(57)【要約】  本願は、新規の置換キノリン−4−カルボキサミドおよびその使用、その調製のための工程、疾患の治療および／または予防法のための単独または組み合わせのその使用、ならびに、疾患の治療および／または予防法のための医薬品、特に心血管障害の治療および／または予防法のための医薬品の製造のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I−A）または（I−B）
【化１】
2017529330.tif 000116
（式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素で最大六置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、ハロゲン、シアノおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C2−C3）−アルキニル、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C5）−シクロプロピル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、水素、ハロゲン、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R5は、式
【化２】
2017529330.tif 000117
（ここで、
＊は、前記アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
式中、メタンジイルおよび1，2−エタンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C5）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
L2は、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
式中、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C5）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L3は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
式中、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
または
R9およびR10は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の前記3員〜7員炭素環および前記4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、（C1−C10）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C10）−アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルは、1個〜3個のハロゲン置換基または（C1−C4）−アルコキシ置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−シクロアルキルは、1個または2個のフッ素置換基あるいは（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R12は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
または
R11およびR12は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の前記3員〜7員炭素環および前記4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R9およびR11は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ただし、1つを超えない前記R9とR10、R11とR12、およびR9とR11の基の対が、炭素環または複素環を同時に形成し、
ただし、前記R9基およびR11基は、両方同時にフェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールではなく、
R13は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R14は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよびベンジルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
または
R13およびR14は、これらが結合している前記窒素原子と共に4員〜7員アザヘテロ環を形成し、
R15は、環炭素原子を介して結合した5員〜10員アザヘテロシクリルを表し、
式中、環炭素原子を介して結合した5員〜10員アザヘテロシクリルは、1個〜2個のトリフルオロメチル置換基、（C3−C7）−シクロアルキル置換基、オキソ置換基およびベンジル置換基で置換されても、（C1−C4）−アルキルで4回まで、およびフッ素で2回まで置換されてもよく、
式中、5員〜10員アザヘテロシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、その部分のこれらは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R16は、水素、（C1−C10）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR26R27、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C10）−アルキルは、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大六置換されてもよく、
式中、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、R26は、水素、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、アリールまたはナフチルを表し、
式中、R27は、水素またはメチルを表し、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルキルは、アミノまたはヒドロキシで置換されてもよく、
R17は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
または
R16およびR7は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の前記3員〜7員炭素環および前記4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R18は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R19は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
または
R18およびR19は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の前記3員〜7員炭素環および前記4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ただし、前記R16基およびR18基は、両方同時にフェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールではなく、
または
R16およびR18は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ただし、1つを超えない前記R16とR17、R18とR19、およびR16とR18の基の対が、炭素環または複素環を同時に形成し、
R20は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
mは、0、1または2を表し、
nは、0または1を表し、
R21は、水素、シアノまたは（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R22は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R23は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R24は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR22は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の前記3員〜7員炭素環および前記4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R23およびR24は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の前記3員〜7員炭素環および前記4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR23は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の前記3員〜7員炭素環および前記4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ただし、1つを超えない前記R21とR22、R23とR24、およびR21とR23の基の対が、炭素環または複素環を同時に形成し、
R25は、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルコキシ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、環炭素原子を介して結合した5員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員カルボシクリル、フェニルまたは5員〜10員ヘテロアリールを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、シアノで置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、フェニルまたは（C2−C4）−アルケニルで置換されてもよく、
式中、アミノカルボニルは、（C1−C6）−アルキルまたは（C3−C6）−シクロアルキルで置換されてもよく、
式中、アミノスルホニルは、（C1−C6）−アルキルまたは（C3−C6）−シクロアルキルで置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR28R29、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、5員〜10員ヘテロアリール、4員〜7員ヘテロシクリルおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR28R29、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C6）−シクロアルキルは、アミノまたはヒドロキシで置換されてもよく、
および式中、
R28およびR29は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、5員〜10員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C6）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR28R29、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、五員環ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、五員環ヘテロアリールは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アゼチジンは、ヒドロキシで置換されてもよく、
式中、ピペラジニルは、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R28およびR29は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、環炭素原子を介して結合した5員〜10員ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、環炭素原子を介して結合した5員〜10員ヘテロシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、その部分のこれらは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、5員〜10員カルボシクリルは、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、アミノおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルキルは、ヒドロキシまたはヒドロキシカルボニルで置換されてもよく、
式中、5員〜10員カルボシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、その部分のこれらは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよい。）の基であり、
R6は、水素を表し、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員〜7員ヘテロシクリルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R8は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（I−A）または（I−B）（式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、ピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C5）−シクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R5は、式
【化３】
2017529330.tif 000118
の基を表し、
ここで、
＊は、前記アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
L2は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
L3は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
R9は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R9およびR10は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R11は、水素、（C1−C8）−アルキル、（C3−C5）−シクロアルキル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C8）−アルキルは、（C1−C4）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシまたはフェニルで置換されてもよく、
式中、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルは、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびエトキシの群からそれぞれ無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C5）−シクロアルキルは、1個または2個のフッ素置換基あるいは（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R12は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R11およびR12は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
または
R9およびR11は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜6員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ただし、1つを超えない前記R9とR10、R11とR12、およびR9とR11の基の対が、炭素環を同時に形成し、
および
ただし、前記R9基およびR11基は、両方同時にフェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールではなく、
R13は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R14は、水素、（C1−C6）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
または
R13およびR14は、これらが結合している前記窒素原子と共に4員〜7員アザヘテロ環を形成し、
R15は、環炭素原子を介して結合した5員〜10員アザヘテロシクリルを表し、
式中、環炭素原子を介して結合した5員〜10員アザヘテロシクリルは、フッ素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜5個の置換基で置換されてもよく、
R16は、水素、（C1−C10）−アルキル、（C3−C5）−シクロアルキル、−（C＝O）NR26R27、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C10）−アルキルは、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシまたは（C1−C4）−アルコキシで置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、R26は、水素、（C1−C4）−アルキル、フェニルまたはナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R17は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R16およびR7は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R18は、水素、（C1−C6）−アルキルまたは（C3−C5）−シクロアルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
および
式中、（C3−C5）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R19は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
式中、前記3員〜6員炭素環は、1個または2個のフッ素置換基あるいは（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
または
R16およびR18は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜6員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ただし、1つを超えない前記R16とR17、R18とR19、およびR16とR18の基の対が、炭素環または複素環を同時に形成し、
R20は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
mは、0または1を表し、
nは、0または1を表し、
R21は、水素、シアノまたは（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R22は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R23は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R24は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR22は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
式中、前記3員〜5員炭素環は、フッ素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R23およびR24は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
式中、前記3員〜5員炭素環は、フッ素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR23は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
式中、前記3員〜5員炭素環は、フッ素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ただし、1つを超えない前記R21とR22、R23とR24、およびR21とR23の基の対が、炭素環を同時に形成し、
R25は、（C1−C6）−アルキル、環炭素原子を介して結合した5員または6員ヘテロシクリル、5員または6員カルボシクリル、フェニルあるいは5員〜10員ヘテロアリールを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、シアノで置換されても、またはフッ素で3回まで置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよびヒドロキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、5員環または6員環ヘテロアリールで置換されてもよく、
式中、5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C4）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルコキシおよびアミノからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、環炭素原子を介して結合した5員または6員ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、環炭素原子を介して結合した5員または6員ヘテロシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、
その部分のこれらは、フッ素、塩素、臭素、（C1−C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、5員または6員カルボシクリルは、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員または6員カルボシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、その部分のこれらは、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R6は、水素を表し、
R7は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C2−C4）−アルキニルまたは（C3−C5）−シクロアルキルを表し、
R8は、水素またはフッ素を表す。）の請求項1に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素またはメチルを表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、式
【化４】
2017529330.tif 000119
の基を表し、
ここで、
＊は、前記アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合またはメタンジイルを表し、
L2は、結合を表し、
L3は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素、（C1−C8）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、フェニルで置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、塩素およびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C8）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R11およびR12は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R13は、水素、メチルまたはエチルを表し、
式中、エチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R14は、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
または
R13およびR14は、これらが結合している前記窒素原子と共にモルホリニル環またはピペリジニル環を形成し、
R15は、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルまたはピペリジン−4−イルを表し、
式中、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルは、メチルで置換され、
式中、ピペリジン−4−イルは、1個〜5個のメチル置換基で置換され、
R16は、水素、（C1−C8）−アルキル、−（C＝O）NR26R27またはフェニルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、ヒドロキシ基またはメトキシ基で置換されても、またはフッ素で5回まで置換されてもよく、
式中、R26は、フェニルまたはナフチルを表し、
式中、R27は水素であり、
および
式中、フェニルは、フッ素、塩素およびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R17は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R18は、水素、（C1−C6）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R19は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R20は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
mは、0または1を表し、
nは、0または1を表し、
R21は、水素、シアノまたはメチルを表し、
式中、メチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R22は、水素またはメチルを表し、
式中、メチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R23は、水素またはメチルを表し、
式中、メチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R24は、水素またはメチルを表し、
式中、メチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR22は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
または
R21およびR23は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
ただし、1つを超えない前記R21とR22、およびR21とR23の基の対が、炭素環を同時に形成し、
R25は、（C1−C6）−アルキル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、3，4−ジヒドロ−2H−ピラノ［2，3−b］ピリジン−4−イル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素で最大三置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、ピリジルまたは1H−イミダゾール−1−イルで置換されてもよく、
式中、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1−C3）−アルキル、アミノおよびヒドロキシルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C3）−アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはトリフルオロメチルで置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、ヒドロキシで置換され、
R6は、水素を表し、
R7は、水素またはメチルを表し、
R8は、水素を表す。）の請求項1または2に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R2は、水素またはメチルを表し、
R3は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、式
【化５】
2017529330.tif 000120
の基を表し、
ここで、
＊は、前記アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合を表し、
L3は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素、（C1−C8）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、フェニルで置換されてもよく、
式中、フェニルは、塩素およびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C8）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R11およびR12は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R13は、水素、メチルまたはエチルを表し、
式中、エチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R14は、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
または
R13およびR14は、これらが結合している前記窒素原子と共にモルホリニル環またはピペリジニル環を形成し、
R15は、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルまたはピペリジン−4−イルを表し、
式中、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルは、メチルで置換され、
式中、ピペリジン−4−イルは、1個〜5個のメチル置換基で置換され、
R16は、水素、（C1−C8）−アルキル、−（C＝O）NR26R27またはフェニルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、ヒドロキシ基またはメトキシ基で置換されても、またはフッ素で5回まで置換されてもよく、
式中、R26は、フェニルまたはナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルは、フッ素、塩素およびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R17は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R18は、水素、（C1−C6）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R19は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している前記炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R20は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R6は、水素を表し、
R7は、水素またはメチルを表し、
R8は、水素を表す。）の請求項1、2または3に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【化６】
2017529330.tif 000121
のフェニル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの前記結合点を表し、
および
R30は、水素またはフッ素を表し、
R31は、フッ素を表し、
R32は、フッ素を表し、
R2は、水素またはメチルを表し、
R3は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、式
【化７】
2017529330.tif 000122
の基を表し、
ここで、
＊は、前記アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合を表し、
L3は、結合を表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R13は、水素を表し、
R14は、水素を表し、
R16は、水素、（C1−C6）−アルキル、−（C＝O）NR26R27またはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ基またはメトキシ基で置換されても、またはフッ素で5回まで置換されてもよく、
式中、R26は、ナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルは、フッ素で置換されてもよく、
R17は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R18は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R19は、水素、メチルまたはエチルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している前記炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
R20は、水素を表し、
R6は、水素を表し、
R7は、水素またはメチルを表し、
R8は、水素を表す。）の請求項1、2、3または4に記載の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、前記N−オキシドの塩、および前記N−オキシドと塩の溶媒和物。
【請求項６】
式（II−A）または（II−B）
【化８】
2017529330.tif 000123
（式中、A、R1、R2、R3、R6、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有する。）
の化合物が、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応して、式（III−A）または（III−B）
【化９】
2017529330.tif 000124
（式中、A、R1、R2、R3、R6、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有する。）
のカルボン酸を与え、これが、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）
【化１０】
2017529330.tif 000125
（式中、R4およびR5は、それぞれ、上述の意味を有する。）のアミンと引き続き反応し、次いで、存在するあらゆる保護基が脱離され、式（I）の生じる化合物が、任意選択で、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または前記塩の溶媒和物に変換されることを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物を調製するための工程。
【請求項７】
疾患の治療および／または予防法のための請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための医薬品の製造のための請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物の使用。
【請求項９】
不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と組み合わせた請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物を含む医薬品。
【請求項１０】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、血圧降下剤および脂質代謝調節剤からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせた請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物を含む医薬品。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための請求項9または10に記載の医薬品。
【請求項１２】
有効量の少なくとも1つの請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I−A）または（I−B）の化合物、あるいは請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬品を使用する、ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規の置換キノリン−4−カルボキサミドおよびその使用、その調製のための工程、疾患の治療および／または予防法のための単独または組み合わせのその使用、ならびに、疾患の治療および／または予防法のための医薬品、特に心血管障害の治療および／または予防法のための医薬品の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類細胞において最も重要な細胞伝達系の1つは、環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンのシグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と共に、NO／cGMP系をなす。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。これまでに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドのタイプのいずれかにより、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激される粒子状グアニル酸シクラーゼと、NOにより刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2つのサブユニットからなり、調節中枢の一部であるヘテロダイマーあたり1個のヘムを含んでいる可能性が高い。このことは、活性化機構において中心的な重要性を持つ。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができるため、酵素の活性を著しく高める。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激されない。一酸化炭素（CO）もヘム中心の鉄原子に結合することができるが、COによる刺激は、明らかにNOによる刺激よりもずっと少ない。
【０００３】
cGMPの産生、ならびにホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼに起因する制御により、グアニル酸シクラーゼは、さまざまな生理的過程において重要な役割を果たし、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、神経細胞の信号伝達、ならびに上述の過程の乱れに基づく疾患においても重要な役割を果たす。病態生理的な条件下では、NO／cGMP系が抑制される可能性があり、これは、例えば、高血圧症、血小板活性化、細胞増殖の増大、内皮機能障害、アテローム動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能低下につながり得る。
【０００４】
効率が高く、副作用が少ないことが予想されるため、生物におけるcGMPシグナル伝達経路に影響を与えることを目標とする、このような疾患のためのNO非依存的な可能性のある治療は有望なアプローチである。
【０００５】
これまで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のほとんどに、その効果がNOに基づいている有機硝酸塩などの化合物が用いられてきた。NOは、生物変換によって産生され、ヘム中心の鉄原子を攻撃することにより可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性発現がこの治療法の重大で不利な点のうちの1つである。
【０００６】
近年、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、NOを事前に放出することなく刺激する物質がいくつか記述されており、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC−1；Wuら、Blood 84（1994），4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997），681］、脂肪酸［Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977），1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスファート［Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985），307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995），1587］およびさまざまな置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）がある。
【０００７】
とりわけ、障害の治療のために使用できるキノリン誘導体が、ブラジキニン拮抗剤として欧州特許第0808628号明細書に、GLP−1アゴニストとして国際公開第00／42026号パンフレットに、CXCR−2阻害剤として国際公開第2006／069656号パンフレットに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第0808628号明細書
【特許文献３】国際公開第00／42026号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2006／069656号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wuら著、Blood 84（1994），4226
【非特許文献２】Mulschら著、Brit．J．Pharmacol．120（1997），681
【非特許文献３】Goldbergら著、J．Biol．Chem．252（1977），1279
【非特許文献４】Pettiboneら著、Eur．J．Pharmacol．116（1985），307
【非特許文献５】Yuら著、Brit．J．Pharmacol．114（1995），1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物として作用し、したがって疾患の治療および／または予防法に適した新規物質を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I−A）および（I−B）
【化１】
2017529330.tif 000002
（式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C4−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、（C4−C6）−アルキルは、フッ素で最大六置換されてもよく、
ここで、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
ここで、ピリジルは、ハロゲン、シアノおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C2−C3）−アルキニル、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C5）−シクロプロピル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、水素、ハロゲン、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R5は、式
【化２】
2017529330.tif 000003
（ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
式中、メタンジイルおよび1，2−エタンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C5）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
L2は、結合または（C1−C4）−アルカンジイルを表し、
式中、（C1−C4）−アルカンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C5）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
L3は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
式中、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
または
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R11は、水素、（C1−C10）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C10）−アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルは、1個〜3個のハロゲン置換基または（C1−C4）−アルコキシ置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−シクロアルキルは、1個または2個のフッ素置換基あるいは（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R12は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
または
R11およびR12は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R9およびR11は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ただし、1つを超えないR9とR10、R11とR12、およびR9とR11の基の対が、炭素環または複素環を同時に形成し、
ただし、R9基およびR11基は、両方同時にフェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表さず、
R13は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R14は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよびベンジルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
または
R13およびR14は、これらが結合している窒素原子と共に4員〜7員アザヘテロ環を形成し、
R15は、環炭素原子を介して結合した5員〜10員アザヘテロシクリルを表し、
式中、環炭素原子を介して結合した5員〜10員アザヘテロシクリルは、1個〜2個のトリフルオロメチル置換基、（C3−C7）−シクロアルキル置換基、オキソ置換基およびベンジル置換基で置換されても、（C1−C4）−アルキルで4回まで、およびフッ素で2回まで置換されてもよく、
式中、5員〜10員アザヘテロシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、その部分のこれらは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R16は、水素、（C1−C10）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR26R27、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C10）−アルキルは、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、およびフッ素で最大六置換されてもよく、
式中、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、R26は、水素、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、アリールまたはナフチルを表し、
式中、R27は、水素またはメチルを表し、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルキルは、アミノまたはヒドロキシで置換されてもよく、
R17は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
または
R16およびR7は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R18は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C2−C6）−アルケニル、（C2−C6）−アルキニル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、その部分のフェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C7）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C1−C4）−アルキルスルホニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R19は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
または
R18およびR19は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ただし、R16基およびR18基は、両方同時にフェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールではなく、
または
R16およびR18は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ただし、1つを超えないR16とR17、R18とR19、およびR16とR18の基の対が、炭素環または複素環を同時に形成し、
R20は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
mは、0、1または2を表し、
nは、0または1を表し、
R21は、水素、シアノまたは（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R22は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R23は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R24は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR22は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R23およびR24は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR23は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜7員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
式中、その部分の3員〜7員炭素環および4員〜7員複素環は、フッ素および（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ただし、1つを超えないR21とR22、R23とR24、およびR21とR23の基の対が、炭素環または複素環を同時に形成し、
R25は、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルコキシ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、環炭素原子を介して結合した5員〜10員ヘテロシクリル、5員〜10員カルボシクリル、フェニルまたは5員〜10員ヘテロアリールを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、シアノで置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、フェニルまたは（C2−C4）−アルケニルで置換されてもよく、
式中、アミノカルボニルは、（C1−C6）−アルキルまたは（C3−C6）−シクロアルキルで置換されてもよく、
式中、アミノスルホニルは、（C1−C6）−アルキルまたは（C3−C6）−シクロアルキルで置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR28R29、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、5員〜10員ヘテロアリール、4員〜7員ヘテロシクリルおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR28R29、（C1−C4）−アルコキシ、（C3−C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、1個〜3個のハロゲン置換基で置換されてもよく、
式中、アミノは、（C1−C6）−アルキル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C3−C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C6）−シクロアルキルは、アミノまたはヒドロキシで置換されてもよく、
および式中、
R28およびR29は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、5員〜10員ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C6）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR28R29、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3−C7）−シクロアルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキルスルホニル、（C1−C4）−アルキルカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（C1−C4）−アルキルチオ、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、五員環ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、（C3−C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、五員環ヘテロアリールは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、ピペリジニルは、1個〜4個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、アゼチジンは、ヒドロキシで置換されてもよく、
式中、ピペラジニルは、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
および式中、
R28およびR29は、それぞれ互いに無関係に水素、（C1−C4）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、環炭素原子を介して結合した5員〜10員ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、環炭素原子を介して結合した5員〜10員ヘテロシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、その部分のこれらは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、5員〜10員カルボシクリルは、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、（C1−C4）−アルコキシカルボニル、アミノおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルキルは、ヒドロキシまたはヒドロキシカルボニルで置換されてもよく、
式中、5員〜10員カルボシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、その部分のこれらは、ハロゲン、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよい。）の基であり、
R6は、水素を表し、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、（C2−C4）−アルキニル、（C1−C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1−C4）−アルコキシ、アミノ、4員〜7員ヘテロシクリルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールを表し、
R8は、水素、シアノまたはハロゲンを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、式（I）により包含され、以下で述べる化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（I）により包含され、以下で述べる式の化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ならびに式（I）により包含され、作業例として以下で述べる化合物とその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１３】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。同様に包含されるのは、それ自体は医薬品用途に適してはいないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩である。
【００１４】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１５】
また、本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、例として、かつ好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは1個〜16個の炭素原子を有する有機アミン（例として、かつ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン）由来のアンモニウム塩の従来の塩基の塩も含まれる。
【００１６】
本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子を伴う配位による錯体を形成する本発明の化合物の形態のものとして記載される。水和物は、配位が水を伴う溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１７】
本発明の化合物は、その構造に応じて、さまざまな立体異性体、すなわち配置異性体の形態で、そうでなければ、適切な場合は、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在してもよい。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物それぞれを包含する。立体異性的に均質な組成物は、既知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができる；この目的のために好ましくは、クロマトグラフィー工程、特にアキラルまたはキラル相のHPLCクロマトグラフィーが用いられる。
【００１８】
本発明の化合物が互変異性体で発生する可能性がある場合、本発明は、すべての互変異性体を包含する。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物のすべての適した同位体の変種も包含する。本発明の化合物の同位体の変種は、本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも1つの原子が、同じ原子番号ではあるが、原子質量は通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、2H（重水素）、3H（三重水素）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。本発明の化合物の特定の同位体の変種、特に1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変種は、例えば、体内における作用機序または活性化合物の分布を調査するのに有益である可能性があるが、その理由は、比較的容易に調製および検出することができるためであり、特に3Hまたは14C同位体で標識した化合物は、この目的に適している。さらに、同位体、例えば重水素の取り込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果、特定の治療上の利益、例えば、体内における半減期の延長、または必要とされる有効な用量の低減につながることがあり、したがって、本発明による化合物のこのような変更は、場合により、本発明の好ましい実施形態となることもできる。本発明の化合物の同位体の変種は、当業者に既知の工程、例えば、以下で説明する手順、および作業例において説明する方法により、それぞれの試薬および／または出発原料の対応する同位体の変更を利用することによって調製することができる。
【００２０】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。この文脈において、用語「プロドラッグ」は、それ自体が生物学的に活性または不活性であってもよいが、体内でのその滞留時間内に（例えば、代謝的または加水分解的に）反応して本発明による化合物を与える化合物を指す。
【００２１】
本発明の文脈において、別段の指定がない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、特定の数の指定の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
【００２２】
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環またはカルボシクリルは、特定の数の指定の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和アルキル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチル。
【００２３】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2個〜6個の炭素原子および1つまたは2つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基である。2個〜4個の炭素原子および1つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イル。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルキニルは、2個〜6個の炭素原子および1つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イル。
【００２５】
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価のアルキル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。
【００２６】
本発明の文脈におけるモノアルキルアミノは、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノ。
【００２７】
本発明の文脈におけるジアルキルアミノは、1個〜4個の炭素原子をそれぞれ有する2個の同一のまたは異なる直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：N，N−ジメチルアミノ、N，N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノおよびN−tert−ブチル−N−メチルアミノ。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
【００２９】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基および酸素原子に結合したカルボニル基である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００３０】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1個〜4個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合した直鎖または分岐鎖アルキル基である。例として、かつ好ましくは、以下に言及してもよい：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
【００３１】
本発明の文脈における4員〜7員または5員〜10員ヘテロシクリルは、合計で4個〜7個の環原子または5個〜10個の環原子を有し、N、O、S、SOおよびSO2からなる群からの1個または2個の環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子、または適切な場合には環窒素原子を介して結合した単環式飽和複素環である。例として、以下に言及してもよい：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００３２】
本発明の文脈における4員〜7員アザヘテロ環は、R11およびR12において、合計で4個〜7個の環原子を有し、窒素原子を含み、かつN、O、S、SOおよびSO2からなる群からの別の環ヘテロ原子をさらに含んでもよく、かつ環窒素原子を介して結合した単環式飽和複素環である。例として、以下に言及してもよい：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。
【００３３】
本発明の文脈における5員〜10員アザヘテロシクリルは、R15において、合計で5個〜10個の環原子を有し、窒素原子を含み、かつN、O、S、SOおよびSO2からなる群からの1個または2個の別の環ヘテロ原子をさらに含んでもよく、かつ環炭素原子を介して結合した単環式または二環式の飽和または部分的に不飽和の複素環である。例として、以下に言及してもよい：ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニル。
【００３４】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群からの4個までの同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して、または適切な場合には環窒素原子を介して結合した単環式または二環式の芳香族複素環（複素環式芳香族）である。例として、かつ好ましくは、以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、キノリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
【００３５】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３６】
R3またはR1が表し得る基の式において、記号＊および＃で印をつけた線の端点は、炭素原子またはCH2基を表すのではなく、R3またはR1が結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。
【００３７】
本発明の化合物内の基が置換されるとき、基は、別段の指定がない限り、一置換または多置換されてもよい。本発明の文脈において、1回を超えて発生するすべての基は、互いに無関係に定義される。1個、2個または3個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００３８】
本発明の文脈において、用語「治療」または「を治療する」には、疾患、状態、障害、傷害または健康問題、あるいは、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒が含まれる。本明細書において、用語「治療法」は、用語「治療」と同義であると理解される。
【００３９】
用語「予防（prevention）」、「予防法（prophylaxis）」および「防止（preclusion）」は、本発明の文脈において同義で用いられ、疾患、状態、障害、損傷または健康問題を罹患したり、経験したり、患ったり、または有したりするリスク、あるいは、このような状態および／またはこのような状態の症状の発生または進行のリスクの回避または低減を指す。
【００４０】
疾患、状態、障害、損傷または健康問題の治療または予防は、部分的または完全でもよい。
【００４１】
本発明の文脈において、式（I−A）および（I−B）（式中、
Aは、CH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は、（C3−C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
ここで、ピリジルは、1個または2個のフッ素置換基で置換され、
および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよび（C3−C5）−シクロプロピルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は、水素、（C1−C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R4は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R5は、式
【化３】
2017529330.tif 000004
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
L2は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
L3は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
R9は、水素、（C1−C6）−アルキル、（C3−C7）−シクロアルキル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R10は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R9およびR10は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R11は、水素、（C1−C8）−アルキル、（C3−C5）−シクロアルキル、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C8）−アルキルは、（C1−C4）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシまたはフェニルで置換されてもよく、
式中、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルは、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C3−C5）−シクロアルキルは、1個または2個のフッ素置換基あるいは（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R12は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R11およびR12は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
または
R9およびR11は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ただし、1つを超えないR9とR10、R11とR12、およびR9とR11の基の対が、炭素環を同時に形成し、
および
ただし、R9基およびR11基は、両方同時にフェニルあるいは5員環または6員環ヘテロアリールではなく、
R13は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R14は、水素、（C1−C6）−アルキルまたは（C3−C7）−シクロアルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
または
R13およびR14は、これらが結合している窒素原子と共に4員〜7員アザヘテロ環を形成し、
R15は、環炭素原子を介して結合した5員〜10員アザヘテロシクリルを表し、
式中、環炭素原子を介して結合した5員〜10員アザヘテロシクリルは、フッ素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜5個の置換基で置換されてもよく、
R16は、水素、（C1−C10）−アルキル、（C3−C5）−シクロアルキル、−（C＝O）NR26R27、5員環または6員環ヘテロアリールあるいはフェニルを表し、
式中、（C1−C10）−アルキルは、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシまたは（C1−C4）−アルコキシで置換されても、フッ素で最大六置換されてもよく、
式中、R26は、水素、（C1−C4）−アルキル、フェニルまたはナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルおよび5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R17は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R16およびR7は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R18は、水素、（C1−C6）−アルキルまたは（C3−C5）−シクロアルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
および
式中、（C3−C5）−シクロアルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
R19は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環を形成し、
式中、3員〜6員炭素環は、1個または2個のフッ素置換基あるいは（C1−C4）−アルキル置換基で置換されてもよく、
または
R16およびR18は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜6員炭素環または4員〜7員複素環を形成し、
ただし、1つを超えないR16とR17、R18とR19、およびR16とR18の基の対が、炭素環または複素環を同時に形成し、
R20は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
mは、0または1を表し、
nは、0または1を表し、
R21は、水素、シアノまたは（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R22は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R23は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R24は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR22は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
式中、3員〜5員炭素環は、フッ素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R23およびR24は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
式中、3員〜5員炭素環は、フッ素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR23は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
式中、3員〜5員炭素環は、フッ素、メチルおよびエチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ただし、1つを超えないR21とR22、R23とR24、およびR21とR23の基の対が、炭素環を同時に形成し、
R25は、（C1−C6）−アルキル、環炭素原子を介して結合した5員または6員ヘテロシクリル、5員または6員カルボシクリル、フェニルあるいは5員〜10員ヘテロアリールを表し、
ここで、（C1−C6）−アルキルは、シアノで置換されても、またはフッ素で3回まで置換されてもよく、
式中、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C1−C4）−アルコキシおよびヒドロキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、5員環または6員環ヘテロアリールで置換されてもよく、
式中、5員環または6員環ヘテロアリールは、フッ素、塩素、シアノ、（C1−C4）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルコキシおよびアミノからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C4）−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1−C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、塩素、臭素、（C1−C4）−アルキルおよび（C1−C4）−アルコキシからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、環炭素原子を介して結合した5員または6員ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1−C4）−アルキルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、環炭素原子を介して結合した5員または6員ヘテロシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、その部分のこれらは、フッ素、塩素、臭素、（C1−C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
および
式中、5員または6員カルボシクリルは、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、5員または6員カルボシクリルは、フェニル環またはピリジル環に縮合されてもよく、その部分のこれらは、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R6は、水素を表し、
R7は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1−C4）−アルキル、（C2−C4）−アルキニルまたは（C3−C5）−シクロアルキルを表し、
R8は、水素またはフッ素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
【００４２】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から互いに無関係に選択される1個〜4個の置換基で置換されてもよく、
R2は、水素またはメチルを表し、
R3は、水素またはメチルを表し、
R4は、水素を表し、
R5は、式
【化４】
2017529330.tif 000005
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合またはメタンジイルを表し、
L2は、結合を表し、
L3は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素、（C1−C8）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、フェニルで置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、塩素およびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C8）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R11およびR12は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R13は、水素、メチルまたはエチルを表し、
式中、エチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R14は、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
または
R13およびR14は、これらが結合している窒素原子と共にモルホリニル環またはピペリジニル環を形成し、
R15は、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルまたはピペリジン−4−イルを表し、
式中、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルは、メチルで置換され、
式中、ピペリジン−4−イルは、1個〜5個のメチル置換基で置換され、
R16は、水素、（C1−C8）−アルキル、−（C＝O）NR26R27またはフェニルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、ヒドロキシ基またはメトキシ基で置換されても、またはフッ素で5回まで置換されてもよく、
式中、R26は、フェニルまたはナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルは、フッ素、塩素およびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R17は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R18は、水素、（C1−C6）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R19は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R20は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
mは、0または1を表し、
nは、0または1を表し、
R21は、水素、シアノまたはメチルを表し、
式中、メチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R22は、水素またはメチルを表し、
式中、メチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R23は、水素またはメチルを表し、
式中、メチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R24は、水素またはメチルを表し、
式中、メチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
または
R21およびR22は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
または
R21およびR23は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
ただし、1つを超えないR21とR22、およびR21とR23の基の対が、炭素環を同時に形成し、
R25は、（C1−C6）−アルキル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、3，4−ジヒドロ−2H−ピラノ［2，3−b］ピリジン−4−イル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素で最大三置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、ピリジルまたは1H−イミダゾール−1−イルで置換されてもよく、
式中、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1−C3）−アルキル、アミノおよびヒドロキシルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C3）−アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはトリフルオロメチルで置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、ヒドロキシで置換され、
R6は、水素を表し、
R7は、水素またはメチルを表し、
R8は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
【００４３】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R2は、水素またはメチルを表し、
R3は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、式
【化５】
2017529330.tif 000006
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合を表し、
L3は、結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルを表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素、（C1−C8）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、フェニルで置換されてもよく、
式中、フェニルは、塩素およびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C8）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R11およびR12は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R13は、水素、メチルまたはエチルを表し、
式中、エチルは、1個〜3個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R14は、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
または
R13およびR14は、これらが結合している窒素原子と共にモルホリニル環またはピペリジニル環を形成し、
R15は、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルまたはピペリジン−4−イルを表し、
式中、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルは、メチルで置換され、
式中、ピペリジン−4−イルは、1個〜5個のメチル置換基で置換され、
R16は、水素、（C1−C8）−アルキル、−（C＝O）NR26R27またはフェニルを表し、
式中、（C1−C8）−アルキルは、ヒドロキシ基またはメトキシ基で置換されても、またはフッ素で5回まで置換されてもよく、
式中、R26は、フェニルまたはナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルは、フッ素、塩素およびメチルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
R17は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
R18は、水素、（C1−C6）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R19は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している炭素原子と共に3員〜5員炭素環を形成し、
R20は、水素または（C1−C4）−アルキルを表し、
式中、（C1−C4）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R6は、水素を表し、
R7は、水素またはメチルを表し、
R8は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が好ましい。
【００４４】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
Aは、CH2を表し、
R1は、式
【化６】
2017529330.tif 000007
のフェニル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、
および
R30は、水素またはフッ素を表し、
R31は、フッ素を表し、
R32は、フッ素を表し、
R2は、水素またはメチルを表し、
R3は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、式
【化７】
2017529330.tif 000008
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合を表し、
L3は、結合を表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素または（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R13は、水素を表し、
R14は、水素を表し、
R16は、水素、（C1−C6）−アルキル、−（C＝O）NR26R27またはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ基またはメトキシ基で置換されても、またはフッ素で5回まで置換されてもよく、
式中、R26は、ナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルは、フッ素で置換されてもよく、
R17は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R18は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R19は、水素、メチルまたはエチルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
R20は、水素を表し、
R6は、水素を表し、
R7は、水素またはメチルを表し、
R8は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００４５】
本発明の文脈において、式（I−A）
【化８】
2017529330.tif 000009
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、上述の意味を有する。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４６】
本発明の文脈において、式（I−B）
【化９】
2017529330.tif 000010
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、上述の意味を有する。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４７】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R1は、式
【化１０】
2017529330.tif 000011
のフェニル基を表し、
ここで、
＃は、Aとの結合点を表し、
および
R30は、水素またはフッ素を表し、
R31は、フッ素を表し、
R32は、フッ素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４８】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R2は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００４９】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、
R2は、メチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５０】
本発明の文脈において、式（I−A）
（式中、R3は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５１】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R3は、メチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５２】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R4は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５３】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R5は、式
【化１１】
2017529330.tif 000012
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合を表し、
L3は、結合を表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素、（C1−C6）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R13は、水素を表し、
R14は、水素を表し、
R16は、水素、（C1−C6）−アルキル、−（C＝O）NR26R27またはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ基またはメトキシ基で置換されても、またはフッ素で5回まで置換されてもよく、
式中、R26は、ナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルは、フッ素で置換されてもよく、
R17は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R18は、水素またはメチルを表し、
R19は、水素またはメチルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
R20は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５４】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R5は、式
【化１２】
2017529330.tif 000013
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合を表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素、（C1−C6）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R13は、水素を表し、
R14は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５５】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R5は、式
【化１３】
2017529330.tif 000014
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合を表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、水素、（C1−C6）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素を表し、
R13は、水素を表し、
R14は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５６】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R5は、式
【化１４】
2017529330.tif 000015
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L1は、結合を表し、
R9は、水素を表し、
R10は、水素を表し、
R11は、（C1−C6）−アルキルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、1個〜5個のフッ素置換基で置換されてもよく、
R12は、水素を表し、
R13は、水素を表し、
R14は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５７】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R5は、式
【化１５】
2017529330.tif 000016
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L3は、結合を表し、
R16は、水素、（C1−C6）−アルキル、−（C＝O）NR26R27またはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ基またはメトキシ基で置換されても、またはフッ素で5回まで置換されてもよく、
式中、R26は、ナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルは、フッ素で置換されてもよく、
R17は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R18は、水素またはメチルを表し、
R19は、水素またはメチルを表し、
または
R18およびR19は、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
R20は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５８】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R5は、式
【化１６】
2017529330.tif 000017
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
L3は、結合を表し、
R16は、水素、（C1−C6）−アルキル、−（C＝O）NR26R27またはフェニルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、ヒドロキシ基またはメトキシ基で置換されても、またはフッ素で5回まで置換されてもよく、
式中、R26は、ナフチルを表し、
式中、R27は、水素を表し、
および
式中、フェニルは、フッ素で置換されてもよく、
R17は、水素を表し、
R18は、水素を表し、
R19は、水素を表し、
R20は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００５９】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R5は、式
【化１７】
2017529330.tif 000018
の基であり、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
R15は、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルまたはピペリジン−4−イルを表し、
式中、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルは、メチルで置換され、
式中、ピペリジン−4−イルは、1個〜5個のメチル置換基で置換される。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００６０】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R5は、式
【化１８】
2017529330.tif 000019
の基を表し、
ここで、
＊は、アミノ基との結合点を表し、
R25は、（C1−C6）−アルキル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、3，4−ジヒドロ−2H−ピラノ［2，3−b］ピリジン−4−イル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルを表し、
式中、（C1−C6）−アルキルは、フッ素で最大三置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から互いに無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
式中、フェニルは、ピリジルまたは1H−イミダゾール−1−イルで置換されてもよく、
式中、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、2，3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1−C3）−アルキル、アミノおよびヒドロキシルからなる群から互いに無関係に選択される1個〜3個の置換基で置換されてもよく、
式中、（C1−C3）−アルキルは、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはトリフルオロメチルで置換されてもよく、
式中、フェニルは、フッ素および塩素からなる群から無関係に選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、ヒドロキシで置換される。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００６１】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R7は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００６２】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R7は、メチルを表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい
【００６３】
本発明の文脈において、式（I−A）（式中、
R8は、水素を表す。）の化合物、
ならびに、そのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、およびN−オキシドと塩の溶媒和物も好ましい。
【００６４】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基のそれぞれの組み合わせとは無関係に、他の組み合わせの基の定義によって所望の通り置き換えられる。
【００６５】
2つ以上の前述の好ましい範囲の組み合わせが特に好ましい。
【００６６】
さらに本発明は、
式（II−A）または（II−B）
【化１９】
2017529330.tif 000020
（式中、A、R1、R2、R3、R6、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有する。）
の化合物が、適した塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応して、式（III−A）または（III−B）
【化２０】
2017529330.tif 000021
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R6、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有する。）
のカルボン酸を与え、これが、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）
【化２１】
2017529330.tif 000022
（式中、R4およびR5は、それぞれ、上述の意味を有する。）のアミンと引き続き反応し、次いで、存在するあらゆる保護基が脱離され、式（I）の生じる化合物が、任意選択で、適切な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換されることを特徴とする本発明による式（I−A）および（I−B）の化合物を調製するための工程を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
記載される調製工程は、以下の合成スキーム（スキーム1）により、例として説明することができる：
スキーム1：
【化２２】
2017529330.tif 000023
［（a）水酸化ナトリウム、エタノール、還流；（b）HATU、4−メチルモルホリン、1−（2−アミノエチル）シクロペンタノール、DMF、室温］。
【００６８】
式（IV）の化合物は、市販されているか、文献により既知か、または文献の工程と同様に調製することができる。
【００６９】
工程ステップ（III−A）＋（IV）→（I−A）および（III−B）＋（IV）→（I−B）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、あるいは、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）などの他の溶媒である。同じく、挙げた溶媒の混合物を使用することが可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの溶媒の混合物が好ましい。
【００７０】
工程ステップ（III−A）＋（IV）→（I−A）および（III−B）＋（IV）→（I−B）におけるアミド生成の縮合剤としての使用に適しているのは、例えば、N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）などのカルボジイミド、N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）などのホスゲン誘導体、2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−スルファートまたは2−tert−ブチル−5−メチルイソキサゾリウムペルクロラートなどの1，2−オキサゾリウム化合物、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、あるいはイソブチルクロロホルマート、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、シアノホスホン酸ジエチル、ビス（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TCTU）であり、任意選択で、さらに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などの助剤と組み合わせ、また、塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、あるいはトリアルキルアミンなどの有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンまたはN，N−ジイソプロピルエチルアミンとも組み合わせる。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを使用することが好ましい。
【００７１】
縮合（III−A）＋（IV）→（I−A）および（III−B）＋（IV）→（I−B）は、概して、−20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）下で行うことができる。概して、反応は大気圧で行う。
【００７２】
あるいは、式（III−A）または（III−B）のカルボン酸を、対応する塩化カルボニルにまず変換することもできて、次いで、後者を直接、または式（IV）のアミンとの別の反応において本発明の化合物に変換することができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの生成は、当業者に既知の方法により、例えば、適した塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルを用いる処理により、任意選択でジメチルホルムアミドを添加して、任意選択で適した不活性溶媒中で行う。
【００７３】
化合物（II−A）および（II−B）のニトリル基の、式（III−A）または（III−B）の化合物への加水分解は、不活性溶媒中で適した酸または塩基を用いてニトリルを処理することにより行う。
【００７４】
ニトリル基の加水分解に適した酸は、概して、任意選択で水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸または酢酸あるいはこれらの混合物である。塩化水素が好ましい。
【００７５】
ニトリル基の加水分解に適した塩基は、概して、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩である。特に、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが好ましい。
【００７６】
これらの反応に適した不活性溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテル、あるいはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。水との混合物としてのメタノールおよびエタノールが好ましい。
【００７７】
ニトリル基の加水分解は、概して、0℃〜180℃の温度範囲内で、好ましくは＋65℃〜120℃で起こる。
【００７８】
これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で実施することができる。概して、反応は、それぞれの場合において大気圧で行う。
【００７９】
使用されるアミノ保護基は、好ましくはtert−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Cbz）である。ヒドロキシ官能基またはカルボキシル官能基に使用される保護基は、好ましくはtert−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基は、通例の方法、好ましくは、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いる反応により、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中で脱離される；別の不活性溶媒なしで脱離を起こすことも任意選択で可能である。保護基がベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらは、パラジウム触媒の存在下で水素化分解により除去されてもよい。述べた保護基の脱離は、任意選択で、ワンポット反応で同時に、または別々の反応ステップで行うことができる。
【００８０】
式（II−A）および（II−B）の化合物は、文献により既知であるか、または
式（V−A）または（V−B）
【化２３】
2017529330.tif 000024
（式中、R2、R3、R6、R7およびR8は、上述の意味を有し、
および
Xは、適した脱離基、特に塩素、臭素またはヨウ素を表す。）
の化合物を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化水素または臭化水素を用いる処理により、化合物（VI−A）または（VI−B）
【化２４】
2017529330.tif 000025
（式中、R2、R3、R6、R7およびR8は、上述の意味を有し、
および
Xは、適した脱離基、特に塩素、臭素またはヨウ素を表す。）に変換し、
および、この化合物を、適した塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VII）
【化２５】
2017529330.tif 000026
（式中、AおよびR1はそれぞれ上で定義した通りであり、および
X1は、適した脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラートまたはトシラートを表す。）
の化合物と反応させることにより、式（VIII−A）または（VIII−B）
【化２６】
2017529330.tif 000027
（式中、A、R1、R2、R3、R6、R7およびR8は、それぞれ、上述の意味を有し、
および
Xは、適した脱離基、特に塩素、臭素またはヨウ素を表す。）の化合物を与え、
次いで、シアン化銅（I）、シアン化亜鉛、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを用いて不活性溶媒中で後者を化合物（II−A）または（II−B）に変換することにより調製することができる。
【００８１】
説明した工程を、スキーム（スキーム2）により例示的な方法で示す：
スキーム2：
【化２７】
2017529330.tif 000028
［a）：HBr／H2O、還流；b）：Cs2CO3、DMF、RT；c）CuCN、DMSO、マイクロ波、160℃。
【００８２】
この場合、反応ステップ（V−A）→（VI−A）または（V−B）→（VI−B）におけるメチル基の除去は、当業者に既知の通例の方法を用いて、好ましくは氷酢酸または水中の三臭化ホウ素の溶液と共に＋100℃〜＋130℃まで加熱することにより、あるいはジクロロメタン中の三臭化ホウ素を用いて−20℃〜＋25℃で処理することにより起こる。
【００８３】
反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲）で実施することができる；概して、反応はそれぞれ大気圧で行われる。
【００８４】
工程ステップ（VI−A）＋（VII）→（VIII−A）または（VI−B）＋（VII）→（VIII−B）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）などの他の溶媒である。また、挙げた溶媒の混合物を使用することもできる。N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）を使用することが好ましい。
【００８５】
工程ステップ（VI−A）＋（VII）→（VIII−A）または（VI−B）＋（VII）→（VIII−B）に適した塩基は、通例の無機塩基または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、あるいはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））などの有機アミンを任意選択で添加した、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属、あるいは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドを使用することが好ましい。
【００８６】
反応は、概して、0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で、任意選択でマイクロ波中で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）下で実施することができる。
【００８７】
この場合、反応ステップ（VIII−A）→（II−A）または（VIII−B）→（II−B）におけるブロミド基のシアノ基との交換は、当業者に既知の通例の方法を用いて、好ましくはシアン化銅（I）、シアン化亜鉛、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させることにより起こる。同様に適しているのは、パラジウム触媒［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）］を用いる触媒反応である。
【００８８】
工程ステップ（VIII−A）→（II−A）または（VIII−B）→（II−B）に適した溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン（NMP）および水である。同じく、挙げた溶媒の混合物を使用することが可能である。ジメチルスルホキシドおよびDMFが好ましい。
【００８９】
反応は、概して、25℃〜＋200℃の温度範囲内で、好ましくはマイクロ波中で行う。
【００９０】
反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲）下で実施することができる。
【００９１】
使用されるアミノ保護基は、好ましくはtert−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシ官能基またはカルボキシル官能基に使用される保護基は、好ましくはtert−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基は、通例の方法、好ましくは、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いる反応により、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中で脱離される；別の不活性溶媒なしで脱離を起こすことも任意選択で可能である。保護基がベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらは、パラジウム触媒の存在下で水素化分解により除去されてもよい。述べた保護基の脱離は、任意選択で、ワンポット反応で同時に、または別々の反応ステップで行うことができる。
【００９２】
本発明の別の化合物を、任意選択で、上述の工程により得られる式（I−A）および（I−B）の化合物から進めて、個々の置換基の官能基、特にR5のために列記したものを変換することにより調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の通例の方法により実施され、例えば、求核置換および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル加水分解、カルボンアミドの生成などの反応、ならびに一時的な保護基の導入および除去を含む。
【００９３】
本発明の化合物は、価値のある薬理特性を有し、かつヒトおよび動物における疾患の予防および治療のために使用することができる。本発明の化合物は、別の治療の代替を提供し、したがって、薬学の分野を拡大する。
【００９４】
本発明の化合物は、血管を弛緩させ、血小板凝集を抑制し、また、血圧を低下させ、冠血流を増加させる。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内のcGMPの増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを高める物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【００９５】
本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓性および線維性の障害の治療および／または予防法に適している。
【００９６】
したがって、本発明による化合物は、心血管障害、例えば、高血圧（高血圧症）、抵抗性高血圧症、急性および慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈など、および、伝導障害、例えば、I度〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、AV接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、AV結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ACS）、自己免疫性心障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎（valvolitis）、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室期外収縮（PVC））などの治療および／または予防法のための医薬品、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、
一過性脳虚血発作（transient and ischemeic attacks）、妊娠高血圧腎症、炎症性心血管障害、冠状動脈および末梢血管の攣縮などの血栓塞栓性障害および虚血、例えば、肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫などの浮腫形成、または、心不全、末梢循環障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓、ミクロアルブミン尿、心筋不全、内皮機能障害によって引き起こされる浮腫の治療および／または予防法のための医薬品、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびパイパス手術の後の再狭窄、および、微小および大血管障害（血管炎）、フィブリノゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI−1）の濃度上昇も予防するための医薬品、ならびに勃起不全および女性性機能不全の治療および／または予防法のためでもある医薬品において使用することができる。
【００９７】
本発明の文脈において、用語「心不全」は、心不全の急性および慢性徴候の両方を包含し、また、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、両室不全、虚血性心筋症（ischemeic cardiomyopathy）、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁の異常を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、連合弁膜症、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、貯留性心障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに現存する慢性心不全の悪化（心不全悪化）の急性期など、疾患のより具体的なタイプまたは関連するタイプも包含する。
【００９８】
さらに、本発明の化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポ蛋白血症（abetelipoproteinemia）、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症ならびにメタボリックシンドロームの治療および／または予防法のためにも使用することができる。
【００９９】
さらに、本発明の化合物は、一次性および二次性レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢性および自律神経性ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、クレスト症候群、紅斑性疾患、爪真菌症、リウマチ障害の治療および／または予防法、ならびに創傷治癒促進のために使用することができる。
【０１００】
さらに、本発明による化合物は、泌尿器系障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大症（BPH）、良性前立腺腫大（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（猫泌尿器症候群（FUS）を含むLUTS）など、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）を含む泌尿生殖系の障害、尿失禁（UI）、例えば、混合性尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）など、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖系の臓器の良性および悪性障害の治療に適している。
【０１０１】
本発明の化合物は、腎障害、特に急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全の治療および／または予防法にも適している。本発明の文脈において、用語「腎機能不全」は、例えば、クレアチニンおよび／または水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎酵素、例えば、グルタミルシンテターゼの活性変化、尿浸透圧または尿量の変化、ミクロアルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の損傷、尿細管拡張、高リン血症および／または透析の必要により診断的に特徴づけることができる、腎機能不全の急性および慢性徴候の両方、ならびに腎の低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質障害などの基礎または関連腎障害、原発性および先天性腎疾患、腎炎などの腎症障害、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘導性腎障害などの免疫性腎障害、有毒物質により誘発される腎症、造影剤により誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を包含する。また、本発明は、腎機能不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の治療および／または予防法のための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物は、喘息性の障害、肺動脈性肺高血圧症（PAH）、ならびに左心疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症関連の肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫症（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫症）および嚢胞性線維症（CF）を含む肺高血圧症（PH）の他の形態の治療および／または予防法にも適している。
【０１０３】
また、本発明に記載の化合物は、NO／cGMP系の障害により特徴づけられる中枢神経系の障害を抑制するための活性化合物でもある。これらは、特に、軽度認知障害、加齢性学習障害および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に発生する認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳外傷、一般的な集中力低下、学習障害および記憶障害を伴う小児の集中力低下、アルツハイマー病、レビー小体病、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（amyolateral sclerosis）（ALS）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状況／疾患／症候群に特に関連して発生するような認知機能障害後の知覚、集中、学習または記憶の改善に適している。これらは、また、不安、緊張およびうつ、CNS関連性機能低下、および睡眠障害などの中枢神経系の障害の治療および／または予防法、ならびに食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の抑制にも適している。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物は、脳血流の制御にも適しており、片頭痛の抑制に有効な薬剤である。これらは、また、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷などの脳梗塞（脳出血）の続発症の予防法および抑制にも適している。本発明による化合物は、同じく、疼痛状態および耳鳴の抑制のためにも使用することができる。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は抗炎症作用を有し、したがって、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性小腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の治療および／または予防法のための抗炎症剤として使用することができる。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療および／または予防法のためにも使用することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄など、特に肝臓の線維性障害の治療および／または予防法ならびに皮膚線維症および眼の線維性障害の治療および／または予防法にも適している。本発明の文脈において、用語「線維性障害（fibrotic disorder）」は、特に以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変症、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果生じる線維性障害（fibrotic damage）、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術後を含む。）、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１０８】
本発明の化合物は、術後瘢痕、例えば、緑内障手術の結果の術後瘢痕の抑制にも適している。
【０１０９】
また、本発明の化合物は、老化および角質化する皮膚に美容的に使用することもできる。
【０１１０】
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の治療および／または予防法に適している。
【０１１１】
さらに本発明は、障害、特に前述の障害の治療および／または予防法のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１２】
さらに本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１３】
さらに本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための方法における使用のための本発明の化合物を提供する。
【０１１４】
さらに本発明は、障害、特に上述の障害の治療および／または予防法のための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１５】
さらに本発明は、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための医薬品を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１６】
さらに、本発明は、有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を用いる、障害、特に前述の障害の治療および／または予防法のための方法を提供する。
【０１１７】
さらに本発明は、有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の治療および／または予防法のための方法を提供する。
【０１１８】
本発明による化合物は、単独で、または必要ならば他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。さらに本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物および1つまたは複数の別の活性化合物、特に、上述の障害の治療および／または予防法のためのものを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例には以下が含まれる：
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE 5阻害剤；
・抗血栓剤、例として、かつ好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からのもの；
・降圧活性化合物、例として、かつ好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体遮断剤および利尿剤の群からのもの；および／または
・脂質代謝を変える活性物質、例として、かつ好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、例として、かつ好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からのもの。
【０１１９】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例として、かつ好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例として、かつ好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、GPIIb／IIIaアンタゴニスト、例として、かつ好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、第Xa因子阻害剤、例として、かつ好ましくは、リバーロキサバン（BAY 59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ビタミンK拮抗剤、例として、かつ好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。
【０１２６】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗剤、例として、かつ好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、α1受容体遮断剤、例として、かつ好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、β受容体遮断剤、例として、かつ好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アンジオテンシンAII拮抗剤、例として、かつ好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサルタン（embursatan）と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ACE阻害剤、例として、かつ好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗剤、例として、かつ好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例として、かつ好ましくは、アリスキレン、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体遮断剤、例として、かつ好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと、ならびにサイアザイド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与される。
【０１３６】
脂質代謝調節剤（lipid metabolism modifier）は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤ならびにリポタンパク質（a）アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、CETP阻害剤、例として、かつ好ましくは、ダルセトラピブ、BAY 60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例として、かつ好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS 23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS 26214）と組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スタチンのクラスからのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例として、かつ好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例として、かつ好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ACAT阻害剤、例として、かつ好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP−797と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、MTP阻害剤、例として、かつ好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、PPAR−γアゴニスト、例として、かつ好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、PPAR−δアゴニスト、例として、かつ好ましくは、GW 501516またはBAY 68−5042と組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例として、かつ好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物はリパーゼ阻害剤、例として、かつ好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例として、かつ好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例として、かつ好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、リポタンパク質（a）アンタゴニスト、例として、かつ好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１５０】
さらに本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物を、通常、1つまたは複数の不活性で非毒性の薬剤的に適した助剤と共に含む医薬品を提供し、上述の目的のためのその使用を提供する。
【０１５１】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらの化合物は適した方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚（dermal）、経皮（transdermal）、結膜または耳の経路により、あるいは植込またはステントとして投与することができる。
【０１５２】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１５３】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または変更された方法で放出し、本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１５４】
非経口投与は、再吸収ステップ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内の経路による。）を避けて、または再吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内の経路による。）を含めて実現することができる。非経口投与に適した投与形態には、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態で注入および輸注するための製剤が含まれる。
【０１５５】
他の投与経路については、適した例は、吸入可能な薬物形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む。）、点鼻液、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪合剤）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳剤、ペースト、泡、散布粉末、植込またはステントである。
【０１５６】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【０１５７】
本発明の化合物は、述べた投与形態に変換することができる。この変換は、それ自体既知の方法で、不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、キャリヤー（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体のポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）ならびに矯味薬および／または矯臭薬が含まれる。
【０１５８】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約0．001〜1mg／kg体重、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与するのが有利であることが明らかになっている。経口投与の場合、用量は約0．001〜2mg／kg体重、好ましくは約0．001〜1mg／kg体重である。
【０１５９】
それでも、場合によっては、記載した量から逸脱する必要があることがあり、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、製剤の特性および投与を行う時間または間隔に応じる。したがって、場合によっては、前述の最小量より少なくても十分に処置できる可能性がある一方で、他の場合においては、述べた上限を超えなければならない。さらに多い量を投与する場合は、それを1日数回に分けて投与するとよいこともある。
【０１６０】
以下の作業例により本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されない。
【０１６１】
特に記載のない限り、以下の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度のデータはそれぞれの場合において体積に基づく。
【０１６２】
A．実施例
【表１Ａ】
2017529330.tif 000029
【表１Ｂ】
2017529330.tif 000030
【０１６３】
LC−MS法：
方法1（分析）：
測定器：Quattro Micro質量分析計を結合したAcquity UPLC；カラム：Acquity UPLC BEH C18（50mm×2．1mm ID、充填剤直径1．7μm）；移動相A：10mM重炭酸アンモニウム水溶液（アンモニアでpH10に調整）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0．0min 97％ A、3％ B、流量1ml／min；1．5min 100％ B、流量1ml／min；1．9min 100％ B、流量1ml／min；2．0min 97％ A、3％ B、流量0．05ml／min；カラム温度：40℃；UV検出：210nm〜350nm；MS条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブおよびネガティブエレクトロスプレー（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。
【０１６４】
方法2（分析）：
測定器：Quattro Micro質量分析計を結合したAcquity UPLC；カラム：Acquity UPLC BEH C18（50mm×2．1mm ID、充填剤直径1．7μm）；移動相A：0．1体積％ギ酸水溶液、移動相B：0．1体積％ギ酸アセトニトリル溶液、勾配：0．0min 97％ A、3％ B、流量1ml／min；1．5min 100％ B、流量1ml／min；1．9min 100％ B、流量1ml／min；2．0min 97％ A、3％ B、流量0．05ml／min；カラム温度：40℃；UV検出：210nm〜350nm；MS条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブおよびネガティブエレクトロスプレー（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。
【０１６５】
方法3（分析）：
測定器：Waters 2690、PDA検出器 Quattro Micro質量MS検出器を結合したWaters 2996；カラム：Waters SunFire C18 3．5μm、2．1×50mm；移動相A：水中の0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル中の0．1％ギ酸；勾配：0．0min 95％ A、5％ B、流量0．5ml／min；3．0min 95％ A、5％ B、流量0．5ml／min；17．50 min 5％ A、95％ B、流量0．5ml／min；19．00 min 5％ A、95％ B、流量0．5ml／min；19．50min 95％ A、5％ B、流量0．5ml／min；20．00min 95％ A、5％ B、流量0．5ml／min；カラム温度：30℃；UV検出：210nm〜400nm；MS条件：イオン化モード：スキャンポジティブおよびネガティブエレクトロスプレー（ES＋／ES−）；スキャン範囲：130〜1100AMU。
【０１６６】
方法4（分取）：
測定器：Waters Mass Directed AutoPurification System、LC−MSシステム：ZQ質量分析計を備えたMDAPシステム；カラム：XBridge Prep．MS C18 OBD（150mm×30mm ID 粒径5μm）；移動相A：10mM重炭酸アンモニウム（アンモニアでpH 10に調整）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0．0min 97％ A、3％ B、流量50ml／min；1．0min 70％ A、30％ B、流量50ml／min；10min 20％ A、80％ B、流量50ml／min；10．5min 0％ A、100％ B、流量50ml／min；15min 0％ A、100％ B、流量50ml／min；UV検出：210nm〜600nm；MS条件：イオン化モード：スキャンポジティブおよびネガティブエレクトロスプレー（ES＋／ES−）；スキャン範囲：100〜1000AMU。
【０１６７】
方法5（分析）：
測定器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×1mm；移動相A：1lの水＋0．25mlの99％強度ギ酸；移動相B：1lのアセトニトリル＋0．25mlの99％強度ギ酸；勾配：0．0min 90％ A→1．2min 5％ A→2．0min 5％ A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／min；UV検出：210〜400nm。
【０１６８】
方法6（LC−MS）：
測定器：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ 50×1mm；移動相A：1lの水＋0．5mlの50％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．5mlの50％強度ギ酸；勾配：0．0min 97％ A→0．5min 97％ A→3．2min 5％ A→4．0min 5％ A；オーブン：50℃；流量：0．3ml／min；UV検出：210nm。
【０１６９】
方法7（LC−MS）：
MS装置：Waters（Micromass）QM；HPLC装置：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agient ZORBAX Extend−C18 3．0×50mm 3．5ミクロン；移動相A：1lの水＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：1lのアセトニトリル；勾配：0．0min 98％ A→0．2 min 98％ A→3．0min 5％ A→4．5min 5％ A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／min；UV検出：210nm
【０１７０】
方法8（LC−MS）：
測定器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 30×2mm；移動相A：1lの水＋0．25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．25mlの99％強度ギ酸；勾配：0．0min 90％ A→1．2min 5％ A→2．0min 5％ A；オーブン：50℃；流量：0．60ml／min；UV検出：208〜400nm。
【０１７１】
方法9（GC−MS）：
測定器：Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX−35MS、15m×200μm×0．33μm；ヘリウムで一定流量：1．20ml／min；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／min→300℃（3．33分間保持）。
【０１７２】
方法10（MS）：
装置：Waters ZQ 2000；エレクトロスプレーイオン化；移動相A：1lの水＋0．25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．25mlの99％強度ギ酸；25％ A、75％ B；流量：0．25ml／min。
【０１７３】
方法11（LC−MS）：
測定器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×2．1mm；移動相A：1lの水＋0．25mlの99％強度ギ酸、移動相B：1lのアセトニトリル＋0．25mlの99％強度ギ酸；勾配：0．0min 90％ A→0．3 min 90％ A→1．7min 5％ A→3．0min 5％ A オーブン：50℃；流量：1．20ml／min；UV検出：205〜305nm。
【０１７４】
方法12（分取HPLC）：
MS装置：Waters、HPLC装置：Waters（カラム Waters X−Bridge C18、19mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0．05％アンモニア、移動相B：アセトニトリル（ULC）および勾配；流量：40ml／min；UV検出：DAD；210〜400nm）。
または：
MS装置：Waters、HPLC装置：Waters（カラム Phenomenex Luna 5μ C18（2）100A、AXIA Tech．50×21．2mm、移動相A：水＋0．05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）および勾配；流量：40ml／min；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０１７５】
方法13（LC−MS）：
MS装置：Waters SQD；HPLC装置：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0，025％ギ酸；勾配：0．0min 98％A−0．9min 25％A−1．0min 5％A−1．4min 5％A−1．41min 98％A−1．5min 98％A；オーブン：40℃；流量：0，600ml／min；UV検出：DAD；210nm。
【０１７６】
方法14：SYNCOM
MS装置タイプ：HP 6130 MSD；HPLC装置タイプ：Agilent 1290シリーズ；UV DAD；カラム：Waters XBridge BEH C18 2．5μm 2．1mm×50mm；移動相A：酢酸アンモニウム（10mM）＋水／メタノール／アセトニトリル（9，0：0，6：0，4）、移動相B：酢酸アンモニウム（10mM）＋水／メタノール／アセトニトリル（1，0：5，4：3，6）、勾配：A／B：100／0（1．0min）→（1．0min）→40／60（0．0min）→（0．5min）→0／100（1．0min）；流量：0．6ml／min；オーブン：35℃；UV検出：215および254nm。
【０１７７】
出発化合物および中間体：
実施例1A
4−ブロモキノリン−8−オール
【化２８】
2017529330.tif 000031
1．5g（0．006mol）の4−ブロモ−8−メトキシキノリン（CAS No．：103028−31−5）を10ml 48％強度臭化水素酸（CAS No．：10035−10−6）水溶液に溶解した。反応混合物を還流させながら24時間攪拌した。水（50ml）を加え、溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出（2×50ml）した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した［移動相：ジクロロメタン：／（ジクロロメタン：メタノール90：5）、勾配5％〜15％］。これにより、0．84g（理論値の59％）の目標生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．94min；m／z＝225．09（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．16−7．19（m，1H），7．51−7．61（m，2H），7．93（d，1H），8．64（d，1H），10．09（s，1H）．
【０１７８】
実施例2A
4−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン
【化２９】
2017529330.tif 000032
1．75g（0．005mol）の炭酸セシウムを、25mlのN，N’−ジメチルホルムアミド中の1．22g（0．006mol）の2，6−ジフルオロベンジルブロミド（CAS No．：85118−00−9）および1．2g（0．005mol）の4−ブロモキノリン−8−オール（実施例1A）の溶液に加え、激しく攪拌した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、水を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮乾固し、これにより、1．87g（理論値の98％、純度98％）の目標生成物を得、この生成物をさらに精製することなく使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．24min；m／z＝352．06（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝5．32（s，2H），7．18−7．26（m，2H），7．50−7．62（m，2H），7．67−7．76（m，2H），7．94（d，1H），8．62（d，1H）．
【０１７９】
実施例3A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボニトリル
【化３０】
2017529330.tif 000033
1．87g（0．005mol）の4−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン（実施例2A）および2．35g（0．026mol）シアン化銅（I）（CASNo．：544−92−3）を46mlのジメチルスルホキシドに溶解した。反応混合物をマイクロ波中、160℃で60分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、これにより、1．4g（理論値の75％、純度83％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．13min；m／z＝297．25（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝5．35（s，2H），7．03−7．40（m，3H），7．55−7．72（m，2H），7．79−7．82（m，2H），8．15（br．s，1H）．
【０１８０】
実施例4A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸
【化３１】
2017529330.tif 000034
1．16g（0．004mol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボニトリル（実施例3A）を90mlのエタノールに溶解した。3．14g（0．078mol）の水酸化ナトリウム水溶液を溶液に加えた。反応混合物を還流させながら18時間加熱した。70mlの水を反応混合物に加え、1N塩酸水溶液を用いて溶液のpHを2に調整した。沈殿物を濾過して取り出し、減圧下で乾燥し、これにより、1．2g（理論値の80％、純度83％）の目標生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．67min；m／z＝316．21（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝5．33（s，2H），7．21（m，2H），7．45−7．52（m，1H），7．53−7．61（m，1H），7．63−7．75（m，1H），7．94（d，1H），8．24（d，1H），8．95（d，1H）．
【０１８１】
実施例5A
（2S）−ベンジル1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバマート
【化３２】
2017529330.tif 000035
10mlのラネーニッケル（水中の50％懸濁液）を、7Mアンモニアのメタノール溶液75ml中の6．0g（0．026mol）のベンジル（2S）−2−シアノブタン−2−イルカルバマート（実施例8A）の溶液に加えた。18時間、室温および25barの水素圧力のオートクレーブ内に反応混合物を保持した。反応混合物をCeliteの層に通して濾過し、この層をメタノール（50ml）で洗い、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカートリッジを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製［移動相：ジクロロメタン／（ジクロロメタン：メタノール：メタノール中の2Mアンモニア95：5：5）、勾配5％〜15％］し、これにより、2．81g（理論値の41％、純度95％）の目標生成物を得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝4．46min；m／z＝237．10（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．73（t，3H），1．08（s，3H），1．38−1．68（m，4H），2．43−2．50（m，2H），4．96（s，2H），6．63（br．s，1H），7．25−7．38（m，5H）．
【０１８２】
実施例6A
（2S）−ベンジル1−［（｛8−（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバマート
【化３３】
2017529330.tif 000036
64mg（0．397mmol）の1，1’−カルボニルジイミダゾールおよび33mg（0．214mmol）の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、3．5mlのN，N’−ジメチルホルムアミド中の96mg（0．305mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸（実施例4A）の溶液に加えた。混合物を室温でさらに15分間攪拌した。94mg（0．397mmol）のベンジル（2S）−1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバマート（実施例5A）および0．106mlのN，N−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波中、100℃で20分間加熱し、次いで徐冷して減圧下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンの間で分配させ、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCクロマトグラフィー（方法4）により精製し、これにより、51mg（理論値の31％）の目標生成物を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．19min；m／z＝534．36（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．82（t，3H），1．20（s，3H），1．47−1．60（m，2H），1．80−1．87（m，1H），3．47−3．61（m，2H），4．98（s，2H），5．32（s，2H），7．24（t，2H），7．29−7．36（m，3H），7．41（d，1H），7．51−7．67（m，6H），8．66（t，1H），8．85（d，1H）．
【０１８３】
実施例7A
rac−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバマート
【化３４】
2017529330.tif 000037
5．00g（50．94mmol）の2−アミノ−2−メチルブタノニトリル［Lonza AG、米国特許第5698704号明細書（1997）；Deng，S．L．ら、Synthesis 2001，2445；Hjorringgaard，C．U．ら、J．Org．Chem．2009，74，1329；Ogrel，A．ら、Eur．J．Org．Chem．2000，857に記載の合成］を初めに50mlのTHFおよび6．5mlの水に入れ、21．83g（157．92mmol）の炭酸カリウムを加え、0℃で、7．9ml（56．04mmol）のクロロギ酸ベンジル（ベンジルクロロホルマート）を加えた。8mlのTHFおよび3mlの水の添加後、反応混合物を室温までゆっくりと加温しながら一晩攪拌した。次いで水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、石油エーテルで沈殿させた。生成物を濾過して取り出し、固体を少量の石油エーテルで洗い、高真空下で乾燥した。これにより、11．35gの目標化合物（理論値の93％、純度97％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．97min
MS（ESpos）：m／z＝233（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．95（t，3H），1．51（s，3H），1．75−1．95（m，2H），5．07（s，2H），7．30−7．43（m，4H），7．88−8．03（m，1H）．
【０１８４】
実施例8A
ent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーA）
【化３５】
2017529330.tif 000038
8gのrac−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバマート（実施例7A）をキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralcel（登録商標）OJ−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量：20ml／min；40℃、UV検出：220nm］。
エナンチオマーA：収量：3．23g（＞99％ ee）
Rt＝6．69min［Daicel Chiralcel（登録商標）OJ−H、5μm、250×4，6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量：1．0ml／min；30℃；検出：220nm］。
【０１８５】
実施例9A
rac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリル
【化３６】
2017529330.tif 000039
8．0g（57．1mmol）の5，5，5−トリフルオロペンタン−2−オン［CAS登録番号：1341078−97−4；市販されているか、または、このメチルケトンは、例えば、a）4，4，4−トリフルオロブタナールからY．Baiら、Angewandte Chemie 2012，51，4112−4116；K．Hiroiら、Synlett 2001，263−265；K．Mikamiら、1982 Chemistry Letters，1349−1352にしたがって2段階で；b）または4，4，4−トリフルオロブタン酸からA．A．Wubeら、Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011，19，567−579；G．M．Rubottomら、Journal of Organic Chemistry 1983，48，1550−1552；T．Chenら、Journal of Organic Chemistry 1996，61，4716−4719にしたがって、当業者に既知の文献の方法により調製することができる。生成物は、蒸留またはクロマトグラフィーにより単離することができる。］を初めに2Nアンモニアのメタノール溶液47．8mlに入れ、3．69g（75．4mmol）のシアン化ナトリウムおよび4．03g（75．4mmol）の塩化アンモニウムを室温で加え、混合物を還流下、4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを加え、存在する固体を濾過して取り出した。溶媒を濾液から標準圧力下で蒸留した。8．7gの表題化合物（理論値の92％）が残留物として得られ、この化合物は、さらに精製することなく、その後の段階で使用した。
GC−MS（方法9）：Rt＝1．90min
MS（ESpos）：m／z＝151（M−CH3）＋
【０１８６】
実施例10A
rac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバマート
【化３７】
2017529330.tif 000040
実施例9Aの8．7g（52．36mmol）のrac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリルを初めに128mlのテトラヒドロフラン／水＝9／1に入れ、22．43g（162．3mmol）の炭酸カリウムを加えた。0℃で、8．93g（52．36mmol）のベンジルクロロホルマートをゆっくりと滴加した。次いで、混合物を攪拌しながら室温まで徐々に昇温させ、室温で一晩攪拌した。上清の溶媒を移し、残留物を毎回100mlのテトラヒドロフランと共に2回攪拌し、その時、上清の溶媒を毎回移した。合わせた有機相を濃縮し、未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配9／1〜4／1）。これにより、11．14gの表題化合物（理論値の68％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．01min
MS（ESpos）：m／z＝301（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．58（s，3H），2．08−2．21（m，2H），2．24−2．52（m，2H），5．09（s，2H），7．29−7．41（m，5H），8．17（br．s，1H）．
【０１８７】
実施例11A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーA）
【化３８】
2017529330.tif 000041
実施例10Aの11．14gのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバマートをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak（登録商標）AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、移動相：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／min、温度：38℃、圧力：135bar；検出：210nm］。
エナンチオマーA：4．12g（約79％ ee）
Rt＝1．60min［SFC、Daicel Chiralpak（登録商標）AZ−H、250×4．6mm、5μm、移動相：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／min、温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．01min
MS（ESpos）：m／z＝301（M＋H）＋
【０１８８】
実施例12A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）
【化３９】
2017529330.tif 000042
実施例10Aの11．14gのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバマートをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak（登録商標）AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、移動相：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／min、温度：38℃、圧力：135bar；検出：210nm］。
エナンチオマーB：4．54g（約70％ ee、純度約89％）
Rt＝1．91min［SFC、Daicel Chiralpak（登録商標）AZ−H、250×4．6mm、5μm、移動相：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／min、温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．01min
MS（ESpos）：m／z＝301（M＋H）＋
【０１８９】
実施例13A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーA）
【化４０】
2017529330.tif 000043
実施例11Aの4．12g（13．17mmol）のent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーA）をメタノール中の7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、4gのラネーニッケル（50％水系スラリー）をアルゴン下で加えた。反応混合物をオートクレーブ内で20〜30barで一晩水素化した。さらに1gのラネーニッケル（50％水系スラリー）を加え、反応混合物をオートクレーブ内で20〜30barで5時間水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、メタノールですすいで濃縮した。3．35g（理論値の56％；純度約67％）の目標化合物が得られ、この化合物は、さらに精製することなくその後の段階で使用した。
LC−MS（方法8）：Rt＝1．68min
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．13（s，3H），1．40（br．s，2H），1．70−1．80（m，1H），1．83−1．95（m，1H），2．08−2．2（m，2H），4．98（s，2H），6．85（br．s，1H），7．28−7．41（m，5H）．
【０１９０】
実施例14A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）
【化４１】
2017529330.tif 000044
実施例12Aの4．54g（13．45mmol；純度約89％）のent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）をメタノール中の7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、5gのラネーニッケル（50％水系スラリー）をアルゴン下で加えた。反応混合物をオートクレーブ内で20〜30barで3時間水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、メタノールですすいで濃縮した。4．20g（理論値の97％；純度約95％）の目標化合物が得られ、この化合物は、さらに精製することなくその後の段階で使用した。
LC−MS（方法7）：Rt＝2．19min
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．13（s，3H），1．40（br．s，2H），1．69−1．80（m，1H），1．83−1．96（m，1H），2．07−2．22（m，2H），4．98（s，2H），6．85（br．s，1H），7．27−7．40（m，5H）．
【０１９１】
実施例15A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロブタノニトリル
【化４２】
2017529330.tif 000045
18g（81．72mmol）の［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリルを初めに500mlの無水THFに入れ、39．22ml（98．06mmol）のn−ブチルリチウム（2．5N、ヘキサン中）をアルゴン下、−78℃で加え、混合物を−78℃で15分間攪拌した。続いて、反応溶液を0℃まで加温した。17．25g（89．89mmol）の1，1−ジフルオロ−2−ヨードエタンを反応溶液に滴加し、これを0℃でさらに15分間攪拌した。0℃で、水を反応溶液に加え、酢酸エチルを加えて、混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗った。合わせた水性相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝1／1）。これにより、13．57gの目標化合物（理論値の49％、純度84％）を得た。
LC−MS（方法6）：Rt＝2．48min
MS（ESpos）：m／z＝285（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．53−2．61（m，2H；partially superposed by solvent peak），4．50（t，1H），6．08−6．41（m，1H），7．23−7．33（m，2H），7．38−7．47（m，2H），7．49−7．67（m，6H）．
【０１９２】
実施例16A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル
【化４３】
2017529330.tif 000046
255mlの無水THFに初めに入れた実施例15Aの13．07g（38．62mmol）のrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロブタノニトリルに、アルゴン下、−78℃で15．6ml（39．0mmol）のn−ブチルリチウム（2．5N、ヘキサン中）を加え、混合物を−78℃で10分間攪拌した。続いて、22．6g（154．46mmol）のヨードメタンを反応溶液に−78℃で加えた。反応混合物を3．5時間にわたって徐々に0℃した。出発物質が完全に反応した後、水および酢酸エチルを反応溶液に0℃で加え、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝15／1）。これにより、11．4gの目標化合物（理論値の91％、純度92％）を得た。
LC−MS（方法6）：Rt＝2．52min
MS（ESpos）：m／z＝299（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．67（s，3H），2．55−2．77（m，2H），6．14−6．48（m，1H），7．28−7．34（m，2H），7．36−7．44（m，2H），7．44−7．54（m，6H）．
【０１９３】
実施例17A
rac−2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩
【化４４】
2017529330.tif 000047
実施例16Aの10．84g（33．43mmol；92％純度）のrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリルを156mlのテトラヒドロフランおよび6mlの水に溶解し、73．5ml（36．77mmol）の塩化水素溶液（0．5N、ジエチルエーテル中）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、16．71ml（33．43mmol）の塩化水素溶液（2N、ジエチルエーテル中）を反応溶液に加え、混合物を濃縮した。単離した未精製の生成物は、さらに精製することなく直接さらに反応させた。
LC−MS（方法6）：Rt＝0．32min
MS（ESpos）：m／z＝135（M−HCl＋H）＋
【０１９４】
実施例18A
rac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバマート
【化４５】
2017529330.tif 000048
実施例17Aの未精製の生成物rac−2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩を初めに109mlのテトラヒドロフラン／水（1：1）に入れ、18．94g（137．06mmol）の炭酸カリウムおよび6．27g（36．77mmol）のベンジルクロロホルマートを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらに1．14g（6．69mmol）のベンジルクロロホルマートを反応物に加え、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。続いて、二相系を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配20／1〜5／1）。これにより、7．68gの目標化合物（2ステップにわたる理論値の61％、純度71％）を得た。
LC−MS（方法6）：Rt＝2．04min
MS（ESpos）：m／z＝269（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．65（s，3H），2．51−2．65（m，2H），5．10（s，2H），6．08−6．41（m，1H），7．27−7．44（m，5H），8．24（br．s，1H）．
【０１９５】
実施例19A
ent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーA）
【化４６】
2017529330.tif 000049
実施例18Aの7．68g（20．33mmol、純度71％）のrac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバマートをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量：25ml／min；温度：22℃、検出：210nm］。
エナンチオマーA：収量：2．64g（＞99％ ee）
Rt＝6．67min［Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量：3ml／min；検出：220nm］。
【０１９６】
実施例20A
ent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）
【化４７】
2017529330.tif 000050
実施例18Aの7．68g（20．33mmol、純度71％）のrac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバマートをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量：25ml／min；温度：22℃、検出：210nm］。
エナンチオマーB：収量：2．76g（93％ ee）
Rt＝7．66min［Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量：3ml／min；検出：220nm］。
【０１９７】
実施例21A
ent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーA）
【化４８】
2017529330.tif 000051
実施例19Aの2．3g（8．57mmol）のent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーA）をメタノール中の7Nアンモニア溶液75mlに溶解し、2．66gのラネーニッケル（50％水系スラリー）をアルゴン下で加えた。反応混合物をオートクレーブ内で20〜30barで1．5時間水素化した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、メタノールおよびメタノール中の2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。これにより、2．23gの目標化合物（理論値の94％）を得た。
LC−MS（方法6）：Rt＝1．48min
MS（ESpos）：m／z＝273（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．19（s，3H），1．48（br．s，2H），2．08−2．40（m，2H），2．53−2．72（m，2H；partially superposed by solvent peak），5．00（s，2H），5．90−6．23（m，1H），6．95（br．s，1H），7．25−7．41（m，5H）．
【０１９８】
実施例22A
ent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）
【化４９】
2017529330.tif 000052
実施例20Aの2．76g（10．29mmol）のent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）をメタノール中の7Nアンモニア溶液90mlに溶解し、3．19gのラネーニッケル（50％水系スラリー）をアルゴン下で加えた。反応混合物をオートクレーブ内で20〜30barで1．5時間水素化した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、メタノールおよびメタノール中の2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。これにより、2．64gの目標化合物（理論値の88％、純度93％）を得た。
LC−MS（方法6）：Rt＝1．49min
MS（ESpos）：m／z＝273（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．19（s，3H），1．48（br．s，2H），2．08−2．40（m，2H），2．53−2．73（m，2H；partially superposed by solvent peak）），5．00（s，2H），5．90−6．24（m，1H），6．95（br．s，1H），7．25−7．41（m，5H）．
【０１９９】
実施例23A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）
【化５０】
2017529330.tif 000053
実施例4Aの90mg（0．29mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸を0．95mlのDMFに溶解し、141mg（0．37mmol）のHATUおよび0．25ml（1．43mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。続いて、実施例14Aの119mg（0．37mmol）のent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、続いて、水、アセトニトリルおよびTFAを加え、反応混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮した。181mgの表題化合物を得た（理論値の88％）。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．17min
MS（ESpos）：m／z＝602（M−TFA＋H）＋
【０２００】
実施例24A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）
【化５１】
2017529330.tif 000054
実施例4Aの90mg（0．29mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸を0．95mlのDMFに溶解し、141mg（0．37mmol）のHATUおよび0．25ml（1．43mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、実施例22Aの108mg（0．37mmol、93％純度）のent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、続いて、水、アセトニトリルおよびTFAを加え、反応混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮乾固した。124mgの表題化合物を得た（理論値の62％）。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．11min
MS（ESpos）：m／z＝570（M−TFA＋H）＋
【０２０１】
実施例25A
3，3，4，4，4−ペンタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホナート
【化５２】
2017529330.tif 000055
198．49g（703．51mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を初めにアルゴン下で入れた。反応フラスコを70℃の油浴中に浸漬し、内部温度56℃まで加熱した。88．2ml（738．68mmol）の3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−1−オールを反応混合物に35分以内で滴加し、混合物を浴温度70〜73℃および内部温度69℃で2時間攪拌した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を1500mlのジクロロメタンに取った。残留物を300mlの冷水で1回、300mlの冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回および300mlの冷水で1回洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、192．86g（理論値の92．6％）の目標化合物を得た。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．71−2．89（m，2H），4．58（t，2H）．
【０２０２】
実施例26A
rac−メチル5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシナート塩酸塩（ラセミ混合物）
【化５３】
2017529330.tif 000056
132g（521．0mmol）のメチルN−（ジフェニルメチレン）グリシナート［国際公開第2010／123792（A1）号パンフレット、2010；p．11−13に記載］を初めに1000mlのTHF（無水）にアルゴン下で入れ、−40℃に冷却した。625．2ml（625．20mmol）のビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（THF中で1M）を30分以内で滴加した。−40℃で10分後、内部温度を0℃まで35分以内で上昇させた。400mlのTHFに溶解した実施例25Aの192．86g（651．25mmol）の3，3，4，4，4−ペンタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホナートを反応溶液に0℃で滴加した。10分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で3時間攪拌した。続いて、反応混合物を0℃まで冷却し、410ml（1．33mol）の3N塩酸水溶液を滴加した。冷却浴を取り外し、反応溶液を室温で2時間攪拌した。続いて、混合物を濃縮した。これにより、未精製の混合物として141．5gの目標化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなくその後の段階で使用した。
【０２０３】
実施例27A
rac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシナート（ラセミ混合物）
【化５４】
2017529330.tif 000057
実施例26Aの141．5g（520．99mmol）のrac−メチル5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシナート塩酸塩をアルゴン下、850mlのTHFおよび850mlの水に取り、223．2g（1．62mol）の炭酸カリウムを室温で注意深く加えた。続いて、82ml（573．09mmol）のベンジルクロロホルマートを滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を500mlの酢酸エチルで2回抽出して有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を50mlのジクロロメタンに希釈し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル9／1〜4／1）。単離した生成物分画を分取HPLCによりもう1回精製した［カラム：Daiso C18 10μm Bio 300×100mm、中性；移動相：アセトニトリル／水勾配；流量：250ml／min；温度：RT；波長：210nm］。これにより、27．4g（理論値の14％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．09min。
MS（ESIpos）：m／z＝370（M＋H）＋．
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．78−1．91（m，1H），1．93−2．05（m，1H），2．10−2．30（m，1H），2．30−2．46（m，1H），3．66（s，3H），4．18−4．26（m，1H），5．05（s，2H），7．27−7．40（m，5H），7．89（d，1H）．
【０２０４】
実施例28A
rac−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバマート（ラセミ混合物）
【化５５】
2017529330.tif 000058
実施例27Aの1．7g（3．68mmol、純度80％）のrac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシナート（ラセミ混合物）を初めにアルゴン下でTHFに入れ、反応混合物を0℃まで冷却した。ジエチルエーテル中の3Mメチルマグネシウムブロミド4．3ml（12．89mmol）を滴加し、混合物を0℃で15分間攪拌した。次いで、混合物を室温まで徐々に昇温させ、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に注意深く加え、次いで、反応溶液をその体積の半分まで濃縮した。残留物をジクロロメタンと水の間で分配させ、有機相を水で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル10：1〜7：3）。これにより、1．31g（理論値の96％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．03min。
MS（ESIpos）：m／z＝370（M＋H）＋．
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．01（s，3H），1．08（s，3H），1．43−1．56（m，1H），1．92−2．01（m，1H），2．01−2．19（m，2H），3．36−3．44（m，1H），4．48（s，1H），4．99−5．12（m，2H），7．11（d，1H），7．27−7．38（m，5H）．
【０２０５】
実施例29A
ent−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバマート（エナンチオマーA）
【化５６】
2017529330.tif 000059
1．31gの実施例28Aをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×20mm、移動相：90％イソヘキサン、10％エタノール、流量：15ml／min；35℃；検出：220nm］。
エナンチオマーA：
収量：459mg（99％ ee）
Rt＝4．31min［Daicel Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×4．6mm；移動相：90％イソヘキサン、10％エタノール；流量：1．0ml／min；30℃；検出：220nm］。
【０２０６】
実施例30A
ent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）
【化５７】
2017529330.tif 000060
8．6mlのエタノールに初めに入れた実施例29Aの455mg（1．23mmol）のent−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバマート（エナンチオマーA）に、チャコール上のパラジウム（10％）131mgおよび3．74ml（36．96mmol）のシクロヘキセンを加え、混合物を還流下、3時間攪拌した。反応混合物をMilliporeフィルターに通して濾過し、エタノールで洗った。1．23mlの塩化水素（2N、ジエチルエーテル中）を濾液に加えて混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。これにより、335mg（理論値の98％）の目標化合物を得た。
MS（方法10）：m／z＝236（M−HCl＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．11（s，3H），1．22（s，3H），1．58−1．72（m，1H），1．80−1．92（m，1H），2．27−2．46（m，2H，partially obscured by DMSO peak），2．94−3．04（m，1H），5．35（s，1H），7．80−8．01（m，3H）．
【０２０７】
実施例31A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−カルボキシラート
【化５８】
2017529330.tif 000061
250mg（1．15mmol）のエチル8−ヒドロキシキノリン−3−カルボキシラートを初めに16．5mlの無水DMFに入れ、825mg（2．53mmol）の炭酸セシウムおよび262mg（1．27mmol）の2，6−ジフルオロベンジルブロミドを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を約130mlの水に注いで30分間攪拌した。生成した固体を濾過して取り出し、高真空下で乾燥した。これにより、393mg（理論値の99％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．13min。
MS（ESIpos）：m／z＝344（M＋H）＋．
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．38（t，3H），4．41（q，2H），5．34（s，2H），7．20−7．27（m，2H），7．55−7．62（m，2H），7．68（t，1H），7．81（d，1H），8．96（d，1H），9．23（d，1H）．
【０２０８】
実施例32A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−カルボン酸
【化５９】
2017529330.tif 000062
実施例31Aの393mg（1．14mmol）のエチル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−カルボキシラートを24．5mlのTHF／メタノール（5／1）に溶解し、5．74ml（5．74mmol）の1N水酸化リチウム溶液を加え、混合物を60℃で一晩攪拌した。次いで、さらに6mlのTHF／メタノール（5／1）および5．74ml（5．74mmol）の1N水酸化リチウム溶液を加え、混合物を還流下、6時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発により濃縮し、25mlのジオキサンを加えた。5．74ml（5．74mmol）の1N水酸化ナトリウム水溶液の添加後、混合物を還流下、4時間攪拌した。反応溶液を蒸発により濃縮した。残留物を少量のTHFに取り、次いで、1N塩酸水溶液を用いて酸性にした。少量のTHFを蒸発させた。生成した固体を濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、379mg（理論値の99％、純度94％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．84min。
MS（ESIpos）：m／z＝316（M＋H）＋．
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝5．33（s，2H），7．18−7．26（m，2H），7．54−7．62（m，2H），7．67（t，1H），7．80（d，1H），8．97（d，1H），9．22（d，1H），13．56（br．s，1H）．
【０２０９】
実施例33A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）
【化６０】
2017529330.tif 000063
実施例32Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−カルボン酸を実施例23Aと同様に実施例14Aのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）と反応させることによって目標化合物を得た［収率：理論値の60％］。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．21min
MS（ESpos）：m／z＝602（M−TFA＋H）＋
【０２１０】
実施例34A
ベンジル｛（2S）−1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート
【化６１】
2017529330.tif 000064
実施例32Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−カルボン酸を実施例23Aと同様に実施例5Aのベンジル［（2S）−1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバマートと反応させることによって目標化合物を得た［収率：理論値の50％］。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．16min
MS（ESpos）：m／z＝534（M−TFA＋H）＋
【０２１１】
実施例35A
4−ブロモ−6−メチルキノリン−8−オール
【化６２】
2017529330.tif 000065
9．92g（39．35mmol）の4−ブロモ−8−メトキシ−6−メチルキノリンを48％強度臭化水素酸（CAS No．：10035−10−6）水溶液496mlに溶解した。反応混合物を還流下、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、トルエンで2回共蒸留した。残留物を高真空下で乾燥し、100％の収率を想定してさらに反応させた。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．97min
MS（ESpos）：m／z＝238（M＋H）＋
【０２１２】
実施例36A
4−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン
【化６３】
2017529330.tif 000066
実施例35Aの9．37g（39．36mmol）の4−ブロモ−6−メチルキノリン−8−オールを初めに100mlのN，N’−ジメチルホルムアミドに入れ、10．59g（51．16mmol）の2，6−ジフルオロベンジルブロミドおよび38．47g（118．1mmol）の炭酸セシウムを加えた。反応混合物を60℃で2時間攪拌し、次いで冷却した。200mlの水および少量の氷を加え、混合物を5分間攪拌した。生じる固体を吸引により濾過して取り出し、水で繰り返し洗い、次いでアセトニトリルと繰り返し攪拌し、再び吸引により濾過して取り出した。これにより、高真空下で乾燥後、12．8g（理論値の89％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．20min
MS（ESpos）：m／z＝366／364（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．56（s，3H），5．31（s，2H），7．19−7．28（m，2H），7．40（s，1H），7．53（s，1H），7．55−7．64（m，1H），7．90（d，1H），8．54（d，1H）．
【０２１３】
実施例37A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン−4−カルボニトリル
【化６４】
2017529330.tif 000067
実施例36Aの12．8g（35．15mmol）の4−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリンおよび15．74g（175．7mmol）のシアン化銅（I）（CAS No．：544−92−3）を150mlのジメチルスルホキシドに溶解し、混合物を160℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、tert−ブチルメチルエーテルおよび水を加え、混合物を攪拌し、吸引により珪藻土で濾過して取り出した。濾液の相を分離し、水性相をtert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。珪藻土に通し、吸引により濾過して取り出した沈殿物をジクロロメタン／メタノール（10／1）中で攪拌し、Celiteに通して濾過し、ジクロロメタン／メタノール（10／1）で2回洗った。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、最初に単離した固体と合わせて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：4／1、2／1、1／1）。これにより、3．65g（理論値の33％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．10min
MS（ESpos）：m／z＝311（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．60（s，3H），5．34（s，2H），7．19−7．28（m，2H），7．50（s，2H），7．54−7．64（m，1H），8．09（d，1H），8．91（d，1H）．
【０２１４】
実施例38A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン−4−カルボン酸
【化６５】
2017529330.tif 000068
実施例37Aの3．65g（11．76mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン−4−カルボニトリルを100mlのエタノールに溶解し、118ml（235．25mmol）の2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を還流下、一晩加熱した。次いで、反応混合物を冷却して水で希釈し、1N塩酸水溶液を用いてpH＝2に調整した。内部温度が10℃になるまで氷を加え、混合物をさらに1時間攪拌した。生じる固体を吸引により濾過して取り出し、水で繰り返し洗った。3．50g（理論値の90％）の表題化合物を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．68min
MS（ESpos）：m／z＝330（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝5．31（s，2H），7．19−7．28（m，2H），7．35（s，1H），7．53−7．63（m，1H），7．86（d，1H），8．03（s，1H）8．84（d，1H），13．78（s，1H），［further signal under solvent peak］．
【０２１５】
実施例39A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマート（エナンチオマーB）
【化６６】
2017529330.tif 000069
実施例38Aの80mg（0．24mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン−4−カルボン酸を1．62mlのDMFに溶解し、120mg（0．32mmol）のHATUおよび0．21ml（1．22mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、実施例14Aの109mg（0．32mmol、純度88％）のent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。水を加え、反応混合物を室温で25分間攪拌した。生成した固体を吸引により濾過して取り出し、水で洗い、高真空下で乾燥した。これにより、160mgの表題化合物（理論値の100％；純度94％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．23min
MS（ESpos）：m／z＝616．5（M＋H）＋
【０２１６】
実施例40A
4−ブロモ−2−メチルキノリン−8−オール
【化６７】
2017529330.tif 000070
臭化水素酸の48％強度水溶液230ml中の23g（90．2mmol）の4−ブロモ−8−メトキシ−2−メチルキノリンの溶液を還流させながら一晩加熱した。混合物を室温まで徐冷し、2M水酸化ナトリウム溶液の添加によりpHを7に調整した。生じる混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、16．8gの目標生成物（理論値の21％）を得た。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．65−7．56（m，1H），7．51−7．40（m，2H），7．22−7．16（m，1H），2．69（s，3H）．
【０２１７】
実施例41A
4−ブロモ−8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−2−メチルキノリン
【化６８】
2017529330.tif 000071
22．9g（70．4mmol）の炭酸セシウムを、実施例40Aの16．8g（70．4mmol）の4−ブロモ−2−メチルキノリン−8−オールおよび17．5g（80．5mmol）の2−（ブロモメチル）−1，3−ジフルオロベンゼンの攪拌溶液に加え、生じる混合物を室温で2日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと水の間で分配させ、有機相を水で洗った。相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下で除去した。これにより、23．8gの目標生成物（理論値の92％）を得た。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．80（d，1H），7．62（s，1H），7．48（t，1H），7．38−7．24（m，2H），5．46（s，2H），2．71（s，3H）．
【０２１８】
実施例42A
8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−2−メチルキノリン−4−カルボニトリル
【化６９】
2017529330.tif 000072
マイクロ波中、450mlの乾燥DMSO中の実施例41Aの22．7g（62．3mmol）の4−ブロモ−8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−2−メチルキノリンおよび22．0g（324．1mmol）のシアン化銅（I）の溶液を160℃で60分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ヘプタン／酢酸エチル50：50）。これにより、2．5gの目標生成物（理論値の13％）を得た。
1H−NMR（300MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．78（d，1H），7．63−7．58（m，2H），7．39−7．25（m，2H），7．00−6．88（m，2H），7．49（s，2H），5．44（s，2H），2．81（s，3H）．
【０２１９】
実施例43A
8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−2−メチルキノリン−4−カルボン酸
【化７０】
2017529330.tif 000073
1．8g（22．6mmol）の過酸化ナトリウムを30mlの水中の実施例42Aの1．4g（4．5mmol）の8−（（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ）−2−メチルキノリン−4−カルボニトリルの溶液に加え、生じる懸濁液を還流させながら2日間加熱した。混合物を室温まで徐冷し、Celiteに通して濾過した。濾液を水で希釈し、1M塩酸溶液を用いてpH5に調整した。水性相を酢酸エチルで抽出して相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下で除去した。これにより、503mgの目標生成物（理論値の29％）を得た。
LC−MS（方法14）：Rt＝2．18min；m／z＝330（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．18（d，1H），7．80（s，1H），7．61−7．52（m，2H），7．42（d，1H），7．21（t，2H），5．36（s，2H），2．63（s，3H）．
【０２２０】
実施例44A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルキノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）
【化７１】
2017529330.tif 000074
実施例43Aの50mg（0．13mmol、純度85％）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルキノリン−4−カルボン酸を0．43mlのDMFに溶解し、64mg（0．17mmol）のHATUおよび0．11ml（0．65mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、58mg（0．17mmol、純度約95％）の実施例14Aのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを加え、反応溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。これにより、60mgの表題化合物（理論値の62％；純度97％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．16min
MS（ESpos）：m／z＝616（M−TFA＋H）＋
【０２２１】
実施例45A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルキノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）
【化７２】
2017529330.tif 000075
実施例43Aの60mg（0．18mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルキノリン−4−カルボン酸を0．62mlのDMFに溶解し、90mg（0．24mmol）のHATUおよび0．16ml（0．91mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、実施例5Aの56mg（0．24mmol）のent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバマート（エナンチオマーB）を加え、混合物を室温で3日間攪拌した。水および酢酸エチルを反応溶液に加えた。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。アセトニトリル、水およびTFAを残留物に加え、生成物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。これにより、54mgの表題化合物（理論値の43％；純度96％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．13min
MS（ESpos）：m／z＝548（M−TFA＋H）＋
【０２２２】
実施例46A
rac−2−アミノ−2−［2−（ジフルオロメチル）−2H−テトラゾール−5−イル］プロパン−1−オール
【化７３】
2017529330.tif 000076
目標化合物は、文献により既知の方法にしたがい、THF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）を室温で用いて、1−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−［2−（ジフルオロメチル）−2H−テトラゾール−5−イル］プロパン−2−アミン（国際公開第2014／084312号パンフレット中の中間体300と同様にラセミの出発物質から調製できる。）を脱保護することにより調製することができる。
【０２２３】
作業例
実施例1
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（3，4−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］キノリン−4−カルボキサミド
【化７４】
2017529330.tif 000077
68mg（0．357mmol）の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸および55mg（0．358mmol）の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを14mlのジクロロメタン中の75mg（0．238mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸（実施例4A）の溶液に加え、混合物を室温で15分間攪拌した。80mg（0．476mmol）の1−（3，4−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン塩酸塩（CAS No．：1186663−16−0）および0．207mlのN，N−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えた。混合物を室温でさらに18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水とジクロロメタンの間で分配させた。水性相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、炭酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCクロマトグラフィー（方法4）により精製し、これにより、37mg（理論値の33％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝12．28min；m／z＝467．25（M＋H）＋
1H−NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．31−1．36（m，4H），5．32（s，2H），7．15−7．19（m，1H），7．20−7．24（m，2H），7．29（ddd，1H），7．39（dt，1H），7．43（dd，1H），7．53−7．62（m，3H），7．63（d，1H），8．88（d，1H），9．50（s，1H）．
【０２２４】
実施例2
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（6−フルオロキノリン−4−イル）キノリン−4−カルボキサミド
【化７５】
2017529330.tif 000078
41mg（0．254mmol）の1，1’−カルボニルジイミダゾールおよび21mg（0．137mmol）の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを2mlのN，N’−ジメチルホルムアミド中の62mg（0．195mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸（実施例4A）の溶液に加えた。混合物を室温でさらに15分間攪拌した。41mg（0．254mmol）の6−フルオロ−4−キノリンアミン（CAS No．：874800−60−9）および0．068mlのN，N−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波中、100℃で20分間加熱し、次いで徐冷して減圧下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンの間で分配させ、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCクロマトグラフィー（方法4）により精製し、これにより、17mg（理論値の18％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．10min；m／z＝460．23（M＋H）＋
1H−NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝5．36（s，2H），7．20−7．26（m，2H），7．49（dd，1H），7．58（tt，1H），7．62−7．66（m，1H），7．71（ddd，1H），7．75（dd，1H），7．90（d，1H），8．09−8．16（m，2H），8．29（br．s．，1H），8．92（d，1H），8．99（d，1H），11．01（s，1H）．
【０２２５】
実施例3
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2S）−ヘキサン−2−イル］キノリン−4−カルボキサミド
【化７６】
2017529330.tif 000079
41mg（0．254mmol）の1，1’−カルボニルジイミダゾールおよび21mg（0．137mmol）の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを2mlのN，N’−ジメチルホルムアミド中の62mg（0．195mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸（実施例4A）の溶液に加え、混合物を室温で15分間攪拌した。24mg（0．234mmol）の（S）−（＋）−2−アミノヘキサン（CAS No．：70492−67−0）および0．068mlのN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物をマイクロ波中、100℃で15分間加熱し、徐冷して減圧下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンの間で分配させ、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCクロマトグラフィー（方法4）により精製し、これにより、43mg（理論値の55％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝12．11min；m／z＝399．38（M＋H）＋
1H−NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．82−0．96（m，3H），1．17（d，J＝6．6Hz，3H），1．24−1．39（m，4H），1．42−1．57（m，2H），3．99−4．10（m，1H），5．32（s，2H），7．17−7．26（m，2H），7．42（d，J＝7．7Hz，1H），7．47（d，J＝4．2Hz，1H），7．52−7．60（m，2H），7．63−7．67（m，1H），8．53（d，J＝8．4Hz，1H），8．85（d，J＝4．2Hz，1H）．
【０２２６】
実施例4
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］キノリン−4−カルボキサミド
【化７７】
2017529330.tif 000080
41mg（0．254mmol）の1，1’−カルボニルジイミダゾールおよび21mg（0．137mmol）の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを2mlのN，N’−ジメチルホルムアミド中の62mg（0．195mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸（実施例4A）の溶液に加え、混合物を室温で15分間攪拌した。29mg（0．234mmol）の（R）−2−アミノ−1−ヘキサノール（CAS No．：80696−28−2）および0．068mlのN，N−ジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波中、100℃で20分間加熱し、徐冷して減圧下で濃縮した。残留物を水とジクロロメタンの間で分配させ、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCクロマトグラフィー（方法4）により精製し、これにより、49mg（理論値の60％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝10．54min；m／z＝415．29（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．90（t，J＝6．7Hz，3H），1．25−1．48（m，5H），1．56−1．69（m，1H），3．38−3．46（m，1H），3．45−3．52（m，1H），3．95−4．07（m，1H），4．77（t，J＝5．6Hz，1H），5．33（s，2H），7．14−7．29（m，2H），7．43（d，J＝7．3Hz，1H），7．51（d，J＝4．0Hz，1H），7．54−7．63（m，2H），7．70（dd，J＝8．4，0．8Hz，1H），8．41（d，J＝8．9Hz，1H），8．86（d，J＝4．3Hz，1H）．
【０２２７】
実施例5
N−［（2S）−2−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボキサミド
【化７８】
2017529330.tif 000081
51mg（0．096mmol）のベンジル｛（2S）−1−［（｛8−（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバマート（実施例6A）を2mlのジクロロメタンに溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、0．096mlの三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の1M溶液）を加えた。混合物を室温で1時間攪拌して0℃まで冷却し、0．143mlの三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の1M溶液）を加えた。反応混合物を室温で1．5時間攪拌し、次いで10mlの水を加えた。分離後、有機相を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC−MSクロマトグラフィー（方法4）により精製し、これにより、11mg（理論値の28％）の目標化合物を得た。
LC−MS（方法3）：Rt＝7．69min；m／z＝400．16（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．88（t， 3H），0．99（s，3H），1．36（qd，2H），1．54（br．s．，2H），3．25（d，2H），5．32（s，2H），7．23（t，2H），7．44（d，1H），7．53−7．62（m，3H），7．68（d，1H），8．56（t，1H），8．86（d，1H）．
【０２２８】
実施例6
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化７９】
2017529330.tif 000082
実施例23Aの181mg（0．25mmol）のent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）を6．4mlのエタノールに溶解し、8mgの活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を大気圧で3時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルターに通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗い、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮した。続いて、残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに取り、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、凍結乾燥した。これにより、91mgの目標化合物（理論値の77％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．74min
MS（ESpos）：m／z＝468（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．04（s，3H），1．48−1．64（m，4H），2．26−2．48（m，2H），3．24−3．31（m，2H，partially superposed by solvent peak），5．32（s，2H），7．18−7．26（m，2H），7．42（d，1H），7．53−7．62（m，3H），7．68（d，1H），8，67（t，1H），8．88（d，1H）．
【０２２９】
実施例7
ent−N−（2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化８０】
2017529330.tif 000083
実施例24Aの124mg（0．18mmol）のent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）を4．6mlのエタノールに溶解し、6mgの活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を大気圧で5時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮した。続いて、残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに取り、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、凍結乾燥した。これにより、62mgの目標化合物（理論値の79％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．66min
MS（ESpos）：m／z＝436（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．10（s，3H），1．69（br．s，2H），1．87−2．03（m，2H），5．32（s，2H），6．09−6．43（m，1H），7．18−7．26（m，2H），7．42（d，1H），7．54−7．63（m，3H），7．68（d，1H），8，67（t，1H），8．88（d，1H），［further signal under solvent peak］．
【０２３０】
実施例8
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［2−（1−ヒドロキシシクロペンチル）エチル］キノリン−4−カルボキサミド
【化８１】
2017529330.tif 000084
12．9mg（0．1mmol）の1−（2−アミノエチル）シクロペンタノールを初めに96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに入れた。0．4mlのDMF中の実施例4Aの31．5mg（0．1mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸の溶液および0．4mlのDMF中の45．6mg（0．12mol）のHATUの溶液をそこへ次々に加えた。20．2mg（0．2mmol）の4−メチルモルホリンを加えた後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで混合物を濾過し、目標化合物を分取LC−MS（方法12）により濾液から単離した。遠心乾燥機を用いて、生成物を含む分画を減圧下で濃縮した。各生成物分画の残留物を0．6mlのDMSOに溶解した。これらを合わせ、最後に遠心乾燥機内で溶媒を除去した。これにより、30mg（理論値の68％）得た。
LC−MS（方法13）：Rt＝1．00min
MS（ESpos）：m／z＝427（M＋H）＋
実施例8と同様に、実施例4Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸を、記載の条件下、市販または上述の適切なアミンと反応させることによって、表1に示す実施例の化合物を調製した：
【０２３１】
【表２Ａ】
2017529330.tif 000085
【表２Ｂ】
2017529330.tif 000086
【表２Ｃ】
2017529330.tif 000087
【表２Ｄ】
2017529330.tif 000088
【表２Ｅ】
2017529330.tif 000089
【表２Ｆ】
2017529330.tif 000090
【表２Ｇ】
2017529330.tif 000091
【表２Ｈ】
2017529330.tif 000092
【表２Ｉ】
2017529330.tif 000093
【表２Ｊ】
2017529330.tif 000094
【表２Ｋ】
2017529330.tif 000095
【表２Ｌ】
2017529330.tif 000096
【０２３２】
実施例32
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）キノリン−4−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化８２】
2017529330.tif 000097
実施例4Aの50mg（0．16mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸を0．50mlのDMFに溶解し、78mg（0．21mmol）のHATUおよび0．14ml（0．79mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。続いて、実施例30Aの56mg（0．21mmol、純度94％）のent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、続いて、水、アセトニトリルおよび少量のTFAを加え、反応混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）。生成物分画を合わせ、蒸発により濃縮し、アセトニトリル／水を用いて凍結乾燥した。これにより、75mgの表題化合物（理論値の83％；純度93％）を得た。
LC−MS（方法11）：Rt＝1．34min
MS（ESpos）：m／z＝533（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．14（s，3H），1．24（s，3H），1．60−1．72（m，1H），2．02−2．13（m，1H），2．15−2．35（m，2H），4．00−4．08（m，1H），4．63（s，1H），5．34（s，2H），7．19−7．26（m，2H），7．44（dd，1H），7．53（d，1H），7．54−7．65（m，3H），8．47（d，1H），8．89（d，1H）．
実施例32と同様に、実施例4Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸を、記載の反応条件下（反応時間：1〜48時間；温度：0℃〜RT、−20℃、RTまたは60℃）、DMF中またはDMF／ジクロロメタン（1／1）中の適切な市販または上記のアミン（1．1〜5当量）、HATU（1．1〜4．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜12当量）と反応させることによって、表2に示す実施例の化合物を調製した。
【０２３３】
反応混合物の例示的なワークアップ：
反応混合物を水で希釈し、分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配）。
【０２３４】
【表３Ａ】
2017529330.tif 000098
【表３Ｂ】
2017529330.tif 000099
【０２３５】
実施例36
ent−N−［2−アミノ−3−（4−メトキシフェニル）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化８３】
2017529330.tif 000100
実施例35の78mgのrac−N−［2−アミノ−3−（4−メトキシフェニル）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボキサミドトリフルオロアセタートをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×20mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量：15ml／min、温度：40℃；検出：220nm］。
エナンチオマーA：収量：21mg（99％ ee）
Rt＝6．65min［Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×4．6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量：1ml／min；温度：40℃；検出：235nm］。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（s，3H），1．38（br．s，2H），2．61（s，2H），3．17−3．34（m，2H，superposed by solvent peak），3．73（s，3H），5．32（s，2H），6．87（d，2H），7．14−7．28（m，4H），7．42（d，1H），7．53−7．63（m，3H），7．71（d，1H），8．58（t，1H），8．88（d，1H）．
【０２３６】
実施例37
ent−N−［2−アミノ−3−（4−メトキシフェニル）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化８４】
2017529330.tif 000101
実施例35の78mgのrac−N−［2−アミノ−3−（4−メトキシフェニル）−2−メチルプロピル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボキサミドトリフルオロアセタートをキラル相上での分取分離により、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×20mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量：15ml／min、温度：40℃；検出：220nm］。
エナンチオマーB：収量：30mg（99％ ee）
Rt＝9．82min［Chiralpak（登録商標）AY−H、5μm、250×4．6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量：1ml／min；温度：40℃；検出：235nm］。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（s，3H），1．38（br．s，2H），2．61（s，2H），3．17−3．34（m，2H，superposed by solvent peak），3．73（s，3H），5．32（s，2H），6．86（d，2H），7．14−7．27（m，4H），7．42（d，1H），7．53−7．63（m，3H），7．71（d，1H），8．58（t，1H），8．88（d，1H）．
【０２３７】
実施例38
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］キノリン−3−カルボキサミド
【化８５】
2017529330.tif 000102
実施例32Aの70mg（0．21mmol；純度94％）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−カルボン酸を1mlのDMFに溶解し、87mg（0．23mmol）のHATUおよび0．15ml（0．84mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、27mg（0．23mmol）の（2R）−2−アミノヘキサン−1−オールを加えた。混合物を室温で40分間攪拌し、続いて、水、アセトニトリルおよびTFAを加え、反応混合物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮した。続いて、残留物をジクロロメタンおよび少量のメタノールに取り、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。57mgの表題化合物を得た（理論値の65％）。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．99min
MS（ESpos）：m／z＝415（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．89（t，3H），1．24−1．41（m，4H），1．43−1．58（m，1H），1．60−1．72（m，1H），3．38−3．53（m，2H），3．95−4．07（m，1H），4．73（t，1H），5．34（s，2H），7．19−7．27（m，2H），7．49（d，1H），7．54−7．70（m，3H），8．38（d，1H），8．78（d，1H），9．18（d，1H）．
【０２３８】
実施例39
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（4−フルオロフェニル）シクロプロピル］キノリン−3−カルボキサミド
【化８６】
2017529330.tif 000103
実施例32Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−カルボン酸を実施例38と同様に1−（4−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンと反応させることによって目標化合物を得た［収率：理論値の15％］。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．09min
MS（ESpos）：m／z＝449（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25−1．35（m，4H），5．35（s，2H），7．07−7．14（m，2H），7．19−7．27（m，2H），7．29−7．34（m，2H），7．50（d，1H），7．54−7．70（m，3H），8．79−8．84（m，1H），9．15−9．20（m，1H），9．50−9．56（m，1H）．
【０２３９】
実施例40
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化８７】
2017529330.tif 000104
実施例33Aのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）を実施例6と同様に反応させることによって目標化合物を得た［収率：理論値の81％］。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．73min
MS（ESpos）：m／z＝468（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．03（s，3H），1．47−1．58（m，2H），1．62（br．s，2H），2．23−2．48（m，2H），3．24−3．31（m，2H，partially superposed by solvent peak），5．33（s，2H），7．18−7．27（m，2H），7．48（d，1H），7．53−7．68（m，2H），7．70（d，1H），8．67（t，1H），8．78（d，1H），9．17（d，1H）．
【０２４０】
実施例41
N−［（2S）−2−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−カルボキサミド
【化８８】
2017529330.tif 000105
実施例34Aのベンジル｛（2S）−1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタートを実施例6と同様に反応させることによって目標化合物を得た［収率：理論値の83％］。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．69min
MS（ESpos）：m／z＝400（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．88（t，3H），0．98（s，3H），1．30−1．43（m，2H），1．62（br．s，2H），3．22−3．31（m，2H，partially superposed by solvent peak），5．33（s，2H），7．18−7．27（m，2H），7．48（d，1H），7．53−7．68（m，2H），7．70（d，1H），8．45−8．58（m，1H），8．78（d，1H），9．17（d，1H）．
【０２４１】
実施例42
rac−N−（2−アミノ−2−シクロプロピルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボキサミド
【化８９】
2017529330.tif 000106
実施例4Aの50mg（0．16mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸を0．53mlのDMFに溶解し、78mg（0．21mmol）のHATUおよび0．17ml（0．95mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、39mg（0．21mmol）のrac−2−シクロプロピルプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。さらに78mg（0．21mmol）のHATU、0．06ml（0．32mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび39mg（0．21mmol）のrac−2−シクロプロピルプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを加え、反応溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、31mgの表題化合物（理論値の47％；純度99％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．59min
MS（ESpos）：m／z＝412（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．18−0．38（m，4H），0．81−0．90（m，1H），1．00（s，3H），1．15−1．35（sbr．，2H），3．34−3．40（m，2H，partially superposed by solvent peak），5．33（s，2H），7．19−7．27（m，2H），7．43（d，1H），7．53−7．63（m，3H），7．72（d，1H），8．55（t，1H），8．78（d，1H）．
【０２４２】
実施例43
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化９０】
2017529330.tif 000107
実施例44Aの60mg（0．08mmol）のent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルキノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）を8．7mlのエタノールに溶解し、19μlのTFAおよび2．6mgの活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を大気圧で4．5時間水素化した。反応混合物をMilliporeフィルターに通して濾過し、エタノールを通して洗い、濾液を濃縮した。残留物を8．7mlのエタノールに溶解し、19μlのTFAおよび2．6mgの活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を大気圧で1時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルターに通して濾過し、エタノールを通して洗い、濾液を減圧下で濃縮した。アセトニトリル、水およびTFAを残留物に加え、生成物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮した。続いて、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、25mgの目標化合物（理論値の63％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．70min
MS（ESpos）：m／z＝482（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．03（s，3H），1．24（s，1H），1．47−1．64（m，4H），2．26−2．48（m，2H），2．64（s，3H），3．21−3．32（m，2H，partially superposed by solvent peak），5．33（s，2H），7．17−7．26（m，2H），7．37（d，1H），7．43−7．49（m，2H），7．53−7．64（m，2H），8．63（t，1H）．
【０２４３】
実施例44
cis／trans−N−［（4−シアノシクロヘキシル）メチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボキサミド
【化９１】
2017529330.tif 000108
実施例4Aの50mg（0．16mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］キノリン−4−カルボン酸を0．53mlのDMFに溶解し、78mg（0．21mmol）のHATUおよび0．17ml（0．95mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、28．5mg（0．21mmol）のcis／trans−4−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボニトリルを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを加え、反応溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、43mgの表題化合物（理論値の61％；純度98％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．93min
MS（ESpos）：m／z＝436（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97−1．11（m，1H），1．14−1．33（m，1H），1．43−1．72（m，3H），1．73−1．94（m，3H），2．00−2．09（m，1H），2．61−2．70（m，1H），3．15−3．27（m，2H），5．33（s，2H），7．18−7．27（m，2H），7．43（d，1H），7．49−7．62（m，3H），7．68（t，1H），8．69−8．80（m，1H），8．76（d，1H）．
【０２４４】
実施例45
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化９２】
2017529330.tif 000109
実施例39Aの160mg（0．243mmol）のent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバマート（エナンチオマーB）を6．2mlのエタノールに溶解し、94μlのTFAおよび7．8mgの活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を大気圧で4時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を6．2mlのエタノールに溶解し、94μlのTFAおよび7．8mgの活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を大気圧で1時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮した。続いて、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、79mgの目標化合物（理論値の67％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．75min
MS（ESpos）：m／z＝482（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．04（s，3H），1．49−1．79（m，4H），2．26−2．47（m，2H），2．48（s，3H），3．25−3．30（d，2H，partially superposed by solvent peak），5．31（s，2H），7．19−7．27（m，2H），7．31（s，1H），7．44（s，1H），7．48（d，1H），7．52−7．63（m，1H），8．63（t，1H），8．78（d，1H）．
【０２４５】
実施例46
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド（エナンチオマー）
【化９３】
2017529330.tif 000110
実施例43Aの30mg（0．16mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルキノリン−4−カルボン酸を0．31mlのDMFに溶解し、45mg（0．12mmol）のHATUおよび79μl（0．46mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、14mg（0．12mmol）の（2R）−2−アミノヘキサン−1−オールを加え、混合物を室温で2時間攪拌した。17mg（0．046mmol）のHATU、32μl（0．182mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミン、および、10分後、5．3mg（0．046mmol）の（2R）−2−アミノヘキサン−1−オールを加え、混合物を室温で3日間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを加え、反応溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を合わせて濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。さらにアセトニトリル、水およびTFAを加え、この物質を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を合わせて濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、凍結乾燥した。これにより、17mgの表題化合物（理論値の42％；純度97％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．86min
MS（ESpos）：m／z＝429（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．85−0．94（m，3H），1．26−1．45（m，5H），1．58−1．68（m，1H），2．64（s，3H），3．38−3．53（m，2H），3．95−4．06（m，1H），4．74（br．s，1H），5．33（s，2H），7．17−7．26（m，2H），7．32−7．40（m，2H），7．48（t，1H），7．52−7．61（m，1H），7．66（d，1H），8．36（d，1H）．
【０２４６】
実施例47
ent−N−（2−アミノ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルキノリン−4−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化９４】
2017529330.tif 000111
実施例45Aの54mg（0．082mmol）のent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルキノリン−4−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバマートトリフルオロアセタート（エナンチオマーB）を2．1mlのエタノールに溶解し、31μlのTFAおよび2．6mgの活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を大気圧で4時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を2．1mlのエタノールに溶解し、31μlのTFAおよび3mgの活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を大気圧で1時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を2．1mlのエタノールに溶解し、31μlのTFAおよび5mgの活性炭上のパラジウム（10％）を加え、混合物を大気圧で2時間水素化した。反応溶液をMilliporeフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物分画を合わせて濃縮した。続いて、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、20mgの目標化合物（理論値の58％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．60min
MS（ESpos）：m／z＝414（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．89（t，3H），0．99（s，3H），1．32−1．41（m，2H），1．47（br．s，2H），2．64（s，3H），3．24（d，2H），5．33（s，2H），7．16−7．26（m，2H），7．37（d，1H），7．44（s，1H），7．48（t，1H），7．52−7．65（m，2H），8．49（t，1H）．
【０２４７】
実施例48
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2S）−1−ヒドロキシ−2−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）プロパン−2−イル］−6−メチルキノリン−4−カルボキサミド
【化９５】
2017529330.tif 000112
51mg（0．13mmol）のHATUおよび169μl（0．97mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを0．94mlのDMF中の実施例38Aの40mg（0．12mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン−4−カルボン酸に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、140mg（0．49mmol）の（2S）−2−アミノ−2−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）プロパン−1−オールトリフルオロアセタート（国際公開第2014／084312号パンフレット中の中間体307と同様に調製できる。）を加え、混合物を60℃で1時間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを加え、反応溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を合わせて濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、31mgの表題化合物（理論値の52％；純度98％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．82min
MS（ESpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．80（s，3H），2．73（s，3H），3．82−3．90（m，1H），3．93−4．00（m，1H），5．29−5．35（m，3H），5．33（s，2H），7．19−7．27（m，2H），7．32（s，1H），7．49（t，2H），7．53−7．63（m，1H），8．79（d，1H），9．06（s，1H）［further signal under solvent peak］．
【０２４８】
実施例49
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−｛2−［2−（ジフルオロメチル）−2H−テトラゾール−5−イル］−1−ヒドロキシプロパン−2−イル｝−6−メチルキノリン−4−カルボキサミド
【化９６】
2017529330.tif 000113
48mg（0．13mmol）のHATUおよび106μl（0．61mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを0．94mlのDMF中の実施例38Aの40mg（0．12mmol）の8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチルキノリン−4−カルボン酸に加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、26mg（0．13mmol）のrac−2−アミノ−2−［2−（ジフルオロメチル）−2H−テトラゾール−5−イル］プロパン−1−オールを加え、混合物を60℃で2時間攪拌した。アセトニトリル、水およびTFAを加え、反応溶液を分取HPLCにより精製した（RP18カラム、移動相：アセトニトリル／水勾配、0．1％TFAを添加）。生成物を含む分画を合わせて濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗った。合わせた水性相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、39mgの表題化合物（理論値の62％；純度98％）を得た。
LC−MS（方法5）：Rt＝0．91min
MS（ESpos）：m／z＝505（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．84（s，3H），3．81−3．87（m，1H），3．93−4．00（m，1H），5．21（t，1H），5．31（s，2H），7．19−7．27（m，2H），7．31（s，1H），7．46−7．51（m，2H），7．53−7．63（m，1H），8．49−8．77（t，1H），8．78（s，1H），9．12（s，1H）［further signal under solvent peak］．
【０２４９】
B．薬理学的有効性の評価
以下の略記を用いる：
【０２５０】
【表４】
2017529330.tif 000114
【０２５１】
本発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイにおいて実証することができる：
【０２５２】
B−1．PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されたとき、GTPをcGMPとピロリン酸塩（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載の方法を利用して検出される。アッセイにおいて生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増大し、sGC酵素活性の尺度として役目を果たす。PPi参照曲線を利用して、酵素を既知の方法で、例えば、変換速度、刺激能（stimulability）またはミハエリス定数に関して特徴づけることができる。
【０２５３】
試験の実施
試験を実施するために、29μlの酵素溶液（0〜10nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Honickaら、Journal of Molecular Medicine 77（1999）14−23にしたがって調製。）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％ BSA（分画V）、0．005％ Brij 35、pH7．5中）を初めにマイクロプレートに入れ、1μlの刺激物溶液（DMSO中の0〜10μM 3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を加えた。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。次いで、20μlの検出混合物（1．2nMホタルルシフェラーゼ（Photinus pyralis luciferase、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy，Arch．Biochem．Biophys．72（1957）358にしたがって調製。）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM ATP（Sigma）および0．4mM DTT（Sigma）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％ BSA（分画V）、0．005％ Brij 35、pH7．5中）を加えた。酵素反応は、20μlの基質溶液（1．25mMグアノシン5’−三リン酸（Sigma）（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％ BSA（分画V）、0．005％ Brij 35、pH7．5中）を加えることで開始し、ルミノメーターにおいて連続的に分析した。
【０２５４】
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する作用
本発明による化合物の細胞活性を、F．Wunderら、Anal．Biochem．339，104−112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を用いて測定する。
【０２５５】
本発明の化合物における代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（場合によっては、個々の測定値からの平均値として）下表に示す：
【０２５６】
【表５】
2017529330.tif 000115
【０２５７】
B−3．インビトロの血管弛緩作用
首への打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅1．5mmの環に分け、これらの環を、以下の組成（それぞれ、mM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4．8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1．4；リン酸二水素カリウム：1．2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有するカルボゲンをスパージした37℃のKrebs−Henseleit溶液が入った5mlの器官浴中に張力下、個別に置く。収縮力を、Statham UC2セルを用いて測定し、A／D変換器（DAS−1802 HC、Keithley Instruments（ミュンヘン））を用いて増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで並行して記録する。収縮を生じさせるために、フェニレフリンの濃度を上げて累積的に浴に添加する。数回の対照サイクルの後、調査する物質の投与量を、その後の試験毎に毎回増やして添加し、収縮の大きさを、直前の試験において達する収縮の大きさと比較する。これを用いて、対照値の量を50％低減させるのに必要な濃度（IC50値）を計算する。標準的な投与量は5μlであり、浴溶液中のDMSO含有量は、0．1％に相当する。
【０２５８】
B−4．麻酔したラットの血圧測定
300〜350gの体重を有する雄ウィスターラットをチオペンタール（100mg／kg、腹腔内）で麻酔する。気管切開後、血圧を測定するためにカテーテルを大腿動脈に導入する。試験する物質を溶液として胃管栄養法により経口的に、または大腿静脈経由で静脈内に投与する（Staschら、Br．J．Pharmacol．2002；135：344−355）。
【０２５９】
B−5．意識下の自然発症高血圧ラットのラジオテレメトリー血圧測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI（米国）製の市販されているテレメトリーシステムを、以下で説明する意識下ラットの血圧測定に使用する。
【０２６０】
システムは、3つの主要な構成要素からなる：
埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリー送信機）
受信機（Physiotel（登録商標）受信機）これは、多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介してデータ取得コンピュータに結合される。
【０２６１】
テレメトリーシステムは、通常の生息環境における意識下の動物の血圧、心拍数および身体の動きを連続的に記録することができる。
【０２６２】
動物材料
試験は、体重＞200gの雌成体の自然発症高血圧ラット（SHR Okamoto）で行う。Okamoto Kyoto School of MedicineによるSHR／NCrl（1963）は、重度の高血圧の雄のWistar Kyotoラットと、わずかに高血圧の雌の交雑種で、F13にて米国立衛生研究所に引き渡された。
【０２６３】
送信機を埋め込んだ後、実験動物を3型Makrolonケージに個別に収容する。実験動物は、標準的な餌および水に自由に近づくことができる。
【０２６４】
実験室内の昼／夜リズムは、6：00 amと7：00 pmに室内照明により変化させる。
【０２６５】
送信機の埋め込み
使用するTA11 PA−C40テレメトリー送信機を、最初の実験での使用の少なくとも14日前に、無菌条件下で実験動物に外科的に埋め込む。このように装置を取り付けた動物は、創部が治癒し、埋め込み装置が定着した後に、繰り返し使用することができる。
【０２６６】
埋め込みのために、絶食した動物をペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg、腹腔内）を用いて麻酔し、それらの腹部の広い領域を剪毛および消毒する。腹腔を白線に沿って開いた後、液体を満たした本システムの測定カテーテルを下行大動脈内に、分枝の上で頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹腔内で腹壁筋に固定し、創部を層毎に閉じる。
【０２６７】
手術後、感染の予防のために抗生物質（Tardomyocel COMP、Bayer、1ml／kg、皮下）を投与する。
【０２６８】
物質および溶液
特に記載しない限り、調査する物質は、それぞれの場合において、動物群に胃管栄養法により経口投与する（n＝6）。5ml／kg体重の投与量にしたがって、試験物質を適した溶媒混合物に溶解させるか、または0．5％チロースに懸濁させる。
【０２６９】
溶媒処理した動物群を対照として用いる。
【０２７０】
実験手順
示したテレメトリー測定ユニットを24匹の動物用に構成する。各実験は実験番号（V年月日）で記録する。
【０２７１】
装置を取り付けたシステム内の生きているラットそれぞれに、別々の受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）が割り当てられる。
【０２７２】
埋め込んだ送信機は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から作動させることができる。これらの磁気スイッチは、実験の前段階で送信に切り替えられる。発せられたシグナルは、データ取得システム（Dataquest A．R．T．（商標）for WINDOWS（登録商標）、DSI）によりオンラインで検出し、それに応じて処理することができる。データは、それぞれの場合において、この目的のために作成され、実験番号を持つファイルに保存される。
【０２７３】
標準的な手順において、以下をそれぞれの場合について10秒間測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活性度（ACT）。
【０２７４】
測定値の取得は、コンピュータ制御下、5分間隔で繰り返される。絶対値で得られるソースデータは、現在の測定気圧（周囲圧力参照モニター；APR−1）を用いて図内で補正され、個別のデータとして保存される。さらに技術的な詳細については、製造会社（DSI）による広範な文書に記載されている。
【０２７５】
特に記載のない限り、試験物質は、実験日の9：00 amに投与する。投与後、上述のパラメータを24時間にわたって測定する。
【０２７６】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを、解析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）A．R．T．（商標）ANALYSIS）を用いてソートする。この場合、ブランク値を投与の2時間前と想定し、したがって、選択したデータセットは、実験日の7：00 amから次の日の9：00 amまでの期間を包含する。
【０２７７】
データは、平均値（15分平均）の測定により、事前定義が可能な時間にわたって平滑化され、テキストファイルとして記憶媒体に転送される。このようにしてプレソートおよび圧縮された測定値は、Excelテンプレートに転送され、表にまとめられる。各実験日について、得られたデータは、実験番号を持つ専用のファイルに保存される。結果および試験プロトコルは、番号によりソートされる紙の形でファイルに保管される。
【０２７８】
文献：
Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Mussig，Georg Ertl and Bjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenergic signaling．Cardiovasc Res 47（2）：203−405，2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats．Int Rev Exp Pathol 7：227− 270，1969； Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior 55（4）：783−787，1994．
【０２７９】
B−6．静脈内および経口投与後の薬物動態学的パラメータの測定
本発明による化合物の薬物動態学的パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌のビーグルにおいて測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的な血漿／DMSO製剤により行い、イヌの場合は、水／PEG400／エタノール製剤により行う。すべての種において、溶解させた物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール配合物をベースとして、胃管栄養法により実施する。ラットからの血液の取り出しは、物質投与前に、シリコンカテーテルを右外頸静脈に挿入することにより簡略化する。この作業は、実験の少なくとも1日前に、イソフルラン麻酔を用い、鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0．1ml、皮下）を投与して行う。血液は、物質投与後、少なくとも24時間から最長72時間の終わりの時点を含む時間枠内で（一般に、10回を超える時点で）採取する。血液を、ヘパリン処理したチューブ内に取り出す。次いで、血漿を遠心分離により得る。必要ならば、さらに処理を行うまで−20℃で保管する。
【０２８０】
内部標準（化学的に関連のない物質であってもよい。）を、本発明の化合物のサンプル、較正サンプルおよび基準を満たすサンプル（qualifier）に添加し、続いて、過剰なアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC条件に対応する緩衝液を添加した後、ボルテックスし、続いて、1000gで遠心分離する。上清を、C18逆相カラムおよび可変の移動相混合物を用いたLC−MS／MSにより分析する。物質を、特定の選択したイオンのモニタリング実験から抽出したイオンクロマトグラムのピーク高さまたは面積により定量する。
【０２８１】
求めた血漿濃度／時間プロットを用い、有効な薬物動態計算プログラムにより、AUC、Cmax、t1／2（終末半減期）、F（生物学的利用率）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態学的パラメータを計算する。
【０２８２】
物質の定量は血漿中で実施するため、それに対応して薬物動態学的パラメータを調整できるようにするために、物質の血液／血漿の分配を求める必要がある。この目的のために、規定の量の物質を、当該種のヘパリン処理した全血中で、ロッキングローラーミキサー内で20分間インキュベートする。1000gで遠心分離した後、血漿濃度を測定（LC−MS／MSによる；上記参照）し、Cblood／Cplasma値の比を算出することにより求める。
【０２８３】
B−7．代謝に関する調査
本発明の化合物の代謝プロファイルを測定し、実質的に非常に完全な肝細胞相Iおよび相IIの代謝についての情報および代謝に関与する酵素についての情報を得て比較するために、組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、肝ミクロソーム、またはさまざまな動物種（例えば、ラット、イヌ）由来、さらにはヒト起源の新鮮な初代肝細胞を用いてインキュベートする。
【０２８４】
本発明の化合物を、約0．1〜10μMの濃度でインキュベートした。この目的のために、アセトニトリル中の0．01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物の原液を調製し、次いで、1：100の希釈でインキュベーション混合物中にピペットで入れた。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、50mMリン酸カリウム緩衝液（pH7．4）中、1mM NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸、および1単位のグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼからなるNADPH産生系ありとなしで、37℃でインキュベートした。初代肝細胞は、Williams E培地中に懸濁させて、同じく37℃でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000 x gで遠心分離した。このように停止したサンプルを直接分析するか、または分析を行うまで−20℃で保管した。
【０２８５】
分析は、紫外線および質量分析検出を備えた高性能液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）により行う。この目的のために、インキュベーションサンプルの上清について、適したC18逆相カラム、ならびにアセトニトリルおよび10mMギ酸アンモニウム水溶液または0．05％ギ酸の可変の移動相混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと組み合わせたUVクロマトグラムは、代謝物の同定、構造の解明および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中における本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０２８６】
B−8．Caco−2透過性試験
試験物質の透過性を、Caco−2細胞株、胃腸管の障壁における透過性を予測するための確立されたインビトロモデルを利用して測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．（1991）．Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco−2）cells．Biochem．Biophys．175（3），880−885）。Caco−2細胞（ACC No．169，DSMZ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen（ブラウンシュワイク、ドイツ））をインサートを備えた24ウェルのプレートに播き、14〜16日間培養した。透過性を調査するために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送緩衝液（ハンクス緩衝塩液、Gibco／Invitrogen、19．9mMグルコースおよび9．8mM HEPESを含む。）で最終的な試験濃度まで希釈した。試験物質の頂端側から基底外側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco−2細胞単層の頂端側に、輸送緩衝液を基底外側に適用した。試験物質の基底外側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液をCaco−2細胞単層の基底外側に、輸送緩衝液を頂端側に適用した。物質収支を確認するために、実験開始時にそれぞれのドナー区画からサンプルを採取した。37℃で2時間インキュベーションした後、サンプルを2つの区画から採取した。サンプルをLC−MS／MSにより分析し、見かけの透過係数（Papp）を算出した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定し、細胞層の完全性を確認した。各試験において、品質管理として、アテノロール（低透過性のマーカー）およびスルファサラジン（能動的排出のマーカー）の透過性も測定した。
【０２８７】
B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（human ether−a−go−go related gene）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に大きく寄与する（Scheelら、2011）。医薬品によるこの電流の抑制はまれに、致命的となり得る心臓性不整脈を引き起こす可能性があり、したがって、薬剤開発の初期段階で調査される。
【０２８８】
この場合に使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定して発現する組換えHEK293細胞株に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞は、自動化されたシステム（Patchliner（商標）；Nanion、ミュンヘン、ドイツ）において「whole−cell voltage−clamp」法（Hamillら、1981）により調査され、この手法では膜電圧を制御し、hERGカリウム電流を室温で測定する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）が、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ解析を制御する。電圧は、PatchMasterPro（商標）ソフトウェア（いずれもHEKA Elektronik、ランブレヒト、ドイツ）により制御される2台のEPC−10 quadroアンプにより制御される。中程度の抵抗（〜2MΩ；Nanion）を持つNPC−16チップは、電圧クランプ実験の平面状の基質として役目を果たす。
【０２８９】
NPC−16チップは、細胞内および細胞外の溶液（Himmel、2007参照）および細胞懸濁液で満たされる。ギガオームシールの形成およびホールセルモードの確立（いくつかの自動化された品質管理ステップを含む。）の後、細胞膜は保持電位−80mVでクランプされる。その後の電圧クランププロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変え、−80mVの保持電位に戻す；このプロトコルは12s毎に繰り返される。初期の安定化段階（約5〜6分）の後、濃度を上昇させた試験物質溶液（例えば、0．1、1および10μmol／l）をピペットで導入し（濃度当たり約5〜6分の暴露）、いくつかの洗浄ステップが続く。
【０２９０】
＋20mV〜−120mVの電位の変化により生じる内向きの「テール」電流の大きさがhERGカリウム電流の定量に役立ち、時間に対して表される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。さまざまな時間間隔（例えば、試験物質前の安定化段階、第1／第2／第3の濃度の試験物質）の最後の電流の大きさが、濃度／影響曲線の作成に役立ち、この曲線から、試験物質の半値の抑制濃度IC50が計算される。
【０２９１】
Hamill OP，Marty A，Neher E，Sakmann B，Sigworth FJ．Improved patch−clamp techniques for high−resolution current recording from cells and cell−free membrane patches．Pfluegers Arch 1981；391：85−100．
【０２９２】
Himmel HM．Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in−vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential．J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145−158．
【０２９３】
Scheel O，Himmel H，Rascher−Eggstein G，Knott T．Introduction of a modular automated voltage−clamp platform and its correlation with manual human ether−a−go−go related gene voltage−clamp data．Assay Drug Dev Technol 2011；9：600−607．
【０２９４】
Zhou ZF，Gong Q，Ye B，Fan Z，Makielski JC，Robertson GA，January CT．Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature．Biophys J 1998；74：230−241．
【０２９５】
C．医薬組成物の作業例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
100mgの本発明の化合物、50mgのラクトース（一水和物）、50mgのコーンスターチ（天然）、10mgのポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF（ルートウィヒスハーフェン、ドイツ））および2mgのステアリン酸マグネシウム。
【０２９６】
錠剤の重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０２９７】
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、水中の5％PVP溶液（w／w）を用いて造粒する。次いで、顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の錠剤プレス機で圧縮する（錠剤の形式については上記を参照）。プレスに用いられる指針値は、15kNのプレス圧である。
【０２９８】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
1000mgの本発明の化合物、1000mgのエタノール（96％）、400mgのRhodigel（登録商標）（FMC（米国ペンシルベニア）製キサンタンガム）および99gの水。
【０２９９】
10mlの経口懸濁剤は、100mgの本発明の化合物の単一用量に相当する。
【０３００】
製造：
Rhodigelをエタノール中に懸濁させる；本発明の化合物を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。
【０３０１】
経口投与用の溶液：
組成：
500mgの本発明の化合物、2．5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口溶液は、100mgの本発明の化合物の単一用量に相当する。
【０３０２】
製造：
本発明の化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に懸濁させる。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌操作を継続する。
【０３０３】
静注液：
本発明の化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水、5％グルコース溶液および／または30％PEG400溶液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解させる。生じる溶液を滅菌濾過し、無菌かつパイロジェンフリーの注射容器に分注する。
【国際調査報告】
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