(57)【要約】  本開示は、リン酸エステル又はホスホルアミデート結合を介してビタミンＥ誘導体に接合されたヌクレオシド及びヌクレオシド類似体を説明する。これらのヌクレオシド又はヌクレオシド類似体は強化された治療作用（例えば、腫瘍細胞に対する抗増殖作用）及び／又は水溶液中でのより大きな化学的安定性をもたらすことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）による化合物
【化１】
2017530976.tif 000036
又は、薬学的に受容可能なそれらの塩であって、
Ｒ１は、
【化２】
2017530976.tif 000037
から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＯＨから、Ｒ２及びＲ３は両方一緒にＯＨにはならないという条件で、選択され、
Ｒ６ａは、無、Ｈ、及びＣ１−６アルキルから選択され、
ＷはＯ又はＮＲ６ｂであり、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択され、前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは各々随意に、アリール及びヘテロアリールから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換され、前記アリール又はヘテロアリールは随意に、シアノ及びニトロから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換され、
Ｒ６ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｘは、
【化３】
2017530976.tif 000038
であり、
Ｒ８は、Ｃ１２−２４アルキル、Ｃ１２−２４アルケニル、Ｃ１２−２４ハロアルキル、及びＣ１２−２４ハロアルケニルから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びハロゲンから選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が
【化４】
2017530976.tif 000039
である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が
【化５】
2017530976.tif 000040
である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が各々Ｆである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが各々Ｈである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ６ｃがメチル又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が各々メチルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ９及びＲ１２が各々メチルであり、Ｒ１０及びＲ１１が各々Ｈである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２が各々メチルであり、Ｒ１０がＨである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１２が各々メチルであり、Ｒ１１がＨである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ８が、Ｃ１６アルキル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１６ハロアルキル、及びＣ１６ハロアルケニルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ８が、Ｃ１６アルキル又はＣ１６アルケニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
ＷがＯである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ｘが、α−トコフェリル、β−トコフェリル、γ−トコフェリル、δ−トコフェリル、α−トコトリエニル、β−トコトリエニル、γ−トコトリエニル、及びδ−トコトリエニルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
Ｘが、
【化６】
2017530976.tif 000041
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
【化７】
2017530976.tif 000042
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）による化合物であって、
Ｙ−Ｌ−Ｎｕ
（Ｉ）
Ｙはトコフェロール部分又はトコトリエノール部分であり、
Ｌはリン酸エステル又はホスホルアミデート・リンカーであり、
Ｎｕは、プリンヌクレオシド、ピリミジンヌクレオシド、アザピリミジンヌクレオシド、及びヌクレオシド類似体から選択される、
化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体を備える組成物。
【請求項２０】
細胞を、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩に接触させることを含む、一リン酸化ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の細胞内送達の方法。
【請求項２１】
細胞を、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩に接触させることを含む、ヌクレオシド輸送機序を迂回する方法。
【請求項２２】
患者の疾患を処置する方法であって、前記疾患は白血病、乳ガン、肺ガン、又は結腸ガンであり、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に受容可能な塩の治療に有効な量を、前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体を、α−トコフェリル、β−トコフェリル、γ−トコフェリル、δ−トコフェリル、α−トコトリエニル、β−トコトリエニル、γ−トコトリエニル、又はδ−トコトリエニルに共有結合させることを含む、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の循環半減期を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、引用によりその開示の全体が本明細書に組み入れられる２０１４年１０月８日出願の米国特許仮出願第６２／０６１，４７１号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
製薬及び医薬品化学の領域における大きな問題は、担体には可溶であり水性環境にあるときには化学的に安定である生物学的に有効な薬物を送達する能力である。薬剤を可溶化し安定化させる１つの方法は、それらを化学的に修飾するか又はそれらを別の分子に接合して、特定の溶媒中での溶解度プロフィル及び化学的安定性を変える事である。プロドラッグと呼ばれることが多い活性薬物の接合体は、インビボで親化合物に変換する生物学的に活性な親化合物の化学的誘導体を含む。プロドラッグ接合体からの活性な親薬物の放出は、加水分解又は酵素的開裂などのプロセスの結果として起り得る。放出の速度は、活性な親薬剤を接合部分に結合する化学結合の型を含む幾つかの因子によって影響される。
【０００３】
難溶性及び不溶性化合物の患者への送達を容易にするために幾つかの技法が開発されている。特に溶解度の問題を解決するために設計された技法の例には、錯化剤、ナノ粒子、マイクロエマルジョン、溶解度強化調合物、プロドラッグ、及び新規のポリマ・システムが含まれる。具体的な一例として、水溶性部分（例えば、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又はポリマー）を薬物に接合して溶解度及び循環寿命を高めることができる。
【０００４】
５−アザシチジンは、抗腫瘍作用を有するシチジンの化学的類似物である。５−アザシチジンは、緩衝剤及び血漿中で不安定であり、臨床血漿試料中での平均終末相半減期は１．５０±２．３０時間である。インビトロでは、−６０℃においても４．５日の貯蔵後、５−アザシチジンの２０％の減少が起こり、室温で貯蔵するときは、０．５時間以内で１０％の減少が起こる。
【０００５】
５−アザシチジンの化学的安定性を向上させることを目指して５−アザシチジンのエライジン酸エステルが開発されている。このエステル・プロドラッグは、エライジン酸を５−アザシチジンの糖の５’位に接合することによって作製することができる。５−アザシチジン・エライジン酸エステルは、５−アザシチジン自体よりも著しく良好な血漿安定性プロファイルを有する。例えば、ブランクの人血漿マトリクス中に室温で少なくとも４時間実験条件下に保持するとき、初めの５−アザシチジン・エライジン酸エステルの９４％が（初期の量に比べて）、血漿タンパク質の析出後の抽出後上澄みの中に有意な分解生成物なしに、残存することができる。さらに、５−アザシチジン部分の開環又は化合物の他の劣化は、エライジン酸側鎖を５−アザシチジンに付けるとき、著しく減少する。
【０００６】
化学的安定性をもたらすことに加えて、５−アザシチジンのエライジン酸との接合は、薬剤抵抗性の一因となり得るヌクレオシドの輸送機構を迂回することができる。エライジン酸エステル接合はさらに、シチジンデアミナーゼによる脱アミノ化の可能性を減らすことができる。
【０００７】
同様に、ゲムシタビンのエライジン酸エステル・プロドラッグもまた、これまでに開発されている。しかし、臨床試験は、膵臓がんの患者の生存において、エライジン酸プロドラッグとゲムシタビンとの間に何の差異も示さなかった。
【０００８】
ビタミンＥは、治療薬を機能させるための別の方法を与える。ビタミンＥの２つの主要な形態、トコフェロール及びトコトリエノールが存在する。トコトリエノールは、ビタミンＥファミリーの非常に重要な部分を代表する。しかし、殆どのビタミンＥの学術研究はα−トコフェロールに焦点を当てたもので、ビタミンＥ研究の僅か１％がトコトリエノールを調査している。
【０００９】
トコフェロール及びトコトリエノールの幾つかのアイソフォームが、抗増殖作用を有すると報告されている。実際に、トコトリエノールは、特に、乳ガン、白血病、肝ガン、膵臓ガン、及び前立腺ガンを含む多くの異なるガンに対する作用を示している。γ−トコトリエノールが抗悪性腫瘍作用に関して最も頻繁に試験されているように見えるが、特定のビタミンＥアイソフォームの細胞増殖の抑制及び細胞死の誘導に関する、トコフェロール及びトコトリエノールの相対的生物作用能に関する正式な順位は、δ−トコトリエノール≧γ−トコトリエノール＞α−トコトリエノール＞δ−トコフェロール＞＞γ及びα−トコフェロールに対応する一貫した関係を示す。
【００１０】
α−トコフェリルリン酸エステル（α−ＴＰ）は、α−トコフェロールの水溶性類似体であり、人、動物、及び植物に見出される。α−ＴＰは、酸加水分解及びアルカリ加水分解の両方に対して耐性があり、インビボでこの形態でそれ自体の機能を働かせることができる。α−ＴＰは、培養細胞の中及びネズミの中に取り込まれ加水分解されて直ちにα−トコフェロールになると思われる。このα−ＴＰのα−トコフェロールへの加水分解は、ホスファターゼによって媒介される可能性が高い。α−ＴＰは、アポトーシス促進性であることが見出され、混合トコフェリルリン酸エステルは、正式な毒物学研究において毒性を殆ど示さなかった。
【００１１】
ヌクレオシドは、治療法として有効となるために、典型的にはヌクレオチド、即ち、リン酸化ヌクレオシドに代謝される必要がある。ヌクレオチド合成の律速段階は、一リン酸エステル（ＭＰ：ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の生成である。例えば、ゲムシタビンはデオキシチジンキナーゼ（ｄＣＫ：ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）によってリン酸化されてＭＰになり、ｄＣＫ「欠乏」が獲得又は固有抵抗性の原因であり得る。望ましい一方で、ＭＰ−ヌクレオシドの細胞への送達は、リン酸エステルが酸性で生理学的ｐＨにおいて負に帯電しており、ホスホヒドラーゼが迅速にＭＰ−ヌクレオシドを対応するヌクレオシドに変換するために、薬化学の課題である。さらに、多くのヌクレオシドが不十分にリン酸化されるので、低毒性及びポリメラーゼに対する良好な親和性を有する一リン酸化ヌクレオシドの細胞内送達は、克服するのが難しい課題である。
【００１２】
従って、強化された安定性及び作用をもたらすと同時に、腫瘍抵抗性の主要な機構を迂回することができる治療薬剤に対する必要性が存在する。本開示は、この必要性を満たすことを探求し、さらに別の関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この概要は、以下の詳細な説明においてさらに説明する概念の選択物を簡略な形で紹介するために与えられる。この概要は、特許請求される主題の重要な特徴を特定することを意図したものではなく、特許請求される主題の範囲を決定する補助として用いられることを意図したものでもない。
【００１４】
一態様において、本開示は、特に、式（Ｉ）による化合物を提供する：
Ｙ−Ｌ−Ｎｕ
（Ｉ）
式中、Ｙはトコフェロール部分又はトコトリエノール部分であり、
Ｌは、リン酸エステル又はホスホルアミデート・リンカーであり、
Ｎｕは、プリンヌクレオシド、ピリミジンヌクレオシド、アザピリミジンヌクレオシド、及びヌクレオシド類似体から選択される。
【００１５】
別の態様において、本開示は、特に、式（ＩＩ）による化合物
【００１６】
【化１】
2017530976.tif 000002
【００１７】
又はその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１は、
【００１８】
【化２】
2017530976.tif 000003
【００１９】
から選択され、
Ｒ２及びＲ３は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＯＨから、Ｒ２及びＲ３を両方ともにＯＨとすることはできないという条件で、選択され、
Ｒ６ａは、無、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
ＷはＯ又はＮＲ６ｂであり、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは、各々随意に、アリール及びヘテロアリールから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、シアノ及びニトロから独立に選択された１つ又は２つの置換基で随意に置換され、
Ｒ６ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｘは、
【００２０】
【化３】
2017530976.tif 000004
【００２１】
であり、
式中、Ｒ８は、Ｃ１２−２４アルキル、Ｃ１２−２４アルケニル、Ｃ１２−２４ハロアルキル、及びＣ１２−２４ハロアルケニルから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びハロゲンから選択される。
【００２２】
さらに別の態様において、本開示は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含む組成物を提供する。
【００２３】
さらに別の態様において、本開示は、一リン酸化ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の細胞内送達のための、細胞を式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００２４】
さらに別の態様において、本開示は、細胞を式（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの化合物と接触させることを含む、ヌクレオシド輸送機構を迂回する方法を提供する。
【００２５】
さらに別の態様において、本開示は、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体をα−トコフェリル、β−トコフェリル、γ−トコフェリル、δ−トコフェリル、α−トコトリエニル、β−トコトリエニル、γ−トコトリエニル、又はδ−トコトリエニルに共有結合的に取り付ける（即ち、共有結合的に結合する）ことを含む、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の循環半減期を向上させる方法を提供する。
【００２６】
さらに別の態様において、本開示は、患者に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の治療に有効な量を投与することを含む、患者内の疾患（例えば、乳ガン、肺ガン、又は結腸ガンなどのガン）を処置する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
本開示は、リン酸エステル又はホスホルアミデート結合を介してビタミンＥ誘導体に接合されるヌクレオシド及びヌクレオシド類似体を説明する。理論によって束縛されることを望むものではないが、本開示のビタミンＥが接合されたヌクレオシド及びヌクレオシド類似体は、ヌクレオチド合成の律速段階及びヌクレオシド抵抗性の機構を迂回しながら、ＭＰヌクレオシド又はＭＰヌクレオシド類似体を細胞内送達することができると考えられる。
【００２８】
本開示の化合物は、多くの利点を有する。例えば、ビタミンＥ誘導体に接合されたヌクレオシド及びヌクレオシド類似体は、ビタミンＥ誘導体による強化された抗ガン作用を有することができる。本開示の化合物は、さらに、ヌクレオシドに対する腫瘍抵抗性の２つの主要な機序、（ａ）ヌクレオシド輸送及び（２）より重要であり得る一リン酸化のダウンレギュレーション、を克服する。ビタミンＥで修飾されたヌクレオシド及びヌクレオシド類似体は、そうでなければ経口バイオアベイラビリティが不十分な親の非修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体のバイオアベイラビリティ（例えば、経口バイオアベイラビリティ）を高めることができる。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、強化された浸透性及び保持力のために、腫瘍内へのヌクレオシドの優先的取り込みのための疎水性マトリクスの中に可溶である。さらに、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体は、水溶液中でより大きな化学的安定性及び／又は強化された治療作用（例えば、腫瘍細胞に対する増殖抑制作用）をもたらすことができる。幾つかの実施形態において、ビタミンＥで修飾されたヌクレオシド又はヌクレオシド類似体は、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の循環半減期を増すことができる。
【００２９】
幾つかの実施形態において、化合物は一般式（Ｉ）を有する。
Ｙ−Ｌ−Ｎｕ
（Ｉ）
式中、Ｙはトコフェロール部分又はトコトリエノール部分であり、
Ｌは、リン酸エステル又はホスホルアミデート・リンカーであり、
Ｎｕは、プリンヌクレオシド、ピリミジンヌクレオシド、アザピリミジンヌクレオシド、及びヌクレオシド類似体から選択される。
【００３０】
幾つかの実施形態において、ＹはビタミンＥ部分である。例えば、Ｙはトコフェロール部分とすることができる。幾つかの実施形態において、Ｙはトコトリエノール部分である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、Ｎｕはピリミジンヌクレオシドである。
幾つかの実施形態において、Ｎｕはプリンヌクレオシドである。
幾つかの実施形態において、Ｎｕはアザピリミジンヌクレオシド（例えば、５−アザシチジン、５−アザデオキシシチジン、又は２’，２’−ジフルオロ−５−アザデオキシシチジン）である。
幾つかの実施形態において、Ｎｕはヌクレオシド類似体である。
【００３２】
幾つかの実施形態において、化合物は式（ＩＩ）：
【００３３】
【化４】
2017530976.tif 000005
【００３４】
又はその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、Ｒ１は、
【００３５】
【化５】
2017530976.tif 000006
【００３６】
であり、
Ｒ２及びＲ３は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＯＨから、Ｒ２及びＲ３を両方ともにＯＨとすることはできないという条件で、選択され、
Ｒ６ａは、無、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され、
ＷはＯ又はＮＲ６ｂであり、
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは、各々随意に、アリール及びヘテロアリールから独立に選択された１つ又は２つの置換基で置換され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、シアノ及びニトロから独立に選択された１つ又は２つの置換基で随意に置換され、
Ｒ６ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｘは、
【００３７】
【化６】
2017530976.tif 000007
【００３８】
であり、
式中、Ｒ８は、Ｃ１２−２４アルキル、Ｃ１２−２４アルケニル、Ｃ１２−２４ハロアルキル、及びＣ１２−２４ハロアルケニルから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びハロゲンから選択される。
【００３９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は
【００４０】
【化７】
2017530976.tif 000008
【００４１】
であり、
幾つかの実施形態において、Ｒ１は
【００４２】
【化８】
2017530976.tif 000009
【００４３】
であり、
幾つかの実施形態において、Ｒ１は
【００４４】
【化９】
2017530976.tif 000010
【００４５】
であり、
幾つかの実施形態において、Ｒ１は
【００４６】
【化１０】
2017530976.tif 000011
【００４７】
であり、
幾つかの実施形態において、Ｒ１は
【００４８】
【化１１】
2017530976.tif 000012
【００４９】
であり、
幾つかの実施形態において、Ｒ１は
【００５０】
【化１２】
2017530976.tif 000013
【００５１】
である。
【００５２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は各々Ｆであり、
幾つかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン及びＯＨから、Ｒ２及びＲ３を両方ともにＯＨとすることはできず、さらにＲ２及びＲ３を両方ともにＨとすることはできないという条件で、選択される。
【００５３】
幾つかの実施形態において、ＷはＯである。
幾つかの実施形態において、ＷはＮＲ６ｂである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ｂはＨ又はＣ１−６アルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ｃはメチル又はトリフルオロメチルである。
【００５４】
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａは存在しない。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａが存在しないとき、ＷはＯである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａは存在しないか又はＨである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａは存在しないか又はＣ１−６アルキルである。
Ｒ６ａが存在しないとき、隣接する酸素は負に帯電する（即ち、
【００５５】
【化１３】
2017530976.tif 000014
【００５６】
）であることを理解されたい。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａはＨ又はＣ１−６アルキルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａはＨ、メチル、又はエチルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａはＨ又はメチルである。
【００５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、各々独立にＨ、メチル、又はエチルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、各々独立にＨ又はメチルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、及びＲ６ｃは、各々Ｈである。
【００５８】
幾つかの実施形態において、Ｒ７はＨ、メチル、又はエチルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ７はＨ又はメチルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【００５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々メチルである。
幾つかの実施形態において、Ｒ９及びＲ１２は、各々メチルであり、Ｒ１０及びＲ１１は各々Ｈである。
幾つかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々メチルであり、Ｒ１０はＨである。
幾つかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１２は、各々メチルであり、Ｒ１１はＨである。
【００６０】
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１６アルキル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１６ハロアルキル、及びＣ１６ハロアルケニルから選択される。
幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１６アルキル又はＣ１６アルケニルである。
【００６１】
幾つかの実施形態において、Ｘは、α−トコフェリル、β−トコフェリル、γ−トコフェリル、δ−トコフェリル、α−トコトリエニル、β−トコトリエニル、γ−トコトリエニル、及びδ−トコトリエニルから選択される。
【００６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、
【００６３】
【化１４】
2017530976.tif 000015
【００６４】
であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＯＨから、Ｒ２及びＲ３を両方ともにＯＨとすることはできないという条件で、選択され、
Ｒ７はＨ又はメチルであり、
Ｒ６ａは、無、Ｈ、及びＣ１−６アルキルから選択され、
ＷはＯであり、
Ｘは、−トコフェリル、β−トコフェリル、γ−トコフェリル、δ−トコフェリル、α−トコトリエニル、β−トコトリエニル、γ−トコトリエニル、及びδ−トコトリエニルから選択される。
【００６５】
幾つかの実施形態において、Ｘは、α−トコフェリル、β−トコフェリル、γ−トコフェリル、δ−トコフェリル、α−トコトリエニル、β−トコトリエニル、γ−トコトリエニル、及びδ−トコトリエニルから選択される。
【００６６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、
【００６７】
【化１５】
2017530976.tif 000016
【００６８】
であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＯＨから、Ｒ２及びＲ３を両方ともにＯＨとすることはできないという条件で、選択され、
Ｒ７はＨであり、
Ｒ６ａは、無、Ｈ、及びＣ１−６アルキルから選択され、
ＷはＯであり、
Ｘは、−トコフェリル、β−トコフェリル、γ−トコフェリル、δ−トコフェリル、α−トコトリエニル、β−トコトリエニル、γ−トコトリエニル、及びδ−トコトリエニルから選択される。
【００６９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、
【００７０】
【化１６】
2017530976.tif 000017
【００７１】
であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＯＨから、Ｒ２及びＲ３を両方ともにＯＨとすることはできないという条件並びにＲ２及びＲ３を両方ともにＨとすることはできという条件で、選択され、
Ｒ７はＨ又はメチルであり、
Ｒ６ａは、無、Ｈ、及びＣ１−６アルキルから選択され、
ＷはＯであり、
Ｘは、−トコフェリル、β−トコフェリル、γ−トコフェリル、δ−トコフェリル、α−トコトリエニル、β−トコトリエニル、γ−トコトリエニル、及びδ−トコトリエニルから選択される。
【００７２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、
【００７３】
【化１７】
2017530976.tif 000018
【００７４】
であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＯＨから、Ｒ２及びＲ３を両方ともにＯＨとすることはできないという条件で、選択され、
Ｒ７はＨ又はメチルであり、
Ｒ６ａは、無、Ｈ、及びＣ１−６アルキルから選択され、
ＷはＯであり、
Ｘは、
【００７５】
【化１８】
2017530976.tif 000019
【００７６】
から選択される。
【００７７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、
【００７８】
【化１９】
2017530976.tif 000020
【００７９】
であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、及びＯＨから、Ｒ２及びＲ３を両方ともにＯＨとすることはできないという条件並びにＲ２及びＲ３を両方ともにＨとすることはできという条件で、選択され、
Ｒ７はＨ又はメチルであり、
Ｒ６ａは、無、Ｈ、及びＣ１−６アルキルから選択され、
ＷはＯであり、
Ｘは、
【００８０】
【化２０】
2017530976.tif 000021
【００８１】
から選択される。
【００８２】
幾つかの実施形態において、ＷはＯであり、Ｘは
【００８３】
【化２１】
2017530976.tif 000022
【００８４】
から選択される。
【００８５】
幾つかの実施形態において、化合物は、
【００８６】
【化２２】
2017530976.tif 000023
【００８７】
又は、薬学的に受容可能なそれらの塩から選択される。
【００８８】
［定義］
本明細書の様々な場所で、本開示の化合物の置換基は、基又は範囲で開示されている。本開示は、それら基及び範囲のメンバーの各々の及び全ての個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図されている。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、個々に、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを開示することが具体的に意図されている。
【００８９】
本開示の化合物が安定であることがさらに意図されている。本明細書で使用される場合、「安定な」は、反応混合物から有用な純度までの単離に耐えて存続するのに十分に堅固な化合物を指す。
【００９０】
明確にするために別々の実施形態の文脈において説明される本開示の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて備えることもできる。逆に、簡単のために単一の実施形態の文脈において説明される本開示の様々な特徴は、別々に又は任意の適切な部分的組み合わせで備えることもできる。
【００９１】
「随意に置換された」基は、例えば、付加的な官能基によって置換されても置換されなくともよい官能基を指すことができる。例えば、基が置換されないとき、これは基の名称、例えばアルキル又はアリールと呼ぶことができる。基が、付加的な官能基で置換されるとき、これは、より一般的に置換アルキル又は置換アリールと呼ぶことができる。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖型（例えば、直線型）又は分岐型の飽和炭化水素基を指すためのものである。例えば、アルキル基は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。アルキル基は１〜約３０、１〜約２４、２〜約２４、１〜約２０、２〜約２０、１〜約１０、１〜約８、１〜約６、１〜約４、又は１〜約３個の炭素原子を含むことができる。
【００９３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、連結アルキル基を指す。
【００９４】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基は直線型であっても分岐型であってもよい。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニルなどが含まれる。アルケニル基は、２〜約３０、２〜約２４、２〜約２０、２〜約１０、２〜約８、２〜約６、又は２〜約４個の炭素原子を含むことができる。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」は連結アルケニル基を指す。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが含まれる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキレン」は、連結ハロアルキル基を指す。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「ハロアルケニル」は、１つ又はそれ以上のハロゲン置換基を有するアルケニル基を指す。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「ハロアルケニレン」は、連結ハロアルケニル基を指す。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「アリール」は単環又は多環（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどを指す。幾つかの実施形態においてアリール基は６〜約２０個の炭素原子を有する。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「アリーレン」は連結アリール基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、イオウ、酸素、又は窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環メンバーを有する芳香族ヘテロ環を指す。ヘテロアリール基は、単環及び多環（例えば、２、３、又は４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基内の任意の環形成Ｎ原子は、酸化してＮ−オキソ部分を形成することもできる。ヘテロアリール基の例には、制限なしに、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、などが含まれる。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有し、さらに別の実施形態においては、約３〜約２０個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は３〜約１４、３〜約７、又は５〜６個の環形成原子を含む。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は１〜約４、１〜約３、又は１〜２個のヘテロ原子を含む。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」は、連結ヘテロアリール基を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分に付けられたＨ、アルキル、又はアルケニル（アルキル又はアルケニルはさらに、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで置換することができる）などの任意の基又は有機ラジカルを指す。アシル基は、カルボニル部分を通して親構造体に付けられる。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「リン酸エステル」は、３つまでの側鎖を有する有機リン酸エステルの（Ｏ）ＰＯ３の中央部分を指す。側鎖は、例えば、ヌクレオシド（又はヌクレオシド類似体）側鎖、ビタミンＥ側鎖及びＨ又はアルキルとすることができる。例えば、有機リン酸エステルは、
【０１０６】
【化２３】
2017530976.tif 000024
【０１０７】
の一般式を有することができ、ここでＲ”はビタミンＥ側鎖であり、Ｒ’’’はヌクレオシド又はヌクレオシド類似体側鎖である。幾つかの実施形態において、Ｒ’がＨであるとき、ｐＨ７又はそれ以上において、リン酸エステルは脱プロトン化することができ、その結果有機リン酸エステルは以下の一般式を有する。
【０１０８】
【化２４】
2017530976.tif 000025
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「ホスホルアミデート」リンカーは、有機ホスホルアミデートの（Ｏ）ＰＯ２Ｎの中央部分を指す。ホスホルアミデートは、ヌクレオシド（又はヌクレオシド類似体）側鎖、ビタミンＥ側鎖、及びＨ又はアルキル側鎖を有することができる。例えば、有機ホスホルアミデートは以下の一般式、
【０１１０】
【化２５】
2017530976.tif 000026
【０１１１】
を有することができ、ここで、Ｒ”はビタミンＥ側鎖であり、Ｒ’’’はヌクレオシド又はヌクレオシド類似体側鎖である。幾つかの実施形態において、Ｒ’がＨであるとき、ｐＨ７又はそれ以上において、有機ホスホルアミデートは脱プロトン化することができ、その結果有機リン酸エステルは以下の一般式を有する。
【０１１２】
【化２６】
2017530976.tif 000027
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、イオウ、酸素、又は窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子を有するアルキル基を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」は、連結ヘテロアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」はＮＨ２を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」は、アルキル基で置換されたアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」は、２つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１１５】
本明細書で説明する化合物は、非対称（例えば、１つ又はそれ以上の立体中心を有する）であり得る。特に別に断らない限り、エナンチオマ及びジアステレオマなどの全ての立体異性体が意図されている。
【０１１６】
本開示の、非対称に置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性体又はラセミ体に単離することができる。光学活性出発物質から光学活性体を調製する、例えば、ラセミ混合物の分割又は立体選択的な合成による、方法は当技術分野において知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書で説明する化合物の中に存在することができ、全てのそのような安定な異性体が本開示において考慮される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として又は別々の異性型として単離することができる。
【０１１７】
本開示の化合物はさらに互変異性型を含む。互変異性型は、単結合と隣接する二重結合の、プトロンの随伴移動を伴う、交換から生じる。互変異性型は、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトロピック互変異性体を含む。例示的なプロトロピック互変異性体には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、及び、プロトンがヘテロ環系の２つ又はそれ以上の位置を占めることができる環状型、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−，２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性型は、平衡状態にあるか又は適切な置換によって立体的に１つの型に固定することができる。
【０１１８】
本開示の化合物はさらに、中間体又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことができる。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は三重水素及び重水素を含む。そのような化合物は、例えば、生物学的検定における分析手段又はプローブとして有用である。幾つかの実施形態において、重水素又は三重水素による水素の置き換え、又は１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えは、対応する非同位体濃縮化合物に比べて、同位体濃縮化合物の、吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ：ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ）プロファイル、安全性、認容性、及び治療効果、を改善するのに役立ち得る。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、本開示の化合物及びそれらの塩は、概ね単離される。「概ね単離される」とは、化合物が、形成された又は検出された環境から少なくとも部分的に又は概ね分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本開示の化合物が濃縮された組成物を含むことができる。概ねの分離は、本開示の化合物又はそれらの塩を、重量で少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、又は少なくとも約９９％含む組成物を含むことができる。化合物及びそれらの塩を単離する方法は、当技術分野における型通りのものである。
【０１２０】
特に別に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明するのと類似の又は等価の方法及び材料を実際に又は本開示の実施若しくは試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下で説明する。本明細書において言及する全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の文献は、引用によりその全体が組み入れられる。矛盾する場合には、定義を含め本明細書が優先される。さらに、材料、方法、及び例は、例証のみのものであり、限定することを意図したものではない。
【０１２１】
［ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体］
前述のように、本開示の化合物はヌクレオシド又はヌクレオシド類似体を含む。「ヌクレオシド」は、糖ユニット（例えば、リボース又はデオキシリボース）に連結されたシトシン、アザ−シトシン、ウラシル、チミン、アデニン、又はグアニンなどのヘテロ環核酸塩基を含む分子を指す。ヌクレオシド類似体においては、核酸塩基又は糖ユニットが修飾されている。例えば、核酸塩基に対する修飾は、アゾテーション（ａｚｏｔａｔｉｏｎ）、ハロゲン化、又はＮ−接合を含むことができ、他方、糖に対する修飾は、ハロゲン化、メチル化、開環、飽和、ヒドロキシル化、又は脱ヒドロキシルを含むことができる。ヌクレオシド類似体は、医薬目的のために修飾されたヌクレオシドを含む。例えば、ヌクレオシド類似体は、シタラビン、フルダラビン、クラドリビン、ゲムシタビン、クロファラビン、ネラリビン（ｎｅｌａｒｉｂｉｎｅ）、カペシタビン、フロクスウリジン、デオキシコホルミキシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｘｉｎ）、ペントスタチン、エドクスジン、ビダラビン、リバビリン、ブリブジン、イドクスジン（ｉｄｏｘｕｄｉｎｅ）、トリフルリジン、アシクロビル、ジドブジン、ガンシクロビル、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、エンテカビル、テルビブジン、及びクレブジンを含むことができる。
【０１２２】
ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体は適切な官能基、又は、適切な官能基を含むように修飾することができる官能基、本開示の化合物をもたらすようにリンカーを介してビタミンＥ誘導体に共有結合することができる官能基を有することができる。代表的な官能基は、例えば、ヒドロキシル基（−ＯＨ）を含む。
【０１２３】
一実施形態において、本開示の化合物は、実質的に水に不溶なヌクレオシド又はヌクレオシド類似体から得られる。別の実施形態において、化合物は、実質的に有機溶媒に不溶なヌクレオシド又はヌクレオシド類似体から得られる。別の実施形態において、化合物は、実質的に水に不溶且つ実質的に有機溶媒に不溶なヌクレオシド又はヌクレオシド類似体から得られる。一実施形態において、化合物は、室温において約１０００μｇ／ｍＬ未満の水への溶解度を有する。一実施形態において、化合物は、室温において約５００μｇ／ｍＬ未満の水への溶解度を有する。一実施形態において、化合物は、室温において約１００μｇ／ｍＬ未満の水への溶解度を有する。一実施形態において、化合物は、室温において約２５μｇ／ｍＬ未満の水への溶解度を有する。
【０１２４】
［ビタミンＥ］
【０１２５】
上述のように、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体をビタミンＥ誘導体に接合することができる。ビタミンＥの２つの主要な形態、トコフェロール及びトコトリエノールが存在する。
【０１２６】
用語「トコフェロール部分」及び「トコトリエノール部分」は、トコール又はビタミンＥの一般名でも知られている天然又は合成化合物のファミリーから導かれる化学部分を指す。これらの化合物は、６位（Ｃ−６）にフェノール性アルコール及び２位（Ｃ−２）にフィチル末端を有するクロマン頭部を含む。幾つかの実施形態において、トコフェロール又はトコトリエノール部分は、６位（Ｃ−６）のヒドロキシル及び２位（Ｃ−２）のフィチル末端の代わりにアミン（例えば、一級アミン、二級アミン）を有する。
【０１２７】
トコフェロールは、Ｃ−２フィチル（１６個の炭素）側鎖が飽和している一連の関連するベンゾピラノール（又はメチルトコル）を構成する。代表的なトコフェロールは、α−トコフェロール，（ｄ型、ｄｌ型、ｌ型）、β−トコフェロール（ｄ型、ｄｌ型、ｌ型）、γ−トコフェロール（ｄ型、ｄｌ型、ｌ型）、及びδ−トコフェロール（ｄ型、ｄｌ型、ｌ型）を含む。トコフェロールの中で、α−トコフェロールが最も豊富である。トコトリエノールは、トリエノールがＣ−２フィチル側鎖内に３つの二重結合を有することを除いて、トコフェロールと構造が類似している。
【０１２８】
本開示の化合物を作製するのに有用なトコフェロール及びトコトリエノール化合物は、以下に示すものを含む。
【０１２９】
【化２７】
2017530976.tif 000028
【０１３０】
６位にヒドロキシルを有するトコフェロール又はトコトリエノール部分を上で説明したが、幾つかの実施形態においては、トコフェロール又はトコトリエノール（α、β、γ、及びδ）部分は、６位（Ｃ−６）のヒドロキシル及び２位（Ｃ−２）のフィチル末端の代わりにアミン（例えば、第１級アミン、第２級アミン）を有する。
【０１３１】
一例として、パクリタキセル、カンプトテシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシジンなどのいくつかの薬剤のトコフェロール及びトコトリエノール接合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）が、例えば、米国特許第７，２２３，７７０号に記載されており、その開示は引用によりその全体が本明細書に組み入れられる。しかし、本開示とは対照的に、米国特許第７，２２３，７７０号は、一リン酸化ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の細胞内送達のためのヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の接合体ではなく、製剤に焦点を当てている。
【０１３２】
合成
別の態様において、本開示の化合物を作製する方法が提供される。本開示の化合物を形成するために、ビタミンＥをヌクレオシド又はヌクレオシド類似体に共有結合させる多くの方法が存在する。例えば、トコフェロール又はトコトリエノールを、オキシ塩化リンなどの試薬を用い、ヒドロキシル基において官能化することができる。結果として得られる酸塩化物を、次に、適切に官能化されたヌクレオシド又はヌクレオシド類似体と反応させて、トコフェロール又はトコトリエノール修飾化合物をもたらすことができる。本開示のビタミンＥ修飾化合物の合成の例を、スキーム１及び２に示す。
【０１３３】
スキーム１．ビタミンＥ修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の合成。
【０１３４】
【化２８】
2017530976.tif 000029
【０１３５】
スキーム２．ビタミンＥ修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の合成。
【０１３６】
【化２９】
2017530976.tif 000030
【０１３７】
［組成物］
別の態様において、本開示は、本開示の化合物を含む組成物を提供する。組成物は、本開示の１つ又はそれ以上の化合物、随意に１つまたはそれ以上の付加的な治療薬、及び媒質（例えば、親油性媒質）を含む。一実施形態において、ビタミンＥ修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体は親油性媒質内に溶かされる。ビタミンＥ誘導体のために、化合物は、非修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体と比べて、改善された親油性を有する。組成物の親油性媒質（又は担体）は、例えば、油を含む様々な親油性媒質の任意の１つにすることができる。一実施形態において親油性媒質はビタミンＥ（例えば、α−トコフェロール）を含む。親油性媒質として有用な代表的な油は以下を含む。
【０１３８】
種々の鎖長の、大部分は直鎖であるが分岐型もあり得るカルボン酸を含んだ脂肪酸又はそれらのエステルであって、それらの例は、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、ベヘン酸、並びに飽和又は不飽和脂肪酸及びエステルを含む、脂肪酸又はそれらのエステル、
【０１３９】
グリセリンでエステル化されてモノ−、ジ−、又はトリグリセリドを形成する脂肪酸であって、これらは合成物であってもよく、又は、例えば、大豆油、綿実油、菜種油、魚油、ひまし油、キャプムル（Ｃａｐｍｕｌ）ＭＣＭ、キャプテックス（Ｃａｐｔｅｘ）３００、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１２、グリセリルモノオレエート、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、ベヘン酸グリセリル、及びモノグリセリドのジアセチル酒石酸エステルなど、のグリセリドを含むがそれらに限定されない天然源から得ることができる、グリセリンでエステル化された脂肪酸、
【０１４０】
ポリエチレングリコールなどの他の部分に接合されたグリセリド（例えば、ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ラブラファク（Ｌａｂｒａｆａｃ）、クレモファ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ）、
【０１４１】
ジミリスチルホスファチジルコリン、卵レシチン、及びペグ化リン脂質などの天然又は合成リン脂質、
【０１４２】
脂肪アルコールを含む他の脂肪酸エステル（ミリスチル酸ミリスチル、パルミン酸イソプロピル）、又は糖（モノオレイン酸ソルビタン、スパン（ＳＰＡＮ）８０、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ラウリン酸スクロース）、
【０１４３】
ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ベンジルアルコールなどの脂肪アルコール、又は、それらのエステル若しくはエーテル、例えば、安息香酸ベンジル、
【０１４４】
脂溶性ビタミン及び誘導体、例えば、ビタミンＥ（全てのトコフェロール及びトコトリエノール、並びにトコフェロール及びトコトリエノール誘導体、例えば、コハク酸ビタミンＥ、酢酸ビタミンＥ、及びコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）を含む）。
【０１４５】
組成物中に、例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドを含む、有機共溶媒を随意に水と組み合わせて用いることができる。
【０１４６】
［組成物及び使用法］
さらに別の態様において、本開示は、本開示の化合物を含むエマルジョン、マイクロエマルジョン、及びミセル調合物を提供する。さらに、エマルジョン、マイクロエマルジョン、及びミセル調合物を作製する方法を提供する。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、用語「エマルジョン」は、油と水のような２つの混ざらない液体の、直径が一般に０．１〜３．０ミクロンの液滴の形態の、通常、分散相及び連続相の屈折率が一致しない限り光学的に不透明な、コロイド分散を指す。そのようなシステムは、用途又は関連する基準システムによって一般的に定義される有限な安定性を有し、これは、両親媒性分子又は粘度上昇剤の付加によって高めることができる。
【０１４８】
用語「マイクロエマルジョン」は、油と水のような２つの混ざらない液体の、界面活性剤分子の界面薄膜によって安定化された、熱力学的に安定な、等方的に透明な分散を指す。マイクロエマルジョンは、２００ｎｍ未満、一般には１０〜５０ｎｍの間の平均液滴直径を有する。水が存在しない場合、油（類）と非イオン界面活性剤（類）との混合物は透明で等方性の溶液を形成し、これは自己乳化薬剤送達システム（ＳＥＤＤＳ：ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ）として知られており、親油性薬剤の溶解及び経口吸収を向上させるのに使用することができる。
【０１４９】
エマルジョン及びマイクロエマルジョン調合物は油相と水相を含む。エマルジョン又はマイクロエマルジョンは、水中油エマルジョン又は油中水エマルジョンとすることができる。油相は、上記のように、本開示の１つ又はそれ以上の化合物及び親油性媒質を含む。一実施形態において、化合物は調合物中で、調合物の全重量に基づいて、約０．００５〜約３．０重量パーセントの量で存在する。一実施形態において、化合物は調合物中で、調合物の全重量に基づいて、約０．０１〜約２．５重量パーセントの量で存在する。一実施形態において、化合物は調合物中で、調合物の全重量に基づいて、約０．１〜約１．５重量パーセントの量で存在する。一実施形態において、親油性媒質は調合物中で、調合物の全重量に基づいて、約２〜約２０重量パーセントの量で存在する。一実施形態において、親油性媒質は調合物中で、調合物の全重量に基づいて、約４〜約１２重量パーセントの量で存在する。一実施形態において、親油性媒質は調合物中で、調合物の全重量に基づいて、約６〜約１０重量パーセントの量で存在する。
【０１５０】
エマルジョン又はマイクロエマルジョンの一実施形態において、化合物はビタミンＥ修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体であり、親油性媒質はビタミンＥを含み、水性媒質は水である。
【０１５１】
本開示の化合物に加えて、エマルジョン又はマイクロエマルジョン調合物は、エマルジョン及びマイクロエマルジョン中に普通に使用される、特に調剤エマルジョン及びマイクロエマルジョン中に使用される他の成分を含むことができる。これらの成分は、特に、界面活性剤及び共溶媒を含む。代表的な界面活性剤は、界面活性ビタミンＥ誘導体及び界面活性ポリマなどの非イオン界面活性剤を含む。
【０１５２】
適切な界面活性ビタミンＥ誘導体は、ビタミンＥポリエチレングリコール誘導体、例えば、コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール（例えば、コハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、ＴＰＧＳ：ｄ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  １０００  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）であり、これは、ポリエチレングリコールがコハク酸エステルによってビタミンＥの環ヒドロキシルに付いたビタミンＥ誘導体である。本明細書で使用される場合、「コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール」は、コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール、並びに様々なエステル及びエーテル結合を有するビタミンＥポリエチレングリコールの誘導体を含む。ＴＰＧＳは非イオン界面活性剤（ＨＬＢ＝１６〜１８）である。ＴＰＧＳは、多剤耐性の発生に寄与するタンパク質であるＰ−糖タンパク質を阻害すると報告されている。従って、本開示の、ＴＰＧＳを含む調合物の実施形態は、Ｐ−糖タンパク質阻害物質を含む。界面活性ビタミンＥ誘導体（例えば、ＴＰＧＳ）は、本開示の調合物の中に、調合物の全重量に基づいて、約１〜約１０重量パーセント、約２〜約６重量パーセント、又は約５重量パーセント、の量で存在することができる。
【０１５３】
適切な非イオン界面活性剤は、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲＳ又はＰＬＵＲＯＩＮＩＣＳ（登録商標）として知られる、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマを含む。これらの合成ブロックコポリマは、一般構造、Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ａ（ＯＣ３Ｈ６ＣＨ２）ｂ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ａＯＨを有する。ａ及びｂの値に基づく以下の変形物は、ＢＡＳＦパフォーマンス・ケミカルス（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（パルシパニー、ニュージャージー州）から商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）で市販されており、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ  １０８、１８８、２１７、２３７、２３８、２８８、３３８、４０７、１０１、１０５、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、２１２、２３１、２８２、３３１、４０１、４０２、１８５、２１５、２３４、２３５、２８４、３３３、３３４、３３５、及び４０３のＣＴＦＡ名によって指定される界面活性剤の群から成る。最も一般的に使用されるＰＯＬＯＸＡＭＥＲＳ  １２４、１８８、２３７、３３８、及び４０７に対して、ａ及びｂの値は、それぞれ、１２／２０、７９／２８、６４／３７、１４１／４４及び１０１／５６である。一実施形態において、非イオン界面活性剤は調合物中に、調合物の全重量に基づいて約０．５〜約５重量パーセントの量で存在する。
【０１５４】
調合物において有用な共溶媒は、特に、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアミド、及びジメチルスルホキシドを含む。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ：Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）は親水性であり、化学構造（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）を有する繰り返し単位から成る、エチレングリコールの重合した形態である。ポリエチレングリコールの一般式はＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨである。分子量は２００から１０，０００に及ぶ。そのような様々な型は、それらの分子量によって、例えば、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００などと記述される。
【０１５５】
さらに別の態様において、本開示は、本開示の化合物及び水相を含むミセル調合物を提供する。ミセルは溶液中の１つ又はそれ以上の界面活性剤の組織化された集合体である。一実施形態において、化合物は調合物中に、調合物の全重量に基づいて、約０．００５〜約３．０重量パーセントの量で存在する。一実施形態において、化合物は調合物中に、調合物の全重量に基づいて、約０．０１〜約２．５重量パーセントの量で存在する。一実施形態において、化合物は調合物中に、調合物の全重量に基づいて、約０．１〜約１．０重量パーセントの量で存在する。適切な界面活性剤は上述のものを上述の量で含む。ミセル調合物の一実施形態において、化合物はビタミンＥ修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体であり、界面活性剤は、コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）である。
【０１５６】
ミセル調合物はさらに、上記のものを含む共溶媒などの付加的な成分を含むことができる。一実施形態において、ミセル調合物はポリエチレングリコール及び低級アルキルアルコール（例えば、エタノール）を含む。一実施形態において、共溶媒は、調合物の全重量に基づいて、約２〜約２０重量パーセントの量で存在する。ミセル、エマルジョン、及びマイクロエマルジョンの調合物は水相を含む。一実施形態において、水相は脱イオン水を含む。別の実施形態において、水相は食塩水を含む。別の実施形態において、水相は有機酸（例えば、コハク酸、クエン酸）で緩衝された食塩水である。
【０１５７】
本開示はさらに、例えば、細胞増殖性疾患の処置のための薬剤の製造における本開示の化合物の使用法を提供する。
【０１５８】
一態様において、本開示の化合物を、それを必要とする対象に投与する方法、及び、本開示の化合物の治療に有効な量の投与によって処置可能な状態を処置する方法もまた提供される。これらの方法は、本明細書で説明する化合物、組成物、エマルジョン調合物、マイクロエマルジョン調合物、及びミセル調合物の投与を含む。
【０１５９】
一実施形態において、本開示は、元の非修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体によって処置可能な状態（例えば、ガンのような細胞増殖性疾患）を処置する方法を提供する。この方法においては、本開示の化合物の治療に有効な量が、それを必要とする対象に投与される。
【０１６０】
一実施形態において、本開示は、一リン酸化ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の細胞内送達の方法を提供する。この方法において、本開示の化合物が細胞に接触させられる。細胞内に取り込まれると、化合物は細胞酵素（例えば、ホスファターゼ及び／又はホスホジエステラーゼ）によって開裂され、対応するヌクレオシド又はヌクレオシド類似体ホスフェート、及びトコフェロール又はトコトリエノールになる。
【０１６１】
一実施形態において、本開示は、細胞増殖性疾患を処置するのに有効な治療薬剤から誘導されたヌクレオシド又はヌクレオシド類似体を有する本開示の化合物を投与することによって、細胞増殖性疾患を処置する方法を提供する。本開示の化合物によって処置可能な、代表的な細胞増殖性疾患は、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫などの血液ガン、並びに、固形腫瘍ガン腫（例えば、乳房、卵巣、膵臓、結腸、直腸、肺（例えば、非小細胞肺）、及び膀胱）、肉腫、及び神経膠腫などの非血液ガンを含む。
【０１６２】
治療に有効な化合物の量は、一般に最大許容投与量にまで及ぶことになるが、濃度は重要でなく、様々に変化し得る。主治医によって採用される正確な量は、勿論、化合物、投与の経路、患者の体調及び他の因子に応じて変化することになる。一日の投与量は、一回の投与量として投与することができ、又は投与のための複数回分に分割することができる。
【０１６３】
実際に投与される化合物の量は治療に有効な量となり、この用語は、本明細書においては実質的に有益な効果を生じるのに必要な量を意味するのに使用される。有効な一回分投与量は、インビトロ又は動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から推定することができる。動物モデルはまた、通常、望ましい投与量の範囲及び投与の経路を決定するのに用いられる。そのような情報は、次に、ヒト又は他の動物における有用な一回分投与量及び投与の経路を決定するのに用いることができる。有効な一回分投与量の決定は、当業者の能力の範囲に十分に入る。従って、実際に投与される量は、処置を施される個人に依存することになり、望ましい効果が大きな副作用なしに達成されるように最適化された量であることが好ましいことになる。
【０１６４】
本開示の化合物の治療効果及び可能性のある毒性は、細胞培養又は実験動物における標準薬学的手順によって決定することができる（例えば、ＥＤ５０、母集団の５０％において治療効果のある一回分投与量、及び、ＬＤ５０、母集団の５０％を死に至らせる一回分投与量）。治療効果と毒性効果との間の一回分投与量の比が治療指数であり、これはＥＤ５０に対するＬＤ５０の比として表すことができる。大きい治療指数を示す修飾された治療薬剤化合物は、本開示の方法の実行において特に適している。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒト又は他の動物に使用するための投与量の範囲を定式化するのに使用することができる。そのような化合物の投与量は、ＥＤ５０を含み、毒性が殆ど又は全くない循環濃度の範囲内にあることが好ましい。通常、投与量はこの範囲内で、用いられる投与量、患者の感受性、及び投与の経路に依存して変化する。従って、最適な量は、投与の方法によって変化することになり、一般に、同じ又は類似の形態において投与される従来の薬剤の量によることになる。
【０１６５】
本開示の化合物は、単独で、又は１つ若しくはそれ以上の付加的治療薬と組み合わせて投与することができる。例えば、ガンの処置において、本開示の化合物と組み合わせて、フルタミド及びリュープロリドなどのアンドロゲン阻害薬；タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤；ダウノルビシン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、インターフェロンアルファ、メトトレキサート、プリカマイシン、メルカプトプリン、チオグアニン、アドリアマイシン、カルムスチン、ロムスチン、シタラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エストラムスチン、アルトレタミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、プロカルバジン、ムタマイシン、ブスルファン、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、ストレプトゾシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、及びイダマイシンなどの代謝拮抗及び細胞毒性薬；メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エストラジオール、ロイプロリド、メゲストロール、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、エトポシド、ポドフィロトキシン、及びゴセレリンなどのホルモン剤；メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、及びチオテパなどのナイトロジェンマスタード誘導体、ベータメタゾンなどのステロイド、並びに、生きているウシ結核菌、ダカルバジン、アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ミトタン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びタキソテールなどの他の抗新生物薬を含むが、これらに限定されない化合物を投与することができる。いずれの場合にも適切な量は、特定の薬剤によって変化することになり、当業者であれば容易に分かるか又は型通りの実験によって容易に決めることができる。
【０１６６】
本開示の化合物の投与は、任意の効果的な経路、例えば、非経口、局所、又は経口経路によって成し遂げることができる。投与の方法は、吸入、口腔、髄内、静脈内、鼻腔内、直腸内、眼内、腹腔内、動脈内、関節内、嚢内、頸管内、頭蓋内、導管内、硬膜内、病巣内、筋内、腰椎内、壁内、眼内、手術中、頭頂間、腹腔内、胸膜腔内、肺内、髄腔内、胸腔内、気管内、鼓室内、子宮内、血管内、及び、脳室内投与、並びに他の従来型の手段を含む。抗腫瘍作用を有する本開示の化合物は、腫瘍内に直接、腫瘍の近傍に、又は腫瘍に血液を供給する血管内に、注射することができる。
【０１６７】
本開示のエマルジョン、マイクロエマルジョン、及びミセル調合物は、化合物の肺送達のために、当技術分野において既知の適切なエアゾール噴霧剤を用いて噴霧することができる。
【０１６８】
本開示の化合物は、対象への化合物の投与を容易にする賦形剤又は他の化合物を含む適切な薬学的に受容可能な担体を付加的に含む組成物内に調合することができる。調合及び投与のさらに詳細な技法は、「レミントンの薬剤学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，イーストン、ペンシルバニア州）の最新版の中に見いだすことができる。
【０１６９】
経口投与のための組成物は、当技術分野で周知の薬学的に受容可能な担体を用い、経口投与に適した投与量で調合することができる。そのような担体は、本開示の化合物を含む組成物を、対象による摂取に適した、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリ、懸濁液、として調合することを可能にする。経口使用のための組成物は、例えば、固体賦形剤と組み合わせ、結果として得られる混合物を随意にすりつぶし、所望であれば、適切な付加的な化合物を加えた後で、顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠コアを得るように調合することができる。適切な賦形剤は、炭水化物又はタンパク質充填物を含む。これらは、乳糖、蔗糖、マンニトール、又はソビトールを含む糖、とうもろこし、小麦、米、じゃがいも、又は他の植物からのでんぷん、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース、並びに、アラビアゴム及びトラガカントゴムを含むゴム、並びに、ゼラチン及びコラーゲンなどのタンパク質、を含むがそれらに限定されない。所望であれば、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、などの崩壊剤又は可溶化剤を加えることができる。
【０１７０】
糖衣錠コアには、濃縮糖溶液であって、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポル・ゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物をさらに含むことができる濃縮糖溶液などの適切な被覆が付けられる。製品識別のため、又は活性化合物の量（即ち、投与量）を特徴付けるために、染料又は色素を錠剤又は糖衣錠被覆に加えることができる。
【０１７１】
経口投与のための化合物は、例えば、ゼラチン製の押し込み式カプセルとして、並びに、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの被覆で作製されたソフト封止カプセルとして、調合することができる。押し込み式カプセルは、ラクトース又は澱粉などの充填物又は結合剤、滑石又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を混合させた化合物を含むことができる。ソフトカプセルにおいては、共有接合体を、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体の中に、安定剤と共に又は安定剤なしに、溶解させるか又は懸濁させることができる。
【０１７２】
局所又は鼻腔投与のために、通常、浸透すべき特定の障壁に適した浸透剤が調合物中に使用される。これらの例は、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、メチル又はイソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、及びアゾンである。調合物を美容的に受容可能にするために、付加的な薬剤をさらに含めることができる。これらの例は、脂肪、ワックス、油、染料、香料、保存料、安定剤、及び界面活性剤である。当業者には既知の角質溶解剤もまた含めることができる。その例は、サリチル酸及びイオウである。局所投与に関して、組成物は、化合物の全身的な送達のための経皮軟膏又はパッチの形態にすることができ、従来の方法で調製することができる（例えば、Ｂａｒｒｙ著「皮膚用調合物（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ−Ｄｅｋｋｅｒ）；「ハリーのコスメティコロジー（Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ）」（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋｓ）を参照されたい）。
【０１７３】
直腸投与のために、組成物を座薬又は停留浣腸の形態で投与することができる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であるので直腸内では溶けて薬剤を放出することになる適切な無刺激の賦形剤と化合物を混合することによって調製することができる。適切な賦形剤は、ココアバター及びポリエチレングリコールを含むが、それらに限定されない。
【０１７４】
これらの様々なタイプの添加物の各々の量は、当業者には直ちに明白となり、最適量は、同じタイプの投与のために設計された他の既知の調合物におけるのと同じである。
【０１７５】
本開示の化合物を含む組成物は、当技術分野で既知の方法と同じ方法で製造することができる（例えば、通常の混合、溶解、整粒、糖衣錠作製、粉砕、乳化、カプセル封入、封入又は凍結乾燥プロセス）。組成物はさらに、適切な放出特性、持続放出、又は標的放出をもたらすように、従来の方法（例えば、被覆）で修飾することもできる。上記のように、一実施形態において、化合物はエマルジョンとして調合される。
【０１７６】
化合物を含む組成物は、塩として準備することができ、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、及びコハク酸を含むがそれらに限定されない多くの酸を用いて形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形よりも水性溶媒又は他のプロトン性溶媒により溶けやすい。
【０１７７】
化合物及び受容可能な担体を含むように組成物が調合された後、それらを適切な容器に入れ、使用のためにラベル付けすることができる。従って、別の態様において、本開示はキットを提供する。
【０１７８】
本開示のビタミンＥ修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体は、水中油エマルジョン及びミセル調合物としての投与に適している。本化合物は少量の投与を可能にする高い薬剤充填率をもたらす。
【０１７９】
本開示のビタミンＥ修飾ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体を含むエマルジョンは、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の強化された安定性及び強化された活性をもたらす。ビタミンＥ修飾化合物は、腫瘍細胞の類脂質膜を通る高い浸透を達成することができる。本開示のビタミンＥ修飾化合物により、非修飾ヌクレオシド及びヌクレオシド類似体並びに現在入手可能なヌクレオシド及びヌクレオシド類似体と比べて、毒性の増加を伴わないより優れた抗腫瘍反応を提供することができる。
【０１８０】
以下の実施例は、本発明を限定せず、説明するために与えられる。
【実施例】
【０１８１】
［実施例１．ビタミンＥ修飾ゲムシタビンの合成及びインビトロ評価］
表１のゲムシタビン・プロドラッグを合成し、様々なガン細胞に対して評価した。
【０１８２】
【表１】
2017530976.tif 000031
【０１８３】
表２は、ゲムシタビンの活性はインビトロで、特に、乳ガンの場合に、トコフェロール／トコトリエノールゲムシタビン・プロドラッグにより、良く維持されていたことを示す。５−アザヌクレオシド（例えば、５−アザシチジン）はまた、ビタミンＥ接合体が加水分解に対してより安定となるので、５’−プロドラッグ構築から利益を得ることになると考えられる。リン酸α−トコフェリルの接合体（化合物１）は、リン酸δ−トコフェリルの接合体（化合物２）より活性が低かった。これは、化合物１の場合におけるリン酸エステルの近傍の３つのメチル基の立体障害によるもので、これが酵素的開裂をより困難にするためであろう。この結果は、リン酸δ−トコトリエニルが単一のより離れたメチル基を有するために、２つのメチル基を有するリン酸γ−トコトリエニルよりもリン酸δ−トコトリエニルが適切な担体であり得ることを示唆する。さらにδ−トコトリエノールは、γ−トコトリエノールと比較するとき、少なくとも抗増殖作用において活性であるように思われる。
【０１８４】
【表２】
2017530976.tif 000032
【０１８５】
スキーム３は、ホスファターゼ又はホスホジエステラーゼによるトコフェロール／トコトリエノールリン酸ヌクレオシドの、トコフェロール／トコトリエノールと一リン酸ヌクレオシドとへの、提案された細胞内代謝を示す。既知の酵素の作用に基づいて、ホスファターゼ又はホスホジエステラーゼによる開裂は、ゲムシタビンとリン酸で官能化されたトコフェロール／トコトリエノールとではなく、ゲムシタビン一リン酸（ＭＰ：ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）とトコフェロール、トコトリエノールとの生成をもたらすと考えられる。細胞内代謝は、ヌクレオチド合成における律速段階がＭＰの生成であるために重要である。例えば、ゲムシタビンは、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）によってリン酸化されてＭＰになり、ｄＣＫ「欠損」が、獲得された及び固有の抵抗の原因であり得る。ＭＰ−ヌクレオシドの細胞への送達は、リン酸エステルが酸性で、生理学的ｐＨにおいて負に帯電しており、リン酸ヒドロラーゼが迅速にＭＰ−ヌクレオシドを対応するヌクレオシドに変えるので、課題となっている。
【０１８６】
スキーム３．ホスファターゼ又はホスホジエステラーゼによるトコフェロール／トコトリエノールリン酸ヌクレオシドの、トコフェロール／トコトリエノールとヌクレオシド一リン酸とへの、提案された細胞内代謝。
【０１８７】
【化３０】
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【０１８８】
プロドラッグが、完全なプロドラッグとして細胞内に非ヌクレオシド輸送体依存機序によって取り込まれたか、又は細胞の外部で担体と活性部分とに解離したかを決定するために、ヌクレオシド輸送の抑制剤であるジピリダモールの存在する場合、及び存在しない場合において細胞毒性を評価した。
【０１８９】
一般に、ゲムシタビン及びプロドラッグの成長抑制効果を、乳ガン（ＭＤＡ）、肺ガン（Ｈ４６０）及び結腸ガン（Ｈ１１６）細胞株において、細胞株を９６ウェルのプレートの中に播種し、細胞を種々の薬剤濃度に７２時間曝すことによって、評価した。標準スルホローダミンＢ（ＳＲＢ：Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ）アッセイを行った。対照ウェルはジピリダモールを含まず、処理されたウェルは１μＭの最終的なジピリダモール濃度を含んでいた。結果を表３に示す。
【０１９０】
【表３】
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【０１９１】
ジピリダモールはゲムシタビンのＧＩ５０を１８〜８０倍増加させたが、他方化合物２及び化合物３のＧＩ５０は多くても２．３倍増加した。従って、ジピリダモールは、遊離ゲムシタビンがするようにはトコフェロール／トコトリエノール修飾薬剤（化合物２及び化合物３）をブロックせず、トコフェロール／トコトリエノール接合体は、細胞内への侵入のためのヌクレオシド輸送体に依存せず、完全な分子として細胞に侵入し、そこでそれらが担体とヌクレオシド一リン酸とに解離することを示唆している。
【０１９２】
トコフェロール／トコトリエノール修飾薬剤が、完全な分子として取り込まれ、次いで細胞内で、一リン酸化ヌクレオシドと、担体、即ちトコフェロール／トコトリエノールとに解離することをさらに確かめるために、化合物２を、野生型（ＷＴ：ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ）白血病ＣＥＭ細胞及びデオキシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）が存在しないＣＥＭ細胞において、ゲムシタビンに対する活性を試験した。ｄＣＫが存在しない場合、ゲムシタビンはリン酸化されず、治療上有効なジ−及びトリ−リン酸エステルの前駆体であるゲムシタビン一リン酸エステルにはならない。
【０１９３】
【表４】
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【０１９４】
表４に示すように、ゲムシタビンのＩＣ５０は、ｄＣＫ  ＷＴ細胞内での０．００２μＭから、ｄＣＫ（−）細胞中での１２４．５μＭまで、６２，２５０倍に増加した。化合物２のＩＣ５０は、０．５９μＭから１９．２μＭまで、３２．５倍だけ増加した。別の視点から見ると、ｄＣＫ  ＷＴ細胞内において、ゲムシタビンのＩＣ５０は化合物２より２９５倍小さいが、ｄＣＫ（−）細胞内では化合物２のＩＣ５０がゲムシタビンよりも６．５倍小さい。
【０１９５】
これらのデータは、一リン酸化ヌクレオシドの化合物２による細胞内送達に適合する。
【０１９６】
短時間注入に関するヒト内部でのゲムシタビンの半減期は４２〜９４分であった。この短い半減期は、非活性ウラシル代謝産物、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロウリジンへのシチジンデアミナーゼによる脱アミノ化の結果であった。化合物２は、シチジンデアミナーゼの基質ではないと思われるので、化合物２はインビボでゲムシタビンを上回るさらに大きい治療効果を示すことができると考えられる。
【０１９７】
＜実施例２．水溶解度の決定＞
水溶解度（μＭ）を、有機溶媒を含む（メタノール／水、６０／４０、ｖ／ｖ）較正標準（２００μＭ）の中の主ピークのピーク面積を、バッファ試料の中の対応するピークのピーク面積と比較することによって決定した。さらに、クロマトグラフ的純度（％）を、較正標準のＨＰＬＣクロマトグラムにおける全積分ピーク面積に対する主ピークのピーク面積として定義した。各試験化合物の較正標準のクロマトグラムを、標識付けされた吸収極大を有するＵＶ／ＶＩＳスペクトルとともに生成した。この同じ方法によって、化合物２は、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）の中に１０ｍｇ／ｍｌを上回る濃度で、及び、模擬腸液内に＞２００μＭの濃度で可溶であることを見出した。
【０１９８】
＜実施例３．固有クリアランスの決定（ミクロソーム、Ｓ９、凍結保存肝細胞、組み換えＣＹＰ、組み換えＵＧＴ）＞
残存する親化合物の百分率で表した代謝安定性を、ある時点における化合物のピーク面積を時間０のピーク面積と比較することによって計算した。一次速度則を仮定して残存する化合物（％）対時間の対数曲線の初期直線範囲の勾配から半減期（Ｔ１／２）を見積った。見かけの固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／ｐｍｏｌ、μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ又はμＬ／ｍｉｎ／Ｍｃｅｌｌ単位）を次式に従って計算した。
【０１９９】
ＣＬｉｎｔ＝０．６９３Ｔ１／２＊（ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／μＬ  又は  ｍｉｌｌｉｏｎ  ｃｅｌｌｓ／μＬ  又はｐｍｏｌ  ＣＹＰ  ｉｓｏｚｙｍｅ／μＬ）
【０２００】
δ−トコフェロールゲムシタビンは、ヒト肝臓ミクロソームの存在下で安定であり、６０分を超える固有クリアランス半減期を有し、これが重要な初回通過代謝を受けないことを示唆している。
【０２０１】
好ましい実施形態について説明したが、本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な変更をそれらに加えることができることを認識されたい。
【国際調査報告】
2017530976.tif 000043
2017530976.tif 000044