(57)【要約】  本発明は、ロサルタン又はその薬学的に許容される塩；アムロジピン又はその薬学的に許容される塩；崩壊剤；及びコーティング基剤を含む心血管系疾患の予防又は治療用医薬組成物に関する。本発明の組成物は、崩壊剤及びコーティング製剤の最適な組み合わせ及び最適の割合を有し、様々なｐＨ環境下で十分な強度及び高い溶出率を示し、優れた固形製剤の製造に有用である改善された薬物伝達効率と貯蔵安定性を提供する。
2017530137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分を含む心血管系疾患の予防又は治療用医薬組成物：
(ａ)ロサルタン又はその薬学的に許容される塩、
(ｂ)アムロジピン又はその薬学的に許容される塩、
(ｃ)組成物の全重量に対して、３〜１０重量％の崩壊剤、及び
(ｄ)コーティング基剤。
【請求項２】
前記ロサルタン又はその薬学的に許容される塩が、組成物の全重量に対して、１５〜３０重量％で含まれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アムロジピン又はその薬学的に許容される塩が、前記ロサルタン又はその薬学的に許容される塩の３〜２０重量％で含まれることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記アムロジピン又はその薬学的に許容される塩が、前記ロサルタン又はその薬学的に許容される塩の５〜１５重量％で含まれることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
前記崩壊剤が、組成物の全重量に対して、５〜９重量％で含まれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる一つ以上の崩壊剤であることを特徴とする請求項１又は５に記載の組成物。
【請求項７】
前記コーティング基剤が、組成物の全重量に対して、１〜１０重量％で含まれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記コーティング基剤が、組成物の全重量に対して、２〜４重量％で含まれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記コーティング基剤が、ポリビニルアルコール含有コーティング基剤、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる一つ以上の高分子であることを特徴とする請求項１、７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ヒプロメロースが、１０〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有することを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物内の前記崩壊剤及び前記コーティング基剤の重量比が、１.５：１〜４.０：１であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物内の前記崩壊剤及び前記コーティング基剤の重量比が１.９：１〜３.０：１であることを特徴とする請求項１又は５に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、コーティング錠剤に製剤化したとき、４０℃、相対湿度７５％の加速条件で５時間暴露した際に、錠剤の厚さが３％以下に増加することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、コーティング錠剤に製剤化したとき、４０℃、相対湿度７５％の加速条件で５時間暴露した際に、錠剤の質量が５％以下に増加することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記心血管系疾患が、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心肥大、脳梗塞、うっ血性心不全及び心筋梗塞からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として、アムロジピン及びロサルタンを含み、これらの溶出率及び安定性が改善された固形医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は、その症状を制御するだけでなく、脳卒中、心不全、心筋梗塞症などの冠動脈疾患、及び腎不全などの生命を脅かす疾患を予防することよりも、正常範囲内に血圧を維持することが不可欠である。抗高血圧剤の長期投与は血圧を調節するために必要であるため、薬物の選択は慎重に行う必要がある。また、異なる薬理作用を有する２種以上の薬物の併用を用いた前進した治療は、個々の薬物の量を低下させて薬物の長期投与による副作用を低減しつつ、予防効果や治療効果を向上させることができる。
【０００３】
高血圧の治療によく使われる薬物は、薬物の作用機序に基づいて、利尿剤、交感神経抑制剤及び血管拡張剤の３つに大きく分類され、広く使用されている血管拡張剤は、作用機序に基づいて、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)抑制剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤及びカルシウムチャネル遮断剤などのいくつかの群に分類される。
【０００４】
アムロジピン(amlodipine)は、３−エチル−５−メチル−２−(２−アミノエトキシ−メチル)−４−(２−クロロフェニル)−６−メチル−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジエチルアゾジカルボキシレートの一般名であり、アムロジピンベシル酸塩は、ノルバスク(登録商標：Ｎｏｖａｓｃ)という商品名で市販されている。アムロジピンは、カルシウムチャネルを遮断し、狭心症、高血圧及びうっ血性心臓まひのような心臓血管系疾患の治療に有用である。
【０００５】
ロサルタン(losartan)は、２−ブチル−４−クロロ−１−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル］メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールの一般名であり、特許文献１、２及び３などに記述されている。特に、ロサルタンカリウムは、コザール(登録商標：Ｃｏｚａａｒ)という商品名で市販されている。ロサルタンは、血管収縮物質であるアンジオテンシンＩＩと受容体との結合を遮断し、高血圧、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血(狭心症)、糖尿病性神経障害、緑内障などの治療に用いられ、心筋梗塞後の心不全の進行を予防するためにも使用される。
【０００６】
本発明者らは、２つの異なる薬理学的作用機序を有するアムロジピン及びロサルタンの複合製剤が高血圧治療に有用であることを見出し、そのような複合製剤に対する研究を重ねてきた。しかし、アムロジピン及びロサルタンの複合製剤を製造すると、ロサルタンの好ましくないゲル化(gelation)が観察された。即ち、ロサルタンは、精製水、ｐＨ６.８などの比較的高いｐＨで容易に溶出される場合には、非常に良好な溶出パターンを示すが、低いｐＨ(例えば、ｐＨ１.２、ｐＨ２.０等)ではゲル化され、非常にゆっくり溶出される。このようなロサルタンの特性により、アムロジピンと複合製剤化する場合、ロサルタンのゲル化に起因して、共に含まれたアムロジピンもゲル内部に閉じ込められ、溶出速度が低下する可能性がある。
【０００７】
低いｐＨ(ｐＨ１〜２)で溶出率が低下する問題点は、経口製剤服用時、一般に、製剤の崩壊及び溶出が起きる臓器が低いｐＨを有する胃腸である点で製剤の生体利用率に大きい影響を及ぼし得る。
【０００８】
さらに、健常な成人の胃内のｐＨが１.０〜３.５範囲で大きく変化し、また、食事後ロサルタンのＣｍａｘが約１０％(ＰＤＲ)程度減少することを考慮すると、胃内ｐＨ変動に大きく影響されない製剤を設計しなければならなく、薬物の吸収を最大化することができ、個人内又は個人間の薬物の吸収偏差を最小化して、最大限の薬物の効果を期待することができる。このような観点で、ロサルタンとアムロジピン複合剤の場合、正常な胃内ｐＨ変動範囲で溶出率に差がない製剤、また、低いｐＨ条件でもロサルタンのゲル化が防止され、高い溶出率を示す製剤の開発には高含量の１種以上の崩壊剤が必要とされる。しかし、比較的高含量の崩壊剤を用いる製剤の場合には、崩壊剤の吸湿性のために貯蔵安定性の問題が引き起こされる。高含量の崩壊剤を用いる医薬組成物の場合、水分に対する暴露によって性状の変化と性能の低下が起こる可能性が大きい。従って、溶出率低下を防ぐために、貯蔵安定性が改善された医薬組成物の開発が要求されている。
【０００９】
本発明者らは、心血管系疾患の予防又は治療のための薬理成分であるロサルタン及びアムロジピン複合剤の溶出率、安定性及び治療効率性を改善することができる固形製剤を開発するために、鋭意研究を重ねた。その結果、組成物内に特定割合の崩壊剤及びコーティング基剤が含まれる場合、酸性環境でのロサルタンゲル化による溶出率低下が顕著に改善されながらも、水分への暴露に伴う性状の変化が遮断され、効率的な薬理成分伝達及び性状安定性確保を同時に達成できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１０】
本明細書全体にわたって、多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容はその全体として本明細書に参照として援用され、本発明が属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５,６０８,０７５号明細書
【特許文献２】米国特許第５,１３８,０６９号明細書
【特許文献３】米国特許第５,１５３,１９７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、心血管系疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記目的を達成するために、本発明は、(ａ)ロサルタン又はその薬学的に許容される塩；(ｂ)アムロジピン又はその薬学的に許容される塩；(ｃ)全組成物に対して３〜１０重量％の崩壊剤；及び(ｄ)コーティング基剤；を含む心血管系疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の組成物は、崩壊剤及びコーティング製剤の最適な組み合わせ及び最適な割合を適用することによって、多様なｐＨで薬理成分の高い溶出率を見せながらも十分な強度を示し、薬物伝達効率及び貯蔵安定性が改善された優れた固形製剤の製造のために有用に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１〜３及び比較例１〜９のロサルタン及びアムロジピンの複合錠剤からアムロジピンの溶出率を示すグラフである。
【図２】実施例１〜３及び比較例１〜９のロサルタン及びアムロジピンの複合錠剤からロサルタンカリウムの溶出率を示すグラフである。
【図３】実施例１、４、５及び比較例１１〜１３のロサルタン及びアムロジピンの複合錠剤からアムロジピンの溶出率を示すグラフである。
【図４】実施例１、４、５及び比較例１１〜１３のロサルタン及びアムロジピンの複合錠剤からロサルタンカリウムの溶出率を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の一様態によると、本発明は、以下を含む心血管系疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する：
(ａ)ロサルタン又はその薬学的に許容される塩；
(ｂ)アムロジピン又はその薬学的に許容される塩；
(ｃ)全組成物に対して３〜１０重量％の崩壊剤；及び
(ｄ)コーティング基剤。
【００１７】
本明細書において、用語「心血管系疾患」とは、心臓に血液を供給する冠動脈が狭くなるか、閉塞され、血圧が上昇するか、心臓筋肉での血流が減少して生じる疾患を意味する。具体的には、本発明の組成物において、予防又は治療される心血管系疾患は、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心肥大、脳梗塞、うっ血性心不全及び心筋梗塞からなる群から選ばれる。
【００１８】
本明細書において、用語「治療」とは、(ａ)疾患、疾病又は症状の発展の抑制；(ｂ)疾患、疾病又は症状の軽減；又は(ｃ)疾患、疾病又は症状を除去することを意味する。本発明の組成物内に含まれた薬理成分であるロサルタン及びアムロジピンは、それぞれアンジオテンシンＩＩ及びカルシウムチャネルを遮断することによって、心血管系疾患又はこれらの症状の発展を抑制、除去又は軽減させる役割を果たす。従って、本発明の組成物は、それ自体で心血管系疾患の治療組成物であってもよく、又は薬理成分と共に投与され、心血管の機能又は血流量を改善させる治療補助剤として適用されていてもよい。これに対し、本明細書において、用語「治療」又は「治療剤」は、「治療補助」又は「治療補助剤」の意味を含む。
【００１９】
本明細書において、用語「予防」とは、疾患又は疾病を保有していると診断されたことはないが、このような疾患又は疾病にかかる可能性のある対象体において疾患又は疾病の発生を抑制することを意味する。
【００２０】
本発明の具体的な実現例によれば、本発明のロサルタン又はその薬学的に許容される塩は、組成物の全重量に対して、１５〜３０重量％で含まれる。より具体的には、１７−２５重量％、最も具体的には１８〜２２重量％で含まれる。
【００２１】
本発明のロサルタンは、薬学的に許容可能な塩の形態で使用されてもよく、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)により形成された酸付加塩が有用だ。遊離酸としては無機酸と有機酸を使うことができる。
【００２２】
ロサルタンの薬学的に許容可能な塩は、例えば、ロサルタンナトリウム、ロサルタンカリウム、ロサルタンストロンチウム、ロサルタンカルシウム、ロサルタンマグネシウム、ロサルタンアンモニウム又はこれらの混合物を含むが、これらに制限されなく、当業界で医薬組成物の製造に通常的に使用されるすべての形態の塩であってもよい。最も具体的には、本発明で用いられるロサルタンの薬学的で許容可能な塩はロサルタンカリウムである。
【００２３】
単位剤形(固体投与形態)を基準にしたとき、例えば、ロサルタン又はその薬学的に許容される塩は、通常、１０〜５００ｍｇ、具体的には２５〜２５０ｍｇ、より具体的には５０〜２００ｍｇ、最も具体的には５０〜１００ｍｇの量で含まれる。
【００２４】
本発明の具体的な実現例によれば、本発明のアムロジピン又はその薬学的に許容される塩は、ロサルタン又はその薬学的に許容される塩の３〜２０重量％で含まれる。より具体的には５〜１５重量％、より具体的には６〜１２重量％、最も具体的には７〜９重量％で含まれる。
【００２５】
本発明のアムロジピンは、薬学的に許容可能な塩の形態で使用してもよく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ベシル酸塩及びカンシル酸塩からなる群から選ばれるが、これらに制限されることなく、当業界で通常的に使用される種々の無機酸及び有機酸を用いて形成される塩が含まれる。具体的には、アムロジピンベシル酸塩又はアムロジピンカンシル酸塩であり、より具体的には、アムロジピンカンシル酸塩である。また、本発明で利用されるアムロジピン(３−エチル−５−メチル−２−(２−アミノエトキシ−メチル)−４−(２−クロロフェニル)−６−メチル−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジエチルアゾジカルボキシレート)は、これらの立体異性体(stereoisomer)をすべて含む。
【００２６】
単位剤形(固体投与形態)を基準にしたとき、例えば、アムロジピンは、通常、１.２５〜２０ｍｇ、具体的には１.８７５〜１５ｍｇ、より具体的には２.５〜１０ｍｇ、最も具体的には５〜１０ｍｇの量で使用される。前記記載されたアムロジピンの量は、当該固体投与形態に存在する遊離アムロジピンの量を意味する。
【００２７】
本明細書において、用語「崩壊剤」とは、固形製剤、特に錠剤の溶解性を改善することによって崩壊を促進させ、製剤内有効成分が治癒的有効量として溶出されるようにする物質を指す。用語「治癒的有効量」とは、対象体に治癒的又は予防的効果を提供するのに十分な薬理成分の量を意味し、これに対し「予防的有効量」を含む意味である。
【００２８】
崩壊遅延による溶出低下がある場合、崩壊剤の使用量を高め、溶出低下を改善することができるが、崩壊剤を過度に使用すれば、固形製剤、例えば、錠剤がその製造と包装工程中に、又は移送と保管中にその性状を十分に保持することができる程強い強度を示すことができなくなる。本発明の崩壊剤は、組成物の全重量に対して、２.５〜３０重量％、具体的には３〜１０重量％、より具体的には５〜９重量％で含まれる。
【００２９】
本発明の具体的な実現例によれば、本発明で用いられる崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる一つ又は二以上の崩壊剤である。
【００３０】
本明細書において、用語「コーティング基剤」とは、固形製剤の表面を改質して外皮を形成することによって、水分透過度を低くし、機械的強度及び貯蔵安定性を向上させる物質を意味する。アムロジピン及びロサルタンが薬理成分として含まれた固形製剤において、一定割合の崩壊剤が含まれる場合、溶出率は改善されるが、水分に暴露された場合、安定性が悪くなることがある。これに対し、コーティング基剤を製剤にさらに含ませることによって、製剤の強度及び安全性を高めることができる。
【００３１】
本明細書において、用語「コーティング(coating)」とは、コーティング(改質)の対象となる物質の基本的物性を変化させることなく、前記物質の表面に結合することを意味する。例えば、固形製剤表面にコーティング基剤がコーティングされたとは、固形製剤表面の偏重しない面積(delocalized area)にコーティング基剤分子が直接又は間接的に結合したことを意味する。従って、本明細書において、「コーティング」とは、コーティング対象物質の表面を完全に閉鎖させる層(layer)を形成する場合のみを示すものではないことは明らかである。より具体的には、本発明の用語「コーティング」は、所望の強度及び安定性を得ることができる程の表面積を占有して結合することを意味する。
【００３２】
本発明の具体的な実現例によれば、本発明のコーティング基剤は、組成物の全重量に対して、１〜１０重量％、より具体的には１〜５重量％、最も具体的には２〜４重量％で含まれる。
【００３３】
本発明の具体的な実現例によれば、本発明で用いられるコーティング基剤は、ポリビニルアルコール含有コーティング基剤(例えば、オパドライ(登録商標))、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる一つ又は二以上の高分子である。
【００３４】
本発明の具体的な実現例によれば、前記ヒプロメロースは、１０〜３０ｍＰａ・ｓ、具体的には１０〜２０ｍＰａ・ｓ、より具体的には１０〜１５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明によれば、コーティング基剤の粘度が１０ｍＰａ・ｓ未満のとき、水分に暴露したとき、貯蔵安定性が低下するものと観察された。
【００３５】
本発明の具体的な実現例によれば、本発明の組成物内における前記崩壊剤及び前記コーティング基剤の重量比は、１.５：１〜４.０：１である。本発明によれば、アムロジピン及びロサルタンが薬理成分として含まれた固形製剤において、崩壊剤を用いて薬理成分の溶出を改善すると同時に、コーティング基剤を使用することによって、製剤の強度、安定性及び保全性の低下を防止することができる。従って、相互補完的な役割を果たすこれら２種類の成分の割合は、薬物伝達効率及び薬物の安定性を全部達成するために重要である。より具体的には、組成物内における崩壊剤及びコーティング基剤の重量比は、１.９：１〜３.０：１であり、より具体的には２.２：１〜３.０：１で、最も具体的には２.２：１〜２.５：１である。
【００３６】
本発明の具体的な実現例によれば、本発明の組成物は、コーティング錠剤に製剤化したとき、４０℃、相対湿度７５％の加速条件下で５時間暴露時、錠剤の厚さが３％以下に増加する。
【００３７】
本発明の具体的な実現例によれば、本発明の組成物は、コーティング錠剤に製剤化したとき、４０℃、相対湿度７５％の加速条件下で５時間暴露時、錠剤の質量が５％以下に増加する。
【００３８】
本発明によれば、本発明の組成物を用いて製造された固形製剤は、相対湿度７５％の高湿環境に暴露しても水分吸収が遮断され、厚さ及び質量増加量がそれぞれ３％及び５％を越えないので、優れた貯蔵安定性を示す。従って、本発明の組成物は、崩壊剤及びコーティング製剤の最適な組み合わせ及び最適な割合を有することで、これを用いて製造された固形製剤は、優れた溶出率と貯蔵安定性を示す。
【００３９】
本発明の組成物は、通常の製剤化方法により錠剤、カプセル、多重粒子などの多様な固形製剤の形態に製剤化され、経口、口腔、舌下などの経路で投与することができる。具体的には、本発明の組成物は、錠剤の形態に製剤化され、経口投与することができる。本発明の組成物コーティング基剤以外の成分は、単に混合した後、打錠することによって素錠を得、これをコーティング基剤でコーティングすることによって錠剤の形態に製剤化することができる。錠剤の場合、適切な硬度を示す必要があるが、５ｋｐ〜３０ｋｐ範囲の平均硬度を示すことが好ましい。平均硬度の測定は、錠剤にコート層を形成する前に行う。
【００４０】
以下、実施例を通して本発明をより詳細に説明する。下記の実施例は、本発明をより具体的に説明するだけためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例によって制限されるものではない。
【実施例】
【００４１】
実施例１〜３及び比較例１〜９：複合錠剤の製造Ｉ
【００４２】
実施例１
・湿式顆粒部
アムロジピンカンシル酸塩  ７.８４ｍｇ(アムロジピン  ５ｍｇ)
ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)  ０.１ｍｇ
マンニトール  ２７ｍｇ
微結晶セルロース  ６１ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム  １７ｍｇ
ポリビニルピロリドン  ３.２ｍｇ
・ローラー圧縮部
ロサルタンカリウム  １００ｍｇ
微結晶セルロース  ２６０ｍｇ
クロスポビドン  １８ｍｇ
・最終混合部
ステアリン酸マグネシウム  ３.２ｍｇ
・コーティング基剤
タルク  ０.２５ｍｇ
酸化チタン  ２.２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ２.５ｍｇ
ヒプロメロース(１５ｍＰａ・ｓ)  １０ｍｇ
エタノール  ３２５ｍｇ
精製水  ８５ｍｇ
＊エタノール及び精製水は、コーティング工程中に蒸発される。
【００４３】
前記のような組成によりアムロジピンカンシル酸塩、ブチル化ヒドロキシトルエン、マンニトール、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムを高速ミキサー器(High Speed Mixer)に入れ、ポリビニルピロリドンを適当量の水に溶解し、高速ミキサー器に結合液として供給し、７分間混合した後、流動床乾燥機で３０分間乾燥した。乾燥物をフィッツミル(Fitz Mill)で整粒して、湿式顆粒を製造した。また、ロサルタンカリウム、微結晶セルロース、及びクロスポビドンを混合した後、ローラーコンパクターを用いて圧縮し、乾式顆粒を製造した。
前述のように製造された湿式顆粒と乾式顆粒を混合し、最終混合でステアリン酸マグネシウムを混合し、滑沢した後、得られた混合粉末をロータリー式錠剤機(Sejong Pharmatech社製、ＭＲＣ−４５)を利用して、約２０ｋＮの力が加えられるように打錠し、ロサルタン１００ｍｇ−アムロジピン５ｍｇ複合錠剤を得た。前記コーティング処方でコーティング液を調製した後、自動コーティング機(Sejong Pharmatech社製、ＳＦＣ−３０)を使用して、流入温度５０℃、流出温度４０℃で前記複合錠剤にフィルムコーティングした後、得られた錠剤を３５℃で３０分間乾燥して、フィルムコーティング錠剤を製造した。
【００４４】
実施例２
・湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部
実施例１と同様
・コーティング基剤
オパドライ８５Ｆ１８４２２  １５ｍｇ
(ポリビニルアルコール４０％、酸化チタン２５％、ポリエチレングリコール２０.２％、タルク１４.８％)
精製水  １００ｍｇ
＊精製水はコーティング工程中に蒸発される。
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００４５】
実施例３
・湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部
実施例１と同様
・コーティング基剤
オパドライ８０Ｗ  ＡＭＢ  １５ｍｇ
(ポリビニルアルコール４０〜５０％、酸化チタン２０〜３０％、タルク約２０％、レシチン約２％、キサンタンガム約１％)
精製水  １００ｍｇ
＊精製水はコーティング工程中に蒸発される。
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００４６】
比較例１
・湿式顆粒部
アムロジピンカンシル酸塩  ７.８４ｍｇ(アムロジピン  ５ｍｇ)
ブチル化ヒドロキシトルエン  ０.１ｍｇ
マンニトール  ２７ｍｇ
微結晶セルロース  ６１ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム  ６ｍｇ
ポリビニルピロリドン  ３.２ｍｇ
・ローラー圧縮部
ロサルタンカリウム  １００ｍｇ
微結晶セルロース  ２６０ｍｇ
クロスポビドン  ６ｍｇ
・最終混合部
ステアリン酸マグネシウム  ３.２ｍｇ
・コーティング基剤
実施例１と同様
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００４７】
比較例２
・湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部
比較例１と同様
・コーティング基剤
実施例２と同様
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００４８】
比較例３
・湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部
比較例１と同様
・コーティング基剤
実施例３と同様
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００４９】
比較例４
・湿式顆粒部
アムロジピンカンシル酸塩  ７.８４ｍｇ(アムロジピンとして５ｍｇ)
ブチル化ヒドロキシトルエン  ０.１ｍｇ
マンニトール  ２７ｍｇ
微結晶セルロース  ６１ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム  ３０ｍｇ
ポリビニルピロリドン  ３.２ｍｇ
・ローラー圧縮部
ロサルタンカリウム  １００ｍｇ
微結晶セルロース  ２６０ｍｇ
クロスポビドン  ３０ｍｇ
・最終混合部
ステアリン酸マグネシウム  ３.２ｍｇ
・コーティング基剤
実施例１と同様
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００５０】
比較例５
・湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部
比較例４と同様
・コーティング基剤
実施例２と同様
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００５１】
比較例６
・湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部
比較例４と同様
・コーティング基剤
実施例３と同様
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００５２】
比較例７
・湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部
実施例１と同様
・コーティング基剤
タルク  ０.２５ｍｇ
酸化チタン  ２.２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ２.５ｍｇ
ヒプロメロース(３ｍＰａ・ｓ)  １０ｍｇ
エタノール  ３２５ｍｇ
精製水  ８５ｍｇ
＊エタノール及び精製水はコーティング工程中に蒸発される。
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００５３】
比較例８
・湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部
実施例１と同様
・コーティング基剤
タルク  ０.２５ｍｇ
酸化チタン  ２.２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ２.５ｍｇ
ヒプロメロース(４.５ｍＰａ・ｓ)  １０ｍｇ
エタノール  ３２５ｍｇ
精製水  ８５ｍｇ
＊エタノール及び精製水はコーティング工程中に蒸発される。
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００５４】
比較例９
・湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部
実施例１と同様
・コーティング基剤
タルク  ０.２５ｍｇ
酸化チタン  ２.２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ２.５ｍｇ
ヒプロメロース(６ｍＰａ・ｓ)  １０ｍｇ
エタノール  ３２５ｍｇ
精製水  ８５ｍｇ
＊エタノール及び精製水はコーティング工程中に蒸発される。
実施例１と同じ工程を行って、複合錠剤を製造した。
【００５５】
前記実施例１〜３及び比較例１〜９で製造された複合剤制の組成を下記表１に示した。
【表１】
2017530137.tif 000003
【００５６】
試験例１：アムロジピン溶出試験
実施例１〜３及び比較例１〜９で得られたロサルタンカリウムとアムロジピンの複合錠剤について、以下の条件でアムロジピンの溶出試験を行い、その結果を図１に示した。
・溶出条件
溶出液：人工胃液(ｐＨ１.２)、９００ｍＬ
分析法(装置)：ＵＳPパドル法、５０ｒｐｍ
温度：３７℃
・分析条件
カラム：内径約４.６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充電したカラム
移動相：メタノール：０.０３Ｍ  リン酸二水素カリウム液(６００：４００,ｖ／ｖ)
検出器：紫外部吸光光度計(測定波長３５０ｎｍ)
流速：１.５ｍＬ／分
注入量：２０μＬ
分析結果、実施例１、２、３及び比較例４〜９は、崩壊剤割合が６.０％以上であり、優れたアムロジピン溶出を示したが、比較例１、２、３は、崩壊剤割合が３.０％未満と低い溶出を示した(図１)。
【００５７】
試験例２：ロサルタンカリウム溶出試験
実施例１〜３及び比較例１〜９で得られたロサルタンカリウムとアムロジピンの複合錠剤について、以下の条件でロサルタンカリウムの溶出試験を行い、その結果を図２に示した。
・溶出条件
溶出液：人工胃液(ｐＨ１.２)９００ｍＬ
分析法(装置)：ＵＳPパドル法、５０ｒｐｍ
温度：３７℃
・分析条件
カラム：内径約４.６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充電したカラム
移動相：移動相Ａ−リン酸緩衝液：アセトニトリル(８５０：１５０、ｖ／ｖ)
移動相Ｂ−アセトニトリル
【表２】
2017530137.tif 000004
検出器：紫外部吸光光度計(測定波長２５０ｎｍ)
流速：１.５ｍＬ/分
注入量：１０μＬ
【００５８】
分析結果、実施例１、２、３及び比較例４〜９は、崩壊剤割合が６.０％以上であり、優れたロサルタンカリウム溶出率を示したが、比較例１、２、３は、崩壊剤割合が３.０％未満と低い溶出率を示した(図２)。
【００５９】
試験例３：水分暴露試験
実施例１〜３及び比較例４〜９で得られたロサルタンカリウムとアムロジピンの複合錠剤について、下記表３の条件で水分暴露試験を行い、その結果を下記の表３に示した。
【表３】
2017530137.tif 000005
【００６０】
実施例１〜３のコーティング錠剤は、コーティング基剤としてポリビニルアルコール、ヒプロメロース(１０ｍＰａ・ｓ以上の粘度)、ヒドロキシプロピルセルロースの１種又は２種以上の高分子を用いて優れた貯蔵安定性を示した。反面、比較例７〜９のコーティング錠剤は、コーティング基剤としてヒプロメロース(１０ｍＰａ・ｓ以下の粘度)、ヒドロキシプロピルセルロースの２種の高分子を用いることによって、水分に暴露したとき、貯蔵安定性が実施例１〜３のコーティング錠剤に比して、良くない結果を示した。一方、比較例４〜６のコーティング錠剤は、実施例１〜３のコーティング錠剤に比して、コーティング基剤の組成は同じであったが、崩壊剤割合が１１.２％で約６５％高くなり、水分暴露後、質量及び厚さ増加量が大幅に増加し、破損された錠剤の数も多いことを確認することができた。
【００６１】
試験例４：苛酷安定性試験
前記試験例１〜３の結果に基づいて溶出及び水分暴露に対する貯蔵安定性に優れた実施例１〜３で得られたロサルタンカリウムとアムロジピンの複合錠剤について、以下の条件で苛酷保管試験を行い、その結果を下記表４に示した。
＜苛酷安定性チャンバー条件＞
(１)温度：５０℃±２℃
(２)包装：ＨＤＰＥ瓶包装
試験時点〜初期及び２８日保管後
分析条件
アムロジピン類縁物質：試験例１の分析条件と同じである。
ロサルタン類縁物質：試験例２の分析条件と同じである。
【表４】
2017530137.tif 000006
【００６２】
前記表４に示されるように、実施例１〜３の類縁物質発生量は、許容可能な範囲であるが、ヒプロメロースをコーティング基剤として含む実施例１のコーティング錠剤に比して、ポリビニルアルコールを含む実施例２及び３の錠剤の場合に類縁物質がさらに多く増加することを確認することができる。
前記試験例１〜４の結果から、実施例１〜３及び比較例１〜９の多様な粘度のヒプロメロースを含むコーティング組成とポリビニルアルコールを含むオパドライ８５Ｆ１８４２２及び８０Ｗ  ＡＭＢのコーティング組成のうち、ヒプロメロース(１５ｍＰａ・ｓ)を含む実施例１の組成で水分暴露貯蔵安定性及び苛酷安定性が最も良いことを確認することができた。
【００６３】
実施例４及び５、及び比較例１０〜１３：複合剤制の製造ＩＩ
湿式顆粒部、ローラー圧縮部及び最終混合部は実施例１と同じ組成を有するようにし、下記の表５に示した通りに同じコーティング組成を同じ割合で減量又は増量したコーティング組成で複合剤制を製造した。
【表５】
2017530137.tif 000007
【表６】
2017530137.tif 000008
【００６４】
試験例５：水分暴露試験
実施例１、４及び５、及び比較例１０〜１３について、試験例４と同じ方法で水分暴露試験を行い、下記表７に示した。
【表７】
2017530137.tif 000009
【００６５】
実施例１、４及び５、並びに比較例１３のコーティング錠剤は、崩壊剤：コーティング基剤割合が３.０：１以下と良い貯蔵安定性を示したが、素錠である比較例１０の錠剤と崩壊剤：コーティング基剤割合が３.９：１以上である比較例１１及び１２のコーティング錠剤は、水分に暴露したとき、質量と厚さがそれぞれ５.０％、３.０％以上増加した。特に、比較例１１及び１２のコーティング錠剤のように崩壊剤に対するコーティング基剤の割合が３.９：１以上である場合、その割合が高くなる膨潤、破裂する錠剤の個数が増加し、貯蔵安定性が良くないということが分かる。
【００６６】
試験例６：アムロジピン溶出試験
実施例１、４、５及び比較例１１〜１３について、試験例１と同じ方法で溶出試験を行った。分析結果、実施例１、４、５及び比較例１１、１２は崩壊剤：コーティング基剤の割合が１.９：１以上と高い溶出率を示したが、比較例１３は崩壊剤：コーティング基剤の割合が１.５：１と低い溶出を示した(図３)。
【００６７】
試験例７：ロサルタンカリウム溶出試験
実施例１、４、５、比較例１１〜１３について、試験例２と同じ方法で溶出試験を行った。分析結果、実施例１、４、５及び比較例１１、１２は、崩壊剤：コーティング基剤の割合が１.９：１以上と高い溶出率を示したが、比較例１３は崩壊剤：コーティング基剤の割合が１.５：１と低い溶出率を示した(図４)。
前記試験例５〜７の結果から、崩壊剤：コーティング基剤の割合が約１.９：１〜約２.９：１の実施例１、４及び５のコーティング錠剤が最も優れた水分暴露貯蔵安定性及びアムロジピンとロサルタンカリウムの溶出率を示すことを確認することができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2017530137.tif 000012
【図４】
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【国際調査報告】
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