(57)【要約】  トレプロスチニル及びイオン交換樹脂を含むイオン複合体、そのような複合体に基づく医薬製剤、並びに、当該イオン複合体及び医薬製剤を用いて疾患及び状態を治療する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）トレプロスチニル又はその誘導体、及びｂ）アニオンイオン交換樹脂、を含有する組成物。
【請求項２】
前記トレプロスチニル又はその誘導体が前記アニオン交換樹脂とイオン複合体を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
トレプロスチニルが遊離酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
トレプロスチニルが、トレプロスチニルの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記イオン交換樹脂が胆汁酸封鎖剤(bile acid sequestrant)を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記胆汁酸封鎖剤がコレスチラミン、コロセべラム(colosevelam)、及びコレスチポールからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記イオン交換樹脂がコレスチラミン樹脂である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
トレプロスチニルとコレスチラミン樹脂との重量対重量比が１：２から２：１である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
トレプロスチニル及びコレスチラミン樹脂の水性分散液を用いて調製され、ここで、当該分散液が０．１ｍｇ／ｍｌから１００ｍｇ／ｍｌのトレプロスチニルの濃度を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
ｉ）トレプロスチニル又はその誘導体とアニオンイオン交換樹脂との間で形成されたイオン複合体、及びｉｉ）薬学的に許容される担体、を含む医薬製剤。
【請求項１１】
懸濁液である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
錠剤及びカプセル剤から選択される固体剤形である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
経口送達のための液体剤形である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１４】
イオン複合体上に水不溶性膜コーティングをさらに含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１５】
前記コーティングがポリマーを含む、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記コーティングが酢酸セルロースを含む、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
前記イオン複合体からの前記トレプロスチニルの放出を延長し又は変更するように構成された放出遅延剤(release retardant)をさらに含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１８】
１時間から３６時間までの期間にわたってトレプロスチニルの放出制御を提供する放出制御製剤である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１９】
請求項１０に記載の製剤の治療上有効量を、肺高血圧症の治療を必要とする対象に投与することを含む、当該肺高血圧症の治療方法。
【請求項２０】
トレプロスチニル製剤の調製方法であって、以下、
イオン交換樹脂と、トレプロスチニル又はその誘導体を含む溶液とを混合して、イオン交換樹脂とトレプロスチニル又はその誘導体とのイオン複合体を含む懸濁液を形成すること、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年６月１３日に出願された米国仮出願第６２／０１１，６８９号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本開示はプロスタサイクリン誘導体、例えばトレプロスチニルとのイオン交換樹脂複合体に関する。
【発明の概要】
【０００３】
概要
一実施形態は、ａ）トレプロスチニル又はその誘導体、及びｂ）アニオンイオン交換樹脂、を含有する組成物であり、それは好ましくはイオン複合体の形態である。
【０００４】
別の実施形態は、トレプロスチニル又はその誘導体のかかるイオン複合体、及び薬学的に許容される担体、を含む医薬製剤である。
【０００５】
さらに別の実施形態は、トレプロスチニル製剤の調製方法であって、以下、イオン交換樹脂と、トレプロスチニル又はその誘導体を含む溶液とを混合して、イオン交換樹脂とトレプロスチニル又はその誘導体とのイオン複合体を含む懸濁液を形成することを含む、方法である。トレプロスチニル／イオン交換樹脂は好ましくは、溶解中にトレプロスチニルの放出を遅らせるために機能性コートでコーティングされている共鳴体（resonate）を形成する。コーティングされた共鳴体は、最終剤形のために懸濁液として製剤化されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、トレプロスチニルジオールアミンのＵＶ吸収スペクトルを示し、２２８ｎｍ（２．５６３）及び２７０ｎｍ（０．７５７）でのトレプロスチニルジエタノールアミンの光学密度（ＯＤ）を示す。分光光度計は生データとしてデータを生成し、その生データに溶媒について補正されたブランク補正されたスペクトルが続く。平均スペクトルはブランクに対して補正された２つのスペクトルの平均である。平均スペクトルは濃度を計算するために使用される。
【図２Ａ−Ｂ】図２Ａ−Ｂは、トレプロスチニル濃度の関数として、２２８ｎｍ（Ａ）及び２７０ｎｍ（Ｂ）でのトレプロスチニルの光学密度を示す。
【図３Ａ−Ｂ】図３は、トレプロスチニルジオールアミンと複合体を形成する前のＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）（Ａ）及びＤＵＯＬＩＴＥ（商標）（Ｂ）樹脂の写真を示す。
【図４】図４は、トレプロスチニルジオールアミンがＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）樹脂と、トレプロスチニルジオールアミン：樹脂比１：１（ｗ／ｗ）で混合された場合の、時間の関数としての非結合トレプロスチニルジオールアミンの濃度を示す。
【図５Ａ−Ｂ】図５Ａは、ｉ）ＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）樹脂のグラム当たりのトレプロスチニルジオールアミン充填量、並びにｉｉ）ＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）樹脂及びトレプロスチニルの複合体形成中のトレプロスチニルジオールアミン充填効率を示す。図５ＢはＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）及びトレプロスチニルの複合体の写真である。
【図６Ａ−Ｂ】図６Ａは、ｉ）ＤＵＯＬＩＴＥ（商標）樹脂のグラム当たりのトレプロスチニル充填量、並びにｉｉ）ＤＵＯＬＩＴＥ（商標）樹脂及びトレプロスチニルの複合体形成中のトレプロスチニルジオールアミン充填効率を示す。図６ＢはＤＵＯＬＩＴＥ（商標）及びトレプロスチニルの複合体の写真である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
詳細な説明
特に明記しない限り、「ａ」又は「ａｎ」は１又は複数を意味する。
【０００８】
トレプロスチニルは米国特許第４，３０６，０７５号明細書に記載されている。トレプロスチニル、及び他のプロスタサイクリン誘導体は、MoriartyらのJ. Org. Chem. ２００４、６９、１８９０−１９０２、Drug of the Future、２００１、２６(4)、３６４〜３７４、米国特許第６，４４１，２４５、６，５２８，６８８、６，７００，０２５、６，８０９，２２３、６，７５６，１１７、８，４６１，３９３、８，４８１，７８２、８，２４２，３０５、８，４９７，３９３、８，７４８，６５７、及び８，９４０，９３０号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０１９０８８８及び２０１２／０１９７０４１号明細書、並びに国際公開第２０１２／００９８１６号に記載されたように調製されてもよい。
【０００９】
トレプロスチニルの様々な使用及び／又は様々な形態は、例えば、米国特許第５，１５３，２２２、５，２３４，９５３、６，５２１，２１２、６，７５６，０３３、６，８０３，３８６、７，１９９，１５７、６，０５４，４８６、７，４１７，０７０、７，３８４，９７８、７，８７９，９０９、８，５６３，６１４、８，２５２，８３９、８，５３６，３６３、８，４１０，１６９、８，２３２，３１６、８，６０９，７２８、８，３５０，０７９、８，３４９，８９２、７，９９９，００７、８，６５８，６９４、８，６５３，１３７、８，７４７，８９７、及び８，９６９，４０９号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１６５１１１、２００９／００３６４６５、２００８／０２００４４９、２０１０／００７６０８３、２０１２／０２１６８０１、２００８／０２８０９８６、２００９／０１２４６９７、２０１３／０２６１１８７、２０１４／０２７５２６２、２０１４／０２７５６１６、及び２０１４／０２８８３１４号明細書、並びに国際公開第００／５７７０１号に開示されている。
【００１０】
本発明はトレプロスチニル及びその誘導体とアニオン性イオン交換樹脂との複合体に関する。
【００１１】
リモジュリン（Remodulin）（登録商標）、ティバソ（Tyvaso）（登録商標）及びオレニトラム（Orenitram）（商標）はすべて、活性成分としてトレプロスチニルを含み、肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension）(PAH)の治療のために米国食品医薬品局で認可されている。リモジュリン（登録商標）のトレプロスチニル注射は皮下又は静脈内のいずれかで投与される。ティバソ（登録商標）のトレプロスチニル吸入溶液はネブライザーを使用して吸入によって投与される。オレニトラム（登録商標）のトレプロスチニル持続放出錠剤は経口投与される。
【００１２】
トレプロスチニルは化学名、２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）酢酸 によって知られており、以下の構造を有する。
【００１３】
【化１】
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【００１４】
トレプロスチニルは、そのカルボン酸部分でのそのｐＫａを２ｐＨ単位超えるｐＨ値における溶液中で、正味の負電荷を有する。この負電荷はアニオン性イオン交換樹脂とイオン複合体を形成するために使用することができる。
【００１５】
アニオン性イオン交換樹脂とのイオン複合体はまた、カルボン酸部分を有するトレプロスチニル誘導体によって形成されてもよい。そのようなトレプロスチニル誘導体は１又は複数のトレプロスチニルエステル、例えば米国特許第７，４１７，０７０号明細書に開示されたものであってもよく、それはトレプロスチニルエステルのその開示について参照により本明細書に組み込まれる。トレプロスチニル誘導体はまた、「ペグ化された」トレプロスチニル、すなわち、ポリエチレングリコールに結合したトレプロスチニル、例えば国際公開第００／５７７０１号及び米国特許出願公開第２０１４／０２８８３１４号明細書に開示されたペグ化されたトレプロスチニル形態であってもよく、それらはトレプロスチニル形態のそれらの開示について参照により本明細書に組み込まれる。特に明記しない限り、本明細書中で使用される「トレプロスチニル」は、遊離酸トレプロスチニル、トレプロスチニルの薬学的に許容される塩、トレプロスチニル誘導体、及びトレプロスチニル誘導体の薬学的に許容される塩を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、トレプロスチニル誘導体はトレプロスチニルの薬学的に許容される塩であってもよい。「薬学的に許容される塩」は、所望の薬理活性を有する薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩はトレプロスチニルの薬学的に許容される有機又は無機塩基塩であってもよい。代表的な薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は塩基付加塩を含み得る。トレプロスチニルの塩基付加塩は、ナトリウム、アンモニア、カリウム、カルシウム、バリウム、リチウム、マグネシウム、セシウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トロメタミン、コリン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニンなどと形成され得る。トレプロスチニルの塩は、例えば、米国特許第７，４１７，０７０号明細書及び米国特許出願公開第２０１４／０２７５６１６号明細書に開示され、それらはトレプロスチニル塩のそれらの開示について参照によりそれぞれ組み込まれる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「トレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体」は、ａ）少なくとも１つのトレプロスチニル、トレプロスチニルの薬学的に許容される塩、トレプロスチニル誘導体、及びトレプロスチニル誘導体の薬学的に許容される塩、並びにｂ）イオン交換樹脂、例えばアニオンイオン交換樹脂によって形成される、イオン複合体をいう。
【００１８】
多くのアニオン樹脂がトレプロスチニル及びその誘導体と複合体を形成するために使用され得る。好適なイオン交換樹脂は水不溶性であってもよく、適切なｐＨ条件下でイオン性であるか又はイオン化され得る官能基を含む有機及び／又は無機マトリックスを含んでもよい。イオン交換樹脂は薬理学的に不活性であってもよい。有機マトリックスは、合成(例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼンのポリマー又はコポリマー)、あるいは部分合成 (例えば変性セルロース及びデキストラン)であってもよい。無機マトリックスはイオン基の付加によって修飾されたシリカゲルを含み得る。アニオン樹脂のために、共有結合したイオン基は強塩基性(例えば、第四級アミノ基、例えばトリメチルアンモニウム基、ポリ（アクリルアミド−Ｎ−プロピルトリメチルアンモニウムクロリド（ｐｏｌｙＡＰＴＡＣ）、又はポリ［（３−（メタクリロイルアミノ）−プロピル］トリメチルアンモニウムクロリド  （ＰｏｌｙＭＡＰＴＡＣ））であってもよい。アニオン樹脂はまた、弱塩基性(例えば、ポリエチレンアミンを含む、第一級、二級、及び／又は三級アミノ基)であってもよい。イオン交換樹脂の医薬用途は、例えば、Pande S.V.、M. D. Kshirsagar、及びA. V.Chandewar、 International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences 2.2.1(2011):8-16に開示されている。一般的に、イオン交換クロマトグラフィーにおける使用、及び水の脱イオン化などの用途に適しているイオン交換体の種類は、薬物製剤の放出制御における使用に適している。そのようなイオン交換体は、例えば、H. F. Waltonによる「Principles of Ion Exchange」(pp: 312-343)及び「Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography」(pp: 344-361)in Chromatography.(E. Heftmann、editor)、van Nostrand Reinhold Company、New York(1975)に記載されている。使用することができるイオン交換樹脂は、約６ミリ当量（ｍｅｑ）／グラムそして好ましくは約５．５ｍｅｑ／グラム以下の交換容量を有してもよい。いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂は５ｍｅｑ／グラム以下、４．５ｍｅｑ／グラム以下、４ｍｅｑ／グラム以下、３．５ｍｅｑ／グラム以下、又は３ｍｅｑ／グラム以下の交換容量を有することになる。いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂は、０．５ｍｅｑ／グラムから４ｍｅｑ／グラム、１．０ｍｅｑ／グラムから３ｍｅｑ／グラム、１．５ｍｅｑ／グラムから２．５ｍｅｑ／グラム、又は１．８ｍｅｑ／グラムから２．２ｍｅｑ／グラムの交換容量を有することになる。
【００１９】
典型的には、イオン交換樹脂粒子のサイズは約５ミクロンから約１０００ミクロンである。いくつかの実施形態におけるイオン交換樹脂粒子のサイズは、約１０ミクロンから約７５０ミクロン、２０ミクロンから５００ミクロン、５０ミクロンから４００ミクロン、５０ミクロンから２００ミクロン、及び７５ミクロンから１２５ミクロンとすることができる。いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂粒子のサイズは約１００ミクロンとすることができる。一実施形態では、液体剤形に使用される粒子は、液体剤形のために約４０ミクロンから約２５０ミクロンの範囲内とすることができる。いくつかの実施形態では、固体剤形組成物、例えば、錠剤及びカプセル剤に使用される粒子は、１，０００ミクロン以下とすることができる。実質的にその下限未満の粒子サイズは処理の全てのステップにおいて取扱いが困難であり得る。一般に、コーティングされていない薬物−イオン交換樹脂粒子がこれらの範囲の下端にある傾向があり得る一方で、コーティングされた薬物−イオン交換樹脂粒子はこれらの範囲の上端にある傾向があり得る。しかしながら、コーティングされていない及びコーティングされた薬物−イオン交換樹脂粒子のいずれもこれらのサイズ範囲内で設計され得る。
【００２０】
規則的及び不規則な形状いずれの粒子も樹脂として使用され得る。規則的な形状の粒子は、幾何学的形状、例えば球形、楕円形、円筒形などに実質的に一致する粒子である。不規則な形状の粒子は、規則的な形状とはみなされない全ての粒子、例えば無定形な粒子及び表面チャネル又は歪みにより表面積が増大した粒子である。
【００２１】
アニオンイオン交換樹脂の一例は、コレスチラミン樹脂、すなわちポリスチレンマトリックスと第四級アンモニウム官能基を有する強塩基性１型アニオンイオン交換樹脂粉末である。交換可能なアニオンは一般に、別のアニオン性種と交換又は置換することができる塩化物である。市販のコレスチラミン樹脂はＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）A４３０MR樹脂である。その製造業者であるピュロライト（Purolite）によって記載されるように、この樹脂は１５０ミクロン未満の平均典型的粒子サイズ、４〜６の範囲のｐＨ、及び１．８〜２．２ｍｅｑ／乾燥ｇｍの交換容量を有する。別の医薬品グレードのコレスチラミン樹脂はローム・アンド・ハース（Rohm and Haas）からＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰ１４３／１０９４として入手可能である。ＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰ１４３／１０９４は、９５％、１００ミクロン未満、及び４０％、５０ミクロン未満の範囲の粒子サイズを有するものと製造者によって記載されている。ＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰ１４３／１０９４はまた、４．０から６．０のｐＨ（スラリー値）、１３．０％から１４．０％の塩化物含量、及び１．８〜２．２ｍｅｑ／乾燥ｇｍのグリコール酸ナトリウム（sodium glycholate）交換容量を有するものとして製造者によって記載されている。これら及びその他の樹脂の供給元からの商業文献は参照により本明細書に組み込まれる(PUROLITE A-430 MR;DOW Cholestryramine USP、Form No.177-01877-204、Dow Chemical Company;DUOLITE AP143/1083、Rohm and Haas Company、IE-566EDS--February 06)。
【００２２】
いくつかの実施形態では、アニオンイオン交換樹脂はポリアミン系樹脂であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、アクリル又はポリアクリルマトリックスを利用するポリアミン系樹脂、例えばポリアミノアクリルアミドを使用することができる。ポリアミン系樹脂の一例はＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）A８３０EMRである。
【００２３】
多くの実施形態において、アニオンイオン交換樹脂は、胆汁酸封鎖剤(bile acid sequestrant)又は樹脂であってもよい。胆汁酸封鎖剤の例としては、コレスチラミン(商品名Questran、Questran Light、Cholybar、Olestyr)、コレスチポール(商品名Colestid、Cholestabyl)、コレセベラム(ヨーロッパでCholestagel、及び米国でWelcholとして市販されている)が挙げられる。胆汁酸封鎖剤は、例えば、米国特許第４，０９３，６５７、４，１８５，０８８、４，５９３，０７３、５，０９１，１７５、５，４９１，３９７、５，６０７，６６９、５，６７９，７１７、５，６９３，６７５、５，９１７，００７、５，９１９，８３２、５，９２９，１８４、６，０６６，６７８、６，１２９，９１０、６，１９０，６４９、６，２０３，７８５、６，２７１，２６４、６，２９４，１６３、６，４３３，０２６、６，５１７，８２５、６，６１０，２８３、６，７８４，２５４、７，１０１，９１６、７，１２５，５４７、及び７，２２９，６１３号明細書、並びに、米国特許出願公開第２００４／０１５１６８７、２００７／００９８６７８、２００７／０１２２３７５、２００７／０１９００２１、２００８／０２６１９４２、２０１０／０１７９２３５、２０１１／０１５２２０４、２０１３／００２２５７０、及び２０１３／１８９２１５号明細書に開示されている。
【００２４】
いくつかの実施形態では、トレプロスチニル及びイオン交換樹脂を含有する組成物は、イオン交換樹脂、例えばコレスチラミン樹脂と、溶液、例えばトレプロスチニルの薬学的に許容される塩などのトレプロスチニルの水溶液、とを混合して、イオン交換樹脂とトレプロスチニル又はその誘導体とのイオン複合体を含む懸濁液又は分散液を形成することによって調製されてもよい。同様に、いくつかの実施形態では、トレプロスチニル及びイオン交換樹脂を含有する組成物は、トレプロスチニル、例えばトレプロスチニルの薬学的に許容される塩、の水溶液と、イオン交換樹脂、例えばコレスチラミン樹脂とを混合して、トレプロスチニル又はその誘導体とイオン交換樹脂とのイオン交換複合体を含む懸濁液又は分散液を形成することによって調製されてもよい。次いでこの懸濁液は、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも７５分、少なくとも９０分、少なくとも１２０分、少なくとも１５０分、少なくとも１８０分、少なくとも２１０分、少なくとも２４０分、少なくとも２７０分、又は少なくとも３６０分間、攪拌され、混合され、又は他の方法で撹拌され得る。撹拌、混合又は他の方法で撹拌すると、得られた懸濁液又は分散液は濾過され得る。濾過は任意の遊離トレプロスチニルから共鳴体を分離し、共鳴体のみを固体として残す。樹脂は最初に約１００ミクロンであるため、フィルターの孔径は直径が約１ミクロンほどの小ささとすることができる。
【００２５】
トレプロスチニルのイオン交換樹脂への結合は当該技術分野で知られている方法を用いて達成され得る。アニオンイオン交換樹脂はＣｌ−又はＯＨ−形態のいずれかで入手可能である。したがって、酸性薬物、例えばトレプロスチニル（その誘導体を含む）のアニオン交換樹脂への結合反応は以下のとおりであり得る：（ａ）樹脂（Ｃｌ−形態の場合）と薬物（塩形態の）；（ｂ）樹脂（Ｃｌ−形態の場合）と薬物（遊離酸として）；（ｃ）樹脂（ＯＨ−の）と薬物（塩形態の）；（ｄ）樹脂（ＯＨ−の）と薬物（遊離酸として）。（ｄ）を除くこれら全ての反応はイオン性の副生成物を有し、反応が起こった際に生成されるアニオンは樹脂上の結合部位についてアニオン性薬物と競合する。これは典型的には、平衡状態でイオン交換樹脂に結合する薬物のレベルの低下をもたらす。酸性薬物について、薬物の樹脂への化学量論的結合は反応（ｄ）によって達成され得る。該結合は、例えば、当該技術分野で知られているようにバッチ又はカラムプロセスとして行われ得る。
【００２６】
好ましくは、結果として形成された薬物−イオン交換樹脂複合体は濾過によって回収され、適切な溶媒で洗浄して、非結合薬物又は副生成物を除去する。複合体は室温又は高温で又は真空下で、トレイで、流動層乾燥機、マイクロ波、又は他の好適な乾燥機で、空気乾燥することができる。
【００２７】
複合体を調製するいくつかの実施形態では、薬物、例えばトレプロスチニルを別個の粒子サイズのイオン交換樹脂に充填する際に、バッチ平衡を使用する。総イオン交換容量は、理想的な実験室条件下で測定されたカチオン又はアニオンを交換するための達成可能な最大容量を表す。薬物をイオン交換樹脂上に充填する際に実現されることになる容量は、イオン交換樹脂の薬物に対する固有の選択性、充填溶液中の薬物の濃度、及び充填溶液中にも存在する競合イオンの濃度などの要因によって影響されることになる。充填率は薬物の活性及びその分子寸法並びにポリマー相が充填中に膨潤する程度によって影響を受けることになる。
【００２８】
薬物をイオン交換樹脂上に充填するためにバッチ又は平衡プロセスを利用する場合、できるだけ多くの薬物をイオン交換樹脂上に充填することが望ましいかもしれない。充填溶液からの薬物の完全な移動は単一の平衡段階では起こりそうにない。従って、２回以上の平衡がイオン交換樹脂上への所望の充填を達成するために必要とされ得る。樹脂を段階間で液体相から分離する、２回以上の充填段階の使用は、最終段階の液相からの薬物の損失が生じるが、薬物のイオン交換樹脂上への最大充填を達成する手段である。
【００２９】
イオン交換樹脂上に充填され得るトレプロスチニルの量は、トレプロスチニル−イオン交換樹脂粒子の重量の１％から７５％、又は２％から７０％、又は３％から６０％、又は５％から５０％、又は１０％から４０％、あるいはこれらの範囲内の部分範囲に及んでもよい。充填量は樹脂の量当たりのトレプロスチニルの量であり、そしてトレプロスチニルは例えば樹脂のグラム当たり１．６ｇのトレプロスチニルの量で充填することができる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂は、コレスチラミン樹脂、例えばＤＵＯＬＩＴＥ（商標）又はＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）樹脂であってもよく、そしてトレプロスチニル（トレプロスチニルの重量はその誘導体ではなく遊離トレプロスチニルに基づく）対乾燥樹脂の重量比は、１：１０から１０：１、又は１：５から５：１、又は１：３から３：１又は１：２．５から２．５：１、又は１：２から２：１、又は１：１．８から１．８：１、又は１：１．６から１．６：１、又は１：１．５から１．５：１、又は１：１．４から１．４：１、又は１：１．３から１．３：１又は１：１．２から１．２：１又は１：１．１から１．１：１、あるいはこれらの範囲内の部分範囲若しくは値であってもよい。
【００３１】
懸濁液製剤のいくつかの実施形態では、トレプロスチニル／イオン交換樹脂複合体は、経口投与のために水性懸濁液媒体中に分散されると、トレプロスチニルの濃度が０．１から２０ｍｇ／ｍｌ、０．２から１５ｍｇ／ｍｌ、０．５から１０ｍｇ／ｍｌ、又は約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌとなるような方法で製剤化され得る。
【００３２】
いくつかの実施形態では、イオン交換樹脂は、コレスチラミン樹脂、例えばＤＵＯＬＩＴＥ（商標）又はＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）樹脂であってもよく、そしてトレプロスチニル／イオン交換樹脂複合体は、水性媒体中に分散されるとトレプロスチニルの濃度が０．１から１００ｍｇ／ｍｌ、又は０．２から９０ｍｇ／ｍｌ、又は０．３から８０ｍｇ／ｍｌ、又は０．５ｍｇ／ｍｌから７０ｍｇ／ｍｌ、又は１ｍｇ／ｍｌから５０ｍｇ／ｍｌ、あるいはこれらの部分範囲内の範囲となるような方法で製剤化され得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、トレプロスチニル−イオン交換樹脂組成物からの薬物放出は、トレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体を放出遅延剤(release retardant)で処理することによってさらに延長又は変更されてもよい。放出遅延剤は水不溶性ポリマー又は水不溶性ポリマーの組み合わせを含んでもよい。
【００３４】
いくつかの実施形態では、放出遅延剤はトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体上に分離層を形成しないが、それとマトリックスを形成する。好適な放出遅延剤の例としては、例えば、ポリ酢酸ビニルポリマー又はこれを含むポリマーの混合物(例えば、KOLLICOAT SR 30D)、酢酸セルロース、エチルセルロースポリマー、アクリル系ポリマー又はコポリマー(例えば、アクリル樹脂のEUDRAGITファミリーに代表される)、セルロースフタレート、あるいはそのような水不溶性ポリマー又はポリマー系の組み合わせが挙げられ、これらは全て本明細書中で使用される場合「放出遅延剤」である。これらの遅延剤はさらに、トレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体からのトレプロスチニルの放出を延長し又は変化させ、そして得られる所望の放出プロファイルを最大にし得る。さらに、ある場合には、放出遅延剤の使用は、例えば２４時間までであってもよい延長された薬物放出を達成するのに必要なコーティング厚さの量を低下させ得る。これらの遅延剤は実質的に純粋な形態で、又は供給業者から得られた市販の調製物としてのいずれかで使用することができる。放出遅延剤の使用は、例えば米国特許第８，５９７，６８４号明細書に開示されている。
【００３５】
いくつかの実施形態では、トレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体はコーティングを含んでもよい。換言すれば、いくつかの実施形態では、トレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体の粒子はコーティングされてもよい。いくつかの実施形態では、そのようなコーティングは、水不溶性コーティングであってもよい。他の実施形態では、コーティングは、ポリマーコーティング（すなわち１又は複数のポリマーを含むコーティング）、好ましくは、水不溶性ポリマーコーティング（すなわち１又は複数の水不溶性ポリマーを含むコーティング）であってもよい。コーティングのために使用され得るポリマーの例としては、これらに限定されないが、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、エチルセルロースポリマー（例えばSurerelease)、セルロースフタレート（phtatalate）、ヒプロメロース、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ無水メタクリル酸、メタクリル酸グリシジルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、及びポリスチレンが挙げられる。特定の実施形態では、酢酸セルロースを含むコーティングが使用されてもよい。
【００３６】
ポリマーコーティングを作製し適用する方法は当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、コーティングは、コーティングポリマーを含む溶液又は懸濁液をトレプロスチニル／イオン交換樹脂複合体上に噴霧することによって堆積され得る。そのような噴霧中に、トレプロスチニル／イオン交換樹脂複合体は流動床、例えばwursterカラムで懸濁され得る。
【００３７】
特定の実施形態では、コーティング層は、コーティングされていないトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体の重量の、０．５％から２００％、１％から１５０％、１．５％から１００％、２．０％から７５％、２．５から５０％、３％から３０％、あるいはこれらの範囲内の部分範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、コーティングは１又は複数の水不溶性ポリマーに加えて可塑剤をさらに含んでもよい。可塑剤はトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体の均一なコーティングを促進し、及び／又はバリアコーティング層の引張強度を高めることができる。好適な可塑剤は水溶性及び水不溶性である。好適な可塑剤の例としては、例えば、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、Soluphor P、及びそれらの混合物が挙げられる。その他の可塑剤は米国特許出願公開第２００３／００９９７１１Ａ１号明細書に記載されている。
【００３８】
コーティングが酢酸セルロースポリマーを含む場合、そのようなポリマーは最終コーティングの、重量で、１０％から９９％、３０％から９５％、４０％から９０％、５０から９０％、あるいはこれらの範囲内の部分範囲の量であってもよい。
【００３９】
経口的に摂取可能な医薬組成物（例えば液体懸濁液、錠剤、カプレット等）として設計された、コーティングされたトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体の放出速度は１から３６時間、２時間から３０時間、２時間から２４時間、４から２４時間、６から２４時間、８から２４時間、あるいはこれらの範囲内の部分範囲の期間にわたって所望の薬物放出プロファイルを提供するように調整され得る。
【００４０】
このプログラム可能な放出速度は、２つの変数−（１）ポリマーコーティングの厚さ、及び（２）ポリマーフィルムコーティングステップに先立ってトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体に添加されて、微粒子マトリックスを形成する、上述の放出遅延剤成分の使用、の少なくとも１つによって主に制御され得る。
【００４１】
トレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体は、トレプロスチニルが有用であると知られている状態の治療を必要とする対象、例えば人間に、トレプロスチニル−イオン交換イオン複合体を含有する組成物の治療上有効量を投与することによって、当該状態の治療のために使用されてもよい。そのような状態には、肺高血圧症、間欠性跛行、虚血性病変（ischemic lesions）、重症虚血肢、糖尿病神経障害性足潰瘍、腎不全を含む、末梢血管疾患が挙げられる。一実施形態では、トレプロスチニル−イオン交換イオン複合体を含有する組成物は肺動脈性肺高血圧症を治療するために対象に投与され、ＮＹＨＡクラスＩＩ−ＩＶ ＰＡＨ症状を有する患者、並びにＷＨＯ機能クラスＩＩ−ＩＩＩ症状及びＰＡＨの病因を有する患者を含む。
【００４２】
トレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体は当業者によく知られた方法に従って、薬学的に許容される賦形剤と共に容易に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、製剤はコーティングされていないトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体のみを含み得る（すなわちそのような製剤はコーティングされたトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体を含まない）。いくつかの実施形態では、製剤はコーティングされたトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体のみを含み得る（すなわちそのような製剤はコーティングされていないトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体を含まない）。さらにいくつかの実施形態では、製剤はコーティングされた及びコーティングされていないトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体の混合物を含み得る。そのような混合製剤では、コーティングされたトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体とコーティングされていないトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体との重量比は変化してもよい。いくつかの実施形態では、コーティングされたトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体とコーティングされていないトレプロスチニル−イオン交換樹脂複合体との重量比は、１００：１から１：１００、５０：１から１：５０、２０：１から１：２０、１０：１から１：１０、５：１から１：５、２：１から１：２、あるいはこれらの範囲内の任意の部分範囲で有り得る。
【００４３】
トレプロスチニルイオン交換樹脂複合体は、経口的に、局所的に、腹腔内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、経直腸的に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームで、吸入により、膣内に、眼内に（intraoccularly）、局所送達により（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、口腔内、関節内、静脈内、あるいは髄腔内に（intrathecally）、を含む好適な経路による送達のために製剤化されてもよい。
【００４４】
結果として調製されたトレプロスチニル−イオン交換樹脂組成物は将来の使用のために貯蔵され、あるいは、経口送達、経鼻胃管のため、又はその他の方法によって完成した摂取可能な組成物を調製するために、従来の薬学的に許容される担体とともに即座に製剤化され得る。組成物は、例えば、液体製剤、例えば懸濁液、又は固体製剤、例えばカプセル剤、錠剤、カプレット、舌下錠、粉末、ウエハー、ストリップ、リキゲル（liquigels）を含むゲル等の形態をとり得る。一実施形態では、錠剤は口腔内崩壊錠として製剤化され得る。そのような口腔内溶解錠剤は約６０秒未満で口の中で崩壊し得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、トレプロスチニル−イオン交換樹脂組成物は固体剤形、例えば丸薬、錠剤、カプセル、カプレット、又は粉末として製剤化され得る。いくつかの実施形態では、トレプロスチニル−イオン交換樹脂製剤は経口液体剤形、例えば溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、濃縮物、エマルジョン、又は分散液として製剤化され得る。
【００４６】
トレプロスチニル−イオン交換樹脂組成物は従来の薬学的に許容される担体又は賦形剤、及び十分に確立された技術を用いて製剤化され得る。これらに限定されるものではないが、そのような従来の担体又は賦形剤には、希釈剤、結合剤及び接着剤（例えば、セルロース誘導体及びアクリル誘導体）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、あるいは植物油、ポリエチレングリコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンモノステアレート）、増粘剤、可溶化剤、保湿剤、崩壊剤、着色剤、香味料、安定化剤、甘味剤、ならびに特定の医薬組成物を調製するための各種材料、例えば緩衝剤及び吸着剤が挙げられる。安定化剤は保存剤及び抗酸化剤、並びに当業者に容易に明らかとなるその他の成分を含み得る。
【００４７】
好適な増粘剤には、例えば、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、デンプン、アカシア及びセルロースの低級アルキルエーテル（セルロースエーテルのヒドロキシ及びカルボキシ誘導体を含む）が挙げられる。セルロースの例としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースを含むＭＣＣが挙げられる。一実施形態では、トラガカントが使用され、そして組成物の体積当たりの重量（ｗ／ｖ）で約０．１から約１．０％、より好ましくは組成物の約０．５％ｗ／ｖの量で組み込まれる。別の実施形態では、キサンタンガムが約０．０２５から約０．５％ｗ／ｖ、そして好ましくは約０．２５％ｗ／ｖの量で使用される。
【００４８】
トレプロスチニル−イオン交換樹脂組成物は、液体により高い粘度及び安定性を与えるために保湿剤組成物を含んでもよい。完成した製剤に有用な好適な保湿剤にはグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びそれらの混合物が挙げられる。
【００４９】
本発明の経口液体組成物はまた、１又は複数の界面活性剤を、総製剤の約５．０％ｗ／ｖまで、そして好ましくは約０．０２％ｗ／ｖから約３．０％ｗ／ｖの量で含んでもよい。本発明の完成組成物の調製に有用な界面活性剤は一般に、好適な均質組成物のために水溶液系中で成分の安定化及び分散を助ける有機材料である。好ましくは、最適な界面活性剤は非イオン性界面活性剤、例えばポリ（オキシエチレン）（２０）ソルビタンモノオレエートやソルビタンモノオレエートである。これらはＴＷＥＥＮＳ及びＳＰＡＮＳとして商業的に知られており、多種多様な構造及び分子量で生産されている。
【００５０】
好適なポリソルベートには、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０及びそれらの混合物が挙げられる。最も好ましくは、ポリソルベート８０が使用される。界面活性剤成分は総組成物の約０．０１から約２．０％ｗ／ｖを含んでもよく、そして好ましくは組成物の総重量の約０．１％ｗ／ｖを含んでもよい。
【００５１】
ポリソルベートとの組み合わせで有用な第２の乳化剤／界面活性剤が使用されてもよく、それはポロキサマー、例えばポロキサマー４０７であってもよい。ポロキサマー４０７は約２２のＨＬＢ（親水性／親油性バランス）を有し、商品名Ｐｌｕｏｒｏｎｉｃ−１２７（ＢＡＳＦ−−ＮＪ）の下で販売されている。２つの界面活性剤は実質的に当量で使用されてもよい。例えば、ポロキサマー４０７及びポリソルベート８０はそれぞれ、製剤の総重量のおおよそ約０．０２から約４．０％ｗ／ｖのレベルで、あわせて使用されてもよい。
【００５２】
水性懸濁液は、トレプロスチニル−イオン交換樹脂組成物を好適な水性ビヒクル中に、場合により好適な粘度増強剤（複数）（例えば、セルロース誘導体、キサンタンガム等）の添加と共に、分散させることによって得られ得る。非水性懸濁液は、前記組成物を好適な非水性基剤ビヒクル中に、場合により好適な粘度増強剤（複数）（例えば、水素化食用脂、アルミニウムステイト（aluminum state）等）の添加と共に、分散させることによって得られ得る。好適な非水性ビヒクルとしては、例えば、アーモンド油、落花生油、大豆油又は大豆油又は分別植物油、例えば分別ヤシ油が挙げられる。
【００５３】
有用な保存剤としては、これらに限定されないが、安息香酸ナトリウム、安息香酸、ソルビン酸カリウム、エデト酸の塩（エチレンジアミン四酢酸の塩、又はＥＤＴＡ、例えばＥＤＴＡ二ナトリウムとしても知られる）、パラベン（例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチル−ヒドロキシベンゾエート等）、及びソルビン酸が挙げられる。有用な保存剤の中にはキレート剤が含まれ、それらのいくつかは上記に記載され、そしてその他のキレート剤は、例えば、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＰＴＡ）、１，２−ジアミノプロパン四酢酸（１，２−ＰＤＴＡ）、１，３−ジアミノプロパン四酢酸（１，３−ＰＤＴＡ）、２，２−エチレンジオキシビス［エチルイミノジ（酢酸）］（ＥＧＴＡ）、１，１０−ビス（２−ピリジルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザデカン（ＢＰＴＥＴＡ）；エチレンジアミン（ＥＤＡＭＩＮＥ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣＤＴＡ）；エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＥＤＤＡ）、フェナジンメトスルファート（ＰＭＳ）；２，６−ジクロロ−インドフェノール（ＤＣＰＩＰ）、ビス（カルボキシメチル）ジアザ−１８−クラウン−６（ＣＲＯＷＮ）、ポルフィン、クロロフィル、ジメルカプロール（２，３−ジメルカプト−１−プロパノール）、クエン酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、及びそれらの塩である。上記に記載された保存剤は例示的なものであるが、それぞれの保存剤は、保存剤の適合性及び有効性を確保するために製剤ごとに評価されなければならない。医薬製剤中の保存剤の有効性を評価するための方法は当業者に知られている。好ましい保存剤は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルパラベンを含むパラベン保存剤である。メチル及びプロピルパラベンは最も好ましい。好ましくは、メチルパラベン及びプロピルパラベンの両方が、メチルパラベン対プロピルパラベンの比が約２．５：１から約１６：１で、そしていくつかの実施形態では９：１で、製剤中に存在する。
【００５４】
補助的な甘味剤が使用される場合には、天然及び人口甘味剤の両方を含む当該技術分野でよく知られているそれらの甘味剤を含めることが意図され得る。したがって、追加の甘味剤は、以下の非限定的なリスト：水溶性甘味剤、例えば単糖類；二糖類及び多糖類、例えばキシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分加水分解デンプン、又はコーンシロップ固形物；及び糖アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール及びそれらの混合物、から選択されてもよい。
【００５５】
一般的に、甘味剤の量は特定の液体製剤のために選択された甘味剤の所望の量によって変化することになる。この量は通常、容易に抽出可能な甘味剤を使用する場合、最終液体組成物の体積当たり０．００１から約９０重量％であろう。上述した水溶性甘味剤は、好ましくは、体積当たり約５重量％から約７０重量％、そして最も好ましくは最終液体組成物の体積当たり約１０重量％から約５０重量％の量で使用される。対照的に、人工甘味剤（例えば、スクラロース、アセスルファムＫ、及びジペプチド系甘味剤）は最終液体組成物の体積当たり、約０．００５重量％から約５．０重量％、そして最も好ましくは約０．０１重量％から約２．５重量％の量で使用される。これらの量は通常、香味油から達成される香味レベルから独立して所望の甘味のレベルを達成するために必要である。
【００５６】
好適な香味料には天然及び人口両方の香味料が含まれ、そして、ミント、例えばペパーミント、メントール、人工バニラ、シナモン、様々な果実香味料、個別と混合両方の精油（例えば、チモール、エクリプトール（eculyptol）、メントール及びサリチル酸メチル）などが意図される。使用される香味料の量は通常、所望の香味タイプ、個々の香味、及び強さなどの要因に左右される好みの問題である。したがって、その量は最終生成物に要求される結果を得るために変化し得る。このような変動は過度の実験を必要とすることなく、当業者の能力の範囲内である。香味料は一般に個々の香味に応じて変化することになる量で使用され、例えば、最終組成物重量の体積当たり約０．０１重量％から約３重量％の量に及び得る。
【００５７】
有用な着色剤には顔料、例えば二酸化チタンが挙げられ、それは体積当たり約１重量％まで、そして好ましくは体積当たり約０．６重量％までの量で組み込まれ得る。また、着色剤は食品、薬品及び化粧品用途に適した色素を含んでもよく、D&C及びF.D. & C.色素などとして知られている。前記スペクトルの使用に許容される材料は好ましくは水溶性である。実例としては、F.D. & C.Blue No.２として知られる、５，５’インジゴチンジスルホン酸の二ナトリウム塩である、インジゴイド系色素が挙げられる。同様に、F.D. & C. Green No.１として知られる色素はトリフェニルメタン色素を含み、そして４−［４−Ｎ−エチル ｐ−スルホベンジルアミノ）ジフェニルメチレン］−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホニルベンジル）−２，５−シクロヘキサジエンイミン］のモノナトリウム塩である。全てのF.D. & C.及びD. & C.の完全な列挙並びにそれらの対応する化学構造はKirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、第５巻の、８５７〜８８４ページに見ることができ、この文書は引用により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
使用可能である好適な油脂は部分水素化植物性脂肪又は動物性脂肪、例えばヤシ油、パーム核油、牛脂、ラードなどを含むであろう。これらの成分は一般に食品に関して最終生成物の約７．０重量％まで、そして好ましくは約３．５重量％までの量で使用される。
【００５９】
湿潤剤も任意の疎水性成分の分散を促進するために当該組成物に使用され得る。組成物中の湿潤剤の濃度は、湿潤剤の実行可能な最も低い濃度で組成物内の成分の最適な分散を達成するように選択されるべきである。過剰な濃度の湿潤剤は懸濁液としての組成物を凝集させ得ることを認識すべきである。当業者は、最適な分散を達成し、かつ凝集を避けるための適切な湿潤剤及び濃度を決定するのに適した経験的方法に精通している。好適な湿潤剤は米国薬局方（U.S.Pharmacoepia）２９に挙げられている。
【００６０】
本明細書に記載された実施形態は以下の実施例によってさらに説明されるが、決してこれらに限定されない。
【実施例】
【００６１】
実施例
導入
薬物（トレプロスチニル）の放出速度が制御され得るトレプロスチニルの徐放性液体剤形を開発するために研究が行われた。本研究において、トレプロスチニルとイオン交換樹脂（ＩＥＲ）、すなわちコレスチラミン樹脂との複合体はトレプロスチニルの徐放性剤形における使用のための候補とみなされた。
【００６２】
材料
トレプロスチニルジオールアミン（ＵＴ−１５Ｃ）及びトレプロスチニル（ＵＴ−１５）の化学式は以下の通りである。
【００６３】
【化２】
2017517550.tif 000004
【００６４】
本研究では、以下の材料を使用した：１）トレプロスチニルジオールアミン（ＵＴ−１５Ｃ）バッチ番号：Ｄ０２Ｄ１１０１７；２）ＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）Ａ４３０ＭＲコレスチラミン樹脂、バッチ番号：２００９Ｙ／１４／５、ピュロライトＳＲＬ（Purolite SRL）（ブラショフ、ルーマニア）から提供された；及び３）ＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰ１４３／１０８３コレスチラミン樹脂ＵＳＰ、バッチ番号：Ａ０７５ＤＢＬ０１３、ダウ・ケミカル・カンパニー（Dow Chemical Company）（ショーニー、フランス）より提供された。
【００６５】
方法
ＵＶ吸収測定を、２２０ｎｍから３５０ｎｍのFluostar Omega BMG Labtech UV分光光度計を用いておおよそ０．１ｍｇ／ｍＬのトレプロスチニルジオールアミン溶液で行って、λmaxを決定した。２つの標準曲線を２２８ｎｍ及び２７０ｎｍで既知濃度のトレプロスチニルを用いて確定した。ＩＥＲへの結合及び非結合トレプロスチニル間の平衡を達成する時間を決定した。１グラムの樹脂を１０ｍｇ／ｍＬのトレプロスチニル溶液の１００ｍＬに添加した。懸濁液を４時間撹拌し、１ｍＬの試料を３０、６０、９０、１２０、１８０、及び２４０分で採取した。各試料を０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過し、得られた溶液をトレプロスチニル濃度についてＵＶ分光光度法によって分析した。既知濃度のトレプロスチニル及び１グラムの樹脂を用いて、１：０．５、１：１、１：２、及び１：４の、樹脂：トレプロスチニル（ｗ／ｗ）の比で、複合体形成実験を行った。２つの樹脂、ＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）及びＤＵＯＬＩＴＥ（商標）、を別々に評価した。樹脂のグラム当たりの複合体化したトレプロスチニルの量を初期と最終トレプロスチニル濃度との差に基づいて計算した。パーセントの充填効率を、以下の方程式：（１-［非結合トレプロスチニル］／［初期トレプロスチニル］）*１００、に基づいて計算した。Leica DM IL LED光学顕微鏡及びLeica DMC2900顕微鏡カメラを使用して、トレプロスチニルとの複合体形成前後の各樹脂について写真を撮影した。
【００６６】
結果
図１〜６は実験の結果を示す。特に、図１は、２２８ｎｍ及び２７０ｎｍで最大値を有するトレプロスチニルジエタノールアミンのＵＶ吸収スペクトルを示す。図２Ａ及び２Ｂは、２２８ｎｍ（２Ａ）及び２７０ｎｍ（２Ｂ）でのトレプロスチニル吸収に基づく非結合トレプロスチニル（ジエタノールアミン）の濃度を決定するための検量線を示す。２７０ｎｍでの曲線を複合体形成実験における全ての濃度を計算するために使用した。
【００６７】
図３Ａ及び３Ｂは、複合体形成前のＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）及びＤＵＯＬＩＴＥ（商標）樹脂の写真をそれぞれ示す。
【００６８】
図４は、時間の関数として、１：１（ｗ／ｗ）のトレプロスチニル：樹脂比を用いてトレプロスチニルをＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）樹脂と混合する場合の、非結合トレプロスチニルの濃度を示すグラフである。図４は、非結合トレプロスチニルの濃度が平衡に達する前に大幅に減少することを示す。
【００６９】
トレプロスチニルジエタノールアミンは周囲環境及び冷蔵環境の両方で１４日間安定であると判定された。トレプロスチニルジエタノールアミンは、アッセイに使用した０．４５μｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィルターとの結合効果を有さないということも示された。
【００７０】
図５Ａは、ｉ）グラムの樹脂当たりのトレプロスチニルジオールアミン充填量、並びにｉｉ）ＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）樹脂及びトレプロスチニルジオールアミンの複合体形成中のトレプロスチニルジエタノールアミン充填効率、を示すグラフである。図５Ｂは、ＰＵＲＯＬＩＴＥ（商標）及びトレプロスチニルジオールアミン複合体の写真である。
【００７１】
図６Ａは、ｉ）グラムの樹脂当たりのトレプロスチニル充填量、並びにｉｉ）ＤＵＯＬＩＴＥ（商標）樹脂及びトレプロスチニルの複合体形成中のトレプロスチニル充填効率、を示すグラフである。図６Ｂは、ＤＵＯＬＩＴＥ（商標）及びトレプロスチニル複合体の写真である。
【００７２】
結論
トレプロスチニルは２２８ｎｍ及び２７０ｎｍの波長でλmaxを有する。トレプロスチニルはコレスチラミン樹脂とイオン性複合体を形成する。１時間の撹拌後、当該樹脂への結合及び非結合トレプロスチニル間の平衡を達成した。トレプロスチニルジエタノールアミンの濃度が上がるにつれて、より多くの薬物が樹脂に複合体化したが、結合したトレプロスチニルの最大量が１．６ｇ／ｇ樹脂に達すると定常に達し始めた。より低いトレプロスチニルジエタノールアミンの濃度では、ほぼ全ての薬物が樹脂に結合した場合に充填はより高効率であった。複合体形成のための好ましい比率は、最も少ない廃棄量で最も多くの薬物が結合することができる、樹脂：薬物が１：１で有り得る。
【００７３】
追加文献
Pande S.V.ら、International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences 2.2.1(2011):8-16. Print、その全体が参照により組み込まれる。
【００７４】
上記は特定の好ましい実施形態について言及しているが、本発明はこれに限定されるものではないことが理解されるであろう。当業者であれば、開示された実施形態に様々な変更が成され得ること、及びそのような変更が本発明の範囲内であると意図されることを思いつくであろう。
【図１】
2017517550.tif 000005
【図２Ａ−Ｂ】
2017517550.tif 000006
【図３Ａ−Ｂ】
2017517550.tif 000007
【図４】
2017517550.tif 000008
【図５Ａ−Ｂ】
2017517550.tif 000009
【図６Ａ−Ｂ】
2017517550.tif 000010
【国際調査報告】
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2017517550.tif 000012
2017517550.tif 000013