(57)【要約】  本発明は、組成物、前記組成物から作製されるコーティング、前記コーティングで被覆された基材を含むインプラント、前記コーティングを有するインプラントの作製方法、及び、インプラントの骨付着の改善方法に関する。本発明の組成物は、（Ａ）２つ以上のエポキシ基を有する化合物；（Ｂ）１級アミン基及び２級アミン基から選択される１つ以上を有するアミン；並びに、（Ｃ）一般式（１）、（２）、（３）、及び（４）から選択される１種以上の化合物；を含有し、Ｒ１は１級アミン基、２級アミン基、カルボキシル基、及び／又はチオール基を含む基であり、成分（Ａ）中のエポキシ基の数と、成分（Ｂ）中の１級アミン基の数との合計は３以上である。【化１】2017536430.tif 000015【選択図】なし
2017536430.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）２つ以上のエポキシ基を有する化合物、
（Ｂ）１級アミン基及び２級アミン基から選択される１つ以上を有するアミン、並びに、
（Ｃ）一般式（１）、（２）、（３）、及び（４）から選択される１種以上の化合物
【化１】
2017536430.tif 000013
（式中、Ｒ１は１級アミン基、２級アミン基、カルボキシル基、及び／又はチオール基を含む基である）、
を含有する組成物であって、成分（Ａ）中のエポキシ基の数と、成分（Ｂ）中の１級アミン基の数との合計が３以上である組成物。
【請求項２】
Ｒ１が１級アミン基及び／又は２級アミン基を含む基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
成分（Ｃ）が一般式（１）又は（３）から選択される化合物である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
成分（Ｃ）が一般式（１）の化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
化合物（Ａ）が、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、４−ビニルシクロヘキサンジエポキシド、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ビスフェノールＡの水素化ジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル、及びポリ（プロピレングリコール）ジグリシジルエーテルからなる群から選択され、好ましくは、前記化合物（Ａ）は、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、ビスフェノールＡの水素化ジグリシジルエーテル、及びグリセロールジグリシジルエーテルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記アミン（Ｂ）が、１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン、３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン、エチレンジアミン、イソホロンジアミン、及びＮ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記アミンがイソホロンジアミンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物（Ｃ）が一般式（５）
【化２】
2017536430.tif 000014
（式中、
Ｒ３はＨ又はＯＨであり、
Ｒ４はＨ又はＣＯＯＨであり、
Ｒ５はＨ又はＣＨ３である）
で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物（Ｃ）が、Ｎ−メチルドーパミン、ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、及びＬ−ジヒドロキシフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物（Ｃ）がドーパミンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
全組成物中の全てのエポキシ基に対する全ての１級及び２級アミン基の当量比が０．９５〜１．１０の範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
全組成物中の全てのエポキシ基に対する全ての１級及び２級アミン基の当量比が１．００〜１．０８の範囲である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
好ましくは組成物全体の０．０１〜１０重量％で存在する（Ｄ）抗微生物剤を更に含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記抗微生物剤が銀ナノ粒子、イオン性銀、及び／又はビグアニドを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗微生物剤が銀ナノ粒子、及び／又はイオン性銀を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
好ましくは組成物全体の０．０１〜１０重量％で存在する（Ｅ）骨成長促進剤を更に含有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記骨成長促進剤が、ＦＧＦ、ＴＧＦ−β、ＩＧＦ−ＩＩ、ＰＤＧＦ、及びＢＭＰからなる群から選択される１種以上である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
溶媒（Ｆ）を更に含有し、前記溶媒が１種以上のアルコールを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記溶媒が、溶媒（Ｆ）を含めた前記組成物の４０〜８０重量％で存在する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、
−  組成物全体の１０〜７０重量％の化合物（Ａ）；
−  組成物全体の３〜３０重量％のアミン（Ｂ）；
−  組成物全体の１〜１５重量％の化合物（Ｃ）；
を含有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が骨誘導性の組成物である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が骨伝導性の組成物である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物から作製されるコーティング。
【請求項２４】
前記コーティングが、１〜５０μｍの範囲、好ましくは３〜１５μｍの範囲などの２〜２５μｍの範囲の厚さを有する、請求項２３に記載のコーティング。
【請求項２５】
請求項２３又は２４に記載のコーティングで被覆された基材を含むインプラント。
【請求項２６】
前記基材が金属基材、ポリマーを主体とする基材、及びセラミックを主体とする基材からなる群から選択される、請求項２５に記載のインプラント。
【請求項２７】
前記基材がステンレス鋼、チタン、及びアルミニウムからなる群から選択される金属基材である、請求項２５又は２６に記載のインプラント。
【請求項２８】
−  請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物でインプラントの少なくとも一部を被覆すること、
−  前記組成物を硬化してコーティングを形成すること、及び
−  任意選択的に、前記コーティングをポストキュアすること
を含む、コーティングを有するインプラントの作製方法。
【請求項２９】
前記ポストキュアが前記コーティングを滅菌処理することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ポストキュアがオートクレーブ処理を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物で前記インプラントを被覆することを含む、インプラントへの骨付着の改善方法。
【請求項３２】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を含有する骨セメント。
【請求項３３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物から形成される物品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、組成物、前記組成物から作製されるコーティング、前記コーティングを有する基材を含むインプラント、前記コーティングを有するインプラントの作製方法、及び、インプラントに対する骨付着の改善方法に関する。
【０００２】
［背景技術］
哺乳類の体の骨折した、損傷を受けた、又は変性した骨格の骨を、例えば置換又は補完するための人工インプラントの使用は、医療業界においては一般的なことである。通常、人工インプラント器具は、ステンレス鋼、コバルト−クロム−モリブデン合金、タングステン、チタン、アルミニウム、コバルト−クロム−タングステン−ニッケル、及び同様の合金などの、生体適合性のある金属でできている。しかし、様々な合成プラスチックも研究され、また応用されている。ほとんどの場合、人工インプラント器具は、骨格構造の永久的な一部分になることが意図されている。
【０００３】
ヒトの体内に物を埋め込む際、複数の問題が広く認識されている。これらの問題としては、感染、バイオフィルムの形成、及び骨組織へのインプラントの不適切な結合が挙げられる。不適切な結合の問題は、人工器官が大きな機能的負荷及びせん断応力を受ける場合に特に広く認められる。骨と強く結合しており、かつ大きなせん断応力負荷及び引張応力負荷に耐えることのできる人工器官を得ることのこの難しさは、様々な付着機構の発展をもたらした。これらの機構の多くでは、人工器官周囲の骨を適合可能に再形成し、新規に再形成された骨を最終的にインプラントの外表面と結合させることが試みられている。
【０００４】
インプラントの外表面の特性を向上させる目的で、又は望ましい効果（抗微生物効果、防腐効果、又は向上した組織との結合効果等）を付与する目的で、下にあるインプラント材料を保護するためにインプラントを被覆することが一般的である。現在市販されている数多くのそのようなコーティングは無機物である。インプラント上でのいくらかの骨の成長をもたらし、それによってその付着性を向上させるための一般的な方法は、ヒドロキシアパタイトでインプラントを被覆することである。このような無機インプラントコーティングは一定の利点を有するものの、これらは脆い場合があり、又は塗布が困難な場合があり、又は不十分な抗微生物効果、防腐効果、若しくは組織結合効果しか示さない場合がある。
【０００５】
国際公開第Ａ−９９／０３０６７２号パンフレットには、骨形成原細胞の良好な成長が意図された有機成分を含む、多層インプラントコーティングが記載されている。有機層は、エポキシ樹脂、「アセテチルアミン（ａｃｅｔｅｔｈｙｌａｍｉｎ）」（元のドイツ語原文）で変性されたエポキシ樹脂、クロム酸（又はクロム酸−硫酸）で変性されたエポキシ樹脂、グルタルジアルデヒド、ポリビニル酢酸、ポリアクリロニトリル、ポリヒドロキシブチレート、ポリアクリレート、ポリオキシメチレン、ポリスチレン、ポリメチレン、ポリエチレン、パラフィン、ポリメチルメタクリレート、アセチルセルロース、ニトロセルロース、及びポリビニルピロリドンであってもよい。外側の層は、上述の有機化合物、ヒドロキシアパタイト、タンパク質（特にはアルブミン、トリプシン、ペプシン、及びコラージュ）であってもよい。外側の層は、組織培養プラズマ処理で処理される。
【０００６】
Ｇｅｃｋｅｌｅｒら（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，１３（３），１５５−１６４）には、ＳＡＯＳ−２骨芽細胞に対する極めて高い生体適合性が、例えばエポキシ樹脂によって作られる疎水性表面により得られることが報告されている。エポキシ樹脂表面を化学修飾すると、細胞培養容器で得られる生存率を超える一層向上した生存率が得られると報告された。
【０００７】
先行技術で公知のこれらの試みにもかかわらず、インプラントのコーティングを改良する更なる及び代替の手法が未だ求められている。
【０００８】
［発明の概要］
本発明者らは、驚くべきことに、先行技術の特定の問題を、インプラントのコーティングのために使用できる特別に設計された組成物によって克服できることを見出した。この組成物は、有機置換基を有するインプラント上にコーティングを形成することができ、インプラント表面に容易に塗布することができ、そして向上した抗微生物効果、防腐効果、又は組織結合効果を付与することができる。
【０００９】
したがって、本発明の第１の態様においては、本発明は、
（Ａ）２つ以上のエポキシ基を有する化合物、
（Ｂ）１級アミン基及び２級アミン基から選択される１つ以上を有するアミン、並びに、
（Ｃ）一般式（１）、（２）、（３）、及び（４）から選択される１種以上の化合物
【化１】
2017536430.tif 000003
（式中、Ｒ１は１級アミン基、２級アミン基、カルボキシル基、及び／又はチオール基を含む基である）、
を含有する組成物であって、成分（Ａ）中のエポキシ基の数と、成分（Ｂ）中の１級アミン基の数との合計が３以上である組成物に関する。
【００１０】
別の態様においては、本発明は、本発明の組成物を含むコーティング組成物に関する。
【００１１】
別の態様においては、本発明は、本発明の組成物から作製されるコーティングに関する。
【００１２】
また別の態様においては、本発明は、本発明のコーティングを有する基材を含む、インプラントなどの医療器具に関する。
【００１３】
また別の態様においては、本発明は、
−  本発明にかかる組成物でインプラントを被覆すること、
−  組成物を硬化してコーティングを形成すること、及び
−  任意選択的に、コーティングをポストキュアすること、
を含む、コーティングを有するインプラントの作製方法に関する。
【００１４】
また別の態様においては、本発明は、本発明にかかる組成物で前記インプラントを被覆することを含む、インプラントへの骨付着の改善方法に関する。
【００１５】
また別の態様においては、本発明は、本発明にかかる組成物を含有する骨セメントに関する。
【００１６】
また別の態様においては、本発明は、本発明にかかる組成物から形成される物品に関する。
【００１７】
また別の態様においては、本発明は、三次元印刷用の液体組成物、三次元物品の形成方法、及び三次元印刷により形成される三次元物品に関する。
【００１８】
また別の態様においては、本発明は、成分（Ａ）及び（Ｂ）から形成されるコーティング又は物品であって、成分（Ａ）中のエポキシ基の数と、成分（Ｂ）中の１級アミン基の数との合計が３以上であり、そのため形成されたコーティング又は物品がその表面にエポキシ基を有するようなコーティング又は物品に関する。コーティング又は物品は、物品又はコーティングの形成後に成分（Ｃ）で処理され、それによって成分（Ｃ）の１級アミン基、２級アミン基、カルボキシル基、又はチオール基と、コーティング又は物品の表面上のフリーのエポキシ基とが反応する。
【００１９】
本発明にかかる組成物によって、骨付着率が増加した、被覆されたインプラントが実現し得る。骨付着率が増加すると、生体内でのインプラントの結合が改善し、またインプラントと骨との間の付着が強化される。したがって、本発明の組成物は、インプラントの組織との一体化を達成することができる。これまで、そのような一体化は、インプラント（表面）材料（例えば研磨−ブラスト処理されたチタン）を選択的に選ぶことによってか、無機リン酸カルシウムコーティング（例えばヒドロキシアパタイト）の塗布によってのみ可能であった。ポリドーパミンコーティングは、ポリジメチルシロキサン−ポリカプロラクトン骨再生足場材料の骨結合性を更に増加させる可能性があるとして述べられている（Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｖｅｒｇａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２０１３，“Ｐｏｌｙｄｏｐａｍｉｎｅ−ｃｏａｔｅｄ  ＰＤＭＳ−ＰＣＬ  ｓｈａｐｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏａｍｓ  ｆｏｒ  ｂｏｎｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”，ａｂｓｔｒａｃｔ  ♯２３９。
【００２０】
これら先行解決手段は、特定の種類の高分子インプラント材料には適さない場合があり、脆いか他の有用な機械的特性が不足している場合があり、また望ましくない塗布方法の使用が必要とされる場合がある。本発明の組成物は高分子インプラント材料、並びにセラミック及び金属表面を含む、数多くのインプラント基材に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ＥｐｏＣＨ１コーティングからのクロルヘキシジンの放出を示す。
【図２】ＥｐｏＣＨ２コーティングからのクロルヘキシジンの放出を示す。
【図３】３０ｍＬのＰＢＳ中でのＡｇ放出量を示す。
【図４】３０ｍＬのＰＢＳ中での積算Ａｇ放出量を示す。
【図５】１０ｍＬのＰＢＳ中でのＡｇ放出量を示す。
【図６】１０ｍＬのＰＢＳ中での積算Ａｇ放出量を示す。
【００２２】
［発明を実施するための形態］
組成物全体のａ重量％存在するとして表される、成分の全ての量は、全ての溶媒（Ｆ）を除いた組成物の総重量基準である。溶媒を含めた組成物のａ重量％存在するとして表される、成分の全ての量は、溶媒（Ｆ）を含めた組成物の重量基準である。
【００２３】
本発明の組成物は、２つ以上のエポキシ基を有する化合物（Ａ）を含有する。本出願において使用される「２つ以上のエポキシ基を有する化合物」又は「エポキシ」という用語は、２つ以上のオキシラン基を有する任意の材料、モノマー、オリゴマー、ポリマー、又は樹脂を表すことが意図されている。
【００２４】
エポキシ基は、飽和又は不飽和の、脂肪族、脂環式、複素環式、又は芳香族であってもよく、また必要に応じて、ハロゲン、硫黄、エステル基、ウレタン基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、エーテル基、酸又は酸無水物基、ケトン又はアルデヒド基等などの置換基で置換されていてもよい。エポキシは脂肪族又は脂環式のエポキシであることが好ましい。エポキシ樹脂は、好ましくはビスフェノールＡ部位を含まない。
【００２５】
好ましくは、エポキシ（Ａ）は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、４−ビニルシクロヘキセンジエポキシド、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ビスフェノールＡの水素化ジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル、及びポリ（プロピレングリコール）ジグリシジルエーテルからなる群から選択される。より好ましくは、エポキシは、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、ビスフェノールＡの水素化ジグリシジルエーテル、及びグリセロールジグリシジルエーテルからなる群から選択される。
【００２６】
化合物（Ａ）は、上述した例示化合物の任意の組み合わせも含んでいてもよい。
【００２７】
典型的には、エポキシ樹脂（Ａ）の量は、組成物全体の１０〜８０重量％、組成物全体の１０〜７０重量％、組成物全体の１０〜６０重量％、組成物全体の１０〜５０重量％、組成物全体の１５〜５０重量％、又は組成物全体の１５〜４０重量％などの、組成物全体の１０〜９０重量％であってもよい。
【００２８】
本発明の組成物は、１級アミン基及び２級アミン基から選択される１つ以上を有するアミン（Ｂ）を更に含有する。本出願において使用される「１級アミン基及び２級アミン基から選択される１つ以上を有する」又は「アミン」という用語は、１つ以上の１級アミン基、又は１つ以上の２級アミン基、又は１つ以上の１級アミン基と１つ以上の２級アミン基との組み合わせ、のいずれかを有する有機化合物を表すことが意図されている。適切な例としては、一般式Ｈ２Ｎ−Ｒ−ＮＨ２（Ｒは任意選択的に置換されていてもよい直鎖又は環状のアルキレン、任意選択的に置換されていてもよいアリーレン、及び任意選択的に置換されていてもよい架橋又は結合したジ−又はポリアリールから選択することができる）で表すことができる化合物が挙げられる。
【００２９】
アミン（Ｂ）は好ましくは脂肪族アミンである。１級及び／又は２級アミンの窒素原子とは別に、アミンは窒素及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を更に含んでいてもよい。例えば、アミン（Ｂ）は分子の中に３級アミンを更に有していてもよい。ある実施形態においては、アミンは１級及び／又は２級アミンの窒素原子以外のヘテロ原子を全く含まない。
【００３０】
アミンは、１つ以上の１級アミン基を有していてもよい。ある実施形態においては、アミンは２つ以上の１級アミン基を有する。ある実施形態においては、アミンは２つの１級アミン基を有する。ある実施形態においては、アミンは１つの１級アミン基と１つの２級アミン基とを有する。ある実施形態においては、アミンは３つの１級アミン基を有する。
【００３１】
好ましくは、アミンは、１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン、３，３’−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミン、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン、エチレンジアミン、イソホロンジアミン、スペルミジン、及びＮ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミンからなる群から選択される。更に好ましくは、アミンはイソホロンジアミンである。
【００３２】
ある実施形態においては、アミンは、ジアミンで官能化されたアミノ酸などの、アミンで官能化されたアミノ酸である。
【００３３】
アミン（Ｂ）は、上述した例示化合物の任意の組み合わせも含んでいてもよい。
【００３４】
アミンは、５０〜２５０ｇ／ｍｏｌの範囲などの５０〜３００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有していてもよい。
【００３５】
本発明の組成物におけるアミン（Ｂ）の量は、組成物全体の３〜２０重量％、又は組成物全体の４〜１５重量％などの、組成物全体の３〜５０重量％、組成物全体の３〜４０重量％、組成物全体の３〜３０重量％とすることができる。
【００３６】
本発明にかかる組成物において、成分（Ａ）中のエポキシ基の数と、成分（Ｂ）中の１級アミン基の数との合計は３以上である。好適には、成分（Ａ）中のエポキシ基の数と、成分（Ｂ）中の１級アミン基の数との合計は４以上である。ある実施形態においては、成分（Ａ）中のエポキシ基の数と、成分（Ｂ）中の１級アミン基の数との合計は、４以上などの３以上である。ある実施形態においては、成分（Ａ）中のエポキシ基の数と、成分（Ｂ）中の１級アミン基の数との合計は、６以下又は５以下などの１０以下である。したがって、成分（Ａ）中のエポキシ基の数と、成分（Ｂ）中の１級アミン基の数との合計は、例えば、４〜１０の範囲、３〜６の範囲、４〜６の範囲、３〜５の範囲、又は４〜５の範囲とすることができる。
【００３７】
成分（Ｃ）は、一般式（１）、（２）、（３）、又は（４）から選択される１種以上の化合物である
【化２】
2017536430.tif 000004
（式中、Ｒ１は１級アミン基、２級アミン基、カルボキシル基、及び／又はチオール基を含む基である）。Ｒ１は、一般式（１）、（２）、（３）、又は（４）の芳香環と炭素原子が結合している基であって、１級アミン基、２級アミン基、カルボキシル基、及び／又はチオール基を含む基であってもよい。好ましくは、成分（Ｃ）は、一般式（１）又は（３）から選択される化合物である。好ましくは、成分（Ｃ）は、一般式（１）又は（３）から選択される化合物であり、Ｒ１は１級及び／又は２級アミン基を有する基を含む。好ましくは、成分（Ｃ）は一般式（１）又は（３）から選択される化合物であり、Ｒ１は一般式（１）又は（３）の芳香環と炭素原子が結合している基であって１級及び／又は２級アミン基を有する基を含む。好ましくは、成分（Ｃ）は一般式（１）の化合物である。好ましくは、成分（Ｃ）は一般式（１）の化合物であり、Ｒ１は１級及び／又は２級アミン基を有する基を含む。好ましくは、成分（Ｃ）は一般式（１）の化合物であり、Ｒ１は一般式（１）の芳香環と炭素原子が結合している基であって１級及び／又は２級アミン基を有する基を含む。
【００３８】
ある好ましい実施形態においては、化合物（Ｃ）は、カテコール誘導体、グアイアコール誘導体、又はシリンゴール誘導体から選択される。ある特定の好ましい実施形態においては、化合物（Ｃ）はカテコール誘導体から選択される。ある実施形態においては、化合物（Ｃ）は一般式（５）で表される化合物である
【化３】
2017536430.tif 000005
（式中、Ｒ３はＨ又はＯＨであり、Ｒ４はＨ又はＣＯＯＨであり、Ｒ５はＨ又はＣＨ３である）。
【００３９】
化合物（Ｃ）が式（３）で表されるある実施形態においては、各Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はＨである。化合物（Ｃ）が式（３）で表される別の実施形態においては、Ｒ３はＯＨでありＲ４及びＲ５の両方がＨである。化合物（Ｃ）が式（３）で表されるまた別の実施形態においては、Ｒ３はＯＨでありＲ４はＨでありＲ５はＣＨ３である。化合物（Ｃ）が式（３）で表されるまた別の実施形態においては、Ｒ３及びＲ５はＨでありＲ４はＣＯＯＨである。
【００４０】
一般式（１）及び（５）で表されるカテコールアミンのいくつかの例を以下に示す。
【化４】
2017536430.tif 000006
【００４１】
一般式（１）及び／又は（５）で表されるカテコールアミンの好ましい例としては、エピネフリン、ノルエピネフリン、Ｎ−メチルドーパミン、ドーパミン、及びＬ−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）が挙げられる。一般式（３）で表される好ましいカテコールアミンはドーパミンである。
【００４２】
ある実施形態においては、化合物（Ｃ）は、以下に一般式（１５）として示されている２−（３’，４’−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリンである。
【化５】
2017536430.tif 000007
【００４３】
ある実施形態においては、化合物（Ｃ）は一般式（３）で表される化合物である。ある実施形態においては、化合物（Ｃ）は、以下に一般式（１６）として示されている５−（２−アミノエチル）−１，２，３−ベンゼントリオールである。
【化６】
2017536430.tif 000008
【００４４】
化合物（Ｃ）は、上述した例示化合物の任意の組み合わせも含んでいてもよい。
【００４５】
化合物（Ｃ）は、適切な塩の形態で組成物中に添加されてもよいし、組成物中に存在していてもよい。適切な塩の例は、ドーパミン塩酸塩である。
【００４６】
本発明の組成物中の化合物（Ｃ）の量は、組成物全体の１〜２０重量％、組成物全体の１〜１５重量％、組成物全体の５〜２５重量％、組成物全体の５〜２０重量％、組成物全体の５〜１５重量％、又は組成物全体の２〜１０重量％などの、組成物全体の１〜２５重量％とすることができる。
【００４７】
ある実施形態においては、本発明の組成物は、アミン（Ｂ）を最初にエタノールなどの溶媒に溶解させることによって調製される。次に、成分（Ｃ）を添加して完全に溶解させる。最後に、エポキシ（Ａ）を添加する。
【００４８】
ある実施形態においては、本発明の組成物は、アミン（Ｂ）を最初にエタノールなどの第１の溶媒に溶解させることによって調製される。次に、化合物（Ｃ）を添加して完全に溶解させる。エポキシ（Ａ）は、第１の溶媒と同じであっても異なっていてもよく第１の溶媒と混和する第２の溶媒に溶解させる。ある実施形態においては、２つの溶液は液体又はエアロゾルのいずれかとして混合され、その後基材に塗布される。ある実施形態においては、これらの２つの溶液は３次元印刷工程で噴射される。
【００４９】
Ｒ１がカルボキシル基を含む基である場合、組成物中のカルボキシル基の量は、組成物中の１級及び２級アミン基の量全体の好ましくは１０ｍｏｌ％以下である。
【００５０】
本出願において、全てのエポキシ基に対する全ての１級及び２級アミン基の当量比を計算するためには、２級アミン基とエポキシ基は１倍でカウントする一方で、１級アミン基は２倍にカウントする。例えば、１０個の１級アミン基と、５個の２級アミン基と、１０個のエポキシ基とを有する組成物は、（２０＋５）／１０＝２．５の当量比を有するであろう。ある実施形態においては、全組成物中の全てのエポキシ基に対する全ての１級及び２級アミン基の当量比（例えば全てのエポキシ基で割った全ての１級及び２級アミン基）は、０．９５〜１．１０の範囲、好ましくは１．００〜１．０８の範囲である。ある実施形態においては、組成物中の全てのエポキシ基に対する全ての１級アミン基の当量比は、０．９５〜１．１０の範囲、好ましくは１．００〜１．０８の範囲である。
【００５１】
必須の成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）とは別に、本発明の組成物は追加的な任意選択的な成分も更に含有していてもよい。
【００５２】
例えば、本発明の組成物は抗微生物剤（Ｄ）を更に含有していてもよい。抗微生物剤は、抗生物性、抗微生物性、防腐性、及び／又は抗真菌性の化合物である。好ましくは、抗微生物剤（Ｄ）は、抗微生物性の化合物及び／又は防腐性の化合物である。抗微生物剤は、本発明の組成物、又は組成物から形成されるコーティング若しくは物品に、抗微生物機能を付与することができる。有利なことには、本発明の組成物は、幅広い範囲の抗微生物剤を容易に使用することが可能である。
【００５３】
本発明の組成物は、抗微生物剤（Ｄ）又は他の薬剤の局所送達が可能なように製剤されてもよい。
【００５４】
本発明の組成物の中では、多くの様々な抗微生物剤を好適に使用することができる。抗微生物剤には、テトラサイクリン、ビグアニド（ビスビグアニドを含む）、銀ナノ粒子などの単体の銀、硝酸銀、酸化銀、銀塩、スルファジアジン銀、銀ゼオライト、トリクロサン、葉酸拮抗剤、アミノグリコシド、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノリン、グリコペプチド、抗結核薬、マクロライド、モノバクタム、オキサゾリジノン、ペニシリン、スルホンアミド、及び／又はこれらの塩のうちの１種以上が含まれていてもよい。好ましい抗微生物剤は、銀ナノ粒子、金属銀、及び／又はイオン性銀である。
【００５５】
抗微生物剤は、クロルヘキシジン、アレキシジン、メチルイソチアゾロン（２−メチルイソチアゾロン塩酸塩）、チモール（５−メチル−２  イソプロピルフェノール）、α−テルピネオール（α−α−４−トリメチル−３−シクロヘキシン−１−メタノール）、塩化セチルピリジニウム（１−ヘキサデシルピリジニウムクロリド）、及びクロロキシレノール（４−クロロ，３，５−ジメチルフェノール）のうちの１種以上を含んでいてもよい。
【００５６】
好ましくは、本発明の組成物はクロルヘキシジンを含有する。クロルヘキシジンの定義に含まれるものは、クロルヘキシジンの薬学的に許容可能な塩である。クロルヘキシジングルコネート又はクロルヘキシジンアセテートなどのクロルヘキシジンは、グラム陽性菌（ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）等）、グラム陰性菌（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）及び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）等）、及びカンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）を含む、広範な微生物に対する非常に速やかな殺菌作用を有するビグアニドである。クロルヘキシジンは、微生物の細胞膜の崩壊及び細胞内容物の析出を生じさせ、その効果は血液などの有機物質の存在によっては影響を受けない。クロルヘキシジンの重要な特性は、肌の上でのその長期にわたる持続性であり、これは血管カテーテル及び整形外科用器具に関連する感染などの、通常肌から微生物が移動することによって生じる、医療器具に関連する感染を低減するのに有益である。クロルヘキシジンは、通常ｐＨ８以上では組成物中で長期間安定ではない。クロルヘキシジンは、２０年にわたり皮膚洗浄料として広く使用されており、また血管カテーテルを被覆するためにも使用されてきた。
【００５７】
抗微生物剤は、単独で使用することもでき、また相乗効果を得るためにこれらの２種以上を組み合わせて使用することもできる。抗微生物剤の組み合わせのいくつかの例としては、クロルヘキシジンとメチルイソチアゾロンとα−テルピネオールの混合物；チモールとクロロキシレノール；チモールとメチルイソチアゾロン；クロルヘキシジンと塩化セチルピリジニウム；クロルヘキシジンとクロロキシレノール；又はクロルヘキシジンとメチルイソチアゾロンとチモール；が挙げられる。これらの組み合わせは、様々な種類の微生物に対する幅広い活性スペクトルを与える。しかし、抗微生物剤（Ｄ）の他の組み合わせも用いることができる。
【００５８】
抗微生物剤は、組成物から物品又はコーティングを形成した後に物品又はコーティングに添加されてもよい。例えば、本発明の組成物から形成されたコーティング又は物品は、銀ナノ粒子、金属銀、及び／又はイオン性銀などの銀と、溶媒とを含有する混合物の中に浸漬されてもよい。
【００５９】
本発明の組成物中の抗微生物剤（Ｄ）の量は、組成物全体の０〜８重量％又は組成物全体の０〜５重量％などの、組成物全体の０〜１５重量％とすることができる。好適には、本発明の組成物における抗微生物剤（Ｄ）の量は、組成物全体の０．０５〜８重量％又は組成物全体の０．１〜５重量％などの、組成物全体の０．０５〜１０重量％とすることができる。典型的には、使用される各抗微生物剤の量は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、グラム陽性菌、グラム陰性菌、及びカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）などの細菌性及び真菌性の微生物の増殖を阻害するのに有効な濃度を形成するために十分な量である。
【００６０】
本発明の組成物における別の任意選択的な成分は、骨成長促進剤（Ｅ）である。骨成長促進剤は、骨伝導剤及び／又は骨誘導剤を含んでいてもよい。
【００６１】
骨誘導剤の好適な例としては、骨形成タンパク質（ＢＭＰ１、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、及びＢＭＰ７などのＢＭＰ）；脱灰骨基質、骨誘導性であるとして公知の様々な増殖因子（例えばトランスフォーミング増殖因子−α、増殖分化成長因子）、幹細胞、又は潜在的に造骨能を有するもの等が挙げられる。例えば、増殖因子は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来血管新生因子（ＰＤＡＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来上皮成長因子（ＰＤＥＧＦ）、血小板第４因子（ＰＦ−４）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）、酸性繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−α）、塩基性繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−β）トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−α）、インスリン様成長因子１及び２（ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２）、Ｂトロンボグロブリン関連タンパク質（ＢＴＧ）、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、フィブロネクチン、ヴォン・ヴィレブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子（ｖＷＦ）、フィブロペプチドＡ、フィブリノゲン、アルブミン、プラスミノーゲン活性化抑制因子１（ＰＡＩ−１）、オステオネクチン、ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｕｐｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｐｒｅｓｕｍａｂｌｙ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ（ＲＡＮＴＥＳ）、ｇｒｏ−Ａ、ビトロネクチン、フィブリンＤ−２量体、第Ｖ因子、アンチトロンビンＩＩＩ、免疫グロブリン−Ｇ（ＩｇＧ）、免疫グロブリン−Ｍ（ＩｇＭ）、免疫グロブリン−Ａ（ＩｇＡ）、ａ２−マクログロブリン、アンギオジェニン、Ｆｇ−Ｄ、エラスターゼ、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ケラチノサイト増殖因子−２（ＫＧＦ−２）、及びこれらの組み合わせ、からなる群から選択することができる。
【００６２】
好ましい実施形態においては、本発明の組成物はＦＧＦ、ＴＧＦ−β、ＩＧＦ−２、ＰＤＧＦ、及びＢＭＰからなる群から選択される１種以上の骨成長促進剤を含有する。
【００６３】
骨成長促進剤（Ｅ）は、上述した例示化合物の任意の組み合わせも含んでいてもよい。
【００６４】
本発明の組成物中の骨成長促進剤（Ｅ）の量は、組成物全体の０〜５重量％、組成物全体の０．１〜５重量％、又は組成物全体の０．２〜４重量％などの、組成物全体の０〜１０重量％とすることができる。
【００６５】
本発明の組成物は、抗微生物剤（Ｄ）、骨成長促進剤（Ｅ）、薬剤、タンパク質、酵素、栄養製品、又は同様の成分の局所送達が可能なように製剤されていてもよい。組成物は、充填剤、補強剤（例えば金属繊維、ポリエチレンなどの合成繊維）、セラミック、細胞外基質（ＥＣＭ）、グリコサミノグリカン、及びポリマー微粒子などの他の添加剤も含有していてもよい。これらの添加剤のいずれかが、抗微生物剤（Ｄ）、骨成長促進剤（Ｅ）、薬剤、タンパク質、酵素、栄養製品、又は同様の成分のうちの１種以上の局所送達のための貯留物質として機能してもよい。
【００６６】
本発明の組成物は、溶媒（Ｆ）を更に含有していてもよい。溶媒（Ｆ）は溶媒混合物であってもよい。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、及び当業者に公知の他の適切な溶媒が挙げられる。好ましくは、溶媒（Ｆ）は１種以上のアルコールを含む。好ましくは、溶媒はエタノールを含む。
【００６７】
本発明の組成物中の溶媒（Ｆ）の量は、溶媒を含めた組成物の５０〜７５重量％などの、溶媒を含めた組成物の４０〜８５重量％とすることができる。三次元印刷用途の場合においては、溶媒（Ｆ）の量は、溶媒を含めた組成物の０〜６０重量％又は溶媒を含めた組成物の０〜４０重量％などのように少なくてもよい。
【００６８】
要約すると、本発明の組成物は、
−  組成物全体の１０〜８０重量％、組成物全体の１０〜７０重量％、組成物全体の１０〜６０重量％、組成物全体の１０〜５０重量％、組成物全体の１５〜５０重量％、又は組成物全体の１５〜４０重量％などの、組成物全体の１０〜９０重量％の化合物（Ａ）；
−  組成物全体の３〜４０重量％、組成物全体の３〜３０重量％、組成物全体の３〜２０重量％、又は組成物全体の４〜１５重量％などの、組成物全体の３〜５０重量％のアミン（Ｂ）；
−  組成物全体の１〜２０重量％、組成物全体の１〜１５重量％、組成物全体の５〜２５重量％、組成物全体の５〜２０重量％、組成物全体の５〜１５重量％、又は組成物全体の２〜１０重量％などの、組成物全体の１〜２５重量％の化合物（Ｃ）；
−  組成物全体の０〜５重量％などの、組成物全体の０〜１０重量％の抗微生物剤（Ｄ）；
−  組成物全体の０〜５重量％などの、組成物全体の０〜１０重量％の骨成長促進剤（Ｅ）；及び
−  溶媒を含めた組成物の５０〜７５重量％などの、溶媒を含めた組成物の４０〜８５重量％の溶媒（Ｆ）；
を適切に含有することができる。
【００６９】
本発明の組成物は、好ましくは骨伝導性組成物及び／又は骨伝導性コーティング組成物であり、適切な骨成長促進剤（Ｅ）の添加によって骨伝導特性を備え得る。本出願で使用される「骨伝導性」という用語は、新たな骨の形成を促進する表面を与える物質又は材料の能力を表すことが意図されている。本出願で使用される「骨誘導性」という用語は、新たな骨の形成を刺激する潜在性を有する細胞機能を促進するための物質又は材料の能力を表すことが意図されている。本発明にかかる組成物は、単にそれぞれの成分を混合することによって調製することができる。組成物が抗微生物剤（Ｄ）及び溶媒（Ｆ）を含有する場合、抗微生物剤（Ｄ）及び溶媒（Ｆ）の溶液の中に組成物の他の成分を添加する前に、最初に溶媒の中に抗微生物剤を溶解させることが好ましい場合がある。
【００７０】
本発明の組成物の粘度は、コーティングとしての組成物の塗布などの、物品又はコーティングを製造するための組成物の選択された使用方法のために、適切な粘度を有するように調節することができる。
【００７１】
別の態様においては、本発明はコーティング組成物、及び本発明にかかるコーティング組成物から作製されるコーティングに関する。
【００７２】
乾燥及び硬化後のコーティングは、例えば１〜５０μｍ（マイクロメートル）の範囲、好ましくは３〜１５μｍの範囲などの２〜２５μｍの範囲の厚さを有していてもよい。ある実施形態においては、コーティングは１μｍ〜２ｍｍの厚さを有する。
【００７３】
本発明のコーティングは、基材を完全に被覆するコーティングであってもよいが、基材を不完全に被覆するコーティングであってもよい。後者の場合、基材表面の少なくとも一部は被覆されず露出する。ある実施形態においては、本発明のコーティングは基材上に選択的に形成される。例えば、コーティングは、基材上の縞模様などの、特定の形状又はパターンで形成される。コーティングは、望ましい水準の骨との結合が可能なように選択的に形成されてもよい。例えば、インプラントの再配置が予定される場合、遅い又は不完全な骨との結合となるように、コーティングを縞模様に形成してもよい。また、組成物が抗微生物剤（Ｄ）、成長促進剤（Ｅ）、薬剤、タンパク質、酵素、栄養製品、又は他の同様の成分を含有する場合、これらの成分のうちの１種以上は、組成物中に選択的に配置されている組成物の全体にわたって均一に分布していてもよい。
【００７４】
本発明のコーティングは、基材上に直接形成されてもよいし、基材の多層コーティング中の１つの層とすることもできる。後者の場合、コーティングは好ましくは多層コーティングの最外層である。ある実施形態においては、基材上にプライマー層が塗布され、コーティングはプライマー層の上に形成される。あるいは、コーティングの基材への付着性を向上させるために、例えば５〜１０％のＮａＯＨ水溶液中での基材の洗浄を用いてもよい。ある実施形態においては、基材はコーティングの形成前にプラズマ処理される。
【００７５】
また別の態様においては、本発明は、本発明にかかるコーティングを有する基材を含む、インプラントなどの医療器具に関する。
【００７６】
本出願において使用される「インプラント」という用語は、生体内での使用に適した外科的インプラントを表すことが意図されている。より詳しくは、インプラントは整形外科用、外傷用、若しくは歯科用のインプラント又は人工器官であってもよい。好適なインプラントの例としては、軟骨を置換若しくは増加させるものを含む全膝関節、全股関節、足首、肘、手首、及び肩のインプラント；脛骨、腓骨、大腿骨、とう骨、及び尺骨の骨折修復用及び外固定用などの長骨インプラント；固定器具及び癒合器具を含む脊髄インプラント；頭蓋骨固定器具を含む顎顔面インプラント；ポリマー、樹脂、金属、合金、プラスチック、及びこれらの組み合わせからなる人工骨置換物、整形外科用セメント及び接着剤；そのようなインプラント中で使用されるくぎ、ねじ、プレート、固定器具、ワイヤー、縫合糸、及びピン等、並びに当業者に公知であろう他の整形外科用インプラント構造体、が挙げられる。代わりに、あるいは追加的に、インプラントは骨を置換及び再生するために使用される足場とすることができる。
【００７７】
典型的には、インプラントは、ポリマー、セラミック、金属、又はこれらの組み合わせのうちのいずれかである固体材料で作られる。
【００７８】
本発明のコーティングで被覆されるインプラントの基材は、金属、セラミック、及びプラスチックを含む、インプラントを形成する任意の材料を含んでいてもよい。これらの材料の例としては、アモルファス及び／又は（部分）結晶性炭素；完全炭素材料；多孔質炭素；黒鉛；複合炭素材料；炭素繊維；リン酸カルシウム、ゼオライト、シリケート、酸化アルミニウム、アルミノシリケート；炭化ケイ素、及び窒化ケイ素などのセラミック；ラポナイトなどの粘土；金属炭化物；金属酸化物；金属窒化物、金属炭窒化物；金属酸炭化物；遷移金属（チタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、クロム、モリブデン、タングステン、マンガン、レニウム、鉄、コバルト、及びニッケルなど）の金属酸窒化物及び金属炭窒酸化物；貴金属である金、銀、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、及び白金の金属及び金属合金；チタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、クロム、モリブデン、タングステン、マンガン、レニウム、鉄、コバルト、ニッケル、及び銅の金属及び金属合金；鋼材、特にはステンレス鋼；ニチノールなどの形状記憶合金；ニッケル−チタン合金；ガラス；石；ガラス繊維；鉱物；天然骨又は合成骨物質；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ストロンチウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩を主成分とする人造骨、並びに上述の材料の任意の望ましい組み合わせが挙げられる。
【００７９】
有利なことには、本発明は、金属基材を必要とすることなしに、プラスチック上への直接的な骨の付着を可能にすることができる。そのため、ある実施形態においては、基材はプラスチック基材である。したがって、基材は１種以上のポリマーを含んでいてもよい。ポリマーの好適な例としては、ポリアミド、ポリホスファゼン、ポリプロピルフマレート、ポリエーテル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリアクリレート、エチレンビニルアセテートポリマー、セルロースアセテート及び他のセルロース誘導体、ポリスチレン、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンテレフタレート）及びポリラクチドなどのポリエステル、ポリウレア、ポリメタクリレート、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリ（エチレンオキシド）、並びにクロロスルホン化ポリオレフィンが挙げられる。
【００８０】
本発明のコーティングで被覆されるインプラントの基材は、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）基材であってもよい。より好ましくは、インプラントはＵＨＭＷＰＥインプラントである。基材は、セラミック、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、又はポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）であってもよい。
【００８１】
いくつかの実施形態においては、基材は２種以上の材料を含んでいてもよい（例えば複合材料からなっていてもよい）。
【００８２】
また別の態様においては、本発明はコーティングを有するインプラントの作製方法であって、前記方法が、
−  インプラントの少なくとも一部を本発明にかかる組成物で被覆すること、
−  組成物を硬化してコーティングを形成すること、及び
−  任意選択的に、好ましくは滅菌することによって、コーティングをポストキュアすること、
を含む、方法に関する。
【００８３】
組成物は、スピンコーティング、ディップコーティング、スプレーコーティング等などの任意の従来のコーティング方法によって表面に塗布されてもよい。組成物がスプレーコーティングによって塗布される場合、組成物は通常５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するであろう。いくつかの実例においては、組成物は３０ｍＰａ・ｓ未満、更には１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するであろう。組成物の粘度は溶媒含量によって調節することができる。
【００８４】
硬化工程は、典型的には６０〜２００℃の範囲、好ましくは７０〜１５０℃の範囲、より好ましくは８０〜１２０℃の範囲の温度での熱硬化によって行われる。ある実施形態においては、硬化は室温で行われる。熱硬化工程は、１〜５時間又は２〜４時間など、最大７時間継続することができる。
【００８５】
任意選択的には、ポストキュア工程などの後処理が行われる。ある実施形態においては、ポストキュア工程は、コーティングされたインプラントを滅菌処理することによって行われる。このようなポストキュア工程は、コーティングの機械的安定性を大幅に向上させ得る。好適な滅菌方法としては、オートクレーブ処理、エチレンオキシド滅菌、活性窒素種（ＮＯ２）滅菌、電子ビーム照射、プラズマガス滅菌、又はガンマ線照射が挙げられる。例えば、滅菌には、１１０〜１４０℃などの１００〜１５０℃の温度と、０．５〜２ｂａｒの超過圧力などの適切な圧力とを含むオートクレーブ処理が含まれてもよい。オートクレーブ処理は、１０〜３０分などの５〜４０分間継続してもよい。好適には、オートクレーブ処理には飽和水蒸気雰囲気の使用が含まれる。好ましくは、ポストキュア工程はオートクレーブ処理によって行われる。
【００８６】
また別の態様においては、本発明は、本発明にかかる組成物で前記インプラントを被覆することを含む、インプラント上への骨付着の改善方法に関する。
【００８７】
また別の態様においては、本発明は、本発明にかかる組成物を含有する骨セメントに関する。ある実施形態においては、骨セメント用組成物は本発明にかかる組成物を含有する。ある実施形態においては、骨セメント用組成物は溶媒（Ｆ）を含む本発明にかかる組成物を含有する。ある実施形態においては、溶媒（Ｆ）はエタノールを含む。
【００８８】
また別の態様においては、本発明は、本発明にかかる組成物から形成される物品に関する。本発明の複数の実施形態においては、組成物は物品の形状へと、好ましくは医療器具又はインプラントの形状へと硬化される。ある実施形態においては、組成物が金型の中に入れられ、組成物が硬化することで物品が形成され、それから物品は金型から取り出される。
【００８９】
また別の態様においては、本発明は、三次元印刷用の液体組成物、三次元物品の形成方法、及び三次元印刷により形成される三次元物品に関する。
【００９０】
ある実施形態においては、三次元物品の形成方法は、組成物の層を選択的に形成して硬化する工程と、組成物の層を選択的に形成して硬化する工程を複数回繰り返して三次元物品を得る工程とを含む。このように三次元物品を形成できる方法は、インクジェット印刷方法である。
【００９１】
ある実施形態においては、三次元印刷用のインクジェットプリンターは複数の噴射口を含み、そのうちの少なくとも１つの噴射口はエポキシを含有しアミンを含有しない第１の液体組成物を含み、そして少なくとも１つの他の噴射口はアミンを含有しエポキシを含有しない第２の液体組成物を含む。いずれの噴射口も成分（Ｃ）を含んでいてもよい。三次元物品は、三次元物品の形状の部分に応じて第１の組成物と第２の組成物が選択的に噴射されることによって形成されてもよい。第１の組成物と第２の組成物とが混合されると、これらは固化又は硬化して三次元物品の形状の一部を形成する。
【００９２】
ある実施形態においては、混合は、例えば２つの液滴を互いに向けて噴射することによってこれらが基材又は三次元物品の予め形成された一部分に到達する前に混ざるように、液滴が基材又は三次元物品の予め形成された一部分に到達より前の時間に行われる。ある実施形態においては、第１の液滴（第１の液体組成物又は第２の液体組成物由来）が、基材又は三次元物品の予め形成された一部分に最初に噴射され、その後に第２の液滴（第１の液滴中に存在しない液体組成物由来）が、基材又は三次元物品の予め形成された一部分の上に既にある第１の液滴の上に噴射される。
【００９３】
ある実施形態においては、三次元物品の形成方法は、組成物の層を形成して選択的に硬化する工程と、組成物の層を形成して選択的に硬化する工程を複数回繰り返して三次元物品を得る工程とを含む。任意選択的には、三次元物品の形成方法は、組成物を十分に硬化させるための及び／又は三次元物品を更に成形するための後処理を更に含んでいてもよい。
【００９４】
本明細書で引用される、刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参照文献は、それぞれの参照文献が参照により援用されることが個別にかつ具体的に指示されているのと同程度に、そして本明細書にその全体が記載されているのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
【００９５】
本明細書を記述する文脈における（特には以降の請求項の文脈における）用語「ａ」、及び「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」、並びに同様の指示語の使用は、本明細書において特段の指示がない限り、あるいは文脈から明確に否定されない限り、単数形と複数形の両方を包含するとして解釈すべきである。用語「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、及びｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に断りのない限り、非限定的な用語（すなわち、「〜を含むが、それに限定されない」という意味）として解釈すべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、特段の指示がない限り、範囲に含まれる各独立した値を個別に言及するための簡略化した方法としての役割が意図されているに過ぎず、各独立した値は本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に包含される。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書において特段の指示がない限り、あるいは文脈から明確に否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で示されている、いずれか及び全ての実施例、又は例示的な言葉（例えば「など」）の使用は、本発明をより分かり易く説明することを意図しているに過ぎず、これは請求項に記載されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書におけるいずれの言葉も、任意の請求項に記載されていない要素が本発明の実施に必須の要素であることを示すものとして解釈されるべきではない。
【００９６】
本明細書には、本発明を行うために本発明者に知られている最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態が記載されている。前述の記載を読むことで、当業者はこれらの好ましい実施形態の変形形態を理解できるであろう。発明者らは必要に応じてこのような変形形態が当業者に用いられることを予期しており、本発明者らは本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明が実施されることを想定している。したがって、本発明には、適用される法律によって許されているように、本明細書に添付の請求項で列挙されている主題の全ての変更及び均等物が含まれる。特定の任意選択的な特徴が本発明の実施形態として記載されているが、この記載は、特段の指示がない限り、あるいは物理的に不可能でない限り、これらの実施形態の全ての組み合わせを包含し、具体的に開示することが意図されている。
【００９７】
明確化のため、及び簡潔な記載のため、特徴は同じ又は別個の実施形態の一部として本明細書に記載されているが、本発明の範囲には、記載されている特徴のうちの全て又はいくつかの組み合わせを有する実施形態が含まれ得ることが理解されるであろう。
【００９８】
本発明を以降の実施例によって更に詳しく説明するが、これらはいかなる形でもその範囲を限定することを意図するものではない。
【００９９】
［実施例］
［実施例１−骨との結合］
［コーティングの作製］
最初にエタノール（ＥｔＯＨ）にクロルヘキシジンジアセテート（Ｃｈｅｘ  ＤｉＡｃ）を溶解させた後、Ｃｈｅｘ  ＤｉＡｃのＥｔＯＨ溶液に他の成分を添加することによって、表１に記載されている組成物を調製した。組成物は塗布の直前に新たに調製した。コーティングは、医療用のチタン製ディスク（直径２ｃｍ、厚さ１ｍｍ）の上に形成した。このディスクは、エタノール中に浸漬して５分間超音波処理した後、アセトン中に浸漬して５分間超音波処理し、その後もう一度エタノール中に浸漬して５分間超音波処理することにより予め洗浄したものである。組成物をディスクの表面に塗布し、引き続き試料を１０００ｒｐｍの回転速度で３０秒間回転させた。空気中で乾燥後（０．５〜２時間）、試料を９０℃で３時間、オーブンの中に置いた。
【０１００】
【表１】
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【０１０１】
チタン及びアルミニウムの基材上に、ＥｐｏＣＨ１及びＥｐｏＣＨ２（表１）と名付けられた様々な種類のコーティングを作製した。コーティングは、乾燥条件下及び湿潤条件下で平均的な機械特性（摩耗試験において）及び良好な付着性を示した。
【０１０２】
［ウサギで評価したチタン棒上のＥｐｏＣＨ１コーティングの骨との結合］
実際の生体内試験の前に、８匹のウサギの生体外試験シリーズを行った。外科的手法の生体外評価は、動物死体実験で行った。２つの実行可能な手法、すなわち内側関節切開法及び経膝蓋法について評価した。
【０１０３】
内側関節切開法は、組織の損傷が増加する結果となり、内側側副靭帯及び十字靭帯を傷つける危険性が増加することが分かった。更に、関節切開法はより大きい切開も必要とする。経膝蓋法は、腱及び靭帯を少ししか傷付けない単純かつ迅速な手法であり、上述の全ての関節は閉じたままであるという結果になった。
【０１０４】
表１に記載されている組成物ＥｐｏＣＨ１−０、ＥｐｏＣＨ１−５、及びＥｐｏＣＨ１−１０で被覆したチタンを、ウサギの脛骨に埋め込んだ。組成物はディップコーティングで塗布した。被覆されたチタン試料はその後オートクレーブ処理した。
【０１０５】
６週間後、動物を犠死させ、インプラント表面の骨付着を組織診断によって分析した。
【０１０６】
組織診断からは、ＥｐｏＣＨ１−０で被覆されたチタンが、インプラント表面での骨付着に関して被覆されていないチタンよりも優れていたことが示された（埋め込み６週間後、それぞれ被覆されていないチタンが７１．５％なのに対し、ＥｐｏＣＨ１−０で被覆されたチタンが９８．８％）。クロルヘキシジンが添加されたコーティングは、被覆されていないチタン表面と同等の性能である。これらのデータは、薬物送達系として機能する潜在的な能力を有する骨伝導性コーティングとしての未添加コーティングの可能性を示している。更に、これらのデータは、クロルヘキシジンの放出は被覆されていないチタンと比べて骨付着を妨げないが、述べられている量のクロルヘキシジンが添加されたコーティングは、クロルヘキシジンなしの同じコーティングと比較してそれほど性能がよくないことを示唆している。
【０１０７】
［実施例２−抗微生物剤の放出］
［クロルヘキシジンの放出］
クロルヘキシジン放出実験のために、上で述べたのと同じ手順に従って、ディップコーティングにより５×５ｃｍのアルミニウムシート上にコーティングを塗布した。その後、１×５ｃｍの小片をこれらの試料から切り出し、４ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．０）を用いて、１００ｒｐｍで振とうしながら３７℃で保温した。一定間隔で媒体を新しいリン酸緩衝生理食塩水に交換し、洗浄溶液中のクロルヘキシジン濃度をＵＶ−ＶＩＳ分光法によって決定した。λ＝２５５ｎｍでの吸収値を検量線によってクロルヘキシジンの質量濃度に変換し、これらの値を積算法で時間に対してプロットした。
【０１０８】
図１及び２は、ＥｐｏＣＨ１コーティング及びＥｐｏＣＨ２コーティングからのクロルヘキシジンの放出を示している。放出曲線から、放出されるクロルヘキシジンの総量は組成物中のクロルヘキシジンの量を変えることによって調節できることが明らかに確認できる。更に、放出の速度は用いるエポキシ樹脂の種類によって調節することができ、より疎水性の樹脂（ＥｐｏＣＨ２）ほど放出が遅い結果となる。放出動態の差異は、洗浄媒体が頻繁に交換されてより多くのデータ点が集められた場合に最も明白になった（図１及び２の「２４時間間隔」及び「短時間間隔」についての異なる曲線を参照のこと）。
【０１０９】
［銀の放出］
銀放出実験のために、約１９．２℃で、５０ｃｍ当たり約２９秒の速度で、ディップコーティングによって５×５ｃｍのステンレス鋼シート上にコーティングを塗布した。一端に沿って被覆されていない区画を少しだけ残して、５０ｃｍ２のシートのうちの４５ｃｍ２を被覆した。銀放出実験で使用されたコーティングの配合は表２に示されている。コーティングは９０℃で３時間硬化させた。硬化後、ＥｐｏＡｇ−ｎｏＡＣ以外の全ての試料に対して、飽和蒸気中、１２０℃で４５分間オートクレーブ処理を追加的に行った。ＥｐｏＡｇ−ｎｏＡＣ試料は、オートクレーブ処理の代わりに１２０℃のオーブン中に４５分間入れた。
【０１１０】
オートクレーブ処理後、１０６．１ｇのエタノール中に０．０６６ｇのＡｇＮＯ３が入った溶液の中に全ての試料を１時間浸漬し、その後５０℃で１０分間乾燥させた。
【０１１１】
１０ｍｌ又は３０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．０）を用いて、１００ｒｐｍで振とうしながら試料を３７℃で保温した。一定間隔で媒体を新しいリン酸緩衝生理食塩水に交換し、洗浄溶液中の銀濃度をＩＣＰ−ＡＥＳによって決定した。ＩＣＰ−ＡＥＳの結果は、検量曲線から検量線を作成して測定することによりＡｇ濃度に変換し、これらの値（ｍｇＡｇ／Ｌ）を時間に対してプロットした。
【０１１２】
【表２】
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【０１１３】
結果は図３〜６に示されている。試料は、許容範囲の爆発的な銀の放出を示す。しかしながら、オートクレーブ処理した試料のより少ない銀の放出で示されるように、オートクレーブ処理によって少量の銀が取り除かれることが分かった。実施例１で示される骨結合特性から判断すると、銀の爆発的な放出が有用な抗微生物作用を与え、それから実質的に全ての銀が放出された後に、骨との結合が進行すると考えられる。
【０１１４】
［実施例３−機械的試験］
［コーティングの作製］
表３に示されている組成物は、最初にエタノール（ＥｔＯＨ）中に安定化イオン性銀ナノ粒子（Ａｇ）を溶解させた後、別のエタノールに入った他の成分を添加することによって調製した。ＤＭＴＡ試験のために、９０℃で３時間硬化することによって硬化フィルムは形成される。
【０１１５】
硬度試験及びナノインデンテーション試験のために、コーティング組成物を０．１ｍｍの厚さの５×５ｃｍステンレス鋼プレートの上で硬化させる。コーティング組成物の塗布の前に、６個の連続した工程（ＩＰＡで１０分間、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水及びＨＮＯ３で１０分間、Ｄｅｍｉ水で１０分間、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で１０分間、ＩＰＡ／Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水の７０／３０混合物で１０分間、及び８０℃での１０分間の乾燥）によって超音波浴中でプレートを洗浄する。コーティング組成物を９０℃で３時間硬化し、その後、１２０℃で４５分間、飽和蒸気環境中でオートクレーブ処理する。
【０１１６】
【表３】
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【０１１７】
［ＤＭＴＡによるＥ’及びＴｇ］
貯蔵弾性率（Ｅ’）及びガラス転移温度Ｔｇは、ＤＭＴＡにより次のように決定される。測定用の試料を硬化フィルムから打ち抜く。校正したＨｅｉｄｅｎｈａｉｎ厚さ計で厚さを測定する。典型的な試料サイズは、幅２ｍｍ、クランプ間の長さ２５ｍｍであり、厚さは１〜２ｍｍで変動する。動的機械測定は、ＲＳＡ−Ｇ２（Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｓｏｌｉｄｓ  Ａｎａｌｙｓｅｒ  Ｇ２）と呼ばれるＴＡ社の装置で、周波数１Ｈｚ、加熱速度５℃／分で−１００℃〜２５０℃の温度領域にわたって、ＡＳＴＭ  Ｄ５０２６に準拠して行う。ＡＳＴＭ  Ｄ５０２６からの次の逸脱が許容される：許容される温度の逸脱±２℃（標準で±１℃）、許容される力の逸脱±２％（正常標準で±１％）、許容される周波数の逸脱±２％（標準で±１％）、及び加熱速度５℃／分（標準で１〜２℃／分）。Ｔｇは、１Ｈｚの周波数での損失弾性率Ｅ”がその最大値となる温度として決定される。
【０１１８】
示されている結果は３〜５個の試料の平均値である。結果は表４に示されている。Ｅ’はＭＰａで報告されている。Ｔｇは℃で報告されている。
【０１１９】
【表４】
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【０１２０】
オートクレーブ処理として示されている試料は、１２０℃で４５分間、飽和蒸気環境中でオートクレーブ処理された。
【０１２１】
示されているように、オートクレーブ処理によるポストキュアによって、系の機械的特性が劇的に増加する。抗微生物剤として銀を添加すると、コーティングのＥ’に若干の悪影響が生じ、Ｔｇの低下が生じる。
【０１２２】
［ナノインデンテーション及び硬度］
ＥｐｏＡｇ１（オートクレーブ処理）コーティングに対してナノインデンテーション試験を行った。１０ｍＮの印加荷重で、６２ＧＰａのヤング率Ｅがコーティングの厚みの最大１０％の貫入で測定される。重量基準で１０倍の量の銀と、重量基準で１／１０の量の銀での追加的な試験からは、ヤング率は銀の添加によっては大きな影響を受けないことが示唆される。ナノインデンテーションのデータは、驚くほど良好に基材に付着するコーティングを示し、そのためコーティングはインプラント又は他の医療器具のためのコーティングとしての使用に適切なものとなり得る。ＥｐｏＡｇ１（オートクレーブ処理）コーティングの硬度も、Ｖｉｃｋｅｒｓ硬度試験を用いて測定された。コーティングは許容可能な硬度を示し、これはインプラント又は他の医療器具のためのコーティングとしての使用に適切なものとなり得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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