(57)【要約】本発明は、実質的に純粋なトラゾドンおよびその塩酸塩を製造するための改良法を提供する。当該方法は、適宜無機塩基および触媒の存在下で、化合物−ＩＩ（記載されている）と化合物−ＩＩＩ（記載されている）とを反応させることを含み、当該方法において、トラゾドン遊離塩基および／またはその塩酸塩は低温で沈殿により単離する。トラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法は、不純物として総量１０ｐｐｍ未満のアルキル化物質（本明細書に記載されている）を含む生成物を提供する。トラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法は、不純物として総量２．５ｐｐｍ未満の１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンを含む生成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式のトラゾドンまたはその塩酸塩（化合物Ｉ）
【化１】
2017505302.tif 000016
（化合物Ｉ）
の製造方法であって、以下の工程；
（ａ）適宜無機塩基および触媒の存在下、溶媒中で、以下の式で示される化合物−ＩＩまたはその塩酸塩；
【化２】
2017505302.tif 000017
化合物−ＩＩ
と以下の式を有する化合物−ＩＩＩ；
【化３】
2017505302.tif 000018
化合物−ＩＩＩ
とを反応させて遊離塩基として化合物Ｉを得る；
（ｂ）上記の工程（ａ）で得た遊離塩基としての化合物Ｉを塩化水素のアルコール溶液で処理して対応する塩酸塩（化合物Ｉ）を得る；
を含み、上記方法において遊離塩基および／または化合物Ｉとしての化合物Ｉを低温で沈殿により単離する方法。
【請求項２】
触媒が相間移動触媒または抗酸化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒が相間移動触媒である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
相間移動触媒が、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡＣ）、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド（ＣＴＡＢ）、セチルピリジニウムブロマイド、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド、Ｎ−ベンジルキニニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライドおよびオクチルトリメチルアンモニウムクロライド、またはその混合物から成る群から選ばれる、請求項２または請求項３に記載の方法。
【請求項５】
相間移動触媒がテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたはトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡＣ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法の工程（ａ）が無機塩基の存在下で実施される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから成る群から選ばれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
触媒が抗酸化剤である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項９】
抗酸化剤が、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、第３級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）およびヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）から成る群から選ばれる、請求項２または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
抗酸化剤がブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、メタノール；エチルエーテル、プロピルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびジメチルアセトアミドから成る群から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコールおよびメタノールから成る群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
遊離塩基またはその塩酸塩としての化合物Ｉの沈殿が０℃〜１０℃の低温で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
当該化合物Ｉまたはその遊離塩基が不純物として総量１０ｐｐｍ未満のアルキル化物質を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
アルキル化物質が不純物として２．５ｐｐｍ未満存在する１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
以下の式のトラゾドンまたはその塩酸塩（化合物Ｉ）
【化４】
2017505302.tif 000019
（化合物Ｉ）
の製造方法であって、以下の工程；
（ｂ）無機塩基および相間移動触媒の存在下、溶媒中で、以下の式で示される化合物−ＩＩの塩；
【化５】
2017505302.tif 000020
化合物−ＩＩの塩
と以下の式を有する化合物−ＩＩＩ；
【化６】
2017505302.tif 000021
化合物−ＩＩＩ
とを反応させて遊離塩基として化合物Ｉを得る；
（ｃ）上記の工程（ｃ）で得た遊離塩基としての化合物Ｉを塩化水素のアルコール溶液で処理して対応する塩酸塩を得る；
を含み、上記方法においてトラゾドン遊離塩基および／またはその塩酸塩を低温で沈殿により単離する方法。
【請求項１７】
無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから成る群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
相間移動触媒が、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡＣ）、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド（ＣＴＡＢ）、セチルピリジニウムブロマイド、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６）、Ｎ−ベンジルキニニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライド、オクチルトリメチルアンモニウムクロライド、またはその混合物から成る群から選ばれる、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
以下の式のトラゾドンまたはその塩酸塩（化合物Ｉ）
【化７】
2017505302.tif 000022
（化合物Ｉ）
の製造方法であって、以下の工程；
（ｄ）抗酸化剤の存在下、溶媒中で、以下の式で示される化合物−ＩＩの遊離塩基；
【化８】
2017505302.tif 000023
化合物−ＩＩの遊離塩基
と以下の式を有する化合物−ＩＩＩ；
【化９】
2017505302.tif 000024
化合物−ＩＩＩ
とを反応させて遊離塩基として化合物Ｉを得る；
（ｅ）上記の工程（ｅ）で得た遊離塩基としての化合物Ｉを塩化水素のアルコール溶液で処理して対応する塩酸塩を得る；
を含み、上記方法においてトラゾドン遊離塩基および／またはその塩酸塩を低温で沈殿により単離する方法。
【請求項２０】
抗酸化剤が、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、第３級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、ヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）から成る群から選ばれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒が、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコールおよびメタノールのようなアルコール；エチルエーテル、プロピルエーテルのようなエーテル；またはトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびジメチルアセトアミドのような他の炭化水素溶媒から選ばれる、請求項１９および２０に記載の方法。
【請求項２２】
生成物トラゾドン遊離塩基およびトラゾドン塩酸塩の沈殿が０℃〜１０℃の低温で実施される、請求項１９および２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にトラゾドンとして知られる２−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンおよびその塩酸塩を製造するための改良法に関する。特に、本発明は、トラゾドン塩酸塩（化合物−Ｉと称される）を製造するための改良法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術についての以下の議論は、適切な技術的文脈で発明を提示することを意図しており、その意義が適切に理解されることを可能にする。別段明確に示されない限り、この明細書中のいかなる先行技術への言及も、そのような技術が、周知であるとか、あるいは当該技術分野における通常の一般常識の一部を形成することの明示的または黙示的な自認であると理解されるべきではない。
【０００３】
トラゾドンは、５−ヒドロキシトリプタミン２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）受容体を遮断することにより大脳皮質において細胞外のガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）レベルを減少させる、セロトニン−２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害剤である。この減少には５−ＨＴ放出の増大が伴う。高用量では、トラゾドンは５−ＨＴ輸送を阻害し、この５−ＨＴ取り込みの阻害がさらに５−ＨＴレベルの増大をもたらす。この二面性のメカニズムが、トラゾドンの抗鬱特性に関与し得ると考えられる。さらに、ＧＡＢＡ作動性とセロトニン作動性システムとの間の相互作用により、その鎮静／抗不安特性を説明することができる。従って、トラゾドンは鎮静および抗鬱特性を有する精神活性化合物である。トラゾドンは上部消化管から迅速に吸収され、経口投与後は広範に代謝される。通常、トラゾドンは、悲しみの気持ち、無気力または罪悪感；日常活動への無関心；食欲の変化；疲労感；死または自殺についての考え；および不眠症のような、鬱病の症状を緩和するのに用いられる。
【０００４】
トラゾドンの塩の形態、特に塩酸塩は、以下の構造式で示される；
【化１】
2017505302.tif 000002
（Ｉ）
【０００５】
米国特許第３，３８１，００９号（’００９号米国特許）には、水素化ナトリウムおよびジオキサン溶媒の存在下で、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンと１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンとを縮合することを含む、トラゾドンの合成方法が記載されている。当該方法には、還流条件下で約２０時間の撹拌が必要とされる。
【０００６】
’００９号米国特許にはまた、トリエチルアミンおよびジオキサン溶媒の存在下で、２−（３−クロロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンと１−（３−クロロフェニル）ピペラジンとを縮合することを含む、トラゾドンを合成するための代替方法も記載されている。
【０００７】
’００９号米国特許にはさらに、トラゾドンを製造するためのさらに２つの代替方法が記載されており、一方の方法は２−（３−モルホリノプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンと３−クロロアニリンとを反応させることを含み、もう一方のものは２−（３−アミノプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンと３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリンとを反応させることを含む。
【０００８】
欧州特許第ＥＰ１１０８７２２Ｂ１号には、トラゾドン塩基を塩酸の水溶液で処理することを含む、トラゾドン塩酸塩（化合物−Ｉ）の製造方法が記載されている。
【０００９】
米国公開特許出願第２００９／２０９５５０号には、試薬としてトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で実施する反応である光延条件下で、重水素化された３−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで処理する、重水素化された化合物の合成が開示されている。
【００１０】
米国特許第５，２５６，６６４号には、１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン塩酸塩を水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出することを含む、トラゾドンの製造方法が記載されている。有機層を濃縮し、油状の中間体化合物、すなわち１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン（遊離塩基）を得て、水酸化ナトリウムの存在下、溶媒としてのイソプロピルアルコール中、還流条件下で、さらに［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンと反応させている。クルードな油状のトラゾドンは、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーを用いて精製している。精製したトラゾドンを含むイソプロピルアルコールはさらに２Ｎ  ＨＣＬ（塩酸）で処理し、トラゾドン塩酸塩を４７％収率で得ている。
【００１１】
ハンガリーの特許出願第２０１３２４号には、反応を、アルカリ炭酸塩または粉末水酸化ナトリウムの存在下で、特異的に非プロトン性極性溶媒中で実施する、１，２，４−トリアゾロ−（４，３−ａ）−ピリジン−３（２Ｈ）−オンと１−（３’−クロロ−プロピル）−４−（ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン−塩酸塩とを反応させることを含む、トラゾドンの製造方法が記載されている。
【００１２】
米国特許第８，１３３，８９３号（’８９３号米国特許）および米国特許第８，３１４，２３６号には、トラゾドンの精製方法、および精製したトラゾドンをさらにその塩酸塩に変換するための方法が記載されている。’８９３号米国特許に記載されている方法は本質的に以下のものを含む；（ａ）少なくとも１つの有機溶媒中にトラゾドンを含む有機相を調製する；（ｂ）少なくとも１つの塩基性化合物を含み、適宜相間移動触媒を含む水相を調製する；（ｃ）当該水相と当該有機相とを混合して混合物を得る；（ｄ）当該混合物を少なくとも４０℃の温度で少なくとも３０分間加熱する；（ｅ）当該トラゾドンを回収する；および（ｆ）当該トラゾドンを適宜塩酸で処理してトラゾドン塩酸塩を得る。当該トラゾドン塩酸塩は、１２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理することにより得る。さらに、米国８９３の方法では、水相から持ち込まれた残留水を除去するために、クルードなトラゾドン溶液を共沸蒸留することが必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上記の特許文献中に記載されているトラゾドンの合成方法に関する上記の議論から、第一に、報告されている方法には長い反応時間が必要とされることが明白である。さらに、先行技術の方法には、カラムクロマトグラフィーのような追加の精製方法、または化合物を有機溶媒に溶解して塩基性水溶液で洗浄することが含まれることから、当該方法にはより費用がかかる。また、これらの方法には退屈な後処理手順が含まれる。これらの欠点を考慮すると、収率および純度を改善し、より短い時間で、トラゾドンおよび／またはトラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）のような塩を製造するための、簡易で、商業的に有利でかつ産業的に実現可能な方法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の発明者らは、先行技術で報告されている方法に伴う問題に取り組む改良法を開発した。本発明の方法には、いかなる追加の高額な試薬の使用も伴わない。さらに、当該方法には、追加の精製工程および共沸蒸留のような必須の後処理手順は必要とされない。
【００１５】
従って、本発明は、費用効率が高く、環境に優しく、かつ大規模操作用に商業的に拡張可能なトラゾドンまたはその塩の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ある局面において、本発明は、適宜無機塩基および触媒の存在下で、化合物−ＩＩ（本明細書に記載されている）と化合物−ＩＩＩ（本明細書に記載されている）とを反応させることを含む、トラゾドンまたはその塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法に関する。
【００１７】
ある局面において、本発明は、適宜無機塩基および触媒の存在下で、化合物−ＩＩ（本明細書に記載されている）と化合物−ＩＩＩ（本明細書に記載されている）とを反応させることを含む、トラゾドンまたはその塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法に関し、当該方法において、トラゾドン遊離塩基および／またはその塩酸塩は低温で沈殿により単離する。
【００１８】
ある局面において、本発明は、無機塩基および相間移動触媒の存在下で、化合物−ＩＩ（本明細書に記載されている）と化合物−ＩＩＩ（本明細書に記載されている）とを反応させることを含む、トラゾドンまたはその塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法に関する。
【００１９】
ある局面において、本発明は、触媒としての抗酸化剤の存在下で、化合物−ＩＩ（本明細書に記載されている）と化合物−ＩＩＩ（本明細書に記載されている）とを反応させることを含む、トラゾドンまたはその塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法に関する。
【００２０】
別の局面において、本発明は、無機塩基および相間移動触媒の存在下で、化合物−ＩＩと化合物−ＩＩＩとを反応させ、続いて塩化水素のアルコール溶液で処理することを含む、トラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法に関する。
【００２１】
別の局面において、本発明は、水の非存在下で、純粋なトラゾドン遊離塩基またはその塩酸塩を単離することを含む、トラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法に関する。
【００２２】
本発明の別の局面によれば、生成物が不純物として総量１０ｐｐｍ未満のアルキル化物質（本明細書に記載されている）を含む、トラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法を提供する。
【００２３】
本発明の別の局面によれば、生成物が不純物として総量２．５ｐｐｍ未満の１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンを含む、トラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法を提供する。
【００２４】
発明の詳細な説明
従って、本発明は、以下の式で示されるトラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）；
【化２】
2017505302.tif 000003
（化合物Ｉ）
を製造するための、以下の工程；
（ａ）適宜無機塩基および触媒の存在下、溶媒中で、以下の式で示される化合物−ＩＩまたはその塩酸塩；
【化３】
2017505302.tif 000004
化合物−ＩＩ
と以下の式を有する化合物−ＩＩＩ；
【化４】
2017505302.tif 000005
化合物−ＩＩＩ
とを反応させて遊離塩基として化合物Ｉを得る；
（ｂ）上記の工程（ａ）で得た遊離塩基としての化合物Ｉを塩化水素のアルコール溶液で処理して対応する塩酸塩（化合物Ｉ）を得る；
を含む改良法に関し、上記方法において、遊離塩基および／またはその塩酸塩（化合物Ｉ）としての化合物Ｉは低温で沈殿により単離する。
【００２５】
本発明の文脈において、任意の要素、例えば無機塩基に関して用語「適宜」が用いられる場合、当該用語は、対象の要素が存在するかあるいは存在しない旨を意味することを意図している。両方の選択肢が本発明の範囲内にあることを意図している。
【００２６】
上記の本発明の方法は以下のスキームＩに図示されている：
【化５】
2017505302.tif 000006
スキームＩ
【００２７】
ある態様において、工程（ａ）は無機塩基の存在下で実施し、当該無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから成る群から選ばれる。
【００２８】
ある態様において、前記方法の工程（ａ）で用いられる触媒は相間移動触媒または抗酸化剤である。
【００２９】
ある態様において、前記方法の工程（ａ）で用いられる触媒は相間移動触媒である。
【００３０】
従って、ある態様において、本発明は、以下の式のトラゾドンまたはその塩酸塩（化合物Ｉ）；
【化６】
2017505302.tif 000007
（化合物Ｉ）
を製造するための、以下の工程；
（ａ）無機塩基および相間移動触媒の存在下、溶媒中で、以下の式で示される化合物−ＩＩ塩酸塩；
【化７】
2017505302.tif 000008
化合物−ＩＩ塩
と以下の式を有する化合物−ＩＩＩ；
【化８】
2017505302.tif 000009
化合物−ＩＩＩ
とを反応させて遊離塩基として化合物Ｉを得る；
（ｂ）上記の工程（ａ）で得た遊離塩基としての化合物Ｉを塩化水素のアルコール溶液で処理して対応する塩酸塩を得る；
を含む方法に関し、上記方法において、遊離塩基および／またはその塩酸塩（化合物Ｉ）としての化合物Ｉは低温で沈殿により単離する。
【００３１】
ある態様において、相間移動触媒は、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡＣ）、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド（ＣＴＡＢ）、セチルピリジニウムブロマイド、Ｎ−ベンジルキニニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライドおよびオクチルトリメチルアンモニウムクロライド、またはその混合物から成る群から選ばれる第４級アンモニウム塩である。
【００３２】
ある態様において、相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたはトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡＣ）である。
【００３３】
ある態様において、前記方法の工程（ａ）で用いられる触媒は抗酸化剤である。
【００３４】
従って、ある態様において、本発明は、以下の式のトラゾドンまたはその塩酸塩（化合物Ｉ）；
【化９】
2017505302.tif 000010
を製造するための、以下の工程；
（ａ）抗酸化剤の存在下、溶媒中で、以下の式で示される遊離塩基としての化合物−ＩＩ；
【化１０】
2017505302.tif 000011
化合物−ＩＩ
と以下の式を有する化合物−ＩＩＩ；
【化１１】
2017505302.tif 000012
化合物−ＩＩＩ
とを反応させて遊離塩基として化合物Ｉを得る；
（ｂ）上記の工程（ａ）で得た遊離塩基としての化合物Ｉを塩化水素のアルコール溶液で処理して対応する塩酸塩を得る；
を含む方法に関し、上記方法において、遊離塩基および／またはその塩酸塩（化合物Ｉ）としての化合物Ｉは低温で沈殿により単離する。
【００３５】
ある態様において、抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、第３級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）およびヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）から成る群から選ばれる。
【００３６】
ある態様において、工程（ａ）で用いられる抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。
【００３７】
ある態様において、前記方法の工程（ａ）で用いられる溶媒は、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコールおよびメタノールのようなアルコール；エチルエーテルまたはプロピルエーテルのようなエーテル；トルエン、ベンゼンまたはキシレンのような芳香族炭化水素溶媒；並びにアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドのような他の溶媒から選ばれる。
【００３８】
ある態様において、前記方法の工程（ａ）で用いられる溶媒は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。
【００３９】
ある態様において、前記方法の工程（ｂ）で用いられる塩化水素のアルコール溶液は、イソプロピルアルコール塩酸塩（ＩＰＡ．ＨＣｌ）、エタノールＨＣｌおよびメタノールＨＣｌから成る群から選ばれる。
【００４０】
ある態様において、前記方法の工程（ｂ）で用いられる塩化水素のアルコール溶液は、イソプロピルアルコール塩酸塩（ＩＰＡ．ＨＣｌ）である。
【００４１】
ある態様において、前記方法の工程（ａ）で得られたトラゾドン遊離塩基は、低温で沈殿により単離する。
【００４２】
ある態様において、前記方法の工程（ｂ）で得られたトラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）は、低温で沈殿により単離する。
【００４３】
ある態様において、前記方法の工程（ａ）のトラゾドン遊離塩基および／または工程（ｂ）のトラゾドン塩酸塩は、約５℃の低温で沈殿により単離する。
【００４４】
上記の方法の工程（ａ）および工程（ｂ）で言及される用語「低温」は、０℃〜１０℃の範囲をとり得る。本発明の文脈において、用語「低温」は、用語「約５℃の低温」と互換的に用い得る。
【００４５】
具体的な態様において、トラゾドン塩酸塩の製造方法（化合物Ｉ）は、以下の工程を含む；
（１）無機塩基の存在下、溶媒中で、化合物ＩＩ（その塩酸塩として）を溶解する；
（２）工程（１）の反応混合物に化合物ＩＩＩおよび相間移動触媒を加える；
（３）上記の工程（２）の反応混合物を約８５℃の温度で撹拌する；
（４）上記の工程（３）の高温反応混合物をろ過し、反応混合物を約７０℃の温度で撹拌する；
（５）工程（４）の反応混合物をろ過し、濾液を約５℃の低温に冷却して沈殿生成物を得る；
（６）工程（５）で得た沈殿生成物を単離し、約６０℃の温度で、塩化水素のアルコール溶液で処理する；
（７）工程（６）の反応混合物を約５℃の低温に冷却して沈殿生成物を得る；
（８）上記の工程（７）で得た沈殿生成物を単離し、アルコール溶媒に溶解する；
（９）上記の工程（８）の反応混合物を木炭の粉で処理し、還流温度で撹拌する；並びに
（１０）上記の工程（９）の反応混合物を約５℃の低温に冷却し、沈殿したトラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を単離する。
【００４６】
具体的な態様のように、本発明の方法は、以下のスキーム−ＩＩで説明されている。
【化１２】
2017505302.tif 000013
スキーム−ＩＩ
【００４７】
上記の方法の工程−（１）（スキームＩＩに図示されている）で用いられる溶媒は、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコールおよびメタノールのようなアルコール；エチルエーテルまたはプロピルエーテルのようなエーテル；トルエン、ベンゼンまたはキシレンのような芳香族炭化水素溶媒；並びにアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドのような他の溶媒から選ばれる。
【００４８】
ある態様において、上記の方法の工程−（１）（スキームＩＩに図示されている）で用いられる溶媒は、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコールおよびメタノールから成る群から選ばれる。
【００４９】
ある態様において、上記の方法の工程−（１）（スキームＩＩに図示されている）で用いられる溶媒は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。
【００５０】
上記の方法の工程−（１）（スキームＩＩに図示されている）で用いられる無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから成る群から選ばれる。
【００５１】
ある態様において、本発明の方法（スキームＩＩに図示されている）では、無機塩基は、化合物ＩＩを基準にして１．５〜２．５当量の量で用いられる。
【００５２】
上記の方法の工程−（２）（スキームＩＩに図示されている）で用いられる相間移動触媒は、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡＣ）、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド（ＣＴＡＢ）、セチルピリジニウムブロマイド、Ｎ−ベンジルキニニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライドおよびオクチルトリメチルアンモニウムクロライド、またはその混合物から成る群から選ばれる第４級アンモニウム塩である。
【００５３】
ある態様において、前記方法の工程−（１）（スキームＩＩに図示されている）で用いられる相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたはトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡＣ）から選ばれる。
【００５４】
ある態様において、本発明の方法（スキームＩＩに図示されている）では、相間移動触媒（ＰＴＣ）は、化合物−ＩＩを基準にして１％〜５％の量で用いられる。
【００５５】
上記の方法の工程（３）（スキームＩＩに図示されている）で言及される用語「約８５℃の温度」は、８０℃〜９０℃の範囲をとり得る。
【００５６】
上記の方法の工程（５）、工程（７）および工程（１０）（スキームＩＩに図示されている）で言及される用語「約５℃の低温」は、０℃〜１０℃の範囲をとり得る。
【００５７】
工程（６）、工程（８）および工程（１０）で言及される用語「沈殿生成物を単離する」は、濾過、洗浄および乾燥を含む工程に相当する。
【００５８】
上記の方法の工程（６）（スキームＩＩに図示されている）で用いられる「塩化水素のアルコール溶液」は、イソプロピルアルコール塩酸塩（ＩＰＡ．ＨＣｌ）、エタノールＨＣｌおよびメタノールＨＣｌから成る群から選ばれる。
【００５９】
ある態様において、前記方法で用いられる塩化水素のアルコール溶液は、イソプロピルアルコール塩酸塩（ＩＰＡ．ＨＣｌ）である。
【００６０】
前記方法の工程（６）および（８）（スキームＩＩに図示されている）で用いられる「アルコール溶媒」は、メタノール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコールおよびイソブチルアルコールから成る群から選ばれるアルコールである。
【００６１】
ある態様において、前記方法の工程−（８）で用いられるアルコール（スキームＩＩに図示されている）は、メタノールである。
【００６２】
上記のスキーム−ＩＩで説明されているように、本発明の方法は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ばれる無機塩基、およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたはトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡＣ）から選ばれる相間移動触媒（ＰＴＣ）触媒の存在下、溶媒としてのイソプロピルアルコール中で、化合物ＩＩ（そのＨＣｌ塩として）と化合物ＩＩＩとを反応させることを含む。反応混合物を８０〜８５℃の温度で８〜１２時間加熱し、ろ過した。濾液を減圧下で４．７５倍量に留去し、約０〜５℃の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物を濾過により単離し、湿ったケーキを３倍量のＩＰＡ（イソプロピルアルコール）に溶解し、約５０〜６０℃の温度で、ＩＰＡ  ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、沈殿生成物を濾過により単離した。乾燥した生成物に６倍量のメタノール加え、生成物が溶解するまで加熱還流し、さらに木炭の粉で処理した。反応混合物をろ過し、濾液を０〜５℃に冷却した。沈殿生成物、すなわちトラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を単離し、当該化合物を収率約８５％および純度約≧９９．９％（ＨＰＬＣ）で得た。
【００６３】
別の態様において、トラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）の製造方法は以下の工程を含む；
（ｉ）化合物ＩＩ（遊離塩基）を溶媒に溶解する；
（ｉｉ）工程（ｉ）の反応混合物に化合物ＩＩＩおよび抗酸化剤を加える；
（ｉｉｉ）上記の工程（ｉｉ）の反応混合物を約８５℃の温度で撹拌する；
（ｉｖ）高温反応混合物をろ過し、反応混合物を約７０℃の温度で撹拌する；
（ｖ）工程（ｉｖ）の反応混合物をろ過し、濾液を約５℃の低温に冷却して沈殿生成物を得る；
（ｖｉ）工程（ｖ）で得た沈殿生成物を単離し、約６０℃の温度で、塩化水素のアルコール溶液で処理する；
（ｖｉｉ）工程（ｖｉ）の反応混合物を約５℃の低温に冷却して沈殿生成物を得る；
（ｖｉｉｉ）上記の工程（ｖｉｉ）で得た沈殿生成物を単離し、アルコール溶媒に溶解する；
（ｉｘ）上記の工程（ｖｉｉｉ）の反応混合物を木炭の粉で処理し、還流温度で撹拌する；並びに
（ｘ）上記の工程（ｉｘ）の反応混合物を約５℃の低温に冷却し、沈殿したトラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を単離する。
【００６４】
上記の具体的な態様のように、本発明の方法は以下のスキーム−ＩＩＩで説明されている。
【化１３】
2017505302.tif 000014
スキーム−ＩＩＩ
【００６５】
上記の方法の工程−（ｉ）（スキームＩＩＩに図示されている）で用いられる溶媒は、上記のスキームＩＩＩに図示されているトラゾドン塩酸塩の製造方法の工程（１）について記載されているものと同じである。
【００６６】
ある態様において、上記の方法の工程−（ｉ）（スキームＩＩＩに図示されている）で用いられる溶媒は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。
【００６７】
上記の方法の工程−（ｉｉ）（スキームＩＩＩに図示されている）で用いられる抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、第３級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、ヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）から成る群から選ばれる。
【００６８】
ある態様において、前記方法の工程−（ｉｉ）（スキームＩＩＩに図示されている）で用いられる抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。
【００６９】
ある態様において、本発明の方法（スキームＩＩＩに図示されている）では、抗酸化剤は、化合物−ＩＩを基準にしてモル当量０．０１〜０．１の量で用いられる。
【００７０】
ある態様において、本発明の方法（スキームＩＩＩに図示されている）では、抗酸化剤は、化合物−ＩＩを基準にしてモル当量０．０２の量で用いられる。
【００７１】
上記の方法の工程（ｉｉｉ）（スキームＩＩＩに図示されている）で参照される用語「約８５℃より高い温度」は、８０℃〜９０℃の範囲をとり得る。
【００７２】
上記の方法の工程（ｖ）、工程（ｖｉｉ）および工程（ｘ）（スキームＩＩＩに図示されている）で参照される用語「約５℃の低温」は、０℃〜１０℃の範囲をとり得る。
【００７３】
前記方法の工程（ｖｉ）、工程（ｖｉｉｉ）および工程（ｘ）（スキームＩＩＩに図示されている）で言及される用語「沈殿生成物を単離する」は、濾過、洗浄および乾燥を含む工程に相当する。
【００７４】
上記の方法の工程（ｖｉ）（スキームＩＩＩに図示されている）で参照される用語「塩化水素のアルコール溶液」は、イソプロピルアルコール塩酸塩（ＩＰＡ．ＨＣｌ）、エタノールＨＣｌおよびメタノールＨＣｌから成る群から選ばれる。
【００７５】
ある態様において、前記方法（スキームＩＩＩに図示されている）で用いられる塩化水素のアルコール溶液は、イソプロピルアルコール塩酸塩（ＩＰＡ．ＨＣｌ）である。
【００７６】
前記方法の工程（ｖｉ）および（ｖｉｉｉ）（スキームＩＩＩに図示されている）で用いられる「アルコール溶媒」は、メタノール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコールおよびイソブチルアルコールのようなアルコールである。
【００７７】
ある態様において、前記方法の工程−（ｖｉｉｉ）（スキームＩＩＩに図示されている）で用いられるアルコールは、メタノールである。
【００７８】
上記のスキーム−ＩＩＩで説明されている本発明の方法は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、第３級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）およびヒドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）から成る群から選ばれる触媒としての抗酸化剤の存在下、溶媒としてのイソプロピルアルコール中で、化合物ＩＩ（遊離塩基）と化合物ＩＩＩとを反応させることを含む。反応混合物を８０〜８５℃の温度で８〜１２時間加熱し、ろ過した。濾液を減圧下で４．７５倍量に留去し、約０〜５℃の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物を濾過により単離し、湿ったケーキを３倍量のメタノールに溶解し、約５０〜６０℃の温度で、ＩＰＡ  ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、沈殿生成物を濾過により単離した。乾燥した生成物に、６倍量のメタノール加え、生成物が溶解するまで加熱還流し、さらに木炭の粉で処理した。反応混合物をろ過し、濾液を０〜５℃に冷却した。沈殿生成物、すなわちトラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を単離し、当該化合物を収率約７６％および純度約≧９９．９％（ＨＰＬＣ）で得た。
【００７９】
本発明の方法で用いられる化合物ＩＩおよび化合物ＩＩＩは、先行技術で報告されている任意の方法により製造することができ、例えば、当該化合物ＩＩおよびＩＩＩはそれぞれ、米国特許第４，２５２，８０６号（’８０６号米国特許）およびＵＳ４，４６５，６８３（’６８３号米国特許）に記載されている方法により製造することができる。’８０６号米国特許に記載されている化合物−ＩＩの製造方法は、１−（３−クロロフェニル）ピペラジンと１−ブロモ−３−クロロプロパンとを縮合することを含み、’６８３号米国特許に記載されている化合物ＩＩＩの製造方法は、２−クロロピリジンとセミカルバジド塩酸塩とを縮合することを含む。
【００８０】
先行技術で報告されているトラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩の合成方法から、当該方法により得られるトラゾドン塩酸塩の収率は７５％前後、純度は９９％であることは明白であり、本発明の方法は、所望の化合物、すなわちトラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を収率約８５％および純度約≧９９．９％で提供する。
【００８１】
さらに、米国特許第８，１３３，８９３号（’８９３号米国特許）には、トラゾドンの合成で用いられる２，２−ジクロロエチルアミン、１−ブロモ−３−クロロプロパンのようなアルキル化物質には遺伝毒性があることが報告されている。’８９３号米国特許ではまた、トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩中に不純物として存在することがある潜在的に有害な他のアルキル化物質、すなわち、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロプロピル）−ピペラジン、２−（３−クロロプロピル）−ｓ−トリアゾロ−［４，３−ａ］−ピリジン−３−オン、３−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジクロロエチル−アニリン、２−｛３−［ビス−（２−クロロエチル）−アミノ］−プロピル｝−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、２，２−ジブロモエチルアミン、１，３−ジクロロプロパン、およびその混合物も同定されている。’８９３号米国特許には、最終生成物中のこれらのアルキル化物質の含有量を１５ｐｐｍ未満に低下させるための、トラゾドンの精製方法が記載されている。’８９３号米国特許には、ＵＳ３，３８１，００９に開示されているような方法によりトラゾドンを製造したことが記載されている。’８９３号米国特許に記載されている精製方法は、本質的に、トラゾドンを含む有機相および塩基性化合物を含む水相を調製し、さらに当該水相を当該有機相に加えて特定のアルキル化物質の含有量を１５ｐｐｍ未満に低下させることにより２相を混合することを含む。
【００８２】
従って、別の局面において、本発明は、生成物が不純物として総量１０ｐｐｍ未満のアルキル化物質（本明細書に記載されている）を含む、トラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法に関する。
【００８３】
ある態様において、本発明の方法により得られる生成物は、不純物として総量５ｐｐｍ未満のアルキル化物質（本明細書に記載されている）を含む。
【００８４】
本明細書において不純物と称されるアルキル化物質は生成物中に存在し得、トラゾドンまたはトラゾドン塩酸塩は、１−３（クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン、２，２−ジクロロエチルアミンおよび１−ブロモ−３−クロロプロパンを含む。
【００８５】
ある態様において、本発明の方法は、反応それ自体の間に、不純物としての特定のアルキル化物質のレベルを制御する。本発明の方法には、トラゾドンを含む有機相を塩基性水溶液で洗浄することを含む方法のような、いかなる追加の精製方法も必要とされない。生成物、すなわち不純物として総量５ｐｐｍ未満のアルキル化物質（本明細書に記載されている）を含むトラゾドン塩酸塩は、生成物を含む反応混合物の温度を約５℃に低下させ、沈殿生成物を濾過により単離することにより、本方法により得られる。本方法には、いかなる追加の精製工程も含まれないことから、当該方法の全収率は８５％前後に増大する。
【００８６】
本発明の方法により得られるトラゾドン塩酸塩は実質的に純粋であり、特に不純物としての特定のアルキル化物質の存在に関して、例えばＬＣＭＳ法による定量により、既知の遺伝毒性物質である１−３（クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンの含有量は２．５ｐｐｍ未満存在するのに対して、他の望ましくないアルキル化物質、すなわち２，２−ジクロロエチルアミンおよび１−ブロモ−３−クロロプロパンは最終生成物中に検出されないことが示される。
【００８７】
本発明の別の局面によれば、生成物が不純物として総量２．５ｐｐｍ未満の１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンを含む、トラゾドン塩酸塩（化合物Ｉ）を製造するための改良法を提供する。
【００８８】
ある態様において、本発明の方法により得られる生成物は、不純物として総量２．５ｐｐｍ未満の１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジンを含む。
【００８９】
本発明はさらに以下の実施例により説明され、当該実施例は本発明の典型例として提供されるものであり、本発明の範囲を制限するものではない。本発明はその具体的な態様に関して記載されているが、特定の変更および均等物は当業者に明らかになろうし、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【実施例】
【００９０】
実施例−１
丸底フラスコに、化合物ＩＩ（ＨＣｌ塩）（１００ｇｍ，０．３２３Ｍ）、炭酸ナトリウム（６５ｇ，０．６１３ｍｏｌ）および６００ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を入れた。この反応混合物に、化合物ＩＩＩ（５０．８ｇ，０．３３７ｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（５ｇ，５％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を８０〜８５℃前後の温度で１２時間撹拌した。高温反応混合物をろ過し、ケーキをＩＰＡ（０．５倍量）で洗浄した。濾液を４．７５倍量に留去し、０〜５℃前後の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物をろ過し、冷却したＩＰＡ（０．５倍量）で洗浄した。得られたクルードな生成物を３倍量のＩＰＡに溶解し、反応物を５５〜６０℃に加熱し、透明な溶液を得た。この透明な溶液に５５〜６０℃でＩＰＡ  ＨＣｌを加え、ｐＨを２．０〜２．５の範囲内に調整した。反応物を０℃前後の温度に冷却し、０〜５℃で２時間保った。沈殿生成物をろ過し、湿ったケーキを０．５倍量の冷却したＩＰＡで洗浄し、生成物を真空下で吸引乾燥した。この乾燥した化合物にメタノール（５７５ｍＬ）を加え、反応物が透明な溶液になるまで加熱還流した。このメタノール溶液に６ｇの炭素を加え、還流温度で３０分間撹拌した。この溶液をセライトのベッドに通してろ過し、６０ｍＬの熱メタノールで洗浄した。集めた濾液を真空下で２〜３倍量に留去した。溶液を約０〜５℃の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物をろ過し、３０ｍＬの冷却したメタノールで洗浄した。生成物を乾燥し、トラゾドン塩酸塩を収率８３％および純度９９．９８％（ＨＰＬＣ）で得た。
【００９１】
【表１】
2017505302.tif 000015
【００９２】
実施例−２：
丸底フラスコに、化合物ＩＩ（ＨＣｌ塩）（１００ｇｍ，０．３２３Ｍ）、炭酸カリウム（８４．２４ｇ，０．６１３ｍｏｌ）および６００ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を入れた。この反応混合物に、撹拌しながら、化合物ＩＩＩ（５０．８ｇ，０．３３７ｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（５ｇ，５％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を８０〜８５℃前後の温度で１２時間撹拌した。高温反応混合物をろ過し、ケーキをＩＰＡ（０．５倍量）で洗浄した。濾液を４．７５倍量に留去し、０〜５℃前後の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物をろ過し、冷却したＩＰＡ（０．５倍量）で洗浄した。得られたクルードな生成物を３倍量のＩＰＡに溶解し、反応物を５５〜６０℃に加熱し、透明な溶液を得た。この透明な溶液に５５〜６０℃でＩＰＡ  ＨＣｌを加え、ｐＨを２．０〜２．５の範囲内に調整した。反応物を０℃前後の温度に冷却し、０〜５℃で２時間保った。沈殿生成物をろ過し、湿ったケーキを０．５倍量の冷却したＩＰＡで洗浄し、生成物を真空下で吸引乾燥した。この乾燥した化合物にメタノール（５７５ｍＬ）を加え、反応物が透明な溶液になるまで加熱還流した。このメタノール溶液に６ｇの炭素を加え、還流温度で３０分間撹拌した。この溶液をセライトのベッドに通してろ過し、６０ｍＬの熱メタノールで洗浄した。集めた濾液を真空下で２〜３倍量に留去した。溶液を約０〜５℃の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物をろ過し、３０ｍＬの冷却したメタノールで洗浄した。生成物を乾燥し、トラゾドン塩酸塩を収率８３％および純度９９．９８％（ＨＰＬＣ）で得た。
【００９３】
実施例−３
丸底フラスコに、化合物ＩＩ（１００ｇｍ，０．３２３Ｍ）、炭酸ナトリウム（６５ｇ，０．６１３ｍｏｌ）および６００ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を入れた。この反応混合物に、撹拌しながら、化合物ＩＩＩ（５０．８ｇ，０．３３７ｍｏｌ）およびトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡＣ）（５ｇ，５％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を８０〜８５℃前後の温度で１２時間撹拌した。高温反応混合物をろ過し、ケーキをＩＰＡ（０．５倍量）で洗浄した。濾液を４．７５倍量に留去し、０〜５℃前後の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物をろ過し、冷却したＩＰＡ（０．５倍量）で洗浄した。得られたクルードな生成物を３倍量のＩＰＡに溶解し、反応物を５５〜６０℃に加熱し、透明な溶液を得た。この透明な溶液に５５〜６０℃でＩＰＡ  ＨＣｌを加え、ｐＨを２．０〜２．５の範囲内に調整した。反応物を０℃前後の温度に冷却し、０〜５℃で２時間保った。沈殿生成物をろ過し、湿ったケーキを０．５倍量の冷却したＩＰＡで洗浄し、生成物を真空下で吸引乾燥した。この乾燥した化合物にメタノール（５７５ｍＬ）を加え、反応物が透明な溶液になるまで加熱還流した。このメタノール溶液に６ｇの炭素を加え、還流温度で３０分間撹拌した。この溶液をセライトのベッドに通してろ過し、６０ｍＬの熱メタノールで洗浄した。集めた濾液を真空下で２〜３倍量に留去した。溶液を約０〜５℃の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物をろ過し、３０ｍＬの冷却したメタノールで洗浄した。生成物を乾燥し、トラゾドン塩酸塩を収率８３％および純度９９．９８％（ＨＰＬＣ）で得た。
【００９４】
実施例−４
丸底フラスコに、化合物ＩＩ（ＨＣｌ塩）（１００ｇ）、６２８ｍＬのＤＭ水、１５２ｍＬのトルエン、および水酸化ナトリウム水溶液（２３ｇの水酸化ナトリウムを７６ｍＬのＤＭ水に溶解する）を入れた。反応混合物を撹拌し、有機層を分離した。
集めた有機層（トルエン層）をＤＭ水で洗浄した。溶媒を７０〜７５℃より低い温度で真空下で完全に留去し、化合物ＩＩ（遊離塩基）、すなわち１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン（遊離塩基）を得た。
【００９５】
実施例−５
丸底フラスコに、（実施例−４）で得た化合物ＩＩ（遊離塩基）を含む８００ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、および化合物−ＩＩＩ（５３．３ｇｍ）を入れた。この反応混合物に、３０〜３５℃でＢＨＴ（１．５５ｇ）を加えた。反応混合物を還流温度で１４〜１６時間撹拌した。高温反応混合物をろ過し、ケーキをＩＰＡで洗浄した。濾液を４．７倍量に留去し、０〜５℃前後の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物（トラゾドン遊離塩基）をろ過し、冷却したＩＰＡ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたクルードな生成物を３００ｍＬのメタノールに溶解し、反応物を５５〜６０℃に加熱し、透明な溶液を得た。この透明な溶液に５５〜６０℃でＩＰＡ  ＨＣｌを加え、ｐＨを２．０〜２．５の範囲内に調整した。反応物を０℃前後の温度に冷却し、０〜５℃で２時間保った。沈殿生成物をろ過し、湿ったケーキを５０ｍＬの冷却したメタノールで洗浄し、生成物を真空下で吸引乾燥した。この乾燥した化合物にメタノール（６００ｍＬ）を加え、反応物が透明な溶液になるまで加熱還流した。このメタノール溶液に５ｇの炭素を加え、還流温度で３０分間撹拌した。この溶液をセライトのベッドに通してろ過し、５０ｍＬの熱メタノールで洗浄した。集めた濾液を真空下で２〜３倍量に留去した。溶液を約０〜５℃の低温に冷却し、２時間保った。沈殿生成物をろ過し、１００ｍＬの冷却したメタノールで洗浄した。生成物を乾燥し、トラゾドン塩酸塩を収率７６％および純度９９．９８％（ＨＰＬＣ）で得た。
【国際調査報告】
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2017505302.tif 000027
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