(57)【要約】  薬物含有マイクロキャピラリーフィルムであって、（ａ）１９０℃未満のガラス転移温度を有するポリマーを含むマトリックスであって、該マトリックスが、５〜２０００ミクロンの厚さを有する、マトリックスと、（ｂ）該マトリックス中に平行に配設されたチャネルであって、該チャネルが、互いに少なくとも１ミクロン分離し、該チャネルの全断面積が、該フィルムの全断面積の５〜７０％である、チャネルと、（ｃ）該マトリックス中及び／または該チャネル中に配設された少なくとも１つの薬物と、を有する、薬物含有マイクロキャピラリーフィルム。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物含有マイクロキャピラリーフィルムであって、
（ａ）１９０℃未満のガラス転移温度を有するポリマーを含むマトリックスであって、マトリックスが、５〜２０００ミクロンの厚さを有する、マトリックスと、（ｂ）該マトリックス中に平行に配設されたチャネルであって、該チャネルが、互いに少なくとも１ミクロン分離し、チャネルの全断面積が、フィルムの全断面積の５〜７０％である、チャネルと、（ｃ）該マトリックス中、該チャネル中、またはこれらの組み合わせの中に配設された少なくとも１つの薬物と、を含む、薬物含有マイクロキャピラリーフィルム。
【請求項２】
前記薬物が、２３０℃以下の融点を有する薬物／担体複合体の形態で前記チャネルまたは前記マトリックス中に導入される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記マトリックスの前記厚さが、２００〜１７００ミクロンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記チャネルが、前記チャネルの方向に測定した場合にフィルムの長さの５０〜１００％にわたって延在する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記チャネルが、５０〜８００ミクロンの直径を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記チャネルが、互いに少なくとも２ミクロン分離している、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリマーが、ポリ（アルキレンオキシド）、セルロースエーテル及び／またはセルロースエステルポリマー、ポリ（エチレングリコール）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、Ｎ−ビニルラクタム及びＮ−ビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬物が、２３０℃以下の融点を有する薬物／担体複合体の形態で前記チャネルまたは前記マトリックス中に導入される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記マトリックスの前記厚さが、２００〜１７００ミクロンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記チャネルが、前記チャネルの方向に測定した場合にフィルムの長さの５０〜１００％にわたって延在する、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の制御された送達に有用な薬物含有マイクロキャピラリーポリマーフィルムに関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロキャピラリーポリマーフィルムが記載されている。例えば、米国公開第２０１３／０２８８０１６号は、マイクロキャピラリーが充填物質を含有するマイクロキャピラリーポリマーフィルムを開示している。しかしながら、先行技術は、薬物の制御された送達のために有用な薬物含有マイクロキャピラリーポリマーフィルムを開示も提案もしていない。
【０００３】
発明の記載
本発明は、薬物含有マイクロキャピラリーフィルムであって、
（ａ）１９０℃未満のガラス転移温度を有するポリマーを含むマトリックスであって、マトリックスが、５〜２０００ミクロンの厚さを有する、マトリックスと、（ｂ）該マトリックス中に平行に配設されたチャネルであって、該チャネルが、互いに少なくとも１ミクロン分離し、チャネルの全断面積が、フィルムの全断面積の５〜７０％である、チャネルと、（ｃ）該マトリックス中、該チャネル中、またはこれらの組み合わせの中に配設された少なくとも１つの薬物と、を含む、薬物含有マイクロキャピラリーフィルムを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
別途指定のない限り、パーセントは重量パーセント（ｗｔ％）であり、温度は℃である。本明細書に記載の全ての操作は、別途指定のない限り室温（２０〜２５℃）で行われ、モノマー残基の重量パーセントは、ポリマー中のモノマー残基の全重量を基準とする。全てのポリマーのＴｇ及びＴｍ値は、ＡＳＴＭ  Ｄ３４１８に従い、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定される。
【０００５】
好ましくは、マトリックスを含む熱可塑性材料は、薬学的用途における使用に許容されるポリマー、好ましくは、ポリ（アルキレンオキシド）（例えば、ポリ（エチレンオキシド）（ポリエチレングリコールに指定される物質を含む）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）、ならびにそれらの混合物及びコポリマー）、アルキル（置換アルキルを含む）セルロースポリマー（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ならびにこれらの混合物及びコポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート）、Ｎ−ビニルラクタム及びＮ−ビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン及び酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー）、ポリアクリレート及びポリメタクリレート（例えば、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、アミノメタクリレートコポリマー）、ポリビニルアルコール、ならびに／またはエチレン酢酸ビニルである。
【０００６】
好ましくは、ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は、１，０００〜１０，０００，０００、好ましくは１０，０００〜８，０００，０００、好ましくは１００，０００〜７，０００，０００である。
【０００７】
好ましくは、マトリックスは、１９０℃未満のガラス転移温度を有する１つ以上のポリマーを、少なくとも５０ｗｔ％、好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、好ましくは少なくとも９０ｗｔ％、好ましくは少なくとも９５ｗｔ％を含む。マトリックスの他の構成要素としては、例えば、薬物及び可塑剤を挙げることができる。
【０００８】
薬物は、ヒトまたは動物を治療するために使用される薬学的に活性な物質である。好ましくは、薬物は、ヒトまたは動物において発生する状態の治療のために、関連する規制機関によって認可される。特に好ましい薬物としては、例えば、抗真菌薬、抗生物質、抗炎症薬、抗片頭痛薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、抗酸化剤、ニコチン、抗精神病薬、及び生活改善薬（例えば、勃起機能不全）が挙げられる。薬物は、それらの純粋な形態で、またはポリマー若しくは他の担体との混合物として、マトリックス及び／またはチャネル中に組み込まれてもよい。ポリマーは、マトリックス中で使用されるポリマーと同じであっても異なっていてもよい。薬物／ポリマー混合物に好ましいポリマーは、マトリックスに好ましいポリマーと同じである。好ましい担体としては、例えば、脂質（好ましくは油、好ましくは植物油）、塩、シクロデキストリン、及びアルコール（好ましくはエチルまたはイソプロピルアルコール）が挙げられる。１つ超の薬物をマイクロキャピラリーフィルム中に組み込んでもよい。薬物は、同じかまたは異なるチャネル中にあってもよく、マトリックスとチャネルとの間、または任意の他の組み合わせの間で分割されてもよく、薬物がチャネル中にある場合には、この薬物は液体状態または固体状態であってもよい。薬物（複数可）がマトリックス中にのみ存在する場合、チャネルは空であっても、またはマトリックスとは異なるポリマーで充填されていてもよいが、チャネルは空であることが好ましい。マトリックス及び／またはチャネル中の薬物（複数可）の量は、薬物の所望の投薬量、所望の放出プロファイル、担体中の薬物の可溶性または分散性、及び薬物送達分野の当業者に既知である他の因子に応じて、大きく異なり得る。薬物は、様々な機序によって、例えば、チャネルに沿った流動及び／若しくは拡散によって、マトリックスを通したフィルムの外側表面への拡散によって、マトリックスからチャネルの中への拡散に続くチャネルに沿った流動及び／若しくは拡散によって、マトリックスの浸食に続くチャネルからの若しくはチャネルに沿った流動及び／若しくは拡散によって、マトリックス中の孔形成に続くチャネルからの流動及び／若しくは拡散によって、またはこれらの組み合わせによって、送達され得る。チャネルに沿った流動は、治療されるヒトまたは動物由来の生体水媒質のチャネル中の有無に関わらず発生し得る。該生体水媒質は、チャネルが空であり、薬物はマトリックス中に存在した場合、またはチャネル中に存在するポリマーが該媒質を引き入れる場合に、チャネル中に存在し得る。薬物送達システムとして使用されるフィルムの面積及び厚さは、所望の投薬量、所望の薬物暴露時間または薬物放出時間、ヒトまたは動物への投与手段、及び薬物送達システム分野の当業者に既知である他の因子に応じて異なり得る。「制御された送達」という用語は、本明細書で使用する場合、薬物のフィルムからの急速送達、より長い期間にわたる薬物の漸進的放出、及び薬物の遅延送達（即ち、フィルムの投与から遅れての薬物の送達であり、この遅れは送達時間とほぼ同じ桁である）を包含する。
【０００９】
好ましくは、薬物は、２３０℃以下、好ましくは１８０℃以下、好ましくは１６０℃以下の融点を有する薬物／担体複合体の形態でチャネルまたはマトリックスに導入される。室温で液体である薬物を使用してもよいが、好ましくは、それらの大気圧での沸点は、少なくとも１５０℃、好ましくは少なくとも２００℃である。
【００１０】
マイクロキャピラリーチャネルを有するフィルムの調製は、例えば、米国第５，０４６，９３６号に記載されている。円形の断面を有する針を使用してチャネルを生成する場合でも、チャネルの長さに垂直な押し出されたフィルム中のチャネルの断面は、円形ではなく、不規則な形状を有することが多い。チャネルの直径は、チャネルの断面の壁の間の最長距離及び最短距離を測定することによって決定され、ここでは、距離は、チャネルの中心を横断する線の上で測定される。チャネルの中心は、チャネル断面のものと同一である均一な断面を有する形状の重心として定義される。好ましくは、少なくとも３つの断面を記載のように分析し、それらの算術平均を直径として使用する。好ましくは、チャネルの直径は、少なくとも１ミクロン、好ましくは少なくとも５ミクロン、好ましくは少なくとも１０ミクロン、好ましくは少なくとも２０ミクロン、好ましくは少なくとも５０ミクロン、好ましくは少なくとも１００ミクロン、好ましくは１０００ミクロン以下、好ましくは８００ミクロン以下、好ましくは６００ミクロン以下、好ましくは５００ミクロン以下、好ましくは４００ミクロン以下、好ましくは３００ミクロン以下、好ましくは２００ミクロン以下である。好ましくは、チャネルは、互いに、少なくとも２ミクロン、好ましくは少なくとも１０ミクロン、好ましくは少なくとも５０ミクロン、好ましくは４００ミクロン以下、好ましくは２００ミクロン以下、好ましくは１００ミクロン以下で分離している。
【００１１】
好ましくは、チャネルの全断面積は、フィルムの全断面積の６５％以下、好ましくは６０％以下、好ましくは５５％以下、好ましくは５０％以下、好ましくは少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３０％である。
【００１２】
好ましくは、チャネルは、チャネルの方向に測定した場合にフィルムの長さの少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％にわたって延在する。本発明の１つの好ましい実施形態では、チャネルは、フィルムの長さの１００％にわたって延在し、これは即ち、チャネルがフィルムの端部にて開放しているということである。別の好ましい実施形態では、チャネルは、フィルムの長さの９９．９％以下、好ましくは９９．７％以下、好ましくは９９．５％以下、好ましくは９９％以下、好ましくは９８％以下にわたって延在するように、端部にて封止される。
【００１３】
好ましくは、マトリックスの厚さは、少なくとも１０ミクロン、好ましくは少なくとも３０ミクロン、好ましくは少なくとも５０ミクロン、好ましくは少なくとも１００ミクロン、好ましくは少なくとも２００ミクロン、好ましくは少なくとも２５０ミクロン、好ましくは１７００ミクロン以下、好ましくは１４００ミクロン以下、好ましくは１２００ミクロン以下、好ましくは１０００ミクロン以下、好ましくは９００ミクロン以下、好ましくは８００ミクロン以下、好ましくは７００ミクロン以下である。
【００１４】
好ましくは、フィルムの長さ、即ち、チャネルに平行なフィルムに沿った寸法は、０．１〜３０ｃｍ、好ましくは０．５〜１０ｃｍ、好ましくは１〜３ｃｍである。好ましくは、フィルムの幅は、０．１〜３０ｃｍ、好ましくは０．５〜１０ｃｍ、好ましくは１〜３ｃｍである。
【実施例】
【００１５】
実施例１：空のマイクロキャピラリーを有するＰＯＬＹＯＸフィルム
空気充填ＰＯＬＹＯＸマイクロキャピラリーフィルムを作製するための押出ラインは、歯車ポンプ、移送ライン、エルボ、空気ライン、及びマイクロキャピラリーダイを装備した、３．８ｃｍのＫＩＬＬＩＯＮ１軸押出機からなる。プラント空気を、流量計を用いて空気ラインによって供給し、機械を加熱する前に大きく開放して、溶融したポリマーの閉塞によるマイクロキャピラリーピンの閉塞を防止した。まず、押出機、歯車ポンプ、移送ライン、及びダイを、十分な「浸し（ｓｏａｋ）」時間で動作温度に加熱した。代表的な押出機温度プロファイルを表１に示す。ポリマーペレットが押出軸を通過するときに、ポリマーは溶融状態となる。押出軸は、溶融物を歯車ポンプに供給し、この歯車ポンプは、マイクロキャピラリーダイに向けた実質的に一定の溶融物の流量を維持した。その後、ポリマー溶融物は、マイクロキャピラリーピンに渡され、気流のストリームラインに遭遇し、この気流が、マイクロキャピラリーチャネルのサイズ及び形状を維持する。押出ダイを出る際、押出物は冷却ロールに渡される。押出物が急冷されると、押出物は、ニップロールによって取り込まれ、テンションワインダによって巻かれる。マイクロキャピラリーが破裂しないが妥当なマイクロキャピラリー寸法を維持するように、空気流量を慎重に調整した。ライン速度をロールスタック中のニップロールによって制御した。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
０．６ｍ／分のライン速度では、マイクロキャピラリーは六角形を示した。ライン速度が３ｍ／分に増大すると、マイクロキャピラリーは、楕円形となり、より大きい変形を呈した。空気流量の増加は、マイクロキャピラリーサイズの顕著な増大を招いた。加えて、より低い空気流量（例えば、２５ｍｌ／分）では、最小のフィルム厚は、マイクロキャピラリーが存在したフィルムの場所で生じた。フィルム厚の均一性は、空気流量が増加するにつれてはるかに良好となり、これはなぜなら、ドローダウンプロセス中にマイクロキャピラリーを有するフィルム断面上に及ぼされた垂直抗力に抵抗するために、より大きい空気流量がより高い気圧をもたらすためである。
【００１８】
異なる処理条件下でのマイクロキャピラリーサイズの変動を調査するために、マイクロキャピラリーの面積を統合し、フィルムの断面積で割って、フィルムにおけるマイクロキャピラリーの面積パーセンテージを得た。フィルムにおけるマイクロキャピラリーの面積パーセンテージがライン速度及び空気流量の両方と共に増大したことが表２から分かる。フィルムにおけるマイクロキャピラリーの面積パーセンテージに対するライン速度の影響は、ドローダウンプロセス中のマイクロキャピラリー壁の薄層化に起因した。２５ｍｌ／分の空気流量では、フィルムにおけるマイクロキャピラリーの面積パーセンテージは、ライン速度が０．６ｍ／分から３ｍ／分に増大するにつれて、１８．８％から３２．０％に増加した。対照的に、１００ｍｌ／分の空気流量については、フィルムにおけるマイクロキャピラリーの面積パーセンテージは、ライン速度が０．６ｍ／分から３ｍ／分に増大したときに、２６．４％から５２．６％に増加した。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
実施例２：ポリオレフィン充填または薬物充填ＰＯＬＹＯＸマイクロキャピラリーフィルム
マイクロキャピラリー共押出フィルムを製造するためのラインは、ポリマー溶融物をマイクロキャピラリー共押出フィルムのマトリックスに供給するための３．８ｃｍのＫＩＬＬＩＯＮ１軸押出機、及びポリマー溶融物をマイクロキャピラリーダイへの移送ラインを介してマイクロキャピラリーに供給するための１．９ｃｍのＫＩＬＬＩＯＮ１軸押出機からなる。幅５．０８ｃｍ及び間隙１．５ｍｍのこのマイクロキャピラリーダイは、４２個のマイクロキャピラリーピンを保有する。マイクロキャピラリーフィルムを作製するための典型的な実験プロトコルを以下の通り提供する。まず、押出機、歯車ポンプ、移送ライン、及びダイを、十分な「浸し」時間で動作温度に加熱した。マイクロキャピラリー共押出プロセス中の３．８ｃｍ及び１．９ｃｍのＫＩＬＬＩＯＮ１軸押出機のための温度プロファイルを表３に示す。ポリオレフィンまたはＰＯＬＹＯＸ／ケトプロフェン（７０／３０、ｗｔ％）をブレンドしたペレットを１．９ｃｍのＫＩＬＬＩＯＮ１軸押出機のホッパーに充填し、軸速度をゆっくりと目標値に上げた。薬物／ポリマー溶融物がマイクロキャピラリーピンを出るとき、ＰＯＬＹＯＸペレットを３．８ｃｍのＫＩＬＬＩＯＮ１軸押出機のホッパーに充填し、メインの押出機の電源を入れた。３．８ｃｍのＫＩＬＬＩＯＮ１軸押出機の押出軸は、溶融物を歯車ポンプに供給し、この歯車ポンプは、マイクロキャピラリーダイに向けた実質的に一定の溶融物の流量を維持した。その後、このポリマー溶融物は、２つの流れに分割され、これらの流れは、マイクロキャピラリーピンからのポリマーストランドに遭遇した。押出ダイを出る際、押出物はロールスタック上の冷却ロール上で冷却された。押出物が急冷されると、押出物は、ニップロールによって取り込まれ、テンションワインダによって巻かれる。ライン速度をロールスタック中のニップロールによって制御した。
【００２１】
【表３】
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【００２２】
【表４】
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【００２３】
【表５】
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【００２４】
【表６】
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【国際調査報告】
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