(57)【要約】  癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法は、非癌性組織の表面上の結合部位について競合することができる薬剤を患者に投与する工程とを含み、但し、このような薬剤投与は、癌性組織と非癌性組織の両方に親和性を有する放射性核種を含む化合物を患者に投与し続いて待ち時間の経過後に行われ、そして結合部位が薬剤と化合物の両方に親和性を有する。
2017530109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、非癌性組織の表面上の結合部位について競合することができる薬剤を患者に投与する工程を含み、但し、このような投与工程は、放射性核種を含む化合物を前記患者に投与し、続いて待ち時間の経過後に行われ、前記化合物が癌性組織と前記非癌性組織の両方に親和性を有し、さらに前記結合部位が前記薬剤と前記化合物の両方に親和性を有する、方法。
【請求項２】
前記薬剤が、前記結合部位から結合した放射性核種を置換することによって前記非癌性組織の暴露を減少する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が放射性核種を含まない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬剤が、前記放射性核種を含まない化合物を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記癌性組織が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記癌性組織又は固形癌に関連する新生血管系が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記非癌性組織が、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織又は小腸組織である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
前記待ち時間が１時間以上である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
前記待ち時間が、約１時間〜約６０時間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記待ち時間が、約５時間〜約３６時間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記待ち時間が約２４時間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｉｎ、Ｔｈ又はＴｃの放射性同位体である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１３】
前記放射性核種が、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
前記認識部分が、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１８】
前記認識部分がホスフィニル部分を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤が、２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の２つ以上の混合物を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記薬剤が、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、又は低温ＭＩＰ−１４０４である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記薬剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬剤が約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項１〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記薬剤が、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項１〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記結合部位がＰＳＭＡである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項３０】
被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法であっで、前記方法は、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、前記化合物を投与し、続いて約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、その後薬剤を前記被験者に投与する工程と、を含み、前記薬剤は、非癌性組織における前記化合物の結合部位について認識する認識部分を含み、前記結合部位は前記薬剤と前記化合物の両方に親和性を有する、方法。
【請求項３１】
前記薬剤が放射性核種を含まない、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤が放射性核種を含まない化合物を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記認識部分がホスフィニル部分を含む、請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記薬剤が、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物、を含む、請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸又は２−ＭＰＰＡである、請求項３０〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
癌性組織を含む被験者における癌を処置する放射線治療中の非癌性組織への付随的放射線損傷を減少する方法であって、前記方法は、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、前記待ち時間の終了後薬剤を被験者に投与する工程とを含み、前記薬剤は、前記非癌性組織中の化合物の濃度を、前記癌性組織中の化合物の濃度よりも大幅に減少することができる、方法。
【請求項３８】
被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画であって、前記計画は、放射性核種を含む化合物を癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に前記被験者に薬剤を投与する工程とを含み、前記薬剤は、非癌性組織中の放射性核種の濃度を、前記薬剤投与前に非癌性組織中の放射性核種の濃度に対して減少するように構成される、治療用放射性核種計画。
【請求項３９】
前記癌性組織が前立腺癌である、請求項３８に記載の計画。
【請求項４０】
前記非癌性組織が、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織又は小腸である、請求項３８又は３９に記載の計画。
【請求項４１】
前記待ち時間が１時間以上である、請求項３８又は３９に記載の計画。
【請求項４２】
前記待ち時間が約１時間〜約６０時間である、請求項３８〜４１のいずれかに記載の計画。
【請求項４３】
前記待ち時間が約５時間〜約３６時間である、請求項３８〜４１のいずれかに記載の計画。
【請求項４４】
前記待ち時間が約２４時間である、請求項３８〜４１のいずれかに記載の計画。
【請求項４５】
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｔｈ、Ｉｎ又はＴｃの放射性同位体である、請求項３８又は３９に記載の計画。
【請求項４６】
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、請求項３８〜４５のいずれかに記載の計画。
【請求項４７】
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、請求項３８又は３９に記載の計画。
【請求項４８】
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、請求項４７に記載の計画。
【請求項４９】
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、請求項３８又は３９に記載の計画。
【請求項５０】
前記薬剤が
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物を含む、請求項３８又は３９に記載の計画。
【請求項５１】
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、請求項３８〜５０のいずれかに記載の計画。
【請求項５２】
前記化合物が約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項３８又は３９に記載の計画。
【請求項５３】
前記遮断剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項３８〜４１のいずれかに記載の計画。
【請求項５４】
癌と診断された被験者の処置プロトコルであって、前記処置プロトコルは、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、続いて被験者内の非癌性組織中の放射性核種の濃度を被験者内の癌性組織中の放射性核種の濃度よりも大幅に減少することができる薬剤の複数の低濃度用量を前記被験者に投与する工程と、前記薬剤の連続的な投薬の間で、放射性核種の所望の非癌性組織の濃度が得られるまで非癌性組織中で前記化合物の濃度変化を観察する工程と、前記薬剤の投与を中止する工程と、を含む、処置プロトコル。
【請求項５５】
キットであって、
ａ）放射性核種を含む化合物と、
ｂ）非癌性組織への付随的放射線損傷を減少するための遮断剤と、を含み、
前記化合物と遮断剤の両方が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、キット。
【請求項５６】
前記化合物がＧｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子である、請求項５５に記載のキット。
【請求項５７】
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、請求項５５又は５６に記載のキット。
【請求項５８】
前記遮断剤がホスフィニル部分を含む、請求項５５又は５６に記載のキット。
【請求項５９】
前記遮断剤は、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物、を含む、請求項５５又は５６に記載のキット。
【請求項６０】
前記遮断剤は、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、又は低温ＭＩＰ−１４０４を含む、請求項５５又は５６に記載のキット。
【請求項６１】
ｃ）使用説明書をさらに提供する、請求項５５〜６０のいずれかに記載のキット。
【請求項６２】
癌と診断された被験者の処置プロトコルであって、前記プロトコルは、
ａ）放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、
ｂ）待ち時間を経過する工程と、
ｃ）非癌性組織における放射性核種を置換し、そして癌性組織内で放射性核種を保持するために十分な量の薬剤を前記被験者に投与する工程と、を含むプロトコル。
【請求項６３】
工程ａ）及びｃ）の少なくとも１つが周期的に繰り返される、請求項６２に記載のプロトコル。
【請求項６４】
工程ａ）、ｂ）及びｃ）が繰り返される、請求項６２又は６３に記載のプロトコル。
【請求項６５】
工程ｃ）が繰り返される、請求項６３又は６３に記載のプロトコル。
【請求項６６】
前記置換が、腎臓、唾液腺、耳下腺、涙腺、小腸、又はそれらの組み合わせ内である、請求項６２又は６３に記載のプロトコル。
【請求項６７】
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、請求項６２又は６３に記載のプロトコル。
【請求項６８】
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、請求項６２又は６３に記載のプロトコル。
【請求項６９】
前記癌が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、請求項６２又は６３に記載のプロトコル。
【請求項７０】
前記癌が前立腺特異的膜抗原を発現する、請求項６２又は６３に記載のプロトコル。
【請求項７１】
ｄ）シンチグラフィー、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴを用いた撮像によって処置をモニタリングする工程をさらに含む、請求項６２又は６３に記載のプロトコル。
【請求項７２】
前記プロトコルは、前記モニタリング工程によって有意な量の放射性核種活性が非癌性組織に残っているかを決定する工程と、追加の薬剤を投与する工程とをさらに含む、請求項７１に記載のプロトコル。
【請求項７３】
人間の非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、認識部分を含む薬剤を受容する工程を含み、前記認識部分が化合物の結合部位について認識する部分であり、前記化合物が放射性核種を含み、但し前記受容工程は前記放射性核種を含む化合物を受容する以前の工程に続く待ち時間の経過後に行われる、方法。
【請求項７４】
人間の非癌性組織が非癌性腎臓組織を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
人間の非癌性組織が、非癌性唾液腺組織、耳下腺組織、又は涙腺組織を含む、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記待ち時間が約１時間〜約６０時間である、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｉｎ、Ｔｈ又はＴｃの放射性同位体である、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、請求項７３〜７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
前記認識部分が前立腺特異的膜抗原に対して選択的である、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、請求項７３〜７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、又は、低温ＭＩＰ−１４０４である、請求項７３〜８０のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
前記薬剤が、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項７３〜８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、請求項７３〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記化合物が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項８５】
前記遮断剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、請求項７３〜８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
前記薬剤が放射性核種を含まない、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項８７】
前記薬剤が放射性核種を含まない化合物を含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記癌性組織が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、請求項７３〜８７のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
前記癌性組織又は前記癌性組織を取り囲む新生血管系がＰＳＭＡを発現する、請求項７３〜８８のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、有効量の薬剤を患者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、放射性核種を含む化合物の有効量を投与する工程とを含み、前記薬剤は、非癌性組織の表面上の結合部位について前記化合物と競合することができる、方法。
【請求項９１】
前記化合物が、癌性組織と前記非癌性組織の両方に親和性を示す、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記結合部位が、前記薬剤と前記化合物の両方に親和性を有する、請求項９０又は９１に記載の方法。
【請求項９３】
被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画であって、前記計画は、癌性組織を含む被験者に薬剤を投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に前記放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、前記薬剤は非癌性組織の表面上の結合部位について前記化合物と競合するように構成される、治療用放射性核種計画。
【請求項９４】
癌と診断された被験者の処置プロトコルであって、
ａ）被験者に薬剤を投与する工程と、
ｂ）待ち時間を経過する工程と、
ｃ）放射性核種を含む化合物を前記被験者に投与する工程と、を含み、
前記化合物は、癌性組織における前記薬剤を置換するために十分な量で投与される、プロトコル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２０１４年９月８日に出願された米国仮出願番号第６２／０４７，５４６号に関する利益を主張し、あらゆる目的についてその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【０００２】
本技術は、一般に放射性核種治療に関する。より詳細には、本技術は、癌性組織の放射性核種治療中に、放射性核種による非標的である正常組織の付随的放射線損傷を予防又は最小化することに関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞表面ペプチダーゼとしての前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、原発性及び転移性の前立腺癌（ＰＣａ）の大部分で強力に過剰発現をし、膀胱、結腸、肝臓、肺、腎臓、多形性膠芽腫及び黒色腫を含む固形腫瘍の大部分の新生血管系の上で発現される（２８）。このようなＰＳＭＡは、ＰＳＭＡの従来の有害な予後因子との正の相関とともに、この標的の評価への関心が高まっている１−３。最初に、ＰＳＭＡを標的とするモノクローナル抗体（ｍＡＢ）は、前立腺癌の撮像及び治療方法に用いられた。１１１Ｉｎで標識されたｍＡＢとしてのカプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ  ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（登録商標）、ＥＵＳＡ  Ｐｈａｒｍａ、Ｌａｎｇｈｏｒｎｅ、ＰＡ）は、１９９６年、米国で承認された。しかし、ｍＡＢとしての７Ｅ１１は、ＰＳＭＡの細胞内領域を標的とするため、その診断値が多少限定された４。ＰＳＭＡのもう１つのｍＡＢとしてのＪ５９１は、ＰＳＭＡの細胞外領域を標的とするが、最も完全なｍＡＢのように、腫瘍内での蓄積が遅く、血中循環時間が長いことを表す。従って、診断用ｍＡＢの追跡子が、注射の数日後でも長期間の間撮像することを必要とする５。ｍＡＢが放射性核種治療へ移動されると、ｍＡＢは、一般に、顕著な血液毒性を伴う好ましくない線量測定法に変換される６。最近、高親和性小分子を有しＧｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ阻害剤としてのＭＩＰ１０７２とＭＩＰ１０９５の発現は、撮像のために１２３Ｉで標識されているか、又は標的化された放射性核種治療のために１３１Ｉで標識されていて、迅速な腫瘍摂取を可能にする７−９。抗体又は阻害剤の結合後に又は自発的にクラスリン被覆されたピット２７によってＰＳＭＡが内在化されるので、ＰＳＭＡは内部放射線治療の優れた標的である。この点で、正常組織内での追跡子の蓄積は、特に腎臓の近位尿細管、唾液腺、及び小腸の刷子縁上皮を含む低レベルのＰＳＭＡを発現する正常組織における副作用の拡大を予防又は軽減しなければならないと考えられる２８。
【０００４】
１２４Ｉ-ＭＩＰ１０９５の陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）に基づく線量測定法の研究では、去勢不応性前立腺癌（ＣＲＰＣａ）のリンパ節及び骨転移における３００Ｇｙ以下の用量が計算された。赤色骨髄が０．３７ｍＳｖ／ＭＢｑであったのに対し、標的外放射線線量が最も高い臓器は唾液腺（３．８ｍＳｖ／ＭＢｑ）、肝臓（１．７ｍＳｖ／ＭＢｑ）、及び腎臓（１．４ｍＳｖ／ＭＢｑ）であった１０。従って、腎臓は、累積的に安全に管理できる最大活性の制限要因であり得る。しかし、ＰＳＭＡは腎尿細管で生理学的に発現するため、腫瘍の用量を失うことなく腎臓の摂取を改善することは大きな課題である１。動物におけるＭＩＰ−１０７２とＭＩＰ−１０９５の薬物動態は既に詳細に評価されていた７。ＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ異種移植片内でＭＩＰ−１０７２とＭＩＰ−１０９５の両方の化合物が、お互いに類似に蓄積されるが、これらの薬物動態プロファイルは非常に異なることが著者によって記載されていた。ＭＩＰ−１０７２は、標的（腫瘍）組織及び非標的（正常）組織から急速に消失する。対照的に、ＭＩＰ−１０９５は、腎臓ではなく腫瘍内でより長い生物学的半減期を示すものであり、より高い割合の配位子誘導の受容体を内在化し、そして腫瘍細胞内で保持することに対応する。
【０００５】
Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子の発現のために、構造的に無関係のＰＳＭＡ阻害剤である２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（ＰＭＰＡ）が、目的の分子であるＰＳＭＡの特異的結合を示すために遮断研究で競合剤として一般に使用されている。この点に関して、５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡの同時注射は、腫瘍と腎臓における結合部位について放射性標識されたＭＩＰ−１０９５の完全な遮断をもたらした７。本開示は、非同時投与法により標的の癌性組織部位で放射性核種を保持し、非標的の正常組織と臓器から放射性核種の遮断剤による選択的置換を含む驚くべき発見を記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書中には、１つの態様において、癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法が開示され、該方法は、非癌性組織の表面上の結合部位について競合することができる薬剤を患者に投与する工程を含み、但し、このような投与工程は、放射性核種を含む化合物を患者に投与し、続いて待ち時間の経過後に行われ、化合物は癌性組織と非癌性組織の両方に親和性を有し、さらに、結合部位は薬剤と化合物の両方に親和性を有する。
【０００７】
本明細書中には、別の態様において、癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法が開示され、該方法は、有効量の薬剤を患者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、有効量の放射性核種を含む化合物を投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織の表面上の結合部位について化合物と競合することができる。
【０００８】
本明細書中には、別の態様において、被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法が開示され、該方法は、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、化合物の投与後に約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、その後薬剤を被験者に投与する工程とを含み、薬剤が非癌性組織における化合物の結合部位について認識する認識部分を含み、該結合部位が薬剤と化合物の両方に親和性を有する。
【０００９】
本明細書中には、別の態様において、被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法が開示され、該方法は、被験者に薬剤を投与する工程と、薬剤の投与後に約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、その後放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、薬剤が非癌性組織中で化合物の結合部位について認識する認識部分を含み、該結合部位が薬剤と化合物の両方に親和性を有する。
【００１０】
本明細書中には、別の態様において、癌性組織を含む被験者における癌を処置する放射線治療中に、非癌性組織に対する付随的放射線損傷を減少する方法が開示され、該方法は、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、待ち時間の終了後に被験者に薬剤を投与する工程とを含み、薬剤が、非癌性組織中の化合物の濃度を癌性組織中の化合物の濃度よりも大幅に減少することができる。
【００１１】
本明細書中には、別の態様において、癌性組織を含む被験者における癌を処置する放射線治療中に、非癌性組織に対する付随的放射線損傷を減少する方法が開示され、該方法は、被験者に薬剤を投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、待ち時間の終了後に放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織中の化合物の濃度を癌性組織中の化合物の濃度よりも大幅に減少することができる。
【００１２】
本明細書中には、別の態様において、被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画が開示され、該計画は、放射性核種を含む化合物を癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に、被験者に薬剤を投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織中の放射性核種の濃度を、薬剤の投与前に非癌性組織中の放射性核種の濃度に対して減少するように構成されている。
【００１３】
本明細書中には、別の態様において、被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画が開示され、該計画は、癌性組織を含む被験者に薬剤を投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織中の放射性核種の濃度を、癌性組織中の放射性核種の濃度に対して減少するように構成されている。
【００１４】
本明細書中には、別の態様において、被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画が開示され、該計画は、放射性核種を含む化合物を癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に被験者に薬剤を投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織の表面上の結合部位について化合物と競合するように構成されている。
【００１５】
本明細書中には、別の態様において、被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画が開示され、該計画は、癌性組織を含む被験者に薬剤を投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織の表面上の結合部位について化合物と競合するように構成されている。
【００１６】
本明細書中には、別の態様において、癌と診断された被験者の処置プロトコルが開示され、該プロトコルは、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、続いて被験者内の非癌性組織中の放射性核種の濃度を被験者内の癌性組織中の放射性核種の濃度よりも大幅に減少することができる薬剤の複数の低濃度用量を被験者に投与する工程と、薬剤の連続的な投薬の間で、放射性核種の所望の非癌性組織の濃度が得られるまで非癌性組織中で化合物の濃度変化を観察する工程と、薬剤の投与を中止する工程と、を含む。
【００１７】
本明細書中には、別の態様において、キットが開示され、該キットは、
ａ）放射性核種を含む化合物と、
ｂ）非癌性組織への付随的放射線損傷を減少するための遮断剤と、を含み、
化合物と薬剤の両方が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む。
【００１８】
本明細書中には、別の態様において、癌と診断された被験者の処置プロトコルが開示され、該処置プロトコルは
ａ）放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、
ｂ）待ち時間を経過する工程と、
ｃ）非癌性組織における放射性核種を置換し、そして癌性組織内で放射性核種を保持するために十分な量の薬剤を被験者に投与する工程と、を含む。
【００１９】
本明細書中には、別の態様において、癌と診断された被験者の処置プロトコルが開示され、該プロトコルは、
ａ）被験者に薬剤を投与する工程と、
ｂ）待ち時間を経過する工程と、
ｃ）放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、
化合物は、癌性組織における薬剤を置換するために十分な量で投与される。
【００２０】
本明細書中には、別の態様において、人間の非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法が開示され、該方法は、認識部分を含む薬剤を受容する工程を含み、該認識部分が化合物の結合部位について認識する部分であり、化合物が放射性核種を含み、但し、該受容工程は、放射性核種を含む化合物を受容する以前の工程に続く待ち時間の経過後に行われる。
【００２１】
本明細書中には、別の態様において、人間の非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法が開示され、該方法は、放射性核種を含む化合物を受容する工程を含み、但し、該受容工程は、認識部分を含む薬剤を受容する以前の工程に続く待ち時間の経過後に行われ、該認識部分は化合物の結合部位について認識する部分である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
特許又は特許出願明細書には、少なくとも１つのカラー図面が含まれている。カラー図面を含む本特許又は特許出願公報は、要請し必要な手数料を支払うと特許庁により提供される。
【図１Ａ】放射性核種として［１２５Ｉ］ＭＩＰ−１０９５を含む化合物の注射１６時間後に第１の画像で実験装置を示すチャートである。シンチグラフィーの直後に、生理食塩水（対照群）又は異なる用量の遮断剤としてＰＭＰＡを与え、注射の指定された時間後に追加の撮像を行った。
【図１Ｂ】実施例に従う対照群とＰＭＰＡ処置動物のシンチグラフィー画像を示す。
【図２】実施例に従う、異なる用量のＰＭＰＡを使用して［１２５Ｉ］ＭＩＰ−１０９５の注射１６時間後の％値で表した腎臓（Ａ）及び腫瘍（Ｂ）内での時間経過による残留放射能である。
【図３Ａ】放射性核種として９９ｍＴｃＭＩＰ−１４０４を含む化合物の注射１時間後に第１の画像で実験装置を示すチャートである。シンチグラフィーの直後に、生理食塩水（対照群）又は５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡを投与し、注射の指定された時間後に追加の撮像を行った。
【図３Ｂ】実施例に従う対照群とＰＭＰＡ処置動物のシンチグラフィー画像を示す。
【図４Ａ】実施例に従う９９ｍＴｃＭＩＰ−１４０４注射１時間後の％値で表した腎臓内での時間経過による残留放射能である。
【図４Ｂ】実施例に従う９９ｍＴｃＭＩＰ−１４０４注射１時間後の％値で表した腫瘍内での時間経過による残留放射能である。
【図５】実施例に従う組織による生体外でガンマ計数値（％ＩＤ／ｇ）を示すチャートである。
【図６】実施例に従う組織による生体外でガンマ計数値（％ＩＤ／ｇ）を示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
様々な実施形態は、以下に記載されている。特定の実施形態は、網羅的な説明として、又は本明細書で説明されたより広い態様に限定するものではないことに留意すべきである。特定の実施形態に関連して説明した一態様は、必ずしもその実施形態に限定されるものではなく、他の実施形態を用いて実施することができる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解されていて、それが使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者に明らかでない用語が使用される場合、それが使用される文脈を考慮して、「約」は特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。
【００２５】
（特に以下の特許請求の範囲の文脈で）用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び要素を説明する文脈における同様の指示語の使用は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書において値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指示がない限り、単に、範囲内であるそれぞれ別個の値を個々に言及する簡単な方法として提供されると意図され、それぞれ別個の値が個々に本明細書に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供されたありとあらゆる実施例、又は例示的言語（例えば、「など」）の使用は、特に明記しない限り、より良く実施形態を説明するものであって、特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、任意の非請求の要素を必須なものとして示すと解釈されるべきではない。
【００２６】
被験者における癌性組織の放射性核種治療中に、被験者における正常組織の付随的放射線損傷は、遮断剤を被験者に投与することによって減少され得ることが見出されている。いくつかの実施形態では、遮断剤は、投与された放射性核種の誘導期間、すなわち、投与された放射性核種含有化合物が様々な組織に局在することができる期間の後に、被験者に投与される。他の実施形態では、遮断剤は、放射性核種の投与前に被験者に投与される。本明細書に記載された放射性核種含有化合物は、癌性（すなわち腫瘍）組織について認識する認識部分を有する。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）について認識する認識部分を有し、化合物は化合物の一部として放射性核種を含んでも、放射性核種に結合したキレート化基を有していてもよい。一実施形態では、化合物は、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子である。遮断剤は、放射性標識されていない材料であり、正常（すなわち、非癌性又は非腫瘍性）組織から放射性核種含有化合物を置換し、少なくとも腫瘍性組織から放射性核種含有化合物の置換に対する効果が少ないか又は何ら効果を有さない。例えば、いくつかの実施形態では、遮断剤は、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を有する。さらなる実施形態では、表面組織上の結合部位は、化合物と遮断剤の両方に親和性を有する。いくつかの実施形態では、遮断剤は、放射性標識又は低温化合物を含まない化合物である。
【００２７】
一態様では、癌と診断された患者における腫瘍組織を実質的に含まない組織の放射線への暴露を減少する方法が提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、組織の表面上の結合部位について競合することができる薬剤を患者に投与する工程を含み、但し、このような投与工程は、放射性核種を含む化合物を患者に投与し、続いて待ち時間の経過後に行われ、さらに、結合部位は薬剤と放射性核種の両方に親和性を有する。他の実施形態では、該方法は、放射性核種を有する化合物を患者に投与する工程を含み、但し、このような投与工程は、薬剤を患者に投与し、続いて待ち時間の経過後に行われ、薬剤は非癌性組織の表面上の結合部位について競合することができ、化合物が癌性組織と非癌性組織に親和性を有し、さらに、結合部位は薬剤と化合物の両方に親和性を有する。
【００２８】
本明細書において、いくつかの実施形態では、癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法が開示され、該方法は、非癌性組織の表面上の結合部位について競合することができる薬剤を患者に投与する工程を含み、但し、このような投与工程は、放射性核種を含む化合物を患者に投与し、続いて待ち時間の経過後に行われ、化合物が癌性組織と非癌性組織に親和性を有し、さらに、結合部位が薬剤と化合物の両方に親和性を有する。いくつかの実施形態では、薬剤は結合部位から結合した放射性核種を置換することによって非癌性組織の暴露を減少する。いくつかの実施形態では、薬剤は放射性核種を含まない。いくつかの実施形態では、薬剤は、放射性核種を含まない化合物を含む。
【００２９】
本明細書において、いくつかの実施形態では、癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法が開示され、該方法は、放射性核種を含む化合物の有効量を患者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、非癌性組織の表面上の結合部位について化合物と競合することができる薬剤の有効量を投与する工程とを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、癌性組織と非癌性組織の両方に親和性を示す。いくつかの実施形態では、結合部位は、薬剤と化合物の両方に親和性を有する。いくつかの実施形態では、薬剤は結合部位から結合した放射性核種を置換することによって非癌性組織の暴露を減少する。いくつかの実施形態では、薬剤は放射性核種を含まない。いくつかの実施形態では、薬剤は、放射性核種を含まない化合物を含む。
【００３０】
本明細書において、いくつかの実施形態では、癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法が開示され、該方法は薬剤の有効量を患者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、放射性核種を含む化合物の有効量を投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織の表面上の結合部位について化合物と競合することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、癌性組織と非癌性組織の両方に親和性を示す。いくつかの実施形態では、結合部位は、薬剤と化合物の両方に親和性を有する。いくつかの実施形態では、薬剤は放射性核種を含まない。いくつかの実施形態では、薬剤は、放射性核種を含まない化合物を含む。
【００３１】
別の態様において、被験者における癌性組織を処置する放射性核種治療の方法が提供される。該方法は、放射性核種を有する化合物、すなわち放射性核種含有化合物を、癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、薬剤を被験者に投与する工程とを含む。薬剤は、正常又は非癌性組織中の放射性核種の濃度を減少するように構成される。いくつかの実施形態では、癌性組織は、前立腺癌又は転移性前立腺癌である。非癌性組織は、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織及び小腸組織を含むが、これらに限定されない広範囲の正常な身体組織であり得る。
【００３２】
本明細書において、いくつかの実施形態では、被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法が開示され、該方法は、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、化合物の投与後に約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、薬剤を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織における化合物の結合部位について認識する認識部分を含み、該結合部位は薬剤と化合物の両方に親和性を有する。
【００３３】
別の態様において、被験者における癌性組織を処置する放射性核種治療の方法が提供される。該方法は、癌性組織を含む被験者に薬剤を投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、放射性核種を有する化合物、すなわち放射性核種含有化合物を被験者に投与する工程とを含む。薬剤は、正常又は非癌性組織中の放射性核種の濃度を減少するように構成される。いくつかの実施形態では、癌性組織は、前立腺癌又は転移性前立腺癌である。非癌性組織は、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織及び小腸組織を含むが、これらに限定されない広範囲の正常な身体組織であり得る。
【００３４】
本明細書において、いくつかの実施形態では、被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法が開示され、該方法は、被験者に薬剤を投与する工程と、薬剤投与後に約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、その後放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、を含み、薬剤は、非癌性組織における化合物の結合部位について認識する認識部分を含み、結合部位は薬剤と化合物の両方に親和性を有する。
【００３５】
別の態様において、被験者における癌を処置する放射線治療中に、補助放射線臓器損傷を減少する方法が提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、上記に定義した放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、誘導期間を経過する工程と、誘導期間の終了後に被験者に薬剤を投与する工程とを含む。他の実施形態では、該方法は、被験者に薬剤を投与する工程と、誘導期間を経過する工程と、誘発期間の終了後に上記に定義した放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含む。薬剤は、非癌性組織中の放射性核種の濃度を減少するように構成されている。
【００３６】
別の態様において、癌性組織を含む被験者における癌を処置する放射線治療中に、非癌性組織に対する付随的放射線損傷を減少する方法が提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、待ち時間の終了後に薬剤を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織中の放射性核種の濃度を、癌性組織中の放射性核種の濃度よりも大幅に減少することができる。他の実施形態では、該方法は、被験者に薬剤を投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、待ち時間の終了後に放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は非癌性組織中の放射性核種の濃度を、癌性組織中の放射性核種の濃度よりも大幅に減少することができる。
【００３７】
別の態様において、癌と診断された被験者の処置プロトコルが提供される。該プロトコルは、放射性核種を有する化合物を被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、続いて被験者における非癌性組織中の放射性核種の濃度を被験者における癌性組織中の放射性核種の濃度よりも大幅に減少することができる薬剤の複数の低濃度用量を被験者に投与する工程と、薬剤の連続的な投薬の間に、放射性核種の所望の非癌性組織の濃度が得られるまで非癌性組織中の化合物の濃度変化が観察される工程と、薬剤投与を中止する工程とを含む。従って、処置プロトコルは、本質的に、被験者の体からの化合物を滴定する工程からなる。大量の化合物が、任意の単一の投与量の結果として結合している組織から置換されないように、低濃度の用量が使用される。非癌性組織からの化合物の置換は、標的又は癌性組織中のより高い放射性核種の濃度が維持され得るようにゆっくり接近される。本明細書中で使用された、低濃度の用量濃度は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。他の実施形態では、低濃度の用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、低濃度の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、低濃度の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、低濃度の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、低濃度の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、低濃度の用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。
【００３８】
別の態様において、被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法が提供される。該方法は、上記に定義した放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、結合剤を被験者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、及び低温ＭＩＰ−１４０４から選択される。
【００３９】
別の態様において、被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法が提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、上記で定義した放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、結合剤を被験者に投与する工程とを含む。他の実施形態では、該方法は、結合剤を被験者に投与する工程と、約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、上記で定義した放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含む。いくつかの実施形態では、結合剤は、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、及び低温ＭＩＰ−１４０４から選択される。
【００４０】
別の態様において、被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法が提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、上記で定義した放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸又は２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）を被験者に投与する工程とを含む。他の実施形態では、該方法は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸又は２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）を被験者に投与する工程と、約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、上記で定義した放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含む。
【００４１】
別の態様において、被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法が提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、放射性核種を有する化合物を被験者に投与する工程と、化合物の投与後に約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、その後、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸又は２−ＭＰＰＡを被験者に投与する工程を含む。他の実施形態では、該方法は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸又は２−ＭＰＰＡを被験者に投与する工程と、化合物の投与後に約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、その後、放射性核種を有する化合物を被験者に投与する工程と、を含む。
【００４２】
別の態様において、癌と診断された被験者の処置プロトコルが提供される。プロトコルは、（ａ）放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、（ｂ）待ち時間を経過する工程と、（ｃ）非癌性組織における放射性核種を置換させ、そして癌性組織内で放射性核種を保持するために十分な量の薬剤を被験者に投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、該プロトコルは、非癌性組織からの放射性核種の置換を維持するために十分な頻度で薬剤を被験者に投与する工程を含む。他の実施形態では、プロトコルは、追加の化合物を投与し、続いて追加の薬剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）及び（ｃ）の少なくとも１つが定期的に繰り返される。いくつかの実施形態では、工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）が繰り返される。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）が繰り返される。いくつかの実施形態では、置換は、腎臓、唾液腺、耳下腺、涙腺、小腸、又はそれらの組み合わせ内である。いくつかの実施形態では、該プロトコルは、（ｄ）シンチグラフィー（ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ）、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴを用いた撮像によって処置をモニタリングする工程をさらに含む。さらなる実施形態では、該プロトコルは、このようなモニタリング工程によって有意な量の放射性核種活性が非癌性組織に残っているかを決定する工程と、追加の薬剤を投与する工程とをさらに含む。
【００４３】
別の態様において、癌と診断された被験者の処置プロトコルが提供される。プロトコルは、（ａ）薬剤を被験者に投与する工程と、（ｂ）待ち時間を経過する工程と、（ｃ）放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、化合物は、癌性組織における薬剤を置換するために十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、該プロトコルは、癌性組織からの薬剤の置換を維持するために十分な頻度で化合物を被験者に投与する工程を含む。他の実施形態では、該プロトコルは、追加の薬剤を投与し、続いて追加の化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）及び（ｃ）の少なくとも１つが定期的に繰り返される。いくつかの実施形態では、工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）が繰り返される。いくつかの実施形態では、工程（ｃ）が繰り返される。いくつかの実施形態では、置換は、腎臓、唾液腺、耳下腺、涙腺、小腸、又はそれらの組み合わせ内である。いくつかの実施形態では、該プロトコルは、（ｄ）シンチグラフィー、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴを用いた撮像によって処置をモニタリングする工程をさらに含む。さらなる実施形態では、該プロトコルは、このようなモニタリング工程によって有意な量の放射性核種活性が非癌性組織に残っているかを決定する工程と、追加の化合物を投与する工程をさらに含む。
【００４４】
別の態様において、腫瘍組織を実質的に含まない、人間の組織の放射線への暴露を減少する方法が提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、組織の表面上の結合部位について競合することができる薬剤を受容する工程を含み、但し、このような受容工程は、放射性核種を含む化合物を受容する以前の工程に続く待ち時間の経過後に行われ、結合部位は薬剤と放射性核種の両方に親和性を有する。他の実施形態では、該方法は、放射性核種を含む化合物を受容する工程を含み、但し、このような受容工程は、組織の表面上の結合部位について競合することができる薬剤を受容する以前の工程に続く待ち時間の経過後に行われ、さらに結合部位は薬剤と放射性核種の両方に親和性を有する。いくつかの実施形態では、腫瘍組織を実質的に含まない組織は、１０％未満の腫瘍組織を有する。いくつかの実施形態では、腫瘍組織を実質的に含まない組織は、７％未満の腫瘍組織を有する。いくつかの実施形態では、腫瘍組織を実質的に含まない組織は、５％未満の腫瘍組織を有する。いくつかの実施形態では、腫瘍組織を実質的に含まない組織は、３％未満の腫瘍組織を有する。いくつかの実施形態では、腫瘍組織を実質的に含まない組織は、２％未満の腫瘍組織を有する。いくつかの実施形態では、腫瘍組織を実質的に含まない組織は、１％未満の腫瘍組織を有する。
【００４５】
別の態様において、人間の非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法が提供される。いくつかの実施形態では、該方法は、認識部分を含む薬剤を受容する工程を含み、認識部分は化合物の結合部位について認識する部分であり、化合物は放射性核種を含み、但し、このような受容工程は、放射性核種を含む化合物を受容する以前の工程に続く待ち時間の経過後に行われる。他の実施形態では、該方法は、放射性核種を含む化合物を受容する工程を含み、但し、このような受容工程は、認識部分を含む薬剤を受容する以前の工程に続く待ち時間の経過後に行われ、認識部分は化合物の結合部位について認識する部分である。いくつかの実施形態では、人間の非癌性組織には、非癌性腎臓組織が含まれる。いくつかの実施形態では、人間の非癌性組織には、非癌性唾液腺組織、耳下腺組織、又は涙腺組織が含まれる。
【００４６】
別の態様において、キットが提供される。キットは、放射性核種を有する化合物と、非癌性組織への付随的放射線損傷を減少するための遮断剤とを含み、化合物と薬剤の両方が前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を有する。キットには、使用説明書も含まれている。
【００４７】
別の態様において、被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画が提供される。いくつかの実施形態では、該計画は、放射性核種を含む化合物を、癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に薬剤を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は、非癌性組織中の放射性核種の濃度を、薬剤投与前に非癌性組織中の放射性核種の濃度に対して減少するように構成される。他の実施形態では、該計画は、薬剤を癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は非癌性組織中の放射性核種の濃度を癌性組織中の放射性核種の濃度に対して減少するように構成される。いくつかの実施形態では、該計画は、放射性核種を含む化合物を、癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に薬剤を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は非癌性組織の表面上の結合部位について化合物と競合するように構成される。いくつかの実施形態では、該計画は、癌性組織を含む被験者に薬剤を投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程とを含み、薬剤は非癌性組織の表面上の結合部位について化合物と競合するように構成される。
【００４８】
上記の方法、処置プロトコル、計画又はキットのいずれかにおいて、特に明記しない限り、癌又は癌性組織は、前立腺癌であり得る。上記の方法、処置プロトコル、計画又はキットのいずれかにおいて、特に明記しない限り、癌性組織は、前立腺癌又は転移性前立腺癌であり得る。上記の方法、処置プロトコル、計画又はキットのいずれかにおいて、特に明記しない限り、固形癌に関連する新生血管系又は癌性組織は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する。上記の方法、処置プロトコル、計画又はキットのいずれかにおいて、特に明記しない限り、非癌性組織には、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺腺組織又は小腸が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、方法、処置プロトコル、又は計画又はキットは、例えば、腎臓損傷又は口内乾燥症の発生を含む、非癌性組織への放射線誘発損傷を減少又は防止するのに役立つ。
【００４９】
上記の方法、処置プロトコル、計画又はキットのいずれかのいくつかの実施形態では、結合部位はＰＳＭＡである。
【００５０】
上記の方法、処置プロトコル、計画又はキットのいずれかにおいて、他に特定しない限り、放射性核種は、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｉｎ、Ｔｈ、又はＴｃの放射性同位体であり得るがこれらに限定されない。放射性核種の例には、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉが含まれるがこれらに限定されない。
【００５１】
上記の方法、処置プロトコル、計画又はキットのいずれかにおいて、特に明記しない限り、放射性核種を含む化合物は、特定の癌、癌性組織、又は特定の癌に関連された他の組織関連物質について認識する認識部分を有することができる。例えば、癌が前立腺癌である場合、化合物は、例えば、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子を含む、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含み得る。このような化合物には、米国特許第８，２１１，４０１号、８，２１１，４０２、８，４６５，７２５、８，４８７，１２９、及び８，５６２，９４５、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１１０４７に記載されているものが含まれる。いくつかの実施形態では、化合物はＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５又はＭＩＰ−１４０４である。
【化１】
2017530109.tif 000003
【化２】
2017530109.tif 000004
【化３】
2017530109.tif 000005
【化４】
2017530109.tif 000006
【化５】
2017530109.tif 000007
ＭＩＰ−１０７２
【化６】
2017530109.tif 000008
ＭＩＰ−１０９５
【化７】
2017530109.tif 000009
ＭＩＰ−１４２７
【化８】
2017530109.tif 000010
ＭＩＰ−１４２８
【化９】
2017530109.tif 000011
【化１０】
2017530109.tif 000012
ＭＩＰ−１４０５
【化１１】
2017530109.tif 000013
ＭＩＰ−１３７９
【００５２】
ＭＩＰ−１０７２及びＭＩＰ−１０９５の構造式において、ｘＩはヨウ素の放射性核種を指す。ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１４０５、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１４０５及びＭＩＰ−１４０４の構造式において、Ｍは放射性核種の金属である。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子である。上記の方法、処置プロトコル又は計画のいずれかにおいて、特に明記しない限り、化合物は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで被験者に投与され得る。いくつかの実施形態では、その量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。さらに他の実施形態では、その量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、その量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。上記の方法、処置プロトコル又は計画のいずれかにおいて、化合物は、非癌性組織から薬剤を実質的に置換することなく、癌性組織から薬剤を置換するために有効な量で被験者に投与され得る。
【００５３】
上記の方法、処置プロトコル、計画又はキットのいずれかにおいて、特に明記しない限り、待ち時間は、１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１６時間以上、１８時間以上、２０時間以上、２２時間以上、又は２４時間以上であり得る。いくつかの実施形態では、待ち時間は約１時間〜約６０時間である。いくつかの実施形態では、待ち時間は約５時間〜約３６時間である。いくつかの実施形態では、待ち時間は約２４時間である。いくつかの実施形態では、待ち時間は約４８時間である。
【００５４】
上記の方法、処置プロトコル、計画又はキットのいずれかにおいて、特に明記しない限り、薬剤は、非癌性組織から化合物を置換することができるが、癌性組織から化合物を置換する効果は小さい。いくつかの実施形態では、薬剤は放射性核種を含まない。いくつかの実施形態では、薬剤は、放射性核種を含まない化合物と同じ構造の化合物である。換言すれば、薬剤は化合物の低温形態であり得る。本明細書中で使用される化合物の低温形態は、放射性核種を含まない化合物である。化合物が金属キレート化部分を含む場合、このような低温形態は、遊離配位子であってもよく、又は金属にキレート化されていなくても、非放射性金属にキレート化されてもよい。化合物が放射性非金属、すなわちヨウ素を含む場合、低温形態は非放射性ヨウ素であっても、ヨウ素とは異なる基を有していてもよい。いくつかの実施形態では、薬剤の認識部分は、ホスフィニル部分を含む。
【００５５】
薬剤は、放射性核種を有する化合物よりも極性の高い化合物であってもよい。
【００５６】
いくつかの実施形態では、薬剤は前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を有する。いくつかの実施形態では、薬剤は、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、薬剤は、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８，又は低温ＭＩＰ−１４０４であっても、２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、その薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の２つ以上の混合物を含んでもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬剤は、２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５，又は低温ＭＩＰ−１４０４を含む。
【００５８】
薬剤は、癌性組織から化合物を実質的に置換することなく、非癌性組織から化合物を置換するために有効な量で被験者に投与してもよい。投与される薬剤の量は、投与される特定の化合物及び放射性核種、及び投与される薬剤のタイプに依存する。例えば、限定されないが、投与される薬剤の量は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。さらに他の実施形態では、薬剤は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇで被験者に投与される。
【００５９】
このように一般的に記載された本発明は、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解され、これらの実施例は、例示として提供され、本発明を限定するものではない。
［実施例］
【００６０】
［材料と方法］
全ての動物研究は、動物管理及び使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって、実験動物の管理及び使用の指針に従って承認された。
【００６１】
実施例１〜３に関しては、マウスは、承認された施設で標準的な条件下で１２時間の明／暗サイクルで飼育し、食物及び水を自由に与えた。Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に懸濁した５×１０６個のＬＮＣａＰ細胞（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに左肩の後ろに移植した。腫瘍が直径約１．５ｃｍに達した８〜１２週後にマウスを本研究のために使用した。
【００６２】
［ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１４０４、及びＭＩＰ−１５５８］
ＭＩＰ−１０９５（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（３−（４−ヨードフェニル）ウレイド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸の合成、前駆体トリメチルスズ−ＭＩＰ−１０９５の放射線標識及び後続の様々なヨウ素同位体による放射線標識が既存に記載されている６，８。ＭＩＰ−１０９５の例示的な構造式は、１２３Ｉ化合物として以下に示されているが、既存には除外されていた、他のヨウ素同位体として、例えば１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１２３Ｉが使用されることができる。
【化１２】
2017530109.tif 000014
１２３Ｉ−ＭＩＰ−１０９５
【００６３】
ＭＩＰ−１４０４及びＭＩＰ−１５５８がＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ、ＵＳＡ）から供給され、９９ｍＴｃ（ＥＬＵＭＡＴＩＣ  ＩＩＩジェネレータ、ＩＢＡ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）又は６８Ｇａ（Ｇａ−ジェネレータ、ｉＴｈｅｍｂａ  ＬＡＢＳ、Ｓｏｍｅｒｓｅｔ  Ｗｅｓｔ、南アフリカ）に標識化した。ＭＩＰ−１４０４の合成は既に以前に記載されている。ＭＩＰ−１４０４の構造は、金属錯体化された「Ｍ」化合物として以下に説明される。ＭＩＰ−１５５８の合成は、すでに国際公開第２０１４／１１０３７２号に記載されている。ＭＩＰ−１５５８の構造は、金属錯体化された「Ｍ」化合物として以下に説明される。
【化１３】
2017530109.tif 000015
【化１４】
2017530109.tif 000016
【００６４】
［実施例１］
直径１．５ｃｍのＬＮＣａＰ腫瘍を有するマウスに、１０００ｍＣｉ／Ａｍｏｌを超過する比活性で１００μｌ中の３７ＭＢｑの１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５を尾静脈を介して注射した。注射１６時間後の基準時間にマウスを撮像し、血流及び腎臓腎杯からの追跡子クリアランスに十分な時間を与えた。基準走査の直後に、１００μｌの生理的食塩水中の５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．２ｍｇ／ｋｇ（それぞれｎ＝３）の用量のＰＭＰＡ又は対照郡（ｎ＝５）を尾静脈を介して注射した。ＰＭＰＡ注射の２時間後、４時間後、６時間後、及び２４時間後（１日後）に、平面走査を得た。図１Ａ参照。
【００６５】
［実施例２］
ＬＮＣａＰを有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウス中で９９ｍＴｃで標識した後、ＭＩＰ−１４０４を評価した。基準走査は、５０μｌの生理食塩水又は５０μｌ中の５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡの注射（それぞれｎ＝３）の直後に１００μｌ中の９．３〜１１ＭＢｑの９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０４の注射の１時間後に行った。後続のＰＭＰＡ／生理食塩水注射の１時間後及び３時間後に平面走査を得た。実験のフローチャートを図３Ａに示す。定量化は、腎臓関心領域（ＲＯＩ）内で１分当たりの計数（ｃｐｍ）を取り、その後基準値の百分率に変換して行った。同じプロトコルを用いて、腫瘍を持たないＮＭＲＩマウスに５０μｌ中の５０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び１ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡ又は生理食塩水（対照群）（それぞれｎ＝４）を注射した直後に１００μｌ中の１０．３〜１１．６ＭＢｑの９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０４の腎臓摂取を評価した。パイロット実験では、唾液腺追跡子９９ｍＴｃ過テクネチウム酸塩の注射後の平面走査を取得し、画像の診断値を視覚的に判定した。
【００６６】
［実施例３］
ＭＩＰ−１５５８は、６８Ｇａで標識し、動物ＰＥＴで撮像した後に評価した。６８Ｇａ（６８分）の短い半減期のために、基準走査は、５０μｌ中の５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡ（ｎ＝３）又は同一の容積（ｅｑｕｉｖｏｃａｌ  ｖｏｌｕｍｅ）の生理食塩水（対照群）（ｎ＝３）の注射直後、ＬＮＣａＰ腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウス内に１００μｌ中の９〜２８ＭＢｑの６８Ｇａ−ＭＩＰ−１５５８を注射１時間後に行った。ＰＭＰＡ後の走査は、ＰＭＰＡの投与１時間及び２時間後に取得した。腫瘍と腎臓の両方の摂取を関心体積（ＶＯＩ）で測定した。連続の６８Ｇａ−ＭＩＰ−１５５８ＰＥＴ走査はまた、より大きな動物の唾液腺の描出のために、生理食塩水で１回注射後、数日後にＰＭＰＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）で連続同時注射した３匹のラットで行った。
【００６７】
［撮像］
撮像中に、０．６Ｌ／分で流れる酸素中の１％イソフルランガスを用いてマウスを麻酔した。ガンマＩｍａｇｅｒ−ｓｃｔ（ｂｉｏｓｐａｃｅ  ｌａｂｓ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）で連続の平面走査を行った。腫瘍と腎臓の摂取の定量化は、ＲＯＩ技術によって標的領域内で１分当たりの計数（ｃｐｍ）を決定することによって行った。ＰＭＰＡの投与前の基準走査を基準として用い、後続の画像を基準値の百分率で記載する。ＰＥＴ走査を専用の小型動物ＰＥＴスキャナー（Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ｉｖｅｏｎ）で行い、定量化はＶＯＩ−技術によって行い、標準化された摂取値（ＳＵＶ）として記載した。
【００６８】
［結果］
［ＭＩＰ１０９５］
ＭＩＰ−１０９５の１６時間後のＰＭＰＡの後続の注射によって、全てのＰＭＰＡ用量による腎臓活性の迅速かつ定量的な相対的な置換に変換された。各群のうちの１つの例からのシンチグラフィー走査を図１Ｂに示す。０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡ又は対照群の後続の投与後の特定の時点で測定した１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５の経過による残留活性は、腎臓について図２Ａに、腫瘍ＲＯＩについて図２Ｂに示す。０．２ｍｇ／ｋｇの非常に低用量でも、腎臓から有意に（ｐ＜０．０１）置換される。その効果は、高用量でより顕著であり、１ｍｇ／ｋｇで用量依存性を示し、従って０．２ｍｇ／ｋｇ用量よりもさらに高い腎臓洗浄を見せた（ｐ＜０．０１）。しかし、１ｍｇ／ｋｇを超える用量では、腎臓保護効果が改善されなかった（すなわち、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡ群の間の差は有意ではなかった）。腫瘍組織内の１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５の摂取は、後続のＰＭＰＡの注射によって変えられた。目視により、その効果は用量依存的であると見え、ＰＭＰＡの２時間後の残留摂取は、０．２ｍｇ／ｋｇでの９８％、１ｍｇ／ｋｇでの９３％、１０ｍｇ／ｋｇでの７７％、５０ｍｇ／ｋｇでの７５％であった。しかし、この群のサイズが小さいので（ｎ＝３）、統計的に有意な差はなかった。
【００６９】
［ＭＩＰ−１４０４］
注射１時間後に腫瘍摂取を標準化すると、介入なしでも腎臓からのＭＩＰ−１４０４の速やかな洗浄がある。基準走査直後に５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡを投与した場合、腎臓からの洗浄は２時間及び４時間で有意に（ｐ＜０．０１）増進された（図３Ｂ及び図４Ａ）。対照群と比較して、ＰＭＰＡ群で測定した腫瘍摂取の差は、５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡ用量では有意ではなかった（図４Ｂ）。高用量のＰＭＰＡの後でも、ＭＩＰ−１４０４が腫瘍置換に対してかなり強く見えたので、１０ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの希釈系列を非腫瘍のＮＭＲＩマウスで行った。対照群では２時間及び４時間での腎臓の残留摂取はそれぞれ３６％及び１５％であり、１ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡ後ではそれぞれ１３％及び９％、１０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡ後ではそれぞれ１５％及び１０％、５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡ後ではそれぞれ１１％及び７％であった。このパターンは、より大きいＭＩＰ−１０９５系列に合わせて、１ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡでも最適な腎臓置換を有し、より高い用量のＰＭＰＡでは利益がない。パイロット研究では、唾液腺に蓄積することが知られている９９ｍＴｃ過テクネチウム酸塩の注射後にマウスの平面走査を取得したが、カメラの限られた空間分解能のために、マウス内のこれらの小さな構造を十分に描出することができなかった。
【００７０】
［ＭＩＰ−１５５８］
対照群において、６８Ｇａ−ＭＩＰ１５５８の平均腫瘍摂取は、注射の１時間後に０．９５のＳＵＶｍａｘ、注射の２時間後に１．２５のＳＵＶｍａｘ、注射の３時間後に１．２４のＳＵＶｍａｘであった。ＰＭＰＡ群の注射１時間後の基準走査は、ＳＵＶｍａｘが０．９４である平均腫瘍摂取と極めて類似した。５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡの投与後、注射２時間後にＳＵＶｍａｘは平均０．４０に減少し、注射３時間後にＳＵＶｍａｘは平均０．３９に減少した。注射１時間、２時間及び３時間後に対照群対ＰＭＰＡ群で対応する腎臓摂取は、それぞれ５．８３対７．１３、３．１３対１．８７、及び２．６０対１．７７のＳＵＶｍａｘ値であった。ラットの唾液領域を調べると、注射１時間後に平均０．９５、注射３時間後に平均０．２４の自発ＳＵＶｍａｘが観察されたので、特定の長期間の結合と比較して灌流依存性が大きいと見える。ＰＭＰＡ実験では、注射１時間後で平均０．８２、注射３時間後で平均０．２３のＳＵＶｍａｘが観察されたので、ＰＭＰＡ介入による測定可能な変化はないと見える。しかし、後の時点では、唾液腺はバックグラウンドノイズと比較してほとんど描出することができなかった。より大きな動物及びヒトでは、唾液腺、涙腺、及び耳下腺の分化が観察可能であると考えられている。
【００７１】
［考察］
データは、放射性核種治療の投与後の誘発期間に続くＰＭＰＡの注射が、放射線用量制限腎臓摂取、及び場合によって唾液腺、涙腺及び耳下腺による放射線量制限摂取を提供することを示す。関連する腎臓の置換は、評価された追跡子が、キレート（ＭＩＰ−１４０４又はＭＩＰ−１５５８）を含むか又はキレート（ＭＩＰ−１０９５）を含まないかどうかにかかわらず観察された。追跡子分子のキレート又はリンカーに影響を及ぼす改変によってさらに改善され得る管状再吸収によるいくつかの非特異的腎臓摂取に加えて、腎臓摂取の関連部分は特異的ＰＳＭＡ結合に関連すると見える。
【００７２】
ＰＳＭＡは、転移したＰＣａの撮像及び放射性核種治療の新たな標的である。ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１４０４及びＭＩＰ−１５５８などの放射性核種治療化合物が、現在最も有望なＰＳＭＡ−配位子の中の１つである。このような有望さは、（ａ）迅速な腫瘍標的化、（ｂ）標的化のない臓器からの迅速なクリアランス、及び（ｃ）配位子を誘発する細胞内在化によって腫瘍組織内での十分な滞留時間に起因する。ＭＩＰ−１４０４は、診断用９９ｍＴｃで標識され得るか、又は治療意図で１８６Ｒｅ又は１８８Ｒｅで標識され得る単一アミノ酸キレート剤（ＳＡＡＣ）であるため、特に興味深い。テクネチウム及びレニウムは化学的に関連するものであり、構造的及び反応的な類似性を共有する。９９ｍＴｃは認可されたジェネレータシステムから入手可能であり、多数の既に設置されているＡｎｇｅｒカメラ（すなわち、ガンマカメラ又はシンチレーションカメラ）で撮像することができる。１８６Ｒｅ（半減期３．７日、ベータ放出最大エネルギー１．０７ＭｅＶ、撮像のための１３７ｋｅＶガンマの１１％同時放出）は、治療のための魅力的な「マッチドペア」を提示する。ＦＤＡの承認を受けた１８８Ｗ／１８８Ｒｅジェネレータシステム（Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）から１８８Ｒｅ（半減期１７ｈ、ベータ放出最大エネルギー２．１２ＭｅＶ、撮像用１５５ｋｅＶガンマの１５％同時放出）を得ることができ、臨床応用に適しているだろう。ＭＩＰ−１５５８は、そのＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）キレートを、ＰＥＴ撮像用のジェネレータ生成物６８Ｇａ又は事前治療線量測定用の１１１Ｉｎで標識することができるため、臨床的に興味深い。数多くのベータ及びアルファ粒子エミッタ、例えば、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃは治療に有望な「マッチドペア」である［ＫＲＡＣ  ＣＣＲ２０１１、ＥＪＮＭ２０１４］。ＭＩＰ−１０９５は、ヨウ素の異なる同位体で認識されることができる。ＭＩＰ−１０９５は、１２５Ｉ（半減期６０日、ガンマ線放出２７−３５ｋｅＶ）と標識とし、小動物撮像に最適な特性を示しているため、主な実験に選択された。
【００７３】
腫瘍と腎臓におけるＭＩＰ−１０９５結合部位の完全な遮断をもたらす５０ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡの同時注射によるＰＳＭＡ配位子の特異的結合を示すことは一般的な方法である３，１１。発明者は、競合物質又は遮断剤のその後続の注射は、腎臓並びに唾液線、涙腺及び耳下腺から非内在化配位子を置換しながら、腫瘍からエンドソーム固定配位子を有意に置換しないことを暗示する。
【００７４】
唾液腺は、診断用ＰＳＭＡ追跡子、また１３１Ｉ−ＭＩＰ−１０９５への高い摂取を有する別の臓器を提供する。現在の小動物撮像実験では、シンチグラフィー又はラットの専用小型動物ＰＥＴによっても唾液腺の十分な描写は、不可能であった。従って、唾液腺内の状況はかなり不明確である。しかし、ＰＳＭＡ発現が唾液腺内での追跡子蓄積によって発生する場合、ＰＭＰＡ又は他の薬剤／遮断剤はまた、これらの臓器から放射性ＰＳＭＡ配位子を置き換え、ＰＳＭＡ標的化放射性核種治療の口内乾燥症副作用を処置するために適している。
【００７５】
腎臓に関しては、０．２〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲のＰＭＰＡの用量を使用した。１．０ｍｇ／ｋｇの用量を、腫瘍摂取に対する最小限（１０％未満）の効果しか伴わずに、ほぼ完全な腎臓置換に変換される。０．２ｍｇ／ｋｇでは、腫瘍摂取の減少が５％未満であったが、なお腎臓摂取の関連改善が観察された。それにもかかわらず、腎臓活性は低用量でほぼ完全に置換された。保存する体表に基づいて、０．２ｍｇ／ｋｇマウス用量から人間までの外挿を行うと、８０ｋｇの患者に約６０ｍｇのＰＭＰＡを投与するべきである。
【００７６】
２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（２−ＰＭＰＡ）とほぼ同じくらい強力である経口生物学的に利用可能なＰＳＭＡ−阻害剤２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）は、ＩＣ５０が３０ｎＭに対して８５ｎＭ１２であり、平均体重７１ｋｇの健康な被験者２５人で既に評価されていた。最大７５０ｍｇ（すなわち、約１０ｍｇ／ｋｇ）の用量が安全で一般的に耐容性が高いことが見出された。
【００７７】
［実施例４］
自動ガンマ計数器を用いて、雄タコニックヌードマウス（ＣｒＴａｃ：ＮＣｒ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）における皮下移植されたＬＮＣａＰ異種移植片中の１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５の分布に対する低温ＭＩＰ−１０９５の効果を評価した。１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５の静脈内注射の１８時間後（薬剤注射を置換して２時間後）に血液及び組織を収集した。ガンマ計数器の読取り値を各サンプルについて得て、投与溶液のガンマ計数器読取り値を基準として用いて、組織１グラム当たりの注射用量％として表した。
【００７８】
ＰＭＰＡを滅菌生理食塩水のビヒクル中に処方した。０．５０ｍｇ／ｋｇ群の投与のために、ＰＭＰＡを滅菌バイアルに入れ、適量の生理食塩水を添加し、ボルテックスにより充分に混合して、ｐＨ値３．５６の透明溶液を形成した。投与溶液は、投与日に新しく調製した。
【００７９】
低温ＭＩＰ−１０９５は、使用するまで−８０℃で光から保護して保存した。この化合物を滅菌生理食塩水のビヒクル中に処方した。０．５０ｍｇ／ｋｇ群の投与のために、低温ＭＩＰ−１０９５を滅菌バイアルに入れ、適量の生理食塩水を添加し、ボルテックスにより充分に混合して、ｐＨ値６．９６の透明溶液を形成した。０．１５ｍｇ／ｋｇ及び０．０５ｍｇ／ｋｇ群のための投与溶液は、完全なビヒクルを含む０．５ｍｇ／ｋｇ群からの投与溶液の直接（連続的ではない）希釈によって調製した。投与溶液は、投与日に新しく調製した。
【００８０】
１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５を、０．２ｍＣｉ／ｍｌの活性濃度を有するドライアイス上で凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。投与のために、ストック溶液（無色）を３７℃の水浴中で解凍し、滅菌生理食塩水で１：１に希釈して、固定した０．１ｍＣｉ／ｍｌの投与用溶液とした。さらに、ストック溶液（無色）に、最終濃度０．００１２５ｍｇ／ｍＬになるように低温ＭＩＰ−１０９５をスパイクした。これは、１３１Ｉ−ＭＩＰ−１０９５（体表面積補正）の治療活性用量に関連する化学物質量にほぼ対応していた。
【００８１】
ＬＮＣａＰ（クローンＦＧＣ）細胞はＡＴＣＣから得た。ＬＮＣａＰ（クローンＦＧＣ）細胞は、１％１００ｍＭピルビン酸Ｎａ、１％１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、２．５ｇ／Ｌグルコースに変更し、１０％非熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％１００Ｘペニシリン／ストレプトマイシン／Ｌ−グルタミン（ＰＳＧ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地で増殖させた。成長環境は３７℃で５％ＣＯ２雰囲気のインキュベーターで維持した。増殖が終了したら、細胞（継代４）を０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液を用いてトリプシン処理した。細胞分離後、トリプシンを完全増殖培地で希釈することによって不活性化し、細胞の任意の塊をピペッティングにより分離した。細胞を２００ｒｃｆで４℃で１０分間遠心分離し、上清を吸引し、ペレットをピペッティングで低温ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）に再懸濁した。均質な細胞懸濁液のアリコートをトリパンブルー溶液で希釈し、Ｌｕｎａ自動細胞計数器を用いて計数した。移植前の細胞生存率は９７％であった。細胞懸濁液を２００ｒｃｆで４℃で１０分間遠心分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを低温５０％無血清培地：５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）に再懸濁して２．５０Ｅ＋０７トリパン排除細胞／ｍｌの最終濃度を生成した。移植中に、細胞懸濁液をウェット氷上に維持した。移植後、残りの細胞のアリコートをトリパンブルー溶液で希釈し、計数して移植後の細胞生存率（９６％）を決定した。
【００８２】
試験動物には、０．２ｍｌの５０％無血清培地：５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中の５．０Ｅ＋０６細胞を、２７ゲージの針と注射器を用いて、０日目に腋窩の上部（前肢の直下）に皮下移植した。
【００８３】
全身腫瘍組織量のキャリパー測定の判断に基づいて全てのマウスを試験群に分類した。全ての群の平均全身腫瘍組織量が、試験集団の全体平均全身腫瘍組織量の１０％以内であることを確実にするようにマウスを分配した。２５日目に処置が開始された。マウスに静脈内注射によって試験薬剤を投与した。マウスに、２８ゲージ針とインスリン注射器を使用して、尾静脈を介して１００μｌ（約４ｍｌ／ｋｇ）の固定容量の注射で投与した。各マウスに新しい針とシリンジを使用した。
【００８４】
［群１］  １２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５＋生理食塩水、０．４ｍＣｉ／ｋｇ（０．００５ｍｇ／ｋｇ）＋１００μｌ固定容量、ＩＶ＋ＩＶ、「対照群」、０時間で試験品、試験品の１６時間後に生理食塩水。
［群２］
１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５＋ＰＭＰＡ、０．４ｍＣｉ／ｋｇ（０．００５ｍｇ／ｋｇ）＋０．５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ＋ＩＶ、「陽性対照群」、０時間で試験品、試験品の１６時間後にＰＭＰＡ。
［群３］
１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５＋低温ＭＩＰ−１０９５（濃度１）、０．４ｍＣｉ／ｋｇ（０．００５ｍｇ／ｋｇ）＋０．０５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ＋ＩＶ、０時間で試験品、試験品の１６時間後に低温ＭＩＰ−１０９５（濃度１）。
［群４］
１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５＋低温ＭＩＰ−１０９５（濃度２）、０．４ｍＣｉ／ｋｇ（０．００５ｍｇ／ｋｇ）＋０．１５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ＋ＩＶ、０時間で試験品、試験品の１６時間後に低温ＭＩＰ−１０９５（濃度２）。
［群５］
１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５＋低温ＭＩＰ−１０９５（濃度３）、０．４ｍＣｉ／ｋｇ（０．００５ｍｇ／ｋｇ）＋０．５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ＋ＩＶ、０時間で試験品、試験品の１６時間後に低温ＭＩＰ−１０９５（濃度３）。
【００８５】
１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５投与の１８時間後に、群当たり５匹のマウスを、番号順に血液及び組織収集のために安楽死させた。サンプル収集を可能にするために投与時間を調整した。全てのマウスを、二酸化炭素への過剰暴露により安楽死させた。心臓穿刺により全血を収集し、ガンマ計数のために円筒形試験管に置いた。全血を収集した後、心臓、肺、肝臓、脾臓、唾液腺、腎臓、（内容物を含む）胃、（内容物を含む）大腸、（内容物を含む）小腸、精巣、（右後肢からの）大腿四頭筋、（右後肢からの）大腿骨、脳、気管／甲状腺、脂肪及び腫瘍などの組織が摘出された。各組織を風袋測定された円筒試験管に入れ、組織の湿潤重量を記録した。全てのマウスは、研究を終了したときに剖検した。
【００８６】
次いで、サンプルをガンマ計数器に移し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＷＩＺＡＲＤ２ガンマ計数システムを用いてサンプルを６０秒間計数した。１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５投与溶液の１００μｌ標準アリコート（１用量）もまた、組織とともに測定した。このアリコートは、注射された用量％（％ＩＤ）の単純化計算を可能にするためにマウスの総注射用量を表すことを意図していた。％ＩＤは、標準アリコートｘ１００から得られた総計数に対する総個体組織計数の比として計算された。％ＩＤ／ｇは、％ＩＤを、サンプリング時点で測定された組織の湿潤重量（単位：グラム）で割ることによって計算した。サンプル収集とガンマ計数との間に時間的な遅れがあり、測定された活性値は必要に応じて崩壊に対して補正された。図５及び図６参照。
【００８７】
［結果／考察］
陰性対照群（群１、生理食塩水）において、ＬＮＣａＰ腫瘍が１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５に最も高い暴露を示し、続いて腎臓、胃、小腸、大腸及び肝臓の暴露を示した。他の全ての組織及び臓器（唾液腺を含む）は、１％ＩＤ／ｇ未満の暴露を示した。マウスは、１３１Ｉ−ＭＩＰ−１０９５治療に関連された放射線毒性の別の潜在的臓器である唾液腺の適切なモデルではなく、腎臓における置換効果を評価するために適したモデルであると見える（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｍｏｌ．  Ｉｍａｇｉｎｇ．  ２０１４  Ｊｕｌ；４１（７）：１２８０−９２参照）。
【００８８】
陽性対照群（群２、０．５ｍｇ／ｋｇのＰＭＰＡ）において、置換剤は、腎臓の１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５への暴露を大幅に減少させたが、ＬＮＣａＰ腫瘍及び他の全ての臓器と組織の１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５への暴露はほとんど変化しなかった。これらの結果は、文献に記載されたデータと良好な相関がある（Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  ２０１５  Ｆｅｂ、５６（２）：２９３−８参照）。
【００８９】
試験品群（群３，４及び５、それぞれ低温ＭＩＰ−１０９５の０．０５，０．１５及び０．５ｍｇ／ｋｇ）において、置換剤は用量依存的に１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５への腎臓暴露を減少させた。最も高い用量では、腎臓暴露の減少は、陽性対照群について観察されたものと同等であった。しかし、腎臓暴露の減少は、ＬＮＣａＰ腫瘍暴露の用量依存的減少及び肝臓、胃、大腸及び小腸暴露の用量依存的増加を伴う。腫瘍と正常臓器の暴露の変化は、腎臓暴露の変化のように顕著ではなかった。例えば、群４では、腎臓暴露が陰性対照群と比較して５倍減少したが、ＬＮＣａＰ腫瘍暴露はわずか１．２倍減少し、他の臓器の暴露はほとんど変化しなかった。
【００９０】
全体として、研究結果によると、慎重に線量を選択することによって、合理的に高い腫瘍暴露を維持し、他の臓器の暴露を比較的変化させずに、１２５Ｉ−ＭＩＰ−１０９５投与の数時間後に低温ＭＩＰ−１０９５を投与することにより、有意に腎臓暴露を減少することが可能であることを示す。
【００９１】
［引用文献］
1.  Silver, D.A. et al.  Clin. Cancer Res. 3(1):81-5 (1997).
2.  Ross, J.S. et al.  Clin. Cancer Res. 15;9(17):6357-62 (2005).
3.  Eder, M. et al.  Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 40(6):819-23 (2013).
4.  Rosenthal, S.A. et al.  Tech. Urol. 7(1):27-37 (2001).
5.  Vallabhajosula, S. et al.  J. Nucl. Med. 46:634-41 (2005).
6.  Tagawa, S.T. et al.  Clin. Cancer Res. 19(18):5182-91 (2013).
7.  Barrett, J.A. et al.  J. Nucl. Med. 54(3):380-7 (2013).
8.  Afshar-Oromieh, A. et al.  Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 40(4):486-95 (2013).
9.  Afshar-Oromieh, A et al.  Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 41(1):11-20 (2014).
10.  Zechmann, C.M. et al.  Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging Feb 28 (2014).  E-published ahead of print.
11.  Hillier, S.M. et al.  Cancer Res. 69(17):6932-40 (2009).
12.  Maresca, K.P. et al.  J. Med. Chem. 52(2):347-57 (2009).
13.  Hillier, S.M  J. Nucl. Med. 54(8):1369-76 (2013).
14.  Argyrou, M. et al.  Int. J. Mol. Imaging 2013:290750 (2013).
15.  Hlouchova, K. et al.  J. Neurochem. 101(3):682-96 (2007).
16.  Tsukamoto, T. et al.  J. Med. Chem. 48(7):2319-24 (2005).
18.  She, Y. et al.  J. Clin. Oncol. 16S:8054 (2005).
19.  Mhawech-Fauceglia, P. et al.  Histopathology 50(4):472-83 (2007).
20.  Wolf, P. et al.  Prostate 70(5):562-9 (2010).
21.  Anilkumar, G. et al.  Cancer Res. 63:2645-48 (2003).
22.  Pangalos, M.N. et al.  J. Biol. Chem. 274:8470-8483 (1999).
23.  Hlouchova, K. et al.  J. Neurochem. 101:682-696 (2007.
24.  Barinka, C. et al.  J. Neurochem. 80:477-487(2002).
25.  Ghosh, A. et al.  Prostate 57:140-151 (2003).
26.  Rovenska, M. et al.  Prostate 68(2):171-82 (2008).
27.  Liu, H. et al.  Cancer Res. 58:4055-4060 (1998).
28.  Olson, WC. et al. Front Biosci (Landmark Ed) 19:12-23 (2014)
29.  Israeli, RS, et al Cancer Research 54:1807-1811 (1994)
30.  Troyer, JK et al Int. J. Cancer 62:552-558 (1995).
【００９２】
［段落Ａ］
癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、前記非癌性組織の表面上の結合部位について競合することができる薬剤を前記患者に投与する工程を含み、但し、このような薬剤投与工程は、放射性核種を含む化合物を患者に投与し、続いて待ち時間の経過後に行われ、前記化合物が癌性組織と前記非癌性組織の両方に親和性を有し、さらに、その結合部位が前記薬剤と前記化合物の両方に親和性を有する、方法。また、癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、放射性核種を含む化合物の有効量を患者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、非癌性組織の表面上の結合部位について前記化合物と競合することができる薬剤の有効量を投与する工程とを含む、方法。
【００９３】
［段落Ｂ］
前記薬剤が前記結合部位から結合した放射性核種を置換することによって前記非癌性組織の暴露を減少する、段落Ａに記載の方法。
【００９４】
［段落Ｃ］
前記薬剤が放射性核種を含まない，段落Ａ又はＢに記載の方法。
【００９５】
［段落Ｄ］
前記薬剤が、前記放射性核種を含まない化合物を含む、段落Ａ〜Ｃのいずれかに記載の方法。
【００９６】
［段落Ｅ］
前記癌性組織が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、段落Ａ〜Ｄのいずれかに記載の方法。
【００９７】
［段落Ｆ］
前記癌性組織又は固形癌に関連する新生血管系が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する、段落Ａ〜Ｅのいずれかに記載の方法。
【００９８】
［段落Ｇ］
前記非癌性組織が、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織又は小腸組織である、段落Ａ〜Ｆのいずれかに記載の方法。
【００９９】
［段落Ｈ］
前記待ち時間が１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１６時間以上、１８時間以上、２０時間以上、２２時間以上、又は２４時間以上である、段落Ａ〜Ｇのいずれかに記載の方法。
【０１００】
［段落Ｉ］
前記待ち時間が、約１時間〜約６０時間である，段落Ａ〜Ｇのいずれかに記載の方法。
【０１０１】
［段落Ｊ］
前記待ち時間が、約５時間〜約３６時間である、段落Ａ〜Ｇのいずれかに記載の方法。
【０１０２】
［段落Ｋ］
前記待ち時間が約２４時間である、段落Ａ〜Ｇのいずれかに記載の方法。
【０１０３】
［段落Ｌ］
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｉｎ、Ｔｈ又はＴｃの放射性同位体である、段落Ａ〜Ｋのいずれかに記載の方法。
【０１０４】
［段落Ｍ］
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、段落Ａ〜Ｌのいずれかに記載の方法。
【０１０５】
［段落Ｎ］
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落Ａ〜Ｍのいずれかに記載の方法。
【０１０６】
［段落Ｏ］
前記認識部分が、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子である、段落Ｎに記載の方法。
【０１０７】
［段落Ｐ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落Ａ〜Ｏのいずれかに記載の方法。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落Ａ〜Ｏのいずれかに記載の方法。
【０１０８】
［段落Ｑ］
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、段落Ａ〜Ｐのいずれかに記載の方法。
［段落Ｒ］
【０１０９】
前記認識部分がホスフィニル部分を含む、段落Ｑに記載の方法。
【０１１０】
［段落Ｓ］
前記薬剤が、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の２つ以上の混合物を含む、段落Ａ〜Ｐのいずれかに記載の方法。
【０１１１】
［段落Ｔ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、段落Ａ〜Ｐのいずれかに記載の方法。
【０１１２】
［段落Ｕ］
前記薬剤が、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子を含む、段落Ａ〜Ｑのいずれかに記載の方法。
【０１１３】
［段落Ｖ］
前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、又は低温ＭＩＰ−１４０４である、段落Ａ〜Ｑのいずれかに記載の方法。前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、又は低温ＭＩＰ−１４０４である、段落Ａ〜Ｑのいずれかに記載の方法。
【０１１４】
［段落Ｗ］
前記化合物が約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落Ａ〜Ｖのいずれかに記載の方法。
【０１１５】
［段落Ｘ］
前記化合物が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落Ａ〜Ｗのいずれかに記載の方法。
【０１１６】
［段落Ｙ］
前記化合物が約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落Ａ〜Ｘのいずれかに記載の方法。
【０１１７】
［段落Ｚ］
前記薬剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落Ａ〜Ｙのいずれかに記載の方法。
【０１１８】
［段落ＡＡ］
前記薬剤が約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落Ａ〜Ｚのいずれかに記載の方法。
【０１１９】
［段落ＡＢ］
前記薬剤が、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落Ａ〜ＡＡのいずれかに記載の方法。
【０１２０】
［段落ＡＣ］
前記結合部位がＰＳＭＡである、段落Ａ〜ＡＢのいずれかに記載の方法。
【０１２１】
［段落ＡＤ］
被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法であっで、前記方法は、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、前記化合物を投与し、続いて約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、その後薬剤を被験者に投与する工程と、を含み、前記薬剤は、非癌性組織における前記化合物の結合部位について認識する認識部分を含み、前記結合部位は前記薬剤と前記化合物の両方に親和性を有する、方法。
【０１２２】
［段落ＡＥ］
前記薬剤が放射性核種を含まない、段落ＡＤに記載の方法。
【０１２３】
［段落ＡＦ］
前記薬剤が放射性核種を含まない化合物を含む、段落ＡＤ又はＡＥに記載の方法。
【０１２４】
［段落ＡＧ］
前記認識部分がホスフィニル部分を含む、段落ＡＤ〜ＡＦのいずれかに記載の方法。
【０１２５】
［段落ＡＨ］
前記薬剤が、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物を含む、段落ＡＤ〜ＡＦのいずれかに記載の方法。
【０１２６】
［段落ＡＩ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸又は２−ＭＰＰＡである、段落ＡＤ〜ＡＦのいずれかに記載の方法。
【０１２７】
［段落ＡＪ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＡＤ〜ＡＩのいずれかに記載の方法。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＡＤ〜ＡＩのいずれかに記載の方法。
【０１２８】
［段落ＡＫ］
癌性組織を含む被験者における癌を処置する放射線治療中の非癌性組織への付随的放射線損傷を減少する方法であって、前記方法は、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、前記待ち時間の終了後薬剤を被験者に投与する工程とを含み、前記薬剤は、前記非癌性組織中の化合物の濃度を、前記癌性組織中の化合物の濃度よりも大幅に減少することができる、方法。
【０１２９】
［段落ＡＬ］
被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画であって、前記計画は、放射性核種を含む化合物を癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に薬剤を被験者に投与する工程とを含み、前記薬剤は、非癌性組織中の放射性核種の濃度を、薬剤投与前に非癌性組織中の放射性核種の濃度に対して減少するように構成される、計画。また、被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画であって、前記計画は、放射性核種を含む化合物を癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に薬剤を被験者に投与する工程とを含み、前記薬剤は、非癌性組織の表面上の結合部位について前記化合物と競合するように構成される、計画。
【０１３０】
［段落ＡＭ］
前記癌性組織が前立腺癌である、段落ＡＬに記載の計画。
【０１３１】
［段落ＡＮ］
前記非癌性組織が、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織又は小腸である、段落ＡＬ又はＡＭに記載の計画。
【０１３２】
［段落ＡＯ］
前記待ち時間が１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１６時間以上、１８時間以上、２０時間以上、２２時間以上、又は２４時間以上である、段落ＡＬ〜ＡＮのいずれかに記載の計画。
【０１３３】
［段落ＡＰ］
前記待ち時間が約１時間〜約６０時間である、段落ＡＬ〜ＡＮのいずれかに記載の計画。
【０１３４】
［段落ＡＱ］
前記待ち時間が約５時間〜約３６時間である、段落ＡＬ〜ＡＮのいずれかに記載の計画。
【０１３５】
［段落ＡＲ］
前記待ち時間が約２４時間である、段落ＡＬ〜ＡＮのいずれかに記載の計画。
【０１３６】
［段落ＡＳ］
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｔｈ、Ｉｎ又はＴｃの放射性同位体である、段落ＡＬ〜ＡＲのいずれかに記載の計画。
【０１３７】
［段落ＡＴ］
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、段落ＡＬ〜ＡＳのいずれかに記載の計画。
【０１３８】
［段落ＡＵ］
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＡＬ〜ＡＴのいずれかに記載の計画。
【０１３９】
［段落ＡＶ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＡＬ〜ＡＵのいずれかに記載の計画。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＡＬ〜ＡＵのいずれかに記載の方法。
【０１４０】
［段落ＡＷ］
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、段落ＡＬ〜ＡＶのいずれかに記載の計画。
【０１４１】
［段落ＡＸ］
前記薬剤が
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物を含む、段落ＡＬ〜ＡＷのいずれかに記載の計画。
【０１４２】
［段落ＡＹ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、段落ＡＬ〜ＡＸのいずれかに記載の計画。
【０１４３】
［段落ＡＺ］
前記化合物が約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＡＬ〜ＡＹのいずれかに記載の計画。
【０１４４】
［段落ＢＡ］
前記遮断剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＡＬ〜ＡＺのいずれかに記載の計画。
【０１４５】
［段落ＢＢ］
癌と診断された被験者の処置プロトコルであって、前記処置プロトコルは、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、続いて被験者内の非癌性組織中の放射性核種の濃度を被験者内の癌性組織中の放射性核種の濃度よりも大幅に減少することができる薬剤の複数の低濃度用量を前記被験者に投与する工程と、前記薬剤の連続的な投薬の間で、前記放射性核種の所望の非癌性組織の濃度が得られるまで非癌性組織中で前記化合物の濃度変化を観察する工程と、前記薬剤の投与を中止する工程と、を含む、処置プロトコル。
【０１４６】
［段落ＢＣ］
キットであって、
ａ）放射性核種を含む化合物と、
ｂ）非癌性組織への付随的放射線損傷を減少するための遮断剤と、を含み、
前記化合物と薬剤の両方が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、キット。
【０１４７】
［段落ＢＤ］
前記化合物がＧｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子である、段落ＢＣに記載のキット。
【０１４８】
［段落ＢＥ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＢＣ又はＢＤに記載のキット。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＢＣ又はＢＤに記載のキット。
【０１４９】
［段落ＢＦ］
前記遮断剤がホスフィニル部分を含む、段落ＢＣ〜ＢＥのいずれかに記載のキット。
【０１５０】
［段落ＢＧ］
前記遮断剤が、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物を含む、段落ＢＣ〜ＢＥのいずれかに記載のキット。
【０１５１】
［段落ＢＨ］
前記遮断剤は、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、又は低温ＭＩＰ−１４０４を含む、段落ＢＣ〜ＢＥのいずれかに記載のキット。前記薬剤は、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、又は低温ＭＩＰ−１４０４を含む、段落ＢＣ〜ＢＥのいずれかに記載のキット。
【０１５２】
［段落ＢＩ］
ｃ）使用説明書をさらに提供する、段落ＢＣ〜ＢＨのいずれかに記載のキット。
【０１５３】
［段落ＢＪ］
癌と診断された被験者の処置プロトコルであって、前記プロトコルは、
ａ）放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、
ｂ）待ち時間を経過する工程と、
ｃ）非癌性組織における放射性核種を置換し、そして癌性組織内で放射性核種を保持するために十分な量の薬剤を前記被験者に投与する工程と、を含むプロトコル。
【０１５４】
［段落ＢＫ］
工程ａ）及びｃ）の少なくとも１つが周期的に繰り返される、段落ＢＪに記載のプロトコル。
【０１５５】
［段落ＢＬ］
工程ａ）、ｂ）及びｃ）が繰り返される、段落ＢＪに記載のプロトコル。
【０１５６】
［段落ＢＭ］
工程ｃ）が繰り返される、段落ＢＫに記載のプロトコル。
【０１５７】
［段落ＢＮ］
前記置換が、腎臓、唾液腺、耳下腺、涙腺、小腸、又はそれらの組み合わせ内である、段落ＢＪ〜ＢＭのいずれかに記載のプロトコル。
【０１５８】
［段落ＢＯ］
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＢＪ〜ＢＮのいずれかに記載のプロトコル。
【０１５９】
［段落ＢＰ］
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＢＪ〜ＢＯのいずれかに記載のプロトコル。
【０１６０】
［段落ＢＱ］
前記癌が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、段落ＢＪ〜ＢＰのいずれかに記載のプロトコル。
【０１６１】
［段落ＢＲ］
前記癌が前立腺特異的膜抗原を発現する、段落ＢＪ〜ＢＰのいずれかに記載のプロトコル。
【０１６２】
［段落ＢＳ］
ｄ）シンチグラフィー、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴを用いた撮像によって処置をモニタリングする工程をさらに含む、段落ＢＪ〜ＢＲのいずれかに記載のプロトコル。
【０１６３】
［段落ＢＴ］
前記プロトコルは、前記モニタリング工程によって有意な量の放射性核種活性が非癌性組織に残っているかを決定する工程と、追加の薬剤を投与する工程とをさらに含む、段落ＢＳに記載のプロトコル。
【０１６４】
［段落ＢＵ］
人間の非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、認識部分を含む薬剤を受容する工程を含み、前記認識部分が化合物の結合部位について認識する部分であり、前記化合物が放射性核種を含み、但し前記受容工程は放射性核種を含む化合物を受容する以前の工程に続く待ち時間の経過後に行われる、方法。
【０１６５】
［段落ＢＶ］
人間の非癌性組織が非癌性腎臓組織を含む、段落ＢＵに記載の方法。
【０１６６】
［段落ＢＷ］
人間の非癌性組織が、非癌性唾液腺組織、耳下腺組織、又は涙腺組織を含む、段落ＢＵに記載の方法。
【０１６７】
［段落ＢＸ］
前記待ち時間が約１時間〜約６０時間である、段落ＢＵ〜ＢＷのいずれかに記載の方法。
【０１６８】
［段落ＢＹ］
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｉｎ、Ｔｈ又はＴｃの放射性同位体である、段落ＢＵ〜ＢＸのいずれかに記載の方法。
【０１６９】
［段落ＢＺ］
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、段落ＢＵ〜ＢＹのいずれかに記載の方法。
【０１７０】
［段落ＣＡ］
前記認識部分が前立腺特異的膜抗原に対して選択的である、段落ＢＵ〜ＢＺのいずれかに記載の方法。
【０１７１】
［段落ＣＢ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＢＵ〜ＣＡのいずれかに記載の方法。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＢＵ〜ＣＡのいずれかに記載の方法。
【０１７２】
［段落ＣＣ］
前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、又は、低温ＭＩＰ−１４０４である、段落ＢＵ〜ＣＢのいずれかに記載の方法。前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、又は、低温ＭＩＰ−１４０４である、段落ＢＵ〜ＣＢのいずれかに記載の方法。
【０１７３】
［段落ＣＤ］
前記薬剤が
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、段落ＢＵ〜ＣＢのいずれかに記載の方法。
【０１７４】
［段落ＣＥ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、段落ＢＵ〜ＣＢのいずれかに記載の方法。
【０１７５】
［段落ＣＦ］
前記化合物が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＢＵ〜ＣＥのいずれかに記載の方法。
【０１７６】
［段落ＣＧ］
前記遮断剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＢＵ〜ＣＦのいずれかに記載の方法。
【０１７７】
［段落ＣＨ］
前記薬剤が放射性核種を含まない、段落ＢＵ〜ＣＧのいずれかに記載の方法。
【０１７８】
［段落ＣＩ］
前記薬剤が放射性核種を含まない化合物を含む、段落ＢＵ〜ＣＨのいずれかに記載の方法。
【０１７９】
［段落ＣＪ］
前記癌性組織が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、段落ＢＵ〜ＣＩのいずれかに記載の方法。
【０１８０】
［段落ＣＫ］
前記癌性組織又は前記癌性組織を取り囲む新生血管系がＰＳＭＡを発現する、段落ＢＵ〜ＣＪのいずれかに記載の方法。
【０１８１】
［段落ＣＬ］
癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、本質的に、非癌性組織の表面上の結合部位について競合することができる薬剤を患者に投与する工程からなり、但し、前記投与工程は、放射性核種を含む化合物を前記患者に投与し、続いて待ち時間の経過後に行われ、前記化合物が癌性組織と前記非癌性組織の両方に親和性を有し、さらに前記結合部位が前記薬剤と前記化合物の両方に親和性を有する、方法。
【０１８２】
［段落ＣＭ］
前記薬剤が、前記結合部位から結合した放射性核種を置換することによって前記非癌性組織の暴露を減少する、段落ＣＬに記載の方法。
【０１８３】
［段落ＣＮ］
前記薬剤が放射性核種を含まない、段落ＣＬ又はＣＭに記載の方法。
【０１８４】
［段落ＣＯ］
前記薬剤が、前記放射性核種を含まない化合物を含む、段落ＣＬ〜ＣＮのいずれかに記載の方法。
【０１８５】
［段落ＣＰ］
前記癌性組織が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、段落ＣＬ〜ＣＯのいずれかに記載の方法。
【０１８６】
［段落ＣＱ］
前記癌性組織又は固形癌に関連する新生血管系が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する、段落ＣＬ〜ＣＰのいずれかに記載の方法。
【０１８７】
［段落ＣＲ］
記非癌性組織が、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織又は小腸組織である、段落ＣＬ〜ＣＱのいずれかに記載の方法。
【０１８８】
［段落ＣＳ］
前記待ち時間が１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１６時間以上、１８時間以上、２０時間以上、２２時間以上、又は２４時間以上である、段落ＣＬ〜ＣＲのいずれかに記載の方法。
【０１８９】
［段落ＣＴ］
前記待ち時間が、約１時間〜約６０時間である，段落ＣＬ〜ＣＲのいずれかに記載の方法。
【０１９０】
［段落ＣＵ］
前記待ち時間が、約５時間〜約３６時間である、段落ＣＬ〜ＣＲのいずれかに記載の方法。
【０１９１】
［段落ＣＶ］
前記待ち時間が約２４時間である、段落ＣＬ〜ＣＲのいずれかに記載の方法。
【０１９２】
［段落ＣＷ］
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｉｎ、Ｔｈ又はＴｃの放射性同位体である、段落ＣＬ〜ＣＶのいずれかに記載の方法。
【０１９３】
［段落ＣＸ］
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、段落ＣＬ〜ＣＷのいずれかに記載の方法。
【０１９４】
［段落ＣＹ］
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＣＬ〜ＣＸのいずれかに記載の方法。
【０１９５】
［段落ＣＺ］
前記認識部分が、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子である、段落ＣＹに記載の方法。
【０１９６】
［段落ＤＡ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＣＬ〜ＣＺのいずれかに記載の方法。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落Ａ〜Ｏのいずれかに記載の方法。
【０１９７】
［段落ＤＢ］
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、段落ＣＬ〜ＤＡのいずれかに記載の方法。
【０１９８】
［段落ＤＣ］
前記認識部分がホスフィニル部分を含む、段落ＤＢに記載の方法。
【０１９９】
［段落ＤＤ］
前記薬剤が、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
又はその薬学的に許容される塩、
又はそれらの任意の２つ以上の混合物を含む、段落ＣＬ〜ＤＢのいずれかに記載の方法。
【０２００】
［段落ＤＥ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、段落ＣＬ〜ＤＢのいずれかに記載の方法。
【０２０１】
［段落ＤＦ］
前記薬剤が、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子を含む、段落ＣＬ〜ＤＢのいずれかに記載の方法。
【０２０２】
［段落ＤＧ］
前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、又は低温ＭＩＰ−１４０４である、段落ＣＬ〜ＤＢのいずれかに記載の方法。前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、又は低温ＭＩＰ−１４０４である、段落Ａ〜Ｑのいずれかに記載の方法。
【０２０３】
［段落ＤＨ］
前記化合物が約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＣＬ〜ＤＧのいずれかに記載の方法。
【０２０４】
［段落ＤＩ］
前記化合物が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＣＬ〜ＤＨのいずれかに記載の方法。
【０２０５】
［段落ＤＪ］
前記化合物が約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＣＬ〜ＤＩのいずれかに記載の方法。
【０２０６】
［段落ＤＫ］
前記薬剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＣＬ〜ＤＪのいずれかに記載の方法。
【０２０７】
［段落ＤＬ］
前記薬剤が約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＣＬ〜ＤＫのいずれかに記載の方法。
【０２０８】
［段落ＤＭ］
前記薬剤が、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＣＬ〜ＤＬのいずれかに記載の方法。
【０２０９】
［段落ＤＮ］
前記結合部位がＰＳＭＡである、段落ＣＬ〜ＤＭのいずれかに記載の方法。
【０２１０】
［段落ＤＯ］
被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画であって、前記計画は、本質的に、放射性核種を含む化合物を癌性組織を含む被験者に投与する工程、及び待ち時間を経過する工程後に薬剤を被験者に投与する工程からなり、前記薬剤は、非癌性組織中の放射性核種の濃度を、薬剤投与前に非癌性組織中の放射性核種の濃度に対して減少するように構成される、計画。
【０２１１】
［段落ＤＰ］
前記癌性組織が前立腺癌である、段落ＤＯに記載の計画。
【０２１２】
［段落ＤＱ］
前記非癌性組織が、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織又は小腸である、段落ＤＯ又はＤＰに記載の計画。
【０２１３】
［段落ＤＲ］
前記待ち時間が１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１６時間以上、１８時間以上、２０時間以上、２２時間以上、又は２４時間以上である、段落ＤＯ〜ＤＱのいずれかに記載の計画。
【０２１４】
［段落ＤＳ］
前記待ち時間が約１時間〜約６０時間である、段落ＤＯ〜ＤＱのいずれかに記載の計画。
【０２１５】
［段落ＤＴ］
前記待ち時間が約５時間〜約３６時間である、段落ＤＯ〜ＤＱのいずれかに記載の計画。
【０２１６】
［段落ＤＵ］
前記待ち時間が約２４時間である、段落ＤＯ〜ＤＱのいずれかに記載の計画。
【０２１７】
［段落ＤＶ］
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｔｈ、Ｉｎ又はＴｃの放射性同位体である、段落ＤＯ〜ＤＵのいずれかに記載の計画。
【０２１８】
［段落ＤＷ］
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、段落ＤＯ〜ＤＶのいずれかに記載の計画。
【０２１９】
［段落ＤＸ］
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＤＯ〜ＤＷのいずれかに記載の計画。
【０２２０】
［段落ＤＹ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＤＯ〜ＤＸのいずれかに記載の計画。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＡＬ〜ＡＵのいずれかに記載の方法。
【０２２１】
［段落ＤＺ］
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、段落ＤＯ〜ＤＹのいずれかに記載の計画。
【０２２２】
［段落ＥＡ］
前記遮断剤は、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物を含む、段落ＤＯ〜ＤＺのいずれかに記載の計画。
【０２２３】
［段落ＥＢ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、段落ＤＯ〜ＥＡのいずれかに記載の計画。
【０２２４】
［段落ＥＣ］
前記化合物が約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＤＯ〜ＥＢのいずれかに記載の計画。
【０２２５】
［段落ＥＤ］
前記遮断剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＤＯ〜ＥＣのいずれかに記載の計画。
【０２２６】
［段落ＥＥ］
癌と診断された被験者の処置プロトコルであって、前記プロトコルは、本質的に、放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程、待ち時間を経過する工程、続いて被験者内の非癌性組織中の放射性核種の濃度を被験者内の癌性組織中の放射性核種の濃度よりも大幅に減少することができる薬剤の複数の低濃度用量を前記被験者に投与する工程、前記薬剤の連続的な投薬の間で、放射性核種の所望の非癌性組織の濃度が得られるまで非癌性組織中で前記化合物の濃度変化を観察する工程、及び前記薬剤の投与を中止する工程からなる、処置プロトコル。
【０２２７】
［段落ＥＦ］
癌と診断された被験者の処置プロトコルであって、前記プロトコルは、本質的に、
ａ）放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程、
ｂ）待ち時間を経過する工程、及び
ｃ）非癌性組織における放射性核種を置換し、そして癌性組織内で放射性核種を保持するために十分な量の薬剤を前記被験者に投与する工程、からなるプロトコル。
【０２２８】
［段落ＥＧ］
工程ａ）及びｃ）の少なくとも１つが周期的に繰り返される、段落ＥＦに記載のプロトコル。
【０２２９】
［段落ＥＨ］
工程ａ）、ｂ）及びｃ）が繰り返される、段落ＥＦに記載のプロトコル。
【０２３０】
［段落ＥＩ］
工程ｃ）が繰り返される、段落ＥＧに記載のプロトコル。
【０２３１】
［段落ＥＪ］
前記置換が、腎臓、唾液腺、耳下腺、涙腺、小腸、又はそれらの組み合わせ内である、段落ＥＦ〜ＥＩのいずれかに記載のプロトコル。
【０２３２】
［段落ＥＫ］
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＥＦ〜ＥＪのいずれかに記載のプロトコル。
【０２３３】
［段落ＥＬ］
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＥＦ〜ＥＫのいずれかに記載のプロトコル。
【０２３４】
［段落ＥＭ］
前記癌が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、段落ＥＦ〜ＥＬのいずれかに記載のプロトコル。
【０２３５】
［段落ＥＮ］
前記癌が前立腺特異的膜抗原を発現する、段落ＥＦ〜ＥＭのいずれかに記載のプロトコル。
【０２３６】
［段落ＥＯ］
ｄ）シンチグラフィー、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴを用いた撮像によって処置をモニタリングする工程をさらに含む、段落ＥＦ〜ＥＮのいずれかに記載のプロトコル。
【０２３７】
［段落ＥＰ］
前記プロトコルは、前記モニタリング工程によって有意な量の放射性核種活性が非癌性組織に残っているかを決定する工程と、追加の薬剤を投与する工程とをさらに含む、段落ＥＯに記載のプロトコル。
【０２３８】
［段落ＥＱ］
癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、放射性核種を含む化合物を患者に投与する工程を含み、但し、前記投与工程は、薬剤を前記患者に投与し、続いて待ち時間の経過後に行われ、前記薬剤が前記非癌性組織の表面上の結合部位について競合することができ、前記化合物が癌性組織と前記非癌性組織の両方に親和性を有し、さらに前記結合部位が前記薬剤と前記化合物の両方に親和性を有する、方法。また、癌と診断された患者における非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、有効量の薬剤を患者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、放射性核種を含む化合物の有効量を投与する工程とを含み、前記薬剤は、非癌性組織の表面上の結合部位について前記化合物と競合することができる、方法。
【０２３９】
［段落ＥＲ］
前記薬剤が放射性核種を含まない，段落ＥＱに記載の方法。
【０２４０】
［段落ＥＳ］
前記薬剤が、前記放射性核種を含まない化合物を含む、段落ＥＱ又はＥＲに記載の方法。
【０２４１】
［段落ＥＴ］
前記癌性組織が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、段落ＥＱ〜ＥＳのいずれかに記載の方法。
【０２４２】
［段落ＥＵ］
前記癌性組織又は固形癌に関連する新生血管系が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する、段落ＥＱ〜ＥＴのいずれかに記載の方法。
【０２４３】
［段落ＥＶ］
前記非癌性組織が、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織又は小腸組織である、段落ＥＱ〜ＥＵのいずれかに記載の方法。
【０２４４】
［段落ＥＷ］
前記待ち時間が１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１６時間以上、１８時間以上、２０時間以上、２２時間以上、又は２４時間以上である、段落ＥＱ〜ＥＶのいずれかに記載の方法。
【０２４５】
［段落ＥＸ］
前記待ち時間が、約１時間〜約６０時間である，段落ＥＱ〜ＥＶのいずれかに記載の方法。
【０２４６】
［段落ＥＹ］
前記待ち時間が、約５時間〜約３６時間である、段落ＥＱ〜ＥＶのいずれかに記載の方法。
【０２４７】
［段落ＥＺ］
前記待ち時間が約２４時間である、段落ＥＱ〜ＥＶのいずれかに記載の方法。
【０２４８】
［段落ＦＡ］
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｉｎ、Ｔｈ又はＴｃの放射性同位体である、段落ＥＱ〜ＥＺのいずれかに記載の方法。
【０２４９】
［段落ＦＢ］
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、段落ＥＱ〜ＦＡのいずれかに記載の方法。
【０２５０】
［段落ＦＣ］
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＥＱ〜ＦＢのいずれかに記載の方法。
【０２５１】
［段落ＦＤ］
前記認識部分が、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子である、段落ＦＣに記載の方法。
【０２５２】
［段落ＦＥ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＥＱ〜ＦＤのいずれかに記載の方法。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落Ａ〜Ｏのいずれかに記載の方法。
【０２５３】
［段落ＦＦ］
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、段落ＥＱ〜ＦＥのいずれかに記載の方法。
【０２５４】
［段落ＦＧ］
前記認識部分がホスフィニル部分を含む、段落ＦＦに記載の方法。
【０２５５】
［段落ＦＨ］
前記薬剤が、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
又はその薬学的に許容される塩、
又はそれらの任意の２つ以上の混合物を含む、段落ＥＱ〜ＦＥのいずれかに記載の方法。
【０２５６】
［段落ＦＩ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、段落ＥＱ〜ＦＥのいずれかに記載の方法。
【０２５７】
［段落ＦＪ］
前記薬剤が、Ｇｌｕ−尿素に基づくＰＳＭＡ配位子を含む、段落ＥＱ〜ＦＥのいずれかに記載の方法。
【０２５８】
［段落ＦＫ］
前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、又は低温ＭＩＰ−１４０４である、段落ＥＱ〜ＦＥのいずれかに記載の方法。前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、又は低温ＭＩＰ−１４０４である、段落Ａ〜Ｑのいずれかに記載の方法。
【０２５９】
［段落ＦＬ］
前記化合物が約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＥＱ〜ＦＫのいずれかに記載の方法。
【０２６０】
［段落ＦＭ］
前記化合物が、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＥＱ〜ＦＬのいずれかに記載の方法。
【０２６１】
［段落ＦＮ］
前記化合物が約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＥＱ〜ＦＭのいずれかに記載の方法。
【０２６２】
［段落ＦＯ］
前記薬剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＥＱ〜ＦＮのいずれかに記載の方法。
【０２６３】
［段落ＦＰ］
前記薬剤が約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＥＱ〜ＦＯのいずれかに記載の方法。
【０２６４】
［段落ＦＱ］
前記薬剤が、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＥＱ〜ＦＰのいずれかに記載の方法。
【０２６５】
［段落ＦＲ］
前記結合部位がＰＳＭＡである、段落ＥＱ〜ＦＱのいずれかに記載の方法。
【０２６６】
［段落ＦＳ］
被験者における前立腺癌を処置する放射性核種治療の方法であっで、前記方法は、薬剤を被験者に投与する工程と、前記薬剤を投与し、続いて約１０時間〜約３６時間の待ち時間を経過する工程と、放射性核種を含む化合物を前記被験者に投与する工程と、を含み、前記薬剤は、非癌性組織における前記化合物の結合部位について認識する認識部分を含み、前記結合部位は前記薬剤と前記化合物の両方に親和性を有する、方法。
【０２６７】
［段落ＦＴ］
前記薬剤が放射性核種を含まない、段落ＦＳに記載の方法。
【０２６８】
［段落ＦＵ］
前記薬剤が放射性核種を含まない化合物を含む、段落ＦＳ又はＦＴに記載の方法。
【０２６９】
［段落ＦＶ］
前記認識部分がホスフィニル部分を含む、段落ＦＳ〜ＦＵのいずれかに記載の方法。
【０２７０】
［段落ＦＷ］
前記薬剤が、
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物を含む、段落ＦＳ〜ＦＵのいずれかに記載の方法。
【０２７１】
［段落ＦＸ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸又は２−ＭＰＰＡである、段落ＦＳ〜ＦＵのいずれかに記載の方法。
【０２７２】
［段落ＦＹ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＦＳ〜ＦＵのいずれかに記載の方法。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＡＤ〜ＡＦのいずれかに記載の方法。
【０２７３】
［段落ＦＺ］
癌性組織を含む被験者における癌を処置する放射線治療中の非癌性組織への付随的放射線損傷を減少する方法であって、前記方法は、薬剤を被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程と、待ち時間の終了後放射性核種を含む化合物を前記被験者に投与する工程とを含み、前記薬剤は、前記非癌性組織中の化合物の濃度を、前記癌性組織中の化合物の濃度よりも大幅に減少することができる、方法。
【０２７４】
［段落ＧＡ］
被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画であって、前記計画は、薬剤を癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に放射性核種含有化合物を前記被験者に投与する工程と、を含み、前記薬剤は、非癌性組織中の放射性核種の濃度を、癌性組織中の放射性核種の濃度に対して減少するように構成される、計画。また、被験者における癌性組織を処置する治療用放射性核種計画であって、前記計画は、薬剤を癌性組織を含む被験者に投与する工程と、待ち時間を経過する工程後に放射性核種含有化合物を前記被験者に投与する工程と、を含み、前記薬剤は、非癌性組織の表面上の結合部位について化合物と競合するように構成される、計画。
【０２７５】
［段落ＧＢ］
前記癌性組織が前立腺癌である、段落ＧＡに記載の計画。
【０２７６】
［段落ＧＣ］
前記非癌性組織が、腎臓組織、唾液腺組織、涙腺組織、耳下腺組織又は小腸である、段落ＧＡ又はＧＢに記載の計画。
【０２７７】
［段落ＧＤ］
前記待ち時間が１時間以上、２時間以上、４時間以上、６時間以上、８時間以上、１０時間以上、１２時間以上、１４時間以上、１６時間以上、１８時間以上、２０時間以上、２２時間以上、又は２４時間以上である、段落ＧＡ〜ＧＣのいずれかに記載の計画。
【０２７８】
［段落ＧＥ］
前記待ち時間が約１時間〜約６０時間である、段落ＧＡ〜ＧＣのいずれかに記載の計画。
【０２７９】
［段落ＧＦ］
前記待ち時間が約５時間〜約３６時間である、段落ＧＡ〜ＧＣのいずれかに記載の計画。
【０２８０】
［段落ＧＧ］
前記待ち時間が約２４時間である、段落ＧＡ〜ＧＣのいずれかに記載の計画。
【０２８１】
［段落ＧＨ］
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｔｈ、Ｉｎ又はＴｃの放射性同位体である、段落ＧＡ〜ＧＧのいずれかに記載の計画。
【０２８２】
［段落ＧＩ］
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、段落ＧＡ〜ＧＨのいずれかに記載の計画。
【０２８３】
［段落ＧＪ］
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＧＡ〜ＧＩのいずれかに記載の計画。
【０２８４】
［段落ＧＫ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＧＡ〜ＧＪのいずれかに記載の計画。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＡＬ〜ＡＵのいずれかに記載の方法。
【０２８５】
［段落ＧＬ］
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分を含む、段落ＧＡ〜ＧＫのいずれかに記載の計画。
【０２８６】
［段落ＧＭ］
前記薬剤が
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物を含む、段落ＧＡ〜ＧＬのいずれかに記載の計画。
【０２８７】
［段落ＧＮ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、段落ＧＡ〜ＧＭのいずれかに記載の計画。
【０２８８】
［段落ＧＯ］
前記化合物が約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＧＡ〜ＧＮのいずれかに記載の計画。
【０２８９】
［段落ＧＰ］
前記遮断剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＧＡ〜ＧＯのいずれかに記載の計画。
【０２９０】
［段落ＧＱ］
癌と診断された被験者の処置プロトコルであって、前記プロトコルは、
ａ）薬剤を被験者に投与する工程と、
ｂ）待ち時間を経過する工程と、
ｃ）放射性核種を含む化合物を被験者に投与する工程と、を含み、
前記化合物は癌性組織における薬剤を置換するために十分な量で投与する、プロトコル。
【０２９１】
［段落ＧＲ］
工程ａ）及びｃ）の少なくとも１つが周期的に繰り返される、段落ＧＱに記載のプロトコル。
【０２９２】
［段落ＧＳ］
工程ａ）、ｂ）及びｃ）が繰り返される、段落ＧＱに記載のプロトコル。
【０２９３】
［段落ＧＴ］
工程ｃ）が繰り返される、段落ＧＲに記載のプロトコル。
【０２９４】
［段落ＧＵ］
前記保持が、腎臓、唾液腺、耳下腺、涙腺、小腸、又はそれらの組み合わせ内である、段落ＧＱ〜ＧＴのいずれかに記載のプロトコル。
【０２９５】
［段落ＧＶ］
前記化合物が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＧＱ〜ＧＵのいずれかに記載のプロトコル。
【０２９６】
［段落ＧＷ］
前記薬剤が、前立腺特異的膜抗原について認識する認識部分をさらに含む、段落ＧＱ〜ＧＶのいずれかに記載のプロトコル。
【０２９７】
［段落ＧＸ］
前記癌が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、段落ＧＱ〜ＧＷのいずれかに記載のプロトコル。
【０２９８】
［段落ＧＹ］
前記癌が前立腺特異的膜抗原を発現する、段落ＧＱ〜ＧＷのいずれかに記載のプロトコル。
【０２９９】
［段落ＧＺ］
ｄ）シンチグラフィー、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴを用いた撮像によって処置をモニタリングする工程をさらに含む、段落ＧＱ〜ＧＹのいずれかに記載のプロトコル。
【０３００】
［段落ＨＡ］
前記プロトコルは、前記モニタリング工程によって少ない量の放射性核種活性が癌性組織に残っているかを決定する工程と、追加の化合物を投与する工程とをさらに含む、段落ＧＺに記載のプロトコル。
【０３０１】
［段落ＨＢ］
前記プロトコルは、前記モニタリング工程によって有意な量の放射性核種活性が非癌性組織に残っているかを決定する工程と、追加の薬剤を投与する工程とをさらに含む、段落ＧＺに記載のプロトコル。
【０３０２】
［段落ＨＣ］
人間の非癌性組織の放射線への暴露を減少する方法であって、前記方法は、放射性核種を含む化合物を受容する工程を含み、但し前記受容工程は、認識部分を含む薬剤を受容する以前の工程に続く待ち時間の経過後に行われ、前記認識部分が化合物の結合部位について認識する部分である、方法。
【０３０３】
［段落ＨＤ］
人間の非癌性組織が非癌性腎臓組織を含む、段落ＨＣに記載の方法。
【０３０４】
［段落ＨＥ］
人間の非癌性組織が、非癌性の、唾液腺組織、耳下腺組織、又は涙腺組織を含む、段落ＨＣに記載の方法。
【０３０５】
［段落ＨＦ］
前記待ち時間が約１時間〜約６０時間である、段落ＨＣ〜ＨＥのいずれかに記載の方法。
【０３０６】
［段落ＨＧ］
前記放射性核種が、Ｇａ、Ｉ、Ｙ、Ｌｕ、Ｂｉ、Ａｃ、Ｒｅ、Ｉｎ、Ｔｈ又はＴｃの放射性同位体である、段落ＨＣ〜ＨＦのいずれかに記載の方法。
【０３０７】
［段落ＨＨ］
前記放射性核種が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９９Ｔｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２２９ｍＴｈ、２３０Ｔｈ、２３１Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３３Ｔｈ、２３４Ｔｈ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉである、段落ＨＣ〜ＨＧのいずれかに記載の方法。
【０３０８】
［段落ＨＩ］
前記認識部分が前立腺特異的膜抗原に対して選択的である、段落ＨＣ〜ＨＨのいずれかに記載の方法。
【０３０９】
［段落ＨＪ］
前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＨＣ〜ＨＩのいずれかに記載の方法。前記化合物がＭＩＰ−１５５５、ＭＩＰ−１５１９、ＭＩＰ−１５４５、ＭＩＰ−１４２７、ＭＩＰ−１４２８、ＭＩＰ−１３７９、ＭＩＰ−１０７２、ＭＩＰ−１０９５、ＭＩＰ−１５５８、ＭＩＰ−１４０５、又はＭＩＰ−１４０４である、段落ＢＵ〜ＣＡのいずれかに記載の方法。
【０３１０】
［段落ＨＫ］
前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、又は、低温ＭＩＰ−１４０４である、段落ＨＣ〜ＨＪのいずれかに記載の方法。前記薬剤が、低温ＭＩＰ−１５５５、低温ＭＩＰ−１５１９、低温ＭＩＰ−１５４５、低温ＭＩＰ−１４２７、低温ＭＩＰ−１４２８、低温ＭＩＰ−１３７９、低温ＭＩＰ−１０７２、低温ＭＩＰ−１０９５、低温ＭＩＰ−１５５８、低温ＭＩＰ−１４０５、又は、低温ＭＩＰ−１４０４である、段落ＢＵ〜ＣＢのいずれかに記載の方法。
【０３１１】
［段落ＨＬ］
前記薬剤が
２-［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２-フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３-フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２-［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、
２-（ホスホノメチル）ペンタン二酸、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
Ｎ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、
２−（３−メルカプトプロピル）ペンタン二酸（２−ＭＰＰＡ）、
その薬学的に許容される塩、又は
それらの任意の２つ以上の混合物からなる群から選択される、段落ＨＣ〜ＨＪのいずれかに記載の方法。
【０３１２】
［段落ＨＭ］
前記薬剤が２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を含む、段落ＨＣ〜ＨＪのいずれかに記載の方法。
【０３１３】
［段落ＨＮ］
前記化合物が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＨＣ〜ＨＭのいずれかに記載の方法。
【０３１４】
［段落ＨＯ］
前記遮断剤が、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇで前記被験者に投与される、段落ＨＣ〜ＨＮのいずれかに記載の方法。
【０３１５】
［段落ＨＰ］
前記薬剤が放射性核種を含まない、段落ＨＣ〜ＨＯのいずれかに記載の方法。
【０３１６】
［段落ＨＱ］
前記薬剤が放射性核種を含まない化合物を含む、段落ＨＣ〜ＨＰのいずれかに記載の方法。
【０３１７】
［段落ＨＲ］
前記癌性組織が前立腺癌又は転移性前立腺癌である、段落ＨＣ〜ＨＱのいずれかに記載の方法。
【０３１８】
［段落ＨＳ］
前記癌性組織又は前記癌性組織を取り囲む新生血管系がＰＳＭＡを発現する、段落ＨＣ〜ＨＲのいずれかに記載の方法。
【０３１９】
［段落ＨＴ］
前記化合物が癌性組織と前記非癌性組織の両方に親和性を示す、段落ＥＱ〜ＦＲのいずれかに記載の方法。
【０３２０】
［段落ＨＵ］
前記結合部位は前記薬剤と前記化合物の両方に親和性を有する、段落ＥＱ〜ＦＲ又はＨＴのいずれかに記載の方法。
［等価物］
【０３２１】
特定の実施態様について例示かつ説明されるが、当業者によって、以下の請求項で定義するような広義の態様の技術から逸脱することなく変更及び修正が可能であると理解されるべきである。
【０３２２】
例示的に本明細書に記載された実施形態は、好適には本明細書に具体的に開示されていない、任意の要素又は限定要素なしに適切に実施することができる。従って、例えば、「含む」、「含有」、「包含」という用語は、限定なしに拡張的に読まれるものである。さらに、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明及び非限定の用語として使用されており、このような用語及び表現の使用において記載された特徴又はその一部の任意の等価物を排除することは意図されておらず、種々の改変が特許請求技術の範囲内で可能であることが認識される。さらに、「本質的にからなる」という語句は、具体的に列挙される要素及び特許請求技術の基本的かつ新規な特徴に影響を与えないこれらの追加の要素を含むと理解される。「からなる」という語句は、明記されていない任意の要素を除外する。
【０３２３】
本開示は、本出願に記載された特定の実施形態に関して限定されるものではない。当業者に明らかなように、多くの修正及び変形は、その精神及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本開示の範囲内の機能的に等価な方法及び組成物は、本明細書に列挙されたものとともに、前述の説明から当業者には明らかであろう。このような改変及び変更は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本開示は、このような請求項が権利を有する均等物の全範囲とともに、添付の請求項によってのみ限定されるものである。この開示が、もちろん変更し得る特定の方法、試薬、化合物組成物又は生物系に限定されないことを理解すべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【０３２４】
本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者は、本開示はまた、それによってマーカッシュ群の任意の個々の要素又は要素のサブ群に関して記載されていることを認識するであろう。
【０３２５】
当業者には分かるように、ありとあらゆる目的のために、特に記述説明を提示するという点で、本明細書中に開示された全範囲は、ありとあらゆる考えられる部分範囲及びその部分範囲の組み合わせも網羅する。列挙した範囲はいずれも、少なくとも等分、３等分、４等分、５等分、１０等分などに分割された範囲を十分に説明しておりかつ分割可能であるものと容易にみなすことができる。非限定例として、本明細書に述べた範囲はそれぞれ、下部三分の一、中央の三分の一そして上部三分の一などに容易に分割され得る。当業者にも分かるように、「最大で」、「少なくとも」、「を上回る」、「未満」などのような言葉はいずれも、記載した数を包含し、しかも上述のように部分範囲に後から分割可能な範囲を意味する。最後に、当業者には分かるように、任意の範囲には、任意の個々の要素が含まれる。
【０３２６】
本明細書中で参照された刊行物、特許出願、登録特許及び他の文献はいずれも、刊行物、特許出願、登録特許又は他の文献の全体がそれぞれ参照として組み込まれるように明確にかつ独立して表示されているかのように、本明細書に参照として組み込まれる。参照として組み込まれた原文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲で排除される。
【０３２７】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
【図１Ａ】
2017530109.tif 000017
【図１Ｂ】
2017530109.tif 000018
【図２】
2017530109.tif 000019
【図３Ａ】
2017530109.tif 000020
【図３Ｂ】
2017530109.tif 000021
【図４Ａ】
2017530109.tif 000022
【図４Ｂ】
2017530109.tif 000023
【図５】
2017530109.tif 000024
【図６】
2017530109.tif 000025
【国際調査報告】
2017530109.tif 000026
2017530109.tif 000027
2017530109.tif 000028