(57)【要約】  本明細書に示されているのは、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸または薬学的に許容可能なその塩を含んでいる薬学的組成物である。本明細書にさらに示されているのは、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の、薬学的に許容可能な一部の塩、およびその製造方法である。本明細書にさらに示されているのは、ナンセンス変異または未熟ストップコドン）と関連付けられている疾患を処置するか、または予防する方法であり、当該方法は、ナンセンス変異または未熟ストップコドン）と関連付けられている疾患を有している患者に上記薬学的組成物または薬学的に許容可能な塩を投与することを包含している。
2017507158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸を含んでいる塩の形態、ならびにマグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩およびヒスチジン塩からなる群から選択される、塩。
【請求項２】
上記塩は、トロメタミン塩およびＬ−リジン塩からなる群から選択される、請求項１に記載の塩の形態。
【請求項３】
請求項１に記載の塩の形態の有効量を含んでいる、薬学的組成物。
【請求項４】
眼への投与に好適である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の塩の形態の有効量を、ナンセンス変異、すなわち未熟終結コドンと関連付けられている眼疾患を有している患者に投与することを包含している、ナンセンス変異、または未熟終結コドンと関連付けられている眼疾患を、処置するか、予防するか、または管理するための、方法。
【請求項６】
上記眼疾患が、無虹彩、先天性脈絡膜欠如、網膜欠損症症候群、レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症、バルデー−ビードル症候群、緑内障、中心窩形成不全、白内障、アッシャー症候群、中枢性聴覚処理障害、脈絡網膜変性症、先天性の水晶体混濁、高眼圧、滲出性の血管網膜症、緑内障、虹彩形成不全、角膜症（角膜変性症）、視神経形成不全、網膜剥離、続発性の斜視、および水晶体血管膜からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
請求項３に記載の薬学的組成物の有効量を、ナンセンス変異、すなわち未熟終結コドンと関連付けられている眼疾患を有している患者に投与することを包含している、ナンセンス変異、または未熟終結コドンと関連付けられている眼疾患を、処置するか、予防するか、または管理するための、方法。
【請求項８】
上記眼疾患が、無虹彩、先天性脈絡膜欠如、網膜欠損症症候群、レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症、バルデー−ビードル症候群、緑内障、中心窩形成不全、白内障、アッシャー症候群、中枢性聴覚処理障害、脈絡網膜変性症、先天性の水晶体混濁、高眼圧、滲出性の血管網膜症、緑内障、虹彩形成不全、角膜症（角膜変性症）、視神経形成不全、網膜剥離、続発性の斜視、および水晶体血管膜からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、それらの全体がすべての目的において参照によって本明細書に組み込まれる、米国仮出願第６１／９４９，０５２号（２０１４年３月６日出願）および米国仮出願第６１／００９，１１１号（２０１４年６月６日出願）に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本明細書に示されているのは、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸または薬学的に許容可能なその塩を含んでいる、薬学的組成物である。本明細書にさらに示されているのは、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の一部の薬学的組成物およびそれを製造する方法である。本明細書にさらに示されているのは、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の、薬学的に許容可能なその塩、およびそれを製造する方法である。本明細書にさらに示されているのは、ナンセンス変異または未熟ストップコドンと関連付けられている眼疾患を処置するか、または予防する方法であり、当該方法は、ナンセンス変異または未熟ストップコドン）と関連付けられている眼疾患を有している患者に、そのような薬学的組成物または薬学的に許容可能な塩を投与することを包含している。本明細書にさらに示されているのは、ナンセンス変異または未熟ストップコドン）と関連付けられている眼疾患を出生前に処置するか、または予防する方法であり、当該方法は、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸または１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の薬学的に許容可能な塩を、ナンセンス変異または未熟ストップコドン）と関連付けられている眼疾患を有している患者に投与することを包含している。本明細書にさらに示されているのは、ナンセンス変異または未熟ストップコドン）と関連付けられている眼疾患を出生後に処置するか、または予防する方法であり、当該方法は、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸または１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の薬学的に許容可能な塩を、ナンセンス変異または未熟ストップコドン）と関連付けられている眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第６，９９２，０９６号は、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される疾患を、処置するため、予防するため、または管理するために有用である１，２，４−オキサジアゾール化合物について記載しており、その開示事項の全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。そのような化合物の１つは、本明細書において化合物１と呼ばれている、一般名アタルレンを有している３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸、または薬学的に許容可能なその塩である。化合物１の一部の物理特性は、眼投与形態の加工、製造および薬学的な許容可能性に影響し得る。粒径、可溶性および流動性はまた、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の眼投与形態を製造する効率に影響し得る。Prescott et al., Pharm. Tech. 2000, October, 60-85を参照すればよい。３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の眼投与形態の、当該分野に知ら入れている一部の製剤は、眼に対する刺激性のままである。したがって、改良された物理特性および薬学的特性を有している３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸を含んでいる新たな薬学的製剤に対する必要性がある。さらに、改良された物理特性および薬学的特性を有している３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩を含んでいる新たな薬学的製剤に対する必要性がある。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に示されているのは、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸を緩衝化系において含んでいる薬学的組成物であり、当該緩衝化系は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸を、薬学的に許容可能なｐＨにおいて可溶化して、眼科用途に好適な改良されている溶液をもたらしている。本明細書に示されているのは、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の形態であり、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸は、カチオン性の修飾剤に抱合されて、増大した浸透性および低下した被刺激性を有している３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸のイオン化されている塩の形態をもたらし、当該イオン化されている塩の形態としては、化合物１のマグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩およびＬ−ヒスチジン塩がが挙げられる。本明細書にさらに示されているのは、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の形態を、緩衝化系に含んでいる薬学的組成物であり、当該緩衝化系は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の形態を可溶化して、眼科用途に好適な、化合物１の改良された溶液をもたらす。
【０００５】
本明細書にさらに示されているのは、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸もしくは薬学的に許容可能なその塩；および眼科用途に好適な改良されている溶液をもたらすための薬学的に許容可能なさらなる賦形剤の１つ以上を含んでいる、薬学的組成物である。
【０００６】
一局面において、本開示は、それを必要とする哺乳類の対象における眼疾患を予防するため、処置するため、または寛解させるための方法を提供し、当該方法は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を上記対象に投与することを包含している。一部の実施形態において、上記方法は、出生前または出生後の投与を包含しており、出生前の投与は経口的または非経口的であり、出生後の投与は眼部的（ocular）である。他の局面において、本開示は、それを必要とする哺乳類の対象における眼疾患を予防するための、処置するためのまたは寛解させるための方法を提供し、当該方法は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸または薬学的に許容可能なその塩、ならびに薬学的に許容可能なさらなる賦形剤の１つ以上を含んでいる、薬学的組成物の治療有効量を上記対象に投与することを包含している。一部の実施形態において、上記方法は、出生前または出生後の投与を包含しており、出生前の投与は経口的または非経口的であり、出生後の投与は眼部的である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量は、眼の１つ以上の領域に対して、眼部に投与される。いくつかの実施形態において、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸または薬学的に許容可能なその塩、ならびに薬学的に許容可能なさらなる賦形剤の１つ以上を含んでいる薬学的組成物の治療有効量は、眼の１つ以上の領域に対して、眼部に投与される。
【０００８】
いくつかの実施形態において、眼の上記１つ以上の領域は、後眼房、鋸状縁、毛様体筋、毛様体小帯、シュレム管、瞳孔、虹彩、水晶体皮質、水晶体核、毛様体突起、結膜、下斜筋、下直筋、内側直筋、網膜の動脈および静脈、視神経円板、硬膜、網膜中心動脈、網膜中心静脈、視神経、渦状静脈、眼球鞘（bulbar sheath）、網膜黄斑、中心窩、強膜、脈絡膜、上直筋、および網膜からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、眼の上記領域は中心窩である。いくつかの実施形態において、眼の上記領域は網膜である。いくつかの実施形態において、上記哺乳類はヒトである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、上記対象は、無虹彩、先天性脈絡膜欠如、網膜欠損症症候群、レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症、バルデー−ビードル症候群、緑内障、中心窩形成不全、白内障、アッシャー症候群、中枢性聴覚処理障害、脈絡網膜変性症、先天性の水晶体混濁、高眼圧、滲出性の血管網膜症、緑内障、虹彩形成不全、角膜症（角膜変性症）、視神経形成不全、網膜剥離、続発性の斜視、および水晶体血管膜の１つ以上を有しているリスクがあるか、これらの１つ以上を有している疑いがあるか、またはこれらの１つ以上を有していると診断されている。
【００１０】
いくつかの実施形態において、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸または薬学的に許容可能なその塩は、さらなる治療剤の少なくとも１つと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸もしくは薬学的に許容可能なその塩の投与前にか；３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸もしくは薬学的に許容可能なその塩の投与後にか；または３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸もしくは薬学的に許容可能なその塩の投与と同時にか；またはそれらの組合せにおいて投与される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸もしくは薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能なさらなる賦形剤の１つ以上を含んでいる、薬学的組成物は、さらなる治療剤の少なくとも１つと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸もしくは薬学的に許容可能なその塩の投与前にか；３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸もしくは薬学的に許容可能なその塩の投与後にか；または３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸もしくは薬学的に許容可能なその塩の投与と同時にか；またはそれらの組合せにおいて投与される。
【００１２】
本明細書にさらに示されているのは、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存性ｍＲＮＡ分解機構）の修飾によって、眼疾患を処置するため、予防するため、または寛解させるための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の、薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の、薬学的組成物の有効量を、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構）の修飾によって寛解される眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【００１３】
本明細書にさらに示されているのは、ナンセンス変異と関連付けられている眼疾患を処置するため、予防するため、または管理するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の、薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の、薬学的組成物の有効量を、ナンセンス変異と関連付けられている眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【００１４】
本明細書にさらに示されているのは、未熟終始コドンと関連付けられている眼疾患を処置するため、予防するため、または管理するための方法であり、当該方法は、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の、薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の、薬学的組成物の有効量を、未熟終始コドンと関連付けられている眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、結晶性のマグネシウム塩２と比べた、非晶質の形態としての化合物１のマグネシウム塩１のラマンスペクトルを示す。
【図２】図２は、結晶性のマグネシウム塩２の形態と比べた、非晶質の形態としての化合物１のマグネシウム塩１の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図３】図３は、化合物１のカリウム塩１のラマンスペクトルを示す。
【図４】図４は、化合物１のカリウム塩１のＰＸＲＤパターンを示す。
【図５】図５は、化合物１のナトリウム塩１のラマンスペクトルを示す。
【図６】図６は、化合物１のナトリウム塩１のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７】図７は、化合物１のトロメタミン塩１のラマンスペクトルを示す。
【図８】図８は、化合物１のトロメタミン塩１のＰＸＲＤパターンを示す。
【図９】図９は、化合物１のトロメタミン塩１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１０】図１０は、水溶性試験から残留している過剰の固相を含んでいる、調製されたときの、化合物１のトロメタミン塩１のＰＸＲＤパターンを示す。
【図１１】図１１は、化合物１のＬ−リジン塩１のラマンスペクトルを示す。
【図１２】図１２は、化合物１のＬ−リジン塩１のＰＸＲＤパターンを示す。
【図１３】図１３は、化合物１のＬ−アルギニン塩１のラマンスペクトルを示す。
【図１４】図１４は、化合物１のＬ−アルギニン塩１のＰＸＲＤパターンを示す。
【図１５】図１５は、化合物１のＬ−ヒスチジン塩１のラマンスペクトルを示す。
【図１６】図１６は、化合物１のピークを示しており、Ｌ−ヒスチジンとＬ−ヒスチジン塩１の重複する複数のピークを示している、化合物１の形態ＡおよびＬ−ヒスチジンに重ね合わせられている、化合物１のＬ−ヒスチジン塩１のＰＸＲＤパターンを示す。
【図１７】図１７は、ヒステリシスをともなった可逆的な水の放出（左向きの矢印）および小さな不可逆的な水の取り込みを、化合物１のカリウム塩１の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を示す。
【図１８】図１８は、不可逆的な段階的な水の取り込みを示している、化合物１のナトリウム塩１のＤＶＳを示す。
【図１９】図１９は、当初より小さい質量に達するヒステリシスをともなった大きな水の取り込みを示している、化合物１のトロメタミン塩１のＤＶＳを示す。
【図２０】図２０は、小さな可逆的な水の取り込みを示している、化合物１のＬ−リジン塩１のＤＶＳを示す。
【図２１】図２１は、ヒステリシス（右向きの矢印）をともなった大きな水の取り込み（左向きの矢印）を示している、化合物１のマグネシウム塩１のＤＶＳを示す。
【図２２】図２２は、調製されたとき（下）、ＤＶＳ後（中）および水溶性決定からの残余（上）における、化合物１のカリウム塩１の重ね合わせられているＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図２３】図２３は、調製されたとき（下）、ＤＶＳ後（中）および水溶性決定からの残余（上）における、化合物１のナトリウム塩１の重ね合わせられているＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図２４】図２４は、調製されたとき（下）、ＤＶＳ後（中）および水溶性決定からの残余（上）における、化合物１のトロメタミン塩１の重ね合わせられているＦＴ−ラマンスペクトルを示す。スペクトルにおいて差異は認められない。
【図２５】図２５は、調製されたとき（下）、ＤＶＳ後（中）および水溶性決定からの残余（上）における、化合物１のＬ−リジン塩１の重ね合わせられているＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図２６】図２６は、調製されたとき（下）、ＤＶＳ後（中）および水溶性決定からの残余（上）における、化合物１のＬ−マグネシウム塩１の重ね合わせられているＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図２７】図２７は、調製されたとき（右側に高いピーク）および水溶性後（右側に低いピーク）における、化合物１のカリウム塩１の重ね合わせられているＰＸＲＤパターンを示す。
【図２８】図２８は、調製されたとき、および水溶性後における化合物１のナトリウム塩１の重ね合わせられているＰＸＲＤパターンを示す。
【図２９】図２９は、調製されたとき、および水溶性後における化合物１のトロメタミン塩１の重ね合わせられているＰＸＲＤパターンを示す。
【図３０】図３０は、調製されたとき、および水溶性後における化合物１のＬ−リジン塩１の重ね合わせられているＰＸＲＤパターンを示す。
【図３１】図３１は、調製されたとき（より高いピーク）、および水溶性後（より低いピーク）における化合物１のＬ−リジン塩１の重ね合わせられているＰＸＲＤパターンを示す。
【図３２】図３２は、０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含んでいる０．１ＮのＨＣｌにおける微粉化されている化合物１および微粉化されていない化合物１の可溶性プロファイルのグラフ表示を示す。
【図３３】図３３は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝化生理食塩水における微粉化されている化合物１の可溶性プロファイルのグラフ表示を示す。
【図３４】図３４は、化合物１の微粉化されているサンプルの、偏光下における画像を示す。
【図３５】図３５は、化合物１の微粉化されていないサンプルの、偏光下における画像を示す。
【図３６】図３６Ａ−Ｄは、ＰＡＸ６変異体マウスにおける化合物１の処理の作用を示す。図３６Ａは、ＰＡＸ６表現型を有しているマウスにおける化合物１の全身処理の作用を示す。矢頭はレンズ柄（lenticular stalk）を示しており；矢印は角膜を示しており；アスタリスクは毛様体のマージを示している。ＷＴ＝野生型；Ｍｔ＝変異体；Ｌ＝水晶体；Ｒ＝網膜；Ｐ＝出生後の日数。図３６Ｂは、ＰＡＸ６変異体の眼における局所に滴下された化合物１の１％懸濁製剤の組織学的な比較を示す。図３６Ｃは、ＰＡＸ６野生型（ＷＴ）マウスおよびＰＡＸ６変異体（ＳＥＹおよびＮＥＵ）マウスから得られた、網膜上皮および角膜上皮におけるＰＡＸ６タンパク質測定を示す。黒いバーは野生型マウスを示し；白いバーは未処理のマウスを示し；格子縞のバーは懸濁製剤の投与後におけるマウスを示す。＊Ｐ＜０．００１（ｎ＝６）。図３６Ｄは、水および懸濁製剤における局所的な化合物１の最大空間周波数閾値を比較する箱髭図を示す。５％および９５％の変位（髭）、２５％および７５％の変位（箱）、ならびに横方向の線によって印の付されている中央値を示している、箱髭図を作成した。
【図３７】図３７Ａ−Ｂは、ｎｍＰＡＸ６（ＰＡＸ６のナンセンス変異）変異体マウスにおける網膜および角膜を示す。図３７Ａは、生後６０日のＰＡＸ６変異体の眼における、懸濁製剤を用いた局所（ＴＯＰ）処理の結果を示す。未処理のＰＡＸ６変異体コントロール（ＣＯＮ）の角膜上皮は、生後６０日に薄さを維持している。Ｐは生後の日数を指している。図３７Ｂは、野生型、全身性に処理されているＰＡＸ６変異体マウス、および未処置マウスからの、網膜切片の画像を示し、光受容体の内節部（ＩＳ）および外節部（ＯＳ）は処理したマウス（ｎ＝６）においてより不十分であることを示している。外顆粒層（ＯＮＬ）は、野生型マウスに比べて、処理したマウスにおいてより密に詰まっていた。処理したマウスにおけるすべての網膜層は、正常なマウスより薄い。ＩＮＬは内顆粒層を指し；ＩＰＬは内部網状層を指し；ＧＣＬ＝神経節細胞層。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
〔１．定義〕
本明細書に使用されるとき、用語「未熟翻訳終結」は、アミノ酸に対応するコドンをストップコドンに変化させる変異の結果を指す。
【００１７】
本明細書に使用されるとき、用語「ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構」は、未熟翻訳終結コドンを含んでいるｍＲＮＡの分解に依存する任意の機構を指す。一実施形態において、ナンセンス依存性ｍＲＮＡ分解機構は、ＤＮＡのナンセンス変異から生じる。
【００１８】
本明細書に使用されるとき、用語「未熟終結コドン」または「未熟ストップコドン」は、アミノ酸に対応するコドンのあるべき場所にあるストップコドンの存在を指す。
【００１９】
本明細書に使用されるとき、用語「ナンセンス変異」は、アミノ酸に対応するコドンをストップコドンに変更させる点変異を指す。一実施形態において、ナンセンス変異は、ＤＮＡに生じており、後ほどｍＲＮＡに転写される変異である。
【００２０】
本明細書に使用されるとき、用語「ナンセンスサプレッション」は、未熟翻訳終結および／またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の阻害または抑制を指す。一実施形態において、ｍＲＮＡ分解はＤＮＡのナンセンス変異から生じる。
【００２１】
本明細書に使用されるとき、用語「未熟翻訳終結および／またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾」は、ナンセンスサプレッション因子の存在下における遺伝子発現の上方制御を指す。例えば、未熟ストップコドンを有している遺伝子によってコードされている欠陥のあるタンパク質の産生を増強されること（すなわち疾患遺伝子の未熟ストップコドンを読み過ごすことを許容すること）が所望される場合に、したがって、ｍＲＮＡの翻訳が生じ得、それから、未熟翻訳終結および／またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾が、ナンセンスサプレッション因子の使用を必要とする。
【００２２】
本明細書に使用されるとき、用語「（複数の）有害作用」または「（複数の）副作用」としては、悪心、嘔吐、下痢、頭痛、眩暈、眼痛、眼の腫脹、眼の灼熱が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書に使用されるとき、用語「活性剤」、「薬物」および「製剤原体」は、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸または薬学的に許容可能なその塩（本明細書において「化合物１」と総称される）を指す。
【００２４】
本明細書に使用されるとき、用語「（複数の）投与量」は、１回に投与されるべき活性剤の量を意味する。
【００２５】
本明細書に使用されるとき、用語「（複数の）単位投与形態」としては、固体の投与形態（例えば、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、トローチ剤、分散剤、粉剤、顆粒剤またはゲル剤など）または液体の投与形態（例えば、溶液剤、懸濁剤、乳剤またはエリキシル剤など）、ならびにそのような液体の投与形態をもたらすために再構成され得る固体の形態が挙げられ、そのような（複数の）投与形態は、患者に対する局所（例えば眼）投与、経口投与または非経口投与に好適である。
【００２６】
本明細書に使用されるとき、用語「投薬計画」および「投与量」は、時間単位および投与の期間ごとに与えられる活性剤の量を意味する。
【００２７】
本明細書に使用されるとき、用語「対象」および「患者」は、動物、または感覚および随意運動の能力を有しており、かつ存在の維持に酸素および有機物の食品を必要とする任意の生体を指すために交換可能に使用される。非限定的な例としては、ヒト科、霊長類、ウマ科、ブタ科、ウシ科、ウサギ科、クマネズミ属（rattus）、ハツカネズミ属（murine）、イヌ科、およびネコ科の種が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記対象は、哺乳動物または温血の脊椎動物である。一部の実施形態において、上記対象は非ヒト動物である。特定の実施形態において、上記対象はヒトである。一部の実施形態において、上記対象は、胎児、胚、乳児、小児、青年または成人である。一実施形態において、遺伝学的な前スクリーニングは、上記対象がナンセンス変異を保有していることを決定する。他の実施形態において、遺伝学的な前スクリーニングは、上記対象がいずれの未熟ストップコドン（すなわちＵＡＡ、ＵＧＡまたはＵＡＧ）を有しているかを決定する。
【００２８】
本明細書に使用されるとき、最後まで読み取られた機能的なタンパク質との関連において、「有効量」は、患者に対する予防的および／または治療的な利益を有している、最後まで読み取られた機能的な（複数の）タンパク質の量を指す。特定の実施形態において、最後まで読み取られた機能的なタンパク質の有効量は、以下の作用：（１）（複数の）ナンセンス変異をと関連付けられている眼の好ましくない健康状態の、発症、進行および／または悪化を予防する、（２）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態と関連付けられている１つ以上の症状の発症、進行および／または悪化を予防する、（３）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態の、期間を短縮する、および／または重篤度を低下させる、（４）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態と関連付けられている症状の数を減らす、（５）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態と関連付けられている１つ以上の症状の期間を短縮する、（６）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態と関連付けられている１つ以上の症状の重篤度を低下させる、ならびに（７）患者の生活の質を向上させる、のうちの１つまたは２つ以上を有しているタンパク質の量である。
【００２９】
本明細書に使用されるとき、本明細書に記載の化合物の投与との関連において、「有効量」は、患者に対する予防的および／または治療的な利益を有している化合物の量を指す。特定の実施形態において、以下の作用：（１）（複数の）ナンセンス変異をと関連付けられている眼の好ましくない健康状態の、発症、進行および／または悪化を予防する、（２）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態と関連付けられている１つ以上の症状の発症、進行および／または悪化を予防する、（３）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態の、期間を短縮する、および／または重篤度を低下させる、（４）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態と関連付けられている症状の数を減らす、（５）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態と関連付けられている１つ以上の症状の期間を短縮する、（６）（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態と関連付けられている１つ以上の症状の重篤度を低下させる、ならびに（７）患者の生活の質を向上させる、のうちの１つまたは２つ以上を有している、本明細書に記載の化合物の有効量。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物の有効量は、失明または視力の低下を予防する。本明細書に記載の化合物の有効量の例は、後の項目４．に示されている。
【００３０】
本明細書に使用されるとき、最後まで読み取られた機能的なタンパク質との関連において、用語「機能的」は、タンパク質をコードしている核酸配列（例えば遺伝子）における変異（例えばナンセンス変異）の結果として、野生型タンパク質を産生しないか、または当該タンパク質の不十分な量を産生する細胞または対象における有益な作用をもたらすために、対応する野生型タンパク質の十分な機能を有しているタンパク質を指す。特定の実施形態において、最後まで読み取られた機能的な（複数の）タンパク質は、（複数の）全長の野生型タンパク質の１つ、２つまたは３つ以上を有している。一部の実施形態において、産生される、最後まで読み取られた機能的な（複数の）タンパク質は、野生型ではない機能的な（複数の）タンパク質である。一部の実施形態において、産生される、最後まで読み取られた機能的な（複数の）タンパク質は、（複数の）機能的な野生型タンパク質である。いくつかの実施形態において、野生型ではない機能的なタンパク質は、全長である。他の実施形態において、野生型ではない機能的な（複数の）タンパク質は、全長ではない。他の実施形態において、産生される、野生型ではない機能的な（複数の）タンパク質は、全長ではない。
【００３１】
本明細書に使用されるとき、用語「眼疾患」または「（複数の）遺伝子におけるナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態」は、（複数の）遺伝子における（複数の）ナンセンス変異から直接または間接の生じている疾患または好ましくない健康状態を指し、ここで、当該（複数の）ナンセンス変異が病変細胞における野生型タンパク質の産生を妨げている。ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態は、単一の遺伝子が１つ、２つまたは３つ以上のナンセンス変異を含んでいる疾患、ならびに２つまたは３つ以上（複数）の遺伝子が１つ、２つまたは３つ以上のナンセンス変異を含んでいる眼疾患を包含している。
【００３２】
本明細書に使用されるとき、治療の管理との関連において、用語「組合せにおいて」は、２つ以上の治療の使用を指す。用語「組合せにおいて」の使用は、複数の治療が疾患を有している患者に施行される順序を制限していない。第１の治療は、疾患を有していたか、有しているか、または当該疾患の疑いのある対象に対する第２の治療の施行の前（例えば、１分前、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、当該施行と同時、または当該施行の後（例えば、１分後、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）に施行され得る。複数の治療は、対象に施行される。本明細書に記載の（複数の）眼投与形態は、（複数の）治療が単独に施行される場合より向上した利益をもたらすために他の治療とともに影響し得るように、連続してか、または時間間隔の範囲内において、投与される。一部の他の実施形態において、他の治療は、共投与される経口または非経口の投与形態である。
【００３３】
本明細書に使用されるとき、用語「管理する」、「管理すること」および「管理」は、患者が、疾患を治療することまたは予防することを生じない本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸またはその塩を含んでいる、本明細書に示されている薬学的組成物の投与から得る有益な作用を指す。
【００３４】
本明細書に使用されるとき、用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸またはその塩を含んでいる薬学的組成物の、そのような疾患を有している患者に対する投与に基づく、患者における疾患またはその症状の発症、再発、拡大または悪化の予防を指す。ナンセンス変異と関連付けられている複数の疾患は、遺伝的な理由を有しているので、患者は、ナンセンス変異の存在についてスクリーニングされ得る。スクリーニングを通して患者がナンセンス変異を有していることが決定されると、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸またはその塩を含んでいる薬学的組成物の有効量は、上記疾患またはその症状の発症、再発、拡大または悪化を予防するために、上記患者に投与され得る。
【００３５】
本明細書に使用されるとき、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、上記疾患と関連付けられている疾患または症状の根絶または寛解を指す。一部の実施形態において、当該用語は、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸またはその塩を含んでいる薬学的組成物の、上記疾患を有している患者に対する投与に基づいて、上記患者における当該疾患の拡大または悪化を最小化することを指す。患者がナンセンス変異と関連付けれられている疾患を有していると決定されると、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸またはその塩を含んでいる薬学的組成物の有効量が、当該疾患またはその症状の拡大または悪化を根絶するため、寛解させるため、最小化するために、投与され得る。
【００３６】
本明細書に使用されるとき、用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定されるような特定の値についての許容可能な誤差を意味し、当該誤差は、上記値がどのように測定されているか、または決定されているかに部分的に依存する。一部の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、１、２、３または４の標準偏差の範囲内を意味する。一部の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、所定の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％の範囲内を意味する。
【００３７】
〔２．化合物〕
薬学的組成物および本明細書に示されている塩の調製における使用のための化合物は、式（Ｉ）：
【００３８】
【化１】
2017507158.tif 000003
【００３９】
の構造を有している、一般名アタルレンとも呼ばれる、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、それぞれの開示事項の全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，９９２，０９６号、米国特許第７，６７８，９２２号および米国特許第８，３６７，８４１号に記載されている方法にしたがって調製され得る。代替的に、式（Ｉ）の化合物の塩の形態がまた、本明細書における教示にしたがって調製され得る。式（Ｉ）の化合物および本明細書に示されている塩は、「化合物１」と総称される。
【００４１】
一実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物、製法および方法に使用されている化合物１は、遊離酸である。一実施形態において、遊離酸は固体である。他の実施形態において、固体の遊離酸は非晶質である。さらなる他の実施形態において、固体の遊離酸は、それぞれの開示事項の全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，８６３，４５６号、米国特許第８，３９４，９６６号および米国特許第８，７４８，６２５号に記載されている結晶の形態である。さらなる他の実施形態において、固体の遊離酸は結晶の形態Ａである。さらなる他の実施形態において、固体の遊離酸は結晶の形態Ｂである。式（Ｉ）の化合物のこれらの固体の形態はまた、それぞれの開示事項の全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，８６３，４５６号、米国特許第８，３９４，９６６号および米国特許第８，７４８，６２５号に記載されている方法にしたがって調製され得る。代替的に、式（Ｉ）の化合物の固体の形態はまた、本明細書における共維持に基づいて当業者にとって明らかな他の方法にしたがって調製され得る。
【００４２】
他の実施形態において、式（Ｉ）にお化合物の遊離酸は、薬学的に許容可能な溶媒和物である。一実施形態において、遊離酸は水和物である。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能な無水の形態である。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の遊離酸は、薬学的に許容可能な共結晶の形態（例えば、ＤＥＡＥ−Ｃ（ジエチルアミノエチル−セルロース）、ＤＥＡＥ−Ｄ（ジエチルアミノエチル−デキストラン）またはシクロデキストリンとのキレート化合物、包接化合物または錯体）である。一部の実施形態において、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリンおよびジメチル−γ−シクロデキストリンから選択される。
【００４３】
さらなる他の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物、製法および方法に使用される化合物１は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な遊離酸である。他の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物、製法および方法に使用される化合物１は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩である。他の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物、製法および方法に使用される化合物１は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な、無水の遊離酸または無水の塩である。
【００４４】
〔３．塩の形態およびその調製〕
本明細書に示されているのは、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、マグネシウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたはトロメタミンから選択される塩を包含している、化合物１の塩の形態である。より詳細には、化合物１の塩の形態は、Ｌ−リジン、ナトリウムまたはトロメタミンから選択される塩を包含している。本明細書に示されているのはまた、化合物１の塩の形態をインシチュに調製するための蒸発方法である。当該蒸発方法は、（１）塩の溶液および化合物１の溶液を混合する工程；（２）特定の温度におけるある流速を有しているガス流のもとに混合された溶液を蒸発させて、塩の形態を生じさせる工程；ならびに（３）塩を回収する工程を包含している。
【００４５】
一実施形態において、塩の溶液を調製するために使用される溶媒は、アセトン、エタノール、ＴＨＦ、メタノール、水、ジクロロメタンまたはこれらの混合物から選択される。一実施形態において、塩は、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−ヒスチジン塩、Ｌ−リジン塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩またはトロメタミン塩から選択される。一部の実施形態において、塩は、Ｌ−リジン塩、ナトリウム塩またはトロメタミン塩から選択される。一実施形態において、化合物１の遊離酸は、刺激性であると認められ得る。Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、マグネシウム、カリウム、ナトリウムもしくはトロメタミンから選択されるカチオン性の修飾剤、またはＤＥＡＥ−Ｃ、ＤＥＡＥ−Ｄまたはシクロデキストリンから選択される錯化剤と抱合されると、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の、生じたイオン的に中性の形態は、眼の表面に対する低下した刺激性を示す。化合物１の抱合されているか、または錯体化されているカルボン酸は、眼の表面上におけるイオン性の部位に結合できず、したがって刺激性が低下され、浸透性が向上される。他の実施形態は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリンおよびジメチル−γ−シクロデキストリンから選択されるシクロデキストリンを含んでいる。一部の実施形態において、カチオン性の修飾剤は、約０．０１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約５．０％（ｗ／ｖ）、約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約２．０％（ｗ／ｖ）、約０．１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）の範囲において存在している。一部の実施形態において、錯化剤は、約０．０１％〜約１０．０％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約１０．０％（ｗ／ｖ）、約０．１％〜約１０．０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約２．０％（ｗ／ｖ）、約０．１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）の範囲において存在している。
【００４６】
一実施形態において、化合物１の溶液を調製するための溶媒は、アセトン、エタノール、ＴＨＦ、メタノール、水、ジクロロメタンまたはこれらの混合物から選択される。一実施形態において、ガスは窒素である。一実施形態において、蒸発のために使用されるガスの流速は約０．４Ｌ／分である。一実施形態において、特定の温度は約２５℃である。一実施形態において、混合された溶液のそれぞれの体積は約２００μＬである。一実施形態において、塩溶液の濃度は、約０．００５ｍｏｌ／Ｌ〜約０．２５ｍｏｌ／Ｌの範囲（すなわちより詳細には、約０．００８ｍｏｌ／Ｌ、約０．０２８ｍｏｌ／Ｌ、約０．０５０ｍｏｌ／Ｌ、または約０．２３０ｍｏｌ／Ｌ）にある。
【００４７】
一実施形態において、化合物を用いた使用のための塩溶液の濃度は、約０．００２５ｍｏｌ／Ｌ〜約０．０７５ｍｏｌ／Ｌの範囲（すなわちより詳細には約０．００４ｍｏｌ／Ｌ、約０．０１１ｍｏｌ／Ｌ、または約０．０５０ｍｏｌ／Ｌ）にある。一実施形態において、化合物１：塩の化学量論的な当量は、約１：１、約１：１．１５、約１：１．２５、約１：１．５、約１：１．６６、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、または約１：５である。
【００４８】
一実施形態において、塩および化合物１の間における質量比は、約１．２５、約１．５、約１．６６、約２、約２．５、約３、約４または約５である。一実施形態において、２００μＬの混合溶液における塩および化合物の合計の質量は、約０．００１ｍｇ、約０．００１５ｍｇ、約０．００２ｍｇ、約０．００２５ｍｇ、約０．００３ｍｇ、約０．００４ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．００６ｍｇ、約０．００７ｍｇ、約０．００８ｍｇ、約０．００９ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０１５ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇまたは約１．０ｍｇである。
【００４９】
本明細書に示されているのは、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸を含んでいる塩の形態、ならびにマグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩およびＬ−ヒスチジン塩からなる群から選択される塩である。本明細書に示されているのは、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸を含んでいる塩の形態、ならびにトロメタミン塩およびＬ−リジン塩からなる群から選択される塩である。
【００５０】
本明細書にさらに示されているのは、化合物１の塩の形態を調製するためのスラリー法であり、当該スラリー法は、（１）溶媒において塩および化合物１を混合する工程；（２）所定の時間にわたって特定の温度においてある流速を有しているガスのもとに混合物を蒸発させて、塩の形態を生じさせる工程；ならびに（３）塩の形態を回収する工程を包含している。一実施形態において、混合物を調製するために使用される溶媒は、酢酸エチル、２−プロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンまたはこれらの混合物から選択される。一実施形態において、ガスは窒素である。一実施形態において、ガスの流速は約０．４Ｌ／分である。一実施形態において、特定の温度は約２５℃である。一実施形態において、所定の時間は約２日である。
【００５１】
本明細書にさらに示されているのは、化合物１の塩の形態を調製するための沈殿法であり、当該沈殿法は、（１）化合物１の溶液に塩の溶液を加える工程；（２）所定の時間にわたって特定の時間においてある流速を有しているガス流のもとに混合物を蒸発させて、塩の形態を生じさせる工程；ならびに（３）塩を回収する工程を包含している。一実施形態において、塩の溶液を調製するための溶媒はＴＨＦである。一実施形態において、ガスは窒素である。一実施形態において、ガスの流速は約８０ｍＬ／分である。一実施形態において、特定の温度は約２５℃である。一実施形態において、所定の時間は約２日である。
【００５２】
（３．１．化合物１のマグネシウム塩）
一実施形態において、本明細書に示されているのは化合物１のマグネシウム塩である。
【００５３】
一実施形態において、化合物１のマグネシウム塩は化合物１の固体の形態である。他の実施形態において、マグネシウム塩は非晶質である。他の実施形態において、マグネシウム塩は結晶性である。
【００５４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているマグネシウム塩は、蒸発法によって得られている。一実施形態において、マグネシウム塩は、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物（例えば、約１：３のｖ／ｖ）を含んでいる、ある溶媒系から得られている。一実施形態において、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物から得られているマグネシウム塩は非晶質である。
【００５５】
一部の実施形態において、本明細書に示されているマグネシウム塩は、沈殿法によって得られている。一実施形態において、塩の形成物の溶液の溶媒は、水である。一実施形態において、化合物１の溶液の溶媒はＴＨＦである。一実施形態において、ＴＨＦおよび水の混合物から得られているマグネシウム塩は結晶性である。
【００５６】
一実施形態において、マグネシウム塩は４モルの水の溶媒和物である。
【００５７】
一実施形態において、化合物１：マグネシウムについての、マグネシウム塩の化学量論比は約１：０．５である。
【００５８】
一部の実施形態において、本明細書に示されている固体の形態（例えばマグネシウム塩）は、例えばＸ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、マグネシウム塩は、図２に示されているようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有している。
【００５９】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、図１に示されているようなラマンスペクトルを実質的に有しているマグネシウム塩である。
【００６０】
（３．２．化合物１のカリウム塩）
一実施形態において、本明細書に示されているのは化合物１のカリウム塩である。
【００６１】
一実施形態において、化合物１のカリウム塩は化合物１の固体の形態である。他の実施形態において、カリウム塩は結晶性である。
【００６２】
一部の実施形態において、本明細書に示されているカリウム塩は蒸発法によって得られている。一部の実施形態において、カリウム塩は、ＴＨＦおよび水の混合物（例えば約５：１のｖ／ｖ）を含んでいる、ある溶媒系から得られている。
【００６３】
一部の実施形態において、本明細書に示されている固体の形態（例えばカリウム塩）は、例えばＸ線粉末回折測定によって示されているように、実質的に結晶性である。一実施形態において、カリウム塩は、図４に示されているようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有している。
【００６４】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、図３に示されているようなラマンスペクトルを実質的に有しているカリウム塩である。
【００６５】
（３．３．化合物１のナトリウム塩）
一実施形態において、本明細書に示されているのは化合物１のナトリウム塩である。
【００６６】
一実施形態において、化合物１のナトリウム塩は化合物１の固体の形態である。他の実施形態において、ナトリウム塩は結晶性である。
【００６７】
一部の実施形態において、本明細書に示されているナトリウム塩は蒸発法によって得られている。一部の実施形態において、ナトリウム塩は、エタノールおよび水の混合物（例えば約８：１のｖ／ｖ）を含んでいる、ある溶媒系から得られている。
【００６８】
一実施形態において、ナトリウム塩は１．５モルの水の溶媒和物である。
【００６９】
一実施形態において、化合物１：ナトリウムについての、ナトリウム塩の化学量論比は約１：１である。
【００７０】
一部の実施形態において、本明細書に示されている固体の形態（例えばナトリウム塩）は、例えばＸ線粉末回折測定によって示されているように、実質的に結晶性である。一実施形態において、ナトリウム塩は、図６に示されているようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有している。
【００７１】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、図５に示されているようなラマンスペクトルを実質的に有しているナトリウム塩である。
【００７２】
（３．４．化合物１のトロメタミン塩）
一実施形態において、本明細書に示されているのは化合物１のトロメタミン塩である。
【００７３】
一実施形態において、化合物１のトロメタミン塩は化合物１の固体の形態である。他の実施形態において、トロメタミン塩は結晶性である。
【００７４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているトロメタミン塩は蒸発法によって得られている。一部の実施形態において、トロメタミン塩は、アセトンおよびメタノールの混合物（例えば約１０：１のｖ／ｖ）、または水およびメタノールの混合物（例えば１：１のｖ／ｖ）を含んでいる、ある溶媒系から得られている。
【００７５】
一実施形態において、化合物１：トロメタミンについての、トロメタミン塩の化学量論比は、０．５：０．５のメタノール：水の混合物において、約１：０．５である。
【００７６】
一部の実施形態において、本明細書に示されている固体の形態（例えばトロメタミン塩）は、例えばＸ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態において、トロメタミン塩は図８に示されているようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有している。
【００７７】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、図７に示されているようなラマンスペクトルを有しているトロメタミン塩である。
【００７８】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、図９に示されているような１Ｈ−ＮＭＲを実質的に有しているトロメタミン塩である。
【００７９】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、図１９に示されているようなＤＶＳを実質的に有しているトロメタミン塩である。一実施形態において、ＤＶＳの結果は約２％の全体の質量損失を示している。一実施形態において、ＤＶＳの結果は、約３％の全体の質量損失を示している。一実施形態において、ＤＶＳの結果は、約４％の全体の質量損失を示している。
【００８０】
（３．５．化合物１のＬ−リジン塩）
一実施形態において、本明細書に示されているのは化合物１のＬ−リジン塩である。
【００８１】
一実施形態において、化合物１のＬ−リジン塩は化合物１の固体の形態である。他の実施形態において、Ｌ−リジン塩は結晶性である。
【００８２】
一部の実施形態において、本明細書に示されているＬ−リジン塩は、蒸発法によって得られている。一部の実施形態において、Ｌ−リジン塩は、ＴＨＦおよび水の混合物（例えば約５：１のｖ／ｖ）を含んでいる、ある溶媒系から得られている。
【００８３】
一実施形態において、化合物１：Ｌ−リジンについての、Ｌ−リジン塩の化学量論比は約１：１である。
【００８４】
一部の実施形態において、本明細書に示されている固体の形態（例えばＬ−リジン塩）は、例えばＸ線粉末回折測定によって示されているように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−リジン塩は、図１２に示されているようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有している。
【００８５】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、図１４に示されているようなラマンスペクトルを実質的に有しているＬ−リジン塩である。
【００８６】
（３．６．化合物１のＬ−アルギニン塩）
一実施形態において、本明細書に示されているのは、化合物１のＬ−アルギニン塩である。
【００８７】
一実施形態において、化合物１のＬ−アルギニン塩は化合物１の固体の形態である。他の実施形態において、Ｌ−アルギニン塩は結晶性である。
【００８８】
一部の実施形態において、本明細書に示されているＬ−アルギニン塩は蒸発法によって得られている。一部の実施形態において、Ｌ−アルギニン塩は、エタノールおよび水の混合物（例えば約１０：１のｖ／ｖ）を含んでいる、ある溶媒系から得られている。
【００８９】
一部の実施形態において、本明細書に示されている塩の形態（例えばＬ−アルギニン塩）は、２Ｘ線粉末回折測定によって示されているように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−アルギニン塩は、図１４に示されているようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有している。
【００９０】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、図１３に示されているようなラマンスペクトルを有しているＬ−アルギニン塩である。
【００９１】
（３．７．化合物１のＬ−ヒスチジン塩）
一実施形態において、本明細書に示されているのは化合物１のＬ−ヒスチジン塩である。
【００９２】
一実施形態において、化合物１のＬ−ヒスチジン塩は化合物１の固体の形態である。他の実施形態において、Ｌ−ヒスチジン塩は結晶性である。
【００９３】
一部の実施形態において、本明細書に示されているＬ−ヒスチジン塩は、蒸発法によって得られている。一部の実施形態において、Ｌ−ヒスチジン塩は、ＴＨＦおよび水の混合物（例えば約５：１のｖ／ｖ）を含んでいる、ある溶媒系から得られている。
【００９４】
一部の実施形態において、本明細書に示されている固体の形態（例えばＬ−ヒスチジン塩）は、例えばＸ線回折測定によって示されているように、実質的に結晶性である。一実施形態において、Ｌ−ヒスチジン塩は、図１６に示されているようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有している。
【００９５】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、図１５に示されているようなラマンスペクトルを実質的に有しているＬ−ヒスチジン塩である。
【００９６】
〔４．薬学的組成物〕
有効量の化合物１を含んでいる薬学的組成物および単一の単位投与形態は、本明細書に示されている方法において使用され得る。個々の投与形態は、経口、経皮、粘膜（これらに限定されないが、眼、舌下、頬側、直腸、経鼻または経腟が挙げられる）、または非経口の投与（これらに限定されないが、皮下、筋肉内、静脈内、腹膜内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、滑膜内、膀胱内、硝子体内、眼球内、角膜内または静脈内、ならびに類似の任意の他の注射手法または注入手法が挙げられる）に好適であり得る。好ましい薬学的組成物および単一の単位投与形態は、経口投与に好適である。一部の実施形態において、化合物は、出生前に経口的に（例えば、錠剤またはカプセル剤の投与形態において）投与され得る。一部の他の実施形態において、化合物１は、出生前に非経口的に（例えば静脈内の投与形態を介して）投与され得る。一部の実施形態において、化合物１は、局所的、経口的または非経口的に、出生後に投与され得る。一部の実施形態において、化合物１は、投与形態（例えば局所的な眼への投与形態（例えば局所的なゲル剤または点眼溶液剤））を用いて局所的に、出生前に投与され得る。
【００９７】
一部の実施形態において、薬学的組成物は、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約３０％、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約２．５％、約０．１％〜約１％、または約０．２５％〜約０．５％（重量／体積による（ｗ／ｖ））の化合物１を含んでいる。一部の実施形態において、薬学的組成物は、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０２５重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．１５重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約９０重量％の化合物１を含んでいる。一部の実施形態において、薬学的組成物は、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．２５重量％、約０．５重量％、または約１重量％の化合物１を含んでいる。他の実施形態において、薬学的組成物は、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、または約０．５重量％の化合物１を含んでいる。
【００９８】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、約１〜５０００ｍｇ、約１０〜約２０００ｍｇ、約５０〜約１０００ｍｇ、約１００〜約１０００ｍｇ、または約１００〜約５００ｍｇの化合物１を含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、約１２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約１０００ｍｇの化合物１を含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５０５ｍｇ、約９９５ｍｇ、または約１００５ｍｇの化合物１を含んでいる。
【００９９】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物における化合物１は、本明細書に示されている、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の遊離酸、または３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩である。
【０１００】
本明細書に示されている薬学的組成物は、単位投与形態または複数単位投与形態において提供され得る。本明細書に使用されるとき、単位投与形態は、当該分野において知られている包装を用いた、ヒト対象および動物への投与に好適な物理的に分けられている単位を指す。それぞれの単回用量は、必要とされる薬学的な担体または賦形剤と共同して、所望される治療効果を生じるために十分な、所定の量の（複数の）活性成分を含んでいる。単位投与形態の例としては、アンプル、シリンジ、および個々に包装されている包、錠剤、カプセル剤または点眼剤が挙げられる。例えば、１２５ｍｇ単回用量は、包装されている包、サシェ、錠剤、カプセル剤または点眼剤において約１２５ｍｇの活性成分を含んでいる。単位投与形態は、その一部または複数個において投与され得る。複数単位投与形態は、分離されている複数の単位投与形態として投与されるために、単一の容器に包装されている複数の同一の単位投与形態である。複数単位投与形態としては、顆粒もしくは粉末の包もしくはサシェ、錠剤もしくはカプセル剤のバイアルもしくはボトル、または点眼器を介した投与のための、オンス、パイントもしくはガロンの液体における液体溶液剤のボトルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書に示されている薬学的組成物は、所定の期間にわたって単回用量または分割された用量として投与され得る。処置の正確な用量および期間は、処置される対象の年齢、体重および状態にしたがって変化し得、知られている試験プロトコルを用いてか、またはインビボもしくはインビトロの試験データもしくは診断データに基づく推定によって、経験的に決定され得ることが、理解される。任意の特定の個体、特定の用量計画は、個々の必要性、および製剤の投与を管理するか、もしくは指導する人間の専門的な判断にしたがって、長期にわたって調整されるべきであることが、さらに理解される。
【０１０２】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、日に１回、２回または３回にわたって、患者の眼に対して直接に投与される。
【０１０３】
（４．１．局所製剤および出生後投与）
一部の実施形態において、化合物１を含んでいる、本明細書に示されている薬学的組成物は、出生後の局所投与のために調合されている。特定の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、滅菌の等張性溶液（すなわち約３〜約８、約４〜約８（すなわち４．５）、約７〜８（すなわち７．４）のｐＨ）として一般的に利用可能な、必要に応じて防腐剤をさらに含んでいる局所的な眼の溶液剤（点眼剤）として調合されている。
【０１０４】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、向上した浸透性、向上した可溶性および低下した刺激性を有している化合物１の微粉化されている形態を含んでいる。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、向上した浸透性、向上した可溶性および低下した刺激性を有している化合物１のナノ粒子の形態を含んでいる。
【０１０５】
特定の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物化合物１の微粉化されている形態を含んでおり、ここで、化合物１の粒子の＞９０％は、約２５ミクロン、約２０ミクロン、約１５ミクロン、約１０ミクロン、約９ミクロン、約８ミクロン、約７ミクロン、約６ミクロン、約５ミクロン、約４ミクロン、約３ミクロン、約２ミクロン、または約１ミクロンの直径（Ｄ９０値）を有している。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は。向上した可溶性を有している、化合物１のナノ粒子の形態を含んでいる。特定の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、化合物１のナノ粒子を含んでおり、ここで、化合物１の粒子の＞９０％が、約０．３ミクロン、約０．２５ミクロン、約０．１５ミクロン、約０．１ミクロン、約０．０９ミクロン、約０．０８ミクロン、約０．０７ミクロン、約０．０６ミクロン、約０．０５ミクロン、約０．０４ミクロン、約０．０３ミクロン、約０．０２ミクロン、または約０．０１ミクロンの直径（Ｄ９０値）を有している。
【０１０６】
本明細書に使用されるとき、用語「点眼剤」は、眼の内部および後部（角膜、虹彩、脈絡膜、網膜色素上皮、網膜、黄斑、中心窩、視神経および硝子体液が挙げられる）に対する局所的な作用を有しており、かつ眼の外表面に対する液滴の形態において投与される、薬学的な液体製剤を指す。
【０１０７】
眼科用途のために、化合物１は、眼における使用に適切な溶液剤、懸濁剤または軟膏剤に調合されている。一般的に眼の製剤について、Mitra (ed.), Ophthalmic Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. (1993)およびHavener, W. H., Ocular Pharmacology, C.V. Mosby Co., St. Louis (1983)を参照すればよい。眼の薬学的組成物は、溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤の形態において、または固体の挿入物としての、眼に対する局所投与に適合され得る。単回用量のために、０．１ｎｇ〜５０００μｇ、１ｎｇ〜５００μｇまたは１０ｎｇ〜１００μｇの化合物１が、眼の表面に用いられ得る。
【０１０８】
局所製剤は、局所投与に好適な任意の形態（眼の溶液剤（例えば点眼剤）、眼の懸濁剤、眼のナノ懸濁剤、眼の乳剤、眼のナノ乳剤、眼のゲル剤、眼の軟膏剤または油状のローション剤が挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。化合物１または薬学的に許容可能なその塩の局所投与はまた、
化合物１または薬学的に許容可能なその塩を、好適な薬剤を含んでいる層に担持している、眼の頂部に配置される眼科用パッチ、ならびに化合物１または薬学的に許容可能なその塩を含んでいる器具である、結膜嚢の下方または上方に配置される眼の挿入物の使用を包含している。
【０１０９】
点眼剤は、化合物１もしくは薬学的に許容可能なその塩、およびカチオン性の修飾剤を、滅菌の水性溶液に溶解させることによってか、または溶解される粉末組成物を使用前に組み合わせることによって、調製され得る。他の添加剤（例えば、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、マンニトール、ソルビトール、トレハロースおよびグリセリンなど）、緩衝化剤（例えば、ホウ酸、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムなど）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム、ポリクオタニウム−１（PolyQuad）、ポリヘキサメチレンビグアニウム（ＰＨＭＢ）およびクロロブタノールなど）、糖類増粘剤（例えば、ラクトース、マンニトールおよびマルトースなど）、ヒアルロン酸もしくはその塩（例えば、ヒアルロン酸ナトリウムおよびヒアルロン酸カリウムなど）、ムコ多糖（例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニル重合体および架橋されているポリアクリル酸など））は、点眼剤に含められ得る。
【０１１０】
本明細書に記載されている眼科製剤の実施形態は、０．９％の塩化ナトリウム溶液に等しい張性（２９０ｍＯｓｍ）を有している等張性の眼の溶液剤を含んでいる。眼の溶液剤の張性は、当業者に知られているRemington: The Science and Practice of Pharmacy (DB Troy, et al, 2006)に記載されている方法を用いて調整され得る。
【０１１１】
眼の軟膏剤は、化合物１または薬学的に許容可能なその塩を、基材に混合することによって調製され得る。眼の軟膏剤にとっての基剤の非限定的な例としては、ペトロラタム、セレン５０、Plastibaseおよびマクロゴールなどが挙げられる。
【０１１２】
本明細書に記載されている眼科製剤の一部の実施形態は、増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリビニルアルコールおよびプロビドンなど）を必要に応じて含み得る。
【０１１３】
本明細書に記載されている眼科製剤の他の実施形態は、天然の生成物（例えば、ビーガム、アルギン酸塩、キサンタンガム、ゼラチン、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなど）から得れられている増粘剤を必要に応じて含み得る。
【０１１４】
一実施形態において、本明細書に記載されている眼への送達系は、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を出生後に処置するため、予防するため、または管理するために化合物１を用いた複数回容量の眼への使用のための等張性溶液を含んでおり、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の薬学的組成物を、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【０１１５】
一実施形態において、毎日の複数回用量または単回用量を使用する眼への使用のための等張性の溶液を含んでいる眼への送達系は、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を出生後に処置するため、予防するため、または管理するために使用され、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の薬学的組成物を、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【０１１６】
一実施形態において、粘性溶液または熱硬化性ゲルを利用する眼への送達系は、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を出生後に処置するため、予防するため、または管理するための単回用量または複数回用量の眼への使用のために使用され、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の薬学的組成物を、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【０１１７】
一実施形態において、タンパク質分解から化合物１を保護するためのリポソーム乳剤を利用する眼への送達系は、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を出生後に処置するため、予防するため、または管理するために使用され、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の薬学的組成物を、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【０１１８】
一実施形態において、アルブミン微小粒に閉じ込められている化合物１を含んでいる眼への送達系は、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を出生後に処置するため、予防するため、または管理するための化合物１の徐放に使用され、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の薬学的組成物を、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【０１１９】
一実施形態において、注入可能なＰＬＡ／ＰＧＡ微小粒に閉じ込められている化合物を含んでいる眼への送達系は、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を出生後に処置するため、予防するため、または管理するための化合物１のデポーのために使用され、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の薬学的組成物を、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【０１２０】
一実施形態において、局所にか、またはインプラントを介して化合物１を徐放送達するための徐々に崩壊する生分解性のフィルムに化合物１を含んでいる眼への送達系は、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を出生後に処置するため、予防するため、または管理するための化合物１のデポーのために使用され、本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的組成物の有効量、または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の薬学的組成物を、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を有している患者に投与することを包含している。
【０１２１】
未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を出生後に処置するため、予防するため、または管理するための、本明細書に記載されている眼の溶液剤、懸濁剤または軟膏剤は、無毒の補助物質（例えば、使用において無害な防腐成分（例えば、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡナトリウム、ポリクオタニウム−１、ポリヘキサメチレンビグアニド、メチルパラベン、プロピルパラベン、臭化ベンジルドデカニウム、ベンジルアルコール、またはフェニルエタノール）；緩衝化成分（例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムまたはグルコン酸塩緩衝化剤）；および従来の他の成分（例えば、ソルビタン一ラウリン酸塩およびテトラ酢酸エチレンジアミンなど））を含み得る。
【０１２２】
未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される眼疾患を出生後に処置するため、予防するため、または管理するための、本明細書に記載されている眼の溶液剤、懸濁剤または軟膏剤は、眼における許容可能な濃度を維持するために必要な頻度において投与され得る。哺乳類の眼に対する投与は、日に約１回、２回または３回であり得る。
【０１２３】
一実施形態において、化合物１は、精製水と組み合わせられ得、緩衝化剤を用いて、可溶性、生理学的ｐＨおよび等張性について調整され得る。ｐＨを維持するため、または調整するための緩衝化剤の例としては、酢酸緩衝化剤、クエン酸緩衝化剤、リン酸緩衝化剤、およびホウ酸緩衝化剤が挙げられるが、これらに限定されない。張性を維持するためまたは調整するための剤の例としては、塩化ナトリウム、ホウ酸、マンニトール、ソルビトール、トレハロースおよびゼラチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、張性剤の濃度は、約０．０１％〜約１０．０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）、または約０．０１％〜約１．０％（ｗ／ｖ）の範囲にあり得る。一部の実施形態において、張性剤の濃度は、約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）、約０．１％〜約２．０％（ｗ／ｖ）、または約０．１％〜約１．０％（ｗ／ｖ）の範囲にあり得る。
【０１２４】
眼科用途のための一部の実施形態は、使い捨ての滅菌された別々の小型容器（いずれも単回投与、または単回投与用の単一の小型容器に適合されている）に必要に応じて分取され得る。そのような使い捨ての単一の小型容器は、例えば、縦軸方向に対する半径方向において圧搾可能な側壁を有している容器をともなっている、容器の内容物を当該容器の一端においてその中から分配するための、円錐形または円筒形の特定容積の引き抜き容器であり得る。そのような使い捨ての容器は、単回投与ごとに０．３〜０．４ｍＬにおいて液滴を分配するために現在、使用されており、点眼剤の送達に理想的に適合されている。
【０１２５】
眼の溶液剤はまた、例えば点眼器を有しているプラスチックボトルとして、複数回用量の形態において詰められ得る。そのような製剤において、防腐剤は、陶器の開栓後における微生物汚染を防ぐために必要に応じて加えられている。好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ポリクオタニウム−１、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、または当業者に知られている他の剤が挙げられるが、これらに限定されない（これらのいずれもが本発明における使用のために意図されている）。一部の実施形態において、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ポリクオタニウム−１またはポリヘキサメチレンビグアニドから選択される。防腐剤を含んでいる製剤は、約０．００１％〜約０．１％、約０．０５％〜約０．７５％、約０．０５％〜約０．５％、約０．０５％〜約０．２５％、または約０．０１％〜約０．２５％（重量／体積）の防腐剤を含み得る。
【０１２６】
一部の実施形態において、重合体は、ビヒクルの粘度を向上させ、これによって、角膜との溶液剤の接触を延長させ、かつ生体適合性を向上させるために、眼科製剤に加えられ得る。一部の実施形態において、そのような重合体は、セルロース誘導体（例えば、）、デキストラン７０、ゼラチン、ポリオール、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポビドン、またはこれらの組合せから選択される。
【０１２７】
一部の実施形態において、本明細書に開示されているような眼科製剤は、安定化剤／可溶化剤（例えばシクロデキストリン）をさらに含み得る。一部の実施形態において、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、およびジメチル−γ−シクロデキストリンから選択される。
【０１２８】
一部の実施形態において、本明細書に開示されているような化合物（例えば化合物１）は、徐放性の眼の溶液製剤において投与され得る。特定の実施形態において、徐放性の眼の溶液製剤は、「挿入物」をさらに含んでおり、当該挿入物は、身体の治療標的領域に対する安定な固定のための生体吸着特性を有しているか；または長期にわたる放出のために治療剤を取り込むためのイオン交換特性もしくは浸透性を有しているか；または治療剤の有効用量が送達された後における非侵襲的な排除のための生分解特性を有している。
【０１２９】
細胞、器官または組織を化合物に接触させるための、当業者に知られている任意の方法が、採用され得る。好適な方法としては、インビトロ法、エクスビボ法またはインビボ法が挙げられる。インビボ法としては、哺乳類（例えばヒト）に対する化合物１の投与が典型的に挙げられる。治療のためにインビボにおいて使用されるとき、化合物１は、有効量（すなわち所望される治療効果を有している量）において対象に投与される。用量および投薬量の計画は、対象における眼の好ましくない健康状態の程度および化合物１の特性（例えば、対象のための治療の指標および対象の臨床歴）に依存する。
【０１３０】
化合物１の有効量は、医師および臨床医によく知られている方法によって、前臨床試験および臨床試験の間に決定される。本発明の方法において（好ましくは薬学的組成物において）有用な化合物１の有効量は、薬学的な化合物を投与するためのよく知れている方法にうよって、それを必要とする哺乳類に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１は全身性に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は局所的に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、例えば、皮上的に、経口的に、経鼻的に、非経口的（静脈内、筋肉内、腹腔内または皮下）に、局所的に、直腸的に、空洞内に、皮内的に、経皮的に、吸入によって、動脈内に、脳内に、骨間に、くも膜下腔内に、小胞内に、イオン注入的に、眼球に投与される。投与としては、自己投与および他者による投与が挙げられる。
【０１３１】
眼科用途のために、化合物１は、眼の選択された部分（後眼房、鋸状縁、毛様体筋、毛様体小帯、シュレム管、瞳孔、虹彩、水晶体皮質、水晶体核、毛様体突起、結膜、下斜筋、下直筋、内側直筋、網膜の動脈および静脈、視神経円板、硬膜、網膜中心動脈、網膜中心静脈、視神経、渦状静脈、眼球鞘、網膜黄斑、中心窩、強膜、脈絡膜、上直筋、および網膜が挙げられる）に対して治療有効量において送達される。
【０１３２】
一部の実施形態において、投与の頻度は、それぞれの対象の必要性および処置されるべき疾患の重篤度に依存して、大きく変わり得、そのような投与は、およそ週に１回から、およそ日に１０回まで（例えば、およそ週に３回からおよそ日に３回、または日に１回もしくは２回まで）であり得る。
【０１３３】
（４．２．経口投与および出生前投与）
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、実母または代理に対して経口投与を介した出生前の送達のために調製されている。一部の実施形態において、本明細書に示されている、経口投与用の薬学的組成物は、経口投与のために、固体、半固体または液体の形態において提供される。また、本明細書に使用されるとき、経口投与としては、頬側投与、舌投与および舌下投与が挙げられる。好適な経口投与形態としては、錠剤、舌下フィルム剤もしくは頬側フィルム剤（すなわち速溶剤）、チュアブル錠、カプセル剤、丸薬、ストリップ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、芳香製剤、サシェ、ペレット剤、薬用のチューインガム、原末剤、発泡性もしくは非発泡性の粉剤もしくは顆粒剤、経口噴霧剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、オブラート剤、散剤、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤（結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、界面活性剤、潤滑剤、滑剤、ｐＨ調整剤、着色剤、色移り防止剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸および二酸化炭素源が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
【０１３４】
結合剤または造粒剤は、圧縮後において錠剤に原形を保たせるために、錠剤に凝集性を付与する。好適な結合剤または造粒剤としては、スターチ（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、およびアルファ化スターチ（例えば、STARCH 1500）；ゼラチン；糖（例えば、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、ヤハズツノマタの抽出物、パンワーゴム（panwar gum）、ガッティゴム（ghatti gum）、イサゴールの外被の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム、カラマツアラボガラクタン、粉末化されたトラガカントゴム、およびグアールガム；セルロース（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣ））；微結晶性のセルロース（例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC Corp.、Marcus Hook、PA））；およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な充填剤としては、炭酸カルシウム、微結晶性のセルロース、粉末化セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化スターチおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥スターチおよび粉末化糖が挙げられるが、これらに限定されない。十分な量において存在するとき、一部の希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロースおよびイノシトール）は、咀嚼による口腔内における崩壊を可能にする特性を、一部の圧縮錠に付与し得る。そのような圧縮錠は咀嚼錠として使用され得る。
【０１３６】
好適な崩壊剤としては、寒天；ベントナイト；セルロース（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）；木製品；天然の海綿；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ゴム（例えば、グアールゴムおよびVeegum HV）；柑橘類のパルプ；架橋されているセルロース（例えば、クロスカルメロース）；架橋されている重合体（例えば、クロスポビドン）；架橋されているスターチ；炭酸カルシウム；微結晶性のセルロース（例えば、グリコール酸スターチナトリウム）；ポラクリリンカリウム；スターチ（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、タピオカスターチおよびアルファ化デンプン）；クレイ；アライン（aligns）；およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に示されている薬学的組成物は。約０．５〜約１５重量％または約１〜約５重量％の崩壊剤を含み得る。
【０１３７】
好適な潤滑剤としては、ステアリン酸ナトリウム；ステアリン酸マグネシウム；石油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール（例えば、ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ））；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；水素化された植物油（例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；エチルラウリエート；寒天；リコポディウム；シリカもしくはシリカゲル（例えば、AEROSIL（登録商標） 200（W.R. Grace Co.、Baltimore, MD）およびCAB-O-SIL（登録商標）（Cabot Co. of Boston、MA））；およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に示されている薬学的組成物は約０．１〜約５重量％の潤滑剤を含み得る。
【０１３８】
好適な滑剤としては、コロイド状の二酸化ケイ素、CAB-O-SIL（登録商標）（Cabot Co. of Boston、MA）およびアスベストなしのタルクが挙げられるが、これらに限定されない。好適な着色剤としては、承認されている法定の（approved certified）、アルミナ水和物に懸濁されている水溶性のFD&C色素および非水溶性のFD&C色素、ならびに着色レーキ、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。着色レーキは、色素の非水溶性の形態を生じる、重金属の含水酸素に対する水溶性色素の吸着による組合せである。好適な香味剤としては、植物（例えば果実）から抽出された天然の香料、および心地よい味覚を生じさせる化合物（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチル）の合成ブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
好適な甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、および人工甘味料（例えば、サッカリンおよびアスパルテーム）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な乳化剤としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴムおよび界面活性剤（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN（登録商標） 20））、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０（TWEEN（登録商標） 80））およびオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な懸濁分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、ビーガム、アラビアゴム、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤としては、グリシン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンゾインアッド（benzoic add）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。乳剤に使用される好適な非水性液体としては、石油および綿実油が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
多くの担体および賦形剤は、同じ製剤においてさえ複数の機能をもたらし得ることが、理解される。
【０１４１】
本明細書に示されている、経口投与用の薬学的組成物は、圧縮錠、咀嚼錠、チュアブルロゼンジ剤、速溶錠剤、複合的な圧縮錠（すなわち腸溶性コーティング錠）、糖衣錠、フィルムコーティング錠として提供され得る。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用に抵抗し、腸において溶解または崩壊する、したがって、胃の酸性条件から活性成分を保護する物質を用いて被覆されている圧縮錠である。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、サリチル酸メチル、蜜蝋、セラック、アンモニア化されているセラック、酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖衣錠は、不快な風味もしくは臭いを包み隠すこと、および酸化から錠剤を保護することに有益であり得る糖衣によって取り囲まれている圧縮錠である。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄膜またはフィルムを用いて被覆されている圧縮錠である。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的な性質を付与する。複合的な圧縮錠（層状化錠剤、および押圧被覆されている錠剤もしくは乾燥被覆されている錠剤）は、２回以上の圧縮サイクルによって作製されている圧縮錠である。
【０１４２】
錠剤の投与形態は、粉末化、結晶性または顆粒状の形態における活性成分から、単独または本明細書に記載されている１つ以上の担体もしくは賦形剤（結合剤、崩壊剤、徐放性重合体、潤滑剤、希釈剤および／または着色料）との組合せにおいて調製され得る。香味剤および甘味剤は、チュアブル錠およびロゼンジ剤の製剤において特に有用である。
【０１４３】
本明細書に示されている、経口用の薬学的組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、スターチまたはアルギン酸カルシウムから作製され得る軟カプセル剤または硬カプセル剤として提供され得る。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られている硬カプセル剤は、２つの部分（一方が他方を越えて出ていく、したがって、活性成分を完全に囲んでいる）からなる。軟質の弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトールまたは類似のポリオールの添加によって可塑化されている、柔らかい球状の殻（例えば、ゼラチンの殻）である。軟質のゼラチンカプセルは、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含み得る。好適な防腐剤は、本明細書に記載されている防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびソルビン酸）である。本明細書に示されている液体、半固体および固体の投与形態は、カプセルに封入されている。好適な液体および半固体の投与形態としては、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリドにおける溶液剤および懸濁剤が挙げられる。また、カプセルは、活性成分の溶解を修飾または持続させるために、当業者に知られているように被覆され得る。
【０１４４】
本明細書に示されている、経口投与用の薬学的組成物は、液体および半固体の投与形態（例えば、乳剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤およびシロップ剤）において提供され得る。乳剤は、一方の液体が小球状の形態において、他方の液体の全体に分散されている、水中油型または油中水型であり得る二相系である。乳剤は、薬学的に許容可能な非水性の液体もしくは溶媒、乳化剤および防腐剤を含み得る。懸濁剤は、薬学的に許容可能な懸濁化剤および防腐剤を含み得る。水性のアルコール性の溶液剤は、薬学的に許容可能なアセタール（例えば、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール））；および１つ以上の水酸基を有している水混和性の溶媒（例えば、プロピレングリコールおよびエタノール）を含み得る。エリキシル剤は、甘味の付された透明な水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖（例えばスクロース）の濃縮された水溶液であり、防腐剤を含み得る。液体の投与形態のために、ポリエチレングリコールにおける溶液は、投与に都合よく適応されるべき、薬学的に許容可能な液体の担体（例えば水）の十分な量を用いて希釈され得る。
【０１４５】
他の有用な液体および半固体の投与形態としては、本明細書に示されている（複数の）活性成分、およびジアルキル化されている、モノアルキレングリコールまたはポリアルキレングリコール（１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０および７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）が挙げられる）を含んでいる投与形態が挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤は、１つ以上の抗酸化剤（例えば、ブチル化されているヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化されているヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、またはジチオカルバミン酸塩）をさらに含み得る。
【０１４６】
本明細書に示されている、経口投与用の薬学的組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノシステムの形態において提供され得る。
【０１４７】
本明細書に示されている、経口投与用の薬学的組成物は、液体の投与形態に再構成される、非発泡性または発泡性の顆粒剤および粉剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤および粉剤に使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、希釈剤、甘味剤および湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒剤および粉剤に使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０１４８】
一部の実施形態において、薬学的組成物は、固形の経口投与形態に調合されている。一部の実施形態において、薬学的組成物は、液体の経口投与形態に調合されている。一部の実施形態において、単位投与形態は、薬学的に許容可能な溶媒（水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、乳児食、または乳児用調乳が挙げられるが、これらに限定されない）における懸濁剤として提供される。
【０１４９】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的に許容可能な塩および１つ以上の薬学的に許容可能なさらなる賦形剤を含んでいる薬学的組成物である。一実施形態において、当該薬学的組成物は顆粒剤として調合されている。他の実施形態において、１つ以上の賦形剤は、ポリデキストロース、マンニトール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、クロスポビドン、人工のバニラ香料およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。
【０１５０】
さらに、本明細書に記載されているのは、約２５重量％の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的に許容可能な塩；約１重量％のコロイド状の二酸化ケイ素；および１つ以上のさらなる薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる、薬学的組成物である。一実施形態において、薬学的組成物は顆粒剤として調合されている。他の実施形態において、１つ以上の賦形剤は、ポリデキストース、マンニトール、ポリオキサマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、クロスポビドン、人工のバニラ香料およびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。
【０１５１】
本明細書にさらに示されているのは、約２５重量％の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的に許容可能な塩、約２５．６５重量％のポリデキストース、約２６．４重量％のマンニトール、約３．７重量％のポリオキサマー、約１０重量％のポリエチレングリコール、約１．５重量％のヒドロキシエチルセルロース、約５重量％のクロスポビドン、約０．７５重量％の人口のバニラ香料、約１重量％のコロイド状の二酸化ケイ素、および約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでいる、薬学的組成物である。一実施形態において、当該薬学的組成物は顆粒剤として調合されている。
【０１５２】
本明細書にさらに示されているのは、約１３０ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的に許容可能な塩、約１３３．３８ｍｇのポリデキストース、約１３７．２８ｍｇのマンニトール、約１９．２４ｍｇのポリオキサマー、約５２ｍｇのポリエチレングリコール、約７．８ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、約２６ｍｇのクロスポビドン、約３．９ｍｇの人工のバニラ香料、約５．２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、および５．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでいる、薬学的組成物である。一実施形態において、当該薬学的組成物は顆粒剤として調合されている。
【０１５３】
本明細書にさらに示されているのは、約２０５ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的に許容可能な塩、約２１０．３３ｍｇのポリデキストース、約２１６．４８ｍｇのマンニトール、約３０．３４ｍｇのポリオキサマー、約８２ｍｇのポリエチレングリコール、約１２．３ｍｇのヒドロキシエチレンセルロース、約４１ｍｇのクロスポビドン、約６．１５ｍｇの人工のバニラ香料、約８．２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、および約８．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでいる、薬学的組成物である。一実施形態において、当該薬学的組成物は顆粒剤として調合されている。
【０１５４】
本明細書にさらに示されているのは、約３３０ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的に許容可能な塩、約３３８．５８ｍｇのポリデキストース、約３４８．４８ｍｇのマンニトール、４８８４ｍｇのポリオキサマー、約１３２ｍｇのポリエチレングリコール、約１９．８ｍｇのヒドロキシエチレンセルロース、約６６ｍｇのクロスポビドン、約９．９ｍｇの人工のバニラ香料、約１３．２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、および約１３．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでいる、薬学的組成物である。当該薬学的組成物は顆粒剤として調合されている。
【０１５５】
本明細書にさらに示されているのは、約４０５ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的に許容可能な塩、約４１５．５３ｍｇのポリデキストース、約４２７．６８ｍｇのマンニトール、約５９．９４ｍｇのポリオキサマー、約１６２ｍｇのポリエチレングリコール、約２４．３ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、約８１ｍｇのクロスポビドン、約１２．１５ｍｇの人工のバニラ香料、約１６．２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、および約１６．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでいる、薬学的組成物である。当該薬学的組成物は顆粒剤として調合されている。
【０１５６】
本明細書にさらに示されているのは、約５０５ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の薬学的に許容可能な塩、約５１８．１３ｍｇのポリデキストース、約４５３３．２８ｍｇのマンニトール、約７４．７４ｍｇのポリオキサマー、約２０２ｍｇのポリエチレングリコール、約３０．３ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、約１０１ｍｇのクロスポビドン、約１５．１５ｍｇの人工のバニラ香料、約２０．２ｍｇのコロイド状の二酸化ケイ素、および約２０．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでいる、薬学的組成物である。当該薬学的組成物は顆粒剤として調合されている。
【０１５７】
一部の実施形態において、単位投与形態は、約３５〜約１４００、約１２５〜約１０００、約２５０〜約１０００、約５００〜約１０００ｍｇの化合物を含んでいる。
【０１５８】
一部の実施形態において、単位投与形態は、約３５、約５０、約７０、約１００、約１２５、約１４０、約１７５、約２００、約２５０、約２８０、約３５０、約５００、約５６０、約７００、約７５０、約１０００、または約１４００ｍｇの化合物１を含んでいる。
【０１５９】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、顆粒剤として調合されている。本明細書に示されている薬学的組成物は、熱融着されている積層アルミニウムの包に入れられている。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、アルミ箔、接着剤および密封フィルムの複数の層を備えている包に入れられている。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、ボトル（高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル）に入れられている。
【０１６０】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、再構成用の顆粒剤として調合されている。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、経口懸濁剤としての再構成用の顆粒剤として調合されている。
【０１６１】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは薬学的組成物は、薬学的に許容可能な溶媒（水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、果汁ジュース、フルーツポンチ、アップルソース、乳児食、または乳児用調乳が挙げられるが、これらに限定されない）；または半固体（乳、ヨーグルト、プディング、アップルソース、ダイズ、果実または穀物から作られている半固体の製品が挙げられるが、これらに限定されない）を用いて投与前に再構成される。
【０１６２】
一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、投与前に水を用いて再構成される。一実施形態において、２５０ｍｇの単回投与製剤の化合物１の再構成が、懸濁物の総容積において約２５ｍｇ／ｍＬの濃度を得るために、化合物１を収納しているボトルにおける約１０ｍＬの水の直接的な添加によって実施される。
【０１６３】
一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩またはＬ−ヒスチジン塩である。
【０１６４】
（４．３．非経口製剤および非経口投与）
本明細書に示されている、化合物１を含んでいる薬学的組成物は、注射、注入または埋め込みによって非経口的に、局所投与または全身投与のために投与され得る。本明細書に使用されるとき、非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、膀胱内および皮下への投与が挙げられる。
【０１６５】
本明細書に示されている、非経口投与用の薬学的組成物は、非経口投与に好適な任意の形態（溶液、懸濁液、乳液、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射に先立つ液体における溶液もしくは懸濁液にとって好適な固体の形態が挙げられる）に調合され得る。そのような投与形態は、薬学分野の当業者に知られている従来の方法（上述のRemington: The Science and Practice of Pharmacyを参照すればよい）にしたがって調製され得る。
【０１６６】
非経口投与を目的とする薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤（水性のビヒクル、水混和性のビヒクル、非水性のビヒクル、抗生剤もしくは微生物の増殖に対する防腐剤、安定化剤、可溶化促進剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局部麻酔剤、懸濁化剤もしくは分散化剤、懸濁化剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート化剤、凍結防止剤、分散防止剤、濃化剤、ｐＨ調整剤および不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
【０１６７】
好適な水性のビヒクルとしては、水、食塩水、生理食塩水もしくはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、等張性のデキストラン注射液、滅菌水注射液、デキストロース乳酸リンガー注射液が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非水性のビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナツ油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ゴマ油、ダイズ油、水素化されている植物油、水素化されているダイズ油、ならびにココナツ油およびヤシの実油の中鎖トリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。好適な水混和性のビヒクルとしては、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体のポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
好適な抗生剤または防腐剤としては、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコール、クロロブタン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、塩化ベンザルコニウム（例えば塩化ベンゼトニウム）、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ポリクオタニウム−１、ポリヘキサメチレンビグアニド、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な等張剤としては、塩化ナトリウム、ホウ酸、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセリンおよびデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。好適な緩衝化剤としては、ホウ酸塩、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗酸化剤としては、亜硫酸水素塩およびメタ亜硫酸水素ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好適な懸濁化剤および分散化剤は、本明細書に記載されているような剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる）である。好適な乳化剤は、本明細書に記載されているような剤（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンが挙げられる）である。好適な金属イオン封鎖剤またはキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これに限定されない。好適なｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩化水素酸、クエン酸および乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適な錯化剤としては、ＤＥＡＥ−Ｃ、ＤＥＡＥ−Ｄまたはシクロデキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−７  β−シクロデキストリン（CAPTISOL（登録商標）、CyDex、Lenexa、KS）が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
本明細書に示されている薬学的組成物が複数回用量の投与のために調合されいるる場合、複数回用量の非経口製剤は、静菌性または静真菌性の濃度において抗生剤を含んでいる必要がある。すべての非経口製剤は、当該分野において知られており、実施されているように、無菌でなければならない。
【０１７０】
一実施形態において、非経口投与用の薬学的組成物は、使用準備済の無菌溶液として提供される。他の実施形態において、薬学的組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される、可溶性の無菌乾燥生成物（凍結乾燥粉末および皮下注射用の錠剤が挙げられる）として提供される。さらなる他の実施形態において、薬学的組成物は、使用準備済の無菌懸濁液として提供される。さらなる他の実施形態において、使用前にビヒクルを用いて再構成される、不溶性の無菌乾燥生成物として提供される。さらなる他の実施形態において、薬学的組成物は、使用準備済の無菌乳剤として提供される。
【０１７１】
本明細書に示されている、秘書渡済経口投与用の薬学的組成物は、即時放出または変更された放出の投与形態（遅延放出、持続放出、律動放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出の形態が挙げられる）として調合され得る。
【０１７２】
本明細書に示されている、非経口投与用の薬学的組成物は、埋め込みデポーとしての投与のための、懸濁物、固体、半固体またはチキソトロープ液として調合され得る。一実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、薬学的組成物における活性成分を拡散可能な、体液に不溶な外部の重合性膜によって囲まれている、固体の内部マトリクスに分散されている。
【０１７３】
好適な内部マトリクスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル−メタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、非可塑化のポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体、親水性重合体（例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋されているポリビニルアルコール、および部分的に水素化されている架橋されているポリ酢酸ビニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
好適な外部の重合性膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルおよび塩化ビニルの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、ポリエチレンテレフタレートのアイオノマー、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
（４．４．粒径）
本明細書に示されているのは、約２μｍ〜約１２μｍの体積加重平均直径Ｄ（４，３）を有している、化合物１の形態である。また、本明細書に示されているのは、約１μｍ〜約３μｍの表面加重平直径Ｄ（３，２）を有している、化合物１の形態である。さらに本明細書に示されているのは、約５μｍ〜約２６μｍの範囲におけるＤ９０粒径を有しており、約１μｍ〜約６μｍの範囲におけるＤ５０粒径を有しており、約．０１μｍ〜約１．５μｍの範囲におけるＤ１０粒径を有している、化合物１の形態である。
【０１７６】
（４．５．キット）
本明細書に示されている薬学的組成物は、当業者によく知られている包装材料を用いた製造物として提供され得る。薬学的な包装材料の例としては、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、点眼器、ならびに投与および処置の、選択される製剤および目的とされている様式に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本明細書に示されているのは、医療従事者によって使用されるときに、対象に対する活性成分の適切な量の投与を単純化し得るキットである。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、容器および本明細書に示されている薬学的組成物の投与形態を備えている。
【０１７８】
一部の実施形態において、上記キットは、本明細書に示されている薬学的製剤の投与形態を含んでいる容器を備えており、当該容器は、本明細書に記載されている１つ以上の他の治療剤を含んでいる。
【０１７９】
本明細書に示されているキットは、活性成分を投与するために使用される手段をさらに備えている。そのような手段の例としては、シリンジ、針なしの注射器、点滴バッグ、パッチ、点眼器、および吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
本明細書に示されているキットは、活性成分を投与するために使用され得る薬学的に許容可能なビヒクルをさらに含み得る。例えば、活性成分が非経口投与のために再構成される必要のある固体の形態において提供される場合に、キットは、（１）非経口投与に好適な粒状物なしの滅菌溶液を形成するために活性成分が溶解され得るか、または（２）経口投与用の懸濁剤として活性成分が再構成され得る、好適なビヒクルの密閉容器を備えている。薬学的に許容可能なビヒクルの例としては、水性のビヒクル（注射用水  ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液および乳酸リンガー注射液が挙げられるが、これらに限定されない）；水と非混和性のビヒクル（エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない）；および非水性のビヒクル（トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
〔５．使用の方法〕
本明細書に示されているのは、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解期機構の修飾によって寛解される疾患を処置するため、予防するため、または管理するための方法である。当該方法は、本明細書に示されている薬学的組成物の有効量または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の有効量を、未熟翻訳終結またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の修飾によって寛解される疾患を有している患者に、投与することを包含している。
【０１８２】
本明細書にさらに示されているのは、ナンセンス変異と関連付けられている疾患を処置するため、予防するため、または管理するための方法である。当該方法は、当該方法は、本明細書に示されている薬学的組成物の有効量または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の有効量を、ナンセンス変異と関連付けられている疾患を有している患者に、投与することを包含している。
【０１８３】
本明細書にさらにしめされているのは、未熟ストップコドンと関連付けられている疾患を処置するため、予防するため、または管理するための方法である。当該方法は、本明細書に示されている薬学的組成物の有効量または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の有効量を、未熟ストップコドンと関連付けられている疾患を有している患者に、投与することを包含している。
【０１８４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、未熟翻訳終結および／またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構を示す遺伝子と関連付けられている任意の疾患の処置、予防または管理のための方法である。一実施形態において、上記疾患は、未熟ストップコドンから生じる上記遺伝子の発現の欠如に、部分的に起因している。未熟翻訳終結および／またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構を示し得る遺伝子の例は、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第６０／３９０，７４７，号に見られる。
【０１８５】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、遺伝子におけるナンセンス変異と関連付けられている疾患（例えば、本明細書に記載の疾患）になりやすいか、または当該疾患の疑いのある胚または胎児における遺伝子にあるナンセンス変異と関連付けられている疾患の、出生前の処置、予防または管理のための方法である。一実施形態において、妊娠中のメスは、妊娠中のメスの胎盤を通って活性成分が胚または胎児に達する、本明細書に示されている薬学的組成物を投与される。一部の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物は、経口的または非経口的に妊娠中のメスに投与される。
【０１８６】
未熟翻訳終結および／またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構と関連付けられている（すなわちそれらの抑制によって寛解される）眼疾患または眼の好ましくない健康状態はとしては、無虹彩、先天性脈絡膜欠如、網膜欠損症症候群、レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症、バルデー−ビードル症候群、アッシャー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
本明細書にさらに示されているのは、ナンセンス変異を含んでいる核酸配列によってコードされている、最後まで読み取られた機能的な（複数の）タンパク質の有効量を、それを必要とする対象（例えばヒト）において産生させるための方法である。当該方法は、本明細書に示されている薬学的組成物の有効量または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の有効量を投与することを包含している。特定の実施形態において、上記核酸配列は、眼の好ましくない健康状態と関連付けられている遺伝子である。一部の実施形態において、上記眼の好ましくない健康状態は、無虹彩、先天性脈絡膜欠如、網膜欠損症症候群、レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症、バルデー−ビードル症候群、緑内障、中心窩形成不全、白内障、アッシャー症候群、中枢性聴覚処理障害、脈絡網膜変性症、先天性の水晶体混濁、高眼圧、滲出性の血管網膜症、緑内障、虹彩形成不全、角膜症（角膜変性症）、視神経形成不全、網膜剥離、続発性の斜視、または水晶体血管膜である。特定の他の実施形態において、上記眼の好ましくない健康状態は、アッシャー症候群のタイプ２Ａである。いくつかの実施形態において、上記核酸配列は、ＰＡＸ６遺伝子、ＲＥＰ１遺伝子、ＣＨＤ遺伝子、ＰＡＸ２遺伝子またはＢＢＳ２遺伝子である。例えば、最後まで読み取られた機能的な（複数の）タンパク質の産生は、インビトロアッセイおよび／または動物モデルにおいて評価され得る。例えば、未熟翻訳終結および／またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構を抑制する化合物は、当業者に知られている手法を用いて同定され得る。例えば、それぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００５／０２３３３２７号（２００５年１０月２０日公開、発明の名称「Methods for Identifying Small Molecules that Modulate Premature Translation Termination and Nonsense Mediated mRNA Decay」）；米国特許第６，４５８，５３８号（発明の名称「Methods of Assaying for Compounds that Inhibit Premature Translation Termination and Nonsense Mediated RNA Decay」）；米国特許出願公開第２００３／０００８３１７号（２００３年１月９日公開、発明の名称「Methods of Assaying for Compounds that Inhibit Premature Translation Termination and Nonsense Mediated RNA Decay」）；および国際公開第２００４／０１０１０６号（発明の名称「Methods of Assaying for Compounds that Inhibit Premature Translation Termination and Nonsense Mediated RNA Decay」）を参照すればよい。特に、細胞アッセイおよび無細胞アッセイは、未熟翻訳終結および／またはナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構を抑制する化合物の同定に使用され得る。
【０１８８】
本明細書に示されている方法によって処置されるか、予防されるか、または管理される疾患としては、（複数の）遺伝子におけるナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態が挙げられる。当該方法は、本明細書に示されている薬学的組成物の有効量または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の有効量を、それを必要としている対象に投与することを包含している。特定の実施形態において、（複数の）遺伝子におけるナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態は、無虹彩、先天性脈絡膜欠如、網膜欠損症症候群、レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症、バルデー−ビードル症候群、緑内障、中心窩形成不全、白内障、アッシャー症候群、中枢性聴覚処理障害、脈絡網膜変性症、先天性の水晶体混濁、高眼圧、滲出性の血管網膜症、緑内障、虹彩形成不全、角膜症（角膜変性症）、視神経形成不全、網膜剥離、続発性の斜視、または水晶体血管膜である。特定の他の実施形態において、（複数の）遺伝子におけるナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態は、アッシャー症候群のタイプ２Ａである。
【０１８９】
特定の実施形態において、上記方法にしたがって予防されるか、および／または処置される上記眼の好ましくない健康状態は、（複数の）ナンセンス変異と関連付けられている眼の好ましくない健康状態である。上記方法にしたがって予防されるか、および／または処置される眼の好ましくない健康状態の例としては、無虹彩、先天性脈絡膜欠如、網膜欠損症症候群、レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症、バルデー−ビードル症候群、緑内障、中心窩形成不全、白内障、アッシャー症候群、中枢性聴覚処理障害、脈絡網膜変性症、先天性の水晶体混濁、高眼圧、滲出性の血管網膜症、緑内障、虹彩形成不全、角膜症（角膜変性症）、視神経形成不全、網膜剥離、続発性の斜視、または水晶体血管膜が挙げられる。特定の実施形態において、アッシャー症候群はアッシャー症候群のタイプ２Ａである。
【０１９０】
一部の実施形態において、上記方法によって処置されるべき、予防されるべき、または管理されるべき疾患は、無虹彩である。一部の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤は、無虹彩を処置するための他の治療薬との組合せにおいて使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤に加えて使用される治療薬は、縮瞳薬、ベータブロッカー、交感神経興奮剤、炭酸脱水酵素阻害剤、またはプロスタグランジン類似物である。特定の実施形態において、本明細書にに記載されている薬学的組成物または活性剤を用いて無虹彩を処置することは、以下の作用：（ｉ）無虹彩の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｉｉ）無虹彩の発症を遅らせる；（ｉｉｉ）無虹彩の悪化を阻害する；（ｉｖ）対象の入院加療を減らす；（ｖ）対象にとっての入院期間を短縮させる；（ｖｉ）対象の生活の質を向上させる；（ｖｉ）無虹彩と関連付けられている症状の数を減らす；（ｖｉｉ）無虹彩と関連付けられている（複数の）症状の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｖｉｉｉ）無虹彩と関連付けられている症状の期間を短縮させる；（ｘ）無虹彩と関連付けられている症状の発生を防ぐ；（ｘｉ）無虹彩の症状の進行または発症を阻害する；（ｘｉｉ）無虹彩と関連付けられている症状の悪化を阻害する、の１つまたは２つ以上のを生じる。無虹彩の症状としては、白化、水晶体転位、続発性の水晶体の転位、若年環、円錐角膜；白内障、緑内障、眼振、斜視、視神経形成不全、失明、混濁した角膜、視力の低下、および虹彩の（部分的な）非存在が挙げられる。ナンセンス変異と関連付けられている無虹彩の処置のための剤の有効性を決定するために有用な動物モデルは、いずれもその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Hill, R., et al., 1991, “Mouse Small eye results from mutations in a paired-like homeobox-containing gene,” Nature 354(6354):522-525およびGregory-Evans, C., et al., Postnata manipulation of Pax6 dosage reverses congenital tissue malformation defects,” J. Clin. Invest. Doi:10.1172/JCI70462に記載されている。
【０１９１】
一実施形態において、無虹彩は家族性の無虹彩である。他の実施形態において、無虹彩は散発性の無虹彩である。
【０１９２】
一部の実施形態において、無虹彩は、ＷＡＧＡ（ウィルムス腫瘍−無虹彩−泌尿生殖器奇形−精神遅滞）症候群またはガレスピー症候群と関連付けられている症状である。
【０１９３】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法によって処置されるべき、予防されるべき、または管理されるべき疾患は、先天性脈絡膜欠如である。特定の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤を用いて先天性脈絡膜欠如を処置することは、以下の作用：（ｉ）先天性脈絡膜欠如の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｉｉ）先天性脈絡膜欠如の発症を遅らせる；（ｉｉｉ）先天性脈絡膜欠如の悪化を阻害する；（ｉｖ）対象の入院加療を減らす；（ｖ）対象にとっての入院期間を短縮させる；（ｖｉ）対象の生活の質を向上させる；（ｖｉ）先天性脈絡膜欠如と関連付けられている症状の数を減らす；（ｖｉｉ）先天性脈絡膜欠如と関連付けられている（複数の）症状の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｖｉｉｉ）先天性脈絡膜欠如と関連付けられている症状の期間を短縮させる；（ｘ）先天性脈絡膜欠如と関連付けられている症状の発生を防ぐ；（ｘｉ）先天性脈絡膜欠如の症状の進行または発症を阻害する；（ｘｉｉ）先天性脈絡膜欠如と関連付けられている症状の悪化を阻害する、の１つまたは２つ以上を生じる。先天性脈絡膜欠如の症状としては、夜盲症、周辺視力の低下、および中心視力の低下が挙げられる。
【０１９４】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法によって処置されるべき、予防されるべき、または管理されるべき疾患は、網膜欠損症症候群である。一部の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤は、網膜欠損症症候群を処置するための他の治療薬と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤を用いて網膜欠損症症候群を処置することは、以下の作用：（ｉ）網膜欠損症症候群の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｉｉ）網膜欠損症症候群の発症を遅らせる；（ｉｉｉ）網膜欠損症症候群の悪化を阻害する；（ｉｖ）対象の入院加療を減らす；（ｖ）対象にとっての入院期間を短縮させる；（ｖｉ）対象の生活の質を向上させる；（ｖｉ）網膜欠損症症候群と関連付けられている症状の数を減らす；（ｖｉｉ）網膜欠損症症候群と関連付けられている（複数の）症状の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｖｉｉｉ）網膜欠損症症候群と関連付けられている症状の期間を短縮させる；（ｘ）網膜欠損症症候群と関連付けられている症状の発生を防ぐ；（ｘｉ）網膜欠損症症候群の症状の進行または発症を阻害する；（ｘｉｉ）網膜欠損症症候群と関連付けられている症状の悪化を阻害する、の１つまたは２つ以上を生じる。網膜欠損症症候群の症状としては、視神経の形成異常、強膜ブドウ腫、網膜の薄化、近視および視神経嚢腫が挙げられる。
【０１９５】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法によって処置されるべき、予防されるべき、または管理されるべき疾患は、網膜色素変性症である。一部の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤は、網膜色素変性症を処置するための他の治療薬と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤を用いて網膜色素変性症を処置することは、以下の作用：（ｉ）網膜色素変性症の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｉｉ）網膜色素変性症の発症を遅らせる；（ｉｉｉ）網膜色素変性症の悪化を阻害する；（ｉｖ）対象の入院加療を減らす；（ｖ）対象にとっての入院期間を短縮させる；（ｖｉ）対象の生活の質を向上させる；（ｖｉ）網膜色素変性症と関連付けられている症状の数を減らす；（ｖｉｉ）網膜色素変性症と関連付けられている（複数の）症状の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｖｉｉｉ）網膜色素変性症と関連付けられている症状の期間を短縮させる；（ｘ）網膜色素変性症と関連付けられている症状の発生を防ぐ；（ｘｉ）網膜色素変性症の症状の進行または発症を阻害する；（ｘｉｉ）網膜色素変性症と関連付けられている症状の悪化を阻害する、の１つまたは２つ以上を生じる。網膜色素変性症を関連付けられている症状としては、桿状体の変性、夜間視力の低下、視野狭窄および失明が挙げられる。
【０１９６】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法によって処置されるべき、予防されるべき、または管理されるべき疾患は、バルデー−ビードル症候群である。一部の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤は、バルデー−ビードル症候群を処置するための他の治療薬と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤を用いてバルデー−ビードル症候群を処置することは、以下の作用：（ｉ）バルデー−ビードル症候群の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｉｉ）バルデー−ビードル症候群の発症を遅らせる；（ｉｉｉ）バルデー−ビードル症候群の悪化を阻害する；（ｉｖ）対象の入院加療を減らす；（ｖ）対象にとっての入院期間を短縮させる；（ｖｉ）対象の生活の質を向上させる；（ｖｉ）バルデー−ビードル症候群と関連付けられている症状の数を減らす；（ｖｉｉ）バルデー−ビードル症候群と関連付けられている（複数の）症状の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｖｉｉｉ）バルデー−ビードル症候群と関連付けられている症状の期間を短縮させる；（ｘ）バルデー−ビードル症候群と関連付けられている症状の発生を防ぐ；（ｘｉ）バルデー−ビードル症候群の症状の進行または発症を阻害する；（ｘｉｉ）バルデー−ビードル症候群と関連付けられている症状の悪化を阻害する、の１つまたは２つ以上を生じる。バルデー−ビードル症候群と関連付けられている症状としては、桿状体−錘状体ジストロフィー、視力の低下および夜盲症が挙げられる。
【０１９７】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法によって処置されるべき、予防されるべき、または管理されるべき疾患は、アッシャー症候群である。一部の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤は、アッシャー症候群を処置するための他の治療薬と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物または活性剤を用いてアッシャー症候群を処置することは、以下の作用：（ｉ）アッシャー症候群の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｉｉ）アッシャー症候群の発症を遅らせる；（ｉｉｉ）アッシャー症候群の悪化を阻害する；（ｉｖ）対象の入院加療を減らす；（ｖ）対象にとっての入院期間を短縮させる；（ｖｉ）対象の生活の質を向上させる；（ｖｉ）アッシャー症候群と関連付けられている症状の数を減らす；（ｖｉｉ）アッシャー症候群と関連付けられている（複数の）症状の重篤度を下げさせるか、または寛解させる；（ｖｉｉｉ）アッシャー症候群と関連付けられている症状の期間を短縮させる；（ｘ）アッシャー症候群と関連付けられている症状の発生を防ぐ；（ｘｉ）アッシャー症候群の症状の進行または発症を阻害する；（ｘｉｉ）アッシャー症候群と関連付けられている症状の悪化を阻害する、の１つまたは２つ以上を生じる。アッシャー症候群と関連付けられている症状としては、低下した夜間視力が挙げられる。特定の実施形態において、アッシャー症候群はアッシャー症候群のタイプ２Ａである。
【０１９８】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、本明細書に示されている薬学的組成物または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩の、式１Ｘ、１Ｘ２Ｘにしたがった２４時間における３回の投与における、出生前の全身性投与を包含している。ここで、Ｘは、活性剤の特定の初期用量（例えば、４ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ）である。特定の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩は、約２ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ（例えば４ｍｇ／ｋｇ）、約２ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ（例えば４ｍｇ／ｋｇ）、および約６ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば８ｍｇ／ｋｇ）の用量において２４時間ごとに３回にわたって、複数の日、週、月または年にわたって、連続的に投与される。特定の他の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約９ｍｇ／ｋｇ（例えば７ｍｇ／ｋｇ）、約５ｍｇ／ｋｇ〜約９ｍｇ／ｋｇ（例えば７ｍｇ／ｋｇ）、および約１２ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ（例えば１４ｍｇ／ｋｇ）の用量において２４時間ごとに３回にわたって、複数の日、週、月または年にわたって、連続的に投与される。特定の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩は、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ（例えば１０ｍｇ／ｋｇ）、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ（例えば１０ｍｇ／ｋｇ）、および約１８ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ（例えば２０ｍｇ／ｋｇ）の用量において２４時間ごとに３回にわたって、複数の日、週、月または年にわたって、連続的に投与される。特定の実施形態において、本明細書に示されている薬学的組成物または本明細書に示されている３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸の塩は、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ（例えば２０ｍｇ／ｋｇ）、約１８／ｍｇ／ｋｇ〜約２２ｍｇ／ｋｇ（例えば２０ｍｇ／ｋｇ）、および約３８ｍｇ／ｋｇ〜約４２ｍｇ／ｋｇ（例えば４０ｍｇ／ｋｇ）の用量において２４時間ごとに３回にわたって、複数の日、週、月または年にわたって、連続的に投与される。活性剤が投与されるそれぞれの２４時間の期間において、およそ６時間、６時間および１２時間の間隔（例えば、朝食後の午前７時、昼食後の午後１時、夕食後の午後７時）において３回にわたって投与されることが、好ましい。連続的な出生前の治療は、眼疾患の処置、予防または管理のために好ましく使用される。
【０１９９】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約０．１μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬ、または約５００μｇ／ｍＬを超える化合物１の血漿濃度を、少なくとも約２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１２または２４時間以上にわたって、患者において維持することを包含している。血漿における化合物１の濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、測定され得る。
【０２００】
他の実施形態において、本明細書に示されている方法は、約０．１μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、または約１０μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬを超える化合物１の血漿濃度を、少なくとも約２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１２または２４時間以上にわたって、患者において維持することを包含している。
【０２０１】
それを必要とする患者に投与される薬学的組成物または活性剤の量は、該当する患者の実際の体重、または該当する患者集団（例えば、白人の男性、白人の女性、アメリカ黒人の男性、アメリカ黒人の女性、アジア人の男性またはアジア人の女性（成人および小児が挙げられる））の平均体重に基づいて、算出されるか、または算出され得ることが、理解される。
【実施例】
【０２０２】
以下の実施例は、限定ではなく、例示を目的として提示されている。以下の略語が、明細書および実施例に使用されている。
【０２０３】
【表１】
2017507158.tif 000004
【０２０４】
〔１．塩／共結晶の形態〕
化合物１の可溶性、ｐＫａおよび化学構造に基づいて、以下の表１に挙げられている塩／共結晶の前駆物は、塩の調製のために同時に選択されている。
【０２０５】
表１：塩／共結晶の前駆物
【０２０６】
【表２】
2017507158.tif 000005
【０２０７】
〔２．選択された塩／共結晶の性質決定に対する概要〕
表２：選択された塩／共結晶の性質決定（用語「塩  番号」は、示されている型の第１の塩または第２の塩の形成を指す）
【０２０８】
【表３】
2017507158.tif 000006
【０２０９】
〔３．蒸発実験〕
遊離酸およびそれぞれの塩／共結晶の前駆物のストック溶液を、選択された溶媒において調製した（濃度がｍｏｌ／Ｌにおいて示され、用語「N/A」が特定のストック溶液が調製されなかったことを示す、表３を参照すればよい）。表３に挙げられているストック溶液に加えて、水に溶媒和されているＬ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムのストック溶液を、０．０５０ｍｏｌ／Ｌの濃度にそれぞれ調製した。
【０２１０】
結晶化を、室温におけるＮ２流（〜０．４Ｌ／分）のもとに、溶媒の蒸発によって実施した。生じた固体を、視認およびラマン顕微鏡によって調べた。
【０２１１】
【表４】
2017507158.tif 000007
【０２１２】
〔４．スラリー実験〕
溶媒の第２の集合を、相平衡（スラリー）実験のために選択した。０．０５ｍＬの溶媒を、蒸発実験の残余物に加えた。ＭＴＰ’ｓを、Eppendorf Thermo-Mixerにおいて３日にわたって室温において振とうさせた。溶媒を、室温におけるＮ２流（〜０．４Ｌ／分）のもとに除去した。生じた固体を、視認およびラマン顕微鏡によって調べた。
【０２１３】
〔５．結晶化実験〕
特に断りがない限り、表４に示されているすべての実験を、周囲の実験室条件のもとに実施した。Fluka、AldrichまたはABCRの分析等級溶媒を使用した。すべての溶媒（水を除く）を、使用前に３または４Åの孔径を有している分子ふるいに通して乾燥させた。
【０２１４】
【表５】
2017507158.tif 000008
【０２１５】
表４：結晶化実験の詳細
【０２１６】
【表６】
2017507158.tif 000009
【０２１７】
【表７】
2017507158.tif 000010
【０２１８】
【表８】
2017507158.tif 000011
【０２１９】
【表９】
2017507158.tif 000012
【０２２０】
【表１０】
2017507158.tif 000013
【０２２１】
〔６．大規模実験〕
（６．１．マグネシウム塩１および２（Ｍｇ））
大規模化実験において、結晶性および非晶質の形態が認められた。
【０２２２】
マグネシウム塩１を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からの蒸発によって調製した。ラマンスペクトルは図１に示されており：ＰＸＤＲは非晶質の形態を示す（図２を参照すればよい）。
【０２２３】
マグネシウム塩２を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏからの沈殿によって調製した。ラマンスペクトルは、非晶質の形態のマグネシウム塩１と類似のバンドパターンを示す（図１を参照すればよい）。図２におけるＰＸＲＤパターンは結晶性の形態を示した。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、サンプルの化学的な完全性を支持した。
【０２２４】
（６．２．カリウム塩１（Ｋ））
カリウム塩１を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏからの沈殿によって調製した。ラマンスペクトルは図３に示されている。図４におけるＰＸＲＤパターンは、部分的に結晶性のサンプルを示す。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、サンプルの化学的な完全性を確認した。
【０２２５】
（６．３．ナトリウム塩１（Ｎａ））
ナトリウム塩１を、ＭｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２からの蒸発によって調製した。ナトリウム塩１のラマンスペクトルが再現された（図５を参照すればよい）。図６におけるＰＸＲＤパターンは結晶性の塩を示す。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、サンプルの化学的な完全性を支持した。
【０２２６】
（６．４．トロメタミン塩１（ＴＲＯ））
トロメタミン塩１を、アセトン／ＭｅＯＨからの蒸発によって調製した。ラマンスペクトルは図７に示されている。図８に示されているＰＸＲＤパターンは結晶性の形態を示す。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、トロメタミン、メタノールおよび微量の未知の不純物（例えば分解生成物）の存在下における化合物の遊離酸の化学的な完全性を確認した。サンプルが化合物１を含んでおり（１Ｈ−ＮＭＲ）、トロメタミンは、さらなる成分の存在下において化学量論的な１：１の比率において存在しなかった（化合物１／０．５  ＴＲＯ／０．５  ＭｅＯＨ／０．５  Ｈ２Ｏ）。ＤＶＳの結果は、試験されたサンプルにおける３％の全体の質量損失を示し、高い相対湿度におけるメタノールまたは水和物の形態の損失を示し、したがって、４％（メタノールの損失をともなう）、または２％（メタノールの損失および水による置換）の全体の質量損失に導く。
【０２２７】
ラマンスペクトル分析および１Ｈ−ＮＭＲによるトロメタミン塩についてピーク相関は、化合物１との不明瞭な潜在的な相互関係であり、純粋な基準と比べて小さなバンド／ピークのシフトを示した。トロメタミンおよびメタノールの、基準のラマンおよび１Ｈ−ＮＭＲは、同じ範囲にバンド／ピークを示す。したがって、観察されたバンド／ピークの位置は、トロメタミンとの塩／共結晶の形態またはメタノールとの溶媒和物の形態を示す。１つまたは複数の他の種に対する、シフトしたバンド／ピークの割り当てはできなかった。
【０２２８】
バンドシフトは、ラマンスペクトルにおいて観察された。トロメタミンのいくつかの特徴的なバンドは、同じ波長範囲に現れるが、塩または溶媒和物におけるこれらのバンドは、シフトされる。
【０２２９】
同様に、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、ピークシフトは、メタノールと同じ範囲に位置している、トロメタミンの特徴的なピークをともなって観察された。
【０２３０】
図１０は、遊離酸およびトロメタミンから調製されたすべてのサンプルのＰＸＲＤパターンを示す。すべてのパターンは、共通して多くの反射を有しており、一方または他方が１つ以上のパターンにおいて消失している。同じ２θ位置に複数の反射の強い強度の変動が、異なる複数のパターンの間に観察された。すべてのサンプルが同じ相純水材料である場合に、これは、好ましい強い配向作用を示している。それどころか、それは、異なる混合比において２つ以上の形態に起因している。
【０２３１】
（６．５．Ｌ−リジン塩１（ＬＹＳ））
Ｌ−リジン塩１を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏからの蒸発によって首尾よく調製した。ラマンスペクトルは図１１に示されている。図１２におけるＰＸＲＤパターンは結晶性の塩を示す。１Ｈ−ＮＭＲはサンプルの化学的な完全性を支持した。
【０２３２】
（６．６．Ｌ−アルギニン塩（ＡＲＧ））
Ｌ−アルギニン塩を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからの蒸発によって首尾よく調製した。Ｌ−アルギニン塩は図１３に示されている。図１４におけるＰＸＲＤパターンは結晶性の塩を示す。１Ｈ−ＮＭＲ分析はサンプルの化学的な完全性を支持した。
【０２３３】
（６．７．Ｌ−ヒスチジン塩１（ＨＩＳ））
Ｌ−ヒスチジン塩１を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏからの蒸発によって調製した。ラマンスペクトルは、Quick-Screenにおいて得られた基準のスペクトルと類似している（図１５を参照すればよい）。図１６に示されているＰＸＲＤパターンは、化合物１の形態ＡおよびＬ−ヒスチジンの混合物と同等である。
【０２３４】
〔７．カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、Ｌ−リジン塩およびトロメタミン塩の性質決定〕
（７．１．ＦＴ−ラマン、ＰＸＲＤおよび１Ｈ−ＮＭＲ）
カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、Ｌ−リジン塩およびトロメタミン塩を、ＦＴ−ラマン、ＰＸＲＤおよび１Ｈ−ＮＭＲによって性質決定した（項目１０．を参照すればよい）。塩の形成、結晶性および化学的な完全性を確認した。塩のＦＴ−ラマンスペクトルを、項目９．におけるＤＶＳおよび水溶性決定の後に測定したスペクトルと比較した。また、「調製されたときの」サンプルおよび水における平衡の後の残余物のＰＸＲＤパターンを比較した。
【０２３５】
（７．２．元素分析）
選択されたサンプルの元素分析は一般的に、サンプルの分子式に適合する。Ｌ−リジン塩について、ＥＭＡは、単塩の存在を支持した（化学量論１：１、塩／共結晶前駆物：遊離酸）。カリウム塩の場合に、単塩の無水物がＥＭＡによって観察された。これは、ＤＶＳ測定と一致している。ナトリウム塩１について、ＥＭＡは、単塩につき１．５の水の水和物の形態を示した。これは、開始材料に水のないことを示したＤＶＳ測定による示唆より大きい。マグネシウム塩１について、ＥＭＡは、ヘミ塩（０．５：１、塩の前駆物：遊離酸）の４水和物が単塩の代わりに調製されたことを明らかにした。
【０２３６】
トロメタミン塩１について、正確な化学量論を決定できなかった。明らかに、サンプルは化合物１を含んでおり（１Ｈ−ＮＭＲ）、トロメタミンは１：１の化学量論において存在せず、さらなる成分がおそらく存在している（化合物１／０．５  ＴＲＯ／０．５  ＭｅＯＨ／０．５  Ｈ２Ｏ）。３％の観察された全体の質量損失をともなうＤＶＳの結果は、算出されたサンプルと一致している。
【０２３７】
【表１１】
2017507158.tif 000014
【０２３８】
〔８．ＤＶＳ〕
ＤＶＳ測定（５０％→０％→９５％→５０％ｒ．ｈ．）を、カリウム塩１、ナトリウム塩１、トロメタミン塩１、Ｌ−リジン塩およびマグネシウム塩２のサンプルに対して実施した。
【０２３９】
図１７において、カリウム塩１のＤＶＳは、湿度を０％ｒ．ｈ．まで下げると、〜６重量％の質量損失を示し（平衡には達しなかった）、続いて、０％〜３５％ｒ．ｈ．において元の質量まで水を取り込んだ。〜５重量％の水の放出は、化学量論の水の損失と対応している。湿度を８０％ｒ．ｈ．までさらに上昇させると、さらなる水を徐々に取り込み（〜１．５重量％の質量変化）、８０％〜９５％ｒ．ｈ．において、およそ３重量％の急速な水の取り込みが認められた（平衡に達した）。ふたたび相対湿度を低下させることによって、水の含有量は、低下し、元の質量よりわずかに高い値（〜１重量％）を維持した。０％ｒ．ｈ．付近における挙動は、無溶媒和または脱溶媒和の水和物の形態の存在を強く示唆している。
【０２４０】
図１８において、ナトリウム塩のＤＶＳは、おおむね階段状の様式における水の取り込みを示し、種々の水和物の形成を示唆している。湿度を、５０％〜０％ｒ．ｈ．まで低下させること、ふたたび５０％ｒ．ｈ．まで上昇させることによって、サンプルは、不可逆的な２重量％の質量損失および質量増加を示す。１段階におけるおよそ１０重量％の水の取り込み（水和物の形態）が、５０％〜６２％ｒ．ｈ．において観察された。第２の段階において、さらなる水（三水和物の形態に対応する〜６重量％）が、湿度を８０％ｒ．ｈ．まで上昇させると、取り込まれた。さらなる水が、９５％ｒ．ｈ．において合計２０重量％（四水和物の形態に対応）まで取り込まれた。相対湿度を５０％ｒ．ｈ．まで低下させることによって、水の含有量は、低下し、元の質量（１４重量％は三水和物に対応する）より〜１６重量％を維持し、この実験の間に平衡には達しなかった。ＦＴ−ラマンスペクトルはＤＶＳ測定の前後に記録された。スペクトルは、ナトリウム塩が新たな形態に変換されていることを明らかに示している。
【０２４１】
ＤＶＳ測定後の塩のＦＴ−ラマン試験は、サンプルが新たな形態に変換されていることを支持した。
【０２４２】
図１９において、トロメタミン塩のＤＶＳは、湿度を０％ｒ．ｈ．に下げ、それから８０％ｒ．ｈ．まで上昇させたとき、有意な質量変化を示さない。８０％〜９５％ｒ．ｈ．まで、サンプルは、不可逆的に〜２５重量％まで取り込む。７０％ｒ．ｈ．以下において、元の質量より低い３重量％の値までさらに質量を損失した。
【０２４３】
図２０において、Ｌ−リジン塩のＤＶＳは、ほぼ可逆的な水の取り込みおよび放出を示す。湿度を９５％ｒ．ｈ．まで上昇させると、水が取り込まれた（〜２重量％の質量変化、平衡に達した）、相対湿度をふたたび下げることによって、水の含有量は低下し、ほぼ元の質量に戻った。
【０２４４】
図２１において、マグネシウム塩のＤＶＳは、ほぼ可逆的な水の取り込みおよび放出を示す。湿度を５０％〜０％ｒ．ｈ．まで低下させること、ふたたび５０％ｒ．ｈ．まで上昇させることによって、サンプルは、〜１３重量％の可逆的な質量変化（平衡には達しなかった）を示す。より高い湿度において、有意な質量変化は検出されなかった。観察された質量変化は、ヘミ塩の四水和物Ｍｇ０．５／化合物１／４Ｈ２Ｏに対応するＥＭＡ結果と一致する。
【０２４５】
〔９．水溶性の決定〕
それぞれの塩を、水に懸濁させ、２５℃および５００ｒｐｍにおいて２４時間にわたって振とうさせた。生じた懸濁物をろ過（０．１μｍのフィルタ）した。得られた固体の残余物をＦＴ−ラマンによって分析した。ろ過物のｐＨを測定し、遊離酸の濃度をＨＰＬＣによって決定した。値を表１０に示す。マグネシウム塩２の可溶し得は顕著に低い。塩を、マグネシウム：遊離酸の化学量論１：１において、溶液から沈殿させた。ＥＮＡの結果は、０．５：１の化学量論（マグネシウム：遊離酸）を有しているヘミ塩に対応する。
【０２４６】
調製されたとき、および水溶性決定後のサンプルに対して測定されたＦＴラマンスペクトルは、図２２〜図２６に示されている。Ｌ−リジンおよびトロメタミンの塩に対するＦＴラマンスペクトルにおいて、新たな形態は観察されない。カリウム塩に対して測定されたＦＴラマンスペクトルは、わずかなバンドシフトを示し、水の取り込みを示唆している。わずかなバンドシフトおよび微量の水酸化マグネシウムは、マグネシウム塩のスペクトルに観察されない。ナトリウム塩に対して測定されたスペクトルは異なる形態を示す。
【０２４７】
調整されたとき、および水溶性決定後のサンプルに対して測定されたＰＸＲＤパターンは、図２７〜図３１に示されている。カリウム塩およびマグネシウム塩に対して測定されたＰＸＲＤパターンは同じ形態を示すが、水における処理後に、複数の反射が、より強くより鋭くなり、パターンは異なるサンプルの配向を示す。ナトリウム塩のＰＸＲＤパターンは、ラマンスペクトルと一致する、異なる形態を示す。
【０２４８】
【表１２】
2017507158.tif 000015
【０２４９】
〔１０．機器および典型的な測定条件〕
【０２５０】
【表１３】
2017507158.tif 000016
【０２５１】
【表１４】
2017507158.tif 000017
【０２５２】
〔１１．微粉化されている化合物１および微粉化されていない化合物１の、比較による平衡可溶性試験〕
目的：この試験の目的は、微粉化されている化合物１および微粉化されていない化合物１の可溶性を評価することである。可溶性試験を、２つの代表的な溶剤、ｐＨ１（０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを有している０．１ＮのＨＣｌ）およびｐＨ７．４（０．１Ｍのリン酸緩衝化食塩水）において実施した。
【０２５３】
実験：
使用された実験材料：（１）微粉化されている化合物１；（２）微粉化されていない化合物１；（３）氷酢酸；（４）トリエチルアミン；（５）アセトニトリル、ＨＰＬＣ等級；（６）１０ｍＬのシリンジ；および（７）０．４５μｍのＰＴＥＥシリンジフィルタ。
【０２５４】
可溶性試験のために使用される溶剤は、（１）０．５％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を有している塩化水素酸（ＨＣｌ）を含んでいるｐＨ１．０；および（２）０．１Ｍのリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）を含んでいるｐＨ７．４を含んでいた。
【０２５５】
可溶性試験のための設備は、（１）Waters 2795 Separations Module；（２）Axiovert 200 Microscope；および（３）分析等級のはかりを含んでいた。
【０２５６】
可溶性試験に使用されたＨＰＬＣ条件は表１１および表１２に示されている。
【０２５７】
【表１５】
2017507158.tif 000018
【０２５８】
可溶性測定の手順は、以下のステップ：（１）コハクの瓶に入れた、約１００ｍｇの微粉化されている化合物１、および０．５％のＳＬＳを有している０．１ＮのＨＣｌの重さの測定および混合；（２）コハクの瓶に入れた、約１００ｍｇの微粉化されている化合物１、および１００ｍＬのＰＢＳの重さの測定および混合；（３）コハクの瓶に入れた、約１００ｍｇの微粉化されていない化合物１、および０．５％のＳＬＳを有している０．１ＮのＨＣｌの重さの測定および混合；（４）コハクの瓶に入れた、約１００ｍｇの微粉化されていない化合物１、および１００ｍＬのＰＢＳの重さの測定および混合；（５）多目的攪拌器を用いた２時間にわたる、それぞれのコハクの瓶におけるすべてのサンプルの混合；（４）５分、１０分、３０分、６０分、９０分、１２０分におけるサンプリング；（５）サンプルのろ過；ならびに（６）ＨＰＬＣを用いた分析を含んでいた。各辞典について、１０ｍＬのサンプルを、針に取り付けられているフィルタおよびシリンジ上部にある０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルタを有している１０ｍＬのシリンジを用いて、引き出した。回収されたサンプルの最初の９ｍＬを尾本のコハクの瓶に戻し、それから残りの１ｍＬを分析用のＨＰＬＣバイアルに移した。
【０２５９】
微粉化されている化合物１および微粉化されていない化合物１についての可溶性試験の結果は表１３に示されている。図３２および３３は、０．５％のＳＬＳを有している０．１ＮのＨＣｌ、およびＰＢＳのそれぞれにおける微粉化されている化合物１および微粉化されていない化合物１の可溶性プロファイルのグラフ表示を示している。
【０２６０】
【表１６】
2017507158.tif 000019
【０２６１】
化合物１の微粉化されているバッチおよび微粉化されていないバッチを、粒子の平均長および平均幅の推定値を得るために、顕微鏡下において観察し、分析した。処理の一部として、化合物１の異なる型から異なる５つのサンプルを、IPLab 3.7呼ばれるプログラムを用いて、Axiovert 200顕微鏡下において分析し、粒径測定を行った。分析結果は表１４に示されている。図３４および３５は。化合物１の微粉化されているサンプルおよび微粉化されていないサンプルの、偏光下における画像を示している。
【０２６２】
【表１７】
2017507158.tif 000020
【０２６３】
概要：動的現象を、早い時点の両方の溶媒において観察した。ｐＨ１溶媒において微粉化されている化合物１および微粉化されていない化合物１にとっての動的可溶性に小さな差異があり、ｐＨ７．４において当該差異は顕著に増大した。
【０２６４】
両方の溶媒において、化合物１の可溶性は、同じ値に達しているように思われる。ｐＨ１溶媒において、約３０分において平衡に達した。ｐＨ７．４溶媒において、約２時間において平衡可溶性に達した。
【０２６５】
ｐＨ７．４溶媒において、動的可溶性における差異は、有意であり、小さい粒子が、化合物１の原体可溶性を向上させる顕著な影響を有していることを示している。
【０２６６】
表１５は、カチオン性の修飾剤として使用されるトロメタミンとの組合せにおいて化合物１を含んでいる溶液としての眼科製剤を示している。
【０２６７】
【表１８】
2017507158.tif 000021
【０２６８】
表１６は、カチオン性の修飾剤として使用されるヒスチジンとの組合せにおいて化合物１を含んでいる溶液としての眼科製剤を示している。
【０２６９】
【表１９】
2017507158.tif 000022
【０２７０】
表１７は、カチオン性の修飾剤として使用されるリジンとの組合せにおいて化合物１を含んでいる溶液としての眼科製剤を示している。
【０２７１】
【表２０】
2017507158.tif 000023
【０２７２】
表１８は、カチオン性の修飾剤として使用されるＤＥＡＥ−デキストランとの組合せにおいて化合物１を含んでいる溶液としての眼科製剤を示している。
【０２７３】
【表２１】
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【０２７４】
表１９は、カチオン性の修飾剤として使用されるβ−シクロデキストリンとの組合せにおいて化合物１を含んでいる溶液としての眼科製剤を示している。
【０２７５】
【表２２】
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【０２７６】
〔１３．インビボアッセイ〕
放射線標識した化合物１（１４Ｃ−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３イル］安息香酸）の、スピローグダウリーラットおよびロングエバンスラットに対する単回用量投与の後における、種々の組織（眼が挙げられる）における化合物１／代謝物の濃度を評価するために、２回の試験を実施した。
【０２７７】
スピローグダウリーラット：定量的な全身のオートラジオグラフ（ＱＷＢＡ）試験の一部として、Charles Riverから得られた４匹のオスおよび４匹のメスのスピローグダウリーラット（白色種）に、５０ｍｇ／ｋｇの１４Ｃ−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３イル］安息香酸の、胃管栄養法による経口単回用量を投与した。
【０２７８】
動物を１匹づつ収納し、承認されているげっ歯類の餌および水を自由に摂取させた。動物を、投与前の８日間にわたって順化させた。動物室のための環境制御を、１８〜２６℃の温度、５０±２０％の相対湿度、および１２時間の明／１２時間の暗細黒を維持するように設定した。１２時間の暗サイクルは、試験手順を受け入れるために中断される。動物を、投与の日において、投与後の一晩から４時間にわたって絶食させた。投与時に、動物は、２０４〜２６０ｇの体重であり、約９〜１１週齢であった。１匹の動物／性別／時点を、投与後の１、４、２４および７２時間に過剰量のハロタンを用いて屠殺し、死体を、全身オートラジオグラフ（ＷＢＡ）によって分析するために回収した。１４Ｃ−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３イル］安息香酸の眼および関連する組織における濃度は、以下の表に示されている。
【０２７９】
【表２３】
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【０２８０】
ＢＬＱ＝定量限界以下（１４Ｃ−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３イル］安息香酸の＜０．７６８μｇ当量）。ＮＳ＝サンプル回収されず（バックグラウンドから識別不可能なサンプル）。
【０２８１】
ロングエバンスラット：定量的な全身のオートラジオグラフ（ＱＷＢＡ）試験において、８匹のロングエバンスラット（部分的に呈色）に、５０ｍｇ／ｋｇの１４Ｃ−化合物１の胃管栄養法による経口単回用量を投与した。
【０２８２】
動物を１匹づつ収納し、承認されているげっ歯類の餌および水を自由に摂取させた。動物を、投与前の３日間にわたって順化させた。動物室のための環境制御を、１８〜２６℃の温度、５０±２０％の相対湿度、および１２時間の明／１２時間の暗細黒を維持するように設定した。必要に応じて、１２時間の暗サイクルは、試験手順を受け入れるために中断される。動物を、投与の日において、投与後の一晩から４時間にわたって絶食させた。投与時に、動物は、１６０〜１７８ｇの体重であり、約７週齢であった。１匹の動物／時点を、投与後の０．５、１、２、４、８、２４、７２および１６８時間にイゾフラン麻酔のもとに、全採血（心臓穿刺）を介して屠殺した。眼および関連する組織における１４Ｃ−化合物の濃度は、表２１に示されている。
【０２８３】
【表２４】
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【０２８４】
ＢＬＱ＝定量限界以下（１４Ｃ−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３イル］安息香酸の＜０．７６８μｇ当量）。ＮＳ＝サンプル回収されず（バックグラウンドから識別不可能なサンプル）。
【０２８５】
〔１４．無虹彩のナンセンス変異マウスモデル〕
化合物１は、マウスＰＡＸ６遺伝子における天然に存在するナンセンス変異を含んでいる、Gregory-Evansによって開発された無虹彩のマウスモデル（不完全優性の小さな眼のモデル（ＰＡＸＳｅｙ＋／−））における角膜、水晶体および網膜における、疾患の進行を阻害し、先天性奇形を無効にした。
【０２８６】
化合物１を、ＰＡＸ６変異体および野生型のマウスに対して、１０日（出生後の４〜１４日）にわたって皮下に投与するか、または４６日にわたって日に２回づつ眼の懸濁製剤（０．９％の塩化ナトリウム、１％のTween 80、１％の粉末化されている化合物１、１％のカルボキシメチルセルロース）として局所に投与した。処理の前において、変異体の眼は、角膜の肥厚を示しており、水晶体鞘の外観において発達不十分な水晶体が角膜に付着しており、毛様体の周辺における異常な陥入をともなった網膜の肥厚を示していた（図３６Ａｓ）。未処理の変異体マウス群において、網膜の進行性の陥入、および異常に小さい水晶体が観察された。皮下への化合物１を用いた処理は、網膜の陥入を矯正し、水晶体の大きさを７０％まで増大させた（図３６Ａ、図３７Ａおよび図３７Ｂ）。
【０２８７】
眼の懸濁製剤（０．９％の塩化ナトリウム、１％のTween 80、１％の粉末化されている化合物１、１％のカルボキシメチルセルロース）としての、化合物１の眼への直接の局所投与後に、さらなる良好な結果を達成した。未処理の眼に観察された水晶体および網膜の欠陥は、化合物１処理した変異体マウスにおいて覆され、野生型マウスと非常に類似していた（図３６Ｂ）。角膜の組織学的検査は、低下した角膜の肥厚を示していた。網膜は、光刺激に対する向上した反応を示した。化合物１を用いた処理は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって測定したときに、角膜および網膜上皮タンパク質の溶解物において、野生型マウスと比べて、ＰＡＸ６タンパク質の９０％までの増加を引き起こした。ＰＡＸ６にスプライス部位変異を含んでいるマウスモデル（ＰＡＸ６Ｓｅｙ−１Ｎｅｕ）は、化合物１治療に反応を示さず、化合物１がナンセンス変異に特異的であることを証明している。
【０２８８】
マウスにおける視力に対する作用についての試験として、網膜−脳回路を通って媒介される行動的な応答である、視動性の追跡応答を測定した。化合物１を用いて処理したマウスは、野生型マウスと同様の空間周波数閾値の有意な向上を示した（図３６Ｄ）。
【０２８９】
化合物１は、ＰＡＸ６におけるナンセンスコドンを抑制すると示され、全長のＰＡＸ６タンパク質の合成を可能にし、疾患と関連付けられている先天性の眼の奇形の逆転を示した。これは、化合物１が無虹彩にとっての有望な処置である可能性を有していることを示している。
【０２９０】
無虹彩を、細隙灯試験、眼底検査、虹彩フルオレセイン血管造影、光学干渉断層撮影および高周波数超音波生体顕微鏡をともなった臨床的な試験を介して診断した。診断手法の概要は表２２に示されている。
【０２９１】
【表２５】
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【０２９２】
疾患を引き起こす変異を同定するために、配列決定分析を実施した。欠失／重複を決定するため、およびＰＡＸ６のエキソン欠失もしくは全遺伝子欠失を検出するために、ＰＡＸ６のコード領域を分析する。実施した遺伝学的な試験は表２３に示されている。
【０２９３】
【表２６】
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【０２９４】
本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本明細書に記載されている発明は、本明細書に開示されている特定の実施形態による範囲に限定されないことが、正しく理解される。これらの実施形態は、本発明の種々の局面を例示であると意図されている。等価な任意の実施形態が、本発明の範囲内にあると意図されている。実際に、本明細書に示されており、記載されている実施形態に加える、本発明の種々の変更は、これまでの記載から当業者にとって明らかであり、そのような変更も本発明の範囲内にあると意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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