(57)【要約】  本発明は、水性媒体中での保存期間に限界がある高活性薬物の医薬製剤であって、医薬有効成分(API)、好ましくはEGFR-TKI、例えばアファチニブマレイン酸塩による介護人の暴露、接触若しくは汚染のリスクを回避又は最小限にする、介護人が患者に投与するのに適した医薬製剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)加水分解に感受性のある医薬有効成分(API)を含む薬物の粉末製剤を含有する少なくとも1つの水溶性医薬カプセル剤、
(ii)投与可能な状態の前記APIを含み、保存期間が周囲温度で6カ月までの経口溶液の調製のための、容積基準で5〜300%過大サイズの医薬的に許容できる容器に包含された、再構成媒体としての50〜250mlの適切な医薬的に許容できる溶媒、及び、任意で
(iii)投薬及び投与のための、アダプタープラグを介して前記ボトルと連結できる適切な容積と目盛の経口シリンジ、
及び、任意で、
(iv)前記経口API溶液の調製、１回分用量の測定、取り出し及び投与を含む取扱説明書
を含む、医薬キット。
【請求項２】
(i)加水分解に感受性のあるAPIを含む粉末製剤を含有する、HPMC、PVA(ポリビニルアルコール)、デンプン又はプルラン(α-1,4-；α-1,6-グルカン)製のカプセル殻を有する少なくとも1つの水溶性医薬カプセル剤、
(ii)投与可能な状態の前記APIを含み、保存期間が周囲温度で6カ月までの経口溶液の調製のための、容積基準で5〜100%過大サイズの医薬的に許容できる容器に包含された、再構成媒体としての50〜150mlの適切な医薬的に許容できる溶媒であって、
(a)0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料又は
0.1質量%〜70質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料又は
0.1質量%〜65質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料及び
0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料、
(b)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる酸、
(c)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる香味料、
(d)0.1〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤、
(e)任意で10〜20質量%までの１種以上のテクスチャー調節剤、
(f)任意で１種以上の抗酸化剤、
(g)任意で１種以上の安定剤、
(h)任意で、生理学的に許容できるpHの調整のための１種以上のpH調節剤、及び
(j)100.0%とする量の基礎溶媒としての精製水
を含む前記溶媒、及び
(iii)投薬及び投与のための、アダプタープラグを介して前記ボトルと連結できる0.5〜60mlの容積と適切な目盛の少なくとも1つの経口シリンジ、
及び、任意で、
(iv)前記経口API溶液の調製、１回分用量の測定、取り出し及び投与を含む取扱説明書
を含む、請求項１に記載の医薬キット。
【請求項３】
前記APIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、HKI-357、CI-1033(カネルチニブ)、WZ 3146、WZ 4002、WZ 8040、ダコミチニブ、CO-1686、AZD9291、HM781-36B、及びHM61713、又はその医薬的に許容できる塩から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬キット。
【請求項４】
前記天然甘味料が、スクラロース、グルコース、フルクトース、キシリトール、マルチトール、マンニトール、及びソルビトールから成る群より選択され、かつ前記人工甘味料が、アスパルテーム、アセスルファム-K、サッカリン、サッカリン-Na、Na-シクラマート、及びステビアエキスから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる酸が、塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、ソルビン酸及び安息香酸から成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる香味料が、イチゴ、ラズベリー、スグリ、クリーム、カカオ、チョコレート、バニラ、サクランボ、トゥッティフルッティ、及びミントから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤が、NaCl及びNaH2PO4から成る群より選択され、
前記テクスチャー調節剤が、グリセロール、可溶性PVP(ポリビニルピロリドン)、及びセルロース誘導体から成る群より選択され、
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)から成る群より選択され、かつ
前記pH調節剤が、NaOH、HCL及びNaH2PO4から成る群より選択される、
請求項２に記載の医薬キット。
【請求項５】
下記４種の味マスキングの素
(1)医薬的に許容できる酸、
(2)医薬的に許容できる甘味料、
(3)医薬的に許容できる塩及び
(4)医薬的に許容できる香味料
の組み合わせを含む、医薬的に許容できる溶媒。
【請求項６】
(a)0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料又は
0.1質量%〜70質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料又は
0.1質量%〜65質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料及び
0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料、
(b)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる酸、
(c)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる香味料、
(d)0.1〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤、
(e)任意で10〜20質量%までの１種以上のテクスチャー調節剤、
(f)任意で１種以上の抗酸化剤、
(g)任意で１種以上の安定剤、
(h)任意で、生理学的に許容できるpHの調整のための１種以上のpH調節剤、及び
(j)100.0%とする量の基礎溶媒としての精製水
を含む、請求項５に記載の医薬的に許容できる溶媒。
【請求項７】
前記天然甘味料が、スクラロース、グルコース、フルクトース、キシリトール、マルチトール、マンニトール、及びソルビトールから成る群より選択され、かつ前記人工甘味料が、アスパルテーム、アセスルファム-K、サッカリン、サッカリン-Na、Na-シクラマート、及びステビアエキスから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる酸が、塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、ソルビン酸及び安息香酸から成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる香味料が、イチゴ、ラズベリー、スグリ、クリーム、カカオ、チョコレート、バニラ、サクランボ、トゥッティフルッティ、及びミントから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤が、NaCl及びNaH2PO4から成る群より選択され、
前記テクスチャー調節剤が、グリセロール、可溶性PVP(ポリビニルピロリドン)、及びセルロース誘導体から成る群より選択され、
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)から成る群より選択され、かつ
前記pH調節剤が、NaOH、HCL及びNaH2PO4から成る群より選択される、
請求項６に記載の医薬的に許容できる溶媒。
【請求項８】
錠剤を嚥下できない患者の治療で使用するための、加水分解に感受性のあるAPIを含む薬物の粉末製剤を含有する水溶性医薬カプセル剤であって、前記治療が、
容積基準で5〜300%過大サイズの医薬的に許容できる容器に包含された、再構成媒体としての50〜250mlの適切な医薬的に許容できる溶媒に前記水溶性カプセル剤を溶解させ、
アダプタープラグを介して前記ボトルと連結すべき適切な容積と目盛の経口シリンジを用いて前記ボトルから所要体積の経口溶液を取り出すことによって規定用量を得、かつ
前記シリンジから前記規定用量を前記患者に経口投与すること
を含む、前記水溶性医薬カプセル剤。
【請求項９】
前記カプセル剤が、HPMC、PVA(ポリビニルアルコール)、デンプン又はプルラン(α-1,4-；α-1,6-グルカン)製のカプセル殻を有し、前記再構成媒体が50〜150mlの体積を有し、かつ下記４種の味マスキングの素
(1)医薬的に許容できる酸、
(2)医薬的に許容できる甘味料、
(3)医薬的に許容できる塩及び
(4)医薬的に許容できる香味料
を含む、請求項８に記載の水溶性医薬カプセル剤。
【請求項１０】
前記再構成媒体が、
(a)0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料又は
0.1質量%〜70質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料又は
0.1質量%〜65質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料及び
0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料、
(b)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる酸、
(c)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる香味料、
(d)0.1〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤、
(e)任意で10〜20質量%までの１種以上のテクスチャー調節剤、
(f)任意で１種以上の抗酸化剤、
(g)任意で１種以上の安定剤、
(h)任意で、生理学的に許容できるpHの調整のための１種以上のpH調節剤、及び
(j)100.0%とする量の基礎溶媒としての精製水
を含む、請求項９に記載の水溶性医薬カプセル剤。
【請求項１１】
前記APIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、HKI-357、CI-1033 (カネルチニブ)、WZ 3146、WZ 4002、WZ 8040、ダコミチニブ、CO-1686、AZD9291、HM781-36B、及びHM61713、又はその医薬的に許容できる塩から成る群より選択される、請求項８、９又は１０に記載の水溶性医薬カプセル剤。
【請求項１２】
前記天然甘味料が、スクラロース、グルコース、フルクトース、キシリトール、マルチトール、マンニトール、及びソルビトールから成る群より選択され、かつ前記人工甘味料が、アスパルテーム、アセスルファム-K、サッカリン、サッカリン-Na、Na-シクラマート、及びステビアエキスから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる酸が、塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、ソルビン酸及び安息香酸から成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる香味料が、イチゴ、ラズベリー、スグリ、クリーム、カカオ、チョコレート、バニラ、サクランボ、トゥッティフルッティ、及びミントから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤が、NaCl及びNaH2PO4から成る群より選択され、
前記テクスチャー調節剤が、グリセロール、可溶性PVP(ポリビニルピロリドン)、及びセルロース誘導体から成る群より選択され、
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)から成る群より選択され、かつ
前記pH調節剤が、NaOH、HCL及びNaH2PO4から成る群より選択される、
請求項１０又は１１に記載の水溶性医薬カプセル剤。
【請求項１３】
前記患者が、癌を患っている6か月〜17歳の齢の小児患者であり、かつ前記APIがアファチニブ又はその医薬的に許容できる塩である、請求項８、９、１０、１１又は１２に記載の水溶性医薬カプセル剤。
【請求項１４】
前記癌が、ErbB受容体ファミリー調節解除による及び／又はErbB調節解除とは無関係の試験状態の特有の腫瘍型の反復性又は難治性横紋筋肉腫、ErbB受容体ファミリー調節解除による及びErbB調節解除とは無関係の試験状態の特有の腫瘍型の反復性又は難治性神経外胚葉性腫瘍、びまん性間質性橋グリオーマ(DIPG)、低悪性度星状細胞腫、神経芽細胞腫、上衣腫、髄芽腫／原始神経外胚葉性腫瘍から成る群より選択される、請求項１３に記載の水溶性医薬カプセル剤。
【請求項１５】
錠剤を嚥下できない患者に、加水分解に感受性のあるAPIを含む薬物の粉末製剤を含有する水溶性医薬カプセル剤を投与する方法であって、
容積基準で5〜300%過大サイズの医薬的に許容できる容器に包含された、再構成媒体としての50〜250mlの適切な医薬的に許容できる溶媒に前記水溶性カプセル剤を溶解させ、
アダプタープラグを介してボトルと連結すべき適切な容積と目盛の経口シリンジを用いてボトルから所要体積の経口溶液を取り出すことによって規定用量を得、かつ
前記シリンジから前記規定用量を前記患者に経口投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１６】
前記カプセル剤の殻が、HPMC、PVA(ポリビニルアルコール)、デンプン又はプルラン(α-1,4-；α-1,6-グルカン)製であり、前記再構成媒体が50〜150mlの体積を有し、かつ下記４種の味マスキングの素
(1)医薬的に許容できる酸、
(2)医薬的に許容できる甘味料、
(3)医薬的に許容できる塩及び
(4)医薬的に許容できる香味料
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記再構成媒体が、
(a)0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料又は
0.1質量%〜70質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料又は
0.1質量%〜65質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料及び
0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料、
(b)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる酸、
(c)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる香味料、
(d)0.1〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤、
(e)任意で10〜20質量%までの１種以上のテクスチャー調節剤、
(f)任意で１種以上の抗酸化剤、
(g)任意で１種以上の安定剤、
(h)任意で、生理学的に許容できるpHの調整のための１種以上のpH調節剤、及び
(j)100.0%とする量の基礎溶媒としての精製水
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記APIが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、HKI-357、CI-1033 (カネルチニブ)、WZ 3146、WZ 4002、WZ 8040、ダコミチニブ、CO-1686、AZD9291、HM781-36B、及びHM61713、又はその医薬的に許容できる塩から成る群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記天然甘味料が、スクラロース、グルコース、フルクトース、キシリトール、マルチトール、マンニトール、及びソルビトールから成る群より選択され、かつ前記人工甘味料が、アスパルテーム、アセスルファム-K、サッカリン、サッカリン-Na、Na-シクラマート、及びステビアエキスから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる酸が、塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、ソルビン酸及び安息香酸から成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる香味料が、イチゴ、ラズベリー、スグリ、クリーム、カカオ、チョコレート、バニラ、サクランボ、トゥッティフルッティ、及びミントから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤が、NaCl及びNaH2PO4から成る群より選択され、
前記テクスチャー調節剤が、グリセロール、可溶性PVP(ポリビニルピロリドン)、及びセルロース誘導体から成る群より選択され、
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)から成る群より選択され、かつ
前記pH調節剤が、NaOH、HCL及びNaH2PO4から成る群より選択される、
請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が、癌を患っている6か月〜17歳の齢の小児患者であり、かつ前記APIがアファチニブ又はその医薬的に許容できる塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が、ErbB受容体ファミリー調節解除による及び／又はErbB調節解除とは無関係の試験状態の特有の腫瘍型の反復性又は難治性横紋筋肉腫、ErbB受容体ファミリー調節解除による及びErbB調節解除とは無関係の試験状態の特有の腫瘍型の反復性又は難治性神経外胚葉性腫瘍、びまん性間質性橋グリオーマ(DIPG)、低悪性度星状細胞腫、神経芽細胞腫、上衣腫、髄芽腫／原始神経外胚葉性腫瘍から成る群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
投与可能な状態の薬物の経口溶液の調製用の再構成媒体としての医薬的に許容できる溶媒の調製方法であって、下記工程：
下記４種の味マスキングの素
(1)医薬的に許容できる酸、
(2)医薬的に許容できる甘味料、
(3)医薬的に許容できる塩及び
(4)医薬的に許容できる香味料
を精製水に連続的に溶解させる工程、
精製水の添加により最終質量に調整してバルク溶液を得る工程、
任意で前記バルク溶液を濾過する工程、及び
任意で前記バルク溶液を医薬的に許容できる容器に充填する工程
を含む、前記方法。
【請求項２３】
前記再構成媒体が、
(a)0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料又は
0.1質量%〜70質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料又は
0.1質量%〜65質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料及び
0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料、
(b)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる酸、
(c)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる香味料、
(d)0.1〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤、
(e)任意で10〜20質量%までの１種以上のテクスチャー調節剤、
(f)任意で１種以上の抗酸化剤、
(g)任意で１種以上の安定剤、
(h)任意で、生理学的に許容できるpHの調整のための１種以上のpH調節剤、及び
(i)基礎溶媒としての精製水
を含み、
前記方法が、前記精製水(i)に前記成分(a)〜(h)を連続的に溶解させる工程、
前記精製水を基礎溶媒として100.0%とする量添加することにより最終質量に調整してバルク溶液を得る工程、
任意で前記バルク溶液を濾過する工程及び
任意で前記バルク溶液を容積基準で5〜100%過大サイズの医薬的に許容できる容器に充填する工程
をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記天然甘味料が、スクラロース、グルコース、フルクトース、キシリトール、マルチトール、マンニトール、及びソルビトールから成る群より選択され、かつ前記人工甘味料が、アスパルテーム、アセスルファム-K、サッカリン、サッカリン-Na、Na-シクラマート、及びステビアエキスから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる酸が、塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、ソルビン酸及び安息香酸から成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる香味料が、イチゴ、ラズベリー、スグリ、クリーム、カカオ、チョコレート、バニラ、サクランボ、トゥッティフルッティ、及びミントから成る群より選択され、
前記医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤が、NaCl及びNaH2PO4から成る群より選択され、
前記テクスチャー調節剤が、グリセロール、可溶性PVP(ポリビニルピロリドン)、及びセルロース誘導体から成る群より選択され、
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)から成る群より選択され、かつ
前記pH調節剤が、NaOH、HCL及びNaH2PO4から成る群より選択される、
請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、水性媒体中での保存期間に限界がある高活性薬物の医薬製剤であって、医薬有効成分(active product ingredient)(API)による介護人の暴露、接触若しくは汚染のリスクを回避又は最小限にする、介護人が患者に投与するのに適した医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
重病患者、例えば小児患者又は身体障害患者の治療は、高度に医薬有効成分(API)を含む薬物の投与、例えば腫瘍学における化学療法薬の投与のために介護人による援助が必要なことが多い。患者が錠剤製剤等の固体剤形の薬物を嚥下できない場合、該薬物の液体製剤を経口投与する必要があり得る。湿気に起因するAPIの安定性の問題がある場合、例えばAPIが加水分解に感受性のある場合、すぐに使える水ベースの液体製剤は貯蔵に不十分な保存期間のため容易には利用できないであろうが、要求に応じて調製しなければならない。その結果、介護人は必要に応じて固体製剤、例えば錠剤又は粉末製剤から出発して、患者への経口投与に適した、薬物の液体製剤を調製しなければならない。このことは、高活性薬物のAPIによる介護人の暴露、接触又は汚染、例えば経口溶液の調製用の固体出発製剤の加工中に生じたダストとの接触等を回避すべきなので、介護人に重大な安全性の問題をもたらし得る。
特に小児癌患者については、治療選択肢に関する未だに満たされていない要求、例えば主に成人患者の治療に承認されている腫瘍薬の適切な医薬製剤を開発する必要性がある。欧州においては、毎年15000名の子供が癌と診断され、癌は2番目の死因である。独国の小児癌登録簿のデータにより、1980〜2010年では48379名及び2001〜2010年では17876名の癌の診断が記録されている。診断における年齢中位数は5歳11カ月であった。最も頻繁に診断された小児腫瘍は、白血病(約34%)、CNS腫瘍(約20%)及びリンパ腫(約13%)を含む。
BIBW 2992(INN：アファチニブ)は、下記化合物4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンとして知られている。
【０００３】
【化１】
2017523231.tif 000002
(1)
【０００４】
BIBW 2992は、erbb1受容体(EGFR)及びerbB2(Her2/neu)受容体チロシンキナーゼの強力かつ選択的な二重阻害薬である。さらに、BIBW 2992は、EGFR及びHER2に共有結合することによって、それが結合した受容体分子を不可逆的に不活化するようにデザインされた。この化合物、ジマレイン酸塩(BIBW 2992 MA2)等のその塩、それらの調製物並びにBIBW 2992又はその塩を含む医薬製剤、BIBW 2992及びBIBW 2992を含む組み合わせで治療すべき適応症は、WO 02/50043、WO 2005/037824、WO 2007/054550及びWO 2007/054551に開示されている。BIBW 2992を含む固体経口製剤は、WO 2009/147238及びWO 2011/003853に開示されている。アファチニブは、20mg、30mg、40mg及び50mgのフィルムコーティング錠として固体経口剤形に利用可能である。WO 2009/147238には、とりわけBIBW 2992 MA2の粉末圧縮中間体を含むブレンドを通常のカプセル、例えば硬ゼラチン又はHPMCカプセルに充填可能であると記述されている。
WO 2008/097658(Poniard Pharmaceuticals, Inc.)は、経口投与に適応した、例えば硬ゼラチン、ゼラチン／PEG又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルに充填した粉末製剤におけるピコプラチンのカプセル単位剤形を開示している。
引用した従来技術文書はいずれも、固体薬物製剤から出発する、介護人がすぐに使える液体製剤の調製、及びこれに関連するか又は援助が必要な患者、例えば身体障害若しくは小児患者等に高活性薬の投与のための援助若しくは支援と関連する介護人の安全性の問題を開示していない。
【０００５】
BIBW 2992は、腫瘍性疾患の治療に適しており、EGFR変異の活性化を伴う局所進行性又は転移性非小細胞肺癌(NSCLC)を患う上皮成長因子受容体(EGFR)TKI未経験の成人患者の治療に承認されている。それはジマレイン酸塩(BIBW 2992 MA2)として投与される。BIBW 2992及び併用療法で治療すべき適応症はWO 2007/054550及びWO 2007/054551に開示されている。小児患者の治療では、患者に投与するために介護人が容易かつ安全に取り扱うことができるAPIとしてBIBW 2992 MA2を含む適切な経口液体製剤が必要である。BIBW 2992 MA2は、APIの化学的安定性に影響を及ぼし、有効成分の低減及び加水分解生成物による汚染の増加をもたらす湿気に対して感受性である。従って、該活性物質は溶液中で十分に安定でなく、かつ水への持続する暴露は経口液体製剤の調製において回避すべきなので、BIBW 2992 MA2のすぐに使える経口溶液は実行不可能である。
【０００６】
この課題を解決するための1つのアプローチは、十分な時間内、例えば30分以内で、介護人にとって安全性リスクを提起しない経口溶液又は経口懸濁液に再構成するための高強力化合物、特にBIBW 2992 MA2の固体剤形であり得る。
固体剤形としての粉末又は乾燥顆粒の使用は、これらの形態は経口溶液の調製中のダストの発生に起因する安全性の問題を引き起こし、これは腫瘍学製品では回避すべきなので適切でない。非コーティング又は発泡性錠剤も、剤形の表面上でのAPI接触の可能性があるので適切でないと思われる。さらに、発泡性コーティング錠は、製造展望から不適と思われる。コーティング錠の使用は選択肢であり得るが、フィルムコーティングが水の摂取に起因する安定性の課題を誘発する一時的なリスクを与えること及び有機溶媒ベースのコーティングは一般的に、特に小児科適応症には好ましくないことを考慮すると、加工が困難である。
従って、本発明の根底にある課題は、水との接触時の分解のため、例えば加水分解のために保存期間に限界がある高活性薬物の経口液体製剤であって、投与可能な状態の形態に介護人が容易かつ安全に調製又は変換することができ、治療が必要な患者に投与するときに介護人が安全に取り扱ことができ、APIによる介護人の暴露、接触又は汚染のリスクを回避又は最小限にする、経口液体製剤を提供することである。
本発明の文脈において、高活性薬物は、治療が必要ない健康な人における該薬物の治療効力のため又は有害事象又は副作用の可能性のため、薬物に暴露される人への望ましくない効果を引き起こす可能性のある薬物と理解してよい。基本的に、全ての薬物は治療の必要がない人に望ましくない効果を引き起こす可能性を有するが、局所、吸入又は経口接触後に、それらの特異的かつ高い効力のために介護人に重大な害をもたらし得る特定クラスの薬物がある。高活性クラスの薬物の包括的でない例は、ホルモン、コルチコステロイド、抗生物質、抗ウイルス薬、例えばHIV又はHCV感染症の治療用薬物、及び特に癌の治療に用いられる化学療法薬、細胞分裂停止又は抗増殖薬、例えばWO 2007/054551に開示されているものを含む。erbb1受容体(EGFR)及び／又はerbB2(Her2/neu)受容体チロシンキナーゼの阻害薬、この文脈では特に例えばアファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリチニブ、ネラチニブ、HKI-357、CI-1033(カネルチニブ)、WZ 3146、WZ 4002、WZ 8040(Wenjun Zhou et al.によって開示されている３種のWZ化合物の構造：Nature 2009, Vol. 462, 1070-1074のEGFR T790Mに対する新規の変異体選択的EGFRキナーゼ阻害薬)、ダコミチニブ、CO-1686(CAS番号：1374640-70-6)、AZD9291(CAS番号：1421373-65-0)、WO 2008/150118及びWO 2011/155793に記載の化合物、例えばHM781-36B等、WO 2011/162515に記載の化合物に言及することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
経口投与可能な状態の経口溶液の調製のための再構成媒体としての適切な溶媒に溶かすことを意図した粉末製剤に高活性薬物を含む医薬カプセル剤の開発によって、本発明の根底にある課題に取り組んだ。経口溶液用のカプセル剤は十分に安定であり、APIを含有するダストに介護人をさらすことなく経口溶液の調製を可能にする。大型カプセル、例えば23.3mmの近似長を有するサイズ00を選択して、カプセル剤の不注意な嚥下を回避した。APIの不快な味、例えば苦味をマスクするため、溶媒に甘味料及び香味料を添加する。甘味料及び香味料の適切な選択は、電子舌(E-tongue)測定によって確認可能である。例えば、2つのカプセル剤を100mlの溶媒に溶かして、4mg/mlの経口溶液とすることができる。意図した体積に適した経口シリンジを用いて行なおうとする投薬及び投与を計画する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一の最も広い実施形態の第一の態様は、薬物の患者への投与を援助する介護人が容易かつ安全に取り扱うことができる、錠剤を嚥下できない患者のために開発された医薬キットであって、
(i)加水分解に感受性のある(susceptible to hydrolytic decomposition)APIを含む薬物の粉末製剤を含有する少なくとも1つの水溶性医薬カプセル剤、
(ii)投与可能な状態(ready for administration)のAPIを含み、保存期間が周囲温度で6カ月までの経口溶液の調製のための、容積基準で5〜300%過大サイズ(oversized by volume)の医薬的に許容できる容器、例えばボトルに包含された、再構成媒体(reconstitution meidum)としての50〜250mlの適切な医薬的に許容できる溶媒、及び、任意的であるが、好ましくは
(iii)投薬(dosing)及び投与のための、アダプタープラグを介してボトルと連結できる適切な容積と目盛の経口シリンジ、
及び、任意で、
(iv)経口API溶液の調製、１回分用量(a dose)の測定、取り出し及び投与を含む取扱説明書
を含む、医薬キットに関する。
【０００９】
「周囲温度での経口溶液の保存期間」という表現は、冷蔵状態(2℃〜8℃)及び室温(20℃〜25℃)を含めた約2℃〜約25℃の範囲の温度での経口溶液の使用中の安定性と同義である。
好ましくは薬物は前述したように高活性薬物である。
本発明の第一の最も広い実施形態の第二の態様は、
(ii)下記４種の味マスキングの素(taste masking principles)
(1)医薬的に許容できる酸、
(2)医薬的に許容できる甘味料、
(3)医薬的に許容できる塩及び
(4)医薬的に許容できる香味料(flavor)
の組み合わせを含む薬物の経口溶液の調製用の再構成媒体としての適切な医薬的に許容できる溶媒に関する。
【００１０】
本発明の第一の最も広い実施形態の第三の態様は、
錠剤を嚥下できない患者の治療で使用するための、
(i)加水分解に感受性のあるAPIを含む薬物の粉末製剤を含有する水溶性医薬カプセル剤であって、
該治療が、
(ii)容積基準で5〜300%過大サイズのボトル等の医薬的に許容できる容器に包含された、再構成媒体としての50〜250mlの適切な医薬的に許容できる溶媒
に、水溶性カプセル剤を溶解させ、
(iii)アダプタープラグを介してボトルと連結すべき適切な容積と目盛の経口シリンジを用いてボトルから所要体積の経口溶液を取り出すことによる規定用量の投与、及びシリンジから規定用量を患者に経口投与すること
を含む、水溶性医薬カプセル剤に関する。
本発明の第三態様には、錠剤を嚥下できない患者に、加水分解に感受性のあるAPIを含む薬物の粉末製剤を含有する水溶性医薬カプセル剤を投与する方法であって、
容積基準で5〜300%過大サイズの医薬的に許容できる容器に包含された、再構成媒体としての50〜250mlの適切な医薬的に許容できる溶媒に水溶性カプセル剤を溶解させ、
アダプタープラグを介してボトルと連結すべき適切な容積と目盛の経口シリンジを用いてボトルから所要体積の経口溶液を取り出すことによって規定用量を得、かつ
シリンジから規定用量を患者に投与すること
を含む方法が内在している。
【００１１】
本発明の第一の最も広い実施形態の第四の態様は、
(ii)投与可能な状態の薬物の経口溶液の調製用の再構成媒体としての適切な医薬的に許容できる溶媒の調製方法であって、下記４種の味マスキングの素
(1)医薬的に許容できる酸、
(2)医薬的に許容できる甘味料、
(3)医薬的に許容できる塩及び
(4)医薬的に許容できる香味料
を精製水に、好ましくは撹拌しながら20〜60℃の温度で連続的に溶解させる工程、及び
精製水の添加により最終質量に調整してバルク溶液を得る工程、
任意でバルク溶液を濾過する工程及び
任意でバルク溶液をボトル等の医薬的に許容できる容器に充填し、容器を閉じる工程
を含む方法に関する。
表現「医薬的に許容できる酸」には、塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸等のような典型的に用いられる酸に加えて、ソルビン酸又は安息香酸等のような酸性保存料も含まれる。
容積基準で5〜300%過大サイズの医薬的に許容できる容器に50〜250mlのバルク溶液を充填するのが好ましい。例えば、100mlのバルク再構成媒体は200ml又は125mlのボトルに充填する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
第二実施形態の本発明の第一態様は、
(i)好ましくはプラスチックボトル、プラスチックブリスター又はaluブリスターに梱包された、加水分解に感受性のあるAPIを含む粉末製剤を含有する、HPMC、PVA(ポリビニルアルコール)、デンプン又はプルラン(α-1,4-；α-1,6-グルカン)製のカプセル殻を有する少なくとも1つの水溶性医薬カプセル剤
(ii)投与可能な状態のAPIを含み、保存期間が周囲温度で6カ月までの経口溶液の調製のための、好ましくは褐色ガラス製の、容積基準で5〜100%過大サイズのボトル等の医薬的に許容できる容器に包含された、
再構成媒体としての50〜150mlの適切な医薬的に許容できる溶媒であって、
(a)0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料又は
0.1質量%〜70質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料又は
0.1質量%〜65質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料及び
0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料、
(b)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる酸、好ましくは酸性保存料、
(c)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる香味料、
(d)0.1〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤、
(e)任意で10〜20質量%までの１種以上のテクスチャー調節剤、
(f)任意で１種以上の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)又はブチルヒドロキシアニソール(BHA)、
(g)任意で１種以上の安定剤、例えばEDTA、
(h)任意で、生理学的に許容できるpHの調整のための１種以上のpH調節剤、例えば医薬的に許容できる酸、塩基又は緩衝液、及び
(j)100.0%とする量(q.s. ad 100.0%)の基礎溶媒としての精製水
を含む溶媒、及び
(iii)投薬及び投与のための、アダプタープラグを介してボトルと連結できる0.5〜60mlの容積と適切な目盛の少なくとも1つの経口シリンジ、
及び、任意で、
(iv)経口API溶液の調製、１回分用量の測定、取り出し及び投与を含む取扱説明書
を含む、医薬キットに関する。
好ましくは水溶性医薬カプセル剤は、カプセル剤の不注意な嚥下を回避するため約20〜30mmの長さを有し、カプセル殻はHPMC製であり、蓋に乾燥剤を有するポリプロピレンボトルに1、2、3、4又は5個の医薬カプセル剤が梱包される。
【００１３】
第二実施形態の本発明の第二態様は、
(ii)加水分解に感受性のあるAPIを含み、保存期間が周囲温度で6カ月までの、投与可能な状態の経口溶液の調製用の再構成媒体としての適切な医薬的に許容できる溶媒であって、
(a)0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料又は
0.1質量%〜70質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料又は
0.1質量%〜65質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料及び
0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料、
(b)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる酸、好ましくは酸性保存料、
(c)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる香味料、
(d)0.1〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤、
(e)任意で10〜20質量%までの１種以上のテクスチャー調節剤、
(f)任意で１種以上の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)又はブチルヒドロキシアニソール(BHA)、
(g)任意で１種以上の安定剤、例えばEDTA、
(h)任意で、生理学的に許容できるpHの調整のための１種以上のpH調節剤、例えば医薬的に許容できる酸、塩基又は緩衝液、及び
(j)100.0%とする量の基礎溶媒としての精製水
を含む溶媒に関する。
【００１４】
第二実施形態の本発明の第三態様は、
錠剤を嚥下できない患者の治療で使用するための、
(i)好ましくはプラスチックボトル、プラスチックブリスター又はaluブリスターに梱包された、加水分解に感受性のあるAPIを含む粉末製剤を含有する、HPMC、PVA(ポリビニルアルコール)、デンプン又はプルラン(α-1,4-；α-1,6-グルカン)製のカプセル殻を有する少なくとも1つの水溶性医薬カプセル剤であって、
該治療が、
(ii)投与可能な状態のAPIを含む経口溶液の調製のための、容積基準で5〜300%過大サイズのボトル等の医薬的に許容できる容器に包含された、
下記４種の味マスキングの素
(1)医薬的に許容できる酸、
(2)医薬的に許容できる甘味料、
(3)医薬的に許容できる塩及び
(4)医薬的に許容できる香味料
の組み合わせを含む、再構成媒体としての50〜150mlの適切な医薬的に許容できる溶媒、
或いは、さらに詳細には、
投与可能な状態のAPIを含む経口溶液の調製のための、容積基準で5〜300%過大サイズのボトル等の医薬的に許容できる容器に包含された、
(a)0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料又は
0.1質量%〜70質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料又は
0.1質量%〜65質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料及び
0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料、
(b)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる酸、好ましくは酸性保存料、
(c)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる香味料、
(d)0.1〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤、
(e)任意で10〜20質量%までの１種以上のテクスチャー調節剤、
(f)任意で１種以上の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)又はブチルヒドロキシアニソール(BHA)、
(g)任意で１種以上の安定剤、例えばEDTA、
(h)任意で、生理学的に許容できるpHの調整のための１種以上のpH調節剤、例えば医薬的に許容できる酸、塩基又は緩衝液、及び
(j)100.0%とする量の基礎溶媒としての精製水
を含む、再構成媒体としての50〜150mlの適切な医薬的に許容できる溶媒
に水溶性カプセル剤を溶解させること
並びに
(iii)アダプタープラグを介してボトルと連結すべき適切な容積と目盛の経口シリンジを用いてボトルから所要体積、例えば0.5〜60mlの経口溶液を取り出すことによる規定用量の投与、及びシリンジから規定用量を患者に経口投与すること
を含む、水溶性医薬カプセル剤に関する。
好ましくは再構成媒体としての医薬的に許容できる溶媒は水性溶媒である。
【００１５】
第二実施形態の本発明の第四態様は、
(ii)加水分解に感受性のあるAPIを含み、保存期間が周囲温度で6カ月までの、投与可能な状態の薬物の経口溶液の調製用の再構成媒体としての適切な医薬的に許容できる溶媒の調製方法であって、下記工程
連続的に
(a)0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料又は
0.1質量%〜70質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料又は
0.1質量%〜65質量%の１種以上の医薬的に許容できる天然甘味料及び
0.1質量%〜5質量%の１種以上の医薬的に許容できる人工甘味料、
(b)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる酸、好ましくは酸性保存料、
(c)0.01〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる香味料、
(d)0.1〜1質量%の１種以上の医薬的に許容できる塩又は塩味調節剤、
(e)任意で10〜20質量%までの１種以上のテクスチャー調節剤、
(f)任意で１種以上の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)又はブチルヒドロキシアニソール(BHA)、
(g)任意で１種以上の安定剤、例えばEDTA、
(h)任意で、生理学的に許容できるpHの調整のための１種以上のpH調節剤、例えば医薬的に許容できる酸、塩基又は緩衝液
を基礎溶媒としての精製水に、好ましくは撹拌しながら20〜60℃、好ましくは20〜40℃の温度で溶解させる工程、及び基礎溶媒としての精製水を100.0%とする量添加して最終質量に調整してバルク溶液を得る工程、
任意でバルク溶液を濾過する工程及び
任意でバルク溶液を、容積基準で5〜100%過大サイズの、好ましくは5〜30%、詳細には25%過大サイズのボトル等の医薬的に許容できる容器に充填し、容器を閉じる工程
を含む方法に関する。
【００１６】
容積基準で100%過大サイズの容器又はボトルとは、100mlのバルク溶液を容積200mlの容器又はボトルに充填することを意味する。
加水分解に感受性のあるAPIを含む、投与可能な状態の経口溶液は、周囲温度で6カ月まで、3カ月まで、4週間まで又は1週間までの保存期間の経口溶液を有し得る。
本発明の文脈での使用に適したAPIは、前述した腫瘍学的小細胞(NCE)薬物から、好ましくは可逆的又は不可逆的結合性EGFR阻害薬、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、HKI-357、CI-1033(カネルチニブ)、WZ 3146、WZ 4002、WZ 8040、ダコミチニブ、CO-1686、AZD9291、HM781-36B、及びHM61713、又はその医薬的に許容できる塩から選択可能である。
本発明の文脈での使用に適したAPIの第二の好ましいサブグループは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、CI-1033(カネルチニブ)、ダコミチニブ、CO-1686、及びAZD9291、及びHM61713、又はその医薬的に許容できる塩から選択される。
本発明の文脈での使用に適したAPIの第三の好ましいサブグループは、ネラチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、CO-1686及びAZD9291から選択されるが、アファチニブ、又はその医薬的に許容できる塩が特に好ましい。アファチニブのジマレイン酸塩(BIBW 2992 MA2)が最も好ましい。
【００１７】
再構成媒体の成分として適切な甘味料は、天然甘味料、例えばスクロース、グルコース、フルクトース、キシリトール、マルチトール、マンニトール、及びソルビトールから、又は人工甘味料、例えばスクラロース、アスパルテーム、アセスルファム-K、サッカリン、サッカリン-Na、Na-シクラマート、ステビアエキス等から選択可能である。好ましい甘味料はスクラロースである。
再構成媒体の成分として適切な保存料は、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム(K-sorbate)、安息香酸ナトリウム(Na-benzoate)、安息香酸、パラベン、メチルパラベン、ベンザルコニウムクロリド等から選択可能である。好ましい保存料はソルビン酸である。
再構成媒体の成分として適切な香味料は、例えば、イチゴ、ラズベリー、スグリ、クリーム、カカオ、チョコレート、バニラ、サクランボ、トゥッティフルッティ、ミント等から選択可能であり、再構成媒体中で3種までの異なる香味料を組み合わせて使用してもよい。好ましい香味料はイチゴ、クリーム、カカオ及びバニラ、又はクリームとイチゴ香味料の組み合わせ、並びにカカオとバニラ香味料の組み合わせである。
再構成媒体の成分として適切な塩味調節剤は、NaCL又はNaH2PO4等から選択可能である。好ましい塩味調節剤はNaCLである。
再構成媒体の成分として適切なテクスチャー調節剤は、例えばグリセロール、可溶性PVP、又はセルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等から選択可能である。
再構成媒体の成分として適切な抗酸化剤は、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルオール(BHT)及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)等から選択可能である。好ましい安定剤はEDTAである。pH調節剤として適量のNaOH、HCL又はNaH2PO4を使用してよい。
【００１８】
本発明の再構成媒体中で時々振盪させて室温で30分以内に溶解する適切なカプセルは、例えば、透明HPMC硬殻カプセルサイズ00、例えばCapsugelから入手可能なVcaps Plus(登録商標)である。ゼラチン殻はゲル化しているだけなので、これらのカプセルは室温では溶解し得ない。再構成媒体の組成は、苦いAPIの味マスキングを可能にする。溶解プロセス中にカプセルに剪断力を加えるために必要ないくらかのフリーヘッドスペースを与えて、125mlのボトルに100mlの再構成媒体を収容することができる。好ましくはボトルは褐色ガラス製である。
前述の取扱説明書は例えば以下のことを含み得る。
投与可能な状態の経口溶液の調製のため：
経口溶液用溶媒を含有するボトルを開け；
経口溶液用活性成分を有するカプセル剤を含有するプラスチックボトルを開け；
規定数のカプセル剤を溶媒中に慎重に移し；
プラスチックアダプターをガラスボトルの上に載せてネジ蓋でボトルを閉じ；
15分待って少なくとも10秒間ボトルを激しく振盪させ；
10分待って再び少なくとも10秒間ボトルを激しく振盪させ；
5分待った後、溶液を穏やかに振盪させる。溶液はすぐに使える。溶液は、カプセル製剤の賦形剤から生じる未溶解粒子を含有することがあるが、これらは薬物製品の品質には影響しない。
１回分用量の測定及び取り出しのための取扱説明書は以下のことを含み得る。
ボトルを穏やかに振盪させる；
ボトルを開け；
アダプターに経口シリンジを挿入し(任意に図を参照)；
アダプターとシリンジを含めてボトルを上下に回転させ(任意に図を参照)；
所要体積を取り出す。気泡が見えたら、シリンジの中身をボトルに空けて所要体積の取り出しを繰り返す。
気泡のない溶液を患者に経口投与する。
【００１９】
前述のいずれの製剤オプションも電子舌測定のプラセボ味適合モデルで＞95%の予想外の良い適合結果を示し、典型的な平均適合値は、80%までの範囲に見られ、特に４種の味マスキングの素の酸と塩と甘味料と香味料の組み合わせを含むもの、特に下記実施例に記載のものは優れた結果を明らかにした。
本発明のいずれの態様においても、患者は、
加水分解に感受性のあるアファチニブ又はその医薬的に許容できる塩、例えばアファチニブマレイン酸塩をAPIとして含む薬物で治療すべき、
癌、さらに詳細には
ErbB受容体ファミリー調節解除による及び／又はErbB調節解除とは無関係の試験状態の特有の腫瘍型の反復性又は難治性横紋筋肉腫、或いは
ErbB受容体ファミリー調節解除による及び／又はErbB調節解除とは無関係の試験状態の特有の腫瘍型の反復性又は難治性神経外胚葉性腫瘍、すなわち高悪性度グリオーマ(HGG)、びまん性間質性橋グリオーマ(DIPG)、低悪性度星状細胞腫、神経芽細胞腫、上衣腫、髄芽腫／原始神経外胚葉性腫瘍
を患う小児(pediatric)患者であってよく、
これらはまれに成人患者に起こる。
小児患者は、6カ月〜17歳の齢の患者であり、規定サブグループは6カ月〜1歳、6カ月〜2歳、6カ月〜1歳、1〜3歳、2〜4歳、4〜8歳、及び8〜17歳である。
【００２０】
WO 2009/147238に記載のアファチニブフィルムコーティング錠並びに対象発明のアファチニブカプセル剤及び経口溶液用溶媒は、6カ月〜17歳の小児患者の治療要求をカバーする年齢に適し、十分な投薬の柔軟性及び患者の利便性を有する製剤と考えられる。経口投与経路及び1日1回の薬量学は、病院環境外での介護人による投与を可能にして、小児患者の公の生活、例えば学校に参加することを含めた日々の活動への影響を最小限にする。従って、経口溶液として適用する4mg〜60mgの範囲の意図した投与計画は、フィルムコーティング錠として又は経口溶液として適用しても、これらの2つの製剤によってよくカバーされる。
1.0mL〜15.0mL(アファチニブの4mg〜60mgの薬用量に等価)、詳細には、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0、及び15.0mLの体積は、好ましくは1日1回適用される予定である。これらの薬用量はいずれも患者の1日全体の薬用量として、患者の年齢及び特定の要求に応じて使用可能である。薬物の1日全体の薬用量をその日じゅうに投与される複数の単一薬用量、好ましくは2又は3回の単一薬用量に分けてよい。意図した体積に適した経口シリンジで投薬及び投与を行なう。シリンジは、アダプタープラグを介してボトルに連結すべきである。
食事を与えた状態への成人ではアファチニブの生物学的利用能の低下が観察されたので、本経口溶液は飲食物と共に投与するよう意図されない。
飲料溶液として及び20mgのフィルムコーティング錠(アファチニブマレイン酸塩、アファチニブ含量として与えられる用量)として投与されるアファチニブを比較する健康な成人ボランティアで相対的生物学的利用能試験を行なった。この試験では、飲料溶液として及び20mgのフィルムコーティング錠として投与したアファチニブの生物学的利用能に有意な差異は観察されなかった。試験に用いた飲料溶液では、活性物質は完全に溶解した。飲料溶液中の賦形剤は、アファチニブの薬物動態学的挙動に如何なる影響をも及ぼさないと考えられる。この研究のために用いた飲料溶液について導かれた結論は、小児用製剤を代表すると考えられる。
【実施例】
【００２１】
実施例1：アファチニブ200mg錠剤(白色乃至わずかに黄色がかった粉末製剤として乾式造粒BIBW 2992 MA2を含有する透明HPMC硬殻カプセルサイズ00(CapsugelのVcaps Plus(登録商標))の組成：
【００２２】
2017523231.tif 000003
【００２３】
乾式造粒BIBW 2992 MA2粉末製剤は、WO 2009/147238の開示と同様に調製可能である。  蓋に乾燥剤を有する60mlの子供用安全ポリプロピレンボトルに2つのアファチニブ200mgカプセル剤を梱包するのが好ましい。
【００２４】
実施例2：一般的な溶媒組成(再構成媒体)、
イチゴ-クリーム再構成溶媒オプション(100mlの清澄溶液を充填した、子供用安全蓋を有する125mlの褐色ガラスボトル)。
【００２５】
2017523231.tif 000004
【００２６】
実施例3：溶媒組成(再構成媒体)、イチゴ-クリーム再構成溶媒オプション(100mlの清澄溶液を充填した、子供用安全蓋を有する125mlの褐色ガラスボトル)。
【００２７】
2017523231.tif 000005
【００２８】
実施例4：溶媒組成(再構成媒体)、イチゴ-クリーム再構成溶媒オプション(100mlの清澄溶液を充填した、子供用安全蓋を有する125mlの褐色ガラスボトル)。
【００２９】
2017523231.tif 000006
【００３０】
イチゴ／クリーム香味料異形は優れた味マスキング効力を示した。
実施例5：溶媒組成(再構成媒体)、ココア-バニラ再構成溶媒オプション(100mlの清澄溶液を充填した、子供用安全蓋を有する125mlの褐色ガラスボトル)。
【００３１】
2017523231.tif 000007
【００３２】
実施例6：投与可能な状態のアファチニブマレイン酸塩経口溶液の調製
125mlの褐色ガラスボトルに供給した100mlの溶媒に2つのカプセル剤を溶解させることによって、結果として4mg/mlのアファチニブ濃度となる経口溶液を調製する。カプセル剤を開けても嚥下してもいけない。溶媒を含有するボトルにカプセル剤を入れる。ボトルを閉じ、間隔をあけてボトルを手で振盪させることによってカプセル剤を溶解させる。
この調製溶液は混濁し、未溶解粒子を含有する。活性物質は完全に溶解しており；未溶解粒子は賦形剤(例えばステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン)由来であり、製品の品質又は投薬精度に影響を及ぼさない。この溶液は調製後25℃で4週間安定である。
【００３３】
実施例7：経口溶液の投与
調製した経口溶液は4mg/mlのアファチニブを含有する。体表面積に基づいて1.0〜15mlの薬用量体積を適用してよい。意図した体積に適した経口シリンジを用いて行なうように投薬及び投与を計画する。シリンジはアダプタープラグを介してボトルと連結可能である。シリンジは、0.5〜60mlの容積及び適切な目盛、例えば0.1、0.5又は1.0ml毎の目盛を有するべきである。経口シリンジ(12mLの最大容積)の単回使用が適している。12mLより多くの投薬体積使用の可能性に対してはピペットを再利用して用量を分割することは許容できると考えられる。シリンジは、毎使用後に水を充填及びパージすることによって洗浄することが想定される。 
【００３４】
実施例8：経口溶液と比較したアファチニブ最終製剤錠剤の相対的生物学的利用能
相対的生物学的利用能(BA)試験を行なって、20mgのアファチニブフィルムコーティング錠の、20mgのアファチニブ飲料溶液に対する相対的BAを評価した。アファチニブの幾何平均血漿濃度は、20mgのフィルムコーティング錠と比べて飲料溶液の投与後にわずかに高かった。しかしながら、アファチニブ血漿濃度-時間プロファイルの形状は、試験した20mgのフィルムコーティング錠と飲料溶液で同様であった。最大血漿濃度は、両製剤について5時間後(中央値tmax)に達成された。アファチニブの経口摂取後の平均滞在時間(MRT po)も試験した両製剤で同等であった(20mgのフィルムコーティング錠：35.9時間対飲料溶液：34.2時間)。これはアファチニブの平均吸収時間が両製剤で同一であることを示唆している可能性がある。
CmaxとAUC 0-∞の個人内比較は、20mgのフィルムコーティング錠と飲料溶液との間で個人のCmax及びAUC 0-∞値の強い重なりを示した。相対的生物学的利用能結果の統計的評価を下表に要約する。この試験は、製剤間の生物学的同等性を示す検定力はなかったことに留意すべきである(N＝22名の健康ボランティアをクロスオーバーデザインで処置した；この試験で観察されたPKの可変性を考慮すると、両製剤について0.95の比率を想定して生物学的同等性を示すためにはN＝84名の健康ボランティアが90%の目標検定力を有する必要があったであろう)。
この試験では、飲料溶液として及び20mgのフィルムコーティング錠として投与したアファチニブの相対的な生物学的利用能に有意な差異は観察されなかった。
【００３５】
相対的生物学的利用能試験1200.35の結果の要約：20mgのフィルムコーティング錠対飲料溶液
2017523231.tif 000008
【００３６】
この試験で用いた20mgのフィルムコーティング錠(FF錠剤)は、フィルムコーティングの色とエンボス加工以外は、市販の20mgのフィルムコーティング錠と同一である。両製剤は同じ溶解プロファイルを有することを示したので、同じ薬物動態学的挙動を有すると予想される。
この試験で用いた1ボトル当たり20mgのアファチニブを含有する飲料溶液は、ヒドロキシエチルセルロース、ポロクサマー188及び精製水から成る80mlの溶媒に該薬物を溶かすことによって調製した。活性物質は完全に溶解する。この飲料溶液に含まれる賦形剤は、アファチニブの薬物動態学的挙動への影響を示さなかった。
【国際調査報告】
2017523231.tif 000009
2017523231.tif 000010