(57)【要約】  本明細書には、改変糖化合物、イミノ糖化合物およびアザ糖化合物、ならびにそれらを作製する方法が記載される。これらの改変化合物のうちの１つ以上は、スルファート、スルフィット、スルファマートおよび／またはスルホンアミドを含有する。さらに、これらの化合物を含む薬学的組成物／処方物、およびＭＰＳ  ＩＩＩＣ（サンフィリッポＣ型としても知られる）の処置のためにこれらの改変糖化合物を用いる方法も記載される。2017505350.tif 000047
2017505350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩもしくはＩＩ：
2017505350.tif 000037
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；および
Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＲ１Ｒ２である）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉａ：
2017505350.tif 000038
により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式ＩＩＩもしくはＩＶ：
2017505350.tif 000039
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｏまたは孤立電子対であり；および
各Ｚは、独立して、ＯまたはＮＨである）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式ＩＩＩａ：
2017505350.tif 000040
により表される構造を有する、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
式ＩＩＩｂ：
2017505350.tif 000041
により表される構造を有する、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
式（Ｖ）〜（ＸＩ）：
2017505350.tif 000042
のいずれかにより表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
薬学的組成物であって、
ａ．請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、
ｂ．少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と
を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の薬学的組成物を作製する方法であって、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を添加することを含む、方法。
【請求項９】
請求項４に記載の化合物を作製する方法であって、Ｎ−ベンジル（Ｎ−アセチル１，２デオキシノジイマイシン）をＳＯＣｌ２およびピリジンと反応させることを含む、方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の式（Ｖ）により表される構造を有する化合物を作製する方法であって、
ａ．１−デオキシガラクトノジリマイシンをＥｔＯＣＯＣｌと反応させて中間体を生成することと、
ｂ．前記中間体をＳＯ２Ｃｌおよびピリジンと反応させることと
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項６に記載の式（ＶＩ）により表される構造を有する化合物を作製する方法であって、
ａ．１−デオキシガラクトノジリマイシンをＥｔＯＣＯＣｌと反応させて中間体を生成することと、
ｂ．前記中間体をＳＯ２Ｃｌ２およびピリジンと反応させることと
を含む、方法。
【請求項１２】
請求項６に記載の式（ＶＩＩ）により表される構造を有する化合物を作製する方法であって、
ａ．１−デオキシノジリマイシンをＥｔＯＣＯＣｌと反応さて中間体を生成することと、
ｂ．前記中間体をＳＯ２Ｃｌ２およびピリジンと反応させることと
を含む、方法。
【請求項１３】
請求項６に記載の式（Ｘ）により表される構造を有する化合物を作製する方法であって、
ａ．
2017505350.tif 000043
により表される構造を有する化合物をＭｓＣｌおよびＮＥＴ３と反応させて中間体を生成することと、
ｂ．前記中間体をＨＣｌと反応させることと
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項６に記載の式（ＸＩ）により表される構造を有する化合物を作製する方法であって、
ａ．
2017505350.tif 000044
により表される構造を有する化合物をＬｉＮ３と反応させて中間体を生成することと、
ｂ．前記中間体をＰｄ／ＣおよびＨ２、ＭｅＳＯ２ＣｌおよびＮＥｔ３、ならびにＨＣｌと反応させることと
を含む、方法。
【請求項１５】
請求項６に記載の式（ＩＸ）により表される構造を有する化合物を作製する方法であって、
2017505350.tif 000045
により表される構造を有する化合物をＳＯ２Ｃｌおよびピリジンと反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
請求項６に記載の式（ＶＩＩＩ）により表される構造を有する化合物を作製する方法であって、
2017505350.tif 000046
により表される構造を有する化合物をＳＯ２Ｃｌおよびピリジンと反応させることを含む、方法。
【請求項１７】
ＭＰＳ  ＩＩＩＣの予防および／または処置における使用のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
組換え型ＭＰＳ  ＩＩＩＣ酵素を含む有効量の第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
キットであって、
ａ．有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を有する容器と、
ｂ．ＭＰＳ  ＩＩＩＣを予防および／または処置するためにそれを使用するための取扱説明書と
を含む、キット。
【請求項２０】
組換え型ＭＰＳ  ＩＩＩＣ酵素を含む有効量の第２の治療薬をさらに含む、請求項１９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、新規改変糖化合物に関し、さらに特定すると、スルファート、スルフィット、スルファマート、およびスルホンアミドを含有する糖、イミノ糖およびアザ糖に関する。
【背景技術】
【０００２】
リソソーム蓄積疾患／障害とは、数十種の稀な遺伝性代謝障害を表す。リソソーム蓄積障害は、通常は脂質、糖タンパク質またはグリコサミノグリカン（以前はムコ多糖として知られていた）の代謝において使用される酵素の欠損の結果として、リソソーム機能不全によって引き起こされる。リソソームは、不必要な物質を酵素によって分解する。リソソーム障害は、特定の酵素に欠陥が生じているかまたは特定の酵素が欠けている場合に起こる。その結果として、望まれない物質が細胞内に蓄積する。
【０００３】
リソソーム蓄積疾患は、深刻な症状を引き起こし得、かつ／または患者の寿命を著しく縮め得る。リソソーム蓄積疾患のための治療法は存在せず、処置はほとんどが対症的ではあるが、酵素置換療法（ＥＲＴ）が試みられて、いくらかの成功を収めている。しかしながら、ＥＲＴのために利用される酵素の少なくとも一部は、血液脳関門を通過することができず、その結果、一部のリソソーム蓄積疾患において極めて深刻であり得る神経学的症状に対するそれらの効果が制限される。
【０００４】
例えば、ムコ多糖症（ＭＰＳ）は、グリコサミノグリカン（ＧＡＧＳ）の分解のための代謝経路において１つ以上の工程に欠陥が生じて身体がグリコサミノグリカンを適切に分解することができない疾患である。α−グルコサミド（Ｇｌｕｃｏｓａｍｉｄｅ）Ｎ−アセチルトランスフェラーゼを産生する身体能力に欠陥が生じると、サンフィリッポ症候群Ｃ型としても知られるＭＰＳ  ＩＩＩＣが結果としてもたらされる。サンフィリッポ症候群の臨床症状には、行動障害、知的障害、粗大な顔貌および歩行困難が含まれ、一般的に、この症候群に罹患している人々は十代までしか続かない寿命を有する。現在のところ、上記の症状、特に神経学的症状に成功裏に対処する、知られている処置は存在しない。影響を受けた酵素を製造してＥＲＴとして患者に投与し得るが、ＥＲＴ酵素は血液脳関門を越えないため、脳に到達して神経学的症状の原因を処置することはできない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬理学的シャペロンは、リソソーム蓄積疾患に罹患している患者により産生される欠陥酵素を安定化させるのに役立ち得る。しかしながら、シャペロンは、多くの場合、ある特定のリソソーム蓄積障害に特異的であり、多くの疾患には、知られている医薬が依然としてない。したがって、より高い生活の質を患者にもたらし、かつより良好な臨床結果を達成する、種々のリソソーム蓄積障害（例えば、ＭＰＳＩＩＩＣ）を予防および／または処置するために使用され得る新規の治療化合物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、式ＩもしくはＩＩ：
2017505350.tif 000003
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；および
Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＲ１Ｒ２である）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。１つ以上の実施形態において、化合物は、式Ｉａ：
2017505350.tif 000004
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０００７】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩもしくはＩＶ：
2017505350.tif 000005
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｏまたは孤立電子対であり；および
各Ｚは、独立して、ＯまたはＮＨである）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。１つ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩａ：
2017505350.tif 000006
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩｂ：
2017505350.tif 000007
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０００８】
本発明の第３の態様は、式（Ｖ）〜（ＸＩ）：
2017505350.tif 000008
のいずれかにより表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【０００９】
本発明の他の態様は、式（Ｖ）〜（ＸＩ）のいずれかにより表される構造を有する化合物を作製する方法に関する。１つ以上の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）により表される構造を有する化合物を作製する方法に関し、この方法は、１−デオキシガラクトノジリマイシンをＥｔＯＣＯＣｌと反応させて中間体を生成することと、その中間体をＳＯ２Ｃｌおよびピリジンと反応させることとを含む。
【００１０】
一部の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）により表される構造を有する化合物を作製する方法に関し、この方法は、１−デオキシガラクトノジリマイシンをＥｔＯＣＯＣｌと反応させて中間体を生成することと、その中間体をＳＯ２Ｃｌ２およびピリジンと反応させることとを含む。
【００１１】
１つ以上の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）により表される構造を有する化合物を作製する方法に関し、この方法は、１−デオキシノジリマイシンをＥｔＯＣＯＣｌと反応させて中間体を生成することと、その中間体をＳＯ２Ｃｌ２およびピリジンと反応させることとを含む。
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）により表される構造を有する化合物を作製する方法に関し、この方法は、
2017505350.tif 000009
により表される構造を有する化合物をメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）およびＮＥＴ３と反応させて中間体を生成することと、その中間体をＨＣｌと反応させることとを含む。
【００１３】
一部の実施形態において、本発明は、式（ＸＩ）により表される構造を有する化合物を作製する方法に関し、この方法は、
2017505350.tif 000010
により表される構造を有する化合物をＬｉＮ３と反応させて中間体を生成することと、その中間体をＰｄ／ＣおよびＨ２、ＭｅＳＯ２ＣｌおよびＮＥｔ３、ならびにＨＣｌと反応させることとを含む。
【００１４】
１つ以上の実施形態において、本発明は、式（ＩＸ）により表される構造を有する化合物を作製する方法に関し、この方法は、
2017505350.tif 000011
により表される構造を有する化合物をＳＯ２Ｃｌおよびピリジンと反応させることを含む。
【００１５】
一部の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）により表される構造を有する化合物を作製する方法に関し、この方法は、
2017505350.tif 000012
により表される構造を有する化合物をＳＯ２Ｃｌおよびピリジンと反応させることを含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、上記の化合物のいずれかに従う化合物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含む薬学的組成物に関する。さらに別の態様において、本発明は、薬学的組成物を作製する方法に関する。１つ以上の実施形態において、この方法は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体に式Ｉ〜ＸＩのいずれかにより表される構造を有する化合物を添加することを含む。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、ＭＰＳ  ＩＩＩＣを予防および／または処置する方法に関する。１つ以上の実施形態において、この方法は、治療有効量の式ＩもしくはＩＩ：
2017505350.tif 000013
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；および
Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＲ１Ｒ２である）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む。一部の実施形態において、化合物は、式Ｉａ：
2017505350.tif 000014
により表される構造を有する、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００１８】
本発明の１つ以上の実施形態において、この方法は、治療有効量の式ＩＩＩもしくはＩＶ：
2017505350.tif 000015
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｏまたは孤立電子対であり；および
各Ｚは、独立して、ＯまたはＮＨである）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む。さらなる実施形態において、化合物は、式ＩＩＩａ：
2017505350.tif 000016
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩｂ：
2017505350.tif 000017
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００１９】
本発明の別の態様は、
ａ．有効量の式ＩもしくはＩＩ：
2017505350.tif 000018
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；および
Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＲ１Ｒ２である）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちの２つ以上の任意の組み合わせを有する容器と、
ｂ．ＭＰＳ  ＩＩＩＣを予防および／または処置するためにそれを使用するための取扱説明書と
を含む、キットに関する。１つ以上の実施形態において、化合物は、式Ｉａ：
2017505350.tif 000019
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００２０】
本発明のさらに別の態様は、
ａ．有効量の式ＩＩＩもしくはＩＶ：
2017505350.tif 000020
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｏまたは孤立電子対であり；および
各Ｚは、独立して、ＯまたはＮＨである）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちの２つ以上の任意の組み合わせを有する容器と、
ｂ．ＭＰＳ  ＩＩＩＣを予防および／または処置するためにそれを使用するための取扱説明書と
を含む、キットに関する。この態様の一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩａ：
2017505350.tif 000021
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。１つ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩｂ：
2017505350.tif 000022
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００２１】
１つ以上の実施形態において、ＭＰＳ  ＩＩＩＣを予防および／または処置する方法は、組換え型ＭＰＳ  ＩＩＩＣ酵素を含む第２の治療薬を患者に投与することをさらに含む。同様に、一部の実施形態において、キットは、組換え型ＭＰＳ  ＩＩＩＣ酵素を含む第２の治療薬をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明のいくつかの例示的な実施形態についての説明の前に、本発明が、以下の説明において述べられる構成またはプロセス工程の詳細に限定されるものではないことが理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実行または実施されることが可能である。
【００２３】
本明細書には、改変糖化合物、イミノ糖化合物およびアザ糖化合物が記載される。これらの改変化合物は、スルファート、スルフィット、スルファマートおよび／またはスルホンアミドを含有し得る。さらに、これらの化合物を含む薬学的組成物／処方物も記載される。これらの化合物は、リソソーム蓄積障害において欠陥のある１種以上の酵素の潜在的な薬理学的シャペロンおよび／または阻害剤としての有用性を有し得ると考えられる。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、これらの化合物のうちの１つ以上は、それらが１種以上の酵素の１種以上の標的基質と類似したものであり得るため、薬理学的シャペロンとして好適であると考えられる。
【００２４】
例えば、スルファート、スルフィット、スルファマートおよび／またはスルホンアミドを含有するこれらの改変糖化合物のうちのいくつかは、α−グルコサミド（Ｇｌｕｃｏｓａｍｉｄｅ）Ｎ−アセチルトランスフェラーゼの薬理学的シャペロンおよび／または阻害剤としての使用に好適であり得る。この酵素は、下記のスキーム１に示されるように、ヘパラン硫酸の分解のための代謝経路に関与している。
2017505350.tif 000023
上記のスキームに示されるように、ヘパラン硫酸アセチル−ｃｏＡ：α−グルコサミド（Ｇｌｕｃｏｓａｍｉｄｅ）Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ（ＨＧＳＮＡＴ）は、中間体１のアセチル化を触媒する。この酵素における機能不全がＭＰＳ  ＩＩＩＣと関係しているため、これらの糖化合物は、それらが上記のスキーム１に示される標的基質と類似していることから、ＭＰＳ  ＩＩＩＣの処置における使用に好適である。さらに、これらの化合物と、ＭＰＳ  ＩＩＩＣの処置のための取扱説明書とを含むキットも記載される。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「薬理学的シャペロン」、または場合によっては「特異的薬理学的シャペロン」（「ＳＰＣ」）という用語は、タンパク質（特に酵素）に特異的に結合し、以下の作用のうちの１つ以上を有する分子を指す：（ｉ）タンパク質（野生型および変異タンパク質の両方）の安定な分子コンフォメーションの形成の向上；（ｉｉ）小胞体（ＥＲ）から別の細胞部位、好ましくは本来の細胞部位へのタンパク質の適切な輸送の向上、すなわち、タンパク質のＥＲ関連分解の防止；（ｉｉｉ）コンフォメーション的に不安定な、すなわち、誤って折り畳まれたタンパク質の凝集の防止；（ｉｖ）タンパク質の少なくとも一部の野生型機能、安定性、および／もしくは活性の回復もしくは向上；ならびに／または（ｖ）変異タンパク質を発生させている細胞の表現型もしくは機能の改善。したがって、薬理学的シャペロンは、タンパク質に特異的に結合し、そのタンパク質の適切な折り畳み、細胞内輸送、無凝集、および／または活性を結果としてもたらす分子である。本発明に関連して、特異的薬理学的シャペロンは、酵素の基質、または基質類似体もしくは誘導体である。
【００２６】
野生型活性／量が、インビボでおよび／またはＥＲＴのための共処方の場合に増大され得る。変異体は、小胞体などを介してインビボで安定化／向上され得る。同じ患者における変異タンパク質および野生型タンパク質は、その両方が存在する場合（例えば、Ｘ連鎖疾患の場合）、両方とも安定化され得る。したがって、本発明の１つ以上の実施形態は、酵素（組換え体または天然／変異体）の向上および様々な種類の投与（組換え体との共処方、組換え体との共投与、内生的に産生される変異体酵素に対する単独療法、および上記のものの任意の組み合わせ）に関する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「基質」という用語は、酵素により作用される（すなわち改変される）分子を指す。本発明によれば、この用語は、酵素の、人的介入により改変されていない天然または生理的基質を意味する。
【００２８】
「治療有効用量」および「有効量」という用語は、治療応答を結果としてもたらすのに十分な、特異的薬理学的シャペロンの量を指す。治療応答とは、使用者（例えば、臨床医）が治療に対する有効な応答として認識するであろうあらゆる応答（前述の症状および代理臨床マーカーを含む）であり得る。したがって、治療応答は、一般的に、疾患または障害（例えば、リソソーム蓄積疾患）の１つ以上の症状（例えば、その疾患または障害について当該技術分野において知られている症状、例えば、神経学的症状）の改善であろう。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を意味する。
【００３０】
「薬学的に受容可能な」という語句は、生理学的に許容可能であり、かつヒトに投与された場合に不適当な応答を典型的に生じさせるものではない分子エンティティおよび組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な」という用語は、動物、さらに特定するとヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制機関により承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般的に認知されている薬局方に記載されていることを意味する。「担体」という用語は、希釈剤、補助剤、賦形剤、またはビヒクルであって、化合物の投与に伴うものを指す。そのような薬学的担体は、滅菌液（例えば、水および油）であり得る。水または水性生理食塩液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液が、担体、特に注射可能溶液用の担体として、好ましくは使用される。好適な薬学的担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版、または他の版に記載されている。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、約６個〜約１４個の範囲内の炭素原子を有する芳香族ラジカル（例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル）を指す。「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している上で定義したようなアリール基（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５）を指す。
【００３２】
化合物
本発明の一態様は、式ＩもしくはＩＩ：
2017505350.tif 000024
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；および
Ｘは、−ＯＨまたは−ＮＲ１Ｒ２である）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。一部の実施形態において、化合物は、式Ｉａ：
2017505350.tif 000025
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００３３】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩもしくはＩＶ：
2017505350.tif 000026
（式中、
Ａ１は、−ＣＯＲ２、−ＳＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、アリールアルキル、アリール、またはＣ１〜４アルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｏまたは孤立電子対であり；および
各Ｚは、独立して、ＯまたはＮＨである）
により表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００３４】
１つ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩａ：
2017505350.tif 000027
により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。式ＩＩＩａの化合物は、Ｎ−（（４ａＲ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−オキシドヘキサヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサチイノ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミドと称され得る。他の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩｂ：
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により表される構造を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００３５】
本発明の第３の態様は、以下の式（Ｖ）〜（ＸＩ）のいずれかにより表される構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００３６】
2017505350.tif 000029
【００３７】
2017505350.tif 000030
【００３８】
合成
本発明の別の態様は、上記の化合物を製造する方法に関する。例えば、式ＩＩＩａを有する化合物を製造するための１つの方法は、Ｎ−ベンジル（Ｎ−アセチル１，２ジデオキシノジイマイシン（ｄｉｄｅｏｘｙｎｏｊｉｉｍｙｃｉｎ））をＳＯＣｌ２およびピリジンと反応させることを含む。式ＩＩＩａに従う化合物は、以下の合成スキーム２に従って作製され得る。
2017505350.tif 000031
【００３９】
上記のスキーム２に基づいて、当業者は、異なる適切な出発化合物を選択することにより、式Ｉ〜ＩＶおよびＩＩＩｂに従う化合物を製造し得る。特に、スルファマート（Ｘ＝ＮＲ１Ｒ２の場合）は、スルファモイルクロリドを用いることにより、同様に）製造され得る。
【００４０】
式ＶおよびＶＩに従う化合物は、１−デオキシガラクトノジリマイシンをＥｔＯＣＯＣｌと反応させて中間体を生成することと、その中間体をＳＯ２ＣｌおよびピリジンまたはＳＯ２Ｃｌ２およびピリジンのいずれかと反応させることとを含む方法により製造され得る。例示的なプロセスを、以下の合成スキーム３に示す。
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【００４１】
式ＶＩＩＩに従う化合物は、１−デオキシノジリマイシンをＥｔＯＣＯＣｌと反応させて中間体を生成することと、その中間体をＳＯ２Ｃｌ２およびピリジンと反応させることとを含む方法に従って作製され得る。例示的なプロセスを、以下の合成スキーム４に示す。
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中間体をＳＯＣｌ２と反応させて、化合物ＶＩＩのスルフィット型を形成し得ることに留意されたい。
【００４２】
式ＸおよびＸＩに従う化合物は、以下の合成スキーム５に従って作製され得る。
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【００４３】
式ＩＸに従う化合物は、以下の合成スキーム６に従って作製され得る。
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【００４４】
式ＶＩＩＩに従う化合物は、以下の合成スキーム７に従って作製され得る。
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【００４５】
組成物／処方物
本発明の他の態様は、本明細書に記載される化合物のいずれかを含む組成物／処方物に関する。したがって、本発明の１つ以上の実施形態は、式（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかに従う化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグのいずれかと、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含む薬学的組成物または処方物に関する。この薬学的組成物は、式（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかに従う化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体に添加することにより調製され得る。
【００４６】
本発明の化合物には、本明細書に開示される化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。薬学的に受容可能な塩には、無機塩基（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｎ）から誘導される塩；有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ヒドロキシド、ジシクロへキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン）の塩；キラル塩基（アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールなど）の塩、天然アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン）の塩；非天然アミノ酸（例えば、Ｄ−異性体または置換アミノ酸）の塩；グアニジンの塩、置換グアニジン（ここで、置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニルから選択される）の塩、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、およびアルミニウム塩が含まれる。塩には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩である酸付加塩が、適切な場合には含まれ得る。一実施形態において、本明細書に開示される化合物の薬学的に受容可能な塩は、ハイドロクロライド塩である。
【００４７】
「溶媒和物」とは、化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を伴う。ある特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物は、単離が可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。好適な溶媒和物の他の非限定的な例としては、アルコール（例えば、エタノラート、メタノラートなど）が挙げられる。
【００４８】
プロドラッグは、インビボで活性型に変換される化合物である（例えば、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，１９９２，“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８を参照されたい）。さらに、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両方が、それらへの参照により本明細書に援用される）に、プロドラッグについての記述が示されている。プロドラッグは、特定の化合物についての生体内分布を変更するため（例えば、プロテアーゼの反応部位に典型的に入るものではないであろう化合物を入れるため）または薬物動態を変更するために使用され得る。例えば、カルボン酸基は、例えばメチル基またはエチル基によりエステル化されて、エステルを生じ得る。エステルが被験体に投与されると、エステルは、酵素的または非酵素的に、還元的、酸化的、または加水分解的に切断されて、アニオン基を現す。アニオン基は、後に分解して活性化合物を生じる中間体化合物を現すように切断される部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）によりエステル化され得る。
【００４９】
プロドラッグおよびそれらの使用の例は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間に現場で調製することもでき、または精製した化合物を別個に好適な誘導体化剤と反応させることにより調製することもできる。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下におけるカルボン酸での処理によりエステルに変換され得る。切断可能なアルコールプロドラッグ部分の例としては、置換および非置換の、分岐または非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、エチルエステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基で）置換されたアリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物は、任意の投与経路に好適であるように（例えば、経口的に錠剤もしくはカプセル剤もしくは液体の形態で、または注射用滅菌水溶液においてなど）処方され得る。化合物が経口投与のために処方される場合、錠剤またはカプセル剤が、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石またはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム））を用いる従来の手段によって調製され得る。錠剤は、当該技術分野においてよく知られている方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液剤は、例えば水剤、シロップ剤または懸濁剤の形態を取ってもよく、またはそれらは、使用前に水または別の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液剤は、薬学的に受容可能な添加剤（例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油状エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；または保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸））を用いる従来の手段によって調製され得る。液剤はまた、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤または甘味剤も適宜含有し得る。経口投与のための調製物は、化合物の制御放出または持続放出をもたらすように、適切に処方され得る。
【００５１】
一部の実施形態において、投与経路は皮下である。他の投与経路は、経口的または非経口的（静脈内、動脈内、腹腔内、眼、筋肉内、口腔粘膜、直腸、膣、眼窩内、大脳内、皮内、頭蓋内、髄腔内、脳室内、鞘内、槽内、嚢内、肺内、鼻腔内、経粘膜、経皮、または吸入によるなど）であり得る。
【００５２】
本発明の１つ以上の実施形態において、化合物は、化合物が神経細胞に対して効果を発揮するために血液脳関門を越え得るように、全身的な分布または吸収を可能にする剤形で投与される。そのような全身的な分布または吸収を可能にする剤形は、経口または非経口のものであり得る。一部の実施形態において、化合物は、血液脳関門を越えることを含め、全身的に分布し得る。
【００５３】
例えば、非経口／注射可能用途に好適な化合物の薬学的処方物には、一般的に、滅菌水溶液（水溶性の場合）、または滅菌注射可能溶液もしくは分散液の即席調製のための分散体および滅菌粉末が含まれる。あらゆる場合において、この形態は、滅菌したものでなければならず、かつ易注射針通過性（ｅａｓｙ  ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が見られる程度に流動性でなければならない。この形態は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、または植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用により、分散液の場合には要求される粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸など）によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤（例えば、糖または塩化ナトリウム）を含めることが合理的であろう。注射可能組成物の長期にわたる吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン）の、組成物中での使用によってもたらされ得る。
【００５４】
滅菌注射可能溶液は、化合物を、必要に応じて上に列挙した他の成分のいくつかと共に、適切な溶媒中に必要とされる量で組み込み、続いてフィルター滅菌または最終滅菌を行うことにより調製される。一般的に、分散体は、基本分散媒と上に列挙したものからの必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に、種々の滅菌された有効成分を組み込むことにより調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、好ましい調製法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を予め滅菌濾過されたそれらの溶液からもたらす真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。
【００５５】
処方物は、賦形剤を含有し得る。処方物に含まれ得る薬学的に受容可能な賦形剤は、緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、および重炭酸緩衝液）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質；タンパク質（例えば、血清アルブミン、コラーゲン、およびゼラチン）；塩（例えば、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ、および塩化ナトリウム）；リポソーム；ポリビニルピロリドン；糖（例えば、デキストラン、マンニトール、ソルビトール、およびグリセロール）；プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００）；グリセロール；グリシンまたは他のアミノ酸；ならびに脂質である。処方物と共に使用するための緩衝系には、クエン酸；酢酸；重炭酸；およびリン酸緩衝液が含まれる。リン酸緩衝液が、一般的に使用される賦形剤である。
【００５６】
処方物はまた、非イオン性界面活性剤も含有し得る。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトンＸ−１００、トリトンＸ−１１４、ノニデットＰ−４０、オクチルα−グルコシド、オクチルβ−グルコシド、ブリッジ３５、プルロニック、およびトウィーン２０が挙げられる。
【００５７】
キットおよび処置方法
本発明の別の態様は、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに従う化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちの２つ以上の任意の組み合わせのいずれかを有する容器と、ＭＰＳ  ＩＩＩＣを予防および／または処置するためにそれを使用するための取扱説明書とを含むキットに関する。１つ以上の実施形態において、キットは、有効量の第２の治療薬（例えば、組換え型ＭＰＳ  ＩＩＩＣ酵素）をさらに含む。
【００５８】
したがって、本発明のさらに別の態様は、ＭＰＳ  ＩＩＩＣを予防および／または処置する方法に関し、この方法は、治療有効量の上で述べた化合物のいずれかをそれを必要とする患者に投与することを含む。特に、ＭＰＳ  ＩＩＩＣを処置するために使用される化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかに従う化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはそれらのうちの２つ以上の任意の組み合わせのいずれかであり得る。１つ以上の実施形態において、この方法は、有効量の第２の治療薬を投与することをさらに含む。例えば、第２の治療薬は、組換え型ＭＰＳ  ＩＩＩＣ酵素を含み得る。組換え型ＭＰＳ  ＩＩＩＣは、酵素置換療法（ＥＲＴ）によって投与され得る。
【００５９】
治療薬は、経口的または非経口的（静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼、筋肉内、口腔粘膜、直腸、膣、眼窩内、大脳内、皮内、頭蓋内、髄腔内、脳室内、鞘内、槽内、嚢内、肺内、鼻腔内、経粘膜、経皮、または吸入によるなど）に投与され得る。１つの好ましい実施形態において、治療薬は、経口投与される。
【００６０】
治療薬の投与は、処方物の定期的なボーラス注射によるものであってもよく、または外部レザバ（例えば、静脈バッグ）もしくは内部レザバ（例えば、生体内浸食性インプラント）からの静脈内または腹腔内投与によって投与されてもよい。例えば、米国特許第４，４０７，９５７号明細書および同第５，７９８，１１３号明細書（各々、参照により本明細書に援用される）を参照されたい。肺内送達方法および装置は、例えば、米国特許第５，６５４，００７号明細書、同第５，７８０，０１４号明細書、および同第５，８１４，６０７号明細書（各々、参照により本明細書に援用される）に記載されている。他の有用な非経口送達システムには、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、植込み型注入システム、ポンプ送達、被包細胞送達、リポソーム送達、針送達注射、無針注射、噴霧器、エアロゾル適用器（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ）、電気穿孔、および経皮パッチが含まれる。無針注射デバイスは、米国特許第５，８７９，３２７号明細書；同第５，５２０，６３９号明細書；同第５，８４６，２３３号明細書および同第５，７０４，９１１号明細書（これらの明細書は、参照により本明細書に援用される）に記載されている。上に記載した処方物は、いずれもこれらの方法を用いて投与され得る。
【００６１】
皮下注射は、静脈内投与と比べて長い血漿半減期を結果としてもたらすと同時に、自己投与を可能にする利点がある。さらに、患者の利便性のために設計された様々なデバイス（例えば、補充可能注射ペンおよび無針注射デバイス）が、本明細書で述べられる本発明の処方物と共に使用され得る。
【００６２】
好適な薬学的調製物は、単位剤形となっている。そのような形態において、調製物は、適切な活性成分量、例えば、所望の目的（例えば、基質除去の最大化）を達成するための有効量を含有する好適な大きさの単位用量に再分される。
【００６３】
言及された障害を予防または処置するための有効治療薬の量は、本明細書および本明細書における例によって導かれた当業者により個別に決定され得る。治療薬の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに障害を発現させる危険性または処置される言及された障害の症状の重症度などの因子を考慮した担当臨床医（主治医）の判断に従って調節されるであろう。
【００６４】
本発明の治療薬は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて投与され得る。少なくとも１種の他の治療薬との本発明の治療薬の投与は、逐次投与または同時投与を包含すると理解される。一実施形態において、それらの治療薬は、別個の剤形で投与される。別の実施形態において、２種以上の治療薬が、同じ剤形で同時に投与される。
【００６５】
本明細書全体における「一実施形態」、「ある特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」または「実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所における「１つ以上の実施形態において」、「ある特定の実施形態において」、「一実施形態において」または「実施形態において」などの語句の出現は、必ずしも本発明の同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つ以上の実施形態において任意の好適な方法で組み合わされ得る。
【００６６】
本明細書において本発明を特定の実施形態に関して説明してきたが、これらの実施形態は、本発明の原理および応用を説明するものであるに過ぎないことが理解されるべきである。当業者には、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の方法および装置に対する種々の変更形態および変形形態をなし得ることが明らかであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内にある変更形態および変形形態を含むことが意図される。
【国際調査報告】
2017505350.tif 000048
2017505350.tif 000049
2017505350.tif 000050
2017505350.tif 000051
2017505350.tif 000052