(57)【要約】  ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体分子が開示されている。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を含む併用療法も開示されている。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用して、がん性または感染性状態および障害を処置、予防および／または診断することができる。
2017536099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ)配列番号１、配列番号４または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに
(ii)配列番号９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)
を含む、ヒトプログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)に結合することができる単離された抗体分子。
【請求項２】
配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項３】
配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項４】
配列番号１９５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体分子。
【請求項５】
(ｉ)配列番号４、配列番号１または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに
(ii)配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)
を含む、ヒトプログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)に結合することができる単離された抗体分子。
【請求項６】
配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項５に記載の抗体分子。
【請求項７】
配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項５に記載の抗体分子。
【請求項８】
配列番号１９５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む、請求項５に記載の抗体分子。
【請求項９】
配列番号１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２もしくは１５４のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、または配列番号１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２もしくは１５４のいずれかのアミノ酸配列と比較して２個以下のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも１個のフレームワーク(ＦＷ)領域を含む重鎖可変領域を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０】
配列番号１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２または１５４のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも１個のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１１】
配列番号１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２または１５４のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも２、３または４個のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１２】
配列番号１２４、１２６、１２８または１３０のＶＨＦＷ１アミノ酸配列、配列番号１３２、１３４、１３６、１３８、１４０または１４２のＶＨＦＷ２アミノ酸配列および配列番号１４４、１４６、１４８、１５０または１５２のＶＨＦＷ３アミノ酸配列を含み、配列番号１５４のＶＨＦＷ４アミノ酸配列をさらに含んでいてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１３】
配列番号１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４もしくは１８６のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、または１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４もしくは１８６のいずれかのアミノ酸配列と比較して２個以下のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失を有するアミノ酸配列を含む少なくとも１個のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１４】
配列番号１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４または１８６のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも１個のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１５】
配列番号１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４または１８６のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも２、３または４個のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１６】
配列番号１５６、１５８、１６０、１６２、１６４または１６６のＶＬＦＷ１アミノ酸配列、配列番号１６８または１７０のＶＬＦＷ２アミノ酸配列および配列番号１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２または１８４のＶＬＦＷ３アミノ酸配列を含み、配列番号１８６のＶＬＦＷ４アミノ酸配列をさらに含んでいてもよい、請求項１〜１５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１７】
配列番号１８、３０、３８、４６、５０、５４、６２、７０または７８のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１８】
配列番号１８、３０、３８、４６、５０、５４、６２、７０または７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１９】
配列番号２２、２６、３４、４２、５８、６６、７４、８２または８６のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２０】
配列番号２２、２６、３４、４２、５８、６６、７４、８２または８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２１】
配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２２】
配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２３】
配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２４】
配列番号３２、配列番号９６または配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜２０および２３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２５】
配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２６】
配列番号４０または配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜２０および２５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２７】
配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項２８】
配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜２０および２７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項２９】
配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項３０】
配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜２０および２９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３１】
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項３２】
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜２０および３１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３３】
配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項３４】
配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜２０および３３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３５】
配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項３６】
配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜２０および３５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３７】
配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項３８】
配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１〜２０および３７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項３９】
配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４０】
配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜３９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４１】
配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４２】
配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２８および４１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４３】
配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４４】
配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２８および４３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４５】
配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４６】
配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２８および４５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４７】
配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項４８】
配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２８および４７のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項４９】
配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５０】
配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２８および４９のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５１】
配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５２】
配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２８および５１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５３】
配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５４】
配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２８および５３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５５】
配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の抗体分子。
【請求項５６】
配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２８および５５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５７】
配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５８】
配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項５９】
配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６０】
配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６１】
配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６２】
配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６３】
配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６４】
配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６５】
配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６６】
配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６７】
配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６８】
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項６９】
配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７０】
配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７１】
配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７２】
配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７３】
配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７４】
配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７５】
配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７６】
配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７７】
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７８】
配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項７９】
配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８０】
配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８１】
配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８２】
配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８３】
配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８４】
配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８５】
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８６】
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８７】
配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８８】
配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項８９】
配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９０】
配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９１】
配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９２】
配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９３】
配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９４】
Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片(ｓｃＦｖ)である、請求項１〜９３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９５】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を含む、請求項１〜９３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項９６】
カッパーまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む、請求項９５に記載の抗体分子。
【請求項９７】
配列番号１８８または１９０の２２８位に突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域、およびカッパー軽鎖定常領域を含む、請求項９５または９６に記載の抗体。
【請求項９８】
配列番号１８８または１９０の２２８位にセリンからプロリンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域、およびカッパー軽鎖定常領域を含む、請求項９５または９６に記載の抗体。
【請求項９９】
配列番号１９２の２９７位にアスパラギンからアラニンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、およびカッパー軽鎖定常領域を含む、請求項９５または９６に記載の抗体。
【請求項１００】
配列番号１９３の２６５位にアスパラギン酸からアラニンへの突然変異および３２９位にプロリンからアラニンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、ならびにカッパー軽鎖定常領域を含む、請求項９５または９６に記載の抗体。
【請求項１０１】
配列番号１９４の２３４位にロイシンからアラニンへの突然変異および２３５位にロイシンからアラニンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、ならびにカッパー軽鎖定常領域を含む、請求項９５または９６に記載の抗体。
【請求項１０２】
約０.２ｎＭ未満の解離定数(ＫＤ)でヒトＰＤ−Ｌ１に結合することができる、請求項１〜１０１のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０３】
ＰＤ−Ｌ１の細胞外ドメインに結合する、請求項１〜１０２のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０４】
ＰＤ−Ｌ１へのＰＤ−１の結合またはその両方を低下させることができる、請求項１〜１０３のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０５】
抗原特異的Ｔ細胞応答を増強することができる、請求項１〜１０４のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０６】
単一特異性抗体分子である、請求項１〜１０５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０７】
二重特異性抗体分子である、請求項１〜１０５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１０８】
ＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性(specifity)を有する、請求項１０７に記載の抗体分子。
【請求項１０９】
抗体の抗原結合性断片、例えば、半抗体(half antibody)または半抗体の抗原結合性断片を含む、請求項１〜１０５のいずれかに記載の抗体分子。
【請求項１１０】
請求項１〜１０９のいずれかに記載の単離された抗体分子、および薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤を含む医薬組成物。
【請求項１１１】
請求項１〜１１０のいずれかに記載の抗体分子の抗体重鎖または軽鎖可変領域をコードする単離された核酸。
【請求項１１２】
重鎖ＣＤＲ１〜３をコードする単離された核酸であって、配列番号１０４〜１０８、１１３〜１１７または２０５〜２０８のヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項１１３】
軽鎖ＣＤＲ１〜３をコードする単離された核酸であって、配列番号１０９〜１１２、１１８〜１２３、２０９〜２１４および２４５〜２４６のヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項１１４】
重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、配列番号１９、３１、３９、４７、５１、５５、６３、７１、７９、９０、９５、１００、１９６または２０１のいずれかと少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１１２に記載の核酸。
【請求項１１５】
重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、配列番号１９、３１、３９、４７、５１、５５、６３、７１、７９、９０、９５、１００、１９６または２０１のいずれかを含むヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１１２に記載の核酸。
【請求項１１６】
重鎖をコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２１、３３、４１、４９、５３、５７、６５、７３、８１、９２、９７、１０１、１９８または２０２のいずれかと少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１１４に記載の核酸。
【請求項１１７】
重鎖をコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２１、３３、４１、４９、５３、５７、６５、７３、８１、９２、９７、１０１、１９８または２０２のいずれかを含むヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１１５に記載の核酸。
【請求項１１８】
軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２３、２７、３５、４３、５９、６７、７５、８３、８７、９３、９８、１０２、１９９または２０３のいずれかと少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１１３に記載の核酸。
【請求項１１９】
軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２３、２７、３５、４３、５９、６７、７５、８３、８７、９３、９８、１０２、１９９または２０３のいずれかを含むヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１１３に記載の核酸。
【請求項１２０】
軽鎖をコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２５、２９、３７、４５、６１、６９、７７、８５、８９、９４、９９、１０３、２００または２０４のいずれかと少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１１８に記載の核酸。
【請求項１２１】
軽鎖をコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２５、２９、３７、４５、６１、６９、７７、８５、８９、９４、９９、１０３、２００または２０４のいずれかを含むヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１１９に記載の核酸。
【請求項１２２】
請求項１１１〜１２１のいずれかに記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項１２３】
請求項１１１〜１２１のいずれかに記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項１２４】
遺伝子発現に適した条件下で、請求項１２３に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体分子またはその断片を産生する方法。
【請求項１２５】
請求項１〜１０９のいずれかに記載の単離された抗体分子を、免疫応答の刺激に有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法。
【請求項１２６】
請求項１〜１０９のいずれかに記載の単離された抗体分子を、がんの処置に有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
【請求項１２７】
がんが、肺がん、肺扁平上皮がん、メラノーマ、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＩＭ−ＴＮ乳がん、結腸直腸がん、高度マイクロサテライト不安定性による結腸直腸がん、ＥＢＶ＋胃がん、膵臓がん、甲状腺がん、鼻咽頭がん、例えば、分化または未分化転移性または局所的に反復性の鼻咽頭癌)、血液学的がん、非ホジキン(Hogdkin)リンパ腫または白血病またはがんの転移性病変から選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
がんが、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、ＮＳＣＬＣ腺癌、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌、肝細胞癌、進行性メラノーマ、転移性腎臓細胞癌または多発性骨髄腫から選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
抗体分子が、第２の治療剤または手技と組み合わせて投与される、請求項１２５〜１２８のいずれかに記載の方法。
【請求項１３０】
第２の治療剤または手技が、化学療法、標的化抗がん療法、腫瘍溶解薬、細胞傷害剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、外科的手技、放射線手技、共刺激性分子の活性化因子、阻害性分子の阻害剤、ワクチンまたは細胞免疫療法のうち１種または複数から選択される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
抗体分子が、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのうち１種または複数から選択される共刺激性分子のアゴニストと組み合わせて投与される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
抗体分子が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−５、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲ−ベータのうち１種または複数から選択される免疫チェックポイントの阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３３】
請求項１〜２０９のいずれかに記載の単離された抗体分子を、感染性疾患の処置に有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、感染性疾患を処置する方法。
【請求項１３４】
(ｉ)抗体分子およびポリペプチドの相互作用が生じる条件下で、請求項１〜１０９のいずれかに記載の単離された抗体分子と試料または対象(および適宜参照試料または対象)とを接触させることと、(ii)抗体分子および試料または対象(および適宜参照試料または対象)の間の複合体の形成を検出することとを含む、生物学的試料におけるＰＤ−Ｌ１を検出する方法。
【請求項１３５】
次のカテゴリー(ｉ)〜(iii)：
(ｉ)ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、ＴＩＭ−３モジュレーター、血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＴＧＦｂ阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、ワクチンまたは二重もしくは三重特異性細胞係合因子(engager)、またはこれらの組合せのうち１種または複数から選択される腫瘍抗原提示を増強する薬剤、
(ii)(適宜)ＧＩＴＲアゴニスト、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＩＡＰの阻害剤(アポトーシスタンパク質の阻害剤)、ＥＧＦＲ(上皮増殖因子受容体)の阻害剤、ラパマイシンの標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤、ＩＬ−１５もしくはその変異体、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＣＤ３および腫瘍抗原に結合する二重特異性抗体分子、ＣＤ４０アゴニスト、ＯＸ４０アゴニストまたはＣＤ２７アゴニスト、またはこれらの組合せのうち１種または複数から選択されるエフェクター細胞応答を増強する薬剤、あるいは
(iii)請求項１〜１０９のいずれかに記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、および適宜、ＧＩＴＲアゴニスト、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＣＴＬＡ−４のうち１種もしくは複数から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＰＩ３ＫγもしくはＰＩ３Ｋδの阻害剤)、(vii)ＢＡＦＦ−Ｒ阻害剤、ＭＡＬＴ−１／ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＩＬ−１５もしくはその変異体、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、ＴＧＦｂ阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤、またはこれらの組合せのうち１種または複数から選択される腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤
のうち２種または全種から選択される２または３種以上の治療剤の組合せを対象に投与し、これにより、がんを処置することを含む、対象におけるがんを処置する方法。
【請求項１３６】
対象におけるがんまたは感染性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０９のいずれかに記載の抗体分子または請求項１１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３７】
対象におけるがんまたは感染性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０９のいずれかに記載の抗体分子または請求項１１０に記載の医薬組成物および第２の治療剤または手技の組合せの使用。
【請求項１３８】
第２の治療剤または手技が、化学療法、標的化抗がん療法、腫瘍溶解薬、細胞傷害剤、免疫に基づく療法、サイトカイン、外科的手技、放射線手技、共刺激性分子の活性化因子、阻害性分子の阻害剤、ワクチンまたは細胞免疫療法のうち１種または複数から選択される、請求項１３７に記載の使用。
【請求項１３９】
がんが、肺がん、肺扁平上皮がん、メラノーマ、腎臓がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、ＥＲ＋乳がん、ＩＭ−ＴＮ乳がん、結腸直腸がん、高度マイクロサテライト不安定性による結腸直腸がん、ＥＢＶ＋胃がん、膵臓がん、甲状腺がん、鼻咽頭がん、例えば、分化または未分化転移性または局所的に反復性の鼻咽頭癌)、血液学的がん、非ホジキン(Hogdkin)リンパ腫または白血病またはがんの転移性病変から選択される、請求項１３６〜１３８のいずれかに記載の使用。
【請求項１４０】
がんが、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、ＮＳＣＬＣ腺癌、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌、肝細胞癌、進行性メラノーマ、転移性腎臓細胞癌または多発性骨髄腫から選択される、請求項１３６〜１３８のいずれかに記載の使用。
【請求項１４１】
治療剤が、次のカテゴリー(ｉ)〜(iii)：
(ｉ)ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス、ＴＩＭ−３モジュレーター、血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＴＧＦｂ阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、ワクチンまたは二重もしくは三重特異性細胞係合因子、またはこれらの組合せのうち１種または複数から選択される腫瘍抗原提示を増強する薬剤、
(ii)(適宜)ＧＩＴＲアゴニスト、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＩＡＰの阻害剤(アポトーシスタンパク質の阻害剤)、ＥＧＦＲ(上皮増殖因子受容体)の阻害剤、ラパマイシンの標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤、ＩＬ−１５もしくはその変異体、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＣＤ３および腫瘍抗原に結合する二重特異性抗体分子、ＣＤ４０アゴニスト、ＯＸ４０アゴニストまたはＣＤ２７アゴニスト、またはこれらの組合せのうち１種または複数から選択されるエフェクター細胞応答を増強する薬剤、あるいは
(iii)請求項１〜１０９のいずれかに記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、および適宜、ＧＩＴＲアゴニスト、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＣＴＬＡ−４のうち１種または複数から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１β阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＰＩ３ＫγもしくはＰＩ３Ｋδの阻害剤)、(vii)ＢＡＦＦ−Ｒ阻害剤、ＭＡＬＴ−１／ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＩＬ−１５もしくはその変異体、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニスト、ＴＧＦｂ阻害剤またはＰＦＫＦＢ３阻害剤、またはこれらの組合せのうち１種または複数から選択される腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤
のうち２種または全種から選択される、対象におけるがんを処置するための医薬の製造における２または３種以上の治療剤の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１０月１４日付けで出願された米国特許仮出願第６２／０６３,８５２号、２０１４年１２月１９日付けで出願された米国特許仮出願第６２／０９４,８４７号、２０１５年７月２９日付けで出願された米国特許仮出願第６２／１９８,５４５号および２０１５年９月１日付けで出願された米国特許仮出願第６２／２１３,０７６号の利益を主張するものであり、これにより上述の出願の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、これによりその全体が参照により本明細書に組み入れられる。２０１５年１０月１３日に作成された前記ＡＳＣIIのコピーは、C2160-7003WO_SL.txtという名称であり、サイズは３１０,２１６バイトである。
【背景技術】
【０００３】
抗原に対する免疫応答を媒介するＴ細胞の能力は、２種の別個のシグナル伝達相互作用を必要とする[Viglietta, V. et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339]。第一に、抗原提示細胞(ＡＰＣ)の表面上に整列された抗原が、抗原特異的ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞に対して提示される。このような提示は、Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)を介してシグナルを伝達し、これにより、提示された抗原に特異的な免疫応答を惹起するようにＴ細胞が導かれる。第二に、ＡＰＣおよび別個のＴ細胞表面分子の間の相互作用により媒介される様々な共刺激性および阻害性シグナルが、Ｔ細胞の活性化および増殖ならびに最終的にその阻害を誘発する。
【０００４】
免疫系は、共刺激性および共阻害性のリガンドおよび受容体のネットワークによって厳格に制御される。これらの分子は、Ｔ細胞活性化のための第２のシグナルをもたらし、正および負のシグナルの平衡が保たれたネットワークをもたらして、自己に免疫を限定しつつ、感染に対する免疫応答を最大化する[Wang, L. et al. (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92; Lepenies, B. et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288]。共刺激性シグナルの例として、ＡＰＣのＢ７.１(ＣＤ８０)およびＢ７.２(ＣＤ８６)リガンドならびにＣＤ４＋Ｔリンパ球のＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４受容体の間の結合が挙げられる[Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley, P. S. et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321]。ＣＤ２８へのＢ７.１またはＢ７.２の結合は、Ｔ細胞活性化を刺激する一方、ＣＴＬＡ−４へのＢ７.１またはＢ７.２の結合は、かかる活性化を阻害する[Dong, C. et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48; Greenwald, R. J. et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548]。ＣＤ２８は、Ｔ細胞の表面上に構成的に発現される一方[Gross, J., et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388]、ＣＴＬＡ−４発現は、Ｔ細胞活性化後に急速に上方調節される[Linsley, P. et al. (1996) Immunity 4:535-543]。
【０００５】
ＣＤ２８受容体の他のリガンドは、「Ｂ７スーパーファミリー」としても公知の関連するＢ７分子の群を含む[Coyle, A. J. et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339]。Ｂ７スーパーファミリーのいくつかのメンバーが知られており、Ｂ７.１(ＣＤ８０)、Ｂ７.２(ＣＤ８６)、誘導性共刺激因子リガンド(ＩＣＯＳ−Ｌ)、プログラム死−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１；Ｂ７−Ｈ１)、プログラム死−２リガンド(ＰＤ−Ｌ２；Ｂ７−ＤＣ)、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４およびＢ７−Ｈ６が挙げられる[Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7]。
【０００６】
プログラム死１(ＰＤ−１)タンパク質は、Ｔ細胞調節因子の拡大されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーの阻害性メンバーである[Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8]。ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーは、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡを含む。ＰＤ−１に対する２種の細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死(Program Death)リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されている。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、ＰＤ−１への結合後にＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節することが示された[Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11:2947-53]。
【０００７】
ＰＤ−Ｌ１[表面抗原分類２７４(ＣＤ２７４)またはＢ７ホモログ１(Ｂ７−Ｈ１)としても公知]は、４０ｋＤａの１型膜貫通タンパク質である。ＰＤ−Ｌ１は、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞および骨髄系細胞において見出されるその受容体、ＰＤ−１に結合して、活性化または阻害をモジュレートする。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は両者共に、ＰＤ−１に結合するが、ＣＤ２８またはＣＴＬＡ−４には結合しないＢ７ホモログである[Blank et al. (2005) Cancer Immunol Immunother. 54:307-14]。ＰＤ−Ｌ１と、Ｔ細胞におけるその受容体ＰＤ−１との結合は、ＩＬ−２産生およびＴ細胞増殖のＴＣＲ媒介性活性化を阻害するシグナルを伝達する。この機構には、ＺＡＰ７０リン酸化およびそのＣＤ３ζとの会合の阻害が関与する[Sheppard et al. (2004) FEBS Lett. 574:37-41]。ＰＤ−１シグナル伝達は、転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性化ならびにＩＬ−２の産生に必要な、ＴＣＲシグナル伝達に起因するＰＫＣ−θ活性化ループリン酸化を減弱する。ＰＤ−Ｌ１は、また、共刺激性分子ＣＤ８０(Ｂ７−１)に結合するが、ＣＤ８６(Ｂ７−２)には結合しない[Butte et al. (2008) Mol Immunol. 45:3567-72]。
【０００８】
細胞表面におけるＰＤ−Ｌ１の発現は、ＩＦＮ−γ刺激により上方調節されることが示された。ＰＤ−Ｌ１発現は、ヒト肺、卵巣および結腸癌ならびに様々な骨髄腫を含む多くのがんにおいて見出されており、予後不良に関連することが多い[Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11:2947-53; Okazaki et al. (2007) Intern. Immun. 19:813-24; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66:3381-5]。ＰＤ−Ｌ１は、抗原特異的Ｔ細胞クローンのアポトーシスを増加させることにより、腫瘍免疫における役割を果たすことが示唆されてきた[Dong et al. (2002) Nat Med 8:793-800]。ＰＤ−Ｌ１が、腸管粘膜炎症に関与し得ること、また、ＰＤ−Ｌ１の阻害が、大腸炎に関連する消耗性疾患を抑制することも示唆されてきた[Kanai et al. (2003) J Immunol 171:4156-63]。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
免疫応答の調節における免疫チェックポイント経路の重要性を考慮すると、ＰＤ−Ｌ１等、免疫阻害性タンパク質の活性をモジュレートし、これにより、免疫系の活性化をもたらす新規薬剤を開発する必要がある。かかる薬剤は、例えば、がん免疫療法や、慢性感染等の他の状態の処置に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
高い親和性および特異性でプログラム死−リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)に結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)が本明細書に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、フレームワーク領域(例えば、ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３および／またはＦＷ４)の新規組合せ、例えば、重鎖フレームワーク領域および／または軽鎖フレームワーク領域の新規組合せを含む。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および抗体分子を作製するための方法も提供される。抗体分子を含むイムノコンジュゲート、多重特異性または二重特異性抗体分子および医薬組成物も提供される。本明細書に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用して(単独で、または他の薬剤もしくは治療モダリティと組み合わせて)、がん性障害(例えば、固形および軟部組織腫瘍)および感染性疾患(例えば、慢性感染性障害または敗血症)等の障害を処置、予防および／または診断することができる。その上、次のカテゴリー(ｉ)〜(iii)のうち１種、２種または全種から選択される２または３種以上の治療剤の組合せを含む方法および組成物が本明細書に開示されている：(ｉ)抗原提示(例えば、腫瘍抗原提示)を増強する薬剤；(ii)エフェクター細胞応答(例えば、Ｂ細胞および／またはＴ細胞活性化および／または動員)を増強する薬剤；または(iii)腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤。ある態様では、組合せは、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を含む。よって、ＰＤ−Ｌ１を検出するための組成物および方法ならびに抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用してがんおよび／または感染性疾患を含む様々な障害を処置するための方法、ならびにこれらの組合せが、本明細書に開示されている。
【００１１】
したがって、ある面では、本発明は、次の特性のうち１種または複数を有する抗体分子(例えば、単離されたまたは組換え抗体分子)を特色とする：
(ｉ)高い親和性で、例えば、少なくとも約１０７Ｍ−１、典型的には約１０８Ｍ−１、より典型的には約１０９Ｍ−１〜１０１０Ｍ−１もしくはより強い親和性定数で、ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する；
(ii)ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳもしくはＢＴＬＡには実質的に結合しない；
(iii)受容体、例えば、ＰＤ−１もしくはＣＤ８０(Ｂ７−１)、もしくはその両方へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害もしくは低下させる；
(iv)ＰＤ−Ｌ１におけるエピトープ、例えば、マウスモノクローナル抗体ＢＡＰ０５８もしくはキメラ抗体ＢＡＰ０５８、例えば、ＢＡＰ０５８−ｃｈｉによって認識されるエピトープと同じもしくは同様のエピトープに特異的に結合する；
(ｖ)ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかと同じもしくは同様の結合親和性もしくは特異性、もしくはその両方を示す；
(vi)表１に記載されている抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じもしくは同様の結合親和性もしくは特異性、もしくはその両方を示す；
(vii)表１に示すアミノ酸配列を有する抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じもしくは同様の結合親和性もしくは特異性、もしくはその両方を示す；
(viii)表１に示すヌクレオチド配列によってコードされる抗体分子(例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域)と同じもしくは同様の結合親和性もしくは特異性、もしくはその両方を示す；
(ix)ＰＤ−Ｌ１への第２の抗体分子の結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、この第２の抗体分子は、本明細書に記載されている抗体分子、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから例えば選択される抗体分子である；
【００１２】
(ｘ)ＰＤ−Ｌ１に対する第２の抗体分子と同じもしくは重複するエピトープに結合し、この第２の抗体分子は、本明細書に記載されている抗体分子、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから例えば選択される抗体分子である；
(xi)ＰＤ−Ｌ１に対する第２の抗体分子と結合に関して競合する、および／またはそれと同じエピトープに結合し、この第２の抗体分子は、本明細書に記載されている抗体分子、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから例えば選択される抗体分子である；
(xii)本明細書に記載されている抗体分子、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから例えば選択される抗体分子の１種もしくは複数の生物学的特性を有する；
(xiii)本明細書に記載されている抗体分子、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから例えば選択される抗体分子のうち１種もしくは複数の薬物動態学的特性を有する；
(xiv)ＰＤ−Ｌ１の１種もしくは複数の活性を阻害する、例えば、次のうち１種もしくは複数をもたらす：腫瘍浸潤性リンパ球の増加、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の増加、もしくはがん性細胞による免疫回避の減少；または
(xv)ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、カニクイザルＰＤ−Ｌ１と交差反応性である。
【００１３】
ある態様では、抗体分子は、高い親和性で、例えば、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されているマウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のＫＤとほぼ同じまたは少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％高いもしくは低いＫＤでＰＤ−Ｌ１に結合する。ある態様では、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のＫＤは、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定される、約０.４、０.３、０.２、０.１または０.０５ｎＭ未満である。ある態様では、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のＫＤは、約０.２ｎＭ未満、例えば、約０.１７１ｎＭである。他の態様では、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のＫＤは、例えば、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞(例えば、３００.１９細胞)における結合によって測定される、約１０、５、３、２または１ｎＭ未満である。ある態様では、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のＫＤは、約１ｎＭ未満、例えば、約０.２８５ｎＭである。
【００１４】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１×１０−４、５×１０−５または１×１０−５ｓ−１よりも遅い、例えば、約６.３３×１０−５ｓ−１のＫｄでＰＤ−Ｌ１に結合する。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１×１０４、５×１０４、１×１０５または５×１０５Ｍ−１ｓ−１よりも速い、例えば、約３.０７×１０５Ｍ−１ｓ−１のＫａでＰＤ−Ｌ１に結合する。
【００１５】
ある態様では、抗体分子の発現レベルは、マウスまたはキメラ抗体分子、例えば、本明細書に記載されているマウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の発現レベルよりも高い、例えば、少なくとも約０.５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高い。ある態様では、抗体分子は、ＣＨＯ細胞において発現される。
【００１６】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されているマウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のＩＣ５０とほぼ同じまたはそれよりも低い、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％もしくは９０％低いＩＣ５０(５０％阻害における濃度)で、１種または複数のＰＤ−Ｌ１関連の活性を低下させる。ある態様では、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のＩＣ５０は、例えば、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞(例えば、３００.１９細胞)における結合によって測定される、約６、５、４、３、２または１ｎＭ未満である。ある態様では、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のＩＣ５０は、約４ｎＭ未満、例えば、約３.４０ｎＭ(または約０.５１μｇ／ｍＬ)である。ある態様では、低下されるＰＤ−Ｌ１関連の活性は、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合である。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ブドウ球菌エンテロトキシンＢ(ＳＥＢ)によって活性化された末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)に結合する。他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＳＥＢによって活性化された全血におけるＩＬ−２の発現を増加させる。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アイソタイプ対照(例えば、ＩｇＧ４)が使用された場合のＩＬ−２の発現と比較して、ＩＬ−２の発現を少なくとも約２、３、４または５倍増加させる。
【００１７】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、改善された安定性を有する、例えば、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されているマウスまたはキメラ抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子よりも少なくとも約０.５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍インビボ(in vivo)またはインビトロ(in vitro)で安定している。
【００１８】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ヒト化抗体分子であり、３００〜７００、４００〜６５０、４５０〜６００のＴ細胞エピトープ解析に基づくリスクスコアまたは本明細書に記載されているリスクスコアを有する。
【００１９】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列に由来する少なくとも１個の抗原結合性領域、例えば、その可変領域または抗原結合性断片を含む。
【００２０】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＮもしくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列に由来する少なくとも１、２、３または４個の可変領域を含む。
【００２１】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＮもしくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列に由来する少なくとも１または２個の重鎖可変領域を含む。
【００２２】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＮもしくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列に由来する少なくとも１または２個の軽鎖可変領域を含む。
【００２３】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。ある態様では、ヒトＩｇＧ４は、２２８位に置換(例えば、ＳｅｒからＰｒｏへの置換)を含む。さらに別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。ある態様では、ヒトＩｇＧ１は、２９７位に置換(例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換)を含む。ある態様では、ヒトＩｇＧ１は、２６５位における置換、３２９位における置換またはその両方(例えば、２６５位におけるＡｓｐからＡｌａへの置換および／または３２９位におけるＰｒｏからＡｌａへの置換)を含む。ある態様では、ヒトＩｇＧ１は、２３４位における置換、２３５位における置換またはその両方(例えば、２３４位におけるＬｅｕからＡｌａへの置換および／または２３５位におけるＬｅｕからＡｌａへの置換)を含む。ある態様では、重鎖定常領域は、表３に表記されているアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列を含む。
【００２４】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、カッパー軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパー軽鎖定常領域を含む。ある態様では、軽鎖定常領域は、表３に表記されているアミノ配列、またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列を含む。
【００２５】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域およびカッパー軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパー軽鎖定常領域、例えば、表３に表記されているアミノ配列、またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域およびカッパー軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパー軽鎖定常領域、例えば、表３に表記されているアミノ配列、またはそれと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。ある態様では、ヒトＩｇＧ１は、２９７位に置換(例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換)を含む。ある態様では、ヒトＩｇＧ１は、２６５位における置換、３２９位における置換またはその両方(例えば、２６５位におけるＡｓｐからＡｌａへの置換および／または３２９位におけるＰｒｏからＡｌａへの置換)を含む。ある態様では、ヒトＩｇＧ１は、２３４位における置換、２３５位における置換またはその両方(例えば、２３４位におけるＬｅｕからＡｌａへの置換および／または２３５位におけるＬｅｕからＡｌａへの置換)を含む。
【００２６】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＮもしくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのアミノ酸配列；または表１に記載されているアミノ酸配列もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列を含む、重鎖可変ドメインおよび定常領域、軽鎖可変ドメインおよび定常領域またはその両方を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、重鎖、軽鎖またはその両方に由来するリーダー配列を含んでいてもよい。
【００２７】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列の重鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個の相補性決定領域(ＣＤＲ)を含む。
【００２８】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表１に示すアミノ酸配列または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ(またはまとめて全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、ＣＤＲのうち１個または複数(またはまとめて全てのＣＤＲ)は、表１に示すアミノ酸配列または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１個、２個、３個、４個、５個、６個以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【００２９】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列の軽鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲを含む。
【００３０】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表１に示すアミノ酸配列または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ(またはまとめて全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、ＣＤＲのうち１個または複数(またはまとめて全てのＣＤＲ)は、表１に示すアミノ酸配列または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１個、２個、３個、４個、５個、６個以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲに置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３に１個または複数の置換を含む。
【００３１】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表１に示すアミノ酸配列または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲ(またはまとめて全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、ＣＤＲのうち１個または複数(またはまとめて全てのＣＤＲ)は、表１に示すアミノ酸配列または表１に示すヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１個、２個、３個、４個、５個、６個以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【００３２】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体に由来する全６個のＣＤＲ、あるいは近縁のＣＤＲ、例えば、同一であるまたは少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有するＣＤＲを含む。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されているいずれかのＣＤＲを含むことができる。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲに置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３に１個または複数の置換を含む。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列；または表１に示すＫａｂａｔらに従った１、２もしくは３個のＣＤＲと比べて少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する配列の重鎖可変領域に由来する、Ｋａｂａｔらに従った少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ(例えば、表１に提示するＫａｂａｔ定義に従った少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ)を含む。
【００３３】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列；または表１に示すＫａｂａｔらに従った１、２もしくは３個のＣＤＲと比べて少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する配列の軽鎖可変領域に由来する、Ｋａｂａｔらに従った少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ(例えば、表１に提示するＫａｂａｔ定義に従った少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ)を含む。
【００３４】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列；または表１に示すＫａｂａｔらに従った１、２、３、４、５もしくは６個のＣＤＲと比べて少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する配列の重鎖および軽鎖可変領域に由来する、Ｋａｂａｔらに従った少なくとも１、２、３、４、５もしくは６個のＣＤＲ(例えば、表１に提示するＫａｂａｔ定義に従った少なくとも１、２、３、４、５もしくは６個のＣＤＲ)を含む。
【００３５】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列；または表１に示すＫａｂａｔらに従った全６個のＣＤＲと比べて少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する配列の重鎖および軽鎖可変領域に由来する、Ｋａｂａｔらに従った全６個のＣＤＲ(例えば、表１に提示するＫａｂａｔ定義に従った全６個のＣＤＲ)を含む。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されているいずれかのＣＤＲを含むことができる。
【００３６】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または少なくとも、ＰＤ−Ｌ１に接触する高頻度可変性ループに由来するアミノ酸；または表１に示すＣｈｏｔｈｉａらに従った１、２もしくは３個の高頻度可変性ループと比べて少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する配列の重鎖可変領域に由来する、少なくとも１個、２個または３個のＣｈｏｔｈｉａ高頻度可変性ループ(例えば、表１に提示するＣｈｏｔｈｉａ定義に従った少なくとも１個、２個または３個の高頻度可変性ループ)を含む。
【００３７】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または少なくとも、ＰＤ−Ｌ１に接触する高頻度可変性ループに由来するアミノ酸；または表１に示すＣｈｏｔｈｉａらに従った１、２もしくは３個の高頻度可変性ループと比べて少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する配列の軽鎖可変領域の、少なくとも１個、２個または３個のＣｈｏｔｈｉａ高頻度可変性ループ(例えば、表１に提示するＣｈｏｔｈｉａ定義に従った少なくとも１個、２個または３個の高頻度可変性ループ)を含む。
【００３８】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体；または少なくとも、ＰＤ−Ｌ１に接触する高頻度可変性ループに由来するアミノ酸；または表１に示すＣｈｏｔｈｉａらに従った１、２、３、４、５もしくは６個の高頻度可変性ループと比べて少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する配列の重鎖および軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５もしくは６個の高頻度可変性ループ(例えば、表１に提示するＣｈｏｔｈｉａ定義に従った少なくとも１、２、３、４、５もしくは６個の高頻度可変性ループ)を含む。
【００３９】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体の全６個の高頻度可変性ループ(例えば、表１に提示するＣｈｏｔｈｉａ定義に従った全６個の高頻度可変性ループ)、または近縁の高頻度可変性ループ、例えば、同一であるまたは少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する；または表１に示すＣｈｏｔｈｉａらに従った全６個の高頻度可変性ループと比べて少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する高頻度可変性ループを含む。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されているいずれかの高頻度可変性ループを含むことができる。
【００４０】
さらに別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体の対応する高頻度可変性ループと同じ正準構造、例えば、本明細書に記載されている抗体の重および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じ正準構造を有する、少なくとも１個、２個または３個の高頻度可変性ループを含む。高頻度可変性ループ正準構造の記載については、例えば、Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798を参照されたい。これらの構造は、これらの参考文献に記載されている表の点検によって決定することができる。
【００４１】
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＫａｂａｔらおよびＣｈｏｔｈｉａらに従って定義されるＣＤＲまたは高頻度可変性ループの組合せを含む。
【００４２】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義に従った、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高頻度可変性ループ(例えば、表１に提示するＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義に従った少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高頻度可変性ループ)；または表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる配列；または前述の配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列；または表１に示すＫａｂａｔおよび／またはＣｈｏｔｈｉａに従った１、２もしくは３個のＣＤＲもしくは高頻度可変性ループと比べて少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３もしくは４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する配列を含む。
【００４３】
例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表１に示す、Ｋａｂａｔらに従ったＶＨ  ＣＤＲ１もしくはＣｈｏｔｈｉａらに従ったＶＨ高頻度可変性ループ１またはこれらの組合せを含むことができる。ある態様では、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ(配列番号１９５)またはそれと実質的に同一である[例えば、少なくとも１個のアミノ酸変更、ただし２、３または４個以下の変更(例えば、置換、欠失または挿入、例えば、保存的置換)を有する]アミノ酸配列を含む。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表１に示す、例えば、Ｋａｂａｔらに従ったＶＨ  ＣＤＲ２〜３およびＫａｂａｔらに従ったＶＬ  ＣＤＲ１〜３をさらに含むことができる。したがって、ある態様では、フレームワーク領域は、Ｋａｂａｔらに従って定義されるＣＤＲおよびＣｈｏｔｈｉａらに従って定義される高頻度可変性ループの組合せに基づき定義される。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表１に示す、Ｃｈｏｔｈｉａらに従ったＶＨ高頻度可変性ループ１に基づき定義されるＶＨ  ＦＲ１、およびＫａｂａｔらに従ったＶＨ  ＣＤＲ１〜２に基づき定義されるＶＨ  ＦＲ２を含むことができる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、Ｋａｂａｔらに従ったＶＨ  ＣＤＲ２〜３に基づき定義されるＶＨ  ＦＲ３〜４、およびＫａｂａｔらに従ったＶＬ  ＣＤＲ１〜３に基づき定義されるＶＬ  ＦＲ１〜４をさらに含むことができる。
【００４４】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義に従ったＣＤＲまたは高頻度可変性ループのいずれかの組合せを含有することができる。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義に従った、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体の軽鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ(例えば、表１に提示するＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ定義に従った少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲ)を含む。
【００４５】
態様、例えば、本明細書、例えば、表１に参照されている可変領域、ＣＤＲ(例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲまたはＫａｂａｔ  ＣＤＲ)または他の配列を含む態様では、抗体分子は、単一特異性抗体分子、二重特異性抗体分子である、または抗体の抗原結合性断片、例えば、半抗体(half antibody)もしくは半抗体の抗原結合性断片を含む抗体分子である。態様では、抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する二重特異性抗体分子である。態様では、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−１に対する第２の結合特異性は、本明細書に記載されているアミノ酸配列を含む、または本明細書に記載されているヌクレオチド配列によってコードされる[例えば、後述の２１８頁から始まる表題「免疫チェックポイント分子の阻害剤」のセクションに開示されている通り(その中で言及されているあらゆる刊行物を含む)]。
【００４６】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、
(ｉ)配列番号１、配列番号４または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに
(ii)配列番号９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)
を含む。
【００４７】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、
(ｉ)配列番号１、配列番号４または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに
(ii)配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)
を含む。
【００４８】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号１９５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。
【００４９】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク(例えば、少なくともＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３および適宜ＦＲ４を包含する領域)は、(ａ)ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークに由来するアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列もしくはヒトコンセンサス配列に由来する軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基の少なくとも８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％もしくは好ましくは１００％を含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク；(ｂ)ヒト軽鎖もしくは重鎖可変フレームワークに由来するアミノ酸残基、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列もしくはヒトコンセンサス配列に由来する軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク残基の２０％〜８０％、４０％〜６０％、６０％〜９０％もしくは７０％〜９５％を含む軽鎖もしくは重鎖可変フレームワーク；(ｃ)非ヒトフレームワーク(例えば、齧歯類フレームワーク)；または(ｄ)例えば、抗原性もしくは細胞傷害性決定基を除去するように改変された、例えば、脱免疫化(deimmunized)もしくは部分的にヒト化された非ヒトフレームワークから選択することができる。ある態様では、軽鎖または重鎖可変フレームワーク領域(特に、ＦＲ１、ＦＲ２および／またはＦＲ３)は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメントのフレームワークと、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一である軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を含む。
【００５０】
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、図８Ａ〜図８Ｂまたは配列番号１６に示す、ＢＡＰ０５８−ｃｈｉ−ＨＣのアミノ酸配列、例えば、可変領域全体におけるＦＲ領域のアミノ酸配列から、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する重鎖可変ドメインを含む。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、次のうち１種または複数を有する重鎖可変ドメインを含む：例えば、図８Ａ〜図８Ｂまたは配列番号１６に示す、ＢＡＰ０５８−ｃｈｉ−ＨＣのアミノ酸配列、例えば、可変領域全体におけるＦＲのアミノ酸配列の、１位におけるＱ、２位におけるＩ、３位におけるＴ、５位におけるＶもしくはＫ、９位におけるＰ、１０位におけるＴ、１１位におけるＶ、１２位におけるＫ、１５位におけるＴ、１６位におけるＥもしくはＱ、１７位におけるＴ、１８位におけるＬ、１９位におけるＲもしくはＴ、２０位におけるＩもしくはＶ、２１位におけるＴ、２３位におけるＴ、２４位におけるＧ、ＶもしくはＦ、３７位におけるＩ、３８位におけるＲ、４０位におけるＡもしくはＰもしくはＳ、４１位におけるＴもしくはＲ、４２位におけるＳ、４３位におけるＱもしくはＫ、４８位におけるＭもしくはＬもしくはＶ、６７位におけるＲ、６８位におけるＦもしくはＶもしくはＬ、７０位におけるＩ、７１位におけるＳ、７２位におけるＡ、ＫもしくはＲ、７４位におけるＤもしくはＴもしくはＮ、７６位におけるＴもしくはＫ、７７位におけるＮ、７８位におけるＱ、７９位におけるＦもしくはＶもしくはＬ、８０位におけるＳもしくはＶ、８１位におけるＬ、８２位におけるＥもしくはＫもしくはＴ、８３位におけるＭ、８４位におけるＴもしくはＮ、８５位におけるＮ、８６位におけるＶもしくはＭ、８７位におけるＫもしくはＲもしくはＤ、８８位におけるＴもしくはＡもしくはＰ、８９位におけるＡもしくはＶ、９１位におけるＴまたは９３位におけるＴ。
【００５１】
それに代えて、または、本明細書に記載されているＢＡＰ０５８−ｃｈｉ−ＨＣの重鎖置換と組み合わせて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｃｈｉ−ＬＣのアミノ酸配列、例えば、図９Ａ〜図９Ｂまたは配列番号１７に示すアミノ酸配列から、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、１０個、１５個、２０個以上のアミノ酸変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、次のうち１種または複数を有する重鎖可変ドメインを含む：ＢＡＰ０５８−ｃｈｉ−ＬＣのアミノ酸配列、例えば、図１０Ａ〜図１０Ｂまたは配列番号２４もしくは２６に示すアミノ酸配列の、１位におけるＥもしくはＡ、２位におけるＶ、３位におけるＶもしくはＱ、４位におけるＬ、７位におけるＴ、８位におけるＰ、９位におけるＤもしくはＬもしくはＳもしくはＡ、１０位におけるＳもしくはＴ、１１位におけるＱもしくはＬ、１２位におけるＰ、１３位におけるＶもしくはＬもしくはＡ、１４位におけるＴ、１５位におけるＰもしくはＬ、１６位におけるＫ、１７位におけるＱもしくはＥ、１８位におけるＫもしくはＰ、１９位におけるＡ、２０位におけるＴ、２１位におけるＬ、２２位におけるＳ、３７位におけるＬ、４３位におけるＡ、４５位におけるＲもしくはＱ、５８位におけるＩ、６０位におけるＡもしくはＳもしくはＰ、６３位におけるＳ、６７位におけるＹ、７０位におけるＥ、７３位におけるＦ、７４位におけるＫ、７６位におけるＮ、７７位におけるＳもしくはＲ、７８位におけるＩもしくはＬ、７９位におけるＥ、８０位におけるＰもしくはＡ、８１位におけるＤ、８３位におけるＦもしくはＩもしくはＶもしくはＡ、８４位におけるＧ、８５位におけるＴもしくはＶもしくはＹまたは８７位におけるＹ。
【００５２】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１個、２個、３個もしくは４個の重鎖フレームワーク領域(例えば、表２に示すＶＨＦＷアミノ酸配列または表２に示すヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＦＷアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列を含む。
【００５３】
なお他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１個、２個、３個もしくは４個の軽鎖フレームワーク領域(例えば、表２に示すＶＬＦＷアミノ酸配列または表２に示すヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＦＷアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列を含む。
【００５４】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１個、２個、３個もしくは４個の重鎖フレームワーク領域(例えば、表２に示すＶＨＦＷアミノ酸配列または表２に示すヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＦＷアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列；および１個、２個、３個もしくは４個の軽鎖フレームワーク領域(例えば、表２に示すＶＬＦＷアミノ酸配列(equence)または表２に示すヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＦＷアミノ酸配列)またはそれと実質的に同一である配列を含む。
【００５５】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域１(ＶＨＦＷ１)(例えば、配列番号１２４)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−ＬまたはＢＡＰ０５８−クローン−Ｍの重鎖フレームワーク領域１(ＶＨＦＷ１)(例えば、配列番号１２６)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＮまたはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの重鎖フレームワーク領域１(ＶＨＦＷ１)(例えば、配列番号１２８)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０の重鎖フレームワーク領域１(ＶＨＦＷ１)(例えば、配列番号１３０)を含む。
【００５６】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−クローン−ＫまたはＢＡＰ０５８−クローン−Ｎの重鎖フレームワーク領域２(ＶＨＦＷ２)(例えば、配列番号１３２)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｌの重鎖フレームワーク領域２(ＶＨＦＷ２)(例えば、配列番号１３４)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｍの重鎖フレームワーク領域２(ＶＨＦＷ２)(例えば、配列番号１３６)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域２(ＶＨＦＷ２)(例えば、配列番号１３８)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの重鎖フレームワーク領域２(ＶＨＦＷ２)(例えば、配列番号１４０)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０の重鎖フレームワーク領域２(例えば、配列番号１４２)を含む。
【００５７】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域３(ＶＨＦＷ３)(例えば、配列番号１４４)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＭまたはＢＡＰ０５８−クローン−Ｎの重鎖フレームワーク領域３(ＶＨＦＷ３)(例えば、配列番号１４６)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｌの重鎖フレームワーク領域３(ＶＨＦＷ３)(例えば、配列番号１４８)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７の重鎖フレームワーク領域３(ＶＨＦＷ３)(例えば、配列番号１５０)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの重鎖フレームワーク領域３(ＶＨＦＷ３)(例えば、配列番号１５２)を含む。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏ(例えば、配列番号１５４)の重鎖フレームワーク領域４(ＶＨＦＷ４)を含む。
【００５８】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＬまたはＢＡＰ０５８−クローン−Ｍの軽鎖フレームワーク領域１(ＶＬＦＷ１)(例えば、配列番号１５６)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ＢＡＰｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｎの軽鎖フレームワーク領域１(ＶＬＦＷ１)(例えば、配列番号１５８)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９の軽鎖フレームワーク領域１(ＶＬＦＷ１)(例えば、配列番号１６０)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１(ＶＬＦＷ１)(例えば、配列番号１６２)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７の軽鎖フレームワーク領域１(ＶＬＦＷ１)(例えば、配列番号１６４)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの軽鎖フレームワーク領域１(ＶＬＦＷ１)(例えば、配列番号１６６)を含む。
【００５９】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｎの軽鎖フレームワーク領域２(ＶＬＦＷ２)(例えば、配列番号１６８)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＭまたはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの軽鎖フレームワーク領域２(ＶＬＦＷ２)(例えば、配列番号１７０)を含む。
【００６０】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｎの軽鎖フレームワーク領域３(ＶＬＦＷ３)(例えば、配列番号１７２)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−クローン−ＬまたはＢＡＰ０５８−クローン−Ｍの軽鎖フレームワーク領域３(ＶＬＦＷ３)(例えば、配列番号１７４)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９の軽鎖フレームワーク領域３(ＶＬＦＷ３)(例えば、配列番号１７６)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２の軽鎖フレームワーク領域３(ＶＬＦＷ３)(例えば、配列番号１７８)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｋの軽鎖フレームワーク領域３(ＶＬＦＷ３)(例えば、配列番号１８０)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７の軽鎖フレームワーク領域３(ＶＬＦＷ３)(例えば、配列番号１８２)を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの軽鎖フレームワーク領域３(ＶＬＦＷ３)(例えば、配列番号１８４)を含む。
【００６１】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏ(例えば、配列番号１８６)の軽鎖フレームワーク領域４(ＶＬＦＷ４)を含む。
【００６２】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２４(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４４(ＶＨＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２４(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３８(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４４(ＶＨＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｌの重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３４(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４８(ＶＨＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｍの重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３６(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１４０(ＶＨＦＷ２)および配列番号１５０(ＶＨＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−クローン−ＫまたはＢＡＰ０５８−クローン−Ｎの重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２８(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２８(ＶＨＦＷ１)、配列番号１４０(ＶＨＦＷ２)および配列番号１５２(ＶＨＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２８(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３８(ＶＨＦＷ２)および配列番号１５０(ＶＨＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１３０(ＶＨＦＷ１)、配列番号１４２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏ(例えば、配列番号１５４)の重鎖フレームワーク領域４(ＶＨＦＷ４)をさらに含む。
【００６３】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６０(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７６(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−クローン−ＬまたはＢＡＰ０５８−クローン−Ｍの軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７４(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０またはＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５８(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１８４(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６２(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７８(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１８０(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６４(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１８２(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６２(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７４(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋの軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１８０(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎの軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５８(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。ある態様では、抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈ��ｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏ(例えば、配列番号１８６)の軽鎖フレームワーク領域４(ＶＬＦＷ４)をさらに含む。
【００６４】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２４(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４４(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６０(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７６(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００６５】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２４(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４４(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６２(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７８(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００６６】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２８(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１８０(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００６７】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｌの重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３４(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４８(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｌの軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７４(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００６８】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２８(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３８(ＶＨＦＷ２)および配列番号１５０(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７４(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００６９】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｍの重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３６(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｍの軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７４(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７０】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２４(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３８(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４４(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６４(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１８２(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７１】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１４０(ＶＨＦＷ２)および配列番号１５０(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５８(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７２】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３６(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６０(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７６(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７３】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１３０(ＶＨＦＷ１)、配列番号１４２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５８(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７４】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２８(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５８(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７５】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３４(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４８(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６２(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７４(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７６】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２８(ＶＨＦＷ１)、配列番号１４０(ＶＨＦＷ２)および配列番号１５２(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１６６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１８４(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７７】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２４(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４４(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７８】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３６(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００７９】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２４(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３８(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４４(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００８０】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７の重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２６(ＶＨＦＷ１)、配列番号１４０(ＶＨＦＷ２)および配列番号１５０(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７の軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５６(ＶＬＦＷ１)、配列番号１６８(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００８１】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎの重鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１２８(ＶＨＦＷ１)、配列番号１３２(ＶＨＦＷ２)および配列番号１４６(ＶＨＦＷ３)]およびＢＡＰ０５８−クローン−Ｎの軽鎖フレームワーク領域１〜３[例えば、配列番号１５８(ＶＬＦＷ１)、配列番号１７０(ＶＬＦＷ２)および配列番号１７２(ＶＬＦＷ３)]を含む。
【００８２】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの重鎖フレームワーク領域４(ＶＨＦＷ４)(例えば、配列番号１５４)およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏ(例えば、配列番号１８６)の軽鎖フレームワーク領域４(ＶＬＦＷ４)をさらに含む。
【００８３】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、図４または図６に示すフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２およびＦＷ３の組合せを有する重鎖フレームワーク領域を含む。他の態様では、抗体分子は、図４または図６に示すフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２およびＦＷ３の組合せを有する軽鎖フレームワーク領域を含む。なお他の態様では、抗体分子は、図４または図６に示すフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２およびＦＷ３の組合せを有する重鎖フレームワーク領域、ならびに図４または図６に示すフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２およびＦＷ３の組合せを有する軽鎖フレームワーク領域を含む。
【００８４】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の重もしくは軽鎖可変ドメインまたはその両方は、本明細書に開示されているアミノ酸と実質的に同一である、例えば、本明細書に記載されている抗体、例えば、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体；または表１に記載されている抗体もしくは表１におけるヌクレオチド配列によってコードされる抗体の可変領域と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一である、あるいは本明細書に記載されている抗体の可変領域とは少なくとも１または５残基、ただし、４０、３０、２０または１０残基未満が異なるアミノ酸配列を含む。
【００８５】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の重もしくは軽鎖可変領域またはその両方は、本明細書に記載されている核酸配列、または例えば、低ストリンジェンシー、中程度ストリンジェンシーもしくは高ストリンジェンシー、もしくは本明細書に記載されている他のハイブリダイゼーション条件下で、本明細書に記載されている核酸配列(例えば、表１および２に示す核酸配列)またはその相補体にハイブリダイズする核酸によってコードされるアミノ酸配列を含む。
【００８６】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表１に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列、または表１に示す配列とは１、２、５、１０もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なる配列)を有する、少なくとも１、２、３または４個の抗原結合性領域、例えば、可変領域を含む。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表１に表記されているヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列、または表１に示す配列とは３個、６個、１５個、３０個もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列)を有する核酸によってコードされるＶＨおよび／またはＶＬドメインを含む。
【００８７】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表１に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列および／または１個、２個、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲを含む。また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表１に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列および／または１個、２個、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲを含む。また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表１に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列および／または１個、２個、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲを含む。
【００８８】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１に要約されているＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列および／または１個、２個、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲおよび／または高頻度可変性ループを含む。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１に要約されているＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列および／または１個、２個、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲおよび／または高頻度可変性ループを含む。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている、例えば、表１に記載されている全６個のＣＤＲおよび／または高頻度可変性ループを含む。
【００８９】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載されている可変領域(例えば、本明細書に開示されているＦＲ領域)と配列が同一である、またはそれとは１個、２個、３個もしくは４個のアミノ酸が異なる可変領域を有する。
【００９０】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、完全な抗体またはその断片[例えば、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片(ｓｃＦｖ)]である。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、モノクローナル抗体または単一の特異性を有する抗体である。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ヒト化、キメラ、ラクダ科動物、サメまたはインビトロ作製された抗体分子となることもできる。ある態様では、そのような抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ヒト化抗体分子である。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の重鎖および軽鎖は、全長となることも(例えば、抗体は、少なくとも１本、好ましくは２本の完全重鎖および少なくとも１本、好ましくは２本の完全軽鎖を含むことができる)、または抗原結合性断片[例えば、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボディ(ｄＡｂ)、二価抗体もしくは二重特異性抗体、またはこれらの断片、これらの単一ドメイン変異体、またはラクダ科動物抗体]を含むこともできる。
【００９１】
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、二重特異性または多重特異性抗体分子の形態である。ある態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。ある態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＴＩＭ−３に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ−３に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ−１に結合する。また別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ−５に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−１に結合する。また別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。多重特異性抗体分子において、前述の分子のいかなる組合せを作製してもよく、例えば、ＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、ならびにＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ２のうち１種または複数に対する第２および第３の結合特異性を含む三重特異性抗体が挙げられる。態様では、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−１に対する第２および／または第３の結合特異性(specifity)は、本明細書に開示されているアミノ酸配列を含む、または本明細書に開示されているヌクレオチド配列によってコードされる[例えば、後述の２１８頁から始まる表題「免疫チェックポイント分子の阻害剤」のセクションに開示されている通り(その中で言及されているあらゆる刊行物を含む)]。
【００９２】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ２のうち１種または複数を含む二重特異性分子と組み合わせて使用される。ある態様では、組み合わせて使用される二重特異性抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)およびＬＡＧ−３に結合する。別の態様では、組み合わせて使用される二重特異性抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)およびＴＩＭ−３に結合する。別の態様では、組み合わせて使用される二重特異性抗体分子は、ＬＡＧ−３およびＴＩＭ−３に結合する。
【００９３】
なお他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域(Ｆｃ)から選択され、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より具体的には、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２(例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４)の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。ある態様では、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１である。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、カッパーまたはラムダ、好ましくはカッパー(例えば、ヒトカッパー)の軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。ある態様では、定常領域は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の特性を改変するように(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能のうち１種または複数を増加または減少させるように)変更、例えば、突然変異される。例えば、定常領域は、Ｆｃ受容体結合を変更するために、２９６位(ＭからＹ)、２９８位(ＳからＴ)、３００位(ＴからＥ)、４７７位(ＨからＫ)および４７８位(ＮからＦ)が突然変異されている[例えば、突然変異された位置は、配列番号２１２もしくは２１４の位置１３２位(ＭからＹ)、１３４位(ＳからＴ)、１３６位(ＴからＥ)、３１３位(ＨからＫ)および３１４位(ＮからＦ)；または配列番号２１５、２１６、２１７もしくは２１８の位置１３５位(ＭからＹ)、１３７位(ＳからＴ)、１３９位(ＴからＥ)、３１６位(ＨからＫ)および３１７位(ＮからＦ)に対応する]。別の態様では、ＩｇＧ４、例えば、ヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域は、例えば、表３に示す通り、２２８位(例えば、ＳからＰ)が突然変異されている。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表３に示す通り、２２８位(例えば、ＳからＰ)が突然変異されたヒトＩｇＧ４；および例えば、表３に示す通り、カッパー軽鎖定常領域を含む。さらに別の態様では、ＩｇＧ１、例えば、ヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、例えば、表３に示す通り、２９７位(例えば、ＮからＡ)、２６５位(例えば、ＤからＡ)、３２９位(例えば、ＰからＡ)、２３４位(例えば、ＬからＡ)または２３５位(例えば、ＬからＡ)のうち１種または複数が突然変異されている。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表３に示す通り、前述の位置のうち１種または複数が突然変異されたヒトＩｇＧ１；および例えば、表３に示す通り、カッパー軽鎖定常領域を含む。
【００９４】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単離されるまたは組換えである。
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ヒト化抗体分子である。
【００９５】
本発明は、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域、ＣＤＲ、高頻度可変性ループ、フレームワーク領域をコードする一方または両方のヌクレオチド配列を含む核酸分子も特色とする。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子をコードするヌクレオチド配列は、コドン最適化されている。例えば、本発明は、例えば、表１に要約されている、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかのうち１種もしくは複数またはそれと実質的に同一である配列から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のそれぞれ重鎖および軽鎖可変領域をコードする第１および第２の核酸を特色とする。例えば、核酸は、表１および２に表記されているヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列、または表１および２に示す配列とは３個、６個、１５個、３０個もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列)を含むことができる。
【００９６】
他の態様では、核酸分子は、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＮもしくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのアミノ酸配列；または表１に記載されているアミノ酸配列；または表１におけるヌクレオチド配列；または前述の配列のいずれかと実質的に同一である配列(例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列)を含む重鎖可変ドメインおよび／または重鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む。
【００９７】
他の態様では、核酸分子は、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−ＮもしくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのアミノ酸配列；または表１に記載されているアミノ酸配列；または表１におけるヌクレオチド配列；または前述の配列のいずれかと実質的に同一である配列(例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列)を含む軽鎖可変ドメインおよび／または軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む。
【００９８】
抗ＰＤ−Ｌ１重鎖および軽鎖可変ドメインおよび定常領域をコードする前述のヌクレオチド配列は、別々の核酸分子または同じ核酸分子に存在することができる。ある特定の態様では、核酸分子は、リーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含む。
【００９９】
ある特定の態様では、核酸分子は、表１に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列および／または１個、２個、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する、重鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０１００】
別の態様では、核酸分子は、表１に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列および／または１個、２個、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する、軽鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個または３個のＣＤＲまたは高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０１０１】
また別の態様では、核酸分子は、表１に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列および／または１個、２個、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存置換を有する配列)を有する、重鎖および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲまたは高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０１０２】
別の態様では、核酸分子は、表１および２に要約されているＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかまたはそれと実質的に同一である配列の、１個または複数の重鎖フレームワーク領域[例えば、ＶＨＦＷ１(ａ型)、ＶＨＦＷ１(ｂ型)、ＶＨＦＷ１(ｃ型)、ＶＨＦＷ１(ｄ型)、ＶＨＦＷ２(ａ型)、ＶＨＦＷ２(ａ’型)、ＶＨＦＷ２(ｂ型)、ＶＨＦＷ２(ｃ型)、ＶＨＦＷ２(ｄ型)、ＶＨＦＷ２(ｅ型)、ＶＨＦＷ３(ａ型)、ＶＨＦＷ３(ｂ型)、ＶＨＦＷ３(ｃ型)、ＶＨＦＷ３(ｄ型)、ＶＨＦＷ３(ｅ型)もしくはＶＨＦＷ４のいずれか、またはこれらのいずれかの組合せ、例えば、本明細書に記載されているフレームワーク組合せ]を含む。例えば、核酸分子は、表１および２に表記されているヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列、または表１および２に示す配列とは３個、６個、１５個、３０個もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列)を含むことができる。
【０１０３】
別の態様では、核酸分子は、表１および２に要約されているＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかまたはそれと実質的に同一である配列の、１個または複数の軽鎖フレームワーク領域[例えば、ＶＬＦＷ１(ａ型)、ＶＬＦＷ１(ｂ型)、ＶＬＦＷ１(ｃ型)、ＶＬＦＷ１(ｄ型)、ＶＬＦＷ１(ｅ型)、ＶＬＦＷ１(ｆ型)、ＶＬＦＷ２(ａ型)、ＶＬＦＷ２(ｃ型)、ＶＬＦＷ３(ａ型)、ＶＬＦＷ３(ｂ型)、ＶＬＦＷ３(ｃ型)、ＶＬＦＷ３(ｄ型)、ＶＬＦＷ３(ｅ型)ＶＬＦＷ３(ｆ型)、ＶＬＦＷ３(ｇ型)もしくはＶＬＦＷ４のいずれか、またはこれらのいずれかの組合せ、例えば、本明細書に記載されているフレームワーク組合せ]を含む。例えば、核酸分子は、表１および２に表記されているヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一である配列、または表１および２に示す配列とは３個、６個、１５個、３０個もしくは４５個以下のヌクレオチドが異なる配列)を含むことができる。
【０１０４】
別の態様では、核酸分子は、本明細書に記載されている１個または複数の重鎖フレームワーク領域および１個または複数の軽鎖フレームワーク領域を含む。重鎖および軽鎖フレームワーク領域は、同じベクターまたは別々のベクターに存在することができる。
【０１０５】
別の面では、本出願は、本明細書に記載されている核酸を含有する宿主細胞およびベクターを特色とする。核酸は、単一のベクター、または同じ宿主細胞もしくは別々の宿主細胞に存在する別々のベクターに存在することができる。宿主細胞は、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または原核細胞、例えば、Ｅ.コリ(E. coli)となることができる。例えば、哺乳動物細胞は、培養細胞または細胞株となることができる。例示的な哺乳動物細胞は、リンパ球細胞株(例えば、ＮＳＯ)、チャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ)、ＣＯＳ細胞、卵母細胞、およびトランスジェニック動物に由来する細胞、例えば、乳腺上皮細胞を含む。
【０１０６】
ある面では、本発明は、本明細書に記載されている抗体分子を用意する方法を特色とする。本方法は、ＰＤ−Ｌ１抗原(例えば、ＰＤ−Ｌ１エピトープの少なくとも部分を含む抗原)を用意することと；ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する抗体分子を得ることと；抗体分子が、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合するか評価すること、またはＰＤ−Ｌ１の活性のモジュレート、例えば、阻害における抗体分子の有効性を評価することとを含む。本方法は、抗体分子を対象、例えば、ヒトまたは非ヒト動物に投与することをさらに含むことができる。
【０１０７】
別の面では、本発明は、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤、および本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のうち少なくとも１種を含む、組成物、例えば、医薬組成物を提供する。ある態様では、組成物、例えば、医薬組成物は、抗体分子および１種または複数の薬剤、例えば、本明細書に記載されている治療剤または他の抗体分子の組合せを含む。ある態様では、抗体分子は、標識または治療剤にコンジュゲートされている。
【０１０８】
本明細書に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１の１種または複数の活性を阻害、低下または中和し、免疫チェックポイントの遮断または低下をもたらすことができる。ある態様では、抗体分子は、次のうち１種または複数をもたらす：腫瘍浸潤性リンパ球の増加、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の増加、がん性細胞による免疫回避の減少、エフェクター細胞機能(例えば、Ｔ細胞増殖、ＩＦＮ−γ分泌または細胞溶解性機能のうち１種または複数)の回復、調節性Ｔ細胞機能の阻害、または調節性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞等の複数の細胞型の活性における効果。よって、かかる抗体分子を使用して、対象における免疫応答の増強が望まれる障害を処置または予防することができる。
【０１０９】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の使用
したがって、別の面では、対象における免疫応答をモジュレートする方法が提供される。本方法は、対象における免疫応答がモジュレートされるように、本明細書に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子(例えば、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を単独で、または１種もしくは複数の薬剤もしくは手技と組み合わせて対象に投与することを含む。ある態様では、抗体分子は、対象における免疫応答を増強、刺激または増加させる。対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは、高等霊長類、例えば、ヒト(例えば、本明細書に記載されている障害を有するまたはそれを有するリスクがある患者)となることができる。ある態様では、対象は、免疫応答の増強を必要としている。ある態様では、対象は、本明細書に記載されている障害、例えば、本明細書に記載されているがんまたは感染性障害を有するまたはそれを有するリスクがある。ある特定の態様では、対象は、免疫低下されているまたはそうなるリスクがある。例えば、対象は、化学療法処置および／または放射線療法を受けているまたはそれを受けた。それに代えてまたはそれと組み合わせて、対象は、感染の結果として免疫低下されているまたはそうなるリスクがある。
【０１１０】
ある面では、対象におけるがんまたは腫瘍を処置(例えば、低下、阻害または進行遅延のうち１種または複数)する方法が提供される。本方法は、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を単独で、または１種もしくは複数の薬剤もしくは手技と組み合わせて対象に投与することを含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、本明細書に記載されている共刺激性分子のモジュレーター(例えば、共刺激性分子のアゴニスト)または阻害性分子のモジュレーター(例えば、免疫チェックポイント阻害剤の阻害剤)と組み合わせて投与される。
【０１１１】
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子により処置されるがんとして、固形腫瘍、血液学的がん(例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫)および転移性病変が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、がんは、固形腫瘍である。固形腫瘍の例として、悪性病変、例えば、肉腫および癌腫、例えば、肺、乳房、卵巣、リンパ系、胃腸管(例えば、結腸)、肛門、生殖器および泌尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺)、咽頭、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、頭頸部、皮膚(例えば、メラノーマ)、鼻咽頭がん、例えば、分化または未分化転移性または局所的に反復性の鼻咽頭癌)および膵臓に罹患するもの等の様々な臓器系の腺癌および癌腫、ならびに結腸がん、直腸がん、腎臓細胞癌、肝臓がん、非小細胞肺がん、小腸のがんおよび食道のがん等の悪性病変を含む腺癌が挙げられる。がんは、初期、中期、後期ステージまたは転移性がんのものとなることができる。
【０１１２】
ある態様では、がんは、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学的検査によるＮＳＣＬＣ、またはＮＳＣＬＣ腺癌)]、メラノーマ(例えば、進行性メラノーマ)、腎臓がん(例えば、腎臓細胞癌)、肝臓がん、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、前立腺がん、乳がん(例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２／ｎｅｕのうち１種、２種または全種を発現しない乳がん、例えば、三種陰性乳がん)、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮癌(ＨＮＳＣＣ)、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸部がん、リンパ増殖性疾患(例えば、移植後リンパ増殖性疾患)または血液学的がん、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキン(Hogdkin)リンパ腫または白血病(例えば、骨髄系白血病またはリンパ性白血病)から選択される。
【０１１３】
別の態様では、がんは、癌腫(例えば、進行性または転移性癌腫)、メラノーマまたは肺癌、例えば、非小細胞肺癌から選択される。
【０１１４】
ある態様では、がんは、リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫である。
【０１１５】
ある態様では、がんは、乳がん、例えば、転移性乳がんである。
ある態様では、がんは、白血病、例えば、慢性骨髄性白血病である。
【０１１６】
ある態様では、がんは、頭頸部がん、例えば、頭頸部扁平上皮癌(ＨＮＳＣＣ)である。
ある態様では、がんは、骨髄異形成症候群である。
【０１１７】
ある態様では、がんは、膀胱がん(例えば、移行上皮癌)である。
ある態様では、がんは、結腸がんである。
【０１１８】
ある態様では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、例えば、ステージIVまたは反復性ＮＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ腺癌またはＮＳＣＬＣ扁平上皮癌または小細胞肺がんである。
【０１１９】
ある態様では、がんは、皮膚がん、例えば、メラノーマ(例えば、ステージIIIまたはIVメラノーマ)またはメルケル細胞癌である。ある態様では、がんは、メラノーマ、例えば、進行性メラノーマである。ある態様では、がんは、他の治療法に応答しない進行性または切除不能メラノーマである。他の態様では、がんは、ＢＲＡＦ突然変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異)を有するメラノーマである。なお他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)ありまたはなしの抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)による処置後に投与される。
【０１２０】
別の態様では、がんは、肝細胞癌、例えば、ウイルス感染によるまたはよらない進行性肝細胞癌、例えば、慢性ウイルス肝炎である。
【０１２１】
別の態様では、がんは、前立腺がん、例えば、進行性前立腺がんである。
また別の態様では、がんは、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
【０１２２】
また別の態様では、がんは、腎臓がん、例えば、腎臓細胞癌(ＲＣＣ)[例えば、転移性ＲＣＣまたは腎明細胞癌(ＣＣＲＣＣ)、例えば、進行性または転移性腎明細胞癌]である。
【０１２３】
ある態様では、がん微小環境は、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１発現を有する。それに代えてまたはそれと組み合わせて、がん微小環境は、増加したＩＦＮγおよび／またはＣＤ８発現を有することができる。ある態様では、それに代えてまたはそれと組み合わせて、対象(subjet)は、上昇したレベルのＢｉｍ発現(例えば、ＰＤ−１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞において、ＰＤ−１−ＣＤ８＋Ｔ細胞と比較して)を有する。
【０１２４】
ある態様では、対象は、高ＰＤ−Ｌ１レベルもしくは発現または腫瘍浸潤性リンパ球(ＴＩＬ)＋であること(例えば、増加した数のＴＩＬを有すること)、またはその両方のうち１種または複数を有する腫瘍を有するまたはそれを有すると同定される。ある特定の態様では、対象は、高ＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現を有し、ＴＩＬ＋である腫瘍を有するまたはそれを有すると同定される。ある態様では、本明細書に記載されている方法は、高ＰＤ−Ｌ１レベルもしくは発現またはＴＩＬ＋であること、またはその両方のうち１種または複数を有する腫瘍を有することに基づき対象を同定することをさらに含む。ある特定の態様では、本明細書に記載されている方法は、高ＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現を有し、ＴＩＬ＋である腫瘍を有することに基づき対象を同定することをさらに含む。ある態様では、ＴＩＬ＋である腫瘍は、ＣＤ８およびＩＦＮγが陽性である。ある態様では、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうち１種、２種以上が陽性である細胞を高パーセンテージで有するまたはそれを有すると同定される。ある特定の態様では、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮγの全てが陽性である細胞を高パーセンテージで有するまたはそれを有すると同定される。対象は、治療法、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子治療法および／または別の治療法を受ける前に、その最中にまたはその後に同定することができる。ある態様では、対象は、治療法、例えば、本明細書に記載されている治療法を受ける前に同定される(例えば、治療法の開始前にまたは処置間隔の間に)。
【０１２５】
ある態様では、本明細書に記載されている方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうち１種、２種以上が陽性である細胞を高パーセンテージで有することに基づき対象を同定することをさらに含む。ある特定の態様では、本明細書に記載されている方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮγの全てが陽性である細胞を高パーセンテージで有することに基づき対象を同定することをさらに含む。ある態様では、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうち１種、２種以上、ならびに肺がん、例えば、肺扁平上皮がんもしくは肺腺癌；頭頸部がん；扁平上皮細胞子宮頸部がん；胃がん；食道がん；甲状腺がん；メラノーマおよび／または鼻咽頭がん(ＮＰＣ)のうち１種または複数を有するまたはそれを有すると同定される。ある特定の態様では、本明細書に記載されている方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうち１種、２種以上、ならびに肺がん、例えば、肺扁平上皮がんまたは肺腺癌；頭頸部がん；扁平上皮細胞子宮頸部がん；胃がん；甲状腺がん；メラノーマおよび／または鼻咽頭がんのうち１種または複数を有することに基づき対象を同定することについてさらに記載する。対象は、治療法、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子治療法および／または別の治療法を受ける前に、その最中にまたはその後に同定することができる。ある態様では、対象は、治療法、例えば、本明細書に記載されている治療法を受ける前に同定される(例えば、治療法の開始前にまたは処置間隔の間に)。
【０１２６】
本明細書に開示されている方法および組成物は、上述のがんに関連する転移性病変の処置に有用である。
【０１２７】
さらなる面では、本発明は、対象における感染性疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を単独で、または１種もしくは複数の薬剤もしくは手技と組み合わせて対象に投与することを含む方法を提供する。ある態様では、感染疾患は、肝炎(例えば、Ｃ型肝炎感染)または敗血症から選択される。
【０１２８】
またさらに、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(ｉ)抗原；および(ii)抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を対象に投与することを含む方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体由来の抗原となることができる。
【０１２９】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、全身性に(例えば、経口、非経口的、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮、または吸入もしくは腔内設置による)、局所的に、または鼻、咽頭および気管支等の粘膜への塗布により、対象に投与することができる。
【０１３０】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の投薬量および治療レジメンは、当業者によって決定することができる。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で、注射(例えば、皮下または静脈内)によって投与される。投薬スケジュールは、例えば、１週間に１回から２、３または４週間に１回へと変動し得る。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１週間おきに約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独で、または組み合わせて(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて)、１週間おきに約５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満；約４ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満；約３ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満；約２ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満；約１ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の用量で投与される。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１週間おきに１〜５ｍｇ／ｋｇ；１週間おきに１〜４ｍｇ／ｋｇ、１週間おきに１〜３ｍｇ／ｋｇまたは１週間おきに１〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、単独でまたは組み合わせて(例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて)、１週間おきに１〜５ｍｇ／ｋｇ；１週間おきに１〜４ｍｇ／ｋｇ、１週間おきに１〜３ｍｇ／ｋｇまたは１週間おきに１〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１３１】
本明細書に記載されている抗体分子は、本明細書に記載されている方法において使用することができるが、本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の代わりにまたはそれと組み合わせて他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用することができる。
【０１３２】
併用療法
本明細書に記載されている方法および組成物は、他の薬剤または治療モダリティと組み合わせて使用することができる。ある態様では、本明細書に記載されている方法は、薬剤または治療手技もしくはモダリティと組み合わせた、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を、障害の処置または予防に有効な量で対象に投与することを含む。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子および薬剤または治療手技もしくはモダリティは、同時に、またはいずれかの順序で逐次に投与することができる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子および他の治療剤、手技またはモダリティ(例えば、本明細書に記載されている)のいかなる組合せおよび順番を使用してもよい。抗体分子および／または他の治療剤、手技もしくはモダリティは、活動性障害の期間において、または寛解もしくは活動性の低い疾患の期間において投与することができる。抗体分子は、他の処置の前に、処置と同時発生的に、処置後に、または障害の寛解において投与することができる。
【０１３３】
ある特定の態様では、本明細書に記載されている方法および組成物は、他の抗体分子、化学療法、他の抗がん療法[例えば、標的化抗がん療法、遺伝子療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、骨髄移植、ナノ療法または腫瘍溶解薬]、細胞傷害剤、免疫に基づく療法(例えば、サイトカインまたは細胞に基づく免疫療法)、外科的手技(例えば、乳腺腫瘍摘出術または乳房切除術)もしくは放射線手技、または前述のいずれかの組合せのうち１種または複数と組み合わせて投与される。追加的な治療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態となることができる。ある態様では、追加的な治療法は、酵素阻害剤(例えば、小分子酵素阻害剤)または転移性阻害剤である。組み合わせて投与することができる例示的な細胞傷害剤は、微小管阻害性薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路に干渉することができる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテアソーム阻害剤および放射線照射(例えば、局所的または全身照射(例えば、ガンマ線照射)を含む。他の態様では、追加的な治療法は、外科手術もしくは放射線照射またはこれらの組合せである。他の態様では、追加的な治療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤またはチューブリン阻害剤のうち１種または複数を標的とする治療法である。
【０１３４】
それに代えて、または、前述の組合せと組み合わせて、本明細書に記載されている方法および組成物は、次のうち１種または複数と組み合わせて投与することができる：免疫調節薬(例えば、共刺激性分子の活性化因子または阻害性分子、例えば、免疫チェックポイント分子の阻害剤)；ワクチン、例えば、治療用がんワクチン；または他の形態の細胞免疫療法。
【０１３５】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の例示的な非限定的な組合せおよび使用として、次のものが挙げられる。
【０１３６】
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、共刺激性分子または阻害性分子、例えば、共阻害性リガンドまたは受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１３７】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、共刺激性分子のモジュレーター、例えば、アゴニストと組み合わせて投与される。ある態様では、共刺激性分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片または可溶性融合体)から選択される。
【０１３８】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータから選択される阻害性(または免疫チェックポイント)分子の阻害剤と組み合わせて投与される。阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの阻害によって行うことができる。態様では、阻害性核酸(例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ)を使用して、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の態様では、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合する、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンドまたは抗体もしくはその抗原結合性断片である。ある態様では、阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ２またはＣＴＬＡ−４に結合する、可溶性リガンド(例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ)または抗体または抗体断片である。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブと組み合わせて投与して、例えば、がん(例えば、メラノーマ、例えば、転移性メラノーマ；肺がん、例えば、非小細胞肺癌；または前立腺がんから選択されるがん)を処置することができる。ある態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)ありまたはなしの抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)による処置後に投与される。
【０１３９】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせて投与される。
【０１４０】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせて投与される。
【０１４１】
なお他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体(またはこれらの抗原結合性断片)と組み合わせて投与される。
【０１４２】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与される。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子と組み合わせて投与される。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子と組み合わせて投与される。
【０１４３】
本明細書に列挙されている抗体の組合せは、別々に、例えば、別々の抗体もしくはその抗原結合性断片として、または連結されて、例えば、二重特異性もしくは三重特異性抗体分子として投与することができる。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、および抗ＴＩＭ−３、抗ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)もしくは抗ＬＡＧ−３抗体またはこれらの抗原結合性断片を含む二重特異性抗体が投与される。ある特定の態様では、本明細書に列挙されている抗体の組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん(例えば、固形腫瘍または血液学的悪性病変)の処置に使用される。
【０１４４】
ある態様では、本明細書に開示されている方法および組成物のいずれかにおいて使用されるＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−１に対する抗体分子(例えば、単一、二重または三重特異性抗体)は、本明細書に記載されているアミノ酸配列を含む、または本明細書に記載されているヌクレオチド配列によってコードされる[例えば、後述の２１８頁から始まる表題「免疫チェックポイント分子の阻害剤」のセクションに開示されている通り(その中で言及されているあらゆる刊行物を含む)]。
【０１４５】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、サイトカインと組み合わせて投与される。サイトカインは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子への融合体として、または別々の組成物として投与することができる。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、融合分子としてまたは別々の組成物として、１、２または３種以上のサイトカインと組み合わせて投与される。ある態様では、サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１のうち１、２または３種以上から選択されるインターロイキン(ＩＬ)である。ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子およびサイトカインの組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん(例えば、固形腫瘍)の処置に使用される。
【０１４６】
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＨＬＡ  Ｃに対して特異的な抗体、例えば、キラー細胞免疫グロブリン様受容体に特異的な抗体(本明細書において、「抗ＫＩＲ抗体」とも称される)と組み合わせて投与される。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子および抗ＫＩＲ抗体の組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん(例えば、固形腫瘍、例えば、進行性固形腫瘍)の処置に使用される。
【０１４７】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、細胞免疫療法(例えば、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ(登録商標)(例えば、シプロイセル−Ｔ))と組み合わせておよび適宜シクロホスファミドと組み合わせて投与される。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ(登録商標)および／またはシクロホスファミドの組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん(例えば、前立腺がん、例えば、進行性前立腺がん)の処置に使用される。
【０１４８】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ワクチン、例えば、がんワクチン(例えば、樹状細胞腎臓癌(ＤＣ−ＲＣＣ)ワクチン)と組み合わせて投与される。ある態様では、ワクチンは、ペプチドに基づく、ＤＮＡに基づく、ＲＮＡに基づくもしくは抗原に基づくまたはこれらの組合せである。態様では、ワクチンは、１種または複数のペプチド、核酸(例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ)、抗原またはこれらの組合せを含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子およびＤＣ−ＲＣＣワクチンの組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん[例えば、腎臓癌、例えば、転移性腎臓細胞癌(ＲＣＣ)または腎明細胞癌(ＣＣＲＣＣ)]の処置に使用される。
【０１４９】
別の態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、アジュバントと組み合わせて投与される。
【０１５０】
また別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化学療法および／または免疫療法と組み合わせて投与される。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を単独で、または次のうち１種もしくは複数と組み合わせて使用して、骨髄腫を処置することができる：化学療法または他の抗がん剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド)、抗ＴＩＭ−３抗体、腫瘍抗原をパルスした樹状細胞、腫瘍細胞および樹状細胞の融合体(例えば、電気融合体)、または悪性形質細胞によって産生された免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を抗ＴＩＭ−３抗体と組み合わせて使用して、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫を処置する。
【０１５１】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を化学療法と組み合わせて使用して、肺がん、例えば、非小細胞肺がんを処置する。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を標準的な肺、例えば、ＮＳＣＬＣの化学療法、例えば、白金ダブレット療法と共に使用して、肺がんを処置する。なお他の態様では、進行性または転移性がんを有する対象[例えば、転移性および反復性ＮＳＣＬがんを有する患者]において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、インドールアミン−ピロール２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)阻害剤{例えば、(４Ｅ)−４−[(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−１,２,５−オキサジアゾール−３−アミン(ＩＮＣＢ２４３６０としても公知)、インドキシモド(１−メチル−Ｄ−トリプトファン)、α−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ[５,１−ａ]イソインドール−５−エタノール(ＮＬＧ９１９としても公知)等}と組み合わせて使用される。
【０１５２】
なお他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、次のうち１種または複数と組み合わせて使用される：免疫に基づく戦略(例えば、インターロイキン−２またはインターフェロン−α)、標的化薬剤(例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体等、ＶＥＧＦ阻害剤)；スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ等、ＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤；ＲＮＡｉ阻害剤；またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス。かかる組合せのいずれかを使用して、腎臓がん、例えば、腎臓細胞癌(ＲＣＣ)[例えば、腎明細胞癌(ＣＣＲＣＣ)]または転移性ＲＣＣを処置することができる。
【０１５３】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＥＫ阻害剤(例えば、本明細書に記載されているＭＥＫ阻害剤)と組み合わせて使用される。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびＭＥＫ阻害剤の組合せは、がん(例えば、本明細書に記載されているがん)の処置に使用される。ある態様では、この組合せにより処置されるがんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液学的悪性病変または腎臓細胞癌から選択される。ある特定の態様では、がんは、ＢＲＡＦ突然変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異)、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型または活性化ＫＲＡＳ突然変異を含む。がんは、初期、中期または後期ステージのものとなることができる。
【０１５４】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、オキサリプラチン、ロイコボリンまたは５−ＦＵ(例えば、ＦＯＬＦＯＸ同時処置)のうち１種、２種または全種と組み合わせて使用される。それに代えてまたはそれと組み合わせて、組合せは、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、本明細書に開示されているＶＥＧＦ阻害剤)をさらに含む。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＦＯＬＦＯＸ同時処置およびＶＥＧＦ阻害剤の組合せは、がん(例えば、本明細書に記載されているがん)の処置に使用される。ある態様では、この組合せにより処置されるがんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液学的悪性病変または腎臓細胞癌から選択される。がんは、初期、中期または後期ステージのものとなることができる。
【０１５５】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ)と共に投与されて、腎臓細胞癌および他の固形腫瘍を処置する。
【０１５６】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、４−１ＢＢ受容体標的化薬剤[例えば、４−１ＢＢ(ＣＤ−１３７)によるシグナル伝達を刺激する抗体、例えば、ＰＦ−２５６６]と共に投与される。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ)および４−１ＢＢ受容体標的化薬剤と組み合わせて投与される。
【０１５７】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、物質、例えば、細胞傷害剤または部分(例えば、治療薬；放射線を発する化合物；植物、真菌もしくは細菌起源の分子；または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)または粒子(例えば、組換えウイルス粒子、例えば、ウイルスコートタンパク質を介して)に結合させることができる。例えば、抗体は、α−、β−もしくはγ−エミッタまたはβ−およびγ−エミッタ等、放射性同位元素に結合することができる。
【０１５８】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子および他の治療剤、手技またはモダリティ(例えば、本明細書に記載されている)のいかなる組合せおよび順番を使用してもよい。抗体分子および／または他の治療剤、手技もしくはモダリティは、活動性障害の期間において、または寛解もしくは活動性の低い疾患の期間において投与することができる。抗体分子は、他の処置の前に、処置と同時発生的に、処置後に、または障害の寛解において投与することができる。
【０１５９】
追加的な併用療法
本明細書に記載されている方法および組成物(例えば、ＰＤ−Ｌ１抗体およびこれを使用する方法)は、他の薬剤または治療モダリティ、例えば、表６に収載されている薬剤のうち１種または複数から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用することができる。ある態様では、本明細書に記載されている方法は、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子[ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)またはＣＴＬＡ−４)のうち１種または複数の阻害剤と組み合わせてもよい]を対象に投与することを含み、表６に収載されている薬剤のうち１種または複数から選択される第２の治療剤の投与を、障害、例えば、本明細書に記載されている障害、例えば、がんの処置または予防に有効な量でさらに含む。組み合わせて投与される場合、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、追加的な薬剤(例えば、第２または第３の薬剤)またはその全ては、個々に、例えば、単独療法として使用される各薬剤の量または投薬量よりも多い、少ないまたは同じ量または用量で投与することができる。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、追加的な薬剤(例えば、第２または第３の薬剤)またはその全ての投与される量または投薬量は、個々に、例えば、単独療法として使用される各薬剤の量または投薬量よりも少ない(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％)。他の態様では、所望の効果(例えば、がんの処置)をもたらす抗ＰＤ−Ｌ１抗体、追加的な薬剤(例えば、第２または第３の薬剤)またはその全ての量または投薬量は、より少ない(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％少ない)。
【０１６０】
他の態様では、第２の治療剤は、表６に収載されている薬剤のうち１種または複数から選択される。ある態様では、がんは、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学的検査によるＮＳＣＬＣ、またはＮＳＣＬＣ腺癌)から選択される、または表６に収載されている刊行物に開示されている。ある態様では、第２の治療剤は、１)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤；２)熱ショックタンパク質９０(ＨＳＰ９０)阻害剤；３)ホスホイノシチド３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはラパマイシンの標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤；４)チトクロムＰ４５０の阻害剤(例えば、ＣＹＰ１７阻害剤または１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤)；５)鉄キレート化剤；６)アロマターゼ阻害剤；７)ｐ５３の阻害剤、例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８)アポトーシスインデューサー；９)血管新生阻害剤；１０)アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１)スムーズンド(ＳＭＯ)受容体阻害剤；１２)プロラクチン受容体(ＰＲＬＲ)阻害剤；１３)Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４)ＣＤＫ４／６阻害剤；１５)線維芽細胞増殖因子受容体２(ＦＧＦＲ２)／線維芽細胞増殖因子受容体４(ＦＧＦＲ４)阻害剤；１６)マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤；１７)ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３(例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１)もしくはＰＫＣのうち１種もしくは複数の阻害剤；１８)ＶＥＧＦＲ−２(例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ)、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ−ＫＩＴもしくはＲａｆキナーゼＣのうち１種もしくは複数の阻害剤；１９)ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤；２０)未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)阻害剤；２１)インスリン様増殖因子１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)阻害剤；２２)Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；２３)血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)阻害剤；２４)ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５)ＦＧＦＲ阻害剤；２６)ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７)ＨＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤；２８)チロシンキナーゼの阻害剤；２９)ｃ−ＭＥＴの阻害剤；３０)ＪＡＫの阻害剤；３１)ＤＡＣの阻害剤；３２)１１β−ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３)ＩＡＰの阻害剤；３４)ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５)Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅの阻害剤；３６)ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅもしくは野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７)ＨＥＲ３の阻害剤；３８)ＭＥＫの阻害剤；または３９)脂質キナーゼの阻害剤、例えば、本明細書および表６に記載されているもののうち１種または複数から選択される。
【０１６１】
ある態様では、第２の治療剤は、化合物Ａ８、化合物Ａ１７、化合物Ａ２３、化合物Ａ２４、化合物Ａ２７、化合物Ａ２９、化合物Ａ３３および化合物Ａ１３のうち１種または複数から選択される。
【０１６２】
他の態様では、第２の治療剤は、化合物Ａ５、化合物Ａ８、化合物Ａ１７、化合物Ａ２３、化合物Ａ２４、化合物Ａ２９および化合物Ａ４０のうち１種または複数から選択される。
【０１６３】
他の態様では、第２の治療剤は、化合物Ａ９、化合物Ａ１６、化合物Ａ１７、化合物Ａ２１、化合物Ａ２２、化合物Ａ２５、化合物Ａ２８、化合物Ａ４８および化合物４９のうち１種または複数から選択される。
【０１６４】
ある態様では、第２の治療剤は、治療用量または治療用量よりも低い用量で投与される。ある特定の態様では、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第２の治療剤の濃度は、第２の治療剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて投与される場合、第２の治療剤が個々に投与される場合よりも低い。ある特定の態様では、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の濃度は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、第２の治療剤と組み合わせて投与される場合、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が個々に投与される場合よりも低い。ある特定の態様では、併用療法において、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第２の治療剤の濃度は、単独療法としての第２の治療剤の治療用量よりも低い、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。ある特定の態様では、併用療法において、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の濃度は、単独療法としての抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の治療用量よりも低い、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。
【０１６５】
追加的な特色および態様
それに代えて、または、本明細書に開示されている方法と組み合わせて、本発明は、対象における障害、例えば、過剰増殖状態または障害(例えば、がん)を処置(例えば、阻害、低下、緩解または予防)する方法を特色とする。本方法は、次のカテゴリー(ｉ)〜(iii)のうち１種、２種または全種から選択される２または３種以上の治療剤の組合せを対象に投与することを含む：(ｉ)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する薬剤；(ii)エフェクター細胞応答(例えば、Ｂ細胞および／またはＴ細胞活性化および／または動員)を増強する薬剤；または(iii)腫瘍免疫抑制を減少させ、これにより、障害、例えば、過剰増殖状態または障害(例えば、がん)を処置する薬剤。ある態様では、この組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を含む。処置されるがんは、例えば、肺がん(扁平上皮)、肺がん(腺癌)、頭頸部がん、子宮頸部がん(扁平上皮)、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、鼻咽頭がんまたは乳がん等、本明細書に記載されているがんとなることができる。
【０１６６】
別の面では、本発明は、過剰増殖(例えば、がん)細胞の活性(例えば、成長、生存もしくは生存率またはその全て)を低下させる方法を特色とする。本方法は、次のカテゴリー(ｉ)〜(iii)のうち１種、２種または全種から選択される２または３種以上の治療剤の組合せと細胞とを接触させることを含む：(ｉ)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する薬剤；(ii)エフェクター細胞応答(例えば、Ｂ細胞および／またはＴ細胞活性化および／または動員)を増強する薬剤；または(iii)腫瘍免疫抑制を減少させ、これにより、過剰増殖細胞における活性を低下させる薬剤。ある態様では、この組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を含む。本方法は、対象において、例えば、治療プロトコールの一部として行うことができる。がん細胞は、例えば、肺がん(扁平上皮)、肺がん(腺癌)、頭頸部がん、子宮頸部がん(扁平上皮)、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、鼻咽頭がんまたは乳がん等、本明細書に記載されているがんに由来する細胞となることができる。
【０１６７】
本明細書に開示されている方法のある特定の態様では、本方法は、対象における免疫細胞(例えば、Ｔ細胞)浸潤のレベルおよび／または分布[例えば、腫瘍浸潤性リンパ球(ＴＩＬ)のレベルおよび／または分布]を決定することをさらに含む。ある態様では、免疫細胞浸潤のレベルおよび／または分布は、インビボで、例えば、非侵襲的に[例えば、適したイメージング技法、例えば、ポジトロン放出断層撮影(ＰＥＴ)走査を使用して、検出可能に標識されたＴ細胞マーカーに対する抗体を検出することにより]決定される。他の態様では、免疫細胞浸潤のレベルは、対象から取得された試料(例えば、腫瘍生検)において決定される(例えば、免疫組織化学的技法を使用して)。ある態様では、がん、例えば、腫瘍におけるＴＩＬの上昇したレベルおよび／またはより広汎な分布(例えば、参照または対照と比べて)は、対象のより良好な予後、例えば、より肯定的な治療成績を示す。ある態様では、がん、例えば、腫瘍におけるＴＩＬの減少したレベルおよび／またはより狭い分布(例えば、参照または対照と比べて)は、対象のより悪い予後、例えば、より否定的な治療成績を示す。ある態様では、参照は、異なる時間間隔における、例えば、治療法に先立つまたはそのより初期ステージにおける対象である)。態様では、対象における低レベルのまたは検出不能な腫瘍浸潤に対する応答性において、カテゴリー(ｉ)もしくは(ii)または(ｉ)および(ii)の両方のうち１種または複数の薬剤が投与される。他の態様では、対象における検出可能レベルまたは上昇したレベルの腫瘍浸潤に対する応答性において、カテゴリー(iii)のうち１種または複数の薬剤が投与される。検出工程を使用して、例えば、本明細書に記載されている治療剤の有効性をモニターすることもできる。例えば、検出工程を使用して、カテゴリー(ｉ)、(ii)および／または(iii)の治療剤の有効性をモニターすることができる。
【０１６８】
別の面では、本発明は、次のカテゴリー(ｉ)〜(iii)のうち１種、２種または全種から選択される２または３種以上の治療剤の組合せを含む組成物(例えば、１種または複数の組成物または剤形)を特色とする：(ｉ)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する薬剤；(ii)エフェクター細胞応答(例えば、Ｂ細胞および／またはＴ細胞の活性化および／または動員)を増強する薬剤；または(iii)腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤。ある態様では、この組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を含む。
【０１６９】
なお別の面では、本発明は、障害、例えば、がんの処置における使用のための組成物[例えば、本明細書に(hereom)記載されている１種または複数の組成物または剤形]を特色とする。態様では、使用のための組成物は、次のカテゴリー(ｉ)〜(iii)のうち１種、２種または全種から選択される２または３種以上の治療剤の組合せを含む：(ｉ)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する薬剤；(ii)エフェクター細胞応答(例えば、Ｂ細胞および／またはＴ細胞の活性化および／または動員)を増強する薬剤；または(iii)腫瘍免疫抑制を減少させる薬剤。ある態様では、使用される組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を含む。がんは、例えば、肺がん(扁平上皮)、肺がん(腺癌)、頭頸部がん、子宮頸部がん(扁平上皮)、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、鼻咽頭がんまたは乳がん等、本明細書に記載されているがんとなることができる。
【０１７０】
次のカテゴリー(ｉ)〜(iii)のうち１種、２種または全種から選択される２または３種以上の治療剤の組合せを含む、製剤、例えば、投薬量製剤およびキット、例えば、治療キット：(ｉ)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する薬剤；(ii)エフェクター細胞応答(例えば、Ｂ細胞および／またはＴ細胞の活性化および／または動員)を増強する薬剤；または(iii)腫瘍免疫抑制を減少させ、これにより、細胞における活性を低下させる薬剤、および(適宜)使用説明書も開示されている。ある態様では、この組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を含む。
【０１７１】
本明細書に開示されている治療剤の組合せは、本明細書に記載されている２種以上の治療剤を含む。後述する通り、組合せにおける治療剤は、同じカテゴリーに属することができる、例えば、カテゴリー(ｉ)の２種以上の治療剤となることができる、または２種以上のカテゴリーの少なくとも１種の薬剤[例えば、カテゴリー(ii)の治療剤と組み合わせたカテゴリー(ｉ)の治療剤]を含むことができる。ある特定の治療剤は、カテゴリー(ｉ)〜(iii)のうち２種以上のカテゴリーに属することができる。例えば、治療剤(例えば、とりわけＧＩＴＲアゴニスト、ＩＤＯアンタゴニスト、ＴＧＦ−ｂ阻害剤)は、複数のカテゴリーにおける治療剤として作用することができる。
【０１７２】
ある特定の態様では、本明細書に開示されている組合せは、抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強する１、２、３、４種以上の治療剤(本明細書において、「抗原提示組合せ」と称される)を含む。ある特定の態様では、抗原提示組合せは、次のうち１種または複数を含む：抗原提示を増強する薬剤(例えば、ワクチン、例えば、細胞または抗原に基づくワクチン)；腫瘍細胞の溶解を増強する薬剤(例えば、腫瘍溶解性ウイルス)；貪食細胞を刺激(例えば、阻害解除)する薬剤、例えば、Ｉ型インターフェロン(ＩＦＮ)活性化因子[例えば、ＴＬＲアゴニスト、ＲＩＧ−Ｉ様受容体アゴニスト(ＲＬＲ)]、および／または樹状細胞もしくはマクロファージ(例えば、マクロファージＩ)を活性化および／またはリクルートする薬剤、例えば、二重または三重特異性細胞係合因子。
【０１７３】
ある態様では、抗原提示組合せは、次のものから選択される１、２、３、４、５種以上の治療剤を含む：(ｉ)インターフェロン遺伝子の刺激因子のアゴニスト(ＳＴＩＮＧアゴニスト)、(ii)Ｔｏｌｌ様受容体(ＴＬＲ)のアゴニスト(例えば、ＴＬＲ−３、−４、−５、−７、−８または−９のアゴニスト)、(iii)ＴＩＭ−３モジュレーター(例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子)、(iv)血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)阻害剤、(ｖ)ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、(vi)ＴＧＦｂ阻害剤(例えば、抗ＴＧＦｂ抗体)、(vii)ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、(viii)Ａ２ＡＲアンタゴニスト、(ix)腫瘍溶解性ウイルス、(ｘ)ワクチン(例えば、足場ワクチン)または(xi)二重もしくは三重特異性細胞係合因子。前述の薬剤(ｉ)〜(xi)のいずれの組合せを、抗原提示組合せにおいて使用することもできる。例示的なある態様では、抗原提示組合せは、ＳＴＩＮＧアゴニストを含む。別の例示的な態様では、抗原提示組合せは、ＴＬＲアゴニスト(例えば、ＴＬＲ７アゴニスト)を含む。別の例示的な態様では、抗原提示組合せは、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびＴＬＲアゴニスト(例えば、ＴＬＲ７アゴニスト)を含む。ある態様では、抗原提示組合せは、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、Ａ２ＡＲアンタゴニストもしくは腫瘍溶解性ウイルスまたはこれらの組合せ、および適宜(iii)〜(vii)または(ｘ)〜(xi)のうち１種または複数から選択される。ある態様では、抗原提示組合せは、ＳＴＩＮＧアゴニストもしくはＴＬＲアゴニストまたは両者の組合せ、および適宜(iii)〜(xi)のうち１種または複数から選択される。別の態様では、抗原提示組合せは、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト(例えば、ＴＬＲ７アゴニスト)およびＴＩＭ−３モジュレーター(例えば、抗ＴＩＭ−３阻害剤)を含む。別の態様では、抗原提示組合せは、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト(例えば、ＴＬＲ７アゴニスト)およびＶＥＧＦＲ阻害剤を含む。別の態様では、抗原提示組合せは、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト(例えば、ＴＬＲ７アゴニスト)およびｃ−ＭＥＴ阻害剤を含む。なお他の態様では、抗原提示組合せは、腫瘍溶解性ウイルスを含む。他の態様では、抗原提示組合せは、腫瘍溶解性ウイルスおよびサイトカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦまたはＣＳＦ(例えば、ＣＳＦ１またはＣＳＦ２)のうち１種または複数を発現する腫瘍溶解性ウイルスを含む。ある態様では、抗原提示組合せは、二重または三重特異性細胞係合因子、例えば、ＦｃドメインありまたはなしのＣＤ４７およびＣＤ１９に対する二重または三重特異性抗体分子を含む。ある態様では、抗原提示組合せは、ＴＧＦｂ阻害剤(例えば、抗ＴＧＦｂ抗体)を含む。他の態様では、抗原提示組合せは、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤を含む。なお他の態様では、抗原提示組合せは、Ａ２ＡＲアンタゴニストを含む。なお他の態様では、抗原提示組合せは、ワクチン{例えば、ＭＵＣ１と組み合わせたＩＬ−２、または樹状細胞に基づくワクチン[例えば、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ(登録商標)]}を含む。なお他の態様では、抗原提示組合せは、ワクチンおよびＴＬＲアゴニスト(例えば、本明細書に記載されているＴＬＲアゴニスト)を含む。ある特定の態様では、抗原提示組合せは、ワクチンおよびＳＴＩＮＧアゴニストを含む。ある特定の態様では、抗原提示組合せは、ワクチン、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびＴＬＲアゴニストを含む。
【０１７４】
ある特定の態様では、組合せは、エフェクター細胞応答を増強する１、２、３、４、５種以上の治療剤(本明細書において、「エフェクター細胞組合せ」と称される)を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、リンパ球活性化因子、例えば、ＮＫ細胞活性化因子および／またはＴ細胞活性化因子を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、腫瘍浸潤性リンパ球(ＴＩＬ)、例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞を活性化(例えば、阻害解除)する。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、ＮＫ受容体のモジュレーター(例えば、抗体分子)(例えば、ＮＫＧ２Ａ、ＫＩＲ３ＤＬ、ＮＫｐ４６、ＭＩＣＡまたはＣＥＡＣＡＭ１のうち１種または複数のモジュレーター)；インターロイキンもしくはインターロイキン変異体(例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−１３ＲもしくはＩＬ−１２サイトカインまたはこれらの変異体、またはこれらの組合せ)；二重または三重特異性細胞係合因子(例えば、ＮＫＧ２ＡおよびＣＤ１３８の二重特異性抗体分子、またはＣＤ３およびＴＣＲの二重特異性抗体分子)；ＮＫ細胞療法；またはＮＫ細胞および抗原／免疫刺激物質を含むワクチンから選択されるＮＫ細胞モジュレーターを含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、免疫調節薬(例えば、本明細書に記載されている共刺激性分子の活性化因子または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうち１種または複数)を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、チェックポイント阻害剤の阻害剤(例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＤＫＧ−α、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ−４、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＴＩＭ１、ＩＤＯ、ＬＡＩＲ１、ＩＬ−１２またはこれらの組合せのうち１種または複数の阻害剤、例えば、ＰＤ−１およびＴＩＭ−３の阻害剤、またはＰＤ−１およびＬＡＧ−３の阻害剤)から選択されるＴ細胞モジュレーターを含む。ある態様では、チェックポイント阻害剤の阻害剤は、抗体分子(例えば、本明細書に記載されている単一もしくは二重特異性抗体またはこれらの断片)である。例えば、チェックポイント阻害剤の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ４、ＣＴＬＡ−４もしくはＴＩＧＩＴまたはこれらのいずれかの組合せ(例えば、本明細書に記載されている組合せ)に対する抗体分子である。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、共刺激性分子のアゴニストまたは活性化因子から選択されるＴ細胞モジュレーターを含む。ある態様では、共刺激性分子のアゴニストは、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＳＬＡＭ(例えば、ＳＬＡＭＦ７)、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ７、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片、または可溶性融合体)から選択される。他の態様では、エフェクター細胞組合せは、二重特異性Ｔ細胞係合因子[例えば、ＣＤ３および腫瘍抗原(例えば、とりわけＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２)に結合する二重特異性抗体分子]を含む。
【０１７５】
ある態様では、エフェクター細胞組合せは、次のものから選択される１、２、３、４、５種以上の治療剤を含む：(ｉ)ＧＩＴＲモジュレーター(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト)、(ii)ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)、(iii)ＰＤ−１阻害剤、(iv)ＩＡＰの阻害剤(アポトーシスタンパク質の阻害剤)、(ｖ)ＥＧＦＲ(上皮増殖因子受容体)の阻害剤、(vi)ラパマイシンの標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤、(vii)ＩＬ−１５もしくはその変異体、(viii)ＣＴＬＡ−４阻害剤、(ix)二重特異性Ｔ細胞係合因子[例えば、ＣＤ３および腫瘍抗原(例えば、とりわけＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２)に結合する二重特異性抗体分子]、(ｘ)ＣＤ４０アゴニスト(例えば、抗ＣＤ４０抗体分子)、(xi)ＯＸ４０アゴニスト(例えば、抗ＯＸ４０抗体分子)または(xii)ＣＤ２７アゴニスト(例えば、抗ＣＤ２７抗体分子)。前述の薬剤のいずれの組合せを、エフェクター細胞組合せにおいて使用することもできる。例示的なある態様では、エフェクター細胞組合せは、ＧＩＴＲアゴニストを含む。別の態様では、エフェクター細胞組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を含む。別の態様では、エフェクター細胞組合せは、ＰＤ−１阻害剤を含む。他の態様では、エフェクター細胞組合せは、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を含む。他の態様では、エフェクター細胞組合せは、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ−１阻害剤を含む。他の態様では、エフェクター細胞組合せは、ＧＩＴＲアゴニスト、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)およびＰＤ−１阻害剤を含む。他の態様では、エフェクター細胞組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)およびＰＤ−１阻害剤を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、ＧＩＴＲアゴニストおよびＩＡＰの阻害剤を含む。別の態様では、エフェクター細胞組合せは、ＧＩＴＲアゴニストおよびＥＧＦＲ阻害剤の阻害剤を含む。また別の態様では、エフェクター細胞組合せは、ＧＩＴＲアゴニストおよびｍＴＯＲ阻害剤の阻害剤を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、ＩＬ−１５またはその変異体を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、ＣＴＬＡ−４阻害剤を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、二重特異性Ｔ細胞係合因子[例えば、ＣＤ３および腫瘍抗原(例えば、とりわけＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２)に結合する二重特異性抗体分子]を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、ＣＤ４０アゴニスト(例えば、抗ＣＤ４０抗体分子)を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、抗ＯＸ４０抗体分子)を含む。ある態様では、エフェクター細胞組合せは、ＣＤ２７アゴニスト(例えば、抗ＣＤ２７抗体分子)を含む。
【０１７６】
ある特定の態様では、組合せは、腫瘍免疫抑制を減少させる１、２、３、４、５種以上の治療剤(本明細書において、「抗腫瘍免疫抑制組合せ」と称される)を含む。ある態様では、この組合せは、Ｔｒｅｇ、マクロファージ２またはＭＤＳＣのうち１種または複数の活性またはレベルをモジュレートする。ある態様では、この組合せは、Ｍ２極性化、Ｔｒｅｇ枯渇またはＴ細胞リクルートメントのうち１種または複数を増加させる。ある態様では、抗腫瘍免疫抑制組合せは、次のものから選択される１、２、３、４、５種以上の治療剤を含む：(ｉ)免疫調節薬[例えば、本明細書に記載されている共刺激性分子の活性化因子(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト)または免疫チェックポイント分子(例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３またはＣＴＬＡ−４のうち１種または複数)の阻害剤のうち１種または複数]、(ii)ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤[例えば、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤]、(iii)ＩＬ−１７阻害剤、(iv)ＩＬ−１ベータ阻害剤、(ｖ)ＣＸＣＲ２阻害剤、(vi)ホスホイノシチド３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ、例えば、ＰＩ３ＫデルタまたはＰＩ３Ｋガンマ)の阻害剤、(vii)ＢＡＦＦ−Ｒ阻害剤、(viii)ＭＡＬＴ−１／ＢＴＫ阻害剤、(ix)ＪＡＫ阻害剤、(ｘ)ＣＲＴＨ２阻害剤、(xi)ＶＥＧＦＲ阻害剤、(xiii)ＩＬ−１５もしくはその変異体、(xiv)ＣＴＬＡ−４阻害剤、(xv)ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤、(ｘvi)Ａ２ＡＲアンタゴニスト、(ｘvii)ＴＧＦｂ阻害剤、または(ｘviii)ＰＦＫＦＢ３阻害剤。ある特定の態様では、免疫調節薬は、免疫チェックポイント分子の阻害剤[例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)もしくはＣＴＬＡ−４またはこれらのいずれかの組合せの阻害剤]である。前述の薬剤のいずれの組合せを、腫瘍免疫抑制組合せにおいて使用することもできる。例示的なある態様では、抗腫瘍免疫抑制組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)、ＰＤ−１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３モジュレーター(例えば、抗ＴＩＭ−３阻害剤)、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤(例えば、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤)、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１ベータ阻害剤またはＣＸＣＲ２阻害剤から選択される１、２、３、４、５種以上の治療剤を含む。ある態様では、抗腫瘍免疫抑制組合せは、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤(例えば、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤)、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１ベータ阻害剤のうち１種、２種または全種を含む。ある態様では、抗腫瘍免疫抑制組合せは、ＩＬ−１７阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、Ａ２ＡＲアンタゴニストもしくはＰＦＫＦＢ３阻害剤またはこれらの組合せを含む。
【０１７７】
ある態様では、組合せは、抗原提示組合せの１種または複数の治療剤を含む。他の態様では、組合せは、エフェクター細胞組合せの１種または複数の治療剤を含む。なお他の態様では、組合せは、抗腫瘍免疫抑制組合せの１種または複数の治療剤を含む。他の態様では、組合せは、抗原提示組合せの１種または複数の治療剤およびエフェクター細胞組合せの１種または複数の治療剤を含む。他の態様では、組合せは、抗原提示組合せの１種または複数の治療剤および抗腫瘍免疫抑制組合せの１種または複数の治療剤を含む。他の態様では、組合せは、抗原提示組合せの１種または複数の治療剤、エフェクター細胞組合せの１種または複数の治療剤および抗腫瘍免疫抑制組合せの１種または複数の治療剤を含む。他の態様では、組合せは、抗原提示組合せの１種または複数の治療剤、エフェクター細胞組合せの１種または複数の治療剤および抗腫瘍免疫抑制組合せの１種または複数の治療剤を含む。
【０１７８】
ある特定の態様では、組合せは、次のものを含む：
(ｉ)ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト(例えば、ＴＬＲ７アゴニスト)またはＴＩＭ−３モジュレーター(例えば、ＴＩＭ−３阻害剤)のうち１種、２種もしくは全種から選択される抗原提示組合せの１種もしくは複数の治療剤；
(ii)ＧＩＴＲモジュレーター(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト)、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)またはＰＤ−１阻害剤のうち１種、２種もしくは全種から選択されるエフェクター細胞組合せの１種もしくは複数の治療剤；
(iii)ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤(例えば、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤)、ＩＬ−１７阻害剤またはＩＬ−１ベータ阻害剤のうち１種、２種もしくは全種から選択される抗腫瘍免疫抑制組合せの１種もしくは複数の治療剤：
(iv)(ｉ)および(ii)の組合せ；
(ｖ)(ｉ)および(iii)の組合せ；
(vi)(ii)および(iii)の組合せ；または
(vii)(ｉ)、(ii)および(iii)の組合せ。
【０１７９】
組合せを使用して、肺がん(扁平上皮)、肺がん(腺癌)、頭頸部がん、子宮頸部がん(扁平上皮)、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ(例えば、進行性メラノーマ)、鼻咽頭がんまたは乳がん等、本明細書に記載されているがんを処置することができる。
【０１８０】
他の態様では、組合せは、エフェクター細胞および／または抗腫瘍免疫抑制組合せ[例えば、チェックポイント阻害剤の阻害剤、例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)もしくはＣＴＬＡ−４またはこれらのいずれかの組合せの阻害剤]に由来する治療剤と組み合わせた、抗原提示組合せ(例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ワクチンまたは腫瘍溶解性ウイルスのうち１種または複数)に由来する治療剤を含む。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ワクチンまたは腫瘍溶解性ウイルスのうち１種または複数は、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて投与される。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび／またはワクチンは、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて投与される。ある態様では、腫瘍溶解性ウイルスは、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて投与される。組合せを使用して、肺がん(扁平上皮)、肺がん(腺癌)、頭頸部がん、子宮頸部がん(扁平上皮)、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ(例えば、進行性メラノーマ)、鼻咽頭がんまたは乳がん等、本明細書に記載されているがんを処置することができる。
【０１８１】
ある特定の態様では、組合せは、詳細な説明に提示されている表題「抗原提示組合せ、エフェクター細胞組合せおよび抗腫瘍免疫抑制組合せの例示的な組合せ」のセクションに提示されている治療剤の組合せを含む。
【０１８２】
本明細書に開示されている組合せは、単一の組成物において一緒に投与することができる、または２種以上の異なる組成物、例えば、本明細書に記載されている組成物もしくは剤形において別々に投与することができる。治療剤の投与は、いずれかの順序で行うことができる。第１の薬剤および追加的な薬剤(例えば、第２、第３の薬剤)は、同じ投与経路または異なる投与経路により投与することができる。例えば、第１の治療剤は、追加的な薬剤と同時発生的に、その前にまたはその後に投与することができる。ある特定の態様では、第１の薬剤は、局所的に投与され、例えば、第１の薬剤の投与が、所望の部位、例えば、腫瘍部位(例えば、樹状細胞濃縮部位)に局在化されるように、カテゴリー(ｉ)〜(iii)のいずれかの治療剤は、腫瘍標的化薬剤、例えば、腫瘍標的化抗体(例えば、抗体−薬物コンジュゲートを形成するために)または他のいずれかのデリバリー薬剤(例えば、標的化製剤等、製剤)に結合することができる。ある態様では、治療剤は、腫瘍環境に標的化され、これにより、樹状細胞の活性化をもたらす抗原(例えば、ワクチン、例えば、上皮内がんワクチン)である。治療剤は、局所的に投与、例えば、腫瘍部位に注射することもできる(例えば、腫瘍内または腫瘍周囲投与)。治療剤の局在化されたデリバリーまたは投与は、そうでなければ治療剤の全身性投与に伴いかねない１種または複数の副作用または毒性を低下することができる。例示的なある態様では、治療剤(例えば、ＳＴＩＮＧまたはＴＬＲ)は、腫瘍結合性抗体(例えば、ＨＥＲ２に結合する抗体)にコンジュゲートして、これにより、ＨＥＲ−２発現細胞に治療剤を送達することができる。
【０１８３】
検出／セラノスティクス
別の面では、本発明は、試料における、例えば、インビトロまたはインビボにおける(例えば、生物学的試料、例えば、血清、精液もしくは尿、または例えば、過剰増殖もしくはがん性病変に由来する組織生検)ＰＤ−Ｌ１の存在を検出するための方法を特色とする。対象方法を使用して、評価する(例えば、対象における本明細書に記載されている障害、例えば、過剰増殖またはがん性障害の処置もしくは進行をモニター、これを診断および／またはステージ決定する)ことができる。本方法は、(ｉ)相互作用が起こる条件下で、本明細書に記載されている抗体分子と試料(および適宜、参照、例えば、対照試料)とを接触させること、またはこれを対象に投与することと、(ii)抗体分子および試料(および適宜、参照、例えば、対照試料)の間の複合体の形成を検出することとを含む。複合体の形成は、ＰＤ−Ｌ１の存在を示し、本明細書に記載されている処置の適合性または必要を示すことができる。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１は、処置前に、例えば、初期処置前に、または処置間隔後の処置前に検出される。検出は、免疫組織化学的検査、免疫細胞化学的検査、ＦＡＣＳ、抗体分子と複合体形成した磁気ビーズ、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＰＣＲ技法(例えば、ＲＴ−ＰＣＲ)またはインビボイメージング技法が関与し得る。典型的には、インビボおよびインビトロ検出方法において使用される抗体分子は、検出可能物質で直接的にまたは間接的に標識されて、結合したまたは結合していない結合薬剤の検出を容易にする。適した検出可能物質は、様々な生物学的に活性を有する酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、常磁性(例えば、核磁気共鳴活性)材料および放射性材料を含む。他の態様では、抗体分子は、インビボで、例えば、本明細書に記載されているインビボイメージング技法(例えば、ＰＥＴイメージング)を使用して検出される。
【０１８４】
追加的な態様は、対象、例えば、試料(例えば、がん細胞および適宜、ＴＩＬ等の免疫細胞を含む対象の試料)において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８またはＩＦＮ−γのうち１種、２種または全種の存在を同定し、これにより、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γのうち１種、２種または全種の値をもたらすことを含む、がんを処置する方法を提供する。本方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γ値を、参照値、例えば、対照値と比較することをさらに含むことができる。ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γ値が、参照値、例えば、対照値よりも大きい場合、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体)を、適宜１種または複数の他の薬剤と組み合わせて対象に投与し、これにより、がんを処置する。ある態様では、対象は、処置前に、例えば、初期処置前に、または処置間隔後の処置前に同定される。がんは、例えば、肺がん(扁平上皮)、肺がん(腺癌)、頭頸部がん、子宮頸部がん(扁平上皮)、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、鼻咽頭がんまたは乳がん、例えば、ＴＮ乳がん、例えば、ＩＭ−ＴＮ乳がん等、本明細書に記載されているがんとなることができる。ある態様では、がんは、ＥＲ＋乳がんまたは膵臓がんである。
【０１８５】
ＰＤ−Ｌ１の存在に関して対象、例えば、試料(例えば、がん細胞を含む対象の試料)を検査し、これにより、ＰＤ−Ｌ１値を同定することと、ＰＤ−Ｌ１値を対照値と比較することと、ＰＤ−Ｌ１値が、対照値よりも大きい場合、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体)を、適宜１種または複数の他の薬剤と組み合わせて対象に投与し、これにより、がんを処置することを含む、がんを処置する方法も提供される。がんは、例えば、非小細胞肺(ＮＳＣＬＣ)腺癌(ＡＣＡ)、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌(ＳＣＣ)または肝細胞癌(ＨＣＣ)等、本明細書に記載されているがんとなることができる。
【０１８６】
理論に制約されることなく、がんに対し既存の免疫応答、例えば、免疫調節薬療法(例えば、チェックポイント分子阻害剤療法)に先立つ免疫反応を示す対象は、同じ免疫応答を持たない対象と比較して、治療法に対し延長されたおよび／またはより頑強な応答を有することができると考えられる。よって、ある態様では、免疫調節薬療法に先立つ免疫細胞(例えば、Ｔ細胞)活性化の対象の状態の評価は、免疫調節薬療法に対する対象の応答性を評価および／またはモニターするための手段として機能することができる。態様では、かかる評価を使用して、免疫調節薬療法に応答する可能性が高いまたは低いと対象(例えば、患者または患者集団)を同定、選択および／または層別化することができる。
【０１８７】
したがって、それに代えて、または、本明細書に記載されている方法と組み合わせて、免疫細胞(例えば、Ｔ細胞)活性化の対象の状態を評価する(例えば、免疫調節薬療法に対する対象の応答可能性を評価する)ための方法が開示される。本方法は、対象におけるＴ細胞活性化のレベルおよび／または分布を決定することを含む。ある態様では、Ｔ活性化のレベルおよび／または分布は、次のうち１種または複数のレベルおよび／または分布の測定を含む：ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１もしくは他のチェックポイント阻害剤[例えば、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)またはＣＴＬＡ−４のうち１種または複数]またはこれらのいずれかの組合せ。例えば、ＣＤ８発現細胞のレベルおよび／または分布は、活性化Ｔ細胞のマーカーとして評価することができる。他の態様では、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤を発現する細胞のレベルおよび／または分布を評価することができる。対象は、免疫調節薬療法の投与の前、その最中またはその後に評価することができる。ある態様では、対象は、免疫調節薬療法(例えば、チェックポイント分子阻害剤療法)前に、例えば、初期処置前に、または処置間隔後の処置前に評価される。ある態様では、対象におけるＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤のうち１種または複数のレベル上昇(例えば、参照、例えば、対照と比べて)は、治療法に対する対象の応答性増加(本明細書において、「正の免疫活性化状態」とも称される)を示す。別の態様では、対象におけるＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤のうち１種または複数のレベル減少(例えば、参照、例えば、対照と比べて)は、治療法に対する対象の応答性減少(本明細書において、「負の免疫活性化状態」とも称される)を示す。対象が、正の免疫活性化状態を有すると決定される場合、本方法は、本明細書に記載されている免疫調節薬療法(例えば、本明細書に記載されているチェックポイント分子阻害剤療法)の投与を含んでいてもよい。
【０１８８】
ある態様では、免疫調節薬療法は、共刺激性分子の活性化因子、例えば、本明細書に記載されている１種または複数の活性化因子(例えば、本明細書に記載されているＧＩＴＲ分子のアゴニスト)を含む。他の態様では、免疫調節薬療法は、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、本明細書に記載されているチェックポイント阻害剤の１種または複数の阻害剤(例えば、本明細書に記載されているＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３またはＣＴＬＡ−４のうち１種または複数の阻害剤)を含む。ある態様では、免疫調節薬療法は、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を含む。他の態様では、免疫調節薬療法は、共刺激性分子の活性化因子およびチェックポイント阻害剤の阻害剤の組合せを含む。
【０１８９】
ある態様では、ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤のレベルおよび／または分布は、インビボで、例えば、非侵襲的に(例えば、適したイメージング技法、例えば、ポジトロン放出断層撮影(ＰＥＴ)走査を使用して、検出可能に標識されたＴ細胞マーカーに対する抗体を検出することにより)決定される。例えば、標的抗体−ＰＥＴまたは免疫−ＰＥＴ(例えば、抗ＣＤ８  ＰＥＴまたは抗ＰＤ−Ｌ１  ＰＥＴ)を使用して、インビボで標的ＣＤ８またはＰＤ−Ｌ１発現細胞のレベルおよび／または分布(例えば、腫瘍局在化)を検出することができる。抗体イメージング(例えば、抗体−ＰＥＴイメージング)のための技法は、当該技術分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み入れられるLamberts, L. E. et al. (2015) J. Clin. Oncol. 33 (DOI: 10.1200/JCO.2014.57.8278); Tavare, R. et al. (2014) PNAS 111(3):1108-1113;およびBoerman and Oyen (2011) The Journal of Nuclear Medicine 52 (8):1171-72に記載されている。他の態様では、ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤のレベルは、対象から取得された試料(例えば、腫瘍生検)において決定される(例えば、免疫組織化学的技法を使用して)。
【０１９０】
説明に役立つ態様として、ＣＤ８発現細胞の増加した数、または腫瘍周縁部から腫瘍内部へのその位置の変化は、成績改善、例えば、免疫調節薬療法に対する対象の応答性増加を示すことができる。ある特定の態様では、正の免疫活性化状態(例えば、活性化Ｔ細胞の増加)は、がんの以前の処置に応答して、例えば、放射線療法、化学療法、腫瘍溶解性ウイルス、二重特異性Ｔ細胞係合因子、生物学的または標的化療法(例えば、本明細書に記載されている抗がん療法)のうち１種または複数に応答して生じる。ある態様では、以前の処置に応答して正の免疫活性化状態を示す対象は、免疫調節薬療法のより優れた候補になる。ある態様では、Ｂ−Ｒａｆ突然変異(例えば、本明細書に記載されているＢ−Ｒａｆ突然変異)を有する対象は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤(例えば、本明細書に記載されているＢ−Ｒａｆ阻害剤)により処置される。対象は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤による処置後に、ＣＤ８発現Ｔ細胞の増加を有することができるため、免疫調節薬療法のより優れた候補となることができる。
【０１９１】
別の説明に役立つ態様では、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤の発現(例えば、参照と比べた)を使用して、がん治療法に対する対象の応答性を決定または解析することができる。ある態様では、ＰＥＴイメージング薬剤は、対象が、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント分子の既存の発現を有することを示すことができる。腫瘍におけるこれらの分子の発現は、コンパニオン診断目的での患者の層別化に役立ち得る。対象が、免疫調節薬療法に対する既存の検出可能な免疫応答および検出可能なチェックポイント分子発現を持たない場合、かかる対象は、治療法の不十分な候補である可能性がある。ＰＥＴイメージングは、発現の不均一性を示すこともでき、応答に最も良く適する実際の腫瘍／病変である腫瘍(ＰＥＴが陽性)を示す。少数の標的病変のサンプリングは誤解を招きかねないため、これは有益となるであろう；例えば、生検技法のサンプリング誤差および少数の試料により、対象が応答していたか否か決定するために。ＰＥＴイメージングを使用して、腫瘍の大部分を検出し、これにより、腫瘍負荷有効性のより正確な決定および治療法がどのように機能するかに関するより十分な理解を得ることが可能である。
【０１９２】
別の面では、本発明は、本明細書に記載されている抗体分子および使用説明書を含む診断または治療キットを特色とする。
【０１９３】
本明細書に言及されているあらゆる刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０１９４】
本発明の他の特色、目的および利点は、本明細書および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１９５】
【図１】図１は、マウス抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ  ＢＡＰ０５８の軽鎖(配列番号８)および重鎖(配列番号６)可変領域のアミノ酸配列を示す。Ｋａｂａｔナンバリングに基づく軽鎖および重鎖ＣＤＲ配列に下線を付している。Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに基づく軽鎖および重鎖ＣＤＲ配列は、太字イタリックで示している。
【０１９６】
【図２】図２は、生殖系列配列と整列させた、マウス抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ  ＢＡＰ０５８の軽鎖(示される順にそれぞれ配列番号８および２４９)および重鎖(示される順にそれぞれ配列番号６および２４８)可変領域のアミノ酸配列を示す。上の配列および下の配列は、それぞれ生殖系列(ＧＬ)配列およびＢＡＰ０５８(Ｍｕ  ｍＡｂ)配列である。Ｋａｂａｔナンバリングに基づく軽鎖および重鎖ＣＤＲ配列に下線を付している。Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに基づく軽鎖および重鎖ＣＤＲ配列を太字イタリックで示している。「−」は、同一のアミノ酸残基を意味する。
【０１９７】
【図３】図３は、１７個のヒト化ＢＡＰ０５８クローン(ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１からＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７)に対するＦＡＣＳ結合解析の結果を示す棒グラフである。抗体濃度は、各試験ｍＡｂについて、最も左の棒から最も右の棒へ、２００、１００、５０、２５および１２.５ｎｇ／ｍｌである。
【０１９８】
【図４】図４は、ヒト化ＢＡＰ００５８クローン(ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇは、フレームワーク領域配列の様々な種類を表す)の構造解析を示す。試料中のｍＡｂの濃度も示す。
【０１９９】
【図５】図５は、一定濃度のＡｌｅｘａ４８８標識マウスｍＡｂ  ＢＡＰ０５８、試験抗体の段階希釈物およびＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞を使用して、競合的結合アッセイで測定したヒト化ＢＡＰ０５８ｍＡｂの結合親和性および特異性を示す。
【０２００】
【図６】図６は、ＦＡＣＳデータ、競合的結合および構造解析に基づくヒト化ＢＡＰ０５８クローンの順位付けを示す。試料中のｍＡｂの濃度も示す。
【０２０１】
【図７】図７は、選択されたヒト化ＢＡＰ０５８クローンによるＰＤ−１へのリガンド結合のブロッキングを示す。ＰＤ−Ｌ１発現細胞に対するＰＤ−１−Ｉｇのブロッキングが示される。ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１およびＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３を評価した。マウスｍＡｂ  ＢＡＰ０５８およびキメラｍＡｂも解析に含めた。
【０２０２】
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、１７個のヒト化ＢＡＰ０５８クローンおよびＢＡＰ０５８−ｃｈｉについての重鎖可変ドメイン配列のアラインメントを示す。図８Ａは、全ての配列を示す。図８Ａは、示される順に、それぞれ配列番号２５０、２５１、２５１、２５１、２５２、２５２、２５２、２５３、２５３、２５４、２５４、２５５、２５５、２５６、２５６、２５７、２５８、２５９を開示している。図８Ｂは、マウス配列と異なるアミノ酸配列のみを示す。図８Ｂは、示される順に、それぞれ配列番号２５０、２５１、２５１、２５１、２５２、２５２、２５２、２５３、２５３、２５４、２５４、２５５、２５５、２５６、２５６、２５７、２５８、２５９を開示している。
【０２０３】
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、１７個のヒト化ＢＡＰ０５８クローンおよびＢＡＰ０５８−ｃｈｉについての軽鎖可変ドメイン配列のアラインメントを示す。図９Ａは、全ての配列を示す。図９Ａは、示される順に、それぞれ配列番号１７、８６、８６、８６、８６、４２、４２、４２、６６、６６、６６、２２、２２、２６、３４、５８、８２、７４を開示する。図９Ｂでは、マウス配列と異なるアミノ酸配列のみを示している。図９Ｂは、示される順に、それぞれ配列番号１７、８６、８６、８６、８６、４２、４２、４２、６６、６６、６６、２２、２２、２６、３４、５８、８２、７４を開示する。
【０２０４】
【図１０】図１０は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブである患者が比較的高い割合である例示的ながんを示す。
【０２０５】
【図１１】図１１は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブである患者が比較的低い割合である例示的なＥＲ＋乳がんおよび膵臓がんを示す。
【０２０６】
【図１２】図１２は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブである例示的な乳がん患者の割合を示す。
【０２０７】
【図１３】図１３は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブである例示的な結腸がん患者の割合を示す。
【０２０８】
【図１４】図１４は、化合物Ａ１７処置有りまたは無しのインビトロにおけるＥＢＣ−１細胞のＰＤ−Ｌ１表面発現のフローサイトメトリーをグラフ化した図を示す。ＥＢＣ−１細胞は、ｃＭＥＴ増幅を有する非小細胞肺がん細胞である。
【０２０９】
【図１５】図１５は、化合物Ａ１７処置有りまたは無しの腫瘍異種移植モデルにおけるＨｓ.７４６.Ｔ細胞のＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現をグラフ化した図を示す。Ｈｓ.７４６.Ｔ細胞は、ｃ−ＭＥＴ増幅およびｃ−ＭＥＴ突然変異を有する胃がん細胞である。
【０２１０】
【図１６】図１６は、化合物Ａ２３有りまたは無しのインビトロにおけるＨ３１２２細胞のＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現をグラフ化した図を示す。Ｈ３１２２細胞は、ＡＬＫ転位を有する非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)細胞である。
【０２１１】
【図１７】図１７は、化合物Ａ２９処置有りまたは無しの腫瘍異種移植モデルにおけるＬＯＸＩＭＶ１細胞(ＢＲＡＦ突然変異メラノーマ細胞)のＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現をグラフ化した図を示す。
【０２１２】
【図１８】図１８は、化合物Ａ３４処置有りまたは無しの腫瘍異種移植モデルにおけるＨＥＹＡ８細胞(ＫＲＡＳ突然変異卵巣がん細胞)のＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現をグラフ化した図を示す。
【０２１３】
【図１９】図１９は、化合物Ａ１８処置有りまたは無しの腫瘍異種移植モデルにおけるＵＫＥ−１細胞(ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異骨髄増殖性疾患細胞)におけるＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現をグラフ化した図を示す。
【０２１４】
【図２０】図２０は、本明細書に開示の組合せ療法によって標的とされる抗原プロセシングおよび抗原提示、エフェクター細胞応答および免疫抑制経路の概略を示す模式図である。
【０２１５】
【図２１】図２１は、樹状細胞およびＣＤ４＋Ｔ細胞の共培養から放出されたＩＦＮ−γの刺激に対する例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の効果を示す。
【０２１６】
【図２２】図２２は、Ｔ細胞によるＳＥＢ−誘導ＩＬ−２分泌に対する例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０２１７】
表の簡単な説明
表１は、マウス、キメラおよびヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子についてのアミノ酸およびヌクレオチド配列の概要である。抗体分子には、マウスｍＡｂ  ＢＡＰ０５８、キメラｍＡｂ  ＢＡＰ０５８−ｃｈｉ、ならびにヒト化ｍＡｂ  ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１からＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７およびＢＡＰ０５８−クローン−ＫからＢＡＰ０５８−クローン−Ｏが含まれる。重鎖および軽鎖ＣＤＲのアミノ酸およびヌクレオチド配列、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列、ならびに重鎖および軽鎖のアミノ酸およびヌクレオチド配列を、この表に示す。
【０２１８】
表２は、ヒト化ｍＡｂ  ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１からＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７およびＢＡＰ０５８−クローン−ＫからＢＡＰ０５８−クローン−Ｏの重鎖および軽鎖フレームワーク領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。
【０２１９】
表３は、ヒトＩｇＧ重鎖およびヒトカッパ軽鎖の定常領域アミノ酸配列を示す。
【０２２０】
表４は、ＣＨＯ細胞において発現された選択されたヒト化ＢＡＰ０５８ｍＡｂについての収率、タイター、モノマー含量およびエンドトキシンレベルの概要である。
【０２２１】
表５は、ＣＨＯ細胞において発現された、選択されたヒト化ＢＡＰ０５８ｍＡｂについてのＮｏｖｅｘ  ＩＥＦ解析により検出された電荷異性体を示す。
【０２２２】
表６は、抗ＰＤ−１抗体分子および本明細書に記載の他の免疫調節剤(例えば、共刺激性分子の活性化剤および／または免疫チェックポイント分子の阻害剤の１つまたは複数)と組合せで投与することのできる選択された治療剤の概要である。表６は、左から右へ、第２の治療剤の化合物名称、化合物構造、および化合物を開示している特許公開文献を示している。
【０２２３】
表７は、抗原提示組合せ(カテゴリーＡ)、エフェクター細胞組合せ(カテゴリーＢ)、および抗腫瘍免疫抑制組合せ(カテゴリーＣ)による治療剤の例示的なリストを提供する。
【０２２４】
表８は、Ｂｉａｃｏｒｅによって評価される例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の交差種結合を示す。
【０２２５】
免疫系は、腫瘍細胞を認識および排除する能力を有する；しかし、腫瘍は、免疫を回避するために複数の戦略を使用することができる。免疫チェックポイントの遮断は、治療的抗腫瘍免疫を活性化または再活性化するためのアプローチの１つである。プログラム死リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)は、免疫阻害(immunoinhibiotry)受容体プログラム死１(ＰＤ−１)のリガンドとして記載されている。ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合は、Ｔ細胞受容体媒介性リンパ球増殖およびサイトカイン分泌の阻害をもたらす[Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34]。よって、ＰＤ−Ｌ１の遮断は、抗腫瘍免疫の増強をもたらすことができる。
【０２２６】
数種類の細胞型が、ＰＤ−Ｌ１を発現する。例えば、ＰＤ−Ｌ１は、活性化Ｔ細胞、樹状細胞(ＤＣ)、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、単球および血管内皮細胞において発現される。ＰＤ−Ｌ１は、ヒト肺、卵巣および結腸癌ならびに様々な骨髄腫を含む多くのがんにおいて発現される[Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11:2947-53; Okazaki et al. (2007) Intern. Immun. 19:813-24; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66:3381-5]。ＰＤ−Ｌ１発現は、腎臓、卵巣、膀胱、乳、胃および膵臓がんを含む様々な種類のがんにおける好ましくない予後と強く相関する。
【０２２７】
多くの腫瘍浸潤Ｔリンパ球は、正常組織におけるＴリンパ球および末梢血Ｔリンパ球と比較して、ＰＤ−１を優勢に発現する。このことは、腫瘍反応性Ｔ細胞におけるＰＤ−１の上方調節が、抗腫瘍免疫応答不全に寄与し得ることを示す[Ahmadzadeh et al. (2009) Blood 114:1537-44]。よって、ＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞によって媒介されるＰＤ−Ｌ１シグナル伝達は、Ｔ細胞活性化の減弱および免疫監視の回避をもたらすことができる[Sharpe et al. (2002) Nat Rev Immunol. 2:116-26; Keir et al. (2008) Annu Rev Immunol. 26:677-704]。ＰＤ−１遮断は、エフェクターＴ細胞のリクルートメント増強により、不十分に免疫原性の腫瘍細胞の血行性拡散を阻害することができる[Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144]。
【０２２８】
抗ＰＤ−Ｌ１は、例えば、ＰＤ−１およびＢ７−１とＰＤ−Ｌ１との阻害性相互作用の両方の遮断により、Ｔ細胞免疫を増強することができる。抗ＰＤ−１は、ＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１による免疫調節を可能にすることもできる。ＰＤ−１およびＢ７−１の両方は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＤＣおよびマクロファージにおいて発現され、これは、これらの細胞型におけるＢ７−１およびＰＤ−Ｌ１の間の双方向性相互作用の可能性を生じる。非造血細胞におけるＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞におけるＢ７−１およびＰＤ−１と相互作用することができる。
【０２２９】
したがって、本発明は、少なくとも一部には、高い親和性および特異性で、プログラム死リガンド１(ＰＤ−Ｌ１)に結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)を提供する。ある態様では、驚くほど低い免疫原性を示す、ＰＤ−Ｌ１に対するヒト化抗体が開示されている。例えば、ヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｔ細胞エピトープアッセイに従って、６５０、６００、５５０未満または５００未満のリスクスコアを有することができる。他の態様では、例えば、図５および図７に示す通り、フレームワーク領域の選択された組合せは、別個の産生効率および結合特性を有することが示された。
【０２３０】
本発明の追加的な面は、抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、および抗体分子を作製するための方法を含む。抗体分子を含むイムノコンジュゲート、多重特異性または二重特異性分子および医薬組成物も提供される。本明細書に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用して、がん性または悪性障害[例えば、固形および軟部組織腫瘍；メラノーマ、例えば、進行性メラノーマ；肝細胞癌；膵臓がん；腎臓細胞癌(ＲＣＣ)、例えば、転移性ＲＣＣまたは明細胞ＲＣＣ；グリオーマまたはグリオブラストーマ；多発性骨髄腫；結腸直腸がん；および肺がん、例えば、非小細胞癌]、および感染性疾患[例えば、肝炎、例えば、Ｃ型肝炎(例えば、慢性ウイルス肝炎)；敗血症等、感染性障害]を処置、予防および／または診断することができる。よって、ＰＤ−Ｌ１を検出するための方法、ならびに抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用して、がんおよび感染性疾患を含む様々な障害を処置するための方法が、本明細書に開示されている。
【０２３１】
その上、次のカテゴリー(ｉ)〜(iii)のうち１種、２種または全種から選択される２または３種以上の治療剤の組合せを含む方法および組成物が本明細書に開示されている：(ｉ)抗原提示(例えば、腫瘍抗原提示)を増強する薬剤(例えば、樹状細胞活性もしくは成熟、抗原取込みまたは抗原プロセシングのうち１種または複数を増強することにより)；(ii)エフェクター細胞応答を増強する薬剤(例えば、免疫エフェクター細胞応答、例えば、Ｂ細胞および／またはＴ細胞活性化および／または動員、例えば、リンパ節における)；または(iii)腫瘍免疫抑制を減少させる(例えば、Ｔ細胞浸潤および腫瘍細胞死滅を増加させる)薬剤。ある態様では、この組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を含む。理論に制約されることは望まないが、免疫応答が、免疫応答の異なるステージにおいて複数の標的により最適化された場合、抗腫瘍免疫を増強する治療アプローチが、より有効に機能すると考えられる。これらのステージのそれぞれは、図２０の模式的形式に描写されている。例えば、細胞および体液性免疫を増強するアプローチと組み合わせた樹状細胞の活性化をもたらすアプローチは、より有効なおよび／または延長された治療応答をもたらすことができる。
【０２３２】
用語「プログラム死リガンド１」または「ＰＤ−Ｌ１」は、アイソフォーム、哺乳動物、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１、ヒトＰＤ−１の種ホモログおよびＰＤ−Ｌ１による少なくとも１個の共通エピトープを含むアナログを含む。ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、当該技術分野で公知であり、例えば、Dong et al. (1999) Nat Med. 5(12):1365-9; Freeman et al. (2000) J Exp Med. 192(7):1027-34)に記載されている。
【０２３３】
追加的な用語は、後述および本出願を通して定義されている。
本明細書において、単数表現は、この冠詞の文法上の目的語の１個または２個以上(例えば、少なくとも１個)を指す。
【０２３４】
用語「または」は、本明細書において、文脈がそれ以外のことを明らかに示さない限り、用語「および／または」を意味するように使用され、これと互換的に使用される。
【０２３５】
「約」および「およそ」は、測定の性質または正確さを考慮しつつ、測定された含量に関する許容される程度の誤差を一般に意味する。例示的な程度の誤差は、所定の値または値の範囲の２０パーセント(％)以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【０２３６】
「組合せ」または「と組み合わせて」とは、治療法または治療剤が、同時に投与されなければならないおよび／または一緒のデリバリーのために製剤化されなければならないと暗示することを目的としないが、このようなデリバリー方法は、本明細書に記載されている範囲内にある。組合せにおける治療剤は、１種または複数の他の追加的な治療法または治療剤と同時発生的に、それに先立ちまたはその後に投与することができる。治療剤または治療プロトコールは、いずれかの順序で投与することができる。一般に、各薬剤は、該薬剤のために決定された用量および／またはタイム・スケジュールで投与されるであろう。この組合せにおいて利用される追加的な治療剤が、単一の組成物において一緒に投与されても、または異なる組成物において別々に投与されてもよいことがさらに認められるであろう。一般に、組合せにおいて利用される追加的な治療剤が、これらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。ある態様では、組合せにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低くなるであろう。
【０２３７】
態様では、追加的な治療剤は、治療用量でまたは治療用量よりも低い用量で投与される。ある特定の態様では、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第２の治療剤の濃度は、第２の治療剤が第１の治療剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて投与される場合、第２の治療剤が個々に投与される場合よりも低い。ある特定の態様では、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第１の治療剤の濃度は、第１の治療剤が第２の治療剤と組み合わせて投与される場合、第１の治療剤が個々に投与される場合よりも低い。ある特定の態様では、併用療法において、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第２の治療剤の濃度は、単独療法としての第２の治療剤の治療用量よりも低い、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。ある特定の態様では、併用療法において、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第１の治療剤の濃度は、単独療法としての第１の治療剤の治療用量よりも低い、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。
【０２３８】
用語「阻害」、「阻害剤」または「アンタゴニスト」は、所定の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤のある特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％以上の活性、例えば、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１活性の阻害が、この用語によって含まれる。よって、阻害は、１００％である必要はない。
【０２３９】
用語「活性化」、「活性化因子」または「アゴニスト」は、所定の分子、例えば、共刺激性分子のある特定のパラメータ、例えば、活性の増加を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％以上の活性、例えば、共刺激活性の増加が、この用語によって含まれる。
【０２４０】
用語「抗がん効果」は、様々な手段によって顕在化され得る生物学的効果を指し、例えば、腫瘍体積の減少、がん細胞数の減少、転移数の減少、平均余命の増加、がん細胞増殖の減少、がん細胞生存の減少、またはがん性状態に関連する様々な生理的症状の緩解が挙げられるがこれらに限定されない。「抗がん効果」は、第一にがんの発生の予防におけるペプチド、ポリヌクレオチド、細胞および抗体の能力によっても顕在化され得る。
【０２４１】
用語「抗腫瘍効果」は、様々な手段によって顕在化され得る生物学的効果を指し、例えば、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少または腫瘍細胞生存の減少が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２４２】
用語「がん」は、異常細胞の急速かつ制御されない成長によって特徴付けられる疾患を指す。がん細胞は、局所的に、または血流およびリンパ系を介して他の身体部分へと拡散することができる。様々ながんの例は、本明細書に記載されており、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がんその他が挙げられるがこれらに限定されない。用語「腫瘍」および「がん」は、本明細書において互換的に使用されており、例えば、どちらの用語も、固体および液体、例えば、びまん性または循環性腫瘍を包含する。本明細書において、用語「がん」または「腫瘍」は、前悪性と共に悪性のがんおよび腫瘍を含む。
【０２４３】
用語「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」は、その表面において、主要組織適合抗原複合体(ＭＨＣ)と複合体形成した外来性抗原を呈するアクセサリー細胞(例えば、Ｂ細胞、樹状細胞その他)等の免疫系細胞を指す。Ｔ細胞は、そのＴ細胞受容体(ＴＣＲ)を使用して、このような複合体を認識することができる。ＡＰＣは、抗原をプロセシングし、これをＴ細胞に対して提示する。
【０２４４】
用語「共刺激性分子」は、Ｔ細胞における同族結合パートナーを指し、これは、共刺激性リガンドと特異的に結合し、これにより、増殖等が挙げられるがこれに限定されない、Ｔ細胞による共刺激性応答を媒介する。共刺激性分子は、効率的な免疫応答に要求される抗原受容体またはそのリガンド以外の細胞表面分子である。共刺激性分子として、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(ＳＬＡＭタンパク質)、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ(ＬＩＧＨＴＲ)、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０(ＫＬＲＦ１)、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１(ＣＤ２２６)、ＳＬＡＭＦ４(ＣＤ２４４、２Ｂ４)、ＣＤ８４、ＣＤ９６(Ｔａｃｔｉｌｅ)、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９(ＣＤ２２９)、ＣＤ１６０(ＢＹ５５)、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００(ＳＥＭＡ４Ｄ)、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６(ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８)、ＳＬＡＭ(ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３)、ＢＬＡＭＥ(ＳＬＡＭＦ８)、ＳＥＬＰＬＧ(ＣＤ１６２)、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２４５】
「免疫エフェクター細胞」または「エフェクター細胞」は、該用語が本明細書で使用される場合、免疫応答、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例として、Ｔ細胞、例えば、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、ナチュラルキラーＴ(ＮＫＴ)細胞、マスト細胞ならびに骨髄系由来貪食細胞が挙げられる。
【０２４６】
「免疫エフェクター」または「エフェクター」「機能」または「応答」は、該用語が本明細書で使用される場合、例えば、標的細胞の免疫攻撃を増強または促進する免疫エフェクター細胞の機能または応答を指す。例えば、免疫エフェクター機能または応答は、標的細胞の死滅または成長もしくは増殖の阻害を促進するＴまたはＮＫ細胞の特性を指す。Ｔ細胞の場合、一次刺激および共刺激は、免疫エフェクター機能または応答の例である。
【０２４７】
用語「エフェクター機能」は、細胞の特殊化された機能を指す。例えばＴ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカイン分泌を含むヘルパー活性となることができる。
【０２４８】
用語「免疫活性化状態」は、治療法、例えば、免疫調節薬療法に対する応答に関して対象が有する見込みを指す。態様では、免疫活性化状態は、正の状態または負の状態となることができる。態様では、正の免疫活性化状態は、対象が、治療法、例えば、免疫調節薬療法に応答する、５０％を超える確率(例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上を超える確率)があることを意味する。態様では、負の免疫活性化状態は、対象が、治療法、例えば、免疫調節薬療法に応答しない、５０％を超える確率(例えば、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上を超える確率)があることを意味する。
【０２４９】
本明細書において、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、１種または複数の治療法の投与に起因する、障害、例えば、増殖性障害の進行、重症度および／または持続時間の低下または緩解、あるいは障害の１種または複数の症状(好ましくは、１種または複数の識別可能な症状)の緩解を指す。特異的な態様では、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、必ずしも患者によって識別可能である必要がない、腫瘍の成長等、増殖性障害の少なくとも１種の測定可能な身体的パラメータの緩解を指す。他の態様では、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、例えば、識別可能な症状の安定化による身体的な、例えば、身体的パラメータの安定化による生理的な、またはその両方での、増殖性障害の進行の阻害を指す。他の態様では、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、腫瘍サイズまたはがん性細胞数の低下または安定化を指す。
【０２５０】
本発明の組成物および方法は、特定された配列、またはそれと実質的に同一もしくは同様の配列、例えば、特定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、第１および第２のアミノ酸配列が、共通構造ドメインおよび／または共通機能活性を有することができるような、ｉ)第２のアミノ酸配列における整列されたアミノ酸残基と同一である、またはii)その保存的置換である、十分なまたは最小の数のアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸配列を指すように本明細書で使用されている。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提示されている配列に対し少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有する共通構造ドメインを含有するアミノ酸配列。
【０２５１】
ヌクレオチド配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、第１および第２のヌクレオチド配列が、共通機能活性を有するポリペプチドをコードするような、または共通構造ポリペプチドドメインもしくは共通機能ポリペプチド活性をコードするような、第２の核酸配列における整列されたヌクレオチドと同一である、十分なまたは最小の数のヌクレオチドを含有する第１の核酸配列を指すように本明細書で使用されている。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提示されている配列に対し少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するヌクレオチド配列。
【０２５２】
用語「機能的変異体」は、天然起源の配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する、または実質的に同一のヌクレオチド配列によってコードされ、天然起源の配列の１種または複数の活性を有することができるポリペプチドを指す。
【０２５３】
配列間の相同性または配列同一性(これらの用語は、本明細書において互換的に使用される)の計算は、次の通りに行われる。
【０２５４】
２種のアミノ酸配列または２種の核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列は、最適な比較目的のために整列される(例えば、最適な整列のために第１および第２のアミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、比較目的のために非相同配列を無視することができる)。好まれる態様では、比較目的のために整列される参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。続いて、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占有される場合、両分子は、該位置が同一である(本明細書において、アミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と均等である)。
【０２５５】
２配列間のパーセント同一性は、該２配列の最適な整列のために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、両配列によって共有される同一位置の数の関数である。
【０２５６】
配列の比較および２配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。好まれる態様では、２種のアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、ならびにギャップウエイト１６、１４、１２、１０、８、６または４およびレングスウエイト１、２、３、４、５または６を使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで入手可)におけるＧＡＰプログラムに取り込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ[(1970) J. Mol. Biol. 48:444-453]アルゴリズムを使用して決定される。なお別の好まれる態様では、２種のヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＮＷＳｇａｐｄｎａ.ＣＭＰマトリックスならびにギャップウエイト４０、５０、６０、７０または８０およびレングスウエイト１、２、３、４、５または６を使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで入手可)におけるＧＡＰプログラムを使用して決定される。特に好まれるパラメータセット(および他に指定がなければ使用するべきセット)は、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリックスと、ギャップペナルティ１２、ギャップエクステンドペナルティ４およびフレームシフトギャップペナルティ５である。
【０２５７】
２種のアミノ酸またはヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０ウエイトレジデューテーブル、ギャップレングスペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して、ＡＬＩＧＮプログラム(バージョン２.０)に取り込まれたＥ.ＭｅｙｅｒｓおよびＷ.Ｍｉｌｌｅｒ[(1989) CABIOS, 4:11-17]のアルゴリズムを使用して決定することができる。
【０２５８】
本明細書に記載されている核酸およびタンパク質配列は、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連する配列を同定するために、公開データベースに対する検索を行うための「問い合わせ配列」として使用することができる。かかる検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム(バージョン２.０)を使用して行うことができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワードレングス＝１２により行って、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワードレングス＝３により行って、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためにギャップ入りの整列を得るために、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載されている通り、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム(例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ)のデフォルトパラメータを使用することができる。http://www.ncbi.nlm.nih.govを参照されたい。
【０２５９】
本明細書において、用語「低ストリンジェンシー、中程度ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件を記載する。ハイブリダイゼーション反応を行うためのガイダンスは、参照により本明細書に組み入れられるCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見出すことができる。水性および非水性方法は、該参考文献に記載されており、どちらを使用することもできる。本明細書に参照されている特異的なハイブリダイゼーション条件は次の通りである：１)低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム(ＳＳＣ)、約４５℃と、続く０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳ、少なくとも５０℃(洗浄の温度は、低ストリンジェンシー条件では５５℃まで増加させることができる)における２回の洗浄；２)中程度ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６×ＳＳＣ、約４５℃と、続く０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳ、６０℃における１回または複数の洗浄；３)高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６×ＳＳＣ、約４５℃と、続く０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳ、６５℃における１回または複数の洗浄；および好ましくは４)超高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、０.５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、６５℃と、続く０.２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ、６５℃における１回または複数の洗浄。超高ストリンジェンシー条件(４)が好まれる条件であり、他に指定がなければ使用するべき条件である。
【０２６０】
本発明の分子が、その機能に実質的な効果がない追加的な保存的または非必須アミノ酸置換を有することができることが理解される。
【０２６１】
用語「アミノ酸」は、天然であれ合成であれ、アミノ官能性および酸官能性の両方を含む、天然起源のアミノ酸のポリマーに含まれ得る、あらゆる分子を包含することを目的とする。例示的なアミノ酸は、天然起源のアミノ酸；そのアナログ、誘導体および同類物；変異体側鎖を有するアミノ酸アナログ；ならびに前述のいずれかのあらゆる立体異性体を含む。本明細書において、用語「アミノ酸」は、Ｄ−またはＬ−光学異性体およびペプチド模倣物の両方を含む。
【０２６２】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基により置き換えられた置換である。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。このようなファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、無電荷極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ−分枝側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。
【０２６３】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」(単鎖であれば)は、いずれかの長さのアミノ酸のポリマーを指すように、本明細書において互換的に使用される。ポリマーは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、改変されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸によって中断されていてよい。この用語は、改変されたアミノ酸ポリマーも包含する；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識構成成分とのコンジュゲーション等の他のいずれかの操作。ポリペプチドは、天然源から単離することができ、真核生物もしくは原核生物宿主から組換え技法によって産生することができ、または合成手技の産物となることができる。
【０２６４】
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用される。これらは、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはこれらのアナログのいずれかである、いずれかの長さのヌクレオチドのポリマー型を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖のいずれかとなることができ、一本鎖である場合、コード鎖または非コード(アンチセンス)鎖となることができる。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログ等、改変されたヌクレオチドを含むことができる。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断されていてよい。ポリヌクレオチドは、標識構成成分とのコンジュゲーションによる等、重合後にさらに改変されていてよい。核酸は、天然に発生しない、または非天然配置で別のポリヌクレオチドに連結された、組換えポリヌクレオチド、またはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドとなることができる。
【０２６５】
用語「単離された」は、本明細書において、その本来のまたはネイティブ環境(例えば、天然起源である場合は天然環境)から除去された材料を指す。例えば、生きている動物に存在する天然起源のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されていないが、天然の系において共存する材料の一部または全部からヒトの介入によって分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。かかるポリヌクレオチドは、ベクターの一部となることができる、および／またはかかるポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部となることができ、かかるベクターまたは組成物が、これが天然に見出される環境の一部ではないという点において、依然として単離されている。
【０２６６】
本発明の様々な面について、さらに詳細に後述する。追加的な定義は、本明細書を通して提示されている。
【０２６７】
抗体分子
ある態様では、抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する。例えば、抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１におけるエピトープ、例えば、直鎖状または立体構造エピトープ(例えば、本明細書に記載されているエピトープ)に特異的に結合する。
【０２６８】
本明細書において、用語「抗体分子」は、少なくとも１個の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはその断片を指す。用語「抗体分子」は、例えば、モノクローナル抗体(免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む)を含む。態様では、抗体分子は、全長抗体または全長免疫グロブリン鎖を含む。態様では、抗体分子は、全長抗体または全長免疫グロブリン鎖の抗原結合または機能的断片を含む。
【０２６９】
態様では、抗体分子は、単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、それぞれ同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。
【０２７０】
態様では、抗体分子は、多重特異性抗体分子であり、これは例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、この複数の配列のうち第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、この複数の配列のうち第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。態様では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)に存在する。態様では、第１および第２のエピトープは、重複する。態様では、第１および第２のエピトープは、重複しない。態様では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)に存在する。態様では、多重特異性抗体分子は、第３、第４または第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。態様では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子または四重特異性抗体分子である。
【０２７１】
態様では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２種以下の抗原に対する特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列、および第２のエピトープに対する結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる。態様では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)に存在する。態様では、第１および第２のエピトープは、重複する。態様では、第１および第２のエピトープは、重複しない。態様では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)に存在する。態様では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列、ならびに第２のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。態様では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体、および第２のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。態様では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、および第２のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片を含む。態様では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片、および第２のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む。態様では、第１のエピトープは、ＰＤ−Ｌ１に位置し、第２のエピトープは、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ２に位置する。
【０２７２】
態様では、抗体分子は、ダイアボディおよび単鎖分子、ならびに抗体の抗原結合性断片(例えば、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２およびＦｖ)を含む。例えば、抗体分子は、重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列(本明細書において、ＶＨと省略)および軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列(本明細書において、ＶＬと省略)を含むことができる。態様では、抗体分子は、１本の重鎖および１本の軽鎖を含むかまたはからなる(本明細書において、半抗体と称される)。別の例では、抗体分子は、２個の重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列および２個の軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列を含み、これにより２個の抗原結合部位を形成し、全抗体の改変によって産生することができる、または組換えＤＮＡ技術を使用してデノボ合成することができる、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体(例えばｓｃＦｖ)、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ(Ｄａｂ)(二価および二重特異性)およびキメラ(例えば、ヒト化)抗体等が挙げられる。これらの機能的抗体断片は、それぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥが挙げられるがこれらに限定されない、抗体のいずれかのクラスに由来することができ、抗体のいずれかのサブクラス(例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４)に由来することができる。抗体分子の調製物は、モノクローナルまたはポリクローナルとなることができる。抗体分子は、ヒト、ヒト化、ＣＤＲグラフトまたはインビトロ作製された抗体となることもできる。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有することができる。抗体は、例えば、カッパーまたはラムダから選択される軽鎖を有することもできる。用語「免疫グロブリン」(Ｉｇ)は、本明細書において、用語「抗体」と互換的に使用される。
【０２７３】
抗体分子の抗原結合性断片の例として、(ｉ)Ｆａｂ断片；ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；(ii)Ｆ(ａｂ’)２断片；ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２個のＦａｂ断片を含む二価断片；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；(iv)抗体の単一の腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；(ｖ)ＶＨドメインからなるダイアボディ(ｄＡｂ)断片；(vi)ラクダ科動物またはラクダ化可変ドメイン；(vii)単鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)、例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)を参照；(viii)単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技法を使用して得られ、断片は、インタクト抗体と同じ様式で有用性に関してスクリーニングされる。
【０２７４】
用語「抗体」は、インタクトな分子と共にその機能的断片を含む。抗体の定常領域は、抗体の特性を改変するように(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能のうち１種または複数を増加または減少させるように)変更、例えば、突然変異させることができる。
【０２７５】
抗体分子は、単一ドメイン抗体となることもできる。単一ドメイン抗体は、その相補性(complementary)決定領域が、単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含むことができる。例として、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠く抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、遺伝子操作された抗体、および抗体由来以外の単一ドメイン足場が挙げられるがこれらに限定されない。単一ドメイン抗体は、当該技術分野のいずれかまたはいずれか将来の単一ドメイン抗体となることができる。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシが挙げられるがこれらに限定されない、いずれかの種に由来することができる。本発明の別の面において、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知の天然起源の単一ドメイン抗体である。かかる単一ドメイン抗体は、例えば、ＷＯ９４０４６７８に開示されている。明確に記載するため、軽鎖を天然に欠く重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、本明細書において、ＶＨＨまたはナノボディとして公知であり、４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨとは区別する。かかるＶＨＨ分子は、カメリダエ(Camelidae)種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて産生される抗体に由来することができる。カメリダエ以外の他の種も、軽鎖を天然に欠く重鎖抗体を産生することができる；かかるＶＨＨは、本発明の範囲内にある。
【０２７６】
ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」(ＦＲまたはＦＷ)と命名されるより保存された領域が散りばめられた、「相補性決定領域」(ＣＤＲ)と命名される高頻度可変性の領域へと細分することができる。
【０２７７】
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、多数の方法によって正確に定義されている[Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242；Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；およびOxford MolecularのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭ定義を参照]。全般的には、例えば、Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains.：Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)中を参照されたい。
【０２７８】
用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」は、本明細書において、抗原特異性および結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域に３個のＣＤＲが存在し(ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３)、各軽鎖可変領域に３個のＣＤＲが存在する(ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３)。
【０２７９】
所定のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、多数の周知のスキームのいずれかを使用して決定することができ、かかるスキームは、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム)、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948(「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム)に記載されているスキームを含む。本明細書において、「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキームに従って定義されるＣＤＲは、「高頻度可変性ループ」と称されることもある。
【０２８０】
例えば、Ｋａｂａｔにおいて、重鎖可変ドメイン(ＶＨ)におけるＣＤＲアミノ酸残基は、３１〜３５(ＨＣＤＲ１)、５０〜６６(ＨＣＤＲ２)および９９〜１０９(ＨＣＤＲ３)とナンバリングされ；軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)におけるＣＤＲアミノ酸残基は、２４〜３４(ＬＣＤＲ１)、５０〜５６(ＬＣＤＲ２)および８９〜９７(ＬＣＤＲ３)とナンバリングされる。Ｃｈｏｔｈｉａにおいて、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸は、２６〜３２(ＨＣＤＲ１)、５２〜５７(ＨＣＤＲ２)および９９〜１０９(ＨＣＤＲ３)とナンバリングされ；ＶＬにおけるアミノ酸残基は、２６〜３２(ＬＣＤＲ１)、５０〜５２(ＬＣＤＲ２)および９１〜９６(ＬＣＤＲ３)とナンバリングされる。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６〜３５(ＨＣＤＲ１)、５０〜６６(ＨＣＤＲ２)および９９〜１０９(ＨＣＤＲ３)、ならびにヒトＶＬにおけるアミノ酸残基２４〜３４(ＬＣＤＲ１)、５０〜５６(ＬＣＤＲ２)および８９〜９７(ＬＣＤＲ３)からなる。
【０２８１】
一般に、特に指示されていなければ、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表１に記載されている１種または複数のＫａｂａｔ  ＣＤＲおよび／またはＣｈｏｔｈｉａ高頻度可変性ループのうちいずれかの組合せを含むことができる。ある態様では、表１に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子のために次の定義が使用される：ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両方を組み合わせたＣＤＲ定義に従ったＨＣＤＲ１、ならびにＫａｂａｔのＣＤＲ定義に従ったＨＣＣＤＲ２〜３およびＬＣＣＤＲ１〜３。あらゆる定義において、各ＶＨおよびＶＬは典型的に、アミノ末端からカルボキシ末端へと次の順序で配置された３個のＣＤＲおよび４個のＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【０２８２】
本明細書において、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することができるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然起源の可変ドメインのアミノ酸配列の全体または一部を含むことができる。例えば、配列は、１、２個以上のＮもしくはＣ末端アミノ酸を含んでいても含まなくてもよい、またはタンパク質構造の形成と適合性の他の変更を含むことができる。
【０２８３】
用語「抗原結合部位」は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドまたはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質(またはタンパク質ミメティック)に関して、抗原結合部位は典型的に、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに結合する界面を形成する１個または複数のループ(少なくとも４個のアミノ酸またはアミノ酸ミミックの)を含む。典型的には、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１または２個のＣＤＲおよび／または高頻度可変性ループ、あるいはより典型的には、少なくとも３、４、５または６個のＣＤＲおよび／または高頻度可変性ループを含む。
【０２８４】
用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書において、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を呈する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術またはハイブリドーマ技術を使用しない方法(例えば、組換え方法)によって作製することができる。
【０２８５】
「有効にヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体(ＨＡＭＡ)応答を誘起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況において、例えば、抗体分子が反復的に投与される場合、例えば、慢性または反復性疾患状態の処置において、問題になる場合がある。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランス増加のため[例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)を参照]、また、潜在的なアレルギー反応のために[例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)を参照]、反復的抗体投与を潜在的に無効にする可能性がある。
【０２８６】
抗体分子は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体となることができる。他の態様では、抗体は、組換えにより産生することができ、例えば、ファージディスプレイまたはコンビナトリアル方法によって産生することができる。
【０２８７】
抗体を作製するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル方法は、当該技術分野で公知である[例えば、これら全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、Ladner et al.米国特許第５,２２３,４０９号；Kang et al.国際公開ＷＯ９２／１８６１９；Dower et al.国際公開ＷＯ９１／１７２７１；Winter et al.国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Markland et al.国際公開ＷＯ９２／１５６７９；Breitling et al.国際公開ＷＯ９３／０１２８８；McCafferty et al.国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Garrard et al.国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ladner et al.国際公開ＷＯ９０／０２８０９；Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372；Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281；Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734；Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896；Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628；Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580；Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137；およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982に記載]。
【０２８８】
ある態様では、抗体は、完全にヒト抗体(例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製された抗体)または非ヒト抗体、例えば、齧歯類(マウスまたはラット)、ヤギ、霊長類(例えば、サル)、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は、齧歯類(マウスまたはラット抗体)である。齧歯類抗体を産生する方法は、当該技術分野で公知である。
【０２８９】
ヒトモノクローナル抗体は、マウスの系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを使用して作製することができる。目的の抗原により免疫化されたこのようなトランスジェニックマウス由来の脾細胞は、ヒトタンパク質由来のエピトープに対し特異的な親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマの産生に使用される(例えば、Wood et al.国際出願ＷＯ９１／００９０６、Kucherlapati et al.ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１０７４１；Lonberg et al.国際出願ＷＯ９２／０３９１８；Kay et al.国際出願９２／０３９１７；Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859；Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21；Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855；Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40；Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724；Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326を参照)。
【０２９０】
抗体は、可変領域またはその部分、例えば、ＣＤＲが、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作製された抗体となることができる。キメラ、ＣＤＲグラフトおよびヒト化抗体は、本発明の範囲内にある。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作製され、続いて例えば、ヒトにおける抗原性を減少させるように可変フレームワークまたは定常領域が改変された抗体は、本発明の範囲内にある。
【０２９１】
キメラ抗体は、当該技術分野で公知の組換えＤＮＡ技法によって産生することができる[Robinson et al.、国際特許公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Akira, et al.、欧州特許出願第１８４,１８７号；Taniguchi, M.、欧州特許出願第１７１,４９６号；Morrison et al.、欧州特許出願第１７３,４９４号；Neuberger et al.、国際出願ＷＯ８６／０１５３３；Cabilly et al.、米国特許第４,８１６,５６７号；Cabilly et al.、欧州特許出願第１２５,０２３号；Better et al. (1988 Science 240:1041-1043)；Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443；Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526；Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218；Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005；Wood et al. (1985) Nature 314:446-449；およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559を参照]。
【０２９２】
ヒト化またはＣＤＲグラフト抗体は、ドナーＣＤＲにより置き換えられた、少なくとも１または２個、ただし一般に全３個のレシピエントＣＤＲ[重および／または軽免疫グロブリン(immuoglobulin)鎖の]を有するであろう。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも部分により置き換えることができる、またはＣＤＲのごく一部は、非ヒトＣＤＲにより置き換えることができる。ＰＤ−Ｌ１へのヒト化抗体の結合に要求されるＣＤＲの数を置き換えることのみが必要である。好ましくは、ドナーは、齧歯類抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体となり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークとなるであろう。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは、「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。ある態様では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト(例えば、齧歯類)である。アクセプターフレームワークは、天然起源の(例えば、ヒト)フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれと約８５％以上、好ましくは９０％、９５％、９９％以上同一である配列である。
【０２９３】
本明細書において、用語「コンセンサス配列」は、関連する配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸(またはヌクレオチド)から形成された配列を指す[例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)を参照]。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、ファミリーにおける該位置に最も頻繁に生じるアミノ酸によって占有される。２種のアミノ酸が、等しく頻繁に生じる場合、どちらがコンセンサス配列に含まれてもよい。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を指す。
【０２９４】
抗体は、当該技術分野で公知の方法によってヒト化することができる(例えば、これによりこれら全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207、Oi et al.による、1986, BioTechniques 4:214ならびにQueen et al.によるＵＳ５,５８５,０８９、ＵＳ５,６９３,７６１およびＵＳ５,６９３,７６２を参照)。
【０２９５】
ヒト化またはＣＤＲグラフト抗体は、ＣＤＲグラフトまたはＣＤＲ置換によって産生することができ、これにより、免疫グロブリン鎖の１種、２種のまたは全ＣＤＲを置き換えることができる。例えば、これによりこれらの全ての内容が明確に参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第５,２２５,５３９号；Jones et al. 1986 Nature 321:552-525；Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534；Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060；Winter、ＵＳ５,２２５,５３９を参照されたい。Ｗｉｎｔｅｒは、本発明のヒト化抗体の調製に使用することができるＣＤＲグラフト方法について記載し[１９８７年３月２６日に出願された英国特許出願ＧＢ２１８８６３８(Ａ)；Winter、ＵＳ５,２２５,５３９]、その内容は、明確に参照により本明細書に組み入れられる。
【０２９６】
特異的なアミノ酸が置換、欠失または付加されたヒト化抗体も、本発明の範囲内にある。ドナーからアミノ酸を選択するための判断基準は、これによりその内容が参照により本明細書に組み入れられる、ＵＳ５,５８５,０８９、例えば、ＵＳ５,５８５,０８９の１２〜１６段目、例えば、ＵＳ５,５８５,０８９の１２〜１６段目に記載されている。抗体をヒト化するための他の技法は、１９９２年１２月２３日に発表されたPadlan et al.、ＥＰ５１９５９６(Ａ１)に記載されている。
【０２９７】
抗体分子は、単鎖抗体となることができる。単鎖抗体(ｓｃＦＶ)は、遺伝子操作されていてよい[例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80；およびReiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52を参照]。単鎖抗体は、二量体形成または多量体形成して、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を形成することができる。
【０２９８】
なお他の態様では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の(例えば、ヒト)重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の態様では、抗体分子は、例えば、カッパーまたはラムダの(例えば、ヒト)軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を改変するように(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能および／または補体機能のうち１種または複数を増加または減少させるように)変更、例えば、突然変異させることができる。ある態様では、抗体は、エフェクター機能を有し、補体を固定することができる。他の態様では、抗体は、エフェクター細胞をリクルートしない、または補体を固定しない。別の態様では、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低下しているまたは能力がない。例えば、これは、Ｆｃ受容体への結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、断片または他の突然変異体である、例えば、突然変異誘発または欠失されたＦｃ受容体結合領域を有する。
【０２９９】
抗体定常領域を変更するための方法は、当該技術分野で公知である。変更された機能、例えば、細胞におけるＦｃＲまたは補体のＣ１構成成分等のエフェクターリガンドに対する変更された親和性を有する抗体は、抗体の定常部分における少なくとも１個のアミノ酸残基を異なる残基と置き換えることにより産生することができる[例えば、これによりこれら全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、ＥＰ３８８,１５１(Ａ１)、米国特許第５,６２４,８２１号および米国特許第５,６４８,２６０号を参照]。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用される場合、これらの機能を低下または排除するであろう、同様の種類の変更について記載することができる。
【０３００】
抗体分子は、別の機能的分子(例えば、別のペプチドまたはタンパク質)に誘導体化または連結することができる。本明細書において、「誘導体化された」抗体分子は、改変された抗体分子である。誘導体化の方法として、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素、またはビオチン等の親和性リガンドの付加が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、本発明の抗体分子は、免疫接着分子を含む、誘導体化および他の仕方で改変された形態の本明細書に記載されている抗体を含むことを目的とする。例えば、抗体分子は、別の抗体(例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ)、検出可能な薬剤、細胞傷害剤、医薬品剤、および／または別の分子(ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ等)と抗体もしくは抗体部分との会合を媒介し得るタンパク質もしくはペプチド等、１種または複数の他の分子実体に機能的に連結(化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合または他の仕方により)することができる。
【０３０１】
誘導体化された抗体分子の１種類は、２種以上の抗体(同じ種類または異なる種類の、例えば、二重特異性抗体を作製するため)を架橋することにより産生される。適した架橋剤は、適切なスペーサーによって離間した２個の別個の反応基を有するヘテロ二官能性(例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル)またはホモ二官能性(例えば、スベリン酸ジサクシンイミジル)である架橋剤を含む。かかるリンカーは、Pierce Chemical Company, Rockford, Illから入手することができる。
【０３０２】
本発明の抗体分子を誘導体化(または標識)することができる有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物、様々な酵素、補欠分子族、発光材料、生物発光材料、蛍光放射金属原子、例えば、ユーロピウム(Ｅｕ)および他のランタニドおよび放射性材料(後述)を含む。例示的な蛍光の検出可能な薬剤は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリンその他を含む。抗体は、アルカリホスファターゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼその他等、検出可能な酵素により誘導体化することもできる。抗体は、検出可能な酵素により誘導体化される場合、検出可能な反応産物の産生のために酵素が使用する追加的な試薬を添加することにより検出される。例えば、検出可能な薬剤である西洋わさびペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能である着色された反応産物をもたらす。抗体分子は、補欠分子族(例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン)により誘導体化することもできる。例えば、抗体は、ビオチンにより誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接的測定により検出することができる。適した蛍光材料の例として、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンが挙げられ；発光材料の例として、ルミノールが挙げられ；生物発光材料の例として、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられる。
【０３０３】
標識された抗体分子は、例えば、多数の文脈において診断的におよび／または実験的に使用することができ、かかる文脈は、(ｉ)親和性クロマトグラフィーまたは免疫沈降等、標準技法により既定の抗原を単離するため；(ii)タンパク質の存在量および発現パターンを評価するために、既定の抗原(例えば、細胞ライセートまたは細胞上清における)を検出するため；(iii)臨床検査手技の一部として組織におけるタンパク質レベルをモニターするため、例えば、所定の処置レジメンの有効性を決定するためを含む。
【０３０４】
抗体分子は、別の分子実体、典型的には、標識または治療用の(例えば、細胞傷害性または細胞分裂停止)薬剤または部分にコンジュゲートすることができる。放射性同位元素は、診断または治療適用において使用することができる。抗ＰＳＭＡ抗体に結合することができる放射性同位元素として、α−、β−もしくはγ−エミッタ、またはβ−およびγ−エミッタが挙げられるがこれらに限定されない。かかる放射性同位元素として、ヨウ素(１３１Ｉまたは１２５Ｉ)、イットリウム(９０Ｙ)、ルテチウム(１７７Ｌｕ)、アクチニウム(２２５Ａｃ)、プラセオジム、アスタチン(２１１Ａｔ)、レニウム(１８６Ｒｅ)、ビスマス(２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ)、インジウム(１１１Ｉｎ)、テクネチウム(９９ｍＴｃ)、リン(３２Ｐ)、ロジウム(１８８Ｒｈ)、硫黄(３５Ｓ)、炭素(１４Ｃ)、トリチウム(３Ｈ)、クロム(５１Ｃｒ)、塩素(３６Ｃｌ)、コバルト(５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ)、鉄(５９Ｆｅ)、セレン(７５Ｓｅ)またはガリウム(６７Ｇａ)が挙げられるがこれらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位元素は、イットリウム(９０Ｙ)、ルテチウム(１７７Ｌｕ)、アクチニウム(２２５Ａｃ)、プラセオジム、アスタチン(２１１Ａｔ)、レニウム(１８６Ｒｅ)、ビスマス(２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ)およびロジウム(１８８Ｒｈ)を含む。例えば、診断における使用のための、標識として有用な放射性同位元素は、ヨウ素(１３１Ｉまたは１２５Ｉ)、インジウム(１１１Ｉｎ)、テクネチウム(９９ｍＴｃ)、リン(３２Ｐ)、炭素(１４Ｃ)およびトリチウム(３Ｈ)、または上に収載されている治療用同位元素のうち１種もしくは複数を含む。
【０３０５】
本発明は、放射標識された抗体分子およびこれを標識する方法を提供する。ある態様では、抗体分子を標識する方法が開示されている。本方法は、抗体分子をキレート化剤と接触させて、これにより、コンジュゲートされた抗体を産生することを含む。コンジュゲートされた抗体は、放射性同位元素、例えば、１１１インジウム、９０イットリウムおよび１７７ルテチウムにより放射標識されて、これにより、標識された抗体分子を産生する。
【０３０６】
上に記す通り、抗体分子は、治療剤にコンジュゲートすることができる。治療活性のある放射性同位元素については既に言及されている。他の治療剤の例として、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール(米国特許第５,２０８,０２０号を参照)、ＣＣ−１０６５(米国特許第５,４７５,０９２号、同第５,５８５,４９９号、同第５,８４６,５４５号を参照)およびこれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤として、代謝拮抗薬[例えば、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルダカルバジン]、アルキル化剤[例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ＣＣ−１０６５、メルファラン、カルムスチン(ＢＳＮＵ)およびロムスチン(ＣＣＮＵ)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣおよびシス−ジクロロジアミン白金(II)(ＤＤＰ)シスプラチン]、アントラサイクリン[例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン]、抗生物質[例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミスラマイシンおよびアントラマイシン(ＡＭＣ)]および抗有糸分裂薬剤[例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド]が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０７】
ある面では、本発明は、ＰＤ−Ｌ１受容体に特異的に結合する標的結合分子を用意する方法を特色とする。例えば、標的結合分子は、抗体分子である。本方法は、非ヒトタンパク質の少なくとも部分であって、ヒト標的タンパク質の対応する部分と相同である(少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８％同一である)が、少なくとも１アミノ酸(例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７,８または９アミノ酸)が異なる部分を含む標的タンパク質を用意することと；抗原に特異的に結合する抗体分子を得ることと；標的タンパク質の活性のモジュレートにおける結合薬剤の有効性を評価することとを含む。本方法は、結合薬剤(例えば、抗体分子)または誘導体(例えば、ヒト化抗体分子)をヒト対象に投与することをさらに含むことができる。
【０３０８】
ある特定の態様では、抗体分子は、多重特異性(例えば、二重特異性または三重特異性)抗体分子である。二重特異性またはヘテロ二量体抗体分子を作製するためのプロトコールは、当該技術分野で公知であり；例えば、次のものが挙げられるがこれらに限定されない：例えば、ＵＳ５７３１１６８に記載されている「ノブと穴」アプローチ；例えば、ＷＯ０９／０８９００４、ＷＯ０６／１０６９０５およびＷＯ２０１０／１２９３０４に記載されている静電ステアリングＦｃ対形成；例えば、ＷＯ０７／１１０２０５に記載されている鎖交換遺伝子操作されたドメイン(ＳＥＥＤ)ヘテロ二量体形成；例えば、ＷＯ０８／１１９３５３、ＷＯ２０１１／１３１７４６およびＷＯ２０１３／０６０８６７に記載されているＦａｂ腕交換；例えば、抗体架橋して、例えば、ＵＳ４４３３０５９に記載されているアミン反応基およびスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二官能性試薬を使用して二重特異性構造を作製することによる、ダブル抗体コンジュゲート；例えば、ＵＳ４４４４８７８に記載されている、２本の重鎖間のジスルフィド結合の還元および酸化のサイクルにより異なる抗体由来の半抗体(重−軽鎖対またはＦａｂ)を組み換えることにより作製される二重特異性抗体決定基；例えば、ＵＳ５２７３７４３に記載されている、三官能性抗体、例えば、スルフヒドリル反応基により架橋された３個のＦａｂ’断片；例えば、ＵＳ５５３４２５４に記載されている、生合成結合タンパク質、例えば、Ｃ末端テイルにより、好ましくは、ジスルフィドまたはアミン反応性化学的架橋により架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、ＵＳ５５８２９９６に記載されている、二官能性抗体、例えば、定常ドメインを置き換えたロイシンジッパーにより二量体形成された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片(例えば、ｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎ)；例えば、ＵＳ５５９１８２８に記載されている、二重特異性および少数特異性一価および少数価受容体、例えば、典型的には関連する軽鎖による一方の抗体のＣＨ１領域および他方の抗体のＶＨ領域の間のポリペプチドスペーサーにより連結された２個の抗体(２個のＦａｂ断片)のＶＨ−ＣＨ１領域；例えば、ＵＳ５６３５６０２に記載されている、二重特異性ＤＮＡ−抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖片による抗体またはＦａｂ断片の架橋；例えば、ＵＳ５６３７４８１に記載されている、二重特異性融合タンパク質、例えば、その間に親水性ヘリックスペプチドリンカーを有する２個のｓｃＦｖおよび完全な定常領域を含有する発現コンストラクト；例えば、ＵＳ５８３７２４２に記載されている、多価および多重特異性結合タンパク質、例えば、一般にダイアボディと呼ばれる、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第１のドメイン、およびＩｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第２のドメインを有するポリペプチドの二量体[二重特異性、三重特異性または四重特異性分子を作製する高次構造も包含される]；例えば、ＵＳ５８３７８２１に記載されている、二量体形成して二重特異性／多価分子を形成することができる、抗体ヒンジ領域およびＣＨ３領域へとペプチドスペーサーによりさらに接続される、連結されたＶＬおよびＶＨ鎖を有するミニボディコンストラクト；二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成することができる、いずれかの配向性で短いペプチドリンカー(例えば、５または１０アミノ酸)によりまたはリンカー全くなしで連結されたＶＨおよびＶＬドメイン；例えば、ＵＳ５８４４０９４に記載されている、三量体および四量体；例えば、ＵＳ５８６４０１９に記載されている、ＶＬドメインとさらに会合して一連のＦＶ(またはｓｃＦｖ)を形成する、Ｃ末端に架橋可能な化学基を有するペプチド結合によって接続されたＶＨドメイン(またはファミリーメンバーにおけるＶＬドメイン)のストリング；ならびに例えば、ＵＳ５８６９６２０に記載されている、非共有結合性または化学的架橋により多価構造へと組み合わされて、例えば、ｓｃＦＶまたはダイアボディ型フォーマットの両方を使用して、ホモ二価、ヘテロ二価、三価および四価構造を形成する、ペプチドリンカーにより連結されたＶＨおよびＶＬドメインの両方を有する単鎖結合ポリペプチド。追加的な例示的な多重特異性および二重特異性分子、ならびにこれを作製する方法は、例えば、ＵＳ５９１０５７３、ＵＳ５９３２４４８、ＵＳ５９５９０８３、ＵＳ５９８９８３０、ＵＳ６００５０７９、ＵＳ６２３９２５９、ＵＳ６２９４３５３、ＵＳ６３３３３９６、ＵＳ６４７６１９８、ＵＳ６５１１６６３、ＵＳ６６７０４５３、ＵＳ６７４３８９６、ＵＳ６８０９１８５、ＵＳ６８３３４４１、ＵＳ７１２９３３０、ＵＳ７１８３０７６、ＵＳ７５２１０５６、ＵＳ７５２７７８７、ＵＳ７５３４８６６、ＵＳ７６１２１８１、ＵＳ２００２００４５８７Ａ１、ＵＳ２００２０７６４０６Ａ１、ＵＳ２００２１０３３４５Ａ１、ＵＳ２００３２０７３４６Ａ１、ＵＳ２００３２１１０７８Ａ１、ＵＳ２００４２１９６４３Ａ１、ＵＳ２００４２２０３８８Ａ１、ＵＳ２００４２４２８４７Ａ１、ＵＳ２００５００３４０３Ａ１、ＵＳ２００５００４３５２Ａ１、ＵＳ２００５０６９５５２Ａ１、ＵＳ２００５０７９１７０Ａ１、ＵＳ２００５１００５４３Ａ１、ＵＳ２００５１３６０４９Ａ１、ＵＳ２００５１３６０５１Ａ１、ＵＳ２００５１６３７８２Ａ１、ＵＳ２００５２６６４２５Ａ１、ＵＳ２００６０８３７４７Ａ１、ＵＳ２００６１２０９６０Ａ１、ＵＳ２００６２０４４９３Ａ１、ＵＳ２００６２６３３６７Ａ１、ＵＳ２００７００４９０９Ａ１、ＵＳ２００７０８７３８１Ａ１、ＵＳ２００７１２８１５０Ａ１、ＵＳ２００７１４１０４９Ａ１、ＵＳ２００７１５４９０１Ａ１、ＵＳ２００７２７４９８５Ａ１、ＵＳ２００８０５０３７０Ａ１、ＵＳ２００８０６９８２０Ａ１、ＵＳ２００８１５２６４５Ａ１、ＵＳ２００８１７１８５５Ａ１、ＵＳ２００８２４１８８４Ａ１、ＵＳ２００８２５４５１２Ａ１、ＵＳ２００８２６０７３８Ａ１、ＵＳ２００９１３０１０６Ａ１、ＵＳ２００９１４８９０５Ａ１、ＵＳ２００９１５５２７５Ａ１、ＵＳ２００９１６２３５９Ａ１、ＵＳ２００９１６２３６０Ａ１、ＵＳ２００９１７５８５１Ａ１、ＵＳ２００９１７５８６７Ａ１、ＵＳ２００９２３２８１１Ａ１、ＵＳ２００９２３４１０５Ａ１、ＵＳ２００９２６３３９２Ａ１、ＵＳ２００９２７４６４９Ａ１、ＥＰ３４６０８７Ａ２、ＷＯ０００６６０５Ａ２、ＷＯ０２０７２６３５Ａ２、ＷＯ０４０８１０５１Ａ１、ＷＯ０６０２０２５８Ａ２、ＷＯ２００７０４４８８７Ａ２、ＷＯ２００７０９５３３８Ａ２、ＷＯ２００７１３７７６０Ａ２、ＷＯ２００８１１９３５３Ａ１、ＷＯ２００９０２１７５４Ａ２、ＷＯ２００９０６８６３０Ａ１、ＷＯ９１０３４９３Ａ１、ＷＯ９３２３５３７Ａ１、ＷＯ９４０９１３１Ａ１、ＷＯ９４１２６２５Ａ２、ＷＯ９５０９９１７Ａ１、ＷＯ９６３７６２１Ａ２、ＷＯ９９６４４６０Ａ１に見出される。上に参照されている出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０３０９】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子(例えば、単一特異性、二重特異性または多重特異性抗体分子)は、例えば、融合分子、例えば、融合タンパク質として、別のパートナー、例えば、タンパク質、例えば、１種、２種以上のサイトカインへと共有結合により連結、例えば、融合される。他の態様では、融合分子は、１種または複数のタンパク質、例えば、１種、２種以上のサイトカインを含む。ある態様では、サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１のうち１、２または３種以上から選択されるインターロイキン(ＩＬ)である。ある態様では、二重特異性抗体分子は、第１の標的(例えば、ＰＤ−Ｌ１)に対する第１の結合特異性、第２の標的(例えば、ＬＡＧ−３またはＴＩＭ−３)に対する第２の結合特異性を有し、インターロイキン(例えば、ＩＬ−１２)ドメイン、例えば、全長ＩＬ−１２またはその部分に連結されていてもよい。
【０３１０】
「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」は、共有結合により一緒に連結された少なくとも２個の部分を有するポリペプチドを指し、この部分のそれぞれは、異なる特性を有するポリペプチドである。特性は、インビトロまたはインビボでの活性等、生物学的特性となることができる。特性は、標的分子への結合、反応の触媒作用等、単純な化学的または物理的特性となることもできる。２個の部分は、単一のペプチド結合によって直接的にまたはペプチドリンカーを介して連結することができるが、互いに読み枠内に存在する。
【０３１１】
本発明は、上述の抗体分子をコードする単離された核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子として、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３１２】
例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、
(ｉ)配列番号１、配列番号４または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに
(ii)配列番号９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)
を含む。
【０３１３】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、
(ｉ)配列番号１、配列番号４または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに
(ii)配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)
を含む。
【０３１４】
前述の抗体分子の態様では、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。他の態様では、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。なお他の態様では、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９５のアミノ酸配列を含む。
【０３１５】
態様では、前述の抗体分子は、配列番号１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２もしくは１５４のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、または配列番号１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２もしくは１５４のいずれかのアミノ酸配列と比較して２個以下のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失を有するアミノ酸配列を含む、少なくとも１個のフレームワーク(ＦＷ)領域を含む重鎖可変領域を有する。
【０３１６】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２または１５４のいずれかのアミノ酸配列を含む、少なくとも１個のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。
【０３１７】
なお他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２または１５４のいずれかのアミノ酸配列を含む、少なくとも２、３または４個のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。
【０３１８】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１２４、１２６、１２８または１３０のＶＨＦＷ１アミノ酸配列、配列番号１３２、１３４、１３６、１３８、１４０または１４２のＶＨＦＷ２アミノ酸配列および配列番号１４４、１４６、１４８、１５０または１５２のＶＨＦＷ３アミノ酸配列を含み、配列番号１５４のＶＨＦＷ４アミノ酸配列をさらに含んでいてもよい。
【０３１９】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４もしくは１８６のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、または１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４もしくは１８６のいずれかのアミノ酸配列と比較して２個以下のアミノ酸置換、挿入もしくは欠失を有するアミノ酸配列を含む、少なくとも１個のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。
【０３２０】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４または１８６のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも１個のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。
【０３２１】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１５６、１５８、１６０、１６２、１６４、１６６、１６８、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４または１８６のいずれかのアミノ酸配列を含む、少なくとも２、３または４個のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。
【０３２２】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１５６、１５８、１６０、１６２、１６４または１６６のＶＬＦＷ１アミノ酸配列、配列番号１６８または１７０のＶＬＦＷ２アミノ酸配列および配列番号１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２または１８４のＶＬＦＷ３アミノ酸配列を含み、配列番号１８６のＶＬＦＷ４アミノ酸配列をさらに含んでいてもよい。
【０３２３】
他の態様では、前述の抗体は、配列番号１８、３０、３８、４６、５０、５４、６２、７０または７８のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３２４】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１８、３０、３８、４６、５０、５４、６２、７０または７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３２５】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２２、２６、３４、４２、５８、６６、７４、８２または８６のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２６】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２２、２６、３４、４２、５８、６６、７４、８２または８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３２７】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３２８】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３２９】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３３０】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３３１】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３３２】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３３３】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３３４】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３３５】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３３６】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３３７】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
【０３３８】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２４７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２６０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０３３９】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４０】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３４１】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３４２】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３４３】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３４４】
他の態様では、前述の抗体は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３４５】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３４６】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３４７】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３４８】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３４９】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５０】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５１】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５２】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５３】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５４】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５５】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５６】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５７】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５８】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３５９】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３６０】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３６１】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３６２】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３６３】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３６４】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。
【０３６５】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３６６】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３６７】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３６８】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３６９】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７０】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７１】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７２】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７３】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７４】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７５】
他の態様では、前述の抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７６】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２６０のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７７】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７８】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７９】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８０】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８１】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８２】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８３】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号２４７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８４】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８５】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８６】
他の態様では、前述の抗体は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３８７】
他の態様では、前述の抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片(ｓｃＦｖ)から選択される。
【０３８８】
他の態様では、前述の抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を含む。
【０３８９】
他の態様では、前述の抗体分子は、カッパーまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む。
【０３９０】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１８８または１９０の２２８位に突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域、およびカッパー軽鎖定常領域を含む。
【０３９１】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１８８または１９０の２２８位にセリンからプロリンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域、およびカッパー軽鎖定常領域を含む。
【０３９２】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１９２の２９７位にアスパラギンからアラニンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、およびカッパー軽鎖定常領域を含む。
【０３９３】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１９３の２６５位にアスパラギン酸からアラニンへの突然変異および３２９位にプロリンからアラニンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、ならびにカッパー軽鎖定常領域を含む。
【０３９４】
他の態様では、前述の抗体分子は、配列番号１９４の２３４位にロイシンからアラニンへの突然変異および２３５位にロイシンからアラニンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域、ならびにカッパー軽鎖定常領域を含む。
【０３９５】
他の態様では、前述の抗体分子は、約０.２ｎＭ未満の解離定数(ＫＤ)でヒトＰＤ−Ｌ１に結合することができる。
【０３９６】
ある態様では、前述の抗体分子は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定される、約２.５ｎＭ、２ｎＭ、１.５ｎＭ、１ｎＭ、０.５ｎＭ、０.２ｎＭ、０.１５ｎＭ、０.１ｎＭ、０.０５ｎＭまたは０.０２ｎＭ、例えば、約０.２ｎＭ〜０.１ｎＭ、例えば、約０.１６６ｎＭ〜０.１７６ｎＭ、例えば、約０.１７１ｎＭ、または例えば、約０.１ｎＭ〜１.５ｎＭ、例えば、約０.２５〜０.４６ｎＭ、例えば、約０.１３７ｎＭ、０.９３１ｎＭまたは２.１４ｎＭ未満のＫＤで、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する。
【０３９７】
他の態様では、前述の抗体分子は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定される、約１ｎＭ、０.８ｎＭ、０.６ｎＭ、０.４ｎＭ、０.２ｎＭ、０.１５ｎＭ、０.１ｎＭ、０.０５ｎＭまたは０.０２ｎＭ、例えば、約０.１ｎＭ〜１ｎＭ、例えば、約０.２ｎＭ〜０.８ｎＭ、例えば、約０.１３ｎＭ〜０.１１ｎＭ、例えば、約０.１２４ｎＭ、０.３６９ｎＭ、０.４３１ｎＭ、０.７３５ｎＭ未満のＫＤで、カニクイザルＰＤ−Ｌ１に結合する。
【０３９８】
他の態様では、前述の抗体分子は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定される、約１００ｎＭ、６０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０.５ｎＭ、０.２ｎＭ、０.１５ｎＭ、０.１ｎＭ、０.０５ｎＭまたは０.０２ｎＭ、例えば、約０.１３ｎＭ〜０.１１ｎＭ、例えば、約０.１２４ｎＭ、０.０４ｎＭ、０.０７５ｎＭまたは７７.４ｎＭ未満のＫＤで、マウスＰＤ−Ｌ１に結合する。
【０３９９】
他の態様では、前述の抗体分子は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定される、約１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０.５ｎＭ、０.２ｎＭ、０.１５ｎＭ、０.１ｎＭ、０.０５ｎＭまたは０.０２ｎＭ、例えば、約０.１ｎＭ〜３.５ｎＭ、例えば、約０.１３ｎＭ〜０.１１ｎＭ、例えば、約０.１２４ｎＭ、０.０４ｎＭ、０.０７５ｎＭ、０.４３１ｎＭ、１.３６ｎＭ、６.１４ｎＭまたは７７.４ｎＭ未満のＫＤで、ラットＰＤ−Ｌ１に結合する。ある特定の態様では、前述の抗体分子は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定される、同様のＫＤで、例えば、ｎＭ範囲内で、ヒトＰＤ−Ｌ１およびカニクイザルＰＤ−Ｌ１の両方に結合する。
【０４００】
ある態様では、前述の抗体分子は、例えば、ＦＡＣＳ解析によって測定される、約０.５ｎＭ、０.４ｎＭ、０.３ｎＭ、０.２ｎＭ、０.１ｎＭ、０.０７５ｎＭ、０.０５ｎＭ、０.０２５ｎＭまたは０.０１ｎＭ、例えば、約０.２８５ｎＭ未満のＫＤで、ヒトＰＤ−Ｌ１を発現する３００.１９細胞(例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１をトランスフェクトされた３００.１９細胞)に結合する。
【０４０１】
ある態様では、前述の抗体分子は、例えば、ＦＡＣＳ解析によって測定される、約１ｎＭ、０.７５ｎＭ、０.５ｎＭ、０.２５ｎＭまたは０.０１ｎＭ、例えば、約０.１２９ｎＭ未満のＫＤで、カニクイザルＰＤ−Ｌ１を発現する細胞(例えば、カニクイザルＰＤ−Ｌ１をトランスフェクトした細胞)に結合する。
【０４０２】
ある特定の態様では、前述の抗体分子は、マウスまたはラットＰＤ−Ｌ１と交差反応性ではない。他の態様では、前述の抗体は、アカゲザルＰＤ−Ｌ１と交差反応性である。例えば、交差反応性は、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞(例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞)を使用して、Ｂｉａｃｏｒｅ方法または結合アッセイによって測定することができる。他の態様では、前述の抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１の細胞外Ｉｇ様ドメインに結合する。
【０４０３】
他の態様では、前述の抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ１を発現する細胞へのＰＤ−１またはＢ７−１の結合を低下させることができる。ある態様では、前述の抗体分子は、約１.５ｎＭ、１ｎＭ、０.８ｎＭ、０.６ｎＭ、０.４ｎＭ、０.２ｎＭまたは０.１ｎＭ、例えば、約０.２ｎＭ〜約０.１ｎＭの間、例えば、約０.１５ｎＭ以下、例えば、約０.１４５ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞(例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞)へのＰＤ−Ｌ１結合を低下させる(例えば、遮断する)。ある態様では、前述の抗体は、約２ｎＭ、１.５ｎＭ、１ｎＭ、０.５ｎＭまたは０.２ｎＭ、例えば、約０.５ｎＭ〜約０.０１ｎＭの間または約０.２ｎＭ以下、例えば、約０.１ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞(例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞)へのＢ７−１結合を低下させる(例えば、遮断する)。
【０４０４】
他の態様では、前述の抗体分子は、抗原特異的Ｔ細胞応答を増強することができる。
【０４０５】
ある態様では、前述の抗体分子は、ブドウ球菌エンテロトキシンＢ(ＳＥＢ)(例えば、２５μｇ／ｍＬ)によって活性化された細胞からのＩＬ−２の発現を、例えば末梢血単核細胞(ＰＭＢＣ)を使用したＳＥＢ  Ｔ細胞活性化アッセイまたはヒト全血エクスビボアッセイにおいて測定される、アイソタイプ対照(例えば、ＩｇＧ４)が使用された場合のＩＬ−２の発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５、６、７もしくは８倍、例えば、約２〜３倍、例えば、約２〜２.６倍、例えば、約２.３９倍または例えば、約２.４〜６.４倍増加させる。
【０４０６】
ある態様では、前述の抗体分子は、ＳＥＢ(例えば、３ｐｇ／ｍＬ)によって活性化されたＴ細胞からのＩＦＮ−γの発現を、例えば、ＩＦＮ−γ活性アッセイにおいて測定される、アイソタイプ対照(例えば、ＩｇＧ４)が使用された場合のＩＦＮ−γの発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５、６、７もしくは８倍、例えば、約０.５〜４.５倍、例えば、約２.７２倍または例えば、約４〜７倍増加させる。
【０４０７】
ある態様では、前述の抗体分子は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定される、５×１０−４、１×１０−４、５×１０−５または１×１０−５ｓ−１、例えば、約６.３３×１０−５ｓ−１よりも遅いＫｄで、ＰＤ−Ｌ１に結合する。ある態様では、前述の抗体分子は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定される、１×１０４、５×１０４、１×１０５または５×１０５Ｍ−１ｓ−１、例えば、約３.０７×１０４Ｍ−１ｓ−１よりも速いＫａで、ＰＤ−Ｌ１に結合する。
【０４０８】
態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単一特異性抗体分子または二重特異性抗体分子である。態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性(specifity)を有する。態様では、抗体分子は、抗体の抗原結合性断片、例えば、半抗体または半抗体の抗原結合性断片を含む。
【０４０９】
別の面では、本発明は、前述の抗体分子のいずれかをコードする単離された核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。
【０４１０】
前述の抗体分子のいずれかの抗体重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域、またはその両方をコードする単離された核酸。
【０４１１】
ある態様では、重鎖ＣＤＲ１〜３をコードする単離された核酸であって、配列番号１０４〜１０８、１１３〜１１７または２０５〜２０８のヌクレオチド配列を含む核酸。
【０４１２】
別の態様では、軽鎖ＣＤＲ１〜３をコードする単離された核酸であって、配列番号１０９〜１１２、１１８〜１２３、２０９〜２１４および２４５〜２４６のヌクレオチド配列を含む核酸。
【０４１３】
他の態様では、前述の核酸は、重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、配列番号１９、３１、３９、４７、５１、５５、６３、７１、７９、９０、９５、１００、１９６または２０１のいずれかと少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列をさらに含む。
【０４１４】
他の態様では、前述の核酸は、重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、配列番号１９、３１、３９、４７、５１、５５、６３、７１、７９、９０、９５、１００、１９６または２０１のいずれかを含むヌクレオチド配列をさらに含む。
【０４１５】
他の態様では、前述の核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２１、３３、４１、４９、５３、５７、６５、７３、８１、９２、９７、１０１、１９８または２０２のいずれかと少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列をさらに含む。
【０４１６】
他の態様では、前述の核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２１、３３、４１、４９、５３、５７、６５、７３、８１、９２、９７、１０１、１９８または２０２のいずれかを含むヌクレオチド配列をさらに含む。
【０４１７】
他の態様では、前述の核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２３、２７、３５、４３、５９、６７、７５、８３、８７、９３、９８、１０２、１９９または２０３のいずれかと少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列をさらに含む。
【０４１８】
他の態様では、前述の核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２３、２７、３５、４３、５９、６７、７５、８３、８７、９３、９８、１０２、１９９または２０３のいずれかを含むヌクレオチド配列をさらに含む。
【０４１９】
他の態様では、前述の核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２５、２９、３７、４５、６１、６９、７７、８５、８９、９４、９９、１０３、２００または２０４のいずれかと少なくとも８５％同一であるヌクレオチド配列をさらに含む。
【０４２０】
他の態様では、前述の核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列であって、配列番号２５、２９、３７、４５、６１、６９、７７、８５、８９、９４、９９、１０３、２００または２０４のいずれかを含むヌクレオチド配列をさらに含む。
【０４２１】
ある特定の態様では、前述の核酸を含む１種または複数の発現ベクターおよび宿主細胞が提供される。
【０４２２】
遺伝子発現に適した条件下で、本明細書に記載されている宿主細胞を培養することを含む、抗体分子またはその断片を産生する方法も提供される。
【０４２３】
医薬組成物およびキット
別の面では、本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に記載されている抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書において、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性のありとあらゆる溶媒、分散媒、等張性および吸収遅延剤その他を含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口的、直腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または注入による)に適することができる。
【０４２４】
本発明の組成物は、種々の形態となることができる。そのようなものとして、例えば、液体の溶液(例えば、注射用および注入用溶液)、分散または懸濁液、リポソームおよび坐剤等、液体、半固体および固体剤形が挙げられる。好まれる形態は、企図される投与機序および治療適用に依存する。典型的な好まれる組成物は、注射用または注入用溶液の形態である。好まれる投与機序は、非経口的(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内)である。好まれる態様では、抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。別の好まれる態様では、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
【０４２５】
語句「非経口的投与」および「非経口的に投与される」は、本明細書において、経腸および局所的投与以外の投与機序を意味し、通常、注射により、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入を限定することなく含む。
【０４２６】
治療組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で滅菌され安定的となるべきである。組成物は、高い抗体濃度に適した溶液、マイクロエマルション、分散、リポソームまたは他の秩序構造として製剤化するべきである。滅菌注射用溶液は、要求に応じて上に列挙されている成分の１種または組合せを有する適切な溶媒に要求される量の活性化合物(すなわち、抗体または抗体部分)を取り込み、続いて滅菌濾過することにより調製することができる。一般に、分散は、基礎分散媒、および上に列挙される成分に由来する要求される他の成分を含有する滅菌媒体に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好まれる調製方法は、以前に滅菌濾過されたその溶液から活性成分プラスいずれか追加的な所望の成分の粉末を生じる、真空乾燥およびフリーズドライである。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散の場合は要求される粒子サイズの維持により、また、サーファクタントの使用により維持することができる。注射用組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアレート塩およびゼラチンを含むことによりもたらすことができる。
【０４２７】
抗体分子は、当該技術分野で公知の種々の方法によって投与することができるが、多くの治療適用に関して、好まれる投与経路／機序は、静脈内注射または注入である。例えば、抗体分子は、約３５〜４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には、約７０〜３１０ｍｇ／ｍ２、より典型的には、約１１０〜１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、２０ｍｇ／分超、例えば、２０〜４０ｍｇ／分、典型的には、４０ｍｇ／分以上の速度の静脈内注入によって投与することができる。例えば、抗体分子は、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、典型的には、約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２、より典型的には、約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満；典型的には５ｍｇ／分以下の速度の静脈内注入によって投与することができる。当業者によって認められるように、投与経路および／または機序は、所望の結果に応じて変動するであろう。ある特定の態様では、活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化されたデリバリーシステムを含む放出制御製剤等、急速な放出から化合物を保護するであろう担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニール、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸等、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の調製のための多くの方法は、特許が取得されている、または一般に当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
【０４２８】
ある特定の態様では、抗体分子は、例えば、不活性希釈液または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。化合物(および必要に応じて他の成分)は、硬または軟殻ゼラチンカプセルに封入、錠剤へと圧縮、または対象の食事へと直接的に取り込むこともできる。経口治療的投与のため、化合物は、賦形剤と共に取り込み、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハその他の形態で使用することができる。非経口的以外の投与によって本発明の化合物を投与するために、その不活性化を防止するための材料で化合物をコーティングする、またはそれと化合物を同時投与することが必要となり得る。治療組成物は、当該技術分野で公知の医療機器により投与することもできる。
【０４２９】
投薬量レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療応答)をもたらすように調整される。例えば、単一ボーラスを投与することができる、いくつかの分割された用量を経時的に投与することができる、または用量は、治療状況の緊急事態によって示される通りに比例的に低下もしくは増加させることができる。投与を容易にするためおよび投薬量の均一性のために、投薬量単位形態において非経口的組成物を製剤化することが特に有利である。投薬量単位形態は、本明細書において、処置するべき対象の単位投薬量として適した物理的に別々の単位を指す；各単位は、要求される医薬品担体と関連して所望の治療効果を産生するように計算された既定の含量の活性化合物を含有する。本発明の投薬量単位形態のための明細は、(ａ)活性化合物の特有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに(ｂ)個体における感受性の処置のためのかかる活性化合物の配合の技術分野に固有の限界によって指示され、これに直接的に依存する。
【０４３０】
抗体分子の治療または予防有効量のための例示的な非限定的な範囲は、０.１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１〜２５ｍｇ／ｋｇである。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の投薬量および治療レジメンは、当業者によって決定することができる。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、約１〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、５〜１５ｍｇ／ｋｇ、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、１５〜２５ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で注射(例えば、皮下または静脈内)によって投与される。投薬スケジュールは、例えば、１週間に１回から２、３または４週間に１回へと変動し得る。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１週間おきに約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。抗体分子は、約３５〜４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には、約７０〜３１０ｍｇ／ｍ２、より典型的には、約１１０〜１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、２０ｍｇ／分超、例えば、２０〜４０ｍｇ／分、典型的には、４０ｍｇ／分以上の速度の静脈内注入によって投与することができる。態様では、約１１０〜１３０ｍｇ／ｍ２の注入速度は、約３ｍｇ／ｋｇのレベルを達成する。他の態様では、抗体分子は、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２または約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満、例えば、５ｍｇ／分以下の速度の静脈内注入によって投与することができる。ある態様では、抗体は、約３０分間の期間にわたって注入される。抗体分子は、約１〜１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約５〜５０ｍｇ／ｍ２、約７〜２５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満、好ましくは、５ｍｇ／分以下の速度の静脈内注入によって投与することができる。投薬量の値が、軽減しようとする状態の種類および重症度により変動し得ることに留意されたい。いずれか特定の対象のために、特異的な投薬量レジメンを、個々の必要、および組成物を投与するまたは投与を監督する専門家判断に従って経時的に調整するべきであること、また、本明細書に表記されている投薬量範囲が、単に例示的であり、請求されている組成物の範囲または実施を限定することを目的としないことをさらに理解されたい。
【０４３１】
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分の「治療有効量」または「予防有効量」を含むことができる。「治療有効量」は、所望の治療結果の達成に必要な投薬量および期間で有効な量を指す。改変された抗体または抗体断片の治療有効量は、個体の病状、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体または抗体部分の能力等の因子に従って変動し得る。治療有効量は、改変された抗体または抗体断片のいかなる有毒または有害効果よりも、治療的に有益な効果が勝る量でもある。「治療的に有効な投薬量」は、好ましくは、測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍成長速度を、処置されていない対象と比べて、少なくとも約２０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、さらにより好ましくは、少なくとも約６０％、またより好ましくは、少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータ、例えば、がんを阻害する化合物の能力は、ヒト腫瘍における有効性を予測する動物モデル系において評価することができる。あるいは、組成物のこの特性は、阻害する化合物の能力を試験することにより評価することができ、当業者に公知のアッセイによりインビトロでのかかる阻害を評価することができる。
【０４３２】
「予防有効量」は、所望の予防的結果の達成に必要な投薬量および期間で有効な量を指す。典型的には、予防的用量は、疾患に先立ちまたはそのより初期ステージで対象において使用されるため、予防有効量は、治療有効量未満となるであろう。
【０４３３】
本明細書に記載されている抗体分子を含むキットも、本発明の範囲内にある。キットは、次のものを含む１種または複数の他の要素を含むことができる：使用説明書；他の試薬、例えば、標識、治療剤、または抗体を標識もしくは治療剤にキレート化もしくは他の仕方でカップリングするのに有用な薬剤、または放射線防護組成物；投与のために抗体を調製するための装置または他の材料；薬学的に許容される担体；および対象への投与のための装置または他の材料。
【０４３４】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の使用
本明細書に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、インビトロおよびインビボ診断、ならびに治療および予防的有用性を有する。例えば、このような分子は、がんおよび感染性障害等、種々の障害を処置、予防および／または診断するために、培養中の細胞に、インビトロもしくはエクスビボで、または対象、例えば、ヒト対象に投与することができる。
【０４３５】
したがって、ある面では、本発明は、対象における免疫応答が改変されるように、本明細書に記載されている抗体分子を対象に投与することを含む、対象における免疫応答を改変する方法を提供する。ある態様では、免疫応答は、増強、刺激または上方調節される。ある態様では、抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１の遮断により対象における免疫応答を増強する。
【０４３６】
本明細書において、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを目的とする。ある態様では、対象は、ヒト対象、例えば、異常ＰＤ−Ｌ１機能によって特徴付けられる障害または状態を有するヒト患者である。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類等、哺乳動物および非哺乳動物を含む。ある態様では、対象は、ヒトである。ある態様では、対象は、免疫応答の増強を必要とするヒト患者である。ある態様では、対象は、免疫低下されている、例えば、対象は、化学療法または放射線療法を受けているまたは受けたことがある。それに代えてまたはそれと組み合わせて、対象は、感染の結果として免疫低下されているまたはそのリスクがある。本明細書に記載されている方法および組成物は、Ｔ細胞媒介性免疫応答の増大によって処置することができる障害を有するヒト患者の処置に適している。例えば、本明細書に記載されている方法および組成物は、多数の免疫活性を増強することができる。ある態様では、対象は、増加した数または活性の腫瘍浸潤性Ｔリンパ球(ＴＩＬ)を有する。別の態様では、対象は、増加した発現または活性のインターフェロン−ガンマ(ＩＦＮ−γ)を有する。また別の態様では、対象は、減少したＰＤ−Ｌ１発現または活性を有する。
【０４３７】
治療使用
抗体によるＰＤ−Ｌ１の遮断は、患者におけるがん性細胞に対する免疫応答を増強することができる。ＰＤ−Ｌ１は、典型的には、正常ヒト細胞において発現されないが、種々のヒトのがんにおいては豊富である[Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9]。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１の間の相互作用は、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の減少およびがん性細胞による免疫回避をもたらす[Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol Immunother. 54:307-14); Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100]。免疫抑制は、ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１の局所的相互作用を阻害することにより反転することができ、ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ２の相互作用も遮断される場合、効果は相加的である[Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66]。抗ＰＤ−Ｌ１抗体を単独で使用して、がん性腫瘍の成長を阻害することができる。あるいは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載されている通り、他の免疫原性薬剤、標準がん処置または他の抗体と併せて使用することができる。よって、ＰＤ−Ｌ１の阻害は、免疫応答を増大することができる。
【０４３８】
ある面では、本発明は、がん性腫瘍の成長が阻害または低下するような、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用した、インビボでの対象の処置に関する。抗ＰＤ−Ｌ１抗体を単独で使用して、がん性腫瘍の成長を阻害することができる。あるいは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、次のうち１種または複数と組み合わせて使用することができる：標準治療処置(例えば、がんまたは感染性障害のための)、別の抗体もしくはその抗原結合性断片、免疫調節薬(例えば、共刺激性分子の活性化因子または阻害性分子の阻害剤)；ワクチン、例えば、治療用がんワクチン；または後述する他の形態の細胞免疫療法。
【０４３９】
したがって、ある態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。
【０４４０】
ある態様では、本方法は、インビボでのがんの処置に適する。免疫の抗原特異的増強を達成するために、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、目的の抗原と一緒に投与することができる。ＰＤ−Ｌ１に対する抗体が、１種または複数の薬剤と組み合わせて投与される場合、この組合せは、いずれかの順序でまたは同時に投与することができる。
【０４４１】
がんの種類；セラノスティック方法
別の面では、対象を処置する、例えば、対象における過剰増殖状態または障害(例えば、がん)、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍または転移性病変を低下または緩解する方法が提供される。本方法は、１種または複数の本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を単独で、または他の薬剤もしくは治療モダリティと組み合わせて対象に投与することを含む。
【０４４２】
本明細書において、用語「がん」は、病理組織学的な種類または侵襲性のステージに関係なく、あらゆる種類のがん性成長または発癌過程、転移性組織または悪性形質転換された細胞、組織もしくは臓器を含むことを意味する。がん性障害の例として、固形腫瘍、血液学的がん、軟部組織腫瘍および転移性病変が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４４３】
固形腫瘍の例として、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸管(例えば、結腸)、尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮細胞)、前立腺および咽頭に罹患するもの等、様々な臓器系の悪性病変、例えば、肉腫および癌腫(腺癌および扁平上皮癌を含む)が挙げられる。腺癌は、大部分の結腸がん、直腸がん、腎臓細胞癌、肝臓がん、肺の非小細胞癌、小腸のがんおよび食道のがん等、悪性病変を含む。扁平上皮癌は、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門および子宮頸部における悪性病変を含む。ある態様では、がんは、メラノーマ、例えば、進行性ステージのメラノーマである。本発明の方法および組成物を使用して、上述のがんの転移性病変を処置または予防することもできる。
【０４４４】
本明細書に開示されている抗体分子を使用してその成長を阻害することができる例示的ながんは、典型的には免疫療法に応答性のがんを含む。処置に好まれるがんの非限定例として、リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫)、乳がん[例えば、転移性乳がん]、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、例えば、ステージIVもしくは反復性非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣ腺癌またはＮＳＣＬＣ扁平上皮癌]、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、白血病(例えば、慢性骨髄性白血病)、皮膚がん[例えば、メラノーマ(例えば、ステージIIIまたはIVメラノーマ)またはメルケル細胞癌]、頭頸部がん[例えば、頭頸部扁平上皮癌(ＨＮＳＣＣ)]、骨髄異形成症候群、膀胱がん(例えば、移行上皮癌)、腎臓がん(例えば、腎臓細胞がん、例えば、腎明細胞癌、例えば、進行性または転移性腎明細胞癌)および結腸がんが挙げられる。その上、本明細書に記載されている抗体分子を使用して、不応性または反復性悪性病変を処置することができる。
【０４４５】
処置することができる他のがんの例として、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭または頸部のがん、皮膚または眼球内悪性メラノーマ、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門がん、胃食道、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、腟の癌、外陰部の癌、メルケル細胞がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、急性骨髄系白血病、慢性骨髄系白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系(ＣＮＳ)の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮細胞がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘導されるがん(例えば、中皮腫)を含む環境により誘導されるがん、および前記がんの組合せが挙げられる。
【０４４６】
転移性がん、例えば、ＰＤ−Ｌ１を発現する転移性がん[Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144]の処置は、本明細書に記載されている抗体分子を使用してもたらすことができる。ある態様では、がんは、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮγおよび／またはＣＤ８を発現する。
【０４４７】
ＰＤ−Ｌ１シグナル伝達は、ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＢｉｍ発現上昇に寄与し得る。高レベルのＢｉｍを発現する(例えば、ＰＤ−１−ＣＤ８＋Ｔ細胞と比較して、ＰＤ−１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞における上昇したＢｉｍレベル)患者におけるがん、例えば、進行性メラノーマの処置は、本明細書に記載されている抗体分子を使用してもたらすことができる。
【０４４８】
がんの単独療法または併用療法における抗ＰＤ−Ｌ１抗体の有効性の検査に使用することができる動物モデルは、例えば、ＣＴ２６結腸癌モデル[Sakuishi et al. (2010) J Exp Med. 207(10): 2187-2194]および５Ｔ３３骨髄腫モデル[Manning et al. (1992) Br J Cancer. 66(6): 1088-1093]を含む。
【０４４９】
ある態様では、がんは、上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮγおよび／またはＣＤ８を発現する。
【０４５０】
理論に制約されることは望まないが、ある態様では、患者が、ＰＤ−Ｌ１を高度に発現するがんを有する場合、および／またはがんが、抗腫瘍免疫細胞、例えば、ＴＩＬによって浸潤されている場合、患者は、免疫調節薬(本明細書に記載されている１種または複数の薬剤と組み合わせてもよい)による処置に応答する可能性がより高い。抗腫瘍免疫(immunce)細胞は、ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１および／またはＩＦＮ−γが陽性となることができる；よって、ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１および／またはＩＦＮ−γのレベルは、微小環境におけるＴＩＬのレベルの読み出し情報として機能することができる。ある特定の態様では、がん微小環境は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γが三種陽性と称される。
【０４５１】
したがって、ある特定の面では、本願は、腫瘍試料が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γのうち１種または複数に関して陽性であるか決定し、腫瘍試料が、マーカーのうち１種または複数、例えば、２種または全３種に関して陽性である場合、１種または複数の他の免疫調節薬または抗がん剤と組み合わせてもよい、治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を患者に投与する方法を提供する。
【０４５２】
次に挙げる徴候において、大きい割合の患者が、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに関して三種陽性である：肺がん(扁平上皮)；肺がん(腺癌)；頭頸部がん；胃がん；ＮＳＣＬＣ；ＨＮＳＣＣ；胃体部がん(例えば、ＭＳＩｈｉおよび／またはＥＢＶ＋)；ＣＲＣ(例えば、ＭＳＩｈｉ)；鼻咽頭がん(ＮＰＣ)；子宮頸部がん(例えば、扁平上皮)；甲状腺がん、例えば、乳頭状甲状腺；メラノーマ；ＴＮ乳がん；およびＤＬＢＣＬ(びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)。乳がんにおいて一般に、また、結腸がんにおいて一般に、中程度の割合の患者が、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに関して三種陽性である。次に挙げる徴候において、わずかな割合の患者が、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γに関して三種陽性である：ＥＲ＋乳がんおよび膵臓がん。これらの知見は、実施例４においてさらに記述されている。大きいまたはわずかな割合の患者が、これらのマーカーに関して三種陽性であるかに関係なく、これらのマーカーに関する患者のスクリーニングは、１種または複数の他の免疫調節薬(例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子、抗ＬＡＧ−３抗体分子または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)および／または抗がん剤、例えば、表６に収載され、表６に収載されている刊行物に開示されている抗がん剤と組み合わせてもよい、ＰＤ−Ｌ１抗体(例えば、遮断ＰＤ−Ｌ１抗体)による治療法に対し都合良く応答する特に高い見込みを有するある割合の患者を同定することを可能にする。
【０４５３】
ある態様では、がん試料は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γが三種陽性として分類される。この測定値は、２つの閾値へと大まかに分解することができる：個々の細胞が、陽性として分類されるか否か、および試料が全体として、陽性として分類されるか。第一に、個々の細胞内で、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γのレベルを測定することができる。ある態様では、これらのマーカーのうち１種または複数が陽性の細胞は、対照細胞または参照値と比較して、より高いレベルのマーカーを有する細胞である。例えば、ある態様では、所定の細胞における高レベルのＰＤ−Ｌ１は、患者の対応する非がん性組織におけるＰＤ−Ｌ１のレベルよりも高いレベルである。別の例として、ある態様では、所定の細胞における高レベルのＣＤ８またはＩＦＮ−γは、ＴＩＬに典型的に観察される該タンパク質のレベルである。第二に、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γが陽性である試料における細胞のパーセンテージを測定することもできる。(単細胞が、全３種のマーカーを発現する必要はない。)ある態様では、三種陽性試料は、これらのマーカーが陽性である、高いパーセンテージの細胞、例えば、参照値よりも高い、または対照試料よりも高いパーセンテージの細胞を有する試料である。
【０４５４】
他の態様では、試料における全体的なＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γのレベルを測定することができる。この場合、試料における高レベルのＣＤ８またはＩＦＮ−γは、ＴＩＬにより浸潤された腫瘍において典型的に観察される該タンパク質のレベルとなることができる。同様に、高レベルのＰＤ−Ｌ１は、腫瘍試料、例えば、腫瘍微小環境において典型的に観察される該タンパク質のレベルとなることができる。
【０４５５】
本明細書における実施例４に示す通り、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γが三種陽性である患者のサブセットの同定は、ＰＤ−Ｌ１抗体療法に対し特に応答性である可能性がある患者のある特定の亜集団を明らかにする。例えば、多くのＩＭ−ＴＮ(免疫調節性、三種陰性)乳がん患者は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γが三種陽性である。ＩＭ−ＴＮ乳がんは、例えば、Brian D. Lehmann et al., “Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies”, J Clin Invest. Jul 1, 2011; 121(7): 2750-2767に記載されている。三種陰性乳がんは、エストロゲン受容体(ＥＲ)、プロゲステロン受容体(ＰＲ)およびＨｅｒ２／ｎｅｕを発現しない乳がんである。このようながんは、典型的には、ＥＲ、ＰＲおよびＨｅｒ２／ｎｅｕを標的とする薬剤に応答性ではないため、処置が困難である。三種陰性乳がんは、そのうち１クラスが免疫調節性である異なるクラスへとさらに細分することができる。Lehmann et al.に記載されている通り、ＩＭ−ＴＮ乳がんは、免疫細胞過程、例えば、免疫細胞シグナル伝達(例えば、ＴＨ１／ＴＨ２経路、ＮＫ細胞経路、Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路、ＤＣ経路およびＴ細胞受容体シグナル伝達)、サイトカインシグナル伝達(例えば、サイトカイン経路、ＩＬ−１２経路およびＩＬ−７経路)、抗原プロセシングおよび提示、コア免疫シグナル伝達経路を介したシグナル伝達(例えば、ＮＦＫＢ、ＴＮＦおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達)、Ｔ細胞機能、免疫転写、インターフェロン(ＩＦＮ)応答および抗原プロセシングに関与する遺伝子のうち１種または複数に関与する因子が濃縮されている。したがって、ある態様では、処置されるがんは、ＩＭ−ＴＮ乳がんの１種または複数のマーカー、例えば、免疫細胞シグナル伝達(例えば、ＴＨ１／ＴＨ２経路、ＮＫ細胞経路、Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路、ＤＣ経路およびＴ細胞受容体シグナル伝達)、サイトカインシグナル伝達(例えば、サイトカイン経路、ＩＬ−１２経路およびＩＬ−７経路)、抗原プロセシングおよび提示、コア免疫シグナル伝達経路を介したシグナル伝達(例えば、ＮＦＫＢ、ＴＮＦおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達)、Ｔ細胞機能、免疫転写、インターフェロン(ＩＦＮ)応答および抗原プロセシングに関与する遺伝子のうち１種または複数を促進する因子が陽性である、またはそうであると決定されるがんである。
【０４５６】
別の例として、本明細書において、高ＭＳＩ(マイクロサテライト不安定性)を有する結腸がん患者のサブセットも、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γが三種陽性であることが示される。したがって、ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、本明細書に記載されているＰＤ−Ｌ１抗体(ＬＡＧ−３抗体、ＴＩＭ−３抗体またはＰＤ−１抗体等、１種または複数の免疫調節薬および１種または複数の抗がん剤、例えば、表６または表６の刊行物に記載されている抗がん剤と組み合わせてもよい)は、高ＭＳＩを有する結腸がんを有するまたはこれを有すると同定された患者に投与され、これにより、がんを処置する。ある態様では、高ＭＳＩを有する細胞は、参照値または対照細胞、例えば、がんと同じ組織型の非がん性細胞よりも高いレベルでＭＳＩを有する細胞である。
【０４５７】
別の例として、本明細書において、高ＭＳＩを有する、および／またはＥＢＶ＋である胃がん患者のサブセットも、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γが三種陽性であることが示される。したがって、ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、本明細書に記載されているＰＤ−Ｌ１抗体(ＬＡＧ−３抗体、ＴＩＭ−３抗体またはＰＤ−１抗体等の１種または複数の免疫調節薬、および１種または複数の抗がん剤、例えば、表６または表６の刊行物に記載されている抗がん剤と組み合わせてもよい)は、高ＭＳＩを有するおよび／またはＥＢＶ＋の胃がんを有するまたはこれを有すると同定された患者に投与され、これにより、がんを処置する。ある態様では、高ＭＳＩを有する細胞は、参照値または対照細胞、例えば、がんと同じ組織型の非がん性細胞よりも高いレベルのＭＳＩを有する細胞である。
【０４５８】
その上、ＰＤ−Ｌ１に関してがんをアッセイし、続いてＰＤ−Ｌ１抗体によりがんを処置する方法が本明細書に開示されている。本明細書の実施例５に記載されている通り、がん試料は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質レベルまたはｍＲＮＡレベルに関してアッセイすることができる。参照値または対照細胞(例えば、非がん性細胞)よりも高いＰＤ−Ｌ１(タンパク質またはｍＲＮＡ)のレベルを有する試料は、ＰＤ−Ｌ１陽性として分類することができる。したがって、ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、本明細書に記載されているＰＤ−Ｌ１抗体(１種または複数の抗がん剤と組み合わせてもよい)は、ＰＤ−Ｌ１陽性であるがんを有するまたはこれを有すると同定された患者に投与される。がんは、例えば、非小細胞肺(ＮＳＣＬＣ)腺癌(ＡＣＡ)、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌(ＳＣＣ)または肝細胞癌(ＨＣＣ)となることができる。
【０４５９】
ある態様では、本明細書における方法は、ＰＤ−Ｌ１が陽性である(またはそうであると同定された)がんを処置するための、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、本明細書に記載されているＰＤ−Ｌ１抗体の例えば単独療法としての使用が関与する。ある態様では、がんは、結腸直腸がん(例えば、ＭＳＩ高)、胃がん(例えば、ＭＳＩ高および／またはＥＢＶ＋)、ＮＰＣ、子宮頸部がん、乳がん(例えば、ＴＮ乳がん)および卵巣がんである。ある態様では、がんは、ＮＳＣＬＣ、メラノーマまたはＨＮＳＣＣである。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、１、３、１０または２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０４６０】
例えば、本明細書の実施例４に基づき、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γが三種陽性であるある特定の胃がんは、ＰＩＫ３ＣＡも陽性であることが見出された。したがって、ある態様では、がんは、抗ＰＤ−１抗体分子(１種または複数の免疫調節薬、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせてもよい)およびＰＩＫ３ＣＡを阻害する薬剤により処置することができる。このカテゴリーにおける例示的な薬剤は、Stein RC(September 2001). "Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment". Endocrine-related Cancer 8 (3): 237-48およびMarone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (January 2008). "Targeting phosphoinositide 3-kinase: moving towards therapy". Biochimica et Biophysica Acta 1784 (1): 159-85に記載されている。
【０４６１】
例えば、本明細書の実施例４に基づき、ＣＲＣ、例えば、ＭＳＩ高ＣＲＣを有する(またはそれを有すると同定された)患者は、ＬＡＧ−３、ＲＮＦ４３およびＢＲＡＦのうち１種または複数を標的とする治療薬と組み合わせてもよいＰＤ−Ｌ１抗体により処置することができる。例えば、このようながんは、ＬＡＧ−３、ＰＤ−１、ＲＮＦ４３およびＢＲＡＦのうち１種または複数を標的とする１種または複数の治療薬と組み合わせてもよいＰＤ−Ｌ１抗体により処置することができる。態様では、１種または複数の治療薬は、抗ＬＡＧ−３抗体分子等の免疫調節薬、および表６または表６に収載されている刊行物に記載されている抗がん剤を含む。ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗体は、本明細書に記載されている。ＲＮＦ４３は、例えば、抗体、小分子[例えば、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)]、ｓｉＲＮＡもしくはＲｓｐｏリガンド、またはこれらの誘導体により阻害することができる。ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)は、本明細書に記載されている。
【０４６２】
例えば、本明細書の実施例４に基づき、肺扁平上皮がんを有する(またはそれを有すると同定された)患者は、ＬＡＧ−３を標的とする治療薬、例えば、ＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせ、１種または複数の抗がん剤、例えば、表６または表６の刊行物に記載されている抗がん剤と組み合わせてもよいＰＤ−Ｌ１抗体分子により処置することができる。
【０４６３】
ある態様では、肺扁平上皮がんを有する(またはそれを有すると同定された)対象は、ＴＩＭ−３を標的とする治療薬、例えば、ＴＩＭ−３抗体と組み合わせてもよいＰＤ−１抗体により処置することができる。ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗体は、本明細書に記載されている。
【０４６４】
例えば、本明細書の実施例４に基づき、甲状腺がんを有する(またはそれを有すると同定された)患者は、ＢＲＡＦを標的とする治療薬と組み合わせてもよく、１種または複数の免疫調節薬、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子、抗ＴＩＭ−３抗体分子および抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせてもよいＰＤ−１抗体分子により処置することができる。ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)は、本明細書に、例えば、表６および表６に収載されている刊行物に記載されている。
【０４６５】
ある態様では、本明細書における治療法を使用して、感染、例えば、ウイルスまたは細菌感染に関連するがんを有する(またはそれを有すると同定された)患者を処置することができる。例示的ながんは、子宮頸部がん、肛門がん、ＨＰＶに関連する頭頸部扁平上皮細胞がん、ＨＰＶに関連する食道パピローマ、ＨＨＶ６に関連するリンパ腫、ＥＢＶに関連するリンパ腫(バーキットリンパ腫を含む)、胃ＭＡＬＴリンパ腫、他の感染に関連するＭＡＬＴリンパ腫、ＨＣＣ、カポジ肉腫を含む。
【０４６６】
他の態様では、がんは、白血病またはリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない、血液学的悪性病変またはがんである。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用して、がんおよび悪性病変を処置することができ、そのようながんおよび悪性病変として、例えば、次のものが挙げられるがこれらに限定されない：例えば、Ｂ細胞急性リンパ性白血病(「ＢＡＬＬ」)、Ｔ細胞急性リンパ性白血病(「ＴＡＬＬ」)、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)が挙げられるがこれらに限定されない、急性白血病；例えば、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)が挙げられるがこれらに限定されない、１種または複数の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞または大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびに骨髄系血液細胞の無効な産生(または異形成)によって結ばれた様々な血液学的状態の集まりである「前白血病」その他が挙げられるがこれらに限定されない、追加的な血液学的がんまたは血液学的状態。
【０４６７】
ある態様では、がんは、乳がん、例えば、転移性乳がん、例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２／ｎｅｕのうち１種、２種または全種を発現しない乳がん、例えば、三種陰性乳がんである。
【０４６８】
別の態様では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん(例えば、扁平上皮非小細胞肺がん)、例えば、局所的進行性または転移性非小細胞肺がん、例えば、ステージIVまたは反復性非小細胞肺がんである。
【０４６９】
また別の態様では、がんは、皮膚がん、例えば、メルケル細胞癌(ＭＣＣ)、例えば、転移性メルケル細胞癌である。
【０４７０】
ある態様では、がんは、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学的検査によるＮＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ腺癌、またはＮＳＣＬＣ扁平上皮癌)]、メラノーマ(例えば、進行性メラノーマ)、腎臓がん(例えば、腎臓細胞癌、例えば、腎明細胞癌)、肝臓がん、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)、前立腺がん、乳がん(例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２／ｎｅｕのうち１種、２種または全種を発現しない乳がん、例えば、三種陰性乳がん)、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん[例えば、頭頸部扁平上皮癌(ＨＮＳＣＣ)]、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸部がん、リンパ増殖性疾患(例えば、移植後リンパ増殖性疾患)または血液学的がん、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または白血病(例えば、骨髄系白血病)から選択される。
【０４７１】
別の態様では、がんは、癌(例えば、進行性または転移性癌)、メラノーマまたは肺癌、例えば、非小細胞肺癌から選択される。
【０４７２】
ある態様では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がんである。
別の態様では、がんは、肝細胞癌、例えば、ウイルス感染、例えば、慢性ウイルス肝炎によるまたはよらない進行性肝細胞癌である。
【０４７３】
別の態様では、がんは、前立腺がん、例えば、進行性前立腺がんである。
また別の態様では、がんは、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
【０４７４】
また別の態様では、がんは、腎臓がん、例えば、腎臓細胞癌(ＲＣＣ)(例えば、転移性ＲＣＣまたは腎明細胞癌)である。
【０４７５】
ある態様では、がんは、メラノーマ、例えば、進行性メラノーマである。ある態様では、がんは、他の治療法に応答しない進行性または切除不能メラノーマである。他の態様では、がんは、ＢＲＡＦ突然変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異)を有するメラノーマである。なお他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)ありまたはなしの抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)による処置後に投与される。
【０４７６】
本明細書に開示されている方法および組成物は、上述のがんに関連する転移性病変の処置に有用である。
【０４７７】
がんワクチンと抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せ
ＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子は、がん性細胞、精製された腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞[He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28]等の免疫原性薬剤と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定例は、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼのペプチド等のメラノーマ抗原のペプチド、またはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞を含む。ＤＮＡに基づくワクチン、ＲＮＡに基づくワクチンおよびウイルス形質導入に基づくワクチン。がんワクチンは、予防用または治療用となることができる。
【０４７８】
ＰＤ−Ｌ１遮断は、ワクチン接種プロトコールと組み合わせることができる。腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的戦略が考案されている[Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; see also Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Editionを参照]。そのような戦略の１つでは、ワクチンは、自家または同種異系間腫瘍細胞を使用して調製される。腫瘍細胞が、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入された場合、このような細胞ワクチンが、最も有効であることが示された。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性化因子であることが示された[Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43]。
【０４７９】
ＰＤ−Ｌ１遮断は、タンパク質に対する免疫応答を生じるために、腫瘍において発現される組換えタンパク質および／またはペプチドの一群と併せて使用することができる。このようなタンパク質は、自己抗原として免疫系によって正常に見られ、したがって、これらに対し認容性がある。腫瘍抗原は、染色体のテロメアの合成に要求され、ヒトがんの８５％超およびごく限られた数の体細胞組織において発現されるタンパク質テロメラーゼを含むこともできる[Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013]。(このような体細胞組織は、様々な手段によって免疫攻撃から保護され得る。)腫瘍抗原は、タンパク質配列を変更するまたは２個の無関係の配列の間の融合タンパク質(すなわち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂｌ)もしくはＢ細胞腫瘍由来のイディオタイプを作製する体細胞突然変異のために、がん細胞において発現される「ネオ抗原」となることもできる。
【０４８０】
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、肝炎ウイルス(ＨＢＶおよびＨＣＶ)、カポジヘルペス肉腫ウイルス(ＫＨＳＶ)およびエプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)等、ヒトのがんに関係づけられたウイルス由来のタンパク質を含むことができる。ＰＤ−１遮断と併せて使用することができる別の形態の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織それ自体から単離された精製熱ショックタンパク質(ＨＳＰ)である。このような熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含有し、このようなＨＳＰは、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞へのデリバリーにおいて高度に効率的である[Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120]。
【０４８１】
樹状細胞(ＤＣ)は、抗原特異的応答の予備刺激に使用することができる強力な抗原提示細胞である。ＤＣをエクスビボで産生し、様々なタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物を負荷することができる[Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332]。ＤＣを遺伝的手段により形質導入して、このような腫瘍抗原を発現させることもできる。ＤＣは、免疫化目的のため、腫瘍細胞へと直接的に融合されていてもよい[Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336]。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫化は、ＰＤ−１遮断と有効に組み合わせて、より強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
【０４８２】
別の態様では、この組合せは、免疫チェックポイントモジュレーターの阻害剤もしくは活性化因子[例えば、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子)、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)、ＴＩＭ−３モジュレーター(例えば、ＴＩＭ−３活性化因子または阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子)またはＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体)]またはこれらのいずれかの組合せをさらに含む。
【０４８３】
ＰＤ−Ｌ１遮断は、標準がん処置と組み合わせることもできる。ＰＤ−Ｌ１遮断は、化学療法管理体制と有効に組み合わせることができる。このような事例では、投与される化学療法試薬の用量を低下させることが可能となり得る[Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304]。ある特定の態様では、本明細書に記載されている方法および組成物は、他の抗体分子、化学療法、他の抗がん療法(例えば、標的化抗がん療法または腫瘍溶解薬)、細胞傷害剤、免疫に基づく療法(例えば、サイトカイン)、外科的および／または放射線手技のうち１種または複数と組み合わせて投与される。組み合わせて投与することができる例示的な細胞傷害剤は、微小管阻害性薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路に干渉することができる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテアソーム阻害剤および放射線照射(例えば、局所的または全身照射)を含む。
【０４８４】
それに代えて、または、前述の組合せと組み合わせて、本明細書に記載されている方法および組成物は、次のうち１種または複数と組み合わせて投与することができる：免疫調節薬(例えば、共刺激性分子の活性化因子または阻害性分子の阻害剤)；ワクチン、例えば、治療用がんワクチン；または他の形態の細胞免疫療法。
【０４８５】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の例示的な非限定的な組合せおよび使用として、次のものが挙げられる。
【０４８６】
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、共刺激性分子または阻害性分子、例えば、共阻害性リガンドまたは受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０４８７】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、共刺激性分子のモジュレーター、例えば、アゴニストと組み合わせて投与される。ある態様では、共刺激性分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片または可溶性融合体)から選択される。
【０４８８】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、共刺激性分子、例えば、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳおよびＧＩＴＲの共刺激性ドメインを含む正のシグナルに関連するアゴニストと組み合わせて使用される。
【０４８９】
例示的なＧＩＴＲアゴニストは、例えば、米国特許第６,１１１,０９０号、欧州特許第０９０５０５(Ｂ１)号、米国特許第８,５８６,０２３号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／００３１１８および２０１１／０９０７５４に記載されているＧＩＴＲ融合タンパク質、または例えば、米国特許第７,０２５,９６２号、欧州特許第１９４７１８３(Ｂ１)号、米国特許第７,８１２,１３５号、米国特許第８,３８８,９６７号、米国特許第８,５９１,８８６号、欧州特許第ＥＰ１８６６３３９号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２８６８３、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／００７１９０、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３３８２２、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０５５８０８、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／４０１９６、ＰＣＴ公開ＷＯ２００１／０３７２０、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／２０７５８、ＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０８３２８９、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／１１５４５１、米国特許第７,６１８,６３２号およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０５１７２６に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体等、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体(例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体)を含む。
【０４９０】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、免疫チェックポイント分子の阻害性分子の阻害剤と組み合わせて投与される。当業者であれば、用語「免疫チェックポイント」が、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の細胞表面における分子の群を意味することを理解されよう。このような分子は、抗腫瘍免疫応答を下方モジュレートまたは阻害するための「ブレーキ」として有効に機能することができる。免疫チェックポイント分子として、免疫細胞を直接的に阻害する、プログラム死１(ＰＤ−１)、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４(ＣＴＬＡ−４)、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０およびＬＡＧ−３が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用することができる免疫療法剤として、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの阻害によって行うことができる。態様では、阻害性核酸(例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ)を使用して、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の態様では、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンドまたは抗体もしくはその抗原結合性断片である。
【０４９１】
ある態様では、阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ２またはＣＴＬＡ−４に結合する可溶性リガンド(例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇまたはＴＩＭ−３−Ｉｇ)または抗体もしくは抗体断片である。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブと組み合わせて投与して、例えば、がん(例えば、メラノーマ、例えば、転移性メラノーマ；肺がん、例えば、非小細胞肺癌；または前立腺がんから選択されるがん)を処置することができる。例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ(Ｐｆｉｚｅｒから入手できるＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ(ticilimumab)、ＣＰ−６７５,２０６として公知)；およびイピリムマブ(ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９としても公知)を含む。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、処置後に、例えば、ＢＲＡＦ阻害剤(例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ)ありまたはなしの抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)によるメラノーマの処置後に投与される。使用することができる例示的な用量は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の用量および約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブの用量を含む。
【０４９２】
免疫阻害性分子、例えば、ＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ−３は、Ｔ細胞機能を調節、例えば、相乗的に調節して、腫瘍免疫エスケープを促進することができる。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせて投与される。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせて投与される。なお他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体、またはこれらの抗原結合性断片と組み合わせて投与される。本明細書に列挙されている抗体の組合せは、別々に、例えば、別々の抗体として、または連結させて、例えば、二重特異性もしくは三重特異性抗体分子として投与することができる。
【０４９３】
ある態様では、本明細書に開示されている方法のいずれかにおいて使用されるＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−１に対する抗体分子(例えば、単一、二重または三重特異性抗体)は、本明細書に記載されているアミノ酸配列を含む、または本明細書に記載されているヌクレオチド配列によってコードされる[例えば、後述の２１８頁から始まる表題「免疫チェックポイント分子の阻害剤」のセクションに開示されている通り(その中で言及されているあらゆる刊行物を含む)]。
【０４９４】
別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤)、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与される。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子と組み合わせて投与される。別の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子と組み合わせて投与される。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子および抗ＴＩＭ−３もしくは抗ＬＡＧ−３抗体、またはこれらの抗原結合性断片を含む二重特異性抗体が投与される。ある特定の態様では、本明細書に列挙されている抗体の組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん(例えば、固形腫瘍)の処置に使用される。前述の組合せの有効性は、当該技術分野で公知の動物モデルにおいて検査することができる。
【０４９５】
ある態様では、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)の阻害剤は、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子である。理論に制約されることは望まないが、ＣＥＡＣＡＭ−１は、ＴＩＭ−３のリガンドおよびパートナーとして記載された(例えば、ＷＯ２０１４／０２２３３２を参照)。抗ＴＩＭ−３および抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体の組合せの相乗的インビボ効果は、異種移植がんモデルにおいて検出された(例えば、ＷＯ２０１４／０２２３３２を参照)。例えば、Markel et al. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2803-10; Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71; Markel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186-200; Markel et al. Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):215-30; Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300-10; Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701; Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529に記載されている通り、腫瘍は、免疫系を阻害するためにＣＥＡＣＡＭ−１またはＣＥＡＣＡＭ−５を使用すると考えられる。よって、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤を、本明細書に記載されている他の免疫調節薬(例えば、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３阻害剤)と共に使用して、がん、例えば、メラノーマ、肺がん(例えば、ＮＳＣＬＣ)、膀胱、結腸もしくは卵巣がんまたは本明細書に記載されている他のがんに対する免疫応答を増強することができる。ある態様では、ＣＥＡＣＡＭの阻害剤は、ＷＯ２０１０／１２５５７１、ＷＯ２０１３／８２３６６およびＷＯ２０１４／０２２３３２に記載されている抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体、例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７および５Ｆ４、または例えば、ＵＳ２００４／００４７８５８、ＵＳ７,１３２,２５５およびＷＯ９９／５２５５２に記載されているその組換え型である。他の態様では、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、ＷＯ２０１０／１２５５７１、ＷＯ２０１３／０５４３３１およびＵＳ２０１４／０２７１６１８に記載されている抗ＣＥＡＣＡＭ−１および／または抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子である。
【０４９６】
ある態様では、ＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ−３免疫阻害性分子(例えば、抗体分子)は、互いに組み合わせて投与されて、例えば、がんを処置する。ある態様では、患者は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗体分子)および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、抗体分子)による治療法の間に進行した(例えば、腫瘍成長を経験した)患者である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子および／またはＰＤ−Ｌ１抗体分子による治療法は継続され、ＬＡＧ−３免疫阻害性分子(例えば、抗体)が治療法に加えられる。
【０４９７】
ある態様では、ＰＤ−Ｌ１およびＴＩＭ−３免疫阻害性分子(例えば、抗体分子)は、互いに組み合わせて投与されて、例えば、がんを処置する。ある態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗体分子)および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、抗体分子)による治療法の間に進行した(例えば、腫瘍成長を経験した)患者である。ある態様では、ＰＤ−１抗体分子および／またはＰＤ−Ｌ１抗体分子による治療法は継続され、ＴＩＭ−３免疫阻害性分子(例えば、抗体)が治療法に加えられる。
【０４９８】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、サイトカイン、例えば、インターロイキン−２、−１５、−１２または−２１と組み合わせて投与される。ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子およびサイトカインの組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん(例えば、固形腫瘍またはメラノーマ)の処置に使用される。
【０４９９】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて使用することができる例示的な免疫調節薬として、例えば、アフツズマブ[Ｒｏｃｈｅ(登録商標)から入手することができる]；ペグフィルグラスチム[Ｎｅｕｌａｓｔａ(登録商標)]；レナリドマイド[ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ(登録商標)]；サリドマイド[Ｔｈａｌｏｍｉｄ(登録商標)]、アクチミド(actimid)(ＣＣ４０４７)；およびサイトカイン、例えば、ＩＬ−２１またはＩＲＸ−２(ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手することができる、インターロイキン１、インターロイキン２およびインターフェロンγ、ＣＡＳ  ９５１２０９−７１−５を含むヒトサイトカインの混合物)が挙げられるがこれらに限定されない。
【０５００】
なお他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、進行性または転移性がんを有する対象[例えば、転移性(metastic)および反復性ＮＳＣＬがんを有する患者]において、インドールアミン−ピロール２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)阻害剤(例えば、ＩＮＣＢ２４３６０)と組み合わせて使用される。
【０５０１】
他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、次のうち１種または複数と併せて(例えば、その前に、それと同時にまたはその後に)対象に投与される：骨髄移植、フルダラビン等の化学療法剤を使用したＴ細胞切除療法、外照射療法(ＸＲＴ)、シクロホスファミドおよび／またはＯＫＴ３もしくはＣＡＭＰＡＴＨ等の抗体。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＤ２０と反応する薬剤、例えば、リツキサン(Rituxan)等、Ｂ細胞切除療法後に投与される。例えば、ある態様では、対象は、高用量化学療法と続く末梢血幹細胞移植による標準処置を受けることができる。ある特定の態様では、移植後に、対象は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を受ける。追加的な態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、外科手術の前または後に投与される。
【０５０２】
組合せの別の例は、メラノーマの処置のためのダカルバジン(decarbazine)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。理論に制約されることなく、ＰＤ−Ｌ１遮断および化学療法の組み合わせた使用は、大部分の化学療法用化合物の細胞傷害性作用の帰結である細胞死によって容易になると考えられ、これにより、抗原提示経路における腫瘍抗原のレベル増加をもたらし得る。細胞死によりＰＤ−Ｌ１遮断と共に相乗作用をもたらし得る他の併用療法は、放射線照射、外科手術およびホルモン欠乏である。これらのプロトコールのそれぞれは、宿主における腫瘍抗原の供給源を生じる。血管新生阻害剤をＰＤ−Ｌ１遮断と組み合わせることもできる。血管新生の阻害は、宿主抗原提示経路に腫瘍抗原を供給し得る腫瘍細胞死をもたらす。
【０５０３】
ＰＤ−Ｌ１遮断抗体は、二重特異性抗体と組み合わせて使用することもできる。二重特異性抗体を使用して、２種の別々の抗原を標的とすることができる。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原(例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ)二重特異性抗体は、腫瘍部位へのマクロファージの標的化に使用された。この標的化は、腫瘍特異的応答をより有効に活性化することができる。これらの応答のＴ細胞腕は、ＰＤ−Ｌ１遮断の使用によって増大されるであろう。あるいは、抗原は、腫瘍抗原および樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体の使用により、ＤＣへと直接的に送達することができる。
【０５０４】
腫瘍は、多種多様な機構によって宿主免疫監視を回避する。これらの機構のうち多くは、腫瘍によって発現される免疫抑制的なタンパク質の不活性化によって克服することができる。そのようなものとして、とりわけ、ＴＧＦ−ベータ[Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050]、ＩＬ−１０[Howard, M. & O’Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200]およびＦａｓリガンド[Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365]が挙げられる。これらの実体のそれぞれに対する抗体またはその抗原結合性断片を抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせて使用して、免疫抑制剤の効果を相殺することができ、宿主による腫瘍免疫応答に好都合である。
【０５０５】
宿主免疫応答性の活性化に使用することができる他の抗体を、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせて使用することができる。そのようなものとして、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する樹状細胞の表面における分子が挙げられる。抗ＣＤ４０抗体は、有効にＴ細胞ヘルパー活性の代わりとなることができ[Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478]、ＰＤ−Ｌ１抗体と併せて使用することができる[Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40]。ＣＴＬＡ−４(例えば、米国特許第５,８１１,０９７号)、ＯＸ−４０[Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169]、４−１ＢＢ[Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997)]およびＩＣＯＳ[Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266]等、Ｔ細胞共刺激性分子に対する抗体を、Ｔ細胞活性化のレベル増加のために提供することもできる。
【０５０６】
追加的な例示的な標準治療処置については、後述する表題「併用療法」のセクションに記載されている。
【０５０７】
本明細書に記載されている方法の全てにおいて、ＰＤ−Ｌ１遮断は、腫瘍抗原の提示増強を提供する、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−２１)または二重特異性抗体療法等、他の形態の免疫療法と組み合わせることができる[例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123を参照]。
【０５０８】
抗体分子を投与する方法は、当該技術分野で公知であり、後述する。使用される分子の適した投薬量は、対象の年齢および体重ならびに使用される特定の薬物に依存するであろう。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の投薬量および治療レジメンは、当業者によって決定することができる。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量の注射(例えば、皮下または静脈内)によって投与される。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇまたは約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、約１〜３ｍｇ／ｋｇまたは約３〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、約０.５〜２、２〜４、２〜５、５〜１５または５〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１週間に１回から２、３または４週間に１回へと変動し得る。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１週間おきに約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０５０９】
抗体分子は、コンジュゲートせずに使用しても、あるいは第２の薬剤、例えば、細胞傷害性薬物、放射性同位元素、またはタンパク質、例えば、タンパク質毒素もしくはウイルスタンパク質へとコンジュゲートして使用してもよい。この方法は、抗体分子を単独で、または細胞傷害性薬物へとコンジュゲートして、かかる処置を要求する対象に投与することを含む。抗体分子を使用して、種々の治療剤、例えば、細胞傷害性部分、例えば、治療薬、放射性同位元素、植物、真菌もしくは細菌起源の分子または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)または粒子(例えば、組換えウイルス粒子、例えば、ウイルスコートタンパク質を介して)、またはこれらの混合物を送達することができる。
【０５１０】
免疫抑制
免疫抑制は、免疫系の活性化または有効性を低下させる行為が関与する。免疫系それ自体のある部分は、免疫系の他の箇所に免疫抑制効果を有し、免疫抑制は、他の状態の処置に対する有害反応として生じ得る。
【０５１１】
計画的に誘導された免疫抑制[例えば、免疫抑制剤(例えば、免疫抑制薬または環境毒素)、外科手術(脾摘出術)、血漿交換または放射線照射による]を行って、身体が臓器移植を拒絶するのを予防することができる、骨髄移植後に移植片対宿主病を処置することができる、または関節リウマチもしくはクローン病等の自己免疫疾患を処置することができる。
【０５１２】
非計画的免疫抑制は、例えば、栄養不良、加齢、多くの種類のがん(例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)およびある特定の慢性感染、例えば、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)において生じ得る。非計画的免疫抑制における望まれない効果は、病原体、例えば、細菌およびウイルスに対する易罹患性増加をもたらす免疫不全である。免疫不全は、ある特定の免疫抑制薬物の潜在的な有害効果となり得る。本明細書において、ある態様では、用語「免疫抑制された」、「免疫不全」または「免疫低下された」は、互換的に使用することができる。
【０５１３】
免疫抑制は、敗血症患者における主な死因の１つである。好中球は、自然免疫学の古典的な構成成分であるが、好中球は、抗原提示機能を呈し、ＰＤ−Ｌ１を発現することによりリンパ球増殖を阻害する場合がある。
【０５１４】
したがって、ある態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を対象に投与することを含む、対象における免疫抑制を阻害する方法を提供する。ある態様では、本方法は、敗血症の処置に適する。
【０５１５】
ある面では、対象を処置する、例えば、対象における免疫抑制を低下または緩解させる方法が提供される。態様では、対象は、敗血症を患っている、または敗血症の発症リスクがある。別の態様では、対象は、慢性感染(例えば、ＨＩＶ)またはがんを有するまたはその発症リスクがある。また別の態様では、対象は、抗がん療法、例えば、化学療法または放射線療法を受けている、またはこれを受けたことがある。本方法は、本明細書に記載されている１種または複数の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を単独で、または他の薬剤もしくは治療モダリティと組み合わせて対象に投与することを含む。
【０５１６】
追加的な併用療法
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、他の治療法と組み合わせて使用することができる。例えば、併用療法は、１種または複数の追加的な治療剤、例えば、１種または複数の抗がん剤、細胞傷害性または細胞分裂停止薬剤、ホルモン処置、ワクチンおよび／または他の免疫療法と同時製剤化および／または同時投与される、本発明の組成物を含むことができる。他の態様では、抗体分子は、外科手術、放射線照射、冷凍外科療法および／または温熱療法を含む他の治療的処置モダリティと組み合わせて投与される。かかる併用療法は、投与される治療剤のより低い投薬量を有利に利用することができ、これにより、様々な単独療法に伴う可能性のある毒性または合併症を回避する。
【０５１７】
「と組み合わせて」とは、治療法または治療剤が、同時に投与されなければならないおよび／または一緒のデリバリーのために製剤化されなければならないと暗示することを目的としないが、このようなデリバリー方法は、本明細書に記載されている範囲内にある。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１種または複数の他の追加的な治療法または治療剤と同時発生的に、それに先立ち、またはその後に投与することができる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子および他の薬剤または治療プロトコールは、いずれかの順序で投与することができる。一般に、各薬剤は、該薬剤のために決定された用量および／またはタイム・スケジュールで投与されるであろう。この組合せにおいて利用される追加的な治療剤が、単一の組成物において一緒に投与されても、または異なる組成物において別々に投与されてもよいことがさらに認められるであろう。一般に、組合せにおいて利用される追加的な治療剤が、これらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。ある態様では、組合せにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低くなるであろう。
【０５１８】
免疫調節薬
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて使用されるまたは本明細書に開示されている組合せにおける(例えば、抗原提示組合せから選択される治療剤と組み合わせた)免疫調節薬は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。ある態様では、免疫調節薬は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤である。ある態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＣＴＬＡ−４またはこれらのいずれかの組合せを阻害する。
【０５１９】
阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルで行うことができる。態様では、阻害性核酸(例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ)を使用して、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の態様では、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンド(例えば、ＰＤ−１−ＩｇまたはＣＴＬＡ−４  Ｉｇ)または抗体もしくはその抗原結合性断片；例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータ、またはこれらの組合せに結合する抗体またはその断片(本明細書において、「抗体分子」とも称される)である。
【０５２０】
ある特定の態様では、抗体分子は、二重特異性または多重特異性抗体分子の形態である。ある態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、および第２の結合特異性、例えば、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。ある態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＴＩＭ−３に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ−３に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ−１に結合する。さらに別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ−３に結合する。また別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ−５に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に結合する。また別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)およびＬＡＧ−３に結合する。別の態様では、二重特異性抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)およびＴＩＭ−３に結合する。多重特異性抗体分子、例えば、ＰＤ−１またはＰＤ−１に対する第１の結合特異性、ならびにＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ２のうち２種以上に対する第２および第３の結合特異性を含む三重特異性抗体において、前述の分子のいかなる組合せを作製してもよい。
【０５２１】
ある特定の態様では、免疫調節薬は、ＰＤ−１、例えば、ヒトＰＤ−１の阻害剤(例えば、本明細書に記載されている抗体分子)である。別の態様では、免疫調節薬は、ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。ある態様では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、単独で、または他の免疫調節薬と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)もしくはＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせて投与することができる。例示的な態様では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて投与される。別の態様では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。別の態様では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５阻害剤)、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与される。別の態様では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子と組み合わせて投与される。別の態様では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子と組み合わせて投与される。なお他の態様では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子およびＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。ＰＤ−１阻害剤と免疫調節薬の他の組合せ[例えば、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲのうち１種または複数]もまた、本発明の範囲内にある。チェックポイント分子の阻害剤の前述の組合せにおいて、当該技術分野で公知のまたは本明細書に開示されている抗体分子のいずれを使用してもよい。
【０５２２】
他の態様では、免疫調節薬は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)の阻害剤である。ある態様では、免疫調節薬は、ＣＥＡＣＡＭ−１、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ−１の阻害剤である。別の態様では、免疫調節薬は、ＣＥＡＣＡＭ−３、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ−３の阻害剤である。別の態様では、免疫調節薬は、ＣＥＡＣＡＭ−５、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ−５の阻害剤である。ある態様では、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)の阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)に対する抗体分子である。ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)阻害剤は、単独で、または他の免疫調節薬と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１もしくはＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０５２３】
他の態様では、免疫調節薬は、ＬＡＧ−３、例えば、ヒトＬＡＧ−３の阻害剤である。ある態様では、ＬＡＧ−３の阻害剤は、ＬＡＧ−３に対する抗体分子である。ＬＡＧ−３阻害剤は、単独で、または他の免疫調節薬と組み合わせて、例えば、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＴＩＭ−３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１もしくはＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０５２４】
他の態様では、免疫調節薬は、ＴＩＭ−３、例えば、ヒトＴＩＭ−３の阻害剤である。ある態様では、ＴＩＭ−３の阻害剤は、ＴＩＭ−３に対する抗体分子である。ＴＩＭ−３阻害剤は、単独で、または他の免疫調節薬と組み合わせて、例えば、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＬＡＧ−３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１もしくはＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０５２５】
ある特定の態様では、本明細書に開示されている組合せにおいて使用される(例えば、抗原提示組合せから選択される治療剤と組み合わせた)免疫調節薬は、共刺激性分子の活性化因子またはアゴニストである。ある態様では、共刺激性分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片または可溶性融合体)から選択される。
【０５２６】
他の態様では、免疫調節薬は、ＧＩＴＲアゴニストである。ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲに対する抗体分子である。ＧＩＴＲアゴニストは、単独で、または他の免疫調節薬と組み合わせて、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＴＩＭ−３もしくはＬＡＧ−３の阻害剤と組み合わせて投与することができる。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＧＩＴＲおよびＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＴＩＭ−３またはＬＡＧ−３に結合する二重特異性抗体である。例示的なある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、抗ＰＤ−１抗体分子(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−１分子)と組み合わせて投与される。ＧＩＴＲ抗体分子および抗ＰＤ−１抗体分子は、別々の抗体組成物、または二重特異性抗体分子としての形態となることができる。他の態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、他の共刺激性分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与することができる。
【０５２７】
他の態様では、免疫調節薬は、共刺激性分子の活性化因子(例えば、ＯＸ４０アゴニスト)である。ある態様では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に対する抗体分子である。ＯＸ４０アゴニストは、単独で、または他の免疫調節薬と組み合わせて、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＴＩＭ−３もしくはＬＡＧ−３の阻害剤と組み合わせて投与することができる。ある態様では、抗ＯＸ４０抗体分子は、ＧＩＴＲおよびＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＴＩＭ−３またはＬＡＧ−３に結合する二重特異性抗体である。例示的なある態様では、ＯＸ４０抗体分子は、抗ＰＤ−１抗体分子(例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−１分子)と組み合わせて投与される。ＯＸ４０抗体分子および抗ＰＤ−１抗体分子は、別々の抗体組成物または二重特異性抗体分子としての形態となることができる。他の態様では、ＯＸ４０アゴニストは、他の共刺激性分子、例えば、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与することができる。
【０５２８】
チェックポイント阻害剤の阻害剤または共刺激性分子のアゴニストの単なる例示的な組合せが、本明細書に提供されていることに留意されたい。これらの薬剤の追加的な組合せは、本発明の範囲内にある。
【０５２９】
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１分子は、当該技術分野で公知のＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の１種または複数の他の阻害剤と組み合わせて投与される。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドとなることができる。ある態様では、他の抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６、Merck  ３４７５またはＣＴ−０１１から選択される。ある態様では、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン[例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域)に融合されたＰＤ−ＬｌまたはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン]である。ある態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ある態様では、ＰＤ−Ｌｌ阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８ＣまたはＭＤＸ−１１０５から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。抗体ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０(それぞれ配列番号２０および２１に示す重鎖および軽鎖可変領域配列)は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載されている抗ＰＤ−Ｌｌである。
【０５３０】
ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８またはＢＭＳ−９３６５５８としても公知のＭＤＸ−１１０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５またはＳＣＨ−９００４７５としても公知のMerck３７４５は、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。ピディリズマブ(ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ)は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。他の態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ、以前はランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５としても公知)は、例えば、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44に開示されている。ＡＭＰ−２２４(Ｂ７−ＤＣＩｇ；Amplimmune；例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示)は、ＰＤ−１およびＢ７−Ｈ１の間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。他の抗ＰＤ−１抗体は、とりわけＡＭＰ  ５１４(Amplimmune)、例えば、ＵＳ８,６０９,０８９、ＵＳ２０１００２８３３０および／またはＵＳ２０１２０１１４６４９に開示されている抗ＰＤ−１抗体を含む。
【０５３１】
ある態様では、他の抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。ＭＤＸ−１１０６の代替名は、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８またはニボルマブを含む。ある態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ(ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４)である。ニボルマブ(ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６とも称される；Bristol-Myers Squibb)は、ＰＤ−１を特異的に遮断する完全なヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン５Ｃ４)およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、ＵＳ８,００８,４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。ペムブロリズマブまたはランブロリズマブ(ＭＫ−３４７５とも称される；Merck)は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、ＵＳ８,３５４,５０９およびＷＯ０９／１１４３３５に開示されている。ＭＤＰＬ３２８０Ａ(Genentech/Roche)は、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７,９４３,７４３号および米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号に開示されている。他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤は、ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０(重鎖および軽鎖可変領域は、ＷＯ２０１０／０７７６３４における配列番号２０および２１に示されている)およびＭＤＸ−１１０５(ＢＭＳ−９３６５５９とも称される、例えば、ＷＯ２００７／００５８７４に開示されている抗ＰＤ−Ｌ１結合剤)を含む。
【０５３２】
ある態様では、本明細書に開示されている方法および組合せのいずれかにおいて使用されるＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−１に対する抗体分子(例えば、単一、二重または三重特異性抗体)は、本明細書に記載されているアミノ酸配列を含む、または本明細書に記載されているヌクレオチド配列によってコードされる[例えば、後述の２１８頁から始まる表題「免疫チェックポイント分子の阻害剤」のセクションに開示されている通り(その中で言及されているあらゆる刊行物を含む)]。
【０５３３】
がん治療法
抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子(単独でのまたは他の刺激性薬剤と組み合わせた)およびがんの標準治療の例示的な組合せは、少なくとも次に挙げるものを含む。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、標準がん治療用化学療法剤と組み合わせて使用され、そのような標準がん治療用化学療法剤として、アナストロゾール[Ａｒｉｍｉｄｅｘ(登録商標)]、ビカルタミド[Ｃａｓｏｄｅｘ(登録商標)]、ブレオマイシン硫酸塩[Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ(登録商標)]、ブスルファン[Ｍｙｌｅｒａｎ(登録商標)]、ブスルファン注射[Ｂｕｓｕｌｆｅｘ(登録商標)]、カペシタビン[Ｘｅｌｏｄａ(登録商標)]、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン[Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ(登録商標)]、カルムスチン[ＢｉＣＮＵ(登録商標)]、クロラムブシル[Ｌｅｕｋｅｒａｎ(登録商標)]、シスプラチン[Ｐｌａｔｉｎｏｌ(登録商標)]、クラドリビン[Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ(登録商標)]、シクロホスファミド[Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標)またはＮｅｏｓａｒ(登録商標)]、シタラビン、シトシンアラビノシド[Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ(登録商標)]、シタラビンリポソーム注射[ＤｅｐｏＣｙｔ(登録商標)]、ダカルバジン[ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ(登録商標)]、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ)、ダウノルビシン塩酸塩[Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ(登録商標)]、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射[ＤａｕｎｏＸｏｍｅ(登録商標)]、デキサメタゾン、ドセタキセル[Ｔａｘｏｔｅｒｅ(登録商標)]、ドキソルビシン塩酸塩[Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ(登録商標)、Ｒｕｂｅｘ(登録商標)]、エトポシド[Ｖｅｐｅｓｉｄ(登録商標)]、フルダラビンリン酸塩[Ｆｌｕｄａｒａ(登録商標)]、５−フルオロウラシル[Ａｄｒｕｃｉｌ(登録商標)、Ｅｆｕｄｅｘ(登録商標)]、フルタミド[Ｅｕｌｅxiｎ(登録商標)]、テザシチビン(tezacitibine)、ゲムシタビン[ジフルオロデオキシシチジン(citidine)]、ヒドロキシウレア[Ｈｙｄｒｅａ(登録商標)]、イダルビシン[Ｉｄａｍｙｃｉｎ(登録商標)]、イホスファミド[ＩＦＥＸ(登録商標)]、イリノテカン[Ｃａｍｐｔｏｓａｒ(登録商標)]、Ｌ−アスパラギナーゼ[ＥＬＳＰＡＲ(登録商標)]、ロイコボリンカルシウム、メルファラン[Ａｌｋｅｒａｎ(登録商標)]、６−メルカプトプリン[Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ(登録商標)]、メトトレキセート[Ｆｏｌｅｘ(登録商標)]、ミトキサントロン[Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ(登録商標)]、マイロターグ(mylotarg)、パクリタキセル[Ｔａｘｏｌ(登録商標)]、フェニックス(イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントによるポリフェプロザン(polifeprosan)２０[Ｇｌｉａｄｅｌ(登録商標)]、タモキシフェンクエン酸塩[Ｎｏｌｖａｄｅｘ(登録商標)]、テニポシド[Ｖｕｍｏｎ(登録商標)]、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン[Ｔｉｒａｚｏｎｅ(登録商標)]、注射用トポテカン塩酸塩[Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ(登録商標)]、ビンブラスチン[Ｖｅｌｂａｎ(登録商標)]、ビンクリスチン[Ｏｎｃｏviｎ(登録商標)]、ビノレルビン[Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ(登録商標)]、イブルチニブ、イデラリシブおよびブレンツキシマブベドチンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５３４】
例示的なアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸塩、ニトロソウレアおよびトリアゼン：ウラシルマスタード[Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ(登録商標)、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ(登録商標)、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ(登録商標)、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ(登録商標)、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ(登録商標)、Ｎｏｒｄｏｐａｎ(登録商標)、Ｕｒａｃｉｌ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ(登録商標)、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ(登録商標)、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ(登録商標)、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ(登録商標)、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ(登録商標)]、クロルメチン[Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ(登録商標)]、シクロホスファミド[Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標)、Ｎｅｏｓａｒ(登録商標)、Ｃｌａｆｅｎ(登録商標)、Ｅｎｄｏｘａｎ(登録商標)、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ(登録商標)、Ｒｅviｍｍｕｎｅ(商標)]、イホスファミド[Ｍｉｔｏｘａｎａ(登録商標)]、メルファラン[Ａｌｋｅｒａｎ(登録商標)]、クロラムブシル[Ｌｅｕｋｅｒａｎ(登録商標)]、ピポブロマン[Ａｍｅｄｅｌ(登録商標)、Ｖｅｒｃｙｔｅ(登録商標)]、トリエチレンメラミン[Ｈｅｍｅｌ(登録商標)、Ｈｅｘａｌｅｎ(登録商標)、Ｈｅｘａｓｔａｔ(登録商標)]、トリエチレンチオホスホラミン、テモゾロミド[Ｔｅｍｏｄａｒ(登録商標)]、チオテパ[Ｔｈｉｏｐｌｅｘ(登録商標)]、ブスルファン[Ｂｕｓｉｌｖｅｘ(登録商標)、Ｍｙｌｅｒａｎ(登録商標)]、カルムスチン[ＢｉＣＮＵ(登録商標)]、ロムスチン[ＣｅｅＮＵ(登録商標)]、ストレプトゾシン[Ｚａｎｏｓａｒ(登録商標)]およびダカルバジン[ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ(登録商標)]を限定することなく含む。追加的な例示的なアルキル化剤は、オキサリプラチン[Ｅｌｏｘａｔｉｎ(登録商標)]；テモゾロミド[Ｔｅｍｏｄａｒ(登録商標)およびＴｅｍｏｄａｌ(登録商標)]；ダクチノマイシン[アクチノマイシン−Ｄとしても公知、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ(登録商標)]；メルファラン[Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン(sarcolysin)およびフェニルアラニンマスタードとしても公知、Ａｌｋｅｒａｎ(登録商標)]；アルトレタミン[ヘキサメチルメラミン(ＨＭＭ)としても公知、Ｈｅｘａｌｅｎ(登録商標)]；カルムスチン[ＢｉＣＮＵ(登録商標)]；ベンダムスチン[Ｔｒｅａｎｄａ(登録商標)]；ブスルファン[Ｂｕｓｕｌｆｅｘ(登録商標)およびＭｙｌｅｒａｎ(登録商標)]；カルボプラチン[Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ(登録商標)]；ロムスチン[ＣＣＮＵとしても公知、ＣｅｅＮＵ(登録商標)]；シスプラチン[ＣＤＤＰとしても公知、Ｐｌａｔｉｎｏｌ(登録商標)およびＰｌａｔｉｎｏｌ(登録商標)−ＡＱ]；クロラムブシル[Ｌｅｕｋｅｒａｎ(登録商標)]；シクロホスファミド[Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標)およびＮｅｏｓａｒ(登録商標)]；ダカルバジン[ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ(登録商標)]；アルトレタミン[ヘキサメチルメラミン(ＨＭＭ)としても公知、Ｈｅｘａｌｅｎ(登録商標)]；イホスファミド[Ｉｆｅｘ(登録商標)]；プレドニムスチン；プロカルバジン[Ｍａｔｕｌａｎｅ(登録商標)]；メクロレタミン[ナイトロジェンマスタード、ムスチン(mustine)およびメクロロエタミン塩酸塩としても公知、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ(登録商標)]；ストレプトゾシン[Ｚａｎｏｓａ���(登録商標)]；チオテパ[チオホスホラミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても公知、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ(登録商標)]；シクロホスファミド[Ｅｎｄｏｘａｎ(登録商標)、Ｃｙｔｏｘａｎ(登録商標)、Ｎｅｏｓａｒ(登録商標)、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ(登録商標)、Ｒｅviｍｍｕｎｅ(登録商標)]；およびベンダムスチンＨＣｌ[Ｔｒｅａｎｄａ(登録商標)]を限定することなく含む。
【０５３５】
例示的なアントラサイクリンは、例えば、ドキソルビシン[Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ(登録商標)およびＲｕｂｅｘ(登録商標)]；ブレオマイシン[ｌｅｎｏｘａｎｅ(登録商標)]；ダウノルビシン[ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン(rubidomycin)塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ(登録商標)]；ダウノルビシンリポソーム型[ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ(登録商標)]；ミトキサントロン[ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ(登録商標)]；エピルビシン[Ｅｌｌｅｎｃｅ(商標)]；イダルビシン[Ｉｄａｍｙｃｉｎ(登録商標)、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ(登録商標)]；マイトマイシンＣ[Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ(登録商標)]；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；およびデスアセチルラビドマイシンを含む。
【０５３６】
単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて使用することができる例示的なビンカアルカロイドとして、ビノレルビン酒石酸塩[Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ(登録商標)]、ビンクリスチン[Ｏｎｃｏviｎ(登録商標)]およびビンデシン[Ｅｌｄｉｓｉｎｅ(登録商標))]；ビンブラスチン[ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても公知、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ(登録商標)およびＶｅｌｂａｎ(登録商標)]；ならびにビノレルビン[Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ(登録商標)]が挙げられるがこれらに限定されない。
【０５３７】
単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて使用することができる例示的なプロテアソーム阻害剤として、ボルテゾミブ(Ｖｅｌｃａｄｅ(登録商標)]；カルフィルゾミブ(ＰＸ−１７１−００７、(Ｓ)−４−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−(((Ｓ)−４−メチル−１−((Ｒ)−２−メチルオキシラン−２−イル)−１−オキソペンタン−２−イル)アミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)−２−((Ｓ)−２−(２−モルホリノアセトアミド)−４−フェニルブタンアミド)−ペンタンアミド)；マリゾミブ(ＮＰＩ−００５２)；イキサゾミブシトレート(ＭＬＮ−９７０８)；デランゾミブ(ＣＥＰ−１８７７０)；およびＯ−メチル−Ｎ−[(２−メチル−５−チアゾリル)カルボニル]−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−２−[(２Ｒ)−２−メチル−２−オキシラニル]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]−Ｌ−セリンアミド(ＯＮＸ−０９１２)が挙げられるがこれらに限定されない。
【０５３８】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独で、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)阻害剤)と組み合わせて使用される。例示的なチロシンキナーゼ阻害剤として、上皮増殖因子(ＥＧＦ)経路阻害剤[例えば、上皮増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)阻害剤]、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)経路阻害剤[例えば、血管内皮増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)阻害剤(例えば、ＶＥＧＦＲ−１阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ−３阻害剤)]、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)経路阻害剤[例えば、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)阻害剤(例えば、ＰＤＧＦＲ−β阻害剤)]、ＲＡＦ−１阻害剤、ＫＩＴ阻害剤およびＲＥＴ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、ヘッジホッグ阻害剤と組み合わせて使用される抗がん剤は、アキシチニブ(ＡＧ０１３７３６)、ボスチニブ(ＳＫＩ−６０６)、セジラニブ[ＲＥＣＥＮＴＩＮ(商標)、ＡＺＤ２１７１]、ダサチニブ[ＳＰＲＹＣＥＬ(登録商標)、ＢＭＳ−３５４８２５)、エルロチニブ[ＴＡＲＣＥＶＡ(登録商標)]、ゲフィチニブ[ＩＲＥＳＳＡ(登録商標)]、イマチニブ[Ｇｌｅｅｖｅｃ(登録商標)、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１]、ラパチニブ[ＴＹＫＥＲＢ(登録商標)、ＴＹＶＥＲＢ(登録商標)]、レスタウルチニブ(ＣＥＰ−７０１)、ネラチニブ(ＨＫＩ−２７２)、ニロチニブ[ＴＡＳＩＧＮＡ(登録商標)]、セマキサニブ(セマキシニブ、ＳＵ５４１６)、スニチニブ[ＳＵＴＥＮＴ(登録商標)、ＳＵ１１２４８]、トセラニブ[ＰＡＬＬＡＤＩＡ(登録商標)]、バンデタニブ[ＺＡＣＴＩＭＡ(登録商標)、ＺＤ６４７４]、バタラニブ(ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ)、トラスツズマブ[ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ(登録商標)]、ベバシズマブ[ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)]、リツキシマブ[ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標)]、セツキシマブ[ＥＲＢＩＴＵＸ(登録商標)]、パニツムマブ[ＶＥＣＴＩＢＩＸ(登録商標)]、ラニビズマブ[Ｌｕｃｅｎｔｉｓ(登録商標)]、ニロチニブ[ＴＡＳＩＧＮＡ(登録商標)]、ソラフェニブ[ＮＥＸＡＶＡＲ(登録商標)]、アレムツズマブ[ＣＡＭＰＡＴＨ(登録商標)]、ゲムツズマブオゾガマイシン[ＭＹＬＯＴＡＲＧ(登録商標)]、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩(ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８)、ＢＩＢＷ  ２９９２[ＴＯＶＯＫ(商標)]、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ  １１２０[ＶＡＲＧＡＴＥＦ(登録商標)]、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ(ＡＶ−９５１)、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、ＸＬ２２８、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＳＴ−６、ＢＭＳ−５９９６２６、ＣＵＤＣ−１０１、ＰＤ１５３０３５、ペリチニブ(ＥＫＢ−５６９)、バンデタニブ[ザクチマ]、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＡＢＴ−８６９(リニファニブ)、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２４５３４(ポナチニブ)、Ａ��−９５１(チボザニブ)、アキシチニブ、ＢＡＹ  ７３−４５０６(レゴラフェニブ)、ブリバニブアラニネート(ＢＭＳ−５８２６６４)、ブリバニブ(ＢＭＳ−５４０２１５)、セジラニブ(ＡＺＤ２１７１)、ＣＨＩＲ−２５８(ドビチニブ)、ＣＰ  ６７３４５１、ＣＹＣ１１６、Ｅ７０８０、Ｋｉ８７５１、マシチニブ(ＡＢ１０１０)、ＭＧＣＤ−２６５、モテサニブ二リン酸塩(ＡＭＧ−７０６)、ＭＰ−４７０、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ塩酸塩、ＰＤ１７３０７４、ソラフェニブトシレート(Ｂａｙ  ４３−９００６)、ＳＵ  ５４０２、ＴＳＵ−６８(ＳＵ６６６８)、バタラニブ、ＸＬ８８０(ＧＳＫ１３６３０８９、ＥＸＥＬ−２８８０)からなる群から選択される。選択されるチロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはソラフェニブから選択される。
【０５３９】
ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独で、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体阻害剤と組み合わせて使用される。ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲの例示的な阻害剤は、本明細書の後述、例えば、表題「組合せにおいて使用される例示的な薬剤」のセクションに開示されている。
【０５４０】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独で、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用される。ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのデルタおよびガンマアイソフォームの阻害剤である。組み合わせて使用することができる例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、本明細書の後述、例えば、表題「組合せにおいて使用される例示的な薬剤」のセクションに記載されている。
【０５４１】
ある態様では、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独で、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、本明細書の後述、例えば、表題「組合せにおいて使用される例示的な薬剤」のセクションに開示されている１種または複数のｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用される。
【０５４２】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独で、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて、ＢＲＡＦ阻害剤、例えば、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＧ７２０４、ＰＬＸ４０３２、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ４７２０およびソラフェニブトシレート(Ｂａｙ  ４３−９００６)と組み合わせて使用される。ある態様では、組合せは、ＲＡＦ阻害剤、例えば、デブラフィニブまたはＮ−{３−[５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾール−４−イル]−２−フルオロフェニル}−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを含む。
【０５４３】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独で、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用される。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体およびＭＥＫ阻害剤の組合せは、がん(例えば、本明細書に記載されているがん)の処置に使用される。ある態様では、この組合せにより処置されるがんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液学的悪性病変または腎臓細胞癌から選択される。ある特定の態様では、がんは、ＢＲＡＦ突然変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異)、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型または活性化ＫＲＡＳ突然変異を含む。がんは、初期、中期または後期ステージのものとなることができる。
【０５４４】
いかなるＭＥＫ阻害剤を組み合わせて使用してもよく、その例として、ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｇ０２４４２１０４(ＧＳＫ１１２０２１２としても公知)、ＲＤＥＡ４３６、ＲＤＥＡ１１９／ＢＡＹ  ８６９７６６、ＡＳ７０３０２６、Ｇ０００３９８０５(ＡＺＤ−６２４４またはセルメチニブとしても公知)、ＢＩＸ  ０２１８８、ＢＩＸ  ０２１８９、ＣＩ−１０４０(ＰＤ−１８４３５２)、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＧＤＣ−０９７３{Ｍｅｔｈａｎｏｎｅ、[３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]フェニル][３−ヒドロキシ−３−(２５)−２−ピペリジニル−ｌ−アゼチジニル]−}、Ｇ−３８９６３、Ｇ０２４４３７１４(ＡＳ７０３２０６としても公知)またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物が挙げられるがこれらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の追加的な例は、それらの内容が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ０３／０７７９１４、ＷＯ２００５／１２１１４２、ＷＯ２００７／０４４１５、ＷＯ２００８／０２４７２５およびＷＯ２００９／０８５９８３に開示されている。ある態様では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブまたはＮ−(３−{３−シクロプロピル−５−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６,８−ジメチル−２,４,７−トリオキソ−３,４,６,７−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−１(２Ｈ)−イル}フェニル)アセトアミドである。
【０５４５】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独で、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて、ＪＡＫ２阻害剤、例えば、ＣＥＰ−７０１、ＩＮＣＢ１８４２４、ＣＰ−６９０５５０[タソシチニブ]と組み合わせて使用される。
【０５４６】
ある態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、単独で、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤、例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)、タンパク質結合パクリタキセル[例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ(登録商標)]と組み合わせて使用される。例示的なパクリタキセル薬剤として、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル(ＡＢＲＡＸＡＮＥ、Abraxis Bioscienceにより販売)、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル[ＤＨＡ−パクリタキセル、タクソプレキシン(Taxoprexin)、Protargaにより販売]、ポリグルタミン酸塩結合パクリタキセル[ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス(poliglumex)、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、Cell Therapeuticにより販売]、腫瘍活性化プロドラッグ(ＴＡＰ)、ＡＮＧ１０５(３分子のパクリタキセルに結合されたＡｎｇｉｏｐｅｐ−２、ImmunoGenにより販売)、パクリタキセル−ＥＣ−１[ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合されたパクリタキセル； Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230を参照)およびグルコースにコンジュゲートされたパクリタキセル[例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルコハク酸塩、Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620を参照]が挙げられるがこれらに限定されない。
【０５４７】
放射線療法は、外照射療法、内照射療法、インプラント放射線照射、定位的放射線手術、全身性放射線療法、放射線療法および永続的または一時的な組織内密封小線源治療を限定することなく含む、数種類の方法のうち１種または方法の組合せにより投与することができる。用語「密封小線源治療」は、身体の腫瘍にもしくはその付近にまたは他の増殖性組織疾患部位に挿入された、空間的に限局された放射性材料によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位元素(例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２およびＬｕの放射性同位元素)への曝露を含むことが企図されるが、これに限定されない。本発明の細胞調整剤(conditioner)としての使用に適した放射線源は、固体および液体の両方を含む。非限定例として、放射線源は、固体供給源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２等の放射性核種、固体供給源としてのＩ−１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ放射線もしくは他の治療光線を発する他の放射性核種となることができる。放射性材料は、放射性核種(複数可)のいずれかの溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作製された流体となることもできる、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０等、固体放射性核種の小粒子を含有する適した流体のスラリーを使用して産生することができる。さらに、放射性核種(複数可)は、ゲルまたは放射性マイクロスフェアにおいて具体化することができる。
【０５４８】
単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、外科手術；放射線療法{例えば、放射線照射野が設計された三次元原体照射放射線療法が関与する外照射療法、局所的放射線照射[例えば、予め選択された標的または臓器に向けられた放射線照射]または集束放射線照射}が挙げられるがこれらに限定されない、がんを処置するための現存するモダリティのうち１種または複数と組み合わせて投与することができる。集束放射線照射は、定位的放射線手術、分割定位的放射線手術および強度変調放射線療法からなる群から選択することができる。集束放射線照射は、例えば、ＷＯ２０１２／１７７６２４に記載されている通り、粒子線(陽子)、コバルト−６０(光子)およびリニアアクセレレータ(ｘ線)からなる群から選択される放射線源を有することができる。
【０５４９】
ある特定の態様では、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体に対する抗体(本明細書において、「抗ＫＩＲ抗体」とも称される)、汎ＫＩＲ抗体または抗ＮＫＧ２Ｄ抗体および／または抗ＭＩＣＡ抗体と組み合わせて投与される。ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子および抗ＫＩＲ抗体、汎ＫＩＲ抗体または抗ＮＫＧ２Ｄ抗体の組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん(例えば、固形腫瘍、例えば、進行性固形腫瘍)の処置に使用される。
【０５５０】
ある態様では、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、細胞免疫療法[例えば、プロベンジ(Provenge)(例えば、シプロイセル)]と組み合わせて投与され、シクロホスファミドと組み合わせてもよい。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、プロベンジおよび／またはシクロホスファミドの組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん(例えば、前立腺がん、例えば、進行性前立腺がん)の処置に使用される。
【０５５１】
別の態様では、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ワクチン、例えば、樹状細胞腎臓癌(ＤＣ−ＲＣＣ)ワクチンと組み合わせて投与される。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子およびＤＣ−ＲＣＣワクチンの組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん(例えば、腎臓癌、例えば、転移性腎臓細胞癌(ＲＣＣ)または腎明細胞癌(ＣＣＲＣＣ))の処置に使用される。
【０５５２】
また別の態様では、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化学療法および／または免疫療法と組み合わせて投与される。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を単独で、または次のうち１種もしくは複数と組み合わせて使用して、骨髄腫を処置することができる：化学療法または他の抗がん剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド)、抗ＴＩＭ−３抗体、腫瘍抗原をパルスした樹状細胞、腫瘍細胞および樹状細胞の融合体(例えば、電気融合体)、または悪性形質細胞によって産生された免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を抗ＴＩＭ−３抗体と組み合わせて使用して、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫を処置する。
【０５５３】
ある態様では、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化学療法と組み合わせて使用されて、肺がん、例えば、非小細胞肺がんを処置する。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、白金ダブレット療法と共に使用されて、肺がんを処置する。
【０５５４】
また別の態様では、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、腎臓がん、例えば、腎臓細胞癌(ＲＣＣ)[例えば、腎明細胞癌(ＣＣＲＣＣ)または転移性ＲＣＣ]の処置に使用される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、免疫に基づく戦略(例えば、インターロイキン−２またはインターフェロン−α)、標的化薬剤(例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体等、ＶＥＧＦ阻害剤)；スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ等、ＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤；ＲＮＡｉ阻害剤)またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムスのうち１種または複数と組み合わせて投与することができる。
【０５５５】
膵臓がんの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法剤、例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤[例えば、タキソール、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤(例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ)またはリポソームパクリタキセル製剤等、パクリタキセル製剤]；ゲムシタビン(例えば、ゲムシタビン単独で、またはＡＸＰ１０７−１１と組み合わせて)；オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン、エピルビシン塩酸塩、ＮＣ−６００４、シスプラチン、ドセタキセル(例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ)、マイトマイシンＣ、イホスファミド等、他の化学療法剤；インターフェロン；チロシンキナーゼ阻害剤[例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ)]；ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ)；デュアル(dual)キナーゼ阻害剤[例えば、ボスチニブ、サラカチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ]；マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、ＸＬ１８４、パゾパニブ)；ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ、ＡＶ−９５１、ブリバニブ)；放射免疫療法(例えば、ＸＲ３０３)；がんワクチン(例えば、ＧＶＡＸ、サバイビンペプチド)；ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、セレコキシブ)；ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、ＡＭＧ  ４７９、ＭＫ−０６４６)；ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス)；ＩＬ−６阻害剤(例えば、ＣＮＴＯ  ３２８)；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、Ｐ２７６−００、ＵＣＮ−０１)；変更されたエネルギー代謝に対する(Altered Energy Metabolism-Directed)(ＡＥＭＤ)化合物(例えば、ＣＰＩ−６１３)；ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ボリノスタット)；ＴＲＡＩＬ受容体２(ＴＲ−２)アゴニスト(例えば、コナツムマブ)；ＭＥＫ阻害剤(例えば、ＡＳ７０３０２６、セルメチニブ、ＧＳＫ１１２０２１２)；Ｒａｆ／ＭＥＫデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ＲＯ５１２６７６６)；Ｎｏｔｃｈシグナル伝達阻害剤(例えば、ＭＫ０７５２)；モノクローナル抗体−抗体融合タンパク質(例えば、Ｌ１９ＩＬ２)；クルクミン；ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０)；ｒＩＬ−２；デニロイキンジフチトクス；トポイソメラーゼ１阻害剤(例えば、イリノテカン、ＰＥＰ０２)；スタチン(例えば、シンバスタチン)；第ＶIIａ因子阻害剤(例えば、ＰＣＩ−２７４８３)；ＡＫＴ阻害剤(例えば、ＲＸ−０２０１)；低酸素活性化プロドラッグ(例えば、ＴＨ−３０２)；メトホルミン塩酸塩、ガンマ−セクレターゼ阻害剤(例えば、ＲＯ４９２９０９７)；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、３−ＡＰ)；免疫毒素(例えば、ＨｕＣ２４２−ＤＭ４)；ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、ＫＵ−００５９４３６、ベリパリブ)；ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、ＣＰ−６７５,２０６、イピリムマブ)；ＡｄＶ−ｔｋ治療法；プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ(Ｖｅｌｃａｄｅ)、ＮＰＩ−００５２)；チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン)；ＮＰＣ−１Ｃ；オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、Ｒ７６３／ＡＳ７０３５６９)、ＣＴＧＦ阻害剤(例えば、ＦＧ−３０１９)；ｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲ；および放射線療法(例えば、トモセラピー、定位的放射線照射、陽子療法)、外科手術、ならびにこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の態様では、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤およびゲムシタビンの組合せは、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と共に使用することができる。
【０５５６】
小細胞肺がんの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法剤、例えば、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソームＳＮ−３８、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、ＮＫ０１２、ＦＲ９０１２２８、フラボピリドール)；チロシンキナーゼ阻害剤[例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ)]；マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ)；ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ)；がんワクチン(例えば、ＧＶＡＸ)；Ｂｃｌ−２阻害剤(例えば、オブリメルセンナトリウム、ＡＢＴ−２６３)；プロテアソーム阻害剤[例えば、ボルテゾミブ(Ｖｅｌｃａｄｅ)、ＮＰＩ−００５２]、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤；ドセタキセル；ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、ＡＭＧ  ４７９)；ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤(例えば、ＡＭＧ  １０２、ＭＫ−０６４６)；クロロキン；オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、ＭＬＮ８２３７)；放射免疫療法(例えば、ＴＦ２)；ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０)；ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)；Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体(例えば、ＭＴ１１０)；ＣＫ−２阻害剤(例えば、ＣＸ−４９４５)；ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ベリノスタット)；ＳＭＯアンタゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ８３３９２３)；ペプチドがんワクチンおよび放射線療法(例えば、強度変調放射線療法(ＩＭＲＴ)、少分割放射線療法、低酸素ガイド放射線療法)、外科手術ならびにこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５５７】
非小細胞肺がんの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法剤、例えば、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソームＳＮ−３８、ＴＬＫ２８６、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセド二ナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフール−ギメラシル−オテラシルカリウム、サパシタビン)；チロシンキナーゼ阻害剤[例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ−００２９９８０４、ニモツズマブ、ＲＯ５０８３９４５)]、ＭＥＴ阻害剤(例えば、ＰＦ−０２３４１０６６、ＡＲＱ  １９７)、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤(例えば、ＸＬ１４７、ＧＤＣ−０９４１)、Ｒａｆ／ＭＥＫデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ＲＯ５１２６７６６)、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲデュアルキナーゼ阻害剤(例えば、ＸＬ７６５)、ＳＲＣ阻害剤(例えば、ダサチニブ)、デュアル阻害剤(例えば、ＢＩＢＷ  ２９９２、ＧＳＫ１３６３０８９、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ０５３０、ＡＧ−０１３７３６、ラパチニブ、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、リニファニブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ＡＭＧ  ７０６、ＸＬ１８４、ＭＧＣＤ２６５、ＢＭＳ−６９０５１４、Ｒ９３５７８８)、ＶＥＧＦ阻害剤[例えば、エンドスター(endostar)、エンドスタチン、ベバシズマブ、セジラニブ、ＢＩＢＦ  １１２０、アキシチニブ、チボザニブ、ＡＺＤ２１７１]、がんワクチン(例えば、ＢＬＰ２５リポソームワクチン、ＧＶＡＸ、Ｌ５２３Ｓタンパク質を発現する組換えＤＮＡおよびアデノウイルス)、Ｂｃｌ−２阻害剤(例えば、オブリメルセンナトリウム)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＮＰＩ−００５２、ＭＬＮ９７０８)、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤、ドセタキセル、ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、シズツムマブ、ＭＫ−０６４６、ＯＳＩ  ９０６、ＣＰ−７５１,８７１、ＢIIＢ０２２)、ヒドロキシクロロキン、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス)、Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体(例えば、ＭＴ１１０)、ＣＫ−２阻害剤(例えば、ＣＸ−４９４５)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ＭＳ  ２７５、ＬＢＨ５８９、ボリノスタット、バルプロ酸、ＦＲ９０１２２８)、ＤＨＦＲ阻害剤(例えば、プララトレキセート)、レチノイド(例えば、ベキサロテン、トレチノイン)、抗体−薬物コンジュゲート(例えば、ＳＧＮ−１５)、ビスホスホネート(例えば、ゾレドロン酸)、がんワクチン(例えば、ベラゲンプマツセル−Ｌ)、低分子量ヘパリン(ＬＭＷＨ)(例えば、チンザパリン、エノキサパリン)、ＧＳＫ１５７２９３２Ａ、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤[例えば、アムルビシン、エトポシド、カレニテシン]、ネルフィナビル、シレンギチド、ＥｒｂＢ３阻害剤(例えば、ＭＭ−１２１、���３−１２８７)、サバイビン阻害剤(例えば、ＹＭ１５５、ＬＹ２１８１３０８)、エリブリンメシル酸塩、ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、セレコキシブ)、ペグフィルグラスチム、ポロ様キナーゼ１阻害剤(例えば、ＢＩ  ６７２７)、ＴＲＡＩＬ受容体２(ＴＲ−２)アゴニスト(例えば、ＣＳ−１００８)、ＣＮＧＲＣペプチド(配列番号２２５)−ＴＮＦアルファコンジュゲート、ジクロロ酢酸塩(ＤＣＡ)、ＨＧＦ阻害剤(例えば、ＳＣＨ  ９００１０５)、ＳＡＲ２４０５５０、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト(例えば、ＣＳ−７０１７)、ガンマ−セクレターゼ阻害剤(例えば、ＲＯ４９２９０９７)、エピジェネティック療法(例えば、５−アザシチジン)、ニトログリセリン、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ＡＺＤ６２４４)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、ＵＣＮ−０１)、コレステロール−Ｆｕｓ１、抗チューブリン剤(例えば、Ｅ７３８９)、ファルネシル−ＯＨ−トランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ロナファーニブ)、免疫毒素[例えば、ＢＢ−１０９０１、ＳＳ１(ｄｓＦｖ)ＰＥ３８]、フォンダパリヌクス、血管破壊剤(例えば、ＡＶＥ８０６２)、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６)、ベータ−グルカン、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ＥＭＤ  ５２１８７３、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ＧＳＫ１１２０２１２)、エポチロンアナログ(例えば、イクサベピロン)、キネシン−紡錘体阻害剤(例えば、４ＳＣ−２０５)、テロメア標的化剤(例えば、ＫＭＬ−００１)、Ｐ７０経路阻害剤(例えば、ＬＹ２５８４７０２)、ＡＫＴ阻害剤(例えば、ＭＫ−２２０６)、血管新生阻害剤(例えば、レナリドマイド)、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達阻害剤(例えば、ＯＭＰ−２１Ｍ１８)、放射線療法、外科手術およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５５８】
卵巣がんの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法剤(例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤；ドセタキセル；カルボプラチン；ゲムシタビン；ドキソルビシン；トポテカン；シスプラチン；イリノテカン、ＴＬＫ２８６、イホスファミド、オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセド二ナトリウム、ＳＪＧ−１３６、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン)；グレリンアンタゴニスト(例えば、ＡＥＺＳ−１３０)、免疫療法(例えば、ＡＰＣ８０２４、オレゴボマブ、ＯＰＴ−８２１)、チロシンキナーゼ阻害剤[例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ)、デュアル阻害剤(例えば、Ｅ７０８０)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ＡＺＤ０５３０、ＪＩ−１０１、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ)、ＯＮ  ０１９１０.Ｎａ]、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ、ＢＩＢＦ  １１２０、セジラニブ、ＡＺＤ２１７１)、ＰＤＧＦＲ阻害剤(例えば、ＩＭＣ−３Ｇ３)、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、カレニテシン、イリノテカン)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、バルプロ酸塩、ボリノスタット)、葉酸受容体阻害剤(例えば、ファーレツズマブ)、アンジオポエチン阻害剤(例えば、ＡＭＧ  ３８６)、エポチロンアナログ(例えば、イクサベピロン)、プロテアソーム阻害剤(例えば、カルフィルゾミブ)、ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、ＯＳＩ  ９０６、ＡＭＧ  ４７９)、ＰＡＲＰ阻害剤[例えば、ベリパリブ、ＡＧ０１４６９９、イニパリブ、ＭＫ−４８２７]、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、ＭＬＮ８２３７、ＥＮＭＤ−２０７６)、血管新生阻害剤(例えば、レナリドマイド)、ＤＨＦＲ阻害剤(例えば、プララトレキセート)、放射免疫療法剤(例えば、Ｈｕ３Ｓ１９３)、スタチン(例えば、ロバスタチン)、トポイソメラーゼ１阻害剤(例えば、ＮＫＴＲ−１０２)、がんワクチン(例えば、ｐ５３合成長鎖ペプチドワクチン、自家ＯＣ−ＤＣワクチン)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、テムシロリムス、エベロリムス)、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤(例えば、イマチニブ)、ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト(例えば、ＺＤ４０５４)、ＴＲＡＩＬ受容体２(ＴＲ−２)アゴニスト(例えば、ＣＳ−１００８)、ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤(例えば、ＡＭＧ  １０２)、ＥＧＥＮ−００１、ポロ様キナーゼ１阻害剤(例えば、ＢＩ  ６７２７)、ガンマ−セクレターゼ阻害剤(例えば、ＲＯ４９２９０９７)、Ｗｅｅ−１阻害剤(例えば、ＭＫ−１７７５)、抗チューブリン剤(例えば、ビノレルビン、Ｅ７３８９)、免疫毒素(例えば、デニロイキンジフチトクス)、ＳＢ−４８５２３２、血管破壊剤(例えば、ＡＶＥ８０６２)、インテグリン阻害剤(例えば、ＥＭＤ  ５２５７９７)、キネシン−紡錘体阻害剤(例えば、４ＳＣ−２０５)、レブリミド、ＨＥＲ２阻害剤(例えば、ＭＧＡＨ２２)、ＥｒｒＢ３阻害剤(例えば、ＭＭ−１２１)、放射線療法；およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５５９】
例示的なある態様では、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独で、または次のうち１種または複数と組み合わせて、骨髄腫の処置に使用される：化学療法または他の抗がん剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド)、ＨＳＣＴ[Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14(7 Suppl):19-25]、抗ＴＩＭ−３抗体[Hallett, WHD et al. (2011) J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17(8):1133-145]、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞および樹状細胞の融合体(例えば、電気融合体)、または悪性形質細胞によって産生された免疫グロブリンイディオタイプのワクチン接種[Yi, Q. (2009) Cancer J. 15(6):502-10に概説]。
【０５６０】
また別の態様では、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、腎臓がん、例えば、腎臓細胞癌(ＲＣＣ)または転移性ＲＣＣの処置に使用される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、次のうち１種または複数と組み合わせて投与することができる：免疫に基づく戦略(例えば、インターロイキン−２またはインターフェロン−α)、標的化薬剤{例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体、例えば、ベバシズマブ等のＶＥＧＦ阻害剤[Rini, B.I. et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2137-2143]}；スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ等のＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤[Pal. S.K. et al. (2014) Clin. Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99に概説])；ＲＮＡｉ阻害剤)、またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス[Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med. 356(22):2271-2281, Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456]。
【０５６１】
本発明に従った慢性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法薬(例えば、シタラビン、ヒドロキシウレア、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コーディセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、クラドリビン、トポテカン)、チロシンキナーゼ阻害剤[例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ＯＮ  ０１９１０.Ｎａ、デュアル阻害剤(例えば、ダサチニブ、ボスチニブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ＤＣＣ−２０３６、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＲＧＢ−２８６６３８)]、インターフェロンアルファ、ステロイド、アポトーシス剤(例えば、オマセタキシン・メペサクシネート)、免疫療法[例えば、同種異系間ＣＤ４＋メモリーＴｈ１様Ｔ細胞／マイクロパーティクル結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自家サイトカイン誘導性キラー細胞(ＣＩＫ)、ＡＨＮ−１２]、ＣＤ５２標的化剤(例えば、アレムツズマブ)、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、ＳＭＯアンタゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ８３３９２３)、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤(例えば、３−ＡＰ)、ＪＡＫ−２阻害剤(例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４)、ヒドロキシクロロキン、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、ＵＣＮ−０１)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、ＪＮＪ−２６４８１５８５)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、ベリパリブ)、ＭＤＭ２アンタゴニスト(例えば、ＲＯ５０４５３３７)、オーロラＢキナーゼ阻害剤(例えば、ＴＡＫ−９０１)、放射免疫療法(例えば、アクチニウム−２２５標識抗ＣＤ３３抗体ＨｕＭ１９５)、ヘッジホッグ阻害剤(例えば、ＰＦ−０４４４９９１３)、ＳＴＡＴ３阻害剤(例えば、ＯＰＢ−３１１２１)、ＫＢ００４、がんワクチン(例えば、ＡＧ８５８)、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５６２】
慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)の処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法剤(例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、ペメトレキセド二ナトリウム)、チロシンキナーゼ阻害剤[例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、エルロチニブ)、ＢＴＫ阻害剤(例えば、ＰＣＩ−３２７６５)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ＭＧＣＤ２６５、ＲＧＢ−２８６６３８)]、ＣＤ−２０標的化剤(例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、ＲＯ５０７２７５９、ＬＦＢ−Ｒ６０３)、ＣＤ５２標的化剤(例えば、アレムツズマブ)、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリドマイド、Ｂｃｌ−２阻害剤(例えば、ＡＢＴ−２６３)、免疫療法[例えば、同種異系間ＣＤ４＋メモリーＴｈ１様Ｔ細胞／マイクロパーティクル結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自家サイトカイン誘導性キラー細胞(ＣＩＫ)]、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、ＬＢＨ５８９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＡＲ−４２)、ＸＩＡＰ阻害剤(例えば、ＡＥＧ３５１５６)、ＣＤ−７４標的化剤(例えば、ミラツズマブ)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、ＡＴ−１０１、免疫毒素[例えば、ＣＡＴ−８０１５、抗Ｔａｃ(Ｆｖ)−ＰＥ３８(ＬＭＢ−２)]、ＣＤ３７標的化剤(例えば、ＴＲＵ−０１６)、放射免疫療法(例えば、１３１−トシツモマブ)、ヒドロキシクロロキン、ペリホシン、ＳＲＣ阻害剤(例えば、ダサチニブ)、サリドマイド、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤(例えば、ＣＡＬ−１０１)、レチノイド(例えば、フェンレチニド)、ＭＤＭ２アンタゴニスト(例えば、ＲＯ５０４５３３７)、プレリキサホル、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、ＭＬＮ８２３７、ＴＡＫ−９０１)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、ＣＤ−１９標的化剤(例えば、ＭＥＤＩ−５５１、ＭＯＲ２０８)、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ＡＢＴ−３４８)、ＪＡＫ−２阻害剤(例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４)、低酸素活性化プロドラッグ(例えば、ＴＨ−３０２)、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＡＫＴ阻害剤(例えば、ＭＫ２２０６)、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤(例えば、シンバスタチン)、ＧＮＫＧ１８６、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５６３】
急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)の処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法剤[例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソームアナマイシン(annamycin)、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド]、チロシンキナーゼ阻害剤[例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ＯＮ  ０１９１０.Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ)]、ＣＤ−２０標的化剤(例えば、リツキシマブ)、ＣＤ５２標的化剤(例えば、アレムツズマブ)、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、ＳＴＡ−９０９０)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス、ラパマイシン)、ＪＡＫ−２阻害剤(例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４)、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤(例えば、トラスツズマブ)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、メトトレキセート、アスパラギナーゼ、ＣＤ−２２標的化剤(例えば、エプラツズマブ、イノツズマブ)、免疫療法[例えば、自家サイトカイン誘導性キラー細胞(ＣＩＫ)、ＡＨＮ−１２]、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、ＵＣＮ−０１)、ＣＤ４５標的化剤(例えば、ＢＣ８)、ＭＤＭ２アンタゴニスト(例えば、ＲＯ５０４５３３７)、免疫毒素(例えば、ＣＡＴ−８０１５、ＤＴ２２１９ＡＲＬ)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ＪＮＪ−２６４８１５８５)、ＪＶＲＳ−１００、パクリタキセルまたはパクリタキセル薬剤、ＳＴＡＴ３阻害剤(例えば、ＯＰＢ−３１１２１)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、ベリパリブ)、ＥＺＮ−２２８５、放射線療法、ステロイド、骨髄移植、幹細胞移植またはこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５６４】
急性骨髄系白血病(ＡＭＬ)の処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法剤[例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、ＣＰＸ−３５１、トレオスルファン、エラシタラビン(elacytarabine)、アザシチジン]、チロシンキナーゼ阻害剤{例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ)、ＯＮ  ０１９１０.Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤[例えば、ミドスタウリン、ＳＵ  １１２４８、キザルチニブ、ソラフィニブ(sorafinib)]}、免疫毒素(例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン)、ＤＴ３８８ＩＬ３融合タンパク質、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９)、プレリキサホル、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、ＳＲＣ阻害剤(例えば、ダサチニブ)、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、ＳＴＡ−９０９０)、レチノイド(例えば、ベキサロテン)、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、ＢＩ  ８１１２８３)、ＪＡＫ−２阻害剤(例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４)、ポロ様キナーゼ阻害剤(例えば、ＢＩ  ６７２７)、セネルセン、ＣＤ４５標的化剤(例えば、ＢＣ８)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、ＵＣＮ−０１)、ＭＤＭ２アンタゴニスト(例えば、ＲＯ５０４５３３７)、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、ＬＹ５７３６３６−ナトリウム、ＺＲｘ−１０１、ＭＬＮ４９２４、レナリドマイド、免疫療法(例えば、ＡＨＮ−１２)、ヒスタミン二塩酸塩、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５６５】
多発性骨髄腫(ＭＭ)の処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法剤[例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、ＳｙＢ  Ｌ−０５０１]、サリドマイド、レナリドマイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、ポマリドミド、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８)、がんワクチン(例えば、ＧＶＡＸ)、ＣＤ−４０標的化剤(例えば、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２.１２)、ペリホシン、ゾレドロン酸、免疫療法(例えば、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ＡＲ−４２)、アプリジン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤[例えば、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ]、三酸化ヒ素、ＣＢ３３０４、ＨＳＰ９０阻害剤(例えば、ＫＷ−２４７８)、チロシンキナーゼ阻害剤[例えば、ＥＧＦＲ阻害剤(例えば、セツキシマブ)、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ＡＴ９２８３)]、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、プレリキサホル、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ＡＺＤ６２４４)、ＩＰＨ２１０１、アトルバスタチン、免疫毒素(例えば、ＢＢ−１０９０１)、ＮＰＩ−００５２、放射免疫療法薬(例えば、イットリウムＹ９０イブリツモマブ・チウキセタン)、ＳＴＡＴ３阻害剤(例えば、ＯＰＢ−３１１２１)、ＭＬＮ４９２４、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、ＥＮＭＤ−２０７６)、ＩＭＧＮ９０１、ＡＣＥ−０４１、ＣＫ−２阻害剤(例えば、ＣＸ−４９４５)、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５６６】
前立腺がんの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、化学療法剤(例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン)、アビラテロン、ホルモン療法(例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、シプロテロン酢酸エステル、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリックス、デガレリクス、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン)、チロシンキナーゼ阻害剤{例えば、デュアルキナーゼ阻害剤[例えば、ラパタニブ]、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、スニチニブ)}、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、ＴＡＫ−７００、がんワクチン(例えば、ＢＰＸ−１０１、ＰＥＰ２２３)、レナリドマイド、ＴＯＫ−００１、ＩＧＦ−１受容体阻害剤(例えば、シズツムマブ)、ＴＲＣ１０５、オーロラＡキナーゼ阻害剤(例えば、ＭＬＮ８２３７)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、ＯＧＸ−０１１、放射免疫療法(例えば、ＨｕＪ５９１−ＧＳ)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、バルプロ酸、ＳＢ９３９、ＬＢＨ５８９)、ヒドロキシクロロキン、ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、エベロリムス)、ドビチニブ乳酸塩、ジインドリルメタン、エファビレンツ、ＯＧＸ−４２７、ゲニステイン、ＩＭＣ−３Ｇ３、バフェチニブ、ＣＰ−６７５,２０６、放射線療法、外科手術またはこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
【０５６７】
ＨＮＳＣＣの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、本明細書に記載されている化合物Ａ８(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２に記載されている化合物)およびセツキシマブ(例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＢＭＳにより販売)の一方または両方が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、治療薬(例えば、化合物Ａ８またはＡ８に関係する化合物)は、ＰＩ３Ｋモジュレーター、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ある態様では、治療薬(例えば、セツキシマブ)は、ＥＧＦＲをモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、がんは、対照細胞または参照値と比較して、上昇したレベルまたは活性のＰＩ３ＫまたはＥＧＦＲを有するまたはそれを有すると同定される。
【０５６８】
胃がん、例えば、ＭＳＩ高および／またはＥＢＶ＋胃がんの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、本明細書に記載されている化合物Ａ８(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２に記載されている化合物)が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、治療薬(例えば、化合物Ａ８またはＡ８に関係する化合物)は、ＰＩ３Ｋモジュレーター、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ある態様では、がんは、対照細胞または参照値と比較して、上昇したレベルまたは活性のＰＩ３Ｋを有するまたはそれを有すると同定される。
【０５６９】
胃がん、例えば、ＭＳＩ高および／またはＲＮＦ４３不活性化胃がんの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、本明細書に記載されている化合物Ａ２８(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１０１８４９に記載されている化合物)が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、治療薬(例えば、化合物Ａ２８またはＡ２８に関係する化合物)は、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅのモジュレーター、例えば、阻害剤である。ある態様では、がんは、対照細胞または参照値と比較して、上昇したレベルまたは活性のｐｏｒｃｕｐｉｎｅを有するまたはそれを有すると同定される。
【０５７０】
ＧＩ間質腫瘍(ＧＩＳＴ)の処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、本明細書に記載されている化合物Ａ１６(またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９９／００３８５４に記載されている化合物)が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、治療薬(例えば、化合物Ａ１６またはＡ１６に関係する化合物)は、チロシンキナーゼのモジュレーター、例えば、阻害剤である。ある態様では、がんは、対照細胞または参照値と比較して、上昇したレベルまたは活性のチロシンキナーゼを有するまたはそれを有すると決定される。
【０５７１】
ＮＳＣＬＣ、例えば、扁平上皮または腺癌の処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、本明細書に記載されている化合物Ａ１７(または米国特許第７,７６７,６７５号および同第８,４２０,６４５号に記載されている化合物)および本明細書に記載されている化合物Ａ２３(またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４に記載されている化合物)の一方または両方が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、化合物(例えば、化合物Ａ１７またはＡ１７に関係する化合物)は、ｃ−ＭＥＴをモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、化合物(例えば、化合物Ａ２３またはＡ２３に関係する化合物)は、Ａｌｋをモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、がんは、対照細胞または参照値と比較して、上昇したレベルまたは活性のｃ−ＭＥＴまたはＡｌｋの一方または両方を有するまたはそれを有すると決定される。ある態様では、がんは、ＥＧＦＲに突然変異を有するまたはそれを有すると同定される。
【０５７２】
メラノーマ(例えば、ＮＲＡＳメラノーマ)の処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、本明細書に記載されている化合物Ａ２４(または米国特許第８,４１５,３５５号および同第８,６８５,９８０号に記載されている化合物)および本明細書に記載されている化合物Ａ３４(またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４に記載されている化合物)の一方または両方が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、化合物(例えば、化合物Ａ２４またはＡ２４に関係する化合物)は、ＪＡＫおよびＣＤＫ４／６の１種または複数をモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、化合物(例えば、化合物Ａ３４またはＡ３４に関係する化合物)は、ＭＥＫをモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、がんは、対照細胞または参照値と比較して、上昇したレベルまたは活性のＪＡＫ、ＣＤＫ４／６およびＭＥＫの１種または複数を有するまたはそれを有すると同定される。
【０５７３】
メラノーマ(例えば、ＮＲＡＳメラノーマ)の処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、本明細書に記載されている化合物Ａ２９(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７に記載されている化合物)および本明細書に記載されている化合物Ａ３４(またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４に記載されている化合物)の一方または両方が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、化合物(例えば、化合物Ａ２９またはＡ２９に関係する化合物)は、ＢＲＡＦをモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、化合物(例えば、化合物Ａ３４またはＡ３４に関係する化合物)は、ＭＥＫをモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、がんは、対照細胞または参照値と比較して、上昇したレベルまたは活性のＢＲＡＦおよびＭＥＫの一方または両方を有するまたはそれを有すると同定される。
【０５７４】
扁平上皮ＮＳＣＬＣの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、本明細書に記載されている化合物Ａ５(または米国特許第８,５５２,００２号に記載されている化合物)が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、化合物(例えば、化合物Ａ５またはＡ５に関係する化合物)は、ＦＧＦＲをモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、がんは、対照細胞または参照値と比較して、上昇したレベルまたは活性のＦＧＦＲを有するまたはそれを有すると同定される。
【０５７５】
結腸直腸がんの処置のための、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせた使用に適した治療薬の例として、本明細書に記載されている化合物Ａ２９(またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７に記載されている化合物)およびセツキシマブ(例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＢＭＳにより販売)の一方または両方が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、治療薬(例えば、化合物Ａ２９またはＡ２９に関係する化合物)は、ＢＲＡＦをモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、治療薬(例えば、セツキシマブ)は、ＥＧＦＲをモジュレート、例えば、阻害する。ある態様では、がんは、対照細胞または参照値と比較して、上昇したレベルまたは活性のＢＲＡＦまたはＥＧＦＲを有するまたはそれを有すると同定される。
【０５７６】
本開示は、化合物Ａ８、セツキシマブおよびＰＤ−Ｌ１抗体分子(ＴＩＭ−３抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせてもよい)によりがんを処置する方法も提供する。ある態様では、患者は先ず、化合物Ａ８およびセツキシマブにより処置される。この処置は、ある時間の長さ、例えば、既定の時間の長さ、例えば、約１、２、４、６、８、１０または１２カ月間継続する。次に、ＰＤ−Ｌ１抗体分子(ＴＩＭ−３抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせてもよい)が投与される。ＰＤ−Ｌ１抗体は、セツキシマブと組み合わせて投与してもよい。
【０５７７】
ある態様では、患者は先ず、化合物Ａ８、セツキシマブおよびＰＤ−Ｌ１抗体分子(ＴＩＭ−３抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせてもよい)の全３種により処置される。この処置は、ある時間の長さ、例えば、既定の時間の長さ、例えば、約６、８、１０または１２カ月間継続する。次に、維持期が、化合物Ａ８またはセツキシマブではなくＰＤ−Ｌ１抗体分子(例えば、単独療法としての、またはＴＩＭ−３抗体分子もしくはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせた)による処置を含むように、化合物Ａ８および／またはセツキシマブを漸減させることができる。
【０５７８】
他の態様では、３種の化合物(化合物Ａ８、セツキシマブおよびＰＤ−Ｌ１抗体分子；ＴＩＭ−３抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせてもよい)が、処置の発端において逐次に与えられる。例えば、上述の通りに化合物Ａ８およびセツキシマブを先ず与えることができる。次に、ＰＤ−Ｌ１抗体分子(ＴＩＭ−３抗体分子またはＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせてもよい)がレジメンに加えられる。次に、上述の通りに化合物Ａ８および／またはセツキシマブを漸減させることができる。
【０５７９】
３種(以上)の薬剤レジメンの例示的な用量を次に示す。ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、約１〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜５ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。ある態様では、化合物Ａ８は、およそ２００〜３００、３００〜４００または２００〜４００ｍｇの用量で投与される。ある態様では、セツキシマブは、１２０分間静脈内注入として４００ｍｇ／ｍ２初期用量で投与され、続いて６０分間にわたり２５０ｍｇ／ｍ２を毎週注入される。態様では、化合物Ａ８、セツキシマブおよびＰＤ−Ｌ１抗体分子のうち１種または複数は、該薬剤が単独療法として典型的に投与される用量よりも低い用量、例えば、該薬剤が単独療法として典型的に投与される用量よりも約０〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い用量で投与される。態様では、化合物Ａ８、セツキシマブおよびＰＤ−Ｌ１抗体分子のうち１種または複数は、この段落に列挙された該薬剤の用量よりも低い用量、例えば、この段落に列挙された該薬剤の用量よりも約０〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い用量で投与される。ある特定の態様では、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される化合物Ａ８の濃度は、化合物Ａ８が、セツキシマブおよびＰＤ−Ｌ１抗体分子の一方または両方と組み合わせて投与される場合、化合物Ａ８が個々に投与される場合よりも低い。ある特定の態様では、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求されるセツキシマブの濃度は、セツキシマブが、化合物Ａ８およびＰＤ−Ｌ１抗体分子の一方または両方と組み合わせて投与される場合、セツキシマブが個々に投与される場合よりも低い。ある特定の態様では、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求されるＰＤ−Ｌ１抗体分子の濃度は、ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、セツキシマブおよび化合物Ａ８の一方または両方と組み合わせて投与される場合、ＰＤ−Ｌ１抗体分子が個々に投与される場合よりも低い。
【０５８０】
その上、単独の、または別の免疫調節薬(例えば、抗ＬＡＧ−３、抗ＰＤ−１または抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、および標的化抗がん剤、例えば、１種または複数のタンパク質を標的とする薬剤によりがんを処置する方法が本明細書に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子[および適宜他の免疫調節薬(複数可)]が先ず投与され、標的化抗がん剤が第二に投与される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子および標的化抗がん剤の投与の間の時間の長さは、例えば、１０、２０もしくは３０分間、１、２、４、６もしくは１２時間または１、２、３、４、５、６もしくは７日間、またはこの範囲内のいずれかの時間スパンとなることができる。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、標的化抗がん剤が投与される前に、ある期間(例えば、１、２、３、４、５もしくは６日間または１、２、４、８、１２、１６もしくは２０週間、またはこの範囲内のいずれかの時間スパン)にわたり反復的に投与される。他の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子および標的化抗がん剤は、実質的に同時に投与される。
【０５８１】
感染性疾患
本発明の他の方法を使用して、特定の毒素または病原体に曝露された患者を処置する。したがって、本発明の別の面は、対象の感染性疾患が処置されるように、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を対象に投与することを含む、対象における感染性疾患を処置する方法を提供する。
【０５８２】
感染(例えば、急性および／または慢性)の処置において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の投与は、感染に対する天然宿主免疫防御の刺激に加えてまたはその代わりに、従来の処置と組み合わせることができる。感染に対する天然宿主免疫防御として、炎症、発熱、抗体媒介性宿主防御、リンホカイン分泌および細胞傷害性Ｔ細胞を含むＴリンパ球媒介性宿主防御(特にウイルス感染における)、補体媒介性溶解およびオプソニン化(容易にされた貪食)ならびに貪食が挙げられるがこれらに限定されない。機能障害Ｔ細胞を再活性化する抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の能力は、特に、細胞媒介性免疫が完全回復に重要となる慢性感染の処置に有用となるであろう。
【０５８３】
上述の腫瘍に対するその適用と同様に、抗体媒介性ＰＤ−Ｌ１遮断は、単独で、またはアジュバントとして、ワクチンと組み合わせて使用して、病原体、毒素および自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療アプローチが特に有用となり得る病原体の例として、現在有効なワクチンがない病原体、または従来のワクチンが完全有効に満たない病原体が挙げられる。そのようなものとして、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、Ｂ＆Ｃ型)、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア属(Giardia)、マラリア、リーシュマニア属(Leishmania)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas Aeruginosa)が挙げられるがこれらに限定されない。ＰＤ−Ｌ１遮断は、感染の経過にわたり変更された抗原を提示するＨＩＶ等の媒介因子(agent)により確立された感染に対して特に有用である。このような新規エピトープは、抗ヒトＰＤ−Ｌ１投与時に外来性として認識され、これにより、ＰＤ−Ｌ１による負のシグナルによって弱められない強いＴ細胞応答を誘発する。
【０５８４】
ウイルス
ウイルス原因に起因する感染のため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ウイルス感染を処置するための標準治療法の適用と同時の、それに先立つまたはその後の適用によって組み合わせることができる。かかる標準治療法は、ウイルスの種類に応じて変動するが、ほぼ全ての事例において、ウイルスに特異的な抗体(例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ)を含有するヒト血清の投与が有効となり得る。
【０５８５】
本方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性ウイルスの一部の例として、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、ＢまたはＣ型)、ヘルペスウイルス(例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−IIおよびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナ(corno)ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられる。
【０５８６】
ある態様では、感染は、インフルエンザ感染である。インフルエンザ感染は、発熱、咳、筋肉痛、頭痛および倦怠感をもたらすことができ、これらは多くの場合、季節性伝染病において生じる。インフルエンザは、脳炎、心筋心膜炎、グッドパスチャー症候群およびライ症候群等、多数の感染後障害も伴う。インフルエンザからの患者の回復が、細菌性肺炎の発症リスク増加を有するように、インフルエンザ感染は、正常な肺の抗細菌防御も抑制する。インフルエンザウイルス表面タンパク質は、突然変異および組換えに起因する著しい抗原性変種を示す。よって、細胞溶解性Ｔリンパ球は、感染後のウイルス排除のための宿主の主要な媒体である。インフルエンザは、３つの主要な型に分類される：Ａ、ＢおよびＣ型。インフルエンザＡ型は、ヒトおよび多くの他の動物[例えば、ブタ、ウマ、トリおよびアザラシ(seal)]の両方に感染し、新型インフルエンザの主原因であるという点が独特である。また、２種の異なるインフルエンザＡ型株によって細胞が感染する場合、２種の親ウイルス型のセグメント化されたＲＮＡゲノムが複製の際に混合して、雑種複製体(replicant)を作製し、新たな伝染病株をもたらす。インフルエンザＢ型は、動物において複製しないため、遺伝的変種が少なく、インフルエンザＣ型は、単一の血清型のみを有する。
【０５８７】
大部分の従来の治療法は、感染に起因する症状の対症的であるが、宿主の免疫応答は、疾患を実際に排除する。しかし、ある特定の株(例えば、インフルエンザＡ型)は、より重篤な疾病および死亡を引き起こす場合がある。インフルエンザＡ型は、ウイルス複製を阻害する環状アミン阻害剤のアマンタジンおよびリマンタジンの投与により、臨床的および予防的の両方で処置することができる。しかし、これらの薬物の臨床有用性は、有害反応の相対的に高い発生率、その狭い抗ウイルススペクトル(インフルエンザＡ型のみ)および抵抗性となるウイルスの傾向により限定されている。主要インフルエンザ表面タンパク質である赤血球凝集素およびノイラミニダーゼに対する血清ＩｇＧ抗体の投与は、肺感染を予防することができる一方、粘膜ＩｇＡは、上気道および気管の感染の予防に要求される。インフルエンザに対する最も有効な現在の処置は、ホルマリンまたはβ−プロピオラクトンにより不活性化されたウイルスの投与によるワクチン接種である。
【０５８８】
別の態様では、感染は、肝炎感染、例えば、ＢまたはＣ型肝炎感染である。
【０５８９】
Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢ−Ｖ)は、公知の血液媒介病原体の中で最も感染性である。これは、急性および慢性肝炎(heptatis)および肝癌ならびに生涯の慢性感染の主要原因である。感染後に、ウイルスは、肝細胞において複製し、続いてこれはまた、表面抗原ＨＢｓＡｇを排出する。血清における過剰レベルのＨＢｓＡｇの検出は、Ｂ型肝炎感染を診断するための標準方法として使用される。急性感染は消散し得る、または慢性持続性感染へと発達し得る。慢性ＨＢＶのための現在の処置は、肝細胞表面におけるクラスＩヒト白血球抗原(ＨＬＡ)の発現を増加させ、これにより、細胞傷害性Ｔリンパ球によるその認識を容易にするα−インターフェロンを含む。その上、ヌクレオシドアナログのガンシクロビル、ファムシクロビルおよびラミブジンも、臨床治験におけるＨＢＶ感染の処置においてある程度の有効性を示した。ＨＢＶのための追加的な処置は、ペグ化ａ−インターフェロン、アデホビル(adenfovir)、エンテカビルおよびテルビブジンを含む。抗ＨＢｓＡｇ血清抗体の非経口的(parental)投与により受動免疫が付与され得るが、不活性化または組換えＨＢｓＡｇのワクチン接種も、感染に対する抵抗性を付与する。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、治療利点のために、Ｂ型肝炎感染の従来の処置と組み合わせることができる。
【０５９０】
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣ−Ｖ)感染は、硬変を生じる慢性型の肝炎をもたらし得る。症状は、Ｂ型肝炎に起因する感染と同様であるが、ＨＢ−Ｖとは別個に対照的に、感染された宿主は、１０〜２０年間無症候性となる場合がある。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、単独療法として、またはＣ型肝炎感染の標準治療と組み合わせて投与することができる。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ｓｏｖａｌｄｉ(ソホスブビル)、Ｏｌｙｓｉｏ(シメプレビル)プラスリバビリンまたはペグ化インターフェロンのうち１種または複数と共に投与することができる。Ｉｎｃｉｖｅｋ(テラプレビル)またはＶｉｃｔｒｅｌｉｓ(ボセプレビル)プラスリバビリンおよびペグ化インターフェロンを含むレジメンも承認されるが、これらは、副作用増加およびより長い処置持続時間を伴い、したがって、好まれるレジメンとは考慮されない。
【０５９１】
ＨＣ−Ｖ感染の従来の処置は、α−インターフェロンおよびリバビリンの組合せの投与を含む。ＨＣ−Ｖ感染の有望な潜在的治療法は、プロテアーゼ阻害剤テラプレビル(ＶＸ−９６０)である。追加的な処置は、抗ＰＤ−１抗体(ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｄａｒｅｘ)、バビツキシマブ(Ｂ２−糖タンパク質Ｉ依存性様式でアニオン性リン脂質ホスファチジルセリンに結合する抗体、Peregrine Pharmaceuticals)、抗ＨＰＶウイルスコートタンパク質Ｅ２抗体(単数または複数)(例えば、ＡＴＬ  ６８６５−Ａｂ６８＋Ａｂ６５、XTL Pharmaceuticals)およびＣｉｖａｃｉｒ(登録商標)(ポリクローナル抗ＨＣＶヒト免疫グロブリン)を含む。本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、治療利点のために、これらのＣ型肝炎感染処置のうち１種または複数と組み合わせることができる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて使用して、Ｃ型肝炎感染を特に処置することができるプロテアーゼ、ポリメラーゼおよびＮＳ５Ａ阻害剤は、参照により本明細書に組み入れられるＵＳ２０１３／００４５２０２に記載されているものを含む。
【０５９２】
別の態様では、感染は、麻疹ウイルスである。９〜１１日間のインキュベーション後に、麻疹ウイルスに感染した宿主は、発熱、咳、コリーザおよび結膜炎を発症する。１〜２日間以内に、紅斑性、斑状丘疹状皮疹を発症し、これは全身に急速に拡散する。感染は、細胞免疫も抑制するため、宿主は、中耳炎、肺炎および感染後脳脊髄炎を含む細菌性重感染を発症するリスクがより大きい。急性感染は、特に、栄養不良の青年期において、有意な罹患率および死亡率を伴う。
【０５９３】
麻疹の処置は、曝露１週間後までに中断される場合であっても、非免疫対象における感染を予防し得るプールされたヒトＩｇＧの受動投与を含む。しかし、弱毒生ウイルスによる事前の免疫化は、最も有効な処置であり、免疫化された者の９５％超において疾患を予防する。このウイルスには１種類の血清型が存在するため、１回の免疫化または感染が、典型的には、その後の感染からの一生の保護をもたらす。
【０５９４】
感染宿主の少ない比率において、麻疹は、中枢神経系の持続性感染に起因する慢性進行性神経性障害であるＳＳＰＥへと発達し得る。ＳＳＰＥは、ビリオンアセンブリーおよび出芽に干渉する欠損を有する麻疹ウイルスのクローン変異体によって引き起こされる。このような患者のために、ウイルスクリアランスを容易にするための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子によるＴ細胞の再活性化が望ましくなるであろう。
【０５９５】
別の態様では、感染は、ＨＩＶである。ＨＩＶは、Ｔリンパ球、単球−マクロファージ、濾胞性樹状細胞およびランゲルハンス細胞を含むＣＤ４＋細胞を攻撃し、ＣＤ４＋ヘルパー／インデューサー細胞が枯渇される。その結果として、宿主は、細胞媒介性免疫に重度欠損を得る。ＨＩＶによる感染は、個体の少なくとも５０％においてＡＩＤＳをもたらし、性的接触、感染した血液または血液製剤の投与、感染した精液による人工授精、血液を含有する針または注射器への曝露、および出生の際の感染した母親から乳児への伝染を介して伝染される。
【０５９６】
ＨＩＶに感染した宿主は、無症候性となり得る、または単核球症に類似した急性疾病  −  発熱、頭痛、咽頭炎、倦怠感および発疹を発症し得る。症状は、持続性の発熱、寝汗、体重減少、未解明の下痢、湿疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、口腔カンジダ症および口腔毛状白板症を含む進行性免疫機能障害へと進行し得る。寄生生物の宿主による日和見感染は、その感染がＡＩＤＳへと発達する患者に一般的である。
【０５９７】
ＨＩＶの処置は、ヌクレオシドアナログ、単独のまたはジダノシンまたはザルシタビンと組み合わせたジドブジン(ＡＳＴ)、ジデオキシイノシン、ジデオキシシチジン、ラミブジン、スタブジン；デラビルジン、ネビラピン、ロビリド等の逆転写阻害剤、ならびにサキナビル、リトナビル、インジナビルおよびネルフィナビル等のプロテイナーゼ阻害剤を含む抗ウイルス療法を含む。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、治療利点のために、ＨＩＶ感染の従来の処置と組み合わせることができる。
【０５９８】
別の態様では、感染は、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)である。ＣＭＶ感染は、多くの場合、持続性、潜伏および反復性感染を伴う。ＣＭＶは、単球および顆粒球−単球前駆細胞に感染し、潜伏し続ける。ＣＭＶの臨床症状は、単核球症様症状(すなわち、発熱、腫大した腺、倦怠感)および抗生物質に対しアレルギー性皮疹を発症する傾向を含む。ウイルスは、直接的接触によって拡散される。ウイルスは、尿、唾液、精液中に、また、より少ない程度であるが、他の体液中に排出される。伝染は、感染した母親からその胎児または新生児へと、また、輸血および臓器移植により起こる場合もある。ＣＭＶ感染は、非特異的マイトジェンおよび特異的ＣＭＶ抗原に対する胚発生応答不全、細胞傷害性能力縮小、ならびにＣＤ４＋リンパ球のＣＤ８リンパ球数の上昇によって特徴付けられる細胞免疫の全般的な機能障害をもたらす。
【０５９９】
ＣＭＶ感染の処置は、抗ウイルス薬のガンシクロビル、ホスカルネットおよびシドビル(cidovir)を含むが、これらの薬物は、典型的には、免疫低下した患者においてのみ処方される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、治療利点のために、サイトメガロウイルス感染の従来の処置と組み合わせることができる。
【０６００】
別の態様では、感染は、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)である。ＥＢＶは、持続性および潜伏感染を確立することができ、Ｂ細胞を主に攻撃する。ＥＢＶによる感染は、発熱、咽頭炎、滲出液を伴うことが多く、全身性リンパ節腫大および脾腫を含む感染性単核球症の臨床状態をもたらす。肝炎も呈され、これは黄疸へと発達し得る。
【０６０１】
ＥＢＶ感染の典型的な処置は、症状に対し対症的であるが、ＥＢＶは、バーキットリンパ腫および鼻咽頭がん等、ある特定のがんの発症を伴う。よって、これらの合併症結果前のウイルス感染のクリアランスは、大いに利益となるであろう。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、治療利点のために、エプスタイン・バーウイルス感染の従来の処置と組み合わせることができる。
【０６０２】
別の態様では、感染は、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)である。ＨＳＶは、感染した宿主との直接的接触によって伝染される。直接感染は、無症候性となり得るが、典型的には、感染性粒子を含有する疱疹をもたらす。この疾患は、ウイルスが、その後の激増のために神経節に潜伏感染するため、病変が出現および消失する疾患の活動性期間のサイクルとして顕在化する。病変は、顔、生殖器、眼および／または手に存在し得る。場合によっては、感染は、脳炎を引き起こすこともできる。
【０６０３】
ヘルペス感染の処置は、主に、症候性激増の消散に向けられ、アシクロビル[例えば、Ｚｏviｒａｘ(登録商標)]、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル等の全身性抗ウイルス薬、ならびにドコサノール[Ａｂｒｅｖａ(登録商標)]、トロマンタジンおよびジラクチン(zilactin)等の局所的薬物適用を含む。ヘルペスの潜伏感染のクリアランスは、大いに臨床利益となるであろう。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、治療利点のために、ヘルペスウイルス感染の従来の処置と組み合わせることができる。
【０６０４】
別の態様では、感染は、ヒトＴリンパ増殖性ウイルス(ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２)である。ＨＴＬＶは、性的接触、授乳または汚染された血液への曝露を介して伝染される。ウイルスは、Ｔｈ１細胞と呼ばれるＴＨ細胞のサブセットを活性化し、その過剰増殖およびＴｈ１関連サイトカイン(例えば、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−α)の過剰産生をもたらす。これは続いて、Ｔｈ２リンパ球の抑制およびＴｈ２サイトカイン産生(例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３)の低下をもたらし、クリアランスのためにＴｈ２依存性応答を要求する、侵入生物に対する適切な免疫応答を開始する感染した宿主の能力の低下を引き起こす(例えば、寄生性感染、粘膜および体液性抗体の産生)。
【０６０５】
ＨＴＬＶ感染は、多微生物性敗血症による死亡をもたらす、気管支拡張症、皮膚炎ならびにスタフィロコッカス属(Staphylococcus)ｓｐｐ.およびストロンギロイデス属(Strongyloides)ｓｐｐ.による重感染をもたらす日和見感染を生じる。ＨＴＬＶ感染は、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫およびＨＡＭ／ＴＳＰとして公知の進行性脱髄性上位運動ニューロン疾患を直接的に生じる場合もある。ＨＴＬＶ潜伏感染のクリアランスは、大いに臨床利益となるであろう。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、治療利点のために、ＨＴＬＶ感染の従来の処置と組み合わせることができる。
【０６０６】
別の態様では、感染は、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)である。ＨＰＶは、ケラチノサイトに主に罹患し、２形態で生じる：皮膚および生殖器。伝染は、直接的接触および／または性行為により生じると考えられる。皮膚および生殖器ＨＰＶ感染の両方は、疣贅および潜伏感染ならびに場合により再発感染をもたらすことができ、これは、症状を制御し疣贅の出現を遮断する宿主免疫によって制御されるが、宿主は、他者への感染の伝染が可能なままとなる。
【０６０７】
ＨＰＶによる感染は、子宮頸部、肛門、外陰部、陰茎および中咽頭がん等、ある特定のがんを生じることもできる。ＨＰＶ感染に対する公知の治癒法はないが、現在の処置は、罹患区域を攻撃するように免疫系を刺激するイミキモドの局所適用である。ＨＰＶ潜伏感染のクリアランスは、大いに臨床利益となるであろう。本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、治療利点のために、ＨＰＶ感染の従来の処置と組み合わせることができる。
【０６０８】
細菌感染
本発明の方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性細菌の一部の例として、梅毒、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌および淋菌(conococci)、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症ならびにライム病細菌が挙げられる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、前述の感染の現存する処置モダリティと組み合わせて使用することができる。例えば、梅毒の処置は、ペニシリン(例えば、ペニシリンＧ)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンを含む。
【０６０９】
ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)に起因するライム病は、ダニ咬傷を介してヒトに伝染される。この疾患は、初期には局在化された発疹として、続いて倦怠感、発熱、頭痛、肩こりおよび関節痛を含むインフルエンザ様症状として顕在化する。その後の顕在化は、遊走性および多関節型関節炎、脳神経麻痺および神経根症による神経性および心臓性関与、心筋炎ならびに不整脈を含むことができる。ライム病の一部の症例は、持続性となり、第三期梅毒に類似の不可逆的損傷をもたらす。ライム病の現在の治療法は、抗生物質の投与を主に含む。抗生物質抵抗性株は、ヒドロキシクロロキンまたはメトトレキセートにより処置することができる。神経障害性疼痛を有する抗生物質不応性患者は、ガバペンチンにより処置することができる。ミノサイクリンは、神経学的または他の炎症性顕在化を有する後期／慢性ライム病に役立つことができる。
【０６１０】
B. recurentis、B. hermsii、B. turicatae、B. parikeri. 、B. hispanica、B. duttoniiおよびB. persicaに起因するもの等、他の形態のボレリア症(borreliois)ならびにレプトスピラ症(例えば、L. interrogans)は、血中力価が肝内閉塞を引き起こす濃度に達しない限り、典型的には自発的に消散する。
【０６１１】
真菌および寄生生物
本発明の方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性真菌の一部の例として、Candida(albicans、krusei、glabrata、tropicalis等)、Cryptococcus neoformans、Aspergillus(fumigatus、niger等)、Mucorales属(mucor、absidia、rhizophus)、Sporothrix schenkii、Blastomyces dermatitidis、Paracoccidioides brasiliensis、Coccidioides immitisおよびHistoplasma capsulatumが挙げられる。
【０６１２】
本明細書に記載されている方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性寄生生物の一部の例として、Entamoeba histolytica、Balantidium coli、Naegleriafowleri、Acanthamoeba sp.、Giardia lambia、Cryptosporidium sp.、Pneumocystis carinii、Plasmodium vivax、Babesia microti、Trypanosoma brucei、Trypanosoma cruzi、Leishmania donovani、Toxoplasma gondiおよびNippostrongylus brasiliensisが挙げられる。
【０６１３】
追加的な併用療法
１種または複数の第２の治療薬と抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子との組合せが、本明細書に提供される。本セクションにおける組合せの多くは、がんの処置において有用であるが、他の徴候についても記載されている。本セクションは、１種または複数の免疫調節薬(例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子、抗ＬＡＧ−３抗体分子または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)や、表６に記載されている薬剤のうち１種または複数と組み合わせてもよい、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の組合せに焦点を合わせる。本明細書に後述する組合せにおいて、ある態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、(ｉ)配列番号１、配列番号４または配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２または配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに(ii)配列番号９または配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０または配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号１１または配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含む。
【０６１４】
ある態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＫＣ阻害剤のソトラスタウリン(化合物Ａ１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０３９５４９に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＰＫＣ阻害剤は、ソトラスタウリン(化合物Ａ１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０３９５４９に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ソトラスタウリン(化合物Ａ１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０３９５４９に記載されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、炎症性腸疾患、移植片拒絶、眼障害または乾癬等の障害を処置する。
【０６１５】
ある特定の態様では、ソトラスタウリン(化合物Ａ１)は、約２０〜６００ｍｇ、例えば、約２００〜約６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜３５０ｍｇまたは約２００ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇの用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日に２回または３回へと変動し得る。
【０６１６】
ある態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤のＴＡＳＩＧＮＡ(化合物Ａ２)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／００５２８１に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤は、ＴＡＳＩＧＮＡまたはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／００５２８１に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＴＡＳＩＧＮＡ(化合物Ａ２)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／００５２８１に記載されている化合物と組み合わせて使用されて、リンパ球性白血病、パーキンソン病、神経性がん、メラノーマ、消化／胃腸管がん、結腸直腸がん、骨髄系白血病、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、頭頸部がんまたは肺高血圧等の障害を処置する。
【０６１７】
ある態様では、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤またはＴＡＳＩＧＮＡは、約３００ｍｇ(例えば、１日２回、例えば、新たに診断されたＰｈ＋ＣＭＬ−ＣＰに対し)または約４００ｍｇ(例えば、１日２回、例えば、抵抗性または不耐性Ｐｈ＋ＣＭＬ−ＣＰおよびＣＭＬ−ＡＰに対し)の用量で投与される。ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤または化合物Ａ２は、約３００〜４００ｍｇの用量で投与される。
【０６１８】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチル−４−(４−(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール−３−カルボキサミド(化合物Ａ３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０６０９３７もしくはＷＯ２００４／０７２０５１に開示されている化合物等のＨＳＰ９０阻害剤と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＨＳＰ９０阻害剤は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチル−４−(４−(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール−３−カルボキサミド(化合物Ａ３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０６０９３７もしくはＷＯ２００４／０７２０５１に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、５−(２,４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル)−Ｎ−エチル−４−(４−(モルホリノメチル)フェニル)イソキサゾール−３−カルボキサミド(化合物Ａ３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０６０９３７もしくはＷＯ２００４／０７２０５１に記載されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、リンパ腫、胃がん、乳がん、消化／胃腸管がん、膵臓がん、結腸直腸がん、固形腫瘍または造血発生障害等の障害を処置する。
【０６１９】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの阻害剤のダクトリシブ(Dactolisib)(化合物Ａ４)または８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(化合物Ａ４１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２２８０６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤は、ダクトリシブ(化合物Ａ４)、８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(化合物Ａ４１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２２８０６に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ダクトリシブ(化合物Ａ４)、８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(化合物Ａ４１)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、前立腺がん、白血病(例えば、リンパ球性白血病)、乳がん、脳がん、膀胱がん、膵臓がん、腎臓がん、固形腫瘍、消化／胃腸管がんまたは肝臓がん等の障害を処置する。
【０６２０】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＦＧＦＲ阻害剤の３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−１−(６−((４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−１−メチルウレア(化合物Ａ５)または米国特許第８,５５２,００２号に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＦＧＦＲ阻害剤は、３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−１−(６−((４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−１−メチルウレア(化合物Ａ５)または米国特許第８,５５２,００２号に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化合物Ａ５またはＵＳ８,５５２,００２に記載されている化合物と組み合わせて使用されて、消化／胃腸管がん、血液学的がんまたは固形腫瘍等の障害を処置する。
【０６２１】
ある態様では、ＦＧＦＲ阻害剤または３−(２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシフェニル)−１−(６−((４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)−１−メチルウレア(化合物Ａ５)は、約１００〜１２５ｍｇ(例えば、１日当たり)、例えば、約１００ｍｇまたは約１２５ｍｇの用量で投与される。
【０６２２】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のブパリシブ(化合物Ａ６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０８４７８６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ(化合物Ａ６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０８４７８６に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ブパリシブ(化合物Ａ６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０８４７８６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、前立腺がん、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)]、前立腺がん、胃がん、膵臓がん、内分泌がん、白血病、卵巣がん、メラノーマ、膀胱がん、乳がん、女性生殖器系がん、消化／胃腸管がん、結腸直腸がん、多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、固形腫瘍、白血病、非ホジキンリンパ腫、造血発生障害または頭頸部がん等の障害を処置する。
【０６２３】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはブパリシブ(化合物Ａ６)は、約１００ｍｇ(例えば、１日当たり)の用量で投与される。
【０６２４】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＦＧＦＲ阻害剤の８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１４１３８６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１４１３８６に開示されている化合物である。ある態様では、ＦＧＦＲ阻害剤は、８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１４１３８６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、血管新生によって特徴付けられるがん、消化／胃腸管がん；または血液学的がん等の障害を処置する。
【０６２５】
ある態様では、ＦＧＦＲ阻害剤または８−(２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−(４−((ジメチルアミノ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)キノキサリン−５−カルボキサミド(化合物Ａ７)は、例えば、１日当たり１人当たりおよそ３ｍｇ〜およそ５ｇ、より好ましくは、およそ１０ｍｇ〜およそ１.５ｇの用量で投与され、これは、例えば同じサイズになることができる１〜３個の単一用量に分割してもよい。
【０６２６】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の(Ｓ)−Ｎ１−(４−メチル−５−(２−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１,２−ジカルボキサミド(化合物Ａ８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、(Ｓ)−Ｎ１−(４−メチル−５−(２−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１,２−ジカルボキサミド(化合物Ａ８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、(Ｓ)−Ｎ１−(４−メチル−５−(２−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１,２−ジカルボキサミド(化合物Ａ８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)]、前立腺がん、内分泌がん、卵巣がん、メラノーマ、膀胱がん、女性生殖器系がん、結腸直腸がん、多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、胃がん、乳がん、膵臓がん、消化／胃腸管がん、固形腫瘍、白血病、非ホジキンリンパ腫；または造血発生障害および頭頸部がん等の障害を処置する。
【０６２７】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤または(Ｓ)−Ｎ１−(４−メチル−５−(２−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピリジン−４−イル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１,２−ジカルボキサミド(化合物Ａ８)は、約１５０〜３００、２００〜３００、２００〜４００または３００〜４００ｍｇ(例えば、１日当たり)、例えば、約２００、３００または４００ｍｇの用量で投与される。
【０６２８】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、チトクロムＰ４５０の阻害剤(例えば、ＣＹＰ１７阻害剤)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１４９７５５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、チトクロムＰ４５０阻害剤(例えば、ＣＹＰ１７阻害剤)は、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１４９７５５に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１４９７５５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、前立腺がんを処置する。
【０６２９】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＨＤＭ２阻害剤の(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−(メチル(((１ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−３(４Ｈ)−オン(化合物Ａ１０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０７６７８６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＨＤＭ２阻害剤は、(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−(メチル(((１ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−３(４Ｈ)−オン(化合物Ａ１０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０７６７８６に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−(メチル(((１ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−３(４Ｈ)−オン(化合物Ａ１０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０７６７８６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、固形腫瘍等の障害を処置する。
【０６３０】
ある態様では、ＨＤＭ２阻害剤または(Ｓ)−１−(４−クロロフェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−(メチル(((１ｒ,４Ｓ)−４−(４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−３(４Ｈ)−オン(化合物Ａ１０)は、約４００〜７００ｍｇの用量で投与される、例えば、１週間に３回、２週間オンおよび１週間オフで投与される。ある態様では、用量は、約４００、５００、６００または７００ｍｇ；約４００〜５００、５００〜６００または６００〜７００ｍｇであり、例えば、１週間に３回投与される。
【０６３１】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、鉄キレート化剤のデフェラシロクス(ＥＸＪＡＤＥとしても公知；化合物Ａ１１)またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９７／０４９３９５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、鉄キレート化剤は、デフェラシロクスまたはＰＣＴ公開ＷＯ１９９７／０４９３９５に開示されている化合物である。ある態様では、鉄キレート化剤は、デフェラシロクス(化合物Ａ１１)である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、デフェラシロクス(化合物Ａ１１)またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９７／０４９３９５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、鉄過剰症、ヘモクロマトーシスまたは脊髄形成異常症を処置する。
【０６３２】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、アロマターゼ阻害剤のレトロゾール(ＦＥＭＡＲＡとしても公知；化合物Ａ１２)またはＵＳ４,９７８,６７２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール(化合物Ａ１２)または米国特許第４,９７８,６７２号に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、レトロゾール(化合物Ａ１２)または米国特許第４,９７８,６７２号に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、平滑筋肉腫、子宮内膜がん、乳がん、女性生殖器系がんまたはホルモン欠乏症等の障害を処置する。
【０６３３】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤の(４Ｓ,５Ｒ)−３−(２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−(トリフルオロメチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６−イル)−４−(ヒドロキシメチル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(化合物Ａ１３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１２４８２６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、(４Ｓ,５Ｒ)−３−(２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−(トリフルオロメチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６−イル)−４−(ヒドロキシメチル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(化合物Ａ１３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１２４８２６に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、(４Ｓ,５Ｒ)−３−(２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−(トリフルオロメチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６−イル)−４−(ヒドロキシメチル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(化合物Ａ１３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１２４８２６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がんまたは進行性固形腫瘍等の障害を処置する。
【０６３４】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ｐ５３および／またはｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤である(Ｓ)−５−(５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−１−イソプロピル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]イミダゾール−４(１Ｈ)−オン(化合物Ａ１４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１１１１０５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ｐ５３および／またはｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用阻害剤は、(Ｓ)−５−(５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−１−イソプロピル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]イミダゾール−４(１Ｈ)−オン(化合物Ａ１４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１１１１０５に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、(Ｓ)−５−(５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−１−イソプロピル−５,６−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]イミダゾール−４(１Ｈ)−オン(化合物Ａ１４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１１１１０５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がんまたは軟部組織肉腫等の障害を処置する。
【０６３５】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(化合物Ａ１５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０７３２２４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤は、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(化合物Ａ１５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０７３２２４に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(化合物Ａ１５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０７３２２４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん等の障害を処置する。
【０６３６】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、イマチニブメシル酸塩(ＧＬＥＥＶＥＣとしても公知；化合物Ａ１６)またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９９／００３８５４に開示されている化合物等のアポトーシスインデューサーおよび／または血管新生阻害剤と組み合わせて使用されて、障害、例えば、記載されている障害を処置する。ある態様では、アポトーシスインデューサーおよび／または血管新生阻害剤は、イマチニブメシル酸塩(化合物Ａ１６)またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９９／００３８５４に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、イマチニブメシル酸塩(化合物Ａ１６)またはＰＣＴ公開ＷＯ１９９９／００３８５４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、胃がん、メラノーマ、乳がん、膵臓がん、消化／胃腸管がん、結腸直腸がん、多形神経膠芽腫、肝臓がん、頭頸部がん、喘息、多発性硬化症、アレルギー、アルツハイマー型認知症、筋萎縮性側索硬化症または関節リウマチ等の障害を処置する。
【０６３７】
ある特定の態様では、イマチニブメシル酸塩(化合物Ａ１６)は、約１００〜１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜７００ｍｇまたは約４００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇまたは７００ｍｇの用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日に２回または３回へと変動し得る。ある態様では、イマチニブメシル酸塩は、約１００ｍｇ〜６００ｍｇを毎日、例えば、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、２６０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは６００ｍｇを毎日の経口用量で投与される。
【０６３８】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＪＡＫ阻害剤の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)もしくはその二塩酸(dihydrochloric)塩またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＪＡＫ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)もしくはその二塩酸塩またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)もしくはその二塩酸塩またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、固形腫瘍、例えば、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)]、多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、腎臓がん、肝臓がん、胃がん、結腸直腸がん、骨髄系白血病、血液学的がん、自己免疫性疾患、非ホジキンリンパ腫または血小板血症等の障害を処置する。ある態様では、がんは、ｃ−ＭＥＴ突然変異(例えば、ｃ−ＭＥＴ突然変異またはｃ−ＭＥＴ増幅)を有するまたはそれを有すると同定される。
【０６３９】
ある特定の態様では、化合物Ａ１７は、約１００〜１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜８００ｍｇまたは約４００ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ、５００ｍｇまたは６００ｍｇの経口用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日に２回または３回へと変動し得る。ある態様では、化合物Ａ１７は、約４００〜６００ｍｇを１日２回の経口用量で投与される。
【０６４０】
ある態様では、ＪＡＫ阻害剤または２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)またはその二塩酸塩は、約４００〜６００ｍｇ(例えば、１日当たり)、例えば、約４００、５００もしくは６００ｍｇまたは約４００〜５００もしくは５００〜６００ｍｇの用量で投与される。
【０６４１】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＪＡＫ阻害剤のルキソリチニブリン酸塩(ＪＡＫＡＦＩとしても公知；化合物Ａ１８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブリン酸塩(化合物Ａ１８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ルキソリチニブリン酸塩(化合物Ａ１８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、前立腺がん、リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、肺がん、白血病(例えば、骨髄系白血病、リンパ球性白血病)、カヘキシー、乳がん、膵臓がん、関節リウマチ、乾癬、結腸直腸がん、骨髄系白血病、血液学的がん、自己免疫性疾患、非ホジキンリンパ腫または血小板血症等の障害を処置する。ある態様では、がんは、ＪＡＫ突然変異を有するまたはそれを有すると同定される。ある態様では、ＪＡＫ突然変異は、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ突然変異である。
【０６４２】
ある態様では、ＪＡＫ阻害剤またはルキソリチニブリン酸塩(化合物Ａ１８)は、約１５〜２５ｍｇを例えば１日２回の用量で投与される。ある態様では、用量は、約１５、２０もしくは２５ｍｇまたは約１５〜２０もしくは２０〜２５ｍｇである。
【０６４３】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、デアセチラーゼ(ＤＡＣ)阻害剤のパノビノスタット(化合物Ａ１９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０７２４９３に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタット(化合物Ａ１９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０７２４９３に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、パノビノスタット(化合物Ａ１９)、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０７２４９３に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、小細胞肺がん、呼吸器／胸部がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨がん、非小細胞肺がん、内分泌がん、リンパ腫、神経性がん、白血病、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、免疫障害、移植片拒絶、胃がん、メラノーマ、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、多形神経膠芽腫、骨髄系白血病、血液学的がん、腎臓がん、非ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、骨髄系白血病)、造血発生障害または肝臓がん等の障害を処置する。
【０６４４】
ある態様では、ＤＡＣ阻害剤またはパノビノスタット(化合物Ａ１９)は、約２０ｍｇ(例えば、１日当たり)の用量で投与される。
【０６４５】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、チトクロムＰ４５０(例えば、１１Ｂ２)、アルドステロンもしくは血管新生のうち１種もしくは複数の阻害剤であるオシロドロスタット(Osilodrostat)(化合物Ａ２０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０２４９４５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、チトクロムＰ４５０(例えば、１１Ｂ２)、アルドステロンまたは血管新生のうち１種または複数の阻害剤は、オシロドロスタット(化合物Ａ２０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０２４９４５に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、オシロドロスタット(化合物Ａ２０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０２４９４５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、クッシング症候群、高血圧または心不全治療法等の障害を処置する。
【０６４６】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＩＡＰ阻害剤の(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)またはＵＳ８,５５２,００３に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＩＡＰ阻害剤は、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)または米国特許第８,５５２,００３号に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)または米国特許第８,５５２,００３号に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、膵臓がんまたは造血発生障害等の障害を処置する。
【０６４７】
ある態様では、ＩＡＰ阻害剤または(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾール−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)またはＵＳ８,５５２,００３に開示されている化合物は、およそ１８００ｍｇを例えば１週間に１回の用量で投与される。態様では、化合物Ａ２１は、約１０〜３０００ｍｇ、例えば、約２０〜２４００ｍｇ、約５０〜１８００ｍｇ、約１００〜１５００ｍｇ、約２００〜１２００ｍｇ、約３００〜９００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２１００ｍｇまたは約２４００ｍｇの用量(例えば、経口用量)で投与される。態様では、化合物Ａ２１は、１週間に１回または２週間に１回投与される。
【０６４８】
ある態様では、併用療法において、化合物Ａ２１は、経口投与される。ある態様では、化合物Ａ２１が例えば経口投与されてから少なくとも１、２、３、４、５、６または７日、例えば、３日後に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば静脈内投与される。ある態様では、化合物Ａ２１が例えば経口投与される少なくとも１、２、３、４、５、６または７日、例えば、３日前に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば静脈内投与される。また別の態様では、化合物Ａ２１が例えば経口投与されるのと同じ日に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば静脈内投与される。
【０６４９】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、スムーズンド(ＳＭＯ)阻害剤のソニデギブリン酸塩(化合物Ａ２２)、(Ｒ)−２−(５−(４−(６−ベンジル−４,５−ジメチルピリダジン−３−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル)プロパン−２−オール(化合物Ａ２５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１もしくはＷＯ２０１０／００７１２０に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＳＭＯ阻害剤は、ソニデギブリン酸塩(化合物Ａ２２)、(Ｒ)−２−(５−(４−(６−ベンジル−４,５−ジメチルピリダジン−３−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル)プロパン−２−オール(化合物Ａ２５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１もしくはＷＯ２０１０／００７１２０に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ソニデギブリン酸塩(化合物Ａ２２)、(Ｒ)−２−(５−(４−(６−ベンジル−４,５−ジメチルピリダジン−３−イル)−２−メチルピペラジン−１−イル)ピラジン−２−イル)プロパン−２−オール(化合物Ａ２５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１もしくはＷＯ２０１０／００７１２０に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、髄芽腫、小細胞肺がん、前立腺がん、基底細胞癌、膵臓がんまたは炎症等の障害を処置する。
【０６５０】
ある特定の態様では、ソニデギブリン酸塩(化合物Ａ２２)は、約２０〜５００ｍｇ、例えば、約４０ｍｇ〜４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜３００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇの用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日に２回または３回へと変動し得る。
【０６５１】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ａｌｋ阻害剤のセリチニブ(ＺＹＫＡＤＩＡとしても公知；化合物Ａ２３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、Ａｌｋ阻害剤は、セリチニブ(化合物Ａ２３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、セリチニブ(化合物Ａ２３)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３１２０１に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、非小細胞肺がんまたは固形腫瘍、例えば、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)]、リンパ腫(例えば、未分化大細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫)、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(ＩＭＴ)または神経芽細胞腫等の障害を処置する。ある態様では、ＮＳＣＬＣは、ステージIIIＢもしくはIV  ＮＳＣＬＣ、または再燃した局所的に進行性もしくは転移性(metastic)のＮＳＣＬＣである。ある態様では、がん(例えば、肺がん、リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍または神経芽細胞腫)は、ＡＬＫ再編成または転座、例えば、ＡＬＫ融合体を有するまたはそれを有すると同定される。ある態様では、ＡＬＫ融合体は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合体、例えば、本明細書に記載されているＥＭＬ４−ＡＬＫ融合体である。別の態様では、ＡＬＫ融合体は、ＡＬＫ−ＲＯＳ１融合体である。ある特定の態様では、がんは、進行している、またはＲＯＳ１阻害剤もしくはＡＬＫ阻害剤、例えば、化合物Ａ２３以外のＡＬＫ阻害剤に対し抵抗性もしくは認容性がある。ある態様では、がんは、進行している、またはクリゾチニブに対し抵抗性もしくは認容性がある。ある態様では、対象は、ＡＬＫナイーブ患者、例えば、ヒト患者である。別の態様では、対象は、ＡＬＫ阻害剤により前処置された患者、例えば、ヒト患者である。別の態様では、対象は、化合物Ａ２３により前処置された患者、例えば、ヒト患者である。
【０６５２】
ある態様では、化合物Ａ２３および抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＡＬＫナイーブ患者に投与される。別の態様では、化合物Ａ２３および抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＡＬＫ阻害剤により前処置された患者に投与される。また別の態様では、化合物Ａ２３および抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化合物Ａ２３により前処置された患者に投与される。
【０６５３】
ある態様では、Ａｌｋ阻害剤またはセリチニブ(化合物Ａ２３)は、およそ７５０ｍｇを例えば１日１回の用量で投与される。
【０６５４】
ある特定の態様では、化合物Ａ２３は、約１００〜１０００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇ〜９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜７００ｍｇまたは約４００ｍｇ〜６００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇまたは７５０ｍｇの経口用量で投与される。ある特定の態様では、化合物Ａ２３は、約７５０ｍｇ以下、例えば、約６００ｍｇ以下、例えば、約４５０ｍｇ以下の経口用量で投与される。ある特定の態様では、化合物Ａ２３は、食物と共に投与される。他の態様では、用量は、絶食条件下である。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日に２回または３回へと変動し得る。ある態様では、化合物Ａ２３は、毎日投与される。ある態様では、化合物Ａ２３は、食物と共にまたは絶食条件のいずれかで、約１５０ｍｇ〜７５０ｍｇを毎日の経口用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ２３は、絶食条件で約７５０ｍｇを毎日の経口用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ２３は、カプセルまたは錠剤により、約７５０ｍｇを毎日の経口用量で投与される。別の態様では、化合物Ａ２３は、カプセルまたは錠剤により、約６００ｍｇを毎日の経口用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ２３は、カプセルまたは錠剤により、約４５０ｍｇを毎日の経口用量で投与される。
【０６５５】
ある態様では、化合物Ａ２３は、約４５０ｍｇの用量で投与され、ニボルマブは、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の態様では、化合物Ａ２３用量は、６００ｍｇであり、ニボルマブ用量は、３ｍｇ／ｋｇである。ある態様では、化合物Ａ２３は、低脂肪食と共に投与される。
【０６５６】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＪＡＫおよび／またはＣＤＫ４／６阻害剤の７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ２４)または米国特許第８,４１５,３５５号もしくは米国特許第８,６８５,９８０号に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＪＡＫおよび／またはＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ２４)または米国特許第８,４１５,３５５号もしくは米国特許第８,６８５,９８０号に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ２４)またはＵＳ８,４１５,３５５もしくはＵＳ８,６８５,９８０に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、リンパ腫、神経性がん、メラノーマ、乳がんまたは固形腫瘍、例えば、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)]等の障害を処置する。
【０６５７】
ある態様では、ＪＡＫおよび／またはＣＤＫ４／６阻害剤または７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ２４)は、およそ２００〜６００ｍｇを例えば１日当たりの用量で投与される。ある態様では、化合物は、約２００、３００、４００、５００もしくは６００ｍｇまたは約２００〜３００、３００〜４００、４００〜５００もしくは５００〜６００ｍｇの用量で投与される。
【０６５８】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、プロラクチン受容体(ＰＲＬＲ)阻害剤の米国特許第７,８６７,４９３号)に開示されているヒトモノクローナル抗体分子(化合物Ａ２６)と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＰＲＬＲ阻害剤は、ＵＳ７,８６７,４９３に開示されているヒトモノクローナル抗体(化合物Ａ２６)である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許第７,８６７,４９３号に記載されているヒトモノクローナル抗体分子(化合物Ａ２６)と組み合わせて使用されて、がん、前立腺がんまたは乳がん等の障害を処置する。ＵＳ７,８６７,４９３に開示されている例示的なＰＲＬＲ抗体は、ｃｈＸＨＡ.０６.６４２、ｃｈＸＨＡ.０６.２７５、ｈｅ.０６.６４２−１、ｈｅ.０６.６４２−２、ｈｅ.０６.２７５−１、ｈｅ.０６.２７５−２、ｈｅ.０６.２７５−３、ｈｅ.０６.２７５−４、ＸＰＡ.０６.１２８、ＸＰＡ.０６.１２９、ＸＰＡ.０６.１３０、ＸＰＡ.０６.１３１、ＸＰＡ.０６.１４１、ＸＰＡ.０６.１４７、ＸＰＡ.０６.１４８、ＸＰＡ.０６.１５８、ＸＰＡ.０６.１５９、ＸＰＡ.０６.１６３、ＸＰＡ.０６.１６７、ＸＰＡ.０６.１７１、ＸＰＡ.０６.１７８、ＸＰＡ.０６.１８１、ＸＰＡ.０６.１９２、ＸＰＡ.０６.２０２、ＸＰＡ.０６.２０３、ＸＰＡ.０６.２０６、ＸＰＡ.０６.２０７、ＸＰＡ.０６.２１０、ＸＰＡ.０６.２１２、ＸＰＡ.０６.２１７、ＸＰＡ.０６.２１９、ＸＰＡ.０６.２２９、ＸＰＡ.０６.２３３、ＸＰＡ.０６.２３５、ＸＰＡ.０６.２３９、ＸＰＡ.０６.１４５、ＸＨＡ.０６.５６７、ＸＨＡ.０６.６４２、ＸＨＡ.０６.９８３、ＸＨＡ.０６.２７５、ＸＨＡ.０６.１８９、またはＸＨＡ.０６.９０７を含む。
【０６５９】
ある態様では、化合物Ａ２６は、ＰＲＬＲの細胞外ドメインに結合する単離された抗体であり、(ａ)ＵＳ７,８６７,４９３に開示されている配列番号８８のアミノ酸配列の２４〜３８位、５４〜６０位および９３〜１０１位に表記されている相補性決定領域(ＣＤＲ)；ならびに(ｂ)ＵＳ７,８６７,４９３に開示されている配列番号９０の３１〜３５位、５０〜６６位および９９〜１１３位に表記されているＣＤＲを含む。
【０６６０】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤のＮ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(化合物Ａ２７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２６１２４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(化合物Ａ２７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２６１２４に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ｎ−(４−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル)ピリジン−３−イル)−６−(２,６−ジフルオロフェニル)−５−フルオロピコリンアミド(化合物Ａ２７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２６１２４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄系白血病または非ホジキンリンパ腫等の障害を処置する。
【０６６１】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤の２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１０１８４９に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤は、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１０１８４９に開示されている化合物である。ある態様では、Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤は、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１０１８４９に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、固形腫瘍(例えば、頭頸部がん、扁平上皮癌、乳がん、膵臓がんまたは結腸がん)等の障害を処置する。
【０６６２】
ある特定の態様では、２−(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物Ａ２８)は、約１〜５０ｍｇ、例えば、約２ｍｇ〜４５ｍｇ、約３ｍｇ〜４０ｍｇ、約５ｍｇ〜３５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇまたは約１０ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば、約２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇの用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日に２回または３回へと変動し得る。
【０６６３】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＲＡＦ阻害剤のエンコラフェニブ(Encorafenib)(化合物Ａ２９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブ(化合物Ａ２９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、エンコラフェニブ(化合物Ａ２９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２５９２７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)]、メラノーマ(例えば、進行性メラノーマ)、甲状腺がん(例えば、乳頭状甲状腺がん)または結腸直腸がん等の障害を処置する。ある態様では、がんは、ＢＲＡＦ突然変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異)、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型または活性化ＫＲＡＳ突然変異を有するまたはそれを有すると同定される。がんは、初期、中期または後期ステージのものとなることができる。
【０６６４】
ある態様では、ＢＲＡＦ阻害剤またはエンコラフェニブ(化合物Ａ２９)は、約２００〜３００、２００〜４００または３００〜４００ｍｇを例えば１日当たりの用量で投与される。ある態様では、化合物は、約２００、約３００または約４００ｍｇの用量で投与される。
【０６６５】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＤＫ４／６阻害剤の７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ３０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／１０１４０９に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ３０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／１０１４０９に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−((５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イル)アミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(化合物Ａ３０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／１０１４０９に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、マントル細胞リンパ腫、脂肪肉腫、非小細胞肺がん、メラノーマ、扁平上皮細胞食道がんまたは乳がん等の障害を処置する。
【０６６６】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＨＥＲ３阻害剤の化合物Ａ３１またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０２２８１４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＨＥＲ３阻害剤は、化合物Ａ３１またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０２２８１４に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化合物Ａ３１またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０２２８１４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、胃(gastric)がん、食道がん、頭頸部がん、扁平上皮癌、胃(stomach)がん、乳がん(例えば、転移性乳がん)または消化／胃腸管がん等の障害を処置する。
【０６６７】
ある態様では、化合物Ａ３１は、ヒトモノクローナル抗体分子である。ある態様では、化合物Ａ３１は、Ｕ.Ｓ.８,７３５,５５１の表１における抗体のいずれかの、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａに従った１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲ、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。ある態様では、抗ＨＥＲ３モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片は、Ｕ.Ｓ.８,７３５,５５１に記載されている配列番号１４１のＶＨおよび配列番号１４０のＶＬを含む。
【０６６８】
ある態様では、ＨＥＲ３阻害剤または化合物Ａ３１は、約３、１０、２０または４０ｍｇ／ｋｇを例えば１週間に１回(ＱＷ)の用量で投与される。ある態様では、化合物は、約３〜１０、１０〜２０または２０〜４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０６６９】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４阻害剤の化合物Ａ３２または刊行物ＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１６０１６０に開示されている化合物(例えば、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、ｍＡｂ  １２４２５)と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４阻害剤は、化合物Ａ３２または刊行物ＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１６０１６０に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化合物Ａ３２または表６に記載されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、胃がん、乳がん、横紋筋肉腫、肝臓がん、副腎がん、肺がん、食道がん、結腸がんまたは子宮内膜がん等の障害を処置する。
【０６７０】
ある態様では、化合物Ａ３２は、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲート、例えば、ｍＡｂ  １２４２５である。ある態様では、化合物Ａ３２は、ＷＯ２０１４／１６０１６０の表１における抗体のいずれかの、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａに従った１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲ、ＶＨおよび／またはＶＬを含む、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲートである。ある態様では、化合物Ａ３２は、Ｎ−サクシニミジル−４−(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボン酸塩(ＳＭＣＣ)のリンカーおよびＮ２’−デアセチル(deacetyl)−Ｎ２’−(３−メルカプト−１−オキソプロピル)−マイタンシン(ＤＭ１)のペイロードを含む、ＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ４に対する抗体分子薬物コンジュゲートである。ある態様では、化合物Ａ３２は、次式を有する抗体分子薬物コンジュゲートである：
【化１】
2017536099.tif 000003
【０６７１】
(式中、Ａｂは、配列番号１、２１、４１、６１、８１または１０１の重鎖ＣＤＲ１、配列番号２、２２、４２、６２、８２または１０２の重鎖ＣＤＲ２、配列番号３、２３、４３、６３、８３または１０３の重鎖ＣＤＲ３および配列番号１１、３１、５１、７１、９１または１１１の軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１２、３２、５２、７２、９２または１１２の軽鎖ＣＤＲ２、配列番号１３、３３、５３、７３、９３または１１３の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体またはその抗原結合性断片であり、該ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従って定義され；ｎは、１〜１０であり、例えば、ＷＯ２０１４／１６０１６０の請求項２９に開示されている通りである)。
【０６７２】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤の化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５５３２に開示されている化合物(例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子またはＦａｂ断片)と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤は、化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５５３２に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５５３２に記載されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、前立腺がん、乳がんまたは色素性絨毛結節性滑膜炎(ＰＶＮＳ)等の障害を処置する。
【０６７３】
ある態様では、化合物Ａ３３は、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体分子またはその断片(例えば、Ｆａｂ断片)である。ある態様では、化合物Ａ３３は、例えば、ＷＯ２００４／０４５５３２に記載されているモノクローナル抗体５Ｈ４(ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ１００２７)と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体またはＦａｂ断片である。他の態様では、化合物Ａ３３は、例えば、ＷＯ２００４／０４５５３２に記載されている、Ｍ−ＣＳＦへの結合に関してモノクローナル抗体５Ｈ４(ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ１００２７)と競合するモノクローナル抗体またはそのＦａｂ断片である。ある態様では、化合物Ａ３３は、例えば、ＷＯ２００４／０４５５３２に記載されているモノクローナル抗体５Ｈ４(ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ１００２７)の１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣＤＲを含むモノクローナル抗体またはＦａｂ断片である。態様では、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤または化合物Ａ３３は、約１０ｍｇ／ｋｇの平均用量で投与される。
【０６７４】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＥＫ阻害剤のビニメチニブ(Binimetinib)(化合物Ａ３４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブ(化合物Ａ３４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ビニメチニブ(化合物Ａ３４)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０７７９１４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、非小細胞肺がん、多系統遺伝的障害、メラノーマ、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液学的悪性病変または腎臓細胞癌、多系統遺伝的障害、胃がん、結腸直腸がん、消化／胃腸管がん、関節リウマチまたは結腸直腸がん等の障害を処置する。ある態様では、がんは、ＫＲＡＳ突然変異を有するまたはそれを有すると同定される。
【０６７５】
ある態様では、ＭＥＫ阻害剤またはビニメチニブ(化合物Ａ３４)は、約４５ｍｇを例えば１日２回の用量で投与される。
【０６７６】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３(例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１)またはＰＫＣのうち１種または複数の阻害剤であるミドスタウリン(化合物Ａ３５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０３７３４７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、阻害剤は、ミドスタウリン(化合物Ａ３５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０３７３４７に開示されている化合物である。ある態様では、ｃ−ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３(例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１)またはＰＫＣのうち１種または複数の阻害剤は、ミドスタウリンである。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ミドスタウリン(化合物Ａ３５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０３７３４７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、結腸直腸がん、骨髄系白血病、骨髄異形成症候群、加齢黄斑変性、糖尿病性合併症または皮膚科学的障害等の障害を処置する。
【０６７７】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＴＯＲ阻害剤(例えば、ｍＴＯＲ阻害剤)のエベロリムス(ＡＦＩＮＩＴＯＲとしても公知；化合物Ａ３６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０８５３１８に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス(化合物Ａ３６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０８５３１８に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、エベロリムス(化合物Ａ３６)と組み合わせて使用されて、間質性肺疾患、小細胞肺がん、呼吸器／胸部がん、前立腺がん、多発性骨髄腫、肉腫、加齢黄斑変性、骨がん、結節性硬化症、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学的検査によるＮＳＣＬＣ)]、メラノーマ(例えば、進行性メラノーマ)、消化／胃腸管がん、胃がん、前立腺がん、血液学的悪性病変、例えば、リンパ腫もしくは白血病、内分泌がん、リンパ腫、神経性障害、星状細胞腫、子宮頸部がん、神経性がん、白血病、免疫障害、移植片拒絶、胃がん、メラノーマ、てんかん、乳がんまたは膀胱がん等の障害を処置する。
【０６７８】
ある態様では、ＴＯＲ阻害剤またはエベロリムス(化合物Ａ３６)は、約２.５〜２０ｍｇ／日の用量で投与される。ある態様では、化合物は、約２.５、５、１０または２０ｍｇ／日、例えば、約２.５〜５、５〜１０または１０〜２０ｍｇ／日の用量で投与される。
【０６７９】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴまたはＲａｆキナーゼＣのうち１種または複数の阻害剤である１−メチル−５−((２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イル)オキシ)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(化合物Ａ３７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０３０３７７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴまたはＲａｆキナーゼＣのうち１種または複数の阻害剤は、１−メチル−５−((２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イル)オキシ)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(化合物Ａ３７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０３０３７７に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、１−メチル−５−((２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−４−イル)オキシ)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−アミン(化合物Ａ３７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０３０３７７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、メラノーマまたは固形腫瘍等の障害を処置する。
【０６８０】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤のパシレオチドジアスパラギン酸塩(diaspartate)(ＳＩＧＮＩＦＯＲとしても公知；化合物Ａ３８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００２／０１０１９２もしくは米国特許第７,４７３,７６１号に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤は、パシレオチドジアスパラギン酸塩(化合物Ａ３８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００２／０１０１９２もしくは米国特許第７,４７３,７６１号に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、パシレオチドジアスパラギン酸塩(化合物Ａ３８)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００２／０１０１９２もしくは米国特許第７,４７３,７６１号に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、前立腺がん、内分泌がん、神経性(nurologic)がん、皮膚がん(例えば、メラノーマ)、膵臓がん、肝臓がん、クッシング症候群、胃腸管障害、先端巨大症、肝臓および胆道障害または肝硬変等の障害を処置する。
【０６８１】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、シグナル伝達モジュレーターおよび／または血管新生阻害剤のドビチニブ(化合物Ａ３９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１１５５６２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、シグナル伝達モジュレーターおよび／または血管新生阻害剤は、ドビチニブ(化合物Ａ３９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１１５５６２に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ドビチニブ(化合物Ａ３９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１１５５６２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、呼吸器／胸部がん、多発性骨髄腫、前立腺がん、非小細胞肺がん、内分泌がんまたは神経学的遺伝的障害等の障害を処置する。
【０６８２】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＥＧＦＲ阻害剤の(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１８４７５７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＥＧＦＲ阻害剤は、(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１８４７５７に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１８４７５７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、例えば、固形腫瘍、例えば、肺がん[例えば、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)]等の障害を処置する。
【０６８３】
ある態様では、ＥＧＦＲ阻害剤または(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)は、１５０〜２５０ｍｇを例えば１日当たりの用量で投与される。ある態様では、化合物は、約１５０、２００もしくは２５０ｍｇまたは約１５０〜２００もしくは２００〜２５０ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、化合物Ａ４０は、約５０〜５００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ〜４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜３５０ｍｇまたは約２００ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの経口用量で投与される。投薬スケジュールは、例えば、１日おきから毎日、１日に２回または３回へと変動し得る。ある態様では、化合物Ａ４０は、約１００〜２００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇを１日１回の経口用量で投与される。
【０６８４】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＡＬＫ阻害剤のＮ６−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物Ａ４２)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００８／０７３６８７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＡＬＫ阻害剤は、Ｎ６−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物Ａ４２)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００８／０７３６８７に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ｎ６−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４,６−ジアミン(化合物Ａ４２)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００８／０７３６８７に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)または神経芽細胞腫等の障害を処置する。
【０６８５】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤の３−(４−(４−((５−クロロ−４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)チエタン１,１−ジオキシド(化合物Ａ４３)、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４４)、または５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／００２６５５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、記載されている障害を処置する。ある態様では、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤は、３−(４−(４−((５−クロロ−４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)チエタン１,１−ジオキシド(化合物Ａ４３)、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４４)、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４５)、またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／００２６５５に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、３−(４−(４−((５−クロロ−４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)チエタン１,１−ジオキシド(化合物Ａ４３)、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４４)、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(化合物Ａ４５)、またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／００２６５５に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がんまたは肉腫等の障害を処置する。
【０６８６】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ｐ−糖タンパク質１阻害剤のバルスポダール(Valspodar)(ＡＭＤＲＡＹとしても公知；化合物Ａ４６)またはＥＰ２９６１２２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、Ｐ−糖タンパク質１阻害剤は、バルスポダール(化合物Ａ４６)またはＥＰ２９６１２２に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、バルスポダール(化合物Ａ４６)またはＥＰ２９６１２２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がんまたは薬物抵抗性腫瘍等の障害を処置する。
【０６８７】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＶＥＧＦＲ阻害剤のバタラニブコハク酸塩(化合物Ａ４７)またはＥＰ２９６１２２に開示されている化合物のうち１種または複数と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、バタラニブコハク酸塩(化合物Ａ４７)またはＥＰ２９６１２２に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、バタラニブコハク酸塩(化合物Ａ４７)またはＥＰ２９６１２２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がんを処置する。
【０６８８】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＩＤＨ阻害剤またはＷＯ２０１４／１４１１０４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＩＤＨ阻害剤は、化合物Ａ４８またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１４１１０４に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化合物Ａ４８またはＷＯ２０１４／１４１１０４に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん等の障害を処置する。
【０６８９】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤の(Ｒ)−Ｎ−(４−(クロロジフルオロメトキシ)フェニル)−６−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ニコチンアミド(化合物Ａ４９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１７１６３９、ＷＯ２０１３／１７１６４０、ＷＯ２０１３／１７１６４１もしくはＷＯ２０１３／１７１６４２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＢＣＬ−ＡＢＬ阻害剤は、化合物Ａ４９またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１７１６３９、ＷＯ２０１３／１７１６４０、ＷＯ２０１３／１７１６４１もしくはＷＯ２０１３／１７１６４２に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、(Ｒ)−Ｎ−(４−(クロロジフルオロメトキシ)フェニル)−６−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−５−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ニコチンアミド(化合物Ａ４９)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１７１６３９、ＷＯ２０１３／１７１６４０、ＷＯ２０１３／１７１６４１もしくはＷＯ２０１３／１７１６４２に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん等の障害を処置する。
【０６９０】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ｃ−ＲＡＦ阻害剤またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１５１６１６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ｃ−ＲＡＦ阻害剤は、化合物Ａ５０またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１５１６１６に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化合物Ａ５０またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１５１６１６に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん等の障害を処置する。
【０６９１】
別の態様では、単独の、または１種もしくは複数の他の免疫調節薬と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＥＲＫ１／２  ＡＴＰ競合的阻害剤または国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２９１３に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、障害、例えば、本明細書に記載されている障害を処置する。ある態様では、ＥＲＫ１／２  ＡＴＰ競合的阻害剤は、化合物Ａ５１または国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２９１３もしくはＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／０６６１８８に開示されている化合物である。ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化合物Ａ５１または国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２９１３もしくはＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／０６６１８８に開示されている化合物と組み合わせて使用されて、がん等の障害を処置する。
【０６９２】
ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化合物Ａ８、化合物Ａ１７、化合物Ａ２３、化合物Ａ２４、化合物Ａ２７、化合物Ａ２９および化合物Ａ３３から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて投与される。
【０６９３】
ある態様では、ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、免疫細胞アッセイ、例えば、ｈｕＭＬＲアッセイ、Ｔ細胞増殖アッセイおよびＢ細胞増殖アッセイのうち１種または複数において公知活性を有する抗がん剤と組み合わせて投与される。例示的なアッセイについては後述する。アッセイに基づき、被験薬剤毎のＩＣ５０を計算することができる。態様では、抗がん剤は、例えば、０〜１μＭ、１〜４μＭまたは４μＭ超、例えば、４〜１０μＭまたは４〜２０μＭのＩＣ５０を有する。態様では、第２の治療剤は、化合物Ａ９、化合物Ａ１６、化合物Ａ１７、化合物Ａ２１、化合物Ａ２２、化合物Ａ２５、化合物Ａ２８、化合物Ａ４８および化合物４９のうち１種または複数から選択される。
【０６９４】
ある態様では、化合物Ａ２８(または化合物Ａ２８に関係する化合物)は、およそ５〜１０または１０〜３０ｍｇの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ２２(または化合物Ａ２２に関係する化合物)は、約２００ｍｇの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ１７(または化合物Ａ１７に関係する化合物)は、およそ４００〜６００ｍｇの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ１６(または化合物Ａ１６に関係する化合物)は、およそ４００〜６００ｍｇ  ＰＯ  ｑＤａｙの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ２９(または化合物Ａ２９に関係する化合物)は、およそ２００〜４００または３００〜４００ｍｇの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ２４(または化合物Ａ２４に関係する化合物)は、およそ２００〜６００ｍｇの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ２３(セリチニブ)(またはセリチニブに関係する化合物)は、およそ７５０ｍｇを１日１回の用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ８(または化合物Ａ８に関係する化合物)は、およそ２００〜４００または３００〜４００ｍｇの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ５(または化合物Ａ５に関係する化合物)は、およそ１００〜１２５ｍｇの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ６(または化合物Ａ６に関係する化合物)は、約１００ｍｇの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ１(または化合物Ａ１に関係する化合物)は、およそ２００〜３００または２００〜６００ｍｇの用量で投与される。ある態様では、化合物Ａ４０(または化合物Ａ４０に関係する化合物)は、およそ１５０〜２５０ｍｇの用量で投与される。態様では、化合物Ａ１０(または化合物Ａ１０に関係する化合物)は、およそ４００〜７００ｍｇの用量で投与され、例えば、１週間に３回、２週間オンおよび１週間オフで投与される。態様では、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤は、およそ２０ｍｇ  ｂｉｄ〜８０ｍｇ  ｂｉｄの用量で投与される。
【０６９５】
例示的なｈｕＭＬＲアッセイおよびＢまたはＴ細胞増殖アッセイを下に提示する。
【０６９６】
ヒト混合リンパ球反応
混合リンパ球反応(ＭＬＲ)は、別の個体(刺激因子)由来のリンパ球に対するある個体(応答者)由来のリンパ球の増殖性応答を測定する機能アッセイである。同種異系間ＭＬＲを行うために、３名のドナー由来の末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を未知のＨＬＡ型のバフィーコートから単離した(Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, Switzerland)。ＲＰＭＩ  １６４０  ＧｌｕｔａＭＡＸ(商標)と１０％ウシ胎仔血清(ＦＣＳ)、１００Ｕペニシリン／１００μｇストレプトマイシン、５０μＭ  ２−メルカプトエタノールを含有する培養培地０.２ｍＬにおいて、２.１０５になるよう細胞を調製した。２名の異なるドナー由来のＰＢＭＣを１：１比で混合することにより、個々の二方向(2-way)反応を準備し、平底の９６ウェル組織培養プレートにおいて、６日間、３７℃、５％ＣＯ２にて、８ポイント濃度範囲の被験化合物の存在または非存在下で、共培養を３回複製して行った。細胞に、３Ｈ−ＴｄＲ(１μＣｉ／０.２ｍＬ)を培養の最後の１６時間パルスし、取り込まれた放射能を細胞増殖の尺度として使用した。最大ｈｕＭＬＲ応答の５０％を阻害した濃度(ＩＣ５０)を化合物毎に計算した。ｈｕＭＬＲ阻害の陽性対照としてシクロスポリンを使用した。
【０６９７】
ヒトＢ細胞増殖アッセイ
Ficoll-Paque密度勾配により、ヒト血液からＰＢＭＣを新鮮に単離し、負のＢ細胞単離に付した。平底９６ウェル培養プレートにおいてウェル当たり９.１０４の濃度となるように、培養培地[ＲＰＭＩ  １６４０、ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＣＳ、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１×ＩＴＳ(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、１×非必須アミノ酸]にＢ細胞を再懸濁した。ヒト抗ＩｇＭ抗体分子(３０ｕｇ／ｍＬ)およびＩＬ−４(７５ｎｇ／ｍＬ)によりまたはＣＤ４０リガンド(３ｕｇ／ｍＬ)およびＩＬ−４(７５ｎｇ／ｍＬ)により、７ポイント濃度範囲の被験化合物の存在下または非存在下でＢ細胞刺激を行った。３７℃、１０％ＣＯ２における培養７２時間後に、細胞に、３Ｈ−ＴｄＲ(１μＣｉ／ウェル)を培養の最後の６時間パルスした。次に、Ｂ細胞を収集し、シンチレーションカウンターを使用してチミジンの取込みを測定した。各２回複製処理のうち、平均を計算し、これらのデータをＸＬｆｉｔ  ４においてプロットして、それぞれのＩＣ５０値を決定した。
【０６９８】
ヒトＴ細胞増殖アッセイ
Ficoll-Paque密度勾配により、ヒト血液からＰＢＭＣを新鮮に単離し、Ｔ細胞の負の単離に付した。平底９６ウェル培養プレートにおいてウェル当たり８.１０４の濃度となるように、培養培地[ＲＰＭＩ  １６４０、ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＣＳ、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１×ＩＴＳ(インスリン、トランスフェリンおよび亜セレン酸ナトリウム)、１×非必須アミノ酸]においてＴ細胞を調製した。ヒト抗ＣＤ３抗体分子(１０ｕｇ／ｍＬ)によりまたはヒト抗ＣＤ３抗体分子(５μｇ／ｍＬ)および抗ＣＤ２８抗体分子(１μｇ／ｍＬ)により、７ポイント濃度範囲の被験化合物の存在下または非存在下でＴ細胞刺激を行った。３７℃、１０％ＣＯ２における培養７２時間後に、細胞に、３Ｈ−ＴｄＲ(１μＣｉ／ウェル)を培養の最後の６時間パルスした。チミジンの取込みにより細胞増殖を測定し、被験化合物毎にＩＣ５０を決定した。
【０６９９】
抗原提示組合せ、エフェクター細胞組合せおよび抗腫瘍免疫抑制組合せの例示的な組合せ
抗原提示カテゴリー(Ａ)、エフェクター細胞カテゴリー(Ｂ)および抗腫瘍免疫抑制カテゴリー(Ｃ)の２種以上由来の治療剤の例示的な組合せが、本明細書に提供される。
【表１】
2017536099.tif 000004
【０７００】
ある態様では、本発明の組合せは、次のうち１種または複数を含む：
Ａ１Ｂ１、Ａ１Ｂ２、Ａ１Ｂ３、Ａ１Ｂ４、Ａ１Ｂ５、Ａ１Ｂ６、Ａ１Ｂ７、Ａ１Ｂ８、Ａ１Ｂ９、Ａ１Ｂ１０、Ａ１Ｂ１１、Ａ１Ｂ１２、Ａ２Ｂ１、Ａ２Ｂ２、Ａ２Ｂ３、Ａ２Ｂ４、Ａ２Ｂ５、Ａ２Ｂ６、Ａ２Ｂ７、Ａ２Ｂ８、Ａ２Ｂ９、Ａ２Ｂ１０、Ａ２Ｂ１１、Ａ２Ｂ１２、Ａ３Ｂ１、Ａ３Ｂ２、Ａ３Ｂ３、Ａ３Ｂ４、Ａ３Ｂ５、Ａ３Ｂ６、Ａ３Ｂ７、Ａ３Ｂ８、Ａ３Ｂ９、Ａ３Ｂ１０、Ａ３Ｂ１１、Ａ３Ｂ１２、Ａ４Ｂ１、Ａ４Ｂ２、Ａ４Ｂ３、Ａ４Ｂ４、Ａ４Ｂ５、Ａ４Ｂ６、Ａ４Ｂ７、Ａ４Ｂ８、Ａ４Ｂ９、Ａ４Ｂ１０、Ａ４Ｂ１１、Ａ４Ｂ１２、Ａ５Ｂ１、Ａ５Ｂ２、Ａ５Ｂ３、Ａ５Ｂ４、Ａ５Ｂ５、Ａ５Ｂ６、Ａ５Ｂ７、Ａ５Ｂ８、Ａ５Ｂ９、Ａ５Ｂ１０、Ａ５Ｂ１１、Ａ５Ｂ１２、Ａ６Ｂ１、Ａ６Ｂ２、Ａ６Ｂ３、Ａ６Ｂ４、Ａ６Ｂ５、Ａ６Ｂ６、Ａ６Ｂ７、Ａ６Ｂ８、Ａ６Ｂ９、Ａ６Ｂ１０、Ａ６Ｂ１１、Ａ６Ｂ１２、Ａ７Ｂ１、Ａ７Ｂ２、Ａ７Ｂ３、Ａ７Ｂ４、Ａ７Ｂ５、Ａ７Ｂ６、Ａ７Ｂ７、Ａ７Ｂ８、Ａ７Ｂ９、Ａ７Ｂ１０、Ａ７Ｂ１１、Ａ７Ｂ１２、Ａ８Ｂ１、Ａ８Ｂ２、Ａ８Ｂ３、Ａ８Ｂ４、Ａ８Ｂ５、Ａ８Ｂ６、Ａ８Ｂ７、Ａ８Ｂ８、Ａ８Ｂ９、Ａ８Ｂ１０、Ａ８Ｂ１１、Ａ８Ｂ１２、Ａ９Ｂ１、Ａ９Ｂ２、Ａ９Ｂ３、Ａ９Ｂ４、Ａ９Ｂ５、Ａ９Ｂ６、Ａ９Ｂ７、Ａ９Ｂ８、Ａ９Ｂ９、Ａ９Ｂ１０、Ａ９Ｂ１１、Ａ９Ｂ１２、Ａ１０Ｂ１、Ａ１０Ｂ２、Ａ１０Ｂ３、Ａ１０Ｂ４、Ａ１０Ｂ５、Ａ１０Ｂ６、Ａ１０Ｂ７、Ａ１０Ｂ８、Ａ１０Ｂ９、Ａ１０Ｂ１０、Ａ１０Ｂ１１、Ａ１０Ｂ１２、Ａ１１Ｂ１、Ａ１１Ｂ２、Ａ１１Ｂ３、Ａ１１Ｂ４、Ａ１１Ｂ５、Ａ１１Ｂ６、Ａ１１Ｂ７、Ａ１１Ｂ８、Ａ１１Ｂ９、Ａ１１Ｂ１０、Ａ１１Ｂ１１、Ａ１１Ｂ１２、Ａ１Ｃ１、Ａ１Ｃ２、Ａ１Ｃ３、Ａ１Ｃ４、Ａ１Ｃ５、Ａ１Ｃ６、Ａ１Ｃ７、Ａ１Ｃ８、Ａ１Ｃ９、Ａ１Ｃ１０、Ａ１Ｃ１１、Ａ１Ｃ１２、Ａ１Ｃ１３、Ａ１Ｃ１４、Ａ１Ｃ１５、Ａ１Ｃ１６、Ａ１Ｃ１７、Ａ１Ｃ１８、Ａ１Ｃ１９、Ａ１Ｃ２０、Ａ１Ｃ２１、Ａ２Ｃ１、Ａ２Ｃ２、Ａ２Ｃ３、Ａ２Ｃ４、Ａ２Ｃ５、Ａ２Ｃ６、Ａ２Ｃ７、Ａ２Ｃ８、Ａ２Ｃ９、Ａ２Ｃ１０、Ａ２Ｃ１１、Ａ２Ｃ１２、Ａ２Ｃ１３、Ａ２Ｃ１４、Ａ２Ｃ１５、Ａ２Ｃ１６、Ａ２Ｃ１７、Ａ２Ｃ１８、Ａ２Ｃ１９、Ａ２Ｃ２０、Ａ２Ｃ２１、Ａ３Ｃ１、Ａ３Ｃ２、Ａ３Ｃ３、Ａ３Ｃ４、Ａ３Ｃ５、Ａ３Ｃ６、Ａ３Ｃ７、Ａ３Ｃ８、Ａ３Ｃ９、Ａ３Ｃ１０、Ａ３Ｃ１１、Ａ３Ｃ１２、Ａ３Ｃ１３、Ａ３Ｃ１４、Ａ３Ｃ１５、Ａ３Ｃ１６、Ａ３Ｃ１７、Ａ３Ｃ１８、Ａ３Ｃ１９、Ａ３Ｃ２０、Ａ３Ｃ２１、Ａ４Ｃ１、Ａ４Ｃ２、Ａ４Ｃ３、Ａ４Ｃ４、Ａ４Ｃ５、Ａ４Ｃ６、Ａ４Ｃ７、Ａ４Ｃ８、Ａ４Ｃ９、Ａ４Ｃ１０、Ａ４Ｃ１１、Ａ４Ｃ１２、Ａ４Ｃ１３、Ａ４Ｃ１４、Ａ４Ｃ１５、Ａ４Ｃ１６、Ａ４Ｃ１７、Ａ４Ｃ１８、Ａ４Ｃ１９、Ａ４Ｃ２０、Ａ４Ｃ２１、Ａ５Ｃ１、Ａ５Ｃ２、Ａ５Ｃ３、Ａ５Ｃ４、Ａ５Ｃ５、Ａ５Ｃ６、Ａ５Ｃ７、Ａ５Ｃ８、Ａ５Ｃ９、Ａ５Ｃ１０、Ａ５Ｃ１１、Ａ５Ｃ１２、Ａ５Ｃ１３、Ａ５Ｃ１４、Ａ５Ｃ１５、Ａ５Ｃ１６、Ａ５Ｃ１７、Ａ５Ｃ１８、Ａ５Ｃ１９、Ａ５Ｃ２０、Ａ５Ｃ２１、Ａ６Ｃ１、Ａ６Ｃ２、Ａ６Ｃ３、Ａ６Ｃ４、Ａ６Ｃ５、Ａ６Ｃ６、Ａ６Ｃ７、Ａ６Ｃ８、Ａ６Ｃ９、Ａ６Ｃ１０、Ａ６Ｃ１１、Ａ６Ｃ１２、Ａ６Ｃ１３、Ａ６Ｃ１４、Ａ６Ｃ１５、Ａ６Ｃ１６、Ａ６Ｃ１７、Ａ６Ｃ１８、Ａ６Ｃ１９、Ａ６Ｃ２０、Ａ６Ｃ２１、Ａ７Ｃ１、Ａ７Ｃ２、Ａ７Ｃ３、Ａ７Ｃ４、Ａ７Ｃ５、Ａ７Ｃ６、Ａ７Ｃ７、Ａ７Ｃ８、Ａ７Ｃ９、Ａ７Ｃ１０、Ａ７Ｃ１１、Ａ７Ｃ１２、Ａ７Ｃ１３、Ａ７Ｃ１４、Ａ７Ｃ１５、Ａ７Ｃ１６、Ａ７Ｃ１７、Ａ７Ｃ１８、Ａ７Ｃ１９、Ａ７Ｃ２０、Ａ７Ｃ２１、Ａ８Ｃ１、Ａ８Ｃ２、Ａ８Ｃ３、Ａ８Ｃ４、Ａ８Ｃ５、Ａ８Ｃ６、Ａ８Ｃ７、Ａ８Ｃ８、Ａ８Ｃ９、Ａ８Ｃ１０、Ａ８Ｃ１１、Ａ８Ｃ１２、Ａ８Ｃ１３、Ａ８Ｃ１４、Ａ８Ｃ１５、Ａ８Ｃ１６、Ａ８Ｃ１７、Ａ８Ｃ１８、Ａ８Ｃ１９、Ａ８Ｃ２０、Ａ８Ｃ２１、Ａ９Ｃ１、Ａ９Ｃ２、Ａ９Ｃ３、Ａ９Ｃ４、Ａ９Ｃ５、Ａ９Ｃ６、Ａ９Ｃ７、Ａ９Ｃ８、Ａ９Ｃ９、Ａ９Ｃ１０、Ａ９Ｃ１１、Ａ９Ｃ１２、Ａ９Ｃ１３、Ａ９Ｃ１４、Ａ９Ｃ１５、Ａ９Ｃ１６、Ａ９Ｃ１７、Ａ９Ｃ１８、Ａ９Ｃ１９、Ａ９Ｃ２０、Ａ９Ｃ２１、Ａ１０Ｃ１、Ａ１０Ｃ２、Ａ１０Ｃ３、Ａ１０Ｃ４、Ａ１０Ｃ５、Ａ１０Ｃ６、Ａ１０Ｃ７、Ａ１０Ｃ８、Ａ１０Ｃ９、Ａ１０Ｃ１０、Ａ１０Ｃ１１、Ａ１０Ｃ１２、Ａ１０Ｃ１３、Ａ１０Ｃ１４、Ａ１０Ｃ１５、Ａ１０Ｃ１６、Ａ１０Ｃ１７、Ａ１０Ｃ１８、Ａ１０Ｃ１９、Ａ１０Ｃ２０、Ａ１０Ｃ２１、Ａ１１Ｃ１、Ａ１１Ｃ２、Ａ１１Ｃ３、Ａ１１Ｃ４、Ａ１１Ｃ５、Ａ１１Ｃ６、Ａ１１Ｃ７、Ａ１１Ｃ８、Ａ１１Ｃ９、Ａ１１Ｃ１０、Ａ１１Ｃ１１、Ａ１１Ｃ１２、Ａ１１Ｃ１３、Ａ１１Ｃ１４、Ａ１１Ｃ１５、Ａ１１Ｃ１６、Ａ１１Ｃ１７、Ａ１１Ｃ１８、Ａ１１Ｃ１９、Ａ１１Ｃ２０、Ａ１１Ｃ２１、Ｂ１Ｃ１、Ｂ１Ｃ２、Ｂ１Ｃ３、Ｂ１Ｃ４、Ｂ１Ｃ５、Ｂ１Ｃ６、Ｂ１Ｃ７、Ｂ１Ｃ８、Ｂ１Ｃ９、Ｂ１Ｃ１０、Ｂ１Ｃ１１、Ｂ１Ｃ１２、Ｂ１Ｃ１３、Ｂ１Ｃ１４、Ｂ１Ｃ１５、Ｂ１Ｃ１６、Ｂ１Ｃ１７、Ｂ１Ｃ１８、Ｂ１Ｃ１９、Ｂ１Ｃ２０、Ｂ１Ｃ２１、Ｂ２Ｃ１、Ｂ２Ｃ２、Ｂ２Ｃ３、Ｂ２Ｃ４、Ｂ２Ｃ５、Ｂ２Ｃ６、Ｂ２Ｃ７、Ｂ２Ｃ８、Ｂ２Ｃ９、Ｂ２Ｃ１０、Ｂ２Ｃ１１、Ｂ２Ｃ１２、Ｂ２Ｃ１３、Ｂ２Ｃ１４、Ｂ２Ｃ１５、Ｂ２Ｃ１６、Ｂ２Ｃ１７、Ｂ２Ｃ１８、Ｂ２Ｃ１９、Ｂ２Ｃ２０、Ｂ２Ｃ２１、Ｂ３Ｃ１、Ｂ３Ｃ２、Ｂ３Ｃ３、Ｂ３Ｃ４、Ｂ３Ｃ５、Ｂ３Ｃ６、Ｂ３Ｃ７、Ｂ３Ｃ８、Ｂ３Ｃ９、Ｂ３Ｃ１０、Ｂ３Ｃ１１、Ｂ３Ｃ１２、Ｂ３Ｃ１３、Ｂ３Ｃ１４、Ｂ３Ｃ１５、Ｂ３Ｃ１６、Ｂ３Ｃ１７、Ｂ３Ｃ１８、Ｂ３Ｃ１９、Ｂ３Ｃ２０、Ｂ３Ｃ２１、Ｂ４Ｃ１、Ｂ４Ｃ２、Ｂ４Ｃ３、Ｂ４Ｃ４、Ｂ４Ｃ５、Ｂ４Ｃ６、Ｂ４Ｃ７、Ｂ４Ｃ８、Ｂ４Ｃ９、Ｂ４Ｃ１０、Ｂ４Ｃ１１、Ｂ４Ｃ１２、Ｂ４Ｃ１３、Ｂ４Ｃ１４、Ｂ４Ｃ１５、Ｂ４Ｃ１６、Ｂ４Ｃ１７、Ｂ４Ｃ１８、Ｂ４Ｃ１９、Ｂ４Ｃ２０、Ｂ４Ｃ２１、Ｂ５Ｃ１、Ｂ５Ｃ２、Ｂ５Ｃ３、Ｂ５Ｃ４、Ｂ５Ｃ５、Ｂ５Ｃ６、Ｂ５Ｃ７、Ｂ５Ｃ８、Ｂ５Ｃ９、Ｂ５Ｃ１０、Ｂ５Ｃ１１、Ｂ５Ｃ１２、Ｂ５Ｃ１３、Ｂ５Ｃ１４、Ｂ５Ｃ１５、Ｂ５Ｃ１６、Ｂ５Ｃ１７、Ｂ５Ｃ１８、Ｂ５Ｃ１９、Ｂ５Ｃ２０、Ｂ５Ｃ２１、Ｂ６Ｃ１、Ｂ６Ｃ２、Ｂ６Ｃ３、Ｂ６Ｃ４、Ｂ６Ｃ５、Ｂ６Ｃ６、Ｂ６Ｃ７、Ｂ６Ｃ８、Ｂ６Ｃ９、Ｂ６Ｃ１０、Ｂ６Ｃ１１、Ｂ６Ｃ１２、Ｂ６Ｃ１３、Ｂ６Ｃ１４、Ｂ６Ｃ１５、Ｂ６Ｃ１６、Ｂ６Ｃ１７、Ｂ６Ｃ１８、Ｂ６Ｃ１９、Ｂ６Ｃ２０、Ｂ６Ｃ２１、Ｂ７Ｃ１、Ｂ７Ｃ２、Ｂ７Ｃ３、Ｂ７Ｃ４、Ｂ７Ｃ５、Ｂ７Ｃ６、Ｂ７Ｃ７、Ｂ７Ｃ８、Ｂ７Ｃ９、Ｂ７Ｃ１０、Ｂ７Ｃ１１、Ｂ７Ｃ１２、Ｂ７Ｃ１３、Ｂ７Ｃ１４、Ｂ７Ｃ１５、Ｂ７Ｃ１６、Ｂ７Ｃ１７、Ｂ７Ｃ１８、Ｂ７Ｃ１９、Ｂ７Ｃ２０、Ｂ７Ｃ２１、Ｂ８Ｃ１、Ｂ８Ｃ２、Ｂ８Ｃ３、Ｂ８Ｃ４、Ｂ８Ｃ５、Ｂ８Ｃ６、Ｂ８Ｃ７、Ｂ８Ｃ８、Ｂ８Ｃ９、Ｂ８Ｃ１０、Ｂ８Ｃ１１、Ｂ８Ｃ１２、Ｂ８Ｃ１３、Ｂ８Ｃ１４、Ｂ８Ｃ１５、Ｂ８Ｃ１６、Ｂ８Ｃ１７、Ｂ８Ｃ１８、Ｂ８Ｃ１９、Ｂ８Ｃ２０、Ｂ８Ｃ２１、Ｂ９Ｃ１、Ｂ９Ｃ２、Ｂ９Ｃ３、Ｂ９Ｃ４、Ｂ９Ｃ５、Ｂ９Ｃ６、Ｂ９Ｃ７、Ｂ９Ｃ８、Ｂ９Ｃ９、Ｂ９Ｃ１０、Ｂ９Ｃ１１、Ｂ９Ｃ１２、Ｂ９Ｃ１３、Ｂ９Ｃ１４、Ｂ９Ｃ１５、Ｂ９Ｃ１６、Ｂ９Ｃ１７、Ｂ９Ｃ１８、Ｂ９Ｃ１９、Ｂ９Ｃ２０、Ｂ９Ｃ２１、Ｂ１０Ｃ１、Ｂ１０Ｃ２、Ｂ１０Ｃ３、Ｂ１０Ｃ４、Ｂ１０Ｃ５、Ｂ１０Ｃ６、Ｂ１０Ｃ７、Ｂ１０Ｃ８、Ｂ１０Ｃ９、Ｂ１０Ｃ１０、Ｂ１０Ｃ１１、Ｂ１０Ｃ１２、Ｂ１０Ｃ１３、Ｂ１０Ｃ１４、Ｂ１０Ｃ１５、Ｂ１０Ｃ１６、Ｂ１０Ｃ１７、Ｂ１０Ｃ１８、Ｂ１０Ｃ１９、Ｂ１０Ｃ２０、Ｂ１０Ｃ２１、Ｂ１１Ｃ１、Ｂ１１Ｃ２、Ｂ１１Ｃ３、Ｂ１１Ｃ４、Ｂ１１Ｃ５、Ｂ１１Ｃ６、Ｂ１１Ｃ７、Ｂ１１Ｃ８、Ｂ１１Ｃ９、Ｂ１１Ｃ１０、Ｂ１１Ｃ１１、Ｂ１１Ｃ１２、Ｂ１１Ｃ１３、Ｂ１１Ｃ１４、Ｂ１１Ｃ１５、Ｂ１１Ｃ１６、Ｂ１１Ｃ１７、Ｂ１１Ｃ１８、Ｂ１１Ｃ１９、Ｂ１１Ｃ２０、Ｂ１１Ｃ２１、Ｂ１２Ｃ１、Ｂ１２Ｃ２、Ｂ１２Ｃ３、Ｂ１２Ｃ４、Ｂ１２Ｃ５、Ｂ１２Ｃ６、Ｂ１２Ｃ７、Ｂ１２Ｃ８、Ｂ１２Ｃ９、Ｂ１２Ｃ１０、Ｂ１２Ｃ１１、Ｂ１２Ｃ１２、Ｂ１２Ｃ１３、Ｂ１２Ｃ１４、Ｂ１２Ｃ１５、Ｂ１２Ｃ１６、Ｂ１２Ｃ１７、Ｂ１２Ｃ１８、Ｂ１２Ｃ１９、Ｂ１２Ｃ２０、Ｂ１２Ｃ２１、Ａ１Ｂ１Ｃ１、Ａ１Ｂ１Ｃ２、Ａ１Ｂ１Ｃ３、Ａ１Ｂ１Ｃ４、Ａ１Ｂ１Ｃ５、Ａ１Ｂ１Ｃ６、Ａ１Ｂ１Ｃ７、Ａ１Ｂ１Ｃ８、Ａ１Ｂ１Ｃ９、Ａ１Ｂ１Ｃ１０、Ａ１Ｂ１Ｃ１１、Ａ１Ｂ１Ｃ１２、Ａ１Ｂ１Ｃ１３、Ａ１Ｂ１Ｃ１４、Ａ１Ｂ１Ｃ１５、Ａ１Ｂ１Ｃ１６、Ａ１Ｂ１Ｃ１７、Ａ１Ｂ１Ｃ１８、Ａ１Ｂ１Ｃ１９、Ａ１Ｂ１Ｃ２０、Ａ１Ｂ１Ｃ２１、Ａ１Ｂ２Ｃ１、Ａ１Ｂ２Ｃ２、Ａ１Ｂ２Ｃ３、Ａ１Ｂ２Ｃ４、Ａ１Ｂ２Ｃ５、Ａ１Ｂ２Ｃ６、Ａ１Ｂ２Ｃ７、Ａ１Ｂ２Ｃ８、Ａ１Ｂ２Ｃ９、Ａ１Ｂ２Ｃ１０、Ａ１Ｂ２Ｃ１１、Ａ１Ｂ２Ｃ１２、Ａ１Ｂ２Ｃ１３、Ａ１Ｂ２Ｃ１４、Ａ１Ｂ２Ｃ１５、Ａ１Ｂ２Ｃ１６、Ａ１Ｂ２Ｃ１７、Ａ１Ｂ２Ｃ１８、Ａ１Ｂ２Ｃ１９、Ａ１Ｂ２Ｃ２０、Ａ１Ｂ２Ｃ２１、Ａ１Ｂ３Ｃ１、Ａ１Ｂ３Ｃ２、Ａ１Ｂ３Ｃ３、Ａ１Ｂ３Ｃ４、Ａ１Ｂ３Ｃ５、Ａ１Ｂ３Ｃ６、Ａ１Ｂ３Ｃ７、Ａ１Ｂ３Ｃ８、Ａ１Ｂ３Ｃ９、Ａ１Ｂ３Ｃ１０、Ａ１Ｂ３Ｃ１１、Ａ１Ｂ３Ｃ１２、Ａ１Ｂ３Ｃ１３、Ａ１Ｂ３Ｃ１４、Ａ１Ｂ３Ｃ１５、Ａ１Ｂ３Ｃ１６、Ａ１Ｂ３Ｃ１７、Ａ１Ｂ３Ｃ１８、Ａ１Ｂ３Ｃ１９、Ａ１Ｂ３Ｃ２０、Ａ１Ｂ３Ｃ２１、Ａ１Ｂ４Ｃ１、Ａ１Ｂ４Ｃ２、Ａ１Ｂ４Ｃ３、Ａ１Ｂ４Ｃ４、Ａ１Ｂ４Ｃ５、Ａ１Ｂ４Ｃ６、Ａ１Ｂ４Ｃ７、Ａ１Ｂ４Ｃ８、Ａ１Ｂ４Ｃ９、Ａ１Ｂ４Ｃ１０、Ａ１Ｂ４Ｃ１１、Ａ１Ｂ４Ｃ１２、Ａ１Ｂ４Ｃ１３、Ａ１Ｂ４Ｃ１４、Ａ１Ｂ４Ｃ１５、Ａ１Ｂ４Ｃ１６、Ａ１Ｂ４Ｃ１７、Ａ１Ｂ４Ｃ１８、Ａ１Ｂ４Ｃ１９、Ａ１Ｂ４Ｃ２０、Ａ１Ｂ４Ｃ２１、Ａ１Ｂ５Ｃ１、Ａ１Ｂ５Ｃ２、Ａ１Ｂ５Ｃ３、Ａ１Ｂ５Ｃ４、Ａ１Ｂ５Ｃ５、Ａ１Ｂ５Ｃ６、Ａ１Ｂ５Ｃ７、Ａ１Ｂ５Ｃ８、Ａ１Ｂ５Ｃ９、Ａ１Ｂ５Ｃ１０、Ａ１Ｂ５Ｃ１１、Ａ１Ｂ５Ｃ１２、Ａ１Ｂ５Ｃ１３、Ａ１Ｂ５Ｃ１４、Ａ１Ｂ５Ｃ１５、Ａ１Ｂ５Ｃ１６、Ａ１Ｂ５Ｃ１７、Ａ１Ｂ５Ｃ１８、Ａ１Ｂ５Ｃ１９、Ａ１Ｂ５Ｃ２０、Ａ１Ｂ５Ｃ２１、Ａ１Ｂ６Ｃ１、Ａ１Ｂ６Ｃ２、Ａ１Ｂ６Ｃ３、Ａ１Ｂ６Ｃ４、Ａ１Ｂ６Ｃ５、Ａ１Ｂ６Ｃ６、Ａ１Ｂ６Ｃ７、Ａ１Ｂ６Ｃ８、Ａ１Ｂ６Ｃ９、Ａ１Ｂ６Ｃ１０、Ａ１Ｂ６Ｃ１１、Ａ１Ｂ６Ｃ１２、Ａ１Ｂ６Ｃ１３、Ａ１Ｂ６Ｃ１４、Ａ１Ｂ６Ｃ１５、Ａ１Ｂ６Ｃ１６、Ａ１Ｂ６Ｃ１７、Ａ１Ｂ６Ｃ１８、Ａ１Ｂ６Ｃ１９、Ａ１Ｂ６Ｃ２０、Ａ１Ｂ６Ｃ２１、Ａ１Ｂ７Ｃ１、Ａ１Ｂ７Ｃ２、Ａ１Ｂ７Ｃ３、Ａ１Ｂ７Ｃ４、Ａ１Ｂ７Ｃ５、Ａ１Ｂ７Ｃ６、Ａ１Ｂ７Ｃ７、Ａ１Ｂ７Ｃ８、Ａ１Ｂ７Ｃ９、Ａ１Ｂ７Ｃ１０、Ａ１Ｂ７Ｃ１１、Ａ１Ｂ７Ｃ１２、Ａ１Ｂ７Ｃ１３、Ａ１Ｂ７Ｃ１４、Ａ１Ｂ７Ｃ１５、Ａ１Ｂ７Ｃ１６、Ａ１Ｂ７Ｃ１７、Ａ１Ｂ７Ｃ１８、Ａ１Ｂ７Ｃ１９、Ａ１Ｂ７Ｃ２０、Ａ１Ｂ７Ｃ２１、Ａ１Ｂ８Ｃ１、Ａ１Ｂ８Ｃ２、Ａ１Ｂ８Ｃ３、Ａ１Ｂ８Ｃ４、Ａ１Ｂ８Ｃ５、Ａ１Ｂ８Ｃ６、Ａ１Ｂ８Ｃ７、Ａ１Ｂ８Ｃ８、Ａ１Ｂ８Ｃ９、Ａ１Ｂ８Ｃ１０、Ａ１Ｂ８Ｃ１１、Ａ１Ｂ８Ｃ１２、Ａ１Ｂ８Ｃ１３、Ａ１Ｂ８Ｃ１４、Ａ１Ｂ８Ｃ１５、Ａ１Ｂ８Ｃ１６、Ａ１Ｂ８Ｃ１７、Ａ１Ｂ８Ｃ１８、Ａ１Ｂ８Ｃ１９、Ａ１Ｂ８Ｃ２０、Ａ１Ｂ８Ｃ２１、Ａ１Ｂ９Ｃ１、Ａ１Ｂ９Ｃ２、Ａ１Ｂ９Ｃ３、Ａ１Ｂ９Ｃ４、Ａ１Ｂ９Ｃ５、Ａ１Ｂ９Ｃ６、Ａ１Ｂ９Ｃ７、Ａ１Ｂ９Ｃ８、Ａ１Ｂ９Ｃ９、Ａ１Ｂ９Ｃ１０、Ａ１Ｂ９Ｃ１１、Ａ１Ｂ９Ｃ１２、Ａ１Ｂ９Ｃ１３、Ａ１Ｂ９Ｃ１４、Ａ１Ｂ９Ｃ１５、Ａ１Ｂ９Ｃ１６、Ａ１Ｂ９Ｃ１７、Ａ１Ｂ９Ｃ１８、Ａ１Ｂ９Ｃ１９、Ａ１Ｂ９Ｃ２０、Ａ１Ｂ９Ｃ２１、Ａ１Ｂ１０Ｃ１、Ａ１Ｂ１０Ｃ２、Ａ１Ｂ１０Ｃ３、Ａ１Ｂ１０Ｃ４、Ａ１Ｂ１０Ｃ５、Ａ１Ｂ１０Ｃ６、Ａ１Ｂ１０Ｃ７、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８Ｃ１３、Ａ９Ｂ８Ｃ１４、Ａ９Ｂ８Ｃ１５、Ａ９Ｂ８Ｃ１６、Ａ９Ｂ８Ｃ１７、Ａ９Ｂ８Ｃ１８、Ａ９Ｂ８Ｃ１９、Ａ９Ｂ８Ｃ２０、Ａ９Ｂ８Ｃ２１、Ａ９Ｂ９Ｃ１、Ａ９Ｂ９Ｃ２、Ａ９Ｂ９Ｃ３、Ａ９Ｂ９Ｃ４、Ａ９Ｂ９Ｃ５、Ａ９Ｂ９Ｃ６、Ａ９Ｂ９Ｃ７、Ａ９Ｂ９Ｃ８、Ａ９Ｂ９Ｃ９、Ａ９Ｂ９Ｃ１０、Ａ９Ｂ９Ｃ１１、Ａ９Ｂ９Ｃ１２、Ａ９Ｂ９Ｃ１３、Ａ９Ｂ９Ｃ１４、Ａ９Ｂ９Ｃ１５、Ａ９Ｂ９Ｃ１６、Ａ９Ｂ９Ｃ１７、Ａ９Ｂ９Ｃ１８、Ａ９Ｂ９Ｃ１９、Ａ９Ｂ９Ｃ２０、Ａ９Ｂ９Ｃ２１、Ａ９Ｂ１０Ｃ１、Ａ９Ｂ１０Ｃ２、Ａ９Ｂ１０Ｃ３、Ａ９Ｂ１０Ｃ４、Ａ９Ｂ１０Ｃ５、Ａ９Ｂ１０Ｃ６、Ａ９Ｂ１０Ｃ７、Ａ９Ｂ１０Ｃ８、Ａ９Ｂ１０Ｃ９、Ａ９Ｂ１０Ｃ１０、Ａ９Ｂ１０Ｃ１１、Ａ９Ｂ１０Ｃ１２、Ａ９Ｂ１０Ｃ１３、Ａ９Ｂ１０Ｃ１４、Ａ９Ｂ１０Ｃ１５、Ａ９Ｂ１０Ｃ１６、Ａ９Ｂ１０Ｃ１７、Ａ９Ｂ１０Ｃ１８、Ａ９Ｂ１０Ｃ１９、Ａ９Ｂ１０Ｃ２０、Ａ９Ｂ１０Ｃ２１、Ａ９Ｂ１１Ｃ１、Ａ９Ｂ１１Ｃ２、Ａ９Ｂ１１Ｃ３、Ａ９Ｂ１１Ｃ４、Ａ９Ｂ１１Ｃ５、Ａ９Ｂ１１Ｃ６、Ａ９Ｂ１１Ｃ７、Ａ９Ｂ１１Ｃ８、Ａ９Ｂ１１Ｃ９、Ａ９Ｂ１１Ｃ１０、Ａ９Ｂ１１Ｃ１１、Ａ９Ｂ１１Ｃ１２、Ａ９Ｂ１１Ｃ１３、Ａ９Ｂ１１Ｃ１４、Ａ９Ｂ１１Ｃ１５、Ａ９Ｂ１１Ｃ１６、Ａ９Ｂ１１Ｃ１７、Ａ９Ｂ１１Ｃ１８、Ａ９Ｂ１１Ｃ１９、Ａ９Ｂ１１Ｃ２０、Ａ９Ｂ１１Ｃ２１、Ａ９Ｂ１２Ｃ１、Ａ９Ｂ１２Ｃ２、Ａ９Ｂ１２Ｃ３、Ａ９Ｂ１２Ｃ４、Ａ９Ｂ１２Ｃ５、Ａ９Ｂ１２Ｃ６、Ａ９Ｂ１２Ｃ７、Ａ９Ｂ１２Ｃ８、Ａ９Ｂ１２Ｃ９、Ａ９Ｂ１２Ｃ１０、Ａ９Ｂ１２Ｃ１１、Ａ９Ｂ１２Ｃ１２、Ａ９Ｂ１２Ｃ１３、Ａ９Ｂ１２Ｃ１４、Ａ９Ｂ１２Ｃ１５、Ａ９Ｂ１２Ｃ１６、Ａ９Ｂ１２Ｃ１７、Ａ９Ｂ１２Ｃ１８、Ａ９Ｂ１２Ｃ１９、Ａ９Ｂ１２Ｃ２０、Ａ９Ｂ１２Ｃ２１、Ａ１０Ｂ１Ｃ１、Ａ１０Ｂ１Ｃ２、Ａ１０Ｂ１Ｃ３、Ａ１０Ｂ１Ｃ４、Ａ１０Ｂ１Ｃ５、Ａ１０Ｂ１Ｃ６、Ａ１０Ｂ１Ｃ７、Ａ１０Ｂ１Ｃ８、Ａ１０Ｂ１Ｃ９、Ａ１０Ｂ１Ｃ１０、Ａ１０Ｂ１Ｃ１１、Ａ１０Ｂ１Ｃ１２、Ａ１０Ｂ１Ｃ１３、Ａ１０Ｂ１Ｃ１４、Ａ１０Ｂ１Ｃ１５、Ａ１０Ｂ１Ｃ１６、Ａ１０Ｂ１Ｃ１７、Ａ１０Ｂ１Ｃ１８、Ａ１０Ｂ１Ｃ１９、Ａ１０Ｂ１Ｃ２０、Ａ１０Ｂ１Ｃ２１、Ａ１０Ｂ２Ｃ１、Ａ１０Ｂ２Ｃ２、Ａ１０Ｂ２Ｃ３、Ａ１０Ｂ２Ｃ４、Ａ１０Ｂ２Ｃ５、Ａ１０Ｂ２Ｃ６、Ａ１０Ｂ２Ｃ７、Ａ１０Ｂ２Ｃ８、Ａ１０Ｂ２Ｃ９、Ａ１０Ｂ２Ｃ１０、Ａ１０Ｂ２Ｃ１１、Ａ１０Ｂ２Ｃ１２、Ａ１０Ｂ２Ｃ１３、Ａ１０Ｂ２Ｃ１４、Ａ１０Ｂ２Ｃ１５、Ａ１０Ｂ２Ｃ１６、Ａ１０Ｂ２Ｃ１７、Ａ１０Ｂ２Ｃ１８、Ａ１０Ｂ２Ｃ１９、Ａ１０Ｂ２Ｃ２０、Ａ１０Ｂ２Ｃ２１、Ａ１０Ｂ３Ｃ１、Ａ１０Ｂ３Ｃ２、Ａ１０Ｂ３Ｃ３、Ａ１０Ｂ３Ｃ４、Ａ１０Ｂ３Ｃ５、Ａ１０Ｂ３Ｃ６、Ａ１０Ｂ３Ｃ７、Ａ１０Ｂ３Ｃ８、Ａ１０Ｂ３Ｃ９、Ａ１０Ｂ３Ｃ１０、Ａ１０Ｂ３Ｃ１１、Ａ１０Ｂ３Ｃ１２、Ａ１０Ｂ３Ｃ１３、Ａ１０Ｂ３Ｃ１４、Ａ１０Ｂ３Ｃ１５、Ａ１０Ｂ３Ｃ１６、Ａ１０Ｂ３Ｃ１７、Ａ１０Ｂ３Ｃ１８、Ａ１０Ｂ３Ｃ１９、Ａ１０Ｂ３Ｃ２０、Ａ１０Ｂ３Ｃ２１、Ａ１０Ｂ４Ｃ１、Ａ１０Ｂ４Ｃ２、Ａ１０Ｂ４Ｃ３、Ａ１０Ｂ４Ｃ４、Ａ１０Ｂ４Ｃ５、Ａ１０Ｂ４Ｃ６、Ａ１０Ｂ４Ｃ７、Ａ１０Ｂ４Ｃ８、Ａ１０Ｂ４Ｃ９、Ａ１０Ｂ４Ｃ１０、Ａ１０Ｂ４Ｃ１１、Ａ１０Ｂ４Ｃ１２、Ａ１０Ｂ４Ｃ１３、Ａ１０Ｂ４Ｃ１４、Ａ１０Ｂ４Ｃ１５、Ａ１０Ｂ４Ｃ１６、Ａ１０Ｂ４Ｃ１７、Ａ１０Ｂ４Ｃ１８、Ａ１０Ｂ４Ｃ１９、Ａ１０Ｂ４Ｃ２０、Ａ１０Ｂ４Ｃ２１、Ａ１０Ｂ５Ｃ１、Ａ１０Ｂ５Ｃ２、Ａ１０Ｂ５Ｃ３、Ａ１０Ｂ５Ｃ４、Ａ１０Ｂ５Ｃ５、Ａ１０Ｂ５Ｃ６、Ａ１０Ｂ５Ｃ７、Ａ１０Ｂ５Ｃ８、Ａ１０Ｂ５Ｃ９、Ａ１０Ｂ５Ｃ１０、Ａ１０Ｂ５Ｃ１１、Ａ１０Ｂ５Ｃ１２、Ａ１０Ｂ５Ｃ１３、Ａ１０Ｂ５Ｃ１４、Ａ１０Ｂ５Ｃ１５、Ａ１０Ｂ５Ｃ１６、Ａ１０Ｂ５Ｃ１７、Ａ１０Ｂ５Ｃ１８、Ａ１０Ｂ５Ｃ１９、Ａ１０Ｂ５Ｃ２０、Ａ１０Ｂ５Ｃ２１、Ａ１０Ｂ６Ｃ１、Ａ１０Ｂ６Ｃ２、Ａ１０Ｂ６Ｃ３、Ａ１０Ｂ６Ｃ４、Ａ１０Ｂ６Ｃ５、Ａ１０Ｂ６Ｃ６、Ａ１０Ｂ６Ｃ７、Ａ１０Ｂ６Ｃ８、Ａ１０Ｂ６Ｃ９、Ａ１０Ｂ６Ｃ１０、Ａ１０Ｂ６Ｃ１１、Ａ１０Ｂ６Ｃ１２、Ａ１０Ｂ６Ｃ１３、Ａ１０Ｂ６Ｃ１４、Ａ１０Ｂ６Ｃ１５、Ａ１０Ｂ６Ｃ１６、Ａ１０Ｂ６Ｃ１７、Ａ１０Ｂ６Ｃ１８、Ａ１０Ｂ６Ｃ１９、Ａ１０Ｂ６Ｃ２０、Ａ１０Ｂ６Ｃ２１、Ａ１０Ｂ７Ｃ１、Ａ１０Ｂ７Ｃ２、Ａ１０Ｂ７Ｃ３、Ａ１０Ｂ７Ｃ４、Ａ１０Ｂ７Ｃ５、Ａ１０Ｂ７Ｃ６、Ａ１０Ｂ７Ｃ７、Ａ１０Ｂ７Ｃ８、Ａ１０Ｂ７Ｃ９、Ａ１０Ｂ７Ｃ１０、Ａ１０Ｂ７Ｃ１１、Ａ１０Ｂ７Ｃ１２、Ａ１０Ｂ７Ｃ１３、Ａ１０Ｂ７Ｃ１４、Ａ１０Ｂ７Ｃ１５、Ａ１０Ｂ７Ｃ１６、Ａ１０Ｂ７Ｃ１７、Ａ１０Ｂ７Ｃ１８、Ａ１０Ｂ７Ｃ１９、Ａ１０Ｂ７Ｃ２０、Ａ１０Ｂ７Ｃ２１、Ａ１０Ｂ８Ｃ１、Ａ１０Ｂ８Ｃ２、Ａ１０Ｂ８Ｃ３、Ａ１０Ｂ８Ｃ４、Ａ１０Ｂ８Ｃ５、Ａ１０Ｂ８Ｃ６、Ａ１０Ｂ８Ｃ７、Ａ１０Ｂ８Ｃ８、Ａ１０Ｂ８Ｃ９、Ａ１０Ｂ８Ｃ１０、Ａ１０Ｂ８Ｃ１１、Ａ１０Ｂ８Ｃ１２、Ａ１０Ｂ８Ｃ１３、Ａ１０Ｂ８Ｃ１４、Ａ１０Ｂ８Ｃ１５、Ａ１０Ｂ８Ｃ１６、Ａ１０Ｂ８Ｃ１７、Ａ１０Ｂ８Ｃ１８、Ａ１０Ｂ８Ｃ１９、Ａ１０Ｂ８Ｃ２０、Ａ１０Ｂ８Ｃ２１、Ａ１０Ｂ９Ｃ１、Ａ１０Ｂ９Ｃ２、Ａ１０Ｂ９Ｃ３、Ａ１０Ｂ９Ｃ４、Ａ１０Ｂ９Ｃ５、Ａ１０Ｂ９Ｃ６、Ａ１０Ｂ９Ｃ７、Ａ１０Ｂ９Ｃ８、Ａ１０Ｂ９Ｃ９、Ａ１０Ｂ９Ｃ１０、Ａ１０Ｂ９Ｃ１１、Ａ１０Ｂ９Ｃ１２、Ａ１０Ｂ９Ｃ１３、Ａ１０Ｂ９Ｃ１４、Ａ１０Ｂ９Ｃ１５、Ａ１０Ｂ９Ｃ１６、Ａ１０Ｂ９Ｃ１７、Ａ１０Ｂ９Ｃ１８、Ａ１０Ｂ９Ｃ１９、Ａ１０Ｂ９Ｃ２０、Ａ１０Ｂ９Ｃ２１、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１、Ａ１０Ｂ１０Ｃ２、Ａ１０Ｂ１０Ｃ３、Ａ１０Ｂ１０Ｃ４、Ａ１０Ｂ１０Ｃ５、Ａ１０Ｂ１０Ｃ６、Ａ１０Ｂ１０Ｃ７、Ａ１０Ｂ１０Ｃ８、Ａ１０Ｂ１０Ｃ９、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１０、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１１、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１２、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１３、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１４、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１５、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１６、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１７、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１８、Ａ１０Ｂ１０Ｃ１９、Ａ１０Ｂ１０Ｃ２０、Ａ１０Ｂ１０Ｃ２１、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１、Ａ１０Ｂ１１Ｃ２、Ａ１０Ｂ１１Ｃ３、Ａ１０Ｂ１１Ｃ４、Ａ１０Ｂ１１Ｃ５、Ａ１０Ｂ１１Ｃ６、Ａ１０Ｂ１１Ｃ７、Ａ１０Ｂ１１Ｃ８、Ａ１０Ｂ１１Ｃ９、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１０、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１１、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１２、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１３、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１４、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１５、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１６、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１７、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１８、Ａ１０Ｂ１１Ｃ１９、Ａ１０Ｂ１１Ｃ２０、Ａ１０Ｂ１１Ｃ２１、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１、Ａ１０Ｂ１２Ｃ２、Ａ１０Ｂ１２Ｃ３、Ａ１０Ｂ１２Ｃ４、Ａ１０Ｂ１２Ｃ５、Ａ１０Ｂ１２Ｃ６、Ａ１０Ｂ１２Ｃ７、Ａ１０Ｂ１２Ｃ８、Ａ１０Ｂ１２Ｃ９、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１０、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１１、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１２、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１３、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１４、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１５、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１６、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１７、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１８、Ａ１０Ｂ１２Ｃ１９、Ａ１０Ｂ１２Ｃ２０、Ａ１０Ｂ１２Ｃ２１、Ａ１１Ｂ１Ｃ１、Ａ１１Ｂ１Ｃ２、Ａ１１Ｂ１Ｃ３、Ａ１１Ｂ１Ｃ４、Ａ１１Ｂ１Ｃ５、Ａ１１Ｂ１Ｃ６、Ａ１１Ｂ１Ｃ７、Ａ１１Ｂ１Ｃ８、Ａ１１Ｂ１Ｃ９、Ａ１１Ｂ１Ｃ１０、Ａ１１Ｂ１Ｃ１１、Ａ１１Ｂ１Ｃ１２、Ａ１１Ｂ１Ｃ１３、Ａ１１Ｂ１Ｃ１４、Ａ１１Ｂ１Ｃ１５、Ａ１１Ｂ１Ｃ１６、Ａ１１Ｂ１Ｃ１７、Ａ１１Ｂ１Ｃ１８、Ａ１１Ｂ１Ｃ１９、Ａ１１Ｂ１Ｃ２０、Ａ１１Ｂ１Ｃ２１、Ａ１１Ｂ２Ｃ１、Ａ１１Ｂ２Ｃ２、Ａ１１Ｂ２Ｃ３、Ａ１１Ｂ２Ｃ４、Ａ１１Ｂ２Ｃ５、Ａ１１Ｂ２Ｃ６、Ａ１１Ｂ２Ｃ７、Ａ１１Ｂ２Ｃ８、Ａ１１Ｂ２Ｃ９、Ａ１１Ｂ２Ｃ１０、Ａ１１Ｂ２Ｃ１１、Ａ１１Ｂ２Ｃ１２、Ａ１１Ｂ２Ｃ１３、Ａ１１Ｂ２Ｃ１４、Ａ１１Ｂ２Ｃ１５、Ａ１１Ｂ２Ｃ１６、Ａ１１Ｂ２Ｃ１７、Ａ１１Ｂ２Ｃ１８、Ａ１１Ｂ２Ｃ１９、Ａ１１Ｂ２Ｃ２０、Ａ１１Ｂ２Ｃ２１、Ａ１１Ｂ３Ｃ１、Ａ１１Ｂ３Ｃ２、Ａ１１Ｂ３Ｃ３、Ａ１１Ｂ３Ｃ４、Ａ１１Ｂ３Ｃ５、Ａ１１Ｂ３Ｃ６、Ａ１１Ｂ３Ｃ７、Ａ１１Ｂ３Ｃ８、Ａ１１Ｂ３Ｃ９、Ａ１１Ｂ３Ｃ１０、Ａ１１Ｂ３Ｃ１１、Ａ１１Ｂ３Ｃ１２、Ａ１１Ｂ３Ｃ１３、Ａ１１Ｂ３Ｃ１４、Ａ１１Ｂ３Ｃ１５、Ａ１１Ｂ３Ｃ１６、Ａ１１Ｂ３Ｃ１７、Ａ１１Ｂ３Ｃ１８、Ａ１１Ｂ３Ｃ１９、Ａ１１Ｂ３Ｃ２０、Ａ１１Ｂ３Ｃ２１、Ａ１１Ｂ４Ｃ１、Ａ１１Ｂ４Ｃ２、Ａ１１Ｂ４Ｃ３、Ａ１１Ｂ４Ｃ４、Ａ１１Ｂ４Ｃ５、Ａ１１Ｂ４Ｃ６、Ａ１１Ｂ４Ｃ７、Ａ１１Ｂ４Ｃ８、Ａ１１Ｂ４Ｃ９、Ａ１１Ｂ４Ｃ１０、Ａ１１Ｂ４Ｃ１１、Ａ１１Ｂ４Ｃ１２、Ａ１１Ｂ４Ｃ１３、Ａ１１Ｂ４Ｃ１４、Ａ１１Ｂ４Ｃ１５、Ａ１１Ｂ４Ｃ１６、Ａ１１Ｂ４Ｃ１７、Ａ１１Ｂ４Ｃ１８、Ａ１１Ｂ４Ｃ１９、Ａ１１Ｂ４Ｃ２０、Ａ１１Ｂ４Ｃ２１、Ａ１１Ｂ５Ｃ１、Ａ１１Ｂ５Ｃ２、Ａ１１Ｂ５Ｃ３、Ａ１１Ｂ５Ｃ４、Ａ１１Ｂ５Ｃ５、Ａ１１Ｂ５Ｃ６、Ａ１１Ｂ５Ｃ７、Ａ１１Ｂ５Ｃ８、Ａ１１Ｂ５Ｃ９、Ａ１１Ｂ５Ｃ１０、Ａ１１Ｂ５Ｃ１１、Ａ１１Ｂ５Ｃ１２、Ａ１１Ｂ５Ｃ１３、Ａ１１Ｂ５Ｃ１４、Ａ１１Ｂ５Ｃ１５、Ａ１１Ｂ５Ｃ１６、Ａ１１Ｂ５Ｃ１７、Ａ１１Ｂ５Ｃ１８、Ａ１１Ｂ５Ｃ１９、Ａ１１Ｂ５Ｃ２０、Ａ１１Ｂ５Ｃ２１、Ａ１１Ｂ６Ｃ１、Ａ１１Ｂ６Ｃ２、Ａ１１Ｂ６Ｃ３、Ａ１１Ｂ６Ｃ４、Ａ１１Ｂ６Ｃ５、Ａ１１Ｂ６Ｃ６、Ａ１１Ｂ６Ｃ７、Ａ１１Ｂ６Ｃ８、Ａ１１Ｂ６Ｃ９、Ａ１１Ｂ６Ｃ１０、Ａ１１Ｂ６Ｃ１１、Ａ１１Ｂ６Ｃ１２、Ａ１１Ｂ６Ｃ１３、Ａ１１Ｂ６Ｃ１４、Ａ１１Ｂ６Ｃ１５、Ａ１１Ｂ６Ｃ１６、Ａ１１Ｂ６Ｃ１７、Ａ１１Ｂ６Ｃ１８、Ａ１１Ｂ６Ｃ１９、Ａ１１Ｂ６Ｃ２０、Ａ１１Ｂ６Ｃ２１、Ａ１１Ｂ７Ｃ１、Ａ１１Ｂ７Ｃ２、Ａ１１Ｂ７Ｃ３、Ａ１１Ｂ７Ｃ４、Ａ１１Ｂ７Ｃ５、Ａ１１Ｂ７Ｃ６、Ａ１１Ｂ７Ｃ７、Ａ１１Ｂ７Ｃ８、Ａ１１Ｂ７Ｃ９、Ａ１１Ｂ７Ｃ１０、Ａ１１Ｂ７Ｃ１１、Ａ１１Ｂ７Ｃ１２、Ａ１１Ｂ７Ｃ１３、Ａ１１Ｂ７Ｃ１４、Ａ１１Ｂ７Ｃ１５、Ａ１１Ｂ７Ｃ１６、Ａ１１Ｂ７Ｃ１７、Ａ１１Ｂ７Ｃ１８、Ａ１１Ｂ７Ｃ１９、Ａ１１Ｂ７Ｃ２０、Ａ１１Ｂ７Ｃ２１、Ａ１１Ｂ８Ｃ１、Ａ１１Ｂ８Ｃ２、Ａ１１Ｂ８Ｃ３、Ａ１１Ｂ８Ｃ４、Ａ１１Ｂ８Ｃ５、Ａ１１Ｂ８Ｃ６、Ａ１１Ｂ８Ｃ７、Ａ１１Ｂ８Ｃ８、Ａ１１Ｂ８Ｃ９、Ａ１１Ｂ８Ｃ１０、Ａ１１Ｂ８Ｃ１１、Ａ１１Ｂ８Ｃ１２、Ａ１１Ｂ８Ｃ１３、Ａ１１Ｂ８Ｃ１４、Ａ１１Ｂ８Ｃ１５、Ａ１１Ｂ８Ｃ１６、Ａ１１Ｂ８Ｃ１７、Ａ１１Ｂ８Ｃ１８、Ａ１１Ｂ８Ｃ１９、Ａ１１Ｂ８Ｃ２０、Ａ１１Ｂ８Ｃ２１、Ａ１１Ｂ９Ｃ１、Ａ１１Ｂ９Ｃ２、Ａ１１Ｂ９Ｃ３、Ａ１１Ｂ９Ｃ４、Ａ１１Ｂ９Ｃ５、Ａ１１Ｂ９Ｃ６、Ａ１１Ｂ９Ｃ７、Ａ１１Ｂ９Ｃ８、Ａ１１Ｂ９Ｃ９、Ａ１１Ｂ９Ｃ１０、Ａ１１Ｂ９Ｃ１１、Ａ１１Ｂ９Ｃ１２、Ａ１１Ｂ９Ｃ１３、Ａ１１Ｂ９Ｃ１４、Ａ１１Ｂ９Ｃ１５、Ａ１１Ｂ９Ｃ１６、Ａ１１Ｂ９Ｃ１７、Ａ１１Ｂ９Ｃ１８、Ａ１１Ｂ９Ｃ１９、Ａ１１Ｂ９Ｃ２０、Ａ１１Ｂ９Ｃ２１、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１、Ａ１１Ｂ１０Ｃ２、Ａ１１Ｂ１０Ｃ３、Ａ１１Ｂ１０Ｃ４、Ａ１１Ｂ１０Ｃ５、Ａ１１Ｂ１０Ｃ６、Ａ１１Ｂ１０Ｃ７、Ａ１１Ｂ１０Ｃ８、Ａ１１Ｂ１０Ｃ９、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１０、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１１、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１２、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１３、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１４、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１５、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１６、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１７、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１８、Ａ１１Ｂ１０Ｃ１９、Ａ１１Ｂ１０Ｃ２０、Ａ１１Ｂ１０Ｃ２１、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１、Ａ１１Ｂ１１Ｃ２、Ａ１１Ｂ１１Ｃ３、Ａ１１Ｂ１１Ｃ４、Ａ１１Ｂ１１Ｃ５、Ａ１１Ｂ１１Ｃ６、Ａ１１Ｂ１１Ｃ７、Ａ１１Ｂ１１Ｃ８、Ａ１１Ｂ１１Ｃ９、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１０、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１１、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１２、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１３、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１４、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１５、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１６、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１７、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１８、Ａ１１Ｂ１１Ｃ１９、Ａ１１Ｂ１１Ｃ２０、Ａ１１Ｂ１１Ｃ２１、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１、Ａ１１Ｂ１２Ｃ２、Ａ１１Ｂ１２Ｃ３、Ａ１１Ｂ１２Ｃ４、Ａ１１Ｂ１２Ｃ５、Ａ１１Ｂ１２Ｃ６、Ａ１１Ｂ１２Ｃ７、Ａ１１Ｂ１２Ｃ８、Ａ１１Ｂ１２Ｃ９、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１０、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１１、Ａ１１Ｂ１２Ｃ
１２、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１３、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１４、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１５、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１６、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１７、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１８、Ａ１１Ｂ１２Ｃ１９、Ａ１１Ｂ１２Ｃ２０、またはＡ１１Ｂ１２Ｃ２１。
【０７０１】
組合せで使用される例示的な薬剤
本明細書において、(ｉ)抗原(例えば、腫瘍抗原)提示を増強させる薬剤、(ii)エフェクター細胞応答(例えば、Ｂ細胞および／もしくはＴ細胞活性化および／もしくは可動化)を増強させる薬剤、または(iii)腫瘍免疫抑制を低下させ、それにより障害、例えば過剰増殖状態または障害(例えば、がん)を処置する薬剤のうちの１つまたは２つ以上の組合せを含む方法および組成物が記載される。
【０７０２】
ある態様では、本明細書に記載の(ｉ)、(ii)および／または(iii)の１つまたは複数の薬剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)との組合せで使用することができる。
【０７０３】
これらの組合せで使用することができる例示的な薬剤が、本明細書で提供される。
【０７０４】
例示的なＳＴＩＮＧアゴニスト
ある態様では、組合せは、ＳＴＩＮＧアゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、乳がん、扁平上皮癌、メラノーマ、卵巣がん、卵管癌、腹膜癌、軟部組織肉腫、メラノーマ、乳がん、食道がん、頭頸部がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、または基底細胞癌)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病[例えば、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)]、またはリンパ腫(例えば、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫)]を処置するために使用される。
【０７０５】
ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、プリンまたはピリミジン核酸塩基(例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミンまたはシトシン核酸塩基)を含む環状ジヌクレオチドである。ある態様では、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は、同じ核酸塩基または異なる核酸塩基を含む。
【０７０６】
ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、アデノシンまたはグアノシン核酸塩基を含む。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、１つのアデノシン核酸塩基および１つのグアノシン核酸塩基を含む。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２つのアデノシン核酸塩基または２つのグアノシン核酸塩基を含む。
【０７０７】
ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、修飾された環状ジヌクレオチド、例えば、修飾された核酸塩基、修飾されたリボースまたは修飾されたホスフェート結合を含む修飾された環状ジヌクレオチドを含む。ある態様では、修飾された環状ジヌクレオチドは、修飾されたホスフェート結合、例えばチオホスフェートを含む。
【０７０８】
ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’,５’または３’,５’ホスフェート結合を有する環状ジヌクレオチド(例えば、修飾された環状ジヌクレオチド)を含む。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ホスフェート結合の周りにＲｐまたはＳｐ立体化学を有する環状ジヌクレオチド(例えば、修飾された環状ジヌクレオチド)を含む。
【０７０９】
ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、Ｒｐ,Ｒｐジチオ２’,３’ｃ−ジ−ＡＭＰ(例えば、Ｒｐ,Ｒｐ−ジチオｃ−[Ａ(２’,５’)ｐＡ(３’,５’)ｐ])またはその環状ジヌクレオチドアナログである。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１５／００５６２２４に示された化合物(例えば、図２ｃの化合物、例えば、化合物２１または化合物２２)である。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−[Ｇ(２’,５’)ｐＧ(３’,５’)ｐ]、そのジチオリボースＯ−置換誘導体、またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１８９８０５およびＷＯ２０１４／１８９８０６の図４に示されている化合物である。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−[Ａ(２’,５’)ｐＡ(３’,５’)ｐ]またはそのジチオリボースＯ−置換誘導体、またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１８９８０５およびＷＯ２０１４／１８９８０６の図５に示されている化合物である。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−[Ｇ(２’,５’)ｐＡ(３’,５’)ｐ]、またはそのジチオリボースＯ−置換誘導体、またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１８９８０５およびＷＯ２０１４／１８９８０６の図５に示されている化合物である。ある態様では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’−Ｏ−プロパルギル−環状−[Ａ(２’,５’)ｐＡ(３’,５’)ｐ](２’−Ｏ−プロパルギル−ＭＬ−ＣＤＡ)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１８９８０６の図７に示されている化合物である。
【０７１０】
他の例示的なＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／１８９８０５およびＷＯ２０１４／１８９８０６および米国特許出願公開第２０１５／００５６２２５号に開示されている。
【０７１１】
例示的なＴＬＲアゴニスト
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、Ｔｏｌｌ様受容体(ＴＬＲ)アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、乳がん、扁平上皮癌、メラノーマ、卵巣がん、卵管癌、腹膜癌、軟部組織肉腫、メラノーマ、乳がん、食道がん、頭頸部がん、子宮内膜がん、子宮頸部がん、または基底細胞癌)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病[例えば、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)]、またはリンパ腫(例えば、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫)]を処置するために使用される。
【０７１２】
ＴＬＲは、病原性微生物を認識する自然免疫系のセンサーとして最初に同定されたパターン認識受容体の一ファミリーである。ヒトにおいて、ＴＬＲは、ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９およびＴＬＲ−１０を含む。ＴＬＲ−１、−２、−４、−５、および−６は、細胞の表面に発現しており、ＴＬＲ−３、−７／８および−９はＥＲコンパートメントと共に発現する。ヒト樹状細胞サブセットは、明瞭なＴＬＲ発現パターンに基づいて同定することができる。ヒト樹状細胞の骨髄性または「従来的」サブセットは、ＴＬＲ１〜８を発現し、樹状細胞の形質細胞様サブセットは、ＴＬＲ−７およびＴＬＲ−９のみを発現する。ＴＬＲへのリガンド結合は、細胞内シグナル伝達経路のカスケードを発動し、炎症および免疫に関与する因子の産生を誘導する。刺激に際し、ヒト樹状細胞の骨髄性サブセットおよび形質細胞様サブセットは、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞プライミングならびにＮＫ細胞およびＴ細胞の活性化をそれぞれもたらす。
【０７１３】
ある態様では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ−１アゴニスト、ＴＬＲ−２アゴニスト、ＴＬＲ−３アゴニスト、ＴＬＲ−４アゴニスト、ＴＬＲ−５アゴニスト、ＴＬＲ−６アゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−８アゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＴＬＲ−１０アゴニスト、ＴＬＲ−１／２アゴニスト、ＴＬＲ−２／６アゴニストまたはＴＬＲ−７／８アゴニストの１つまたは複数から選択される。ある態様では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ７アゴニストである。
【０７１４】
ある態様では、ＴＬＲアゴニストは、イミキモドまたは３−(２−メチルプロピル)−３,５,８−トリアザトリシクロ[７.４.０.０２,６]トリデカ−１(９),２(６),４,７,１０,１２−ヘキサエン−７−アミンである。イミキモドまたは３−(２−メチルプロピル)−３,５,８−トリアザトリシクロ[７.４.０.０２,６]トリデカ−１(９),２(６),４,７,１０,１２−ヘキサエン−７−アミンは、ＴＬＲ−７および／またはＴＬＲ−８に結合し、それらを活性化することができる。
【０７１５】
ある態様では、ＴＬＲアゴニストは、８５２Ａである。８５２Ａは、例えば、Inglefield et al. J Interferon Cytokine Res. 2008;28(4):253-63に開示されている。８５２Ａは、ＴＬＲ−７および／またはＴＬＲ−８に結合し、それらを活性化することができる。
【０７１６】
ある態様では、ＴＬＲアゴニストは、カルメット・ゲラン桿菌(ＢＣＧ)である。ＢＣＧは、ＴＬＲ−９に結合し、それを活性化することができる。
【０７１７】
ある態様では、ＴＬＲアゴニストは、ＥＭＤ１２０１０８である。ＥＭＤ１２０１０８は、ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドを含有する合成オリゴヌクレオチドである。ＥＭＤ１２０１０８１は、ＴＬＲ−９に結合し、それを活性化することができ、例えば、単球／マクロファージ、形質細胞様樹状細胞(ＤＣ)およびＢ細胞では、免疫シグナル伝達経路を開始させ、Ｂ細胞を活性化させ、Ｔヘルパー細胞サイトカイン産生を誘導させる。
【０７１８】
ある態様では、ＴＬＲアゴニストは、ＩＭＯ−２０５５である。ＩＭＯ−２０５５は、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含有する合成オリゴヌクレオチドである。細菌ＤＮＡ中の非メチル化ＣｐＧ配列を模倣することにより、ＩＭＯ−２０５５は、ＴＬＲ−９に結合し、それを活性化することができ、例えば、単球／マクロファージ、形質細胞様樹状細胞(ＤＣ)およびＢ細胞では、免疫シグナル伝達経路を開始させ、Ｂ細胞およびＤＣを活性化させ、ならびにＴヘルパー細胞サイトカイン産生を誘導させる。
【０７１９】
組合せで使用し得る他の例示的なＴＬＲアゴニストとしては、例えば、ＴＬＲ−１／２アゴニスト(例えば、Ｐａｍ３Ｃｙｓ)、ＴＬＲ−２アゴニスト(例えば、ＣＦＡ、ＭＡＬＰ２、Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＦＳＬ−１、またはＨｉｂ−ＯＭＰＣ)、ＴＬＲ−３アゴニスト[例えば、ポリリボイノシン酸：ポリリボシチジル酸(ポリＩ：Ｃ)、ポリアデノシン−ポリウリジル酸(ポリＡＵ)、ポリ−Ｌ−リシンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化したポリイノシン酸：ポリシチジル酸[Ｈｉｌｔｏｎｏｌ(登録商標)]]、ＴＬＲ−４アゴニスト[例えば、モノホスホリルリピドＡ(ＭＰＬ)、ＬＰＳ、シアリル−Ｔｎ(ＳＴｎ)]、ＴＬＲ−５アゴニスト(例えば、細菌フラゲリン)、ＴＬＲ−７アゴニスト(例えば、イミキモド)、ＴＬＲ−７／８アゴニスト[例えば、レシキモド(ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ)またはロキソリビン]およびＴＬＲ−９アゴニスト[例えば、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド(ＣｐＧ−ＯＤＮ)]が挙げられる。
【０７２０】
別の態様では、ＴＬＲアゴニストは、例えば、ＷＯ２００４０６０３１９および国際公開ＷＯ２０１４０１２４７９に記載されているＧＩＴＲアゴニストとの組合せで使用される。
【０７２１】
例示的なＶＥＧＦＲ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体阻害剤[例えば、ＶＥＧＦＲ(例えば、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３)の１つもしくは複数またはＶＥＧＦの阻害剤]を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、メラノーマ、乳がん、結腸がん、食道がん、消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、腎臓がん(例えば、腎細胞がん)、肝臓がん、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、または胃がん]、例えば、血液悪性疾患(例えば、リンパ腫)を処置するために使用される。
【０７２２】
ある態様では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、バタラニブサクシネート(化合物Ａ４７)またはＥＰ２９６１２２に開示されている化合物である。
【０７２３】
ある態様では、ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲベータ、ＫＩＴまたはＲａｆキナーゼＣの１つもしくは複数の阻害剤、１−メチル−５−((２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イル)オキシ)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２−アミン(化合物Ａ３７)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０３０３７７に開示されている化合物である。
【０７２４】
本明細書に開示の組合せで使用することができる他の例示的なＶＥＧＦＲ経路阻害剤としては、例えば、ベバシズマブ[ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)]、アキシチニブ[ＩＮＬＹＴＡ(登録商標)]；ブリバニブアラニネート(ＢＭＳ−５８２６６４、(Ｓ)−((Ｒ)−１−(４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イルオキシ)プロパン−２−イル)２−アミノプロパノエート)；ソラフェニブ[ＮＥＸＡＶＡＲ(登録商標)]；パゾパニブ[ＶＯＴＲＩＥＮＴ(登録商標)]；スニチニブマレート[ＳＵＴＥＮＴ(登録商標)]；セジラニブ(ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ２８８３８３−２０−１)；バルガテフ(ｖａｒｇａｔｅｆ)(ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ９２８３２６−８３−４)；フォレチニブ(ＧＳＫ１３６３０８９)；テラチニブ(ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ３３２０１２−４０−５)；アパチニブ(ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ８１１８０３−０５−１)；イマチニブ[ＧＬＥＥＶＥＣ(登録商標)]；ポナチニブ(ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ９４３３１９−７０−８)；ティボザニブ(ＡＶ９５１、ＣＡＳ４７５１０８−１８−０)；レゴラフェニブ(ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ７５５０３７−０３−７)；バタラニブ二塩酸塩(ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ２１２１４１−５１−０)；ブリバニブ(ＢＭＳ−５４０２１５、ＣＡＳ６４９７３５−４６−６)；バンデタニブ[ＣＡＰＲＥＬＳＡ(登録商標)またはＡＺＤ６４７４)；モテサニブジホスフェート(ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ８５７８７６−３０−３、Ｎ−(２,３−ジヒドロ−３,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−２−[(４−ピリジニルメチル)アミノ]−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０６６４７０に記載)；ドビチニブ二乳酸(ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ８５２４３３−８４−２)；リニファニブ(ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ７９６９６７−１６−３)；カボザンチニブ(ＸＬ１８４、ＣＡＳ８４９２１７−６８−１)；レスタウルチニブ(ＣＡＳ１１１３５８−８８−４)；Ｎ−[５−[[[５−(１,１−ジメチルエチル)−２−オキサゾリル]メチル]チオ]−２−チアゾリル]−４−ピペリジンカルボキサミド(ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ３４５６２７−８０−７)；(３Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−((４−((３−メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)メチル)ピペリジン−３−オール(ＢＭＳ６９０５１４)；Ｎ−(３,４−ジクロロ−２−フルオロフェニル)−６−メトキシ−７−[[(３ａα,５β,６ａα)−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル]メトキシ]−４−キナゾリンアミン(ＸＬ６４７、ＣＡＳ７８１６１３−２３−８)；４−メチル−３−[[１−メチル−６−(３−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]アミノ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−ベンズアミド(ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ９４０３１０−８５−０)；アフリベルセプト[ＥＹＬＥＡ(登録商標)]、およびエンドスタチン[ＥＮＤＯＳＴＡＲ(登録商標)]が挙げられる。
【０７２５】
本明細書に開示の組合せで使用することができる例示的な抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ１０７０９によって産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４.６.１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体；Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が挙げられる。ある態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦまたはＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)としても知られるベバシズマブ(ＢＶ)である。この抗体は突然変異したヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦの受容体への結合をブロックするマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ.４.６.１由来の抗原結合相補性決定領域を含む。ベバシズマブおよび他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６,８８４,８７９号にさらに開示されている。さらなる抗体としては、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０１２３５９、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０４４８５３に記載のＧ６またはＢ２０シリーズ抗体(例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４.１)が挙げられ、これらの特許出願の内容は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。さらなる抗体については、米国特許第７,０６０,２６９号、同第６,５８２,９５９号、同第６,７０３,０２０号、同第６,０５４,２９７号、Ｗ０９８／４５３３２、ＷＯ９６／３００４６、ＷＯ９４／１０２０２、ＥＰ０６６６８６８Ｂ１、米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、および同第２００５０１１２１２６号、およびPopkov et al, Journal of Immunological Methods 288: 149-164(2004)を参照。他の抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３およびＣ１０４を含むかまたは代替的に残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３およびＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ上の機能性エピトープに結合する抗体が挙げられる。
【０７２６】
例示的なｃ−ＭＥＴ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ｃ−ＭＥＴの阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、非小細胞肺がん、膵臓がん、肝臓がん、甲状腺がん、脳腫瘍(例えば、神経膠芽腫)、腎臓がん(例えば、腎細胞癌)、頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮癌)を処置するために使用される。
【０７２７】
ある態様では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、化合物Ａ１７または米国特許第７,７６７,６７５号および同第８,４２０,６４５号に記載されている化合物である。多くの腫瘍細胞型で過剰発現または突然変異している受容体チロシンキナーゼｃ−ＭＥＴは、腫瘍細胞増殖、生存、浸潤、転移および腫瘍血管新生において主要な役割を果たしている。ｃ−ＭＥＴの阻害は、ｃ−ＭＥＴタンパク質を過剰発現している腫瘍細胞または構成的に活性化ｃ−ＭＥＴタンパク質を発現している腫瘍細胞において細胞死を誘導し得る。
【０７２８】
ある態様では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、ＪＮＪ−３８８７７６０５である。ＪＮＪ−３８８７７６０５は、ｃ−Ｍｅｔの経口利用可能な低分子阻害剤である。ＪＮＪ−３８８７７６０５は、選択的にｃ−ＭＥＴに結合し、それによりｃ−ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。
【０７２９】
ある態様では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、ＡＭＧ２０８である。ＡＭＧ２０８は、ｃ−ＭＥＴの選択的低分子阻害剤である。ＡＭＧ２０８は、ｃ−ＭＥＴのリガンド依存性および非リガンド依存性活性化を阻害し、チロシンキナーゼ活性を阻害し、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現している腫瘍において細胞増殖阻害をもたらし得る。
【０７３０】
ある態様では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、ＡＭＧ３３７である。ＡＭＧ３３７は、経口で生体利用可能なｃ−Ｍｅｔ阻害剤である。ＡＭＧ３３７は、ｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ−ＭＥＴシグナル伝達経路を妨害する。
【０７３１】
ある態様では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、ＬＹ２８０１６５３である。ＬＹ２８０１６５３は、ｃ−Ｍｅｔの経口で利用可能な低分子阻害剤である。ＬＹ２８０１６５３は、選択的にｃ−ＭＥＴに結合し、それによりｃ−ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。
【０７３２】
ある態様では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊである。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊは、経口で生体利用可能なｃ−Ｍｅｔ阻害剤である。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊは、選択的にｃ−ＭＥＴに結合し、ｃ−ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔ媒介シグナル伝達経路を阻害する。
【０７３３】
ある態様では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブである。カプマチニブは、ＩＮＣＢ０２８０６０としても知られる。カプマチニブは、経口で生体利用可能なｃ−ＭＥＴ阻害剤である。カプマチニブは、選択的にｃ−Ｍｅｔに結合し、それによりｃ−Ｍｅｔリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。
【０７３４】
ある態様では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、クリゾチニブである。クリゾチニブは、ＰＦ−０２３４１０６６としても知られる。クリゾチニブは、経口利用可能な受容体チロシンキナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびｃ−Ｍｅｔ／肝細胞増殖因子受容体(ＨＧＦＲ)のアミノピリジン系阻害剤である。クリゾチニブは、ＡＴＰ競合様式で、ＡＬＫキナーゼおよびＡＬＫ融合タンパク質に結合し、それらを阻害する。さらに、クリゾチニブはｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害する。全体としてこの薬剤は腫瘍細胞増殖を阻害する。
【０７３５】
ある態様では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、ゴルバチニブである。ゴルバチニブは、経口で生体利用可能なｃ−ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ−２の二重キナーゼ阻害剤であり、強力な抗悪性腫瘍活性を有する。ゴルバチニブは、ｃ−ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ−２の両方に結合し、それらの活性を阻害し、これらの受容体チロシンキナーゼを過剰発現している腫瘍細胞の腫瘍細胞増殖および生存を阻害し得る。
【０７３６】
ある態様では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、チバンチニブである。チバンチニブは、ＡＲＱ１９７としても知られる。チバンチニブは、経口で生体利用可能なｃ−ＭＥＴ低分子阻害剤である。チバンチニブは、ｃ−ＭＥＴタンパク質に結合し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を妨害し、ｃ−ＭＥＴタンパク質を過剰発現している腫瘍細胞または構成的活性型ｃ−Ｍｅｔタンパク質を発現している腫瘍細胞の細胞死を誘導し得る。
【０７３７】
例示的なＴＧＦｂ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、トランスフォーミング増殖因子ベータ(ＴＧＦ−β)阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、脳がん(例えば、神経膠腫)、メラノーマ、腎臓がん(例えば、腎細胞癌)、悪性胸膜中皮腫(例えば、再発性悪性胸膜中皮腫)、または乳がん(例えば、転移性乳がん)]を処置するために使用される。
【０７３８】
ある態様では、ＴＧＦ−β阻害剤は、フレソリムマブ(ＣＡＳ登録番号：９４８５６４−７３−６)である。フレソリムマブは、ＧＣ１００８としても知られる。フレソリムマブは、ＴＧＦ−ベータ異性体１、２および３に結合し、それらを阻害する、ヒトモノクローナル抗体である。
【０７３９】
フレソリムマブの重鎖は、(配列番号３００)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
のアミノ酸配列を有する。フレソリムマブの軽鎖は、(配列番号３０１)
ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
のアミノ酸配列を有する。
【０７４０】
フレソリムマブは、例えばＷＯ２００６／０８６４６９、ＵＳ８,３８３,７８０およびＵＳ８,５９１,９０１に開示されている。
【０７４１】
ある態様では、ＴＧＦ−β阻害剤は、ＸＯＭＡ０８９である。ＸＯＭＡ０８９は、ＸＰＡ.４２.０８９としても知られる。ＸＯＭＡ０８９は、ＴＧＦ−ベータ１および２リガンドに特異的に結合し、中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
【０７４２】
ＸＯＭＡ０８９の重鎖可変領域は、(配列番号３０２)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１２／１６７１４３に配列番号６として開示)。ＸＯＭＡ０８９の軽鎖可変領域は、(配列番号３０３)
SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１２／１６７１４３に配列番号８として開示)。
【０７４３】
例示的なＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)および／またはトリプトファン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＴＤＯ)の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、メラノーマ、非小細胞肺がん、結腸がん、扁平上皮頭頸部がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、乳がん(例えば、転移性またはＨＥＲ２−ネガティブ乳がん)]、例えば、血液悪性疾患[例えば、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫[例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)]]を処置するために使用される。
【０７４４】
ある態様では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、(４Ｅ)−４−[(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−１,２,５−オキサジアゾール−３−アミン(ＩＮＣＢ２４３６０としても知られる)、インドキシモド(１−メチル−Ｄ−トリプトファン)、またはα−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ[５,１−ａ]イソインドール−５−エタノール(ＮＬＧ９１９としても知られる)から選択される。
【０７４５】
ある態様では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、エパカドスタット(ＣＡＳ登録番号：１２０４６６９−５８−８)である。エパカドスタットは、ＩＮＣＢ２４３６０またはＩＮＣＢ０２４３６０(Ｉｎｃｙｔｅ)としても知られる。エパカドスタットは、１０ｎＭのＩＣ５０を有する強力および選択的なインドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ１)阻害剤であり、他の関連酵素、例えばＩＤＯ２またはトリプトファン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＴＤＯ)を超える高い選択性を有する。
【０７４６】
ある態様では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、インドキシモド(New Link Genetics)である。１−メチル−トリプトファンのＤ異性体であるインドキシモドは、経口投与される低分子インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)経路阻害剤であり、腫瘍が免疫媒介破壊を避ける仕組みを妨害する。
【０７４７】
ある態様では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、ＮＬＧ９１９(New Link Genetics)である。ＮＬＧ９１９は、強力なＩＤＯ(インドールアミン−(２,３)−ジオキシゲナーゼ)経路阻害剤であり、無細胞アッセイで７ｎＭ／７５ｎＭのＫｉ／ＥＣ５０を有する。
【０７４８】
ある態様では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、Ｆ００１２８７(Ｆｌｅｘｕｓ／ＢＭＳ)である。Ｆ００１２８７は、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ１(ＩＤＯ１)の低分子阻害剤である。
【０７４９】
例示的なＡ２ＡＲアンタゴニスト
ある態様では、本明細書に記載の組合は、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)アンタゴニスト(例えば、Ａ２ａＲ経路の阻害剤、例えばアデノシン阻害剤、例えばＡ２ａＲまたはＣＤ−７３の阻害剤)を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがんを処置するために使用される。
【０７５０】
ある態様では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、イストラデフィリン(ＣＡＳ登録番号：１５５２７０−９９−８)である。イストラデフィリンは、ＫＷ−６００２または８−[(Ｅ)−２−(３,４−ジメトキシフェニル)ビニル]−１,３−ジエチル−７−メチル−３,７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオンとしても知られる。イストラデフィリンは、例えば、LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63(3): 295-302に開示されている。
【０７５１】
ある態様では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、トザデナント(Ｂｉｏｔｉｅ)である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５または４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１,３−ベンゾチアゾル−２−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、Ａ２ａ受容体で内在性アデノシンの作用をブロックし、結果として、Ｄ２受容体でのドーパミンの作用を増強させ、ｍＧｌｕＲ５受容体でのグルタメートの作用を阻害する。例えば、ある態様では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、プレラデナント(ＣＡＳ登録番号：３７７７２７−８７−２)である。プレラデナントは、ＳＣＨ４２０８１４または２−(２−フラニル)−７−[２−[４−[４−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−１−ピペラジニル]エチル]７Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｅ][１,２,４]トリアゾロ[１,５−ｃ]ピリミジン−５−アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体で強力および選択的アンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
【０７５２】
ある態様では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ビパデナンである。ビパデナンは、ＢIIＢ０１４、Ｖ２００６、または３−[(４−アミノ−３−メチルフェニル)メチル]−７−(フラン−２−イル)トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−アミンとしても知られている。例えば、ある態様では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ−５０９(Ｐａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ)である。例えば、ある態様では、Ａ２ａＲアンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ−５０９は、約８０ｍｇ、１６０ｍｇまたは２４０ｍｇの一日用量で投与される。
【０７５３】
他の例示的なＡ２ａＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ−４４４、ＭＳＸ−３、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２,３４８、ＳＣＨ−４４２,４１６、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ＣＧＳ−１５９４３またはＺＭ−２４１,３８５が挙げられる。
【０７５４】
ある態様では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、Ａ２ａＲ経路アンタゴニスト(例えば、ＣＤ−７３阻害剤、例えば、抗ＣＤ７３抗体)であり、ＭＥＤＩ９４４７である。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３に特異的なモノクローナル抗体である。ＣＤ７３によるアデノシンの細胞外産生を標的とすることにより、アデノシンの免疫抑制効果を減少させ得る。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、ＡＭＰ媒介リンパ球抑制からの救済および同系腫瘍増殖の阻害などの一連の活性を有することが報告されている。ＭＥＤＩ９４４７は、腫瘍微小環境内の骨髄系およびリンパ系浸潤性白血球集団療法の変化を駆動し得る。これらの変化には、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞および活性化マクロファージの増加ならびに骨髄由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)および制御性Ｔリンパ球の割合の減少が含まれる。
【０７５５】
例示的な腫瘍溶解性ウイルス
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、腫瘍溶解性ウイルスを含む。いくつかの態様では、腫瘍溶解性ウイルスは、選択的に複製することができ、がん細胞の細胞死を引き起こすまたは増殖を遅延させることができる。一部の場合では、腫瘍溶解性ウイルスは、非がん細胞に対して影響しないまたは最小の影響を有する。腫瘍溶解性ウイルスとしては、限定されないが、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性レトロウイルス、腫瘍溶解性パルボウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性シンドビスウイルス、腫瘍溶解性インフルエンザウイルス、または腫瘍溶解性ＲＮＡウイルス[例えば、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶解性ニューキャッスル疾患ウイルス(ＮＤＶ)、腫瘍溶解性麻疹ウイルス、または腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルス(ＶＳＶ)]が挙げられる。
【０７５６】
ある態様では、腫瘍溶解性ウイルスは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ２０１０／０１７８６８４Ａ１に記載されているウイルス、例えば、組換え腫瘍溶解性ウイルスである。ある態様では、組換え腫瘍溶解性ウイルスは、免疫または炎症性応答の阻害剤をコードする核酸配列(例えば、異種性核酸配列)、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ２０１０／０１７８６８４Ａ１に記載されるものを含む。いくつかの態様では、組換え腫瘍溶解性ウイルス、例えば、腫瘍溶解性ＮＤＶは、アポトーシス促進性タンパク質[例えば、アポパイン]、サイトカイン(例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＳＦ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、腫瘍壊死因子アルファ)、免疫グロブリン(例えば、ＥＤ−Ｂフィブロネクチンに対する抗体)、腫瘍関連抗原、二重特異性アダプタータンパク質(例えば、ＮＤＶ  ＨＮタンパク質およびＴ細胞共刺激性受容体、例えばＣＤ３またはＣＤ２８を対象とする二重特異性抗体または抗体断片またはヒトＩＬ−２とＮＤＶ  ＨＮタンパク質を対象とする単鎖抗体との融合タンパク質)を含む。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるZamarin et al. Future Microbiol. 7.3(2012):347-67を参照。ある態様では、腫瘍溶解性ウイルスは、ＵＳ８５９１８８１Ｂ２、ＵＳ２０１２／０１２２１８５Ａ１またはＵＳ２０１４／０２７１６７７Ａ１に記載されているキメラ腫瘍溶解性ＮＤＶであり、これらの文献はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０７５７】
ある態様では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞において排他的に複製するように設計されている条件付き複製型(conditionally replicative)アデノウイルス(ＣＲＡｄ)を含む。例えば、Alemany et al. Nature Biotechnol. 18(2000):723-27を参照。ある態様では、腫瘍溶解性アデノウイルスは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるAlemany et al.の第７２５頁の表１に記載のものを含む。
【０７５８】
例示的な腫瘍溶解性ウイルスとしては、限定されないが、以下が挙げられる：
群Ｂ腫瘍溶解性アデノウイルス(ＣｏｌｏＡｄ１)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(例えば、臨床試験識別子：ＮＣＴ０２０５３２２０参照)、
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)を含むアデノウイルスである、ＯＮＣＯＳ−１０２(旧称：ＣＧＴＧ−１０２)(Oncos Therapeutics)(例えば、臨床試験識別子：ＮＣＴ０１５９８１２９を参照)、
ヒトＰＨ２０ヒアルロニダーゼをコードする、遺伝子修飾された腫瘍溶解性ヒトアデノウイルスであるＶＣＮ−０１(VCN Biosciences, S.L.)(例えば、臨床試験識別子：ＮＣＴ０２０４５６０２およびＮＣＴ０２０４５５８９を参照)、
網膜芽細胞腫／Ｅ２Ｆ経路が調節異常であるがん細胞において選択的に複製されるように改変された、野生型ヒトアデノウイルス血清型５(Ｈａｄ５)に由来するウイルスである、条件付き複製型アデノウイルスであるＩＣＯＶＩＲ−５(Institut Catala d'Oncologia)(例えば、臨床試験識別子：ＮＣＴ０１８６４７５９を参照)、
腫瘍溶解性アデノウイルスＩＣＯＶＩＲ５を感染させた骨髄由来自家間葉系幹細胞(ＭＳＣ)を含むＣｅｌｙｖｉｒ(Hospital Infantil Universitario Nino Jesus, Madrid, Spain/ Ramon Alemany)(例えば、臨床試験識別子：ＮＣＴ０１８４４６６１を参照)、
ヒトＥ２Ｆ−１プロモーターが必須Ｅ１ａウイルス遺伝子の発現を駆動し、それによりウイルス複製および細胞傷害性をＲｂ経路欠損腫瘍細胞に制限する、条件付き複製腫瘍溶解性血清型５アデノウイルス(Ａｄ５)である、ＣＧ００７０(Cold Genesys, Inc.)(例えば、臨床試験識別子：ＮＣＴ０２１４３８０４を参照)、または
網膜芽細胞腫(Ｒｂ)経路欠損細胞において選択的に複製され、インテグリンに結合するある特定のＲＧＤを発現する細胞により効率的に感染するように操作されたアデノウイルスである、ＤＮＸ−２４０１(旧称：デルタ−２４−ＲＧＤ)(Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/DNAtrix, Inc.)(例えば、臨床試験識別子：ＮＣＴ０１９５６７３４参照)。
【０７５９】
ある態様では、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスは、注射、例えば、皮下、動脈内、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、または腹膜内注射によって投与される。ある態様では、本明細書に記載の腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍内に、経皮的に、経粘膜的に、経口的に、鼻腔内に、または肺を介した投与により投与される。
【０７６０】
例示的なワクチン、例えば、スキャフォールドワクチン
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ワクチン、例えば、スキャフォールドワクチンを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがんを処置するために使用される。
【０７６１】
がんワクチンは、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０６６０およびＷＯ２０１２／１６７２３０、ＥＰ１９６０００９Ｂ１、米国特許第８,０６７,２３７号および同第８,９３２,５８３号、ならびに米国特許出願公開第２０１１／００２０２１６号に開示されている。がんワクチンで使用することができる成分(例えば、移植可能なスキャフォールド材料)は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００９／１０２４６５およびＷＯ２０１３／１０６８５２に開示されている。がんワクチンの投与のために使用することができる方法は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１５８６７３、ＷＯ２０１２／０４８１６５およびＷＯ２０１２／１４９３５８に開示されている。
【０７６２】
ある態様では、がんワクチンは、(ｉ)細胞または細胞動員組成物と、(ii)細胞の遊走を誘導または促進することができる配置シグナルと、(iii)スキャフォールド内に動員された細胞を修飾させる、スキャフォールド上へ／内に被覆または播種された生物活性組成物とを含むマクロ細孔性スキャフォールドを含む。修飾された細胞の遊走は、出入り自由な相互接続マクロ細孔および配置シグナルによって促進させることができる。
【０７６３】
ある態様では、がんワクチンは、動員組成物および標的抗原組成物を担持している多孔性スキャフォールドの投与を介してがん標的への内在性免疫応答を誘導し、ここで内在性抗原提示細胞は、スキャフォールド内に動員されて抗原に遭遇し、そこで前記細胞は、配置シグナルがスキャフォールド外側のリンパ節組織への放出を誘導するまで滞在し、それにより前記がん標的への内在性免疫応答を刺激する。
【０７６４】
ある態様では、がんワクチンは、スキャフォールド組成物を使用している哺乳動物から標的細胞を除去するために使用される。
【０７６５】
ある態様では、インサイチュがんワクチンは、がん細胞の移植スキャフォールドへの動員および細胞傷害剤を使用した細胞の破壊を介して生成される。
【０７６６】
ある態様では、シトシン−グアノシンオリゴヌクレオチド(ＣｐＧ−ＯＤＮ)がスキャフォールドの成分として使用される。ＣｐＧ−ＯＤＮは、動員された樹状細胞を効果的に再プログラムしてスキャフォールド内に配置し、有効な抗腫瘍応答を生成することができる。
【０７６７】
ある態様では、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸(ポリＩ：Ｃ)および／またはＣｐＧ  ＯＤＮが、腫瘍阻害に対する相乗的効果を奏するために使用される。
【０７６８】
ある態様では、免疫細胞動員化合物(例えば、ＧＭ−ＣＳＦ)および免疫細胞活性化化合物(例えばＣｐＧ  ＯＤＮ)を含み、抗原、例えば腫瘍溶解物を適宜含む多孔性ロッドが、ワクチン抗原に対する免疫応答を誘発するために使用される。ある態様では、細胞の動員または放出を容易にするポアが、ハイドロゲル注射後のハイドロゲル内にインサイチュで形成される。ある態様では、注射可能な形状記憶性多孔性ハイドロゲルポリマーが投与のために使用される。
【０７６９】
他の態様では、本明細書に開示の組合せは、がんまたは腫瘍ワクチンを含む。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例は、メラノーマ抗原のペプチド、例えばｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／またはチロシナーゼのペプチド、サイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞、ＤＮＡベースワクチン、ＲＮＡベースワクチン、およびウイルス伝達ベースワクチンを含む。がんワクチンは、予防薬であってもよく、治療薬であってもよい。
【０７７０】
腫瘍に対するワクチン接種のための多くの実験的戦略が考案されている[Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738を参照; Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Editionも参照]。そのような戦略の１つでは、ワクチンは、自家または同種異系間腫瘍細胞を使用して調製される。腫瘍細胞が、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入された場合、このような細胞ワクチンが、最も有効であることが示された。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性化因子であることが示された[Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43]。
【０７７１】
本明細書に開示の組合せ、例えば、ＰＤ−１封鎖は、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じさせるために、腫瘍で発現している一式の組換えタンパク質および／またはペプチドと組み合わせて使用することができる。このようなタンパク質は、自己抗原として免疫系によって正常に見られ、したがって、これらに対し認容性がある。腫瘍抗原は、染色体のテロメアの合成に要求され、ヒトがんの８５％超およびごく限られた数の体細胞組織において発現されるタンパク質テロメラーゼを含むこともできる[Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013]。(このような体細胞組織は、様々な手段によって免疫攻撃から保護され得る)。腫瘍抗原は、タンパク質配列を変更するまたは２個の無関係の配列の間の融合タンパク質(すなわち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂｌ)もしくはＢ細胞腫瘍由来のイディオタイプを作製する体細胞突然変異のために、がん細胞において発現される「ネオ抗原」となることもできる。
【０７７２】
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、肝炎ウイルス(ＨＢＶおよびＨＣＶ)、カポジヘルペス肉腫ウイルス(ＫＨＳＶ)およびエプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)等、ヒトのがんに関係づけられたウイルス由来のタンパク質を含むことができる。ＰＤ−１遮断と併せて使用することができる別の形態の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織それ自体から単離された精製熱ショックタンパク質(ＨＳＰ)である。このような熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含有し、このようなＨＳＰは、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞へのデリバリーにおいて高度に効率的である[Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120]。
【０７７３】
樹状細胞(ＤＣ)は、抗原特異的応答の予備刺激に使用することができる強力な抗原提示細胞である。ＤＣをエクスビボで産生し、様々なタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物を負荷することができる[Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332]。ＤＣを遺伝的手段により形質導入して、このような腫瘍抗原を発現させることもできる。ＤＣは、免疫化目的のため、腫瘍細胞へと直接的に融合されていてもよい[Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336]。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫化は、他の薬剤、例えば、ＰＤ−１遮断と有効に組み合わせて、より強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
【０７７４】
例示的な二重特異性Ｔ細胞係合因子
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、二重特異性Ｔ細胞係合因子を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、胃腸がん、メラノーマ、もしくは肺がん)または血液悪性疾患[例えば、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)または白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病)]を処置するために使用される。
【０７７５】
二重特異性Ｔ細胞係合因子[ＢｉＴＥ(登録商標)]は、宿主の免疫系、例えばＴ細胞の、がん細胞に対する細胞傷害活性を対象とすることのできる人工二重特異性モノクローナル抗体の一種である。二重特異性Ｔ細胞係合因子は、Ｔ細胞と腫瘍細胞との間にリンクを形成することができ、ＭＨＣ  Ｉまたは共刺激性分子の存在とは独立してパーフォリンおよびグランザイムなどのタンパク質を生成することによって、腫瘍細胞に対する細胞傷害活性をＴ細胞に行使させる。これらのタンパク質は、腫瘍細胞に侵入し、細胞のアポトーシスを開始させる。この作用は、腫瘍細胞に対するＴ細胞の攻撃の間に観察される生理的プロセスと類似している。
【０７７６】
ある態様では、二重特異性Ｔ細胞係合因子は、異なる抗体の２つの単鎖可変断片(ｓｃＦｖ)を含む融合タンパク質である。ある態様では、ｓｃＦｖの一方は、例えば、ＣＤ３受容体を介して、Ｔ細胞に結合し、他方は、腫瘍細胞、例えば、腫瘍特異的分子を介して、腫瘍細胞に結合する。
【０７７７】
ある態様では、二重特異性Ｔ細胞係合因子は、ＮＫＧ２ＡおよびＣＤ１３８の二重特異性抗体分子であり、またはＣＤ３およびＴＣＲの二重特異性抗体分子である。ある態様では、二重特異性Ｔ細胞係合因子は、ＣＤ３および腫瘍抗原(例えば、特にＥＧＦＲ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２)に結合する二重特異性抗体分子である。
【０７７８】
ある態様では、二重特異性Ｔ細胞係合因子は、ブリナツモマブ(ＣＡＳ登録番号：８５３４２６−３５−４)である。ブリナツモマブは、ＭＴ１０３としても知られる。ブリナツモマブは、Ｔ細胞についてＣＤ３部位を、およびＢ細胞についてＣＤ１９部位を特異的に標的とする。
【０７７９】
ある態様では、二重特異性Ｔ細胞合因子は、ＭＴ１１０である。ＭＴ１１０は、ＥｐＣＡＭおよびＣＤ３を標的とする単鎖抗体である。ＭＴ１１０は、例えば、Amann et al. J Immunother. 2009;32(5):452-64に開示されている。
【０７８０】
ある態様では、二重特異性Ｔ細胞係合因子は、メラノーマ−関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(ＭＣＳＰ)を標的とする。ある態様では、二重特異性Ｔ細胞係合因子は、ＣＤ３３を標的とする。ある態様では、二重特異性Ｔ細胞係合因子は、トラスツズマブ(ＨＥＲ２／ｎｅｕを標的化)、セツキシマブ、またはパニツムマブ(両方ともＥＧＦ受容体を標的化)、それらの機能的断片を含む。ある態様では、二重特異性Ｔ細胞係合因子は、ＣＤ６６ｅおよびＥｐｈＡ２を標的とする。
【０７８１】
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ＧＩＴＲアゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。
【０７８２】
例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体(例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体)、例えば、米国特許第６,１１１,０９０号、欧州特許第０９２０５０５Ｂ１号、米国特許第８,５８６,０２３号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／００３１１８および同２０１１／０９０７５４に記載されているＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７,０２５,９６２号、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号、米国特許第７,８１２,１３５号、米国特許第８,３８８,９６７号、米国特許第８,５９１,８８６号、欧州特許番号ＥＰ１８６６３３９、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０２８６８３、米国特許第８,７０９,４２４号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／０３９９５４、国際公開ＷＯ２０１３／０３９９５４、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１４／００７２５６６、国際公開ＷＯ２０１５／０２６６８４、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／００７１９０、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１３３８２２、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０５５８０８、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／４０１９６、ＰＣＴ公開ＷＯ２００１／０３７２０、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／２０７５８、米国特許第６,６８９,６０７号、ＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０８３２８９、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／１１５４５１、米国特許第７,６１８,６３２号、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０５１７２６、国際公開ＷＯ２００４０６０３１９、および国際公開ＷＯ２０１４０１２４７９に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
【０７８３】
ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＰＤ−１阻害剤、例えばＷＯ２０１５／０２６６８４に記載のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて使用される。
【０７８４】
別の態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、例えば、ＷＯ２００４０６０３１９および国際公開ＷＯ２０１４０１２４７９に記載されているＴＬＲアゴニストと組み合わせて使用される。
【０７８５】
免疫チェックポイント分子の阻害剤
ある態様では、本明細書に開示の組合せは、ＰＤ−１阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体を含む。ある態様では、ＰＤ−１阻害剤の組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を含む。諸態様では、抗ＰＤ−１抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せは、別々の抗体として存在する。他の態様では、抗ＰＤ−１抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体とは、同じ抗体分子で、例えば、二重特異性または多重特異性抗体分子として存在する。
【０７８６】
ある態様では、ＰＤ−１阻害剤は、参照によりその全体が組み込まれる「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」と題された２０１５年７月３０日公開のＵＳ２０１５／０２１０７６９に開示された抗ＰＤ−１抗体分子である。ある態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、少なくとも１つまたは２つの重鎖可変ドメイン(定常領域を適宜含んでもよい)、少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変ドメイン(定常領域を適宜含んでもよい)またはその両方を含み、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−ＤもしくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのアミノ酸配列、またはＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に記載の配列、または表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または前記配列のいずれかと実質的に同一である配列(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上の同一)を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表４に示される重鎖、軽鎖もしくは両方からのリーダー配列またはそれと実質的に同一の配列を含む。
【０７８７】
さらに別の態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体の配列の重鎖可変領域および／もしくは軽鎖可変領域、または表１に記載の配列、または表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)の配列からの少なくとも１つ、２つまたは３つの相補性決定領域(ＣＤＲ)を含む。
【０７８８】
さらに別の態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に示されるアミノ酸配列または表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つのまたは３つのＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【０７８９】
さらに別の態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に示されるアミノ酸配列または表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲの置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３における１つまたは複数の置換を含む。ある態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３に置換を含み、例えば、表１による軽鎖可変領域(例えば、マウスまたはキメラ、非修飾配列では配列番号１６または２４、または修飾配列では配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、または７８のいずれか)の１０２位で、システインからチロシンへの置換またはシステインからセリン残基への置換を含む。
【０７９０】
別の態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に示されるアミノ酸配列または表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【０７９１】
ある態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、
(ａ)ＧＹＴＦＴＴＹ(配列番号２６１)のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号４)、ＹＰＧＴＧＧ(配列番号２６２)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号５)およびＷＴＴＧＴＧＡＹ(配列番号２６３)のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号３)を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびにＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦ(配列番号２６４)のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号１３)、ＷＡＳ(配列番号２６５)のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号１４)、およびＤＹＳＹＰＹ(配列番号２６６)のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号３３)を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)、
(ｂ)ＴＹＷＭＨ(配列番号２６７)から選択されるＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号１)、ＮＩＹＰＧＴＧＧＳＮＦＤＥＫＦＫＮ(配列番号２６８)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号２)および配列番号２６３のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびにＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴ(配列番号２６９)のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号１０)、ＷＡＳＴＲＥＳ(配列番号２７０)のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号１１)およびＱＮＤＹＳＹＰＹＴ(配列番号２７１)のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９の表１に開示の配列番号３２)を含むＶＬ、
(ｃ)ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ(配列番号２７２)のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列(ＵＳ２０１５／０２１０７６９に開示の配列番号２２４)、配列番号２６２のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２６３のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号２６４のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６５のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２６６のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、または、
(ｄ)配列番号２７２のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６８のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２６３のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号２６９のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２７０のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２７１のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０７９２】
本明細書の下記に示す組合せにおいて、別の態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、(ｉ)配列番号２６７、配列番号２６１または配列番号２７２から選択されるＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６８または配列番号２６２のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２６３のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに(ii)配列番号２６９または配列番号２６４のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２７０または配列番号２６５のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２７１または配列番号２６６のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含む。
【０７９３】
ある態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２６７のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２６１のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の態様では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７２のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。
【０７９４】
他の態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【０７９５】
ある態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブの代替的名称として、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８またはＢＭＳ−９３６５５８が挙げられる。ある態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ(ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４)である。ニボルマブは、ＰＤ−１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン５Ｃ４)およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、ＵＳ８,００８,４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。ある態様では、ＰＤ−１の阻害剤はニボルマブであり、本明細書に開示の配列(またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、特定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一の配列)を有している。
【０７９６】
ニボルマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、以下の通りである：
重鎖(配列番号３０４)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
軽鎖(配列番号３０５)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０７９７】
ある態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ[ランブロリズマブ(Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ)とも称される、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ(登録商標)；Merck]は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Hamid,O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2): 134-44、ＵＳ８,３５４,５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示されている。ペムブロリズマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、以下の通りである：
重鎖(配列番号３０６)
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200
YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK    447
軽鎖(配列番号３０７)
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC                                    218
【０７９８】
ある態様では、ＰＤ−１の阻害剤は、例えば、ＵＳ８,３５４,５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示されているペムブロリズマブであり、本明細書に開示の配列(またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、特定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一の配列)を有している。
【０７９９】
ある態様では、抗ＰＤ−１抗体は、ピジリズマブである。ピジリズマブ(ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ)は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＷＯ２００９／１０１６１１に開示されている。
【０８００】
他の抗ＰＤ−１抗体としては、特に、ＡＭＰ５１４(Amplimmune)、例えばＵＳ８,６０９,０８９、ＵＳ２０１００２８３３０、および／またはＵＳ２０１２０１１４６４９に開示されている抗ＰＤ−１抗体が挙げられる。
【０８０１】
ある態様では、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン[例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域)に融合したＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２の細胞外もしくはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン]である。ある態様では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４(Ｂ７−ＤＣＩｇ、Amplimmune、例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示)である。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０８０２】
例示的なＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２阻害剤
ある態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に開示の概要のセクションおよび「例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子」と題されたセクションに列挙された抗体分子から選択される。
【０８０３】
他の態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される。
【０８０４】
ある態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ(Ａ０９−２４６−２；Merck Seronoとも参照される)は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＷＯ２０１３／０７９１７４に開示されており、本明細書に開示の配列(またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、特定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一の配列)を有している。ＭＳＢ００１０７１８Ｃの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、少なくとも
重鎖(配列番号３０８)(ＷＯ２０１３／０７９１７４に開示の配列番号２４)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS
軽鎖(配列番号３０９)(ＷＯ２０１３／０７９１７４に開示の配列番号２５)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSN RPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL
を含む。
【０８０５】
ある態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＹＷ２４３.５５.Ｓ７０である。ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０抗体は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載の抗ＰＤ−Ｌ１(配列番号２０および２１にそれぞれ示される重鎖および軽鎖可変領域配列)であって、その文献に開示の配列(またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、特定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一の配列)を有する。
【０８０６】
ある態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、その文献に開示の配列(またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、特定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一の配列)を有する。
【０８０７】
ある態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ(Genentech/Roche)である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７,９４３,７４３号および米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号に開示されている。
【０８０８】
他の態様では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体(Ｂ７−ＤＣＩｇ；Amplimmune；例えばＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示されている)である。
【０８０９】
例示的なＬＡＧ−３阻害剤
ある態様では、本明細書に開示の組合せは、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗ＬＡＧ−３抗体を含む。ある態様では、ＬＡＧ−３阻害剤の組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せは、別々の抗体として存在する。他の態様では、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体とは、同じ抗体分子で、例えば、二重特異性または多重特異性抗体分として存在する。
【０８１０】
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ＬＡＧ−３阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。
【０８１１】
ある態様では、抗ＬＡＧ−３抗体は、参照によりその全体が組み込まれる２０１５年３月１３日出願の「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」と題されたＵＳ２０１５／０２５９４２０に開示された抗ＬＡＧ−３抗体分子である。ある態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０(Ｓｅｒ)(例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９−Ｓｅｒ、またはＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０−Ｓｅｒ)、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ、またはＢＡＰ０５０−クローン−Ｊのいずれかのアミノ酸配列、またはＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に記載の配列、または表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)の配列を含む、少なくとも１つもしくは２つの重鎖可変ドメイン(定常領域を含んでもよい)、少なくとも１つもしくは２つの軽鎖可変ドメイン(定常領域を含んでもよい)、または両方を含む。
【０８１２】
さらに別の態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０(Ｓｅｒ)(例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９−Ｓｅｒ、またはＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０−Ｓｅｒ)、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ、またはＢＡＰ０５０−クローン−Ｊのいずれかから選択される抗体、またはＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に記載の配列、または表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)の配列の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域(ＣＤＲ)を含む。
【０８１３】
さらに別の態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に示されるアミノ酸配列または表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【０８１４】
さらに別の態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に示されるアミノ酸配列または表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲの置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３における１つまたは複数の置換を含む。
【０８１５】
別の態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に示されるアミノ酸配列またはＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【０８１６】
ある態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、
(ａ)ＧＦＴＬＴＮＹ(配列番号２７４)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号４)のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＮＴＤＴＧＥ(配列番号２８１)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号５)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列およびＮＰＰＹＹＹＧＴＮＮＡＥＡＭＤＹ(配列番号２７７)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号３)のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびにＳＱＤＩＳＮＹ(配列番号２８２)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号１３)のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＹＴＳ(配列番号２８３)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号１４)のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、およびＹＹＮＬＰＷ(配列番号２８４)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号１５)のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)、
(ｂ)ＮＹＧＭＮ(配列番号２７３)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号１)のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＷＩＮＴＤＴＧＥＰＴＹＡＤＤＦＫＧ(配列番号２７６)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号２)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２７７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびにＳＳＳＱＤＩＳＮＹＬＮ(配列番号２７８)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号１０)のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＹＴＳＴＬＨＬ(配列番号２７９)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号１１)のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列およびＱＱＹＹＮＬＰＷＴ(配列番号２８０)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に開示の配列番号１２)のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、
(ｃ)ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ(配列番号２７５)(ＵＳ２０１５／０２５９４２０に開示の配列番号２８６)のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２８１のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２７７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号２８２のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２８３のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２８４のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、または、
(ｄ)配列番号２７５のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２７６のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２７７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号２７８のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２７９のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２８０のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０８１７】
本明細書の下記で示す組合せにおいて、別の態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、
(ｉ)配列番号２７３、配列番号２７４または配列番号２７５から選択されるＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２７６のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２７７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに
(ii)配列番号２７８のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２７９のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２８０のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)
を含む。
【０８１８】
本明細書の下記で示す組合せにおいて、さらに別の態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、
(ｉ)配列番号２７３、配列番号２７４または配列番号２７５から選択されるＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２８１のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２７７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびに
(ii)配列番号２８２のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２８３のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２８４のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)
を含む。
【０８１９】
ある態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号２７３のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号２７４のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の態様では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号２７５のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。
【０８２０】
ある態様では、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６である。ＢＭＳ−９８６０１６(ＢＭＳ９８６０１６；Bristol-Myers Squibbとも称される)は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、ＵＳ２０１１／０１５０８９２、ＷＯ２０１０／０１９５７０およびＷＯ２０１４／００８２１８に開示されている。
【０８２１】
例示的なＴＩＭ−３阻害剤
ある態様では、本明細書に開示の組合せは、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗ＴＩＭ−３抗体を含む。ある態様では、ＴＩＭ−３阻害剤の組合せは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を含む。諸態様では、抗ＴＩＭ−３抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せは、別々の抗体として存在する。他の態様では、抗ＴＩＭ−３抗体と抗ＰＤ−Ｌ１抗体とは、同じ抗体分子で、例えば、二重特異性または多重特異性抗体分子として存在する。
【０８２２】
ある態様では、ＴＩＭ−３阻害剤は、参照によりその全体が組み込まれる「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」と題された２０１５年８月６日公開のＵＳ２０１５／０２１８２７４に開示された抗ＴＩＭ−３抗体分子である。
【０８２３】
ある態様では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のアミノ酸配列、またはＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に記載の配列、または表１〜４のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)の配列を含む少なくとも１つもしくは２つの重鎖可変ドメイン(定常領域を含んでもよい)、少なくとも１つもしくは２つの軽鎖可変ドメイン(定常領域を含んでもよい)または両方を含む。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１８２７４に示される重鎖、軽鎖もしくは両方からのリーダー配列またはそれと実質的に同一の配列を含んでもよい。
【０８２４】
さらに別の態様では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体、またはＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に記載の配列、または表１〜４のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または前記配列のいずれかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)の配列の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域(ＣＤＲ)を含む。
【０８２５】
さらに別の態様では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に示されるアミノ酸配列、または表１〜４のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)は、表１〜４に示されるアミノ酸配列または表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【０８２６】
さらに別の態様では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に示されるアミノ酸配列または表１〜４のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)は、表１〜４に示されるアミノ酸配列または表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の態様では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、軽鎖ＣＤＲの置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３における１つまたは複数の置換を含む。
【０８２７】
別の態様では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に示されるアミノ酸配列または表１〜４のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ(または集約的に全てのＣＤＲ)は、表１〜４に示されるアミノ酸配列または表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【０８２８】
ある態様では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、
(ａ)ＧＹＴＦＴＳＹ(配列番号２８５)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号９)から選択されるＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＹＰＧＮＧＤ(配列番号２８６)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号１０)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、およびＶＧＧＡＦＰＭＤＹ(配列番号２８７)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号５)のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)、ならびにＳＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬ(配列番号２８８)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号１２)のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＡＡＳ(配列番号２８９)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号１３)のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、およびＳＲＫＤＰＳ(配列番号２９０)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号１４)のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)、
(ｂ)ＳＹＮＭＨ(配列番号２９１)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号３)のＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＤＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ(配列番号２９２)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号４)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２８７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびにＲＡＳＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＭＱ(配列番号２９３)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号６)のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＡＡＳＮＶＥＳ(配列番号２９４)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号７)のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、およびＱＱＳＲＫＤＰＳＴ(配列番号２９５)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号８)のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、
(ｃ)配列番号２８５から選択されるＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＹＰＧＳＧＤ(配列番号２９６)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号２５)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２８７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号２８８のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２８９のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２９０のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、
(ｄ)配列番号２９１から選択されるＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＤＩＹＰＧＳＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ(配列番号２９７)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号２４)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２８７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号２９３のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２９４のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２９５のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、
(ｅ)配列番号２８５から選択されるＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＹＰＧＱＧＤ(配列番号２９８)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号３１)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２８７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号２８８のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２８９のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２９０のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ、または
(ｆ)配列番号２９１から選択されるＶＨ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＤＩＹＰＧＱＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ(配列番号２９９)(ＵＳ２０１５／０２１８２７４の表１〜４に開示の配列番号３０)のＶＨ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２８７のＶＨ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ、ならびに配列番号２９３のＶＬ  ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２９４のＶＬ  ＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号２９５のＶＬ  ＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
【０８２９】
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ＴＩＭ−３阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。
【０８３０】
例示的な抗ＴＩＭ−３抗体は、米国特許第８,５５２,１５６号、ＷＯ２０１１／１５５６０７、ＥＰ２５８１１１３および米国特許出願公開第２０１４／０４４７２８号に開示されている。
【０８３１】
例示的なＣＴＬＡ−４阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ＣＴＬＡ−４阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。
【０８３２】
例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、トレメリムマブ(Ｐｆｉｚｅｒから市販されているＩｇＧ２モノクローナル抗体、旧称チシリムマブ、ＣＰ−６７５,２０６)およびイピリムマブ(ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても知られる、ＣＡＳ番号：４７７２０２−００−９)が挙げられる。
【０８３３】
ある態様では、組合せは、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子と、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブとを含む。使用され得る例示的な用量には、抗ＰＤ−１抗体分子の約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの用量、および抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブの約３ｍｇ／ｋｇの用量が挙げられる。
【０８３４】
他の例示的な抗ＣＴＬＡ−４抗体は、例えば、米国特許第５,８１１,０９７号に開示されている。
【０８３５】
例示的なＩＡＰ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、アポトーシスタンパク質(ＩＡＰ)の阻害剤の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば固形腫瘍(例えば、乳がん、卵巣がん、または膵臓がん)、例えば、血液悪性疾患(例えば、多発性骨髄腫)を処置するために使用される。
【０８３６】
ある態様では、ＩＡＰ阻害剤は、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾル−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)または米国特許第８,５５２,００３号に開示されている化合物である。
【０８３７】
ある態様では、ＩＡＰ阻害剤、例えば(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−(４−(４−フルオロベンゾイル)チアゾル−２−イル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソエチル)−２−(メチルアミノ)プロパンアミド(化合物Ａ２１)または米国特許第８,５５２,００３号に開示されている化合物は、およそ１８００ｍｇの用量で、例えば１週間に１回投与される。
【０８３８】
例示的なＥＧＦＲ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、上皮増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、膵臓がん、乳がん、または結腸がん]を処置するために使用される。
【０８３９】
ある態様では、ＥＧＦＲ阻害剤は、(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１８４７５７に開示されている化合物である。
【０８４０】
ある態様では、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１８４７５７に開示されている化合物は、例えば、１日当たり、１５０〜２５０ｍｇの用量で投与される。ある態様では、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、(Ｒ,Ｅ)−Ｎ−(７−クロロ−１−(１−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)アゼパン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２−イル)−２−メチルイソニコチンアミド(化合物Ａ４０)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１８４７５７に開示されている化合物は、約１５０、２００もしくは２５０ｍｇまたは約１５０〜２００もしくは２００〜２５０ｍｇの用量で投与される。
【０８４１】
ある態様では、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ−００２９９８０４、ニモツズマブ、またはＲＯ５０８３９４５の１つまたは複数から選択される。
【０８４２】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ラパマイシン(ｍＴＯＲ)の標的の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、前立腺がん、乳がん、脳がん、膀胱がん、膵臓がん、腎がん、または肝臓がん、肺がん(例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん)、気道／胸部がん、肉腫、骨がん、非小細胞肺がん、内分泌がん、星状細胞腫、子宮頸部がん、神経系がん、胃がん、またはメラノーマ]、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病(例えば、リンパ球性白血病)、例えば、リンパ腫、または例えば、多発性骨髄腫]を処置するために使用される。
【０８４３】
ある態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ダクトリシブ(化合物Ａ４)、または８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(化合物Ａ４１)、またはＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２２８０６に開示されている化合物である。
【０８４４】
ある態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス[ＡＦＩＮＩＴＯＲ(登録商標)；化合物Ａ３６としても知られる]、またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０８５３１８に開示されている化合物である。
【０８４５】
ある態様では、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、エベロリムス(化合物Ａ３６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０８５３１８に開示されている化合物が、約２.５〜２０ｍｇ／日の用量で投与される。ある態様では、ＴＯＲ阻害剤、例えば、エベロリムス(化合物Ａ３６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１４／０８５３１８に開示されている化合物は、約２.５、５、１０または２０ｍｇ／日、例えば約２.５〜５、５〜１０または１０〜２０ｍｇ／日の用量で投与される。
【０８４６】
ある態様では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス[ＴＯＲＩＳＥＬ(登録商標)]、ＡＺＤ８０５５、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＰＦ−４６９１５０２、ＧＤＣ０９８０、ＳＦ１１２６、ＯＳＩ−０２７、ＧＳＫ１０５９６１５、ＫＵ−００６３７９４、ＷＹＥ−３５４、パロミド(Ｐａｌｏｍｉｄ)５２９(Ｐ５２９)、ＰＦ−０４６９１５０２、またはＰＫＩ−５８７、リダホロリムス[正式にはデフォロリムスとして知られる、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２[(１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ、２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｚ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３、２９,３５−ヘキサメチル−２,３,１０,１４,２０−ペンタオキソ−１１,３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−１２−イル]プロピル]−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても知られる、およびＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６４３８３に記載]；エベロリムス[ＡＦＩＮＩＴＯＲ(登録商標)またはＲＡＤ００１]；ラパマイシン[ＡＹ２２９８９、ＳＩＲＯＬＩＭＵＳ(登録商標)]；セマピモド(ＣＡＳ登録番号：１６４３０１−５１−３)；(５−{２,４−ビス[(３Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２−メトキシフェニル)メタノール(ＡＺＤ８０５５)；２−アミノ−８−[ｔｒａｎｓ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−６−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−４−メチル−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン(ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ登録番号：１０１３１０１−３６−４)；Ｎ２−[１,４−ジオキソ−４−[[４−(４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)モルホリニウム−４−イル]メトキシ]ブチル]−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチル  Ｌ−セリン分子内塩(ＳＦ１１２６、ＣＡＳ登録番号：９３６４８７−６７−１)またはＸＬ７６５(ＳＡＲ２４５４０９)の１つまたは複数から選択される。
【０８４７】
他の例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、限定されないが、テムシロリムス；ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても知られるリダホロリムス(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−４−[(２Ｒ)−２[(１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ、２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｚ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)−１,１８−ジヒドロキシ−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−２,３,１０,１４,２０−ペンタオキソ−１１,３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−１２−イル]プロピル]−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、エベロリムス(ＲＡＤ００１)；ラパマイシン(ＡＹ２２９８９)；セマピモド；(５−{２,４−ビス[(３Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−イル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}−２−メトキシフェニル)メタノール(ＡＺＤ８０５５)；２−イミノ−８−[ｔｒａｎｓ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−６−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−４−メチル−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン(ＰＦ０４６９１５０２)；およびＮ２−[１,４−ジオキソ−４−[[４−(４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)モルホリニウム−４−イル]メトキシ]ブチル]−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−セリン−(配列番号３６０)、分子内塩(ＳＦ１１２６)、およびＸＬ７６５が挙げられる。
【０８４８】
例示的なＩＬ−１５アゴニスト
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、インターロイキン−１５(ＩＬ−１５)アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、不応性固形腫瘍)[例えば、メラノーマ(例えば、転移性または進行性メラノーマ)、腎臓がん(例えば、腎細胞がん)、非小細胞肺がん、扁平上皮頭頸部がん、または膀胱がん(例えば、非筋層浸潤性膀胱がん)]、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病(例えば、不応性もしくは再発性急性骨髄性白血病)、例えば、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、再発性／不応性低悪性度Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫)、例えば、または多発性骨髄腫(例えば、再発性または不応性多発性骨髄腫)]を処置するために使用される。
【０８４９】
ウイルス感染後、単核食細胞(および一部の他の細胞種)により分泌されるＩＬ−１５は、Ｔおよびナチュラルキラー細胞の活性化および増殖を制御する。このサイトカインは、マスト細胞、Ｔ細胞、および樹状上皮Ｔ細胞において、ＪＡＫキナーゼシグナル伝達経路を介して、転写活性化剤ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＳＴＡＴ６の活性化を誘導する。ＩＬ−１５およびインターロイキン−２(ＩＬ−２)は、構造的に類似しており、多くの生物学的活性を共有し、両方とも共通のヘマトポエチン受容体サブユニットに結合し、互いの活性を負に制御し得る。ＣＤ８＋メモリーＴ細胞数は、ＩＬ−１５とＩＬ−２との間のバランスによって制御され得る。
【０８５０】
ある態様では、ＩＬ−１５アゴニストは、組換えヒトＩＬ−１５(ｒｈＩＬ−１５)、例えば、ＣＹＰ０１５０(Ｃｙｔｕｎｅ)である。ＣＹＰ０１５０は、ヒトアルファ鎖受容体(ｔｒａｎｓ提示)のＳｕｓｈｉ＋ドメインに連結しているヒトＩＬ−１５からなる組換えタンパク質である。
【０８５１】
ＣＹＰ０１５０は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０４６００６に開示されている。ＣＹＰ０１５０は、
MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGDYKDDDDKIEGRITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSGGSGGGGSGGGSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS(配列番号３１０)
のアミノ酸配列(ＷＯ２００７／０４６００６に配列番号６０として開示)または
MDSKGSSQKAGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVSTTRDYKDDDDKIEGRNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号３１１)
のアミノ酸配列(ＷＯ２００７／０４６００６に配列番号６２として開示)を有する。
【０８５２】
ある態様では、ＩＬ−１５アゴニストは、ＡＬＴ−８０３(Ａｌｔｏｒ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ)である。ＡＬＴ−８０３は、ＩＬ−１５Ｎ７２ＤおよびＩＬ−１５ＲαＳｕ／Ｆｃ融合タンパク質を共発現する高収率組換え哺乳動物細胞株から産生されたＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ−１５ＲαＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体である。ＩＬ−１５突然変異体(Ｎ７２Ｄ)は、向上したＩＬ−１５生物活性を有する(Zhu et al. 2009, J Immunol. 183:3598)。ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ突然変異体およびＩＬ−１５Ｒαの可溶性ドメインは、安定なヘテロ二量体複合体を溶液中で形成することができ、この複合体は、非複合体化ＩＬ−１５と比較して増加した生物活性(およそ２５倍の活性)を示す。ＡＬＴ−８０３は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０４０３２３および米国特許第８,５０７,２２２号に開示されている。
【０８５３】
ある態様では、ＩＬ−１５アゴニストは、ｈｅｔＩＬ−１５(Ａｄｍｕｎｅ)である。ＨｅｔＩＬ−１５は、ヘテロ二量体ヒトＩＬ−１５(ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒａ)である。ＨｅｔＩＬ−１５は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００９／００２５６２およびＷＯ２０１４／０６６５２７に開示されている。
【０８５４】
例示的なＣＤ４０アゴニスト
ある態様では、組合せは、ＣＤ４０アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、肺がん、食道癌、メラノーマ、または腎細胞癌)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病[例えば、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)]、例えば、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、例えば、または多発性骨髄腫]を処置するために使用される。
【０８５５】
ある態様では、ＣＤ４０アゴニストは、ＡＤＣ−１０１３(Alligator/BioInvent)である。ＡＤＣ−１０１３は、ヒトＣＤ４０に対する完全ヒトＩｇＧアゴニスト性モノクローナル抗体である。Ｂリンパ球の表面に見出される内在性膜タンパク質であるＣＤ４０は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの一員であり、いくつかのがん、例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍において高発現している。ＣＤ４０アゴニスト、例えば、抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478)を効果的に置換することができる。
【０８５６】
ＡＤＣ−１０１３は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／０９１８５３に開示されている。ＡＤＣ−１０１３クローンは、例えば、１１３６／１１３７、１１３２／１１３３、１１４８／１１４９、１１４０／１１３５、１１３４／１１３５、１１０７／１１０８、１１４２／１１３５、１１４６／１１４７、および１１５０／１１５１を含む。
【０８５７】
１１３２／１１３３の重鎖可変領域は、
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSGIGSYGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYVNFGMDYWGQGTLVTVSS(配列番号３１２)
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号６５として開示)。１１３２／１１３３の軽鎖可変領域は、
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGRNPPTFGQGTKLEIK(配列番号３１３)
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号６６として開示)。１１３２／１１３３の重鎖ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＳＹＡ(配列番号３１４)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号１３として開示)を有する。１１３２／１１３３の重鎖ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＩＧＳＹＧＧＧＴ(配列番号３１５)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号１４として開示)を有する。１１３２／１１３３の重鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＡＲＹＶＮＦＧＭＤＹ(配列番号３１６)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号１５として開示)を有する。１１３２／１１３３の軽鎖ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＱＳＩＳＳＹ(配列番号３１７)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号１６として開示)を有する。１１３２／１１３３の軽鎖ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＡＡＳ(配列番号２８９)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号１７として開示)を有する。１１３２／１１３３の軽鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＱＱＹＧＲＮＰＰＴ(配列番号３１８)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号１８として開示)を有する。
【０８５８】
１１０７／１１０８の重鎖可変領域は、
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRVWGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号３１９)
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号７９として開示)。１１０７／１１０８の軽鎖可変領域は、(配列番号３２０)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGVYPFTFGQGTKLEIK
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号８０として開示)。１１０７／１１０８の重鎖ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＳＹＡのアミノ酸配列(配列番号３１４)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号５５として開示)を有する。１１０７／１１０８の重鎖ＣＤＲ２は、ＩＳＧＳＧＧＳＴのアミノ酸配列(配列番号３２１)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号５６として開示)を有する。１１０７／１１０８の重鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＡＲＲＶＷＧＦＤＹ(配列番号３２２)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号５７として開示)を有する。１１０７／１１０８の軽鎖ＣＤＲ１は、アミノ酸配列ＱＳＩＳＳＹ(配列番号３１７)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号５８として開示)を有する。１１０７／１１０８の軽鎖ＣＤＲ２は、アミノ酸配列ＡＡＳ(配列番号２８９)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号５９として開示)を有する。１１０７／１１０８の軽鎖ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＱＱＹＧＶＹＰＦＴ(配列番号３２３)(ＷＯ２０１５／０９１８５３に配列番号６０として開示)を有する。
【０８５９】
ある態様では、ＣＤ４０アゴニストは、ＩＳＦ３５である。ＩＳＦ３５は、キメラＣＤ１５４である。ＩＳＦは、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０９９３４０およびＷＯ２００８／０７０７４３に開示されている。
【０８６０】
ある態様では、ＣＤ４０アゴニストは、ダセツズマブである。ダセツズマブは、ＳＧＮ−４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても知られる。ダセツズマブは、ＣＤ４０を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。ダセツズマブは、例えば、Advani et al. J Clin Oncol. 2009;27(26):4371-7およびKhubchandani et al. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10(6):579-87に開示されている。
【０８６１】
ある態様では、ＣＤ４０アゴニストは、ルカツムマブ(ＣＡＳ登録番号：９０３５１２−５０−５)である。ルカツムマブは、ＣＨＩＲ−１２.１２またはＨＣＤ−１２２としても知られる。ルカツムマブは、ＣＤ４０を過剰発現している細胞において、ＣＤ４０に結合し、ＣＤ４０を阻害し、それによりＣＤ４０リガンド誘導細胞増殖を阻害し、抗体依存性細胞傷害活性(ＡＤＣＣ)を介して細胞溶解を引き起こす。ルカツムマブは、例えば、Tai et al. Cancer Res. 2005;65(13):5898-906に開示されている。
【０８６２】
抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性を効果的に置換することができ(Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478)、ＰＤ−１抗体と組み合わせて使用することができる(Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201(5)527-40)。
【０８６３】
例示的なＯＸ４０アゴニスト
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ＯＸ４０アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、乳がん、メラノーマ、頭頸部がん、または前立腺がん)、例えば、血液悪性疾患[例えば、リンパ腫(例えば、Ｂ細胞リンパ腫)]を処置するために使用される。
【０８６４】
ＣＤ１３４としても知られるＯＸ４０は、細胞表面糖タンパク質であり、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)受容体スーパーファミリーの一員であり、Ｔ−リンパ球に発現し、活性化Ｔ細胞の増殖および生存に対して共刺激性シグナルを与える。ＯＸ４０活性化は、エフェクターＴ−リンパ球の増殖を誘導することができ、腫瘍関連抗原(ＴＡＡ)を発現している腫瘍細胞に対する免疫応答を促進する。
【０８６５】
ある態様では、ＯＸ４０アゴニストは、ｍＡｂ１０６−２２２、ヒト化１０６−２２２(Ｈｕ１０６)、ｍＡｂ１１９−１２２、またはヒト化１１９−１２２(Ｈｕ１１９)から選択される。
【０８６６】
ＭＡｂ１０６−２２２、ヒト化１０６−２２２(Ｈｕ１０６)、ｍＡｂ１１９−１２２、およびヒト化１１９−１２２(Ｈｕ１１９)は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０２７３２８および米国特許第９,００６,３９９号に開示されている。ｍＡｂ１０６−２２２の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＷＯ２０１２／０２７３２８に配列番号４として開示されている。ｍＡｂ１０６−２２２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＷＯ２０１２／０２７３２８に配列番号１０として開示されている。ヒト化１０６−２２２(Ｈｕ１０６)の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＷＯ２０１２／０２７３２８の配列番号５に開示されている。ヒト化１０６−２２２(Ｈｕ１０６)の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＷＯ２０１２／０２７３２８の配列番号１１に開示されている。ｍＡｂ１１９−１２２の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＷＯ２０１２／０２７３２８に配列番号１６として開示されている。ｍＡｂ１１９−１２２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＷＯ２０１２／０２７３２８に配列番号２２として開示されている。ヒト化１１９−１２２(Ｈｕ１１９)の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＷＯ２０１２／０２７３２８の配列番号１７に開示されている。ヒト化１１９−１２２(Ｈｕ１１９)の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、ＷＯ２０１２／０２７３２８の配列番号２３に開示されている。
【０８６７】
ある態様では、ＯＸ４０アゴニストは、米国特許第７,９５９,９２５号およびＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２１８１０に開示されているヒト化モノクローナル抗体である。
【０８６８】
ある態様では、ＯＸ４０アゴニストは、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２またはＭＥＤＩ６３８３から選択される。ＭＥＤＩ６４６９は、ＯＸ４０に対するマウスモノクローナル抗体である。ＭＥＤＩ０５６２は、ＯＸ４０に対するヒト化モノクローナル抗体である。ＭＥＤＩ６３８３は、ＯＸ４０に対するモノクローナル抗体である。
【０８６９】
ある態様では、ＯＸ４０アゴニスト、例えば、ＭＥＤＩ６４６９は、およそ０.４ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈内に、例えば一日おきに投与される。
【０８７０】
他の例示的な抗ＯＸ−４０抗体は、例えば、Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169)に開示されている。
【０８７１】
例示的なＣＤ２７アゴニスト
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ＣＤ２７アゴニストを含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、メラノーマ、腎細胞癌、ホルモン不応性前立腺腺癌、卵巣がん、乳がん、結腸直腸腺癌、または非小細胞肺がん)、例えば、血液悪性疾患[例えば、リンパ腫(例えばホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性リンパ腫、または辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫)、または白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)]を処置するために使用される。
【０８７２】
ある態様では、ＣＤ２７アゴニストは、バルリルマブ(ＣＡＳ登録番号：１３９３３４４−７２−３)である。バルリルマブは、ＣＤＸ−１１２７(Celldex)または１Ｆ５としても知られる。バルリルマブは、リンパ球の活性化経路における分子であるＣＤ２７を標的とする完全ヒトモノクローナル抗体(ｍＡｂ)である。ＣＤＸ−１１２７は、Ｔ細胞受容体刺激の状況でヒトＴ細胞を活性化することができ、したがって抗腫瘍効果を媒介するアゴニスト抗ＣＤ２７ｍＡｂである。ＣＤＸ−１１２７は、ＣＤ２７発現を有する腫瘍に対する直接的治療効果も提供し得る。
【０８７３】
バルリルマブは、例えば、Vitale et al., Clin Cancer Res. 2012;18(14):3812-21、ＷＯ２００８／０５１４２４およびＵＳ８,４８１,０２９に開示されている。
【０８７４】
ある態様では、ＣＤ２７アゴニストは、ＢＩＯＮ−１４０２(ＢｉｏＮｏviｏｎ)である。ＢＩＯＮ−１４０２は、ｈＣＤ２７.１５としても知られる。ＢＩＯＮ−１４０２は、抗ヒトＣＤ２７モノクローナル抗体である。ＢＩＯＮ−１４０２は、ＣＤ２７＋細胞の増殖および／または生存を刺激することができる。ＢＩＯＮ−１４０２は、ヒトＣＤ２７を、そのリガンドＣＤ７０よりも効果的に活性化することができ、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖に対して顕著な増強効果をもたらす。
【０８７５】
ＢＩＯＮ−１４０２は、例えば、ＷＯ２０１２／００４３６７においてｈＣＤ２７.１５として開示されている。この抗体は、２０１０年６月２日に番号ＰＴＡ−１１００８でＡＴＣＣに寄託されたハイブリドーマｈＣＤ２７.１５によって産生される。ｈＣＤ２７.１５の重鎖可変領域は、
EVRLQQSGADLVKPGASVKLSCASGFIIKATYMHWVRQRPEQGLEWIGRIDPANGE KY DPKFQVKAITADTSSSTAYLQLNSLTSDDTAVYYCARYAWYFDVWGAGTTVTVSSAKTTPPXVYPXXPGS(配列番号３２４)
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１２／００４３６７に配列番号３として開示)。ｈＣＤ２７.１５の軽鎖可変領域は、
DIQMTQSPASLSASVGDTVTITCRASENIYSFLAWYHQKQGRSPQLLVYHAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQAEDFGSYYCQHYYGSPLTFGAGTKLEVKRADAAPTVSIFPPSSEELSL(配列番号３２５)
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１２／００４３６７に配列番号４として開示)。ｈＣＤ２７.１５の重鎖ＣＤＲ１は、ＧＦIIＫＡＴＹＭＨ(配列番号３２６)(ＷＯ２０１２／００４３６７に配列番号５として開示)のアミノ酸配列を有する。ｈＣＤ２７.１５の重鎖ＣＤＲ２は、ＲＩＤＰＡＮＧＥＴＫＹＤＰＫＦＱＶ(配列番号３２７)(ＷＯ２０１２／００４３６７に配列番号６として開示)のアミノ酸配列を有する。ｈＣＤ２７.１５の重鎖ＣＤＲ３は、ＹＡＷＹＦＤＶ(配列番号３２８)(ＷＯ２０１２／００４３６７に配列番号７として開示)のアミノ酸配列を有する。ｈＣＤ２７.１５の軽鎖ＣＤＲ１は、ＲＡＳＥＮＩＹＳＦＬＡ(配列番号３２９)(ＷＯ２０１２／００４３６７に配列番号８として開示)のアミノ酸配列を有する。ｈＣＤ２７.１５の軽鎖ＣＤＲ２は、ＨＡＫＴＬＡＥ(配列番号３３０)(ＷＯ２０１２／００４３６７に配列番号９として開示)のアミノ酸配列を有する。ｈＣＤ２７.１５の軽鎖ＣＤＲ３は、ＱＨＹＹＧＳＰＬＴ(配列番号３３１)(ＷＯ２０１２／００４３６７に配列番号１０として開示)のアミノ酸配列を有する。
【０８７６】
例示的なＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍[例えば、前立腺がん、乳がん、または色素性絨毛結節性滑膜炎(ＰＶＮＳ)]を処置するために使用される。
【０８７７】
ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)の阻害剤である。
【０８７８】
別の態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４−((２−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[ｄ]チアゾル−６−イル)オキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミド(化合物Ａ１５)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０７３２２４に開示されている化合物である。
【０８７９】
ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤、化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５５３２またはＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０６８５０３に開示されているＣＳＦ−１に対する結合剤、例えばＲＸ１または５Ｈ４(例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子またはＦａｂ断片)である。
【０８８０】
ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、Ｍ−ＣＳＦ阻害剤、化合物Ａ３３またはＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４５５３２に開示されている化合物(例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子またはＦａｂ断片)は、約１０ｍｇ／ｋｇの平均用量で投与される。ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤または４−(２−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾチアゾル−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドである。４−(２−((１Ｒ、２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾチアゾル−６−イルオキシ)−Ｎ−メチルピコリンアミドは、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／１２１４８４の第１１７頁の実施例１５７に開示されている。
【０８８１】
ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ペキシダルチニブ(ＣＡＳ登録番号：１０２９０４４−１６−３)である。ペキシダルチニブは、ＰＬＸ３３９７または５−((５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−Ｎ−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、ＫＩＴ、ＣＳＦ１ＲおよびＦＬＴ３の低分子受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)阻害剤である。ＦＬＴ３、ＣＳＦ１ＲおよびＦＬＴ３は、多くのがん細胞型で過剰発現または突然変異しており、腫瘍細胞の増殖および転移において主要な役割を果たしている。ＰＬＸ３３９７は、幹細胞因子受容体(ＫＩＴ)、コロニー刺激因子−１受容体(ＣＳＦ１Ｒ)およびＦＭＳ様チロシンキナーゼ３(ＦＬＴ３)に結合してリン酸化を阻害することができ、腫瘍細胞増殖の阻害ならびに溶骨性転移性疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞およびマスト細胞の下方調節をもたらし得る。ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ペキシダルチニブは、ＰＤ−１阻害剤、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて使用される。
【０８８２】
ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、エマクツズマブである。エマクツズマブは、ＲＧ７１５５またはＲＯ５５０９５５４としても知られる。エマクツズマブは、ＣＳＦ１Ｒを標的とするするヒト化ＩｇＧ１ｍＡｂである。ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ペキシダルチニブは、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて使用される。ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＦＰＡ００８である。ＦＰＡ００８は、ＣＳＦ１Ｒを阻害するヒト化ｍＡｂである。ある態様では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤、例えば、ＦＰＡ００８は、ＰＤ−１阻害剤、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて使用される。
【０８８３】
例示的なＩＬ−１７阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、インターロイキン−１７(ＩＬ−１７)阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍、例えば、乳がん、肺がん、または結腸がんを処置するために使用される。
【０８８４】
ある態様では、ＩＬ−１７阻害剤は、セクキヌマブ[ＣＡＳ登録番号：８７５３５６−４３−７(重鎖)および８７５３５６−４４−８(軽鎖)]である。セクキヌマブは、ＡＩＮ４５７およびＣＯＳＥＮＴＹＸ(登録商標)としても知られる。セクキヌマブは、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合する組換えヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。この抗体は、組換えチャイニーズハムスター卵巣(Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ)細胞株で発現される。
【０８８５】
セクキヌマブは、例えば、ＷＯ２００６／０１３１０７、ＵＳ７,８０７,１５５、ＵＳ８,１１９,１３１、ＵＳ８,６１７,５５２、およびＥＰ１７７６１４２に記載されている。セクキヌマブの重鎖可変領域は、(配列番号３３２)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAAINQDGSEKYYVGSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTAVYYCVRDYYDILTDYYIHYWYFDLWGRGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００６／０１３１０７に配列番号８として開示)。セクキヌマブの軽鎖可変領域は、(配列番号３３３)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAAINQDGSEKYYVGSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTAVYYCVRDYYDILTDYYIHYWYFDLWGRGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００６／０１３１０７に配列番号１０として開示)。セクキヌマブの重鎖ＣＤＲ１は、ＮＹＷＭＮ(配列番号３３４)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００６／０１３１０７に配列番号１として開示)。セクキヌマブの重鎖ＣＤＲ２は、ＡＩＮＱＤＧＳＥＫＹＹＶＧＳＶＫＧ(配列番号３３５)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００６／０１３１０７に配列番号２として開示)。セクキヌマブの重鎖ＣＤＲ３は、ＤＹＹＤＩＬＴＤＹＹＩＨＹＷＹＦＤＬ(配列番号３３６)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００６／０１３１０７に配列番号３として開示)。セクキヌマブの軽鎖ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ(配列番号３３７)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００６／０１３１０７に配列番号４として開示)。セクキヌマブの軽鎖ＣＤＲ２は、ＧＡＳＳＲＡＴ(配列番号３３８)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００６／０１３１０７に配列番号５として開示)。セクキヌマブの軽鎖ＣＤＲ３は、ＱＱＹＧＳＳＰＣＴ(配列番号３６１)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００６／０１３１０７に配列番号６として開示)。
【０８８６】
ある態様では、ＩＬ−１７阻害剤は、ＣＪＭ１１２である。ＣＪＭ１１２は、ＸＡＢ４としても知られる。ＣＪＭ１１２は、ＩＬ−１７Ａを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体である。
【０８８７】
ＣＪＭ１１２は、例えば、ＷＯ２０１４／１２２６１３に開示されている。ＣＪＭ１１２の重鎖は、(配列番号３３９)
EVQLVESGGDLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGSLYYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１４／１２２６１３に配列番号１４として開示)。ＣＪＭ１１２の軽鎖は、(配列番号３４０)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRPSQGINWELAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLEQGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１４／１２２６１３に配列番号４４として開示)。
【０８８８】
ある態様では、ＩＬ−１７阻害剤は、イキセキズマブ(ＣＡＳ登録番号：１１４３５０３−６９−８)である。イキセキズマブは、ＬＹ２４３９８２１としても知られる。イキセキズマブは、ＩＬ−１７Ａを標的とするヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
【０８８９】
イキセキズマブは、例えば、ＷＯ２００７／０７０７５０、ＵＳ７,８３８,６３８、およびＵＳ８,１１０,１９１に記載されている。イキセキズマブの重鎖可変領域は、
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFTDYHIHWVRQAPGQGLEWMGVINPMYGTTDYNQRFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDYFTGTGVYWGQGTLVTVSS
(配列番号３４１)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００７／０７０７５０に配列番号１１８として開示)。イキセキズマブの軽鎖可変領域は、ＤIVＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＲＳＬＶＨＳＲＧＮＴＹＬＨＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＩＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＳＱＳＴＨＬＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ(配列番号３４２)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００７／０７０７５０に配列番号２４１として開示)。
【０８９０】
ある態様では、ＩＬ−１７阻害剤は、ブロダルマブ(ＣＡＳ登録番号：１１７４３９５−１９−７)である。ブロダルマブは、ＡＭＧ８２７またはＡＭ−１４としても知られる。ブロダルマブは、インターロイキン−１７受容体Ａ(ＩＬ−１７ＲＡ)に結合し、ＩＬ−１７が受容体を活性化するのを防止する。
【０８９１】
ブロダルマブは、例えば、ＷＯ２００８／０５４６０３、ＵＳ７,７６７,２０６、ＵＳ７,７８６,２８４、ＵＳ７,８３３,５２７、ＵＳ７,９３９,０７０、ＵＳ８,４３５,５１８、ＵＳ８,５４５,８４２、ＵＳ８,７９０,６４８、およびＵＳ９,０７３,９９９に開示されている。ブロダルマブの重鎖ＣＤＲ１は、ＲＹＧＩＳ(配列番号３４３)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００８／０５４６０３に配列番号１４６として開示)。ブロダルマブの重鎖ＣＤＲ２は、ＷＩＳＴＹＳＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧ(配列番号３４４)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００８／０５４６０３に配列番号１４７として開示)。ブロダルマブの重鎖ＣＤＲ３は、ＲＱＬＹＦＤＹ(配列番号３４５)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００８／０５４６０３に配列番号１４８として開示)。ブロダルマブの軽鎖ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ(配列番号３４６)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００８／０５４６０３に配列番号２２４として開示)。ブロダルマブの重鎖ＣＤＲ２は、ＤＡＳＴＲＡＴ(配列番号３４７)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００８／０５４６０３に配列番号２２５として開示)。ブロダルマブの重鎖ＣＤＲ３は、ＱＱＹＤＮＷＰＬＴ(配列番号３４８)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２００８／０５４６０３に配列番号２２６として開示)。
【０８９２】
例示的なＩＬ−１β阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、インターロイキン−１ベータ(ＩＬ−１β)阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、血液悪性疾患(例えば、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫)、白血病(例えば、急性または慢性白血病)、または多発性骨髄腫)を処置するために使用される。
【０８９３】
ある態様では、ＩＬ−１β阻害剤は、カナキヌマブである。カナキヌマブは、ＡＣＺ８８５またはＩＬＡＲＩＳ(登録商標)としても知られる。カナキヌマブは、ヒトＩＬ−１βの生物活性を中和するヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。
【０８９４】
カナキヌマブは、例えば、ＷＯ２００２／１６４３６、ＵＳ７,４４６,１７５およびＥＰ１３１３７６９に開示されている。カナキヌマブの重鎖可変領域は、(配列番号３４９)
MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(ＵＳ７,４４６,１７５に配列番号１として開示)。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、(配列番号３５０)
MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK
のアミノ酸配列を有する(ＵＳ７,４４６,１７５に配列番号２として開示)。
【０８９５】
例示的なＣＸＣＲ２阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ケモカイン(Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ)受容体２(ＣＸＣＲ２)阻害剤の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍、例えば、乳がん、転移性肉腫、膵臓がん、メラノーマ、腎細胞癌(ＲＣＣ)、非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)、または小児腫瘍(例えば、横紋筋肉腫)を処置するために使用される。
【０８９６】
ある態様では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ダニリキシン(ＣＡＳ登録番号：９５４１２６−９８−８)である。ダニリキシンは、ＧＳＫ１３２５７５６または１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−３−イルスルホニルフェニル)−３−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)ウレアとしても知られる。ダニリキシンは、例えば、Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet(2014)39:173-181およびMiller et al. BMC Pharmacology and Toxicology(2015), 16:18に開示されている。
【０８９７】
ある態様では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、レパリキシン(ＣＡＳ登録番号：２６６３５９−８３−５)である。レパリキシンは、レペルタキシンまたは(２Ｒ)−２−[４−(２−メチルプロピル)フェニル]−Ｎ−メチルスルホニルプロパンアミドとしても知られる。レパリキシンは、ＣＸＣＲ１／２の非競合的アロステリック阻害剤である。レパリキシンは、例えば、Zarbock et al. British Journal of Pharmacology(2008), 1-8に開示されている。
【０８９８】
ある態様では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ナバリキシンである。ナバリキシンは、ＭＫ−７１２３、ＳＣＨ５２７１２３、ＰＳ２９１８２２または２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[[２−[[(１Ｒ)−１−(５−メチルフラン−２−イル)プロピル]アミノ]−３,４−ジオキソシクロブテン−１−イル]アミノ]ベンズアミドとしても知られる。ナバリキシンは、例えば、Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012;11(6):1353-64に開示されている。
【０８９９】
例示的なＰＩ３Ｋ−γ、−δ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ホスファチジルイノシトール−４,５−ビスホスフェート３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の阻害剤、例えば、ホスファチジルイノシトール−４,５−ビスホスフェート３−キナーゼガンマおよび／またはデルタ(ＰＩ３Ｋ−γ,δ)を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、前立腺がん、乳がん、脳がん、膀胱がん、膵臓がん、腎がん、固形腫瘍、肝臓がん、非小細胞肺がん、内分泌がん、卵巣がん、メラノーマ、女性生殖系がん、消化系／胃腸がん、多形神経膠芽腫、頭頸部がん、または結腸がん)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病[例えば、リンパ球性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)(例えば、再発性ＣＬＬ)]、例えば、リンパ腫[例えば、非ホジキンリンパ腫(例えば、再発性濾胞性Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫(ＦＬ)または再発性小リンパ球性リンパ腫(ＳＬＬ)]、または例えば、多発性骨髄腫)を処置するために使用される。
【０９００】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのデルタおよびガンマ異性体の阻害剤である。組合せで使用することのできる例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、ＷＯ２０１０／０３６３８０、ＷＯ２０１０／００６０８６、ＷＯ０９／１１４８７０、ＷＯ０５／１１３５５６、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−０９４１、Ｓａｎｏｆｉ  ＸＬ１４７、ＸＬ７５６、ＸＬ１４７、ＰＦ−４６９１５０３２、ＢＫＭ１２０、ＣＡＬ−１０１、ＣＡＬ２６３、ＳＦ１１２６、ＰＸ−８８６、および二重ＰＩ３Ｋ阻害剤(例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＢＥＺ２３５)である。
【０９０１】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ−γ,δ阻害剤は、イデラリシブ(ＣＡＳ登録番号：８７０２８１−８２−６)である。イデラリシブは、ＺＹＤＥＬＩＧ(登録商標)、ＧＳ−１１０１、ＣＡＬ−１０１、または５−フルオロ−３−フェニル−２−[(１Ｓ)−１−(７Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル]−４(３Ｈ)−キナゾリノンとしても知られる。イデラリシブは、ＰＩ３Ｋのデルタ異性体であるＰ１１０δをブロックする。イデラリシブは、例えば、Wu et al. Journal of Hematology & Oncology(2013)6: 36に開示されている。
【０９０２】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ−γ,−δ阻害剤は、ダクトリシブ(化合物Ａ４)または８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン(化合物Ａ４１)、またはＰＣＴ公開ＷＯ２００６／１２２８０６に開示されている化合物である。
【０９０３】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ−γ,−δ阻害剤は、ブパルリシブ(化合物Ａ６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０８４７８６に開示されている化合物である。
【０９０４】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ−γ,δ阻害剤、例えば、ブパルリシブ(化合物Ａ６)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０８４７８６に開示されている化合物は、約１００ｍｇの用量(例えば、１日当たり)で投与される。
【０９０５】
組合せで使用することができる他の例示的なＰＩ３Ｋ−γ,−δ阻害剤としては、例えば、ピクチリシブ(ＧＤＣ−０９４１)、ＬＹ２９４００２、ピララリシブ(ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ)(ＸＬ１４７)、ＰＩ−３０６５、ＰＩ−１０３、ＶＳ−５５８４(ＳＢ２３４３)、ＣＺＣ２４８３２、ドゥベリシブ(ＩＰＩ−１４５、ＩＮＫ１１９７)、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＹ１０５０５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＰＦ−０４６９１５０２、ＡＳ−６０５２４０、ボクスタリシブ(ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ)(ＳＡＲ２４５４０９、ＸＬ７６５)、ＩＣ−８７１１４、オミパリシブ(ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８)、ＴＧ１００７１３、ジェダトリシブ(ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５８７)、ＰＫＩ−４０２、ＸＬ１４７  アナログ、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、３−メチルアデニン(３−ＭＡ)、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、またはアピトリシブ(ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２)が挙げられる。
【０９０６】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ８またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／０２９０８２に開示されている化合物である。
【０９０７】
ある態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、(４Ｓ,５Ｒ)−３−(２’−アミノ−２−モルホリノ−４’−(トリフルオロメチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６−イル)−４−(ヒドロキシメチル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(化合物Ａ１３)、またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１３／１２４８２６に開示されている化合物である。
【０９０８】
例示的なＰＩ３Ｋ−γ、−δ阻害剤としては、限定されないが、ドゥベリシブおよびイデラリシブが挙げられる。イデラリシブ(ＧＳ−１１０１またはＣＡＬ−１０１とも称される；Ｇｉｌｅａｄ)は、ＰＩ３Ｋのデルタ異性体をブロックする低分子である。イデラリシブ(５−フルオロ−３−フェニル−２−[(１Ｓ)−１−(７Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル]−４(３Ｈ)−キナゾリノン)の構造を下記に示す。
【化２】
2017536099.tif 000005
【０９０９】
ドゥベリシブ(ＩＰＩ−１４５とも呼ばれる；Infinity Pharmaceuticals and Abbvie)は、ＰＩ３Ｋ−δ,γをブロックする低分子である。ドゥベリシブ(８−クロロ−２−フェニル−３−[(１Ｓ)−１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル]−１(２Ｈ)−イソキノリノン)の構造を下記に示す。
【化３】
2017536099.tif 000006
【０９１０】
ある態様では、阻害剤は、２−アミノ−８−[ｔｒａｎｓ−４−(２−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]−６−(６−メトキシ−３−ピリジニル)−４−メチル−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン(ＰＦ−０４６９１５０２)；Ｎ−[４−[[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]カルボニル]フェニル]−Ｎ’−[４−(４,６−ジ−４−モルホリニル−１,３,５−トリアジン−２−イル)フェニル]尿素(ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５８７)；２−メチル−２−{４−[３−メチル−２−オキソ−８−(キノリン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]フェニル}プロパンニトリル(ＢＥＺ−２３５)；アピトリシブ(ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２)；２,４−ジフルオロ−Ｎ−{２−(メチルオキシ)−５−[４−(４−ピリダジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド(ＧＳＫ２１２６４５８)；８−(６−メトキシピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−(ピペラジン−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２(３Ｈ)−オンマレイン酸(ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６)；３−[４−(４−モルホリニルピリド[３’,２’：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イル]フェノール(ＰＩ−１０３)；５−(９−イソプロピル−８−メチル−２−モルホリノ−９Ｈ−プリン−６−イル)ピリミジン−２−アミン(ＶＳ−５５８４、ＳＢ２３４３)；またはＮ−[２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−３−イル]−４−[(４−メチル−３−メトキシフェニル)カルボニル]アミノフェニルスルホンアミド(ＸＬ７６５)から選択される二重ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)およびｍＴＯＲ阻害剤である。
【０９１１】
例示的なＢＡＦＦ−Ｒ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、Ｂ細胞活性化因子受容体(ＢＡＦＦ−Ｒ)阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、血液悪性疾患、例えば、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、例えば、再発性または不応性慢性リンパ性白血病)を処置するために使用される。
【０９１２】
ある態様では、ＢＡＦＦ−Ｒ阻害剤は、ＶＡＹ７３６である。ＶＡＹ７３６は、ＢＡＦＦ−Ｒを標的とする完全ヒトコンビナトリアル抗体ライブラリ(ＨｕＣＡＬ)由来モノクローナル抗体である。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｃとしても知られるＢＡＦＦ−Ｒは、ある特定の腫瘍細胞型および自己免疫疾患で過剰発現している。ＶＡＹ７３６は、抗炎症活性および抗悪性腫瘍活性の両方を有する。がん細胞では、ＢＡＦＦ−Ｒは、Ｂ細胞の増殖および生存において重要な役割を果たす。ＶＡＹ７３６は、ＢＡＦＦ−Ｒを標的として結合し、ＢＡＦＦ／ＢＡＦＦ−Ｒ相互作用およびＢＡＦＦ−Ｒ媒介シグナル伝達の両方を阻害する。これは、ＢＡＦＦ−Ｒを発現している腫瘍細胞における細胞増殖を減少させ得る。
【０９１３】
ＶＡＹ７３６は、例えば、ＵＳ８,１０６,１６３に開示されている。ＶＡＹ７３６の重鎖ＣＤＲ１は、ＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＧ(配列番号３５１)のアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号３として開示)。ＶＡＹ７３６の重鎖ＣＤＲ２は、ＲＩＹＹＲＳＫＷＹＮＳＹＡＶＳＶＫＳ(配列番号３５２)のアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号１０として開示)。ＶＡＹ７３６の重鎖ＣＤＲ３は、ＹＤＷＶＰＫＩＧＶＦＤＳ(配列番号３６２)のアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号１７として開示)。ＶＡＹ７３６の軽鎖ＣＤＲ１は、ＲＡＳＱＦＩＳＳＳＹＬＳ(配列番号３５３)のアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号２４として開示)。ＶＡＹ７３６の軽鎖ＣＤＲ２は、ＬＬＩＹＧＳＳＳＲＡＴ(配列番号３５４)のアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号３１として開示)。ＶＡＹ７３６の軽鎖ＣＤＲ３は、ＱＱＬＹＳＳＰＭ(配列番号３５５)のアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号３８として開示)。ＶＡＹ７３６の重鎖可変領域は、(配列番号３５６)
QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWGWIRQSPGRGLEWLGRIYYRSKWYNSYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARYDWVPKIGVFDSWGQGTLVTVSS
のアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号５２として開示)。ＶＡＹ７３６の軽鎖可変領域は、(配列番号３５７)ＤIVＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＦＩＳＳＳＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＳＳＳＲＡＴＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＬＹＳＳＰＭＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴのアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号４５として開示)。ＶＡＹ７３６の重鎖は、(配列番号３５８)
QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWGWIRQSPGRGLEWLGRIYYRSKWYNSYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARYDWVPKIGVFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
のアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号７５として開示)。ＶＡＹ７３６の軽鎖可変領域は、(配列番号３５９)
DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQFISSSYLSWYQQKPGQAPRLLIYGSSSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQLYSSPMTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
のアミノ酸配列を有する(ＵＳ８,１０６,１６３に配列番号７１として開示)。
【０９１４】
例示的なＭＡＬＴ−１／ＢＴＫ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、ＭＡＬＴ−１および／またはＢＴＫの阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがんを処置するために使用される。
【０９１５】
例示的なＭＡＬＴ−１／ＢＴＫ阻害剤としては、限定されないが、(Ｓ)−１−(６−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３−(２−クロロ−７−(１−メトキシエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)尿素、(Ｓ)−１−(２−クロロ−７−(１−メトキシエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)尿素、(Ｓ)−１−(２−クロロ−７−(１−メトキシエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−(１−メチル−２−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)尿素、(Ｒ)−１−(６−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−３−(２−クロロ−７−(１−メトキシ−２−メチルプロピル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)尿素、(Ｒ)−１−(５−クロロ−６−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ピリジン−３−イル)−３−(２−クロロ−７−(１−メトキシ−２−メチルプロピル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)尿素、(Ｓ)−１−(７−(１−メトキシエチル)−２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)尿素、(Ｓ)−１−(２−フルオロ−７−(１−メトキシエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)尿素、(Ｓ)−１−(２−クロロ−７−(１−メトキシエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−３−(５−シアノピリジン−３−イル)尿素が挙げられる。
【０９１６】
例示的なＢＴＫ阻害剤としては、限定されないが、イブルチニブ(ＰＣＩ−３２７６５)；ＧＤＣ−０８３４；ＲＮ−４８６；ＣＧＩ−５６０；ＣＧＩ−１７６４；ＨＭ−７１２２４；ＣＣ−２９２；ＯＮＯ−４０５９；ＣＮＸ−７７４；またはＬＦＭ−Ａ１３が挙げられる。ある態様では、ＢＴＫ阻害剤は、インターロイキン−２−誘導性キナーゼ(ＩＴＫ)のキナーゼ活性を減少または阻害せず、例えば、ＧＤＣ−０８３４；ＲＮ−４８６；ＣＧＩ−５６０；ＣＧＩ−１７６４；ＨＭ−７１２２４；ＣＣ−２９２；ＯＮＯ−４０５９；ＣＮＸ−７７４；またはＬＦＭ−Ａ１３から選択される。
【０９１７】
ある態様では、キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブ(ＰＣＩ−３２７６５)である。イブルチニブ(１−[(３Ｒ)−３−[４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル]ピペリジン−１−イル]プロパ−２−エン−１−オン)の構造は、下記で示される。
【化４】
2017536099.tif 000007
【０９１８】
他の態様では、ＢＴＫ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願ＷＯ／２０１５／０７９４１７に記載のＢＴＫ阻害剤である。例えばある態様では、ＢＴＫ阻害剤は、式
(Ｉ)
【化５】
2017536099.tif 000008
(式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシで適宜置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
または、Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルで適宜置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシで適宜置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで適宜置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、またはＲ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員飽和炭素環式環を形成してもよく、
Ｒ１２は、水素、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで適宜置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
または、Ｒ１２とＲ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで適宜置換された４、５、６もしくは７員アザ環式環を形成してもよく、
ｎは、０または１であり、および
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノで適宜置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで適宜置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで適宜置換されたＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０９１９】
ある態様では、式ＩのＢＴＫ阻害剤は、Ｎ−(３−(５−((１−アクリロイルアゼチジン−３−イル)オキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｅ)−Ｎ−(３−(６−アミノ−５−((１−(ブタ−２−エノイル)アゼチジン−３−イル)オキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−((１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル)オキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−((１−(ブタ−２−イノイル)アゼチジン−３−イル)オキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(５−((１−アクリロイルピペリジン−４−イル)オキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(Ｎ−メチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｅ)−Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド)エトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(Ｎ−メチルプロピオルアミド)エトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｅ)−Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド)エトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(Ｎ−メチルブタ−２−インアミド)エトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(２−((４−アミノ−６−(３−(４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピリミジン−５−イル)オキシ)エチル)−Ｎ−メチルオキシラン−２−カルボキサミド；Ｎ−(２−((４−アミノ−６−(３−(６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)フェニル)ピリミジン−５−イル)オキシ)エチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド；Ｎ−(３−(５−(２−アクリルアミドエトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(Ｎ−エチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(Ｎ−(２−フルオロエチル)アクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(５−((１−アクリルアミドシクロプロピル)メトキシ)��６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−(３−(５−(２−アクリルアミドプロポキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(ブタ−２−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(Ｎ−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(２−(Ｎ−メチルブタ−２−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(３−(Ｎ−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−(３−(５−((１−アクリロイルピロリジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−(３−(６−アミノ−５−((１−(ブタ−２−イノイル)ピロリジン−２−イル)メトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−２−(３−(５−((１−アクリロイルピロリジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；Ｎ−(２−((４−アミノ−６−(３−(６−シクロプロピル−１−オキソ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−５−フルオロ−２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−５−イル)オキシ)エチル)−Ｎ−メチルアクリルアミド；Ｎ−(３−(５−(((２Ｓ,４Ｒ)−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(((２Ｓ,４Ｒ)−１−(ブタ−２−イノイル)−４−メトキシピロリジン−２−イル)メトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；２−(３−(５−(((２Ｓ,４Ｒ)−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；Ｎ−(３−(５−(((２Ｓ,４Ｓ)−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(((２Ｓ,４Ｓ)−１−(ブタ−２−イノイル)−４−メトキシピロリジン−２−イル)メトキシ)ピリミジン−４−��ル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(５−(((２Ｓ,４Ｒ)−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(６−アミノ−５−(((２Ｓ,４Ｒ)−１−(ブタ−２−イノイル)−４−フルオロピロリジン−２−イル)メトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−(３−(５−((１−アクリロイルアゼチジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−Ｎ−(３−(６−アミノ−５−((１−プロピオロイルアゼチジン−２−イル)メトキシ)ピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｓ)−２−(３−(５−((１−アクリロイルアゼチジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−６−シクロプロピル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１(２Ｈ)−オン；(Ｒ)−Ｎ−(３−(５−((１−アクリロイルアゼチジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；(Ｒ)−Ｎ−(３−(５−((１−アクリロイルピペリジン−３−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(５−(((２Ｒ,３Ｓ)−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；Ｎ−(３−(５−(((２Ｓ,４Ｒ)−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；またはＮ−(３−(５−(((２Ｓ,４Ｓ)−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル)メトキシ)−６−アミノピリミジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドから選択される。
【０９２０】
他に提示しない限り、式ＩのＢＴＫ阻害剤の記載において上記に使用される化学用語は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願ＷＯ／２０１５／０７９４１７に示された意味に従って使用される。
【０９２１】
例示的なＪＡＫ阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、Ｊａｎｕｓキナーゼ(ＪＡＫ)の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、結腸がん、前立腺がん、肺がん、乳がん、または膵臓がん)、例えば、血液悪性疾患[例えば、白血病(例えば、骨髄性白血病またはリンパ球性白血病)、例えば、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫)、または例えば、多発性骨髄腫]を処置するために使用される。
【０９２２】
ある態様では、ＪＡＫ阻害剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)、またはその二塩酸塩、またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物である。
【０９２３】
ある態様では、ＪＡＫ阻害剤、例えば、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ベンズアミド(化合物Ａ１７)、またはその二塩酸塩、またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物は、約４００〜６００ｍｇ(例えば、１日当たり)、例えば、約４００、５００、もしくは６００ｍｇ、または約４００〜５００もしくは５００〜６００ｍｇの用量で投与される。
【０９２４】
ある態様では、ＪＡＫ阻害剤は、ルキソリチニブホスフェート(ＪＡＫＡＦＩ；化合物Ａ１８としても知られる)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物である。
【０９２５】
ある態様では、ＪＡＫ阻害剤、例えば、ルキソリチニブホスフェート(ＪＡＫＡＦＩ；化合物Ａ１８としても知られる)またはＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０７０５１４に開示されている化合物は、約１５〜２５ｍｇの用量で、例えば１日に２回、投与される。ある態様では、用量は、約１５、２０、もしくは２５ｍｇまたは約１５〜２０もしくは２０〜２５ｍｇである。
【０９２６】
例示的なＣＲＴＨ２阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、Ｔヘルパー２細胞(ＣＲＴＨ２)に相同な走化性因子受容体の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがんを処置するために使用される。
【０９２７】
ある態様では、ＣＲＴＨ２阻害剤は、ＱＡＶ６８０(ＣＡＳ登録番号：８７２３６５−１６−７)である。ＱＡＶ６８０は、フェビピプラントおよび２−[２−メチル−１−[(４−メチルスルホニルフェニル)メチル]ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]酢酸としても知られる。ＱＡＶ６８０は、例えば、Sandham et al. Bioorg Med Chem.2013;21(21):6582-91に開示されている。ＱＡＷ０３９は、[１−(４−メタンスルホニル−−２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−酢酸としても知られる。ＱＡＷ０３９は、例えば、Sykes et al. European Respiratory Journal September 1, 2014 vol. 44 no. Suppl 58 P4074に開示されている。
【０９２８】
ある態様では、ＣＲＴＨ２阻害剤は、ＱＡＷ０３９(ＣＡＳ番号：８７２３６５−１４−５)である。
【０９２９】
組合せで使用することができる他のＣＲＴＨ２阻害剤としては、例えば、ＡＺＤ１９８１、ＡＲＲＹ−５０２、セチピプラント(ＡＣＴ−４５３８５９)、およびＡＣＴ−１２９９６８が挙げられる。
【０９３０】
例示的なＰＦＫＦＢ３阻害剤
ある態様では、本明細書に記載の組合せは、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２,６−ビホスファターゼ３(ＰＦＫＦＢ３)の阻害剤を含む。ある態様では、組合せは、がん、例えば、本明細書に記載のがん、例えば、固形腫瘍(例えば、進行性固形腫瘍)を処置するために使用される。
【０９３１】
ある態様では、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は、ＰＦＫ−１５８である。ＰＦＫ−１５８は、ＡＣＴ−ＰＦＫ−１５８または(Ｅ)−ｌ−(ピリジン−４−イル)−３−(７−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)−プロパ−２−エン−１−オンとしても知られる。ＰＦＫ−１５８は、３−(３−ピリジニル)−１−[４−ピリジニル]−２−プロペン−１−オン(３ＰＯ)の誘導体である。フルクトース−６−ホスフェートからフルクトース−２,６−ビスホスフェートへの変換を触媒するＰＦＫＦＢ３は、ヒトがん細胞において高発現および活性であり、がん細胞の解糖系フラックスおよび増殖の両方の増加において重要な役割を果たす。ＰＦＫＦＢ３阻害剤、例えば、ＰＦＫ−１５８は、ＰＦＫＦＢ３に結合し、活性を阻害することができ、がん細胞における解糖系経路およびグルコース取込みの両方の阻害を導く。これにより、正常で健常な細胞と比較してがん細胞において増加している細胞増殖を引き起こすマクロ分子およびエネルギーの産生が阻害される。がん細胞において栄養およびエネルギーを欠乏させることは、がん細胞増殖の阻害につながる。
【０９３２】
ＰＦＫ１５８は、例えば、ＷＯ２０１３／１４８２２８の第５頁に開示されている。
【０９３３】
ある態様では、ＰＦＫＦＢ３阻害剤は以下の構造を有する：
【化６】
2017536099.tif 000009
【０９３４】
免疫系の下方調節因子
代替的態様では、本明細書に開示の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ｂ７−Ｈ１またはＰＤ−１の抗イディオタイプペプチドもしくは抗体(Wallmann, J. et al. (2010) “Anti-Ids in Allergy: Timeliness of a Classic Concept,” World Allergy Organiz. J. 3(6):195-201、Nardi, M. et al. (2000) “Antiidiotype Antibody Against Platelet Anti-Gpiiia Contributes To The Regulation Of Thrombocytopenia In HIV-1-ITP Patients,” J. Exp. Med. 191(12):2093-2100)、または模倣物(Zang, Y. C. et al. (2003)“Human Anti-Idiotypic T Cells Induced By TCR Peptides Corresponding To A Common CDR3Sequence Motif In Myelin Basic Protein-Reactive T Cells,” Int. Immunol. 15(9):1073-1080、Loiarro, M. et al. (Epub 2010 Apr. 8) “Targeting TLR/IL-1R Signalling In Human Diseases,” Mediators Inflamm. 2010:674363)を作製するために使用される。
【０９３５】
免疫系の下方調節は、炎症性および自己免疫疾患ならびに移植片対宿主疾患(ＧｖＨＤ)の処置に望ましい。本発明の抗体を投与することにより処置され得る自己免疫障害の例としては、限定されないが、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫アジソン病、副腎自己免疫疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、自己免疫卵巣炎および睾丸炎、自己免疫血小板減少症、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、腹腔スプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群(ＣＦＩＤＳ)、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、円板状狼蒼、本態性混合寒冷グロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少症紫斑病(ＩＴＰ)、ＩｇＡ神経疾患、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼蒼、メニエール病、混合結合組織疾患、多発性硬化症、視神経脊髄炎(ＮＭＯ)、１型または免疫媒介真性糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋痛および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ様関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性紅斑性狼蒼、紅斑性狼蒼、タカヤス関節炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、疱疹性皮膚炎血管炎などの血管炎、白斑、およびウェジナー肉芽腫が挙げられる。
【０９３６】
本発明の方法に従って予防、処置または管理され得る炎症性障害の例としては、限定されないが、喘息、脳炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アレルギー性障害、敗血症性ショック、肺線維症、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、炎症性骨破壊、および慢性ウイルスまたは細菌感染から生じる慢性炎症が挙げられる。
【０９３７】
そのように、本発明の抗体および抗原結合性断片は、炎症性および自己免疫疾患の処置において有用である。
【０９３８】
診断上の使用
ある面では、本発明は、ＰＤ−Ｌ１タンパク質の存在をインビトロで(例えば、がん性組織由来の生物学的試料、例えば組織生検)またはインビボで(例えば、対象のインビボイメージング)検出するための診断上の方法を提供する。方法は、(ｉ)試料を本明細書に記載の抗体分子と接触させること、または対象に抗体分子を投与すること(適宜)、(ii)参照試料、例えば、対照試料(例えば、対照生物学的試料、例えば血漿、組織、生検)または対照対象、を接触させること、および(iii)抗体分子と試料もしくは対象または対照試料もしくは対象との間の複合体の形成を検出することを含み、ここで、対照試料もしくは対象との比較による試料もしくは対象の複合体の形成における変化、例えば統計学的に有意な変化は、試料中のＰＤ−Ｌ１の存在の指標である。抗体分子は、結合または非結合抗体の検出を容易にするために検出可能な物質で直接的にまたは間接的に標識化してもよい。適切な検出可能物質としては、上記および以下でより詳細に記載の様々な酵素、補欠基、蛍光材料、発光材料、および放射活性材料が挙げられる。
【０９３９】
用語「試料」は、ポリペプチドを検出するために使用される試料を参照するとき、限定されないが、細胞、細胞溶解物、タンパク質または細胞の膜抽出物、体液、または組織試料が挙げられる。
【０９４０】
抗体分子とＰＤ−Ｌ１との間の複合体形成は、ＰＤ−Ｌ１抗原に結合した結合分子または非結合分子のいずれかを測定または視覚化することによって検出することができる。従来の検出アッセイ、例えば、酸素結合免疫吸着アッセイ(ＥＬＩＳＡ)、ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)または組織免疫組織化学も使用し得る。抗体分子の標識と代替的に、ＰＤ−Ｌ１の存在は、検出可能物質で標識した標準物質および非標識抗体分子を利用した競合イムノアッセイにより、試料中でアッセイすることもできる。このアッセイでは、生物学的試料、標識標準物質および抗体分子は組み合わされ、非標識結合分子に結合した標識標準物質の量を決定する。試料中のＰＤ−Ｌ１の量は、抗体分子に結合した標識標準物質の量と反比例する。
【０９４１】
それに代えて、または、本明細書に記載されている方法と組み合わせて、免疫細胞(例えば、Ｔ細胞)活性化の対象の状態を評価する(例えば、免疫調節薬療法に対する対象の応答可能性を評価する)ための方法が開示される。本方法は、対象におけるＴ細胞活性化のレベルおよび／または分布を決定することを含む。ある態様では、Ｔ活性化のレベルおよび／または分布は、次のうち１種または複数のレベルおよび／または分布の測定を含む：ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１もしくは他のチェックポイント阻害剤[例えば、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)またはＣＴＬＡ−４のうち１種または複数]またはこれらのいずれかの組合せ。例えば、ＣＤ８発現細胞のレベルおよび／または分布は、活性化Ｔ細胞のマーカーとして評価することができる。他の態様では、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤を発現する細胞のレベルおよび／または分布を評価することができる。対象は、免疫調節薬療法の投与の前、その最中またはその後に評価することができる。ある態様では、対象は、免疫調節薬療法(例えば、チェックポイント分子阻害剤療法)前に、例えば、初期処置前に、または処置間隔後の処置前に評価される。ある態様では、対象におけるＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤のうち１種または複数のレベル上昇(例えば、参照、例えば、対照と比べて)は、治療法に対する対象の応答性増加(本明細書において、正の免疫活性化状態とも称される)を示す。別の態様では、対象におけるＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤のうち１種または複数のレベル減少(例えば、参照、例えば、対照と比べて)は、治療法に対する対象の応答性減少(本明細書において、負の免疫活性化状態とも称される)を示す。対象が、正の免疫活性化状態を有すると決定される場合、本方法は、本明細書に記載されている免疫調節薬療法(例えば、本明細書に記載されているチェックポイント分子阻害剤療法)の投与を含んでいてもよい。
【０９４２】
ある態様では、免疫調節薬療法は、共刺激性分子の活性化因子、例えば、本明細書に記載されている１種または複数の活性化因子(例えば、本明細書に記載されているＧＩＴＲ分子のアゴニスト)を含む。他の態様では、免疫調節薬療法は、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、本明細書に記載されているチェックポイント阻害剤の１種または複数の阻害剤(例えば、本明細書に記載されているＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１、ＴＩＭ−３またはＣＴＬＡ−４のうち１種または複数の阻害剤)を含む。ある態様では、免疫調節薬療法は、本明細書に記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を含む。他の態様では、免疫調節薬療法は、共刺激性分子の活性化因子およびチェックポイント阻害剤の阻害剤の組合せを含む。
【０９４３】
ある態様では、ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤のレベルおよび／または分布は、インビボで、例えば、非侵襲的に(例えば、適したイメージング技法、例えば、ポジトロン放出断層撮影(ＰＥＴ)走査を使用して、検出可能に標識されたＴ細胞マーカーに対する抗体を検出することにより)決定される。例えば、標的抗体−ＰＥＴまたは免疫−ＰＥＴ(例えば、抗ＣＤ８  ＰＥＴまたは抗ＰＤ−Ｌ１  ＰＥＴ)を使用して、インビボで標的ＣＤ８またはＰＤ−Ｌ１発現細胞のレベルおよび／または分布(例えば、腫瘍局在化)を検出することができる。抗体イメージング(例えば、抗体−ＰＥＴイメージング)のための技術は、当該技術分野で既知であり、例えば、Lamberts, L. E. et al. (2015) J. Clin. Oncol. 33(DOI: 10.1200/JCO.2014.57.8278);Tavare, R. et al. (2014)PNAS 111(3):1108-1113;Pampaloni et al., J Clin Oncol 32:5s, 2014(suppl;abstr 3084)およびBoerman and Oyen(2011)The Journal of Nuclear Medicine 52(8):1171-72、米国特許番号ＵＳ５,１９２,５２５、ＵＳ５,２１９,５４８、ＵＳ５,３９９,３３８、ＵＳ６,０９６,８７４、ＵＳ７,３３８,６５１、ＵＳ７,４１０,９４３、ＵＳ７,７４７,３０８、ＵＳ７,７５４,８８４、ＵＳ７,８４８,５５７、ＵＳ７,８９４,６４９、ＵＳ８,０９０,１７５、ＵＳ８,１８８,１１６、ＵＳ８,２８７,４７１、ＵＳ８,３２３,６２１、ＵＳ８,３７２,８６８、ＵＳ８,５３２,７３９、ＵＳ８,６７９,４８３、ＵＳ８,７７１,９６６およびＵＳ８,８４１,３２０、米国特許出願公開番号ＵＳ２００２／１２２８０６、ＵＳ２００３／１２９５７９、ＵＳ２００４／０９６９１５、ＵＳ２００４／０９６９１５、ＵＳ２００５／２１５８８３、ＵＳ２００６／１９３７７３、ＵＳ２００７／２５８８８８、ＵＳ２００８／００４５２１、ＵＳ２００８／０３１８２３、ＵＳ２００８／１１９７１８、ＵＳ２００８／１３０８２５、ＵＳ２００８／１４６９１４、ＵＳ２００８／２００８０６、ＵＳ２００８／２３０７０３、ＵＳ２００８／２４１０７４、ＵＳ２００８／２４１８７３、ＵＳ２０１０／０３４７３５、ＵＳ２０１０／０９２３８４、ＵＳ２０１０／２５８１３８、ＵＳ２０１０／２７８７３９、ＵＳ２０１０／３２４１３０、ＵＳ２０１１／０１４１２０、ＵＳ２０１１／０６４６５２、ＵＳ２０１１／１１６７０３、ＵＳ２０１２／０５２０１０、ＵＳ２０１３／１３６６８８、ＵＳ２０１３／１５７２８９、ＵＳ２０１３／１７７５０２、ＵＳ２０１５／１８５２０４、ＵＳ２０１５／１９０５３４およびＵＳ２０１５／２１７００６、国際特許出願公開ＷＯ９２／１９２１３、ＷＯ９６４０６１６、ＷＯ２００２／０３５２３２、ＷＯ２００２／０４７５３７、ＷＯ２００３／０２０７０１、ＷＯ２００３／０３４０６８、ＷＯ２００５／０１２３３５、ＷＯ２００５／０４６７３３、ＷＯ２００５／０７７２６３、ＷＯ２００６／０７４１２９、ＷＯ２００６／１００５６２、ＷＯ２００６／１４７３７９、ＷＯ２００７／０９２１１５、ＷＯ２００８／０２３２５１、ＷＯ２００８／０５７１６６、ＷＯ２００８／１１５８５４、ＷＯ２００８／１４３７０６、ＷＯ２００９／１２１６３１、ＷＯ２０１０／１２７０５４、ＷＯ２０１１／１５３３４６、ＷＯ２０１５／０８５１７９、ＷＯ２０１５／１００４９８、ＷＯ２０１５／１���３０３９およびＷＯ９２／０６０６８、ならびに欧州特許番号ＥＰ０５５１４３４Ｂ１、ＥＰ１３３０６５２Ｂ１およびＥＰ１８６１７１３Ｂ１に記載されており、これらの全てが参照により本明細書に組み込まれる。
【０９４４】
ある態様では、ＣＤ８のレベルおよび／または分布は、例えばTavare, R. et al. (2014) PNAS 111(3):1108-1113に記載されるように、ＰＥＴ試薬で検出可能に標識された抗ＣＤ８抗体、例えば、６４Ｃｕ放射標識のためにＳ−２−(４−イソチオシアナトベンジル)−１,４,７−トリアザシクロノナン−１,４,７−トリ酢酸にコンジュゲートされた抗ＣＤ８抗体を検出することによって、インビボで決定される。別の態様では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のレベルおよび／または分布は、例えば、Pampaloni et al., J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3084)に記載されるように、ＰＥＴ試薬、例えば、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)で検出可能に標識した抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を検出することによって、インビボで決定される。さらに別の態様では、ＣＴＬＡ−４のレベルおよび／または分布は、例えば、ＷＯ２００９／１２１６３１に記載されるように、ＰＥＴ試薬で検出可能に標識した抗ＣＴＬＡ−４抗体を検出することによって、インビボで決定される。
【０９４５】
他の態様では、ＣＤ８、ＰＤ−Ｌ１または他のチェックポイント阻害剤のレベルは、対象から取得した試料(例えば、腫瘍生検)において、(例えば、免疫組織化学技術を使用して)決定される。
【０９４６】
また検出試薬も本発明の範囲内である。例えば、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を含むイムノＰＥＴ試薬。例示的な標識化試薬としては、限定されないが、臭素−７６(７６Ｂｒ)、カルシウム−４７(４７Ｃａ)、炭素−１１(１１Ｃ)、炭素−１４(１４Ｃ)、クロム−５１(５１Ｃｒ)、コバルト−５７(５７Ｃｏ)、コバルト−５８(５８Ｃｏ)、銅−６４(６４Ｃｕ)、エルビウム−１６９(１６９Ｅｒ)、フッ素−１８(１８Ｆ)、フルオロデオキシグルコース(１８Ｆ−ＦＤＧ)、ガリウム−６７(６７Ｇａ)、ガリウム−６８(６８Ｇａ)、水素−３(３Ｈ)、インジウム−１１１(１１１Ｉｎ)、ヨウ素−１２３(１２３Ｉ)、ヨウ素−１２４(１２４Ｉ)、ヨウ素−１２５(１２５Ｉ)、ヨウ素−１３１(１３１Ｉ)、鉄−５９(５９Ｆｅ)、クリプトン−８１ｍ(８１ｍＫｒ)、ルテチウム−１７７(１７７Ｌｕ)、窒素−１３(１３Ｎ)、酸素−１５(１５Ｏ)、リン−３２(３２Ｐ)、サマリウム−１５３(１５３Ｓｍ)、セレン−７５(７５Ｓｅ)、ストロンチウム−８９(８９Ｓｒ)、タリウム−２０１(２０１Ｔｌ)、ナトリウム−２２(２２Ｎａ)、ナトリウム−２４(２４Ｎａ)、テクネチウム９９ｍ(９９ｍＴｃ)、キセノン−１３３(１３３Ｘｅ)、イットリウム−８６(８６Ｙ)、イットリウム−８８(８８Ｙ)、イットリウム−９０(９０Ｙ)、およびジルコニウム−８９(８９Ｚｒ)が挙げられる。さらなる例示的な標識化試薬および免疫−ＰＥＴにおけるそれらの用途は、例えば, Lamberts, L. E. et al. (2015) J. Clin. Oncol. 33(DOI: 10.1200/JCO.2014.57.8278)およびBoerman and Oyen(2011)The Journal of Nuclear Medicine 52(8):1171-72に記載されている。
【０９４７】
核酸
本発明は、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特色とする。例えば、本発明は、本明細書に開示の抗体分子の１つまたは複数から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれコードする第１および第２の核酸を特色とする。核酸は、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列、または本明細書の表に示される配列と実質的に同一の配列(例えば、本明細書の表に示される配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列、または本明細書の表に示される配列と３、６、１５、３０、または４５ヌクレオチド以下で異なる配列)を含み得る。
【０９４８】
ある特定の態様では、核酸は、本明細書の表に示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列(例えば、本明細書の表に示されるアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または１つまたは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含み得る。他の態様では、核酸は、本明細書の表に示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列(例えば、本明細書の表に示されるアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または１つまたは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含み得る。さらに別の態様では、核酸は、本明細書の表に示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列(例えば、本明細書の表に示されるアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または１つまたは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含み得る。
【０９４９】
ある特定の態様では、核酸は、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列、それと実質的に相同な配列(例えば、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または本明細書に記載のストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズすることのできる配列)を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含み得る。別の態様では、核酸は、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列(例えば、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または本明細書に記載のストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズすることのできる配列)を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含み得る。さらに別の態様では、核酸は、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列(例えば、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または本明細書に記載のストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズすることのできる配列)を有する重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列を含み得る。
【０９５０】
別の面では、本出願は、本明細書に記載の核酸を含む宿主細胞およびベクターを特色とする。核酸は、単一のベクター中に存在してもよく、または同じ宿主細胞に存在する別個のベクターに存在してもよく、または下記により詳細に記載されるように別個の宿主細胞に存在してもよい。
【０９５１】
ベクター
さらに本明細書において、本明細書に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターが提供される。ある態様では、ベクターは、本明細書に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む。ある態様では、ベクターは、本明細書に記載のヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、限定されないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体(ＹＡＣ)が挙げられる。
【０９５２】
数々のベクター系を利用することができる。例えば、あるクラスのベクターは、動物ウイルス、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス(ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶもしくはＭＯＭＬＶ)またはＳＶ４０ウイルス由来のＤＮＡエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、ＲＮＡウイルス、例えばセムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルス由来のＲＮＡエレメントを利用する。
【０９５３】
さらに、ＤＮＡが染色体に安定的に統合された細胞を、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つまたは複数のマーカーを導入することにより選択してもよい。マーカーは、栄養要求性宿主に、例えば原栄養性、殺生物剤耐性(例えば、抗生物質)、または銅などの重金属への耐性を付与し得る。選択性マーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ配列に直接連結させてもよく、または同じ細胞に共形質転換により導入してもよい。さらに追加的なエレメントが、ｍＲＮＡの最適な合成のために必要であり得る。これらのエレメントは、スプライスシグナル、転写プロモーター、エンハンサー、および終止シグナルを含んでもよい。
【０９５４】
コンストラクトを含有する発現ベクターまたはＤＮＡ配列は、発現のために調製されたら、発現ベクターを適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入してもよい。この達成のために様々な技術、例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、電気穿孔法、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の従来技術を利用することができる。プロトプラスト融合の場合には、細胞を培地中で増殖させ、適切な活性のためにスクリーニングする。
【０９５５】
得られたトランスフェクトされた細胞を培養するためおよび産生された抗体分子を回収するための方法および条件は、当業者にとって既知であり、利用する具体的な発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて、本開示に基づき、変化または最適化させてもよい。
【０９５６】
細胞
本発明は、本明細書に記載の抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
【０９５７】
ある態様では、宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子的に改変されている。
【０９５８】
ある態様では、宿主細胞は、発現カセットの使用によって遺伝子的に改変されている。表現「発現カセット」は、配列が適合する宿主において遺伝子の発現に影響を与えることのできるヌクレオチド配列を指す。そのようなカセットは、プロモーター、イントロン有りまたは無しのオープンリーディングフレーム、および終止シグナルを含んでもよい。発現を有効にするために必要なまたは役立つさらなる因子、例えば、誘導性プロモーターを使用してもよい。
【０９５９】
本発明はさらに本明細書に記載のベクターを含む宿主細胞を提供する。
【０９６０】
細胞は、限定されないが、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であり得る。適切な真核細胞には、限定されないが、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞およびＭＤＣＫII細胞が含まれる。適切な昆虫細胞としては、限定されないが、Ｓｆ９細胞が挙げられる。
【０９６１】
【表２】
2017536099.tif 000010
【表３】
2017536099.tif 000011
【０９６２】
【表４】
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【表５】
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【０９６３】
【表６】
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【表７】
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【０９６４】
【表８】
2017536099.tif 000016
【表９】
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【０９６５】
【表１０】
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【表１１】
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【０９６６】
【表１２】
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【表１３】
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【０９６７】
【表１４】
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【表１５】
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【０９６８】
【表１６】
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【表１７】
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【０９６９】
【表１８】
2017536099.tif 000026
【表１９】
2017536099.tif 000027
【０９７０】
【表２０】
2017536099.tif 000028
【表２１】
2017536099.tif 000029
【０９７１】
【表２２】
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【表２３】
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【０９７２】
【表２４】
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【表２５】
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【０９７３】
【表２６】
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【表２７】
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【０９７４】
【表２８】
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【表２９】
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【０９７５】
【表３０】
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【表３１】
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【０９７６】
【表３２】
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【表３３】
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【０９７７】
【表３４】
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【表３５】
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【０９７８】
【表３６】
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【表３７】
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【０９７９】
【表３８】
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【表３９】
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【０９８０】
【表４０】
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【表４１】
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【０９８１】
【表４２】
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【表４３】
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【０９８２】
【表４４】
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【表４５】
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【０９８３】
【表４６】
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【表４７】
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【０９８４】
【表４８】
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【表４９】
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【０９８５】
【表５０】
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【０９８６】
【表５１】
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【表５２】
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【０９８７】
【表５３】
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【表５４】
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【０９８８】
【表５５】
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【表５６】
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【０９８９】
【表５７】
2017536099.tif 000065
【０９９０】
表４.実施例参照。
表５.実施例参照。
【０９９１】
【表５８】
2017536099.tif 000066
【表５９】
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【０９９２】
【表６０】
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【０９９３】
【表６１】
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【表６２】
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【０９９４】
【表６３】
2017536099.tif 000071
【表６４】
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【０９９５】
【表６５】
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【表６６】
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【０９９６】
【表６７】
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【表６８】
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【０９９７】
【表６９】
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【表７０】
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【０９９８】
【表７１】
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【表７２】
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【実施例】
【０９９９】
以下の実施例は、本発明の理解を促進するために示されるものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではなく、いかなる意味でも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【１０００】
実施例１：抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＡＰ０５８のヒト化
マウス抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＢＡＰ０５８をヒト化した。固有の可変領域配列を有する１７個のヒト化ＢＡＰ０５８クローンの配列および試験試料を取得した。これらのクローンを、生物学的機能(例えば、抗原結合およびリガンドブロッキング)、構造的特徴、およびＣＨＯ細胞における一過性発現についてさらに分析した。
【１００１】
実施例１.１：ヒト化技術およびプロセス
ＢＡＰ０５８のヒト化を、ヒト生殖系列可変領域フレームワーク(ＦＷ)のコンビナトリアルライブラリを使用して実施した。技術は、ヒト生殖系列ＦＷ１、ＦＷ２およびＦＷ３配列をランダムに組み合わせて構築されたヒト可変領域(ＶＲ)のライブラリに、マウスＣＤＲをインフレームで移行することを伴う。重鎖(ＨＣ)についてＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ(配列番号１５４)(ＫａｂａｔヒトＨＣサブグループＩ、番号２１)および軽鎖(ＬＣ)についてＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ(配列番号１８６)(ＫａｂａｔヒトκサブグループＩ、番号５)である１つのＦＷ４配列のみを使用した。ＶＲ配列のライブラリを、ヒト定常領域(ＣＲ)配列、ＨＣのヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)およびＬＣのヒトκＣＲに融合させ、得られた全ＩｇＧ  ｍＡｂのライブラリを、スクリーニングのためにＣＨＯ細胞で発現させた。スクリーニングは、組織培養上清を用いて、全細胞ＥＬＩＳＡフォーマットまたはＦＡＣＳで、抗原発現細胞に対する結合アビディティを測定することによって実施した。
ヒト化プロセスは、ヒト化クローンのスクリーニングのための比較因子として役立ち得る適切なキメラｍＡｂ[マウスＶＲ、ＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)、ヒトκ]の構築および発現で開始して、段階的様式で実施した。ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)重鎖およびヒトカッパ軽鎖についての定常領域アミノ酸配列を表３に示す。
ＬＣおよびＨＣのＶＲのヒト化を、２つの独立した工程で実施した。ヒト化ＬＣ(ｈｕＬＣ)のライブラリをキメラＨＣ[マウスＶＲ、ＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)]と対にし、得られた「半ヒト化」ｍＡｂを、結合活性についてＥＬＩＳＡによりスクリーニングした。十分な結合活性(≧キメラｍＡｂの結合)を有するクローンのｈｕＬＣを選択した。類似的に、ヒト化ＨＣ(ｈｕＨＣ)のライブラリをキメラＬＣ(マウスＶＲ、ヒトκ)と対にし、ＥＬＩＳＡにより結合活性についてスクリーニングした。適度の結合活性(≧キメラｍＡｂの結合)を有するクローンのｈｕＨＣを選択した。
選択されたｈｕＬＣおよびｈｕＨＣの可変領域を配列決定して、固有の配列を有するｈｕＬＣおよびｈｕＨＣ(初回選択プロセス由来の一部のクローンは同じＬＣまたはＨＣを有してもよい)を特定した。次いで固有のｈｕＬＣおよびｈｕＨＣをランダムに組み合わせ、ヒト化ｍＡｂ(ｈｕｍＡｂ)の小ライブラリを形成し、ＣＨＯ細胞において発現させて、ＥＬＩＳＡおよびＦＡＣＳフォーマットで抗原発現細胞をスクリーニングした。キメラ比較因子ｍＡｂの結合と同等以上の結合活性を有したクローンが、ヒト化プロセスの最終生成物である。
【１００２】
実施例１.２：マウスｍＡｂ  ＢＡＰ０５８の配列
マウス抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂのＬＣおよびＨＣ可変領域配列を決定した。２つの独立した解析から得られた配列は同一であり、図１に示す。
生殖系列解析を行った。結果の一部をアミノ酸配列アラインメントとして図２に示す。軽鎖について、Ｖ遺伝子は、ｍＩＧＫＶ６−２３＊０１Ｆ(２７７／２７９ｎｔ)に９９.２８％同一であり、Ｊ遺伝子はｍＩＧＫＪ５＊０１Ｆ(３３／３４ｎｔ)に９７.０６％同一である。重鎖について、Ｖ遺伝子はｍＩＧＨＶ１−７２＊０１Ｆ(２７９／２８８ｎｔ)に９６.８８％同一であり、Ｊ遺伝子はｍＩＧＨＪ４＊０１Ｆに９２.４５％同一であり、Ｄ遺伝子はｍＩＧＨＤ２−５＊０１Ｆである。
【１００３】
実施例１.３：キメラ抗体の構築
キメラ抗体は、ＨＣおよびＬＣ可変ドメインを、哺乳動物発現ベクターに、インフレームで、分泌シグナルおよびヒトカッパ定常領域(ＬＣ)または分泌シグナルおよびヒトＩｇＧ４定常ドメイン(ＨＣ)のいずれかと共にクローニングすることによって調製した。得られた抗体発現ベクターと空ベクターを、ＣＨＯ−Ｓ細胞にトランスフェクトした。細胞培養上清を、トランスフェクション後４８時間で回収し、上清中の組換えクローンの濃度を定量ＥＬＩＳＡにより決定した。細胞培養上清中のＩｇＧを、プレート上で、抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ抗体を用いて捕捉した。結合したＩｇＧを、ＨＲＰでコンジュゲートした抗ヒトＩｇＧで検出した。ＩｇＧの濃度を、市販の標準ヒトＩｇＧ４を使用して計算した。
組換えクローンのヒトＰＤ−Ｌ１に対する結合を、ｈｕＰＤ−Ｌ１を細胞表面に発現する３００.１９細胞株およびＦＡＣＳ解析を使用して試験した。結果から、キメラが抗原に良く結合していることが示された。
キメラｍＡｂ  ＢＡＰ０５８−ｃｈｉについての重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を、表１に示す。キメラｍＡｂ  ＢＡＰ０５８−ｃｈｉについての重鎖および軽鎖のヌクレオチド配列を、表１に示す。
【１００４】
実施例１.４：ヒト化抗体クローン
図３に示されるように、ヒト化処理により、キメラ抗体の結合親和性と同等の結合親和性を有する１７個のクローンが得られた。各クローンについて、結合データに加えて、ＶＲ配列が、ｍＡｂの試料に伴って得られた。試料を、ＣＨＯ細胞の一過性トランスフェクションにより調製し、組織培養上清を濃縮した。溶液中の抗体濃度は、ＩｇＧ４特異的ＥＬＩＳＡにより決定した。
図４に示すように、１７個の固有のクローンは、９つの固有のＨＣ配列と９つの固有のＬＣ配列との組合せである。ＨＣおよびＬＣのＦＷ領域について、４〜７個の異なる生殖系列配列が１７個のヒト化クローンにより使用された。ヒト化ＢＡＰ０５８クローンの重鎖および軽鎖可変ドメインのアミノ酸およびヌクレオチド配列を表１に示す。ヒト化ＢＡＰ０５８クローンの重鎖および軽鎖ＣＤＲのアミノ酸およびヌクレオチド配列も表１に示す。
図４は、０.５μｇ／ｍＬ〜４７.６μｇ／ｍＬの範囲の様々なｍＡｂ濃度の試料を示す。これらの数は、いくつかの一過性発現実験の代表値である。
【１００５】
実施例１.５：ヒト化クローンの解析
実施例１.５.１：結合活性および結合特異性の解析
結合活性および特異性を、一定濃度のＡｌｅｘａ４８８標識化マウスＢＡＰ０５８、試験抗体の段階希釈物、およびＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞を使用して、競合的結合アッセイで測定した。試験ｍＡｂ対標識化ｍＡｂの様々な濃度比率を有するｍＡｂ混合物を、４℃で３０分間インキュベートした。結合された標識化マウスｍＡｂを、ＦＡＣＳ機器を使用して定量した。実験は２回実施した。結果を図５に示す。蛍光強度は、標識したマウスＢＡＰ０５８に対する試験ｍＡｂの濃度比率としてプロットされる。図６は、各ｍＡｂのＩＣ５０値についての比率を列挙している。マウス親ｍＡｂについての比率は１に近く(実際値は１.３４)、このことは標識マウスＢＡＰ０５８ｍＡｂが結合親和性を失っていないことを示す。
試験ｍＡｂの比率は１.３〜４.６４であり、結合強度は異なるクローン間で約３倍変動し得ることが示唆される。これらの結果は、図３および５におけるＦＡＣＳデータ由来の半定量的順位と良く相関している。高い順位番号(より弱い結合因子)を有するヒトＢＡＰ０５８クローンは、競合的結合アッセイにおいて高比率を有していた。
【１００６】
実施例１.５.２：配列解析
構造的特徴に基づき、１７個のヒト化ｍＡｂを、６つの群に分け、１〜１７に順位付けした。結果を図６に示す。
【１００７】
実施例１.５.３：ヒト化クローンの選択
図６に、ヒト化クローンの選択のために検討したデータをまとめている。発現データ(第２欄)、可変領域についての組成の多様性(第３欄)、結合試験における相対的順位(第４欄および第５欄)、および構造解析(第６欄)を検討した。
選択したクローンを、より高量で産生し(０.５ｍｇ、ＣＨＯ細胞で一過性発現)、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。試料は、エンドトキシン不含であることが示された。
実施例１.５.４：ＰＤ−１−ＩｇのＰＤ−Ｌ１−トランスフェクト３００.１９細胞への結合のブロッキング
６つの好適なヒトＢＡＰ０５８ｍＡｂを、ＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞へのＰＤ−１−Ｉｇ結合をブロックする能力について試験した。競合的結合実験では、ＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞を、一定濃度のＰＥ−標識化ＰＤ−１−Ｉｇ(０.７μｇ／ｍＬ)と増加濃度の試験ｍＡｂを含む混合物と共に４℃で４時間インキュベートした。結合蛍光を、ＦＡＣＳを使用して測定し、ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して決定した。
【１００８】
全てのヒトＢＡＰ０５８ｍＡｂおよびマウスＢＡＰ０５８ｍＡｂにより、同様の競合的結合曲線が得られた。ＩＣ５０値は、０.２９ｎＭ〜０.３３の狭い範囲で変動している。マウスＢＡＰ０５８親ｍＡｂは、０.３０ｎｍのＩＣ５０値を示す。結果を図７に示す。
【１００９】
概要および結論
マウス抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であるＢＡＰ０５８をヒト化した。技術は、ヒト生殖系列可変領域フレームワークの整理されたライブラリへのマウスＣＤＲのインフレームでのクローニング、クローニングされた可変領域ライブラリのインタクトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ヒト化ｍＡｂとしてのＣＨＯ細胞での発現、および親ｍＡｂと同等またはより高い親和性で標的に結合するクローンの選択を伴う。それゆえマウスＣＤＲは、そのコンファメーションを保存し、したがって親マウスｍＡｂの結合親和性および特異性を保存する適切なヒト生殖系列フレームワーク配列を選択することが求められた。ＰＤ−Ｌ１−トランスフェクト３００.１９細胞の結合試験に通った固有の可変領域配列を有する１７個のヒト化ｍＡｂの配列および試験試料を取得した。これらのクローンを、生物学的機能(例えば、結合およびＰＤ−１との相互作用のブロッキング)、構造的特徴、およびＣＨＯ細胞における一過性発現についてさらに分析した。
【１０１０】
実施例２：ヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＢＡＰ０５８の発現
実施例１に記載した５つのヒト化クローンを、チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞における発現を評価するために選択した。
単一の遺伝子ベクター(ＳＧＶ)を、ＬｏｎｚａのＧＳ  Ｘｃｅｅｄベクター(重鎖についてＩｇＧ４ｐｒｏΔｋおよび軽鎖についてカッパ)を使用して構築した。ＳＧＶを増幅し、２.８Ｌの容量での発現のためにＣＨＯＫ１ＳＶ  ＧＳ−ＫＯ細胞に一過性で同時トランスフェクトした。
発現培養物をトランスフェクション後６日目に採取し、遠心分離および滅菌濾過により清澄化した。清澄化細胞培養上清は、１段階プロテインＡクロマトグラフィーを使用して精製した。ＳＥ−ＨＰＬＣ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ＩＥＦおよびＬＡＬの形式での生成物の定性解析を、精製材料を濃度１ｍｇ／ｍｌで使用して、対照試料としての抗体を含めて、実施した。
【１０１１】
実施例２.１：ベクター構築
軽鎖および重鎖可変ドメインコード領域の配列を、ＧｅｎｅＡｒｔ  ＡＧにより合成した。軽鎖可変ドメインコード領域を、ｐＸＣ−カッパベクターに、および重鎖可変ドメインコード領域をｐＸＣ−ＩｇＧ４ｐｒｏΔＫベクターに、それぞれＮ末端制限部位Ｈｉｎｄ  IIIおよびＣ末端制限部位ＢｓｉＷＩ(軽鎖)およびＡｐａＩ(重鎖)を使用して、サブクローニングした。５μｇの凍結乾燥シャトルベクターを、５０μｌのエンドトキシン不含滅菌水に再懸濁した。１μｇのＤＮＡを、関連制限酵素を用いて全容量５０μｌで消化し、試料を３７℃で２時間インキュベートした。８.３μｌの６ｘ  ＤＮＡローディングバッファーを加え、試料を、エチジウムブロミドで染色した１％ｗ／ｖアガロースゲル上で、１２０Ｖで４０分間電気泳動した。１０μｌのＬｏｎｚａ  ＳｉｍｐｌｙＬｏａｄ  Ｔａｎｄｅｍ  ＤＮＡラダーを、参照ラダーとして使用した。
関連断片を、ＱＩＡｑｕｉｃｋゲル抽出キット(ＱＩＡＧＥＮ、２８７０４)を製造業者の指示に従って使用してゲル抽出した。ライゲーションは、Ｒｏｃｈｅのクイックライゲーションキットを使用して、１：１２比率のベクターバックボーン対インサートＤＮＡ、１μｌのＴ４クイックリガーゼ、１０μｌの２ｘ  Ｔ４クイックライゲーションバッファーを用い、必要に応じてエンドトキシン不含滅菌水を用いて反応容量を２１μｌに調節して実施し、試料を室温で１０分間インキュベートした。ライゲーション反応の１０μｌのアリコートを使用して、One Shot Top 10 Chemically Competentエシェリキア・コリ(Escherichia coli)細胞(Invitrogen、Ｃ４０４００３)を、熱ショック方法を製造業者の指示に従って使用して形質転換した。細胞を、アンピシリン含有(５０μｇ／ｍｌ)Luria Bertani寒天プレート(Select APS LB Broth基礎培地、ＢＤ２９２４３８およびBactiological Agar, Sigma Aldrich A5306)上に広げ、３７℃で一晩、細菌コロニーが現れるまでインキュベートした。
単一の細菌コロニーを、５０μｇ／ｍｌアンピシリンを含有する１５ｍｌのLuria Bertani(ＬＢ)培地(Select APS LB Broth基礎培地、ＢＤ２９２４３８)へ採集し、３７℃で６時間、撹拌しながらインキュベートした。ベクターＤＮＡを、１０ｍｌのこの増殖培地からＱＩＡＧＥＮミニプレップシステムを使用して単離し、３０μｌのＥＢバッファーに溶出した。ポジティブクローンをＨｉｎｄIIIおよびＥｃｏＲＩで消化して同定し、ヌクレオチド配列決定および目的の遺伝子のヌクレオチド配列決定により確認した。
【１０１２】
実施例２.２：ＤＮＡ増幅
単一の細菌コロニーを、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する１５ｍｌのLuria Bertani(ＬＢ)培地に採集し、３７℃で一晩、２２０ｒｐｍで撹拌しながらインキュベートした。得られた初期培養物を使用して、５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する１ＬのLuria Bertani(ＬＢ)培地に接種し、３７℃で一晩、２２０ｒｐｍで撹拌しながらインキュベートした。ベクターＤＮＡを、QIAGEN Plasmid Plus Gigaprepシステム(QIAGEN, 12991)を使用して単離した。全ての場合において、ＤＮＡ濃度を、Nanodrop 1000分光光度計(Thermo-Scientific)を使用して測定し、ＥＢバッファー(１０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ８.５)を用いて、１ｍｇ／ｍｌに調節した。単一遺伝子のベクターについてのＤＮＡの質を、Ａ２６０／Ａ２８０の吸光度比で測定して評価し、１.８８と１.９０の間であることを見出した。ＤＮＡ濃度を、ＥＢバッファーを用いて１ｍｇ／ｍｌに調節した。
【１０１３】
実施例２.３：ＣＨＯＫ１ＳＶ  ＧＳ−ＫＯ細胞の培養
ＣＨＯＫ１ＳＶ  ＧＳ−ＫＯ細胞を、６ｍＭのグルタミン(Invitrogen、２５０３０−１２３)を補足したＣＤ−ＣＨＯ培地(Invitrogen、１０７４３−０２９)中で培養した。細胞を、３６.５℃、５％ＣＯ２、湿度８５％、１４０ｒｐｍで、振盪インキュベーター中でインキュベートした。細胞をルーチン的に３〜４日毎に継代培養し、２×１０５細胞／ｍｌを播種し、トランスフェクションに利用するために十分な細胞となるよう増殖させた。細胞は、最大２０継代で破棄した。
【１０１４】
実施例２.４：ＣＨＯＫ１ＳＶ  ＧＳ−ＫＯ細胞の一過性トランスフェクション
一過性トランスフェクションは、最低２週間培養したＣＨＯＫ１ＳＶ  ＧＳ−ＫＯ細胞を使用して実施した。細胞を２４時間継代培養した後に、トランスフェクションした。細胞生存率は、トランスフェクション時に＞９９％であった。
全てのトランスフェクションは、電気穿孔法のための平板系システムＧｅｎｅ  Ｐｕｌｓｅ  ＭＸＣｅｌｌ(Ｂｉｏ−Ｒａｄ)を使用して、電気穿孔法を介して実施した。各トランスフェクションについて、生存細胞を、事前加熱した培地に再懸濁して２.８６×１０７細胞／ｍｌとした。８０μｇのＤＮＡ(重鎖ＳＧＶと軽鎖ＳＧＶとの比率１：１)および７００μｌの細胞懸濁液を、各キュベット／ウェルにアリコートした。細胞を、３００Ｖ、１３００μＦで電気穿孔した。トランスフェクトした細胞を、三角フラスコ中の事前加熱した培地へ移し、キュベット／ウェルを同じくフラスコに移した事前加熱培地で２回すすいだ。トランスフェクトした細胞を、３６.５℃、５％ＣＯ２、湿度８５％で、振盪インキュベーター中１４０ｒｐｍで６日間インキュベートした。細胞生存率および生存細胞濃度を、採取時に、Ｖｉｃｅｌｌ自動化細胞計数器を使用して測定した。細胞培養物の採取時に、細胞密度および生存率(＞７.７２×１０６細胞／ｍｌ；６日目に＞９２.５％)は、通常観察される範囲内であることが見出された。
【１０１５】
実施例２.５：プロテインＡアフィニティークロマトグラフィー
細胞培養上清を採取し、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して清澄化し、０.２２μｍのＰＥＳメンブレンフィルターを通して濾過した。清澄化した上清を、ＡＫＴＡ清浄器(１０ｍｌ／分)で、プレ充填５ｍｌ  HiTrap MabSelect SuREカラム(GE Healthcare, 11-0034-94)を使用して精製した。カラムを、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７.０(平衡化バッファー)を用いて、５カラム容量(ＣＶ)で平衡化した。試料をローディングした後、カラムを、２ＣＶの平衡化バッファー、次いで３ＣＶの５０ｍＭのリン酸ナトリウム、１Ｍの塩化ナトリウムｐＨ７.０で洗浄し、２ＣＶの平衡化バッファーでの洗浄を繰り返した。その後、生成物を、１０ｍＭのギ酸ナトリウム、ｐＨ３.５を用いて、５〜１５ＣＶにわたって溶出した。タンパク質含有溶出画分を、すぐにｐＨ７.２へｐＨ調節し、０.２μｍフィルターを通じてろ過した。溶出されたら、溶出画分のｐＨを、ｐＨ７.４に調節した。次いで、生成物を、Amicon Ultra-4 Centrifugal Filter Unit(30kDa MWCO)(UFC903024)を使用して、５〜１０ｍｇ／ｍｌの間に濃縮した。
単一タンパク質含有ピークが、溶出段階の間に観察された。ＳＥ−ＨＰＬＣおよびＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析するとき、このピークはｍＡｂを含有することを示した。濃縮後タンパク質収率を表４に示す。８.２５〜１３.２１ｍｇ／Ｌの範囲で一過性発現されたクローン。ＢＡＰ０５８抗体変異体は、標準溶出条件(５カラム容量について、１０ｍＭのギ酸ナトリウム、ｐＨ３.５)下で緩徐な溶出プロファイル(テーリング)を示し、ＵＶシグナルを５０ｍＡＵ未満に低下させるために、さらに５〜１０カラム容量の溶出プロファイルを必要とした。
【表７３】
2017536099.tif 000081
【１０１６】
実施例２.６：ＳＥ−ＨＰＬＣ解析
プロテインＡ精製抗体の二つ組試料を、Agilent1200シリーズＨＰＬＣシステムのＳＥ−ＨＰＬＣにより、Ｚｏｒｂａｘ  ＧＦ−２５０  ４μｍ  ９.４ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍカラム(Agilent)を使用して分析した。濃度１ｍｇ／ｍｌの試料のアリコートを、注射前に、０.２μｍのフィルターに通してろ過した。８０μｌのアリコートをそれぞれ注入し、１ｍｌ／分で１５分間行った。可溶性凝集物レベルを、Chemstation(Agilent)ソフトウェアを使用して分析した。
全体的な検出ピーク面積のパーセンテージを示す保持時間を有するクロマトグラフィープロファイルを、試験抗体および対照ＩｇＧ４抗体について得た。生成物は、ヒトＩｇＧ４抗体対照(約９.０３分)と同等で、単量体抗体と一致するおよそ９.０５〜９.０７分に単一タンパク質のピークを示した。様々な量(最大１５.４％)の、可溶性凝集物と一致する高分子量不純物が、保持時間８.２９〜８.４５分で検出された。全ての生成物が同様の保持プロファイルを示したが、検出された単量体レベルは全タンパク質含量の８４.６〜９８.０％の範囲で変動していた。クローンＫおよびＭは、保持時間が二量体抗体(可溶性凝集物)と一致する不純物の量が最も多く示され、およそ１５％であり、一方、クローンＬは不純物の量が最も少なかった(１.９６％)。
【１０１７】
実施例２.７：ＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析
プロテインＡ精製抗体の還元および非還元試料を、解析のために、ＮｕＰａｇｅ  ４ｘ  ＬＤＳ試料バッファー(Invitrogen、ＮＰ０００７)およびＮｕＰａｇｅ  １０ｘ試料還元剤(Invitrogen、ＮＰ０００９)と混合することによって調製し、７０℃で１０分間インキュベートした。非還元試料については、還元剤および加熱インキュベーションを省いた。試料を、１.５ｍｍ  ＮｕＰａｇｅ  ４〜１２％  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  Ｎｏｖｅｘプレキャストゲル(Invitrogen、ＮＰ０３３５ＰＫ２)上でＮｕＰａｇｅ  ＭＥＳ  ＳＤＳランニングバッファーを用いて変性条件下で電気泳動した。ＳｅｅＢｌｕｅ  Ｐｌｕｓ２事前染色分子量標準(Invitrogen、ＬＣ５９２５)および１ｍｇ／ｍｌの対照ＩｇＧ４抗体の１０μｌのアリコートをゲルに含めた。１ｍｇ／ｍｌの各試料１μｌをゲル上に負荷した。電気泳動したら、ゲルを、InstantBlue(TripleRed, ISB01L)を用いて室温で３０分染色した。染色したゲルの画像を、BioSpectrum Imaging System(ＵＶＰ)で分析した。
解析により、抗体の存在が確認される。非還元条件下、９８ｋＤａを超える主なタンパク質バンドが、対照ＩｇＧ４抗体と同等で観察される。対照ＩｇＧ４抗体は、非還元条件下、およそ７０ｋＤａで、重鎖＋軽鎖ハーフ抗体に相当するかすかな追加的バンドを示す。このことは対照抗体について予測されることである。還元条件下、重鎖(４９ｋＤａマーカーの位置の近く)および軽鎖(２８ｋＤａマーカーの位置の近く)の大きさに一致し、対照ＩｇＧ４抗体について見られるバンドと同等の、２つのバンドが観察された。
【１０１８】
実施例２.８：等電点電気泳動(iso-electric Focussing、ＩＥＦ)解析
プロテインＡ精製抗体の非還元試料を、下記のように電気泳動した。
５μｇのプロテインＡ精製試料を、１.０ｍｍ  Ｎｏｖｅｘ  ｐＨ３〜１０勾配ゲル(Invitrogen、ＥＣ６６５５２ＢＯＸ)上で、製造業者の推奨するランニング条件を使用して電気泳動した。ＩＥＦマーカーｐＨ３〜１０(Invitrogen、３９２１２−０１)の１０μｌのアリコートを、ゲルに含めた。電気泳動したら、ゲルを１０％ＴＣＡ溶液で３０分間固定し、InstantBlue(TripleRed, ISB01L)で夜通し、室温で染色した。染色したゲルの画像を, BioSpectrum Imaging System(ＵＶＰ)で分析した。
表５に示されるように、試験クローンは、ｐＨ７.８を超える電荷異性体を示した。検出された電荷異性体は、これらの抗体について論理的に計算された等電点(ｐＩ)の予測された７.７２〜８.２１よりも、わずかに塩基性であった。より塩基性の電荷異性体へのこの全体的なシフトは、翻訳後修飾、例えば分子のグリコシル化があることを示唆する。クローンＫおよびＭ、ＬおよびＮは、同等の電荷異性を示し、それらの論理的に計算されたｐＩが両方のペアについて同じであること(ＫおよびＭについて７.７２、ＬおよびＮについて７.８７)と一致している。クローンＯについてのｐＩは、このクローンが負荷されたウェルから下降しなかったので、正確に検出することができなかった。クローンＯについての予測される等電点は８.２１であり、このアッセイの検出限界(８.３)と近い。全体的傾向において予測されたｐＩと比較して測定されたｐＩはわずかに増加しているようであるので、実際のｐＩは検出限界の外のおよそ８.６である可能性が示唆される。対照ＩｇＧ４抗体は、予測されるように挙動した。
【表７４】
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【１０１９】
実施例２.９：エンドトキシン解析
精製タンパク質のエンドトキシンレベルを、ＬＡＬアッセイ(Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒivｅｒ)に基づく方法に基づくカートリッジであるＥｎｄｏｓａｆｅ−ＰＴＳ機器を使用して(１ｍｇ／ｍｌで)測定した。
表４に示されるように、エンドトキシン含量は、０.０５〜０.１９１ＥＵ／ｍｇの範囲であることがわかった。
【１０２０】
結論
選択されたヒト化抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂについてＧＳ単一遺伝子発現ベクターを構築し、ＣＨＯＫ１ＳＶ  ＧＳ−ＫＯ細胞を一過性でトランスフェクトするために使用した。２.４〜２.８リットルの発現培養物を標準条件下で６日間インキュベートし、得られた細胞培養上清を、プロテインＡクロマトグラフィーを使用して精製した。精製後および濃縮タイターは、表４に示す通りであり、８.２５〜１３.２１ｍｇ／Ｌの範囲であることが見出された。最終収率は、１９.８〜３７ｍｇの範囲であった。
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析により、初回プロテインＡ精製およびバッファー交換後の精製レベルが良好であることが示され、一方でＳＥ−ＨＰＬＣ解析により、生成物中に二量体抗体と主に一致する可溶性凝集物が存在していること(最大１５.４３％)が示された。クローンＭおよびＫは、これらの高分子量不純物の量が上昇していることが示された(それぞれ１５.４％および１３.８％)。
【１０２１】
等電点電気泳動により、全てのｍＡｂについて電荷異性体の数が検出された。クローンＫからＮは、いくらかのレベルの翻訳後修飾を示すこれらの分子について論理的に計算されたｐＩに基づくとき、異性体が一般的により塩基性であることを示した。クローンＯについてのｐＩは、測定されたｐＩがゲルの検出範囲を超えていたために正確に定量できなかった。
全ての試料について、試料の提供の前にエンドトキシンレベルを測定し、０.１９１ＥＵ／ｍｇ未満であることがわかった。
【１０２２】
実施例３：マウスおよびヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体の特徴付け
実施例３.１：ヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体の特徴付け
結合親和性および特異性
ヒトＰＤ−Ｌ１タンパク質に対する例示的なヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体の結合を、Ｂｉａｃｏｒｅ法を使用して測定した。結果は以下の通りである：Ｋａ＝３.０７×１０５Ｍ−１ｓ−１、Ｋｄ＝４.５５×１０−５ｓ−１、ＫＤ＝０.１７１ｎＭ。
カニクイザルＰＤ−Ｌ１タンパク質に対する例示的なヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体の結合を、Ｂｉａｃｏｒｅ法を使用して測定した。結果は以下の通りである：Ｋａ＝９.５１×１０５Ｍ−１ｓ−１、Ｋｄ＝４.５５×１０−５ｓ−１、ＫＤ＝０.１２４ｎＭ。
【１０２３】
マウスＰＤ−Ｌ１タンパク質に対する例示的なヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体の結合を、Ｂｉａｃｏｒｅ法を使用して測定した。結果は以下の通りである：Ｋａ＝８.３０×１０６Ｍ−１ｓ−１、Ｋｄ＝１.６７×１０−４ｓ−１、ＫＤ＝０.０２０２ｎＭ。
ラットＰＤ−Ｌ１タンパク質に対する例示的なヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体の結合を、Ｂｉａｃｏｒｅ法を使用して測定した。結果は以下の通りである：Ｋａ＝９.４５×１０６Ｍ−１ｓ−１、Ｋｄ＝１.２３×１０−４ｓ−１、ＫＤ＝０.１６８ｎＭ。
ヒトＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞に対する同じヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体の結合を、ＦＡＣＳ解析を使用して測定した。結果は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体(ヒトＩｇＧ４)がヒトＰＤ−Ｌ１に０.２８５ｎＭのＫＤで結合することを示す。
【１０２４】
カニクイザルＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞に対する同じヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体の結合を、ＦＡＣＳ解析を使用して測定した。結果は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体(ヒトＩｇＧ４)がヒトＰＤ−Ｌ１に１.２９ｎＭのＫＤで結合することを示す。
これらの結果は、例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ヒト、マウス、ラットおよびカニクイザルＰＤ−Ｌ１に高い親和性で結合することを示す。
【１０２５】
ＰＤ−Ｌ１とそのリガンドの間の相互作用のブロッキング
例示的なヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＰＤ−Ｌ１とその既知のリガンドＰＤ−１およびＢ７−１の両方との間の相互作用をブロックする能力を調べた。結果は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＰＤ−１およびＢ７−１のヒトＰＤ−Ｌ１発現３００.１９細胞への結合を、ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照および抗体の無い対照と比較してブロックしたことを示す。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−１の３００.１９細胞への結合を、０.１４５ｎＭのＩＣ５０でブロックした。同じ抗体が、Ｂ７−１の３００.１９細胞への結合を、０.１ｎＭのＩＣ５０でブロックした。
【１０２６】
細胞活性
例示的なヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＩＬ−２およびＩＦＮγのブドウ球菌エンテロトキシンＢ(ＳＥＢ)刺激発現を増強させる能力を、ヒト全血エクスビボアッセイで試験した。希釈したヒト全血を、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、ＳＥＢの存在または不在下、３７℃で４８時間インキュベートした後、ＩＦＮγおよびＩＬ−２測定を行った。結果は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＳＥＢ刺激ＩＦＮγ発現を、ヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照(２５μｇ／ｍｌ  ＳＥＢ；ｎ＝５ドナー)と比較して、２.７２±０.８４倍増加させ、ＩＬ−２発現を２.３９±０.９６倍増加させたことを示す。
【１０２７】
実施例４：ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γ条件に基づく患者選択
数種のがんのそれぞれについて、複数の患者由来の試料を、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γ条件について試験した。各試料を、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルネガティブ、これらのマーカーについてシングルまたはダブルポジティブ、またはこれらのマーカーについてトリプルポジティブとして分類した。図１０は、この実験において、患者の集団内で、以下の種類のがん：肺がん(扁平上皮)、肺がん(腺癌)、頭頸部がん、子宮頸部がん(扁平上皮)、胃がん、甲状腺がん、メラノーマ、および鼻咽頭がんが、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて高頻度でトリプルポジティブであることを示す。これらの種類のがんを有する患者は、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体および組合せ療法を用いた治療の良好な候補である。これらの処置の成功の可能性は、どの患者がＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブであるかを決定し、トリプルポジティブ患者を本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体および組合せ療法を用いて処置することによって、さらに向上させることができる。
【１０２８】
図１１は、患者の集団内で、以下の種類のがん：ＥＲ＋乳がんおよび膵臓がんが、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて希な頻度でトリプルポジティブであることを示す。なお、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについて一般的にポジティブでないがんの場合も、どの患者がＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブであるかを決定し、トリプルポジティブ患者を本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体および組合せ療法を用いて処置することによって、処置の成功の可能性を増加させることができる。
【１０２９】
図１２は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブである乳がん患者の比率を示す。乳がんを一般的に検討すると、トリプルポジティブの割合は幾分低い。しかし、ＩＭ−ＴＮ乳がんについてのみ着目するとき、患者がより大きい割合で、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブであることが示され得る。ＩＭ−ＴＮ乳がんは、特に、従来の治療法で処置することが困難である。ＩＭ−ＴＮ乳がんが、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブであることが多いという発見は、この癌に対して、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体および組合せ療法を用いた新たな治療法を切り開く。
【１０３０】
図１３は、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブである結腸がん患者の割合を示す。結腸がんを一般的に検討すると、トリプルポジティブの割合は幾分低い。しかし、ＭＳＩ−高(マイクロサテライト高不安定性)乳がんについてのみ着目するとき、患者がより大きい割合で、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブであることが示され得る。ＭＳＩレベルは、例えば、市販のＰＣＲに基づく方法を使用してアッセイすることができる。
【１０３１】
胃がん試料を、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γのレベルについて試験した(データ示さず)。ＭＳＩ−高またはＥＢＶ＋胃がんにおいて、約４９％がＰＤ−Ｌ１についてポジティブであり、ＰＤ−Ｌ１−ポジティブ細胞の高い割合が、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γについてトリプルポジティブであることが見出された。ＰＤ−Ｌ１−ポジティブ細胞およびＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γポジティブ細胞の一定の割合が、ＰＩＫ３ＣＡについてもポジティブであることが見出された。この知見は、これらのがんが、ＰＤ−１抗体で、適宜ＰＩＫ３治療薬との組合せで、処置され得ることを示唆している。
【１０３２】
ＭＳＩ−高ＣＲＣ試料を、マーカーの組合せに対して試験した(データ示さず)。ＭＳＩ−高ＣＲＣ試料では、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γ試料の高い割合が、ＬＡＧ−３、ＰＤ−１(ＰＤＣＤ１とも称される)、ＲＮＦ４３およびＢＲＡＦについてもポジティブであることが見出された。この知見は、これらのがんが、ＰＤ−１抗体で、適宜ＬＡＧ−３、ＰＤＣＤ１、ＲＮＦ４３、およびＢＲＡＦの１つまたは複数を標的とする治療薬との組合せで、処置され得ることを示唆している。
【１０３３】
扁平上皮肺がんを、マーカーの組合せに対して試験した(データ示さず)。扁平上皮肺がん試料では、ＰＤ−Ｌ１／ＣＤ８／ＩＦＮ−γ試料の高い割合が、ＬＡＧ−３についてもポジティブであることが見出された。この知見は、これらのがんが、ＰＤ−１抗体で、適宜、ＬＡＧ−３を標的とする治療薬、例えば、ＬＡＧ−３抗体との組合せで、処置され得ることを示唆している。
【１０３４】
乳頭様甲状腺がんを、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異(データ示さず)を含むマーカーの組合せについて試験した。ＰＤ−Ｌ１についてポジティブである甲状腺がん試料の高い割合が、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅについてもポジティブであることが見出された。この知見は、これらのがんが、ＰＤ−Ｌ１抗体で、適宜ＢＲＡＦを標的とする治療薬との組合せで、処置され得ることを示唆している。
【１０３５】
実施例５：ＰＤ−Ｌ１状態に基づく患者選択
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に基づく治療についてがん適応症の広範な試験を可能にするために、肺および肝腫瘍を含むヒトがんにおけるＰＤ−Ｌ１発現についてタンパク質およびｍＲＮＡレベルの両方で評価した。
【１０３６】
ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現は、ホルマリン固定パラフィン包埋非小細胞肺(ＮＳＣＬＣ)腺癌(ＡＣＡ)、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌(ＳＣＣ)、および肝細胞癌(ＨＣＣ)腫瘍の一組において、免疫組織化学(ＩＨＣ)により評価した。ＰＤ−Ｌ１発現は、染色強度およびポジティブ腫瘍細胞のパーセンテージに基づき、マニュアルの組織学的スコア(Ｈ−スコア)法により、半定量的にスコア化した。我々のＩＨＣ解析では、ＰＤ−Ｌ１陽性(ＰＤ−Ｌ１＋)を、Ｈスコア≧２０として定義した。並行して、ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現データを、The Cancer Genome Atlas(ＴＣＧＡ)から、これらと同じ適応症(５０３例のＮＳＣＬＣ  ＡＣＡ、４８９例のＮＳＣＬＣ  ＳＣＣおよび１９１例のＨＣＣ)で調べ、ＴＣＧＡからの対応正常組織における発現と比較して解析した。
【１０３７】
ＲＮＡｓｅｑ解析を用いて、データを、ＲＳＥＭ正規化後、OmicSoft RNASeqパイプラインを利用してＴＣＧＡ腫瘍適応症にわたってｌｏｇ２(ＲＰＫＭ＋０.１)として計算した。ＰＤ−Ｌ１の発現は、ＮＳＣＬＣ  ＡＣＡおよびＳＣＣにおいて、ＨＣＣと比較して上昇している。ＴＣＧＡにおける全ての適応症にわたって分布を上書きし、発現レベルを比較することにより、ＰＤ−Ｌ１についての発現プロファイルを順位付けし、ＴＣＧＡ  ＨＣＣコホートが、非常に低減したＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡレベルを有し、メジアンレベルが、ＡＣＡの１.３およびＳＣＣの１.５と比較して−０.８であり、２倍を超えるメジアンレベル発現変化となることがわかった。ＲＮＡｓｅｑによる我々の解析では、ＮＳＣＬＣ腺癌の５０％、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌の５４％、およびＨＣＣの６％が、ＰＤ−Ｌ１について高発現として定義される。
【１０３８】
腫瘍細胞ＰＤ−Ｌ１タンパク質発現は、４５個の肺腺癌(ＡＣＡ)試料、４７個の肺扁平上皮癌(ＳＣＣ)試料、および３６個の肝細胞癌(ＨＣＣ)試料で測定した。肺ＡＣＡの１６／４５(３５.６％)、肺ＳＣＣの２１／４７(４４.７％)が、ＰＤ−Ｌ１ポジティブであった。対照的に、ＨＣＣ試料では、２／３６(５.６％)のみがＰＤ−Ｌ１ポジティブであった。
【１０３９】
まとめると、ヒトＮＳＣＬＣおよびＨＣＣの大規模および独立した試料の組におけるＩＨＣおよびＲＮＡｓｅｑ解析において、我々は、ＰＤ−Ｌ１発現が、ＨＣＣよりもＮＳＣＬＣで高まっていることを見出した。ＮＳＣＬＣの中では、腺癌および扁平上皮癌との間に同等の知見がある。重要なことに、３つの適応症において、多数の試料中で(ＩＨＣについて１２８およびＲＮＡｓｅｑについて１１８３)、タンパク質とｍＲＮＡベースの解析との間に非常に良好な一致が観察される。したがって、我々の知見は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ベースの免疫療法への応答について高められ得る適応症および患者区分について、ＴＣＧＡにおける大規模ｍＲＮＡベースデータマイニングのための基礎を確立する。
【１０４０】
実施例６：標的化剤のＰＤ−Ｌ１調節に対する効果
この実施例は、選択された治療剤(例えば、ｃＭＥＴ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｂＲＡＦ阻害剤およびＡＬＫ阻害剤)の、ＰＤ−Ｌ１(ＣＤ２７４)調節に対する効果を評価する。化合物Ａ１７は、米国特許第８,４２０,６４５号の実施例２１に開示されているように調製することができる。以下の化合物：化合物Ａ１８(ルキソリチニブホスフェート)、化合物Ａ２３(セリチニブ)、化合物Ａ３４(ビニメチニブ)および化合物Ａ２９[エンコラフェニブ(Ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ)]は、Novartis AG, Basel, Switzerlandから市販されている。選択された治療剤を、ＰＤ−Ｌ１レベルについて、リアルタイムＰＣＲおよびフローサイトメトリーにより調べた。腫瘍細胞上で、化合物Ａ１７、化合物Ａ１８、化合物Ａ３４、化合物Ａ２９および化合物Ａ２３によるＰＤ−Ｌ１の顕著な阻害が観察された。
【１０４１】
非小細胞肺がん細胞におけるＰＤ−Ｌ１タンパク質の化合物Ａ１７による下方調節
ＰＤ−Ｌ１(ＣＤ２７４)発現を、化合物Ａ１７で処置されたがん細胞株で解析した。細胞を、ＡＴＣＣから取得し、ＡＴＣＣ指導に従ってインビトロで培養した。使用した細胞株は、Cancer Cell Line Encyclopedia Project(http://www.broadinstitute.org/ccle/home)によって、先に特徴付けられている。
６ウェルの培養プレートに播種した細胞を、異なる濃度(１０ｎＭ、１００ｎＭ、および１０００ｎＭ)の化合物Ａ１７で２４、４８、および７２時間処置した。等量の媒体(ＤＭＳＯ)を対照として使用した。細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞スクレーパを使用して採取した。
【１０４２】
各反応について、０.５〜１×１０６細胞を２０μＬの抗ヒトモノクローナルＰＤ−Ｌ１−ＰＥ抗体、クローンＭ１Ｈ１(ＢＤ)を用いて３０〜６０分間４℃で染色した。細胞を２回洗浄し、データをＣａｎｔｏ  IIを使用しＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェア(BD Bioscience)を用いて取得した。データ解析を、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア(Tree Star)を使用して実施した。平均蛍光強度(ＭＦＩ)を、単一細胞に対してゲーティングすることによって決定した。未染色細胞を、ゲーティング対照として使用した。
ＥＢＣ−１細胞[ｃＭＥＴ増幅を有する非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)]の化合物Ａ１７を用いたインビトロ処置により、フローサイトメトリーで観察されるＰＤ−Ｌ１表面発現の顕著な下方調節が導かれた(図１４)。本明細書で示した結果は、化合物Ａ１７がＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１阻害剤として機能することを示唆する。
【１０４３】
化合物Ａ１７、化合物Ａ３４、化合物Ａ１８、化合物Ａ２９および化合物Ａ２３は、ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡを下方調節する
ＴａｑＭａｎ  ＲＴ  ＰＣＲアッセイを展開して、細胞株および異種移植腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１(ＣＤ２７４)の発現レベルの変化を検出した。ｍＲＮＡは、Qiagen RNeasy Miniキットを使用して、細胞ペレットまたは腫瘍断片から単離した。単離したＲＮＡを−８０℃で凍結した。ＲＮＡの質をチェックし、Agilent RNA 6000 Nano Kitのためのプロトコールに従って2100 Agilent Bioanalyzerを使用してＲＮＡを定量した。ｃＤＮＡを、High Capacity RNA-to cDNA Kit(Applied Biosystems)を使用して調製した。
【１０４４】
リアルタイムＰＣＲ反応は、１０μｌのUniversal PCRマスターミックス(Applied Biosystems)、１μｌのヒトＰＤ−Ｌ１(ＣＤ２７４)プローブ／プライマーセット(Applied Biosystems)、および８μｌのｃＤＮＡを含む全２０μｌの容量で実施した。各試料は三連で実行した。逆転写反応で２５〜５０ｎｇのＲＮＡから生成されたｃＤＮＡの量を、各ＰＣＲ反応で使用した。ＰＤ−Ｌ１とＧＡＰＤＨとの間のｍＲＮＡレベルの差異に基づき、２つのリアルタイムＰＣＲ反応は、同じ量のｃＤＮＡを使用して別個のチューブで行った。リアルタイムＰＣＲ反応は、C1000 Thermal Cycle(BioRad)で、以下のようなサイクルプログラムを用いて実行した：９５℃で１０分間のインキュベーション、その後、９５℃で１５秒間、６０℃で１分間を４０サイクル。反応が完了した後、ＰＤ−Ｌ１平均Ｃｔを、ＧＡＰＤＨ参照反応からの各Ｃｔ値と比較して正規化した。正規化した各対数値を、次いで、線形値に変換した。
【１０４５】
化合物Ａ１７によるＰＤ−Ｌ１発現(ｍＲＮＡ)の阻害が、Ｈｓ.７４６.Ｔ腫瘍(ｃＭＥＴ増幅および突然変異を有する胃がん細胞)異種移植で観察された(図１６)。化合物Ａ２３によるＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡの阻害が、Ｈ３１２２[ＡＬＫ転位を有する非小細胞肺がん(ＮＳＣＬＣ)]で、インビトロで観察された(図１７)。化合物Ａ２９、および化合物Ａ３４によるＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡの下方調節が、それぞれＬＯＸＩＭＶ１腫瘍(ＢＲＡＦ突然変異メラノーマ、図１８)およびＨＥＹＡ８(ＫＲＡＦ突然変異体卵巣がん、図１９)腫瘍を担持する腫瘍異種移植モデルにおいて観察された。化合物Ａ１８によるＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡの下方調節が、ＵＫＥ−１を担持する腫瘍異種移植モデルで観察された[ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異を有する骨髄増殖性疾患(ＭＰＮ)株、図１９]。
【１０４６】
本明細書で提示した結果は、がんの免疫チェックポイント分子の制御における化合物Ａ１７、化合物Ａ３４、化合物Ａ１８、化合物Ａ２９および化合物Ａ２３の役割を実証している。これらの薬剤によるＰＤ−Ｌ１発現についての観察された阻害は、これらの標的化薬剤が、がんシグナル伝達に対するそれらの効果に加えて、免疫調節活性を有し得ることを示唆する。したがって、本明細書に提示の結果は、免疫チェックポイント阻害剤の阻害剤、例えばＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３および／またはＴＩＭ−３を伴った標的化剤の投与が、免疫チェックポイント媒介免疫抑制のより強力な反転を達成することを示唆する。
【１０４７】
実施例７：単球由来樹状細胞および同種ＣＤ４＋Ｔ細胞を用いた混合リンパ球反応
末梢血単核球(ＰＢＭＣ)を、バフィーコートから、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を使用して標準的手法により単離した。ＰＢＭＣのＣＤ１４＋単球画分を、StemCellからのEasySep単球濃縮キットを供給業者の指示に従って使用して、ネガティブ選択により単離した。単球を樹状細胞(ＤＣ)へ分化させるために、培地に１００ｎｇ／ｍｌのヒトＧＭ−ＣＳＦ(BTP30538, Novartis製またはＲ＆Ｄより市販)および８０ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ４(BTP30884, Novartis製)を補足し、細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で７日間インキュベートした。単球由来ＤＣの培養の７日目に、ＣＤ４＋Ｔリンパ球を、様々なドナー(つまり、同種)から取得したバフィーコート由来のＰＢＭＣから新たに濃縮した。ＣＤ４＋Ｔ細胞画分を、StemCelｌからのＥａｓｙｓｅｐ  ＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮キットを製造業者の指示に従って使用して、ネガティブ選択により単離した。ＤＣおよび同種の濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞を、Ｕ字底９６ウェルプレートに１：１０の比率(１０４ＤＣおよび１０５ＣＤ４  Ｔ細胞／ウェル)で、示された抗体の存在下、三つ組で、プレーティングした。試験抗体は、対照抗ニワトリリゾチームｈｕＩｇＧ４(ＡＣＥ１４８３４)を含んだ。共培養物を、次いで、３７℃および５％ＣＯ２で５日間インキュベートした。５日目に、１００μｌの上清を回収し、後のサイトカイン解析のために−２０℃で保存した。各実験における増殖およびＩＦＮγ放出に対しておよび試験した各抗体濃度についての刺激指数(ＳＩ)を、試験抗体について測定された各読取り値の平均値を、ヒトＩｇＧ４抗ニワトリリゾチーム対照抗体ＡＣＥ１４８３４について測定された平均値で割ることによって計算した。共培養上清中のＩＦＮγは、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して標準的ＥＬＩＳＡによって測定した。
例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、共培養の５日目で回収した上清中の検出可能なＩＦＮγのレベルに対して顕著な効果を示した。図２１に示すように、抗体処置により、０.０４μｇ／ｍｌ〜２０μｇ／ｍｌの範囲の用量で、アイソタイプ対照抗体で観察されたレベルに対して平均約４〜７倍の、用量依存的なＩＦＮγ放出の増加が導かれた。
【１０４８】
実施例８：スーパー抗原Ｔ細胞刺激アッセイ
ＰＢＭＣを、バフィーコートから、標準的手法によりＦｉｃｏｌｌ勾配を使用して単離し、Ｔ細胞培養培地中に２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。ウェル当たり２００,０００個の細胞を、９６ウェル丸底プレートに添加した。次いで、ＳＥＢ(Ｓｔａｐｈ  Ｅｎｔｅｒｏｔｏxiｎ  Ｂ)を、１ｎｇ／ｍＬ最終濃度で添加した。試験抗体またはヒトＩｇＧ４アイソタイプ対照を、２５μｇ／ｍＬの最終濃度で添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４日間インキュベートした。上清を回収し、ＩＬ−２サイトカインをＭＳＤにより製造業者のプロトコールに従って測定した。データは、５人のヒトドナーから示される。
図２２に示されるように、例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全てのドナーにおいて、Ｔ細胞によるＳＥＢ誘導ＩＬ−２分泌を、アイソタイプ対照と比較して増強し、平均刺激倍率は４.４±２.０(ｎ＝５)であった。抗ＰＤ−１抗体が、このアッセイにおいて陽性対照として使用され、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と同様の効果を示した。
【１０４９】
実施例９：Ｂｉａｃｏｒｅによって評価される抗ＰＤ−Ｌ１抗体の交差種結合
抗ヒトＦａｂ特異的抗体をＣＭ５チップ(GE Cat:28-9583-25)上に固定化した。固定化は、２５℃で、１０μｌ／分の流速を使用して行った。ＩｇＧは、２.５μｇ／ｍｌで希釈し、１０μｌ／分の流速で３０秒間捕捉した。試験抗体は、Ｆｌｏｗ細胞ＦＣ２、ＦＣ３およびＦＣ４で捕捉した。ＰＤ−Ｌ１(ラット、ヒト、マウスまたはカニクイザル)を流した。ＰＤ−Ｌ１の初期濃度は１００ｎＭであり、２段階希釈：１００、５０、２５、１２.５、６.２５、３.１２、１.５６および０ｎＭ。Run Biacore Wizards Kinetic/Affinity：会合時間１２０秒、解離６００秒(ランニングバッファーＨＢＳ−ＥＰ＋ＢＳＡ  ０.２５ｍｇ／ｍｌ、再生化バッファー：１０ｍＭ  グリシンＨＣｌ  ｐＨ２.１)。データ解析を、Biacore T-100Evaluationソフトウェア・バージョン２で、１：１適応させて実施した。結果を表８に示す。
【１０５０】
【表７５】
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【１０５１】
参照による組込み
本明細書で言及した全ての公開文献、特許、および受託番号は、各公開文献または特許文献が、参照により組み込まれて詳細におよび個別に示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【１０５２】
均等物
本発明の詳細な態様が論じられているが、上記の説明は例証であって限定ではない。本発明の多くの変形は、この説明および下記特許請求の範囲を参照することにより、当業者にとって明らかである。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を均等物の完全な範囲を伴って参照することにより、および説明をその変形を伴って参照することにより、決定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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