなる群から選択され；
Ｒａ１およびＲａ２は、独立して、水素または重水素であり；
ＲＡは、水素、重水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル
、非置換Ｃ２〜３アルキニルまたはシアノであり；
Ｒ１Ａは、水素、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ
酸、
【化４】
2017519784.tif 000375
からなる群から選択され；
Ｒ２Ａは、水素、ハロ、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換
Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲン、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ
３、−（ＣＨ２）１〜６ＮＨ２または−ＣＮであり；
Ｒ５Ａは、水素、ハロ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置
換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群
から選択され；
Ｒ６Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、非存在、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アル
キル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４ア
ルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜
６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリ
ール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意選択で置換された＊−
（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された＊−（ＣＲ
１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【化５】
2017519784.tif 000376
からなる群から独立して選択され；または
Ｒ６Ａは、
【化６】
2017519784.tif 000377
であり、Ｒ７Ａは、非存在もしくは水素であり；または
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換された
【化７】
2017519784.tif 000378
および任意選択で置換された
【化８】
2017519784.tif 000379
からなる群から選択される部分を形成し、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素
、リン、および前記部分は、６員〜１０員の環系を形成し；
Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２
４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３
〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３
１Ａ、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミ
ノ酸エステル誘導体からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または
任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体であり；
Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり；
Ｒ１４Ａは、Ｏ−、ＯＨまたはメチルであり；
各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは、独立して、水素、任意選択
で置換されたＣ１〜２４アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ５ＢおよびＲ６Ｂは、
水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールか
らなる群から独立して選択され；
Ｒ２１ＡおよびＲ４Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択
で置換されたアリール、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置
換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択で
置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２４ＡおよびＲ７Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択
で置換されたアリール、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置
換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意選択で置換
された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび
【化９】
2017519784.tif 000380
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂは、水素、任意選択で置換された
Ｃ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールからなる群から独立して選択さ
れ；
Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２は、−Ｃ≡Ｎ、任意選択で置換されたＣ２〜８オルガニル
カルボニル、任意選択で置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニルおよび任意選択で置換
されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２８Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換された
Ｃ２〜２４アルケニル、任意選択で置換された２〜２４アルキニル、任意選択で置換され
たＣ３〜６シクロアルキルおよび任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルからな
る群から選択され；
Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選
択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任
意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアル
ケニルおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立
して選択され；
Ｒ”Ａおよび各Ｒ”Ｂは、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり
；
各Ｒ”Ｂ１および各Ｒ”Ｂ２は、独立して、水素および任意選択で置換されたＣ１〜６
アルキルであり；
ｍおよびｗは、独立して、０または１であり；
ｐおよびｑは、独立して、１、２または３であり；
ｒおよびｓは、独立して、０、１、２または３であり；
ｔおよびｖは、独立して、１または２であり；
ｕおよびｙは、独立して、３、４または５であり；
Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、Ｚ４Ａ、Ｚ１ＢおよびＺ２Ｂは、独立して、ＯまたはＳであ
る）を有し；
前記ウイルス感染は、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルス、トガウイルス科
（Togaviridae）ウイルス、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスおよびブニヤウイル
ス科（Bunyaviridae）ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされ
る、使用。
【請求項２】
前記ウイルスが、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスファミリーのメンバー
である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスが、アルファコロナウイルス（Alpha
coronavirus）、ベータコロナウイルス（Betacoronavirus）、ガンマコロナウイルス（Ga
mmacoronavirus）、およびデルタコロナウイルス（Deltacoronavirus）からなる群から選
択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスが、ベータコロナウイルス（Betacor
onavirus）である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記ベータコロナウイルス（Betacoronavirus）が、ＭＥＲＳ−ＣｏＶである、請求項
４に記載の使用。
【請求項６】
前記ベータコロナウイルス（Betacoronavirus）が、ＳＡＲＳ−ＣｏＶである、請求項
４に記載の使用。
【請求項７】
前記ウイルスが、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスファミリーのメンバーであ
る、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスが、アルファウイルス（Alphavirus）で
ある、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記アルファウイルス（Alphavirus）が、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（Venezuelan e
quine encephalitis virus）である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記アルファウイルス（Alphavirus）が、チクングニヤウイルス（Chikungunya virus
）である、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記アルファウイルス（Alphavirus）が、バルマ森林ウイルス（Barmah Forest virus
）、マヤロウイルス（Mayaro virus）（ＭＡＹＶ）、オニョンニョンウイルス（O'nyong'
nyong virus）、ロスリバーウイルス（Ross River virus）（ＲＲＶ）、セムリキ森林ウ
イルス（Semliki Forest virus）、シンドビスウイルス（Sindbis virus）（ＳＩＮＶ）
、ウナウイルス（Una virus）、東部ウマ脳炎ウイルス（Eastern equine encephalitis v
irus）（ＥＥＥ）および西部ウマ脳脊髄炎（Western equine encephalomyelitis）（ＷＥ
Ｅ）からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
前記ウイルスが、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスファミリーのメンバーであ
る、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスが、Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E vir
us）である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記ウイルスが、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ファミリーのメンバーである、請
求項１に記載の使用。
【請求項１５】
前記ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスが、ブニヤウイルス（Bunyavirus）、
ハンタウイルス（Hantavirus）、ナイロウイルス（Nairovirus）、フレボウイルス（Phle
bovirus）およびトスポウイルス（Tospovirus）からなる群から選択される、請求項１４
に記載の使用。
【請求項１６】
前記ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスが、フレボウイルス（Phlebovirus）
である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記フレボウイルス（Phlebovirus）が、リフトバレー熱ウイルス（Rift Valley Fever
virus）である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記フレボウイルス（Phlebovirus）が、血小板減少症候群ウイルス（Thrombocytopeni
a syndrome virus）である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記ナイロウイルス（Nairovirus）が、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス（Crimean-Co
ngo hemorrhagic fever virus）である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記ハンタウイルス（Hantavirus）が、ハンタウイルス腎症候性出血熱である、請求項
１６に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ２Ａが水素である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ２Ａがハロである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記ハロがフルオロである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ２Ａが、非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の
使用。
【請求項２５】
Ｒ２Ａが、非置換Ｃ２〜４アルケニルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載
の使用。
【請求項２６】
Ｒ２Ａが、非置換Ｃ２〜４アルキニルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載
の使用。
【請求項２７】
Ｒ２Ａが、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である、請求項１から２０のいずれか一項に記載
の使用。
【請求項２８】
Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンである、請求項１から２０のいずれか一項に記
載の使用。
【請求項２９】
Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）１〜６Ｆである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使
用。
【請求項３０】
Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）１〜６Ｃｌである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の
使用。
【請求項３１】
Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の
使用。
【請求項３２】
Ｒ２Ａが−ＣＮである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ４Ａが水素である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ４ＡがＯＨである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ４Ａがハロである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記ハロがＦである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記ハロがＣｌである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
Ｒ４Ａが、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である
、請求項１から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
Ｒ５Ａが水素である、請求項１から３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
Ｒ５Ａがハロである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
Ｒ５ＡがＯＨである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
Ｒ５Ａが、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１から３８のいずれ
か一項に記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ５Ａが、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルである、請求項１から３８のいず
れか一項に記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ５Ａが、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルである、請求項１から３８のいず
れか一項に記載の使用。
【請求項４５】
-------が、両方とも非存在である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
Ｒ１Ａが水素である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４７】
Ｒ１Ａが、任意選択で置換されたアシルまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸
である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
Ｒ１Ａが、
【化１０】
2017519784.tif 000381
である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
Ｒ６Ａが、
【化１１】
2017519784.tif 000382
であり、Ｒ７Ａが、非存在または水素であり、ｍが０である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
Ｒ６Ａが、
【化１２】
2017519784.tif 000383
であり、Ｒ７Ａが、非存在または水素であり、ｍが１である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、非存在または水素である、請求項４８に記載の使用
。
【請求項５２】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選
択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任
意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアル
ケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選
択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５３】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、任意選択で置換された＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）
ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは任意選択で置換された＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ
−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５４】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、
【化１３】
2017519784.tif 000384
である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５５】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、
【化１４】
2017519784.tif 000385
である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５６】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、一緒になって、任意選択で置換された
【化１５】
2017519784.tif 000386
および任意選択で置換された
【化１６】
2017519784.tif 000387
からなる群から選択される部分を形成し、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素
、リンおよび前記部分は、６員〜１０員環系を形成する、請求項４８に記載の使用。
【請求項５７】
Ｚ１ＡがＯである、請求項４８から５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５８】
Ｚ１ＡがＳである、請求項４８から５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
Ｒ１Ａが、
【化１７】
2017519784.tif 000388
である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６０】
Ｒ８Ａが、任意選択で置換されたアリールである、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
Ｒ８Ａが、任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項５９に記載の使用。
【請求項６２】
Ｒ９Ａが、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連
結アミノ酸エステル誘導体である、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６３】
Ｒ９Ａが、
【化１８】
2017519784.tif 000389
であり、ここで、Ｒ３３Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択
で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換
されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキルからなる
群から選択され；Ｒ３４Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択
で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任
意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択
で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ３５Ａは、水素
もしくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり；またはＲ３４ＡおよびＲ３５Ａ
は、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項６
２に記載の使用。
【請求項６４】
Ｒ９Ａが、
【化１９】
2017519784.tif 000390
からなる群から選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
Ｚ２ＡがＯである、請求項５９から６４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６６】
Ｚ２ＡがＳである、請求項５９から６４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６７】
Ｒ１Ａが、
【化２０】
2017519784.tif 000391
である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６８】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが、独立して、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または
任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体である、請求項６７に記載の使用
。
【請求項６９】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが、独立して、
【化２１】
2017519784.tif 000392
であり、ここで、Ｒ３６Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択
で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換
されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキルからなる
群から選択され；Ｒ３７Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択
で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任
意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択
で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ３８Ａは、水素
もしくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり；またはＲ３７ＡおよびＲ３８Ａ
は、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項６
７に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが、
【化２２】
2017519784.tif 000393
からなる群から独立して選択される、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
Ｚ３ＡがＯである、請求項６７から７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７２】
Ｚ３ＡがＳである、請求項６７から７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７３】
Ｒ３Ａが水素である、請求項４５から７２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７４】
Ｒ３Ａがハロである、請求項４５から７２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７５】
前記ハロがフルオロである、請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
前記ハロがクロロである、請求項７４に記載の使用。
【請求項７７】
Ｒ３ＡがＯＨである、請求項４５から７２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７８】
Ｒ３Ａが、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である
、請求項４５から７２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７９】
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａが、両方ともカルボニルを介して連結して５員環を形成する酸素原
子である、請求項４５から７２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
-------が、それぞれ単結合である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
Ｒ１Ｂが、Ｏ−またはＯＨである、請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
Ｒ１Ｂが、−Ｏ−で任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項８０に記載
の使用。
【請求項８３】
Ｒ１Ｂが、
【化２３】
2017519784.tif 000394
、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸
エステル誘導体である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８４】
ＲＡが水素である、請求項１から８３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８５】
ＲＡが重水素である、請求項１から８３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８６】
ＲＡが、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項１から８３のいずれか一項に記載の使
用。
【請求項８７】
ＲＡが、非置換Ｃ２〜４アルケニルである、請求項１から８３のいずれか一項に記載の
使用。
【請求項８８】
ＲＡが、非置換Ｃ２〜３アルキニルである、請求項１から８３のいずれか一項に記載の
使用。
【請求項８９】
ＲＡがシアノである、請求項１から８３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９０】
Ｒａ１およびＲａ２が、両方とも水素である、請求項１から８９のいずれか一項に記載
の使用。
【請求項９１】
Ｒａ１およびＲａ２が、両方とも重水素である、請求項１から８９のいずれか
一項に記載の使用。
【請求項９２】
Ｂ１Ａが、
【化２４】
2017519784.tif 000395
からなる群から選択され、ここで、
ＲＡ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪ２からなる群から選択され、ここで、ＲＪ２
は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２からなる群から選択され、
ＲＢ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷ２であり、ここで、ＲＷ２は、水素、任意選択で置
換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換
されたＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２からな
る群から選択され；
ＲＣ２は、水素またはＮＨＲＯ２であり、ここで、ＲＯ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ
２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２からなる群から選択され；
ＲＤ２は、水素、重水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル
、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキ
ニルからなる群から選択され；
ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置
換されたＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２から
なる群から選択され；
ＲＦ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換
されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群か
ら選択され；
Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＮまたはＣＲＩ２であり、ここで、ＲＩ２は、水素、ハ
ロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６−アル
ケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６−アルキニルからなる群から選択され；
Ｗ１は、ＮＨ、−ＮＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２または−
（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ１Ａ）２であり；ここで、Ｗ１Ａは、非存在、
水素および任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
ＲＧ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ＲＨ２は、水素またはＮＨＲＴ２であり、ここで、ＲＴ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ
２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２からなる群から独立して選択され；
ＲＫ２，ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２およびＲ
Ｖ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６
シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）お
よびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立して選択される、請求項１
から９１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９３】
Ｂ１Ａが、
【化２５】
2017519784.tif 000396
である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９４】
Ｂ１Ａが、
【化２６】
2017519784.tif 000397
である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９５】
Ｂ１Ａが、
【化２７】
2017519784.tif 000398
である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９６】
Ｂ１Ａが、
【化２８】
2017519784.tif 000399
である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９７】
Ｂ１Ａが、
【化２９】
2017519784.tif 000400
である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９８】
Ｂ１Ａが、
【化３０】
2017519784.tif 000401
である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９９】
式（Ｉ）の化合物が、
【化３１−１】
2017519784.tif 000402
【化３１−２】
2017519784.tif 000403
【化３１−３】
2017519784.tif 000404
、または前述の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から９８のい
ずれか一項に記載の使用。
【請求項１００】
前記化合物が、
【化３２−１】
2017519784.tif 000405
【化３２−２】
2017519784.tif 000406
【化３２−３】
2017519784.tif 000407
【化３２−４】
2017519784.tif 000408
【化３２−５】
2017519784.tif 000409
、または前述の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用
。
【請求項１０１】
前記化合物が、
【化３３−１】
2017519784.tif 000410
【化３３−２】
2017519784.tif 000411
【化３３−３】
2017519784.tif 000412
【化３３−４】
2017519784.tif 000413
【化３３−５】
2017519784.tif 000414
【化３３−６】
2017519784.tif 000415
【化３３−７】
2017519784.tif 000416
【化３３−８】
2017519784.tif 000417
【化３３−９】
2017519784.tif 000418
【化３３−１０】
2017519784.tif 000419
【化３３−１１】
2017519784.tif 000420
【化３３−１２】
2017519784.tif 000421
【化３３−１３】
2017519784.tif 000422
【化３３−１４】
2017519784.tif 000423
【化３３−１５】
2017519784.tif 000424
【化３３−１６】
2017519784.tif 000425
【化３３−１７】
2017519784.tif 000426
、または前述の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用
。
【請求項１０２】
前記化合物が、
【化３４−１】
2017519784.tif 000427
【化３４−２】
2017519784.tif 000428
【化３４−３】
2017519784.tif 000429
【化３４−４】
2017519784.tif 000430
【化３４−５】
2017519784.tif 000431
【化３４−６】
2017519784.tif 000432
【化３４−７】
2017519784.tif 000433
【化３４−８】
2017519784.tif 000434
【化３４−９】
2017519784.tif 000435
【化３４−１０】
2017519784.tif 000436
、または前述の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
すべての優先権出願への参照による組み込み
外国または国内の優先権主張が、例えば、本出願とともに提出された出願データシート
または願書で特定されるありとあらゆる出願は、３７  ＣＦＲ  １．５７、ならびに規則
４．１８および２０．６の下で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本出願は、化学、生化学および医学の分野に関する。より詳細には、ヌクレオシド、ヌ
クレオチドおよびヌクレオチド類似体、１種または複数のヌクレオシド、ヌクレオチドお
よびヌクレオチド類似体を含む医薬組成物、ならびにそれらを合成する方法が本明細書で
開示される。単独でまたは１種もしくは複数の他の作用物質との併用療法において、ヌク
レオシド、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体によって疾患および／または
状態を処置する方法も本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００３】
説明
ヌクレオシド類似体は、インビトロとインビボの両方で抗ウイルスおよび抗がん活性を
発揮することが示されており、したがって、ウイルス感染の処置のための幅広い研究の対
象となっている化合物のクラスである。ヌクレオシド類似体は、宿主またはウイルス酵素
によってそれらの対応する活性抗代謝物に変換され、これは、そして次に、ウイルスまた
は細胞増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る、通常は治療的に不活性の化合物である
。その活性化は、様々な機構、例えば、１個もしくは複数のリン酸基の付加、および他の
代謝過程、または他の代謝過程と組み合わせてなどの様々な機構によって起こる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に開示される一部の実施形態は、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイル
ス感染を改善および／または処置する方法であって、コロナウイルス科（Coronaviridae
）ウイルス感染に罹っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種もしくは複数
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化
合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方
法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、コロナウイルス科（Coronaviridae
）ウイルス感染を改善および／または処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１
種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本
明細書に記載されるさらに他の実施形態は、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイル
ス感染を改善および／または処置するために使用され得る、式（Ｉ）の１種もしくは複数
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化
合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本明細書に開示される一部の実施形態は、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイル
ス感染を改善および／または処置する方法であって、コロナウイルス科（Coronaviridae
）ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物
（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に
記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成
物と接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、
コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するための
医薬の製造における本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用であって、コロナウイルス科（Coro
naviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触さ
せることを含み得る、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明
細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物、また
はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、コロナウイルス科（Coronaviri
dae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させるこ
とによってコロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルス感染を改善および／または処置
するために使用され得る、化合物または医薬組成物に関する。
【０００６】
本明細書に開示される一部の実施形態は、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイル
スの複製を阻害する方法であって、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスに感染
した細胞を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）
の化合物、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種も
しくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させるこ
とを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、コロナウイルス科
（Coronaviridae）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載
される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩）の使用であって、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスに感染した細胞
を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、使用に関する。
本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種もしくは複数の
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本
明細書に記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む
医薬組成物であって、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスに感染した細胞を有
効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによってコロナウイルス科（Coro
naviridae）ウイルスの複製を阻害するために使用され得る、化合物または医薬組成物に
関する。
【０００７】
本明細書に開示される一部の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルス感
染を改善および／または処置する方法であって、トガウイルス科（Togaviridae）ウイル
ス感染に罹っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物
、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に関す
る。本明細書に記載される他の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルス感
染を改善および／または処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１種もしくは複
数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載
されるさらに他の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルス感染を改善およ
び／または処置するために使用され得る、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、または
その薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、またはその
薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００８】
本明細書に開示される一部の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルス感
染を改善および／または処置する方法であって、トガウイルス科（Togaviridae）ウイル
スに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば
、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載され
る１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触
させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、トガウイ
ルス科（Togaviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するための医薬の製造に
おける本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩）の使用であって、トガウイルス科（Togaviridae）ウイ
ルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得
る、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される
１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許
容される塩を含む医薬組成物であって、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスに感染
した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによってトガウイル
ス科（Togaviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するために使用され得る、
化合物または医薬組成物に関する。
【０００９】
本明細書に開示される一部の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスの
複製を阻害する方法であって、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスに感染した細胞
を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物
、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複
数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み
得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、トガウイルス科（Togaviri
dae）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される１種ま
たは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使
用であって、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化
合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、使用に関する。本明細書に記載さ
れるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、
式（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載され
る１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であっ
て、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単
数または複数）と接触させることによってトガウイルス科（Togaviridae）ウイルスの複
製を阻害するために使用され得る、化合物または医薬組成物に関する。一部の実施形態に
おいて、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスは、ＶＥＥウイルス、チクングニヤウ
イルス（Chikungunya virus）および／またはアルファウイルス（Alphavirus）であり得
る。
【００１０】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルス感
染を改善および／または処置する方法であって、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイル
ス感染に罹っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物
、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に関す
る。本明細書に記載される他の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルス感
染を改善および／または処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１種もしくは複
数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載
されるさらに他の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルス感染を改善およ
び／または処置するために使用され得る、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、または
その薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、またはその
薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルス感
染を改善および／または処置する方法であって、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイル
スに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば
、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載され
る１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触
させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ヘペウイ
ルス科（Hepeviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するための医薬の製造に
おける本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩）の使用であって、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイ
ルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得
る、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される
１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許
容される塩を含む医薬組成物であって、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスに感染
した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによってヘペウイル
ス科（Hepeviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するために使用され得る、
化合物または医薬組成物に関する。
【００１２】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスの
複製を阻害する方法であって、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスに感染した細胞
を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物
、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複
数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み
得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviri
dae）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される１種ま
たは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使
用であって、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化
合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、使用に関する。本明細書に記載さ
れるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、
式（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載され
る１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であっ
て、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単
数または複数）と接触させることによってヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスの複
製を阻害するために使用され得る、化合物または医薬組成物に関する。一部の実施形態に
おいて、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスは、Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E v
irus）であり得る。
【００１３】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス
感染を改善および／または処置する方法であって、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウ
イルス感染に罹っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種もしくは複数の化
合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物
、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に
関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイ
ルス感染を改善および／または処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１種もし
くは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書
に記載されるさらに他の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス感染を
改善および／または処置するために使用され得る、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物
、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス
感染を改善および／または処置する方法であって、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウ
イルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例
えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載
される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と
接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ブニ
ヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するための医薬の
製造における本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩）の使用であって、ブニヤウイルス科（Bunyavirid
ae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させること
を含み得る、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記
載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬
学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイ
ルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによって
ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するために使
用され得る、化合物または医薬組成物に関する。
【００１５】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス
の複製を阻害する方法であって、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスに感染した
細胞を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化
合物、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしく
は複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを
含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bu
nyaviridae）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される
１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
）の使用であって、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量
の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、使用に関する。本明細書
に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（
例えば、式（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に
記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成
物であって、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記
化合物（単数または複数）と接触させることによってブニヤウイルス科（Bunyaviridae）
ウイルスの複製を阻害するために使用され得る、化合物または医薬組成物に関する。一部
の実施形態において、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスは、リフトバレー熱ウ
イルス（Rift Valley Fever virus）であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】Ｋ２２の構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスは、エンベロープを持った、プラス鎖一
本鎖球形ＲＮＡウイルスのファミリーである。コロナウイルスの名前は、それらの表面上
の王冠様スパイクに由来する。コロナウイルス科（Coronaviridae）のファミリーは、２
つのサブファミリー、コロナウイルス（Coronavirus）およびトロウイルス（Torovirus）
を含む。コロナウイルス（Coronavirus）属は、らせん状ヌクレオカプシドを有し、トロ
ウイルス（Torovirus）属は、管状ヌクレオカプシドを有する。コロナウイルスサブファ
ミリーは、以下の属：アルファコロナウイルス（Alphacoronavirus）、ベータコロナウイ
ルス（Betacoronavirus）、ガンマコロナウイルス（Gammacoronavirus）、およびデルタ
コロナウイルス（Deltacoronavirus）である。トロウイルスサブファミリー内の属は、バ
フィニウイルス（Bafinivirus）およびトロウイルス（Torovirus）である。
【００１８】
中東呼吸器症候群コロナウイルス（Middle East respiratory syndrome coronavirus）
（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ）は、ベータコロナウイルス（Betacoronavirus）属のメンバーであ
り、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こす。ＭＥＲＳは、急性呼吸器疾患である。
ＭＥＲＳに感染したと確認された個人の約半分は、死亡した。ＭＥＲＳに対する現時の処
置またはワクチンは存在しない。
【００１９】
ベータコロナウイルス（Betacornavirus）属の別のメンバーは、ＳＡＲＳコロナウイル
ス（SARS coronavirus）（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）である。ＳＡＲＳ−Ｃｏ−Ｖは、重症急性
呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすウイルスである。ＳＡＲＳは、最初に２００３年
２月にアジアにおいて報告された。ＳＡＲＳは、空気中の浮遊ウイルスであり、感染個人
が空気中に放出する（例えば、咳をすることおよび／またはくしゃみをすることによって
）小さな水滴の吸入、汚染表面に触れること、および／または感染個人の近接近にあるこ
と（例えば、ＳＡＲＳを有すると知られた人を介護するもしくは同居する、または接吻も
しくは抱擁、食器もしく飲用器の共有、親密な会話（３フィート以内）、身体検査、およ
び人の間の任意の他の直接の物理的接触を含めて、ＳＡＲＳを有することが知られた患者
の呼吸分泌物および／もしくは体液と直接接触する高い可能性を有すること）によって伝
播し得る。
【００２０】
トガウイルス科（Togaviridae）ファミリーに関する２つの属は、アルファウイルス（A
lphavirus）およびルビウイルス（Rubivirus）である。このファミリー内のウイルスは、
エンベロープを持った、プラスセンス一本鎖の線状ＲＮＡウイルスである。今まで、ルビ
ウイルス（Rubivirus）は、１つの種、風疹ウイルス（Rubella virus）を有する。アルフ
ァウイルス（Alphavirus）属に分類されるウイルスには、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥ）
ウイルス（Venezuelan equine encephalitis（ＶＥＥ）virus）が含まれる。ＶＥＥウイ
ルスは、主として蚊によって伝染され、ベネズエラウマ脳炎および脳脊髄炎を引き起こす
。ウイルスのＶＥＥ複合体は、抗原変異型によって分けられた６つの抗原サブタイプ（Ｉ
〜ＶＩ）を含む。さらに、ＶＥＥウイルスは、２つの群、動物間流行性（epizootic）（
または流行性（epidemic））および動物地方病性（enzootic）（または地方病性（endemi
c））に分けられる。サブタイプＩ内で、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス（Venezuelan 
equine encephalitis virus）（ＶＥＥＶ）は、５つの抗原変異型（変異型ＡＢ〜Ｆ）に
分けられる。サブタイプＩＩは、エバグレーズウイルス（Everglades virus）、サブタイ
プＩＩＩは、ムカンボウイルス（Mucambo virus）、およびサブタイプＩＶは、ピクシュ
ナウイルス（Pixuna virus）として知られる。ヒトとともにウマ種は、ＶＥＥウイルスに
感染され得る。現在、ウマまたはヒトに利用可能なワクチンはない。
【００２１】
アルファウイルス（Alphavirus）属の別のメンバーは、チクングニヤ熱（Chikungunya
）（ＣＨＩＫＶ）である。チクングニヤ熱（Chikungunya virus）は、節足動物媒介性ウ
イルスであり、蚊（ヤブカ属（Aedes）蚊など）によってヒトに伝染することができる。
現在、チクングニヤ熱（Chikungunya）に対する具体的な処置はなく、現在利用可能なワ
クチンはない。
【００２２】
他のアルファウイルス（Alphavirus）属は、バルマ森林ウイルス（Barmah Forest viru
s）、マヤロウイルス（Mayaro virus）（ＭＡＹＶ）、オニョンニョンウイルス（O'nyong
'nyong virus）、ロスリバーウイルス（Ross River virus）（ＲＲＶ）、セムリキ森林ウ
イルス（Semliki Forest virus）、シンドビスウイルス（Shindbis virus）（ＳＩＮＶ）
、ウナウイルス（Una virus）、東部ウマ脳炎ウイルス（Eastern equine encephalitis v
irus）（ＥＥＥ）および西部ウマ脳脊髄炎（Western equine encephalomyelitis）（ＷＥ
Ｅ）である。これらのアルファウイルス（Alphavirus）は、主として節足動物媒介性であ
り、蚊を介して伝染される。
【００２３】
ヘペウイルス科（Hepeviridae）ファミリーには、エンベロープを持たない、プラスセ
ンス一本鎖球形ＲＮＡウイルスを含み、およびヘペウイルス（Hepevirus）属が含まれる
。ヘペウイルス（hepevirus）属のメンバーは、Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）
である。Ｅ型肝炎は、４つの遺伝子型を有する。遺伝子型１型は、５つのサブタイプに分
類されている。遺伝子型２型は、２つのサブタイプに分類されている。遺伝子型３型は、
１０のサブタイプに分類されており、遺伝子型４型は、７つのサブタイプに分類されてい
る。Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）は、いわゆる糞口経路を介して（例えば、
糞便で汚染された水を飲むことによって）伝染されるが、また食物媒介性であり、輸液を
介して伝染されおよび／または垂直伝染され得る。劇症肝炎（急性肝不全）は、Ｅ型肝炎
ウイルス（Hepatitis E virus）感染によって引き起こされ得る。Ｅ型肝炎感染の慢性お
よび再活性化が免疫抑制者で報告されている。また、肝線維症および肝硬変が、Ｅ型肝炎
感染に起因し得る。現在、Ｅ型肝炎に対するＦＤＡ認可のワクチンはない。
【００２４】
ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ファミリーは、５つの属：ブニヤウイルス（Bunyav
irus）、ハンタウイルス（Hantavirus）、ナイロウイルス（Nairovirus）、フレボウイル
ス（Phlebovirus）およびトスポウイルス（Tospovirus）にグループ化される、３００を
超えるメンバーを有する。ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ファミリーは、エンベロー
プを持った、マイナス鎖一本鎖の球形ＲＮＡウイルスのファミリーである。
【００２５】
リフトバレー熱ウイルス（Rift Valley Fever virus）は、フレボウイルス（Phlebovir
us）属のメンバーである。ヒトは、感染動物および／または感染昆虫（例えば、ハエおよ
び蚊）の血液または臓器との直接または間接接触から感染され得る。リフトバレー熱ウイ
ルス（Rift Valley Fever virus）の重症型は、眼型、髄膜脳炎型および出血熱型である
。不活性ワクチンがヒト使用のために開発されているが、ワクチンは許可されていないか
、または市販されていない。動物ワクチンは利用可能であるが；しかしながら、これらの
ワクチンの使用は、有害な効果および／または不完全な防御のために制限される。リフト
バレー熱ウイルス（Rift Valley Fever virus）感染に対する現在の処置は、支援的であ
る。
【００２６】
血小板減少症候群ウイルス（Thrombocytopenia syndrome virus）は、フレボウイルス
（Phlebovirus）属のメンバーである。ヒトで、血小板減少症候群ウイルス（Thrombocyto
penia syndrome virus）は、重症熱性血小板減少症候群（ＳＦＴＳ）を引き起こす。ＳＦ
ＴＳは、中国のいくつかの州で報告されており、日本の西部地域で確認されている。
【００２７】
クリミア−コンゴ出血熱ウイルス（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus）（ＣＣ
ＨＦ）は、ナイロウイルス（Nairovirus）属のメンバーであり、重度のウイルス性出血熱
発生を引き起こす。ＣＣＨＦは、主にダニおよび家畜動物から人に伝染され、人から人へ
の伝染は、感染者の血液、分泌物、臓器または他の体液との密接な接触を介して起こり得
る。カリフォルニア脳炎ウイルス（California encephalitis）は、ヒトにおける脳炎を
引き起こし、節足動物媒介性ウイルスである。ほとんどの対象は回復するが、およそ２０
％は、行動障害を発症し、および／または反復発作を有する。
【００２８】
ハンタウイルス（Hantavirus）は、ハンタウイルス腎症候性出血熱（朝鮮出血熱、流行
性出血熱、および腎障害流行病としても公知である）およびハンタウイルス肺症候群（Ｈ
ＰＳ）の原因であり、これらはヒトにおいて潜在的に致死的な疾患である。ハンタウイル
ス（Hantavirus）は、齧歯動物により運ばれ、感染は、感染齧歯動物の糞便、唾液もしく
は尿との直接の接触を介して、および／または齧歯動物排泄物中のウイルスの吸入によっ
て起こり得る。ＨＦＲＳおよびＨＰＳの処置は、現在具体的な治療法またはワクチンがな
いので支援的である。
【００２９】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語のすべては、当
業者によって普通に理解される通りのと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許、
出願、公開された出願および他の刊行物のすべては、特に断りのない限り、それらの全体
が参照により組み込まれる。本明細書での用語について複数の定義がある場合、特に断り
のない限り、この項におけるものが優先する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、任意の「Ｒ」基（単数または複数）、例えば、限定するこ
となく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６Ｅ、
Ｒ６Ｆ、Ｒ６Ｇ、Ｒ６Ｈ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１
３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は
、示された原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても、非置
換であってもよい。２個の「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基およ
びそれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
アリールまたはヘテロ環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲ
ｂ基のＲａおよびＲｂが、「一緒になって」いると示される場合、それは、それらが、環
：
【００３１】
【化１】
2017519784.tif 000002
を形成するために互いに共有結合していることを意味する。さらに、２個の「Ｒ」が、そ
れらが結合している原子（単数または複数）と「一緒になって」、代替として環を形成す
ると記載される場合、Ｒ基は、前に定義された可変要素または置換基に限定されない。
【００３２】
基が「任意選択で置換されている」と記載されている場合はいつでも、その基は、非置
換であっても、指された置換基の１個または複数で置換されていてもよい。同様に、基が
「非置換であるかまたは置換されている」と記載されている場合に、置換されているとす
ると、その置換基（単数または複数）は、示された置換基の１個または複数から選択され
てもよい。示されている置換基がない場合、それは、示された「任意選択で置換された」
または「置換された」基は、個別に、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（
アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、
アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバ
ミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホ
ンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオ
シアナオト、イソチアシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル
、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメ
タンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基から独立して選択さ
れる１個または複数の基（単数または複数）で置換されていてもよいことが意味される。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アル
キル、アルケニルもしくはアルキニル基中の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シク
ロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の
数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロ
アルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロシクリルの環は、「ａ
」〜「ｂ」（両端を含む）個の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するアルキル基のすべて、すなわち、
ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロア
リールまたはヘテロシクリル基に関して指定されている「ａ」および「ｂ」がない場合、
これらの定義に記載された最も広い範囲が仮定されるべきである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重または三重結合なし）炭
化水素基を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原
子を有してもよい（それが本明細書で現れる場合はいつでも、「１〜２０」などの数値範
囲は、所与の範囲における各整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキ
ル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個を含む２０個まで
の炭素原子からなってもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル
」の出現にも及ぶ）。アルキル基はまた、１〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのア
ルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルで
あることもできる。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」と指定されてもよく
、または同様の指定であってもよい。ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、ア
ルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−
ブチルから選択される。典型的なアルキルには、決して限定されないが、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチルおよびヘキシ
ルが含まれる。アルキル基は、置換されていても、非置換であってもよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐の炭化水素鎖中に１つ
または複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、非置換であっても
、置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐の炭化水素鎖中に１つ
または複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、非置換であっても
、置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和（二重または三重結合な
し）の単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、環は
、縮合様式で一緒に接合されていてもよい。シクロアルキル基は、環（単数または複数）
中に３〜１０個の原子または環（単数または複数）中３〜８個の原子を含有することがで
きる。シクロアルキル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。典型的なシクロ
アルキル基には、決して限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つま
たは複数の二重結合を含有する単環式または多環式炭化水素環系を指すが；２つ以上があ
る場合、二重結合は、環のすべてを通して完全局在化パイ電子系を形成することができな
い（そうでなければ、基は、本明細書で定義される通りの「アリール」である）。２つ以
上の環から構成される場合、環は、縮合様式で一緒に連結されていてもよい。シクロアル
ケニルは、環（単数または複数）中に３〜１０個の原子、または環（単数または複数）中
に３〜８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても、
置換さされていてもよい。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環のすべてを通して完全局在化パイ電子
系を有する炭素環式（すべて炭素）の単環式または多環式芳香族環系（２つの炭素環式環
が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変わり
得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、また
はＣ６アリール基であり得る。アリール基の例には、限定されないが、ベンゼン、ナフタ
レンおよびアズレンが含まれる。アリール基は、非置換であっても、置換されていてもよ
い。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個または複数のヘテロ原子（例
えば、１〜５個のヘテロ原子）、すなわち、限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含
む、炭素以外の元素を含有する単環式、二環式および三環式芳香族環系（完全局在化パイ
電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（単数または複数）中の原子の数は
、変わり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（単数または複数）中に４〜１４個の原
子、環（単数または複数）中に５〜１０個の原子、または環（単数または複数）中に５〜
６個の原子を含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」には、２つの環、
例えば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または
少なくとも２個のヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系
が含まれる。ヘテロアリール環の例には、限定されないが、フラン、フラザン、チオフェ
ン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１
，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３
−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベ
ンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオ
キサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾ
ール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、
プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン
およびトリアジンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても、非置換であって
もよい。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」は、３
、４、５、６、７、８、９、１０、１８員までの単環式、二環式および三環式環系であっ
て、１〜５個のヘテロ原子と一緒の炭素原子が前記環系を構成する環系を指す。ヘテロ環
は、しかしながら、完全局在化パイ電子系が環のすべてを通しては存在しないように位置
する１つまたは複数の不飽和結合を任意選択で含有してもよい。ヘテロ原子（単数または
複数）は、限定されないが、酸素、硫黄および窒素を含めて、炭素以外の元素である。ヘ
テロ環は、１個または複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有しても
よく、その結果、この定義が、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび
環状カルバメートなどのオキソ系およびチオ系を含むようになる。２つ以上の環から構成
される場合、環は、縮合様式で一緒に接合されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルま
たはヘテロアリシクリル中のいずれの窒素も、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル
またはヘテロ脂環式基は、非置換であっても、置換されていてもよい。このような「ヘテ
ロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」基の例には、限定されないが、１，３−ジオ
キシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジ
オキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１
，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチア
ン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシ
ンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、
ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリ
ン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾ
リジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペ
リジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン
、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピ
ラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホ
キシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミ
ダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび３，４−メチレンジオキシフェニル）が含ま
れる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級
アルキレン基を介して、置換基として連結されたアリール基を指す。アリール（アルキル
）の低級アルキレンおよびアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。例
には、限定されないが、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル
）、およびナフチル（アルキル）が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル
）」は、低級アルキレン基を介して、置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。
ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換されてい
ても、非置換であってもよい。例には、限定されないが、２−チエニル（アルキル）、３
−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アル
キル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキ
ル）、およびそれらのベンゾ縮合類似体が含まれる。
【００４４】
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」および「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級
アルキレン基を介して、置換基として連結されたヘテロ環式またはヘテロ脂環式基を指す
。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換され
ていても、非置換であってもよい。例には、限定されないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プ
ロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）および１，３−チアジ
ナン−４−イル（メチル）が含まれる。
【００４５】
「低級アルキレン基」は、直鎖−ＣＨ２−係留基（tethering group）であり、それら
の末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する。例には、限定されな
いが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。低級ア
ルキレン基は、低級アルキレン基の１個または複数の水素を、「置換された」の定義の下
に提示される置換基（単数または複数）で置き換えることによって置換され得る。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、Ｒが、本明細書で定義される通りの、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテ
ロシクリル）アルキルである、式−ＯＲを指す。アルコキシの非限定的な一覧は、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ
、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシ
である。アルコキシは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して、置換基として連結
された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアリール（アルキ
ル）またはヘテロシクリル（アルキル）を指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ベンゾイル、およびアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても、非置換で
あってもよい。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１個または複数が
ヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基に
は、限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ
プロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが含まれる。ヒドロキシアルキルは、置換さ
れていても、非置換であってもよい。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１個または複数がハロゲ
ンで置き換えられているアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルお
おびトリ−ハロアルキル）を指す。このような基には、限定されないが、クロロメチル、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメ
チルおよび２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても、非
置換であってもよい。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１個または複数がハロ
ゲンで置き換えられている−Ｏ−アルキル基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロ
アルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）を指す。このような基には、限定されないが、
クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−
クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコ
キシは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５１】
「スルフェニル」基は、Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（
ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「−ＳＲ」基
を指す。スルフェニルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５２】
「スルフィニル」基は、Ｒが、スルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る、
「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは、置換されていても、非置換であっても
よい。
【００５３】
「スルホニル」基は、Ｒが、スルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る、「
ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５４】
「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが、本明細書で定義される通りの、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）ア
ルキルであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは、置換されていて
も、非置換であってもよい。
【００５５】
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」は、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義さ
れたのと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキ
シは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５６】
「チオカルボニル」基は、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義されたのと同じであり得
る、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは、置換されていても、非置換であっ
てもよい。
【００５７】
「トリハロメタンスルホニル」基は、各Ｘがハロゲンである、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を
指す。
【００５８】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、各Ｘがハロゲンであり、ＲＡが、水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシ
クリル）アルキルである、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合の用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００６１】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合の用語「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００６３】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００６４】
「チオイソシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００６５】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００６６】
「メルカプト」基は、「−ＳＨ」基を指す。
【００６７】
「カルボニル」基は、「Ｃ＝Ｏ」基を指す。
【００６８】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アル
キルであり得る、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは、置換さ
れていても、非置換であってもよい。
【００６９】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキ
ルであり得る、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは、置換されて
いても、非置換であってもよい。
【００７０】
「Ｏ−カルバミル」基は、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル
であり得る、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは、置換され
ていても、非置換であってもよい。
【００７１】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ
クリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルで
あり得る、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは、置換されてい
ても、非置換であってもよい。
【００７２】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アル
キルであり得る、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは
、置換されていても、非置換であってもよい。
【００７３】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキ
ルであり得る、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは、置換
されていても、非置換であってもよい。
【００７４】
「Ｃ−アミド」基は、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであ
り得る、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは、置換されていても、
非置換であってもよい。
【００７５】
「Ｎ−アミド」基は、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
ル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり
得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは、置換されていても、非置
換であってもよい。
【００７６】
本明細書で使用される場合の用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、元素の周期
律表の第７列の放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれか一つ
を意味する。
【００７７】
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、存在する１個または複
数の置換基があってもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンの
１個または複数を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、
１、２または３個の原子を含有する同じまたは異なるアルコキシ基の１個または複数を含
んでもよい。
【００７８】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物についての略語は
、別に示されない限り、それらの共通使用、認められている略語、または生化学命名に関
するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（IUPAC-IVB Commission on Biochemical Nomenclature）
（Biochem.11:942-944(1972)参照）に従っている。
【００７９】
用語「ヌクレオシド」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味において本
明細書で使用され、ヘテロ環式塩基またはその互変異性体に結合した、例えば、プリン塩
基の９位またはピリミジン塩基の１位を介して結合した任意選択で置換されたペントース
部分または修飾ペントース部分から構成される化合物を指す。例には、限定されないが、
リボース部分を含むリボヌクレオシドおよびデオキシリボース部分を含むデオキシリボヌ
クレオシドが含まれる。修飾ペントース部分は、酸素原子が炭素で置き換えられた、およ
び／または炭素が硫黄もしくは酸素原子で置き換えられたペントース部分である。「ヌク
レオシド」は、置換塩基および／または糖部分を有し得るモノマーである。さらに、ヌク
レオシドは、より大きいＤＮＡおよび／またはＲＮＡポリマーおよびオリゴマーに組み込
むことができる。一部の場合に、ヌクレオシドは、ヌクレオシド類似体薬物であり得る。
【００８０】
用語「ヌクレオチド」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味において本
明細書で使用され、例えば、５’位でペントース部分に結合したリン酸エステルを有する
ヌクレオシドを指す。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環式塩基」は、任意選択で置換されたペント
ース部分または修飾ペントース部分に結合していることができる、任意選択で置換された
窒素含有ヘテロシクリルを指す。一部の実施形態において、ヘテロ環式塩基は、任意選択
で置換されたプリン塩基、任意選択で置換されたピリミジン塩基および任意選択で置換さ
れたトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択され得る。用語「
プリン塩基」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味において本明細書で使
用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者によって理
解される通りのその通常の意味において本明細書で使用され、その互変異性体を含む。任
意選択で置換されたプリン塩基の非限定的な一覧には、プリン、アデニン、グアニン、ヒ
ポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチ
ルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが含まれる。ピリミ
ジン塩基の例には、限定されないが、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウ
ラシルおよび５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が含まれる。任意選
択で置換されたトリアゾール塩基の例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミ
ドである。ヘテロ環式塩基の他の非限定的な例には、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６
−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン）、７−デアザキサン
チン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，
Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラ
シルおよび５−ブロモウラシル）、プソイドイソシトシン、イソシトリン、イソグアニン
、ならびに米国特許第５，４３２，２７２号明細書および同第７，１２５，８５５号明細
書（これらは、追加のヘテロ環式塩基を開示する限定された目的のために参照により本明
細書に組み込まれる）に記載された他のヘテロ環式塩基が含まれる。一部の実施形態にお
いて、ヘテロ環式塩基は、アミンまたはエノール保護基（単数または複数）で、任意選択
で置換され得る。
【００８２】
用語「−Ｎ−連結アミノ酸」は、主鎖アミノまたは一置換アミノ基を介して示された部
分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｎ−連結アミノ酸で結合している場合、
主鎖アミノ基または一置換アミノ基の一部である水素の１つが存在せず、アミノ酸は窒素
を介して結合している。Ｎ−連結アミノ酸は、置換され得るか、または非置換であり得る
。
【００８３】
用語「−Ｎ−連結アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖のカルボン酸基がエステル基に変
換されているアミノ酸を指す。一部の実施形態において、エステル基は、アルキル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−および
アリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非限
定的な一覧には、以下の置換および非置換バージョンが含まれる：メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅ
ｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−およびナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−。Ｎ−連結アミノ酸エステル誘導体は、
置換され得るか、または非置換であり得る。
【００８４】
用語「−Ｏ−連結アミノ酸」は、その主鎖のカルボン酸基からのヒドロキシを介して示
された部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ−連結アミノ酸で結合してい
る場合、主鎖のカルボン酸基からのヒドロキシの一部である水素が存在せず、アミノ酸は
酸素を介して結合している。Ｏ−連結アミノ酸は、置換され得るか、または非置換であり
得る。
【００８５】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、限定されないが、α−アミノ酸、β
−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸を含めて、任意のアミノ酸（標準および非
標準アミノ酸の両方）を指す。適切なアミノ酸の例には、限定されないが、アラニン、ア
スパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、
プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシ
ン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれ
る。適切なアミノ酸のさらなる例には、限定されないが、オルニチン、ヒプシン、２−ア
ミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ベータ−アラニン
、アルファ−エチル−グリシン、アルファ−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含
まれる。
【００８６】
用語「ホスホロチオエート」および「ホスホチオエート」は、一般式
【００８７】
【化２】
2017519784.tif 000003
の化合物、そのプロトン化形態（例えば、
【００８８】
【化３】
2017519784.tif 000004
）
およびその互変異性体（例えば、
【００８９】
【化４】
2017519784.tif 000005
）を指す。
【００９０】
本明細書で使用される場合、用語「リン酸塩」は、当業者によって理解される通りのそ
の通常の意味において使用され、そのプロトン化形態（例えば、
【００９１】
【化５】
2017519784.tif 000006
）を含む。本明細書で使用される場合、用語「一リン酸塩」、「二リン酸塩」および「三
リン酸塩」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味で使用され、プロトン化
形態を含む。
【００９２】
本明細書で使用される場合の用語「保護基（単数）」および「保護基（複数）」は、分
子内の既存の基が望まれない化学反応を行うことを防止するために分子に付加される、任
意の原子または原子群を指す。保護基部分の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Prote
ctive Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999、およびJ.F.W. 
McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されてお
り、これらの両方は、適切な保護基を開示するという限定された目的のために参照により
本明細書に組み込まれる。保護基部分は、ある特定の反応条件に対して安定であり、当該
技術分野から公知の方法論を使用して都合の良い段階で容易に除去されるように、選択さ
れてもよい。保護基の非限定的な一覧には、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニ
ルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル
、またはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボ
ニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメ
チルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエ
ーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソプロピルシリルオキシメチル、［２−（トリ
メチルシリル）エトキシ］メチルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例え
ば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スル
ホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）；非環状ケタール（例えば、ジメチル
アセタール）；環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、お
よび本明細書に記載されるもの）；非環状アセタール；環状アセタール（例えば、本明細
書に記載されるもの）；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；環状ジチオケター
ル（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、
本明細書に記載されるもの）およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメト
キシトリチル）（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，
４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書に記載されるもの）が含まれ
る。
【００９３】
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して有意な刺激を引き起
こさず、化合物の生物活性および特性を消滅させない、化合物の塩を指す。一部の実施形
態において、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハ
ロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸と反応させ
ることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族ま
たは芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸と反応させる
ことによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例え
ば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカ
リ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシク
ロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルア
ミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチ
レンジアミンの塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩を形成するこ
とによって得ることができる。
【００９４】
本出願、およびその変形、特に添付された特許請求の範囲に使用される用語および句は
、特に明記されない限り、限定的とは反対に、オープンエンドと解釈されるべきである。
前述の例として、用語「含む（including）」は、「限定することなく、含む」、「限定
されないが、含む」などを意味すると読まれるべきであり；本明細書で使用される場合の
用語「含む（comprising）」は、「含む（including）」、「含有する（containing）」
、または「を特徴とする（characterized by）」と同義であり、かつ包括的またはオープ
ンエンドであり、かつ追加の、列挙されていない要素または方法のステップを排除せず；
用語「有する（having）」は、「少なくとも有する（having at least）」と解釈される
べきであり；用語「含む（includes）」は、「限定されないが、含む」と解釈されるべき
であり；用語「例（example）」は、その網羅的または限定的な一覧でなく、検討中の項
目の例示的な例を与えるために使用され；「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、
または「望ましい」のような用語、および同様の意味の語の使用は、ある特定の特徴が構
造または機能にとって決定的、本質的、またはさらには重要であることを暗示すると理解
されるべきでなく、代わりに、特定の実施形態で利用されても、利用されなくてもよい代
わりのまたは追加の特徴を強調することが単に意図されると理解されるべきである。さら
に、用語「含む（comprising）」は、句「少なくとも有する（having at least）」また
は「少なくとも含む（including at least）」と同義に解釈されるべきである。方法の文
脈で使用される場合、用語「含む（comprising）」は、少なくとも列挙されたステップを
含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物またはデバイス
の文脈で使用される場合、用語「含む（comprising）」は、化合物、組成物またはデバイ
スが、少なくとも列挙された特徴または構成要素を含むが、また追加の特徴または構成要
素を含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された項目の群は、
特に明記されない限り、それらの項目の各々およびあらゆるものがその集団に存在するこ
とを要すると読まれるべきでなく、むしろ、「および／または」と読まれるべきである。
同様に、接続詞「または」で連結された項目の群は、特に明記されない限り、その群の中
で相互の排他性を要すると読まれるべきでなく、むしろ、「および／または」と読まれる
べきである。
【００９５】
本明細書での実質的にいかなる複数形および／または単数形の用語の使用に関しても、
当業者は、文脈および／または適用に適切であるように複数形から単数形および／または
単数形から複数形に翻訳することができる。様々な単数形／複数形の並べ替えが、明確さ
のために本明細書で明示的に示されてもよい。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数形
を排除しない。単一の処理装置または他のユニットは、特許請求の範囲で列挙されるいく
つかの項目の機能を果たしてもよい。ある特定の手段が互いに異なる従属項で列挙される
という単なる事実は、これらの手段の組合せが有利に使用することができないことを示さ
ない。特許請求の範囲中のいかなる参照符号も、範囲を限定すると解釈されるべきでない
。
【００９６】
絶対立体化学が明示的に示されていない場合、１つまたは複数のキラル中心を有する本
明細書に記載されるいかなる化合物においても、それぞれの中心は、独立して、Ｒ−配置
もしくはＳ−配置またはそれらの混合物のものであってもよいことが理解される。したが
って、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋、エナンチオマー的に豊
富、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋、ジアステレオマー的に豊富であっても、
または立体異性体の混合物であってもよい。さらに、ＥまたはＺと定義され得る幾何異性
体を生成する１つまたは複数の二重結合（単数または複数）を有する本明細書に記載され
るいかなる化合物においても、それぞれの二重結合は、独立して、ＥもしくはＺ、または
それらの混合物であってもよいことが理解される。
【００９７】
同様に、記載されるいずれの化合物においても、すべての互変異性型が含まれることも
意図されることが理解される。例えば、ホスフェート基およびホスホロチオエート基の互
変異性体のすべてが、含まれることが意図される。ホスホロチオエートの互変異性体の例
には、以下：
【００９８】
【化６】
2017519784.tif 000007
が含まれる。さらに、当該技術分野で公知のヘテロ環式塩基の互変異性体のすべては、天
然および非天然のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体を含めて、含まれること
が意図される。
【００９９】
本明細書に開示される化合物が満たされていない原子価を有する場合、原子価は、水素
またはその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）
で満たされるべきであることが理解されるべきである。
【０１００】
本明細書に記載される化合物は、同位体標識され得ることが理解される。ジュウテリウ
ム（重水素）などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少などからもたらされるある特定の治療上の利点を与え得る。化合物構造で表される通りの各化学元素は、前記元素のいかなる同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、明確に開示されていても、化合物中に存在していると理解されてもよい。水素原子が存在していてもよい化合物のいずれの位置でも、水素原子は、限定されないが、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）を含めて、水素のいずれの同位体であることもできる。したがって、化合物への本明細書での言及は、特に文脈によって明らかに指図されない限り、すべての可能な同位体形態を包含する。
【０１０１】
本明細書に記載される方法および組合せは、結晶形態（多形としても公知である、これ
は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物および
水和物を含むと理解される。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、
薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどと溶媒和形態で存在する。他の実
施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は
、溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含有し、薬学的に許容される溶媒、
例えば、水、エタノールなどとの結晶化の過程の間に形成されてもよい。溶媒が水である
場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にアルコレートが形成され
る。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態のみならず非溶媒和形態で存在
し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法のために非溶媒
和形態と等価と見なされる。
【０１０２】
値の範囲が与えられている場合、その上限および下限、ならびにその範囲の上限と下限
との間のそれぞれの中間値は、その実施形態内に包含されると理解される。
【０１０３】
使用の方法
本明細書に開示される一部の実施形態は、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイル
スにより引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、対象に有効量
の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または
その薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る
、方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、コロナウイルス科（Coronaviri
dae）ウイルスにより引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、
ウイルス感染に罹っていると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される１種もし
くは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、ま
たは本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容
される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に関する。
【０１０４】
本明細書に記載される一部の実施形態は、対象に有効量の本明細書に記載される１種も
しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を
投与することを含み得る、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスにより引き起こ
された感染を改善および／または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載さ
れる１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩）の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、対象に有効量の本
明細書に記載される１種または複数の化合物を投与することによって、コロナウイルス科
（Coronaviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を改善および／または処置するた
めに使用され得る、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０５】
本明細書に開示される一部の実施形態は、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイル
スにより引き起こされた感染を改善および／または処置する方法であって、ウイルスに感
染した細胞を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ
）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される１種もし
くは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含
む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載される他の実施
形態は、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩）の使用であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の前
記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、コロナウイルス科（Coronavi
ridae）ウイルスにより引き起こされた感染を改善および／または処置するための医薬の
製造における、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に
記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
容される塩）であって、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスにより引き起こさ
れた感染を、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触さ
せることによって、改善および／または処置するために使用され得る、化合物に関する。
【０１０６】
本明細書に開示される一部の実施形態は、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイル
スの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載さ
れる１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩）、または本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得
る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、コロナウイルス科（Coronavi
ridae）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載される１
種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）
の使用であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接
触させることを含み得る、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、
本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩）であって、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスの複製を、ウイルスに感
染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによって阻害する
ために使用され得る、化合物に関する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩は、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスのＲＮ
Ａ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、したがって、ＲＮＡの複製を阻害し得る。一部の
実施形態において、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスのポリメラーゼは、コ
ロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスに感染した細胞を本明細書に記載される化合
物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）と接触させることに
よって阻害され得る。
【０１０７】
一部の実施形態において、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスは、コロナウ
イルスであり得る。他の実施形態において、コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイル
スは、トロウイルスであり得る。一部の実施形態において、例えば、有効量の式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学的に許容される塩を、コロナウイルスに感染した対象に投与する
ことによって、および／またはコロナウイルスに感染した細胞を接触させることによって
、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩）は、コロナウイルス感染を改善および／または処置し得る。一部の実施形態にお
いて、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
容される塩）は、コロナウイルスの複製を阻害し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ
）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、コロナウイルスに対して有効であり得
、それにより、コロナウイルス感染の１つまたは複数の症状を改善し得る。
【０１０８】
限定されないが、中東呼吸器症候群コロナウイルス（Middle East respiratory syndro
me coronavirus）（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ）およびＳＡＲＳコロナウイルス（SARS coronavir
us）（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）を含めて、コロナイウイルス属の範囲内にはいくつかの種があ
る。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物
、またはその薬学的に許容される塩）は、例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩を、ＭＥＲＳ−ＣｏＶに感染した対象に投与することによって、
および／またはＭＥＲＳ−ＣｏＶに感染した細胞を接触させることによって、ＭＥＲＳ−
ＣｏＶ感染を改善および／または処置し得る。一部の実施形態において、本明細書に記載
される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＭＥ
ＲＳ−ＣｏＶの複製を阻害し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または
その薬学的に許容される塩は、ＭＥＲＳ−ＣｏＶに対して有効であり得、それにより、Ｍ
ＥＲＳ−ＣｏＶ感染の１つまたは複数の症状を改善し得る。ＭＥＲＳ−ＣｏＶの症状には
、限定されないが、発熱（例えば、＞１００．４°Ｆ）、咳、息切れ、腎不全、下痢、呼
吸障害および肺炎が含まれる。
【０１０９】
一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩）は、ＳＡＲＳ−ＣｏＡ感染を改善および／または処置
し得る。有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＳＡＲＳ−Ｃ
ｏＶに感染した対象に投与することができ、および／またはＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染した
細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることに
よって投与することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（
例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＳＡＲＳ−ＣｏＶの
複製を阻害し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
容される塩は、ＳＡＲＳ−ＣｏＶに対して有効であり得、それにより、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ
感染の１つまたは複数の症状を改善し得る。ＳＡＲＳ−ＣｏＶの症状には、限定されない
が、極度の疲労、不快感、頭痛、高熱（例えば、＞１００．４°Ｆ）、嗜眠、混乱、発疹
、食欲喪失、筋肉痛、悪寒、下痢、空咳、鼻水、咽頭痛、息切れ、呼吸障害、血液酸素レ
ベルの緩やかな減少（例えば、低酸素症）および肺炎が含まれる。
【０１１０】
一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩）は、トロウイルス感染を改善および／または処置し得
る。一部の実施形態において、トロウイルス感染は、有効量の式（Ｉ）の化合物、または
その薬学的に許容される塩を、トロウイルスに感染した対象に投与することによって、お
よび／またはトロウイルスに感染した細胞を接触させることによって、改善および／また
は処置され得る。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（
Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、トロウイルスの複製を阻害し得る
。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ト
ロウイルス感染の１つまたは複数の症状を改善し得る。
【０１１１】
本明細書に開示される一部の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスに
より引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、対象に有効量の本
明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその
薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方
法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）ウ
イルスにより引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、ウイルス
感染に罹っていると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数
の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明
細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に関する。
【０１１２】
本明細書に記載される一部の実施形態は、対象に有効量の本明細書に記載される１種も
しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を
投与することを含み得る、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスにより引き起こされ
た感染を改善および／または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される
１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
）の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、対象に有効量の本明細
書に記載される１種または複数の化合物を投与することによって、トガウイルス科（Toga
viridae）ウイルスにより引き起こされた感染の改善および／または処置のために使用さ
れ得る、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１３】
本明細書に開示される一部の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスに
より引き起こされた感染を改善および／または処置する方法であって、ウイルスに感染し
た細胞を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される１種もしくは
複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医
薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態
は、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または
その薬学的に許容される塩）の使用であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化
合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、トガウイルス科（Togaviridae）
ウイルスにより引き起こされた感染を改善および／または処置するための医薬の製造にお
ける、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載され
る１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩）であって、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を、
ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによ
って、改善および／または処置するために使用され得る、化合物に関する。
【０１１４】
本明細書に開示される一部の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスの
複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載される
１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩）、または本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、
方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、トガウイルス科（Togaviridae）
ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載される１種または
複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用で
あって、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させる
ことを含み得る、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書
に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）で
あって、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスの複製を、ウイルスに感染した細胞を
有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによって阻害するために使用さ
れ得る、化合物に関する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学
的に許容される塩は、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポ
リメラーゼを阻害し、それによって、ＲＮＡの複製を阻害し得る。一部の実施形態におい
て、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスのポリメラーゼは、トガウイルス科（Togav
iridae）ウイルスに感染した細胞を本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容される塩）と接触させることによって阻害され得る。
【０１１５】
一部の実施形態において、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルスは、アルファウイ
ルス（Alphavirus）であり得る。アルファウイルス（Alphavirus）の種の１つは、ベネズ
エラウマ脳炎ウイルス（Venezuelan equine encephalitis virus）（ＶＥＥＶ）である。
一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩）は、ＶＥＥＶ感染を改善および／または処置し得る。他
の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前
記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、ＶＥＥＶにより引き起こされ
た感染を改善および／または処置するための医薬に製造され得る。さらに他の実施形態に
おいて、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単
数または複数）と接触させることを含み得る、ＶＥＥＶにより引き起こされた感染の改善
および／または処置に使用され得る。一部の実施形態において、ＶＥＥＶは、動物間流行
性サブタイプであり得る。一部の実施形態において、ＶＥＥＶは、動物地方病性サブタイ
プであり得る。本明細書に記載される場合、ウイルスのベネズエラウマ脳炎（Venezuelan
equine encephalitis）複合体は、抗原変異型によりさらに分けられる複数のサブタイプ
を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＶＥＥＶの２つ以上のサブタイプ、例えば
、２、３、４、５または６つのサブタイプに対して有効であり得る。一部の実施形態にお
いて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＶＥＥＶサブタイプＩを
処置、改善および／または予防するために使用され得る。一部の実施形態において、本明
細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
）は、ＶＥＥＶの２つ以上の抗原変異型に対して有効であり得る。一部の実施形態におい
て、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＶＥＥＶ感染の１つまたは
複数の症状を改善し得る。ＶＥＥＶに感染した対象により発現される症状の例には、イン
フルエンザ様症状、例えば、高熱、頭痛、筋肉痛、疲労、嘔吐、悪心、下痢、および咽頭
炎が含まれる。脳炎を持つ対象は、以下の症状の１つまたは複数を示す：眠気、痙攣、混
乱、光恐怖症、昏睡ならびに脳、肺（単数または複数）および／または胃腸管の出血。一
部の実施形態において、対象はヒトであり得る。他の実施形態において、対象はウマであ
り得る。
【０１１６】
チクングニヤ熱（Chikunguny）（ＣＨＩＫＶ）は、別のアルファウイルス（Alphavirus
）種である。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＣＨＩＫＶ感染を改善および／または
処置し得る。他の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例
えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感染した細
胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、ＣＨＩＫＶに
より引き起こされた感染を改善および／または処置するための医薬に製造され得る。さら
に他の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（
Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＣＨＩＫＶにより引き起こされた
感染の改善および／または処置であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物
（単数または複数）と接触させることを含み得る改善および／または処置のために使用さ
れ得る。一部の実施形態において、ＣＨＩＫＶ感染の１つまたは複数の症状は、有効量の
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ＣＨＩＫＶに感染した対象に投
与することによって、および／またはＣＨＩＫＶ感染細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩と接触させることによって改善され得る。ＣＨＩＫＶ感
染の臨床症状には、発熱、発疹（点状出血発疹および／または斑点状発疹）、筋肉痛、関
節痛、疲労、頭痛、悪心、嘔吐、結膜炎、味覚喪失、光恐怖症、不眠症、動けないほどの
関節痛および関節炎が含まれる。
【０１１７】
アルファウイルス（Alphavirus）の他の種には、バルマ森林ウイルス（Barmah Forest 
virus）、マヤロウイルス（Mayaro virus）（ＭＡＹＶ）、オニョンニョンウイルス（O'n
yong'nyong virus）、ロスリバーウイルス（Ross River virus）（ＲＲＶ）、セムリキ森
林ウイルス（Semliki Forest virus）、シンドビスウイルス（Sindbis virus）（ＳＩＮ
Ｖ）、ウナウイルス（Una virus）、東部ウマ脳炎ウイルス（Eastern equine encephalit
is virus）（ＥＥＥ）および西部ウマ脳脊髄炎（Western equine encephalomyelitis）（
ＷＥＥ）が含まれる。一部の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、アルファウ
イルス（Alphavirus）によって引き起こされる感染の改善および／または処置であって、
ウイルスに感染した細胞を有効量の１種または複数の前記化合物（単数または複数）と接
触させること、および／または対象（例えば、ウイルスに感染した対象）に有効量の１種
または複数の前記化合物（単数または複数）を投与することを含み得る改善および／また
は処置のために使用され得、ここで、アルファウイルス（Alphavirus）は、バルマ森林ウ
イルス（Barmah Forest virus）、マヤロウイルス（Mayaro virus）（ＭＡＹＶ）、オニ
ョンニョンウイルス（O'nyong'nyong virus）、ロスリバーウイルス（Ross River virus
）（ＲＲＶ）、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest virus）、シンドビスウイルス（
Sindbis virus）（ＳＩＮＶ）、ウナウイルス（Una virus）、東部ウマ脳炎ウイルス（Ea
stern equine encephalitis virus）（ＥＥＥ）および西部ウマ脳脊髄炎（Western equin
e encephalomyelitis）（ＷＥＥＶ）から選択され得る。
【０１１８】
コロナウイルス科（Coronaviridae）ウイルスの別の属は、ルビウイルス（Rubivirus）
である。本明細書に開示される一部の実施形態は、ルビウイルス（Rubivirus）により引
き起こされた感染を改善および／または処置する方法であって、ウイルスに感染した細胞
を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物
、またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される１種もしくは複数の
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成
物と接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、
ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含
み得る、ルビウイルス（Rubivirus）により引き起こされた感染を改善および／または処
置するための医薬の製造における、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例え
ば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用に関する。本明細書に
記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例え
ば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）であって、ルビウイルス（Ru
bivirus）により引き起こされた感染を、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物
（単数または複数）と接触させることによって、改善および／または処置するために使用
され得る、化合物に関する。
【０１１９】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスに
より引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、対象に有効量の本
明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその
薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方
法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウ
イルスにより引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、ウイルス
感染に罹っていると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数
の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明
細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に関する。
【０１２０】
本明細書に記載される一部の実施形態は、対象に有効量の本明細書に記載される１種も
しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を
投与することを含み得る、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスにより引き起こされ
た感染を改善および／または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される
１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
）の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、対象に有効量の本明細
書に記載される１種または複数の化合物を投与することによって、ヘペウイルス科（Hepe
viridae）ウイルスにより引き起こされた感染を改善および／または処置するために使用
され得る、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２１】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスに
より引き起こされた感染を改善および／または処置する方法であって、ウイルスに感染し
た細胞を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される１種もしくは
複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医
薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態
は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させること
を含み得る、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を改善
および／または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される１種または複
数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用に関
する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種または複
数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）であって、
ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を、ウイルスに感染
した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによって、改善およ
び／または処置するために使用され得る、化合物に関する。
【０１２２】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスの
複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載される
１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩）、または本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、
方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効量
の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、ヘペウイルス科（Hepevi
ridae）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載される１
種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）
の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される化
合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）であって、ヘペウ
イルス科（Hepeviridae）ウイルスの複製を、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化
合物（単数または複数）と接触させることによって阻害するために使用され得る、化合物
に関する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩は、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻
害し、したがって、ＲＮＡの複製を阻害し得る。一部の実施形態において、ヘペウイルス
科（Hepeviridae）ウイルスのポリメラーゼは、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルス
に感染した細胞を本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその
薬学的に許容される塩）と接触させることによって阻害され得る。
【０１２３】
一部の実施形態において、ヘペウイルス科（Hepeviridae）ウイルスは、ヘペウイルス
（Hepevirus）、例えば、Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）であり得る。一部の実
施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその
薬学的に許容される塩）は、Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）感染を改善および
／または処置し得る。他の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化
合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感
染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、Ｅ型
肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）により引き起こされた感染を改善および／または処
置するための医薬に製造され得る。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される
１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
）は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させるこ
とを含み得る、Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）により引き起こされた感染の改
善および／または処置に使用され得る。Ｅ型肝炎は、本明細書に記載される場合、いくつ
かの遺伝子型を含み、各遺伝子型は、いくつかのサブタイプを含む。一部の実施形態にお
いて、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
容される塩）は、Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）の１つまたは複数の遺伝子型
、例えば、遺伝子型の１型、２型、３型または４型に対して有効であり得る。一部の実施
形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｅ型肝炎の１つ
または複数のサブタイプに対して有効であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩は、Ｅ型肝炎の２つ以上、３つ以上または４つ以上のサブタイプ
に対して有効であり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学
的に許容される塩は、Ｅ型肝炎ウイルスに対して有効であり得、それにより、Ｅ型肝炎感
染の１つまたは複数の症状を改善し得る。Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）感染
の症状には、限定されないが、急性散発性肝炎、流行性ウイルス肝炎、黄疸、食欲不振、
肝腫脹、腹痛および／または圧痛、悪心、嘔吐、発熱、疲労、下痢および暗色尿が含まれ
る。
【０１２４】
Ｅ型肝炎感染はまた、肝臓に影響を与え得る。一部の実施形態において、本明細書に記
載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、Ｅ
型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）感染に関連した肝臓状態を処置および／または改
善するために使用され得る。本明細書に記載される一部の実施形態は、前述の肝臓状態の
１つまたは複数に罹っている対象における肝線維症、肝硬変および肝臓がんから選択され
る状態を処置する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載される化合物または医薬
組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与すること
を含み得、ここで、肝臓状態は、Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）感染により引
き起こされる、方法に関する。本明細書に記載される一部の実施形態は、Ｅ型肝炎ウイル
ス（Hepatitis E virus）感染を有する対象において肝機能を増加させる方法であって、
対象に有効量の本明細書に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩）を投与することを含み得る方法に関する。また、
Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）感染を有する対象におけるさらなるウイルスに
より引き起こされた肝臓損傷を、対象に有効量の本明細書に記載される化合物または医薬
組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与すること
によって、減少させるまたはなくすための方法も企図される。一部の実施形態において、
この方法は、肝臓疾患の進行を遅延または停止させることを含み得る。他の実施形態にお
いて、疾患の過程は、反転させることができ、肝機能における静止状態または向上が企図
される。一部の実施形態において、Ｅ型肝炎ウイルス（Hepatitis E virus）に感染した
細胞を有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または前述の
薬学的に許容される塩）と接触させることによって、肝線維症、肝硬変および／または肝
臓がんを処置することができ；肝機能を増加させることができ；ウイルスにより引き起こ
された肝臓損傷を減少させるまたはなくすことができ；肝臓疾患の進行を遅延または停止
させることができ；肝臓疾患の過程を反転させることができおよび／または肝機能を向上
または維持することができる。
【０１２５】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス
により引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、対象に有効量の
本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、
方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae
）ウイルスにより引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、ウイ
ルス感染に罹っていると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される１種もしくは
複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または
本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に関する。
【０１２６】
本明細書に記載される一部の実施形態は、対象に有効量の本明細書に記載される１種も
しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を
投与することを含み得る、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスにより引き起こさ
れた感染を改善および／または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載され
る１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩）の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、対象に有効量の本明
細書に記載される１種または複数の化合物を投与することによって、ブニヤウイルス科（
Bunyaviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を改善および／または処置するために
使用され得る、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２７】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス
により引き起こされた感染を改善および／または処置する方法であって、ウイルスに感染
した細胞を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される１種もしく
は複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む
医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載される他の実施形
態は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させるこ
とを含み得る、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を
改善および／または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される１種また
は複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用
に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種また
は複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）であっ
て、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を、ウイルス
に感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによって、改
善および／または処置するために使用され得る、化合物に関する。
【０１２８】
本明細書に開示される一部の実施形態は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス
の複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載され
る１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩）、または本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る
、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を有効
量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、ブニヤウイルス科（Bu
nyaviridae）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載され
る１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩）の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載され
る化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）であって、ブ
ニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスの複製を、ウイルスに感染した細胞を有効量の
前記化合物（単数または複数）と接触させることによって阻害するために使用され得る、
化合物に関する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容
される塩は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラ
ーゼを阻害し、それによって、ＲＮＡの複製を阻害し得る。一部の実施形態において、ブ
ニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスのポリメラーゼは、ブニヤウイルス科（Bunyav
iridae）ウイルスに感染した細胞を本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容される塩）と接触させることによって阻害され得る。
【０１２９】
一部の実施形態において、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスは、ブニヤウイ
ルス（Bunyavirus）であり得る。他の実施形態において、ブニヤウイルス科（Bunyavirid
ae）ウイルスは、ハンタウイルス（Hantavirus）であり得る。さらに他の実施形態におい
て、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスは、ナイロウイルス（Nairovirus）であ
り得る。なおさらに他の実施形態において、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス
は、フレボウイルス（Phlebovirus）であり得る。一部の実施形態において、ブニヤウイ
ルス科（Bunyaviridae）ウイルスは、オルソブニヤウイルス（Orthobunyavirus）であり
得る。他の実施形態において、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスは、トスポウ
イルス（Tospovirus）であり得る。
【０１３０】
フレボウイルス（Phlebovirus）属の種は、リフトバレー熱ウイルス（Rift valley Fev
er virus）である。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式
（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、リフトバレー熱ウイルス（Rift
valley Fever virus）感染を改善および／または処置し得る。他の実施形態において、
本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその
薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物と接触させる
ことを含み得る、リフトバレー熱ウイルス（Rift valley Fever virus）により引き起こ
された感染を改善および／または処置するための医薬に製造され得る。さらに他の実施形
態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物
、またはその薬学的に許容される塩）は、リフトバレー熱ウイルス（Rift valley Fever 
virus）により引き起こされた感染の改善および／または処置であって、ウイルスに感染
した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る改善およ
び／または処置のために使用され得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、ま
たはその薬学的に許容される塩は、リフトバレー熱ウイルス（Rift valley Fever virus
）の複製を阻害し得、ここで、前記化合物は、リフトバレー熱ウイルス（Rift valley Fe
ver virus）に感染した対象に投与され、および／または前記化合物は、リフトバレー熱
ウイルス（Rift valley Fever virus）に感染した細胞と接触する。
【０１３１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、リ
フトバレー熱ウイルス（Rift valley Fever virus）の眼型（ocular form）の複製を改善
、処置、および／または阻害し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、また
はその薬学的に許容される塩は、リフトバレー熱ウイルス（Rift valley Fever virus）
の髄膜脳炎型を改善、処置、および／または阻害し得る。一部の実施形態において、式（
Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、リフトバレー熱ウイルス（Rift val
ley Fever virus）の出血熱型の複製を改善、処置、および／または阻害し得る。一部の
実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、リフトバレ
ー熱ウイルス（Rift valley Fever virus）の１つまたは複数の型に対して有効であり得
る。一部の実施形態において、リフトバレー熱ウイルス（Rift valley Fever virus）感
染の１つまたは複数の症状は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩によ
って改善され得、ここで、有効量の前記化合物は、感染対象に投与され、および／または
有効量の前記化合物は感染対象と接触する。リフトバレー熱ウイルス感染の症状の例には
、頭痛、筋肉痛、関節痛、頸部強直、光に対する敏感さ、食欲喪失、嘔吐、筋肉痛、発熱
、疲労、背痛、目まい（dizziness）、体重減少、眼型症状（例えば、網膜病変、視覚の
ぼけ、視力低下および／または視力の永久喪失）、髄膜脳炎型症状（例えば、激しい頭痛
、記憶喪失、幻覚、混乱、失見当識、目まい（vertigo）、痙攣、嗜眠および昏睡）およ
び出血熱型症状（例えば、黄疸、吐血、糞便における通過血、紫斑皮疹、斑状出血、鼻お
よび／または歯肉からの出血、月経過多ならびに静脈穿刺部位からの出血）が含まれる。
【０１３２】
フレボウイルス（Phlebovirus）属の別の種は、血小板減少症候群ウイルス（Thrombocy
topenia syndrome virus）である。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または
その薬学的に許容される塩は、血小板減少症候群ウイルス（Thrombocytopenia syndrome 
virus）の複製を改善、処置、および／または阻害し得る。一部の実施形態において、式
（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、重症熱性血小板減少症候群（ＳＦ
ＴＳ）を改善および／または処置し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩は、ＳＦＴＳの１つまたは複数の症状を改善し得る。Ｓ
ＦＴＳの臨床症状には、以下が含まれる：発熱、嘔吐、下痢、多臓器不全、血小板減少、
白血球減少、および肝酵素レベルの上昇。
【０１３３】
クリミア−コンゴ出血熱ウイルス（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus）（ＣＣ
ＨＦ）は、ナイロウイルス（Nairovirus）属内の種である。一部の実施形態において、式
（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス
（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus）の複製を改善、処置、および／または阻害
し得る。ＣＣＨＦに感染した対象は、以下の症状の１つまたは複数を有する：インフルエ
ンザ様症状（例えば、高熱、頭痛、筋肉痛、疲労、嘔吐、悪心、下痢、および／または咽
頭炎）、出血、情緒不安定、興奮、精神錯乱、喉点状出血、鼻血、血尿、嘔吐、黒色便、
膨れたおよび／または痛みのある肝臓、播種性血管内凝固症候群、急性腎不全、ショック
ならびに急性呼吸窮迫症候群。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその
薬学的に許容される塩は、ＣＣＨＦの１つまたは複数の症状を改善し得る。
【０１３４】
カリフォルニア脳炎ウイルス（California encephalitis virus）は、ブニヤウイルス
科（Bunyaviridae）ファミリーの別のウイルスであり、オルソブニヤウイルス（Orthobun
yavirus）属のメンバーである。カリフォルニア脳炎ウイルス（California encephalitis
virus）感染の症状には、限定されないが、発熱、悪寒、悪心、嘔吐、頭痛、腹痛、嗜眠
、局所神経学的所見、局所運動異常、麻痺、眠気、精神的敏捷性および見当識の欠如なら
びに発作が含まれる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に
許容される塩は、カリフォルニア脳炎ウイルス（California encephalitis virus）の複
製を改善、処置、および／または阻害し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩は、カリフォルニア脳炎ウイルス（California enc
ephalitis virus）感染の１つまたは複数の症状を改善し得る。
【０１３５】
ハンタウイルス（Hantavirus）属内のウイルスは、ハンタウイルス腎症候性出血熱（Ｈ
ＦＲＳ）（ハンターンリバーウイルス（Hantaan River virus）、ドブラバ−ベルグレド
ウイルス（Dobraba-Belgrade virus）、サーレマーウイルス（Saaremaa virus）、ソウル
ウイルス（Seoul virus）、およびプーマラウイルス（Puumala virus）により引き起こさ
れる）およびハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）に伴うハンタウイルス出血熱を引き起こ
し得る。ＨＰＳを引き起こし得るウイルスには、限定されないが、ブラッククリークカナ
ルウイルス（Black Creek Canal virus）（ＢＣＣＶ）、ニューヨークウイルス（New Yor
k virus）（ＮＹＶ）、シンノンブレウイルス（Sin Nombre virus）（ＳＮＶ）が含まれ
る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
ＨＦＲＳを改善および／または処置し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物
、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＰＳを改善および／または処置し得る。ＨＦＲ
Ｓの臨床症状には、頬および／または鼻の発赤、発熱、悪寒、手汗、下痢、不快感、頭痛
、悪心、腹および背痛、呼吸器障害、胃腸障害、頻脈、低酸素血、腎不全、タンパク尿お
おび利尿が含まれる。ＨＰＳの臨床症状には、インフルエンザ様症状（例えば、咳、筋肉
痛、頭痛、嗜眠および急性呼吸不全に悪化し得る息切れ）が含まれる。一部の実施形態に
おいて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＨＦＲＳの１つまたは
複数の症状を改善し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学
的に許容される塩は、ＨＰＳの１つまたは複数の症状を改善し得る。
【０１３６】
コロナウイルス科（Coronaviridae）、トガウイルス科（Togaviridae）、ヘペウイルス
科（Hepeviridae）および／またはブニヤウイルス科（Bunyaviridae）のウイルス感染を
処置および／または改善するための方法の有効性を決定するための様々な指標が当業者に
公知である。適切な指標の例には、限定されないが、ウイルス負荷の減少、ウイルス複製
の減少、セロコンバージョンへの時間の減少（ウイルスが患者血清中で検出できない）、
臨床転帰の羅患率または死亡率の減少、および／または疾患応答の他の指標（単数または
複数）が含まれる。さらなる指標には、１つまたは複数の全体的な生活の質の健康指標、
例えば、疾病持続期間の減少、疾病重症度の減少、正常健康および正常活動に戻る時間の
減少、ならびに１つまたは複数の症状の緩和までの時間の減少が含まれる。一部の実施形
態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、処置されていない
対象である対象と比較して、前述の指標の１つまたは複数の減少、緩和またはポジティブ
な徴候をもたらし得る。
【０１３７】
Ｅ型肝炎は肝臓に影響を与え得るので、ＨＥＶ感染に関連する肝臓状態を処置および／
または改善するための化合物の有効性を決定するための様々な指標が、当業者に公知であ
る。適切な指標の例には、肝機能低下の速度の減少；肝機能の静止状態；肝機能の向上；
アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、総ビリルビン、共役
ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼを含めて、肝機能障害の１つまたは
複数のマーカーにおける減少が含まれる。同様に、有効量の本明細書に記載される化合物
または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）によ
る成功裏の治療は、ＨＥＶ感染対象における肝臓がんの発生率を減少させ得る。
【０１３８】
一部の実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩は、肝線維症のマーカーのレベルを、未処置対象またはプラセボ処置対象におけるマー
カーのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５
％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５
％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５
％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％だけ減少させ
得る。血清マーカーを測定する方法は、当業者に公知であり、所与の血清マーカーに対し
て特異的な抗体を使用して、免疫学ベースの方法、例えば、酵素結合免疫アッセイ（ＥＬ
ＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどを含む。マーカーの例の非限定的な一覧には、公知
の方法を使用して、血清のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン
酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ガンマ−
グルタミルトランスペプチターゼ（ＧＧＴ）および総ビリルビン（ＴＢＩＬ）のレベルを
測定することが含まれる。一般に、約４５ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）未満のＡＬＴ
レベル、１０〜３４ＩＵ／Ｌの範囲のＡＳＴ、４４〜１４７ＵＩ／ＬのＡＬＰ、０〜５１
ＩＵ／Ｌの範囲のＧＧＴ、０．３〜１．９ｍｇ／ｄＬの範囲のＴＢＩＬは、正常と見なさ
れる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の
有効量は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴおよび／またはＴＢＩＬのレベルを、正常レ
ベルと見なされるレベルまで減少させるのに有効な量であり得る。
【０１３９】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、未
処置対象である対象と比較して、コロナウイルス科（Coronaviridae）、トガウイルス科
（Togaviridae）、ヘペウイルス科（Hepeviridae）および／またはブニヤウイルス科（Bu
nyaviridae）のウイルス感染に伴う１つまたは複数の症状の長さおよび／または重症度の
減少をもたらし得る。表１は、未処置対象と比較して、式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容される塩を使用して得られたパーセンテージの向上の一部の実施形態を与える
。例には以下が含まれる：一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学
的に許容される塩は、ブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルス感染（例えば、リフト
バレー熱ウイルス（Rift Valley Fever virus））について未処置である対象によって経
験される疾病の持続期間と比較して、約１０％〜約３０％少ない範囲である疾病の持続期
間をもたらし得；および一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的
に許容される塩は、ＶＥＥＶ感染に対して未処置である対象によって経験される同じ症状
の重症度と比較して、２５％少ない症状（例えば、本明細書に記載されるものの一つ）の
重症度をもたらす。副作用および／または症状の重症度を定量化する方法は、当業者に公
知である。
【０１４０】
【表１】
2017519784.tif 000008
【０１４１】
一部の実施形態において、化合物は、Ｒ１Ａが水素である、式（Ｉ）の化合物、または
その薬学的に許容される塩であり得る。他の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化
合物が、一、二または三リン酸塩である、式（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容
される塩であり得る。さらに他の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物が、チ
オ一リン酸塩、アルファ−チオ二リン酸塩、またはアルファ−チオ三リン酸塩である、式
（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態におい
て、コロナウイルス科（Coronaviridae）、トガウイルス科（Togaviridae）、ヘペウイル
ス科（Hepeviridae）および／もしくはブニヤウイルス科（Bunyaviridae）のウイルス感
染を改善および／もしくは処置し、ならびに／またはコロナウイルス科（Coronaviridae
）ウイルス、トガウイルス科（Togaviridae）ウイルス、ヘペウイルス科（Hepeviridae）
ウイルスおよび／もしくはブニヤウイルス科（Bunyaviridae）ウイルスの複製を阻害する
ために使用され得る、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、段落［０
１５８］〜段落［０２１８］に記載される実施形態のいずれかで提供される実施形態のい
ずれでもあり得る。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「対象」は、処置、観察または実験の目的である動物を指
す。「動物」には、冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、
爬虫類、特に哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、限定することなく、マウス、ラッ
ト、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サ
ル、チンパンジー、および類人猿、特にヒトが含まれる。一部の実施形態において、対象
はヒトである。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、用語「処置する（treating）」、「処置（treatment）、
「治療の（therapeutic）」、または「治療（therapy）」は、疾患または状態の全治癒ま
たは撲滅を必ずしも意味しない。疾患または状態のいずれかの望ましくない兆候または症
状の、どのような程度にあっても、なんらかの緩和は、処置および／または治療と見なす
ことができる。さらに、処置は、患者の幸福または外観についての全体的な気持ちを悪化
させ得る行為を含んでもよい。
【０１４４】
用語「治療有効量」および「有効量」は、示された生物学的または医学的応答を引き出
す、活性化合物、または薬学的作用物質の量を示すために使用される。例えば、化合物の
有効量は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善し、または処置されている対象の生存を
延長するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトで起
こってもよく、処置されている疾患の兆候または症状の緩和を含む。有効量の決定は、本
明細書で提供される開示を考慮して、当業者の能力の十分に範囲内である。用量として必
要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与の経路、処置される、ヒトを含
めた動物の種類、および考慮下の特定の動物の身体特性に依存する。用量は、所望の効果
を達成するために特注され得るが、体重、食事、併用薬物治療のような要因、および医療
技術分野の当業者が理解する他の要因に依存する。
【０１４５】
当業者に容易に明らかであるように、投与されるべき有用なインビボでの投与量および
投与の特定の形式は、年齢、体重、苦痛の重症度、および処置される哺乳動物種、用いら
れる特定の化合物、ならびにこれらの化合物が用いられる具体的な用途に依存して変わる
。有効投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定
は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床治験およびインビトロでの研究を使用して当業者に
よって遂行することができる。
【０１４６】
投与量は、所望の効果および治療指標に依存して、広範に及び得る。代わりに、投与量
は、当業者により理解される通りに、患者の表面積に基づき、計算されてもよい。ほとん
どの場合、正確な投与量は薬物ごとの基準で決定されるが、投与量に関する一部の一般化
を行うことができる。成人ヒト患者のための１日投与量レジメンは、例えば、各活性成分
の０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇの間、例えば、５〜
２００ｍｇの経口用量であってもよい。投与量は、対象により必要とされるように、単回
、または１日または複数日の過程で与えられる一連の２回または複数回であってもよい。
一部の実施形態において、化合物は、連続治療の期間の間、例えば、１週間以上、または
数か月もしくは数年の間投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、また
はその薬学的に許容される塩は、別の作用物質の投与の頻度と比較してより少ない頻度で
投与され得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩による処置レジメンの全時間は、別の作用物質の処置レジメンの全時間と比較して
少なくあり得る。
【０１４７】
化合物に対するヒト投与量が少なくとも一部の状態について確立された場合、それらの
同じ投与量、または確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％の間、より好ましくは
約２５％〜２５０％の間である投与量が使用されてもよい。新たに発見された医薬組成物
の場合であるように、ヒト投与量が確立されていない場合、適当なヒト投与量は、ＥＤ５
０もしくはＩＤ５０値、または動物における毒性研究および効力研究により資格を与えら
れた通りに、インビトロもしくはインビボでの研究から導かれた他の適切な値から推定さ
れ得る。
【０１４８】
薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算されてもよい。当
業者によって理解される通りに、ある特定の状況において、特に攻撃的な疾患または感染
を有効にかつ攻撃的に処置するために、上記の好ましい投与量範囲を超える、またはさら
にははるかに超える量で本明細書に開示される化合物を投与することが必要であり得る。
【０１４９】
投与量の量および間隔は、調節作用、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十
分である、活性部分の血漿中レベルを与えるために、個別に調整されてもよい。ＭＥＣは
、それぞれの化合物について変わるが、インビトロでのデータから見積もられ得る。ＭＥ
Ｃを達成するために必要な投与量は、個人特性および投与の経路に依存する。しかしなが
ら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを、血漿中濃度を決定するために使用するこ
とができる。投与量の間隔も、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。組成物は、そ
の時間の１０〜９０％、好ましくは３０％〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の間Ｍ
ＥＣを超える血漿中レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投
与または選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度に関係しないことがあ
り得る。
【０１５０】
担当医師は、毒性または臓器機能不全のために投与を終了し、中断し、または調整する
仕方および時を知っていることが留意されるべきである。逆に、担当医師は、臨床応答が
適切でない場合、処置をより高いレベルに調整する（毒性を妨げる）仕方も知っている。
目的の障害の管理における投与用量の大きさは、処置される状態の重症度とともに、およ
び投与の経路に対して変わる。状態の重症度は、例えば、一部分において、標準的な予後
評価方法によって評価されてもよい。さらに、用量および恐らくは用量頻度は、個別の患
者の年齢、体重、および応答によっても変わる。上で検討されたものと同等のプログラム
が、獣医学において使用されてもよい。
【０１５１】
本明細書に記載される化合物は、公知の方法を使用して効力および毒性について評価す
ることができる。例えば、特定の化合物、またはある特定の化学的部分を共有する、化合
物のサブセットの毒物学は、細胞株、例えば、哺乳動物の、好ましくはヒトの細胞株に対
するインビトロでの毒性を決定することによって確立されてもよい。このような研究の結
果は、動物、例えば、哺乳動物、またはより具体的にはヒトにおける毒性をしばしば予測
する。代わりに、動物モデル、例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはサルにおける特
定の化合物の毒性は、公知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の効力は、
いくつかの認められた方法、例えば、インビトロ法、動物モデル、またはヒト臨床治験を
使用して確立されてもよい。効力を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、最
新技術によって導かれて、適切なモデル、用量、投与の経路および／またはレジメンを選
択することができる。
【０１５２】
本明細書に記載される場合、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分（単数または複数）を有し得る。リン
酸塩またはチオリン酸塩上の電荷を中和することによって、細胞膜の透過は、化合物の親
油性の増加の結果として促進され得る。細胞の中に一旦吸収および取り入れられると、リ
ンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼ、および／または他の酵素によって容易
に除去され得る。一部の実施形態において、リンに結合した基は、簡単な加水分解によっ
て除去され得る。細胞の内側で、このようにして放出されたリン酸塩は、次いで、細胞酵
素によって二リン酸塩または活性三リン酸塩に代謝されてもよい。同様に、チオリン酸塩
は、アルファ−チオ二リン酸塩またはアルファ−チオ三リン酸塩に代謝されてもよい。さ
らに、一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩の上の置換基を変えることは、望ましくない効果、
例えば、異性化を減少させることによって、このような化合物の効力を維持するのを助け
ることができる。
【０１５３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のチオ
一リン酸塩のリン酸化は、立体選択的であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物のチオ一リ
ン酸塩は、５’−Ｏ−リン原子に関して（Ｒ）または（Ｓ）ジアステレオマーに富んでい
ることができるアルファ−チオ二リン酸塩および／またはアルファ−チオ三リン酸塩化合
物を与えるためにリン酸化することができる。例えば、アルファ−チオ二リン酸塩および
／またはアルファ−チオ三リン酸塩化合物の５’−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）または（
Ｓ）配置の一方は、５’−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）または（Ｓ）配置の他方の量と比
較して、＞５０％、≧７５％、≧９０％、≧９５％または≧９９％の量で存在し得る。一
部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のリン酸化
は、５’−Ｏ−リン原子において（Ｒ）−配置を有する化合物の形成をもたらし得る。一
部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のリン酸化
は、５’−Ｏ−リン原子において（Ｓ）−配置を有する化合物の形成をもたらし得る。
【０１５４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ
ＮＡ合成の連鎖停止剤として作用し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、化合物がＲＮＡ
鎖中に一旦組み込まれると、さらなる延長が生じることが観察されないように、２’−炭
素位置における部分を含有することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬
学的に許容される塩は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換された
Ｃ２〜６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルなどの非水素２’
−炭素修飾を含有し得る。
【０１５５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、増
加した代謝安定性および／または血漿安定性を有することができる。一部の実施形態にお
いて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、加水分解に対してより耐
性、および／または酵素変換反応に対してより耐性であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩は、ＯＨとしてＯ１を有し、ＲＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ５Ａ
、Ｒａ１およびＲａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３ＡおよびＲ４ＡがそれぞれＯＨである
ことを除いて構造が同一である化合物と比較して、増加した代謝安定性、増加した血漿安
定性を有することができ、加水分解に対してより耐性であり得、および／または酵素変換
反応に対してより耐性であり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または
その薬学的に許容される塩は、向上した特性を有し得る。特性例の非限定的な一覧には、
限定されないが、生物学的半減期の増加、生物学的利用能の増加、効能の増加、インビボ
での応答の持続、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の減少、疾患状態の処置のた
めの必要とされる量の減少、ウイルス負荷の減少、セロコンバーションまでの時間の減少
（すなわち、ウイルスは患者血清中で検出できなくなる）、持続したウイルス応答の増加
、臨床転帰における罹患率または死亡率の減少、対象の服薬遵守の増加、肝臓状態（例え
ば、肝線維症、肝硬変および／または肝臓がん）の減少、および他の薬物治療との適合性
が含まれる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩は、２４時間を超える生物学的半減期を有し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ
）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＯＨとしてＯ１を有し、ＲＡ、Ｒ２Ａ
、Ｒ５Ａ、Ｒａ１およびＲａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３ＡおよびＲ４ＡがそれぞれＯ
Ｈであることを除いて構造が同一である化合物を超える生物学的半減期を有し得る。一部
の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＯＨとし
てＯ１を有し、ＲＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒａ１およびＲａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３
ＡおよびＲ４ＡがそれぞれＯＨであることを除いて構造が同一である化合物と比較して、
より強力な抗ウイルス活性を有し得る。
【０１５６】
さらに、一部の実施形態において、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分
（単数または複数）の存在は、その分解を阻害することによって化合物の安定性を増加さ
せ得る。また、一部の実施形態において、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する
部分（単数または複数）の存在は、化合物をインビボでの開裂により耐性にさせ、持続し
た、拡大した効力を与え得る。一部の実施形態において、リン酸塩またはチオリン酸塩の
電荷を中和する部分は、化合物をより親油性にさせることによって式（Ｉ）の化合物によ
る細胞膜の透過を促進し得る。一部の実施形態において、リン酸塩またはチオリン酸塩の
電荷を中和する部分（単数または複数）は、向上した経口生物学的利用能、向上した水溶
液中での安定性および／または減少した副生成物関連毒性のリスクを有し得る。一部の実
施形態において、比較のために、式（Ｉ）の化合物を、ＯＨとしてＯ１を有し、ＲＡ、Ｒ
２Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒａ１およびＲａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａがそれぞ
れＯＨであることを除いて構造が同一である化合物と比較することができる。
【０１５７】
組合せ治療
一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、
もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に開示される化合物、もしくはその
薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、コロナウイルス科（Coronaviridae）、トガ
ウイルス科（Togaviridae）、ヘペウイルス科（Hepeviridae）および／もしくはブニヤウ
イルス科（Bunyaviridae）のウイルス感染を処置、改善および／または阻害するために１
種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて使用され得る。
【０１５８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１
種の医薬組成物で、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と一緒に投与さ
れ得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
は、２種以上の別個の医薬組成物として１種または複数の追加の作用物質（単数または複
数）と投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
１種の医薬組成物で投与することができ、追加の作用物質の少なくとも１種を第２の医薬
組成物で投与することができる。少なくとも２種の追加の作用物質がある場合、追加の作
用物質の１種または複数は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む
第１の医薬組成物中にあり得、追加の作用物質（単数または複数）の少なくとも１種は、
第２の医薬組成物中にあり得る。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、も
しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および１種または複数の追加の作用
物質を使用する場合の投与量（単数または複数）および投与スケジュール（単数または複
数）は、当業者の知識の範囲内である。１種または複数の追加の作用物質（単数または複
数）と一緒の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与の順序は、変
わり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩は、すべての追加の作用物質の前に投与され得る。他の実施形態において、式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の作用物質の前に投
与され得る。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容
される塩は、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と同時に投与され得る
。なおさらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩は、少なくとも１種の追加の作用物質の投与の後に投与され得る。一部の実施形態にお
いて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、すべての追加の作用物質
の投与の後に投与され得る。
【０１６０】
一部の実施形態において、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み
合わせての、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組合せは、相加効果
をもたらし得る。一部の実施形態において、１種または複数の追加の作用物質（単数また
は複数）と組み合わせて使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される
塩の組合せは、相乗効果をもたらし得る。一部の実施形態において、１種または複数の追
加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて使用される、式（Ｉ）の化合物、または
その薬学的に許容される塩の組合せは、強い相乗効果をもたらし得る。
１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせての、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩の組合せは、拮抗的ではない。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、用語「拮抗的な」は、化合物の組合せの活性が、それぞれ
の化合物の活性が個別に決定される（すなわち、単一の化合物として）場合の組合せにお
ける化合物の活性の合計と比較して、より少ないことを意味する。本明細書で使用される
場合、用語「相乗効果」は、化合物の組合せの活性が、それぞれの化合物の活性が個別に
決定される場合の組合せにおける化合物の個別の活性の合計よりも大きいことを意味する
。本明細書で使用される場合、「相加効果」は、化合物の組合せの活性が、それぞれの化
合物の活性が個別に決定される場合の組合せにおける化合物の個別の活性の合計とほぼ等
しいことを意味する。
【０１６２】
１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩を利用することの潜在的な利点は、１種または複数
の作用物質（単数または複数）が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
なしに投与される場合に同じ治療結果を達成するために必要とされる量と比較して、本明
細書に開示される疾患状態（例えば、コロナウイルス科（Coronaviridae）、トガウイル
ス科（Togaviridae）、ヘペウイルス科（Hepeviridae）および／もしくはブニヤウイルス
科（Bunyaviridae）のウイルス感染）を処置する際に有効である、１種または複数の追加
の作用物質（単数または複数）の必要とされる量（単数または複数）の減少であり得る。
例えば、ＭＥＲＳ−ＣｏＶを処置する場合、組合せで使用される追加の作用物質（その薬
学的に許容される塩を含む）の量は、単剤治療として投与される場合の同じウイルス負荷
減少を達成するために必要とされる追加の作用物質（その薬学的に許容される塩を含む）
の量と比較してより少なくあり得る。１種または複数の追加の作用物質（単数または複数
）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用すること
の別の潜在的な利点は、作用の異なる機構を有する２種以上の化合物の使用が、化合物が
単剤治療として投与される場合のバリヤと比較して、耐性ウイルス株の発生に対するより
高いバリヤを作り出し得ることである。
【０１６３】
１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容される塩を利用することのさらなる利点には、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容される塩と、その１種または複数の作用物質（単数または
複数）との間の皆無かそれに近い交差耐性；式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容
される塩、および１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）の除外のための異
なる経路；式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の追
加の作用物質（単数または複数）との間の皆無またはそれに近い重複毒性；シトクロムＰ
４５０に対する皆無またはそれに近い有意な効果；式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的
に許容される塩と、その１種または複数の作用物質（単数または複数）との間の皆無かそ
れに近い薬物動態学的相互作用；化合物が単剤治療として投与される場合と比較して持続
したウイルス応答を達成する対象のより大きいパーセンテージおよび／または化合物が単
剤治療として投与される場合と比較して持続したウイルス応答を達成するための処置時間
の減少が含まれ得る。
【０１６４】
コロナウイルス科（Coronaviridae）、トガウイルス科（Togaviridae）、ヘペウイルス
科（Hepeviridae）および／もしくはブニヤウイルス科（Bunyaviridae）のウイルス感染
の処置の場合、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）
の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用され
得る追加の作用物質の例は、本明細書に記載されている。コロナウイルス（例えば、ＭＥ
ＲＳ−ＣｏＶ）を処置するために本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的
に許容される塩を含む医薬組成物）と組み合わせて使用され得る化合物の一例は、Ｋ２２
（（Ｚ）−Ｎ−（３−（４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）−３−オキソ−１−フェニルプロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）である
。ＭＥＲＳ−ＣｏＶの処置のために組み合わせて使用され得る化合物には、インターフェ
ロン（例えば、インターフェロン−アルファ２ｂおよび／またはＩＮＦβ処置）、リバビ
リンおよびＳＢ２０３５８０（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、４−（４’−フルオロフェニル）−
２−（４’−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４’−ピリジル）−イミダゾール）
が含まれる。組み合わせて使用され得る、ＣＨＩＫＶの処置のための候補は、クロロキノ
ンである。
【０１６５】
化合物
本明細書に開示される一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容
される塩：
【０１６６】
【化７】
2017519784.tif 000009
（式中：Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する任
意選択で置換されたヘテロ環式塩基であり得；-------は、非存在または単結合であり得
、但し、両方の-------が非存在であるか、または両方の-------が単結合であることを条
件とし；-------が両方とも非存在である場合、Ｚ１は非存在であり得、Ｏ１はＯＲ１Ａ
であり得、Ｒ３Ａは、水素、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択で置換さ
れたＯ−連結アミノ酸から選択され得、Ｒ４Ａは、水素、ＯＨ、ハロ、Ｎ３、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸およびＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２から選択
され得、またはＲ３ＡおよびＲ４Ａは、両方ともカルボニルを介して連結して、５員環を
形成する酸素原子であり得；-------がそれぞれ単結合である場合、Ｚ１は、
【０１６７】
【化８】
2017519784.tif 000010
であり得、Ｏ１はＯであり得、Ｒ３ＡはＯであり得；Ｒ４Ａは、水素、ＯＨ、ハロ、Ｎ３
、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸およびＮＲ”Ｂ１Ｒ”
Ｂ２から選択され得；Ｒ１Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−で任意選択で置換されたＣ１〜６ア
ルキル、
【０１６８】
【化９】
2017519784.tif 000011
、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸
エステル誘導体から選択され得；Ｒａ１およびＲａ２は、独立して、水素または重水素であり得；ＲＡは、水素、重水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜３アルキニルまたはシアノであり得；Ｒ１Ａは、水素、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸、
【０１６９】
【化１０】
2017519784.tif 000012
から選択され得；Ｒ２Ａは、水素、ハロ、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アル
ケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲン
、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６ＮＨ２または−ＣＮであり得；Ｒ５Ａは
、水素、ハロ、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ
２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得；Ｒ６
Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、非存在、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、
任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニ
ル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シク
ロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、
任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意選択で置換された＊−（ＣＲ
１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された＊−（ＣＲ１７Ａ
Ｒ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０１７０】
【化１１】
2017519784.tif 000013
から独立して選択され得；またはＲ６Ａは
【０１７１】
【化１２】
2017519784.tif 000014
であり得、Ｒ７Ａは、非存在もしくは水素であり得；または、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一
緒になって、任意選択で置換された
【０１７２】
【化１３】
2017519784.tif 000015
および任意選択で置換された
【０１７３】
【化１４】
2017519784.tif 000016
から選択される部分を形成し得、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素、リン、
およびその部分は、６員〜１０員の環系を形成し；Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＣ１
〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ
２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換さ
れたＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、任意選択で置換されたＮ−連結ア
ミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体から独立して選択さ
れ得；Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸ま
たは任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体であり得；Ｒ１２ＡおよびＲ
１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得；Ｒ１４Ａは、Ｏ−、ＯＨまたはメチル
であり得；各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは、独立して、水素、
任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルまたはアルコキシであり得；Ｒ１９Ａ、Ｒ２０
Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ５ＢおよびＲ６Ｂは、水素、任意選択で置
換されたＣ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールから独立して選択され
得；Ｒ２１ＡおよびＲ４Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選
択で置換されたアリール、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で
置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択
で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから独立して選択され得；Ｒ２４ＡおよびＲ７
Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたアリール
、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリー
ル、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘ
テロシクリルおよび
【０１７４】
【化１５】
2017519784.tif 000017
から独立して選択され得；Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂは、水素
、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールから独
立して選択され得；Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２は、−Ｃ≡Ｎ、任意選択で置換されたＣ
２〜８オルガニルカルボニル、任意選択で置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニルおよ
び任意選択で置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから独立して選択され得；
Ｒ２８Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ
２〜２４アルケニル、任意選択で置換された２〜２４アルキニル、任意選択で置換された
Ｃ３〜６シクロアルキルおよび任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択
され得；Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、
任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニ
ル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シク
ロアルケニルおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜４アルキル）から独立して
選択され得；Ｒ”Ａおよび各Ｒ”Ｂは、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜２４アル
キルであり得；各Ｒ”Ｂ１および各Ｒ”Ｂ２は、独立して、水素または任意選択で置換さ
れたＣ１〜６アルキルであり得；ｍおよびｗは、独立して、０または１であり得；ｐおよ
びｑは、独立して、１、２または３であり得；ｒおよびｓは、独立して、０、１、２また
は３であり得；ｔおよびｖは、独立して、１または２であり得；ｕおよびｙは、独立して
、３、４または５であり得；Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、Ｚ４Ａ、Ｚ１ＢおよびＺ２Ｂは、
独立して、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）であり得る）
の方法および／または使用に関する。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、ヌクレオシド、ヌクレオチド（一リン酸塩、二リン酸塩、三リン
酸塩、チオ一リン酸塩、アルファ−チオ二リン酸塩および／またはアルファ−チオ三リン
酸塩を含む）またはヌクレオチドプロドラッグであり得る。一部の実施形態において、--
-----は、両方とも非存在であり得、Ｚ１は非存在であり得、Ｏ１はＯＲ１Ａであり得、
Ｒ３Ａは、水素、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択で置換されたＯ−連
結アミノ酸から選択され得、Ｒ４Ａは、ＯＨ、ハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂおよび任意選
択で置換されたＯ−連結アミノ酸から選択され得、またはＲ３ＡおよびＲ４Ａは、両方と
もカルボニルを介して連結して、５員環を形成する酸素原子であり得る。
【０１７６】
両方の-------が非存在である場合、様々な置換基が、式（Ｉ）の５’位に結合してい
ることができる。一部の実施形態において、Ｒ１Ａは水素であり得る。他の実施形態にお
いて、Ｒ１Ａは、任意選択で置換されたアシルであり得る。例えば、Ｒ１Ａは、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ３９Ａであり得、ここで、Ｒ３９Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜１２アルキル
、任意選択で置換されたＣ２〜１２アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜１２アルキ
ニル、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ５〜８シ
クロアルケニル、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリール、任意選択で置換されたヘテ
ロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール（Ｃ
１〜６アルキル）、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任
意選択で置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。一部の実施
形態において、Ｒ３９Ａは、置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。他の実施形態において
、Ｒ３９Ａは、非置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ａ
は、−Ｃ（＝Ｏ）−非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒａ
１およびＲａ２の両方は、水素であり得る。他の実施形態において、Ｒａ１は水素であり
得、Ｒａ２は重水素であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒａ１およびＲ
ａ２の両方は、重水素であり得る。
【０１７７】
さらに他の実施形態において、Ｒ１Ａは、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であ
り得る。適切なＯ−連結アミノ酸の例には、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩
、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、
アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれる。適切なアミノ酸の追加の例
には、限定されないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン
、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ベータ−アラニン、アルファ−エチル−グリシン、
アルファ−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれる。一部の実施形態において
、Ｏ−連結アミノ酸は、構造
【０１７８】
【化１６】
2017519784.tif 000018
を有し得、ここで、Ｒ４０Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選
択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、
任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選
択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ４１Ａは、水素もしく
は任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ４０ＡおよびＲ４１Ａは、
一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。当業者は、
Ｒ１Ａが任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である場合、式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸
素は、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸の一部であることを理解する。例えば、Ｒ
１Ａが、
【０１７９】
【化１７】
2017519784.tif 000019
である場合、「＊」で示された酸素は、式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸素である。
【０１８０】
Ｒ４０Ａが置換されている場合、Ｒ４０Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ
、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、
Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一
部の実施形態において、Ｒ４０Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載
されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４０Ａは水素であり得る。他の実施
形態において、Ｒ４０Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４１Ａは水素
であり得る。他の実施形態において、Ｒ４１Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキ
ル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルお
よびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４１Ａはメチルであり得
る。Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａについて選択される基に依存して、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａ
が結合している炭素は、キラル中心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ４０Ａ
およびＲ４１Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形
態において、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であっ
てもよい。
【０１８１】
適切な
【０１８２】
【化１８】
2017519784.tif 000020
の例には、以下：
【０１８３】
【化１９】
2017519784.tif 000021
が含まれる。
【０１８４】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【化２０】
2017519784.tif 000022
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも水素であり得る
。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも非存在であり得る。さらに他
の実施形態において、少なくとも一方のＲ６ＡおよびＲ７Ａは、非存在であり得る。なお
さらに他の実施形態において、少なくとも一方のＲ６ＡおよびＲ７Ａは、水素であり得る
。当業者は、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが非存在である場合、結合している酸素（単数または複
数）は、負電荷を有することを理解する。例えば、Ｒ６Ａが非存在である場合、Ｒ６Ａに
結合している酸素は、負電荷を有する。一部の実施形態において、Ｚ１Ａは、Ｏ（酸素）
であり得る。他の実施形態において、Ｚ１Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。一部の実施形態
において、Ｒ１Ａは、一リン酸塩であり得る。他の実施形態において、Ｒ１Ａは、一チオ
リン酸塩であり得る。
【０１８５】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０１８６】
【化２１】
2017519784.tif 000023
であり得；Ｒ６Ａは、
【０１８７】
【化２２】
2017519784.tif 000024
であり得；Ｒ７Ａは、非存在または水素であり得；Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して
、非存在または水素であり得；Ｒ１４Ａは、Ｏ−、ＯＨまたはメチルであり得；ｍは、０
または１であり得る。一部の実施形態において、ｍは、０であり得、Ｒ７Ａ、Ｒ１２Ａお
よびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得る。他の実施形態において、ｍは
１であり得、Ｒ７Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得
；Ｒ１４Ａは、Ｏ−、ＯＨまたはメチルであり得る。一部の実施形態において、ｍは１で
あり得、Ｒ７Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得；Ｒ
１４Ａは、Ｏ−またはＯＨであり得る。他の実施形態において、ｍは１であり得、Ｒ７Ａ
、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得；Ｒ１４Ａはメチル
であり得る。当業者は、ｍが０の場合、Ｒ６Ａは、Ｚ１Ａが酸素である場合に、二リン酸
塩であり得、またはＺ１Ａが硫黄である場合に、アルファ−チオ二リン酸塩であり得るこ
とを理解する。同様に、当業者は、ｍが１である場合、Ｒ６Ａは、Ｚ１Ａが酸素である場
合に、三リン酸塩であり得、Ｚ１Ａが硫黄である場合に、アルファ−チオ三リン酸塩であ
り得ることを理解する。
【０１８８】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０１８９】
【化２３】
2017519784.tif 000025
である場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方は、水素であり得、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は
、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニ
ル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロ
アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリ
ール、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１
〜６アルキル）から選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方
は、水素であり得、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アル
キルであり得る。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、任意選択で置換
されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置
換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選
択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で
置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）か
ら独立して選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、任意
選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ６Ａおよび
Ｒ７Ａの両方は、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニルであり得る。一部の実施形
態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、独立して、以下：ミリストレイル、ミリスチル、パ
ルミトレイル、パルミチル、サピエニル、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイ
ル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエ
ニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセ
リルおよびセロチルから選択される任意選択で置換された基であり得る。
【０１９０】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、＊−（ＣＲ１５Ａ
Ｒ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ６Ａおよ
びＲ７Ａは、両方とも＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得
る。一部の実施形態において、各Ｒ１５Ａおよび各Ｒ１６Ａは、水素であり得る。他の実
施形態において、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａの少なくとも一方は、任意選択で置換されたＣ
１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａの少なく
とも一方は、アルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であり得る。一部の実施形態において、
ｐは１であり得る。他の実施形態において、ｐは２であり得る。さらに他の実施形態にお
いて、ｐは３であり得る。
【０１９１】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、＊−（ＣＲ１７Ａ
Ｒ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであり得る。他の実施形態において、Ｒ６Ａお
よびＲ７Ａは、両方とも＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであ
り得る。一部の実施形態において、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは、水素であり得る。他
の実施形態において、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａの少なくとも一方は、任意選択で置換され
たＣ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態において、ｑは１であり得る。他の実
施形態において、ｑは２であり得る。さらに他の実施形態において、ｑは３であり得る。
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方が、＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２
４アルキルまたは＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルである場合
、Ｃ１〜２４アルキルは、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、
ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、およびセロチルから選択され得、Ｃ
２〜２４アルケニルは、ミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エラ
イジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニ
ル、エルシルおよびドコサヘキサエニルから選択され得る。
【０１９２】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０１９３】
【化２４】
2017519784.tif 000026
である場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０１９４】
【化２５】
2017519784.tif 000027
から選択され得；Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は、非存在、水素、任意選択で置換されたＣ
１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換された
Ｃ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換
されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換され
たヘテロアリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択さ
れ得る。
【０１９５】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０１９６】
【化２６】
2017519784.tif 000028
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、
【０１９７】
【化２７】
2017519784.tif 000029
であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方が、
【０１９８】
【化２８】
2017519784.tif 000030
である場合、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキ
ルおよび任意選択で置換されたアリールから独立して選択され得；Ｒ２１Ａは、水素、任
意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置
換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で
置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリ
ルから選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａは、水素であり
得る。他の実施形態において、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａの少なくとも一方は、任意選択で
置換されたＣ１〜２４アルキルまたは任意選択で置換されたアリールであり得る。一部の
実施形態において、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。
一部の実施形態において、Ｒ２１Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形
態において、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形
態において、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で
置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは任意選択
で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２１
Ａは、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０１９９】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、
【０２００】
【化２９】
2017519784.tif 000031
であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方が、
【０２０１】
【化３０】
2017519784.tif 000032
である場合、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキ
ルおよび任意選択で置換されたアリールから独立して選択され得；Ｒ２４Ａは、水素、任
意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置
換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で
置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリ
ルから独立して選択され得；ｓは、０、１、２または３であり得；Ｚ４Ａは、独立して、
Ｏ（酸素）または硫黄（Ｓ）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２２ＡおよびＲ２
３Ａは、水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａの少なくとも
一方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルまたは任意選択で置換されたアリール
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４ア
ルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２４Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであ
り得る。他の実施形態において、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換されたアリールであり得る
。さらに他の実施形態において、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４ア
ルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリ
ールまたは任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。なおさらに他
の実施形態において、Ｒ２４Ａは、
【０２０２】
【化３１】
2017519784.tif 000033
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２４Ａは、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであ
り得る。一部の実施形態において、Ｚ４Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態にお
いて、Ｚ４Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。一部の実施形態において、ｓは０であり得る。
他の実施形態において、ｓは１であり得る。さらに他の実施形態において、ｓは２であり
得る。なおさらに他の実施形態において、ｓは３であり得る。一部の実施形態において、
ｓは０であり得、Ｒ２４は、
【０２０３】
【化３２】
2017519784.tif 000034
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方は、任意選
択で置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であり得る。一部
の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ、任意選択で置換されたイソプロピ
ルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）基であり得、任意選択で置換されたビス（イ
ソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成し得
る。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方は、任意選択で置換さ
れたピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６Ａお
よびＲ７Ａはそれぞれ、任意選択で置換されたピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であり
得、任意選択で置換されたビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラ
ッグを形成し得る。
【０２０４】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、
【０２０５】
【化３３】
2017519784.tif 000035
であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方が、
【０２０６】
【化３４】
2017519784.tif 000036
である場合、Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２は、独立して、−Ｃ≡Ｎ、またはＣ２〜８オル
ガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニルおよびＣ２〜８オルガニルアミノカル
ボニルから選択される任意選択で置換された置換基であり得；Ｒ２８Ａは、水素、任意選
択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意
選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル
および任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得；ｔは、１または
２であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２７Ａ１は、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ２７Ａ２
は、任意選択で置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ
３であり得る。他の実施形態において、Ｒ２７Ａ１は、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ２７Ａ２は
、任意選択で置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
ＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルであり得る。一部の実施形
態において、Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２の両方は、任意選択で置換されたＣ２〜８オル
ガニルカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得る。一部の実施形態において、
Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２の両方は、任意選択で置換されたＣ１〜８アルコキシカルボ
ニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり得る。一
部の実施形態において、この段落に記載されるものを含めて、Ｒ２８Ａは、任意選択で置
換されたＣ１〜４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２８Ａは、メチルま
たはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、ｔは１であり得る。他の実
施形態において、ｔは２であり得る。
【０２０７】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも任意選択で置換されたアリ
ールであり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、任
意選択で置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、任意選
択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたナフチルであり得る。置換されてい
る場合、置換アリールは、１、２、３または４個以上の置換基で置換され得る。３個以上
の置換基が存在する場合、置換基は、同じかまたは異なり得る。一部の実施形態において
、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方が置換フェニルである場合、置換フェニルは、パ
ラ−、オルト−またはメタ−置換フェニルであり得る。
【０２０８】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも任意選択で置換されたアリ
ール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの
少なくとも一方は、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。例
えば、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、任意選択で置換されたベンジルであり得る。置換さ
れている場合、置換ベンジル基は、１、２、３または４個以上の置換基で置換され得る。
３個以上の置換基が存在する場合、置換基は、同じかまたは異なり得る。一部の実施形態
において、アリール（Ｃ１〜６アルキル）のアリール基は、パラ−、オルト−またはメタ
−置換フェニルであり得る。
【０２０９】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも
【０２１０】
【化３５】
2017519784.tif 000037
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０２１１】
【化３６】
2017519784.tif 000038
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２５Ａは水素であり得る。他の実施形態におい
て、Ｒ２５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施
形態において、Ｒ２５Ａは、任意選択で置換されたアリール（例えば、任意選択で置換さ
れたフェニル）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２５Ａは、Ｃ１〜６アルキル、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐および直鎖）、およびヘキシル（分岐および直鎖）であり
得る。一部の実施形態において、ｗは０であり得る。他の実施形態において、ｗは１であ
り得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも任意選択で置換され
たＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であり得、任意選択で置換されたＳＡＴＥエステ
ルプロドラッグを形成し得る。
【０２１２】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも
【０２１３】
【化３７】
2017519784.tif 000039
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０２１４】
【化３８】
2017519784.tif 000040
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２６Ａは水素であり得る。他の実施形態におい
て、Ｒ２６Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施
形態において、Ｒ２６Ａは、任意選択で置換されたアリール、例えば、任意選択で置換さ
れたフェニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２６Ａは、任意選択で置換された
Ｃ１〜６アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２６Ａは、非置換Ｃ１〜６ア
ルキルであり得る。一部の実施形態において、ｙは３であり得る。他の実施形態において
、ｙは４であり得る。さらに他の実施形態において、ｙは５であり得る。
【０２１５】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも
【０２１６】
【化３９】
2017519784.tif 000041
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０２１７】
【化４０】
2017519784.tif 000042
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２９Ａは水素であり得る。他の実施形態におい
て、Ｒ２９Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態
において、Ｒ２９Ａは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルであり得る。さらに他の実施形態
において、Ｒ２９Ａは、任意選択で置換されたアリール、例えば、任意選択で置換された
フェニルまたは任意選択で置換されたナフチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ
６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも任意選択で置換されたジオキソレノン基であり、任意選択
で置換されたジオキソレノンプロドラッグを形成し得る。
【０２１８】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換され
た
【０２１９】
【化４１】
2017519784.tif 000043
を形成し得る。例えば、Ｒ１Ａは、任意選択で置換された
【０２２０】
【化４２】
2017519784.tif 000044
であり得る。置換されている場合、環は、１、２、３または４回以上置換され得る。複数
の置換基で置換されている場合、置換基は、同じかまたは異なり得る。一部の実施形態に
おいて、Ｒ１Ａが、
【０２２１】
【化４３】
2017519784.tif 000045
である場合、環は、任意選択で置換されたアリール基および／または任意選択で置換され
たヘテロアリールで置換され得る。適切なヘテロアリールの一例は、ピリジニルである。
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換された
【０２２２】
【化４４】
2017519784.tif 000046
、例えば、
【０２２３】
【化４５】
2017519784.tif 000047
を形成し得、ここで、Ｒ３２Ａは、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換され
たヘテロアリールまたは任意選択で置換されたヘテロシクリルであり得る。一部の実施形
態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、任意選択で置換された環状１−アリール−１，３−
プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部分を形成し得る。
【０２２４】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換され
た
【０２２５】
【化４６】
2017519784.tif 000048
を形成し得、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素、リンおよびその部分は、６
員〜１０員環系を形成する。任意選択で置換された
【０２２６】
【化４７】
2017519784.tif 000049
の例には、
【０２２７】
【化４８】
2017519784.tif 000050
が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、任意選択で置換されたシ
クロサリゲニル（ｃｙｃｌｏＳａｌ）プロドラッグを形成し得る。
【０２２８】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、同じであり得る。一部の実施形態に
おいて、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは異なり得る。
【０２２９】
一部の実施形態において、Ｚ１Ａは酸素であり得る。他の実施形態において、Ｚ１Ａは
、硫黄であり得る。
【０２３０】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０２３１】
【化４９】
2017519784.tif 000051
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ８Ａは、非存在、水素、任意選択で置換された
Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換され
たＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルおよび任意選択
で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ９Ａは、任意選択で置換され
たＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換さ
れたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルおよび任意選
択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから独立して選択され得る。
【０２３２】
一部の実施形態において、Ｒ８Ａは水素であり得、Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＣ
１〜６アルキルであり得る。適切なＣ１〜６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐お
よび直鎖）、およびヘキシル（分岐および直鎖）が含まれる。他の実施形態において、Ｒ
８Ａは水素であり得、Ｒ９Ａは、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａであり得、ここで、Ｒ３０Ａおよび
Ｒ３１Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ
２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換され
たＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルおよび任意
選択で置換されたアリール（Ｃ１〜４アルキル）から独立して選択され得る。一部の実施
形態において、Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａの一方は、水素であり得、Ｒ３０ＡおよびＲ３１
Ａの他方は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６ア
ルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シ
クロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルおよび任意選択で置換さ
れたベンジルであり得る。
【０２３３】
一部の実施形態において、Ｒ８Ａは、非存在または水素であり得；Ｒ９Ａは、任意選択
で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘
導体であり得る。他の実施形態において、Ｒ８Ａは、任意選択で置換されたアリールであ
り得；Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ
−連結アミノ酸エステル誘導体であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ８Ａは、任
意選択で置換されたヘテロアリールであり得；Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＮ−連結
アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体であり得る。一部
の実施形態において、Ｒ９Ａは、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイ
ン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン
、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレ
オニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体から選択され得る。任意
選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体の例には、以下：Ｎ−アラニンイソプ
ロプルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエス
テル、Ｎ−バリンイソプロプルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステルの任意
選択で置換されたバージョンが含まれる。一部の実施形態において、Ｒ９Ａは、構造
【０２３４】
【化５０】
2017519784.tif 000052
を有し得、ここで、Ｒ３３Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選
択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置
換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキルから選
択され得；Ｒ３４Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換
されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択
で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換
されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ３５Ａは、水素もしくは任意選
択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ３４ＡおよびＲ３５Ａは、一緒にな
って、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０２３５】
Ｒ３４Ａが置換されている場合、Ｒ３４Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ
、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、
Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一
部の実施形態において、Ｒ３４Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載
されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３４Ａは水素であり得る。他の実施
形態において、Ｒ３４Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任
意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意選択で置換されたＣ１〜６アルキ
ルの例には、以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐および直鎖）、およびヘキシル（分岐および直
鎖）の任意選択で置換された変異型が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、
メチルまたはイソプロピルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、エチルま
たはネオペンチルであり得る。他の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換され
たＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルの
例には、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル
の任意選択で置換された変異型が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意
選択で置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ３３Ａは
、任意選択で置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。なおさ
らに他の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アル
キル）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたベンジ
ルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６ハ
ロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。一部の実施形態において、Ｒ３５Ａは水素であ
り得る。他の実施形態において、Ｒ３５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび
ｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３５Ａはメチルであり得る。
一部の実施形態において、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａは、一緒になって、任意選択で置換さ
れたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキ
ルの例には、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキ
シルの任意選択で置換された変異型が含まれる。Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａについて選択さ
れる基に依存して、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は、キラル中心であって
もよい。一部の実施形態において、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は、（Ｒ
）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合
している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０２３６】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０２３７】
【化５１】
2017519784.tif 000053
である場合、Ｚ２Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０２３８】
【化５２】
2017519784.tif 000054
である場合、Ｚ２Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０２３９】
【化５３】
2017519784.tif 000055
である場合、式（Ｉ）の化合物は、任意選択で置換されたホスホロアミデートプロドラッ
グ、例えば、任意選択で置換されたアリールホスホロアミデートプロドラッグであり得る
。
【０２４０】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０２４１】
【化５４】
2017519784.tif 000056
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、両方とも任意選択で
置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導
体であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、アラニン、アスパ
ラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロ
リン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、
メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエ
ステル誘導体から独立して選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１
１Ａは、以下：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステ
ル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロ
イシンイソプロピルエステルの任意選択で置換されたバージョンであり得る。一部の実施
形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、構造
【０２４２】
【化５５】
2017519784.tif 000057
を独立して有し、ここで、Ｒ３６Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、
任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選
択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキル
から選択され得；Ｒ３７Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択
で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任
意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択
で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ３８Ａは、水素または任
意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ３７ＡおよびＲ３８Ａは、一緒
になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０２４３】
Ｒ３７Ａが置換されている場合、Ｒ３７Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ
、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、
Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一
部の実施形態において、Ｒ３７Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載
されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３７Ａは水素であり得る。他の実施
形態において、Ｒ３７Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任
意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意選択で置換されたＣ１〜６アルキ
ルの例には、以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐および直鎖）、およびヘキシル（分岐および直
鎖）の任意選択で置換された変異型が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、
メチルまたはイソプロピルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、エチルま
たはネオペンチルであり得る。他の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換され
たＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルの
例には、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル
の任意選択で置換された変異型が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意
選択で置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ３６Ａは
、任意選択で置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。なおさ
らに他の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アル
キル）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたベンジ
ルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６ハ
ロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。一部の実施形態において、Ｒ３８Ａは水素であ
り得る。他の実施形態において、Ｒ３８Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび
ｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３８Ａはメチルであり得る。
一部の実施形態において、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａは、一緒になって、任意選択で置換さ
れたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキ
ルの例には、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキ
シルの任意選択で置換された変異型が含まれる。Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａについて選択さ
れる基に依存して、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は、キラル中心であって
もよい。一部の実施形態において、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は、（Ｒ
）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合
している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０２４４】
適切な
【０２４５】
【化５６】
2017519784.tif 000058
の基の例には、以下が含まれる：
【０２４６】
【化５７】
2017519784.tif 000059
【０２４７】
一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、同じであり得る。一部の実施形
態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、異なり得る。
【０２４８】
一部の実施形態において、Ｚ３Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態において、
Ｚ３Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０２４９】
【化５８】
2017519784.tif 000060
である場合、式（Ｉ）の化合物は、任意選択で置換されたホスホン酸ジアミドプロドラッ
グであり得る。
【０２５０】
様々な置換基が、ペントース環の４’位に存在し得る。一部の実施形態において、Ｒ２
Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。非置換Ｃ１〜４アルキルには、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含
まれる。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換Ｃ２〜４アルケニル、例えば、エテニ
ル、プロペニルおよびブテニルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非
置換Ｃ２〜４アルキニル、例えば、エチニル、プロピニルおよびブチニルであり得る。な
おさらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、ハロアルキルであり得る。ハロアルキルの例
は、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜５（ＣＨ）（ハロゲン）２および−
（ＣＨ２）０〜５−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＨＦ２およびＣＦ３である。一部の実施形態
において、ハロアルキルは、−（ＣＨ２）１〜６Ｆまたは（ＣＨ２）１〜６Ｃｌであり得
る。一部の実施形態において、ハロアルキルは、フルオロメチルであり得る。他の実施形
態において、Ｒ２Ａは、−ＣＨＦ２であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは
、−ＣＦ３であり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６アジドア
ルキルであり得る。例えば、Ｒ２Ａは、アジドメチル、アジドエチル、アジドプロピル、
アジドブチル、アジドペンチルまたはアジドヘキシルであり得る。一部の実施形態におい
て、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６アミノアルキルであり得る。例えば、Ｒ２Ａは、アミノメチル、
アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチルまたはアミノヘキシルで
あり得る。他の実施形態において、Ｒ２Ａはハロであり得る。例えば、Ｒ２Ａは、フルオ
ロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは水素
であり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは−ＣＮであり得る。
【０２５１】
様々な置換基が、ペントース環の２’位に存在することもできる。一部の実施形態にお
いて、Ｒ４ＡはＯＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ４Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”
Ｂであり得、ここで、Ｒ”Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。
一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、ここで、Ｒ”Ｂは
、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ４Ａはハロであ
り得る。一部の実施形態において、Ｒ４ＡはＦであり得る。他の実施形態において、Ｒ４
ＡはＣｌであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｎ３であり得る。一部の実施
形態において、Ｒ４Ａは、ＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２であり得る。例えば、Ｒ４Ａは、ＮＨ２で
あり得る。他の例は、一置換Ｃ１〜６アルキル−アミンまたは二置換Ｃ１〜６アルキル−
アミンであり得る。他の実施形態において、Ｒ４Ａは、水素（Ｈ）であり得る。
【０２５２】
さらに他の実施形態において、Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸、例
えば、Ｏ−連結アルファ−アミノ酸であり得る。一部の実施形態において、Ｏ−連結アミ
ノ酸は、構造
【０２５３】
【化５９】
2017519784.tif 000061
を有し得、ここで、Ｒ４２Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選
択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、
任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選
択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ４３Ａは、水素または
任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ４２ＡおよびＲ４３Ａは、一
緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０２５４】
Ｒ４２Ａが置換されている場合、Ｒ４２Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ
、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、
Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一
部の実施形態において、Ｒ４２Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載
されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４２Ａは水素であり得る。他の実施
形態において、Ｒ４２Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４３Ａは水素
であり得る。他の実施形態において、Ｒ４３Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキ
ル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルお
よびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４３Ａはメチルであり得
る。Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａについて選択される基に依存して、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａ
が結合している炭素は、キラル中心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ４２Ａ
およびＲ４３Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形
態において、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であっ
てもよい。
【０２５５】
適切な
【０２５６】
【化６０】
2017519784.tif 000062
の例には、以下が含まれる：
【０２５７】
【化６１】
2017519784.tif 000063
【０２５８】
一部の実施形態において、Ｒ５ＡはＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ５Ａは、
ＦおよびＣｌを含めて、ハロであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ５Ａは、任意
選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ５Ａは、以下：メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル（分岐または直鎖）、およびヘキシル（分岐または直鎖）の置換または非置換バージョ
ンであり得る。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、例えば
、−ＣＨ２Ｆであり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ５Ａは、任意選択で置換
されたＣ２〜６アルケニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、任意選択で
置換されたＣ２〜６アルキニルであり得る。例えば、Ｒ５Ａは、エチニルであり得る。一
部の実施形態において、Ｒ５Ａは、ヒドロキシ（ＯＨ）であり得る。
【０２５９】
一部の実施形態において、-------は、式（Ｉ）の化合物が構造：
【０２６０】
【化６２】
2017519784.tif 000064
を有するように、両方とも非存在であり得る。-------が両方とも非存在である場合、３
’位は、存在する様々な基を有し得る。一部の実施形態において、Ｒ３ＡはＨであり得る
。他の実施形態において、Ｒ３Ａはハロであり得る。例えば、Ｒ３Ａは、フルオロ（Ｆ）
またはクロロ（Ｃｌ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ３Ａは、ＯＨであり
得る。一部の実施形態において、Ｒ３Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａであり得、ここで、Ｒ
”Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態において
、Ｒ３Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａであり得、ここでＲ”Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキル
であり得る。他の実施形態において、Ｒ３Ａは、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸
、例えば、任意選択で置換されたＯ−連結アルファ−アミノ酸であり得る。任意選択で置
換されたＯ−連結アミノ酸は、構造：
【０２６１】
【化６３】
2017519784.tif 000065
を有し得、ここで、Ｒ４４Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選
択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、
任意選択で置換された任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０
アリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ
４５Ａは、水素もしくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ４４
ＡおよびＲ４５Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形
成し得る。
【０２６２】
Ｒ４４Ａが置換されている場合、Ｒ４４Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ
、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、
Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一
部の実施形態において、Ｒ４４Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載
されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４４Ａは水素であり得る。他の実施
形態において、Ｒ４４Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４５Ａは水素
であり得る。他の実施形態において、Ｒ４５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキ
ル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソポロピル、ｎ−ブチル、イソブチルお
よびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４５Ａはメチルであり得
る。Ｒ４４ＡおよびＲ４５Ａについて選択される基に依存して、Ｒ４４ＡおよびＲ４５Ａ
が結合している炭素は、キラル中心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ４４Ａ
およびＲ４５Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形
態において、Ｒ４４ＡおよびＲ４５Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であっ
てもよい。
【０２６３】
適切な
【０２６４】
【化６４】
2017519784.tif 000066
の例には、以下が含まれる：
【０２６５】
【化６５】
2017519784.tif 000067
【０２６６】
一部の実施形態において、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａはそれぞれ、カルボニルを介して連結し
て、５員環を形成し得る酸素原子であり得る。
【０２６７】
一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ３Ａはフルオロであり得る。
一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ４Ａはフルオロであり得る。一
部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ３Ａはフルオロであり得、Ｒ５Ａ
は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル
および任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルであり得る。一部の実施形態において、
Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ４Ａはフルオロであり得、Ｒ５Ａは、任意選択で置換され
たＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換さ
れたＣ２〜６アルキニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり
得、Ｒ３Ａはフルオロであり得、Ｒ４Ａは、ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得る
。一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ３Ａは、ＯＨまたは−ＯＣ（
＝Ｏ）Ｒ”Ａであり得、Ｒ４Ａはフルオロであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４Ａ
およびＲ５Ａはそれぞれ、Ｆであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、＊−（Ｃ
Ｈ２）１〜６ハロゲン（例えば、−ＣＨ２Ｆ）であり得、Ｒ３Ａは、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ
）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり得、Ｒ４ＡはＯＨであり得
る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲン（例えば、−ＣＨ
２Ｆ）であり得、Ｒ３Ａは、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−
連結アミノ酸であり得、Ｒ４ＡはＯＨであり得、Ｒ５Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルであ
り得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３（例えば、−ＣＨ
２Ｎ３）であり得、Ｒ３ＡはＯＨであり得、Ｒ４Ａはフルオロであり得る。
【０２６８】
一部の実施形態において、-------はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物が、構造：
【０２６９】
【化６６】
2017519784.tif 000068
を有するような単結合であり得る。-------がそれぞれ単結合である場合、Ｒ３Ａは、酸
素（Ｏ）であり得る。一部の実施形態において、-------がそれぞれ単結合である場合、
Ｒ１Ｂは、Ｏ−またはＯＨであり得る。他の実施形態において、-------がそれぞれ単結
合である場合、Ｒ１Ｂは、−Ｏ−で任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。
例えば、Ｒ１Ｂは、−Ｏ−非置換Ｃ１〜６アルキルであり得る。
【０２７０】
一部の実施形態において、-------がそれぞれ単結合である場合、Ｒ１Ｂは、
【０２７１】
【化６７】
2017519784.tif 000069
であり得る。他の実施形態において、Ｒ１Ｂは、
【０２７２】
【化６８】
2017519784.tif 000070
であり得る。例えば、Ｒ１Ｂは、任意選択で置換されたイソプロピルオキシカルボニルオ
キシメチルオキシまたは任意選択で置換されたピバロイルオキシメチルオキシ基であり得
る。さらに一部の実施形態において、Ｒ１Ｂは、
【０２７３】
【化６９】
2017519784.tif 000071
であり得る。任意選択で置換されたＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基は、
【０２７４】
【化７０】
2017519784.tif 000072
基の一例である。なおさらに他の実施形態において、Ｒ１Ｂは、任意選択で置換されたＮ
−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体、例えば、
任意選択で置換されたＮ−連結アルファ−アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結
アルファ−アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０２７５】
任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸
エステル誘導体の例は、本明細書に記載されている。一部の実施形態において、Ｒ１Ｂは
、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミ
ン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、
ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリ
ンおよびそれらのエステル誘導体から選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ｂは
、以下：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ
−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシン
イソプロピルエステルの任意選択で置換されたバージョンであり得る。一部の実施形態に
おいて、Ｒ１Ｂは、構造
【０２７６】
【化７１】
2017519784.tif 000073
を有し得、ここで、Ｒ１０Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選
択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置
換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキルから選
択され得；Ｒ１１Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換
されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択
で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換
されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ１２Ｂは、水素または任意選択
で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ１１ＢおよびＲ１２Ｂは、一緒になっ
て、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０２７７】
本明細書に記載される場合、Ｒ１１Ｂは、置換され得る。置換基の例には、Ｎ−アミド
、メルカプト、アルキルチオ、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で
置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１種または複数
の置換基が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ１１Ｂは、非置換Ｃ１〜６アルキル、
例えば、本明細書に記載されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１１Ｂは水
素であり得る。他の実施形態において、Ｒ１１Ｂはメチルであり得る。一部の実施形態に
おいて、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。一部の実施形
態において、Ｒ１０Ｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはネオペンチルであり得る
。他の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルで
あり得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例には、以下：シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの任意選択で置換された変異型
が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたシクロヘキシ
ルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたアリー
ル、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ
１０Ｂは、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、例えば、任意選択で置
換されたベンジルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換さ
れたＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１
２Ｂは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ１２Ｂは、任意選択で置換されたＣ１
〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１２Ｂはメチ
ルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂは、一緒になって、任
意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂにつ
いて選択される基に依存して、Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂが結合している炭素は、キラル中
心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂが結合している炭
素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ１１ＢおよびＲ１
２Ｂが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０２７８】
適切な
【０２７９】
【化７２】
2017519784.tif 000074
基の例には、以下が含まれる：
【０２８０】
【化７３】
2017519784.tif 000075
【０２８１】
一部の実施形態において、Ｒ１Ｂは、
【０２８２】
【化７４】
2017519784.tif 000076
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ９Ｂは水素であり得る。他の実施形態において
、Ｒ９Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態
において、Ｒ９Ｂは、任意選択で置換されたアリール、例えば、任意選択で置換されたフ
ェニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ９Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜６
アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ９Ｂは、非置換Ｃ１〜６アルキルであ
り得る。一部の実施形態において、ｕは３であり得る。他の実施形態において、ｕは４で
あり得る。さらに他の実施形態において、ｕは５であり得る。
【０２８３】
一部の実施形態において、Ｚ１Ｂは、酸素（Ｏ）であり得る。他の実施形態において、
Ｚ１Ｂは、Ｓ（硫黄）であり得る。
【０２８４】
様々な置換基が、ペントース環の１’位に存在し得る。一部の実施形態において、ＲＡ
は水素であり得る。一部の実施形態において、ＲＡは重水素であり得る。さらに
他の実施形態において、ＲＡは、非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピルおよびイソプロピル）であり得る。なおさらに他の実施形態において、ＲＡは
、非置換Ｃ２〜４アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル（分岐または直鎖）および
ブテニル（分岐または直鎖））であり得る。一部の実施形態において、ＲＡは、非置換Ｃ
２〜３アルキニル（例えば、エチニルおよびプロピニル（分岐または直鎖））であり得る
。他の実施形態において、ＲＡは、非置換シアノであり得る。
【０２８５】
様々な任意選択で置換されたヘテロ環式塩基が、ペントース環に結合していることがで
きる。一部の実施形態において、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基のアミンおよび／
またはアミノ基の１つまたは複数が、適切な保護基で保護されてもよい。例えば、アミノ
基は、アミンおよび／またはアミノ基をアミドまたはカルバメートに転換することによっ
て保護されてもよい。一部の実施形態において、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基ま
たは任意選択で置換されたヘテロ環式塩基は、化合物の溶解度を向上する基（例えば、−
（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ１Ａ）２）を含み得る。一部の実施形態におい
て、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基、または１個または複数の保護アミノ基を有する任意選択で置換されたヘテロ環式塩基は、以下の構造：
【０２８６】
【化７５】
2017519784.tif 000077
の１つを有し得、ここで、ＲＡ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪ２から選択され得、
ここで、ＲＪ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２から選択され
得、ＲＢ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷ２であり得、ここで、ＲＷ２は、水素、任意選択
で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２から選択され得；ＲＣ２は、水素またはＮＨＲＯ２であり得、ここで、ＲＯ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２から選択され得；ＲＤ２は、水素、重水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得；ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２から選択され得；ＲＦ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得；Ｙ２およびＹ３は、独立して、Ｎ（窒素）またはＣＲＩ２であり得、ここで、ＲＩ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６−アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６−アルキニルから選択され得；Ｗ１は、ＮＨ、−ＮＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２または−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ１Ａ）２から選択され得；ここで、Ｗ１Ａは、非存在、水素および任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルから選択され得；ＲＧ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得；ＲＨ２は、水素またはＮＨＲＴ２であり得、ここで、ＲＴ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２から独立して選択され得；ＲＫ２，ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２およびＲＶ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され得る。一部の実施形態において、上に示された構造は、１個または複数の水素を、「置換された」の定義を与えられた置換基の一覧から選択される置換基で置き換えることによって修飾され得る。Ｂ１Ａの一部の実施形態において、水素は重水素で置き換えられ得る。当業者は、Ｗ１Ａが非存在である場合、酸素原子には負電荷が結合していることを理解する。
【０２８７】
一部の実施形態において、Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたプリン塩基であり得る。他
の実施形態において、Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたピリミジン塩基であり得る。一部
の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２８８】
【化７６】
2017519784.tif 000078
であり得る。他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２８９】
【化７７】
2017519784.tif 000079
であり得る。さらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２９０】
【化７８】
2017519784.tif 000080
、例えば、
【０２９１】
【化７９】
2017519784.tif 000081
であり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２９２】
【化８０】
2017519784.tif 000082
であり得、ここで、Ｗ１は、−ＮＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）
２または−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ１Ａ）２であり得る。一部の実施形
態において、Ｂ１Ａは、
【０２９３】
【化８１】
2017519784.tif 000083
、例えば、
【０２９４】
【化８２】
2017519784.tif 000084
であり得る。他の実施形態において、ＲＤ２は水素であり得る。さらに他の実施形態にお
いて、Ｂ１Ａは、
【０２９５】
【化８３】
2017519784.tif 000085
であり得る。一部の実施形態において、ＲＢ２は、ＮＨ２であり得る。他の実施形態にお
いて、ＲＢ２は、ＮＨＲＷ２であり得、ここで、ＲＷ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２または−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２であり得る。さらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２９６】
【化８４】
2017519784.tif 000086
であり得る。一部の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２９７】
【化８５】
2017519784.tif 000087
であり得る。
【０２９８】
一部の実施形態において、Ｒ２Ａがハロ（例えば、フルオロ）であり；-------が、両
方とも非存在であり；Ｚ１が、非存在であり；Ｏ１はＯＲ１Ａであり；Ｂ１Ａが、任意選
択で置換された
【０２９９】
【化８６】
2017519784.tif 000088
、任意選択で置換された
【０３００】
【化８７】
2017519784.tif 000089
、任意選択で置換された
【０３０１】
【化８８】
2017519784.tif 000090
、任意選択で置換された
【０３０２】
【化８９】
2017519784.tif 000091
、任意選択で置換された
【０３０３】
【化９０】
2017519784.tif 000092
および任意選択で置換された
【０３０４】
【化９１】
2017519784.tif 000093
から選択され、ここで、Ｒａ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選
択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒａ３およびＲａ４は、水素、非置換Ｃ
１〜６アルキル、非置換Ｃ３〜６アルケニル、非置換Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換Ｃ
３〜６シクロアルキルから独立して選択され、Ｒａ５はＮＨＲａ８であり、Ｒａ６は、水
素、ハロゲンまたはＮＨＲａ９であり；Ｒａ７は、ＮＨＲａ１０であり；Ｒａ８は、水素
、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６アルケニル、
任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１１および−Ｃ（＝Ｏ
）ＯＲａ１２から選択され；Ｒａ９は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、
任意選択で置換されたＣ３〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキ
ル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１４から選択され；Ｒａ１０は、水
素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６アルケニル
、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１５および−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲａ１６から選択され；Ｘａ１は、Ｎまたは−ＣＲａ１７であり；Ｒａ１７は、水
素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６
アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され；Ｒａ１１、Ｒ
ａ１２、Ｒａ１３、Ｒａ１４、Ｒａ１５およびＲａ１６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル
、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル
）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）か
ら独立して選択され；Ｒ３Ａは、水素、ハロ、および任意選択で置換されたＯ−連結アミ
ノ酸から選択され；Ｒ４Ａは、ＯＨ、ハロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択で置換
されたＯ−連結アミノ酸から選択され；または、Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＯ−連
結アミノ酸であり；Ｒ３Ａは、水素、ハロ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択
で置換されたＯ−連結アミノ酸から選択され；または、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、両方とも
カルボニルを介して連結して、５員環を形成する酸素原子であり；また、Ｒ１Ａは、
【０３０５】
【化９２】
2017519784.tif 000094
であり、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、独立して、
【０３０６】
【化９３】
2017519784.tif 000095
（ここで、ｓは、１、２または３である）、
【０３０７】
【化９４】
2017519784.tif 000096
であり、または、Ｒ１Ａは、
【０３０８】
【化９５】
2017519784.tif 000097
であり、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換された
【０３０９】
【化９６】
2017519784.tif 000098
および任意選択で置換された
【０３１０】
【化９７】
2017519784.tif 000099
から選択される部分を形成し、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素、リン、お
よびその部分は、６員〜１０員環系を形成する。一部の実施形態において、Ｒ２Ａがハロ
（例えば、フルオロ）であり；-------が、それぞれ単結合である場合；Ｒ４Ａは、−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である。一部の実施形態
において、Ｒ２Ａが非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜
４アルキニル、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンまたは−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３であり；----
---が、両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＲ１Ａであり；Ｒ３Ａが
ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり；Ｒ４
Ａがハロである場合；Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置
換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択さ
れる。一部の実施形態において、Ｒ２Ａが、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４ア
ルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンまたは−（ＣＨ２）
１〜６Ｎ３であり；-------が両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＲ
１Ａであり；Ｒ４Ａがハロであり；Ｒ５Ａが水素またはハロである場合；Ｒ３Ａは、水素
またはハロである。一部の実施形態において、Ｒ２Ａが非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換
Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンまたは−
（ＣＨ２）１〜６Ｎ３であり；-------が、両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり
；Ｏ１がＯＲ１Ａであり；Ｒ３Ａが、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換
されたＯ−連結アミノ酸であり；Ｒ４Ａがハロであり；Ｒ５Ａが、水素またはハロであり
；Ｒ１Ａが、
【０３１１】
【化９８】
2017519784.tif 000100
である場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０３１２】
【化９９】
2017519784.tif 000101
であり、ここで、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選
択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから独立して選択され；または、Ｒ６Ａおよ
びＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０３１３】
【化１００】
2017519784.tif 000102
であり、ここで、ｓは、１，２または３であり；または、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくと
も一方は、
【０３１４】
【化１０１】
2017519784.tif 000103
であり、ここで、ｓは０であり、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリー
ルまたは任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態にお
いて、Ｒ２Ａが非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４ア
ルキニル、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンまたは−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３であり；-------
が両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＲ１Ａであり；Ｒ３ＡがＯＨ、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり；Ｒ４Ａがハ
ロであり；Ｒ５Ａが水素またはハロであり；Ｒ１Ａが
【０３１５】
【化１０２】
2017519784.tif 000104
である場合、Ｒ８Ａは、
【０３１６】
【化１０３】
2017519784.tif 000105
であり、ここで、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選
択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから独立して選択され；またはＲ８Ａは、
【０３１７】
【化１０４】
2017519784.tif 000106
であり、ここで、ｓは、１、２または３であり；またはＲ８Ａは、
【０３１８】
【化１０５】
2017519784.tif 000107
であり、ここで、ｓは０であり、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリー
ル、任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルまたは
【０３１９】
【化１０６】
2017519784.tif 000108
である。一部の実施形態において、-------が両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であ
り；Ｏ１がＯＨであり；Ｒ２Ａがメチルであり；Ｒ３ＡがＯＨである場合；Ｒ４Ａは、ハ
ロ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である。一部の
実施形態において、-------が両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＲ
１Ａであり；Ｒ２Ａがハロ（例えば、Ｆ）であり；Ｒ３ＡがＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ
”Ａであり；Ｒ４Ａがハロ（例えば、Ｆ）であり；Ｒ５Ａがメチル、エチルまたはエテニ
ルである場合；Ｒ１Ａは、水素、
【０３２０】
【化１０７】
2017519784.tif 000109
から選択され得ず、ここで、Ｒ８Ａは、非置換アリールであり；Ｒ９Ａは、
【０３２１】
【化１０８】
2017519784.tif 000110
であり、Ｚ２Ａは、酸素である。一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、例えば、Ｒ３Ａが
ハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｒ４ＡがＯＨである場合、水素（Ｈ）でない。一部の
実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０３２２】
【化１０９】
2017519784.tif 000111
ではなく、ここで、Ｚ１Ａは、Ｏであり、Ｒ６Ａは、例えば、Ｒ４Ａがハロ（例えば、フ
ルオロ）であり、Ｒ３ＡがＯＨである場合、
【０３２３】
【化１１０】
2017519784.tif 000112
である。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、水素（Ｈ）でない。一部の実施形態におい
て、Ｒ２Ａは、ハロゲンでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、フルオロ（Ｆ）で
ない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−ＣＮでない。一部の実施形態において、Ｒ
２Ａは、−ＣＨＦ２でない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−ＣＦ３でない。一部
の実施形態において、Ｒ５Ａは、水素またはハロでない。一部の実施形態において、Ｒ５
Ａは、−ＯＨでない。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、水素（Ｈ）でない。一部の実
施形態において、Ｒ４Ａは、ハロでない。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、フルオロ
（Ｆ）でない。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、クロロ（Ｃｌ）でない。一部の実施
形態において、Ｒ２Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルでない。一部の実施形態において、Ｒ
２Ａは、非置換Ｃ２〜４アルケニルでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換
Ｃ２〜４アルキニルでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜６ハ
ロゲンでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３でない。一
部の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｒ５Ａがフルオロである場合、水素でない。一部の実
施形態において、Ｒ６Ａは、任意選択で置換されたアリールでない。一部の実施形態にお
いて、Ｒ６Ａは、非置換アリールでない。一部の実施形態において、Ｒ９Ａは、Ｎ−アラ
ニンイソプロピルエステルでない。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、任意選択で置換
されたＣ１〜６アルキルでない。例えば、Ｒ５Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、
メチルでない。一部の実施形態において、Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたウラシル、例
えば、ハロ置換ウラシルでない。一部の実施形態において、Ｒ１Ａが水素、任意選択で置
換されたアシル、
【０３２４】
【化１１１】
2017519784.tif 000113
［ここで、Ｒ６Ａは、
【０３２５】
【化１１２】
2017519784.tif 000114
（ここで、Ｒ８Ａは、非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換ナフチルで
あり、Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ
−連結アミノ酸エステルである）であり得る］であり；Ｒ２Ａがフルオロであり、Ｒ３Ａ
がＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−非置換もしくは置換フェニルであり；Ｒ４Ａがフルオロであ
り；Ｒ５ＡがＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である場合；Ｂ１Ａは、任意選択で置
換されたピリミジン塩基、例えば、
【０３２６】
【化１１３】
2017519784.tif 000115
であり得ない。一部の実施形態において、Ｒ１Ａが
【０３２７】
【化１１４】
2017519784.tif 000116
であり、Ｒ２Ａが水素であり、Ｒ３ＡがＯＨであり、Ｒ４ＡがＯＨまたはハロゲン（例え
ば、Ｆ）である場合、Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置
換されたＣ２〜６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルでない。
一部の実施形態において、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物、または前述の薬
学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／０９２４８１号パンフレット（２０１２年
１２月１７日出願）、米国特許出願公開第２０１４／０１７８３３８号明細書（２０１３
年１２月１７日出願）、米国特許出願公開第２０１３／０１６４２６１号明細書（２０１
２年１２月２０日出願）、国際公開第２０１４／１００５０５号パンフレット（２０１３
年１２月１９日出願）、国際公開第２０１３／０９６６７９号パンフレット（２０１２年
１２月２０日出願）、国際公開第２０１３／１４２５２５号パンフレット（２０１３年３
月１９日出願）、および／もしくは国際公開第２０１４／２０９９８３号パンフレット（
２０１４年６月２４日出願）、国際公開第２０１４／２０９９７９号パンフレット（２０
１４年６月２４日出願）ならびに／または米国特許出願公開第２０１５／０１０５３４１
号明細書（２０１４年１０月９日出願）における化合物、または前述の薬学的に許容され
る塩ではない。
【０３２８】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の例には、限定されないが、
【０３２９】
【化１１５−１】
2017519784.tif 000117
【０３３０】
【化１１５−２】
2017519784.tif 000118
【０３３１】
【化１１５−３】
2017519784.tif 000119
、または前述の薬学的に許容される塩が含まれる。
【０３３２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の追加の例には、限定されないが
、
【０３３３】
【化１１６】
2017519784.tif 000120
、または前述の薬学的に許容される塩が含まれる。
【０３３４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
【０３３５】
【化１１７−１】
2017519784.tif 000121
【０３３６】
【化１１７−２】
2017519784.tif 000122
【０３３７】
【化１１７−３】
2017519784.tif 000123
【０３３８】
【化１１７−４】
2017519784.tif 000124
【０３３９】
【化１１７−５】
2017519784.tif 000125
、または前述の薬学的に許容される塩から選択されてもよい。
【０３４０】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
【０３４１】
【化１１８−１】
2017519784.tif 000126
【０３４２】
【化１１８−２】
2017519784.tif 000127
【０３４３】
【化１１８−３】
2017519784.tif 000128
【０３４４】
【化１１８−４】
2017519784.tif 000129
【０３４５】
【化１１８−５】
2017519784.tif 000130
【０３４６】
【化１１８−６】
2017519784.tif 000131
【０３４７】
【化１１８−７】
2017519784.tif 000132
【０３４８】
【化１１８−８】
2017519784.tif 000133
【０３４９】
【化１１８−９】
2017519784.tif 000134
【０３５０】
【化１１８−１０】
2017519784.tif 000135
【０３５１】
【化１１８−１１】
2017519784.tif 000136
【０３５２】
【化１１８−１２】
2017519784.tif 000137
【０３５３】
【化１１８−１３】
2017519784.tif 000138
【０３５４】
【化１１８−１４】
2017519784.tif 000139
【０３５５】
【化１１８−１５】
2017519784.tif 000140
【０３５６】
【化１１８−１６】
2017519784.tif 000141
【０３５７】
【化１１８−１７】
2017519784.tif 000142
【０３５８】
【化１１８−１８】
2017519784.tif 000143
、または前述の薬学的に許容される塩から選択されてもよい。
【０３５９】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
【０３６０】
【化１１９−１】
2017519784.tif 000144
【０３６１】
【化１１９−２】
2017519784.tif 000145
【０３６２】
【化１１９−３】
2017519784.tif 000146
【０３６３】
【化１１９−４】
2017519784.tif 000147
【０３６４】
【化１１９−５】
2017519784.tif 000148
【０３６５】
【化１１９−６】
2017519784.tif 000149
【０３６６】
【化１１９−７】
2017519784.tif 000150
【０３６７】
【化１１９−８】
2017519784.tif 000151
【０３６８】
【化１１９−９】
2017519784.tif 000152
【０３６９】
【化１１９−１０】
2017519784.tif 000153
、または前述の薬学的に許容される塩から選択されてもよい。
【０３７０】
医薬組成物
本明細書に記載される一部の実施形態は、有効量の本明細書に記載される１種または複
数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、および薬
学的に許容される担体、賦形剤、添加剤またはそれらの組合せを含み得る、医薬組成物に
関する。一部の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的
に許容される塩の単一のジアステレオマー（例えば、単一のジアステレオマーは、その他
のジアステレオマーの全濃度と比較して、９９％超の濃度で医薬組成物中に存在する）を
含み得る。他の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的
に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含み得る。例えば、医薬組成物は、その他
のジアステレオマーの全濃度と比較して、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧
９０％、≧９５％、または≧９８％の１種のジアステレオマーの濃度を含み得る。一部の
実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩
の、２種のジアステレオマーの１：１の混合物を含む。
【０３７１】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示される１種または複数の化合物と、他の化学的
構成要素、例えば、賦形剤または担体との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物
の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機または有機酸、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸およびサリチル酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は
、一般に特定の意図された投与の経路に適合される。医薬組成物は、ヒトおよび／または
獣医学用途に適する。
【０３７２】
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性および特性を消滅させない担体、
賦形剤または添加剤を定義する。
【０３７３】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞または組織中への化合物の組み込みを容
易にする化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
は、対象の細胞または組織中への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に利用
される担体である。
【０３７４】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要であ
るか、または望ましいことがあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、賦形剤は、
その質量が製造および／または投与には小さすぎる強力な薬物のバルクを増加させるため
に使用されてもよい。それはまた、注射、摂食または吸入によって投与される薬物の溶解
のための液体であってもよい。当該技術分野における賦形剤の一般的な形態は、緩衝水溶
液、例えば、限定することなく、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝食塩水である。
【０３７５】
本明細書で使用される場合、「添加剤」は、医薬組成物に添加されて、限定することな
く、バルク、粘稠度、安定性、結合能、滑沢、崩壊能などを組成物に与える不活性物質を
指す。「賦形剤」は、添加剤の種類である。
【０３７６】
本明細書に記載される医薬組成物は、それ自体で、またはそれらが、併用療法における
ように、他の活性成分と、または担体、賦形剤、添加剤もしくはそれらの組合せと混合さ
れる医薬組成物でヒト患者に投与され得る。適当な製剤は、選択される投与の経路に依存
する。本明細書に記載される化合物の製剤および投与のための技術は、当業者に公知であ
る。
【０３７７】
本明細書に記載される医薬組成物は、それ自体公知である方式で、例えば、従来の混合
、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、捕捉、または錠剤化のプロセスに
よって、製造されてもよい。さらに、活性成分は、その意図された目的を達成するために
有効な量で含有される。本明細書に開示される医薬組合せで使用される化合物の多くは、
薬学的に適合する対イオンとの塩として提供されてもよい。
【０３７８】
限定されないが、経口、直腸、局所、エアロゾル、注射および非経口送達（筋内、皮下
、静脈内、髄内注射、髄腔内、直接心室内、腹腔内、鼻腔内および眼内注射を含む）を含
めて、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在する。
【０３７９】
また、全身方式よりもむしろ局所方式で、例えば、しばしばデポー剤または持続放出製
剤で、感染領域に直接化合物を注射することによって化合物を投与してもよい。さらに、
標的薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体で被覆されたリポソームで、化合物を
投与してもよい。リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。
【０３８０】
所望ならば、組成物は、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有してもよ
いパックまたはディスペンサーデバイスに存在させてもよい。パックは、例えば、ブリス
ターパックなどの、金属またはプラスチックホイルを含んでもよい。パックまたはディス
ペンサーデバイスは、投与のための使用説明書を伴っていてもよい。パックまたはディス
ペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局によって指示され
た形態で容器に関連した掲示を伴っていてもよく、この掲示は、ヒトまたは獣医学的投与
のための薬物の形態の当局による認可を反映している。例えば、このような掲示は、処方
薬、または認可製品インサートのための米国食品薬品局によって認可された標識であって
もよい。適合する薬学的担体中に製剤化された本明細書に記載される化合物を含み得る組
成物はまた、示された状態の処置のために、調製され、適切な容器に入れられ、標識され
てもよい。
【０３８１】
合成
式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されるものは、様々な仕方で調製されてもよい
。式（Ｉ）の化合物への一般的な合成経路および式（Ｉ）の化合物を合成するために使用
される出発材料の一部の例が、スキーム１、スキーム２、スキーム３およびスキーム４に
示され、本明細書に記載される。本明細書に示されおよび記載される経路は、単に例証的
なものであり、それがどうであれ、いかなる方式でも特許請求の範囲の範囲を限定するこ
とは意図されないし、限定すると解釈されるべきでもない。当業者は、開示された合成の
変更を理解し、本明細書での開示に基づいて代替経路を工夫することができ、このような
変更および代替経路のすべては、特許請求の範囲の範囲内である。
【０３８２】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の様々な方法を使用して調製することができる。方
法の例は、スキーム１、スキーム２、スキーム３およびスキーム４に示される。適切なリ
ン含有前駆体は、商業的に得ることができるか、または当業者に公知の合成方法によって
調製することができる。リン含有前駆体の一般構造の例は、スキーム１、スキーム２、ス
キーム３およびスキーム４に示され、ホスホロクロリデートおよびチオホスホロクロリデ
ートを含む。適切なホスホロクロリデートおよびチオホスホロクロリデートは、市販され
ているか、または合成により調製することができる。
【０３８３】
【化１２０】
2017519784.tif 000154
【０３８４】
スキーム１に示す通りに、４’位がハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ヌクレ
オシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製することができる。スキーム１におい
て、Ｒａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書に記載さ
れる通りのＲＡ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＢ１Ａと同じであり得、ＰＧ１は、適切
な保護基である。ヒドロキシアルキル基は、当業者に公知の適切な条件を使用してペント
ース環の４’位において形成することができる。ヒドロキシアルキルを形成するための適
切な条件の例には、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）水性ホルムアルデヒドおよびホウ
水素化ナトリウムの使用が含まれる。式（Ｂ）の化合物は、適切な作用物質（単数または
複数）を使用してハロアルキルに、例えば、イミダゾール、トリフェニルホスフィンおよ
びヨウ素を使用してヨウ化物に；三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を使用してフ
ルオロに；またはジクロロエチレン（ＤＣＥ）中トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭
素を使用してクロロに転換することができる。
【０３８５】
【化１２１】
2017519784.tif 000155
【０３８６】
Ｒ２ＡがＣ１〜６アジドアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ヌクレオシド、例えば
、式（Ａ）のヌクレオシドから調製することができる。スキーム２において、Ｒａ、Ｒ３
ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書に記載される通りのＲＡ
、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＢ１Ａと同じであり得、ＰＧ２は、適切な保護基であり
得、ＬＧ２は、適切な脱離基であり得る。ヌクレオシドの５’位は、当業者に公知の方法
を使用してアルデヒドに酸化することができる。適切な酸化条件には、限定されないが、
Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化およびＣｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化が含まれ；適切な酸
化剤には、限定されないが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン、ＩＢＸ（２−ヨード
キシ安息香酸）、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ（テトラプロピルアンモニウムペルテネート／Ｎ−メ
チルモルホリンＮ−オキシド）、Ｓｗｅｒｎ酸化試薬、ＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロ
メート）、ＰＤＣ（ピリジニウムジクロメート）、過ヨウ素酸ナトリム、Ｃｏｌｌｉｎ’
ｓ試薬、硝酸セリウムアンモニウムＣＡＮ、水中Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７、セライト上Ａｇ２Ｃ
Ｏ３、水性グリム中高温ＨＮＯ３、Ｏ２−ピリジンＣｕＣｌ、Ｐｂ（ＯＡｃ）４−ピリジ
ンおよび過酸化ベンゾイル−ＮｉＢｒ２が含まれる。ヒドロキシメチル基は、アルコール
へのアルデヒドの還元とともにペントース環の４’位に付加することができる。ヒドロキ
シメチル基は、ホルムアルデヒドおよび塩基、例えば、水酸化ナトリウムを使用して縮合
反応によって付加することができる。ヒドロキシメチル基の付加後、還元試薬を使用して
、４’−ヒドロキシメチル基による中間体化合物の還元を行うことができる。適切な還元
剤の例には、限定されないが、ＮａＢＨ４およびＬｉＡｌＨ４が含まれる。適切な脱離基
、例えば、トリフレートは、４’位に結合したヒドロキシメチル基の水素を置き換えるこ
とによって形成することができ、５’位に結合した酸素を、適切な保護基によって（例え
ば、塩基Ｂ１ａによる環化によって、または別個の保護基によって）保護することができ
る。脱離基は、金属アジド試薬、例えば、アジ化ナトリウムを使用してアジド基で置き換
えることができる。当業者に公知の様々な還元剤／条件を利用することができる。例えば
、アジド基は、水素化（例えば、Ｈ２−Ｐｄ／ＣまたはＨＣＯ２ＮＨ４−Ｐｄ／Ｃ）、シ
ュタウディンガー反応、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、Ｆｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＺ
ｎ／ＮＨ４Ｃｌによってアミノ基に還元することができる。
【０３８７】
【化１２２】
2017519784.tif 000156
【０３８８】
【化１２３】
2017519784.tif 000157
【０３８９】
ペントース環の５’位に結合したリン含有基を有する式（Ｉ）の化合物は、当業者に公
知の様々な方法を使用して調製することができる。方法の例は、スキーム３およびスキー
ム４に示される。スキーム３およびスキーム４において、Ｒａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ
、Ｒ５ａおよびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書に記載される通りのＲＡ、Ｒ２Ａ、
Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＢ１Ａと同じであり得る。リン含有前駆体は、ヌクレオシ
ド、例えば、式（Ｂ）の化合物にカップリングさせることができる。リン含有前駆体のカ
ップリングに続いて、いずれの脱離基も、適切な条件、例えば、加水分解下で切断するこ
とができる。当業者に公知の方法を使用して、例えば、ピロホスフェートを使用してさら
なるリン含有基を付加することができる。所望ならば、それぞれのリン含有基の付加の間
に１種または複数の塩基を使用することができる。適切な塩基の例は、本明細書に記載さ
れる。
【０３９０】
一部の実施形態において、アルコキシドは、有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬
を使用して、式（Ｃ）の化合物から生成させることができる。アルコキシドはリン含有前
駆体にカップリングさせることができる。適切なグリニャール試薬は、当業者に公知であ
り、限定されないが、塩化アルキルマグネシウムおよび臭化アルキルマグネシウムを含む
。一部の実施形態において、適切な塩基を使用することができる。適当な塩基の例には、
限定されないが、アミン塩基、例えば、アルキルアミン（モノ−、ジ−およびトリアルキ
ルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含む）、任意選択で置換されたピリジン（例え
ば、コリジン）および任意選択で置換されたイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾ
ール）が含まれる。代わりに、リン含有前駆体をヌクレオシドに付加させて、ホスファイ
トを形成することができる。ホスファイトは、当業者に公知の条件を使用してホスフェー
トに酸化することができる。適切な条件には、限定されないが、メタ−クロロペルオキシ
安息香酸（ＭＣＰＢＡ）および酸化剤としてヨウ素および酸素供与体として水が含まれる
。
【０３９１】
式（Ｉ）の化合物が、硫黄であるＺ１Ａ、Ｚ２ＡまたはＺ３Ａを有する場合、硫黄は、
当業者に公知の様々な方式で付加することができる。一部の実施形態において、硫黄は、
リン含有前駆体、例えば、
【０３９２】
【化１２４】
2017519784.tif 000158
の一部であり得る。代わりに、硫黄は、硫化試薬を使用して付加することができる。適切
な硫化剤は、当業者に公知であり、限定されないが、元素硫黄、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試
薬、シクロオクタ硫黄、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン−１，１−ジオキシ
ド（Ｂｅａｕｃａｇｅ’ｓ試薬）、３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アミノ
）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＤＤＴＴ）およびビス（３−トリエ
トキシシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）が含まれる。
【０３９３】
本明細書に記載される場合、一部の実施形態において、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａはそれぞれ
、酸素原子であり得、ここで、酸素原子は、カルボニル基により一緒に連結されている。
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基は、当業者に公知の方法を使用して形成することができる。例
えば、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａが両方ともヒドロキシ基である、式（Ｉ）の化合物は、１，１
’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理することができる。
【０３９４】
一部の実施形態において、ペントース環の２’位および３’位は、任意選択で置換され
た、結合した−Ｏ−アシル基、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａを有することができる。任
意選択で置換された−Ｏ−アシル基は、当業者に公知の様々な方法を使用して２’位およ
び／または３’位に形成することができる。一例として、２’位および３’位がそれぞれ
、結合したヒドロキシ基を有する、式（Ｉ）の化合物は、アルキル無水物（例えば、無水
酢酸およびプロピオン酸無水物）またはアルキル酸クロリド（例えば、塩化アセチル）で
処理することができる。所望ならば、触媒を使用して、反応を促進することができる。適
切な触媒の例は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。代わりに、任意選択
で置換された置換−Ｏ−アシル基の基（単数または複数）は、カルボジイミドまたはカッ
プリング試薬の存在下でアルキル酸（例えば、酢酸またはプロピオン酸）と反応させるこ
とによって２’−および３’位に形成することができる。カルボジイミドの例には、限定
されないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソ
プロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が含まれる。
【０３９５】
副生成物の形成を減少させるために、ペントース環に結合した１個または複数の基を、
１個もしくは複数の適切な保護基で保護することができ、および／またはＢ１ａ上に存在
するいずれかの−ＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を、１個もしくは複数の適切な保護基で
保護することができる。一例として、２’位および／または３’位がヒドロキシ基（単数
または複数）である場合、ヒドロキシ基（単数または複数）は、適切な保護基、例えば、
トリアリールメチルおよび／またはシリル基で保護することができる。トリアリールメチ
ル基の例には、限定されないが、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４
’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’、４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴ
ｒ）、４，４’、４”−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’
，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４
”−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフ
ェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、
３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン
−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏ
ｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオク
タデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１
，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４”−ト
リス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−
ヘキサジエノキシトリチルが含まれる。適切なシリル基の例は、本明細書に記載されてお
り、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ト
リイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）
、トリ−イソプロピルシリルオキシメチルおよび［２−（トリメチルシリル）エトキシ］
メチルを含む。代わりに、Ｒ３Ａおよび／またはＲ４Ａは、単一のアキラルまたはキラル
保護基によって、例えば、オルトエステル、環状アセタールまたは環状ケタールを形成す
ることによって保護することができる。適切なオルトエステルには、メトキシメチレンア
セタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル
、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エ
トキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル
、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、およびアルファ−メトキシベンジリデ
ンオルトエステルが含まれ；適切な環状アセタールには、メチレンアセタール、エチリデ
ンアセタール、ｔ−ブチルメチリデンアセタール、３−（ベンジルオキシ）プロピルアセ
タール、ベンジリデンアセタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタールおよびｐ
−アセトキシベンジリデンアセタールが含まれ；および適切な環状ケタールには、１−ｔ
−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタ
ール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデン
ケタールおよび１−（４−メトキシフェニル）エチリデンケタールが含まれる。
（実施例）
【０３９６】
追加の実施形態を以下の実施例においてさらに詳細に開示するが、以下の実施例は決し
て特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【０３９７】
化合物１
【０３９８】
【化１２５】
2017519784.tif 000159
【０３９９】
ピリジン（７５０ｍＬ）中の１−１（１００．０ｇ、３７８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＭＴｒＣｌ（１６４．９ｇ、４８７．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５時間
撹拌した。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を
ＥＡに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤ
ＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、イミダゾール（４４．３ｇ、６５０．４ｍ
ｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９１．９ｇ、６０９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室
温で１４時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄黄色固体として得た。粗製物（２３６．４ｇ
、３４７．６ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）に溶解した。混合物を室
温で１５時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄
した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ
中１〜２％ＭｅＯＨ）上で精製して、１−２（１３１．２ｇ、９１．９％）を薄黄色固体
として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
無水ＣＨ３ＣＮ（１２００ｍＬ）中の１−２（１３１．２ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＩＢＸ（１２１．２ｇ、４３２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３時
間還流させ、次いで０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、粗アルデヒド（
１２１．３ｇ）を黄色固体として得た。アルデヒドを１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ
）に溶解した。３７％ＣＨ２Ｏ（８１．１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯ
Ｈ水溶液（２５３．８ｍＬ、５０７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹
拌し、次いでＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。溶液に、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）およびＮ
ａＢＨ４（５１．２ｇ、１．３５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、
反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ
中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、１−３（５１．４ｇ、３８．９％）を白色固体と
して得た。
【０４０１】
無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の１−３（５１．４ｇ、１２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、
ピリジン（８０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（４９．１ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）を０℃で
添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。溶
媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ
）により精製して、モノＤＭＴｒ保護中間体を黄色泡状物（５７．４ｇ、６２．９％）と
して得た。中間体（５７．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶
解し、イミダゾール（８．４ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（３４．１ｇ、
１２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、
濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、残留物（７２．
４５ｇ）を白色固体として得た。残留物を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４００ｍＬ）に溶解し
た。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液および
ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、１−４（３７．６ｇ、８４．２％
）を白色固体として得た。
【０４０２】
無水ジクロロメタン中の１−４（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マ
ーチン試薬（９１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分
間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチ
し、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮して、粗アルデヒドを得、これを精製することなく次
のステップに使用した。無水ＴＨＦ中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（３．８８ｇ、１０．８７ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、０℃にてＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫの溶液（９．８１ｍＬ、９．８１ｍｍ
ｏｌ）で処理した。混合物を室温に１時間加温した。０℃に１時間冷却した後、ＴＨＦ中
のアルデヒド（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で終夜
撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を
カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−５（１６７ｍｇ、３０％）を得た。
【０４０３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−５（４５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／
Ｃ（２００ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物をＨ２（バルーン）下室温で１時間撹拌
した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の１−６（４４０ｍｇ、９７．１
％）を白色固体として得た。
【０４０４】
無水ＭｅＣＮ中の１−６（３１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（３７３ｍｇ
、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２
４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応物をＮＨ３・Ｈ２Ｏで
クエンチし、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、１−７（２００ｍｇ、６３％）を得た。
【０４０５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−７（２８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４
Ｆ（１．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２時間還流させた。混
合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）
上で精製して、化合物１（８１ｍｇ、６３．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ
：ｍ／ｚ２９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【０４０６】
化合物２
【０４０７】
【化１２６】
2017519784.tif 000160
【０４０８】
ＤＭＦ中の２−１（２．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７０ｍｇ、４
．２４ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎａ
Ｉ（６．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。反応物を水で希釈
し、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、２−２（
１．７ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
【０４０９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−２（１．７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯ
Ｈ溶液（４．５ｍＬ）を０℃で添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をｐＨ＝
７に調整し、減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を高真
空で乾燥させて、２−３（１．２ｇ、６８％）を白色固体として得、これをさらに精製す
ることなく使用した。
【０４１０】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−３（１．２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃ
ＯＯＨ（６５０ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。混
合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下室温で１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を低圧で
濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０．５％ＴＥＡおよび１％ＭｅＯＨ）上
で精製して、２−４（５４５ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．２［
Ｍ＋２３］＋。
【０４１１】
化合物２−４を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、２０℃で１８時間保持
した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエン（３×２５ｍＬ）と
共蒸発させた。残留物を水（３ｍＬ）に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加し
た。２０℃で２時間後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＣＭ中メタノールの５か
ら５０％の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製された化
合物２（１４ｍｇ）を白色固体として得た。
【実施例３】
【０４１２】
化合物４
【０４１３】
【化１２７】
2017519784.tif 000161
【０４１４】
化合物４−１（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロプリン（３
．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共濃縮した。無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ
）中の混合物の撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混
合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下
添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで７０℃に終夜加熱した。混合物を室温
に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン
で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカ
ゲル上のカラム（ＰＥ／ＥＡ：１５／１から３／１）により精製して、４−２（２．５ｇ
、４６．３％）を白色泡状物として得た。
【０４１５】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−２（１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（８．
０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびコリジン（１０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１４．５ｇ
、４７ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を
濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＭＥ＝２０／１
から８／１）により精製して、４−３（１０ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
【０４１６】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−プロピオニトリル（３．５１ｇ、４９
．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を
室温で３０分間撹拌した。混合物に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−３（８．５ｇ、
９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を
水によりクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から
２０／１）により精製して、４−４（４．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０４１７】
化合物４−４（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共濃縮した。無水ピ
リジン（３０ｍＬ）中の４−４の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（１．０８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ
）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（８０
ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から１５／１）により精製して、４−５
（１．４ｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０４１８】
アセトン（６０ｍＬ）中の４−５（４．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（
３．４５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜還流させた。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ
２Ｏ３水溶液によりクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
＝１００／１から１５／１）により精製して、４−６（４ｇ、７３％）を白色固体として
得た。
【０４１９】
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−６（４．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（
３．６７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をＥＡ（
８０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から２
０／１）により精製して、４−７（２ｇ、６１％）を白色固体として得た。
【０４２０】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−７（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、
ＡｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ２（５０
０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物
を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭ（５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の４−
８（２５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０４２１】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗製の４−８（９００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（７９５ｍｇ、５．６６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および
ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物を
分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、４−９（３００ｍｇ、２６
％）を白色固体として得た。
【０４２２】
無水ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の粗製の４−９（７５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＮａＯＢｚ（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１．８ｇ、８
．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２日間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、
溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残
留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、粗製の４−１０（５５０ｍｇ
、７３％）を白色固体として得た。
【０４２３】
粗製の４−１０（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、５０ｍＬ
）に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／１から２０／１）により精製して、４−１１（６２ｍｇ
、１７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
８０％ギ酸（０．５ｍＬ）中の４−１１（１２ｍｇ）の溶液を室温で３．５時間静置し
、次いで濃縮した。残留物をバイアル内でＭｅＯＨ／トルエンと４回共蒸発させ、次いで
４０℃でＥｔＯＡｃとすり混ぜた。ＥｔＯＡｃ溶液をピペットで除去し、すり混ぜるステ
ップを数回繰り返した。残った固体をＭｅＯＨに溶解した。溶液を濃縮し、乾燥させて、
化合物４（４．７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２６
．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０４２５】
化合物５
【０４２６】
【化１２８】
2017519784.tif 000162
【０４２７】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−１（１．２ｇ；４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸一水和物（８２０ｍｇ；１当量）およびオルトギ酸トリメチル（１４ｍＬ
；３０当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をメタノール性
アンモニアで中和し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％勾
配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、５−２（１．１８ｇ、８７％）を得た。
【０４２８】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−２（０．９１ｇ；２．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イ
ソプロピルマグネシウムクロリド（２．１ｍＬ；ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。混合物を０
℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のホスホロクロリデート試薬（２．２ｇ；２
．５当量）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ
２で希釈し、２層に分離した。有機層を水、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ｉＰｒＯＨ溶媒系（
４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、５−３のＲｐ／Ｓｐ混合物（
１．５９ｇ；９３％）を得た。
【０４２９】
５−３（１．４５ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）および８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（７ｍＬ）の
混合物を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。得ら
れた残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３滴）で処理し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２
Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、化
合物５のＲｐ／Ｓｐ混合物（９５０ｍｇ；７０％）を得た。31P-NMR (DMSO-d6): δ 3.52
, 3.37.ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ−１］。
【実施例５】
【０４３０】
化合物６
【０４３１】
【化１２９】
2017519784.tif 000163
【０４３２】
化合物３２−１（５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共蒸発させた。無水ピリ
ジン（１５ｍＬ）中の３２−１の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（３．４３ｇ、１７．５８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりチェックした
。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、低圧で蒸発させた。化合物６−１（６．３５ｇ、１００％）を次のステップに直接使用
した。
【０４３３】
アセトン（３００ｍＬ）中の６−１（３１．７７ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＩ（６５．８６ｇ、４３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流した。反応をＬＣ
ＭＳによりチェックした。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出し
た。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から６％）により精製して、６−２（１
１．５ｇ、３８％）を白色固体として得た。
【０４３４】
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の６−２（１１．５ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＢＵ（１２．８７ｇ、８４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱した。反応物を終
夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、
ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して
、６−３（５．５ｇ、５４％）を白色固体として得た。
【０４３５】
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−３（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、
ＡｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、および乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ２（５０
０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を３時間撹拌し、ＬＣＭＳにより
チェックした。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチ
し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、低圧で蒸発
させて、粗製の６−４（４２０ｍｇ、６６％）を得た。
【０４３６】
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の粗製の６−４（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液中のＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４
５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液
およびブラインで洗浄した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣにより精製
して、粗製の６−５（１５０ｍｇ、４６％）を得た。
【０４３７】
乾燥ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の粗製の６−５（６５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＮａＯＢｚ（１．０３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１．５９ｇ
、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２日間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希
釈し、ＥＡで抽出した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣにより精製して
、６−６（２１０ｍｇ、３２．４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：９００．４［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０４３８】
６−６（２５ｍｇ）およびＢｕＮＨ２（０．８ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した
。混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１５％勾配）を用いるシリカゲル（
１０ｇカラム）上で精製して、６−７（１５ｍｇ、９１％）を得た。
【０４３９】
ＡＣＮ（０．２５ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣＬ／ジオキサン（１９ｕＬ）中の６−７（１
５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで
希釈し、蒸発させた。粗残留物をＭｅＣＮで処理し、固体を濾過して、化合物６（７ｍｇ
）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ−１］。
【実施例６】
【０４４０】
化合物７
【０４４１】
【化１３０】
2017519784.tif 000164
【０４４２】
７−１（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびメタノール性アンモニア（７Ｎ；３ｍ
Ｌ）の混合物を、室温で８時間撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１１％勾
配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、７−２（１００ｍｇ、９０％）
を得た。
【０４４３】
化合物７−２を、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。ア
セトニトリル（１ｍＬ）中の７−２（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイ
ミダゾール（１７μＬ、５当量）の溶液に、ホスホロクロリデート（５０ｍｇ、３．５当
量）を６時間の間隔で２回に分けて添加した。混合物を室温で１日間撹拌し、蒸発させた
。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１２％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製
して、７−３（１０ｍｇ、２８％）を得た。
【０４４４】
８０％ギ酸中の７−３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した
。混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５〜１５％勾配）を用いるシリカ（１０
ｇカラム）上で精製して、化合物７（３ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２４［
Ｍ−１］。
【実施例７】
【０４４５】
化合物８
【０４４６】
【化１３１】
2017519784.tif 000165
【０４４７】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８−１（８０ｍｇ；０１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イソプ
ロピルマグネシウムクロリド（０．２２ｍＬ；ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。混合物を０℃
で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のホスホロクロリデート試薬（０．１６ｇ
；０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。混合物を水およびＣＨ２Ｃ
ｌ２で希釈し、２層に分離した。有機層を水、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（
２〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、８−２のＲｐ／Ｓｐ混合物（
１０２ｍｇ；８０％）を得た。
【０４４８】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）中の８−２（１００ｍｇ；０．
１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で１．５時間撹拌した。混合物をセライトパッ
ドに通して濾過し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用い
るシリカゲルカラム上で精製して、化合物８のＲｐ／Ｓｐ混合物（５２ｍｇ、７４％）を
得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ−１］。
【実施例８】
【０４４９】
化合物９
【０４５０】
【化１３２】
2017519784.tif 000166
【０４５１】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の９−１（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ一水和物
（０．８２ｇ、１当量）およびオルトギ酸トリメチル（１４ｍＬ、３０当量）の混合物を
、室温で終夜撹拌した。反応物を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、白色固体を濾過によ
り除去した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、８０％ＡｃＯＨ水溶液（５ｍＬ）で
処理した。混合物を室温で４５分間保持し、次いで蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（２５ｇカラム）上で精製して、９−
２（１．１８ｇ、８７％）を得た。
【０４５２】
化合物９−３（１３７ｍｇ、７５％）は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．２ｍ
Ｌ）、ＢｏｐＣｌ（１４７ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６６ｍ
ｇ）とともに９−２（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス
（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．４４ｍｍｏｌ）から
調製した。精製は、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（３〜１０％勾配）で行った。
【０４５３】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の９−３（１３７ｍｇ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次
いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯ
Ｈと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（２５ｇ
カラム）上で精製して、化合物９（１００ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１７
５（２Ｍ−１）。
【実施例９】
【０４５４】
化合物１０
【０４５５】
【化１３３】
2017519784.tif 000167
【０４５６】
化合物１０−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ
、９８．２ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸発させた。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中
の１０−１の溶液に、ＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混
合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を７０℃に加熱し、終
夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した
。残留物をシリカゲル上のカラム（ＰＥ中ＥＡ、１０％から４０％）により精製して、１
０−２（４８．０ｇ、収率：８８．７％）を黄色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／
ｚ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１０−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３
（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣ
ｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ添加した。混合物をＮ２下室
温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。混合物を濾過し、フィルターを
飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、５％から５０％）により精
製して、粗製の１０−３（６８ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９００．１［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で
溶解し、ゆっくりと室温に加温した。化合物１０−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）
を、新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣにより
モニターし、混合物を低圧で濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（
３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）に
より精製して、１０−４（３４．０ｇ、７５．２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
化合物１０−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させた
。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１０−４の氷冷溶液に、ピリジン（５０ｍＬ）中のＴ
ｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１８時
間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりチェックした（約７０％が所望の生成物であった）。
反応物をＨ２Ｏでクエンチし、溶液を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶
解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で
蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％か
ら５％）により精製して、粗製の１０−５（２５．０ｇ、６２．２％）を黄色固体として
得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
アセトン（１５０ｍＬ）中の１０−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ａＩ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．０ｇ）を添加し、終夜還
流させた。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を低圧で濃縮
した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させた。有機溶液を低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）により精製して、粗生成物を得た。乾燥
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）
を添加し、６０℃に加熱した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応
物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して、１０−６（１２．０ｇ、６
７．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１０−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
に、ＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７
ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェック
した。反応が完了した後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエ
ンチした。溶液をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発さ
せた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から５０％）
により精製して、１０−７（７．２ｇ、７２．０％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：
ｍ／ｚ７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗製の１０−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混合物を飽
和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させ
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から３０％）に
より精製して、１０−８（８．０ｇ、８６．４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ
／ｚ９３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１０−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＯＢｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を
添加した。混合物を９０℃で３６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し
、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸
発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から３０
％）により精製して、粗製の１０−９（６．０ｇ、８０．０％）を固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ：ｍ／ｚ９２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
化合物１０−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共蒸発させ、室温
にてＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した
。反応をＬＣＭＳによりモニターし、混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、３０％から５０％）により精製して、１０−１０（
１．９ｇ、７１．７％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
化合物１０−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸
発させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を、０℃にてＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮ
ＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびホスホロクロリデート試薬（３３８．
１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣ
ＭＳによりモニターした。混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、３０％から５０％）により
精製して、１０−１１（２４０ｍｇ、５３．３％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ
／ｚ９２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
化合物１０−１１（２４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ
）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混
合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯ
Ｈ、１％から３％）により精製して、化合物１０（８７．６ｍｇ、５１．７％）を固体と
して得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０４６７】
化合物１２
【０４６８】
【化１３４】
2017519784.tif 000168
【０４６９】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１２−１（２０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）、イミダゾ
ール（１５．９ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５３．５ｇ、２０３．３ｍｍｏｌ
）およびピリジン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＩ２（４１．
３ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物をゆっくりと室温に加
温し、１４時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチ
し、ＴＨＦ／ＥＡ（１／１）（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、低圧で濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶して、純粋な１２−２（２３ｇ、
７９％）を白色固体として得た。
【０４７０】
無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１２−２（２３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍ
ｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＯＣＨ３（１０．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。混合物を６０℃で３時間撹拌し、ドライアイスでクエンチした。固体が沈殿し、これを
濾過により除去した。濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中Ｍｅ
ＯＨ、１％から１０％）上で精製して、１２−３（１３．１ｇ、９２．５％）を白色泡状
固体として得た。
【０４７１】
無水ＣＨ３ＣＮ中の１２−３（１２．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ・３
ＨＦ（８．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１０．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を０℃
で添加した。混合物を３０分間撹拌し、ゆっくりと室温に加温した。混合物をさらに３０
分間撹拌した。固体を濾過により取り出し、ＤＣＭで洗浄して、１２−４（１４ｇ、７３
％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
ピリジン（１００ｍＬ）中の１２−４（１２．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（
１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｚ２Ｏ（２１．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、低
圧で濃縮乾固した。粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、１２
−５（１５ｇ、８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８１．
０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
水酸化テトラブチルアンモニウム（５４〜５６％水溶液として２８８ｍＬ、５７６ｍｍ
ｏｌ）を、ＴＦＡ（４８ｍＬ）の添加によりｐＨ約４に調整した。得られた溶液を、ＤＣ
Ｍ（２００ｍＬ）中の１２−５（１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。激しく撹拌
しながらｍ−クロロ過安息香酸（３０ｇ、６０〜７０％、１２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添
加し、混合物を終夜撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。得られた溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、１２−６（７．５ｇ、６８％）を得た。
【０４７４】
化合物１２−６（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を７Ｎ  ＮＨ３・ＭｅＯＨ（１００ｍ
Ｌ）で処理し、混合物を５時間撹拌した。次いで、混合物を低圧で濃縮乾固した。残留物
をＤＣＭで洗浄し、固体を濾過して、１２−７（２．１ｇ、７５％）を白色泡状物として
得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
ピリジン中の１２−７（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＩＤＰＳＣｌ（２．
５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、室温で１２時間撹拌した。溶液を水でクエ
ンチし、低圧で濃縮乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％
から５０％）により精製して、純粋な１２−８（１．６ｇ、４０％）を白色泡状物として
得た。
【０４７６】
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１２−８（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ
（１．６９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで
冷却し、濾過した。濾液を低圧で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ中ＥＡ、２％から５０％）により精製して、純粋な１２−９（１．２ｇ、８０％）を白
色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７７】
化合物１２−９（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。エチ
ニルマグネシウムブロミド（８ｍＬのシクロヘキサン中０．５Ｍ溶液）を室温で添加した
。３０分後、追加のエチニルマグネシウムブロミド（８ｍＬ）を添加した。混合物を３０
分間放置し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。生成物をＥＡで抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＥＡ中のシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、暗色を除去した。黄色化合物をＴ
ＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）で３０分間処理した。
溶媒を蒸発させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（２５ｇ）上でのシリカゲルクロ
マトグラフィーに供した。水で飽和させたＥＡを定組成溶出に使用した。各画分を、ＤＣ
Ｍ：ＭｅＯＨ（９：１  ｖ：ｖ）中のＴＬＣにより分析した。高いＲｆを有する異性体の
みを含有する画分を濃縮して、純粋な化合物１２（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：２８５．
１［Ｍ−１］。
【実施例１１】
【０４７８】
化合物１３
【０４７９】
【化１３５】
2017519784.tif 000169
【０４８０】
化合物１２（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルイミダゾール（４０ｕＬ）を
含有するＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。ホスホロクロリデート試薬（２０７ｍｇ、０
．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜保持した。混合物を水とＥＡとの間で分
配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物を、０％か
ら１５％のＤＣＭ中メタノールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
化合物１３を得た（４６ｍｇ、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ５９３．９［Ｍ−１］。
【実施例１２】
【０４８１】
化合物１４
【０４８２】
【化１３６】
2017519784.tif 000170
【０４８３】
無水ＭｅＣＮ中の１４−１（５．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＩＢＸ（
７．６６ｇ、２７．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱し
、次いでゆっくりと室温に冷却した。濾過した後、濾液を濃縮して、粗製の１４−２（４
．８７ｇ、９８％）を得た。
【０４８４】
Ｎ２下−７８℃の無水ＴＨＦ中の１４−２（４．９６ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の溶液
に、メチルマグネシウムブロミド（１９．５３ｍＬ、５８．５９ｍｍｏｌ）を滴下により
添加した。混合物をゆっくりと室温に加温し、１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸
発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−３（４
．３７ｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０４８５】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１４−３（４．３７ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＭＡＰ（３．９５ｇ、３２．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．９１ｇ、４８．５６ｍｍｏ
ｌ）およびＢｚＣｌ（６．８０ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室
温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３
×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製の１４−４（５．３ｇ
、８７％）を白色固体として得た。
【０４８６】
酢酸（１０ｍＬ）中の１４−４（３．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（４．
９１ｇ、４８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（９８％、２．４１ｇ、２４．０
６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を氷水（３０ｍ
Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
１４−５（２．３ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０４８７】
無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６−Ｃｌ−グアニン（５６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）お
よび１４−５（１．１１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（１．２７ｇ、８
．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を
０℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（２．４５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を１５分間でゆっくり
と添加した。次いで、混合物を３０分間で室温に加温した。混合物を６０℃で４時間加熱
した。次いで、混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、１４−６（８００ｍｇ、７０％）を白色固体として
得た。
【０４８８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１４−６（８３９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（
１．４６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（６９７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶
液に、コリジン（７９４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間
撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。濾過した後、濾
液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で
蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−７（
１．３ｇ、７２．５％）を白色固体として得た。
【０４８９】
３−ヒドロキシルアクリルニトリル（４．１３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（
１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃にてＮａＨ（４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理
し、ゆっくりと室温に加温し、３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１４−７（
９１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で終夜撹拌
した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、１４−８（６００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０４９０】
０℃の無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１４−８（６．２０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の
溶液に、無水ピリジン（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（４．５４ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）の
溶液を滴下添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエ
ンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧
で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−９
（６．０ｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０４９１】
アセトン（３０ｍＬ）中の１４−９（６．０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ
（４．９７ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、終夜還流させた。混合物を減圧下で蒸発
させた。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄
した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−１０（５．４３ｇ、９６．４％）を白色
固体として得た。
【０４９２】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１４−１０（５．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ
ＢＵ（４．４９ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で終夜撹拌した。混合物をゆ
っくりと室温に冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）
で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−１１（３．５ｇ、８５％）を白色
固体として得た。
【０４９３】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１４−１１（３．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＡｇＦ
（４．４２ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のヨウ素（３．
５４ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を３時間撹拌した。
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出
した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製の１４−１２（１．３７ｇ、３１％）を白
色固体として得た。
【０４９４】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１４−１２（１．３７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、
安息香酸ナトリウム（２．８２ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４
．３１ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３日間撹拌した。混合物を水（３０
ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ分離により精製して、１４−１３（２５０
ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
液体アンモニア中の１４−１３（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、高圧ガ
ラス容器内に室温で終夜保持した。次いで、アンモニアを蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、
１４−１４（１８０ｍｇ、８５％）を得た。
【０４９６】
化合物１４（８５ｍｇ、５６％）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．１
１ｍＬ）およびホスホロクロリデート試薬（９４ｍｇ）とともに１４−１４（９９ｍｇ）
から調製し、続いて脱保護を行った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋１］。
【実施例１３】
【０４９７】
化合物１５
【０４９８】
【化１３７】
2017519784.tif 000171
【０４９９】
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１５−１（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７８０ｍ
ｇ、３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に、Ｉ２（５０４ｍｇ、２ｍｍｏ
ｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、１５−２（１
９０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０５００】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１５−２（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（
７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で終夜加熱した。混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、１５−３（７５ｍ
ｇ、５２％）を白色固体として得た。
【０５０１】
ＭｅＣＮ（無水、４ｍＬ）中の１５−３（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＩＳ（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（２１３ｍｇ、１．２５ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で７時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶
液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機層を分
離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ
中２０％ＥＡ）により精製して、１５−４（３００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た
。
【０５０２】
ピリジン（５ｍＬ）中の１５−４（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ
（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、反応
物を水でクエンチした。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０
％ＥＡ）により精製して、１５−５（３９７ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０５０３】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１５−５（１．０５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ
（０．５ｍＬ）およびＢｕ４ＮＯＨ（１ｍＬ）の混合物を添加し、続いてｍ−ＣＰＢＡ（
１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を飽
和Ｎａ２ＳＯ３溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製
して、１５−６（４５０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
【０５０４】
化合物１５−６（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶
解した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１５（１２０ｍｇ、６６％）を白色
粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４】
【０５０５】
化合物１６
【０５０６】
【化１３８】
2017519784.tif 000172
【０５０７】
ナトリウム（６．０ｇ、２６１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に０℃で
溶解し、ゆっくりと室温に加温した。化合物１４−７（３２．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）
を、０℃にて、新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。
反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、混合物を低圧で濃縮した
。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０．５％から２％）により精製して、１６−１（２０．
０ｇ、７６．６％）を白色固体として得た。
【０５０８】
化合物１６−１（２０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させた
。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１６−１の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（９．５ｇ、４９．
９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応物を２０℃で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳに
よりモニターした。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（５０
ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０．５％から２％）により精製して、１６−２（２０．０ｇ
、８０％）を黄色固体として得た。
【０５０９】
アセトン（１００ｍＬ）中の１６−２（２０．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ａＩ（３１．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流した。反応をＬＣＭＳによ
りチェックした。反応が完了した後、混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ
）に溶解した。溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧
で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０．
５％から２％）により精製して、粗生成物を得た。乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の粗生成物
の溶液に、ＤＢＵ（１６．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱した。混合物
を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチ
し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中
ＭｅＯＨ、０．５％から２％）により精製して、１６−３（１２．０ｇ、７７．９％）を
黄色固体として得た。
【０５１０】
乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１６−３（１１．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶
液に、ＮＩＳ（５．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３・３ＨＦ（３．０ｇ、１８
．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェッ
クした。反応が完了した後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液
でクエンチした。溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１２％から５０％）により精製して、１６−４（１１．０ｇ、
７９．９％）を得た。
【０５１１】
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１６−４（１０．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＯＢｚ（１９．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（３０．２ｇ、１
３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で４８時間撹拌し、ＥＡで希釈した。溶液を
水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を低圧で蒸発させ、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１２％から５０％）により精製し
て、１６−５（８．０ｇ、８０．０％）を得た。
【０５１２】
化合物１６−５（６．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共蒸発させ、室温
にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（４Ｎ、５０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した
。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を低圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、２０％から５０％）により精
製して、１６−６（４．５ｇ、８７．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．９［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の１６−６（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ
ＭＩ（４６μＬ、８当量）の氷冷混合物に、ホスホロクロリデート試薬（７３ｍｇ、３当
量）を添加し、室温で終夜撹拌した。追加量のＮＭＩ（４６ｕＬ）およびホスホロクロリ
デート試薬（７３ｍｇ）を添加し、撹拌を１日続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で
クエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水
およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２
／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、
化合物１６（１８ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋１］。
【実施例１５】
【０５１４】
化合物１８
【０５１５】
【化１３９】
2017519784.tif 000173
【０５１６】
ピリジン（５ｍＬ）中の化合物１５（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣ
ｌ（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１
８−１（２７４ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０５１７】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１８−１（４９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（
６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮＨ
４ＯＨ水溶液を室温で添加した。混合物を０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、１８
−２（２５０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
【０５１８】
化合物１８−２（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に
溶解した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラム（ＤＣＭ中５％ＤＣＭ）により精製して、化合物１８（９５ｍｇ、６６％）を白色粉
末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６】
【０５１９】
化合物２０
【０５２０】
【化１４０】
2017519784.tif 000174
【０５２１】
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物２０−１（３０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、
リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドの溶液（１２０ｍＬ、０．１２ｍｏ
ｌ）をＮ２下−７８℃で滴下添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応物を飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで濾過した。濾液をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽
出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、２０−２（２６ｇ、８６％）を無色油状物と
して得た。
【０５２２】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（３７．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、
化合物２０−２（２７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をＮ２下−２０℃で添加した。混合物を室
温で１５分間撹拌した後、Ｎ２下で反応温度を−２５から−２０℃の間に維持しながら、
ＣＢｒ４（４２ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を−１７℃未満で２
０分間撹拌した。シリカゲルを溶液中に添加し、次いでフラッシュシリカゲルカラム分離
により精製して、粗油状生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％か
ら２０％）により精製して、２０−３（α−異性体、１７ｇ、５５％）を無色油状物とし
て得た。
【０５２３】
ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の６−Ｃｌ−グアニン（
１１．６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（８．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）の混合
物を、３５℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２０−３（１０ｇ、
２２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応物を水（４
０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（５ｇ）の溶液でクエンチし、混合物を濾過した。濾液を低圧で
蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２０−４
（６ｇ、４２％）を黄色固体として得た。
【０５２４】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２０−４（１２．５ｇ、２３．８ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ
３（８．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、コリジン（５．７７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）および
ＭＭＴｒＣｌ（１１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。
反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濾過し、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体（１６ｇ、８６％）を黄色固
体として得た。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（４．７ｇ、６６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３
０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を
添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチ
し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精
製して、２０−５（５．８ｇ、７７％）を黄色固体として得た。
【０５２５】
無水ピリジン（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（７．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、
Ｉ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物を、ピ
リジン（４０ｍＬ）中の２０−５（９．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混
合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、混合物をＥ
Ａで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２０−６（７ｇ、
６６％）を黄色固体として得た。
【０５２６】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２０−６（７．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（
５．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。混合物をＥＡ（３×
１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低
圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２０−
７（４．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０５２７】
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２０−７（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、
ＴＥＡ・３ＨＦ（０．６５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．５３ｇ、６．７８ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ
）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅ
ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、２つの異性体（約１：１）を分離した。Ｎ
ＯＥは、極性異性体が白色固体として２０−８（０．６ｇ、１６％）であることを示した
。
【０５２８】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の２０−８（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ
（１４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。
次いで、混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中
２０％ＥＡ）により精製して、２０−９（０．６５ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０５２９】
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０−９（０．６５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＯＢｚ（１．１５ｇ、８ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１．７７ｇ、８ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物を
ＥＡ（３０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して
、２０−１０（５００ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。
【０５３０】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１００ｍＬ）中の化合物２０−１０（４００ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２０−１１（２２０ｍｇ、６３％）を白色
固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
化合物２０−１１（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール中５０％ＴＦＡ（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、混合物を室温で２時間保持した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン
混合物と共蒸発させて、微量の酸を除去した。残留物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中に懸濁さ
せ、遠心分離した。沈殿物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。化合物２０を
無色固体（２１ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ−１］。
【実施例１７】
【０５３２】
化合物２１
【０５３３】
【化１４１】
2017519784.tif 000175
【０５３４】
化合物２１（１５ｍｇ、１６％）は、化合物７と同じ方法で、ホスホロクロリデート試
薬（０．１４ｇ）およびＮＭＩ（０．１ｍＬ）とともにアセトニトリル（２ｍＬ）中の２
１−１（５０ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋１］。
【実施例１８】
【０５３５】
化合物２２
【０５３６】
【化１４２】
2017519784.tif 000176
【０５３７】
化合物２２（３０ｍｇ、３２％）は、化合物７と同じ方法で、ホスホロクロリデート試
薬（０．１４ｇ）およびＮＭＩ（０．１ｍＬ）とともにアセトニトリル（２ｍＬ）中の２
２−１（５０ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋１］。
【実施例１９】
【０５３８】
化合物２３
【０５３９】
【化１４３】
2017519784.tif 000177
【０５４０】
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１５（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．１４２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃（ドライアイ
ス／アセトン浴）で添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニニル）ホ
スホロクロリデートの溶液（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解）
を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、温度をその後１時間かけて１０℃まで
上げた。反応物を１０℃で３時間放置した。混合物を０から５℃に冷却し、ＥＡで希釈し
、水（５ｍＬ）を添加した。溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを
２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解した。化合物を、アセトニトリルおよび水を使用する逆
相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結乾燥して、白色泡状物を得た。生成物をＥ
ｔＯＡｃに再溶解し、５０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過
した。濾液を真空中で濃縮し、凍結乾燥して、化合物２３の２つの異性体（Ｒｐ／Ｓｐ）
（６．３ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ５８６．０５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例２０】
【０５４１】
化合物２４
【０５４２】
【化１４４】
2017519784.tif 000178
【０５４３】
無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物１５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、Ｎ−メチルイミダゾール（２３６μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃（ドライアイス
／アセトン浴）で添加し、続いてホスホロクロリデートの溶液（３２９ｍｇ、１．０８ｍ
ｍｏｌ、２ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、反応温度をそ
の後１時間１０℃まで上げ、溶液を１０℃でその後４時間放置した。混合物を０から５℃
に冷却し、ＥＡで希釈し、水を添加した（１５ｍＬ）。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水
溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した
。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解した。
残留物を、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続い
て凍結乾燥して、化合物２４の２つの異性体の混合物（１７．５ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／
ｚ５４６．０５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例２１】
【０５４４】
化合物２５および２６
【０５４５】
【化１４５】
2017519784.tif 000179
【０５４６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２５−１（０．４７ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３
（０．２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、コリジン（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および
ＭＭＴｒＣｌ（０．３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜
撹拌した。混合物を濾過し、フィルターを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄
した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムにより精製して、２５−２（０．５５、８５％）を白色固体として得た。
【０５４７】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２５−２（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯ
Ｂｚ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．９ｍＬ）を添加した。
混合物を９５℃で７２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し
た。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ
中１０％ＥＡ）により精製して、２５−３（０．３ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０５４８】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２５−３（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、
室温で１８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２
０％ＥＡ）により精製して、２５−４（１４５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の２５−４（１６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１１８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０から５℃（氷／
水浴）で添加し、続いて２５−５の溶液（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ
３ＣＮに溶解）を添加した。溶液を０から５℃で４時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し
、水を添加した（１５ｍＬ）。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗
浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し
て、残留物を得、これを、０から４０％のＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製し
て、２５−６（８２．６ｍｇ）をより速く溶出する異性体として、２５−７（１０６ｍｇ
）をより遅く溶出する異性体として得た。
【０５５０】
化合物２５−６（８２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）
に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３５μＬ）を０から５℃で添加した。混合物を室
温で１時間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、ト
ルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、アセトニトリ
ルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結乾燥して、化合物
２５（１９．４ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.9 (s, 1H), 7.32-7.28
(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.2-7.12 (m, 3H), 6.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m,
2H), 4.55-4.4 (m, 3H), 3.94-3.9 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 1H), 
1.45-1.22 (m, 15H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.06 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５
５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６５３．１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５１】
化合物２５−７（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）
に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５０μＬ）を０から５℃で添加した。化合物２５
を得るための手順に従って、化合物２６（３１．８ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3OD-d4, 40
0 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.41 (d, J = 17.6 
Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 
1H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.54-1.24 (m, 16H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.91 (s);ＥＳＩ
−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６５３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例２２】
【０５５２】
化合物２７および２８
【０５５３】
【化１４６】
2017519784.tif 000180
【０５５４】
無水ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の４−１（５０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）および２−アミ
ノ−６−クロロプリン（２８．６ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（７
７．８ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳ
ＯＴｆ（１５０．５ｇ、６７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を、室温で２０
分間、透明溶液が形成されるまで撹拌した。混合物を９０〜１１０℃で終夜撹拌した。混
合物を室温に冷却し、ＥＡで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗
浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲル
カラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２７−１（３０ｇ、５５．５％）を白色
固体として得た。
【０５５５】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２７−１（３０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、コリ
ジン（３０ｍＬ）、ＡｇＮＯ３（２４ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（４
３．６ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾
過し、濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧
で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、２７−
２（３５ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０５５６】
無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２７−２（３５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＥｔＯＨ中のＥｔＯＮａの溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜
撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を水および
ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／２）により精製して、２７−３（１９ｇ、８
１％）を白色固体として得た。
【０５５７】
化合物２７−３（１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共濃縮した。無水
ピリジン（１２０ｍＬ）中の２７−３の氷冷溶液に、ピリジン（４０ｍＬ）中のＴｓＣｌ
（６．６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１６時間
撹拌した。混合物を水でクエンチし、反応混合物を濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ
）に再溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、２７−４（１６ｇ、６７％）を黄色固体と
して得た。
【０５５８】
アセトン（１００ｍＬ）中の２７−４（１５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ
（３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流させ、次いで低圧で濃縮した
。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、２７−
５（９ｇ、６３．７％）を白色固体として得た。
【０５５９】
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２７−５（８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（
５．１２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物をＥ
Ａで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／アセトン＝４／１）により精製
して、２７−６（５．７ｇ、８６％）を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OH, 400MHz) 
δ = 8.18 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 12H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5
.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
【０５６０】
無水ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の２７−６（４．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
、ＴＥＡ・３ＨＦ（１．２３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２．１６ｇ、９．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３お
よびＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有
機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ム（ＤＣＭ／アセトン＝１００／２）により精製して、２７−７（４．４ｇ、７９．８％
）を白色固体として得た。
【０５６１】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２７−７（５．３６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭ
ＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（３．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を
０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および
ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１
）により精製して、２７−８（５．６ｇ、８１．３％）を白色固体として得た。
【０５６２】
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２７−８（５．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＯＢｚ（７．６４ｇ、５３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１４ｇ、６８ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水
およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝
５／１）により精製して、２７−９（３．９ｇ、７８．５％）を白色固体として得た。
【０５６３】
ＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ、６０ｍＬ）中の化合物２７−９を、室温で１８時間撹拌した
。混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）
により精製して、２７−１０（５００ｍｇ、７４．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ：ｍ／ｚ６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
無水ピリジン（４ｍＬ）中の２７−１０（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、
イミダゾール（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１０８ｍｇ、０．７２
ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加し、室温で１５時間撹拌した。反応物を無水ＥｔＯＨ（０
．５ｍＬ）でクエンチした。溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥＡ（１５０ｍＬ）
に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中１
０〜３０％ＥＡ）により精製して、２７−１１（３３８ｍｇ、８１．８％）を白色固体と
して得た。
【０５６５】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２７−１１（３２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ａｇ
ＮＯ３（２２６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５９ｍＬ、４．８４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。
混合物をＮ２下室温で終夜撹拌し、完了までＴＬＣによりモニターした。混合物を予め充
填されたセライトフィルターに通して濾過し、濾液を水、５０％クエン酸水溶液およびブ
ラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮
した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥＡ、０％から３０％）により精製して、
２７−１２（３３７ｍｇ）を得た。
【０５６６】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２７−１２（３３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ
ＢＡＦの１．０Ｍ溶液（０．６６ＭＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。反
応物をゆっくりと室温に加温し、１時間撹拌した。混合物をシリカゲルでクエンチし、濾
過した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥＡ、
０％から５０％）により精製して、２７−１３（１８８ｍｇ）を得た。
【０５６７】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の２７−１３（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１３２μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷／水
浴）で添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリ
デートの溶液（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）を添加した。
溶液を室温で２．５時間撹拌し、混合物をＥＡで希釈し、続いて水（１５ｍＬ）を添加し
た。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、
無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、
０から４０％のＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、２７−１４（７５．８
ｍｇ）を得、２７−１５（１０８ｍｇ）をより遅く溶出する異性体として得た。
【０５６８】
化合物２７−１４（７６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）
に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４７μＬ）を０から５℃（氷／水浴）で添加した
。混合物を室温で４０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温
で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し
、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して
、化合物２７（２６．６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３．３［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０５６９】
化合物２７−１５（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ
）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６７μＬ）を０から５℃（氷／水浴）で添加し
た。混合物を室温で６０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室
温で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解
し、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥し
て、化合物２８（４０．３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０５７０】
化合物３０および３１
【０５７１】
【化１４７−１】
2017519784.tif 000181
【０５７２】
【化１４７−２】
2017519784.tif 000182
【０５７３】
ＤＣＥ（３００ｍＬ）中の予めシリル化した６−Ｃｌ−グアニン（ＨＭＤＳおよび（Ｎ
Ｈ４）２ＳＯ４を使用）（２５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、３０−１（５０ｇ
、１００ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３３．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
た。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をＥＡに再溶解し
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）上で精製して
、純粋な３０−２（４５ｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０５７４】
ＥｔＯＨ（７３ｍＬ）中の３０−２（４５ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮ
ａ（ＥｔＯＨ中１Ｎ、３６０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次い
で、混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０
／１）により精製して、純粋な３０−３（１９ｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０５７５】
ピリジン（１２０ｍＬ）中の３０−３（１９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＩＰ
ＤＳＣｌ２（１９．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で１６時
間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をＥＡに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で
洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲル
カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、純粋な３０−４（２２ｇ、６５
％）を白色固体として得た。
【０５７６】
ＤＭＦ／ピリジン（５／１、１００ｍＬ）中の３０−４（２２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１２．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を
室温で１時間撹拌し、次いで塩化イソブチリル（５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。
混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮＨ４ＯＨによりクエンチした。混合物を低圧で濃
縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄
し、次いで有機層を乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ＝５０／１）により精製して、純粋な３０−５（１５ｇ、６０％）を白色固体とし
て得た。
【０５７７】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３０−５（１５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＤＣ（
１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（９．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し
た。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチ
し、次いでＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残
留物を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＴＭＳＣＣＨ（
１２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、４４ｍＬ）を−７８℃で
添加した。混合物を−７８℃で１５分間、０℃で１５分間撹拌した。混合物を−７８℃に
てＴＨＦ中の粗ケトンの溶液で処理し、−３０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４
Ｃｌ水溶液によりクエンチし、次いでＥＡにより抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１
）により精製して、純粋な３０−６（３．１ｇ、１８％）を白色固体として得た。
【０５７８】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の３０−６（７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｇ
、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した
。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチ
し、次いでＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水物で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留
物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、純粋な３０−７（３．
１ｇ、１８％）を白色固体として得た。
【０５７９】
飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物３０−７（４．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ
）を、室温で１６時間撹拌し、低圧で濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）に再
溶解し、Ｎ２下、ＡｇＮＯ３（２７．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、コリジン（２２ｍＬ）お
よびＭＭＴｒＣｌ（２３．０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。混合物を室温
で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗
浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、純粋な中間体を得た。中間体を
、ＴＢＡＦ／ＴＨＦの溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し
、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）に
より精製して、純粋な３０−８（３．０ｇ、８６％）を白色固体として得た。
【０５８０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３０−８（３．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾー
ル（８４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＩ２（２
．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物
を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によりクエンチし、次いでＥＡで抽出した。合わせた有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／Ｅ
Ａ＝２／１）により精製して、粗製の３０−９（４．２ｇ、＞１００％、ＴＰＰＯを含有
）を白色固体として得た。
【０５８１】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗製の３０−９の溶液に、ＤＢＵ（２．７ｇ、１８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、８０℃に加熱した。混合物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした
。混合物を水によりクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）に
より精製して、３０−１０（２．０ｇ、６９％）を白色固体として得た。
【０５８２】
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３０−１０（２．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
に、ＮＩＳ（７７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３・３ＨＦ（５３６ｇ、３．３
ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェック
した。完了後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし
、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から３／１）により
精製して、３０−１１（２．１ｇ、８４．０％）を白色固体として得た。
【０５８３】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗製の３０−１１（２．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＤＭＡＰ（４９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（５８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１から３／１）により精
製して、３０−１２（２．０ｇ、８３．４％）を白色固体として得た。
【０５８４】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３０−１２（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＯＢｚ（３．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（５．１１ｇ、２３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応物を水によりクエンチ
し、混合物をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。
残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１から３／１）により精製して、３０−１
３（８３０ｍｇ、４２．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８３６．１
１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
無水ｎ−ブチルアミン（４ｍＬ）中の３０−１３（８３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶
液を、Ｎ２雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。溶媒を真
空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０％から１０％）によ
り精製して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムを使用して再精製して、３０−１
４を薄桃色固体（５６３ｍｇ）として得た。
【０５８６】
無水ピリジン（５ｍＬ）中の３０−１４（５６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、
イミダゾール（７８．６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２０２ｍｇ、１．
３４ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を無
水ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を減圧下で濃縮乾固し、トル
エンと３回共蒸発させた。残留物をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３
およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で
蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０％ＥＡ）により精製して、
３０−１５（３０３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５８７】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３０−１５（３０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３
（２０８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５５ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（３７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を
Ｎ２下室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を予め充填されたセライト
フィルターに通して濾過し、濾液を水および５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄
した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮した。残留物
をシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥＡ、０％から３０％）により精製して、３０−１６（
３７４ｍｇ、９０％）を得た。
【０５８８】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３０−１６（３７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ
ＢＡＦの１．０Ｍ溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混
合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルでクエンチし、濾過した。溶媒を蒸発
させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥＡ、０％から５０％）に
より精製して、３０−１７（２６５ｍｇ）を得た。
【０５８９】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の３０−１７（１８７．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１３６μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０〜５℃（
氷／水浴）で添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロ
クロリデートの溶液（２１４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）
を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、続いて水（１５ｍＬ）を
添加した。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分
離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、こ
れを、０から４０％のＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、３０−１８の（
単一異性体）（１０８ｍｇ）を得た。後半の画分を溶出して、３０−１９の（単一異性体
）（１２０ｍｇ）をガラス状固体として得た。
【０５９０】
化合物３０−１８（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ
）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６７μＬ）を０から５℃（氷／水浴）で添加し
た。混合物を室温で４０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室
温で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解
し、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結
乾燥して、化合物３０（２６．６ｍｇ）を白色泡状物として得た。1H NMR (CD3OD-d4, 40
0 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.62
(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 25.2 Hz, 1H), 4.75-4.42 (m, 6H), 3.92 (t, J 
= 8.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.76-1.51 (m, 5H), 1.45-1.25 (m, 12H);3
1P NMR (CD3OD-d4) δ 4.04 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
３０−１９を使用し、化合物３０について記載した手順に従って、化合物３１（４４．
４ｍｇ、単一異性体）を得た。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), ), 7.32 
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d
, J = 16.0 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.2
4 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.75-1.5 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4) 
δ -122.95 (s), -155.84-155.99 (m); 31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.94 (s);ＥＳＩ−ＬＣ
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０５９２】
化合物３２
【０５９３】
【化１４８】
2017519784.tif 000183
【０５９４】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシプロパンニトリル（２７ｇ、０．１５ｍｏｌ
）の溶液に、ＮａＨ（８．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時
間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１０−３（２７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を、
０℃にてこの混合物で処理した。合わせた混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＨ２
Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２−１（９．３８ｇ、５５％
）を得た。
【０５９５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびアセトン（８ｍＬ）中の３２−１（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）
およびＴｓＯＨ（１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１
．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃に３時間加熱した。反応
物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精
製して、３２−２（５２０ｍｇ、８７％）を得た。
【０５９６】
ピリジン（１００ｍＬ）中の３２−２（１０．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＴＢＳＣｌ（５３．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５時間撹拌し
た。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を水およびブ
ラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。粗生成物を
トルエンと３回共蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の無水粗生成物（２．０ｇ、４．４
３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（２．２４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、２，４，６−
トリメチルピリジン（１．０７ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１．５ｇ、８
．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を０
．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、低圧で濃縮して、粗黄色固体を得た。粗黄色固体（７．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ
ＯＨ（５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｆ（７．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を
５０℃に８時間加熱した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精
製して、３２−３（４．８ｇ、８０％）を得た。
【０５９７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３２−３（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ・
Ｐｙ（４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）およびＤＣＣ（１９
１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６時間撹拌し、低圧で濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。１，４−ジオキサン（２ｍ
Ｌ）中の生成物（０．２ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（０．２ｍＬ）の溶液
に、ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、２Ｍ）を室温で添加した。混合物を５時間撹拌した。次いで
、混合物をＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。混合
物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３２−４（１２５ｍ
ｇ、６０％）を得た。
【０５９８】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３２−４（４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１
０ｍＬ）およびＢｚＣｌ（９２０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合
物をゆっくりと室温まで加温した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物をＨ２Ｏ
（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより
精製して、３２−５（３．２５ｇ、７０％）を得た。
【０５９９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３２−５（５．７５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒ
Ｃｌ（３．５８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−ピリジン（１．８７
ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（２．６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、
３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相をブ
ラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムにより精製して、３２−６（６．２５ｇ、８０％）を得た。
【０６００】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３２−６（４．３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯ
Ｍｅ（０．８２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。混合物を低圧
で濃縮した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３
２−７（２．８９ｇ、７５％）を得た。
【０６０１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３２−７（０．５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．
４７８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（０．２０１ｇ、
０．７１３ｍｍｏｌ）の溶液を−３５℃でゆっくりと添加した。混合物をゆっくりと−５
℃まで加温した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で
クエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、生成
物を得た。生成物の溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（２５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、混合物を室
温で５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物を低圧で濃縮し、残留
物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３２−８（２２１ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ９１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
化合物３２−８（２．１４ｇ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、これは終夜
室温であった。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をメタノールから２回結晶化させた。結晶を
、ＴＨＦおよび３６％ＨＣｌの４：１  ｖ／ｖの混合物に溶解し、終夜放置した。溶媒を
蒸発させ、ヌクレオシドをＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅ
ｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより単離した。０．１％ＨＣＯＯＨを含む０か
ら６０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。化合物３２を得た（３７０ｍｇ、４
８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ−１］。
【実施例２５】
【０６０３】
化合物１７
【０６０４】
【化１４９】
2017519784.tif 000184
【０６０５】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の１７−１（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
で３時間保持した。混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗残留物を、ＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、１
７−２（８ｍｇ、５４％）を得た。
【０６０６】
アセトニトリル（０．４ｍＬ）中の１７−２（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を
、ＮＭＩ（１５ｍＬ、８当量）およびホスホロクロリデート試薬とともに室温で終夜撹拌
した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有
機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル
（１０ｇカラム）上で精製して、化合物１７（９ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６８３［Ｍ＋１］。
【実施例２６】
【０６０７】
化合物３５
【０６０８】
【化１５０】
2017519784.tif 000185
【０６０９】
無水ピリジン（５０ｍＬ）中の３２−２（５．０ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ＴＢＳＣｌ（３．３３ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を
室温で１２時間撹拌し、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、３５−１（５．６９ｇ、８５．１％）を得た。
【０６１０】
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡ
Ｄ（２．１５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（０．４９ｇ、１０．６ｍｍｏ
ｌ）を室温で添加した。３０分間撹拌した後、ジオキサン（１０ｍＬ）中の３５−１（２
．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完了し
た後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。溶液をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、３５−２（２ｇ、７８．
４％）を白色固体として得た。
【０６１１】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の３５−２（８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ
ＮＯ３（５．６７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、コリジン（４．０３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）
およびＭＭＴｒＣｌ（７．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で少量ずつ添加した。混合
物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。完了後、混合物を濾過した
。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３５−３（１
０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０６１２】
メタノール（１００ｍＬ）中の３５−３（１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ
４Ｆ（１０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流した。混合物を低圧で濃縮した
。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ中５０％ＰＥ）により精製して、３５−
４を白色固体（５ｇ、５９％）として得た。
【０６１３】
無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の３５−４（４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３
．６５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ・Ｐｙ（１．２１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ
）をＮ２下室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で
クエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。濾過した後、フィルターを飽和ＮａＨＣＯ
３溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃
縮した。残留物（４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）および３７％ホル
ムアルデヒド（４ｍＬ）に溶解し、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）を室温で添加し
た。混合物を３０℃で終夜撹拌した。ＮａＢＨ４（０．７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を５℃
で少量ずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物
をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮
した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、３５−５（２．５
ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０６１４】
ピリジン（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３５−５（２．２９ｇ、３．４３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（０．５３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室
温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精
製して、３５−６（１．６２ｍｇ、６２％）を得た。
【０６１５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３５−６（１．６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＡｇＮＯ３（７１４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、コリジン（５０８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）
およびＭＭＴｒＣｌ（９７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で少量ずつ添加した。
混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。濾過した後、フィルタ
ーを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３５−７
（２ｇ、９１．３％）を白色固体として得た。
【０６１６】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３５−７（２．１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（
２２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。すべての出発物質が消失し
たことがＴＬＣにより示された後、反応物をドライアイスでクエンチし、低圧で蒸発させ
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５−８（１．３ｇ
、６９％）を白色固体として得た。
【０６１７】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の３５−８（１．３ｇ、１．３８
ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（５８５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下添加
した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水および
ブラインで連続的に洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残
留物（１．４８ｇ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温にてＴＢＡＦ（３ｍＬ、Ｔ
ＨＦ中１Ｍ）で処理した。混合物を終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でク
エンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、
３５−９（１．２５ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ９４
２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
化合物３５−９（０．５５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を氷冷８０％ＴＦＡ水溶液（５ｍＬ
）中に添加し、５℃で終夜保持した。混合物を減圧下５℃で濃縮した。濃厚な油状残留物
をトルエンと数回共蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１５％勾配）を用いるシリ
カゲル（１０ｇカラム）上で精製して、化合物３５（７５ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋１］。
【実施例２７】
【０６１９】
化合物３６
【０６２０】
【化１５１】
2017519784.tif 000186
【０６２１】
化合物３６（８ｍｇ、１０％）は、化合物７と同じ方法で、ホスホロクロリデート試薬
（０．１４ｇ）およびＮＭＩ（０．１７ｍＬ）とともにアセトニトリル（１．５ｍＬ）中
の化合物１５（４８ｍｇ）から調製した。精製は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜１００％Ｂ、
Ａ：水中５０ｍＭ  ＴＥＡＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ中５０ｍＭ  ＴＥＡＡ）により行った。ＭＳ
：ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ−１］。
【実施例２８】
【０６２２】
化合物３８
【０６２３】
【化１５２】
2017519784.tif 000187
【０６２４】
アセトン（２００ｍＬ）中の３８−１（１７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）および２，２−ジ
メトキシプロパン（３４．２７ｇ、３２９．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（１１．８９ｇ、６２．６ｍｍｏｌ、０．９５当量）を添加した。
混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物
を濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮して、３８−２（１９ｇ、９７％
）を得た。
【０６２５】
無水ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の３８−２（６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢ
Ｘ（７．０５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）を室温で添加した。混合物を１時間
還流させ、０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の３８−３（６ｇ、
１００％）を黄色固体として得た。
【０６２６】
化合物３８−３（６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解
した。３７％ＨＣＨＯ（６ｍＬ、６９ｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、
２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＡｃＯＨ
でｐＨ＝７に中和した。混合物を１０℃にてＮａＢＨ４（１．５３ｇ、４０．２ｍｍｏｌ
、２当量）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で
クエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾
固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）上で精製して、３８−
４（３．５ｇ、５３％）を白色固体として得た。
【０６２７】
無水ピリジン（６０ｍＬ）中の３８−４（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無
水ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）を−３０
℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をＭｅＯＨで処理し、低圧で濃縮
乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５〜２％ＭｅＯＨ）により
精製して、３８−５（３ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０６２８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３８−５（２．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ
ＮＯ３（０．８１６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、イミダゾール（０．５４ｇ、８
ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）
をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去
し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗
製の３８−６（３．４ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０６２９】
化合物３８−６（４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５０ｍＬ）に溶解
した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をＭｅＯＨで処理し、濃縮乾固した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、３８−７（
１．２ｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０６３０】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３８−７（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マ
ーチンペルヨージナン試薬（１．１２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気
下０℃で添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を４％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の添
加によりクエンチし、４％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物をさ
らに１５分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３８−
８（０．７ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０６３１】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２．９５ｇ、
８．５１ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、３
．８当量）を窒素雰囲気下−７０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。無
水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３８−８（１．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気
下０℃で滴下添加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし
、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３
８−９（０．９ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０６３２】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３８−９（０．８５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ
−ＢｕＬｉ（５．７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素雰囲気下−７０℃で添加
した。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３８−１０（
０．４ｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０６３３】
無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３８−１０（０．４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＴＰＳＣｌ（０．４３３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（０．１７４ｇ
、１．４３ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を
室温で３時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合
物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、０．１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、３８−１１（０．２ｇ
、５０％）を黄色固体として得た。
【０６３４】
化合物３８−１１（１．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４０ｍＬ
）に溶解した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固した。粗製物をシリカゲルカラ
ム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、化合物３８（１８０ｍｇ、３５％）を白色固
体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２９】
【０６３５】
化合物３９
【０６３６】
【化１５３】
2017519784.tif 000188
【０６３７】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のシクロペンタノン（６．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ
ｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびトリメトキシメタン（８ｍＬ）を
室温で添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＯＭｅでクエンチし、混合
物をヘキサン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗製の１，１−ジ
メトキシシクロペンタン（９．２ｇ）を得、これを１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）
に溶解した。上記溶液に、３８−１（５．０ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・
Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌
した。反応物をＴＥＡでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣ
Ｍ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、３９−１（４．７７ｇ、７６％）を白色固体として得
た。
【０６３８】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３９−１（４．７７ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＭＰ（６．５６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で１０時間撹拌
し、濃縮乾固した。残留物をＰＥ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、固
体を沈殿させた。濾過した後、濾液を濃縮して、粗製の３９−２（４．７８ｇ、１００％
）を泡状物として得た。
【０６３９】
粗製の３９−２（４．７７ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（５０
ｍＬ）に再溶解した。溶液に、ＣＨ２Ｏ水溶液（３７％、３．６ｍＬ）およびＮａＯＨ水
溶液（２Ｍ、１１．３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合
物を０℃にてＮａＢＨ４（１．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。
反応物を水でクエンチし、混合物をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中４０％ＥＡ）上で精製して、３９
−３（２．６ｇ、４９．９％）を白色固体として得た。
【０６４０】
ピリジン（５．６ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３９−３（５．
０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を−
３５℃で滴下添加した。混合物をゆっくりと０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を０
．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して
、３９−４（４．５ｇ、５２％）を得た。
【０６４１】
３９−４（４．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に０℃で溶解した
。溶液をＮａＨ（鉱油中６０％、０．３２ｇ、８ｍｍｏｌ、１．１当量）で少量ずつ処理
し、混合物を室温で８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で
抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、
次のステップに直接使用する粗生成物を得た。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の粗生成物（２．
０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反
応を終夜進行させた。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、約２当量）を添加し、混合物を１時間撹拌
した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥＡとの間で分配した。有機層を減圧下で濃縮し、
粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、３９−６（０．６ｇ、４
６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６４２】
化合物３９−６（３．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発させ
た。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３９−６（３．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９８
ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ２Ｏ（１
．８２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。反応物を１．０Ｍ  Ｈ
Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を高真空ポンプで乾燥させて、粗製の３
９−７（３．３ｇ、８０．９％）を得た。
【０６４３】
無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３９−７（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＰＳＣｌ（５０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ
）およびＤＭＡＰ（２０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹
拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。アンモニウム溶液（３．０ｍＬ）を室温
で添加し、溶液を２時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽
出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、３９−８（２５０ｍｇ、６３％）を得た。
【０６４４】
８０％ギ酸（３ｍＬ）中の化合物３９−８（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、室温
で３時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。混合物を低圧で濃縮した。粗
製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９−９（１３０ｍｇ、６６％）を得
た。
【０６４５】
化合物３９−９（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０ｍＬ）に
溶解し、溶液を６時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、
溶液を凍結乾燥して、化合物３９（１１８ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ
３２８．３［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋。
【実施例３０】
【０６４６】
化合物４０
【０６４７】
【化１５４】
2017519784.tif 000189
【０６４８】
化合物４０−１（３．０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発させ
た。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４０−１（３．０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０
３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ２Ｏ（
２．０１ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。溶液を１．０Ｍ  Ｈ
Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を高真空ポンプで乾燥させて、粗製の４
０−２（３．３ｇ、８５％）を得た。
【０６４９】
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４０−２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＰＳＣｌ（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（１０６．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間
撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。アンモニウム溶液（１．３３ｍＬ）を
室温で添加し、２時間撹拌放置した。混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで
抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、４０−３（１５０ｍｇ、７５％）を得た。
【０６５０】
８０％ギ酸（２ｍＬ）中の化合物４０−３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、室温
で３時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０−４（５０ｍｇ、５８％）を得た。
【０６５１】
化合物４０−４（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０ｍＬ）に
溶解し、得られた溶液を６時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで
洗浄し、溶液を凍結乾燥して、化合物４０（１０５ｍｇ、５３．８％）を得た。ＥＳＩ−
ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３１】
【０６５２】
化合物４１
【０６５３】
【化１５５】
2017519784.tif 000190
【０６５４】
化合物４１−１（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発させ
た。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４１−１（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０
８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ２Ｏ（
２．０１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を３時間撹拌した。反応物を１
．０Ｍ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を高真空ポンプで乾燥さ
せて、粗製の４１−２（３．５ｇ、８５％）を固体として得た。
【０６５５】
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４１−２（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＰＳＣｌ（２６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（１０６．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時
間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。アンモニウム溶液（１．３３ｍＬ）
を室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｄ
ＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。粗生成
物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１−３（１５０ｍｇ、７５％）を得た
。
【０６５６】
８０％ギ酸（２ｍＬ）中の化合物４１−３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、室温
で３時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。混合物を低圧で濃縮した。粗
生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１−４（５０ｍｇ、５８％）を得
た。
【０６５７】
化合物４１−４（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０ｍＬ）に
溶解し、溶液を６時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、
溶液を凍結乾燥して、化合物４１（１０５ｍｇ、５３．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ
／ｚ６７５．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３２】
【０６５８】
化合物４２
【０６５９】
【化１５６】
2017519784.tif 000191
【０６６０】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の４２−１（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＭＡＰ（３１５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）
およびＴＰＳＣｌ（７８２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で３時
間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＨ３の溶液を添加し、１時間撹拌した。反応物を飽
和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、低圧で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２−２（
３７０ｍｇ、６２％）を白色泡状固体として得た。
【０６６１】
メタノール性アンモニウム中の化合物４２−２（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、
室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固して、化合物４２（２００ｍｇ、９１％）を白色
固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３３】
【０６６２】
化合物４３
【０６６３】
【化１５７】
2017519784.tif 000192
【０６６４】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
）ホスフェート（０．６ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＣ）ホスフェート（０．２ｇ）およびＥｔ
３Ｎ（８３μＬ）から調製）の溶液に、４３−１（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を蒸発させ、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした
。残留物を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍ
Ｌ；１０当量）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．２５ｇ；５当量）および３−ニトロ−１，２
，４−トリアゾール（０．１１ｇ；５当量）を添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し
、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリ
カ（１０ｇカラム）上で精製して、５０ｍｇ（３７％）の４３−２を得た。
【０６６５】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の４３−２（４０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、４５
℃で８時間加熱した。混合物を蒸発させ、トルエンと共蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合物４３（３５
ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ＋１］。
【実施例３４】
【０６６６】
化合物４４
【０６６７】
【化１５８】
2017519784.tif 000193
【０６６８】
化合物４４−２は、４３−２の調製のための手順と同様の手順に従って、４０−１から
調製した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３５〜１００％勾配）を用いるシリカ（１
０ｇカラム）上で精製して、４４−２（０．４５ｇ、７５％）を得た。
【０６６９】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（１５ｍＬ）中の４４−２（０．４０ｇ；０．６ｍｍｏｌ）の
溶液を、４５℃で８時間加熱した。混合物を蒸発させ、トルエンと共蒸発させ、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合
物４４（０．２７ｇ、７５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋１］。
【実施例３５】
【０６７０】
化合物４５
【０６７１】
【化１５９】
2017519784.tif 000194
【０６７２】
ＣＨ３ＣＮ／ピリジン（１５ｍＬ／２０ｍＬ）中の４５−１（３．０ｇ、４．７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（０．６７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。
混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣ
Ｍで抽出した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した
。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％から５０％）上で精製して、４５−２（
２．６ｇ、７２％）を固体として得た。
【０６７３】
ピリジン（８ｍＬ）中の４５−２（１．０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒ
Ｃｌ（０．６４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０〜３５℃で終夜撹拌した
。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターした。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、低
圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、４５−３（１．５ｇ）を得、
これをさらに精製することなく使用した。
【０６７４】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１、１０ｍＬ）中の４５−３（１．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．１１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で３時間撹拌し
た。反応をＴＬＣによりモニターした。反応物をドライアイスでクエンチし、低圧で濃縮
乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％
から５０％）上で精製して、４５−４（１．０ｇ、７９％）を得た。
【０６７５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４５−４（９５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン
（２４１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（３４４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を
０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣおよ
びＬＣＭＳにより判定された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３
×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗製
の４５−５（１．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく使用
した。
【０６７６】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４５−５（１．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ
（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、３０〜４０℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％から５０
％）により精製して、４５−６（０．６２ｇ、６５％）を得た。
【０６７７】
ＴＦＡ（９０％、５ｍＬ）中の４５−６（０．５５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を
、５０〜６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで処理し、低圧で濃縮した。残留
物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４５（６０ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３６】
【０６７８】
化合物４６
【０６７９】
【化１６０】
2017519784.tif 000195
【０６８０】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
）ホスフェート（０．３３ｍｍｏｌ、１１０ｍｇのビス（ＰＯＣ）ホスフェートおよび４
６μＬのＥｔ３Ｎから調製）の溶液に、４６−１（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を蒸発させ、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にし
た。残留物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエ
チルアミン（０．１９ｍＬ、１０当量）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．１４ｇ、５当量）お
よび３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６３ｍｇ、５当量）を添加した。混合物を
０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブ
ラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ
溶媒系（２〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４６−２（１
３ｍｇ、１０％）および４６−３（９５ｍｇ、５８％）を得た。
【０６８１】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（３ｍＬ）中の４６−２および４６−３（それぞれ１３ｍｇお
よび９５ｍｇ）の溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで蒸発させ、トルエンと共蒸発させ
た。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラ
ム）上で精製して、化合物４６を（４２ｍｇ、９４％）の収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６
２８［Ｍ＋１］。
【実施例３７】
【０６８２】
化合物４７
【０６８３】
【化１６１】
2017519784.tif 000196
【０６８４】
化合物４７−１（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＯＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２
Ｏ（４／２／１）の混合物（７ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶液
を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４７（３８ｍｇ、３１％）
を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９６．９［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋。
【実施例３８】
【０６８５】
化合物４８
【０６８６】
【化１６２】
2017519784.tif 000197
【０６８７】
無水ピリジン（２４０ｍＬ）中の４８−１（３０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ＴＩＰＤＳＣｌ（５４．９８ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合
物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、低圧で濃縮乾固した。残留物を
ＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧
で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、４８−２（
５８ｇ、９９％）を得た。
【０６８８】
０℃の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４８−２（２０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、ＤＨＰ（３３．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６．８４ｇ、６０ｍｍｏｌ
）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液の添加
によりｐＨ＝８に調整した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭ（１００
ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留
物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、４８−３（１６ｇ、６８％）
を得た。
【０６８９】
無水ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４８−３（４１ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４
Ｆ（５１．８８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、次いで真空
中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、４
８−４（２３．１ｇ、９６％）を得た。
【０６９０】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の４８−４（２３．１ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、イミダゾール（６．８９ｇ、１０１．３２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１０．
９２ｇ、７４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌
した。溶液を水でクエンチし、濃縮乾固した。残留物をＥＡで希釈し、水およびブライン
で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラム上で精製して、４８−５（２３ｇ、７４％）を得た。
【０６９１】
無水ＭｅＣＮ（５６０ｍＬ）中の４８−５（２７．５６ｇ、６０．４４ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＤＭＡＰ（１８．４３ｇ、１５１．１ｍｏｌ）およびＰｈＯＣＳＣｌ（１４．５５
ｇ、８４．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、反応物
を水でクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
低圧で濃縮した。残留物を、ＰＥ中３０％ＥＡで溶出するシリカゲルカラム上で精製して
、４８−６（２３ｇ、６４％）を得た。
【０６９２】
無水トルエン（７００ｍＬ）中の４８−６（１４．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に
、トルエン（１０ｍＬ）中のＡＩＢＮ（１．２１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＢｕ３Ｓｎ
Ｈ（１０．７３ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を溶液中に３０分間バブリン
グした。混合物を１３５℃に２時間加温した。飽和ＣｓＦ水溶液を添加し、混合物を１時
間撹拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および
ブラインで連続的に洗浄した。有機層を低圧で除去した。残留物をシリカゲルカラム（Ｐ
Ｅ中３０％ＥＡ）上で精製して、４８−７（１０．５ｇ、９７％）を得た。
【０６９３】
無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４８−７（２１ｇ、４７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＨ４Ｆ（３５．３２ｇ、９５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、真空
中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）上で精製して、４
８−８（１４ｇ、９０％）を得た。
【０６９４】
ＴＦＡ・Ｐｙ（２．３７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の
４８−８（４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７．５８ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ
）の混合物にＮ２雰囲気下室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。３７％ホル
ムアルデヒド（１０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌し、続いて２
Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０℃で終夜撹拌し、Ａ
ｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。ＮａＢＨ４（１．８７ｇ、４９．０８ｍｍｏｌ）を５℃で
少量ずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−９（２ｇ、４６％）を白色
固体として得た。
【０６９５】
無水ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の４８−９（２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ
（２ｍＬ）の溶液中のピリジン（１０ｍＬ）およびＢｚＣｌ（０．７９ｇ、５．６２ｍｍ
ｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし
、低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗
浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラム（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−１０（１．６ｇ、６２％）を得た。
【０６９６】
無水ピリジン（１６ｍＬ）中の４８−１０（１．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＭＭＴｒＣｌ（１．６１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を室温
で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ
）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
低圧で濃縮して、粗製の４８−１１（２．５５ｇ、１００％）を得、これをさらに精製す
ることなく使用した。
【０６９７】
無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４８−１１（２．５５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮａＯＣＨ３（０．２８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間
撹拌し、ドライアイスを使用することによりｐＨ＝７にバブリングし、濃縮乾固した。残
留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−１２（０．９３
ｇ、４２％）を得た。
【０６９８】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４８−１２（０．９３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、
ピリジン（１．１７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中
のＴｆ２Ｏ（０．６３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−３０℃〜０℃
で２０分間、０℃で１０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×
１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗製
の４８−１３（１．１３ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０６９９】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４８−１３（１．１３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＢＡＦ（３．８６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し
た。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（Ｄ
ＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、４７−１（０．４２ｇ、４５％）を得た。
【０７００】
無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４７−１（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＰＳＣｌ（４８．０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９．３６ｍｇ、０．１
６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹
拌した。２８％アンモニア水溶液（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混
合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続
的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−１４（４０ｍｇ、８０％）を
得た。
【０７０１】
化合物４８−１４（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（６ｍＬ）に
溶解し、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬ
Ｃにより精製して、化合物４８（４３ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ２７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、５４７．１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３９】
【０７０２】
化合物４９
【０７０３】
【化１６３】
2017519784.tif 000198
【０７０４】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の４９−１（２０．０ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液に
、イミダゾール（１９．１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４２．１ｇ、２８１
ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。溶液を２５℃で１５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾
固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで濾過した。濾液を濃縮乾固して、ＴＢＳ保
護誘導体（３６．４ｇ、９９％）を得た。ＴＢＳ保護誘導体（３６．５ｇ、７１．１ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、次いでＡｃＯＨ（３
００ｍＬ）を添加した。溶液を８０℃で１３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次い
で減圧下で濃縮乾固して、４９−２（３１．２ｇ、６１％）を白色固体として得た。
【０７０５】
無水ピリジン（３００ｍＬ）中の４９−２（３１．２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ａｃ２Ｏ（１１．９ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１８時間
撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（７２．３ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（３９．
９ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で１５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加
して反応物をクエンチし、溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、
水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、
残留物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精
製して、ＭＭＴｒ保護アミン誘導体（３５．２ｇ、６３％）を得た。ＭＭＴｒ保護アミン
誘導体（３５．２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した
。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ
：ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）により精製して、４９−３を黄色固体（２８．６
ｇ、８７％）として得た。
【０７０６】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４９−３（１２．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、
デス−マーチンペルヨージナン（１１．３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混
合物を０℃で２時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮ
ａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。有機層をブライン（２×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、アルデヒド（１２．６ｇ）を得、これを次のステッ
プにおいて直接使用した。１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中のアルデヒド（１２．６
ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ（１１．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およ
び２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１３．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で
終夜撹拌した。ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１０．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）
を添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次
いでＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、４９−４（７．
５ｇ、５９％）を黄色固体として得た。
【０７０７】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４９−４（３．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（
１０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を
２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）によ
り精製して、ＭＭＴｒ保護誘導体（３．６ｇ、６６％）を黄色固体として得た。無水ピリ
ジン（３０ｍＬ）中のＭＭＴｒ保護誘導体（３．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢ
ＤＰＳＣｌ（２．９６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１．８４ｇ、１０．８
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した
。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０
：１）により精製して、ＴＢＤＰＳ保護誘導体（３．８ｇ、８５．１％）を固体として得
た。無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＢＤＰＳ保護誘導体（３．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の
溶液に、無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１．８ｍＬ）を添加した。混
合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３．６ｍＬ）を−７８℃で添加
した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエン
チし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、４９
−５（２．２ｇ、８０％）を得た。
【０７０８】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４９−５（８００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
、ピリジン（３３６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（３６０ｍｇ、１．２８ｍ
ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を氷水によりク
エンチし、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製のビス（トリフレート）誘導体
を得た。無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のビス（トリフレート）誘導体（７９０ｍｇ、０．７
３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＣｌ（３０２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０
℃に加熱し、終夜撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。溶液をブラインで
洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残留物をシリ
カゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）上で精製して、４９−６（４３０ｍｇ、
６１％）を得た。
【０７０９】
ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）中の４９−６（４７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、ＮＨ４Ｆ（
８．１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を終夜加熱還流した。混合物を濾過し、濾
液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製
して、ジオール（２５０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ギ酸（５ｍＬ）中のジオ
ール（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２５℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮乾固し、
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の残留物を７０℃で終夜撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳおよび
ＨＰＬＣにより判定された。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物４
９（５８ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.73 (
br, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.58 (br, 2H), 6.08 (q, J = 4.8, 9.2 Hz, 2H), 5.64 (dt, J
= 5.6, 52.8 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.64 (q, 2H
).ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋、６６６．６［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４０】
【０７１０】
化合物５０
【０７１１】
【化１６４】
2017519784.tif 000199
【０７１２】
化合物５０−１（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および６−クロロプリン（３．０ｇ、１
７．７ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共蒸発させた。無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５
０−１および６−クロロプリンの撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を０
℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５ｇ、６７．６ｍｍｏ
ｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を、０℃で１５分間、透明溶液が形成されるまで撹拌
した。混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混
合物を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およ
びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物
をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、６％から５０％）上で精製して、５０−２（２．５ｇ
、４６．３％）を白色泡状物として得た。
【０７１３】
化合物５０−２（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ内４０〜６０℃にて
１２時間、ＭｅＯＨ中ＮＨ３（８Ｎ、２０ｍＬ）で処理した。混合物を低圧で蒸発させ、
残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ中ＭｅＯＨ、０から１０％）上で精製して、５０−３（
１．０ｇ、７１％）を白色泡状物として得た。
【０７１４】
アセトン／ＤＭＦ（４／１、４０ｍＬ）中の５０−３（４．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）および２，２−ジメトキシ
プロパン（３０ｇ、０．２９６ｍｏｌ）を添加し、混合物を６０〜７０℃で１２時間撹拌
した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、５０％から１０
０％）上で精製して、５０−４（５．０ｇ、８３％）を得た。
【０７１５】
ピリジン（５０ｍＬ）中の５０−４（１０．５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢ
ＳＣｌ（５．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶
媒を低圧で除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製
して、５０−５（８．４ｇ、６０％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０７１６】
化合物５０−５（８．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をピリジンと共蒸発させた。ピリジン
（３５ｍＬ）中の５０−５（８．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭＭＴｒＣｌ
（８．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下３０〜４０℃で１２時間撹
拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、１０％から２０％）上で精製して、５０−６（１０．８ｇ
、８０％）を固体として得た。
【０７１７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５０−６（１１．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢ
ＡＦ（４．６２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４時間撹拌した。溶媒
を低圧で蒸発させ、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中Ｅ
Ａ、５０％から１００％）上で精製して、５０−７（８．８ｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ
−ＭＳ：ｍ／ｚ６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の５０−７（４．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ
（４．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、ＴＦＡ・Ｐｙ（１．４８ｇ
、７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をゆっくりと室温に加温し、４時間撹拌
した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラム上で精製して、５０−８（４．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を得、これをさらに
精製することなく使用した。
【０７１９】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の５０−８の溶液に、水（２０ｍＬ）、ＨＣＨＯ（３７％、
７ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、１５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。混
合物をＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、３０分間撹拌し
た。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）溶液のゆっくりとした添加によりｐＨ＝７〜８に調整し、
ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、４５−１（３．０ｇ、６５
％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
無水ピリジン（３０ｍＬ）中の４５−１（１．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ
ＭＴｒＣｌ（３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を室温で終夜
撹拌した。溶液をＭｅＯＨでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、５０−９（３ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０７２１】
ピリジン（１０ｍＬ）中の５０−９（１．１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダ
ゾール（０．２４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．３５ｇ、２．３５ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物を
ＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、５０−
１０（０．８３ｇ、６７％）を得た。
【０７２２】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の５０−１０（１．１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｌ２
ＣＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を−７０℃で添加し、１時間撹拌した。溶液を−７０℃にて
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）で処理し、混合物を−７０〜−１
０℃で２０分間撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。反応物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、１５％から３
０％）上で精製して、５０−１１（０．５８ｇ、７４％）を得た。
【０７２３】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５０−１１（２００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびピリ
ジン（５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ
）を−３０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、ゆっくりと室温に加温した。反応の完
了がＴＬＣにより判定された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３
×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。
粗製の５０−１２（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をさらに精製することなく使用した
。
【０７２４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５０−１２（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣ
ｌ（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、３０〜４０℃で１２時間撹拌した。溶媒を
低圧で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。粗製の５０−１３をさらに精製することな
く使用した。
【０７２５】
ＴＨＦ中の５０−１３（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２００ｍｇ
、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留
物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％から５０％）上で
精製して、５０−１４（１５０ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５２．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
化合物５０−１４（０．２ｍｍｏｌ）をメタノール中の５０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶
解し、混合物を室温で終夜保持した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と共
蒸発させて、微量の酸を除去した。残留物をメタノール中２０％トリエチルアミンに溶解
し、１５分間保持し、蒸発させた。生成物をＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−Ｒ
Ｐカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより単離した。５０ｍＭ酢酸
トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から６０％のメタノールの直線勾配を
溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除
去した。化合物５０を得た（４５ｍｇ、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ３３８．０［Ｍ−１］。
【実施例４１】
【０７２７】
化合物５１
【０７２８】
【化１６５】
2017519784.tif 000200
【０７２９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５１−１（１２．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ
（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合
物をＣｓＦ（３０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で３時間撹拌した。反
応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で
濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、５１−２
（４．１ｇ、６１％）を白色固体として得た。
【０７３０】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の５１−２（４．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯ
Ｈ溶液（１Ｎ、１３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を０
．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約７に中和した。混合物をＥＡと水との間で分配した。有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（Ｐ
Ｅ中３０％ＥＡ）上で精製して、５１−３（３．１ｇ、７２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７３１】
化合物５１−３（０．２ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物
を４５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と共蒸発さ
せて、微量の酸を除去した。残留物をメタノール中２０％トリエチルアミンに溶解し、１
５分間保持し、蒸発させた。化合物５１（６８％）を、５％から２０％のＤＣＭ中メタノ
ールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ２８９．０［
Ｍ−１］。
【実施例４２】
【０７３２】
化合物５２
【０７３３】
【化１６６】
2017519784.tif 000201
【０７３４】
アセトン（１３ｍＬ）中の５２−２（１．２ｇ；４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．６ｇ
；４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。化合物５２−１（１ｇ；３ｍｍｏｌ
）およびＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ；４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間
撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０
〜１００％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、５２−３を無色泡状物
（１．１４ｇ；６４％）として得た。
【０７３５】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
）ホスフェート（２．３ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＣ）ホスフェート（０．７５ｇ）およびＥ
ｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ）から調製）の溶液に、５２−３（１．１４ｇ；１．９ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を蒸発させ、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無
水にした。残留物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピ
ルエチルアミン（１．０ｍＬ；２当量）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．７２ｇ；１．５当量
）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．３２ｇ；１．５当量）を添加した
。混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および
ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯ
Ｈ（３〜１０％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、（１．２ｇ、７０
％）の５２−４を得た。
【０７３６】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の５２−４（１．２ｇ；１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で
２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（２滴）
を含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を
用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、５２−５（０．９６ｇ、８５％）を得た。
【０７３７】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の５２−５（０．５２ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣ
ｌ（４Ｎ／ジオキサン；０．２９ｍＬ、２当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添
加した。混合物をＨ２（常圧）下で１時間撹拌した。触媒をセライトパッドに通す濾過に
より除去し、濾液を蒸発させて、化合物５２をそのＨＣｌ塩（４．２ｇ；９６％）として
得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３２［Ｍ＋１］。
【実施例４３】
【０７３８】
化合物５３
【０７３９】
【化１６７】
2017519784.tif 000202
【０７４０】
化合物５３−２（０．２０ｇ、６４％）は、５２−４の調製ための手順に従って、ＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（２５０ｍｇ）および３−ニ
トロ−１，２，４−トリアゾール（１１２ｍｇ）とともに５３−１（０．１６ｇ；０．４
９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシ
メチル）ホスフェート（０．７４ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。
【０７４１】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の５３−２（０．２０ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室
温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（２
滴）を含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を
用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製し、続いて、両方とも５０ｍＭ  ＴＥＡＡを
有するＨ２ＯおよびＡＣＮを使用するＳｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰカラム２５０×
３０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐ／Ｎ  ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上でのＲＰ
−ＨＰＬＣ精製を５回実行した。勾配は、２４ｍＬ／分、２５４ｎＭ検出にて２０分間で
２５〜７５％ＡＣＮであった。生成物は１６．０分で溶出した。純粋な画分をプールし、
凍結乾燥した。生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＯおよびＡＣＮのみを使用す
る同じカラム上に生成物を注入することにより、ＴＥＡＡを除去した。純粋な画分をプー
ルし、凍結乾燥して、化合物５３（１８ｍｇ）を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１９７（２
Ｍ＋１）。
【実施例４４】
【０７４２】
化合物５４
【０７４３】
【化１６８】
2017519784.tif 000203
【０７４４】
クロロギ酸クロロメチル（１１２ｍｍｏｌ；１０．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（ＤＭ
Ｃ）（１００ｍＬ）中の２−メトキシエタノール（９７ｍｍｏｌ；７．７ｍＬ）の氷冷溶
液に添加し、続いてピリジン（９．９６ｍＬ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後
、混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄し、続いて水および重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、真空中で蒸
留して、５４−２を無色油状物（１３．０ｇ）として得た。
【０７４５】
化合物５４−２（５．７ｇ）を、アセトン（４５ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（２１．
０７ｇ）の溶液に添加した。４０℃で２．５時間撹拌した後、混合物を氷中で冷却し、濾
過し、真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウムおよび
チオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で
蒸発させて、５４−３を薄黄色油状物の５４−３（８．５ｇ）として得、これをさらに精
製することなく使用した。
【０７４６】
ベンジルアルコール（１３ｇ；１２．５ｍＬ）中のリン酸（結晶、２．４ｇ）およびト
リエチルアミン（６．６ｍＬ）の混合物を、リン酸が完全に溶解するまで室温で撹拌した
。トリクロロアセトニトリル（１７．２ｇ；１１．９４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で
１８時間撹拌した。溶媒および過剰のトリクロロアセトニトリルを減圧下で除去した。残
留物を水（約２００ｍＬ）に溶解し、水溶液をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ベ
ンジルリン酸（トリエチルアミン塩）を、凍結乾燥後に黄色がかった半固体（７．１５ｇ
）として得た。ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のベンジルリン酸（ＴＥＡ
塩、１．６ｇ）の溶液を、室温にて１８時間、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２−４００（「１５
３ｍＬ」固定樹脂）で処理した。樹脂を濾過により除去し、炭酸銀粉末（１．２５ｇ）を
濾液に添加した。懸濁液を８０℃で１時間加熱した後、すべての溶媒を減圧下で除去して
乾固させた。固体をさらに精製することなく使用した。
【０７４７】
乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）をベンジルリン酸（銀塩）に添加し、続いて５４−３
（３．１２ｇ；１２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で終夜撹拌した。固体を濾過に
より除去した後、生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１  ｖ／ｖ）を使
用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５４−４を無色液体（８６０ｍｇ
、５０％）として得た。
【０７４８】
化合物５４−４（７５０ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し
た。Ｐｄ炭素（８５ｍｇ）およびＴＥＡ（１当量）を添加した。フラスコに１時間水素ガ
スを入れた。触媒を濾過し、溶媒を真空中で除去して、５４−５（トリエチルアンモニウ
ム塩）（５１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。
【０７４９】
化合物５４−６（３２０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）および５４−５（５１０ｍｇ、１．３
５ｍｍｏｌ；１．５×）を、ピリジンと２回およびトルエンと２回共蒸発させた。化合物
５４−５および５４−６をＴＨＦ（８ｍＬ）に０℃で溶解した。ジイソプロピルエチルア
ミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６２ｍＬ；４当量）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスフィン酸クロリド（Ｂｏｐ−Ｃｌ）（０．４５ｇ；２当量）、ニトロトリアゾー
ル（０．２ｇ、２当量）を添加した。混合物を０℃で２時間保持し、次いでＥＡ（５０ｍ
Ｌ）で希釈した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残留物を、ヘキサン中ＥＡの１０
から１００％の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製され
た５４−７（４３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５０】
精製された５４−７を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、４５℃で１８時
間保持した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をトルエン（３×２５
ｍＬ）と共蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中メタノールの０から２０％の勾配を使用する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製された化合物５４（２００ｍｇ、０
．３ｍｍｏｌ）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.95 (s, 1H
), 5.65-5.81 (m, 5H), (d, 2H), 4.76 (dd, 2H), 4.44-4.46 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 5
H), 4.22 (2H), 4.04 (1H), 3.65 (t, 4H), 3.39 (6H), 1.8 (s, 1H), 1.24 (s, 3H). 31
P-NMR (CDCl3): δ - 4.09 ppm.
【実施例４５】
【０７５１】
化合物５５
【０７５２】
【化１６９】
2017519784.tif 000204
【０７５３】
化合物５５−２（１５８ｍｇ、５０％）は、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１
８ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１７８ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（８
０ｍｇ）とともに５５−１（０．２１ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニ
ウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．５４ｍｍｏ
ｌ）から調製した。
【０７５４】
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン；８５μＬ）中の５５−２
（１５８ｍｇ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃
縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲル
（１０ｇカラム）上で精製して、化合物５５（８５ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ
＝６５６［Ｍ＋１］。
【実施例４６】
【０７５５】
化合物５６
【０７５６】
【化１７０】
2017519784.tif 000205
【０７５７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４９−３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８０
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液中のＴｆ２Ｏ（１３６ｍｇ、
０．４８ｍｏｌ）を−３０℃で滴下添加した。混合物を−３０℃から０℃で２０分間撹拌
した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の５６−１（３５２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を得
、これをさらに精製することなく使用した。
【０７５８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５６−１（３５２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ
（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１０時間撹拌した。反応
物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、低圧で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、
５６−２（２７０ｍｇ、３１％）を得た。
【０７５９】
無水トルエン（３０ｍＬ）中の５６−２（６００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ト
ルエン（１０ｍＬ）中のＡＩＢＮ（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＢｕ３ＳｎＨ（
３０７．７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３０分間バブリングし
、１３５℃に２時間加熱した。混合物を飽和ＣｓＦ水溶液で処理し、次いで２時間撹拌し
た。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で
精製して、５６−３および副産物（４００ｍｇ、７２％）を得た。
【０７６０】
９０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の５６−３（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を
、５０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物をＭｅＯＨ（５
ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５６
（４６ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４７】
【０７６１】
化合物５７
【０７６２】
【化１７１】
2017519784.tif 000206
【０７６３】
化合物５７−２（１２０ｍｇ、７２％）は、５２−３からの５２−４について記載した
方法を使用して、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（
１１４ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５１ｍｇ）とともに５７−
１（０．１１ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピル
オキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．３５ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製
した。
【０７６４】
化合物５７（１４ｍｇ、７７％）は、化合物５５について記載した方法を使用して、ア
セトニトリル（０．１ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８μＬ）中の５７−２（
２５ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋１］。
【実施例４８】
【０７６５】
化合物６０
【０７６６】
【化１７２】
2017519784.tif 000207
【０７６７】
無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のウラシル（２１ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＢＳＡ（１１０ｇ、５４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流させた。次いで、混
合物を室温に冷却し、６０−１（５５ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１４
５ｇ、６５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜還流させた。出発物質が消失した後、
反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカカラムゲル（ＰＥ中２０％ＥＡ）上
で精製して、６０−２（３８ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０７６８】
化合物６０−２（３５ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、室温にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ、２
００ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより
判定された。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＤＣＭで洗浄して、６０−３（１３ｇ、８
１％）を白色固体として得た。
【０７６９】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のシクロペンタノン（６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびトリメ
トキシメタン（８ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、混合物を２時間撹拌した。得られたものをＮａＯＭｅ（０．３８５ｇ、７．１２ｍ
ｍｏｌ）でクエンチし、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、低圧で濃縮して、１，１−ジメトキシシクロペンタンを得た。１，２−ジ
クロロエタン（２００ｍＬ）中の６０−３（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）および１，１−ジ
メトキシシクロペンタン（５７ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（２．１ｇ、０
．０１１ｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に終夜加熱した。反応物をトリエチルアミン
でクエンチし、低圧で濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨで洗浄して、６０−４（３０ｇ、
８２％）を得た。
【０７７０】
無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の６０−４（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢ
Ｘ（８．４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で添加した。混合物を１２時間還流
させ、次いで０℃に冷却した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗製の６０
−５（１０ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０７７１】
粗製の６０−５（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解
した。３７％ＨＣＨＯ（１０ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を室温で添
加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ｐＨ＝７に調整した。混合物を０℃にてＮａＢＨ４
（４．４４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ
中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、６０−６（５．５ｇ、５０％）を白色固体として
得た。
【０７７２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６０−６（５．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５
ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加し
た。溶液をゆっくりと０℃に加温し、０℃で０．５時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）で洗
浄した。ＤＣＭ層を低圧で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム上で精製して、６０−
７（４．５ｇ、５２％）を白色固体として得た。
【０７７３】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６０−７（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ
（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を終夜進行させた。反応をＨＰＬＣお
よびＬＣＭＳによりモニターした。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、約２当量）を添加し
、溶液を１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液とＥＡとの間で分配した。
有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、６０−
８（０．８ｇ、４６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６７．０［Ｍ＋
Ｈ］＋、３８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７７４】
化合物６０−８（０．２ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物
を４５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と共蒸発さ
せて、微量の酸を除去した。残留物をメタノール中２０％トリエチルアミンに溶解し、１
５分間保持し、蒸発させた。化合物６０（６５〜６８％）を、５％から２０％のＤＣＭ中
メタノールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ３２１
．０［Ｍ−１］。
【実施例４９】
【０７７５】
化合物６３
【０７７６】
【化１７３】
2017519784.tif 000208
【０７７７】
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物４５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ一水
和物（１８ｍｇ、１当量）およびオルトギ酸トリメチル（０．３ｍＬ；３０当量）の混合
物を、室温で１日撹拌した。反応物をＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、次いで濾過した。濾液
を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および８０％ＡｃＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）の混合物に溶解
した。溶液を室温で１時間保持し、次いで蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈ（４〜１５％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、６３−１（３
０ｍｇ、９１％）を得た。
【０７７８】
化合物６３−２（２８ｍｇ、５２％）は、５２−３から５２−４を調製するための方法
を使用して、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５６μＬ）、ＢｏｐＣｌ（４０ｍｇ）お
よび３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１８ｍｇ）とともに６３−１（３０ｍｇ、
０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニル
オキシメチル）ホスフェート（０．１２ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。精製は、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）で行った。
【０７７９】
化合物６３（１５ｍｇ、６７％）は、５２−５を調製するための方法を使用して、６３
−２（２４ｍｇ）から調製した。精製は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）で
行った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ＋１］。
【実施例５０】
【０７８０】
化合物６４
【０７８１】
【化１７４】
2017519784.tif 000209
【０７８２】
化合物６４−１（８ｍｇ、４０％）は、６３−１と同じ方法で、ジオキサン（０．５ｍ
Ｌ）中のＰＴＳＡ一水和物（９ｍｇ）とともに化合物５０（１７ｍｇ）およびオルトギ酸
トリメチル（０．１５ｍＬ）から調製した。
【０７８３】
化合物６４−２（１０ｍｇ、７２％）は、６３−２と同じ方法で、ＴＨＦ（０．４ｍＬ
）中のＤＩＰＥＡ（１４μＬ）、ＢｏｐＣｌ（１０ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４
−トリアゾール（５ｍｇ）とともに６４−１（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０
．０３６ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。
【０７８４】
化合物６４（１５ｍｇ、６７％）は、６３と同じ方法で、６４−２（２４ｍｇ）から調
製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋１］。
【実施例５１】
【０７８５】
化合物６５
【０７８６】
【化１７５】
2017519784.tif 000210
【０７８７】
市販のクロロメチルメチルカーボネート（５．０ｇ）をＮａＩで処理して、６５ａ（５
．３８ｇ）を得た。化合物５４について記載した通り、ベンジルホスフェート（銀塩）お
よび６５ａを反応させて、精製された６５ｂ（１．５ｇ）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7
.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.11 (d, 2H), 3.8 (s, 6H). 31P-NMR (CD3CN): δ -
4.47 ppm.化合物６５ｂ（４１５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を脱保護して、６５−１（トリ
エチルアンモニウム塩）（５１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用
した。化合物５４−６（３２０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）および６５−１（５１０ｍｇ）を
反応させて、精製された６５−２（４００ｍｇ）を得た。化合物６５−２（２３０ｍｇ）
を脱保護して、精製された化合物６５（２５０ｍｇ）を得た。前述の反応は、化合物５４
の調製に記載した方法を使用して行った。1H-NMR (CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 7.55 (d, 
1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m,
2H), 4.15 (d, 2H), 3.86 (t, 6H), 3.70 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H). 31P-
NMR (CDCl3): δ - 4.13 ppm.
【実施例５２】
【０７８８】
化合物６６
【０７８９】
【化１７６】
2017519784.tif 000211
【０７９０】
化合物６６ａは、１，３−ジメトキシプロパン−２−オールから調製した。1H-NMR (CD
Cl3) δ 5.73 (s,2H) , 5.03-5.06 (m,1H), 3.59 (d,4H), 3.38 (s,6H).乾燥ＡＣＮ（２
５ｍＬ）をベンジルホスフェート（銀塩）（５ｍｍｏｌ）に添加し、続いて６６ａ（３．
１２ｇ；１２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。固体を濾過に
より除去した後、生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥＡ（３：１）を使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して、６６ｂを無色液体（５４０ｍｇ、５０％）として
得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.61 (d, 4H), 5.10 (d, 2H), 4.97-5.0
1 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 8H), 3.30 (s, 6H), 3.28 (s, 6H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 
4.42 ppm.化合物６６ｂ（５４０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を脱保護して、６６−１（トリ
エチルアンモニウム塩）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。化合物５
４−６（２８５ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）および６６−１を反応させて、精製された６６−
２（３００ｍｇ）を得た。化合物６６−２（３００ｍｇ）を脱保護して、精製された化合
物６６（２９０ｍｇ）を得た。前述の反応は、化合物５４の調製に記載した方法を使用し
て行った。1H-NMR (CDCl3): δ 9.35 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.66-5.82 
(m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.76 (dd, 2H), 4.60 (d, 1/2H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.22 (d
, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.58 (s, 8H), 3.57 (s, 12H), 1.93 (s, 1H), 1.23 (s, 3H).  3
1P-NMR (CDCl3): δ - 4.08 ppm.
【実施例５３】
【０７９１】
化合物６７
【０７９２】
【化１７７】
2017519784.tif 000212
【０７９３】
化合物６７−１（１８０ｍｇ、６２％）は、化合物４４について記載した方法を使用し
て、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（０．２５ｇ）およ
び３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．１１ｇ）とともに５４−６（０．１８ｇ
、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（アセチルオキシメチル）ホスフ
ェート（１．０ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。精製は、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯ
Ｈ（４〜１０％勾配）で行った。
【０７９４】
化合物６７（６０ｍｇ、７８％）は、化合物４４について記載した方法を使用して、６
７−１（８５ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０２７（２Ｍ−１）。
【実施例５４】
【０７９５】
化合物６８
【０７９６】
【化１７８】
2017519784.tif 000213
【０７９７】
無水ピリジン（１８０ｍＬ）中の６８−１（１５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ
ｚＣｌ（２３．３ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で添加した。混合物を室温で終
夜撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６８
−２（２７ｇ、９３．５％）を白色固体として得た。
【０７９８】
化合物６８−２（２７ｇ、４７ｍｍｏｌ）を９０％ＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、
１１０℃に加熱した。混合物を１１０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈した
。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して
、粗製の６８−３を得た。
【０７９９】
化合物６８−３をＮＨ３／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を濃
縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯ
Ｈ）により精製して、６８−４（１２ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０８００】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の６８−４（１５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イ
ミダゾール（７．７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９．４ｇ、６２．５ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈した。混
合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗
製の６８−５を得た。
【０８０１】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６８−５の溶液に、コリジン（６．８ｇ、５６．８ｍｍ
ｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１７．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（９．６ｇ、
５６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を
ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧
で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥＡ
）により精製して、６８−６（３２ｇ、８７％）を得た。
【０８０２】
化合物６８−６（３２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、
４当量）に室温で溶解した。混合物を終夜撹拌し、溶媒を除去した。混合物をＥＡで希釈
し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＰＥ中３３％ＥＡ）により精製して、６８−７（２１ｇ、７９％
）を得た。
【０８０３】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６８−７（２１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン
（９．２ｍＬ、１１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、デス−マーチン
ペルヨージナン（４９ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で４時
間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液および重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした
。混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、希釈ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し
た。残留物をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液
（２０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、７７
．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＢＨ４（８．８ｇ、２３２
．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、過剰の水酸化ナトリウム水溶
液を氷水で除去した。混合物をＥＡで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％
ＭｅＯＨ）により精製して、６８−８（１０ｇ、５０．５％）を白色泡状物として得た。
【０８０４】
化合物６８−８（４．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共蒸発させた。残留物
を無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）およびピリジン（６．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液
を０℃に冷却し、トリフル酸無水物（４．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴
下添加した。この温度で、反応物を４０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ中５０％ＥＡ）は、
反応が完了したことを示した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、０から
２０％）により精製して、６８−９（６．１ｇ、８６．４％）を褐色泡状物として得た。
【０８０５】
化合物６８−９（６．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解した。混
合物を室温にてＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）で処理した。混合物を終夜
撹拌した。ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。混合物を水
酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応物を
０℃にて水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、
粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により
精製して、６８−１０（２．１ｇ、５０．６％）を得た。
【０８０６】
無水ピリジン（１５ｍＬ）中の６８−１０（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イ
ミダゾール（５３０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５８５ｍｇ、３．９ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈した。混
合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残
留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製
して、６８−１１（１．５ｇ、８４．５％）を得た。
【０８０７】
無水ＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）中の６８−１１（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＭＡＰ（６７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５５５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およ
びＴＰＳＣｌ（１．６６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で終夜撹
拌した。ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物をＥＡで希
釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、粗製の６８
−１２を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、６８−１２（１．２ｇ、８０％）を白色
固体として得た。
【０８０８】
８０％ＨＣＯＯＨ（６０ｍＬ）中の６８−１２（１．２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液
を、４時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。粗生成物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し
、終夜撹拌した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１０％）により精製して、化合物６８（４８０ｍｇ、
９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５５】
【０８０９】
化合物６９
【０８１０】
【化１７９】
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【０８１１】
０℃の無水ピリジン／ＤＣＭ中の６８−８（２．６３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｔｆ２Ｏ（３．２７ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０分間撹
拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６９
−１（２．６０ｇ、６７％）を得た。
【０８１２】
無水ＤＭＦ中の６９−１（２．６５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウ
ム（１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で１時間添加した。溶液を精製することなく
次のステップに使用した。溶液を室温にてＬｉＣｌ（４０２ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）で
処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエ
ンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗製の６
９−２を得た。
【０８１３】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６９−２（１．８１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１
Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹
拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより
精製して、６９−３（１．３４ｇ、７２％）を得た。
【０８１４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６９−３（９２５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＴＢＳＣｌ（７１３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３２３ｍｇ、４．
７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブ
ラインで洗浄した。有機相を低圧で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマト
グラフィーにより精製して、６９−４（１．０ｇ、９０％）を得た。
【０８１５】
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６９−４（１．２４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＴＰＳＣｌ（１．３４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４３ｍｇ、４．４５
ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３
時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液をブ
ラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上
で精製して、６９−５（１．０ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０８１６】
化合物６９−５（１．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）で処
理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％Ｍｅ
ＯＨを使用するシリカゲル上で精製して、化合物６９（２６４ｍｇ、６０％）を得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５６】
【０８１７】
化合物７０
【０８１８】
【化１８０】
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【０８１９】
ベンジルホスフェート（銀塩）および市販のイソ酪酸クロロメチル（５．０ｇ）により
、精製された７０ａ（３．８４ｇ）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.
60 (d, 4H), 5.09 (d, 2H), 1.94-1.96 (m, 2H), 1.12-1.17 (m, 12H). 31P-NMR (CD3CN)
: δ - 4.03 ppm.化合物７０ａ（７８０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を脱保護して、７０−１
（トリエチルアンモニウム塩）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。化
合物５４−６（３５６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および７０−１を反応させて、精製された
７０−２（２３０ｍｇ）を得た。化合物７０−２（２３０ｍｇ）を脱保護して、精製され
た化合物７０（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。前述の反応は、化合物５４および
６６の調製に記載した方法を使用して行った。1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.55 
(d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46
(m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.86 (t, 6H), 3.70 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H). 
31P-NMR (CDCl3): δ - 4.41 ppm.
【実施例５７】
【０８２０】
化合物７１
【０８２１】
【化１８１】
2017519784.tif 000216
【０８２２】
化合物７１−２（０．３４ｇ、６０％）は、ＮａＩ（０．１９ｇ）およびＫ２ＣＯ３（
０．６９ｇ）とともにアセトン（６ｍＬ）中の５２−１（０．３３ｇ）および７１−１（
０．３４ｇ）から調製した。
【０８２３】
化合物７１−３（０．２８ｇ、７４％）は、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３
５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（０．２５ｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０
．１１ｇ）とともに７１−２（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモ
ニウムビス（エトキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．９ｍｍｏｌ）から同
じ方法で調製した。精製は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０〜１００％勾配）で行った。
【０８２４】
８０％ＡｃＯＨ水溶液中の７１−３（０．２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃
で４時間加熱し、次いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（２滴
）を含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）
を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、７１−４（０．２２ｇ、８４％）を
得た。
【０８２５】
０℃のＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）中の７１−４（１４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶
液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間保持し
た。エーテルを添加すると、化合物７１が沈殿した。混合物を濾過し、エーテルで洗浄し
て、化合物７１（１００ｍｇ、７５％）を得た。前述の反応は、化合物５２の調製に記載
した方法を使用して行った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０４［Ｍ＋１］。
【実施例５８】
【０８２６】
化合物３３
【０８２７】
【化１８２】
2017519784.tif 000217
【０８２８】
化合物３３−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ
、９８．２ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸発させた。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中
の３３−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８
．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した
。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を
０℃で滴下添加した。混合物を、０℃で３０分間、透明溶液が観察されるまで撹拌した。
混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希
釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４
で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラム（ＰＥ中ＥＡ、１０％から
４０％）により精製して、３３−２（４８．０ｇ、８８．７％）を黄色泡状物として得た
。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２９】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３３−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３
（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣ
ｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ添加した。混合物をＮ２下室
温で３時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。濾過した後、濾液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧
で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、５％から５０％）により精製して
、粗製の３３−３（６８ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９００．１［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０８３０】
ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で
溶解し、ゆっくりと室温に加温した。化合物３３−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）
を、新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、室温で終夜撹拌した。反応の完了がＴＬＣ
およびＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈
し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で
蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％か
ら５％）により精製して、３３−４（３４．０ｇ、７５．２％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３１】
化合物３３−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させた
。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の３３−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶
液に、ピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液を０
℃で滴下添加した。混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし
、Ｈ２Ｏでクエンチした。溶液を低圧で濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、
飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発さ
せた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％
）により精製して、粗製の３３−５（２５．０ｇ、６２．２％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
アセトン（１５０ｍＬ）中の３３−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ａＩ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．０ｇ）を添加し、混合物
を終夜還流させた。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、残
留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させた。有機溶液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）により精製して、粗生成物を得た。乾燥Ｔ
ＨＦ（２００ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。
反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有
機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して、３３−６（１２．
０ｇ、６７．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３３】
無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３３−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
に、ＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７
ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりチ
ェックした。反応が完了した後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３
溶液でクエンチした。溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ中ＥＡ、１０％から５０％）により精製して、３３−７（７．２ｇ、７２．０％）を固
体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３４】
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３３−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭ
ＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を
０℃で添加した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から３０％）により精
製して、３３−８（８．０ｇ、８６．４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９
３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３３−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＯＢｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を
添加した。混合物を９０℃で３６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し
、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸
発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から３０
％）により精製して、粗製の３３−９（６．０ｇ、８０．０％）を固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ：ｍ／ｚ９２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３６】
化合物３３−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共蒸発させ、室温
にてＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した
。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、３０％から５０％）により精製して、生成物３
３−１０（１．９ｇ、７１．７％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１６［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【０８３７】
化合物３３−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸
発させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を、０℃にてＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮ
ＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびホスホロクロリデート試薬（３２６．
３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳによ
りモニターした。混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽
出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、３０％から５０％
）により精製して、３３−１１（２１０ｍｇ、４７．５％）を固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ：ｍ／ｚ９１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
化合物３３−１１（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）
で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。
混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯ
Ｈ、１％から３％）により精製して、化合物３３（７１．８ｍｇ、４８．７％）を固体と
して得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５９】
【０８３９】
化合物７５
【０８４０】
【化１８３】
2017519784.tif 000218
【０８４１】
無水ＭｅＣＮ中の１−５（３１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（３７３ｍｇ
、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２
４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物をアンモニウム
溶液で処理し、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、７５−１（２００ｍｇ、６３％）を得た。
【０８４２】
メタノール（１０ｍＬ）中の７５−１（２８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびフッ化
アンモニウム（５００ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流させた。溶媒を減圧
下で除去し、残留物をシリカゲル上で精製して、化合物７５（７５ｍｇ、５７％）を得た
。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６０】
【０８４３】
化合物７６
【０８４４】
【化１８４】
2017519784.tif 000219
【０８４５】
化合物７６−１（０．４４ｇ、３４％）は、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．
０５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（０．７６ｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（
０．３４ｇ）とともに５２−３（０．８８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアン
モニウムビス（イソブチリルオキシメチル）ホスフェート（３ｍｍｏｌ）から調製した。
精製は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５〜１００％勾配）で行った。化合物７６−２（０．４
３ｇ、８５％）は７６−１（０．４４ｇ）から調製した；化合物７６（０．１９ｇ、９８
％）は、Ｈ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１３
２μＬ）とともにＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の７６−２（０．２２ｇ）から調製した。前述
の反応は、化合物５２の調製に記載した方法を使用して行った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７００［
Ｍ＋１］。
【実施例６１】
【０８４６】
化合物７７
【０８４７】
【化１８５】
2017519784.tif 000220
【０８４８】
ピリジン（２０ｍＬ）中の７７−１（２．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ
ＭＳＣｌ（３．８６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物をゆっく
りと室温に加温し、２時間撹拌した。ＰｉｖＣｌ（１．７１ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）
に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、
粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｆ（１．４ｇ、３７
．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流させた。溶媒を除去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、７７−２（２．２ｇ、８５％）を得た。
【０８４９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびシクロペンタノン（６ｍＬ）の混合物中の７７−２（８．５
ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシシクロペンタン（２ｍＬ）の溶液に
、ＴｓＯＨ（６．６３ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹
拌した。反応物をトリエチルアミンでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、７７−３（６．５ｇ、６５％）を得た。
【０８５０】
無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の７７−３（６．０ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ＭｅＯＮａ（２．２５ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２時
間撹拌し、次いでＨＯＡｃで中和した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマト
グラフィーにより精製して、７７−４（４．４ｇ、９２％）を得た。
【０８５１】
無水ピリジン（５０ｍＬ）中の７７−４（５．０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ＴＢＳＣｌ（３．２４ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加し、混合物を終
夜撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して
、７７−５（５．４４ｇ、８２％）を得た。
【０８５２】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７７−５（５．０ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＭＭＴｒＣｌ（５．０１ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）、コリジン（５ｍＬ）およびＡｇＮ
Ｏ３（２．７６ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加し、混合物を２時間撹拌し
た。沈殿物を濾過により除去し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、７７−６（７．１ｇ、８９％）を得た。
【０８５３】
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の７７−６（７．１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＴＢＡＦ（５．０５ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加し、混合物を４時間撹
拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７
７−７（５．１ｇ、８７％）を得た。
【０８５４】
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の７７−７（３．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン
（２．０４ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（３．２８ｇ、７．７５ｍｍ
ｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ
２Ｏ３溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより
精製して、アルデヒド（１．８ｇ）を得た。ジオキサン（２９．２ｍＬ）中のアルデヒド
（１．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％ＨＣＨＯ（２．３６ｇ、２９．１
７ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶液をＨＯＡｃで中和した。混合物をＥｔＯＨ（
１５ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１．６６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間
撹拌した。混合物を水でクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、７７−８（２．０１ｇ、６１％）を得た。
【０８５５】
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７７−８（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＴＢＤＰＳＣｌ（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４２ｍｇ、０．
６２ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣ
Ｍ（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を低圧で濃縮し、残留物をカラム
クロマトグラフィーにより精製して、７７−９（１７５ｍｇ、６４％）を得た。
【０８５６】
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７７−９（２７０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＢｚＣｌ（６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）
およびＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を、出発
物質が消失するまで室温で撹拌した。混合物を低圧で蒸発させ、残留物をカラムクロマト
グラフィーにより精製して、７７−１０（２５０ｍｇ、８３．３％）を得た。
【０８５７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物７７−１０（３００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、室温
にてＴＢＡＦの溶液（０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＨＯＡｃ
（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、
残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−１１（１７０ｍｇ、７５％）
を得た。
【０８５８】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の７７−１１（４００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、Ｔｆ２Ｏ（２９９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（８４ｍｇ、１．０６ｍ
ｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を、出発物質が消失するまで室温で撹拌した。
混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−１２
（４０１ｍｇ、８５％）を得た。
【０８５９】
化合物７７−１２（５００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下室温にてＴＨＦ中Ｔ
ＢＡＦ（１．０Ｍ、２ｍＬ）で処理した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽
出した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−１３（１５０ｍｇ、４０．８％）
を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
化合物７７−１３（５０ｍｇ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を４
５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエンと共蒸発させて、微量
の酸を除去した。残留物をメタノール中２０％トリエチルアミンに溶解し、１５分間保持
し、次いで蒸発させた。化合物７７（１８ｍｇ、７５％）を、０％から１５％のＤＣＭ中
メタノールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ３１２
．５［Ｍ−１］。
【実施例６２】
【０８６１】
化合物７８
【０８６２】
【化１８６】
2017519784.tif 000221
【０８６３】
化合物７８ａを市販の３−ヒドロキシオキセタン（５．０ｇ）から調製した。1H-NMR (
CDCl3) δ 5.73 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).化合物７８ｂ
（８．０ｇ）を７８ａから調製した。1H-NMR (CDCl3) δ 5.95 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1
H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).ベンジルホスフェート（銀塩）および７８ｂ（８．０ｇ
）を反応させて、精製された７８ｃ（１．９２ｇ）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.
42 (m, 5H), 5.62 (d, 4H), 5.39-5.42 (m, 2H), 5.15 (d, 2H), 4.80-4.83 (m, 4H), 4.
56-4.60 (m, 4H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.55 ppm.化合物７８ｃを脱保護して、７８−
１（トリエチルアンモニウム塩）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。
化合物５４−６（３５６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および７８−１を反応させて、精製され
た７８−２（２３０ｍｇ）を得た。化合物７８−２（２３０ｍｇ）を脱保護して、精製さ
れた化合物７８（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。前述の反応は、化合物５４
の調製に記載した方法を使用して行った。1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, 
1H), 5.90 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 5.44-5.49 (m, 2H), 4.88-4.92
(m, 5H), 4.61-4.78 (m, 5H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.25
(s, 3H). 31P-NMR (CDCl3): δ - 4.28 ppm.
【実施例６３】
【０８６４】
化合物８３
【０８６５】
【化１８７】
2017519784.tif 000222
【０８６６】
化合物８３−２（７０ｍｇ、５８％）は、化合物４４の調製に記載した通り、ＴＨＦ（
２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（８７μＬ）、ＢｏｐＣｌ（４４ｍｇ）および３−ニトロ−１，
２，４−トリアゾール（２９ｍｇ）とともに化合物８３−１（９０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホ
スフェート（０．２ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。精製は、２０〜８０％勾配のヘ
キサン／ＥｔＯＡｃで行った。
【０８６７】
化合物８３（２５ｍｇ、６４％）は、化合物５５の調製に記載した通り、アセトニトリ
ル（０．６ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０μＬ）中の８３−２（７０ｍｇ
）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋１］。
【実施例６４】
【０８６８】
化合物８４
【０８６９】
【化１８８】
2017519784.tif 000223
【０８７０】
化合物８４−２（６９ｍｇ、９０％）は、化合物４４の調製に記載した通り、ＴＨＦ（
１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７４μＬ）、ＢｏｐＣｌ（５１ｍｇ）および３−ニトロ−１，
２，４−トリアゾール（２３ｍｇ）とともに８４−１（５２ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフ
ェート（０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。精製は、２０〜１００％勾配のヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃで行った。
【０８７１】
化合物８４（２７ｍｇ、６２％）は、化合物４４の調製に記載した通り、８４−２（６
５ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋１］。
【実施例６５】
【０８７２】
化合物８５
【０８７３】
【化１８９】
2017519784.tif 000224
【０８７４】
ピリジン中の７６−２および無水酢酸の混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、
ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上
で精製して、８５−１（１２ｍｇ、６９％）を得た。
【０８７５】
化合物８５（１０ｍｇ、９２％）は、化合物５２と同じ方法で、Ｈ２雰囲気下、１０％
Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（７μＬ）とともにＥｔＯＨ（０．５ｍ
Ｌ）中の８５−１（１２ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４２［Ｍ＋１］。
【実施例６６】
【０８７６】
化合物８６および８７
【０８７７】
【化１９０】
2017519784.tif 000225
【０８７８】
新たに調製した乾燥ＥｔＯＨ中ＥｔＯＮａ（２Ｎ、１５０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍ
Ｌ）中の２０−４（１３．６７ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合
物を室温で１時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中
５％ＭｅＯＨ）により精製して、８６−１（１０ｇ、９８％）を黄色固体として得た。
【０８７９】
無水ピリジン（６０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．７３ｇ、１０．４ｍｏｌ）の溶液に、Ｉ
２（２．４８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌
した。ピリジン（１０ｍＬ）中の８６−１（３．９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加
した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液およびＮａＨＣＯ
３水溶液でクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）
により精製して、８６−２（３．０ｇ、７５％）を黄色化した固体として得た。
【０８８０】
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の８６−２の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ
（１００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、８
６−３（０．６ｇ、３７．５％）を白色固体として得た。
【０８８１】
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の８６−３（２．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
、ＮＩＳ（０．９７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（０．８２ｇ、５．１
６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ
Ｏ３およびＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（５
０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた
。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、８６−４（１．５ｇ
、６０％）を白色固体として得た。
【０８８２】
乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中の８６−４（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｚ
Ｃｌ（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３０分間撹拌し、Ｌ
ＣＭＳによりチェックした。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し
た。溶液をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、８６
−５（０．９ｇ、７８％）を白色固体として得た。
【０８８３】
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の８６−５（２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ
（３．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４．５ｍＬ）を添加した。混
合物を９５℃で７２時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水お
よびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラム（ＰＥ中１５％ＥＡ）により精製して、８６−６（１．５ｇ、７５％）を
白色固体として得た。
【０８８４】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物８６−６（１．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ
）を、室温で１８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（Ｄ
ＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、８６−７（０．９ｇ、９０％）を白色固体として
得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の８６−７（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエ
チルアミン（９２．７μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０から５℃
（氷／水浴）に冷却し、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート（３
６．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Reddy et al., J. Org. Chem. (2011) 76 (10):3782-3790
の手順に従って調製）を混合物に添加した。混合物を０から５℃（氷／水浴）で１５分間
撹拌し、続いてＮ−メチルイミダゾール（２６．３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した
。次いで、混合物を０から５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、８６−７が存在しないこと
を示した。ＥＡ（１００ｍＬ）、続いて水を添加した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０から１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ
を用いるシリカゲル上で精製して、８６−ａおよび８６−ｂの混合物（６１．５ｍｇ）を
得た。
【０８８６】
８６−ａおよび８６−ｂの混合物（６１．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３
ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６４μＬ）を０から５℃（氷
／水浴）で添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添
加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏに溶解し、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精
製し、続いて凍結乾燥して、化合物８６（１．８ｍｇ）および化合物８７（１４．５ｍｇ
）を得た。
【０８８７】
化合物８６：1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 8.0 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1
H),5.9-5.6 (br s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 3H), 1.49-1.3 (m, 12H); 
19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.8 (s), -160.06 (s);; 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.97 (s).
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８７：1H NMR (CD3OD-d4, 
400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28-6.1 (br 
s, 1H), 4.81-4.5 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 12H); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.84 (s).Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０。［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６７】
【０８８８】
化合物８８および８９
【０８８９】
【化１９１】
2017519784.tif 000226
【０８９０】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の８８−１（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ
エチルアミン（１４１μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０から５℃（
氷／水浴）に冷却し、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート（４５
μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、Reddy et al., J. Org. Chem. (2011) 76 (10):3782-3790の手
順に従って調製）を添加した。混合物を０から５℃（氷／水浴）で１５分間撹拌し、続い
てＮ−メチルイミダゾール（４０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０から
５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質８８−１が存在しないことを示した。ＥＡ（
１００ｍＬ）、続いて水を添加した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラ
インで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中
で濃縮して、残留物を得、これを、０から１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲ
ル上で精製して、８８−２ａ（１６．９ｍｇ、より速く溶出する異性体）および８８−２
ｂ（７２．７ｍｇ、より遅く溶出する異性体）を得た。
【０８９１】
化合物８８−２ａおよび８８−２ｂを、本明細書に記載の手順を使用して脱保護した。
化合物８８（７．３ｍｇ、８８−２ａ（１６．５ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）からの単
一異性体）および化合物８９（２９．０ｍｇ、８８−２ｂ（７２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏ
ｌ）からの単一異性体）を得た。
【０８９２】
化合物８８：1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.00-5.9
(br s, 1H), 4.9-4.487 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 3H), 1.45-1.39 
(s, 9H), 1.2 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -120.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -
5.19 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物８９：1H NMR 
(CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.78-5.64 (br s, 1H), 4.95-4.
48 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 1.48-1.42 (s, 9H), 1.1 (s, 3H),;19F NMR (CD3OD-d4
) δ -121.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.38 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４
８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６８】
【０８９３】
化合物９０
【０８９４】
【化１９２】
2017519784.tif 000227
【０８９５】
無水ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の９０−１（５３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（２．０ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を０から５℃（氷
／水浴）で添加し、続いて、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート
の溶液（０．５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５時間撹拌した。
混合物をＥＡ、続いて水（１５ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液
およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０から８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシ
リカゲル上で精製して、粗生成物（７２ｍｇ）を得た。粗生成物を、アセトニトリルおよ
び水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で再精製し、続いて凍結乾燥して、化合物９０
（４３．６ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、３９３．０［Ｍ−
Ｈ］−、７８７．０５．０［２Ｍ−Ｈ］−。
【実施例６９】
【０８９６】
化合物９６
【０８９７】
【化１９３】
2017519784.tif 000228
【０８９８】
乾燥した５１（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）およびピリジ
ン（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中浴温度４２℃で１５分間蒸発させ
、次いで室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ
）、続いてＰＯＣｌ３（９ｕｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０〜４
０分間保持した。反応をＬＣＭＳにより制御し、化合物９６の出現によりモニターした。
単離を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）
上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより行った。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ
７．５）中０から３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わ
せ、濃縮し、３回凍結乾燥して過剰の緩衝液を除去して、化合物９６を得た。ＭＳ：ｍ／
ｚ３６９．０［Ｍ−１］。
【実施例７０】
【０８９９】
化合物９７および９８
【０９００】
【化１９４】
2017519784.tif 000229
【０９０１】
乾燥した５１（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）およびピリジ
ン（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中浴温度４２℃で１５分間蒸発させ
、次いで室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ
）、続いてＰＳＣｌ３（９ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０〜４
０分間保持した。反応をＬＣＭＳにより制御し、ヌクレオシド５’−チオホスフェートの
出現によりモニターした。反応完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩
（１５０ｍｇ）、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、均一な溶液を得た。周囲温度
で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。ジアステレオマーの混合物と
しての５’−トリホスフェートを、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍ
ａｎｃｅを用いるカラムＨｉＬｏａｄ  １６／１０を使用するＡＫＴＡ  Ｅｘｐｌｏｒｅ
ｒ上でのＩＥクロマトグラフィーにより単離した。分離は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（
ｐＨ７．５）中０から１ＮのＮａＣｌの直線勾配で行った。チオトリホスフェートを含有
する画分を合わせ、濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈ
ｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩した。５０ｍＭトリエチルアンモニ
ウム緩衝液中０から３０％のメタノールの直線勾配を、２０分間にわたって流速１０ｍＬ
／分で溶出に使用した。化合物９７および９８を収集した。分析ＲＰ  ＨＰＬＣを、Ｓｙ
ｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上、７分間で
０％から２５％のアセトニトリルの直線勾配を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ酢酸トリエ
チルアンモニウム緩衝液中で行った。化合物９７：ＲＴ５．５０分。31P NMR: δ+42.45(
1P, d), -6.80 (1P, d), -23.36 (1P, q).ＭＳ：ｍ／ｚ５４４．９［Ｍ−１］。化合物９
８：ＲＴ６．０１分。31P NMR: δ+41.80(1P, d), -6.57 (1P, d), -23.45 (1P, q).ＭＳ
：ｍ／ｚ５４４．９［Ｍ−１］。
【実施例７１】
【０９０２】
化合物９９
【０９０３】
【化１９５】
2017519784.tif 000230
【０９０４】
無水メタノール（２ｍＬ）中の９９ａ（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０
％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。完了後、混
合物を濾過し、触媒ケーキをメタノールで洗浄した。洗液および濾液を合わせた。溶媒を
真空下で除去して、９９ｂを半固体（２５２ｍｇ）として得、これをさらに精製すること
なく使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.57 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 4.23 (q, J =
7.2 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 31P NMR (CDCl3) δ- 4.64 (s).
【０９０５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のトリエチルアンモニウムビス（ＥＯＣ）ホスフェート（０．７ｍ
ｍｏｌ、２１３ｍｇの９９ｂおよび０．２ｍＬのＴＥＡから調製）の溶液に、９９−１（
１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、
１．８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１
，２，４−トリアゾール（１０３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で９
０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を
分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して白色固体を得
、これをシリカゲルカラム（ＣＨ３ＯＨ：ＤＣＭ；９．５：０．５）上で精製して、９９
−２（１８９ｍｇ、６６％）を得た。
【０９０６】
８０％ＨＣＯＯＨ（７ｍＬ）中の９９−２（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を
、４５℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いでトルエンと３回共蒸発させた。残留
物を、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラム上で精製して、凍結
乾燥後に化合物９９（９７．３ｍｇ）を白色泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．
１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７２】
【０９０７】
化合物１００
【０９０８】
【化１９６】
2017519784.tif 000231
【０９０９】
化合物１００ａを市販の２−（２−メトキシエトキシ）−エタノール（１１．５６ｍＬ
）から調製した。化合物１００ａ（１３．５ｇ）を透明無色油状物として得た。1H-NMR (
CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H),
3.54-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).化合物１００ｂ（９．６ｇ）を１００ａから調製し
、透明でわずかに着色されている油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 5.96 (s, 2H), 
4.38-4.40 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.39
(s, 3H).ベンジルホスフェート（銀塩）および１００ｂ（２．４ｇ）を反応させて、精
製された１００ｃ（１．０２ｇ）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.60
(d, 4H), 5.11 (d, 2H), 4.27-4.29 (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 3.56 (t, 4H), 3.46
(t, 4H), 3.30 (s, 6H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.55 ppm.化合物１００ｃ（６２０ｍ
ｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を脱保護して、１００−１（トリエチルアンモニウム塩）を得、
これをさらに精製することなく直ちに使用した。化合物５４−６（３５６ｍｇ；１．０ｍ
ｍｏｌ）および１００−１を反応させて、精製された１００−２（２５０ｍｇ）を得た。
化合物１００−２（２５０ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物１００（１１０ｍｇ、
０．１４ｍｍｏｌ）を得た。前述の反応は、化合物５４の調製に記載した方法を使用して
行った。1H-NMR (CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.64-5.79 (
m, 5H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 6H), 4.25 (d, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.75 (t, 4
H), 3.70 (t, 4H), 3.58 (t, 4H), 3.38 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H).  31P-N
MR (CDCl3): δ - 3.90 ppm.
【実施例７３】
【０９１０】
化合物１０４
【０９１１】
【化１９７】
2017519784.tif 000232
【０９１２】
化合物４４（０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を通常生理食塩溶液（３ｍＬ、ｐＨ
７．３）に添加し、３７℃のヒートブロック内で６日間貯蔵した。混合物を、Ｈ２Ｏ（０
．１％ギ酸）およびＡＣＮ（０．１％ギ酸）の溶媒（２０分間で０〜６５％の勾配）を用
いるＳｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、００Ｇ−
４３７５−Ｕ０−ＡＸ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物は１３．０分で
溶出した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、化合物１０４（０．００５ｇ、６３％
）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋１］。
【実施例７４】
【０９１３】
化合物１０２
【０９１４】
【化１９８】
2017519784.tif 000233
【０９１５】
１０２−１（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（０．４ｍＬ）の混合
物を、室温で終夜保持し、次いで蒸発させた。粗残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４
〜１２％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、１０２−２を無色ガ
ラス状物（２０ｍｇ、５６％）として得た。
【０９１６】
ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の１０２−２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオ
キサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３５μＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＭ
ｅＯＨでクエンチした。残留物をＡＣＮで処理して、化合物１０２をオフホワイトの固体
（９ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋１］。
【実施例７５】
【０９１７】
化合物１０５
【０９１８】
【化１９９】
2017519784.tif 000234
【０９１９】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の１０５−１（５０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ
ＢＤＰＳ−Ｃｌ（８３．７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で終夜進行させ
た。溶液を低圧下で濃縮して、残留物を得、これを酢酸エチルと水との間で分配した。有
機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５
’−ＯＴＢＤＰＳエーテルを白色泡状物（９４ｇ）として得た。
【０９２０】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５’−ＯＴＢＤＰＳエーテル（９４．０ｇ、１９４．２
ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（６６．０３ｇ、３８８．４ｍｍｏｌ）およびコリジン（２
３５ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。１５分後、混合物を
０℃に冷却し、モノメトキシトリチルクロリド（２３９．３ｇ、７７６．８ｍｍｏｌ）を
一度に添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＴＢ
ＭＥで希釈した。溶液を１Ｍクエン酸、希釈ブラインおよび５％重炭酸ナトリウムで連続
的に洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、完全に保護さ
れた中間体を黄色泡状物として得た。
【０９２１】
この完全に保護された中間体をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧下で濃縮
した。残留物を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ
）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エ
チルに入れ、溶液を最初に飽和重炭酸ナトリウムで、次いでブラインで洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー
（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、１０５−２（９１ｇ、８６．４％）を白色泡状物
として得た。
【０９２２】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０５−２（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジ
ン（６．１７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、デス−マーチンペ
ルヨージナン（３３．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で４時
間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４％）および重炭酸ナトリウム水溶液（４％）の添加に
よりクエンチした（溶液をｐＨ６、約１５０ｍＬに調整した）。混合物を１５分間撹拌し
た。有機層を分離し、希釈ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をジオキサン（
１００ｍＬ）に溶解し、溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１．２ｇ、１０当量）
および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹
拌した。室温で０．５時間撹拌した後、過剰の水酸化ナトリウム水溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ
（約１５０ｍＬ）で除去した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと５％重炭
酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）に
より精製して、１０５−３（９．２ｇ、８３．６％）を白色泡状物として得た。
【０９２３】
化合物１０５−３（２３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共蒸発させた。残留
物を無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷
却し、トリフル酸無水物（２４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加し
た。この温度で、反応物を４０分間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１および
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によりモニターした。完了後、反応混合物を０℃にて水（
５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、ＥＡで抽出した。有機相をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、１０５−４（３０．
０ｇ、８８．３％）を褐色泡状物として得た。
【０９２４】
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１０５−４（４．４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＮａＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加した。溶液を室温で
１．５時間撹拌した。溶液を、さらなる後処理をすることなく次のステップに使用した。
【０９２５】
撹拌溶液に、ＮａＮ３（１．５ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加し
、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した有機相をさらに精製することなく
次のステップに使用した。
【０９２６】
無水１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の１０５−６（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＮａＯＨ（５．４ｍＬ、水中２Ｍ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時
間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮
した有機相をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、１０５−７（２．９
ｇ、９３％）を白色泡状物として得た。
【０９２７】
化合物１０５−７（５２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を８０％のＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ
）に室温で溶解した。混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し
、残留物をＭｅＯＨおよびトルエンで３回処理した。ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加し、反応混
合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーに
より精製して、化合物１０５（１２０ｍｇ、４４．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ
−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３２４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例７６】
【０９２８】
化合物１０６
【０９２９】
【化２００】
2017519784.tif 000235
【０９３０】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０５−７（１．１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＭＭＴｒＣｌ（１．７７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１．４７ｇ、８．６４
ｍｍｏｌ）およびコリジン（１．０５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２５℃で添
加した。反応物を１２時間還流させた。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を除去して
乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、１０６−１
（１．６ｇ、８５．１％）を白色泡状物として得た。
【０９３１】
無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１０６−１（８００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、ＴＰＳＣｌ（５７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１．８
９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物
を１２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒
を除去し、残留物を黄色泡状物としてシリカゲルカラム上で精製した。分取ＴＬＣにより
さらに精製して、１０６−２（７００ｍｇ、８７．１％）を白色固体として得た。
【０９３２】
化合物１０６−２（３００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を８０％のＨＣＯＯＨ（５ｍＬ
）に室温で溶解した。混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。次いで、溶媒
を除去し、残留物をＭｅＯＨおよびトルエンで処理した（３回）。ＮＨ３／ＭｅＯＨを添
加し、混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、化合物１０６（１２４ｍｇ、８２．６％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、６０１．０［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７７】
【０９３３】
化合物１０８
【０９３４】
【化２０１】
2017519784.tif 000236
【０９３５】
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１０８−１（２０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（
３０ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびピリジ
ン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（２５ｇ、９８．４ｍｍ
ｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温（ＲＴ）に加温し、室温で１０時間撹
拌した。反応物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）によりクエンチした。溶媒を除去し、残留物を
酢酸エチル（ＥＡ）およびＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）に再溶解した。有機相を飽
和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、水相をＥＡおよびＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）
で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ
中０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、１０８−２（２２．５ｇ、７８．９％）を白色固
体として得た。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 
1H), 5.82 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.77-3.
79 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 3H), 0.97 (s, 3H).
【０９３６】
無水ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の１０８−２（２４．３ｇ、６６．０３ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、ＮａＯＭｅ（１０．６９ｇ、１９８．０９ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した
。混合物を３時間還流させた。溶媒を除去し、残留物を無水ピリジン（２００ｍＬ）に再
溶解した。混合物に、Ａｃ２Ｏ（８４．９ｇ、８３３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。
混合物を６０℃に加温し、１０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、
飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ
中１０〜５０％ＥＡ）上で精製して、１０８−３（１５ｇ、７０．１％）を白色固体とし
て得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54
(s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
, 4.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.07 (d, J = 5.2Hz, 6H), 1.45 (s, 3H).
【０９３７】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１０８−３（１５ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
に、ＡｇＦ（２９．３９ｇ、２３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＤＣＭ（１．０Ｌ）
中のＩ２（２３．５１ｇ、９２．５８ｍｍｏｌ）を、溶液に滴下添加した。反応混合物を
室温で５時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチし、
ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカ
ラム（ＰＥ中１０〜３０％ＥＡ）上で精製して、１０８−４（９．５ｇ、４３．６％）を
白色固体として得た。1H NMR: (メタノール-d4, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
, 6.21 (s, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H
), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
【０９３８】
無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１０８−４（７．０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮａＯＢｚ（２１．４４ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（３２．
７５ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で６時間撹拌した。溶
媒を除去し、ＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、シリカゲ
ルカラム（ＰＥ中１０〜３０％ＥＡ）上で精製して、１０８−５（２．８ｇ、４０．５％
）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．９［Ｍ−Ｆ＋Ｈ］＋。
【０９３９】
１０８−５（４．０ｇ；８．６ｍｍｏｌ）および液体アンモニアの混合物を、高圧ステ
ンレス鋼容器内に室温で終夜保持した。次いで、アンモニアを蒸発させ、残留物を、ＣＨ
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶媒混合物（４〜１２％勾配）を用いるシリカ（５０ｇカラム）上で
精製して、化合物１０８を無色泡状物（２．０ｇ；収率８４％）として得た。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ２７５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例７８】
【０９４０】
化合物１０９および１１０
【０９４１】
【化２０２】
2017519784.tif 000237
【０９４２】
乾燥した化合物１０８（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７
５０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中浴温度４
２℃で１５分間蒸発させ、次いで室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００
９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を室温で４５分間保持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．
３ｍｍｏｌ）およびピロホスフェートのＮ−テトラブチルアンモニウム塩（１００ｍｇ）
を添加した。乾燥ＤＭＦ（約１ｍＬ）を添加して、均一な溶液を得た。１時間で、反応物
を、水（１０ｍＬ）で希釈した２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）で
クエンチし、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラ
ムＨｉＬｏａｄ  １６／１０上に装填した。分離は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７
．５）中０から１ＮのＮａＣｌの直線勾配で行った。６０％緩衝液Ｂで溶出した画分は化
合物１０９を含有しており、８０％緩衝液Ｂで溶出した画分は化合物１１０を含有してい
た。対応する画分を濃縮し、残留物をＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラ
ム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。５０ｍＭ酢酸トリエ
チルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％のメタノールの直線勾配を溶出に
使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した
。化合物１０９：P31-NMR (D20): -3.76 (s);ＭＳ：３７８．２［Ｍ−１］。化合物１１
０：P31-NMR (D20): -9.28(d, 1H, Pα), -12.31(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ);Ｍ
Ｓ５１５．０［Ｍ−１］。
【実施例７９】
【０９４３】
化合物１１２
【０９４４】
【化２０３】
2017519784.tif 000238
【０９４５】
化合物１１２（３６ｍｇ、６３％）は、ネオペンチルエステルホスホロクロリデート試
薬を使用して、化合物２について記載した通りに合成した。ＭＳ：５７２．６［Ｍ−１］
。
【実施例８０】
【０９４６】
化合物１１６および１１７
【０９４７】
【化２０４】
2017519784.tif 000239
【０９４８】
乾燥した化合物１０８（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７
５０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中浴温度４
２℃で１５分間蒸発させ、次いで室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００
９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてＰＳＣｌ３（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を室温で１時間保持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３ｍ
ｍｏｌ）およびピロホスフェートのＮ−テトラブチルアンモニウム塩（２００ｍｇ）を添
加した。乾燥ＤＭＦ（約１ｍＬ）を添加して、均一な溶液を得た。２時間で、反応物を２
Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希
釈し、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラムＨｉ
Ｌｏａｄ  １６／１０上に装填した。分離は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）
中０から１ＮのＮａＣｌの直線勾配で行った。８０％緩衝液Ｂで溶出した画分は化合物１
１６および１１７を含有していた。対応する画分を濃縮し、残留物をＳｙｎｅｒｇｙ  ４
ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより
精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から２０％の
メタノールの直線勾配を溶出に使用した。２つのピークを収集した。対応する画分を合わ
せ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。ピーク１（より高極性）：31
P-NMR (D2O): +42.68(d, 1H, Pα), -9.05(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ);ＭＳ５３
０．９．０［Ｍ−１］。ピーク２（より低極性）：31P-NMR (D2O): +42.78(d, 1H, Pα),
-10.12(bs, 1H, Pγ), -23.94(t, 1H, Pβ);およびＭＳ５３０．９．０［Ｍ−１］。
【実施例８１】
【０９４９】
化合物１１８および１２１
【０９５０】
【化２０５】
2017519784.tif 000240
【０９５１】
化合物５のジアステレオマーを、ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈ
ｙｄｒｏ  ＲＰ  ３０×２５０ｍ  ４ｕ粒子カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＰＮ  ００
Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間にわたるＨ２Ｏ中１０〜４３％ＡＣＮの勾配
により、化合物１２１（２９．５分）および化合物１１８（３０．１分）を溶出した。純
粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末を生成した。化合物１２１：31P-NMR (DMSO-d6) 3.44
8 ppm;ＭＳ：ｍ／ｚ：５４４Ｍ−１；化合物１１８：31P-NMR (DMSO-d6) 3.538 ppm;ＭＳ
：ｍ／ｚ：５４４Ｍ−１。
【実施例８２】
【０９５２】
化合物１２０および１１９
【０９５３】
【化２０６】
2017519784.tif 000241
【０９５４】
化合物８のジアステレオマーを、ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈ
ｙｄｒｏ  ＲＰ  ３０×２５０ｍ  ４ｕ粒子カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＰＮ  ００
Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間にわたるＨ２Ｏ中２５〜５２％ＡＣＮの勾配
により、化合物１１９（２４．８分）および化合物１２０（２５．３分）を溶出した。純
粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末を生成した。化合物１１９：31P-NMR (DMSO-d6) 3.49
2 ppm;ＭＳ：ｍ／ｚ：５８４Ｍ−１。化合物１２０：31P-NMR (DMSO-d6) 3.528 ppm;ＭＳ
：ｍ／ｚ：５８４Ｍ−１。
【実施例８３】
【０９５５】
化合物１２２、ビスリチウム塩
【０９５６】
【化２０７】
2017519784.tif 000242
【０９５７】
化合物１２２−１は、アラニンベンジルエステル塩酸塩を使用し、化合物２を調製する
ための手順と同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９２［Ｍ−１］−。
【０９５８】
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１２２−１（１．１ｇ、１．８５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、続
いてＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。混合物を２時間水素化（バルーン）し
、ＨＰＬＣによりモニターした。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、アセト
ン中の過塩素酸リチウムの３％溶液（２５ｍＬ）中に懸濁させた。固体を濾過により単離
し、アセトンですすぎ、真空下で乾燥させて、化合物１２２（ビスリチウム塩）（７３１
ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２６［Ｍ−１］−。
【実施例８４】
【０９５９】
化合物１５１
【０９６０】
【化２０８】
2017519784.tif 000243
【０９６１】
化合物１０８（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（ピ
バロイルオキシメチル）ホスフェート（０．２１ｍｍｏｌ、８０ｍｇのビス（ピバロイル
オキシメチル）ホスフェートおよび３０μＬのＥｔ３Ｎから調製）を、ピリジン、続いて
トルエンと共蒸発させることにより無水にした。蒸発残留物を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶
解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、３当量）、ＢｏｐＣ
ｌ（７１ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３２ｍｇ、２当
量）を添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製し、続
いてＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ）を行って、化合物１５１（１３ｍｇ、
１６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６７（２Ｍ−１）。
【実施例８５】
【０９６２】
化合物１５９
【０９６３】
【化２０９】
2017519784.tif 000244
【０９６４】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル
−１）ホスフェート（０．２８ｍｍｏｌ、１００ｍｇのビス（イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシエチル−１）ホスフェートおよび４０μＬのＥｔ３Ｎから調製）の溶液に、１
５９−１（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させ、ピリジン、続
いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。蒸発残留物を無水ＴＨＦ（２．５ｍ
Ｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ、３当量）、
続いてＢＯＰ−Ｃｌ（９２ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール
（４１ｍｇ、２当量）を添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留
物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精
製して、１５９−２（１９ｍｇ、１７％）を得た。
【０９６５】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の１５９−２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室
温で９０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（
１滴）を含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）
を用いるシリカゲルカラム上で精製して、化合物１５９（５ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ
：ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ−１］。
【実施例８６】
【０９６６】
化合物１６０
【０９６７】
【化２１０】
2017519784.tif 000245
【０９６８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＣＤＩ（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）中のベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−バリン（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間、
次いで４０℃で２０分間撹拌した。溶液を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．７
５ｍＬ）中の化合物４４（１２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）の混合物に８０℃で添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却し
た後、混合物を濃縮し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水との間で分配した
。有機層を０．１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥さ
せた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用
いるシリカゲルカラム上で精製して、１６０−１（８３ｍｇ、５０％）を無色泡状物とし
て得た。
【０９６９】
ＥｔＯＨ中の１６０−１（８３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン
中４Ｎ；５０μＬ、２当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２
雰囲気（常圧）下で１時間撹拌した。触媒をセライトパッドに通す濾過により除去し、濾
液を蒸発させて、化合物１６０（５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０
２［Ｍ＋１］。
【実施例８７】
【０９７０】
化合物１１３
【０９７１】
【化２１１】
2017519784.tif 000246
【０９７２】
化合物５−２（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ
中のイソプロピルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。反
応物を室温で１時間放置し、フェニル（イソプロピル−Ｌ−アラニニル）チオホスホロク
ロリデートを添加した（０．３ｍｍｏｌ）。混合物を室温で終夜放置した。ＬＳＭＳ分析
は、約２０％の未反応出発物質を示した。同量のグリニャール試薬およびチオホスホロク
ロリデートを添加し、混合物を３７℃で４時間加熱した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチ
した。生成物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた
。得られた油状物を８０％ギ酸（４ｍＬ）に溶解し、１時間で蒸発させた。化合物１１３
を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ｕ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上での３
０％から９５％の水中メタノールの勾配でＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、無色固体を得
た。化合物１１３（７ｍｇ、収率１２．５％）。ＭＳ５６０．０（Ｍ−Ｈ）。
【実施例８８】
【０９７３】
化合物１２５
【０９７４】
【化２１２】
2017519784.tif 000247
【０９７５】
化合物１２５−１（１０９ｍｇ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で３
時間保持し、次いで蒸発させた。残留物を、室温にて１時間、ＮＨ３／ＭｅＯＨで処理し
て、ホルミルを含有する副生物を除去した。蒸発させた後、化合物１２５を、メタノール
を使用する結晶化により精製して、化合物１２５（５２ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ：３
３９．６［Ｍ−１］、６７９．７（２Ｍ−１）。
【実施例８９】
【０９７６】
化合物１４８
【０９７７】
【化２１３】
2017519784.tif 000248
【０９７８】
化合物１４８−１（１５．０ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）を、室温にて９０％ＨＯＡｃ（
１５０ｍＬ）で処理した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。
残留物をＤＣＭに溶解し、溶液をブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、次いで低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯ
Ｈ）により精製して、１４８−２（１１．０ｇ、８８．９％）を白色固体として得た。
【０９７９】
化合物１４８−２（１２．０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を、室温にてＭｅＯＨ中ＮＨ３
（２００ｍＬ、７Ｍ）で処理した。溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した
。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１４
８−３（６．５ｇ、９５．０％）を白色固体として得た。
【０９８０】
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１４８−３（４．３ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３
（８．１６ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ
）およびピリジン（１５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（７．９
１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物をゆっくりと室温に加
温し、終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を低圧で除
去し、残留物をＥＡおよびＴＨＦの混合物（０．２Ｌ、１０：１）に再溶解した。有機相
を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×）で洗浄した。水相をＥＡおよびＴＨＦの混合物（０
．２Ｌ、１０：１、２×）で抽出した。濃縮した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた
。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４８−４
（５．１ｇ、８５．０％）を白色固体として得た。
【０９８１】
化合物１４８−４（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＢＵ（４ｍＬ）およびＴＨ
Ｆ（４ｍＬ）の混合物にＮ２下室温で溶解した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を
ＨＯＡｃで中和し、ＥＡおよびＴＨＦの混合物（１０：１、４０ｍＬ）で抽出した。有機
相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した有機相をカラムクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１４８−５（２４０ｍｇ
、４４．９％）を白色固体として得た。
【０９８２】
無水ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の１４８−５（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶
液に、ＮＩＳ（１．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（１．１２ｇ、６
．９７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜５
％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４８−６（０．９１ｇ、４８．６％）を白色固体として得
た。
【０９８３】
無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１４８−６（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＢｚＣｌ（０．８３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。混合物を
室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。
有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯ
Ｈ）により精製して、１４８−７（１．２ｇ、６６．２％）を白色固体として得た。
【０９８４】
水酸化テトラブチルアンモニウム（２５．７８ｍＬ、５１．７８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（
４．３ｍＬ）でｐＨ＝４に中和し、溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１４８−７（１．０
９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。激しく撹拌しながらｍ−ＣＰＢＡ（１．８
５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物をＥ
Ａ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を低圧で濃縮した
。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、１４８−８
（３５０ｍｇ、４１．１％）を白色固体として得た。
【０９８５】
化合物１４８−８（２８０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、室温にてＭｅＯＨ中ＮＨ３
（１０ｍＬ、７Ｍ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して
、化合物１４８（１１０ｍｇ、５３．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：
ｍ／ｚ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９０】
【０９８６】
化合物１５０
【０９８７】
【化２１４】
2017519784.tif 000249
【０９８８】
無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１５０−１（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、
ＴＥＡ・３ＨＦ（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応が完
了した後、混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ中１５％ＭｅＣＮ）により精製して、１５０−２（１２ｇ、７４％）を黄色固体とし
て得た。
【０９８９】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１５０−２（２２ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡ
Ｐ（２１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（１７．６ｇ、１２５ｍｏｌ）を添加した
。混合物を室温で５時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３
溶液およびブラインで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過した。濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ
中２０％ＥＡ）により精製して、１５０−３（３０ｇ、８８％）を白色泡状物として得た
。
【０９９０】
無水ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の１５０−３（６．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＯＢｚ（１５．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（２９ｇ、１３２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で４８時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、有
機溶媒を低圧で除去した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ
３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾
液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ
）により精製して、１５０−４（３ｇの粗製物、４６．１％）を油状物として得た。
【０９９１】
化合物１５０−４（３ｇ、粗製）をＭｅＯＨ中ＮＨ３（１２０ｍＬ、７Ｍ）で処理した
。混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。溶液を低圧で濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％イソプロパノール）により精製し
て、１５０−５（１．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz) 
δ = 1.19(s, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.0
7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.07 Hz, 1H).
【０９９２】
化合物１５０−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共蒸発させた。
ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）およびＮＭＩ（２９５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物中の１５
０−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の１
５０−Ｃ（２５５．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、調製は以下に記載）の溶液を０℃で添加
した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈
した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
有機相を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ｉ−ＰｒＯＨ）上で
精製して、粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯ
ＯＨ）により精製して、化合物１５０（４６．７ｍｇ、２３．３％）を白色固体として得
た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０９９３】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１５０−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびナ
フタレン−１−オール（１．８９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２０
ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した
。添加後、混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、Ｄ
ＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２．２０
ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（２．６６ｇ
、２６．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した
。有機溶媒を低圧で除去した。残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾
過し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（無水ＤＣＭ）上で精製して、
１５０−Ｃ（１．０ｇ、２４．８％）を無色油状物として得た。
【実施例９１】
【０９９４】
化合物１５２および１５３
【０９９５】
【化２１５】
2017519784.tif 000250
【０９９６】
無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の１５０−５（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮＭ
Ｉ（８９２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の１５２−Ｃ（７
３６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、調製は以下に記載）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物
を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層
を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した
。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ｉＰｒＯＨ、１％から５％）により精製して、粗
化合物１５２（２７６ｍｇ、粗製）を得た。粗化合物１５２（９６ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ
（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、純粋な化合物１５２（４６
ｍｇ、４７．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６０［Ｍ−Ｆ］
＋。
【０９９７】
無水ピリジン（６ｍＬ）中の化合物１５２（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に
、無水酢酸（１５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で終
夜撹拌した。溶液を水でクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解
し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を低圧で濃縮
した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ｉ−ＰｒＯＨ、１％から３％）により精製し
て、粗化合物１５３（１７２ｍｇ）を得た。粗化合物１５３を分取ＨＰＬＣ（水およびＭ
ｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、純粋な化合物１５３（４６ｍｇ、２３．
８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０２．３［Ｍ−Ｆ］＋。
【０９９８】
化合物１５２−Ｃ（１．０２ｇ、２３％、無色油状物）は、１５０−Ａ（２．００ｇ、
１３．１６ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノール（１．６８ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）
を使用し、１５０−Ｃの調製と同様の手順を使用して調製した。
【実施例９２】
【０９９９】
化合物１６５
【１０００】
【化２１６】
2017519784.tif 000251
【１００１】
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の１６５−１（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）、シクロペンタノン（
５．２５ｇ、０．０６ｍｏｌ、４．５当量）およびトリメトキシメタン（６．５２ｇ、０
．０６ｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＴＳＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を
添加した。混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１６５−２（３．８ｇ、６０％
）を白色油状物として得た。
【１００２】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ、無水）中の１６５−２（５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、ＩＢ
Ｘ（５．３３ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．１１当量）を室温で添加した。混合物を８０℃
で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、１６５−３（４
．５ｇ、純度：９０％）を得た。
【１００３】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の１６５−３（５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびＣ
Ｈ２Ｏ（３．６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（１１．３ｍＬ、２Ｎ）を室温で添加した
。混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１．４８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を０℃
で添加し、１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０
ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧
で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、１６
５−４（２．１ｇ、３８％）を白色油状物として得た。
【１００４】
ＤＣＭ（２７ｍＬ）中の１６５−４（３ｇ、０．００８８ｍｏｌ）およびピリジン（３
．５１ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（３．２７ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を−
３５℃で添加した。混合物をゆっくりと０℃に加温し、０℃で２時間撹拌した。混合物を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、
ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥＡ）により精製して、１６５−５（２．６５ｇ、３９
％）を白色油状物として得た。
【１００５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１６５−５（１２．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ
（０．９７７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した
。混合物をＬｉＣｌ（２．６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）で処理し、次いで２時間撹拌した。
反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を
ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１６５−６（３．１１ｇ、４５％
）を白色油状物として得た。
【１００６】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１６５−６（１２ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯ
Ｈ溶液（３８．８ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。混
合物をＨＣｌ（１．０Ｎ）溶液でｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。
有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、１６５−７（７．５８ｇ、６０％）を白色固体
として得た。
【１００７】
１６５−７（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発させた。ＤＣＭ
（３０ｍＬ）中の１６５−７（３ｇ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）およびＴＥＡ（２．５ｍ
Ｌ、２当量）の溶液に、Ｂｚ２Ｏ（２．０１ｇ、１当量）を０℃で添加した。混合物を室
温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した
。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＰＥ中５％ＥＡ）により精製して、１６５−８（３．１ｇ、８０％）を白色固
体として得た。
【１００８】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ、無水）中の１６５−８（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＴＰＳＣｌ（２６０ｍｇ、２当量）、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１０
６．４ｍｇ、２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。
【１００９】
混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３３％、１．３３ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。
反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。
ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、１６５−９（８５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【１０１０】
１６５−９（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（７ｍＬ、８０％）で処
理し、室温で３時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（ＰＥ中９０％ＥＡ）により精製して、１６５−１０（５１ｍｇ、６０％）を白色固
体として得た。
【１０１１】
１６５−１０（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、−６０℃にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（
１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温に加温した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合
物を低圧で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１６５（６０ｍｇ、３０％
）を白色固体として得た。
【実施例９３】
【１０１２】
化合物１６９
【１０１３】
【化２１７】
2017519784.tif 000252
【１０１４】
無水ピリジン（５ｍＬ）中の１０６（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢ
ＳＣｌ（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌し、反応混
合物をＥＡで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層
を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨからＤＣＭ中２５％ＭｅＯＨ）により精製して、１６９−１（
１５３ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【１０１５】
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１６９−１（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、コリ
ジン（９５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴｒＣｌ（２６２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）
およびＡｇＮＯ３（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌
し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。混合物を、予め充填されたセライト漏斗に通し
て濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液、１．０Ｍクエン酸溶液、次いでブラインで洗浄し
た。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２５％ＥＡから１００％ＥＡ）により精製して、
１６９−２（８３．５ｍｇ、６３．６％）を得た。
【１０１６】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１６９−２（８３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ
中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（０．１２２ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を氷浴温度で添加した
。混合物を１．５時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。
有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、１６９−３（６６．６ｍｇ、９
１％）を白色泡状物として得た。
【１０１７】
１６９−３（６６．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をトルエンおよびＴＨＦ（３×）と
共蒸発させた。ビス（ＰＯＣ）ホスフェート（３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、
次いでトルエン（３×）と共蒸発させた。混合物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、
氷浴（０から５℃）中で冷却した。３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１３ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）および
ＢＯＰ−Ｃｌ（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を０から５℃
で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ＰｒＯ
Ｈ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１６９−４（６８
ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
【１０１８】
１６９−４（６８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨに溶解した。混合物を
室温で２時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留
物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏを使用する逆相ＨＰＬ
Ｃ（Ｃ１８）上で精製した。生成物を凍結乾燥して、１６９（４．８ｍｇ、１４％）を白
色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１２２５．
２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９４】
【１０１９】
化合物１４５
【１０２０】
【化２１８】
2017519784.tif 000253
【１０２１】
ＡＡ−１（２．２０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、８０％ＨＣＯＯＨ（４０ｍＬ）に室温
（１８℃）で溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留
物を、ヘキサン中５０％ＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＡ
−２（１．０５ｇ、９１．３％）を白色固体として得た。
【１０２２】
無水ピリジン（２０ｍＬ）中のＡＡ−２（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔ
ＢＳＣｌ（７４７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４５１ｍｇ、６．６４
ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温（１６℃）で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。
得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽
和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮
乾固し、残留物を、ヘキサン中２０％ＥＡを使用するシリカゲルカラム上で精製して、Ａ
Ａ−３（１．４ｇ、７９．５％）を白色固体として得た。
【１０２３】
無水ＣＨ３ＣＮ（２８ｍＬ）中のＡＡ−３（１．５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００
当量）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（１．７１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２．０５当量）、Ｄ
ＭＡＰ（６９１．７０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＴＥＡ（５７３．
００ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温（１５℃）で添加した。混合物を２
時間撹拌した。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物
をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して
、ＡＡ−４（２．３ｇ、粗製）を黄色泡状物として得た。
【１０２４】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡＡ−４（１．９０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、ＤＭＴｒＣｌ（１．８２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチルピリジ
ン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温（１５℃）で添加した。混合物
を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を
濃縮乾固した。残留物をＥＡ（８０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％Ｍｅ
ＯＨ）上で精製して、ＡＡ−５（１．４ｇ、粗製）を白色固体として得た。
【１０２５】
ＡＡ−５（２．４０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）に
溶解した。混合物を室温（１５℃）で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を
ＥＡ（６０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＡＡ（
１．５０ｇ、９５．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２５．３［Ｍ
＋Ｎａ］＋。
【１０２６】
ピリジン（１ｍＬ）中のＡＡ（６０．０ｍｇ、９９．５７μｍｏｌ、１．００当量）の
溶液に、無水イソ酪酸（３１．５０ｍｇ、１９９．１３μｍｏｌ、２．００当量）をＮ２
雰囲気下室温（１５℃）で一度に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を
濃縮し、残留物をＥＡと水との間で分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、１４５−１（５９．
００ｍｇ、７９．７７％）を白色固体として得た。
【１０２７】
１４５−１（５７．００ｍｇ、７６．７４μｍｏｌ、１．００当量）を８０％ＣＨ３Ｃ
ＯＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。溶液を室温（１５℃）で１２時間撹拌した。混合物を濃縮
乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４
５（２３．００ｍｇ、６８．０５％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４
４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例９５】
【１０２８】
化合物１７０
【１０２９】
【化２１９】
2017519784.tif 000254
【１０３０】
１７０−１は、ピリジン（１ｍＬ）および無水プロピオン酸（２５．９２ｍｇ、１９９
．１３μｍｏｌ、２．００当量）中のＡＡ（６０．００ｍｇ、９９．５７μｍｏｌ、１．
００当量）を使用して、１４５−１と同様の方法で調製した。１７０−１（白色固体、５
６．００ｍｇ、７８．６９％）。
【１０３１】
１７０は、１７０−１（５４．００ｍｇ、７５．５５μｍｏｌ、１．００当量）を使用
して、１４５と同様の方法で調製した。１７０（白色泡状物、１８．００ｍｇ、５７．７
８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９６】
【１０３２】
化合物１７１
【１０３３】
【化２２０】
2017519784.tif 000255
【１０３４】
１７１−１は、ピリジン（１ｍＬ）および無水ペンタン酸（３８．３２ｍｇ、２０５．
７７μｍｏｌ、２．００当量）中のＡＡ（６２．００ｍｇ、１０２．８９μｍｏｌ、１．
００当量）を使用して、１４５−１と同様の方法で調製した。１７１−１（白色固体、６
０．００ｍｇ、７５．６５％）。
【１０３５】
１７１は、１７１−１（７５．００ｍｇ、９７．３０μｍｏｌ、１．００当量）を使用
して、１４５と同様の方法で調製した。１７１（白色泡状物、２８．００ｍｇ、６１．４
３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９７】
【１０３６】
化合物１４６
【１０３７】
【化２２１】
2017519784.tif 000256
【１０３８】
１４６−２（４０．７ｍｇ、５３％）は、１６９−４と同様の方法で、ＴＨＦ（０．４
ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（６６．２ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３０ｍｇ、０．２６
ｍｍｏｌ）とともに１４６−１（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびビス（イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（５８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）か
ら同じ方法で調製した。
【１０３９】
１４６−２（４０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解
し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３４μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加し
た。混合物を室温で３時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室
温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
５〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１４６（１
５．４ｍｇ、７６％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．１
５［Ｍ＋Ｈ］＋、１２２７．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９８】
【１０４０】
化合物１７２
【１０４１】
【化２２２】
2017519784.tif 000257
【１０４２】
１７２−１（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３×）、トルエン（
３×）およびＣＨ３ＣＮ（３×）と共蒸発させ、高真空下で終夜乾燥させた。１７２−１
をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。プロトンスポンジ（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）、ＰＯＣｌ３（４９ｕＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を０か
ら５℃で３時間撹拌して、中間体１７２−２を得た。この溶液に、Ｌ−アラニンイソプロ
ピルエステル塩酸塩（１４６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１４ｕＬ、１．
７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０から５℃で４時間撹拌した。混合物を０から５℃
で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ（０〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１７２
−３（６７ｍｇ、４３．７％）を白色固体として得た。
【１０４３】
１７２−３（６５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解
し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した
。混合物を室温で１．５時間撹拌した。第２分量のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１５μＬ
）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（３００μＬ）を添加した。
溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／
Ｈ２Ｏに溶解し、ＣＨ３ＣＮおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結
乾燥して、１７２（９ｍｇ、２０％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／
ｚ＝６０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１２１５．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９９】
【１０４４】
化合物１７３
【１０４５】
【化２２３】
2017519784.tif 000258
【１０４６】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１７３−１（４．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ；Villard et al., 
Bioorg. Med. Chem. (2008) 16:7321-7329の手順に従って調製）およびＥｔ３Ｎ（３．４
ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルホ
スホロジクロリダイト（１．０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７５℃で１時間か
けて滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。
油状残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２〜２０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で
精製して、１７３−３（１．４ｇ、２６％）を得た。
【１０４７】
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の１７３−２（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１７
３−３（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（エチルチオ）テトラゾール（
０．７５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ；ＣＨ３ＣＮ中０．２５Ｍ）を添加した。混合物を室温
で１時間撹拌した。混合物を−４０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の３−ク
ロロ過安息香酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１時間かけ
て室温に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中の７％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエ
ンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１
００％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７３−４（５２ｍｇ、４５％）
を得た。
【１０４８】
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（４５μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の１７３−４
（５２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応物をＭｅＯ
Ｈでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７３（１４ｍｇ、
５１％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１００】
【１０４９】
化合物１７４
【１０５０】
【化２２４】
2017519784.tif 000259
【１０５１】
１７４−１（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ；２００７年１２月２８日出願の国際公開
第２００８／０８２６０１号パンフレットに記載されている手順に従って調製）および１
７３−２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジンと蒸発させることにより
無水にし、次いでピリジン（３ｍＬ）に溶解した。塩化ピバロイル（４８μＬ）を−１５
℃で滴下添加した。混合物を−１５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）を
用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７４−２（５０ｍｇ、２４％）を得た。
【１０５２】
ＣＣｌ４（０．８ｍＬ）、Ｌ−バリンイソプロピルエステル塩酸塩（２０ｍｇ、０．１
２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）中の１７４−２（４３ｍｇ
；０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
た。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
た。溶媒を蒸発させ、残留物を、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２〜１０％勾配）を用い
るシリカゲルカラム上で精製して、１７４−３（３５ｍｇ、７５％）を得た。
【１０５３】
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）およびＨＣｌ（４０μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の１７４−３
（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨの
添加でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７４（１１ｍｇ
、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０１】
【１０５４】
化合物１７５
【１０５５】
【化２２５】
2017519784.tif 000260
【１０５６】
無水ピリジン（０．５ｍＬ）中のＡＡ（３００．０ｍｇ、４９７．８３μｍｏｌ）の撹
拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３３７．３６ｍｇ、９９５．６６μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室
温（１７℃）で添加した。溶液を５０℃〜６０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で
濃縮乾固し、残留物をＥＡ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ中２０％ＥＡを使用するシリカ
ゲルカラム上で精製して、１７５−１（３００ｍｇ、６６．５９％）を白色固体として得
た。
【１０５７】
無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の１７５−１（１００．００ｍｇ、１１０．５０μｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（６．７５ｍｇ、５５．２５μｍｏｌ）、ＤＣＣ（２２．８
０ｍｇ、１１０．５０μｍｏｌ）およびｎ−オクタン酸（３１．８７ｍｇ、２２１．００
μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温（１８℃）で添加した。溶液を室温で１２時間撹拌した。
溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ中１５％ＥＡを使用するシリカゲルカラム
上で精製して、１７５−２（９８．００ｍｇ、８６．０％）を白色泡状物として得た。
【１０５８】
１７５−２（９０．００ｍｇ、８７．２８μｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｍ
Ｌ）に室温（１６℃）で溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ
でクエンチし、混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯ
Ｈ）上で精製して、１７５（３３．００ｍｇ、８８．７％）を白色固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０２】
【１０５９】
化合物１７６
【１０６０】
【化２２６】
2017519784.tif 000261
【１０６１】
無水ピリジン（１ｍＬ）中のＢＢ−１（５００．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、ＴＢＳＣｌ（２３６．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で添加した。
溶液を５０℃〜６０℃で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥＡ
（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム
上で精製して、ＢＢ−２（５１０．００ｍｇ、８５．０６％）を白色固体として得た。
【１０６２】
無水ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のＢＢ−２（４３０．００ｍｇ、６２５．１５ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（３６８．６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５２．
７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２６．５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を
室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）を添加し、混合物を３
時間撹拌した。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２５
％ＥＡ）上で精製して、ＢＢ−３（５００ｍｇの粗製物）を黄色泡状物として得た。
【１０６３】
無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＢＢ−３（５００ｍｇの粗製物、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびコリジン（３０５ｍｇ、２
．５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温
（１５℃）で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し
た。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＢＢ−４（５００ｍｇ、７０．３％）
を白色固体として得た。
【１０６４】
ＢＢ−４（１．００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）に溶
解し、室温で３０分間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水お
よびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相を濃縮乾固した。残留物を
シリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、ＢＢ（０．８０ｇ、９１．５％）
を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８７３．７［Ｍ＋１］＋。
【１０６５】
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中のＢＢ（１００．００ｍｇ、１１４．２９μｍｏｌ）の
溶液に、ＤＭＡＰ（２．７９ｍｇ、２２．８６μｍｏｌ）、ＤＣＣ（７０．７５ｍｇ、３
４２．８８μｍｏｌ）およびｎ−オクタン酸（４９．４５ｍｇ、３４２．８８μｍｏｌ）
をＮ２雰囲気下室温（１８℃）で添加した。溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を減圧
下で濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ中１５％ＥＡを使用するシリカゲルカラム上で精製し
て、１７６−１（９５．００ｍｇ、８３．０３％）を白色泡状物として得た。
【１０６６】
１７６−１（１１０．００ｍｇ、１０９．８７μｍｏｌ）を、８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（
２５ｍＬ）に室温（１５℃）で溶解した。混合物を１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ
でクエンチし、溶液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ
）上で精製して、１７６（３０．００ｍｇ、６４．０３％）を白色固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０３】
【１０６７】
化合物１７７
【１０６８】
【化２２７】
2017519784.tif 000262
【１０６９】
１７７−１は、ＢＢ（２５０．０ｍｇ、２７６．２５μｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（３６０．１１ｍｇ、１．
６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８３．８６ｍｇ、８２８．７５μｍｏｌ）を使用して、１
４３−１と同様の方法で調製した。１７７−１（白色泡状物、２２０．０ｍｇ、７２．１
２％）。
【１０７０】
１７７−２は、１７７−１（２３０．００ｍｇ、２０８．２９μｍｏｌ、１．００当量
）を使用して、１４３−２と同様の方法で調製した。１７７−２（白色泡状物、８０．０
０ｍｇ、７７．６６％）。
【１０７１】
１７７は、１７７−２（１００．００ｍｇ、２００．２０μｍｏｌ、１．００当量）を
使用して、１４３と同様の方法で調製した。１７７（白色固体、５６ｍｇ、５９．５７％
）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４２２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；７９９
．１［２Ｍ＋Ｈ］＋、８２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１０４】
【１０７２】
化合物１７８
【１０７３】
【化２２８】
2017519784.tif 000263
【１０７４】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の１７８−１（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃（氷／水
浴）で添加した。１７８−２の溶液（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＣＨ
３ＣＮに溶解）（Bondada, L. et al., ACS Medicinal Chemistry Letters (2013) 4(8):
747-751に記載されている一般手順に従って調製）を添加した。溶液を０から５℃で１時
間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を０から５℃に冷却し、ＥＡで希釈し
、続いて水（５ｍＬ）を添加した。溶液を１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液お
よびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＥＡ／ヘキサン（２５〜１
００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１７８−３（５６．４ｍｇ
、３３．７％）を白色泡状物として得た。
【１０７５】
１７８−３（５６ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）に溶
解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４４μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加
した。混合物を室温で２時間撹拌した。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０μＬ）を添加し
た。混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室
温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（
１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１７８（２
７．６ｍｇ、６９％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８５．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０５】
【１０７６】
化合物１７９
【１０７７】
【化２２９】
2017519784.tif 000264
【１０７８】
無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の１７９−１（１．９２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＰＰ
ｈ３（１．４３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．２５ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．１１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。溶液を
２５℃で１５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合物を水およ
びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃
縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％から５％のＭｅＯＨ）上で精製して
、１７９−２（１．４３ｇ、７１％）を白色泡状物として得た。
【１０７９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１７９−２（１．４３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＴＥＡ（０．５９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＴｒＣｌ（０．９９ｇ、２９．４ｍ
ｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍ
Ｌ）で処理し、ＥＡで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ
ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）
上で精製して、１７９−３（１．１３ｇ、５６％）を黄色固体として得た。
【１０８０】
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１７９−３（１．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（０．６１ｇ、３
．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。固体を濾過により除去
し、濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯ
Ｈ）上で精製して、１７９−４（１．２２ｇ、８８％）を白色泡状物として得た。
【１０８１】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１７９−４（１．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（０．６ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を−２０℃で１時間
撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、１７９−５（０．５２ｇ、５６％）を白色泡状物
として得た。
【１０８２】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（０．２１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）中の１７９−
５（０．５２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（０．
３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反
応物を氷水でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、低圧で濃縮して、１７９−６（４４２ｍｇの粗製物）を黄色泡状物として得
た。
【１０８３】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１７９−６（４４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＮａＮ３（１３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した
。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ、２×）により抽出した。有機層を水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル
カラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７９−７（３５２ｍｇ、８８％）を白
色泡状物として得た。
【１０８４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１７９−７（３５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４
Ｆ（３９２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を
室温に冷却した。固体を濾過により除去した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラム（ＤＣＭ中２％から５％のＭｅＯＨ）上で精製して、粗製の１７９−８（１５
１ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ
３）により精製して、１７９−８（７１．５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ
：ｍ／ｚ６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８５】
１７９−８（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピバロイルオキシメチル）ホス
フェートの混合物を、トルエンと蒸発させることにより無水にした後、ＣＨ３ＣＮ（１ｍ
Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢｏｐＣｌ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＭ
Ｉ（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡ
ｃを添加し、混合物を０．５Ｎクエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン
で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中
３％ｉ−ＰｒＯＨを用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７９−９（３８ｍｇ、４０
％）を得た。
【１０８６】
ＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）およびＨＣｌ（３０μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の１７９−
９（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１００分間撹拌した。反応物をＥｔ
ＯＨでクエンチし、混合物を蒸発させた。粗残留物を、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３
〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７９（１０ｍｇ、５０％）を
得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０６】
【１０８７】
化合物１８０
【１０８８】
【化２３０】
2017519784.tif 000265
【１０８９】
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＢＢ（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ
Ｈ３ＣＮ（１ｍＬ）中のビス−ＳＡＴＥ−ホスホロアミデート（６２．２ｍｇ、０．１４
ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＣＨ３ＣＮ中の５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール
（０．２５Ｍ；０．５６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を０から５℃で滴下添加した。混合物
をＡｒ下０から５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７７％ｍ−ＣＰＢＡ（４９
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をＡｒ下０から５℃で２時間撹拌した
。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およ
びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発さ
せた。残留物を、ＥＡ／ヘキサン（１０〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム
）上で精製して、１８０−１（７２ｍｇ、５０．８％）を白色固体として得た。
【１０９０】
１８０−１（７２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解
し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（８７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した
。混合物を室温で２時間撹拌した。中間体１８０−２がＬＣＭＳによって観察された。溶
媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。得られた残留物を８０％ＨＣＯ
ＯＨ（２ｍＬ）に再溶解した。混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発さ
せ、トルエン（３×）と共蒸発させた。無水ＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）を添加した。残留物
を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏを使用する逆相ＨＰＬＣ
（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、１８０（１９．２ｍｇ）を白色泡状物として得た
。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１３３７．２５［２Ｍ＋Ｈ］＋
。
【実施例１０７】
【１０９１】
化合物１８１
【１０９２】
【化２３１】
2017519784.tif 000266
【１０９３】
１８１−１（９８ｍｇ、７２．６％）は、１６９−４と同じ方法で、ＴＨＦ（１．５ｍ
Ｌ）中のＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（８７ｍｇ、０．
３４ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３９ｍｇ、０．３４ｍｍ
ｏｌ）とともにＢＢ（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルオキシメチル）ホスフェート（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から同じ方法
で調製した。
【１０９４】
１８１（３０．２ｍｇ、６０％）は、１４６と同じ方法で、１８１−１（９８ｍｇ、０
．０８３ｍｍｏｌ）から調製した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．１５［Ｍ＋Ｈ］
＋、１２１７．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０８】
【１０９５】
化合物１８２および１８３
【１０９６】
【化２３２】
2017519784.tif 000267
【１０９７】
化合物１８２、１８２ａａ、１８２ａｂおよび１８３は、２０１４年６月２７日公開の
ＰＣＴ公開国際公開第２０１４／９６６８０号パンフレットに記載されている通りに調製
した。１８２：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１８２ａａおよび１
８２ａｂ：より速く溶出するジアステレオマー−３１Ｐ  ＮＭＲ  ６７．１、ＬＣ／ＭＳ
５５２［Ｍ−１］。より遅く溶出するジアステレオマー−３１Ｐ  ＮＭＲ  ６７．９、Ｌ
Ｃ／ＭＳ５５２［Ｍ−１］。１８３：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０９】
【１０９８】
化合物１８６〜２０１
【１０９９】
【化２３３−１】
2017519784.tif 000268
【１１００】
【化２３３−２】
2017519784.tif 000269
【１１０１】
化合物１８６〜２０１は、２０１４年６月２７日公開のＰＣＴ公開国際公開第２０１４
／９６６８０号パンフレットに記載されている通りに調製した。１８６：ＥＳＩ−ＬＣＭ
Ｓ：ｍ／ｚ５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１８７：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１４．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。１８８：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１８９：ＥＳＩ
−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１９０：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７２
．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１９１：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１９２
：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１９３：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／
ｚ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１９４：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋、５
９０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１９５：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１９６：
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１９７：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６
３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１９８：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、５８
２［Ｍ＋Ｈ］＋。１９９：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。２００：
ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。２０１：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５
６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１０】
【１１０２】
化合物２０４
【１１０３】
【化２３４】
2017519784.tif 000270
【１１０４】
化合物２０４を調製するための方法が、２００９年８月４日出願の国際公開第２０１０
／０１５６４３号パンフレットにおいて提供されている。
【実施例１１１】
【１１０５】
化合物２０６
【１１０６】
【化２３５】
2017519784.tif 000271
【１１０７】
２０６−１（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させて、Ｈ２
Ｏを除去した。無水ピリジン（９ｍＬ）中の２０６−１の氷冷溶液に、ピリジン（３ｍＬ
）中のＴｓＣｌ（８０８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を０℃で
１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、次いでＨ２Ｏでクエンチした。低
圧で濃縮した後、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液お
よびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧
で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）に
より精製して、２０６−２（９８０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
【１１０８】
アセトン（１０ｍＬ）中の２０６−２（９８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ａＩ（１．０１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜加熱還流した。反応をＬ
ＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ
（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶
液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％Ｍｅ
ＯＨ）により精製して、２０６−３（７００ｍｇ、７９％）を固体として得た。
【１１０９】
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２０６−３（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ
ＢＵ（８１７ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。混合物を
終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、Ｅ
Ａ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液
を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯ
Ｈ）により精製して、２０６−４（２５０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
【１１１０】
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２０６−４（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
に、ＮＥｔ３・３ＨＦ（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２５５ｍｇ、１
．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックし
た。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×
５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させ
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％アセトン）により精製
して、２０６−５（１７０ｍｇ、４４％）を得た。
【１１１１】
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２０６−５（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ
ＭＡＰ（１５８．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（１３７ｍｇ、０．９８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を室温で４〜５時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層
を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）
により精製して、２０６−６（２９０ｍｇ、８６％）を固体として得た。
【１１１２】
乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２０６−６（９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＯＢｚ（２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４．５ｇ、２０
．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。混合物をＥＡ
（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を低圧で蒸発させ、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２０６−７（５
００ｍｇ、５６％）を固体として得た。
【１１１３】
無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２０６−７（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＴＰＳＣｌ（７４１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９９．６ｍｇ、２．４５
ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を
終夜撹拌した。次いで、混合物をＴＨＦ中ＮＨ３（５ｍＬ）で処理し、次いでさらに３０
分間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を０．５％ＡｃＯＨ溶液で
洗浄した。有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％アセトン）により精製して、２０６−８（２
５７ｍｇ、５１．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１１１４】
２０６−８（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（３ｍＬ）に溶解した
。混合物を室温で終夜保持し、蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化させて、２０
６（３０ｍｇ）を得た。母液をＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐ
ｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルア
ンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用し
た。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して過剰の緩衝液を除去して、追加の
２０６（１３ｍｇ）を得た。２０６（全収量４３ｍｇ、７３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ２９９．
７［Ｍ−１］−。
【実施例１１２】
【１１１５】
化合物２０７
【１１１６】
【化２３６】
2017519784.tif 000272
【１１１７】
２０７−１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＮ−メチル
イミダゾール（２００ｕＬ）の混合物に溶解した。ホスホロクロリデート（１００ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間保持した。混合物を水とＥＡとの間で
分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ホスホロアミデ
ートを、３％から１０％のＤＣＭ中メタノールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーに
より単離した。対応する画分を濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカ
ラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより再精製した。０．１％ギ酸を
含有する３％から９５％のＤＣＭ中メタノールの直線勾配を溶出に使用した。２０７を、
ＲｐおよびＲｓ異性体の混合物（９ｍｇ、１６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５６２．１
［Ｍ−１］−。
【実施例１１３】
【１１１８】
化合物２１１
【１１１９】
【化２３７】
2017519784.tif 000273
【１１２０】
無水トルエン（２００ｍＬ）中の２１１−１（２３．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＤＡＳＴ（３１．９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、溶液を−７８℃
で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で
抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を低圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカ
ゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、２１１−２（１６．５ｇ、７１％）を黄
色泡状物として得た。
【１１２１】
メタノール（１００ｍＬ）中の２１１−２（１６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＮ
Ｈ４Ｆ（３．０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応物
を冷却し、塩を濾過により除去した。濾液を低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカ
ラム（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、２１１−３（５．１ｇ、６９．０％）を白
色泡状物として得た。
【１１２２】
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２１１−３（４．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（
８．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびピ
リジン（１８．２ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ２（５．８ｇ、２２
．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物
をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル
カラム（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）上で精製して、純粋な２１１−４（４．４ｇ、７７％）
を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．１［Ｍ＋１］＋。
【１１２３】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２１１−４（２．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄ
ＢＵ（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応
物をＨＯＡｃでクエンチし、２−Ｍｅ−テトラヒドロフランで希釈した。溶液をブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラ
ム（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）上で精製して、２１１−５（１．１ｇ、６８．９％）を白
色泡状物として得た。
【１１２４】
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２１１−５（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（５１０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（７８５ｍｇ、
３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、徐々に室温に加温し、
１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし
、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮
乾固した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、純粋な２１１−６（６９５ｍｇ、５
７．９％）を黄色固体として得た。
【１１２５】
ピリジン（３ｍＬ）中の２１１−６（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＢｚＣｌ（５０７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。
混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５
０％のＥＡ）上で精製して、２１１−７（５５０ｍｇ、６７％）を白色泡状物として得た
。
【１１２６】
水酸化テトラブチルアンモニウム（５４〜５６％水溶液として９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）
をＴＦＡでｐＨ約４に中和し（１．５ｍＬ）、混合物を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２１１−
７（３７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。激しく撹拌しながらｍ−クロロ
過安息香酸（９２４ｍｇ、６０〜７０％、３．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物
を終夜撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％のＥＡ）により精製して、２
１１−８（２３０ｍｇ、７８．８％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３
９３．１［Ｍ＋１］＋。
【１１２７】
２１１−８（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を７Ｎ  ＮＨ３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）
で処理し、５時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（
ＤＣＭ中１５％のプロパン−２−オール）上で精製して、２１１（５３ｍｇ、６０．２％
）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８８．８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１４】
【１１２８】
化合物２１２ａおよび２１２ｂ
【１１２９】
【化２３８】
2017519784.tif 000274
【１１３０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２１２−１（０．４７ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ
３（０．２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、コリジン（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およ
びＭＭＴｒＣｌ（０．３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で終
夜撹拌した。混合物を濾過し、フィルターを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗
浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムにより精製して、２１２−２（０．５５、８５％）を白色固体として得た。
【１１３１】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２１２−２（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＯＢｚ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．９ｍＬ）を添加した
。混合物を９５℃で７２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄
した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（Ｐ
Ｅ中１０％ＥＡ）により精製して、２１２−３（０．３ｇ、６０％）を白色固体として得
た。
【１１３２】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２１２−３（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温
で１８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％
ＥＡ）により精製して、２１２−４（１４５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１３３】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の２１２−４（１６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１１８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０から５℃（氷
／水浴）で添加し、続いて２１２−５の溶液（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬの
ＣＨ３ＣＮに溶解）を添加した。溶液を０から５℃で４時間撹拌した。混合物をＥＡで希
釈し、水を添加した（１５ｍＬ）。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブライン
で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃
縮して、残留物を得、これを、０から４０％のＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精
製して、２１２−６（８２．６ｍｇ）をより速く溶出する異性体として、２１２−７（１
０６ｍｇ）をより遅く溶出する異性体として得た。
【１１３４】
２１２−６（８２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶
解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３５μＬ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で
１時間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエ
ンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、アセトニトリルお
よび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結乾燥して、２１２ａ（
１９．４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６５３．
１５［Ｍ−Ｈ］−。
【１１３５】
２１２−７（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶
解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５０μＬ）を０から５℃で添加した。２１２ａを得る
ための手順に従って、２１２ｂ（３１．８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６
５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６５３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１１５】
【１１３６】
化合物２１３
【１１３７】
【化２３９】
2017519784.tif 000275
【１１３８】
Ｎ２下０℃の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のヌクレオシド（３００ｍｇ、１．０９ｍｍ
ｏｌ）およびプロトンスポンジ（４６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ３
ＣＮ（１ｍＬ）中のオキシ塩化リン（３３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加
した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、（Ｓ）−エチル２−アミノプロパノエートの塩化
水素塩（９９８ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．
８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０℃で終夜撹拌した。反応物を水でクエン
チし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を低圧で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ
により精製して、２１３（２０ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：
ｍ／ｚ５３５［Ｍ−Ｆ］＋。
【実施例１１６】
【１１３９】
化合物２１４
【１１４０】
【化２４０】
2017519784.tif 000276
【１１４１】
ヌクレオシド（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（０．５ｍＬ）に
溶解した。混合物を室温で２時間保持し、次いでアミンを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡ
ｃに溶解し、有機層を１０％クエン酸で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ
た。残留物を、１０カラム容量にわたる０％から１２％のＤＣＭ中メタノールの直線勾配
でシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を
濃縮し、室温にて１時間、８０％ＨＣＯＯＨで処理した。混合物を蒸発乾固させ、ＣＨ３
ＣＮ中に懸濁させた。沈殿物を分離し、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２
１４（２７ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３２６．５［Ｍ−１］−。
【実施例１１７】
【１１４２】
化合物２１６
【１１４３】
【化２４１】
2017519784.tif 000277
【１１４４】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２１６−１（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３
（１．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．６ｇ、
３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２
０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１．６５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（
０．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加し、混合物を０℃で１５時間撹拌し
た。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＴＢＭＥにより洗浄し、濾
過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％
ＥＡ）により精製して、２１６−２（２．７ｇ、６２．７％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．１［Ｍ＋１］＋。
【１１４５】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−６
−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−３ａ−メチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］
［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５
０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（０．４６ｍＬ、Ｔ
ＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、０℃に再冷却した
。２１６−２（４６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で４時間
撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して
、２１６−３を白色泡状物（２３０ｍｇ、７８％）として得た。
【１１４６】
２１６−３（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）
に溶解し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物をシリカゲ
ルカラム上で精製して、粗生成物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）により精
製して、２１６を２つのＰ−異性体の混合物（７５ｍｇ、３３％）として得た。ＥＳＩ−
ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１８】
【１１４７】
化合物２１８
【１１４８】
【化２４２】
2017519784.tif 000278
【１１４９】
２１８−１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＮ−メチル
イミダゾール（２００ｕＬ）の混合物に溶解した。ホスホロクロリデート（１００ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜保持した。温度を６５℃に上昇させ、
１時間加熱した。混合物を水とＥＡとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄
し、乾燥させ、蒸発させた。アジド−ホスホロアミデートを、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロ
ンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製し
た。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中３０％から１００％の
メタノールの直線勾配を溶出に使用した。アジド−ホスホロアミデート（８ｍｇ）をピリ
ジン／Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、８：１  ｖ／ｖ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ２Ｓガスを溶
液に吹き込んで１０分間バブリングし、反応物を室温で１時間保持した。溶媒を蒸発させ
、残留物をＲＰ  ＨＰＬＣにより単離した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾
燥して過剰の緩衝液を除去して、２１８（１．２ｍｇ）をＲｐおよびＲｓ異性体の混合物
として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５４４．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１９】
【１１５０】
化合物２１９
【１１５１】
【化２４３】
2017519784.tif 000279
【１１５２】
乾燥ＣＨ３ＣＮ（２Ｌ）中のＩＢＸ（１３３．３３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２
１９−１（１００．０ｇ、２１６ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を還流させ、１２時
間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を低圧で濃縮して、２１９−２を黄色油状物（９０．
０ｇ、９０．４％）として得た。
【１１５３】
２１９−２（５０．０ｇ、１０８．７０ｍｍｏｌ）を無水トルエンと２回共蒸発させて
、Ｈ２Ｏを除去した。エチニルマグネシウムブロミド（８００ｍＬ、４００．０ｍｍｏｌ
）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の７３−２の溶液中に−７８℃で２０分間かけて滴下添加
した。混合物を−７８℃で約１０分間撹拌した。出発物質が消費されたら、氷−アセトン
冷却浴を取り外した。混合物を撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで室
温に加温した。混合物をＥＡで抽出し、セライトに通して濾過し、ブラインで洗浄した。
合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮して、粗製の２１９
−３を濃黄色油状物（４８．０ｇ、収率：９０．８％）として得た。
【１１５４】
２１９−３（２００．０ｇ、４１１．５２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍ
Ｌ）に溶解し、次いでＤＭＡＰ（１００．４１ｇ、８２３．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３
Ｎ（１２４．９４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃にて塩化ベンゾ
イル（１７３．４６ｇ、１．２３ｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間撹拌した後、反応
物をＨ２Ｏでクエンチした。合わせた水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、黒色油状物を得た。油状物を
、溶離液としてＰＥ中７％〜２０％ＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製
して、黄色油状物を得た。残留物をＣＨ３ＯＨとすり混ぜ、濾過した。濾過ケーキを真空
中で濃縮して、２１９−４を白色固体（３０．０ｇ、３６．４％）として得た。
【１１５５】
ウラシル（３４．１７ｇ、３０５．０８ｍｍｏｌ）を無水トルエンと２回共蒸発させて
、Ｈ２Ｏを除去した。無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のウラシルの撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｏ
−ＢＳＡ（１２３．８６ｇ、６１０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１．５
時間還流させ、次いで室温に冷却した。２１９−４（９０ｇ、１５２．５４ｍｍｏｌ、無
水トルエンと２回共蒸発させてＨ２Ｏを除去した）を添加した。次いで、ＴＭＳＯＴｆ（
２３７．０５ｇ、１．０７ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を７０℃に加熱し、次いで
終夜撹拌し、次いでＬＣＭＳによりモニターした。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液でクエンチした。溶液をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次
いで低圧で濃縮した。残留物を、ＰＥ中１０％〜５０％ＥＡで溶出するシリカゲルカラム
を使用して精製して、２１９−５を白色固体（４５ｇ、５０．９％）として得た。
【１１５６】
２１９−５（５０ｇ、８６．２１ｍｍｏｌ）を室温にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（１Ｌ）で処
理し、次いで４８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−６（１２．６ｇ、５４．５５
％）を白色固体として得た。
【１１５７】
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のシクロペンタノン（１００ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およ
びオルトギ酸トリメチル（１５０ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１３ｇ、５．
９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＮａＯＭｅ（０．３
２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏでクエンチし、溶液をｎ−ヘキサンにより抽出した
。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低圧で濃縮した。シクロペンチルジメト
キシアセタールおよび２１９−６（２０ｇ、７４．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ
）に溶解し、次いでＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。混
合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−７（１５．４
ｇ、６１．８％）を白色固体として得た。
【１１５８】
２１９−７（２０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させて、Ｈ２
Ｏを除去した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の２１９−７の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（２
２．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳおよびＴＬ
Ｃによりモニターした。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎ
ａＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）により精製して、２１９−８（２０．０
ｇ、６９．０％）を白色固体として得た。
【１１５９】
アセトン（２００ｍＬ）中の２１９−８（２０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ａＩ（３１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流し、ＬＣＭＳによりモニター
した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）により精製して、２１９−９（１５．
０ｇ、８３．３％）を白色固体として得た。
【１１６０】
密封管内のジオキサン（６０ｍＬ）中の２１９−９（３０．０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）
に、ＣｕＢｒ（４．９ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１３．６ｇ、０．１３
５ｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（５．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混
合物を１６時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および
ブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）により精製して
、２１９−１０（１０．０ｇ、３２．３％）を白色固体として得た。
【１１６１】
２１９−１０（１０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を、室温にてＨ２Ｏ中ＨＣＯＯＨ（８０
％）で処理した。溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−１１（
５．１ｇ、５８．５５％）を白色固体として得た。
【１１６２】
２１９−１１（５ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、
室温にてＮａＯＭｅ（４．８３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を６０℃で３６
時間撹拌した。混合物をＣＯ２でクエンチし、次いで低圧で濃縮した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−１２（２．
３ｇ、６８．０５％）を黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, 
J = 8 Hz 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (d, J = 8 .0 Hz 1H), 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 
4.79-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.45 (s, 1H).
【１１６３】
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２１９−１２（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の氷冷溶
液に、ＮＩＳ（１．６６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（０．７３ｇ、４
．５５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３および飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル
カラム（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２１９−１３（１．０８ｇ、４６．
２％）を黄色固体として得た。
【１１６４】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２１９−１３（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＤＭＡＰ（０．６０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７４ｇ、７．３２ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃にて塩化ベンゾイル（０．７９ｇ、５．６１ｍｍ
ｏｌ）で処理し、次いで室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×６
０ｍＬ）で抽出した。有機相を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−１４（０．９ｇ、５９．６％）を白
色固体として得た。
【１１６５】
Ｂｕ４ＮＯＨ（Ｈ２Ｏ中５５％、１３．７４ｍＬ）をＴＦＡで処理した（ｐＨ＝３〜４
に調整した）。混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２１９−１４（０．９ｇ
、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８０％、１．５７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ
）を室温で添加した。混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液で洗浄した。有機層を無水Ａｌ２Ｏ３カラムに通過させ、溶液を低圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２１９−１５（０．２６
ｇ、３５．１％）を黄色固体として得た。
【１１６６】
２１９−１５（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、７Ｍ）
に溶解し、混合物をＮ２下室温で２４時間撹拌した。混合物を低圧にて室温で濃縮し、残
留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−１６（１０
０ｇ、６７．７５％）を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7.83 (d, 
J = 8 Hz 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (d, J = 6 .0 Hz 1H), 5.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 
4.99-5.01 (m, 1H), 4.38 (d, J = 19.6 Hz 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 1H).
【１１６７】
２１９−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共蒸発させて、Ｈ２
Ｏを除去した。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）およびＮＭＩ（２７１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の
混合物中の２１９−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０
．５ｍＬ）中の２１９−Ｃ（２１６．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し
た。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応物を水でクエンチした。混合物をＥＡ（２０
ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
有機相を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ｉ−ＰｒＯＨ）上で精
製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯ
ＯＨ）により精製して、２１９（３５．６ｍｇ、１９．０％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１１６８】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２１９−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびフ
ェノール（１．２２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴ
ＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。混合物を徐
々に室温に加温し、次いで２時間撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、ＤＣＭ（２０ｍ
Ｌ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２．２０ｇ、１３．１
６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２９
ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、次いで２時間撹拌した。有機
溶媒を低圧で除去し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過し、濾
液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（無水ＤＣＭ）上で精製して、２１９−
Ｃ（０．９ｇ、２２．３％）を無色油状物として得た。
【実施例１２０】
【１１６９】
化合物２２０
【１１７０】
【化２４４】
2017519784.tif 000280
【１１７１】
乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）およびピ
リジン（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中４２℃で１５分間蒸発させ、
次いで室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）
、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で
２０〜４０分間保持し、ＬＣＭＳにより２２０の形成についてモニターした。反応物を水
でクエンチし、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎ
ｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより単離した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝
液（ｐＨ７．５）中０から３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画
分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。ＭＳ：ｍ／ｚ３９６
．５［Ｍ−１］−。
【実施例１２１】
【１１７２】
化合物２２３
【１１７３】
【化２４５】
2017519784.tif 000281
【１１７４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の２２３−１（１６．７０ｇ、０．３６３ｍｏｌ）およ
びＴＥＡ（３６．６６ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＯ
Ｃｌ３（５５．６５ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で２５分間かけて滴下
添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ＣＨ２
Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を低圧で濃縮し、残留物を、カウヘッド（cow-he
ad）画分収集器を用いて高真空（約１０ｍｍＨｇ）下で蒸留した。２２３−２を４５℃（
蒸留ヘッド温度）の間で無色液体（３０．５ｇ、収率５０％）として収集した。1H-NMR (
400 MHz, CDCl3) δ = 4.44 (dq, J=10.85, 7.17 Hz, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H); 31P
-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 6.75 (br. s., 1 P).
【１１７５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２２７−Ａ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液
に、ＴＥＡ（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を−２０℃に冷却
し、次いで２２３−２（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液で１０分間にわたって滴下処
理した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いでＮＭＩ（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏ
ｌ）で処理した。混合物を−２０℃で撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温した。混合物
を終夜撹拌した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を低圧で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、２２３−３（６０ｍｇ、収率：５
６％）を固体として得た。
【１１７６】
８０％ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の２２３−３（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の
溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
＝５０／１で溶出するシリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、２２３（２
３ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【実施例１２２】
【１１７７】
化合物２２４
【１１７８】
【化２４６】
2017519784.tif 000282
【１１７９】
２２４−２は、イソブタノール（２３．９ｇ、３２２．９８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ
３（４９．５ｇ、３２２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、２２３−２の調製のための手
順と同様の手順を使用して調製した。２２４−２（２６ｇ、収率４２％）を無色液体とし
て得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.10 (dd, J=9.04, 6.39 Hz, 2 H), 2.09 (dq, 
J=13.24, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H); 31P-NMR (162
MHz, CDCl3) δ = 7.06 (br. s., 1 P).
【１１８０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２２７−Ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液
に、ＴＥＡ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を−２０℃に冷却し、
次いで２２４−２（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をこの温度で１５
分間撹拌し、次いでＮＭＩ（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２０℃
で１時間撹拌し、次いで終夜ゆっくりと室温に加温した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ）中に
懸濁させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を
低圧で濃縮し、残留物をシリカカラムゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製
して、２２４−３（３１０ｍｇ、収率：８４％）を固体として得た。
【１１８１】
８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の２２４−３（３１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の
溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝
５０／１で溶出するシリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、２２４（７９
ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２３】
【１１８２】
化合物２２５
【１１８３】
【化２４７】
2017519784.tif 000283
【１１８４】
２２５−２は、イソプロピルアルコール（２１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３
（５３．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、２２３−２の調製のための手順と同様
の手順を使用して調製した。２２５−２（４０．５ｇ、収率６５％）を無色液体として得
た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.94 - 5.10 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 6 H);
31P- NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 5.58 (br. s., 1 P).
【１１８５】
２２５−３は、２２５−２（１２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２２７−Ａ（３１０
ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用し、２２４−３の調製のための手順と同様の手順を使用し
て調製した。２２５−３（３００ｍｇ、８３％）を固体として得た。
【１１８６】
２２５は、８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の２２５−３（３００ｍｇ、０．４１ｍ
ｍｏｌ）を使用し、２２４の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２２５
（８０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【実施例１２４】
【１１８７】
化合物２２７
【１１８８】
【化２４８】
2017519784.tif 000284
【１１８９】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１
−ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の
ＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に
加温し、１時間撹拌した。粗製の２２７−１を得た。
【１１９０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２．
１７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粗製の２２７−１を−７０℃で添加した。ＴＥＡ
（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に−７０℃で滴下添加した。混合物を徐々に
室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、ｎ−プロピルアミン
でクエンチした。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝
５：１〜１：１）により精製して、純粋な２２７−２（１．６ｇ、３５％）を得た。
【１１９１】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および
ＮＭＩ（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２２７−２（ＤＣＭ（５ｍＬ）中、
２４０ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。
反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０
ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をｓｉ
ｌ−ｇｅｌ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）により精製して、２２７−３（３８０ｍｇ、
９３％）を得た。
【１１９２】
２２７−３（３８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍＬ）
に溶解し、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混
合物を低圧で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＥＡ）により
精製して、粗製の２２７を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性系、ＮＨ４ＨＣＯ３）に
より精製して、純粋な２２７（７０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ
：ｍ／ｚ６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２５】
【１１９３】
化合物２２８
【１１９４】
【化２４９】
2017519784.tif 000285
【１１９５】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１
−ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の
ＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に
加温し、１時間撹拌した。２２８−１の粗溶液を得た。
【１１９６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２．３
５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、および２２
８−１の粗溶液を−７０℃で添加した。混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。
反応をＬＣＭＳによりモニターし、ｎ−プロピルアミンでクエンチした。溶媒を低圧で蒸
発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１〜１：１）により精製し
て、純粋な２２８−２（１．８ｇ、３７％）を得た。
【１１９７】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および
ＮＭＩ（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２２８−２（ＤＣＭ（５ｍＬ）中、
２４９ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。
反応をＬＣＭＳによりモニターし、次いでＨ２Ｏでクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２
（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残
留物を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１を使用するクロマトグラフィーにより
精製して、２２８−３（３６０ｍｇ、８７％）を得た。
【１１９８】
２２８−３（３６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍＬ）
に溶解し、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、次い
でＭｅＯでクエンチした。混合物を低圧で濃縮し、残留物を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝
１：１を使用するクロマトグラフィーにより精製して、粗製の２２８を生成した。生成物
を分取ＨＰＬＣ（中性系、ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２２８（７０ｍｇ、７５％
）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２６】
【１１９９】
化合物２２９
【１２００】
【化２５０】
2017519784.tif 000286
【１２０１】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フ
ェノール（１．２２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥ
Ａ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温
し、１時間撹拌した。２２９−１の粗溶液を得た。
【１２０２】
２２９は、２２９−２（ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２０５ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、（Ｓ）
−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩および２２９−１から得た）および２２
７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用し、２２８の調製のための手順と同様
の手順を使用して調製した。２２９（５０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ：ｍ／ｚ６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２７】
【１２０３】
化合物２３０
【１２０４】
【化２５１】
2017519784.tif 000287
【１２０５】
２３０は、２３０−２（ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２１４ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、（Ｓ）
−イソブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩および２３０−１から得た）および２２７
−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用し、２２８の調製のための手順と同様の
手順を使用して調製した。２３０（７０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ：ｍ／ｚ６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２８】
【１２０６】
化合物２３１
【１２０７】
【化２５２】
2017519784.tif 000288
【１２０８】
２３１は、２３１−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）、（Ｓ）−
シクロペンチル２−アミノプロパノエート塩酸塩および２３１−１から得た）および２２
７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用し、２２８の調製のための手順と同様
の手順を使用して調製した。２３１（６２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ：ｍ／ｚ６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２９】
【１２０９】
化合物２３２
【１２１０】
【化２５３】
2017519784.tif 000289
【１２１１】
２３２は、２３２−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）、（Ｓ）−
３−ペンチル２−アミノプロパノエート塩酸塩および２３２−１から得た）および２２７
−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用し、２２８の調製のための手順と同様の
手順を使用して調製した。２３２（４２ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ：ｍ／ｚ６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３０】
【１２１２】
化合物２３３
【１２１３】
【化２５４】
2017519784.tif 000290
【１２１４】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の三塩化ホスホリル（１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およ
び５−キノリン（９５５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−７８℃にてＤＣＭ（
１０ｍＬ）中のＴＥＡ（６６５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を徐
々に室温に加温し、２時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、次いで（Ｓ）−ネオペン
チル２−アミノプロパノエート塩酸塩（１．２８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）で処理した。Ｔ
ＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。混合物を徐々に室
温に加温し、２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をメチル−ブチルエーテル
に溶解した。沈殿物を濾別し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（純粋
なＡｃＯＥｔ）により精製して、２３３−１を無色油状物（５００ｍｇ、２０％）として
得た。
【１２１５】
無水ＣＨ３ＣＮ（０．９ｍＬ）中の２３３−２（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）お
よびＮＭＩ（２７６．６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）
中の２３３−１（３８８ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室
温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブライン
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
（ＰＥ中３３％ＥＡ）により精製して、２３３−３を黄色粉末（３００ｍｇ、７１．９％
）として得た。
【１２１６】
２３３−３（３００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）に
溶解し、混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔと水との間で分配し
た。有機層相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、２３３を黄色粉末（８１
ｍｇ、粗生成物）として得た。粗生成物（８１ｍｇ）をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、
２３３を白色固体（２８．７ｍｇ、１７．１％）として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ
６９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３１】
【１２１７】
化合物２３４
【１２１８】
【化２５５】
2017519784.tif 000291
【１２１９】
２３４−１は、三塩化ホスホリル（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、１−ナフトー
ル（１．８８２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパ
ノエート塩酸塩（２．５４９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を使用し、２３３−１の調製のた
めの手順と同様の手順を使用して調製した。２３４−１（６００ｍｇ、１２％）を無色油
状物として得た。
【１２２０】
無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の２３４−２（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ
ＭＩ（２１２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ
）中の２３４−１（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で
終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＨ３ＯＨ、１％から５％）により精製して、２３４−３（
３００ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
【１２２１】
２３４−３（３００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、５ｍＬ）に
溶解した。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、
ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物
をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＨ３ＯＨ、１％から５％）により精製して、粗製
の２３４（１０５ｍｇ）を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％Ｎ
Ｈ４ＨＣＯ３）により精製して、２３４（４５ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３２】
【１２２２】
化合物２３５
【１２２３】
【化２５６】
2017519784.tif 000292
【１２２４】
無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２３５−１（２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）および２３
５−２（２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−７８℃にてＤＣＭ（２０ｍ
Ｌ）中のＴＥＡ（３．１１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。混合物を−７
８℃で２時間撹拌し、次いで徐々に室温に加温した。有機溶媒を低圧で除去し、残留物を
メチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾別し、濾液を低圧で濃縮した。残留物を
シリカゲルカラム（乾燥ＤＣＭ）上で精製して、２３５−３を無色油状物（１ｇ、２０．
９６％）として得た。
【１２２５】
２３５−４（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共蒸発させて、Ｈ２Ｏ
を除去した。乾燥させた２３５−４をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）およびＮＭＩ（２４０ｍｇ
、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１０分間撹拌した。混合物を、ＭｅＣＮ（０．４ｍ
Ｌ）中の２３５−３（２９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、次いで低圧で濃
縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中７５％ＥＡ）上で精製して、２３５−５（３
００ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
【１２２６】
２３５−５（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ、８０％）で
処理し、５０℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＰＥ中６７％ＥＡ）により精製して、粗製の２３５を得、これをＨＰＬＣにより
精製した。生成物を凍結乾燥により乾燥させて、２３５（３０ｍｇ、１８．５％）を白色
固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３３】
【１２２７】
化合物２４７
【１２２８】
【化２５７】
2017519784.tif 000293
【１２２９】
２４７−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を８０％ギ酸（３ｍＬ）に溶解し、５０℃
で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、水と共蒸発させて、酸を除去した。残留物を、メタノ
ールおよびトリエチルアミンの混合物（３ｍＬ、４：１  ｖ：ｖ）に溶解した。０．５時
間後、溶媒を蒸発させた。ヌクレオシドを水から凍結乾燥して、２４７（４０ｍｇ、９７
％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３１５．５［Ｍ−１］。
【実施例１３４】
【１２３０】
化合物２４８
【１２３１】
【化２５８】
2017519784.tif 000294
【１２３２】
無水ピリジン（１８０ｍＬ）中の２４８−１（１５．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、ＢｚＣｌ（２３．３ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下０℃で添加した。
混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およ
びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機相を低圧
で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％ＥｔＯＡｃ）により
精製して、２４８−２（２７ｇ、９３．５％）を白色固体として得た。
【１２３３】
２４８−２（２７．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を９０％ＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解した
。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥＡで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過した。有機相を低圧で濃縮して、粗製の２４８−３（２１．７ｇ、粗製）を
薄黄色固体として得た。
【１２３４】
２４８−３（２１．７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で処
理し、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２４８−４（１２
ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【１２３５】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の２４８−４（１５．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、イミダゾール（７．７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９．４ｇ、
６２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去した。残留物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した
。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機相を低圧で濃縮して、粗製の２
４８−５（２１．３ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。
【１２３６】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２４８−５（２１．３ｇ、粗製）の撹拌溶液に、コリジ
ン（６．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１７．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）お
よびＡｇＮＯ３（９．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１２
時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン
で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥＡ）により精製して、２４８−６（３２ｇ、８７％）を
薄黄色固体として得た。
【１２３７】
２４８−６（３２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、４．
０当量）に室温で溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した
。残留物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３３％ＥＡ）により精製し
て、２４８−７（２１．０ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【１２３８】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２４８−７（２１．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、ピリジン（９．２ｍＬ、１１６．４ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナ
ン（４９ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。
反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（２１
．０ｇ）を得た。
【１２３９】
粗生成物（２１．０ｇ、粗製）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムア
ルデヒド水溶液（２０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）および２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（
３７．５ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液
をＮａＢＨ４（８．８ｇ、２３２．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で０．５時間撹拌した
後、反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相
を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（
ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、２４８−８（１０．０ｇ、５０．５％）を白色
泡状物として得た。
【１２４０】
２４８−８（４．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２×）と共蒸発させた。残留物
を無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）およびピリジン（６．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液
を０℃に冷却した。トリフル酸無水物（４．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて
滴下添加した。０℃で、混合物を４０分間にわたって撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：
１）によりモニターした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０〜４：１
）により精製して、２４８−９（６．１ｇ、８６．４％）を褐色泡状物として得た。
【１２４１】
２４８−９（６．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ
中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌
した。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した
。混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１時間撹拌し
た。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％
ＥＡ）により精製して、２４８−１０（２．１ｇ、５０．６％）を白色固体として得た。
【１２４２】
２４８−１０（７００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（４０ｍＬ）に室
温で溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でクエン
チし、１２時間撹拌した。溶媒を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２４８（２１０ｍｇ、５７．７％）を白色固体と
して得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３５】
【１２４３】
化合物２５０
【１２４４】
【化２５９】
2017519784.tif 000295
【１２４５】
ＣＨ３ＣＮ（２．０Ｌ）中の２５０−１（１２０ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＩＢＸ（
１０９ｇ、０．３９ｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、１２時間撹拌した。室温まで冷却し
た後、混合物を濾過した。濾液を低圧で濃縮乾固した。
【１２４６】
２５０−２（１３０ｇ、粗製、０．２６ｍｏｌ）を無水トルエン（３×）と共蒸発させ
た。ビニルマグネシウムブロミド（７００ｍＬ、０．７８ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｎ）を
、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２５０−２の溶液中に−７８℃で３０分間かけて滴下添加し
、混合物を室温で約１時間撹拌した。出発物質が消費されたとＴＬＣにより判定されたら
、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。
【１２４７】
無水ＣＨ２Ｃｌ２中の上記残留物（１７０ｇ、粗製、０．３４６ｍｏｌ）の溶液に、Ｔ
ＥＡ（１０５ｇ、１．０４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８４ｇ、０．６９ｍｏｌ）および塩化ベ
ンゾイル（１４６ｇ、１．０４ｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（１０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で
蒸発乾固させた。残留物を、ＰＥ中ＥＡ（１０％から５０％）を使用するカラムクロマト
グラフィーにより精製して、２５０−３（１０７ｇ、５２％）を得た。
【１２４８】
ウラシル（トルエン（２×）と共蒸発させた）およびＮＯＢＳＡ（８１．４ｇ、０．４
ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）の混合物を、１．５時間撹拌還流した。室温に
冷却した後、混合物を２５０−３（５９ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１５５
ｇ、０．７ｍｏｌ）で処理した。混合物を６０〜７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室
温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れると、固体が沈殿した。濾過
した後、純粋な２５０−４を白色固体（４０ｇ、６９％）として得た。
【１２４９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２５０−４（５０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７
．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（１６ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃で添加
し、室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出
した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、２５
０−５（６５ｇ）を得た。
【１２５０】
ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５００ｍＬ、ｖ：ｖ＝４：１）中の２５０−５（６５ｇ、０．０８
６ｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１６．８ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を、室温で２．５時
間撹拌した。反応物をＣＯ２（固体）でクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（２
００ｍＬ）に溶解した。溶液を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、２５
０−６を黄色泡状物（２５ｇ、７５％）として得た。
【１２５１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２５０−６（２５．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ
ａＨ（１０．５ｇ、０．２６ｍｏｌ、石炭油中６０％）、ＢｎＢｒ（３６．３ｇ、０．２
１ｍｏｌ）を氷浴中で添加し、室温で１２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）
でクエンチし、混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をｓｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ中１５％ＥＡ
）により精製して、２５０−７（２０ｇ、４６％）を得た。
【１２５２】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）中の２５０−７（２０ｇ、０．０３ｍ
ｏｌ）およびＮＭＭＯ（７ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（２．６ｇ、０．０
１ｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液
でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。
【１２５３】
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ（ｖ：ｖ：ｖ＝１７０ｍＬ：３０ｍＬ：５０ｍＬ）中のジオ
ール生成物（０．０３ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（９．６ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を
室温で添加し、室温で２時間撹拌した。濾過した後、フィルターを次のステップに直接使
用した。
【１２５４】
前記溶液を０℃にてＮａＢＨ４（１．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）で処理し、室温で３０
分間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３×６０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮
した。残留物をｓｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ中２５％ＥＡ、ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ
＝０．６）により精製して、２５０−８（３ステップにわたって１２ｇ、６１％）を得た
。
【１２５５】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２５０−８（１４ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．１
ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室
温で４０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機相をＨＣｌ
（０．２Ｎ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をｓ
ｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ中２５％ＥＡ）により精製して、Ｍｓ生成物（１４ｇ、９０％）を白
色固体として得た。
【１２５６】
Ｍｓ生成物（４１ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（Ａｌｆａ、ＴＨＦ中１Ｎ、５００ｍ
Ｌ）で処理し、７０〜８０℃で３日間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ
（２００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低
圧で濃縮した。残留物をｓｉｌ−ｇｅｌカラム（ＰＥ中２５％ＥＡ）により精製して、２
５０−９（９．９ｇ、２７％）を得た。
【１２５７】
ＣＡＮ：Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝３：１、５２ｍＬ）中の２５０−９（６．３ｇ、９．４５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（１５．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌
した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（ＰＥ中２５％ＥＡ）により精製して、２５０−１０（３．６ｇ、７１％）を黄色油
状物として得た。
【１２５８】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２５０−１０（２．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ
Ｃｌ３（１Ｎ、３０ｍＬ）を−７０℃で添加し、−７０℃で２時間撹拌した。反応物を−
７０℃にてＭｅＯＨでクエンチした。混合物を低圧にて３５℃未満で直接濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡから１００％ＥＡ）により精製して、
２５０−１１（１．２ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７７．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【１２５９】
ピリジン（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２
（３．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間、橙色が現れるまで撹拌
した。混合物を０℃に冷却し、ピリジン（５ｍＬ）中の２５０−１１（２．２ｇ、８ｍｍ
ｏｌ）で処理し、Ｎ２下室温で１２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和、３０
ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中１％から２％のＭｅＯＨ）により精製して、２５０−１２（１．８ｇ、５８％）を薄
黄色泡状物として得た。
【１２６０】
ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（ｖ：ｖ＝１０ｍＬ：５ｍＬ）中の２５０−１２（１．３５ｇ、３
．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０６ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０〜７０℃で２
時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．２Ｎ）溶液でｐＨ＝７
〜８に調整した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５０−１３（０．５ｇ、５
５％）を得た。
【１２６１】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の２５０−１３（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ＩＳ（７３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および３ＨＦ・ＴＥＡ（３３５ｍｇ、２．１ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）溶液およ
びＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和）溶液でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡおよびＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、２
５０−１４（１．２ｇ、８０％）を褐色油状物として得た。
【１２６２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２５０−１４（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０
．７５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｚＣｌ（１．１５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温
で１２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（水性）溶液でクエンチした。有機相をブラ
インで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２５０−１５（８５０ｍｇ、８５％）
を得た。
【１２６３】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２５０−１５（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢｚＯＮａ（１．
４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物
を、９０〜１００℃で２４時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を
ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２５０−１６（２７５ｍｇ、３７
％）を薄黄色泡状物として得た。
【１２６４】
ＮＨ３・ＭｅＯＨ（７Ｎ、５ｍＬ）中の２５０−１６（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ
）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物を低圧で直接濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製し、分取ＨＰＬＣにより再精製して
、２５０（３３ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９５．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３６】
【１２６５】
化合物１２６
【１２６６】
【化２６０】
2017519784.tif 000296
【１２６７】
無水ピリジン（９０ｍＬ）中の１２６−１（３．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に
、イミダゾール（３．０３ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６．６９ｇ、４
４．５９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２５℃で添加した。溶液を２５℃で１５時間撹拌した
。溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥＡに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およ
びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を低圧で除去して、粗製の１２
６−２（４．４９ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【１２６８】
ＥＡおよびＥｔＯＨの混合物（１：１、５５ｍＬ）中の１２６−２（３．５ｇ、７．０
４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ（１０．７ｇ、５６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加
した。混合物を３０℃で８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、溶液を除去して乾固
させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、１２６−
３（１．７５ｇ、６５％）を白色泡状物として得た。
【１２６９】
無水ピリジン（１７ｍＬ）中の１２６−３（３．４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、
コリジン（４．３ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（５．５０ｇ、３５．５１ｍｍ
ｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（８．０２ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加し
た。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を低圧で
除去して乾固させた。残闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꖼ룤醼볯薼볯ꆼ볯誸臣뺲ꏨ鞁臣膀볯㲑牢ਾ볯隼裢钼볯閼볯鞼볯螽胣鞼볯薼볯銂駧늉돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†蓧뒰볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣醼볯隼裢钼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯㲣牢ਾ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯ꎼ볯꾼볯袼볯躼볯螽胣銼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂裢鞼볯莄臣뒻룤뮷諥鞁臣芀럦袐觧㲩牢ਾ苣銈볯邼蓢ꮁ諥ꦸ臣膀臣꺁룦ꚺ臣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂裢醼볯莄臣ꚁꏩ貒볯膽볯ꎼ戼㹲꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꾂苣뎃菣鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매㲾牢ਾ蟧閁臣龁胣뚺뛦銂뷤Ꞝ臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯낼볯궸볯邼볯ꖼ볯覼룤ꞁ戼㹲뺲ꏨ鞁臣膀볯銼볯銈볯袼볯躼볯馼뷯膀볯邼볯覼苣붙觨ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꆄ냦꒼볯뎼볯袼볯閼뷯겼볯궸臣醼볯隼裢閼볯鎼볯閼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋뫦늶戼㹲ꮁ胣꒼볯ꎼ볯鎼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯馽菣뒼볯ꆼ볯醼볯邼볯螽胣閼볯㲎牢ਾ볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣鎼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꮁ臣랆냦ꞁ戼㹲꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ볯袼볯쎓隼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀닦뾮觧銂뿦躁臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼戼㹲鎼韃볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣覜ꧦ뢛苣躽鳥ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯銼볯㲖牢ਾ裢隼볯鎼볯閼뷯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 궼뷯ꎼ볯袼볯閼뷯겼볯궸臣醼볯隼裢隼볯鎼볯閼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋뫦늶臣膀戼㹲鎼볯薼볯ꎼ볯꾼볯醼볯躼볯趽볯覼臣袂臣뒼볯ꆼ볯钼볯鎼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥㲠牢ਾ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼臣袂臣꺼뷯ꊼ戼㹲ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯銼볯螽胣颼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣붣戼㹲貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꆼ볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦궼뷯㲇牢ਾ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뷤Ꞝ臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯궸볯邼볯㲅牢ਾ볯ꆼ臣覂볯ꖼ룤閼볯薼볯ꎼ볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銼볯銈볯袼볯躼볯隼뷯膀볯邼볯覼苣붙戼㹲늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 钃菣뢂菣袼볯钼뷯겼볯誁苣뎁볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銼볯銈볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼戼㹲鞼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯궼볯銽볯貽볯醼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许戼㹲銈볯閼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣궼뷯꾼볯袼볯閼뷯겼볯㲉牢ਾ臣ꚇ郧鞁胣躽鳥ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ룤ꖼ볯膀볯邼볯讁戼㹲覂볯邼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銼볯銈볯袼볯躼볯邼뷯膀볯邼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†蓧뒰菣ꪃ苣뎃볯閼뷯겼볯궸臣醼볯隼裢颼볯醼볯邼볯螽胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣㲁牢ਾ볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯隼볯螽胣鎼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뒼볯꒼볯뎼볯貽볯醼볯邼볯螽胣鎼볯㲎牢ਾ볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁戼㹲龁胣议闧ꦉ苣ꖼ볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥㲤牢ਾ苣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣躽鳥ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꖼ룤醼볯㲐牢ਾ볯ꖼ볯覼룤ꞁ닧붣臣ꚁ胣醼볯隼裢馼볯邼볯馼볯螽胣鞼볯薼볯銂駧늉돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†蓧뒰볯ꎼ볯袼볯鎼볯钼볯趽볯覼룤꺁볯銼볯銈볯袼볯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣릒详뚺뛦㲲牢ਾ臣膀볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ볯꾼볯ꢼ볯銼볯隼볯趽볯覼苣銈볯颼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꞁ볯㲒牢ਾ볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀鳦㲉牢ਾꧦ꒱苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣躽鳥ꞁ뿦꺸臣龁胣覜ꧦ뢛苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ戼㹲벃볯꒼볯궼룤궼뷯꾼볯膀볯躼볯薼臣覂볯薼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣醼볯隼裢醼볯袼볯躼볯颼뷯㲇牢ਾ胣隼볯薼볯銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꆄ냦꒼볯궼볯銼볯鞼뷯겼볯궸臣醼볯隼裢醼볯袼볯躼볯螽胣邼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁냦랆戼㹲뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蚽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼戼㹲隼볯趽뷯辽뷯覼苣銈볯閼蓢ꞁ믦许臣袂苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂裢醼볯莄臣銼볯蚈雩릒详鞁臣㲟牢ਾ胣趏뿥ꦉ苣랰냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦㲽牢ਾ蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뷤Ꞝ戼㹲ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁볯銼볯銈볯醼볯邼볯钼볯螽볯銂뻥膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦㲡牢ਾ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†蓧뒰볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銼볯銈볯醼볯邼볯钼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦㲲牢ਾ臣膀볯膽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦㲹牢ਾ详鞁臣芀뫦늶苣뒰臣貸蟩鞁胣ꖼ볯袼볯쎓鎼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂蓧뒰볯㲮牢ਾ뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣躽鳥ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯ꖼ룤ꖼ볯膀볯薼戼㹲讁苣醼볯薼볯誸臣뺲ꏨ鞁臣膀볯銼볯銈볯銼볯邼볯鎼볯螽胣鞼볯薼볯銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銼볯銈볯銼볯邼볯鎼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼戼㹲ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂볯邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯钼戼㹲芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂鋨몙매몛臣鮁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯꒼볯궼룤궼뷯꾼볯㲨牢ਾ胣邼볯閼볯讁苣銼볯閼볯覼룤ꞁ닧붣臣ꚁ胣醼볯隼裢醼볯袼볯醼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣붙觨몛戼㹲鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 醼볯隼裢醼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂볯邼볯꺁볯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼臣뚺戼㹲ꎧ臣龁胣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣궼뷯꾼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀뷤Ꞝ臣莿룧㲮牢ਾ臣龁胣议闧ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣醼볯隼볯醼볯邼뷯螽胣隼볯躼볯薼볯銂駧늉戼㹲몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꖼ볯ꦼ裢겼볯궼볯骼뷯込뷯鎼볯閼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯鎼볯ગ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㜹㐸琮晩㸢〲㜱ㄵ㜹㐸琮晩ꃂ〰㈰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯銼볯邼뷯겼볯궸臣醼볯隼裢醼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋戼㹲뚺뛦ꮁ胣꺼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ볯邼볯邼볯銼뷯겼胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢袼냦込냦㲴牢ਾ뗦覼臣뮷諥鞁臣芀곦蒁臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢겼裢ꊂ菣讃菣ꮃ볯鮃苣鮃菣꾂菣ꪃ戼㹲螃菣袃臣뚺뛦袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨覼苣뮷戼㹲ꂊ臣龁볯䶈䝣極慧⁮瑥愠⹬‬⹊䴠摥‮桃浥‮㈨〰⤸㔠㨱㠵㜰㔭ㄸꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣肸裨讉戼㹲蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣볯芀뫦늶苣邼臣覂볯莄臣芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀럦㲷牢ਾ郥ꦉ苣邼臣覂볯莄臣랆跥鞁胣ꖼ볯ꞁ룥袇臣膀뛧蒁臣뒰볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯躼戼㹲邼볯꾂苣뎃藩膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣㲛牢ਾ臣芀껦馕觧銂胣ꖼ볯込菣궂苣뎃볯銼볯鲀볯邼볯薼该超볯銂铧蒁苣랂菣ꮂ볯醼볯螽苣ꦃ菣覼戼㹲誸臣뺲ꏨ鞁臣膀볯鎼볯銈볯袼볯鞼볯鎼뷯螽胣钼볯薼볯銂돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼볯銈볯袼볯鞼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣뚺戼㹲ꎧ臣膀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