(57)【要約】  本明細書には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩、特に以下の式（Ｉ）の塩、またはその水和物、および粉末Ｘ線回折図および１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲ固相スペクトルによって特徴付けられたその結晶形態が記載され；2017530106.tif 000043式中、ＨＡは、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、または硫酸である。本明細書にはまた、組成物、それらの使用または調製の方法が記載される。【選択図】なし
2017530106.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩、またはその水和物であって：
【化１】
2017530106.tif 000029
式中、ＨＡは、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、または硫酸である、塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の塩であり：
【化２】
2017530106.tif 000030
式中、ＨＡは、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、シュウ酸、またはベンゼンスルホン酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態であって、式中、ＨＡはナフタレン−１，５−ジスルホン酸であり、ここで結晶形態は、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：６．８７；１０．７１；１１．３１；１３．９７；１８．５１；２１．４９；２１．８４；２４．５６、を示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形態。
【請求項４】
以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：６．８７；１０．７１；１１．３１；１３．９７；１８．５１；２０．７１；２１．１８；２１．４９；２１．８４；２２．７４；２４．５６、を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形態：
【表１】
2017530106.tif 000031
【請求項６】
請求項１または２に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態であって、式中、ＨＡはナフタレン−１，５−ジスルホン酸であり、ここで結晶形態は、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す、固相１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態：
【表２】
2017530106.tif 000032
【請求項７】
請求項１または２に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態であって、式中、ＨＡはナフタレン−２−スルホン酸であり、ここで結晶形態は、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：８．９２；９．３３；１０．８５；１７．８９；１９．７９；２１．７９；２６．３９、を示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形態。
【請求項８】
以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：８．９２；９．３３；１０．８５；１１．７８；１７．８９；１９．７９；１９．９９；２１．７９；２５．２３；２６．３９、を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項７に記載の結晶形態。
【請求項９】
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項７または８に記載の結晶形態：
【表３】
2017530106.tif 000033
【請求項１０】
請求項１または２に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態であって、式中、ＨＡはナフタレン−２−スルホン酸であり、ここで結晶形態は、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す、固相１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態：
【表４】
2017530106.tif 000034
【請求項１１】
請求項１または２に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態であって、式中、ＨＡはシュウ酸であり、ここで結晶形態は、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：９．１１；９．６７；１６．３９；１７．７３；１８．４９；１８．６５；１８．７９；２１．９６；２２．３９；２３．３９；２６．７６；２７．９２；３０．７２、を示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形態。
【請求項１２】
以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：９．１１；９．６７；１６．３９；１６．５６；１７．７３；１８．４９；１８．６５；１８．７９；２０．３５；２０．８５；２１．００；２１．９６；２２．３９；２３．３９；２３．９１；２６．２２；２６．７６；２７．９２；３０．７２、を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１１に記載の結晶形態。
【請求項１３】
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１１または１２に記載の結晶形態：
【表５】
2017530106.tif 000035
【請求項１４】
請求項１または２に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態であって、式中、ＨＡはシュウ酸であり、ここで結晶形態は、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す、固相１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態：
【表６】
2017530106.tif 000036
【請求項１５】
請求項１または２に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態であって、式中、ＨＡはベンゼンスルホン酸であり、ここで結晶形態は、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：８．０８；１０．０３；１０．３６；１３．６３；１５．００；１６．１９；１７．７３；１７．９０；１８．７７；１９．７７；２１．９８；２２．４５、を示す粉末Ｘ線回折図を有する、結晶形態。
【請求項１６】
以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：８．０８；１０．０３；１０．３６；１１．８６；１２．６６；１３．６３；１５．００；１６．１９；１６．３９；１６．５２；１７．７３；１７．９０；１８．７７；１９．７７；２０．２０；２０．８６；２１．１１；２１．９８；２２．４５；２３．８４；２６．１３；２６．７４；２７．４４、を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項１７】
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計上で測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１５または１６に記載の結晶形態：
【表７】
2017530106.tif 000037
【請求項１８】
請求項１または２に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態であって、式中、ＨＡはベンゼンスルホン酸であり、ここで結晶形態は、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す、固相１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態：
【表８】
2017530106.tif 000038
【請求項１９】
式（Ｉｂ）の塩、またはその水和物であり：
【化３】
2017530106.tif 000039
式中、ＨＡは硫酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項２０】
請求項１９に記載の塩の２．５水和物の結晶形態であって、該結晶形態が、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：６．９２；９．０１；１１．０４；１３．８７；１４．２４；１４．８９；１５．０６；１７．３４；１８．９６；２０．０５；２１．４９；２４．３４；２４．５９；２５．１９；２５．８９、を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、２．５水和物の結晶形態。
【請求項２１】
以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：６．９２；９．０１；１１．０４；１１．８２；１３．８７；１４．２４；１４．８９；１５．０６；１７．３４；１８．９６；２０．０５；２０．８４；２１．２３；２１．４９；２２．６８；２２．８５；２４．３４；２４．５９；２５．１９；２５．８９；２８．２８、を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２０に記載の２．５水和物の結晶形態。
【請求項２２】
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２０または２１に記載の２．５水和物の結晶形態：
【表９】
2017530106.tif 000040
【請求項２３】
請求項１９に記載の塩の２．５水和物の結晶形態であって、該結晶形態が、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す、固相１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、２．５水和物の結晶形態：
【表１０】
2017530106.tif 000041
【請求項２４】
請求項１９に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の３．５水和物の結晶形態であって、該結晶形態が、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：９．９９；１０．６７；１３．７９；１３．９２；１４．２５；１４．６７；１５．１８；１６．２１；１８．４４；１８．８２；２０．４２；２１．７１；２２．４７；２３．３０；２４．２５、を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、３．５水和物の結晶形態。
【請求項２５】
以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）：９．９９；１０．６７；１２．６５；１３．７９；１３．９２；１４．２５；１４．６７；１５．１８；１６．２１；１６．４３；１８．４４；１８．８２；２０．４２；２０．７６；２１．０９；２１．４５；２１．７１；２２．４７；２２．９２；２３．３０；２３．８９；２４．２５；２６．０２；２６．５４、を示す粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２４に記載の３．５水和物の結晶形態。
【請求項２６】
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項２４または２５に記載の３．５水和物の結晶形態：
【表１１】
2017530106.tif 000042
【請求項２７】
有効成分としての請求項１、２または１９のいずれか１項に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩および１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
有効成分としての請求項３乃至１８または２０乃至２６のいずれか１項に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態および１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
癌の処置に使用するための、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
癌が、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫または芽細胞腫である、請求項２７乃至２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項３乃至１８のいずれか１項に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態を調製する方法であって、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドが、極性媒体中で、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、シュウ酸またはベンゼンスルホン酸の存在下において結晶化される、方法。
【請求項３２】
極性媒体が、水、アルコール、ケトン、ニトリルおよびエステルの中から選択される１つ以上の溶媒から成る、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
極性媒体が二成分混合物であり、その成分の１つが水である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
極性媒体が、アセトン／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、およびメチルエチルケトン／水の中から選択される二成分混合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
請求項２０乃至２６のいずれか１項に記載の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の水和された結晶形態を調製する方法であって、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドが、硫酸の存在下において極性媒体中で結晶化される、方法。
【請求項３６】
極性媒体が、水、ケトン、ニトリルおよびエステルの中から選択される１つ以上の溶媒から成る、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
極性媒体が二成分混合物であり、その成分の１つが水である、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、共に２０１４年９月３日に出願のフランス特許出願第１４５８２１５号および第１４５８２２４号の利益を主張し、これらはその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
＜発明の分野＞
本発明は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの新規の塩またはその水和物あるいは多形体、それを調製するための方法の他に、医薬組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アベキシノスタット（ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ）とも呼ばれる、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、特許出願ＷＯ２００４／０９２１１５に記載されるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。それは、異種移植モデルにおいて、細胞増殖を阻害し、インビトロで培養された腫瘍細胞のアポトーシスを誘発し、およびインビボで腫瘍増殖を阻害することが示された（Ｂｕｇｇｙ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００６， ５（５）， １３０９）。その薬理学的特性を考慮すると、アベキシノスタットは、癌の処置での使用が意図される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの新規の塩またはその水和物あるいは結晶形態、それを調製または使用するための方法の他に、それを含有している医薬組成物に関する。
【０００５】
より具体的には、本発明は、以下の式（Ｉ）の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩、またはその水和物に関し：
【０００６】
【化１】
2017530106.tif 000003
式中、ＨＡは、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、または硫酸である。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の新規の結晶形態、それを調製するための方法の他に、それを含有している医薬組成物、並びにその使用に関する。
【０００８】
これら及び他の態様および実施形態は、以下の詳細な説明に記載される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示の精神および範囲内の様々な変更および修正が、詳細な説明から当業者に明白になるため、この詳細な説明および具体的な例が、具体的な実施形態を示しながらも、例示目的のみで与えられることが理解されるべきである。本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、説明書、および論文を含む、本出願で引用されるすべての文献または文献の一部は、あらゆる目的のためにその全体が引用によって本明細書に明確に組み込まれる。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ２００４／０９２１１５は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドを生成するための２つの異なるアクセス経路（ａｃｃｅｓｓ ｒｏｕｔｅｓ）について記載している。その両方の場合において、３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸が出発物質として使用されるが、ベンゾフラン−２−カルボン酸の誘導体とメチル４−（２−アミノエトキシ）安息香酸塩とのカップリングの前または後に、位置３でのジメチルアミノ基によるこの中心環の官能基化が、合成プロセスの異なる段階で実行される。国際特許出願ＷＯ２００４／０９２１１５は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩酸塩の生成について具体的に記載している。しかしながら、工業規模でのこの塩の使用は、その吸湿性のために困難である。
【００１１】
産業上の観点から、溶解、濾過、乾燥、処方の容易性、および具体的な温度、光、湿度または酸素レベルの条件なしでその長期保管を可能にする安定性の有益な特性を示す、優れた純度を有する、および特に再現性の高い形態で化合物を合成することができることが重要である。
【００１２】
一態様では、本発明は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、または硫酸の塩、あるいはその水和物の１つ、それを調製する方法の他に、それを含有している医薬組成物、並びにその使用に関する。
【００１３】
一態様では、本発明は、以下の式（Ｉａ）の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩に関し：
【００１４】
【化２】
2017530106.tif 000004
式中、ＨＡは、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、シュウ酸、またはベンゼンスルホン酸である。
【００１５】
別の態様では、以下の式（Ｉｂ）の本発明の主題は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩、およびその水和物に関し：
【００１６】
【化３】
2017530106.tif 000005
式中、ＨＡは硫酸である。
【００１７】
本発明はまた、医薬組成物の調製（特に、乾燥）および保存の産業上の制約に適合する非常に優れた安定性を示す、十分に定義された且つ再現可能な結晶形態または水和された結晶形態で、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩を生成するための方法について記載している。
【００１８】
一態様では、本発明による方法を使用して生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形態が提供され、これは、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）を示す粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：６．８７；１０．７１；１１．３１；１３．９７；１８．５１；２１．４９；２１．８４；２４．５６。より具体的には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形態は、以下の回折線によって特徴付けられる：６．８７；１０．７１；１１．３１；１３．９７；１８．５１；２０．７１；２１．１８；２１．４９；２１．８４；２２．７４；２４．５６。
【００１９】
より明確には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形態は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：
【００２０】
【表１】
2017530106.tif 000006
【００２１】
最終的に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形態もまた、固相ＮＭＲ分光法によって特徴付けられ、１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ（交差分極／マジック角回転）スペクトルは、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す：
【００２２】
【表２】
2017530106.tif 000007
【００２３】
一態様では、本発明による方法を使用して生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−２−スルホン酸塩の結晶形態が提供され、これは、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）を示す粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：８．９２；９．３３；１０．８５；１７．８９；１９．７９；２１．７９；２６．３９。
【００２４】
より具体的には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−２−スルホン酸塩の結晶形態は、以下の回折線によって特徴付けられる：８．９２；９．３３；１０．８５；１１．７８；１７．８９；１９．７９；１９．９９；２１．７９；２５．２３；２６．３９。
【００２５】
より明確には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−２−スルホン酸塩の結晶形態は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：
【００２６】
【表３】
2017530106.tif 000008
【００２７】
最終的に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−２−スルホン酸塩の結晶形態もまた、固相ＮＭＲ分光法によって特徴付けられ、１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳスペクトルは、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す：
【００２８】
【表４】
2017530106.tif 000009
【００２９】
一態様では、本発明による方法を使用して生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのシュウ酸塩の結晶形態が提供され、これは、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）を示す粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：９．１１；９．６７；１６．３９；１７．７３；１８．４９；１８．６５；１８．７９；２１．９６；２２．３９；２３．３９；２６．７６；２７．９２；３０．７２。より具体的には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのシュウ酸塩の結晶形態は、以下の回折線によって特徴付けられる：９．１１；９．６７；１６．３９；１６．５６；１７．７３；１８．４９；１８．６５；１８．７９；２０．３５；２０．８５；２１．００；２１．９６；２２．３９；２３．３９；２３．９１；２６．２２；２６．７６；２７．９２；３０．７２。
【００３０】
より明確には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのシュウ酸塩の結晶形態は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：
【００３１】
【表５】
2017530106.tif 000010
【００３２】
最終的に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのシュウ酸塩の結晶形態もまた、固相ＮＭＲ分光法によって特徴付けられ、１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳスペクトルは、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す：
【００３３】
【表６】
2017530106.tif 000011
【００３４】
一態様では、本発明による方法を使用して生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の新規の結晶形態が提供され、これは、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）を示す粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：８．０８；１０．０３；１０．３６；１３．６３；１５．００；１６．１９；１７．７３；１７．９０；１８．７７；１９．７７；２１．９８；２２．４５。より具体的には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶形態は、以下の回折線によって特徴付けられる：８．０８；１０．０３；１０．３６；１１．８６；１２．６６；１３．６３；１５．００；１６．１９；１６．３９；１６．５２；１７．７３；１７．９０；１８．７７；１９．７７；２０．２０；２０．８６；２１．１１；２１．９８；２２．４５；２３．８４；２６．１３；２６．７４；２７．４４。
【００３５】
より明確には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶形態は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：
【００３６】
【表７】
2017530106.tif 000012
【００３７】
最終的に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶形態もまた、固相ＮＭＲ分光法によって特徴付けられ、１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳスペクトルは、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す：
【００３８】
【表８】
2017530106.tif 000013
【００３９】
別の態様では、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の結晶形態またはその水和物が提供される。一実施形態では、水和物は２．５水和物である。別の実施形態では、水和物は３．５水和物である。
【００４０】
一実施形態では、本発明による方法を使用して生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の２．５水和物の結晶形態は、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）を示す粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：６．９２；９．０１；１１．０４；１３．８７；１４．２４；１４．８９；１５．０６；１７．３４；１８．９６；２０．０５；２１．４９；２４．３４；２４．５９；２５．１９；２５．８９。より具体的には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の２．５水和物の結晶形態は、以下の回折線によって特徴付けられる：６．９２；９．０１；１１．０４；１１．８２；１３．８７；１４．２４；１４．８９；１５．０６；１７．３４；１８．９６；２０．０５；２０．８４；２１．２３；２１．４９；２２．６８；２２．８５；２４．３４；２４．５９；２５．１９；２５．８９；２８．２８。
【００４１】
より明確には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の２．５水和物の結晶形態は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：
【００４２】
【表９】
2017530106.tif 000014
【００４３】
最終的に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の２．５水和物の結晶形態もまた、固相ＮＭＲ分光法によって特徴付けられ、１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ（交差分極／マジック角回転）スペクトルは、以下のピーク（±０．２ｐｐｍで表わされる）を示す：
【００４４】
【表１０】
2017530106.tif 000015
【００４５】
一実施形態では、本発明による方法を使用して生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の３．５水和物の結晶形態は、以下の回折線（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）を示す粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：９．９９；１０．６７；１３．７９；１３．９２；１４．２５；１４．６７；１５．１８；１６．２１；１８．４４；１８．８２；２０．４２；２１．７１；２２．４７；２３．３０；２４．２５。より具体的には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の３．５水和物の結晶形態は、以下の回折線によって特徴付けられる：９．９９；１０．６７；１２．６５；１３．７９；１３．９２；１４．２５；１４．６７；１５．１８；１６．２１；１６．４３；１８．４４；１８．８２；２０．４２；２０．７６；２１．０９；２１．４５；２１．７１；２２．４７；２２．９２；２３．３０；２３．８９；２４．２５；２６．０２；２６．５４。
【００４６】
より明確には、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の３．５水和物の結晶形態は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用して測定され、および線位置（±０．２度で表わされた、ブラッグ角２シータ）と面間隔ｄ（Åで表わされる）を用いて表わされた、以下の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：
【００４７】
【表１１】
2017530106.tif 000016
【００４８】
本発明はまた、十分に定義された結晶形態の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩を調製する方法にまで及び、これは、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドが、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、シュウ酸またはベンゼンスルホン酸の存在下で、極性媒体中で結晶化されることを特徴とする。極性媒体は、好ましくは、水、アルコール、ケトン、ニトリルおよびエステルの中から選択される１つ以上の溶媒から成る。本明細書で使用されるように：
−  「アルコール」は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、イソペンタノール、ヘキサノールなどの、Ｃ１−Ｃ６アルコールを意味するように理解される；
−  「ケトン」は、アセトン、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、エチルイソプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、２，２−ジメチル−３−ブタノンなどの、Ｃ３−Ｃ６ケトンを意味するように理解される；
−  「ニトリル」は、アセトニトリル、アクリロニトリル、プロパンニトリルまたはベンゾニトリルを意味するように理解される；
−  「エステル」は、ギ酸エチル、ギ酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ｔｅｒｔ−酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸ヘキシルなどの、Ｃ３−Ｃ８エステルを意味するように理解される。
【００４９】
好ましいアルコールは、エタノールおよびイソプロパノールである。溶媒の中では、アセトンおよびメチルエチルケトンが好ましいケトンであり、酢酸エチルは好ましいエステルであり、アセトニトリルは好ましいニトリルである。
【００５０】
代替的に、極性媒体は二成分混合物であり、その成分の１つは水である。さらにより好ましくは、極性媒体は、以下の中から選択される二成分混合物である：アセトン／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、およびメチルエチルケトン／水。
【００５１】
本発明による結晶化方法では、任意の方法によって得られた、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）を使用することが可能である。
【００５２】
本発明はまた、本発明による３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態の調製のための別の方法にまで及び、該方法において、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）の結晶化は、本発明による非常に少量の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態の播種によって開始され、この反応は、極性媒体中および対応する酸の存在下で実行される。本発明によるこの第２の結晶化方法でも、任意の方法によって得られた、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）を使用することが可能である。
【００５３】
本発明による３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの新規の塩の結晶形態を得ることには、一定且つ再現可能な組成物を有する及び溶解および安定性の優れた特性を示す医薬製剤の調製を可能にするという利点があり、これは、製剤が経口投与に向けられるときに特に利点がある。より正確には、本発明による３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの新規の塩の結晶形態の使用は、それらの低吸湿性を考慮すると、特に工業規模で利点がある。
【００５４】
本発明はまた、２つの十分に定義された水和された結晶形態での３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の調製のためのプロセスにまで及び、これは、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドが、硫酸の存在下において極性媒体中で結晶化されることを特徴とする。極性媒体は、好ましくは、水、ケトン、ニトリルおよびエステルの中から選択される１つ以上の溶媒から成る。
【００５５】
好ましい溶媒の中でも、ケトン用にアセトンおよびメチルエチルケトンが、およびエステル用に酢酸エチルが使用される。水は特に好ましい溶媒である。
【００５６】
代替的に、極性媒体は二成分混合物であり、その成分の１つは水である。さらにより好ましくは、極性媒体はヒドロ−アルコールの混合物である。好都合なことに、極性媒体は、以下の中から選択される二成分混合物である：アセトン／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、およびメチルエチルケトン／水。
【００５７】
本発明による結晶化プロセスにおいて、任意の方法によって得られた、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）を使用することが可能である。
【００５８】
本発明は、同様に、２つの十分に定義された水和された結晶形態での３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の調製のための別のプロセスにまで及び、ここで、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）の結晶化は、本発明による非常に少量の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の水和された結晶形態の播種によって開始され、この反応は、極性媒体中および硫酸の存在下で実行される。本発明によるこの第２の結晶化プロセスでも、任意の方法によって得られた、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）を使用することが可能である。
【００５９】
本発明による３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の水和された結晶形態を得ることには、容易に操作される、および溶解および安定性の優れた特性を示しながら一定且つ再現可能な組成物を有する医薬製剤の調製を可能にするという利点があり、これは、製剤が経口投与に向けられるときに特に利点がある。より正確には、本発明による３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の水和された結晶形態の使用は、特に工業規模で利点がある。
【００６０】
本発明による３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの新規の塩の結晶形態（水和された結晶形態を含む）は、癌の処置、および特に、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫または芽細胞腫の処置を目的としたものである。
【００６１】
本発明はまた、１つ以上の適切な無毒な不活性担体とともに、式（Ｉ）による３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩、およびさらにより具体的には、本発明による３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態（水和された結晶形態を含む）を有効成分として含む、医薬組成物にまで及ぶ。本発明による医薬組成物の中でも、経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻の投与、素錠またはコーチング錠、顆粒剤、舌下錠、カプセル剤、丸剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤（ｄｅｒｍａｌ ｇｅｌｓ）、注射用製剤、飲用懸濁液およびチューインガムに適したものがより具体的に言及され得る。
【００６２】
医薬組成物は経口投与が好ましい。
【００６３】
有用な投薬量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、癌の性質、およびあらゆる関連する処置によって様々であり、１日当たり遊離塩基で表わされる２０ｍｇから４８０ｍｇの３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの範囲に及ぶ。
【００６４】
以下の実施例は、本発明を例証しているが、いかなる方法でもそれを限定してしない。
【００６５】
実施例１：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形体を生成する方法
５０ｍＬフラスコ内に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）の当量（１２４５．０ｍｇ；  ３．１３３ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸４水和物の半当量（５６４．５ｍｇ；  １．５６６ｍｍｏｌ）を加えた。そして、２５ｍＬのイソプロパノールを加え、その反応混合物を６０℃で１時間持続的磁気撹拌にかけた。次に、その反応混合物を持続的磁気撹拌の下、１から１．５℃／ｍｉｎの間の速度で１０℃まで冷却し、その後、約１日の間１０℃で維持した。空隙率３のガラスフリット上で濾過後、９６％の産出率を有する表題の化合物を得るため、固形物を真空中でデシケーター内（１００ｍｂａｒ）において乾燥させた。固形物は、後述の実施例７および９で詳述した、粉末Ｘ線回折図およびNMRスペクトルによって特徴付けられた。
【００６６】
実施例２：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、ナフタレン−２−スルホン酸塩の結晶形体を生成する方法
５０ｍＬフラスコ内に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）の当量（１１１５．５ｍｇ；  ２．８０７ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ナフタレン−２−ジスルホン酸１水和物の当量（６３５．９ｍｇ；  ２．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。そして、２５ｍＬのアセトニトリルを加え、その反応混合物を６０℃で１時間持続的磁気撹拌にかけた。次に、その反応混合物を持続的磁気撹拌の下、１から１．５℃／ｍｉｎの間の速度で１０℃まで冷却し、その後、約１日の間１０℃で維持した。空隙率３のガラスフリット上で濾過後、９６％の産出率を有する表題の化合物を得るため、固形物を真空中でデシケーター内（１００ｍｂａｒ）において乾燥させた。固形物は、後述の実施例７および９で詳述した、粉末Ｘ線回折図およびNMRスペクトルによって特徴付けられた。
【００６７】
実施例３：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、シュウ酸塩の結晶形体を生成する方法
５０ｍＬフラスコ内に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）の当量（１３８２．８ｍｇ；  ３．４７９ｍｍｏｌ）を加え、続けて、シュウ酸の当量（３１３．１ｍｇ；  ３．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。そして、２５ｍＬのエタノールを加え、その反応混合物を６０℃で１時間持続的磁気撹拌にかけた。次に、その反応混合物を持続的磁気撹拌の下、１から１．５℃／ｍｉｎの間の速度で１０℃まで冷却し、その後、約１日の間１０℃で維持した。空隙率３のガラスフリット上で濾過後、９５％の産出率を有する表題の化合物を得るため、固形物を真空中でデシケーター内（１００ｍｂａｒ）において乾燥させた。固形物は、後述の実施例７および９で詳述した、粉末Ｘ線回折図およびNMRスペクトルによって特徴付けられた。
【００６８】
実施例４：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、ベンゼンスルホン酸塩の結晶形体を生成する方法
１００ｍＬフラスコ内に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）の当量（１４９６．８ｍｇ；  ３．７４６ｍｍｏｌ）を加え、続けて、３５ｍＬのイソプロパノールおよび５ｍＬの水を加えた。その混合物を還流させた。その後、ベンゼンスルホン酸の当量（５９９ｍｇ；  ３．７８７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を持続的磁気撹拌下で、１時間還流を保持した。次に、その反応混合物を持続的磁気撹拌の下、周囲温度まで冷却し、周囲温度で約１日間維持した。使い捨てのＣｈｅｍｒｕｓ１０μｍフリット上で濾過し、および２×１ｍＬのイソプロパノールですすいだ後、８３％の収率を有する表題の化合物を得るため、固形物を真空中でオーブン内（１０ｍｂａｒ）において、４０℃で２４時間乾燥させた。固形物は、後述の実施例７および９で詳述した、粉末Ｘ線回折図およびNMRスペクトルによって特徴付けられた。
【００６９】
実施例５：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、硫酸水素塩の２．５水和物の結晶形体を生成する方法
５０ｍＬフラスコ内に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（遊離塩基）の当量（１５１２．８ｍｇ；  ３．８０７ｍｍｏｌ）を加え、続けて、硫酸の半当量（０．３５９ｍｏｌ．Ｌ−１での５．３０２ｍＬの水溶液；  １．９０３ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液が得られるまで、その混合物を磁気撹拌にかけた。その後、水を気流の下、蒸発させた。そして、その白色粉末を２５ｍＬのｎ−ヘプタンと共に再懸濁し、その反応混合物を６０℃で１時間持続的磁気撹拌にかけた。次に、その反応混合物を持続的磁気撹拌の下、１から１．５℃／ｍｉｎの間の速度で１０℃まで冷却し、その後、約１日の間１０℃で維持した。空隙率３のガラスフリット上で濾過後、９６％の産出率を有する表題の化合物を得るため、固形物を真空中でデシケーター内（１００ｍｂａｒ）において乾燥させた。固形物は、後述の実施例７および９で詳述した、粉末Ｘ線回折図およびNMRスペクトルによって特徴付けられた。
【００７０】
実施例６：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、硫酸水素塩の３．５水和物の結晶形体を生成する方法
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩（２．５水和物）を１００ｍｇ包含しているバイアルは、硝酸カリウムの飽和食塩水を包含しているベルジャー内（相対湿度９０％）に周囲温度で３日間置かれ、それによって、定量的収率を有する表題の化合物の生成をもたらした。その結果として生じる固形物は、後述の実施例７で詳述した、粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられた。
【００７１】
実施例７：本発明による、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、塩の結晶形体の粉末Ｘ線回折図
データの記録は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ回折計上で、下記条件下で実行された。
−電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡ
−Ｍｏｕｎｔｉｎｇ  ｔｈｅｔａ／ｔｈｅｔａ
−陽極：銅
−Ｋアルファ−１波長：１．５４０６０Å
−Ｋアルファ−２波長：１．５４４４３Å
−Ｋアルファ−２／Ｋアルファ−１比率：０．５
−測定モード：０．０１７度ごと増加させ、３度から５５度まで連続的に測定（ブラッグ角２シータ）
−アクイジション時間：１５分
【００７２】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形体
実施例１による方法を用いて生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形体の粉末Ｘ線回折図を、線位置（±０．２度で表されたブラッグ角２シータ）および面間隔ｄ（Åで表された）を用いて表す。重要な線は以下の表に提示した。
【００７３】
【表１２】
2017530106.tif 000017
【００７４】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、ナフタレン−２−スルホン酸塩の結晶形体
実施例２による方法を用いて生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、ナフタレン−２ースルホン酸塩の結晶形体の粉末Ｘ線回折図を、線位置（±０．２度で表されたブラッグ角２シータ）および面間隔ｄ（Åで表された）を用いて表す。重要な線は以下の表に提示した。
【００７５】
【表１３】
2017530106.tif 000018
【００７６】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、シュウ酸塩の結晶形体
実施例３による方法を用いて生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、シュウ酸塩の結晶形体の粉末Ｘ線回折図を、線位置（±０．２度で表されたブラッグ角２シータ）および面間隔ｄ（Åで表された）を用いて表す。重要な線は以下の表に提示した。
【００７７】
【表１４】
2017530106.tif 000019
【００７８】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、ベンゼンスルホン酸塩の結晶形体
実施例４による方法を用いて生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、ベンゼンスルホン酸塩の結晶形体の粉末Ｘ線回折図を、線位置（±０．２度で表されたブラッグ角２シータ）および面間隔ｄ（Åで表された）を用いて表す。重要な線は以下の表に提示した。
【００７９】
【表１５】
2017530106.tif 000020
【００８０】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、硫酸水素塩の２．５水和物の結晶形体
実施例５による方法を用いて生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、硫酸水素塩の２．５水和物の結晶形体の粉末Ｘ線回折図を、線位置（±０．２度で表されたブラッグ角２シータ）および面間隔ｄ（Åで表された）を用いて表す。重要な線は以下の表に提示した。
【００８１】
【表１６】
2017530106.tif 000021
【００８２】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、硫酸水素塩の３．５水和物の結晶形体を生成する方法
実施例６による方法を用いて生成された、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、硫酸水素塩の３．５水和物の結晶形体の粉末Ｘ線回折図を、線位置（±０．２度で表されたブラッグ角２シータ）および面間隔ｄ（Åで表された）を用いて表す。重要な線は以下の表に提示した。
【００８３】
【表１７】
2017530106.tif 000022
【００８４】
実施例８：本発明に係る３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態の格子の測定
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ  回折計を使用して、前述の例で得られた粉末で結晶構造を判定した。以下のパラメータを確立した：
【００８５】
【表１８】
2017530106.tif 000023
【００８６】
実施例９：本発明に係る３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態の固体ＮＭＲスペクトル
以下の条件下で、４ｍｍのＣｐ／ＭＡＳ  Ｓｂ  ＶＴＮタイプのプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｓｂ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ４００分光計を用いて、周囲温度で１３ＣＮＭＲスペクトルを記録した：
−頻度：１００．６５ＭＨｚ；
−スペクトル幅：４０ｋＨｚ；
−サンプルのマジック角回転速度：１０ｋＨｚ；
−パルス系列：ＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングを用いるＣＰ（交差分極）；
−反復遅れ：１０ｓ；
−アクイジション時間：４６ミリ秒；
−接触時間：４ミリ秒；
−スキャンの回数：４０９６．
【００８７】
アポダイゼーション関数（「１０Ｈｚの線広がり」）をフーリエ変換の前に適用された。そうして得られたスペクトルを、外部サンプルとしてのアダマンタンのサンプルに対して基準とした（アダマンタンの最頻度のピークには３８．５ｐｐｍの化学シフトがある）。観察されたピークはｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表される。
Δδｐｐｍ：Δδは、指標の付いたピークと最低基準の化学シフトのピークとの間の化学シフトの差に相当する。
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形態
実施例１に係る方法を使用して生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形態は、以下のピークを示す：
【００８８】
【表１９】
2017530106.tif 000024
【００８９】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−２−スルホン酸塩の結晶形態
実施例２に係る方法を用いて生成された  ３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−２−スルホン酸塩の結晶形態は以下のピークを示す：
【００９０】
【表２０】
2017530106.tif 000025
【００９１】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのシュウ酸塩の結晶形態
実施例３に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのシュウ酸塩の結晶形態は、以下のピークを示す：
【００９２】
【表２１】
2017530106.tif 000026
【００９３】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶形態
実施例４に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸の結晶形態は、以下のピークを示す：
【００９４】
【表２２】
2017530106.tif 000027
【００９５】
実施例５に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の２．５水和物結晶形態は、以下のピークを示す：
【００９６】
【表２３】
2017530106.tif 000028
【００９７】
実施例１０：吸湿性
本発明に係る３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態の吸湿性を、ＤＶＳ  Ｉｎｔｉｎｓｉｃ機器を使用して動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって評価した。正確に重さを計った５〜１０ｍｇの物質のサンプルを、制御された湿度下で２５°Ｃで動作するＤＶＳサンプルパンに配置した。５０％の相対湿度で保たれている平衡度に基づいて、その後、毎時１０％の速度で相対湿度を増加させる（５０〜９０％）、減少させる（９０〜０％）、および増加させる（０〜５０％）という３回の線形位相に基づいて質量の変動を記録した。１５時間の時間制限下で、質量の変動が毎分０．００２％未満でない限り、相対湿度は０または５０または９０％の相対湿度のいずれかに達すると、一定に保たれた。
【００９８】
実施例１に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の結晶形態；実施例２に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−２−スルホン酸塩の結晶形態；および、実施例４に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸の結晶形態について、２５°Ｃで０〜９０％の相対湿度へサンプルを晒した後に、ＤＶＳ分析によって１％未満の質量変動を検出した。
【００９９】
実施例３に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのシュウ酸塩の結晶形態について２５°Ｃで０〜９０％の相対湿度へサンプルを晒した後に、ＤＶＳ分析によって０．２％未満の質量変動を検出した。
【０１００】
従って、実施例１−４に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの塩の結晶形態は低吸湿性を有しているため、とりわけ医薬製剤の調製時に工業的な規模でそれを有利に使用することができる。
【０１０１】
本発明に係る３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の２．５水和物結晶形態の吸湿性を、ＤＶＳ  Ｉｎｔｉｎｓｉｃ機器を使用して動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって評価した。
正確に重さを計った５〜１０ｍｇの物質のサンプルを、制御された湿度下で２５°Ｃで動作するＤＶＳサンプルパンに配置した。５０％の相対湿度で保たれている平衡度に基づいて、その後、毎時１０％の速度で相対湿度を増加させる（５０〜９０％）、減少させる（９０〜０％）、および増加させる（０〜５０％）という３回の線形位相に基づいて質量の変動を記録した。１５時間の時間制限下で、質量の変動が毎分０．００２％未満でない限り、相対湿度は０または５０または９０％の相対湿度のいずれかに達すると、一定に保たれた。
【０１０２】
実施例５に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の２．５水和物結晶形態は、１５％の相対湿度と７０％の相対湿度の間で安定していた。７０％の相対湿度を越えると、２．５水和物硫酸水素塩は、９０％の相対湿度と２０％の相対湿度の間で安定していた３．５水和物（ｈｅｍｉｈｅｐｔａｈｙｄｒａｔｅ）硫酸水素塩に変化した。２０％以下の相対湿度から０％の相対湿度では、３．５水和物硫酸水素塩は完全に脱水し、１５％の相対湿度から２．５水和物硫酸水素塩へと再変形した。
【０１０３】
従って、実施例５に係る方法を用いて生成された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩の２．５水和物結晶形態は、様々な範囲の相対湿度値にわたって−とりわけ、医薬製剤の調製の間に−操作を行いやすいという特性を有している。
【０１０４】
実施例１１：医薬組成物
＊それぞれが１００ｍｇの３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（塩基と等価と表される）の投与量を含んでいる１０００錠の錠剤を調製するための式：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−２−スルホン酸塩・・・・１５７．１ｇ
ラクトース一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２１６．１ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．５ｇ
コーンスターチ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７５ｇ
マルトデキストリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｇ
無水物のコロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
カルボキシメチルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１５ｇ
＊それぞれが１００ｍｇの３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（塩基と等価と表される）の投与量を含んでいる１０００錠の錠剤を調製するための式：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩・・・・・・・・１３９．８ｇ
ラクトース一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０７．８ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．５ｇ
コーンスターチ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７５ｇ
マルトデキストリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｇ
無水物のコロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
カルボキシメチルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１５ｇ
＊それぞれが１００ｍｇの３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（塩基と等価と表される）の投与量を含んでいる１０００錠の錠剤を調製するための式：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのシュウ酸塩・・・・・・・・・・・・・１２２．７ｇ  
ラクトース一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８２．３ｇ  
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．５  ｇ
コーンスターチ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７５  ｇ
マルトデキストリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０  ｇ
無水物のコロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
カルボキシメチルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１５ｇ
＊それぞれが１００ｍｇの３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（塩基と等価と表される）の投与量を含んでいる１０００錠の錠剤を調製するための式：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩・１４５．４ｇ
ラクトース一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２１６．１ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．５ｇ
コーンスターチ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７５ｇ
マルトデキストリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｇ
無水物のコロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
カルボキシメチルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１５ｇ
＊それぞれが１００ｍｇの３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（塩基と等価と表される）の投与量を含んでいる１０００錠の錠剤を調製するための式：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの硫酸水素塩・・・・・・・・・・・・・１５３．９ｇ
ラクトース一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２２８．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．５ｇ
コーンスターチ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７５ｇ
マルトデキストリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｇ
無水物のコロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
カルボキシメチルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１５ｇ
【国際調査報告】
2017530106.tif 000044
2017530106.tif 000045
2017530106.tif 000046
2017530106.tif 000047