(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの活性剤と、少なくとも１つの結合剤と、少なくとも１つの崩壊剤と、少なくとも１つの湿潤剤と、少なくとも１つの風味材料とを備える、嗜好性が高く柔らかい噛みものの獣医用組成物と、それが必要なかかる動物に組成物を投与することを備える、動物の疾患を制御または治療する方法とを目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの獣医用組成物であって、
ａ．少なくとも１つの活性剤の治療的に有効な量と、
ｂ．少なくとも１つの結合剤と、
ｃ．少なくとも１つの崩壊剤と、
ｄ．少なくとも１つの湿潤剤と、
ｅ．少なくとも１つの風味材料と、
を備える、組成物。
【請求項２】
前記結合剤が、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びその混合物からなる群から選択され、かつ前記結合剤が、前記組成物の約１０〜２５ｗ／ｗ％を組成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記湿潤剤が、グリセリン、グリセロールホルマール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチルジグリコール、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、大豆油、コーン油、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、及びその混合物からなる群から選択され、かつ前記湿潤剤が、前記組成物の約２０〜３５ｗ／ｗ％を組成する、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであり、かつ前記組成物の約３〜１５ｗ／ｗ％を組成する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記風味材料が、動物系の天然の風味材料、人工の風味材料、またはその混合物であり、かつ前記組成物が、抗酸化物質をさらに備える、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記活性剤が、カルプロフェン、オクラシチニブマレイン酸塩、アホクソラナー、フルララネル、サロラネル、ロチラネル、クラブラン酸及びアモキシシリン、セフポドキシムプロキセチル、及びドキシサイクリン水和物から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記活性剤が、アホクソラナー、フルララネル、サロラネル、及びロチラネルから選択され、かつ前記組成物が、少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤をさらに備える、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤が、大環状ラクトン、ピランテル、プラジカンテル、レバミゾール、トリクラベンダゾール、及びその混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物を経口投与することによって、寄生生物の感染に対して動物を治療する方法であって、
ａ．アホクソラナー、フルララネル、ロチラネル、及びサロラネルから選択された少なくとも１つの活性剤の治療的に有効な量と、
ｂ．少なくとも１つの結合剤と、
ｃ．少なくとも１つの崩壊剤と、
ｄ．少なくとも１つの湿潤剤と、
ｅ．少なくとも１つの風味材料と、必要があれば、
ｆ．少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤と、を備える、方法。
【請求項１０】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物を経口投与することによって、痛み及び炎症に対して動物を治療する方法であって、
ａ．カルプロフェンの治療的に有効な量と、
ｂ．少なくとも１つの結合剤と、
ｃ．少なくとも１つの崩壊剤と、
ｄ．少なくとも１つの湿潤剤と、
ｅ．少なくとも１つの風味材料と、を備える、方法。
【請求項１１】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物を経口投与することによって、掻痒及びアトピー性皮膚炎の感染に対して動物を治療する方法であって、
ａ．アポクエルの治療的に有効な量と、
ｂ．少なくとも１つの結合剤と、
ｃ．少なくとも１つの崩壊剤と、
ｄ．少なくとも１つの湿潤剤と、
ｅ．少なくとも１つの風味材料と、を備える、方法。
【請求項１２】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物を経口投与することによって、嘔吐に対して動物を治療する方法であって、
ａ．マロピタントの治療的に有効な量と、
ｂ．少なくとも１つの結合剤と、
ｃ．少なくとも１つの崩壊剤と、
ｄ．少なくとも１つの湿潤剤と、
ｅ．少なくとも１つの風味材料と、を備える、方法。
【請求項１３】
前記動物がコンパニオン動物である、請求項９、１０、１１、または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記コンパニオン動物が犬である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の嗜好性が高く柔らかい噛みものの獣医学的組成物を調製するプロセスであって、
ａ．全ての乾燥材料をふるい分け及び混合し、
ｂ．混合された前記乾燥材料を押し出し機のホッパーに投入し、
ｃ．約２０〜３０℃の温度範囲で前記押し出し機内の混合された前記材料を湿潤させ、
ｄ．前記押し出し物を乾燥及び切断すること、
を備える、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの活性剤を備える、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物に関し、かかる薬剤は全身に作用する薬剤である。本組成物は、動物に対して経口投与する獣医学的な組成物である。
【背景技術】
【０００２】
嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の投薬形態など、食べられる医薬品への薬剤（すなわち活性剤）の製剤が、医薬品の対象者、特に飲み込むのが難しい錠剤やカプセル及び咀嚼の苦み及び／または粒状の投薬形態を嫌がる傾向のある動物の受容を改善する場合がある。香味料及び高分子塗料は、投薬形態に対してある程度の嗜好性を与えるために共通して使用されてきた。咀嚼可能な医薬品に対する食感も問題である。最も共有して使用される咀嚼可能な投薬形態の１つが、圧縮錠剤（すなわち堅い噛みもの）であり、その材料（結合剤及び充填剤などの活性及び非活性材料を含む）が、錠剤をザラザラに、またはさもなければ特に動物にとって不快な感じにする場合がある。したがって、特に動物に使用する好ましい代替的な投薬形態は、嗜好性が高く柔らかい噛みものでの投薬形態である。この嗜好性が高く柔らかい噛みものでの投薬形態は、一般的に、調理済みの肉に似た柔らかさや嗜好性を有する、消費可能なペットのごちそうに広く見られる肉のようなものである。食べられる柔らかい噛みものは、混合及び押し出し、混合及びノックアウト、射出成形、及び他によって典型的に製造される。押し出しでは、予め混合された材料が、その中に単一軸または二軸を有する押し出し機のバレルに導入され、次に混合された混合物に混合、凝固、拡張、せん断され、その後適切な押し出し用に追加の熱または水が適用される。次に、混合及び押し出された混合物は、ダイプレート上で所望の形状に形成され、かつ個々のユニットに切断される。押し出された材料のバッチからバッチへの咀嚼の食感、形状及び重量の一貫性も問題である場合がある。追加の熱及び水が、活性剤の安定性に影響を与え、なおかつ組成物の嗜好性を変える場合がある。さらに、活性剤に関係なく、組成物の安定性、均等性、及び食感の一貫性を確保する経済的なプロセスで柔らかい咀嚼性の医薬品を製造するために用いられた製造手段が非常に望ましい。本発明は、これらの経済的な結果の少なくとも１つを達成する。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、少なくとも１つの獣医学的な活性剤を備える、安定的で嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物を目的とする。本発明により、これらの組成物が、活性剤の濃縮及び嗜好性にも関係なく、活性剤の改善された安定性を一般的に示すことが発見された。改善された安定性は、改善された賞味期限、最適には有用性と相関し、同時に嗜好性により患者の服薬順守が改善される。
【０００４】
本発明の一態様では、少なくとも１つの活性剤の治療的に有効な量と、少なくとも１つの結合剤と、少なくとも１つの崩壊剤と、少なくとも１つの湿潤剤と、少なくとも１つの風味材料とを備える、安定的で嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物である。
【０００５】
本発明の一態様では、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物が、抗寄生虫、抗炎症、抗掻痒、抗嘔吐、及び抗生剤からなる群から選択された、少なくとも１つの活性剤を備える。
【０００６】
発明の一態様では、少なくとも１つの活性剤が、抗寄生虫剤である。本発明の別の態様では、抗寄生虫剤がイソオキサゾリン誘導体である。本発明の別の態様では、イソオキサゾリン誘導体は、サロラネル、アホクソラナー、フルララネル、及びロチラネルからなる群から選択される。サロラネル、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）イーサン−１−ワンの「Ｓ」エナンチオマーは、化学式（Ａ１）の化合物であり、
【０００７】
【化１】
2017533959.tif 000002
【０００８】
アホクソラナー、４−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、及びその立体異性体は、化学式（Ａ２）の化合物である。
【０００９】
【化２】
2017533959.tif 000003
【００１０】
フルララネル、４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド、及びその立体異性体は、化学式（Ａ３）の化合物である。
【００１１】
【化３】
2017533959.tif 000004
【００１２】
ロチラネル、３−メチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−５−［（５Ｓ）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、及びその立体異性体は、化学式（Ａ４）の化合物である。
【００１３】
【化４】
2017533959.tif 000005
【００１４】
本発明の別の態様では、抗寄生虫剤、化学式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、または（Ａ４）の化合物が、少なくとも１つの抗寄生虫剤とさらに組み合わされ得る。少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤は、大環状ラクトン（例えば、モキシデクチン、イベルメクチン、セラメクチン、ジマデクチン、エプリノメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシム）、塩形態（例えば、パモ酸塩、クエン酸塩、及び酒石酸塩）を含むピランテル、ルフェヌロン、エモデプシド、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、レバミゾール、クロサンテール、クロルスロン、プラジカンテル、及びその混合物からなる群から選択される。本発明のまた別の態様では、化学式（１Ａ）の化合物を備える、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であり、かつ少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤が、大環状ラクトン（例えば、モキシデクチン、イベルメクチン、セラメクチン、ジマデクチン、エプリノメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシム）、塩形態（例えば、パモ酸塩、クエン酸塩、及び酒石酸塩）を含むピランテル、ルフェヌロン、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、レバミゾール、クロサンテール、クロルスロン、プラジカンテル、及びその混合物からなる群から選択される。本発明のまた別の態様では、化学式（１Ａ）の化合物を備える、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であり、かつ少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤が、大環状ラクトン（例えば、モキシデクチン、イベルメクチン、エプリノメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシム）、塩形態（例えば、パモ酸塩、クエン酸塩、及び酒石酸塩）を含むピランテル、トリクラベンダゾール、レバミゾール、クロサンテール、クロルスロン、プラジカンテル、及びその混合物からなる群から選択される。本発明のまた別の態様では、化学式（１Ａ）の化合物を備える、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であり、かつ少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤が、モキシデクチン、ドラメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、ミルベマイシン、及びミルベマイシンオキシム、塩形態（例えば、パモ酸塩、クエン酸塩、及び酒石酸塩）を含むピランテル、レバミゾール、プラジカンテル、及びその混合物からなる群から選択される。本発明のまた別の態様では、化学式（１Ａ）の化合物とモキシデクチンとを備える、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物である。本発明のまた別の態様では、化学式（１Ａ）の化合物と、モキシデクチンと、ピランテルとを備える、柔らかい咀嚼性の組成物である。本発明のまた別の態様では、化学式（１Ａ）の化合物と、ミルベマイシンオキシムとを備える、柔らかい咀嚼性の組成物である。本発明のまた別の態様では、化学式（１Ａ）の化合物と、ミルベマイシンオキシムと、ピランテルとを備える、柔らかい咀嚼性の組成物である。
【００１５】
本発明の別の態様では、少なくとも１つの活性剤を備える、安定的で嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であり、１つの活性剤が、化学式（Ｂ）の化合物である、抗炎症剤、カルプロフェン、２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）プロパン酸、及びその立体異性体である。
【００１６】
【化５】
2017533959.tif 000006
【００１７】
本発明の一態様では、少なくとも１つの活性剤を備える、安定的で嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であり、活性剤が、化学式（Ｃ）の化合物である、抗掻痒剤、オクラシチニブ、Ｎ−メチル−１−（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド、及び具体的には、Ｎ−メチル−［トランス−４−（メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イラミノ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド、及びマレイン酸塩、具体的には、（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸である。オクラシチニブマレイン酸塩がＡｐｏｑｕｅｌ（登録商標）である。
【００１８】
【化６】
2017533959.tif 000007
【００１９】
本発明のまた別の態様では、少なくとも１つの活性剤を備える、安定的で嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であり、活性剤が、化学式（Ｄ）の化合物である、抗嘔吐剤、マロピタント、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−（ターシャリ−ブチル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、具体的には、クエン酸及びクエン酸水和物塩である。マロピタントクエン酸水和物が、Ｃｅｒｅｎｉａ（登録商標）である。
【００２０】
【化７】
2017533959.tif 000008
【００２１】
本発明のまた別の態様では、少なくとも１つの活性剤を備える嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であって、活性剤が抗生剤である。本発明の別の態様では、抗生剤が、セフポドキシムプロキセチル（Ｓｉｍｐｌｉｃｅｆ（登録商標））、クラブラン酸及びアモキシシリン（Ｃｌａｖａｍｏｘ（登録商標））、及びドキシサイクリン水和物（例えば、Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｄｏｒｙｘ（登録商標）、Ａｄｏｘａ（登録商標）など）からなる群から選択される。
【００２２】
本発明の一態様では、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であって、少なくとも１つの結合剤が、獣医学的に許容できる結合剤である。一態様では、獣医学的に許容できる結合剤が、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（例えばポビドン（コリドン２５、３０及び９０））及びコポビドン（コリドンＶＡ６４）、ポリエチレングリコール、アカシア、トラガントガム、ゼラチン、スクロース、ラクトース（例えば含水、無水、水和物）、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、カルナバワックス、アルジネート、及びその混合物からなる群から選択される。本発明のまた別の態様では、結合剤が、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びその混合物からなる群から選択される。本発明のまた別の態様では、結合剤が、ポリビニルピロリドン及び微結晶セルロース、及びその混合物からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の一態様では、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であって、少なくとも１つの獣医学的に許容できる崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クエン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、及びその混合物からなる群から選択される。本発明のまた別の態様では、少なくとも１つの崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである。本発明のまた別の態様では、少なくとも１つの崩壊剤がクエン酸である。本発明のまた別の態様では、少なくとも１つの崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００２４】
本発明の一態様では、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であって、少なくとも１つの獣医学的に許容できる湿潤剤が、含水及び無水の溶媒からなる群から選択される。湿潤剤の非制限例は、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、ポリソルベート８０、トリアセチン、及びその混合物を含む。本発明のまた別の態様では、湿潤剤がグリセリンである。本発明のまた別の態様では、湿潤剤がグリセリン及び水である。本発明のまた別の態様では、湿潤剤がプロピレングリコール及びグリセリンである。
【００２５】
本発明の一態様では、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物であって、少なくとも１つの獣医学的に許容できる風味材料が、人工の風味材料、天然の風味材料、及びその混合物である。本発明のまた別の態様では、人工の風味材料が、鶏、七面鳥、牛、豚、子羊、及び魚の少なくとも１つから選択される。本発明の一態様では、天然の風味材料が、肉、肉製品、内臓肉（例えば肝臓、腎臓など）、およびその混合物から得られ得る、鶏、七面鳥、牛、豚、子羊、及び魚の少なくとも１つから選択される。風味材料が、植物性物質及び酵母抽出物、例えば醸造イースト及び植物タンパク質加水分解物も含み得る。本発明のまた別の態様では、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物が、少なくとも１つの獣医学的に許容できる風味増強剤をさらに備える。
【００２６】
本発明のまた別の態様では、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物が、少なくとも１つの獣医学的に許容できる抗酸化物質、風味増強剤、及びその混合物をさらに備える。
本発明のまた別の態様では、嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物が、少なくとも１つの獣医学的に許容できる賦形剤をさらに備える。
【００２７】
本発明のまた別の態様では、薬剤の製造用の嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物である。本発明の別の態様では、薬剤はそれが必要な動物に経口投与される。
本発明のまた別の態様では、本発明の組成物を投与することによって動物への寄生生物の感染または寄生を治療する方法であって、本組成物が、それが必要な動物に対する少なくとも１つの獣医学的な抗寄生虫剤を備える。本発明の別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物への寄生生物の感染または寄生を治療する方法であって、本組成物が、それが必要な動物に対する化学式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、または（Ａ４）の少なくとも１つの獣医学的な抗寄生虫剤を備える。本発明の別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物への寄生生物の感染または寄生を治療する方法であって、本組成物が、化学式（Ａ１）の化合物である獣医学的に許容できる抗寄生虫剤を備える。本発明の別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物への寄生生物の感染または寄生を治療する方法であって、本組成物が、化学式（Ａ１）の化合物である獣医学的に許容できる抗寄生虫剤を備え、かつ少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤をさらに備える。本発明の別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物への寄生生物の感染または寄生を治療する方法であって、本組成物が、化学式（Ａ１）の化合物である獣医学的に許容できる抗寄生虫剤を備え、かつモキシデクチン、ミルベマイシン、ピランテル、及びその混合物から選択された少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる薬剤をさらに備える。本発明の別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物への寄生生物の感染または寄生を治療する方法であって、本組成物が、化学式（Ａ１）の化合物である獣医学的に許容できる抗寄生虫剤を備え、かつモキシデクチン、及びピランテル、及びその混合物から三択される少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる薬剤をさらに備える。
【００２８】
本発明の別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物への寄生生物の感染または寄生を治療する方法であって、本組成物が、化学式（Ａ２）、（Ａ３）、または（Ａ４）の化合物である獣医学的に許容できる抗寄生虫剤を備える。本発明の別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物への寄生生物の感染または寄生を治療する方法であって、本組成物が、化学式（Ａ２）、（Ａ３）、または（Ａ４）の化合物である獣医学的に許容できる抗寄生虫剤を備え、かつ少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤をさらに備える。
【００２９】
本発明のまた別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物の嘔吐を治療する方法であって、本組成物がマロピタントを備える。
本発明のまた別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物の掻痒及びアトピー性皮膚炎を治療する方法であって、本組成物がオクラシチニブを備える。
【００３０】
本発明のまた別の態様では、本発明の組成物を投与することによって、動物の痛み及び炎症を治療する方法であって、本組成物がカルプロフェンを備える。
本発明のまた別の態様では、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物が経口投与される。
定義
本発明の目的のため、本明細書及び特許請求の範囲で記載される場合、下記の用語及び語句は次のように定義される。
【００３１】
「追加の抗寄生虫剤（複数可）」は、本明細書で使用される場合、別段の表示がない限り、動物内の、または動物への寄生生物の感染または寄生の治療に有用な化合物または製品の治療的に有効な量を提供する、少なくとも１つの追加の獣医学的または薬学的な化合物または製品のことをいう。
【００３２】
「動物」は、本明細書で使用される場合、別段の表示がない限り、哺乳動物である個々の動物のことをいう。具体的には、哺乳動物は、分類学的分類の哺乳類の一種である、ヒト及びヒトでない脊椎動物のことをいう。ヒトでない哺乳動物の非排他的例は、コンパニオン動物及び家畜を含む。コンパニオン動物の非排他的例は、犬、猫、及び馬を含む。好ましいコンパニオン動物は、犬及び猫である。より好ましくは犬である。家畜の非排他的例は、豚、ラマ、ウサギ、ヤギ、羊、鹿、ヘラジカ、及び牛を含む。
【００３３】
「感染」または「寄生」は、本明細書で使用される場合、別段の表示がない限り、体への、または体内に寄生虫を有する状況または状態のことをいう。
「大環状ラクトン」は、本明細書で使用される場合、例えばイベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、セラメクチンなどを含む化合物のエバーメクチン族、及び、例えばモキシデクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシムなどを含む化合物のミルベマイシン族における薬学的または獣医学的な化合物を指定する。
【００３４】
「寄生虫（複数可）」は、本明細書で使用される場合、別段の表示がない限り、内部寄生虫及び外部寄生虫のことをいう。内部寄生虫は、その宿主の体内に住む寄生虫であり、かつぜん虫（例えば吸虫類、さなだ虫、及び線虫）及び原生動物を含む。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を通して、または皮膚の上で給餌する節足動物門（例えば節足動物及び昆虫）の微生物である。好ましい節足動物は、ダニ目、例えばマダニ類及びダニ類からなる。好ましい昆虫は、小虫、蚤、蚊、サシバエ（サシバエ、ノサシバエ、サシチョウバエ、クロバエ、ウシアブなど）、トコジラミ、及びシラミである。本発明の好ましい組成物は、寄生生物の治療、すなわち寄生生物の感染または寄生の治療に使用され得る。寄生生物（複数可）は、体への、または体内で給餌する卵、蛹、及び幼虫を含む、異なる生活段階の外部寄生虫及び内部寄生虫も含む。
【００３５】
「柔らかい噛みもの」とは、本明細書で使用される場合、別段の表示がない限り、延性のある組成物のことをいい、延性のあるとは、柔軟な、成形しやすい、弾性形態のことをいい、すなわち脆弱ではない。
【００３６】
「治療的に有効な量」とは、本明細書で使用される場合、別段の表示がない限り、１つ以上の症候、例えば、（ｉ）抗寄生虫に対する特定の寄生生物の感染または寄生、（ｉｉ）マロピタントに対する嘔吐、掻痒及び／または内臓痛、（ｉｉｉ）抗生剤に対する特定の感染、（ｉｖ）非ステロイド系の抗炎症薬剤、例えばカルプロフェン、ケトプロフェン、及びケトプロフェンのプロドラッグに対する炎症及び痛み、（ｖ）ＪＡＫ阻害剤、例えばアポクエルに対するアトピー性皮膚炎を治療、予防、緩和、改善、遅延、または除去する、１つのアッセイ剤または活性剤の組み合わせの量のことをいう。
【００３７】
「治療」、「治療する」などは、本明細書で使用される場合、別段の表示がない限り、寄生生物または細菌の感染、嘔吐、内臓痛、及び掻痒を克服、緩和、または抑制することをいう。本明細書で使用される場合、これらの用語は、動物の症状によっては、かかる感染、寄生、または症状を伴う苦痛の前に、それと関連する疾患または症状または症候の重症度を低減することを含めて、疾患または症状の発現を予防することも含む。したがって、治療は、投与の時点ではかかる症状を伴う苦痛を有しない動物への少なくとも１つの獣医学的薬剤を含む組成物の投与のことをいう場合がある。治療することは、感染または寄生の、またはそれと関連する症候の再発を予防すること、ならびに「制御する」（例えば、駆除する、撃退する、駆逐する、無能力にする、遅延させる、除去する、緩和する、最小化する、及び撲滅する）ことに関する言及も含む。
【００３８】
「獣医学的に許容できる」とは、本明細書で使用される場合、別段の表示がない限り、物質及び組成物が化学的及び／または毒物学的に適合しなければならないことを示し、他の材料が製剤、組成物、及び／またはそれを用いて治療される動物を備える。「薬学的に」許容できる、という用語は、「獣医学的に」許容できる、に対して列挙されるものと同じ意味を有する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、柔らかい噛みものの化合物の割合は、柔らかい噛みものの総重量の割合を意味し、かつそのことをいう。
本明細書中の「％ｗ／ｗまたはｗ／ｗ％」は、化学式ｍｉ／ｍｔｏｔ×１００に従って決定された、割合として表現される所与の組成物成分の質量分率のことをいい、ｍｉが組成物内の関心割合の物質の質量であり、かつｍｔｏｔが組成物の総質量である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明は、幅広い種類の獣医学的に許容できる活性剤の経口投与用の新規で発明性のある嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物を提供する。本発明の嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容できる活性剤と、少なくとも１つの獣医学的に許容できる結合剤と、少なくとも１つの獣医学的に許容できる崩壊剤と、少なくとも１つの獣医学的に許容できる湿潤剤と、少なくとも１つの獣医学的に許容できる風味材料とを備える。本発明の嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容できる活性剤と、少なくとも１つの獣医学的に許容できる結合剤と、少なくとも１つの獣医学的に許容できる崩壊剤と、少なくとも１つの獣医学的に許容できる湿潤剤と、少なくとも１つの獣医学的に許容できる風味材料とを備え、かつ少なくとも１つの獣医学的に許容できる風味増強剤、抗酸化物質、賦形剤、充填剤、及びその混合物をさらに備える。
【００４１】
適した獣医学的に許容できる活性剤は、薬剤、無機質、ビタミン、及び他の栄養補助食品を含む。適した非制限的活性剤は、鎮痛薬（例えば、非ステロイド系の抗炎症薬剤（例えば、カルプロフェン、フルニキシンメグルミン、ケトプロフェン、ケトプロフェンメチルエステル、ナプロキセン、メロキシカム、ロベナコキシブなど）及び他、例えば、メデトミジン、フェニルブタゾン、ヒドロモルフォンなど）、抗嘔吐剤（例えば、マロピタント、及びマロピタント塩、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、８−クロロテオフィリン、シサプリド、オメプラゾール、ファモチジン、メトクロプラミド、プロメタジン、ドラセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、ケタミン、ランソプラゾール、メクリジン、ミルタザピンなど）、抗ヒスタミン剤／解熱剤（例えば、アセプロマジン、クレマスチンフマル酸塩、シプロヘプタジン、ファモチジン、ロラタジン、ヒドロキシジン、塩酸メクリジン、アポクエル、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミンなど）、抗寄生虫剤（例えば、大環状ラクトン（イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシムなど）、イミダクロプリド、エモデプシド、レバミゾール、ピランテル、パモ酸ピランテル、イソキサゾリン（例えば、サロラネル、アフォキソラネル、ロチラネル、及びフルララネル）、デルクアンテル、坑コクシジウム、ベンゾイミダゾール（サイアベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾールなど）、抗菌剤（例えば、プレウロムチリン、ポリミキシン、アミノグリコシド、フルオロキノロン（例えば、ダノフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシンなど）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシンなど）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンなど）、スルホンアミド（例えば、スルファドキシン、スルファメチゾール、スルフイソキサゾールなど）、ペニシリン、ベータ−ラクタム、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン水和物、ミノサイクリンなど）、アミノペニシリン、セファロスポリン（第１〜第４世代、例えば、シムプリセフ、セフチオフル、セフォベシンなど）など、及びその混合物を含む。好ましい活性剤は、アポクエル、カルプロフェン、サロラネル、アフォキソラネル、フルララネル、ロチラネル、マロピタント、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、クラバモックス、ナプロキセン、メロキシカム、ケトプロフェン、フェニルプロパノールアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ファモチジン、ロペラミド、ラニチジン、シメチジン、アステミゾール、テルフェナジン、カルボン酸テルフェナジン、セチリジン、その混合物、及びその薬学的に許容できる塩を含む。より好ましい活性剤は、サロラネル、マロピタント、アポクエル、及びカルプロフェンを含む。
【００４２】
適した獣医学的に許容できる活性剤は、サロラネル、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）イーサン−１−ワンの「Ｓ」エナンチオマー、化学式（Ａ１）の化合物である。
【００４３】
【化８】
2017533959.tif 000009
【００４４】
適した獣医学的に許容できる活性剤は、アホクソラナー、４−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド、及びその立体異性体、化学式（Ａ２）の化合物である。
【００４５】
【化９】
2017533959.tif 000010
【００４６】
適した獣医学的に許容できる活性剤は、フルララネル、４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド、及びその立体異性体、化学式（Ａ３）の化合物である。
【００４７】
【化１０】
2017533959.tif 000011
【００４８】
適した獣医学的に許容できる活性剤は、ロチラネル、３−メチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−５−［（５Ｓ）−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１  ，２−オキサゾール−３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド、及びその立体異性体、化学式（Ａ４）の化合物である。
【００４９】
【化１１】
2017533959.tif 000012
【００５０】
化学式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、または（Ａ４）の化合物から選択された少なくとも１つの抗寄生虫剤を備える、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤をさらに備える。少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤は、大環状ラクトン（例えば、モキシデクチン、イベルメクチン、セラメクチン、ジマデクチン、エプリノメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、ラチデクチン、及びレピメクチン）、塩形態（例えば、パモ酸塩、クエン酸塩、及び酒石酸塩）を含むミルベマイシン、ミルベマイシンＤ、ミルベマイシンＡ３、ミルベマイシンＡ４、ミルベマイシンオキシム、ピランテル、昆虫成長調節剤（ＩＧＲ）（幼若ホルモン模倣物及びキチン合成阻害剤を含む）、例えば、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メソプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン、４−クロロ−２（２−クロロ−２−メチル−プロピル）−５−（６−イオド−３−ピリジルメトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−ワン、クロルフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルムロン、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル尿素，１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル尿素及び１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニル尿素、ベンズイミダゾール系薬剤（例えば、サイアベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、及びトリクラベンダゾール）、フェバンテル、レバミソール、モランテル、プラジカンテル、クロサンテール、クロルスロン、アミノアセトニトリル活性剤、及びその組み合わせからなる群から選択される。好ましい嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物は、化学式（１Ａ）の化合物を備え、かつモキシデクチンをさらに備える。別の好ましい嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物は、化学式（１Ａ）の化合物を備え、かつモキシデクチンとピランテルとをさらに備える。別の好ましい嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物は、化学式（１Ａ）の化合物を備え、かつミルベマイシンオキシムをさらに備える。別の好ましい嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物は、化学式（１Ａ）の化合物を備え、かつミルベマイシンオキシム及びピランテルをさらに備える。
【００５１】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、化学式（Ｂ）の化合物であり、好ましい抗炎症剤である、活性剤、カルプロフェン、２−（６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）プロパン酸、及びその立体異性体を備える。
【００５２】
【化１２】
2017533959.tif 000013
【００５３】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、化学式（Ｃ）の化合物であり、好ましい抗掻痒剤である、活性剤、オクラシチニブ（アポクエル、オクラシチニブのマレイン酸塩）、Ｎ−メチル−１−（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド、及び具体的には、Ｎ−メチル−［トランス−４−（メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イラミノ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド、及びマレイン酸塩、具体的には、（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸を備える。
【００５４】
【化１３】
2017533959.tif 000014
【００５５】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、化学式（Ｄ）の化合物であり、好ましい抗嘔吐剤である、活性剤、マロピタント（セレニア）、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−（ターシャル−ブチル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン、具体的には、クエン酸及びクエン酸水和物塩を備える。
【００５６】
【化１４】
2017533959.tif 000015
【００５７】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、活性剤としての抗菌剤を備える。例えば、抗生剤が、クラブラン酸及びアモキシシリン（Ｃｌａｖａｍｏｘ（登録商標））、セフポドキシムプロキセチル、及びドキシサイクリン水和物からなる群から選択される。
【００５８】
活性剤（複数可）は、経口投与時に所望の治療反応を生成し、かつ当業者が容易に決定することができる量である、治療的に有効な量の錠剤内に存在する。特定の化合物が投与される、かかる量を決定する際に、材料、用法、患者の年齢及び体重、及び他の因子の生物学的利用能の特徴が考慮されなければならない。例えば、カルプロフェンは、約２ｍｇ／ポンドの投与量を提供する、２５、７５、及び１００ｍｇの錠剤として投与される。対照的に、マロピタントの錠剤は、動物の大きさに応じて、８ｍｇ／ｋｇの投与量を提供する、１６ｍｇ、２４ｍｇ、６０ｍｇ、及び１６０ｍｇの錠剤として調製される。
【００５９】
本発明における獣医学的に許容できる結合剤を使用して製剤に対する凝集性を加え、それにより必要な結合を提供して粘着質量を形成し、かつ適した小型の錠剤形態を確保する。これらの結合剤は、直接圧縮錠剤に従来から使用され、かつＬｉｅｂｅｒｍａｎなど，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０年）に記載される。これらの結合剤は、押し出しプロセスから調製される柔らかい噛みものの錠剤の調製にも使用され得る。獣医学的に許容できる結合剤の非制限例は、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（例えばポビドン（コリドン２５、３０及び９０）及びコポビドン（コリドンＶＡ６４）、ポリエチレングリコール、アカシア、トラガントガム、ゼラチン、スクロース、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、カルナバワックス、アルジネート、及びその混合物を含む。好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びその混合物を含む。より好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドン及び微結晶セルロース、及びその混合物を含む。結合剤（複数可）は、約１０〜２５％ｗ／ｗの濃度の嗜好性が高く柔らかい噛みもの組成物内に典型的に存在する。より典型的には、結合剤（複数可）は、柔らかい噛みものの総重量に基づき、約１４〜１８％ｗ／ｗの好ましい濃度を含む、約１２〜２０％ｗ／ｗの濃度で存在し得る。
【００６０】
柔らかい咀嚼性の組成物は、少なくとも１つの獣医学的に受容できる崩壊剤を備え、それにより湿潤したときより容易に膨張及び溶解する投薬形態用手段を提供する。崩壊剤は、直接圧縮錠剤で従来から使用され、かつＬｉｅｂｅｒｍａｎなど，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０年）に記載される。崩壊剤は、押し出しプロセスから調製される、柔らかい噛みものの錠剤の調製に使用される。獣医学的に許容できる崩壊剤の非排他的例は、セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ラクトース水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、グアーガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、キトサン、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、クエン酸、デンプングリコール酸ナトリウムなど、及びその混合物を含む。好ましい崩壊剤（複数可）は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びその混合物からなる群から選択される。より好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。典型的には、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物内の崩壊剤（複数可）は、約３〜１４％ｗ／ｗの濃度にある。より典型的には、崩壊剤（複数可）の濃度は、約４〜１２％ｗ／ｗである。よりいっそう典型的には、崩壊剤（複数可）の濃度は、柔らかい噛みものの総重量に基づき、約５〜１２％ｗ／ｗである。
【００６１】
柔らかい噛みものの組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容できる湿潤剤（すなわち保湿剤）を備える。好ましい湿潤剤は、含水及び無水の溶媒から選択される。獣医学的に許容できる湿潤剤の非制限例は、鉱油、グリセリン、グリセロールホルマール、ミグリオール（例えば、ミグリオール８１２、ミグリオール８４０）、ソルトールＨＳ１５（１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−及びジエステル）、エチレングリコール、プロピレングリコール、メトキシプロパノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラグリコール、トリエチレングリコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリゴールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、ジエチレンモノエチルエーテルアセテート、ジエチレンモノブチルエーテルアセテート、モノエチルアセトアミド、液体ポリエチレングリコール、２−ピロリドン、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルケタル、キシレン、ジメチルイソソルビド、短鎖、中鎖、長鎖、及び芳香脂肪酸、例えば酪酸、カプリン酸、コハク、アジピン、セバシン、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、リノール酸、及び安息香酸、トリグリセリド、例えば、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、亜麻仁油、サフラワー油、ピーナッツ油、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、コーン油、及びアーモンド油を含む。獣医学的に許容できる湿潤剤は、ステアリン酸グリセリル、ヘキサン酸グリセリル、カプリル／カプリン酸グリセリズ、トリアセチン、グリセリルココエート、カプリルグリセリズ、グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ヘキサン酸グリセリル、グリセリンモノオレアート、リシノール酸グリセリル、カプリングリセリズ、コハク酸、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、スパイダーエステル、ジブチルセバケート、アジピン酸ジブチル、２−ピロリドン、及びＮ−メチルピロリドンも含み得る。好ましい湿潤剤は、グリセリン、ミグリオール、ソルトールＨＳ１５（１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−及びジエステル）、プロピレングリコール、エタノール、ポリプロピレングリコール、トリグリセリド、例えば、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、ピーナッツ油、大豆油、ココナッツ油、及びオリーブ油を含む。より好ましい湿潤剤は、グリセリン、ミグリオール、プロピレングリコール、エタノール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、大豆油、及びオリーブ油を含む。よりいっそう好ましい湿潤剤は、グリセリンである。典型的に、湿潤剤（複数可）は、約１５〜４０％ｗ／ｗの濃度で嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物内に存在する。より典型的には、湿潤剤（複数可）は、約２０〜３５％ｗ／ｗの濃度で存在する。よりいっそう典型的には、湿潤剤（複数可）は、柔らかい噛みものの総重量に基づき、約２５〜３０％ｗ／ｗの濃度で存在する。湿潤剤が、グリセロール、プロピレングリコール、及びその混合物からなる群から選択されるのが好ましく、グリセロールが最も好ましい。組成物内の湿潤剤の量は、製品本体が柔らかいままであるように選択される。
【００６２】
嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物は、少なくとも１つの風味材料を備える。風味材料を使用して肉及び野菜などの天然食品製品の風味（複数可）を変え、または改善し、あるいは、スナックまたは経口医薬品などの所望の風味を有しない食物製品用の追加の風味を生成する。大部分の種類の風味材料は、香り及び味に重点が置かれている。人工の風味材料は、食物品目に風味を与えるのに使用される化学合成化合物であり、かつ天然の風味材料に見られる同じ化学化合物が配合されていることが多い。大部分の人口の風味材料は、特定のものであり、かつ天然の風味材料を模倣するか、または改善するように共に組み合わされた単独の天然に存在する風味の化合物の複合混合物であることが多い。これらの混合物は、フレーバリストによって配合され、食物製品に特殊な風味を与え、かつ異なる製品バッチ間の風味の一貫性を保ち、またはレシピ変更を改める。既知の風味剤のリストは、数千個の分子化合物を含み、かつそれを組み合わせて、鶏、七面鳥、牛、豚、子羊、魚、卵、チーズ、魚介、スモーク、及びその混合物に似た風味を達成し得る。天然の風味材料は、香辛料、果物または果汁、野菜または野菜ジュース、食用酵母、ハーブ、樹皮、芽、根、葉、または植物、肉、魚介、家禽、卵、乳製品、またはその発酵製品の任意の他の食用部で、その食物の主要な機能が栄養ではなく風味であるもの由来の風味成分を含む、精油、含油樹脂、エキスまたは抽出物、タンパク質加水分解物、蒸留物、または焙煎、加熱または酵素分解の任意の製品として画定される。天然の風味材料は、鶏、七面鳥、牛、豚、子羊、魚、卵、チーズ、魚介、野菜、及びその混合物を含む。酵母抽出物も天然の風味材料に含まれる。天然の肉の風味材料は、肉、肉製品、内蔵肉、酵母抽出物、植物性物質、及びその混合物から得られ得る。例えば、経口の獣医学的な組成物の医薬品は、牛、豚、鶏、七面鳥、魚、及び子羊などの乾燥または粉末肉及び肉部分、肝臓などの内臓肉、肉の食事、骨の食事、及び粉末の骨、及びカゼインなどの動物由来の食物、牛乳（乾燥スキムミルクなどの乾燥形態及び低脂肪形態を含み得る）、ヨーグルト、ゼラチン、チーズ及び卵など動物製品系風味材料（まとめて、「動物起源の風味材料」と称する）を含み得、かつそれらが利用され得る。風味材料は、ドライブレンドの一部として組成物に直接加えられ、または乾燥材料（充填剤）に加えられてドライブレンドに加えられる風味材料の混合剤を調製し得る。技術上既知の多様な充填剤を使用して嗜好性が高く柔らかい咀嚼性の組成物内に使用される。充填剤の非制限例は、スターチ（例えば、コーン、じゃがいも、タピオカなど）、砂糖（例えば、含水及び無水の形態を含む、スクロース、果糖、ラクトース、マンニトールなど）、ゼラチン、セルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロースなど）、リン酸カルシウム、大豆タンパク質粉末、コーンコブ、コーングルテンミールなど、及びその混合物を含む。風味材料／充填剤の混合剤は、典型的に、混合剤の総重量に基づき、約１０〜４０％ｗ／ｗの濃度の少なくとも１つの風味材料含む。より典型的には、風味材料（複数可）は、混合剤の総重量に基づき、約１５〜３０％ｗ／ｗの濃度である。
【００６３】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、味マスキング技術を介してより嗜好性が高くなった活性剤をさらに備え得る。これらの方法は、例として担体に対する塗装、造粒、または錯化を含む。
【００６４】
本発明で使用するのに適した味マスキング組成物は、それに制限されるものではないが、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、オイドラギットＥ１００、エチルセルロース、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋ１２、Ｋ１７、Ｋ２５、Ｋ３０、及びＫ９０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、２−ビニルピリジンスチレン、セルローストリアセテートを含み、かつポリマー系技術が味マスキングに対して使用され得る。
【００６５】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、少なくとも１つの抗酸化物質をさらに備える。抗酸化物質の非排他的例は、アスコルビン酸、ビタミンＥ（トコフェロール）、ビタミンＥ誘導体、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、及びジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、没食子酸プロピル、チオグリセロールなど、及びその混合物を含む。好ましい抗酸化物質は、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、没食子酸プロピル、及びその混合物を含む。抗酸化物質は、一般的に、柔らかい噛みものの総重量に基づき、約０．０１〜２％ｗ／ｗの量で組成物に加えられる。より典型的には、抗酸化物質（複数可）は、一般的に、柔らかい噛みものの約０．０１〜１％ｗ／ｗの濃度である。
【００６６】
嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、少なくとも１つの追加の賦形剤をさらに備える。賦形剤の非排他的例は、塩化ナトリウム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、メグルミン、ヒュームドシリカ、二酸化珪素、炭酸マグネシウム、着色剤（例えば、天然及び合成）、ステアリン、ステアリン酸、アルジネート、コーンシロップ、小麦胚芽、リン酸カルシウム二塩基性二水和物、精製粉末糖、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含む。
【００６７】
単独の、または少なくとも１つの追加の抗寄生虫剤と組み合わせた、化学式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、または（Ａ４）の化合物を備える、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、動物内の寄生虫の感染及び寄生の制御及び治療に対する寄生虫駆除剤として有用である。本発明の獣医学的な組成物は、外部寄生虫防除剤、具体的には、殺ダニ剤及び殺虫剤として実用性を有する。それらは、具体的には、動物に寄生するダニ及び昆虫に対する獣医学的な薬剤及び公衆衛生の維持の分野で使用され得る。ダニ及び昆虫の非制限例の一部は、マダニ（例えば、マダニ属種、コイタマダニ属種、ボオピルス属種、キララマダニ属種、イボマダニ属種、チマダニ属種、カクマダニ属種、カズキダニ属種など）、ダニ（例えば、ワクモ属種、ヒゼンダニ属種、キュウセンヒゼンダニ属種、ツツガムシ属種、ショクヒヒゼンダニ属種、ニキビダニ属種など）、ハジラミ及びシラミ目（例えば、ダマリニア属種、リノグナツス属種など）、ノミ（例えば、ノミ属種、イヌノミ属種など）、及びハエ、蚊、及びユスリカ（例えば、双翅類、ヤブカ属種、ハマダラカ属種、アブ属種、ノサシバエ属種、サシバエ属種、デルマトビア属種、ブユ属種、ヌカカ属種、プシコディダエ属種、コクリオミイア属種、イエバエ属種、ウシバエ属種、ガストロピルス属種、ブユ属種など）を含む。本発明の組成物は、具体的には動物に寄生する線虫、条虫、吸虫に対する外部寄生虫駆除薬としての実用性も有する。外部寄生虫の非制限例は、蛭属種、ファシオロイデス属種、パラムフィストムム属種、ジクロケリウム亜属種、ユーリトレマ亜属種、オピストルキス属種、ファシオロプシス属種、棘口吸虫種、及び無体節ぜん虫（フィラリア、回虫及び組織寄生線虫など、例えば、ヘモンカス属種、オステルタギア属種、クーペリア属種、オエソファゴストムム属種、ネマトジルス属種、ジクチオカウルス属種、鞭虫種、トキソカラ属種、トキサスカリス属種、旋毛虫属種、糸状虫属種（例えば、犬糸状虫）、鉤虫属種、鉤虫属種、糞線虫属種、キャピラリア属種、回虫属種、エンテロビウス属種、及びトリコストロンギルス属種）を含む。したがって、本発明の獣医学的な組成物は、その目的のためにそれらが経口投与され得る、動物に有害であり、または動物に拡散し、あるいは動物内の疾患のベクトルとして作用する、外部寄生虫、昆虫、及び内部寄生虫の制御において特定の値がある。
【００６８】
化学式（Ｂ）、カルプロフェンの化合物を備える、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、動物の、より好ましくはコンパニオン動物の、具体的には犬の痛み及び炎症の治療及び予防に有用である。技能工（例えば、獣医）であれば良く知っているように、犬種、すなわち犬、特に老犬は、変形性関節疾患などの慢性炎症プロセスに非常にかかりやすい。カルプロフェンは、誘導性シクロ−オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を抑制することによる、犬の炎症プロセス及び疾患の治療及び予防に知られる。カルプロフェンは、非ステロイド系の抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）である。それは、関節炎の症状に関連する炎症及び痛みを治療及び予防するのに使用されてきた。炎症プロセス自体は、病原体、虚血、抗原抗体交互作用、及び熱または他の身体的損傷を含む多数の増悪原因を有する。これらの原因の各々に対する反応は、特徴的に異なるが、それらは全て大きく共通する特徴を有している。臨床症状は、紅斑、浮腫、圧痛、及び痛みを含む。３つの明確な位相が認識され得るが、これらの各々は異なるメカニズムで媒介される。第１の急性移行相は、局部の血管拡張及び毛細血管透過性の増加を伴い、第２の遅延した亜急性相は、白血球及び食細胞の浸潤を伴い、かつ第３の慢性増殖相は、組織の変性及び線維症を伴う。抗炎症剤の医療等級としてのＮＳＡＩＤは、炎症及び熱の発症に関与する、酵素生成及びプロスタグランジンの放出を抑制することによって作用するように思われる。抗炎症作用に加えて、ＮＳＡＩＤは、鎮痛、解熱、及び血小板抑制作用を有する。それらは、アラキドン酸を環状エンドペルオキシド、プロスタグランジンの前駆体に変換する、シクロオキシゲナーゼを抑制することによってプロスタグランジンの合成を阻止することで作用する。プロスタグランジンの合成の抑制は、それらの鎮痛、解熱、及び血小板抑制作用の主な原因であり、他のメカニズムは、それらの抗炎症効果の一因となる。したがって、本発明の獣医学的な組成物は、その目的のためにそれらが経口投与され得る、動物、具体的には犬の痛み及び炎症の治療及び予防において特定の値がある。
【００６９】
化学式（Ｃ）オクラシチニブ（アポクエル、オクラシチニブのマレイン酸塩）の化合物を備える、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、タンパク質キナーゼ、具体的にはヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ−１及びＪＡＫ−３）の制御に有用である。タンパク質キナーゼは、チロシン及びセリン／スレオニンキナーゼに広く分類される、タンパク質内の特定の残基のリン酸化反応に触媒作用を及ぼす酵素の仲間である。突然変異、過剰発現、または不適切な制御、調節不全、あるいは脱制御から生じる不適切なキナーゼ活性、ならびに、成長因子またはサイトカインの過剰生成または生成不足は、それに限定されるものではないが、癌、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、及び他の呼吸器系疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝異常、神経障害及び神経変性障害を含む、多くの疾患に関与している。加えて、ＪＡＫ阻害剤、オクラシチニブは、動物のアトピー性皮膚炎の治療及び予防に使用される。不適切なキナーゼ活性は、前述及び関連する疾患に関与する、細胞成長、細胞分化、生存、細胞自然死、有糸分裂誘発、細胞周期制御、及び細胞運動能に関する多様な生体細胞反応を引き起こす。
【００７０】
特にＪＡＫ−３は、多様な生物プロセスに関与してきた。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘発されたマウス肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ−３及びガンマ鎖の信号伝達（Ｓｕｚｕｋｉなど，（２０００年），Ｂｌｏｏｄ９６：２１７２−２１８０）に依存するように示されてきた。ＪＡＫ−３は、ＩｇＦ受容体により媒介される肥満細胞脱顆粒反応（Ｍａｌａｖｉｙａなど，（１９９９年），Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５７：８０７−８１３）において重要な役割も果たし、ＪＡＫ−３キナーセも、関節リウマチの初期及び後期段階に関わるメカニズム（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒなど，（２０００年），Ｊ．Ｉｍｍｕｎａｌ．１６４：３８９４−３９０１）に関与してきた。特にＪＡＫ−３は、リンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において本質的な役割を果たす。このＪＡＫキナーゼの重要性を前提として、ＪＡＫ−３に対するこうした選択を含む、ＪＡＫ経路を調整する化合物は、リンパ球、マクロファージ、または肥満細胞の機能が関わる（Ｋｕｄｌａｃｚなど，（２００４年）Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ４：５１−５７；Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ（２００３年）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０２：８７５−８７８）疾患または症状の治療に有用であり得る。ＪＡＫ経路の標的化またはＪＡＫキナーゼ、具体的にはＪＡＫ−３の調整が治療上有用であると考えられる症状は、関節炎、喘息、自己免疫疾患、癌または腫瘍、糖尿病、一定の目の疾患、傷害または症状、炎症、腸炎、アレルギーまたは症状、神経変性障害、乾癬、移植片拒絶反応、及びウイルス感染を含む。オクラシチニブは、多様な起痒性サイトカイン及び炎症誘発性サイトカイン、ならびにＪＡＫ−１またはＪＡＫ−３に依存するアレルギーに関わるサイトカインの機能を阻害する。加えて、オクラシチニブは、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒及び他の掻痒症状を含む皮膚疾患、症状または障害、馬の咬傷過敏症、夏の湿疹及び皮膚掻痒などの馬のアレルギー疾患を含む、動物のアレルギー性皮膚炎を含むアレルギー反応の治療及び予防に使用され得る。
【００７１】
化学式（Ｄ）、ニューロキニン（ＮＫ）−１阻害剤の化合物を備える、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、動物、具体的には犬及び猫の嘔吐の治療に有用である。嘔吐の治療は、吐き気、むかつき、及び嘔吐の治療を含む。嘔吐は、急性嘔吐、遅延嘔吐、及び先行性嘔吐を含む。物質Ｐの受容体アンタゴニストは、嘔吐の治療に有用であるが、誘発される。例えば、嘔吐は、癌化学療法剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、及びクロラムブシル）、抗悪性腫瘍性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、及びブレオマイシン）、オピオイド鎮痛薬（例えば、モルフィン）、抗代謝剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、及び５−フルオロウラシル）、ビンカアルカロイド（例えば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチン）、及びシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、及びヒドロキシウレアなどの他の薬剤などの薬剤によって誘発され得る。嘔吐は、原爆症、照射療法、毒、代謝障害または感染（例えば、胃炎）によって引き起こされるものなどの毒素、妊娠、乗り物酔いなどの前庭機能障害、術後の疾患、腸閉塞、胃腸の運動性の低下、内臓痛（例えば、心筋梗塞、または腹膜炎）、偏頭痛、頭蓋内圧の上昇、または頭蓋内圧の低下（例えば、高山病）によっても誘発され得る。マロピタントを備える、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、痛み、具体的には動物の内臓痛の管理にも使用され得る。
【００７２】
抗生剤を備える、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、動物、具体的には犬及び猫の細菌感染の治療に有用である。
本発明の議論が例示的な実施形態のみの記載であり、かつより広範囲の態様が例示的な構成で具現化される、本発明のより広範囲の態様を限定することを意図していないことは、当業者によって理解されるべきである。実際に、本発明の範囲または精神から逸脱することなく本発明において多様な改変及び変形が行われ得ることは、当業者にとって明らかであろう。例えば、一実施例の一部として図示または記載される特徴を別の実施形態で使用して、またさらなる実施形態を生み出すことが可能である。本発明は、添付の特許請求の範囲及びその同等物の範囲内にある、かかる改変例及び変形例を包含することを意図している。
【００７３】
本発明の嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物は、２ステップのプロセスを使用して調製され得る。第一に、粉末状の（乾燥）材料が共に混合され、次に、押し出し機で少なくとも１つの湿潤剤と組み合わされて押し出し物を形成する。押し出し機のダイエンドで、押し出し物は、乾燥のために約１〜５分間、好ましくは約２分間、約−１０〜８℃の温度範囲を有する空気調整室を通過される。次に、乾燥された柔らかい噛みものの糸状体は同様の大きさ及び寸法に切断され得る。代替的に、柔らかい噛みもの糸状体は約２４時間空気乾燥され、または約４０〜６０℃、好ましくは約５０℃の温度のトレイ乾燥機に配置され、その後、同様の大きさ及び寸法に切断される。いったん切断されると、柔らかい噛みものの錠剤は包装され得る。柔らかい噛みものの糸状体の作成に使用される押し出し機は、単一軸の押し出し機または二軸の押し出し機であり得る。二軸の押し出し機が、より良好な混合のために好ましい。液体も、バレルの口を通して押し出し機に直接導入され得る。適した市販の押し出し機の例は、Ｗｅｎｇｅｒ社製のＴＸ−８５二軸押し出し機である。
【実施例】
【００７４】
本発明は、本発明をさらに図示し、かつ本発明の範囲を限定することを意図せず、またそのように解釈されるべきではない、下記の非制限例によってさらに記載される。
カルプロフェンを含む、嗜好性が高く柔らかい噛みものの組成物が調製され、かつ嗜好性に関して評価された。実施例１が、各材料及び活性剤を正確に重量測定することによって調製された。乾燥化合物が共に加えられ、かつ混合された。均質な混合物が混合器から押し出し機のホッパーに移された。湿潤剤、例えば、グリセロールが押し出し機の口を通して押し出し機に注入された。乾燥混合物及びグリセロールが続いて押し出しスクリューによって混合され、かつ押し出し物が回収、乾燥及び切断された。その後の非制限例は、同様に調製され得る。
【００７５】
【表１】
2017533959.tif 000016
【００７６】
【表２】
2017533959.tif 000017
【００７７】
【表３】
2017533959.tif 000018
【００７８】
【表４】
2017533959.tif 000019
【００７９】
【表５】
2017533959.tif 000020
【００８０】
【表６】
2017533959.tif 000021
【００８１】
【表７】
2017533959.tif 000022
【００８２】
【表８】
2017533959.tif 000023
【００８３】
【表９】
2017533959.tif 000024
【００８４】
【表１０】
2017533959.tif 000025
【００８５】
【表１１】
2017533959.tif 000026
【００８６】
【表１２】
2017533959.tif 000027
【００８７】
生物学的試験
組成物の嗜好性及び全体的な受容を評価するために、２つの別個のクロスオーバー試験がビーグル犬で行われた。各試験では、犬（８匹／群及び１２匹／群）に３日間毎日一回の投与量が提供された、試験１では、１６匹の犬が、１００ｍｇのカルプロフェンの柔らかい噛みものの錠剤（実施例１）か、または柔らかい噛みもののプラシーボ錠剤のいずれかを受容した。消費に基づく全体的な受容は、プラシーボに対して約９４．４％であり、かつカルプロフェンに対して９５．８％であった。第二の試験では、２４匹の犬が、カルプロフェン（１００ｍｇ、実施例１）の柔らかい噛みものの錠剤、または実施例１マイナス微結晶セルロース（風味材料／充填剤で調整された）のいずれかを受容した。カルプロフェンの柔らかい噛みものの実施例１と微結晶セルロースを含まない実施例１との全体的な受容はそれぞれ９４．４％及び９０．３％であった。全体的に、カルプロフェンの柔らかい噛みものの嗜好性及び全体的な消費は、プラシーボの柔らかい噛みものに対して観察されたものと同等以上であり、かつ微結晶セルロースの追加は錠剤の受容を増大させた。
【００８８】
１カ月の４０℃／７５％相対湿度での実施例１の安定性は９８．６％であり、２カ月の４０℃／７５％相対湿度では９９．１％であり、２カ月の２５℃／６０％の相対湿度は９８．２％であった。
【国際調査報告】
2017533959.tif 000028
2017533959.tif 000029
2017533959.tif 000030
2017533959.tif 000031