(57)【要約】  細菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）  【化１】2017529357.tif 000061の化合物（式中、Ａは、ＳまたはＳｅのいずれかであり、ＲＡは、  【化２】2017529357.tif 000062から選択され、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9は各々独立してＣＨまたはＮから選択され、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの少なくとも３つはＣＨであり、Ｖは、Ｏ、ＣＨ−ＯＲ01、Ｎ−ＣＯ2−ＲC2またはＮ−ＲN2から選択され、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＣＨ及びＮから選択され、かつその他はＣＨであり、Ｘは、ＮＨ、ＳまたはＯから選択され、ＲC1はＯ−ＲO2またはＮＨＲN1から選択され、ＲO1はＨ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、ＲO2はＣ1〜3非分枝アルキルであり、ＲN1はＨ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、ＲN2はＣ1〜3非分枝アルキルであり、ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルまたはＣ3〜4分枝アルキルのいずれかであり、ＲC3は、Ｃ1〜3非分枝アルキル及びＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈから選択され、ＲC4はＨまたはＭｅのいずれかであり、ＲC5は、ＨまたはＭｅのいずれかであり、ＲC6は、１つ以上の任意のメチル置換基を表し、かつｎは２〜８の整数である）。
2017529357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）
【化１】
2017529357.tif 000048
の化合物（式中、
Ａは、ＳまたはＳｅのいずれかであり、
ＲAは、
【化２】
2017529357.tif 000049
から選択され、式中、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9の各々は独立して、ＣＨまたはＮから選択され、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの少なくとも３つはＣＨであり、
Ｖは、Ｏ、ＣＨ−ＯＲO1、Ｎ−ＣＯ2−ＲC2またはＮ−ＲN2から選択され、
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＣＨ及びＮから選択され、かつその他はＣＨであり、
Ｘは、ＮＨ、ＳまたはＯから選択され、
ＲC1は、Ｏ−ＲO2またはＮＨＲN1から選択され、
ＲO1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲO2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲN1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲN2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルであり、ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルまたはＣ3〜4分枝アルキルのいずれかであり、
ＲC3は、Ｃ1〜3非分枝アルキル及びＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈから選択され、
ＲC4は、ＨまたはＭｅのいずれかであり、
ＲC5は、ＨまたはＭｅのいずれかであり、
ＲC6は、１つまたは２つの任意のメチル置換基を表し、かつ
ｎは、２〜８の整数である）。
【請求項２】
ＡはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡはＳｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲAはＡ１
【化３】
2017529357.tif 000050
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの１つは、Ｎである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの２つは、Ｎである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＲAはフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ＲAはＡ２
【化４】
2017529357.tif 000051
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＶはＯである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＶはＣＨ−ＯＲO1である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲO1はＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖは、Ｎ−ＣＯ2−ＲC2である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲC2は、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖは、Ｎ−ＲN2である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲN2はメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
任意のメチル置換基はない、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲC6によって表される単一のメチル置換基はある、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲC6によって表される２つのメチル置換基はある、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲAは、Ａ３
【化５】
2017529357.tif 000052
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸはＯであり、かつＹ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＮである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸはＮＨであり、かつＹ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8はＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲAは、ＲAがＡ４
【化６】
2017529357.tif 000053
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲC1はＯ−ＲO2であり、式中、ＲO2はメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲC1はＮＨＲN1であり、かつＲN1はＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲC4及びＲC5は両方ともＨである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲC4はＨであり、かつＲC5はＭｅである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲC4及びＲC5は両方ともＭｅである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲAはＡ５
【化７】
2017529357.tif 000054
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲC3は、メチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲC3は、Ｃ2Ｈ4ＣＯ2Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎは、４〜８の整数である、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
予防及び／または治療される前記細菌感染は、１つ以上のグラム陽性細菌による感染である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
予防及び／または治療される前記細菌感染は、１つ以上のグラム陰性細菌による感染である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムのバイオマスの減少方法。
【請求項３５】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法。
【請求項３６】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルム内の微生物の殺滅方法。
【請求項３７】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することによる、抗菌薬に対する前記バイオフィルム中の微生物の増感方法。
【請求項３８】
前記バイオフィルムは、成立したバイオフィルムである。請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、前記バイオフィルムの形成の阻害方法。
【請求項４０】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物は、バイオフィルム形成になりやすい表面または界面で被覆され、前記表面または界面に含浸され、またはそうでなければ前記表面または界面と接触する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記表面は、医用または手術用用具、植え込み可能な医用装置、インプラント、人工器官である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
バイオフィルムを有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、既存の前記バイオフィルムの移送方法若しくは除去方法、前記バイオフィルム形成の阻害方法、前記バイオフィルムのバイオマスの減少方法、前記バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、抗菌薬に対する前記バイオフィルム中の微生物の増感方法、前記バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、前記バイオフィルムに起因する感染、疾患若しくは障害の治療方法若しくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因する若しくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患若しくは障害の治療方法若しくは予防方法。
【請求項４３】
微生物の生残菌細胞を有効量の請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物へ曝露することを含む、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法。
【請求項４４】
既存のバイオフィルムを移送若しくは除去し、バイオフィルム形成を阻害し、バイオフィルムのバイオマスを減少させ、バイオフィルムからの微生物の分散を促進し、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物を増感させ、バイオフィルム内の微生物を殺滅し、バイオフィルムに起因する感染、疾患若しくは障害を治療若しくは予防し、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害し、微生物の生残菌細胞を殺滅し、または微生物の生残菌細胞に起因する若しくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患若しくは障害を治療若しくは予防するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物の化合物の使用。
【請求項４５】
既存のバイオフィルムの移送方法若しくは除去方法、バイオフィルム形成の阻害方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、バイオフィルムに起因する感染、疾患若しくは障害の治療方法若しくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因する若しくは前記生残菌細胞と関係する感染、疾患若しくは障害の治療方法若しくは予防方法における使用のための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記バイオフィルムは細菌を含み、または前記微生物の生残菌細胞は細菌である、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の方法、請求項４４に記載の使用、または請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記細菌は、グラム陽性細菌である、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の方法、請求項４４に記載の使用、または請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
前記細菌は、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属である、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の方法、請求項４４に記載の使用、または請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
前記細菌は、多剤耐性菌である、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の方法、請求項４４に記載の使用、または請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
前記細菌は、小コロニーバリアントである、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の方法、請求項４４に記載の使用、または請求項４５に記載の化合物。
【請求項５１】
少なくとも１つの追加の抗菌薬をさらに投与することを含む、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の方法、請求項４４に記載の使用、または請求項４５に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物を被覆または含浸した医用装置。
【請求項５３】
式（Ｉ）
【化８】
2017529357.tif 000055
の化合物であって、式中、Ａ及びＲAは、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のとおりであり、但し前記化合物は、
【化９】
2017529357.tif 000056
ではないという条件付きである、前記化合物。
【請求項５４】
ＡがＳであり、ＲAが（Ａ３）である場合、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＮである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
ＡがＳであり、ＲAが（Ａ１）である場合、Ｙ1及びＹ2はＣＨであり、かつＹ3、Ｙ4及びＹ9は独立してＮ及びＣＨから選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５７】
医薬として許容され得る希釈剤または賦形剤も含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
療法の方法における使用のための、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
前記クロロ（トリメチルホスフィン）金（Ｉ）化合物
【化１０】
2017529357.tif 000057
を
（ａ）式ＩＩＩ
【化１１】
2017529357.tif 000058
の化合物、または
（ｂ）式（ＩＶ）
【化１２】
2017529357.tif 000059
の化合物を還元させる生成物のいずれかと反応させることを含む、式（Ｉ）
【化１３】
2017529357.tif 000060
（式中、Ａ及びＲAは請求項１〜３１のいずれか一項に定義のとおりである）
の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金（Ｉ）−ホスフィン化合物、ならびにグラム陽性菌及び／またはグラム陰性菌の増殖の阻害薬としての当該化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染の予防及び／または治療のための当該化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質及び抗微生物薬に耐性のある細菌及び他の微生物の地球規模での増加は概して、多大な脅威を与える。過去６０年間におけるヒト生態圏への大量の抗菌薬の展開は、抗菌性で耐性のある細菌性病原体の出現及び蔓延に対する強力な選択的圧力を導入してきた。世界保健機構は、２０１４年における地球規模の懸念事項として、抗菌薬耐性（ＡＭＲ）を強調した。ＡＭＲは今や、多くの歴史的に効果的な抗生物質を無効にする一般的な感染（例えば、肺炎、血流感染及び尿路感染）を生じる細菌の抗生物質耐性（ＡＢＲ）の発生に伴い、世界の全域に存在する。特に懸念されているのは、ＥＳＫＡＰＥ病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、及びエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）及びクロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）のような非常に耐性のある細菌に起因する院内感染である。加えて、淋病（ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）の治療についての最後の手段である第三世代セファロスポリン（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）の失敗は今や、淋病が新たな抗菌薬の非存在下で直ちに治療不可能となることがあるという可能性を提起する１０か国で報告されている。
【０００３】
金（Ｉ）及び金（ＩＩＩ）の複合体の生物活性は、歴史上研究されてきており、両者の塩は、ある範囲の病原体に対する抗菌活性を有していることが実証されている（Ｇｌｉｓｉｃ，Ｂ．Ｄ．及びＤｊｕｒａｎ  Ｍ．Ｉ．，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，２０１４，４３，５９５０〜５９６９）。
【０００４】
金（Ｉ）は軟らかいルイス酸であり、優先的には硫黄、セレン及びリンのような軟らかい配位原子との錯体である。臨床上使用されるこのような錯体の例としては、チオリンゴ酸金、アウロチオグルコース及びオーラノフィンが挙げられる。
【化１】
2017529357.tif 000003
【０００５】
関節リウマチ（ＲＡ）に対する第二世代の経口的に生体利用可能な金（Ｉ）を基にした処置であるオーラノフィンは、最小発育阻止濃度０．６〜０．９μｇ／ｍＬで黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（オックスフォード株）の、及び最小発育阻止濃度２．５μｇ／ｍＬでコレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）のインビトロでの増殖を阻害するものと識別されてきた。これらの観察は、ある範囲の細菌性病原体に対するオーラノフィン及び他の金（Ｉ）化合物の抗菌活性に関する複数の文献報告を強化している（Ｍａｄｅｉｒａ，ＪＭ．，Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，２０，２９７〜３０６、Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｒｏｓａｒｉｏ，Ｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，１４（４），５０７〜５１９、Ｎｏｖｅｌｌｉ，Ｆ．，Ｆａｒｍａｃｏ，１９９９，５４，２３２〜２３６、Ｓｈａｗ，ＣＦ，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，１９９９，９９（９），２５８９〜２６００、Ｒｈｏｄｅｓ，ＭＤ，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９２，４６，１２９〜１４２及びＦｒｉｃｋｅｒ，ＳＰ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２１，３７７〜３８３）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の第一の態様は、細菌感染の予防または治療における使用のための式（Ｉ）
【化２】
2017529357.tif 000004
の化合物を提供し、式中、
Ａは、ＳまたはＳｅのいずれかであり、
ＲAは、
【化３】
2017529357.tif 000005
から選択され、式中、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9の各々は独立して、ＣＨまたはＮから選択され、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの少なくとも３つはＣＨであり、
Ｖは、Ｏ、ＣＨ−ＯＲO1、Ｎ−ＣＯ2−ＲC2またはＮ−ＲN2から選択され、
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＣＨ及びＮから選択され、かつその他はＣＨであり、
Ｘは、ＮＨ、ＳまたはＯから選択され、
ＲC1は、Ｏ−ＲO2またはＮＨＲN1から選択され、
ＲO1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲO2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲN1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲN2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルであり、
ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルまたはＣ3〜4分枝アルキルのいずれかであり、
ＲC3は、Ｃ1〜3非分枝アルキル及びＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈから選択され、
ＲC4は、ＨまたはＭｅのいずれかであり、
ＲC5は、ＨまたはＭｅのいずれかであり、
ＲC6は、１つまたは２つの任意のメチル置換基を表し、かつ
ｎは、２〜８の整数である。
【０００７】
本発明の第一の態様は、細菌感染の治療及び／または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明の第一の態様は、細菌感染に罹患しているヒトまたは動物の患者へ、有効量の式（Ｉ）の化合物含有医薬組成物を投与することを含む、当該患者の治療を提供する。
【０００８】
第一の態様において、予防及び／または治療した細菌感染は、１つ以上のグラム陽性細菌による感染であることがある。予防及び／または治療した細菌感染は、１つ以上のグラム陰性細菌による感染であることがある。
【０００９】
本発明の第二の態様は、式（Ｉ）
【化４】
2017529357.tif 000006
の化合物を提供し、式中、
Ａは、ＳまたはＳｅのいずれかであり、
ＲAは、
【化５】
2017529357.tif 000007
から選択され、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9の各々は独立して、ＣＨまたはＮから選択され、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの少なくとも３つはＣＨであり、
Ｖは、Ｏ、ＣＨ−ＯＲO1、Ｎ−ＣＯ2−ＲC2またはＮ−ＲN2から選択され、
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＣＨ及びＮから選択され、かつその他はＣＨであり、
Ｘは、ＮＨ、ＳまたはＯから選択され、
ＲC1は、Ｏ−ＲO2またはＮＨＲN1から選択され、
ＲO1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲO2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲN1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲN2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルであり、
ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルまたはＣ3〜4分枝アルキルのいずれかであり、
ＲC3は、Ｃ1〜3非分枝アルキル及びＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈから選択され、
ＲC4は、ＨまたはＭｅのいずれかであり、
ＲC5は、ＨまたはＭｅのいずれかであり、
ＲC6は、１つまたは２つの任意のメチル置換基を表し、かつ
ｎは、２〜８の整数であり、
但し、当該化合物は、
【化６】
2017529357.tif 000008
ではないことを条件とする。
【００１０】
第二の態様のいくつかの実施形態において、ＡがＳであり、ＲAが（Ａ３）であり、かつＸがＮＨである場合、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＮである。第二の態様のいくつかの実施形態において、ＡがＳであり、ＲAが（Ａ３）であり、かつＸがＯである場合、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＮである。
【００１１】
第二の態様のいくつかの実施形態において、ＡがＳであり、ＲAが（Ａ１）である場合、Ｙ1及びＹ2はＣＨであり、かつＹ3、Ｙ4及びＹ9は独立して、Ｎ及びＣＨから選択される。
【００１２】
本発明の第三の態様は、本発明の第二の態様の化合物を含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、医薬として許容され得る希釈剤または賦形剤も含むことがある。本発明の第三の態様は、療法における本発明の第二の態様の化合物の使用も提供する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は概して、微生物の増殖を阻害し、微生物の増殖の阻害を増感させ、バイオフィルムの形成または発達を阻害し、既存のバイオフィルムを崩壊させ、バイオフィルムのバイオマスを減少させ、バイオフィルム及び当該バイオフィルム内の微生物を抗菌薬に対して増感させるための、本発明の化合物の使用に関する。
【００１４】
一態様において、本発明は、バイオフィルム形成微生物を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルム形成の阻害方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、バイオフィルム形成になりやすい表面または界面で被覆され、当該表面または界面に含浸させ、またはそうでなければ当該表面または界面と接触する。いくつかの実施形態において、当該表面は、医用または手術用用具、植え込み可能な医用装置または人工器官（例えば、静脈内カテーテル、排水カテーテル（例えば、尿カテーテル）、ステント、ペースメーカー、コンタクトレンズ、補聴器、経皮グルコースセンサ、透析用具、薬剤ポンプ関連送達カニューレ、人工関節のような人工器官、乳房インプラントのようなインプラント、心臓弁、ロッド、ねじ、ピン、プレート、または縫合糸のような創傷修復のための装置のような医用固定装置、及び包帯のような創傷被覆材）のような医用装置の表面である。特定の実施形態において、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、対象の体表面上にあり、本発明の化合物へのバイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物の曝露は、当該対象への本発明の化合物の投与によるものである。このような場合、当該バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、当該対象の罹患する感染、疾患または障害、あるいは当該対象が易罹患性である感染、疾患または障害と関係していることがある。本発明の関連態様において、本発明の化合物で被覆されまたは当該化合物を含浸した医用装置（先に例示されたもののような）が提供される。
【００１５】
別の態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルムのバイオマスの減少方法及び／またはバイオフィルムからの微生物の分散の促進方法に関する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルムの分散方法若しくは移送方法、移送方法、または除去方法に関する。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法に関する。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、既存の、事前に形成された、または成立したバイオフィルムである。
【００１８】
なおもさらなる態様において、本発明は、バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へ曝露することによる、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法に関する。いくつかの実施形態において、当該抗菌薬は、抗生物質（例えば、リファンピシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、リネゾリドまたはバンコマイシン）または抗真菌薬である。
【００１９】
一態様において、本発明は、既存のバイオフィルムの分散方法、移送方法若しくは除去方法、バイオフィルム形成の阻害方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、バイオフィルムに起因する感染、疾患若しくは障害の治療方法若しくは予防方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、または微生物の生残菌細胞に起因する若しくは当該生残菌細胞と関係する感染、疾患若しくは障害の治療方法若しくは予防方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、既存のバイオフィルムの分散方法、移送方法若しくは除去方法によって治療可能な感染、疾患若しくは障害の治療方法若しくは予防方法、バイオフィルムのバイオマスの減少方法、バイオフィルムからの微生物の分散の促進方法、バイオフィルム内の微生物の殺滅方法、抗菌薬に対するバイオフィルム中の微生物の増感方法、微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法、微生物の生残菌細胞の殺滅方法、または微生物の生残菌細胞に起因する若しくは当該生残菌細胞と関係する感染、疾患若しくは障害の治療方法若しくは予防方法における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２１】
いくつかの態様において、当該バイオフィルムは、例えば、多剤耐性菌のような細菌を含む。いくつかの態様において、当該細菌は、グラム陽性菌である。いくつかの態様において、当該細菌は、グラム陰性菌である。特定の例において、当該バイオフィルムは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を含む、当該黄色ブドウ球菌から本質的になる、または当該黄色ブドウ球菌からなる。いくつかの態様において、当該黄色ブドウ球菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）である。いくつかの実施形態において、当該バイオフィルムは、アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を含む、当該アシネトバクター・バウマンニから本質的になる、または当該アシネトバクター・バウマンニからなる。他の実施形態において、当該バイオフィルムは、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む、当該肺炎桿菌から本質的になる、または当該肺炎桿菌からなる。他の実施形態において、当該バイオフィルムは、本明細書の表１に列挙する細菌のうちの１つ以上を含む、当該１つ以上から本質的になる、または当該１つ以上からなる。さらなる実施形態において、当該バイオフィルムは、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属 、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属及びクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、エルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）属、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）属、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属ならびに／またはアクチノバチルス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属を含むがこれらに限定しない細菌種を含む。
【００２２】
いくつかの態様において、バイオフィルムは、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）属、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、接合菌（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）属、ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）属、酵母菌（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）属、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属及びクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属を含むがこれらに限定しない酵母、真菌、及び糸状真菌のような低級真核生物を含む。例となる種としては、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・パラプローシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ドゥブリニエンシス（Ｃ．ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ）、カンジダ・クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、及びクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍｓ）が挙げられる。
【００２３】
当該バイオフィルムは、微生物のうちの１つの種を含むことがあり、または微生物のうちの２つ以上の種を含むことがあり、すなわち、混合種のバイオフィルムであることがある。混合種バイオフィルムには、細菌のうちの２つ以上の種、低級真核生物のうちの２つ以上の種（例えば、単細胞真菌、糸状真菌及び／または酵母のような２つ以上の真菌種）、ならびに／または細菌のうちの１つ以上の種及び低級真核生物のうちの１つ以上の種のような細菌及び低級真核生物の両方を含むことがある。例えば、本明細書に提供する方法、使用及び組成物は、細菌のうちの１つ以上の種と酵母、単細胞真菌及び／または糸状真菌のような、真菌のうちの１つ以上の種とを含むバイオフィルムへ適用可能である。混合種バイオフィルムはしたがって、微生物のうちの２、３、４、５、１０、１５、２０またはそれより多数の種を含むことがあり、当該バイオフィルム内の微生物は、単細胞真菌、糸状真菌及び／または酵母のような、細菌及び／または低級真核生物であることがある。
【００２４】
一態様において、本発明は、生残菌細胞を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、生残菌細胞の殺滅方法または微生物の生残菌細胞の増殖の阻害方法に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、生残菌細胞を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、微生物集団における生残菌細胞の数、密度または比率の低下方法に関する。いくつかの実施形態において、生残菌細胞の数、密度または比率は、本発明の化合物へ曝露されていない、その他の点では同一の集団と比較して、少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．９％、または少なくとも９９．９９％低下する。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、微生物の集団を有効量の本発明の化合物へ曝露することを含む、当該集団における微生物の生残菌細胞の形成の予防方法に関する。
【００２７】
いくつかの態様において、当該生残菌細胞は、細菌性または真菌性の生残菌細胞である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、グラム陰性菌である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、グラム陽性菌である。いくつかの例において、当該生残菌細胞は、小コロニーバリアントである。特定の実施形態において、当該生残菌細胞は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、及びスタフィロコッカス・カピティス（Ｓ．ｃａｐｉｔｉｓ）のようなスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属（スタフィロコッカスＳＣＶを含む）である。さらなる実施形態において、当該生残菌細胞は、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のようなシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、セパシア菌（Ｂ．Ｃｅｐａｃｉａ）及び類鼻疽菌（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）のようなバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉ）を含むサルモネラ血清型、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）のようなビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、ブルセラ・メリテンシス（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）のようなブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、アシドフィルス菌（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）のようなラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、霊菌（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）のようなセラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）のようなナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、またはカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属である。
【００２８】
本発明の化合物は、他の抗菌薬とともに作用して、抗菌作用の効能亢進を可能にすることができる。したがって、本発明の化合物へバイオフィルム、バイオフィルム形成微生物、または微生物の生残菌細胞を曝露することを含む、本明細書に説明する任意の態様について、本発明は、本発明の化合物と、例えば抗生物質または抗真菌薬のような少なくとも１つの追加の抗菌薬とからなる組み合わせへ当該バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物を曝露することを含む、対応するさらなる態様を提供する。特定の複数例において、抗生物質は、リファンピシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン及びバンコマイシンから選択される。
【００２９】
本明細書に説明する方法は、例えば、インビボ、エクスビボ、またはインビトロで実施し得る。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（定義）
Ｃ1〜3非分枝アルキル：「Ｃ1〜3非分枝アルキル」という用語は本明細書で使用する場合、１〜３個の炭素原子を有するＣ1〜3非分枝飽和炭化水素化合物から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。したがって、当該用語は、メチル基、エチル基及びｎ−プロピル基を含む。
【００３１】
Ｃ3〜4分枝ルキル：「Ｃ3〜4分枝アルキル」という用語は本明細書で使用する場合、３〜４個の炭素原子を有するＣ3〜4分枝飽和炭化水素化合物から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。したがって、当該用語は、イソ−プロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基を含む。
【００３２】
微生物（Ｍｉｃｒｏｂｅ／Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）：「微生物（Ｍｉｃｒｏｂｅ／Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）」という用語は本明細書で使用する場合、細菌ならびに、酵母、単細胞真菌及び糸状真菌を含む真菌のような低級真核生物に関する。
【００３３】
抗菌薬：「抗菌薬」という用語は本明細書で使用する場合、単独でまたは別の作用因子と組み合わせて、１つ以上の種の微生物の増殖を殺滅または阻害することのできる任意の作用因子に関する。抗菌薬には、抗生物質、抗真菌薬、洗剤、界面活性剤、酸化ストレスを誘導する作用因子、バクテリオシン及び抗微生物性酵素（例えば、リパーゼ、プロテイナーゼ、プロナーゼ及びリアーゼ）ならびに種々の他のタンパク質分解性酵素及びヌクレア-ゼ、ペプチド及びファージを含むが、これらに限定しない。抗菌薬に対する参照には、天然および合成の両抗微生物薬に対する参照を含む。抗微生物薬の例としては、フルオロキノロン、アミノグリコシド、糖ペプチド、リンコサミド、セファロスポリン及び関連ベータラクタム、マクロライド、ニトロイミダゾール、ペニシリン、ポリミキシン、テトラサイクリン、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられる。例えば、本発明の方法は、アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、アラメシン、アレキシジン、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アミシクリン、アミフロキサシン、アミフロキサシンメシラート、アミカシン、アミカシンスルファート、アミノサリチル酸、アミノサリチル酸ナトリウム、アモキシシリン、アンホマイシン、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アパルシリンナトリウム、アプラマイシン、アスパルトシン、アストロマイシンスルファート、アビラマイシン、アボパルシン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズロシリンナトリウム、バカンピシリンヒドロクロリド、バシトラシン、バシトラシンメチレンジサリチラート、バシトラシン亜鉛、バンベルマイシン、ベンゾイルパスカルシウム、ベリスロマイシン、ベータマイシンスルファート、ビアペネム、ビニラマイシン、ビフェナミンヒドロクロリド、ビスピリチオンマグスルフェクス（ｂｉｓｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ  ｍａｇｓｕｌｆｅｘ）、ブチカシン、ブチロシンスルファート、カプレオマイシンスルファート、カルバドックス、カルベニシリン二ナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルベニシリンフェニルナトリウム、カルベニシリンカリウム、カルモナムナトリウム、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファマンドールナファート、セファマンドールナトリウム、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セファゾリンナトリウム、セフブペラゾン、セフジニル、セフェピム、セフェピムヒドロクロリド、セフェテコール、セフィキシム、セフメノキシムヒドロクロリド、セフメタゾール、セフメタゾールナトリウム、セフォニシド一ナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォテタン二ナトリウム、セフォチアムヒドロクロリド、セフォキシチン、セフォキシチンナトリウム、セフピミゾール、セフピミゾールナトリウム、セフピラミド、セフピラミドナトリウム、セフピロムスルファート、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムピボキセチル、セフロキシムナトリウム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファレキシンヒドロクロリド、セファログリシン、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、セトサイクリンヒドロクロリド、セトフェニコール、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミタート、クロラムフェニコールパントテナート複合体、こはく酸クロラムフェニコールナトリウム、クロルヘキシジンホスファニラート、クロロキシレノール、クロルテトラサイクリンビスルファート、クロルテトラサイクリンヒドロクロリド、シノキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシンヒドロクロリド、シロレマイシン、クラリスロマイシン、クリナフロキサシンヒドロクロリド、クリンダマイシン、クリンダマイシンヒドロクロリド、クリンダマイシンパルミタート塩酸塩、リン酸クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリンベンザチン、クロキサシリンナトリウム、クロルヘキシジン、クロキシキン、コリスチメタートナトリウム（ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸コリスチン、クメルマイシン、クメルマイシンナトリウム、シクラシリン、シクロセリン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、デメクロサイクリン、デメクロサイクリンヒドロクロリド、デメシクリン、デノフンギン、ジアベリジン、ジクロキサシリン、ジクロキサシリンナトリウム、ジヒドロストレプトマイシンスルファート、ジピリチオン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、ドキシサイクリンカルシウム、ドキシサイクリンホスファテックス、ドキシサイクリンヒクラート、ドロキサシンナトリウム、エノキサシン、エピシリン、エピテトラサイクリンヒドロクロリド、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシンエチルスクシナート、エリスロマイシングルセプタート、エリスロマイシンラクトビオナート、エリスロマイシンプロピオナート、エリスロマイシンステアラート、エタンブトールヒドロクロリド、エチオナミド、フレロキサシン、フロキサシリン、フルダラニン、フルメキン、ホスホマイシン、ホスホマイシントロメタミン、フモキシシリン、フラゾリウムクロリド、フラゾリウムタートラート、フシジン酸ナトリウム、フシジン酸、ガンシクロビル及びガンシクロビルナトリウム、ゲンタマイシン硫酸塩、グロキシモナム、グラミシジン、ハロプロジン、ヘタシリン、ヘタシリンカリウム、ヘキセジン、イバフロキサシン、イミペネム、イソコナゾール、イセパミシン、イソニアジド、ジョサマイシン、カナマイシン硫酸塩、キタサマイシン、レボフラルタドン、レボプロピルシリンカリウム、レキシスロマイシン、リンコマイシン、リンコマイシンヒドロクロリド、ロメフロキサシン、ロメフロキサシンヒドロクロリド、ロメフロキサシンメシラート、ロラカルベフ、マフェニド、メクロサイクリン、メクロサイクリンスルホサリチラート、リン酸メガロマイシンカリウム、メキドックス、メロペネム、メ���サイクリン、メタサイクリンヒドロクロリド、メテナミン、メテナミンヒプラート、メテナミンマンデラート、メチシリンナトリウム、メチオプリム、メトロニダゾールヒドロクロリド、メトロニダゾールホスファート、メズロシリン、メズロシリンナトリウム、ミノシクリン、ミノシクリンヒドロクロリド、ミリンカマイシンヒドロクロリド、モネンシン、モネンシンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｒ）、ナフシリンナトリウム、ナリジキシ酸ナトリウム、ナリジキシ酸; ナタマイシン（ｎａｔａｉｎｙｃｉｎ）、ネブラマイシン、ネオマイシンパルミタート、ネオマイシンスルファート、ネオマイシンウンデシレナート、ネチルミシンスルファート、ノイトラマイシン、ニフラデン（ｎｉｆｕｉｒａｄｅｎｅ）、ニフラルデゾン、ニフラテル、ニフラトロン、ニフルダジル、ニフリミド、ニフィウピリノール（ｎｉｆｉｕｐｉｒｉｎｏｌ）、ニフルキナゾール、ニフルチアゾール、ニトロシクリン、ニトロフラントイン、ニトロミド、ノルフロキサシン、ノボビオシンナトリウム、オフロキサシン、オンネトプリム、オキサシリン及びオキサシリンナトリウム、オキシモナム、オキシモナムナトリウム、オキソリン酸、オキシテトラシクリン、オキシテトラシクリンカルシウム、オキシテトラシクリンヒドロクロリド、パルジマイシン、パラクロロフェノール、パウロマイシン、ペフロキサシン、ペフロキサシンメシラート、ペナメシリン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、及びペニシリンＶカリウムのようなペニシリン、ペリチジドンナトリウム、フェニルアミノサリチラート、ピペラシリンナトリウム、ピルベニシリンナトリウム、ピリジシリンナトリウム、ピリマイシンヒドロクロリド、ピバンピシリンヒドロクロリド、ピバンピシリンパモアート、ピバンピシリンプロベナート、ポリミキシンＢ硫酸塩（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  ｂ  ｓｕｆｌａｆｅ）、ポルフィロマイシン、プロピカシン、ピラジナミド、ジンクピリチオン、酢酸キンデカミン、キヌプリスチン、ラセフェニコール、ラモプラニン、ラニマイシン、レロマイシン、レプロマイシン、リファブチン、リファメタン、リファメキシル、リファミド、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、ロリテトラシクリン、ロリテトラサイクリン硝酸塩、ロサラミシン、ロサラミシンブチラート、ロサラミシンプロピオナート、ロサラミシンりん酸ナトリウム塩、ロサラミシンステアラート、ロソキサシン、ロキサルソン、ロキシスロマイシン、サンサイクリン、サンフェトリネムナトリウム、サルモキシシリン、サルピシリン、スコパフンギン、シソマイシン、硫酸シソマイシン、スパルフロキサシン、塩酸スペクチノマイシン、スピラマイシン、スタリマイシンヒドロクロリド、ステフィマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ストレプトニコジド、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファセタミドナトリウム、スルファシチン、スルファジアジイン、スルファジアジンナトリウム、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾ���ル、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニラートジンク、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファチアゾール、スルファザメト、スルフィソキサゾール、アセチルスルフィソキサゾール、スルフィスボキサゾールジオラミン、スルホミキシン（ｓｕｌｆｏｍｙｘｉｎ）、スロペネム、スルタリシリン（ｓｕｌｔａｍｒｉｃｉｌｌｉｎ）、サンシリンナトリウム、塩酸タランピシリン、テイコプラニン、テマフロキサシン塩酸塩、テモシリン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、テトラサイクリンホスファート複合体、テトロキソプリム、チアンフェニコール、チフェンシリンカリウム、チカルシリンクレシルナトリウム、チカルシリンジナトリウム、チカルシリンモノナトリウム、チクラトン、チオドニウムクロリド、トブラマイシン、トブラマイシン硫酸塩、トスルホキサシン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファート、トリスルファピリミジン、トロレアンドマイシン、トロスペクトマイシン硫酸塩、チロトリシン、バンコマイシン、塩酸バンコマイシン、バージニアマイシン、ゾルバマイシン、ビホナゾール（ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅｍ）、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅｌ）オモコナゾール（ｏｍｏｃｏｎａｚｏｌｅｌ）オキシコナゾール（ｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅｌ）セルタコナゾール（ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅｌ）スルコナゾール（ｓｕｌｃｏｎａｚｏｌｅｌ）チオコナゾール（ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅｌ）、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバフンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラフンギン、カスポフンギン、あるいはミカファンギンを採用することができる。
【００３４】
バイオフィルム：「バイオフィルム」という用語を本明細書で使用する場合、多細胞特徴を示す任意の３次元のマトリックスに封入された微生物群落に関する。したがって、バイオフィルムという用語には、表面結合型バイオフィルムを、綿状物及び顆粒のような、懸濁液中のバイオフィルムを含む。バイオフィルムは、単一の微生物種を含むことがあり、または混合種の複合体であることがあり、細菌を、真菌、藻類、原生動物、または他の微生物と同様に含むことがある。
【００３５】
バイオフィルムのバイオマスの減少：「バイオフィルムのバイオマスの減少」という用語は本明細書において、本発明の化合物への曝露直前の面積のバイオフィルムのバイオマスと比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの当該面積のバイオマスの減少を意味する。いくつかの実施形態において、「バイオマス」とは、バイオフィルムマトリックスの細胞外ポリマー表面（ＥＰＳ）に加えた、バイオフィルムの領域中に存在する細胞の量である。いくつかの実施形態において、「バイオマス」とは、バイオフィルムの面積中に存在する細胞の量のみである（すなわち、ＥＰＳの量は「バイオマス」として計数されない）。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの領域のバイオマスは、本発明の化合物へ曝露する直前の面積のバイオフィルムのバイオマスよりも少なくとも１０％低く、本発明の化合物へ曝露されていないバイオフィルムの異なる同一面積の量は、例えば、本発明の化合物への曝露の直前の面積のバイオフィルムのバイオマスよりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％低い。いくつかの実施形態において、比較したバイオフィルムの面積は、１０-6ｍ2であり、他の実施形態において、比較したバイオフィルムの面積は、１０-5ｍ2、１０-4ｍ2、または１０-3ｍ2である。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも９５％減少したバイオフィルムは、「除去され」、「分散し」または「移送され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも９９％減少したバイオフィルムは、「除去され」、「分散し」または「移送され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオマスが少なくとも９９．９％減少したバイオフィルムは、「除去され」、「分散し」または「移送され」たように見える。いくつかの実施形態において、バイオフィルムのバイオマスの変化は、ｉ）バイオフィルムの当該面積を洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を移送する工程、ｉｉ）バイオフィルムのバイオマス（すなわち、「本発明の化合物への曝露の直前の」バイオマス）の当該面積を評価する工程、ｉｉｉ）有効量の本発明の化合物へバイオフィルムの当該面積（または異なる同一面積）をある期間（例えば、２４時間）曝露する工程、ｉｖ）、当該バイオフィルムを洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を移送する工程及びｖ）バイオフィルムのバイオマスの当該面積を評価して、「曝露後」バイオマスを得る工程を含む方法によって評価する。
【００３６】
バイオフィルムからの微生物の分散の促進：「バイオフィルムからの微生物の分散の促進」という用語は本明細書で使用する場合、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する微生物の数と比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中に存在する微生物の数の減少を意味するために使用する。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中の微生物の数は、本発明の化合物への曝露直前の面積中の微生物の数よりも少なくとも１０％少なく、例えば、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する微生物の数よりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％少ない。いくつかの実施形態において、バイオフィルムの面積中の微生物の数の変化は、ｉ）バイオフィルムの当該面積を洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を移送する工程、ｉｉ）残存する微生物を計数して、「曝露前」微生物の計数（すなわち、「本発明の化合物への曝露の直前の」計数）を得る工程、ｉｉｉ）バイオフィルムを有効量の本発明の化合物へある期間（例えば、２４時間）曝露する工程、ｉｖ）、当該バイオフィルムを洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を移送する工程、及びｖ）残存する微生物を計数して、「曝露後」微生物の計数を得る工程を含む方法によって評価する。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも９５％減少したバイオフィルムは、「除去され」、「分散し」または「移送され」たように見える。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも９９％減少したバイオフィルムは、「除去され」、「分散し」または「移送され」たように見える。いくつかの実施形態において、面積中の微生物の数が少なくとも９９．９％減少したバイオフィルムは、「除去され」、「分散し」または「移送され」たように見える。
【００３７】
バイオフィルム内の微生物の殺滅：「バイオフィルム内の微生物の殺滅」という用語は、本明細書において、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する生微生物の数と比較した、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中に存在する生微生物の数の減少を意味するために使用する。いくつかの実施形態において、バイオフィルムは、既存の、事前に形成されたまたは確立されたバイオフィルムである。いくつかの実施形態において、有効量の本発明の化合物へ曝露したバイオフィルムの面積中の生微生物の数は、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する生微生物の数よりも少なくとも１０％少なく、例えば、本発明の化合物への曝露直前の面積中に存在する生微生物の数よりも少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％少ない。いくつかの実施形態において、バイオフィルムの面積中の微生物の数の変化は、ｉ）バイオフィルムの当該面積を洗浄して、非接着性（プランクトン性）微生物を移送する工程、ｉｉ）バイオフィルムを溶液中へ手動で（例えば、掻爬、超音波処理、及びボルテックスを用いて）分散させる工程、ｉｉｉ）連続希釈物を調製し、編んで、及び培養して、バイオフィルムの面積中のコロニー形成単位（ｃｆｕ）の数を概算する工程、ｉｖ）、バイオフィルムの異なる同一面積を提供して、当該同一面積を有効量の本発明の化合物へある一定期間（例えば、２４時間）曝露する工程、ｖ）バイオフィルムを手動で分散させ、先に説明したｃｆｕを概算して、「曝露後」微生物の計数を得る工程を含む方法によって評価する。
【００３８】
分散：本明細書で使用する「分散」という用語は、バイオフィルムに対する任意のものに関しており、バイオフィルムを形成する微生物は、細胞の脱離及び分離ならびに分散している細胞のプランクトン性表現型または挙動への回復の過程を意味する。
【００３９】
曝露すること：「曝露すること」という用語は本明細書で使用する場合、概して接触をもたらすことを意味する。作用因子（例えば、本発明の化合物）に対するバイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物の曝露には、当該微生物またはバイオフィルムを保有する対象への当該作用因子の投与、あるいはそれに代わるものとして、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物が当該作用因子とともに存在する表面と接触することによってのような、微生物またはバイオフィルムを当該作用因子自体との接触をもたらすことを含む。いくつかの実施形態において、バイオフィルムまたはバイオフィルム形成微生物は、被覆、植え込みまたはそれに代わるものとして、有効量の化合物へのバイオフィルム形成に影響を受けやすい表面若しくは界面と接触することによって、本発明の化合物へ曝露される。本発明の化合物と曝露、被覆、または植え込みすることがある表面には、ある範囲の産業上の及び家庭内での設定に存在するものを含み、これには、家庭内用、医用または産業上の設定（例えば、医用及び手術用デバイス、ならびに病院内での複数の表面、加工工場ならびに製造工場）ならびに対象の身体の内表面および外表面を含むが、それらに限定しない。本開示において、「曝露すること」、「投与すること」及び「接触すること」という用語ならびにこれらの変化形は、いくつかの脈絡において、相互交換可能に使用することがある。
【００４０】
阻害すること：微生物の増殖と関連して本明細書で使用する「阻害すること」という用語ならびに「阻害」及び「阻害する」のような当該用語の変化形は、作用因子（例えば、本発明の化合物）または組成物の任意の殺微生物活性または微生物分裂阻害活性を指す。このような阻害は、大きいことがあり、及び／または天然には一時的若しくは空間的であることがある。作用因子による微生物の増殖の阻害は、当該作用因子の存在下及び非存在下で当該微生物の増殖を測定することによって評価することができる。当該増殖は、当該作用因子へ曝露されていない同じ微生物の増殖と比較して、当該作用因子によって、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれより大きく阻害することができる。
【００４１】
「阻害すること」という用語ならびに「阻害」及び「阻害する」のような当該用語の変化形はバイオフィルムと関連して本明細書で使用する場合、バイオフィルムの形成及び／または発達の完全なまたは部分的な阻害を意味し、その範囲内でバイオフィルムの発達の逆転またはバイオフィルムの形成及び／若しくは発達と関係する過程も含む。さらに、阻害は、永久的または一時的であることがある。当該阻害は、所望の効果を生じるのに十分な（大きさにおいて及び／または空間的に）ある程度及び／またはある時間であることがある。阻害は、バイオフィルムの形成または発達の予防、遅滞、低下またはそれに代わるものとして妨害であることがある。このような阻害は、大きいことがあり、及び／または天然には一時的若しくは空間的であることがある。本発明の化合物によるバイオフィルムの形成または発達の阻害は、本発明の化合物の存在下または非存在下でのバイオフィルムの量または微生物増殖を測定することによって評価することができる。バイオフィルムの形成または発達は、本発明の化合物へ曝露されていないバイオフィルムの形成または発達と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれより大きく阻害することができる。
【００４２】
増感させる：「増感させる」または「増感させること」という用語は本明細書で使用する場合、バイオフィルムまたはバイオフィルム内の微生物を、抗菌薬に対してより影響を受けやすくすることを意味する。バイオフィルムまたは当該バイオフィルム内での微生物に及ぼす本発明の化合物の増感効果は、当該化合物の投与あり及びなしでの第二の抗菌薬に対するバイオフィルムまたは微生物の感受性における差として測定することができる。抗微生物薬に対して増感したバイオフィルムまたは微生物（すなわち、例えば、本発明の化合物のような作用因子に対して曝露したバイオフィルムまたは微生物）の感度は、増感していないバイオフィルムまたは微生物（すなわち、当該作用因子に対して曝露されていないバイオフィルムまたは微生物）の感度と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％またはそれより大きく亢進することができる。いくつかの実施形態において、バイオフィルムまたは当該バイオフィルム内の微生物に及ぼす本発明の化合物の増感効果は、本発明の化合物との併用で、または単独でのいずれかで投与される第二の抗微生物薬の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の差によって測定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物と第二の抗菌薬との組み合わせのＭＩＣは、単独で投与した第二の抗菌薬のＭＩＣよりも少なくとも２０％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、少なくとも９９％低い、または少なくとも９９．９％低いなど、単独で投与した第二の抗菌薬のＭＩＣよりも少なくとも１０％低い。微生物の増感は、バイオフィルムの外側でも生じることがある。
【００４３】
表面：本明細書で使用する「表面」という用語には、生物学的表面及び非生物学的表面の両方を含む。生物学的表面には典型的には、生命体に対して内部（器官、組織、細胞、骨及び膜など）及び外部（皮膚、毛髪、表皮附属器）の両方の表面を含む。生物学的表面には、樹木または繊維などの他の天然表面も含む。非生物学的表面は、バイオフィルムの確立及び発達を支持する任意の組成物の任意の人工表面であり得る。このような表面は、産業的な工場及び用具に存在することがあり、植え込み可能及び植え込み不可能の両方の医用及び手術用の用具ならびに医用デバイスを含む。さらに、本開示の目的のために、表面は、多孔性（膜など）または非多孔性であり得、剛性または可撓性であり得る。
【００４４】
バイオフィルムに起因する感染、疾患若しくは障害／微生物の生残菌細胞に起因するまたは当該生残菌細胞と関係した感染、疾患若しくは障害：「バイオフィルムに起因する感染、疾患または障害」という用語は本明細書で使用する場合、バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物と関係した、当該バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物を特徴とする、または当該バイオフィルム及びバイオフィルム形成微生物に起因する容態、疾患及び障害を説明するために使用する。同様に、「微生物の生残菌細胞に起因するまたは当該生残菌細胞と結合した感染、疾患または障害」という用語は、微生物の生残菌細胞と結合した、当該生残菌細胞を特徴とする、または当該生残菌細胞に起因する容態、疾患及び障害を説明するために使用する。例えば、種々の微生物感染は、蜂巣炎、膿痂疹、乳腺炎、中耳炎、細菌性心内膜炎、敗血症、毒素性ショック症候群、尿路感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者における肺感染症を含む）、肺炎、歯垢、齲蝕、歯周炎、細菌性前立腺炎及び外科手術または熱傷と関係する感染など、バイオフィルムの形成及び／または生残菌細胞と関係することが公知である。例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）は、蜂巣炎、膿痂疹、乳腺炎、中耳炎、細菌性心内膜炎、敗血症、毒素性ショック症候群、尿路感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者における肺感染症を含む）、肺炎、歯垢、齲蝕、歯周炎、細菌性前立腺炎及び外科手術または熱傷と関係する感染など、バイオフィルムの形成及び／または生残菌細胞を引き起こすまたは関係することが公知である。他の例において、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、肺炎、敗血症、市中化膿性肝膿瘍（ＰＬＡ）、尿路感染症、及び外科手術または熱傷と関係する感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。さらなる例において、アシネトバクター・バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷と関係する感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。なおもさらなる例において、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）は、気道感染（肺炎を含む）、皮膚感染、尿路感染症、菌血症、耳の感染（中耳炎、外耳炎及び内耳炎を含む）、心内膜炎ならびに骨髄炎などの骨及び関節の感染を生じることができ、またはこれらと関係することができる。カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）などのカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）などのクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ならびにトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）属、ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）属、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属及びサッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属（例えば、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））は、カテーテル留置または心臓弁の植え込みなどの、医用デバイスまたは外科用デバイスの植え込みまたは使用と関連する感染を生じることがあり、または当該感染と関係することがある。
【００４５】
生残菌細胞（複数可）：「生残金細胞（複数可）」という用語は本明細書で使用する場合、野生型対応物の増殖速度の典型的には３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％またはそれより小である低速の増殖速度を表現型として特徴とする野生型微生物細胞の代謝性バリアントに関する。いくつかの実施形態において、当該生残菌細胞は、休止状態であり、例えば、２４時間における検出可能な細胞分割を有していない。さらに、生残菌細胞は典型的には、これらの野生型対応物によって形成されるコロニーの大きさの概して３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％またはそれより小であるコロニーを形成する。生残菌細胞に対する参照には、酵母生残菌細胞を含む真菌などの細菌及び低級真核生物を含むがこれらに限定しない任意の微生物の属または種の生残菌細胞に対する参照を含む。いくつかの例において、生残菌細胞は、グラム陰性菌である、いくつかの例において、生残菌細胞は、グラム陽性菌である。例示的な生残菌細胞には、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、及びスタフィロコッカス・カピティス（Ｓ．ｃａｐｉｔｉｓ）のようなスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のようなシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、セパシア菌（Ｂ．Ｃｅｐａｃｉａ）及び類鼻疽菌（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）のようなバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉ）を含むサルモネラ血清型、コレラ菌（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）のようなビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、ブルセラ・メリテンシス（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）のようなブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）属、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、アシドフィルス菌（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）のようなラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、霊菌（Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）のようなセラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、淋菌（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）のようなナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）属、またはカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）のようなカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属の生残菌細胞を含むが、これらに限定しない。
【００４６】
（さらなる実施形態）
（Ａ）
いくつかの実施形態において、ＡはＳである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＡはＳｅである。
【００４８】
（ＲA）
いくつかの実施形態において、ＲAはＡ１
【化７】
2017529357.tif 000009
である。いくつかの実施形態において、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの１つはＮである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ1はＮでありかつＹ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9は、ＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ3はＮでありかつＹ1、Ｙ2、Ｙ4及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ4はＮでありかつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態において、Ａ１はピリジルである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちの２つはＮである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ1、Ｙ4及びＹ9はＣＨでありかつＹ2及びＹ3はＮである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ2、Ｙ4及びＹ9はＣＨでありかつＹ1及びＹ3はＮである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9はＣＨでありかつＹ1及びＹ2はＮである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ1及びＹ4はＮでありかつＹ2、Ｙ3及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ2及びＹ4はＮでありかつＹ1、Ｙ3、及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ3及びＹ4はＮでありかつＹ1、Ｙ2及びＹ9はＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ3及びＹ9はＮでありかつＹ1、Ｙ2及びＹ4はＣＨである。これらの実施形態において、Ａ１はピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4及びＹ9のうちのすべてはＣＨであり、すなわち、Ａ１はフェニルである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＲAはＡ２
【化８】
2017529357.tif 000010
である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＶはＯである。
【００５２】
これらの実施形態のうちのその他において、ＶはＣＨ−ＯＲO1であり、式中ＲO1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲO1はＨである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲO1はＣ1〜3非分枝アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。
【００５３】
これらの実施形態のうちのその他において、ＶはＮ−ＣＯ2−ＲC2であり、式中ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルまたはＣ3〜4分枝アルキルのいずれかである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲC2はＣ3〜4分枝アルキル、すなわち、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５４】
これらの実施形態のうちのその他において、ＶはＮ−ＲN2であり、式中ＲN2はＣ1〜3非分枝アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、ＲN2はメチルである。
【００５５】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、（ＲC6によって表される）任意のメチル置換基はない。
【００５６】
これらの実施形態のうちのその他において、ＲC6によって表される単一のメチル置換基がある。これらの実施形態のうちのその他において、ＲC6によって表される２つのメチル置換基がある。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＲAはＡ３
【化９】
2017529357.tif 000011
である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＸはＮＨである。これらの実施形態のうちのその他において、ＸはＯである。
【００５８】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のすべてはＣＨである。これらの実施形態のうちのその他において、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＮである。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ5はＮであることがある。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ6はＮであることがある。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ7はＮであることがある。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｙ8はＮであることがある。
【００５９】
いくつかの実施形態において、ＲAはＡ４
【化１０】
2017529357.tif 000012
である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲC1はＯ−ＲO2である。ＲO2は、Ｃ1〜3非分枝アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。
【００６０】
これらの実施形態のうちのその他において、ＲC1はＮＨＲN1である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲN1はＨである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲN1はＣ1〜3非分枝アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。
【００６１】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲC4及びＲC5は両方ともＨである。
【００６２】
これらの実施形態のうちのその他において、ＲC4はＨでありかつＲC5はＭｅである。
【００６３】
これらの実施形態のうちのその他において、ＲC4及びＲC5は両方ともＭｅである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ＲAはＡ５
【化１１】
2017529357.tif 000013
である。
【００６５】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ＲC3はＣ1〜3非分枝アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルである。これらの実施形態のうちのその他において、ＲC3はＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈである。
【００６６】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ｎは４〜８の整数である。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、ｎは７または８である。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態において、当該化合物は、式（Ｉａ）
【化１２】
2017529357.tif 000014
であり、式中、
ＲAは
【化１３】
2017529357.tif 000015
から選択され、式中、
Ｙ3及びＹ4は独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、式中少なくとも１つはＮであり、
Ｖは、Ｏ、ＣＨ−ＯＲO1またはＮ−ＣＯ2−ＲC2から選択され、
Ｘは、ＮＨまたはＯから選択され、
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つはＮであり、かつその他はＣＨであり、
ＲC1は、Ｏ−ＲO2またはＮＨＲN1から選択され、
ＲO1は、Ｈ及び非分枝Ｃ1〜3アルキルから選択され、
ＲO2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルであり、
ＲN1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルまたはＣ3〜4分枝アルキルのいずれかであり、
ＲC3は、Ｃ1〜3非分枝アルキル及びＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈから選択され、かつ
ｎは２〜８の整数である。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態において、当該化合物は、式（Ｉｂ）
【化１４】
2017529357.tif 000016
であり、式中、
ＲAは
【化１５】
2017529357.tif 000017
から選択され、式中、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの各々は独立して、ＣＨまたはＮから選択され、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの少なくとも１つはＮであり、かつＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のうちの少なくとも２つはＣＨであり、
Ｖは、Ｏ、ＣＨ−ＯＲO1またはＮ−ＣＯ2−ＲC2から選択され、
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8のうちの１つは、ＣＨ及びＮから選択され、かつその他はＣＨであり、
Ｘは、ＮＨまたはＯから選択され、
ＲC1は、Ｏ−ＲO2またはＮＨＲN1から選択され、
ＲO1は、Ｈ及び非分枝Ｃ1〜3アルキルから選択され、
ＲO2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルであり、
ＲN1は、Ｈ及びＣ1〜3非分枝アルキルから選択され、
ＲC2は、Ｃ1〜3非分枝アルキルまたはＣ3〜4分枝アルキルのいずれかであり、
ＲC3は、Ｃ1〜3非分枝アルキル及びＣ2Ｈ4ＣＯ2Ｈから選択され、かつ
ｎは、２〜８の整数である。
【００６９】
本発明の特定の実施形態は、実施例において示す。
【００７０】
（細菌感染）
ヒトの感染を引き起こす細菌には、以下の表１に示すものを含むが、これらに限定しない。
【表１−１】
2017529357.tif 000018
【表１−２】
2017529357.tif 000019
【００７１】
本発明の化合物によって予防及び／または治療される細菌感染は、１以上のグラム陽性細菌による感染であることがある。さらに、本発明の化合物は、グラム陰性菌を上回る１以上のグラム陽性菌に対して選択的であることがある。したがって、本発明の化合物は、グラム陰性細菌の増殖の有意な阻害をまったく示すことがないことがある。
【００７２】
本発明の化合物によって予防及び／または治療される細菌感染は、１以上のグラム陰性細菌による感染であることがある。さらに、本発明の化合物は、グラム陽性菌を上回る１以上のグラム陰性菌に対して選択的であることがある。したがって、本発明の化合物は、グラム陽性菌の増殖の有意な阻害をまったく示さないことがある。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方の増殖を阻害することがある。
【００７４】
治療指数とは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の増殖の５０％が阻害される用量によって除されるＣＨＯ細胞またはＨＥＰｇ２細胞の５０％における増殖阻害を生じる用量の比である。いくつかの実施形態において、化合物は、１を超える治療指数を有する。他の実施形態において、化合物は４を超える治療指数を有する。他の実施形態において、化合物は、８を超える治療指数を有する。グラム陽性菌の代表例としては、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ））、エンテロコッカス（例えば、フェシウム菌、フェカリス菌）、クロストリジア（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）（例えば、クロストリジア・ディフィシレ）、プロピオンバクテリア（例えば、アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ））及びストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）が挙げられる。
【００７５】
グラム陰性菌の代表例としては、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）及び大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）が挙げられる。
【００７６】
動物における細菌感染は例えば、参照により本明細書により組み込まれる「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ」，Ｃａｒｌｔｏｎ  Ｌ．Ｇｙｌｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｆ．Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｇｌｅｎｎ  Ｓｏｎｇｅｒ，及びＣｈａｒｌｅｓ  Ｏ．Ｔｈｏｅｎ編，Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ公開（第４版，２０１０−ＩＳＢＮ  ９７８−０−８１３８−１２３７−３）において説明されている。多くは、ヒトについて先に列挙したのと同じである。
【００７７】
（組み合わせ）
本明細書に説明する治療は、１以上の公知の抗生物質と併用されることがあり、その例を以下に説明する。
（ａ）アミノグリオシド：アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、
（ｂ）アンサマイシン：ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、リファキシミン、
（ｃ）カルバセフェム：ロラカルベフ、
（ｄ）カバペネム：エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、
（ｅ）第１世代セファロスポリン：セファドロキシル、セファゾリン、セファロチンまたはセファロチン、セファレキシン、
（ｆ）第２世代セファロスポリン：セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、
（ｇ）第３世代セファロスポリン：セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、
（ｈ）第４世代セファロスポリン：セフェピム、
（ｉ）第５世代セファロスポリン：セフタロリンフォサミル、セフロビプロール、
（ｊ）糖ペプチド：テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、
（ｋ）リンコサミド：クリンダマイシン、リンコマイシン、
（ｌ）リポペプチド：ダプトマイシン、
（ｍ）マクロライド：アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、
（ｎ）モノバクタム：アズトレオナム、
（ｏ）ニトロフラン：フラゾリドン、ニトロフラントイン、
（ｐ）オキサゾリドノン：リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、
（ｑ）ペニシリン：アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、
（ｒ）ポリペプチド：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、
（ｓ）キノロン：シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、
（ｔ）スルホンアミド：マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、及び
（ｕ）テトラサイクリン：デモシクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン。
【００７８】
（一般的な実験）
式Ｉの化合物（式中ＡはＳでありかつＭはＡｕである）は、クロロ（トリメチルホスフィン）金（Ｉ）錯体と式ＩＩＩのチオールとのカップリングを介して合成することがある。
【化１６】
2017529357.tif 000020
当該反応は、エタノールなどの適切な溶媒中で、かつＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で実施することがある。加熱は、適用されることがあり、または当該反応は、室温以下、例えば０℃で実施することがある。
【００７９】
式Ｉの化合物（ＡはＳｅでありかつＭはＡｕである）は、式ＩＶのジセレニドの還元後のインサイツでのクロロ（トリメチルホスフィン）金（Ｉ）錯体をカップリングさせることを含む２工程手順を介して合成することがある。
【化１７】
2017529357.tif 000021
当該還元は、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、実施することがある。当該カップリングは、同じ溶媒中で、かつＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下で実施することがある。加熱は適用することがあり、または当該反応は、室温以下、例えば、０℃で実施することがある。
【００８０】
（異性体、塩及び溶媒和物）
（異性体）
ある化合物は、１つ以上の特定の幾何異性形態、光学形態、鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性形態、互変異性形態、配座異性形態、またはアノマー形態において存在することがあり、これには、シス及びトランス形、Ｅ及びＺ形、ｃ、ｔ、及びｒ形、エンド及びエキソ形、Ｒ、Ｓ、及びメソ形、Ｄ及びＬ形、ｄ及びｌ形、（＋）及び（−）形、ケト、エノール、及びエノラート形、シン及びアンチ形、シンクリナル（ｓｙｎｃｌｉｎａｌ）及びアンチクリナル（ａｎｔｉｃｌｉｎａｌ）形。α及びβ形、アキシアル及びエクアトリアル形、舟、いす、ねじれ、エンベロープ及び半いす形、ならびにこれらの組み合わせを含むがそれらに限定せず、以後集約的に「異性体」（または「異性形態」）と呼ぶ。
【００８１】
互変異性形態について以下に論議する場合を除き、「異性体」という用語から具体的に除去されるのは、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）（または構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ））異性体（すなわち、空間において単に原子の位置によるよりもむしろ原子環の結合において異なる異性体）である。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ3）に対する参照は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）に対する参照として解釈すべきではない。同様に、オルトクロロフェニルに対する参照は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する参照として解釈すべきではない。しかしながら、あるクラスの構造に対する参照には、当該クラス内に収まる構造異性形態を十分に含むことがある（例えば、Ｃ1〜7アルキルには、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルにはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルには、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【００８２】
先の除外は、例えば、以下の互変異性対、すなわち、ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロにあるような、互変異性形態、例えば、ケト−、エノール−、及びエノラート形態に関するものではない。
【化１８】
2017529357.tif 000022
【００８３】
「異性体」という用語に具体的に含まれるのが、１つ以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｃは、12Ｃ，13Ｃ、及び14Ｃを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｏは、16Ｏ及び18Ｏを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ａｕは、197Ａｕ及び195Ａｕを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｓは、32Ｓ、33Ｓ、34Ｓ及び36Ｓを含む任意の同位体形態にあることがあり、Ｐは、31Ｐ、33Ｐ及び32Ｐを含む任意の同位体形態にあることがあり、ならびにこれらに類する。
【００８４】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する参照には、（全体的なまたは部分的な）ラセミ混合物及びこれらの他の混合物を含む、このような異性形態をすべて含む。このような異性形態の調製（例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段）及び分離のための方法は、当該技術分野で公知であり、または本明細書に教示する方法、若しくは公知の方法を公知の様式で適用することによって容易に得られるかのいずれかである。
【００８５】
（塩）
活性のある化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容され得る塩を調製、精製、及び／または取り扱うことは簡便でありまたは望ましくあることがある。医薬として許容され得る塩の例は、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１〜１９（１９７７）において論議されている。
【００８６】
例えば、当該化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であることがある官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-であることがある）、適切な陽イオンを有する塩が形成されることがある。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ+3などの他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+，ＮＨ2Ｒ2+，ＮＨＲ3+，ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定しない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【００８７】
当該化合物が陽イオン性であり、または陽イオン性であることがある官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ2は−ＮＨ3+であることがある）、適切な陰イオンを有する塩が形成されることがある。適切な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸、すなわち塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定しない。
【００８８】
適切な有機陰イオンの例としては、以下の有機酸、すなわち２−アセチルオキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｈｅｐｔｏｎｉｃ）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、こはく酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定しない。適切なポリマー有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸、すなわち、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、これらに限定しない。
【００８９】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する参照には、その塩形態も含む。
【００９０】
（溶媒和物）
活性のある化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／または取り扱うことは簡便または望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、従来の意味において、溶質（例えば、活性のある化合物、活性のある化合物の塩）と溶媒とからなる複合体を指すために本明細書で使用する。当該溶媒が水の場合、当該溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと簡便に呼ぶことがある。
【００９１】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する参照には、その溶媒形態も含む。
【００９２】
（対象／患者）
対象／患者は、動物、哺乳類動物、胎盤動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタのようなもの（例えば、ブタ）、ヒツジのようなもの（例えば、ヒツジ）、ウシのようなもの（例えば、ウシ）、霊長類、サルのようなもの（例えば、サルまたは類人猿）、サル（マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。
【００９３】
さらに、対象／患者は、その発達形態のうちのいずれか、例えば、胎児であることがある。１つの好ましい実施形態において、当該対象／患者はヒトである。
【００９４】
（薬用量及び処方）
患者へ投与する薬用量は通常、処方する医師によって判断されるであろうし、概して個々の患者の齢、体重及び応答、ならびに患者の症状の重症度及び提唱される投与経路によって変化するであろう。しかしながら、たいていの場合、有効な治療日用量は、体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの、好ましくは単回用量または分割用量で投与される体重の０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。しかしながら、いくつかの場合、これらの限界外の薬用量を使用することが必要であることがある。
【００９５】
有効成分が単独で源化学物質として投与されることは可能ではあるが、医薬製剤として存在することが好ましい。本発明の製剤は、獣医学的用途及びヒト医学的用途の両方にとって、式（Ｉ）の化合物を、そのための医薬として許容され得る担体及び任意の他の治療成分（複数可）とともに含む。担体（複数可）は、当該製剤中の他の成分と適合性がありかつ当該製剤の受け手に対して有害ではないという意味で「許容され得」なければならない。
【００９６】
簡便には、製剤の単位用量は、０．１ｍｇと１ｇの間の有効成分を含有する。好ましくは、当該製剤は、１日に２〜４回など、１〜６回の投与に適している。局所投与については、有効成分は好ましくは、製剤の１重量％〜２重量％を含むが、当該有効成分は１０％（ｗ／ｗ）と同程度を含むことがある。以後に説明する自己推進型粉末分配製剤など、鼻内または頬側投与に適した製剤は、有効成分の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、例えば２％（ｗ／ｗ）を含むことがある。
【００９７】
当該製剤には、経口、点眼、直腸、非経口（皮下、膣、腹腔内、筋肉内及び静脈内を含む）、関節内、局所、鼻内または頬側投与に適した形態にあるものを含む。本発明に従った化合物のうちのあるものについての毒性は、全身性経路による当該化合物の投与を不可能にするであろうし、当該化合物において、及び他の点眼（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）、局所または頬側投与の場合、及び特に局所投与の場合、局所感染の治療に好ましい。
【００９８】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が事前に決めておいた量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤またはロゼンジ剤のような離散単位形態に、粉末または顆粒の形態に、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態に、あるいは水中油エマルションまたは油中水エマルションの形態にある場合がある。当該有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストの形態にあることもある。このような製剤に対して、１％〜９９％、好ましくは５％〜５０％及びより好ましくは１０％〜２５％希釈など、ビヒクル中の有効成分のある範囲の希釈物は適切である。
【００９９】
直腸投与のための製剤は、有効成分及びカカオバターなどの担体を組み込む坐剤の形態に、または浣腸の形態にあることがある。
【０１００】
非経口投与に適した製剤は、先に説明した液剤、懸濁剤またはエマルション剤、簡便には、受け手の血液と好ましく等張性である有効成分の滅菌済み水性調製物を含む。
【０１０１】
関節内投与に適した製剤は、微結晶性形態にあることがある有効成分の滅菌済み水性調製物の形態に、例えば、水性微結晶性懸濁液の形態にまたはミセル分散剤若しくは懸濁剤としてであることがある。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、特に関節内及び点眼の両投与にとっての有効成分を呈するために使用することがある。
【０１０２】
局所投与に適した製剤には、塗布薬、ローションまたはアプリケーションのような液体または半液体調製物、クリーム、軟膏またはペーストのような水中油または油中水エマルション、あるいは点滴薬のような液剤または懸濁剤を含む。例えば、点眼投与に対して、有効成分は、水性点眼薬の形態で、例えば０．１〜１．０％溶液として呈することがある。
【０１０３】
本発明による点滴薬は、滅菌水性または油性液剤を含むことがある。点滴薬中に含むのに適した保存料、殺菌薬及び殺真菌薬は、フェニル第二水銀塩（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒には、グリセロール、希アルコール及びプロピレングリコールを含む。
【０１０４】
本発明によるローションには、眼への適用に適したものを含む。眼のローションは、点眼薬の調製のための方法に類似した方法によって調製した、殺菌薬または保存料を任意に含有する滅菌済み水溶液を含むことがある。皮膚への適用のためのローションまたは塗布薬には、アルコールのような、乾燥を促進し皮膚を冷却させるための作用因子、またはグリセロールのような柔軟剤若しくは湿潤剤またはひまし油若しくはラッカセイ油のような油も含むことがある。
【０１０５】
本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、外部適用のための基剤中の有効成分からなる半固体製剤である。当該基剤は、硬質、軟質若しくは液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、ゴムのり、植物油、例えばアーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ひまし油若しくはオリーブ油、綿脂若しくはその誘導体のような油、または脂肪酸の脂肪酸エステルのうちの１つ以上を、プロピレングリコール若しくはマクロゴールのようなアルコールとともに含むことがある。当該製剤は、グリコールまたはそのポリオキシエチレン誘導体のような陰イオン性、陽イオン性または非イオン性界面活性剤のような、適切な界面活性剤も含むことがある。天然ゴムのような懸濁剤は、任意に、ケイ素質シリカのような他の無機材料、及びラノリンのような他の成分とともに組み込まれることがある。
【０１０６】
鼻または口腔への投与に適した製剤には、吸入または吹送に適したものを含み、エアゾール及び噴霧薬のような散剤、自己推進剤及びスプレー剤を含む。当該製剤は、分散する場合、好ましくは１０〜２００μの範囲の粒径を有する。
【０１０７】
このような製剤は、粉末吸入装置からの肺への投与のための細かく砕いた散剤または自己推進性粉末分散製剤の形態にあることがあり、この中で、有効成分は細かく砕いた散剤として、当該製剤の最高９９．９％（ｗ／ｗ）を含むことがある。
【０１０８】
自己推進性粉末分散製剤は好ましくは、固体有効成分の分散した粒子、及び大気圧で１８℃未満の沸点を有する液体推進薬を含む。概して、当該推進薬は、当該製剤の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成するのに対し、当該有効成分は、当該製剤の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）、例えば、約２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１０９】
このような自己推進性製剤における医薬として許容され得る担体には、推進薬に加えて、他の構成要素、特に界面活性剤または固体希釈剤またはこれらの両者を含むことがある。特に価値があるのは、液体非イオン性界面活性剤及び固体陰イオン性界面活性剤またはこれらの混合物である。液体非イオン性界面活性剤は、当該製剤の０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することがあるが、好ましくは当該製剤の１％（ｗ／ｗ）未満を構成する。固体陰イオン性界面活性剤は、当該製剤の０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することがあるが、好ましくは当該組成物の１％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１１０】
本発明の製剤は、有効成分がローション中に存在する自己推進性製剤の形態にもあることがある。このような自己推進性製剤は、当該有効成分、推進剤及び共溶媒、ならびに有利には抗酸化物質安定化剤を含むことがある。適切な共溶媒は、低級アルキルアルコール及びこれらの混合物である。当該共溶媒は、当該製剤の５〜４０％（ｗ／ｗ）を構成することがあるが、好ましくは、当該製剤の２０％（ｗ／ｗ）未満を構成することがある。抗酸化物質安定化剤は、有効成分の劣化を阻害するためにこのような液剤製剤中に組み込まれることがあり、簡便にはアスコルビン酸アルカリ金属または重亜硫酸アルカリ金属である。当該抗酸化物質安定化剤は好ましくは、当該製剤の最高０．２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０１１１】
本発明の製剤は、ネブライザーまたはアトマイザ中での使用のための有効成分の水溶液または希アルコール溶液、任意に滅菌溶液の形態でもあることがあり、この中で、加速した気流を使用して、当該溶液の小さな液滴からなる細かい霧を生じる。
【０１１２】
上記の成分に加えて、本発明の製剤には、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料、例えばメチルヒドロキシ安息香酸塩（抗酸化物質を含む）、乳化剤及びこれらに類するものなどの１つ以上の追加の成分を含むことがある。本発明の製剤中での使用に特に好ましい担体または希釈剤は、オレイン酸のようなＣ18〜Ｃ24モノ不飽和脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばオレイン酸エチルである。他の適切な担体または希釈剤には、商標名ミグリオール、例えばミグリオール８１０の下で販売されているカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドのような、カプリン酸エステル若しくはカプリル酸エステルまたはトリグリセリド、あるいはこれらの混合物を含む。
【０１１３】
次に、本発明の実施形態は、実施例のみとして説明されるであろう。
【実施例】
【０１１４】
（分析方法）
ＭｅＣＮ−ＦＡ法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、４．６×５０ｍｍ、Ｈ2Ｏ＋０．１ギ酸、Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、４５℃、０分５％、１分３７．５％、３分９５％、３．５分９５％、３．５１分５％、４．５分５％、２．２〜２．３ｍＬ／分。
【０１１５】
ＭｅＯＨ−重炭酸塩法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、４．６×５０ｍｍ、Ｈ2Ｏ＋１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモ二ウム、Ｂ＝ＭｅＯＨ、４５℃、０分５％、１分３７．５％、３分９５％、３．５分９５％、３．５１分５％、４．５分５％、２．２〜２．３ｍＬ／分。
【０１１６】
（鍵となる中間体の合成）
（（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（（Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチルジセレニル）−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ１）（９の合成中に使用））
【化１９】
2017529357.tif 000023
無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を０℃まで冷却し、塩化アセチル（１．６ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を５分間の経過にわたって滴下して添加した。この無色の溶液を０℃で１０分間撹拌し、この際、Ｌ−セレノシステイン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として生じる黄色の反応混合物を室温まで加温し、この温度で２４時間撹拌した後、真空濃縮して、粗ジ−セレニドエステルヒドロクロリドを黄色の固体として生じた。この祖材料をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に再懸濁し、０℃まで冷却し、この時点でＥｔ3Ｎ（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化アセチル（０．３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で４時間撹拌し（ＬＣ−ＭＳにより完了する反応）、その後ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。これらの層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通過させ、溶媒を真空除去して、粗生成物を黄色の油として生じ、これを、無水ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ４）によって精製して、表題化合物を無色の油（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、４１％）として提供した。
【０１１７】
（（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（（Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチルジセレニル）−プロピオン酸エチルエステル（１４）（１８の合成中に使用））
【化２０】
2017529357.tif 000024
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（（Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチルジセレニル）−プロピオン酸メチルエステルＩ１について説明した手順だが、例外は、無水ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに使用することであった。本方法は、表題化合物を透明な油（４１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、５８％）として提供した。
【０１１８】
（（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロピオンアミド（Ｉ２）（４の合成中に使用））
【化２１】
2017529357.tif 000025
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロピオン酸メチルエステル（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮＨ4ＯＨ（２８％水溶液、５ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を室温で７日間撹拌した。この溶媒を真空蒸発させて、白色の固体を生じた（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、９３％）。
【０１１９】
（（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−メルカプト−プロピオン酸エチルエステル（Ｉ３）（８の合成中に使用））
【化２２】
2017529357.tif 000026
Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（４．７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１４０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を脱気し、Ｎ2をさっと流した後、０℃へ冷却した。ＳＯＣｌ2（２．４ｍＬ）を次に滴下して添加した後、この反応物を室温まで加温させて、この温度で４時間撹拌した。この溶媒を真空除去して、黄色の油を生じ、これを次に水及びＥｔＯＡｃで希釈した。この層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発乾固させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ，１００ｇＫＰＳｉｌカラム、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の油として得、これを結晶化して、白色の固体（２．５９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、４７％）を生じた。
【０１２０】
（Ｓ−ピリミジン−５−イルＮ，Ｎ−ジメチルカルバモチオアートＩ５（２０の合成中に使用））
【化２３】
2017529357.tif 000027
（ａ）ジメチル−チオカルバミド酸ピリミジン−５−イルエステル
ＮａＨ（６０％分散液、４５０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を室温の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で５−ヒドロキシピリミジン（１．０３ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）へ添加した。この反応混合物を１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（１．３９ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃まで１時間加熱した後、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を鹹水（４０ｍＬ）中へ注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離カートリッジへ通過させ、この溶媒を真空除去して、粗生成物を生じ、これを無水イソヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ４）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（２１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１１％）として生じた。
【０１２１】
（ｂ）Ｓ−ピリミジン−５−イルＮ，Ｎ−ジメチルカルバモチオアートＩ５
ジメチル−チオカルバミド酸ピリミジン−５−イルエステル（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中に溶解した。この反応混合物を２００℃まで３時間、マイクロ波反応器中で加熱した。精製は、調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ・Ｈ2Ｏ、ｐＨ２）によって達成して、この生成物を橙色の固体（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３１％）として得た。
【０１２２】
（実施例１）
【化２４】
2017529357.tif 000028
方法Ａ：０℃のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のクロロ（トリメチルホスフィン）金（Ｉ）化合物（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へ、適切なチオール（０．４１ｍｍｏｌ）を１０％Ｋ2ＣＯ3（水溶液、１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液として緩徐に添加した。この反応物を０℃で１時間撹拌した後、室温へ加温して、この温度で３時間撹拌させておいた。一旦反応が完了したら（ＴＬＣによる）、この反応物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、この溶液をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通過させ、この溶媒を蒸発させて、表題化合物を提供した。
【０１２３】
方法Ｂ：方法Ａのようであったが、例外は、０℃での撹拌後にこの反応物を５０℃で１６時間加熱し、その際、粘性のある白色の沈殿物が形成したことである。この固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）で洗浄した後、高い真空下で２４時間乾燥させて、表題化合物を生じた。
【０１２４】
方法Ｃ：方法Ａのようであるが、例外は、この反応物を０℃で１時間撹拌するだけであることである。
【０１２５】
方法Ｄ：方法Ｃのようであるが、例外は、この反応混合物を１ＭのＫＨＳＯ4水溶液でｐＨ３〜４まで酸性化した後に抽出することである。
【０１２６】
以下の化合物は、これらの方法を用いて生成した。
【表２−１】
2017529357.tif 000029
【表２−２】
2017529357.tif 000030
【表２−３】
2017529357.tif 000031
【表２−４】
2017529357.tif 000032
【０１２７】
（実施例２）
【化２５】
2017529357.tif 000033
適切なジセレニド（０．０８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、この反応物を０℃まで冷却した。ＮａＢＨ4（７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、淡黄色の溶液を０℃で２０分間撹拌した。クロロ（トリメチルホスフィン）金（Ｉ）（５３ｍｇ、０．０．１７ｍｍｏｌ）を次に一度に添加し、この反応物を室温まで加温して、この温度で３時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液、２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液、２０ｍＬ）及び最終的には水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を相分離カートリッジへ通過させ、この溶媒を真空除去して、褐色の油を生じ、これを無水ＥｔＯＡｃから１：１のＥｔＯＡｃ−ＷＩＰＥ１２９で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ４）によって精製して、表題化合物を提供した。
【０１２８】
以下の化合物は、この方法を用いて生成した。
【表３】
2017529357.tif 000034
【０１２９】
（実施例３）
【化２６】
2017529357.tif 000035
適切なスルファニルホルムアミド（０．３２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）と１０％ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）からなる混合物中に溶解した。この反応混合物を１００℃まで１時間、マイクロ波反応器中で加熱し、０℃まで冷却し、クロロ（トリメチルホスフィン）金（Ｉ）（１０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中へ注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を相分離カートリッジへ通過させ、この溶媒を真空除去して、表題化合物を生じた。
【表４】
2017529357.tif 000036
【０１３０】
（実施例４）
（増殖培地）
（トリプシン処理ダイズブロス）
【表５】
2017529357.tif 000037
使用のための説明：３０ｇの培地を１リットルの精製水中に溶解し、完全に混合した後、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理する。
【０１３１】
（ルリアブロス）
【表６】
2017529357.tif 000038
使用のための説明：構成要素を１リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理することによって滅菌する。
【０１３２】
（ミューラー・ヒントンＩＩブロス（陽イオンにより調整））
【表７】
2017529357.tif 000039
使用のための説明：構成要素を１リットルの蒸留水または脱イオン水中に溶解し、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理することによって滅菌する。
【０１３３】
脳心臓注入ブロス
【表８】
2017529357.tif 000040
使用のための説明：構成要素を１リットルの精製水中に溶解する。混合物を頻繁な撹拌で加熱して、培地を完全に溶解し、１２１℃のオートクレーブで１５分間処理することによって滅菌する。
【０１３４】
（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）についての増殖アッセイ（ＮＣＴＣ８３２５））
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の検査化合物（２０ｍｇ／ｍｌ）のストック溶液をＤＭＳＯ中で連続希釈し、各希釈した化合物を二つ組で９６ウェルプレートへ添加し、最終的なＤＭＳＯ濃度を２％（ｖ／ｖ）にした。トリプシン処理ダイズブロス（ＴＳＢ）中で増殖した黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（オックスフォード株）の一晩培養物をおよそ５×１０7ｃｆｕ／ｍｌまで希釈し、この試料１５０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルへ添加した。対照ウェルは、２％ＤＭＳＯ及び陰性試料（２％ＤＭＳＯの存在下で１５０μｌのＴＳＢ増殖培地を含有）の存在下でＴＳＢ中の細菌を有する「未処理の」対照を含んでいた。プレートを３７℃の振盪インキュベーター中で２２時間インキュベートして、５９５ｎｍの波長での吸光度によって細菌の増殖を評価した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、無処置の対照と比較して増殖を阻害した化合物の最低濃度として定義した。
【０１３５】
以下についての増殖アッセイの変法：
肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＮＣＴＣ  １３４４３）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ  ２５９２２）、アシネトバクター・バウマンニ（ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−７４７）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、プロテウス・ブルガリス（ＡＴＣＣ  ６３８０）またはエンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｃｌｏａｃａｅ）：１／１００一晩希釈物を使用してアッセイをセットアップし、使用培地：ルリアブロス（ＬＢ）で、振盪なしでインキュベートした。
【０１３６】
緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ  ２７８５３）：１／１００一晩希釈物を使用してアッセイをセットアップし、使用培地：陽イオン調整したミューラー・ヒントンブロス（ＣａＭＨＢ）で、振盪なしでインキュベートした。
【０１３７】
エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅａｃａｌｉｓ）（ＡＴＣＣ２９２１２）：１／１００一晩希釈物を使用して、アッセイをセットアップし、使用培地：０．５％酵母抽出物含有脳心臓注入ブロスで、振盪なしでインキュベートした。
【表９】
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【表１０】
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【０１３８】
（ＣＨＯ毒性アッセイ）
細胞計数キット８（Ｓｉｇｍａ，ＣＣＫ−８）アッセイを実施して、細胞生存率に及ぼす化合物の効果を評価した。本アッセイは、水溶性テトラゾリウム塩（ＷＳＴ−８）を細胞内でヒドロゲナーゼによって、分光光度計で検出することのできるホルマザン色素へ還元することを基にしている。９６ウェルプレートにチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）細胞をウェルあたり７×１０3個で、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地栄養混合物Ｆ−１２Ｈａｍ（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ＮａＨＣＯ3、ピリドキシン及びＬ−グルタミン含有）中に播種した。翌日、化合物の連続希釈物（ＤＭＳＯ中に溶解及び希釈）を二つ組の細胞へ添加した。対照には、細胞が１％ＤＭＳＯの存在下で増殖した「未処置の」対照、及び培地のみ対照（に加えて１％ＤＭＳＯ）を含んでいた。２４時間後、ＣＣＫ−８試薬（１０μｌ）を各ウェルに添加し、２．５〜３時間後の４５０ｎｍの波長での吸光度を測定することによって、細胞生存率を評価した。生細胞のみがテトラゾリウム塩を有色ホルマザン生成物へと還元することができる。結果は、「未処置の」対照と比較した５０％増殖阻害（ＴＤ50）値として表した。
【０１３９】
治療指数は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）増殖の５０％が阻害される用量によって除されたＣＨＯ細胞の５０％の増殖阻害を生じる用量の比として算出した。
【表１１】
2017529357.tif 000043
【０１４０】
（ＨｅｐＧ２細胞阻害アッセイ）
細胞計数キット８（Ｓｉｇｍａ，ＣＣＫ−８）アッセイを実施して、細胞生存率に及ぼす化合物の効果を評価した。本アッセイは、水溶性テトラゾリウム塩（ＷＳＴ−８）を細胞内でヒドロゲナーゼによって、分光光度計で検出することのできるホルマザン色素へ還元することを基にしている。９６ウェルプレートにヒト肝細胞細胞株（ＨｅｐＧ２）をウェルあたりおよそ８×１０3個で、１０％熱失活ウシ胎仔血清２ｍＭグルタミン及び１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）を補充したイーグルの塩及び重炭酸ナトリウムを有する最少必須イーグル培地（ＥＭＥＭ）中に播種した。翌日、化合物の連続希釈物（ＤＭＳＯ中に溶解及び希釈）を二つ組の細胞へ添加した。対照には、細胞が１％ＤＭＳＯの存在下で増殖した「未処置の」対照、及び培地のみ対照（に加えて１％ＤＭＳＯ）を含んでいた。２４時間後、ＣＣＫ−８試薬（１０μｌ）を各ウェルに添加し、２〜３時間後の４５０ｎｍの波長での吸光度を測定することによって、細胞生存率を評価した。生細胞のみがテトラゾリウム塩を有色ホルマザン生成物へと還元することができる。結果は、「未処置の」対照と比較した５０％増殖阻害（ＴＤ50）値として表した。治療指数は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）または大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の増殖の５０％が阻害される用量によって除されたＨｅｐＧ２細胞の５０％の増殖阻害を生じる用量の比として算出した。
【表１２】
2017529357.tif 000044
【０１４１】
（ハチノスツヅリガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）モデルにおける効能試験）
第５または第６虫齢期のハチノスツヅリガ（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ）幼生を市販の供給元から購入し、３日間以内に使用した。感染に先立って、幼生は室温で維持した。幼生は、滅菌ハミルトン注射器を用いて細菌（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）及び緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含む種々のグラム陽性菌及び陰性菌）に感染させた。細菌培養物は一晩増殖させ、ＰＢＳ中で３回洗浄し、ＰＢＳ中に再懸濁した。幼生は７０％エタノールで拭き、１０μｌの細菌溶液（３〜４日以内で８０％死滅を生じる）を当該幼生の右下腹脚へと注射した。１０μｌのＰＢＳを注射した幼生は、陰性対照として使用した。幼生は次に、３７℃の皿底に濾紙を含有しているペトリ皿（１条件あたり１枚）の中に置いた。感染後の種々の時点（１〜６時間）の後に、幼生は、インキュベーターから取り出して、７０％エタノールで再度拭き、５％ジメチルスルホキシド、５％エタノールまたは５％１−メチル−２−ピロリジノンのいずれかに溶解した１０μｌの種々の濃度の化合物を左手側にある腹脚へと注射した。対照幼生は１０μｌの５％溶媒を受けた。１０匹の幼生を各条件につき注射した。当該化合物の毒性を評価するために、幼生に種々の濃度の化合物単独を注射した。幼生は３７℃のインキュベーターに戻し、毎日チェックした。幼生は、切れないピンセット１つを用いて触った時に動かない場合、死亡とみなした。動きをまだ示している黒色または退色した幼生は、生存とみなした。死亡した幼生の数は、各日に記録した。
【０１４２】
（種々の強度の化合物８溶液１０μｌを投与した後の生存比率）
【表１３】
2017529357.tif 000045
【０１４３】
（１０μｌの５×１０7ｃｆｕ／ｍｌの黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）懸濁液を注射し、４時間後に２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇの濃度に対応する１０μｌの化合物８を用いて処置した後の生存比率）
【表１４】
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【０１４４】
化合物８は、２ｍｇ／ｋｇ（ｐ＝０．０２）及び４ｍｇ／ｋｇ（ｐ＝０．０４）の両方での平均生存率を有意に亢進した。
【０１４５】
（バイオフィルム防止アッセイ）
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）バイオフィルムの形成に及ぼす検査化合物の効果は、わずかな改変のあるＭｅｒｒｉｔｔら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１１，１Ｂ．１．１−１Ｂ１．１８によって説明されるバイオフィルム防止アッセイを用いて評価してもよい。簡潔には、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＮＣＴＣ８３２５、ＭＲＳＡ（ＲＰＡＨ１８）及びＭＲＳＡ（ＭＷ２）は、トリプシン処理したダイズブロス（ＴＳＢ）中で一晩増殖し、１／５０と１／１００の間に希釈した後、１５０μＬを平底９６ウェルプレートのウェルへ添加する。ＤＭＳＯ中で適切に希釈した３マイクロリットルのオーラノフィンをウェルへ二つ組で添加する。対照には、エタノール（プレート間の変動を評価するため）、２％ＤＭＳＯを有するＴＳＢ中に細菌単独を有する陽性対照及び２％ＤＭＳＯを含有する１５０μＬのＴＳＢを有する陰性対照（細菌なし）を含んでいた。プレートはＡｅｒａＳｅａｌ（商標）で密封し、３７℃で２４時間インキュベートする。次に、これらのプレートをＰＢＳで３回洗浄し、６０℃で１時間乾燥させ、クリスタルバイオレットで１時間染色する。これらのプレートをさらに水で３回洗浄し、乾燥させ、走査した後、３３％酢酸を添加して、付着細胞へ結合したクリスタルバイオレット染色を再度可溶化する。次に、吸光度を５９５ｎｍで測定し、細菌のみ対照の百分率として表す。
【０１４６】
事前に形成しておいた黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に及ぼす検査化合物の効果も評価することができる。簡潔には、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＮＣＴＣ８３２５を先に説明したように９６ウェルプレート中に播種し、３７℃で２４時間インキュベートする。次に、バイオフィルムをＴＳＢで３回洗浄し、１５０μＬの新鮮ＴＳＢ及びＤＭＳＯ中に適切に希釈した３μＬのオーラノフィンをウェルへ二つ組で添加した。プレートは再度ＡｅｒａＳｅａｌ（商標）で密封し、３７℃で２４時間再度インキュベートする。次に、バイオフィルムは、先に説明したとおり検出する。化合物２、３、４、７、８、１０、１１、１２、１４及び１５はすべて、バイオフィルムを崩壊させた。
【０１４７】
（生残菌細胞アッセイ）
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）生残菌細胞が検査化合物を用いた処置に対して感受性があるかどうかを判定するために、ＮＣＴＣ８３２５−４の生残菌細胞（またはＳＣＶ）単離物であるｈｅｍＢ突然変異体を使用してもよい（Ｖｏｎ  Ｅｉｆｆら，（１９９７）Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ  １７９：４７０６−４７１２）。この生残菌細胞バリアントは、エリスロマイシンならびにアミノグリコシドであるゲンタマイシン及びカナマイシンに対する変化する耐性を示す。増殖アッセイは、先に説明するとおり、本質的に実施し、細菌はＴＳＢ中で増殖する。ディスクアッセイも、ＴＳＢアガー上に細菌を播種することによって実施した。ある量の検査化合物を植え込んだディスクは、アガーの上部に置いた。これらのプレートを３７℃で一晩インキュベートし、細菌阻害のいかなる区域も観察した。
【０１４８】
（略語）
ａｑ．  水性
ｂｒ  幅広の
ｄ  二重項
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＡ  ギ酸
ｇ  グラム
ｈ  時間
Ｊ  カップリング定数
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｐｐｍ  百万分率
ｐｐｔ  沈殿物
ｑ  四重項
ｒｔ  室温
ｓ  一重項
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｔ  三重項
ＷＩＰＥ  水／イソプロパノール／酢酸エチル（１：２：９）
【０１４９】
（参考文献）
【表１５】
2017529357.tif 000047
【国際調査報告】
2017529357.tif 000063
2017529357.tif 000064