(57)【要約】  本明細書には、種々の疾患の治療及び予防のための、CSF、より具体的には外部CSF又はCSF様組成物の使用が記載される。より具体的には、本願は、頭蓋内圧及び/又はCSFの流れを増大させるための、患者の髄腔又は脳室へのCSFの投与を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
CSF又はCSF様組成物を含む、神経疾患の予防及び/又は治療に使用する組成物。
【請求項２】
前記神経疾患が中枢神経系感染、虚血性卒中、クモ膜下出血、脳内出血、多発性硬化症、パーキンソン病、外傷性損傷(例えば、脳脊髄損傷又は重度外傷性脳損傷)、ALS及びてんかんから選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記CSFがクモ膜下腔内又は脳室内に注入される請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記注入が埋込可能ポンプによりなされる請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
−  埋込可能ポンプ；
−  人工脳脊髄液を含む貯蔵容器；
−  前記貯蔵容器に連結された流入端部及び前記埋込可能ポンプに連結された流出端部を有する輸注カテーテル；及び
−  体腔と流体連通状態で配置されるように構成された流出端部及び前記埋込可能ポンプに連結された流入端部を有する流入カテーテル
を備え、前記埋込可能ポンプが、前記人工脳脊髄液を、前記貯蔵容器から前記輸注カテーテル及び前記流入カテーテルを通じて前記体腔まで、脳内に該人工脳脊髄液を補充するか、脳内の脳脊髄液の一部を流出させるか又はその両方を行うに十分な速度及び容量で選択的に移動させるように構成されており、前記補充、流出又はその両方により患者の頭蓋内圧及び/又はCSF代謝回転が増加する体腔内への流体注入用装置。
【請求項６】
前記埋込可能ポンプの動作を制御するマイクロコントローラを更に備える請求項５に記載の装置。
【請求項７】
脳脊髄液圧をモニターするために前記流入カテーテルと連通状態で配置された圧力センサを更に備え、前記マイクロコントローラが該圧力センサの出力に応じて前記埋込可能ポンプを駆動する請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記マイクロコントローラが、クロックを備え、更に、該クロックに応じて周期的に前記ポンプを駆動して、所定量の人工脳脊髄液を前記貯蔵容器から前記体腔へ送出するようにプログラムされている請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記流入カテーテルの流出端部が、流出カテーテルが通過する位置で脳の密閉性を促進するように構成されたフランジを備える、請求項６に記載の装置。
【請求項１０】
−  前記埋込可能ポンプに連結したバッテリ；及び
−  該バッテリに連結した埋込可能誘電充電回路
を更に備える請求項５又は６に記載の装置。
【請求項１１】
体外コントローラを更に備え、該コントローラが前記埋込可能誘電充電回路にエネルギーを伝送するように構成された誘導エネルギー伝送回路を備える、請求項６に記載の装置。
【請求項１２】
前記マイクロコントローラが第１の送受信機に連結され、前記体外コントローラが第２の送受信機に連結され、該第１及び第２の送受信機が前記埋込可能ポンプの動作に関する情報を交信する請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記マイクロコントローラが、前記体外コントローラから、ポンプ駆動間隔及び送出すべき人工脳脊髄液の目標容量に関するプログラムされた指示を受信する、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記体外コントローラが、前記マイクロコントローラから、ポンプ駆動期間、測定圧力及び前記流入カテーテルを通じて送出された人工脳脊髄液の実際の容量に関するデータを受信する、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記貯蔵容器と前記流入カテーテルの流出端部との間に配置された一方向弁を更に備え、該一方向弁が前記輸注カテーテルから該流入カテーテルへのみ人工脳脊髄液を流すように構成されている、請求項６に記載の装置。
【請求項１６】
前記人工脳脊髄液が１又は２以上の治療薬を含む請求項５〜１５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
前記貯蔵容器が患者内に埋め込まれるように構成されている請求項５〜１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
前記デバイスが頭蓋内圧(ICP)を増加させるように構成されている請求項５〜１７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
前記注入が11mmHg〜16mmHgの頭蓋内圧をもたらす請求項５〜１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
CSF又はCSF様組成物を含む、緑内障の予防及び/又は治療に使用する組成物。
【請求項２１】
前記緑内障の予防又は治療がクモ膜下腔内又は脳室内への注入によりなされる請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記注入が経篩状板圧力差(TLCPD)を低減させる請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記TCLPDの低減が頭蓋内圧(ICP)の増大によりなされる請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記注入が12mmHg〜16mmHgの頭蓋内圧をもたらす請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記注入がCSF代謝回転を増大させる請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本願は、一方では、概して、脳脊髄液、並びに、頭蓋内圧及び/又は脳脊髄液(CSF)代謝回転を増大させるための脳及び/又は脊椎におけるその局所的使用の分野に関する。本願は、アルツハイマー病並びにその治療のための方法及び医用デバイスに関する。より具体的には、本願は、CSF代謝回転を増大させることによりアルツハイマー病を治療及び/又は予防する方法及びツールを提供する。更に、本願は、緑内障並びにその治療のための方法及び医用デバイスに関する。より具体的には、本願は、頭蓋内圧及び/又はCSF代謝回転を増大させることにより緑内障を治療及び/又は予防する方法及びツールを提供する。
【０００２】
また、本願は、概して、医用デバイスの分野に関する。より具体的には、本願は、貯蔵容器から体腔内に流体(例えば、人工脳脊髄液)を注入することができる埋込可能なポンプ支援デバイスに関する。より具体的には、本願は、頭蓋内圧及び/又はCSF代謝回転を増大させることができる埋込可能なポンプ支援デバイスを提供する。このデバイスは、緑内障の治療及び/又は予防、並びに、アルツハイマー病の治療、並びに、炎症メディエータ又は神経毒が関与する神経疾患の治療において興味深いものである。
【背景技術】
【０００３】
背景
脳及び脊髄は、頭蓋及び脊柱内で、クモ膜として知られる薄膜の内側に収められている。頭蓋内腔の容積は、平均で、約1700mlであり、約1400mlの脳、約150mlの頭蓋内血液及び約150mlのCSFを含む。CSFはクモ膜下腔を循環し、主に、総容量の約80％を分泌する脈絡叢により生成される。残りのCSFの供給源は上衣下領域の脈管組織及び軟膜である。CSFの全量が１日に数回再生され、24時間毎に約500mlが製造される。
CSFは、大脳半球の上面を覆って主に位置するクモ膜絨毛を通じて吸収される。絨毛は、脳の基底部にも脊髄神経の神経根に沿っても存在する。吸収プロセスには、大きな分子のバルク輸送及び小さな分子の多孔膜を横切る拡散が含まれる。例えばAdamsら(1989)「Principles of Neurology」 501-502頁を参照。
【０００４】
アルツハイマー型の成人発症型痴呆患者のCSF中に変化した濃度で存在することが知られている低分子量タンパク質又はペプチドが幾つか存在する。アルツハイマー病(痴呆症の最も一般的な型)は、神経病理学的には、神経細胞の喪失を伴う、細胞外老人斑及び細胞内神経原線維もつれの脳内存在により特徴付けられる。老人斑の主要構成成分は低分子量ペプチドたるβ-アミロイドである。神経原線維もつれは、主に、異常リン酸化タウタンパク質から構成される。研究によれば、アルツハイマー患者のCSF中のβ-アミロイド(1-42)レベルは健常者と比較して減少していると一貫して報告されている。例えば、Engelborghsら(2008)「Diagnostic performance of a CSF-biomarker panel in autopsy-confirmed dementia」 Neurobiol. Aging 29：1143-1159を参照。β-2ミクログロブリンは、Martinezら(1993)「Relationship of interleukin-1 beta and beta.sub.2 -microglobulin with neuropeptides in cerebrospinal fluid of patients with dementia of the Alzheimer type」 J. Neuroimmunology 48：235-240に報告されているように、CSF中の濃度が年齢と共に増加し、アルツハイマー型の成人発症型痴呆患者で高レベルに達する低分子量タンパク質の別の一例である。β-2ミクログロブリンは、長期血液透析患者の幾つかの組織内でのアミロイド沈着に関連付けられている。アルツハイマー型の成人発症型痴呆患者のCSF中に蓄積する別の物質は、関係する脳組織で見出される神経原線維もつれの構成成分たるタウである。Araiら(1995)「Tau in cerebrospinal fluid：a potential diagnostic marker」 Ann. Neurology 38：649-52に報告されているように、CSF中のタウ濃度はこの症候群で一様に上昇しており、患者の半数で８倍上昇している。
【０００５】
他の神経疾患は、炎症メディエータ又は神経毒の存在により特徴付けられ、例えば、中枢神経感染、虚血性卒中、クモ膜下出血、脳内出血、多発性硬化症、パーキンソン病、外傷性損傷及びてんかんである。これら疾患はいずれも、理論上、CSF代謝回転の増大及び前記メディエータ又は神経毒の或る程度の除去を含む方法の利益を享受し得る。
従来既知のデバイスは、ろ過技術を利用して、患者体液から有害タンパク質を除去し又は有害タンパク質の濃度を低減させようとするものである。例えば、Matkovichらの米国特許第5,334,315号は、体液を患者から取り出し、望ましくない成分を除去するように処理して患者に戻すために用い得る方法及びデバイスを記載する。Matkovichには、体液から除去され得る有害な又は望ましくない物質のタイプの部分的リスト、例えば、タンパク質、ポリペプチド、インターロイキン、イムノグロブリン、プロテアーゼ及びインターフェロンが掲載されている。これら物質が除去され得る体液には、CSF、血液、尿及び唾液が含まれると記載されている。しかし、Matkovichは、その方法及びデバイスがアルツハイマー型の成人発症型痴呆患者の治療に用いられ得ることを示唆していない。
【０００６】
緑内障は不可逆的失明の主な原因の１つである。緑内障の最も一般的なタイプは原発性開放隅角緑内障(POAG)であり、これは、視神経乳頭の特徴的な構造変化及び対応する視野欠損を伴う進行性視神経障害である。緑内障の視神経において、視神経円板の陥凹は、視神経乳頭の広範なリモデリングに伴う、網膜神経節細胞(RGC)軸索の喪失及び(視神経乳頭の解剖学的床を形成する)篩状板の後方偏位を反映する。
眼圧上昇は、POAGの最も重要なリスク因子の１つとして認識されており、眼圧の低減が、緑内障患者において視神経損傷及び視野欠損の進行を遅らせる現在唯一の治療アプローチである。既知の緑内障治療として、医薬(例えば、プロスタグランジンアナログ、βブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤及びαアゴニスト)、レーザ外科療法(例えば、レーザ線維柱帯形成術)及び切開外科療法(例えば、線維柱帯切除術、深部強膜切除術、ビスコカナロストミー及び緑内障ドレナージインプラント)が挙げられる。
【０００７】
治療は、代表的には、最も侵襲性が小さい選択肢(通常、投薬が含まれる)から開始される。しかし、投薬は種々の理由から失敗が多い。実際、POAG治療用医薬は、代表的には、IOPをせいぜい約25％〜30％低下させるにすぎず、不十分であり得る。投薬にもかかわらず疾患進行を示す緑内障患者もいる。更に、緑内障用局所医薬は、喘息、徐脈、インポテンス及び運動耐性低下の出現のような副作用を引き起こし得る。頻回投薬スケジュールに起因する服薬コンプライアンスに係わる重大な問題もある。
切開外科療法は、通常、(局所的な)緑内障投薬治療及び/又はレーザ外科療法が失敗したときに必要となる。しかし、現行の緑内障治療用切開外科術は、脈絡膜滲出液、低眼圧性黄斑症、脈絡上出血及び結膜胞感染を含むがこれらに限定されない種々の合併症をもたらすことがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、上記課題の少なくとも１つを軽減する代替の緑内障治療法に対する要求が存在する。
幾つかの埋込可能ポンプが先行技術で記載されている。米国特許出願公開第2005/0090549号(Hildebrandら)は、患者脳脊髄液(CSF)へのガバペンチンの投与による疼痛治療に用い得るシステム及び方法を記載する。このシステムは、ポンプ、カテーテル及び有効量のガバペンチンを含む貯蔵容器を備え、カテーテルを通じてCSF中にガバペンチンを送出することにより患者疼痛を治療する。米国特許出願公開第201110021469号(Meythalerら)は、痙攣を低減するバクロフェンの髄腔内送達を記載する。Meythalerは、埋込可能であり、患者CSFへのバクロフェン直接連続注入を提供する再充填可能でプログラム可能なポンプシステムの使用を記載する。しかし、HildebrandもMeythalerも、頭蓋内圧及び/又はCSF代謝回転の増大に関する方法もシステムも開示しておらず、示唆もしておらず、しかもそのようなシステムを緑内障及び/又はアルツハイマー病の治療に用いることも示唆していない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本開示は、人工CSF又はCSF様溶液をクモ膜下領域に送達し、涸渇したCSFを補充してCSF代謝回転を亢進することにより、CSF中の望ましくないタンパク質の濃度を低減させるか若しくは望ましくないタンパク質をCSFから排除し及び/又は頭蓋内圧を増大させる流体注入システム及びその使用方法を提供する。具体的には、人工CSF又はCSF様溶液の投与はCSF代謝回転を亢進すると考えられる。したがって、(任意に、治療薬を含んでもよい)人工CSF又はCSF様溶液を、アルツハイマー病又は炎症性因子が関与する他の神経疾患の患者のCSFに送達することにより、CSF代謝回転が亢進する一方、治療薬が毒性タンパク質を阻害するか又はCSFから排除する。アルツハイマー病患者は、CSF中のβ-アミロイド(1-42)濃度が年齢適合コントロールのCSF中と比較して低い。CSF中のβ-アミロイド(1-42)濃度は、脳間質液中のアミロイド量の増加と逆相関する。これは、中枢神経系からの当該ペプチドのクリアランスの低下に伴う、凝集、原線維及び斑形成の増大に起因すると考えられている。Silverbergら(2003)「Alzheimer's disease, normal-pressure hydrocephalus, and senescent changes in CSF circulatory physiology: a hypothesis」 Lancet Neurol 2(8)：506-511を参照。更に、βA-4アミロイドは、Bushら(1992)「Beta A-4 amyloid protein and its precursor in Alzheimer's disease」 Pharmac. Tera. 56：97-117に記載されているように、神経毒性であることが示されている。緑内障患者において、人工CSF又はCSF様溶液の投与は頭蓋内圧及びCSF代謝回転を増大させる。
【００１０】
また、本明細書には、流体を体腔、より具体的には、髄腔内若しくはクモ膜下腔又は脳室に注入する装置であって、
−  埋込可能ポンプ；
−  人工脳脊髄液を含む貯蔵容器；
−  貯蔵容器に連結された流入端部及び埋込可能ポンプに連結された流出端部を有する輸注カテーテル；及び
−  体腔と流体連通状態で配置されるように構成された流出端部及び埋込可能ポンプに連結された流入端部を有する流入カテーテル
を備え、埋込可能ポンプが、人工脳脊髄液を、貯蔵容器から輸注カテーテル及び流入カテーテルを通じてクモ膜下腔又は脳室まで、患者の頭蓋内圧及び/又は脳脊髄液代謝回転を増大させるに十分な速度及び容量で選択的に移動させるように構成される装置が提供される。
【００１１】
具体的実施形態において、本装置は、埋込可能ポンプの動作を制御するマイクロコントローラを更に備える。具体的実施形態において、本装置は、脳脊髄液圧をモニターするために流入カテーテルと連通状態で配置された圧力センサを備え、マイクロコントローラは圧力センサの出力に応じて埋込可能ポンプを駆動するように構成される。
幾つかの実施形態において、本装置は、ポンプの動作を制御するマイクロコントローラを備えていてもよく、圧力センサ及び/又はクロックに応答性であってもよい。圧力センサは、脳室内のCSF圧に関する情報を提供してもよい。この様式では、マイクロコントローラは、CSF圧が所定値より低下したときにのみ、人工CSFを貯蔵容器から脳室へ送出するようにプログラムされていてもよい。或いは、マイクロコントローラは、CSF及び人工CSF又はCSF様溶液を(各患者ごとに決められていてもよい)所定容量又は所定間隔で送出するようにプログラムされていてもよい。
【００１２】
具体的実施形態において、マイクロコントローラは、側臥位で測定したとき、11mmHg〜16mmHgのCSF圧、より具体的には約15mmHgのICPをもたらすように埋込可能ポンプを駆動するよう構成される。具体的実施形態において、本装置は、CSF圧が15mmHgを超えないようにする、圧力センサに基づくフィードバック機構を備えている。具体的実施形態において、本装置のマイクロコントローラはCSF代謝回転を増大させる。具体的実施形態において、CSF代謝回転は約4.0倍容量/日に増大する。
本装置の具体的実施形態において、貯蔵容器は人工脳脊髄液を含む。更なる具体的実施形態において、人工CSF又はCSF様溶液は１又は２以上の治療薬を含んでいてもよい。
【００１３】
本発明の１つの観点に従えば、本装置は、好ましくは、埋込可能な電気機械ポンプ、輸注カテーテル(infusion catheter)、流入カテーテル(inflow catheter)、人工CSF又はCSF様溶液を収容する貯蔵容器(reservoir)、及び一方向弁を備える。ポンプ(１つの好適な実施形態では、容積式ギヤポンプであり得る)は、患者の胸部若しくは腹部に位置していてもよいし、患者身体の外部に位置していてもよく、輸注カテーテルから流入カテーテルに流体を移送するように構成される。輸注カテーテルは、貯蔵容器とポンプを接続するように構成される。流入カテーテルは、ポンプと患者の脳室又は脊髄周囲の髄腔を接続するように構成される。流入カテーテルは、フランジで脳室及び/又は脊椎に封着されてもよい。貯蔵容器は、ベルトのように患者が装着するホルダーに固定されていてもよいし、IVバッグのように輸注カテーテルに接続されていてもよい。一方向弁は、人工CSF又はCSF様溶液が一方向(輸注カテーテルから離れ、脳又は脊椎へ向かう方向)に流れるように構成される。流入カテーテル及び輸注カテーテルは、脳室及び/又は貯蔵容器にフランジで封着されていてもよい。加えて、人工CSF又はCSF様溶液は治療薬を含んでいてもよい。
【００１４】
本発明の別の１つの実施形態に従えば、貯蔵容器は、患者の皮下に埋込可能であってもよい。埋込可能貯蔵容器は、人工CSF又はCSF様溶液の再充填用ニードルにより穿刺される隔膜を備えていてもよい。
本発明の別の１つの観点に従えば、本システムは、細菌が脳まで本システムを通過しないように、輸注カテーテル又は流入カテーテルに細菌フィルターを備えていてもよい。細菌フィルターは、当該フィルターを通過する流体に照射するように構成された紫外光モジュールを備えていてもよい。或いは、本システムの構成要素の一部又は全てに、感染防止のための抗生物質又は抗菌物質がコーティング又は含浸(堆積)されていてもよい。
本発明の別の１つの観点に従えば、患者のクモ膜下領域に送達される人工CSF又はCSF様溶液は、クモ膜絨毛により自然に吸収され得る。
【００１５】
埋込可能デバイスは、再充電可能電源(例えばバッテリ)を備えていてもよい。本発明の別の１つの観点に従えば、本システムは、埋込可能構成要素にエネルギーを伝送し、埋込可能構成要素に情報を伝達し、及び/又は埋込可能構成要素からデータを受信するように構成される体外コントローラを備えていてもよい。
本明細書には更に、患者の頭蓋内圧及び/又は脳脊髄液代謝回転を増大させるために、人工脳脊髄液(CSF)を患者のCSFに注入する装置が記載される。本明細書に記載される方法及びツールの原理は、或る特定の疾患(限定されないが例えば緑内障)が頭蓋内圧(ICP)低下と関連づけられ得るという観察に基づいている。本発明者は、当該疾患の治療及び/又は予防のための人工CSF又はCSF様溶液の注入を提案する。具体的実施形態において、このことは、人工CSF又はCSF様溶液を髄腔又は脳室に注入する埋込可能ポンプにより達成することができる。流入カテーテルの流出端部は、頸椎領域、胸椎領域、腰椎領域などを含む脊椎の任意の領域に配置してよい。これは、ICP並びに/又はCSFの代謝回転及びクリアランスを増大させることにより治療効果をもたらすと考えられる。緑内障では、これは、経篩状板圧力差(TLCPD；すなわち、眼圧−頭蓋内圧)を低減させ、及び/又は視神経に蓄積する(神経毒性であり得る)老廃物の除去を亢進させることにより、視神経の保護効果をもたらす。
【００１６】
また、本明細書には、望ましくないタンパク質及び/若しくは炎症性因子若しくは神経毒の濃度を低減する方法、CSF代謝回転を増大させる方法、並びに/又は、頭蓋内圧を増大させる方法が提供される。これら方法は、種々の神経疾患の治療において興味深いものである。
具体的実施形態において、本方法は、(ａ)人工脳脊髄液を含む貯蔵容器を提供する工程；貯蔵容器及び埋込可能ポンプに連結された輸注カテーテルと、埋込可能ポンプに連結された流入カテーテルとを提供する工程；流入カテーテルを体腔の或る領域に連結する工程；及び、埋込可能ポンプを駆動して、人工脳脊髄液を貯蔵容器から輸注カテーテル及び流入カテーテルを経て体腔に、脳脊髄液を補充するか若しくは脳脊髄液の一部を流出させるか又はその両方を行うに十分な速度及び容量で送出し、脳脊髄液中の(疾患の原因であることが知られている)望ましくないタンパク質、炎症性因子又は毒の濃度を低減させる工程を含んでなる。具体的実施形態において、体腔は、クモ膜、クモ膜下腔、側脳室の１つ、又は脊髄中心管を含む。
具体的実施形態において、人工脳脊髄液は１又は２以上の治療薬を含む。
【００１７】
更なる具体的実施形態において、望ましくないタンパク質及び/若しくは炎症性因子若しくは神経毒の濃度を低減させる方法、CSF代謝回転を増大させる方法、並びに/又は頭蓋内圧を増大させる方法は、脳内の脳脊髄液圧をモニターする工程；及び、圧力が所定値より大きくなったときに貯蔵容器から体腔への人工脳脊髄液の送出を止めるようポンプを停止させる工程  を更に含んでなる。更なる具体的実施形態において、本方法は、体腔に送達された人工脳脊髄液の容量を測定する工程；及び、人工脳脊髄液の容量が所定値より大きくなったときに貯蔵容器から体腔への人工脳脊髄液の送出を止めるようポンプを停止させる工程  を含んでなる。具体的実施形態において、本方法は、輸注カテーテルを通じての細菌の逆流を防止する工程；輸注カテーテルを通過する脳脊髄液にUV光を照射する工程；又は、埋込可能ポンプ、輸注カテーテル、流入カテーテル又は貯蔵容器の少なくとも１つに抗生物質又は抗菌物質を被覆し又は含浸させる工程を含んでなる。
本方法の具体的実施形態において、貯蔵容器は、患者に埋め込まれるように構成され、外部供給源から追加の人工脳脊髄液を受容するように構成される。具体的実施形態において、本方法は、ポンプと無線通信するように構成された体外コントローラを提供する工程；及び、ポンプの駆動をプログラムするようにコントローラを操作する工程を更に含んでなる。
【００１８】
具体的実施形態において、本願は、アルツハイマー病又は望ましくないタンパク質若しくは神経毒の存在により特徴付けられる別の疾患を人工CSF又はCSF様溶液の投与により治療する方法を提供する。
したがって、本願は、種々の病的状態の治療のための人工CSF又はCSF様溶液の使用を提供する。具体的実施形態において、本願は、望ましくないタンパク質又は炎症性因子の存在により特徴付けられる神経疾患の治療に使用する人工CSF又はCSF様溶液を提供する。具体的実施形態において、神経疾患はアルツハイマー病である。更なる具体的実施形態において、人工CSF又はCSF様溶液は、望ましくないタンパク質又は炎症性因子を低減するか又は阻害する１又は２以上の治療薬を含んでいてもよい。具体的実施形態において、神経疾患は、中枢神経系感染、虚血性卒中、クモ膜下出血、脳内出血、多発性硬化症、パーキンソン病、外傷性損傷(例えば、脳脊髄損傷又は重度の外傷性脳損傷)、筋萎縮性側索硬化症(amylolateral sclerosis)及びてんかんから選択される。具体的実施形態において、本願は、緑内障治療への人工CSF又はCSF様溶液の使用を提供する。よって、本願明細書には、緑内障の予防及び治療の方法及びツールも提供される。具体的には、本方法は、人工CSF又はCSF様溶液の投与による頭蓋内圧及び/又はCSF代謝回転の増大を含んでなる。
【００１９】
本明細書には、人工CSF又はCSF様溶液を患者の脳室又は髄腔に直接又は間接に投与することを含んでなる、患者の緑内障の予防及び/又は治療の方法が提供される。より具体的には、本方法は、ICP及び/又はCSF代謝回転を増大させるように人工CSF又はCSF様溶液を投与することを含んでなる。具体的実施形態において、本方法は、経篩状板圧力差(TLCPD；すなわちIOP−ICP)を低減させること、好ましくは約４mmHg以下の値、例えば２又は１mmHgに低減させることを含んでなる。具体的実施形態において、本方法は、側臥位で測定したときに11〜16mmHgのICP、より具体的には約15mmHgのICPをもたらすことを含んでなる。加えて又は或いは、本明細書に提供される方法は、患者の総CSF代謝回転の増大をもたらすことを含んでなる。CSFの最適注入速度は、患者身体が容易にCSFを吸収して妥当なICPを維持するように、患者によるCSFの日々の自然な吸収に依存する。具体的実施形態において、ポンプは、脳脊髄液の注入速度を、0.05〜0.1ml/分、0.1〜0.2ml/分、0.2〜0.42ml/分、0.42〜0.7ml/分、又は更に0.7〜1.04ml/分(1.5L/日)までの範囲で維持してもよい。具体的実施形態において、約4.0倍容量/日の代謝回転がもたらされてもよい。具体的実施形態において、本方法は、患者のCSFを人工CSF又はCSF様溶液で補充することにより、人工CSF又はCSF様溶液を患者の髄腔若しくはクモ膜下腔又は脳室に投与することを含んでなる。より具体的には、このことは、埋込可能ポンプで、流体を注入することができる、より具体的には人工CSF又はCSF様溶液を患者の髄腔及び/又は脳室に直接又は間接に注入することができる装置によりなされる。
【００２０】
本発明の上記及び他の特性、特徴及び利点は、本発明の原理を例示する以下の詳細な説明から明らかとなる。
【００２１】
図面の簡単な説明
本発明の具体的実施形態に関する図面についての以下の説明は、単なる例示にすぎず、本明細書の教示、応用又は利用を制限するためのものではない。図面を通して、対応する参照番号は同様の又は対応する部分及び外観を表す。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図1Aは、本発明の１つの実施形態に従う、脳及び外部貯蔵容器を接続する埋込可能な構成要素の概略図である。図1Bは、本発明の１つの実施形態に従う、脊髄及び外部貯蔵容器を接続する埋込可能な構成要素の概略図である。図1Cは、本発明の１つの実施形態に従う、脳及び埋込可能貯蔵容器を接続する埋込可能な構成要素の概略図である。
【図２】図２は、本発明の１つの実施形態に従う流体注入システムの概略図である。
【図３】図３は、本発明の１つの実施形態に従う流体注入システムにおける流入カテーテルの流出端部の透視図である。
【図４】図4A及び4Bは、それぞれ、本発明の１つの実施形態に従う流体注入システムに用いる埋込可能ポンプの透視図及び本発明の１つの実施形態に従う流体注入システムに用いる埋込可能なポンプ機構の断面図である。
【図５】図5A、5B及び5Cは、本発明の１つの実施形態に従う流体注入システム内で流れの方向を制御する代替の一方向弁の断面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
本発明を具体的実施形態に関して説明するが、本発明はそれらに限定されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ限定される。特許請求の範囲におけるいずれの参照符号もその範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
本明細書において、「１つの」を含む単数での言及は、当該文脈から単数のみへの言及であることが明白である場合を除き、言及対象の単数及び複数を包含する。
用語「含んでなる」及び「から構成される」は、本明細書で用いる場合、「含む」又は「含有する」と同義であり、言及されていない部材、要素又は工程を排除するものではなく、これらを追加的に含み得ることを許容するものである。記載された成分、要素又は工程に言及するときの用語「含んでなる」、「含む」及び「から構成される」は、記載された成分、要素又は工程「からなる」実施形態をも包含する。
【００２４】
更に、用語「第１」、「第２」、「第３」などは、本明細書及び特許請求の範囲において、類似する要素を弁別するために用いられ、特定がない限り順序を示すものではない。この用語はこのように用いられ、適切な状況下で入替可能であり、本明細書に記載された実施形態は、記載又は例示された順序以外の順序でも機能し得ることを理解すべきである。
本明細書を通して、「１つの実施形態」との記載は、当該実施形態に関して記載される特定の特徴、構造又は特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれるものであることを意味する。よって、本明細書の種々の箇所に現れる句「１つの実施形態において」は、全てが同じ実施形態に言及しているわけではない。更に、本開示から当業者に明らかなように、特定の特徴、構造又は特性は、１又は２以上の実施形態において、任意の適切な様式で組み合わされてもよい。更に、当業者が理解するように、本明細書に記載される幾つかの実施形態は、他の実施形態に含まれる特徴の一部を含み、その他の特徴を含まないことがある一方、異なる２以上の実施形態の特徴の組合せが本発明の範囲内にあり、異なる実施形態を構成する。例えば、添付の特許請求の範囲において、特許請求した実施形態のいずれの特徴も任意の組合せが可能である。
【００２５】
値は、本明細書で用いる場合、測定可能な値(例えば、パラメータ、量、時間など)に言及するときには、特定した値の及びからの±10％以下、好ましくは±５％以下、より好ましくは±１％以下、更により好ましくは±0.1％以下の変動を包含するものとする(ただし、当該変動が開示発明の実施に適切である場合に限る)。各値は、本明細書で用いる場合、その値自体が具体的に開示され、好ましい値として開示されていることを理解すべきである。
終点による数値範囲の表示は、それぞれの範囲に含まれる全ての数値及び区間並びに言及した終点を含む。
本明細書に引用した全ての文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２６】
CSFは脳室から、相互接続する室、すなわち槽及びクモ膜下腔(SAS)(視神経のSASを含む)へ流れる。視神経(中枢神経系の白質路)は、３つ全ての脳脊髄膜層に覆われており、クモ膜下腔(SAS)内で、脳脊髄液(CSF)により、頭蓋内圧(ICP)と等価な圧力でもって取り囲まれている。よって、眼圧(IOP)に加えて、視神経はICPに曝されている。篩状板(視神経の神経線維が眼を出るときに通る、強膜の穿孔領域)がこれら２つの加圧領域を分離する。篩状板を横切る後方へのIOPと前方へのICPとの差は、経篩状板圧力差(TLCPD)として知られる。よって、本明細書で用いる場合、用語「頭蓋内圧」又は「ICP」は、頭蓋骨内、よって脳組織及び脳脊髄液(CSF)中のCSFの圧力をいい、「CSF圧」とも呼ばれる。腰椎穿刺により評価されるCSF圧はICPと相関し、よって用語CSF圧及びICPは互換可能に用いられる。ICPは、CSFの製造及び流出の平衡により確立される。頭蓋内コンプライアンスを一定と仮定すると、定常状態のICPは、単純等式：ICP＝If×Rout＋Pss (式中、IfはCSF生成速度であり、Routは流出抵抗であり、Pssは矢状静脈洞圧である)で記述することができる。ICPは水銀柱ミリメートル(mmHg)で測定する。安静時、IPCは、側臥位で腰椎穿刺により測定した場合、成人について、通常５〜15mmHgである。したがって、本明細書で言及するICP(又はCSF圧)の値は側臥位で測定したときの値をいう。
【００２７】
用語「眼圧」又は「IOP」とは、本明細書で用いる場合、眼内の流体圧をいう。眼圧は水銀柱ミリメートル(mmHg)で測定する。通常、IOPは11〜21mmHgの範囲であり、平均が16mmHgである。
「経篩状板圧力差」又は「TLCPD」は、篩状板を挟んで、後方へのIOPと前方へのICPとの差である。
篩状板を横切って生じる圧力下降(IOP-ICP)は、IOPの上昇又はICPの減少に伴い増大する。実際、機械的観点から、同様な後方への力は、経篩状板のCSF側に対する圧力がより低い場合又は眼内側に対する圧力がより高い場合に起こる。
【００２８】
CSF様溶液とは、本明細書で用いる場合、CSF又は人工CSFから本質的になる溶液をいう。
用語「人工CSF」(aCSF)とは、本明細書で用いる場合、脳脊髄液の電解質濃度と近似する溶液をいう。代表的には、人工CSFは、濃度140〜190mMのナトリウムイオン、濃度2.5〜4.5mMのカリウムイオン、濃度１〜1.5mMのカルシウムイオン、濃度0.5〜1.5mMのマグネシウムイオン、濃度0.5〜1.5mMのリンイオン、濃度100〜200mMの塩素イオンを含んでなる。１つの例では、人工CSFは、濃度150mMのナトリウムイオン、濃度３mMのカリウムイオン、濃度1.4mmのカルシウムイオン、濃度0.8mMのマグネシウムイオン、濃度１mMのリンイオン、濃度155mMの塩素イオンを含んでなる。aCSFは当該分野で既に説明されており、エリオット溶液Ａ及びＢ並びにARTCEREBTMを挙げることができるがこれらに限定されない。
代表的には、CSFの投与に言及する場合、CSFは、CSF様溶液又は(少なくとも一部が)外来起源である(すなわち、患者に由来しない)CSFをいうものとする。
具体的実施形態において、CSFは、１又は２以上の治療薬、例えばIOPを低減させ及び/又はICPを増大させる薬剤を更に含んでいてもよい。例えば、特定のペプチド(例えば、アンジオテンシン)は、CSF注入に際し、CSF圧の上昇を促進にすることが示されている。
【００２９】
用語「髄腔」は、クモ膜下腔(SAS)とも呼ばれ、脊髄被膜の最内側層(軟膜)と中間層(クモ膜)との間に位置する、流体が満たされた領域である。
用語「望ましくないタンパク質」とは、本明細書で用いる場合、或る特定の神経学的状態でCSF中に特徴的に存在し、疾患と相関することが知られているタンパク質(例えば、アルツハイマー病についてのタウ及びβ-アミロイド)をいう。
用語「炎症性因子」とは、本明細書で用いる場合、炎症を媒介する化合物(例えば、サイトカイン及び酵素)をいい、例えば、IL-1β及び腫瘍壊死因子(TNF)-α、IL-6、IL-8、単球化学誘引タンパク質-１、ニュートロフィル活性化ペプチド２、細胞内接着分子-１、可溶性Fas、メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤並びにマトリクスメタロプロテイナーゼ-２及び-９であるが、これらに限定されない。
用語「神経毒」とは、本明細書で用いる場合、或る特定の病的状態でCSF中に生じる、神経系に有害な化合物をいい、例えば、パーキンソン病におけるN-メチル(R)サルソリノール及び或る特定タイプのてんかんにおけるグルタメートである。
そうでないと定義されていない限り、本発明の開示に用いられる全ての用語(技術用語及び科学用語を含む)は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解する意味を有する。更なるガイダンスとして、本発明の教示のより良い理解のために、本明細書で用いる用語の定義を含ませた。本明細書で用いる用語又は定義は、本発明の理解を助けるためだけに提供される。
【００３０】
本発明は、人工CSF又はCSF様溶液の頭蓋内投与が、種々の疾患、より具体的には、CSF中の望ましくないタンパク質若しくは炎症性因子の存在及び/又は頭蓋内圧低下により特徴付けられる疾患の治療に有益であり得るという知見に基づく。より具体的には、人工CSF又はCSF様溶液の投与は、頭蓋内圧を増大させることに加えてCSF代謝回転を増大させることが、そのことが有益である病的状態において可能であることが見出された。したがって、本願は、人工CSF又はCSF様溶液の頭蓋内投与用ツール及び人工CSF又はCSF様溶液の投与を含む治療方法を提供する。
【００３１】
本明細書には、アルツハイマー病を治療する方法及びデバイスが提供される。より具体的には、本明細書には、アルツハイマー病の治療及び/又は予防のために、CSF代謝回転速度を増大する方法及びデバイスが提供される。より具体的には、本明細書で提供されるアルツハイマー病の治療方法及びツールは、脳室及び/又は脊髄周囲の髄腔に直接又は間接にCSF又はCSF様溶液(例えば、人工CSF)を投与することを含む。クモ膜下領域へのCSF又は人工CSFの送達により、CSF代謝回転速度及びクリアランスが増大し、そのためアルツハイマー病患者のCSF中に蓄積している望ましくないタンパク質の除去が亢進し、このことによりアルツハイマー病の治療がもたらされる。より具体的には、本明細書で提供される方法及びツールは、アルツハイマー病患者の脳に特徴的に蓄積するタンパク質(例えば、タウ及びアミロイド-β)の除去を亢進する。
【００３２】
本明細書には、必要とする患者においてアルツハイマー病の予防及び/又は治療の方法に使用する組成物、並びに対応する治療及び予防の方法が提供される。より具体的には、CSF又はCSF様溶液(例えば、人工CSF)を含んでなるアルツハイマー病の予防又は治療に使用する組成物が提供される。具体的実施形態において、患者におけるアルツハイマー病の予防及び/又は治療の方法は、CSF又はCSF様溶液を患者の髄腔又は脳室に投与することを含んでなる。より具体的には、人工CSFは脊髄周囲の髄腔に投与される。実際、CSF又はCSF様溶液の投与は、脳室に局所的に行うことができるが、ほとんどの実施形態において、より遠位での注入(すなわち、頸椎領域、胸椎領域、腰椎領域などを含む脊髄に沿ったいずれかの場所で髄腔内注入)によって、同一効果をより少ない侵襲性で達成することができる。具体的実施形態において、本明細書に記載する方法に用いる組成物は、人工CSFに加え、１又は２以上の治療薬を含んでなる。具体的実施形態において、このような治療薬は、CSF中に存在するタンパク質(例えば、アミロイドβ)の凝集を阻害することが知られている物質であってもよい。タンパク質の凝集を阻害し得る適切な物質の例は、シャペロンであり、限定されないが、例えばトランスサイレチン(「TTR」)、シスタチンＣ(「CysC」)、β-トレースである。実際、具体的実施形態において、人工CSF又はCSF様溶液に、アルツハイマー病患者のCSF中で減少しているβ-アミロイド結合性シャペロンであることが知られているシャペロンを添加することが意図される。例えば、CSF中のトランスサイレチン(「TTR」)レベルの低下が、アルツハイマー病患者におけるβ-アミロイド及びタウの蓄積と関連付けられている。Maetzlerら(2012)「Serum and Cerebrospinal Fluid Levels of Transthyretin in Lewy Body Disorders with and without Dementia」 PLoS ONE 7(10)：e48042を参照。TTRはβ-アミロイド凝集に影響を及ぼし、既に形成されたβ-アミロイド原線維を破壊する。TTRは、ヒトCSF中の主要なβ-アミロイド結合性及び隔離性タンパク質の１つである。アルツハイマー病患者は、CSF中のTTR合成の低下を生じる脳内脈絡叢の構造変化に関連づけられている。Merchedら(1998)「Apolipoprotein E, transthyretin and actin in CSF of Alzheimer's patients：relation with the senile plaques and cytoskeleton biochemistry」 FEBS Letters 452：225-228を参照。CSF中のTTRレベルの減少は、β-アミロイドの蓄積及び凝集、β-アミロイド生成並びに神経毒性を導く。
【００３３】
シスタチンＣ(「CysC」)は、濃度がアルツハイマー病患者のCSF中で減少するβ-アミロイド結合性シャペロンの別の例である。レベルのCysCレベルが低減すると、ニューロンでのβ-アミロイド凝集及び沈着を阻害する能力の低下を生じ得る。CysCは、β-アミロイドのオリゴマー化及び原線維形成の阻害により神経変性から保護する。実験データ、遺伝子データ及び臨床データは、CysCがアルツハイマー病の発症から保護することを示唆している。Zhongら(2013)「Alterations of CSF Cystatin C Levels and Their Correlations with CSF Αβ40 and Αβ42 Levels in Patients with Alzheimer's Disease, Dementia with Lewy Bodies and the Atrophic Form of General Paresis」 PLoS ONE 8(1)：e55328を参照。
アルツハイマー病患者のCSF中で低減していることが見出されている別のβ-アミロイド結合性シャペロンはβ-トレースである。β-トレースは、脳内の主要な内因性β-アミロイド結合性シャペロンであり、CSF中のβ-トレースレベルの低下は、アルツハイマー病の発症及び進行に関与している可能性がある。Kanekiyoら(2007)「Lipocalin-type prostaglandin D synthase/beta-trace is a major amyloid beta-chaperone in human cerebrospinal fluid」 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104(15)：6412-6417を参照。人工CSF又はCSF様溶液の投与という本明細書で提供される着想により、そのレベルが神経学的状態に関連して調節不全状態にある化合物の投与が可能となる。
【００３４】
本明細書には、炎症性因子及び/又は神経毒の蓄積により特徴付けられる神経疾患を治療する方法及びデバイスが提供される。このような疾患の例としては、中枢神経感染、虚血性卒中、クモ膜下出血、脳内出血、多発性硬化症、パーキンソン病、外傷性損傷及びてんかんが挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、これら疾患は、炎症性因子の蓄積、例えば、IL-1β、腫瘍壊死因子(TNF)-α、IL-6、IL-8、単球化学誘引タンパク質-１、ニュートロフィル活性化ペプチド２、細胞内接着分子-１、可溶性Fas、メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤並びにマトリクスメタロプロテイナーゼ-２及び-９の１又は２以上、代表的には２又は３以上の蓄積により特徴付けられる。具体的実施形態において、神経疾患は、急性脳外傷であり、IL-1β及びTNF-αの蓄積により特徴付けられる。具体的実施形態において、疾患は神経毒の蓄積により特徴付けられ、例えば、パーキンソン病ではN-メチル(R)サルソリノール、MPTP 6-OHDAの蓄積、或る特定タイプのてんかんではグルタメートの蓄積、多発性硬化症ではアクロレイン(acrolein)の蓄積である。
より具体的には、本明細書には、これら神経疾患の治療及び/又は予防のために、CSF代謝回転速度を増大させる方法及びデバイスが提供される。より具体的には、これら神経疾患の治療方法及びツールは、脳室及び/又は脊髄周囲の髄腔への直接又は間接のCSF又はCSF様溶液(例えば、人工CSF)の投与を含む。クモ膜下領域へのCSF又は人工CSFの送達により、CSF代謝回転速度及びクリアランスが増加し、そのためCSF中に蓄積している炎症性因子及び/又は神経毒の除去が亢進し、このことにより疾患の治療がもたらされる。より具体的には、本明細書で提供される方法及びツールは、これら神経学的疾患に罹患した患者のCSFに特徴的に蓄積する炎症性因子及び/又は神経毒の除去を亢進する。
【００３５】
本明細書には、必要とする患者において、CSF中の炎症性因子及び/又は神経毒の存在により特徴付けられる神経学的状態の予防及び/又は治療の方法に使用する組成物、並びに対応する治療及び予防の方法が提供される。より具体的には、CSF又はCSF様溶液(例えば、人工CSF)を含んでなるこれら神経学的状態の予防又は治療に使用する組成物が提供される。具体的実施形態において、患者における前記神経学的状態の予防及び/又は治療の方法は、CSF又はCSF様溶液を患者の髄腔又は脳室に投与することを含んでなる。より具体的には、人工CSFは脊髄周囲の髄腔に投与される。実際、CSF又はCSF様溶液の投与は、脳室に局所的に行うことができるが、ほとんどの実施形態において、より遠位での注入(すなわち、頸椎領域、胸椎領域、腰椎領域などを含む脊髄に沿ったいずれかの場所で髄腔内注入)によって、同一効果をより少ない侵襲性で達成することができる。具体的実施形態において、本明細書に記載する方法に用いる組成物は、人工CSFに加え、１又は２以上の治療薬を含んでなる。具体的実施形態において、このような治療薬は、CSF中に存在する炎症性因子及び/又は神経毒を阻害することが知られている物質であってもよい。炎症性因子を阻害し得る適切な物質の例は、抗炎症薬、例えばシクロホスファミドである。神経毒を阻害し得る物質の例はとしては、3,4-ジヒドロキシベンザルアセトン又はラサギリン、6-OHDAの阻害剤が挙げられる。凝集を阻害する適切な物質の例は、シャペロンであり、例えば上記のものである。
【００３６】
また、本明細書には、緑内障を治療する方法及びデバイスが提供される。より具体的には、本明細書には、緑内障の治療及び/又は予防のために、ICPを増大させ(よってTLCPDを減少させ)及び/又はCSF代謝回転速度を増大する方法及びデバイスが提供される。より具体的には、本明細書に記載される緑内障の治療及び予防の方法及びツールは、脳室及び/又は脊髄周囲の髄腔に直接又は間接にCSF又はCSF様溶液(例えば、人工CSF)を投与することを含む。クモ膜下領域へのCSF又は人工CSFの送達により、ICPが増大し(又はTLCPDが減少し)及び/又は視神経のクモ膜下腔におけるCSF代謝回転速度及びクリアランスが増大し(そのため神経に蓄積する神経毒性であり得る老廃物の除去が亢進し)、このことにより緑内障の治療がもたらされる。
実際、緑内障は、IOPの低減に代えて又はIOPの低減に加えて、篩状板の頭蓋内側から予防又は治療することができる。より具体的には、本発明者は、ICPの低減が、篩状板を横切る圧力(TLCPD)のミスマッチによる緑内障の原因であり、その結果として、CSF注入によるICPの操作によるTLCPDの低減が緑内障の予防及び/又は治療に利用可能であることを見出した。更に、提示する治療により、緑内障の予防及び治療に追加の又は代替の有益な効果をもたらすと考えられるCSF代謝回転速度の亢進が可能となる。
【００３７】
本明細書には、必要とする患者において緑内障の予防及び/又は治療の方法に使用する組成物、並びに対応する治療及び予防の方法が提供される。より具体的には、CSF又はCSF様溶液(例えば、人工CSF)を含んでなる緑内障の予防又は治療に使用する組成物が提供される。具体的実施形態において、患者における緑内障の予防及び/又は治療の方法は、CSF又はCSF様溶液を患者の髄腔若しくはクモ膜下腔又は脳室に投与することを含んでなる。より具体的には、人工CSFは脊髄周囲の髄腔に投与される。実際、CSF又はCSF様溶液の投与は、視神経のクモ膜下腔の近傍に局所的に行うことができるが、ほとんどの実施形態において、より遠位での注入(すなわち、頸椎領域、胸椎領域、腰椎領域などを含む脊髄に沿ったいずれかの場所で髄腔内注入)によって、同一効果をより少ない侵襲性で達成することができる。
より具体的には、本方法は、必要とする患者にCSF又はCSF様溶液を投与して、ICP及び/又はCSF代謝回転を増大させることを含んでなる。具体的実施形態において、本方法は、CSF又はCSF様溶液を髄腔又は脳室に注入して、TLCPDを低減、好ましくは４mmHg未満に低減、更には１又は２mmHgに低下させることを含んでなる。具体的実施形態において、本方法は、CSF又はCSF様溶液(例えば、人工CSF)を患者の髄腔内又はクモ膜下腔に注入し、11〜16mmHgのICP、より具体的には上限15mmHgのICPをもたらすことを含んでなる。しかし、好ましくはICPはIOPを超えて上昇させない。
【００３８】
追加的に又は代替的に、本明細書で提供される方法は、総CSF代謝回転を増大させることを含んでなる。CSFの代謝回転は加齢に伴い実質的に低下し、よって代謝回転の増大の程度は患者の年齢を考慮する必要がある。若年成人では、代謝回転は理想的には約4.0倍容量/日であると考えられる。具体的実施形態において、本方法は、患者のCSFにCSF又はCSF様溶液(例えば、人工CSF)を補充することによりCSF又はCSF様溶液を患者の髄腔内又はクモ膜下腔に投与することを含んでなる。より具体的には、このことは、流体、より具体的にはCSF又はCSF様溶液を患者の髄腔内又はクモ膜下腔に注入するように構成されている埋込可能装置により達成される。
具体的実施形態において、CSF又はCSF様溶液は、頭蓋内高血圧と関連付けられる薬剤を含んでなってもよい。
【００３９】
１つの更なる観点によれば、本明細書には、CSF又はCSF様溶液を体腔に、より具体的には髄腔内又はクモ膜下腔に注入する装置、例えば、注入ポンプも提供される。本明細書に記載の装置は、アルツハイマー病、特定の神経学的状態又は緑内障、より具体的には開放隅角緑内障(正常圧型及び高圧型のPOAGの両方)の治療及び/又は予防に使用することができる。髄腔内注入ポンプは、慢性疼痛(モルヒネポンプ)及び痙縮(バクロフェンポンプ)の管理に現在広く用いられている。具体的実施形態において、流体を患者の髄腔内又はクモ膜下腔に注入する装置は、埋込可能ポンプ、人工脳脊髄液を収容するための貯蔵容器、貯蔵容器に連結された流入端部及び埋込可能ポンプに連結された流出端部を有する輸注カテーテル、及び流入カテーテルを含んでなる。具体的実施形態において、流入カテーテルは、髄腔内又はクモ膜下腔と流体連通状態で配置されるように構成された流出端部及び埋込可能ポンプに連結された流入端部を有する；代表的には、埋込可能ポンプは、人工脳脊髄液を貯蔵容器から輸注カテーテル及び流入カテーテルを通じて髄腔内又はクモ膜下腔に選択的に移動させるように構成される。
【００４０】
具体的実施形態において、本デバイスは、患者の頭蓋内圧及び/又は脳脊髄液の代謝回転を増大させるに十分な速度及び容量で人工CSFを選択的に移動させるように構成することができる。より具体的には、CSF注入の速度及び容量は、TLCPDを約４mmHg以下の値に、又は更には２mmHg若しくは１mmHg(患者による)に低減させるように調整される。具体的実施形態において、人工CSF注入の速度及び容量は、11〜16mmHg、より具体的には15mmHgまでのICPをもたらす。
ポンプによる注入速度は、患者のCSF吸収速度を含む種々の因子に基いて決定する。具体的実施形態において、注入速度は、患者においてCSF代謝回転を増大させるように調整する。具体的実施形態において、ポンプは、0.05〜0.1ml/分、0.1〜0.2ml/分、0.2〜0.42ml/分、0.42〜0.7ml/分又は更には0.7〜1.04ml/分(1.5Ｌ/日)の範囲のCSF注入速度をもたらすように構成される。具体的実施形態において、注入速度は約4.0倍容量/日の代謝回転をもたらす。
具体的実施形態において、本装置は、埋込可能ポンプの動作を制御するマイクロコントローラを備える。具体的実施形態において、マイクロコントローラは、流入カテーテルを通じてのCSF又はCSF様溶液の流れを調節する。
更なる実施形態において、本装置は、流入カテーテルと連通状態に配置され、髄腔又は脳室に送出される人工CSFの容量及び流速をモニターするフローセンサを備える。ここで、マイクロコントローラは、圧力センサの出力に応じて埋込可能ポンプを駆動するように構成される。
【００４１】
本願は更に、本明細書に記載した装置と患者の頭蓋内圧又はCSF圧をモニターする埋込可能圧力センサとの組合せを提供する。具体的実施形態において、センサは、本装置の残りの部分と物理的に接続していないが、髄腔内又は脳室内に埋込可能である。具体的実施形態において、本装置のマイクロコントローラは、圧力センサの出力に応じて埋込可能ポンプを駆動又は停止させるように構成される。具体的実施形態において、マイクロコントローラは、11〜16mmHg、より具体的には15mmHgまでの一定の頭蓋内圧をもたらすよう埋込可能ポンプを駆動又は停止させるように構成される。具体的実施形態において、本装置は、圧力センサの出力に基づくフィードバック機構を備えており、フィードバック機構は頭蓋内圧が15mmHgを超えないようにするためのものである。
更に、本明細書には、記載するようにCSF又はCSF様溶液を注入することを含む、ICPを増大させることでTLCPDを低減し及び/又はCSF代謝回転を促進することによる緑内障の治療及び/又は予防が記載される。具体的実施形態において、このことは、本明細書に記載の装置の使用により達成される。CSFポンプの埋込は、比較的侵襲性の介入ではあるが、非侵襲性の治療選択肢が有効でない患者には特に、既存の治療法の代替又は追加の治療法として価値がある。具体的実施形態において、ICPを増大させることでTLCPDを低減させてもよい。
【００４２】
より具体的には、本明細書には、患者における緑内障、より具体的には開放隅角緑内障(正常圧型及び高圧型の両方のPOAG)を治療及び/又は予防する方法であって、患者の髄腔内又は脳室にCSF又はCSF様溶液を投与することを含んでなる方法が記載される。具体的実施形態において、本方法は、埋込可能ポンプと、人工脳脊髄液を収容するための貯蔵容器と、貯蔵容器に連結された流入端部及び埋込可能ポンプに連結された流出端部を有する輸注カテーテルと、髄腔内若しくはクモ膜下腔又は脳室と流体連通状態に配置されるように構成された流出端部及び流入口を有する流入カテーテルとを備える本明細書に記載の装置を準備することを含んでなり、以下の工程：
−  貯蔵容器に脳脊髄液又はCSF様溶液を供給する工程；
−  体腔の或る領域、より具体的には髄腔又は脳室に流入カテーテルを繋ぐ工程；及び
−  埋込可能ポンプを駆動し、脳脊髄液又はCSF様液を貯蔵容器から輸注カテーテル及び流入カテーテルを通じて体腔へ、ICP及び/又はCSF代謝回転を増大させるに十分な速度及び容量で送出する工程
を更に含んでなる。
【００４３】
具体的実施形態において、体腔はクモ膜下腔、側脳室の１つ又は脊髄中心管である。
具体的実施形態において、ポンプは腹部皮下に外科的に配置され、少量のCSF又はCSF様液をカテーテルを通じて、局所的に存在するCSF中に直接に送達する。本発明者は、病的状態、例えば緑内障、アルツハイマー病その他の神経学的状態の治療を目的としてICP及び/又はCSF代謝回転を増大させるために人工CSFを注入するポンプを提供し得ることを見出した。
具体的実施形態において、本明細書に記載する方法及びツールは、緑内障の予防及び/又は治療に特に適切である。緑内障の予防は、緑内障に罹患し易い患者、例えば頭蓋内圧が低減しており及び/又はTLCPDが増大している患者において想定し得る。緑内障に関連付けられるリスク因子の例としては、IOPの上昇、ICPの低下、年齢、性別、高度の近視などが挙げられるが、これらに限定されない。局所及び全身ステロイドの長期使用は、IOPの増大を引き起こすことで二次的な開放隅角緑内障を生じる。
【００４４】
実際、このことは、Zhaoら(Physiological Reports 2015, Vol. 3(8)：1-16)による最近の観察により確証されている。Zhaoらは、ICPの改変が、IOP上昇により誘導された網膜機能不全の程度を劇的に変化させたことを報告している。より高いICPレベルで、Zhaoらは、IOP上昇に対する網膜機能の保護を観察した。30mmHgのICPで、90mmHgのIOPにより誘導された網膜機能の全損が完全に寛解された。この研究で用いたIOP及びICPレベルは着想の証明として意図的に極端であったが、この結果は網膜の生理にICPが重要であることを確証する。
具体的実施形態において、本願は、本明細書に記載する方法に従う投与の前に、患者のIOP、TLCPD及び/又はICPの１又は２以上を測定することを企図する。この工程は、緑内障の予防及び/又は治療のための本発明の方法に対する適合性を決定するために行うことができる。追加的に又は代替的に、この工程はCSFの最適な注入速度を決定するために利用することができる。
【００４５】
ICPの非侵襲的推定に適用される方法は当該分野において公知であり、経頭蓋ドップラ超音波検査、鼓膜変位、眼底血圧測定法、視神経周囲の眼窩内CSF腔の測定、二深度経頭蓋ドップラ技術その他を含む。定量的頭蓋内圧(ICP)絶対値の二深度経眼窩ドップラ(TDTD)測定は、血圧計による血圧測定に用いるものと同じ基本原理に基づく。TDTD法はドップラ超音波を利用し、血圧計による血圧測定の圧平衡原理をICP測定に応用する。頭蓋内及び頭蓋外の区域を有する血管である眼動脈(OA)を、ICP絶対値測定(mmHg又はmmH2O)の圧力センサ及び天然スケール対として利用する。OAの頭蓋内区域の血流は頭蓋内圧による影響を受ける一方、OAの頭蓋外(眼窩内)区域の血流は、眼球及び眼窩組織に外部から加えられる圧力(Pe)に影響される。
【００４６】
本発明に従う例示の注入システム
図1Aにおいて、注入システム100は、貯蔵容器60をポンプ50に接続する輸注カテーテル30と、ポンプ50を患者の脳Ｂの脳室Ｖに接続する流入カテーテル40とを備える。図1Aは、ポンプ50を患者の脳に接続する流入カテーテル40を示すが、当業者は、流入カテーテルが患者の脊椎を含む別のCSF源に同様に接続されてもよいことを理解する。システム100は、貯蔵容器60から脳Ｂへと流れる一方通行の人工CSF経路を提供する。図1Aを参照して、人工CSFは、ポンプ50により、貯蔵容器60から輸注カテーテル30の流入端部32へ引き込まれ、流出カテーテル40の流出端部44を通じて脳Ｂへと送り出される。或いは、流出端部44"は、図1Bに示すように、脊髄に配置されてもよい。流入カテーテルの流出端部は、脊椎の頸椎領域に配置されるように示されているが、脊椎のいずれの領域(腰椎領域、胸椎領域などを含む)に配置されてもよい。一方向弁70は、システム100を通る流体の逆流を防止するため、輸注カテーテル30又は流入カテーテル40に沿って配置される。オプションとしての細菌フィルタ85は、有害な細菌を破壊して細菌がシステム100を通って脳Ｂに入ることを防止するために、輸注カテーテル30、流入カテーテル40に沿って配置されてもよいし、ポンプ50のハウジング内に配置されてもよい。択一的に又は追加的に、システム100の構成要素は、感染リスクを低減するために、抗生又は抗菌物質でコーティング又は含浸されてもよい。
【００４７】
具体的実施形態において、輸注カテーテル30、流入カテーテル40及びポンプ50は、別々に埋め込まれた後、ポンプ50の埋込の間に連結されてもよい。例えば、カテーテル30及び40は、流入カテーテル40の流出端部44が別の領域のCSF源と連通状態に配置されるよう、トンネリング技術を用いて別々に埋め込まれてもよい。その後、輸注カテーテル30の流出端部34及び流入カテーテル40の流入端部42は、ポンプ50の埋込部位に導かれて埋込前のポンプに連結されてもよい。貯蔵容器60は、患者が貯蔵容器を持ち運べて移動が容易となるように、患者が装着するホルダー(例えば、ベルト)に固定されてもよいし、IVバッグのように輸注カテーテル30に接続されてもよい。或いは、貯蔵容器61は、図1Cに示すように、患者Ｐの皮下に埋込可能であってもよい。１つの代替の実施形態において、輸注カテーテル30、流入カテーテル40及びポンプ50の１又は２以上は、埋込前に連結されて一緒に埋め込まれてもよい。
【００４８】
図1Cを参照して、貯蔵容器61はまた、輸注カテーテル31、流入カテーテル40'及びポンプ50"とは別に埋め込まれてもよい。例えば、輸注カテーテル31の流入端部33は、ポンプ50"への連結前に、貯蔵容器61と連通状態に配置される。貯蔵容器61は、人工CSFを受容可能であるように、皮下配置に適切な任意の形態で構成されてもよい。例えば、貯蔵容器61は、該貯蔵容器に流体接続した隔膜62及び/又はシリンジを介して人工CSFを受容するポート開口部64を備えてもよい。通常、貯蔵容器61の形態は、送達部位への液体治療薬の送達に用いられるタイプの埋込可能貯蔵容器(例えば、Haaseの米国特許第8,348,909号(その開示全体が援用により本明細書に組み込まれる)に記載されるもの)と同じものであっても類似するものであってもよい。本発明に従って構成されるシステムに組み込まれ得る適切な貯蔵容器は、業者(例えば、Medtronic PS Medical, Goleta, California)から入手可能である。
【００４９】
理解されるように、カテーテル30及び40は、生体適合性材料を含んでなり、標準の長さで提供されてもよく、埋込手順の間に特定の患者の解剖学的形態に適合するサイズにカットされ得る単一の長さで提供されてもよい。システム100内の各接続は、好ましくは、流体が漏れないシールを備え、当業者に公知である種々の方法のうちの任意のもので達成され得る。
輸注カテーテル30及び流入カテーテル40は、弾性材(例えば、移植グレードのシリコーン又は強化シリコーン管材)から形成されてもよい。カテーテルは、その長さの一部又は全長にわたって強化されてもよい。管材の強化は、リボン若しくはワイヤの編み込みにより、又は該管材内に若しくは該管材に沿って埋め込まれたか若しくは一体化された或る長さのワイヤ若しくはリボンにより達成されてもよい。編み材又はワイヤは、金属(例えば、ステンレス鋼、超弾性金属、例えば、ニチノール)又は種々の適切なポリマーから作製されてもよい。
【００５０】
流入カテーテル40の流出端部44は、CSF源と流体連通状態に配置されるように構成される。例えば、流出端部44は、患者Ｐの髄腔又は脳Ｂの脳室ＶのCSF中に配置されてもよい。より具体的には、流出端部44は、クモ膜、クモ膜下腔又は側脳室の１つに配置されてもよい。脳室は、大脳半球及び脳幹内に位置する相互接続した一群の空洞を形成する。これら脳室又は腔は脊髄中心管と連続しており、同様に、患者身体により吸収され補充され得るCSFで満たされている。或いは、人工CSFは、これら同じ腔のCSFを補充し、追い出し又はその両方をするようにシステム100により注入され得る。
流出端部44は、脳室への人工CSFの供給が可能となるように、脳Ｂ内への配置に適切な任意の形態で構成されてもよい。通常、流出端部44の形態は、水頭症の治療のためのCSF排出に用いられるタイプの脳室カテーテル(例えば、Wolffの米国特許第5,385,541号及びRuzickaの米国特許第4,950,232号(これらの開示全体が援用により本明細書に組み込まれる)に記載されているもの)と同じものであっても類似するものであってもよい。加えて、流出端部44の形態は、疼痛又は痙縮の治療のための人工CSF送達に用いられるタイプの脳室カテーテル(例えば、それぞれ、Hildebrandの米国特許出願公開第2005/0090549号及びMeythaler米国特許出願公開第201110021469号(これらの開示全体が援用により本明細書に組み込まれる)に記載のもの)と同じものであっても類似するものであってもよい。本発明に従って構成されるシステムに組み込み得る適切な脳室カテーテルは、業者(例えば、Medtronic PS Medical, Goleta, California)から入手可能である。
【００５１】
図３には、流入カテーテル40の流出端部44の一例が記載されている。流出端部44は複数の孔又は穴46を備えていてもよく、それらは、好ましくは、先端から約１〜1.5cmを超えて拡がっていない。特定の流出穴の配置が示されているが、他の配置も、本発明の範囲を逸脱することなく用い得る。流出端部44は、好ましくは、患者への埋込に適切な生体適合性材料、例えば、略ねじれ耐性である移植グレードの低屈曲性材料(例えば、シリコーン又は強化シリコーン)又は医用短絡管材を含んでなる。管材は外径約2.0mm、内径約0.5〜1.5mmであってもよい。流出端部44は更に、脳に対する封着を容易にするように構成されたフランジを備え、このことにより、流漏れすることのない流入カテーテル40の室内への進入が可能にされてもよい。
１又は２以上のセンサは、種々の流体及び/又はポンプパラメータを検出し及び/又はシステムの他の構成要素又は医師若しくは患者に示すために、システム100に組み込まれてもよい。例えば、流出端部44は、図３に示すように、例えば流出カテーテル40の流出端部44で、CSF圧又はICPをモニターするように構成された圧力センサ48(例えば、圧トランスデューサ)を更に備えてもよいし、これと連通状態にあってもよい。圧力センサ48は、脳Ｂの脳室Ｖ内のCSF中に配置されてもよく、流出カテーテル40の流出端部44の先端近傍に位置してもよい。圧力センサ48は、本装置の残りの部分と物理的に接続されている必要はなく、これらと無線接続状態にあってもよい。圧力センサ48はICPをモニターし、正常なTLCPDが得られるようICPを十分に高くするように用いられてもよい。加えて、圧力センサは、ICPをモニターして、硬膜下血腫若しくは水頭症及び正中線偏位のリスクを増大させるか又は脳室の圧力を不安定にするレベルまでICPを上昇させないように用いられてもよい。
【００５２】
適切なICP(及びTLCPD)を達成するため、圧力センサ48は更に、ポンプ50の動作を制御するために用いられる出力を提供するように構成されてもよい。例えば、圧力センサ48は、或る特定の閾値又は所定量を上回るか又は下回る圧力を検知して、マイクロコントローラ120に信号を送るように構成されてもよい。マイクロコントローラ120は、圧力センサ48の出力に応じて、ポンプによる人工脳脊髄液の貯蔵容器から脳への送出を駆動又は停止することにより、(図２に示すように)ポンプ50の動作を制御するように構成されてもよい。より具体的には、マイクロコントローラ120は、11〜16mmHg、好ましくは15mmHgまでのICPが得られるようにポンプ50を駆動及び停止してもよい。
具体的実施形態において、マイクロコントローラ120は、TLCPD(すなわち、IOP−ICP)を低減するように、好ましくは約４mmHgの値まで、好ましくは４mmHg未満の値にまで、例えば２mmHg又は１mmHgまで低減するようにポンプ50を駆動及び停止してもよい。TLCPDは、上記センサにより測定したICP及び以前の測定(例えば、当該分野で公知の眼圧測定法)により得られる(平均)IOP値に基いて決定又は推定されてもよい。
流入カテーテル40は更に、脊髄周囲の髄腔及び/又は脳室に送入される人工CSFの容量及び流速を検出、測定及び/又はモニターするためのフローセンサ49を備えてもよい。フローセンサ49はまた、ポンプ50を制御するために、容量及び流速に関する信号をマイクロコントローラ120に送るように構成されてもよい。フローセンサ49はまた、システム100が埋込後及び使用中に正しく動作していることを確認するために用いられてもよい。
【００５３】
１つの好適な実施形態において、マイクロコントローラ120は、システム100の構成要素の動作を調和させ制御する。例えば、マイクロコントローラ120は、圧力センサ48及びフローセンサ49からの出力信号を用いて、ポンプのスイッチをオン/オフすることにより又はポンプ速度(したがって、流速)を増減させることによりポンプ50を制御してもよい。１つの更なる例として、マイクロコントローラ120は、CSF圧又はICPが閾値圧力より低くならない場合には、特定量の人工CSFが送出されたときに、ポンプ50による人工CSFの貯蔵容器から脊髄周囲の髄腔及び/又は脳室への送出を停止してもよい。
マイクロコントローラ120は、システム100内で構成要素(例えば、圧力センサ48、フローセンサ49、ポンプ50及びマイクロコントローラ120)間に信号を送るために用いられる出力に応じて、ポンプ50に電力を供給する時又は停止する時を示す信号を、ポンプ50に接続された電源424に送るように構成されてもよい。マイクロコントローラ120は更に、システム100の動作及び/又は人工CSFの注入に用いる特定アルゴリズムを記憶するメモリ126を備えてもよい。
【００５４】
図4Aに示すように、輸注カテーテル30の流出端部34は、ポンプ50の流入口54と接続又は連結される。ポンプ50の流出口58は、流入カテーテル40の流入端部42に接続される。ポンプ50は、システム100が送達する流体(例えば、人工CSF)の流速及び注入速度を制御するように構成される。より具体的には、ポンプ50は、貯蔵容器60から輸注カテーテル30を通って流入カテーテル40への流速を制御する。
図4Aは、輸注カテーテル30及び流入カテーテル40に接続された埋込可能ポンプ50の１つの実施形態を示す。ポンプ50は、好ましくは、バッテリ式電気機械ポンプを備える。更に、ポンプ50は、Degenの米国特許出願公開第201210209165号(その全体の内容が援用により本明細書に組み込まれる)に記載のような容積式ギヤポンプであってもよい。或いは、ポンプ50は、ダイヤフラムポンプ、ピストンポンプ、ロータリーポンプ、ペリスタポンプ、スクリューポンプ又は他の任意の適切なポンプ構成であってもよい。ポンプ50はまた、当該分野で公知なように遠隔操作されてもよい。
ポンプ50は、好ましくは、適切な生体適合性材料で作製されたハウジング内に配置され、患者の解剖学的構造の一部、例えば、胸腔内又は腹腔内へのポンプの固定を可能にする縫止用の穴を有する基部59を備えてもよい。
【００５５】
図4Bは、ポンプ50'"内に回転用スクリューシャフト57を備え、その駆動部は導管外に備え付けられた気密性容器内に配置される、システム100での使用に適切な１つの代替のスクリューポンプ構成を図示する。駆動部は、当業者に理解されるように、ギヤトランスミッションでスクリューシャフト57に連結されてもよい。他のスクリューポンプ構成、例えば、Stevensらの米国特許第4,857,046号又はHabibの米国特許第5,372,573号に開示のものも有用であり得る。
ポンプ50は、輸注カテーテル30と流入カテーテル40との間の任意の位置に配置され、固定されてもよいが、好ましくは、埋込後に、外科医が容易に接近可能であり、デバイスが保護され得る位置に埋め込まれる。例えば、ポンプ50は、患者の胸部又は腹部に埋め込まれてもよい。より具体的には、ポンプ50は、胸腔内に配置され、外側中間胸郭の腋窩線近傍で肋骨下面に位置してもよく、骨膜に縫い付けて適所に保持されてもよい。
【００５６】
ここで、図２を参照すると、１つの好適な実施形態において、ポンプ50は、マイクロコントローラ120により制御される。ポンプ50は、脊髄周囲の髄腔及び/又は脳室内にCSFを蓄積するように連続して又は周期的に動作してもよい。例えば、ポンプ50は、スケジュール、時間若しくはプログラムに従って動作してもよいし、要求に応じて動作してもよいし、検知したパラメータ(例えば、CSF圧(ICP)又は送出した容量)に従って動作してもよい。マイクロコントローラ120は、前記のように、圧力センサ48及び/又はフローセンサ49の出力を用いてポンプ50が供給する流速を制御してもよい。択一的に又は追加的に、ポンプ50は、CSFの注入速度を、患者が毎日自然に行うCSFの吸収に等しくなるように選択した速度に維持して、患者身体がCSFを十分に吸収し妥当な頭蓋内圧を維持できるようにしてもよい。ポンプ50は、CSFの注入速度を、0.05〜0.1ml/分、0.1〜0.2ml/分、0.2〜0.42ml/分、0.42〜0.7ml/分、又は更には0.7〜1.04ml/分(1.5L/日)までの範囲に維持してもよい。
マイクロコントローラ120は、ポンプ50を制御するためのクロック124を備えてもよい。例えば、マイクロコントローラ120は、クロック124に応じてポンプを定期的に駆動し、所定量の人工CSFを貯蔵容器60から脳室Ｖへ送出するようにプログラムされてもよい。所定量は、一日の特定時期についての特定の又は平均のCSF注入速度に基いてもよいし、特定の患者について特異的に決定されてもよい。
【００５７】
図1A及び４に示すように、輸注カテーテル30(流入カテーテル40と類似するデザインであってもよい)は、貯蔵容器60をポンプ50に接続する。具体的には、輸注カテーテル30の流出端部34は、ポンプ50の流入口54に連結される。
輸注カテーテル30の流入端部32は、貯蔵容器60に連結されるように構成され、人工CSFが流入端部32を通ってポンプ50に引き込まれる。上記のとおり、貯蔵容器60は、患者身体外にあってもよいし、追加の人工CSFを受容する手段を有して、患者皮下に埋め込まれてもよい。
【００５８】
一方向弁70は、システム100内で人工CSFが一方向に流れるように、輸注カテーテル30又は流入カテーテル40に沿って配置されてもよい。より具体的には、一方向弁70は、CSFが貯蔵容器から脳又は脊椎へ一方向にのみ流れることを可能にする。このことにより、有害タンパク質が脳から貯蔵容器へ逆流することを防止する。一方向弁70は、輸注カテーテル30若しくは流入カテーテル40内に又はこれらに接して位置してもよく、より好ましくはポンプ50内に備え付けられてもよい。
システム100での使用に適切な一方向弁の例を図5A〜5Cに示す。各例において、流体は矢印94の方向に自由に流れ得る。しかし、矢印94とは逆方向の流体の流れは、一方向弁70を強制的に閉じ、このため逆流が防止される。一方向弁70が再開通するには、矢印94の方向に十分な圧力が供給されなければならず、よって流体は正しい方向にのみ移動するようになる。
【００５９】
図5Aに示すように、一方向弁70は、一方向弁(例示はダックビル弁74)と直列してオリフィスプレート72を備えていてもよい。オリフィスプレート72及びダックビル弁74の両方が、輸注カテーテル30、流入カテーテル40又はポンプ50のハウジング内に取り付けられてもよい。矢印94の方向の流れはダックビル弁74を開口させ、輸注カテーテル30及び流入カテーテル40を通る流体の流れを可能にする。一方向弁70は、代替的に又は追加的に、種々のその他の流れ制限要素、例えば、多オリフィスプレート、フィルタ要素、又は本明細書に記載の流速を生じさせることが可能な流れ抵抗をもたらし得る他の任意の個別要素若しくは組合せ要素を備えてもよい。
図5Bは、アンブレラ弁76と直列してオリフィスプレート72'を備える一方向弁70"の別の１つの実施形態を示す。アンブレラ弁76は、圧力下で開口するエラストマー系膜78を備え、矢印94'の方向の流れを可能にする。
図5Cは、バルブシート73に配置されたバネ式ボール弁71を備える一方向弁70'"の更に別の１つの実施形態を示す。バルブシート73は、このアセンブリを通る流れを制限するオリフィスとしても働き、流体の流れ方向を制御する。矢印94"の方向の流れはボール弁71を開口させ、バルブシート73により規定されるオリフィスを通る流れを可能にする。
【００６０】
上記の場合において、オリフィスは、患者が垂直位にあるときに所望の流速を提供するように選択されてもよい。一方向弁70は、オリフィス72又は73に対し人工CSFを既知の圧力水頭で供給するために、既知の方向(通常、垂直方向)で患者に埋め込まれる。この圧力は関係する一方向弁70を開口するに十分であり、患者が立位にあるときに流れるようになる。0.5ml/時〜15ml/時、好ましくは１ml/時〜３ml/時の範囲の毎時平均流速を達成するためには、0.001mm〜100mm、好ましくは１mm〜５mmの範囲の厚さを有するオリフィスについて、適切なオリフィス径は、0.03mm〜0.4mm、好ましくは0.1mm〜0.2mmの範囲である。
図1Aに示すように、輸注カテーテル30の流入端部32と流入カテーテル40の流出端部44との間に細菌フィルタ85を備え、細菌がシステム100を通って患者脳に侵入することを防止してもよい。輸注カテーテル30又は流入カテーテル40に沿って一方向弁70が配置されるが、万一ポンプ50が誤動作した場合に細菌が脳に到達することを防止するため、細菌フィルタ85を更に備えることが望ましい。細菌フィルタ85は、ポンプ50のハウジングに組み込まれてもよく、輸注カテーテル30及び流入カテーテル40内を通過する人工CSFに照射して細菌を破壊するように構成された紫外(「UV」)光モジュール84を備えてもよい。随意に、細菌フィルタ85は、システム100の構成要素の一部又は全てに堆積又は含浸された抗生又は抗菌コーティングで代用されてもよい。
【００６１】
再び図２を参照して、システム100は、埋込可能な構成要素150と無線通信する体外コントローラ400を備えてもよい。体外コントローラ400は、埋込可能な構成要素150に電力を供給し及び/又は埋込可能な構成要素(例えば、ポンプ50)の駆動を制御する。
埋込可能な構成要素150は、バッテリにより、或いはスーパーキャパシタ又は他のエネルギー貯蔵デバイスにより電力供給されてもよい。１つの好適な実施形態において、電源/エネルギー源は再充填可能であってもよい。例えば、バッテリ90は、体外コントローラ400の誘導エネルギー伝送回路402からエネルギーを受容するように構成された埋込可能な誘電充電回路92に連結されてもよい。
マイクロコントローラ120は、第１の送受信機(例えば、高周波(RF)無線送受信機122)に連結されてもよい。体外コントローラ400は、第２の送受信機(例えば、RF送受信機422)に連結されてもよい。RF無線送受信機122及びRF送受信機422は情報(例えば、ポンプの動作、CSF圧若しくはICP及び/又は人工CSFの所望の注入速度)を双方向に通信してもよい。例えば、マイクロコントローラ120は、体外コントローラ400から、ポンプ駆動間隔、送出するCSFの目標容量及び所望の流速に関するプログラムされた指示を受信してもよい。加えて、体外コントローラ400は、マイクロコントローラ120から、ポンプ駆動期間、測定圧力及び流入カテーテル40を通して送出した人工CSFの実際の容量に関するデータ又は情報を受信してもよい。
【００６２】
体外コントローラ400は、好ましくは、種々の構成要素及び機能を調和し制御するプロセッサ420を備える。体外コントローラ400は更に、体外コントローラに(及び場合により埋込可能な構成要素150にも)電力供給する電源424を備えてもよく、バッテリ又は電気出力口を備えてもよい。体外コントローラ400は更に、脳への人工CSFの注入に関する情報(例えば、埋込可能な構成要素150から受信した情報)又は特定アルゴリズムを記録して埋込可能な構成要素に伝送するためのメモリ426を備えてもよい。
患者若しくは医師が情報をシステム100に入力するため又はシステム100が情報を表示するため、体外コントローラ400は、好ましくは、入力/表示デバイス430及び/又はコンピュータ434(例えば、ラップトップコンピュータ)に接続するためのポート432を備える。入力/表示デバイス430は、システム100を制御し、当該システムについての詳細情報を表示するコントロールインターフェース又はインジケータを備えてもよい。体外コントローラ400は、任意に、コンピュータ434からの情報(例えば、システム100が正しく機能しているかどうか、現在(及び過去)のCSF圧、注入した人工CSFの容量、システムを経由した人工CSFの現在(及び過去)の流速及び/又はポンプ50が現時点で駆動しているかどうか)を無線受信してもよい。この情報は、ポンプ50が駆動すると開始される視覚的メッセージ又は表示信号(例えば、光又は音響信号)として患者又は医師に伝えられてもよい。コンピュータ434は、任意に、体外コントローラ400に電力を供給してもよい。
【実施例】
【００６３】
実施例１
アルツハイマー病動物モデルにおける短期及び長期CSF注入実験
下記の全ての動物実験について、オランダ規制当局のプロジェクト承認が得られている。Aβレベルに対するCSF注入の効果を72時間の時間スケールで調べる。なぜならば、Aβレベルは２、３時間内に定常状態に達するからである。この実験は、不溶性Aβ(斑)が脳内可溶性AβのELISA測定に干渉することを回避するために、若齢(斑形成前)Aβ過剰発現マウスで行う。深麻酔下での定位的外科手術の間に、ガイドカニューレを側脳室に埋め込む。手術後、マウスを個別に収容する。少なくとも１週間の回復期間後、ガイドカニューレを通してインジェクタを降下させる。このインジェクタは、人工CSFを含む外部ポンプに管材を経由して接続される。マウスがケージ内を自由に移動できるように、管材はスイベル(回転継手)を備える。第１セットのマウス(〜５匹)では、窮迫の臨床徴候を記録しながら注入速度を徐々に増加させて、許容可能な最大注入速度を確定する。
ADマウスを飼育し、脳Aβレベルに対するCSF注入の短期効果を調べた。(最大許容流速での)CSF注入群のADマウスの他に、コントロール群を脳Aβレベルに対する外科手術及びガイドカニューレの存在の影響についてのコントロールに用いる。トランスジェニックマウス間でのAβレベルの相当な変動を考慮して、各群で少なくとも12匹のマウスを用いる(注入なしのADマウス12匹；最大流速でCSF注入を行うADマウス12匹)。最大速度でのCSF注入を72時間継続する。直後に、PBSでの灌流により動物を犠牲にし、続いて皮質及び海馬を切り出す。ELISAを用いて、皮質及び海馬内のAβ40及びAβ42レベルを測定する。
【００６４】
長期のCSF注入の効果を調べるため、外科手術及び注入技術により、12週齢(斑形成前)から最初の斑が通常出現する週齢(24週齢)までADマウスにCSFを注入する。長期CSF注入の影響のコントロールとして、非ADコントロールマウス群を準備する。マウス間での認知能力の変動を考慮して、各群で少なくとも16匹のマウスを用いる(注入なしのADマウス16匹；CSFを注入するADマウス16匹；注入なしのコントロールマウス16匹；CSFを注入するコントロールマウス16匹)。24週齢時に、弁別学習試験(Cognition Wall automated home cage task)並びに空間学習及び記憶試験(モリス水迷路)において、マウスを認知能力について試験する。認知試験中の各訓練期間の前に、マウスからCSF注入ポンプを外し、訓練直後にマウスをポンプに接続する。その後、PBSでの灌流により動物を犠牲にし  皮質及び海馬を切り出す。ELISAを用いて、皮質及び海馬内のAβ40及びAβ42レベルを測定する。
【００６５】
実施例２
緑内障動物モデルにおける頭蓋内CSF注入：視神経及び網膜神経節細胞変性に対する効果
原発性開放隅角緑内障ラットモデルを用いて、人工脳脊髄液の脳室内注入による緑内障の発症及び進行のリスクに対する効果を調べる。
下記の全ての動物実験について、オランダ規制当局のプロジェクト承認が得られている。深麻酔下での定位的外科手術の間に、ガイドカニューレを側脳室に埋め込む。頭蓋内圧(ICP)の測定が可能となるように、圧力モニタリングプローブ(Data Sciences International)の先端をカニューレを通して側脳室内に送り込む。手術後、ラットを個別に収容する。少なくとも１週間の回復期間後、ガイドカニューレを通してインジェクタを降下させる。このインジェクタは、人工CSFを含む外部ポンプに管材を経由して接続される。ラットがケージ内を自由に移動できるように、管材はスイベル(回転継手)を備える。第１セットのラット(〜５匹)では、窮迫の臨床徴候を記録しながら注入速度を徐々に増加させて、許容可能な最大注入速度を確定する。流速を増大させながらICPをリアルタイムで測定する。
許容可能な最大注入速度の決定後、CSFを種々の流速(なし、低速、中速及び最大速)で１週間注入するために、４群のラット(１群あたりｎ=８)にポンプを接続する。経篩状板圧力差(眼圧−頭蓋内圧)を算出するため、リバウンドトノメータ(Tonolab)を用いて眼圧及び頭蓋内圧を毎日測定する。その後、ラットを犠牲にし、眼及び視神経を切り出し、染色並びに視神経及び網膜神経節細胞変性の分析のために固定する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【国際調査報告】
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