(57)【要約】  エステル化セルロースエーテルを生成するための方法は、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤と反応させるステップを含み、このセルロースエーテルは、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも５００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有し、このセルロースエーテルの、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物との、ならびに脱重合剤との反応は、１つの反応装置中で同時または順に行われる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルを生成するための方法であって、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤と反応させるステップを含み、前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも５００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有し、前記セルロースエーテルの、前記脂肪族モノカルボン酸無水物及び／または前記ジカルボン酸無水物と、ならびに前記脱重合剤との反応が、１つの反応装置中で同時または順に行われる、方法。
【請求項２】
前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セルロースエーテル、前記脂肪族モノカルボン酸無水物及び／または前記ジカルボン酸無水物、ならびに前記脱重合剤を含む反応混合物が調製され、前記エステル化反応を行うために、前記反応混合物が続いて加熱される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記脱重合剤が、酸素とは異なる酸化剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記脱重合剤が、アルカリ金属亜塩素酸塩、アルカリ金属塩素酸塩、アルカリ金属過塩素酸塩、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、アルカリ金属次亜臭素酸塩、アルカリ金属次亜塩素酸塩、アルカリ金属次亜ヨウ素酸塩、過酸化アルカリ金属、及び過酸化水素からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記脱重合剤が、塩素酸カリウムまたは塩素酸ナトリウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記脂肪族モノカルボン酸無水物が、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択され、前記ジカルボン酸無水物が、無水コハク酸、無水マレイン酸、及び無水フタル酸からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されて酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量が、出発材料として前記エステル化ステップで使用された前記セルロースエーテルの重量平均分子量よりも少なくとも２５パーセント低い、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
モル比［ジカルボン酸無水物／前記セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、０．２／１〜１．０／１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
脱重合剤の量が、前記セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり０．００５〜１モルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記エステル化反応が、脂肪族カルボン酸の存在下で行われる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記エステル化反応が、アルカリ金属カルボン酸塩の存在下で行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、１０００ｍＰａ・ｓ〜７，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、脱重合剤の量が、前記セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり０．０２〜０．３０モルであり、前記脱重合剤が、酸素とは異なる酸化剤である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と反応させることによってセルロースエーテルのエステルを調製するための、改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用及びそれらを調製するための方法は当該技術分野において一般的に既知である。セルロースエーテルの様々な既知のエステルは、フタル酸メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、コハク酸メチルセルロース、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などの医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境における溶解に耐性であるものである。このようなポリマーでコーティングされた剤形は、酸性環境において薬物を不活性化もしくは分解から保護するか、または薬物による胃の刺激を阻止する。
【０００３】
米国特許第４，２２６，９８１号は、エステル化触媒としてのアルカリカルボン酸塩、及び反応媒体としての酢酸の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化することによって、ＨＰＭＣＡＳなどのセルロースエーテルの混合エステルを調製するための方法を開示している。
【０００４】
米国特許第５，７７６，５０１号は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニルアルコール、またはメタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーなど、腸溶性コーティングの基材としての様々なセルロース系ポリマー、ビニルポリマー、またはアクリル系ポリマーを列挙している。より具体的には、米国特許第５，７７６，５０１号は、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの水溶性セルロースエーテルの使用を教示している。酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、腸溶性医薬調製物のコーティング基材として使用される。水溶性セルロースエーテルは、２重量％水溶液として決定されたとき、３〜１０ｃｐ（＝ｍＰａ・ｓ）の粘度を有する。粘度が３ｃｐ未満の場合、固形の腸溶性医薬調製物用の最終的に得られるコーティングフィルムは強度が不十分である一方で、粘度が１０ｃｐを超える場合、セルロースエーテルが置換反応を行うために溶媒に溶解されるときに観察される粘度は極めて高くなり、更なる処理のための均質な混合及び取り扱いは非常に困難である。
【０００５】
国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号及び第ＷＯ２０１１／１５９６２６号は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の調製を開示している。２．４〜３．６ｃｐの見かけ粘度を有するＨＰＭＣは出発材料として推奨される。あるいは、６００〜６０，０００ダルトン、好ましくは３０００〜５０，０００ダルトン、より好ましくは６，０００〜３０，０００ダルトンのＨＰＭＣ出発材料が推奨される。Ｋｅａｒｙ［Ｋｅａｒｙ，Ｃ．Ｍ．；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ４５（２００１）２９３−３０３，Ｔａｂｌｅｓ  ７  ａｎｄ  ８］によると、約８５〜１００ｋＤａの重量平均分子量を有するＨＰＭＣは、２重量％水溶液として決定されたとき、約５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。生成されたＨＰＭＣＡＳは、溶解された活性剤の濃度を増大させる、例えば難水溶性薬物の生物学的利用能を増大させるのに有用である。
【０００６】
残念ながら、先行技術において推奨されるように、エステル化の出発材料として２．４〜１０ｃｐ（＝ｍＰａ・ｓ）の範囲の粘度を有するセルロースエーテルの使用は、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物とのそれらのエステル化前にかなりのセルロースエーテルの脱重合を必要とする。ＨＣｌなどの酸を用いたセルロースエーテルの既知の部分脱重合、続くエステル化ステップ前の中和は、費用がかかる多工程生成プロセスとなる。セルロースエーテルを脱重合するための方法は、例えば欧州特許出願第ＥＰ１，１４１，０２９号、第ＥＰ２１０，９１７号、第ＥＰ１，４２３，４３３号、及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。
【０００７】
米国特許第３，６２９，２３７号は、セルロースエーテルの低粘度酸フタレート（ａｃｉｄ  ｐｈｔｈａｌａｔｅｓ）の生成を容易にする、無水酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムなどの有機酸及び触媒の存在下、ならびに塩素酸カリウム、臭素酸カリウム、及び塩素酸ナトリウムなどのハロゲンの酸素酸のアルカリ金属塩の存在下での、無水フタル酸のセルロースエーテルとの反応を開示している。２重量％水溶液として決定されたとき、１５〜１００ｃｐの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、無水フタル酸との反応の出発材料として使用される。しかしながら、ＨＣｌなどの酸とのセルロースエーテルの部分脱重合、続くエステル化ステップ前の中和は、１５〜１００ｃｐの粘度を有するＨＰＭＣを使用するとき、無水フタル酸との反応に尚も必要とされる。
【０００８】
したがって、セルロースエーテルがエステル化される前に実質的な程度まで脱重合される必要がない、セルロースエーテルのエステルを調製するための方法を提供することが望ましいだろう。セルロースエーテルがエステル化される前に全く脱重合される必要がない、セルロースエーテルのエステルを調製するための方法を提供することが特に望ましいだろう。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、セルロースエーテルを脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤と反応させるステップを含むエステル化セルロースエーテルを生成するための方法に関し、このセルロースエーテルは、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも５００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有し、このセルロースエーテルの、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物との、ならびに脱重合剤との反応は、１つの反応装置中で同時または順に行われる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の方法において出発材料として使用されるセルロースエーテルは、２０℃の２重量％水溶液として決定されたとき、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも７００ｍＰａ・ｓ、好ましくは少なくとも１０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは少なくとも２０００ｍＰａ・ｓ、及び最も好ましくは少なくとも３０００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有する。セルロースエーテルは一般的に、２０℃の２重量％水溶液として決定されたとき、最大１００，０００ｍＰａ・ｓ、典型的には最大３０，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大１５，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大７，０００ｍＰａ・ｓ、及び最も好ましくは最大５，０００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有する。粘度は、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”、４２３−４２４頁及び３４６７−３４６９頁）に記載されるように、２０℃の２重量％水溶液として決定される。ＵＳＰ  ３５に記載されるように、最大６００ｍＰａ・ｓの粘度はウベローデ粘度測定により決定され、６００ｍＰａ・ｓを超える粘度はブルックフィールド粘度計を使用して決定される。２重量％ＨＰＭＣ溶液の調製に対する説明及びウベローデ及びブルックフィールド両方の粘度測定条件はＵＳＰ  ３５に記載されている。このような粘度のセルロースエーテルは、セルロースをアルカリ材料でアルカリ化し、セルロース、アルカリセルロース、またはセルロースエーテルが脱重合反応を受けることなく、生成したアルカリセルロースをエーテル化することによる、既知の手順に従い生成され得る。
【００１１】
本明細書で使用されるとき、用語「初期粘度」は、脱重合剤によるセルロース骨格鎖の部分脱重合前のセルロースエーテルの粘度を意味する。このような高粘度のセルロースエーテルが脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物との反応のための出発材料として使用されるとき、セルロースエーテルが以下に記載されるセルロースエーテルの希釈剤に対する典型的な比率で希釈剤と組み合わされる際に、ゲルのようなまたは生地のような不均質な反応塊となる。均質な反応混合物は、反応塊を撹拌することによって得ることができない。希釈剤に溶解もせず、適切に分散性でもないセルロースエーテルのような出発材料の大きい塊状物が形成される。上述の反応塊の物理的特性にもかかわらず、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物を用いた効果的なエステル化、ならびに脱重合剤を用いた効率的な部分脱重合が、多量の未反応または不十分な反応セルロースエーテルを残すことなく達成され得ることは、非常に意外である。
【００１２】
本発明のエステル化方法において、脱重合剤が使用される。本発明の好ましい態様では、脱重合剤は、酸化剤、典型的には、オゾン、過酸化物、岩塩、ハロゲン酸塩（ｈａｌａｔｅ）、過ハロゲン酸塩（ｐｅｒｈａｌａｔｅ）、次亜ハロゲン酸塩（ｈｙｐｏｈａｌｉｔｅ）、及び過ホウ素酸塩などの酸素とは異なる酸化剤、ならびに過酸化水素から選択される。好ましい脱重合剤は、アルカリ金属亜塩素酸塩、アルカリ金属塩素酸塩（塩素酸カリウムまたは塩素酸ナトリウムなど）、アルカリ金属過塩素酸塩、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、アルカリ金属次亜臭素酸塩、アルカリ金属次亜塩素酸塩、アルカリ金属次亜ヨウ素酸塩、過酸化アルカリ金属、及び過酸化水素である。ナトリウム及びカリウムが好ましいアルカリ金属である。
【００１３】
本発明の別の態様では、脱重合剤は、ハロゲン化水素、好ましくは塩化水素などの無機酸、硫酸、硝酸、リン酸、または過硫酸である。脱重合剤として無機酸を使用するとき、所望の程度の脱重合が達成された後、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、または炭酸ナトリウムなどの中和剤が典型的には反応混合物に添加される。
【００１４】
脱重合剤の量は一般的に、セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり少なくとも０．００５モル、好ましくは少なくとも０．０１モル、より好ましくは少なくとも０．０２モル、及び最も好ましくは少なくとも０．０３モルである。脱重合剤の量は一般的に、セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり最大１モル、好ましくは最大０．７０モル、より好ましくは最大０．４０モル、及び最も好ましくは最大０．３０モルである。１種類以上の脱重合剤を使用することができるが、それらの総量は、好ましくは、脱重合剤とセルロースエーテルの無水グルコース単位との上述のモル比内であるように選択される。
【００１５】
本発明の方法において出発材料として使用されるセルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グルコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース骨格鎖を有する。本発明の方法において出発材料として使用されるセルロースエーテルは好ましくは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明の方法において利用されるセルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のセルロース骨格鎖のヒドロキシル基の少なくとも一部がアルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は典型的には、ヒドロキシメトキシル基、ヒドロキシエトキシル基、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル基及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基がセルロースエーテルに存在する。好ましくは、１種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は典型的には、メトキシル基、エトキシル基、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。
【００１６】
上に定義したセルロースエーテルの例示は、メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；ならびにヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１７】
無水グルコース単位のヒドロキシル基の、ヒドロキシアルコキシル基による置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換であるＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基のモルの平均数である。ヒドロキシアルキル化反応中に、セルロース骨格鎖に結合されるヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えばメチル化剤及び／またはヒドロキシルアルキル化剤によって更にエーテル化されてもよいことを理解されたい。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖をもたらし、複数のヒドロキシアルコキシル基はエーテル結合によって互いに共有結合され、全体として各側鎖はセルロース骨格鎖に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００１８】
よって、用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において、上に概説するように、１つのヒドロキシアルコキシル基または側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すように解釈されなければならず、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位はエーテル結合によって互いに共有結合される。この定義内では、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化されるか否かは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に関して含まれる。エステル化セルロースエーテルは一般的に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、及び最も好ましくは少なくとも０．１５のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。モル置換度は一般的に、１．００以下、好ましくは０．９０以下、より好ましくは０．７０以下、及び最も好ましくは０．５０以下である。
【００１９】
無水グルコース単位当たりのアルコキシル基（メトキシル基など）によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度であるＤＳ（アルコキシル）として表される。上に与えられたＤＳの定義において、用語「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」は、本発明内に、セルロース骨格鎖の炭素原子に直接結合されたアルキル化ヒドロキシル基だけではなく、セルロース骨格鎖に結合されたヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むように解釈されるものとする。本発明の方法において出発材料として使用されるセルロースエーテルは好ましくは、少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、更により好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、及び具体的には少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは２．５以下、より好ましくは２．４以下、更により好ましくは２．２以下、及び最も２．０５以下である。アルコキシル基の置換及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換度は、セルロースエーテルのヨウ化水素を用いたツアイゼル開裂、及び後続の定量ガスクロマトグラフィー分析により決定され得る（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。最も好ましくは、本発明の方法において利用されるセルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上に示される範囲内のＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上に示される範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２０】
セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化セルロースエーテルを生成するために、出発材料としてその乾燥状態で使用される。「乾燥状態」は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｐｈ  Ｅｕｒ  ６  ２００８，Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ２８１９頁に定義されるように、セルロースエーテルが、湿性セルロースエーテルの重量に基づいて、５パーセント以下の含水量を有することを意味する。典型的には、含水量は、湿性セルロースエーテルの重量に基づいて、３パーセント以下である。セルロースエーテル、好ましくは上述のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、エステル化セルロースエーテル、好ましくは以下に記載される酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）を生成するために、出発材料として使用される。セルロースエーテルは、１つの反応装置内で、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤と同時または順に反応させられる。バッチ反応器または反応槽などの好適な反応装置は当該技術分野において既知である。撹拌装置または混練機を装備した反応器が好ましい。
【００２１】
好ましい脱重合剤及び脱重合剤とセルロースエーテルの無水グルコース単位との好ましいモル比は、更に上述される通りである。脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物を用いたセルロースエーテルのエステル化は、追加のエステル基を有するセルロースエーテルを脱重合剤と反応させる前に、部分的または完全に完了することができる。あるいは、最初にセルロースエーテルを脱重合剤と反応させて、次に脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と反応させることができる。セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤と順に反応させる場合でも、反応は同じ反応装置内で行われる。中間単離ステップまたは精製ステップは必要ではなく、典型的には行われない。好ましくは、セルロースエーテルの、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤との反応は同時に行われる。より好ましくは、セルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物、ならびに脱重合剤を含む反応混合物が調製され、エステル化反応を行うために、反応混合物が続いて加熱される。
【００２２】
好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸、及び無水フタル酸からなる群から選択される。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は単独で使用され得るか、または好ましいジカルボン酸無水物は単独で使用され得るか、あるいは好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は好ましいジカルボン酸無水物と組み合わせで使用され得る。脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物がセルロースエーテルをエステル化するために使用される場合、２つの無水物は、同時または別個に順に反応装置内に導入され得る。
【００２３】
反応装置に導入される各無水物の量は、最終生成物において得られるエステル化の所望の程度により決定され、通常、エステル化による無水グルコース単位の所望のモル置換度の化学量論的量の１〜１０倍である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は一般的に、０．１／１以上、好ましくは０．３／１以上、より好ましくは０．５／１以上、最も好ましくは１／１以上、及び具体的には１．５／１以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は一般的に、１７／１以下、好ましくは１０／１以下、より好ましくは８／１以下、最も好ましくは６／１以下、及び具体的には４／１以下である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は好ましくは、０．０１／１以上、より好ましくは０．０４／１以上、及び最も好ましくは０．２／１以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、好ましくは２．５／１以下、より好ましくは１．５／１以下、及び最も好ましくは１／１以下である。
【００２４】
本発明の方法において利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定することができる。
【００２５】
セルロースエーテルのエステル化は、典型的には、希釈剤、好ましくは酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの反応媒体としての脂肪族カルボン酸中で行われる。反応媒体は、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサンン、もしくはテトラヒドロフランのような芳香族または脂肪族溶媒；あるいはジクロロメタンもしくはジクロロメチルエーテルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体など、室温で液体であり、セルロースエーテルと反応しない、少量の他の溶媒または希釈剤を含み得るが、脂肪族カルボン酸の量は一般的に、反応媒体の総重量に基づいて、５０パーセント超、好ましくは少なくとも７５パーセント、及びより好ましくは少なくとも９０パーセントであるべきである。最も好ましくは、反応媒体は脂肪族カルボン酸からなる。エステル化反応は一般的に、セルロースエーテルの１００重量部当たり、少なくとも２００重量部、好ましくは少なくとも３００重量部、より好ましくは少なくとも４００重量部、及び最も好ましくは少なくとも６００重量部の、脂肪族カルボン酸などの反応媒体の存在下で行われる。エステル化反応は一般的に、セルロースエーテルの１００重量部当たり、最大２０００重量部、好ましくは最大１５００重量部、より好ましくは最大１０００重量部、及び最も好ましくは最大６００重量部の、脂肪族カルボン酸などの反応媒体の存在下で行われる。
【００２６】
エステル化反応は一般的に、エステル化触媒の存在下、好ましくは、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボン酸塩の存在下で行われる。アルカリ金属カルボン酸塩の量は一般的に、セルロースエーテルの１００重量部当たり、２０〜２００重量部のアルカリ金属カルボン酸塩である。モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、好ましくは、［０．４／１．０］〜［３．８／１．０］、より好ましくは［１．５／１．０］〜［３．５／１．０］、及び最も好ましくは［１．９／１．０］〜［３．０／１．０］である。
【００２７】
反応混合物は一般的に、反応を完了させるのに十分な期間、つまり典型的には２〜２５時間、より典型的には２〜８時間、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で加熱される。
【００２８】
本発明の方法において出発材料として使用される、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも７００ｍＰａ・ｓ、好ましくは少なくとも１０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも１５００ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは少なくとも２０００ｍＰａ・ｓ、及び最も好ましくは少なくとも３０００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有するセルロースエーテルは、非常に高い増粘作用を有する。上述のように、粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”、４２３−４２４頁及び３４６７−３４６９頁）に記載されるように、２０℃の２重量％水溶液として決定される。
【００２９】
セルロースエーテルが、上に開示される重量比で脂肪族カルボン酸と、上述の他の反応物と組み合わされるとき、ゲルのような、または生地のような不均質な反応塊となる。均質な反応混合物は、反応塊を撹拌することによって得ることができない。脂肪族カルボン酸に溶解もせず、適切に分散性でもないセルロースエーテルのような出発材料の大きい塊状物が形成される。意外にも、不均質な反応混合物は、生成されたエステル化セルロースエーテルの質に影響を及ぼさず、エステル化反応が良好に進行する。エステル化及び部分脱重合が進行する一方で、反応混合物の粘度は減少し、その撹拌性は改善されるが、均質な混合物は一般的に、長期間の後、典型的には１〜３時間後にのみ得ることができる。
【００３０】
エステル化反応の完了後、反応生成物は、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０号、または欧州特許出願第ＥＰ０  ２１９  ４２６号などに記載される、既知の方法において、例えば反応混合物を大量の水と接触させることにより、反応混合物から沈殿され得る。本発明の好ましい実施形態では、反応生成物は、粉末の形態でエステル化セルロースエーテルを生成するために、ＷＯ２０１３／１４８１５４号として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０３９４号に記載されるように反応混合物から沈殿される。
【００３１】
本発明の方法に従い、（ｉ）脂肪族一価アシル基及び／または（ｉｉ）式
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡ（式中、Ｒは二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは水素またはカチオンである）の基を有するエステル化セルロースエーテルが生成される。カチオンは、好ましくは、ＮＨ４＋などのアンモニウムカチオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオン、より好ましくはナトリウムイオンなどのアルカリ金属イオンである。最も好ましくは、Ａは水素である。脂肪族一価アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、及びｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリルなどのブチリルからなる群から選択される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｎａ＋などの−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＡ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ＋などの−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯ−Ｎａ＋などの−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡである。式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基及びカルボキシル基は、好ましくは、オルト位置に配置される。
【００３２】
本発明の方法に従い生成される、好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹ及びＨＰＭＣＸ（式中、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＭ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、もしくは酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）などの、ＸはＡ（酢酸塩）であるか、またはＸはＢ（酪酸塩）であるか、またはＸはＰｒ（プロピオン酸塩）であり、ＹはＳ（コハク酸塩）であるか、またはＹはＰ（フタル酸塩）であるか、またはＹはＭ（マレイン酸塩）である）、あるいは
ｉｉ）フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣＰｒＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）、及び酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）である。
【００３３】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００３４】
本発明の方法に従い生成されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、上に更に示されるＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）を有する。本発明の方法に従い生成されたエステル化セルロースエーテルは、０（ゼロ）、または好ましくは少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０、最も好ましくは少なくとも０．１５、及び具体的には少なくとも０．２０の、アセチル基、プロピオニル基、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。脂肪族一価アシル基の置換度は一般的に、最大１．７５、好ましくは最大１．５０、より好ましくは最大１．２５、及び最も好ましくは最大１．００である。エステル化セルロースエーテルは一般的に、０（ゼロ）、または好ましくは少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０の、スクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。スクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度は一般的に、最大１．６、好ましくは最大１．３０、より好ましくは最大１．００、最も好ましくは最大０．７０、及び具体的には最大０．６０である。ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度との合計は０よりも大きい。これは一般的に、少なくとも０．１０、好ましくは少なくとも０．２０、より好ましくは少なくとも０．３０、及び最も好ましくは少なくとも０．４０である。この合計は一般的に、最大１．９、好ましくは最大１．５５、より好ましくは最大１．１５、及び具体的には最大１．００である。
【００３５】
酢酸及びコハク酸エステル基の含量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従い決定される。報告された値は、揮発物に対して補正される（上記のＨＰＭＣＡＳ各条のセクション「乾燥減量」に記載されるように決定される）。本方法は、プロピオニル基、ブチリル基、フタリル基、及び他のエステル基の含量を決定するために、アナログ方法で使用され得る。
【００３６】
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されるのと同じ方法で決定される。
【００３７】
上の分析により得られたエーテル基及びエステル基の含量は、以下の式に従い、個々の置換基のＤＳ値及びＭＳ値に変換される。この式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために、アナログ方法で使用され得る。
【００３８】
【数１】
2017533324.tif 000002
【００３９】
慣例では、重量パーセントは、全ての置換基を含む、セルロース反復単位の総重量に基づいた平均重量パーセントである。メトキシル基の含量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づいて報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づいて報告される。アセチル基の含量は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３の質量に基づいて報告される。スクシノイル基の含量は、この基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨの質量に基づいて報告される。
【００４０】
上述の方法に従い、一般的に、１０，０００ダルトン以上、好ましくは２０，０００ダルトン以上、より好ましくは３０，０００ダルトン以上、及び最も好ましくは８０，０００ダルトン以上の重量平均分子量Ｍｗを有するエステル化セルロースエーテルが生成される。エステル化セルロースエーテルは一般的に、最大５００，０００ダルトン、好ましくは最大４５０，０００ダルトン、より好ましくは最大３５０，０００ダルトン、更により好ましくは最大２５０，０００ダルトン、及び具体的には最大２００，０００ダルトンまたは最大１２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍｗは、エステル化セルロースエーテルを生成するために出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量平均分子量よりも、典型的には少なくとも２５パーセント低い、より典型的には少なくとも４０パーセント低く、Ｍｗにおけるその減少は脱重合剤による処理によって生じる。
【００４１】
エステル化セルロースエーテルは典型的には、少なくとも１．３、及びより典型的には少なくとも１．５の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有する。更に、エステル化セルロースエーテルは典型的には、最大３．５、好ましくは最大３．０、より好ましくは最大２．８、及び最も好ましくは最大２．６の多分散性を有する。多分散性Ｍｗ／Ｍｎは、重量平均分子量Ｍｗ及び数平均分子量Ｍｎの決定に基づいて計算される。
【００４２】
エステル化セルロースエーテルは一般的には、５０００ダルトン以上、好ましくは１０，０００ダルトン以上、より好ましくは２０，０００ダルトン以上、及び最も好ましくは２５，０００ダルトン以上の数平均分子量Ｍｎを有する。エステル化セルロースエーテルは一般的に、最大１５０，０００ダルトン、好ましくは最大１１０，０００ダルトン、より好ましくは最大９０，０００ダルトン、及び最も好ましくは最大５０，０００ダルトンの数平均分子量Ｍｎを有する。
【００４３】
Ｍｗ及びＭｎは、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液とを混合することによって生成された混合物である移動相を使用して、ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳにより測定される。移動相はｐＨ８．０に調節される。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳは、質量検出型多角度レーザー光散乱検出器と組み合わされたサイズ排除クロマトグラフィーを表す。手順は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８に記載されている。Ｍｗ及びＭｎの測定は、実施例においてより詳細に記載されている。
【００４４】
エステル化セルロースエーテルは一般的に、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中２．０重量％エステル化セルロースエーテル溶液として測定されたとき、最大２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大５０ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは最大３０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは最大１０ｍＰａ・ｓ、及び具体的には最大５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。一般的に、粘度は、２０℃の０．４３重量％水性ＮａＯＨ中２．０重量％エステル化セルロースエーテル溶液として測定されたとき、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、及びより典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓである。２．０重量％エステル化セルロースエーテル溶液は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に記載されるように調製され、続いてＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従いウベローデ粘度測定が行われる。
【００４５】
ここで本発明のいくつかの実施形態が以下の実施例においてより詳細に記載される。
【実施例】
【００４６】
別途記載のない限り、全ての部及びパーセントは重量に基づく。実施例において、以下の試験手順が使用される。
【００４７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）試料の粘度
セルロースエーテルの粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”、４２３−４２４頁及び３４６７−３４６９頁）に記載されるように、２０℃の２重量％水溶液として決定された。米国薬局方に記載されるように、６００ｍＰａ・ｓ未満の粘度はウベローデ粘度測定により決定され、６００ｍＰａ・ｓ以上の粘度はブルックフィールド粘度計を使用して決定された。２重量％ＨＰＭＣ溶液の調製ならびにウベローデ及びブルックフィールド両方の粘度測定条件に対する説明は、米国薬局方（本明細書において言及されるＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”、４２３−４２４頁及び３４６７−３４６９頁、ならびにＡＳＴＭ  Ｄ−４４５及びＩＳＯ  ３１０５）に開示されている。
【００４８】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％水性ＮａＯＨ中２．０重量％ＨＰＭＣＡＳ溶液は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に記載されるように調製され、続いてＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従い、２０℃でウベローデ粘度測定が行われた。
【００４９】
ＨＰＭＣＡＳのエーテル基及びエステル基の含量
ＨＰＭＣＡＳ中のエーテル基の含量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されるのと同じ方法で決定される。
【００５０】
アセチル基でのエステル置換（−ＣＯ−ＣＨ３）及びスクシノイル基でのエステル置換（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従い決定された。エステル置換に関して報告された値は、揮発物に関して補正された（上記のＨＰＭＣＡＳ各条のセクション「乾燥減量」に記載されるように決定された）。
【００５１】
ＨＰＭＣＡＳのＭｗ及びＭｎの決定
Ｍｗ及びＭｎは、別途記載のない限り、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３に従い測定された。移動相は、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。移動相はｐＨ８．０に調節された。セルロースエーテルエステルの溶液は、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルタを通してＨＰＬＣバイアル内に濾過された。
【００５２】
より具体的には、利用された化学物質及び溶媒は以下であった。
【００５３】
ポリエチレンオキシド標準材料（ＰＥＯＸ  ２０  Ｋ及びＰＥＯＸ  ３０  Ｋと略される）はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ（カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５及びＰＬ２０８３−２００５）から購入した。
【００５４】
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード、≧９９．９％，ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ  ｐｌｕｓ）（カタログ番号３４９９８）、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％，微量金属ベース）（カタログ番号３０６５７６）、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ  Ｐｌｕｓ）（カタログ番号３４８７７）、及び硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属ベース）（カタログ番号２２９９３８）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００５５】
リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％  ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）（カタログ番号７１４９２）はＦＬＵＫＡ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００５６】
５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０  Ｋの基準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０  Ｋの標準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液は、量ったポリマー量をバイアル中に添加し、それを、測定した移動相容量で溶解することにより調製された。全ての溶液は、ＰＴＦＥコーティングされた磁気撹拌棒を使用して撹拌しながら、蓋をしたバイアル中で２４時間、室温で溶解した。
【００５７】
基準化溶液（ＰＥＯＸ  ２０ｋ、単一調製、Ｎ）及び標準溶液（ＰＥＯＸ３０  Ｋ、２重調製、Ｓ１及びＳ２）を、０．０２μｍ孔径及び２５ｍｍ直径（Ｗｈａｔｍａｎ  Ａｎａｔｏｐ  ２５、カタログ番号６８０９−２００２），Ｗｈａｔｍａｎのシリンジフィルタを通してＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００５８】
試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、２つ組で調製、Ｔ１，Ｔ２）及び実験室標準（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、０．４５μｍ孔径（Ｎｙｌｏｎ、例えばＡｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍ  ＶＷＲ、カタログ番号５１４−４０１０）のシリンジフィルタを通してＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００５９】
クロマトグラフィー条件及び実行シーケンスは、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８）により記載されるように行われた。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ機器構成は、ＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡから）、ＤＡＷＮ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ  １８角度レーザー光散乱検出器、及びＯＰＴＩＬＡＢ  ｒｅｘ屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡから）を含んだ。分析用サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ，３００×７．８ｍｍ）はＴｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方は３５℃で操作された。分析用ＳＥＣカラムは室温（２４±５℃）で操作された。移動相は、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。
【００６０】
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌下で、清潔な２Ｌのガラス瓶中の１．２Ｌの精製水に添加した。
【００６１】
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られるまで撹拌し、温度を周囲温度に平衡化させた。
【００６２】
移動相を、１０ＭのＮａＯＨで８．０にｐＨ調節し、０．２ｍのナイロン膜フィルタを通して濾過した。流量はインライン脱気で０．５ｍＬ／分であった。注入容量は１００μＬであり、分析時間は３５分であった。
【００６３】
ＭＡＬＬＳデータを収集し、ＨＰＭＣＡＳに関して０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用してＷｙａｔｔ  ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）で処理した。検出器１〜４、１７、及び１８番）の光散乱シグナルは分子量計算に使用されなかった。代表的なクロマトグラフィー実行シーケンスを以下に示す：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５ｘ）、Ｓ２、Ｔ１（２ｘ）、Ｔ２（２ｘ）、Ｔ３（２ｘ）、Ｔ４（２ｘ）、Ｓ２、Ｔ５（２ｘ）等、Ｓ２、ＬＳ、Ｗ。ここで、Ｂは移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は基準化溶液を表し、ＬＳは実験室標準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１及びＳ２はそれぞれ標準溶液１及び２を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は試験試料溶液を表し、Ｗは水注入を表す。（２ｘ）及び（５ｘ）は、同じ溶液の注入の数を示す。
【００６４】
ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方は製造者が推奨する手順及び頻度に従い定期的に較正された。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド標準（ＰＥＯＸ２０  Ｋ）の１００μＬ注入は、各実行シーケンスに関して９０°検出器に対する全ての角度光散乱検出器を基準化するために採用された。
【００６５】
この単分散ポリマー標準を使用することによって、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容量遅延を決定することが可能となり、屈折率シグナルに対する光散乱シグナルの適切なアライメントを可能にする。これは、各データスライスの重量平均分子量（Ｍｗ）の計算に必要である。
【００６６】
利用されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶは、下の表２に列挙されるメトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、並びに上述のウベローデ方法に従い２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、３．２ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶの重量平均分子量は約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  ＰｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている低粘度ＨＰＭＣである。これはより高い分子量のＨＰＭＣの部分脱重合により生成される。
【００６７】
ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍは、下の表２に列挙されるメトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）、ならびに６０ｒｐｍのＲｏｔｏｒ４番を使用して、上述のブルックフィールド方法に従い２０℃の２％水溶液として測定されたとき、３７２９ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍの重量平均分子量は３０５３３０ダルトン（３０５ｋＤａ）であった。ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４ＭセルロースエーテルとしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている高粘度ＨＰＭＣである。
【００６８】
実施例１〜８のＨＰＭＣＡＳの生成
氷酢酸、ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍ、無水酢酸、無水コハク酸、酢酸ナトリウム（水を含まない）、及び塩素酸カリウムは、下の表１に列挙される量で、３Ｌ容量の反応槽内に導入された。氷酢酸はＨＰＭＣ粉末によって容易に吸収された。反応槽内の塊は、外観は固形であった。エステル化をもたらすために、反応槽内の塊を８５℃で３．５時間加熱した。加熱期間の間、塊は大きい塊状物を形成し、撹拌できなかった。８５℃で、この塊を撹拌することができたが、均質な混合物を得ることはできなかった。エステル化及び部分脱重合が進行する間に、反応混合物の撹拌能力は改善したが、均質な混合物は長期間の間、尚も得られなかった。反応を１時間続けた後、反応塊は尚も不均質な塊状物を示した。３．５時間後の反応の完了後、均質な反応溶液が、比較実施例Ａの反応中として形成された。次に、撹拌下で１．８Ｌの冷水を反応混合物に添加してＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。沈殿した生成物を反応器から除去し、５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して高剪断混合を適用することにより２０Ｌの水で洗浄した。濾過により生成物を単離し、５５℃で一晩乾燥させた。
【００６９】
実施例３では、反応塊の撹拌性が酢酸の量を増加することによって改善されるかどうかを評価するために、酢酸の量を増加した。しかしながら、有意な改善は確認されなかった。
【００７０】
比較実施例ＡのＨＰＭＣＡＳの生成
高粘度ＨＰＭＣ  Ｅ４Ｍの代わりに低粘度ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶが使用され、反応が塩素酸カリウムの不在下で行われたことを除き、実施例１〜８の手順を繰り返した。下の表１に列挙される氷酢酸、ＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶ、無水酢酸、無水コハク酸、及び酢酸ナトリウム（水を含まない）からなる反応混合物は、最初から十分に撹拌可能であった。
【００７１】
生成されたＨＰＭＣＡＳの特性を下の表２に列挙する。実施例１〜８の全てのＨＰＭＣＡＳ生成物は、白色からオフホワイト色の粉末であった。実施例１〜８及び比較実施例Ａに従い生成されたＨＰＭＣＡＳの比較は、本質的に、比較実施例Ａにあるように低粘度セルロースエーテルが出発材料として使用されるか、または実施例１〜８にあるように高粘度セルロースエーテルが使用されるかどうかにかかわらず、同程度のエステル化が同量のエステル化剤を使用して達成されるという意外な事実を図示する。また、本質的に、同じまたは更により低い多分散性Ｍｗ／Ｍｎが、比較実施例Ａにあるように、実施例１〜４において達成される。比較実施例ＡのＨＰＭＣＡＳのＭｗ及びＭｎは、実施例１〜４のＭｗ及びＭｎの範囲内である。０．４３重量％水性ＮａＯＨ中２．０重量％溶液として決定されたとき、比較実施例ＡのＨＰＭＣＡＳの粘度は、実施例１〜４のＨＰＭＣＡＳの粘度よりも幾分高い。本質的に、実施例１〜４における同じまたは更に低い多分散性は、比較実施例Ａにおいてよりも、実施例１〜４においてポリマー鎖の長さの比較可能な、または更にはより均質な分布を意味する。これは、上記に非常に詳細に説明したように、均質な反応混合物が撹拌によって実施例１〜８において達成できなかったことを考えると非常に意外である。本発明は、ＨＣｌなどの酸を用いたセルロースエーテルの既知の部分脱重合、続くエステル化ステップ前の中和を回避する。よって、従来の費用がかかる多工程生成プロセスは単純化され、反応ステップの数は減少する。よって、生成費用が大幅に削減される一方で、同じ質のエステル化セルロースエーテルが得られる。更に、本発明の方法に利用される脱重合剤の量の制御及び変更は、生成されたエステル化セルロースエーテルの数平均分子量Ｍｎ及び重量平均分子量Ｍｗの制御及び変更の簡単な手段である。
【００７２】
【表１】
2017533324.tif 000003
【００７３】
＊乾燥物に換算
【００７４】
【表２】
2017533324.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月23日(2016.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルを生成するための方法であって、セルロースエーテルの１００重量部当たり最大２０００重量部の脂肪族カルボン酸の存在下で、セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤と反応させるステップを含み、前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも５００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有し、前記脱重合剤が、無機酸または酸素とは異なる酸化剤であり、前記セルロースエーテルの、前記脂肪族モノカルボン酸無水物及び／または前記ジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤との反応が、１つの反応装置中で同時または順に行われる、方法。
【請求項２】
前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セルロースエーテル、前記脂肪族モノカルボン酸無水物及び／または前記ジカルボン酸無水物、ならびに前記脱重合剤を含む反応混合物が調製され、前記エステル化反応を行うために、前記反応混合物が続いて加熱される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記脱重合剤の量が、前記セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり少なくとも０．０３モルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記脱重合剤が、アルカリ金属亜塩素酸塩、アルカリ金属塩素酸塩、アルカリ金属過塩素酸塩、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、アルカリ金属次亜臭素酸塩、アルカリ金属次亜塩素酸塩、アルカリ金属次亜ヨウ素酸塩、過酸化アルカリ金属、及び過酸化水素からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記脱重合剤が、塩素酸カリウムまたは塩素酸ナトリウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記脂肪族モノカルボン酸無水物が、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択され、前記ジカルボン酸無水物が、無水コハク酸、無水マレイン酸、及び無水フタル酸からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸及び無水酢酸とエステル化されて酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量が、出発材料として前記エステル化ステップで使用されたセルロースエーテルの重量平均分子量よりも少なくとも２５パーセント低い、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
モル比［ジカルボン酸無水物／前記セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、０．２／１〜１．０／１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
脱重合剤の量が、前記セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり０．０３〜１モルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記エステル化反応が、セルロースエーテルの１００重量部当たり２００〜１５００重量部の脂肪族カルボン酸の存在下で行われる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記エステル化反応が、アルカリ金属カルボン酸塩の存在下で行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、１０００ｍＰａ・ｓ〜７，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、脱重合剤の量が、前記セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり０．０３〜０．３０モルであり、前記脱重合剤が、酸素とは異なる酸化剤である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成29年6月1日(2017.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルを生成するための方法であって、セルロースエーテルの１００重量部当たり最大２０００重量部の脂肪族カルボン酸の存在下で、セルロースエーテルを、脂肪族モノカルボン酸無水物及び／またはジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤と反応させるステップを含み、前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、少なくとも５００ｍＰａ・ｓの初期粘度を有し、前記脱重合剤が、無機酸または酸素とは異なる酸化剤であり、前記セルロースエーテルの、前記脂肪族モノカルボン酸無水物及び／または前記ジカルボン酸無水物と、ならびに脱重合剤との反応が、１つの反応装置中で同時または順に行われる、方法。
【請求項２】
前記セルロースエーテル、前記脂肪族モノカルボン酸無水物及び／または前記ジカルボン酸無水物、ならびに前記脱重合剤を含む反応混合物が調製され、前記エステル化反応を行うために、前記反応混合物が続いて加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脱重合剤が、アルカリ金属亜塩素酸塩、アルカリ金属塩素酸塩、アルカリ金属過塩素酸塩、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、アルカリ金属次亜臭素酸塩、アルカリ金属次亜塩素酸塩、アルカリ金属次亜ヨウ素酸塩、過酸化アルカリ金属、及び過酸化水素からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されて酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量が、出発材料として前記エステル化ステップで使用されたセルロースエーテルの重量平均分子量よりも少なくとも２５パーセント低い、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
モル比［ジカルボン酸無水物／前記セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、０．２／１〜１．０／１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
脱重合剤の量が、前記セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり０．０３〜１モルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記エステル化反応が、セルロースエーテルの１００重量部当たり２００〜１５００重量部の脂肪族カルボン酸の存在下で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記エステル化反応が、アルカリ金属カルボン酸塩の存在下で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記セルロースエーテルが、２０℃の２重量％水溶液として測定されたとき、１０００ｍＰａ・ｓ〜７，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、脱重合剤の量が、前記セルロースエーテルの無水グルコース単位１モル当たり０．０３〜０．３０モルであり、前記脱重合剤が、酸素とは異なる酸化剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2017533324.tif 000005
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2017533324.tif 000007