(57)【要約】  薬剤送達装置は、カートリッジピストンに係合してカートリッジピストンを軸方向に動かし、これによって設定した投与量に対応する量の薬剤を装填したカートリッジから吐出するように適合されたピストンロッド、駆動部材を初期位置から投与開始位置を経由して投与終了位置まで動かすためのモータを備える装置、これに加えて、装填したカートリッジのピストンに対する駆動部材の位置を示す出力データを生成するように適合された位置検出手段を備える。適合された電子コントローラは、駆動部材を初期位置から連続的に動かすようにモータを操作し、位置検出手段からの出力データに基づいて、駆動部材が投与開始位置に対応するカートリッジピストンに係合していることを判定し、駆動部材を投与開始位置から設定用量に対応する投与終了位置まで動かすようにモータを操作するように適合されている。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達装置（１００、２００、３００）であって、
−  吐出口（１２）及び軸方向に移動可能なピストン（１１）を備え薬剤を充填したカートリッジ、又は薬剤を充填したカートリッジ（１０）を装填位置に収容するための手段と、
−  薬剤吐出手段（５０、２５０）であって、
−  所望の投与量に対応する用量を設定するための手段（１４１、１４２）
−  前記ピストンに係合して前記ピストンを軸方向に動かし、これによって設定した投与量に対応する量の薬剤を、装填したカートリッジから前記吐出口を通って吐出するように適合された駆動部材（２０２、２２）、及び
−  前記駆動部材を（ｉ）初期位置から（ｉｉ）投与開始位置を経由して（ｉｉｉ）投与終了位置まで動かすためのモータ（５１）
を備える薬剤吐出手段（５０、２５０）と、
−  装填したカートリッジの前記ピストンに対する前記駆動部材の位置を示す出力データを生成するように適合された位置検出手段（２３）と、
−  電子コントローラ（７０）であって、
（ｉ）前記駆動部材を前記初期位置から動かすように前記モータを操作し、
（ｉｉ）前記位置検出手段からの出力データに基づいて、前記駆動部材が前記投与開始位置に対応するカートリッジピストンに係合していることを判定し、
（ｉｉｉ）前記駆動部材を前記投与開始位置から設定用量に対応する投与終了位置まで動かすように前記モータを操作する
ように適合された電子コントローラ（７０）とを備え、
前記モータは、前記駆動部材が前記初期位置から前記投与終了位置まで動かされるように連続的に操作される、薬剤送達装置（１００、２００、３００）。
【請求項２】
前記電子コントローラは、タイムシフト計算に基づいて、前記投与開始位置を判定するように適合されている、請求項１に記載の薬剤送達装置。
【請求項３】
前記投与開始位置は、前記駆動部材が前記カートリッジピストンに係合した後に判定される、請求項２に記載の薬剤送達装置。
【請求項４】
前記位置検出手段は、少なくとも部分的に前記駆動部材に配置された力センサを含む、請求項３に記載の薬剤送達装置。
【請求項５】
前記投与開始位置は、前記駆動部材が前記カートリッジピストンに係合する前に判定される、請求項２に記載の薬剤送達装置。
【請求項６】
前記位置検出手段は、少なくとも部分的に前記駆動部材に配置された近接センサを含む、請求項５に記載の薬剤送達装置。
【請求項７】
前記モータは、前記駆動部材が前記投与終了位置に到達した後、前記駆動部材をある距離だけ近位方向に動かすように操作される、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬剤送達装置。
【請求項８】
前記モータは、前記駆動部材が初期位置から前記投与終了位置まで連続的に動かされる前に、前記駆動部材を前記初期位置からある距離だけ近位方向に動かすように操作される、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬剤送達装置。
【請求項９】
前記モータは、前記駆動部材を一定でない速度で動かすように操作される、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬剤送達装置。
【請求項１０】
前記電子コントローラは、前記駆動部材を近位方向に動かし、これによって薬剤が充填されたカートリッジの容量を拡張できるように、前記モータを制御するように適合されている請求項１から９のいずれか一項に記載の薬剤送達装置。
【請求項１１】
装填されたカートリッジ内の温度を示唆する温度を測定するように適合された温度センサを更に含み、
−  前記コントローラは、前記温度センサからのデータに基づいて、所定の温度が測定されたとき、前記駆動部材を近位方向に動かすように適合されている、請求項１０に記載の薬剤送達装置。
【請求項１２】
薬剤送達装置を操作する方法であって、前記方法は、
（ｉ）薬剤送達装置を提供するステップであって、
−  吐出口及び軸方向に移動可能なピストンを備える薬剤を充填したカートリッジと、
−  薬剤吐出手段であって
−  所望の投与量に対応する用量を設定するための手段
−  前記ピストンに係合して前記ピストンを軸方向に動かし、これによって設定した投与量に対応する量の薬剤を、装填したカートリッジから前記吐出口を通って吐出するように適合された駆動部材、及び
−  前記駆動部材を（ｉ）初期位置から（ｉｉ）投与開始位置を経由して（ｉｉｉ）投与終了位置まで動かすためのモータ
を備える薬剤吐出手段と、
−  装填したカートリッジの前記ピストンに対する前記駆動部材の位置を示す出力データを生成するように適合された位置検出手段と、
−  電子コントローラと
を備える薬剤送達装置を提供するステップ、
（ｉｉ）前記駆動部材を前記初期位置から動かすように前記モータを操作するステップ、
（ｉｉｉ）前記位置検出手段からの出力データに基づいて、前記駆動部材が前記投与開始位置に対応するカートリッジピストンに係合していることを判定するステップ、
（ｉｖ）前記駆動部材を前記投与開始位置から設定用量に対応する投与終了位置まで動かすように前記モータを操作するステップを含み、前記モータは、前記駆動部材が前記初期位置から前記投与終了位置まで動かされるように連続的に操作される、方法。
【請求項１３】
前記投与開始位置を判定することは、タイムシフト計算に基づいている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与開始位置は、前記駆動部材が前記カートリッジピストンに係合した後に判定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与開始位置は、前記駆動部材が前記カートリッジピストンに係合する前に判定される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、患者が使用して、患者自身の腕に操作を行うように適合された薬剤送達装置に関する。より具体的には、本発明はモータ駆動薬剤送達装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の開示では、主として離散的な又は連続的な皮下薬剤送達による糖尿病の治療に言及するが、これは本発明の例示的な使用に過ぎない。
【０００３】
薬剤が充填されたカートリッジを収容し、個別の所望の投与量をカートリッジから吐出するよう適合された、耐久性のある薬剤送達装置の最も一般的なタイプは、手動の手段により又は投与量設定中に付勢されたばねにより駆動され、カートリッジは、初期には近位位置を占め且つ軸方向に変移可能で、ピストンロッドによって遠位方向に動かされるピストンを含むタイプである。皮下薬剤送達は、カートリッジと流体連通するように準備された注射針を介して行われる。装置は、ペン型の形態又はより箱型に近いドーザ（ｄｏｓｅｒ）と称される形態を取りうる。利便性及び使いやすさの向上、並びに、例えば吐出データの検出と記憶などの付加的な機能を提供するために、薬剤送達装置は、典型的にはギア配置を介してピストンロッドを駆動する電子制御モータの形態の、電気的に駆動される手段を備え、これは例えば米国特許第６，５１４，２３０号明細書、国際公開第２０１０／０８９３１０号明細書及び米国特許出願公開第２０１１／３０６９２７号明細書に示されている。
【０００４】
インスリンなどの離散的な注入による糖尿病治療のためのモータ駆動薬剤送達装置が比較的まれであるのに対して、連続薬剤送達の分野では、モータ駆動薬剤送達装置は数十年にわたり広く使用されてきた。後者のタイプの装置は注入ポンプとして一般に知られている。通常は非常に高い基準で設計されており、それに伴い非常に高価になっている。
【０００５】
例えば、国際公開第２００７／０９４８３３号明細書は、液剤と液剤の送達を制御するための容器との間の熱膨張又は収縮の差異の影響を緩和するように適合される、薬剤送達システムを開示している。
【０００６】
薬剤を離散的に注入するためのモータ駆動薬剤送達装置も非常に高い安全基準を満たさなければならないが、ペン型の装置など、比較的安価な機械的薬剤送達装置が多くのユーザに対して許容しうる代替装置となっているため、コストの問題は更に重要である。したがって、高価な費用がユーザに受入れられるためには、更なる利点が提供されなければならない。
【０００７】
上記を考慮した上で、信頼度が高く、確実で且つ費用効率のよい方法で、高度な利便性をもたらすモータ駆動薬剤送達装置を提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の開示において、上述の目的の一又は複数に対処する、又は、後述の開示から及び例示的実施形態の記載から明らかな目的に対処する、実施形態及び態様が記載される。
【０００９】
こうして、発明の第１の一般的な態様に従って、薬剤を充填したカートリッジ又は薬剤を充填したカートリッジを収容する手段を備える薬剤送達装置が提供される。このカートリッジは、吐出口及び軸方向に移動可能なピストンを備える。本装置は、所望の投与量に対応する用量を設定するための手段、ピストンに係合してピストンを軸方向に動かし、これによって設定した投与量に対応する量の薬剤を、装填したカートリッジから吐出口を通って吐出するように適合された駆動部材、並びに、その駆動部材を（ｉ）初期位置から（ｉｉ）投与開始位置を経由して（ｉｉｉ）投与終了位置まで動かすためのモータ、を更に含む。本装置はまた、装填したカートリッジのピストンに対する駆動部材の位置を示す出力データを生成するように適合された位置検出手段、並びに、（ｉｉ）駆動部材が投与開始位置に対応するカートリッジピストンに係合していることを判定する、位置検出手段からの出力データに基づいて、（ｉ）初期位置から駆動部材を動かすようにモータを操作し、また、（ｉｉｉ）投与開始位置から、設定用量に対応する投与終了位置まで駆動部材を動かすようにモータを操作するよう適合された電子コントローラを含む。モータは、駆動部材が初期位置から投与終了位置まで動かされるように、連続的に操作される。
【００１０】
この配置によって、駆動部材とカートリッジピストンとの間の空隙は、ユーザが関わることなく、自動的に「即時」除去可能である。
【００１１】
例示的な実施形態では、電子コントローラはタイムシフト計算（ｔｉｍｅ−ｓｈｉｆｔｅｄ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）に基づいて投与開始位置を判定するように適合されており、これにより、プロセッサは「真の」投与開始位置をより正確に判定することが可能で、その結果、投与はより正確で信頼度の高いものになる。このような配置は、既存の位置検出手段がデータを提供しないという問題に対処し、これによって、コントローラは駆動部材がカートリッジピストンに係合したことをリアルタイムで判定することができる。
【００１２】
例えば、投与開始位置は、駆動部材がカートリッジピストンに係合した後、例えば、少なくとも部分的に駆動部材に配置された力センサによって判定されうる。これにより、コントローラは、駆動部材がカートリッジピストンに係合した後に受け取ったデータをフィルタ処理し、分析することができる。実際には、どのようなシステムであっても、この判定は、ピストンドライバが設定用量の吐出に対応する距離を移動する前に、充分に早く行われなければならない。
【００１３】
別の態様では、投与開始位置は、駆動部材がカートリッジピストンに係合する前に判定されてもよく、例えば、位置検出手段は、少なくとも部分的に駆動部材内に配置された近接センサを含みうる。
【００１４】
モータは、駆動部材が投与終了位置に到達した後、例えば、あとだれ（ａｆｔｅｒ  ｄｒｉｐ）を減らすため到達直後に、駆動部材をある距離だけ近位方向に動かすように操作されることがある。別の態様では、モータは、駆動部材が初期位置から投与終了位置まで連続的に動かされる前に、駆動部材をある距離だけ近位方向に動かすように操作されることがある。
【００１５】
モータは、様々な動作時間中に様々な速度で操作されうる。例えば、ピストンロッドは、最も近位の位置からピストンに向かって第１の速度で動かされ、この速度はピストンロッドがピストンに近づくにつれて減速されうる。ピストンロッドは投与開始位置の正確な検出を最適化するために使用されてもよい。したがって、吐出ストローク中には、速度はピストンロッドが投与終了位置に近づくにつれて減速されうる。
【００１６】
本発明の更なる態様に従って、薬剤送達装置を操作する方法が提供される。方法は、吐出口及び軸方向に移動可能なピストンを備える薬剤が充填されたカートリッジ、所望の投与量に対応する用量を設定するための手段を備える薬剤吐出手段、ピストンに係合してピストンを軸方向に動かし、これによって設定した投与量に対応する量の薬剤を、装填したカートリッジから吐出口を通って吐出するように適合された駆動部材、及び、駆動部材を（ｉ）初期位置から（ｉｉ）投与開始位置を経由して（ｉｉｉ）投与終了位置まで動かすためのモータ、これに加えて、装填したカートリッジのピストンに対する駆動部材の位置を示す出力データを生成するように適合された位置検出手段、及び電子コントローラを備える薬剤送達装置、を提供するステップ（ｉ）を含む。方法は、（ｉｉ）初期位置から駆動部材を動かすようにモータを操作するステップ、（ｉｉｉ）位置検出手段からの出力データに基づいて、投与開始位置に対応するカートリッジピストンに駆動部材が係合していると判定するステップ、及び（ｉｖ）投与開始位置から設定用量に対応する投与終了位置まで駆動部材を動かすようにモータを操作するステップを更に含み、駆動部材は初期位置から投与終了位置まで動かされるように、モータは連続的に操作される。
【００１７】
投与開始位置を判定するステップは、タイムシフト計算に基づいてもよく、例えば、投与開始位置は駆動部材がカートリッジピストンに係合した後に判定されてもよく、或いは、投与開始位置は駆動部材がカートリッジピストンに係合する前に判定されてもよい。
【００１８】
本発明の第２の一般的な態様に従って、薬剤を充填したカートリッジ又は薬剤を充填したカートリッジを収容する手段を備える薬剤送達装置が提供される。このカートリッジは、吐出口及び軸方向に移動可能なピストンを備える。薬剤送達装置は、ピストンと係合してピストンを軸方向に動かし、それによってカートリッジから吐出口を介してある量の薬剤を吐出するよう適合される駆動部材及び、駆動部材を動かすためのモータ、並びに電子コントローラを備える。電子コントローラは、駆動部材を（ｉ）遠位方向に動かし、これによってある量の薬剤を吐出し、また、（ｉｉ）近位方向に動かし、これによって薬剤が充填されたカートリッジの容量を拡張できるように、モータを制御するように適合されている。
【００１９】
この配置によって、装填されたカートリッジを伴う薬剤送達装置が蒸発器又は冷気吹出口に近接して冷蔵庫内に置かれ、状況は薬剤凍結のリスクに晒される結果となる。その結果、薬剤は膨張し、カートリッジピストンに接して配置されるピストンロッドは、装置の駆動機構に重大な損傷を与えうる大きな力で押し戻される。
【００２０】
例示的な実施形態では、薬剤送達装置は、モータが動作していないとき、ピストン駆動部材に作用する近位方向の力を測定するように適合されたセンサを備え、コントローラは、センサからのデータに基づいて、所定のレベルの力が検出されると、駆動部材を近位方向に動かすように適合されている。このように、駆動機構は損傷から保護されうる。駆動部材が近位方向に動かされる距離は、カートリッジ内の薬剤の量と相関されうる。
【００２１】
更なる例示的な実施形態では、薬剤送達装置は、カートリッジ内の温度を示唆する温度を測定するように適合されたセンサを備え、コントローラは、センサからのデータに基づいて、所定の温度が測定されると、駆動部材を近位方向に動かすように適合されている。駆動部材が近位方向に動かされる距離は、カートリッジ内の薬剤の量と相関している。
【００２２】
更にもう１つの例示的な実施形態では、ある量の薬剤が吐出された後、薬剤送達装置のモータは、駆動部材を近位方向に動かし、吐出機構が近位方向に動くピストンによって損傷されない「保護状態」に入るように制御される。駆動部材が近位方向に動かされる距離は、カートリッジ内の薬剤の量と相関している。
【００２３】
本書で使用されるように、「薬剤（ｄｒｕｇ）」という用語は、制御された方法で中空針などの供給手段を通過することができる任意の薬剤含有流動可能薬物、例えば、液体、溶液、ジェル又は微細懸濁液などを包含することを意味する。代表的な薬剤はペプチド（例えばインスリン、インスリン含有薬剤、ＧＬＰ−１含有薬剤及びその誘導体）、タンパク質、ホルモン、生物学的由来製剤又は生理活性製剤、ホルモン製剤及び遺伝子製剤、栄養処方並びにその他の固形状（調合したもの）もしくは液体状双方の物質、などの医薬を含む。例示的な実施形態の説明において、インスリン含有薬剤の使用を参照する。同様に、「皮下」注入とは、対象物に対する経皮投与の任意の方法を包含することを意味する。
【００２４】
下記の図面を参照し、本発明の例示的実施形態がさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】薬剤送達装置の実施形態を概略的に示す。
【図２】モータ駆動薬剤送達装置の駆動装置を概略的に示す。
【図３】力センサを使用する第１の試験設定によるデータを示す。
【図４】光学式薬剤送達センサシステムのコンポーネントを概略的に示す。
【図５】光学式センサを使用する第２の試験設定によるデータを示す。
【図６】薬剤送達装置プラットフォームの第１の実施形態を示す。
【図７】薬剤送達装置プラットフォームの第２の実施形態を示す。
【図８】薬剤送達装置プラットフォームの第２の実施形態を示す。
【００２６】
図面において、同様の構造物は、主として同様の参照番号で識別される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
後述で「上方」及び「下方」、「右」及び「左」、「水平」及び「垂直」などの語、又は類似の相対的表現が使用される場合、これらは添付図面にのみ言及するものであり実際の使用状況を指すものではない。示される図面は概略表現であり、このため種々の構造体の構成及びそれらの相対的寸法は例示目的のみを意図する。所与の構成要素に対して部材又は要素という語が使用される場合、一般的には、記載される実施形態においてその構成要素が一体型の構成要素であるということを示すが、代替的に、同じ部材又は要素が幾つかのサブ構成要素を備えてもよく、記載された構成要素が２つ又はそれよりも多く、例えば、単一の射出成型部品として機械製造された、一体型の構成要素として提供されることもありうる。「アセンブリ」という用語は、説明される構成要素が所定の組立プロセスの間に必ずしも単一の又は機能的なアセンブリを提供するために組み立てられ得ることを意味するものではなく、単に、機能的により密接に関連があるとしてグループ分けされた構成要素を説明するのに使用される。
【００２８】
図１は、吐出アセンブリが配置される主要部１２０、及び薬剤が充填した交換可能なカートリッジを受容し保持するように適合されたカートリッジホルダ部分１１０を備える、一般的なモータ駆動薬剤送達装置１００の概略的な表現を示している。カートリッジホルダ部分は、カートリッジピストンの実際の位置を観察可能にすると同時に、ユーザが装填されたカートリッジの内容物を目視検査できるようにする遠位開口部１１２及び窓１１１を備える。針アセンブリ１９０は、装填されたカートリッジと流体連通するように装着される。主要部は、一対の用量設定ボタン１４１、１４２の形態にあるユーザ入力手段を備え、これにより、ユーザが吐出される薬剤の用量を設定及び調整を行うことができ、同時に、投与解放ボタン１４３は装置の近位端部に配置される。ディスプレイ１５０は現在の設定用量１５１を示す。ディスプレイは、ユーザに更なる情報を提供するように制御されうる。例えば、用量の数字は吐出中にカウントダウンされてもよく、また、ディスプレイはバッテリ状態、エラー状態、及び時刻などの表示器を備えてもよい。
【００２９】
図２は、図１を参照して説明される種類のモータ駆動薬剤送達装置の駆動装置を概略的に示しており、この駆動装置は本発明の態様を実現するためのプラットフォームを提供する。
【００３０】
より具体的には、モータ駆動薬剤送達装置１は、吐出アセンブリ５０が配置される主要部、及び交換可能な薬剤を充填したカートリッジ１０を受容して保持するように適合されたカートリッジホルダ部分を備える。カートリッジは、軸方向に移動可能なピストン、及び針アセンブリの装着を可能にする連結手段に関連する遠位吐出口１２を備える。示した実施形態では、吐出アセンブリは、カートリッジピストンに係合してカートリッジピストンを前方へ動かし、これによってある量の薬剤を吐出するように係合されたピストンロッド２０を備える。ピストンロッドはギアアセンブリ５２を介して、電子制御されたモータ５１によって駆動される。ピストンロッドは、力センサなどのセンサ２３が配置される遠位のピストンロッドワッシャ２２を備える。装置は、ピストンロッドを遠位方向又は近位方向に動かすため、モータの操作を制御するように適合された電子コントローラ回路７０、並びに、コントローラ回路に関連する充電式電源（「バッテリ」）を備える。図示した実施形態では、電力とデータ通信ポートの組み合わせ、例えば、ＵＳＢポートが提供される。コントローラ回路は、ユーザ入力手段（以下を参照）に加えて一又は複数のセンサ、例えば、図示したピストンロッドセンサからの入力を受容するように更に適合されており、同時に、コントロール回路は検出された操作条件に従ってディスプレイを制御するように適合されている。ピストンロッドセンサは、カートリッジ交換後にピストンロッドが前方へ動かされると、ピストンロッドとカートリッジピストンとの係合を検出するように使用されうるが、以下で説明されるように、ピストンロッドセンサはまた、本発明の実施形態でも使用されうる。
【００３１】
本発明の実施形態を参照すると、モータ駆動薬剤送達装置用の上述の駆動装置は、近位の非係合「空隙位置」から、ピストン係合位置を経由して、投与終了位置まで、ピストンを１つの連続した運動で動かすように適合されている。言い換えるならば、ピストンの係合は、ピストンロッドの運動を停止することなく、「即時」検出される。
【００３２】
この装置は、幾つかの利点をもたらしうる。例えば、カートリッジ交換中、ピストンロッドは一般的に最近位位置に格納されているが、その後前進して、新たに挿入されたカートリッジのピストンと係合して空隙を取り除かなければならない。モータ駆動薬剤送達装置が手動式の場合には、ユーザは、薬剤が装着された針の先端から現れるまで、一又は複数の「空打ち（ａｉｒ  ｓｈｏｔｓ）」を行うことによって、ピストンロッドを前進させなければならない。空隙除去が自動化される場合には、薬剤送達装置は、カートリッジピストンとの係合が検出され、運動を停止するまで、ピストンロッドを遠位方向へ動かす。しかしながら、慣性などにより、通常、ピストンロッドを即座に停止するのは不可能で、その結果、装着された針からの漏出が起こる。針が装着されていない場合には、カートリッジが加圧されているため、その後針が装着されると、結果的に漏出が起こる。空隙の除去を即時実行すると、上述の問題を回避して利便性を向上させる。
【００３３】
カートリッジ式の薬剤送達を使用して所定の用量の薬剤を吐出するときには、挿入した針を引き抜く前に、例えば６〜１０秒間待つことが推奨されている。これにより、弾性的に変形したシステムを弛緩させ（特にゴムピストンの場合）、対応する少量の薬剤を挿入した針から吐出させることができる。これを行わない場合、ユーザは針からの「あとだれ」を経験することになる。この待ち時間を最小限に抑える又はなくすため、モータ駆動薬剤送達装置は、投与終了位置に到達した後、ピストンロッドを直ちに引き戻すように適合されてもよく、これは、弾性変形したピストンを軸方向に動かせるようにすることによって、システムを減圧する。見てのとおり、これを行うには、各吐出動作の前に空隙を除去することが必要になる。これを自動的に即時実行することによって、利便性が向上する。しかしながら、ピストンロッドが投与終了位置に到達した後、直ちに引き戻される場合でも、ピストンロッドは計算された投与終了位置をわずかに超えて動くべきで、そうでない場合には過小投与が起こりうる。
【００３４】
薬剤送達装置は使用後に針が装着された状態で保存されると、例えば、重力又は温度変化によって、針から薬剤が滴下することがあり、これにより、カートリッジピストンは遠位方向に移動し、ピストンとピストンロッドとの間の空隙を拡大する。この状況に対処するには、一般的に、毎回注射の前に空打ちを行うことが推奨されている。これを自動的に即時実行すると、利便性が向上する。
【００３５】
上述のピストンロッドの遠位方向への連続的な移動を行うためには、コントローラがピストンの係合を正確に検出することが必要で、これにより投与ストロークが始まる軸方向の位置が画定される。
【００３６】
第１の例示的な実施形態では、係合は、ピストンロッドの遠位端、すなわち、ピストンヘッドに配置されたセンサを使用して検出される。図３を参照すると、３ｍｌのＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｅｎｆｉｌｌ（登録商標）カートリッジを使用した試験設定のデータが示されている。この図は、センサが直線的に移動する際の力センサの読取値を示すもので、ピストンとの接触は１．４８８ｍｍの位置で発生している。曲線は、センサから得た未加工の力信号とフィルタ処理された信号を重ね合わせたものである。見てわかるように、両者は非常によく似ている。黒色のバーは期待されるプランジャの接触位置で、灰色のバーはプランジャ検出アルゴリズムの結果である。図示した実施形態では、このアルゴリズムは力信号を２回微分することによって機能し、二重微分信号（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌ）でピークを検出する。ＦＩＲ（有限インパルス応答）フィルタによるフィルタ処理は、力信号と微分された信号の上で実行される。期待されるプランジャの接触位置と推定されたプランジャの接触位置とはよく一致することに留意されたい。しかしながら、ノイズのため結果には変動が認められたが、遠位に装着されたピストンロッド力センサを使用することで、モータ駆動薬剤送達装置にはピストン係合即時検出機能を設けることができるように見える。
【００３７】
上記に示したように、フィルタ処理にはＦＩＲフィルタが選択された。この選択の主な理由は、ＦＩＲフィルタの位相シフトが判定できるためである。フィルタは遅延（すなわち、“ニー（ｋｎｅｅ）”は時間的に先行する）をもたらすため、このアプリケーションはニー（ｋｎｅｅ）の時点を知っておく必要がある。これは重要な設計要因である。
【００３８】
フィルタはローパスフィルタとして設計されるべきで、これにより、ＤＣ及び低周波数信号だけを通過させることができる。通過帯域のリップルは重要とは考えられていないため、一部のリップルは許容されうる。高周波信号のダンピングは「大きく」なければならない。通過信号とフィルタ処理信号との間の明確な境界は重要ではない。
【００３９】
単純な移動平均の手法が選択された。フィルタ中のタブ（遅延要素）の量を２０〜３０に設定したことによって、信号を歪めることなく、良好かフィルタ処理を示した。
2017519597.tif 000003
ここで、Ｔはサンプリング間隔（我々の事例では１ｍｓ）、Ｋはタブ（遅延要素）の数で、我々の事例では２０とした。ｈは各遅延信号コンポーネントでの倍率で、次にように移動平均によって１／Ｋに設定された。したがって、言い換えるならば、各出力値は最後のＫ個の入力信号の平均である。結果ｙを計算するため、初期化時にｍ個のスロットすべてに対してｘの第１の値が「コピー」される。したがって、ｍ＝２０、ｎ＝０に対して、ｘ［０］＝ｘ［−１］  ＝ｘ［−２］  …  ＝ｘ［−１９］となる。
【００４０】
上述の試験設定でのシステムは、５Ｕ／ｓ又は１０Ｕ／ｓの速度で動作し、力センサのサンプリングレートは１ｋＨｚである。吐出したユニット数でのフィルタの遅延は次のようになる。
2017519597.tif 000004
ここで、ａは遅延中の吐出量を表わし、ｄｆはフィルタが遅延するサンプルの数、ｓｒはサンプルレート（１秒あたりのサンプル数）、ｖは投与速度（１秒あたりのユニット数）である。遅延が２０サンプルである本事例では、吐出したユニット数でのフィルタの遅延は、１０Ｕ／ｓの速度に対して０．２Ｕとなる。
【００４１】
微分信号もまたフィルタ処理されるため、２回微分信号の総遅延は両フィルタの遅延の和になる。現時点では、当該フィルタは〜２０タブ、すなわち、０．２Ｕのフィルタ遅延を有する。したがって、吐出したユニット数でのフィルタの総遅延は、０．２Ｕ＋０．２Ｕ＝０．４Ｕとなる。公式からわかるように、速度が５Ｕ／ｓの場合には、フィルタの総遅延は０．２Ｕとなる。
【００４２】
結論として、ＦＩＲフィルタの使用時には遅延は既知であるため、フィルタ処理された信号は、「即時」方針に対するこの遅延を正確に補償するよう、時間的にシフトさせることができる。
【００４３】
信号の“変化（ｂｅｎｄ）”を見つけるため、他の方法も使用可能である。例えば、方法は、（ｉ）“変化（ｂｅｎｄ）”の前にラインを見つけるため最初のｎ個のサンプルにラインを適合するステップ、（ｉｉ）適合されたラインとサンプルとの間の距離に繰り返し注目し、“変化（ｂｅｎｄ）”の中で曲線が上に向かうときには、適合されたラインからサンプルまでの距離を増大させ、これにより“変化（ｂｅｎｄ）”を大まかに推定するステップ、及び（ｉｉｉ）“変化（ｂｅｎｄ）”の前後でラインを適合するステップを含みうるため、結果は２つの適合されたラインの共通部分となる。
【００４４】
第２の例示的な実施形態では、係合は、ピストンロッドの遠位端部に配置された光学センサを使用して検出される。図４を参照すると、薬剤送達センサシステムのコンポーネントの概略表示が示されている。システムは、ピストンロッド（図示せず）に装着され、電子制御モータ駆動機構（図示せず）により駆動される、ピストンロッドワッシャ４１０の形態のピストン駆動部材と、カートリッジ（図示せず）に装着されたピストン４２０と、コントローラ４３０とを含む。ピストンロッドワッシャは、ピストンの近位面４２５と係合するよう適合される遠位面４１５を含み、遠位面は中央空洞４１６を備え、中央空洞には光センサ４１１とＩＲ  ＬＥＤの形態の光源４１２とが、間に装着されたバリア部材４１３を挟み、隣り合って配置される。ＩＲ  ＬＥＤはＩＲ光ＩＬをピストンの近位面へと向けるよう配置され、光センサはピストンの近位面から反射した光を検出するよう配置され、バリアはＩＲ  ＬＥＤからの光がセンサに直接到達することを防止する。また、周辺光ＡＬはセンサに到達するが、ＡＬのＩＲ成分はＩＲ  ＬＥＤのＩＲ成分と比較して小さい。
【００４５】
図５を参照すると、試験設定のデータが示されており、軸位置は、３ｍｌの標準的なＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｅｎｆｉｌｌ（登録商標）カートリッジによる試験設定に基づくインスリンの単位として示されている。図は、近接センサの未加工出力データ及び近似多項式（滑らかな曲線）を示している。ピストンの接触は点線で示されている。アルゴリズムは曲線を近似して、ピークを検出することが必要で、値が減少する領域の読取値の一部は、結果が準備され、接触前にピストン位置が推定可能になる前に、アルゴリズムに対する入力値とされることが必要で、使用可能な信号が多くなるほど、精度は良くなる。
図５では、例示的なピストンの係合は、曲線ピークの１．４８Ｕ後に起こることが明らかになった。ピストン係合時のセンサ読取値は、実際のセンサの設計に依存する。即時ピストン係合検出を伴うモータ駆動薬剤送達装置は、遠位に装着されたピストンロッド光学センサを使用して準備されうるが、例えば、汚れによるピストン近位面の変動は測定に影響を及ぼすため、光センサシステムは上述の力センサシステムよりもロバスト性が低くてもよいように見える。
【００４６】
上述のセンサ実施形態におけるピストン係合の検出は曲線ピークの検出に基づいているため、ピストンロッドの運動は、ピストンロッドとピストンとの間にある程度の空隙がある状態で開始されなければならない。これは、上述のように、吐出イベント後にピストンロッドを引き戻すことによって実現されうる。別の態様では、吐出イベントは、ピストンロッドを一定量引き戻すことによって開始されてもよい。
【００４７】
第２の一般的な態様に従って、本発明の実施形態を参照すると、上述のモータ駆動薬剤送達装置の駆動装置は、カートリッジ内の薬剤、例えば、インスリン製剤の凍結の問題に対処するように適合されている。
【００４８】
より具体的には、装填されたカートリッジを伴う薬剤送達装置が冷蔵庫内に置かれているときには、インスリンなどの薬剤は、装置が蒸発器又は冷気吹出口に近接して配置されている場合には、偶発的に凍結することがありうる。その結果、薬剤は膨張し、カートリッジピストンに接して配置されるピストンロッドは、装置の駆動機構に重大な損傷を与えうる大きな力で押し戻される。
【００４９】
この問題に対処するため、本発明は、凍結及びそれによる薬剤の膨張によりカートリッジのピストンが近位方向に動かされるときには、装置の駆動機構を損傷から保護するように適合されたモータ駆動薬剤送達装置を提供する。
【００５０】
第１の例示的な実施形態では、センサは、ピストンロッドに働いた近位方向の力を示す出力を生成するように提供される。センサは、上述のようにピストンロッドの最遠位部分で、信号をプロセッサに供給するように配置された力センサであってもよい。なお、力センサは他の目的、例えば、カートリッジ交換後にピストンロッドが動かされてピストンに接触するときを検出するためにも使用されうる。所定の最小値を超える力が検出されたときには、これは薬剤の凍結を示唆しているとみなされ、ピストンロッドを近位方向に一定量動かすため、プロセッサは駆動機構を制御する結果となる。例えば、針交換中、又は装置を床の上に落とした場合など、「凍結イベント」の誤検出を避けるため、プロセッサはこのような状況を識別するように適合されうる。例えば、凍結イベントは、所定のほぼ一定の力が所定の期間にわたって検出されるときに検出されうる。
【００５１】
第２の例示的な実施形態では、温度センサは、カートリッジ内の温度を示唆する出力を生成するように提供される。センサは、例えば、単純で費用効率のよい設計を提供する主要な電子回路の一部として、カートリッジからある距離を離して配置されてもよく、検出された温度は、例えば実験データによって、推測されるカートリッジ内の実際の温度と関連付けられている。所定の値よりも低い温度が検出されたときには、薬剤の凍結（又は薬剤が凍結の危険にあること）を示唆していると考えられ、その結果、ピストンロッドを近位方向に一定量動かすため、プロセッサは駆動機構を制御する。
【００５２】
実際に、ピストンロッドが動かされてカートリッジピストンとの係合から外れると、ピストンロッドは、ある用量の薬剤を吐出するため操作される装置と連動して、再びピストンと係合するように動かされなければならない。薬剤が凍結した装置をユーザが使用するのを避けるため、凍結イベントが検出された後にデバイスのスイッチが入れられたときには警告が発せられ、ユーザが薬剤の状態をチェックすべきであることを示す。別の態様では、カートリッジ交換手続きが実行されるまで、装置は動作しないように適合されてもよい。
【００５３】
第３の例示的な実施形態では、装置は実際の状況を検出するように適合されているが、各吐出イベントの後、装置は、吐出機構が近位方向に動くピストンによって損傷されない「保護状態」に移行する。特定の実施形態では、各吐出イベント（又は、ピストンロッドがカートリッジピストンに係合されている他のイベント）後、ピストンロッドは近位方向に動かされ、これによって、凍結の可能性があるイベント中に近位方向に付勢されるピストンを収容するのに充分な間隙をピストンロッドとピストンとの間に設ける。電子制御薬剤送達装置は通常、装填されたカートリッジ内に残っている薬剤の量を記録するため、ピストンロッドが近位方向に動かされる距離は、カートリッジ内の薬剤の実際の量に関連しうる。すなわち、カートリッジ内の薬剤が多ければ、ピストンロッドはより近位方向に動かされ、これにより、エネルギー消費を低減する。例えば、ユーザが用量の設定を開始するとき、又は投与イベントの直前に、ユーザが装置の電源を入れるときには、ピストンロッドはピストンに接触するように戻されることがある。代替的な実施形態では、連結はピストンロッドと駆動機構との間にもたらされる。この連結は、駆動機構の作動によりピストンロッドを遠位方向に動かす第１の作動状態と、ピストンロッドが凍結イベント中にピストンによって遠位方向に動かされる第２の保護状態とを有する。
【００５４】
図６を参照すると、本発明の実施形態のプラットフォームとして好適な薬剤送達装置の第１の実施形態２００が説明される。より具体的には、装置は、キャップ部（図示せず）と、その中にモータ駆動の薬剤吐出アセンブリ２５０、電子コントローラ回路２７０及び電源が配置されているハウジング２２１を伴う近位本体又は駆動アセンブリ部２２０を有する主要部、並びに、薬剤を充填したカートリッジ１０が配置され所定の位置に保持されている区画２１１を伴う遠位カートリッジホルダ部２１０を含む。カートリッジは、軸方向に移動可能なピストン１１及び、針穿通可能な隔膜を備えた遠位吐出口部１２を伴う、概して円筒形の主要部を備える。カートリッジは更に、図示の例では、針アセンブリの対応するハブの雌ねじに係合するよう適合された雄ねじを有する、針ハブマウント１５の形態の遠位結合手段を備える。カートリッジは例えば、インスリン、ＧＬＰ−１又は成長ホルモン製剤を含みうる。装置は更に、ユーザが吐出される薬剤の用量を設定することが可能な用量設定手段及び、例えば図１のように設定された用量を表示するディスプレイを備える。
【００５５】
示されている実施形態では、装置は、カートリッジホルダアセンブリ中の遠位受け開口部２１２を通じて、ユーザが新しいカートリッジを装填するように設計される。カートリッジホルダは、ユーザによって、カートリッジがそこからそれぞれ挿入及び取り外し可能な開口位置並びに、挿入されたカートリッジが所定の位置に保持される閉鎖位置との間で操作可能である（図示せず）閉鎖手段を備える。閉鎖手段は、下記図７に関連して説明したものと同型であってもよい。カートリッジを軸方向に位置決めするため、装置はカートリッジの近位端部を受容するよう適合された台座部材２６０を備える。台座部材は、バネ２６５によって近位方向に付勢され、それによってカートリッジを閉鎖手段に接触させる。
【００５６】
図７を参照すると、本発明の実施形態のプラットフォームとして好適な薬剤送達装置の第２の実施形態３００が説明される。より具体的には、装置は、キャップ部（図示せず）と、その中に薬剤吐出機構並びに関連する電子機器３７０が配置されているハウジング３２１を伴う近位本体部又は駆動アセンブリ部３２０を有する主要部、並びに薬剤を充填したカートリッジ１０が配置され所定の位置に保持されている区画を形成し、一対の対向する検査開口部３１１を備える遠位のカートリッジホルダアセンブリ３１０を含む。ハウジングは、例えば図１で示すようにＬＣＤ及びユーザ用入力キーが装着された、ディスプレイフレーム部材（図示せず）を受容するように適合された開口部３２２を備える。フレーム部材を取り外すと、装置は、その中に一般的に円筒形の吐出アセンブリが装着された（以下参照）概して管状のシャーシ部材３２５を備えることが見てとれる。装置は更に、制御アセンブリ３７０、付勢部材３６０及びバネ３６５を備える付勢アセンブリ、並びに近位解放ボタン３４３を備える。一対の用量設定入力キー（図示せず）は、ＬＣＤに表示され次いで解放ボタン９０が作動すると吐出される、所望の薬剤用量を手動で設定するように働く。装置は、カートリッジホルダアセンブリ中の遠位受け開口部を通じて、ユーザが新しいカートリッジを装填するように設計される。
【００５７】
カートリッジ１０は、円筒形の本体部分、遠位の針穿通可能な隔膜を伴う遠位吐出口部分１２、及び軸方向に移動可能で、ピストンと係合するためピストンドライバが吐出機構（以下参照）の一部を形成することができるような近位面を有するピストンを備える。カートリッジは例えば、インスリン、ＧＬＰ−１又は成長ホルモン製剤を含みうる。カートリッジは針ハブマウント１５の形態の遠位結合手段を備え、図示の例では、ネジとバヨネットの組み合わせによる結合手段を有する。それぞれは、針アセンブリの対応するハブの雌ネジ又はバヨネットによる結合手段と係合するように適合されている。例示されるハブマウントは更に、以下でより詳細に説明するように、カートリッジホルダアセンブリのための結合手段として働く、遠位に面した幾つかの鋭利な突起を伴う周縁フランジを備える。示された型のハブマウントは、米国特許第５，６９３，０２７号明細書に記載されている。別の態様では、針ハブマウントはカートリッジホルダの一部として、例えば、２つの部分を持ち把持肩部（ｇｒｉｐｐｉｎｇ  ｓｈｏｕｌｄｅｒ）の各面に配置される「分割された」ハブマウントの形状で、形成されうる。
【００５８】
示されるように、カートリッジホルダアセンブリ３１０は、例えばネジ結合又はバヨネット結合によってハウジングに着脱可能に結合し、新たなカートリッジが近位開口部を通じて受容され取り外される、即ちユーザの操作による追加的な解放又は係止手段を備えない、従来型のカートリッジホルダと全般的に同一の外観を有する。それどころか、カートリッジホルダそのものにしか見えないものが、実際には、内側のカートリッジホルダ部材３１７の形をしたカートリッジ保持手段の動きを制御するために、ユーザによって操作される外側の回転可能な管状作動スリーブ３１６の形をしたユーザ操作型連結手段であって、これによって、カートリッジを把持して保持するように構成された把持肩部３１８の開閉を行う。より具体的には、各把持肩部は、複数の間隙を備えるために円周上に間隔を空けて配置された複数の把持歯を備える。それぞれの歯は近位方向に鋭利な先端を持つ三角形の形状を有し、それによって遠位方向に鋭利な形状をした複数の間隙を生成し、上述のカートリッジ上の遠位に面した鋭利な突起が歯と歯の間に受容され、それによってカートリッジ保持手段が移動してカートリッジと係合する状態になったときに把持手段として働く。このようにして、従来型の後装式装置のように見え、同様にカートリッジの装着及び取り外しの回転式動作によって作動する、使用が容易な先端装填式の薬剤送達装置が提供される。両者には類似点があり、従来型の後装式薬剤送達装置に慣れたユーザにも容易に受け入れられ、適用される。
【００５９】
新しいカートリッジを装着するときには、外管部材３１６は例えば９０度回転され、その動作によって把持肩部３１８は遠位方向に向かってわずかに外側に移動し、これによって装着されたカートリッジの取り外しが可能になる。操作を容易にするため、カートリッジは肩部が移動するにつれて、例えば把持肩部を形成するアームとの係合によって、及び／又は遠位方向に向かって付勢する力を提供する付加的なバネ手段によって、遠位方向にある距離だけ動かされうる（以下参照）。ロック及び作動の機構の設計によっては、外管部材が戻りバネ手段によって逆向きに回転される際に、把持肩部を開放位置に残すこと、或いは自動で格納することができる。バネが提供されるか否かに関わらず、カートリッジホルダには係止手段が提供され、例えば、回転式スナップロックによって、外管部材は開放位置又は閉鎖位置のどちらかにしっかりと停止させることができる。新たなカートリッジが挿入されるときには、駆動吐出手段は、近位に位置するピストン付きの新しいカートリッジが挿入可能な状態でなくてはならない。この機能を備えた例示的な実施形態が、以下で説明される。
【００６０】
図８を参照すると、図７の薬剤送達装置３００の断面図が、装着されたカートリッジ１０及び完全に格納された位置にあるピストン管３３０（以下参照）と共に示される。より具体的には、作動スリーブ３１６は、作動位置まで回転され、カートリッジホルダ把持肩部３１８は閉鎖位置まで格納される。それによってカートリッジは完全に挿入された位置まで格納され、それによってまた付勢部材３６０をバネ３６５の付勢に対抗して近位に移動させる。示された実施形態では、カートリッジスイッチ３７５はこうして作動され、これによって装置コントローラに二つの動作が起こったと想定されうる信号を提供する。（ｉ）カートリッジが挿入され、（ｉｉ）カートリッジホルダが閉鎖され、これによってカートリッジピストンに接触するためのドライブヘッドの遠位方向への移動が開始される。示された実施形態では、ドライブヘッドとピストンとの接触検知は、例えば国際公開第２０１３／１４４１５２号で開示された近接検知を用いて、ドライブヘッドに配置された電子センサ手段によって検知される。
【００６１】
図８はまた、吐出アセンブリをより詳細に示す。より具体的には、吐出アセンブリは、軸方向に装着され、シャーシの近位端に回転方向にロックされた内部モータ及びギアボックス駆動アセンブリ、並びに、装填されたカートリッジのピストン１１と係合するように適合された遠位のドライブヘッド３３２と、シャーシの対応するガイド手段に非回転的に係合するように適合された幾つかのガイド突起を含むピストン管とを伴う外周の軸方向に移動可能なピストン管３３０、を備えるモータインピストンアセンブリの形態にある。
【００６２】
ギア付きモータ駆動アセンブリは、近位のモータアセンブリ３５１からなる管状主要部３１０、及び回転のＺ軸を画定して回転可能なドライブシャフト３５３を有する遠位のギアボックスアセンブリ３５２を備える。アセンブリは、更に、ピストン駆動管の雌ネジと係合して配置されるように適合された雄ネジを有する遠位の円筒形駆動部材３５５を備える。近位端では、円盤形のシャーシコネクタ３５６が配置される。示された実施形態では、駆動アセンブリは、駆動シャフトと駆動部材との間に配置された遠位の自在継手３５７の形態の可撓継手、及びモータアセンブリの近位部とシャーシ管の近位部との間に配置された近位の自在継手３５８を備える。対応する駆動アセンブリは、欧州特許出願１４１６６８５９．０により詳細に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６３】
幾つかの更なる詳細は、図８に見ることができる。解放ボタン３４３は、近位方向に付勢する力をボタンに提供するバネと共に、ハウジングの近位開口部に収容される。複数の導体を備えた可撓性リボン３７６は、電子部３７０とピストンヘッドに配置されたセンサ（図示せず）との間でＵ字型に屈曲して配置され、これによりピストン管とピストンヘッドが、対応して動くＵ字型屈曲と共に軸方向に移動することができる。
【００６４】
好ましい実施形態の上述の記載において、種々のコンポーネントに対して記載された機能を提供する種々の構造体及び手段は、本発明のコンセプトが当業者たる読者にとっては自明となる程度まで示されている。種々のコンポーネントにおける詳細な構築及び仕様は、本発明の仕様の規定に沿って当業者により実施される通常の設計工程の対象と見なされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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2017519597.tif 000014
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