(57)【要約】選択的な遅延ナトリウム電流阻害剤である４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉ）の結晶固体形態を調製し、固体状態によって特徴付けた。また、結晶形態を製造するプロセスおよび使用する方法が提供される。本開示は、４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（以下の化合物Ｉ）の結晶形態（その水和物および溶媒和物を含む）を提供する。2017505788.tif 000030
2017505788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１２．３、２３．８、および２７．２°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｉ。
【請求項２】
前記ディフラクトグラムが、２０．５および２０．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
【請求項３】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．７、１７．５、および２０．３°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＩ。
【請求項４】
前記ディフラクトグラムが、１１．７、１９．７および２３．２°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
【請求項５】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１３．６、２０．６、および２４．１°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
【請求項６】
前記ディフラクトグラムが、１７．２、１９．１および２１．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
【請求項７】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンメタンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＶ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．９、および２０．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＶ。
【請求項８】
前記ディフラクトグラムが、４．８、１４．２、および１９．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
【請求項９】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｖ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、８．０、８．６、および１３．９°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｖ。
【請求項１０】
前記ディフラクトグラムが、１７．１、１８．９、および２０．１°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項９に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
【請求項１１】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．０、１４．７、および１７．９°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩ。
【請求項１２】
前記ディフラクトグラムが、７．９、９．３、および９．９°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
【請求項１３】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．４、１８．２、および１８．８°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
【請求項１４】
前記ディフラクトグラムが、８．１、および１５．５°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１３に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
【請求項１５】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、６．２、１５．３、および１８．４°２２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
【請求項１６】
前記ディフラクトグラムが、３．１、５．３、および９．２°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
【請求項１７】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＸ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．９、８．９、および１７．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＸ。
【請求項１８】
前記ディフラクトグラムが、３．０、１１．８、および１４．８°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１７に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
【請求項１９】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｘ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．２、１５．５、７．８  １０．５、および１８．１°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｘ。
【請求項２０】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．１、１６．７、および１９．０°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩ。
【請求項２１】
前記ディフラクトグラムが、８．２、１８．３、および２０．２°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項２０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
【請求項２２】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．４、および２０．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
【請求項２３】
前記ディフラクトグラムが、８．２、１３．７、および１５．０°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項２２に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
【請求項２４】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１８．８、２０．９、および２２．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
【請求項２５】
前記ディフラクトグラムが、１２．５および１６．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項２４に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
【請求項２６】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、３．７、１６．２、１８．９、２０．０、２０．３、および２３．８°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
【請求項２７】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１９．１、１９．３、２０．４、２１．４、２１，７、２２．１、および２２．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態ＩＩ。
【請求項２８】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩまたは化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．９、１６．４、１８．９、および２７．０°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩまたは化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ。
【請求項２９】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエジシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩまたは化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１０．２、１９．０、２２．２、および２２．７°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩまたは化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ。
【請求項３０】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンシュウ酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩまたは化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．５、１９．５、および２５．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩまたは化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ。
【請求項３１】
治療有効量の化合物Ｉの形態Ｉ〜化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩのいずれか１つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
治療有効量の化合物Ｉの形態Ｉ、請求項３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、または請求項に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩのいずれか一つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項３４】
遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、請求項３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、または請求項５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを投与するステップを含む、方法。
【請求項３５】
前記病状が、心房性不整脈、心房細動、心室性不整脈、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、ＱＴ延長症候群、肥大型心筋症  急性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、労作性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再かん流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症および間欠性跛行からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記病状が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記病状が、ＱＴ延長症候群である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および／または心臓の状態を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの使用。
【請求項３９】
心房細動、糖尿病、ＱＴ延長症候群、または肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、化合物４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの結晶固体形態、その形態を作製するためのプロセス、およびそれらの治療上の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
遅延ナトリウム電流（ＩＮａＬ）は、心筋細胞およびニューロンの急速Ｎａ＋電流の持続的構成成分である。多くの一般的な神経および心臓の状態は、哺乳動物の電気的機能障害および収縮機能障害の両方の病変形成に寄与する、異常なＩＮａＬ増強と関連している。例えば、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ「Ｌａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｕｒｒｅｎｔ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １１９巻（２００８年）３２６〜３３９頁を参照されたい。したがって、哺乳動物のＩＮａＬを選択的に阻害する化合物は、このような病状を処置するのに有用となり得る。このような状態には、心房細動、糖尿病、ＱＴ延長症候群、および肥大型心筋症が含まれるが、それらに限定されない。
【０００３】
本明細書で化合物Ｉと指定される化合物４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンは、例えば国際公開第２０１３／００６４８５号に記載の通り、選択的な遅延ナトリウム電流阻害剤であることが公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１３／００６４８５号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ「Ｌａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｕｒｒｅｎｔ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １１９巻（２００８年）３２６〜３３９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（以下の化合物Ｉ）の結晶形態（その水和物および溶媒和物を含む）を提供する。本開示はまた、結晶形態を作製するためのプロセス、ならびに異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および心臓の状態の処置におけるそれらの使用方法を提供する。
【化１】
2017505788.tif 000003
【０００７】
したがって、一実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１２．３、２３．８、および２７．２°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｉである。
【０００８】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．７、１７．５、および２０．３°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＩである。
【０００９】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１３．６、２０．６、および２４．１°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＩＩである。
【００１０】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンメタンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＶまたは化合物ＩのＭＳＡ形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．９、および２０．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＶまたは化合物ＩのＭＳＡ形態Ｉである。
【００１１】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｖまたは化合物ＩのＢＳＡ形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、８．０、８．６、および１３．９°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｖまたは化合物ＩのＢＳＡ形態Ｉである。
【００１２】
追加の一実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩまたは化合物ＩのＢＳＡ形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．０、１４．７、および１７．９°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩまたは化合物ＩのＢＳＡ形態ＩＩである。
【００１３】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩまたは化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．４、１８．２、および１８．８°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩＩまたは化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ形態Ｉである。
【００１４】
さらに別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩまたは化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、６．２、１５．３、および１８．４°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩまたは化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ形態ＩＩである。
【００１５】
さらに別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＸまたは化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ形態ＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．９、８．９、および１７．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＸまたは化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ形態ＩＩＩである。
【００１６】
またさらなる一実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｘまたは化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ形態ＩＶ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．２、１５．５、および１８．１°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｘまたは化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ形態ＩＶである。
【００１７】
さらに別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩまたは化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．１、１６．７、および１９．０°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩまたは化合物ＩのＨＣｌ形態Ｉである。
【００１８】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩまたは化合物ＩのＨＣｌ形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．４、および２０．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＩまたは化合物ＩのＨＣｌ形態ＩＩである。
【００１９】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩまたは化合物ＩのＨＣｌ形態ＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１８．８、２０．９、および２２．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩまたは化合物ＩのＨＣｌ形態ＩＩＩである。
【００２０】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＩＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、３．７、１６．２、１８．９、２０．０、２０．３、および２３．８°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉである。
【００２１】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１９．１、１９．３、２０．４、２１．４、２１，７、２２．１、および２２．６°±０．２  ２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態ＩＩである。
【００２２】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩまたは化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．９、１６．４、１８．９、および２７．０°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩまたは化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉである。
【００２３】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエジシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩまたは化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１０．２、１９．０、２２．２、および２２．７°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩまたは化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉである。
【００２４】
別の実施形態は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンシュウ酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩまたは化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．５、１９．５、および２５．７°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩまたは化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉである。
【００２５】
別の態様では、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つを含む組成物である。
【００２６】
一実施形態では、組成物は、化合物の形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩを含む。
【００２７】
別の実施形態では、組成物は、本明細書で定義の通りの製剤である。
【００２８】
さらに本開示は、一実施形態では、異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および／または心臓の状態に罹患している被験体を処置する方法を提供する。このような状態には、心房細動、糖尿病、ＱＴ延長症候群、および肥大型心筋症が含まれるが、それらに限定されない。方法は、被験体に、一般に前述の通り、治療有効量の化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つを投与するステップを含む。
【００２９】
別の実施形態は、異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および／または心臓の状態を処置するための、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの使用である。
【００３０】
さらに追加の一実施形態は、異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および／または心臓の状態（心房細動、糖尿病、ＱＴ延長症候群、および肥大型心筋症を含むが、それらに限定されない）を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの使用である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、化合物Ｉの形態ＩＶの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００３２】
【図２】図２は、化合物Ｉの形態ＩＶの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００３３】
【図３】図３は、化合物Ｉの形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００３４】
【図４】図４は、化合物Ｉの形態ＩＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線を示す。
【００３５】
【図５】図５は、化合物Ｉの形態Ｖの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００３６】
【図６】図６は、化合物Ｉの形態Ｖの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００３７】
【図７】図７は、化合物Ｉの形態Ｖの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００３８】
【図８】図８は、化合物Ｉの形態ＶＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００３９】
【図９】図９は、化合物Ｉの形態ＶＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００４０】
【図１０】図１０は、化合物Ｉの形態ＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００４１】
【図１１】図１１は、化合物Ｉの形態ＶＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線を示す。
【００４２】
【図１２】図１２は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００４３】
【図１３】図１３は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００４４】
【図１４】図１４は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００４５】
【図１５】図１５は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線を示す。
【００４６】
【図１６】図１６は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００４７】
【図１７】図１７は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００４８】
【図１８】図１８は、化合物Ｉの形態ＩＸの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００４９】
【図１９】図１９は、化合物Ｉの形態ＩＸの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００５０】
【図２０】図２０は、化合物Ｉの形態ＩＸの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００５１】
【図２１】図２１は、化合物Ｉの形態Ｘの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００５２】
【図２２】図２２は、化合物Ｉの形態Ｘの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００５３】
【図２３】図２３は、化合物Ｉの形態Ｘの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００５４】
【図２４】図２４は、化合物Ｉの形態ＸＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００５５】
【図２５】図２５は、化合物Ｉの形態ＸＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００５６】
【図２６】図２６は、化合物Ｉの形態ＸＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００５７】
【図２７】図２７は、化合物Ｉの形態ＸＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００５８】
【図２８】図２８は、化合物Ｉの形態ＸＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００５９】
【図２９】図２９は、化合物Ｉの形態ＸＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００６０】
【図３０】図３０は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００６１】
【図３１】図３１は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００６２】
【図３２】図３２は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００６３】
【図３３】図３３は、化合物Ｉの形態Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００６４】
【図３４】図３４は、化合物Ｉの形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００６５】
【図３５】図３５は、化合物Ｉの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００６６】
【図３６】図３６は、化合物Ｉの形態ＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００６７】
【図３７】図３７は、化合物Ｉの形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００６８】
【図３８】図３８は、化合物Ｉの形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００６９】
【図３９】図３９は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００７０】
【図４０】図４０は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００７１】
【図４１】図４１は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００７２】
【図４２】図４２は、粉砕のａ）前およびｂ）後の、化合物Ｉの形態Ｉの顕微鏡写真（拡大率２００倍）を示す。
【００７３】
【図４３】図４３は、化合物Ｉの安定な形態の延長スクリーニング（４日）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００７４】
【図４４】図４４は、化合物Ｉの安定な形態の延長スクリーニング（１１日）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００７５】
【図４５】図４５は、化合物Ｉの形態Ｉ（上トレース）、形態ＩＩ（中央トレース）、ならびに形態ＩおよびＩＩの混合物（下トレース）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００７６】
【図４６】図４６は、化合物Ｉの形態Ｉ（上トレース）、化合物Ｉの形態ＶＩＩ（上から２番目のトレース）、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ（中央トレース）、化合物Ｉの形態ＩＸ（下から２番目のトレース）、および化合物Ｉの形態Ｘ（下トレース）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００７７】
【図４７】図４７は、化合物Ｉの形態ＸＩ（上トレース）、化合物Ｉの形態ＸＩＩ（中央トレース）、および化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ（下のトレースの３つのロット）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００７８】
【図４８】図４８は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００７９】
【図４９】図４９は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）のＴＧＡおよびＤＳＣデータを示す。
【００８０】
【図５０】図５０は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８１】
【図５１】図５１は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶ）のＴＧＡおよびＤＳＣデータを示す。
【００８２】
【図５２】図５２は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８３】
【図５３】図５３は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩ）のＴＧＡおよびＤＳＣデータを示す。
【００８４】
【図５４】図５４は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエジシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８５】
【図５５】図５５は、２１℃で３時間真空乾燥させた、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエジシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ）のＴＧＡおよびＤＳＣデータを示す。
【００８６】
【図５６】図５６は、２１℃で３時間真空乾燥させた、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエジシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ）の収着等温線を示す。
【００８７】
【図５７】図５７は、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンシュウ酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８８】
【図５８】図５８は、２１℃で３時間真空乾燥させた、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンシュウ酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩ）のＴＧＡおよびＤＳＣデータを示す。
【００８９】
【図５９】図５９は、２１℃で３時間真空乾燥させた、結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンシュウ酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩ）の収着等温線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
詳細な説明
化合物４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉ）は、選択的な強力な遅延ナトリウム電流阻害剤である。
【化２】
2017505788.tif 000004
【００９１】
本発明は、化合物Ｉの結晶形態、本明細書に記載の形態に起因する利点、例えば強固で拡張可能なプロセスの開発を可能にし得る物理的特性および化学的特性、ならびに結晶形態を作製する方法の驚くべき発見からもたらされる。
【００９２】
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除き、一般に下記の意味を有することが企図される。
【００９３】
用語「溶媒和物」は、化合物Ｉおよび溶媒を合わせることによって形成された複合体を指す。
【００９４】
用語「共結晶」は、式Ｉまたは本明細書に開示の任意の式の化合物、および１つまたは複数の共結晶形成剤（すなわち、分子、イオンまたは原子）を合わせることによって形成された結晶性材料を指す。ある特定の場合、共結晶は、親形態（すなわち、遊離分子、双性イオン等）または親化合物の塩と比較して、改善された特性を有することができる。改善された特性とは、増大された可溶性、増大された溶解度、増大されたバイオアベイラビリティ、増大された用量応答、低減された吸湿性、普通は非晶質の化合物の結晶形態、塩化困難なまたは塩化できない化合物の結晶形態、形態の多様性の低減、より望ましいモルホロジー等であり得る。共結晶を作製し、特徴付ける方法は、当業者に公知である。
【００９５】
水和物という用語は、結晶格子中に、ある特定の全モル当量または部分モル当量の水を含む結晶性材料を指す。逆に、無水という用語は、本明細書で使用される場合、結晶格子に水が全くまたは本質的に全く含まれていない（すなわち５％未満）、本明細書に記載の結晶性材料を意味する。
【００９６】
用語「治療有効量」は、以下に定義の処置を必要としている哺乳動物に投与すると、このような処置を行うのに十分な量を指す。治療有効量は、処置される被験体、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方式等に応じて変わるが、これらは当業者によって容易に決定され得る。
【００９７】
さらに、本明細書で使用される略語は、以下の通りそれぞれの意味を有する。
【表１Ａ−１】
2017505788.tif 000005
【表１Ａ−２】
2017505788.tif 000006
【００９８】
化合物Ｉの固体形態
【００９９】
一般に前述の通り、本開示は、形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩと指定される、化合物Ｉの固体結晶形態および化合物Ｉの塩／共結晶を提供する。
【０１００】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンメタンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＶ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．９、および２０．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、４．８、１４．２、および１９．７°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＩＶは、図１に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１０１】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶは、約１８５℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＩＶは、図２に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１０２】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶは、メタンスルホン酸塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶは、メタンスルホン酸共結晶である。
【０１０３】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｖ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、８．０、８．６、および１３．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１７．１、１８．９、および２０．１°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態Ｖは、図５に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１０４】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、約８０℃における吸熱および約１６５℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態Ｖは、図６に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１０５】
一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、ベンゼンスルホン酸塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、ベンゼンスルホン酸共結晶である。
【０１０６】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．０、１４．７、および１７．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、７．９、９．３、および９．９°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＶＩは、図８に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１０７】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩは、約１６４℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＶＩは、図９に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１０８】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩは、ベンゼンスルホン酸塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩは、ベンゼンスルホン酸共結晶である。
【０１０９】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．４、１８．２、および１８．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、８．１および１５．５°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図１２に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１１０】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、約１０６℃における吸熱および約１３３℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図１３に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１１１】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、ｐ−トルエンスルホン酸共結晶である。
【０１１２】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、６．２、１５．３、および１８．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、３．１、５．３、および９．２°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、図１６に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１１３】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、約１０９℃における吸熱および約１３２℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、図１７に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１１４】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、ｐ−トルエンスルホン酸共結晶である。
【０１１５】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＸ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．９、８．９、および１７．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、３．０、１１．８、および１４．８°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＩＸは、図１８に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１１６】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、約１０５℃における吸熱および約１３４℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＩＸは、図１９に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１１７】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、ｐ−トルエンスルホン酸共結晶である。
【０１１８】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｘ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．２、１５．５、および１８．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、７．８、および１０．５°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態Ｘは、図２１に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１１９】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｘは、約５８℃における吸熱および約１３４℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態Ｘは、図２２に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１２０】
一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｘは、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｘは、ｐ−トルエンスルホン酸共結晶である。
【０１２１】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．１、１６．７、および１９．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、８．２、１８．３、および２０．２°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＸＩは、図２４に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１２２】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩは、約１１９℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＸＩは、図２５に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１２３】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩは、ＨＣｌ塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩは、ＨＣｌ共結晶である。
【０１２４】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．４、および２０．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、８．２、１３．７、および１５．０°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＸＩＩは、図２７に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１２５】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＩは、約２９℃における吸熱および約１２６℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＸＩＩは、図２８に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１２６】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＩは、ＨＣｌ塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＩは、ＨＣｌ共結晶である。
【０１２７】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１８．８、２０．９、および２２．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含むその粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１２．５および１６．７°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、図３０に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１２８】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、約１２３〜１２６℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、図３１に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１２９】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、ＨＣｌ塩である。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、ＨＣｌ共結晶である。
【０１３０】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態Ｉ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１２．３、２３．８、および２７．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む、その粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一部の実施形態では、ディフラクトグラムは、２０．５°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。他の実施形態では、ディフラクトグラムは、２０．５および２０．７°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態Ｉは、図３３に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１３１】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、約７４〜７９℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態Ｉは、図３４に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１３２】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．７、１７．５、および２０．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む、その粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１１．７、１９．７、および２３．２°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＩＩは、図３６に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１３３】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、約７７℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＩＩは、図３７に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１３４】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）は、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１３．６、２０．６、および２４．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む、その粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１７．２、１９．１、および２１．７°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、図３９に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１３５】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、約４５℃における吸熱および約７８℃における吸熱を含む、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。また、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、図４０に実質的に示されているその完全なＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０１３６】
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、３．７、１６．２、１８．９、２０．０、２０．３、および２３．８°±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１３７】
別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＶは、約１７９℃で開始する示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる。
【０１３８】
別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、約７０％ＲＨにおいて潮解を示すＤＶＳ分析によって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶのＴＧＡ分析によって、２５〜１７９℃において約０．２６％のわずかな重量減少が示された。
【０１３９】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１９．３、２０．４、２２．１、および２２．６°±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０１４０】
別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＶのＴＧＡは、２５〜１５０℃における０．２％のわずかな重量減少によって特徴付けられる。別の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＶのＤＳＣは、約１１０℃で開始する吸熱、その後の約１２２℃における発熱、および約１７５℃で開始する第２の溶融吸熱によって特徴付けられる。
【０１４１】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＶＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．９、１６．４、１８．９、および２７．０°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。別の実施形態では、材料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの積分値およびピーク位置は、近似の１：１化学量論量のエタンスルホン酸を含有する化合物Ｉの形態ＸＶＩの化学構造と一致する。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＶＩのＴＧＡサーモグラムによって、２５〜１３０．５℃において約０．１６％のわずかな重量減少が示された。別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＶＩのＤＳＣサーモグラムによって、約１３０．５℃において潜在的な溶融開始が示された。さらに別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＶＩのＤＶＳ分析によって、約９０％ＲＨにおいて潮解したことが示された。
【０１４２】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＶＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１０．２、１８．６、１９．０、１９．３、２０．４、２１．６、２２．２および２２．７°±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。別の実施形態では、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの積分値およびピーク位置は、２：１化学量論量の１，２−エタンジスルホン酸の存在を示す約２．７３ｐｐｍにおける一重線を有する、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩの化学構造と一致する。別の実施形態では、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを含む化合物Ｉの形態ＸＶＩＩの熱的データは、約２１３℃において溶融を開始する無水／非溶媒和形態と一致する。さらに別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩのＤＶＳ分析によって、９０％ＲＨにおいて約１％の吸湿を伴って、わずかに吸湿性であることが示された。
【０１４３】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＶＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．５、１９．５、および２５．７°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。一実施形態では、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを含む熱的データは、約１３２°において溶融を開始する化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩの無水／非溶媒和形態と一致する。さらに別の実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩのＤＶＳ分析によって、９０％ＲＨにおいて約０．０７５％の吸湿を伴って、非吸湿性であることが示された。
【０１４４】
当業者には、溶媒（例えば水）含量、試料の大きさ、加熱速度等に応じて、典型的にＤＳＣ曲線の変動が観測されることが理解される。
【０１４５】
医薬製剤
本開示の化合物Ｉの形態は、通常実務に従って選択され得る従来の許容される担体および添加剤を用いて製剤化され得る。「許容される」は、製剤の他の成分と適合性があり、生理的に無害である担体または添加剤を意味するのに使用される。
【０１４６】
錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、バインダー等を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合、一般に等張にされる。製剤が、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載のものなどの添加剤を、任意選択で含有し得る。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡなど、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が含まれ得る。製剤のｐＨは、約３〜１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。典型的に、本明細書に開示の化合物Ｉの形態（複数可）は、０．０１ミリグラム〜２グラムの用量で投与される。一実施形態では、用量は、約１０ミリグラム〜４５０ミリグラムである。本明細書において開示される化合物Ｉの形態（複数可）は、１日１回、２回または３回投与できることが企図される。
【０１４７】
有効成分は、単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として存在することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本開示の製剤は、先に定義の少なくとも１つの有効成分を、したがって１つまたは複数の許容される担体、および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１４８】
製剤には、先の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イーストン）に見出され得る。このような方法は、有効成分を、１つまたは複数の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。製剤は、有効成分を、液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と、均一かつ密接に会合させ、次に、必要に応じて生成物を成形することによって調製され得る。
【０１４９】
経口投与に適した本開示の製剤は、所定量の有効成分をそれぞれ含有する、例えばカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの別個の単位として、散剤もしくは顆粒剤として、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、提示され得る。有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することができる。
【０１５０】
錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって作製される。圧縮錠剤は、有効成分を適切な機械で、任意選択でバインダー、滑沢剤、不活性賦形剤、または防腐剤と混合して、例えば散剤または顆粒剤などの自由流動形態に圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体賦形剤で水分を与えた粉末化有効成分の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングし、または刻み目を付けることができ、任意選択で、錠剤からの有効成分の放出を緩徐または制御するように製剤化される。
【０１５１】
製剤は、目または他の外部組織、例えば口および皮膚に投与するために、好ましくは有効成分（複数可）を、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％〜２０％の間の範囲の、例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗ等の有効成分（複数可）を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布される。有効成分は、軟膏剤として製剤化される場合、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、有効成分は、水中油クリーム基剤を含むクリーム剤に製剤化することができる。
【０１５２】
所望に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２つまたはそれを超えるヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにこれらの混合物などを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介して有効成分の吸収または浸透を促進する、化合物Ｉの形態を含むことができる。このような皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関係する類似体が挙げられる。
【０１５３】
本開示のエマルジョンの油相は、公知の方式で公知の成分から構成され得る。相は、乳化剤（その他ではエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として公知）だけを含むことができるが、望ましくは少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。全体として、安定剤（複数可）を含むまたは含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを作製し、ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作製する。
【０１５４】
本開示の製剤に使用するのに適したエマルジェントおよびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１５５】
製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成に基づく。クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏出しないように適切な粘稠度を有する、脂肪分の多くない、非染色性の洗い落とせる生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンドなどを使用することができるが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて単独でまたは組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点脂質、例えば白色ワセリンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などが使用される。
【０１５６】
本開示による医薬製剤は、本開示の１つまたは複数の化合物Ｉの形態を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。有効成分を含有する医薬製剤は、所期の投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、エマルジョン剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１つまたは複数の剤を含有することができる。錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した有効成分を含有する錠剤が、許容される。これらの添加剤は、例えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸など；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによって持続作用を長期間にわたって提供するためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によって、コーティングすることができる。例えば時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどを、単独でまたはワックスと共に用いることができる。
【０１５７】
また、経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体賦形剤、例えばリン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などと混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提示することができる。
【０１５８】
本開示の水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適した添加剤と混合した有効材料を含有する。このような添加剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど、ならびに分散化剤または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物の縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などが含まれる。また水性懸濁剤は、１つまたは複数の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなど、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、および１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなどを含有することができる。
【０１５９】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油など、または鉱油、例えば流動パラフィンなどに懸濁させることによって製剤化することができる。経口懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有することができる。甘味剤、例えば前述のものなど、および香味剤を添加して、美味な経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などを添加することによって保存することができる。
【０１６０】
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した本開示の顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、先に開示のものによって例示される。追加の添加剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤が存在することもできる。
【０１６１】
本開示の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油など、鉱油、例えば流動パラフィンなど、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなど、天然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが含まれる。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有することができる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどを用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含有することもできる。
【０１６２】
本開示の医薬組成物は、注入可能な無菌調製物、例えば注入可能な無菌の水性または油性懸濁剤などの形態であってもよい。この懸濁剤は、前述の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な無菌調製物は、非毒性の非経口で許容される賦形剤もしくは溶媒、例えば１，３−ブタン−ジオール溶液などの注入可能な無菌液剤もしくは懸濁剤であってもよく、または凍結乾燥散剤として調製することもできる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに無菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いることができる。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含めた、いかなる無刺激性の固定油を用いることもできる。さらに脂肪酸、例えばオレイン酸なども同様に、注射剤の調製に使用することができる。
【０１６３】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与法に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与を企図された時間放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る適切な好都合な量の担体材料と配合された、およそ１〜１０００ｍｇの有効材料を含有することができる。医薬組成物を調製して、投与のために容易に測定可能な量を提供することができる。例えば、静脈内注入を企図された水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積が注入され得るように、溶液１ミリリットル当たり有効成分約３〜５００μｇを含有することができる。
【０１６４】
目への投与に適した製剤には、有効成分が、有効成分に適した担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁している点眼薬が含まれる。有効成分は、好ましくは、このような製剤に０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１６５】
口内局所投与に適した製剤には、有効成分を香味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントに含むロゼンジ剤；有効成分を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどに含むトローチ剤；ならびに有効成分を適切な液体担体に含む含嗽剤が含まれる。
【０１６６】
直腸投与のための製剤は、例えばカカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を含む坐剤として提示され得る。
【０１６７】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（ミクロンの増分で０．１〜５００ミクロンの間の範囲、例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の粒径を含む）を有し、これは、鼻腔を介して速やかに吸入することによって、または肺胞嚢に到達するように口を介して吸入することによって投与される。適切な製剤には、有効成分の水性または油性液剤が含まれる。エアロゾル剤または乾燥散剤の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、他の治療剤、例えばＨＣＶ活性と関連する状態の処置または予防に今まで使用されてきた化合物などと共に送達することができる。
【０１６８】
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で適していることが公知のような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの製剤として提示され得る。
【０１６９】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
【０１７０】
製剤は、単位用量または多用量容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提示され、無菌液体担体、例えば使用直前に注射するために水を単に添加すれば済む、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射液剤および懸濁剤は、上記の種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書で先に列挙した１日用量もしくは１日単位下位用量の有効成分を含有するもの、またはその適切な画分である。
【０１７１】
本開示の製剤は、特に先に挙げた成分に加えて、当該の製剤のタイプを考慮して当技術分野で従来からある他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適したものは、香味剤を含み得ることを理解されたい。
【０１７２】
したがって本開示は、さらに、動物用の担体と一緒に、先に定義の少なくとも１つの有効成分を含む動物用組成物を提供する。
【０１７３】
動物用の担体は、組成物を投与する目的で有用な材料であり、それ以外では獣医学分野で不活性であるか、または許容され、有効成分と適合性がある、固体、液体または気体状の材料であり得る。これらの動物用組成物は、経口、非経口または任意の他の望ましい経路によって投与することができる。
【０１７４】
また本開示の化合物Ｉの形態は、有効成分を制御放出して、有効成分の投与頻度を低減し、またはその薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように製剤化することができる。したがって、本開示はまた、持続放出または制御放出に合わせて製剤化された、本開示の１つまたは複数の化合物Ｉの形態を含む組成物を提供する。
【０１７５】
有効成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量で）使用されるかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。
【０１７６】
使用方法
本明細書に記載の化合物Ｉの固体形態は、異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および／または心臓の状態に罹患している被験体に投与される。投与経路には、例えば参照によって組み込まれる任意の特許および特許出願に記載のもの、例えば直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によるもの、吸入剤として、または例えばステントなどの含浸もしくはコーティングデバイス、または動脈挿入型円筒ポリマーを介するものが含まれる。
【０１７７】
経口投与は、本明細書に開示される化合物Ｉの形態のいずれかを、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤等によって送達することによって実施することができる。
【０１７８】
また、化合物Ｉの形態は、経皮送達デバイス（「パッチ」）によって投与することができる。このような経皮パッチは、本開示の化合物を連続的または非連続的に制御された量で注入するために使用することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築物および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動的またはオンデマンド式の送達に合わせて構築することができる。
【０１７９】
化合物は、好ましくは単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の有効材料を含有する。化合物は、一般に、薬学的に有効な量で投与される。
【０１８０】
経口投与では、各投与量単位は、典型的に、本明細書に記載の化合物０．１ｍｇ  １ｍｇ〜２ｇを含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等を含めた関連する環境に照らして、医師によって決定されることを理解されよう。
【実施例】
【０１８１】
（実施例１）化合物Ｉの形態Ｉ
ＰＣＴ国際公開ＷＯ２０１３／００６４８５に開示の手順によって調製された化合物Ｉの遊離塩基を、結晶固体としてＭＴＢＥ／ヘキサンから単離した。また、様々な条件下での化合物Ｉの結晶化によって、形態Ｉを単離した。形態Ｉの典型的なｐＸＲＤパターンは、図３３に示されている。形態Ｉは、結晶性が高く、大型の桿状結晶として存在することができ、ｐＸＲＤによれば強力な好ましい配向を生じる。しかし、小さい桿形状および不明確な形状が観測されていた。すり鉢とすりこぎを用いて少し粉砕すると、結晶は、脆くなり、ｐＸＲＤおよび偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像によれば、好ましい配向が著しく減少することが示される（図４２ａ対図４２ｂ）。形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、約７８．６℃で急な吸熱開始を示し、吸熱前または吸熱後には熱事象が存在しなかった（図３４）。熱重量分析（ＴＧＡ）データによって、１５０℃未満で０．４％の重量減少が示されたが、このことは、形態Ｉが、化合物Ｉの無水結晶形態であることを示している（図３５）。ＤＳＣおよびＴＧＡ実験については、１０℃／分の加熱速度を使用した。
【０１８２】
（実施例２）化合物Ｉの形態のスクリーニング
化合物Ｉの他の多形が存在するかどうかを決定するために、安定な形態のスクリーニングを実施した。化合物Ｉは、多くの有機溶媒への可溶性が高い。結果として、スラリーを、典型的に非極性溶媒で生成した。表１）。また、スラリーを、ｎ−ヘプタン（表２）およびシクロヘキサン（表３）との溶媒の組合せで作製した。スラリーが形成された場合、形態Ｉを、１日かき混ぜた後、および３週間かき混ぜた後に単離した。
【表１】
2017505788.tif 000007
【表２】
2017505788.tif 000008
【表３】
2017505788.tif 000009
【０１８３】
（実施例３）化合物Ｉの形態ＩＩ
化合物Ｉの形態ＩＩを、実験室における粗製化合物Ｉの結晶化中に発見した。単離した初期の固体は、実際に、形態ＩおよびＩＩの混合物であることが決定された（図４５）。形態ＩおよびＩＩの混合物を生じる結晶化条件の再考察では、ジャケット温度が、ｉＰｒＯＡｃ／ｎ−ヘプタンにおける結晶化中に、正常温度よりもわずかに高い温度（３５℃対３０℃）に設定されたことに留意した。形態ＩおよびＩＩは、鏡像関係にある形態であると考えられる。
【０１８４】
表６は、形態ＩおよびＩＩが鏡像関係にある形態であると結論付けられ、遷移温度が決定された実験の組を記載している。形態Ｉのスラリーを、形態ＩＩのシードを伴うおよび形態ＩＩのシードを伴わない状態で、３５℃および３８℃で撹拌し、試料を、ｐＸＲＤ分析のために周期的に取り出した。３５℃で熟成させた形態Ｉのスラリーについては、形態ＩＩのシードが存在するかどうかにかかわらず、形態Ｉが大半を占めていた（形態ＩＩのシードが存在していても、形態Ｉへの完全な変換は、約５日間かかった）（表４）。対照的に、形態Ｉのスラリーは、３８℃で形態ＩＩのシードが存在している場合、１日以内に形態ＩＩに急速に変換し、単離するためにスラリーを２０℃に冷却した後も、形態ＩＩのままであった。形態ＩＩのシードが存在しなかった場合、形態Ｉのスラリーは、３８℃で熟成させた後も未変化のままであった。これらの結果から、以下の結論を得ることができる。
・形態Ｉは、３５℃未満でより安定な形態であり、形態ＩＩは、３８℃またはそれを超える温度でより安定な形態である。
・形態Ｉから形態ＩＩへの遷移温度は、およそ３５℃〜３８℃である。
・変換速度は、溶媒の組成に依存して決まり得るが、形態Ｉから形態ＩＩへの変換は、シード添加によって促進される。
・３８℃におけるｉＰｒＯＡｃ／ｎ−ヘプタン中での形態Ｉから形態ＩＩへの変換は、形態ＩＩのシードが存在すると急速である。
【表４】
2017505788.tif 000010
【０１８５】
形態ＩＩのｐＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡプロファイルを、それぞれ図３６、図３７および図３８に提示する。化合物Ｉの形態ＩＩは、約３８℃を超える温度で、形態Ｉの多形変換によって作製され得る。典型的な手順は以下の通りである。
【０１８６】
化合物Ｉの形態Ｉ（０．５ｇ）を、酢酸イソプロピル／ｎ−ヘプタンの混合物（５ｍｌ、１：３ｖ／ｖ）に充填する。スラリーを約３８℃〜４０℃に加熱し、形態ＩＩのシード（５０ｍｇ）を添加する。スラリーを約１２時間熟成させる。スラリーを濾過し、ｎ−ヘプタンですすぎ、真空下で乾燥させて、形態ＩＩを結晶固体として得る。
【０１８７】
あるいは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３０ｍＬ）中、化合物Ｉ（５ｇ）の混合物を、約２５℃に加熱し、すべての固体が溶解するまで撹拌した（約１０分）。溶液を約２０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）を約１０分間かけて添加した。ｎ−ヘプタンを完全に添加したら、スラリー混合物が形成された。スラリーを約２０℃で１時間撹拌し、追加のｎ−ヘプタン（５５ｍＬ）を２時間かけて添加した。スラリーを２時間かけて約０℃に冷却し、濾過し、真空下で約２０℃〜約２５℃において乾燥させた。単離した化合物ＩをＰＸＲＤによって分析すると、形態ＩＩが示された。
【０１８８】
他の溶媒の組合せにおける追加の形態のスクリーニングを実施した。データを表５に提示する。これらの実験を、形態ＩＩから出発して約２１℃で実施した。懸濁させた状態で約３〜６日経過した後、２つの実験によって、形態ＩＩが形態Ｉに完全に変換された。一方は二相性となり、残りは形態ＩＩのままであった（図４３）。試料から固相を単離することによって得られた濾液のうち３つは二相性になり、その後、可溶性をＴＧＡによって測定することができた。
【０１８９】
懸濁させた状態で約８〜１１日経過した後、形態の分布は、未変化のままであった（図４４）。１つを除いて濾液のすべてが二相性になり、その後、可溶性をＴＧＡによって測定することができた。
【表５】
2017505788.tif 000011
【０１９０】
（実施例４）化合物Ｉの水和物のスクリーニング（形態ＩＩＩ）
また、形態Ｉから出発して、水和物のスクリーニングを実施して、化合物Ｉの水和物が存在するかどうかを評価した。水和物のスクリーニングを、エタノール／水の混合物（表６）およびイソプロパノール／水の混合物（表７）中で実施し、どちらの場合も、化合物Ｉの新しい多形を発見した（形態ＩＩＩと示される）。
【表６】
2017505788.tif 000012
【表７】
2017505788.tif 000013
【０１９１】
形態ＩＩＩのｐＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡプロファイルを、それぞれ図３９、図４０および図４１に提示する。このデータおよびカールフィッシャー分析に基づいて、形態ＩＩＩが、化合物Ｉの水和物であることを決定した。形態ＩＩＩは、可変の水和物であると考えられる。乾燥方法に応じて、可変の含水量（カールフィッシャー滴定によって測定した）を観測した。また、可変の重量減少（水の喪失量に相当する）を、ＴＧＡによって観測する。ＤＳＣおよびＴＧＡ実験については、１０℃／分の加熱速度を用いた。
【０１９２】
表６および表７に提示されている初期の水和物のスクリーニングから、明らかな傾向は観測されなかった。安定な水和物のスクリーニングを、形態Ｉから出発して反復した。データを表１０および表１１に提示する。この場合、ＥｔＯＨ／水またはＩＰＡ／水混合物中の形態Ｉのすべてのスラリーは、２週間後も未変化のままであった（表８および表９）。形態ＩＩＩが、同じ条件下で既に観測されているので、形態が変換しないのは、主に反応速度が遅いことに起因すると推定された。追跡調査の競合スラリー実験によって、形態ＩＩＩのシード（５０ｗｔ％）が存在する状態では、形態ＩからＩＩＩへの変換が生じたことが示された（１日後）。スラリーが存在する水分活性の範囲では、あらゆる場合において形態ＩからＩＩＩへの変換が観測された。この情報によって、形態ＩＩＩが、０．８を超える水分活性において化合物Ｉの最も安定な多形であることが支持される。より低い水分活性における形態Ｉと形態ＩＩＩの相対的な安定性を決定するための試みは、形態Ｉが、０．８またはそれ未満の水分活性において可溶性が高すぎるか、またはオイルアウトするので、成功しなかった。
【表８】
2017505788.tif 000014
【表９】
2017505788.tif 000015
【０１９３】
エタノールおよびイソプロピルアルコールの水性混合物による水和物のスクリーニングを、極めて狭い範囲の水分活性（Ａｗ≧０．８）で実施したので、より広範囲の水分活性にわたってアウトカムを決定することが望ましかった。このことを研究するための試みを、メタノールおよび水の系を使用して行った（表１０）。形態Ｉを、出発材料として使用した。０．６未満のＡｗでは、可溶性は極めて高く、溶液だけが存在していた。このＡｗでの場合およびＡｗを超える場合、形態Ｉだけが見出された。特に０．６のＡｗでは、形態Ｉは、３日後に存在していたが、１４日後までには油状物で置き換えられた。
【表１０】
2017505788.tif 000016
【０１９４】
他の溶媒を手短に調査したが、油性残留物または混濁溶液が生じ、したがって、それ以上研究しなかった（表１１）。
【表１１】
2017505788.tif 000017
【０１９５】
（実施例５）化合物Ｉの塩／共結晶のスクリーニング
【０１９６】
化合物Ｉの形態Ｉ（ｍ．ｐ．＝７８℃）よりも高い融点を有する、化合物Ｉの安定な結晶塩／共結晶の形態を得るために、化合物Ｉの塩／共結晶のスクリーニングを実施した。塩／共結晶のスクリーニングを、１９種類の共形成剤を使用して結晶化させることによって実施し、塩酸（化合物ＩのＨＣｌ）、メタンスルホン酸（化合物ＩのＭＳＡ）、ベンゼンスルホン酸（化合物ＩのＢＳＡ）およびｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ）を用いて４種類の結晶塩／共結晶を得た。乾燥粉砕によって実施した共結晶のスクリーニングでは、いかなる新しい形態も得られなかった。すべての結晶塩／共結晶を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＮＭＲ、およびＤＶＳによって分析すると、化合物Ｉの形態Ｉまたは形態ＩＩと比較してより高い融点（＞１００℃）が示された。
【０１９７】
多形／安定な形態の簡易的なスクリーニングを、選択された共結晶／塩について実施した。化合物ＩのＨＣｌは、３つの形態（形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、および形態ＸＩＩＩ）を示し、化合物ＩのＭＳＡは、ただ１つの形態（形態ＩＶ）を示し、化合物ＩのＢＳＡは、２つの形態（形態Ｖおよび形態ＶＩ）を示し、化合物Ｉのｐ−ＴＳＡは、独特のＸＲＰＤパターンを有するいくつかの形態（形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、および形態Ｘ）を示した。結晶性共結晶／塩形態のそれぞれは、以下の表１２にまとめた通り、化合物Ｉの形態Ｉと比較して、融点がより高かった。
【表１２】
2017505788.tif 000018
【０１９８】
実験、結果および議論
１．結晶化による共結晶／塩のスクリーニング
初期の共結晶／塩のスクリーニングを、１９種類の共形成剤を使用して実施した（表１３）。以下の結晶化手順を実施した。化合物Ｉの形態Ｉ（約５０ｍｇ）を、溶媒（ＭｅＣＮまたは表１３に示されている他の溶媒）１ｍＬに７０℃で溶解させた後、１．０５当量の共形成剤（０．５Ｍまたは１Ｍ溶液として）を添加した。約５〜１０分間、約７０℃で平衡化した後、すべての混合物を室温に冷却し、終夜室温で撹拌した。固体を含有する試料を、濾過によって単離し、真空下で室温（ＲＴ）において乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した（表１３）。結晶固体を、ｐ−ＴＳＡ、ＭＳＡ、ＢＳＡおよびＨＣｌ（ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液）を用いて得た。試料を、本明細書に記載の通り、ＤＳＣ、ＴＧＡ等によってさらに特徴付けた。
【０１９９】
油状物として残った試料に、ｎ−ヘプタン０．５ｍＬを充填し、終夜撹拌した。いずれも固体を形成しなかった。溶媒を、穏やかな窒素流の下で蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ  ０．５ｍＬを添加し、終夜室温で撹拌した。すべての混合物によって、透明な溶液を得たが、共結晶の形成は観測されなかった。
【表１３】
2017505788.tif 000019
【０２００】
２．粉砕による共結晶のスクリーニング
【０２０１】
また、結晶性共結晶を得るために、乾燥粉砕を、１４種類の共形成剤を使用して実施した。化合物Ｉの形態Ｉ（約５０ｍｇ）を、１モル当量の共形成剤と混合した後、Ｗｉｇ−Ｌ−Ｂｕｇを５分間使用して、ボールミルで処理した。得られたすべての固体を、ＸＲＰＤによって分析した。共結晶の形成は観測されなかった（表１４）。
【表１４】
2017505788.tif 000020
【０２０２】
３．安定な形態のスクリーニング
【０２０３】
安定な形態の簡易的なスクリーニングを、塩／共結晶のスクリーニングで発見した、ＭＳＡおよびＢＳＡ塩／共結晶を含めた塩／共結晶に対して実施して、結晶形態の安定性を決定した。これらの塩／共結晶を、それぞれ化合物ＩのＭＳＡおよび化合物ＩのＢＳＡと指定した。単離したすべての固体を、ＸＲＰＤによって分析して、形態変換を決定した。独特のＸＲＰＤパターンを有する固体を、本明細書で論じる通り、ＤＳＣ、ＴＧＡ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＫＦおよびＤＶＳ（適用できる場合）によってさらに分析した。
【０２０４】
以下に論じる通り、異なる有機溶媒における塩／共結晶の形成中に、各塩／共結晶のいくつかの形態が得られたので、安定な形態のスクリーニングは、化合物ＩのＨＣｌおよび化合物Ｉのｐ−ＴＳＡについては実施しなかった。
【０２０５】
ｉ．３．１  化合物Ｉの形態ＩＶの安定な形態のスクリーニング
化合物Ｉの形態ＩＶの安定な形態のスクリーニングを、最も安定な形態（表１５）を決定するために１７種類の溶媒を使用して実施した。化合物Ｉの形態ＩＶ（約５０ｍｇ）を、０．５〜１ｍＬの溶媒中でスラリー化させ、室温で２週間撹拌した。第１の一定分量（約０．３ｍＬ）を、ＸＲＰＤ分析および可溶性試験のために、２４時間撹拌した後に得た。ＸＲＰＤは、水を除くすべての溶媒で形態変化を示さなかったが、水では、終夜空気乾燥させた後、湿潤材料の化合物Ｉの形態ＩＩＩ、および形態ＩＩＩと形態ＩＩの混合物が生じた。類似の結果が、２週間平衡化させた後に観測された（表１５）。
【表１５】
2017505788.tif 000021
【０２０６】
ｉｉ．３．２  化合物Ｉの形態Ｖの安定な形態の簡易的なスクリーニング
化合物Ｉの形態Ｖの安定な形態の簡易的なスクリーニングを、表１６にまとめた通り、無水形態として得るために、ＩＰＡ、ＩＰＡｃおよびＭＴＢＥ（１〜２ｍＬ）中で形態Ｉ（約１００ｍｇ）をスラリー化することによって実施した。第１の一定分量（約０．５ｍＬ）を、ＸＲＰＤ分析および可溶性評価のために、室温で３日間平衡化した後に得た。固体を、終夜４５℃で乾燥させる前および乾燥させた後に分析した。ＸＲＰＤパターンによって、すべての固体が、無水の化合物Ｉの形態ＶＩに変換したことが示された。室温で２週間平衡化した後、形態変化は観測されなかった。すべての試料のＸＲＰＤパターンは、化合物Ｉの形態ＶＩと一致していた。
【表１６】
2017505788.tif 000022
【０２０７】
４．結晶塩／共結晶の特徴付け
独特のＸＲＰＤパターンを有する固体を、ＤＳＣ、ＴＧＡ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＫＦおよびＤＶＳによって特徴付けた。すべてのＸＲＰＤパターンを、以下の実験設定において得た。４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップサイズ０．０１６７°、計数時間：１５．２４秒。ＤＳＣおよびＴＧＡ分析を、１０℃／分の加熱速度を使用して、２０〜３５０℃の温度範囲にわたって実施した。
【０２０８】
４．１  化合物ＩのＭＳＡ
化合物ＩのＭＳＡのただ１つの結晶形態を、塩／共結晶のスクリーニングおよび安定な形態のスクリーニング中に発見した。この形態を、化合物Ｉの形態ＩＶと指定した。
【０２０９】
４．１．１  化合物Ｉの形態ＩＶ
化合物Ｉの形態ＩＶを、トルエン（約１０体積）から約１当量のＭＳＡと共に得ると、ＸＲＰＤによって結晶性であることが見出された（図１）。湿潤材料および乾燥材料のＸＲＰＤパターンは、互いに一致していた。化合物Ｉの形態ＩＶの特徴的ピークは、４．８、１４．２、１６．５、１８．９、１９．７、２０．６°２θを含む。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１当量のＭＳＡを伴う化合物Ｉの構造と一致していた。ＤＳＣでは、１８５℃で開始する単一の吸熱が示される（図２）。ＴＧＡでは、１５０℃未満で０．８６％の重量減少が示される（図３）。ＤＶＳ分析では、化合物Ｉの形態ＩＶが、９０％ＲＨにおいて１．０ｗｔ％の吸湿を伴って、わずかに吸湿性であることが示される（図４）。ＫＦ分析では、０．５６％の含水量が示される。
【０２１０】
（１）４．１．２  ４５℃における化合物Ｉの形態ＩＶの熱安定性
また、ＨＰＬＣによって材料の化学的安定性を決定し、ＸＲＰＤによって形態安定性を決定するために、化合物Ｉの形態ＩＶの乾燥研究を、真空下で４５℃において実施した。試料を、表１７にまとめた通り、２日間および７日間乾燥させた後、ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣによって分析した。ＸＲＰＤ分析では、乾燥中にいかなる形態変化も示されなかった。ＨＰＬＣ分析では、理論的強度（８１．２１％）と比較して、１００％（ＡＵＣ）純度および８０〜８５％強度が示された。
【表１７】
2017505788.tif 000023
【０２１１】
結晶化手順（１ｇスケール）：１．０５当量のＭＳＡ（１：１トルエン／ＭｅＣＮ溶媒混合物２ｍＬ中、２４５ｍｇ）を、化合物Ｉの形態Ｉ  １ｇのトルエン８ｍＬ中の溶液に室温で添加した。酸を添加すると、固体が形成し始めた。混合物を終夜室温で撹拌した。固体を濾過によって単離し、トルエン１ｍＬで洗浄し、室温において真空下で２〜３日間乾燥させて、化合物Ｉの形態ＩＶを得た。
【０２１２】
ｉｉｉ．４．２  化合物ＩのＢＳＡ
化合物ＩのＢＳＡの２つの結晶形態を、塩／共結晶のスクリーニング中に発見した：形態Ｖ−トルエン溶媒和物および形態ＶＩ−無水形態。
【０２１３】
（１）４．２．１  化合物Ｉの形態Ｖ（トルエン溶媒和物）
化合物Ｉの形態Ｖを、トルエンから１当量のＢＳＡと共に得ると、ＸＲＰＤによって結晶性であることが見出された（図５）。化合物Ｉの形態Ｖの特徴的ピークは、８．０、８．６、１３．９、１７．１、１８．９、２０．１°２θを含む。また、固体をＤＳＣ、ＴＧＡおよび１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。ＤＳＣでは、約８０℃および１６５℃で開始する２つの吸熱事象が示され、これらはそれぞれ溶媒喪失および溶融に相当する（図６）。ＴＧＡでは、約５０〜９０℃において６．７％の重量減少が示され（図７）、これは溶媒喪失に相当する。１Ｈ  ＮＭＲによって、固体が０．４４当量のトルエン（約６．６ｗｔ％）を含有することが確認された。これらのデータによって、化合物Ｉの形態Ｖがトルエン溶媒和物であることが示唆される。
【０２１４】
結晶化手順（１ｇスケール）：化合物Ｉの形態Ｖを、化合物Ｉの形態Ｉ（１ｇ）をトルエン９ｍＬに溶解させ、その後１．０５当量のＢＳＡ（４００ｍｇ、ＭｅＣＮ  １ｍＬに溶解させた）を添加することによって得た。酸を添加した後５分以内に、濃い沈殿物が形成された。撹拌を改善するために、トルエン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。固体を濾過によって単離し、トルエン（１ｍＬ）で洗浄し、終夜約４５℃において真空下で乾燥させて、化合物Ｉの形態Ｖを得た。 
【０２１５】
（２）４．２．２  化合物Ｉの形態ＶＩ（無水形態）
化合物Ｉの形態ＶＩを、ＩＰＡ、ＩＰＡｃおよびＭＴＢＥ中、化合物Ｉの形態Ｖのスラリーから得た。また、化合物Ｉの形態ＶＩを、ＩＰＡｃ／ＭｅＣＮ中で形成された塩から、１当量のＢＳＡと共に得た。化合物Ｉの形態ＶＩのＸＲＰＤ分析では、以下の特徴的ピーク：４．０、７．９、９．３、９．９、１４．７、１７．９°２θを有する独特のパターンが示された（図８）。また、化合物Ｉの形態ＶＩの代表的な試料を、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ、ＫＦ、１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって分析した。ＤＳＣでは、１６４℃において開始する単一の吸熱が示される（図９）。ＴＧＡでは、約１５５℃未満で０．３％の重量減少が示される（図１０）。１Ｈ  ＮＭＲは、１当量のＢＳＡを伴う化合物Ｉの構造と一致しており、溶媒は残留しなかった。ＫＦ分析では、０．０ｗｔ％含水量が示された。ＤＶＳ分析によって、化合物Ｉの形態ＶＩが非吸湿性であり、９０％ＲＨにおいて約０．１％の湿気を吸収することが確認された（図１１）。ＨＰＬＣでは、９８．９％ＡＮ純度が示される。
【０２１６】
ＩＰＡにおける化合物Ｉの形態Ｖから形態ＶＩへの変換手順：化合物Ｉの形態Ｖ（８５０ｍｇ）を、ＩＰＡ（１７ｍＬ、２０体積）中、終夜室温で撹拌した。濃い沈殿物が、撹拌し始めて１０分以内に形成された。得られた固体を濾過によって単離し、真空下で４５℃において終夜乾燥させた。
【０２１７】
ＩＰＡｃ／ＭｅＣＮからの化合物Ｉの形態ＶＩの結晶化手順：化合物Ｉの形態Ｖ（ＢＳＡトルエン溶媒和物）の形成を回避するために、ＩＰＡｃを主要な溶媒（９体積）として使用して、化合物Ｉの形態Ｉ（０．５ｇ）を室温で溶解させた。溶液に、１．０５当量のＢＳＡ（ＭｅＣＮ溶液、化合物Ｉに対して１体積）を添加した。室温で１時間撹拌した後、沈殿は観測されなかった。少量の化合物Ｉの形態ＶＩのシードを添加した。シードを添加した直後、沈殿物が形成し始めた。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。固体を濾過によって単離し、ＩＰＡｃ（３体積）で洗浄し、真空下で約４５℃において終夜乾燥させて、化合物Ｉの形態ＶＩを得、それをＸＲＰＤによって確認した。
【０２１８】
ｉｖ．４．３  化合物Ｉのｐ−ＴＳＡ
いくつかの結晶性多形形態を、塩／共結晶のスクリーニング中に、化合物Ｉのｐ−ＴＳＡについて得た（図４６）：化合物Ｉの形態ＶＩＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＸおよび化合物Ｉの形態Ｘ。
【０２１９】
（１）４．３．１  化合物Ｉの形態ＶＩＩ（ＥｔＯＡｃ溶媒和物）
化合物Ｉの結晶形態ＶＩＩを、ＥｔＯＡｃ中で、共形成剤として１当量のｐ−ＴＳＡ一水和物を用いて得、独特のＸＲＰＤパターンを有する固体を得た。化合物Ｉの形態ＶＩＩの特徴的ピークは、５．４、８．１、１５．５、１８．２、１８．８°２θを含む（図１２）。固体を、ＤＳＣ、ＴＧＡ、１Ｈ  ＮＭＲおよびＤＶＳによって分析した。ＤＳＣでは、約７４℃における広幅吸熱、その後の１０６℃において開始する溶融、再結晶化、および約１３３℃に開始するもう１つの溶融事象が示される（図１３）。ＴＧＡでは、約１００℃未満で４．８％の限界重量減少が示される（図１４）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、約１モル当量のｐ−ＴＳＡおよび０．２モル当量のＥｔＯＡｃ（約４．１ｗｔ％）を有する化合物Ｉの構造と一致しており、このことは、この形態がＥｔＯＡｃ溶媒和物であることを示唆している。ＤＶＳ分析（図１５）に基づくと、この形態は、９０％ＲＨにおいて約２．７５ｗｔ％の水（約０．９モル当量）を中程度に吸湿性吸着する。
【０２２０】
化合物Ｉの形態ＶＩＩ（約８ｍｇ）およびＤＩ水０．５ｍＬの溶解試験を実施した。固体は、最初にほぼ完全に溶解し、次により多くの固体が沈殿して現れた。スラリーを、室温で終夜撹拌した後、ＸＲＰＤおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析を行ったが、それによって化合物Ｉの遊離塩基（形態Ｉ）が確認される。この実験は、化合物Ｉの形態ＶＩＩが、水中で不安定であり、水中で解離することを示している。
【０２２１】
結晶化手順：ｐ−ＴＳＡ一水和物（約．０５当量）２５ｍｇを、７０℃でＥｔＯＡｃ  １ｍＬに溶解させ、その後化合物Ｉの形態Ｉ（５０ｍｇ）を添加した。溶解した直後に、沈殿物が形成された。反応混合物を、約７０℃で１時間撹拌した。固体を、真空濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、室温において真空下で乾燥させた。
【０２２２】
（２）４．３．２  化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ（無水形態）
化合物Ｉの形態ＶＩＩの試料を、ＤＶＳ分析のために使用し、その後０％ＲＨで約６０℃において約２時間乾燥させて、乾燥重量を決定した。この試料のＸＲＰＤパターンは、出発材料（ＤＶＳ分析の前）のＸＲＰＤパターンとは異なり、脱溶媒和に起因している可能性が最も高かった。この材料を、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ（無水形態）と指定した。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの特徴的ピークは、３．１、５．３、６．２、９．２、１５．３、１８．４°２θを含む（図１６）。ＤＳＣでは、約１０９℃で開始する小さい吸熱事象、ならびに約１３０℃および１３３℃で開始する２つの吸熱事象が示される（図１７）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、約１当量のｐ−ＴＳＡを有する化合物Ｉの構造に一致しており、ＥｔＯＡｃは残留していない。
【０２２３】
（３）４．３．３  化合物Ｉの形態ＩＸ
化合物Ｉの形態ＩＸを、化合物Ｉの形態Ｉの１０体積のＭｅＣＮ溶液およびｐ−ＴＳＡ溶液（１０体積のＭｅＣＮ中１当量）を混合することによって、ＭｅＣＮから得た。沈殿は観測されなかった。次に、反応混合物を濃縮乾固させた。残留固体を、真空下で約４０℃において乾燥させ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。ＸＲＰＤによって独特のパターンが得られた。化合物Ｉの形態ＩＸの特徴的ピークは、３．０、５．９、８．９、１１．８、１４．８、１７．７°２θを含む（図１８）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１当量のｐ−ＴＳＡを有する化合物Ｉの構造と一致する。ＤＳＣでは、４６℃で開始する小さい広幅吸熱事象が、その後約１０５℃および１３４℃で開始する２つの吸熱事象が示される（図１９）。ＴＧＡでは、約１４０℃未満で１．９１％の重量減少が示されるが、これは残留溶媒の喪失に起因する可能性が最も高い（図２０）。
【０２２４】
（４）４．３．４  化合物Ｉの形態Ｘ
新しい形態である化合物Ｉの形態Ｘを、以下の手順を使用して、トルエン／ＭｅＣＮから得た。１．０５当量の化合物Ｉの形態ＶＩＩのＭｅＣＮ溶液（２５０μＬ中２５ｍｇ）を、化合物Ｉの形態Ｉのトルエン溶液（０．５ｍＬ中５０ｍｇ）に添加して、透明な溶液を得た。少量の化合物Ｉの形態ＩＸのシード（＜１ｍｇ）を添加した。すぐに沈殿物が形成し始めた。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。固体を濾過によって単離し、トルエン１ｍＬで洗浄し、真空下で室温において２日〜３日間かけて乾燥させた。
【０２２５】
オーブン乾燥させた固体を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＫＦおよび１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。ＸＲＰＤによって、化合物Ｉの形態Ｘの以下の特徴的ピーク：５．２、７．８、１０．５、１５．５、１８．１°２θを有する独特のパターンが示される（図２１）。ＤＳＣでは、約５８℃で開始する広幅吸熱が、その後１３４℃で開始する溶融が示される（図２２）。ＴＧＡでは、約１００℃未満で１．２８％の重量減少が示され（図２３）、これは１．１６ｗｔ％の水（約０．４モル当量）のＫＦデータと相関する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、構造と一致し、約１．５当量のｐ−ＴＳＡを示し、溶媒は残留しない。この材料は、化合物Ｉ・１．５ｐ−ＴＳＡの半水和物である可能性が最も高い。この形態を、化合物Ｉの形態Ｘと指定した。
【０２２６】
ｖ．４．４  化合物Ｉの形態ＸＩ
最初に、塩／共結晶のスクリーニングでＨＣｌ水溶液を使用し、それによって非晶質材料を得た。しかし、異なる有機溶媒において塩を形成するために、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液を使用すると、化合物ＩのＨＣｌの３つの結晶多形が得られた。最も生じる可能性が高い２つの無水形態は、形態ＸＩおよび形態ＸＩＩＩであり、形態ＸＩＩは、水和形態である。
【０２２７】
結晶化手順：ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液を、これらの実験で使用した。各バイアルに、化合物Ｉの形態Ｉ約１００ｍｇおよび選択された溶媒０．５ｍＬを充填して、室温で透明な溶液を得た後、１．０５当量のＨＣｌ（ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液６５μＬ）を添加した。酸を添加すると、濃い沈殿物が形成された。撹拌を改善するために、さらなる溶媒（０．５ｍＬ）を添加した（ＩＰＡｃを除く）。すべての混合物を、終夜室温で撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、真空下で室温において終夜乾燥させた後、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けた。３つの独特のＸＲＰＤパターンが得られた（図４７）。
【０２２８】
（１）４．４．１  化合物Ｉの形態ＸＩ
ＩＰＡからの固体を、化合物Ｉの形態ＸＩと指定した。化合物Ｉの形態ＸＩの特徴的ＸＲＰＤピークは、８．２、１４．１、１６．７、１８．３、１９．０、２０．２°２θを含む（図２４）。ＤＳＣでは、約１１９℃で開始する広幅吸熱が示され（図２５）、ＴＧＡでは、約６０〜１５０℃で８．１９％の重量減少が示され、これはＨＣｌに喪失に相当する可能性が最も高い（図２６）。ＫＦは、０．７９％の水を示す。
【０２２９】
（２）４．４．２  化合物Ｉの形態ＸＩＩ
ＩＰＡｃから得られた固体を、化合物Ｉの形態ＸＩＩと指定した。化合物Ｉの形態ＸＩＩの特徴的ＸＲＰＤピークは、８．２、１３．７、１５．０、１６．５、１８．４、２０．７°２θを含む（図２７）。ＤＳＣでは、約２９℃および１２６℃で開始する２つの広幅吸熱が示され、これは、それぞれ溶媒喪失および溶融に相当する（図２８）。ＴＧＡでは、１．３、４．８および３．２％の重量減少が示され、これは溶媒喪失および段階的なＨＣｌ喪失に相当する可能性が最も高い（図２９）。この形態は、ＫＦが２．７３ｗｔ％の水を示すので、水和形態であるように見える。
【０２３０】
（３）４．４．３  化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ
ジオキサン、トルエンおよびＭｅＣＮ由来の固体によって、互いに一致するＸＲＰＤパターンが得られ、それらを化合物Ｉの形態ＸＩＩＩと指定した。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩの特徴的ＸＲＰＤピークは、１２．５、１６．７、１８．８、２０．９、２２．６°２θを含む（図３０）。すべてのロットが、ＤＳＣによって約１２３〜１２６℃で開始する広幅吸熱を（図３１）、ＴＧＡによって８．０〜８．６％の重量減少を示したが（図３２）、これも、ＨＣｌの喪失に相当する可能性が最も高い。
【０２３１】
ｖｉ．４．５  すべての結晶塩／共結晶形態の概要
２２種類の共形成剤を使用する化合物Ｉの共結晶／塩のスクリーニングによって、ＭＳＡ、ＢＳＡ、ｐ−ＴＳＡおよびＨＣｌを伴う４種類の結晶性共結晶／塩が得られた。
−化合物ＩのＭＳＡは、約１８５℃の最高融点を有し、ただ１つの安定な多形形態を有する。
−化合物ＩのＢＳＡは、約１６４℃の融点を有し、安定な形態の簡易的なスクリーニングから、２つの多形を有する。
−化合物Ｉのｐ−ＴＳＡは、それぞれわずかに異なるＤＳＣプロファイルを有する４つの多形を有する。（ｍ．ｐ．＝約１０６℃、１３３℃）。
−化合物ＩのＨＣｌは、３つの多形を有する。これらの多形は、溶融の前にＨＣｌを喪失する（ｍ．ｐ．＝約１１９〜１２６℃）。
【０２３２】
表１８に、得られたすべての結晶塩／共結晶形態の分析データをまとめる。ｐＫａが非常に低く（＜２）、単結晶データが存在しないことに起因して、一部の新しい結晶固体が、塩または共結晶であるかどうかを結論付けることは困難である。実際、これらの結晶形態のそれぞれは、塩、共結晶、またはその両方の混合物のいずれかであり得る。
【０２３３】
これらの２つの形態は、結晶性であり、それぞれ約１８５℃および１６４℃における吸熱を有し、相対的に低い吸湿性を呈する。
【表１８】
2017505788.tif 000024
【０２３４】
５．化合物Ｉの形態ＩＶおよび化合物Ｉの形態ＶＩのスケールアップ
ｖｉｉ．５．１  化合物Ｉの形態ＩＶ
化合物Ｉの形態Ｉ（５ｇ）を、トルエン４５ｍＬに室温で溶解させた後、１．０５当量のＭＳＡ（ＭｅＣＮ  ５ｍＬ中１．２１５ｇ）を滴下添加した。酸を添加すると、沈殿物が形成し始めた。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。固体を濾過によって単離し、トルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で約５０℃において終夜乾燥させて、化合物Ｉの形態ＩＶ  ５．９ｇを得た。固体を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＮＭＲによって分析した。すべてのデータは、小スケールと一致した。
【０２３５】
ｖｉｉｉ．５．２  化合物Ｉの形態ＶＩ
化合物Ｉの形態Ｉ（５ｇ）を、ＩＰＡｃ  ４５ｍＬに室温で溶解させた後、１．０５当量のＢＳＡ（ＭｅＣＮ  ５ｍＬ中２．０ｇ）を滴下添加した。透明な溶液を得た。化合物Ｉの形態ＶＩのシード（約１ｍｇ）を添加すると、すぐに沈殿物が形成し始めた。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、ＩＰＡｃ（１×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で約５０℃において終夜乾燥させて、化合物Ｉの形態ＶＩを得た。固体を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＮＭＲによって分析した。すべてのデータは、小スケールと一致した。
【０２３６】
（実施例６）化合物Ｉの硫酸塩形態Ｉ（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）
化合物Ｉ（７２．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルメチルエーテル１．０ｍｌに溶解させた。測定した量の硫酸（１０μＬ、約０．１７４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１００μＬで希釈した。酸溶液を、撹拌しながら化合物Ｉの溶液に滴下添加して、磁気撹拌棒の周りに球状物を形成する乳色溶液を生成した。一定分量のイソプロピルエーテル（２×０．５ｍＬ）を添加し、系を４０℃に加熱すると同時に撹拌して、オフホワイトの懸濁液を生成した。４０℃でおよそ０．５時間撹拌した後、懸濁液を、加熱器を停止することによって周囲温度にゆっくり冷却した。固体を真空濾過によって単離した。
【０２３７】
化合物Ｉの形態ＸＩＶを、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフランの混合物（体積比１０：１０：１）中、実験を約４０℃から２１℃にゆっくり冷却することによって調製した。
【０２３８】
化合物Ｉの形態ＸＩＶのＸＲＰＤパターンは、３．７、１６．２、１８．９、２０．０、および２３．８°±０．２°２θにおいて特徴的ピークを有する結晶性材料と一致する。そのＸＲＰＤパターンの成功した指数付けの解は、材料が、主にまたは排他的に単結晶相から構成されていることを示している。
【０２３９】
イオンクロマトグラフィーによって決定された分子中に存在する硫酸アニオンの百分率は、化合物Ｉの一硫酸塩と一致する。
【０２４０】
化合物Ｉの形態ＸＩＶのＤＳＣサーモグラムによって、溶融と関連する可能性が最も高い約１７９℃で開始する鋭い吸熱が実証された。
【０２４１】
化合物Ｉの形態ＸＩＶのＴＧＡサーモグラムでは、２５〜１７９℃で約０．２６％のわずかな重量減少が示された。ＴＧＡデータに基づくと、化合物Ｉの形態ＸＩＶは、無水／非溶媒和形態であるように見える。
【０２４２】
化合物Ｉの形態ＸＩＶのＤＶＳ分析では、約７０％ＲＨで潮解することが示された。
【表１９】
2017505788.tif 000025
【０２４３】
（実施例７）化合物Ｉの硫酸塩形態ＩＩ（化合物Ｉの形態ＸＶ）
【０２４４】
化合物Ｉ（５９．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、１：１のｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロピルエーテル１．０ｍｌに４０℃で溶解させた。硫酸のテトラヒドロフラン：イソプロピルエーテル１：３（０．２６３ミリモーラー溶液０．５４４ｍＬ；０．１４３ｍｍｏｌ）溶液を、透明な化合物Ｉの溶液に添加して、乳白色の溶液を生成した。系を、終夜、０．１℃／分の冷却速度で周囲温度にゆっくり冷却すると、白色の濃い懸濁液が得られた。固体を真空濾過する試みを行ったが、潮解し始めたように見えた。固体（５３ｍｇ）を、風袋引きしたバイアルにすぐに移し、それを開口チャンバ内の五酸化リンの上に置いた。強力な乾燥剤におよそ２９時間曝露した後、試料は、自由流動する大きい乾燥凝集物として現れた。固体を分析に付した。
【０２４５】
一般に、（化合物Ｉの形態ＸＶ）を、化合物Ｉの溶液および硫酸をメチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフランの混合物（体積比４：７：１）中、高温（約４０℃）で混合し、得られた乳白色の溶液を約４０℃から２１℃にゆっくり冷却することによって調製した。単離した固体を五酸化リンで乾燥させた後、ＸＲＰＤ分析を行った。化合物Ｉの形態ＸＶの特徴的ピークは、４．３、１０．２、１９．３、２０．３、および２２．６°±０．２°２θを含む。
【０２４６】
化合物Ｉの形態ＸＶのＴＧＡサーモグラムでは、２５〜１５０℃で約０．２％のわずかな重量減少が示された。この結果は、化合物Ｉの形態ＸＶが、無水／非溶媒和形態であることを示している。
【０２４７】
化合物Ｉの形態ＸＶのＤＳＣサーモグラムによって、約１１０℃で開始する吸熱、その後の溶融を示唆する約１２２℃における小さい発熱、および約１７５℃で開始する次の溶融吸熱に基づいて化合物Ｉの形態ＸＩＶと一致する材料への再結晶化が実証された。
【０２４８】
シード添加（それぞれのシード結晶を使用する）により化合物Ｉの形態ＸＩＶおよびＸＶを再生成する試みを行い、形態ＸＶが微量構成成分である混合物を得た。
【０２４９】
別の実験では、化合物Ｉの形態ＸＶを、約１３０℃で約１０分間加熱し、約２１℃に冷却した後、ＸＲＰＤ分析を行った。得られた材料は、化合物Ｉの形態ＸＩＶと一致するＸＲＰＤパターンを呈し、化合物Ｉの形態ＸＶのピークは微量であり、追加のピークは小さかった。これらの結果は、化合物Ｉの形態ＸＩＶが、化合物Ｉの形態ＸＶと比較してより安定な相であることを示唆している。
【表２０】
2017505788.tif 000026
【０２５０】
（実施例８）化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ（化合物Ｉの形態ＸＶＩ）
【０２５１】
化合物Ｉ（５６．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、１：１のｔ−ブチルメチルエーテル：イソプロピルエーテル１．０ｍｌに撹拌しながら４０℃で溶解させた。測定した量のエタンスルホン酸（１１．５μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、１：３のテトラヒドロフラン：イソプロピルエーテル５０μＬで希釈した。酸溶液を、化合物Ｉの溶液に４０℃で添加すると、オイルアウトする乳色の溶液が得られた。さらに、一定分量のテトラヒドロフラン：イソプロピルエーテル１：３混合物（２×０．５ｍＬ）およびイソプロピルエーテル（２×０．５ｍＬ）を４０℃で添加しても、系に対していかなる効果もなかった。試料を、冷凍庫内に置くことによって集中的に冷却した。オフホワイトの沈殿物が、およそ０．５時間以内に生じた。固体を、真空濾過によって単離した。
【０２５２】
化合物Ｉの形態ＸＶＩは、今まで１つの結晶形態しか有しておらず、形態Ｉと指定した。化合物Ｉの形態ＸＶＩを、最初に、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジイソプロピルエーテルの混合物中、約４０℃から−２０℃に集中的に冷却することによって調製した。塩を、シード添加した後にアセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびイソプロピルエーテルの溶媒混合物中で再生成した。
【０２５３】
化合物Ｉの形態ＸＶＩのＸＲＰＤパターンは、１４．９、１６．４、１８．９、および２７．０°±０．２°２θにおいて特徴的ピークを有する結晶性材料と一致する。ＸＲＰＤパターンの成功した指数付けの解は、材料が、主にまたは排他的に単結晶相から構成されていることを示している。
【０２５４】
材料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの積分値およびピーク位置は、近似の１：１化学量論量のエタンスルホン酸を含有する化合物Ｉの化学構造と一致する。
【０２５５】
化合物Ｉの形態ＸＶＩのＴＧＡサーモグラムでは、２５〜１３０．５℃において約０．１６％のわずかな重量減少が示された。この結果は、化合物Ｉの形態ＸＶＩが、無水／非溶媒和形態であることを示している。
【０２５６】
化合物Ｉの形態ＸＶＩのＤＳＣサーモグラムでは、約１３０．５℃において潜在的な溶融開始が示された。
【０２５７】
化合物Ｉのエシル酸塩形態ＸＶＩのＤＶＳ分析では、約９０％ＲＨにおいて潮解したことが示された。
【表２１】
2017505788.tif 000027
【０２５８】
（実施例９．０）化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ）
【０２５９】
化合物Ｉ（８５．２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を、周囲温度でアセトニトリル１．０ｍｌに溶解させた。エタンジスルホン酸（２７．６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、固体として添加すると、すぐに白色沈殿物が形成された。さらに、アセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。固体を真空濾過し、アセトニトリル３×０．３ｍＬで洗浄し、減圧下で手短に空気乾燥させた。
【０２６０】
化合物Ｉのエジシル酸塩は、今まで１つの結晶形態しか有しておらず、形態ＸＶＩＩと指定した。ＸＲＰＤパターンは、４．３、１０．２、１９．０、２２．２、および２２．７°±０．２°２θにおいて特徴的ピークを有している。このＸＲＰＤパターンの指数付けの解によって、材料が、主にまたは排他的に単結晶相から構成されていることが示された。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの積分値およびピーク位置は、化合物Ｉの化学構造と一致しており、近似の２：１化学量論量のＡＰＩ：酸中、１，２−エタンジスルホン酸の存在を示した。
【０２６２】
ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを含む熱的データは、約２１３℃において溶融を開始する無水／非溶媒和形態と一致する。
【０２６３】
（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ）のＤＶＳ分析では、９０％ＲＨにおいて約１％の吸湿を伴って、わずかに吸湿性であることが示された。
【表２２】
2017505788.tif 000028
【０２６４】
（実施例１０．０）化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩ）
【０２６５】
化合物Ｉのシュウ酸塩を、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフランを含む多成分溶媒系中でゆっくり蒸発させることによって調製した。
【０２６６】
例えば、化合物Ｉ（８８．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル０．５ｍｌに周囲温度で溶解させた。シュウ酸のアセトニトリル：酢酸イソプロピル：酢酸エチル：テトラヒドロフラン：イソプロピルエーテル１０：５：３：１２：２０の多成分混合物（０．２４ミリモーラー溶液０．８９ｍＬ；０．２１４ｍｍｏｌ）溶液を添加すると、わずかに濁った黄色溶液が得られた。溶液を、穿孔処理したアルミニウム箔で被覆したバイアルからゆっくり蒸発させると、粘着性の不透明な黄色試料が生成された。一定分量のジオキサン（１００μＬ）およびイソプロピルエーテル（２×１００μＬ）を添加すると、黄色溶液中、不透明な白色固体が生じた。固体を真空下で濾過し、イソプロピルエーテル２×０．５ｍＬで洗浄し、減圧下で手短に空気乾燥させた。
【０２６７】
化合物Ｉのシュウ酸塩は、今まで１つの結晶形態しか有しておらず、形態ＸＶＩＩＩと指定した。
【０２６８】
化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、１５．５、１９．５、および２５．７°±０．２°２θにおいて特徴的ピークを有する結晶性材料と一致する。そのＸＲＰＤパターンの成功した指数付けの解は、材料が、主にまたは排他的に単結晶相から構成されていることを示している。
【０２６９】
材料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの積分値およびピーク位置は、化合物Ｉの化学構造と一致する。
【０２７０】
ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを含む熱的データは、約１３２℃において溶融を開始する無水／非溶媒和形態と一致する。
【０２７１】
化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩのＤＶＳ分析では、９０％ＲＨにおいて約０．０７５％の吸湿を伴って、非吸湿性であることが示された。
【表２３】
2017505788.tif 000029
【０２７２】
本開示は、本開示のいくつかの実施形態を例示することを企図される実施例に開示の具体的な実施形態によってある範囲に制限されず、本開示の範囲に含まれる機能的に等価な任意の実施形態によっても制限されない。実際、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本開示の様々な改変が当業者には明らかとなり、それらは、添付の特許請求の範囲内に含まれることが企図される。この目的を達成するために、１個または複数の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の許容されている略記法と一致する図示の構造から省略することができ、有機化学の当業者によって、それらの存在が容易に理解され得ることに留意されたい。
【図１】
2017505788.tif 000031
【図２】
2017505788.tif 000032
【図３】
2017505788.tif 000033
【図４】
2017505788.tif 000034
【図５】
2017505788.tif 000035
【図６】
2017505788.tif 000036
【図７】
2017505788.tif 000037
【図８】
2017505788.tif 000038
【図９】
2017505788.tif 000039
【図１０】
2017505788.tif 000040
【図１１】
2017505788.tif 000041
【図１２】
2017505788.tif 000042
【図１３】
2017505788.tif 000043
【図１４】
2017505788.tif 000044
【図１５】
2017505788.tif 000045
【図１６】
2017505788.tif 000046
【図１７】
2017505788.tif 000047
【図１８】
2017505788.tif 000048
【図１９】
2017505788.tif 000049
【図２０】
2017505788.tif 000050
【図２１】
2017505788.tif 000051
【図２２】
2017505788.tif 000052
【図２３】
2017505788.tif 000053
【図２４】
2017505788.tif 000054
【図２５】
2017505788.tif 000055
【図２６】
2017505788.tif 000056
【図２７】
2017505788.tif 000057
【図２８】
2017505788.tif 000058
【図２９】
2017505788.tif 000059
【図３０】
2017505788.tif 000060
【図３１】
2017505788.tif 000061
【図３２】
2017505788.tif 000062
【図３３】
2017505788.tif 000063
【図３４】
2017505788.tif 000064
【図３５】
2017505788.tif 000065
【図３６】
2017505788.tif 000066
【図３７】
2017505788.tif 000067
【図３８】
2017505788.tif 000068
【図３９】
2017505788.tif 000069
【図４０】
2017505788.tif 000070
【図４１】
2017505788.tif 000071
【図４２ａ）】
2017505788.tif 000072
【図４２ｂ）】
2017505788.tif 000073
【図４３】
2017505788.tif 000074
【図４４】
2017505788.tif 000075
【図４５】
2017505788.tif 000076
【図４６】
2017505788.tif 000077
【図４７】
2017505788.tif 000078
【図４８】
2017505788.tif 000079
【図４９】
2017505788.tif 000080
【図５０】
2017505788.tif 000081
【図５１】
2017505788.tif 000082
【図５２】
2017505788.tif 000083
【図５３】
2017505788.tif 000084
【図５４】
2017505788.tif 000085
【図５５】
2017505788.tif 000086
【図５６】
2017505788.tif 000087
【図５７】
2017505788.tif 000088
【図５８】
2017505788.tif 000089
【図５９】
2017505788.tif 000090
【手続補正書】
【提出日】平成28年9月8日(2016.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１２．３、２３．８、および２７．２°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｉ。
【請求項２】
前記ディフラクトグラムが、２０．５および２０．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
【請求項３】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．７、１７．５、および２０．３°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＩ。
【請求項４】
前記ディフラクトグラムが、１１．７、１９．７および２３．２°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
【請求項５】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１３．６、２０．６、および２４．１°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
【請求項６】
前記ディフラクトグラムが、１７．２、１９．１および２１．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
【請求項７】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンメタンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＶ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．９、および２０．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＶ。
【請求項８】
前記ディフラクトグラムが、４．８、１４．２、および１９．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
【請求項９】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｖ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、８．０、８．６、および１３．９°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｖ。
【請求項１０】
前記ディフラクトグラムが、１７．１、１８．９、および２０．１°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項９に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
【請求項１１】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．０、１４．７、および１７．９°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩ。
【請求項１２】
前記ディフラクトグラムが、７．９、９．３、および９．９°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
【請求項１３】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．４、１８．２、および１８．８°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
【請求項１４】
前記ディフラクトグラムが、８．１、および１５．５°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１３に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
【請求項１５】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、６．２、１５．３、および１８．４°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
【請求項１６】
前記ディフラクトグラムが、３．１、５．３、および９．２°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
【請求項１７】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＸ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．９、８．９、および１７．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＸ。
【請求項１８】
前記ディフラクトグラムが、３．０、１１．８、および１４．８°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項１７に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
【請求項１９】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｘ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．２、１５．５、７．８、１０．５、および１８．１°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｘ。
【請求項２０】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．１、１６．７、および１９．０°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩ。
【請求項２１】
前記ディフラクトグラムが、８．２、１８．３、および２０．２°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項２０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
【請求項２２】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．４、および２０．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
【請求項２３】
前記ディフラクトグラムが、８．２、１３．７、および１５．０°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項２２に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
【請求項２４】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１８．８、２０．９、および２２．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
【請求項２５】
前記ディフラクトグラムが、１２．５および１６．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、請求項２４に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
【請求項２６】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、３．７、１６．２、１８．９、２０．０、２０．３、および２３．８°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
【請求項２７】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１９．１、１９．３、２０．４、２１．４、２１．７、２２．１、および２２．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態ＩＩ。
【請求項２８】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩまたは化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．９、１６．４、１８．９、および２７．０°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩまたは化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ。
【請求項２９】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエジシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩまたは化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１０．２、１９．０、２２．２、および２２．７°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩまたは化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ。
【請求項３０】
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンシュウ酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩまたは化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．５、１９．５、および２５．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩまたは化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ。
【請求項３１】
治療有効量の化合物Ｉの形態Ｉ〜化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩのいずれか１つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、請求項３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、または請求項５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩのいずれか一つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３４】
遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、請求項３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、または請求項５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを含む、組成物。
【請求項３５】
前記病状が、心房性不整脈、心房細動、心室性不整脈、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、ＱＴ延長症候群、肥大型心筋症  急性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、労作性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再かん流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症および間欠性跛行からなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記病状が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記病状が、ＱＴ延長症候群である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および／または心臓の状態を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの使用。
【請求項３９】
心房細動、糖尿病、ＱＴ延長症候群、または肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの使用。
【請求項４０】
異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および／または心臓の状態を処置するための、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つを含む組成物。
【請求項４１】
心房細動、糖尿病、ＱＴ延長症候群、または肥大型心筋症を処置するための、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つを含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
さらに追加の一実施形態は、異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および／または心臓の状態（心房細動、糖尿病、ＱＴ延長症候群、および肥大型心筋症を含むが、それらに限定されない）を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの使用である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１２．３、２３．８、および２７．２°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目２）
前記ディフラクトグラムが、２０．５および２０．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目３）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．７、１７．５、および２０．３°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目４）
前記ディフラクトグラムが、１１．７、１９．７および２３．２°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目５）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１３．６、２０．６、および２４．１°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目６）
前記ディフラクトグラムが、１７．２、１９．１および２１．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目７）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンメタンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＶ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．９、および２０．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項目８）
前記ディフラクトグラムが、４．８、１４．２、および１９．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目７に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項目９）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｖ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、８．０、８．６、および１３．９°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目１０）
前記ディフラクトグラムが、１７．１、１８．９、および２０．１°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目９に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目１１）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンベンゼンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．０、１４．７、および１７．９°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目１２）
前記ディフラクトグラムが、７．９、９．３、および９．９°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目１１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目１３）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．４、１８．２、および１８．８°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項目１４）
前記ディフラクトグラムが、８．１、および１５．５°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目１３に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項目１５）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、６．２、１５．３、および１８．４°２２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項目１６）
前記ディフラクトグラムが、３．１、５．３、および９．２°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項目１７）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態ＩＸ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．９、８．９、および１７．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項目１８）
前記ディフラクトグラムが、３．０、１１．８、および１４．８°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目１７に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項目１９）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンｐ−トルエンスルホン酸（化合物Ｉの形態Ｘ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、５．２、１５．５、７．８  １０．５、および１８．１°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態Ｘ。
（項目２０）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．１、１６．７、および１９．０°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項目２１）
前記ディフラクトグラムが、８．２、１８．３、および２０．２°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目２０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項目２２）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１６．５、１８．４、および２０．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項目２３）
前記ディフラクトグラムが、８．２、１３．７、および１５．０°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目２２に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項目２４）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンＨＣｌ（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１８．８、２０．９、および２２．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
（項目２５）
前記ディフラクトグラムが、１２．５および１６．７°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、項目２４に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ。
（項目２６）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、３．７、１６．２、１８．９、２０．０、２０．３、および２３．８°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＩＶ。
（項目２７）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン一硫酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態ＩＩ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１９．１、１９．３、２０．４、２１．４、２１，７、２２．１、および２２．６°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶまたは化合物Ｉの硫酸塩形態ＩＩ。
（項目２８）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩまたは化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１４．９、１６．４、１８．９、および２７．０°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩまたは化合物Ｉのエシル酸塩形態Ｉ。
（項目２９）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンエジシル酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩまたは化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、４．３、１０．２、１９．０、２２．２、および２２．７°±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩまたは化合物Ｉのエジシル酸塩形態Ｉ。
（項目３０）
結晶性４−（ピリミジン−２−イルメチル）−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンシュウ酸塩（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩまたは化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ）であって、回折計でＣｕ−Ｋα線を１．５４０６Åの波長で使用して決定される、１５．５、１９．５、および２５．７°２θ±０．２°２θのピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩまたは化合物Ｉのシュウ酸塩形態Ｉ。
（項目３１）
治療有効量の化合物Ｉの形態Ｉ〜化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩのいずれか１つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
（項目３２）
治療有効量の化合物Ｉの形態Ｉ、項目３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、または項目に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩのいずれか一つ、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
（項目３３）
遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目３４）
遅延ナトリウム電流を低減することが可能な剤を用いる処置によって軽減可能なヒトの病状を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、項目３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、または項目５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを投与するステップを含む、方法。
（項目３５）
前記病状が、心房性不整脈、心房細動、心室性不整脈、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、ＱＴ延長症候群、肥大型心筋症  急性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、労作性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再かん流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症および間欠性跛行からなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記病状が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記病状が、ＱＴ延長症候群である、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
異常なＩＮａＬ増強と関連する神経および／または心臓の状態を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの使用。
（項目３９）
心房細動、糖尿病、ＱＴ延長症候群、または肥大型心筋症を処置するための医薬の製造における、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの使用。
【国際調査報告】
2017505788.tif 000091
2017505788.tif 000092