(57)【要約】  エストロゲン受容体に媒介されるか、又はエストロゲン受容体に依存する疾患又は状態を治療するためのエストロゲン受容体モジュレーターを用いた治療的組合せが本明細書中に記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）から選択されるエストロゲン受容体モジュレーター化合物と治療的有効量の第２の治療剤とを含む治療的組合せであって、
式（Ａ）の化合物が、下記構造：
2017507964.tif 000067
式(A)
（式中、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ又は下記
2017507964.tif 000068
から成る群から選択される５員複素環であり、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ又はＦであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０、１又は２である）、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有し、
式（Ｂ）の化合物が、下記構造：
2017507964.tif 000069
（式中、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ又は下記
2017507964.tif 000070
から成る群から選択される５員複素環であり、
環Ｃは、
2017507964.tif 000071
であり、
環Ｄは、フェニル又はチエニルであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１又は２である）、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有し、
式（Ｃ）の化合物が、下記構造：
2017507964.tif 000072
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＨ３であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１又は２であり、
ｔは、１又は２である）、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有し、
第２の治療剤が、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組合せである、
治療的組合せ。
【請求項２】
ＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための、治療的有効量の式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）から選択されるエストロゲン受容体モジュレーター化合物と治療的有効量の第２の治療剤とを含む治療的組合せであって、
前記組合せが、組合わせ製剤として、又は交互に患者へ投与され、
式（Ａ）の化合物が、下記構造：
2017507964.tif 000073
式(A)
（式中、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ又は下記
2017507964.tif 000074
から成る群から選択される５員複素環であり、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ又はＦであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０、１又は２である）、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有し、
式（Ｂ）の化合物が、下記構造：
2017507964.tif 000075
（式中、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ又は下記
2017507964.tif 000076
から成る群から選択される５員複素環であり、
環Ｃは、
2017507964.tif 000077
であり、
環Ｄは、フェニル又はチエニルであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１又は２である）、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有し、
式（Ｃ）の化合物が、下記構造：
2017507964.tif 000078
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＨ３であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１又は２であり、
ｔは、１又は２である）、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有し、
第２の治療剤が、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組合せである、
ＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項３】
治療的有効量のエストロゲン受容体モジュレーター化合物と第２の治療剤とが、組合わせ製剤として投与される、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項４】
治療的有効量のエストロゲン受容体モジュレーター化合物と第２の治療剤とが、交互に投与される、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項５】
患者が、エストロゲン受容体モジュレーター化合物を投与され、続いて第２の治療剤を投与される、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項６】
治療的有効量のエストロゲン受容体モジュレーター化合物が、１日２回〜３週毎に１度の範囲で投与され、治療的有効量の第２の治療剤が、１日２回〜３週毎に１度の範囲で投与される投薬レジメンにより投与される、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項７】
前記投薬レジメンが、１又は複数回繰り返される、請求項６に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項８】
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び第２の治療剤がそれぞれ、単位投与形態当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で投与される、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項９】
エストロゲン受容体モジュレーター化合物と第２の治療剤が、約１：５０〜約５０：１の重量比で投与される、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１０】
前記治療的組合せの投与が相乗効果をもたらす、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１１】
ＥＲ関連疾患又は状態が、がんである、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１２】
がんが、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、神経膠腫、肺がん、メラノーマ、卵巣がん、膵臓がん、及び前立腺がんから選択される、請求項１１に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１３】
がんが、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒから選択されるＰＩＫ３ＣＡ突然変異体、Ｋ−ｒａｓ突然変異体、又はＰＴＥＮ突然変異体を発現する、請求項１２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１４】
がんが乳がんである、請求項１２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１５】
乳がんが、転移性、ホルモン耐性、エストロゲン受容体陽性、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、ＨＥＲ２陽性、又はＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項１４に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１６】
乳がんが、アロマターゼ阻害剤による治療に対して耐性である、請求項１４に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１７】
アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾール、又はエキセメスタンである、請求項１６に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１８】
乳がんが、基底又は管腔サブタイプである、請求項１５に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項１９】
患者が、閉経前又は閉経後の女性患者である、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２０】
患者が、１つ又は複数の抗がん剤治療に失敗している、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２１】
第２の治療剤が、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤である、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤が、ＧＤＣ−００３２又はＧＤＣ−０９４１である、請求項２１に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２３】
患者への前記治療的組合せの投与前に、患者から得られる生物学的試料が、ＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＮ突然変異状態に関して試験されており、ＰＩＫ３ＣＡ又はＰＴＥＭ突然変異状態が、前記治療的組合せに対する患者による治療的応答性を示す、請求項２１に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２４】
生物学的試料が、前記治療的組合せの投与後に、機能性ＰＩ３Ｋタンパク質レベルを測定することにより試験されており、機能性ＰＩ３Ｋタンパク質のレベルの変化が、患者は前記治療的組合せに耐性又は応答性であることを示す、請求項２１に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２５】
第２の治療剤が、ＡＫＴ阻害剤である、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２６】
ＡＫＴ阻害剤が、ＧＤＣ−００６８である、請求項２５に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２７】
エストロゲン受容体モジュレーターが、下記構造：
2017507964.tif 000079
式(A-1)
を有する式（Ａ−１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２８】
エストロゲン受容体モジュレーターが、１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０、１−１１、又は１−１２から選択される式（Ａ）化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項２７に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項２９】
エストロゲン受容体モジュレーターが、１−３である、請求項２８に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項３０】
エストロゲン受容体モジュレーターが、２−１、２−２、２−３、２−４、又は２−５から選択される式（Ｂ）化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項３１】
式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーターが、下記構造：
2017507964.tif 000080
2017507964.tif 000081
を有する式（Ｃ−１）、（Ｃ−２）、（Ｃ−３）、（Ｃ−４）、（Ｃ−５）、及び（Ｃ−６）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項３２】
エストロゲン受容体モジュレーターが、４−１、４−２、４−３、４−４、４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０、４−１１、４−１２、４−１３、４−１４、４−１５、４−１６、４−１７、４−１８、４−１９、４−２０、４−２１、４−２２、４−２３、４−２４、４−２５、４−２６、４−２７、４−２８、４−２９、４−３０、４−３１、４−３２、４−３３、４−３４、４−３５から選択される式（Ｃ）化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項３１に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項３３】
エストロゲン受容体モジュレーターが、４−３４である、請求項３２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項３４】
エストロゲン受容体モジュレーターが、４−３５である、請求項３２に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せ。
【請求項３５】
請求項１から３４の何れか一項に記載のＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せと、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
ＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための医薬の調製のための請求項１から３４の何れか一項に記載の治療的組合せの使用。
【請求項３７】
ＥＲ関連疾患又は状態の治療のための請求項１から３４の何れか一項に記載の治療的組合せの使用。
【請求項３８】
患者においてＥＲ関連疾患又は状態を治療するための方法であって、請求項１から３４の何れか一項に記載の治療的組合せを患者へ投与することを含む方法。
【請求項３９】
上述の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
化合物（それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグを含む）、このような化合物を含む薬学的組成物、及びエストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態を治療、防止あるいは診断するためにこのような化合物を、他の治療剤と組み合わせて使用する方法が本明細書中に記載されている。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的影響の誘導を媒介するリガンド活性化される転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンとして、１７β（ベータ）−エストラジオール及びエストロンが挙げられる。ＥＲは、２つのアイソフォームであるＥＲ−α（アルファ）及びＥＲ−β（ベータ）を有することが見出されている。
【０００３】
エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、並びに他の疾患又は状態などの多数の疾患又は状態に関与している。
【０００４】
ＡＲＮ−８１０（ＧＤＣ−０８１０、Ｓｅｒａｇｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）は、エストロゲンの影響を拮抗させて、プロテアソームを介してＥＲ分解を誘導する強力な小分子であり、非ステロイド系選択的ＥＲモジュレーターである。ＡＲＮ−８１０は、進行性転移性ＥＲ−α陽性（ＥＲ＋）乳がんを治療するための経口送達療法として臨床治験中である。
【０００５】
非ステロイド系選択的エストロゲン受容体ディグリーダー（ＳＥＲＤ）が記載されている（国際公開第２０１１／１５６５１８号；米国特許第８７０３８１０号；国際公開第２０１２／０３７４１１号；国際公開第２０１２／０３７４１０号；米国特許第８２９９１１２号；米国特許第８４５５５３４号；国際公開第２０１３／０９０８２９号；国際公開第２０１３／１４２２６６号；国際公開第２０１４／１５１８９９号；国際公開第２０１３／０９０８３６号；国際公開第２０１４／０２５１３８号；国際公開第２０１４／２０５１３６号）。
【０００６】
投薬レジメンにおいて同時に又は順次投与される抗がん薬学的治療学の組合せが、がん治療において現在一般的である。首尾よい併用療法は、単一療法、即ち１つの薬物に限定される薬学的治療を上回る改善された効果、及び更には相乗効果を提供する（Ouchi等 (2006) Cancer Chemother. Pharmacol. 57:693-702、Higgins等(2004) Anti-Cancer Drugs 15:503-512）。前臨床研究は、乳がんの治療用のカペシタビン及びタキサンなどの抗がん薬学的治療学組合せの臨床病期相乗作用の予測に関する基礎となっている（Sawada等 (1998) Clin. Cancer Res. 4:1013-1019）。併用療法のある特定の用量及びスケジュールにより、有効性を損なうことなく安全性が改善され得る（O'Shaughnessy等 (2006) Clin. Breast Cancer Apr 7(1):42-50）。インビトロでの相乗効果は、臨床病期相乗作用と相関している（Steinbach等 (2003) Clin. Inf. Dis. Oct 1:37 Suppl 3:S188-224）。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、エストロゲン受容体によるエストロゲンの影響を減少させて、及び／又はエストロゲン受容体の濃度を低減させ、したがってエストロゲン及びエストロゲン受容体作用が、疾患又は状態の病因学又は病理学に関与するか、あるいは疾患又は状態の少なくとも１つの症候に寄与し、エストロゲン及び／又はエストロゲン受容体のこのような作用が望ましくない疾患又は状態の治療あるいは防止のための薬剤として有用である式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物が、本明細書中に提示される。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダー化合物である。
【０００８】
一態様では、式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物は、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠陥（アルコール依存症、片頭痛）、心血管系欠陥（大動脈瘤、心筋梗塞へのかかりやすさ、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系欠陥（深部静脈血栓症）、免疫及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、易感染性（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝性欠陥（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経学的欠陥（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神性欠陥（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、子宮疾患（例えば、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜過形成、子宮内膜症）、及び生殖性欠陥（初潮の年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連したＥＲ−α機能障害を含むが、それらに限定されないＥＲ関連疾患又は状態の治療に有用である。
【０００９】
一態様では、式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物及びプロドラッグが本明細書中に記載されている。本明細書中に記載する化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニスト並びにエストロゲン受容体ディグレーダーである。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すか、又はエストロゲン受容体アゴニスト活性を示さない。幾つかの実施形態では、がんを治療する状況において、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物は、完全な、又はより持続性の腫瘍縮小、治療に対する耐性の発症のより低い発生率又は割合、及び／又は腫瘍侵襲性の低減により特徴を明らかにされる治療活性の改善を提供し得る。
【００１０】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、エストロゲン受容体に対して高い特異性を有し、望ましい組織選択的な薬理活性を有する。望ましい組織選択的な薬理活性として、乳がん細胞におけるＥＲアンタゴニスト活性、及び子宮細胞におけるＥＲアゴニスト活性なしが挙げられるが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、ごくわずかな、又は最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を伴う完全エストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示すエストロゲン受容体ディグレーダーである。
【００１１】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、最小の、又はごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
【００１２】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物の活性な代謝産物、互変異性体、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグから選択される化合物が、本明細書中に提示される。
【００１３】
一態様では、患者においてＥＲ関連疾患又は状態を治療する方法であって、式（Ａ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物を、第２の治療剤と組み合わせて、患者へ投与することを含む方法が、本明細書中に記載されており、ここで、式（Ａ）の化合物は、下記構造：
2017507964.tif 000002
式(A)
（式中、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ又は下記
2017507964.tif 000003
から成る群から選択される５員複素環であり、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ又はＦであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０、１又は２である）、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する。
【００１４】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、下記構造：
2017507964.tif 000004
式(A-1)
を有する式（Ａ−１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００１５】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、化合物１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０、１−１１、又は１−１２、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である
【００１６】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、ＡＲＮ−８１０（ＧＤＣ−０８１０）としても知られている化合物１−３である。
【００１７】
幾つかの実施形態では、ＥＲ関連疾患又は状態は、がんである。幾つかの実施形態では、がんは乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ホルモン耐性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陽性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陰性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、アロマターゼ阻害剤による治療に対して耐性である。幾つかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール又はエキセメスタンである。幾つかの実施形態では、患者は、腫瘍を有する。幾つかの実施形態では、患者は、女性患者であり、閉経前又は閉経後である。幾つかの実施形態では、患者は、１つ又は複数の抗がん剤療法に失敗している。幾つかの実施形態では、患者は、化学療法剤、生物学的療法、がんワクチン、血管新生阻害剤、ホルモン療法、放射線療法、手術、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、生物学的療法は、ペプチド、サイトカイン、抗体、治療用ウイルス、治療用細菌、遺伝子療法、ｓｉＲＮＡ、養子Ｔ細胞移入、又はそれらの任意の組合せである。幾つかの実施形態では、患者は、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲンディグレーダー（ＳＥＲＤ）、ＧＤＣ−００３２及びＧＤＣ−０９４１などのホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、パルボシクリブなどのＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、アントラサイクリン、タキサン、白金剤、エポチロン、又はヌクレオシドアナログを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エベロリムス、ベバシズマブ、若しくはテムシロリムス、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。幾つかの実施形態では、抗がん剤は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、又はシスプラチンである。幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ���Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組合せである。
【００１８】
一態様では、患者においてＥＲ関連疾患又は状態を治療する方法であって、式（Ｂ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物を、第２の治療剤と組み合わせて、患者へ投与することを含む方法が、本明細書中に記載されており、ここで、式（Ｂ）の化合物は、下記構造：
2017507964.tif 000005
（式中、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ又は下記
2017507964.tif 000006
から成る群から選択される５員複素環であり、
環Ｃは、
2017507964.tif 000007
であり、
環Ｄは、フェニル又はチエニルであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１又は２である）、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する。
【００１９】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、化合物２−１、２−２、２−３、２−４、若しくは２−５、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２０】
幾つかの実施形態では、ＥＲ関連疾患又は状態は、がんである。幾つかの実施形態では、がんは乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ホルモン耐性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陽性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陰性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、アロマターゼ阻害剤による治療に対して耐性である。幾つかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール又はエキセメスタンである。幾つかの実施形態では、患者は、腫瘍を有する。幾つかの実施形態では、患者は、女性患者であり、閉経前又は閉経後である。幾つかの実施形態では、患者は、１つ又は複数の抗がん剤療法に失敗している。幾つかの実施形態では、患者は、化学療法剤、生物学的療法、がんワクチン、血管新生阻害剤、ホルモン療法、放射線療法、手術、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、生物学的療法は、ペプチド、サイトカイン、抗体、治療用ウイルス、治療用細菌、遺伝子療法、ｓｉＲＮＡ、養子Ｔ細胞移入、又はそれらの任意の組合せである。幾つかの実施形態では、患者は、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲンディグレーダー（ＳＥＲＤ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、アントラサイクリン、タキサン、白金剤、エポチロン、又はヌクレオシドアナログを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エベロリムス、ベバシズマブ、若しくはテムシロリムス、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。幾つかの実施形態では、抗がん剤は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、又はシスプラチンである。幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻��剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組合せである。
【００２１】
一態様では、患者においてＥＲ関連疾患又は状態を治療する方法であって、式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物を、第２の治療剤と組み合わせて、患者へ投与することを含む方法が、本明細書中に記載されており、ここで、式（Ｃ）の化合物は、下記構造：
2017507964.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＨ３であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１又は２であり、
ｔは、１又は２である）、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する。
【００２２】
幾つかの実施形態では、式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーターは、下記構造：
2017507964.tif 000009
を有する式（Ｃ−１）、（Ｃ−２）、（Ｃ−３）、（Ｃ−４）、（Ｃ−５）、及び（Ｃ−６）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００２３】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、化合物４−１、４−２、４−３、４−４、４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０、４−１１、４−１２、４−１３、４−１４、４−１５、４−１６、４−１７、４−１８、４−１９、４−２０、４−２１、４−２２、４−２３、４−２４、４−２５、４−２６、４−２７、４−２８、４−２９、４−３０、４−３１、４−３２、４−３３、４−３４、４−３５、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２４】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、化合物１−３、４−３４、４−３５、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２５】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、化合物１−３、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２６】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、化合物４−３４、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２７】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、化合物４−３５、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００２８】
幾つかの実施形態では、ＥＲ関連疾患又は状態は、がんである。幾つかの実施形態では、がんは乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ホルモン耐性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陽性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陰性乳がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、アロマターゼ阻害剤による治療に対して耐性である幾つかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール又はエキセメスタンである。幾つかの実施形態では、患者は、腫瘍を有する。幾つかの実施形態では、患者は、女性患者であり、及び閉経前又は閉経後である。幾つかの実施形態では、患者は、１つ又は複数の抗がん剤療法に失敗している。幾つかの実施形態では、患者は、化学療法剤、生物学的療法、がんワクチン、血管新生阻害剤、ホルモン療法、放射線療法、手術、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、生物学的療法は、ペプチド、サイトカイン、抗体、治療用ウイルス、治療用細菌、遺伝子療法、ｓｉＲＮＡ、養子Ｔ細胞移入、又はそれらの任意の組合せである。幾つかの実施形態では、患者は、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、選択的エストロゲンディグレーダー（ＳＥＲＤ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、アントラサイクリン、タキサン、白金剤、エポチロン、又はヌクレオシドアナログを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、患者は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エベロリムス、ベバシズマブ若しくはテムシロリムス、又はそれらの任意の組合せを施されている。幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。幾つかの実施形態では、抗がん剤は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、又はシスプラチンである。幾つかの実施形態では、第２の治療剤は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻��剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組合せである。
【００２９】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、薬学的組成物として投与され、ここで薬学的組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与用に配合される。幾つかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散体、溶液、エマルジョン、軟膏又はローションである。
【００３０】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する薬学的組成物は、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物に加えて、１つ又は複数の更なる治療的に活性な薬剤を更に含む。幾つかの実施形態では、１つ又は複数の更なる治療的に活性な薬剤は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症薬、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される。
【００３１】
実施形態は、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体媒介性若しくはエストロゲン受容体依存性である疾患又は状態を有するヒトへ投与することを含む方法を含む。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の１つ又は複数の更なる治療的に活性な薬剤をすでに投与されている。幾つかの実施形態では、上記方法は、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の１つ又は複数の更なる治療的に活性な薬剤を投与することを更に含む。
【００３２】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ以外の１つ又は複数の更なる治療的に活性な薬剤は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症薬、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される。
【００３３】
本明細書中に記載する薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、局所、又は経皮投与経路を含むが、それらに限定されない様々な方法で哺乳動物へ投与される。本明細書中に記載する薬学的製剤として、水性液体分散体、自己乳化分散体、固溶体、リポソーム分散体、固体投与形態、粉末、即時放出型製剤、制御放出型製剤、迅速溶解型製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出型製剤、持続放出型製剤、パルス放出製剤、多成分製剤、及び混合即時及び制御放出型製剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、経口的に、全身的に、静脈内に、皮下的に、又は局所的に投与される。このような実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ、スメア、薬用スティック、薬用絆創膏、バルム、クリーム又は軟膏などの様々な局所投与可能な組成物へと配合される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、哺乳動物の皮膚へと局所的に投与される。
【００３５】
別の態様は、エストロゲン受容体の活性が、疾患又は状態の病理学及び／又は症候に寄与する疾患、障害又は状態を治療するための医薬の製造における式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの使用である。一態様では、疾患又は状態は、本明細書中で明記した疾患又は状態の何れかである。
【００３６】
上述の態様の何れかは、有効量の式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が、（ａ）哺乳動物へ全身的に投与され、及び／又は（ｂ）哺乳動物へ経口投与され、及び／又は（ｃ）哺乳動物へ静脈内投与され、及び／又は（ｄ）哺乳動物へ注射により投与され、及び／又は（ｅ）哺乳動物へ局所投与され、及び／又は（ｆ）哺乳動物へ非全身的に又は局所的に投与される更なる実施形態である。
【００３７】
上述の態様の何れかは、有効量の更なる治療剤（式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩以外の）が、（ａ）哺乳動物へ全身的に投与され、及び／又は（ｂ）哺乳動物へ経口投与され、及び／又は（ｃ）哺乳動物へ静脈内投与され、及び／又は（ｄ）哺乳動物へ注射により投与され、及び／又は（ｅ）哺乳動物へ局所投与され、及び／又は（ｆ）哺乳動物へ非全身的に又は局所的に投与される更なる実施形態である。
【００３８】
上述の態様の何れかは、（ｉ）化合物が一度投与されるか、（ｉｉ）化合物が、１日の期間にわたって複数回、（ｉｉｉ）継続的に、又は（ｉｖ）連続的に哺乳動物へ投与される更なる実施形態を含む、有効量の化合物の単一投与を含む更なる実施形態である。
【００３９】
上述の態様の何れかは、（ｉ）化合物が、単回用量と同様に連続的に又は間欠的に投与されるか、（ｉｉ）複数回投与の間の時間が、６時間毎であるか、（ｉｉｉ）化合物が、８時間毎に哺乳動物へ投与されるか、（ｉｖ）化合物が、１２時間毎に哺乳動物へ投与されるか、（ｖ）化合物が、２４時間毎に哺乳動物へ投与される更なる実施形態を含む、有効量の化合物の複数回投与を含む更なる実施形態である。更なる、又は代替的な実施形態では、上記方法は、休薬期間を含み、ここで化合物の投与は、一時的に中止されるか、又は投与される化合物の用量が、一時的に低減され、休薬期間の最後に、化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年まで様々である。
【００４０】
哺乳動物においてＥＲ活性化を低減させる方法であって、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の構造を有する少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含む方法も提供される。幾つかの実施形態では、上記方法は、哺乳動物において、乳房細胞、肺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減させることを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、哺乳動物において、乳房細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞、又は子宮細胞におけるＥＲ活性化を低減させることを含む。幾つかの実施形態では、哺乳動物においてＥＲ活性化を低減させる方法は、哺乳動物において、エストロゲン受容体へのエストロゲンの結合を低減させることを含む。幾つかの実施形態では、哺乳動物においてＥＲ活性化を低減させる方法は、哺乳動物においてＥＲ濃度を低減させることを含む。
【００４１】
一態様は、哺乳動物における子宮の疾患又は状態の治療あるいは防止における式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用である。幾つかの実施形態では、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜過形成、又は子宮内膜症である。幾つかの実施形態では、子宮の疾患又は状態は、子宮のがん性疾患又は状態である。幾つかの他の実施形態では、子宮の疾患又は状態は、子宮の非がん性疾患又は状態である。
【００４２】
一態様は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療のための医薬の製造における式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用である。幾つかの実施形態では、疾患又は状態は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん又は子宮がんである。幾つかの実施形態では、疾患又は状態は、本明細書中に記載されている。
【００４３】
本明細書中に開示する幾つかの場合は、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性である疾患又は状態の治療あるいは防止における式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用である。幾つかの実施形態では、疾患又は状態は、本明細書中に記載されている。
【００４４】
本明細書中に開示する実施形態の何れかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００４５】
本明細書中に開示する実施形態の何れかにおいて、患者はヒトである。
【００４６】
幾つかの実施形態では、本明細書中に提供する化合物は、エストロゲン受容体の活性を減少、低減又は排除するのに使用される。
【００４７】
包装材料、包装材料内の式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物、又はそれらの組成物、及び化合物、又はその薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物、又はそれらの組成物、又はそれらの組成物が、エストロゲン受容体の影響を低減、減少又は排除するのに、あるいはエストロゲン受容体活性の低減又は排除によって利益を享受する疾患又は状態の１つ又は複数の症候の治療、防止又は改善に使用されることを示すラベルを含む製造品が提供される。
【００４８】
本明細書中に記載する化合物、方法及び組成物の他の目的、特徴並びに利点は、下記の詳細な説明から明らかとなる。しかしながら、詳細な説明及び具体的な実施例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神及び範囲内の各種変更及び修正が、この詳細な説明から当業者に明らかとなるため、単なる例として付与されることが理解されるべきである。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、治療的有効量の本明細書中に記載するようなエストロゲン受容体モジュレーター化合物、及び治療的有効量の第２の治療剤を含む治療的組合せに関する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、ＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための治療的組合せに関し、ここで治療的組合せは、治療的有効量の本明細書中に記載するようなエストロゲン受容体モジュレーター化合物、及び治療的有効量の第２の治療剤を含む。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、本明細書中に記載するようなＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための、薬学的組合せ、及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、ＥＲ関連疾患又は状態の治療における使用のための医薬の調製のための、本明細書中に記載するような薬学的組合せの使用に関する。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、ＥＲ関連疾患又は状態の治療における、本明細書中に記載するような薬学的組合せの使用に関する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、患者においてＥＲ関連疾患又は状態を治療するための方法であって、本明細書中に記載するような薬学的組合せを投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１０ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−００３乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４２日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ビヒクル（＋）は、エチニルエストラジオール（０．１ｍｇ／ｋｇ）を有する溶媒／バッファーである。ビヒクル（−）は、エチニルエストラジオールを有さない溶媒／バッファーである。
【図２】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  Ｌ５３６Ｐ突然変異体、ＨＥＲ２＋を担持するＨＣＩ−００５乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、３８日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図３】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１０ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−０１１乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２７日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図４】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３（３０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−００３２（２及び５ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する８又は９匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２６日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図５】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−０９４１の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０７４Ｒ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−００３乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する７匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４２日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図６】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−０９４１の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  Ｌ５３６Ｐ突然変異体、及びＨＥＲ２＋を担持するＨＣＩ−００５乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４０日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図７】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、ＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−０９４１の組合せ、並びに表３からのＥＲＭ４−３５で、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−０１１乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２７日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図８】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３（３０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−０９４１の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２５日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図９】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇでのＡＫＴ阻害剤ＧＤＣ−００６８、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、ＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００６８の組合せ、並びに表３からのＥＲＭ４−３５で、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−００３乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する７匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４１日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図１０】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇでのＡＫＴ阻害剤ＧＤＣ−００６８、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、ＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−０９４１の組合せ、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００６８の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−０１１乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する１０匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２３日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図１１】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇでのＡＫＴ阻害剤ＧＤＣ−００６８、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３（３０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−００６８の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する９匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２６日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図１２】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１０ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−００３乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、３５日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図１３】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  Ｌ５３６Ｐ突然変異体、ＨＥＲ２＋を担持するＨＣＩ−００５乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、３８日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図１４】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−０１１乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２５日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図１５】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４（１０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−００３２（２ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する８又は９匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２６日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図１６】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４（１００ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−０９４１（１００ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  Ｌ５３６Ｐ突然変異体、及びＨＥＲ２＋を担持するＨＣＩ−００５乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する７匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４２日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図１７】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ１−３（１００ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−０９４１（１００ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２５日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【図１８】ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、２０及び４０ｍｇ／ｋｇでのＡＫＴ阻害剤ＧＤＣ−００６８、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４（１００ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−００６８（４０ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する９匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２６日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
例示的実施形態の詳細な説明
エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）及びエストロゲン受容体β（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、ステロイドホルモン受容体であり、それらは、大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を最小限に含む共通のモジュール構造を共有する。ステロイドホルモン受容体は、リガンドに調節される転写因子として機能を果たす可溶性細胞内タンパク質である。脊椎動物は、５つの密接に関連したステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体）を含有し、それらは、広範囲の生殖活性、代謝活性及び発達活性を調節する。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性エストロゲンの結合による制御される。
【００５７】
ＥＲ−α遺伝子は、６ｑ２５．１上に位置し、５９５ＡＡのタンパク質をコードする。ＥＲ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０ＡＡのタンパク質を産生する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位に起因して、これらの遺伝子はそれぞれ、多重アイソフォームを生じることができる。ＤＮＡ結合ドメイン（いわゆるＣドメイン）及びリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）の他に、これらの受容体は、Ｎ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、Ｃ及びＥドメインを連結するヒンジ（Ｄ）ドメイン、及びＣ末端伸長（Ｆドメイン）を含有する（Gronemeyer及びLaudet; Protein Profile 2:1173-1308,1995）。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣ及びＥドメインは非常に保存されている（それぞれ、９５％及び５５％アミノ酸同一性）一方で、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインの保存は乏しい（３０％未満のアミノ酸同一性）。受容体はともに、女性生殖器官路の調節及び発達に関与するが、中枢神経系、心血管系及び骨代謝においても様々な役割を果たす。
【００５８】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋もれている。結合時に、リガンドは、このドメインの疎水性コアの一部になる。その結果として、ほとんどのステロイドホルモン受容体は、ホルモンの非存在下では不安定であり、ホルモン結合適格性を維持するために、Ｈｓｐ９０などのシャペロンからの援助を必要とする。Ｈｓｐ９０との相互作用が、これらの受容体の核移行をも制御する。リガンド結合は、受容体を安定化して、シャペロンを放出して、各種受容体ドメインとの間の相互作用を変更させて、これらの受容体を核へと移行させて、ＤＮＡを結合して、クロマチン再モデル化複合体及び転写機構との相互作用に携わることが可能なタンパク質相互作用表面を再モデル化する順次のコンホメーション変化を開始させる。ＥＲは、Ｈｓｐ９０と相互作用することができるが、この相互作用は、ホルモン結合に必要とされず、細胞状況に応じて、アポ−ＥＲは、細胞質及び核の両方であり得る。生物物理学的研究により、リガンド結合よりもＤＮＡ結合が、受容体の安定性に寄与することが示された（Greenfield等, Biochemistry 40:6646-6652，2001）。
【００５９】
ＥＲは、エストロゲン応答要素（ＥＲＥ）と呼ばれる特定のＤＮＡ配列モチーフへの結合により直接的に（古典的経路）、又はタンパク質間相互作用を介して間接的に（非古典的経路）、ＤＮＡと相互作用することができる（Welboren等, Endocrine-Related Cancer 16:1073-1089, 2009）。非古典的経路では、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−κＢを含む他の転写因子に係留することが示されている。これらの相互作用は、ＥＲの、細胞増殖及び分化を調節する能力において重要な役割を果たすようである。
【００６０】
ＥＲ  ＤＮＡ相互作用のタイプはともに、各々のＥＲ−ＥＲＥ複合体によりリクルートされる転写共調節因子に依存して、遺伝子活性化又は抑制をもたらし得る（Klinge, Steroid 65:227-251, 2000）。共調節因子のリクルートは、ＡＦ２及びＡＦ１の２つのタンパク質相互作用表面により主に媒介される。ＡＦ２は、ＥＲ  Ｅ−ドメインに位置し、そのコンホメーションは、リガンドにより直接調節される（Brzozowski等. Nature 389:753-758, 1997）。完全アゴニストは、活性化補助因子のリクルートを促進するようであるのに対して、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、補助抑制因子の結合を促進させる。ＡＦ１によるタンパク質の調節は、あまり解明されていないが、セリンリン酸化により制御することができる（Ward及びWeigel,Biofactors 35:528-536, 2009）。関与するリン酸化部位の１つ（Ｓ１１８）は、乳がんの治療において重要な役割を果たすタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下でＥＲの転写活性を制御するようである。完全アゴニストは、ある特定のコンホメーションではＥＲを停止させるようである一方で、弱いアゴニストは、種々のコンホメーション間で平衡にＥＲを維持する傾向にあり、共調節因子レパートリーにおける細胞依存的な差が、細胞依存的様式でＥＲの活性を調節するのを可能にする（Tamrazi等, Mol. Endocrinol. 17:2593-2602, 2003）。ＥＲとＤＮＡとの相互作用は動的であり、プロテアソームによるＥＲの分解を含むが、それに限定されない（Reid等, Mol Cell 11: 695-707, 2003）。リガンドによるＥＲの分解は、エストロゲン感受性であり、及び／又は利用可能な抗ホルモン治療に耐性である疾患又は状態に対して魅力的な治療戦略を提供する。ＥＲシグナル伝達は、乳房、排卵及び子宮内膜の肥厚を含む女性生殖器官の発達及び維持にとって重大である。ＥＲシグナル伝達はまた、骨量、脂質代謝、がん等においても役割を果たす。乳がんの約７０％が、ＥＲ−αを発現し（ＥＲ−α陽性）、増殖及び生存に関してエストロゲンに依存している。例えば卵巣がん及び子宮内膜がんなどの他のがんもまた、増殖及び生存に関してＥＲ−αシグナル伝達に依存していると考えられる。ＥＲ−αアンタゴニストタモキシフェンは、閉経前及び閉経後の両方の女性における早期及び進行性ＥＲ−α陽性乳がんを治療するのに使用されている。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、タモキシフェンによる療法にもかかわらず進行している女性における乳がんを治療するのに使用される（Howell A . (2006) Endocr Relat Cancer; 13 :689-706、米国特許第６７７４１２２号、同第７４５６１６０号、同第３２９６８０号、同第８４６６１３９号）。ステロイド系及び非ステロイド系のアロマターゼ阻害剤もまた、ヒトにおけるがんの治療に使用される。幾つかの実施形態では、ステロイド系及び非ステロイド系のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性においてアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの産生をブロックし、それによりがんにおけるＥＲ依存的増殖をブロックする。これらの抗ホルモン剤の他に、進行性ＥＲ陽性乳がんは、場合によっては、例えば、アントラサイクリン、プラチン、タキサンなどの様々な他の化学療法剤で治療される。場合によっては、ＥＲＢ−Ｂ/ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を担持するＥＲ陽性乳がんは、モノクローナル抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））又は小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブで治療される。この一連の抗ホルモン療法、化学療法及び小分子及び抗体ベースの標的療法にもかかわらず、ＥＲ−α陽性乳がんを患う多くの女性は、進行性転移性疾患を発症し、新たな療法を必要とする。重要なことに、既存の抗ホルモン並びに他の療法で進行するＥＲ陽性腫瘍の大部分は、増殖及び生存に関して依然としてＥＲ−αに依存していると考えられる。したがって、転移性疾患及び獲得耐性の状況で活性を有する新たなＥＲ−αのターゲティング剤が必要とされる。一態様では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）が本明細書中に記載されている。特定実施形態では、本明細書中に記載するＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。幾つかの実施形態では、細胞ベースのアッセイにおいて、本発明に記載する化合物は、定常状態のＥＲ−αレベルにおける低減（例えば、ＥＲ分解）をもたらし、エストロゲン感受性疾患若しくは状態及び／又は抗ホルモン療法に対して耐性を発症した疾患若しくは状態に有用である。
【００６１】
乳がん発症及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を考慮すると、本明細書中に開示する化合物は、単独で、あるいはＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ  ４／６、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ系(axis)、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ又はヒストンデアセチラーゼを標的とするものを含むが、それらに限定されない乳がんにおける他の重要な経路を調節することができる他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療において有用である。
【００６２】
乳がん発症及び進行におけるＥＲ−αの中心的役割を考慮すると、本明細書中に開示する化合物は、単独で、あるいはアロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むが、それらに限定されない乳がんを治療するのに使用される他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療において有用である。乳がんを治療するのに使用される実例的な薬剤として、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、並びに本明細書中に記載する他のものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６３】
ＥＲ関連疾患又は状態として、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠陥（アルコール依存症、片頭痛）、心血管系欠陥（大動脈瘤、心筋梗塞へのかかりやすさ、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系欠陥（深部静脈血栓症）、免疫及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、易感染性（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝性欠陥（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症）、神経学的欠陥（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神性欠陥（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）及び生殖性欠陥（初潮の年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連したＥＲ−α機能障害が挙げられる。
【００６４】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療において使用される。
【００６５】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、がん、中枢神経系（ＣＮＳ）欠陥、心血管系欠陥、血液系欠陥、免疫及び炎症疾患、易感染性、代謝性欠陥、神経学的欠陥、精神性欠陥、及び生殖性欠陥から選択される。
【００６６】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、アルコール依存症、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞へのかかりやすさ、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病、初潮の年齢、子宮内膜症及び不妊症から選択される。
【００６７】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、哺乳動物においてがんを治療するのに使用される。幾つかの実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、又は子宮がんである。幾つかの実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、又は子宮がんである。幾つかの実施形態では、がんは、乳がんである。幾つかの実施形態では、がんは、ホルモン依存性がんである。幾つかの実施形態では、がんは、エストロゲン受容体依存性がんである。幾つかの実施形態では、がんは、エストロゲン感受性がんである。幾つかの実施形態では、がんは、抗ホルモン治療に対して耐性である。幾つかの実施形態では、がんは、抗ホルモン治療に対して耐性であるエストロゲン感受性がん又はエストロゲン受容体依存性がんである。幾つかの実施形態では、がんは、抗ホルモン治療に対して耐性であるホルモン感受性がん又はホルモン受容体依存性がんである。幾つかの実施形態では、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの薬剤による治療を含む。
【００６８】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、抗エストロゲン療法後に疾患の進行を伴う閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんを治療するのに使用される。
【００６９】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、哺乳動物において胸部若しくは生殖器系のホルモン依存性の良性又は悪性疾患を治療するのに使用される。幾つかの実施形態では、良性又は悪性疾患は乳がんである。
【００７０】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する方法の何れかで使用される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであるか、エストロゲン受容体アンタゴニストであるか、最小の、又はごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するか、あるいはそれらの組合せである。
【００７１】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物による治療方法は、放射線療法を哺乳動物へ施すことを含む治療レジメンを含む。
【００７２】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物による治療方法は、手術前又は後に、化合物を投与することを含む。
【００７３】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物による治療方法は、哺乳動物へ、少なくとも１つの更なる抗がん剤を投与することを含む。
【００７４】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、化学療法未処置である哺乳動物においてがんを治療するのに使用される。
【００７５】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、哺乳動物におけるがんの治療に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、少なくとも１つの抗がん剤でがんに関して治療されている哺乳動物においてがんを治療するのに使用される。一実施形態では、がんは、ホルモン抵抗性がんである。
【００７６】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、哺乳動物における子宮の疾患又は状態の治療あるいは防止に使用される。幾つかの実施形態では、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜過形成、又は子宮内膜症である。幾つかの実施形態では、子宮の疾患又は状態は、子宮のがん性疾患又は状態である。幾つかの他の実施形態では、子宮の疾患又は状態は、子宮の非がん性疾患又は状態である。
【００７７】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療に使用される。
【００７８】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療に使用される。幾つかの実施形態では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫、又は小腸平滑筋腫である。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、哺乳動物における子宮類線維腫の治療に使用される。
【００７９】
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物（その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物及び薬学的に許容される溶媒和物を含む）は、エストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）である。特定実施形態では、化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。特定実施形態では、化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特定実施形態では、化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するか、又はエストロゲン受容体アゴニスト活性を示さないエストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【００８０】
幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニズムを示すか、又はエストロゲン受容体アゴニズムを示さず、及び／又は乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん細胞株に対して抗増殖性活性を示し、及び／又はインビトロで乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん細胞株に対して最大の抗増殖性有効性を示し、及び／又はインビトロで患者由来の乳がん、患者由来の卵巣がん、患者由来の子宮内膜がん、患者由来の子宮頸がん細胞株に対して最大の抗増殖性有効性を示し、及び／又はヒト子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株において最小のアゴニズムを示し、及び／又はヒト子宮内膜（Ｉｓｈｉｋａｗａ）細胞株において最小のアゴニズムを示すか、又はアゴニズムを示さず、及び／又はインビボで未成熟ラット子宮アッセイにおいて最小のアゴニズムを示すか、又はアゴニズムを示さず、及び／又はインビボで未成熟ラット子宮アッセイにおいて逆アゴニズムを示し、及び／又はインビボで異種移植片アッセイ若しくはこれらのがんの他のげっ歯類モデルにおいて乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん細胞株において抗腫瘍活性を示し、及び／又はインビボで異種移植片アッセイにおいて患者由来の乳がん、患者由来の卵巣がん、患者由来の子宮内膜がん、又は患者由来の子宮頸がん細胞株において抗腫瘍活性を示すエストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【００８１】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、低減された、又は最小のｈＥＲＧ（ヒトエーテル−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）チャネルとの相互作用を有し、及び／又はＱＴ延長の可能性の低減及び／又はトルサード・ド・ポアンツのような心室性頻拍性不整脈のリスクの低減を示す。
【００８２】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物は、視床下部に接近する低減された、又は最小の可能性を有し、及び／又は視床下部・下垂体・卵巣（ＨＰＯ）系を調節するための低減された、又は最小の可能性を有し、及び／又は卵巣の過剰刺激を引き起こすための低減された可能性を示し、及び／又は卵巣毒性の低減された可能性を示す。
【００８３】
幾つかの実施形態では、閉経前の女性における疾患又は状態の治療における使用のための式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物は、視床下部に接近する低減された、又は最小の可能性を有し、及び／又は視床下部・下垂体・卵巣（ＨＰＯ）系を調節するための低減された、又は最小の可能性を有し、及び／又は卵巣の過剰刺激を引き起こす低減された可能性を示し、及び／又は卵巣毒性に対する低減された可能性を示す。幾つかの実施形態では、閉経前女性における疾患又は状態は、子宮内膜症である。幾つかの実施形態では、閉経前の女性における疾患又は状態は、子宮疾患又は状態である。
【００８４】
一態様では、式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを本明細書中に記載する。
【００８５】
一態様では、本明細書中に記載する方法及び組成物における使用のためのエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ａ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
2017507964.tif 000010
（式中、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ又は下記
2017507964.tif 000011
から成る群から選択される５員複素環であり、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｃは、Ｈ又はＦであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、０、１又は２である）。
【００８６】
幾つかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒａは、
2017507964.tif 000012
から成る群から選択される５員複素環である。
【００８７】
幾つかの実施形態では、ＲｃはＨである。幾つかの実施形態では、ＲｃはＦである。
【００８８】
幾つかの実施形態では、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル又はシクロブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｂは、−ＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒｂは、シクロブチルである。
【００８９】
幾つかの実施形態では、ＸはＣＨである。幾つかの実施形態では、ＸはＮである。
【００９０】
幾つかの実施形態では、ｎは、１又は２である。幾つかの実施形態では、ｎは１である。幾つかの実施形態では、ｎは２である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。
【００９１】
幾つかの実施形態では、Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び、−ＣＦ３から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び、−ＣＦ３から選択される。
【００９２】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、式（Ａ）（式中、Ｒａは−ＣＯ２Ｈであり、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｃはＨであり、Ｒｄはそれぞれ独立して、ハロゲンから選択され、ＸはＣＨであり、ｎは２である）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９３】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、式（Ａ）（式中、Ｒａは−ＣＯ２Ｈであり、Ｒｂはエチルであり、ＲｃはＨであり、Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｆ及びＣｌから選択され、ＸはＣＨであり、ｎは２である）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００９４】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ａ−１）の下記構造、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する：
2017507964.tif 000013
【００９５】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）のエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）化合物は、表１に記載する化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
2017507964.tif 000014
2017507964.tif 000015
【００９６】
別の態様では、本明細書中に記載する方法及び組成物における使用のためのエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
2017507964.tif 000016
（式中、
Ｒａは、−ＣＯ２Ｈ又は下記
2017507964.tif 000017
から成る群から選択される５員複素環であり、
環Ｃは、
2017507964.tif 000018
であり、
環Ｄは、フェニル又はチエニルであり、
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＨＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１又は２である）。
【００９７】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、
2017507964.tif 000019
である。
【００９８】
幾つかの実施形態では、環Ｃは、
2017507964.tif 000020
である。
【００９９】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000021
は、
2017507964.tif 000022
である。
【０１００】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000023
は、
2017507964.tif 000024
である。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000025
は、
2017507964.tif 000026
である。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、Ｒａは、−ＣＯ２Ｈである。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、ｎは、１又は２である。幾つかの実施形態では、ｎは１である。幾つかの実施形態では、ｎは２である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。幾つかの実施形態では、Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び、−ＣＦ３から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び、−ＣＦ３から選択される。
【０１０４】
幾つかの実施形態では、式（Ｂ）のエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）化合物は、表２に記載する化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
2017507964.tif 000027
【０１０５】
別の態様では、本明細書中に記載する方法及び組成物における使用のためのエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
2017507964.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＨ３であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換の単環式Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のフェニル、及び置換又は無置換の単環式ヘテロアリールから選択され、
ｎは、０、１又は２であり、
ｔは、１又は２である）。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３である。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、又は−ＣＦ（ＣＨ３）２である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＣＨ２Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、−ＣＨ３である。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、ｔは１である。幾つかの実施形態では、ｔは２である。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ６である。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨである。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＨ３から選択される。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ及びＦから選択される。
【０１１２】
幾つかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及び置換又は無置換のフェニルから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及び、置換又は無置換のフェニルから選択される。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000029
は、
2017507964.tif 000030
である。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000031
は、
2017507964.tif 000032
である。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000033
は、
2017507964.tif 000034
である。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000035
は、
2017507964.tif 000036
である。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000037
は、
2017507964.tif 000038
である。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000039
は、
2017507964.tif 000040
である。
【０１２０】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000041
は、
2017507964.tif 000042
である。
【０１２１】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000043
は、
2017507964.tif 000044
である。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000045
は、
2017507964.tif 000046
である。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000047
は、
2017507964.tif 000048
である。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000049
は、
2017507964.tif 000050
である。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ｃ−１）の下記構造、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する：
2017507964.tif 000051
【０１２６】
幾つかの実施形態では、式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ｃ−２）の下記構造、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する：
2017507964.tif 000052
【０１２７】
幾つかの実施形態では、式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ｃ−３）の下記構造、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する：
2017507964.tif 000053
【０１２８】
幾つかの実施形態では、式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ｃ−４）の下記構造、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する：
2017507964.tif 000054
【０１２９】
幾つかの実施形態では、式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ｃ−５）の下記構造、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する：
2017507964.tif 000055
【０１３０】
幾つかの実施形態では、式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、式（Ｃ−６）の下記構造、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する：
2017507964.tif 000056
【０１３１】
幾つかの実施形態では、
2017507964.tif 000057
は、
2017507964.tif 000058
である。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、式（Ｃ）、式（Ｃ−１）又は式（Ｃ−３）（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−Ｆ又は−ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、ｎは１であり、ｔは１である）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、式（Ｃ）、式（Ｃ−１）又は式（Ｃ−３）（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−ＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、ｎは１であり、ｔは１である）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーターは、式（Ｃ）、式（Ｃ−１）又は式（Ｃ−３）（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＣＨ２Ｆであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−Ｆであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、ｎは１であり、ｔは１である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【０１３５】
幾つかの実施形態では、式（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター化合物（ＥＲＭ）は、表３に記載する化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である：
2017507964.tif 000059
2017507964.tif 000060
2017507964.tif 000061
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2017507964.tif 000063
【０１３６】
明細書全体にわたって、それらの基及び置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように、当業者により選択される。
【０１３７】
化合物の更なる形態
一態様では、本明細書中に記載する化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性体的に濃縮された形態若しくは鏡像異性体的に純粋な形態で存在する。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物／塩の対を形成すること、ジアステレオマーを分離させること、及び光学的に純粋な光学異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態では、光学異性体の分割は、本明細書中に記載する化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して実施される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づく分離／分割技法により分離される。ある特定の実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、酵素分割により、それらの個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態では、個々の立体異性体の分割は、リパーゼ又はエステラーゼを使用して実施される。幾つかの実施形態では、個々の立体異性体の分割は、リパーゼ又はエステラーゼで触媒される非対称性脱アシル化により実施される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーにより、あるいはジアステレオマー塩を形成すること、及び再結晶、若しくはクロマトグラフィー、又はそれらの任意の組合せによる分離により実施される。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「光学異性体、ラセミ体及び分割」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８１。幾つかの実施形態では、立体異性体は、立体選択的合成により得られる。
【０１３８】
本明細書中に記載する方法及び組成物は、非晶質形態並びに結晶形態（多型としても公知）の使用を含む。一態様では、本明細書中に記載する化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。同様に、同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物は、本開示の範囲内に含まれる。更に、本明細書中に記載する化合物は、非溶媒和及び水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書中に提示する化合物の溶媒和形態もまた、本明細書中に開示されるとみなされる。
【０１３９】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へ変換される薬剤を指す。プロドラッグは、幾つかの状況で、それらが親薬物よりも投与しやすい可能性があるため、多くの場合有用である。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得るのに対して、親はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物を上回る薬学的組成物における改善された溶解度を有し得る。幾つかの実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶解度を増大させる。プロドラッグの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、続いて代謝的に加水分解されて、活性体(active entity)を供給する本明細書中に記載する化合物であるが、それに限定されない。幾つかの実施形態では、活性体は、本明細書中に記載するようなフェノール化合物である。プロドラッグの更なる例は、酸性基に結合された短ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよく、そこでペプチドは、代謝されて、活性部分を明らかにする。ある特定の実施形態では、インビボ投与時に、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、又は治療的に活性な形態へ化学的に変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ又は複数の工程又はプロセスにより、化合物の生物学的に、薬学的に、又は治療的に活性な形態へ酵素的に代謝される。
【０１４０】
本明細書中に記載する化合物のプロドラッグとして、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、及びスルホン酸エステルが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．編，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５、及びＭｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．等編；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔにて，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．１１３−１９１、及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照されたい。それらはそれぞれ、出典明示により本明細書に援用される。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する化合物中の水酸基は、プロドラッグを形成するのに使用され、ここで、水酸基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル等へ組み込まれる。
【０１４１】
本明細書中に記載する化合物のプロドラッグ形態（ここで、プロドラッグは、インビボで代謝されて、本明細書中に記載する式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物を生じる）は、特許請求の範囲内に含まれる。幾つかの場合では、本明細書中に記載する化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物に関するプロドラッグであり得る。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物の芳香族環部分上の部位は、様々な代謝反応を受けやすい。芳香族環構造上に適切な置換基を組み込むことにより、この代謝経路を低減させるか、最低限に抑えるか、又は排除する。特定実施形態では、代謝反応への芳香族環の受けやすさを減少又は排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
【０１４３】
別の実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体で）、又はクロモフォア若しくは蛍光性部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、それらに限定されない別の他の手段により標識される。
【０１４４】
本明細書中に記載する化合物は、同位体的に標識された化合物を含み、それらは、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見つけられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられるという事実以外は、本明細書中に提示する様々な式及び構造において列挙されるものと同一である。本化合物へ組み込ませることができる同位体の例として、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本明細書中に記載する同位体的に標識された化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。一態様では、重水素などの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増大又は投薬要件の低減などのより大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物中に存在する１個又は複数の水素原子は、１個又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０１４５】
付加的又は更なる実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、必要とする生物体への投与時に代謝されて、望ましい治療的効果を含む望ましい効果をもたらすのに続いて使用される代謝産物を生じる。
【０１４６】
「薬学的に許容される」は本明細書中で使用する場合、化合物の生物活性又は特性を抑制せず、また比較的無毒性である担体又は希釈剤などの材料を指し、即ち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、又は含有される組成物の成分の何れかと、有害な様式で相互作用せずに、個体へ投与され得る。
【０１４７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物体に対してあまり刺激を引き起こさず、また化合物の生物活性及び特性を抑制しない化合物の製剤を指す。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、本明細書中に記載する化合物を、酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容される塩はまた、本明細書中に記載する化合物を塩基と反応させて、塩を形成することにより得られる。
【０１４８】
本明細書中に記載する化合物は、薬学的に許容される塩として形成されてもよく、及び／又は使用されてもよい。薬学的に許容される塩のタイプとしては、（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機酸と反応させて、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタリン酸塩等などの塩を形成することにより、又は有機酸と反応させて、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、バルプロ酸塩等の塩を形成することにより形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム塩、又はカルシウム塩）、又はアルミニウムイオン（例えば、アルミニウム塩）により置き換えられる場合に形成される塩が挙げられるが、それらに限定されない。幾つかの場合で、本明細書中に記載する化合物は、有機塩基と配位して、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、又はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩などの（しかし、それらに限定されない）塩を形成してもよい。他の場合では、本明細書中に記載する化合物は、アルギニン塩、リシン塩などの（しかし、それらに限定されない）アミノ酸を有する塩を形成してもよい。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するのに使用する許容される無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４９】
薬学的に許容される塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の何れかの溶媒を含有し、水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒との結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書中に記載する化合物の溶媒和物は、本明細書中に記載するプロセス中に利便性よく調製又は形成され得る。更に、本明細書中に提供する化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在し得る。
【０１５０】
定義
別途指定のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願で使用する下記用語は、以下に付与する定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形は、文脈が明らかに他の場合を指示しない限りは、複数形を含むことに留意しなくてはならない。別途指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法及び薬理学の従来方法が用いられる。本出願では、「又は」又は「及び」の使用は、別途指定のない限り、「及び／又は」を意味する。更に、「を含んでいる」並びに他の形態（「を含む」、「を含む（単数形）」及び「を含んでいた」などの）の使用は、非限定的である。本明細書中で使用する段落の見出しは、単なる構成的な目的のためであり、記載する主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１５１】
本明細書中で使用する場合、範囲及び量は、「約」特定の値又は範囲として表現され得る。約もまた、正確な量を含む。したがって、「約５μｇ」は、「約５μｇ」及び同様に「５μｇ」も意味する。概して、「約」という用語は、実験誤差内であると予測される量を含む。
【０１５２】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分岐鎖又は直鎖であり得る。「アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有し得る（それが本明細書中で出現するときはいつも、「１〜６」などの数的範囲は、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１〜６個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、６個を含むそれ以下の炭素原子で構成され得ることを意味するが、この定義はまた、数的範囲が指定されない「アルキル」という用語の存在も網羅する）。典型的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、決してそれらに限定されない。幾つかの実施形態では、アルキルの１個又は複数の水素原子が、１個又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０１５３】
「ハロ」、あるいは「ハロゲン」又は「ハライド」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。
【０１５４】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分岐鎖又は直鎖であり得る。「アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有し得る（それが本明細書中で出現するときはいつも、「１〜６」などの数的範囲は、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１〜６個の炭素原子」は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、６個を含むそれ以下の炭素原子で構成され得ることを意味するが、この定義はまた、数的範囲が指定されない「アルキル」という用語の存在も網羅する）。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから成る群から選択される。典型的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられるが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、アルキルの１個又は複数の水素原子は、１個又は複数の重水素原子で置き換えられる。
【０１５５】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここで、アルキルは、本明細書中で規定される通りである。
【０１５６】
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指し、ここでｎは整数である。芳香族は、置換されていてもよい。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。その用語は、単環式又は融合環多環式（即ち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を含む。
【０１５７】
「炭素環式」又は「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環又は環構造（ring system）を指す。したがって、その用語は、環骨格が、炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含有する複素環と、炭素環式を区別する。
【０１５８】
本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子がそれぞれ、炭素原子である芳香族環を指す。一態様では、アリールは、フェニル又はナフタレニルである。一態様では、アリールはフェニルである。一態様では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。幾つかの実施形態では、アリールの１個又は複数の水素原子は、１個又は複数の重水素で置き換えられる
【０１５９】
「シクロアルキル」という用語は、環状脂肪族炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルの中から選択される。一態様では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１６０】
「ハロ」、あるいは「ハロゲン」又は「ハライド」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。幾つかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆ又はＣｌである。幾つかの実施形態では、ハロゲンはＦである。
【０１６１】
「フルオロアルキル」という用語は、１個又は複数の水素原子がフッ素原子により置き換えられたアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。幾つかの実施形態では、フルオロアルキルは、モノフルオロアルキルであり、ここでアルキルの水素原子１個が、フッ素原子により置き換えられる。幾つかの実施形態では、フルオロアルキルは、ジフルオロアルキルであり、ここでアルキルの水素原子２個が、フッ素原子により置き換えられる。幾つかの実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロアルキルであり、ここでアルキルの水素原子３個が、フッ素原子により置き換えられる。幾つかの実施形態では、フルオロアルキルは、モノフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、又はトリフルオロアルキルである。幾つかの実施形態では、モノフルオロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣＨ３ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２又は−ＣＦ（ＣＨ３）２である。
【０１６２】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、環（複数可）中に１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環（ヘテロアリールとしても公知）及びヘテロシクロアルキル環（複素脂環式基としても公知）を指し、ここで環（複数可）中のヘテロ原子はそれぞれ、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、各複素環基は、その環構造中に３〜１０個の原子を有し、但し、何れの環も、２つの隣接するＯ又はＳ原子を含有しない。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても公知）は、それらの環構造中に３個の原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環式基は、それらの環構造中に少なくとも５個の原子を有さなくてはならない。複素環式基は、ベンゾ融合環構造を含む。３員複素環式基の例は、アジリジニルである。４員複素環式基の例は、アゼチジニルである。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上述の基は、可能であるところではＣ結合（又はＣ連結）又はＮ結合されてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）、又はピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。更に、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル若しくはイミダゾール−３−イル（ともにＮ結合）、又はイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル若しくはイミダゾール−５−イル（全てＣ結合）であってもよい。複素環式基は、ベンゾ融合環構造を含む。
【０１６３】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。単環式ヘテロアリールとして、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルが挙げられる。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環中に０−３個のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環中に１−３個のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、環中に０−３個のＮ原子、０−１個のＯ原子、及び０−１個のＳ原子を含有する。幾つかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員又は６員ヘテロアリールである。
【０１６４】
「ヘテロシクロアルキル」又は「複素脂環式」基は、シクロアルキルの炭素原子の少なくとも１個が、窒素（無置換又は置換、例えば、−ＮＨ−、−ＮＲｅ−）、酸素（−Ｏ−）、又は硫黄（例えば、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−）で置き換えられたシクロアルキル基を指す。それらの基は、アリール又はヘテロアリールと融合させてもよい。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニリル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及びインドリニルから選択される。複素脂環式という用語はまた、単糖類、二糖類及びオリゴ糖を含むが、それらに限定されない炭水化物の環形態全てを含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環中に０−２個のＮ原子を含有する。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環中に０−２個のＮ原子、０−２個のＯ原子及び０−１個のＳ原子を含有する。
【０１６５】
「置換されてもよい」又は「置換された」という用語は、参照される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、及び一及び二置換アミノ基を含むアミノ、並びにそれらの保護誘導体から個別に及び独立して選択される１個又は複数の更なる基（複数可）で置換され得ることを意味する。幾つかの実施形態では、任意の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから選択される。幾つかの実施形態では、任意の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から選択される。幾つかの実施形態では、置換される基は、先述の基の１又は２個で置換される。幾つかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式若しくは環式の飽和又は不飽和炭素原子、芳香族炭素原子は除く）上の任意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０１６６】
「結合」又は「単結合」という用語は、結合により連結される原子が、より大きな基礎構造の一部であるとみなされる場合の、２個の原子又は２個の部分間の化学的結合を指す。一態様では、本明細書中に記載する基が結合である場合、参照される基は存在せず、それにより、結合が残りの特定基間で形成されるのを可能にする。
【０１６７】
「部分」という用語は、分子の特定セグメント又は官能基を指す。化学的部分は多くの場合、分子中に埋め込まれるか、又は分子に付加される認識された化学物を指す。
【０１６８】
本明細書中に記載する方法及び製剤は、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切である場合）、結晶形（多型としても知られている）、若しくは薬学的に許容される塩、並びに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。幾つかの状況では、化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は全て、本明細書中に提示する化合物の範囲内に含まれる。特定実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、非溶媒和形態で存在する。
【０１６９】
「光学異性体比」という用語は、混合物中の一方の光学異性体のパーセント対他方の光学異性体のパーセントの比を指す。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する組成物は、少なくとも８０％−（Ｓ）：２０％−（Ｒ）、少なくとも８５％−（Ｓ）：１５％−（Ｒ）、少なくとも９０％−（Ｓ）：１０％−（Ｒ）、少なくとも９５％−（Ｓ）：５％−（Ｒ）、少なくとも９９％−（Ｓ）：１％−（Ｒ）、又は９９％を上回る−（Ｓ）：１％−（Ｒ）の光学異性体比で、式（Ｃ−２）又は式（Ｃ−５）を含む。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する組成物は、式（Ｃ−２）又は式（Ｃ−５）の鏡像異性体的に純粋な化合物を含む。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する組成物は、少なくとも８０％−（Ｒ）：２０％−（Ｓ）、少なくとも８５％−（Ｒ）：１５％−（Ｓ）、少なくとも９０％−（Ｒ）：１０％−（Ｓ）、少なくとも９５％−（Ｒ）：５％−（Ｓ）、少なくとも９９％−（Ｒ）：１％−（Ｓ）、又は９９％を上回る−（Ｒ）：１％−（Ｓ）の光学異性体比で、式（Ｃ−３）又は式（Ｃ−６）を含む。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する組成物は、式（Ｃ−３）又は式（Ｃ−６）の鏡像異性体的に純粋な化合物を含む。
【０１７０】
製剤、組成物又は成分に関する「許容される」という用語は、本明細書中で使用する場合、治療される対象の全体的な健康に対して持続性の有害な影響を有さないことを意味する。
【０１７１】
「を調節する」という用語は本明細書で使用する場合、ほんの一例として、標的の活性を高めるように、標的の活性を阻害するように、標的の活性を制限するように、又は標的の活性を広げるようにを含めて標的の活性を変更させるように、直接的又は間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０１７２】
「モジュレーター」という用語は本明細書中で使用する場合、直接的又は間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用とは、アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組合せの相互作用が挙げられるが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、モジュレーターは、アンタゴニストである。幾つかの実施形態では、モジュレーターは、ディグレーダーである。
【０１７３】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」又は「ＳＥＲＭ」は本明細書中で使用する場合、種々の組織におけるエストロゲン受容体の活性を差次的に調節する分子を指す。例えば、幾つかの実施形態では、ＳＥＲＭは、幾つかの組織ではＥＲアンタゴニスト活性を示し、他の組織ではＥＲアゴニスト活性を示す。幾つかの実施形態では、ＳＥＲＭは、幾つかの組織ではＥＲアンタゴニスト活性を示し、他の組織では最小のＥＲアゴニスト活性を示すか、又はＥＲアゴニスト活性を示さない。幾つかの実施形態では、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織、及び／又は子宮頸部組織ではＥＲアンタゴニスト活性を示すが、子宮組織では最小のＥＲアゴニスト活性を示すか、又はＥＲアゴニスト活性を示さない。幾つかの実施形態では、ＳＥＲＭは、ＥＲ分解特性を示す。幾つかの実施形態では、ＳＥＲＭは、幾つかの組織ではＥＲ分解特性を示し、他の組織ではＥＲ分解特性を示さない。幾つかの実施形態では、ＳＥＲＭは、ＥＲ分解及びＥＲアンタゴニスト特性を示す。幾つかの実施形態では、ＳＥＲＭは、幾つかの組織ではＥＲ分解及びＥＲアンタゴニスト特性を示し、他の組織ではＥＲ分解を示すが、ＥＲアゴニスト活性を示さない。幾つかの実施形態では、ＳＥＲＭは、幾つかの組織ではＥＲ分解及びＥＲアンタゴニスト特性を示し、他の組織ではＥＲ分解及びＥＲアンタゴニスト特性を示すが、ＥＲ分解特性を示さない。幾つかの実施形態では、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織、及び／又は子宮頸部組織ではＥＲ分解及びＥＲアンタゴニスト特性を示すが、子宮組織では、最小のＥＲ分解及び／又はＥＲアンタゴニスト特性を有するか、又はＥＲ分解及び／又はＥＲアンタゴニスト特性を示さない。
【０１７４】
「アンタゴニスト」という用語は本明細書中で使用する場合、核内ホルモン受容体に結合して、次いで核内ホルモン受容体のアゴニストにより誘導される転写活性を減少させる小分子剤を指す。
【０１７５】
「アゴニスト」という用語は本明細書中で使用する場合、核内ホルモン受容体に結合して、次いで既知のアゴニストの非存在下で、核内ホルモン受容体転写活性を増加させる小分子剤を指す。
【０１７６】
「逆アゴニスト」という用語は本明細書中で使用する場合、核内ホルモン受容体に結合して、次いで既知のアゴニストの非存在下で存在する核内ホルモン受容体転写活性の基礎レベルを減少させる小分子剤を指す。
【０１７７】
「ディグレーダー」という用語は本明細書中で使用する場合、核内ホルモン受容体に結合して、次いで前記受容体の定常状態のタンパク質レベルを低下させる小分子剤を指す。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載するようなディグレーダーは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％、定常状態のエストロゲン受容体レベルを低下させる。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載するようなディグレーダーは、定常状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも６５％低減する。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載するディグレーダーは、定常状態のエストロゲン受容体レベルを少なくとも８５％低減する。
【０１７８】
「選択的エストロゲン受容体ディグレーダー」又は「ＳＥＲＤ」という用語は本明細書中で使用する場合、他の受容体に対してエストロゲン受容体に優先的に結合して、次いで定常状態のエストロゲン受容体レベルを低下させる小分子剤を指す。
【０１７９】
「ＥＲ依存的」という用語は本明細書中で使用する場合、エストロゲン受容体の非存在下では起こらないか、又は同程度まで起こらない疾患又は状態を指す。
【０１８０】
「ＥＲ媒介性」という用語は本明細書中で使用する場合、エストロゲン受容体の非存在下では起こらないが、エストロゲン受容体の存在下では起こり得る疾患又は状態を指す。
【０１８１】
「ＥＲ感受性」という用語は本明細書中で使用する場合、エストロゲンの非存在下では起こらないか、又は同程度まで起こらない疾患又は状態を指す。
【０１８２】
「がん」という用語は本明細書中で使用する場合、コントロールされない様式で増殖して、場合によっては転移する（伝播する）傾向にある細胞の異常増殖を指す。がんの型としては、転移を伴って、又は伴わずに、疾患の任意のステージでの固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓又は他の内分泌性臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ又は基底細胞がん）の固形腫瘍などの）又は血液腫瘍（白血病及びリンパ腫などの）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
がんの更なる非限定的な例として、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃の（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫（内分泌性膵臓）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口のがん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中程度の分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮がん、胃（胃の）がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１８４】
「乳がん」という用語は本明細書中で使用する場合、組織学的に又は細胞学的に確認される乳房のがんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、カルシノーマである。幾つかの実施形態では、乳がんは、腺がんである。幾つかの実施形態では、乳がんは、肉腫である。
【０１８５】
「局所進行性の乳がん」という用語は、がんが胸で始まった場所から、近くの組織又はリンパ節へと伝播しているが、身体の他の部分へは伝播していないがんを指す。
【０１８６】
「転移性乳がん」という用語は、乳房から、骨、肝臓、肺又は脳などの身体の他の部分へ伝播しているがんを指す。転移性乳がんはまた、ステージＩＶの乳がんについて言及される。
【０１８７】
「共投与」等の用語は本明細書中で使用する場合、単一患者への選択される治療剤の投与を包含することを意味し、同じ投与経路若しくは異なる投与経路により、又は同じ時間若しくは異なる時間に薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図する。
【０１８８】
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は本明細書中で使用する場合、治療される疾患又は状態の症候の１つ又は複数をある程度軽減する、投与される薬剤又は化合物の十分量を指す。結果には、疾患の徴候、症候若しくは原因の低減及び／又は緩和、又は生物学的系の任意の他の所望の変更があり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、病徴の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書中に開示するような化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合における適切な「有効」量は、用量増加研究などの技法を使用して任意選択的に決定される。
【０１８９】
「増強する」又は「増強すること」という用語は、本明細書中で使用する場合、望ましい影響を、力価若しくは持続期間において増大又は延長することを意味する。したがって、治療剤の影響を増強することに関して、「増強すること」という用語は、系に対して、他の治療剤の影響を、力価若しくは持続期間において増大又は延長する能力を指す。「増強性有効量」は、本明細書中で使用する場合、望ましい系において別の治療剤の影響を増強するのに適した量を指す。
【０１９０】
「薬学的組合せ」という用語は本明細書中で使用する場合、１つよりも多い有効成分を混合すること又は組み合わせることによって生じ、有効成分の固定及び非固定組合せの両方を含む生成物を意味する。「固定(多剤、fixed)組合せ」という用語は、活性成分、例えば式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び共薬剤(co-agent)がともに、単一体又は投薬の形態で、患者へ同時に投与されることを意味する。「非固定組合せ」という用語は、有効成分、例えば式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）若しくは薬学的に許容される塩の化合物及び共薬剤が、特定の介入期限を伴わずに、同時に、ともに、又は順次、別個の存在として患者へ投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体において２つの化合物の有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ又はそれ以上の有効成分の投与に適用する。
【０１９１】
「キット」及び「製造品」という用語は、同義語として使用される。
【０１９２】
本明細書中に開示する化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性な代謝産物」という用語は、化合物が代謝される際に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される」という用語は本明細書中で使用する場合、特定の物質が生物により変化するプロセス（加水分解反応及び酵素により触媒される反応を含むが、それらに限定されない）の合計を指す。したがって、酵素は、化合物に対して特定の構造変化を生じ得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は、活性化されたグルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への移行を触媒する。本明細書中に開示する化合物の代謝産物は、化合物の、宿主への投与、及び宿主からの組織試料の分析により、又はインビトロでの肝細胞との化合物のインキュベーション、及び得られた化合物の分析により任意選択的に同定される。
【０１９３】
「対象」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、哺乳動物種：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、並びに他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモット等などのげっ歯類を含む実験動物が挙げられるが、それらに限定されない。一態様では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１９４】
「治療する」、「治療している」又は「治療」という用語は本明細書中で使用する場合、予防的に、及び／又は治療的に、疾患又は状態の少なくとも１つの症候を緩和すること、寛解すること又は改善すること、更なる症候を防止すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば疾患又は状態の発症を停止させること、疾患又は状態を軽減すること、疾患又は状態の後退を引き起こすこと、状態の進行を遅延させること、疾患又は状態により引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾患又は状態の徴候を止めることを含む。幾つかの実施形態では、治療は、無増悪生存を広げることを含む。幾つかの実施形態では、治療は、他の治療選択と比較した場合に、疾患進行の相対リスクを低減することを含む。幾つかの実施形態では、他の治療選択として、ホルモン治療（例えば、抗エストロゲン療法、例えば、タモキシフェン及び／又はフルベストラント又はアロマターゼ療法）が挙げられるが、それに限定されない。
【０１９５】
「無増悪生存」という用語は、患者が疾患を患って生存するが、それは悪化していない、がんなどの疾患の治療中及び後の時間である。臨床治験では、無増悪生存を測定することは、治療がいかに良好に効いているかを確認するための１つの方法である。
【０１９６】
「転移のない生存」又は「ＭＦＳ」という用語は、規定の期間のがんの広がり又は死亡を伴わずに生存した研究における対象のパーセントを指す。ＭＦＳは通常、研究における治療の開始からの時間として報告される。ＭＦＳは、個体又は研究集団として報告される。幾つかの実施形態では、転移のない生存の増加は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、又は２０ヶ月以上である。
【０１９７】
投与経路
投与の適切な経路として、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼部、肺、経粘膜、経皮、膣内、耳、鼻腔、及び局所投与が挙げられるが、それらに限定されない。更に、単なる例として、非経口送達としては、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、並びに髄腔内、直接的脳室内、腹腔内、リンパ管内、及び鼻腔内注射が挙げられる。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載するような化合物は、多くの場合持続性製剤又は徐放性製剤において、例えば臓器への直接的な化合物の注入により、全身性様式ではなく局所様式で投与される。特定実施形態では、長時間作用性製剤は、移植により（例えば、皮下的に、又は筋肉内に）、又は筋肉内注射により投与される。更に、他の実施形態では、薬物は、標的薬物送達システムで、例えば臓器特異的抗体でコーティングされたリポソーム中で送達される。このような実施形態では、リポソームは、その臓器を標的として、その臓器により選択的に吸収される。更に他の実施形態では、本明細書中に記載するような化合物は、速放性製剤の形態で、持続放出性製剤の形態で、又は中間型(intermediate)放出性製剤の形態で供給される。更に他の実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、局所投与される。
【０１９９】
薬学的組成物／製剤
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載するようなエストロゲン受容体モジュレーター化合物は、薬学的組成物へと配合される。薬学的組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の加工処理を容易にする１つ又は複数の薬学的に許容される不活性成分を使用して、従来の様式で配合される。適当な製剤は、選ばれる投与経路に依存している。本明細書中に記載する薬学的組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され、それらはこのような開示に関して、出典明示により本明細書中に援用される。
【０２００】
薬学的組成物は、本明細書中で使用する場合、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、沈殿防止剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤（moistening agents）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、あるいはそれらの１つ又は複数の組合せなどの他の化学的成分（即ち、薬学的に許容される不活性成分）との混合物を指す。薬学的組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。
【０２０１】
薬学的組成物は、遊離酸若しくは遊離塩基の形態で活性成分として、又は薬学的に許容される塩の形態で、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。更に、本明細書中に記載する方法及び薬学的組成物は、同じタイプの活性を有するこれらの化合物のＮ−オキシド（適切である場合）、結晶性形態、非晶質相、並びに活性代謝産物の使用を含む。幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、非溶媒和形態で、又は水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。
【０２０２】
本明細書中に記載する薬学的製剤として、水性液体分散体、自己乳化分散体、固溶体、リポソーム分散体、エアロゾル、固体投与形態、粉末、即時放出型製剤、制御放出型製剤、迅速溶解型製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出型製剤、持続放出型製剤、腸溶性製剤、パルス放出製剤、多成分製剤、及び混合即時及び制御放出型製剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２０３】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、全身的に投与される。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、経口投与される。経口投与用の製剤は全て、このような投与に適した投与形で存在する。幾つかの実施形態では、本明細書中に開示する固体投与形態は、錠剤、丸剤、粉末、カプセル、固体分散体、固溶体、生体内分解性投与形態、制御放出型製剤、パルス放出投与形態、多成分投与形態、ビーズ、ペレット、顆粒の形態で存在する。他の実施形態では、薬学的製剤は、粉末の形態で存在する。更に他の実施形態では、薬学的製剤は、錠剤の形態で存在する。更に他の実施形態では、薬学的製剤は、懸濁液錠剤、迅速溶解型錠剤、一かみで崩壊する（bite-disintegration）錠剤、迅速崩壊錠剤、発泡性錠剤、又はカプレットの形態で存在する。他の実施形態では、薬学的製剤は、カプセルの形態で存在する。
【０２０５】
幾つかの実施形態では、薬学的固体経口投与形態は、活性化合物の制御放出を提供するように配合される。制御放出プロフィールとしては、例えば、徐放、持続性放出、パルス放出、及び遅延放出プロフィールが挙げられる。
【０２０６】
一態様では、経口投与用の液体製剤投与形態は、薬学的に許容される水性経口分散体、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル及びシロップを含むがこれらに限定されない群から選択される水性懸濁液の形態で存在する。例えば、Ｓｉｎｇｈ等，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版，ｐ７５４−７５７（２００２）を参照されたい。
【０２０７】
頬側又は舌下投与に関して、組成物は任意選択的に、従来の様式で配合される錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形態を取る。
【０２０８】
一態様では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、筋肉内、皮下、又は静脈内注射に適した薬学的組成物へと配合される。非経口注射は、ボーラス注射及び／又は連続的注入を含む。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、皮下投与される。
【０２１０】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、局所投与される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ、スメア、薬用スティック、薬用絆創膏、バルム、クリーム又は軟膏などの様々な局所投与可能な組成物へと配合される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、哺乳動物の皮膚へと局所的に投与される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物は、経皮投与形態として調製される。
【０２１１】
別の態様は、エストロゲン受容体の活性が、疾患又は状態の病理学及び／又は症候に寄与する疾患、障害又は状態を治療するための医薬の製造における式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用である。一態様では、疾患又は状態は、本明細書中で明記した疾患又は状態の何れかである。
【０２１２】
エストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量は、疾患の重篤性、対象の年齢及び相対的な健康、並びに他の要因に応じて多様であり得る。
【０２１３】
投薬及び治療レジメンの方法
一実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体活性の低減によって利益を享受する哺乳動物における疾患又は状態の治療のための医薬の調製において使用される。このような治療を必要とする哺乳動物において本明細書中に記載する疾患又は状態の何れかを治療する方法は、前記哺乳動物への治療的有効量の式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む薬学的組成物の投与を含む。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載する化合物（複数可）を含有する組成物は、予防及び／又は治療処置のために投与される。ある特定の治療用途では、組成物は、疾患又は状態の症候の少なくとも１つを治癒するか、又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、すでに疾患又は状態を患う患者へ投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重篤性及び経過、治療歴、患者の健康状態、体重及び薬物に対する応答、並びに治療中の医師の判断に応じる。治療的有効量は、用量増加臨床治験を含むが、それに限定されない方法により任意選択的に決定される。
【０２１５】
予防的用途では、本明細書中に記載する化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害若しくは状態になりやすいか、又は他の場合では特定の疾患、障害若しくは状態の危険性がある患者へ投与される。このような量は、「予防的有効量又は用量」であると定義される。この使用において、正確な量もまた、患者の健康状態、体重等に応じる。患者において使用される場合、この使用に関する有効量は、疾患、障害又は状態の重篤性及び経過、治療歴、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療中の医師の判断に応じる。一態様では、予防処置は、疾患又は状態の症候の再発を防止するために、治療中の疾患の少なくとも１つの症候をこれまで経験し、現在寛解期である哺乳動物へ、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０２１６】
患者の状態が改善しないある特定の実施形態では、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患又は状態の症候を回復させるか、又は他の場合ではコントロールするか、又は制限するために、慢性的に、即ち、患者の寿命全体を通してを含めて、長期間投与される。
【０２１７】
患者の状態が改善しないある特定の実施形態では、投与される薬物の用量は、ある特定の時間、一時的に低減されるか、又は一時的に中止され得る（即ち、「休薬期間」）。特定実施形態では、休薬の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日を上回ることを含む、２日〜１年である。休薬中の減量は、ほんの一例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％を含む１０％−１００％である。
【０２１８】
患者の状態の改善がひとたび起きたら、必要に応じて、維持用量が投与される。続いて、特定実施形態では、投与量若しくは投与の頻度、又はその両方が、疾患の関数として、疾患、障害又は状態の改善が保持されるレベルへ低減される。しかしながら、ある特定の実施形態では、患者は、症候の任意の再発時に長期的に間欠的治療を要する。
【０２１９】
このような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重篤性、治療を必要とする対象又は宿主の独自性（例えば、体重、性別）に応じて様々であるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定薬剤、投与の経路、治療中の状態、及び治療中の対象又は宿主を含む、その事例を取り巻く特定状況に従って決定され得る。
【０２２０】
しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は通常、１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の治療に用いられる用量は、１日当たり約１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、又は同時に投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の副用量として簡便に提供される。
【０２２１】
一実施形態では、本明細書中に記載する式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に適した１日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇである。幾つかの実施形態では、投与形態での活性物(active)の毎日の投与量又は量は、個々の治療レジメンに関する多数の変数に基づいて、本明細書中に示される範囲よりも低いか、又は高い。様々な実施形態では、毎日の投与量及び単位投与量は、使用する化合物の活性、治療されるべき疾患又は状態、投与の様式、個々の対象の要件、治療中の疾患又は状態の重篤性、及び開業医の判断を含むが、それらに限定されない多数の変数に応じて変更される。
【０２２２】
幾つかの実施形態では、エストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩は、閉経後の女性へ経口投与される。
【０２２３】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩は、患者へ毎日投与される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩は、患者へ１日おきに投与される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩は、患者へ毎日、１日おきに、３日毎に、４日毎に、５日毎に、６日毎に、１週に１度、２週毎に１度、３週毎に１度、又は１ヶ月に１度投与される。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩は、連続的な毎日の投薬スケジュールで、患者へ経口投与される。
【０２２５】
「連続的な毎日の投薬スケジュール」という用語は、任意の休薬期間を伴わない、エストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の毎日の投与を指す。幾つかの実施形態では、連続した毎日の投薬スケジュールは、エストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の、毎日ほぼ同じ時間での投与を含む。
【０２２６】
幾つかの実施形態では、１日当たり約１０ｍｇ〜１日当たり約４０００ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩が、患者へ投与される。幾つかの実施形態では、１日当たり約１０ｍｇ〜１日当たり約３０００ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩が、患者へ投与される。幾つかの実施形態では、１日当たり約１０ｍｇ〜１日当たり約２０００ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩が、患者へ投与される。幾つかの実施形態では、１日当たり約１０ｍｇ〜１日当たり約１０００ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩が、患者へ投与される。幾つかの実施形態では、１日当たり約２０ｍｇ〜１日当たり約２０００ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩が、患者へ投与される。
【０２２７】
幾つかの実施形態では、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約１５ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約３５ｍｇ、１日当たり約３５ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約４５ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約５５ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約６５ｍｇ、１日当たり約７０ｍｇ、１日当たり約７５ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約８５ｍｇ、１日当たり約９０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４５０ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約５５０ｍｇ、１日当たり約６００ｍｇ、１日当たり約６５０ｍｇ、１日当たり約７００ｍｇ、１日当たり約７５０ｍｇ、１日当たり約８００ｍｇ、１日当たり約８５０ｍｇ、１日当たり約９００ｍｇ、１日当たり約９５０ｍｇ、１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり約１０５０ｍｇ、１日当たり約１１００ｍｇ、１日当たり約１１５０ｍｇ、１日当たり約１２００ｍｇ、１日当たり約１２５０ｍｇ、１日当たり約１３００ｍｇ、１日当たり約１３５０ｍｇ、１日当たり約１４００ｍｇ、１日当たり約１４５０ｍｇ、１日当たり約１５００ｍｇ、１日当たり約１５５０ｍｇ、１日当たり約１６００ｍｇ、１日当たり約１６５０ｍｇ、１日当たり約１７００ｍｇ、１日当たり約１７５０ｍｇ、１日当たり約１８００ｍｇ、１日当たり約１８５０ｍｇ、１日当たり約１９００ｍｇ、１日当たり約１９５０ｍｇ、１日当たり約２０００ｍｇ、１日当たり約２０５０ｍｇ、１日当たり約２１００ｍｇ、１日当たり約２１５０ｍｇ、１日当たり約２２００ｍｇ、１日当たり約２２５０ｍｇ、１日当たり約２３００ｍｇ、１日当たり約２３５０ｍｇ、１日当たり約２４００ｍｇ、１日当たり約２４５０ｍｇ、１日当たり約２５００ｍｇ、１日当たり約２５５０ｍｇ、１日当たり約２６００ｍｇ、１日当たり約２６５０ｍｇ、１日当たり約２７００ｍｇ、１日当たり約２７５０ｍｇ、１日当たり約２８００ｍｇ、１日当たり約２８５０ｍｇ、１日当たり約２９００ｍｇ、１日当たり約２９５０ｍｇ、又は１日当たり約３０００ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩が、患者へ投与される。
【０２２８】
幾つかの実施形態では、１日当たり約６００ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩が、患者へ投与される。
【０２２９】
幾つかの実施形態では、１日当たり約１０００ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩が、患者へ投与される。
【０２３０】
幾つかの実施形態では、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約５００ｍｇ、１日当たり約６００ｍｇ、１日当たり約７００ｍｇ、１日当たり約８００ｍｇ、１日当たり約９００ｍｇ、１日当たり約１０００ｍｇ、１日当たり約１１００ｍｇ、１日当たり約１２００ｍｇ、１日当たり約１３００ｍｇ、１日当たり約１４００ｍｇ、１日当たり約１５００ｍｇ、１日当たり約１６００ｍｇ、１日当たり約１７００ｍｇ、１日当たり約１８００ｍｇ、１日当たり約１９００ｍｇ、又は１日当たり約２０００ｍｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩が、患者へ投与される。
【０２３１】
一実施形態では、所望の１日の用量は、単回用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の副用量として簡便に提供される。幾つかの実施形態では、所望の１日の用量は、１日１回、同時に（又は短期間にわたって）投与される分割用量で、簡便に提供される。幾つかの実施形態では、所望の１日の用量は、１日２回、１日３回又は１日３回以上等しい比率で投与される分割用量で、簡便に提供される。
【０２３２】
幾つかの実施形態では、患者へ投与される式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の所望の１日の量が、１日１回投与される。
【０２３３】
幾つかの実施形態では、患者へ投与される式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の１日の量が、一様な分割用量で、１日２回投与される。
【０２３４】
幾つかの実施形態では、患者へ投与される式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の１日の量が、一様な分割用量で、１日３回投与される。
【０２３５】
幾つかの実施形態では、患者へ投与される式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の１日の量が、一様な分割用量で、１日３回以上投与される。
【０２３６】
患者における乳がんの状態の改善が観察されないある特定の実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の１日の用量が、増加される。幾つかの実施形態では、１日１回の投薬スケジュールは、１日２回の投薬スケジュールへ変更される。幾つかの実施形態では、１日３回の投薬スケジュールを用いて、投与されるエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の量を増加させる。
【０２３７】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩は、絶食状態の患者へ投与される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩は、摂食状態の患者へ投与される。
【０２３８】
幾つかの実施形態では、患者へ付与される式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）のエストロゲン受容体モジュレーター、又はその薬学的に許容される塩の量は、乳がんの状態及び重篤性、並びに女性のアイデンティティー（例えば、体重）などの（しかし、それらに限定されない）要因に応じて多様である。
【０２３９】
併用治療
ある特定の場合では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することは適切である。
【０２４０】
一実施形態では、本明細書中に記載する化合物の１つの治療効率は、アジュバントの投与により増強される（即ち、アジュバント自体は、最小限の治療的有益性を有し得るが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療的有益性が増強される）。そうでなければ、幾つかの実施形態では、患者が受ける有益性は、本明細書中に記載する化合物の１つを、同様に治療的有益性を有する別の治療剤（それはまた、治療レジメンも含む）とともに投与することにより増大される。
【０２４１】
１つの特定実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、第２に治療剤と共投与され、ここで式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び第２の治療剤は、治療される疾患、障害又は状態の種々の態様を調節して、それにより何れかの治療剤単独の投与よりも高い総合的利益を提供する。
【０２４２】
どの場合でも、治療される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が受ける総合的利益は、２つの治療剤の単に相加性であってもよく、あるいは患者は、相乗的利益を受けてもよい。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、種々の治療的有効量の本明細書中に開示する化合物は、本明細書中に開示する化合物が、更なる治療的有効薬物、アジュバント等などの１つ又は複数の更なる薬剤と組み合わせて投与される場合に、薬学的組成物を配合するのに、及び／又は治療レジメンにおいて利用される。併用治療レジメンにおける使用のための薬物及び他の薬剤の治療的有効投与量は、活性物自体に関して、本明細書中で上述するものに類似した手段により決定することができる。更に、本明細書中に記載する防止／治療の方法は、有毒な副作用を最低限に抑えるために、メトロノミック投薬の使用、即ち、より低用量をより多くの頻度で供給することを含む。幾つかの実施形態では、併用療法レジメンは、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与が、本明細書中に記載する第２の薬剤による治療前、治療中、又は治療後に開始されて、第２の薬剤による治療中、又は第２の薬剤による治療の終結後の任意の時間まで継続する治療レジメンを含む。それはまた、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び組み合わせて使用される第２の薬剤が、同時に、又は異なる時間に、及び／又は治療期間中に減少若しくは増加間隔で投与される治療を含む。併用療法は更に、患者の臨床管理を支援するために、様々な時点で開始及び停止させる定期的な治療を含む。
【０２４４】
軽減が求められる状態（複数可）を治療、防止又は回復するための投薬レジメンは、種々の要因（例えば、対象が患う疾患、障害又は状態；対象の年齢、体重、性別、食事及び医学的状態）に従って変更されることは理解されよう。したがって、幾つかの場合では、実際に用いられる投薬レジメンは多様であり、幾つかの実施形態では、本明細書中に記載する投薬レジメンから外れる。
【０２４５】
本明細書中に記載する併用療法に関して、共投与される化合物の投与量は、用いる共薬物のタイプ、用いる特定薬物、治療中の疾患又は状態等に依存して多様である。更なる実施形態では、１つ又は複数の他の治療剤と共投与される場合、本明細書中に提供される化合物は、１つ又は複数の他の治療剤と同時に、又は順次投与される。
【０２４６】
併用療法では、多重治療剤（それらのうちの１つは、本明細書中に記載する化合物のうちの１つである）は、任意の順序で、又は更には同時に投与される。投与が同時である場合、多重治療剤は、単なる例として、単一の統合形態で、又は多重形態で（例えば、単一丸剤として、又は２つの別個の丸剤として）提供される。
【０２４７】
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びに併用療法は、疾患又は状態の発生前、発生中又は発生後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、一実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、予防薬(prophylactic)として使用され、疾患又は状態の発生を防止するために、状態又は疾患を発症する傾向を有する対象に連続的に投与される。別の実施形態では、化合物及び組成物は、症候の発症中、又は発症後できる限り速やかに、対象に投与される。特定実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、疾患又は状態の発症が検出されたか、又は疑われた後、可能な限り速やかに、疾患の治療に必要な期間投与される。幾つかの実施形態では、治療に要される期間は様々であり、治療期間は、各対象の特定の必要性に適合するように調節される。例えば、特定実施形態では、本明細書中に記載する化合物又は化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月間〜約５年間投与される。
【０２４８】
併用療法における使用のための例示的薬剤
幾つかの実施形態では、がんを含む増殖性疾患などのエストロゲン受容体依存性若しくはエストロゲン受容体媒介性の状態又は疾患の治療方法は、少なくとも１つの更なる治療剤と組み合わせた、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の哺乳動物への投与を含む。
【０２４９】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド、制吐剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症薬、キナーゼ阻害剤、抗体、ＨＳＰ９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、免疫系のモジュレーター、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、及びアロマターゼ阻害剤から選択される１つ又は複数の更なる治療的に活性な薬剤と組み合わせて使用される。
【０２５０】
ある特定の場合では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することは適切である。ある特定の実施形態では、１つ又は複数の他の治療剤は、抗がん剤（複数可）である。
【０２５１】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はそれらの任意の組合せと組み合わせて使用される。
【０２５２】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ホルモンブロッキング療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組合せと組み合わせて投与される。
【０２５３】
ホルモンブロッキング療法は、エストロゲンの産生をブロックするか、又はエストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用を含む。幾つかの実施形態では、ホルモンブロッキング療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び／又はアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターとして、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））、非ステロイド系エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）、ステロイド系エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ＩＣＩ−１８２，７８０）が挙げられる。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド系アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド系アロマターゼ阻害剤として、このようなエキセメスタンが挙げられるが、それに限定されない。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤として、アナストロゾール及びレトロゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２５４】
化学療法は、抗がん剤の使用を含む。
【０２５５】
モノクローナル抗体として、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）が挙げられるが、それに限定されない。
【０２５６】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される少なくとも１つの更なる治療剤と組み合わせて使用される：アビラテロン、アバレリックス、アドリアマイシン、アクチノマイシン（aactinomycin）、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アロプリノール、アリトレチノイン、アルトレタミン、アンボマイシン（ambomycin）、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アミノレプチン酸、アミホスチン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、カペシタビン、セデフィンゴール、セツキシマブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デキソルマプラチン、デクスラゾキサン塩酸塩、デザグアニン（dezaguanine）、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エルトロンボパグオラミン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エポエチンアルファ、エルブロゾール、エルロチニブ塩酸塩、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エトプリン、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、フルオロシタビン（fluorocitabine）、ホスキドン（fosquidone）、ホストリエシンナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムツズマブオゾガミシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモホシン（iimofosine）、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、即ちｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、リポソームシタラビン、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコル、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトキサレン、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド（mitindomide）、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン（mitogillin）、ミトマルシン、マイトマイシンＣ、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ニロチニブ、ノコダゾール（nocodazoie）、ノフェツモマブ、ノガラマイシン、オファツムマブ、オプレルベキン、オルマプラチン、オキサリプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロネート、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、パニツムマブ、パゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセド二ナトリウム、プレリキサフォル、プララトレキサート、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン（peliomycin）、ペンタムスチン（pentamustine）、ペプロマイシン硫酸塩、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、キナクリン、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、リボプリン（riboprine）、ログレチミド（rogletimide）、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、サルグラモスチム、セムスチン、シムトラゼン、シプロイセルＴ、ソラフェニブ、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、スニチニブリンゴ酸塩、タリソマイシン（talisomycin）、タモキシフェンクエン酸塩、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモゾロミド、テモポルフィン、テムシロリムス、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、サリドマイト、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トシツモマブ及びＩ  １３１ヨウ素トシツモマブ、トラスツマブ、酢酸トレストロン（trestolone）、トレチノイン、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バルルビシン、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシナート硫酸塩、ビンレウロシン硫酸塩、酒石酸ビノレルビン、ビンロシジン（vinrosidine）硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボリノスタット、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロン酸、又はゾルビシン塩酸塩のうちの１つ又は複数が挙げられる。
【０２５７】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ほんの一例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化又は非ペグ化）、ベバシズマブ、テムシロリムス、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）を含む薬物の種類、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン又はトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ（ゲフィチニブ、gefinitinib）又はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、又はドロナビノールを含むこのような療法により誘導される兆候若しくは症候を治療するための薬剤から選択される１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせて使用される。
【０２５８】
一態様では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の抗がん剤と組み合わせて投与又は配合される。幾つかの実施形態では、抗がん剤の１つ又は複数は、アポトーシス促進剤である。抗がん剤の例として、下記：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ-２’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ-１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１-７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、及びパクリタキセルのアナログの何れかが挙げられるが、それらに限定されない。共通構造特性として基本タキサン骨格を有する化合物もまた、安定化された微小管に起因してＧ２−Ｍ期において細胞を停止させる能力を有することがわかっており、本明細書中に記載する化合物と組み合わせて、がんを治療するのに有用であり得る。
【０２５９】
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための抗がん剤の更なる例として、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニン、又はＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
【０２６０】
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための抗がん剤の更なる例として、アロマターゼ阻害剤が挙げられる。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド系アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド系アロマターゼ阻害剤として、エキセメスタンが挙げられるが、それに限定されない。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤として、アナストロゾール及びレトロゾールが挙げられるが、それらに限定されない。幾つかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、レトロゾール又はエキセメスタンである。
【０２６１】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ  ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＣＤＫ  ４／６阻害剤は、ＬＥＥ０１１又はＬＹ２８３５１９である。
【０２６２】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、ＢＥＺ２３５、ＢＹＬ７１９、ＧＤＣ−００３２、ＢＫＭ１２０、ＢＧＴ２２６、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−０９４１、ＩＮＫ１２８（ＭＬＮ０１２８）、ＩＮＫ１１１７、ＭＫ−２２０６、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２２３、ＡＺＤ８０５５、ＳＡＲ２４５４０８、ＳＡＲ２４５４０９、ＰＦ０４６９１５０２、ＷＹＥ１２５１３２、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＢＡＹ８０６９４６、ＰＦ−０５２１２３８４、ＳＦ１１２６、ＰＸ８６６、ＡＭＧ３１９、ＺＳＴＫ４７４、Ｃａｌ１０１、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵ−９０６、又はＣＵＤＣ−９０７である。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、エンチノスタット又はモセチノスタットである。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＥＲ−２阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＨＥＲ−２阻害剤は、トラスツズマブ、ペルツズマブ又はＴＤＭ−１である。
【０２６５】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ＯＳＩ−６３２、バンデタニブ、アファチニブ、ＭＰ−４１２、ＡＥＥ−７８８、ネラチニブ、ＸＬ−６４７、ダコミチニブ、ＡＺＤ−８９３１、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＰ−２６１１３又はＣＯ−１６８６である。
【０２６６】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗血管新生剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦＲ阻害剤である。幾つかの実施形態では、抗血管新生剤は、多種キナーゼ標的薬剤である。幾つかの実施形態では、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、ＡＢＲ−２１５０５０（タスキニモド）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＥＸＥＬ−７６４７、ＯＳＩ−９３０、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＡＹ−７３−４５０６、ＢＭＳ−５８２６６４（ブリバニブ）、ＲＯ−４９２９０９７、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＡＺＤ−２１７１（セジラニブ）、ソラフェニブ、アフリベルセプト、エンザスタウリン、ＡＧ−０１３７３６（アキシチニブ）、ＧＳＫ−７８６０３４（パゾパニブ）、ＡＰ−２３５７３、又はスニチニブである。
【０２６７】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ−１剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−１剤は、ＭＫ−３４７５、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、又はＭＥＤＩ４７３６である。
【０２６８】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＡＫＴ阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＧＤＣ００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＴ７８６７、ＧＳＫ２１１０１８３、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（国際公開第２００８／０９８１０４号）と称されるＧＳＫ２１４１７９５、ＧＳＫ６９０６９３、又は（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（Davies BR等 (2012) Mol Canc Ther, 11:873-887）と称されるＡＺＤ５３６３である。
【０２６９】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ドキソルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、又はシスプラチンと組み合わせて投与される。
【０２７０】
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための更に他の抗がん剤として、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、又はホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）、又はトリアゼン（デカルバジン(decarbazine)等）が挙げられる。代謝拮抗物質の例として、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２７１】
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のための天然物の例として、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、又は生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２７２】
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせた使用のためのアルキル化剤の例として、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、又はトリアゼン（デカルバジン等）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２７３】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、第２の抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）と組み合わせて、がんを治療するのに使用される。
【０２７４】
がんの治療又は予防のための本明細書中に記載する方法及び組成物で使用することができる他の薬剤として、白金配位化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
【０２７５】
安定化された微小管に起因してＧ２−Ｍ期において細胞を停止させることにより作用する抗がん剤の例として、下記の市販薬及び開発中の薬：エルブロゾール、ドラスタチン１０、ミボブリンイセチオネート、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ジスコデルモライド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン(Altorhyrtins)（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなどの）、スポンギスタチン(Spongistatins)（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８及びスポンギスタチン９などの）、セマドチン塩酸塩、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フルオロエポチロンなどの）、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、ビンクリスチン硫酸塩、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、チューブリシンＡ、カナデンソル(Canadensol)、センタウレイジン(Centaureidin)、オンコシジン(Oncocidin)Ａ１、フジアノリド(Fijianolide)Ｂ、ラウリマライド、ナルコシン(Narcosine)、ナスカピン(Nascapine)、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシン、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ及びＺ−エリュテロビンなどの）、カリべオシド(Caribaeoside)、カリベオリン(Caribaeolin)、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカリドＡ、ジオゾスタチン(Diozostatin)、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、レスベラスタチン(Resverastatin)リン酸ナトリウムが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２７６】
一態様では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、血栓溶解性薬剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、又は組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシラート）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス(draparinux)、リバーロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、又はＢＩＢＲ  １０４８とともに共投与される。
【０２７７】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、抗がん剤（複数可）及び／又は放射線療法の使用に起因し得る悪心又は嘔吐を治療するための制吐剤と組み合わせて使用される。
【０２７８】
制吐剤として、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、及びザチセトロン(zatisetron)などの）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなどの）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン又は他などの）、ドーパミンアンタゴニスト（ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなどの、しかしそれらに限定されない）、抗ヒスタミン（シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、しかしそれらに限定されない）、カンナビノイド（カンナビス、マリノール、ドロナビノールなどの、しかしそれらに限定されない）及び他（トリメトベンズアミド、ショウガ、エメトロール、プロポフォールなどの、しかしそれらに限定されない）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２７９】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、貧血の治療に有用な薬剤と組み合わせて使用される。このような貧血治療剤は、例えば、持続性エリスロポエチン受容体活性化剤（エポエチン−αなどの）である。
【０２８０】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と組み合わせて使用される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例として、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を調節する造血増殖因子が挙げられるが、それに限定されない。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを含む。
【０２８１】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドとして、ベタメサゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメサゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８２】
一実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。ＮＳＡＩＤとして、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン(nabutone)、ケトロラク(ketolorac)、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８などの、しかしそれらに限定されない）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８３】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、鎮痛剤とともに共投与される。
【０２８４】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、放射線療法（又はラジオセラピー）と組み合わせて使用される。放射線療法は、電離放射線によるがん及び他の疾患の治療である。放射線療法は、皮膚、舌、咽頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び／又は頸部のがんなどの限局性固形腫瘍を治療するのに使用され得る。それはまた、白血病及びリンパ腫（それぞれ、造血細胞及びリンパ系のがん）を治療するのに任意選択的に使用され得る。
【０２８５】
がん細胞へ照射を送達するための技法は、腫瘍又は体腔において直接放射性インプラント（radioactive implants）を配置させることである。これが、いわゆる内部放射線療法である（近接照射療法、組織内照射、及び腔内照射は、内部放射線療法の種類である）。内部放射線療法を使用して、放射線用量を狭い領域に濃縮させて、患者は、数日間入院する。内部放射線治療は、舌、子宮、前立腺、結腸、及び頸部のがんに高頻度で使用される。
【０２８６】
「放射線療法」又は「電離放射線」という用語は、α、β、γ照射、及び紫外線を含むが、それらに限定されない照射の全ての形態を含む。
【０２８７】
幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、乳がんに関する少なくとも１つの更なる治療の選択肢と組み合わせて、乳がんの治療に使用される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はアロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタード、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシドアナログ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ  ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びＨＳＰ９０阻害剤を含むが、それらに限定されない、乳がんを治療するのに使用される他の薬剤と組み合わせて使用される。乳がんを治療するのに使用される実例的な薬剤として、フルベストラント、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ＧＤＣ００３２、ゴセレリン、ロイプロリド、ラロキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、バゼドキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリン、フィルグラスチム、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ＬＥＥ０１１、ＬＹ２８３５２１９、ミトキサントロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パミドロネート、ビノレルビン、ペグフィルグラスチム、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ラパチニブ、エベロリムス、ベバシズマブ、テムシロリムス、及びそれらの組合せ、並びに本明細書中に記載する他のものが挙げられるが、それらに限定されない。乳がんの治療用の更なる非限定的な例示的薬剤は、本明細書中の他の箇所で提供される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳がん手術と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、乳がん手術は、腫瘍摘出手術、乳房切除術、センチネルリンパ節生検、又は腋窩リンパ節郭清を含む。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は放射線療法と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、照射は、外照射又は近接照射療法を含む。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はホルモン療法（即ち、ホルモンブロッキング療法）と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、ホルモン療法は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、タモキシフェン）、アロマターゼ阻害剤、又はフルベストラントの使用を含む。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は卵巣を除去するための手術、又は卵巣がエストロゲンを作ることを妨げるための投薬と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又はトラスツズマブ、ラパチニブ、又はベバシズマブと組み合わせて使用される。���つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳がん再発を防止するための骨構築薬(bone-building drug)（例えば、ゾレドロン酸（Ｒｅｃｌａｓｔ、Ｚｏｍｅｔａ））と組み合わせて使用される。
【０２８８】
タセリシブ（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２８２５１２−４８−４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）としても公知であるＧＤＣ−００３２は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤である。ＧＤＣ−００３２は、２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミドと称され、下記構造を有する（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩を含む）：
2017507964.tif 000064
ＧＤＣ−００３２は、国際公開第２０１１／０３６２８０号、米国特許第８２４２１０４号、及び米国特許第８３４３９５５号に記載されるように調製することができ、また特徴を明らかにすることができる。
【０２８９】
ピクチリシブ(pictilisib)又はピクトレリシブ(pictrelisib)（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．９５７０５４−３０−７、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅ、ＲＧ−７３２１）としても公知であるＧＤＣ−０９４１は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの強力な多標的クラスＩ（ｐａｎ）阻害剤である。ＧＤＣ−０９４１は、進行性固形腫瘍の治療に関して、現在第ＩＩ相臨床治験中である。ＧＤＣ−０９４１は、４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンと称され（米国特許第７７８１４３３号、米国特許第７７５０００２号、Folkes等 (2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532）、下記構造（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩を含む）を有する：
2017507964.tif 000065
【０２９０】
アイパタセルチブ(ipatasertib)（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１００１２６４−８９−６、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅ、ＲＧ−７４４０）としても公知であるＧＤＣ−００６８は、固形腫瘍の有望な経口治療に関して臨床治験中のＡｋｔ１／２／３を標的とする高度に選択的なｐａｎ−Ａｋｔ阻害剤である。ＧＤＣ−００６８は、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（米国特許第８８５３１９９号）と称され、下記構造（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩を含む）を有する：
2017507964.tif 000066
【０２９１】
エストロゲン受容体モジュレーター及び化学療法的組合せ−インビトロ活性
表１、表２及び表３並びに例示的化学療法剤におけるエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）化合物を含むがそれらに限定されないエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）化合物の組合せの細胞障害性又は細胞増殖抑制活性は、細胞培地中で増殖性哺乳動物腫瘍細胞株を樹立すること、試験化合物を添加すること、約６時間から約５日の期間、細胞を培養すること、及び細胞生存率を測定することにより測定される（実施例３）。細胞ベースのインビトロアッセイを使用して、生存率、即ち増殖（ＩＣ５０）、細胞障害性（ＥＣ５０）、及びアポトーシスの誘導（カスパーゼ活性化）を測定した。
【０２９２】
ＥＲＭ化合物と化学療法剤との組合せのインビトロ力価は、実施例７の細胞増殖アッセイ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．（マディソン、ＷＩ）から市販されているＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイにより測定される。この均一アッセイ方法は、甲虫目（Coleoptera）ルシフェラーゼの組換え発現に基づいており（米国特許第５５８３０２４号、米国特許第５６７４７１３号、米国特許第５７００６７０号）、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養における生細胞の数を決定する（Crouch等 (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88、米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、９６又は３８４ウェルフォーマットで行われ、それを自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適するようにした（Cree等 (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404）。均一アッセイ手順は、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補充培地中で培養した細胞へ直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び多重ピペット操作工程は必要とされない。その系は、試薬を添加して、混合した後の１０分で、３８４ウェルフォーマットにおいてわずか１５個の細胞／ウェルを検出する。
【０２９３】
ＥＲＭ化合物と化学療法剤との組合せの抗増殖性効果は、腫瘍細胞株に対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（実施例３）により測定する。ＥＣ５０値は、試験化合物及び組合せに関して確立される。インビトロ細胞力価活性の範囲は、約１００ｎＭ〜約１０μＭであり得る。
【０２９４】
特定の細胞に対するＥＲＭ化合物及び化学療法剤の個々の測定したＥＣ５０値を、組合せのＥＣ５０値と比較する。組合せ指数（ＣＩ）スコアは、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ法により算出する（Chou, T.及びTalalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55）。約０．７未満のＣＩは、相乗作用を示す。０．８〜１．２のＣＩは、相加性を示す。１．２よりも大きいＣＩは、拮抗作用を示す。相乗作用の強度は、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙに従って評価する。ある特定の治療的組合せは、乳がん細胞を含む腫瘍型細胞株と、インビトロ細胞増殖アッセイにおいて、驚くべき且つ予期せぬ相乗作用の特性を示す。他の組合せは、相乗作用を示さず、ほんの相加性又は拮抗作用を示すに過ぎない。ある特定の組合せは、１つ又は複数の腫瘍型と相乗的であるが、他のものとは相乗的ではない。インビトロ細胞増殖アッセイで実証される相乗作用は、ヒト患者においてがんを治療する際に相当する相乗作用を予測するための基盤を提供する。
【０２９５】
エストロゲン受容体モジュレーター及び化学療法的組合せ−インビボ腫瘍異種移植片活性
ＥＲＭ化合物と各種化学療法剤との組合せの有効性を、げっ歯類においてがん細胞の同種移植片又は異種移植片を移植すること、並びに薬物の組合せで、腫瘍保有動物を処理することにより、インビボで測定した。結果は、細胞株、腫瘍細胞におけるある特定の突然変異の存在又は非存在、ＥＲＭ化合物及び化学療法剤の投与の順序、投薬レジメン、及び他の要因に依存している。対象マウスを、薬物（複数可）又はコントロール（ビヒクル）で処理して、数週又はそれ以上にわたってモニタリングして、腫瘍倍加、細胞死滅の対数（log cell kill）、及び腫瘍阻害までの時間を測定した（実施例４）。図２３−図３６は、実施例８のプロトコールに従って、ＥＲＭ化合物と各種化学療法剤との組合せで処理した腫瘍保有マウスの処理後の経時的な腫瘍体積変化のプロットを示す。
【０２９６】
図１は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１０ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−００３乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４２日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ビヒクル（＋）は、エチニルエストラジオール（０．１ｍｇ／ｋｇ）を有する溶媒／バッファーである。ビヒクル（−）は、エチニルエストラジオールを有さない溶媒／バッファーである。ＨＣＩ−００３乳房腫瘍モデルは、ＰＩ３Ｋホモ接合性突然変異体であり、ＰＩ３Ｋ阻害に対して非常に感受性が高い。ＥＲＭ１−３は、ＨＣＩ−００３において腫瘍縮小を増大させることにより、ＧＤＣ−００３２の有効性を高める。
【０２９７】
図２は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  Ｌ５３６Ｐ突然変異体、ＨＥＲ２＋を担持するＨＣＩ−００５乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、３８日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＨＣＩ−００５乳房腫瘍モデルは、ＥＳＲ１突然変異体及びＨＥＲ２＋である。ＥＲＭ１−３は、ＨＣＩ−００５において腫瘍縮小を増大させることにより、ＧＤＣ−００３２の有効性を高める。
【０２９８】
図３は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１０ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−０１１乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２７日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＨＣＩ−０１１乳房腫瘍モデルは、ＰＩ３Ｋ突然変異Ｅ５４５Ｋである。ＥＲＭ１−３は、ＨＣＩ−０１１において腫瘍縮小を増大させることにより、ＧＤＣ−００３２の有効性を高める。
【０２９９】
図４は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３（３０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−００３２（２及び５ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する８又は９匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２６日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＥＲＭ１−３は、ＴａｍＲ１において腫瘍縮小を増大させることにより、ＧＤＣ−００３２の有効性を高める。ＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００３２の組合せは、ＴａｍＲ１において、ＥＭＲ１−３単一薬剤の抗腫瘍活性よりも効果的ではない。
【０３００】
図５は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−０９４１の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０７４Ｒ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−００３乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する７匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４２日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＥＲＭ１−３は、ＨＣＩ−００３において腫瘍縮小を増大させることにより、ＧＤＣ−０９４１の有効性を高める。
【０３０１】
図６は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−０９４１の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  Ｌ５３６Ｐ突然変異体、及びＨＥＲ２＋を担持するＨＣＩ−００５乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４０日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＨＣＩ−００５乳房腫瘍モデルはＥＳＲ１突然変異体及びＨＥＲ２＋である。ＥＲＭ１−３は、ＨＣＩ−００５において腫瘍縮小を増大させることにより、１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１の有効性を高める。
【０３０２】
図７は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、ＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−０９４１の組合せ、並びに表３からのＥＲＭ４−３５で、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−０１１乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２７日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＨＣＩ−０１１乳房腫瘍モデルは、ＰＩ３Ｋ突然変異Ｅ５４５Ｋである。ＥＲＭ１−３は、ＨＣＩ−０１１において腫瘍縮小を増大させることにより、ＧＤＣ−０９４１の有効性を高める。
【０３０３】
図８は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３（３０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−０９４１の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２５日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＥＲＭ１−３は、ＴａｍＲ１において腫瘍縮小を増大させることにより、１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−００３２の有効性を高める。
【０３０４】
図９は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇでのＡＫＴ阻害剤ＧＤＣ−００６８、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、ＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００６８の組合せ、並びに表３からのＥＲＭ４−３５で、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−００３乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する７匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４１日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。１００ｍｇ／ｋｇでのＥＲＭ１−３は、ＨＣＩ−００３において腫瘍縮小を増大させることにより、４０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−００６８の有効性を高める。
【０３０５】
図１０は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇでのＡＫＴ阻害剤ＧＤＣ−００６８、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、ＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−０９４１の組合せ、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００６８の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−０１１乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する１０匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２３日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＥＲＭ１−３及びＧＤＣ−００６８、並びにＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００６８の組合せは、ＨＣＩ−０１１において、各単一薬剤の抗腫瘍活性よりも効果的ではない。
【０３０６】
図１１は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇでのＡＫＴ阻害剤ＧＤＣ−００６８、１００ｍｇ／ｋｇでの表１からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）１−３、並びにＥＲＭ１−３（３０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−００６８の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する９匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２６日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【０３０７】
図１２は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１０ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｈ１０４７Ｒ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−００３乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、３５日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＨＣＩ−００３乳房腫瘍モデルは、ＰＩ３Ｋホモ接合性突然変異体であり、ＰＩ３Ｋ阻害に対して非常に感受性が高い。ＥＲＭ４−３４は、腫瘍縮小を増大させることにより、ＧＤＣ−００３２の有効性を高める。
【０３０８】
図１３は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  Ｌ５３６Ｐ突然変異体、ＨＥＲ２＋を担持するＨＣＩ−００５乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、３８日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＨＣＩ−００５乳房腫瘍モデルは、ＥＳＲ１突然変異体及びＨＥＲ２＋である。ＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００３２の組合せは、ＨＣＩ−００５において、ＥＲＭ４−３４単一薬剤の抗腫瘍活性よりも効果的ではない。
【０３０９】
図１４は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００３２の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  ＷＴ（野生型）及びＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異を担持するＨＣＩ−０１１乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２５日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＨＣＩ−０１１乳房腫瘍モデルは、ＰＩ３Ｋ突然変異Ｅ５４５Ｋである。ＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００３２の組合せは、ＨＣＩ−０１１において、ＥＲＭ４−３４単一薬剤の抗腫瘍活性よりも効果的ではない。
【０３１０】
図１５は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇでのＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−００３２、１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４（１０ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−００３２（２ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する８又は９匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２６日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＥＲＭ４−３４及びＧＤＣ−００３２の組合せは、ＴａｍＲ１において、ＥＲＭ４−３４単一薬剤の抗腫瘍活性よりも効果的ではない。
【０３１１】
図１６は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４（１００ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−０９４１（１００ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＥＳＲ１  Ｌ５３６Ｐ突然変異体、及びＨＥＲ２＋を担持するＨＣＩ−００５乳房腫瘍（ＢＣ  ＰＤＸモデル）異種移植片を保有する７匹の免疫不全マウスのコホートにおける、４２日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＨＣＩ−００５乳房腫瘍モデルは、ＥＳＲ１突然変異体及びＨＥＲ２＋である。ＥＲＭ４−３４は、ＨＣＩ−００５において腫瘍縮小を増大させることにより、１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１の有効性を高める。
【０３１２】
図１７は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、５０、１００及び１５０ｍｇ／ｋｇでのｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ１−３（１００ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−０９４１（１００ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する８匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２５日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。ＥＲＭ４−３４は、ＴａｍＲ１において腫瘍縮小を増大させることにより、１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−００３２の有効性を高める。
【０３１３】
図１８は、ビヒクル（＋）、ビヒクル（−）、クエン酸タモキシフェン、２０及び４０ｍｇ／ｋｇでのＡＫＴ阻害剤ＧＤＣ−００６８、１００ｍｇ／ｋｇでの表３からのエストロゲン受容体モジュレーター（ＥＲＭ）４−３４、並びにＥＲＭ４−３４（１００ｍｇ／ｋｇ）及びＧＤＣ−００６８（４０ｍｇ／ｋｇ）の組合せで、１００マイクロリットル（μｌ）のＰＯ（経口）投与により毎日投薬したＰＩＫ３ＣＡ  Ｅ５４５Ｋ（ＰＩ３Ｋα）突然変異及びタモキシフェン耐性を担持するＴａｍＲ１乳房腫瘍モデル異種移植片を保有する９匹の免疫不全マウスのコホートにおける、２６日にわたる近似腫瘍体積変化を示す。
【実施例】
【０３１４】
これらの実施例は、単なる説明の目的で提供されるものであり、本明細書中に提供する特許請求の範囲を限定するものではない。
【０３１５】
実施例１：  乳がん臨床治験
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を含むヒトにおける乳がん臨床治験の非限定的な例を以下に記載する。
【０３１６】
目的：この研究の目的は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性転移性乳がんの第１又は第２選択の治療として、単一薬剤として、又は組合せで、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集すること、及び化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０３１７】
介入：患者に、０．１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１日毎に、又は１日２回、単一薬剤として、又は組合せで投与する。
【０３１８】
評価基準：主要評価基準：腫瘍応答及び／又は疾患コントロール。
【０３１９】
二次評価基準：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態特性、（ｃ）所定の時点で完全若しくは部分応答又は安定な疾患を有する患者の比率、（ｄ）進行までの時間及び全生存、及び（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０３２０】
詳細な説明：患者に、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、経口で１日１回又は２回、単独で、又は組合せで付与する。各投薬サイクルの前に、身体検査、血液検査及び任意の副作用の評価を実施する。１２週毎に、患者のがんを、ＣＴスキャン又はＭＲＩの何れかで再評価して、治療が機能しているかどうかを決定する。この研究への参加は、疾患の進行又は容認できない毒性まで続く。
【０３２１】
適格性：１８歳及びそれより年上である女性対象。
【０３２２】
組み入れ基準：浸潤性乳がん、ステージＩＶの疾患の組織学的又は細胞学的に確認される診断；局所療法でこれまでに治療されていないＲＥＣＩＳＴにより規定される場合の少なくとも１つの測定可能な標的病変；閉経後の状態；ＥＲ陽性乳がん；ＨＥＲ２陰性乳がん；最大１回の進行性又は転移性疾患に関する事前ホルモン療法；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均寿命＞１２週；十分な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０３２３】
除外基準：ＨＥＲ２陽性乳がん；転移性疾患に関する事前化学療法レジメン；脳転移歴又は脳転移の存在；併用する治験薬治療；事前骨髄又は幹細胞移植；ここ５年以内の他の悪性腫瘍歴（頸部又は非メラノーマ皮膚がんの治癒的に治療されるｉｎ  ｓｉｔｕカルシノーマは含まない）；コントロール不能の感染；活動性の出血、又は輸血を必要とする出血歴；活動性心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３２４】
実施例２：  子宮内膜癌臨床治験
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を含むヒトにおける子宮内膜癌臨床治験の非限定的な例を以下に記載する。
【０３２５】
目的：この研究の目的は、進行性又は転移性子宮内膜癌の治療において、単独で、又は組合せで、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集すること、及び化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０３２６】
介入：患者に、０．１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１日毎に、又は１日２回、単一薬剤として、又は組合せで投与する。
【０３２７】
評価基準：主要評価基準：腫瘍応答及び／又は疾患コントロール。
【０３２８】
二次評価基準：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態特性、（ｃ）所定の時点で完全若しくは部分応答又は安定な疾患を有する患者の比率、（ｄ）進行までの時間及び全生存、及び（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０３２９】
詳細な説明：患者に、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、経口で１日１回又は２回付与する。各投薬サイクルの前に、身体検査、血液検査及び任意の副作用の評価を実施する。１２週毎に、患者のがんを、ＣＴスキャン又はＭＲＩの何れかで再評価して、治療が機能しているかどうかを決定する。この研究への参加は、疾患の進行又は容認できない毒性まで続く。
【０３３０】
適格性：１８歳及びそれより年上である女性対象。
【０３３１】
組み入れ基準：進行性又は転移性子宮内膜癌の組織学的又は細胞学的に確認される診断；局所療法でこれまでに治療されていないＲＥＣＩＳＴにより規定される場合の少なくとも１つの測定可能な標的病変；ホルモン受容体陽性子宮内膜癌；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均寿命＞１２週；十分な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０３３２】
除外基準：脳転移歴又は脳転移の存在；併用する治験薬治療；事前骨髄又は幹細胞移植；ここ５年以内の他の悪性腫瘍歴（頸部又は非メラノーマ皮膚がんの治癒的に治療されるｉｎ  ｓｉｔｕカルシノーマは含まない）；コントロール不能の感染；活動性の出血、又は輸血を必要とする出血歴；活動性心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３３３】
実施例３：  卵巣がん臨床治験
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を含むヒトにおける卵巣がん臨床治験の非限定的な例を以下に記載する。
【０３３４】
目的：この研究の目的は、進行性卵巣がんの治療において、単一薬剤として、又は組合せで、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、化合物が引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集すること、及び化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０３３５】
介入：患者に、０．１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１日毎に、又は１日２回、単一薬剤として、又は組合せで投与する。
【０３３６】
評価基準：主要評価基準：腫瘍応答及び／又は疾患コントロール。
【０３３７】
二次評価基準：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態特性、（ｃ）所定の時点で完全若しくは部分応答又は安定な疾患を有する患者の比率、（ｄ）進行までの時間及び全生存、及び（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０３３８】
詳細な説明：患者に、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、経口で１日１回又は２回、単一薬剤として、又は組合せで付与する。各投薬サイクルの前に、身体検査、血液検査（腫瘍マーカー、例えばＣＡ−１２５を含む）及び任意の副作用の評価を実施する。１２週毎に、患者のがんを、ＣＴスキャン又はＭＲＩの何れかで再評価して、治療が機能しているかどうかを決定する。この研究への参加は、疾患の進行又は容認できない毒性まで続く。
【０３３９】
適格性：１８歳及びそれより年上である女性対象。
【０３４０】
組み入れ基準：進行性卵巣がんの組織学的又は細胞学的に確認される診断；局所療法でこれまでに治療されていないＲＥＣＩＳＴにより規定される場合の少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＲ陽性卵巣がん；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均寿命＞１２週；十分な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０３４１】
除外基準：脳転移歴又は脳転移の存在；併用する治験薬治療；事前骨髄又は幹細胞移植；ここ５年以内の他の悪性腫瘍歴（頸部又は非メラノーマ皮膚がんの治癒的に治療されるｉｎ  ｓｉｔｕカルシノーマは含まない）；コントロール不能の感染；活動性の出血、又は輸血を必要とする出血歴；活動性心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３４２】
実施例４：  ＥＲ陽性ＮＳＣＬＣ臨床治験
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を含むヒトにおけるＥＲ陽性ＮＳＣＬＣ臨床治験の非限定的な例を以下に記載する。
【０３４３】
目的：この研究の目的は、進行性又は転移性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療において、単一薬剤として、又は組合せで、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、化合物が、単一薬剤として、又は組合せで引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集すること、及び単一薬剤として、又は組合せで、化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０３４４】
介入：患者に、０．１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１日毎に、又は１日２回、単一薬剤として、又は組合せで投与する。
【０３４５】
評価基準：主要評価基準：腫瘍応答及び／又は疾患コントロール。
【０３４６】
二次評価基準：（ａ）副作用、（ｂ）薬物動態特性、（ｃ）所定の時点で完全若しくは部分応答又は安定な疾患を有する患者の比率、（ｄ）進行までの時間及び全生存、及び（ｅ）臨床応答を予測するバイオマーカー。
【０３４７】
詳細な説明：患者に、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、経口で１日１回又は２回、単一薬剤として、又は組合せで付与する。各投薬サイクルの前に、身体検査、血液検査及び任意の副作用の評価を実施する。１２週毎に、患者のがんを、ＣＴスキャン又はＭＲＩの何れかで再評価して、治療が機能しているかどうかを決定する。この研究への参加は、疾患の進行又は容認できない毒性まで続く。
【０３４８】
適格性：１８歳及びそれより年上である男性及び女性対象。
【０３４９】
組み入れ基準：進行性又は転移性ＥＲ陽性ＮＳＣＬＣの組織学的又は細胞学的に確認される診断；局所療法でこれまでに治療されていないＲＥＣＩＳＴにより規定される場合の少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＣＯＧ一般状態０−１；平均寿命＞１２週；十分な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；事前照射から、及び事前手術又は治療関連毒性から回復して少なくとも２週。
【０３５０】
除外基準：脳転移歴又は脳転移の存在；併用する治験薬治療；事前骨髄又は幹細胞移植；ここ５年以内の他の悪性腫瘍歴（頸部又は非メラノーマ皮膚がんの治癒的に治療されるｉｎ  ｓｉｔｕカルシノーマは含まない）；コントロール不能の感染；活動性の出血、又は輸血を必要とする出血歴；活動性心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３５１】
実施例５：  子宮内膜症臨床治験
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を含むヒトにおける子宮内膜症臨床治験の非限定的な例を以下に記載する。
【０３５２】
目的：この研究の目的は、症候性／重度子宮内膜症を患う患者の治療において、単一薬剤として、又は組合せで、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、化合物が、単一薬剤として、又は組合せで引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集すること、及び単一薬剤として、又は組合せで、化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０３５３】
介入：患者に、０．１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１日毎に、又は１日２回、単一薬剤として、又は組合せで投与する。
【０３５４】
評価基準：この研究の評価基準は、症候改善及び／又は疼痛緩和及び子宮内膜組織の縮小である。
【０３５５】
詳細な説明：患者に、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、経口で１日１回又は２回、単一薬剤として、又は組合せで付与する。各投薬サイクルの前に、身体検査、血液検査及び任意の副作用の評価を実施する。
【０３５６】
適格性：１８歳及びそれより年上である女性対象。
【０３５７】
組み入れ基準：症候性子宮内膜症の診断；閉経前又は閉経周辺期状態；ＥＣＯＧ一般状態０−１；十分な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；事前手術又は治療関連毒性から少なくとも２週。
【０３５８】
除外基準：妊娠又は授乳中；ここ５年以内の他の悪性腫瘍歴（頸部又は非メラノーマ皮膚がんの治癒的に治療されるｉｎ  ｓｉｔｕカルシノーマは含まない）；併用する治験薬治療；コントロール不能の感染；活動性心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３５９】
実施例６：  子宮平滑筋腫臨床治験
式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を含むヒトにおける子宮平滑筋腫臨床治験の非限定的な例を以下に記載する。
【０３６０】
目的：この研究の目的は、症候性子宮平滑筋腫を患う患者の治療において、単一薬剤として、又は組合せで、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効性を評価すること、化合物が、単一薬剤として、又は組合せで引き起こし得る任意の副作用に関する情報を収集すること、及び単一薬剤として、又は組合せで、化合物の薬物動態特性を評価することである。
【０３６１】
介入：患者に、０．１−５０ｍｇ／ｋｇの式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１日毎に、又は１日２回、単一薬剤として、又は組合せで投与する。
【０３６２】
評価基準：この研究の評価基準は、症候改善及び／又は疼痛緩和及び平滑筋腫の縮小である。
【０３６３】
詳細な説明：患者に、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、経口で１日１回又は２回、単一薬剤として、又は組合せで付与する。各投薬サイクルの前に、身体検査、血液検査及び任意の副作用の評価を実施する。
【０３６４】
適格性：１８歳及びそれより年上である女性対象。
【０３６５】
組み入れ基準：症候性子宮平滑筋腫の診断；閉経前又は閉経周辺期状態；ＥＣＯＧ一般状態０−１；十分な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常ＰＴ及びＰＴＴ；事前手術又は治療関連毒性から少なくとも２週。
【０３６６】
除外基準：妊娠又は授乳中；ここ５年以内の他の悪性腫瘍歴（頸部又は非メラノーマ皮膚がんの治癒的に治療されるｉｎ  ｓｉｔｕカルシノーマは含まない）；併用する治験薬治療；コントロール不能の感染；活動性心疾患；重篤な内科的又は精神的疾病。
【０３６７】
実施例７  インビトロ細胞増殖アッセイ
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法化合物の有効性は、下記プロトコールを用いる細胞増殖アッセイにより測定する（Mendoza等 (2002) Cancer Res.62:5485-5488）。
【０３６８】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイは、代謝的に活性な細胞の存在を示唆する、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養における生細胞の数を決定するための均一方法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、マルチウェルプレートフォーマットを用いた使用のために設計され、それを自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞障害性アッセイにとって理想的なものにしている。均一アッセイ手順は、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補充培地中で培養した細胞へ直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び多重ピペット操作工程は必要とされない。試薬及びプロトコールを含むＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイは、市販されている（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、マディソン、ＷＩ、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８）。
【０３６９】
アッセイは、化合物の、細胞に侵入して、細胞増殖を阻害する能力を評価する。アッセイ原理は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の添加が、細胞溶解及びルシフェラーゼ反応による発光シグナルの生成をもたらす均一アッセイで、存在するＡＴＰを定量化することによる、存在する生細胞の数の決定に基づく。発光シグナルは存在するＡＴＰの量に比例する。
【０３７０】
手順  １日目−細胞プレート（３８４ウェル、黒色、透明底、マイクロクリア、Ｆａｌｃｏｎからの蓋付ＴＣプレート、＃３５３９６２）に播種、細胞を収集、３日アッセイ用に３８４ウェル細胞プレートへウェル１個につき５４μｌ当たり１０００個の細胞で細胞を播種。細胞培地：ＲＰＭＩ又はＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ。３７℃、５％ＣＯ２でＯ／Ｎ（一晩）インキュベートする。
【０３７１】
２日目−細胞に薬物を添加、化合物希釈、ＤＭＳＯプレート（９ポイント用に段階希釈１：２）。９６ウェルプレートの第２のカラムにおいて１０ｍＭの化合物２０μｌを添加。ＮｕｎｃからのＰｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ  Ｐｌａｔｅｓ９６ウェルコニカル底ポリプロピレンプレート（ｃａｔ．＃２４９９４６）を使用して、総計９ポイント用にプレートにわたって段階希釈１：２（１０μｌ＋１００％ＤＭＳＯ  ２０μｌ）を実施（１：５０希釈）。全てのウェルへ培地１４７μｌを添加。ＤＭＳＯプレートにおける各ウェルからのＤＭＳＯ＋化合物３μを、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｃａｌｉｐｅｒ、ａ  Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏ．）を使用した培地プレート上の各相当するウェルへ移動。２つの薬物組合せ研究のために、ＤＭＳＯプレートの各ウェルからのＤＭＳＯ＋化合物の一方の薬物１．５μｌを、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅを使用した培地プレート上の各相当するウェルへ移動。続いて、別の薬物１．５μｌを培地プレートへ移動。
【０３７２】
細胞への薬物添加、細胞プレート（１：１０希釈）：培地＋化合物６μｌを直接細胞へ添加（すでに細胞上に培地５４μｌ）。多くの場合、開放されていないインキュベーター中で３７℃、５％ＣＯ２で３日インキュベート。
【０３７３】
５日目−プレートを展開、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏバッファーを室温で解凍：細胞プレートを３７℃から取り出して、約３０分間、室温で平衡化。Ｃｅｌｌ  Ｔｏｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）バッファーを、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質へ添加（瓶から瓶へ）。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ｃａｔ．＃Ｇ７５７２）３０μｌを、細胞の各ウェルへ添加。プレート振盪機上に約３０分間配置。Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー上で発光を読み取る（ウェル１個につき０．５秒）。
【０３７４】
細胞生存率及び組合せアッセイ：細胞を、３８４ウェルプレート中に１０００−２０００個の細胞／ウェルで１６時間播種した。２日目に、９つの段階１：２化合物希釈を、９６ウェルプレートにおいてＤＭＳＯ中で作製した。化合物は、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）ロボット（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、ホプキントン、ＭＡ）を使用して増殖培地へ更に希釈した。次に、希釈した化合物を３８４ウェル細胞プレートにおいて４重ウェルで添加して、３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートした。４日後、製造業者の指示書に従って、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、発光により生細胞の相対数を測定して、Ｗａｌｌａｃマルチラベルリーダー（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、フォスターシティ）で読み取った。ＥＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ）を使用して算出した。組合せアッセイにおける薬物は、４Ｘ  ＥＣ５０濃度で開始して投薬した。薬物のＥＣ５０が２．５μＭを上回った場合、使用される最も高い濃度は１０μＭだった。エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤は、アッセイ全てにおいて同時に、又は４時間空けて（一方、その後他方）添加した。
【０３７５】
更なる例示的インビトロ細胞増殖アッセイは、下記工程を含む：
１．培地中に約１０４個の細胞を含有する細胞培養液１００μｌのアリコート（細胞株及び腫瘍タイプに関しては表３を参照）を、３８４ウェルの不透明壁付きプレートの各ウェル中に堆積させる。
２．培地を含有し、且つ細胞を有さないコントロールウェルを調製した。
３．化合物を実験ウェルに添加して、３−５日間インキュベートした。
４．プレートをおよそ３０分間、室温へと平衡化させた。
５．各ウェル中に存在する細胞培地の容積に等しい容積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した。
６．オービタル振盪機上で２分間、内容物を混合して、細胞溶解を誘導した。
７．室温で１０分間、プレートをインキュベートして、発光シグナルを安定化させた。
８．発光を記録して、ＲＬＵ＝相対発光ユニットとしてグラフで報告した。
９．組合せ指数を得るために、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの組合せ方法、並びにＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）ソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ、ケンブリッジ、ＵＫ）を用いたＤｏｓｅ−Ｅｆｆｅｃｔ分析を使用して分析。
【０３７６】
あるいは、細胞を、９６ウェルプレートにおいて最適密度で播種して、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。続いて、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に添加して、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ発光で読み取った。ＥＣ５０値は、Ｓ字形用量応答曲線の当てはめを使用して算出した。
【０３７７】
あるいは、増殖／生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．、マディソン、ＷＩ）を使用して、薬物処理の４８時間後に分析した。ＤＭＳＯ処理を、全ての生存率アッセイにおいてコントロールとして使用した。ＩＣ５０値は、ＸＬフィットソフトウェア（ＩＤＢＳ、アラメダ、ＣＡ）を使用して算出した。
【０３７８】
細胞株は、ＡＴＣＣ（アメリカンタイプカルチャーコレクション、マナッサス、ＶＡ）又はＤＳＭＺ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ、ブラウンシュワイク、ＤＥ）の何れかから得た。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ユニット／ｍｌ  ペニシリン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び１００ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、グランドアイランド、ＮＹ）で補充したＲＰＭＩ  １６４０培地中で、３７℃で５％ＣＯ２下で培養した。
【０３７９】
実施例８  インビボマウス腫瘍異種移植片有効性
マウス：雌重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標）、C.B-17/IcrHsd、Harlan）又はヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ、Ｈａｒｌａｎ）は、８〜９週齢であり、研究の０日目に１５．１〜２１．４グラムの範囲の体重を有していた。動物に適宜水を供給し（逆浸透法、１ｐｐｍＣｌ）、並びに粗タンパク質１８．０％、粗脂肪５．０％、及び粗線維５．０％で構成されるＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を供給した。マウスを、１２時間の光サイクルで、２１−２２℃（７０−７２°Ｆ）及び４０−６０％湿度で、静圧式ミクロアイソレーター（static microisolators）における照射ＡＬＰＨＡ−Ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ−ｏ’ｃｏｂｓ（登録商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。ＰＲＣは、拘束、飼育、手術手順、餌及び液体調節、並びに獣医学的管理に関する実験動物の管理及び使用に関するガイドラインの推奨を特に順守する。ＰＲＣでの動物の管理及び使用プログラムは、実験動物の管理及び使用に関して受け入れられている規格の順守を確保する国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）により認可されている。
【０３８０】
腫瘍移植：異種移植片は、がん細胞とともに開始された。細胞は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  グルタミン、１００ユニット／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン硫酸塩及び２５μｇ／ｍＬ  ゲンタマイシンで補充したＲＰＭＩ  １６４０培地中で培養した。細胞を、対数増殖中に収集して、細胞株の倍加時間に応じて５ｘ１０６個又は１０ｘ１０６個の細胞／ｍＬの濃度でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に再懸濁した。腫瘍細胞を右側腹部に皮下移植して、平均サイズが１００〜１５０ｍｍ３の標的範囲に近づくように、腫瘍増殖をモニタリングした。腫瘍移植の２１日後、研究の０日目として、７５−１７２ｍｍ３の範囲の個々の腫瘍体積及び１２０−１２１ｍｍ３の群平均腫瘍体積を有する１０匹のマウスでそれぞれ構成される４つの群にマウスを配置した（付録Ａを参照）。体積は、式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ｗ２×ｌ）／２（式中、ｗ＝幅であり、ｌ＝腫瘍のｍｍでの長さである）を使用して算出した。腫瘍重量は、１ｍｇを腫瘍体積１ｍｍ３に等しいと仮定して推定され得る。
【０３８１】
治療剤：エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤は通常、乾燥粉末で調製されて、室温で保管されて、光から保護される。薬物用量は、脱イオン水（「ビヒクル」）中の０．５％メチルセルロース：０．２％Ｔｗｅｅｎ  ８０中に毎週調製して、４℃で保管した。ビヒクル（＋）は、０．１ｍｇ／ｋｇでエチニルエストラジオール(ethynyl estradiol)（エチニルエストラジオール(ethinyl estradiol)、ＥＥ２）を有する溶媒／バッファーである。ビヒクル（−）は、エチニルエストラジオール(ethynyl estradiol)を有さない溶媒／バッファーである。化合物の用量は、滅菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）でストックのアリコートを希釈することにより、毎日の投薬に関して調製した。全ての用量が、体重２０グラム当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）の容量で、定められたｍｇ／ｋｇ投与量を送達するように配合した。
【０３８２】
治療：用量は全て、個々の動物の体重へと増減させ、図の各々で示した経路により供給した。
【０３８３】
エンドポイント：Ｕｌｔｒａ  Ｃａｌ  ＩＶキャリパー（モデル５４  １０  １１１；Ｆｒｅｄ  Ｖ．Ｆｏｗｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長さ×幅２）×０．５の通りに、腫瘍体積を２つの寸法（長さ及び幅）で測定し、Ｅｘｃｅｌ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して分析した。線形混合効果（ＬＭＥ）モデリング手法を使用して、経時的に同じ動物からの腫瘍体積の反復測定を分析した（Pinheiro J等  nlme: linear and nonlinear mixed effects models. R package version 3.1 92. 2009、Tan N等 Clin. Cancer Res. 2011;17(6):1394−1404）。この手法は、反復測定及び研究終了前の動物の任意の非治療関連死に起因した中程度のドロップアウトの両方に対処する。３次回帰スプラインを使用して、各用量モデルでｌｏｇ２腫瘍体積の経時変化に、非線形プロフィールを適合させた。次に、これらの非線形プロフィールを、混合モデル内の用量に関連させた。ビヒクルコントロールのパーセントとしての腫瘍増殖阻害（％  ＴＧＩ）は、下記式：％  ＴＧＩ＝１００×（１−ＡＵＣｄｏｓｅ／ＡＵＣｖｅｈ）を使用して、ビヒクルに関連した１日当たりの各々の用量群に関する近似曲線下面積（ＡＵＣ）のパーセントとして算出された。この式を使用して、１００％のＴＧＩ値は、腫瘍均衡状態を示し、１％を超えるが、１００％未満のＴＧＩ値は、腫瘍増殖遅延を示し、１００％を超えるＴＧＩ値は、腫瘍縮小を示す。動物に関する部分応答（ＰＲ）は、５０％を超えるが、開始腫瘍用量の１００％未満である腫瘍縮小と定義された。完全寛解（ＣＲ）は、研究中の何れかの日に、１００％腫瘍縮小（即ち、測定不可能な腫瘍）と定義された。
【０３８４】
毒性：研究の最初の５日間は毎日、それ以降は週に二度、動物を秤量した。動物の体重は、Ａｄｖｅｎｔｕｒｅｒ  Ｐｒｏ（登録商標）ＡＶ８１２スケール（Ｏｈａｕｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して測定した。体重パーセントの変化は、下記：体重変化（％）＝［（重量ｄａｙ  ｎｅｗ−重量ｄａｙ  ０）／重量ｄａｙ  ０］×１００の通りに算出した。マウスは、任意の有害作用、治療関連副作用の明白な兆候に関しては頻繁に観察され、毒性の臨床的兆候は、観察された場合に記録した。許容される毒性は、１０匹の治療動物間の研究中の２０％未満の群平均体重（ＢＷ）損失及び多くても１回の治療関連（ＴＲ）死として定義される。より大きな毒性をもたらす任意の投薬レジメンは、最大耐量（ＭＴＤ）を上回るとみなされる。死亡は、臨床的兆候及び／又は部検から明らかなように、治療副作用に起因する場合にはＴＲと分類され、あるいは投薬期間中に、又は最終用量の１０日以内に未知の原因に起因する場合もＴＲと分類され得る。死亡が、治療副作用に関連する証拠が存在しない場合には、死亡は、ＮＴＲとして分類される。
【０３８５】
上述の発明は、理解を明確にするために、例示及び例として幾らか詳細に記載してきたが、例示及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書中に引用する全ての特許及び科学文献の開示は、その全体が出典明示により本明細書に明らかに援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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