(57)【要約】非経口の（注射可能な）セレコキシブエマルジョンおよびナノエマルジョンが開示され、罹患している患者における疼痛を処置するためのこれらの使用も開示されている。エマルジョンは、一般に、油およびレシチンを含む油相から構成されることが多い水中油型エマルジョンであり、不連続油相の平均液滴サイズは、約２００ナノメートルまたはそれ未満である。一部の局面において、セレコキシブの水中油型エマルジョンが提供され、このエマルジョンは、セレコキシブ、油を含む不連続相、レシチン、および水性連続相を含み、上記セレコキシブは、上記エマルジョン中に溶解され、上記エマルジョンの約０．６％ｗ／ｗまたはそれ未満の量で存在し、セレコキシブとレシチンの重量比は、約０．１：１またはそれ未満である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブの水中油型エマルジョンであって、前記エマルジョンは、セレコキシブ、油を含む不連続相、レシチン、および水性連続相を含み、前記セレコキシブは、前記エマルジョン中に溶解され、前記エマルジョンの約０．６％ｗ／ｗまたはそれ未満の量で存在し、セレコキシブとレシチンの重量比は、約０．１：１またはそれ未満である、エマルジョン。
【請求項２】
油の合計量が、前記エマルジョンの約６％ｗ／ｗまたはそれ未満であり；油およびレシチンの組み合わせた量が、前記エマルジョンの約１２％ｗ／ｗまたはそれ未満であり；前記エマルジョンが、約１ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓの粘度を有し；または前記エマルジョンが、０．２ミクロンフィルターによって濾過できる、のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項３】
ｐＨが、約４〜約９の範囲である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項４】
前記不連続相が、中鎖トリグリセリド、植物油、またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項５】
前記レシチンが、ダイズレシチン、卵レシチン、またはこれらの混合物から選択される、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項６】
ＥＤＴＡまたはヒスチジンから選択されるキレート剤をさらに含む、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項７】
スクロースまたはグリセリンから選択される張度剤をさらに含む、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項８】
前記不連続相の平均液滴サイズが、約２００ナノメートルまたはそれ未満である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項９】
注射可能である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１０】
疼痛の処置を必要とする患者における疼痛を処置する方法であって、前記方法は、約１５〜約４５分の期間にわたって、疼痛の処置を必要とする患者に、前記患者の疼痛を処置するのに十分な量の乳化セレコキシブ組成物を非経口投与する工程を含み、前記組成物は、セレコキシブ、油を含む不連続相、レシチン、および水性連続相を含み；前記セレコキシブは、エマルジョンの約０．６％ｗ／ｗまたはそれ未満の量で存在し；セレコキシブとレシチンの重量比が、約０．１：１またはそれ未満であり、前記エマルジョンは、油の合計量が、約６％ｗ／ｗまたはそれ未満であり；油およびレシチンの組み合わせた量が、約１２％ｗ／ｗまたはそれ未満であり；前記エマルジョンが約１ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓの粘度を有し；または０．２ミクロンフィルターによって濾過できる、のうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項１１】
単回非経口用量で投与されるセレコキシブの量が、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与の後に、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含む乳化セレコキシブ組成物の少なくとも１回の後続の非経口投与が任意選択で続く、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
複数回の前記非経口投与が、２時間毎（ｑ２）、４時間毎（ｑ４）、６時間毎（ｑ６）、８時間毎（ｑ８）、１０時間毎（ｑ１０）、もしくは１２時間毎（ｑ１２）の間隔で、または主治医によって決定されるように施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
疼痛の低減を必要とするヒト被験体において疼痛を低減する方法であって、前記方法は、患者に、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度および約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含む水中油型ナノエマルジョン組成物の少なくとも１つの非経口用量を、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与する工程を含み、前記ナノエマルジョンの平均液滴直径は、約２００ナノメートルまたはそれ未満であり、前記セレコキシブは、前記エマルジョン中に溶解されている、方法。
【請求項１５】
前記セレコキシブ組成物が、以下の薬物動態パラメーター：約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約２０，３００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）；約１４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５５，３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−１２）；約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５５，３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ；または約１４０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５５，３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約１００Ｌ〜約１８０Ｌの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）；またはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）２００ＭＧもしくはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ＭＧの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）と比較して５０パーセント未満であるナノエマルジョン組成物の前記投与の合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）のうちの少なくとも１つをもたらす、請求項１０または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、セレコキシブの等価な量の経口投与から生じる平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）の少なくとも約３倍のＣｍａｘをもたらす、請求項１０または１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、前記組成物の約０．００５〜約１．０％ｗ／ｗの量のセレコキシブ、前記組成物の約５％〜約５０％ｗ／ｗを占める不連続相；前記組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの量の連続水性相；および前記組成物の約０．０１％〜約２０％ｗ／ｗの量の乳化剤を含み、前記不連続相が、２００ｎｍ未満の平均液滴直径を有し、前記セレコキシブが、前記エマルジョン中に溶解されている、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１８】
以下の特性：０．０５％未満のＰＦＡＴ値；約１ｃｐｓ〜約３ｃｐｓの粘度；約３〜約９のｐＨ値；約０．８未満の多分散指数；約１０％超の透過率；−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内のゼータ電位；６カ月において２〜８℃；２５℃／６０％  ＲＨおよび３０℃で測定されるとき、２００ｎｍ未満の平均液滴直径のＤ５０；または６カ月において３０℃で測定されるとき、２５０ｎｍ未満の平均液滴直径のＤ５０およびＤ９０の両方、のうちの少なくとも１つを有する、請求項１７に記載のセレコキシブナノエマルジョン。
【請求項１９】
非経口投与のためのセレコキシブのナノエマルジョン組成物を作製する方法であって、前記方法は、セレコキシブ、乳化剤、油、水を提供する工程であって、乳化剤の量は、油の量と等しいか、または油の量より多く、水の量は、約８５〜約９５％ｗ／ｗであり、セレコキシブの量は、約．００５〜約０．５％ｗ／ｗである、工程と；約７．５〜約９．０の範囲のｐＨ、および約１０，０００〜約３０，０００ｐｓｉの圧力でマイクロ流動化し、それによって平均液滴直径が約２００ｎｍ未満であるナノエマルジョンを形成する工程とを含む、方法。
【請求項２０】
マイクロ流動化の前に粗エマルジョンを形成する工程をさらに含み、前記粗エマルジョンが、２００ｎｍ超〜約８００ｎｍの平均液滴直径を有し、粗エマルジョン形成が、マイクロ流動化で使用される前記ｐＨより高いｐＨで行われる、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１４年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／９３８，３３８号（この開示内容は、参考として本明細書に援用される）の出願日の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、そのセレコキシブの非経口組成物、ならびにセレコキシブの前記非経口組成物を調製するプロセスおよびそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は一般に、急性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、突出痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、月経困難症、手術後疼痛、急性の分娩後疼痛、術後の疼痛管理、変形性関節症における慢性疼痛、関節リウマチ、ならびに他の疾患および原因に起因する疼痛の処置に使用される。
【０００４】
ＮＳＡＩＤのほとんどは、経口投与される。しかし、非経口薬物配合物が、特に鎮痛作用、抗炎症作用、解熱作用を有する薬物にとって非常に重要になっている。皮下、筋肉内、髄腔内、硬膜外、および静脈内注射を含めた非経口投与経路は、経口送達を超えた多数の利益をもたらす。例えば、薬物の非経口投与は、典型的には、経口投与によって達成可能であるものよりも短い時間で薬物の治療上有効な血中濃度の達成をもたらす。これは、薬物が血流中に直接配置される静脈内注射について特に当てはまる。非経口投与は、吸収、分布、代謝、食物への結合、および他の原因に起因する胃腸管内での薬物喪失が排除されるので、薬物のより予測可能な血清濃度ももたらすことができる。非経口投与は、緊急状況における薬物送達の好適な方法であり、また、非協力的であり、意識不明であり、または別段に経口薬物適用を受け入れることができない、もしくは受け入れる意志がない被験体を処置するのに有用である。
【０００５】
急性疼痛は、オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール、およびコデイン；アセトアミノフェン；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、アセクロフェナク、ジクロフェナク、ピロキシカム、ロキソプロフェン（ｌｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、テノキシカム、ロルノキシカム、アセチルサリチル酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸（ｎｉｆｌｕｎｉｉｃ  ａｃｉｄ）、トルフェナム酸、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、イソキシカム、ピルプロフェン、スリンダク、トルメチン、およびピケトプロフェン（ｐｉｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ならびにシクロオキシゲナーゼアイソフォーム２（ＣＯＸ−２）選択的ＮＳＡＩＤ、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ピケトプロフェン、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、およびルミラコキシブを含めた様々な薬物で管理される。
【０００６】
セレコキシブは、ブランド名ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）カプセル剤の下で米国において承認されており、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性疼痛、慢性疼痛、原発性月経困難症、および家族性腺腫性ポリポーシスの処置で使用される。
【０００７】
セレコキシブは、１，５−ジアリールピラゾールのクラスおよびこれらの塩として、このような化合物を調製するためのプロセスと一緒に、Ｓｅａｒｌｅに付与された米国特許第５，４６６，８２３号に記載された。
【０００８】
セレコキシブは、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドと化学的に指定され、ジアリール置換ピラゾールである。実験式は、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓであり、分子量は、３８１．３８であり、化学構造は、以下：
【０００９】
【化１】
2017505349.tif 000002
【００１０】
の通りである。
【００１１】
セレコキシブは、生物薬剤学分類体系のクラスＩＩに属する疎水性で高度に透過性の薬物である。セレコキシブは、水中に本質的に不溶性である中性分子であり、それは、吸収の高い変動性をもたらし、したがって、経口投与後の溶解速度に制限された生物学的利用能を有する。それは、前全身代謝も有する。セレコキシブのピーク血漿レベルは、経口投薬しておよそ３時間後に起こる。
【００１２】
即時の緩和を必要とする外科的疼痛（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ）、外傷、腎結石に起因する疼痛、および関節炎の場合のような急性疼痛では、非経口経路（注射、ＩＶなど）は、経口経路と比較してより効率的で迅速である。
【００１３】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤のための安定な非経口剤形を開発するプロセスは、とりわけ低い物理的安定性のために難題である。再構成用凍結乾燥粉末としてＣＯＸ−２阻害剤のための非経口剤形を配合する試みが行われている。
【００１４】
Ａｃｕｓｐｈｅｒｅに付与された米国特許第６，５８９，５５７号には、溶解の速度が増強されたセレコキシブの多孔質マトリックスが記載されている。多孔質マトリックスは、水性媒体で再構成され、非経口的に投与され得る。
【００１５】
米国特許第７，６９５，７３６号は、水溶性選択的ＣＯＸ−２阻害薬ならびにこれらの塩およびプロドラッグの非経口的に送達可能な配合物に関する。この発明には、再構成用凍結乾燥粉末として調製される剤形が記載されている。
【００１６】
米国特許第６，５８９，９７３号には、好ましくは非経口形態での選択的ＣＯＸ−２阻害剤の明らかな安定な医薬調製物が記載されている。これには、ＣＯＸ−２阻害剤の注射配合物は、選択的なイソソルビド型溶媒中に溶解されるときのみ得ることができることが開示されている。
【００１７】
米国特許第６，４５１，３３９号および同第６，３８３，４７１号には、疎水性薬剤の送達の改善のための組成物および方法が開示されている。
【００１８】
米国出願第２００５／０１９１３４３号には、疎水性または親油性化合物、特に治療化合物を送達するための逆ミセル配合物が開示されている。
【００１９】
ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０７７８２３号には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル乳化剤；脂肪酸エステル共乳化剤（ｃｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）および油を含む医薬成分の溶解度を増強するのに使用される自己マイクロ乳化性薬物（ｓｅｌｆ−ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ）送達系およびマイクロエマルジョンが開示されている。
【００２０】
米国特許第５，４９６，８１８号には、乳化剤としてリン酸脂質、および分散相を含む水中油型の安定エマルジョンは、投与の準備が整ったエマルジョンを希釈した後に少なくとも＋１５ｍＶ、しかし好ましくは＋３０ｍＶの正のゼータ電位を有することが開示されている。
【００２１】
米国特許第６，００７，８２６号には、界面のフィルム中の表面活性剤または脂質の一部が正に荷電した極性基を有するコロイド粒子、したがって正のゼータ電位を有するコロイド粒子を含むカチオン性水中油型エマルジョンが開示されている。
【００２２】
米国特許第８，２９８，５６８号には、医薬品などの疎水性成分の送達ビヒクルとして有用な水中油型エマルジョンであって、エマルジョン粒子が、正味の正電荷を有し、０．００１〜０．１％のカチオン性薬剤、０〜１％の非イオン性乳化剤、および０〜０．５％のアニオン性乳化剤を含む、水中油型エマルジョンが開示されている。
【００２３】
ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／１１３１７７号には、ポリ不飽和脂肪酸モノグリセリドおよびこれらの誘導体を含む様々な化合物および組成物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第５，４６６，８２３号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５８９，５５７号明細書
【特許文献３】米国特許第７，６９５，７３６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
急性の状態、例えば、術後疼痛、急性腰痛（ａｃｕｔｅ  ｌｏｗｅｒ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、オピオイド耐性の疼痛、内臓痛、外科的疼痛、骨損傷疼痛、分娩中の疼痛、日焼けを含めた火傷から生じる疼痛、分娩後疼痛、膀胱炎を含めた尿生殖路関連疼痛、および侵害受容性疼痛または痛覚などにおいてかなり有用であり得るＮＳＡＩＤ、特にセレコキシブのための非経口組成物を開発する長年の必要性が残っている。
【００２６】
本願は、ナノエマルジョン形態でのセレコキシブまたはその薬学的に許容される塩のための非経口組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
一態様では、本発明は、セレコキシブ、油を含む不連続相、レシチン、および水性連続相を含む、非経口投与のためのセレコキシブの水中油型エマルジョンであって、セレコキシブは、エマルジョン中に溶解され、エマルジョンの約０．６％ｗ／ｗまたはそれ未満の量で存在し、セレコキシブとレシチンの重量比は、約０．１：１またはそれ未満であり、エマルジョンは、０．２ミクロンフィルターによって濾過できる、水中油型エマルジョンを含む。
【００２８】
この態様の一部の実施形態では、油の合計量は、エマルジョンの約６％ｗ／ｗまたはそれ未満であり、油およびレシチンの組み合わせた量は、エマルジョンの約１２％ｗ／ｗまたはそれ未満であり、エマルジョンは、約１ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓの粘度を有し、注射可能である。
【００２９】
これらのエマルジョンは、約４〜約９のｐＨ範囲を有することができ、キレート剤および張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）を任意選択でさらに含み得る。エマルジョンはまた、約２００ナノメートルまたはそれ未満である不連続相の平均液滴サイズを有し得る。
【００３０】
本発明の別の態様は、疼痛のある患者を処置することを含む。疼痛を処置するこれらの方法は、それを必要とする患者にセレコキシブ、油を含む不連続相、レシチン、および水性連続相を含む、ある量の乳化セレコキシブ組成物を非経口投与することを含み、セレコキシブは、エマルジョンの約０．６％ｗ／ｗまたはそれ未満の量で存在し、セレコキシブとレシチンの重量比は、約０．１：１またはそれ未満であり、油の合計量は、約６％ｗ／ｗまたはそれ未満であり、油およびレシチンの組み合わせた量は、約１２％ｗ／ｗまたはそれ未満であり、エマルジョンは、約１ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓの粘度、約４〜約９の範囲のｐＨを有し、０．２ミクロンフィルターによって濾過できる。
【００３１】
これらの方法では、単回非経口用量で投与されるセレコキシブの量は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲であり、一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【００３２】
１５分〜４５分の期間にわたる投与が一般に好適である。
【００３３】
本発明の別の態様による、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法を記述する別のやり方は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度および約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含む水中油型ナノエマルジョン組成物であって、ナノエマルジョンの平均液滴直径は、約２００ナノメートルまたはそれ未満である、水中油型ナノエマルジョン組成物の少なくとも１つの非経口用量を、約１５分〜約４５分の期間にわたって患者に投与することを含む。
【００３４】
本発明のさらに別の態様では、以下の薬物動態パラメーター：約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約２０，３００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）；約１４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５５，３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−１２）；約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５５，３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ；または約１４０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５５，３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約１００Ｌ〜約１８０Ｌの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）；またはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）２００ＭＧもしくはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ＭＧの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）と比較して５０パーセント未満であるナノエマルジョン組成物の前記投与の合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）のうちの少なくとも１つを得る方法が提供されている。これは、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度および約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含む水中油型エマルジョン組成物の少なくとも１つの非経口用量を、約１５分〜約４５分の時間にわたって患者に投与することによって達成される。
【００３５】
さらに別の態様では、ヒト患者に非経口投与するためのセレコキシブナノエマルジョン組成物であって、組成物の約０．００５〜約１．０％ｗ／ｗの量のセレコキシブ、組成物の約５％〜約５０％ｗ／ｗを占める不連続相、組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの量の連続水性相、および組成物の約０．０１％〜約２０％ｗ／ｗの量の乳化剤を含み、不連続相は、２００ｎｍ未満の平均液滴直径を有する、組成物が提供されている。
【００３６】
この態様の一部の実施形態では、セレコキシブナノエマルジョン組成物中で、不連続非水性相とセレコキシブの重量比は、約１００：１．０〜約５．０：１．０であり、かつ／または乳化剤とセレコキシブの重量比は、約１．０：１．０〜約１００．０：１．０であり、かつ／または乳化剤と不連続非水性相の重量比は、約１：１０〜約１０：１である。
【００３７】
得られるセレコキシブナノエマルジョンは、時に望ましくは、以下の特性：０．０５％未満のＰＦＡＴ値；約１ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓの粘度；約３〜約９のｐＨ値；約０．８未満の多分散指数（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）；約１０％超の透過率；−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内のゼータ電位；６カ月において２〜８℃；２５℃／６０％  ＲＨおよび３０℃で測定されるとき、２００ｎｍ未満の平均液滴直径のＤ５０；または６カ月において３０℃で測定されるとき、２５０ｎｍ未満の平均液滴直径のＤ５０およびＤ９０の両方、のうちの少なくとも１つを有する。
【００３８】
別の態様では、非経口投与のためのセレコキシブのナノエマルジョン組成物を作製する方法であって、セレコキシブ、乳化剤、油、および水を提供する工程であって、乳化剤の量は、油の量と等しいか、または油の量より多く、水の量は、約８５〜約９５％ｗ／ｗであり、セレコキシブの量は、約．００５〜約０．５％ｗ／ｗである、工程と；約７．５〜約９．０の範囲のｐＨおよび約１０，０００〜約３０，０００ｐｓｉの圧力でマイクロ流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｉｎｇ）し、それによって平均液滴直径が約２００ｎｍ未満であるナノエマルジョンを形成する工程とを含む、方法も提供されている。この方法は、マイクロ流動化する工程の前に粗エマルジョンを形成する工程であって、粗エマルジョンは、２００ｎｍ超〜約８００ｎｍの平均液滴直径を有し、粗エマルジョン形成は、マイクロ流動化に使用されるｐＨより高いｐＨで行われる、工程をさらに含むことができる。
【００３９】
さらに別の態様では、本発明は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法である。使用されるナノエマルジョン組成物は、エマルジョンの約０．６％またはそれ未満の濃度でセレコキシブを含むことができる。使用されるナノエマルジョン組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度でセレコキシブを含むことができる。一実施形態では、約１５〜約４５分のこの期間にわたるこのナノエマルジョン組成物の投与は、セレコキシブの等価な（例えば、約２００ｍｇ  ＩＶ対経口的に約２００ｍｇ）量の経口投与から生じるものの少なくとも約３倍の平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。別の実施形態では、平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、等価な量のセレコキシブの経口投与から生じるものの少なくとも約４倍であり、さらなる実施形態では、Ｃｍａｘは、少なくとも約５倍大きい。
【００４０】
さらに、一部の実施形態では、本発明のセレコキシブナノエマルジョンを使用する、まさに記載した処置のこれらの方法は、以下の薬物動態パラメーター：約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約５２００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）；約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌの５０ｍｇ注入についての平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）；約１７００ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌの１００ｍｇ注入についての平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）；約３９００ｎｇ／ｍｌ〜約５０００ｎｇ／ｍｌの２００ｍｇ注入についての平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）；約１４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約８５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−１２）；約１４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍの５０ｍｇ注入についてのＡＵＣ（０−１２）；約３０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約４５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの１００ｍｇ注入についてのＡＵＣ（０−１２）；約７０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約８５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの２００ｍｇ注入についてのＡＵＣ（０−１２）；約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約９５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ；約１５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１７５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの５０ｍｇ注入についてのＡＵＣｌａｓｔ；約３８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約４８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの１００ｍｇ注入についてのＡＵＣｌａｓｔ；約７５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約９５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの２００ｍｇ注入についてのＡＵＣｌａｓｔ；約１４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約１５５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１９５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの５０ｍｇ注入についてのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約３８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約４８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの１００ｍｇ注入についてのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；および約７５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約９５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの２００ｍｇ注入についてのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）のうちの少なくとも１つをもたらす。
【００４１】
別の態様では、本発明は、セレコキシブ含有エマルジョン組成物であって、セレコキシブ、レシチン、油、および水を含み、配合物中のセレコキシブ濃度は、エマルジョンの約０．６重量％以下であり、セレコキシブとレシチンの重量比は、約０．１：１以下であり、エマルジョンは、０．２マイクロメートル膜によって濾過できる、組成物である。本発明の別の態様は、疼痛処置の必要のある患者へのこれらの配合物の非経口投与である。
【００４２】
この態様のさらに別の実施形態では、エマルジョンの合計油含有量は、約６重量％以下であり、油相中の油およびレシチンの組み合わせた濃度は、配合物のｗ／ｗによって約１２％以下である。望ましくは、エマルジョンは、粘性でなく、シリンジまたは針によって注射可能である。エマルジョンのｐＨは、望ましくは約４から約９の間である。本発明の別の態様は、疼痛処置の必要のある患者へのこれらの配合物の非経口投与である。
【００４３】
一実施形態では、エマルジョン中のセレコキシブの濃度は、０．６％ｗ／ｗまたはそれ未満である。別の実施形態では、エマルジョンの粘度は、１０００ｃｐｓまたはそれ未満である。さらなる実施形態では、エマルジョンは、注射可能であり、望ましくは、約４から約９のｐＨの間である。なおさらなる実施形態では、セレコキシブの濃度は、約０．１〜約０．３パーセントの範囲であり、特に、約０．２パーセントである。
【００４４】
上述したエマルジョンは、慣例的な添加剤、例えば、ＥＤＴＡ、スクロース、グリセリン、およびヒスチジンなども含むことができる。
【００４５】
本発明は、疼痛を処置するためにセレコキシブ配合物を使用する方法にも関する。本発明は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法である。使用されるナノエマルジョン組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度でセレコキシブを含むことができる。さらに、この方法は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）２００ＭＧまたはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ＭＧの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）と比較して５０パーセント未満であるセレコキシブ含有ナノエマルジョン組成物の投与の合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）をもたらす。実際に、一部の実施形態では、これらの方法による本発明のナノエマルジョン組成物の投与は、約１００Ｌ〜約１８０Ｌの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）をもたらす。
【００４６】
別の態様では、本発明は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法である。使用されるナノエマルジョン組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度でセレコキシブを含むことができる。本方法は、空腹状態で投与されるときのＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ｍｇ経口カプセル剤のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の８０．００％〜１２５．００％以内である、相対平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の９０％信頼区間（ＣＩ）をもたらす。
【００４７】
本発明の別の態様は、それを必要とするヒト被験体における急性疼痛などの疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の最初の非経口投与、その後の、主治医によってその後決定される約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数の追加の非経口投与を含む、方法である。これらの追加の非経口投与は、２時間毎（ｑ２）、４時間毎（ｑ４）、６時間毎（ｑ６）、８時間毎（ｑ８）、１０時間毎（ｑ１０）、または１２時間毎（ｑ１２）の間隔で行うことができ、間隔は、連続する用量間で変更することができる。非経口投与は、約１５分〜約４５分の時間にわたってそれぞれ投与される。
【００４８】
一部の場合では、これらの方法は、以下の薬物動態パラメーター：約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約２０，３００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）；約１４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５５，３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−１２）；約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５５，３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ；または約１４０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５５，３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約１００Ｌ〜約１８０Ｌの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）；またはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）２００ＭＧもしくはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ＭＧの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）と比較して５０パーセント未満であるナノエマルジョン組成物の前記投与の合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）のうちの少なくとも１つをもたらす。
【００４９】
別の態様では、本発明は、セレコキシブのナノエマルジョン組成物の単回または複数回の非経口用量を投与する方法であって、各用量は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量を含有し、用量の量、頻度、および数は、それを必要とするヒト被験体の様々なバイタルサインを精査することによって、担当する医療専門家（ａｔｔｅｎｄｉｎｇ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）によって決定される、方法を提供する。これらのバイタルサインとしては（限定することなく）：
ａ．胃腸（ＧＩ）管の潰瘍形成および出血についてのＧＩ観察；
ｂ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴまたはＳ−ＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴまたはＳ−ＧＰＴ）のような肝臓酵素、および肝傷害についての肝（肝臓）機能試験；
ｃ．血圧変動もしくは高血圧、または高血圧の新規発症もしくは悪化；
ｄ．体液うっ滞および浮腫；
ｅ．うっ血性心不全および浮腫、ならびに心血管血栓事象；
ｆ．血清クレアチニン、血中尿素窒素などについての腎機能試験、ならびに腎乳頭壊死および他の腎傷害についての試験
が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（およびその文法的変形）は、本明細書において、オープンエンドであり、「有する」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の包括的な意味において使用され、「〜のみからなる」の排他的な意味において使用されない。用語「〜から本質的になる」は、本明細書において、特許請求した要素およびその他を意味するが、本発明の基本特性および新規特性と矛盾しているものを除外するように意味される。
【００５１】
用語「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本明細書において、複数形および単数形を包含するように理解され、またはさもなければ必要とされる場合にはいつでも明らかに述べられている。例えば、「賦形剤（ａｎ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」への言及は、このような賦形剤の１種または複数への言及を含み、「担体（ｔｈｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」への言及は、このような担体の１種または複数への言及を含む。
【００５２】
「約」、「最大で」、「一般に」、「実質的に」などの用語は、用語または値を、それが絶対的でないように修飾すると解釈されるべきである。このような用語は、状況およびこれらが修飾する用語によって定義される。なぜなら、これらの用語は、当業者によって理解されるためである。これは、最低でも、値を測定するのに使用される所与の実験、技法、または機器についての予期される実験誤差、技術的誤差、および機器の誤差の程度を含む。用語「約」は、所与の値が、終点の「少し上」または「少し下」であり得ることを示すことによって数値範囲の終点に柔軟性をもたらすのに使用される。本明細書において、用語「約」は、指定された値のわずかな変動、好ましくは指定された値の１０パーセント以内を意味する。それでもやはり、用語「約」は、例えば、使用される実験技法に応じて変動のより高い許容差を意味することができる。指定された値の前記変動は、当業者によって理解され、本発明の文脈の範囲内である。例示として、「約１〜約５」の数値範囲は、約１〜約５の明示的に列挙された値だけでなく、示された範囲内の個々の値およびサブ範囲も含むように解釈されるべきである。したがって、２、３、および４などの個々の値、１〜３、２〜４、および３〜５などのサブ範囲、ならびに個々に１、２、３、４、および５がこの数値範囲内に含まれる。この同じ原理は、最小値または最大値としてただ１つの数値を列挙している範囲に当てはまる。
【００５３】
本明細書において、特定の化合物または組成物または賦形剤を「含まない」または「実質的に含まない」は、言及された化合物または組成物または賦形剤の任意の別個に加えられる部分の非存在を指す。
【００５４】
本明細書において、薬物の「有効量」または「治療有効量」は、薬物が有効であると分かっている状態の処置において治療結果を達成するのに無毒性であるが十分な量の薬物を指す。この場合では、有効量は、それを必要とする患者における疼痛を処置する、つまりある程度の痛覚脱失をもたらして少なくとも患者の疼痛の知覚を低減するのに十分であるセレコキシブの量である。
【００５５】
用語「セレコキシブ」は、本明細書において、セレコキシブ、または適切な医学的判断の範囲内で、当技術分野で周知である、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物において使用するのに適しているその薬学的に許容される塩を含む。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、または遊離塩基機能を有する薬学的活性物質を適当な有機酸もしくは無機酸と反応させることによって別個に調製することができる。用語「セレコキシブ」はまた、セレコキシブの多形、擬似多形（ｐｓｅｕｄｏ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、溶媒和物、水和物、結晶形、もしくは非晶形、およびセレコキシブについて本明細書に記載されるビヒクルおよび様式で送達することができるセレコキシブの任意のプロドラッグを包含するように意味される。
【００５６】
本明細書において、用語「疼痛」は、すべてのタイプの疼痛、例えば、急性疼痛、術後疼痛、急性腰痛、オピオイド耐性の疼痛、慢性腰痛などの慢性疼痛；内臓痛、突出痛、外科的疼痛、骨損傷疼痛、分娩および出産中の疼痛、日焼けを含めた火傷から生じる疼痛、分娩後疼痛、および膀胱炎を含めた尿生殖路関連疼痛などを指すものとし、この用語は、侵害受容性疼痛または痛覚も指すものとする。
【００５７】
本明細書において、用語「組成物」および「配合物」は、互換的に使用され、２種またはそれ超の化合物、構成要素、または分子の混合物を指す。また、用語「配合物」および「組成物」は、１種または複数の活性な薬剤と担体または他の賦形剤との混合物を指すのに使用される場合がある。さらに、用語「剤形」は、被験体に投与するための形式で提供される１種または複数の配合物または組成物を含むことができる。
【００５８】
本明細書において、用語「哺乳動物」は、高等脊椎動物の哺乳綱クラスを指すものとする。用語「哺乳動物」は、それだけに限らないが、ヒトを含む。
【００５９】
用語「エマルジョン」および「水中油型エマルジョン」は、本明細書において、かつ別段に述べられ、または使用される文脈から理解されない限り、液体油が、連続水性媒体（連続相、「連続水性相」とも呼ばれる）中に液滴（不連続相（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｐｈａｓｅ）、「不連続非水性相」とも呼ばれる）として分散しているコロイド分散物系を指す。一部の実施形態では、セレコキシブｗ／ｗの少なくとも８０％が溶解され、エマルジョン中に残る。ある特定の実施形態では、薬物の８５％超、９０％、９５％、または９９％が、不連続相中に存在する。
【００６０】
用語「ナノエマルジョン」は、本明細書において、不連続油相の球状ドメインまたは液滴の粒径直径が２０００ｎｍ未満であるエマルジョンを指す。ある特定の実施形態では、粒径直径は、１０００ｎｍ未満または８００ｎｍまたは６００ｎｍまたは４００ｎｍまたは２００ｎｍである。
【００６１】
用語「油」は、本明細書において、体温、例えば、約３７℃で液体であり、注射用組成物中で薬理学的に許容される炭化水素誘導体、炭水化物誘導体、または同様の有機化合物を特定する一般的な意味を意味する。それは、グリセリドまたは非グリセリドを含む。これらは一般に、水と直ちに混和性でない非極性化合物である。
【００６２】
用語「油構成成分」および「非水性相」は、互換的に使用され、油、または複数の油および油溶性の薬学的に許容される賦形剤の組み合わせを指す。
【００６３】
本明細書において、用語「中鎖脂肪酸」は、６〜１２炭素原子の炭素鎖長を有する飽和または不飽和脂肪酸を意味し、一方、用語「長鎖脂肪酸」は、１２超の炭素原子の炭素鎖長を有する飽和または不飽和脂肪酸を意味する。
【００６４】
本明細書において、用語「ＡＵＣ（ｌａｓｔ）」は、線形台形方法（ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ｍｅｔｈｏｄ）によって計算される場合の時間０から最後の測定可能な濃度までの血漿濃度対時間曲線下面積を意味する。
【００６５】
本明細書において、用語「ＡＵＣ（０−１２）」は、線形台形方法によって計算される場合の時間０から１２時間の時点までの血漿濃度対時間曲線下面積を意味する。
【００６６】
本明細書において、用語「ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）」は、時間０から無限大までの血漿濃度対時間曲線下面積を意味する。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、ＡＵＣ（ｌａｓｔ）と、最後の測定可能な血漿濃度と排泄速度定数の比との和として計算される。
【００６７】
本明細書において、用語「合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）」は、
Ｖｓｓ＝ＭＲＴ０−ｉｎｆ×ＣＬ
として計算される単回のＩＶ用量投与後の合計の見かけの分布体積を意味する。
【００６８】
一実施形態では、本願は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法に関する。
【００６９】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物を投与することを含む。さらに別の態様では、ナノエマルジョン組成物は、５０ｍｇ、または１００ｍｇ、または２００ｍｇ、または６００ｍｇ、または８００ｍｇのセレコキシブを含む。
【００７０】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物を投与することを含む。別の態様では、ナノエマルジョン組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度でセレコキシブを含む。さらに別の態様では、ナノエマルジョン組成物は、１ｍｇ／ｍｌまたは２ｍｇ／ｍｌのセレコキシブを含む。
【００７１】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法は、様々な非経口経路、例えば、静脈内ボーラス、筋肉内、関節内、腹腔内、静脈内注入、または任意の他の適当な非経口経路などを介してナノエマルジョン組成物を投与することを含む。
【００７２】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法は、約１５分〜約４５分の時間にわたって、または約１５分〜約３５分の時間にわたって、または約１５分〜約２５分の時間にわたって、または約１５分の期間にわたってナノエマルジョン組成物を投与することを含む。
【００７３】
一部の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与として、または約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与としてナノエマルジョン組成物を投与することを含む。
【００７４】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与、その後の、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与を含む。さらに別の態様では、主治医によって決定される、ナノエマルジョン組成物の最初の単回非経口投与後の約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与。
【００７５】
一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与、その後の、主治医によってその後決定される約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与を含む、それを必要とするヒト被験体における急性疼痛を低減する方法。別の実施形態では、セレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与は、２時間毎（ｑ２）、４時間毎（ｑ４）、６時間毎（ｑ６）、８時間毎（ｑ８）、１０時間毎（ｑ１０）、または１２時間毎（ｑ１２）の間隔で施される。さらに別の態様では、セレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与は、主治医によって決定される間隔で施される。
【００７６】
さらに他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における疼痛を、患者の疼痛を処置し、かつ／または少なくとも軽減するのに十分な量のセレコキシブ含有エマルジョンをその患者に投与することによって処置することである。これは、セレコキシブ、レシチン、油、および水を含む、１つまたは複数の非経口用量のセレコキシブ含有エマルジョンを投与することによって達成され、配合物中のセレコキシブは、エマルジョンの約０．６重量％以下であり、セレコキシブとレシチンの重量比は、約０．１：１以下である。この方法の一部の特定の実施形態では、使用される配合物は、以下のうちの１つまたは複数によってさらに特徴付けられる：エマルジョンの合計油含有量は、エマルジョンの約１重量％以下であり、かつ／または油相中の油およびレシチンの組み合わせた濃度は、エマルジョンの約１２重量％以下である。望ましくは、エマルジョンは、シリンジによって注射可能である、約１，０００ｃｐｓもしくはそれ未満の粘度を有する、約４〜約９のｐＨを有する、かつ／または約２００ナノメートルもしくはそれ未満の不連続相の平均液滴サイズを有する、かつ／または膜上の０．２マイクロメートルフィルターによって濾過できる、のうちの少なくとも１つである。エマルジョンは一般に、約１時間未満、より多くの場合約１５〜約４５分の期間にわたって投与される。
【００７７】
エマルジョンは、針を通じてエマルジョンを排出するのに必要とされる力が１６０ｍＰａ以下である場合、注射可能と見なされる。１６０ｍＰａ超で、これは、手作業でエマルジョンを注射することが厄介になる。所与のエマルジョンについて、その注射の力は、その粘度に正比例する。通常のシリンジ（例えば、プランジャー直径６．３５ｍｍ）、針（例えば、２１〜２８Ｇ）、および通常の注射速度（３〜６ｍＬ／分）を使用する場合、約１０００ｃｐｓ以下の粘度が、バイアルからシリンジ中にエマルジョンを引き抜き、次いで快適に注射することができるために一般に望まれる。
【００７８】
本発明のエマルジョンの開発において、油およびレシチン濃度が増大する場合、より多くのセレコキシブを溶解させることができるが、油および／またはレシチン濃度の増大とともに、エマルジョンの粘度が増大し、針によって注射することを困難にすることが認められた。本発明の組成物は、所望のセレコキシブ溶解性（例えば、最大で０．６％ｗ／ｗ）と粘度（１０００ｃｐｓ以下）との間のバランスを達成する。
【００７９】
一部の実施形態では、油相は、単独で、または１種もしくは複数の植物油と組み合わせて使用することができる中鎖トリグリセリド（「ＭＣＴ」）を含む。ＭＣＴは、長鎖トリグリセリドまたは「ＬＣＴ」などの他のモノ、ジ、およびトリグリセリドとともに使用されてもよい。実際に、ＬＣＴも、ＭＣＴの代わりに使用することができる。任意の注射可能な植物油、例えば、ダイズ油、トウモロコシ油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、またはこれらの混合物などを、油相のために使用してよく、レシチンは、任意のレシチン、例えば、ダイズレシチン、および卵レシチン、またはこれらの混合物である。
【００８０】
セレコキシブは、深刻な心血管血栓事象、心筋梗塞、および脳卒中のリスクの増大と関連している。このリスクは、使用の継続時間およびより高い投与量とともに増大し得る。心血管疾患または心血管疾患のリスクファクターを有する患者は、より大きいリスクにあり得る。セレコキシブはまた、胃腸のリスクの増大と関連していることが報告されている。セレコキシブは、致命的であり得る出血、潰瘍形成、および胃または腸の穿孔を含めた深刻な胃腸の有害事象のリスクの増大を引き起こす。これらの事象は、使用中の任意の時間に、かつ警告症状を伴うことなく起こり得る。高齢の患者は、深刻な胃腸の（ＧＩ）事象についてより大きいリスクにある。ヒト被験体におけるセレコキシブの非経口投与の安全性を保証し、最大利益をもたらすために、様々なバイタルサイン、ならびに肝機能、腎機能、および心血管機能のような様々な臓器機能を監視する必要がある。主治医は、それを必要とするヒト被験体における疼痛の有効な痛覚脱失または有効な低減をもたらすのに適切な用量、頻度、および間隔の非経口セレコキシブの複数の投薬を施すための指針として機能を果たす患者の臓器機能および他のバイタルサインを監視することができる。
【００８１】
一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量のセレコキシブのナノエマルジョン組成物の単回または複数回の非経口投与は、それを必要とするヒト被験体における疼痛の有効な痛覚脱失または有効な低減に基づいて主治医によって決定されるように施される。
【００８２】
一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量のセレコキシブのナノエマルジョン組成物の単回または複数回の非経口投与は、それを必要とするヒト被験体の様々なバイタルサインおよび実験室評価報告を精査することによって主治医が決定するように施される。
【００８３】
バイタルサインまたは定期的な実験室評価は、
ａ．胃腸（ＧＩ）管の潰瘍形成および出血についてのＧＩ観察；
ｂ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴまたはＳ−ＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴまたはＳ−ＧＰＴ）のような肝臓酵素、および肝傷害についての肝（肝臓）機能試験；
ｃ．血圧変動もしくは高血圧、または高血圧の新規発症もしくは悪化；
ｄ．体液うっ滞および浮腫；
ｅ．うっ血性心不全および浮腫、ならびに心血管血栓事象；
ｆ．血清クレアチニン、血中尿素窒素などについての腎機能試験、ならびに腎乳頭壊死および他の腎傷害などについての試験
を含む。
【００８４】
一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量のセレコキシブのナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与は、以下の工程を実行することによって医師によって決定される：
ａ．定期的な実験室評価を行うこと；
ｂ．患者の定期的な実験室評価を精査すること；
ｃ．必要とされる処置の継続時間を決定すること；および
ｄ．それを必要とするヒト被験体における疼痛の有効な痛覚脱失または有効な低減に必要とされるセレコキシブの複数回投与の量および間隔を決定すること。
【００８５】
一実施形態では、本願は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、セレコキシブを含む本明細書に記載の任意のナノエマルジョン組成物の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与され、セレコキシブの等価な量の経口投与から生じる平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）のものの少なくとも約３倍のＣｍａｘをもたらし、別の実施形態では、経口投与のＣｍａｘのものの少なくとも約４倍をもたらす、方法に関する。さらに別の実施形態では、結果は、経口投与のものの少なくとも５倍であるＣｍａｘである。
【００８６】
別の実施形態では、本願は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与され、約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約２２，０００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、方法に関する。
【００８７】
別の実施形態では、本願は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与され、約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約２２，０００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、方法に関する。
【００８８】
別の実施形態では、本願は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与、その後の約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与され、約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約２２，０００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、方法に関する。
【００８９】
一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約２２，０００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。
【００９０】
別の態様では、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約５，２００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ５０ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ１００ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約１７００ｎｇ／ｍｌ〜約２０００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ２００ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約３９００ｎｇ／ｍｌ〜約５２００ｎｇ／ｍｌの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。
【００９１】
一実施形態では、本願は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与され、約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５４，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣをもたらす、方法に関する。
【００９２】
一実施形態では、本願は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与され、約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５４，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣをもたらす、方法に関する。
【００９３】
一実施形態では、本願は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与、その後の約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与され、約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約５４，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣをもたらす、方法に関する。
【００９４】
一部の実施形態では、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約３０，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣをもたらす。
【００９５】
別の態様では、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約３０，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ５０ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約１５５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１９５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ１００ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約３８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約４，８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ２００ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約７５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約９５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。
【００９６】
別の態様では、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約３０，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−１２）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ５０ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約１４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１７００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−１２）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ１００ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約３０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約４，５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−１２）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ２００ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約７０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約８５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をもたらす。
【００９７】
別の態様では、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約３０，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（ｌａｓｔ）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ５０ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約１５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１７５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（ｌａｓｔ）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ１００ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約３８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約４，８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（ｌａｓｔ）をもたらす。さらに別の態様では、セレコキシブ２００ｍｇを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与は、約７５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約９５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（ｌａｓｔ）をもたらす。
【００９８】
一実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）２００ＭＧまたはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ＭＧの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）と比較して約５０パーセント未満の合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）をもたらす。
【００９９】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）２００ＭＧまたはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ＭＧの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）と比較して約５０パーセント未満の合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）をもたらす。
【０１００】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）２００ＭＧまたはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ＭＧの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）と比較して約５０パーセント未満の合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）をもたらす。
【０１０１】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与、その後の約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）２００ＭＧまたはＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ＭＧの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）と比較して約５０パーセント未満の合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）をもたらす。
【０１０２】
別の態様では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法は、約１００Ｌ〜約１８０Ｌの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）をもたらす。
【０１０３】
さらに別の態様では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回または複数回の非経口投与を含み、約１００Ｌ〜約１８０Ｌの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）をもたらす。
【０１０４】
さらに別の態様では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与、その後の約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の複数回の非経口投与を含み、約１００Ｌ〜約１８０Ｌの合計の見かけの分布体積（Ｖｓｓ）をもたらす。
【０１０５】
一実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法は、摂食状態で投与されるとき、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）経口カプセル剤のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の８０．００％〜１２５．００％以内である、相対平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の９０％信頼区間（ＣＩ）をもたらす。
【０１０６】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法は、摂食状態で投与されるとき、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）４００ｍｇ経口カプセル剤のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の８０．００％〜１２５．００％以内である、相対平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の９０％信頼区間（ＣＩ）をもたらす。
【０１０７】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法は、摂食状態で投与されるとき、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）２００ｍｇ経口カプセル剤のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の８０．００％〜１２５．００％以内である、相対平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の９０％信頼区間（ＣＩ）をもたらす。
【０１０８】
別の実施形態では、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減する方法であって、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物の単回非経口投与を含み、ナノエマルジョン組成物は、約１５分〜約４５分の時間にわたって投与される、方法は、摂食状態で投与されるとき、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）１００ｍｇ経口カプセル剤のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の８０．００％〜１２５．００％以内である、相対平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）および／またはＡＵＣ（０−ｔ）の９０％信頼区間（ＣＩ）をもたらす。
【０１０９】
一実施形態では、本願は、治療有効量のセレコキシブを含む非経口ナノエマルジョン組成物に関する。別の実施形態では、本願は、治療有効量のセレコキシブ、不連続非水性相、連続水性相、および他の薬学的に許容される賦形剤を含む非経口ナノエマルジョン組成物に関する。
【０１１０】
さらに別の態様では、本願は、治療有効量のセレコキシブ、少なくとも１種の油、連続水性相、および他の薬学的に許容される賦形剤を含む非経口ナノエマルジョン組成物に関する。
【０１１１】
別の実施形態では、水中油型エマルジョンの形態で非経口投与するためのセレコキシブのナノエマルジョン組成物であって、組成物の約０．００５〜約１．０％ｗ／ｗの量のセレコキシブ、組成物の約０５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量の不連続非水性相、組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの量の連続水性相、および組成物の約０．０１％〜約２０％ｗ／ｗの量の乳化剤を含み、ナノエマルジョンは、２００ｎｍ未満の平均液滴直径を有する、組成物。
【０１１２】
別の実施形態では、不連続非水性相は、油および／もしく油溶性活性剤（ａｃｔｉｖｅ）、または他の油溶性の薬学的に許容される賦形剤、あるいはこれらの混合物または組み合わせを含む。
【０１１３】
別の実施形態では、連続水性相は、乳化剤および／もしくは水溶性活性剤ならびに／または他の水溶性の薬学的に許容される賦形剤、あるいはこれらの混合物または組み合わせを含む。
【０１１４】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、乳化剤および／または共乳化剤を含み、これらとしては、それだけに限らないが、天然もしくは合成起源の乳化剤、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１１５】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、乳化剤および／または共乳化剤を含み、これらとしては、それだけに限らないが、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または双性イオン性界面活性剤、およびリン脂質、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１１６】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮＳ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）、およびポロキサマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ）、胆汁酸塩、シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物のような非経口組成物のための有毒な可溶化剤を実質的に含まない。
【０１１７】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、リン脂質などの乳化剤を含み、これらとしては、それだけに限らないが、純粋なホスファチジルコリンまたはリン脂質の混合物があり、これらとしては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、他のリン脂質、リン酸のエステルに連結した脂肪酸のジグリセリドが挙げられる。
【０１１８】
別の実施形態では、リン脂質としては、それだけに限らないが、ダイズレシチン、卵レシチン、水素化ダイズレシチン、水素化卵レシチン、スフィンゴシン、ガングリオシド、およびフィトスフィンゴシン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。リン脂質は、合成することもでき、一般的な合成リン脂質として、それだけに限らないが、ジアシルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、ホスホセリン、リゾリン脂質、およびペグ化リン脂質を挙げることができる。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本願の油構成成分または不連続非水性相は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはこれらの混合物を含む。ある特定の実施形態では、油構成成分は、１種または複数の脂肪酸とグリセロール以外のアルコールとの間で形成されるエステルを含む。
【０１２０】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、油を含み、油としては、それだけに限らないが、植物の油もしくは動物の油、またはこれらの誘導体などの天然油、あるいは合成油、特に天然油を含めたＦＤＡによってヒトまたは動物の消費について承認された任意の油が挙げられる。このような油の例としては、精油、植物油、水素化植物油、例えば、ラッカセイ油、キャノーラ油、アボカド油、サフラワー油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ゴマ油など、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、魚油、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはこれらの混合物などが挙げられる。
【０１２１】
別の実施形態では、油としては、それだけに限らないが、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１２２】
別の実施形態では、適当な中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）の例としては、それだけに限らないが、偶数および奇数脂肪酸の両方、例えば、Ｃ４（酪酸、ブタン酸）、Ｃ５（吉草酸）、Ｃ６（カプロン酸、ヘキサン酸）、Ｃ７（ヘプタン酸）、Ｃ８（カプリル酸、オクタン酸）、Ｃ９（ペラルゴン酸）、Ｃ１０（カプリン酸、デカン酸）、Ｃ１１（ウンデカン酸）、またはＣ１２（ラウリン酸、ドデカン酸）を含有する脂肪酸などが挙げられる。ＭＣＦＡは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはこれらの混合物であり得る。さらにＭＣＦＡトリグリセリド構成成分は、天然に存在するトリグリセリドを含有する組成物、例えば、バター脂およびヤシ油などであり得る。代わりに、前記トリグリセリド構成成分は、１種または複数の工業的に調製されるトリグリセリド、または天然に存在するトリグリセリドおよび工業的に調製されるトリグリセリドの混合物を含み得る。前記トリグリセリドは、Ｃ４〜Ｃ１２鎖脂肪酸のエステル交換によって調製され得る。
【０１２３】
本願の組成物中に使用するための長鎖トリグリセリド含有油の適当な例としては、それだけに限らないが、扁桃油；ババス油；ボラージ油；クロフサスグリ種子油（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒａｎｔ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ）；キャノーラ油；ヒマシ油；ヤシ油；トウモロコシ油；綿実油；エミュー油（ｅｍｕ  ｏｉｌ）；月見草油（ｅｖｅｎｉｎｇ  ｐｒｉｍｒｏｓｅ  ｏｉｌ）；亜麻仁油（ｆｌａｘ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ）；ブドウ種子油；塊根植物（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）の油；マスタード種子油；オリーブ油；パーム油；パーム核油；ラッカセイ油；菜種油；サフラワー油；ゴマ油；サメ肝油；ダイズ油；ヒマワリ油；硬化ヒマシ油；水素化ヤシ油；水素化パーム油；水素化ダイズ油；水素化植物油；水素化綿実油および硬化ヒマシ油の混合物；部分的水素化ダイズ油；部分的水素化ダイズ油および部分的水素化綿実油の混合物；グリセリルトリオレエート；グリセリルトリリノレート；グリセリルトリリノレネート；オメガ−３ポリ不飽和脂肪酸トリグリセリド含有油；ならびにこれらの混合物が挙げられる。別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、組成物の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約５重量％の量で少なくとも１種の油を含む不連続非水性相を含む。
【０１２４】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、組成物の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約５重量％の量で少なくとも１種の乳化剤および／または共乳化剤を含む。
【０１２５】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、組成物の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約３重量％、約０．１重量％〜約２重量％、または約０．１重量％〜約０．５重量％の量でセレコキシブを含む。
【０１２６】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、組成物の総重量に基づいて約０．００１重量％〜約２重量％、約０．００１重量％〜約０．０１重量％、または約０．００２重量％〜約０．０１重量％の量で少なくとも１種のキレート剤を含む。
【０１２７】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、組成物の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約５重量％の量で少なくとも１種の糖および／または糖アルコールを含む。
【０１２８】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、約１００：１〜約５：１の重量比で不連続非水性相およびセレコキシブを含む。
【０１２９】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、約１：１〜約１００：１の重量比で少なくとも１種の乳化剤およびセレコキシブを含む。
【０１３０】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、約１：１０〜約１０：１の重量比で少なくとも１種の乳化剤および少なくとも１種の油を含む。
【０１３１】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、組成物の総重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約５重量％の量で糖および／または糖アルコールを含む。
【０１３２】
ナノエマルジョンは、高度に不安定であり、その安定性を保証するのに適切な配合を必要とする。ナノエマルジョンの安定性を保証するために、様々なパラメーターが試験される必要がある。安定なナノエマルジョンを調製するための要諦は、正しい値のゼータ電位および多分散指数を必要とする。
【０１３３】
ゼータ電位は、エマルジョン安定性において重要である不可欠な要因である。ゼータ電位は、エマルジョン系の電荷安定化の尺度であり、分散媒の組成に依存することになる。ゼータ電位は、エマルジョンの長期安定性を理解および予測するための重要なツールである。ゼータ電位は、粒子同士間の斥力および引力の規模の尺度である。ゼータ電位分析は、溶液中のナノ粒子の表面電荷を決定するための技法である。ナノ粒子は、反対電荷のイオンの薄層をナノ粒子表面に引きつける表面電荷を有する。このイオンの二重層は、ナノ粒子が溶液全体にわたって拡散する際にナノ粒子とともに移動する。二重層の境界における電位は、粒子のゼータ電位として公知であり、典型的には＋１００ｍＶ〜−１００ｍＶの範囲である値を有する。ゼータ電位の規模は、コロイドの安定性を予測する。−１０ｍＶ、−２０ｍＶ、−３０ｍＶ、０ｍＶ、＋１０ｍＶ、＋２０ｍＶ、＋３０ｍＶなどの−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内でゼータ電位を有するナノエマルジョンまたはナノ粒子は、典型的には、高い程度の安定性を有する。多分散指数（ＰＤＩ）は、別の重要なパラメーターであり、これは、粒径分布の幅の尺度である。０．５未満の多分散指数は、典型的には、「単分散」と呼ばれる。１のＰＤＩ値は、試料が非常に広範なサイズ分布を有し、徐々に沈降している場合のある大型粒子または凝集体を含有し得ることを示す。粒径、ゼータ電位、および多分散指数は、様々な機器を使用して決定することができる。例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．から入手可能なＺｅｔａｓｉｚｅｒ（商標）装置などのレーザー光散乱を使用する粒径分析器。
【０１３４】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョンの油滴は、約５ｎｍ〜約５００ｎｍ、約５ｎｍ〜約５００ｎｍ、約５ｎｍ〜約４００ｎｍ、約５ｎｍ〜約３００ｎｍ、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、約５ｎｍ〜約１００ｎｍ、または約１００ｎｍ未満の平均粒子直径サイズ範囲を有する。
【０１３５】
Ｄ５０およびＤ９０は、体積によって測定した場合の、それぞれ粒径分布の中央値または５０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルを表す。これは、用語「Ｄ５０」が、それ未満で粒子の５０パーセントが体積基準で存在するミクロンでのサイズとして定義され、同様に、用語「Ｄ９０」が、それ未満で粒子の９０パーセントが体積基準で存在するミクロンでのサイズとして定義されることを意味する。粒径は、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．から入手可能な専売のＺｅｔａｓｉｚｅｒ（商標）装置などの粒径分析器を使用してレーザー光散乱によって決定することができる。
【０１３６】
別の実施形態では、ナノエマルジョンは、約５００ｎｍ未満のＤ９０粒径、約４００ｎｍ未満のＤ９０粒径、約３００ｎｍ未満のＤ９０粒径、約２００ｎｍ未満のＤ９０粒径、約１００ｎｍ未満のＤ９０粒径、または約９０ｎｍ未満のＤ９０粒径を有する。
【０１３７】
別の実施形態では、ナノエマルジョンは、約５００ｎｍ未満のＤ５０粒径、約４００ｎｍ未満のＤ５０粒径、約３００ｎｍ未満のＤ５０粒径、約２００ｎｍ未満のＤ５０粒径、約１００ｎｍ未満のＤ５０粒径、または約９０ｎｍ未満のＤ５０粒径を有する。
【０１３８】
別の実施形態では、本願の非経口ナノエマルジョン組成物は、−１０ｍＶ、−２０ｍＶ、−３０ｍＶ、０ｍＶ、＋１０ｍＶ、＋２０ｍＶ、または＋３０ｍＶなどの−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内のゼータ電位を有する。
【０１３９】
別の実施形態では、本願の非経口ナノエマルジョン組成物は、セレコキシブ、不連続非水性相、連続水性相、および他の薬学的に許容される賦形剤を含み、前記組成物は、−１０ｍＶ、−２０ｍＶ、−３０ｍＶ、０ｍＶ、＋１０ｍＶ、＋２０ｍＶ、または＋３０ｍＶなどの−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内のゼータ電位を有し、０．４未満、０．３未満、０．２未満、または０．１未満などの約１．０未満、約０．８未満、または約０．５未満の多分散指数を有する。
【０１４０】
別の実施形態では、本願の非経口ナノエマルジョン組成物は、セレコキシブ、少なくとも１種の乳化剤、少なくとも１種の油、および他の薬学的に許容される賦形剤を含み、前記組成物は、−１０ｍＶ、−２０ｍＶ、−３０ｍＶ、０ｍＶ、＋１０ｍＶ、＋２０ｍＶ、＋３０ｍＶなどの−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内のゼータ電位を有する。
【０１４１】
別の実施形態では、本願の非経口ナノエマルジョン組成物は、０．４未満、０．３未満、０．２未満、または０．１未満などの約１．０未満、約０．８未満、または約０．５未満の多分散指数を有する。
【０１４２】
別の実施形態では、本願の非経口ナノエマルジョン組成物は、セレコキシブ、少なくとも１種の乳化剤、少なくとも１種の油、および他の薬学的に許容される賦形剤を含み、前記組成物は、約１．０未満の多分散指数を有する。
【０１４３】
別の実施形態では、本願の非経口ナノエマルジョン組成物は、セレコキシブ、少なくとも１種の乳化剤、少なくとも１種の油、および他の薬学的に許容される賦形剤を含み、前記組成物は、−１０ｍＶ、−２０ｍＶ、−３０ｍＶ、０ｍＶ、＋１０ｍＶ、＋２０ｍＶ、＋３０ｍＶなどの−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内のゼータ電位、および約１．０未満の多分散指数を有する。
【０１４４】
透過率は、試料を通過する指定波長の入射光または任意の他の電磁放射線の割合である。分光光度計は、試料が吸収または透過する光の量を測定するのに使用される。
【０１４５】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、１ｍｍの経路長を有する石英キュベットを使用して約４００ｎｍ〜約８００ｎｍの波長で測定して、透過率によって決定して、半透過性または半透明であり、約１％超または約２％超である。
【０１４６】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、１ｍｍの経路長を有する石英キュベットを使用して約４００ｎｍ〜約８００ｎｍの波長で測定して、透過率によって決定して、半透過性または半透明であり、約１％〜約９９％、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９９％などである。
【０１４７】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、１ｍｍの経路長を有する石英キュベットを使用して約４００ｎｍ〜約８００ｎｍの波長で測定して、透過率によって決定して、半透過性または半透明であり、約１％〜約９９％、例えば、約１％〜約１０％、約５％〜約１５％、約５％〜約２０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約３０％、約１５％〜約３５％などである。
【０１４８】
別の実施形態では、ＰＦＡＴ（％）値は、約０〜約０．１、例えば、約０．００１％〜約０．０５％、約０．００１％〜約０．０４％、約０．００１％〜約０．０２％、約０．００１％〜約０．０１％、約０．００５％〜約０．０５％、または約０．０１％〜約０．０５％などである。ＰＦＡＴ（％）値は、＜７２９＞章の下で米国薬局方の方法を使用して決定され、これは、非経口エマルジョン中の５ミクロン超の直径を有する大型の液滴の体積パーセント、すなわちＰＦＡＴ５を測定する。ＰＦＡＴ５の制限は、合計油相の０．０５体積％で設定されており、ＩＶ注入安全性のより大きい含蓄を有すると見なされる。ＰＦＡＴ５値は、油凝集体を含む大型粒子の存在の指標である。
【０１４９】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、一般的な賦形剤をさらに含み、賦形剤としては、それだけに限らないが、緩衝液、共溶媒、注射用水、抗凍結剤（ｃｒｙｏ−ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、食塩水、グルコース溶液、ｐＨ調整剤（ｐＨ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）、抗酸化剤、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはヒスチジン、酸性化剤（ａｃｉｄｉｆｙｉｎｇ）、アルカリ化剤（ａｌｋａｌｉｚｉｎｇ）、防腐剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤（ｐＨ  ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、質量オスモル濃度剤（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）もしくは等張性剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）など、またはこれらの混合物もしくは組み合わせが挙げられる。
【０１５０】
別の実施形態では、本願の組成物は、約１００〜約５００ｍＯｓｍの質量オスモル濃度を有する。
【０１５１】
別の実施形態では、本願の組成物のｐＨは一般に、約３〜約１０、約６〜約８である。他の実施形態では、組成物のｐＨは、約３、４、５、６、７、８、または９である。別の実施形態では、組成物のｐＨは、以下の範囲：３．０〜６．０；６．０〜６．９；６．０〜７．０；７．０〜７．９；７．０〜８．０；８．０〜９．０；および７．６〜１０．０からである。
【０１５２】
別の実施形態では、本願のナノエマルジョン組成物は、１カ月、３カ月、６カ月、および１２カ月、またはそれ超の期間にわたって安定である。
【０１５３】
さらに別の態様では、本願のナノエマルジョン組成物は、以下の特性を有する：
６カ月において、２〜８℃、２５℃／６０％  ＲＨ、および３０℃で測定されるとき、
ａ．平均液滴直径のＤ５０が２５０ｎｍ未満である；
ｂ．平均液滴直径のＤ５０およびＤ９０が２５０ｎｍ未満である。
ｃ．０．０５％未満のＰＦＡＴ値；
ｄ．約１ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓの粘度；
ｅ．約３〜約９のｐＨ値；
ｆ．約０．８未満の多分散指数；
ｇ．約１０％超の透過率；または
ｈ．−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内のゼータ電位。
【０１５４】
別の実施形態では、水中油型エマルジョンの形態で非経口投与するためのセレコキシブのナノエマルジョン組成物であって、組成物の約０．００５〜約１．０％ｗ／ｗの量でセレコキシブ、組成物の約０５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で不連続非水性相、組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの量で連続水性相、および組成物の約０．０１％〜約２０％ｗ／ｗの量で乳化剤を含み、ナノエマルジョンは、２００ｎｍ未満の平均液滴直径を有する、組成物。さらに別の態様では、ナノエマルジョン組成物は、
−  少なくとも約１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；
−  ナノエマルジョン組成物をＩＶ投与して１５分後に少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬの総血中濃度；
−  ナノエマルジョン組成物をＩＶ投与した後、約６０分以内に少なくとも２００ｎｇ／ｍＬのセレコキシブの総血液下降血中濃度（ｔｏｔａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）；
−  ナノエマルジョン組成物をＩＶ投与した後、約８〜約２５分のＴｍａｘ；
−  ナノエマルジョン組成物をＩＶ投与した後、約８〜約２５分のＣｍａｘ；
−  ＩＶ投与後、約１５分〜約３時間内での痛覚脱失の開始、１０から２０分の間のＴｍａｘ；および
−  約１５分以下の期間にわたって与えられる約２５から約８００ｍｇの間のセレコキシブの用量の投与後、約１時間で最大で約１，０００ｎｇ／ｍＬ、および約２時間で最大で約２００ｎｇ／ｍＬの血中濃度
をもたらす。
【０１５５】
別の実施形態では、質量オスモル濃度剤、等張性剤、または張度剤は、１種もしくは複数の張度剤、例えば、塩（例えば、塩化ナトリウムもしくは塩化カリウムのような）または糖もしくは糖アルコール、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、グリセリン、スクロース、もしくはトレハロース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルブミン、アミノ酸、およびこれらの混合物を含み得る。張度剤のタイプおよび量は、公知の技法を使用して当業者が選択することができる。
【０１５６】
別の実施形態では、ナノエマルジョンは、様々な経路、例えば、静脈内、筋肉内、関節内、腹腔内、もしくは任意の他の適当な非経口経路などを介して、または局所適用もしくは経口投与を介してそれを必要とする動物に投与され得る。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、本願の組成物は、０．２μｍフィルターを介してフィルター滅菌され得る。
【０１５８】
用語「フィルター滅菌された」は、細菌混入物を含まない、または実質的に含まない組成物をもたらすのに十分小さい孔サイズを有するフィルターを通過した組成物を意味する。細菌は一般に、約０．２μｍ〜約６００μｍのサイズの範囲であり、ほとんどの細菌は、約１μｍ〜約１０μｍの範囲内のサイズを有する。約０．２２μｍまたはそれ未満（０．２μｍ）の孔サイズを有するフィルターまたは膜は、滅菌濾液を生じさせると見なされ、フィルター滅菌された組成物をもたらすのに十分小さい。このようなフィルターおよびフィルターキットは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよび他の製造者から入手可能である。
【０１５９】
別の実施形態では、本願の組成物は、それを必要とする動物におけるシクロオキシゲナーゼ−２媒介状態および障害の処置および／または予防での使用に関する。
【０１６０】
別の実施形態では、本願の組成物は、それを必要とする患者における疼痛、例えば、急性疼痛、神経因性疼痛、および術後疼痛、急性腰痛、オピオイド耐性の疼痛、内臓痛、外科的疼痛、骨損傷疼痛、分娩および出産中の疼痛、日焼けを含めた火傷から生じる疼痛、分娩後疼痛、および膀胱炎を含めた尿生殖路関連疼痛などの処置または防止に使用され、用語は、侵害受容性疼痛または痛覚も指すものとする。
【０１６１】
別の実施形態では、本願の組成物は、他の液体とのいかなる希釈も混合も伴うことなく、注射または静脈内注入の準備が整っている。
【０１６２】
別の実施形態では、本願の組成物は、０．９％食塩水または等張性デキストロースもしくはグルコース溶液とともに、あるいは他の非経口液体とのいかなるさらなる希釈も混合も伴うことなく、注射または静脈内注入の準備が整っている。
【０１６３】
さらに別の実施形態では、本願は、治療有効量のセレコキシブまたはその薬学的に許容される塩、少なくとも１種の油、連続水性相、および他の薬学的に許容される賦形剤を含む非経口ナノエマルジョン組成物であって、固体、結晶または非晶質粒子を本質的に含まない、組成物に関する。
【０１６４】
別の実施形態では、本願は、治療有効量のセレコキシブまたはその薬学的に許容される塩のセレコキシブ、少なくとも１種の乳化剤および／または共乳化剤、少なくとも１種の油、ならびに他の薬学的に許容される賦形剤を含む非経口ナノエマルジョン組成物を、それを必要とする動物に投与することによって疼痛を処置または防止する方法であって、前記組成物は、−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内のゼータ電位、および約１．０未満、約０．８未満の多分散指数を有する、方法に関する。
【０１６５】
別の実施形態では、本明細書に記載の非経口ナノエマルジョン組成物は、静脈刺激を引き起こさない。
【０１６６】
別の実施形態では、ナノエマルジョンは、当業者に公知の様々なやり方で調製され得る。例示的なプロセスは、別個に水性相および非水性相を調製することを含む。水性相は、適当な割合で乳化剤、等張性化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定剤、防腐剤、および緩衝化剤のようなすべての水溶性の薬学的に許容される賦形剤を含有する。非水性相は、油中に完全または部分的に可溶化した活性物質を含有し、これは、抗酸化剤、安定剤、または他の油溶性の薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。エマルジョンを調製するために、非水性相が中等度の撹拌下で水性相に添加され、引き続いて粒径が、５００ｎｍより小さい平均粒径が得られるまで、ホモジナイザーによって低減される。このサイズの液滴は、高圧ホモジナイザー、または粒径が十分に低減されるのを可能にする任意の他の装置を使用することによっても得ることができる。
【０１６７】
ナノエマルジョンを生成するのに使用される方法は、高エネルギー方法および低エネルギー方法に分けることができる。高エネルギー方法としては、実験室および工業規模の両方で使用することができる高圧ホモジナイゼーションおよびマイクロ流動化、ならびに主に実験室規模で使用される超音波処理（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が挙げられる。ナノエマルジョンを調製するための他の方法としては、自発的乳化、溶媒拡散方法、溶媒置換相反転組成物方法（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｈａｓｅ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）、および相反転温度（ＰＩＴ）方法が挙げられる。親油性薬物を油相に添加することができ、一方、親水性薬物を水性相中に可溶化することができる。
【０１６８】
高圧ホモジナイゼーションでは、油および水性相の粗い分散物が、５００〜１０００００ｐｓｉの範囲内の運転作業圧で小さい入口オリフィスを通過し、そこでエマルジョン混合物は、強い乱流および液圧せん断に供され、次いでそれは、極めて小さい液滴サイズを有する微細エマルジョンを生成する。マイクロ流動化は、最大で２０，０００ｐｓｉの非常に高い圧力で作動する高圧体積移送式真空ポンプ（ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｕｍｐ）を使用し、これはエマルジョン生成物を一連のマイクロチャネルからなる相互作用チャンバーに強制的に通過させる。エマルジョンは、マイクロチャネルを通じて衝突エリア（ｉｍｐｒｉｎｇｅｍｅｎｔ  ａｒｅａ）に流れ、非常に微細なエマルジョン液滴をもたらす。マイクロフルイダイザーの相互作用チャンバーを通じた粗エマルジョンの通過の運転作業圧および数は、微細エマルジョンの粒径を決定する。通過の運転作業圧および数が高いほど、最終的なエマルジョンの液滴サイズは小さい。次いで得られたナノエマルジョンは、０．２μｍフィルターを通じて濾過されて、あらゆる存在する大型粒子が除去されて、均一なナノエマルジョンをもたらすことができる。高エネルギー乳化方法は、ｏ／ｗおよびｗ／ｏナノエマルジョンの両方を生成することができる。
【０１６９】
低エネルギー乳化方法の中で、溶媒拡散ＰＩＴは、ｏ／ｗナノエマルジョンを作製し、一方、自発的乳化は、ｗ／ｏナノエマルジョンを生成する。ＰＩＴ方法では、油、水、および非イオン性界面活性剤が、室温で一緒に混合される。混合物は、典型的には、過剰の油と共存するｏ／ｗマイクロエマルジョンを含み、界面活性剤単層は、正の曲率を呈する。このマクロエマルジョンが徐々に加熱される場合、ポリエトキシ化界面活性剤は、親油性となり、より高い温度で、界面活性剤は、非水性相中で完全に可溶化され、最初のｏ／ｗエマルジョンは、ｗ／ｏエマルジョンへの相反転を受ける。溶媒置換方法では、非水性相は、水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、エタノール、およびエチルメチルケトンなどの中に溶解される。有機相は、界面活性剤を含有する水性相中に注がれ、有機溶媒の迅速な拡散によって自発的ナノエマルジョンを生じる。有機溶媒は、真空蒸発などの適当な手段によってナノエマルジョンから除去される。自発的ナノ乳化（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）はまた、わずかな百分率の油を含有する有機溶媒の溶液がいかなる界面活性剤も用いることなく水性相中に注がれるとき、報告されている。
【０１７０】
別の実施形態では、本願による非経口投与のためのセレコキシブのナノエマルジョン組成物は、以下の通り製造される：
ａ．乳化剤、油、水、および任意選択でキレート剤、張度剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、粘度調整剤を含む成分を提供する工程であって、ここで、乳化剤の量は、油の量と等しいか、または油の量より多く、水の量は、約８５〜約９５％ｗ／ｗであり、セレコキシブの量は、約．００５〜約０．５％ｗ／ｗである、工程；
ｂ．約７．５〜約９．０の範囲のｐＨ、および約１０，０００〜約３０，０００ｐｓｉの圧力で成分をマイクロ流動化する工程；
ｃ．平均液滴直径が約２００ｎｍ未満であるナノエマルジョンを形成する工程。
【０１７１】
別の実施形態では、マイクロ流動化は、約７．５〜約８．５のｐＨ、ならびに約１８，０００から、および約３０，０００ｐｓｉの圧力で実施される。別の態様では、マイクロ流動化は、約７．５〜約８．５のｐＨおよび２０，０００ｐｓｉ超の圧力で実施される。
【０１７２】
別の実施形態では、ナノエマルジョン組成物は、マイクロ流動化の前に粗エマルジョンを調製することによって製造される。粗エマルジョンは、マイクロ流動化によって形成されない。粗エマルジョンは、約３００〜約８００ｎｍの平均粒子直径サイズを有する。粗エマルジョンは、約７．９もしくはそれ超のｐＨで形成され、マイクロ流動化は、約７．９もしくはそれ未満のｐＨで行われ、または粗エマルジョンは、約８．０〜約８．５のｐＨで形成され、マイクロ流動化は、約７．５〜約７．９のｐＨで行われる。
【０１７３】
別の実施形態では、ナノエマルジョン組成物は、マイクロ流動化後６カ月において、２〜８℃、２５℃／６０％  ＲＨ、および３０℃で測定されるとき、２００ｎｍ未満である不連続非水性相の平均液滴直径のＤ５０を有する。
【０１７４】
別の実施形態では、ナノエマルジョン組成物は、マイクロ流動化後６カ月において、３０℃で測定されるとき、２５０ｎｍ未満である不連続非水性相の平均液滴直径のＤ５０およびＤ９０を有する。
【０１７５】
別の実施形態では、不連続非水性相の平均液滴直径の平均粒径を有するナノエマルジョン組成物は、マイクロ流動化後６カ月において、２〜８℃、２５℃／６０％  ＲＨ、および３０℃で試験されるとき、６カ月において０．０４またはそれ超の多分散指数（ｐｏｌｙ−ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ  ｉｎｄｅｘ）を有する。
【０１７６】
一実施形態では、本願は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物であって、それを必要とするヒト被験体における疼痛を処置または低減するために、適当な投与単位、例えば、アンプル、注入バッグ、バイアル、またはボトルなどに包装されている、組成物に関する。
【０１７７】
別の実施形態では、本願は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物を注入または非経口投与するためのキットであって、前記ナノエマルジョン組成物は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減するために、適当な投与単位、例えば、アンプル、注入バッグ、バイアル、またはボトルなどに包装されている、キットに関する。さらに別の実施形態では、投与単位は、セレコキシブ５０ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物２５ｍｌを含む。さらに別の実施形態では、投与単位は、セレコキシブ１００ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物５０ｍｌを含む。さらに別の実施形態では、投与単位は、セレコキシブ２００ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物１００ｍｌを含む。
【０１７８】
例えば、キットは、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減するために注入または非経口投与するためのアンプルなどの投与単位を含み、キットは、セレコキシブ５０ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物２５ｍｌを含有するアンプル、セレコキシブ１００ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物５０ｍｌを含有するアンプル、セレコキシブ２００ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物１００ｍｌを含有するアンプルを含み得る。
【０１７９】
別の実施形態では、本願は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量でセレコキシブを含むナノエマルジョン組成物を注入または非経口投与するためのキットであって、前記ナノエマルジョン組成物は、それを必要とするヒト被験体における疼痛を低減するために予め充填されたシリンジ中に包装されている、キットに関する。さらに別の実施形態では、予め充填されたシリンジは、セレコキシブ５０ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物２５ｍｌ、またはセレコキシブ１００ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物５０ｍｌ、またはセレコキシブ２００ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物１００ｍｌを含む。
【０１８０】
本願を、単に上述したナノエマルジョン組成物の例示として提供され、本願の範囲を限定しない実施例によってさらに例示する。ある特定の改変および均等物は、当業者に明らかとなり、本願の範囲内に含まれるように意図されている。
【０１８１】
別の態様では、本発明は、非経口投与のためのセレコキシブのナノエマルジョン組成物であって、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇの量のセレコキシブ；不連続非水性相；連続水性相を含み、ナノエマルジョンは、２００ｎｍ未満の平均液滴直径を有する、組成物を提供する。
【０１８２】
さらに別の態様では、本発明は、水中油型エマルジョンの形態で非経口投与するためのセレコキシブのナノエマルジョン組成物であって、組成物の約０．００５〜約１．０％ｗ／ｗの量のセレコキシブ、組成物の約５％〜約５０％ｗ／ｗを占める不連続相；組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの量の連続水性相；および組成物の約０．０１％〜約２０％ｗ／ｗの量の乳化剤を含み、少なくとも不連続相であるナノエマルジョンは、２００ｎｍ未満の平均液滴直径を有する、組成物を提供する。乳化剤は、ダイズレシチン、卵レシチン、水素化ダイズレシチン、水素化卵レシチン、ダイズホスファチジルコリン、卵リン脂質、および／またはこれらの組み合わせを含む。不連続非水性相は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはこれらの混合物から選択される油を含む。
【０１８３】
この態様の一部の実施形態では、不連続非水性相とセレコキシブの重量比は、約１００：１．０〜約５．０：１．０であり、かつ／または乳化剤とセレコキシブの重量比は、約１．０：１．０〜約１００．０：１．０であり、かつ／または乳化剤と不連続非水性相の重量比は、約１：１０〜約１０：１である。さらに、ある特定の実施形態では、これらのセレコキシブナノエマルジョン組成物は、以下の特性：０．０５％未満のＰＦＡＴ値；約１ｃｐｓ〜約３ｃｐｓの粘度；約３〜約９のｐＨ値；約０．８未満の多分散指数；約１０％超の透過率；−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶの範囲内のゼータ電位；６カ月において２〜８℃；２５℃／６０％  ＲＨ、および３０℃で測定されるとき、２００ｎｍ未満の平均液滴直径のＤ５０；または６カ月において３０℃で測定されるとき、２５０ｎｍ未満の平均液滴直径のＤ５０およびＤ９０の両方、のうちの少なくとも１つを有する。
【０１８４】
さらに別の態様では、本明細書に記載の本発明の組成物は、セレコキシブ５０ｍｇを含有する；セレコキシブ１００ｍｇを含有する；またはセレコキシブ２００ｍｇを含有するナノエマルジョン組成物２５ｍｌを含有する例えば、アンプル、バイアル、ボトル、予め充填されたシリンジ、または注入バッグを含むキットの一部であり得る。
【０１８５】
本発明の別の態様は、非経口投与のためのセレコキシブのナノエマルジョン組成物を作製する方法であって、乳化剤、油、水、ならびに任意選択でキレート剤、張度剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、および／または粘度調整剤を提供する工程であって、乳化剤の量は、油の量と等しいか、または油の量より多く、水の量は、約８５〜約９５％ｗ／ｗであり、セレコキシブの量は、約．００５〜約０．５％ｗ／ｗである、工程と、約７．５〜約９．０の範囲のｐＨおよび約１０，０００〜約３０，０００ｐｓｉの圧力で成分をマイクロ流動化し、それによって平均液滴直径が約２００ｎｍ未満であるナノエマルジョンを形成する工程とを含む、方法を含む。使用されるｐＨおよび圧力の範囲は、約７．５〜約８．５のｐＨ、ならびに約１８，０００から、および約３０，０００ｐｓｉの圧力での、別の実施形態では、約７．５〜約８．５のｐＨおよび２０，０００ｐｓｉ超の圧力でのマイクロ流動化も含み得る。
【０１８６】
方法は、マイクロ流動化の前に粗エマルジョンを形成する工程であって、粗エマルジョンは、約３００〜約８００ｎｍなどの２００ｎｍ超の平均液滴直径を有する、工程も含み得る。粗エマルジョン形成は、約７．９またはそれ超のｐＨで行うことができ、一方、流動化は、約７．９またはそれ未満のｐＨで行うことができる。別の実施形態では、粗エマルジョン形成は、約８．０〜約８．５のｐＨで行われ、一方、流動化は、約７．５〜約７．９のｐＨで行われる。一部の場合では、得られるマイクロエマルジョンは、マイクロ流動化後６カ月において、２〜８℃、２５℃／６０％  ＲＨ、および３０℃で測定されるとき、２００ｎｍ未満である不連続非水性相の平均液滴直径のＤ５０をもたらす。代わりに、不連続非水性相の平均液滴直径のＤ５０およびＤ９０の両方は、マイクロ流動化後６カ月において３０℃で測定されるとき、２５０ｎｍ未満である。
【０１８７】
本発明のさらに別の態様では、疼痛を処置するためにヒト被験体に非経口投与するためのセレコキシブのナノエマルジョン組成物であって、以下の薬物動態学的プロファイル：少なくとも約ＡＵＣ０−∞１３００ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌの効率；セレコキシブナノエマルジョンをＩＶ投与して１５分後において少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬの総血中濃度；セレコキシブナノエマルジョンをＩＶ投与した後の約６０分以内に少なくとも２００ｎｇ／ｍＬのセレコキシブの総血液下降血中濃度；セレコキシブナノエマルジョンをＩＶ投与した後、１０から２０分の間のｔｍａｘ；セレコキシブナノエマルジョンをＩＶ投与した後、１０から２０分の間のＣｍａｘ；ＩＶ投与した後、約１５分〜約３時間内での痛覚脱失の開始、および１０から２０分のｔｍａｘ；ならびに／または約１５分以下の期間にわたって与えられる約２５から約８００ｍｇの間の用量のセレコキシブナノエマルジョンの投与後、約１時間で最大で約１，０００ｎｇ／ｍＬ、および約２時間で最大で約２００ｎｇ／ｍＬの血中濃度のうちの少なくとも１つをもたらす、組成物が提供されている。
【実施例】
【０１８８】
（実施例１〜１１）
油および乳化剤（レシチン）の正しい組み合わせを、これらの物理的特性に基づいて選択する。以下の実施例は、安定なエマルジョンに達する様々な組み合わせを例示する。
【０１８９】
【表１】
2017505349.tif 000003
【０１９０】
手順：
これらの配合物は、以下の一般的な手順によって作製した。
１  セレコキシブ（「ＣＸＢ」）、レシチン、油、すべての他の構成成分、および水を秤量する
２  十分混合する。ｐＨを調整する
３  高速ホモジナイザー（例えば、ＢｅａｄＢｅａｔｅｒ）または高圧ホモジナイザー（例えば、マイクロフルイダイザー）によってホモジナイゼーションを施す
４  ０．２または０．４５ミクロンフィルターに通過させる
５  ＨＰＬＣによって濾液中のＣＸＢ濃度を決定する
６  濾液（エマルジョン）の外観を記録する。
【０１９１】
【表２】
2017505349.tif 000004
【０１９２】
（実施例１２〜２０）
組成を以下の表に一覧にする。
【０１９３】
【表３】
2017505349.tif 000005
【０１９４】
手順：
１．セレコキシブをすべての賦形剤と混合し、均一なエマルジョンが形成されるまで高せん断ミキサーによって撹拌した。
２．必要とされる場合、ｐＨ調整を行った。
３．粗製エマルジョンをマイクロフルイダイザー（Ｍ１１０ＥＨ）によってホモジナイズして、所望の液滴サイズ範囲内のナノエマルジョンを得た。
４．得られたナノエマルジョンを０．２２μフィルターに通過させた。
【０１９５】
（実施例２１〜２８）
セレコキシブまたはその薬学的に許容される塩を含む非経口ナノエマルジョン組成物は、以下の表に示したように、かつ実施例１２〜２０に記載したプロセスを使用して調製することができる。
【０１９６】
【表４】
2017505349.tif 000006
【０１９７】
（実施例２９〜３８）
セレコキシブまたはその薬学的に許容される塩を含む非経口ナノエマルジョン組成物は、以下の表に示したように、かつ実施例１２〜２０に記載したプロセスを使用して調製することができる。
【０１９８】
【表５】
2017505349.tif 000007
【０１９９】
（実施例３９）
セレコキシブまたはその薬学的に許容される塩を含む非経口ナノエマルジョン組成物は、以下の表に示したように、かつ実施例１２〜２０に記載したプロセスを使用して調製することができる。
【０２００】
【表６】
2017505349.tif 000008
【０２０１】
（実施例４０）
実施例３９のセレコキシブナノエマルジョンの薬物動態を評価するための２６人の健康被験体における単一施設試験を実行した。本試験の目的は、摂食条件において、経口Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）４００ＭＧのＰＫプロファイルと比較した、セレコキシブナノエマルジョンの５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇの用量の単回注入のＰＫプロファイルを特徴付けることであった。結果を表１に一覧にする。
【０２０２】
【表７】
2017505349.tif 000009
【０２０３】
本発明をある特定の前述の実施例によって例示してきたが、本発明は、これらによって限定されると解釈されるべきでなく、むしろ、本発明は、先に開示した一般的な範囲を包含する。様々な改変および実施形態を、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。
【国際調査報告】
2017505349.tif 000010
2017505349.tif 000011