(57)【要約】式（ＩＩＩ）のβ−アミノアルコール（式中、Ｒ１は、Ｐｈ、（置換）Ｐｈであり、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ４−６シクロアルキルであり、Ｒ３は、Ｒ４Ｒ５ＣＨＮＨ２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキルまたは−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルである）であり、Ｒ５は（置換）アリールである）を調製するための方法であって、前記方法は、式（Ｉ）のα−ヒドロキシケトン（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義されている通りである）を式Ｒ３ＮＨ２（式中、Ｒ３はＲ４Ｒ５ＣＨ−であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキルまたは−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−８アルキルである）であり、Ｒ５は（置換）アリールである）のキラルアミンと反応させて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義されている通りである）を得、続いて還元させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む、方法。【化１】2017519832.tif 000015 【選択図】なし
2017519832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）のβ−アミノアルコール：
【化１】
2017519832.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、Ｐｈ、（置換）Ｐｈであり、
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ４−６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｒ４Ｒ５ＣＨＮＨ２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキルまたは−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルである）であり、Ｒ５は（置換）アリールである）
を調製するための方法であって、前記方法は、
式（Ｉ）のα−ヒドロキシケトン：
【化２】
2017519832.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義されている通りである）
を式Ｒ３ＮＨ２（式中、Ｒ３はＲ４Ｒ５ＣＨ−であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキルまたは−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−８アルキルである）であり、Ｒ５は（置換）アリールである）のキラルアミンと反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2017519832.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義されている通りである）を得、続いて還元させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む、方法。
【請求項２】
前記α−ヒドロキシケトン式（Ｉ）とキラルアミン式（ＩＶ）との反応が、Ｃ１−４脂肪族アルコール、低級（Ｃ１−３）脂肪族アルコールの酢酸エステルならびにベンゼン、トルエン、キシレンおよびモノクロロベンゼンなどの炭化水素溶媒からなる群から選択される溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミノケトン式（ＩＩ）が、そのまま単離されるか、または無機酸もしくは有機酸との酸付加塩として単離される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒドロキシケトン式（Ｉ）が、Ｓ−フェニルアセチルカルビノール、Ｒ−フェニルアセチルカルビノール、ｄｌ−フェニルアセチルカルビノール、Ｓ−４−ヒドロキシフェニルアセチルカルビノール、Ｒ−４−ヒドロキシフェニルアセチルカルビノールおよびｄｌ−４−ヒドロキシフェニルアセチルカルビノールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記キラルアミン式（ＩＶ）が、Ｓ−α−メチルベンジルアミンまたはＲ−α−メチルベンジルアミンのいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒドロキシケトン式（Ｉ）とキラルアミン式（ＩＶ）との反応が０℃から溶媒の沸点の間の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記α−アミノケトン式（ＩＩ）の還元が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウムおよび水素化アルミニウムリチウムからなる群から選択される還元剤を使用して実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記アミノケトン式（ＩＩ）の還元が、大気圧から２０ｋｇ／ｃｍ２の間の圧力範囲にて、ラネーニッケル、二酸化白金および炭素上白金からなる群から選択される触媒上での接触水素化を使用して実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記炭素上白金の負荷が１から２０％ｗ／ｗの間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
水素化反応の温度が周囲温度から１００℃の間である、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミンでの処理によるキラルα−アミノケトンへの第１の変換によってα−ヒドロキシケトンからキラル、非ラセミ体β−アミノアルコールを調製するための新規方法に関する。より具体的には、本発明は、キラルα−（アリール）アルキルアミンとの反応、続いてノルエフェドリン型化合物を生成するための還元によってアリールアセチルカルビノールからノルエフェドリン型化合物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−アミノアルコールのいくつかの合成法は、α位において適切な脱離基、例えばハロ、トシルオキシなどで置換されているケトンのアミノ化、その後、β−アミノアルコールを生じるケトン官能基の還元などのように詳細に概説されている。最先端の報告されているいくつかの他のこのような方法は、α位において適切な脱離基、ハロ、トシルオキシなどで置換されているアルコールのアミノ化、α−ヒドロキシまたはα−ケトオキシムの還元、α−ヒドロキシケトンの還元的アミノ化、α−アジドアルコールまたはケトンの還元、α−アミノ酸またはエステルの還元である。
【０００３】
β−アミノアルコールは、アミノおよびヒドロキシ基を有する炭素原子における置換基に応じてエナンチオマーの対、およびまたジアステレオマーの対として存在してもよい。上記の方法は、光学的に純粋な化合物を得るためにエナンチオ選択的合成技術が利用されるかまたはキラル還元法が使用されるまで、エナンチオマーおよびジアステレオマーを生じ得る。Ｖｏｉｇｔ反応、アマドリ転位などと呼ばれる反応によるアミンでの処理によりα−ヒドロキシケトンのα−アミノケトンへの変換の報告がある。
【０００４】
非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５は、ベンゾインのα−アニリノ−デオキシベンゾインへの変換を報告している。非特許文献６は、対応するアミンによる処理でのベンゾインおよびフェニルアセチルカルビノールそれぞれのα−アニリノ−、α−ピロリジノまたはα−ピペラジノデオキシベンゾインおよびプロピオフェノンへの変換を説明している。しかしながら、これらの変換の起こり得る立体化学の関係についての明確な理解はない。
【０００５】
非特許文献７は、熱転位のこの態様を説明している。それらによれば、Ｓ−３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−２−オンをベンジルアミンで処理すると、それはイミンを形成し、それは熱転位条件下で２つの生成物（メチル基の移動から生じる生成物Ａおよびフェニル基の移動から生じる生成物Ｂ、後者は立体特異的のようである）を生じる。ＡとＢを一緒に合わせた収率は３８％のみであった。
【０００６】
非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０は、α−アミノケトンを生じるα−ヒドロキシイミンの熱転位を報告している。これら全ての場合、ヒドロキシ基は第３級であり、転位はヒドロキシ基のケト基への付随する変換により第三級中心からのアルキル基の移動と共に立体特異的に起こる。立体特異性は第三級ヒドロキシ中心のキラリティーによって制御される。しかしながら、収率およびキラル結果は満足のいくものからかけ離れている。
【０００７】
特許文献１は、α−ハロまたはトシルオキシアリールアルキルケトンと、キラルα−（アリール）エチルアミンとの反応によるアリールアルキルケトンのα−アミノ誘導体の調製を教示しており、そこでアリールアルキルケトンのα−（アリール）エチルアミノ誘導体はジアステレオマーの混合物として調製される。ジアステレオマーの前記混合物は分別結晶によって分離される。この反応において立体選択性は認められない。アリールアルキルケトンの前記α−アミノ誘導体はさらにノルエフェドリン誘導体に水素化された。この反応はスキーム１に示される。
【化１】
2017519832.tif 000003
【０００８】
上述の従来技術は、立体異性的な態様でα−ヒドロキシケトンのα−アミノケトンへの変換の満足のいく方法を提供していない。特にα−ヒドロキシケトンが第二級ヒドロキシル基を有する場合、それは非対称の性質であってもよいし、なくてもよい。本発明は、ヒドロキシル中心のキラリティーに関係なく、アミン反応物のキラリティーを利用してキラルアミンとの反応により立体選択的な態様でα−ヒドロキシケトンをα−アミノケトンに変換するこの必要性を満たすことを目的とする。これは、ノルエフェドリン型分子の合成のための新規の立体特異的経路を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１５１２６７７Ａ１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈ．Ｓｔａｉｎ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５１，２６９−２７３，１９２９）
【非特許文献２】Ｐ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６７，１２０３−１２１１，１９４５）
【非特許文献３】Ｒ．Ｅ．Ｌｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０，２０１５−２０２３（１９４８））
【非特許文献４】Ｒ．Ｅ．Ｌｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，４９−６０（１９５６））
【非特許文献５】Ｒ．Ｍ．Ｃｏｗｐｅｒ，Ｔ．Ｓ．Ｓｔｅｖｅｎｓ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３４７−３４９，１９４０）
【非特許文献６】Ｊｕｎ−Ｉｃｈｉ  Ｉｗａｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  ７４，５５１−５５４，１９５４）
【非特許文献７】Ｓｈｕｎ−Ｉｃｈｉ  Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １０５８−１０６０，１９６７）
【非特許文献８】Ｊｅａｎ−Ｍｉｃｈｅｌｅ  Ｖａｔｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３１，２２７７−２２８０，１９９０）
【非特許文献９】Ｐ．Ｃｏｍｐａｉｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３６，４０５９−４０６２，１９９５）
【非特許文献１０】Ｐ．Ｃｏｍｐａｉｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５２，６６４７−６６６４，１９９６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、以下に示されるような以下の態様でα−ヒドロキシケトン（式Ｉ）をβ−アミノアルコール（式ＩＩＩ）に変換する方法を提供することである。
【化２】
2017519832.tif 000004
【００１２】
本発明の別の目的は、スキームＩＩに示すように水素化（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｖｅ）ｄｅ−（アリール）アルキル化条件下でのα−アミノケトン［式ＩＩ、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル；Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−８アルキルである）であり、Ｒ５は（置換）アリールである］の還元によってβ−アミノアルコール（式ＩＩＩ、Ｒ３はＨである）を調製するための方法を提供することである。
【化３】
2017519832.tif 000005
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、最初にα−アミノケトン［式ＩＩ、Ｒ１は（置換）Ｐｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキルまたは−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−８アルキルである）であり；Ｒ５は（置換）アリールである］を形成し、続いてパラジウム触媒を使用する水素化分解によるＲ４Ｒ５ＣＨ基の除去によるキラルアミン［式ＩＶ、Ｒ３はＲ４Ｒ５ＣＨ−であり、ここでＲ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、または−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−８アルキルである）であり；Ｒ５は（置換）アリールである］との反応によってフェニルアセチルカルビノール（式Ｉ、Ｒ１はＰｈであり；Ｒ２はＣＨ３である）からノルエフェドリン誘導体（式ＩＩＩ、Ｒ１はＰｈ、（置換）Ｐｈであり；Ｒ２はＣＨ３である）を調製するための方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、任意に環置換されたα−（メチル）ベンジルアミン（式ＩＶ、Ｒ３はＲ４Ｒ５ＣＨ−であり、ここでＲ４はＣＨ３であり；Ｒ５はＰｈ、（置換）Ｐｈ、純粋なＳまたは純粋なＲ異性体のいずれかである）の純粋なエナンチオマーでの処理によって適切に置換されたフェニルアセチルカルビノール（式Ｉ、Ｒ１はＰｈ、（置換）Ｐｈであり；Ｒ２はＣＨ３、Ｒ−異性体またはＳ−異性体またはラセミ体である）を使用することによってノルエフェドリン誘導体（式ＩＩＩ、Ｒ１はＰｈ、（置換）Ｐｈであり；Ｒ２はＣＨ３、１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ異性体のいずれかである）の純粋なエナンチオマーを調製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一実施形態によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）のβ−アミノアルコールを調製する方法を開示する。
【化４】
2017519832.tif 000006
式中、Ｒ１はＰｈ、（置換）Ｐｈであり、
Ｒ２はＣ１−８アルキルまたはＣ４−６シクロアルキルであり、
Ｒ３はＲ４Ｒ５ＣＨＮＨ２であり、ここでＲ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、または−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルである）であり；Ｒ５は（置換）アリールである。
【００１６】
式（Ｉ）のα−ヒドロキシケトン
【化５】
2017519832.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義されている通りである）を、式Ｒ３ＮＨ２（式中、Ｒ３はＲ４Ｒ５ＣＨ−であり、ここでＲ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキルまたは−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−８アルキルである）であり；Ｒ５は（置換）アリールである）のキラルアミンと反応させて、式（ＩＩ）の化合物
【化６】
2017519832.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義されている通りである）を得、続いて還元させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む方法である。
【００１７】
この方法は、以下の反応スキームによって表され得る。
【化７】
2017519832.tif 000009
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、α−ヒドロキシケトン式（Ｉ）とキラルアミン式（ＩＶ）との反応は、Ｃ１−４脂肪族アルコール、低級（Ｃ１−３）脂肪族アルコールの酢酸エステルならびにベンゼン、トルエン、キシレンおよびモノクロロベンゼンなどの炭化水素溶媒からなる群から選択される溶媒中で実施される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ここで参照が本主題の説明に対して詳細になされ、それらの１つ以上の例を図示する。各例は主題を説明するために提供され、限定ではない。様々な変更および修飾は本発明に関連する当業者に明らかであり、それらは本発明の趣旨、範囲、意図内であるとみなされる。
【００２０】
請求された本発明の主題をより明確および簡潔に記載し、指摘するために、以下の定義が、以下に記載される説明に使用される特定の用語について提供される。
【００２１】
「βアミノアルコール」という用語は、文脈上要求される場合、アミン官能基およびアルコール官能基の両方を含有する有機化合物を意味する。
【００２２】
「α−ヒドロキシケトン」という用語は、文脈上要求される場合、カルボニル基のα位に位置するヒドロキシル基からなる共通の官能基を共有する有機化合物のクラスを意味する。
【００２３】
「キラルアミン」という用語は、文脈上要求される場合、鏡像異性的に純粋である化合物を意味する。
【００２４】
「還元反応」という用語は、文脈上要求される場合、水素が化合物に加えられるか、または酸素が化合物から除去される化学反応を意味する。
【００２５】
「水素化反応」という用語は、文脈上要求される場合、通常、触媒の存在下で分子状水素（Ｈ２）と別の化合物または元素との間の化学反応を意味する。
【００２６】
「水素化分解」という用語は、文脈上要求される場合、炭素−炭素または炭素−ヘテロ原子単結合が、水素によって切断または「分解（ｌｙｓｉｓ）」を受ける化学反応を意味する。
【００２７】
本発明の方法において、α−ヒドロキシケトン（式Ｉ）は、以下の工程においてβ−アミノアルコール（式ＩＩＩ）に変換される。
ａ）α−ヒドロキシケトン（式Ｉ）をキラルアミン（式ＩＶ）で処理して、転位によりα−アミノケトン（式ＩＩ）を得る。
ｂ）α−アミノケトンを還元してβ−アミノアルコール（式ＩＩＩ）を得る。全反応は以下のスキームＩＩＩに示す。
【化８】
2017519832.tif 000010
式中、
Ｒ１は、Ｐｈ、（置換）Ｐｈであり、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ４−６シクロアルキルであり、Ｒ３はＲ４Ｒ５ＣＨＮＨ２であり、ここでＲ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、または−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキルである）であり、Ｒ５は（置換）アリールである。
【００２８】
上記の反応は、α−ヒドロキシケトンを、Ｃ１−４脂肪族アルコール、低級（Ｃ１−３）脂肪族アルコールの酢酸エステル、低級アルキルエステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素、例えば二塩化エチレン、クロロホルムまたは塩化メチレン、炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、エーテル溶媒、例えばジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジフェニルエーテルなどを含む群から選択される適切な溶媒に溶解し、任意に脱水剤、例えば硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、酸化カルシウムまたは分子篩の存在下でアミン（式ＩＶ、Ｒ３は上記の通りである）と反応させることによって実施される。反応は０℃から溶媒の沸点の間の温度で実施され得る。反応において形成される水分も、反応塊から蒸留によって除去され得る。α−ヒドロキシケトンは最初にイミン化合物を形成し、以下のスキームＩＶに示すようにより安定な化合物であるα−アミノケトンに転位される。
【化９】
2017519832.tif 000011
【００２９】
α−アミノケトン（式ＩＩ）は単一のジアステレオマーとして完全に立体特異的な態様で得られる。反応の立体特異性はキラルアミンのキラリティーによって制御され、必ずしもα−ヒドロキシケトンのキラリティーによってではない。アミノケトンの主要なジアステレオマーにおけるアミノ中心の構造は元のキラルアミンの構造に依存する。α−アミノケトン生成物は、無機酸もしくは有機酸との酸付加塩として単離され得るか、または還元の次の工程のためにインサイチュで得られ得る。
【００３０】
本発明によれば、単離された酸付加塩として、または以前の工程からの粗製形態のいずれかのα−アミノケトンは、適切な溶媒中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウムを含む群から選択される還元剤で処理することによってβ−アミノアルコールに還元されて、Ｎ−置換β−アミノアルコール生成物が得られる。あるいは、α−アミノケトンはＮｉまたはＰｔ触媒を使用して接触水素化によって還元されて、Ｎ置換β−アミノアルコール生成物を得ることができる。このような還元法の生成物はさらに水素化分解条件下でパラジウム触媒を使用して水素化されて、第一級アミン生成物を得ることができる。あるいは、α−アミノケトンはパラジウム触媒を使用して接触水素化によって直接還元されて、第一級アミン生成物を得ることができる。
【００３１】
本発明の一実施形態において、開始α−ヒドロキシケトンは、フェニルまたは置換フェニル基としてＲ１、およびメチルとしてＲ２を有する。置換フェニルにおける置換基は、側鎖に対してオルト、メタまたはパラ位に配置され得る、ハロ（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノから選択される。この実施形態において、使用されるキラルアミンはＲ３−ＮＨ２［式ＩＶ、Ｒ３はＲ４Ｒ５ＣＨ−であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、または−ＣＯＯＲ６（Ｒ６はＣ１−８アルキルである）であり、Ｒ５は（置換）アリールである］である。α−ヒドロキシケトンのアミンＩＶとの反応生成物、すなわちα−アミノケトンは、塩基として、または酸付加塩としてのいずれかで単離される。次いでそれはパラジウム触媒を使用して水素化されてβ−アミノアルコール（式ＩＩＩ、Ｒ１およびＲ２は上記の通りであり、Ｒ３はＨである）が得られる。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、使用されるα−ヒドロキシケトンは、Ｓ−またはＲ−またはｄｌ−フェニルアセチルカルビノールのいずれかであり、使用されるアミンは、Ｓ−またはＲ−α−メチルベンジルアミンである。得られる生成物であるα−アミノケトンは、それぞれ塩酸塩として単離される、２（Ｓ）−［（αＳ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノンまたは２（Ｒ）−［（αＲ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノンである。塩酸塩はパラジウム触媒上で水素化されて、塩酸塩または遊離塩基として単離される、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｌ−ノルエフェドリン）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｄ−ノルエフェドリン）が得られる。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態において、使用されるα−ヒドロキシケトンはＲ−４−ヒドロキシフェニルアセチルカルビノールであり、使用されるアミンはＳ−またはＲ−α−メチルベンジルアミンである。得られる生成物であるα−アミノケトンは、それぞれ塩酸塩として単離される、４’−ヒドロキシ−２（Ｓ）−［（αＳ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノンまたは４’−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（αＲ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノンである。塩酸塩はパラジウム触媒上で水素化されて、塩酸塩または遊離塩基として単離される、（１Ｒ，２Ｓ）−４’−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｌ−４−ヒドロキシノルエフェドリン）または（１Ｓ，２Ｒ）−４’−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｄ−４−ヒドロキシノルエフェドリン）が得られる。
【００３４】
本発明がより十分に理解されるように、以下の調製例および試験例が示される。これらの実施例は例示のみの目的であり、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３５】
実施例１：２（Ｓ）−［（αＳメチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩の調製
Ｒ−フェニルアセチルカルビノール（５０ｇ）を３００ｍｌのトルエンに溶解する。次いでそれをＳ−α−メチルベンジルアミン（４７ｇ）および２ｇの無水硫酸マグネシウムと混合し、周囲温度にて４時間撹拌する。乾燥剤を濾去し、混合物を塩酸水溶液で酸性にする。完全に水が除去するまで、混合物をディーン・スターク装置下で還流させる。次いで混合物を冷却し、濾過する。２（Ｓ）−［（αＳ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩を生成物として得る。
【００３６】
実施例２：２（Ｒ）−［（αＲメチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩の調製
Ｒ−フェニルアセチルカルビノール（５０ｇ）を３００ｍｌのトルエンに溶解する。次いでそれをＲ−α−メチルベンジルアミン（４７ｇ）および２ｇの無水硫酸マグネシウムと混合し、周囲温度にて４時間撹拌する。乾燥剤を濾去し、混合物を塩酸水溶液で酸性にする。完全に水が除去するまで、混合物をディーン・スターク装置下で還流させる。次いで混合物を冷却し、濾過する。２（Ｒ）−［（αＲ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩を生成物として得る。
【００３７】
実施例３：４’−ヒドロキシ−２（Ｓ）−［（αＳ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩の調製
Ｒ−４’−ヒドロキシフェニルアセチルカルビノール（５０ｇ）を３００ｍｌのトルエンに溶解する。次いでそれをＳ−α−メチルベンジルアミン（４７ｇ）および２ｇの無水硫酸マグネシウムと混合し、周囲温度にて４時間撹拌する。乾燥剤を濾去し、混合物を塩酸水溶液で酸性にする。完全に水が除去するまで、混合物をディーン・スターク装置下で還流させる。次いで混合物を冷却し、濾過する。４’−ヒドロキシ−２（Ｓ）−［（αＳ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩を生成物として得る。
【００３８】
実施例４：４’−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（αＲ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩の調製
Ｒ−４’−ヒドロキシフェニルアセチルカルビノール（５０ｇ）を３００ｍｌのトルエンに溶解する。次いでそれをＲ−メチルベンジルアミン（４７ｇ）および２ｇの無水硫酸マグネシウムと混合し、周囲温度にて４時間撹拌する。乾燥剤を濾去し、混合物を塩酸水溶液で酸性にする。完全に水が除去するまで、混合物をディーン・スターク装置下で還流させる。次いで混合物を冷却し、濾過する。４’−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（αＲ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩を生成物として得る。
【００３９】
実施例５：（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｌ−ノルエフェドリン）塩酸塩の調製
５０ｇの２（Ｓ）−［（αＳ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩を３００ｍｌのメタノールに溶解し、圧力４〜５ｋｇ／ｃｍ２および温度５０〜７０℃にて１０ｇの５％Ｐｄ−Ｃ触媒上で水素化する。水素吸収が停止した後、触媒を濾過し、生成物Ｌ−ノルエフェドリン塩酸塩を溶媒蒸発によって回収する。融点：１７２〜１７４°、比旋光度：−３３．５°（水中に５％）、キラル純度：９９．５％ｅｅ。
【００４０】
実施例６：（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｄ−ノルエフェドリン）塩酸塩の調製
５０ｇの２（Ｒ）−［（αＲ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩を３００ｍｌのメタノールに溶解し、圧力４〜５ｋｇ／ｃｍ２および温度５０〜７０℃にて１０ｇの５％Ｐｄ−Ｃ触媒上で水素化する。水素吸収が停止した後、触媒を濾過し、生成物Ｄ−ノルエフェドリン塩酸塩を溶媒蒸発によって回収する。融点：１７１〜１７３°、比旋光度：＋３２．９°（水中に５％）、キラル純度：９９．２％ｅｅ。
【００４１】
実施例７：（１Ｒ，２Ｓ）−４’−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｌ−４−ヒドロキシノルエフェドリン）の調製
５０ｇｍの４’−ヒドロキシ−２（Ｓ）−［（αＳ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩を３００ｍｌのメタノールに溶解し、圧力４〜５ｋｇ／ｃｍ２および温度５０〜７０℃にて１０ｇの５％Ｐｄ−Ｃ触媒上で水素化する。水素吸収が停止した後、触媒を濾過する。メタノールを濾去する。残渣を１００ｍｌの水で希釈し、６．５ｇの水酸化ナトリウムを加える。生成物（１Ｒ，２Ｓ）−４’−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｌ−４−ヒドロキシノルエフェドリン）が沈殿する。それを濾過により単離し、水で洗浄して過剰なアルカリを除去する。融点：１５８〜１６０°、比旋光度：−１８．５°（メタノール中に２％）、キラル純度：９９．８％ｅｅ。
【００４２】
実施例８：（１Ｓ，２Ｒ）−４’−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｄ−４−ヒドロキシノルエフェドリン）の調製
５０ｇｍの４’−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（αＲ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩を３００ｍｌのメタノールに溶解し、圧力４〜５ｋｇ／ｃｍ２および温度５０〜７０℃にて１０ｇの５％Ｐｄ−Ｃ触媒上で水素化する。水素吸収が停止した後、触媒を濾過する。メタノールを蒸発させる。残渣を１００ｍｌの水で希釈し、６．５ｇの水酸化ナトリウムを加える。生成物（１Ｓ，２Ｒ）−４’−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｄ−４−ヒドロキシノルエフェドリン）が沈殿する。それを濾過により単離し、水で洗浄して過剰なアルカリを除去する。収率：融点：１６０〜１６１°、比旋光度：−１７．９°（メタノール中に２％）、キラル純度：９９．３％ｅｅ。
【００４３】
実施例９：（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝プロパン−１−オール塩酸塩の調製
５０ｇの２（Ｓ）−［（αＳ−メチルベンジル）アミノ］プロピオフェノン塩酸塩を３００ｍｌのメタノールに溶解し、圧力４〜５ｋｇ／ｃｍ２および温度５０〜７０℃にて１０ｇのラネーニッケル触媒上で水素化する。水素吸収が停止した後、触媒を濾過し、生成物（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝プロパン−１−オール塩酸塩を、溶媒蒸発およびエタノール：エーテルからの結晶化によって回収する。融点：２１２〜２１５°、比旋光度：−３０．５°（水中に５％）、ＨＰＬＣ純度：Ｒ，Ｓ，Ｓ−異性体：９９．６５％；Ｓ，Ｓ，Ｓ−異性体：０．１５％。
【００４４】
実施例１０：メチル（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝（フェニル）エタノエート塩酸塩の調製
Ｒ−フェニルアセチルカルビノール（５０ｇ）を３００ｍｌのトルエンに溶解する。次いでそれをＳ−α−フェニルグリシンメチルエステル（５５ｇ）および２ｇの無水硫酸マグネシウムと混合し、周囲温度にて１６時間撹拌する。乾燥剤を濾去し、混合物を塩酸水溶液で酸性にする。完全に水が除去するまで、混合物をディーン・スターク装置下で還流させる。水の除去後、還流を１６時間継続する。次いで混合物を冷却し、濾過する。メチル（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝（フェニル）エタノエートＨＣｌを生成物として得る。
【００４５】
実施例１１：メチル（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝（フェニル）エタノエート塩酸塩からＬ−ノルエフェドリンＨＣｌの調製
５０ｇのメチル（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝（フェニル）エタノエート塩酸塩を１５０ｍｌのメタノールに溶解し、ガス吸収が停止するまで、６ｋｇ／ｃｍ２の水素圧力にて１．５ｇの１０％パラジウム炭素触媒上で水素化する。触媒を濾過し、メタノールを蒸発させると、残渣がアセトンから結晶化した。融点：１７２〜１７４°、比旋光度：−３４．３°（水中に５％）、キラル純度：９９．１５％ｅｅ。
【００４６】
特定の実施形態の前述の説明は、本明細書の実施形態の一般的な性質を非常に完全に明らかにしており、当業者が現在の知識を付加することによって、一般的な概念から逸脱せずに特定の実施形態のような様々な適用に容易に変更および／または適応できる。したがって、このような適応および変更は、開示される実施形態の等価物を意味し、その範囲内であると理解されるべきであり、意図される。本明細書に利用される表現または用語は、説明の目的であり、限定ではないことが理解される。したがって、本明細書の実施形態は好ましい実施形態に関して記載しているが、当業者は、本明細書の実施形態が、本明細書に記載される実施形態の精神および範囲内の変更により実施されてもよいことを認識するであろう。
【国際調査報告】
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