(57)【要約】  本発明は、標的免疫療法のための抗ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ抗体コンジュゲート、及び前記コンジュゲートを含む組成物を開示する。さらに、本発明は、腫瘍／癌の治療におけるコンジュゲートの使用を開示する。【選択図】図２
2017530187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
ＴＭ−Ｌ−ＡＭ（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
式中、ＴＭはＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤であり、ＡＭは式（ＩＩ）：
【化１】
2017530187.tif 000105
の構造により表される活性化部分であり、
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
【化２】
2017530187.tif 000106
はリンカーに結合される点であり；
Ｘは、Ｓまたは−ＮＲ１であり、Ｒ１は−Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−、または−ＮＲ２−−であり、ここでＲ２は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−、または−Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、ここでＲ３は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、または−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
Ｘ及びＺは一緒になって、任意選択的に（５〜９）員環を形成し得る、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記ＡＭが、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、式（ＩＩ）の化合物及び表１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｌが式（ＩＩＩ）：
【化３】
2017530187.tif 000107
の構造により表され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、各ｂは独立して、０または１であり、Ｄは独立して、式（ＩＶ）：
【化４】
2017530187.tif 000108
の構造により表され、
式中、各ｉは独立して、０または１であり；
各ｊは独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；
各Ａは独立して、Ｓ、Ｏ、またはＮ−Ｒａであり、ここでＲａは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり；
各Ｂは独立して、アルキル、アルケニル、−−Ｏ−アルキル−、−−アルキル−Ｏ−−、−−Ｓ−アルキル−−、−−アルキル−Ｓ−−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはペプチドであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記リンカーが以下の式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）：
【化５】
2017530187.tif 000109
の構造により表され、Ａ、Ｂ、ｉ及びｊは上に定義される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記リンカーが、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、またはＶａｌ−Ｃｉｔ−から選択され、Ｓ１〜Ｓ７が以下：
【化６−１】
2017530187.tif 000110
【化６−２】
2017530187.tif 000111
の構造により表され、式中、各ｍは独立して、１から２０である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＴＭが、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４３７６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＴＭが抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、または抗ＰＤ−１抗体であり、Ｌは、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、またはＶａｌ−Ｃｉｔ−から選択され、ＡＭは、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、式（ＩＩ）の化合物及び表１の化合物から選択され、キノリン環上のアミン基がリンカーとの接続点である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ＴＭは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ＴＭは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、ＡＭはレシキモドまたはイミキモドであり、ここで、キノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体であり、ＡＭはレシキモドまたはイミキモドであり、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ａ〜Ｃ：
【化７】
2017530187.tif 000112
の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
前記式（ＩＩ）の化合物は、レシキモドまたはイミキモドであり、ここで、キノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、式（ＩＩ）の化合物は、、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−���２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基がリンカーとの接続点である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体であり、式（ＩＩ）の化合物は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ���ル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物及び１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
有効量の追加の治療剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記追加の治療剤が抗癌剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞に請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
対象における腫瘍／癌を処置する方法であって、前記対象に請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
腫瘍／細胞が、食道、胃、結腸、直腸、膵臓、ＮＳＣＬＣを含む肺癌、乳房、子宮頸部、子宮体部及び卵巣を含む婦人科癌、膀胱、ＳＣＣＨＮを含む頭頸部、子宮内膜、骨肉腫、前立腺、神経芽細胞腫、腎、グリオーマ、多形性神経膠芽腫、及び上皮性癌腫を含む皮膚から選択される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
対象内の腫瘍／癌を処置するための医薬品の製造における請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
対象内の腫瘍／癌を処置するための医薬品の製造における請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年９月１日に出願された中国特許出願第２０１４１０４４０８２４．０号の利益、及び同出願に対する優先権を主張し、これらの出願の全開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、標的免疫療法のための抗ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ抗体コンジュゲートに関する。さらに、本発明は、癌などの疾患の処置における当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
治療抗体は、２０年以上にわたり臨床用途において使用されている。現在、１７種の抗腫瘍抗体薬が臨床において存在し、それには、Ｒｉｔｕｘａｎ（１９９７）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（１９９８）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（２０００）、Ｃａｍｐａｔｈ（２００１）、Ｚｅｖａｌｉｎ（２００２）、Ｂｅｘｘｅｒ（２００３）、Ａｖａｓｔｉｎ（２００４）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（２００４）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（２００６）；Ａｒｚｅｒｒａ（２００９）；Ｂｅｎｌｙｓｔａ（２０１１）；Ｙｅｒｖｏｙ（２０１１）；Ａｄｃｅｔｒｉｓ（２０１１）；Ｐｅｒｊｅｔａ（２０１２）；Ｋａｄｃｙｌａ（２０１３）、Ｃｙｒａｎｚａ（２０１４）、及びＳｙｌｖａｎｔ（２０１４）が含まれる。これらの抗体は、主に４つの分子：ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＣＤ２０及びＶＥＧＦを標的する。
【０００４】
一般に、治療抗体は、３つの機構を介して腫瘍細胞を死滅させる（非特許文献１）：（１）直接的な抗体作用、すなわち、リガンド／受容体シグナル伝達の遮断または作動薬活性、アポトーシスの誘発、及び薬物または細胞障害性薬物の送達。抗体受容体活性化の活性は、直接的な腫瘍細胞死滅効果を生成することができる。例えば、いくつかの抗体は、腫瘍細胞の表面上の受容体に結合し、受容体を活性化させ、（例えば、ミトコンドリアにおいて）アポトーシスをもたらすことができる。抗体は、受容体拮抗活性により腫瘍細胞死滅を仲介することもできる。例えば、ある特定の抗体は、細胞表面受容体に結合し、二量体化、キナーゼ活性化、及び下流シグナル伝達を遮断し、それにより増殖を阻害し、アポトーシスを促進することができる。酵素への抗体の結合は、中和、シグナル抑止、及び細胞死をもたらすことができる。（２）補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞介在性細胞障害（ＡＤＣＣ）、Ｔ細胞機能調節等を含む免疫介在性細胞死滅機構による。腫瘍細胞の免疫介在性死滅は、以下の方法により達成することができる：貪食作用の誘発、補体活性化、抗体依存性細胞介在性細胞障害、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）により腫瘍に対して標的化された遺伝子改変Ｔ細胞、樹状細胞への抗体介在性抗原交差提示によるＴ細胞の活性化、細胞障害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）などのＴ細胞阻害性受容体の阻害。これらのうち、抗体特徴のＦｃ部分が、ＣＤＣ及びＡＤＣＣが仲介する腫瘍細胞死滅効果のために特に重要である。（３）血管受容体拮抗剤またはリガンドの捕捉を通して、間質細胞阻害、間質細胞への毒素の送達、及び血管系への毒素の送達を含む、血管及び間質細胞の除去（ａｂｌａｔｉｏｎ）を誘発することを介する、腫瘍血管系及びマトリックスに対する抗体の特異的な効果（非特許文献２）。
【０００５】
治療モノクローナル抗体薬は、抗癌薬の研究及び開発を前進させている。しかしながら、抗体免疫原性、腫瘍標的の長期使用の耐容性、及びシグナル伝達経路の単純な単一遮断の長期効果などの、いくつかの問題を解決するために依然としてさらなる研究が必要である。要約すると、過半数の抗体は、腫瘍細胞の長期の有効な阻害及び死滅を達成することが困難である。
【０００６】
１９６４年に、雑誌「Ｎａｔｕｒｅ」は、新しい着想の抗体すなわち薬物複合体（ＡＤＣ）技術を公表し、これは、近年大きな進歩が見られている。ＡＤＣは、化学リンカー（リンカー）を通して、抗体を高い毒性の薬物（毒素）と共有結合させる。抗体は癌細胞表面抗原分子を認識し、エンドサイトーシスＡＤＣがそれを細胞質の中に運び込み、特定の細胞内環境において、リンカーの加水分解後に放出される毒素が細胞を死滅させる。
【０００７】
Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓは、そのような薬物であるブレンツキシマブベドチン（商標名Ａｄｃｅｔｒｉｓ）を開発し、これはＦＤＡにより販売が承認されている。これは、腫瘍細胞を死滅させる有効性が改善された、リンパ腫細胞特異的ＣＤ３０分子を標的する抗体と結合した合成毒性抗癌薬である、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。
【０００８】
現在、数十を超えるそのようなＡＤＣ薬が臨床試験の最中である。中でも、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＩｍｍｕｎｏｇｅｎは、乳癌を治療するために、マイタンシンと結合したトラスツズマブを薬物名称アド−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）として共同で開発し、これはＴ−ＤＭ１としても知られている。２０１３年２月には、ＦＤＡはヒト上皮増殖因子受容体２（Ｈｅｒ２）陽性転移性乳癌に対してＴ−ＤＭ１を承認した。マイタンシンは、チューブリンに結合し、非還元性二重マレイミド−プロパンジオール錯体を形成することにより微小管の形成を防止することができる、小分子毒素である。トラスツズマブは、ヒトＨｅｒ２を標的することによって、乳癌及び胃癌に対して作用する。これは、Ｈｅｒ２陽性癌に対して承認された。しかしながら、トラスツズマブは、全てのＨｅｒ２陽性細胞のアポトーシスを促進することはできない。Ｔ−ＤＭ１は、Ｈｅｒ２受容体を選択的に標的とするトラスツズマブを、強力な細胞障害性薬物のマイタンシンと組み合わせて、腫瘍細胞を死滅させる。Ｔ−ＤＭ１抗体は、Ｈｅｒ２受容体に結合して、複合体から放出されるマイタンシンの細胞内部移行を引き起こし、それによって腫瘍細胞を死滅させる。Ｔ−ＤＭ１は、より良好な全体的な有効性及び薬物動態特性、及び低い毒性を有する。
【０００９】
旧来の小分子化学療法薬は、強い毒性及び薬物動態学的利点を有するが、腫瘍の治療プロセスにおいて、重篤な副作用を伴って他の生理学的標的に影響を与え得る。抗体−薬物複合体は、標的化機能を、特定の薬物動態を有する小分子薬と組み合わせる。抗体−薬物複合体の構造は、標的化機能を有するモノクローナル抗体の、特定の薬理学的特性を有する化合物への付着である。この技術は、標的に結合特異性を有する治療抗体が、治療効果または細胞毒素などの他の機能を有する分子と結合されることを必要とする。結合抗体のエンドサイトーシス、結合の安定性、及び毒素の放出及び死滅活性などの多くの要因が、この種類の抗体の効果に影響を与える。
【００１０】
現在使用されている毒素分子には、チューブリン阻害剤である、オーリスタチン類似体モノメチルオーリスタチンＥ、モノメチルオーリスタチンＦ、及びマイタンシンが含まれる。モノメチルオーリスタチンＥは、微小管凝集を阻害し、腫瘍細胞の有糸分裂に干渉し、アポトーシスを誘発することができる合成微小管ポリマー阻害剤である（非特許文献３、非特許文献４）。モノメチルオーリスタチンＦは、Ｃ末端に荷電フェニルアラニン残基を有する抗有糸分裂オーリスタチン誘導体である。非荷電ＭＭＡＥと比較して、これは、細胞シグナル伝達経路への障害を最小限にし、細胞障害性を最小限にする。ＣＤ３０細胞を用いた多数の試験は、ｍＡｂ−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−ＭＭＡＦ（ｍＡｂ−Ｌ１−ＭＭＡＦ）が、ＭＭＡＦ単独よりも２，２００倍強力な毒性を有することを見出した（非特許文献５）。マイタンシンは、チューブリン重合の阻害剤として作用する抗有糸分裂剤であり、したがって細胞核における微小管の形成に干渉する。マイタンシンは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びタンパク質の合成も阻害し、最大の効果はＤＮＡ合成において見られる。
【００１１】
抗体−薬物複合体は、直接的及び間接的な抗癌効果を有する。抗体は、リガンド／受容体シグナル伝達を遮断または活性化し、アポトーシスを誘発し、同時にペイロード薬物（ｐａｙｌｏａｄ  ｄｒｕｇ）（例えば、薬物、毒素、小型干渉ＲＮＡまたは放射性同位体）を腫瘍細胞へと直接的または間接的に提示または送達することができる。治療抗体薬物複合体は、抗体と結合薬物の二重特性を利用し、第１は、標的分子に特異的に結合する結合機能であり、第２は、抗体自体の腫瘍細胞死滅機能であり、第３は、複合薬の特定の効果である。現行の抗体−薬物複合体薬は、どのように腫瘍細胞を直接的に死滅させるかに限定されている。しかしながら、抗体、リンカー分子、毒素分子、及び複合体化における技術の厳しい要件、ならびに腫瘍微小環境分子内に毒素を運び込むことに対する制限のため、実際の臨床研究において依然としていくつかの困難が存在する。
【００１２】
プログラム死（ＰＤ−１）は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１及びＢＴＬＡを含むＣＤ２８受容体ファミリーのメンバーである。当該ファミリーの初期メンバーである、、ＣＤ２８及びＩＣＯＳは、モノクローナル抗体添加後のＴ細胞増殖の増大への機能的な影響により発見された。ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドは、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２として同定されており、ＰＤ−１への結合時にＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌をダウンレギュレートすることが示されている。ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）はいずれも、ＰＤ−１に結合するＢ７相同体である。ＰＤ−Ｌ１はまた、共刺激分子Ｂ７−１に対してかなりの親和性を有する。ＩＦＮ−γ刺激に際して、ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ、骨髄性ＤＣ、Ｂ細胞、上皮細胞、及び血管内皮細胞上に発現される。ＰＤ−Ｌ１遺伝子プロモーター領域は、インターフェロン調節因子であるＩＲＦ−１に対する応答要素を有する。Ｉ型インターフェロンはまた、マウス肝細胞、単球、ＤＣ、及び腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１をアップレギュレートすることもできる。
【００１３】
ＰＤ−Ｌ１発現は、ヒト肺、卵巣癌及び大腸癌及び種々の骨髄腫を含むいくつかのネズミ及びヒト癌において見出されている。ＰＤ−Ｌ１のアップレギュレーションは、癌が宿主免疫系を回避させることができるように思われる。腎細胞癌患者からの腫瘍標本の分析により、ＰＤ−Ｌ１の高い腫瘍発現が腫瘍の攻撃性の増加及び死亡リスクの４．５倍の増加と関連することを見出した。ＰＤ−Ｌ１の発現が高い卵巣癌患者は、発現が低い患者よりも有意に予後不良であった。ＰＤ−Ｌ１発現は、上皮内ＣＤ８＋Ｔ−リンパ球数と逆相関し、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１が抗腫瘍ＣＤ８＋Ｔ細胞を抑制し得ることを示唆している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｓｃｏｔｔ  ＡＭ，Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤ，Ｏｌｄ  ＬＪ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．（２０１２），１２：２７８−８７
【非特許文献２】Ｓｃｏｔｔ  ＡＭ，Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤ，Ｏｌｄ  ＬＪ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１２，１２（４）：２７８−８７
【非特許文献３】Ｎａｕｍｏｖｓｋｉ  Ｌ  ａｎｄ  Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ＪＲ．Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ，ａ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｎｏｎ−ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂ  ｍＡｂ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００３；１２（２）：２４８−５７
【非特許文献４】Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  ＪＡ，Ｃｅｒｖｅｎｙ  ＣＧら、ｃＡＣｌ０−ｖｃＭＭＡＥ，ａｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ３０−ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ  １０２（４）：１４５８−６５
【非特許文献５】Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ＳＯら、Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｆ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｉｎｋｅｒ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｎ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ，２００６；１７（１）：ｐ１１４−２４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
ＴＭ−Ｌ−ＡＭ（Ｉ）
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を提供し、
式中、ＴＭはＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤である抗体またはその機能性断片であり、ＡＭは式（ＩＩ）：
【化１】
2017530187.tif 000003
の構造により表される活性化部分であり、
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
【化２】
2017530187.tif 000004
はリンカーへの結合点であり；
Ｘは、Ｓまたは−ＮＲ１であり、Ｒ１は−Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−、または−−ＮＲ２−−であり、ここでＲ２は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−、または−Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、ここでＲ３は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、または−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、
ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
Ｘ及びＺは一緒になって、任意選択的に（５〜９）員環を形成し得る。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＡＭは、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｌは式（ＩＩＩ）：
【化３】
2017530187.tif 000005
の構造により表され、
ｍは１、２、３、４、５、または６であり、各ｂは独立して、０または１であり、Ｄは独立して、式（ＩＶ）：
【化４】
2017530187.tif 000006
の構造により表され、
式中、各ｉは独立して、０または１であり；
各ｊは独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；
各Ａは独立して、Ｓ、Ｏ、またはＮ−Ｒａであり、ここでＲａは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり；
各Ｂは独立して、アルキル、アルケニル、−−Ｏ−アルキル−、−−アルキル−Ｏ−−、−−Ｓ−アルキル−−、−−アルキル−Ｓ−−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはペプチドであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、リンカーは以下の式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）：
【化５】
2017530187.tif 000007
の構造により表され、Ａ、Ｂ、ｉ及びｊは上記に定義される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、またはＶａｌ−Ｃｉｔ−から選択され、Ｓ１〜Ｓ７は以下：
【化６−１】
2017530187.tif 000008
【化６−２】
2017530187.tif 000009
の構造により表され、式中、各ｍは独立して、１から２０である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、ＴＭは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４３７６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＴＭは抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、または抗ＰＤ−１抗体であり；Ｌは、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、またはＶａｌ−Ｃｉｔ−から選択され；ＡＭは、式（ＩＩ）の化合物及び２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ＴＭは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＴＭは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、ＡＭはレシキモドまたはイミキモドであり、ここで、キノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体であり、ＡＭはレシキモドまたはイミキモドであり、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【００２７】
別の態様では、本発明は、式Ａ〜Ｃ：
【化７】
2017530187.tif 000010
の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、レシキモドまたはイミキモドであり、ここで、キノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、式（ＩＩ）の化合物は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−���４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体であり、式（ＩＩ）の化合物は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロ���シ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【００３３】
さらなる態様では、本発明は、上記で記載され且つ１つまたは複数の薬学的に許容される担体のような本明細書で提供される有効量の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、有効量の追加の治療剤を含む組成物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物などの抗癌剤である。
【００３５】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で提供される化合物を腫瘍細胞に投与することを含む腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、本明細書で提供される化合物を対象に投与することを含む対象の腫瘍／癌を治療する方法を提供する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、腫瘍／細胞は、食道、胃、結腸、直腸、膵臓、ＮＳＣＬＣを含む肺癌、乳房、子宮頸部、子宮体部及び卵巣を含む婦人科癌、膀胱、ＳＣＣＨＮを含む頭頸部、子宮内膜、骨肉腫、前立腺、神経芽細胞腫、腎、グリオーマ、多形性神経膠芽腫、及び上皮性癌腫を含む皮膚から選択される。
【００３８】
別の態様では、本発明は、対象における腫瘍／癌の治療のための薬剤の製造業者における本明細書で提供される化合物の使用を提供する。
【００３９】
さらに別の態様では、本発明は、対象における腫瘍／癌の治療のための薬剤の製造業者における本明細書で提供される医薬組成物の使用を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、
【化８】
2017530187.tif 000011
、または式（ＩＸ）から（ＸＩＸｂ）のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有しない、式（ＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物を含む、リンカーにライニングされていない活性化部分である本明細書で提供される化合物である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に提供する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、及び／若しくは１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗癌剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマタニブ（ｉｍａｔａｎｉｂ）、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン（ｍｉｎｏｓｉｎｅ）、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群より選択される。
【００４３】
さらに別の態様では、本発明は、腫瘍細胞に本発明の化合物を投与することを含む腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象に本発明の化合物を投与することを含む、対象における腫瘍／癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、腫瘍／細胞は、食道、胃、結腸、直腸、膵臓、ＮＳＣＬＣを含む肺、乳房、子宮頸部、子宮体部及び卵巣を含む婦人科癌、膀胱、ＳＣＣＨＮを含む頭頸部、子宮内膜、骨肉腫、前立腺、神経芽細胞腫、腎臓、グリオーマ、多形性神経膠芽腫、及び上皮性癌腫を含む皮膚から選択される。
【００４５】
本発明の新規特徴は、添付の特許請求の範囲で具体的に記載される。本発明の特長い及び利点のより良好な理解は、本発明の原理を活用する例示的な実施形態を記載する以下の発明を実施するための形態、及び添付図面を参照することによって得られるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１Ａ及び図１Ｂは、Ｂ１６Ｆ１０−ｈｅｒ２腫瘍及び周囲の組織細胞におけるＰＤ１及びＰＤＬ１の発現を示す。皮下の４×１０５Ｂ１６Ｆ１０−ｈｅｒ２腫瘍細胞を有する６−８週齢のＣ５７／Ｂ６雌マウスを維持した。組織消化は、腫瘍１ｍＬあたり２００〜２５０ユニットのコラゲナーゼ混合物を有するコラゲナーゼを使用して行い、懸濁細胞を針に通し、次いで４０ｇで３０秒間遠心分離して単一細胞／線維芽細胞をオルガノイドから分離した。細胞を適切な培地中に維持した。ＦＡＣＳ分析によって決定されるように、ＰＤＬ１もしくはＰＤ１抗体、または対照としての第２抗体単独または無処置ＩｇＧ続くＰＥ−抗マウスＩｇＧの様々な用量による腫瘍及び周囲細胞の結合。
【図２】図２は、腫瘍成長に対するＰＤＬ１の阻害効果を示す。Ｂａｌｂ／ｃマウスの６〜８週齢の皮下の４×１０５ＣＴ２６腫瘍細胞をＰＢＳ、ＰＤＬ１またはＰＤＬ１−ＴＬＲＬコンジュゲートで１日目から２週間毎に３週間の間静脈内で処置した。治療は、腫瘍が平均１００ｍｍ３、ｎ=１０のサイズに達したときに開始された。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明のいくつかの態様を、例示のために適用例を参照しながら以下に記載する。多くの特定の詳細、関係性、及び方法が、本発明の完全な理解を提供するために記載されることを理解されたい。しかしながら、当業者は、本発明が１つまたは複数の特定の詳細を用いることなく、または他の方法を用いて実施され得ることを、容易に認識するだろう。本発明は、作用または事象の例示された順番に限定されず、いくつかの作用は、他の作用または事象と異なる順番で、及び／または同時に生じ得る。
【００４８】
さらに、全ての例示された作用または事象が、本発明に係る手法を実施するために必要とされるわけではない。
【００４９】
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、本発明を限定することを意図しない。本明細書で用いるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による明白な別段の指示がない限り、複数形を含むことも意図される。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「伴う（ｗｉｔｈ）」という用語、またはこれらの変形が、発明を実施するための形態及び／または特許請求の範囲のいずれかに使用される限り、そのような用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と類似の様式で包括的であることが意図される。
【００５０】
「約」または「おおよそ」という用語は、当業者により決定される特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味し、これは、部分的には、値がどのように測定または決定されたか、すなわち測定系の制限に依存するだろう。例えば「約」は、当該分野の実践にしたがって、１以内または１を越える標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、所定の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、及びより好ましくはさらに１％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生物系または過程に関して、該用語は、値の桁数の範囲内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。特定の値が出願及び特許請求の範囲に記載される場合、別段の記述のない限り、特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味する「約」が、想定されるべきである。
【００５１】
Ｉ．定義及び略語
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般に、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般に、本明細書、及び細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及び核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける実験室手順に使用される命名法は、当該分野において周知であり、一般的に用いられているものである。標準的な技術が、核酸及びペプチド合成に使用される。技術及び手順は、当該分野における従来の方法、及びこの文書の全体を通して提供される種々の一般的な参照に従って一般に実施される。本明細書、及び分析化学における実験室手順、及び下記に記載されている有機合成に使用される命名法は、当該分野において周知のものであり、一般的に用いられるものである。標準的な技術またはそれらの修正が、化学合成及び化学分析に使用される。
【００５２】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記述のない限り、直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、これらは、完全飽和、単または多不飽和であり得、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）二価及び多価ラジカルを含むことができる。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルなどの基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体及び異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は１つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高次の相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」という用語は、別段に示されない限り、「ヘテロアルキル」のように、下記により詳細に定義されるアルキルの誘導体を含むことも意図される。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と称する。
【００５３】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示されるが、これに限定されないアルカンから誘導される二価ラジカルを意味し、下記に「ヘテロアルキレン」と記載される基をさらに含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が本発明に好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００５４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、その従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に付着しているアルキル基を意味する。
【００５５】
「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語と組み合わされて、別段の記述のない限り、記述された数の炭素原子、及びＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が、任意選択的に四級化されていてもよい、安定した直鎖または分岐鎖または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子（複数可）のＯ、Ｎ、及びＳ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に付着する位置に配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。２個までのヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続的であり得る。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示されるが、これらに限定されないヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれか、または両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の向きは、連結基の式が記載される方向により示されない。例えば、式：−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００５６】
一般に、「アシル置換基」も、上に記載した基から選択される。本明細書で用いるとき、「アシル置換基」は、付着して、本発明の化合物の多環式核に直接的または間接的に付着したカルボニル炭素の原子価を満たす基を意味する。
【００５７】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体または他の用語と組み合わされて、別段の記述のない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状型を表す。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、そのヘテロ環が分子の残りの部分に付加される位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロへキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体または別の置換基の一部として、別段の記述のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことが意図される。
【００５９】
本明細書で用いるとき、「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の本明細書に記載のハロ基により置換される、本明細書に定義するアルキルを指す。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）を含むポリハロアルキルであることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル基内に２個またはそれより多い同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２まで、１０、または８、または６、または４、または３、または２個のハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル（ｄｉｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、トリクロロメチル（ｔｒｉｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル（ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、ジクロロフルオロメチル（ｄｉｃｈｉｏｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子に置き換えられたアルキルを指す。
【００６０】
本明細書で用いるとき、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択された１から８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員単環または二環または融合多環系を指す。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０員環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルが含まれる。
【００６１】
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクロアルキル環に融合された基も指し、ここでラジカルまたは付着点はヘテロ芳香族環上である。非限定的な例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリル（ｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、または５−チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル（ｂｅｎｚａｚａｐｉｎｙｌ）が含まれるが、これらに限定されない。典型的な融合ヘテロアリール基には、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で用いるとき、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、任意に置換された、完全飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環基を指し、例えば、それは４から７員単環、７から１２員二環または１０から１５員三環式の環系であり、それは少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環内に有する。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有し得、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化もされ得る。複素環基はヘテロ原子または炭素原子において付着され得る。
【００６３】
例示的な単環式複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどが含まれる。
【００６４】
例示的な二環式複素環基には、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどが含まれる。
【００６５】
例示的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが含まれる。
【００６６】
「ヘテロシクリル」は、以下からなる群より選択された１、２または３つの置換基で置換された本明細書に定義する複素環基をさらに指す：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ、ここでヘテロシクロオキシは酸素架橋を通して結合された複素環基を示す；
（ｊ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−−；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アリール；
（ｐ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−−；
（ｑ）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−−；
（ｒ）アリール−Ｓ−−；
（ｓ）アリールオキシ；
（ｔ）アルキル−Ｓ−−；
（ｕ）ホルミル、すなわち、ＨＣ（Ｏ）−−；
（ｖ）カルバモイル；
（ｗ）アリール−アルキル−−；及び
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【００６７】
本明細書で用いるとき、「アルケニル」という用語は、２から２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの２重結合を含有する直鎖または分岐鎖状の炭化水素基を指す。アルケニル基は好ましくは約２から８個の炭素原子を有する。
【００６８】
「アリール」という用語は、別段の記述のない限り、多不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これは単環または多環式（好ましくは、１〜３環）であり得、これらは共に融合している、または共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、任意選択的に酸化され、窒素原子（複数可）は、任意選択的に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に付着することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが含まれる。上記に示したアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。
【００６９】
簡潔さのため、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用されたとき、上で定義したアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。ゆえに、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子に置き換えられたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むアルキル基にアリール基が付着したラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことが意図される。
【００７０】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示されたラジカルの置換及び非置換形態の両方を含む。それぞれの種類のラジカルの好ましい置換基を、下記に提供する。
【００７１】
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと、多くの場合に呼ばれる基を含む）の置換基は、一般に、それぞれ「アルキル置換基」及び「ヘテロアルキル置換基」と呼ばれ、これらは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない１つまたは複数の様々な基であることができ、ここで数はゼロから（２ｍ’＋１）の範囲であり、ｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、例えば１〜３つのハロゲンで置換されるアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１つを越えるＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’も、１つを越えるこれらの基が存在する場合、同様である。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に付着している場合、これらは窒素原子と組み合わされて、５員、６員、または７員環を形成することができる。例えば、これらに限定されないが−ＮＲ’Ｒ’’は１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図される。置換基の上記考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）、及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基に結合する炭素原子を含む基を含むことが意図されることを理解するだろう。
【００７２】
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール置換基及びヘテロアリール置換基は、一般に、それぞれ「アリール置換基」及び「ヘテロアリール置換基」と呼ばれ、様々であり、例えば：ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで数はゼロから芳香族環系の空原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲であり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される。本発明の化合物が１つを越えるＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基も、１つを越えるこれらの基が存在する場合、同様である。
【００７３】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上のアリール置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基に置き換えられてよく、式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０から３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基に置き換えられてよく、式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１から４の整数である。そのように形成された新規環の単結合のうちの１つは、任意選択的に二重結合と置き換えられてよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基に置き換えられてよく、式中、ｓ及びｄは、独立して０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、好ましくは独立して、水素または置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００７４】
本明細書で用いるとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含む。
【００７５】
本明細書で用いるとき、「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール及び−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、ここでアリール及びヘテロアリールは本明細書に定義される。
【００７６】
本明細書で用いるとき、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、これは生物学的またはその他において望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／またはカルボキシル基またはそれらに類似の基（例えば、フェノールまたはヒドロキサム酸）の存在によって、酸及び／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、などが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一、第二、及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。本発明の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法により、親化合物、塩基性または酸性部分から合成されることができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、カーボネート、バイカーボネート、など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中で実行される。一般に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イーストン（１９８５）に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
本明細書で用いるとき、「薬学的に許容され得る担体／賦形剤」という用語は、任意及び全ての溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素、そのような素材及びそれらの組み合わせを含み、これらは当業者に周知であるだろう（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と不適合でない場合を除き、治療または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【００７８】
本明細書で用いるとき、「対象」という用語は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳類である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００７９】
ＩＩ．化合物及び組成物
一態様では、本発明は式（Ｉ）：
ＴＭ−Ｌ−ＡＭ（Ｉ）の構造を有する化合物を提供し、
式中、ＴＭは、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、またはＰＤ−１抗体）である抗体またはその機能的断片などの標的部分であり、ＡＭは、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞または腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせを活性化させる活性化部分であり、Ｌはリンカーである。
【００８０】
Ａ．標的部分
一般に、本発明の化合物は、標的部分を含む。
【００８１】
本明細書において「標的部分（ＴＭ）」または「標的剤」とは、一般的に「標的」または「マーカー」と呼ばれる、標的分子、細胞、粒子、組織、または凝集体に特異的または選択的に結合する分子、複合体、または凝集体を意味し、これらは本明細書においてさらに詳細に考察される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、標的部分は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子、または核酸を含む。
【００８３】
抗体（例えば、キメラ、ヒト化、及びヒト）、受容体のリガンド、レクチン、及び多糖類、及びある特定の酵素の基質などの例示的な標的剤が、当該分野において認識されており、本発明の実施において制限されることなく有用である。他の標的剤は、特定の分子認識モチーフを含まず、活性化部分に分子量を付加するナノ粒子、ポリ（エチレングリコール）のような巨大分子、多糖、及びポリアミノ酸を含む部類の化合物を含む。付加分子量は、活性化部分の薬物動態、例えば血清半減期に影響する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、標的部分は、抗体、抗体断片、二重特異的抗体、または他の抗体に基づいた分子または化合物である。しかしながら、標的部分の他の例が当該分野において知られており、例えば、アプタマー、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、受容体結合リガンド、核酸、ビオチン−アビジン結合対、結合ペプチド、またはタンパク質などを使用し得る。「標的部分」及び「結合部分」という用語は、本明細書において同義的に使用される。
【００８５】
標的
本明細書において「標的」または「マーカー」とは、特定の標的部分に特異的に結合することができる任意の実体を意味する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の細胞または組織型と特異的に会合する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の疾患状態と特異的に会合する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の発生段階と特異的に会合する。例えば、細胞型特異的マーカーは、典型的には、細胞の基準集団よりもその細胞型において少なくとも２倍大きいレベルで発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的マーカーは、基準集団におけるその平均発現よりも、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍大きいレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定は、対象となる細胞型（複数可）を多くの、大半の、または全ての他の型の細胞から区別することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、標的は、本明細書に記載のように、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含むことができる。
【００８６】
物質は、それが核酸標的部分に特異的に結合する場合に、本明細書に記載の目的のために「標的」されると考えられる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、ストリンジェントな条件下で標的に特異的に結合する。標的部分を含む本発明の複合体または化合物は、標的部分が標的に特異的に結合して、それにより複合体または化合物組成物全体を特定の臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画に送達する場合に、「標的」されると考えられる。
【００８７】
ある特定の実施形態では、本発明に係る化合物は、臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画と会合する１つまたは複数の標的（例えば、抗原）に特異的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、特定の臓器または臓器系と会合する標的に特異的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の細胞内標的（例えば、細胞小器官、細胞内タンパク質）に特異的に結合する核標的部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、罹患した臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画と会合する標的に特異的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、特定の細胞型（例えば、内皮細胞、癌細胞、悪性細胞、前立腺癌細胞、等）と会合する標的に特異的に結合する標的部分を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の特定の組織型（例えば、肝臓組織対前立腺組織）に特異的である標的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の特定の細胞型（例えば、Ｔ細胞対Ｂ細胞）に特異的である標的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の特定の疾患状態（例えば、腫瘍細胞対健常細胞）に特異的である標的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の特定の発生段階（例えば、肝細胞対分化細胞）に特異的である標的に結合する標的部分を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、標的は、１つまたはいくつかの細胞型と、１つまたはいくつかの疾患と、及び／または１つまたはいくつかの発生段階と排他的または一次的に会合するマーカーであり得る。細胞型特異的マーカーは、典型的には、例えば、ほぼ等しい量の複数（例えば、５〜１０またはそれ以上）の異なる組織または臓器由来の細胞を含有する混合物からなり得る細胞の基準集団よりも、その細胞型において少なくとも２倍大きなレベルで発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的マーカーは、基準集団における平均発現より、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍大きなレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定は、多くの、大半の、または全ての他の細胞型から、対象となる細胞型（複数可）を区別することを可能にし得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、標的は、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含む。いくつかの実施形態では、標的は、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャンネル、膜輸送体タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質、糖タンパク質などのようなタンパク質及び／またはその特徴的な部分を含む。いくつかの実施形態では、標的は、糖タンパク質、糖（例えば、単糖、二糖、多糖）、糖衣（すなわち、大部分の真核細胞の外側表面の炭水化物豊富辺縁帯）などのような、炭水化物及び／またはその特徴的な部分を含む。いくつかの実施形態では、標的は、油、脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質などのような脂質及び／またはその特徴的な部分を含む。いくつかの実施形態では、標的は、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸のような、核酸及び／またはその特徴的な部分を含む。
【００９１】
多くのマーカーが当該分野で知られている。典型的なマーカーには、細胞表面タンパク質、例えば、受容体が含まれる。例示的な受容体には、トランスフェリン受容体；ＬＤＬ受容体；成長因子受容体、例えば上皮成長因子受容体ファミリーメンバー（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）または血管内皮増殖因子受容体、サイトカイン受容体、細胞接着分子、インテグリン、セレクチン、及びＣＤ分子が含まれるが、これらに限定されない。マーカーは、悪性細胞上に排他的にまたはより高い量で存在する分子、例えば腫瘍抗原であることができる。
【００９２】
腫瘍抗原
いくつかの実施形態では、標的部分は、非腫瘍細胞と比較して特異的または優先的に腫瘍細胞に結合し得る。
【００９３】
腫瘍細胞への標的部分の結合は、当該分野において既知のアッセイを使用して測定することができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫、または中枢神経系癌のものである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、標的部分は、非腫瘍抗原と比較して特異的にまたは優先的腫瘍抗原に結合することができる。
【００９６】
本明細書において「特異的に結合する」または「優先的に結合する」とは、２つの結合パートナー間（例えば、標的部分とその結合パートナー間）の結合が、２つの結合パートナーに対して選択的であり、望ましくないまたは非特異的な相互作用と区別され得ることを意味する。例えば、特定の抗原決定基に結合するための抗原結合部分の能力は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または、当業者に周知の他の技術、例えば、表面プラズモン共鳴技術（ＢＩＡｃｏｒｅ機器により分析）（Ｌｉｌｊｅｂｌａｄら、Ｇｌｙｃｏ  Ｊ  １７，３２３−３２９（２０００））、及び伝統的な結合アッセイ（Ｈｅｅｌｅｙ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｓ  ２８，２１７−２２９（２００２））のいずれかを通して測定することができる。「抗−［抗原］抗体」及び「［抗原］に結合する抗体」という用語は、抗体が抗原を標的する診断剤及び／または治療剤として有用であるように、十分な親和性を伴ってそれぞれの抗原に結合することができる抗体を意味する。いくつかの実施形態では、無関係のタンパク質への抗−［抗原］抗体の結合の程度が、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定して、抗原への抗体の結合の約１０％未満である。いくつかの実施形態では、［抗原］に結合する抗体は、ＩμΜ未満、１００ｎΜ未満、１０ｎΜ未満、１ｎΜ未満、０．１ｎΜ未満、０．０１ｎΜ未満、または０．００１ｎΜ未満（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。上記の定義は、抗原に結合する抗原結合部分にも適用可能であることが理解されたい。
【００９７】
ある特定の実施形態では、標的は腫瘍マーカーである。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な臓器、組織、及び／または細胞に存在しない、腫瘍に存在する抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な臓器、組織、及び／または細胞よりも腫瘍において多く見られる抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な細胞よりも悪性癌細胞において多く見られる抗原である。
【００９８】
本明細書において「腫瘍抗原」とは、腫瘍細胞において産生される抗原性物質を意味し、すなわち、宿主において免疫応答を引き起こす。体内の正常なタンパク質は、自己反応性細胞障害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）及び自己抗体産生Ｂリンパ球が、一次リンパ組織（ＢＭ）において「中枢的に」、二次リンパ組織（主にＴ細胞では胸腺であり、Ｂ細胞では脾臓／リンパ節である）において「末梢的に」選別されるプロセスである自己寛容のために、抗原性ではない。このように、免疫系に曝露されない任意のタンパク質が、免疫応答を引き起こす。これには、免疫系から十分に隔絶されている正常なタンパク質、通常は極めて少量で産生されるタンパク質、通常はある特定の発生段階においてのみ産生されるタンパク質、または構造が突然変異に起因して修飾されるタンパク質が含まれ得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、標的は、正常な組織及び／または細胞に対して腫瘍組織及び／または細胞において優先的に発現する。
【０１００】
本発明のいくつかの実施形態では、マーカーは腫瘍マーカーである。マーカーは、非分裂細胞よりも分裂細胞において高いレベルで発現するポリペプチドであり得る。例えば、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２としても知られる）は、ＥＧＦ受容体ファミリーのメンバーであり、乳癌に関連する腫瘍の細胞表面に発現する。別の例は、ナノ粒子をヌクレオリンに向かわせるのに適した標的剤であるＦ３として知られているペプチドである（Ｐｏｒｋｋａら、２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：７４４４；及びＣｈｒｉｓｔｉａｎら、２００３，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１６３：８７１）。ナノ粒子及びＡ１０アプタマー（ＰＳＭＡに特異的に結合する）を含む標的化粒子は、ドセタキセルを前立腺癌腫瘍に特異的及び効果的に送達できたことを示している。
【０１０１】
腫瘍細胞の生物学的挙動のシグナル伝達経路を特異的に干渉及び調節する、これらの腫瘍標的を特異的に標的にする抗体または他の薬物は、直接的に調節して、またはシグナル伝達経路を遮断して、腫瘍細胞の増殖を阻害するかまたはアポトーシスを誘発する。現在まで、数十の標的薬物が、固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍の臨床研究及び処置に対して承認されており、血液学的悪性腫瘍のための多数の標的化薬剤が存在する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原（または腫瘍標的）は、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、及びＣＤ１３７からなる群より選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原（または腫瘍標的）は、４−１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ−０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、クリプト、ＥＤ−Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαν、インテグリンανβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ルイスＹ抗原、メソテリン、ｃ−ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン−４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン−１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、及びそれらの変異体からなる群より選択される。腫瘍抗原の変異体は、当該分野に既知の、及び／または天然に生じる様々な変異体または多型（ｐｏｌｙｍｐｏｒｍｉｓｍ）を包含する。
【０１０４】
標的ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ
いくつかの実施形態では、標的部分は、非標的と比較して、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはＰＤ−１に特異的にまたは優先的に結合することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、標的部分は、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤を含む。
【０１０６】
本明細書において「ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤」とは、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を回復または増強することとなる、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１シグナル伝達ａｘｉｓ上のシグナル伝達からもたらされるＴ細胞機能障害を除去するように、１つまたは複数のＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  ａｘｉｓの結合パートナーのいずれかとのＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  ａｘｉｓ結合パートナーの相互作用を阻害する分子を意味する。本明細書に記載されるように、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＰＤ−１結合拮抗剤、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤及びＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤を含む。
【０１０７】
本明細書において「ＰＤ−１結合拮抗剤」とは、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２のような、１つまたは複数のＰＤ−１結合パートナーとのＰＤ−１の相互作用からもたらされるシグナル伝達を低減する、遮蔽する、阻害する、破棄する、または妨害する分子を意味する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１の結合パートナーとのＰＤ−１の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２とのＰＤ−１の相互作用からもたらされるシグナル伝達を低減する、遮蔽する、阻害する、破棄する、または妨害する抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドおよび他の分子を含む。１つの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、機能障害Ｔ細胞をより少ない機能障害状態にする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増大する）ように、ＰＤ−１を介したＴリンパ球仲介シグナル伝達に発現する細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して仲介される陰性同時刺激シグナル伝達を低減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０６である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、本明細書に記載のＭｅｒｃｋ  ３７４５である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合拮抗剤は、本明細書に記載のＣＴ−０１１である。
【０１０８】
本明細書に記載の「ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤」とは、ＰＤ−１、Ｂ７−１のような、１つまたは複数のＰＤ−Ｌ１の結合パートナーのいずれかとのＰＤ−Ｌ１の相互作用からもたらされるシグナル伝達を低減する、遮蔽する、阻害する、破棄する、または妨害する分子を意味する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーとの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、ＰＤ−１、Ｂ７−１のような、１つまたは複数のＰＤ−Ｌ１の結合パートナーとのＰＤ−Ｌ１の相互作用からもたらされるシグナル伝達を低減する、遮蔽する、阻害する、破棄する、または妨害する抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及び他の分子を含む。１つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、機能障害Ｔ細胞をより少ない機能障害状態にする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増大する）ように、ＰＤ−Ｌ１を介したＴリンパ球仲介シグナル伝達に発現する細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して仲介される陰性同時刺激シグナル伝達を低減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合拮抗剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０５である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＰＤＬ３２８０Ａである。
【０１０９】
本明細書における「ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤」とは、ＰＤ−１のような、１つまたは複数のＰＤ−Ｌ２の結合パートナーとのＰＤ−Ｌ２の相互作用からもたらされるシグナル伝達を低減する、遮蔽する、阻害する、破棄する、または妨害する分子を意味する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、ＰＤ−Ｌ２の結合パートナーとのＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ２の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２拮抗剤は、ＰＤ−１のような、１つまたは複数のＰＤ−Ｌ２の結合パートナーとのＰＤ−Ｌ２の相互作用からもたらされるシグナル伝達を低減する、遮蔽する、阻害する、破棄する、または妨害する抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド及び他の分子を含む。１つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、機能障害Ｔ細胞をより少ない機能障害（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増大する）するように、ＰＤ−Ｌ２を介したＴリンパ球仲介シグナル伝達に発現する細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して仲介される陰性同時刺激シグナル伝達を低減する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合拮抗剤は、イムノアドヘシンである。
【０１１０】
抗体
いくつかの実施形態では、標的部分は、抗体、またはその機能性断片を含む。
【０１１１】
本明細書において「免疫グロブリン」または「抗体」とは、完全長（すなわち、天然に生じる、または正常な免疫グロブリン遺伝子断片組み換えプロセスにより形成される）免疫グロブリン分子（例えば、ＩｇＧ抗体）、または抗体断片のような免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な（すなわち、特異的に結合する）部分を意味する。抗体または抗体断片は、特許請求する主題の範囲内でコンジュゲートされ得るか、別様に誘導体化され得る。そのような抗体には、ＩｇＧ１、ｌｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４（及びＩｇＧ４サブフォーム）、ならびにＩｇＡアイソタイプが含まれる。
【０１１２】
本明細書における「抗体」いう用語は、最も広い意味で使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈し、Ｆｃ領域または免疫グロブリンのＦｃ領域に等しい領域を含む限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。「完全長抗体」、「インタクト抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書において互換可能に使用され、未変性抗体構造と実質的に類似した構造を有する、または本明細書に定義するＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
【０１１３】
本明細書において「未変性抗体」とは、様々な構造を有する天然に生じる免疫グロブリン分子を意味する。例えば、未変性ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合している２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。ＮからＣ末端まで、各重鎖は、可変重鎖ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）がその後に続く。同様に、ＮからＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽鎖ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽鎖（ＣＬ）ドメインがその後に続く。抗体の軽鎖を、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの型のうちの１つに割り当ててよい。
【０１１４】
本明細書において「抗体断片」とは、インタクト抗体が結合する抗原を結合するインタクト抗体の一部を含むインタクト抗体以外の分子を意味する。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、及び抗体断片から形成される多特異的抗体が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説には、例えば、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ９，１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説には、例えば、Ｐｌｉｉｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，第１１３版，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたく；また国際公開第９３／１６１８５号；及び米国特許第５，５７１，８９４号明細書及び同第５，５８７，４５８号明細書も参照されたい。再利用受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察には、米国特許第５，８６９，０４６号明細書を参照されたい。ダイアボディは、二価または二重特異的であり得る２つの抗原結合部位を伴う抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ９，１２９−１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０，６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ９，１２９−１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部、または軽鎖可変ドメインの全てまたは一部を含む抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，マサチューセッツ州ウォルサム；例えば米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号明細書を参照されたい）。抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクト抗体のタンパク質分解性消化、ならびに組み換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による産生を含むが、これらに限定されない様々な技術により作製することができる。
【０１１５】
本明細書において「抗原結合ドメイン」とは、抗原の一部または全てに特異的に結合し、相補的である領域を含む抗体の部分を意味する。抗原結合ドメインは、例えば、１つまたは複数の抗体可変ドメイン（抗体可変領域とも呼ばれる）により提供され得る。具体的には、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
【０１１６】
本明細書において「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の抗原への結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを意味する。未変性抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は、一般に同様の構造を有し、各ドメインは、４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。例えば、Ｋｉｎｄｔら、Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第６版，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，ｐａｇｅ  ９１（２００７）を参照されたい。単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。
【０１１７】
本明細書において「超可変領域」または「ＨＶＲ」とは、配列において超可変である及び／または構造的に規定されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体可変ドメインのそれぞれの領域を意味する。一般に、未変性４鎖抗体は、６つのＨＶＲ、すなわちＶＨにおいて３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬにおいて３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。ＨＶＲは、一般に、超可変ループ由来及び／または相補性決定領域（ＣＤＲ）由来のアミノ酸残基を含み、後者は、配列可変性が一番高いものである及び／または抗原認識に関与する。ＶＨにおけるＣＤＲ１を除いて、ＣＤＲは、一般に、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。超可変領域（ＨＶＲ）は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）とも呼ばれ、これらの用語は、抗原結合領域を形成する可変領域の部分の参照に際し、本明細書において互換可能に使用される。この特定の領域は、Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８３）及びＣｈｏｔｈｉａら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−９１７（１９８７）により記載されており、定義には、互いに比較したときの、アミノ酸残基の重複またはサブセットが含まれる。いずれにしても、抗体またはその変異体のＣＤＲを参照するいずれかの定義の適用は、本明細書において定義及び使用される用語の範囲内であることが意図される。特定のＣＤＲを包含する正確な残基数は、ＣＤＲの配列及びサイズに応じて変わるだろう。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列を考慮して、どの残基が特定のＣＤＲを含むかについて日常的に決定することができる。
【０１１８】
本発明の抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体融合タンパク質であることができる。
【０１１９】
本明細書において「キメラ抗体」とは、１つの種から誘導された抗体、好ましくは齧歯類抗体、より好ましくはネズミ抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、一方で、抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体のものから誘導される、重及び軽抗体鎖の両方の可変ドメインを含有する組み換えタンパク質を意味する。獣医用途では、キメラ抗体の定常ドメインは、類人霊長類、ネコ、またはイヌなどの他の種のものから誘導され得る。
【０１２０】
本明細書において「ヒト化抗体」とは、１つの種からの抗体；例えば齧歯類抗体由来のＣＤＲが、齧歯類抗体の重及び軽可変鎖からヒト重及び軽可変ドメインに移される、組み換えタンパク質を意味する。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体のものから誘導される。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のフレームワーク領域の特定の残基、特に、ＣＤＲ配列に接触するまたは近いものは、改変され得、例えば元の齧歯類、類人霊長類、または他の抗体由来の対応する残基に置き換えられ得る。
【０１２１】
本明細書において「ヒト抗体」とは、例えば、抗原攻撃に応答して特定のヒト抗体を産生するように「操作」されているトランスジェニックマウスから得た抗体を意味する。この技術では、ヒト重鎖及び軽鎖座の要素を、内在性重鎖及び軽鎖座の標的破壊を含有する胚性幹細胞株に由来するマウスの系統に導入する。トランスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成することができ、該マウスを使用して、ヒト抗体分泌ハイブリドーマを産生することができる。トランスジェニックマウスからヒト抗体を取得する方法は、Ｇｒｅｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．７：１３（１９９４），Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６（１９９４）、及びＴａｙｌｏｒら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９（１９９４）に記載されている。完全なヒト抗体も、遺伝子または染色体形質移入法、ならびにファージディスプレー技術により構築することができ、これらは全て当該分野で既知である。免疫化されていないドナー由来の免疫グロブリン可変ドメイン遺伝子レパートリーからの、インビトロでのヒト抗体及びその断片の産生について、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５３（１９９０）を参照されたい。この技術において、抗体可変ドメイン遺伝子は、繊維状バクテリオファージの主要外殻タンパク質遺伝子または非主要外殻タンパク質遺伝子のいずれかにインフレームでクローニングされ、機能的抗体断片としてファージ粒子の表面に提示される。繊維状粒子はファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含有するので、抗体の機能特性に基づく選択はまた、それらの特性を呈する抗体をコードする遺伝子を選択する結果となる。このように、ファージは、Ｂ細胞の特性のいくつかを模倣する。ファージディスプレーは、様々な形式で行なうことができ、これらの概説には、例えばＪｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３：５５６４−５７１（１９９３）を参照されたい。ヒト抗体は、インビトロ活性化Ｂ細胞によっても生成され得る。その全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５６７，６１０号明細書及び同第５，２２９，２７５号明細書を参照されたい。
【０１２２】
本明細書において「抗体融合タンパク質」とは、２つ以上の同じまたは異なる自然抗体、一本鎖抗体、または同じまたは異なる特異性を有する抗体断片セグメントが結合している、組み換え的に産生された抗原結合分子を意味する。融合タンパク質は、少なくとも１つの特異的結合部位を含む。融合タンパク質の原子価は、抗原（複数可）またはエピトープ（複数可）に対して、融合タンパク質が有する結合アームまたは部位の総数を示し、すなわち、一価、二価、三価、または多価である。抗体融合タンパク質の多価性は、抗原への結合において複数の相互作用を利用することができ、したがって抗原または異なる抗原への結合の結合活性を増加させることを意味する。特異性は、抗体融合タンパク質がいくつの異なる種類の抗原またはエピトープに結合できるか、すなわち、単一特異性、二重特異性、三重特異性、多重特異性を示す。これらの定義を使用すると、自然抗体、例えばＩｇＧは、２つの結合アームを有するので二価であるが、１種類の抗原またはエピトープに結合するので単一特異性である。単一特異性の多価融合タンパク質は、同じ抗原またはエピトープに対して１つを越える結合部位を有する。例えば、単一特異性ダイアボディは、同じ抗原に反応する２つの結合部位を有する融合タンパク質である。融合タンパク質は、異なる抗体成分または同じ抗体成分の複数コピーの多価または多重特異性の組み合わせを含み得る。融合タンパク質は、追加的に治療剤を含み得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、標的部分は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，５１８，４０４号明細書、同８，５１３，３９０号明細書、及び米国特許出願公開第２０１２／０２３７９７７号明細書、同第２０１２／０１４９０６１号明細書、同第２０１３／０１５０５５８号明細書に記載のものなどのプロ抗体（ｐｒｏｂｏｄｙ）を含む。
【０１２４】
プロ抗体は、癌微小環境内で選択的に活性化されるモノクローナル抗体であり、治療抗体の活性を腫瘍に集中させ、健常組織を温存する。
【０１２５】
一般に、プロ抗体（ｐｏｒｂｏｄｙ）は、標的と特異的に結合することができる、少なくとも抗体またはその抗体断片（まとめて「ＡＢ」と呼ばれる）を含み、ここでＡＢはマスキング部分（ＭＭ）により改変される。ＡＢがＭＭで改変され、標的の存在下にあるとき、その標的へのＡＢの特異的結合は、該標的へのＭＭで改変されていないＡＢの特異的結合または親ＡＢの特異的結合と比べて、低減されるかまたは阻害される。ＡＢに対するＭＭの解離定数（Ｋｄ）は、概して標的に対するＡＢのＫｄより大きい。ＡＢがＭＭで改変されており標的の存在下にあるとき、その標的へのＡＢの特異的結合は、該標的へのＭＭで改変されていないＡＢの特異的結合または親ＡＢの特異的結合と比べて低減されるまたは阻害され得る。ＡＢがＭＭに結合またはＭＭにより改変されているとき、ＭＭは、その標的へのＡＢの特異的結合を「マスクする」または低減する、または阻害することができる。ＡＢがＭＭに結合またはＭＭにより改変されているとき、そのような結合または改変は、その標的に特異的に結合するＡＢの能力を低減するまたは阻害する構造変化に影響することができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、プロ抗体は、ＭＭにより改変されたＡＢが１つまたは複数の切断可能部分（ＣＭ）をさらに含むことができる、活性化可能抗体（ＡＡ）である。そのようなＡＡは、ＡＢの標的に活性化可能／切り替え可能な結合を呈する。ＡＡは、マスキング部分（ＭＭ）により改変されたまたはＭＭに結合している抗体または抗体断片（ＡＢ）及び改変可能または切断可能部分（ＣＭ）を一般に含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは対象となるプロテアーゼの基質として役割を果たすアミノ酸配列を含有する。他の実施形態では、ＣＭは、還元により切断可能なシステイン−システインジスルフィド結合を提供する。さらに他の実施形態では、ＣＭは、光分解によって活性化可能な光分解基質を提供する。
【０１２７】
ＡＡのＣＭ及びＡＢは、ＡＢが、対象となる標的の結合部分を表し、ＣＭが対象内の処置部位で標的と共局在化するプロテアーゼの基質を表すように選択され得る。あるいはまたは加えて、ＣＭは、このジスルフィド結合の還元の結果として切断可能なシステイン−システインジスルフィド結合である。ＡＡは、プロテアーゼ−切断可能ＣＭまたはシステイン−システインジスルフィド結合の少なくとも１つを含有し、いくつかの実施形態では両種類のＣＭを含む。ＡＡは、あるいはまたはさらに、光源により活性化可能な感光性基質を含むことができる。本明細書に開示のＡＡは、例えば、ＣＭ内の部位を切断することができるプロテアーゼが、非処置部位内（例えば健常組織内）の組織よりも、比較的高レベルで、処置部位の標的含有組織内（例えば患部組織、例えば、治療的処置または診断的処置用）に存在する場合に、特定の用途を見出す。本明細書に開示のＡＡは、例えば、ＣＭ内の部位を還元することができる還元剤が、非処置非診断部位の組織内よりも、比較的高レベルで、処置または診断部位の標的含有組織内に存在する場合にも、特定の用途を見出す。本明細書に開示のＡＡは、ＣＭ内の部位を光分解することができる、例えば、レーザーによる、例えば、光源が、処置または診断部位の標的含有組織へと導入される場合にも、特定の用途を見出す。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＡＡは、ＡＢがマスクされなかったら、あるいはその標的を結合することから阻害されなかったら、非処置部位でのＡＢの結合から生じ得る毒性及び／または有害副作用の低減を提供することができる。ＡＡが、ジスルフィド結合の還元を促進する還元剤により切断可能なＣＭを含有する場合、そのようなＡＡのＡＢは、環境が例えば非処置部位の環境よりも高い還元電位であるように、上昇した還元剤のレベルを特徴とする所望の処置部位に対象となる標的が存在し得る場合に、ＡＢの活性化を活用するように選択され得る。
【０１２９】
一般に、ＡＡは、構造的に拘束されたときに、ＭＭがＡＢのマスキングまたはその標的へのＡＢの結合の還元を提供するように、対象となるＡＢを選択すること及びＡＡの残りを構築することにより設計されることができる。この機能的特性を提供するために考慮すべき構造的設計要件。
【０１３０】
抗ＰＤ−１抗体
いくつかの実施形態では、ＴＭは、モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である。
【０１３１】
プログラム死−１（「ＰＤ−１」）は、ＰＤ−Ｌ１の受容体である（ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１またはＢ７−ＤＣとしても知られている）。ＰＤ−１は、Ｔ細胞レギュレータの拡張されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーのメンバーである、おおよそ３１ｋＤ型１膜タンパク質である（Ｉｓｈｉｄａ，  Ｙ．  ら  （１９９２）  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １１：３８８７−３８９５、米国特許出願公開第２００７／０２０２１００号明細書、同第２００８／０３１１１１７号明細書、同第２００９／００１１０６６７号明細書、米国特許第６，８０８，７１０号明細書、同第７，１０１，５５０号明細書、同第７，４８８，８０２号明細書、同第７，６３５，７５７号明細書、７，７２２，８６８号明細書、国際公開第０１／１４５５７号）。ＣＴＬＡ４と比較すると、ＰＤ−１は、免疫応答をより広く負にレギュレートする。
【０１３２】
ＰＤ−１は、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、及び単球に発現される  （Ａｇａｔａ，  Ｙ．ら．  （１９９６）  Ｉｎｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ８（５）：７６５−７７２；Ｙａｍａｚａｋｉ，  Ｔ．ら．  （２００２  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６９：５５３８−５５４５）  ａｎｄ  ａｔ  ｌｏｗ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  （ＮＫ）  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  （Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，  Ｈ．ら．  （２０００）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １９１：８９１−８９８；Ｍａｒｔｉｎ−Ｏｒｏｚｃｏ，  Ｎ．ら．  （２００７），  Ｓｅｍｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．  １７（４）：２８８−２９８）。
【０１３３】
ＰＤ−１の細胞外領域は、ＣＴＬＡ４における等価なドメインと２３％同一な単一免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｖドメインからなる（Ｍａｒｔｉｎ−Ｏｒｏｚｃｏ，  Ｎ．  ら．  （２００７）  Ｓｅｍｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．  １７（４）：２８８−２９８）。細胞外のＩｇＶドメインは、膜貫通領域及び細胞内尾の前にある。細胞内尾は、免疫受容体チロシン系阻害モチーフ及び免疫受容体チロシン系スイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含み、このことはＰＤ−１がＴＣＲシグナルを負にレギュレートすることを示唆する（Ｉｓｈｉｄａ，  Ｙ．ら．  （１９９２  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １１：３８８７−３８９５；Ｂｌａｎｋ，  Ｃ．ら．  （Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｄｅｃ．  ２９）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５６（５）：７３９−７４５）。
【０１３４】
マウスＰＤ−１に免疫特異的に結合することができる抗体が報告されている  （例えば、Ａｇａｔａ，  Ｔ．ら．  （１９９６）  Ｉｎｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ８（５）：７６５−７７２を参照）。
【０１３５】
抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に結合し、Ｔ細胞機能を増強して細胞性仲介免疫応答をアップレギュレートし、例えば腫瘍免疫のようなＴ細胞機能障害疾患の治療に用いる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＫ−３４７５（以前はランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ）、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ／  ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−９３６５５８（ＭＤＸ−１１０６、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、またはＣＴ−０１１（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）である。
【０１３７】
ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）は、抗腫瘍免疫を再活性化するように設計されたヒト化モノクローナル抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブは、ＰＤ−１のそのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２とのＴ細胞上のＰＤ−１の相互作用を阻害することによって、ＰＤ−１経路の二重リガンド遮断に影響を与える。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第８，３５４，５０９号明細書および米国特許第８，１６８，７５７号明細書に開示されている抗体の１つであり、その開示の全体が参照をもって組み込まれる。
【０１３９】
ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６としても知られている）は、癌の治療のためにＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって開発された完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、国際公開第２００４／０５６８７５号、米国特許第７，４８８，８０２号明細書および米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示されている抗体の１つであり、その開示の全体が参照もって組み込まれる。
【０１４１】
ＡＭＰ−５１４およびＡＭＰ−２２４は、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって買収されたＡｍｐｌｉｍｍｕｎｅによって開発された抗プログラム細胞死１（ＰＤ−１）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許出願公開第２０１４／００４４７３８号明細書に開示されている抗体の１つであり、その開示の全体が参照をもって組み込まれる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、６つのＣＤＲは、（Ａ）抗ＰＤ−１抗体１Ｅ３の３つの軽鎖および３つの重鎖ＣＤＲ；（Ｂ）抗ＰＤ−１抗体１Ｅ８の３つの軽鎖および３つの重鎖ＣＤＲ；または（Ｃ）抗ＰＤ−１抗体１Ｈ３の３つの軽鎖および３つの重鎖ＣＤＲである。
【０１４４】
ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）は、イスラエルに拠点を置くＣｕｒｅｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．によって開発された抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許出願公開第２００８／００２５９８０号明細書および同第２０１３／００２２５９５号明細書に記載されている抗体の１つであり、その開示全体が参照をもって組み込まれる。
【０１４６】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
いくつかの実施形態では、ＴＭはモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１４７】
プログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ１としても知られている）は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄細胞およびマクロファージに見られるＰＤ−１のリガンドである。ＰＤ−１のために、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の２つの内因性リガンドが存在するが、抗腫瘍療法剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体に重点が置かれている。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の複合体は、ＣＤ８  ＋  Ｔ細胞の増殖を阻害し、免疫応答を低減させる（Ｔｏｐａｌｉａｎら、２０１２、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６：２４４３−５４；Ｂｒａｈｍｅｒら、２０１２、Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ、３６６：２４５５−６５）。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、非小細胞肺癌、メラノーマ、結腸直腸癌、腎細胞癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、乳癌および血液悪性腫瘍の治療に使用されている（Ｂｒａｈｍｅｒ  ら、Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６：２４５５−６５；Ｏｔｔら、２０１３、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：５３００−９；Ｒａｄｖａｎｙｉら、２０１３、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：５５４１；Ｍｅｎｚｉｅｓ＆Ｌｏｎｇ、２０１３、Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｍｅｄ  Ｏｎｃｏｌ  ５：２７８−８５；Ｂｅｒｇｅｒら、２００８、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １４：１３０４４−５１）。ＰＤ−Ｌ１は、ＡＰＣおよび活性化Ｔ細胞を含む多くの細胞種で発現されるＢ７ファミリーのメンバーである（Ｙａｍａｚａｋｉら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８）．ＰＤ−Ｌ１はＰＤ−１  およびＢ７−１の両方に結合する。ＰＤ−Ｌ１によるＴ細胞発現Ｂ７−１の結合およびＢ７−１によるＴ細胞発現ＰＤ−Ｌ１の結合の両方は、Ｔ細胞阻害を生じる（Ｂｕｔｔｅら（２００７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２７：  １１１）。また、他のＢ７ファミリーのメンバーと同様に、ＰＤ−Ｌ１もＴ細胞に共刺激シグナルを与えることができる（Ｓｕｂｕｄｈｉら（２００４）Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１３：６９４；Ｔａｍｕｒａら（２００１）  Ｂｌｏｏｄ  ９７：１８０９）。
【０１４８】
本明細書において「ＰＤ−Ｌ１」とは、特に明記しない限り、完全長ポリペプチドの少なくとも１つの生物学的活性を有する細胞及び／またはその断片によって自然に発現される任意の変異体もしくは異性体を含むことを意味する。さらに、「ＰＤ−Ｌ１」という用語は、ＰＤ−Ｌ１（Ｆｒｅｅｍａｎら（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．２９：１０２７）および細胞によって自然に発現される任意の変異体もしくは異性体、及び／または完全長ポリペプチドの少なくとも１つの生物学的活性を有するそれらの断片を含む。例えば、ヒトを含む異なる種からのＰＤ−Ｌ１配列は、当技術分野において周知である（例えば，参照をもって全体が本明細書に組み込まれる、ヒトおよびマウスのＰＤ−Ｌ１の配列を開示している、Ｃｈｅｎ  ら，  米国特許第６，８０３，１９２号明細書；ヒトＰＤ−Ｌ１配列を開示している、Ｗｏｏｄら．，  米国特許第７，１０５，３２８号明細書を参照。
【０１４９】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＰＤ−Ｌ１に結合し、Ｔ細胞機能を増強して細胞性免疫応答をアップレギュレートし、腫瘍免疫などのＴ細胞機能障害疾患の治療に用いる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡおよびＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ／  Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＤＩ−４７３６（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ／  ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ならびにＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）である。
【０１５１】
ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞上に発現されたＰＤ−Ｌ１を標的とするように設計された操作された抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＰＤＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１がＰＤ−１およびＢ７．１に結合するのを防止するように設計されている。ＰＤ−Ｌ１のこの遮断は、Ｔ細胞の活性化を可能にし、腫瘍細胞を検出して攻撃するそれらの能力を回復させる。ＭＰＤＬ３２８０Ａは、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を最小限に抑えて有効性と安全性を最適化するように設計された、操作された断片結晶化可能（Ｆｃ）ドメインを含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書に開示されている抗体の１つであり、その開示の全体が参照をもって組み込まれる。
【０１５３】
ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、ＰＤ−１およびＣＤ８０の両方へのＰＤ−Ｌ１リガンドの結合を阻害する完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書に開示されている抗体の１つであり、その開示の全体が参照をもって組み込まれる。
【０１５５】
ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ  ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、国際公開第２０１３／０７９１７４号に開示されている抗体の１つであり、その開示の全体が参照をもって組み込まれる。
【０１５７】
ＭＥＤＩ４７３６（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ／  ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−１およびＣＤ８０への結合を妨げるヒトＩｇＧ１抗体である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示されている抗体の１つであり、その開示全体が参照をもって組み込まれる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許第８，５５２，１５４号明細書に開示されている抗体の１つであり、その開示の全体が参照をもって組み込まれる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、標的部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、Ｔ及びＡｂ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、線状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異的抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）体、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１つまたは複数のＣＤＲを含む抗体類似体を含む。
【０１６１】
ナノ粒子
いくつかの実施形態では、標的部分は、粒子（標的粒子）、好ましくはナノ粒子、任意選択的に、標的に特異的または優先的に結合することができる標的分子に付着する標的化ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、標的粒子はそれ自体、本発明の化合物を（例えば、腫瘍細胞または組織における濃縮によって）導き、そこにおいて付着している追加の標的分子はない。
【０１６２】
本明細書において「ナノ粒子」とは、１０００ｎｍ未満の直径を有する任意の粒子を意味する。いくつかの実施形態では、治療剤及び／または標的分子は、ポリマーマトリックスと会合することができる。いくつかの実施形態では、標的分子は、ポリマーマトリックスの表面と共有結合的に会合することができる。いくつかの実施形態では、共有結合的会合はリンカーにより仲介される。いくつかの実施形態では、治療剤は、ポリマーマトリックスの表面と会合することができる、ポリマーマトリックス内に封入されることができる、ポリマーマトリックスに囲まれることができる、及び／またはポリマーマトリックスの全体にわたって分散されることができる。その全体において組み込まれる、米国特許第８，２４６，９６８号明細書。
【０１６３】
一般に、本発明のナノ粒子は、任意の種類の粒子を含む。任意の粒子を本発明に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、粒子は生分解性及び生体適合性である。一般に、生体適合性物質は、細胞に対して毒性ではない。いくつかの実施形態では、物質は、細胞へのその付加が、ある特定の閾値未満の細胞死を結果生じる場合に生体適合性であるとみなされる。いくつかの実施形態では、物質は、細胞へのその付加が、有害な作用を誘発しない場合に生体適合性であるとみなされる。一般に、生分解性物質は、生理学的条件下で治療的に関連する期間（例えば、数週間、数か月間、または数年間）にわたって分解を受けるものである。いくつかの実施形態では、生分解性物質は、細胞機構により分解されることができる物質である。いくつかの実施形態では、生分解性物質は、化学的プロセスにより分解されることができる物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生体適合性及び生分解性の両方である物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生体適合性であるが、生分解性ではない物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生分解性であるが、生体適合性ではない物質である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、粒子は、腎排泄限界より大きなサイズである（例えば、６ｎｍを越える直径を有する粒子）。いくつかの実施形態では、粒子は、肝臓による血流からの粒子のクリアランスを避けるのに十分に小さい（例えば、１０００ｎｍ未満の直径を有する粒子）。一般に、粒子の生理化学的特徴は、腎排泄及び肝臓クリアランスを減少させることにより、標的化粒子を血漿中でより長く循環させることができるべきである。
【０１６５】
各粒子が同様の特性を有するように、サイズ、形状、及び／または組成が比較的均一である粒子の集団を使用することが、しばしば望ましい。例えば、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の粒子が、平均直径または最大寸法の５％、１０％、または２０％の範囲内にある直径または最大寸法を有し得る。いくつかの実施形態では、粒子の集団は、サイズ、形状、及び／または組成に関して不均一であり得る。
【０１６６】
様々な異なる粒子を本発明に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、粒子は球形または球状である。いくつかの実施形態では、粒子は球形または球状である。いくつかの実施形態では、粒子は平坦または平板形状である。いくつかの実施形態では、粒子は立方体または立方形である。いくつかの実施形態では、粒子は長円形または楕円形である。いくつかの実施形態では、粒子は円柱形、円錐形、または角錐形である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、粒子は微粒子（例えば、ミクロスフェア）である。一般に、「微粒子」は、１０００μｍ未満の直径を有する任意の粒子を指す。いくつかの実施形態では、粒子はピコ粒子（例えば、ピコスフェア（ｐｉｃｏｓｐｈｅｒｅｓ））である。一般に、「ピコ粒子」は、１ｎｍ未満の直径を有する任意の粒子を意味する。いくつかの実施形態では、粒子はリポソームである。いくつかの実施形態では、粒子はミセルである。
【０１６８】
粒子は、中実または中空であり得、１つまたは複数の層を含むことができる（例えば、ナノシェル、ナノリング）。いくつかの実施形態では、各層は、他の層（複数可）と比べて独自の組成及び独自の特性を有する。例えば、粒子は、コア／シェル構造を有し得、ここでコアは第１の層であり、シェルは第２の層である。粒子は、複数の異なる層を含み得る。いくつかの実施形態では、第１の層は実質的に架橋され得、第２の層は実質的に架橋されていない、などである。いくつかの実施形態では、１つ、いくつか、または全ての異なる層が、送達される１つまたは複数の治療または診断剤を含み得る。いくつかの実施形態では、第１の層は送達される薬剤を含み、第２の層は送達される薬剤を含まない、などである。いくつかの実施形態では、各個別の層は、送達される異なる薬剤または薬剤のセットを含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、粒子は多孔質であり、これは粒子が、典型的には粒子のサイズと比較して小さい穴またはチャンネルを含有することを意味する。例えば、粒子は多孔質シリカ粒子、例えばメソ多孔質シリカナノ粒子であり得るか、またはメソ多孔質シリカの被覆を有し得る（Ｌｉｎら、２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１７：４５７０）。粒子は、約１ｎｍから約５０ｎｍの直径、例えば約１から２０ｎｍの直径の範囲の孔を有し得る。粒子の体積の約１０％から９５％が孔またはチャンネル内で空洞を構成し得る。
【０１７０】
粒子は、被覆層を有し得る。生体適合被覆層の使用は、例えば粒子が細胞に毒性を有する材料を含有する場合に有益であることができる。好適な被覆材料には、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）などの自然タンパク質、生体適合親水性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはＰＥＧ誘導体、リン脂質−（ＰＥＧ）、シリカ、脂質、ポリマー、デキストランなどの炭水化物、本発明のナノ粒子と会合することができる他のナノ粒子などが含まれるが、これらに限定されない。被覆は、浸漬、交互吸着技術の使用、自己組織化、コンジュゲーションなどの様々な方法により適用または組織化され得る。自己組織化は、高次構造（例えば、分子）への成分の互いの自然誘引に依存する高次構造への自発的組織化のプロセスを指す。典型的には、分子の無作為な移動、及びサイズ、形状、組成、または化学的特性に基づいた結合の形成を通して生じる。
【０１７１】
ポリマーの例には、ポリアルキレン（例えば、ポリエチレン）、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））、ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））、ポリヒドロキシ酸（例えば、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート））、ポリフマレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド（例えば、ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド）、ポリ（オルトエステル）、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、及びポリアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明に係るポリマーには、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１７７．２６００によってヒトにおける使用が承認されているポリマーが含まれ、それには、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））；ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、粒子は、非ポリマー粒子（例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、無機材料を含むポリマー、骨由来材料、骨代用物、ウイルス粒子など）であることができる。いくつかの実施形態では、送達される治療または診断剤は、そのような非ポリマー粒子の表面と会合することができる。いくつかの実施形態では、非ポリマー粒子は、金属原子（例えば、金原子）の凝集体などの非ポリマー成分の凝集体である。いくつかの実施形態では、送達される治療または診断剤は、非ポリマー成分の凝集体の表面と会合することができる、及び／または非ポリマー成分の凝集体内に封入されることができる、非ポリマー成分の凝集体に囲まれることができる、及び／または非ポリマー成分の凝集体の全体にわたって分散されることができる。
【０１７３】
粒子（例えば、ナノ粒子、微粒子）は、当該分野に既知の任意の方法を使用して調製され得る。例えば、粒子状製剤は、ナノ沈殿、流動集束流体チャンネル（ｆｌｏｗ  ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｆｌｕｉｄｉｃ  ｃｈａｎｎｅｌ）、噴霧乾燥、単一及び二重乳剤溶媒蒸発（ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｄｏｕｂｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）、溶媒抽出、相分離、微粉砕、マイクロエマルション処理、微細加工、ナノ加工、犠牲層、単純及び複合コアセルベーションなどの方法、及び当業者に周知の他の方法により形成されることができる。あるいはまたはさらに、単分散半導体、導電性、磁性、有機及び他のナノ粒子の水性及び有機溶媒合成が記載されている（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら、２００５，Ｓｍａｌｌ，１：４８；Ｍｕｒｒａｙら、２０００，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，３０：５４５；及びＴｒｉｎｄａｄｅら、２００１，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．，１３：３８４３）。
【０１７４】
封入された薬剤を送達するための微粒子を作製する方法は、文献に記載されている（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ編，“Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，１９９２；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，δ：２７５，及びＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら、１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．，３５：７５５を参照されたい）。
【０１７５】
核酸標的部分
いくつかの実施形態では、標的部分は核酸標的部分を含む。
【０１７６】
一般に、核酸標的部分は、臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画（標的）と関連する成分に結合する任意のポリヌクレオチドである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、核酸標的部分はアプタマーである。
【０１７８】
アプタマーは、典型的には、特定の臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画と関連する特定の標的構造に結合するポリヌクレオチドである。一般に、アプタマーの標的機能は、アプタマーの三次元構造に基づく。いくつかの実施形態では、アプタマーの標的への結合は、典型的には、アプタマー及び標的の両方の二次元及び／または三次元構造間の相互作用により仲介される。いくつかの実施形態では、アプタマーの標的への結合は、アプタマーの一次配列のみに基づくものではなく、アプタマー及び／または標的の三次元構造（複数可）に依存する。いくつかの実施形態では、アプタマーは、塩基対形成を破損する構造（例えば、ヘアピンループ）により干渉される、相補的なワトソン−クリック塩基対形成を介してそれらの標的に結合する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、スピーゲルマー（ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ）である（国際公開第９８／０８８５６号、国際公開第０２／１００４４２号、及び国際公開第０６／１１７２１７号）。一般に、スピーゲルマーは、標的に特異的に結合することができる合成鏡像核酸（すなわち、鏡像アプタマー）である。スピーゲルマーは、エキソ及びエンドヌクレアーゼに対して感受性でなくする構造的特徴により特徴付けられる。
【０１８０】
当業者は、標的に特異的に結合することができる任意の核酸標的部分（例えば、アプタマーまたはスピーゲルマー）を、本発明に従って使用できることを認識するだろう。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸標的部分は、疾患、障害、及び／または状態と関連するマーカーを標的し得る。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸標的部分は、癌関連標的を標的し得る。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸標的部分は、腫瘍マーカーを標的し得る。任意の種類の癌及び／または任意の腫瘍マーカーを、本発明に従って核酸標的部分を使用して標的し得る。いくつかの例を挙げると、核酸標的部分は、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、骨癌、食道癌、肝癌、胃癌、脳腫瘍、皮膚メラノーマ、及び／または白血病と関連するマーカーを標的し得る。
【０１８１】
本発明の核酸（下記にさらに詳細に記載される、核酸核酸標的部分及び／または送達される機能性ＲＮＡ、例えば、ＲＮＡｉ誘発性実体、リボザイム、ｔＲＮＡなどを含む）は、化学合成、酵素合成、より長い前駆体の酵素または化学切断などを含むが、これらに限定されない任意の利用可能な技術に従って調製され得る。ＲＮＡを合成する方法は、当該分野において知られている（例えば、Ｇａｉｔ、Ｍ．Ｊ．（編）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ［Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ］，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４，及びＨｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（編）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖ．２８８（ニュージャージー州クリフトン）Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照されたい）。
【０１８２】
核酸標的部分を形成する核酸は、天然に生じるヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、１つまたは複数のヌクレオシドの間に挿入された炭化水素リンカー（例えば、アルキレン）またはポリエーテルリンカー（例えば、ＰＥＧリンカー）を有する天然に生じるヌクレオシド、１つまたは複数のヌクレオシドの間に挿入された炭化水素またはＰＥＧリンカーを有する修飾ヌクレオシド、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、核酸核酸標的部分のヌクチオシドまたは修飾ヌクレオチドは、炭化水素リンカーまたはポリエーテルリンカーで置き換えられ得るが、それは核酸核酸標的部分の結合親和性及び選択性が、置換により実質的に低減されないことが条件である（例えば、標的に対する核酸核酸標的部分の解離定数は、約１×１０−３Ｍを越えるべきではない）。
【０１８３】
本発明に係る核酸は、天然に生じる核酸において見出される種類のみのヌクレオチドを含み得る、または代わりに、１つまたは複数のヌクレオチド類似体を含み得る、または天然に生じる核酸の構造と他の点で異なる構造を有し得ることが当業者により理解されるだろう。米国特許第６，４０３，７７９号明細書、同第６，３９９，７５４号明細書、同第６，２２５，４６０号明細書、同第６，１２７，５３３号明細書、同第６，０３１，０８６号明細書、同第６，００５，０８７号明細書、同第５，９７７，０８９号明細書、及びこれらにおける参考文献は、使用され得る多種多様な特定のヌクレオチド類似体及び修飾形態を開示する。Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．（編）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（第１編）Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；ＩＳＢＮ：０８２４７０５６６１；第１編（２００１）及びこれにおける参考文献を参照されたい。例えば、２’修飾には、ハロ、アルコキシ、及びアリルオキシ基が含まれる。いくつかの実施形態では、２’−ＯＨ基は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、またはＣＮから選択される基により置き換えられ、ここでＲは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。修飾結合の例には、ホスホロチオエート及び５’−Ｎ−ホスホラミダイト結合が挙げられる。
【０１８４】
様々な異なるヌクレオチド類似体、修飾骨格、または非天然型ヌクレオシド間結合を含む核酸を、本発明に従って活用することができる。本発明の核酸は、天然ヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）、または修飾ヌクレオシドを含み得る。修飾ヌクレオチドの例には、塩基修飾ヌクレオシド（例えば、アラシチジン、イノシン、イソグアノシン、ネブラリン、プソイドウリジン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、２−チオチミジン、３−デアザ−５−アザシチジン、２’−デオキシウリジン、３−ニトルピロール、４−メチルインドール、４−チオウリジン、４−チオチミジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、２−チオウリジン、５−ブロモシチジン、５−ヨードウリジン、イノシン、６−アザウリジン、６−クロロプリン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−アザアデノシン、８−アジドアデノシン、ベンゾイミダゾール、Ｍ１−メチルアデノシン、ピロロ−ピリミジン、２−アミノ−６−クロロプリン、３−メチルアデノシン、５−プロピニルシチジン、５−プロピニルウリジン、５−ブロモウリジン、５−フルオロウリジン、５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、及び２−チオシチジン）、化学的または生物学的に修飾された塩基（例えば、メチル化塩基）、修飾糖（例えば、２’−フルオロリボース、２’−アミノリボース、２’−アジドリボース、２’−Ｏ−メチルリボース、Ｌ−エナンチオメル酸ヌクレオシドアラビノース、及びヘキソース）、修飾ホスフェート基（例えば、ホスホロチオエート及び５’−Ｎ−ホスホラミダイト結合）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。核酸の化学合成のための天然及び修飾ヌクレオチドモノマーは、容易に入手可能である。いくつかの場合では、そのような修飾形態を含む核酸は、天然に生じるヌクレオチドのみからなる核酸と比べて改善された特性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸修飾形態を活用して、ヌクレアーゼ（例えば、エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼなど）による消化を低減及び／または防止する。例えば、核酸の構造は、消化を低減するため、一方または両方の鎖の３’末端にヌクレオチド類似体を含めることにより安定化され得る。
【０１８５】
修飾核酸は、分子の長さ全体に沿って均一に修飾されている必要はない。異なるヌクレオチド修飾形態及び／または骨格構造が、核酸の様々な位置に存在し得る。当業者は、ヌクレオチド類似体または他の修飾形態（複数可）が、核酸の機能が実質的に影響を受けないように、核酸の任意の位置（複数可）に配置され得ることを理解するだろう。一例のみを挙げると、修飾形態は、標的に特異的に結合する核酸標的部分の能力が実質的に影響を受けないように、核酸標的部分の任意の位置に配置され得る。修飾領域は、一方または両方の鎖の５’末端及び／または３’末端であり得る。例えば、両方の鎖のいずれかの５’末端及び／または３’末端でのおおよそ１〜５つの残基がヌクレオチド類似体である、及び／または骨格修飾を有する修飾核酸標的部分が、用いられている。修飾は、５’または３’末端修飾であり得る。一方または両方の核酸鎖は、少なくとも５０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも８０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも９０％の非修飾ヌクレオチド、または１００％の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
【０１８６】
本発明に係る核酸は、例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７５９５０号明細書、同第２００４／０１９２６２６号明細書、同第２００４／００９２４７０号明細書、同第２００５／００２０５２５号明細書、及び同第２００５／００３２７３３号明細書に記載されているものなどの、糖、ヌクレオシド、またはヌクレオシド間結合への修飾を含み得る。本発明は、それらに記載の任意の１つまたは複数の修飾を有する任意の核酸の使用を包含する。例えば、多くの末端コンジュゲート、例えば、コレステロール、リトコール酸、アルル酸（ａｌｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、または長鎖アルキル分岐鎖などの脂質が、細胞取り込みを改善すると報告されている。類似体及び修飾形態は、例えば、当該分野に既知の任意の適切なアッセイを使用して、例えば、治療または診断剤の送達の改善、標的への核酸標的部分の特異的結合の改善などをもたらすものを選択するために試験され得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る核酸は、１つまたは複数の非天然ヌクレオシド結合を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸標的部分の３’末端、５’末端、または３’末端と５’末端の両方での１つまたは複数の内部ヌクレオチドを反転させて、３’−３’結合または５’−５’結合などの結合を得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本発明に係る核酸は、合成ではなく、その天然環境から単離されている天然に生じる実体である。
【０１８８】
任意の方法を使用して、新規核酸標的部分を設計することができる（例えば、米国特許第６，７１６，５８３号明細書、同第６，４６５，１８９号明細書、同第６，４８２，５９４号明細書、同第６，４５８，５４３号明細書、同第６，４５８，５３９号明細書、同第６，３７６，１９０号明細書、同第６，３４４，３１８号明細書、同第６，２４２，２４６号明細書、同第６，１８４，３６４号明細書、同第６，００１，５７７号明細書、同第５，９５８，６９１号明細書、同第５，８７４，２１８号明細書、同第５，８５３，９８４号明細書、同第５，８４３，７３２号明細書、同第５，８４３，６５３号明細書、同第５，８１７，７８５号明細書、同第５，７８９，１６３号明細書、同第５，７６３，１７７号明細書、同第５，６９６，２４９号明細書、同第５，６６０，９８５号明細書、同第５，５９５，８７７号明細書、同第５，５６７，５８８号明細書、及び同第５，２７０，１６３号明細書、及び米国特許出願公開第２００５／００６９９１０号明細書、同第２００４／００７２２３４号明細書、同第２００４／００４３９２３号明細書、同第２００３／００８７３０１号明細書、同第２００３／００５４３６０号明細書、及び同第２００２／００６４７８０号明細書を参照されたい）。本発明は、新規核酸標的部分を設計するための方法を提供する。本発明は、候補核酸標的部分の混合物から新規核酸標的部分を単離または同定するための方法をさらに提供する。
【０１８９】
タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸に結合する核酸標的部分を、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャンネル、膜輸送タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質などの、タンパク質及び／またはその特徴的な部分に結合する本発明の複合体に使用されるように設計及び／または同定されることができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、糖タンパク質、糖（例えば、単糖、二糖、及び多糖）、糖衣（すなわち、大部分の真核細胞の外側表面上の炭水化物豊富辺縁帯）などの、炭水化物及び／またはその特徴的な部分に結合する本発明の複合体に使用されるように設計及び／または同定されることができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、油、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質などの、脂質及び／またはその特徴的な部分に結合する本発明の複合体に使用されるように設計及び／または同定されることができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸などの、核酸及び／またはその特徴的な部分に結合する本発明の複合体に使用されるように設計及び／または同定されることができる。
【０１９０】
核酸標的部分（例えば、アプタマーまたはスピーゲルマー）は、任意の利用可能な方法を使用して設計及び／または同定され得る。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、核酸の候補混合物から核酸標的部分を同定することにより設計及び／または同定される。試験管内進化法（ＳＥＬＥＸ）またはその変形は、核酸の候補混合物から、標的に結合する核酸標的部分を同定する一般に使用される方法である。
【０１９１】
任意の標的に選択的に結合する核酸標的部分は、ＳＥＬＥＸプロセスまたはその変形により単離されることができるが、それには、標的をＳＥＬＥＸプロセスにおいて標的として使用できることが条件である。
【０１９２】
Ｂ．活性化部分
一般に、本発明の化合物は、活性化部分を含む。
【０１９３】
本明細書において「活性化部分」とは、身体の免疫系または腫瘍細胞を刺激または増強することができる分子または薬剤を意味する。一般に、活性化部分は、トール様受容体、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン様受容体、ＲＩＧ−Ｉ様受容体、Ｃ型レクチン受容体、もしくは細胞質ＤＮＡセンサー、またはそれらの組み合わせに直接的もしくは間接的に作用する。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、樹状細胞、マクロファージ、単球、骨髄由来抑制細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、もしくは腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないヒト免疫細胞を活性化する。
【０１９５】
樹状細胞
樹状細胞は、最も強力な抗原提示細胞である。樹状細胞は、先天及び適応免疫反応の両方の開始に重要な役割を果たす。樹状細胞はまた、免疫寛容の誘導及び維持に主要な役割を果たす。
【０１９６】
本明細書において「樹状細胞」（ＤＣ）とは、２つの主なサブタイプ、すなわち骨髄ＤＣ（ｍＤＣ）及び形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）を含む異種細胞集団を意味する（Ｓｔｅｉｎｍａｎら、１９７９，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１４９，１−１６）。これらの２つの血液ＤＣサブセットは、それらのＣＤ１１ｃ（インテグン相補体受容体）及びＣＤ１２３（ＩＬ−３Ｒα）の発現により元々区別されていた。ｐＤＣ及びｍＤＣ集団のそれぞれは、ヒトにおけるＰＢＭＣ集団の約０．２〜約０．６％間を成す。
【０１９７】
本明細書において「ｐＤＣ」とは、形質細胞様樹状細胞を意味し、血液及び末梢リンパ器官において見出される樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、表面マーカーＣＤ１２３、ＢＤＣＡ−２（ＣＤ３０３）、及びＢＤＣＡ−４（ＣＤ３０４）、及びＨＬＡ−ＤＲを発現するが、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ３、ＣＤ２０、またはＣＤ５６を発現せず、このことにより従来の樹状細胞、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞から区別される。先天免疫系の構成要素として、これらの細胞は、細胞内トール様受容体７及び９を発現し、これらはｓｓＲＮＡまたはＣｐＧ  ＤＮＡモチーフなどの、ウイルス及び細菌の核酸の検出を可能にする。刺激及びそれに続く活性化の際に、これらの細胞は大量のＩ型インターフェロン（主に、ＩＦＮ−α及びＩＦＮ−β）及びＩＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−λ）を産生し、これらは、広範囲の効果を仲介する重要な多面的抗ウイルス化合物である。多数のＩ型インターフェロン、サイトカイン及びケモカインを生成することによって、形質細胞様樹状細胞は、身体の先天及び適応免疫応答に広範囲に関与する。これらは、免疫応答強度、持続期間、及び応答様式に関与するＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び他の細胞を調節することができ、したがって、腫瘍、感染、及び自己免疫性疾患において非常に重要な機能を担う（Ｌｉｕ  ＹＪ．ＩＰＣ：ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｔｙｐｅ  １  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５；２３：２７５−３０６．Ｇｉｌｌｉｅｔ  Ｍ，Ｃａｏ  Ｗ，Ｌｉｕ  ＹＪ．Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ：ｓｅｎｓｉｎｇ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８  Ａｕｇ；８（８）：５９４−６０６）。
【０１９８】
本明細書において「ｍＤＣ」とは、骨髄樹状細胞を意味し、血液及び末梢リンパ器官において見出される循環樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、表面マーカーＣＤ１１ｃ、ＣＤ１ａ、ＨＬＡ−ＤＲ、及びＢＤＣＡ−１（ＣＤ１ｃ）またはＢＤＣＡ−３（ＣＤ１４１）のいずれかを発現する。これらはＢＤＣＡ−２またはＣＤ１２３を発現せず、このことによりｐＤＣから区別される。またｍＤＣも、ＣＤ３、ＣＤ２０、またはＣＤ５６を発現しない。先天免疫系の構成要素として、ｍＤＣは、ＴＬＲ２、３、４、５、６、及び８を含むトール様受容体（ＴＬＲ）を発現し、これらは細菌及びウイルス成分の検出を可能にする。刺激及びそれに続く活性化により、これらの細胞は、抗原特異的ＣＤ４ならびにＣＤ８Ｔ細胞を活性化する、最も強力な抗原提示細胞である。加えて、ｍＤＣは、大量のＩＬ−１２及びＩＬ２３を産生する能力を有し、このことは、Ｔｈ１仲介またはＴｈ１７細胞仲介免疫の誘発にとって重要である。
【０１９９】
研究は、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌などの多くの固形腫瘍がｐＤＣ浸潤を有すること（Ｔｒｅｉｌｌｅｕｘ  Ｉ，Ｂｌａｙ  ＪＹ，Ｂｅｎｄｒｉｓｓ−Ｖｅｒｍａｒｅ  Ｎら、Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４；１０：７４６６−７４７４．Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｅ，Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｂ，Ｒｏｔｈｅｎｆｕｓｓｅｒ  Ｓら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３；６３：６４７８−６４８７．Ｚｏｕ  ＷＰ，Ｍａｃｈｅｌｏｎ  Ｖ，Ｃｏｕｌｏｍｂ−Ｌ’Ｈｅｒｍｉｎ  Ａら、Ｓｔｒｏｍａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒｓ  ｒｅｃｒｕｉｔｓ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ２００１；７：１３３９−１３４６）及び腫瘍細胞により分泌された因子がＤＣ成熟を阻害する（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ  ＤＩ，Ｃｏｒａｋ  Ｊ，Ｃｉｅｒｎｉｋ  ＩＦら、Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７；３：４８３−４９０．Ｂｅｌｌ  Ｄ，Ｃｈｏｍａｒａｔ  Ｐ，Ｂｒｏｙｌｅｓ  Ｄら、Ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｉｓｓｕｅ，ｉｍｍａｔｕｒｅ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｓｉｄｅ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ，ｗｈｅｒｅａｓ  ｍａｔｕｒｅ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ａｒｅ  ｌｏｃａｔｅｄ  ｉｎ  ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ  ａｒｅａｓ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９９９；１９０：１４１７−１４２５．Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ  Ｃ，Ｍｏｎｔｍａｉｎ  Ｇ，Ｄｉｅｕ  ＭＣら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ＣＤ３４（＋）ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ａｎｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ．Ｂｌｏｏｄ  １９９８；９２：４７７８−４７９１）ことを見出した。これらの未成熟ＤＣ細胞は、抗腫瘍免疫の促進において役割を果たさなかった。対照的に、腫瘍微小環境内のＤＣは、抗腫瘍免疫を阻害し、血管新生を促進することによって、腫瘍成長を促進する。  トール様受容体７作動薬イミキモド及びトール様受容体９作動薬ＣｐＧ薬は、腫瘍微小環境内のｐＤＣを刺激して、腫瘍発達を阻害することができる証拠がある（Ｄｕｍｍｅｒ  Ｒ，Ｕｒｏｓｅｖｉｃ  Ｍ，Ｋｅｍｐｆ  Ｗら、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ｉｎ  ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｈｏｗ  ｄｏｅｓ  ｉｔ  ｗｏｒｋ？  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００３；１４９：５７−５８．Ｍｉｌｌｅｒ  ＲＬ，Ｇｅｒｓｔｅｒ  ＪＦ，Ｏｗｅｎｓ  ＭＬら、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏｐｉｃａｌｌｙ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９；２１：１−１４．Ｈｏｆｍａｎｎ  ＭＡ，Ｋｏｒｓ  Ｃ，  Ａｕｄｒｉｎｇ  Ｈら、Ｐｈａｓｅ  １  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌｌｙ  ｉｎｊｅｃｔｅｄ  ＴＬＲ９−ａｇｏｎｉｓｔ  ＰＦ−３５１２６７６  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ２００８；３１：５２０−５２７）。
【０２００】
いくつかの実施形態では、ヒト樹状細胞は、形質細胞様樹状細胞である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ヒト樹状細胞は、骨髄性樹状細胞である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、ヒトＴＬＲ７またはＴＬＲ８に特異的に結合することができ、したがって、ｐＤＣまたはｍＤＣのいずれかを活性化することができる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、ヒトＴＬＲ７及びＴＬＲ８の両方に特異的に結合することができ、したがって、ｐＤＣ及びｍＤＣの両方を活性化することができる。ｐＤＣは、エンドソームトール様受容体（ＴＬＲ）７及びＴＬＲ９を選択的に発現するが、ｍＤＣはＴＬＲ８を選択的に発現する（Ｂａｏ  Ｍ，  Ｌｉｕ  ＹＪ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＬＲ７／９  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｅｌ．  ２０１３  Ｊａｎ；４（１）：４０−５２．  Ｈｅｍｏｎｔ  Ｃ，  Ｎｅｅｌ  Ａ，  Ｈｅｓｌａｎ  Ｍ，  Ｂｒａｕｄｅａｕ  Ｃ，  Ｊｏｓｉｅｎ  Ｒ．  Ｈｕｍａｎ  ｂｌｏｏｄ  ｍＤＣ  ｓｕｂｓｅｔｓ  ｅｘｈｉｂｉｔ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ＴＬＲ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．  Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．  ２０１３  Ａｐｒ；９３（４）：５９９−６０９）。
【０２０４】
ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）
いくつかの実施形態では、活性化部分は、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、好ましくはヒトＮＫ細胞を活性化することができる。
【０２０５】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、免疫系の主な構成要素を成す１種の細胞障害性リンパ球である。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６またはＣＤ１６の発現、及びＴ細胞受容体（ＣＤ３）の不在により定義される末梢血リンパ球のサブセットである。これらは、ＭＨＣ非制限様式で初回刺激することなく、形質転換細胞系を認識し、死滅させる。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞の拒絶に主要な役割を果たす。ＮＫ細胞が標的細胞を認識し、十分なシグナルを送達して、標的溶解を引き起こすプロセスは、細胞表面上の一連の阻害性及び活性化受容体によって決定される。変更された自己からの自己のＮＫ識別は、ＭＨＣ−Ｉ分子及び非ＭＨＣリガンド様ＣＤ４８及びＣｌｒ−１ｂの阻害性受容体認識が関与する。感染または損傷細胞（変更された自己）のＮＫ認識は、ＮＫＧ２Ｄ、Ｌｙ４９Ｈ、及びＮＫｐ４６／Ｎｃｒ１を含む様々な活性化受容体により認識されるストレス誘発性リガンド（例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、Ｒａｅ１、Ｈ６０、Ｍｕｌｔ１）、またはウイルスコードリガンド（例えば、ｍ１５７、ヘマグルチニン）によって調整される。
【０２０６】
ＮＫ細胞は、同種または自家幹細胞移植後に、数か月にわたって末梢血において優性なリンパ球細胞を提示し、この期間における病原体に対する免疫において主な役割を有する（Ｒｅｉｔｔｉｅら、（１９８９）Ｂｌｏｏｄ  ７３：１３５１−１３５８；Ｌｏｗｄｅｌｌら、（１９９８）Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２１：６７９−６８６）。生着、移植片対宿主疾患、抗白血病活性、及び移植後感染におけるＮＫ細胞の役割は、Ｌｏｗｄｅｌｌ（２００３）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３：３９９−４０４において概説されている。
【０２０７】
ヒトＮＫ細胞は、天然の細胞障害及び抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）を介して腫瘍細胞及びウイルス感染細胞の溶解を仲介する。
【０２０８】
ヒトＮＫ細胞は、正及び負の細胞溶解シグナルにより制御される。負（阻害性）のシグナルは、受容体ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａを含有するＣ−レクチンドメインにより、及びいくつかのキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）により伝達される。阻害シグナルによるＮＫ溶解の調節は、標的細胞表面上に発現した特定のＨＬＡクラスＩ対立遺伝子がＮＫ細胞の阻害性受容体をライゲートする、「自己性の喪失」仮説として知られている。腫瘍細胞及びいくつかのウイルス感染細胞（例えば、ＣＭＶ）上のＨＬＡ分子のダウンレギュレーションは、この阻害を標的閾値未満に下げ、標的細胞がＮＫ初回刺激及び活性化分子も有する場合、標的細胞は、ＮＫ細胞仲介溶解に敏感になり得る。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９作動薬は、ｍＤＣ及びｐＤＣの両方を活性化して、Ｉ型ＩＦＮを産生し、ＧＩＴＲ−リガンドなどの同時刺激分子を発現し、これは続いてＮＫ細胞を活性化して、ＩＦＮ−ｇを産生し、強力にＮＫ細胞の死滅機能を促進することができる。
【０２０９】
阻害性受容体は２つの群、すなわちキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）と呼ばれるＩｇスーパーファミリーの群、及び細胞表面でＣＤ９４と二量体を形成する、レクチンファミリーのＮＫＧ２の群に分けられる。ＫＩＲは、２または３ドメイン細胞外構造を有し、ＨＬＡ−Ａ、−Ｂ、または−Ｃに結合する。ＮＫＧ２／ＣＤ９４複合体は、ＨＬＡ−Ｅをライゲートする。
【０２１０】
阻害性ＫＩＲは、ＩＴＩＭを含有する細胞内ドメインを４つまで有し、最も特徴づけられるものは、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、及びＫＩＲ２ＤＬ３であり、これらはＨＬＡ−Ｃ分子を結合することが知られている。ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３は、群１のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子を結合し、一方、ＫＩＲ２ＤＬ１は、群２の対立遺伝子に結合する。ある特定の白血病／リンパ腫細胞は、群１及び２の両方のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子を発現し、ＮＫ仲介細胞溶解に抵抗性であることが知られている。
【０２１１】
正の活性化シグナルに関して、ＡＤＣＣは、ＣＤ１６を介して仲介されると考えられ、ＣＤ２、ＣＤ３８、ＣＤ６９、ＮＫＲＰ−Ｉ、ＣＤ４０、Ｂ７−２、ＮＫ−ＴＲ、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ３０、及びＮＫｐ４４を含む、天然の細胞障害性の原因となる多数の引き金受容体が同定されている。加えて、短い細胞質内尾部を有するいくつかのＫＩＲ分子も、刺激性である。これらのＫＩＲ（ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２、及びＫＩＲ２ＤＳ４）は、ＨＬＡ−Ｃに結合することが知られており；これらの細胞外ドメインはその関連する阻害性ＫＩＲと同一である。活性化ＫＩＲは、ＩＴＩＭを欠いており、代わりに、ＤＡＰ１２と会合し、ＮＫ細胞活性化をもたらす。阻害性ＫＩＲ対活性化ＫＩＲの発現制御の機構は、依然として不明である。
【０２１２】
腫瘍細胞
いくつかの実施形態では、活性化部分は、腫瘍細胞を活性化し得る。幾つかの報告が、マウスまたはヒト癌または癌細胞系におけるＴＬＲの発現を記載している。例えば、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ６は、結腸、肺、前立腺、及びメラノーママウス腫瘍細胞系により発現され（Ｈｕａｎｇ  Ｂ，ら、Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｅｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；６５（１２）：５００９−５０１４）、ＴＬＲ３は、ヒト乳癌細胞において発現され（Ｓａｌａｕｎ  Ｂ，Ｃｏｓｔｅ  Ｉ，Ｒｉｓｓｏａｎ  ＭＣ，Ｌｅｂｅｃｑｕｅ  ＳＪ，Ｒｅｎｎｏ  Ｔ．ＴＬＲ３  ｃａｎ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｔｒｉｇｇｅｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６（８）：４８９４−４９０１）、肝細胞癌及び胃癌腫細胞は、ＴＬＲ２及びＴＬＲ４を発現し（Ｈｕａｎｇ  Ｂ，ら、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｖｉａ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；６７（９）：４３４６−４３５２）、ＴＬＲ９（Ｄｒｏｅｍａｎｎ  Ｄら、Ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ９．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｓ．２００５；６：１）及びＴＬＲ４（Ｈｅ  Ｗ，Ｌｉｕ  Ｑ，Ｗａｎｇ  Ｌ，Ｃｈｅｎ  Ｗ，Ｌｉ  Ｎ，Ｃａｏ  Ｘ．ＴＬＲ４  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｍｍｕｎｅ  ｅｓｃａｐｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１１）：２８５０−２８５９）は、ヒト肺癌細胞により発現される。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ヒト肺癌の腫瘍細胞において見出される（Ｃｈｅｒｆｉｌｓ−Ｖｉｃｉｎｉ  Ｊ，Ｐｌａｔｏｎｏｖａ  Ｓ，Ｇｉｌｌａｒｄ  Ｍ，Ｌａｕｒａｎｓ  Ｌ，Ｖａｌｉｄｉｒｅ  Ｐ，  Ｃａｌｉａｎｄｒｏ  Ｒ，Ｍａｇｄｅｌｅｉｎａｔ  Ｐ，Ｍａｍｉ−Ｃｈｏｕａｉｂ  Ｆ，Ｄｉｅｕ−Ｎｏｓｊｅａｎ  ＭＣ，Ｆｒｉｄｍａｎ  ＷＨ，Ｄａｍｏｔｔｅ  Ｄ，Ｓａｕｔｅｓ−Ｆｒｉｄｍａｎ  Ｃ，Ｃｒｅｍｅｒ  Ｉ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５−１２９７）。
【０２１３】
腫瘍細胞への効果は様々であり得、例えば、ヒト乳癌及びメラノーマ細胞におけるポリＩ：ＣによるＴＬＲ３の刺激は、腫瘍細胞のアポトーシスを直接引き起こす（Ｓａｌａｕｎ  Ｂ，Ｃｏｓｔｅ  Ｉ，Ｒｉｓｓｏａｎ  ＭＣ，Ｌｅｂｅｃｑｕｅ  ＳＪ，Ｒｅｎｎｏ  Ｔ．ＴＬＲ３  ｃａｎ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｔｒｉｇｇｅｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６（８）：４８９４−４９０１．，Ｓａｌａｕｎ  Ｂ，Ｌｅｂｅｃｑｕｅ  Ｓ，Ｍａｔｉｋａｉｎｅｎ  Ｓ，Ｒｉｍｏｌｄｉ  Ｄ，Ｒｏｍｅｒｏ  Ｐ．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ３  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ？  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；１３（１５  Ｐｔ  １）：４５６５−４５７４）。一方、ヒト肺癌細胞は、機能的に活性なトール様受容体９を発現し、ＣｐＧ−ＯＤＮによるＴＬＲ−９発現細胞系Ａ５４９及びＨｅＬａの刺激は、抗アポトーシス効果を示した。いずれにしても、蓄積されたデータは、ＴＬＲが癌細胞と十分に関連し、直接的または間接的に効果を与え得ることを示す。
【０２１４】
活性化部分の化学組成物
一般に、本発明の活性化部分は、タンパク質、抗体、核酸、小分子、またはリガンドを含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、ＡＭは、ヒトＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８に特異的に結合することができる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、（ａ）一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、好ましくはＯＲＮ０２、ＯＲＮ０６、ｓｓポリ（Ｕ）、ｓｓＲＮＡ４０、ｓｓＲＮＡ４１、ｓｓＲＮＡ−ＤＲ、もしくはポリ（ｄＴ）、または（ｂ）リガンド類縁体、好ましくはＣＬ０７５、ＣＬ０９７、ＣＬ２６４、ＣＬ３０７、ガーディキモド、ロキソリビン、イミキモド、もしくはレシキモド（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）を含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、ＴＬＲリガンド（ＴＬＲＬ）、Ｎｏｄ様受容体リガンド、ＲＩＧ様受容体リガンド、ＣＬＲリガンド、ＣＤＳリガンド、またはインフラマソーム誘発剤を含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ７／ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、及びＴＬＲ１０からなる群から選択される１つ以上のＴＬＲのリガンドを含む。
【０２１９】
幾つかの報告が、マウスまたはヒトの癌または癌細胞系におけるＴＬＲの発現を記載している。例えば、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ６は、結腸、肺、前立腺、及びメラノーマのマウス腫瘍細胞系において発現され（Ｈｕａｎｇ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｅｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；６５（１２）：５００９−５０１４）、ＴＬＲ３は、ヒト乳癌細胞により発現され（Ｓａｌａｕｎ  Ｂ，Ｃｏｓｔｅ  Ｉ，Ｒｉｓｓｏａｎ  ＭＣ，Ｌｅｂｅｃｑｕｅ  ＳＪ，Ｒｅｎｎｏ  Ｔ．ＴＬＲ３  ｃａｎ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｔｒｉｇｇｅｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６（８）：４８９４−４９０１）、肝細胞癌及び胃癌細胞は、ＴＬＲ２及びＴＬＲ４（Ｈｕａｎｇ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｖｉａ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；６７（９）：４３４６−４３５２）を発現し、ＴＬＲ９（Ｄｒｏｅｍａｎｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ９．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｓ．２００５；６：１）及びＴＬＲ４（Ｈｅ  Ｗ，Ｌｉｕ  Ｑ，Ｗａｎｇ  Ｌ，Ｃｈｅｎ  Ｗ，Ｌｉ  Ｎ，Ｃａｏ  Ｘ．ＴＬＲ４  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｍｍｕｎｅ  ｅｓｃａｐｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１１）：２８５０−２８５９）は、ヒト肺癌細胞により発現される。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ヒト肺癌の腫瘍細胞において見出される（Ｃｈｅｒｆｉｌｓ−Ｖｉｃｉｎｉ  Ｊ，Ｐｌａｔｏｎｏｖａ  Ｓ，Ｇｉｌｌａｒｄ  Ｍ，Ｌａｕｒａｎｓ  Ｌ，Ｖａｌｉｄｉｒｅ  Ｐ  Ｃａｌｉａｎｄｒｏ  Ｒ，Ｍａｇｄｅｌｅｉｎａｔ  Ｐ，Ｍａｍｉ−Ｃｈｏｕａｉｂ  Ｆ，Ｄｉｅｕ−Ｎｏｓｊｅａｎ  ＭＣ，Ｆｒｉｄｍａｎ  ＷＨ，Ｄａｍｏｔｔｅ  Ｄ，Ｓａｕｔｅｓ−Ｆｒｉｄｍａｎ  Ｃ，Ｃｒｅｍｅｒ  Ｉ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５−１２９７）。
【０２２０】
ＴＬＲは、微生物産物を感知する、及び／または適応免疫応答を開始する、タンパク質のファミリーである。ＴＬＲは樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。ＴＬＲは、ロイシン豊富反復の外部ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ＴＩＲ（トール／インターロイキン受容体）ドメインを含有する、保存膜貫通分子である。ＴＬＲは、多くの場合に「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と呼ばれる、微生物内の特有の構造を認識する。ＴＬＲに結合するリガンドは、炎症及び免疫に関与する因子の産生を誘発する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。
【０２２１】
これらの受容体に使用できる例示的な作動薬には、限定されることなく、リポタンパク質、リポポリペプチド、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖、ナイセリアタンパク質、フラゲイリン（ｆｌａｇｅｉｌｉｎ）、プロフィイリン（ｐｒｏｆｉｉｌｉｎ）、ガラクトセラミド、ムラミルジペプチド、ギウコピラノシル（ｇｉｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）脂質Ａ（ＧＬＡ）、及びレシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）（Ｒ８４８）が含まれる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、及びリポタイコ酸は、グラム陽性の細胞壁成分である。リポ多糖は、大部分の細菌により発現される。フラゲイリンは、病原性及び片利共生性の細菌により分泌される細菌鞭毛の構造成分である。ガラクトシルセラミド（α−ＧａｌＣｅｒ）は、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の活性化剤である。ムラミルジペプチドは、全ての細菌において共通な生体活性ペプチドグリカンモチーフである。そのような作動薬は、トール様受容体を介して先天免疫活性を仲介する。同族受容体に対する作動薬の特異的結合は、多くの場合、親和性で表される。本発明のリガンドは、約１０４Ｍ−１〜約１０８Ｍ−１の親和性で結合することができる。親和性は、Ｋｄ＝ｋｏｆｆ／ｋｏｎにより計算される（ｋｏｆｆは、解離速度定数であり、ｋｏｎは、会合速度定数であり、Ｋｄは、平衡定数である）。単一または複数の作動薬を使用することができる。
【０２２２】
ヒトでは、少なくとも８つのＴＬＲが同定されている。細胞の表面に発現するＴＬＲには、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７／ＴＬＲ８が含まれ、ＴＬＲ９及びＴＬＲ１０は、ＥＲ区画により発現される。ヒト樹状細胞サブセットは、特有のＴＬＲ発現パターンに基づいて同定され得る。例としては、ＤＣの骨髄または「従来」のサブセット（ｍＤＣ）は、刺激されたとき、ＴＬＲ２〜８を発現し、一連の活性化マーカー（例えば、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣクラスＩ及びＩＩ、ＣＣＲ７）、炎症促進性サイトカイン、ならびにケモクム（ｃｈｅｍｏｋｍｅ）が産生される。この刺激の結果、及びもたらされる発現は、抗原特異的ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞初回刺激である。これらのＤＣは、増強された許容量を得て抗体を取り込み、これらを適切な形態でＴ細胞に提示する。対照的に、ＤＣの形質細胞様サブセット（ｐＤＣ）は、活性化によりＴＬＲ７及びＴＬＲ９のみを発現し、ＮＫ細胞、ならびにＴ細胞の活性化をもたらす。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、死亡腫瘍細胞がＤＣ機能に有害な影響を与え得るので、ＴＬＲ作動薬によるＤＣの活性化は、癌を治療する免疫療法の手法において、抗腫瘍免疫を初回刺激するのに有益であると仮定される。放射線及び化学療法を使用する乳癌の治療の成功には、ＴＬＲ４の活性化が必要であることも示唆されている。
【０２２３】
当該技術に既知であり、本発明に有用であるＴＬＲ作動薬には、以下が含まれるが、これらに限定されない。パム（Ｐａｍ）３Ｃｙｓ、ＴＬＲ−１／２作動薬；細胞壁成分生成物（ＬＡＭ、ＬＭ、ＬＰＳ、ＬＴＡ、ＬＴＡ）、ＴＬＲ−２作動薬；ＭＡＬＰ２、ＴＬＲ−２作動薬；Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＴＬＲ−２作動薬；ＦＳＬ、ＴＬＲ−２作動薬；ザイモサン、ＴＬＲ−２作動薬；ＰＧＮ、ＴＬＲ−２作動薬；ポリリボシン酸（ｐｏｌｙｒｉｂｏｓｉｎｉｃ）；ポリシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）、ＴＬＲ−３作動薬；ポリアデノシン−ポリウリシジル酸（ポリＡＵ）、ＴＬＲ−３作動薬；ポリ−Ｌ−リシン及びカルボキシメチルセリチロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｉｔｉｌｏｓｅ）（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））により安定化されたポリイノシン−ポリシチジル酸、ＴＬＲ−３作動薬；モノホスポリル（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐ  ｏｒｙｌ）リピドＡ（ＭＰＬ）、ＴＬＲ−４作動薬；ＬＰＳ、ＴＬＲ−４作動薬；細菌フラゲリン、ＴＬＲ−５作動薬；ＦＬＡ、ＴＬＲ−５作動薬；ＯＲＮ０２、ＴＬＲ−７／８作動薬；ＯＲＮ０６、ＴＬＲ−７／８作動薬；ｓｓポリ（Ｕ）、ＴＬＲ−７／８作動薬；ｓｓＲＮＡ４０、ＴＬＲ−７／８作動薬；ｓｓＲＮＡ４１、ＴＬＲ−７／８作動薬；ｓｓＲＮＡ−ＤＲ、７／８作動薬；ポリ（ｄＴ）、ＴＬＲ−７／８作動薬；ＣＬ０７５、ＴＬＲ−７／８作動薬；ＣＬ０９７、ＴＬＲ−７／８作動薬；ＣＬ２６４、ＴＬＲ−７／８作動薬；ＣＬ３０７、ＴＬＲ−７／８作動薬；ガーディキモド、ＴＬＲ−７／８作動薬；ロキソリビン、ＴＬＲ−７／８作動薬；イミキモド、ＴＬＲ−７／８作動薬；レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、ＴＬＲ−７／８作動薬；ならびにＯＤＮ１５８５、ＴＬＲ−９作動薬；ＯＤＮ１６６８、ＴＬＲ−９作動薬；ＯＤＮ１８２６、ＴＬＲ−９作動薬；ＯＤＮ２００６、ＴＬＲ−９作動薬；ＯＤＮ２００７、ＴＬＲ−９作動薬；ＯＤＮ２２１６、ＴＬＲ−９作動薬；ＯＤＮ２３３６、ＴＬＲ−９作動薬；ＯＤＮ２３９５、ＴＬＲ−９作動薬；ＯＤＮ  Ｍ３６２  ＴＬＲ−９作動薬。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、
（ｉ）（ａ）加熱死菌生成物、好ましくはＨＫＡＬ、ＨＫＥＢ、ＨＫＨＰ、ＨＫＬＭ、ＨＫＬＰ、ＨＫＬＲ、ＨＫＭＦ、ＨＫＰＡ、ＨＫＰＧ、またはＨＫＳＡ、ＨＫＳＰ、及び（ｂ）細胞壁成分生成物、好ましくはＬＡＭ、ＬＭ、ＬＰＳ、ＬＴＡ、ＬＴＡ、ＰＧＮ、ＦＳＬ、Ｐａｍ２ＣＳＫ４、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、またはザイモサンからなる群から選択されるＴＬＲ２のリガンド、
（ｉｉ）ポリ（Ｉ：Ｃ）及びポリ（Ａ：Ｕ）からなる群から選択されるＴＬＲ３のリガンド、
（ｉｉｉ）ＬＰＳ及びＭＰＬＡからなる群から選択されるＴＬＲ４のリガンド、
（ｉｖ）ＦＬＡ及びフラゲリンからなる群から選択されるＴＬＲ５のリガンド、
（ｖ）ＯＲＮ０２（ＴＬＲ８）、ＯＲＮ０６（ＴＬＲ８）、ｓｓポリ（Ｕ）（ＴＬＲ８）、ｓｓＲＮＡ４０（ＴＬＲ８）、ｓｓＲＮＡ４１（ＴＬＲ８）、ｓｓＲＮＡ−ＤＲ（ＴＬＲ８）ポリ（ｄＴ）（ＴＬＲ７／８）、ＣＬ０７５（ＴＬＲ７／８）、ＣＬ０９７（ＴＬＲ７／８）、ＣＬ２６４（ＴＬＲ７）、ＣＬ３０７（ＴＬＲ７）、ガーディキモド（ＴＬＲ７）、ロキソリビン（ＴＬＲ７）、イミキモド（ＴＬＲ７／８）、及びレシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）（ＴＬＲ７／８）からなる群から選択されるＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ７及びＴＬＲのリガンド、
（ｖｉ）ＯＤＮ１５８５、ＯＤＮ１６６８、ＯＤＮ１８２６、ＯＤＮ２００６、ＯＤＮ２００７、ＯＤＮ２２１６、ＯＤＮ２３３６、ＯＤＮ２３９５、及びＯＤＮ  Ｍ３６２からなる群から選択されるＴＬＲ９のリガンド、
（ｖｉｉ）ＴＬＲ１０のリガンド、
（ｖｉｉｉ）ＮＯＤ１作動薬（Ｃ１２−ｉＥ−ＤＡＰ、ｉＥ−ＤＡＰ、Ｔｒｉ−ＤＡＰ）、ＮＯＤ２作動薬（Ｌ１８−ＭＤＰ、ＭＤＰ、Ｍ−ＴｒｉＬＹＳ、Ｍ−ＴｒｉＬＹＳ−Ｄ−ＡＳＮ、ムラブチド（Ｍｕｒａｂｕｔｉｄｅ）、Ｎ−グリコリル−ＭＤＰ）、及びＮＯＤ１／ＮＯＤ２作動薬（Ｍ−ＴｒｉＤＡＰ、ＰＧＮ）からなる群から選択されるヌクレオチドオリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様のリガンド、
（ｉｘ）５′ｐｐｐ−ｄｓＲＮＡ、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、及びポリ（Ｉ：Ｃ）からなる群から選択される１つ以上のＲＩＧ−Ｉ−様受容体（ＲＬＲ）のリガンド、
（ｘ）カードランＡＬ、ＨＫＣＡ、ＨＫＳＣ、ＷＧＰ、ザイモサン、及びトレハロース−６，６−ジベヘン酸塩からなる群から選択される１つ以上のＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）のリガンド、
（ｘｉ）ｃ−ＧＭＰ、ｃ−Ｇ−ＡＭＰ、ｃ−Ｇ−ＧＭＰ、ｃ−Ａ−ＡＭＰ、ｃ−ｄｉ−ＡＭＰ、ｃ−ｄｉ−ＩＭＰ、ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ、ｃ−ｄｉ−ＵＭＰ、ＨＳＶ−６０、ＩＳＤ、ｐＣｐＧ、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ポリ（ｄＧ：ｄＣ）、ポリ（ｄＡ）、及びＶＡＣＶ−７０からなる群から選択される１つ以上の細胞質ＤＮＡセンサー（ＣＤＳ）のリガンド、ならびに
（ｘｉｉ）（ａ）ＮＬＲＰ３インフラマソームタンパク質複合体、好ましくはミョウバン結晶、ＡＴＰ、ＣＰＰＤ結晶、ヘルモゾイン（Ｈｅｒｍｏｚｏｉｎ）、ＭＳＵ結晶、ナノＳｉＯ２、ナイジェリシン、及び（ｂ）ＡＩＭ２インフラマソームタンパク質複合体、好ましくはポリ（ｄＡ：ｄＴ）からなる群から選択されるインフラマソーム誘発剤、
を含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、ＩＭＯ２１３４、ＩＭＯ２０５、ＭＧＮ−１７０３、ＭＧＮ−１７０４、アガトリモド（Ａｇａｔｏｌｉｍｏｄ）、ＳＤ−１０１、ＱＡＸ−９３５、ＤＩＭＳ０１５０、ポリネクスクアットロ、ＯＭ−１７４、エリトラン、ＴＡＫ−２４２、ＮＩ−０１０１、Ｉ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１８、ＩＬ−７、またはＩＬ−１５を含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、ヒトＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８に特異的に結合することができ、好ましくは、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）（Ｒ８４８）のように、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の両方に特異的に結合し、したがってｐＤＣ及びｍＤＣの両方を活性化することができる。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、系統的及び構造的に関連している。ＴＬＲ７は、ヒトｐＤＣ及びＢ細胞により選択的に発現される。ＴＬＲ８は、ｍＤＣ、単球、マクロファージ、及び骨髄抑制細胞において優位に発現される。ＴＬＲ７特異的作動薬は、形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）を活性化して、大量の１型ＩＦＮを産生し、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びｍＤＣの活性化を促進する同時刺激分子を高いレベルで発現する。ＴＬＲ８特異的作動薬は、骨髄ＤＣ、単球、マクロファージ、または骨髄由来抑制細胞を活性化して、大量の１型ＩＦＮ、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３を産生し、抗原特異的ＣＤ４及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を促進するＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、及び同時刺激分子を高いレベルで発現する。
【０２２８】
ＴＬＲを介してヒト免疫細胞を活性化する追加の部分または分子は、ＴＬＲレポーター細胞系、例えばＩｎｖｉｖｏＧｅｎからの２９３／ＴＬＲレポーター細胞により同定され得る。
【０２２９】
ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８を活性化することができる追加の部分または分子は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎからの２９３／ＴＬＲレポーター細胞、ならびにｐＤＣを刺激して、１型ＩＦＮを産生する、及びｍＤＣを刺激して、１型ＩＦＮ及びＩＬ−１２を産生する、また、ＣＤ８０、ＣＤ８６の発現をアップレギュレートする、これらの追加の部分の能力を使用して、同定され得る。
【０２３０】
１型ＩＦＮ、ならびに活性化ｐＤＣ及び／またはｍＤＣにより発現されたＧＩＴＲリガンドのような同時刺激分子を介してＮＫ細胞を活性化することができる活性化部分は、全末梢血単核細胞アッセイにおいて、ＮＫ細胞増殖及び活性化マーカーＣＤ６９の発現により同定され得る。
【０２３１】
細胞死を被る、及び１型ＩＦＮ、ＩＬ−１ａ／ｂ、ＴＮＦ、またはＩＬ−６のようなサイトカインを産生するように、腫瘍細胞を活性化することができる活性化部分は、当該技術に既知の方法を使用して同定され得る。
【０２３２】
ＤＣ細胞、単球、マクロファージ、骨髄抑制細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、または腫瘍細胞を活性化することができる追加の活性化部分または分子は、当該技術に既知の方法を使用して同定され得る。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、標的部分が抗体（もしくは、そのフラグメント）、またはＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１に対するアプタマーを含む場合、活性化部分は、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、特に、標的部分が、抗体もしくはそのフラグメント、またはアプタマーを含む場合、活性化部分は、化学療法剤のような治療剤、または抗体薬剤複合体に一般に使用される毒素のような）毒素を含まない。したがって、一般に本発明の化合物は、抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）を包含しない。
【０２３５】
ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬コンジュゲート
いくつかの実施形態では、活性化部分は式（ＩＩ）：
【化９】
2017530187.tif 000012
の構造により表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であるか、またはそれらの薬学的に許容され得る塩または溶媒和物であり、
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
【化１０】
2017530187.tif 000013
はリンカーに結合される点であり；
Ｘは、Ｓまたは−ＮＲ１であり、Ｒ１は−Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−、または−−ＮＲ２−−であり、ここでＲ２は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−、または−Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、ここでＲ３は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、または−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、
ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
Ｘ及びＺは一緒になって、任意選択的に（５〜９）員環を形成し得る。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）のＸはＳである。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）のＸは、−ＮＲ１であり、Ｒ１はアルキル、−−アルキル−Ｗ４、−アルキル−Ｏ−Ｗ４、−−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４、−−アルコキシ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４、−−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｗ４、−−アルコキシ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｗ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ４、または−−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｗ４であり、ここでＷ４は上で定義される。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）のＺは、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、−−アルコキシ−アルキル、ニトロ、及び−Ｎ（Ｒ５）２からなる群より選択される１から３つの置換基により任意選択的に置換され、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）のＹは、−ＮＨ２、−−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれはアルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルからなる群より選択される１から３つの置換基により任意選択的に置換される。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）のｎは、１または２である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）のＲは、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１から３つの置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである。
【０２４２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）：
ＴＭ−Ｌ−ＡＭ（Ｉｂ）、
の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩または溶媒和物を提供し、式中、ＴＭは標的部分であり、Ｌはリンカーであり、ＡＭは式（Ｉ）：
【化１１】
2017530187.tif 000014
の構造により表される活性化部分であって、
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
【化１２】
2017530187.tif 000015
はリンカーに結合される点であり；
Ｒ１は、−Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−、または−−ＮＲ２−−であり、ここでＲ２は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−、または−Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、ここでＲ３は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、または−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、
ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
Ｘ及びＺは一緒になって、任意選択的に（５〜９）員環を形成し得る。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、表１から選択されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。表１の化合物は、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、米国特許第５，３８９，６４０号明細書、米国特許第５，２２６，５７５号明細書、米国特許第６，１１０，９２９号明細書、米国特許第６，１９４，４２５号明細書、米国特許第５，３５２，７８４号明細書、米国特許第６，３３１，５３９号明細書、米国特許第５，４８２，９３６号明細書、米国特許第６，４５１８１０号明細書、国際公開第２００２／４６１９２号、国際公開第２００２／４６１９３号、国際公開第２００２／４６１９４号、米国特許出願公開第２００４／００１４７７９号明細書及び米国特許出願公開第２００４／０１６２３０９号明細書においてより詳細に記載され特徴付けられている。
【表１−１】
2017530187.tif 000016
【表１−２】
2017530187.tif 000017
【表１−３】
2017530187.tif 000018
【表１−４】
2017530187.tif 000019
【表１−５】
2017530187.tif 000020
【表１−６】
2017530187.tif 000021
【表１−７】
2017530187.tif 000022
【表１−８】
2017530187.tif 000023
【０２４４】
好ましくは、ＡＭはレシキモドまたはイミキモドである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、ＡＭは、式（Ｉｄ）：
【化１３】
2017530187.tif 000024
の構造を有するイミダゾキノリン誘導体を含み、
式中、Ｒは、―ＮＨ（Ｒ５）及びイソチオシアネート（―ＮＣＳ）からなる群より選択され；
Ｒ５は、水素（―Ｈ）、アセチル、―ＣＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ（−Ｂｏｃ）、―ＣＯ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル、―ＣＯ−４−（フェニルボロン酸）、―Ｃ（Ｓ）―ＮＨ―（ＣＨ２）Ｘ―ＮＨ―（ＣＨ２）Ｘ―ＮＨ―（ＣＨ２）Ｘ―ＮＨ２、
【化１４】
2017530187.tif 000025
からなる群より選択され、
Ｒ６は、水素、アルキン、アジド、カルボン酸、及び―ＣＯＮＨ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｏ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｏ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｏ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ７は、アミノ、イソチオシアネート、及び―ＮＨ―ＣＯ―（ＣＨ２）Ｘ―ＣＯ２Ｈからなる群より選択され；
Ｒ８は、ペプチド抗原部分またはタンパク質抗原部分から選択され；
ｘは、１から１０の任意の整数である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、ＡＭは、式（Ｉｅ）：
【化１５】
2017530187.tif 000026
の構造を有するイミダゾキノリン誘導体を含み、
式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、―ＮＨ２、アジド、ヒドロキシル、―ＣＦ３、カルボン酸、及び―ＣＯ２Ｒ２からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４は、―ＮＨ（Ｒ５）及びイソチオシアネートからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素、アセチル、―ＣＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ（−Ｂｏｃ）、―ＣＯ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル、―ＣＯ−４−、―Ｃ（Ｓ）―ＮＨ―（ＣＨ２）Ｘ―ＮＨ―（ＣＨ２）Ｘ―ＮＨ―（ＣＨ２）Ｘ―ＮＨ２、
【化１６】
2017530187.tif 000027
からなる群より選択され、
Ｒ６は、水素、アルキン、アジド、カルボン酸、及び―ＣＯＮＨ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｏ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｏ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｏ―（ＣＨ２）Ｘ―Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ７は、アミノ、イソチオシアネート、及び―ＮＨ―ＣＯ―（ＣＨ２）Ｘ―ＣＯ２Ｈからなる群より選択され；
Ｒ８は、ペプチド抗原部分またはタンパク質抗原部分から選択され；
ｘは、１から１０の任意の整数である。その開示がその全体において参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１４０２５６９２２号明細書。
【０２４７】
一般に、ＡＭが式（Ｉｄ）または式（Ｉｅ）の構造を有するイミダゾキノリン誘導体を含むとき、ＡＭは、式（Ｉｄ）のＮＨ２またはＲ、または式（Ｉｅ）のＮＨ２またはＲ４などの位置でリンカーに付着する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、活性化部分は式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2017530187.tif 000028
の構造により表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であるか、またはそれらの薬学的に許容され得る塩または溶媒和物であり、
式中、
【化１８】
2017530187.tif 000029
は、リンカーに結合される点であり、
Ｖは、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり；ＴＭ及びＬは、上記及び下記に定義される。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、活性化部分は式（ＩＸ）：
【化１９】
2017530187.tif 000030
の構造により表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり、
式中、
【化２０】
2017530187.tif 000031
は二重結合または単結合であり、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及び低級アルキルから独立して選択され、または、Ｒ２及びＲ３は、３〜７員環を有する飽和カルボシクリルを形成するために連結し、Ｒ７及びＲ８は、
【化２１】
2017530187.tif 000032
であり、ならびに他は水素であり、Ｒ４は、-ＮＲｃＲｄもしくは-ＯＲ１０であり、Ｒｃ及びＲｄは、低級アルキルであり、ここでアルキルは任意選択的に１つまたは複数の-ＯＨで置換され、Ｒ１０は、アルキルであり、ここでアルキルは任意選択的に、１つまたは複数の-ＯＨで置換され、Ｚは、Ｃであり、且つ
【化２２】
2017530187.tif 000033
は、二重結合であり、または、Ｚは、Ｎであり、且つ
【化２３】
2017530187.tif 000034
は、単結合であり、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＲｅからなる群より独立して選択され、ここで、アルキルは、任意選択的に、１つまたは複数の−ＯＲ１０またはＲｅで置換され、Ｒｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）２から選択される、
【化２４】
2017530187.tif 000035
が二重結合の場合、Ｒ１は存在せず、または
【化２５】
2017530187.tif 000036
が単結合の場合、Ｎ１−Ｒ１とＲａまたはＲｂの１方とは、５〜７員環を有する飽和、部分不飽和、または不飽和ヘテロシクリルを形成するように連結し、ＲａまたはＲｂの他方は、必要に応じ環不飽和を受け入れるために、水素または不在であり、及び次のＡ−Ｄの少なくとも１つを適用する。Ａ）Ｒ７は、水素ではなく、Ｂ）Ｒ８は水素ではなく且つＲａ及びＲｂの少なくとも１つは、水素ではない、Ｃ）Ｚは、Ｎであり、またはｄ）Ｎ１−Ｒ１とＲａまたはＲｂの１方とは、５〜７員環を有する飽和、部分不飽和、または不飽和ヘテロシクリルを形成するように連結する。米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号明細書は、その開示の全体を参照をもって組み込む。リンカーは、作動薬の結合可能部位の１つ、例えばＲａまたはＲｂのと結合される。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物のＲ７は、
【化２６】
2017530187.tif 000037
である。さらに、Ｒａ及びＲｂの少なくとも１つは、式（ＩＸ）の化合物において水素ではない、または、例えば、Ｒａ及びＲｂの１方は、アルキルであり、且つＲａ及びＲｂの他方は、水素である。さらに、式（ＩＸ）のアルキルはＲｅで置換される。異なる実施形態では、Ｒａ及びＲｂの両方は、アルキルであり、またはＲａ及びＲｂの１方は、Ｒｅであり、且つＲａ及びＲｂの他方は、水素である。例えば、式（ＩＸ）のＲ８は、水素ではない。
【０２５１】
いくつかの代替的な実施形態では、式（ＩＸ）のＮ１とＲａまたはＲｂの１方とは、５〜７員環を有する飽和、部分不飽和、または不飽和ヘテロシクリルを形成するように連結し、且つＲａまたはＲｂの他方は、必要に応じ環不飽和を受け入れるために水素、または不在であり、ここで環は、５員環、または例えば環は、
【化２７】
2017530187.tif 000038
である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物におけるＲ２及びＲ３の少なくとも１つは、水素ではなく、または、例えばＲ２及びＲ３は、飽和カルボシクリルを形成するように連結され、ここで飽和カルボシクリルは、シクロプロピルである。代わりに、Ｚは、式（ＩＸ）の化合物においてＮである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、活性化部分は式（ＸＩ）：
【化２８】
2017530187.tif 000039
の構造によって表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり、
式中、Ｒ４は、−ＮＲｃＲｄ及びＯＲ１０から選択され、Ｒｃ及びＲｄは、低級アルキルであり、ここでアルキルは、１つまたは複数の−ＯＨで任意選択的に置換され、Ｒ１０は、アルキルであり、ここでアルキルは１つまたは複数の−ＯＨで任意選択的に置換され、Ｒｆ及びＲｇは、低級アルキルであり、または、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素原子とともに４〜６員環を有する飽和ヘテロシクリル環を形成する。例えば、式（ＩＶ）の化合物におけるＲｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素原子とともに飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環は、ピロリジンである。リンカーは、作動薬の結合可能部位の１つ、例えば−ＮＨ２と結合される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）または式（ＸＩ）のいずれかのＲ４は、−ＯＲ１０であり、ここでＲ１０は、アルキルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）または式（ＸＩ）のいずれかのＲ４は、−ＮＲｃＲｄであり、ここで両方はアルキルまたは両方はプロピルである。さらに、特定の実施形態では、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つは、１つの−ＯＨで置換されたアルキルであり、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つは、
【化２９】
2017530187.tif 000040
であり、残りのＲｃまたはＲｄは、プロピルである。
【０２５５】
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲは、
【化３０】
2017530187.tif 000041
から選択される化合物である。代わりに、化合物は、
【化３１】
2017530187.tif 000042
から選択される。
【０２５６】
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
【化３２】
2017530187.tif 000043
である。
【０２５７】
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
【化３３】
2017530187.tif 000044
から選択される化合物である。
【０２５８】
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
【化３４】
2017530187.tif 000045
である。
【０２５９】
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
【化３５】
2017530187.tif 000046
【化３６】
2017530187.tif 000047
【化３７】
2017530187.tif 000048
【化３８】
2017530187.tif 000049
【化３９】
2017530187.tif 000050
【化４０】
2017530187.tif 000051
【化４１】
2017530187.tif 000052
【化４２】
2017530187.tif 000053
から選択される化合物である。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＩＩ）の構造により表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり、
【化４３】
2017530187.tif 000054
式中、
Ｙは、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｒ６、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、前記アリール及びヘテロアリール環は、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で置換され、ここで、アリール及びヘテロアリール環は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＨＣＦ２Ｏ−、アルキル、ヘテロアルキル及びＡｒＯ−から独立して選択される１つまたは複数の基でさらに置換される、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ５Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＾Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和カルボシクリル環を形成し、ここでカルボシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ２及びＲ８は、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ５Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＾Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ５ＯＭｅ５ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ５ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、ならびに
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ５アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＾Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する原子とともに飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ水素である。国際公開第２００７／０２４６１２号は、その開示の全体が参照をもって組み込まれる。リンカーは、作動薬の結合可能部位の１つ、例えば−ＮＨ２と結合される。
【０２６１】
式（ＸＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、例えば（１〜４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
【０２６２】
式（ＸＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、例えば、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヘテロアルキル、例えば、（ｌ〜４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、エチル、プロピル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式（ＸＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙはアリール、例えばフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、例えば、パラ−Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）フェニルで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨまたはアルキル、例えば（１〜６Ｃ）アルキルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに４〜６員環アザシクロアルキル環、例えばピロリジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｙはである。
【化４４】
2017530187.tif 000055
【０２６３】
式（ＸＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣＦ２ＣＦ３である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＩＩＩ）の構造で表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり、
【化４５】
2017530187.tif 000056
式中、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ３Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から任意選択的に選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６、から独立して選択される１つまたは複数の基から任意選択的に置換され、
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和カルボシクリル環を形成し、ここで、カルボシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ３及びＲ４は、ともにオキソであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、ならびにｎは、０、１、２、３または４である。国際公開第２００７／０４８４０２号の全体を参照をもって組み込む。リンカーは、作動薬の結合可能部位の１つ、例えば−ＮＨ２と結合される。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＩＶ）の構造で表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり、
【化４６】
2017530187.tif 000057
式中、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６、から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和カルボシクリル環を形成し、ここで、カルボシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ３及びＲ４は、ともにオキソであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、ならびに
ｎは、０、１、２、３または４である。リンカーは、作動薬の結合可能部位の１つ、例えば−ＮＨ２と結合される。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、ＺはＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、例えば（１〜６Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨまたはアルキル、例えば（１〜６Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、エチルである。いくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ２ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはアルキル、例えば（ｌ〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒは、アルキル、例えば（ｌ〜４Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。他の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキル、例えば（ｌ〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＶ）の構造で表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり、
【化４７】
2017530187.tif 000058
式中、環Ａは、６〜１０員環芳香カルボシクリル環または５〜１０員環ヘテロ芳香環を表し、
Ｒは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、または１〜２個の窒素原子及び任意選択的に０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子から選択される環１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員環シクリル基を表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、ｎが２の場合、Ｒｓは、同じまたは異なり得、
Ｚ１は、置換もしくは非置換のアルキレン基または置換もしくは非置換のシクロアルキレン基、
Ｘ２は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６またはＮＲ５ＣＳＮＲ６（ここでＲ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基）を表し、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して単結合またはアルキレン基を表し、
Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子もしくはアルキル基であり）または単結合を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表し、ならびに
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表す。リンカーは、作動薬の結合可能部位の１つ、例えば−ＮＨ２と結合される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ及び（ジ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｙ１は、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｘ１は、単結合、酸素、硫黄原子、スルホニル（ＳＯ２）またはＮＲ３を表し、
Ｚ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基を表し、各基は、少なくとも１つのヒドロキシルにより任意選択的に置換され、
Ｘ２は、ＮＲ４を表し、
Ｙ２は、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｙ３は、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒは、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ジ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または環窒素原子ならびに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ８飽和ヘテロシクリル環であって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、ヘテロシクリル環を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アシルオキシ、Ｃ２〜５アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ６〜Ｃ９アリールカルボニルオキシ基及びＣ５〜Ｃ９ヘテロアリールカルボニルオキシ基から選択される基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、そのそれぞれのアシルオキシ基は、アシルオキシ基の炭素原子の全数が１０を超えない条件でハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びフェニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ジ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、ならびに環窒素原子及び任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ８飽和ヘテロシクリル環であって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で順に任意選択的に置換される、ヘテロシクリル環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４は、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＣＯＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ５は、独立して
（ｉ）環基ＮＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３−から８−員環のヘテロシクリル環であり、該３−から８−員環のヘテロシクリル環は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、または
（ｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、カルボキシル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２またはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、後から３つの基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、フラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニルもしくはフェニルで任意選択的に置換される）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（フェニルで任意選択的に置換される）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルメチルアミノ、フェニル（ヒドロキシ、フルオロもしくはメチルで任意選択的に置換される）、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルもしくはピリミジニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはヘテロシクリル環を表し、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、もしくはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、後から３つの基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシもしくはシアノから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ならびに
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシもしくはＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、Ｓ（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択的にさらに含む３−から８−員環の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基、ヘテロシクリル環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、後から７つの基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＯＲ２０、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、ヘテロシクリル環もしくはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、後から３つの基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ８は、水素、ＣＯ２Ｒ２６、ＣＯＲ２６、ＳＯ２Ｒ２６、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＮＲ２７Ｒ２８から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７もしくはＲ２８はそれぞれ、水素、及びＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｒ２４及びＲ２５はそれぞれ、水素、及びＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を独立して表し、または
Ｒ２４及びＲ２５は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、Ｓ（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択的にさらに含む３−から８−員環の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５及びＲ２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを表し、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれＲ６及びＲ７として規定され、
Ｒ２０は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＯＲ２３から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ｍ、ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ、０、１もしくは２の整数を独立して表し、ならびに
Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基を表す。国際公開第２００８／００４９４８号、米国特許第８，１３８，１７２号明細書、及び米国特許第８，５７５，１８０号明細書を参照し、その開示を参照をもって組み込む。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、以下の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
【化４８】
2017530187.tif 000059
式中、ＲはＭｅまたはＨである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、以下の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
【化４９】
2017530187.tif 000060
【化５０】
2017530187.tif 000061
【化５１】
2017530187.tif 000062
【０２７３】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＶＩ）の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
【化５２】
2017530187.tif 000063
式中、Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはラセミ体、Ｌ−、もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、ここでＲ３は、置換もしくは非置換アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ、ＯＲ５、またはＮ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ５は独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ６は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、または窒素と一緒に置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、ならびにＲが、−ＯＨである場合、該Ｒ基の少なくとも１つがラセミ体、Ｌ−、もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４である。米国特許第６，９２４，２７１号明細書を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１基の少なくとも１つは、ラセミ体、Ｌ−、もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、置換もしくは非置換アルキル、且つ残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２は、ＯＲ５もしくはＮ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ５は、Ｈもしくはアルキルから独立して選択され、Ｒは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、または窒素とともに置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１基の少なくとも１つは、Ｌ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、式中Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキルであり、且つ残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２は、ＯＲ５もしくはＮ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ４は、置換アルキルであり、Ｒ６は独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１基の少なくとも１つは、Ｌ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒであり、式中Ｒ４は、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、且つ残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２は、ＯＨである。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７及び／または作動薬は、
【化５３】
2017530187.tif 000064
【化５４】
2017530187.tif 000065
【化５５】
2017530187.tif 000066
【化５６】
2017530187.tif 000067
からなる群より選択される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、以下の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり、
【化５７】
2017530187.tif 000068
【化５８】
2017530187.tif 000069
式中、
各Ｒ１は、Ｈ、または１つまたは複数のＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子が割り込み得る、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル、または置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、または１つまたは複数のＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子が割り込み得る、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル、または置換もしくは非置換−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−（アルキル）、−Ｓ−（アリール）、−Ｓ−（ヘテロアリール）、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、またはＳＨ、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−（アルキル）、−Ｓ−（アリール）、−Ｓ−（ヘテロアリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）、−ＮＨ（Ｒ４）（アリール）、または−ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）であり、ここでＲ４は、置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ、ＳＲ４、または置換もしくは非置換アルキルまたはアリールであり、ならびに
Ｚは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ、またはＳＲ４である。米国特許第７，５７６，０６８号明細書を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり：
【化５９】
2017530187.tif 000070
式中、
Ｙ−Ｚは、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ５−ＣＲ５−であり、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり、
Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２の−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換され、または
Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、１から４の窒素原子を含み、
各Ｌ２は独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、または
Ｒ４及びＲ５は、それら両方が結合する炭素とともにカルボシクル、置換カルボシクル、ヘテロシクルまたは置換ヘテロシクルを形成し、または
Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素原子上で、それらが結合する炭素と一緒になっている場合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＮＲ８）−であり、または
隣接する炭素原子上の２つのＲ４または２つのＲ５は、それらが結合する炭素とともに３から６員環カルボシクル、置換カルボシクル、ヘテロシクルまたは置換ヘテロシクルを形成し、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、または
Ｒ６及びＲ７は、それらがともに結合する窒素とともに、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る置換または非置換ヘテロシクルを形成し、または
Ｒ７は、Ｌ２、及びそれらがともに結合するＮとともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る置換または非置換の３から８員環ヘテロシクルを形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、ならびに
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、または
Ｒ９及びＲ１０は、それらがともに結合する窒素ととともに、置換または非置換ヘテロシクルを形成し、
ここで、各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは独立して、−ハロゲン、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２、−ＣＲ２（ハロゲン）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、及び−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群より選択される１から４つの置換基で独立して置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである。米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号明細書を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、以下の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
【化６０】
2017530187.tif 000071
式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
各Ｒ４及びＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらが結合する炭素と一緒になったＲ４及びＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換され、または
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり、
各Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリール、または
それらが結合する窒素と一緒になったＲ６及びＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から２つのヘテロ原子を含む置換または非置換４〜６員環ヘテロシクルを形成する。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、下記の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
【化６１】
2017530187.tif 000072
【０２８２】
いくつかの実施形態では、活性化部分は、国際公開第２０１４／０１２４７９号に開示のＴＬＲ拮抗剤、特にそこに開示されているレシキモド（Ｒ８４８）、及びその類似体を含まない。
【０２８３】
Ｃ．リンカー
一般に、本発明の化合物は、標的部分と活性化部分を結合するリンカーを含む。しかし、いくつかの化合物において、リンカーが存在せず、活性化部分と標的部分は直接結合する。
【０２８４】
本明細書において「リンカー」とは、第１の分子を第２の分子に化学結合を介して接続する部分を意味する。本発明のリンカーでは、接続は、生物学的に活性な形態の第１及び／または第２の分子を放出するように切断され得る。リンカーの好ましい例は、中性ｐＨで安定しているが、低ｐＨの条件下で容易に切断される結合を含む部分である。リンカーの特に好ましい例は、７から８間のｐＨ値で安定しているが、４から６間のｐＨ値で容易に切断される結合を含む部分である。リンカーの別の例は、酵素の存在下で容易に切断される結合を含む部分である。そのような酵素感受性リンカーの好ましい例は、エンドソームペプチドの認識配列を含むペプチドである。リンカーの別の例は、低還元電位（例えば、低チオールまたはグルタチオン濃度）の条件下で安定しているが、高還元電位（例えば、高チオールまたはグルタチオン濃度）の条件下で切断される、酸化還元電位感受性リンカーである。そのような酸化還元電位感受性リンカーの好ましい例には、ジスルフィド及びスルフェンアミドが挙げられる。特に好ましい例には、チオールとの反応に対してジスルフィド結合の感受性を制御するように、アリール基が、立体的に嵩高い電子吸引性または電子供与性置換基で置換されている、置換アリールアルキルジスルフィドが挙げられる。リンカーの別の例は、放射線への曝露の際に容易に切断される結合を含む部分である。そのような放射線感受性リンカーの好ましい例は、光への曝露の際に切断される２−ニトロベンジルエーテルである。リンカーの特に好ましい例は、結合が切断されるまで、２つの結合分子のうちの一方の生物学的活性をマスクする部分である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ヒドラジン基、ポリペプチド、ジスルフィド基、及びチオエーテル基からなる群より選択されるリンカーを含む。
【０２８６】
本明細書において「ヒドラジン基」または「ヒドラジンリンカー」または「自己環化ヒドラジンリンカー」は、ｐＨの変化などの条件の変化の際に、環化反応を受けて、１つまたは複数の環を形成し得るリンカー部分を意味する。ヒドラジン部分は、付着すると、ヒドラゾンに変換される。この付着は、例えば、Ｌ４部分のケトン基との反応を通して生じることができる。それゆえ、ヒドラジンリンカーという用語を使用して本発明のリンカーを示すこともでき、それは付着の際のヒドラゾンへのこの変換が理由である。
【０２８７】
本明細書において「五員ヒドラジンリンカー」または「５員ヒドラジンリンカー」は、ｐＨの変化などの条件の変化の際に、環化反応を受けて、１つまたは複数の５員環を形成し得るヒドラジン含有分子部分を意味する。あるいは、この五員リンカーは、五員ヒドラジンリンカーまたは５員ヒドラジンリンカーとして同様に記載され得る。
【０２８８】
本明細書において「六員ヒドラジンリンカー」または「６員ヒドラジンリンカー」は、ｐＨの変化などの条件の変化の際に、環化反応を受けて、１つまたは複数の６員環を形成し得るヒドラジン含有分子部分を意味する。この六員リンカーは、六員ヒドラジンリンカーまたは６員ヒドラジンリンカーとして同様に記載され得る。
【０２８９】
本明細書において「環化反応」とは、ペプチド、ヒドラジン、またはジスルフィドリンカーの環化を意味し、そのリンカーの環への環化を示し、薬物−リガンド複合体の分離を開始する。この割合は、生体外で測定することができ、生成物の少なくとも９０％、９５％、または１００％が形成されたときに完了する。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、標的部分と活性化部分の間にリンカー領域を含み、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内）に存在する切断剤により切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼを含むが、これらに限定されない、細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素により切断される、ペプチジルリンカーであることができる。典型的には、ペプチジルリンカーは、少なくとも２個のアミノ酸長さ、または少なくとも３個のアミノ酸長さである。切断剤には、カテプシンＢ及びＤ及びプラスミンが含まれ得、これらは全てジペプチド薬誘導体を加水分解して、標的細胞内に活性薬の放出をもたらすことが知られている（例えば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，１９９９，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ８３：６７−１２３を参照されたい）。最も典型的なものは、標的細胞または組織内に存在する酵素により切断可能であるペプチジルリンカーである。例えば、癌性組織において高度に発現する、チオール依存性プロテアーゼカテプシンＢにより切断可能であるペプチジルリンカーを、使用することができる（例えば、Ｐｈｅ−ＬｅｕまたはＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）リンカー）。他のそのようなリンカーは、例えば、米国特許第６，２１４，３４５号明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ−ＣｉｔリンカーまたはＰｈｅ−Ｌｙｓリンカーである（例えば、ｖａｌ−ｃｉｔリンカーを用いたドキソルビシンの合成を記載する米国特許第６，２１４，３４５号明細書を参照されたい）。治療剤の細胞内タンパク質溶解性放出を使用する１つの利点は、薬剤が、コンジュゲートされたときに典型的には弱毒化されること、及びコンジュゲートの血清安定性が典型的に高いことである。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性であり、すなわち、ある特定のｐＨ値での加水分解に感受性である。典型的には、ｐＨ感受性リンカーは酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソーム内で加水分解可能な酸不安定リンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シス−アコニット酸アミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することできる。（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号明細書、同第５，８２４，８０５号明細書、同第５，６２２，９２９号明細書；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，１９９９，Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ８３：６７−１２３；Ｎｅｖｉｌｌｅら、１９８９，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４６５３−１４６６１を参照されたい）。そのようなリンカーは、血液中のものなど中性ｐＨ条件下で比較的安定しているが、ほぼリソソームのｐＨであるｐＨ５．５または５．０未満では不安定である。ある特定の実施形態では、加水分解性リンカーは、チオエーテルリンカーである（例えば、アクリルヒドラゾン結合を介して治療剤に付着したチオエーテル（例えば、米国特許第５，６２２，９２９号明細書を参照されたい））。
【０２９２】
なおも他の実施形態では、リンカーは、還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。様々なジスルフィドリンカーが当該分野において知られており、例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−５−アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）ブチレート）及びＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジル−オキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）、ＳＰＤＢ及びＳＭＰＴを使用して形成することができるものが含まれる（例えば、Ｔｈｏｒｐｅら、１９８７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：５９２４−５９３１；Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋら，Ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｄｉｏｉｍａｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｖｏｇｅｌ  編．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕ．Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照されたい。また、米国特許第４，８８０，９３５号明細書も参照されたい）。
【０２９３】
なおも他の特定の実施形態では、リンカーは、マロン酸塩リンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９５，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：１３８７−９３）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕら、１９９５，Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．３（１０）：１２９９−１３０４）、または３’−Ｎアミド類似体（Ｌａｕら、１９９５，Ｂｉｏｏｒｇ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．３（１０）：１３０５−１２）である。
【０２９４】
典型的には、リンカーは、細胞外環境に対して実質的に感受性でない。本明細書で用いるとき、「細胞外環境に対して実質的に感受性でない」とは、リンカーの文脈において、本発明の化合物の試料中の、リンカーの約２０％以下、典型的には約１５％以下、より典型的には約１０％以下、さらにより典型的には約５％以下、約３％以下、または約１％以下が、本発明の化合物が細胞外環境（例えば、血漿中）に存在する場合に切断されることを意味する。リンカーが細胞外環境に対して実質的に感受性でないかどうかは、例えば、血漿と共に、（ａ）本発明の化合物（「化合物試料」）及び（ｂ）等モル量の非コンジュゲート抗体または治療剤（「対照試料」）の両方を所定の時間（例えば、２、４、８、１６、または２４時間）にわたって独立してインキュベートし、次いで、例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定して、化合物試料中に存在する非コンジュゲート抗体または治療剤の量を、対照試料に存在するものと比較することによって、決定することができる。
【０２９５】
他の非相互排他的実施形態では、リンカーは細胞内部移行を促進する。ある特定の実施形態では、リンカーは、活性化部分にコンジュゲートしたときに細胞内部移行を促進する。なおも他の実施形態では、リンカーは、標的部分及び活性化部分の両方にコンジュゲートしたときに細胞内部移行を促進する。
【０２９６】
本発明の組成物及び方法で使用することができる様々なリンカーは、国際公開２００４／０１０９５７号、表題「Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，Ａｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ａｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、米国特許出願公開第２０１２／０１４１５０９号明細書、及び米国特許出願公開第２０１２／０２８８５１２号明細書に記載されている（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０２９７】
ある特定の実施形態では、リンカー単位は、以下の一般式：
−Ｔａ−Ｗｗ−Ｙｙ−
を有し、
式中、−Ｔ−は、ストレッチャー単位であり；ａは、０または１であり；各−Ｗ−は独立して、アミノ酸単位であり；ｗは、独立して２〜１２の範囲の整数であり；−Ｙ−は、スペーサー単位であり；ｙは、０、１、または２である。
【０２９８】
ストレッチャー単位
ストレッチャー単位（−Ｔ−）は、存在する場合、標的部分をアミノ酸単位（−Ｗ−）に結合させる。天然型または化学操作を介したいずれかの抗体などの標的部分に存在し得る有用な官能基には、スルフヒドリル、アミノ、ヒドロキシル、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、及びカルボキシルが含まれるが、これらに限定されない。好適な官能基は、スルフヒドリル及びアミノである。スルフヒドリル基は、抗体の分子内ジスルフィド結合の還元により生成することができる。あるいは、スルフヒドリル基は、抗体のリシン部分のアミノ基と、２−イミノチオラン（トラウト試薬）または他のスルフヒドリル生成試薬との反応により、生成することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、組み換え抗体であり、１つまたは複数のリシンを有するように操作される。他の実施形態では、組み換え抗体は、追加のスルフヒドリル基、例えば追加のシステインを有するように操作される。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、ストレッチャー単位は、抗体の硫黄原子との結合を形成する。硫黄原子は、還元された抗体（Ａ）のスルフヒドリル（−ＳＨ）基から誘導され得る。これらの実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式（ＸＸａ）及び（ＸＸｂ）の角括弧内に表されており、式中、−Ａ−、−Ｗ−、−Ｙ−、−Ｄ、ｗ、及びｙは、上に定義されたとおりであり、Ｒ１は、―Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、―Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、―Ｏ―（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、―Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、―Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、―（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、―Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、―Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、―（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、―（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ―、及び―（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ―ＣＨ２―であり；ｒは、１〜１０の範囲の整数である。
【化６２】
2017530187.tif 000073
【０３００】
例示的なストレッチャー単位は、式（ＸＸａ）のものであり、式中、Ｒ１は、―（ＣＨ２）５―である：
【化６３】
2017530187.tif 000074
【０３０１】
別の例示的なストレッチャー単位は、式（ＸＸａ）のものであり、式中、Ｒ１は―（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ―ＣＨ２―であり、ｒは、２である：
【化６４】
2017530187.tif 000075
【０３０２】
さらに別の例示的なストレッチャー単位は、式（ＸＸｂ）のものであり、式中、Ｒ１は―（ＣＨ２）５―である：
【化６５】
2017530187.tif 000076
【０３０３】
ある特定の他の特定の実施形態では、ストレッチャー単位は、抗体単位の硫黄原子とストレッチャー単位の硫黄原子の間のジスルフィド結合を介して、抗体単位（Ａ）に結合する。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式（ＸＸＩ）の角括弧内に表されており、式中、Ｒ１、Ａ−、−Ｗ−、−Ｙ−、−Ｄ、ｗ、及びｙは、上に定義されたとおりである。
【化６６】
2017530187.tif 000077
【０３０４】
他の特定の実施形態では、ストレッチャーの反応性基は、抗体のアミノ基に反応性であり得る反応部位を含有する。アミノ基は、アルギニンまたはリシンのものであり得る。好適なアミン反応部位には、スクシンイミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、及びイソチオシアネートなどの活性化エステルが含まれるが、これらに限定されない。これらの実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式（ＸＸＩＩａ）及び（ＸＸＩＩｂ）の角括弧内に示されており、式中、Ｒ１、Ａ−、−Ｗ−、−Ｙ−、−Ｄ、ｗ、及びｙは、上に定義されたとおりである。
【化６７】
2017530187.tif 000078
【０３０５】
なおも別の態様では、ストレッチャーの反応機能は、抗体上に存在することができる修飾炭水化物基に反応性である反応部位を含有する。いくつかの実施形態では、抗体は、酵素的にグリコシル化されて、炭水化物部分を提供する。炭水化物は、過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬により中程度に酸化され、その結果得られる酸化された炭化水素のカルボニル単位は、Ｋａｎｅｋｏら、１９９１，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ２：１３３−４１に記載されているものなどの、ヒドラジド、オキシム、反応性アミン、ヒドラジン、チオセミカルバジド、ヒドラジンカルボキシレート、及びアリールヒドラジドなどの官能性を含有するストレッチャーと縮合されることができる。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式（ＸＸＩＩＩａ）〜（ＸＸＩＩＩｃ）の角括弧内に示されており、式中、Ｒ１、Ａ−、−Ｗ−、−Ｙ−、−Ｄ、ｗ、及びｙは、上に定義されたとおりである。
【化６８】
2017530187.tif 000079
【０３０６】
アミノ酸単位
アミノ酸単位（−Ｗ−）は、スペーサー単位が存在する場合には、ストレッチャー単位（−Ｔ−）をスペーサー単位（−Ｙ−）に結合させ、スペーサー単位が不在の場合には、ストレッチャー単位を細胞障害剤または細胞増殖抑制剤（活性化部分；Ｄ）に結合させる。−Ｗｗ−は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチド、またはドデカペプチド単位である。各−Ｗ−単位は、独立して、角括弧内に下記に示す式：
【化６９】
2017530187.tif 000080
を有し、ｗは、２〜１２の範囲の整数であり、
式中、Ｒ２は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、―ＣＨ２ＯＨ、―ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、―ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、―ＣＨ２ＣＯＮＨ２、―ＣＨ２ＣＯＯＨ、―ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、―ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、―（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、―（ＣＨ２）３ＮＨ２、―（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、―（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、―（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、―（ＣＨ２）４ＮＨ２、―（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、―（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、―（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、―（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、―ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
【化７０】
2017530187.tif 000081
である）。
【０３０７】
リンカー単位のアミノ酸単位は、腫瘍関連プロテアーゼを含むがこれに限定されない酵素により酵素的に切断されて、活性化部分（−Ｄ）を遊離することができ、これは、放出の際にインビボでプロトン化されて、活性化分子（Ｄ）を提供する。
【０３０８】
例示的なＷｗ単位は、式（ＸＸＩＶａ）〜（ＸＸＩＶc）によって表される：
【化７１】
2017530187.tif 000082
式中、Ｒ３及びＲ４は、以下のとおりである：
【表２】
2017530187.tif 000083
【化７２】
2017530187.tif 000084
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、以下のとおりである：
【表３】
2017530187.tif 000085
【化７３】
2017530187.tif 000086
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、以下のとおりである：
【表４】
2017530187.tif 000087
【０３０９】
好適なアミノ酸単位には、式（ＸＸＩＶａ）（式中、Ｒ３はベンジルであり、Ｒ４は―（ＣＨ２）４ＮＨ２であり；Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４は―（ＣＨ２）４ＮＨ２であるか；またはＲ３はイソプロピルであり、Ｒ４は―（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２である）の単位が含まれるが、これらに限定されない。別の好適なアミノ酸単位は、式（ＸＸＩＶｂ）（式中、Ｒ３はベンジルであり、Ｒ４はベンジルであり、Ｒ５は―（ＣＨ２）４ＮＨ２である）の単位である。−Ｗｗ−単位は、特定の腫瘍関連プロテアーゼによる酵素切断のためのその選択性において設計及び最適化され得る。好適な−Ｗｗ−単位は、その切断がプロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、及びプラスミンにより触媒されるものである。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、−Ｗｗ−は、ジペプチド、トリペプチド、またはテトラペプチド単位である。
【０３１１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が水素以外である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が付着する炭素原子はキラルである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が付着する各炭素原子は、独立して（Ｓ）または（Ｒ）配置である。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、アミノ酸単位は、フェニルアラニン−リシンジペプチド（Ｐｈｅ−ＬｙｓまたはＦＫリンカー）である。いくつかの実施形態では、アミノ酸単位は、バリン−シトルリンジペプチド（Ｖａｌ−ＣｉｔまたはＶＣリンカー）である。いくつかの実施形態では、アミノ酸単位は、５−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリシン、テトライソキノリンカルボキシレートリシン、シクロヘキシルアラニンリシン、イソネペコチン酸リシン、ベータ−アラニンリシン、グリシンセリンバリングルタミン、またはイソネペコチン酸である。
【０３１３】
アミノ酸単位は、天然のアミノ酸を含むことができる。他の実施形態では、アミノ酸単位は、非天然のアミノ酸を含むことができる。
【０３１４】
スペーサー単位
スペーサー単位（−Ｙ−）は、存在する場合、アミノ酸単位を薬物単位に結合させる。スペーサー単位には、自己犠牲型及び非自己犠牲型の２つの一般的な種類がある。非自己犠牲型スペーサー単位は、スペーサー単位の一部または全てが、ＴＭ−リンカー−ＡＭコンジュゲートまたは薬物−リンカー化合物からのアミノ酸単位の酵素切断の後、活性化部分単位に結合したままであるものである。非自己犠牲型スペーサー単位の例には、（グリシン−グリシン）スペーサー単位及びグリシンスペーサー単位が挙げられるが、これらに限定されない。グリシン−グリシンスペーサー単位またはグリシンスペーサー単位を含有するＴＭ−リンカー−ＡＭコンジュゲートが、腫瘍細胞関連プロテアーゼ、癌細胞関連プロテアーゼ、またはリンパ球関連プロテアーゼを介して酵素切断を受ける場合、グリシン−グリシン−薬物部分またはグリシン−薬物部分は、Ａ−Ｔ−Ｗｗ−から切断される。ＡＭを遊離するため、独立した加水分解反応が、グリシン−薬物単位結合を切断するために標的細胞内で生じるべきである。
【０３１５】
典型的な実施形態では、−Ｙｙ−は、ｐ−アミノベンジルエーテルであり、これはＱｍにより置換され得、ここでＱは、―Ｃ１〜Ｃ８アルキル、―Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−ハロゲン、−ニトロ、または−シアノであり；ｍは、０〜４の範囲の整数である。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、非自己犠牲型スペーサー単位（−Ｙ−）は、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、非自己犠牲型スペーサー単位（−Ｙ−）は、−Ｇｌｙ−である。
【０３１８】
一実施形態では、ＡＭ−リンカー化合物またはＴＭ−リンカー−ＡＭコンジュゲートは、スペーサー単位を欠く（ｙ＝０）。
【０３１９】
あるいは、自己犠牲型スペーサー単位を含有するＴＭ−リンカー−ＡＭコンジュゲートは、別の加水分解ステップの必要なしに、ＡＭ（Ｄ）を放出することができる。これらの実施形態では、−Ｙ−は、ｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）単位であり、それは、ＰＡＢ基の窒素原子を介して−Ｗｗ−に結合し、カーボネート、カルバメート、またはエーテル基を介して−Ｄに直接接続する。
【０３２０】
自己犠牲型スペーサー単位の他の例には、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（例えば、Ｈａｙら、１９９９，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：２２３７を参照されたい）及びオルトまたはパラ−アミノベンジルアセタールなどの、ＰＡＢ基と電子的に等価の芳香族化合物が挙げられるが、これらに限定されない。置換及び非置換４−アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、１９９５，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ２：２２３）、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系（Ｓｔｏｒｍら、１９７２，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５）、及び２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙら、１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７）などのアミド結合加水分解の際に簡易環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのα位置で置換されるアミン含有薬物の排除（Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、１９８４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７）も、ＴＭ−リンカー−ＡＭコンジュゲートに適用することができる自己犠牲型スペーサー戦略の例である。
【０３２１】
代替の実施形態では、スペーサー単位は、分岐ビス（ヒドロキシメチル）スチレン（ＢＨＭＳ）単位であり、これは部分の組み込みに使用することができる。
【０３２２】
典型的なスペーサー単位（−Ｙｙ−）は式（ＸＸＶａ）〜（ＸＸＶｃ）：
【化７４】
2017530187.tif 000088
により表され、
式中、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり；ｍは、０〜４の範囲の整数である。
【化７５】
2017530187.tif 000089
【０３２３】
いくつかの実施形態では、リンカーは酵素切断性である。いくつかの実施形態では、リンカーは酵素切断性でない。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の式（ＩＩＩ）：
【化７６】
2017530187.tif 000090
の構造により表され、ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、各ｂは独立して、０または１であり、Ｄは独立して、式（ＩＶ）：
【化７７】
2017530187.tif 000091
の構造により表され、
式中、各ｉは独立して、０または１であり；
各ｊは独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；
各Ａは独立して、Ｓ、Ｏ、またはＮ−Ｒａであり、ここでＲａは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり；
各Ｂは独立して、アルキル、アルケニル、−−Ｏ−アルキル−、−−アルキル−Ｏ−−、−−Ｓ−アルキル−−、−−アルキル−Ｓ−−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはペプチドであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）：
【化７８】
2017530187.tif 000092
の構造により表され、Ａ、Ｂ、ｉ及びｊは上に定義される。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、またはＶａｌ−Ｃｉｔ−から選択され、ここでＳ１〜Ｓ７は以下の構造：
【化７９−１】
2017530187.tif 000093
【化７９−２】
2017530187.tif 000094
により表され、式中、各ｍは独立して、１から２０である。好ましくは、ｍは、１から３、１から５、１から１０、または２から５である。
【０３２７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＴＭは抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり；ＬはＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、またはＶａｌ−Ｃｉｔ−から選択され；ＡＭは式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＴＭは、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９またはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり；ＡＭは表１から選択された化合物であり、ここで、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。さらに、一実施形態では、ＴＭは、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９またはＭＳＢ００１０７１８Ｃであり；Ｌは、Ｓ１、Ｓ２またはＳ３であり；ＡＭは表１から選択された化合物であり、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。さらに、一実施形態では、ＴＭはセツキシマブであり；ＬはＳ１、Ｓ２またはＳ３であり；ＡＭはレシキモドまたはイミキモドであり、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【０３２８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ＴＭは抗ＰＤ−１抗体であり；ＬはＳ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、またはＶａｌ−Ｃｉｔ−から選択され；ＡＭは式（ＩＩ）の化合物である。一実施形態では、ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８またはＣＴ−０１１であり；ＡＭは表１から選択された化合物であり、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。さらに、一実施形態では、ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８またはＣＴ−０１１であり、ＬはＳ１、Ｓ２、またはＳ３であり；ＡＭは表１から選択された化合物であり、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。さらに、一実施形態では、ＴＭはセツキシマブであり；ＬはＳ１、Ｓ２またはＳ３であり；ＡＭはレシキモドまたはイミキモドであり、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【０３２９】
別の態様では、本発明は式Ａ〜Ｃの構造：
【化８０】
2017530187.tif 000095
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、レシキモドまたはイミキモドであり、ここで、キノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、式（ＩＩ）の化合物は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−���４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体であり、式（ＩＩ）の化合物は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロ���シ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である。
【０３３５】
化合物の調製
一般に、式（ＩＩ）の構造により表される活性化部分は、以下に概略する、合成手法を用いて作成することができる。ステップ（１）では、式Ａの４−クロロ−３−ニトロキノリンを式Ｒ１ＮＨ２のアミンと反応させて式Ｂの３−ニトロキノリン−４−アミンを提供する。ステップ２では、式Ｂの３−ニトロキノリン−４−アミンを還元させて式Ｃのキノリン（ｑｕｉｎｏｉｎｅ）−３−４−ジアミンを提供する。ステップ３では、式Ｃのキノリン（ｑｕｉｎｏｉｎｅ）−３−４−ジアミンをカルボン酸またはその等価物と反応させて式Ｄの１Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ］キノリンを提供する。
【化８１】
2017530187.tif 000096
【０３３６】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第６，３３１，５３９号明細書、米国特許第６，４５１，８１０明細書、米国特許第７，１５７，４５２明細書及び米国特許第７，３０１０２７明細書に記載の合成方法に従って調製されることができる。
【０３３７】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、リンカーを使用して標的部分及び活性化部分の両方と接続することにより調製することができる。リンカーは、その反応性部位を使用して標的及び活性化部分に結合する。いくつかの実施形態では、結合は、リンカーと標的及び活性化部分の間の共有結合を形成することによる。いくつかの実施形態では、反応性部位は、求核基である。いくつかの実施形態では、反応性部位は、求電子性基である。リンカーにおける有用な求核基には、ヒドラジド、オキシム、アミノヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、及びアリールヒドラジド基が含まれる、これらに限定されない。有用な求電子性基には、マレイミド、カーボネート及びハロアセトアミド基が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３８】
医薬製剤及び投与
本発明は、本明細書の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、及び１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬製剤にさらに関する。
【０３３９】
付加塩またはその水和物などの薬学的に許容され得る担体を含む本明細書に記載の化合物は、多種多様な投与経路または投与様式を使用して患者に送達することができる。好適な投与経路には、吸入、経皮、経口、直腸内、経粘膜、腸内、ならびに筋肉内、皮下、及び静脈内注射を含む非経口投与が含まれる。好ましくは、標的部分として抗体または抗体断片を含む本発明の化合物は、非経口、より好ましくは静脈内投与される。
【０３４０】
本明細書で用いるとき、「投与する」または「投与」という用語は、化合物をその意図される作用部位へ直接的及び間接的に送達する全ての方法を包含することが意図される。
【０３４１】
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩及び／または水和物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わされて、及び／または他の治療剤と組み合わされたカクテルにて投与され得る。当然のことながら、本発明の化合物と同時投与することができる治療剤の選択は、部分的には、処置される状態に依存するだろう。
【０３４２】
例えば、自己誘発剤に依存する生物により引き起こされる疾患状態に罹患している患者に投与する場合、本発明の化合物は、疼痛、感染、及び疾患に一般的に関連する他の症状及び副作用を処置するために使用する薬剤を含有するカクテルにて投与することができる。そのような薬剤には、例えば、鎮痛薬、抗生物質などが含まれる。
【０３４３】
癌処置を受けている患者に投与されるとき、化合物は、抗癌剤及び／または補助増強剤を含有するカクテルにて投与され得る。化合物は、また、制吐薬、放射線保護剤などの、放射線療法の副作用を処置する薬剤を含有するカクテルにて投与され得る。
【０３４４】
本発明の化合物と同時投与することができる補助増強剤には、例えば、三環系抗うつ剤（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、及びマプロチリン）；非三環系抗うつ剤（例えば、セルトラリン、トラゾドン、及びシタロプラム）；Ｃａ＋２拮抗剤（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン、及びカロベリン）、；アンホテリシン；トリパラノール類似体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；降圧薬（例えば、レセルピン）；チオール枯渇薬（例えば、ブチオニン、及びスルホキシイミン）；及びカルシウムロイコポリンが含まれる。
【０３４５】
本発明の活性化合物（複数可）は、それ自体、または活性化合物（複数可）が１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈剤と混合される医薬組成物の形態で投与される。本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物に加工することを促進する賦形剤及び佐剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容され得る担体を使用する、従来の方法で典型的に製剤化される。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。
【０３４６】
経粘膜投与については、透過される関門に適する浸透剤が製剤内に使用される。そのような浸透剤は、当該分野において一般に知られている。
【０３４７】
経口投与については、化合物は、活性化合物（複数可）を当該分野で周知の薬学的に許容され得る担体と組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤として、処置される患者による経口摂取用に製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体の賦形剤を、結果得られた混合物を任意選択的に粉砕し、錠剤または糖衣剤コアを得るために望ましい場合、好適な佐剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。望ましい場合、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などを添加することができる。
【０３４８】
糖衣錠コアは好適な被覆と共に提供される。この目的のために、糖濃縮液が使用され得、これは任意選択的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料を、同定のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣剤被覆に添加してもよい。
【０３４９】
経口的に使用できる医薬調製物には、ゼラチンから作られる押し込み式カプセル剤、ならびに、ゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作られる軟質密閉カプセル剤が含まれる。押し込み式カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及び任意選択的に安定化剤との混合物内に活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定化剤を添加してもよい。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に好適な投与量であるべきである。
【０３５０】
口腔内投与については、組成物は従来の方法により製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとり得る。
【０３５１】
吸入による投与については、本発明に従って使用するための化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素、または他の好適なガスの使用を伴い、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー状の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量を送出するための弁を提供することにより決定され得る。例えば吸入器または注入器で使用するためのゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤は、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して、製剤化され得る。
【０３５２】
化合物は、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射は、本発明の組成物の好ましい投与方法である。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは多用量容器で存在し得、防腐剤の添加を伴う。組成物は、懸濁剤、液剤、または油性または水性ビヒクル中の乳剤などの形態をとってよく、懸濁剤、安定化剤、及び／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよく、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などを添加してもよい。
【０３５３】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射用懸濁剤として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択的に、懸濁剤は、好適な安定化剤、または高濃度の溶液の調製を可能にするための化合物の可溶性を増加させる薬剤を含有し得る。注射については、本発明の薬剤は、水溶液に、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合可能な緩衝液に製剤化され得る。
【０３５４】
あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば無パイロジェン滅菌水との構成のための粉末形態であり得る。
【０３５５】
化合物は、また、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物にも製剤化され得る。
【０３５６】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長期作用製剤は、埋め込みまたは経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射、または経皮パッチにより投与され得る。したがって、例えば化合物は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容され得る油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂を伴って、またはやや難溶性の誘導体として、例えばやや難溶性の塩として製剤化され得る。
【０３５７】
医薬組成物は、好適な固体またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５８】
好ましい医薬組成物は、静脈内注射などの注射用に製剤化された組成物であり、総医薬組成物の１００重量％に基づいて、約０．０１重量％〜約１００重量％の本発明の化合物を含む。薬物−リガンドコンジュゲートは、抗体が特定の癌を標的するように選択されている抗体−細胞毒素コンジュゲートであり得る。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は追加の治療剤をさらに含む。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗癌剤である。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物から選択される。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は化学療法剤である。
【０３６３】
本明細書において「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化学化合物を意味する。例には、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、サイトキシン、ＴＡＸＯＬ、メトトレキセート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、及びカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、第二の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシドエトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群より選択される。
【０３６５】
キット
別の態様では、本発明は、１つまたは複数の本発明の化合物または組成物と、当該化合物または組成物の使用指示書とを含有するキットを提供する。例示的な実施形態では、本発明は、本発明のリンカーアームを別の分子とコンジュゲートするためのキットを提供する。キットは、リンカーと、リンカーを特定の官能基に付着させるための指示書とを含む。キットは、１つまたは複数の細胞障害薬、標的剤、検出可能標識、薬学的塩または緩衝液も含み得る。キットは、容器、及び任意選択的に１つまたは複数のバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、またはシリンジも含み得る。キットの他の形式は、当業者に明白であり得、本発明の範囲内である。
【０３６６】
医療用途
本発明の化合物は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、リンカー及び式（ＩＩ）により表される、ＴＬＲ７／８作動薬である活性化部分を含む。従来技術の状況において、細胞毒性剤のごく僅かな主要な化学分類が抗体薬物コンジュゲートの文脈において探られていた。それらは２つのタイプであり、ＤＮＡ損傷剤及び微小管障害物である。本発明は、免疫反応を調節し、その後、樹状細胞及びナチュラルキラー細胞を活性化し抗腫瘍活性を促進させる、抗体薬物コンジュゲートの文脈において新しいクラスの化学的細胞障害性薬剤であるＴＬＲ７／８作動薬を提供する。本発明の化合物がより優れた抗腫瘍活性を示すことが驚くべきことに発見されている。本発明の化合物を用いた典型的な処置では、ミサイル（ｍｉｓｓｌｅ）のように作用する抗体部分が、細胞毒性剤部を、ＰＤ−Ｌ１発現腫瘍／癌細胞に送達し、そこで、細胞毒性剤部が腫瘍／癌細胞に対して直接または間接的に作用する。そのような処置は、低減された毒性副作用プロファイル及び改善された薬物動態プロファイルから恩恵を受ける。さらには、担体抗体からの細胞毒性剤（薬物）のゆっくりとした放出が、活性細胞毒性剤の持続的に高い腫瘍内レベル及びより低い血漿中濃度をもたらす。
【０３６７】
従って、別の態様では、本発明は、腫瘍細胞に本発明の化合物を投与することを含むＰＤ−Ｌ１発現腫瘍／癌細胞の増殖を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、転移性または非転移性であることができる。
【０３６８】
本明細書において「癌」または「腫瘍」とは、無秩序な細胞増殖により特徴付けられる、ヒトにおける病理状態を意味する。例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。癌のより具体的な例には、肺（小細胞及び非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓（肝細胞）、肝芽腫、直腸結腸、頭頸部扁平上皮癌、食道、卵巣、子宮頸部、子宮内膜、中皮腫、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、デスモイド、慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６９】
本明細書において「阻害する」または「処置する」または「処置」は、低減、治療処置、及び予防また防止処置を意味し、ここでの目的は狙った病理障害または状態を低減または防止することである。一例では、本発明の化合物を投与した後、癌患者は、腫瘍サイズの低減を経験し得る。「処置」または「処置する」には、（１）疾患の病理または症状を経験または示している対象において該疾患を阻害すること、（２）疾患の病理または症状を経験または示している対象において該疾患を改善すること、及び／または（３）疾患の病理または症状を経験または示している対象において該疾患の任意の測定可能な減少をもたらすこと、が含まれる。本発明の化合物が癌細胞の増殖を防止する及び／または死滅させ得る限り、それは細胞増殖抑制的及び／または細胞障害的であり得る。
【０３７０】
本明細書において「治療有効量」とは、対象または哺乳動物において障害を「処置する」のに有効な、本明細書に提供される化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、末梢臓器への癌細胞の浸潤を阻害する、腫瘍転移を阻害する、腫瘍増殖をある程度まで阻害する、及び／または癌に関連する１つまたは複数の症状をある程度まで軽減し得る。
【０３７１】
別の態様では、本発明は、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、対象内のＰＤ−Ｌ１発現腫瘍／癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、腫瘍または癌は任意のステージ、例えば、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ腫瘍または癌などの、初期または進行したステージであることができる。いくつかの実施形態では、腫瘍または癌は、転移性または非転移性であることができる。転移の文脈において、本発明の方法は、原発腫瘍または癌の他の部位への転移、または原発腫瘍または癌療法から遠位の他の部位での転移性腫瘍または癌の形成または確立を低減するまたは阻害することができる。ゆえに、本発明の方法は、中でも、１）腫瘍転移する可能性があるまたは実際に腫瘍転移する腫瘍または癌細胞（例えば、播種性腫瘍細胞、ＤＴＣ）の成長、増殖、移動性または侵襲性を低減するまたは阻害する；２）原発腫瘍または癌から生じる、原発腫瘍または癌と異なる１つまたは複数の他の部位、箇所または領域への腫瘍転移の形成または確立を低減するまたは阻害する；３）転移が形成されたまたは確立した後に、原発腫瘍または癌と異なる１つまたは複数の他の部位、箇所または領域での転移の成長または増殖を低減するまたは阻害する；４）転移が形成または確立された後にさらなる転移の形成または確立を低減するまたは阻害することを含む。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、腫瘍または癌は固形または液状の細胞塊である。「固形」腫瘍は、典型的に一つに凝集して塊を形成する癌、新生物または転移を指す。特定の非限定的な例には、乳房、卵巣、子宮、子宮頚部、胃、肺、胃、結腸、膀胱、グリア系、及び子宮内膜腫瘍／癌などが含まれる。「液状の腫瘍」は、典型的には固形塊を形成しないために、本質的に分散するまたはびまん性である新生物を指す。具体的な例には、リンパ腫、骨髄腫及び白血病などの細網内皮系または造血系の新生物を含む。白血病の非限定的な例には、急性及び慢性リンパ芽球性、骨髄芽球性（ｍｙｅｏｌｂｌａｓｔｉｃ）及び多発性骨髄腫が含まれる。典型的には、そのような疾患は、低分化の急性白血病、例えば、赤芽球白血病及び急性巨核芽球性白血病から生じる。具体的な骨髄性障害には、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれるが、これに限定されない。リンパ系悪性腫瘍には、Ｂ細胞系ＡＬＬ（Ｂ−ＡＬＬ）及びＴ細胞系ＡＬＬ（Ｔ−ＡＬＬ）を含む急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、毛髪様細胞白血病（ＨＬＬ）及びワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）が含まれるが、これらに限定されない。具体的な悪性リンパ腫には、非ホジキンリンパ腫及びその変異体、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病及びリード・シュテンベルグ病が含まれる。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、他の処置または療法（例えば、外科的切除、放射線療法、電離または化学放射線療法、化学療法、免疫療法、局所または局部（温熱）療法、またはワクチン接種）を用いて実施することができる。そのような他の処置または療法は、本発明の化合物の投与の前、実質的に同時に（別々にまたは混合して）、または後に投与することができる。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の本発明の化合物を追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗癌／抗腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物である。いくつかの実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｍｎｔ）では、追加の治療剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシドエトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群より選択される。
【０３７５】
１つまたは複数の追加の治療剤と「組み合わせて」投与することは、同時（同時発生的）及び任意の順番での逐次投与を含む。本明細書で用いるとき、「薬学的な組み合わせ」という用語は、活性成分を混合または組み合わせることにより得られる生成物を指し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物及び共薬剤が、両方とも、単一実体または投与量の形態において同時に患者に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物及び共薬剤が、両方とも、別々の実体として、同時に、同時発生的に、または連続的に特定の時間制限なしで患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体内に治療有効レベルの活性成分を提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０３７６】
有効投与量
本発明での使用に好適な医薬組成物には、活性成分が治療有効量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定の用途のための実際の有効量は、とりわけ、処置される状態に依存するだろう。有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０３７７】
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定することができる。目標血漿濃度は、細胞増殖または分裂を阻害することができる活性化合物（複数可）の濃度であるだろう。好ましい実施形態では、細胞活性は、少なくとも２５％阻害される。少なくとも約３０％、５０％、７５％、またはさらに９０％、またはそれより高い細胞活性の阻害を誘発することができる活性化合物（複数可）の目標血漿濃度が、本発明において好ましい。患者における細胞活性の阻害率（％）をモニターして、達成される血漿薬物濃度の適切さを評価することができ、投与量を上方または下方調整して、所望の阻害率（％）を達成することができる。
【０３７８】
当該分野で周知であるように、ヒトにおいて使用するための治療有効量は、動物モデルからも決定することができる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であると見出されている循環濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、上記のように、細胞阻害をモニターすること及び投与量を上方または下方調整することによって調整することができる。
【０３７９】
治療有効用量は、同様の薬理学的活性を呈することが知られている化合物についてのヒトデータからも決定することができる。適用される用量は、既知の化合物と比較した、投与化合物の相対的バイオアベイラビリティ及び効力に基づいて調整することができる。
【０３８０】
上記の方法及び当該分野に周知の他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０３８１】
局所投与の場合では、投与化合物の全身循環濃度は、特に重要ではないだろう。そのような場合には、化合物は、意図される結果を達成するのに有効な局所領域である濃度を達成するように投与される。
【０３８２】
異常細胞増殖に関連する疾患の予防及び／または処置における使用について、投与化合物の循環濃度は約０．００１μＭから２０μＭが好ましく、約０．０１μＭから５μＭが好ましい。
【０３８３】
本明細書に記載の化合物の経口投与用の患者用量範囲は、典型的には約１ｍｇ／日から約１０，０００ｍｇ／日、より典型的には約１０ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日、最も典型的には約５０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日である。患者の体重の観点から記述すると、典型的な投与量範囲は、約０．０１から約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、より典型的には約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／日、最も典型的には約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば５ｍｇ／ｋｇ／日または３ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３８４】
少なくともいくつかの実施形態では、腫瘍増殖を遅延または阻害する患者用量は、１μｍｏｌ／ｋｇ／日以下であることができる。例えば、患者用量は、０．９、０．６、０．５、０．４５、０．３、０．２、０．１５、または０．１μｍｏｌ／ｋｇ／日以下（薬物のモル基準）であることができる。好ましくは、薬物コンジュゲートを伴う抗体は、少なくとも５日間にわたって１日投与量を投与したとき、腫瘍の増殖を遅延させる。
【０３８５】
投与の他の様式については、投与量及び間隔を個別に調整して、処置される特定の臨床適応症に有効な投与化合物の血漿レベルを提供することができる。例えば、一実施形態では、本発明に係る化合物を比較的高濃度で１日あたり複数回投与することができる。あるいは、本発明の化合物を最小有効濃度で投与すること、及び少ない頻度の投与レジメンを使用することが、より望ましくあり得る。このことは、個体の疾患の重篤度に応じた治療レジメンを提供するだろう。
【０３８６】
本明細書に提供する教示を活用して、実質的な毒性を引き起こさないが、特定の患者が示す臨床症状を処置するのに完全に有効である、有効治療処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害副作用の有無及び重篤度、投与の好ましい様式、及び選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによって、活性化合物を注意深く選択することを必然的に含むべきである。
【０３８７】
本発明の好ましい実施形態を本明細書において示し記載したが、かかる実施形態は例としてのみ提供されることが、当業者には明白であるだろう。多くの変形、変更、及び置換が本発明から逸脱することなく当業者に想定されるであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する種々の代替が、本発明の実施において採用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲に含まれる方法及び構造、及びそれらの等価物がそれにより包含されると意図される。
【実施例】
【０３８８】
本発明を、本発明の化合物の調製を例示する以下及び実施例により、さらに例示するがこれらに限定されない。
【０３８９】
実施例１
４Ｔ１−ｈｅｒ２及びＢ１６Ｆ１０−ｈｅｒ２トランスフェクトＬ細胞系の生成
【０３９０】
試薬：４Ｔ１またはＢ１６Ｆ１０細胞は、ＡＴＣＣ（バージニア州マナサス；カタログ番号ＣＲＬ２６４８）からのものであり、ｎｅｕ／ｐＥＺ−Ｌｖ１０５  ｃＤＮＡは、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，から購入した、グルコースＤＭＥＭ、Ｌ−グルタミン、リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；カリフォルニア州カールスバッド）。
【０３９１】
コンジュゲート抗体をスクリーニングするための細胞系を作製するため、タグ標識ｈｅｒ２を発現する４Ｔ１またはＢ１６Ｆ１０細胞を生成した。ｎｕｅ／ｐＥＺ−Ｌｖ１０５  ｃＤＮＡ構築物を、標準的なリポフェクタミン２０００プロトコールにより、４Ｔ１またはＢ１６Ｆ１０細胞（高グルコースＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭのＬ−グルタミン細胞内で増殖した）にトランスフェクトした。
【０３９２】
インビボ腫瘍細胞または免疫細胞のＰＤＬ１またはＰＤ１発現分析（ＦＡＣＳ分析）
【０３９３】
ＰＤＬ１に対するコンジュゲート抗体の結合能を決定するため、マウスに接種された４Ｔ１−ｈｅｒ２またはＢ１６Ｆ１０−ｈｅｒ２細胞のＦＡＣＳ分析を実施した。簡潔には、１４日後にＢａｌｂ／ｃまたはＣ５７ＢＬ／６マウスｓ．ｃ．におよそ２×１０５細胞が接種され、腫瘍細胞は解剖され、様々な量の抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ１抗体と共にインキュベートし、ＰＢＳまたは二次抗体単独または無関係のｍＩｇＧを陰性対照として使用した。洗浄後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、１００μＬの反応容量中のフィコエリトリン（μ抗ヒトＰＥ）二次抗体にコンジュゲートした２０μＬのヤギ抗ｍＩｇＧと共に室温で３０分間インキュベートした。洗浄後、細胞を２００μＬの２％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳにて固定し、フローサイトメトリーを実施した。同じ手順をアイソタイプ対照として無関係のマウスＩｇＧ抗体に対して使用して、細胞系毎にベースラインＰＭＴを設定した。フローサイトメトリーを、ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（登録商標）により実施し、幾何平均蛍光強度をそれぞれの試料に対して記録した。記録したデータを、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアを使用して分析した。結果を図１に示す。
【０３９４】
トール様受容体リガンドコンジュゲートを伴う抗体の生成
【０３９５】
試薬：ＰＤＬ１またはＰＤ１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨ）、レシキモドと結合したＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−ＴＬＲＬ）またはレシキモドと結合したＭＣ（ＭＣ−ＴＬＲＬ）（Ｃｏｎｔｒａｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、中国において合成）、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ２５、ＤＴＰＡ、ＤＴＮＢ、及びマレイミドカプロイル−モノメチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）。
【０３９６】
抗体ＴＬＲリガンドコンジュゲートの生成に使用した薬物には、ＰＤＬ１及びレシキモド（ＴＬＲＬ）が含まれる。ＴＬＡＣの生成に使用したリンカーは、切断可能リンカーＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢまたは切断不能リンカーＭＣであった。
【０３９７】
抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１  ＭＣ−ＴＬＲＬの調製
【０３９８】
抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１を、２０ｍｇ／ｍＬの濃度に調製された緩衝液を介して精製した。ｐＨ８．０の５００ｍＭのホウ酸ナトリウム及び５００ｍＭの塩化ナトリウム中に溶解した抗体を、過剰量の１００ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）で処理する。３７℃で約３０分間インキュベートした後、緩衝液をＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ２５樹脂での溶出により交換し、１ｍＭのＤＴＰＡを有するＰＢＳで溶出する。チオール／Ａｂ値は、溶液の２８０ｎｍでの吸光度からの還元された抗体の濃度、及びＤＴＮＢ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）との反応によるチオール濃度を決定すること、及び４１２ｎｍにおける吸光度の決定によって、調べる。ＰＢＳ中に溶解した還元抗体を氷上で冷却する。ＤＭＳＯ中に溶解した、レシキモドとＭｃ結合した薬物リンカー試薬を、既知の濃度でアセトニトリル及び水中に希釈し、ＰＢＳ中の冷却還元抗体に添加する。約１時間後、過剰量のマレイミドを添加して、反応をクエンチし、あらゆる未反応抗体チオール基をキャップする。いくつかの場合では、標準的な手順を用いた免疫グロブリンのリシンへの結合を実施した。反応混合物を遠心分離限外濾過により濃縮し、コンジュゲート抗体を精製し、ＰＢＳ中でＧ２５樹脂を通す溶出により脱塩し、０．２μｍフィルターを通して滅菌条件下で濾過し、凍結保存する。
【０３９９】
抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１  ＭＣ−ｖｃ−ＴＬＲＬの調製
【０４００】
抗体を、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン（ｖｃ）−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）によりシステインを通してＴＬＲＬに結合した。ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢリンカーは、カテプシンＢなどの細胞間プロテアーゼにより切断可能であり、切断されると、遊離薬物を放出し（Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２１：７７８−７８４（２００３））、一方でＭＣリンカーは、細胞内プロテアーゼによる切断に対して抵抗性である。精製したＰＤＬ１抗体を、ｐＨ８．０の５００ｍＭのホウ酸ナトリウム及び５００ｍＭの塩化ナトリウム中に溶解し、過剰量の１００ＭＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）でさらに処理した。３７℃で約３０分間インキュベートした後、緩衝液をＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ２５樹脂での溶出により交換し、１ｍＭのＤＴＰＡを有するＰＢＳで溶出する。チオール／Ａｂ値を、溶液の２８０ｎｍでの吸光度からの還元された抗体の濃度、及びＤＴＮＢ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）との反応によるチオール濃度を決定すること、及び４１２ｎｍ（吸光係数＝１３６００ｃｍ−１Ｍ−１）における吸光度の決定によって、調べた。ＰＢＳ中に溶解した還元抗体を氷上で冷却した。ＤＭＳＯ中でレシキモドと結合したＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＰＮＰを、アセトニトリル及び水中に溶解し、ＰＢＳ中の冷却還元抗体に添加した。１時間のインキュベーションの後、過剰量のマレイミドを添加して、反応をクエンチし、あらゆる未反応抗体チオール基をキャップした。いくつかの場合では、標準的な手順を用いた免疫グロブリンのリシンへの結合を実施した。反応混合物を遠心分離限外濾過により濃縮し、抗体薬物複合体を精製し、ＰＢＳ中でＧ２５樹脂を通す溶出により脱塩し、０．２μｍフィルターを通して滅菌条件下で濾過し、凍結保存した。
【０４０１】
典型的には、抗体とＭＣ−ＴＬＲＬまたはＭＣ−ｖｃ−ＴＬＲＬとのコンジュゲート反応は、異なる数の付着コンジュゲートＴＬＲＬ薬、すなわち薬物が１から約８の分布である薬物負荷を有する抗体を含む不均一な混合物をもたらす。したがって、抗体ＭＣ−ＴＬＲＬまたは抗体ＭＣ−ｖｃ−ＴＬＲＬは、単離、精製された種分子ならびに平均薬物負荷１〜８の混合物を含む。制御プロセスにより、薬物負荷は３〜５の範囲であった。コンジュゲート反応からの化合物調製物における抗体あたりのＴＬＲＬ薬部分の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、電気泳動、及びＨＰＬＣなどの従来の方法により特徴付けされ得る。薬物に関する抗体ＭＣ−ＴＬＲＬまたは抗体ＭＣ−ｖｃ−ＴＬＲＬの定量分布も決定し得る。ＥＬＩＳＡにより、抗体とＴＬＲＬのコンジュゲーションの特定の調製物における薬物ペイロード数の平均化値を決定し得る（Ｈａｍｂｌｅｔｔら、（２００４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎら、（２００５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２）。しかしながら、薬物値の分布は、抗体−抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界により、識別不能である。また、抗体−薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分がどこで抗体に、例えば重鎖または軽鎖断片、または特定のアミノ酸残基に付着しているかを決定しない。いくつかの場合では、薬物が、他の薬物負荷を有する抗ＰＤＬ１  ＭＣ−ＴＬＲＬまたは抗ＰＤＬ１  ＭＣ−ｖｃ−ＴＬＲＬからのある特定の値である、均質抗ＰＤＬ１  ＭＣ−ＴＬＲＬまたは抗ＰＤＬ１  ＭＣ−ｖｃ−ＴＬＲＬの分離、精製、及び特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの方法により達成され得る。
【０４０２】
抗ＰＤ１またはＰＤＬ１−ＬＲＬコンジュゲートを用いたインビボ腫瘍モデル効果試験
【０４０３】
ＣＴ２６腫瘍マウスモデルでの免疫適格マウスの作製のため、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（ＳＬＡＣ，中国北京から入手）を、腫瘍断片埋め込みに使用した。動物に、通常のヌードマウス食餌を与え、実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）、及び動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の規制に従って、ＳＰＦ動物施設に収容した。４×１０５ＣＴ２６腫瘍細胞を、Ｂａｌｂ／ｃマウスの腹部右側（皮下）に埋め込んだ。
【０４０４】
腫瘍開始サイズに達した後１及び５日目に、薬物をｉ．ｖ．経路により１０〜２０ｍｇ／ｋｇの、例えば、ＰＤＬ１  １０Ｆ．９Ｇ２またはＰＤ１  ＲＭＰ１−１４のような、コンジュゲート抗体または参照抗体を投与した。腫瘍を、１週間に２回、カリパスにより測定し、その皮下増殖を決定した。腫瘍を、１週間に２回、カリパスを用いて二次元で測定した。腫瘍体積は、以下の式：腫瘍の体積＝（長さ×幅２）×０．５を使用して算出した。平均腫瘍体積または体重を、グラフプログラムＰｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してプロットした。有効性試験のエンドポイントを、最初の処置の最大２１日後、または腫瘍サイズが約２０００ｍｍ３超に達したとき、のいずれか早いほうに設定した。マウスが体重の２０％超を失う場合、または非常に重症であり十分に食餌または水を摂取できなくなった場合には、そのマウスを試験から除外し、安楽死させた。腫瘍をエンドポイントでマウスから採取し、ＬＮ２にて半分凍結し、ＦＦＰＥ組織を調製するためホルマリンにて半分固定した。
【０４０５】
統計分析
【０４０６】
全ての比較の有意性は、モックと試料群との間の不等分散を推定し、スチューデント両側ｔ検定を使用して算出され、結果は、ｐ＜０．０５の場合に有意であるとした。パラメーター間の相関関係は、スピアマンの順位相関検定を使用して評価し、Ｐ値＜０．０５を統計学的に有意であるとした。
【０４０７】
（付記）
（付記１）
式（Ｉ）：
ＴＭ−Ｌ−ＡＭ（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
式中、ＴＭはＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤であり、ＡＭは式（ＩＩ）：
【化８２】
2017530187.tif 000097
の構造により表される活性化部分であり、
式中、破線は結合または結合の不在を表し、
【化８３】
2017530187.tif 000098
はリンカーに結合される点であり；
Ｘは、Ｓまたは−ＮＲ１であり、Ｒ１は−Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−、または−ＮＲ２−−であり、ここでＲ２は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−、または−Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、ここでＲ３は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、または−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり；
Ｘ及びＺは一緒になって、任意選択的に（５〜９）員環を形成し得る、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【０４０８】
（付記２）
前記ＡＭが、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、式（ＩＩ）の化合物及び表１の化合物から選択される、付記１に記載の化合物。
【０４０９】
（付記３）
前記Ｌが式（ＩＩＩ）：
【化８４】
2017530187.tif 000099
の構造により表され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、各ｂは独立して、０または１であり、Ｄは独立して、式（ＩＶ）：
【化８５】
2017530187.tif 000100
の構造により表され、
式中、各ｉは独立して、０または１であり；
各ｊは独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり；
各Ａは独立して、Ｓ、Ｏ、またはＮ−Ｒａであり、ここでＲａは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり；
各Ｂは独立して、アルキル、アルケニル、−−Ｏ−アルキル−、−−アルキル−Ｏ−−、−−Ｓ−アルキル−−、−−アルキル−Ｓ−−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはペプチドであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである、
付記１または２に記載の化合物。
【０４１０】
（付記４）
前記リンカーが以下の式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）：
【化８６】
2017530187.tif 000101
の構造により表され、Ａ、Ｂ、ｉ及びｊは上に定義される、付記３に記載の化合物。
【０４１１】
（付記５）
前記リンカーが、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、またはＶａｌ−Ｃｉｔ−から選択され、Ｓ１〜Ｓ７が以下：
【化８７−１】
2017530187.tif 000102
【化８７−２】
2017530187.tif 000103
の構造により表され、式中、各ｍは独立して、１から２０である、付記４に記載の化合物。
【０４１２】
（付記６）
前記ＴＭが、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４３７６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、付記１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１３】
（付記７）
前記ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である、付記１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【０４１４】
（付記８）
ＴＭが抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、または抗ＰＤ−１抗体であり、Ｌは、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−、−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、またはＶａｌ−Ｃｉｔ−から選択され、ＡＭは、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、式（ＩＩ）の化合物及び表１の化合物から選択され、キノリン環上のアミン基がリンカーとの接続点である、付記１に記載の化合物。
【０４１５】
（付記９）
前記ＴＭは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、付記８に記載の化合物。
【０４１６】
（付記１０）
前記ＴＭは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、ＡＭはレシキモドまたはイミキモドであり、ここで、キノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、付記９に記載の化合物。
【０４１７】
（付記１１）
前記ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である、付記８に記載の化合物。
【０４１８】
（付記１２）
前記ＴＭは、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体であり、ＡＭはレシキモドまたはイミキモドであり、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、付記１１に記載の化合物。
【０４１９】
（付記１３）
式Ａ〜Ｃ：
【化８８】
2017530187.tif 000104
の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【０４２０】
（付記１４）
前記式（ＩＩ）の化合物は、レシキモドまたはイミキモドであり、ここで、キノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、付記１３に記載の化合物。
【０４２１】
（付記１５）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、付記１３に記載の化合物。
【０４２２】
（付記１６）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＢＭＳ−９３６５５９、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、式（ＩＩ）の化合物は、、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−���２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基がリンカーとの接続点である、付記１３に記載の化合物。
【０４２３】
（付記１７）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である、付記１３に記載の化合物。
【０４２４】
（付記１８）
前記ＰＤ−Ｌ／ＰＤ−１  Ａｘｉｓ拮抗剤は、ＭＫ−３４７５、ＡＭＰ−５１４、ＡＭＰ−２２４、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体であり、式（ＩＩ）の化合物は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ���ル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、またはＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素を含む、表１の化合物から選択され、ここでキノリン環上のアミン基はリンカーとの接続点である、付記１３に記載の化合物。
【０４２５】
（付記１９）
有効量の付記１〜１８のいずれか１つに記載の化合物及び１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【０４２６】
（付記２０）
有効量の追加の治療剤をさらに含む、付記１９に記載の医薬組成物。
【０４２７】
（付記２１）
前記追加の治療剤が抗癌剤である、付記２０に記載の医薬組成物。
【０４２８】
（付記２２）
前記抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物である、付記２１に記載の医薬組成物。
【０４２９】
（付記２３）
腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞に付記１〜１８のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【０４３０】
（付記２４）
対象における腫瘍／癌を処置する方法であって、前記対象に付記１〜１８のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【０４３１】
（付記２５）
腫瘍／細胞が、食道、胃、結腸、直腸、膵臓、ＮＳＣＬＣを含む肺癌、乳房、子宮頸部、子宮体部及び卵巣を含む婦人科癌、膀胱、ＳＣＣＨＮを含む頭頸部、子宮内膜、骨肉腫、前立腺、神経芽細胞腫、腎、グリオーマ、多形性神経膠芽腫、及び上皮性癌腫を含む皮膚から選択される、付記２３または２４に記載の方法。
【０４３２】
（付記２６）
対象内の腫瘍／癌を処置するための医薬品の製造における付記１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０４３３】
（付記２７）
対象内の腫瘍／癌を処置するための医薬品の製造における付記１９〜２２のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
【図１Ａ】
2017530187.tif 000113
【図１Ｂ】
2017530187.tif 000114
【図２】
2017530187.tif 000115
【国際調査報告】
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2017530187.tif 000117
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