(57)【要約】  結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  Ｏ−メチルオキシムが開示される。その結晶化合物を含有する医薬組成物と、その結晶化合物を投与する段階を備える、早期分娩などのＯＴ−Ｒ活性に関する複数の疾患を治療するため、及び、胚移植中の哺乳類の胚着床率を増加するための複数の方法とも開示される。
2017519015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム。
【請求項２】
本質的に図１に示されるＸＲＰＤパタ−ンを有する請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３】
少なくとも、ＸＲＰＤにより測定される約７．０５、約１２．２５、約１３．１３、約１６．５４、約１８．００、約２１．８４、及び約２３．３４での回折角度（２シ−タ度）に現れる複数の特徴的なピ−クを有する請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項４】
少なくとも、ＸＲＰＤにより測定される約２３．３４、約１３．１３及び約７．０５での回折角度（２シ−タ度）に現れる特徴的なピ−クを有する請求項３に記載の結晶化合物。
【請求項５】
本質的に図６又は図７に示されるＤＳＣ曲線を有する請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶化合物。
【請求項６】
約７０℃から約７７℃前後におけるシグナル最大値を含む吸熱と、約１２２℃から約１３０℃におけるベ−スラインシフトと、約２３０℃から２３５℃におけるシグナル最大値を含む大きな放熱とを伴うＤＳＣ曲線を有する請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶化合物。
【請求項７】
約７１℃と約７２℃との間、好ましくは約７１．６７℃におけるシグナル最大値を含む小さくて広範囲の吸熱と、約１２６℃と約１２７℃との間、好ましくは約１２７．４６℃におけるベ−スラインシフトと、約２３１℃と約２３２℃との間、好ましくは約２３１．５０℃におけるシグナル最大値を含む大きな放熱とを伴うＤＳＣ曲線を有する請求項６に記載の結晶化合物。
【請求項８】
約７６℃におけるシグナル最大値を含む吸熱と、約１２４℃におけるベ−スラインシフトと、約２３３℃におけるシグナル最大値を含む大きな放熱とを伴うＤＳＣ曲線を有する請求項６に記載の結晶化合物。
【請求項９】
本質的に図８又は図９に示されるＴＧＡ曲線を有する請求項１から８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１０】
ＴＧＡにより分析される約２５℃から約２００℃において約２％から約７％の重量減少、より好ましくは、約２５℃から約２００℃において約３％から約６％の重量減少を示す請求項１から８のいずれか１項に記載の結晶化合物。
【請求項１１】
ＴＧＡにより分析される約２５℃から約２００℃において、約４．５％から約５．８％、より好ましくは、約５．１％から約５．６％の重量減少を示す請求項１０に記載の結晶化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患の治療に用いられるための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患は、早期分娩、未熟児出産、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、子宮収縮に起因する胚着床不全、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び心血管障害を含む群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患は早期分娩である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶化合物の治療上の有効量を、対象に投与する段階を備える、ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患を治療するための方法。
【請求項１７】
前記疾患は、早期分娩、未熟児出産、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、子宮収縮に起因する胚着床不全、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び心血管障害を含む群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象はヒトである、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の結晶化合物の治療上の有効量を、対象に投与する段階を備える、早期分娩を治療するための方法。
【請求項２０】
前記結晶化合物は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの単回投与量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記単回投与量は、約５０ｍｇから約９００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象はヒトである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象はヒトの女性である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  Ｏ−メチルオキシムの治療上の有効量を、対象に投与する段階を備える、胚移植中の対象の胚着床率を増加するための方法。
【請求項２５】
前記対象はヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象はヒトの女性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
本質的に純粋なＺ体の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  Ｏ−メチルオキシムの結晶化合物を調製するための方法であって、
１）酢酸エチル及びジエチルエ−テルを含む群から選択される溶媒を用いて、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  Ｏ−メチルオキシムを溶解する段階と、
２）複数の前記結晶を形成させる段階と、
３）形成された複数の前記結晶を提供するべく、前記溶媒を除去し、溶液を乾燥するまで濃縮する段階と
を備える
方法。
【請求項２８】
１）前記本質的に純粋なＺ体の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  Ｏ−メチルオキシムは、酢酸エチルに接触され、該懸濁液は、周囲浴において約６０分間音波処理され、透明溶液が提供され、前記透明溶液は、約１０分にわたって更に音波処理及び冷却され、２）複数の前記結晶は、約−１５℃と−２５℃との間の温度で約４日間にわたって形成されることが許容され、３）前記溶媒である酢酸エチルは次に、デカンテ−ションにより除去され、固体は、ヘキサンを用いて洗浄され、約３０分間窒素フロ−で乾燥される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
１）前記本質的に純粋なＺ体の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  Ｏ−メチルオキシムは、ジエチルエ−テルに接触され、前記固体は次に、回旋することによって溶解され、透明溶液は、１８℃から２３℃における状態で残され、２）複数の前記結晶は、約１８℃から２３℃で約２０時間にわたって形成されることが許容され、及び３）、複数の前記結晶は、前記溶媒であるジエチルエ−テルを除去するべく、約１８℃から２３℃で約４時間にわたって、濾過により単離され、窒素下で乾燥される、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年７月２日に出願された米国仮特許出願第６２／０２０，０７６号の利益を主張する。前述の出願の内容は、その全体が参照として、本明細書に組み込まれている。この開示は、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム及びそれを用いる複数の方法に関する。加えて、この開示は、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムを含む医薬組成物、それを生成する複数の方法、及び、特に早期分娩などのＯＴ−Ｒ活性に関する複数の疾患を、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムを用いて治療する複数の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシン（ＯＴ）は、アルギニンバソプレシン受容体に類似するＧタンパク質共役型受容体の分類に属する細胞膜受容体であるオキシトシン受容体（ＯＴ−Ｒ）の活性化を通して、自体の生理的作用を媒介する周期的ノナペプチドである。その本体における他の役割のうち、ＯＴは、分娩中に哺乳類の子宮の収縮を引き起こす。子宮の繰り返される協調した規則的な収縮が、子宮頸部の拡張及び胎膜の破裂を引き起こし、胎児の排出をもたらす。早産とは、これらの収縮が、妊娠の正常な出産予定日の前に発生する場合をいう。子宮活性の早期増加が、早期分娩の最も一般的な兆候である。
【０００３】
早産は、望ましくない未熟児出産を引き起こし、それが依然として、周産期死亡率と重大な罹患率、特に、満期産児よりも早産児においてはるかに多くみられる呼吸窮迫症候群、脳室内出血、気管支肺異形成症、及び壊死性腸炎の主要な原因となっている深刻な健康問題となっている。脳性小児まひ、視力障害及び聴覚障害のような長期障害もまた、早産児にはより多くみられる。今日、先進諸国では、早産は依然として、胎児死亡率及び罹患率の主要原因となっている。早産児の新生児集中治療は、非常にコストがかかる。呼吸窮迫症候群、心臓病、脳性小児まひ、てんかん、及び重度の学習障害などの早産関連病のヘルスケアの提供を考慮する場合、実際の費用は、社会にとってずっと高いものとなる。こうして、産科学分野において、早期分娩の管理が、重要な課題である。
【０００４】
ＯＴ／ＯＴ−Ｒ系は、哺乳類において、特にヒトにおいて、分娩の開始に重要な役割を果たしている。ＯＴ−Ｒの密度は、分娩の開始前及びその最中に、子宮筋層において著しく増加する。また、ヒトにおいて、局所的なＯＴペプチドホルモンの濃度が、出産前に著しく増加すると考えられる。プロゲステロンの高血中濃度が、子宮静止化を引き起こす一方、子宮は、収縮能を得る。出産予定日の直前に、血漿プロゲステロン濃度が落ち、子宮におけるＯＴ−Ｒ発現が増加し、ＯＴが放出され、子宮収縮活動が増加する。分娩日には、収縮は次第に強くなり、２つの相互作用するポジティブフィ−ドバックル−プの結果として、出産という結果に至る。１つ目は、局所的な子宮ル−プであり、子宮自体内において、ＯＴと子宮収縮とに応答し、収縮性のプロスタグランジンが生成されて放出される。これらのプロスタグランジンは、子宮頸管の成熟及び胎膜の弱化において更なる役割を果たし得る。２つ目のル−プは、視床下部に関与し、子宮収縮と、膣及び子宮頸管の膨張とに応答し、視床下部における巨細胞性オキシトシンニュ−ロンが、それらの活性を増加させ、脳下垂体後葉にあるそれらの軸索末端からＯＴの放出をもたらす。放出されたＯＴは、子宮に対して作用し、プロスタグランジンの更なる生成へ刺激すると共に、及び子宮の収縮へ更に寄与する。
【０００５】
ＯＴ−Ｒと拮抗する別の可能な利点が、生殖補助医療（ＡＲＴ）の分野にある。過去数十年間にわたって、生殖補助の結果を改善しようと多くの努力がさなれてきたが、体外受精（ＩＶＦ）技術における全体的な有効性がまだ相変わらず制限されている。様々な要因がＩＶＦ後の成功率に影響を与え得る。胚の移植が、不妊治療の結果に影響を与える重要な要因である。ＡＲＴはまず、いくつかの卵胞の成長を刺激するために制御された卵巣過剰刺激（ＣＯＨ）を実施することを含み、ＩＶＦのためのいくつかの卵胞細胞の回復を可能にする。ＣＯＨは、上生理的な卵胞ホルモンレベルに関連し、ＩＶＦ患者において、自然に起こる生理周期と比較して、胚移植のときに子宮収縮活動が増加することが示されている。
【０００６】
子宮の収縮活動が胚着床において重要な役割を果たしているので、子宮収縮は、子宮受容能の最も基本の要素のうちの１つとみなされる。過度の子宮収縮は、収縮活動によって胚を子宮から排出し得るので、ＩＶＦ周期において胚着床率を減少させ得る。これまで、ベ−タアゴニスト又は非ステロイド性抗炎症薬の使用など、胚移植前の子宮収縮を低減させるために用いられている複数の治療策は、十分な利益を提供していなかった。
【０００７】
加えて、ＯＴの全身及び子宮内膜レベル、並びにＯＴ−Ｒ発現が、例えば、非妊娠中の女性において、ＯＴ−Ｒの発現の最も高いレベルが、中間生理周期及び妊娠女性の臨月において観察されるなど、卵胞ホルモンにより強く影響を受ける。
【０００８】
少なくともこれらの理由から、ＯＴ−Ｒ及び／又はＶ１ａアンタゴニストの投与により、胚移植のときにおける子宮収縮の低減は、胚着床率、そしてＡＲＴにおける妊娠率を増加し得ることが考えられる。
【０００９】
それにより、ＯＴ−Ｒに拮抗することによってＯＴの影響を阻止することは、ＯＴ−Ｒ活性、特に子宮収縮に起因する早期分娩及び胚移植失敗に関する複数の疾病の治療にとっては、魅力的な療法となり得る。
【００１０】
子宮収縮抑制剤、すなわち、子宮弛緩剤が、早期分娩の医薬的治療のための臨床研究に用いられている。これらの薬剤のほとんどは、適応外に用いられている。これらは、あったとしても長期在胎において非常に制限された有効性を示し、新生児結果の改善についてのいかなる明白な証拠も示していない。加えて、多くの子宮収縮抑制剤は、多くの場合において、女性、胎児、又は新生児に望ましくない悪影響に関連する。そのような子宮収縮抑制剤は、ベ−タ−２−アドレナリンアゴニスト、プロスタグランジン合成抑制剤、硫酸マグネシウム、硝酸供与体、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む。リトドリンやテルブタリンのようなベ−タ−２−アドレナリンアゴニストは、母体頻脈、動悸、低血圧、甲状腺機能の変化、及び胎児と新生児の血糖低下、頻脈を含む多数の心血管系と代謝系の副作用をもたらす。 
【００１１】
カルシウムチャネル遮断薬であるニフェジピンもまた、収縮を止める試みに用いられる。この薬によるいくつかの可能な副作用は、顔面紅潮、頭痛、吐き気、動悸、及び立ちくらみを含む。総プロスタグランジン合成抑制剤（ＮＳＡＩＤ）インドメタシンも用いられてきたが、これもまた、例えば、動脈管収縮、肺性高血圧、羊水過少を伴う腎機能低減、脳室内出血、高ビリルビン血症、壊死性腸炎など、胎児に深刻な影響を与え得、母親に対してもまた、例えば、腹部不快感、吐き気、嘔吐、うつ病、及びめまい発作などの副作用をもたらす。別のＮＳＡＩＤであるスリンダクが、インドメタシンと同様の副作用プロファイルを持つ。硫酸マグネシウムについて、実施されたメタ分析は、それを子宮収縮抑制剤として支持するものにではなかった。女性たちは、紅潮、無気力、頭痛、筋力低下、肺水腫、及び心拍停止などの副作用を報告した。更に、硫酸マグネシウムにさらされた新生児は、無気力、低血圧症、呼吸抑制、骨の問題、骨減少症、及び骨折を示し得る。ＦＤＡは現在、ヘルスケアの専門家に、早期分娩を止めるべく、女性に５から７日より長く硫酸マグネシウム注射を使用しないようにアドバイスしている。
【００１２】
バソプレシンＶ１ａ受容体及びＯＴ−Ｒの双方に対するアンタゴニストである別の医薬のアトシバンは、欧州において販売され、収縮を止めて数日分だけ早期出産を遅らせるために用いられている。アトシバンは、経口で生物利用可能ではなく、非経口的に投与されなければならないペプチドである。それは、循環中に酵素により急速に分解され、その使用が最大４８時間までに制限されている。 
【００１３】
ＯＴ−Ｒのために選択可能な、経口活性小分子であるアンタゴニストが、これらの問題を克服するための試みにおいて開発されている。特に、非ペプチドのＯＴ−Ｒアンタゴニストが、複数のピロリジン誘導体のように開発された（国際公開番号第０１／７２７０５号、国際公開番号第０２／１０２７９９号、国際公開番号第２００２／０７４７４１号、国際公開番号第２００４／００５２４９号）。
【００１４】
異性体の混合物などのピロリジン誘導体は、オキシトシン  アンタゴニストとしての使用のために開示された（国際公開番号第２００４／００５２４９号）。純粋な（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム又は粗製の異性体混合物の結晶化の適した状態が、そこに報告されていなかった。
【００１５】
ＯＴ−Ｒ活性に関する疾病、特に早期分娩の治療のための効率的かつ経口で選択可能なＯＴ−Ｒアンタゴニストに対して、著しい未だ対処されていない需要が、依然として存在している。特に、迅速に吸収され、１日当たりの一度の投与に対応するのに十分に長い半減期を有し、かつ、妊娠の終了までの数週間にわたる長期的な維持治療において、母親と胎児にとって安全な、経口投与可能な医薬的に有効な製品に対する需要が存在する。
【発明の概要】
【００１６】
一実施形態が、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムに関する。その複数の実施形態において、結晶化合物は、本質的に図１に示されるＸＲＰＤパタ−ン、本質的に図６又は図７に示されるＤＳＣ曲線、又は本質的に図８又は図９に示されるＴＧＡ曲線を有し得る。 
【００１７】
別の実施形態が、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムと、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物である。また別の実施形態が、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの治療上有効な量を、対象に投与する段階を備える、ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患を治療するための方法である。ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患は、早期分娩、未熟児出産、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、子宮収縮に起因する胚着床不全、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び心血管障害から成る群から選択され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】合成後の結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムに対するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を示す。
【００１９】
【図２】酢酸エチル結晶化により調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム（一番上の線）、２０時間にわたって周囲温度で小規模で真空乾燥された、ジエチルエ−テル結晶化により調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム（真ん中の線）、及び２０時間にわたって周囲温度で小規模で真空乾燥されて更に６５時間にわたって４５℃で真空乾燥された、ジエチルエ−テル結晶化により調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム（一番下の線）についての比較ＸＲＰＤ分析を示す。
【００２０】
【図３】ＴｒｉａｄｓＴＭｖ２．０を用いてされた出力で２０時間にわたって周囲温度で真空乾燥された、小規模のジエチルエ−テル結晶化により調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの複数の観察されたピ−クを示す。
【００２１】
【図４】２４時間にわたってｐＨ７のリン酸塩緩衝液において撹拌した後の結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムのＸＲＰＤパタ−ンと比較する、合成後の結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムのＸＲＰＤパタ−ンを示す。
【００２２】
【図５】２４時間にわたってｐＨ７のリン酸塩緩衝液において撹拌した後の非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムのＸＲＰＤパタ−ンと比較する、合成後の非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムのＸＲＰＤパタ−ンを示す。
【００２３】
【図６】ジエチルエ−テルからの結晶化により調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００２４】
【図７】酢酸エチルからの結晶化により調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムのＤＳＣ曲線である。
【００２５】
【図８】小規模のジエチルエ−テルからの結晶化により調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【００２６】
【図９】酢酸エチルからの結晶化により調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムのＴＧＡ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
［結晶形］  新規な結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムが本明細書にて開示される。（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの結晶化に対する最初の試みが失敗した。その後、１２０回以上の多形スクリ−ニング実験が実施された。その半分より多くが、更なる特徴付けに適した固形材料を生成せず、およそ三分の一が非晶形を生成した。多くの実験及び発見後に、発明者らは、医薬組成物における医薬的活性成分として用いられ得る（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの安定した結晶形を得た。本開示は、この新規な結晶形をどう生成するか、及びその複数の利益を教示する。
【００２８】
本発明の一実施形態が、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムである。
【００２９】
本発明の結晶化合物は、本質的に純粋な結晶化合物である。本質的に純粋な結晶化合物が、主に単一結晶相から成り、好ましくは約８５重量％を超え、より好ましくは約９０重量％を超え、より好ましくは約９５重量％を超え、更により好ましくは約９８重量％を超え、最も好ましくは約１００重量％の単一結晶相から成る。別の実施形態において、結晶化合物には、本質的に非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムが含まれない。好ましくは、約８重量％未満の非晶形が存在し、より好ましくは、約５重量％未満の非晶形が存在し、更により好ましくは、約３重量％未満の非晶形が存在する。
【００３０】
本明細書において用いられている「結晶質」という用語は、結晶の原子、イオン、又は分子の特性の周期的で反復する３次元内部配置を有する、固形状態にある化合物を指す。結晶質という用語は、その化合物が、肉眼で結晶の外観を有することを必ずしも意味せず、それが、この結晶様の内部構造配置を有することを意味する。本明細書において用いられている「非晶質」という用語は、結晶質の構造が欠け、反復パタ−ンなしで、短範囲のみの順序を有し、広く乱れた化合物を指す。
【００３１】
結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、（エチルエ−テルとしても称される）ジエチルエ−テル又は酢酸エチルという溶媒を用いて、好ましくはジエチルエ−テルを用いて、生成され得る。本発明の特定の実施形態において、結晶化後に存在するジエチルエ−テル残留量が、約６重量％未満であり、好ましくは約４重量％未満で、より好ましくは約２重量％未満である。結晶化合物におけるジエチルエ−テル残留量を低減し、また固体を溶融することを回避するために、固体は、少なくとも約５０時間の期間にわたって、好ましくは、少なくとも約１００時間にわたって、より好ましくは、少なくとも約１３０時間にわたって、約３５℃と約６０℃との間、好ましくは約４０℃と約５５℃との間、より好ましくは約４０℃と約５０℃との間、最も好ましくは約４５℃の温度で真空乾燥され得る。特定の実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、ジエチルエ−テル結晶化を用いて調製され、その結果として得られた固体は、残留のエ−テルを除去するために、約１３３時間にわたって約４５℃で真空乾燥される。好ましくは、乾燥を助けるために固体の少しの処置が必要とされる。
【００３２】
結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患を治療、予防、又はそうでなければ、改善するために用いられ得る。 
【００３３】
ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患は、早期分娩、未熟児出産、月経困難症、早漏、性的不全、子宮内膜症、子宮収縮に起因する胚着床不全、不妊、良性前立腺過形成、神経精神障害、自閉症、社会的行動障害、心理社会的ストレス、及び心血管障害を含む。
【００３４】
早産も指す「早期分娩」という用語は、妊娠の正常終了前に、子宮から生存可能な胎児を排出すること、又はより具体的には、妊娠の第３７週の前に子宮頸部の展退と拡張を伴う分娩の開始を意味するべきである。膣からの出血又は破膜とは関連してよく、しなくてもよい。
【００３５】
「月経困難症」という用語は、排卵周期中の月経に関連する周期的疼痛により特徴付けられた疾患を指す。疼痛は、子宮収縮及び虚血に起因すると考えられる。
【００３６】
「性的不全」という用語は、興奮段階、平坦段階、オ−ガスム段階、及び消退段階という、人間の性反応を特徴付ける４つの段階におけるいずれかの障害又は変異を指す。
【００３７】
本明細書において用いられている「神経精神障害」という用語は、例えば、うつ病、強迫性障害及び他の神経系の疾病に起因する精神障害を指す。
【００３８】
本明細書において用いられている「社会的行動障害」という用語は、情緒障害、不適切な種類の行動又は感情、蔓延する不幸感又はうつ状態、及び満足のゆく対人関係を築く又は維持することに対して知覚される様々な困難性の範囲を指す。
【００３９】
本明細書において用いられる「心理社会的ストレス」という用語は、社会的地位、社会的尊重、自尊心、集団内での敬意または受け入れに対する知覚された脅威に起因し、体内におけるストレス反応の進行及び身体症状の発達に至る疾患を指す。
【００４０】
胚着床におけるその使用について、世界中で約１０％の人間の男女のペアに影響を与える不妊は、体外受精及び胚移植（ＩＶＦ−ＥＴ）により、又はそれほど複雑ではない場合は人工受精により、治療され得る。通常、胚移植の成功は、適切な着床及び胚発達を司る最適な状態を提供する子宮能力として定義されるエンティティである子宮受容能に依存する。子宮受容能の基本的な要素は、子宮収縮活動及び子宮内膜の疾患である。胚移植中に発生する子宮収縮は、子宮から膣又は卵管に向けて胚を排出する場合があり、このことは、不成功に終わった治療の原因であり得、又は、後に深刻で潜在的に生命を脅かす合併症である子宮外妊娠の原因であり得る。こうして、結晶化合物は、生殖補助に用いられ得、より具体的には、子宮収縮に起因する胚着床不全を低減することによる使用のためであり得る。
【００４１】
結晶形を分析するための一般的な方法には、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）による結晶分析が含まれる。
【００４２】
本明細書において開示されているＸＲＰＤ分析は、Ｉｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計又はＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ'Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計上で収集された。
【００４３】
Ｉｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計は、１２０°の２シ−タ範囲を有する曲線状の位置敏感型検出器に装備された。リアルタイムのデ−タが、０．０３°２シ−タの分解能で、およそ４°２シ−タに開始したＣｕＫα放射を用いて収集された。管電圧及び電流量がそれぞれ、４０ｋＶ及び３０ｍＡに設定された。複数の試料が、それらを薄肉ガラスキャピラリ内に詰めることによって、分析用に調製された。各キャピラリは、デ−タ取得中にキャピラリの回転を可能にするように電動化される角度計ヘッド部に設置される。計器較正が、シリコン製の参照標準を用いて１日当たり実施される。この機械は、図２の一番上の線として示され、すなわち、酢酸エチル結晶化により生成された結晶化合物のＸＲＰＤパタ−ンの収集に用いられた。
【００４４】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ'Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ  回折計は、ロングファインフォ−カスソ−スとニッケルフィルタとを用いて生成されたＣｕＫα放射の入射ビ−ムを伴って、又はＯｐｔｉＸロングファインフォ−カスソ−スを用いて生成されたＣｕ放射の入射ビ−ムを伴って、用いられた。
【００４５】
ロングファインフォ−カスソ−スとニッケルフィルタとを用いて生成されたＣｕＫαアルファ放射の入射ビ−ムを用いる前者の場合において、回折計は、対称的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学を用いて構成される。分析の前に、シリコン検体（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ６４０ｄ）が、Ｓｉ１１１ピ−クの観察された位置がＮＩＳＴ認定位置に一致したことを検証するために分析された。検体試料が、シリコン製のゼロバックグラウンドの基板上に集中され、又はバックフィルホルダに詰められた薄い円形層として調製された。複数の反散乱スリット（ＳＳ）が、空気により生成されたバックグラウンドを最小限にするために用いられた。入射及び回折ビ−ムのための複数のソ−ラスリットが、軸分散からの広がりを最小限にするために用いられた。複数の回折パタ−ンが、試料及びデ−タコレクタソフトウェア  ｖ．２．２ｂから２４０ｍｍのところに配置された走査位置敏感型検出器（Ｘ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を用いて収集された。各パタ−ンのデ−タ取得パラメ−タは、発散スリット（ＤＳ）及び入射ビ−ム（ＳＳ）を含むデ−タセクションの画像の上に表示された。この機械は、図２の一番下の線で示され、すなわち、２０時間にわたって周囲温度で小規模の真空乾燥を行って更に６５時間にわたって４５℃で真空乾燥を行ったジエチルエ−テル結晶化により生成された結晶化合物のＸＲＰＤパタ−ンを収集するために用いられた。
【００４６】
Ｏｐｔｉｘロングファインフォ−カスソ−スを用いて生成されたＣｕ放射の入射ビ−ムを用いる後者の場合において、楕円形に段階的な多層ミラ−が、検体を介して検出器上にＣｕＫαＸ線を集光するために用いられた。分析の前に、シリコン検体（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ６４０ｄ）が、Ｓｉ１１１ピ−クの観察された位置がＮＩＳＴ認定位置に一致したことを検証するために分析された。検体試料が、厚さが３μｍの膜の間に挟まれ、透過幾何学において分析された。ビ−ムストップ、短反散乱拡張、及び反散乱ナイフエッジが、空気により生成されたバックグラウンドを最小限にするために用いられた。入射及び回折ビ−ムの複数のソ−ラスリットが、軸分散からの広がりを最小限にするために用いられた。複数の回折パタ−ンが、検体及びデ−タコレクタソフトウェアｖ．２．２ｂから２４０ｍｍのところに配置された走査位置敏感型検出器（Ｘ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を用いて収集された。各パタ−ンのデ−タ取得パラメ−タは、ミラ−の前の、発散スリット（ＤＳ）を含むデ−タセクションの画像の上に表示された。この機械は、図１、３、４、５に示され、及び図２の真ん中の線で示されたＸＲＰＤパタ−ンを収集するために用いられた。 
【００４７】
複数の特定の実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、本質的に図１に示された結晶化後のＸＲＰＤパタ−ンを有する。別の実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、本質的に図３に示されたＸＲＰＤパタ−ンを有する。
【００４８】
本明細書において用いられている「ＸＲＰＤパタ−ン」という用語は、ＸＲＰＤ分析により収集されたデ−タのグラフィカル表現を指す。ＸＲＰＤ分析は、多結晶又は粉末固体試料における結晶学的な構造、サイズ、及び好ましい向きを特徴付けるために用いられる技術である。この回折はまた、存在する複数の結晶化合物の百分率を判断するべく、異質な固体混合物を特徴付けるために用いられ、複数の未知の材料に対して構造情報を提供することができる。 
【００４９】
ＸＰＲＤパタ−ンに関連して本明細書において用いられている「本質的に」及び「約」という用語は、列挙されたピ−クが、所与の２シ−タ値の０．１度２シ−タを含み、０．２度２シ−タ内に現れるＸＰＲＤパタ−ンを指す。
【００５０】
「結晶化後」は、固体の調製及び約４５℃までの周囲温度での乾燥後を意味する。例えば、図２に示されたように、約２０時間にわたって周囲温度で乾燥された試料、及び約６５時間にわたって約４５℃で更に真空乾燥された試料のＸＲＰＤパタ−ンは、同じである。こうして、約６５時間にわたって約４５℃での真空乾燥は、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの固体形態を変えない。
【００５１】
好ましい実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、少なくとも、ＸＲＰＤにより測定される約７．０５、約１３．１３、及び約２３．３４での回折角度２シ−タ度に現れる特徴的なピ−クを有する。より好ましい実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、少なくとも、ＸＲＰＤにより測定される約７．０５、約１３．１３、約１６．５４、約２１．８４、及び約２３．３４での回折角度２シ−タ度に現れる特徴的なピ−クを有し、更により好ましくは、少なくとも、ＸＲＰＤにより測定される約７．０５、約１２．２５、約１３．１３、約１６．５４、約１８．００、約２１．８４、及び約２３．３４での回折角度２シ−タ度に現れる特徴的なピ−クを有する。
【００５２】
本明細書において用いられている「特徴的なピ−ク」という用語は、ベ−スラインノイズより少なくとも２０％、好ましくは３０％大きい強度を有するＸＲＰＤパタ−ンにおけるピ−クを指す。
【００５３】
別の実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、表１に記載され、例えば、図３に示されている、ＸＲＰＤにより測定される複数のピ−クを有する。表１：ＸＲＰＤ分析により観察されたピ−ク
【表１】
2017519015.tif 000003
【００５４】
ＴＧＡ及びＤＳＣ分析は、熱挙動を測定するために用いられ、多形体を区別するために用いられ得る。１つの多形体が、非晶質材料又は別の多形体の熱挙動と異なる熱挙動を示し得る。
【００５５】
ＤＳＣは、試料の温度を増加するために必要とされる熱の量と基準との差異が、温度の関数として測定される熱分析技術である。ＤＳＣは、試料の特徴的な性質の数を測定するために用いられ得、結晶化事象の観察を可能にする。特に、ＤＳＣを用いると、固体から液晶へ、及び液晶から等方性液体への物質転移として生じる小さなエネルギ変化を観察することが可能となる。ＤＳＣ曲線における事象の存在は、化合物の安定性、並びに溶媒和化合物又は水化物の存在を評価するために用いられ得る。
【００５６】
本明細書において開示されているＤＳＣ分析は、示差走査熱量計２９２０であるＴＡ計器上で収集された。計器は、インジウムを用いてエネルギ及び温度に対して較正された。試料は、非圧着リッド構成で標準アルミニウム製ＤＳＣ皿に配置され、重量が正確に記録された。試料セルが、２５℃において平衡化され、１０℃／分の速度の窒素パ−ジ下で、最終温度が最高３５０℃まで加熱された。ガラス転移判断のために調製された複数の試料が、循環実験において、２０℃／分で加熱された。循環実験は、材料を、１２０℃又は１４５℃の何れかまで加熱する段階と、１０℃まで冷却する段階と、再びその温度に戻るまで加熱する段階と、１０℃まで冷却する段階と、次に３５０℃の最終温度まで加熱する段階とから成る。
【００５７】
ＴＧＡは、温度の変化に関連する重量の変化を判断するために用いられ、化合物の劣化及び溶媒和化合物又は水化物の存在を明らかにし得る。本明細書において開示されているＴＧＡ分析は、ＴＡ計器２０５０熱重量分析計上で収集された。温度は、ＡｌｕｍｅｌＴＭ及びニッケルを用いて較正された。各試料は、プラチナ製皿に配置され、ＴＧ炉内に挿入された。炉は、窒素パ−ジ下で加熱された。複数のデ−タ取得パラメ−タは、各サ−モグラムに対して表示された。図８に示されたＴＧＡ曲線を有する試料は、１０℃／分で、周囲温度から３５０℃まで加熱された。図９に示されたＴＧＡ曲線を有する試料はまず、２５℃において平衡化され、次に、１０℃／分で３５０℃まで加熱された。
【００５８】
特定の実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、本質的に図６又は図７に示されているＤＳＣ曲線を示す。別の実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、約７０℃から約７７度前後におけるシグナル最大値を含む吸熱、約１２２℃から約１３０℃におけるベ−スラインシフト、及び、おそらく分解に起因する、約２３０℃から２３５℃のシグナル最大値を含む大きな放熱を伴うＤＳＣ曲線を示す。酢酸エチルを用いて調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、約７１℃と約７２℃との間、好ましくは約７１．６７℃におけるシグナル最大値を含む小さくて広範囲の吸熱、約１２６℃と約１２７℃との間、好ましくは約１２７．４６℃におけるベ−スラインシフト、及び約２３１℃と約２３２℃との間、好ましくは約２３１．５０℃におけるシグナル最大値を含む大きな放熱を伴うＤＳＣ曲線を示し得る。ジエチルエ−テルを用いて調製された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、約７６℃におけるシグナル最大値を含む吸熱、約１２４℃におけるベ−スラインシフト、及び約２３３℃のシグナル最大値を含む大きな放熱を伴うＤＳＣ曲線を示し得る。
【００５９】
本明細書においてＤＳＣ曲線に関連して用いられている「本質的に」という用語は、所与の温度の０．５℃内を含み、１℃内に一のピ−クを示すＤＳＣ曲線を意味する。
【００６０】
特定の実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、本質的に図８又は図９に示されたＴＧＡ曲線を示す。好ましくは、ＴＧＡにより分析された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、約２５℃から約２００℃における約２％から約７％の重量減少、より好ましくは、約２５℃から約２００℃における約３％から約６％の重量減少を示す。特定の実施形態において、ジエチルエ−テルを用いた結晶化後に、ＴＧＡにより分析された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、約２５℃から約２００℃において、約４．５％から約５．８％の重量減少、より好ましくは、約５．１％から約５．６％の重量減少を示す。
【００６１】
本明細書においてＴＧＡ曲線に関連して用いられている「本質的に」という用語は、温度変化に関連する所与の値の０．５％内を含み、１％内の重量減少の百分率を示す曲線を意味する。
【００６２】
別の実施形態において、錠剤又はカプセルに製剤化された結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、少なくとも６ヶ月にわたって、約２５℃及び約６０％の相対湿度において、好ましくは、少なくとも１２ヶ月にわたって、約２５℃及び約６０％の相対湿度において、より好ましくは、少なくとも１２ヶ月にわたって、約２℃から約８℃及び周囲湿度において、保存中に安定している。本明細書において用いられているように、保存中の安定性は、結晶化合物の少なくとも９５％が、保存期間の開始から変化していないこと、好ましくは、結晶化合物の少なくとも９６％が、保存期間の開始から変化していないこと、最も好ましくは、結晶化合物の少なくとも９７％が、保存期間の開始から変化していないことを意味する。
【００６３】
本明細書において用いられている「安定」及び「安定性」という用語は、結晶化合物の物理形態及び化学純度の両方を指す。本明細書において用いられている「結晶化合物」は、本発明の開示されている結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムを指す。物理的安定性は、ＸＰＲＤにより測定され得る。
【００６４】
本明細書において用いられている複数の周囲状態は、約２０℃から約２５℃の温度、及び約４０％の相対湿度（ＲＨ）を意味する。 ［医薬組成物］
【００６５】
本発明の１つの実施形態が、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムと、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、結晶化合物の有効量と医薬的に許容可能な賦形剤とを含み、いくつかの実施形態においては、それはまた１つ又は複数の追加の活性成分を含有し得る。本発明の医薬組成物における結晶化合物の内容物は、他の変数のうち、投与対象、投与経路、及び目標疾病に依存して変動する。本発明の医薬組成物は、経口で、局所的に（例えば、経皮でなど）、膣経由で、直腸経由で、又は非経口的に（例えば、静脈経由など）、投与され得る。一実施形態において、医薬組成物は、経口投与される。
【００６７】
医薬組成物の局所的投与の複数の例には、経皮、頬又は舌下投与が含まれる。局所的投与について、医薬組成物は、ゲル、軟膏、ロ−ション、又はクリ−ムなどの薬学的に不活性な局部キャリアに好適に混合されることができる。そのような薬学的に不活性な局部キャリアは、水、グリセロ−ル、アルコ−ル、プロピレン  グリコ−ル、脂肪アルコ−ル、トリグリセライド、脂肪酸エステル、又はミネラルオイルを含む。他の可能な薬学的に不活性な局部キャリアは、液体ワセリン、イソプロピルパルミテ−ト、ポリエチレン  グリコ−ル、エタノ−ル９５％、ポリオキシエチレン  モノラウリン酸５％の水溶液、硫酸ラウリルナトリウム５％の水溶液、及び同様のものである。加えて、抗酸化剤、保水剤、粘度スタビライザ、及び同様のものなどの複数の材料もまた追加され得る。
【００６８】
経口投与について、結晶化合物は、カプセル、錠剤、又は顆粒として投与され得る。錠剤は、でんぷん質（好ましくは、コ−ン、ポテト又はタピオカでんぷん質）、アルギン酸、及び特定のケイ酸塩錯体などの様々な崩壊剤に加え、ポリビニルピロリドン、スクロ−ス、ゼラチン及びアカシアのような造粒結合剤と共に、微結晶性セルロ−ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどの様々な賦形剤を含有し得る。特定の実施形態において、錠剤は、被膜されてよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナトリウム及びタルクのような潤滑剤は、多くの場合には錠剤用に非常に有用である。複数の他の固体組成物はまた、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。この関連において好ましい材料はまた、ラクト−ス又は乳糖、並びに高分子重量のポリエチレン  グリコ−ルを含む。経口投与において水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が望ましい場合、結晶化合物は、様々な甘味料又は着香料、着色物質又は染料と混ぜ合わされ得、所望の場合には、水、エタノ−ル、プロピレン  グリコ−ル、グリセリンのような希釈剤及びそれらの様々な類似の組み合わせと共に、薬剤を乳状にし、及び／又は懸濁させ得る。医薬組成物は、製剤化されてよく、これにより、結晶化合物は、投与後の期間にわたって放出される。 
【００６９】
医薬的に許容可能な賦形剤及び任意的に追加の活性成分に加えて結晶化合物を含む医薬組成物は、当技術分野に知られている任意の従来の技術により調製され得る。
【００７０】
一実施形態において、医薬組成物に存在する結晶化合物の量は、組成物全体に対して、約０．０１重量％から約９０重量％である。結晶化合物の適した治療上の有効量は通常、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇの範囲にあり、別の実施形態において、１日当たり体重の約１ｍｇ／ｋｇから約６００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、別の実施形態において、１日当たり体重の約１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、別の実施形態において、１日当たり体重の約１０ｍｇ／ｋｇから約４００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、別の実施形態において、１日当たり体重の約１０ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、別の実施形態において、１日当たり体重の約１０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１つの実施形態において、１日当たり体重の約１０ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、別の実施形態において、１日当たり体重の約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、別の実施形態において、１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、別の実施形態において、１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、別の実施形態において、１日当たり体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態において、本明細書において説明されている医薬組成物が経口投与される場合、結晶化合物の適した治療上の有効量は、１日当たり、受容者の体重のキログラム毎に約０．０１から約１００ミリグラムであり、好ましくは、１日当たり、受容者の体重のキログラム毎に約０．１から約５０ミリグラムであり、より好ましくは、１日当たり、受容者の体重のキログラム毎に約０．１から約２０ミリグラムである。所望の投与量は、１日当たり一度、又は、一日を通して適切な間隔で、もしくは他の適切なスケジュ−ルで、例えば、２から５回の細分された投与量などのいくつかの細分された投与量により、投与され得る。
【００７１】
本明細書において用いられている「医薬的に許容可能な賦形剤」という用語は、ポリマ、樹脂、可塑剤、充填剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、緩衝液系、防腐剤、甘味料剤、着香料、医薬品グレ−ドの染料又は色素、キレ−ト剤、粘性改良剤、及びそれらの組み合わせのうちの１つ又は複数を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容可能な賦形剤は、剤形、すなわち、コア錠剤又は被膜を製造するための任意の成分に用いられ得る。本明細書において有用なもののうちの着香料及び染料並びに色素は、医薬的賦形剤のハンドブック（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ第４版、２００３年）に説明されているものを含むが、それらに限定されない。適した共溶媒は、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、アセトン、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。適した界面活性剤は、ポリオキシエチレン  ソルビタン  脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン  モノアルキル  エ−テル、スクロ−ス  モノエステル、シメチコン  エムルシオン、硫酸ラウリルナトリウム、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、及びラノリン  エステル、エ−テル、並びにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。適した防腐剤は、フェノ−ル、パラヒドロキシ安息香酸のアルキル  エステル、安息香酸及びその塩類、ホウ酸及びその塩類、ソルビン酸及びその塩類、クロルブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、チメロサ−ル、フェニル第二水銀酢酸塩、及び硝酸、ニトロメルソ−ル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチル  パラベン、プロピル  パラベン、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。適した充填剤は、でんぷん質、ラクト−ス、スクロ−ス、マルトデキストリン、及び微結晶性セルロ−スを含むが、これらに限定されない。適した可塑剤は、クエン酸トリエチル、ポリエチレン  グリコ−ル、プロピレン  グリコ−ル、ジブチル  フタレ−ト、キャスタ油、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。適したポリマは、エチルセルロ−ス、セルロ−ス  アセテ−ト  トリメリタト、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、酢酸フタル酸セルロ−ス、酢酸フタル酸ポリビニル、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｆ５３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ  ａｎｄ  Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）及びＳｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，  Ｐａ．）、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。適した潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書において用いられている「追加の活性成分」という用語は、医薬組成物により治療される疾患の症状を治療、予防、又は低減するための、当技術分野に知られている任意の薬剤を含む。そのような薬剤は、カルシウムチャネル遮断薬、硫酸マグネシウム、選択可能なプロスタグランジンモジュレ−タ、ベ−タ−２−アドレナリンアゴニスト、ベ−タ−３−アドレナリン受容体アゴニスト、コルチコステロイド、及びそれらの混合物など、子宮収縮又は早期分娩を治療、予防、又は低減するための既知の薬剤を含むが、これらに限定されない。
【００７３】
あるいは、結晶化合物は、（ニフェジピンなどの）カルシウムチャネル遮断薬、硫酸マグネシウム、（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、又はＦＰ受容体の何れかのアゴニスト又はアンタゴニストなどの）プロスタグランジン受容体モジュレ−タ、（インドメタシン、ニメスリド、スリンダク、ロフェコキシブ、セレコキシブなどの）プロスタグランジン合成抑制剤、（リトドリン、テルブタリン、サルブタモ−ルなどの）ベ−タ−２−アドレナリンアゴニスト、ベ−タ−３−アドレナリン受容体アゴニスト、（硝酸グリセリンなどの）一酸化窒素供与体、（デキサメタゾン、ベタメタゾンなどの）コルチコステロイド、及びそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つの化合物と併用して、又は別々に投与され得る。本明細書において用いられているように、「併用」は、少なくとも１つの化合物の投与が後に直ちに進められ又は続く、結晶化合物の投与を指す。本明細書において用いられているように、「別々に」は、連続的な又は引き続いての投与を包含し、中止期間をはさんだ後に少なくとも１つの化合物の投与が続く、結晶化合物の投与を指す。
【００７４】
医薬組成物は、ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患を治療するために用いられ得る。特定の実施形態が、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムと、早期分娩治療に使用のための医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。［使用方法］
【００７５】
本発明の１つの実施形態が、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの治療上の有効量を、対象に投与する段階を備える、ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患を治療するための方法に関する。１つの実施形態において、本発明は、早期分娩を治療する方法に関する。
【００７６】
本明細書において用いられている「治療」という用語は、ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患の、治療上の及び／又は予防治療を含む。治療は、ＯＴ−Ｒ活性に関する疾患に関連する少なくとも１つの症状、又は本明細書において説明されている別の疾患に関連する少なくとも１つの症状の減弱又は軽減を含む。
【００７７】
本明細書において用いられている「治療上の有効量」という用語は、治療されるべき症状及び／又は疾患を著しくポジティブに緩和させるのに十分に高いが、確実な医療判断の範囲内に（合理的なリスク／利益比において）深刻な副作用を回避するのに十分に低い化合物又は組成物の量を意味する。結晶化合物の治療上の有効量は、患者の種類、人種、年齢、体重、性別、及び健康状態、治療されるべき疾患の深刻度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能を含む様々な要因に従って選択される。当業者である医師は、疾患の進行を防ぎ、対抗、又は停止するのに必要とされる薬の有効量を容易に判断し、処方することができる。 
【００７８】
本明細書において用いられている「対象」という用語は、動物である。「対象」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、犬、猫、馬、牛、豚、猿、チンパンジ、ヒヒ、又はアカゲザルを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態において、「対象」は哺乳類である。別の実施形態において、「対象」は、ヒトであり、好ましくは、ヒトの女性、より好ましくは、出産適齢期のヒトの女性である。
【００７９】
一実施形態において、結晶化合物の治療上の有効量は、単回投与量で投与され、その単回投与量は、約１０ｍｇと約１０００ｍｇとの間であり、好ましくは、約５０ｍｇと約９００ｍｇとの間であり、より好ましくは、約１００ｍｇと約６００ｍｇとの間である。結晶化合物は、少なくとも週に一度、２週間に一度、１日当たり、又は１日につき複数回にわたって投与され得る。単回投与量で投与されてよく、又は、１日当たり２、３、又は４回の細分された投与量で合計の投与量が投与されてよい。 
【００８０】
一実施形態において、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、経口で、局所的に、膣経由で、直腸経由で、又は非経口的に投与され、それは好ましくは、静脈内で又は経口投与され得、より好ましくは、それは経口投与され得る。
【００８１】
早期分娩治療に対して、結晶化合物は、その投与に続いて約２分から約３０分間、好ましくは、その投与に続いて約５分から約２０分間、子宮収縮の周波数を迅速に低減し、停止し得る。
【００８２】
本発明の別の実施形態が、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの治療上の有効量を、対象に投与する段階と備える、胚移植中のメスの哺乳類における胚着床率を増加するための方法に関する。それらの好ましい実施形態において、哺乳類は、ヒトであり、より好ましくは、出産適齢期のヒトの女性である。
【００８３】
「胚着床率」は、生殖補助医療（ＡＲＴ）を用いて生じた受精後の哺乳類の子宮内膜に粘着する胚の数に関する。高胚着床率は、子宮へと移された場合の胚が、子宮環境に着床され得、生存可能な胎児に至る高い可能性を指す。
【００８４】
胚移植は、ＡＲＴに関連されるものとして理解される。それは、受容体メス又は別個の供与体メスの卵を用いた受精、及び次に受容体メス哺乳類の子宮への移植によって、胚が実験室において生成される、生殖技術である。
【００８５】
他の実施形態に対する上にて開示されているその定義及び好ましい実施形態は、本実施形態と同じである。
【００８６】
本発明の更なる実施形態は、１）酢酸エチル及びジエチルエ−テルから成る群から選択される溶媒で、本質的に純粋なＺ体の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムを溶解する段階と、２）結晶を形成させる段階と、３）形成された結晶を提供するべく、溶媒を除去し、溶液を乾燥まで濃縮させる段階を備える、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの結晶化合物を調製するための方法に関する。
【００８７】
本質的に純粋Ｚ体の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムが酢酸エチルに接触された場合、その懸濁液は次に、１）約６０分間、周囲浴において音波処理され、透明溶液を提供し、その透明溶液は、約１０分間、更に音波処理され冷却され、２）約４日間にわたって−１５℃と−２５℃との間の温度で結晶の形成が許容され、３）溶媒である酢酸エチルは次に、デカンテ−ションにより除去され、その固体がヘキサンで洗浄され、約３０分間窒素フロ−下で乾燥される。
【００８８】
本質的に純粋なＺ体の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムがジエチルエ−テルに接触される場合、固体は次に、回旋により溶解され、透明溶液が１８〜２３℃における状態で残され、２）約２０時間にわたって約１８℃から２３℃において結晶の形成が許容され、３）結晶は、濾過により単離され、溶媒であるジエチルエ−テルを除去するように、約４時間にわたって約１８℃から２３℃において窒素下で乾燥される。
【００８９】
複数の以下の実施例は、複数の好ましい実施形態のうちのいくつかにおいて、本発明の実施を示す。当業者には、特許請求の範囲内の複数の他の実施形態が明らかであろう。
【００９０】
［実施例］
以下の実施例は、本明細書において説明されている複数の化合物の合成を示す。（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム（非晶形）の合成及び精製
【化１】
2017519015.tif 000004
【００９１】
（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの合成及び精製は、欧州特許出願第１３１８３７２３．９号に記載され、その内容はその全体が参照として本明細書に組み込まれている。１．１  （３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの合成
【００９２】
（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムと、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムとを含む粗製の異性体混合物として、得られる。本発明の複数の化合物の合成経路は、例えば、国際公開番号第２００４／００５２４９号及び国際公開番号第２００５／０８２８４８号において説明されているものである。
【００９３】
「（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム」はまた、用いられる学名によって、「（４Ｚ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル−カルボニル）］ピロリジン−４−オン  О−メチルオキシム−」として画定される。
【００９４】
例えば、本発明の（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの化合物はまた、以下において説明されるステ−ジ１から７に従って調製され得る。
【００９５】
ステ−ジ１：４−（２−メチルフェニル）安息香酸の調製
【化２】
2017519015.tif 000005
【００９６】
炭酸カリウム（０．９０８Ｋｇ、６．５７モル、２．０６重量）の水溶液（２．２０Ｌ、５．０容積）が、１５℃から２５℃で４−ブロモ安息香酸（０．４４１Ｋｇ、２．１９モル、１．０重量）の水溶液（４．４１Ｌ、１５．０容積）のスラリに充填された。結果として得られたスラリは、１５℃から２５℃で撹拌され、真空−窒素パ−ジサイクルを用いて３回脱気された。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２Ｋｇ、０．０１９モル、０．０５重量）が充填され、真空−窒素パ−ジサイクルが繰り返された。ｏ−トリルボロン酸（０．３１３Ｋｇ、２．３０モル、０．７０７重量）のメタノ−ル溶液（３．５３Ｌ、８．０容積）が、真空−窒素パ−ジサイクルを用いて３回脱気され、次に、１５℃から２５℃で４−ブロモ安息香酸のスラリに充填された。１Ｈ  ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）により判断されるように、通常１．５時間から２．５時間である反応完了（９５％の転化率で反応が完了したとみなされる）まで、反応混合物は還流（７１℃から７８℃）まで加熱され、その温度に維持された。反応混合物は、４０℃から４５℃において真空下で１５容積まで濃縮された。トルエン（４．４１Ｌ、１０．０容積）及びテトラヒドロフラン（４．４１Ｌ、１０．０容積）が残留物に加えられ、結果として得られた混合物は勢いよく撹拌され、塩酸（６Ｍ、２．００Ｌ、４．５容積）でｐＨ１まで酸性化された。内容物は、３０分から６０分間勢いよく撹拌され、複数の層が分離された。トルエン（２．２０Ｌ、５．０容積）とテトラヒドロフラン（２．２０Ｌ、５．０容積）が水相に加えられ、その混合物は５分から１０分間撹拌された。複数の層が分離され、混ぜ合わされた有機相は濾過され、３５℃から４０℃において真空下で１０．０容積まで濃縮された。トルエン（４．４１Ｌ、１０．０容積）がその残留物に加えられ、その反応生成物は３５℃から４０℃において真空下で濃縮された。結果として得られたスラリのテトラヒドロフラン内容物は、１Ｈ  ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）により判断された（パスレベル：トルエンに対して１．０％ｗ／ｗ以下のテトラヒドロフラン）。スラリは３０分から６０分間０℃から５℃まで冷却され、熟成され、固体は濾過により収集され、濾過ケ−クはトルエン（２．２０Ｌ、５．０容積）で洗浄された。固体は３５℃から４０℃において真空オ−ブン内で乾燥され、淡黄色の固体としての４−（２−メチルフェニル）安息香酸［０．４３８Ｋｇ、９４．１％ｔｈ、９９．３％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）で構造と一致］を得た。
【００９７】
ステ−ジ２：４−（２−メチルフェニル）塩化ベンゾイルの調製
【化３】
2017519015.tif 000006
【００９８】
塩化チオニル（０．３００Ｌ、４．１１モル、０．６８５容積）が、１０℃から２５℃で、４−（２−メチルフェニル）安息香酸（０．４３５Ｋｇ、２．０５モル、１．０重量）のトルエン溶液（４．３５Ｌ、１０．０容積）のスラリに加えられ、その混合物は、１Ｈ  ＮＭＲ分析（ｄ６−ベンゼン）により完了されるまで、通常４時間から５時間にわたって、７５℃から８０℃まで加熱されてその温度に維持された。反応完了は、濁りのある溶液の形成を伴った。反応生成物は、３５℃から４５℃において減圧下で、トルエンの除去により、５．０容積まで濃縮された。トルエン（２．１８Ｌ、５．０容積）が濃縮物に加えられ、その混合物は３５℃から４５℃において減圧下で、トルエンの除去により、４．０容積まで濃縮された。反応生成物は、ガラス繊維紙を通して濾過され、濾過ケ−クは、トルエン（０．４４Ｌ、１．０容積）で洗浄された。４−（２−メチルフェニル）塩化ベンゾイル［０．４３９Ｋｇ、９２．８％ｔｈ、１００．９％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ベンゼン）で構造と一致］のトルエン溶液が、ステ−ジ３において直接用いられた。
【００９９】
ステ−ジ３：（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４イル）−カルボニル］−Ｌ−プロリンの調製
【化４】
2017519015.tif 000007
【０１００】
炭酸カリウム（０．５２６Ｋｇ、３．８１モル、１．２重量）の水溶液（０．５７Ｌ、１．３容積）が、１５℃から２５℃で、テトラヒドロフラン（２．２０Ｌ、５．０容積）及び水（０．４４Ｌ、１．０容積）中の、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０．２７４Ｋｇ、２．０９モル、０．６２５重量）の溶液に充填された後に、水（０．４４Ｌ、１．０容積）のラインリンス（ｌｉｎｅ  ｒｉｎｓｅ）が続いた。混合物は、迅速に撹拌されつつ０℃から５℃まで冷却され、４−（２−メチルフェニル）塩化ベンゾイル（０．４３８Ｋｇ、１．９０モル、１．０重量）のトルエン（２．１９Ｌ、５．０容積）溶液が、その温度で充填された後に、トルエン（０．４４Ｌ、１．０容積）のラインリンスが続いた。反応混合物は、１時間から２時間にわたって、１５℃から２５℃まで温められ、ＴＬＣ分析により完了が判断されるまで、この温度において撹拌された。水（２．２０Ｌ、５．０容積）が１５℃から２５℃で反応混合物に充填され、複数の層が分離された。水相は、１５℃から２５℃で、塩酸の水溶液（６Ｍ、０．６６Ｌ、１．５容積）でｐＨ５から６に酸性化され、次に、塩酸の水溶液（２Ｍ、０．８８Ｌ、２．０容積）でｐＨ１に酸性化された。混合物は、３０分から６０分間、０℃から５℃まで冷却されて熟成され、沈殿した固体は、濾過により収集され、濾過ケ−クは、水（２×１．７５Ｌ、２×４．０容積）とトルエン（０．８８Ｌ、２．０容積）とで洗浄され、１２時間から２４時間にわたって、フィルタ上で吸引乾燥された。収集された固体は、ＫＦによる含水量が０．２％ｗ／ｗ以下になるまで、４０℃から４５℃において真空下で乾燥され、わずかに灰色がかった白色の固体としての（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン［０．５９９Ｋｇ、９７．０％ｔｈ、１３６．８％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）で構造と一致］を得た。
【０１０１】
ステ−ジ４：１−（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル−４−オキソ−Ｌ−プロリンの調製
【化５】
2017519015.tif 000008
【０１０２】
トリエチルアミン（１．８０Ｌ、１３．５６モル、３．０容積）が、１５℃から２０℃で、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（０．５９８Ｋｇ、１．８４モル、１．０重量）のジメチル  スルホキシド（４．４２Ｌ、７．４容積）溶液に充填された。ピリジン−硫黄  三酸化物錯体（０．８７９Ｋｇ、５．５２モル、１．４７重量）が、１５℃から２５℃で一部ずつ充填され、反応混合物は、ＴＬＣ分析により判断されたように、反応完了となるまで、その温度で撹拌された（通常１から３時間にわたる）。７  反応は、０℃から３０℃において、塩酸の水溶液（３Ｍ、４．８０Ｌ、８．０容積）で和らげられ、テトラヒドロフラン（３．００Ｌ、５．０容積）及びヘプタン（０．６０Ｌ、１．０容積）が充填され、複数の層が分離され、水相がテトラヒドロフラン（２ｘ３．００Ｌ、２ｘ５．０容積）で抽出された。混ぜ合わされた有機相は、塩酸（１Ｍ、２ｘ１．２０Ｌ、２ｘ２．０容積）の水溶液と飽和塩化ナトリウム溶液（２ｘ１．２０Ｌ、２ｘ２．０容積）とで洗浄され、その水性洗浄液は、テトラヒドロフラン（２ｘ０．６０Ｌ、２ｘ１．０容積）と混ぜ合わされ逆抽出された。混ぜ合わされた有機物は、硫酸マグネシウム（１．７９４Ｋｇ、３．０重量）上で乾燥され、濾過され、濾過ケ−クは、テトラヒドロフラン（０．６０Ｌ、１．０容積）で洗浄され、その濾過液は、４０℃から４５℃において真空下で濃縮され、薄茶色の泡状物質を得た。酢酸エチル（６．００Ｌ、１０．０容積）がその泡状物質に充填され、その内容物は、溶解に至るまで５分から１０分間撹拌され、溶媒は、４０℃から４５℃において真空下で除去された。このことは、テトラヒドロフランが１Ｈ  ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）により検出されなくなるまで、酢酸エチル（６．００Ｌ、５．０容積）を用いて繰り返された。残留物は、酢酸エチル（４．８０Ｌ、８．０容積）においてスラリ状にされ、活性炭（０．０８４Ｋｇ、０．１４重量）が加えられた後、酢酸エチル（３．００Ｌ、５．０容積）のラインリンスが続き、反応生成物は、２０分から３０分間７０℃から８０℃まで加熱されて維持され、４０℃から５５℃まで冷却され、ガラス繊維紙を通して濾過された。濾過ケ−クは、酢酸エチル（１．５０Ｌ、２．５容積）で洗浄され、混ぜ合わされた濾過液及び洗浄液は、４０℃から４５℃において真空下で２．５容積から３．５容積に濃縮された。
【０１０３】
濃縮中に結晶化が開始した。濃縮物は、酢酸エチル（０．３０Ｌ、０．５容積）のラインリンスと共に、適した容器に移され、７０℃から８０℃まで加熱された。溶解を達成するべく、必要に応じて追加の酢酸エチル（０．３０Ｌ、０．５容積）が加えられた。ヘプタン（１．８０Ｌ、３．０容積）が７０℃から８０℃において加えられ、その内容物が、１時間から２時間にわたって１５℃と２５℃との間になるまで冷却されることが許容された。そのスラリは更に、２時間から３時間にわたって、０℃から５℃まで冷却されて熟成され、濾過され、濾過ケ−クは、０℃から５℃で酢酸エチル：ヘプタン（１：１、０．６０Ｌ、１．０容積）で洗浄された後、引き続き、ヘプタン（３．０Ｌ、２．５容積）で洗浄された。収集された固体は、４０℃から４５℃において真空下で乾燥され、わずかに灰色がかった白色の固体としての１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリン［０．４４４Ｋｇ、７４．７％ｔｈ、７４．２％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）で構造と一致］を得た。
【０１０４】
ステ−ジ５：（４Ｚ／Ｅ）−４−メトキシイミノ−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリンの調製
【化６】
2017519015.tif 000009
【０１０５】
トリエチルアミン（０．４０Ｌ、２．８５モル、０．９２容積）が、１０℃から２５℃で、１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−４−オキソ−Ｌ−プロリン（０．４３４Ｋｇ、１．３４モル、１．０重量）のジクロロメタン（４．４０Ｌ、１０．０容積）溶液に加えられた後、ジクロロメタン（０．４３Ｌ、１．０容積）のラインリンスが続いた。メトキシルアミン塩酸塩（０．１３０Ｋｇ、１．５６モル、０．３０重量）が１０℃から２５℃で一部ずつ加えられた後、ジクロロメタン（０．４３Ｌ、１．０容積）のラインリンスが続き、その反応混合物は、ＴＬＣ分析（通常３時間から５時間にわたり、ＴＬＣ溶出液：ジクロロメタン：メタノ−ル：酢酸（９０：１０：１）；紫外線による視覚化）により判断されたように、反応完了まで、１０℃から２５℃で撹拌された。溶媒は、３５℃から４０℃において真空下で除去され、反応生成物は、酢酸エチル（４．４０Ｌ、１０．０容積）において溶解され、塩酸（１Ｍ、２ｘ２．２０Ｌ、２ｘ５．０容積）の水溶液で洗浄された。酸性洗浄液は、酢酸エチル（２．２０Ｌ、５．０容積）で逆抽出され、その混ぜ合わされた有機相は、飽和塩化ナトリウム溶液（３．１０Ｌ、７．０容積）水溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム（０．３００Ｋｇ、０．６９重量）下で乾燥され、濾過され、濾過ケ−クは、酢酸エチル（２．２０Ｌ、５．０容積）で洗浄された。濾過液及び洗浄液は、混ぜ合わされ、３５℃から４０℃において真空下で濃縮され、わずかに灰色がかった白色の固体としての４−メトキシイミノ−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン［０．４７６Ｋｇ、１００．６％ｔｈ、１０９．６％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致］を得た。
【０１０６】
ステ−ジ６：（４Ｚ／Ｅ，２Ｓ）−メチル−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）−カルボニル］−４−メトキシイミノ  ピロリジン−２−カルボキシラ−トの調製
【化７】
2017519015.tif 000010
【０１０７】
炭酸カリウム（０．４７６Ｋｇ、３．４４モル、１．０重量）が、４−メトキシイミノ−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−プロリン（０．４７５Ｋｇ、１．３５モル、１．０重量）のアセトン（４．７５Ｌ、１０．０容積）溶液に加えられ、その混合物は、０℃から１０℃まで冷却された。硫酸ジメチル（０．１２８Ｌ、１．３５モル、０．２７容積）が０℃から１５℃で加えられ、その混合物は、ＴＬＣ分析により判断され、通常３時間から１６時間にわたる反応完了まで、１５℃から２５℃で撹拌された。溶媒は、４０℃から４５℃において真空下で除去され、反応生成物は、酢酸エチル（３．８０Ｌ、８．０容積）と水（３．８０Ｌ、８．０容積）との間で分離された。複数の層が分離され、有機相は、飽和塩化ナトリウム溶液（２．８５Ｌ、６．０容積）水溶液で洗浄され、硫酸ナトリウム下（０．９５３Ｋｇ、２．０重量）で乾燥され、濾過された。濾過ケ−クは、酢酸エチル（０．４８Ｌ、１．０容積）で洗浄され、混ぜ合わされた濾過液及び洗浄液は、４０℃から４５℃において真空下で濃縮された。余分な酢酸エチルは、４０〜４５℃において真空下で、テトラヒドロフラン（２ｘ０．９５Ｌ、２ｘ２．０容積）との共沸蒸留により除去され、粘性のある褐色油としての（４Ｚ／Ｅ、２Ｓ）−メチル−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）−カルボニル］−４−メトキシイミノピロリジン−２−カルボン酸塩［０．４９２Ｋｇ、９９．６％ｔｈ、１０３．６％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致］を得た。
【０１０８】
ステ−ジ７：（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの調製 
【化８】
2017519015.tif 000011
【０１０９】
水素化ホウ素リチウム（０．０４９Ｋｇ、２．２６モル、０．１重量）が、０℃から３０℃において窒素下で、テトラヒドロフラン（２．３１Ｌ、４．７容積）及びメタノ−ル（２．３１Ｌ、４．７容積）中の、（４Ｚ／Ｅ、２Ｓ）−メチル−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）−カルボニル］−４−メトキシイミノピロリジン−２−カルボン酸塩（０．４９２Ｋｇ、１．３４モル、１．０重量）の撹拌溶液に、一部ずつ加えられた。混合物は、通常２時間から６時間にわたり、ＴＬＣ分析（溶出液：酢酸エチル、発色試薬：ニンヒドリン）により判断されるように反応完了まで、１５℃から２５℃で撹拌された。反応混合物は、１５〜２５℃において水（０．４０Ｌ、０．８容積）で和らげられ、１６時間から２０時間にわたって１５℃から２５℃で撹拌された。反応生成物は、４０℃から４５℃において真空下で濃縮され、その残留物は、水（２．４６Ｌ、５．０容積）と酢酸エチル（４．９２Ｌ、１０．０容積）との間で分離された。複数の層が分離され、有機相は、塩酸（１Ｍ、２．４６Ｌ、５．０容積）水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２．４６Ｌ、５．０容積）水溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液（２．４６Ｌ、５．０容積）水溶液で連続して洗浄された。有機相は、硫酸マグネシウム（０．９８５Ｋｇ、２．０重量）上で乾燥され、濾過され、その濾過ケ−クは、酢酸エチル（０．５０Ｌ、１．０容積）で洗浄された。混ぜ合わされた濾過液及び洗浄液は、真空下で濃縮され、粘性のある褐色油としての（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムと、（３Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  Ｏ−メチルオキシム［０．３９５Ｋｇ、８６．９％ｔｈ、８０．３％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致、ＨＰＬＣによる８２．０％面積、７１．４：２８．６のＺ／Ｅ比］とを含む粗製の異性体混合物を得た。その油状物は、トルエン（生成物の重量に対して０．４０Ｌ、１．０容積）において溶解され、必要となるまで保存された。１．２  本質的に純粋な形態の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム１．２．１  小規模精製
【０１１０】
（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの本質的に純粋な形態における単離工程は、（実施例１のステ−ジ７の）オキシムエステルの還元後に単離された粗製の異性体混合物の、バイオタ−ジシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ、ＳＥ−７５１  ０３  ウプサラ、スウェ−デン）を用いるクロマトグラフィにより、実施された。
【０１１１】
粗製の異性体混合物の５つの別個のバッチ（Ｎｏ．０２０、１８０、０６２、０６８、０７６）が、バイオタ−ジ  クロマトグラフィにより、精製された。更に、異なる状態が、バッチＮｏ．０６８及び０７６に関して用いられた。精製は、オキシムメチルエステルの５％ｗ／ｗのスパイクが加えられ（Ｎｏ．０６８）、オ−バ−ロ−ドされたバイオタ−ジカラム（Ｎｏ．０７６）で、実施された。
【０１１２】
各クロマトグラフィは、トルエンで事前に洗い流されたバイオタ−ジ４０Ｍカ−トリッジ（４０ｇのシリカ）を用いて実施された。トルエン：ＭｅＯＨ（９９：１  ｖ／ｖ）が次に、溶出されて１００ｍｌの画分（総容積４Ｌ）で収集され、続いてトルエン：ＭｅＯＨ（９６：４  ｖ／ｖ）で洗い流された。
【０１１３】
画分は、ＴＬＣ（溶出液：酢酸エチル）で分析され、どの画分を廃棄でき、どの画分がＺ異性体を含有しているかが判断された。これらのＺ画分は次に、ＨＰＬＣにより分析された。画分に対する判定基準は、９６％超のＺ異性体かつ１．２％未満のＥ異性体というものだった。
【０１１４】
驚くことに、バイオタ−ジ  クロマトグラフィを介する様々なバッチの精製は、非常に効率的で、本質的に純粋な形態の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、９９．４％（バッチＮｏ.０２０、Ｎｏ.０６２、Ｎｏ.０６８）及び９９．２％（バッチＮｏ.１８０、Ｎｏ.０７６）で精製される。特に、オキシムエステルの存在下でのバイオタ−ジ  クロマトグラフィは、回収率や品質を損なうことなく、５％ｗ／ｗのオキシムエステルを除去し（バッチＮｏ.０６８）、バイオタ−ジカラムの２５％過充填は、収率や品質の低減を引き起こさない（バッチＮｏ.０７６）。表２：バイオタ−ジ  クロマトグラフィの効率
【表２】
2017519015.tif 000012
【０１１５】
１．２．２  大規模精製  粗製の（３Ｚ／Ｅ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  Ｏ−メチルオキシム（０．３９２ｋｇ、１．１６モル、１．０重量）の様々なバッチが、およそ５０％ｗ／ｗのトルエン溶液としてバイオタ−ジ１５０Ｌ  ＳＩＭユニットに充填され、１％メタノ−ルのトルエン溶液（１５０Ｌ）を用いて、続いて２％メタノ−ルのトルエン溶液（５０Ｌ）を用いて、画分サイズ５．０Ｌにて精製された。収集された画分は、適切にＴＬＣ１５及びＨＰＬＣ分析により分析された。きれいな（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム（基準：Ｚ異性体が９６．００％面積以上、Ｅ異性体が１．２０％面積以下）を含有すると考えられる画分は、混ぜ合わされ、４０℃から４５℃において真空下で濃縮された。無水エタノ−ル（２ｘ２Ｌ）が残留物に追加され、その溶液は、泡状の固体が操作され得るまで、４０℃から４５℃において真空下で濃縮された。所望の生成物である（３Ｚ，５Ｓ）−１−［（ビフェニル−４−イル−カルボニル）−５−ヒドロキシ−メチル］ピロリジン−３−オン−О−メチルオキシム（０．０８９Ｋｇ、２２．７％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致、ＨＰＬＣによる９９．３％面積、９８．４：０．９のＺ／Ｅ比）が、わずかに灰色がかった白色から薄茶色の固体として、得られた。表３：本質的に純粋な形態における（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの異なるバッチ精製のまとめ
【表３】
2017519015.tif 000013
【０１１６】
バイオタ−ジ  クロマトグラフィにより単離された（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム（２．７１３ｋｇ、１．０重量）の適切なバッチが混ぜ合わされ、１５℃から２５℃で無水エタノ−ル（５．１６Ｌ、２．０容積）において溶解され、ガラス繊維紙を介する濾過により浄化され、無水エタノ−ル洗浄（０．５０Ｌ、０．２容積）がそのフィルタに適用された。混ぜ合わされた濾過液は、４０℃から４５℃において真空下で、一部ずつ濃縮された。反応生成物は、乾燥トレイに移され、３０℃において真空下で２４時間にわたって乾燥された。オ−ブン温度が次に、８０時間にわたって３０℃から４０℃まで徐々に増加された。残留溶媒のレベルは１Ｈ  ＮＭＲ分析（ＣＤＣｌ３）により判断され、それが１．０％ｗ／ｗ未満であると判明した場合、その固体は、５００μｍの開口ふるいを通された。その固体は、オ−ブンに戻されて、溶媒レベルが０．４０％ｗ／ｗ以下となって非晶形における（３Ｚ，５Ｓ）−１−［（ビフェニル−４−イル−カルボニル）−５−ヒドロキシ−メチル］−ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム（２．６３３Ｋｇ、９７．１％ｗ／ｗ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で構造と一致、ＨＰＬＣによる９８．６５％面積）が得られるまで、４０℃から４２℃で乾燥された。
【０１１７】
組み合わせ工程は、以下にてまとめられる。 インプット：２．７１３ｋｇアウトプット：２．６３３ｋｇ収率：９７．１％ｗ／ｗ 結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの合成（「結晶化合物」）
【０１１８】
成功した結晶化が達成する前に、一連の実験が実施された。失敗した結晶化の試みは、他の溶媒のうち、アセトン、ＡＣＮ、ＣＨ２ＣＬ２、１，４−ジオキサン、エタノ−ル、ヘキサン、ＩＰＡ、メタノ−ル、ＭＥＫ、ＴＦＥ、ＴＨＦ、トルエン、及び水の使用を含んだ。これらの実験のそれぞれの後に、結果として得られた固体が検査され、ＸＲＰＤ分析が、非晶形となる化合物を示した。２．１  酢酸エチルを用いる結晶化
【０１１９】
酢酸エチルが、非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムに追加された。その懸濁液は、透明溶液を提供するよう、６０分間周囲浴において音波処理され、その透明溶液は、更に１０分間音波処理され冷却された。透明溶液は、４日にわたって冷凍室に配置された。溶媒は、デカントされ、固体は、ヘキサンで洗浄され、次に３０分間窒素フロ−下で乾燥された。結果として得られた固体は、ＸＲＰＤにより分析され、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムとなることが確認された。図７及び図９はそれぞれ、ＤＳＣ及びＴＧＡ曲線であり、この試料を検査することにより得られた。特徴デ−タが表４にて提示される。表４：酢酸エチルからの結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの特徴デ−タ
【表４】
2017519015.tif 000014
【０１２０】
２．２  ジエチルエ−テルを用いる結晶化  ジエチルエ−テル（４０ｍＬ）が、非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム（４．０ｇ）に追加された。固体は、回旋することによって溶解され、その透明溶液は、１８℃から２３℃における状態で残された。自然に起こる核形成が、約１０分から１５分後に発生し、結晶化容器及び内容物は、２０時間にわたって１８℃から２３℃において乱されない状態におけることが許容された。結晶は濾過により単離され、４時間にわたって１８℃から２３℃において窒素下で乾燥された。収率が３．３８ｇ（８４％）で、白い結晶であり、化学純度９９．４３％であった。
【０１２１】
結果として得られた固体は、ＸＲＰＤにより分析され、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムとなることが確認された。図６及び図８はそれぞれ、ＤＳＣ及びＴＧＡ曲線であり、この試料を検査することにより得られた。特徴デ−タは表５にて提示される。表５：ジエチルエ−テルからの結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの特徴デ−タ
【表５】
2017519015.tif 000015
【０１２２】
２．３  ジエチルエ−テルを用いる他の結晶化の試み  表６に記載されているように、ジエチルエ−テルを用いた結晶化合物の調製に対する多数の試みが実施された。表６：ジエチルエ−テルを用いて非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムからの結晶調製の試み
【表６】
2017519015.tif 000016
【０１２３】
１つのそのような調製では、０．８９７ｍｌのジエチルエ−テルを２４０ｍｇの非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムに追加することを伴い、その混合物は、約２４時間にわたって周囲温度で残された。液体は、デカントされ、その固体は、５時間にわたって空気乾燥されるように、乾燥容器に移された。固体は次に、周囲温度で２０時間にわたって真空乾燥された。結果として得られた固体がＸＲＰＤにより分析され、結晶化合物となることが確認された。この試料からのＸＲＰＤパタ−ンが図１に示されている。
【０１２４】
２３ｍｇの固体は次に、更に４５℃で、更なる６５時間にわたって真空乾燥された。結果として得られた固体は、ＸＲＰＤにより分析され、結晶化合物となることが確認された。特徴デ−タは表７に提示される。表７：ジエチルエ−テルからの結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの特徴デ−タ
【表７】
2017519015.tif 000017
【０１２５】
検査
固体圧力実験  結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム及び非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムに対して固体圧力実験が実施され、その結果は以下の表８及び表９に示される。ＸＲＰＤにより確認され、結果は、３日間７５％ＲＨで材料を加圧した後に、結晶形が変化されずに維持されたことを示した。同じ時間において９７％ＲＨでの圧力は、材料を溶解させた。試料がまた、１０，０００ｐｓｉで１分間加圧され、ＸＲＰＤは、それが結晶形に維持されたことを示した。しかしながら、ＸＲＰＤにより示されたように、１分間の手での研削が、結晶化合物と非晶質化合物との混合物を生成した。表８：結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムに対する固体圧力調査
【表８】
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表９：非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの固体圧力調査
【表９】
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【０１２６】
溶液圧力実験  溶液圧力実験はまた実施され、その結果は表１０に提示される。表１０：結晶化溶液圧力実験
【表１０】
2017519015.tif 000020
【０１２７】
酢酸エチルの例における音波処理は、光顕微鏡法によれば群化したブレ−ドとして現れた材料をもたらした。ヘキサンで洗浄して窒素下で乾燥した後に、材料は、不規則なかたまりとして現れた。試料はＸＲＰＤにより分析され、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムとして発見された。ジエチルエ−テルを用いた別の例において、その混合物は、結晶形を生成するために混合して窒素下で乾燥する前に、凍結された。
【０１２８】
他の全てのスラリは、いかなる固形材料も生成しなかった。安定性の比較調査
【０１２９】
結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシム及び非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムのスラリは、１００ｍｇの結晶又は非晶質材料のバイアル内において直接秤量によって調製された。約３ｍｌのｐＨ７のリン酸塩緩衝液  ＵＳＰがそれぞれの試料に追加された。スラリのそれぞれの試料は、ｐＨ７のリン酸塩緩衝液（ＵＳＰ）において、２５℃で２４時間にわたって撹拌された。２４時間の末、溶媒は、外へピペットすることによって試料から除去され、固体は、通気室において、一晩中空気乾燥されることが許容された。固体は次に、ＸＲＰＤ分析のために提出された。試料の観察が様々な時間の間隔で行われ、表１１にて提供される。両試料とも最初は白色粉末として現れた。試料の画像は、ｐＨ７のリン酸塩緩衝液を加えた後に、５分、１５分、１時間、３時間、及び２４時間に対応する時間点において撮像された。表１１：２５℃でｐＨ７のリン酸塩緩衝液において撹拌された試料の観察
【表１１】
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【０１３０】
非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムは、約１５分後には、不透明な粘着材に変わった。約１時間後、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムのスラリは、白い粘着材の形態を示した。ＸＰＲＤパタ−ンの分析は、２４時間にわたって非晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムを撹拌した後の非晶質相の存在を示した。比較のため、図５は、合成後の非晶形のＸＲＰＤパタ−ンと、２４時間にわたってｐＨ７の緩衝液において撹拌された後の非晶形のＸＰＲＤパタ−ンとを示している。図４は、合成後の結晶化合物のＸＲＰＤパタ−ンと、２４時間にわたってｐＨ７の緩衝液において撹拌された後の結晶化合物のＸＰＲＤパタ−ンとを示している。緩衝液において結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムを撹拌された上で得た固体のＸＰＲＤパタ−ンは、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの粉末パタ−ンにおいて見られるそれらと一致している複数のピ−クを示している（図４）。結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムの試料の前後のＸＲＰＤパタ−ンを比較する場合、わずかなピ−クのシフトが、２シ−タ角度より高い角度に見られている。いくつかの拡散された散乱もまた、結晶質の（３Ｚ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−［（２'−メチル−１，１'−ビフェニル−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オン  О−メチルオキシムのスラリから得られた固体の粉末パタ−ンにおいて見られている。
【０１３１】
当業者であれば、本明細書において開示されている好ましい実施形態の多数の変更、修正、変形が明らかであり、それらは全て、請求されている発明の趣旨及び範囲内に予想され考慮される。例えば、複数の具体的な実施形態が詳細に説明されているが、当業者は、複数の先の実施形態及び変形例は、様々な種類の代用、追加、又は代替的な材料を組み込むように修正され得ることを理解するであろう。従って、たとえ本発明の少数の変形例のみが本明細書において説明されているとしても、そのような追加の修正及び変形例並びにそれらの均等物の実施は、以下の特許請求の範囲に画定されているような本発明の趣旨及び範囲内に含まれることが、理解されたい。本明細書に引用されている全ての特許出願、特許、及び、他の公報は、それらの全体が参照として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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