(57)【要約】本発明は、喘息などのＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法に関し、本方法は、／Ｌ１ＲＬ１遺伝子の遺伝子型、ＩＬ−３３遺伝子にゲノム的に近い多型の遺伝子型、ペリオスチンの発現レベル、または可溶性ＳＴ２の発現レベルに基づいて、患者にＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む。本発明は、更に、患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法、及びかかる障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの、／Ｌ１ＲＬ１遺伝子の遺伝子型、ＩＬ−３３遺伝子にゲノム的に近い多型の遺伝子型、ペリオスチンの発現レベル、または可溶性ＳＴ２の発現レベルに基づく決定方法に関する。【選択図】図７Ａ−Ｂ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン−３３（ＩＬ−３３）媒介性障害を患っている患者の治療方法であって、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを含み、前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記方法。
【請求項２】
患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法であって、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を前記患者に由来する試料中で決定することを含み、前記患者の前記遺伝子型が多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは前記多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、前記患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている、前記方法。
【請求項３】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法であって、
（ａ）多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、
（ｂ）前記患者を、前記遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）での各Ｇアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある前記多型での各等価アレルの存在が、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す、前記方法。
【請求項４】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することを更に含む、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）に対する０．６以上のＤ’値を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｄ’値が０．８以上である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型が、表３中の多型である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法であって、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを含み、前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記方法。
【請求項１４】
患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法であって、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を前記患者に由来する試料中で決定することを含み、前記患者の前記遺伝子型が多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、前記患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている、前記方法。
【請求項１５】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法であって、
（ａ）多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、
（ｂ）前記患者を、前記遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）での各Ａアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在が、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す、前記方法。
【請求項１６】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することを更に含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型が、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）に対する０．６以上のＤ’値を有する、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｄ’値が０．８以上である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型が、表３中の多型である、請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである、請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである、請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法であって、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを含み、前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記方法。
【請求項２６】
患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法であって、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を前記患者に由来する試料中で決定することを含み、前記患者の前記遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、前記患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている、前記方法。
【請求項２７】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法であって、
（ａ）多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、
（ｂ）前記患者を、前記遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）での各Ｃアレルまたは前記多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在が、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す、前記方法。
【請求項２８】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することを更に含む、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型が、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）に対する０．６以上のＤ’値を有する、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｄ’値が０．８以上である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型が、表３中の多型である、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法であって、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを含み、前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記方法。
【請求項３８】
患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法であって、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を前記患者に由来する試料中で決定することを含み、前記患者の前記遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、前記患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている、前記方法。
【請求項３９】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法であって、
（ａ）多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、
（ｂ）前記患者を、前記遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）での各Ｃアレルまたは前記多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在が、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す、前記方法。
【請求項４０】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することを更に含む、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型が、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）に対する０．６以上のＤ’値を有する、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記Ｄ’値が０．８以上である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型が、表３中の多型である、請求項３７〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである、請求項３７〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである、請求項３７〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法であって、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを含み、前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記方法。
【請求項５０】
患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法であって、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を前記患者に由来する試料中で決定することを含み、前記患者の前記遺伝子型が多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは前記多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、前記患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている、前記方法。
【請求項５１】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法であって、
（ａ）多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、
（ｂ）前記患者を、前記遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）での各Ｔアレルまたは前記多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在が、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す、前記方法。
【請求項５２】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することを更に含む、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型が、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）に対する０．６以上のＤ’値を有する、請求項４９〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記Ｄ’値が０．８以上である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型が、表３中の多型である、請求項４９〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである、請求項４９〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである、請求項４９〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法であって、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを含み、前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記方法。
【請求項６２】
患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法であって、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を前記患者に由来する試料中で決定することを含み、前記患者の前記遺伝子型が多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、前記患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている、前記方法。
【請求項６３】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法であって、
（ａ）多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、
（ｂ）前記患者を、前記遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での各Ｔアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在が、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す、前記方法。
【請求項６４】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することを更に含む、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型が、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）に対する０．６以上のＤ’値を有する、請求項６１〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記Ｄ’値が０．８以上である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型が、表４中の多型である、請求項６１〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである、請求項６１〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである、請求項６１〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法であって、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを含み、前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル、のうちの２つ以上を含むことが決定されている、前記方法。
【請求項７４】
患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法であって、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される２つ以上の多型、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、前記患者に由来する試料中で決定することを含み、
（ａ）前記患者の遺伝子型が多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルを含み、
（ｂ）前記患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルを含み、
（ｃ）前記患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルを含み、
（ｄ）前記患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルを含み、（ｅ）前記患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルを含み、
（ｆ）前記患者の遺伝子型が多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルを含み、かつ／あるいは
（ｇ）前記患者の遺伝子型が、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、前記患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている、前記方法。
【請求項７５】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法であって、
（ａ）ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される２つ以上の多型、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患う前記患者に由来する試料中で決定することと、
（ｂ）前記患者を、前記遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、
（ｉ）多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）での各Ｇアレル、
（ｉｉ）多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）での各Ａアレル、
（ｉｉｉ）多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）での各Ｃアレル、
（ｉｖ）多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）での各Ｃアレル、
（ｖ）多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）での各Ｔアレル、
（ｖｉ）多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での各Ｔアレル、ならびに／または
（ｖｉｉ）ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在が、
前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す、前記方法。
【請求項７６】
前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル及び多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルを含むことが決定されている、請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル及び多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルを含むことが決定されている、請求項７３〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルを含むことが決定されている、請求項７６〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルを更に含むことが決定されている、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記患者の遺伝子型が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルを含むことが決定されている、請求項７３〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを前記患者に投与することを更に含む、請求項７４〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む、請求項７３〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型が、選択された多型に対する０．６以上のＤ’値を有する、請求項７３〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記Ｄ’値が０．８以上である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型が、表３または表４中の多型である、請求項７３〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである、請求項７３〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記等価アレルが、前記多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである、請求項７３〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
ＩＬ−３３媒介性障害を有する患者のための療法の選択方法であって、
（ａ）前記患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することと、
（ｂ）前記患者に由来する前記試料中のペリオスチンのレベルを参照ペリオスチンレベルと比較することと、
（ｃ）前記試料中のペリオスチンのレベルが前記参照レベル以下である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む、前記方法。
【請求項９１】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを更に含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法であって、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを含み、前記患者に由来する試料中の可溶性ＳＴ２（ｓＳＴ２）のレベルが参照ｓＳＴ２レベル以上であることが決定されている、前記方法。
【請求項９３】
患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法であって、
（ａ）前記患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、
（ｂ）前記患者に由来する前記試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することと、を含み、前記患者に由来する前記試料中のｓＳＴ２のレベルが前記参照レベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている、前記方法。
【請求項９４】
ＩＬ−３３媒介性障害を有する患者のための療法の選択方法であって、
（ａ）前記患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、
（ｂ）前記患者に由来する前記試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することと、
（ｃ）前記試料中のｓＳＴ２のレベルが前記参照レベル以下である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む、前記方法。
【請求項９５】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法であって、
（ａ）前記患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、
（ｂ）前記患者に由来する前記試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することと、
（ｃ）前記患者を、前記患者に由来する前記試料中のｓＳＴ２のレベルに基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、
前記試料中のｓＳＴ２のレベルが前記参照ペリオスチンレベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有する、前記方法。
【請求項９６】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を前記患者に施すことを更に含む、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療を受けた患者の治療応答の評定方法であって、
（ａ）前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの投与中または投与後の時点での前記患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、
（ｂ）前記患者の前記治療を、前記患者に由来する前記試料中のｓＳＴ２のレベルと参照ｓＳＴ２レベルとの比較に基づいて、維持、調整、または停止することと、を含み、
前記参照レベルと比較した前記患者に由来する前記試料中のｓＳＴ２のレベルの変化が、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療への応答を示す、前記方法。
【請求項９８】
前記変化が前記ｓＳＴ２のレベルの増加であり、前記治療が維持される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記変化が前記ｓＳＴ２のレベルの減少であり、前記治療が停止される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療を受けた患者の応答の監視方法であって、
（ａ）前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの投与中または投与後の時点での前記患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、
（ｂ）前記患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することで、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療を受けている前記患者における応答を監視する、前記方法。
【請求項１０１】
前記患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む、請求項９２〜１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、前記患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ｓＳＴ２のレベルがｓＳＴ２タンパク質のレベルである、請求項９２〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記患者に由来する前記試料が、全血試料、血清試料、血漿試料、またはこれらの組み合わせである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記患者に由来する前記試料が血清試料である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記参照ｓＳＴ２レベルが、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、前記群の各メンバーが、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する、請求項９２〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記参照ｓＳＴ２レベルが、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、前記群の各メンバーが、多型ｒｓ３７７１１６６（配列番号８）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する、請求項９２〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記個体の群が喘息を患っている、請求項１０７または１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記参照ｓＳＴ２レベルが中央値である、請求項１０７〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記個体の群が雌個体の群であり、前記患者が雌である、請求項１０７〜１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記個体の群が雄個体の群であり、前記患者が雄である、請求項１０７〜１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストが、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、Ｔｈ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニストと組み合わせて投与される、１、４、１３、１６、２５、２８、３７、４０、４９、５２、６１、６４、７３、８１、９１、９２、９６、９７、及び１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストが、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト、またはＩＬ−１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストである、請求項１、３〜１３、１５〜２５、２７〜３７、３９〜４９、５１〜６１、６３〜７３、７５〜９２、及び９３〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
（ａ）前記ＩＬ−３３結合アンタゴニストが、抗ＩＬ３３抗体またはその抗原結合断片であり、
（ｂ）前記ＳＴ２結合アンタゴニストが、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質、抗ＳＴ２抗体、またはその抗原結合断片であり、あるいは
（ｃ）前記ＩＬ−１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストが、抗ＩＬ−１ＲＡｃＰ抗体である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＩＬ−３３媒介性障害が、炎症状態、免疫障害、線維障害、好酸球障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、固形腫瘍、及び眼科的障害からなる群から選択される、請求項１〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記炎症状態が、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記免疫障害が、喘息、リウマチ性関節炎、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、糖尿病、及び肝臓疾患からなる群から選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
前記線維疾患が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
前記好酸球障害が、好酸球関連胃腸疾患（ＥＧＩＤ）である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ＥＧＩＤが、好酸球性食道炎である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記感染症が、蠕虫感染症、原虫感染症、またはウイルス感染症である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２３】
前記原虫感染症が、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）感染症である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症またはインフルエンザ感染症である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
前記疼痛が、炎症性疼痛である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２６】
前記中枢神経系障害が、アルツハイマー病である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２７】
前記固形腫瘍が、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍からなる群から選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記眼科的障害が、眼の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、地図状萎縮（ＧＡ）、または網膜症である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２９】
前記参照ペリオスチンレベルが、約２３ｎｇ／ｍｌ〜約５０ｎｇ／ｍｌである、請求項６、７、１８、１９、３０、３１、４２、４３、５４、５５、６６、６７、８３、８４、１０２、及び１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記患者に由来する前記試料が、全血試料、血清試料、血漿試料、またはこれらの組み合わせである、請求項２〜１２、１４〜２４、２６〜３６、３８〜４８、５０〜６０、６２〜７２、及び７４〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストであって、前記患者が、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト。
【請求項１３２】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用であって、前記患者が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記使用。
【請求項１３３】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記患者が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記組成物。
【請求項１３４】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストであって、前記患者が、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均等にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト。
【請求項１３５】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用であって、前記患者が、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記使用。
【請求項１３６】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記患者が、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記組成物。
【請求項１３７】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストであって、前記患者が、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト。
【請求項１３８】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用であって、前記患者が、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記使用。
【請求項１３９】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記患者が、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記組成物。
【請求項１４０】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストであって、前記患者が、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト。
【請求項１４１】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用であって、前記患者が、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記使用。
【請求項１４２】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記患者が、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記組成物。
【請求項１４３】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストであって、前記患者が、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト。
【請求項１４４】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用であって、前記患者が、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記使用。
【請求項１４５】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記患者が、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記組成物。
【請求項１４６】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストであって、前記患者が、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト。
【請求項１４７】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用であって、前記患者が、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記使用。
【請求項１４８】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記患者が、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている、前記組成物。
【請求項１４９】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストであって、前記患者が、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル、のうちの２つ以上を含むことが決定されている、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト。
【請求項１５０】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用であって、前記患者が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル、のうちの２つ以上を含むことが決定されている、前記使用。
【請求項１５１】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル、のうちの２つ以上を含むことが決定されている、前記組成物。
【請求項１５２】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストであって、前記患者が、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、参照レベル以上である前記患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている、前記ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト。
【請求項１５３】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用であって、前記患者が、参照レベル以上である前記患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている、前記使用。
【請求項１５４】
ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記患者が、参照レベル以上である前記患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターロイキン−３３（ＩＬ−３３）媒介性障害を患っている患者の治療方法、及び患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−３３（ＩＬ−３３）は、ＩＬ３３遺伝子によってコードされるインターロイキン−１（ＩＬ−１）サイトカインファミリーのメンバーであり、平滑筋、上皮細胞、及び内皮細胞などの構造細胞において構成的に発現される。ＩＬ−３３は、マクロファージ及び樹状細胞において炎症因子によって誘導され得る。環境要因、例えば、アレルゲン、毒素、及び病原体によって引きこされる細胞ストレスが、ＩＬ−３３放出につながり得る。生体利用可能なＩＬ−３３は、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答８８（ＭｙＤ８８）及び場合によりＭｙＤ８８アダプター様（Ｍａｌ）タンパク質を通してＡＰ−１及びＮＦ−κＢ経路を活性化するために造腫瘍性抑制２（ＳＴ２）タンパク質及びインターロイキン−１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ−１ＲＡｃＰ）で構成されるヘテロ二量体性ＩＬ−３３受容体複合体と関連する。ＩＬ−３３は、先天性ＩＩ型（ＩＬＣ２）細胞、肥満細胞、好塩基球、好酸球、及び樹状細胞を含む多数の細胞型を刺激して、２型免疫力を促進する。
【０００３】
ＩＬ−３３経路は、アレルギー関連疾患を含む様々な疾患に関与することが提案されており、これに対して、治療選択肢に最適な患者集団を特定するための改善された方法を開発する必要性が残っている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、インターロイキン−３３（ＩＬ−３３）媒介性障害を患っている患者の治療方法、及び患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を対象とする。
【０００５】
一態様では、本発明は、インターロイキン−３３（ＩＬ−３３）媒介性障害を患っている患者の治療方法を特色とし、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【０００６】
別の態様では、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、患者に由来する試料中の多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を決定することを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、患者はＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【０００７】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、（ａ）多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）または多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）での各Ｇアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【０００８】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。一部の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。他の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。
【０００９】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）に対する０．６以上のＤ’値を有する。一部の実施形態では、Ｄ’値は０．８以上である。一部の実施形態では、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型は、表３中の多型である。一部の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである。一部の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法を特色とし、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００１１】
別の態様では、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、患者に由来する試料中の多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を決定することを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、患者はＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、（ａ）多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）または多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）での各Ａアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００１３】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。一部の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。他の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。
【００１４】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型は、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）に対する０．６以上のＤ’値を有する。一部の実施形態では、Ｄ’値は０．８以上である。一部の実施形態では、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型は、表３中の多型である。一部の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである。他の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである。
【００１５】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法を特色とし、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００１６】
別の態様では、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、患者に由来する試料中の多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を決定することを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、患者はＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、（ａ）多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）または多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）での各Ｃアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００１８】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。一部の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。他の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。
【００１９】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型は、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）に対する０．６以上のＤ’値を有する。一部の実施形態では、Ｄ’値は０．８以上である。一部の実施形態では、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型は、表３中の多型である。一部の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである。他の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである。
【００２０】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法を特色とし、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００２１】
別の態様では、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、患者に由来する試料中の多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を決定することを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、患者はＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００２２】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、（ａ）多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）または多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）での各Ｃアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００２３】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。一部の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。他の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。
【００２４】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型は、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）に対する０．６以上のＤ’値を有する。一部の実施形態では、Ｄ’値は０．８以上である。一部の実施形態では、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型は、表３中の多型である。一部の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである。他の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである。
【００２５】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法を特色とし、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００２６】
別の態様では、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、患者に由来する試料中の多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を決定することを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、患者はＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００２７】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、（ａ）多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）または多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）での各Ｔアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００２８】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。一部の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。他の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。
【００２９】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型は、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）に対する０．６以上のＤ’値を有する。一部の実施形態では、Ｄ’値は０．８以上である。一部の実施形態では、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型は、表３中の多型である。一部の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである。他の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである。
【００３０】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法を特色とし、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００３１】
別の態様では、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、患者に由来する試料中の多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を決定することを含み、ここでは、患者の遺伝子型が多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、患者はＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００３２】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、（ａ）多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）または多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での各Ｔアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００３３】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型は、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）に対する０．６以上のＤ’値を有する。一部の実施形態では、Ｄ’値は０．８以上である。一部の実施形態では、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型は、表４中の多型である。一部の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである。他の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである。
【００３４】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法を特色とし、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを含み、ここでは、患者の遺伝子型が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル、のうちの２つ以上を含むことが決定されている。
【００３５】
別の態様では、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される２つ以上の多型、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、患者に由来する試料中で決定することを含み、（ａ）患者の遺伝子型が多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルを含み、（ｂ）患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルを含み、（ｃ）患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルを含み、（ｄ）患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルを含み、（ｅ）患者の遺伝子型が多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルを含み、（ｆ）患者の遺伝子型が多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルを含み、かつ／あるいは（ｇ）患者の遺伝子型が、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、患者はＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００３６】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、（ａ）ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される２つ以上の多型、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患う前記患者に由来する試料中で決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、（ｉ）多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）での各Ｇアレル、（ｉｉ）多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）での各Ａアレル、（ｉｉｉ）多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）での各Ｃアレル、（ｉｖ）多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）での各Ｃアレル、（ｖ）多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）での各Ｔアレル、（ｖｉ）多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での各Ｔアレル、及び／または（ｖｉｉ）ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有することを示す。この態様の一部の実施形態では、患者は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル及び多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルを含むことが決定されている。この態様の一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル及び多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＣアレルを含むことが決定されている。この態様の一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルを更に含むことが決定されている。この態様の一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルを更に含むことが決定されている。この態様の一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルを含むことが決定されている。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを患者に投与することを更に含む。
【００３７】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。一部の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。他の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。
【００３８】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型は、選択される多型に対する０．６以上のＤ’値を有する。一部の実施形態では、Ｄ’値は０．８以上である。一部の実施形態では、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型は、表３または表４中の多型である。一部の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型のマイナーアレルである。他の実施形態では、等価アレルは、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型のメジャーアレルである。
【００３９】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を有する患者のための療法の選択方法を特徴とし、本方法は、（ａ）患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを参照ペリオスチンレベルと比較することと、（ｃ）試料中のペリオスチンのレベルが参照レベル以下である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを更に含む。
【００４０】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法を特色とし、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを含み、患者に由来する試料中の可溶性ＳＴ２（ｓＳＴ２）のレベルが参照ｓＳＴ２レベル以上であることが決定されている。
【００４１】
別の態様では、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、（ａ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することと、を含み、患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルが参照レベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを更に含む。
【００４２】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を有する患者のための療法の選択方法を特徴とし、本方法は、（ａ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することと、（ｃ）試料中のｓＳＴ２のレベルが参照レベル以上である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを更に含む。
【００４３】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を特色とし、本方法は、（ａ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することと、（ｃ）患者を、患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルに基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、試料中のｓＳＴ２のレベルが参照レベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有する。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を患者に施すことを更に含む。
【００４４】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療を受けた患者の治療応答の評定方法を特色とし、本方法は、（ａ）ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの投与中または投与後の時点での患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者の治療を、患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルと参照ｓＳＴ２レベルとの比較に基づいて、維持、調整、または停止することと、を含み、参照レベルと比較した患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルの変化が、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療への応答を示す。この態様の一部の実施形態では、この変化はｓＳＴ２のレベルの増加であり、治療は維持される。この態様の他の実施形態では、この変化はｓＳＴ２のレベルの増加であり、治療は停止される。
【００４５】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療を受けた患者の応答の監視方法を特色とし、本方法は、（ａ）ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの投与中または投与後の時点での患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することで、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療を受けている患者における応答を監視することと、を含む。
【００４６】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。一部の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。他の実施形態では、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有する。
【００４７】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、ｓＳＴ２のレベルはｓＳＴ２タンパク質のレベルである。一部の実施形態では、患者に由来する試料は、全血試料、血清試料、血漿試料、またはこれらの組み合わせである。一部の実施形態では、患者に由来する試料は血清試料である。一部の実施形態では、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の実施形態では、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ３７７１１６６（配列番号８）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の実施形態では、個体の群は喘息を患っている。一部の実施形態では、参照ｓＳＴ２レベルは中央値である。一部の実施形態では、個体の群は雌個体の群であり、患者は雌である。一部の実施形態では、個体の群は雄個体の群であり、患者は雄である。一部の実施形態では、参照レベルは、より早い時点で、例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療の前に、またはＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療中のより早い時点で個体において決定される。
【００４８】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストは、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、Ｔｈ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニストと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト、またはＩＬ−１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストである。一部の実施形態では、（ａ）ＩＬ−３３結合アンタゴニストは、抗ＩＬ３３抗体またはその抗原結合断片であり、（ｂ）ＳＴ２結合アンタゴニストは、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質、抗ＳＴ２抗体、またはその抗原結合断片であり、あるいは（ｃ）ＩＬ−１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストは、抗ＩＬ−１ＲＡｃＰ抗体である。
【００４９】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、ＩＬ−３３媒介性障害は、炎症状態、免疫障害、線維障害、好酸球障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、固形腫瘍、及び眼科的障害からなる群から選択される。一部の実施形態では、炎症状態は、喘息、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される。一部の実施形態では、免疫障害は、喘息、リウマチ性関節炎、アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、糖尿病、及び肝臓疾患からなる群から選択される。一部の実施形態では、線維疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。一部の実施形態では、好酸球障害は、好酸球関連胃腸疾患（ＥＧＩＤ）である。一部の実施形態では、ＥＧＩＤは、好酸球性食道炎である。一部の実施形態では、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、またはウイルス感染症である。一部の実施形態では、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）感染症である。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症またはインフルエンザ感染症である。一部の実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛である。一部の実施形態では、中枢神経系障害は、アルツハイマー病である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、及び皮膚腫瘍からなる群から選択される。一部の実施形態では、眼科的障害は、眼の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）または網膜症である。
【００５０】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、参照ペリオスチンレベルは、約２３ｎｇ／ｍｌ〜約５０ｎｇ／ｍｌである。
【００５１】
上記の態様のうちのいずれか１つに記載の一部の実施形態では、患者に由来する試料は、全血試料、血清試料、血漿試料、またはこれらの組み合わせである。
【００５２】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを特色とし、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００５３】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用を特色とし、患者は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００５４】
別の態様では、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物を特色とし、患者は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレルまたは多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００５５】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを特色とし、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００５６】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用を特色とし、患者は、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００５７】
別の態様では、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物を特色とし、患者は、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレルまたは多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００５８】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを特色とし、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００５９】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用を特色とし、患者は、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６０】
別の態様では、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物を特色とし、患者は、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６１】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを特色とし、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６２】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用を特色とし、患者は、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６３】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物を特色とし、患者は、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレルまたは多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６４】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを特色とし、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６５】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用を特色とし、患者は、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６６】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物を特色とし、患者は、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルまたは多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６７】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを特色とし、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６８】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用を特色とし、患者は、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００６９】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物を特色とし、患者は、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルまたは多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含むことが決定されている。
【００７０】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを特色とし、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル、のうちの２つ以上を含むことが決定されている。
【００７１】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療に使用するための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用を特色とし、患者は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル、のうちの２つ以上を含むことが決定されている。
【００７２】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物を特色とし、患者は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル、のうちの２つ以上を含むことが決定されている。
【００７３】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを特色とし、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、参照レベル以上である患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている。
【００７４】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの使用を特色とし、患者は、参照レベル以上である患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている。
【００７５】
別の態様では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む組成物を特色とし、患者は、参照レベル以上である患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１Ａ】インターロイキン−３３（ＩＬ−３３）受容体複合体の概略図を示す。赤線は、示される保護的ＳＴ２変異型の場所を示す。ＭＡＰＫＫ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ。
【図１Ｂ】ＳＴ２のＡ４３３Ｔ及びＱ５０１Ｒ変異型のマッピングした場所を示すＴＬＲ１０トル／インターロイキン−１受容体（ＴＩＲ）ドメインの結晶構造のレンダリングである。
【図１Ｃ】コモンＳＴ２変異型または保護的ＳＴ２変異型（Ａ４３３Ｔ  Ｑ５０１Ｒ  Ｔ５４９Ｉ  Ｌ５５１Ｓ）のＩＬ−３３応答を決定するためのレポーターアッセイ実験の結果を示すグラフである。示される変異型を発現しているＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）細胞は、２０時間の組み換えヒトＩＬ−３３（図１Ｃ）またはＩＬ−１β（図１Ｄ）の増加する濃度によって刺激された。サイトカイン活性をＮＦ−κＢ／ＡＰ−１が分泌するアルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子の誘導によって測定した。グラフは３つの単一クローン細胞株の平均±ＳＥＭを示す。＊はｐ＜０．０５を示す。データは３つの独立した実験の代表である。示される変異型についての最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）のＩＬ−３３（図１Ｃ）またはＩＬ−１β（図１Ｄ）が表に示される。
【図１Ｄ】コモンＳＴ２変異型または保護的ＳＴ２変異型（Ａ４３３Ｔ  Ｑ５０１Ｒ  Ｔ５４９Ｉ  Ｌ５５１Ｓ）のＩＬ−３３応答を決定するためのレポーターアッセイ実験の結果を示すグラフである。示される変異型を発現しているＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）細胞は、２０時間の組み換えヒトＩＬ−３３（図１Ｃ）またはＩＬ−１β（図１Ｄ）の増加する濃度によって刺激された。サイトカイン活性をＮＦ−κＢ／ＡＰ−１が分泌するアルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子の誘導によって測定した。グラフは３つの単一クローン細胞株の平均±ＳＥＭを示す。＊はｐ＜０．０５を示す。データは３つの独立した実験の代表である。示される変異型についての最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）のＩＬ−３３（図１Ｃ）またはＩＬ−１β（図１Ｄ）が表に示される。
【図２Ａ】コモン変異型または保護的ＳＴ２変異型のＩＬ−３３応答を決定するためのレポーターアッセイ実験の結果を示すグラフである。示されるＳＴ２変異型を発現しているＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）細胞のバッチクローンは、２０時間のヒト組み換えＩＬ−３３（図２Ａ）またはＩＬ−１β（図２Ｂ）の増加する濃度によって刺激された。サイトカイン活性をＮＦ−κＢ／ＡＰ−１  ＳＥＡＰレポーター遺伝子の誘導によって測定した。グラフは、三連の平均±ＳＤを示す。データは３つの独立した実験の代表である。表は、示される変異型についてのＩＬ−３３（図２Ａ）またはＩＬ−１β（図２Ｂ）のＥＣ５０を示す。
【図２Ｂ】コモン変異型または保護的ＳＴ２変異型のＩＬ−３３応答を決定するためのレポーターアッセイ実験の結果を示すグラフである。示されるＳＴ２変異型を発現しているＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）細胞のバッチクローンは、２０時間のヒト組み換えＩＬ−３３（図２Ａ）またはＩＬ−１β（図２Ｂ）の増加する濃度によって刺激された。サイトカイン活性をＮＦ−κＢ／ＡＰ−１  ＳＥＡＰレポーター遺伝子の誘導によって測定した。グラフは、三連の平均±ＳＤを示す。データは３つの独立した実験の代表である。表は、示される変異型についてのＩＬ−３３（図２Ａ）またはＩＬ−１β（図２Ｂ）のＥＣ５０を示す。
【図３Ａ】ＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）細胞における示されるＩＬ１ＲＬ１変異型の表面発現レベルを比較するフローサイトメトリー実験の結果を示すヒストグラムである。
【図３Ｂ】示されるＩＬ１ＲＬ変異型を発現しているＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）細胞におけるＩＬ−１ＲＡｃＰ表面発現レベルを比較するフローサイトメトリー実験の結果を示すヒストグラムである。
【図３Ｃ】図３Ａに示されるグラフからのＳＴ２表面発現の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示すグラフである。
【図３Ｄ】ＩＬ１ＲＬ１（左のパネル）及びＩＬ１ＲＡｃＰ（右のパネル）発現の定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）測定の結果を示すグラフである。ｍＲＮＡレベルは、ハウスキーピング遺伝子ＲＰＬ１９（リボソームタンパク質Ｌ１９をコードする）の発現に対して表される。
【図４】酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によって評定した、示される濃度の精製したＩＬ−３３で処理した保護的またはコモンＩＬ１ＲＬ１変異型のいずれかを担持するヒトドナーから得た精製した血中好酸球のインターロイキン−８（ＩＬ−８）分泌レベルを示すグラフである。
【図５Ａ】ＥＬＩＳＡによって評定した、保護的ＩＬ１ＲＬ１変異型またはコモンＩＬ１ＲＬ１変異型のいずれかを担持するヒトドナーからの精製した血中好酸球及び好塩基球からのｓＳＴ２  ｍＲＮＡレベルの定量的ＲＴ−ＰＣＲを示すグラフである。
【図５Ｂ】ＥＬＩＳＡによって評定した、保護的ＩＬ１ＲＬ１変異型またはコモンＩＬ１ＲＬ１変異型のいずれかを担持するヒトドナーからの血漿ｓＳＴ２レベルを示すグラフである。プロットは、１群当たり３つの単一クローンまたは４つの個別のドナーの平均±ＳＥＭを表示する。＊は対応のある試験によって決定したｐ＜０．０５を示す。
【図６】保護的ＩＬ１ＲＬ１変異型のペリオスチンレベルとの関連性を示す表である。ＣＨＲは染色体、Ｐはｐ値、ＯＲはオッズ比、ＭＡＦはマイナーアレル頻度である。
【図７Ａ−Ｂ】図７Ａは、ｒｓ３７７１１６６での遺伝子型及び性別（雌♀、雄♂）による、ｌｏｇ２変換した喘息性血清可溶性ＳＴ２（ｓＳＴ２）の観察された分布を示す箱ひげグラフである。図７Ｂは、ｒｓ４７４２１６５での遺伝子型及び性別（雌♀、雄♂）による、ｌｏｇ２変換した喘息性血清可溶性ＳＴ２（ｓＳＴ２）の観察された分布を示す箱ひげグラフである。
【図７Ｃ】ｒｓ４７４２１６５（ｘ軸）及びｒｓ３７７１１６６遺伝子型（級数）による、ｌｏｇ２変換した喘息性ｓＳＴ２レベルの最小二乗平均（ｌｓｍｅａｎ）及び標準誤差を示すグラフである。右の軸は、ｓＳＴ２レベル（ｎｇ／ｍＬ）の未変換値に対応する。
【図８】基線バイオマーカーレベルの対ごとの相関を示す一連のグラフである。一対分析は基線バイオマーカーレベルを表す。下部のパネルは散布図であり、上部のパネルはスピアマンのρ予測及び対データの計数である。ｘ軸及びｙ軸は、対角線マージン（バイオマーカー及び単位）及びプロットマージン（目盛り）による行と列との交差点によって定義される。線はデータのＬＯＷＥＳＳ適合を表す。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
Ｉ．定義
「投与」という用語は、薬学的組成物（例えば、インターロイキン−３３（ＩＬ−３３）軸結合アンタゴニストを含む）の患者（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症）を患っている患者）への投与を意味する。
【００７８】
「アンタゴニスト」は、本明細書で使用される場合、結合する分子の生物学的活性を阻害または低減する化合物または薬剤を指す。アンタゴニストには、例えば、ＩＬ−３３軸タンパク質に結合し、任意に別の分子と共役または融合される、抗体、合成または天然配列ペプチド、イムノアドヘシン、及び小分子アンタゴニストが含まれる。「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または低減するものである。
【００７９】
「喘息」という用語は、本明細書では、原因となる炎症と関連する場合もそうでない場合もある、不定かつ再発性の症状、可逆性の気道閉塞（例えば、気管支拡張剤によって）、及び気管支過敏性を特徴とする障害を指す。喘息は、したがって、炎症性／炎症を起こした喘息または非炎症性／炎症を起こしていない喘息であって良い。喘息の例には、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アスピリン感受性／憎悪性喘息、アトピー性喘息、重度喘息、軽度喘息、中等度〜重度喘息、コルチコステロイド未感作喘息、慢性喘息、コルチコステロイド抵抗性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、新たに診断された未治療の喘息、喫煙に起因する喘息、コルチコステロイドで制御されない喘息、及びＢｏｕｓｑｕｅｔら（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２６（５）：９２６−９３８，２０１０）で触れられているその他の喘息が挙げられる。
【００８０】
「バイオマーカー」及び「マーカー」は、本明細書で互換的に使用され、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、炭水化物、または糖脂質系分子マーカーを指し、その発現または存在は、対象または患者の試料において、標準的な方法（または本明細書に開示の方法）によって検出することができ、かつ例えば、疾患もしくは障害に対する対象のリスクプロファイル、及び／または哺乳動物対象の治療（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療）に対する応答性もしくは感受性の可能性を特定するために有用である。かかるバイオマーカーの発現は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）に応答性である増加したまたは減少した可能性を有する患者から得た試料において、参照レベル（例えば、患者（例えば、喘息患者）の群／集団からの試料にけるバイオマーカーの中央発現レベル、対照個体（例えば、健康な個体）の群／集団からの試料におけるバイオマーカーのレベル、またはより前の時間に個人から既に得た試料におけるレベルを含む）よりも高いまたは低いことが決定され得る。一部の実施形態では、ペリオスチンまたはＳＴ２（例えば、ｓＳＴ２）などの少なくとも１つの遺伝子の参照発現レベルを上回るかまたは下回る発現レベルを有する個体も、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療に応答する可能性が高いとして特定され得る。
【００８１】
「障害」または「疾患」は、本発明の方法を用いる治療または診断（例えば、ＩＬ−３３媒介性障害に対するリスクの決定）の恩恵を受け得る任意の状態である。これには、哺乳動物を問題の障害に罹りやすくする病理学的状態を含む慢性及び急性障害または疾患が含まれる。本明細書で治療される障害の例としては、ＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び線維症（例えば、肺線維症、例えば、特発性肺線維症））が挙げられる。
【００８２】
「有効量」という用語は、哺乳動物、例えばヒトなどの対象または患者における疾患または障害を治療するのに有効な薬物の量を指す。
【００８３】
「遺伝子型」という用語は、個体または試料中に含有される遺伝子のアレルの説明を指す。本発明の文脈では、個体の遺伝子型と、個体を起源とする試料の遺伝子型との間に区別はない。典型的には、遺伝子型は２倍体細胞の試料から決定されるが、遺伝子型は精子細胞などの１倍体細胞の試料から決定しても良い。
【００８４】
本明細書で互換的に使用される「インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）」及び「ＳＴ２」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然ＳＴ２を指す。ＳＴ２は、当該技術分野でＤＥＲ４、Ｔ１、及びＦＩＴ−１とも称される。この用語は、「完全長」未処理のＳＴ２、ならびに細胞内の処理から生じるＳＴ２の任意の形態を包含する。ＳＴ２の少なくとも４つのアイソフォームが当該技術分野で既知であり、これらには、以下に記載するように、デュアルプロモーター系からの差次的ｍＲＮＡ発現から生じる可溶性（ＩＬ１ＲＬ１−ａとしても知られる、ｓＳＴ２）及び膜貫通（ＩＬ１ＲＬ１−ｂとしても知られるＳＴ２Ｌ）、ならびに代替的なスプライシングから生じるＳＴ２Ｖ及びＳＴ２ＬＶが含まれる。ＳＴ２Ｌのドメイン構造は、３つの細胞外免疫グロブリン様Ｃ２ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質トル／インターロイキン−１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含む。ｓＳＴ２は、ＳＴ２Ｌ内に含有される膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを欠き、固有の９個のアミノ酸（ａ．ａ．）Ｃ末端配列を含む（例えば、Ｋａｋｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．７：８２７−８４０，２００８を参照されたい）。ｓＳＴ２は、可溶性ＩＬ−３３を阻害するおとり受容体として機能することができる。本用語は、ＳＴ２の天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型（例えば、第３の免疫グロブリンモチーフを欠き、固有の疎水性尾部を有するＳＴ２Ｖ、ＳＴ２Ｌの膜貫通ドメインを欠くＳＴ２ＬＶ）またはアレル変異型（例えば、喘息リスクに対して保護的であるか、または本明細書に記載のように喘息リスクを付与する、変異型）も包含する。例示的なヒトＳＴ２のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ０１６３８として見出すことができる。ＳＴ２は、コレセプタータンパク質ＩＬ−１ＲＡｃＰと共にＩＬ−３３受容体の一部である。ＩＬ−３３のＳＴ２及びコレセプターインターロイキン−１受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ−１ＲＡｃＰ）への結合は、図１Ａに示すように、１：１：１三元シグナル伝達複合体を形成して、下流のシグナル変換を促進する（例えば、Ｌｉｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  １７（１０）：１３９８−１４１０，２００９、及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１０（３７）：１４９１８−１４９２４，２０１３を参照されたい）。
【００８５】
「インターロイキン−３３（ＩＬ−３３）」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然ＩＬ−３３を指す。ＩＬ−３３は、高内皮細静脈の核因子（ＮＦ−ＨＥＶ、例えば、Ｂａｅｋｋｅｖｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６３（１）：６９−７９，２００３参照）、ＤＶＳ２７、Ｃ９ｏｒｆ２６、及びインターロイキン−１ファミリーメンバー１１（ＩＬ−１Ｆ１１）とも当該技術分野では称される。この用語は、「完全長」未処理のＩＬ−３３、ならびに細胞内の処理から生じるＩＬ−３３の任意の形態を包含する。ヒト完全長未処理のＩＬ−３３は、２７０ａ．ａ．を含有し、ＩＬ−３３１−２７０とも称され得る。ヒトＩＬ−３３の処理形態には、例えば、ＩＬ−３３９５−２７０、ＩＬ−３３９９−２７０、ＩＬ−３３１０９−２７０、ＩＬ−３３１１２−２７０、ＩＬ−３３１−１７８、及びＩＬ−３３１７９−２７０が含まれる（Ｌｅｆｒａｎｃａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０９（５）：１６７３−１６７８，２０１２、及びＭａｒｔｉｎ，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：４４９−４５７，２０１３）。一部の実施形態では、ヒトＩＬ−３３の処理形態、例えば、ＩＬ−３３９５−２７０、ＩＬ−３３９９−２７０、ＩＬ−３３１０９−２７０、またはカルパイン、プロテイナーゼ３、好中球エラスターゼ、及びカテプシンＧなどのプロテアーゼによって処理された他の形態は、完全長ＩＬ−３３と比較して生物学的活性を増加させた可能性がある。本用語はまた、ＩＬ−３３の天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型（例えば、エクソン３を欠く構成的に活性なスプライス変異型ｓｐＩＬ−３３、Ｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（２２）：２００７８−２００８６，２０１１）、またはアレル変異型も包含する。ＩＬ−３３は、細胞内（例えば、核内）に、または分泌サイトカイン形態として存在しても良い。完全長ＩＬ−３３タンパク質は、クロマチン結合モチーフ（ヒトＩＬ−３３のａ．ａ．４０−５８）を含む核局在配列（ヒトＩＬ−３３のａ．ａ．１−７５）を含むヘリックス−ターン−ヘリックスＤＮＡ結合モチーフを含有する。処理され分泌されるＩＬ−３３の形態は、これらのＮ−末端モチーフを欠く。例示的なヒトＩＬ−３３のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｏ９５７６０として見出すことができる。
【００８６】
「ＩＬ−３３軸」とは、核酸（例えば、遺伝子、または遺伝子から転写されたｍＲＮＡ）、またはＩＬ−３３シグナル変換に関与するポリペプチドを意味する。例えば、ｌＬ−３３軸は、リガンドＩＬ−３３、受容体（例えば、ＳＴ２及び／またはＩＬ−１ＲＡｃＰ）、アダプター分子（例えば、ＭｙＤ８８）、または受容体分子及び／またはアダプター分子と関連するタンパク質（例えば、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）及びインターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）などのキナーゼ、またはＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）などのＥ３ユビキチンリガーゼ）を含み得る。
【００８７】
「ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト」は、ＩＬ−３３軸結合パートナーのその結合パートナーとの相互作用を阻害する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト、及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストを含む。例示的なＩＬ−３３軸結合アンタゴニストとしては、抗ＩＬ−３３抗体及びその抗原結合断片（例えば、ＡＮＢ−０２０（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ  Ｉｎｃ．）、または各々全体が参照により本明細書に組み込まれるＥＰ１７２５２６１、ＵＳ８１８７５９６、ＷＯ２０１１０３１６００、ＷＯ２０１４１６４９５９、ＷＯ２０１５０９９１７５、もしくはＷＯ２０１５１０６０８０に記載されている抗体のうちのいずれかなどの抗ＩＬ−３３抗体）；ＩＬ−３３及び／またはその受容体（ＳＴ２及び／またはＩＬ−１ＲＡｃＰ）に結合し、リガンド相互作用を遮断するするポリペプチド（例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質；イムノアドヘシン、ペプチボディ、及び可溶性ＳＴ２、またはこれらの誘導体）；抗ＩＬ−３３受容体抗体（例えば、抗ＳＴ２抗体、例えば、ＡＭＧ−２８２（Ａｍｇｅｎ）もしくはＳＴＬＭ１５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、または各々全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１７３７６１もしくはＷＯ  ２０１３／１６５８９４に記載されている抗ＳＴ２抗体のうちのいずれか；あるいはＳＴ２−Ｆｃタンパク質、例えば、各々全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１７３７６１、ＷＯ２０１３／１６５８９４、もしくはＷＯ２０１４／１５２１９５に記載されているもの）；ならびに小分子阻害剤、ＩＬ−３３を結合するアプタマー、及びＩＬ−３３軸核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸（例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）または群になり規則的に間隔をおいた短い回文反復ＲＮＡ（ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ  ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔ  ＲＮＡ）ＣＲＩＳＰＲ−ＲＮＡまたはｃｒＲＮＡ））などの、ＩＬ−３３受容体アンタゴニストが挙げられる。
【００８８】
「ＳＴ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＳＴ２のＩＬ−３３、ＩＬ１ＲＡｃＰ、及び／または第２のＳＴ２分子の相互作用を阻害する分子を指す。ＳＴ２結合アンタゴニストは、リンカー（例えば、セリン−グリセリン（ＳＧ）リンカー、グリシン−グリシン（ＧＧ）リンカー、またはこれらの変異型（例えば、ＳＧＧ、ＧＧＳ、ＳＧＳ、またはＧＳＧリンカー））を通して直接的にまたは間接的に互いに付着する、ＩＬ−３３（例えば、ＳＴ２またはＩＬ１ＲＡｃＰタンパク質の全てまたは一部）及び多量化ドメイン（例えば、免疫グロブリンのＦｃ部分、例えば、アイソタイプｌｇＧ１、ｌｇＧ２、ｌｇＧ３、及びｌｇＧ４、ならびに各アイソタイプ群内の任意のアロタイプから選択されるＩｇＧのＦｃドメイン）を含む「ＳＴ２−Ｆｃタンパク質」などのタンパク質であっても良く、これには、各々全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１７３７６１、ＷＯ２０１３／１６５８９４、及びＷＯ２０１４／１５２１９５に記載されているＳＴ２−Ｆｃタンパク質及びこれらの変異型が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
「ＩＬ−３３媒介性障害」という用語は、本明細書で使用される場合、ＩＬ−３３軸によって媒介されるか、またはそれと関連する任意の障害または状態を指す。一部の実施形態では、ＩＬ−３３媒介性障害は、身体における局所的及び／または全身的なＩＬ−３３のレベルまたは活性に起因して非定型症状が現れ得る過剰なＩＬ−３３レベルまたは活性と関連する。例示的なＩＬ−３３媒介性障害としては、炎症状態、免疫障害、線維障害、好酸球障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、固形腫瘍、及び眼科的障害が挙げられる。ＩＬ−３３媒介性障害は、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｉｅｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １０：１０３−１１０，２０１０に記載されている。
【００９０】
例示的な炎症状態としては、喘息（例えば、アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アスピリン感受性／憎悪性喘息、アトピー性喘息、重度の喘息、軽度の喘息、中等度から重度の喘息、コルチコステロイド未感作喘息、慢性喘息、コルチコステロイド抵抗性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、新たに診断された未治療の喘息、喫煙に起因する喘息、コルチコステロイドで制御されない喘息など）、気道炎症、気道過敏性、気道過反応性、鼻副鼻腔炎、ポリープを伴う鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、関節炎（例えば、骨関節炎、リウマチ性関節炎、コラーゲン誘発関節炎、傷害の結果として関節炎にかかった関節など）、好酸球性炎症、肥満細胞媒介性炎症疾患、敗血症、敗血症性ショック、血清反応陰性筋腱付着部症及び関節症（ＳＥＡ）症候群、骨粗鬆症、好酸球性食道炎、強皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、水疱性類天疱瘡、慢性蕁麻疹、軟骨の炎症、リウマチ性多発筋痛、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、皮膚筋炎、脈管炎、動脈炎、糖尿病性腎症、間質性膀胱炎、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、胃腸炎症状態（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、大腸炎（例えば、外界からの刺激によって引き起こされる（例えば、治療レジメン、例えば、化学療法、放射線療法などによって引き起こされるかまたはそれと関連する）大腸炎、感染性大腸炎、虚血性大腸炎、膠原線維性またはリンパ球性大腸炎、壊死性腸炎、慢性肉芽腫性疾患またはセリアック病などの状態における大腸炎、食物アレルギー、胃炎または全腸炎（例えば、ヘリコバクターピロリ菌感染慢性活動性胃炎)、及び感染体によって引き起こされる胃腸炎症の他の形態)、ならびに炎症性肺状態(例えば、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、好酸球性肺炎症、感染誘導性肺状態(ウイルス(例えば、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ロタウイルス、ヒトメタニューモウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス)、細菌、真菌(例えば、アスペルギルス）、寄生虫、もしくはプリオン感染と関連するもの、アレルゲン誘導性肺状態、汚染物質誘導性状態（例えば、石綿肺症、珪肺症、またはベリリウム症）、胃吸引誘導性肺状態、免疫調節異常、嚢胞性線維症などの遺伝的素因による炎症状態、身体的外傷誘導性肺状態（例えば、人工呼吸器傷害）、肺気腫、気管支炎、サルコイドーシス、組織球増加症、リンパ管筋腫症、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、慢性肺疾患、気管支肺異形成症、肺炎（例えば、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器関連性肺炎、ウイルス性肺炎、細菌性肺炎、及び重度の肺炎）、気道憎悪、及び急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む）が挙げられる。
【００９１】
例示的な免疫障害としては、肥満細胞によって少なくとも部分的に媒介されるもの、例えば、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、湿疹、皮癬、アレルギー、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ならびにリウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、膵炎、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、倒置乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、腫瘍随伴性自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、甲状腺炎（例えば、グレーブス病）、シェーグレン症候群、ギランバレー疾患、レイノー現象、アジソン病、肝臓疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎）、及び糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病）を含む自己免疫障害が挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「線維障害」または「線維症」という用語は、臓器または組織における過剰な線維性結合組織の形成を伴う状態を指す。例示的な線維障害としては、肺線維症、肝線維症（例えば、肝硬変（例えば、アルコール誘導性肝硬変、ウイルス誘導性肝硬変、Ｃ型肝炎後肝硬変、肝硬変、及び原発性胆汁性肝硬変）と関連する線維症、住血吸虫症、胆管炎（例えば、硬化性胆管炎）、及び自己免疫誘導性肝炎）、腎臓線維症（例えば、尿細管間質線維症、強皮症、糖尿病性腎炎、及び糸球体腎炎）、皮膚線維症（例えば、強皮症、肥厚性及びケロイド瘢痕、腎性線維化性皮膚症、ならびに熱傷）、骨髄線維症、神経線維腫症、線維腫、腸管線維症、及び外科処置に起因する線維性癒着）、心臓線維症（例えば、心筋梗塞と関連する線維症）、血管線維症（例えば、血管形成術後動脈再狭窄及びアテローム性動脈硬化症と関連する線維症）、眼線維症（例えば、白内障手術後の増殖性硝子体網膜症と関連する線維症、及び後眼窩線維症）、ならびに骨髄線維症（例えば、特発性骨髄線維症及び薬物誘発性骨髄線維症）が挙げられる。線維症は、臓器特異性または全身性（例えば、全身性硬化症、及びＧＶＨＤと関連する線維症）であり得る。
【００９３】
肺線維症の例としては、例えば、特発性肺線維症と関連する肺（ｌｕｎｇ）または肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）線維症、膠原血管病を伴う線維症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、成人性呼吸促迫症候群、非特異性間質性肺炎、呼吸器細気管支炎、サルコイドーシス組織球増加症Ｘ、閉塞性細気管支炎、及び特発性器質化肺炎が挙げられる。一実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症である。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「好酸球障害」は、身体における局所的または全身的な好酸球のレベルまたは活性に起因して非定型症状が現れ得る過剰な好酸球数と関連する疾患である。好酸球障害としては、喘息（アスピリン感受性喘息、アトピー性喘息、重症の喘息を含む）、好酸球性炎症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（季節性アレルギー性鼻炎を含む）、非アレルギー性鼻炎、慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、セリアック病、チャーグ−ストラウス症候群（アトピーが加わった結節性動脈周囲炎）、好酸球性筋痛症候群、好酸球増加症候群、一過性血管浮腫を含む浮腫性反応、好酸球が予防的役割を有し得る蠕虫感染症、回旋糸状虫性皮膚炎、好酸球関連胃腸障害（ＥＧＩＤ）（好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎、及び好酸球性大腸炎が挙げられるがこれらに限定されない）、鼻マイクロポリープ症及びポリープ症、アスピリン不耐容、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられるが、これらに限定されない。好酸球由来分泌産物も、腫瘍における血管新生及び結合組織形成、ならびに慢性喘息、クローン病、強皮症、及び心内膜心筋線維症などの状態で見られる線維化応答の促進と関連付けられている（Ｍｕｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ５９：２６８−２７５，２００４、Ａｄａｍｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ６０：１３−２２，２００５、Ｏｌｄｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ６０：６９３−６９６，２００５）。他の例としては、癌（例えば、膠芽腫（多形性膠芽腫など）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、線維症（例えば、肺線維症（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、及び硬化症に続発する肺線維症）及び肝線維症）、及びＣＯＰＤが挙げられる。
【００９５】
感染症の例としては、蠕虫感染症（例えば、ヒト寄生虫であるヒト鞭虫による感染症のモデルであるマウスのネズミ鞭虫などの線虫感染症、原虫感染症（例えば、森林型熱帯リーシュマニア感染症）、及びウイルス感染症（例えば、呼吸器合胞体ウイルス感染症及びインフルエンザウイルス感染症）が挙げられる。
【００９６】
疼痛の例としては、炎症性疼痛、痛覚過敏（例えば、機械的痛覚過敏）、アロジニア、及び痛覚過敏（例えば、抗原誘導性である場合もそうでない場合もある皮膚及び関節の痛覚過敏）が挙げられる。
【００９７】
中枢神経系障害の例としては、くも膜下出血、中枢神経系の炎症疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病）、双極性障害、及び中枢神経系の感染症（例えば、ウイルス感染症）が挙げられる。
【００９８】
固形腫瘍の例としては、結腸、乳房、前立腺、肺、腎臓、肝臓、膵臓、卵巣、頭頸部、口腔、胃、十二指腸、小腸、大腸、消化管、肛門、胆嚢、陰唇、鼻咽頭、皮膚、子宮、男性生殖器、泌尿器、膀胱、及び皮膚の腫瘍が挙げられる。非上皮起源の固形腫瘍としては、肉腫、脳腫瘍、及び骨腫瘍が挙げられる。
【００９９】
眼科的障害の例としては、乾燥型または滲出型ＡＭＤを含む加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、地図状萎縮（ＧＡ）、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症（ＤＲ）及び未熟児網膜症（ＲＯＰ））、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患、ベーチェット病、及び網膜剥離が挙げられる。
【０１００】
上記のリストは包括的なものではなく、当業者であれば、疾患または障害が様々なカテゴリー内に入り得ることを理解することになる。例えば、喘息は、一部の場合には炎症障害及び免疫障害の両方として分類され得、一部の臨床医によっては自己免疫障害であると見なされ得る。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、Ｔｈ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）」は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然ＣＲＴＨ２を指す。ＣＲＴＨ２は、Ｇタンパク質結合受容体４４（ＧＰＲ４４）、表面抗原分類２９４（ＣＤ２９４）、ＤＬ１Ｒ、及びＤＰ２も指す。この用語は、「完全長」未処理のＣＲＴＨ２、ならびに細胞内の処理から生じるＣＲＴＨ２の任意の形態を包含する。例示的なヒトＣＲＴＨ２のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９Ｙ５Ｙ４として見出すことができる。
【０１０２】
「ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＣＲＴＨ２と、プロスタグランジンＤ２などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル変換を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、分子を指す。当該技術分野で既知の例示的なＣＲＴＨ２結合アンタゴニストとしては、例えば、ＡＭＧ−８５３、ＡＰ７６８、ＡＰ−７６１、ＭＬＮ６０９５、及びＡＣＴ１２９９６８が挙げられる。
【０１０３】
「インターロイキン−５（ＩＬ−５）」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然ＩＬ−５を指す。この用語は、「完全長」未処理のＩＬ−５、ならびに細胞内の処理から生じるＩＬ−５の任意の形態を包含する。本用語は、ＩＬ−５の天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型またはアレル変異型も包含する。例示的なＩＬ−５のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ０５１１３として見出すことができる。
【０１０４】
「ＩＬ−５結合アンタゴニスト」という用語は、ＩＬ−５と、ＩＬ−５受容体アルファ（ＩＬ５ＲＡ）などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル変換を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、分子を指す。本発明の方法において使用することができる例示的なＩＬ−５結合アンタゴニストとしては、例えば、抗ＩＬ−５抗体（例えば、メポリズマブ及びレスリズマブ）及び抗ＩＬ−５Ｒ抗体が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然ＩＬ−１３を指す。ＩＬ−１３は、２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）細胞を含む多くの細胞型によって分泌されるサイトカインである。この用語は、「完全長」未処理のＩＬ−１３、ならびに細胞内の処理から生じるＩＬ−１３の任意の形態を包含する。例示的なヒトＩＬ−１３のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ３５２２５として見出すことができる。
【０１０６】
「ＩＬ−１３結合アンタゴニスト」という用語は、ＩＬ−１３と、ＩＬ−４受容体アルファ（ＩＬ４Ｒα）、ＩＬ−１３受容体アルファ１（ＩＬ１３ＲＡ１）、及びＩＬ−１３受容体アルファ２（ＩＬ１３ＲＡ２）などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル変換を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、分子を指す。ＩＬ−１３結合アンタゴニストとしては、抗ＩＬ−１３抗体、例えば、レブリキズマブ、２２８Ｂ／Ｃ−１、２２８Ａ−４、２２７−２６、及び２２７−４３が挙げられる（例えば、米国特許第７，６７４，４５９号、第８，０６７，１９９号、第８，０８８，６１８号、第８，３１８，１６０号、及び第８，７３４，７９７号を参照されたい）。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然ＩＬ−１７を指し、ファミリーメンバーである、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−１７Ｅ、及びＩＬ−１７Ｆを含む。この用語は、「完全長」未処理のＩＬ−１７、ならびに細胞内の処理から生じるＩＬ−１７の任意の形態を包含する。例示的なヒトＩＬ−１７Ａのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ１６５５２として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ−１７Ｂのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９ＵＨＦ５として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ−１７Ｃのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９Ｐ０Ｍ４として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ−１７Ｄのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ８ＴＡＤ２として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ−１７Ｅのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９Ｈ２９３として見出すことができる。例示的なヒトＩＬ−１７Ｆのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｑ９６ＰＤ４として見出すことができる。
【０１０８】
「ＩＬ−１７結合アンタゴニスト」という用語は、ＩＬ−１７と、インターロイキン−１７受容体（ＩＬ−１７Ｒ）ファミリーメンバータンパク質である、インターロイキン１７受容体Ａ（ＩＬ１７ＲＡ）、インターロイキン１７受容体Ｂ（ＩＬ１７ＲＢ）、インターロイキン１７受容体Ｃ（ＩＬ１７ＲＣ）、インターロイキン１７受容体Ｄ（ＩＬ１７ＲＤ）、インターロイキン１７受容体Ｅ（ＩＬ１７ＲＥ）、及びインターロイキン１７受容体Ｅ様（ＩＬ１７ＲＥＬ）などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル変換を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、分子を指す。例示的なＩＬ−１７結合アンタゴニストとしては、例えば、抗ＩＬ−１７抗体（例えば、イキセキズマブ（ＬＹ２４３９８２１）及び抗ＩＬ−１７Ｒ抗体（例えば、ブロダルマブ（ＡＭＧ−８２７））が挙げられる。
【０１０９】
「ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然ＪＡＫ１を指す。この用語は、「完全長」未処理のＪＡＫ１、ならびに細胞内の処理から生じるＪＡＫ１の任意の形態を包含する。この用語は、ＪＡＫ１の天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型も包含する。例示的なＪＡＫ１のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ２３４５８として見出すことができる。
【０１１０】
「ＪＡＫ１アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、ＪＡＫ１の生物学的活性を阻害または低減する化合物または薬剤を指す。例示的なＪＡＫ１アンタゴニストとしては、小分子阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、及びＧＳＫ２５８６１８４）が挙げられる。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「トリプターゼ−ベータ」という用語は、別途指定されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然トリプターゼ−ベータを指す。本明細書で使用される場合、本用語は、トリプターゼベータ−１（ＴＰＳＡＢ１遺伝子によってコードされ、この遺伝子はトリプターゼアルファ−１もコードする）及びトリプターゼベータ−２（ＴＰＳＢ２遺伝子によってコードされる）を包含する。この用語は、「完全長」未処理のトリプターゼ−ベータ、ならびに細胞内の処理から生じるトリプターゼ−ベータの任意の形態を包含する。例示的なヒトトリプターゼベータ−２のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ２０２３１として見出すことができる。
【０１１２】
「トリプターゼ−ベータアンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、トリプターゼ−ベータの生物学的活性を阻害または低減する化合物または薬剤を指す。
【０１１３】
治療に関して「患者に伝えること」という語句は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の多型の遺伝子型、及び／または患者の試料中の少なくとも１つのマーカー、例えば、ペリオスチンのレベルまたは存在に関して生成された情報またはデータを使用して、患者を、療法（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む療法）によって好適に治療されるか、または好適に治療されないとして特定することを指す。一部の実施形態では、推奨は、投与される有効量の治療剤（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト））の適合を必要とする患者の特定を含み得る。一部の実施形態では、治療を推奨することは、投与される治療剤（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト））の量が適合されることの推奨を含む。治療に関する「患者に伝えること」または「推奨を提供すること」という語句はまた、本明細書で使用される場合、療法（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む療法）を、療法に応答する可能性がより高いまたは低いとして特定または選択された患者に提案または選択するために、生成されたデータを使用することを指しても良い。使用または生成されるこの情報またはデータは、書面、口頭、または電子的といった任意の形態であり得る。一部の実施形態では、生成された情報またはデータを使用することは、通信、提示、報告、記憶、送信、移行、供給、発信、施行、またはこれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、通信、提示、報告、記憶、送信、移行、供給、発信、施行、またはこれらの組み合わせは、コンピュータデバイス、分析器ユニット、またはこれらの組み合わせによって行われる。一部の更なる実施形態では、通信、提示、報告、記憶、送信、移行、供給、発信、施行、またはこれらの組み合わせは、研究員または医療専門家によって行われる。一部の実施形態では、情報またはデータは、マーカー、例えば、ペリオスチンのレベルを参照レベルと比較することを含む。一部の実施形態では、情報またはデータは、マーカー、例えば、ペリオスチンが試料中に存在するかまたは存在しない指標を含む。一部の実施形態では、情報またはデータは、患者が、療法（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む療法）によって好適に治療されるか、または好適に治療されないことの指標を含む。
【０１１４】
「キット」は、本明細書に記載の多型の遺伝子型を決定するための少なくとも１つの試薬、例えば、プローブ、及び／またはＩＬ−３３媒介性障害（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト））の治療のための医薬品を含む、任意の製品（例えば、パッケージまたは容器）である。製品は、好ましくは、本発明の方法を実行するためのユニットとして、奨励、流通、または販売される。
【０１１５】
「レベル」、「発現のレベル」、または「発現レベル」という用語は、概して、互換的に使用され、概して、生体試料中のポリヌクレオチド、ｍＲＮＡ、またはアミノ酸産物もしくはタンパク質の量を指す。「発現」は、概して、プロセスを指し、このプロセスにより、遺伝子コードされた情報は、細胞内に存在し作動する構造体内に転換される。よって、本発明によると、遺伝子の「発現」は、ポリヌクレオチドへの転写、タンパク質への翻訳、または更にタンパク質の翻訳後修飾を指して良い。転写されたポリヌクレオチドの断片、翻訳されたタンパク質、または翻訳後修飾されたタンパク質も、それらが、代替的なスプライシングにより生成された転写産物、または劣化した転写産物、または例えばタンパク質分解によるタンパク質の翻訳後処理を起源とするかどうかにかかわらず、発現されたと見なされる。「発現遺伝子」には、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドへと転写され、次いでタンパク質へと翻訳されるものと、また、ＲＮＡへと転写されるがタンパク質へと翻訳されないもの（例えば、トランスファーＲＮＡ及びリボソームＲＮＡ）とが含まれる。
【０１１６】
「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用され、２つ以上のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、好ましくは３つ超で構成される分子を指す。その正確なサイズは多くの因子に依存することになり、これらの因子は今度はオリゴヌクレオチドの根本的な機能または使用に依存する。オリゴヌクレオチドは、合成またはクローニングによってもたらすことができる。デオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドのキメラも、本発明の範囲内であり得る。
【０１１７】
「患者」という用語は、診断または治療が所望される任意の単一の動物、より具体的には、哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、動物園の動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類などの非ヒト動物を含む）を指す。更により具体的には、本明細書の患者はヒトである。本発明の文脈では、患者は、任意の好適な集団群、例えば、実施例４に記載の任意の集団群の対象であり得る。一部の実施形態では、患者は、アフリカ系、アジア系、及び／またはヨーロッパ系の集団群に属しても良く、例えば、北欧系の患者であっても良い。患者は、臨床患者、臨床試験志願者、実験動物などであり得る。患者は、ＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））を有することが疑われるか、それを有する危険にさらされているか、またはそれと診断され得る。
【０１１８】
「〜を患っている患者」という用語は、例えばＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））などのある特定の疾患に関する臨床的兆候を示す患者を指す。
【０１１９】
「ペリオスチン」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の既知のアイソフォームまたはその変異型を含む、ヒトにおいてＰＯＳＴＮ遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。ペリオスチンは、当該技術分野では骨芽細胞特異的因子またはＯＳＦ−２としても言及される。ヒトペリオスチンアイソフォーム１、２、３、及び４は、以下のアミノ酸配列を含むものとして当該技術分野で既知である：それぞれＮＣＢＩデータベースに従い、ＮＰ＿００６４６６．２、ＮＰ＿００１１２９４０６．１、ＮＰ＿００１１２９４０７．１、及びＮＰ＿００１１２９４０８．１。ペリオスチンの更なる形態は、米国特許公開第２０１２／０１５６１９４号に記載されている。このアイソフォームは、本明細書では「アイソフォーム５」と称され、部分的に解読されている。アイソフォーム５は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１２／０１５６１９４号の配列番号２３のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ペリオスチンは、血清ペリオスチンまたは血漿ペリオスチンである（すなわち、それぞれ、全血から得た血清試料または全血から得た血漿試料に由来するペリオスチンであり、この全血は患者から得たものである）。
【０１２０】
「薬学的組成物」という用語は、医薬品の生物学的活性が有効になるような形態であり、製剤が投与されることになる対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を何ら含有しない滅菌調製物を指す。
【０１２１】
集団において１つ超の配列が可能であるゲノムにおけるヌクレオチド位置は、本明細書では、「多型」または「多型性部位」と称される。多型性部位は、例えば、２つ以上のヌクレオチドのヌクレオチド配列、挿入ヌクレオチドもしくはヌクレオチド配列、欠失ヌクレオチドもしくはヌクレオチド配列、またはマイクロサテライトであっても良い。長さがヌクレオチド２個以上である多型性部位は、ヌクレオチド配列の全てまたは一部が領域内で異なる場合、長さがヌクレオチド３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個以上、２０個以上、３０個以上、５０個以上、７５個以上、１００個以上、５００個以上、または約１０００個であり得る。長さが単一ヌクレオチドである多型性部位は、本明細書では、以下に記載のように一塩基多型（ＳＮＰ）と称される。多型性部位に２個、３個、または４個の代替ヌクレオチド配列があるときは、各ヌクレオチド配列は、「多型性変異型」または「核酸変異型」と称される。ＤＮＡ配列における可能性のある各変異型は、「アレル」と称される。典型的には、第１の特定されたアレル形態は任意に基準形態と呼称され、他のアレル形態は代替アレルまたは変異型アレルと呼称される。「コモン」アレルは、所与の集団において広く見られるアレルであり、例えば、このアレルは、約２％超の一般に認められている頻度にて集団の複数のメンバー中に存在する。２つの多型性変異型が存在する場合、集団に由来する試料の大部分に表される多型性変異型は、「一般アレル」または「メジャーアレル」と称され、集団においてさほど一般的でない多型性変異型は、「特殊アレル」または「マイナーアレル」と称される。２つの一般アレルまたは２つの特殊アレルを担持する個体は、多型に関して「ホモ接合性」である。１つの一般アレルまたは１つの特殊アレルを担持する個体は、多型に関して「ヘテロ接合性」である。Ｃ／ＧまたはＡ／Ｔ  ＳＮＰについては、アレルは曖昧であり、データを遺伝子型決定プラットフォームから抽出するために使用される鎖に依存する。これらのＣ／ＧまたはＡ／Ｔ  ＳＮＰについては、それぞれ、ＣもしくはＧヌクレオチドまたはＡもしくはＴヌクレオチドがリスクアレルであり得、アレル頻度の相関によって決定される。
【０１２２】
疾患または障害（例えば、喘息などのＩＬ−３３媒介性障害）に対する増加した危険性と相関するか、または１超のオッズ比または相対危険度と関連するアレルは、「リスクアレル」または「エフェクトアレル」と称される。「リスクアレル」または「エフェクトアレル」は、マイナーアレルまたはメジャーアレルであっても良い。
【０１２３】
「等価アレル」または「代理アレル」は、本明細書で使用される場合、リスクアレルと同様に行動することが予想され、リスクアレルならびに／または本明細書で定義する選択されたＳＮＰとのアレル頻度ならびに／または高ｒ２値（０．６以上）及び／若しくは高Ｄ’値（０．６以上）に基づいて選択されるアレルを指す。一実施形態では、高ｒ２値とは、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．９以上、または１．０である。一実施形態では、高Ｄ’値は、０．６以上、０．７以上、０．８以上、０．９以上、または１．０である。
【０１２４】
本明細書で使用される「連鎖不均衡」または「ＬＤ」は、無作為に関連していない、すなわち、それらの頻度に比例して関連していない異なる遺伝子座でのアレルを指す。アレルが正の連鎖不均衡にある場合には、統計的独立を仮定して、アレルは予想よりも多く共に発生する。反対に、アレルが負の連鎖不均衡にある場合には、統計的独立を仮定して、アレルは予想よりも少なく共に発生する。
【０１２５】
「オッズ比」または「ＯＲ」は、本明細書で使用される場合、マーカー（アレルまたは多型）のない個体における疾患のオッズと比較した、マーカー（アレルまたは多型）のある個体に対する疾患のオッズの比率を指す。
【０１２６】
「ハプロタイプ」は、本明細書で使用される場合、通常一団として遺伝するのに十分に近い単一の染色体上のアレルの群を指す。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、本明細書の「参照レベル」という用語は、所定の値を指す。当業者であれば理解するであろう通り、参照レベルは予め決定され、例えば、特異性及び／または感受性についての要件を満たすように設定される。これらの要件は、例えば、規制機関ごとに異なり得る。例えば、アッセイ感受性または特異性は、それぞれ、ある特定の限界、例えば、８０％、９０％、または９５％に設定する必要がある場合がある。これらの要件はまた、正の予測値または負の予測値に関して定義されても良い。だが、本発明において付与される教示に基づくと、これらの要件を満たす参照レベルに帰着することが常に可能となる。一実施形態では、参照レベルは、健康な個体において決定される。一実施形態における参照値は、患者が属する疾患単位（例えば、喘息などのＩＬ−３３媒介性障害）において予め決定されている。ある特定の実施形態では、参照レベルは、例えば、調査する疾患単位における値の分布全体の２５％〜７５％の間の任意のパーセンテージに設定することができる。他の実施形態では、参照レベルは、調査する疾患または所与の集団における値の分布全体から決定して、例えば、中央、三分位、四分位、または五分位に設定することができる。一実施形態では、参照レベルは、調査する疾患における値の分布全体から決定して、中央値に設定される。一実施形態では、参照レベルは患者の性別に依存しても良く、例えば、男性は女性とは異なる参照レベルを有しても良い。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、「増加する」または「超える」という用語は、参照レベルにあるレベル、または参照試料からのレベルと比較した、本明細書に記載の方法によって検出されたマーカー（例えば、ペリオスチンまたはｓＳＴ２）のレベルにおける、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、もしくはそれ以上の全体的な増加を指す。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、本明細書の「減少する」または「下回る」という用語は、参照レベルを下回るレベル、または参照試料からのレベルと比較した、本明細書に記載の方法によって検出されたマーカー（例えば、ペリオスチンまたはｓＳＴ２）のレベルにおける、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれ以上の全体的な低減を指す。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、「参照レベルにある」という用語は、参照試料からの本明細書に記載の方法によって検出されたレベルと同じであるマーカー（例えば、ペリオスチンまたはｓＳＴ２）のレベルを指す。
【０１３１】
治療または療法、例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療への患者の「応答」または患者の「応答性」は、治療からまたは治療の結果として、ＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症、例えば、特発性肺線維症）を有する危険にさらされているかまたはそれを有する患者に与えられる、臨床的または治療的利益を指す。かかる利益は、本アンタゴニストによる治療からのまたは治療の結果としての患者の細胞もしくは生物学的応答、完全寛解、部分寛解、安定疾患（進行または再発がない）、または後の再発を含み得る。当業者であれば、容易に、患者が応答性であるかどうかを決定する立場となるであろう。例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療に応答性である、喘息を患っている患者は、以下の例示的な症状のうちの１つ以上の観察可能な及び／または測定可能な低減または不在を示し得る：反復性喘鳴、咳嗽、呼吸困難、胸部圧迫感、夜間に発生または悪化する症状、冷気、運動、アレルゲンへの暴露によって引き起こされる症状。
【０１３２】
「一塩基多型」または「ＳＮＰ」は、遺伝的変異性につながるＤＮＡ配列内の一塩基置換を指す。一塩基多型は、遺伝子のいずれの領域でも生じ得る。一部の場合において、この多型は、タンパク質配列の変化をもたらし得る。タンパク質配列の変化は、タンパク質機能に影響する場合もしない場合もある。
【０１３３】
「選択されるＳＮＰ」という用語は、本明細書で使用されるとき、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択されるＳＮＰを指す。
【０１３４】
「代替ＳＮＰ」という用語は、本明細書で使用されるとき、選択されるＳＮＰと同様に行動することが予想され、同様のアレル頻度に基づいて選択され、かつ／あるいは０．６以上のｒ２及び／または０．６以上のＤ’によって測定して、選択されるＳＮＰとの連鎖不均衡を有するＳＮＰを指す。代替ＳＮＰには、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）を含む本明細書に記載のＳＮＰと連鎖不均衡にある表３及び４に列挙するＳＮＰが含まれる。一部の実施形態では、代替ＳＮＰは表３中にある。他の実施形態では、代替ＳＮＰは表４中にある。
【０１３５】
「試料」及び「生体試料」という用語は、互換的に使用され、体液、体組織（例えば、肺試料）、鼻試料（鼻スワブまたは鼻ポリープ）、痰、細胞、または他のソースを含む個体から得た任意の生体試料を指す。体液としては、例えば、リンパ液、血清、新鮮な全血、凍結した全血、血漿（新鮮なものまたは凍結したものを含む）、末梢血単核細胞、尿、唾液、精液、滑液、及び髄液が挙げられる。哺乳動物に由来する組織生検及び体液を得るための方法は当該技術分野で既知である。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「療法」または「治療」は、治療されている個体または細胞の自然経過を改変することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程中に行うことができる。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の低下、疾患進行速度の減少、病状の改善または緩和、及び寛解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。治療が必要なものとしては、障害を既に有するもの、ならびに障害を有する危険にさらされているもの、または障害を予防する必要があるものを挙げることができる。患者は、例えば、喘息療法を受けた後に、患者が以下のうちの１つ以上の観察可能な及び／または測定可能な低減または不在を示す場合に、喘息に対して首尾よく「治療された」とされ得る：反復性喘鳴、咳嗽、呼吸困難、胸部圧迫感、夜間に発生または悪化する症状、冷気、運動、アレルゲンへの暴露によって引き起こされる症状。
【０１３７】
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
【０１３８】
ＩＩ．治療方法
本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症、例えば、特発性肺線維症）を患っている患者の治療方法を提供する。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のバイオマーカー、例えば、多型（例えば、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及び／またはｒｓ４７４２１６５（配列番号６）に対して連鎖不均衡にあるＳＮＰ）、ペリオスチン、及び／またはｓＳＴ２の存在及び／または発現レベルに基づいて患者に療法を施すことを含む。一部の場合において、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、及び／またはｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）に対して連鎖不均衡にある多型が表３に列挙される。一部の場合において、ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）に対して連鎖不均衡にある多型が表４に列挙される。
【０１３９】
一部の実施形態では、本発明の方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）アンタゴニスト、及び／またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を患者に施すことを含み、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルからなる群から選択される、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または７つ超）のアレル（複数可）を含むことが決定されている。一部の実施形態では、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、及び／または多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にあるＳＮＰが、表３に列挙される。一部の実施形態では、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にあるＳＮＰは、表４に列挙される。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明の方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）アンタゴニスト、及び／またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つのアレル）を含む療法を患者に施すことを含み、患者の遺伝子型は、表２に列挙される少なくとも１つのアレル（例えば、１、２、３、４、または５つのアレル）を含むことが決定されている（例えば、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、及び／または多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルを含んでも良い）。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明の方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）アンタゴニスト、及び／またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を患者に施すことを含み、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルを含むことが決定されている。
【０１４２】
前述の方法のいずれかにおいて、等価アレルは、本明細書に記載の選択されるＳＮＰのうちの１つ以上と連鎖不均衡にある代替ＳＮＰにあっても良い。一部の実施形態では、連鎖不均衡は、Ｄ’値またはｒ２値である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のＤ’の大きさは、０．６０以上（例えば、０．６０以上、０．６５以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上、またはそれ以上）である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のＤ’値は、０．７０以上、０．８０以上、または０．９０以上である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のＤ’値は、１．０である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のｒ２値は、０．６０以上（例えば、０．６０以上、０．６５以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上、またはそれ以上）である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のｒ２値は、０．７０以上、０．８０以上、または０．９０以上である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のｒ２値は、１．０である。一部の実施形態では、代替ＳＮＰは、表３または４で指定されるＳＮＰである。前述の方法のいずれかにおいて、等価アレルは、マイナーアレルまたはメジャーアレルであり得る。一部の場合において、等価アレルはマイナーアレルである。他の場合においては、等価アレルはメジャーアレルである。
【０１４３】
患者の遺伝子型は、本明細書（例えば、発明の詳細な説明のＩＶ節または実施例１）に記載されているか、または当該技術分野で既知である任意の方法またはアッセイを使用して決定することができる。一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料中のバイオマーカー（例えば、ペリオスチンまたはｓＳＴ２）のレベルを決定することを対象とするか、またはそれを更に含む。バイオマーカー（例えば、ペリオスチンまたはｓＳＴ２）のレベルは、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野で既知であるアッセイまたは方法のうちのいずれかを使用して決定することができる。例えば、ペリオスチンのレベルは、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２／０８３１３２に記載されているペリオスチンアッセイを使用して決定することができる。別の例では、ｓＳＴ２のレベルは、本明細書、例えば、実施例３に記載されているかまたは当該技術分野で既知であるアッセイまたは方法のうちのいずれかを使用して決定することができる。
【０１４４】
他の実施形態では、本発明の方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）アンタゴニスト、及び／またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を患者に施すことを含み、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの一切の投与の前に、参照レベル以上である患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている。一部の場合において、ｓＳＴ２のレベルはｓＳＴ２タンパク質のレベルである。一部の場合において、患者に由来する試料は、全血試料、血清試料、血漿試料、またはこれらの組み合わせである。一部の場合において、患者に由来する試料血清試料。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ３７７１１６６（配列番号８）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の場合において、個体の群は喘息を患っている。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは中央値である。一部の場合において、個体の群は雌個体の群であり、患者は雌である。一部の場合において、個体の群は雄個体の群であり、患者は雄である。
【０１４５】
一部の実施形態では、ＩＬ−３３媒介性障害は、炎症状態、免疫障害、線維障害、好酸球障害、感染症、疼痛、中枢神経系障害、固形腫瘍、または眼科的障害であっても良い。例えば、一部の場合において、炎症状態は、喘息、気道炎症、敗血症、敗血症性ショック、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であっても良い。一部の場合において、免疫障害は、喘息、リウマチ性関節炎、アレルギー、アトピー性アレルギー、アナフィラキシー、アナフィラキシー性ショック、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、糖尿病、または肝臓疾患であり得る。一部の場合において、線維疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）であっても良い。一部の場合において、好酸球障害は、好酸球関連胃腸障害（ＥＧＩＤ）であっても良い。一部の場合において、ＥＧＩＤは、好酸球性食道炎であっても良い。一部の場合において、感染症は、蠕虫感染症、原虫感染症、またはウイルス感染症であっても良い。一部の場合において、原虫感染症は、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）感染症であっても良い。一部の場合において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症またはインフルエンザ感染症であっても良い。一部の場合において、疼痛は、炎症性疼痛であっても良い。一部の場合において、中枢神経系障害は、アルツハイマー病であっても良い。一部の場合において、固形腫瘍は、乳房腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、骨腫瘍、または皮膚腫瘍であっても良い。一部の実施形態では、眼科的障害は、眼の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）または網膜症であっても良い。特定の場合において、ＩＬ−３３媒介性障害は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、好酸球性食道炎、または肺線維症（例えば、ＩＰＦ）であっても良い。例えば、一部の場合において、ＩＬ−３３媒介性障害は喘息である。他の場合においては、ＩＬ−３３媒介性障害は肺線維症（例えば、ＩＰＦ）である。
【０１４６】
一部の場合において、本発明の方法は、以下のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を患者に施すことを含む：ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニスト。例えば、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、またはＩＬ−５結合アンタゴニストを含む療法を施すことを含んでも良い。他の場合において、本方法は、少なくとも２つの薬剤、例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びトリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＪＡＫ１アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＩＬ−１３結合アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＩＬ−１７結合アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＪＡＫ１アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト及びＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト及びＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト及びＪＡＫ１アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト及びＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト及びＪＡＫ１アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト及びＪＡＫ１アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、またはＪＡＫ１アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニストを含む療法を施すことを含んでも良い。他の場合おいて、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストから選択される少なくとも３つの薬剤を含む療法を施すことを含んでも良い。他の場合において、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストから選択される少なくとも４つの薬剤を含む療法を施すことを含んでも良い。他の場合において、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストから選択される少なくとも５つの薬剤を含む療法を施すことを含んでも良い。更に他の場合においては、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストから選択される少なくとも６つの薬剤を含む療法を施すことを含んでも良い。更に他の場合においては、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストを含む療法を施すことを含んでも良い。
【０１４７】
一部の場合において、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのIL-33軸結合アンタゴニスト(例えば、ST2結合アンタゴニスト)を含み、患者は、IL-33軸結合アンタゴニスト(例えば、ST2結合アンタゴニスト)の一切の投与の前に、以下のアレル：多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上を含むことが決定されている。
【０１４８】
一部の場合において、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）の使用を含み、患者は、以下のアレル：多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上を含むことが決定されている。
【０１４９】
一部の場合において、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む組成物を含み、患者は、以下のアレル：多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、もしくは７つ、またはそれ以上を含むことが決定されている。本組成物は薬学的組成物であり得る。
【０１５０】
一部の場合において、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のためのＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含み、患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）の一切の投与の前に、参照レベル以上である患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている。一部の場合において、ｓＳＴ２のレベルはｓＳＴ２タンパク質のレベルである。一部の場合において、患者に由来する試料は、全血試料、血清試料、血漿試料、またはこれらの組み合わせである。一部の場合において、患者に由来する試料血清試料。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ３７７１１６６（配列番号８）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の場合において、個体の群は喘息を患っている。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは中央値である。一部の場合において、個体の群は雌個体の群であり、患者は雌である。一部の場合において、個体の群は雄個体の群であり、患者は雄である。
【０１５１】
他の場合において、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療における使用のための医薬品の製造における有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）の使用を含み、患者は、参照レベル以上である患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている。一部の場合において、ｓＳＴ２のレベルはｓＳＴ２タンパク質のレベルである。一部の場合において、患者に由来する試料は、全血試料、血清試料、血漿試料、またはこれらの組み合わせである。一部の場合において、患者に由来する試料血清試料。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ３７７１１６６（配列番号８）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の場合において、個体の群は喘息を患っている。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは中央値である。一部の場合において、個体の群は雌個体の群であり、患者は雌である。一部の場合において、個体の群は雄個体の群であり、患者は雄である。
【０１５２】
一部の場合において、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者の治療方法における使用のための有効量のＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む組成物を含み、患者は、参照レベル以上である患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを有することが決定されている。一部の場合において、ｓＳＴ２のレベルはｓＳＴ２タンパク質のレベルである。一部の場合において、患者に由来する試料は、全血試料、血清試料、血漿試料、またはこれらの組み合わせである。一部の場合において、患者に由来する試料血清試料。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ３７７１１６６（配列番号８）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の場合において、個体の群は喘息を患っている。一部の場合において、参照ｓＳＴ２レベルは中央値である。一部の場合において、個体の群は雌個体の群であり、患者は雌である。一部の場合において、個体の群は雄個体の群であり、患者は雄である。
【０１５３】
例示的なＩＬ−３３軸結合アンタゴニストとしては、ＡＮＢ−０２０（ＡｎａｐｔｙｘＢｉｏ  Ｉｎｃ．）などの抗ＩＬ−３３抗体、または各々全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４１６４９５９、ＥＰ１７２５２６１、ＵＳ８１８７５６９、ＷＯ２０１１０３１６００、ＷＯ２０１５０９９１７５、もしくはＷＯ２０１５１０６０８０に記載されている抗体のうちのいずれか、あるいはＡＭＧ−２８２（Ａｍｇｅｎ）もしくはＳＴＬＭ１５（Ｊａｎｓｓｅｎ）などの抗ＳＴ２抗体、または各々全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３１７３７６１もしくはＷＯ２０１３１６５８９４に記載されている抗体のいずれかが挙げられる。
【０１５４】
例示的なＳＴ２結合アンタゴニストとしては、各々全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１７３７６１、ＷＯ２０１３／１６５８９４、及びＷＯ２０１４／１５２１９５に記載されているＳＴ２−Ｆｃタンパク質及びその変異型が挙げられる。
【０１５５】
本発明の方法において使用することができる例示的なＣＲＴＨ２結合アンタゴニストとしては、例えば、ＡＭＧ−８５３、ＡＰ７６８、ＡＰ−７６１、ＭＬＮ６０９５、及びＡＣＴ１２９９６８が挙げられる。
【０１５６】
本発明の方法において使用することができる例示的なＩＬ−１３結合アンタゴニストとしては、例えば、レブリキズマブ（ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、２２８Ｂ／Ｃ−１、２２８Ａ−４、２２７−２６、及び２２７−４３を含む、抗ＩＬ−１３抗体が挙げられる。追加の抗ＩＬ−１３抗体は、例えば、米国特許第７，６７４，４５９号、第８，０６７，１９９号、第８，０８８，６１８号、第８，３１８，１６０号、及び第８，７３４，７９７号に記載されている。
【０１５７】
本発明の方法において使用することができる例示的なＩＬ−１７結合アンタゴニストとしては、例えば、抗ＩＬ−１７抗体（例えば、イキセキズマブ（ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）（ＬＹ２４３９８２１）及び抗ＩＬ−１７Ｒ抗体（例えば、ブロダルマブ（ＡＭＧ−８２７））が挙げられる。
【０１５８】
本発明の方法において使用することができる例示的なＪＡＫ１アンタゴニストとしては、例えば、小分子阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、ＧＬＰＧ０６３４、及びＧＳＫ２５８６１８４）が挙げられる。
【０１５９】
本発明の方法において使用することができる例示的なＩＬ−５結合アンタゴニストとしては、例えば、抗ＩＬ−５抗体（例えば、メポリズマブ及びレスリズマブ）及び抗ＩＬ−５Ｒ抗体が挙げられる。
【０１６０】
一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上）を含む。
【０１６１】
他の実施形態では、患者の遺伝子型は、
多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの少なくとも２つを含む。
【０１６２】
例えば、一部の場合において、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、及び多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、及び多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、及び多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；または多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む。
【０１６３】
他の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの少なくとも３つを含む。
【０１６４】
他の実施形態では、患者の遺伝子型は、
多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの少なくとも４つを含む。
【０１６５】
一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルを含む。一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルを含む。一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む。
【０１６６】
前述の実施形態のいずれかにおいて、等価アレルは、本明細書に記載の選択されるＳＮＰのうちの１つ以上と連鎖不均衡にある代替ＳＮＰにあっても良い。一部の実施形態では、連鎖不均衡は、Ｄ’値またはｒ２値である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のＤ’の大きさは、０．６０以上（例えば、０．６０以上、０．６５以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上、またはそれ以上）である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のＤ’値は、０．７０以上、０．８０以上、または０．９０以上である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のＤ’値は、１．０である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のｒ２値は、０．６０以上（例えば、０．６０以上、０．６５以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上、またはそれ以上）である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のｒ２値は、０．７０以上、０．８０以上、または０．９０以上である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のｒ２値は、１．０である。一部の実施形態では、代替ＳＮＰは、表３または４で指定されるＳＮＰである。前述の方法のいずれかにおいて、等価アレルは、マイナーアレルまたはメジャーアレルであり得る。一部の場合において、等価アレルはマイナーアレルである。他の場合においては、等価アレルはメジャーアレルである。
【０１６７】
療法（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）アンタゴニスト、及び／またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニスト）のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法）は、非経口、局所、皮下腹腔内、肺内、鼻腔内、及び／または病巣内投与を含む任意の好適な手段によって投与される。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。髄腔内投与も企図される。加えて、アンタゴニストは、例えば漸減用量のアンタゴニストを用いて、脈注入によって好適に投与されても良い。
【０１６８】
一般的な提案として、１用量当たり非経口投与されるアンタゴニストの有効量は、１用量以上で約２０ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲内となる。抗ＩＬ−３３抗体などの抗体の例示的な投薬レジメンは、１、２、３、または４週間ごとに１００または４００ｍｇを含み、１、２、３、または４週間ごとに約１、３、５、１０、１５、または２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。この用量は、注入などの、単回用量または複数回の用量（例えば、２または３回用量）で投与され得る。
しかしながら、上述のように、アンタゴニストのこれらの提案される量は、多大な治療的裁量に依存する。適切な用量及びスケジュールの選択において要となる因子は、上記のように、得られる結果である。一部の実施形態では、アンタゴニストは、ＩＬ−３３媒介性障害の最初の兆候、診断、出現、または発生に可能な限り近く投与される。アンタゴニストを含む薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与されることになる。この文脈における検討因子には、治療されている特定の型のＩＬ−３３媒介性障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、ＩＬ−３３媒介性障害の原因、薬剤の送達部位、可能性のある副作用、アンタゴニストの型、投与方法、投与のスケジュール管理、及び医療従事者に既知の他の因子が含まれる。投与されるアンタゴニストの投与量は、かかる検討事項によって管理されることになる。
【０１６９】
アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）結合アンタゴニスト、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、またはインターロイキン−５（ＩＬ−５）結合アンタゴニストは、抗喘息、抗炎症、抗自己免疫、抗線維性、及び／または抗癌特性を有する少なくとも１つの追加の化合物と、薬学的複合製剤または併用療法投薬レジメン中で組み合わせても良い。薬学的複合製剤または投薬レジメンのこの少なくとも１つの追加の化合物は、好ましくは、アンタゴニスト組成物に対して相補的活性を有し、それにより、それらが互いに悪影響を与えないようにする。
【０１７０】
上記の共投与される薬剤のうちのいずれにも好適な用量は、現在使用されているものであり、新たに特定された薬剤及び他の化学療法剤または治療の複合作用（相乗効果）によって低下させても良い。
【０１７１】
併用療法は、「相乗効果」を提供し、「相乗的」であることを証明し得、これは、すなわち、共に使用された活性成分が化合物を別々に使用することから生じる効果の総和を上回る場合に達成される効果である。相乗効果は、活性成分が、（１）複合単位用量製剤中で同時製剤化され、同時に投与または送達されるか、（２）別個の製剤として交互にまたは並行して送達されるか、あるいは（３）何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。併用投与としては、別個の製剤または単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順番での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の（または全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間があることが好ましい。交互療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、別個のシリンジ中の異なる注射によって逐次的に投与または送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効用量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効用量は、一緒に投与される。逐次的に投与される場合、組み合わせは、２つ以上の投与において投与される。
【０１７２】
本発明の文脈では、療法（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニスト）のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法）は、以下に記載されているかもしくは当該技術分野で既知である更なる喘息療法に加えて、またはそれとの同時療法もしくは同時治療として施されても良い。中等度の喘息は、現在、日常的に吸入される抗炎症性コルチコステロイドまたは肥満細胞阻害剤、例えば、必要に応じて（一日当たり３〜４回）吸入されるベータ２作動薬を加えたクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルによって、進展症状またはアレルゲンもしくは運動誘発性喘息を緩和する。例示的な吸入コルチコステロイドとしては、ＱＶＡＲ（登録商標）、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ（登録商標）、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）、ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）、ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）、ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）、及びＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標）が挙げられる。更なる喘息療法には、長時間作用型気管支拡張剤（ＬＡＢＤ）が含まれる。ある特定の実施形態では、ＬＡＢＤは、長時間作用型ベータ−２作動薬（ＬＡＢＡ）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、長時間作用型ムスカリン性アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、テオフィリン、または経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）である。例示的なＬＡＢＤとしては、ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）、ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）、ＢＲＯＶＡＮＡ（登録商標）、ＦＯＲＡＤＩＬ（登録商標）、ＰＥＲＦＯＲＯＭＩＳＴ（商標）、及びＳＥＲＥＶＥＮＴ（登録商標）が挙げられる。
【０１７３】
本発明の文脈では、療法（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト、例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法）は、当該技術分野で既知である固形腫瘍に対する標準的な化学療法の一部として投与される１つ以上の化学療法剤に加えて、またはそれとの同時療法もしくは同時治療として施されても良い。かかる標準的な化学療法レジメンに含まれる薬剤の例としては、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゲムシタビン、エルロチニブ、カペシタビン、タキサン、例えば、ドセタキセル及びパクリタキセル、インターフェロンアルファ、ビノレルビン、ならびに白金系化学療法剤、例えば、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンが挙げられる。転移性膵臓癌のための同時治療の例としては、２週間に一回与えられる体重１ｋｇ当たり５ｍｇまたは１０ｍｇ、３週間に一回与えられる体重１ｋｇ当たり７．５ｍｇまたは１５ｍｇの用量でのベバシズマブに加えたゲムシタビン−エルロチニブが挙げられる。腎細胞癌のための同時治療の例としては、２週間に１回与えられる体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの用量でのベバシズマブに加えたインターフェロンアルファが挙げられる。更に、患者は、例えばボーラスＩＦＬといったＩＦＬとも称されるイリノテカン、５−フルオロウラシル、ロイコボリンの組み合わせを、ＦＯＬＦＯＸ４レジメンとも称されるオキサリプラチン、ロイコボリン、及び５−フルオロウラシルの組み合わせ、またはＸＥＬＯＸとも称されるカペシタビン及びオキサリプラチンの組み合わせと合わせたものによって同時治療されても良い。したがって、本発明の更なる実施形態では、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者は、１つ以上の化学療法剤、例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゲムシタビン−エルロチニブ、カペシタビン、及び／または白金系化学療法剤、例えば、パクリタキセル、カルボプラチン、及びオキサリプラチンによって治療される。更に、施される療法は、放射線療法との同時療法または同時治療として施されても良い。
【０１７４】
この少なくとも１つの化合物は、化学療法剤、細胞毒性剤、サイトカイン、増殖阻害剤、抗ホルモン剤、及びこれらの組み合わせであり得る。かかる分子は、意図する目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−３３抗体またはＳＴ２結合アンタゴニスト、例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）を含有する薬学的組成物も、治療有効量の抗腫瘍薬、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞毒性剤、またはこれらの組み合わせを含み得る。
【０１７５】
ＩＩＩ．診断方法
本発明は、１つ以上のＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））を有するかまたはそれを発症する増加した危険（すなわち、増加した感受性）にさらされている患者の特定及び／または監視方法を提供する。本方法は、とりわけ、療法（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法）のＩＬ−３３媒介性障害を有する患者への投与が有効となる可能性を増加させるのに有用である。いくつかの実施形態において、本方法は、患者からの生体試料における１つ以上の多型（例えば、ＩＬ１ＲＬ１及び／またはＩＬ３３多型）（例えば、表１、表２、表３、及び表４に列挙する多型）での遺伝子型を決定することを含む。一部の実施形態では、本発明は、本発明のバイオマーカー、例えば、多型（例えば、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）；ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）；ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）；ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）；ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）；ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）；ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及び／もしくはｒｓ４７４２１６５（配列番号６））に対して連鎖不均衡にある多型からなる群から選択される多型）；ペリオスチン；ならびに／またはｓＳＴ２の存在ならびに／または発現レベルに基づく、１つ以上のＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））を有するかまたは発症する増加した危険（すなわち、増加した感受性）にさらされている患者の特定及び／または監視方法を提供する。一部の場合において、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）；ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）；ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）；ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）；及び／またはｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）に対して連鎖不均衡にある多型が表３に列挙される。一部の場合において、ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）に対して連鎖不均衡にある多型が表４に列挙される。一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料中の１つ以上のバイオマーカー（例えば、ペリオスチン及び／またはｓＳＴ２）を決定することを含む。
【０１７６】
本発明の方法及びアッセイは、患者（例えば、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者）を治療するのに適切または有効な療法を評定することにおいて有用なデータ及び情報を得るための簡便、効率的及び費用効率の良い可能性がある手段を提供する。例えば、患者は、生体試料（例えば、血液試料、鼻試料、肺試料、唾液など）を、治療（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を施す）前に提供し得、これらの試料を様々なインビトロアッセイによって検査して、患者の細胞が治療に応答性である可能性が高いかどうかを決定し得る。
【０１７７】
本方法は、様々なアッセイ形式で実施して良く、これらは、例えば、以下に記載のような、遺伝子情報（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡシークエンシング）、遺伝子またはタンパク質発現（ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び酵素免疫アッセイなど）を検出するアッセイ、及び適切な活性を検出する生化学アッセイを含む。患者からの試料における表２に列挙する多型に対するアレルのうちの１つ以上の存在は、患者がＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））の危険にさらされている可能性と相関する。実施例１は、表２に列挙する多型に対するアレルのうちの１つ以上の存在がかかる危険を示すことを示し、このため、様々な実施形態において、本明細書に記載の方法におけるこれらの多型のうちの１つ以上での遺伝子型の決定が本発明に含まれる。
【０１７８】
ある場合には、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を提供し、本方法は、患者に由来する試料中における、表１、表２、表３、または表４に列挙する少なくとも１つのアレル（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または７つ超のアレル）の遺伝子型を決定することを含み、患者は、患者の遺伝子型が、表２に列挙されるアレル；多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及び／もしくはｒｓ４７４２１６５（配列番号６）に対して連鎖不均衡にあるＳＮＰにある等価アレルを含む場合に、ＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。
【０１７９】
例えば、一部の実施形態では、本方法は、患者に由来する試料において、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）；ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）；ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）；ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）；ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）；ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）；ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型からなる群から選択される１つ以上の多型（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または７つ超の多型）での遺伝子型を決定することを含み、患者は、患者の遺伝子型が、（ａ）多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、（ｂ）多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、（ｃ）多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、（ｄ）多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、（ｅ）多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、（ｆ）多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、及び／または（ｇ）ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む場合に、喘息の増加した危険にさらされている。
【０１８０】
一部の場合において、患者は、患者の遺伝子型が、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または７つ超）を含む場合に、ＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の場合において、ＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む。
【０１８１】
他の実施形態では、ＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの少なくとも２つを含む。
【０１８２】
例えば、一部の場合において、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、及び多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、及び多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、及び多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレル；または多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む。
【０１８３】
他の実施形態では、ＩＬ−３３媒介性障害の危険にさらされている患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの少なくとも３つを含む。
【０１８４】
他の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル、多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル、ならびに／またはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルのうちの少なくとも４つを含む。
【０１８５】
他の実施形態では、ＩＬ−３３媒介性障害の危険にさらされている患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；及び多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレルを含む。一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；及び多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレルを含む。一部の実施形態では、患者の遺伝子型は、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）でのＧアレル；多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）でのＡアレル；多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）でのＣアレル；多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）でのＣアレル；多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）でのＴアレル；多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）でのＴアレル；ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での等価アレルを含む。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））を患っている患者が、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を提供し、この方法は、（ａ）ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）；ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）；ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）；ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）；ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）；ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）；ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型からなる群から選択される１つ以上の多型（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または７つ超の多型）での遺伝子型を、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者に由来する試料において決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子型に基づいて、患者が治療に応答する可能性が高いとして特定することと、を含み、（ｉ）多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）での各Ｇアレル；（ｉｉ）多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）での各Ａアレル；（ｉｉｉ）多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）での各Ｃアレル；（ｉｖ）多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）での各Ｃアレル；（ｖ）多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）での各Ｔアレル；（ｖｉ）多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での各Ｔアレル；及び／または（ｖｉｉ）ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在は、患者が治療に応答性である可能性の増加を有することを示す。一部の場合において、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。これらの場合には、本方法は、患者が、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下または以上である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む治療に応答性である可能性の増加を有することを患者に伝えることを更に含んでも良い。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者のためのＩＬ−３３媒介性障害療法の治療効果の改善方法を提供し、本方法は、（ａ）１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または７つ超）の、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）；ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）；ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）；ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）；ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）；ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）；ならびにｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型からなる群から選択される多型での遺伝子型を、喘息を患っている患者に由来する試料において決定することと、（ｂ）患者を、遺伝子型に基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストのうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）をＩＬ−３３媒介性障害療法に加えることによってより好適に治療されるとして特定することと、を含み、（ｉ）多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）での各Ｇアレル；（ｉｉ）多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）での各Ａアレル；（ｉｉｉ）多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）での各Ｃアレル；（ｉｖ）多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）での各Ｃアレル；（ｖ）多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）での各Ｔアレル；（ｖｉ）多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での各Ｔアレル；ならびに／または（ｖｉｉ）ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型での各等価アレルの存在は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストを加えることによってＩＬ−３３媒介性障害療法の治療効果が改善される可能性の増加を示す。一部の場合において、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。これらの場合において、本方法は、患者が、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下または以上である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有することを患者に伝えることを更に含んでも良い。
【０１８８】
前述の実施形態のいずれかにおいて、等価アレルは、本明細書に記載の選択されるＳＮＰのうちの１つ以上と連鎖不均衡にある代替ＳＮＰにあっても良い。一部の実施形態では、連鎖不均衡は、Ｄ’値またはｒ２値である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のＤ’の大きさは、０．６０以上（例えば、０．６０以上、０．６５以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上、またはそれ以上）である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のＤ’値は、０．７０以上、０．８０以上、または０．９０以上である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のＤ’値は、１．０である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のｒ２値は、０．６０以上（例えば、０．６０以上、０．６５以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上、またはそれ以上）である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のｒ２値は、０．７０以上、０．８０以上、または０．９０以上である。一部の実施形態では、選択されるＳＮＰと代替ＳＮＰとの間のｒ２値は、１．０である。一部の実施形態では、代替ＳＮＰは、表３または４で指定されるＳＮＰである。前述の方法のいずれかにおいて、等価アレルは、マイナーアレルまたはメジャーアレルであり得る。一部の場合において、等価アレルはマイナーアレルである。他の場合においては、等価アレルはメジャーアレルである。
【０１８９】
上記の診断方法のいずれかにおいて、本方法は、以下のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を患者に施すことを更に含んでも良い：ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニスト。例えば、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、またはＩＬ−５結合アンタゴニストを含む療法を施すことを更に含んでも良い。他の場合において、本方法は、少なくとも２つの薬剤、例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びトリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＪＡＫ１アンタゴニスト、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＩＬ−１３結合アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＩＬ−１７結合アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＪＡＫ１アンタゴニスト、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト及びＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト及びＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト及びＪＡＫ１アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト及びＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト及びＪＡＫ１アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト及びＪＡＫ１アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニスト、またはＪＡＫ１アンタゴニスト及びＩＬ−５結合アンタゴニストを含む療法を施すことを更に含んでも良い。他の場合おいて、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストから選択される少なくとも３つの薬剤を含む療法を施すことを更に含んでも良い。他の場合において、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストから選択される少なくとも４つの薬剤を含む療法を施すことを更に含んでも良い。他の場合において、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストから選択される少なくとも５つの薬剤を含む療法を施すことを更に含んでも良い。更に他の場合においては、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストから選択される少なくとも６つの薬剤を含む療法を施すことを更に含んでも良い。更に他の場合においては、本方法は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２結合アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及びＩＬ−５結合アンタゴニストを含む療法を施すことを含んでも良い。
【０１９０】
更に他の場合には、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を有する患者のための療法の選択方法を提供し、本方法は、（ａ）患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを参照ペリオスチンレベルと比較することと（参照ペリオスチンレベル以下である試料中のペリオスチンのレベルが、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療に応答する可能性がある患者を特定する）、（ｃ）患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療に応答する可能性が高いとして特定される場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む療法を選択し、患者に、選択したＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む療法を推奨することと、を含む。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−３３抗体またはその抗原結合断片）、ＳＴ２結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質、抗ＳＴ２抗体、またはその抗原結合断片）、及び／またはＩＬ−１ＲＡｃＰ結合アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ１ＲＡｃＰ抗体）のうちの１つ以上から選択されるアンタゴニストを含む喘息療法を施すことを更に含む。例えば、一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト、またはＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストを投与することを更に含む。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト、及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト及びＳＴ２結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）；ＩＬ−３３結合アンタゴニスト及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニスト；またはＳＴ２結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニスト）のうちの少なくとも２つを投与することを更に含む。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）、及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストを投与することを更に含む。
【０１９１】
他の場合において、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））の増加した危険にさらされているかどうかの決定方法を提供し、本方法は、（ａ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することと、を含み、患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルが参照レベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３媒介性障害の増加した危険にさらされている。一部の場合において、本方法は、以下のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を含む療法を患者に施すことを含む：ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニスト。一部の場合において、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。これらの場合において、本方法は、患者が、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下または以上である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有することを患者に伝えることを更に含んでも良い。
【０１９２】
更に別の場合には、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））を有する患者のための療法の選択方法を提供し、本方法は、（ａ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することと、（ｃ）試料中のｓＳＴ２のレベルが参照レベル以上である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む療法を選択することと、を含む。一部の場合において、本方法は、以下のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を含む療法を患者に施すことを含む：ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニスト。一部の場合において、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。これらの場合において、本方法は、患者が、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下または以上である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有することを患者に伝えることを更に含んでも良い。
【０１９３】
別の場合には、本発明は、ＩＬ−３３媒介性障害を患っている患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いかどうかの決定方法を提供し、本方法は、（ａ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することと、（ｃ）患者を、患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルに基づいて、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性が高いとして特定することと、を含み、試料中のｓＳＴ２のレベルが参照レベル以上である場合に、患者はＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含む治療に応答性である可能性の増加を有する。一部の場合において、本方法は、以下のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を含む療法を患者に施すことを含む：ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニスト。一部の場合において、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。これらの場合において、本方法は、患者が、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下または以上である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有することを患者に伝えることを更に含んでも良い。
【０１９４】
別の場合には、本発明は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療を受けた患者の治療応答の評定方法を提供し、本方法は、（ａ）ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの投与中または投与後の時点での患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者の治療を、患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルと参照ｓＳＴ２レベルとの比較に基づいて、維持、調整、または停止することと、を含み、参照レベルと比較した患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルの変化が、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療への応答を示す。一部の実施形態では、この変化はｓＳＴ２のレベルの増加であり、治療は維持される。一部の実施形態では、この変化はｓＳＴ２のレベルの増加であり、治療は異なる治療薬（例えば、異なるＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト）に変更される。一部の実施形態では、この変化はｓＳＴ２のレベルの増加であり、治療は、ＩＬ−３３結合アンタゴニストの用量を増加させるか、またはＩＬ−３３結合アンタゴニストの投薬頻度を増加させることによって変更される。他の実施形態では、この変化はｓＳＴ２のレベルの減少であり、治療は維持される。他の実施形態では、この変化はｓＳＴ２のレベルの減少であり、治療は減少される。他の実施形態では、この変化はｓＳＴ２のレベルの減少であり、治療は、ＩＬ−３３結合アンタゴニストの用量を減少させるか、またはＩＬ−３３結合アンタゴニストの投薬頻度を減少させることによって変更される。他の実施形態では、この変化はｓＳＴ２のレベルの減少であり、治療は停止される。一部の場合において、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。これらの場合において、本方法は、患者が、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下または以上である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有することを患者に伝えることを更に含んでも良い。
【０１９５】
更に別の場合には、本発明は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療を受けた患者の応答の監視方法を提供し、本方法は、（ａ）ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストの投与中または投与後の時点での患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを決定することと、（ｂ）患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルを参照ｓＳＴ２レベルと比較することで、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストによる治療を受けている患者における応答を監視することと、を含む。一部の場合において、本方法は、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定することを更に含む。これらの場合において、本方法は、患者が、試料中のペリオスチンのレベルが参照ペリオスチンレベル以下または以上である場合に、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニストによる治療に応答性である可能性の増加を有することを患者に伝えることを更に含んでも良い。
【０１９６】
前述の方法のうちのいずれにおいても、ｓＳＴ２のレベルは、例えば、ｓＳＴ２タンパク質のレベルまたはｓＳＴ２核酸（例えば、ｍＲＮＡ）のレベルであっても良い。一部の実施形態では、このレベルは、ｓＳＴ２のレベルタンパク質である。
【０１９７】
前述の方法のいずれにおいても、患者に由来する試料は、全血試料、血清試料、血漿試料、またはこれらの組み合わせであり得る。一部の実施形態では、患者に由来する試料は、血清試料であっても良い。
【０１９８】
前述の方法のうちのいずれにおいても、一部の実施形態では、患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルは、参照レベルを、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．２倍、２．４倍、２．６倍、２．８倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、または２０倍上回っても良い。前述の方法のうちのいずれにおいても、一部の実施形態では、患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルは、参照レベルを、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．２倍、２．４倍、２．６倍、２．８倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、または２０倍下回っても良い。
【０１９９】
任意の好適な参照ｓＳＴ２レベルが前述の方法のうちのいずれにおいても使用され得る。前述の方法のいずれにおいても、参照レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。前述の方法のいずれにおいても、ｓＳＴ２の参照レベルは、個体の群から決定されるｓＳＴ２のレベルであり、この群の各メンバーは、多型ｒｓ３７７１１６６（配列番号８）での２つのＧアレルを含む遺伝子型を有する。一部の場合において、個体の群は喘息を患っている。一部の実施形態では、ｓＳＴ２の参照レベルは、平均値、中央値、または任意の好適な値であり得る。一部の場合において、参照レベルは中央値である。一部の場合において、個体の群は雌個体の群であり、患者は雌である。他の場合において、個体の群は雄個体の群であり、患者は雄である。前述の方法のうちのいずれかにおいて、参照ｓＳＴ２レベルは、より早い時点で、例えば、ＩＬ−３３結合アンタゴニストの投与の前に、またはＩＬ−３３結合アンタゴニストによる治療中のより早い時点で個体において決定され得る。
【０２００】
一部の場合において、前述の方法のうちのいずれかは、以下のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）を含む療法を含む療法を患者に施すことを更に含む：ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニスト。一部の実施形態では、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニストは、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト、またはＩＬ−１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストである。
【０２０１】
一部の場合において、前述の方法のうちのいずれも、患者に由来する試料中のｓＳＴ２のレベルが参照レベル以上であることに基づいて、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−３３抗体またはその抗原結合断片）、ＳＴ２結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質、抗ＳＴ２抗体、またはその抗原結合断片）、及び／またはＩＬ−１ＲＡｃＰ結合アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ１ＲＡｃＰ抗体）のうちの１つ以上から選択されるアンタゴニストを投与することを更に含む。例えば、一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト、またはＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストを投与することを更に含む。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト、及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト及びＳＴ２結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）；ＩＬ−３３結合アンタゴニスト及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニスト；またはＳＴ２結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニスト）のうちの少なくとも２つを投与することを更に含む。一部の実施形態では、本方法は、ＩＬ−３３結合アンタゴニスト、ＳＴ２結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）、及びＩＬ１ＲＡｃＰ結合アンタゴニストを投与することを更に含む。
【０２０２】
特に診断試験及び治療薬による治療の適用に関する医学分野の当業者であれば、生体系が多少なりとも可変であり、必ずしも完全に予測可能ではないため、ときには多くの良好な診断試験または治療薬が有効ではないことを認識するであろう。したがって、試験結果、患者の状態及び病歴、ならびに患者自身の経験に基づいて、個々の患者のための最適な治療過程を決定することは、最終的には担当医の判断による。更には、例えば、特に他の明白な治療選択の全てまたは大部分が失敗した場合、または別の治療と合わせて与えられたときにいくらかの相乗効果が見込まれる場合に、患者が診断試験または他の基準からのデータに基づいてＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息  及び／または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））の増加した危険にさらされていると決定されないときであっても、医師がＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を患う患者を治療する場合があり得る。
【０２０３】
本発明はまた、抗ＩＬ−３３抗体またはＳＴ２結合アンタゴニストなどのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストへの感受性または応答性を監視するのに有用なバイオマーカーの特定方法を提供し、本方法は、（ａ）ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）の一切の用量が患者に投与される前に得たＩＬ−３３媒介性障害を持つ患者からの試料における候補のバイオマーカーのレベルを測定することを含み、これにおいて、対照と比較した候補のバイオマーカーの発現における変化（すなわち、増加または減少）は、バイオマーカーがＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）によるＩＬ−３３媒介性障害のより効果的な治療についての診断に用いられることを示す。一部の実施形態では、バイオマーカーは遺伝子的であり、その発現が分析される。
【０２０４】
ＩＶ．核酸多型の検出
いくつかの実施形態において、本発明によって提供される治療及び診断方法は、１つ以上の多型（例えば、表１及び２中に記載するＩＬ１ＲＬ１における多型）での患者の遺伝子型の決定を伴う。核酸をＳＮＰの存在について評価するための検出技法は、分子遺伝学の分野で周知の手順を伴う。これらの方法の全てではないものの多くは、核酸の増幅を伴う。増幅の実施についての指導は、当該技術分野で豊富に提供されている。例示的な参照文献としては、Ｅｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２、Ｉｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９４−１９９９（２００４年４月にかけての補足的改定を含む）、及びＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２００１などの案内書が挙げられる。一塩基多型の検出のための一般的方法は、Ｋｗｏｋ，ｅｄ．，Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００３に記載されている。
【０２０５】
これらの方法は典型的にはＰＣＲステップを用いるが、他の増幅プロトコルも使用され得る。好適な増幅方法としては、リガーゼ連鎖反応（例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ４：５６０−５６９，１９８８）；鎖置換アッセイ（例えば、Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３９２−３９６，１９９２、米国特許第５，４５５，１６６号を参照）；ならびに米国特許第５，４３７，９９０号、第５，４０９，８１８号、及び第５，３９９，４９１号に記載されている方法、転写増幅系（ＴＡＳ）（Ｋｗｏｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７，１９８９）、及び自立配列複製（３ＳＲ）（Ｇｕａｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８，１９９０、ＷＯ１９９２／０８８００）を含む、いくつかの転写型増幅系が挙げられる。代替的に、プローブを検出可能なレベルに増幅する方法を使用することができ、これは、Ｑβ−レプリカーゼ増幅（Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３３９：４０１−４０２，１９８９、Ｌｏｍｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３５：１８２６−１８３１，１９８９）などである。既知の増幅方法の総説は、例えば、Ａｂｒａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．４：４１−４７，１９９３によって提供されている。
【０２０６】
個体の遺伝子型、ハプロタイプ、ＳＮＰ、マイクロサテライト、または他の多型の検出は、オリゴヌクレオチドプライマー及び／またはプローブを使用して行うことができる。オリゴヌクレオチドは、任意の好適な方法、通常は化学合成によって調製することができる。オリゴヌクレオチドは、市販の試薬及び機器を使用して合成することができる。代替的に、これらは商業的供給源を通して購入可能である。オリゴヌクレオチドの合成方法は当該技術分野で周知である（例えば、Ｎａｒａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：９０−９９，１９７９、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．６８：１０９−１５１，１９７９、Ｂｅａｕｃａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．２２：１８５９−１８６２，１９８１、及び米国特許第４，４５８，０６６号の固体支持法を参照されたい）。加えて、上述の合成方法への修正を使用して、合成したオリゴヌクレオチドに関する酵素挙動に望ましい影響を与えても良い。例えば、修飾ホスホジエステル結合（例えば、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホアミデート、またはボラノホスフェート）または亜リン酸誘導体以外の結合のオリゴヌクレオチドへの組み込みを使用して、選択された部位での切断を防止しても良い。加えて、２’−アミノ修飾糖の使用は、新たな核酸鎖の合成のための鋳型でもある核酸にハイブリダイズするときにオリゴヌクレオチドの消化よりも置換を好む傾向にある。
【０２０７】
個体（例えば、ＩＬ−３３媒介性障害、例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症）を患っているかまたはその危険にさらされている患者）の遺伝子型は、当該技術分野で周知の多くの検出方法を使用して決定することができる。大部分のアッセイは、いくつかの一般プロトコル：アレル特異的オリゴヌクレオチドを使用するハイブリダイゼーション、プライマー伸長、アレル特異的ライゲーション、配列決定、または電気泳動分離技法、例えば、一本鎖配座多型（ＳＳＣＰ）及びヘテロ二本鎖分析のうちの１つを伴う。例示的なアッセイとしては、５’−ヌクレアーゼアッセイ、鋳型指定染料−停止剤組み込み、分子指標アレル特異的オリゴヌクレオチドアッセイ、一塩基伸長アッセイ、及びリアルタイムピロリン酸配列によるＳＮＰスコアリングが挙げられる。増幅された配列の分析は、マイクロチップ、蛍光偏光アッセイ、及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（マトリクス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型）質量分析などの様々な技術を使用して行うことができる。同様に使用できる２つの方法は、Ｆｌａｐヌクレアーゼによる侵入的切断及びパドロックプローブを用いる方法に基づくアッセイである。
【０２０８】
特定のアレルの存否の決定は、概して、分析を受ける個体から得られる核酸試料を分析することによって行われる。多くの場合、核酸試料はゲノムＤＮＡを含む。ゲノムＤＮＡは、典型的には、血液試料から得られるが、他の細胞または組織から得ても良い。
【０２０９】
ＲＮＡ試料を多型アレルの存在について分析することも可能である。例えば、ｍＲＮＡを使用して１つ以上の多型性部位での個体の遺伝子型を決定することができる。この場合、核酸試料は、標的核酸が発現されている細胞、例えば、Ｔヘルパー−２（Ｔｈ２）細胞及び肥満細胞から得られる。かかる分析は、まず、例えばウイルス逆転写酵素を使用して標的ＲＮＡを逆転写し、次に、結果として得られるｃＤＮＡを増幅するか、あるいは組み合わせた高温逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用することによって行うことができ、これは、米国特許第５，３１０，６５２号、第５，３２２，７７０号、第５，５６１，０５８号、第５，６４１，８６４号、及び第５，６９３，５１７号に記載されている通りである。
【０２１０】
試料は、ＩＬ−３３媒介性障害を有する疑いがあるかもしくはそれを有すると診断されるため治療を必要とする可能性が高い患者、または一切の障害を有する疑いがない正常な個体から採取され得る。遺伝子型の決定のため、患者の試料、例えば、細胞、またはこれらの細胞によって産生される核酸を含有するものなどを、本発明の方法において使用しても良い。本発明において試料として有用な体液または分泌物としては、例えば、血液、尿、唾液、便、胸水、リンパ液、痰、腹水、前立腺液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、または任意の他の体分泌物もしくはその派生物が挙げられる。血液という語は、全血、血漿、血清、または任意の血液派生物を含むように意味される。本明細書に記載の方法おける使用のための試料核酸は、対象の任意の細胞型または組織から得ることができる。例えば、対象の体液（例えば、血液）は、既知の技法によって得ることができる。代替的に、核酸試験を乾燥試料（例えば、頭髪または皮膚）に対して行うことができる。
【０２１１】
試料は、凍結されている、新鮮である、固定（例えば、ホルマリン固定）されている、遠心分離されている、及び／または包埋（例えば、パラフィン包埋）されていてもよい。細胞試料は、言うまでもなく、試料における遺伝子型の評定の前に、様々な周知の収集後調製及び保管技法（例えば、核酸及び／またはタンパク質抽出、濾過、保管、凍結、限外濾過、濃縮、蒸発、遠心分離など）に供することができる。同様に、生検も収集後調製及び保管技法、例えば、固定化に供し得る。
【０２１２】
本発明に有用なＳＮＰを検出するための頻繁に使用される核酸試料の分析方法を以下に端的に記載する。しかしながら、当該技術分野で既知の任意の方法を本発明において使用することで、単一ヌクレオチド置換の存在を検出することができる。
【０２１３】
ａ．アレル特異的ハイブリダイゼーション
アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション（ＡＳＯ）とも一般に称されるこの技法（例えば、Ｓｔｏｎｅｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４８：７０−３８２，１９９１、Ｓａｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３２４，１６３−１６６，１９８６、ＥＰ２３５，７２６、及びＷＯ１９８９／１１５４８）は、核酸試料の増幅から得られる増幅産物に対する変異型のうちの１つに特異的であるオリゴヌクレオチドプローブのハイブリダイゼーションによって塩基１つ異なる２つのＤＮＡ分子同士を区別することに依存する。この方法は、典型的には、短いオリゴヌクレオチド、例えば、１５〜２０塩基長のものを用いる。プローブは、他方に対して一方の変異型に差別的にハイブリダイズするように設計される。かかるプローブを設計するための原理及び指導は、当該技術分野において、例えば、本明細書で引用する参考文献において得られる。ハイブリダイゼーション条件は、アレル間でハイブリダイゼーション強度の顕著な差異があり、本質的な二値応答を産出することによって、プローブがアレルの一方のみにハイブリダイズするように、十分にストリンジェントであるべきである。一部のプローブは、多型性部位がプローブの中心部分（例えば、７位の１５塩基オリゴヌクレオチド、８位または９位の１６塩基オリゴヌクレオチド）と整列するように、標的ＤＮＡのセグメントにハイブリダイズするように設計されるが、この設計は必須ではない。
【０２１４】
アレルの量及び／または存在は、試料にハイブリダイズされるアレル特異的オリゴヌクレオチドの量を測定することによって決定することができる。典型的には、オリゴヌクレオチドは、蛍光標識などの標識によって標識される。例えば、アレル特異的オリゴヌクレオチドは、ＳＮＰ配列を表す固定化オリゴヌクレオチドに適用される。ストリンジェントなハイブリダイゼーション及び洗浄条件の後、蛍光強度を各ＳＮＰオリゴヌクレオチドについて測定する。
【０２１５】
一実施形態では、多型性部位に存在するヌクレオチドは、多型性部位を含む領域における多型アレルのうちの１つに正確に相補的なオリゴヌクレオチドプローブまたはプライマーを用いた配列特異的ハイブリダイゼーション条件下でのハイブリダイゼーションによって特定される。プローブまたはプライマーハイブリダイズ配列及び配列特異的ハイブリダイゼーション条件は、多型性部位での単一のミスマッチがハイブリダイゼーション二本鎖を十分に不安定化し、その結果、それが効果的に形成されないようにするために選択される。このため、配列特異的ハイブリダイゼーション条件下では、安定した二本鎖は、プローブまたはプライマーと、正確に相補的なアレル配列との間にのみ形成されることになる。よって、多型性部位を含む領域におけるアレル配列に正確に相補的である約１０〜約３５ヌクレオチド長、通常は約１５〜約３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドが本発明の範囲内である。
【０２１６】
代替的な実施形態では、多型性部位に存在するヌクレオチドは、多型性部位を含む領域におけるＳＮＰアレルのうちの１つに実質的に相補的であり、かつ多型性部位でのアレルに完全に相補的なオリゴヌクレオチドを用いた十分にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でのハイブリダイゼーションによって特定される。非多型性部位で生じるミスマッチは両方のアレル配列とのミスマッチであるため、標的アレルをもって形成される二本鎖及び対応する非標的アレル配列をもって形成される二本鎖におけるミスマッチの数の差は、標的アレル配列に正確に相補的なオリゴヌクレオチドを使用する場合と同じである。この実施形態では、ハイブリダイゼーション条件は、標的配列をもつ安定した二本鎖を形成し、同時に非標的配列をもつ安定した二本鎖の形成を不可能にするために十分なストリンジェンシーを維持することを可能にするように十分に緩和されている。かかる十分にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下では、安定した二本鎖は、プローブまたはプライマーと標的アレルとの間にのみ形成されることになる。よって、多型性部位を含む領域におけるアレル配列に実質的に相補的であり、かつ多型性部位でのアレル配列に正確に相補的である約１０〜約３５ヌクレオチド長、通常は約１５〜約３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドが本発明の範囲内である。
【０２１７】
正確にというよりは実質的に相補的なオリゴヌクレオチドの使用が、ハイブリダイゼーション条件の最適化が制限されるアッセイ形式において望ましい場合がある。例えば、典型的な複数標的化固定化オリゴヌクレオチドアッセイ形式においては、各標的に対するプローブまたはプライマーは単一の固体支持体に固定化される。ハイブリダイゼーションは、固体支持体を、標的ＤＮＡを含有する溶液と接触させることによって同時に実行される。全てのハイブリダイゼーションは同一の条件下で実行されるため、これらのハイブリダイゼーション条件を各プローブまたはプライマーに対して別々に最適化することはできない。アッセイ形式がハイブリダイゼーション条件の調整を不可能にする場合、ミスマッチのプローブまたはプライマーへの組み込みを使用して、二本鎖安定性を調整することができる。特定の誘導されたミスマッチが二本鎖安定性に与える影響は周知であり、二本鎖安定性は、上記のように、慣習的に見積もることも経験に基づいて決定することもできる。プローブまたはプライマーの正確なサイズ及び配列に依存する好適なハイブリダイゼーション条件は、本明細書に提供され、当該技術分野で周知である指導を使用して経験に基づいて選択することができる。配列における一塩基対の差異を検出するためのオリゴヌクレオチドプローブまたはプライマーの使用は、例えば、Ｃｏｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：２７８−２８２，１９８３、及び米国特許第５，４６８，６１３号及び第５，６０４，０９９号に記載されている。
【０２１８】
完全マッチのハイブリダイゼーション二本鎖と一塩基ミスマッチのハイブリダイゼーション二本鎖との間の安定性における比例した変化は、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドの長さに依存する。より短いプローブ配列で形成される二本鎖は、ミスマッチの存在によってより比例して不安定化される。約１５〜約３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドは、配列特異的検出に使用されることが多い。更に、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドの末端は、熱エネルギーに起因する連続的でランダムな解離及びリアニールを受けるため、両端でのミスマッチは、ハイブリダイゼーション二本鎖を、内部発生するミスマッチより少なく不安定化させる。標的配列における一塩基対の変化の識別のため、多型性部位がプローブの内部領域において生じるように標的配列にハイブリダイズするプローブ配列を選択する。
【０２１９】
特異的アレルにハイブリダイズするプローブ配列を選択するための上記の基準を、プローブのハイブリダイズ領域、すなわち、標的配列によるハイブリダイゼーションに関与するプローブの部分に適用する。プローブは、プローブのハイブリダイゼーション特性を著しく改変することなく、プローブを固定化するために使用するポリ−Ｔ尾部などの更なる核酸配列に結合させても良い。当業者であれば、本方法における使用については、標的配列に相補的ではなく、そのためハイブリダイゼーションに関与しない更なる核酸配列に結合するプローブは、非結合プローブと本質的に同等であることを認識することになる。
【０２２０】
試料中でプローブと標的核酸配列との間に形成されるハイブリッドを検出するための好適なアッセイ形式は当該技術分野で既知であり、固定化標的（ドットブロット）形式、及び固定化プローブ（逆ドットブロットまたはラインブロット）アッセイ形式を含む。ドットブロット及び逆ドットブロットアッセイ形式は、米国特許第５，３１０，８９３号、第５，４５１，５１２号、第５，４６８，６１３号、及び第５，６０４，０９９号に記載されている。
【０２２１】
ドットブロット形式では、増幅した標的ＤＮＡをナイロン膜などの固体支持体上に固定化する。膜−標的複合体を標識したプローブと共に好適なハイブリダイゼーション条件下でインキュベートし、ハイブリダイズしていないプローブを好適にストリンジェントな条件下で洗浄することによって除去し、膜を結合したプローブの存在について監視する。
【０２２２】
逆ドットブロット（またはラインブロット）形式では、プローブをナイロン膜またはマイクロタイタープレートなどの固体支持体上に固定する。標的ＤＮＡを、典型的には、標識したプライマーの組み込みによる増幅中に標識する。プライマーの一方または両方を標識することができる。膜-プローブ複合体を標識した増幅標的ＤＮＡと共に好適なハイブリダイゼーション条件下でインキュベートし、ハイブリダイズしていない標的ＤＮＡを好適にストリンジェントな条件下で洗浄することによって除去し、膜を結合した標的ＤＮＡの存在について監視する。逆ラインブロット検出アッセイは、実施例において説明する。
【０２２３】
多型変異型のうちの１つに特異的なアレル特異的プローブを他の多型変異型に対するアレル特異的プローブと併用することが多い。一部の実施形態では、プローブを固体支持体上に固定化し、個々における標的配列を、両方のプローブを同時に使用して分析する。核酸アレイの例は、ＷＯ９５／１１９９５によって説明されている。同じアレイまたは異なるアレイを、特性評価した多型の分析に使用することができる。ＷＯ９５／１１９９５は、事前に特性評価した多型の変異形態の検出のために最適化されるサブアレイも説明している。かかるサブアレイは、本明細書に記載する多型の存在の検出において使用することができる。
【０２２４】
ｂ．アレル特異的プライマー
多型性も、アレル特異的増幅またはプライマー伸長法を使用して一般的に検出される。これらの反応は、典型的には、プライマーの３’末端でのミスマッチを介して多型を特異的に標的化するように設計されるプライマーの使用を伴う。ミスマッチの存在は、ポリメラーゼがエラー訂正活性を欠く場合に、ポリメラーゼがプライマーを伸長させる能力に影響する。例えば、アレル特異的増幅または伸長に基づく方法を使用してアレル配列を検出するために、多型性の１つのアレルに相補的なプライマーを、３’−末端ヌクレオチドが多型性位置にてハイブリダイズするように設計する。特定のアレルの存在は、プライマーが伸長を開始する能力によって決定することができる。３’−末端がミスマッチである場合、伸長は妨げられる。
【０２２５】
一部の実施形態では、プライマーは、増幅反応において第２のプライマーと併用される。第２のプライマーは、多型性位置とは無関係の部位にてハイブリダイズする。増幅は、２つのプライマーから発生して検出可能な産物をもたらし、これは、特定のアレル形態が存在することを示す。アレル特異的増幅または伸長に基づく方法は、例えば、ＷＯ９３／２２４５６、米国特許第５，１３７，８０６号、第５，５９５，８９０号、第５，６３９，６１１号、及び米国特許第４，８５１，３３１号に記載されている。
【０２２６】
アレル特異的増幅に基づく遺伝子型決定を使用すると、アレルの特定には、増幅された標的配列の存否の検出しか必要とされない。増幅された標的配列の検出方法は、当該技術分野で周知である。例えば、ゲル電気泳動及び記載のプローブハイブリダイゼーションアッセイを使用して、核酸の存在を検出する場合が多い。
【０２２７】
代替的なプローブを用いない方法では、増幅された核酸は、反応混合物中の二本鎖ＤＮＡの総量の増加を監視することによって検出され、これは、例えば、米国特許第５，９９４，０５６号、欧州特許第４８７，２１８号及び第５１２，３３４号に記載されている。二本鎖標的ＤＮＡの検出は、二本鎖ＤＮＡに結合したときに、様々なＤＮＡ結合染料、例えば、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎが呈する増加した蛍光に依存する。
【０２２８】
当業者であれば理解する通り、アレル特異的増幅方法は、複数のアレル特異的プライマーを用いて特定のアレルを標的化する反応において行うことができる。かかる多重用途のためのプライマーは、区別可能な標識によって概して標識されるか、またはアレルから産出される増幅産物がサイズによって区別できるように選択される。このため、例えば、単一の試料中の両方のアレルを、増幅産物のゲル分析によって単一の増幅を使用して特定することができる。
【０２２９】
アレル特異的プローブの場合のように、アレル特異的オリゴヌクレオチドプライマーは、ハイブリダイズ領域における多型アレルのうちの１つに正確に相補的であり得るか、あるいはミスマッチが両方のアレル配列において非多型性部位にて発生するオリゴヌクレオチドの３’−末端以外の位置にて、いくつかのミスマッチを有し得る。
【０２３０】
ｃ．検出可能なプローブ
ｉ）５’−ヌクレアーゼアッセイプローブ
遺伝子型決定は、「ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）」または「５’−ヌクレアーゼアッセイ」を使用して行うことができ、これは、米国特許第５，２１０，０１５号、第５，４８７，９７２号、及び第５，８０４，３７５号、ならびにＨｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７２７６−７２８０，１９８８に記載されている通りである。ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）アッセイでは、増幅領域内でハイブリダイズする標識された検出プローブが増幅反応中に添加される。プローブは、プローブがＤＮＡ合成のためのプライマーとして作用することを防止するように修飾される。増幅は、５’−から３’−エキソヌクレアーゼ活性を有するＤＮＡポリメラーゼを使用して行われる。増幅の各合成ステップ中、伸長されるプライマーから下流にある標的核酸にハイブリダイズするいずれのプローブも、ＤＮＡポリメラーゼの５’−から３’−エキソヌクレアーゼ活性によって分解される。よって、新たな標的ストランドの合成もプローブの分解をもたらし、分解産物の蓄積が標的配列の合成の測定を提供する。
【０２３１】
ハイブリダイゼーションプローブは、ＳＮＰアレル同士を区別するアレル特異的プローブであり得る。代替的に、本方法は、アレル特異的プライマー及び増幅産物に結合する標識されたプローブを使用して行うことができる。
【０２３２】
分解産物の検出に好適ないずれの方法も、５’−ヌクレアーゼアッセイに使用することができる。多くの場合、検出プローブは、２つの蛍光色素で標識され、その一方は、他方の色素の蛍光を消光することができる。色素はプローブに付着し、通常は一方が５’−末端に付着し、他方が末端部位に付着することで、プローブが非ハイブリダイズ状態にあるときに消光が生じ、ＤＮＡポリメラーゼの５’−から３’−エキソヌクレアーゼ活性によるプローブの切断が２つの色素の間で生じるようにする。増幅は、色素間のプローブの切断をもたらし、これは、消光の同時の排除と最初に消光された色素から観察可能な蛍光の増加とを伴う。分解産物の蓄積は、反応蛍光の増加を測定することによって監視される。米国特許第５，４９１，０６３号及び第５，５７１，６７３号は、増幅と同時に生じるプローブの分解の代替的検出方法を説明している。
【０２３３】
ｉｉ）二次構造プローブ
二次構造の変化について検出可能なプローブは、ＳＮＰを含む多型の検出にも好適である。例示する二次構造またはステム−ループ構造プローブは、分子指標またはＳＣＯＲＰＩＯＮ（登録商標）プライマー／プローブを含む。分子指標は、フルオロフォア及び消光剤が通常はオリゴヌクレオチドの反対の端部に配置されるヘアピン構造を形成することができる一本鎖オリゴ核酸プローブである。プローブのどちらかの端部において、短い相補的な配列により、フルオロフォア及び消光剤が近接近することを可能にする分子内ステムの形成が可能となる。分子指標のループ部分は、目的の標的核酸に相補的である。このプローブの目的とするその標的核酸への結合は、ステムを離すハイブリッドを形成する。これは、フルオロフォア及び消光剤を互いから離して動かす配座変化を引き起こし、より強力な蛍光シグナルをもたらす。しかしながら、分子指標プローブは、プローブ標的中の小さい配列変異に高い感受性がある（例えば、Ｔｙａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１４：３０３−３０８，１９９６、Ｔｙａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１６：４９−５３，１９９８、Ｐｉａｔｅｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１６：３５９−３６３，１９９８、Ｍａｒｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  １４：１５１−１５６，１９９９、Ｔａｐｐ  ｅｔ  ａｌ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２８：７３２−７３８，２０００を参照されたい）。ＳＣＯＲＰＩＯＮ（登録商標）プライマー／プローブは、プライマーに共有結合したステム−ループ構造プローブを含む。
【０２３４】
ｄ．ＤＮＡ配列決定及び一塩基伸長
ＳＮＰも、直接配列決定によって検出することができる。方法としては、例えば、ジデオキシ配列決定に基づく方法、及びマクサム・ギルバート配列決定などの他の方法が挙げられる（例えば、前出のＳａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌを参照されたい）。
【０２３５】
他の検出方法としては、オリゴヌクレオチド長産物のＰＹＲＯＳＥＱＵＥＮＣＩＮＧ（商標）が挙げられる。かかる方法は、ＰＣＲなどの増幅技法を用いることが多い。例えば、パイロシーケンスでは、配列決定プライマーを、一本鎖のＰＣＲで増幅したＤＮＡ鋳型にハイブリダイズし、酵素であるＤＮＡポリメラーゼ、ＡＴＰスルフリラーゼ、ルシフェラーゼ、及びアピラーゼ、ならびに基質であるアデノシン５’ホスホ硫酸（ＡＰＳ）及びルシフェリンと共にインキュベートする。４つのデオキシヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）のうちの最初のものを反応物に添加する。ＤＮＡポリメラーゼは、それが鋳型鎖中の塩基に相補的である場合、デオキシヌクレオチド三リン酸のＤＮＡ鎖への組み込みを触媒する。各組み込み事象は、組み込まれるヌクレオチドの量と等モルである量でのピロリン酸塩（ＰＰｉ）の放出を伴う。ＡＴＰスルフリラーゼは、ＡＰＳの存在下でＰＰｉをＡＴＰに定量的に変換する。このＡＴＰは、ＡＴＰの量に比例する量で可視光を生成するルシフェリンのオキシルシフェリンへのルシフェラーゼ媒介性変換を駆動する。ルシフェラーゼ触媒反応において生成される光は、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラによって検出され、ＰＹＲＯＧＲＡＭ（商標）においてピークとして見られる。各光シグナルは、組み込まれるヌクレオチドの数に比例する。ヌクレオチド分解酵素であるアピラーゼは、組み込まれなかったｄＮＴＰ及び過剰なＡＴＰを継続的に分解する。分解が完了したら、別のｄＮＴＰを添加する。
【０２３６】
ＳＮＰの特性評価のための別の同様の方法は完全なＰＣＲの使用を必要としないが、典型的には、検査されるヌクレオチドに相補的である単一の蛍光標識されたジデオキシリボ核酸分子（ｄｄＮＴＰ）によるプライマーの伸長のみを使用する。多型性部位でのヌクレオチドは、単一の塩基によって伸長されており、蛍光標識されるプライマーの検出によって特定することができる（例えば、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ，９：１７５−１８２，１９９５）。
【０２３７】
ｅ．電気泳動
ポリメラーゼ連鎖反応を使用して生成された増幅産物は、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動法の使用によって分析することができる。異なるアレルは、異なる配列依存性の溶解特性及び溶液中のＤＮＡの電気泳動に基づいて特性することができる（例えば、Ｅｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，１９９２を参照されたい）。
【０２３８】
マイクロサテライト多型の区別は、キャピラリー電気泳動を使用して行うことができる。キャピラリー電気泳動により、特定のマイクロサテライトアレルにおける反復の数の特定が簡便に可能となる。ＤＮＡ多型の分析へのキャピラリー電気泳動の適用は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｓｚａｎｔａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ．１０７９（１−２）：４１−９，２００５、Ｂｊｏｒｈｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ２６（１３）：２５２０−３０，２００５、及びＭｉｔｃｈｅｌｓｏｎ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２４（１）：４１−６８，２００３を参照されたい）。
【０２３９】
アレル変異型の同一性も、変性剤濃度勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）を使用してアッセイされる、変性剤の勾配を含むポリアクリルアミドゲルにおける多型領域を含む核酸の運動を分析することによって獲得し得る（例えば、Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：４９５−４９８，１９８５を参照されたい）。ＤＧＧＥを分析方法として使用する場合、ＤＮＡを、例えば、ＰＣＲにより約４０ｂｐの高融点のＧＣ豊富なＤＮＡのＧＣクランプを添加することによって、それが完全に変性しないことを確実にするように修飾する。更なる実施形態では、温度勾配を変性剤勾配の代わりに使用して、対照及び試料ＤＮＡの移動性の差異を特定する（例えば、Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２７５，１９８７を参照されたい）。
【０２４０】
ｆ．一本鎖高次構造多型分析
標的配列のアレルは、一本鎖高次構造多型分析を使用して区別することができ、これは、一本鎖ＰＣＲ産物の電気泳動における変化によって塩基差を特定するものであり、例えば、Ｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６，２７６６−２７７０，１９８９、Ｃｏｔｔｏｎ  Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４，１９９３、及びＨａｙａｓｈｉ  Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９，１９９２に記載されている通りである。増幅ＰＣＲ産物は、上記のように生成することができ、加熱または変性させて一本鎖増幅産物を形成する。一本鎖核酸は、折り畳み直すか、または塩基配列に部分的に依存する二次構造を形成しても良い。一本鎖増幅産物の異なる電気泳動移動性は、標的のアレル間の塩基配列差に関係し得、結果として生じる電気泳動における変化は、単一の塩基のみの変化であってもその検出を可能にする。ＤＮＡ断片は、標識されたプローブによって標識または検出し得る。アッセイの感度を、二次構造が配列の変化により感受性である（ＤＮＡではなく）ＲＮＡを使用することによって強化しても良い。別の好ましい実施形態では、主題の方法は、ヘテロ二本鎖分析を利用して、電気泳動性の変化に基づいて２本の鎖からなるヘテロ二本鎖分子を分離する（例えば、Ｋｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．７：５−１０，１９９１を参照されたい）。
【０２４１】
ＳＮＰ検出方法は、標識されたオリゴヌクレオチドを用いる場合が多い。オリゴヌクレオチドは、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的手段によって検出可能な標識を組み込むことによって標識することができる。有用な標識としては、蛍光染料、放射性標識、例えば、３２Ｐ、高電子密度試薬、ペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼなどの酵素、ビオチン、または抗血清またはモノクローナル抗体が利用可能なハプテン及びタンパク質が挙げられる。標識化技法は当該技術分野で周知である（例えば、前出のＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、前出のＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，を参照されたい）。
【０２４２】
ｇ．多型での個体の遺伝子型を決定するための更なる方法
ＤＮＡマイクロアレイ技術、例えば、ＤＮＡチップデバイス、ハイスループットスクリーニング用途のための高密度マイクロアレイ、及び低密度マイクロアレイを使用し得る。マイクロアレイ製造方法は当該技術分野で既知であり、様々なインクジェット及びマイクロジェット堆積またはスポッティング技術及びプロセス、インサイツまたはチップ上のフォトリソグラフィーオリゴヌクレオチド合成プロセス、ならびに電子的ＤＮＡプローブアドレッシングプロセスを含む。ＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーション用途は、点突然変異、一塩基多型（ＳＮＰ）、及び短縦列反復（ＳＴＲ）についての遺伝子発現分析及び遺伝子型決定の分野における適用が成功している。更なる方法としては、干渉ＲＮＡマイクロアレイ、ならびにマイクロアレイと、レーザーキャプチャーマイクロダイセクション（ＬＣＭ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、アレイＣＧＨ、及びクロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）などの他の方法との組み合わせが挙げられる。例えば、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５９３：１１７−１３３，２００７、及びＨｅｌｌｅｒ  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．４：１２９−１５３，２００２を参照されたい。
【０２４３】
一部の実施形態では、切断剤（ヌクレアーゼ、ヒドロキシルアミン、または四酸化オスミウム、及びピペリジンによる）からの保護を使用して、ＲＮＡ／ＲＮＡ、ＤＮＡ／ＤＮＡ、またはＲＮＡ／ＤＮＡヘテロ二本鎖におけるミスマッチ塩基を検出することができる（例えば、Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２，１９８５を参照されたい）。概して、「ミスマッチ切断」の技法は、遺伝子のアレル変異型のヌクレオチド配列を含む任意に標識される対照核酸、例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡを、組織試料から得られる試料核酸、例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズすることで形成されるヘテロ二本鎖を提供することによって開始する。２本の鎖からなる二本鎖を、対照鎖と試料鎖との間の塩基対ミスマッチに基づいて形成される二本鎖などの二本鎖の一本鎖領域を切断する薬剤で処理する。例えば、ＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖をＲＮａｓｅで処理することができ、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドをＳ１ヌクレアーゼで処理してミスマッチ領域を酵素的に消化することができる。代替的に、ミスマッチ領域を消化するために、ＤＮＡ／ＤＮＡ二本鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖のいずれかをヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウム、及びピペリジンで処理し得る。ミスマッチ領域の消化後、次いで結果として得られる物質を変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズによって分け、対照核酸及び試料核酸が同一のヌクレオチド配列を有するかどうか、またはそれらがどのヌクレオチドにおいて異なるかを決定する。例えば、米国特許第６，４５５，２４９号、Ｃｏｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：４３９７−４４０１，１９８８、Ｓａｌｅｅｂａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５，１９９２を参照されたい。
【０２４４】
一部の場合において、対象由来のＤＮＡにおける特異的アレルの存在が制限酵素分析によって示され得る。例えば、特異的ヌクレオチド多型は、別のアレル変異型のヌクレオチド配列に不在である制限部位を含むヌクレオチド配列をもたらし得る。
【０２４５】
別の実施形態では、アレル変異型の特定は、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）を使用して実行され、これは、例えば、米国特許第４，９９８，６１７号、及びＬａｒｉｄｅｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７−１０８０，１９８８に記載されている通りである。ＯＬＡプロトコルは、標的の一本鎖の当接している配列にハイブリダイズすることができるように設計される２つのオリゴヌクレオチドを使用する。これらのオリゴヌクレオチドのうちの一方は、例えばビオチン化によって分離マーカーに結合させ、もう一方は検出可能に標識する。厳密な相補的配列が標的分子中で見出される場合、オリゴヌクレオチドは、それらの末端が当接するようにハイブリダイズし、ライゲーション基質を創出することになる。その後、ライゲーションにより、アビジンまたは別のビオチンリガンドを使用して、標識されたオリゴヌクレオチドを回復することが可能となる。ＰＣＲの属性とＯＬＡの属性とを組み合わせる核酸検出アッセイも当該技術分野で既知である（例えば、Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８９２３−８９２７，１９９０を参照されたい）。この方法では、ＰＣＲを使用して、標的ＤＮＡの指数関数的増幅を達成し、その後ＯＬＡを使用してこれを検出する。
【０２４６】
一塩基多型は、特殊なエキソヌクレアーゼ抵抗性ヌクレオチドを使用することによって検出でき、これは、例えば、米国特許第４，６５６，１２７号に記載されている通りである。この方法に従うと、多型性部位に対してすぐ３’にあるアレル配列に相補的なプライマーは、特定の動物またはヒトから得た標的分子にハイブリダイズすることが許容される。標的分子上の多型性部位が、存在する特定のエキソヌクレアーゼ抵抗性ヌクレオチド誘導体に相補的であるヌクレオチドを含む場合には、その誘導体は、ハイブリダイズしたプライマーの端部に組み込まれることになる。かかる組み込みにより、プライマーはエキソヌクレアーゼに抵抗性となり、その結果、その検出が可能となる。試料のエキソヌクレアーゼ抵抗性誘導体の同一性が分かったため、プライマーがエキソヌクレアーゼに抵抗性となったという発見により、標的分子の多型性部位に存在するヌクレオチドが、反応において使用されるヌクレオチド誘導体のものに相補的であったことが明らかとなる。この方法は、それが大量の無関係の配列データの決定を必要としないという利点を有する。
【０２４７】
溶液を用いる方法も、多型性部位のヌクレオチドの同一性を決定するために使用され得る（例えば、ＷＯ１９９１／０２０８７を参照されたい）。上述のように、多型性部位に対してすぐ３’にあるアレル配列に相補的であるプライマーを用いる。この方法は、多型性部位のヌクレオチドに相補的である場合にプライマーの末端に組み込まれることになる標識されたジデオキシヌクレオチド誘導体を使用して、その部位のヌクレオチドの同一性を決定する。
【０２４８】
使用され得る代替的な方法は、ＷＯ９２／１５７１２に記載されている。この方法は、標識された停止剤と、多型性部位に対して３’にある配列に相補的であるプライマーとの混合物を使用する。組み込まれる標識された停止剤は、このため、評価される標的分子の多型性部位に存在するヌクレオチドによって決定され、かつそれに相補的である。本方法は、通常、プライマーまたは標的分子が固相に固定される不均一相アッセイである。
【０２４９】
ＤＮＡにおける多型性部位をアッセイするための多くの他のプライマー誘導型ヌクレオチド組み込み手順が説明されている（Ｋｏｍｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１７：７７７９−７７８４，１９８９、Ｓｏｋｏｌｏｖ  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１８：３６７１，１９９０、Ｓｙｖａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ８：６８４−６９２，１９９０、Ｋｕｐｐｕｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１１４３−１１４７，１９９１、Ｐｒｅｚａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．１：１５９−１６４，１９９２、Ｕｇｏｚｚｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．ＧＡＴＡ  ９：１０７−１１２，１９９２、Ｎｙｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０８：１７１−１７５，１９９３）。これらの方法は全て、多型性部位にて塩基同士を区別するために標識されたデオキシヌクレオチドの組み込みに依存する。
【０２５０】
Ｖ．バイオマーカー
本発明の治療及び診断方法は、１つ以上のバイオマーカー（例えば、ペリオスチン及び／またはｓＳＴ２）のレベルの決定を伴い得る。バイオマーカーのレベルの決定は、当該技術分野で既知であるかまたは以下に記載する方法のいずれによっても行うことができる。
【０２５１】
Ａ．遺伝子発現の検出
本明細書に記載の遺伝子バイオマーカー（例えば、ペリオスチン）は、当該技術分野で既知のいずれかの方法を使用して検出することができる。例えば、哺乳動物からの組織または細胞試料を、ノーザン、ドットブロット、またはＰＣＲ分析、アレイハイブリダイゼーション、ＲＮａｓｅ保護アッセイを使用して、あるいはＤＮＡマイクロアレイスナップショットを含む市販されているＤＮＡ  ＳＮＰチップマイクロアレイを使用して、例えば目的の遺伝子バイオマーカーからのｍＲＮＡまたはＤＮＡについて簡便にアッセイすることができる。例えば、定量的ＰＣＲアッセイなどのリアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイが当該技術分野で周知である。本発明の例示的実施形態では、生体試料中の目的の遺伝子バイオマーカー（例えば、ペリオスチン及び／またはｓＳＴ２）からのｍＲＮＡの検出方法は、少なくとも１つのプライマーを使用する逆転写によって試料からｃＤＮＡを産出すること、そうして産出したｃＤＮＡ増幅すること、及び増幅したｃＤＮＡの存在を検出することを含む。加えて、かかる方法は、生体試料中のｍＲＮＡのレベルを決定すること（例えば、アクチンファミリーメンバーなどの「ハウスキーピング」遺伝子の比較対照ｍＲＮＡ配列レベルを同時に検査することによって）を可能にする、１つ以上のステップを含み得る。任意に、増幅ｃＤＮＡの配列を決定することができる。
【０２５２】
ｉ．核酸の検出
１つの特定の実施形態では、バイオマーカー（例えば、ペリオスチン及び／またはｓＳＴ２）の発現は、ＲＴ−ＰＣＲ技術によって行うことができる。ＰＣＲに使用するプローブは、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤、または酵素などの検出可能なマーカーで標識しても良い。かかるプローブ及びプライマーを使用して、試料中の発現されたバイオマーカー（例えば、ペリオスチン）の存在を検出することができる。当業者には理解されるであろう通り、非常に多くの異なるプライマー及びプローブが、本明細書に提供する配列に基づいて調製され、バイオマーカー（例えば、ペリオスチン）の存在及び／またはレベルを増幅、クローニング、及び／または決定するために効果的に使用され得る。
【０２５３】
他の方法には、ｍＲＮＡを、マイクロアレイ技術によって組織または細胞試料中でバイオマーカー（例えば、ペリオスチン及び／またはｓＳＴ２  ｍＲＮＡ）から検査または検出するプロトコルが含まれる。核酸マイクロアレイを使用して、試験及び対照組織試料からの試験及び対照ｍＲＮＡ試料を逆転写し、標識して、ｃＤＮＡプローブを生成する。その後、プローブを、固体支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズする。アレイは、アレイの各メンバーの配列及び位置が分かるように構成する。例えば、ある特定の疾患状態において発現される可能性がある遺伝子の選択物を固体支持体上に配列しても良い。特定のアレイメンバーとの標識されたプローブのハイブリダイゼーションは、プローブが由来する試料がその遺伝子を発現することを示す。疾患組織の差次的遺伝子発現分析は、有益な情報を提供し得る。マイクロアレイ技術は、核酸ハイブリダイゼーション技法及びコンピューティング技術を利用して、単一の実験内で何千もの遺伝子のｍＲＮＡ発現プロファイルを評価する（例えば、ＷＯ２００１／７５１６６を参照されたい）。例えば、アレイ製造の考察については、米国特許第５，７００，６３７号、第５，４４５，９３４号、及び第５，８０７，５２２号、Ｌｏｃｋａｒｔ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１４：１６７５−１６８０，１９９６、及びＣｈｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２１（Ｓｕｐｐｌ）：１５−１９，１９９９を参照されたい。
【０２５４】
加えて、欧州特許第ＥＰ１７５３８７８号に記載されているマイクロアレイを利用するＤＮＡプロファイリング及び検出方法を用いても良い。この方法は、短縦列反復（ＳＴＲ）分析及びＤＮＡマイクロアレイを利用して異なるＤＮＡ配列同士を迅速に特定し区別する。ある実施形態では、標識されたＳＴＲ標的配列は、相補的プローブを担持するＤＮＡマイクロアレイにハイブリダイズされる。これらのプローブは、可能性のあるＳＴＲの範囲を網羅するように長さが様々である。ＤＮＡハイブリッドの標識された一本鎖領域は、ハイブリダイゼーション後の酵素的消化を利用してマイクロアレイ表面から選択的に除去される。未知の標的における反復の数は、マイクロアレイにハイブリダイズしたままの標的ＤＮＡのパターンに基づいて差し引かれる。
【０２５５】
マイクロアレイプロセッサの一例は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧＥＮＥＣＨＩＰ（登録商標）システムであり、これは、市販されており、ガラス表面でのオリゴヌクレオチドの直接合成によって製造されるアレイを備える。当業者に既知である他のシステムを使用しても良い。
【０２５６】
本明細書の特殊マイクロアレイ、例えば、オリゴヌクレオチドマイクロアレイまたはｃＤＮＡマイクロアレイは、１つ以上のＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト、例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）への感受性または抵抗性のいずれかと相関する発現プロファイルを有する１つ以上のバイオマーカーを含み得る。本発明における使用に対して核酸を検出するために使用することができる他の方法は、ＲＮＡＳｅｑなどのＲＮＡに基づくゲノム分析を含むハイスループットＲＮＡ配列発現分析を伴う。
【０２５７】
上記の技法の適用における指導を提供する多くの参考文献が利用可能である（Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８０、Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｉｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８４、Ｈｕｒｒｅｌｌ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９８２、及びＺｏｌａ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｐｐ．１４７−１５８，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８７）。ノーザンブロット分析は、当該技術分野で周知の従来型技法であり、例えば、前出のＳａｍｂｒｏｏｋらにおいて説明されている。遺伝子及び遺伝子産物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、前出のＡｕｓｕｂｅｌらにおいて見出される。
【０２５８】
ｉｉ．タンパク質の検出
ペリオスチン及び／またはｓＳＴ２などのタンパク質バイオマーカーの検出に関しては、例えば、抗体に基づく方法、ならびに質量分析及び当該技術分野で既知である他の同様の手段を含む、様々なタンパク質アッセイが利用可能である。抗体に基づく方法の場合、例えば、試料を、抗体−バイオマーカー複合体が形成されるのに十分な条件下で、バイオマーカー（例えば、ペリオスチンタンパク質またはｓＳＴ２タンパク質）に特異的な抗体と接触させた後、複合体を検出する。タンパク質バイオマーカーの存在の検出は、血漿または血清を含む多岐にわたる組織及び試料をアッセイするための、ウェスタンブロット（免疫沈降の有無に関わらず）、２次元ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、免疫沈降、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ（商標））、フローサイトメトリー、及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）手順などの多数の方法において達成され得る。かかるアッセイ形式を使用する幅広い免疫アッセイ技法が利用可能であり、例えば、米国特許第４，０１６，０４３号、第４，４２４，２７９号、及び第４，０１８，６５３号を参照されたい。これらには、非競合型の１部位及び２部位の両方のアッセイまたは「サンドイッチ」アッセイ、ならびに伝統的な競合的結合アッセイが含まれる。これらのアッセイはまた、標識された抗体の標的バイオマーカーへの直接結合を含む。
【０２５９】
サンドイッチアッセイは、中でも最も有用であり、一般的に使用されているアッセイである。多数のサンドイッチアッセイ技法の変形が存在し、本発明はその全てを包含するように意図される。端的には、典型的な順方向アッセイでは、非標識抗体を固体基質上に固定し、試験する試料を結合分子と接触させる。好適な期間のインキュベーション後、次いで、抗体−抗原複合体の形成を可能にするのに十分な期間、抗原に特異的であり、検出可能なシグナルを産出することができるレポーター分子で標識した第２の抗体を添加し、抗体−抗原−標識化抗体の別の複合体の形成に十分な時間を取ってインキュベートした。一切の未反応物質を洗い流し、抗原の存在を、レポーター分子によって産出されたシグナルの観察によって決定する。結果は、可視シグナルの単純な観察による定性的なものであっても良く、あるいは既知量のバイオマーカーを含有する対照試料との比較による定量的なものであっても良い。
【０２６０】
順方向アッセイの変形には、試料と標識された抗体との両方を同時に結合抗体に添加する同時アッセイが含まれる。これらの技法は、容易に明らかとなるいずれの変形も含めて、当業者には周知である。典型的な順方向サンドイッチアッセイでは、バイオマーカーに対する特異性を有する第１の抗体を、共有的または受動的のいずれかで固体表面に結合させる。固体表面は、典型的にはガラスまたはポリマーであり、最も一般的に使用されるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、またはポリプロピレンである。固体支持体は、管、ビーズ、マイクロプレートの円盤、または免疫アッセイの実施に好適な任意の他の表面であっても良い。結合プロセスは、当該技術分野で周知であり、概して、架橋、共有結合、または物理吸着からなり、ポリマー−抗体複合体は、試験試料に備えて洗浄される。その後、試験する試料のアリコートを固相複合体に添加し、十分な期間（例えば、２〜４０分、またはより簡便であれば一晩）、及び好適な条件（例えば、室温〜４０℃、例えば、２５℃〜３２℃（２５℃及び３２℃を含む））下でインキュベートして、抗体中に存在する一切のサブユニットの結合を可能にする。インキュベーション期間の後、抗体サブユニット固相を洗浄し、乾燥させ、バイオマーカーの一部に特異的な第２の抗体と共にインキュベートする。第２の抗体を、第２の抗体の分子マーカーへの結合を示すために使用するレポーター分子に結合させる。
【０２６１】
代替的な方法は、試料中で標的バイオマーカーを固定化した後、固定した標的を、レポーター分子で標識されている場合もそうでない場合もある特定の抗体に曝露することを伴う。標的の量及びレポーター分子シグナルの強度に応じて、結合した標的は、抗体による直接標識によって検出可能であり得る。代替的に、第１の抗体に特異的な第２の標識された抗体を標的−第１の抗体複合体に曝露して、標的−第１の抗体−第２の抗体の三次複合体を形成する。この複合体は、レポーター分子が発するシグナルによって検出される。「レポーター分子」とは、本明細書で使用される場合、その化学的性質により、抗原結合抗体の検出を可能にする分析によって特定可能なシグナルを提供する分子を意味する。この種のアッセイにおいて最も一般的に使用されるレポーター分子は、酵素、フルオロフォア、または放射性核種を含有する分子（すなわち、放射性同位体）、及び化学発光分子のいずれかである。
【０２６２】
酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）の場合、酵素を、一般的にはグルタルアルデヒドまたは過ヨウ素酸塩の手段によって第２の抗体に複合させる。しかしながら、容易に認識されるであろう通り、多岐にわたる異なる複合技法が存在し、これらは当業者であれば容易に利用できる。本発明の方法に好適な一般的に使用される酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、及びアルカリホスファターゼが挙げられる。特定の酵素と共に使用する基質は、概して、検出可能な色の変化の、対応する酵素による加水分解の際の産出に対して選択される。上述の発色基質ではなく、蛍光産物を生む蛍光基質を用いることも可能である。全ての場合において、酵素標識した抗体を第１の抗体−分子マーカー複合体に添加し、結合させた後、過剰な試薬を洗い流す。その後、適切な基質を含有する溶液を抗体−抗原−抗体の複合体に添加する。基質は、第２の抗体に結合した酵素と反応し、定性的な視覚的シグナルを付与し、これは、通常は分光光度的に更に定量化されても良く、試料中に存在したバイオマーカー（例えば、ペリオスチン及び／またはｓＳＴ２）の量の指標を付与する。交互に、フルオレセイン及びローダミンなどの蛍光化合物を、その結合性能を改変することなく抗体に化学的に結合させても良い。特定の波長の光を用いた照射によって活性化されると、蛍光色素で標識した抗体は、分子中の可励起性状態を含む光エネルギーを吸収し、続いて、光学顕微鏡で視覚的に検出可能な特徴的な色の光を放射する。ＥＩＡのように、蛍光標識した抗体を、第１の抗体−分子マーカー複合体に結合させる。非結合試薬を洗い落とした後、次いで残っている三次複合体を適切な波長の光に曝露すると、観察された蛍光は目的の分子マーカーの存在を示す。免疫蛍光及びＥＩＡ技法は共に、当該技術分野で極めて十分に確立されている。しかしながら、放射性同位体、化学発光または生物発光分子などの他のレポーター分子を用いても良い。
【０２６３】
本発明の一部の実施形態では、ＷＯ２０１２／０８３１３２に記載されているＴｏｔａｌ  Ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ  Ａｓｓａｙを使用して、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定する。
【０２６４】
例えば、Ｅ４アッセイと称される非常に感受性（約１．８８ｎｇ／ｍｌの感受性）であるペリオスチン捕捉ＥＬＩＳＡアッセイを以下に記載する。抗体は、ペリオスチンアイソフォーム１〜４（ＷＯ２０１２／０８３１３２の配列番号：５〜８）をナノモルの親和性で認識する。
【０２６５】
本方法のステップは以下の通りである。８０μＬの精製したモノクローナル抗体２５Ｄ４（Ｃｏａｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ハイブリドーマまたはＣＨＯ細胞株から発現されたＷＯ２０１２／０８３１３２の配列番号：１及び２）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２μｇ／ｍＬの最終濃度に希釈する。１ウェル当たり１００μＬのＣｏａｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｙを用いて２〜８℃にて覆った状態でマイクロタイタープレートを一晩コートする。プレートを、室温にて、１ウェル当たり洗浄緩衝液の１サイクル当たり４００μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ（ポリソルベート２０））で３回洗浄する。１ウェル当たり２００μＬの遮断緩衝液をプレートに添加する。覆ったプレートを、１．５時間撹拌しながら室温にてインキュベートする。
【０２６６】
組み換えヒト  ペリオスチン（ｒｈｕＰｅｒｉｏｓｔｉｎ）標準曲線を調製する（ｒｈｕＰｅｒｉｏｓｔｉｎの標準溶液＝アッセイ希釈液（ＰＢＳ／０．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）／０．０５％のポリソルベート２０／０．０５％のＰｒｏＣｌｉｎ３００、ｐＨ７．４）中のｒｈｕＰｅｒｉｏｓｔｉｎアイソフォーム１、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃３５４８−Ｆ２、５．２５ｎｇ／ｍｌ）。標準曲線希釈液＝ＰＢＳ／０．５％のＢＳＡ／０．０５％のポリソルベート２０、０．０５％のＰｒｏＣｌｉｎ３００、ｐＨ７．４。
【０２６７】
対照及び試料を調製する。３つの対照：スパイクソース対照（ｒｈｕＰｅｒｉｏｓｔｉｎ完全長、アイソフォーム１、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃３５４８−Ｆ２）、正常マトリクス対照（正常なヒト血清プール、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）、高マトリクス対照（１００ｎｇ／ｍｌのｒｈｕＰｅｒｉｏｓｔｉｎスパイクを加えた正常なヒト血清プール）。
例えば：
１０μＬの対照（または試料）血清＋１．９９ｍＬの試料／対照希釈液＝１：２００
３００μＬの１：２００希釈＋３００μＬの試料／対照希釈液＝１：４００
３００μＬの１：４００希釈＋３００μＬの試料／対照希釈液＝１：８００
３００μＬの１：８００希釈＋３００μＬの試料／対照希釈液＝１：１６００
各希釈は一回実行する。
【０２６８】
マトリクス対照を、正常なヒト血清プールを使用して構築する。スパイクしていないプールしたヒト血清を正常な対照として使用する。高対照を、上記のように１００ｎｇ／ｍＬのｒｈｕＰｅｒｉｏｓｔｉｎをプールした血清にスパイクすることによって生成する。全プレート上の各対照に対する４回の希釈についての平均、標準偏差（ＳＤ）、及び変動係数％（ＣＶ、パーセント表示）を算出する。ＣＶは、反復の平均に対する反復測定値における変動の大きさを定量化する（例えば、ＣＶ％＝１００＊（ＳＤ／平均））。全てのプレートにわたるこれらの平均濃度を評価して、プレート間精度を決定する。その後、この対照表を使用して、正常及び高対照合否基準を定義し、許容変動を各対照についての平均濃度の±２０％に設定する。
【０２６９】
プレートを、１ウェル当たり１サイクル当たり４００μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ／０．０５％のポリソルベート２０）で３回洗浄する。希釈した標準（複製ウェル）、対照（４つ全ての希釈）、及び試料（４つ全ての希釈）をプレートに添加する（１ウェル当たり１００μＬ）。プレートを、室温で２時間撹拌しながら、覆った状態で室温にてインキュベートする。８０μＬの検出ＭＡｂ原液Ｉ（ビオチン化マウス抗ヒト  ペリオスチン、ＭＡｂ  ２３Ｂ９、アッセイ希釈液中７．５ｕｇ／ｍｌ）をアッセイ希釈液で１２ｍＬに希釈する（＝５０ｎｇ／ｍＬ）。プレートを、１ウェル当たり１サイクル当たり４００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄する。希釈した検出ＭＡｂをプレートに添加する（ウェル当たり１００μＬ）。覆ったプレートを、撹拌しながら１時間室温にてインキュベートする。アッセイ希釈液中１：８０で希釈した８０ｕＬのストレプトアビジン−ＨＲＰ原液Ｉ（ＡＭＤＥＸストレプトアビジン−ＨＲＰ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＃ＲＰＮ４４０１、約１ｍｇ／ｍｌ）を、アッセイ希釈液で１２ｍＬに希釈する（＝１：１２ｋ）。プレートを、１ウェル当たり１サイクル当たり４００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄する。希釈したストレプトアビジン−ＨＲＰをプレートに添加する（ウェル当たり１００μＬ）。覆ったプレートを、撹拌しながら４５分間室温にてインキュベートする。Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ（ＫＰＬ）の２段階ＴＭＢ試薬を室温にする。組み合わせないこと。プレートを、１ウェル当たり１サイクル当たり４００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄する。等体積のＫＰＬ  ＴＭＢ基質構成要素を混合し、プレートに添加する（１ウェル当たり１００μＬ）。プレートを、撹拌しながら室温にて２０分間インキュベートする。１Ｍのリン酸をプレートに添加する（１ウェル当たり１００μＬ）。４５０ｎｍの読み出し波長及び６５０ｎｍの参照波長を使用するプレートを読み出す。
【０２７０】
他の実施形態では、ＷＯ２０１２／０８３１３２に記載されているＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）ペリオスチンアッセイを使用して、以下に記載のように、患者に由来する試料中のペリオスチンのレベルを決定する。
【０２７１】
ペリオスチンの定量的検出を、自動Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｂａｓ  ｅ６０１  ＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ）で評定する。本試験は、被検ペリオスチンが、ペリオスチン上の２つの異なるエピトープに結合する２つのモノクローナル抗体の間でサンドイッチされるという、サンドイッチ形式で行う。一方の抗体をビオチン化し、これが、免疫複合体をストレプトアビジンで被膜した磁気ビーズに補足することを可能にする。第２の抗体は、結合した免疫複合体の電圧依存性電気化学発光検出を可能にするシグナル伝達部分として、複合体化したルテニウムカチオンを持つ。
詳細には、使用した試薬は以下の通りである。
−ビーズ（Ｍ）：ストレプトアビジンで被膜した磁気微粒子−０．７２ｍｇ／ｍＬ、保存剤。
−試薬１（Ｒ１）：抗ペリオスチン−抗体〜ビオチン：
この精製されたマウスモノクローナル抗体は、Ｅ４アッセイに関して上述した被膜抗体２５Ｄ４に対応し、ビオチン化形態で使用される。１．０ｍｇ／Ｌ超；ＴＲＩＳ緩衝液１００ｍｍｏｌ／Ｌ超、ｐＨ７．０；保存剤。
【０２７２】
−試薬２（Ｒ２）：抗ペリオスチン−抗体〜Ｒｕ（ｂｐｙ）：
この精製されたマウスモノクローナル抗ペリオスチン抗体は、Ｅ４アッセイに関して上述した被膜抗体２３Ｂ９に対応し、標識化形態（（トリス（２，２’−ビピリジル）ルテニウム（ＩＩ）複合体（Ｒｕ（ｂｐｙ））複合体）で標識）で使用する。１．０ｍｇ／Ｌ超；ＴＲＩＳ緩衝液１００ｍｍｏｌ／Ｌ超、ｐＨ７．０；保存剤。
【０２７３】
免疫アッセイを、２つのインキュベーションを使用して実行する。約９分の最初のインキュベーションでは、２０μＬの試料中のペリオスチンとビオチン化モノクローナル抗ペリオスチン抗体（Ｒ１）とが複合体を形成する。更に９分の第２のインキュベーションステップでは、ルテニウム化（ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｅｄ）モノクローナル抗ペリオスチン抗体（Ｒ２）、及びストレプトアビジンで被膜した微粒子（Ｍ）を第１のインキュベーションのバイアルに加え、その結果、３員のサンドイッチ複合体が形成され、ビオチンとストレプトアビジンとの相互作用によって固相（微粒子）に結合した状態となる。
【０２７４】
反応混合物を測定セルに吸引し、ここで、微粒子が白金電極の表面に磁気的に補足される。非結合物質を洗い落とし、セルをトリプロピルアミンを含有する試薬であるＰｒｏＣｅｌｌで洗い流す。その後、電圧を電極に適用することで化学発光放出が誘導され、これを光電子増倍管によって測定する。
２点較正、及び試薬バーコードによって提供されるマスター曲線によって生成される機器特有較正曲線によって、結果を決定する。較正器１は分析物を含まず、一方で較正器２は緩衝化マトリクス中の５０ｎｇ／ｍＬのｒｈｕＰｅｒｉｏｓｔｉｎを含む。較正を確認するために、約３０及び８０ｎｇ／ｍＬのペリオスチンを伴う２つの対照を用いる。
【０２７５】
一部の実施形態では、ペリオスチンレベルについての例示的な参照レベルは、例えば上記のＥ４アッセイを使用する場合、２３ｎｇ／ｍｌである。例えば、Ｅ４アッセイを使用するとき、患者は、患者のペリオスチンレベルが、２３ｎｇ／ｍｌ以上、２４ｎｇ／ｍｌ以上、２５ｎｇ／ｍｌ以上、２６ｎｇ／ｍｌ以上、２７ｎｇ／ｍｌ以上、２８ｎｇ／ｍｌ以上、２９ｎｇ／ｍｌ以上、３０ｎｇ／ｍｌ以上、３１ｎｇ／ｍｌ以上、３２ｎｇ／ｍｌ以上、３３ｎｇ／ｍｌ以上、３４ｎｇ／ｍｌ以上、３５ｎｇ／ｍｌ以上、３６ｎｇ／ｍｌ以上、３７ｎｇ／ｍｌ以上、３８ｎｇ／ｍｌ以上、３９ｎｇ／ｍｌ以上、４０ｎｇ／ｍｌ以上、４１ｎｇ／ｍｌ以上、４２ｎｇ／ｍｌ以上、４３ｎｇ／ｍｌ以上、４４ｎｇ／ｍｌ以上、４５ｎｇ／ｍｌ以上、４６ｎｇ／ｍｌ以上、４７ｎｇ／ｍｌ以上、４８ｎｇ／ｍｌ以上、４９ｎｇ／ｍｌ以上、５０ｎｇ／ｍｌ以上、５１ｎｇ／ｍｌ以上、５２ｎｇ／ｍｌ以上、５３ｎｇ／ｍｌ以上、５４ｎｇ／ｍｌ以上、５５ｎｇ／ｍｌ以上、５６ｎｇ／ｍｌ以上、５７ｎｇ／ｍｌ以上、５８ｎｇ／ｍｌ以上、５９ｎｇ／ｍｌ以上、６０ｎｇ／ｍｌ以上、６１ｎｇ／ｍｌ以上、６２ｎｇ／ｍｌ以上、６３ｎｇ／ｍｌ以上、６４ｎｇ／ｍｌ以上、６５ｎｇ／ｍｌ以上、６６ｎｇ／ｍｌ以上、６７ｎｇ／ｍｌ以上、６８ｎｇ／ｍｌ以上、６９ｎｇ／ｍｌ以上、または７０ｎｇ／ｍｌ以上である場合に、参照レベル以上であるペリオスチンレベルを有し得る。
【０２７６】
Ｅ４アッセイを使用するとき、患者は、患者のペリオスチンレベルが、２３ｎｇ／ｍｌ以下、２２ｎｇ／ｍｌ以下、２１ｎｇ／ｍｌ以下、２０ｎｇ／ｍｌ以下、１９ｎｇ／ｍｌ以下、１８ｎｇ／ｍｌ以下、１７ｎｇ／ｍｌ以下、１６ｎｇ／ｍｌ以下、１５ｎｇ／ｍｌ以下、１４ｎｇ／ｍｌ以下、１３ｎｇ／ｍｌ以下、１２ｎｇ／ｍｌ以下、１１ｎｇ／ｍｌ以下、１０ｎｇ／ｍｌ以下、９ｎｇ／ｍｌ以下、８ｎｇ／ｍｌ以下、７ｎｇ／ｍｌ以下、６ｎｇ／ｍｌ以下、５ｎｇ／ｍｌ以下、４ｎｇ／ｍｌ以下、３ｎｇ／ｍｌ以下、２ｎｇ／ｍｌ以下、または１ｎｇ／ｍｌ以下である場合に、参照レベル以下であるペリオスチンレベルを有し得る。
【０２７７】
他の実施形態では、ペリオスチンレベルについての例示的な参照レベルは、例えば上記のＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）ペリオスチンアッセイを使用する場合、５０ｎｇ／ｍｌである。例えば、ＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）ペリオスチンアッセイを使用するとき、患者は、患者のペリオスチンレベルが、５０ｎｇ／ｍｌ以上、５１ｎｇ／ｍｌ以上、５２ｎｇ／ｍｌ以上、５３ｎｇ／ｍｌ以上、５４ｎｇ／ｍｌ以上、５５ｎｇ／ｍｌ以上、５６ｎｇ／ｍｌ以上、５７ｎｇ／ｍｌ以上、５８ｎｇ／ｍｌ以上、５９ｎｇ／ｍｌ以上、６０ｎｇ／ｍｌ以上、６１ｎｇ／ｍｌ以上、６２ｎｇ／ｍｌ以上、６３ｎｇ／ｍｌ以上、６４ｎｇ／ｍｌ以上、６５ｎｇ／ｍｌ以上、６６ｎｇ／ｍｌ以上、６７ｎｇ／ｍｌ以上、６８ｎｇ／ｍｌ以上、６９ｎｇ／ｍｌ以上、７０ｎｇ／ｍｌ以上、７１ｎｇ／ｍｌ以上、７２ｎｇ／ｍｌ以上、７３ｎｇ／ｍｌ以上、７４ｎｇ／ｍｌ以上、７５ｎｇ／ｍｌ以上、７６ｎｇ／ｍｌ以上、７７ｎｇ／ｍｌ以上、７８ｎｇ／ｍｌ以上、７９ｎｇ／ｍｌ以上、８０ｎｇ／ｍｌ以上、８１ｎｇ／ｍｌ以上、８２ｎｇ／ｍｌ以上、８３ｎｇ／ｍｌ以上、８４ｎｇ／ｍｌ以上、８５ｎｇ／ｍｌ以上、８６ｎｇ／ｍｌ以上、８７ｎｇ／ｍｌ以上、８８ｎｇ／ｍｌ以上、８９ｎｇ／ｍｌ以上、９０ｎｇ／ｍｌ以上、９１ｎｇ／ｍｌ以上、９２ｎｇ／ｍｌ以上、９３ｎｇ／ｍｌ以上、９４ｎｇ／ｍｌ以上、９５ｎｇ／ｍｌ以上、９６ｎｇ／ｍｌ以上、９７ｎｇ／ｍｌ以上、９８ｎｇ／ｍｌ以上、または９９ｎｇ／ｍｌ以上である場合に、参照レベル以上であるペリオスチンレベルを有し得る。
【０２７８】
ＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）ペリオスチンアッセイを使用するとき、患者は、患者のペリオスチンレベルが、５０ｎｇ／ｍｌ以下、４９ｎｇ／ｍｌ以下、４８ｎｇ／ｍｌ以下、４７ｎｇ／ｍｌ以下、４６ｎｇ／ｍｌ以下、４５ｎｇ／ｍｌ以下、４４ｎｇ／ｍｌ以下、４３ｎｇ／ｍｌ以下、４２ｎｇ／ｍｌ以下、４１ｎｇ／ｍｌ以下、４０ｎｇ／ｍｌ以下、３９ｎｇ／ｍｌ以下、３８ｎｇ／ｍｌ以下、３７ｎｇ／ｍｌ以下、３６ｎｇ／ｍｌ以下、３５ｎｇ／ｍｌ以下、３４ｎｇ／ｍｌ以下、３３ｎｇ／ｍｌ以下、３２ｎｇ／ｍｌ以下、３１ｎｇ／ｍｌ以下、３０ｎｇ／ｍｌ以下、２９ｎｇ／ｍｌ以下、２８ｎｇ／ｍｌ以下、２７ｎｇ／ｍｌ以下、２６ｎｇ／ｍｌ以下、２５ｎｇ／ｍｌ以下、２４ｎｇ／ｍｌ以下、２３ｎｇ／ｍｌ以下、２２ｎｇ／ｍｌ以下、２１ｎｇ／ｍｌ以下、２０ｎｇ／ｍｌ以下、１９ｎｇ／ｍｌ以下、１８ｎｇ／ｍｌ以下、１７ｎｇ／ｍｌ以下、１６ｎｇ／ｍｌ以下、１５ｎｇ／ｍｌ以下、１４ｎｇ／ｍｌ以下、１３ｎｇ／ｍｌ以下、１２ｎｇ／ｍｌ以下、１１ｎｇ／ｍｌ以下、１０ｎｇ／ｍｌ以下、９ｎｇ／ｍｌ以下、８ｎｇ／ｍｌ以下、７ｎｇ／ｍｌ以下、６ｎｇ／ｍｌ以下、５ｎｇ／ｍｌ以下、４ｎｇ／ｍｌ以下、３ｎｇ／ｍｌ以下、２ｎｇ／ｍｌ以下、または１ｎｇ／ｍｌ以下である場合に、参照レベル以下であるペリオスチンレベルを有し得る。
【０２７９】
一部の実施形態では、患者試料中のｓＳＴ２のレベルは、当該技術分野で既知である及び／または本明細書、例えば、実施例３に記載される任意の好適な方法を使用して決定しても良い。一部の実施形態では、患者のｓＳＴ２レベルが、０．１ｎｇ／ｍｌ以上、０．５ｎｇ／ｍｌ以上、１ｎｇ／ｍｌ以上、２ｎｇ／ｍｌ以上、３ｎｇ／ｍｌ以上、４ｎｇ／ｍｌ以上、５ｎｇ／ｍｌ以上、６ｎｇ／ｍｌ以上、７ｎｇ／ｍｌ以上、８ｎｇ／ｍｌ以上、９ｎｇ／ｍｌ以上、１０ｎｇ／ｍｌ以上、１１ｎｇ／ｍｌ以上、１２ｎｇ／ｍｌ以上、１３ｎｇ／ｍｌ以上、１４ｎｇ／ｍｌ以上、１５ｎｇ／ｍｌ以上、１６ｎｇ／ｍｌ以上、１７ｎｇ／ｍｌ以上、１８ｎｇ／ｍｌ以上、１９ｎｇ／ｍｌ以上、２０ｎｇ／ｍｌ以上、２１ｎｇ／ｍｌ以上、２２ｎｇ／ｍｌ以上、２３ｎｇ／ｍｌ以上、２４ｎｇ／ｍｌ以上、２５ｎｇ／ｍｌ以上、２６ｎｇ／ｍｌ以上、２７ｎｇ／ｍｌ以上、２８ｎｇ／ｍｌ以上、２９ｎｇ／ｍｌ以上、３０ｎｇ／ｍｌ以上、３１ｎｇ／ｍｌ以上、３２ｎｇ／ｍｌ以上、３３ｎｇ／ｍｌ以上、３４ｎｇ／ｍｌ以上、３５ｎｇ／ｍｌ以上、３６ｎｇ／ｍｌ以上、３７ｎｇ／ｍｌ以上、３８ｎｇ／ｍｌ以上、３９ｎｇ／ｍｌ以上、４０ｎｇ／ｍｌ以上、４１ｎｇ／ｍｌ以上、４２ｎｇ／ｍｌ以上、４３ｎｇ／ｍｌ以上、４４ｎｇ／ｍｌ以上、４５ｎｇ／ｍｌ以上、４６ｎｇ／ｍｌ以上、４７ｎｇ／ｍｌ以上、４８ｎｇ／ｍｌ以上、４９ｎｇ／ｍｌ以上、５０ｎｇ／ｍｌ以上、または５０ｎｇ／ｍｌより高い場合に、参照レベル以上であるｓＳＴ２レベルを有し得る。
【０２８０】
ＶＩ．キット
一部の実施形態では、本発明は、本発明の方法を実行するための、例えば、本明細書に記載の多型での患者の遺伝子型を決定するためのキットを提供する。一部の実施形態では、本発明は、患者がＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息または肺線維症（例えば、特発性肺線維症））の危険にさらされているかどうかを決定するためのキットを提供する。かかるキットは、典型的には、上記の組成物のうちの１つ以上と、使用説明書とを含む。単に例示として、本発明はまた、患者が、ＩＬ１ＲＬ１の多型領域に特異的な、例えば、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、または多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）に特異的な第１及び第２のオリゴヌクレオチドを含むＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息）の危険にさらされているかどうかを決定するためのキットを提供する。別の例では、本発明は、患者が、ＩＬ３３の多型領域、例えば、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）に特異的な第１及び第２のオリゴヌクレオチドを含むＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息）の危険にさらされているかどうかを決定するためのキットも提供する。更に別の例では、本発明は、患者が、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型、例えば、表３または表４に列挙するいずれかの多型に特異的な第１及び第２のオリゴヌクレオチドを含むＩＬ−３３媒介性障害（例えば、喘息）の危険にさらされているかどうかを決定するためのキットを提供する。別の例として、本発明はまた、患者が、ＩＬ１ＲＬ１の多型領域に特異的な、例えば、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、または多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）に特異的な第１及び第２のオリゴヌクレオチドを含むＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療に応答する可能性が高いかどうかを決定するためのキットを提供する。更に別の例として、本発明は、患者が、ＩＬ３３の多型領域、例えば、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）に特異的な第１及び第２のオリゴヌクレオチドを含むＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療に応答する可能性が高いかどうかを決定するためのキットも提供する。更なる例では、本発明は、患者が、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型、例えば、表３または表４に列挙するいずれかの多型に特異的な第１及び第２のオリゴヌクレオチドを含むＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療に応答する可能性が高いかどうかを決定するためのキットを提供する。
【０２８１】
遺伝子座「に特異的な」オリゴヌクレオチドは、その遺伝子座の多型領域に結合するか、あるいはその遺伝子座の多型領域に隣接して結合する。増幅用のプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドについては、プライマーは、それらが多型領域を含むポリヌクレオチドを産出するために使用するのに十分に近い場合に、隣接する。一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、それらが、約１〜２ｋｂ以内、例えば、多型から１ｋｂ未満で結合する場合に隣接する。特異的なオリゴヌクレオチドは配列にハイブリダイズすることができ、好適な条件下では、単個のヌクレオチドだけ異なる配列には結合しない。
【０２８２】
キットに含まれるオリゴヌクレオチドは、プローブとして使用されるかプライマーとして使用されるかに関わらず、検出可能に標識され得る。標識は、直接的に、例えば、蛍光標識に対して、または間接的に検出され得る。間接的検出には、ビオチン−アビジン相互作用、抗体結合など含む、当業者には既知である任意の検出方法が含まれ得る。蛍光標識したオリゴヌクレオチドは消光分子も含み得る。オリゴヌクレオチドは表面に結合することができる。一部の実施形態では、この表面は、シリカまたはガラスである。一部の実施形態では、この表面は、金属電極である。
【０２８３】
本発明の更なる他のキットは、アッセイを行うために必要な少なくとも１つの試薬を含む。例えば、本キットは、酵素を含み得る。代替的に、本キットは、緩衝液または任意の他の必要な試薬を含み得る。
【０２８４】
本キットは、ＩＬ１ＲＬ１遺伝子における１つ以上の多型（例えば、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、または多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５））、ＩＬ３３遺伝子における１つ以上の多型（例えば、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６））、またはＩＬ１ＲＬ１もしくはＩＬ３３遺伝子における多型と連鎖不均衡にある１つ以上の多型（例えば、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型、例えば、表３または表４に列挙するいずれかの多型）での対象の遺伝子型を決定するための本明細書に記載の陽性対照、陰性対照、試薬、プライマー、配列決定マーカー、プローブ、及び抗体のうちの全てまたはいくつかを含むことができる。
【０２８５】
バイオマーカー（例えば、ペリオスチン）の検出における使用のためのキットまたは製造物品も本明細書によって提供される。かかるキットを使用して、ＩＬ−３３媒介性障害を持つ患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト）を含む治療に応答する可能性が高いかどうかを決定することができる。これらのキットは、厳重な管理下で、バイアル、管などの１つ以上の容器手段を受容するように区分化された担体手段を備えても良く、容器手段の各々は、この方法において用いられる別個の要素のうちの１つを含む。例えば、容器手段のうちの１つは、検出可能に標識されるか、または標識され得るプローブを備えても良い。かかるプローブは、ぞれぞれ、タンパク質またはメッセージに特異的な抗体またはポリヌクレオチドであっても良い。キットが核酸ハイブリダイゼーションを用いて標的核酸を検出する場合、キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチド（複数可）を含む容器、及び／または酵素、蛍光、もしくは放射性同位体標識などのレポーター分子に結合されるビオチン結合タンパク質（例えば、アビジンもしくはストレプトアビジン）などのレポーター手段を含む容器も有し得る。
【０２８６】
かかるキットは、典型的には、上記の容器と、緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、及び使用説明を伴う添付文書を含む、商業的及びユーザーの視点から望ましい材料を含む１つ以上の他の容器と、を備えることになる。標識は、組成物が特定の用途に使用されることを示すために容器上に提示され得、上記のものなどのインビボ使用またはインビトロ使用のいずれかに関する指示も示し得る。
【０２８７】
本発明のキットは、ある数の実施形態を有する。典型的な実施形態は、容器、該容器上のラベル、及び該容器内に含まれる組成物を含むキットであり、この組成物は、タンパク質または自己抗体バイオマーカー（例えば、ペリオスチン）に結合する一次抗体を含み、該容器上のラベルは、この組成物が試料中のかかるタンパク質または抗体の存在を評価するために使用され得ることを示し、本キットは、特定の試料型中のバイオマーカータンパク質の存在を評価するための抗体の使用に関する指示を含む。本キットは、試料の調製及び試料への抗体の適用のための指示及び材料のセットを更に備えることができる。本キットは、一次抗体及び二次抗体の両方を含んでも良く、二次抗体は、標識、例えば、酵素標識に複合される。
【０２８８】
別の実施例は、容器、該容器上のラベル、及び該容器内に含まれる組成物を含むキットであり、この組成物は、ストリンジェントな条件下でバイオマーカー（例えば、ペリオスチン）の相補体にハイブリダイズする１つ以上のポリヌクレオチドを含み、該容器上のラベルは、この組成物が試料中のバイオマーカー（例えば、ペリオスチン）の存在を評価するために使用され得ることを示し、本キットは、特定の試料型中のバイオマーカーＲＮＡまたはＤＮＡの存在を評価するためのポリヌクレオチド（複数化）の使用に関する指示を含む。
【０２８９】
本キットの他の任意の構成要素としては、１つ以上の緩衝液（例えば、ブロック緩衝液、洗浄緩衝液、基質緩衝液など）、酵素標識により化学的に変化する基質（例えば、クロモゲン）などの他の試薬、エピトープ抽出溶液、対照試料（陽性及び／または陰性対照）、対照スライド（複数可）などが挙げられる。キットはまた、キットを使用して得られる結果の解釈のための説明書を含むことができる。
【０２９０】
更なる特定の実施形態では、抗体に基づくキットに関して、本キットは、例えば、（１）バイオマーカータンパク質（例えば、ペリオスチン）に結合する第１の抗体（例えば、固体支持体に付着される）と、任意に（２）タンパク質または第１の抗体のいずれかに結合し、検出可能な標識に複合される第２の異なる抗体と、を含み得る。
【０２９１】
オリゴヌクレオチドに基づくキットに関しては、本キットは、例えば、（１）上記のように、ＩＬ１ＲＬ１遺伝子の多型領域（例えば、多型ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、多型ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、多型ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、多型ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、または多型ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５））、ＩＬ３３遺伝子の多型領域（例えば、多型ｒｓ４７４２１６５（配列番号６））、またはＩＬ１ＲＬ１遺伝子もしくはＩＬ３３遺伝子における多型と連鎖不均衡にある多型（例えば、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）からなる群から選択される多型と連鎖不均衡にある多型、例えば、表３または表４に列挙するいずれかの多型）、ならびに／またはバイオマーカータンパク質（例えば、ペリオスチンまたはｓＳＴ２）をコードする核酸配列にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチド、例えば、検出可能に標識されるオリゴヌクレオチド、あるいは（２）バイオマーカー核酸分子を増幅するのに有用なプライマー対を含み得る。本キットはまた、例えば、緩衝剤、防腐剤、またはタンパク質安定化剤を含むことができる。本キットは、検出可能な標識（例えば、酵素または基質）を検出するのに必要な構成要素を更に含むことができる。本キットは、アッセイされ、試験試料と比較され得る、対照試料または一連の対照試料を含むこともできる。本キットの各構成要素は個別の容器内に封入され得、様々な容器の全ては、キットを使用して行われたアッセイの結果の解釈のための説明書と共に単一のパッケージ中にあり得る。
【０２９２】
ＶＩＩ．薬学的製剤
本発明に従って使用されるアンタゴニスト（例えば、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト（例えば、ＳＴ２結合アンタゴニスト、例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質）、トリプターゼ−ベータ結合アンタゴニスト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＩＬ−１３結合アンタゴニスト、ＩＬ−１７結合アンタゴニスト、ＪＡＫ１アンタゴニスト、及び／またはＩＬ−５結合アンタゴニスト）の治療剤は、所望の純度を有するアンタゴニストを、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態にある任意選択の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することにより、保管のために調製される。製剤に関する一般情報については、例えば、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０、Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、及びＷａｌｔｅｒｓ（ｅｄ．）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｖｏｌ  １１９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，２００２を参照されたい。
【０２９３】
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、受容者に対し、利用される用量及び濃度で非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。
【０２９４】
本明細書の製剤は、１つ超の活性化合物、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。かかる医薬品の型及び有効量は、例えば製剤中に存在するアンタゴニストの量及び型、ならびに対象の臨床的パラメータに依存する。
【０２９５】
活性成分はまた、例えばコアセルベーション技法または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタチレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、またはマクロ乳濁液中に取り込まれても良い。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０２９６】
持続放出性調製物を調製しても良い。持続放出性調製物の好適な例としては、アンタゴニストを含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスが挙げられ、そのマトリクスは、成形品、例えば、フイルムまたはマイクロカプセルの形態にある。持続放出性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタミン酸塩とのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０２９７】
インビボ投与のために使用される製剤は、滅菌性である必要がある。これは、滅菌濾過膜による濾過により容易に達成される。
【実施例】
【０２９８】
以下の実施例は、本明細書で特許請求される発明を例示するために提供されるのであって、限定するものではない。
【０２９９】
実施例１．喘息リスクからの保護を付与する原因ＳＮＰの特定
この分析では、イントロンＳＮＰ  ｒｓ３７７１１６６に密接に結合する（ｒ２＝１．０）、喘息リスクと関連するＩＬ１ＲＬ１におけるアミノ酸変更変異型（表１及び２を参照）を特定した。これらのアミノ酸変更ＳＮＰは、１０００  Ｇｅｎｏｍｅｓのヨーロッパ系試料において特定し、症例対照データセットにおいて喘息リスクとの関連について試験した。喘息症例は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ臨床試験ＢＯＢＣＡＴ、ＥＸＴＲＡ、ＭＩＬＬＹ、及びＭＯＬＬＹからのヨーロッパ系の患者に由来する５２２個の試料を含み、これらを、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ（ＣＧＥＭＳ）全ゲノム関連研究（ＧＷＡＳ）からの４４６５人のヨーロッパ系個人に由来する対照試料と比較した（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７−６５４，２０１２、Ｈａｎａｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１８７：８０４−８１１，２０１３、Ｃｏｒｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：１０８８−１０９８，２０１１、Ｎｏｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３２：５６７−５７４，２０１３）。これらの同じ多型は、心血管疾患のリスク、ならびに上昇した可溶性ＳＴ２（ｓＳＴ２）及びＩＬ−３３レベルと関連することも報告されている（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３：４２０８−４２１８，２０１３）。
【０３００】
この分析により、これらのＳＮＰが、各々、研究集団において喘息リスクから保護的であることが明らかとなった（表１を参照されたい）。ｒｓ１０１９２０３６及びｒｓ１０２０４１３７という２つのＳＮＰが同じコドン中に位置し、その結果、これら２つのＳＮＰ間の密な連鎖不均衡（ＬＤ）（ｒ２＝１．０）に起因して、Ｑ５０１Ｒのみがもたらされた。
表１：ＩＬ１ＲＬ１内の複数のアミノ酸変更ＳＮＰが喘息リスクに対して保護的である
2017536357.tif 000003
Ｃｈｒ、染色体；ＭＡＦ、マイナーアレル頻度；ＯＲ、オッズ比
【０３０１】
染色体２上でＩＬ１ＲＬ１を含む遺伝子座は、複数の連鎖不均衡（ＬＤ）ブロックを含んで複雑であり、その各々が、喘息感受性を生じやすくするＳＮＰを含む。更に、ＩＬ１ＲＬ１におけるＳＮＰは、ＩＬ１８Ｒ１におけるＳＮＰとＬＤにあるため、いずれかの遺伝子に原因を割り当てることを困難にする。この問題を解決するために、両方向に５００ｋｂ以内である遺伝子座におけるＳＮＰ上のｒｓ３７７１１６６の条件付き分析を行った。ｒｓ３７７１１６６遺伝子型に対する条件付けにより、領域中のシグナルの大部分が排除され、１つのＳＮＰのみがその無条件ｐ値（ｒｓ１７７６６５１５；ｐ＝０．０１）を保持した。この同じウィンドウから、ｒｓ３７７１１６６とＬＤにない（Ｄ’＜０．６）ＳＮＰを選択し、ｒｓ３７７１１６６に対してこれらのＳＮＰの条件付き分析を行った。これらの分析に関しては、ｒｓ３７７１１６６は、その統計有意性（最大ｐ＝０．０１）を保持した。これらの条件付き分析及び以下に提示する機能分析は、ｔａｇＳＮＰ  ｒｓ３７７１１６６によって補足されたＩＬ１ＲＬ１中のアミノ酸変更ＳＮＰが、この領域における原因ＳＮＰであることを示す。これらの結果を考慮すると、遺伝子型がコモンＩＬ１ＲＬ１変異型を含む個体は、遺伝子型が保護的ＩＬ１ＲＬ１変異型を含む個体と比較して、喘息の増加した危険にさらされている。喘息の増加した危険にさらされている患者の各原因性ＳＮＰに対する遺伝子型を表２に示す。
表２：喘息の増加した危険と関連するＳＮＰ遺伝子型
2017536357.tif 000004
【０３０２】
インビボのこれらのアミノ酸突然変異の機能的有意性を調査して、これらの保護的変異型がどのようにＩＬ−３３応答に影響するのかを決定した。これらの変異型は、受容体のシグナル調節トル／ＩＬ−１Ｒ（ＴＩＲ）ドメインを含むＳＴ２の細胞内領域へのコード変化をもたらす。ＴＩＲドメインは、ＩＬ−１サイトカインファミリー及びトル様受容体（ＴＬＲ）による下流シグナル変換に必須であり、このドメインにおける突然変異または欠失は、リガンドへの応答の低下または無効化につながり得る。ＳＴ２及びＩＬ−１ＲＡｃＰのＩＬ−３３誘導性の二量化は、アダプター分子ＭｙＤ８８及びＭｙｄｄｏｓｏｍｅアセンブリのリクルートの後で、ＴＩＲ−ＴＩＲドメイン相互作用を促進すると考えられる（図１Ａを参照されたい）。ＩＬ１ＲＬ１、Ａ４４３Ｔ、及びＱ５０１Ｒにおける変異型のうちの１つはＴＩＲドメイン内に位置し、一方でＴ５４９Ｉ及びＬ５５１Ｓ変異型は、シグナル伝播に関与していないＣ−末端のよく特徴付けられていない領域に位置する（図１Ａを参照されたい）。ＴＩＲドメイン内の多型がどのようにＩＬ−３３シグナル伝達に影響し得るかを更に定義するために、各変異型の場所を、ＴＬＲ１０  ＴＩＲ二量体の既知の構造にマッピングした（図１Ｂ）。Ｑ５０１Ｒ変異型は、ＴＬＲ１０  ＴＩＲ二量体において部分的に不規則であるＴＩＲドメインのαＤらせんにマッピングされ、一方でＡ４３３Ｔ変異型は、Ｂ−Ｂループに近接近しているαＢらせんにマッピングされた（図１Ｂ）。ＴＩＲの保存されたＢ−Ｂループは、ＴＬＲ１０結合ＴＩＲドメインの二量化を媒介すると考えられている（Ｎｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：１１８６１−１１８６５，２００８）。
【０３０３】
これらのミスセンス変異型がＩＬ−３３媒介性シグナル伝達に与える影響を試験するために、保護的ＩＬ１ＲＬ１変異型の様々な再配列を発現している細胞株を生成した。単一のＴＩＲ変異体、二重Ｃ−末端変異体、または４つ全ての多型を含む変異体を生成し、発現ベクターに組み込んだ。内因性ＩＬ−３３活性を回避するために、ＩＬ−１βに応答性であるがＩＬ−３３活性を欠くＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）ＩＬ−１β細胞を使用した。ＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）ＩＬ−１β細胞のＩＬ−１βによる刺激により確かなＮＦ−κＢ及びＡＰ−１活性化がもたらされ、これは、ＮＦ−κＢ／ＡＰ−１駆動型分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター活性によって測定することができる。ＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）ＩＬ−１β細胞へのＳＴ２発現ベクターの安定したトランスフェクションがＩＬ−３３依存性レポーター活性をもたらしたため、同じレポーター系を使用してＩＬ−１β応答及びＩＬ−３３応答の両方を評価することが可能となった。ＩＬ−１βによる活性化によって、異なる細胞株の間で同様のレポーター遺伝子誘導が生じたが、ＩＬ−３３への応答は、ＴＩＲドメインのみ、または４つ全ての変異型において突然変異を発現している細胞中で低下した（図１Ｃ、１Ｄ、２Ａ、及び２Ｂを参照されたい）。対照として、受容体発現の測定により、全てのＳＴ２変異体の等しい表面準位が明らかとなった（図３Ａ〜３Ｃを参照されたい）。
【０３０４】
保護的ＳＴ２変異型が喘息の背景においてどのようにＩＬ−３３活性に影響し得るかを更に解明するために、出願人は、保護的ＩＬ１ＲＬ１変異型またはコモンＩＬ１ＲＬ１変異型のいずれかを担持するヒトドナー間でＩＬ−３３活性及びＳＴ２発現を比較した。レポーター細胞株と一致して、コモンＩＬ１ＲＬ１変異型を担持する個人と比較して、保護的ＩＬ１ＲＬ１変異型を担持する個体に由来する精製した血中好酸球からの低下したＩＬ−３３媒介性インターロイキン−８（ＩＬ−８）分泌が観察された（図４）。更に、これらの個人においてより優れた可溶性ＳＴ２発現が観察された（図５Ａ及び５Ｂ）。
【０３０５】
これらの結果は、喘息に対する遺伝的素因とＩＬ−３３媒介性応答との間の関連を提供する。ＩＬ−３３がＴｈ２媒介性免疫における炎症誘発性の役割を有するとすると、ＩＬ−３３応答を低下させるこの経路への摂動は、喘息リスクからの保護を促進し得る。ＳＴ２のＴＩＲドメイン内の変異型の場所は、ＭｙＤ８８媒介性シグナル伝達に対する改変を予測する。これらの変異型が与えるＩＬ−３３応答のわずかな減少は、アミノ酸置換の性質、喘息遺伝学研究におけるＩＬ１ＲＬ１中の変異型の控えめな保護的ＯＲ、及びそれらの側鎖の化学的特性と一致する。コモンＩＬ１ＲＬ１変異型を持つ個体が保護的ＩＬ１ＲＬ１変異型を持つ個体と比較して増加した喘息の危険にさらされているという事実は、これらのアミノ酸変更ＳＮＰでの遺伝子型が、患者が喘息の増加した危険にさらされているかどうかを決定するための診断方法において使用され得ることを示す。更に、これらの患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ−３３抗体、またはＳＴ２結合アンタゴニスト、例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質を含む療法に応答性である可能性が高い。
【０３０６】
方法
ＳＴ２Ｌ及び保護的変異型の安定した発現
ＳＴ２Ｌ  ｃＤＮＡをｐＣＭＶ  Ｎｅｏ発現ベクターにクローニングし、保護的変異型をＰＣＲに基づく部位指定突然変異生成によって生成した。線形化プラスミドのＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）ＩＬ−１βレポーター細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）への安定したトランスフェクションを、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して行った。ＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）ＩＬ−１β細胞を、ＤＭＥＭ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％の熱失活したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ＮＯＲＭＯＣＩＮ（商標）（１００μｇ／ｍｌ）、ハイグロマイシンＢ（２００μｇ／ｍｌ）、ＺＥＯＣＩＮ（商標）（１００μｇ／ｍｌ）、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、及び５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン中に維持した。４８時間後、トランスフェクトした細胞を、２週間２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）ＩＬ−１β増殖培地中で選択した。ＳＴ２Ｌの安定した発現をフローサイトメトリー及びｍＲＮＡ分析によって確認した。単クローン培養物をバッチ培養物の限界希釈によって生成した。
【０３０７】
細胞培養及び刺激
安定してトランスフェクトしたＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）ＩＬ−１βレポーター細胞中のＩＬ−３３経路活性を、製造業者の指示に従って行った比色分析アッセイによって測定した。端的には、安定してトランスフェクトしたＨＥＫ−ＢＬＵＥ（商標）ＩＬ−１β  レポーター細胞（９６−ウェルプレート中１ウェル当たり５０，０００個の細胞）を、５％のＣＯ２中３７℃で２０時間、漸増する濃度のＩＬ−３３またはＩＬ−１βで刺激した。ＳＥＡＰレポーター活性を、分光光度計を６２０ｎｍで使用してＱＵＡＮＴＩ−ＢＬＵＥ（商標）アッセイ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）によって上清から検出した。
【０３０８】
ＲＮＡ単離及び定量的ＲＴ−ＰＣＲ
ＲＮＡをＲＮＥＡＳＹ（登録商標）Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）によって単離した。ＡＢＩ  ７５００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）及びＴＡＱＭＡＮ（登録商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を、実時間ＲＴ−ＰＣＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのプライマー及びプローブのセット）に使用した。結果をＲＰＬ１９のものに対して正規化し、相対的発現を閾値の変化によって計算した（ΔΔＣＴ法）。
【０３０９】
組み換えタンパク質
組み換え処理したヒトＩＬ−３３（ＩＬ−３３１１２−２７０）を自家調製した。組み換えＩＬ−１βをＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。
【０３１０】
フローサイトメトリー分析
ＳＴ２Ｌ表面発現を、ビオチン化ポリクローナル抗体（ＢＡＦ５２３、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して検出した。ＩＬ−１ＲＡｃＰの表面発現を、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）複合体化モノクローナル抗体（ＦＡＢ６７６Ａ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって検出した。平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、ＦＬＯＷＪＯ（商標）ソフトウェアを使用して計算した。
【０３１１】
ヒト好酸球及び好塩基球の単離
一次ヒト好酸球及び好塩基球を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃキットを使用して陰性選択物を用いて全血から濃縮した。純度（９２％超）をフローサイトメトリー分析によって確認した。好酸球を、１０％のＦＢＳ、ＧＬＵＴＡＭＡＸ（商標）、ペニシリン／ストレプトマイシンを補充し、１０ｎｇ／ｍｌの組み換えヒトＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含有するＤＭＥＭ中で１×１０６細胞／ｍｌでまいた。細胞培養物の上清を２４時間後に収集した。
【０３１２】
ＥＬＩＳＡ分析
培養物の上清からのＩＬ−８分泌及び血漿ｓＳＴ２レベルを、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから得たＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。
【０３１３】
遺伝子型決定
ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）２．５Ｍ  Ｏｍｎｉアレイ上で喘息症例の遺伝子型を決定し、変異型を、ＩｌｌｕｍｉｎａのＧＥＮＯＭＥＳＴＵＤＩＯ（商標）ソフトウェアを使用して判定した。集団対照は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ研究（ＣＧＥＭＳ）（ｃｇｅｍｓ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ）からであった。集団対照は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ研究（ＣＧＥＭＳ）からの対照で構成され、Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ（ｄｂＧＡＰ）のデータベースの承認アクセスを介してダウンロードした。
【０３１４】
試料の品質管理
様々な品質管理対策を喘息症例及び対照に対して行った。遺伝子型の１０％超を失っている試料を除去した（ｎ＝２９）。ヘテロ接合性が平均から±３の標準偏差（ＳＤ）である試料を除去した（ｎ＝４７）。家系同一性（ＩＢＤ）分析を行って、０．４超のＩＢＤを共有したアレルの割合と関連する試料を特定し除去した（ｎ＝１１）。マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）及び連鎖不均衡についてのＧＷＡＳデータをフィルタリングすることによって集団サブストラクチャーを評定した。このＳＮＰのサブセットをＨａｐＭａｐデータと統合した後、ＥＩＧＥＮＳＴＲＡＴ（Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３８：９０４−９０９，２００６）において分析し、主要成分を使用して、白色人種試料付近で群にならなかった家系異常値を除去した（ｎ＝２４２）。品質管理フィルタを適用した後、５２２個の喘息症例及び４４６５個の対照を含む４，９８７個の北欧白色人種試料を分析した。
【０３１５】
ＳＮＰ品質管理
品質管理を行い、低品質のＳＮＰを特定し除去した。遺伝子型判定率が９５％未満のＳＮＰを分析から除外した。ハーディ・ワインベルグ平衡（ＨＷＥ）からの偏差の兆候を示すＳＮＰも除去した（Ｐｕｒｃｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．８１（３）：５５９−５７５，２００７）。加えて、ヒトゲノムアセンブリｈｇ１９に対するリフトオーバーに失敗したか、またはＳＮＰ  ＩＤ（ｒｓｉｄ）にマッピングしなかった１０００  Ｇｅｎｏｍｅｓ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ｋｇｐ）識別子を有したあらゆるＳＮＰもデータセットから除去した。これらの品質管理対策の後、２９７，１５７個のＳＮＰがインピュテーションのために残った。
【０３１６】
遺伝子型インピュテーション
これらの試料に遺伝子型インピュテーションを行い、これには、Ｓｈａｐｅｉｔ（Ｄｅｌａｎｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ９：１７９−１８１，２０１２）を使用するプレフェージング、続いてＩＭＰＵＴＥ２（Ｍａｒｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３９：９０６−９１３，２００７）及び１０００  Ｇｅｎｏｍｅｓ  Ｐｒｏｊｅｃｔからの参照ハプロタイプ（Ｄｕｒｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ４６７：１０６１−１０７３，２０１０）を使用するインピュテーションを含むワークフローを使用した。
【０３１７】
実施例２．ペリオスチンレベルは、保護的ＳＴ２変異型を持つ個体に対する喘息リスクを予測する。
喘息患者がＩＬ−３３軸結合アンタゴニストに応答する可能性が高いかどうかを決定するための診断的及び予測的方法を精密化するために喘息バイオマーカーを使用することができるかどうかを検査するため、ペリオスチンのレベルが図６に示す保護的ＳＮＰを持つ個人における喘息感受性を予測したかどうかを試験した。個人を、高ペリオスチンレベルを有する、または低ペリオスチンレベルを有するとして分類し、各群の喘息との関連性を決定した。保護的ＳＮＰを持つペリオスチンレベルが参照レベルと比較して低い個人は、高ペリオスチンレベルが高い個人と比較して、喘息への感受性が低かった（すなわち、より低いオッズ比）（図６）。しかしながら、両群とも、コモン変異型を持つ個人と比較して喘息への感受性はより低かった。
【０３１８】
実施例３．血清ｓＳＴ２レベルのＩＬ−３３軸遺伝的感受性因子との関連性
末梢血ｓＳＴ２レベルが、喘息についてのＩＬ−３３軸遺伝的感受性因子の関連によってＩＬ−３３経路活性と関係したかどうかを検査するため、健康なドナーにおける血清ｓＳＴ２レベルのＩＬ１ＲＬ１遺伝的変異型との関連性の以前の発見（実施例１に記載）を発展させ、ＢＯＢＣＡＴ（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７−６５４，２０１２）、ＭＩＬＬＹ（Ｃｏｒｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：１０８８−１０９８，２０１１）、及びＣＯＳＴＡ（Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ：Ｃ１０１．Ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ：ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；２０１５．ｐ．Ａ５１６８−Ａ）臨床試験からの７６０人のよく特徴付けられた中等度から重度の喘息患者における基線での血清ｓＳＴ２レベルを測定した。
【０３１９】
前述の喘息発見セットを利用して（Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｃａｒｒｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５：１０８０−１０８３，２０１５）、喘息リスク遺伝子座として既に特定されているＩＬ３３遺伝子座（例えば、Ｍｏｆｆａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６３：１２１１−１２２１，２０１０）をスキャンし、ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）を、Ｐ値によってその遺伝子座における最上位ＳＮＰとして特定した（ＯＲ＝１．７１、Ｐ＝５．２６×１０−４）。前出のＭｏｆｆａｔｔらにおいて特定されたＳＮＰ（ｒｓ１３４２３２６、配列番号７）は発明者らのデータベースにはなく、最も強い代用物は疾患の危険性と関連しなかったが、ｒｓ１３４２３２６のこのＳＮＰについてのｒ２（ｒ２＝０．６６）は、強く関連したＳＮＰを特定するために一般的に使用される閾値（ｒ２＞０．８）を下回った（前出のＭｏｆｆａｔｔら）。したがって、喘息性血清ｓＳＴ２によるｒｓ３７７１１６６（配列番号８）及びｒｓ４７４２１６５（配列番号６）の発現量的トレインリンケージ（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｔｒａｉｎ  ｌｉｎｋａｇｅ（ｅＱＴＬ））分析を行って、これらの組み合わせた遺伝子的影響を評定した。ＩＬ１ＲＬ１及びＩＬ３３は、それぞれ、染色体２及び９上に位置するため、これらは完全に互いから独立している。
【０３２０】
ｒｓ３７７１１６６及びｒｓ４７４２１６５の遺伝子型ならびに性別による血清ｓＳＴ２の観察された分布及び要約統計量を、それぞれ図７Ａ及び７Ｂに表す。血清ｓＳＴ２の平均レベルは、これまでに報告されているように雄においてより大きかった（Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｃａｒｒｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５：１０８０−１０８３，２０１５、及びＨｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２３：４２０８−４２１８，２０１３）。加えて、血清ｓＳＴ２の平均レベルは、マイナーアレル数が増加する遺伝子型で増加した。性別について調整したｒｓ３７７１１６６及びｒｓ４７４２１６５遺伝子型によるｌｏｇ２変換血清ｓＳＴ２レベルの重回帰を用いて、これらのＳＮＰの強度及び有意性を評定し、血清ｓＳＴ２レベルを同時に予測した。全ての項が統計的に有意であり（Ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ  Ｆ試験）、ｒｓ４７４２１６５が、ｒｓ３７７１１６６を説明した後であっても血清ｓＳＴ２レベルを予測したことを示した。遺伝子型の予測性の大きさ及び変動性を、血清ｓＳＴ２の最小二乗平均（ｌｓｍｅａｎ）及び標準誤差のプロットによって表す（図７Ｃ）。ｒｓ４７４２１６５の遺伝子的影響の大きさは、ｒｓ３７７１１６６のものよりも約１．６倍大きかった。可溶性ＳＴ２レベルは、それぞれ、ｒｓ４７４２１６５及びｒｓ３７７１１６６の各マイナーアレル数について２３％及び１４％増加した。血清ｓＳＴ２レベルは、雌対象と比較して雄において４３％高かった。
【０３２１】
ＩＬ−３３は、肥満細胞及び２群先天性リンパ球系細胞（ＩＬＣ２）における２型サイトカイン、例えば、ＩＬ−１３産生の強力な刺激因子である（Ｎａｇａｒｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６：２０２−２０５，２０１５）。したがって、出願人は、各々、喘息患者におけるＩＬ−１３阻止に対する応答を予測する２型バイオマーカーである、血清ペリオスチン、部分吐出酸化窒素（ＦｅＮＯ）、血中好酸球数（Ａｒｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ．１０（Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ２０６−２１３，２０１３）の血清ｓＳＴ２レベルとの対関係を評定した（図８）。興味深いことに、血清ｓＳＴ２と各２型バイオマーカーとの間の相関は観察されなかった（スピアマンのρ予測−０．１５〜−０．０７８）。これらのデータは、ｓＳＴ２と関連する生態が、２型高喘息及び２型低喘息の両方において役割を果たし得ることを示唆する。
【０３２２】
これらのデータは、血清ｓＳＴ２レベルと喘息のＩＬ３３関連性リスクとの間の正の関係を実証し、これは、ｓＳＴ２が、喘息におけるＩＬ−３３軸活性のバイオマーカーであり得、臨床応答の予測、及び抗ＩＬ−３３抗体などのＩＬ−３３軸結合アンタゴニストを含むＩＬ−３３軸標的化療法の薬力学的効果の測定において有用性を有し得ることを示す。
【０３２３】
方法
バイオマーカー
ｓＳＴ２をＥＬＩＳＡ（＃ＤＳＴ２００、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ）によって測定した。血清ペリオスチンを、既に報告されているように、Ｃｏｂａｓ  ｅ６０１分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｐｅｎｚｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上でＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）ペリオスチンアッセイを使用する免疫アッセイによって測定した（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：６４７−６５４，２０１２）。ＦｅＮＯを、ＮＩＯＸ  ＭＩＮＯ（登録商標）デバイス（Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ，Ｓｏｌｎａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して測定した。血中好酸球の数を、中央研究室にて自動血液分析器上で全血球算定（ＣＢＣ）の一部として評定した。
【０３２４】
統計情報
Ｒソフトウェア（ＲＣｏｒｅｔｅａｍ．Ｒ：Ａ  Ｌａｎｇｕａｇｅ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ）をプロット及び分析のために使用した。スピアマンの順位相関を利用して、基線バイオマーカーレベルの相関を評定した。Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｒａｉｌ  Ｌｉｎｋａｇｅ（ｅＱＴＬ）を既に記載されているように行った（Ｓｔｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３９：１２１７−１２２４，２００７）。複数の線形回帰を、性別で補正したｒｓ４７４２１６５（配列番号６）及びｒｓ３７７１１６６遺伝子型に関するｌｏｇモデル対数２で変換した血清ｓＳＴ２レベルに対して用いた。モデルタームの有意性をＦ−試験によって決定した。
【０３２５】
遺伝子型決定
喘息症例を、実施例１で上に記載したように遺伝子型決定した。
【０３２６】
実施例４．ＩＬ−３３軸遺伝的感受性因子と高い連鎖不均衡にあるＳＮＰ
ＨａｐＭａｐ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＨａｐＭａｐ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，Ｎａｔｕｒｅ  ４３７（７０６３）：１２９９−１３２０，２００５）連鎖不均衡（ＬＤ）データ及び１０００  Ｇｅｎｏｍｅｓデータセット（ＭｃＶｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４９１：５６−６５，２０１２）を使用して、実施例１及び３に記載のＩＬ−３３軸遺伝的感受性因子と高いＬＤにあるＳＮＰ（選択されたＳＮＰ）を特定した。選択されたＳＮＰ  ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、ｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）、及び／またはｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と高いＬＤにあるＳＮＰ、例えば、表３及び４に提示するものなどは、ＩＬ−３３媒介性障害、例えば、喘息に対するバイオマーカーとして使用され得る代替的ＳＮＰとして機能する。これらの選択されたＳＮＰまたは代替的ＳＮＰでの遺伝子型を診断方法において使用して、患者が、ＩＬ−３３媒介性障害、例えば、喘息の増加した危険にさらされているかどうかを決定することができる。更に、代替的ＳＮＰの等価アレルを有する患者は、ＩＬ−３３軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ−３３抗体、またはＳＴ２結合アンタゴニスト、例えば、ＳＴ２−Ｆｃタンパク質を含む療法に応答性である可能性が高い。表３及び４に記載のＳＮＰに関しては、典型的には、集団中のマイナーアレルが等価アレルであるが、一部の場合には、集団中のメジャーアレルが等価アレルである可能性がある。当該技術分野での常法を使用して、表３及び表４に列挙するＳＮＰの所与のアレルが等価アレルであるかどうかを確認することができる。
【０３２７】
家系特異的ＬＤ  ＳＮＰを特定するために、ＨａｐＭａｐ試料を家系に基づいて分けた。これらの集団をいくつかのカテゴリーにグループ分けした：（１）ＡＳＷ（米国南西部のアフリカ系）、ＬＷＫ（ケニア、ウェブイェ（Ｗｅｂｕｙｅ）のルイヤ族）、ＭＫＫ（ケニア、キニアワ（Ｋｉｎｙａｗａ）のマサイ族）、及びＹＲＩ（西アフリカ、ナイジェリア、イバダンのヨルバ族）、（２）ＣＥＵ（ＣＥＰＨコレクションからの北欧及び西欧家系を持つユタ住民）及びＴＳＩ（イタリアのトスカーナ民）、（３）ＣＨＢ（中国、北京の漢民族）、ＣＨＤ（コロラド州のデンバー都市圏の中国人）及びＪＰＴ（日本、東京の日本人）、ならびに（４）ＧＩＨ（テキサス中、ヒューストンのグジャラートインド人）及びＭＥＸ（カリフォルニア州、ロスアンゼルスのメキシコ系）。異なる家系群内で、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）またはｒｓ４７４２１６５（配列番号６）周辺の領域におけるＳＮＰについてＬＤを評定し、Ｄ’値が０．６以上であった場合は含めた。ＬＤ情報はＨａｐＭａｐデータ中で利用可能であるが、アレル頻度データは利用可能でなかったＳＮＰのサブセットが存在した。これらのＳＮＰについては、１０００  Ｇｅｎｏｍｅｓ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（１０００ＧＰ）からの情報を使用した。これらのＳＮＰは、「１０００ＧＰ」という表示を付けて表３及び４中の「頻度ソース」の列に示す。
【０３２８】
ＨａｐＭａｐアレル頻度を欠いている表３及び４中のＳＮＰについては、以下のタグを使用した。
【０３２９】
ＣＥＵ家系については、これは「ＥＵＲ＿ＭＡＦ」として示され、１０００  Ｇｅｎｏｍｅｓ  Ｐｈａｓｅ  １統合ヨーロッパ人集団におけるＳＮＰのマイナーアレル及び頻度に由来する。アジア人集団については、これは「ＡＳＮ＿ＭＡＦ」として示され、１０００  Ｇｅｎｏｍｅｓ  Ｐｈａｓｅ  １統合アジア人集団におけるＳＮＰのマイナーアレル及び頻度に由来する。ＹＲＩ家系については、これは「ＡＦＲ＿ＭＡＦ」として示され、１０００  Ｇｅｎｏｍｅｓ  Ｐｈａｓｅ  １統合アフリカ人集団におけるＳＮＰのマイナーアレル及び頻度に由来する。
【０３３０】
表３は、ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）と連鎖不均衡にあるＳＮＰを示す。ｒｓ４９８８９５６（配列番号１）、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、及びｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）は全て１００％関係しているため、表３中のＳＮＰも、ｒｓ１０２０４１３７（配列番号２）、ｒｓ１０１９２０３６（配列番号３）、ｒｓ１０１９２１５７（配列番号４）、及びｒｓ１０２０６７５３（配列番号５）と連鎖不均衡にある。表４は、ｒｓ４７４２１６５（配列番号６）と連鎖不均衡にあるＳＮＰを示す。
【０３３１】
表３及び４中で使用する用語は、以下のように定義される。（１）家系または「ＡＮＣ」は、ｒ２及びＤ’値を決定するために使用した集団の家系を指し、（２）「ＬＤ＿ＳＮＰ」は、ＩＬ−３３軸遺伝的感受性因子ＳＮＰとＬＤにあるＳＮＰ、表３に関してはｒｓ４９８８９５６（配列番号１）及び表４に関してはｒｓ４７４２１６５（配列番号６）を指し（ｒｓＩＤ呼称は、ＮＣＢＩ  ｄｂＳＮＰ  型１３７（Ｊｕｎ．６，２０１２）に由来する）、（３）ＣＨＲは、ＬＤ＿ＳＮＰの染色体位置を指し（ゲノム型ｈｇ１９；ＵＣＳＣ  ＨＧ１９  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｙ；２００９年２月）、（４）ＢＰは、ＬＤ＿ＳＮＰのＤＮＡ塩基対位置を指し（ゲノム型ｈｇ１９；ＵＣＳＣ  ＨＧ１９  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｙ；２００９年２月）；（５）「ＲＳＱ」は、ＩＬ−３３軸遺伝的感受性ＳＮＰ及びＬＤ＿ＳＮＰのｒ乗（ｒ２）値を指し、「ＤＰＲＩＭＥ」は、ＩＬ−３３軸遺伝的感受性ＳＮＰ及びＬＤ＿ＳＮＰのＤ′値を指し、（６）「ＬＤソース」は、所与のＬＤ＿ＳＮＰに対するＬＤデータを得たデータベースを指し、（７）「頻度ソース」は、所与のＬＤ＿ＳＮＰに対するアレル頻度データを得たデータベース（すなわち、ＨａｐＭａｐまたは１０００ｇｐ）を指し、（８）「Ａ１」は、ＬＤ＿ＳＮＰのアレル１を指し、（９）Ａ１＿頻度は、ＬＤ＿ＳＮＰのアレル１のアレル頻度を指し、（１０）Ａ２は、ＬＤ＿ＳＮＰのアレル２を指し、（１１）「Ａ２頻度」は、ＬＤ＿ＳＮＰのアレル２のアレル頻度を指し、（１２）アレルは、ＬＤ＿ＳＮＰのアレルを指す。
表３：ｒｓ４９８８９５６と高ＬＤにあるＳＮＰ
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表4:rs4742165と高LDにあるSNP 
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【０３３２】
他の実施形態
上述の発明は、明確な理解を目的として、例示説明及び例によりある程度詳細に記載されたが、これらの説明及び例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５Ａ】
2017536357.tif 000183
【図５Ｂ】
2017536357.tif 000184
【図６】
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【図７Ａ−Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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