(57)【要約】本発明は、気管支肺疾患を治療するために用いられる、フッ素化ピリダジン−３−オンのファミリに属する化合物に関し、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、Ｅ２およびＥ３は互いに独立してＨ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、あるいはＲ２およびＲ３は、同一環または幾つかの環を介して架橋され、＆ＦはＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであって、ｎは１から７の整数を示す。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支肺疾患を治療するために用いられる、フッ素化ピリダジンー３−オンのファミリに属する化合物であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩の１つは、下記の式（Ｉ）を有する：
【化１】
2017536413.tif 000015
式中、
―  Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、
―  Ｒ２およびＲ３は互いに独立し、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、あるいはＲ２およびＲ３は、同一環または幾つかの環を介して架橋され、
―  Ｒ５はＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであって、ｎは１から７の整数を示す。
【請求項２】
請求項１に記載の閉塞性肺疾患の治療に用いられる、請求項１に記載の式（Ｉ）を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩の１つであって、式中：
―  Ｒ１はＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または以下から選択されたアリルであって、それらはフェニル基Ｃ６Ｈ５、トリル基Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、キシリル基Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、ナフチル基Ｃ１０Ｈ７、４−メトキシフェニル基Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、３,４−ジメトキシフェニル基Ｃ６Ｈ３（ＯＣＨ３）２および４−（ｎ−ヘプチルオキシフェニル）基Ｃ６Ｈ４Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３から選ばれる。
―  Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル及び／又は機能化された直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル、又は、以下から選択されたアリルであって、該アリル基はフェニル基Ｃ６Ｈ５、トリル基Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、キシリル基Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、ナフチル基Ｃ１０Ｈ７、または以下から選択されたヘテロアリルであって、該ヘテロアリル基はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル−（１，２，３）−および（１，２、４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フェニル、およびオキサゾリルから選ばれ、あるいはＲ２およびＲ３は、５または６炭素原子とともに同一環内で架橋される。
―  ＲＦはＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであって、ｎは１から７の間の整数である。
【請求項３】
請求項１に記載されるように用いられる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つであって、以下の化合物のリストから選ばれる：
−  Ｎ２−メチルー４−（トリフルオロメチル）−６−（４‘ーメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―  ４−（トリフルオロメチル）−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジン―３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―  ２−フェニル―６−（ｐ-トリル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５―ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
―  ４−（トリフルオロメチル）−２−フェニル―６−（ｐ-トリル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’ −メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）―４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン。
【請求項４】
ＩＶ型のホスホジエステラーゼの阻害剤として用いられる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項５】
請求項１に記載の慢性閉塞性肺疾患の治療に用いられる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項６】
請求項１に記載の喘息の治療に用いられる、請求項１乃至３の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項７】
請求項１に記載の嚢胞繊維症の治療に用いられる、請求項１乃至３のいずれかに１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項８】
慢性閉塞性肺疾患の薬剤の有効成分として用いられる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項９】
慢性閉塞性肺疾患の治療に使用する薬剤を得るための、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フッ素化ピリダジンのファミリに属する化合物の分野に関する。
【０００２】
本発明は、主に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＭ）の治療分野における利用、特に慢性閉塞性気管支肺疾患（ＯＣＢＰ）、喘息、および嚢胞性繊維症の治療における利用に関する。
【０００３】
これらの疾患は先進国で通常増加している。フランスに関しては１０％より多くの患者がＯＣＢＰにかかり、その結果として相当な治療費が発生し、推定では年間約３５億ユーロという莫大な医療費となっている。喘息の患者は３．５億人であり、そのうちの３割が１５歳未満である。嚢胞性繊維症には４２００人を超える新生児がかかり、フランスで毎年生まれてくる子供のうち２００人が嚢胞性繊維症で生まれてくると推定されている。
【０００４】
過去２５年間での有効性や基礎的な治療において利用される薬品の目覚ましい進化にも拘わらず、推定ではこのタイプの疾病で１日に約７人が死亡している。医者の処方を患者が守らないことが、これらの肺疾患に関して、日々の死亡者が相当数であることの説明を促す理由の１つとなっている。実際に、これらの処方には、通常、しばしば毎日行わなければならない長期間の治療や、特に子供にとっては義務となっているそのフォローアップがある。
【０００５】
従来、これらのタイプの疾患を治癒するために、１次治癒では基本的には気管支拡張用化合物、例えば、Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標））、Ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ（Ｂｒｉｃａｎｙｌ（登録商標））、吸入用ｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ  （Ｆｌｉｘｏｔｉｄｅ（登録商標））、またはＢＡＬＡの名称で知られているＳａｌｂｕｔａｍｏｌ（ｓｅｒｖａｎｔ（登録商標））などの作用が長期に持続する他のベータ作用薬を使用する。
【０００６】
しかしながら、より効果的でかつ使用が容易な新規の気管支拡張用化合物を明らかにするために研究を行うことが必要である。
【０００７】
さらにまた、これらの治療は、患者、特に子供や前青年期の患者に制約をもたらすであろうフォローアップを必要とする欠点がある。
【０００８】
従って、これらの問題点を取り除く方法を見つけ、従来の治療法に代わるものを提案するために研究が行われた。
【０００９】
この研究で、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４と略記）の阻害剤化合物が、特にこのタイプの疾病の治療に有望であることを示すことができた。
【００１０】
より具体的には、ザルダベリンおよびその類似体などの、ピリダジン−３―オン単位（ユニット）を持つ化合物は、ＣＯＬＤの治療に有益であることを示した。
【００１１】
しかし、このような化合物は、選択性が乏しいことに関連していくらかの毒性を持つことがあり、その結果、患者の体を楽にするためには最小限とすべき吐き気や下痢のような好ましくない副作用の原因となっている。
【００１２】
さらにまた、従来技術で既に提案されているような分子に比べて、さらに改善された効果を示す化合物を提案することは有益である。
【００１３】
特許文献ＥＰ１  ３７３  ２５９には、さらに以下の化学式を持つピリダジン−３−オンのファミリに属する化合物が知られている：
【化１】
2017536413.tif 000003
【００１４】
しかし、このような化合物は、硫黄原子Ｓ、酸化硫黄基ＳＯ、または二酸化硫黄基ＳＯ２で示されるグループＡを必ず含む。
【００１５】
さらに、この化合物は、哺乳類の心組織の虚血の治療、またはさらに糖尿病性ニュロパシー、糖尿病性ネフロパシーなどの哺乳類の糖尿病の合併症の治療を目的としている。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、フッ素化ピリダジン−３−オンのファミリに属する新規の化合物を提案することで従来技術の様々な欠陥を克服し、特定の疾病、特に肺の疾病を効果的に治療できる可能性を提供することができ、その一方で、先に述べたようにこの種の化合物が従来直面していた好ましくない副作用を特定の有益な方法で最小限にする可能性を提供する。
【００１７】
この目的のために、本発明は、気管支肺疾患の治療のために用いられる、フッ素化ピリダジン−３−オンのファミリに属する化合物に関し、当該化合物またはその薬学的に許容される塩は以下の化学式（Ｉ）を有する：
【００１８】
【化２】
2017536413.tif 000004
式中、
―  Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、
―  Ｒ２およびＲ３は互いに独立し、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、あるいはＲ２およびＲ３は、同一環または幾つかの環を介して架橋され、
―  Ｒ５はＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであって、ｎは１から７の整数を示す。
【００１９】
有利なことに、気管支肺疾患の治療のために用いられる本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩は式を持ち、式中、
―  Ｒ１はＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または以下から選択されたアリルであって、それらはフェニル基Ｃ６Ｈ５、トリル基Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、キシリル基Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、ナフチル基Ｃ１０Ｈ７、４−メトキシフェニル基Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、３，４−ジメトキシフェニル基Ｃ６Ｈ３（ＯＣＨ３）２および４−Ｎ―ヘプチルオキシフェノール）Ｃ６Ｈ４Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３を示す。
―  全てのＲ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｈ、直鎖および／または機能化Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および以下から選択されたアリルであって、それらはフェニル基Ｃ６Ｈ５、トリル基Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、キシリル基Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、ナフチル基Ｃ１０Ｈ７、または以下から選択されたヘテロアリルであって、それらはピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル（１，２，３）および（１，２、４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾール、チアゾリル、フェニル、およびオキサゾリル、あるいはＲ２およびＲ３は、５または６炭素原子とともに同一環内で架橋される。
―  ＲＦはＣＦ３、（ＣＦ２）ＮＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであって、Ｎは１から７間の整数である。
【００２０】
本発明の特定の関係として、閉塞性肺疾患の治療のために用いられる前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の化合物のリストから選ばれる：
−  Ｎ２−メチルー４−（トリフルオロメチル）−６−（４‘ーメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―４−（トリフルオロメチル）−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４‘−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジン―３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４‘−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―  ２−フェニル―６−（Ｐ−トリル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５―ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
―  ４−（トリフルオロメチル）−２−フェニル―６−（Ｐ−トリル）ピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジメトキシフェニル）−３’−メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン。
【００２１】
本発明の特定の関係として、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の式を持ち、式中：
―  Ｒ１はＨを示し、
―  Ｒ２はＨを示し、
―  Ｒ３は３，４−ジメトキシフェニル  アリルを示す：
【化３】
2017536413.tif 000005
−  ＲＦはＣＦ３を示す。
前記化合物は化学式（Ｉｃ）を有する：
【化４】
2017536413.tif 000006
【００２２】
本発明の別の実施形態では、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の式を持ち、式中：
―  Ｒ１はＣＨ３を示し、
−  Ｒ２はＨを示す。
【化５】
2017536413.tif 000007
―  Ｒ３は以下のアリルを示し、
―  ＲＦはＣＦ３を示す。
化合物は以下の化学式（Ｉｂ）を有する。
【化６】
2017536413.tif 000008
【００２３】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される原料の１つは、化合物である： 
−  ホスホジエステラーゼＩＶ型の阻害薬として用いる。
−  慢性閉塞性肺疾患の治療のために用いる。
−  喘息の治療のために用いる。
−  嚢胞性繊維症の治療のために用いる。
−  慢性閉塞性肺疾患に対する薬剤の有効成分として用いる。
【００２４】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための薬剤を得るための本発明の化合物の使用に関する。
【００２５】
本発明は多くの利点を含んでいる。一方では、本発明による化合物はＯＣＰＭ、特に、ＯＣＰＢ、嚢胞性繊維症および喘息のような肺疾患の治療を効果的に行う可能性をもたらす。他方では、本発明の化合物は従来技術で提案されている化合物に比べて毒性が低く副作用も少ない。
【００２６】
実際に、本発明による化合物は、より特定な方法で、肺疾患の治療に有効な治療標的となっている酵素ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）を標的とする可能性を持っている。
【００２７】
さらに詳細には、本発明による化合物は、この治療標的ＰＤＥ４に対して、Ｉ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ１）などの酵素の他のアイソフォームに比べて、特に選択的である。換言すれば、本発明による化合物は酵素ＰＤＥ４を主たる標的としている。
【００２８】
この特有の選択性は、通常の治療に伴う副作用または望ましくない影響、および毒性を制限する可能性をもたらす。とりわけ副作用は、下痢、体重減少、吐き気、頭痛、さらに不安や鬱などの兆候として現れることがある。
【００２９】
最後に、本発明による化合物の別の利点は、この化合物の合成手順が非常に柔軟性を持つものであるという事実にある。この利点は、構造的変化の異なる点、即ち異なる基を持った化合物を得る可能性をもたらすので、多くの薬を調節して利用することができ、さらに構造、活性、選択性の関係を調節する可能性をもたらす。
【００３０】
本発明の他の特徴や利点については、本発明の詳細な説明とそれに続く非限定的な実施形態から明らかになるであろう。
【００３１】
慢性閉塞性肺疾患を治療するための従来技術で公知の化合物と本発明による化合物を示す添付の図面を使って説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１Ａは、ザルダべリンの化学式を示す。図１Ｂは、ザルダベリンの類似体の化学式を示す。これらの化合物は従来技術で公知である。
【図２】図２Ａは、本発明によるフッ素化ピリダジンー３−オンのファミリに属する化合物の一般化学式（Ｉ）を示す。図２Ｂは、本発明による化合物（Ｉ）の実施形態に対応する化学式（Ｉａ）を示し、フッ素化二環式ピリダジンー３−オンからなる。図２Ｃは化学式（Ｉｂ）を示し、さらに図２Ｄは対応する化学式（Ｉｃ）を示す。それぞれが本発明による化合物の別の特定の実施形態を示している。
【図３】図３は、本発明による化合物（Ｉ）を得る可能性をもたらす方法の特定の実施形態の概略図であり、特に最初の化合物と、反応中に得られた中間生成物およびその反応条件を示す。
【図４】図４は、化合物（Ｉｂ）を得るための方法の実施例を示し、特に最初の化合物と、反応中に得られた中間生成物およびその反応条件を示す。
【図５】図５は、化合物（Ｉｃ）を得るための方法の実施例を示し、特に最初の化合物と、反応中に得られた中間生成物およびその反応条件を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
従来技術による化合物は、既に上述したように特にザルダべリンであり、その構造は図１Ａに見ることができ、さらにその類似体を図１Ｂに示した。
【００３４】
これらの化合物には、特に化学式Ｃ４Ｈ４Ｎ２Ｏのピリダジンー３−オンのユニットを持つもの、あるいは好ましくは化学式Ｃ４Ｈ６Ｎ２Ｏの４，５−ジヒドロピリダジンー３−オンのユニットを持つものがあり、一方では化学式Ｃ４Ｈ４Ｎ２のヘテロ環式二窒素を含む分子からなるピリダジン環（または１，２ジアジン）を含み、よって６員の芳香環における１および２位置の２つの窒素（Ｎ）原子を含み、他方では、前記芳香環の３の位置にカルボニル機能、言い換えればオンは芳香環の３の位置にＣ＝Ｏ基を持つ。
【００３５】
しかしながら、ＰＤＥ４酵素に対するこれらの化合物の阻害作用は依然としてさらに向上し、また酵素ＰＤＥ４に対する化合物の選択性も向上している。
【００３６】
実際に、ピリダジン−３−オンのユニットを有する化合物はＰＤＥ４に作用して、その活動を阻害する。
【００３７】
酵素ＰＤＥ４は、ホスホジエステラーゼの大きなファミリに属し、ＡＭＰｃ（環状３’５’−アデノシン一モノリン酸）を変換する触媒として機能し、ＡＭＰでは活性状態であるが、ＡＭＰｃの３の位置に存在するリン酸結合を加水分解することで非活性化する。
【００３８】
ホスホジエステラーゼは１１の異なるファミリにクラス分けされる。ホスホジエステラーゼは多くのイソエンザイムを持つので、ピリダジン−３−オンのユニットを持つ化合物はＰＤＥ４以外の酵素、例えばＰＤＥ１などと相互作用することがある。
【００３９】
ＰＤＥ４は、ＡＭＰｃのメタボリズムの主要な酵素であり、特にこの酵素は炎症反応がある細胞および免疫細胞に介入する。そのため、ＰＤＥ４は好ましい標的であり、またＰＤＥ４の阻害剤は、喘息、ＣＯＰＭｓ、嚢胞性繊維症のような気管支肺疾患に関連する炎症性反応を治療するための非常に有益な可能性を持つ。
従って、ＰＤＥ４の阻害剤はサイトカインおよびその他の炎症性分子の放出を抑える。
【００４０】
よって、ホスホジエステラーゼの他のファミリへの作用を回避することで、高度な選択性のある方法で、ＰＤＥ４を阻害する化合物を開発することは非常に有益である。
【００４１】
そのため、閉塞性肺疾患の治療に使用するために、ピリダジン−３−オンのファミリに属する化合物を開発した。その化合物は、特にフッ素化ピリダジン−３−オン、即ち少なくとも１個のフッ素原子を含む。その化合物は、下記および添付の図２に示す一般式（Ｉ）を持つ。
【化７】
2017536413.tif 000009
式（Ｉ）の化合物では、同一のラジカルＲ１は、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールを示す。
ラジカルＲ２およびＲ３に関しては、それらは相互に独立して示すことができ、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
炭素原子Ｃ４およびＣ５を結合する点線が飽和結合を示す場合には、本発明の化合物は特にフッ素化４，５−ジヒドロピリダジンー３−オンのファミリに属する。
【００４２】
ラジカルＲ２およびＲ３もまた同じ環内または幾つかの環を介して架橋されることもあり、これらは上記した式（Ｉ）中のＲ２およびＲ３を連結する点線として描かれている。ラジカルＲ２とＲ３の間の式（Ｉ）の点線は、本発明の化学式を構造的に結合する可能性のある環を示している。
【００４３】
ラジカルＲＦに関しては、好ましくは少なくとも２つのフッ素原子を含み、ＣＦ３，（ＣＦ２）ｎＣＦ３またはＣＦ２Ｈで示すことができ、（ＣＦ２）ｎＣＦ３中のｎは１から７の整数を示す。
【００４４】
フッ素化単位を本発明による式Ｉの化合物において４位とすることは、ＰＤＥ４に対する該化合物の選択性を高める可能性をもたらす利点がある。
【００４５】
ＰＤＥ４に対してこのように特異性を高めることで、これらの化合物を採用することで生じるかもしれない潜在的な好ましくない作用または副作用を制限する結果となる。
【００４６】
実際に、ＰＤＥ４以外のホスホジエステラーゼを阻害する化学化合物は、特に吐き気、頭痛、下痢、体重減少、さらに不安や鬱などの兆候の原因となることがあり、それらは患者にとって非常に不快でありまたは危険でさえもあるかもしれない。
【００４７】
そのため、本発明の式（Ｉ）の化合物は、このタイプの分子を採用することで起こる副作用を制限することで、患者の生活の質を向上させる可能性をもたらす。
【００４８】
さらに、この選択性により、結果として式（Ｉ）の化合物は、特に閉塞性肺疾患、即ち気管支および/または肺を患う疾病の治療に効果を示す。
【００４９】
従って、前記化合物は、せき込み、息切れ、鼻汁などの疾病の発生を軽減する。   そして、患者が呼吸機能を低下させたり入院したりするのを回避させる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は先に述べた。しかしながらこれは本発明の実施形態を限定するものではない。また、式（Ｉ）の前記化合物の薬学的に許容される塩もまた保護を求めるものである。
【００５１】
本明細書中の、用語「薬学的に許容される塩」とは、毒性、炎症、アレルギー反応または患者の健康に有害な影響を与えるその他の作用を持たない塩を云う。
【００５２】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、当該化合物に通常の塩形成反応を行わせることにより得ることができる。
【００５３】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、例えばアンモニウム塩、またはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）またはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩）などの金属塩であることができる。
【００５４】
用語「アルカリ」は、機能化され得る不飽和結合を持つ直鎖または分岐鎖を有する炭化水素基を意味する。換言すると、炭素鎖は１つまたは幾つかの化学機能、または「官能基」を持つことができる。
【００５５】
本発明による化合物（Ｉ）として、アルキル基の有利な実施例は、これらに限定されるものではないが、１から１０の炭素原子（Ｃ１からＣ１０）からなる基を含み、いずれも直鎖または分枝鎖からなり、それらは機能化されることもまたは機能化されないこともある。さらにより好ましいのは、これらが低級のＣ１−Ｃ４アルキルであることである。
【００５６】
用語「アリル」は、芳香族炭化水素から導かれる機能基であって、一般にフェニル（Ｃ６）またはナフチル（二環式Ｃ１０）基であり、および任意であるが、少なくともアルキル、アルキロキシまたはアルコキシ基（アルキル基は酸素基−Ｏ−Ｒと結合する）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはニトロ（−ＮＯ２），アルキルチオ（−ＲＳ）、シアノ（−ＣＮ）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、アミン（−ＮＨ２）、アルキルアミン（−ＲＮＨ）、ジアルキルアミン（−ＮＲ２）、カルボニル（−Ｃ＝Ｏ）、ケトン（−ＣＯＲ）、エステル（−ＣＯ２Ｒ）、アミド（−ＣＯＮＲＲ’）から形成された集合体から選択された少なくとも１つ、さらに３つまでの基または原子により置換されるものを意味する。
【００５７】
アリル基の例には、これらに限定されるものではないが、フェニル基Ｃ６Ｈ５、トリル基Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、キシリル基Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、ナフチル基Ｃ１０Ｈ７，４−メトキシフェニル基Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、３，４−ジメトキシフェニル基Ｃ６Ｈ３（ＯＣＨ３）２、および４−（ｎ−ヘプチロキシフェニル）基Ｃ６Ｈ４Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３が含まれる。
【００５８】
好ましくはこれらのアリル基は、少なくとも１基または３基まで、特にアルキル、カルボニルまたはアルキルオキシあるいは上記の別の１つと置換されることがある。
【００５９】
用語「ヘテロアリル」は、単環式または多環式の芳香族環を意味し、環中には炭素（Ｃ）環および水素（Ｈ）原子、また特に窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、および硫黄（Ｓ）、燐（Ｐ）から独立して選ばれた１つまたは幾つかの異種原子を含み、それらは先の用語「アリル」の項で記載されたような置換スキームを持つことがある。
【００６０】
用語「異種原子」は、炭素や水素ではなく金属でもない少なくとも１個の二重電子を持った有機分子の原子を意味する。最も頻繁に用いられる異種原子は酸素、窒素、硫黄、リン燐、およびフッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）および沃素（Ｉ）などのハロゲンである。
【００６１】
ヘテロアリル基の例には、これらに限定されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−  および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびオキサゾリルなどの基を含む。
【００６２】
有利なことに、Ｒ２またはＲ３の両基のうちの１つがアリル基またはヘテロアリル基からなる場合には、第２のＲ２またはＲ３の基がアルキルＣ１−Ｃ１０基、好ましくはＣ１−Ｃ４基または水素原子からなる。
またＲ２およびＲ３は、同一環あるいは幾つかの環を介して架橋されることもあることも述べた。
好ましくは、Ｒ２およびＲ３が架橋される場合には、炭素原子Ｃおよび炭素原子Ｈを持つ単一の単素環を介して、または少なくとも環内にＣ、Ｈ原子とは異なる原子を持つ単一の複素環を介して架橋される。
【００６３】
有利なことに、Ｒ２およびＲ３間の架橋は、５または６個の原子、好ましくは６個の炭素原子の飽和環を持った、飽和結合の単一環を介して達成される。
【００６４】
このようにして、本発明による化合物は。例として、以下の式（Ｉａ）を有する：
【化８】
2017536413.tif 000010
化合物（Ｉａ）はフッ素化二環式ピリダジンー３−オンからなり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示す。
ＲＦは、ＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＦ２Ｈを示し、ｎは１から７までの整数である。
【００６５】
特定の実施例では、化合物は式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１は、Ｈまたは低級Ｃ１−Ｃ４アルキルを示し、
Ｒ２は、Ｈまたは低級のＣ１−Ｃ４アルキルを示し、
Ｒ３は、低級アルキルＣ１−Ｃ４基、または１個または数個のアルコキシ基で置換されることを示す。
ＲＦは、ＣＦ３（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＦ２Ｈを示し、ｎは１から３までの整数である。
【００６６】
本発明のさらに有利な実施形態では、化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）を有し、式中、
Ｒ１は、ＣＨ３を示し、
Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｒ３は、以下のアリルまたはｐ−メトキシフェニルを示し、
【化９】
2017536413.tif 000011
ＲＦはＣＦ３を示す。
この式は上式（Ｉｂ）に対応する：
【化１０】
2017536413.tif 000012
【００６７】
式（Ｉｂ）は、Ｎ２−メチルー４−（トリフルオロメチル）−６−（４’−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロキシピリダジンー３（２Ｈ）−オンに対応する。
【００６８】
本発明のさらに有利な実施例では、化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉｃ）を有し、式中、
Ｒ１は、Ｈを示し、
Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｒ３は、以下のアリルまたは３，４−ジメトキシフェニルを示し、
【化１１】
2017536413.tif 000013
ＲＦは、ＣＦ３を示す。
この式は上式（Ｉｂ）に対応する：
【化１２】
2017536413.tif 000014
【００６９】
この式は、式（Ｉｃ）に対応し、４−（トリフルオロメチル）−６−（３’,４’−ジメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに対応する。
【００７０】
他の特に好ましい本発明の化合物は：
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）−オン（Ｉｄ）
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル−４−（トリフルオロメチル）ピラダジンー３（２Ｈ）−オン（Ｉｅ）
―  ２−フェニルー６−（ｐ−トリル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｉｆ）
―  ４−（トリフルオロメチル）−２−フェニル−６−（ｐ−トリル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｉｇ）
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシーフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）−オン（Ｉｈ）
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシーフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジンー３（２Ｈ）−オン（Ｉｉ）
【００７１】
これら上記の好ましい化合物は、ＰＤＥ４に対して大きな選択性を持つ利点があり、そのため肺疾患の治療に特に効果がある。
【００７２】
本発明の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉｃ）の化合物は、添付の図３において概略的に説明される方法によって有利に得ることができる。
【００７３】
まず、ＲＦを持つ式（ＩＩＩ）のフッ素化ケトンジチオケタール化合物から始める。ＲＦは、ｎが１から７までの整数であるＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３またはＣＦ２Ｈに対応する。
この化合物を、式（ＩＶ）のカリウムエノレートで、溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で、０から２５℃の間の温度で約４−１０時間反応させる。
【００７４】
このようにして、図３に説明される全フッ素置換されたケトンジチオケタール化合物に対応する式（Ｖ）の中間生成物が結果として得られる。
この式（Ｖ）の中間生成物は、次にトリフルオロ酢酸と水の存在下で加熱還流させて酸加水分解を起こさせる。この酸加水分解反応は、式（ＶＩ）の第２の中間生成物を得る可能性をもたらす。
【００７５】
式（ＶＩ）の中間生成物は、次にヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）を用いて凝縮反応を行う。この凝縮反応は、溶媒中のパラートルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で、加熱還流装置中で約１乃至５時間行われる。
【００７６】
好ましくは、この溶媒はトルエンまた氷酢酸（ＡｃＯＨ）からなる。凝縮反応は、化合物（Ｉ）を得る可能性をもたらす。
【００７７】
冷却後、本発明による化合物（Ｉ）は純化される。前記化合物（Ｉ）の純化はシリカゲルを使ったクロマトグラフィーを使って行い、より有利には、石油エーテルと酢酸エチルの混合物の存在下で行うか、または水を加えることで生成物（Ｉ）を析出させることで行う。
【００７８】
化合物Ｉｃを得るためには、次に化合物（Ｉ）を塩化銅（ＣｕＣｌ２）存在下で酸化反応させて、酢酸ニトリル中で約４時間還流する必要がある。
【００７９】
フッ素化ユニットは、明らかにＣＦ３基、または（ＣＦ２）ｎＣＦ３基またはＣＦ２Ｈ基で構成することもでき、フッ素化ケトンジチオケタール化合物（ＩＩＩ）から誘導されるという特性を持つが、特に有益なことには、酵素ＰＤＥ４に対して本発明の化合物（Ｉ）の選択性を調節する可能性をもたらす。
【００８０】
従って、前記化合物（Ｉ）は、気管支と肺の疾患を治療するために、患者に投与されるであろう場合には、明らかにこのタイプの疾病を治療するための従来技術で既に使用されている治療用分子と比べて、化合物（Ｉ）の潜在的な副作用は限定的であろう。
【００８１】
ユニットＲ１は、凝縮工程において用いられるヒドラジン分子（Ｒ１ＮＨＮＨ２）に依存する。このユニットＲ１は、その構造から、ＰＤＥ酵素の活性部位と相互作用する可能性をもたらす。
【００８２】
ユニットＲ２およびＲ３は、フッ素化ジチオケタール中間生成物（Ｖ）を調製する間、図３の化合物（ＩＶ）と対応して、異なるケトンの使用と関わりを持つ。５または６員（特に添付の図２Ｂに説明されるように６員）を持つ二環式のピリダジンー３−オン分子を導くためにユニットＲ２およびＲ３が架橋されるシステムの可能性は既に述べた。
【００８３】
最終的に、図３に示したように、本発明によるは化合物（Ｉ）の非常に柔軟性ある合成方法により、異なるユニットＲ１、ＲＦ、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは構造的変化に重点を持っている。従ってこれは、ＰＤＥ４に対する化合物（Ｉ）の構造、活性、および選択性の間で最適な関係を得るために、前記化合物（Ｉ）の多くの薬理調節をもたらすものであるので、前記化合物（Ｉ）は気管支肺疾患の治療において効果的である。  
【００８４】
とりわけ、本発明による化合物は、特に化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）または化合物（Ｉｂ）、またはこれらの化合物のうちの１つの薬学的に許容される塩であっても、ＩＶ型酵素のホスホジエステラーゼを阻害するために使用される。
【００８５】
好ましい実施例として、本発明による化合物は、特に化合物（Ｉ）、（Ｉａ），または（Ｉｂ）であっても、慢性閉塞性肺疾患（ＯＣＢＰ）を治療するために用いられる。
【００８６】
別の模範的な実施形態では、上記の本発明による前記化合物は、喘息の治療に用いられる。
【００８７】
下記の実施例は、本発明を限定するものでないが、一方で本発明による化合物、特に、式（Ｉｃ）の４−（トリフルオロメチル）−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、式（Ｉｇ）の４−トリフルオロメチル−２−フェニル−６−（ｐ−トリル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、および式（Ｉｉ）の６−（４‘−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの化合物の調製について説明し、他方では、これらの化合物の作用と有益性について説明する。
【実施例】
【００８８】
実施例１：式（Ｉｂ）のＮ２−メチルー４−（トリフルオロメチル）−６−（４’−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
本実施例では、添付の図４に関して、式（Ｉｂ）の化合物を得ることを可能にする反応について説明する。
―  水素化カリウム溶液および４−メトキシアセトフェノン溶液を、好ましくはアルゴン雰囲気下０℃で、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒の存在下で混合する。これにより混合物１を形成する。
―  当該混合物１に対して１０−２０分間、好ましくは１５分間撹拌した後に、式（ＩＩＩ’）のパーフルオロケテン  ジチオアセタール溶液を加える。これにより混合物２を形成する。
―  前記混合物２を室温で２時間４５分から３時間３０分、好ましくは３時間撹拌する。
―  混合物２中で水により加水分解を起こす。
―  混合物２の水溶液相を、特にエーテルを使って抽出する。
―  混合物２の有機相を、好ましくは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
―  混合物２の有機相を濾過して、好ましくは減圧下で濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行い、有利には油状で、１，１−ビス（エチルサルファニル）−４−（４’−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチルーブットー１−エン―４−オンと呼ばれる、式Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｏ２Ｓ２の化合物（Ｖ’）を得る。
―  前記化合物（Ｖ’）を水及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合する。これにより混合物３を生成する。
―  混合物３を約１０時間還流する。
―  冷却後、混合物３を飽和水溶液、好ましくはＮａＨＣＯ３で中和する。
―  混合物３の水相は、好ましくはメチレンクロライドで抽出する。
―  混合物３の有機相は、乾燥、濾過、および濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行い、有利には油状で、Ｓ−エチル  ４−（４’−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキソ−ブタンチオエートと呼ばれる、式Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｏ３Ｓの化合物（ＶI’）を得る。
―  前記化合物（ＶＩ’）を、氷酢酸及びメチルヒドラジンと混合して、混合物４を形成する。
―  混合物４を、好ましくは約１時間還流する。
―  冷却後、混合物４中に含まれる生成物（Ｉｂ）を、水で沈殿させる。
―  濾過、洗浄、及び好ましくは１００℃で約１６時間真空で乾燥した後に、Ｎ２−メチルー４−（トリフルオロメチル）−６−（４‘−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）−オンと呼ばれる、式Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の純粋な生成物（Ｉｂ）を固形で得る。
【００８９】
実施例２：式（Ｉｃ）の４−（トリフルオロメチル）−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ピリダジンー３（２Ｈ）−オンの調製
本実施例では、添付の図５に関し、式（Ｉｃ）の化合物を得ることを可能にする反応について説明する。
―  水素化カリウム溶液および３，４−ジメトキシアセトフェノン溶液を、好ましくはアルゴン雰囲気下０℃で、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒の存在下で混合する。これにより混合物１を形成する。
―  当該混合物１に対して１０−２０分間、好ましくは１５分間撹拌した後に、式（ＩＩＩ’’）のパーフルオロケテン  ジチオアセタール溶液を加える。これにより混合物２を形成する。
―  前記混合物２を室温で２時間４５分から３時間３０分、好ましくは３時間撹拌する。
―  混合物２中で生じた反応物を、水で加水分解する。
―  混合物２の水溶液相を、特にエーテルを使って抽出する。
―  混合物２の有機相を、好ましくは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
―  混合物２の有機相を濾過して、好ましくは減圧下で濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行ない、有利には油状で、１，１−ビス（エチルサルファニル）−４−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−トリフルオロメチルーブットー１−エン―４−オンと呼ばれる、式Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｏ３Ｓ２の化合物（Ｖ’’）を得る。
―  前記化合物（Ｖ’’）を水およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合する。これにより混合物３を生成する。
―  混合物３を約１０時間還流する。
―  冷却後、混合物３を飽和水溶液、好ましくはＮａＨＣＯ３で中和する。
―  混合物３の水相を、好ましくはメチレンクロライドを使って抽出する。
―  混合物３の有機相を、乾燥、濾過、および濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行い、有利には油状で、Ｓ−エチル  ４−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキソ−ブタンチオエートと呼ばれる、式Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｏ４Ｓの化合物（ＶＩ’’）を得る。
―  前記化合物（ＶＩ’’）を、氷酢酸及びヒドラジン水和物と混合して、混合物４を形成する。
―  混合物４を、好ましくは約１時間還流する。
―  混合物４を冷却した後、混合物４中に含まれる生成物（ＶＩＩ’）を、沈殿させる。
―  濾過、洗浄、および好ましくは１００℃で約１６時間真空で乾燥した後に、６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）―オンと呼ばれる、式Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の純粋な生成物（Ｉｄ）を固形で得る。
―  前記化合物（ＶＩＩ’）を、無水アセトニトリル中でアルゴン雰囲気下で、塩化銅と混合して、混合物５を形成する。
―  混合物５を、好ましくは約４時間還流する。
―  冷却後、混合物５をカラムクロマトグラフィで精製し、４−（トリフルオロメチル）−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）―オンと呼ばれる、式Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の純粋な生成物（Ｉｃ）を固形で得る。
これらのステップ全体から、本発明による化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）を得る可能性をもたらす。
【００９０】
実施例３：式（Ｉｄ）の６−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
本実施例では、Ｒ１＝Ｈ，ＲＦ＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝４−（ジフルオロメトキシ）フェニルである、一般化合物（Ｉ）の構造に関連する化合物について説明する。
―  水素化カリウム溶液および４−（ジフルオロメトキシ）アセトフェノン溶液を、好ましくはアルゴン雰囲気下０℃で、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒の存在下で混合する。これにより混合物１を形成する。
―  当該混合物１を１０−２０分間、好ましくは１５分間撹拌した後に、式（ＩＩＩ’）のパーフルオロケテン  ジチオアセタール溶液を加える。これにより混合物２を形成する。
―  前記混合物２を室温で２時間４５分から３時間３０分、好ましくは３時間撹拌する。
―  混合物２中で生じた反応物を、水で加水分解する。
―  混合物２の水溶液相を、特にエーテルを使って抽出する。
―  混合物２の有機相を、好ましくは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
―  混合物２の有機相を濾過して、好ましくは減圧下で濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行い、有利には油状で、１，１−ビス（エチルサルファニル）−４−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−トリフルオロメチルーブット−１−エン−４−オンと呼ばれる、式Ｃ１８Ｈ１７Ｆ５Ｏ２Ｓ２の化合物（Ｖ’’’）を得る。
―  前記化合物（Ｖ’’’）を水及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合する。これにより混合物３を生成する。
―  混合物３を約１０時間還流する。
―  冷却後、混合物３を飽和水溶液、好ましくはＮａＨＣＯ３で中和する。
―  混合物３の水相を、好ましくはメチレンクロライドを使って抽出する。
―  混合物３の有機相を、乾燥、濾過、および濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行い、有利には油状で、Ｓ−エチル  ４−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキソ−ブタンチオエートと呼ばれる、式Ｃ１４Ｈ１３Ｆ５Ｏ３Ｓの化合物（ＶＩ’’’）を得る。
―  前記化合物（ＶＩ’’’）を、氷酢酸及びヒドラジン水和物と混合して、混合物４を形成する。
―  混合物４を、好ましくは約１時間還流する。
―  混合物４を冷却後、混合物４中に含まれる生成物（Ｉｄ）を、水で沈殿させる。
―  濾過、洗浄、および好ましくは１００℃で約１６時間真空で乾燥した後に、６−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンと呼ばれる、式Ｃ１２Ｈ９Ｆ５Ｎ２Ｏ２の純粋な生成物（Ｉｄ）を固形で得る。
【００９１】
実施例４：式（Ｉｅ）の６−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
本実施例では、Ｒ１＝Ｈ、ＲＦ＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝４−（ジフルオロメトキシ）フェニルである、一般化合物（Ｉ）の構造に関連する化合物について説明する。
―  化合物（Ｉｄ）を、無水アセトニトリル中でアルゴン雰囲気下で、塩化銅と混合する。これにより混合物５を形成する。
―  混合物５を約４時間還流する。
―  冷却後、混合物５をカラムクロマトグラフィで精製し、６−（４‘−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンと呼ばれる、式Ｃ１２Ｈ７Ｆ５Ｎ２Ｏ２の化合物（Ｉｅ）を固形で得る。
【００９２】
実施例５：式（Ｉｆ）の２−フェニル−６−（ｐ−トリル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
本実施例では、Ｒ１＝フェニル、ＲＦ＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−トリルである、一般化合物（Ｉ）の構造に関連する化合物について説明する。
―  水素化カリウム溶液および１−（ｐ−トリル）エタノン溶液を、好ましくはアルゴン雰囲気下０℃で、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒の存在下で混合する。これにより混合物１を形成する。
―  当該混合物１を１０−２０分間、好ましくは１５分間撹拌した後に、式（ＩＩＩ’）のパーフルオロケテン  ジチオアセタール溶液を加える。これにより混合物２を形成する。
―  前記混合物２を室温で２時間４５分から３時間３０分、好ましくは３時間撹拌する。
―  混合物２中で生じた反応物を、水で加水分解する。
―  混合物２の水溶液相を、特にエーテルを使って抽出する。
―  混合物２の有機相を、好ましくは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
―  混合物２の有機相を濾過して、好ましくは減圧下で濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行い、有利には油状で、１，１−ビス（エチルサルファニル）−２−トリフルオロメチル−４−（ｐ−トリル）−ブットー１−エン−４−オンと呼ばれる、式Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３ＯＳ２の化合物（Ｖ’’’’）を得る。
―  前記化合物（Ｖ’’’’）を水およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合する。これにより混合物３を生成する。
―  混合物３を約１０時間還流する。
―  冷却後、混合物３を飽和水溶液、好ましくはＮａＨＣＯ３で中和する。
―  混合物３の水相を、好ましくはメチレンクロライドを使って抽出する。
―  混合物３の有機相を、乾燥、濾過、および濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行い、有利には油状で、Ｓ−エチル  ２−トリフロオロメチル−４−（ｐ−トリル）−４−オキソ−ブタンチオエートである、式Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｏ２Ｓの化合物（ＶＩ’’’’）を得る。
―  前記化合物（ＶＩ’’’’）を、氷酢酸及びフェニルヒドラジンと混合して、混合物４を形成する。
―  混合物４を、好ましくは約１時間還流する。
―  混合物４を冷却後、混合物４中に含まれる生成物（Ｉｆ）を、水で沈殿させる。
―  濾過、洗浄、および好ましくは１００℃で約１６時間真空で乾燥した後に、２−フェニル−６−（ｐ−トリル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）―オンと呼ばれる、式Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏの純粋な生成物（Ｉｆ）を固形で得る。
【００９３】
実施例６：式（Ｉｇ）の４−（トリフルオロメチル）−２−フェニル−６−（ｐ−トリル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
本実施例では、Ｒ１＝フェニル、ＲＦ＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｐ−トリルである、一般化合物（Ｉ）の構造に関連する化合物について説明する。
―  化合物（Ｉｆ）をアルゴン雰囲気下で無水アセトニトリル中で塩化銅と混合する。これにより混合物５を形成する。
―  混合物５を、好ましくは約４時間還流する。
―  冷却後、混合物５をカラムクロマトグラフイで精製して、４−（トリフロオロメチル）−２−フェニル−６−（ｐ−トリル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンと呼ばれる、式Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏの化合物（Ｉｇ）を固形で得る。
【００９４】
実施例７：式（Ｉｈ）の６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
本実施例では、Ｒ１＝フェニル、ＲＦ＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−フェニルである、一般化合物（Ｉ）の構造に関連する化合物について説明する。
―  水素化カリウム溶液及び４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシーアセトフェノン溶液を、好ましくはアルゴン雰囲気下０℃で、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の溶媒の存在下で混合する。これにより混合物１を形成する。
―  当該混合物１を１０−２０分間、好ましくは１５分間撹拌した後に、式（ＩＩＩ’）のパーフルオロケテン  ジチオアセタール溶液を加える。これにより混合物２を形成する。
―  前記混合物２を室温で２時間４５分から３時間３０分、好ましくは３時間撹拌する。
―  混合物２中で生じた反応物を、水で加水分解する。
―  混合物２の水溶液相を、特にエーテルで使って抽出する。
―  混合物２の有機相を、好ましくは硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
―  混合物２の有機相を濾過して、好ましくは減圧下で濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行ない、有利には油状で、１，１−ビス（エチルサルファニル）−４−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシーフェニル）−２−トリフルオロメチル−ブットー１−エン―４−オンと呼ばれる、式Ｃ１７Ｈ１９Ｆ５Ｏ３Ｓ２の化合物（Ｖ’’’’’）を得る。
―  前記化合物（Ｖ’’’’’）を水およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合する。これにより混合物３を生成する。
―  混合物３を約１０時間還流する。
―  冷却後、混合物３を飽和水溶液、好ましくはＮａＨＣＯ３で中和する。
―  混合物３の水相を、好ましくはメチレンクロライドを使って抽出する。
―  混合物３の有機相を、乾燥、濾過、および濃縮する。
―  好ましくはシリカカラムを使用して、カラムクロマトグラフイ分析を行ない、有利には油状で、Ｓ−エチル  ４−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシーフェニル）−２−トリフロオロメチル−４−オキソ−ブタンチオエートと呼ばれる、式Ｃ１５Ｈ１５Ｆ５Ｏ４Ｓの化合物（ＶＩ’’’’’）を得る。
―  前記化合物（ＶＩ’’’’’）を、氷酢酸及びヒドラジン水和物と混合して、混合物４を形成する。
―  混合物４を、好ましくは約１時間還流する。
―  混合物４を冷却後、混合物４中に含まれる生成物（Ｉｈ）を水で沈殿させる。
―  濾過、洗浄、および好ましくは１００℃で約１６時間真空で乾燥した後に、６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３‘−メトキシーフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）―オンと呼ばれる、式Ｃ１３Ｈ１１Ｆ５Ｎ２Ｏ３の純粋な生成物（Ｉｈ）を固形で得る。
【００９５】
実施例８：式（Ｉｉ）の６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
本実施例では、Ｒ１＝Ｈ、ＲＦ＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−フェニルである、一般化合物（Ｉ）の構造に関連する化合物について説明する。
―  化合物（Ｉｈ）をアルゴン雰囲気下で無水アセトニトリル中で塩化銅と混合する。これにより混合物５を形成する。
―  混合物５を、好ましくは約４時間還流する。
―  冷却後、混合物５をカラムクロマトグラフイで精製して、６−（４‘−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンと呼ばれる、式Ｃ１３Ｈ１０Ｆ５Ｎ２Ｏ３の化合物（Ｉｉ）を固形で得る。
【００９６】
実施例９：式（Ｉｃ）の４−トリフルオロメチル−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）−オンの作用、式（Ｉｇ）の４−トリフルオロメチル−２−フェニル−６−（ｐ−トリル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの作用、及び式（Ｉｉ）の６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの作用の評価
本発明による化合物（Ｉｃ）、（Ｉｇ）、および（Ｉｉ）の作用を評価するために、ホスホジエステラーゼ４型または別の型の異なるサブタイプのホスホジエステラーゼの活性を、大腸菌でコードしたヒトホスホジエステラーゼＰＤＥ４Ｂ２およびＰＤＥ４Ｄの組み換えアイソフォーム用のキットを使って、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでテストした。ＰＤＥ１酵素及びＰＤＥ１０酵素の活性もモニターした。
【００９７】
このテストの原理は、ホスホジエステラーゼ酵素によりＡＭＰｃを分裂させることによる。前記反応中に選別されるヌクレオチド−５‘自身も、５’−ヌクレオチダーゼ酵素によりヌクレオシドとホスフェートに分裂するが、後者はＢｉｏｍａｌ  Ｇｒｅｅｎ（商標）試薬で定量化されている。
【００９８】
ＰＤＥ酵素は、ＡＭＰｃ、５’−ヌクレオチダーゼ存在下、阻害剤の存在下、より詳細には本発明による化合物（Ｉｃ）、（Ｉｇ）または（Ｉｉ）に対応する阻害剤、またはいかなる阻害剤なしで（コントロール）、マイクロプレートを使って培養され、この培養は約６０分間である。
Ｂｉｏｍａｌ  Ｇｒｅｅｎ（商標）試薬を１００ｍｌ加えることでこの反応は止まり、マイクロプレートリーダーで吸光度を読む前に発色させるために、さらに３０分間プレートを培養する。
【００９９】
本発明による化合物（Ｉｃ）、（Ｉｇ）または（Ｉｉ）は、最終ＤＭＳＯの濃度が２％になるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させるが、この濃度はＰＤＥ酵素の活性には大きな影響は及ぼさない。
本発明による化合物によるＰＤＥ酵素の阻害剤の研究では、当該化合物（Ｉｃ）、（Ｉｇ）または（Ｉｉ）を５つの異なる濃度でテストした（５００μＭ、５０μＭ、５μＭ、および０．５μＭ）。
【０１００】
「半数阻害濃度５０」を示すＣｌ５０値は、μＭで表される該化合物（Ｉｃ）、（Ｉｇ）または（Ｉｉ）の含量に対応し、ＰＤＥ酵素の活性の半分を阻害できる必要量であり、非線形回帰により計算された。
計算されたＣｌ５０ｓは、それぞれが別々に得られた３つの決定値の平均を表す。
ＰＤＥ酵素の非特異的阻害剤（３−イソブチルー１−メチルキサンチン）（ＩＢＭＸ）は、コントロ―ルに対応する。
【０１０１】
結果では、化合物（Ｉｃ）は、Ｃｌ５０値が８．１μＭであり、化合物（Ｉｇ）は、Ｃｌ５０値が１５μＭであり、化合物（Ｉｉ）は、Ｃｌ５０値が２５０ｎＭである可能性を示した。比較として、ザルダベリン分子ではＣｌ５０は２μＭを示した。
【０１０２】
さらに、該化合物（Ｉｃ）、（Ｉｇ）または（Ｉｉ）は、ＰＤＥ１と比較して特にＰＤＥ４に対して選択性も示した。実際、化合物（１ｃ）の濃度５０μＭでは、化合物（Ｉｃ）を用いたＰＤＥ４の阻害率は７４％であり、化合物（Ｉｇ）では４５％、化合物（Ｉｉ）の濃度５μＭでは、化合物（Ｉｉ）の阻害率は５６％である。それに対して、化合物（Ｉｃ）、（Ｉｇ）または（Ｉｉ）は、ＰＤＥ１に対しては阻害性を示さなかった。ＰＤＥ１の阻害性は、濃度５０μＭの化合物（Ｉｃ）、（Ｉｇ）または（Ｉｉ）では、実際に０％である。さらに、化合物（Ｉｉ）は、５０μＭのＰＤＥ１０に対して阻害率が９％であり、ＰＤＥ１０に対して選択性を示す。
【０１０３】
そのため、該化合物（Ｉｃ）、（Ｉｇ）または（Ｉｉ）は、治療の標的物（ＰＤＥ４酵素）に対して一方では良好な阻害効率を示すが、他方では、この酵素の他のアイソフォーム（特にＰＤＥ１またはＰＤＥ１０）と比べて、この標的物に対する特異度が高い。
【０１０４】
言うまでもなく、本件発明は従前に説明し記載された実施例に限定されるものではなく、本発明の範囲から逸脱することなく代替物又は修正物を含むことができる。
【図１Ａ】
2017536413.tif 000016
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年8月10日(2017.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支肺疾患を治療するために用いられる、フッ素化ピリダジンー３−オンのファミリに属する化合物またはその薬学的に許容される塩の１つであって、前記化合物は、下記の式（Ｉ）を有する：
【化１】
2017536413.tif 000025
式中、
―  Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、
―  Ｒ２およびＲ３は互いに独立し、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、あるいはＲ２およびＲ３は、同一環または幾つかの環を介して架橋され、
―  ＲＦはＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであって、ｎは１から７の整数を示す。
【請求項２】
閉塞性肺疾患の治療に用いられる、請求項１に記載の式（Ｉ）を持つ化合物またはその薬学的に許容される塩の１つであって、式中：
―  Ｒ１はＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または以下から選択されたアリルであって、それらはフェニル基Ｃ６Ｈ５、トリル基Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、キシリル基Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、ナフチル基Ｃ１０Ｈ７、４−メトキシフェニル基Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、３,４−ジメトキシフェニル基Ｃ６Ｈ３（ＯＣＨ３）２および４−（ｎ−ヘプチルオキシフェニル）基Ｃ６Ｈ４Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３から選ばれる。
―  Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル及び／又は機能化された直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキル、又は、以下から選択されたアリルであって、該アリル基はフェニル基Ｃ６Ｈ５、トリル基Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、キシリル基Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、ナフチル基Ｃ１０Ｈ７、または以下から選択されたヘテロアリルであって、該ヘテロアリル基はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル−（１，２，３）−および（１，２、４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フェニル、およびオキサゾリルから選ばれ、あるいはＲ２およびＲ３は、５または６炭素原子とともに同一環内で架橋される。
―  ＲＦはＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであって、ｎは１から７の間の整数である。
【請求項３】
請求項１に記載されるように用いられる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つであって、以下の化合物のリストから選ばれる：
−  Ｎ２−メチルー４−（トリフルオロメチル）−６−（４‘ーメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―  ４−（トリフルオロメチル）−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）ピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピリダジン―３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジンー３（２Ｈ）−オン、
―  ２−フェニル―６−（ｐ-トリル）−４−（トリフルオロメチル）−４，５―ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
―  ４−（トリフルオロメチル）−２−フェニル―６−（ｐ-トリル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’ −メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）―４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
―  ６−（４’−（ジフルオロメトキシ）−３’−メトキシ−フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン。
【請求項４】
ＩＶ型のホスホジエステラーゼの阻害剤として用いられる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項５】
慢性閉塞性肺疾患の治療に用いられる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項６】
喘息の治療に用いられる、請求項１乃至３の１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項７】
嚢胞繊維症の治療に用いられる、請求項１乃至３のいずれかに１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項８】
慢性閉塞性肺疾患の薬剤の有効成分として用いられる、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１つ。
【請求項９】
慢性閉塞性肺疾患の治療に使用する薬剤を得るための、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する、ＩＶ型のホスホジエステラーゼの阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する、慢性閉塞性肺疾患治療薬。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する、喘息治療薬。
【請求項１３】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する、嚢胞性繊維症治療薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【化２】
2017536413.tif 000026
式中、
―  Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、
―  Ｒ２およびＲ３は互いに独立し、Ｈ、アルキル、アリルまたはヘテロアリルを示し、あるいはＲ２およびＲ３は、同一環または幾つかの環を介して架橋され、
―  ＲＦはＣＦ３、（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであって、ｎは１から７の整数を示す。
【国際調査報告】
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