(57)【要約】  本発明の実施形態は、概して経皮送達の分野に関し、より具体的には鬱病、パーキンソン病、及び他の神経系の状態の治療のための、ラサジリンを含有する経皮パッチに関する。
2017519837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
いかなる官能基も架橋剤も含有しないアクリレートコポリマー又はターポリマーＰＳＡと、
特定量のラサジリンと
を含む、長期間に亘るラサジリンの送達のための経皮マトリクスパッチ。
【請求項２】
前記長期間が１日、３日半、又は７日である、請求項１に記載の経皮マトリクスパッチ。
【請求項３】
前記アクリレートコポリマーがＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−９００Ａ、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−９０１Ａ、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−９３０１、及びＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７−９０８８からなる群から選択される、請求項１に記載の経皮マトリクスパッチ。
【請求項４】
前記アクリレートコポリマーがＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８である、請求項３に記載の経皮マトリクスパッチ。
【請求項５】
ＰＶＰ、ＰＶＰ／ＶＡ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ、キサンタンガム、及びポリアクリル酸からなる群から選択される保湿剤／可溶化剤を更に含む、請求項１に記載の経皮マトリクスパッチ。
【請求項６】
前記保湿剤／可溶化剤がＰＶＰ／ＶＡである、請求項５に記載の経皮マトリクスパッチ。
【請求項７】
摂氏２０℃における蒸気圧が０．２ｍｍＨｇより高い揮発性促進剤及び摂氏２０℃における蒸気圧が０．２ｍｍＨｇより高い揮発性賦形剤のうち少なくとも一方を更に含む、請求項１に記載の経皮マトリクスパッチ。
【請求項８】
前記揮発性促進剤又は揮発性賦形剤がＤＭＳＯ、デシルメチルスルホキシド、及び乳酸エステルからなる群より選択される、請求項７に記載の経皮マトリクスパッチ。
【請求項９】
前記乳酸エステルが乳酸エチルである、請求項８に記載の経皮マトリクスパッチ。
【請求項１０】
摂氏２０℃における蒸気圧が０．２ｍｍＨｇより低い不揮発性促進剤及び摂氏２０℃における蒸気圧が０．２ｍｍＨｇより低い不揮発性賦形剤のうち少なくとも一方を更に含み、
前記ラサジリンと不揮発性促進剤又は不揮発性賦形剤との合計割合が活性パッチ製剤の重量の１５％以下である、請求項１に記載の経皮マトリクスパッチ。
【請求項１１】
液体促進剤及び液体賦形剤のうち少なくとも一方を更に含む、請求項１の経皮マトリクスパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書に援用される、２０１４年６月２４日付で出願された同時係属中の米国仮出願番号第６２／０１６，２４３号の利益を主張する。
【０００２】
本発明の実施形態は、経皮送達の分野、より具体的には鬱病、パーキンソン病、及び他の神経系の状態の治療のためのラサジリン、つまり、（ｌＲ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−ｌ−イル）−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インデン−ｌ−アミンを含有する経皮パッチに関する。特に、本発明は、経皮的ラサジリン系の調製のための適切な感圧接着剤、保湿剤、及び促進剤を提供する。
【背景技術】
【０００３】
多くの神経学的状態を治療するための活性化合物の経皮送達に対して多くの特許が関係する。米国特許出願第２００８／０２２００９２号及び米国特許出願第２０１０／０２８０４３２号は、身体の自然な概日リズムを利用するための、セレギリン塩基（セレギリン）等の多くの薬物の生体同期（ｂｉｏｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ）経皮送達を記載する。米国特許第６４６１６１９号、米国特許第６，７０９６６４号、米国特許第７１４７８６４号は、創傷、火傷及び光損傷した皮膚の治療のためのセレギリンパッチの使用を開示する。米国特許出願第２００７／０２１２４２８号は、気分スペクトラム障害の治療のためのセレギリンを含む複合製剤を記載する。米国特許第６２３９１８１号及び米国特許出願第２００１／００２３２６０号は、末梢神経障害と関連する症状を治療するためのセレギリン含有パッチの使用を教示する。
【０００４】
セレギリンの経皮送達用の製剤に関する発行された又は係属中の幾つかの特許がある。米国特許第６９７４５８８号は、４層の積層複合体を記載し、該層の２つは互いに付着し、いずれも薬物を含有するアクリル系ＰＳＡ及びシリコーンＰＳＡである。米国特許出願第２０１０／００８７７６８号は、金属原子及びスクアラン等の不揮発性アジュバント、及びクエン酸トリエチルも含むアクリル系製剤に関する。米国特許出願第２００２／０１５０６１３号は、プロトン化形態の薬物を、より経皮浸透性の高いセレギリン遊離塩基へと後に脱プロトン化するジエチルアミン等の強力な脱プロトン化剤と共に提供することによって、セレギリン等の高度な可塑化薬を送達する、経皮パッチに関する。米国特許第７０７０８０８号及び米国特許第７６３８１４０号は、セレギリン等の高度な可塑化薬を適応させることができる製剤及び製造方法、及び／又は架橋のための官能基及び架橋剤を含有するアクリル系接着剤を使用することによる一般にプロトン化された形態の薬物の使用を記載する。米国特許第７１５０８８１号は、非常に特異的な条件の処理による、液体を含まないアクリル系接着剤及び保湿剤／可溶化剤を含むセレギリン経皮システムに関する。後の３つの特許はＥＭＳＡＭの名称の抗鬱薬として販売される市販の経皮パッチの基礎である。ＥＭＳＡＭは３つのサイズ、２４時間に亘ってそれぞれセレギリンを平均で６ｍｇ、９ｍｇ、及び１２ｍｇで送達する２０ｍｇ／２０ｃｍ２、３０ｍｇ／３０ｃｍ２、及び４０ｍｇ／４０ｃｍ２で入手可能である。
【０００５】
ラサジリンに対する幾つかの特許及び特許出願も存在する。例えば、国際公開第２００９１５２７７７号は、パッチのｐＨが７．０未満である、親水性ポリマーマトリクス中のラサジリンを含む経皮パッチを記載する。欧州特許出願第２０１１４８８号は、有機ポリマー及び無機充填剤及びラサジリンを含有する複数のマイクロリザーバーを含む経皮ラサジリン組成物を特許請求の範囲に記載する。特許出願２０１４０１２７２８１号は、アクリレートコポリマー及びカチオン性アクリル系コポリマーを含有するラサジリン経皮パッチを特許請求の範囲に記載する。
【０００６】
ラサジリン及びセレギリンは同じ活性物質のファミリーに属し、非常によく似た化学構造を有する。ラサジリン及びセレギリンは、いずれもモノアミンオキシダーゼ阻害剤であり、またいずれも抗パーキンソン剤、神経保護剤、抗運動障害剤及びドーパミン作用薬として活性である。ラサジリン及びセレギリンの物理化学的特性もまた、非常によく似ている。いずれも１８７ダルトン（セレギリン）及び１７１ダルトン（ラサジリン）の分子量を有する粘性液体である。ラサジリン及びセレギリンのｌｏｇ  Ｐ（オクタノール水分配係数）はそれぞれ２．３及び２．７である。それらの水中の溶解性は水１リットル当たり薬物０．０２５グラムで同一である。
【０００７】
同じ水溶解性を有する薬物の場合、経皮浸透は２つの薬物の分子量及び融点のパラメーターによって主にまた強く影響を受けることがよく理解されている（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，  ｉｎ  ｂｏｏｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｋｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，ｐ．７（２０００）、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ｂｏｏｋ  Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ｐ．３４３（１９９１））ラサジリン及びセレギリンの分子量及び融点がほぼ同じであることから、これら２つの薬物のヒト経皮浸透は非常によく似ると予測される。さらに、錠剤１錠当たり５ｍｇで送達されるセレギリンに対して、ラサジリンは、０．５ｍｇ及び１ｍｇの錠剤で投与される、より強力な薬物である。
本発明者らの米国特許出願であるセレギリンの経皮送達、米国特許出願番号第２０１３０２８１５４２号では、本発明者らは、それらの全体が本明細書に包含される本発明を実施するための縮図の幾つかの例を提示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上の背景技術の欄で言及されるように、本発明の実施形態は活性な化合物の経皮送達に関し、より具体的には、アクリル系感圧接着製剤（ＰＳＡ）を使用するラサジリンの経皮送達に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
市販製品であるＥＭＳＡＭの場合、シネレシス（ｓｙｎｅｒｅｓｉｓ）を伴わずに、液体ラサジリン製剤又はセレギリン等の類似の活性化合物を保持するアクリル系マトリクスの能力を提供し、かつ少なくとも１日の間皮膚に対して良好に接着するように、ＰＳＡには、アクリル系ポリマーを架橋するための官能基及び／又は架橋剤を含むアクリル系接着剤を使用する。例えば、開示されるアクリル系感圧接着剤は、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２５１６、８７−２８５２及び８７−２１９４を含む。３つの感圧接着剤は全てヒドロキシル官能基又はカルボキシル官能基、及び架橋剤を含有する。開示される架橋剤は、チタン酸ブチル、アルミニウムイソプロポキシド、アルミニウム酢酸亜鉛、多価金属、尿素、及びメラミンを含む。幾つかの特許は、具体的には、有機溶媒、揮発性成分、並びにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）等の保湿剤／可溶化剤を含む。本発明者らは、官能基及び又は金属を含む架橋剤を含有しない幾つかのアクリル系感圧接着剤が、シネレシスを引き起こすことなく大量のラサジリンを可溶化する能力を有し、皮膚に対して非常に良好な接着特性を有することを見出した。従来技術とは対照的に、本発明者らは、ＰＶＰ及びＰＶＰ／ＶＡ等の保湿剤／可溶化剤の使用が、官能基及び／又は架橋剤を含有しないアクリル系感圧接着剤を安定化し、シネレシス又は皮膚に対する接着による問題を有さず、経ヒト皮膚浸透性に優れたラサジリンの経皮製剤の調製を可能とすることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】３つの非架橋アクリルＰＳＡ製剤又は３つの架橋アクリルＰＳＡ製剤から２日間に亘って経ヒト皮膚浸透したセレギリンの平均蓄積量（１つの製剤当たり３個の拡散セル）（実施例１を参照されたい）。
【図２】本発明の３つの好ましい製剤から、又は鬱病の治療のためセレギリン塩基を送達する市販製品であるＥＭＳＡＭから、２日間に亘って経ヒト皮膚浸透したセレギリンの平均蓄積量（１つの製剤当たり３個の拡散セル）（実施例７を参照されたい）。
【図３】本発明の３つの好ましい製剤からの、又は鬱病の治療のためセレギリン塩基を送達する市販製品であるＥＭＳＡＭからの、２日間に亘って経ヒト皮膚浸透したセレギリンの平均皮膚拡散速度（１つの製剤当たり３個の拡散セル）（実施例７を参照されたい）。
【図４】本発明の増強されていない製剤からの、又は鬱病の治療のためセレギリン塩基を送達する市販製であるＥＭＳＡＭ品からの、７日間に亘って経ヒト皮膚浸透したセレギリンの平均蓄積量（増強されていない製剤に対して１０個の拡散セル、及びＥＭＳＡＭに対して３個の拡散セル）（実施例８を参照されたい）。
【図５】７日間に亘って本発明の増強されていない製剤からの、又は鬱病の治療のためセレギリン塩基を送達する市販製品であるＥＭＳＡＭからの、セレギリンの経ヒト皮膚拡散の平均速度（増強されていない製剤に対して１０個の拡散セル、及びＥＭＳＡＭに対して３個の拡散セル）（実施例８を参照されたい）。
【図６】ラサジリンの、経ヒト死体皮膚浸透の平均値（実施例９を参照されたい）。
【図７】ラサジリンの、経ヒト死体皮膚浸透の平均速度（実施例１０を参照されたい）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、鬱病、パーキンソン病、及び他の神経学的状態の治療のためのラサジリンの経皮送達に関する。ラサジリンの構造を以下に式１として示す。
【００１２】
【化１】
2017519837.tif 000003
【００１３】
ラサジリンは、現在単独で又はパーキンソン病の治療の補助剤として使用されるモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の不可逆的阻害剤である。ラサジリンの作用機序は知られていないが、ヒトにおいては、ＭＡＯ−Ｂを選択的に阻害し、ＭＡＯ−Ａを阻害しないことが示されている。
【００１４】
本発明のある一つの実施形態は、官能基を含有せず、架橋されていないが、シネレシスを伴わずに大量のラサジリンを吸収することができ、同時に従来技術の発明と同等又はそれよりも良好な皮膚に対する接着及びヒト経皮浸透を提供する、アクリル系感圧接着剤の使用に関する。本発明と共に使用され得るアクリル系感圧接着剤（ＰＳＡ）は、純粋なアクリレートモノマー、また同様にアクリレートコポリマー（例えば、有用なアクリレートモノマーとして、メチルアクリレート、２−エチルへキシルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、及びアクリル酸が挙げられる）、並びに例えばコモノマーとして酢酸ビニル、又は粘着付与材及び他の感圧接着調整剤も含む場合があるハイドロカーボンコポリマーを使用するターポリマーを基とするものが挙げられる。商業的に入手可能なアクリレートコポリマーとして、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−９００Ａ（ＤＴ８７−９００Ａ）、８７−９０１Ａ、８７−９３０１、８７−９０８８、及び８７−４０９８の商品名でＨｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されるものが挙げられる。これらのコポリマーは官能基又は架橋剤を含有しない。特に関心が向けられるのは、酢酸ビニルを含有し、上で言及された唯一のコポリマーであり、剥離、剪断及び粘着度は低レベルだが、ラサジリン等の大量の可塑化液体の組み込みによって後から増強され得る、感圧接着剤ＤＴ８７−４０９８である。これらのポリマーは架橋されていないので、パッチ自体を通る薬物の運動に対する抵抗は非常に低く、そのため経ヒト皮膚浸透性を増強する。したがって、ラサジリンの優れた経ヒト皮膚浸透を提供するため、マトリクスラサジリンパッチにおいて非架橋アクリレートコポリマーＰＳＡ、特にＰＳＡ  ＤＴ８７−４０９８を使用することが本発明の一つの態様である。
【００１５】
本発明の別の態様は、パッチ中の液体の吸収及び固定によるパッチの安定化を提供するためのマトリクスパッチ中の保湿剤／可溶化剤の使用を含む。例えば、かかる保湿剤／可溶化剤として、ＰＶＰ、ＰＶＰ／ＶＡ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ、キサンタンガム、及びポリアクリル酸が挙げられる。実験により、本発明者らは、セレギリン及びラサジリンのような薬物を送達するマトリクスパッチに対する最良の保湿剤／可溶化剤はＰＶＰ／ＶＡであることを特定した。ＰＶＰ／ＶＡは、ＰＳＡマトリクス内に適切に分散／可溶化してマトリクスに対して更なる安定性を提供し、液体ラサジリン塩基を吸収し、シネレシスを予防する能力を有する。
【００１６】
従来技術では、ＰＶＰは、セレギリン及びラサジリンのような薬物を含有するパッチにおける使用から明確に除外されていたが、これは、架橋されていないアクリル系ＰＳＡを使用する本発明者らの場合では、本発明のパッチの開発に非常に重要であることが示された。マトリクス中にＰＳＡ保湿剤／可溶化剤、特にＰＳＡの重量に対して３％〜３０％の量でＰＶＰ／ＶＡを組み込んで、より良好なシネレシス、皮膚に対する接着、及び経皮性薬物のより迅速な浸透を提供することは、本発明の別の目的である。
【００１７】
本発明のパッチの組成物の能力は、従来技術では明確に除外されていた、揮発性及び不揮発性の促進剤（本発明の場合について揮発性促進剤は０．２ｍｍＨｇより高い摂氏２０℃における蒸気圧を有する液体である）を製剤中に含むことができることである。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド、乳酸エチル及び乳酸プロピル、乳酸イソブチル及び乳酸ラウリル等の乳酸エステル等の揮発性促進剤を本発明のラサジリンパッチのＰＳＡマトリクス系に組み込むことができる。
【００１８】
したがって、本発明の別の態様は、ラサジリンの経ヒト皮膚浸透を増進し、パッチの大きさを減じるための本発明のパッチにおける揮発性促進剤の組み込みである。乳酸ラウリル等の不揮発性促進剤もまた組み込まれ得るが、これらの促進剤はシネレシスの可能性を増すか、又は除去に際して皮膚に残渣を残す非常に軟質な接着剤を形成することから、これらの促進剤のレベルは非常に注意深く制御される必要がある。
【００１９】
セレギリン及びラサジリン等の薬物を含有する商業的に入手可能なパッチは、毎日交換されなければならない。したがって、本発明の別の態様は、交換する必要のある回数が１週間に２回のみ、又は好ましくは１週間に１回であるパッチの製造を含む。大量のラサジリンを含有して必要に応じて放出する本発明のパッチの能力は、より長い期間に亘って擬ゼロオーダーでラサジリンの経ヒト皮膚送達を可能とする。数日に亘って失なわれるラサジリン及び揮発性促進剤の量は、３．５日の装着当たり１００ｍｇ程度にまで大きくなる場合があるため、皮膚に対する接着は、本発明の幾つかの製剤について損なわれる可能性がある。かかる場合では、活性パッチの周辺の周りに周辺接着剤を使用して皮膚に対する更なる接着強度を与えることができる。周辺接着剤は、それに対してラサジリンが高度には可溶でないポリマーで構成されることが好ましい。例えば、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）及びシリコーンＰＳＡに対するラサジリンの可溶性がそれぞれ約８重量％及び６重量％であるところ、非架橋アクリル系コポリマーＰＳＡ  ＤＴ  ８７−９０８８、ＤＴ  ８７−９３０１及びＤＴ  ８７−４０９８におけるラサジリンの可溶性は、それぞれ１１１重量％、７８重量％、及び５４重量％（ｗｗｗ．ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌａｄｈｅｓｉｖｅｓ．ｃｏｍ）である。したがって、ＰＩＢ及びシリコーンＰＳＡを含む周辺接着製剤は適用に優れている。
【００２０】
本発明の幾つかの実施形態によるパッチは、概して、３層、３Ｍによって商業的に提供されるＳｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７３３（厚さ２ミリ）等の裏打ち層で構成される。Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７３３は、ポリエステルポリマーフィルムと、これを被覆するエチレン酢酸ビニルのタイ層（ｔｉｅ  ｌａｙｅｒ）と、を有するポリエステルフィルムを備える。タイ層は、本発明のアクリル系接着剤及びラサジリン塩基を含む活性ポリマー層に対して良好な接着を提供する。活性ポリマー層の上部には、人体へのパッチの適用の直前に除去され廃棄される剥離ライナーが付着される。剥離ライナーは、シリコーンもしくはフルオロポリマー剥離コーティング等で被覆された、紙、又はポリエステルポリマーフィルム等のポリマーフィルムで作製され得る。かかる剥離ライナーは３Ｍ、Ｓａｉｎｔ  Ｇｏｂａｉｎ、及びＬｏｐａｒｅｘによって商業的に提供される。周辺接着剤を必要とする場合、これは、裏打ち層の裏側に塗布され、裏打ち層の四方全てを少なくとも１／８インチはみ出している
【実施例】
【００２１】
以下の実施例は、活性成分としてセレギリン又はラサジリンを採用する様々な経皮製剤を記載する。しかしながら、上に述べられるように、ラサジリン及びセレギリンの、同一の溶解性を含めた生理化学的特性における類似性を考慮すると、以下に記載される各製剤は同様にラサジリンを採用してもよい。
【００２２】
実施例１．本実施例では、特許文献において特許請求されている架橋されたアクリル系感圧接着剤と非架橋アクリル系感圧接着剤との間に相違があるかどうかを判定するため実験作業を行った。３つの非架橋接着剤ＤＴ８７−９０８８、ＤＴ８７−９３０１、及びＤＴ８７−４０９８、並びに３つの架橋接着剤ＤＴ８７−２１９４、ＤＴ８７−２５１６及びＤＴ８７−２８５２を使用して経皮パッチを作製した。各ＰＳＡ接着剤をＳｃｏｔｃｈｐａｋ９７３３に塗布し、摂氏７０℃のオーブンで１０分間乾燥し、このとき剥離ライナーであるＳｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７４２を露出したＰＳＡ側に適用する。使用した塗布器具は、Ｗａｒｎｅｒ  Ｍａｔｈｉｓ  Ｌａｂ  Ｃｏａｔｅｒ、Ｄｒｙｉｎｇ  Ｏｖｅｎ  Ｍｏｄｅｌ（Ｍｏｄｅｌ  ＬＴＦ、Ｓ／Ｎ  １２４１８８、Ｃｏａｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＬＴＳＶ、Ｓ／Ｎ７５２８８）であった。乾燥パッチ（活性接着部分）の厚さは４ｍｉｌ〜５ｍｉｌであった。乾燥中のセレギリンの損失量は２０％〜３０％であった。このように損失量が大きいことから、以下の実施例に提示される全ての後の実験は摂氏６０℃、１０分間で行われた（薬物損失量１０％〜２０％）。また、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４のレセプター媒質を用いて、各パッチについて三連でＦｒａｎｚ拡散セルを使用して経ヒト皮膚フラックス研究を行った。２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、３０時間、及び４８時間の間隔でレセプター相からの試料を得て、ＨＰＬＣを使用して経皮浸透したセレギリンを定量した。接着特性をパッチの物理学的検査によって判定した。全てのデータを表１に要約する。
【００２３】
図１は、６つの接着剤を含む全てのパッチについて２日間に亘って経ヒト皮膚浸透したセレギリンの蓄積量を示す。驚いたことに、接着特性の観点から、又は経皮フラックスからも、架橋された又は非架橋のアクリル系ＰＳＡ接着剤を含むパッチで差異は見られなかった。いずれのパッチにおいても、実験開始時において１つの主な関心事であったシネレシスは観察されなかった。本発明者らは、アクリル系ＰＳＡのいずれの使用においてもさほどの差異を見なかったことから、実施例２〜実施例７に示される全ての実験作業はアクリル系ＰＳＡ  ＤＴ８７−４０９８を使用した。発明者らは以前に、シネレシスを伴わずに最大２５％の促進剤を含有する能力を有するＤＴ８７−４０９８を用いることを経験している（例えば、国際公開第２００９／００９６４９号、国際公開第２００９／００９６５１号、米国特許第７０４５１４５号）。
【００２４】
【表１】
2017519837.tif 000004
【００２５】
実施例２：本実施例では、保湿剤／可溶化剤である賦形剤の、本発明の製剤への添加の効果を調べた。ＰＶＰ／ＶＡ等のこれらの化合物は、経皮水分喪失（ＴＥＷＬ）によって皮膚を通って放出される水分を吸収することができるため、パッチによって覆われる領域における刺激を最小化する。第２に、ＰＶＰ／ＶＡは、ＴＥＷＬを吸収して皮膚／パッチ境界面に水分を蓄積させず、そうして接着結合を破壊させないことによって皮膚に対するパッチの接着を改善する。従前のセレギリンに関する特許では、ＰＶＰを含むかかる化合物の使用は明確に除外されていた。
【００２６】
上記実験を実質的に実施例１に記載されると同じ方法で行った。結果を表２に示す。セレギリンの経ヒト皮膚浸透に対して、又はＰＶＰ／ＶＡを含有するパッチの接着特性に対して、ＰＶＰ／ＶＡが何らの有害作用も奏さないことは、データから明らかである。
【００２７】
【表２】
2017519837.tif 000005
【００２８】
実施例３．種々の濃度のセレギリンを含有する経皮パッチの性能を判定するため本実験を行った。３つのパッチを、セレギリンを１３．５％、１６．２％、及び２９．４％として、実施例１に記載されるものと実質的に同じ方法で作製した。経ヒト皮膚フラックス及び接着特性を上の実施例に記載されるように判定した。製剤及びデータを表３に示す。予想されたように、パッチ中のセレギリン濃度が増加するにつれてフラックスが増加したことがデータより明らかである。接着特性は、セレギリンが高濃度の場合は許容不能であり、セレギリンとＤＴ８７−４０９８で構成されるパッチ中のセレギリンの最大濃度は約１５％であることがわかる。
【００２９】
【表３】
2017519837.tif 000006
【００３０】
実施例４．ＤＴ８７−４０９８と、経皮パッチの作製において一般的に使用されるレベルである２０％の量のＰＶＰ／ＶＡと、を含有するパッチのフラックス及び接着特性に対するセレギリンの濃度の効果を判定するため、本実験を行った。実施例１で検討されるものと実質的に同じ方法でパッチを製造した。表４に示される結果では、この種の製剤においてはセレギリン濃度のわずかな増加によってフラックスが増加し得ることを示されている。接着は非常に良好であり、ここでも、特定の製剤に対して最大セレギリン濃度は約１５％であることが示される。
【００３１】
【表４】
2017519837.tif 000007
【００３２】
実施例５．本実施例は、ＤＴ８７−４０９８及び２０％のＰＶＰ／ＶＡを含み、さらに不揮発性促進剤であるラウリル乳酸（Ｃｅｒａｐｈｙｌ  ３１）を組み込んでいるか又は組み込んでいない、セレギリン製剤を提供する。本発明者らの特許では、不揮発性促進剤は、摂氏２０℃における蒸気圧が０．２ｍｍＨｇ未満であるものと定義される。パッチの除去に際して糸曳き及び残渣を示したことから、Ｃｅｒａｐｈｙｌ  ３１を含有する製剤はいずれも許容不可であることが表５に示されるデータから明らかである。ここで、促進剤の割合及びセレギリンの割合がおよそ１５％を超えない限り、不揮発性液体促進剤（又は他の賦形剤）を使用できると結論付けられる。
【００３３】
【表５】
2017519837.tif 000008
【００３４】
実施例６．本実施例は、ＤＴ８７−４０９８及び２０％のＰＶＰ／ＶＡを含み、さらに、揮発性促進剤（又は他の賦形剤）を含むか又は含まない、３つの製剤の組成を示す。この場合、揮発性促進剤／賦形剤は、０．４１７ｍｍＨｇの摂氏２０℃の蒸気圧を有するＤＭＳＯであった。フラックス及び接着特性を表６に示す。全ての製剤は接着の観点から許容可能であり、揮発性促進剤／賦形剤の包含がセレギリンの経ヒト皮膚浸透に対して良い影響を有することがデータから明らかである。結論として、揮発性促進剤又は賦形剤は、セレギリンの割合及び揮発性賦形剤の割合が１５％を超えないレベルでセレギリンの製剤中に包含され得る。
【００３５】
【表６】
2017519837.tif 000009
【００３６】
実施例７．本実施例は、本発明の３つの好ましい組成物を、同じくセレギリン塩基を送達する市販製品であるＥＭＳＡＭの組成物と比較する。ＥＭＳＡＭを含む全ての試料は非常に良好な接着特性を有し、ヒト皮膚を通してセレギリン塩基を送達した（表７を参照されたい）。しかしながら、本発明のパッチからのセレギリンの送達は、市販製品と比較した場合、少なくとも２倍のセレギリン送達速度を有した。２日間に亘って放出されたセレギリンの蓄積量と、同じ２日間に亘ってヒト皮膚を通るセレギリンの拡散速度（フラックス）とをそれぞれ説明する図２及び図３を参照されたい。
【００３７】
【表７】
2017519837.tif 000010
【００３８】
実施例８：本発明の非増強製剤である製剤２３（７．９％のセレギリン＋２０．０％のＰＶＰ／ＶＡ＋７２．１％のＤｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８）が、７日間に亘って治療薬レベルのセレギリンを送達する能力を有することを示す。対照的に、市販のＥＭＳＡＭパッチは２４時間後に既に減衰していた。Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−４０９８は、何らの官能基も架橋剤も有していない。上記パッチは非常に良好な接着性を有し、皮膚に対して何らの残渣も残さなかった。このパッチの平均フラックス（０時間〜１６８時間）は９．９ｍｃｇ／ｃｍ２／時間であり、ＥＭＳＡＭパッチの平均フラックス（０時間〜２４時間）は８．７ｍｃｇ／ｃｍ２／時間であった。結論として、本発明のパッチ製剤は、３．５日に亘って一貫した量のセレギリンを送達し、かつ７日間に亘って治療薬レベルのセレギリンを送達する（図４及び図５を参照されたい）。
【００３９】
実施例９．ラサジリン遊離塩基を含有するパッチの作製
１５％のラサジリン塩基を含有する接着マトリクスパッチを２つ作製し、１１６−１５０５１８Ａ及び１１６−１５０５１８Ｂとして識別した。２つの製剤の湿潤組成物及び乾燥組成物を下記表８に示す。２つの製剤間の唯一の相違は、製剤Ｂが少量の周知の促進剤ＤＭＳＯを含有することである。経皮パッチのベースを形成する感圧接着剤はＨｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって供給されたＤｕｒｏｔａｋ８７−４０９８（固形成分およそ３８．５％）であり、該感圧接着剤は酢酸ビニルを含有するが架橋剤も官能基も含まないアクリレートコポリマーである。また、パッチは商品名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４のもとＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって供給される、保湿剤であるポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーを２０％含有した。該保湿剤をラサジリン塩基に対する安定化剤、またパッチ装着中の経皮水分喪失の吸収に対する保湿剤として使用した。
【００４０】
調製手順には、均質な混合物が得られるまで数分間継続的に混合しながらＤｕｒｏｔａｋ接着剤中へ保湿剤及びラサジリン塩基を添加することが含まれた。その後、均質な混合物を３Ｍ  ９７４４剥離ライナーにキャストした。キャスト物を１時間風乾した後、摂氏６０℃で１０分間オーブンにより乾燥した。キャストの湿潤厚は３０ミリであり、最終パッチの乾燥厚は１０ミリであった。露出した感圧接着剤を３Ｍの裏打ちＳｃｏｔｃｈｐａｋ  １０１２に積層し、パッチ積層物の調製を完了し、その後、これを約３００ｍｇの重量の１０ｃｍ２の個別のパッチに切断した。
【００４１】
【表８】
2017519837.tif 000011
【００４２】
実施例１０．ラサジリン塩基のヒト皮膚浸透
６つの拡散セルを含むＦｒａｎｚ拡散セルアッセンブリ（Ｌｏｇａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用した。レセプター容量は１２ｍＬであり、浸透面積は１．７６７ｃｍ２（直径１．５ｃｍ）であった。ニューヨーク消防士皮膚バンクによって供給されたヒト死体皮膚をレセプターと各皮膚拡散セルのドナー相の間に置き、経皮パッチを皮膚表面にぴったりと貼り付けた。実施例９で作製した２つの製剤Ａ及びＢの各々について３つの拡散セルを使用した。レセプター相媒質はｐＨ７．４のＰＢＳであり、実験中は摂氏３７℃で保持した。各試料採取時間点において１．５ｍＬの試料をレセプター相から取り出し、ＨＰＬＣバイアルに入れた。その後、レセプターコンパートメントを空にし、新しい媒質で交換した。試料採取時間点は、３時間、７時間、２４時間、４８時間、９６時間、及び１６８時間であった。
【００４３】
各時間点にレセプター相から得られた試料を、浸透したラサジリン塩基について、ＨＰＬＣを使用して分析した。ＡｇｉｌｅｎｔカラムＥＣ−Ｃ１８を摂氏４０℃で使用した。移動相は２５％アセトニトリル／７５％緩衝液、流速１ｍＬ／分であり、保持時間約５．５分であった。
【００４４】
ｍｃｇ／ｃｍ２の単位で得られた平均蓄積ラサジリン塩基値を表９に示し、図６にグラフで示す。ｍｃｇ／ｃｍ２／時間の単位で得られたラサジリン塩基の値の平均浸透速度を表１０に提示し、図７にグラフで示す。
【００４５】
【表９】
2017519837.tif 000012
【００４６】
本明細書で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈に別段の明確な指示がない限り、複数形も同様に含むことが意図される。本明細書において使用される場合、「含む」及び／又は「含んでいる」の用語は、記述される特徴、整数、工程、操作、要素、及び／又は成分の存在を明示するが、１つ又は複数の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、及び／又はそれらの群の存在又は追加を除外するものではないことが更に理解される。
【００４７】
本明細書は、最良の形態を含めて本発明を開示するため、また任意のデバイス又はシステムを作製及び使用すること、並びに任意の関連する又は組み合わされた方法を行うことを含む本発明の実施を当業者が行えるように、実施例を使用する。本発明の特許され得る範囲は特許請求の範囲によって定義され、当業者に生じる他の実施例を含んでもよい。かかる他の実施例は、特許請求の範囲の文言と異ならない構造上の要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文言と実質的な相違を有しない等価な構造上の要素を含む場合、特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2017519837.tif 000013
【図２】
2017519837.tif 000014
【図３】
2017519837.tif 000015
【図４】
2017519837.tif 000016
【図５】
2017519837.tif 000017
【図６】
2017519837.tif 000018
【図７】
2017519837.tif 000019
【国際調査報告】
2017519837.tif 000020