(57)【要約】  本発明は、窓要素（１、２、３）、および多回用量カートリッジから注射によって医薬製品を投与するためのペン型注射器などの薬物送達デバイスに関する。薬物送達デバイスは、ハウジング（７）、用量設定部材（８）、ダイヤル（１０）、駆動部材、クラッチ（１１）、および／またはクリッカ（１２、１３）を含むことができる。窓要素は、窓を備え、剛性材料から作られた第１の部材（１）と、各々が弾性変形可能な材料から作られ、第１の部材（１）に取り付けられる第２の部材（２）および第３の部材（３）とを含む。
2017530822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に薬物送達デバイスのハウジングに使用するための窓要素であって、
窓を含み、剛性材料から作られた第１の部材（１）と、
各々が弾性変形可能な材料から作られ、第１の部材（１）に取り付けられる第２の部材（２）および第３の部材（３）と
を含む、前記窓要素。
【請求項２】
第１の部材（１）にある窓は、透明または半透明の要素によって画成されることを特徴とする、請求項１に記載の窓要素。
【請求項３】
第１の部材（１）にある窓は、拡大レンズを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の窓要素。
【請求項４】
第１の部材（１）にある窓は、開口部を取り囲むフレームによって画成されることを特徴とする、請求項１に記載の窓要素。
【請求項５】
第１の部材（１）は、窓を軸方向のトラックまたはフルートに案内するガイド手段を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の窓要素。
【請求項６】
第１の部材（１）は、窓を取り付け、かつ／または同伴させる連結手段を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の窓要素。
【請求項７】
第１の部材（１）は、第２の部材（２）および第３の部材（３）の一方を圧縮し、それと同時に第２の部材（２）および第３の部材（３）の他方を伸張させることによって、少なくとも第２の部材（２）の一部および／または第３の部材（３）の一部に対して変位可能であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の窓要素。
【請求項８】
各々が剛性材料から作られた第４の部材（４）および第５の部材（５）をさらに含み、ここで、第４の部材（４）および第５の部材（５）は、第２の部材（２）および第３の部材（３）に、第１の部材（１）とは反対向きの側でそれぞれ取り付けられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の窓要素。
【請求項９】
第４の部材（４）および第５の部材（５）は各々、第１の部材（１）が第４の部材（４）および第５の部材（５）に対して可動となるように、第４の部材（４）および第５の部材（５）を取り付けるための連結手段を含むことを特徴とする、請求項８に記載の窓要素。
【請求項１０】
薬物送達デバイスであって、
ハウジング（７）と、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の窓要素と
を含み、
ここで、窓要素の第１の部材（１）は、ハウジング（７）に対して変位可能である、前記薬物送達デバイス。
【請求項１１】
窓要素の第４の部材（４）および第５の部材（５）は、ハウジング（７）に固定され、窓要素の第１の部材（１）は、ハウジング（７）内を摺動可能に案内されることを特徴とする、請求項１０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
ハウジング（７）は、窓要素の第１の部材（１）のガイド手段が案内される、軸方向のトラックまたはフルートを含むことを特徴とする、請求項１０または１１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１３】
少なくとも一部がハウジング（７）内に受けられる駆動機構をさらに含み、ここで、該駆動機構の少なくとも１つの部材（８）が、窓要素の第１の部材（１）の連結手段に連結され、駆動機構の部材（８）は、用量設定および／または用量投薬中、軸方向、回転方向、またはつる巻き状の動きを行う、請求項１０〜１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１４】
少なくとも一部がハウジング（７）内に受けられ、用量設定および／または用量投薬中、ハウジング（７）に対して回転可能であるダイヤル（１０）、例えば番号スリーブをさらに含み、ここで、窓要素とダイヤルとは、ダイヤル（１０）の少なくとも一部が窓要素の第１の部材（１）にある窓を通して見えるように配置される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１５】
窓要素の第１の部材（１）にある窓は、ハウジング（７）の長手方向軸に変位可能に配設され、ここで、ダイヤル（１０）の回転運動は、現在設定されている注射用量を窓を通して表示するように、窓の長手方向の変位と同期されることを特徴とする、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１６】
少なくとも１つの歯（１２）を備えた第１の構成部材（１１）と、
デバイスの動作中、相対回転を行う第２の構成部材（１０）とを含み、
ここで、該第２の構成部材（１０）は、第１および／または第２の構成部材（１０、１１）の回転軸に垂直な方向に可動である少なくとも１つのピン（１３）を収容する、好ましくは請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１７】
第２の構成部材（１０）は、少なくとも１つのピン（１３）を少なくとも１つの歯（１２）に向かって付勢する、少なくとも１つの可撓性部材（１４）をさらに含む、請求項１６に記載の薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、窓要素、および多回用量カートリッジから注射によって医薬製品を投与するためのペン型注射器などの薬物送達デバイスに関する。薬物送達デバイスは、ハウジング、用量設定部材、ダイヤル（番号スリーブ）、駆動部材（駆動スリーブ）、クラッチ、および／またはクリッカを含むことができる。
【背景技術】
【０００２】
知られている薬物送達デバイスの重要な機能の１つとして、選択用量および／または投与用量をユーザが識別することを可能にする手段を設けることがある。この目的で、知られているデバイスは、外面に番号、文字、もしくは記号を有するダイヤルまたは番号スリーブを含み、これらの番号、文字、または記号は、ハウジング越しに、例えばハウジングにある窓を通して、少なくとも部分的に見ることができる。知られているあるデバイスでは、ダイヤルまたは番号スリーブは、用量設定中、かつ／または用量投薬中、回転し、選択された用量に対応する単一の番号、文字、または記号だけが窓を通して見える。そのような知られている薬物送達デバイスの一例が、特許文献１に記載されている。
【０００３】
さらに、特許文献２および特許文献３には、ハウジング壁と、ハウジング壁に設けられた第１の窓とを備えたハウジングを有する同様の機構が開示されている。ダイヤルがハウジング内に回転可能に配設され、このダイヤルに、用量値が螺旋形状に配設され、第１の窓を通して部分的に見える。第２の窓が、ハウジングに配置され、ハウジングの長手方向軸に変位可能に配設され、現在設定されている注射用量が第１の窓および第２の窓を通して表示されるように、ダイヤルの回転運動が、第２の窓の長手方向の変位と同期される。第１の透明レンズ構成が、第１の窓に配置され、前記構成は、そこから見える表示値を歪ませるように作用する。第２のレンズ構成が、第２の窓に配置され、前記構成は、第１のレンズ構成と共に作用して、第１のレンズ構成、および第２のレンズ構成から見える設定用量値を読みやすくし、それによって選択用量設定値の読み間違いを阻止している。
【０００４】
第１の透明レンズ構成によって、そこから見える表示値を歪ませるが、これらの表示値は依然として見ることができ、そのためユーザを混乱させる可能性がある。さらに、異なるレンズの構成は、レンズを互いに整合させて１つの用量値だけが見えるようにしなければならず、複雑である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１４５１７１Ａ１
【特許文献２】ＤＥ２０２００８０１１１７５Ｕ１
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０２０３１１Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、改良型窓要素、および誤動作の危険を低減させる薬物送達デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、請求項１に記載の窓要素によって達成される。本発明による窓要素は、窓を備え、剛性材料から作られた第１の部材を含む。窓要素は、各々が弾性変形可能な可撓性材料から作られ、第１の部材に取り付けられる、第２の部材および第３の部材をさらに含む。用語「剛性」、および「弾性変形可能な」とは、一方で第１の部材、他方で第２および第３の部材の異なる材料特性を説明するものである。第１の部材の剛性は、第２および第３の部材の剛性よりも遙かに高い。さらに、弾性変形する能力は、第１の部材に比べて第２および第３の部材の方が遙かに高い。一例として、第１の部材は、堅固なプラスチック材料から作ることができ、一方第２および第３の部材は、圧縮および／または伸張しやすいゴム状の材料から作ることができる。言い換えれば、第２および第３の部材は、第２の部材と第３の部材との間に位置する第１の部材にとって、ばねサスペンションまたはベローのように作用する。例えば、第２および第３の部材を、ハウジングなどの静止した構成部材に固定し、第１の部材はそうした構成部材に対して可動とすることができる。第２および第３の部材の取付けは、第２もしくは第３の部材にある孔と係合する、ハウジングのピンを含むことができ、または第２および第３の部材をハウジングに接着もしくは溶接してもよい。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態によれば、第１の部材にある窓は、透明または半透明の要素によって画成される。さらに、第１の部材にある窓は、拡大レンズを含むことができる。代替例として、第１の部材にある窓は、開口部を取り囲むフレームによって画成してもよい。窓とは異なり、窓要素のさらなる部材、特に第２および第３の部材は、不透明材料から作られ、したがってユーザがこの材料越しに見ることが防止される。
【０００９】
典型的には、第１の部材の動きは、軸方向運動である。したがって、第１の部材は、好ましくは窓を軸方向のトラックまたはフルート（ｆｌｕｔｅ）に案内するガイド手段を含む。このガイド手段は、案内バー、案内スロット、またはレールを含むことができる。
【００１０】
第１の部材の動きを生じるために、窓を取り付け、かつ／または同伴させる連結手段を設けることができる。適切な連結手段には、タペット、またはさらなる要素に対する取付け部が含まれる。好ましい実施形態では、第１の部材は、例えば、用量設定中、回転方向および／または軸方向に動く、対応する要素のねじ山とねじ係合している。例えば、第１の部材は、ねじ付きダイヤルまたは親ねじと係合することができる。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態によれば、第１の部材は、第２の部材および第３の部材の一方を圧縮し、それと同時に第２の部材および第３の部材の他方を伸張させることによって、少なくとも第２の部材の一部および／または第３の部材の一部に対して変位可能である。
【００１２】
さらに、窓要素は、各々が、例えば第１の部材と同様の材料特性を備えるが、必ずしも透明または半透明であるわけではない剛性材料から作られた第４の部材および第５の部材をさらに含むことができ、第４の部材および第５の部材は、第２の部材および第３の部材に、第１の部材とは反対向きの側でそれぞれ取り付けられる。本アイデアのさらなる発展形態によれば、第４の部材および第５の部材は各々、第１の部材が第４の部材および第５の部材に対して可動となるように、第４の部材および第５の部材を取り付けるための連結手段を含む。言い換えれば、第４の部材および第５の部材は、第１の部材が、第２および第３の部材の弾性材料特性によって、第４の部材と第５の部材との間で可動となる固定の、または位置決め支承部を形成する。
【００１３】
本発明は、ハウジングと、上述のように画成された窓要素とを含む薬物送達デバイスにさらに関し、窓要素の第１の部材は、ハウジングに対して変位可能である。したがって、窓要素を用いて、一連の多数の番号、文字、または記号のうち、単一の番号、文字、または記号だけを、窓をそれぞれの単一の番号、文字、または記号の上に動かすことによってユーザに開示することができる。好ましくは、単一の番号、文字、または記号は、薬物送達デバイスのある用量に関連付けられる。
【００１４】
本発明による薬物送達デバイスの好ましい構成では、窓要素の第４の部材および第５の部材は、ハウジングに固定され、窓要素の第１の部材は、ハウジング内を摺動可能に案内される。この目的で、ハウジングは、窓要素の第１の部材のガイド手段が案内される、軸方向のトラックまたはフルートを含むことができる。
【００１５】
薬物送達デバイスが、少なくとも一部がハウジング内に受けられる駆動機構をさらに含むことが好ましい。用量設定および／または用量投薬中、軸方向、回転方向、またはつる巻き状の動きを行う駆動機構の少なくとも１つの部材を、窓要素の第１の部材の連結手段に連結することができる。したがって、前記部材を用いて、窓および第１の部材を同伴させる、または駆動することができる。
【００１６】
本アイデアのさらなる発展形態によれば、薬物送達デバイスは、少なくとも一部がハウジング内に受けられ、用量設定および／または用量投薬中、ハウジングに対して回転可能なダイヤル、例えば番号スリーブをさらに含み、窓要素とダイヤルとは、ダイヤルの少なくとも一部が窓要素の第１の部材にある窓を通して見えるように配置される。ダイヤルは、各々がある用量値を標示する一連の多数の番号、文字、または記号をその外面に有することができる。一連の多数の番号、文字、または記号は、つる巻き状の経路に沿って、すなわち螺旋形状にダイヤルに配置することができる。
【００１７】
窓要素の第１の部材にある窓が、ハウジングの長手方向軸に変位可能に配設されることが好ましく、ダイヤルの回転運動は、現在設定されている注射用量を窓を通して表示するように、窓の長手方向の変位と同期される。
【００１８】
設定用量の目に見える標示に加えて、触覚および可聴フィードバックをユーザにもたらすことが好ましい。この目的で、クリッカを設けることが好ましい。
【００１９】
本発明の独立したさらなる態様は、薬物送達デバイスの動作中、触覚および／または可聴フィードバックをユーザにもたらすクリッカに関する。より詳細には、クリッカは、デバイスの動作中、相対的に回転する第１の構成部材と第２の構成部材とを含むことができる。例えば、番号スリーブは、例えば、用量設定、用量修正、および／または用量投薬中、クラッチに対して回転することができる。本発明によれば、第１の構成部材は、少なくとも１つの溝状の凹部、または歯状の突起部を含み、一方第２の構成部材は、第１および／または第２の構成部材の回転軸に垂直な方向に可動な少なくとも１つのピンを収容する。好ましくは、少なくとも１つのピンは、ばねなどの可撓性部材によって凹部または突起部に向かって付勢される。言い換えれば、ピンは、２つの構成部材が互いに対して回転するにつれて、凹部または突起部と係合または係合解除する。これによって、触覚および／または可聴フィードバックが生じる。好ましい実施形態では、クリッカは、半径方向に面した一連の歯を備えたクラッチスリーブと、クラッチスリーブの歯に向かって半径方向に付勢されたばねである一連のピンを収容する番号スリーブとを含む。クリッカの動作中、クラッチスリーブと番号スリーブとが相対的に回転する間、ピンは歯を載り越える際に振動する。
【００２０】
以下、本発明について、概略的な図面を参照しながら例によって説明する。しかし、特許請求の範囲によって規定され、現時点で提案されるデバイスの真の範囲および精神から逸脱することなく、これらの実施形態に変更および改変を行うことができることが当業者には理解されよう。本発明は、以下に記載の実施形態に限られるものではなく、各特徴は、さらなる特徴とは独立に、また、例示的な実施形態の説明にかかわらず、本発明の基礎を形成するものである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明による窓要素を示す図である。
【図２】本発明による薬物送達デバイスの、第１の状態にある側面図である。
【図３】図２の薬物送達デバイスの、第２の状態にある側面図である。
【図４】図２の薬物送達デバイスの、第３の状態にある側面図である。
【図５】図２の薬物送達デバイスの断面図である。
【図６】本発明によるクリッカの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
図１は、薬物送達デバイスのハウジングに使用することができる窓要素を示す。窓要素は、フレームおよび拡大レンズによって形成された窓を含む第１の部材１を有する。第１の部材１は、透明の比較的堅固なプラスチック材料から作られる。第１の部材１の両側には、第２の部材２、および第３の部材３がそれぞれ設けられ、これらの部材は、弾性変形可能な材料、特にゴム状の材料から作られる。第２の部材２および第３の部材３は、第１の部材１に恒久的に取り付けられている。さらに、第２の部材２には、第１の部材１とは反対向きの側で第４の部材４が設けられている。同様に、第３の部材３には、第１の部材１とは反対向きの側で第５の部材５が設けられている。第４の部材４および第５の部材５は、堅固な、または剛性の材料から作られる。第２、第３、第４、および第５の部材の材料は不透明であり、すなわち透明でない。
【００２３】
第２および第３の部材の弾性材料特性のため、第１の部材１は、第２または第３の部材を圧縮または伸張させることによって、第４の部材４および第５の部材５に対して変位することができる。言い換えれば、第４の部材４および第５の部材５は、第１の部材が第４の部材と第５の部材との間で変位可能に懸架された状態で固定の、または位置決め支承部を形成することができる。
【００２４】
図２から図５は、注射ペンの形の薬物送達デバイスを示す。図示の実施形態では、薬物送達デバイスは、薬剤を収容したアンプルまたはカートリッジを受け、こうしたアンプルまたはカートリッジを薬物送達デバイスのハウジング７に取り付けるためのカートリッジホルダ６を含む。さらに、ハウジング７に対して回転可能な用量設定部材８が、用量を設定または修正するように設けられている。ボタン９が、用量設定部材８によって設定された用量を投与するように設けられている。用量設定部材８、およびボタン９は、図５にさらに詳細に示す駆動機構の一部とすることができる。
【００２５】
駆動機構は、つる巻き状の経路に配置された一連の番号１０ａ、１０ｂ、１０ｃを外面に有する番号スリーブの形を有することができるダイヤル１０をさらに含む。用量設定および用量投薬中、ダイヤル１０は、ハウジング７内で回転する。図２、３、および４から分かるように、図１の窓要素は、ハウジング７に取り付ける、または組み付けることができる。第４の部材４および第５の部材５は、ハウジング７内に固定され、第１の部材１は、ハウジング７にある軸方向トラック内に案内される。したがって、第１の部材１は、可撓性の第２の部材２および第３の部材３をそれぞれ圧縮および伸張させることによって、ハウジング７ならびに第４および第５の部材に対して軸方向経路に沿って動くことができる。窓を備えた第１の部材１は、ダイヤル１０にさらに連結され、このダイヤルは、好ましくは第１の部材１がダイヤル１０とねじ係合した状態で、用量設定部材８を取り囲む。用量設定部材８は、デバイスの動作中、ダイヤル１０を同伴させる、または駆動することができる。
【００２６】
用量を設定するために、ユーザは、用量設定部材８をハウジング７に対して時計回りの方向に回転させる。用量設定部材８はハウジング７とねじ係合しているので、用量設定部材８はハウジング７から螺脱される（ｓｃｒｅｗ  ｏｕｔ）。図２は、設定用量がゼロである初期状態の薬物送達デバイスを示す。図３では、用量設定部材８をハウジング７から繰り出すことによって、少量の用量が選択されている。図４は、最大用量が設定された状態の薬物送達デバイスを示す。
【００２７】
用量設定部材８が回転したとき、詳細には図示されていない連結部によって、ダイヤル１０もまた回転する。しかし、ダイヤル１０は、ハウジング７から繰り出されないように、ハウジング７内で軸方向に固定されている。第１の部材１と用量設定部材８との間が連結されているため、第１の要素１の窓は、用量設定部材８の軸方向運動に追随し、したがって異なる番号１０ａ、１０ｂ、１０ｃがそれぞれ第１の要素１にある窓を通して見えるようになる。
【００２８】
図２の状態では、窓要素の第２の部材２は完全に圧縮し、第３の部材は伸張している。これとは対照的に、図４に示す、最大用量が設定された状態では、第２の部材２が完全に伸張し、第３の部材３が完全に圧縮している。したがって、窓要素が受けられるハウジング７にあるスロットまたは開口部は、薬物送達デバイスがどの状態にあっても、外部に対して閉じられており、ごみなどがデバイスに入るのを防止している。
【００２９】
さらに、薬物送達デバイスの現在設定されている用量を表す単一の番号だけが、第１の部材にある窓を通して見え、ダイヤル１０の他の番号は、ハウジング７、ならびに第２の部材２および第３の部材３によって隠されている、または覆われている。
【００３０】
用量注射中、ユーザは、ボタン９を押すことによって、用量設定部材８をハウジング７に、図２に示す状態になるまで繰り戻す。それと同時に、ダイヤル１０は、回転して戻り、第１の部材１は、図２に示す位置へと摺動して戻る。ボタン９を押すことによって、駆動機構がピストンロッドをカートリッジ内にさらに同伴させ、または押し込み、選択された用量の薬剤がカートリッジから排出される。
【００３１】
図６は、ハウジング７およびダイヤル１０を備えた図５のデバイスの断面図を示す。さらに、内方に向いた一連の歯１２を内面に有するクラッチ１１が設けられている。ダイヤル１０は、ピン１３が案内される孔またはスロットを含み、それによってピンが半径方向に、すなわち歯１２に向かって動くことが可能になる。各孔またはスロットは、それぞれのピン１３に作用してピンを歯１２に向かって付勢するばね１４をさらに収容する。デバイスの動作時、例えば、用量設定および／または用量投薬中、ダイヤル１０は、クラッチ１１に対して回転し、したがってピン１３が歯１２を載り越えることによってフィードバック信号が生じる。代替実施形態では、ピン１３をクラッチスリーブ１１内に案内し、ダイヤル１０が歯１２を含んでもよい。
【００３２】
本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００３３】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３４】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００３５】
エキセンジン−４は、例えば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００３６】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００３７】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００３８】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００３９】
多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００４０】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００４１】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（例えば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００４２】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００４３】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００４４】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００４５】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００４６】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００４７】
薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類、例えば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００４８】
薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、水和物である。
【図１】
2017530822.tif 000003
【図２】
2017530822.tif 000004
【図３】
2017530822.tif 000005
【図４】
2017530822.tif 000006
【図５】
2017530822.tif 000007
【図６】
2017530822.tif 000008
【国際調査報告】
2017530822.tif 000009
2017530822.tif 000010