(57)【要約】  式（Ｉ）：2017530959.tif 000620（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３および環Ｂが、本明細書において定義されるとおりであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉ）、または（Ａ−ｉｉｉ）：2017530959.tif 000621の基であり、式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、およびＲが、本明細書において定義されるとおりである）の化合物およびその薬学的に許容できる塩、およびその医薬組成物が本明細書に提供される。本発明の化合物は、ＣＡＲＭ１活性を阻害するのに有用である。ＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療するのにこの化合物を使用する方法も記載される。
2017530959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017530959.tif 000513
（式中：
Ｒ１が、水素、−ＣＨＯ、または非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各例が、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ３が、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンであり；
環Ａが、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉ）、または（Ａ−ｉｉｉ）：
【化２】
2017530959.tif 000514
のものであり、式中：
ＲＡ１およびＲＡ２の各例が、独立して、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または非置換シクロプロピルであり；
ＲＡ３が、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、または−ＣＮであり；
ＲＡ４が、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、または−ＣＮであり；
ＲＡ５が、非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり；
環Ｂが、式（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）：
【化３】
2017530959.tif 000515
【化４】
2017530959.tif 000516
【化５】
2017530959.tif 000517
のいずれか１つであり、式中：
ｑが、１、２、または３であり、ｗが１であり；またはｑが２であり、ｗが、０または２であり；
ｘが１であり、ｙが、１または２であり；
ｎが、０、１、または２であり；
Ｌ１が、−ＮＨ−、置換もしくは非置換Ｃ２アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２アルケニレン、または置換もしくは非置換Ｃ２アルキニレンであり；
ＲＮ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり；
ここで：
ＲＮ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲＮ１Ｂが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；または
ＲＮ１ＡおよびＲＮ１Ｂが、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；または
ＲＮ２およびＲＢ８の各例が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり、またはＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、置換もしくは非置換５員〜６員環を形成し；
ＲＢ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ１Ｂ、−ＳＲＢ１Ｂ、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａであり；
ここで：
ＲＢ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲＢ１Ｂが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；または
ＲＢ１ＡおよびＲＢ１Ｂが、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＢ２が、水素、ハロゲン、−ＯＲＢ２Ａ、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ここで、ＲＢ２Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり；または
ＲＢ１およびＲＢ２が、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＢ３の少なくとも１つの例が水素である場合、ＲＢ３の各例が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり；
ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の各例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、または−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａであり；
ここで：
ＲＢ４Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲＢ４Ｂが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；または
ＲＢ４ＡおよびＲＢ４Ｂが、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ここで、
【化６】
2017530959.tif 000518
が、単結合または二重結合を表し；
さらに、
【化７】
2017530959.tif 000519
が、単結合または二重結合を表し、またはＧが−ＣＨ２−であり；
原子価が許容される場合、置換の各例が、独立して、１、２、または３つのＲＣ１基による置換を指し、
ここで：
ＲＣ１の各例が、独立して、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ｂ、−ＳＲＣ１Ｂ、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり；
ここで：
ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル；または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲＣ１Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；または
ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ここで：
ＲＤ１の各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ここで、ＲＤ１Ａが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂが水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａが、−Ｆまたは−Ｃｌである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａがＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ２ｂが水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａが−ＣＦ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが−Ｃｌである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれが水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、−Ｃｌまたは−Ｆである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａのそれぞれが−Ｃｌであり、Ｒ３が−Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２ａが−Ｆであり、Ｒ３が−Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａが−Ｆであり、Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａが−ＣＦ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａが、式（Ａ−ｉ）：
【化８】
2017530959.tif 000520
のものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも１つが、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも１つが非置換シクロプロピルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ａが：
【化９】
2017530959.tif 000521
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）：
【化１０】
2017530959.tif 000522
のものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＡ３およびＲＡ４の少なくとも１つが、ハロゲンまたは−ＣＮである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＡ５が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＡ４が水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＡ３が、非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＡ４が、ハロゲンまたは−ＣＮである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＡ４が、非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＡ３が、ハロゲンまたは−ＣＮである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ａが：
【化１１】
2017530959.tif 000523
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）：
【化１２】
2017530959.tif 000524
のものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲＡ５が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲＡ３が、ハロゲン、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａが：
【化１３】
2017530959.tif 000525
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
非置換Ｃ１〜３アルキルの各例が、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｃ１〜３ハロアルキルの各例が、独立して、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
置換Ｃ１〜３アルキルの各例が、独立して、原子価が許容される場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ｂ、−ＳＲＣ１Ｂ、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１ＢＢ）、および−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａからなる群から選択される１、２、または３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
置換Ｃ１〜３アルキルの各例が、独立して、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ｂ、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａからなる群から選択される１つまたは２つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
置換Ｃ１〜３アルキルの各例が、独立して：
【化１４】
2017530959.tif 000526
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）の各例が、独立して：
【化１５】
2017530959.tif 000527
である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）の各例が、独立して：
【化１６】
2017530959.tif 000528
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）の各例が、独立して：
【化１７】
2017530959.tif 000529
である、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）の各例が、独立して：
【化１８】
2017530959.tif 000530
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
環Ｂが、式（ｉｉｉ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｘｉｉ）、（ｘｘｖｉｉ）、または（ｘｘｖｉｉｉ）のものであり、さらに、ＲＮ１の各例が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換６員ヘテロシクリルである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が、式−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３のＣ１〜３ハロアルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が、式：
【化１９】
2017530959.tif 000531
の置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が、
【化２０】
2017530959.tif 000532
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が、１個の酸素環ヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が：
【化２１】
2017530959.tif 000533
である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５２】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）であり、ここで、Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）が：
【化２２】
2017530959.tif 000534
である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５３】
ＲＮ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）であり、ここで、−Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）が：
【化２３】
2017530959.tif 000535
である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＢ１が、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＲＣ１Ｂで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキル、−ＣＮで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＲＢ１Ｂ、−ＳＲＢ１Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；
または
ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＲＣ１Ｂで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキル、−ＣＮで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
ＲＢ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、
【化２４】
2017530959.tif 000536
であり；
または
ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つの例が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、
【化２５】
2017530959.tif 000537
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ＲＢ２が、水素、−ＯＲＢ２Ａ、−Ｆ、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−ＯＲＣ１Ｂで置換されるＣ１〜３アルキルである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
ＲＢ３の少なくとも１つの例が水素である場合、ＲＢ３は、水素または−ＣＨ３である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
ＲＢ８およびＲＮ２の各例が、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３であり；またはＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、非置換５員環を形成し；またはＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、非置換５員環を形成する、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
環Ｂが、式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｘｘｖｉ）のものであり、さらに：
ａ．ＲＢ１が、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＲＢ１Ｂ、−ＳＲＢ１Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）であり、ＲＢ２が水素であり；または
ｂ．ＲＢ１が−Ｆであり、ＲＢ２が−Ｆであり；または
ｃ．ＲＢ１が、−ＯＲＢ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＣＮ、または−ＯＲＣ１Ｂで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキルであり、ＲＢ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり；または
ｄ．ＲＢ１が−ＯＲＢ１Ｂであり、ＲＢ２が−ＯＲＢ２Ａであり、ＲＢ１ＢおよびＲＢ２Ａの各例が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり；または
ｅ．ＲＢ１が−ＯＲＢ１Ｂであり、ＲＢ２が−ＯＲＢ２Ａであり、ＲＢ１ＢおよびＲＢ２Ａが、結合して、置換もしくは非置換５員〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、さらに：
ａ．ＲＢ５およびＲＢ７の各例が水素であり；または
ｂ．ＲＢ５およびＲＢ７の各例が、独立して、−ＯＲＢ４Ｂであり；または
ｃ．ＲＢ５が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり；ＲＢ７が水素であり；または
ｄ．ＲＢ５が水素であり、ＲＢ７が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリルである、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、さらに：
ａ．ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の各例が水素であり；または
ｂ．ＲＢ５が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ６およびＲＢ７が水素であり；または
ｃ．ＲＢ６が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５およびＲＢ７が水素であり；または
ｄ．ＲＢ７が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５およびＲＢ６が水素である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
環Ｂが、式（ｘｖｉ）のものであり、さらに：
ａ．ＲＢ４が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ６およびＲＢ７が水素であり；または
ｂ．ＲＢ６が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５およびＲＢ７が水素であり；または
ｃ．ＲＢ７が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５およびＲＢ６が水素であり；または
ｄ．ＲＢ４およびＲＢ６が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ７が水素である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
環Ｂが、式（ｘｖｉｉ）のものであり、さらに：
ａ．ＲＢ５が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ６が水素であり；または
ｂ．ＲＢ６が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５が水素である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
環Ｂが、式：
【化２６】
2017530959.tif 000538
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
環Ｂが、式：
【化２７】
2017530959.tif 000539
のものである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
環Ｂが、式：
【化２８】
2017530959.tif 000540
のものである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
環Ｂが、式：
【化２９】
2017530959.tif 000541
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
環Ｂが、式：
【化３０】
2017530959.tif 000542
のものである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
環Ｂが、式：
【化３１】
2017530959.tif 000543
のものである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
環Ｂが、式：
【化３２】
2017530959.tif 000544
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
環Ｂが、式：
【化３３】
2017530959.tif 000545
のものである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
環Ｂが、式：
【化３４】
2017530959.tif 000546
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
環Ｂが、式：
【化３５】
2017530959.tif 000547
のものである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
環Ｂが、式：
【化３６】
2017530959.tif 000548
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
環Ｂが、式：
【化３７】
2017530959.tif 000549
のものである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
環Ｂが、式：
【化３８】
2017530959.tif 000550
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
環Ｂが、式：
【化３９】
2017530959.tif 000551
のものである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
環Ｂが、式：
【化４０】
2017530959.tif 000552
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
ＲＢ２が、水素または−ＣＨ３ＣＨ３である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
環Ｂが、式：
【化４１】
2017530959.tif 000553
のものである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
環Ｂが、式：
【化４２】
2017530959.tif 000554
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
ｑが、１、２、または３であり、ｗが１である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
ｑが２であり、ｗが、０または２である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８４】
環Ｂが、式：
【化４３】
2017530959.tif 000555
のものである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８５】
環Ｂが、式：
【化４４】
2017530959.tif 000556
のものである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
環Ｂが、式：
【化４５】
2017530959.tif 000557
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
環Ｂが、式：
【化４６】
2017530959.tif 000558
のものである、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
環Ｂが、式：
【化４７】
2017530959.tif 000559
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
環Ｂが、式：
【化４８】
2017530959.tif 000560
のものである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
環Ｂが、式：
【化４９】
2017530959.tif 000561
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
環Ｂが、式：
【化５０】
2017530959.tif 000562
のものである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
環Ｂが、式：
【化５１】
2017530959.tif 000563
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
環Ｂが、式：
【化５２】
2017530959.tif 000564
のものである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
環Ｂが、式：
【化５３】
2017530959.tif 000565
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
環Ｂが、式：
【化５４】
2017530959.tif 000566
のものである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
環Ｂが、式：
【化５５】
2017530959.tif 000567
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
環Ｂが、式：
【化５６】
2017530959.tif 000568
【化５７】
2017530959.tif 000569
のものである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
環Ｂが、式：
【化５８】
2017530959.tif 000570
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
環Ｂが、式：
【化５９】
2017530959.tif 000571
【化６０】
2017530959.tif 000572
のものである、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
環Ｂが、式：
【化６１】
2017530959.tif 000573
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
環Ｂが、式：
【化６２】
2017530959.tif 000574
のものである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
環Ｂが、式：
【化６３】
2017530959.tif 000575
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
環Ｂが、式：
【化６４】
2017530959.tif 000576
のものである、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
環Ｂが、式：
【化６５】
2017530959.tif 000577
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
環Ｂが、式：
【化６６】
2017530959.tif 000578
のものである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
環Ｂが、式：
【化６７】
2017530959.tif 000579
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
環Ｂが、式：
【化６８】
2017530959.tif 000580
のものである、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
環Ｂが、式：
【化６９】
2017530959.tif 000581
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
環Ｂが、式：
【化７０】
2017530959.tif 000582
のものである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
環Ｂが、式：
【化７１】
2017530959.tif 000583
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
環Ｂが、式：
【化７２】
2017530959.tif 000584
のものである、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
環Ｂが、式：
【化７３】
2017530959.tif 000585
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
ｘが１であり、ｙが１である、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
ｘが１であり、ｙが２である、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１５】
環Ｂが、式：
【化７４】
2017530959.tif 000586
のものである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１６】
環Ｂが、式：
【化７５】
2017530959.tif 000587
のものである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１７】
環Ｂが、式：
【化７６】
2017530959.tif 000588
のものである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１８】
環Ｂが、式：
【化７７】
2017530959.tif 000589
のものである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１９】
環Ｂが、式：
【化７８】
2017530959.tif 000590
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
環Ｂが、式：
【化７９】
2017530959.tif 000591
のものである、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
環Ｂが、式：
【化８０】
2017530959.tif 000592
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
環Ｂが、式：
【化８１】
2017530959.tif 000593
のものである、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
環Ｂが、式：
【化８２】
2017530959.tif 000594
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
環Ｂが、式：
【化８３】
2017530959.tif 000595
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２５】
環Ｂが、式：
【化８４】
2017530959.tif 000596
のものである、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
環Ｂが、式：
【化８５】
2017530959.tif 000597
のものである、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２７】
環Ｂが、式：
【化８６】
2017530959.tif 000598
【化８７】
2017530959.tif 000599
のものである、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２８】
環Ｂが、式：
【化８８】
2017530959.tif 000600
のものである、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２９】
環Ｂが、式：
【化８９】
2017530959.tif 000601
のものである、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１３０】
環Ｂが、式：
【化９０】
2017530959.tif 000602
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３１】
ｑが、１、２、または３であり、ｗが１である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
ｑが２であり、ｗが、０または２である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３３】
環Ｂが、式：
【化９１】
2017530959.tif 000603
のものである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３４】
環Ｂが、式：
【化９２】
2017530959.tif 000604
のものである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３５】
環Ｂが、式：
【化９３】
2017530959.tif 000605
のものである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３６】
環Ｂが、式：
【化９４】
2017530959.tif 000606
のものである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３７】
環Ｂが、式：
【化９５】
2017530959.tif 000607
のものである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３８】
環Ｂが、式：
【化９６】
2017530959.tif 000608
のものである、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３９】
環Ｂが、式：
【化９７】
2017530959.tif 000609
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４０】
環Ｂが、式：
【化９８】
2017530959.tif 000610
のものである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
環Ｂが、式：
【化９９】
2017530959.tif 000611
のものである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４２】
環Ｂが、式：
【化１００】
2017530959.tif 000612
のものである、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
前記化合物が、式：
【化１０１】
2017530959.tif 000613
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４４】
前記化合物が、式：
【化１０２】
2017530959.tif 000614
【化１０３】
2017530959.tif 000615
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４５】
前記化合物が、式：
【化１０４】
2017530959.tif 000616
【化１０５】
2017530959.tif 000617
のものである、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４６】
前記化合物が、式：
【化１０６】
2017530959.tif 000618
【化１０７】
2017530959.tif 000619
のものまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項１〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４７】
前記化合物が、表１に示される化合物およびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４８】
請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４９】
請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、その使用説明書とを含むキットまたは包装された医薬品。
【請求項１５０】
ＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。
【請求項１５１】
前記疾患が増殖性疾患である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記増殖性疾患が癌である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記癌が、Ｅ２Ｆ１上方制御に関連している、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記癌が、異常なＣＡＲＭ１活性に関連している、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
前記癌が、乳癌、前立腺癌、または大腸癌である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５６】
前記癌が、ＥＲα依存性乳癌である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５７】
前記癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５８】
前記癌が、ＷＮＴ／β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌である、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５９】
前記疾患が代謝障害である、請求項１５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される、２０１５年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／０５１，８７２号明細書の優先権を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾患においてかなりの病因的役割を担う。
【０００３】
エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＣＡＲＭ１（コアクチベーター会合アルギニンメチルトランスフェラーゼ１；ＰＲＭＴ４））などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異と関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
疾患に関連するクロマチン修飾酵素は、増殖性疾患、自己免疫疾患、筋疾患、および神経疾患などの疾患において役割を担う。したがって、ＣＡＲＭ１の活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ＣＡＲＭ１は、多様な生物学的過程の制御におけるその役割を考えると、魅力的な修飾標的である。ここで、本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および組成物が、ＣＡＲＭ１の阻害剤として有効であることが分かった。このような化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2017530959.tif 000003
およびその薬学的に許容できる塩、およびその医薬組成物で表され；式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、環Ａおよび環Ｂが、本明細書において定義されるとおりである。
【０００６】
本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩）と、任意選択的に、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物がさらに提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＣＡＲＭ１の活性を阻害する。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１を阻害する方法であって、ＣＡＲＭ１を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。ＣＡＲＭ１は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボの両方のＣＡＲＭ１活性の阻害を包含する。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、野生型ＣＡＲＭ１である。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、過剰発現される。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、突然変異体である。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、細胞中にある。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、組織中にある。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、生体試料中にある。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、動物、例えば、ヒト中にある。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１は、被験体中で通常のレベルで発現されるが、被験体には、ＣＡＲＭ１阻害が有効であり得る（例えば、被験体が、通常のレベルのＣＡＲＭ１を有する基質のメチル化を増加させる、ＣＡＲＭ１基質における１つまたは複数の突然変異を有するため）。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１は、異常なＣＡＲＭ１活性（例えば、過剰発現）を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１は、異常なＣＡＲＭ１活性を有することが認識または確認された被験体中にある。ある実施形態において、提供される化合物は、他のメチルトランスフェラーゼよりＣＡＲＭ１に対して選択的である。特定の実施形態において、提供される化合物は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、少なくとも約１０倍選択的であり、少なくとも約２０倍選択的であり、少なくとも約３０倍選択的であり、少なくとも約４０倍選択的であり、少なくとも約５０倍選択的であり、少なくとも約６０倍選択的であり、少なくとも約７０倍選択的であり、少なくとも約８０倍選択的であり、少なくとも約９０倍選択的であり、または少なくとも約１００倍選択的である。
【０００８】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現または活性を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロで培養される。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【０００９】
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロで培養される。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。
【００１０】
ある実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩）またはその医薬組成物を、ＣＡＲＭ１媒介性疾患に罹患した被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患は、増殖性疾患である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌を治療するのに有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、乳癌または前立腺癌を治療するのに有用である。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患は、代謝障害である。
【００１１】
本明細書に記載される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＣＡＲＭ１の調査、ＣＡＲＭ１によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の調査、および新規なＣＡＲＭ１阻害剤の比較評価に有用である。
【００１２】
本出願は、様々な交付された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物に言及しており、それらは全て、参照により本明細書に援用される。
【００１３】
特定の官能基および化学用語の定義が、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．の表紙裏にしたがって特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能部分および反応性が、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
【００１４】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことがあり、したがって、様々な異性体、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体が富化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によって混合物から単離され得；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
【００１５】
特に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃによる炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物が、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００１６】
数値の範囲が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば「Ｃ１〜３アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、およびＣ２〜３アルキルを包含することが意図される。
【００１７】
「アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基の基（「Ｃ１〜３アルキル」）を指す。ある実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。ある実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。Ｃ１〜３アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、およびイソプロピル（Ｃ３）が挙げられる。アルキル基は、本明細書に記載されるように、置換または非置換であり得る。
【００１８】
「ハロアルキル」は、本明細書において定義されるように、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードからなる群から独立して選択される１つまたは複数のハロゲン原子、例えば、１、２、３、４、５、６、または７個のハロゲン原子で置換されるアルキル基を指す。ハロアルキルは、本明細書において定義されるように、パーハロアルキルを包含する。「パーハロアルキル」は、水素原子の全てが、独立して、ハロゲンで置換された本明細書において定義される置換アルキル基を指す。ある実施形態において、水素原子の少なくとも１つが、フルオロで置換される。ある実施形態において、水素原子の少なくともが、クロロで置換される。パーハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。ハロアルキル基の例としては、上記のパーハロアルキル基の全て、ならびに−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３などの基が挙げられる。
【００１９】
「アルケニル」は、２〜３個の炭素原子および１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜３アルケニル」）を指す。ある実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。ある実施形態において、アルケニル基は、３個の炭素原子を有する（「Ｃ３アルケニル」）。Ｃ２〜３アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、および２−プロペニル（Ｃ３）が挙げられる。アルケニル基は、本明細書に記載されるように、置換または非置換であり得る。
【００２０】
「アルキニル」は、２〜３個の炭素原子および１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基の基（「Ｃ２〜３アルキニル」）を指す。ある実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。ある実施形態において、アルキニル基は、３個の炭素原子を有する（「Ｃ３アルキニル」）。Ｃ２〜３アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、および２−プロピニル（Ｃ３）が挙げられる。アルキニル基は、本明細書に記載されるように、置換または非置換であり得る。
【００２１】
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系中に３〜６個の環炭素原子（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族一価環状炭化水素基の基を指す。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜４個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜４カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、３〜５個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜５カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。ある実施形態において、カルボシクリル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定はされないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。
【００２２】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する４〜６員単環式非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「４〜６員ヘテロシクリル」）。１つまたは複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許容される場合、炭素または窒素原子であり得る。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個の環ヘテロ原子を有する４員単環式非芳香環系であり、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「４員ヘテロシクリル」）。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する５員単環式非芳香環系であり、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５員ヘテロシクリル」）。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１、２、または３個の環ヘテロ原子を有する６員単環式非芳香環系であり、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「６員ヘテロシクリル」）。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリル−２，５−ジオン、およびピロリジン−２−オンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられる。
【００２３】
基に「−エン」という接尾語を付けると、基が二価部分であることを示し、例えば、本明細書において定義されるように、アルキレンは、アルキルの二価部分であり、アルケニレンは、アルケニルの二価部分であり、アルキニレンは、アルキニルの二価部分である。
【００２４】
一般に、「置換」という用語は、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、本明細書において定義される置換基で置換され、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自然に変換を起こさない化合物をもたらすことを意味する。特に示されない限り、「置換」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置において同じかまたは異なり得る。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００２６】
「薬学的に許容できる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび他の動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９において詳細に薬学的に許容できる塩を説明している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩は、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容できる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸とともに、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、適切な場合、第四級塩が挙げられる。
【００２７】
投与が想定される「被験体」としては、以下に限定はされないが、ヒト（例えば、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児の被験体（例えば、乳児、幼児、青年）または成人の被験体（例えば、若年成人、中高年））および／または他の非ヒト動物、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業に関連する哺乳動物）、鳥類（例えば、ニワトリ、カモ、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類）、げっ歯類（例えば、ラットおよび／またはマウス）、は虫類、両生類、および魚類が挙げられる。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物である。非ヒト動物は、任意の発育段階の雄または雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
【００２８】
「病態」、「疾患」、および「障害」は、本明細書において同義的に使用される。
【００２９】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を軽減し、または病態の進行を遅延させまたは遅らせる、被験体が病態に罹患している間に行われる行動（「治療的処置」）を包含する。「治療する」、「治療すること」および「治療」は、病態の重症度を抑制または軽減する、被験体が病態に罹患し始める前に行われる行動（「予防的処置」）も包含する。
【００３０】
化合物の「有効量」は、所望の生体反応を引き起こす、例えば、病態を治療するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される病態、投与方法、ならびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的処置および予防的処置を包含する。
【００３１】
化合物の「治療的に有効な量」は、病態の処置に有効な治療を提供するか、または病態に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、病態の処置に有効な治療を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、全体的な治療を改善し、症状または病態の原因を軽減または回避し、または別の治療剤の治療効果を促進する量を包含し得る。
【００３２】
化合物の「予防的に有効な量」は、病態、または病態に関連する１つまたは複数の症状を予防するかまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、病態の予防における予防効果を提供する、治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防を改善し、または別の予防薬の予防効果を促進する量を包含し得る。
【００３３】
本明細書において使用される際、「メチルトランスフェラーゼ」という用語は、供与体分子から受容体分子、例えば、タンパク質のアミノ酸残基またはＤＮＡ分子の核酸塩基へとメチル基を転移することができるトランスフェラーゼクラス酵素を表す。メチルトランスフェラーゼは、典型的に、メチル供与体としてのＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）中の硫黄に結合された反応性メチル基を使用する。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、タンパク質メチルトランスフェラーゼである。ある実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）は、ヒストンタンパク質のリジンおよびアルギニン残基への１つまたは複数のメチル基の転移を触媒する、ヒストン修飾酵素（ヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼおよびヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼを含む）である。特定の実施形態において、本明細書に記載されるメチルトランスフェラーゼは、ヒストン−アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼである。
【００３４】
一般に上述されるように、本明細書に提供されるのは、ＣＡＲＭ１阻害剤として有用な化合物である。ある実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
【化２】
2017530959.tif 000004
（式中：
Ｒ１が、水素、−ＣＨＯ、または非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各例が、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ３が、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンであり；
環Ａが、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉ）、または（Ａ−ｉｉｉ）：
【化３】
2017530959.tif 000005
のものであり、式中：
ＲＡ１およびＲＡ２の各例が、独立して、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または非置換シクロプロピルであり；
ＲＡ３が、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、または−ＣＮであり；
ＲＡ４が、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、または−ＣＮであり；
ＲＡ５が、非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり；
環Ｂが、式（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）：
【化４】
2017530959.tif 000006
【化５】
2017530959.tif 000007
のいずれか１つであり、式中：
ｑが、１、２、または３であり、ｗが１であり；またはｑが２であり、ｗが、０または２であり；
ｘが１であり、ｙが、１または２であり；
ｎが、０、１、または２であり；
Ｌ１が、−ＮＨ−、置換もしくは非置換Ｃ２アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２アルケニレン、または置換もしくは非置換Ｃ２アルキニレンであり；
ＲＮ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり；
ここで：
ＲＮ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲＮ１Ｂが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；または
ＲＮ１ＡおよびＲＮ１Ｂが、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；または
ＲＮ２およびＲＢ８の各例が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり、またはＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、置換もしくは非置換５員〜６員環を形成し；
ＲＢ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ１Ｂ、−ＳＲＢ１Ｂ、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａであり；
ここで：
ＲＢ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲＢ１Ｂが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；または
ＲＢ１ＡおよびＲＢ１Ｂが、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＢ２が、水素、ハロゲン、−ＯＲＢ２Ａ、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ここで、ＲＢ２Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり；または
ＲＢ１およびＲＢ２が、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ＲＢ３の少なくとも１つの例が水素である場合、ＲＢ３の各例が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり；
ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の各例が、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、または−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａであり；
ここで：
ＲＢ４Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲＢ４Ｂが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり；または
ＲＢ４ＡおよびＲＢ４Ｂが、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ここで、
【化６】
2017530959.tif 000008
が、単結合または二重結合を表し；
さらに、
【化７】
2017530959.tif 000009
が、単結合または二重結合を表し、またはＧが−ＣＨ２−であり；
原子価が許容される場合、置換の各例が、独立して、１、２、または３つのＲＣ１基による置換を指し、
ここで：
ＲＣ１の各例が、独立して、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ｂ、−ＳＲＣ１Ｂ、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり；
ここで：
ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル(carbocylyl)；または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；
ＲＣ１Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；または
ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；
ここで：
ＲＤ１の各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ここで、ＲＤ１Ａが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８】
2017530959.tif 000010
の立体異性体またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９】
2017530959.tif 000011
の立体異性体またはその薬学的に許容できる塩である。
【００３７】
（Ｉ）基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３
本明細書において一般に定義されるように、Ｒ１が、水素、−ＣＨＯ、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。
【００３８】
特定の実施形態において、Ｒ１が水素である。特定の実施形態において、Ｒ１が−ＣＨＯである。特定の実施形態において、Ｒ１が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【００３９】
さらに、本明細書において一般に定義されるように、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各例が、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。
【００４０】
特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの例が水素である。特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各例が水素である。
【００４１】
特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの例がハロゲンであり、すなわち、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの例が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ２ｂがハロゲンであり、すなわち、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各例が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの例が、−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ２ａが、−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが、−Ｆまたは−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ２ａが−Ｆであり、Ｒ２ｂが−Ｆである。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの例が−ＣＨ３である。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの例が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの例が−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが−ＣＦ３である。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ａが、ハロゲン、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ａがハロゲンであり、すなわち、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ａが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ａが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ａが−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ａが−Ｆである。特定の実施形態において、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ａが−ＣＦ３である。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが、ハロゲン、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂがハロゲンであり、すなわち、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−ＣＦ３である。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｆである。特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−ＣＦ３である。
【００４７】
さらに、本明細書において一般に定義されるように、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、Ｒ３が−ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ３が、ハロゲン、すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、Ｒ３が、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００４８】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３の様々な組合せが本明細書において考えられる。
【００４９】
例えば、特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３のそれぞれが同じ基である。特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３が異なる基である。特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３のそれぞれがハロゲンであり、例えば、Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ３が−Ｃｌであり、またはＲ２ａが−Ｆであり、Ｒ３が−Ｆであり、またはＲ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ３が−Ｆであり、またはＲ２ａが−Ｆであり、Ｒ３が−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｒ２ａがハロゲンであり、Ｒ３が非置換Ｃ１〜３アルキルであり、例えば、ここで、Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、またはＲ２ａが−Ｆであり、Ｒ３が−ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３が非置換Ｃ１〜３アルキルであり、例えば、Ｒ２ａが−ＣＦ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が非置換Ｃ１〜３アルキルであり、例えば、ここで、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３である。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｒ２ａがハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、またはＲ２ａが−Ｆであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、式：
【化１０】
2017530959.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｒ２ａがハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３がハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−Ｃｌであり、またはＲ２ａが−Ｆであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−Ｆであり、式：
【化１１】
2017530959.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００５２】
特定の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＦ３であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、式：
【化１２】
2017530959.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれが水素であり、Ｒ３が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、式：
【化１３】
2017530959.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３のそれぞれがハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）である。例えば、特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３のそれぞれが−Ｃｌであり、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３のそれぞれが−Ｆであり、式：
【化１４】
2017530959.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれが、独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）であり、Ｒ３が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、またはＲ２ａが−Ｆであり、Ｒ２ｂが−Ｆであり、およびＲ３が−ＣＨ３であり、式：
【化１５】
2017530959.tif 000017
の化合物を提供する(provide)。
【００５６】
本明細書において一般に定義されるように、環Ａが、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉ）、または（Ａ−ｉｉｉ）：
【化１６】
2017530959.tif 000018
のものであり、式中：
ＲＡ１およびＲＡ２の各例が、独立して、非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり；
ＲＡ３が、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、または−ＣＮであり；
ＲＡ４が、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、または−ＣＮであり；
ＲＡ５が、非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。
【００５７】
（ＩＩ）環Ａ
特定の実施形態において、環Ａが、式（Ａ−ｉ）：
【化１７】
2017530959.tif 000019
のものであり、式中、ＲＡ１およびＲＡ２の各例が、独立して、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または非置換シクロプロピルである。
【００５８】
特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも１つが−ＣＨ３である。特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも１つが−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５９】
特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも１つの例が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも１つの例が−ＣＦ３である(at least one instance of RA1 and RA2 -CF3)。
【００６０】
特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２の少なくとも１つが非置換シクロプロピルである。
【００６１】
特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２が同じ基であり、例えば、特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２がそれぞれ−ＣＨ３である。しかしながら、特定の実施形態において、ＲＡ１およびＲＡ２が異なる基であり、例えば、特定の実施形態において、ＲＡ１が−ＣＨ３であり、ＲＡ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、または特定の実施形態において、ＲＡ１が−ＣＨ２ＣＨ３であり、ＲＡ２が−ＣＨ３であり、または特定の実施形態において、ＲＡ１が非置換シクロプロピルであり、ＲＡ２が−ＣＨ３であり、または特定の実施形態において、ＲＡ２が非置換シクロプロピルであり、ＲＡ１が−ＣＨ３である。
【００６２】
特定の実施形態において、環Ａが：
【化１８】
2017530959.tif 000020
からなる群から選択される。
【００６３】
特定の実施形態において、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）：
【化１９】
2017530959.tif 000021
のものである。
【００６４】
特定の実施形態において、ＲＡ３が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＡ３が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキルＣ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＡ３が、ハロゲン、すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、ＲＡ３が−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＡ４も−ＣＮでない場合、ＲＡ３が−ＣＮである。
【００６５】
特定の実施形態において、ＲＡ４が水素である。特定の実施形態において、ＲＡ４が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＡ４が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＡ４が、ハロゲン、すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、ＲＡ４が−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＡ３も−ＣＮでない場合、ＲＡ４が−ＣＮである。
【００６６】
特定の実施形態において、ＲＡ５が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＡ５が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。
【００６７】
ＲＡ３、ＲＡ４、およびＲＡ５の様々な組合せが本明細書において考えられる。
【００６８】
例えば、特定の実施形態において、ＲＡ３が、ハロゲン、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＡ４が水素である。特定の実施形態において、ＲＡ３がハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）であり、ＲＡ４が水素である。特定の実施形態において、ＲＡ３が−ＣＮであり、ＲＡ４が水素である。特定の実施形態において、ＲＡ３が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）であり、ＲＡ４が水素である。さらに、特定の実施形態において、上記の例のいずれかにおいて、ＲＡ５が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００６９】
特定の実施形態において、ＲＡ３が、非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＡ４が、ハロゲンまたは−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＡ４が、非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＡ３が、ハロゲンまたは−ＣＮである。特定の実施形態において、ＲＡ３が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）であり、ＲＡ４がハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）である。特定の実施形態において、ＲＡ３が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）であり、ＲＡ４が−ＣＮである。さらに、特定の実施形態において、上記の例のいずれかにおいて、ＲＡ５が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００７０】
特定の実施形態において、環Ａが：
【化２０】
2017530959.tif 000022
からなる群から選択される。
【００７１】
特定の実施形態において、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）：
【化２１】
2017530959.tif 000023
のものである。
【００７２】
特定の実施形態において、ＲＡ３が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＡ３が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＡ３が、ハロゲン、すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【００７３】
特定の実施形態において、ＲＡ５が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＡ５が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。
【００７４】
ＲＡ３およびＲＡ５の様々な組合せが本明細書において考えられる。
【００７５】
例えば、特定の実施形態において、ＲＡ３が、ハロゲン、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＡ５が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。特定の実施形態において、ＲＡ３がハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）であり、ＲＡ５が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。特定の実施形態において、ＲＡ３が−ＣＮであり、ＲＡ５が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。特定の実施形態において、ＲＡ３が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）であり、ＲＡ５が非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。特定の実施形態において、ＲＡ３およびＲＡ５が同じ基である。特定の実施形態において、ＲＡ３およびＲＡ５が異なる基である。
【００７６】
特定の実施形態において、環Ａが：
【化２２】
2017530959.tif 000024
である。
【００７７】
環Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂの様々な組合せが本明細書において考えられる。
【００７８】
例えば、特定の実施形態において、環Ａが、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉ）、または（Ａ−ｉｉｉ）のものであり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれが水素であり、提供されるのは、式：
【化２３】
2017530959.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７９】
特定の実施形態において、環Ａが、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉ）、または（Ａ−ｉｉｉ）のものであり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが水素であり、提供されるのは、式：
【化２４】
2017530959.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００８０】
特定の実施形態において、環Ａが、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉ）、または（Ａ−ｉｉｉ）のものであり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−Ｆであり、Ｒ２ｂが水素であり、提供されるのは、式：
【化２５】
2017530959.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００８１】
特定の実施形態において、環Ａが、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉ）、または（Ａ−ｉｉｉ）のものであり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＦ３であり、Ｒ２ｂが水素であり、提供されるのは、式：
【化２６】
2017530959.tif 000028
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００８２】
特定の実施形態において、環Ａが、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−ｉｉ）、または（Ａ−ｉｉｉ）のものであり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが−Ｃｌであり、提供されるのは、式：
【化２７】
2017530959.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００８３】
（ＩＩＩ）環基：ＲＣ１およびＲＤ１による置換
本明細書に記載されるように、基の前にある「置換」の各例は、基、例えば、Ｌ１の場合、置換Ｃ２アルキレン、置換Ｃ２アルケニレン、または置換Ｃ２アルキニレン、ならびに様々な環Ｂの記載の場合、置換Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ３〜６カルボシクリル、置換４員〜６員ヘテロシクリル、および置換５員〜６員環を指し、原子価が許容される場合、１、２、または３つのＲＣ１基で置換される基を指すことが一般に理解される。特定の実施形態において、このような基は、１つまたは２つのＲＣ１基で置換される。
【００８４】
本明細書において一般に定義されるように、ＲＣ１の各例が、独立して、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ｂ、−ＳＲＣ１Ｂ、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；ＲＣ１Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員〜６員ヘテロシクリルを形成し；ここで、ＲＤ１の各例が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ここで、ＲＤ１Ａが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。
【００８５】
例として、特定の実施形態において、置換Ｃ１〜３アルキルは、原子価が許容される場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ｂ、−ＳＲＣ１Ｂ、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１ＢＢ）、および−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａからなる群から選択される、１、２、または３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキルを指す。特定の実施形態において、置換Ｃ１〜３アルキルの任意の記載される例は、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ｂ、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａからなる群から選択される１つまたは２つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキルを指す。
【００８６】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。このような実施形態は、Ｃ３〜６カルボシクリル、４員〜６員ヘテロシクリル、または５員〜６員環における置換のために特に想定される。
【００８７】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。このような実施形態はまた、Ｃ３〜６カルボシクリル、４員〜６員ヘテロシクリル、または５員〜６員環における置換のために特に想定される。
【００８８】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン、すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｆまたは−Ｃｌである。このような実施形態はまた、Ｃ３〜６カルボシクリル、４員〜６員ヘテロシクリル、または５員〜６員環における置換のために特に想定される。
【００８９】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−ＣＮである。例えば、特定の実施形態において、Ｃ１〜３アルキル基は、−ＣＮで置換されるものと考えられる。特定の実施形態において、Ｃ２アルキル基は、例えば、式：
【化２８】
2017530959.tif 000030
の１つの−ＣＮ基で置換されるものと考えられる。
【００９０】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルである。例えば、特定の実施形態において、Ｃ１〜３アルキル基は、−ＯＲＣ１Ｂで置換されるものと考えられる。特定の実施形態において、Ｃ１〜３アルキル基は、例えば、式：
【化２９】
2017530959.tif 000031
の１つまたは２つの−ＯＲＣ１Ｂ基で置換されるものと考えられる。
【００９１】
特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが水素である。
【００９２】
特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【００９３】
特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【００９４】
特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、それぞれ独立して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＤ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＤ１Ａが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＯＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００９５】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルである。
【００９６】
特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが水素である。
【００９７】
特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【００９８】
特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【００９９】
特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、それぞれ独立して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＤ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＤ１Ａが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１が−ＳＲＣ１Ｂであり、ここで、ＲＣ１Ｂが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ここで、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１００】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）であり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；ＲＣ１Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員〜６員ヘテロシクリルを形成する。例えば、特定の実施形態において、Ｃ１〜３アルキル基は、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるものと想定される。特定の実施形態において、Ｃ１〜３アルキル基は、例えば、式：
【化３０】
2017530959.tif 000032
の１つの−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）基で置換されるものと想定される。
【０１０１】
−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）の特定の実施形態において、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；ＲＣ１Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであるように、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂは、環状環構造を形成するように結合しない。特定の実施形態において、ＲＣ１Ｂが、水素または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）、Ｃ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１０２】
−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）の特定の実施形態において、ＲＣ１Ｂが、水素または−ＣＨ３であり、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）などの、単独または基の一部）の任意の記載される例が、独立して、
【化３１】
2017530959.tif 000033
（式中、ＲＣ１Ａが本明細書において定義されるとおりである）から選択される基を指す。
【０１０３】
−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）の特定の実施形態において、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、例えば、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員〜６員ヘテロシクリルを形成し、例えば、特定の実施形態において、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン）、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル）を形成する。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（すなわち、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１０４】
−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）の特定の実施形態において、ここで、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、４員〜６員ヘテロシクリルを形成し、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）などの、単独または基の一部）の任意の記載される例が、独立して、
【化３２】
2017530959.tif 000034
（式中、ＲＤ１が本明細書において定義されるとおりである）から選択される基を指す。
【０１０５】
特定の実施形態において、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）またはＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）などの、単独または基の一部）の任意の記載される例が、独立して、
【化３３】
2017530959.tif 000035
を指す。
【０１０６】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルである。例えば、特定の実施形態において、Ｃ１〜３アルキル基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａで置換されるものと想定される。特定の実施形態において、Ｃ１〜３アルキル基は、例えば、式：
【化３４】
2017530959.tif 000036
の１つの（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ基で置換されるものと想定される。
【０１０７】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０１０８】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａ、ここで、ＲＣ１Ａが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０１０９】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、それぞれ独立して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＤ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＤ１Ａが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１１０】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルである。
【０１１１】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０１１２】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０１１３】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、それぞれ独立して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＤ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＤ１Ａが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１１４】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルである。
【０１１５】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０１１６】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０１１７】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、それぞれ独立して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリルまたは４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＤ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ＲＤ１Ａが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）である。特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が−Ｓ（Ｏ）２ＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１１８】
特定の実施形態において、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａであり、ここで、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；ＲＣ１Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１１９】
−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａの特定の実施形態において、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＣ１Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであるように、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂは、環状環構造を形成するように結合しない。特定の実施形態において、ＲＣ１Ｂが、水素または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、ＲＣ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）、Ｃ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（すなわち、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１２０】
−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＣ１Ａまたは−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａの特定の実施形態において、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、例えば、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員〜６員ヘテロシクリルを形成し、例えば、特定の実施形態において、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン）、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル）を形成する。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１２１】
特定の実施形態において、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、結合して、４員〜６員ヘテロシクリルを形成し、−ＮＲＣＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａの任意の記載される例が、独立して、基：
【化３５】
2017530959.tif 000037
を指す。
【０１２２】
（ＩＶ）環Ｂ置換基：−Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、および−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）を含む基
例えば、ＲＮ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）であり、ＲＢ１が−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）であり（または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）などのこのような基を含む）、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）である（または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、または−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）などのこのような基を含む）環Ｂ置換基の様々な実施形態が、本明細書において考えられる。
【０１２３】
例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）の上記の例のそれぞれにおいて、特定の実施形態において、ＲＮ１Ａ、ＲＢ１Ａ、またはＲＢ４Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであり；ＲＮ１Ｂ、ＲＢ１Ｂ、またはＲＢ４Ｂが、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３〜６カルボシクリル、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４〜６員ヘテロシクリルであるように、アミノ（Ｎ）原子に結合された２つのＲ基は、環状環構造を形成するように結合しない。特定の実施形態において、ＲＮ１Ｂ、ＲＢ１Ｂ、またはＲＢ４Ｂが、水素または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。特定の実施形態において、ＲＮ１Ａ、ＲＢ１Ａ、またはＲＢ４Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）、Ｃ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換されるＣ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１２４】
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）の特定の実施形態において、ＲＮ１Ｂ、ＲＢ１Ｂ、またはＲＢ４Ｂが、水素または−ＣＨ３であり、−Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）（例えば、単独または基の一部）の任意の記載される例が、独立して、
【化３６】
2017530959.tif 000038
（式中、ＲＮ１Ａ、ＲＢ１Ａ、およびＲＢ４Ａが、本明細書において定義されるとおりである）から選択される基を指す。
【０１２５】
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）の特定の実施形態において、アミノ（Ｎ）原子に結合された２つのＲ基が、結合して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員〜６員ヘテロシクリルを形成し、例えば、特定の実施形態において、ＲＮ１ＡおよびＲＮ１Ｂ（またはＲＢ１ＡおよびＲＢ１Ｂ、またはＲＢ４ＡおよびＲＢ４Ｂ）が、結合して、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）、非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される５員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン）、または非置換であるかまたは１つもしくは２つのＲＤ１基で置換される６員ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル）を形成する。特定の実施形態において、このような基は、ＲＤ１で置換されない。他の実施形態において、ＲＤ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＤ１Ａ（すなわち、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１２６】
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）の特定の実施形態において、ＲＮ１ＡおよびＲＮ１Ｂ、またはＲＢ１ＡおよびＲＢ１Ｂ、またはＲＢ４ＡおよびＲＢ４Ｂが、結合して、４員〜６員ヘテロシクリルを形成し、−Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）（例えば、単独または基の一部）の任意の記載される例が、独立して、
【化３７】
2017530959.tif 000039
（式中、ＲＣ１が本明細書において定義されるとおりである）から選択される基を指す。
【０１２７】
特定の実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）（例えば、単独または基の一部）の任意の記載される例が、独立して、
【化３８】
2017530959.tif 000040
を指す。
【０１２８】
（Ｖ）ＲＮ１、ＲＢ２、およびＬ１を含む環Ｂ基
基ＲＮ１、ＲＢ２および／またはＬ１が、式（ｉｉｉ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）、（ｘｘｉｉ）、（ｘｘｖｉｉ）、（ｘｘｖｉｉｉ）、および（ｘｘｉｖ）：
【化３９】
2017530959.tif 000041
の環Ｂ基中に存在する。
【０１２９】
ＲＮ１、ＲＢ２およびＬ１の様々な実施形態が、本明細書においてさらに考えられる。特に、ＲＮ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル(C1-3haloalkyl substituted or unsubstituted C3-6 carbocyclyl)、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａである実施形態が、本明細書においてさらに考えられる。
【０１３０】
ＲＮ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）である実施形態が、前節で考えられる。例えば、特定の実施形態において、ＲＮ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）であり、ここで、ＲＮ１ＡおよびＲＮ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、ＲＮ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）であり、ここで、基−Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）が、式：
【化４０】
2017530959.tif 000042
（式中、ＲＣ１が本明細書において定義されるとおりである）のものである。
【０１３１】
特定の実施形態において、ＲＮ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）であり、ここで、基−Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）が、式：
【化４１】
2017530959.tif 000043
のものである。
【０１３２】
特定の実施形態において、ＲＮ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ１が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＮ１が、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ１が、例えば、式：
【化４２】
2017530959.tif 000044
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０１３３】
特定の実施形態において、ＲＮ１が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＮ１が、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０１３４】
特定の実施形態において、ＲＮ１が、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＮ１が、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル（例えば、置換もしくは非置換シクロプロピル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＣ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１３５】
特定の実施形態において、ＲＮ１が、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＮ１が、置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン）、または置換もしくは非置換６員ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＣ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１３６】
特定の実施形態において、ＲＮ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルである。
【０１３７】
特定の実施形態において、ＲＮ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０１３８】
特定の実施形態において、ＲＮ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＮ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０１３９】
特定の実施形態において、ＲＮ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリルまたは置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＮ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＮ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）である。特定の実施形態において、ＲＮ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）である。特定の実施形態において、ＲＮ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａであり、ここで、ＲＮ１Ａが、置換もしくは非置換６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＣ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１４０】
例えば、特定の実施形態において、ＲＮ１が、１個の酸素環ヘテロ原子を含む置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＮ１が：
【化４３】
2017530959.tif 000045
である。
【０１４１】
特定の実施形態において、ＲＮ１が：
（ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２）；
（ｂ）Ｃ１〜３ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）；
（ｃ）置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル（例えば、
【化４４】
2017530959.tif 000046
）；
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＮ１Ａ（ここで、ＲＮ１Ａが、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である）；
（ｅ）既に考えられた−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）（例えば、ここで、Ｎ（ＲＮ１Ａ）（ＲＮ１Ｂ）が：
【化４５】
2017530959.tif 000047
である）；
（ｆ）置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル（例えば、
【化４６】
2017530959.tif 000048
）；
（ｇ）置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル（例えば、
【化４７】
2017530959.tif 000049
）；または
（ｈ）置換もしくは非置換６員ヘテロシクリル（例えば、
【化４８】
2017530959.tif 000050
）である。
【０１４２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化４９】
2017530959.tif 000051
のものである。
【０１４３】
式（ｉｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５０】
2017530959.tif 000052
のものである。
【０１４４】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５１】
2017530959.tif 000053
のものである。
【０１４５】
式（ｖ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５２】
2017530959.tif 000054
のものである。
【０１４６】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５３】
2017530959.tif 000055
のものである。
【０１４７】
式（ｖｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５４】
2017530959.tif 000056
のものである。
【０１４８】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５５】
2017530959.tif 000057
のものである。
【０１４９】
式（ｘ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５６】
2017530959.tif 000058
のものである。
【０１５０】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５７】
2017530959.tif 000059
のものである。
【０１５１】
式（ｘｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５８】
2017530959.tif 000060
のものである。
【０１５２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化５９】
2017530959.tif 000061
のものである。
【０１５３】
式（ｘｉｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化６０】
2017530959.tif 000062
のものである。
【０１５４】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化６１】
2017530959.tif 000063
のものである。
【０１５５】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、
【化６２】
2017530959.tif 000064
が、単結合または二重結合を表し（例えば、
【化６３】
2017530959.tif 000065
によって表される）、式：
【化６４】
2017530959.tif 000066
の環Ｂを提供する。
【０１５６】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、
【化６５】
2017530959.tif 000067
が、単結合を表す。式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、
【化６６】
2017530959.tif 000068
が、単結合を表し、環縮合がトランス配置にある。式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、
【化６７】
2017530959.tif 000069
が、単結合を表し、環縮合がシス配置にある。式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、
【化６８】
2017530959.tif 000070
が、二重結合を表す。
【０１５７】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、
【化６９】
2017530959.tif 000071
のＧが−ＣＨ２−であり、式：
【化７０】
2017530959.tif 000072
のシクロプロパン化環Ｂを提供する。
【０１５８】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、ｘが１であり、ｙが１である。式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、ｘが１であり、ｙが２である。例えば、式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化７１】
2017530959.tif 000073
のものである。
【０１５９】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化７２】
2017530959.tif 000074
のものである。
【０１６０】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化７３】
2017530959.tif 000075
のものである。
【０１６１】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化７４】
2017530959.tif 000076
のものである。
【０１６２】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化７５】
2017530959.tif 000077
のものである。
【０１６３】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化７６】
2017530959.tif 000078
のものである。
【０１６４】
式（ｘｘｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化７７】
2017530959.tif 000079
のものである。
【０１６５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化７８】
2017530959.tif 000080
のものである。
【０１６６】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、ｑが、１、２、または３であり、ｗが１である。式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、ｑが２であり、ｗが、０または２である。例えば、式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化７９】
2017530959.tif 000081
のものである。
【０１６７】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化８０】
2017530959.tif 000082
のものである。
【０１６８】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化８１】
2017530959.tif 000083
のものである。
【０１６９】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化８２】
2017530959.tif 000084
のものである。
【０１７０】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化８３】
2017530959.tif 000085
のものである。
【０１７１】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化８４】
2017530959.tif 000086
のものである。
【０１７２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化８５】
2017530959.tif 000087
のものである。
【０１７３】
式（ｘｘｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化８６】
2017530959.tif 000088
のものである。
【０１７４】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化８７】
2017530959.tif 000089
のものであり、式中、Ｌ１が、−ＮＨ−、置換もしくは非置換Ｃ２アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２アルケニレン、または置換もしくは非置換Ｃ２アルキニレンである。
【０１７５】
式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、Ｌ１が−ＮＨ−である。式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、Ｌ１が、置換もしくは非置換Ｃ２アルキレンである。式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、Ｌ１が、置換もしくは非置換Ｃ２アルケニレンである。式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、Ｌ１が、置換もしくは非置換Ｃ２アルキニレンである。式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、Ｌ１が、非置換Ｃ２アルキレン、非置換Ｃ２アルケニレン、または非置換Ｃ２アルキニレン基である。しかしながら、式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、Ｌ１が、例えば、−ＯＲＣ１Ｂ（例えば、−ＯＣＨ３）などの１つのＲＣ１基で置換される、置換Ｃ２アルキレン、置換Ｃ２アルケニレン、または置換Ｃ２アルキニレン基である。例示的な置換Ｌ１基としては：
【化８８】
2017530959.tif 000090
（式中、ＲＣ１Ｂが、水素を除いて、本明細書において定義されるとおりである）が挙げられる。
【０１７６】
さらに、式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、ｑが、１、２、または３であり、ｗが１である。式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、ｑが２であり、ｗが、０または２である。例えば、式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化８９】
2017530959.tif 000091
のものである。
【０１７７】
式（ｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化９０】
2017530959.tif 000092
のものである。
【０１７８】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化９１】
2017530959.tif 000093
のものであり、式中、ＲＢ２が、水素、ハロゲン、−ＯＲＢ２Ａ、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ここで、ＲＢ２Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。
【０１７９】
特定の実施形態において、ＲＢ２が水素である。特定の実施形態において、ＲＢ２が、ハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、ＲＢ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＢ２が、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２が、例えば、式：
【化９２】
2017530959.tif 000094
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０１８０】
特定の実施形態において、ＲＢ２が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＢ２が、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０１８１】
特定の実施形態において、ＲＢ２が−ＯＲＢ２Ａであり、ここで、ＲＢ２Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＢ２Ａが、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２Ａが、例えば、式：
【化９３】
2017530959.tif 000095
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０１８２】
特定の実施形態において、ＲＢ２が、水素、−ＯＲＢ２Ａ、−Ｆ、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−ＯＲＣ１Ｂで置換されるＣ１〜３アルキルである。
【０１８３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化９４】
2017530959.tif 000096
のものである。
【０１８４】
式（ｖｉｉ）の特定の実施形態において、ＲＢ２が、水素または−ＣＨ３ＣＨ３である。例えば、式（ｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化９５】
2017530959.tif 000097
のものである。
【０１８５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化９６】
2017530959.tif 000098
のものである。
【０１８６】
式（ｉｘ）の特定の実施形態において、ＲＢ２が、水素または−ＣＨ３である。例えば、式（ｉｘ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化９７】
2017530959.tif 000099
のものである。
【０１８７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化９８】
2017530959.tif 000100
のものである。
【０１８８】
式（ｘｘｉｖ）の特定の実施形態において、ＲＢ２が、水素またはハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）である。式（ｘｘｉｖ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化９９】
2017530959.tif 000101
のものである。
【０１８９】
（ＶＩ）ＲＢ１および任意選択的にＲＢ２を含む環Ｂ基
基ＲＢ１、および任意選択的に基ＲＢ２が、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｘｉ）、（ｘｘｉｉｉ）、および（ｘｘｖｉ）：
【化１００】
2017530959.tif 000102
の環Ｂ基中に存在する。
【０１９０】
ＲＢ１の様々な実施形態が本明細書において考えられる。特に、ＲＢ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ１Ｂ、−ＳＲＢ１Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、および−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａである実施形態、ＲＢ２が、水素、ハロゲン、−ＯＲＢ２Ａ、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ここで、ＲＢ２Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり；またはＲＢ１およびＲＢ２が、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルを形成する実施形態が本明細書において考えられる。
【０１９１】
ＲＢ１が、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）である実施形態が、前節で考えられる。特定の実施形態において、ＲＢ１が−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）であり、ここで、ＲＢ１ＡおよびＲＢ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、ＲＢ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）であり、ここで、ＲＢ１ＡおよびＲＢ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）であり、ここで、ＲＢ１ＡおよびＲＢ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである。例えば、特定の実施形態において、ＲＢ１が、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）であり、ここで、基−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）が、式：
【化１０１】
2017530959.tif 000103
（式中、ＲＣ１が本明細書において定義されるとおりである）のものである。
【０１９２】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、または−ＮＲＢＩＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）であり、ここで、基−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）が、式：
【化１０２】
2017530959.tif 000104
のものである。
【０１９３】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、ハロゲン、すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０１９４】
特定の実施形態において、ＲＢ１が−ＣＮである。
【０１９５】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、−ＯＲＢ１Ｂまたは−ＳＲＢ１Ｂであり、ここで、ＲＢ１Ｂが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、−ＯＲＢ１Ｂまたは−ＳＲＢ１Ｂであり、ここで、ＲＢ１Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、−ＯＲＢ１Ｂまたは−ＳＲＢ１Ｂであり、ここで、ＲＢ１Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、−ＯＲＢ１Ｂまたは−ＳＲＢ１Ｂであり、ここで、ＲＢ１Ｂが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＢ１が、−ＯＲＢ１Ｂまたは−ＳＲＢ１Ｂであり、ここで、ＲＢ１Ｂが、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、−ＯＲＢ１Ｂまたは−ＳＲＢ１Ｂであり、ここで、ＲＢ１Ｂが、例えば、式：
【化１０３】
2017530959.tif 000105
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０１９６】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＢ１が、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、例えば、式：
【化１０４】
2017530959.tif 000106
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０１９７】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＢ１が、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０１９８】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル（例えば、置換もしくは非置換シクロプロピル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＣ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１９９】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン）、または置換もしくは非置換６員ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＣ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０２００】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａであり、ここで、ＲＢ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ１Ｂが本明細書において定義されるとおりである。
【０２０１】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａであり、ここで、ＲＢ１Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０２０２】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａであり、ここで、ＲＢ１Ａが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＢ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａであり、ここで、ＲＢ１Ａが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０２０３】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａであり、ここで、ＲＢ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリルまたは置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａであり、ここで、ＲＢ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＢ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａであり、ここで、ＲＢ１Ａが、置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）である。特定の実施形態において、ＲＢ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａであり、ここで、ＲＢ１Ａが、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）である。特定の実施形態において、ＲＢ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ１Ａ、−ＮＲＢ１ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａであり、ここで、ＲＢ１Ａが、置換もしくは非置換６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＣ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０２０４】
特定の実施形態において、ＲＢ１が、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＲＣ１Ｂで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキル、−ＣＮで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＲＢ１Ｂ、−ＳＲＢ１Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルである。
【０２０５】
特定の実施形態において、ＲＢ１が：
（ａ）非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２）；または
（ｂ）Ｃ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）；または
（ｃ）置換Ｃ１〜３アルキル、例えば、
【化１０５】
2017530959.tif 000107
；または
（ｄ）既に考えられた−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、例えば、
【化１０６】
2017530959.tif 000108
；または
（ｅ）置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル（例えば、
【化１０７】
2017530959.tif 000109
）である。
【０２０６】
さらに、本明細書において一般に定義されるように、特定の実施形態において、ＲＢ２が、水素、ハロゲン、−ＯＲＢ２Ａ、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルであり、ここで、ＲＢ２Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。
【０２０７】
特定の実施形態において、ＲＢ２が水素である。特定の実施形態において、ＲＢ２が、ハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、ＲＢ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２が、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＢ２が、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２が、例えば、式：
【化１０８】
2017530959.tif 000110
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０２０８】
特定の実施形態において、ＲＢ２が、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＢ２が、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０２０９】
特定の実施形態において、ＲＢ２が−ＯＲＢ２Ａであり、ここで、ＲＢ２Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＢ２Ａが、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ２Ａが、例えば、式：
【化１０９】
2017530959.tif 000111
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０２１０】
特定の実施形態において、ＲＢ２が、水素、−ＯＲＢ２Ａ、−Ｆ、非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または−ＯＲＣ１Ｂで置換されるＣ１〜３アルキルである。
【０２１１】
特定の実施形態において、ＲＢ１およびＲＢ２がそれぞれ、式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｘｘｖｉ）の環Ｂなどの環Ｂ上に存在し、ＲＢ１およびＲＢ２の様々な組合せが本明細書において考えられる。例えば、特定の実施形態において、以下のＲＢ１およびＲＢ２の組合せが特に考えられ：
ａ．ＲＢ１が、−Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＯＲＢ１Ｂ、−ＳＲＢ１Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１Ａ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）であり、ＲＢ２が水素であり；または
ｂ．ＲＢ１が−Ｆであり、ＲＢ２が−Ｆであり；または
ｃ．ＲＢ１が、−ＯＲＢ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ１Ａ）（ＲＢ１Ｂ）、−ＣＮ、または−ＯＲＣ１Ｂで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキルであり、ＲＢ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり；または
ｄ．ＲＢ１が−ＯＲＢ１Ｂであり、ＲＢ２が−ＯＲＢ２Ａであり、ＲＢ１ＢおよびＲＢ２Ａの各例が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。
【０２１２】
さらに、本明細書において一般に定義されるように、特定の実施形態において、ＲＢ１およびＲＢ２が、結合して、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、例えば、置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換６員ヘテロシクリルを形成する。例えば、特定の実施形態において、ＲＢ１が−ＯＲＢ１Ｂであり、ＲＢ２が−ＯＲＢ２Ａであり、ＲＢ１ＢおよびＲＢ２Ａが、結合して、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル（例えば、ジオキソラニル）または置換もしくは非置換６員ヘテロシクリル（例えば、ジオキサニル）を形成する。
【０２１３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１０】
2017530959.tif 000112
のものである。
【０２１４】
式（ｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１１】
2017530959.tif 000113
のものである。
【０２１５】
式（ｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１２】
2017530959.tif 000114
のものである。
【０２１６】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１３】
2017530959.tif 000115
のものである。
【０２１７】
式（ｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１４】
2017530959.tif 000116
のものである。
【０２１８】
式（ｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１５】
2017530959.tif 000117
のものである。
【０２１９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１６】
2017530959.tif 000118
のものである。
【０２２０】
式（ｉｖ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１７】
2017530959.tif 000119
のものである。
【０２２１】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１８】
2017530959.tif 000120
のものである。
【０２２２】
式（ｘｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１１９】
2017530959.tif 000121
のものである。
【０２２３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１２０】
2017530959.tif 000122
のものである。
【０２２４】
式（ｘｘｉｉｉ）の特定の実施形態において、
【化１２１】
2017530959.tif 000123
が、単結合を表す。式（ｘｘｉｉｉ）の特定の実施形態において、
【化１２２】
2017530959.tif 000124
が、単結合を表し、環縮合がトランス配置にある。式（ｘｘｉｉｉ）の特定の実施形態において、
【化１２３】
2017530959.tif 000125
が、単結合を表し、環縮合がシス配置にある。式（ｘｘｉｉｉ）の特定の実施形態において、
【化１２４】
2017530959.tif 000126
が、二重結合を表す。
【０２２５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１２５】
2017530959.tif 000127
のものである。
【０２２６】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１２６】
2017530959.tif 000128
のものである。
【０２２７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１２７】
2017530959.tif 000129
のものである。
【０２２８】
式（ｘｘｉｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１２８】
2017530959.tif 000130
のものである。
【０２２９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１２９】
2017530959.tif 000131
のものである。
【０２３０】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、ｑが、１、２、または３であり、ｗが１である。式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、ｑが２であり、ｗが、０または２である。例えば、式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１３０】
2017530959.tif 000132
のものである。
【０２３１】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１３１】
2017530959.tif 000133
のものである。
【０２３２】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１３２】
2017530959.tif 000134
【化１３３】
2017530959.tif 000135
のものである。
【０２３３】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１３４】
2017530959.tif 000136
のものである。
【０２３４】
式（ｘｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１３５】
2017530959.tif 000137
のものである。
【０２３５】
（ＶＩＩ）環Ｂ：ＲＮ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、および／またはＲＢ７を含む基
基ＲＮ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、および／またはＲＢ７が、式（ｘｉｖ）、（ｘｖ）、（ｘｖｉ）、（ｘｖｉｉ）、（ｘｖｉｉｉ）、（ｘｉｘ）、（ｘｘ）、および（ｘｘｉ）：
【化１３６】
2017530959.tif 000138
の環Ｂ基中に提供される。
【０２３６】
ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の様々な実施形態が本明細書において考えられる。特に、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、および−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａである実施形態。
【０２３７】
ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、またはＲＢ７が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、または−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）である実施形態が、前節で考えられる。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）であり、ここで、ＲＢ４ＡおよびＲＢ４Ｂが、本明細書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）であり、ここで、ＲＢ４ＡおよびＲＢ４Ｂが、本明細書において定義されるとおりである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、または−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）であり、ここで、ＲＢ４ＡおよびＲＢ４Ｂが、本明細書において定義されるとおりである。例えば、特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、または−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）であり、ここで、基−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）が、式：
【化１３７】
2017530959.tif 000139
（式中、ＲＣ１が本明細書において定義されるとおりである）のものである。
【０２３８】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、または−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）であり、ここで、基−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）が、式：
【化１３８】
2017530959.tif 000140
のものである。
【０２３９】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが水素である。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７のうちの２つが水素である。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７のそれぞれが水素である。
【０２４０】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、ハロゲン、すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが−ＣＮである。
【０２４１】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが−ＯＲＢ４Ｂまたは−ＳＲＢ４Ｂであり、ここで、ＲＢ４Ｂが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが−ＯＲＢ４Ｂまたは−ＳＲＢ４Ｂであり、ここで、ＲＢ４Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−ＯＲＢ４Ｂまたは−ＳＲＢ４Ｂであり、ここで、ＲＢ４Ｂが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−ＯＲＢ４Ｂまたは−ＳＲＢ４Ｂであり、ここで、ＲＢ４Ｂが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−ＯＲＢ４Ｂまたは−ＳＲＢ４Ｂであり、ここで、ＲＢ４Ｂが、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−ＯＲＢ４Ｂまたは−ＳＲＢ４Ｂであり、ここで、ＲＢ４Ｂが、例えば、式：
【化１３９】
2017530959.tif 000141
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０２４２】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、例えば、式：
【化１４０】
2017530959.tif 000142
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０２４３】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０２４４】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル（例えば、置換もしくは非置換シクロプロピル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＣ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０２４５】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン）、または置換もしくは非置換６員ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＣ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０２４６】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａであり、ここで、ＲＢ４Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ４Ｂが本明細書において定義されるとおりである。
【０２４７】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａであり、ここで、ＲＢ４Ａが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、非置換Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０２４８】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａであり、ここで、ＲＢ４Ａが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａであり、ここで、ＲＢ４Ａが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０２４９】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａであり、ここで、ＲＢ４Ａが、置換もしくは非置換Ｃ３〜６カルボシクリルまたは置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａであり、ここで、ＲＢ４Ａが、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル（例えば、シクロプロピル）である。特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａであり、ここで、ＲＢ４Ａが、置換もしくは非置換４員ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル）である。ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａであり、ここで、ＲＢ４Ａが、置換もしくは非置換５員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）である。ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つが、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＲＢ４Ａ、−ＮＲＢ４ＢＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ４Ａ、または−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａであり、ここで、ＲＢ４Ａが、置換もしくは非置換６員ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）である。特定の実施形態において、このような基は、ＲＣ１で置換されない。他の実施形態において、このような基は置換され、例えば、ＲＣ１の少なくとも１つの例が、ハロゲン（すなわち、−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）、−ＣＮ、−ＯＲＣ１Ａ（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３）、または非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０２５０】
特定の実施形態において、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の少なくとも１つの例が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＲＣ１Ｂで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキル、−ＣＮで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１Ａ）（ＲＣ１Ｂ）で置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１Ａで置換されるＣ１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＢ１Ａ、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ４Ａ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４員〜６員ヘテロシクリルである。
【０２５１】
ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の上述される実施形態の様々な組合せが本明細書においてさらに考えられる。
【０２５２】
例えば、特定の実施形態において、環Ｂが式（ｘｉｖ）のものであり、ＲＢ５およびＲＢ７の様々な組合せが考えられ、例えば、ここで：
ａ．ＲＢ５およびＲＢ７の各例が水素であり；または
ｂ．ＲＢ５およびＲＢ７の各例が、独立して、−ＯＲＢ４Ｂであり；または
ｃ．ＲＢ５が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり；ＲＢ７が水素であり；または
ｄ．ＲＢ５が水素であり、ＲＢ７が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリルである。
【０２５３】
特定の実施形態において、環Ｂが式（ｘｖ）のものであり、ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の様々な組合せが考えられ、例えば、ここで：
ａ．ＲＢ５、ＲＢ６、およびＲＢ７の各例が水素であり；または
ｂ．ＲＢ５が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ６およびＲＢ７が水素であり；または
ｃ．ＲＢ６が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５およびＲＢ７が水素であり；または
ｄ．ＲＢ７が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５およびＲＢ６が水素である。
【０２５４】
特定の実施形態において、環Ｂが式（ｘｖｉ）のものであり、ＲＢ４、ＲＢ６およびＲＢ７の様々な組合せが考えられ、例えば、ここで：
ａ．ＲＢ４が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ６およびＲＢ７が水素であり；または
ｂ．ＲＢ６が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５およびＲＢ７が水素であり；または
ｃ．ＲＢ７が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５およびＲＢ６が水素であり；または
ｄ．ＲＢ４およびＲＢ６が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ７が水素である。
【０２５５】
特定の実施形態において、環Ｂが式（ｘｖｉｉ）のものであり、ＲＢ５およびＲＢ６の様々な組合せが考えられ、例えば、ここで：
ａ．ＲＢ５が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ６が水素であり；または
ｂ．ＲＢ６が、−Ｎ（ＲＢ４Ａ）（ＲＢ４Ｂ）、−ＯＲＢ４Ｂ、−ＳＲＢ４Ｂ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３カルボシクリル、または置換もしくは非置換４〜６員ヘテロシクリルであり、ＲＢ５が水素である。
【０２５６】
さらに、本明細書において一般に定義されるように、特定の実施形態において、ＲＢ３の少なくとも１つの例が水素である場合、ＲＢ３の各例が、独立して、水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３ハロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＢ３の各例が水素である。特定の実施形態において、ＲＢ３の１つの例が、非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、−ＣＨ３）またはＣ１〜３ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）である。ＲＢ３の少なくとも１つの例が水素である場合、ＲＢ３は、水素または−ＣＨ３である。
【０２５７】
さらに、本明細書において一般に定義されるように、特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８の各例が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルであり、またはＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、置換もしくは非置換５員〜６員環を形成する。
【０２５８】
特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８の各例が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルである。
【０２５９】
特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８の少なくとも１つが、置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、本明細書に上述される１、２、もしくは３つのＲＣ１基で置換されるＣ１〜３アルキル、または非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８の少なくとも１つが、非置換Ｃ１〜３アルキル、すなわち、Ｃ１アルキル（−ＣＨ３）、非置換Ｃ２アルキル（−ＣＨ２ＣＨ３）、または非置換Ｃ３アルキル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８の少なくとも１つが、式−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２の非置換Ｃ１〜３アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８の少なくとも１つが、例えば、式：
【化１４１】
2017530959.tif 000143
（式中、ＲＣ１ＡおよびＲＣ１Ｂが、本明細書において定義されるとおりである）の置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０２６０】
特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８の少なくとも１つが、Ｃ１〜３ハロアルキル、例えば、Ｃ１ハロアルキル（−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２）、Ｃ２ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、またはＣ３ハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３）である。特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８の少なくとも１つが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３である。
【０２６１】
あるいは、特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、置換もしくは非置換５員〜６員環を形成する。特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、置換もしくは非置換５員環を形成する。特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、置換もしくは非置換６員環を形成する。特定の実施形態において、ＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、非置換環を形成する。
【０２６２】
特定の実施形態において、ＲＢ８およびＲＮ２の各例が、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３であり；ＲＮ２およびＲＢ８が、結合して、非置換５員環を形成する。
【０２６３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１４２】
2017530959.tif 000144
のものである。
【０２６４】
式（ｘｉｖ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１４３】
2017530959.tif 000145
【化１４４】
2017530959.tif 000146
のものである。
【０２６５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１４５】
2017530959.tif 000147
のものである。
【０２６６】
式（ｘｖ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１４６】
2017530959.tif 000148
【化１４７】
2017530959.tif 000149
のものである。
【０２６７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１４８】
2017530959.tif 000150
のものである。
【０２６８】
式（ｘｖｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１４９】
2017530959.tif 000151
のものである。
【０２６９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５０】
2017530959.tif 000152
のものである。
【０２７０】
式（ｘｖｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５１】
2017530959.tif 000153
のものである。
【０２７１】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５２】
2017530959.tif 000154
のものである。
【０２７２】
式（ｘｖｉｉｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５３】
2017530959.tif 000155
のものである。
【０２７３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５４】
2017530959.tif 000156
のものである。
【０２７４】
式（ｘｉｘ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５５】
2017530959.tif 000157
のものである。
【０２７５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５６】
2017530959.tif 000158
のものである。
【０２７６】
式（ｘｘ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５７】
2017530959.tif 000159
のものである。
【０２７７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５８】
2017530959.tif 000160
のものである。
【０２７８】
式（ｘｘｉ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１５９】
2017530959.tif 000161
のものである。
【０２７９】
（ＶＩＩＩ）他の環Ｂ基
本明細書において考えられる他の環Ｂ基としては、式（ｘｘｖ）および（ｘｘｉｘ）の環Ｂ基が挙げられる。例えば、特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１６０】
2017530959.tif 000162
のものである。
【０２８０】
特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１６１】
2017530959.tif 000163
のものであり、式中Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、環Ａ、および
【化１６２】
2017530959.tif 000164
が、本明細書において定義されるとおりである。
【０２８１】
特定の実施形態において、
【化１６３】
2017530959.tif 000165
が、二重結合または単結合（例えば、
【化１６４】
2017530959.tif 000166
によって表される）を表し、式：
【化１６５】
2017530959.tif 000167
の環Ｂを提供する。
【０２８２】
式（ｘｘｉｘ）の特定の実施形態において、
【化１６６】
2017530959.tif 000168
が、単結合を表す。式（ｘｘｉｘ）の特定の実施形態において、
【化１６７】
2017530959.tif 000169
が、単結合を表し、環縮合がトランス配置にある。式（ｘｘｉｘ）の特定の実施形態において、
【化１６８】
2017530959.tif 000170
が、単結合を表し、環縮合がシス配置にある。式（ｘｘｉｘ）の特定の実施形態において、
【化１６９】
2017530959.tif 000171
が、二重結合を表す。
【０２８３】
式（ｘｘｉｘ）の特定の実施形態において、
【化１７０】
2017530959.tif 000172
のＧが、−ＣＨ２−であり、式：
【化１７１】
2017530959.tif 000173
のシクロプロパン化環Ｂを提供する。
【０２８４】
式（ｘｘｉｘ）の特定の実施形態において、環Ｂが、式：
【化１７２】
2017530959.tif 000174
のものである。
【０２８５】
（ＩＸ）特定の実施形態の様々な考えられる組合せ
本明細書に記載される特定の実施形態の様々な組合せが特に考えられる。
【０２８６】
例えば、特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１７３】
2017530959.tif 000175
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２８７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−Ｂｒであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１７４】
2017530959.tif 000176
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２８８】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１７５】
2017530959.tif 000177
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２８９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｉｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１７６】
2017530959.tif 000178
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９０】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１７７】
2017530959.tif 000179
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９１】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１７８】
2017530959.tif 000180
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｖｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１７９】
2017530959.tif 000181
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８０】
2017530959.tif 000182
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９４】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｖｉｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８１】
2017530959.tif 000183
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｖｉｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉｉ）のものであり、ＲＡ３およびＲＡ５のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８２】
2017530959.tif 000184
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９６】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｉｘ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８３】
2017530959.tif 000185
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｉｘ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｃｌであり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８４】
2017530959.tif 000186
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９８】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８５】
2017530959.tif 000187
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２９９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｃｌであり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８６】
2017530959.tif 000188
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３００】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８７】
2017530959.tif 000189
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３０１】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８８】
2017530959.tif 000190
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３０２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１８９】
2017530959.tif 000191
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３０３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９０】
2017530959.tif 000192
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３０４】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１が−ＣＨ３であり、ＲＡ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９１】
2017530959.tif 000193
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３０５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−Ｃｌであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９２】
2017530959.tif 000194
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３０６】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−Ｂｒであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９３】
2017530959.tif 000195
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３０７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−ＣＮであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９４】
2017530959.tif 000196
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３０８】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９５】
2017530959.tif 000197
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３０９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ２ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９６】
2017530959.tif 000198
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１０】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｃｌであり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９７】
2017530959.tif 000199
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１１】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｂｒであり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９８】
2017530959.tif 000200
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＮであり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化１９９】
2017530959.tif 000201
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２００】
2017530959.tif 000202
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１４】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１が−ＣＨ３であり、ＲＡ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２０１】
2017530959.tif 000203
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１が−ＣＨ２ＣＨ３であり、ＲＡ２が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２０２】
2017530959.tif 000204
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１６】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−Ｂｒであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２０３】
2017530959.tif 000205
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−Ｃｌであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２０４】
2017530959.tif 000206
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１８】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｂｒであり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２０５】
2017530959.tif 000207
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３１９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｉであり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２０６】
2017530959.tif 000208
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２０】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｃｌであり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２０７】
2017530959.tif 000209
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２１】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＮであり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２０８】
2017530959.tif 000210
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２０９】
2017530959.tif 000211
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｃｌであり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ２ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１０】
2017530959.tif 000212
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２４】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ２ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１１】
2017530959.tif 000213
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１２】
2017530959.tif 000214
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２６】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｃｌであり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１３】
2017530959.tif 000215
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｖｉｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１４】
2017530959.tif 000216
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２８】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｉｘ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１５】
2017530959.tif 000217
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３２９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１６】
2017530959.tif 000218
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３０】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１７】
2017530959.tif 000219
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３１】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１８】
2017530959.tif 000220
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｃｌであり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２１９】
2017530959.tif 000221
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｂｒであり、ＲＡ４が−水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２０】
2017530959.tif 000222
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３４】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｉｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２１】
2017530959.tif 000223
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｉｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２２】
2017530959.tif 000224
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３６】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２３】
2017530959.tif 000225
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２４】
2017530959.tif 000226
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３８】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１が−ＣＨ３であり(and nd)、ＲＡ２が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２５】
2017530959.tif 000227
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３３９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−Ｃｌであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２６】
2017530959.tif 000228
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４０】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−Ｂｒであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２７】
2017530959.tif 000229
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４１】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２８】
2017530959.tif 000230
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１が−ＣＨ３であり、ＲＡ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２２９】
2017530959.tif 000231
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４３】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−Ｃｌであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３０】
2017530959.tif 000232
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４４】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３１】
2017530959.tif 000233
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４５】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ２ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３２】
2017530959.tif 000234
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４６】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｃｌであり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ２ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３３】
2017530959.tif 000235
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４７】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｃｌであり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３４】
2017530959.tif 000236
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４８】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−Ｂｒであり、ＲＡ４が水素であり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３５】
2017530959.tif 000237
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３４９】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−Ｂｒであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３６】
2017530959.tif 000238
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３５０】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉｉ）のものであり、ＲＡ３が−ＣＨ３であり、ＲＡ４が−ＣＮであり、ＲＡ５が−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３７】
2017530959.tif 000239
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３５１】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｖｉｉｉ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３８】
2017530959.tif 000240
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３５２】
特定の実施形態において、環Ｂが、式（ｘｘｉｘ）のものであり、環Ａが、式（Ａ−ｉ）のものであり、ＲＡ１およびＲＡ２のそれぞれが−ＣＨ３であり、提供されるのは、式：
【化２３９】
2017530959.tif 000241
の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０３５３】
（Ｘ）例示的な化合物
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１に示される化合物のいずれか１つ、およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
【０３５４】
【表１】
2017530959.tif 000242
【０３５５】
【表２】
2017530959.tif 000243
【０３５６】
【表３】
2017530959.tif 000244
【０３５７】
【表４】
2017530959.tif 000245
【０３５８】
【表５】
2017530959.tif 000246
【０３５９】
【表６】
2017530959.tif 000247
【０３６０】
【表７】
2017530959.tif 000248
【０３６１】
【表８】
2017530959.tif 000249
【０３６２】
【表９】
2017530959.tif 000250
【０３６３】
【表１０】
2017530959.tif 000251
【０３６４】
【表１１】
2017530959.tif 000252
【０３６５】
【表１２】
2017530959.tif 000253
【０３６６】
【表１３】
2017530959.tif 000254
【０３６７】
【表１４】
2017530959.tif 000255
【０３６８】
【表１５】
2017530959.tif 000256
【０３６９】
【表１６】
2017530959.tif 000257
【０３７０】
【表１７】
2017530959.tif 000258
【０３７１】
【表１８】
2017530959.tif 000259
【０３７２】
【表１９】
2017530959.tif 000260
【０３７３】
【表２０】
2017530959.tif 000261
【０３７４】
【表２１】
2017530959.tif 000262
【０３７５】
【表２２】
2017530959.tif 000263
【０３７６】
【表２３】
2017530959.tif 000264
【０３７７】
【表２４】
2017530959.tif 000265
【０３７８】
【表２５】
2017530959.tif 000266
【０３７９】
【表２６】
2017530959.tif 000267
【０３８０】
【表２７】
2017530959.tif 000268
【０３８１】
【表２８】
2017530959.tif 000269
【０３８２】
【表２９】
2017530959.tif 000270
【０３８３】
【表３０】
2017530959.tif 000271
【０３８４】
【表３１】
2017530959.tif 000272
【０３８５】
【表３２】
2017530959.tif 000273
【０３８６】
【表３３】
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【０３８７】
【表３４】
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【０３８８】
【表３５】
2017530959.tif 000276
【０３８９】
【表３６】
2017530959.tif 000277
【０３９０】
【表３７】
2017530959.tif 000278
【０３９１】
【表３８】
2017530959.tif 000279
【０３９２】
【表３９】
2017530959.tif 000280
【０３９３】
【表４０】
2017530959.tif 000281
【０３９４】
【表４１】
2017530959.tif 000282
【０３９５】
【表４２】
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【０３９６】
【表４３】
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【０３９７】
【表４４】
2017530959.tif 000285
【０３９８】
【表４５】
2017530959.tif 000286
【０３９９】
【表４６】
2017530959.tif 000287
【０４００】
【表４７】
2017530959.tif 000288
【０４０１】
【表４８】
2017530959.tif 000289
【０４０２】
【表４９】
2017530959.tif 000290
【０４０３】
【表５０】
2017530959.tif 000291
【０４０４】
【表５１】
2017530959.tif 000292
【０４０５】
【表５２】
2017530959.tif 000293
【０４０６】
【表５３】
2017530959.tif 000294
【０４０７】
【表５４】
2017530959.tif 000295
【０４０８】
【表５５】
2017530959.tif 000296
【０４０９】
【表５６】
2017530959.tif 000297
【０４１０】
【表５７】
2017530959.tif 000298
【０４１１】
【表５８】
2017530959.tif 000299
【０４１２】
【表５９】
2017530959.tif 000300
【０４１３】
【表６０】
2017530959.tif 000301
【０４１４】
【表６１】
2017530959.tif 000302
【０４１５】
【表６２】
2017530959.tif 000303
【０４１６】
【表６３】
2017530959.tif 000304
【０４１７】
【表６４】
2017530959.tif 000305
【０４１８】
【表６５】
2017530959.tif 000306
【０４１９】
【表６６】
2017530959.tif 000307
【０４２０】
【表６７】
2017530959.tif 000308
【０４２１】
【表６８】
2017530959.tif 000309
【０４２２】
【表６９】
2017530959.tif 000310
【０４２３】
【表７０】
2017530959.tif 000311
【０４２４】
【表７１】
2017530959.tif 000312
【０４２５】
【表７２】
2017530959.tif 000313
【０４２６】
【表７３】
2017530959.tif 000314
【０４２７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、開示内容が参照により本明細書に援用されるＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２８４６３号明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩でない。
【０４２８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）（式中、ＲＡ１およびＲＡ２がそれぞれ−ＣＨ３であり、すなわち、式：
【化２４０】
2017530959.tif 000315
の環Ａを提供する）の化合物が、特に除外される。
【０４２９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３が、以下の特定の組合せのいずれかである：
ａ．Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり；および／または
ｂ．Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−Ｆであり；および／または
ｃ．Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−Ｃｌであり；および／または
ｄ．Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−Ｃｌであり；および／または
ｅ．Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−Ｆであり；および／または
ｆ．Ｒ２ａが−Ｆであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−Ｃｌであり；および／または
ｇ．Ｒ２ａが−Ｃｌであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり；および／または
ｈ．Ｒ２ａが−Ｆであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり；および／または
ｉ．Ｒ２ａが−ＣＦ３であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり；および／または
ｊ．Ｒ２ａが−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり；および／または
ｋ．Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｃｌであり、Ｒ３が−ＣＨ３である）
の化合物が、特に除外される。
【０４３０】
特定の実施形態において、以下の化合物、およびその薬学的に許容できる塩のいずれか１つまたは全てが、特に除外される：
【化２４１】
2017530959.tif 000316
【化２４２】
2017530959.tif 000317
【化２４３】
2017530959.tif 000318
【化２４４】
2017530959.tif 000319
【化２４５】
2017530959.tif 000320
【化２４６】
2017530959.tif 000321
【化２４７】
2017530959.tif 000322
【化２４８】
2017530959.tif 000323
【化２４９】
2017530959.tif 000324
【化２５０】
2017530959.tif 000325
【化２５１】
2017530959.tif 000326
【化２５２】
2017530959.tif 000327
【化２５３】
2017530959.tif 000328
【化２５４】
2017530959.tif 000329
【化２５５】
2017530959.tif 000330
【化２５６】
2017530959.tif 000331
【化２５７】
2017530959.tif 000332
【化２５８】
2017530959.tif 000333
【化２５９】
2017530959.tif 000334
【化２６０】
2017530959.tif 000335
【化２６１】
2017530959.tif 000336
【化２６２】
2017530959.tif 000337
【化２６３】
2017530959.tif 000338
【化２６４】
2017530959.tif 000339
【化２６５】
2017530959.tif 000340
【化２６６】
2017530959.tif 000341
【化２６７】
2017530959.tif 000342
【化２６８】
2017530959.tif 000343
【化２６９】
2017530959.tif 000344
【化２７０】
2017530959.tif 000345
【化２７１】
2017530959.tif 000346
【化２７２】
2017530959.tif 000347
【化２７３】
2017530959.tif 000348
【化２７４】
2017530959.tif 000349
【化２７５】
2017530959.tif 000350
【化２７６】
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【化２７７】
2017530959.tif 000352
【化２７８】
2017530959.tif 000353
【化２７９】
2017530959.tif 000354
【化２８０】
2017530959.tif 000355
【化２８１】
2017530959.tif 000356
【化２８２】
2017530959.tif 000357
【化２８３】
2017530959.tif 000358
【化２８４】
2017530959.tif 000359
【化２８５】
2017530959.tif 000360
【化２８６】
2017530959.tif 000361
【化２８７】
2017530959.tif 000362
【化２８８】
2017530959.tif 000363
【化２８９】
2017530959.tif 000364
【化２９０】
2017530959.tif 000365
【化２９１】
2017530959.tif 000366
【化２９２】
2017530959.tif 000367
【化２９３】
2017530959.tif 000368
【化２９４】
2017530959.tif 000369
【化２９５】
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【化２９６】
2017530959.tif 000371
【化２９７】
2017530959.tif 000372
【化２９８】
2017530959.tif 000373
【化２９９】
2017530959.tif 000374
【化３００】
2017530959.tif 000375
【化３０１】
2017530959.tif 000376
【化３０２】
2017530959.tif 000377
【化３０３】
2017530959.tif 000378
【化３０４】
2017530959.tif 000379
【化３０５】
2017530959.tif 000380
【化３０６】
2017530959.tif 000381
【化３０７】
2017530959.tif 000382
【化３０８】
2017530959.tif 000383
【化３０９】
2017530959.tif 000384
【化３１０】
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【化３１１】
2017530959.tif 000386
【化３１２】
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【化３１３】
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【化３１４】
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【化３１５】
2017530959.tif 000390
【化３１６】
2017530959.tif 000391
【化３１７】
2017530959.tif 000392
【化３１８】
2017530959.tif 000393
【化３１９】
2017530959.tif 000394
【化３２０】
2017530959.tif 000395
【化３２１】
2017530959.tif 000396
【化３２２】
2017530959.tif 000397
【化３２３】
2017530959.tif 000398
【化３２４】
2017530959.tif 000399
【化３２５】
2017530959.tif 000400
【化３２６】
2017530959.tif 000401
【化３２７】
2017530959.tif 000402
【化３２８】
2017530959.tif 000403
【化３２９】
2017530959.tif 000404
【化３３０】
2017530959.tif 000405
【化３３１】
2017530959.tif 000406
【化３３２】
2017530959.tif 000407
【化３３３】
2017530959.tif 000408
【化３３４】
2017530959.tif 000409
【化３３５】
2017530959.tif 000410
【化３３６】
2017530959.tif 000411
【化３３７】
2017530959.tif 000412
【化３３８】
2017530959.tif 000413
【化３３９】
2017530959.tif 000414
【化３４０】
2017530959.tif 000415
【化３４１】
2017530959.tif 000416
【化３４２】
2017530959.tif 000417
【化３４３】
2017530959.tif 000418
【化３４４】
2017530959.tif 000419
【化３４５】
2017530959.tif 000420
【化３４６】
2017530959.tif 000421
【化３４７】
2017530959.tif 000422
【化３４８】
2017530959.tif 000423
【化３４９】
2017530959.tif 000424
【化３５０】
2017530959.tif 000425
【化３５１】
2017530959.tif 000426
【化３５２】
2017530959.tif 000427
【化３５３】
2017530959.tif 000428
【化３５４】
2017530959.tif 000429
【化３５５】
2017530959.tif 000430
【化３５６】
2017530959.tif 000431
【化３５７】
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【化３５８】
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【化３５９】
2017530959.tif 000434
【化３６０】
2017530959.tif 000435
【化３６１】
2017530959.tif 000436
【化３６２】
2017530959.tif 000437
【化３６３】
2017530959.tif 000438
【化３６４】
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【化３６５】
2017530959.tif 000440
【化３６６】
2017530959.tif 000441
【化３６７】
2017530959.tif 000442
【化３６８】
2017530959.tif 000443
【化３６９】
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【化３７０】
2017530959.tif 000445
【化３７１】
2017530959.tif 000446
【化３７２】
2017530959.tif 000447
【化３７３】
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【化３７４】
2017530959.tif 000449
【化３７５】
2017530959.tif 000450
【化３７６】
2017530959.tif 000451
【化３７７】
2017530959.tif 000452
【化３７８】
2017530959.tif 000453
【化３７９】
2017530959.tif 000454
【化３８０】
2017530959.tif 000455
【化３８１】
2017530959.tif 000456
【化３８２】
2017530959.tif 000457
【化３８３】
2017530959.tif 000458
【化３８４】
2017530959.tif 000459
【化３８５】
2017530959.tif 000460
【化３８６】
2017530959.tif 000461
【化３８７】
2017530959.tif 000462
【化３８８】
2017530959.tif 000463
【化３８９】
2017530959.tif 000464
【化３９０】
2017530959.tif 000465
【化３９１】
2017530959.tif 000466
【化３９２】
2017530959.tif 000467
【化３９３】
2017530959.tif 000468
【化３９４】
2017530959.tif 000469
【化３９５】
2017530959.tif 000470
【化３９６】
2017530959.tif 000471
【化３９７】
2017530959.tif 000472
【化３９８】
2017530959.tif 000473
【化３９９】
2017530959.tif 000474
【化４００】
2017530959.tif 000475
【化４０１】
2017530959.tif 000476
【化４０２】
2017530959.tif 000477
【化４０３】
2017530959.tif 000478
【化４０４】
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【化４０５】
2017530959.tif 000480
【化４０６】
2017530959.tif 000481
【化４０７】
2017530959.tif 000482
【化４０８】
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【化４０９】
2017530959.tif 000484
【化４１０】
2017530959.tif 000485
【化４１１】
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【化４１２】
2017530959.tif 000487
【化４１３】
2017530959.tif 000488
【化４１４】
2017530959.tif 000489
【化４１５】
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【化４１６】
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【化４１７】
2017530959.tif 000492
【化４１８】
2017530959.tif 000493
【化４１９】
2017530959.tif 000494
【化４２０】
2017530959.tif 000495
【化４２１】
2017530959.tif 000496
【化４２２】
2017530959.tif 000497
およびその薬学的に許容できる塩。
【０４３１】
特定の実施形態において、提供される化合物は、ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、野生型ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、突然変異体ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、例えば、本明細書に記載されるアッセイにおいて測定した際に、ＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１は、ヒトに由来する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０でＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０でＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ５０でＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞中のＣＡＲＭ１を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。特定の実施形態において、提供される化合物は、０．１μＭ以下のＥＣ５０で細胞増殖を阻害する。ある実施形態において、提供される化合物は、他のメチルトランスフェラーゼよりＣＡＲＭ１に対して選択的である。特定の実施形態において、提供される化合物は、１つまたは複数の他のメチルトランスフェラーゼと比べて、ＰＲＭＴ１に対して、少なくとも約１０倍選択的であり、少なくとも約２０倍選択的であり、少なくとも約３０倍選択的であり、少なくとも約４０倍選択的であり、少なくとも約５０倍選択的であり、少なくとも約６０倍選択的であり、少なくとも約７０倍選択的であり、少なくとも約８０倍選択的であり、少なくとも約９０倍選択的であり、または少なくとも約１００倍選択的である。
【０４３２】
ＣＡＲＭ１が、野生型ＣＡＲＭ１、またはＣＡＲＭ１の任意の突然変異体または変異体であり得ることが当業者によって理解されよう。
【０４３３】
本開示は、本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書に記載される化合物、またはその塩が、非晶質、水和物、溶媒和物、または多形体などの様々な形態で存在し得ることが当業者によって理解されよう。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載される２つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＣＡＲＭ１を阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患を予防するのに有効な量である。
【０４３４】
薬学的に許容できる賦形剤は、所望の特定の剤形に適するように、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散体、懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤などを含む。医薬組成物の薬剤の製剤化および／または製造における一般的な考慮事項が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見ることができる。
【０４３５】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知の任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、本明細書に記載される化合物（「活性成分」）を、担体および／または１つまたは複数の他の補助的な成分と合わせる工程と、次に、必要であるかおよび／または望ましい場合、生成物を、所望の単回または複数回用量単位へと成形および／または包装する工程とを含む。
【０４３６】
医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、被験体に投与され得る活性成分の投与量および／または例えば、このような投与量の２分の１または３分の１などの、このような投与量の好都合な割合に等しい。
【０４３７】
本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療される被験体の属性、サイズ、および／または病態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化することになる。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【０４３８】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容できる賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、平滑剤、および／または油が挙げられる。カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤も、組成物中に存在し得る。
【０４３９】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース(sodium phosphate lactose)、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、トウモロコシでんぷん、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４４０】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん、タピオカでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の絞りかす、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルでんぷん（でんぷんグリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファでんぷん（スターチ１５００）、微結晶性でんぷん、水不溶性でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４４１】
例示的な表面活性剤および／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ  ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ  ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０４４２】
例示的な結合剤としては、でんぷん（例えば、トウモロコシでんぷんおよびでんぷん糊）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツアラビノガラクタン(larch arabogalactan)）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０４４３】
例示的な保存料としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存料、抗真菌性保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料が挙げられる。
【０４４４】
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル(acorbyl palmitate)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０４４５】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存料としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０４４６】
例示的な抗真菌性保存料としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０４４７】
例示的なアルコール保存料としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０４４８】
例示的な酸性保存料としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０４４９】
他の保存料としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluened)（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。特定の実施形態において、保存料は、酸化防止剤である。他の実施形態において、保存料は、キレート剤である。
【０４５０】
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４５１】
例示的な平滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル(glyceryl behanate)、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４５２】
例示的な天然油としては、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、カシス種子油(black current seed)、ボラジ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール、ヒョウタン（ｇｏｕｒｄ）油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ  ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油(macademia nut)、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、トウニン油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイバリー油(savoury)、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、以下に限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０４５３】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を含み得る。非経口投与の特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などの可溶化剤と混合される。
【０４５４】
注射用製剤、例えば、滅菌した注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤が、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中で、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液、懸濁液または乳剤であり得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒は、中でも特に、水、リンゲル液、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）グレードおよび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。
【０４５５】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介したろ過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０４５６】
薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせるのが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次に、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われる。
【０４５７】
直腸または膣内投与用の組成物は、典型的に、本明細書に記載される化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐薬である。
【０４５８】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体および／またはａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
【０４５９】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ得る。
【０４６０】
活性成分は、上述される１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの(such a)、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。それらは、乳白剤を任意選択的に含んでいてもよく、腸管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、任意選択的に、遅延させるように、活性成分を放出する組成物でできていてもよい。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０４６１】
提供される化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／または貼付剤を含み得る。一般に、活性成分は、薬学的に許容できる担体および／または必要とされ得る際に任意の所望の保存料および／または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を包含し、経皮パッチは、身体への活性成分の制御された送達を提供する追加の利点を有することが多い。このような剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度が、速度制御膜を提供することによって、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることによって制御され得る。
【０４６２】
局所投与に適した製剤としては、以下に限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型乳剤、および／または液剤および／または懸濁液などの、液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度程度の高さであり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０４６３】
提供される医薬組成物は、口腔を介して経肺投与に適した製剤中で調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、噴射剤の流れを、粉末を分散させるように導くことができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器中の低沸点の噴射剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進型の（ｓｅｌｆ  ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）溶媒／粉末分注容器を用いた投与のために、乾燥粉末の形態であるのが好都合である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでいてもよく、単位用量形態で提供されるのが好都合である。
【０４６４】
低沸点の噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、活性成分は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を占め得る。噴射剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同程度の粒度を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
【０４６５】
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、液剤および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌した水性および／または希アルコール液剤および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて好都合に投与され得る。このような製剤は、以下に限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの着香料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存料を含む１つまたは複数のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０４６６】
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔に近接して保持された粉末の容器から鼻道を通して急速吸入によって投与される。
【０４６７】
経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）程度から１００％（ｗ／ｗ）もの活性成分を含んでいてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含み得る。提供される医薬組成物は、口腔投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／または舐剤の形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分、口腔で溶解可能および／または分解可能な組成物を含む残りの部分および、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数を含有し得る。代わりに、口腔投与用の製剤は、活性成分を含む、粉剤および／またはエアロゾル化および／または霧化された液剤および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／または霧化された製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒度および／または液滴径を有していてもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つまたは複数をさらに含み得る。
【０４６８】
提供される医薬組成物は、眼内投与用の製剤中で、調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、液剤および／または懸濁液の例えば０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含む点眼剤の形態であり得る。このような液滴は、緩衝剤、塩、および／または１つまたは複数の他の本明細書に記載されるさらなる成分をさらに含み得る。有用な他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤で活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本開示の範囲内であると考えられる。
【０４６９】
本明細書に提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物に関するが、このような組成物が、一般に、あらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするための、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の技能を有する獣医学的薬理学者は、通常の実験によりこのような改変を設計および／または実行することができる。
【０４７０】
本明細書に提供される化合物は、典型的に、投与の容易さおよび投薬の均一性のために、投薬単位形態で製剤化される。しかしながら、提供される組成物の一日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の被験体または生物の特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される疾患、障害、または病態および障害の重症度；用いられる特定の活性成分の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、および用いられる特定の活性成分の排出速度；治療の持続時間；用いられる特定の活性成分と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤；および医学技術分野で周知の類似の要因を含む、様々な要因に応じて決まる。
【０４７１】
本明細書に提供される化合物および組成物は、腸内（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内(interdermal)、経直腸、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏、クリーム、および／または点滴剤などによる）、経粘膜、経鼻、口腔、舌下；気管内注入、気管支内注入、および／または吸入による；および／または経口噴霧、経鼻噴霧、および／またはエアゾールとしてなどを含む任意の経路によって投与され得る。特に考えられる経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液および／またはリンパ液供給による局所的な投与、および／または患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境内でのその安定性）、および／または被験体の病態（例えば、被験体が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な要因に応じて決まる。
【０４７２】
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の属性、投与方法などに応じて、被験体ごとに変化することになる。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回送達され得る。特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれを超える回数の投与）を用いて送達され得る。
【０４７３】
特定の実施形態において、７０ｋｇの成人への１日に１回または複数回の投与のための化合物の有効量は、単位剤形当たり、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る。
【０４７４】
特定の実施形態において、所望の治療効果を得るために、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、１日当たり被験体体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投薬レベルで投与され得る。
【０４７５】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１日に１回または複数回、複数日にわたって投与される。ある実施形態において、投与計画は、数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって継続される。
【０４７６】
本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者が決定することができ、成人に投与される量より少ないかまたは同じであり得る。
【０４７７】
本明細書に記載される化合物または組成物が、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与され得ることも理解されよう。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物または組成物は、その生物学的利用能を改善し、その代謝を軽減および／または改変し、その排出を阻害し、および／または身体内でのその分布を改変する１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と組み合わせて投与される。用いられる治療法は、同じ障害に対する所望の効果を達成することができ、および／またはそれは、異なる効果を達成することができることも理解されよう。
【０４７８】
化合物または組成物は、１つまたは複数のさらなる治療効果のある薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態において、さらなる治療効果のある薬剤は、式（Ｉ）の化合物でない。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。この組合せに用いられるさらなる治療効果のある薬剤が、単一の組成物中で一緒に投与されるかまたは異なる組成物中で別個に投与され得ることがさらに理解されよう。投与計画において用いるための特定の組合せは、提供される化合物と、さらなる治療効果のある薬剤との適合性および／または達成される所望の治療効果を考慮に入れることになる。一般に、併用されるさらなる治療効果のある薬剤が、それらが個別に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、併用されるレベルは、個別の用いられるレベルより低くなる。
【０４７９】
例示的なさらなる治療効果のある薬剤としては、以下に限定はされないが、薬剤化合物（例えば、連邦規制基準（ｔｈｅ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ））によって示されるように、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認される化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合される小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。
【０４８０】
キット（例えば、医薬品包装（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐａｃｋ））も本開示によって包含される。提供されるキットは、提供される医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。ある実施形態において、提供されるキットは、任意選択的に、提供される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬品用賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。ある実施形態において、容器および第２の容器中に提供される、提供される医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤形が形成される。ある実施形態において、提供されるキットは、使用説明書をさらに含む。
【０４８１】
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＣＡＲＭ１の阻害に有用である。ある実施形態において、ＣＡＲＭ１はヒトＣＡＲＭ１である。ある実施形態において、被験体のＣＡＲＭ１媒介性疾患を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩）を、治療を必要とする被験体に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、有効量は、治療的に有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防的に有効な量である。特定の実施形態において、被験体は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患に罹患している。特定の実施形態において、被験体は、ＣＡＲＭ１媒介性疾患に罹患しやすい。
【０４８２】
本明細書において使用される際、「ＣＡＲＭ１媒介性疾患」という用語は、ＣＡＲＭ１が関与することが知られている任意の疾患、障害、または他の病態を意味する。したがって、ある実施形態において、本開示は、ＣＡＲＭ１が関与することが知られている１つまたは複数の疾患を治療し、またはその重症度を軽減することに関する。
【０４８３】
ある実施形態において、本開示は、ＣＡＲＭ１を阻害する方法であって、ＣＡＲＭ１を、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法を提供する。ＣＡＲＭ１は、精製されていてもまたは粗製であってもよく、細胞、組織、または被験体中に存在し得る。したがって、このような方法は、インビトロおよびインビボのＣＡＲＭ１活性の両方の阻害を包含する。特定の実施形態において、本方法は、例えば、アッセイ方法などのインビトロの方法である。ＣＡＲＭ１の阻害が、ＣＡＲＭ１の全てが阻害剤によって一度に占められることを必ずしも必要としないことが、当業者によって理解されよう。ＣＡＲＭ１の阻害の例示的なレベルは、少なくとも１０％の阻害、約１０％〜約２５％の阻害、約２５％〜約５０％の阻害、約５０％〜約７５％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも７５％の阻害、約８０％の阻害、約９０％の阻害、および９０％超の阻害を含む。
【０４８４】
ある実施形態において、治療を必要とする被験体のＣＡＲＭ１活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物を被験体に投与する工程を含む方法が提供される。
【０４８５】
特定の実施形態において、細胞中の遺伝子発現または活性を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０４８６】
特定の実施形態において、細胞中の転写を修飾する方法であって、細胞を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、細胞は、インビトロの培養物中にある。特定の実施形態において、細胞は、動物、例えば、ヒト中にある。特定の実施形態において、細胞は、治療を必要とする被験体中にある。
【０４８７】
特定の実施形態において、ＣＡＲＭ１媒介性疾患または突然変異に関連する疾患に罹患した被験体のための治療法を選択する方法であって、ＣＡＲＭ１媒介性疾患またはＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程、またはおよびＣＡＲＭ１媒介性疾患、ＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む治療法を選択する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、疾患は、癌である。
【０４８８】
特定の実施形態において、治療を必要とする被験体のための治療の方法であって、ＣＡＲＭ１媒介性疾患またはＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在を決定する工程と、ＣＡＲＭ１媒介性疾患またはＣＡＲＭ１遺伝子の遺伝子突然変異の存在に基づいて、提供される化合物の投与を含む治療法を用いて、治療を必要とする被験体を治療する工程とを含む方法が提供される。特定の実施形態において、被験体は、癌患者である。
【０４８９】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、癌などの増殖性疾患を治療するのに有用である。例えば、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、ＣＡＲＭ１によるタンパク質アルギニンのメチル化が、特に、シグナル伝達、遺伝子転写、ＤＮＡ修復およびｍＲＮＡスプライシングに関与している修飾であり；これらの経路内のＣＡＲＭ１の過剰発現が、様々な癌に関連していることが多い。したがって、本明細書に提供される、ＰＲＭＴ、特に、ＣＡＲＭ１の作用を阻害する化合物が、癌の治療に有効である。
【０４９０】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ＣＡＲＭ１の阻害によって癌を治療するのに有効である。例えば、ＣＡＲＭ１レベルが、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）（例えば、Ｄｉ  Ｌｏｒｅｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ（２０１０）７０：９８３−１０００を参照）、ならびに悪性の乳房腫瘍において上昇されることが示されている（Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ２００４  １０１，８３−８９；Ｅｌ  Ｍｅｓｓａｏｕｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６，１０３，１３３５１−１３３５６；Ｍａｊｕｍｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２００６  ６６，１２９２−１３０１）。したがって、ある実施形態において、本明細書に記載される、ＣＡＲＭ１の阻害剤は、異常なＣＡＲＭ１活性、例えば、ＣＡＲＭ１過剰発現または異常なタンパク質メチル化に関連する癌を治療するのに有用である。例えば、異常なＣＡＲＭ１活性が、前立腺癌において見られており（例えば、Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ（２００４），１０１：８３−８９を参照）；大腸癌におけるβ−カテニン活性の調節不全(dysragulation)において活性化補助因子の役割を果たし（例えば、Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０１１）９：６６０を参照）；エストロゲンシグナル伝達および乳癌などのエストロゲンに関連する癌に関連があるとされている（例えば、Ｔｅｙｓｓｉｅｗｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１０）２１：１８１−１８９を参照）。ＣＡＲＭ１が、エストロゲン受容体α（ＥＲ−α）依存性乳癌の細胞分化および増殖に影響を与えることも示されており（Ａｌ−Ｄｈａｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１  ７１，２１１８−２１２８）、したがって、ある態様において、本明細書に記載される、ＣＡＲＭ１阻害剤は、細胞分化および増殖を阻害することによって、ＥＲα依存性乳癌を治療するのに有用である。別の例において、ＣＡＲＭ１が、転写活性化補助因子としての（細胞周期調節因子をコードする）Ｅ２Ｆ１のプロモーターに動員されることが示されている（Ｆｒｉｅｔｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８  ６８，３０１−３０６）。したがって、Ｅ２Ｆ１発現のＣＡＲＭ１に仲介される上方制御は、癌の進行の一因となり得、Ｅ２Ｆ１の量の増加としての化学療法抵抗性が、増殖受容体シグナル伝達経路を活性化し、それにより、抗アポトーシス腫瘍環境を促進することによって、浸潤および転移を引き起こす（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｐｕｅｔｚｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２  ７２；５７１）。したがって、ある実施形態において、例えば、本明細書に提供される化合物による、ＣＡＲＭ１の阻害は、例えば、肺癌（例えば、Ｅｙｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００１）２０：１６７８−１６８７を参照）、および乳癌（例えば、Ｂｒｉｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００８）６８：３０１−３０６を参照）などの、Ｅ２Ｆ１上方制御に関連する癌を治療するのに有用である。したがって、何らかの特定の機序に制約されるものではないが、例えば、本��細書に記載される化合物による、ＣＡＲＭ１の阻害は、癌の治療に有益である。ＣＡＲＭ１過剰発現が、大腸癌の７５％において上昇されることも実証されている（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，１０，１９７）。ＷＮＴ／β−カテニン調節不全大腸癌におけるＣＡＲＭ１の減少が、足場非依存性増殖を抑制したことがさらに分かっている（Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，２０１１  ９，６６０−６７０）。したがって(This)、ある実施形態において、例えば、本明細書に提供される化合物による、ＣＡＲＭ１の阻害は、ＣＡＲＭ１発現の上昇またはＷＮＴ／β−カテニンシグナル伝達の調節不全に関連する大腸癌に有用である。
【０４９１】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下に限定はされないが、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、血管内皮腫）、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頚部腺癌）、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌(Barrett’s adenocarinoma)）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮細胞癌（ＯＳＣＣ）、喉の癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、口咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫(mycosis fungiodes)、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫；上述される１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名、ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭ���）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）（別名、骨髄線維症（ＭＦ））、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor)（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌(pancreatic andenocarcinoma)、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、乳房外ページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例えば、外陰ページェット病）を含む癌を治療するのに有用である。
【０４９２】
特定の実施形態において、癌は、固形癌である。特定の実施形態において、癌は、液体癌である。
【０４９３】
特定の実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌、大腸癌、または造血器癌（例えば、多発性骨髄腫）である。
【実施例】
【０４９４】
本明細書に記載される本発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例が、あくまでも例示のためのものであり、決して本発明を限定するものと解釈されるものではないことを理解されたい。
【０４９５】
合成方法
例示的な一連の式（Ｉ）の化合物の合成が以下に提供される。これらの化合物は、表１にも提供される。
【０４９６】
実施例１．メチル２−（２−（５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化４２３】
2017530959.tif 000498
工程１：メチル２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートＴＦＡ塩（２．１５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０９ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、次に、水（８０ｍＬ×２）および塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それを、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、メチル２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートが黄色の固体（１．２ｇ、９５％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４．３  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０４９７】
工程２：メチル２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート。脱気したジオキサン：Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中のメチル２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。系をＮ２でパージし、混合物を９０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶離しながら、シリカゲルにおける分取ＴＬＣによって精製したところ、メチル２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１３０ｍｇ、７４％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４．１  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０４９８】
工程３：メチル２−（２−（５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート。９０％のＴＦＡ（２ｍＬ）中のメチル２−（２−（３−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて溶液をｐＨ７〜８に調整し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、メチル２−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートが白色の固体（２０ｍｇ、２１％）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋に対する実測値  ５５０．２；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．７８（ｍ，４Ｈ）．
【０４９９】
実施例２．（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル−アミノ）プロパン−２−オールの調製。
【化４２４】
2017530959.tif 000499
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し；次に、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、９４％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０５００】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。反応圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、０．１５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）との混合物を充填した。容器に蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、１１０℃の外部温度で３０分間照射した。室温に冷ました後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートが黄色の固体（１２０ｍｇ、粗製）として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７５４．０  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０５０１】
工程３：（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル−アミノ）プロパン−２−オール。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、工程２からの粗材料）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールが白色の固体（２２ｍｇ、２工程で３１％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋に対する実測値５４０．２；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０５０２】
実施例３．（２Ｒ）−１−（３−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−３−（メチル−アミノ）プロパン−２−オールの調製
【化４２５】
2017530959.tif 000500
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（３／１、２４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４，６−ジ−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５４１ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７０７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。系をＮ２でパージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製したところ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（４２０ｍｇ、３９％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５８．２  ［Ｍ＋２３］＋についての実測値。
【０５０３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート。ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）−４−クロロ−フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、８８％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６．１  ［Ｍ＋２３］＋についての実測値。
【０５０４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート。反応圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、０．３４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）との混合物を充填した。容器に蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、１１０℃の外部温度で３０分間照射した。室温に冷ました後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、８９％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７９８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての実測値。
【０５０５】
工程４：（２Ｒ）−１−（３−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール。９０％のＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジ−メチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌し；減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ；Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて得られた溶液をｐＨ７〜８に調整し、ろ過し、ろ液を再度濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、（２Ｒ）−１−（３−（４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（２６ｍｇ、３０％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋に対する実測値  ５８４．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：：８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．８および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０５０６】
実施例４．（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル−アミノ）プロパン−２−オールの調製
【化４２６】
2017530959.tif 000501
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。ＨＯＡｃ（３ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、６０％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７８４．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての実測値。
【０５０７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。反応圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、０．４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）との混合物を充填した。容器に蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、１１０℃の外部温度で３０分間照射した。室温に冷ました後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、９５％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての実測値。
【０５０８】
工程３：（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル−アミノ）プロパン−２−オール。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０％のＴＦＡ（２．２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて溶液をｐＨ７〜８に調整し、次に、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（９１ｍｇ、７６％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋に対する実測値  ６３２．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．３７（ｍ，２Ｈ）、５．３０−５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０５０９】
実施例５．（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル−アミノ）プロパン−２−オールの調製
【化４２７】
2017530959.tif 000502
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４，６−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，２−オキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。系をＮ２でパージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（５４０ｍｇ、白色の固体、４９％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８．４  ［Ｍ＋２３］＋についての実測値。
【０５１０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。３０ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（４−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（３８９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で４０分間加熱し；室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（３９０ｍｇ、白色の固体、８８％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０．４  ［Ｍ−５６］＋についての実測値。
【０５１１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。反応圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、０．３５ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２ｍＬ）と、ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）との混合物を充填した。容器に蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、１４０℃の外部温度で２時間照射した。室温に冷ました後、３０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２８ｍｇ、粗製）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７６８．４  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０５１２】
工程４：（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチル−アミノ）プロパン−２−オール。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２８ｍｇ、工程３からの粗材料）の溶液を、２ｍＬの、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ｐＨ８〜９になるまでアンモニアで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールが白色の固体（６０ｍｇ、２工程で７２％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋に対する実測値  ５５４．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
【０５１３】
実施例６．（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化４２８】
2017530959.tif 000503
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート。ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（４０３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８０４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートが白色の固体（２５０ｍｇ、粗製）として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．１  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０５１４】
工程２：２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ塩。ＴＦＡ（５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、工程１からの粗材料）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去したところ、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン２，２，２−トリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩(2,2,2-trifluoroacetate trifluoroacetate salt)が褐色の固体（９２０ｍｇ、粗製）として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：４．３６（ｓ，４Ｈ）、４．２９（ｓ，４Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０５１５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。反応圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と；２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ塩（または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、１．５４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１８６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）との混合物を充填した。容器に蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、１１０℃の外部温度で３０分間照射し；室温に冷まし、水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１で展開される分取ＴＬＣによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメートが淡黄色の固体（１１０ｍｇ、８９．７％）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７９５．３  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０５１６】
工程４：（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール。ＴＦＡ（５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で８時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解させ、アンモニアを用いて溶液をｐＨ９に調整した。溶媒をロータリーエバポレータ中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールが白色の固体（２６ｍｇ、３２％）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋に対する実測値  ５８１．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ，４Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，４Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）．
【０５１７】
実施例７．（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化４２９】
2017530959.tif 000504
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１．６６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（５０９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（５０ｍＬ×４）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶離されるシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（４２０ｍｇ、２４％の収率）が無色油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての実測値。
【０５１８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。反応圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と；２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ塩（または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、０．３５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物を充填した。容器に蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、１４０℃の外部温度で３０分間照射した。室温に冷ました後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を水（５０ｍＬ×４）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（２７０ｍｇ、粗製）が褐色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８２８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての実測値。
【０５１９】
工程３：（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール。９０％のＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（２７０ｍｇ、工程２からの粗材料）の溶液を３０℃で３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、アンモニアを用いて溶液をｐＨ７〜８に調整した。溶媒をロータリーエバポレータ中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールが白色の固体（２７ｍｇ、２工程で１５％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋に対する実測値  ６１４．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．２および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍ，４Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，４Ｈ）、３．１６（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）．
【０５２０】
実施例８．（２Ｒ）−１−（３−（４−（３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロ−フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化４３０】
2017530959.tif 000505
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。脱気したジオキサンおよびＨ２Ｏ（３／１、２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５４１ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。系をＮ２でパージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（５２０ｍｇ、４７％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０５２１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（５２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（６００ｍｇ、１０３％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０  ［Ｍ＋２３］＋についての実測値。
【０５２２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート。反応圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−クロロ−５−メチルピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と；２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ塩（または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、０．３６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）との混合物を充填した。容器に蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、１１０℃の外部温度で３０分間照射した。室温に冷ました後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによる精製にかけたところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、７６％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての実測値。
【０５２３】
工程４：（２Ｒ）−１−（３−（４−（３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール。９０％のＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−（４−（３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下での揮発性物質(voltiles)の除去の後、残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて溶液のｐＨを７〜８に調整し；混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、（２Ｒ）−１−（３−（４−（３−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（２３ｍｇ、３２％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋に対する実測値  ６５８．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ  ＝２．８および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ，４Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，４Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０５２４】
実施例９．メチル（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化４３１】
2017530959.tif 000506
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボキシレート。５ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（５８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボキシレート（９８ｍｇ、９０％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．７  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０５２５】
工程２：メチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートＴＦＡ塩。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボキシレート（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、メチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートＴＦＡ塩（２１０ｍｇ、１００％の収率）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９．７  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０５２６】
工程３：メチル（Ｒ）−５−（２−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２−クロロフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。反応圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と；メチル３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートＴＦＡ塩、（または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、０．７９ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２ｍＬ）と、ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）との混合物を充填した。容器に蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、１４０℃の外部温度で２時間照射した。室温に冷ました後、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／２５）によって精製したところ、メチル（Ｒ）−５−（２−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２−クロロフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１４５ｍｇ、８１％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７８３．４  ［Ｍ＋１］＋についての実測値。
【０５２７】
工程４：メチル（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。９０％のＴＦＡ（３ｍｌ）中のメチル（Ｒ）−５−（２−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−２−クロロフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で７２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。アンモニアを加えて、ｐＨを８〜９に調整し；混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、メチル（Ｒ）−５−（２−（２−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロポキシ）フェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４５ｍｇ、６２％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋に対する実測値  ５６９．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、４．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０５２８】
実施例１０．（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【化４３２】
2017530959.tif 000507
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン二塩酸塩（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のゆっくりとした添加により処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、ロータリーエバポレータ中で濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（０．９ｇ、７８％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての実測値。
【０５２９】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イウムトリフルオロメタンスルホネート。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８０℃の外部温度で４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濃縮したところ、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イウムトリフルオロメタンスルホネート（０．７ｇ、粗製）が得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての実測値。
【０５３０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イウムトリフルオロメタンスルホネート（７００ｍｇ、工程２からの粗材料）の溶液をＮａＢＨ３ＣＮ（３０２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させ、溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／３）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（白色の固体、３５０ｍｇ、２工程で５０％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての実測値。
【０５３１】
工程４：５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩。ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／３、１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で除去したところ、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンがトリフルオロ酢酸塩として得られ、それをさらに精製せずに直接使用した。推定された定量的収率。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての実測値。
【０５３２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート。反応圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（３６４ｍｍｏｌ、０．５６ｍｍｏｌ）と；５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンＴＦＡ塩、（または任意の他の好適に置換される第一級または第二級アミン、０．６５ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（２２６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）との混合物を充填した。容器に蓋をして、マイクロ波反応器に入れ、１４５℃の外部温度で２時間照射した。次に、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、９８％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８２１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての実測値。
【０５３３】
工程６：（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール。ＴＦＡ／水（２０：１ｖ／ｖ、１０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）プロピル（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、アンモニアを用いて溶液をｐＨ７〜８に調整した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、（２Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−メチル−６−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（白色の固体、３８ｍｇ、３５％の収率）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋に対する実測値  ６０７．２；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８および３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０５３４】
生物学的アッセイ
一般的な材料。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、酪酸ナトリウム、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０５３５】
基質
ヒトヒストンＨ３残基１６〜３０を表すペプチドを、２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによるＮ末端リンカー親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成した。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、９５％を超える純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、Ｂｉｏｔ−Ａｈｘ−ＰＲＫＱＬＡＴＫＡＡＲＫＳＡＰ−アミドであり、２６位にモノメチル化アルギニンを含んでいた（配列番号１）。
【０５３６】
分子生物学
ヒトＣＡＲＭ１（ＰＲＭＴ４）（ＮＭ＿１９９１４１．１）転写産物クローンを、ＣＡＲＭ１のＡｌａ  ２に直接融合されるＦＬＡＧタグ（ＭＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号２）をコードするフランキング５’配列およびＳｅｒ  ６０８に直接融合されるヘキサＨｉｓ配列（ＥＧＨＨＨＨＨＨ）（配列番号３）をコードする３’配列を組み込むＨＥＫ  ２９３  ｃＤＮＡライブラリーから増幅した。続いて、アミノ酸５３９〜５６１の欠失を含むアイソフォーム１をコードする遺伝子配列を増幅し、ｐＦａｓｔＢａｃＭａｍ（Ｖｉｖａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）へとサブクローニングした。
【０５３７】
タンパク質発現
組み換えバキュロウイルスを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃキットの説明書（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にしたがって生成した。タンパク質過剰発現を、８ｍＭの酪酸ナトリウムの存在下で、ウイルス（ＭＯＩ＝１０）で、１．３×１０６個の細胞／ｍｌの、指数関数的に増殖しているＨＥＫ  ２９３Ｆ細胞培養物を感染させることによって行った。感染を、３７℃で４８時間行い、遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
【０５３８】
タンパク質精製
発現された完全長ヒトＦｌａｇ−およびＨｉｓタグ化ＣＡＲＭ１タンパク質を、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、ｐＨ７．８を含有する緩衝液により平衡化された樹脂を用いて、抗ｆｌａｇ  Ｍ２親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液Ａ中の５００ｍＭのＮａＣｌで洗浄し、Ｆｌａｇ−ＣＡＲＭ１−Ｈｉｓを、緩衝液Ａ中の２００ｕｇ／ｍｌのＦＬＡＧペプチドで溶離した。プールされた画分を、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロールおよび１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．８中で透析した。回収されたタンパク質の純度は９４であった。
【０５３９】
予測される翻訳
Ｆｌａｇ−ＣＡＲＭ１−Ｈｉｓ（配列番号４）
【化４３３】
2017530959.tif 000508
【０５４０】
ペプチド基質に対するＣＡＲＭ１酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００２％のＴｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＣＡＲＭ１の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＣＡＲＭ１酵素を含有する反応混液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＣＡＲＭ１とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、３Ｈ−ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＣＡＲＭ１は０．２５ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは３０ｎＭであり、ペプチドは２５０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する３００ｕＭの最終濃度まで非放射標識ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で１回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいは、カウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
阻害％計算
【数１】
2017530959.tif 000509
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
パラメーターＩＣ５０フィット
【数２】
2017530959.tif 000510
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
【０５４１】
ＲＫＯメチル化アッセイ
ＲＫＯ接着細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＤＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱失活したウシ胎仔血清、０．０５％のトリプシンおよびＤ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線スキャナを、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。対称性ジメチルＰＡＢＰ１抗体を、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。メタノールを、ＶＷＲ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１０％のＴｗｅｅｎ  ２０を、ＫＰＬ，Ｉｎｃ．（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。ＤＲＡＱ５を、Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。
【０５４２】
ＲＫＯ接着細胞を、増殖培地（１０％  ｖ／ｖの熱失活したウシ胎仔血清および１００単位／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地）において維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。
【０５４３】
非対称性ジメチルＰＡＢＰ１およびＤＮＡ含量の検出のための細胞処理、Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）：ＲＫＯ細胞を、ウェル当たり５０μＬで、ポリ−Ｄ−リジンで被覆された３８４ウェル培養プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３５６６９７）に、３０，０００個の細胞／ｍＬの濃度のアッセイ培地中で播種した。９６ウェルソースプレートからの化合物（１００ｎＬ）を、３８４ウェル細胞プレートに直接加えた。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で４８時間インキュベートした。２日間のインキュベーションの後、プレートを、１０分間にわたって培養器の外部で室温にし、ペーパータオルで吸い取って、細胞培地を除去した。５０ｕｌの８％のＰＦＡを加えた後、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄装置を用いて上清を吸引することによって、細胞を室温で２０分間固定した。次に、５０μＬの氷冷した１００％のメタノールを、各ウェルに直接加えることによって細胞を透過処理し、室温で３０分間インキュベートした。３０分後、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄装置に移し、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、ウェル当たり６０μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液）を、各プレートに加え、室温で１時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去し、ウェル当たり２０μＬの一次抗体（０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液中で１：４００に希釈された非対称性メチルＰＡＢＰ１））を加え、プレートを、４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄した。次に、ウェル当たり２０μＬの二次抗体（１：８００の８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙ緩衝液中の１：２０００のＤＲＡＱ５）を加え、室温で１時間インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回、次に、ウェル当たり１００μＬの水で２回洗浄した。プレートを、室温で乾燥させ、次に、７００ｎｍおよび８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ機械においてイメージングした。７００および８００チャネルの両方を走査した。
計算。各ウェルの比率を、下式によって求めた。
【数３】
2017530959.tif 000511
【０５４４】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェルならびに２０μＭの対照化合物で処理された最大阻害の１４の対照ウェルを含んでいた。各対照タイプの比率値の平均を計算し、それを用いて、プレート中の各試験ウェルについての活性化パーセントを求めた。対照化合物を、２０μＭから開始して全部で９つの試験濃度に対してＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。
【０５４５】
阻害パーセントを求め、ＩＣ５０曲線を、化合物の濃度につき３組のウェルを用いて作成した。
【数４】
2017530959.tif 000512
【０５４６】
他の実施形態
上記は、本発明の特定の非限定的な実施形態の説明であった。当業者は、本明細書に対する様々な変形形態および変更形態が、以下の特許請求の範囲に規定されるような本発明の趣旨または範囲から逸脱せずに行われ得ることを理解するであろう。
【配列表】
2017530959000001.app
【国際調査報告】
2017530959.tif 000622
2017530959.tif 000623