(57)【要約】  （ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、特に増殖性疾患の処置または予防における使用のための組合せ医薬；そのような組合せの、増殖性疾患の処置または予防のための薬剤の調製における使用；前記治療剤の組合せの医薬組成物、ならびに対象における増殖性疾患を処置する方法であって、治療的有効量のそのような組合せを前記対象に投与することを含む、方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬。
【請求項２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ、ラパマイシン（シロリムス）およびその誘導体／アナログ（例えば、エベロリムス、テムシロリムスおよびゾタロリムス）、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン、デホロリムス、ＡＰ２３８４１、ＫＵ−００６３７９４、ＩＮＫ−１２８、ＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、ＥＸ７５１８、ＡＺＤ０８０５５、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２、ＸＬ７６５、ＮＶ−１２８、ＷＹＥ−１２５１３２、ＥＭ１０１／ＬＹ３０３５１１または任意の薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩である、請求項２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
増殖性疾患の処置または予防における同時、別個または逐次使用のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
前記増殖性疾患が、がんである、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
前記がんが、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌）、肝臓、甲状腺、膀胱、乳房（breast）、胃(stomach)、胃(gastric)、胃腸、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、子宮、膣、副腎、神経内分泌（例えば、膵神経内分泌腫瘍）、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、結腸直腸腺腫、頸部および頭部、子宮内膜、黒色腫、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、表皮特性を有する新生物、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫）、乳癌（mammary carcinoma）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病および骨髄球性白血病）の良性または悪性腫瘍ならびにそれらの組合せから選択される、請求項５に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
前記増殖性疾患が、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
増殖性疾患の処置または予防のための医薬組成物または薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項９】
前記増殖性疾患が、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
対象に治療有効量の（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とする対象における増殖性疾患を処置または予防する方法。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記増殖性疾患が、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
増殖性疾患の処置または予防における使用のための、（ａ）１つ以上の投薬単位のα−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１つ以上の投薬単位のｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）１つ以上の投薬単位のエキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ製剤。
【請求項１４】
活性成分としての請求項１に記載のα−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ならびに前記活性成分と共にｍＴＯＲ阻害剤およびエキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に同時、別個または逐次投与するための指示書を含む、増殖性疾患の処置または予防における使用のためのコマーシャルパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、特に増殖性疾患の処置または予防における使用のための組合せ医薬；そのような組合せの、増殖性疾患の処置または予防のための薬剤の調製における使用；前記治療剤の組合せの医薬組成物ならびに対象における増殖性疾患を処置する方法であって、治療的有効量のそのような組合せを前記対象に投与することを含む、方法。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、イノシトール脂質のＤ−３’位へのホスフェートの移動を触媒して、ホスホイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−ジホスフェート（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）を生成する脂質およびセリン／スレオニンキナーゼのファミリーを含み、これは次に、プレクストリン相同性、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含有するタンパク質を、しばしば細胞膜において多様なシグナリング複合体にドッキングさせることによって、シグナリングカスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして作用する（Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70: 535 (2001)；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615 (2001)）。２つのクラス１  ＰＩ３Ｋの中で、クラス１Ａ  ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る調節サブユニットと構成的に結合した、ｐ１１０触媒サブユニット（α、β、δアイソフォーム）から成るヘテロダイマーである。クラス１Ｂサブクラスは、２つの調節サブユニット、ｐ１０１またはｐ８４のうちの１つと結合したｐ１１０γ触媒サブユニットから成るヘテロダイマーである、１つのファミリーメンバーを有する（Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67: 481 (1998)；Suire et al., Curr.  Biol. 15:566 (2005)）。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、活性化された受容体および細胞質チロシンキナーゼの特定の配列構成中のホスホチロシン残基に結合して、クラス１Ａ  ＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらす、Ｓｒｃ相同性（ＳＨ２）ドメインを含む。クラス１Ｂ  ＰＩ３Ｋは、ペプチドおよび非ペプチドリガンドの多種多様なレパートリーに結合するＧタンパク質共役受容体によって直接、活性化される（Stephens et al., Cell 89: 105 (1997)；Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615-675 (2001)）。結果的に、得られたクラスＩ  ＰＩ３Ｋのリン脂質生成物は、増殖、生存、化学走性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症およびアレルギー反応、転写および翻訳を含む下流側の細胞活性と上流側の受容体を関連づける（Cantley et al., Cell 64: 281 (1991)；Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1998); Fantl et al., Cell 69: 413 (1992)）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ヒトの多様な状態の処置に有用な治療用化合物である。ＰＩ３Ｋの異常制御がヒトのがんにおいて最も広く認められる事象の一つであり、複数のレベルで発生することが示されている。イノシトール環の３’位においてホスホイノシチドを脱リン酸化し、それによってＰＩ３Ｋ活性と拮抗する腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、多様な腫瘍において機能を失っている。他の腫瘍においては、ｐ１１０αアイソフォームの遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡおよびＡｋｔの遺伝子が増幅され、それらの遺伝子産物のタンパク質発現の増大が数種のヒトのがんにおいて実証されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方制御する働きをするｐ８５αの突然変異と転座が、少数のヒトのがんにおいて記述されている。最終的に、下流のシグナリング経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞ミスセンス突然変異が、多種多様なヒトのがんにおいて顕著な頻度で記述されている（Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 802 (2005); Samuels et al., Science 304: 554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7: 561-573 (2005)）。これらの知見は、ホスホイノシトール−３−キナーゼならびにこのシグナリング経路の上流および下流の構成要素の調節解除が、ヒトのがんおよび増殖性疾患に関連した最も一般的な調節解除の一つであることを示している（Parsons et al., Nature 436: 792 (2005); Hennessey et al., Nature Rev. Drug Dis. 4: 988-1004 (2005)）。
【０００４】
ｍＴＯＲ阻害剤による処置が、進行した腎細胞癌および膵神経内分泌腫瘍の両方において有効であることを証明し、最近の臨床的証拠は、アロマターゼ阻害剤エキセメスタンと組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤エべロリムスが、ホルモン受容体陽性でＨＥＲ２−陰性の乳がんにおいて統計学的に有意かつ臨床的に意味のある改善を臨床成績においてもたらすことを実証している。しかしながら、臨床結果は、患者にｍＴＯＲＣ１阻害に対する耐性ができ、ｍＴＯＲ阻害剤に対する反応および／または進行の欠如が起こることを示す。がん患者のための処置の選択肢が多数あるにもかかわらず、がんの処置のための有効かつ安全な治療剤に対するニーズはいまだ著しく満たされず、併用療法におけるそれらの優先的使用に対するニーズがまだ残っている。（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼのアルファ（α）アイソフォームの活性を高度に選択的に阻害する新規化合物である。これらの特定のα−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤（特に、エベロリムス）およびアロマターゼ阻害剤エキセメスタンと組み合わせて使用される場合に、強い有益な相互作用（例えば、相乗的）および／または改善された抗増殖活性を有すると考えられる。したがって、本発明の目的はがんの処置を改善するための薬剤を提供することである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、特に、増殖性疾患の処置または予防のための別個、同時または逐次使用のための、（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬に関する。
【０００６】
好ましい実施態様において、本発明は、特に、ホルモン受容体陽性乳がんの処置または予防における使用のための、（ａ）α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬に関する。
【０００７】
さらなる実施態様において、本発明は、対象における増殖性疾患を処置または予防する方法であって、本発明の組合せの治療的有効量を前記対象に投与することを含む、方法に関する。
【０００８】
さらなる実施態様において、本発明は、増殖性疾患の処置または予防のための医薬組成物または薬剤の調製のための本発明の組合せの使用に関する。
【０００９】
さらなる実施態様において、本発明は、増殖性疾患の処置または予防のための本発明の組合せの使用に関する。
【００１０】
さらなる実施態様において、本発明は、増殖性疾患に対して併せて治療的に有効な本発明の組合せの量および場合により少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物または組合せ製剤に関する。
【００１１】
さらなる実施態様において、本発明は、増殖性疾患の処置または予防における使用のための、（ａ）１つ以上の投薬単位のα−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）１つ以上の投薬単位のｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）１つ以上の投薬単位のエキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ製剤に関する。
【００１２】
さらなる実施態様において、本発明は、活性成分としての本発明の組合せを、それを必要とする患者への前記組み合わせの同時、別個または逐次投与のための指示書とともに含む、増殖性疾患の処置または予防における使用のためのコマーシャルパッケージを提供する。
【００１３】
さらなる実施態様において、本発明は、活性成分としてのα−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、ならびに前記活性成分と共にｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩およびエキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に同時、別個または逐次に投与するための指示書を含む、増殖性疾患の処置または予防における使用のためのコマーシャルパッケージを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、特に、増殖性疾患の処置または予防のための別個、同時または逐次使用のための、（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬に関する。
【００１５】
明示的に別段の記載のない限り、本明細書中で使用される一般用語は、以下の意味に定義される：
【００１６】
用語「含む（comprising）」および「含む（including）」は、別段の断りのない限り、本明細書において、その自由なまたは非限定的な意味で使用される。
【００１７】
本発明を記載する関係で（特に、後続の請求の範囲の関係で）、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の言及は、本明細書中で別段の指示がないかまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶと理解されるべきである。化合物、塩などについて、複数形が使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味すると解釈される。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「組合せ」または「組合せ医薬」は、１つの単位投与形態中の固定された組合せ、あるいは治療剤が独立して同時にまたは該治療剤が協同的な、例えば、相乗的な効果を示すことを可能とする時間間隔以内で別個に投与されてよい併用投与のためのキットオブパーツのいずれかを定義する。
【００１９】
本明細書中で使用される用語「併用投与」は、単一の患者への選択された治療剤の投与を包含するように定義され、治療剤が必ずしも同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことが意図される。
【００２０】
用語「固定された組合せ」は、治療剤が、単一の実体または投与形態の形態で同時に患者に投与されることを意味する。
【００２１】
用語「組合せ製剤」は、本明細書中で、上で定義された治療剤（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が、独立してあるいは別々の（distinguished amount）容量の治療剤（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有する異なる固定された組合せを同時または異なる時点で使用することによって投薬可能であるという意味で、特に「キットオブパーツ」を指すと定義される。その場合、キットオブパーツのパーツは、例えば、同時にまたはキットオブパーツの任意のパーツに関して時差的に、すなわち等しいもしくは異なる時間間隔の異なる時点で投与されることができる。組合せ製剤中で投与される治療剤（ａ）対治療剤（ｂ）対治療剤（ｃ）の総量の比率は、例えば、処置される患者亜集団のニーズまたは一人の患者のニーズに対応するために、変更可能である。
【００２２】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書中で、根拠のある医学的判断の範囲内にあり、哺乳動物またはヒトなどの対象の組織との接触に好適であり、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題となる合併症を伴わない、合理的なベネフィット／リスク比に見合った化合物、材料、生物学的薬剤、組成物および／または投与形態を指すと定義される。
【００２３】
用語「医薬組成物」は、本明細書中で、対象、例えば、哺乳動物またはヒトに、該哺乳動物に悪影響を及ぼす具体的な疾患または状態を予防または処置するために投与される、少なくとも１つの治療剤を含有する混合物または溶液を指すと定義される。
【００２４】
用語「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」または「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、本明細書中で、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼを選択的に標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物または生物学的薬剤を指すと定義される。
【００２５】
本明細書中で使用される用語「ラパマイシンの哺乳動物標的阻害剤」または「ｍＴＯＲ阻害剤」は、セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼを標的とするか、減少させるかまたはその活性／機能を阻害する化合物または生物学的薬剤を指す。
【００２６】
本明細書中で使用される用語「アロマターゼ阻害剤」はエストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物または生物学的薬剤を指す。
【００２７】
本明細書中で使用される用語「処置すること」または「処置」は、対象における少なくとも１つの症状を緩和し、低減しもしくは軽減する、または増殖性疾患、特にがんの進行の遅延をもたらす処置を含む。例えば、処置は、増殖性疾患の１つもしくは数種の症状の消失または増殖性疾患の完全な根絶であることができる。本発明の意味のうちで、用語「処置する」は、発症（すなわち、増殖性疾患の臨床症状以前の期間）を停止させ、遅らせおよび／または増殖性疾患の発生もしくは悪化のリスクを低減することも表す。用語「予防」は、本明細書中で、対象における増殖性疾患の発生または持続または悪化を、適宜、予防し、遅らせまたは処置することまたはそのすべてを意味するために使用される。
【００２８】
用語「併用治療効果」または「併せて治療的に有効な」は、組合せの治療剤が、それらに好ましい時間間隔で、治療される温血動物、特にヒトにおいて（時差的なやり方で、特に、配列特異的なやり方で）別個に投与されることができ、それでも（好ましくは、相乗的な）相互作用（併用治療効果）を示すことを意味する。これに該当するか否かは、中でも、少なくともある一定の時間間隔の間、両方またはすべての治療剤が処置されるヒトの血中に存在することを示す血中レベルを追跡することによって決定されることが可能である。
【００２９】
用語、治療剤の組合せの「有効量」または「治療的有効量」は、組合せによって処置される増殖性疾患の臨床的に観察可能な徴候および症状の、ベースラインを超えた観察可能な改善を提供するために十分な量である。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「相乗効果」は、例えば、がんまたはその症状の症状増悪を遅らせる効果であって、それだけで投与された各薬物の効果の単純な和を超えたものを生じる２つの治療剤の作用を指す。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Holford, N. H. G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)）、Ｌｏｅｗｅ相加性の式（equation of Loewe additivity）（Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114:313-326 (1926)）およびメジアン効果式（median effect equation）（Chou, T.C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)）のような好適な方法を用いて計算可能である。上記の各式は、薬物の組合せの効果の評価を助けるための対応するグラフを作成するために実験データに適用されることができる。上記式に関連した対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線および併用係数（combination index）曲線である。相乗性は、当業者に公知の方法によって組合せの相乗指数を計算することによってさらに示され得る。この３つの組合せに関しては、本明細書中で使用される用語「相乗効果」は、例えば、がんまたはその症状の症状増悪を遅らせる効果であって、それだけで投与された各薬物の効果の単純な和を超えたものまたはいずれかの２剤療法を超えたものを生じる、例えば、（ａ）α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤および（ｃ）エキセメスタンのような３つの治療剤の作用を指す。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「対象」または「患者」は、増殖性疾患を患うまたはそれに苦しむ可能性のある動物を含む。対象の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトラスジェニック非ヒト動物が挙げられる。好ましい実施態様において、対象は、ヒト、例えば、増殖性疾患を患っている、患うリスクのある、または患う可能性のあるヒトである。
【００３２】
用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内の意味を有するものとする。
【００３３】
本発明は、（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、特に増殖性疾患（特に、がん）の処置または予防のための別個、同時または逐次使用のための組合せ医薬に関する。
【００３４】
本発明のために好適なα−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩である。
【００３５】
ＷＯ２０１０／０２９０８２は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼのαアイソフォームに対して高度に選択的であることがわかった特定の２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体を記載する。（以下、「化合物Ａ」と称する）化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）は、式（Ｉ）の化学構造を有する。
【００３６】
【化１】
2017505345.tif 000002
【００３７】
化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）、その塩、α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのその用途および該化合物の合成は、ＷＯ２０１０／０２９０８２に記載され、これは、参照することにより、その全体が本明細書、例えば、実施例１５に組み込まれる。
【００３８】
化合物Ａは、遊離塩基または任意の薬学的に許容されるその塩の形態で存在してよい。そのような塩（複数可）は、単独でまたは式（Ｉ）の遊離の化合物との混合物で存在することができ、好ましくは、薬学的に許容される塩である。本分野で知られているとおり、そのような塩は、例えば、酸付加塩、好ましくは有機もしくは無機酸との酸付加塩として、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から生成され、特に、薬学的に許容される塩である。好適な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲン酸である。好適な有機酸は、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸のようなカルボン酸またはスルホン酸である。治療用途のためには、薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみが（該当する場合には、医薬品の形態で）使用される。
【００３９】
好ましくは、化合物Ａは、その遊離塩基の形態である。
【００４０】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤は、本分野で公知である。本発明における使用に特に好適なｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーの活性／機能を標的とする／阻害する、化合物、タンパク質もしくは抗体、例えば、ＲＡＤ、ラパマイシン（ＲＡＰＡＭＵＮＥの名前でも公知のシロリムス）およびエベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のようなその誘導体／アナログ、または酵素のＡＴＰ結合裂け目（ATP-binding cleft）に直接結合することによってｍＴＯＲのキナーゼ活性を阻害する化合物を含むが、それらに限定されない。エベロリムス（ＲＡＤ００１）は、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）またはＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）の名前によっても公知である。
【００４１】
好適なｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、
Ｉ．ストレプトマイセス・ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）により産生される免疫抑制ラクタムマクロライドである、ラパマイシン
ＩＩ．ラパマイシン誘導体、例えば、
ａ．例えば、すべて、参照することにより本明細書に組み込まれる、ＵＳ  ５，２５８，３８９、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９２／０５１７９、ＵＳ５，１１８，６７７、ＵＳ５，１１８，６７８、ＵＳ５，１００，８８３、ＵＳ５，１５１，４１３、ＵＳ５，１２０，８４２、ＷＯ９３／１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５およびＷＯ９５／１４０２３に記載の、４０−Ｏ−置換ラパマイシンなどの置換ラパマイシン；
ｂ．例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１およびＷＯ９６／４１８０７に開示された、１６−Ｏ−置換ラパマイシン；
ｃ．例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９６／４１８０７およびＵＳ５２５６７９０に記載された、３２−水素化ラパマイシン；
ｄ．好ましいラパマイシン誘導体は、式（ＩＩ）の化合物
【００４２】
【化２】
2017505345.tif 000003
【００４３】
｛式中、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルもしくはテトラゾリルであり、Ｘは、＝Ｏ、（Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、ＯＨ）であり、
ただし、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２はＨ以外である｝
またはＲ２が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである場合、そのプロドラッグ、例えば、生理学的に加水分解可能なそのエーテル、
である。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に開示されている。それらは、これらの参考文献に開示されたとおりにまたはそこに記載された手順に類似して調製され得る。
【００４５】
好ましい化合物は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、およびより好ましくは、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９４／０９０１０の実施例８に開示された４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンである。
【００４６】
式（ＩＩ）の特に好ましいラパマイシン誘導体化合物は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、（テムシロリムスまたはＣＣＩ７７９とも呼ばれる）４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン、（ゾタロリムスまたはＡＢＴ５７８とも呼ばれる）４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシンまたはＴＡＦＡ−９３である。
【００４７】
ｅ．ラパマイシン誘導体は、所謂ラパログ、例えば、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７に開示された、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４またはＡＰ２３８４１も含む。
【００４８】
ラパマイシンおよびその誘導体は、観察された活性、例えば、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に記載された（ＦＫ−５０６結合タンパク質またはＦＫＢＰ−１２としても公知である）マクロフィリン−１２への結合、に基づいて、例えば、急性の移植片拒絶の処置における免疫抑制剤として有用であることが分かっている。
【００４９】
ＩＩＩ．ＦＫ５０６のエチルアナログである、アスコマイシン。
【００５０】
ＩＶ．酵素のＡＴＰ結合裂け目に直接結合することによって、ｍＴＯＲのキナーゼ活性を阻害する化合物である、ＡＺＤ０８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。
【００５１】
Ｖ．ＳＡＲ５４３、デホロリムス（ＡＰ２３５７３／ＭＫ−８６６９、Ａｒｉａｄ／Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＡＰ２３８４１（Ａｒｉａｄ）、ＫＵ−００６３７９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｋｕｄｏｓ）、ＩＮＫ−１２８（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ）、ＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、ＥＸ７５１８、ＷＹＥ−１２５１３２（Ｗｙｅｔｈ）、ＸＬ７６５（Ｅｘｅｌｉｓｉｓ）、ＮＶ−１２８（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、ＷＹＥ−１２５１３２（Ｗｙｅｔｈ）、ＥＭ１０１／ＬＹ３０３５１１（Ｅｍｉｌｉｅｍ）。
【００５２】
本発明のために好ましいｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（ＲＡＤ００１）である。エベロリムスは、化学名（（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ―１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン）を有する。エベロリムスおよびアナログは、米国特許第５，６６５，７７２号、第１欄、第３９行〜第３欄、第１１行に記載されている。
【００５３】
本発明において有用な特異的アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンである。エキセメスタンは、６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンとして化学的に記述され、以下の化学構造を有する：
【００５４】
【化３】
2017505345.tif 000004
【００５５】
エキセメスタンは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８０８，６１６号に記載され、そこに開示のとおりに調製され、製剤化されることができる。さらに、エキセメスタンは、例えば、それが商標ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）などの下に市販される形態で投与されることができる。
【００５６】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性成分の構造は、標準的概説書「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。その対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５７】
本明細書中で使用される、ｍＴＯＲ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤エキセメスタンの「薬学的に許容される塩」は、別段の断りのない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性および塩基性基を含む。そのような塩は、例えば、塩基性または酸性官能基を好適な有機または無機酸または塩基と個別にそれぞれ反応させることによって調製されることができる。化合物の好適な塩は、以下の：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、それらに限定されない。塩基性窒素含有基も、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのようなアルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハライド、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハライドなどのような作用物質によって、四級化されることができる。
【００５８】
以下、（ａ）α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む３つの組合せが、本発明の組合せと呼ばれる。
【００５９】
一実施態様において、本発明の組合せは、（ａ）α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ＲＡＤ、ラパマイシン（シロリムス）およびその誘導体／アナログ（エベロリムス、テムシロリムスおよびゾタロリムスなど）、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン、デホロリムス、ＡＰ２３８４１、ＫＵ−００６３７９４、ＩＮＫ−１２８、ＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、ＥＸ７５１８、ＡＺＤ０８０５５、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２、ＸＬ７６５、ＮＶ−１２８、ＷＹＥ−１２５１３２、ＥＭ１０１／ＬＹ３０３５１１から選択されるｍＴＯＲ阻害剤または任意の薬学的に許容されるその塩、ならびに（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６０】
好ましい実施態様において、本発明の組合せは、（ａ）α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６１】
別段の定めのない限り、または本文により明示されない限り、または該当しない限り、本発明の組合せにおいて有用な治療剤に関する言及は、該化合物の遊離塩基および該化合物の薬学的に許容されるすべての塩の両方を含む。
【００６２】
本発明は、特に、増殖性疾患（特に、がん）を処置または予防するための、それを必要とする対象への別個、同時または逐次投与に有用な本発明の組合せに関する。
【００６３】
本発明は、特に、それを必要とする患者における増殖性疾患を処置または予防するために有用な本発明の組合せに関する。本発明の一実施態様において、本発明の組合せは、有効量のα−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、有効量のｍＴＯＲ阻害剤（特に、エベロリムス）、および有効量のアロマターゼ阻害剤エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬を対象に投与することを含む、増殖性疾患の処置または予防のために使用される。好ましくは、これらの治療剤は、組み合わされた時に有益な効果を提供する、治療的に有効な投与量で投与される。投与は、別個、同時または逐次であってよい。
【００６４】
本発明の組合せは、特に、それを必要とする対象における増殖性疾患の処置または予防のために有用である。本発明の組合せによる処置または予防に関する増殖性疾患の例としては、がん、移植片対宿主病、再狭窄、過誤腫症候群（例えば、結節性硬化症またはカウデン病）、脳脊髄炎、インスリン依存性真性糖尿病、ループス、皮膚筋炎、関節炎、リウマチ性疾患、強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症、肺高血圧症、免疫調節、多発性硬化症、ＶＨＬ症候群、カーニー複合、家族性大腸腺腫症、若年性ポリポーシス症候群、バート・ホッグ・デュベ症候群、肥大型心筋症、ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病およびタウ突然変異により引き起こされた認知症、３型脊髄小脳失調症、ＳＯＤ１突然変異により引き起こされた運動ニューロン疾患、神経セロイドリポフスチン症／バッテン病など）、滲出型および乾燥型黄斑変性症、筋消耗（委縮、悪液質）ならびにミオパチー（例えばダノン病）、（例えば、結核菌、Ａ群ストレプトコッカス（streptococcus）、Ｉ型ＨＳＶ、ＨＩＶ感染症を含む）細菌およびウイルス感染症、神経線維腫症およびポイツ・ジェガーズ症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
好ましくは、増殖性疾患はがんである。用語「がん」は、本明細書において、すべての固形腫瘍および血液学的悪性疾患を含む広いスペクトラムの良性および悪性腫瘍を意味するために使用される。そのような腫瘍の例としては、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌）、肝臓、甲状腺、膀胱、乳房、胃（stomach）、胃（gastric）、胃腸、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、子宮、膣、副腎、神経内分泌（例えば、膵神経内分泌腫瘍）、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、結腸直腸腺腫、頸部および頭部、子宮内膜、黒色腫、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、表皮特性を有する新生物、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫）、乳癌、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病および骨髄球性白血病）ならびにそれらの組合せの良性および悪性腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６６】
本発明の組合せは、固形腫瘍の成長を阻害するが、液性腫瘍の成長も阻害する。本発明のさらなる実施態様において、がんは、固形腫瘍である。用語「固形腫瘍」は、特に、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、胃腸がん、子宮頸がん、肺がん（例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、神経内分泌腫瘍（例えば、膵神経内分泌腫瘍）、黒色腫、頭部および頸部がん、膀胱がんおよび前立腺がんを意味する。さらに、腫瘍タイプおよび使用される特別な組合せによっては腫瘍体積の減少が得られ得る。本明細書に開示される本発明の組合せは、腫瘍の転移拡散および微小転移の成長または発生を予防するためにも適している。好ましい実施態様において、本明細書に開示される本発明の組合せは、がんの処置のために使用される。
【００６７】
本明細書に開示される本発明の組合せは、予後不良患者、特に、単独の治療剤としてのｍＴＯＲ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤を使用する処置に対して抵抗性であるがん（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤による処置に最初は反応し、次いで再発した患者のがん）を有する予後不良患者、または治療剤としてのｍＴＯＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤を使用する処置に対して抵抗性であるがん（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤による処置に最初は反応し、次いで再発した患者のがん）を有する予後不良患者の処置のために好適である。このがんは、１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤、例えば、上で列挙されたものおよび参照により本明細書に組み込まれるもののうちの１つ、例えば、エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩、による先の処置の間に抵抗性を獲得した可能性がある。このがんは、１つ以上のアロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、レトロゾールまたはアナストロゾールによる先の処置の間に抵抗性を獲得した可能性がある。したがって、一実施態様において、がんは、単独の治療剤としてｍＴＯＲ阻害剤を使用する処置に対して抵抗性である。
【００６８】
好ましい一実施態様において、がんは、乳がん、膵神経内分泌腫瘍または腎細胞癌である。さらに好ましい実施態様において、がんは、乳がんである。さらに好ましい実施態様において、がんは、ホルモン受容体陽性乳がんまたはエストロゲン受容体陽性乳がんである。
【００６９】
さらに、本発明の組合せは、ｍＴＯＲキナーゼの異常調節に関連したもしくはそれに対する分子リンクを有するおよび／またはＰＩ３Ｋαの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞突然変異もしくはＰＴＥＮの生殖細胞突然変異もしくは体細胞突然変異もしくはｐ８５−ｐ１１０複合体の上方制御に働くｐ８５αの突然変異および転座を有する、増殖性疾患（特に、がん）の処置または予防のために有用である。
【００７０】
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患、好ましくはがんの処置または予防における使用のための本発明の組合せに関する。
【００７１】
さらなる実施態様において、本発明は、乳がんの処置または予防における使用のための本発明の組合せに関する。
【００７２】
好ましい実施態様において、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの処置または予防における使用のための、（ａ）α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬に関する。
【００７３】
さらなる実施態様において、本発明は、それを必要とする対象における腫瘍の転移拡散または微小転移の成長もしくは発生の予防における使用のための本発明の組合せに関する。
【００７４】
一実施態様において、本発明は、それを必要とする対象における増殖性疾患（好ましくは、がん）を処置または予防する方法であって、前記対象に治療的有効量の本発明の組合せを投与することを含む、方法に関する。各実施態様において、本発明の組合せは、前記増殖性疾患を患う患者における前記増殖性疾患の処置のための併せて治療的に有効な量で投与されることが好ましい。
【００７５】
さらなる実施態様において、本発明は、それを必要とする対象における乳がんを処置または予防する方法であって、前記対象に併せて治療的に有効な量の本発明の組合せを投与することを含む、方法に関する。
【００７６】
好ましい実施態様において、本発明は、それを必要とする対象におけるホルモン受容体陽性乳がんを処置または予防する方法であって、前記対象に併せて治療的に有効な量の（ａ）α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。
【００７７】
さらなる実施態様において、本発明は、それを必要とする対象における腫瘍の転移拡散または微小転移の成長もしくは発生を予防する方法であって、前記対象に併せて治療的に有効な量の本発明の組合せを同時に、別個にまたは逐次に投与することを含む、方法に関する。
【００７８】
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患（好ましくは、がん）を処置または予防する医薬組成物または薬剤を調製するための本発明の組合せの使用に関する。
【００７９】
さらなる実施態様において、本発明は、乳がんの処置または予防のための医薬組成物または薬剤を調製するための本発明の組合せの使用に関する。
【００８０】
好ましい実施態様において、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの処置または予防のための医薬組成物または薬剤の調製のための、（ａ）α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬の使用に関する。
【００８１】
さらなる実施態様において、本発明は、腫瘍の転移拡散または微小転移の成長もしくは発生を予防するための医薬組成物または薬剤の調製のための本発明の組合せの使用に関する。
【００８２】
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患（好ましくは、がん）の処置または予防のための本発明の組合せの使用に関する。
【００８３】
さらなる実施態様において、本発明は、乳がんの処置または予防のための本発明の組合せの使用に関する。
【００８４】
好ましい実施態様において、本発明は、ホルモン受容体陽性乳がんの処置または予防のための、（ａ）α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬の使用に関する。
【００８５】
さらなる実施態様において、本発明は、腫瘍の転移拡散または微小転移の成長もしくは発生を予防するための、本発明の組合せの使用に関する。
【００８６】
いずれのがんの性質も多因子性である。ある一定の状況では、異なる作用メカニズムを有する薬物が組み合わされてよい。しかしながら、異なる作用様式を有する治療剤の任意の組合せを考慮するのみでは、有利な効果を有する組合せを必ずしももたらさない。
【００８７】
本発明の組合せの投与は、有益な効果、例えば、相乗的な治療効果、例えば、抗増殖活性に関して、例えば、症状を緩和し、その進行を遅らせまたは阻害するだけでなく、さらなる驚くべき有益な効果、例えば、本発明の組合せにおいて使用される治療剤の１つのみを投与する単独療法に比較した、より少ない副作用、より多くの持続的な反応、生活の質の改善または罹患率の減少も、もたらし得る。
【００８８】
さらなる利益は、本発明の組合せの治療剤のより低い用量が使用可能であり、例えば、必要な投薬量がより少ないことが多いだけでなく、より低い頻度で投与されるかまたは治療剤のうちの１つ単独で観察される副作用の発生率を減少させるためにも使用できることである。これは、処置される患者の希望および要求に従う。
【００８９】
確立された試験モデルによって、本発明の組合せが本明細書において先に記載された有益な効果をもたらすことが示され得る。当業者は、そのような有益な効果を証明するために関連する試験モデルを選択することが十分に可能である。本発明の組合せの薬理学的活性は、例えば、臨床研究または本明細書において以下に実質的に記載されるインビボもしくはインビトロの試験手順において実証され得る。
【００９０】
好適な臨床研究は、特に、例えば、増殖性疾患（特に、がん）を有する患者におけるオープンラベルの用量漸増または安全性および有効性研究である。そのような研究は、特に、本発明の組合せの治療剤の相乗性または改善された抗増殖効果を証明する。１つ以上の増殖性疾患に対する有益な効果は、そのようなものとして当業者に公知のこれらの研究の結果を通じて直接決定され得る。そのような研究は、特に、いずれかの治療剤を使用する単独療法または２つの治療剤を使用する２剤療法と、本発明の組合せの効果を比較するのに好適であり得る。一実施態様において、α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩の用量を、最大耐用量に到達するまで増大させ、ｍＴＯＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤エキセメスタンが、固定用量で投与される。あるいは、α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩およびｍＴＯＲ阻害剤を、最大耐用量に到達するまで増大させ、アロマターゼ阻害剤エキセメスタンが、固定用量で投与される。あるいは、α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または薬学的に許容されるその塩が固定用量で投与されてもよく、ｍＴＯＲ阻害剤および／またはアロマターゼ阻害剤エキセメスタンの用量を増大させてもよい。そのような研究は、特に、単独療法または２剤療法の効果を本発明の３つの組合せ医薬による療法と比較するのに好適である。各患者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を毎日または断続的に投与されてよい。処置の有効性は、そのような研究において、例えば、８、１６、２４または３２週間後に、８週間毎の腫瘍サイズもしくは進行の評価および／または症状スコアの評価によって決定され得る。
【００９１】
１つ以上の構成要素の相乗的相互作用の決定は、該効果のための最適範囲および該効果のための各構成要素の絶対的用量範囲が、異なるｗ／ｗ比の範囲にわたる構成要素および用量の処置を必要とする患者に投与されることによって確実に測定され得る。ヒトについては、患者に対して臨床研究を実施することの複雑性とコストは、相乗性の一次モデルとしてのこの形態の試験の使用を非現実的なものとし得る。しかしながら、１つの種における相乗性の観察によって、他の種における該効果を予測することができ、本明細書に記載のとおり、相乗効果を測定するために動物モデルが存在し、そのような研究の結果は、薬物動態／薬力学的方法の適用によって他の種において必要とされる有効な用量比範囲および絶対用量および血漿濃度を予測するためにも使用可能である。腫瘍モデルとヒトにおいてみられる効果の間の確立された相関関係は、動物における相乗性が、例えば、異種移植片モデルによってまたは適切な細胞系において実証され得ることを示唆する。
【００９２】
一般に、α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）は、成人において１日あたり約３０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの範囲内の用量で経口投与される。好ましくは、化合物Ａは、成人において１日あたり約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの用量で経口投与される。日用量は、１日４回または１日２回のスケジュールで投与可能である。
【００９３】
ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスは、０．５〜１０００ｍｇの１日用量範囲内；好ましくは０．５ｍｇ〜１５ｍｇの範囲内；最も好ましくは０．５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内で、ヒトに経口投与され得る。
【００９４】
アロマターゼ阻害剤エキセメスタンは、５〜２００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２５ｍｇ／日で変化する用量範囲内でヒトに経口投与することができ、または５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは１００〜２５０ｍｇ／日で非経口投与され得る。治療剤が別個の医薬組成物中で投与されるとする場合、それは、ＧＢ２，１７７，７００に開示された形態で投与可能である。
【００９５】
各治療剤が、例えば、１つの別個の投薬単位でまたは複数の投薬単位に分割されて、都合よく投与され得ると解される。さらに、各治療剤が毎日１回の用量でまたは１日４回以下の用量で都合よく投与され得ると解される。
【００９６】
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患（特に、がん）に対して併せて治療的に有効な量の本発明の組合せと、任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物または組合せ製剤に関する。この医薬組成物中、治療剤（すなわち、α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤および／またはアロマターゼ阻害剤エキセメスタン）は、任意の好適な経路により、単一の製剤または単位投与形態で投与されるか、同時であるが別個に投与されるか、または逐次的に投与することができる。好ましくは、α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤エキセメスタンは、同時であるが別個に投与される。
【００９７】
本発明の組合せの治療剤の治療的有効量は、同時にまたは任意の順番で逐次的に投与されてよく、構成要素は、別個にまたは固定された組合せとして投与されてよい。例えば、本発明によるがんの処置または予防方法は、別個に、同時にまたは任意の順番で逐次に、併せて治療的に有効な量（好ましくは、相乗的有効量）の（ｉ）遊離または薬学的に許容される塩の形態の第１の治療剤の投与、および（ｉｉ）遊離または薬学的に許容される塩の形態の第２の治療剤の投与、および（ｉｉｉ）遊離または薬学的に許容される塩の形態の第３の治療剤の投与を含んでよい。本発明の組合せの個々の治療剤は、治療経過の間の異なる時に別個に、または分割されたもしくは単一の組合せ形態で同時に投与され得る。したがって、本発明は、同時または交互の処置のすべてのそのようなレジメンを包含するものと理解され、用語「投与すること」は、それに応じて解釈されるべきである。好ましくは、α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤エキセメスタンは、別個に投与される。
【００９８】
本発明の組合せにおいて使用される各治療剤の有効用量は、使用される具体的な化合物または医薬組成物、投与の様式、処置されている状態および処置されている状態の重症度によって変化し得る。したがって、本発明の組合せの投薬レジメンは、投与経路および患者の腎臓および肝臓の機能を含む多様な要素にしたがって選択される。通常の能力を有する臨床医または内科医は、状態を緩和し、対向しまたはその進行を阻止するために必要な単一の治療剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００９９】
本発明の組合せにおいて使用される各治療剤の有効用量は、組合せ中の治療剤（複数可）の１つが他の治療剤（複数可）よりも頻繁な投与を必要とし得る。したがって、適切な投薬を可能にするために、パッケージされた医薬品は、治療剤の組合せを含有する１つ以上の投与形態、および組合せのうちの１つの治療剤を含有するが該組合せのうちの他の治療剤（複数可）は含有しない１つ以上の投与形態を含有し得る。
【０１００】
本発明の組合せにおいて使用される治療剤のいずれかが、単一の薬物として市販される形態で適用される場合、それらの用量および投与の様式は、本明細書中で別段の断りのない限り、各市販薬の添付文書に提供される情報に従うことができる。
【０１０１】
毒性を伴わずに効果をもたらす、本発明の組合せにおいて使用される治療剤（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の最適の割合、個々のおよび併合した用量および濃度は、標的部位への該治療剤のアベイラビリティの動力学に基づき、当業者に公知の方法を用いて決定される。
【０１０２】
がんの処置または予防のための各治療剤の最適用量は、公知の方法を用いて各個人のために経験的に決定されることができ、疾患の進行の程度；個人の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食生活；投与の時間および経路；ならびに該個人が受けている他の薬物治療を含むが、それらに限定されない多様な要素に依存する。最適用量は、本分野で周知の日常的な試験および手順を用いて確立され得る。
【０１０３】
担体材料と組み合わせて単位投与形態を作る、本発明の組合せの各治療剤の量は、治療される個人および具体的な投与の様式によって変化する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の薬剤の組合せを含む単位投与形態は、各治療剤が単独で投与される場合に典型的に投与される量の組合せの各治療剤を含有する。
【０１０４】
投薬の頻度は、使用される化合物および処置または予防されるべき具体的な状態によって変化し得る。一般に、患者は、処置または予防されている状態に好適であって、当業者が精通したアッセイを用いて、治療効果に関してモニターされ得る。
【０１０５】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知であり、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）への経口または直腸内のような経腸および腸管外投与に適したやり方で調製され得る。あるいは、薬剤が別個に投与される場合、一方は経腸用製剤であり、他方は腸管外投与され得る。
【０１０６】
好ましくは、α−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容される任意の塩を含む医薬組成物は、経腸投与に好適である。
【０１０７】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸または腸管外投与のための併用療法のための医薬品は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐剤、サシェ、およびさらにアンプルのような単位投与形態である。別段の断りのない限り、これらは、それ自体公知の方法、例えば、慣用の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥プロセスによって調製される。各投与形態の個々の用量中に含有される治療剤のうちの１つの単位含有量は、それだけで有効量に相当する必要はなく、それは、必要な有効量は、複数の投薬単位の投与によって到達可能だからであると認識されたい。
【０１０８】
経口投与形態用の組成物の調製において、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤；または、固体経口製剤は液体製剤よりも好ましいため、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤のような担体などの通常の薬学的に許容される担体のいずれかが使用されてよい。投与の容易性のために、錠剤およびカプセル剤は、最も有益な経口投与単位形態を代表し、この場合には、当然に固体医薬担体が使用される。
【０１０９】
当業者は、投与形態の具体的な所望の性質に関して、過度の負担なしにルーチンの実験によって上記担体のうちの１つ以上を選択し得る。使用される各担体の量は、本分野において慣用の範囲内で変化してよい。そのすべてが参照することにより本明細書に組み込まれる以下の参考文献は、経口投与形態を製剤化するために使用される技術および賦形剤を開示する。Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceutical Association (2003)；およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20thedition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照されたい。
【０１１０】
薬学的に許容される崩壊剤の例としては、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸塩；ゴム：架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  （Ｗａｙｎｅ  ＮＪ）製のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆ポリサッカライド；およびグアーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。一実施態様において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【０１１１】
薬学的に許容される結合剤の例としては、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のＭＥＴＨＯＣＥＬ；シュークロース；デキストロース、コーンシロップ；ポリサッカライド；ならびにゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の約０重量％〜約５０重量％、例えば、２〜２０重量％の量で存在し得る。
【０１１２】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例としては、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。一実施態様において、滑沢剤は、組成物の約０．１重量％〜約１．５重量％の量で存在し得る。流動促進剤は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【０１１３】
薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される希釈剤の例としては、粉砂糖、圧縮糖（compressible sugar）、デキストレーツ、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、シュークロースおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。充填剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％〜約８０重量％の量で存在し得る。
【０１１４】
さらなる実施態様において、本発明は、増殖性疾患（好ましくは、がん）の処置または予防における使用のための、（ａ）１つ以上の投薬単位のα−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩および（ｂ）１つ以上の投薬単位のｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）１つ以上の投薬単位のエキセメスタンまたはその任意の薬学的に許容される塩を含む組合せ製剤に関する。
【０１１５】
一実施態様において、本発明は、活性成分としての本発明の組合せおよび、それを必要とする患者への前記組合せの同時、別個または逐次投与のための指示書を含む、増殖性疾患（好ましくは、がん）の処置または予防における使用のためのコマーシャルパッケージを提供する。
【０１１６】
さらなる実施態様において、本発明は、活性成分としてのα−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、ならびに前記活性成分と共にｍＴＯＲ阻害剤（具体的にはエベロリムス）およびアロマターゼ阻害剤エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に同時、別個または逐次投与するための指示書を含む、増殖性疾患（好ましくは、がん）の処置または予防における使用のためのコマーシャルパッケージを提供する。
【０１１７】
好ましい実施態様において、本発明は、活性成分としてのα−アイソフォーム特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、ならびに前記活性成分と共にｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩およびエキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に同時、別個または逐次投与するための指示書を含む、ホルモン受容体陽性乳がんの処置または予防における使用のためのコマーシャルパッケージを提供する。
【０１１８】
以下の実施例は、上記本発明を例示するが；それらは、本発明の範囲をいかなる方法でも制限することを意図しない。本発明の組合せ医薬の有益な効果は、以下に記載の臨床治験またはそのようなものとして当業者に公知の他の試験モデルによっても決定されることができる。
【実施例】
【０１１９】
実施例１
（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤化合物Ａを（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスおよび（ｃ）アロマターゼ阻害剤エキセメスタンと組み合わせて使用する、進行したホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２−陰性乳がんを有する閉経後女性患者の処置のための臨床治験。
【０１２０】
（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤化合物Ａを（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスおよび（ｃ）アロマターゼ阻害剤エキセスタンと組み合わせて含む組合せのオープンラベル多施設共同第Ｉｂ相用量設定研究ならびに安全性および有効性臨床治験を、進行したホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２−陰性乳がんを有する閉経後女性患者において実施する。
【０１２１】
この研究において、処置用量漸増相は、２つのステップ：（ａ）第１に、化合物Ａおよびエベロリムスの２つの組合せの最大耐用量（ＭＴＤ）を、転移性および／または再発固形腫瘍を有する患者において決定し（「用量漸増相Ｉ」）、および（ｂ）第２に、化合物Ａおよびエベロリムスの２つの組合せに関してＭＴＤを決定した後、化合物Ａ、エベロリムスおよびエキセメスタンの３つの組合せに関してＭＴＤを決定する（「用量漸増相ＩＩ」）、において実施する。用量漸増相ＩＩの完了後、ｍＴＯＲ阻害剤未処置のホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２−陰性乳がんを有する閉経後の女性において（拡大群Ａ）（expansion arm A）およびｍＴＯＲ阻害剤で前処置されたホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２−陰性乳がんを有する閉経後の女性において（拡大群Ｂ）、化合物Ａ、エベロリムスおよびエキセメスタンの３つの組合せの安全性および有効性を評価するために、２つの用量拡大群（dose expansion arm）を実施する。
【０１２２】
化合物Ａおよびエベロリムスの２つの組合せに関して、およそ１５〜２５人の患者を用量漸増相Ｉに登録する。用量漸増相Ｉにおいて、患者は、標準的治療法のない転移性および／または再発固形腫瘍を有し、パフォーマンスステイタスの適切な成人（女性および男性の両方）から成る。
【０１２３】
化合物Ａおよびエベロリムスの２つの組合せに関するＭＴＤを決定した後、用量漸増相ＩＩを、進行したホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２−陰性乳がんを有する閉経後の女性のみにおいて開始する。およそ５〜１５人の患者を登録する。３つの組合せに関してＭＴＤを決定したら、ｍＴＯＲ阻害剤未処置の進行したホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２−陰性乳がんを有するおよそ４０人の閉経後の女性を、拡大群Ａにおいて評価し、先にｍＴＯＲ阻害剤で処置した、進行したホルモン受容体陽性／ＨＥＲ２−陰性乳がんを有するおよそ１０人の閉経後の女性を、拡大群Ｂにおいて評価する。
【０１２４】
研究処置の開始前１〜７日に行う血液学、完全化学、血液凝固、空腹時血糖ならびに空腹時Ｃペプチドおよびインスリン評価と研究処置の開始前３日以内に行う血清妊娠検査を除き、処置開始前１〜２８日以内に生じるスクリーニング期間の間に患者の適格性を決定する。適格患者は、任意のスクリーニング手順の前にサインした研究の同意説明文書を提出しなければならず、臨床研究プロトコールの要件に適合することができる１８歳以上の成人でなければならない。以下の一般的なスクリーニングの組入れ基準を、用量漸増相Ｉ、用量漸増相ＩＩ、拡大群Ａおよび拡大群Ｂのために使用する：
【０１２５】
１．患者は、ＰＩ３Ｋシグナリングの分析のために利用可能な腫瘍組織を有する。
２．患者は、研究者がスクリーニング時に安定していると考える２以下のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  パフォーマンスステイタス（ＥＣＯＧ  ＰＳ）を有する。
３．患者は、以下の臨床検査値により定義される、適切な骨髄および臓器機能を有する。
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ
・血小板≧１００×１０９／Ｌ
・ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ
・ＩＮＲ≦２
・血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ
・総血清ビリルビン≦２．０ｍｇ／ｄＬ
・アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓転移がある場合には、≦５×ＵＬＮ）
・空腹時血糖（ＦＰＧ）≦１４０ｍｇ／ｄＬまたは≦７．８ミリモル／Ｌ
・コレステロール（空腹時）≦３００ｍｇ／ｄＬまたは≦７．７５ミリモル／Ｌ、かつ空腹時トリグリセリド≦２．５×ＵＬＮ。注記：これらの閾値の一方または両方を超える場合、適切な脂質低下薬物治療の開始後にのみ、患者を組み入れることができる。
４．患者は、経口薬を飲み込み、保持できる。
５．患者は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１により測定可能なまたは測定不可能な疾患を有する。用量漸増相Ｉのための１つの追加の組入れ基準は、以下のもののみを含む：
６．患者は、病理学的／細胞学的に確認された転移性および／または再発固形腫瘍を有し、該患者に対する標準的な治療法は存在しない。
【０１２６】
拡大群Ａおよび拡大群Ｂのための追加の組入れ基準：
６．患者は、病理学的および／または細胞学的に確認された乳がんの診断を有する。
７．患者は、手術不可能に局所的に進行したまたは転移性の乳がんの放射線学的エビデンスを有する。
８．患者は、（一番最近に分析したバイオプシーに基づいて）認可された試験によるネガティブインサイチュハイブリダイゼーションまたは施設の臨床検査（local laboratory test）により０、１＋または２＋であると定義された（ＩＨＣ２＋である場合、ネガティブインサイチュハイブリダイゼーションが必要である）、ＨＥＲ２−陰性乳がんを有する。
９．患者は、一番最近に分析したバイオプシーに基づいて施設の臨床検査による既知のホルモン受容体−陽性状態（エストロゲンまたはプロゲステロンのいずれか）を有する。
１０．患者は、閉経後の女性である。閉経後の状態は：
・先の（子宮摘出を伴うかまたは伴わない）両側卵巣摘出
・年齢≧６０
・年齢＜６０かつ（化学療法、タモキシフェン、トレミフェンまたは卵巣機能抑制の不存在下で）１２カ月以上の無月経かつ閉経後の範囲内のＦＳＨおよびエストラジオール（施設の臨床検査室範囲によるか、または利用可能でない場合には、血清ＦＳＨ＞４０ｍｌＵ／ｍＬかつエストラジオール＜２０ｐｇ／ｍＬ）。
のいずれかにより定義する。
治療により誘発された無月経を有する女性には、卵巣摘出またはＦＳＨおよび／またはエストラジオールの経時的測定が、閉経後の状態を確実にするために必要である。注記：卵巣放射線照射または黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト（酢酸ゴセレリンまたは酢酸ロイプロリド）による処置は、卵巣機能抑制の誘導のために許可されない。
１１．その疾患が先のレトロゾールまたはアナストロゾールに対して難治性である患者は、アジュバント処置の終了後１２カ月の間またはそれ以内の再発または進行した疾患の処置の終了後１カ月の間またはそれ以内の増悪と定義される。
１２．患者は、局所的に進行したまたは転移性の疾患のための２種以下の先の化学療法レジメンを受けていなくてはならない。注記：アジュバント／ネオアジュバント療法は、患者が該治療の完了後６か月以内に増悪／再発した場合、転移性／再発した疾患のための先の一連の治療とみなす。
【０１２７】
拡大群Ａのための１つの追加の組入れ基準は：
１３．患者は、先のｍＴＯＲ阻害剤処置を受けており、増悪している。耐えられない毒性によって先のｍＴＯＲ阻害剤による処置を中止した患者は、適格でない。
を含む。
【０１２８】
患者は適格なすべてのスクリーニング組入れ基準を満たさなければならない。
以下の一般的スクリーニング排除基準を、用量漸増相Ｉ、用量漸増相ＩＩ、拡大群Ａおよび拡大群Ｂのために使用する：
１．患者は、ＰＩ３Ｋおよび／またはＡＫＴおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス、テムシロリムス、デホロリムス）による先の処置を受けた。注記：先のｍＴＯＲ阻害剤処置は、ｍＴＯＲ阻害剤−前処置患者のコホート（拡大群Ａ）においてのみ許される。
２．エベロリムスまたは他のラパマイシンアナログ（例えば、シロリムス、テムシロリムス）に対する既知の不耐性または過敏性。
３．原発性中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍またはＣＮＳ腫瘍合併症を有する患者。しかしながら、ＣＮＳへ転移性である固形腫瘍を有する患者は、該患者が：
ａ．（放射線照射および／または手術を含む）先の治療完了から研究処置を開始するまでが４週間
ｂ．スクリーニングの時に、ＣＮＳ腫瘍に関して臨床的に安定している
ｃ．ステロイド療法を受けていない
である場合には、この研究に参加し得る。
４．真性糖尿病または実証されたステロイド誘発性の真性糖尿病を有する患者。
５．治癒した皮膚の基底細胞癌または子宮頸部のインサイチュで切除された癌を除く、研究処置の開始前２年以内の別の悪性腫瘍の病歴を有する患者。
６．任意の先の抗新生物療法に関連する副作用からグレード１またはそれ以上（脱毛症を除く）に回復していない患者。
７．研究エントリー前の４週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣについては６週間）以内に全身治療を受けた患者。
８．（研究薬開始前２週間以内の）姑息的放射線治療を除き、研究薬の開始前４週間以内に放射線治療を受けており、そのような治療の副作用からベースラインまたはグレード１以下まで回復していない、および／または骨髄の３０％以上が照射された患者。
９．研究処置の開始前４週間以内に大きな手術を受けたかまたはそのような手順の副作用から回復していない患者。
【０１２９】
１０．
ａ．処置を必要とするうっ血性心不全（ＣＨＦ）（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （ＮＹＨＡ）グレード≧２）、マルチゲート（ＭＵＧＡ）スキャン（multi-gated acquisition (MUGA) scan）または心エコー図（ＥＣＨＯ）により決定した左心室駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％、
ｂ．臨床的に有意な心不整脈、心房細動および／または伝導異常、例えば、先天性ＱＴ延長症候群、高度／完全な房室ブロック、
ｃ．（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、冠動脈血管形成術またはステント挿入を含む）急性冠動脈症候群、スクリーニング前３カ月未満、
ｄ．Ｆｒｅｄｅｒｉｃｉａにより調整したＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞スクリーニングＥＣＧにおいて４８０ｍｓｅｃ
のような臨床的に有意な心疾患または心機能障害を有する患者。
１１．
ａ．活性なまたは制御されない重い感染症、
ｂ．肝硬変、非代償性肝疾患および慢性肝炎（すなわち、数量化できるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）−ＤＮＡおよび／またはＢ型肝炎ウイルスの陽性表面抗原（ＨｂｓＡｇ）、数量化できるＨＣＶ−ＲＮＡ）、
ｃ．既知の重度の肺機能障害（スピロメトリーおよびＤＬＣＯ（一酸化炭素に関する肺の拡散能力）が正常の５０％以下かつ室内空気で安静時Ｏ２飽和度８８％以下）、
ｄ．活性、出血の素因、
ｅ．安静時（５分空けた連続的な３回の読み取りの平均）の血圧＞１４０／１００ｍｍＨｇにより定義される、制御されない動脈高血圧、
ｆ．コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性的処置
のような、任意の重症および／または制御されない医学的状態を有する患者。
１２．現在、ＱＴ間隔の延長または多形性心室頻拍（ＴｄＰ）を誘発する既知のリスクを伴う薬物治療を受けており、該治療が研究薬による処置の開始前に中止または異なる薬物治療に切り替えることができない、患者。
１３．登録前の３０日以内に先の調査研究に参加していた患者。
１４．現在、イソ酵素ＣＹＰ３４ＡまたはＣＹＰ２Ｃ８の中程度または強力な阻害剤または誘導剤であることが公知の薬物による処置を受けている患者。該患者は、少なくとも１週間、両酵素の中程度および強力な誘導剤を中止していなければならず、処置の開始前に強力なおよび中程度の阻害剤を中止していなくてはならない。処置の開始前の異なる薬物治療への切り替えは許される。
１５．胃腸（ＧＩ）機能障害または経口の化合物Ａ、エベロリムス、エキセメスタンの吸収を顕著に変更し得るＧＩ疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御されない吐き気、おう吐、下痢、吸収不良症候群または小腸切除）を有する患者。
１６．既知の血清学的に陽性のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有する患者。
１７．研究薬開始の１週間以内および研究中に弱毒生ワクチンを受けた患者。患者は、また、弱毒生ワクチン（例えば、鼻腔内インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、経口ポリオ、ＢＣＧ、黄熱病、バリセラおよびＴＹ２１ａチフスワクチン）を受けた他者との密接な接触も避けなくてはならない。
１８．妊娠中または養育（授乳）中の女性であって、ここで、妊娠とは、ｈＣＧ臨床検査陽性（５ｍｌＵ／ｍＬ超）によって確認される、授精の後で妊娠の終了までの女性の状態として定義される。
【０１３０】
１９．研究中および研究処置の最終投薬後の以下に定義する期間を通して、効果の高い避妊法を適用しない患者：
・性的に活発な男性は、薬物を服用中および研究処置の最終投薬後８週間は、性交中にコンドームを使用すべきであり、この期間中は子供の父親となるべきではない。コンドームは、精液を介した薬物の送達を予防するために、精管切除した男性によっても使用することが要求される。
・投薬中および研究処置の最終投薬後８週間、効果の高い避妊方法を使用しない限り、（生理学的に妊娠する可能性のあるすべての女性と定義される）子供を産む可能性のある女性。効果の高い避妊方法は以下を含む：
・完全な禁欲（対象の好ましい通常のライフスタイルに一致する場合）。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、徴候体温法、排卵後法）および膣外射精は、許容される避妊方法でない。
・研究処置を受ける少なくとも６週間前の女性の不妊手術（子宮摘出を伴うまたは伴わない両側卵巣摘出手術を受けた）または卵管結紮。卵巣摘出単独の場合には、女性の生殖状態が、フォローアップホルモンレベル評価により確認された場合のみ。
・男性パートナーの不妊手術（スクリーニングの少なくとも６か月前）。研究中の女性対象に関しては、精管切除した男性パートナーが、該対象の単独のパートナーでなければならない。
・以下の方法：
１．子宮内避妊具（ＩＵＤ）または子宮内システム（ＩＵＳ）の設置
２．避妊の障壁方法：殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤を伴うコンドームまたは密封キャップ（ペッサリーまたは子宮頸部／円蓋キャップ）
の組合せ。
【０１３１】
閉経後の女性は、この研究に参加することが許される。女性は、彼女らが：
・年齢≧６０、
・または、６０歳未満で、閉経後範囲のＦＳＨおよびエストラジオール（血清ＦＳＨ＞４０ｍＩＵ／ｍＬおよびエストラジオール＜２０ｐｇ／ｍＬまたは関与する施設の閉経後範囲定義による）を伴う、１２カ月の自然な（自発的な、化学療法、タモキシフェン、トレミフェンまたは卵巣機能抑制の不存在下の）無月経を有する。
・または、（子宮摘出を伴うかまたは伴わない）両側卵巣摘出手術を受けた
である場合、閉経後で子どもを産む能力がないとみなされる。
治療誘発性の無月経の女性のためには、卵巣摘出または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および／またはエストラジオールの経時的測定が、閉経後状態を確実にするために必要である。注記：卵巣放射線照射または黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（酢酸ゴセレリンまたは酢酸ロイプロリド）での処置は、卵巣機能抑制のために許可されない。
【０１３２】
拡大群Ｂに関する１つの追加の排除基準は：
２０．耐えられない毒性のために先のｍＴＯＲ阻害剤療法を中止した患者
を含む。
患者は、研究に適格であるためには、スクリーニング排除基準のいずれにも該当してはならない。
研究の用量漸増部分に参加している患者は、研究の用量拡大部分には登録を許可されない。
【０１３３】
スクリーニングの間、患者病歴、ＩＲＴ登録、（ＥＣＯＧパフォーマンスステイタス、身長、体重、身体検査およびバイタルサインを含む）身体検査、（血液学、（フルパネルの）化学、空腹時脂質パネル、凝固、空腹時血糖、空腹時Ｃ−ペプチド、インスリン、ＨＢＡ１ｃ、リパーゼ、尿分析、ＨＢＶ／ＨＣＶスクリーニング、妊娠を含む）臨床検査評価、（腫瘍評価、１２誘導心電図、視野評価、心臓画像、肺機能試験を含む）画像法および（有害事象、手術／内科的手順、先の／同時の薬物治療を含む）安全性に関して患者を評価する。腫瘍病変のすべての候補サイトを、最初に、放射線技術により、または適宜、皮膚の色の写真撮影（例えば、皮膚病変）によって評価する。スクリーニングにおける放射線技術は：胸部、腹部および骨盤に関するＣＴ／ＭＲＩ、（臨床的に必要であれば）全身の骨スキャン、骨のＸ線、（骨のスキャンによって骨格の異常が認められた場合）ＣＴまたはＭＲＩ、（臨床的に必要であれば）脳ＣＴ／ＭＲＩ、および臨床的に必要であれば）任意の他の画像法を含む。同じ画像法を、研究を通して特定の病変を評価するために使用する。
【０１３４】
患者は、自発的に研究処置から撤退するかまたは研究者の判断で除かれてもよい。患者を、死亡または妊娠の理由により研究処置から撤退させなくてはならない。以下の：有害事象、フォローアップ不能、医師の判断、進行性の疾患、プロトコールの逸脱、研究終了、技術的問題、対象／保護者の判断、中止をもたらす研究処置に対する調整、禁止薬物の使用、または次に計画した投薬の予定の日から２８日を超える研究処置の中断のいずれかが発生した場合には、患者は、研究から撤退してよい。
【０１３５】
用量漸増相Ｉにおいては、エベロリムスを、２．５ｍｇの開始用量で１日目に１日１回経口投与する。化合物Ａを、８日目に開始して、３００ｍｇの開始用量を１日１回、２８日サイクルで経口投与する。完全な処置サイクルを、その間に化合物Ａおよびエベロリムスを１日１回与える、２８日と定義する。
【０１３６】
用量漸増のために、各コホートは、特定の用量レベルで処置する３〜６人の評価可能な患者から成る。最初に、すべての患者を２つの組合せにより開始用量レベルで処置する。以下の表（表１−１）は、開始用量およびこの研究において評価され得る用量レベルを記載する：
【０１３７】
【表１】
2017505345.tif 000005
【０１３８】
用量レベル１が先の誘導段階で実行可能と確認されるとすれば、新たに登録した３〜６人の患者のコホートにおいて用量を漸増する。用量レベル２を研究した後、用量レベル３ａおよび３ｂにおいて並行して漸増が起こる。ＭＴＤ／ＲＤＥを決定するまで用量を漸増させる。
【０１３９】
ＭＴＤは、最初の３５日間の処置において処置した患者の３５％超において医学的に許容できない用量規制毒性（ＤＬＴ）を引き起こさない、最高の組合せ薬物の用量と定義する。用量漸増／漸減は、過剰用量対照を伴うＢａｙｅｓｉａｎ  Ｌｏｇｉｓｔｉｃ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌ（ＢＬＲＭ）を用いて導かれる。Ｂａｙｅｓｉａｎ分析からの推奨および他の研究情報（例えば、総合的な毒性、ＰＫ、有効性）を、用量漸増または漸減の前に評価する。典型的に、ＭＴＤは、標的毒性の最大確率を有する被験用量である（１６％〜３５％の間のＤＬＴ割合）。ＥＷＯＣ原理の使用が、見込まれる次の用量がＭＴＤを超えるリスクを制限する。
【０１４０】
ＤＬＴは、処置の最初の３５日以内に起こり、以下の表（表１−２）に含まれるいずれかの基準を満たす、疾患、疾患の進行、介入する病気（inter-current illness）、または同時の薬物治療に無関係であると評価される有害事象または異常検査値であると定義する。
【０１４１】
【表２−１】
2017505345.tif 000006
【０１４２】
【表２−２】
2017505345.tif 000007
【０１４３】
有害事象に関する全米癌研究所共通用語基準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ）（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３をすべての等級づけに使用する。
【０１４４】
患者は、用量漸増の決定のために評価可能とみなされるためには、最小限の安全性評価および薬物暴露を伴う、最小限の３５日間の処置を完了するかまたは処置の最初の３５日間以内にＤＬＴを有していなければならない。患者のコホートがこれらの基準を満たす場合に、用量漸増の決定を行う。コホート中の３人の患者のうち２人のみが評価可能であり、いずれの対象もＣＴＣＡＥグレード１超の処置に関連した毒性を経験していない場合、用量漸増の決定が考慮されてよい。
【０１４５】
コホート中の最初の２人の患者がＤＬＴを経験する場合、そのコホートへのさらなる登録を中止し、この新たな情報によりＢＬＲＭをアップデートする。利用可能な安全性、ＰＫおよびＰＤデータの再評価を行う。先行する用量レベルにおいて得られた情報を取り込むことによって、ＢＬＲＭがこの用量がＭＴＤを超えるリスクが２５％未満に留まることを予測し、同意が得られた場合、追加の患者がこの用量レベルまたはより低い用量レベルに登録されてよい（ＥＷＯＣ）。
【０１４６】
特定された投薬スケジュールに忍容性を示さない患者に関しては、患者が研究処置を継続することを可能とするために、用量調整を許可する。すべての用量修正は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥバージョン４．０３により等級づけされた最悪の先行する毒性に基づく。研究処置に対してよく忍容性を示す患者に関しては、用量増加は許可しない。用量低減が必要な場合には、以下の表（表１−３）が、化合物Ａおよびエベロリムスの２つの組合せのための用量低減ステップを定義する：
【０１４７】
【表３】
2017505345.tif 000008
【０１４８】
さらに、以下の表（表１−４）は、非血液学的毒性に関する投薬修正ガイドラインを定義する：
【０１４９】
【表４−１】
2017505345.tif 000009
【０１５０】
【表４−２】
2017505345.tif 000010
【０１５１】
【表４−３】
2017505345.tif 000011
【０１５２】
【表４−４】
2017505345.tif 000012
【０１５３】
【表４−５】
2017505345.tif 000013
【０１５４】
【表４−６】
2017505345.tif 000014
【０１５５】
【表４−７】
2017505345.tif 000015
【０１５６】
【表４−８】
2017505345.tif 000016
【０１５７】
【表４−９】
2017505345.tif 000017
【０１５８】
さらに、以下の表（表１−５）は、血液学的毒性のための投薬ガイドラインを提供する：
【０１５９】
【表５】
2017505345.tif 000018
【０１６０】
侵襲性の全身性真菌感染症であると診断された場合、患者はエベロリムスを中止し、適切な抗真菌療法で処置しなければならない。
【０１６１】
非感染性の肺炎と診断された場合、患者を、管理のために以下の表（表１−６）に定義したように処置しなければならない。
【０１６２】
【表６−１】
2017505345.tif 000019
【０１６３】
【表６−２】
2017505345.tif 000020
【０１６４】
非感染性の肺炎の診断は、低酸素、胸水、咳または呼吸困難のような非特異的な呼吸器の徴候および症状を呈する患者およびその感染性、新生物および他の非医学的原因が除外される患者において考慮される。非感染性の肺炎を示唆する放射線学的変化を発生し、症状がわずかまたは無い患者は、用量を変更することなく、エベロリムス療法を継続することができる。
【０１６５】
胃炎、口腔粘膜炎または口の潰瘍と診断された場合、患者は、以下のガイドラインに従って処置されなければならない。
１．弱い毒性（グレード１）のためには、非アルコール性マウスウォッシュまたは塩水（０．９％）マウスウォッシュのような保存的手段を、回復まで１日数回使用する。
２．より重い毒性（患者が疼痛を有するが、適切な経口栄養補給を維持することのできるグレード２または患者が適切な経口栄養補給を維持できないグレード３）のためには、示唆される処置は、トリアムシノロンオーラルペースト０．１％（Ｏｂｒａｂａｓｅ（登録商標）中のＫｅｎａｌｏｇ）のような局部コルチコステロイドを伴うかまたは伴わない、外用鎮痛性の口の処置（すなわち、ベンゾカイン、アミノ安息香酸ブチル、塩酸テトラカイン、メントールまたはフェノールなどの局所麻酔薬）である。
３．アルコール、過酸化水素、ヨードおよびタイム誘導体を含有する薬剤は、口の潰瘍を悪化させる傾向にある可能性がある。これらの薬剤を避けることが好ましい。
４．真菌感染が診断されない限り、抗真菌剤は避けなければならない。特に、全身性のイミダゾール抗真菌剤（ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾールなど）は、そのエベロリムス代謝の強力な阻害、したがって、高いエベロリムス暴露をもたらすことによって、すべての患者において避けなければならない。したがって、感染が診断された場合、局部抗真菌剤が好ましい。
【０１６６】
Ｂ型肝炎ウイルス再活性化のモニタリングおよび予防的処置のために、以下の表（表１−７）は、Ｂ型肝炎ウイルスのスクリーニング結果に基づいてとる作用を概説する：
【０１６７】
【表７】
2017505345.tif 000021
【０１６８】
ＨＢＶ  Ｖ再活性化の定義および管理ガイドラインのために、以下の表（表１−８）を参照されたい。
【０１６９】
【表８】
2017505345.tif 000022
【０１７０】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に関しては、スクリーニングにおいてＨＣＶ  ＲＮＡ−ＰＣＲ検査で検出可能な患者およびＨＣＶ感染歴を有することが知られた患者は、ＨＣＶフレアに関して４週間毎にモニターされなければならない。ＨＣＶフレアの定義およびフレアの場合にとるべき対処のために、以下の表（表１−９）が提供される：
【０１７１】
【表９】
2017505345.tif 000023
【０１７２】
高脂血症と診断される場合、患者は、前処置の状態および患者の食習慣を考慮した上で、処置されなければならない。グレード２以上の高コレステロール血症（３００ｍｇ／ｄＬまたは７．７５ミリモル／Ｌ超）またはグレード２以上の高トリグリセリド血症（２．５×正常上限値超）は、食事制限に加えて、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル（ＨＭＧ）−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン）または適切なトリグリセリド低下薬で処置されなければならない。
【０１７３】
有害事象または臨床的に有意な臨床検査値によって、その処置が中断または永久に中止される患者は、フォローアップされるかまたは臨床的に必要であれば、どちらが最初であろうと事象の回復までフォローアップされる。すべての患者は、有害事象または重症の有害事象に関して、研究処置の最終投与後３０日間フォローアップされなければならない。
【０１７４】
化合物Ａおよびエベロリムスによる処置を毒性以外の理由で中断する場合、各研究薬による処置を同じ用量で再度初めてよい。別段の定めのない限り、患者が上述の許容できない毒性（用量漸増相Ｉのための投薬ガイドラインを参照されたい）を経験した場合、この毒性がＣＴＣＡＥグレード１以下に回復したという条件で、同様である。薬物のうちの１つが２８日超、保留されると、その場合、この薬物は永久に中止されるべきであり、その理由が病気の進行でないという条件で、他の薬物は、研究者の判断で治験治療の一部として同じ用量で継続してよい。
【０１７５】
用量漸増を、拡大相のためのＭＴＤの同定まで継続する。これは、以下の条件が満たされた場合に発生する：
１．少なくとも６人の評価可能な患者がこの用量で処置された。
２．この用量が、以下の条件：
ａ．この用量の標的である毒性の事後確率が、５０％超であり、可能性のある用量の中で最高であるか、または
ｂ．用量漸増相間に、最少で１８人の評価可能な患者が上記２つの組により既に処置されており、６人の評価可能な患者が上記３つの組により既に処置されている
のうちの１つを満たす。
３．モデルによって、またはすべての臨床データの見直しによって、患者に推奨される用量である。
【０１７６】
用量漸増相ＩＩにおいて、用量漸増相Ｉからのエベロリムスを含む２つの組合せのＭＴＤ未満の１つの用量レベルで、患者にエベロリムスおよび化合物Ａを経口投与する。２５ｍｇの用量で１日１回、エキセメスタンを投与する。１日目から始めて、エベロリムスおよびエキセメスタンを１日１回経口投与し、８日目から始めて、化合物Ａを１日１回投与する。完全な処置サイクルを２８日と定め、その間に化合物Ａおよびエベロリムスを１日１回与える。
【０１７７】
ここに特定する以外は、用量漸増相Ｉに関して上記したとおりに用量漸増を実施する。以下の表は、開始用量およびこの研究において評価され得る用量レベルを記載する。
【０１７８】
【表１０】
2017505345.tif 000024
【０１７９】
第１のコホートの開始用量は、用量漸増相Ｉの間に決定したＭＴＤよりも１つ低い用量レベルである。３つの組のＭＴＤ／ＲＤＥを得るために、化合物Ａの用量は、必要に応じて、次の用量レベルに漸増または漸減してよい。用量漸増は、１日１回の化合物ＡのＭＴＤレベル、エベロリムスのＭＴＤ、およびエキセメスタン２５ｍｇまでである。
【０１８０】
用量低減が必要な場合、化合物Ａおよびエベロリムスに関して、用量漸増相Ｉのための上記の用量低減ステップに従う。エキセメスタンに関しては、施設において供給したエキセメスタンの添付文書に開示されたとおりにのみ、用量を修正してよい。
【０１８１】
用量拡大相ＩＩにおける３つの組のＭＴＤ／ＲＤＥ組合せの決定後、拡大群Ａおよび拡大群Ｂを実行する。患者にエベロリムス、エキセメスタンおよび化合物Ａを１日１回、１日目に開始して、２８日サイクルで経口投与する。化合物Ａおよびエベロリムスを、用量漸増相ＩＩにおいて決定したＭＴＤ／ＲＤＥで投与し、エキセメスタンを２５ｍｇの用量で１日１回経口投与する。完全な処置サイクルを２８日と定義し、その間に化合物Ａおよびエベロリムスを１日１回与える。
【０１８２】
（ＲＥＣＩＳＴ  １．１により評価した）疾患の進行、許容できない毒性、死亡または（例えば、同意の撤回、新しい新生物治療の開始、または研究者の判断の）任意の他の理由による研究処置の中止まで、化合物Ａ、エベロリムスおよびエキセメスタンで患者を処置する。
【０１８３】
処置の間、（ＥＣＯＧパフォーマンスステイタス、身長、体重、身体検査およびバイタルサインを含む）身体検査、（血液学、（フルパネルの）化学、空腹時脂質パネル、凝固、空腹時血糖、空腹時Ｃ−ペプチド、インスリン、ＨＢＡ１ｃ、リパーゼ、尿分析、ＨＢＶ／ＨＣＶスクリーニング、妊娠を含む）臨床評価、（腫瘍評価、１２誘導心電図、視野評価、心臓画像、肺機能試験を含む）画像法および（有害事象、手術／内科的治療、先の／同時の薬物治療、患者の食生活を含む）安全性に関して、定期的に患者を評価する。腫瘍評価は、ベースラインにおいて、次いで、疾患の進行が記録されるまで、研究処置開始後８週間毎に実施する。
【０１８４】
この研究において、有効性エンドポイントは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、奏効率（ＯＲＲ）、臨床的有効性および応答の持続時間（ＤｏＲ）である。無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、研究処置の開始日から最初に記録された疾患進行または任意の原因による死亡の日までの時間として定義する。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いてＰＦＳの分布を推定し、結果を適切な要約統計量により表す。４カ月におけるＰＦＳ事象のない患者の割合を、正確な二項分布の９０％信頼区間とともに算出する。分析をコホートごとに実施する。
【０１８５】
奏効率（ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）の最良総合応答を有する患者の割合と定義する。奏効率および対応する正確な二項分布の９０％信頼区間をコホートごとに実施する。
【０１８６】
臨床的有効性は、２４週超の奏功期間の完全寛解（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）または安定疾患（ＳＤ）の最良総合応答を有する患者の割合と定義する。臨床的有効率および対応する正確な二項分布の９０％信頼区間をコホートごとに実施する。
【０１８７】
応答の持続期間（ＤｏＲ）は、最初に記録された応答（ＣＲまたはＰＲ）の日と、それに続く最初に記録された進行または根底にあるがんによる死亡として定義される事象の日との間の経過時間として定義する。
【０１８８】
腫瘍評価は、スクリーニング相から進行性疾患が記録されるまで行う。進行性疾患または同意による撤退以外の理由で患者が研究を永久に中止した場合、処置後フォローアップ相の間から進行性疾患が記録されるまでまたは新たな抗新生物治療の投与まで、腫瘍評価を継続する。拡大群Ａおよび拡大群Ｂの間、（胸部、腹部、骨盤のＣＴ／ＭＲＩ；（臨床的に必要であれば）全身の骨スキャン；骨のＸ線；（スクリーニングにおいて存在する場合にのみ、骨病変についての）ＣＴまたはＭＲＩ；（スクリーニングにおいて存在する場合に、脳転移についての）脳ＣＴ／ＭＲＩ、（スクリーニングにおいて皮膚病変が存在する場合）皮膚の色の写真；および（スクリーニングにおいて病変が存在または疑われる場合の）任意の他の画像検査法を含む腫瘍評価。全身の骨スキャンおよび他の画像検査法を除き、すべての他の画像収集を、８週間（±７日）毎に実施する。
【０１８９】
さらに、身体検査、バイタルサイン、身長および体重、パォーマンスステイタス、実験室評価、心機能評価、有害事象、手術／医療手順および同時の薬物治療を評価することによって、安全性をモニターする。
【０１９０】
研究薬の薬物動態も分析する。
【０１９１】
評価可能な患者の各コホートが、次のコホートの用量に対する意思決定のためおよび／または最大耐用量（ＭＴＤ）／拡大のための推奨用量（ＲＤＥ）を決定するための最初の３５日間の処置を完了後、利用可能な臨床データを分析する。用量漸増相に登録したすべての患者が３５日目を完了したかまたは研究処置を中止した後に、明言したＭＴＤ／ＲＤＥを裏付けるための中間分析を実施する。
【０１９２】
処置の中止後、研究処置の最終投与後１４日以内に処置最後の訪問がある。処置最後の訪問は、身体検査、実験室評価、画像法および安全性の完全評価を含む。
【０１９３】
研究処置の最終投薬後３０日間、すべての患者に安全性評価を提供する。異常な臨床検査値を含む有害事象によってその処置が中断または永久に中止された患者は、４週間の間少なくとも週に１回、その後は４週間隔で事象の回復または安定化のいずれか早い方までフォローしなくてはならない。
【０１９４】
疾患の進行、死亡、新たな抗新生物治療の開始、フォローアップ不能または有効性フォローアップに対する同意の撤回による研究処置を中止しないすべての患者に、有効性フォローアップを提供する。有効性フォローアップの間、（胸部、腹部、骨盤のＣＴ／ＭＲＩを含む）腫瘍評価、（臨床的に必要であれば）全身の骨スキャン、骨のＸ線、（スクリーニングにおいて存在する場合にのみ、骨病変についての）ＣＴまたはＭＲＩ；（スクリーニングにおいて存在する場合、脳転移についての）脳ＣＴ／ＭＲＩ、（スクリーニングにおいて皮膚病変が存在する場合）皮膚の色の写真および（スクリーニングにおいて病変が存在または疑われる場合の）任意の他の画像検査法を、８週間（±７日）毎の評価とともに継続する。さらに、患者に投与した抗新生物治療を記録する。
【０１９５】
死亡までの処置中止の理由、フォローアップ不能または生存フォローアップに対する同意の撤回にかかわらず、すべての患者を３か月毎に生存状態に関してフォローする。安全性または規制当局の要求を満たすための中間評価のために生存のアップデートが必要ならば、３カ月フォローアップスケジュールの他に、追加の生存評価を実施してよい。
【０１９６】
すべての患者が死亡するかまたは研究処置および少なくとも６カ月の生存フォローアップを完了するか、またはフォローアップ不能となったか、または同意を撤回したか、いずれか早い方において研究が終了する。最初の臨床的安全性および有効性評価を、すべての患者が６サイクルの処置を完了した後に実施してよい。最終的な臨床評価を、研究の最後に実施する。
【０１９７】
化合物Ａ、エベロリムスおよびエキセメスタンを含む３つの組合せの利益を、研究処置期間中または研究の最後に評価し得ることを理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成28年10月12日(2016.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬。
【請求項２】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ、ラパマイシン（シロリムス）およびその誘導体／アナログ（例えば、エベロリムス、テムシロリムスおよびゾタロリムス）、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン、デホロリムス、ＡＰ２３８４１、ＫＵ−００６３７９４、ＩＮＫ−１２８、ＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、ＥＸ７５１８、ＡＺＤ０８０５５、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２、ＸＬ７６５、ＮＶ−１２８、ＷＹＥ−１２５１３２、ＥＭ１０１／ＬＹ３０３５１１または任意の薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩である、請求項２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
増殖性疾患の処置または予防における同時、別個または逐次使用のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
前記増殖性疾患が、がんである、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
前記がんが、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌）、肝臓、甲状腺、膀胱、乳房(breast)、胃(stomach)、胃(gastric)、胃腸、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、子宮、膣、副腎、神経内分泌（例えば、膵神経内分泌腫瘍）、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、結腸直腸腺腫、頸部および頭部、子宮内膜、黒色腫、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、表皮特性を有する新生物、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫）、乳癌(mammary carcinoma)、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病および骨髄球性白血病）の良性または悪性腫瘍ならびにそれらの組合せから選択される、請求項５に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
前記増殖性疾患が、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項４に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
増殖性疾患の処置または予防のための医薬組成物または薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ医薬の使用。
【請求項９】
前記増殖性疾患が、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
対象に治療有効量の（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とする対象における増殖性疾患を処置または予防する方法。
【請求項１１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記増殖性疾患が、ホルモン受容体陽性乳がんである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記増殖性疾患が、乳がん、膵神経内分泌腫瘍または腎細胞癌である、請求項４に記載の組合せ医薬、請求項８に記載の使用、または請求項１０に記載の増殖性疾患を処置または予防する方法。
【請求項１４】
増殖性疾患の処置または予防における使用のための、（ａ）１つ以上の投薬単位のα−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１つ以上の投薬単位のｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）１つ以上の投薬単位のエキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ製剤。
【請求項１５】
活性成分としての請求項１に記載のα−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ならびに前記活性成分と共にｍＴＯＲ阻害剤およびエキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に同時、別個または逐次投与するための指示書を含む、増殖性疾患の処置または予防における使用のためのコマーシャルパッケージ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
化合物Ａ、エベロリムスおよびエキセメスタンを含む３つの組合せの利益を、研究処置期間中または研究の最後に評価し得ることを理解されたい。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  （ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬。
［２］  前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ＲＡＤ、ラパマイシン（シロリムス）およびその誘導体／アナログ（例えば、エベロリムス、テムシロリムスおよびゾタロリムス）、ＳＡＲ５４３、アスコマイシン、デホロリムス、ＡＰ２３８４１、ＫＵ−００６３７９４、ＩＮＫ−１２８、ＥＸ２０４４、ＥＸ３８５５、ＥＸ７５１８、ＡＺＤ０８０５５、ＯＳＩ−０２７、ＷＹＥ−１２５１３２、ＸＬ７６５、ＮＶ−１２８、ＷＹＥ−１２５１３２、ＥＭ１０１／ＬＹ３０３５１１または任意の薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、［１］に記載の組合せ医薬。
［３］  前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩である、［２］に記載の組合せ医薬。
［４］  増殖性疾患の処置または予防における同時、別個または逐次使用のための、［１］〜［３］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［５］  前記増殖性疾患が、がんである、［４］に記載の組合せ医薬。
［６］  前記がんが、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌）、肝臓、甲状腺、膀胱、乳房、胃(stomach)、胃(gastric)、胃腸、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、子宮、膣、副腎、神経内分泌（例えば、膵神経内分泌腫瘍）、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、結腸直腸腺腫、頸部および頭部、子宮内膜、黒色腫、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、表皮特性を有する新生物、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫）、乳癌、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病および骨髄球性白血病）の良性または悪性腫瘍ならびにそれらの組合せから選択される、［５］に記載の組合せ医薬。
［７］  前記増殖性疾患が、ホルモン受容体陽性乳がんである、［４］に記載の組合せ医薬。
［８］  増殖性疾患の処置または予防のための医薬組成物または薬剤の製造における、［１］〜［３］のいずれかに記載の組合せ医薬の使用。
［９］  前記増殖性疾患が、ホルモン受容体陽性乳がんである、［８］に記載の使用。
［１０］  対象に治療有効量の（ａ）α−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）エキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とする対象における増殖性疾患を処置または予防する方法。
［１１］  前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムスまたは任意の薬学的に許容されるその塩である、［１０］に記載の方法。
［１２］  前記増殖性疾患が、ホルモン受容体陽性乳がんである、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１３］  増殖性疾患の処置または予防における使用のための、（ａ）１つ以上の投薬単位のα−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）または任意の薬学的に許容されるその塩、（ｂ）１つ以上の投薬単位のｍＴＯＲ阻害剤、および（ｃ）１つ以上の投薬単位のエキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ製剤。
［１４］  活性成分としての［１］に記載のα−アイソフォーム特異的ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ならびに前記活性成分と共にｍＴＯＲ阻害剤およびエキセメスタンまたは任意の薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に同時、別個または逐次投与するための指示書を含む、増殖性疾患の処置または予防における使用のためのコマーシャルパッケージ。
【国際調査報告】
2017505345.tif 000025
2017505345.tif 000026
2017505345.tif 000027