(57)【要約】  細胞傷害性及び／または抗有糸分裂活性を有する化合物を開示する。かかる化合物の調製及び使用に関連する方法、ならびにかかる化合物を含む医薬組成物もまた開示する。構造：（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）を有し、（Ｔ）が標的部分であり、（Ｌ）が任意的なリンカーであり、（Ｄ）が細胞傷害性及び／または抗有糸分裂活性を有する化合物である組成物もまた開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017533886.tif 000184
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または、
Ｒ１は、ＲａＲｂＮＣＨ（Ｒｃ）−であり、
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｒｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、または、
Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは存在しない、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、及び２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が（Ｒ）−２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、アリール及びアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、及びベンジルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が４−アミノベンジルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が４−（アミノメチル）ベンジルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が４−（アミノメチル）フェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が４−アミノフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がベンジルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉａ：
【化２】
2017533886.tif 000185
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
式Ｉａ：
【化３】
2017533886.tif 000186
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
式Ｉｂ：
【化４】
2017533886.tif 000187
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
式Ｉｂ：
【化５】
2017533886.tif 000188
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
式Ｉｄ：
【化６】
2017533886.tif 000189
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
式Ｉｄ：
【化７】
2017533886.tif 000190
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
式Ｉｇ：
【化８】
2017533886.tif 000191
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
式Ｉｇ：
【化９】
2017533886.tif 000192
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
式Ｉｊ：
【化１０】
2017533886.tif 000193
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
式Ｉｊ：
【化１１】
2017533886.tif 000194
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
以下：
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミドから選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
以下：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタナミド）ブタナミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）ブタナミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）フェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（４−（アミノメチル）フェニル）メチル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（フェニルメチル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）ブタナミド、及び
メチル４−（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）ベンゾエートから選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
哺乳類におけるがんの治療方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、有効量の請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
哺乳類における腫瘍増殖の抑制方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、有効量の請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
がんを有する哺乳類の生存期間を延長する方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または請求項２９に記載の医薬組成物を、前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類のがんの治療用薬剤の製造における使用。
【請求項３４】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類の腫瘍増殖の抑制用薬剤の製造における使用。
【請求項３５】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、がんを有する哺乳類の生存期間を延長するための薬剤の製造における使用。
【請求項３６】
治療によるヒトまたは動物体の処置方法に用いる、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
哺乳類のがん治療に用いる、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
哺乳類の腫瘍増殖の抑制に用いる、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
がんを有する哺乳類の生存期間を延長するのに用いる、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
式ＩＩ：
（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）
ＩＩ
の組成物であって、式中、（Ｔ）は標的部分であり、（Ｌ）は任意的なリンカーであり、（Ｄ）は、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物である、前記組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の組成物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４２】
哺乳類におけるがんの治療方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、有効量の請求項４０に記載の組成物または請求項４１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
哺乳類における腫瘍増殖の抑制方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、有効量の請求項４０に記載の組成物または請求項４１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
がんを有する哺乳類の生存期間を延長する方法であって、有効量の請求項４０に記載の組成物または請求項４１に記載の医薬組成物を、前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
請求項４０に記載の組成物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類のがんの治療用薬剤の製造における使用。
【請求項４６】
請求項４０に記載の組成物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類の腫瘍増殖の抑制用薬剤の製造における使用。
【請求項４７】
請求項４０に記載の組成物またはその医薬的に許容される塩の、がんを有する哺乳類の生存期間を延長するための薬剤の製造における使用。
【請求項４８】
治療によるヒトまたは動物体の処置方法に用いる、請求項４０に記載の組成物または請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
哺乳類のがん治療に用いる、請求項４０に記載の組成物または請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
哺乳類の腫瘍増殖の抑制に用いる、請求項４０に記載の組成物または請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
がんを有する哺乳類の生存期間を延長するのに用いる、請求項４０に記載の組成物または請求項４１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性化合物、それを含む組成物、ならびにかかる生物活性化合物及び組成物のがん及びその他の疾病の治療のための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有望な新たながんの治療法としては、ドラスタチン類及び合成ドラスタチン類似体、例えば、アウリスタチン類が挙げられる（米国特許第５，６３５，４８３号、第５，７８０，５８８号、第６，３２３，３１５号、及び第６，８８４，８６９号、  Ｓｈｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３１：３５３−３６０、Ｏｔａｎｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，９１，８３７−８４４、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／１８０３２Ａ３号、同第ＷＯ２００５／０３９４９２号、同第ＷＯ２００６／１３２６７０号、及び同第ＷＯ２００９／０９５４４７号、Ｆｅｎｎｅｌｌ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｔｈｅｒ．２００３，５１，８３３−８４１）。ドラスタチン類及びアウリスタチン類は、微小管動態を妨げ、その結果、細胞分裂を妨害し（Ｗｏｙｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５（１２）：３５８０−３５８４）、抗がん（米国特許第５，６６３，１４９号）及び抗真菌活性（Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２：２９６１−２９６５）を有することが示されている。残念なことに、初期に強い関心を集めたにもかかわらず、ドラスタチン１０は、第二相臨床試験において単剤では良好な結果を示さなかった（Ｓｈｎｙｄｅｒ（２００７）、上記）。アウリスタチンファミリーの特定の化合物は、ドラスタチン類よりも有効性及び薬理学的特徴が改良された臨床候補として大いに期待されている（Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．１０：５２９−５４４、Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．１３：２４３−２７７、Ｓｈｎｙｄｅｒ（２００７）、上記）。この構造型の様々な合成類似体が説明されている（米国特許第６，５６９，８３４号、米国特許第６，１２４，４３１号、及びＰｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．７４：９６２−９６８）。
【０００３】
これらアウリスタチン類は、それらを医薬品開発にとって魅力的なものにするいくつかの特性を有する。第一に、これらの化合物は非常に効力が強い。第二に、そのペプチド骨格のためにそれらの調製は容易である。第三に、それらは、一般にペプチドと比較して、または特に他の抗がん剤のクラスと比較して良好な薬物動態及び代謝プロファイルを有する。最後に、これらアウリスタチン類のペプチド構造は、抗体のものと類似しているため、これらの化合物が抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の一部として使用される場合、それらが沈殿または高分子量凝集体の形成を引き起こす可能性は低い（Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２１（７）：７７８−７８４）。
【０００４】
強力な細胞傷害性及び抗有糸分裂性の組成物は、がんを含めた多くの深刻な疾患の治療において大いに所望されている。多種多様なアウリスタチン類似体が生成されてきたが、多くのものは効力が低く、そのため治療法における有用性が限定される。上記の理由から、この分野での発展がなされてきたものの、がんを含む様々な疾患の治療に適する好ましい特性を有する強力な抗有糸分裂性及び細胞傷害性化合物がさらに必要とされている。本開示は、これらの要求を満たすとともに、さらなる関連する利益を提供する。
【発明の概要】
【０００５】
要約すると、本開示は、生物活性化合物、それを含む組成物、ならびにかかる化合物及び組成物の使用方法に関する。式Ｉ：
【化１】
2017533886.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または、
Ｒ１は、ＲａＲｂＮＣＨ（Ｒｃ）−であり、
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｒｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、または、
Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在せず、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】
１つの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供する。
【０００７】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療における使用方法を提供する。具体的には、本開示は、哺乳類におけるがんの治療方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を、がんの治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本開示は、哺乳類における腫瘍増殖の抑制方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を、腫瘍増殖の抑制を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、インビトロでがん細胞を消滅させる方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、哺乳類においてインビボでがん細胞を消滅させる方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を、インビボでがん細胞を消滅させることを必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本開示は、がんを有する哺乳類の生存期間を延長する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を、かかる哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類のがんの治療用薬剤の製造における使用を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類の腫瘍増殖の抑制用薬剤の製造における使用を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、がんを有する哺乳類の生存期間を延長するための薬剤の製造における使用を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本開示は、治療によるヒトまたは動物体の処置方法に用いる本明細書に記載の化合物または医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本開示は、哺乳類のがん治療に用いる本明細書に記載の化合物または医薬組成物を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本開示は、哺乳類の腫瘍増殖の抑制に用いる本明細書に記載の化合物または医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本開示は、がんを有する哺乳類の生存期間を延長するのに用いる本明細書に記載の化合物または医薬組成物を提供する。
【００１９】
１つの実施形態では、標的部分に直接または間接的に結合した、本明細書に記載の生物活性化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００２０】
１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）
ＩＩ
（式中、（Ｔ）は標的部分であり、（Ｌ）は任意的なリンカーであり、（Ｄ）は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、もしくはＩｋの化合物、またはその医薬的に許容される塩である。（Ｄ）は、（Ｌ）が存在する場合は（Ｌ）に、または、（Ｌ）が存在しない場合は（Ｔ）に共有結合する）の組成物を提供する。
【００２１】
１つの実施形態では、該標的部分は抗体である。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を提供する。
【００２２】
１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩの組成物の製造方法を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、式ＩＩの組成物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、治療における式ＩＩの組成物の使用方法を提供する。具体的には、本開示は、哺乳類におけるがんの治療方法であって、有効量の式ＩＩの組成物、または式ＩＩの組成物及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を、がんの治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本開示は、哺乳類における腫瘍増殖の抑制方法であって、有効量の式ＩＩの組成物、または式ＩＩの組成物及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を、腫瘍増殖の抑制を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＩの組成物を用い、インビトロでがん細胞を消滅させる方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、哺乳類においてインビボでがん細胞を消滅させる方法であって、有効量の式ＩＩの組成物、または式ＩＩの組成物及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を、インビボでがん細胞を消滅させることを必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、本開示は、がんを有する哺乳類の生存期間を延長する方法であって、有効量の式ＩＩの組成物、または式ＩＩの組成物及び医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＩの組成物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳類のがんの治療用薬剤の製造における使用を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＩの組成物の、哺乳類の腫瘍増殖の抑制用薬剤の製造における使用を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＩの組成物の、がんを有する哺乳類の生存期間を延長するための薬剤の製造における使用を提供する。
【００３１】
別の実施形態では、本開示は、治療によるヒトまたは動物体の処置方法に用いる式ＩＩの組成物または式ＩＩの組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の実施形態では、本開示は、哺乳類のがん治療に用いる式ＩＩの組成物または式ＩＩの組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の実施形態では、本開示は、哺乳類の腫瘍増殖の抑制に用いる式ＩＩの組成物または式ＩＩの組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、本開示は、がんを有する哺乳類の生存期間を延長するのに用いる式ＩＩの組成物または式ＩＩの組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
本開示のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】Ｈｅｒ２陽性ＨＣＣ１９５４細胞株に対する化合物５の細胞傷害性を示す。
【図２】Ｈｅｒ２陰性Ｊｕｒｋａｔ細胞株に対する化合物５の細胞傷害性を示す。
【図３】Ｈｅｒ２陽性ＮＣＩ−Ｎ８７細胞株に対する化合物５のトラスツズマブＡＤＣの細胞傷害性を示す。
【図４】Ｈｅｒ２陽性ＨＣＣ１９５４細胞株に対する化合物５のトラスツズマブＡＤＣの細胞傷害性を示す。
【図５】Ｈｅｒ２陰性Ｊｕｒｋａｔ細胞株に対する化合物５のトラスツズマブＡＤＣの細胞傷害性を示す。
【図６】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株に対する特定のＡＤＣの結合を比較するために使用される平衡天然結合アッセイの結果を示す。
【図７】ＮＯＤ  ＳＣＩＤガンママウスを用いたＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍モデルにおける特定のＡＤＣの有効性を示す。
【図８】Ｃ．Ｂ−１７／ＩｃｒＨｓｄ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄマウスを用いたＫａｒｐａｓ２９９腫瘍モデルにおける特定のＡＤＣの有効性を示す。
【図９】雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物１４のトラスツズマブＡＤＣの忍容性試験の結果を示す。
【図１０】雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物５のトラスツズマブＡＤＣの忍容性試験の結果を示す。
【図１１】化合物５で処理したＪｕｒｋａｔ細胞における細胞周期停止アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本開示の様々な実施形態の完全な理解を提供するため、以下の説明で特定の具体的な詳細を記載する。しかしながら、当業者であれば、本開示がこれらの詳細なしで実施され得ることが理解されよう。
【００３８】
定義
特に明記しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び成句は、以下の意味を有することが意図される。商品名が本明細書で用いられる場合、出願人らは、独立して当該商品名の製品の処方、そのジェネリック医薬品、及び当該商品名の製品の活性医薬成分（複数可）を含むことを意図する。
【００３９】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲を通して、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」ならびにその変化形、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ（含むが限定されない）」のような、オープンで包括的な意味で解釈される。
【００４０】
本明細書を通して「ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ（１つの実施形態）」または「ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ（実施形態）」に対する言及は、該実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書中の様々な場所で出現する成句「ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ（１つの実施形態では）」または「ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ（実施形態では）」は、必ずしもすべてが同じ実施形態に指しているわけではない。明確にするため、別々の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供してもよい。反対に、簡潔にするため、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、別々に、または適宜任意で部分的に組み合わせて提供してもよい。
【００４１】
化学基
可変要素（例えば、本明細書に記載の一般化学式（例えば、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩ内に含まれる、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｘ、Ｙ、及びＺ）によって表される化学基に関する実施形態のすべての組合せは、ありとあらゆる組合せが、かかる組合せが安定化合物（すなわち、単離でき、特性化でき、かつ生物活性を試験することができる化合物）をもたらす化合物を含む範囲で、まさに個別に明確に列挙されたかのように、本発明に具体的に包含される。さらに、かかる可変要素を説明する実施形態に記載される該化学基のすべての部分的組み合わせ、及び本明細書に記載の使用と医療適応のすべての部分的組み合わせはまた、まさにありとあらゆる化学基の部分的組み合わせ、及び使用と医学的適応の部分的組み合わせが個別にかつ明確に本明細書に列挙されたかのように、本発明に具体的に包含される。さらに、特定の実施形態及び／または請求項に、任意の特定のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｘ、Ｙ、またはＺに対して置換基のリストが記載される場合、個々の置換基の各々は、該特定の実施形態及び／または請求項から削除され得ること、ならびに残りの置換基のリストは、本開示の範囲内にあるものと見なされることが理解される。
【００４２】
本明細書で用いられる「アシロキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルを含み、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。アシロキシの例としては、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で用いられる「アシルチオ」という用語は、−ＳＣ（Ｏ）−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。アシルチオの例としては、ホルミルチオ、アセチルチオ、プロピオニルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルキルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−へキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルを指す。アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、１−メチルブトキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ｎ−へキシルオキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で用いられる「アルケニルジイル」という用語は、特定数の炭素原子及び１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐状不飽和炭化水素の二価の基、例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルジイル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルジイル、またはＣ２アルケニルジイルを指す。アルケニルジイルの例としては、エテニルジイル、ｎ−プロペニルジイル、イソプロペニルジイル、ｎ−ブテニルジイル、ｓｅｃ−ブテニルジイル、イソブテニルジイル、ｔ−ブテニルジイル、ペンテニルジイル、イソペンテニルジイル、ｔ−ペンテニルジイル、ネオペンテニルジイル、１−メチルブテニルジイル、２−メチルブテニルジイル、ｎ−ヘキセニルジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐状飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ２アルキルを指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ｎ−へキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で用いられる「アルキルジイル」という用語は、特定数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐状飽和炭化水素の二価の基、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルジイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルジイル、またはＣ２アルキルジイルを指す。アルキルジイルの例としては、メチルジイル、エチルジイル、ｎ−プロピルジイル、イソプロピルジイル、ｎ−ブチルジイル、ｓｅｃ−ブチルジイル、イソブチルジイル、ｔ−ブチルジイル、ペンチルジイル、イソペンチルジイル、ｔ−ペンチルジイル、ネオペンチルジイル、１−メチルブチルジイル、２−メチルブチルジイル、ｎ−ヘキシルジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で用いられる「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ｔ−ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルキルチオの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で用いられる「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００５２】
本明細書で用いられる「アミノシクロアルキル」という用語は、１つのアミノ置換基で置換されたシクロアルキル基を指し、これらの用語は本明細書で定義される通りである。アミノシクロアルキルの例としては、アミノシクロプロピル、アミノシクロブチル、アミノシクロペンチル、アミノシクロへキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で用いられる「アミノアルキル」という用語は、１つのアミノ置換基で置換されたアルキル基を指し、これらの用語は本明細書で定義される通りである。アミノアルキルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノイソプロピル、アミノ−ｎ−ブチル、アミノ−ｓｅｃ−ブチル、アミノイソブチル、アミノ−ｔ−ブチル、アミノペンチル、アミノイソペンチル、アミノ−ｔ−ペンチル、アミノネオペンチル、アミノ−１−メチルブチル、アミノ−２−メチルブチル、アミノ−ｎ−へキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で用いられる「アミノアリール」という用語は、１つのアミノ置換基で置換されたアリール基を指し、これらの用語は本明細書で定義される通りである。アミノアリールの例としては、アミノフェニル、アミノナフタレニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で用いられる「アミノヘテロシクリル」という用語は、１つのアミノ置換基で置換されたヘテロシクリル基を指し、これらの用語は本明細書で定義される通りである。アミノヘテロシクリルの例としては、アミノピロリジニル、アミノピペリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である６〜１２員の単環式もしくは二環式炭化水素環系から誘導される基を指す。アリールの例としては、フェニル、ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、インダニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」という用語は、１つのアリール置換基で置換されたアルキル基を指し、これらの用語は本明細書で定義される通りである。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフタレニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で用いられる「アリールジイル」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である６〜１２員の単環式もしくは二環式炭化水素環系から誘導される二価の基を指す。アリールジイルの例としては、フェニルジイル、ナフタレニルジイル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルジイル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルジイル、インダニルジイル等が挙げられる。
【００５９】
本明細書で用いられる「カルボキサミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００６０】
本明細書で用いられる「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００６１】
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【００６２】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を含む環式飽和炭化水素基、例えば、Ｃ３−Ｃ７アルキル、またはＣ４−Ｃ７アルキルジイルを指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、１つのシクロアルキル置換基で置換されたアルキル基を指し、これらの用語は本明細書で定義される通りである。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロへキシルエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で用いられる「シクロアルキルジイル」という用語は、特定数の炭素原子を含む二価の環式飽和炭化水素基、例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルジイル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルジイルを指す。シクロアルキルジイルの例としては、シクロプロピルジイル、シクロブチルジイル、シクロペンチルジイル、シクロへキシルジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で用いられる「グアニジノ」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を指す。
【００６６】
本明細書で用いられる「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉを指す。
【００６７】
本明細書で用いられる「ハロアシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルを指し、ここで、ハロアルキルは本明細書で定義される通りである。ハロアシルの例としては、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、ペンタフルオロプロポニル（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｏｎｙｌ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−ハロアルキルを指し、ここで、ハロアルキルは本明細書で定義される通りである。ハロアルコキシの例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換された本明細書で定義されるアルキル基を指す。完全に置換されたハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１で表すことができ、ここでＬはハロゲンである。２つ以上のハロゲンが存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、少なくとも１つの環が芳香族である６〜１２員の単環式または二環式の環系から誘導される基を指す。ヘテロ原子の例としては、Ｏ、Ｓ、Ｎ等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロリル、インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル等が挙げられるが、限定されない。
【００７１】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、１つのヘテロアリール置換基で置換されたアルキル基を指し、これらの用語は本明細書で定義される通りである。ヘテロアリールアルキルの例としては、ピリジルメチル、ベンゾフラニルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、トリアジニルメチル、キノリニルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾリルメチル、イソキノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、ピロリルメチル、インドリルメチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルメチル、２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールジイル」という用語は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、少なくとも１つの環が芳香族である６〜１２員の単環式または二環式の環系から誘導される二価の基を指す。ヘテロ原子の例としては、Ｏ、Ｓ、Ｎ等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールジイルの例としては、チアゾリルジイル、２，４−チアゾリルジイル、トリアゾリルジイル、１，２，３−トリアゾリル−１，４‐ジイル、ピリジルジイル、ベンゾフラニルジイル、ピラジニルジイル、ピリダジニルジイル、ピリミジニルジイル、トリアジニルジイル、キノリニルジイル、ベンゾオキサゾリルジイル、ベンゾチアゾリルジイル、１Ｈ−ベンズイミダゾリルジイル、イソキノリニルジイル、キナゾリニルジイル、キノキサリニルジイル、ピロリルジイル、インドリルジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルジイル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルジイル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルジイル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルジイル、２，３−ジヒドロインドール−１−イルジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、限定されないが、等が挙げられる。
【００７３】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である３〜１２員の単環式または二環式非芳香族環系から誘導される基を指す。ヘテロ原子の例としては、Ｏ、Ｓ、Ｎ等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基は、その利用可能な環原子のいずれか、例えば環炭素、または環窒素を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクリル基は、３、４、５、６、または７員環である。ヘテロシクリル基の例としては、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、オクタヒドロキノリン−１−イル、オクタヒドロイソキノリン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、１つのヘテロシクリル置換基で置換されたアルキル基を指し、これらの用語は本明細書で定義される通りである。ヘテロシクリルアルキルの例としては、アゼチジン−３−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−２−イルメチル、ピペラジン−３−イルメチル、ピペラジン−４−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、アゼパン−２−イルメチル、アゼパン−３−イルメチル、アゼパン−４−イルメチル、オクタヒドロキノリン−１−イルメチル、オクタヒドロイソキノリン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリルジイル」という用語は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である３〜１２員の単環式または二環式非芳香族環系から誘導される二価の基を指す。ヘテロ原子の例としては、Ｏ、Ｓ、Ｎ等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルジイル置換基は、その利用可能な環原子のいずれか２つ、例えば環炭素、または環窒素を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクリルジイルは、３、４、５、６、または７員環である。ヘテロシクリルジイル基の例としては、アジリジン−１−イルジイル、アジリジン−２−イルジイル、アゼチジン−１−イルジイル、アゼチジン−２−イルジイル、アゼチジン−３−イルジイル、ピペリジン−１−イルジイル、ピペリジン−２−イルジイル、ピペリジン−３−イルジイル、ピペリジン−４−イルジイル、モルホリン−２−イルジイル、モルホリン−３−イルジイル、モルホリン−４−イルジイル、ピペラジン−１−イルジイル、ピペラジン−２−イルジイル、ピペラジン−３−イルジイル、ピペラジン−４−イルジイル、ピロリジン−１−イルジイル、ピロリジン−２−イルジイル、ピロリジン−３−イルジイル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルジイル、チオモルホリン−４−イルジイル、［１，４］オキサゼパン−４−イルジイル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルジイル、アゼパン−１−イルジイル、アゼパン−２−イルジイル、アゼパン−３−イルジイル、アゼパン−４−イルジイル、オクタヒドロキノリン−１−イルジイル、オクタヒドロイソキノリン−２−イルジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で用いられる「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
【００７７】
本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つのヒドロキシ置換基で置換されたアルキル基を指し、これらの用語は本明細書で定義される通りである。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−プロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシ−ｎ−ブチル、ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ−ｔ−ブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシイソペンチル、ヒドロキシ−ｔ−ペンチル、ヒドロキシネオペンチル、ヒドロキシ−１−メチルブチル、ヒドロキシ−２−メチルブチル、ヒドロキシ−ｎ−へキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書で用いられる「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【００７９】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【００８０】
本明細書で用いられる「チオ」という用語は、−ＳＨを指す。
【００８１】
本明細書で用いられる「チオアルキル」という用語は、−Ｓ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書で用いられる「置換される」とは、当該化学基の少なくとも１つの水素原子が、非水素置換基または基で置換されることを示し、該非水素置換基または基は、一価でも二価でもよい。該置換基または基が二価の場合、この基はさらに別の置換基または基で置換されることが理解される。本明細書で化学基が「置換される」場合、この化学基は最大で全価数の置換を有することができ、例えば、メチル基は１、２、または３つの置換基で置換することができ、メチレン（メチルジイル）基は１つまたは２つの置換基で置換することができ、フェニル基は１、２、３、４、または５つの置換基で置換することができ、ナフチル基は１、２、３、４、５、６、または７つの置換基で置換することができる。同様に、「１つ以上の置換基で置換される」とは、当該基によって物理的に認められた１つ〜最大で総数の置換基で基が置換されることを指す。さらに、基が１超の基で置換される場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
【００８３】
本明細書に記載の化合物はまた、互変異性型、例えば、ケトエノール互変異生体等も含むことができる。互変異性型は、平衡状態であってもよいし、適切な置換によって１つの型に立体的に固定されてもよい。これら様々な互変異性型は、本発明の化合物の範囲内のものであることが理解される。
【００８４】
式Ｉ及びそれに関連する式の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があり、それ故、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーとして存在し得ることが理解され、認められる。本発明は、すべてのかかるエナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物（ラセミ化合物を含むがこれに限定されない）に及んで、これらを包含するものと理解される。式Ｉ及び本開示全体で使用される式の化合物は、別段の記述または表示のない限り、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物のすべてを表すことを意図していることが理解される。
【００８５】
本明細書で用いられる「保護基」という用語は、ヒドロキシル及びアミノ基を含むが、これらに限定されない反応基を、合成手順の過程で望ましくない反応から保護するための当技術分野で既知の不安定な化学部分を指す。保護基で保護されたヒドロキシル及びアミノ基は、本明細書ではそれぞれ、「保護されたヒドロキシル基」及び「保護されたアミノ基」と呼ぶ。保護基は通常、選択的にかつ／または無相関に使用されて、部位を、他の反応部位での反応中に保護し、その後、除去されて、非保護基をそのまま、またはさらなる反応に利用できるように残すことができる。当技術分野で既知の保護基は、概して、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。基は、本開示の化合物に前駆体として選択的に組み込むことができる。例えば、アミノ基は、本明細書に記載の化合物に、合成の所望の時点でアミノ基に化学変換することができるアジド基として配置することができる。一般に、基は、適切な時点でそれらの最終的な基に変換するために保護される、すなわち、当該親分子の他の領域を変性する反応に対して不活性な前駆体として存在する。さらなる代表的な保護基または前駆体基は、Ａｇｒａｗａｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｅｄｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｖｏｌ．２６  ｐｐ．  １  ７２で考察されている。「ヒドロキシル保護基」の例としては、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレート、及びトシレートが挙げられるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」の例としては、カルバメート保護基、例えば、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アミド保護基、例えば、ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、及びニトロフェニルアセチル、スルホンアミド保護基、例えば、２−ニトロベンゼンスルホニル、ならびにイミン及び環状イミド保護基、例えば、フタルイミド及びジチアスクシノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で用いられる「プロドラッグ」とは、生理的条件下で、または加溶媒分解によって本明細書に記載の生物活性化合物に変換され得る化合物を指す。したがって、「プロドラッグ」という用語は、医薬的に許容される本明細書に記載の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与される際には不活性であるが、インビボで本明細書に記載の活性化合物に変換される。１つの実施形態では、プロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで急速に変換されて本明細書に記載の当該親化合物を生じる。１つの実施形態では、プロドラッグは、血漿または血液中では安定であり得る。１つの実施形態では、プロドラッグは、本明細書に記載の化合物の標的形態であり得る。該プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物における溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７  ９，２１  ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【００８７】
「プロドラッグ」という用語は、かかるプロドラッグが哺乳類対象に投与された際に本明細書に記載の活性化合物をインビボで放出する任意の共有結合した担体を含む。本明細書に開示のＡＤＣ等の複合体は、本明細書に記載の化合物のかかるプロドラッグである。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本明細書に記載の化合物に存在する官能基を、当該変性箇所が通常の操作またはインビボのいずれかで切断され、本明細書に記載の親化合物になるように変性することによって調製され得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が、本明細書に記載の化合物の当該プロドラッグが哺乳類対象に投与された際に開裂して遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ、または遊離のメルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合された、本明細書に記載の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本明細書に記載の化合物におけるアルコール官能基のアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体ならびにアミン官能基のアミド誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本開示はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された１つ以上の原子を有することによって同位体標識されているすべての本明細書に記載の化合物も包含する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位もしくは作用機序、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性の特性化による該化合物の有効性の決定または測定を補助するために有用である。本明細書に記載の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び既存の検出手段の観点から、本目的に特に有用である。
【００８９】
重水素、すなわち２Ｈ等の重同位体での置換は、代謝安定性がより高いことに起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の低減をもたらす場合があり、それ故、状況次第で好ましい場合がある。
【００９０】
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。本明細書に記載の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または、以下に提示する調製及び実施例に記載のものと類似の方法によって、以前使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製することができる。
【００９１】
本開示はまた、本開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することも意図する。かかる産物は、例えば、投与された化合物の、主に酵素過程による酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等に由来し得る。したがって、本開示は、本開示の化合物を哺乳類に対して、その代謝産物を生じるのに十分な期間にわたって投与することを含む方法によって産出される化合物を含む。かかる産物は、通常、本明細書に記載の放射性標識化合物を、検出可能な用量で、動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間を与え、尿、血液、または他の生体試料からその変換産物を単離することによって特定される。
【００９２】
本明細書で用いられる「安定化合物」及び「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度までの単離、及び有効な治療薬への製剤に耐えるのに十分頑強な化合物を指す。
【００９３】
その他の定義
本明細書で「抗体」という用語は、最も広義で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを、それらが所望の生物活性を示す限り、網羅する。「抗体」という用語は、完全長免疫グロブリン分子または完全長免疫グロブリン分子の機能的に活性な部分、すなわち、目的の標的抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子またはその一部を指す。本明細書に開示の免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、またはサブクラスのものでよい。該免疫グロブリンは任意の種由来のものでよい。一態様では、該免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源のものである。別の態様では、該抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、多重特異性（例えば、二重特異性）、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、線状抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｙ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、Ｆｖ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生されるフラグメント、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、及び標的抗原に免疫特異的に結合する上記いずれかのエピトープ結合フラグメントである。
【００９４】
本明細書で用いられる「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質の抗体集団から得られる抗体を指し、すなわち、該集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然に生じる可能性のある突然変異以外は同一である。モノクローナル抗体は、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種由来の抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同であり、残りの鎖（複数可）が、別の種由来の抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、及びかかる抗体のフラグメントを含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：６８５１−６８５５参照）。モノクローナル抗体はまた、ヒト化抗体を含み、非ヒト供給源由来の完全ヒト定常領域及びＣＤＲを含んでよい。
【００９５】
「インタクトな」抗体とは、抗原結合可変領域、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含むものである。該定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列異形でよい。
【００９６】
インタクトな抗体は、抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物活性を指す１つ以上の「エフェクター機能」を有し得る。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、貪食、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーション等が挙げられる。いくつかの実施形態では、該抗体はエフェクター機能を欠く。
【００９７】
「抗体フラグメント」は、好ましくは抗原結合領域またはその可変領域を含むインタクトな抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、二重特異性抗体、線状抗体、一本鎖抗体分子、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｙ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、ならびに抗体フラグメント（複数可）から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００９８】
「単離」抗体とは、かつその自然環境の成分から特定され、分離されかつ／または回収されたものである。その自然環境の汚染成分は、該抗体の診断的または治療的使用を妨げる物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク性もしくは非タンパク性溶質を含み得る。いくつかの実施形態では、該抗体は、（１）ローリー法で測定して９５重量％超の抗体に、最も好ましくは、９９重量％超に、（２）スピニングカップシークエネーターの使用によってＮ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシーブルーもしくは、好ましくは銀染色を用いた還元または非還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均質性まで精製されることになる。単離抗体は、該抗体の自然環境の成分の少なくとも１つが存在しないことから、組み換え細胞内のインサイチュ抗体を含む。しかし、単離抗体は通常、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【００９９】
目的の抗原に「結合する」抗体は、該抗原を発現する細胞を標的化するのに有用となるように十分な親和性でその抗原に結合することができるものである。
【０１００】
「天然配列」ポリペプチドは、天然由来のポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するものである。かかる天然配列ポリペプチドは、天然から単離することも、組み換えまたは合成手段によって産生することもできる。したがって、天然配列ポリペプチドは、天然に存在するヒトポリペプチド、マウスポリペプチド、または他の任意の哺乳類種由来のポリペプチドのアミノ酸配列を有し得る。
【０１０１】
「細胞内代謝物」という用語は、本明細書に記載の組成物（例えば、抗体薬物複合体（ＡＤＣ））に関する細胞内部の代謝過程または反応に起因する化合物を指す。該代謝過程または反応は、酵素過程、例えば、該対象組成物のペプチドリンカーのタンパク質分解的切断、または該対象組成物内のヒドラゾン、エステル、もしくはアミド等の官能基の加水分解であり得る。ＡＤＣを含む複合体との関連で、細胞内代謝物としては、細胞内に分離された、すなわち、細胞内への侵入、拡散、摂取、または輸送（例えば、細胞内酵素によるＡＤＣの酵素的切断による）後の抗体及び遊離薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
ＡＤＣを含む複合体との関連で、「細胞内で切断された」及び「細胞内切断」という用語は、共有結合、例えば、薬物部分（Ｄ）と標的部分（Ｔ）（例えば、抗体）との間のリンカー（Ｌ）が切断され、それによって該細胞内の（Ｔ）から遊離薬物を解離させる本明細書に記載の組成物に関する細胞内の代謝過程または反応を指す。１つの実施形態では、該対象組成物の該切断された部分は、それ故に細胞内代謝物（例えば、Ｔ、Ｔ−Ｌフラグメント、Ｄ−Ｌフラグメント、及びＤ）である。したがって、１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩの組成物の切断産物である組成物であって、この切断産物が、式Ｉの化合物を含む組成物を含むものである組成物を提供する。
【０１０３】
「細胞外切断」という用語は、共有結合、例えば、薬物部分（Ｄ）と標的部分（Ｔ）（例えば、抗体）との間のリンカー（Ｌ）が切断され、それによって該細胞外の（Ｔ）から遊離薬物を解離させる本明細書に記載の組成物に関する細胞外の代謝過程または反応を指す。１つの実施形態では、該対象組成物の該切断された部分は、それ故に、最初は細胞外代謝物（例えば、Ｔ、Ｔ−Ｌフラグメント、Ｄ−Ｌフラグメント、及びＤ）であり、これは、拡散及び細胞透過性または輸送によって細胞内に移動し得る。したがって、１つの実施形態では、本発明は、式ＩＩの組成物の切断産物である組成物であって、この切断産物が、式Ｉの化合物を含む組成物を含むものである組成物を提供する。
【０１０４】
「哺乳類」は、ヒト、ならびに、実験動物及びペット等の家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）ならびに野生動物等の非家畜動物の両方を含む。
【０１０５】
「ｏｐｔｉｏｎａｌ（任意的）」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ（任意に）」とは、続けて説明される状況の事象が生じても生じなくてもよいこと、ならびに該説明が、当該事象または状況が生じる例及びそれが生じない例を含むことを意味する。例えば、「任意に置換されるアリール」とは、当該アリール置換基が、置換されてもされなくてもよいこと、ならびに該説明が、置換されたアリール置換基及び置換されていないアリール置換基の両方を含むことを意味する。
【０１０６】
「医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」としては、米国食品医薬品局（もしくは別の管轄の他の同様の規制機関）によって、ヒトまたは家畜での使用に許容されるものとして承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤、または乳化剤が挙げられる。
【０１０７】
「医薬的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
【０１０８】
「医薬的に許容される酸付加塩」は、生物学的に、またはその他の点で望ましくないものではない当該遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持する塩であって、無機酸、例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば、限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等で形成される塩を指す。
【０１０９】
「医薬的に許容される塩基付加塩」は、生物学的に、またはその他の点で望ましくないものではない当該遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【０１１０】
多くの場合、結晶化によって本明細書に記載の化合物の溶媒和物が産生される。本明細書で用いられる「溶媒和物」という用語は、１つ以上の本明細書に記載の化合物の分子と１つ以上の溶媒分子を含む会合体を指す。該溶媒は水でよく、この場合、該溶媒和物は水和物であり得る。代替として、該溶媒は有機溶媒でよい。したがって、本開示の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、及び対応する溶媒和形態として存在し得る。本明細書に記載の化合物は、真の溶媒和物であってもよいが、他の場合では、本明細書に記載の化合物は、単に外来性の水を保持しているだけでもよく、または水といくつかの外来性の溶媒の混合物であってもよい。
【０１１１】
「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物及び該生物活性化合物の哺乳類、例えば、ヒトへ供給するものとして当技術分野で一般に認められる媒体の処方を指す。かかる媒体としては、そのためのすべての医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤が挙げられる。
【０１１２】
本明細書に記載の治療される疾患の非限定例としては、良性及び悪性腫瘍、白血病及びリンパ系悪性腫瘍、特に乳、卵巣、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、大腸、甲状腺、膵臓、前立腺、または膀胱がん、ニューロン、神経膠、星状細胞、視床下部、ならびに他の腺、マクロファージ、上皮、間質、及び胞胚腔の疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維症、ならびに感染症が挙げられる。当該対象組成物の特性、特に有効性を考慮すると、当業者には、本明細書に記載の化合物は、標的細胞に対する細胞傷害性または細胞傷害効果の発揮が所望される任意の疾病の治療における使用に適応され得ることが明らかであろう。
【０１１３】
１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、自己免疫疾患を治療するために使用される。自己免疫抗体の産生を担う細胞の抗原に免疫特異的な抗体は、任意の組織（例えば、大学に所属する科学者またはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ等の企業）から入手することができ、または、当業者に既知の任意の方法、例えば、化学合成または組み換え発現技術によって産生することができる。別の実施形態では、自己免疫疾患の治療に免疫特異的である有用なリガンド抗体としては、抗核抗体、抗ｄｓＤＮＡ、抗ｓｓＤＮＡ、抗カルジオリピン抗体のＩｇＭ、ＩｇＧ、抗リン脂質抗体のＩｇＭ、ＩｇＧ、抗ＳＭ抗体、抗ミトコンドリア抗体、甲状腺抗体、ミクロソーム抗体、サイログロブリン抗体、抗ＳＣＬ−７０、抗Ｊｏ；抗Ｕ１ＲＮＰ、抗Ｌａ／ＳＳＢ、抗ＳＳＡ、抗ＳＳＢ、抗壁細胞抗体、抗ヒストン、抗ＲＮＰ、Ｃ−ＡＮＣＡ、Ｐ−ＡＮＣＡ、抗セントロメア、抗フィブリラリン、及び抗ＧＢＭ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の好ましい実施形態では、本方法に有用な抗体は、活性化リンパ球で発現される受容体または受容体複合体の両方に結合し得る。
【０１１４】
該受容体または受容体複合体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーメンバー、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン、または補体制御タンパク質を含み得る。適切な免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーの非限定例非限定例は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ７９、ＣＤ９０、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、及びＩＣＯＳである。
【０１１５】
適切なＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバーの非限定例は、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＴＮＦ−Ｒ１、ＴＮＦＲ−２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、ＴＲＡＩＬ−Ｒ４、及びＡＰＯ−３である。適切なインテグリンの非限定例は、ＣＤ１  ｌａ、ＣＤ１ｌｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＣＤ２９、ＣＤ４１、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ１０３、及びＣＤ１０４である。適切なレクチンの非限定例は、Ｃ型、Ｓ型、及びＩ型レクチンである。
【０１１６】
１つの実施形態では、該リガンドは、自己免疫疾患に関連する活性化リンパ球に結合する抗体である。
【０１１７】
免疫細胞の不適切な活性化によって特徴づけられ、かつ本明細書に記載の方法によって治療または予防され得る免疫疾患は、例えば、該疾患の基礎となる過敏性反応（複数可）の型（複数可）によって分類することができる。これらの反応は、通常、４つの型、すなわちアナフィラキシー反応、細胞傷害性（細胞溶解）反応、免疫複合体反応、または細胞性免疫（ＣＭＩ）反応（遅延型過敏（ＤＴＨ）反応とも称される）に分類される（例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｅ．Ｐａｕｌ  ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，３ｒｄ  ｅｄ．１９９３）参照）。
【０１１８】
かかる免疫疾患の具体例としては、以下：関節リウマチ、自己免疫性脱髄性疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、内分泌眼症、ブドウ膜網膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫性肝臓病学的疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌障害、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮、慢性肝炎、ルポイド肝炎、アテローム性動脈硬化症、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症）、及び毛細血管拡張症）、男性と女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、多発筋痛リウマチ、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、Ｓａｍｐｔｅｒ症候群、皮膚炎、リンパ腫様肉芽腫、ベーチェット病、カプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児性赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン・ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性性腺機能不全が挙げられる。したがって、本明細書に記載の方法は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、及びＩ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、もしくは急性移植片対宿主病）、またはＴｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、もしくは慢性移植片対宿主病）の治療を包含する。一般に、樹状細胞が関与する疾患は、Ｔｈ１リンパ球またはＴｈ２リンパ球の障害を伴う。
【０１１９】
特定の実施形態では、該免疫疾患はＴ細胞介在性であり、これは活性化Ｔ細胞を含み得る。ＡＤＣまたはＡＤＣ誘導体は、かかる活性化Ｔ細胞を枯渇させるために投与されてもよい。
【０１２０】
１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、線維症を治療するために使用され得る。線維症は、通常は炎症または損傷の結果として、体内の多くの組織で生じる場合があり、例として、肺、すなわち、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝臓、すなわち、肝硬変、心臓、すなわち、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、心房線維症、その他、すなわち、縦隔線維症（縦隔の軟部組織）、骨髄線維症（骨髄）、後腹膜線維症（後腹膜の軟部組織）、進行性塊状線維症（肺）、炭鉱作業員じん肺症の合併症、腎性全身性線維症（皮膚）、クローン病（腸）、ケロイド（皮膚）、強皮症／全身性硬化症（皮膚、肺）、関節線維化（膝、肩、他の関節）、ペイロニー病（陰茎）、デュピュイトラン拘縮（手、指）、ならびに癒着性関節包炎の一部の形（肩）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
感染症に関しては、本明細書に記載の組成物を、特定の感染性因子または病原体に直接使用しても、該感染性因子または病原体を保有するかさもなければ提供する宿主細胞に、細胞静止または細胞傷害効果を発揮するために使用してもよい。
【０１２２】
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳類、好ましくはヒトに投与された際に、以下に定義する特定の適応症（例えば、哺乳類、好ましくはヒトのがんまたは腫瘍細胞）の治療をもたらすのに十分な本明細書に記載の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本明細書に記載の化合物の量は、該化合物、当該病態及びその重症度、投与方法、ならびに治療対象の哺乳類の年齢によって異なるが、通常、当業者によって、その知識及び本開示を考慮して決定され得る。
【０１２３】
本明細書で用いられる「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」または「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」は、目的の疾病または疾患を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける目的の疾病または病態の治療を網羅し、
（ｉ）哺乳類において、特に、かかる哺乳類が該疾患に罹患しやすいがそれに罹患しているとまだ診断されていない場合に、該疾病もしくは病態の発症を予防すること、
（ｉｉ）該疾病もしくは病態を抑制すること、すなわち、その進行の停止すること、
（ｉｉｉ）該疾病もしくは病態の軽減すること、すなわち、該疾病もしくは疾患を退行させること、または
（ｉｖ）該疾病もしくは病態に起因する症状を軽減すること、すなわち、該基礎となる疾病もしくは病態に対処することなく疼痛を軽減すること、を含む。
【０１２４】
がん治療では、治療有効量の化合物は、がん細胞数を低減させ、腫瘍サイズを縮小し、末梢器官へのがん細胞の浸潤を抑制し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止させる）、腫瘍転移を抑制し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止させる）、ある程度腫瘍増殖を抑制し、生存可能期間を延長し、かつ／または該がんに関連する１つ以上の症状をある程度軽減し得る。該薬物が既存のがん細胞の増殖を妨げる、かつ／または消滅させ得る程度に、それは細胞増殖抑制性及び／または細胞傷害性であり得る。本発明の化合物は、好ましくは細胞傷害性である。がん治療に関しては、有効性は、例えば、疾病の進行までの期間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／または反応速度（ＲＲ）を測定することによって測定され得る。
【０１２５】
達成されるべき特定の結果に関する「有効量」は、所望の結果を達成するのに十分な量である。例えば、がん細胞の消滅に関して言及される際の薬物の「有効量」は、該消滅効果をもたらすのに十分な薬物の量を指す。
【０１２６】
本開示の化合物を用いる治療に対して企図される固形腫瘍としては、肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、骨のがん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん（例えば、消化管がん）、口腔がん、鼻腔がん、咽頭がん、扁平上皮がん（例えば、肺の）、基底細胞がん、腺がん（例えば、肺の）、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭状腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支がん、腎細胞がん、肝臓がん、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎生期がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺がん、膀胱がん、肺がん、非小細胞肺がん、上皮がん、神経膠腫、神経膠芽腫、多星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚がん、メラノーマ、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物を用いる治療に対して企図される血行性のがんとしては、急性リンパ芽球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単芽球性白血病、急性赤白血病白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ性白血病「ＣＬＬ」、有毛細胞白血病、及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されないが。本開示の化合物を用いる治療に対して企図される急性及び慢性白血病としては、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、及び骨髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物を用いる治療に対して企図されるリンパ腫としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物を用いる治療に対して企図されるその他のがんとしては、腹膜がん、肝細胞がん、肝がん、唾液腺がん、外陰部がん、甲状腺、陰茎がん、肛門がん、頭頸部がん、腎細胞がん、急性未分化大細胞がん、及び皮膚未分化大細胞がんが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
腫瘍、転移、または、制御されないもしくは望ましくない細胞増殖によって特徴づけられる他の疾病もしくは疾患を含むがこれらに限定されないがんは、本開示の化合物の投与によって治療もしくは予防され得る。
【０１２８】
他の実施形態では、有効量の本明細書に開示の化合物を、がんの治療または予防を必要とする患者に、さらなる治療法との併用で投与することを含むがんの治療または予防方法を提供する。１つの実施形態では、該さらなる治療法は、化学療法剤での治療を含む。１つの実施形態では、該化学療法剤は、それによるがんの治療が難治性であることが見出されていないものである。別の実施形態では、該化学療法剤は、それによるがんの治療が難治性であることが見出されたものである。本明細書に記載の化合物は、該化学療法剤の前、後、またはそれと同時に投与され得る。
【０１２９】
１つの実施形態では、該さらなる治療法は、放射線療法である。本明細書に記載の化合物は、放射線の前、後、またはそれと同時に投与され得る。
【０１３０】
本明細書に記載の化合物は、がんの治療としての手術を受けた、または受けることになる患者にも投与され得る。
【０１３１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、該化学療法剤と、または放射線療法と同時に投与される。別の実施形態では、該化学療法剤または放射線療法は、本明細書に記載の化合物の投与の前、または後に投与され、一態様においては、本明細書に記載の化合物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月前または後、さらなる態様においては数ヶ月（例えば、最大３ヶ月）前または後に投与される。
【０１３２】
化学療法剤は、一連の期間にわたって投与され得る。本明細書に記載の、さもなければ当技術分野で既知の化学療法剤の任意の１種もしくは組合せが投与され得る。放射線に関しては、治療対象のがんの種類に応じて任意の放射線療法プロトコルが使用され得る。例えば、Ｘ線照射を施すことができ；特に、高エネルギー超高圧（１ＭｅＶを超えるエネルギーの放射線）を深部腫瘍に対して使用することができ、電子線及び常用電圧Ｘ線照射を皮膚がんに対して使用することができるが、これらに限定されない。ガンマ線放出性放射性同位体、例えば、ラジウム、コバルト、及び他の元素の放射性同位体も投与され得る。
【０１３３】
さらに、本明細書に記載の化合物によるがんの治療法は、治療される対象にとって過度に有毒である、例えば、容認できないもしくは耐え難い副作用をもたらすものであることが証明されている、もしくは証明され得る化学療法または放射線療法の代替として提供される。さらに、本明細書に記載の化合物によるがんの治療法は、治療される対象にとって容認できないまたは耐え難いものであることが証明されている、もしくは証明され得る手術の代替として提供される。
【０１３４】
本明細書に記載の化合物はまた、インビトロまたはエキソビボの様式で、白血病及びリンパ腫を含むがこれらに限定されない特定のがんの治療であって、自家幹細胞移植を伴うかかる治療等にも使用され得る。これは、動物の自己造血幹細胞を採取してすべてのがん細胞を除去し、次に高線量放射線治療とともにまたはなしで、高用量の本明細書に記載の化合物の投与によって該動物の残余の骨髄細胞集団を除去し、該幹細胞移植片を該動物に戻して注入する、多段階過程を伴い得る。その後支持療法を行いながら、骨髄機能を回復させて、該動物を回復させる。
【０１３５】
がんの治療法はさらに、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載の化合物及び抗がん剤である別の治療薬を投与することを含む。適切な抗がん剤としては、メトトレキサート、タキソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、シトキサン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
化学療法剤のその他の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、トレオスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、エチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、及びトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、ＴＬＫ  ２８６（ＴＥＬＣＹＴＡ（商標））、アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））、ベータラパコン、ラパコール、コルヒチン、ベツリン酸、カンプトテシン（合成アナログトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９−アミノカンプトテシンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成類似体を含む）、ポドフィロトキシン、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、テニポシド、クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）、エレウテロビン、パンクラティスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンギスタチン、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード、トリアジン、例えば、デカルバジン、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）、エピポドフィリン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）、例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシンオルクリスナトール（ｏｒｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート、抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１I及びカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）参照）���びアントラサイクリン、例えば、アナマイシン、ＡＤ  ３２、アルカルビシン（ａｌｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、ＤＸ−５２−１、エピルビシン、ＧＰＸ−１００、イダルビシン、ＫＲＮ５５００、メノガリル、ダイネミシン、例えばダイネミシンＡ、エスペラミシン、ネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質の発色団、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、アウトラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン（例えば、Ａ２及びＢ２）、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモミシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシン、光線力学的治療、例えば、ベルトポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、及びデメトキシヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）、葉酸類似体、例えば、デノプテリン、プテロプテリン、及びトリメトレキサート、ドプリン（ｄｐｕｒｉｎｅ）類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、及びチオグアニン、ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、シトシンアラビノシド、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジン、アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストラクトン、抗副腎、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、及びトリロスタン、葉酸補充薬、例えばフォリン酸（ロイコボリン）、アセグラトン、葉酸代謝拮抗抗悪性腫瘍薬、例えば、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、ＬＹ２３１５１４ペメトレキセド、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えば、メトトレキサート及びトリメトレキサート、代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）ならびにそのプロドラッグ、例えば、ＵＦＴ、Ｓ−１、ならびにカペシタビン、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、及びラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ならびに、チミジル酸合成酵素阻害剤及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキシド（ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）、ＴＤＸ）��ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、エニルウラシル、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン、エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルチン、ジアジクオン、エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）、エリプチニウムアセテート、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）、マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン、ロソキサントロン、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、及びアングイジン）、ウレタン、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド及びタキサン、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、フランス、アントニー）、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、６−チオグアニン、メルカプトプリン、白金、白金類似体または白金系類似体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン、ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンカアルカロイド、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、ベルケイド、レブリミド（ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、サリドマイド、ＩＭｉＤ３、ロバスタチン、ベラパミル、タプシガルギン、１−メチル−４−フェニルピリジニウム、細胞周期阻害剤、例えば、スタウロスポリン、ノバントロン、エダトレキサート、ダウノマイシン、ミトキサントロン（ｍｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、ビタミンＤ３類似体、例えば、ＥＢ  １０８９、ＣＢ  １０９３、及びＫＨ  １０６０、レチノイド、例えば、レチノイン酸、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸、または誘導体、ならびに、上記の２つ以上の組合せ、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称であるＣＨＯＰ、ならびに、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））の５−ＦＵ及びロイコボリンとの併用による治療レジメンの略称であるＦＯＬＦＯＸが挙げられる。
【０１３７】
腫瘍に対するホルモン作用を調節または抑制するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、メガストロール（ｍｅｇａｓｔｒｏｌ）、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェン、副腎でエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタニエ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール、ならびに抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）、ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、ならびに上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸、または誘導体を含む。
【０１３８】
新規化合物
式Ｉ：
【化２】
2017533886.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ１は、ＲａＲｂＮＣＨ（Ｒｃ）−であり、
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｒｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは、
Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在せず、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、かつＸが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−の場合、Ｒ２はエチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びフェニル以外のものである。
【０１４０】
また、式Ｉ：
【化３】
2017533886.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ１は、ＲａＲｂＮＣＨ（Ｒｃ）−であり、
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｒｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは、
Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在せず、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、かつＸが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−の場合、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、及びフェニル以外のものである。
【０１４２】
また、式Ｉ：
【化４】
2017533886.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ１は、ＲａＲｂＮＣＨ（Ｒｃ）−であり、
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｒｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは
Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは存在しない）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４３】
可変要素Ｒ１
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、及び２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）、２−メチル−１−（メチルアミノ）−２−フェニルプロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル、及び２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルから選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−アミノシクロペンチルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−アミノシクロプロピルである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−アミノフェニルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノプロパン−２−イルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−アミノシクロへキシルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−アミノオキセタン−３−イルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−（メチルアミノ）プロパン−２−イルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イルである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−メチルピロリジン−２−イルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノ−３−メチルブタン−２−イルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アミノブタン−２−イルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−メチルピペリジン−２−イルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−フルオロピロリジン−３−イルである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は（Ｒ）−２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲａＲｂＮＣＨ（Ｒｃ）−である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−メチル−１−（メチルアミノ）フェニルプロピルである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１−イソプロピルピペリジン−２−イルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルである。
【０１７１】
可変要素Ｒａ
いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、メチル、及びイソプロピルから選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＲｃはＨである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒｄはメチルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒｅはイソプロピルである。
【０１７６】
可変要素Ｒｂ
いくつかの実施形態では、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒｂはメチルである。
【０１７８】
可変要素Ｒｃ
いくつかの実施形態では、ＲｃはＲｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１７９】
可変要素Ｒｄ
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、ｐ−トリル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−メルカプトエチル）アミノ、２−（アセチルチオ）エトキシ、２−アミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メルカプトエトキシ、３−メトキシ、４−メチルスチリル、アミノ、アミノメチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、チオ、トリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、シクロヘキシル、１Ｈ−インドール−３−イル、フェニル、及びチエン−２−イルから選択され、これらの各々は、任意に、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（２−メルカプトエチル）アミノ、２−（アセチルチオ）エトキシ、２−アミノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メルカプトエトキシ、３−メトキシ、４−メチルスチリル、アミノ、アミノメチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、チオ、及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メトキシフェニル、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、３−（２−（アセチルチオ）エトキシ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、３−（４−メチルスチリル）フェニル、３−（アミノメチル）フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−クロロフェニル、３−メルカプトフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、４−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、４−（２−（アセチルチオ）エトキシ）フェニル、４−（２−アミノエトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メルカプトフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、チエン−２−イル、ｍ−トリル、及びフェニルから選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メトキシフェニル、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、３−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−メルカプトフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル、４−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニル、４−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−（２−メルカプトエトキシ）フェニル、４−メルカプトフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、チエン−２−イル、ｍ−トリル、及びフェニルから選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒｄはフェニルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは１Ｈ−インドール−３−イルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは２−メトキシフェニルである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３−（２−メルカプトエトキシ）フェニルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３，５−ジフルオロフェニルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３，５−ジメチルフェニルである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３−クロロフェニルである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３−メルカプトフェニルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３−メトキシフェニルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニルである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは４−（（２−メルカプトエチル）アミノ）フェニルである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは４−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは４−（２−メルカプトエトキシ）フェニルである。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは４−メルカプトフェニルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒｄは４−メトキシフェニルである。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒｄはシクロヘキシルである。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒｄはチエン−２−イルである。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒｄはｍ−トリルである。
【０２０８】
可変要素Ｒ２
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、ベンジル、シクロヘキシル、エチル、ヘキサン−２−イル、メチル、ナフタレン−２−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、プロピル、ピリジン−３−イル、及びチエン−２−イルから選択され、各々は、任意に、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、ベンジル、シクロヘキシル、エチル、ヘキサン−２−イル、ナフタレン−２−イル、ピペリジン−１−イル、フェニル、プロピル、ピリジン−３−イル、及びチエン−２−イルから選択され、各々は、任意に、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、カルボキサミド、カルボキシル、クロロ、シアノ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、ニトロ、フェニル、チオ、チオメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、及び４−（メトキシカルボニル）フェニルから選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリール及びアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、及びベンジルから選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノベンジルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−（アミノメチル）ベンジルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−（アミノメチル）フェニルである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノフェニルである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はベンジルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は３−メルカプトプロピルである。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−メルカプトエチルである。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−（メルカプトメチル）フェニルである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はｐ−トリルである。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２，４，６−トリメチルフェニルである。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２，４，６−トリイソプロピルフェニルである。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−クロロフェニルである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は３−シアノフェニルである。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−ニトロフェニルである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−メトキシ−２−ニトロフェニルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニルである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−メトキシフェニルである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−フルオロベンジルである。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はピペリジン−１−イルである。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はｏ−トリルである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−ブロモフェニルである。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はナフタレン−２−イルである。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は−（トリフルオロメチル）ベンジルである。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はヘキサン−２−イルである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−メトキシエチルである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロペンチルメチルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロヘキシルである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はピリジン−３−イルメチルである。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−カルボキシフェニルである。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は３−アミノフェニルである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はピリジン−３−イルである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はチエン−２−イルである。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−ヒドロキシフェニルである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジルである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルである。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−メチルベンジルである。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−ニトロベンジルである。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−クロロベンジルである。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェネチルである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−ブロモベンジルである。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−シアノベンジルである。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は３−ニトロベンジルである。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−ニトロベンジルである。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ニトロフェネチルである。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニルである。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−アミノフェニルである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は［１，１’−ビフェニル］−４−イルである。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルである。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−フルオロベンジルである。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は３−（トリフルオロメチル）ベンジルである。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は３，４−ジクロロベンジルである。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は２−シアノベンジルである。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は３−クロロベンジルである。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノ−２−エチルフェニルである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノ−２，３−ジメチルフェニルである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルである。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノ−３−メチルフェニルである。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノ−３−フルオロフェニルである。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノ−３−エチルフェニルである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は４−（メトキシカルボニル）フェニルである。
【０２８４】
可変要素Ｒ３
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は１Ｈ−インドール−３−イルである。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は４−アミノフェニルである。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は４−ヒドロキシフェニルである。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は５−ヒドロキシピリジン−２−イルである。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロへキシルである。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニルである。
【０２９２】
可変要素Ｒ４
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【０２９６】
可変要素Ｒ５
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【０３００】
可変要素Ｘ
いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在しない。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、Ｘは存在しない。
【０３０３】
特定の組合せ
いくつかの実施形態では、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキルであり、かつＲｃはＲｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成する。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって、ピロリニルジイル、ピペリジニルジイル、及びアゼパニルジイルから選択されるヘテロシクリルジイルを形成する。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって、ピロリニルジイルを形成する。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって、ピペリジニルジイルを形成する。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になって、アゼパニルジイルを形成する。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、それぞれメチルである。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨであり、かつＲ５はメチルである。
【０３１３】
また、式Ｉａ：
【化５】
2017533886.tif 000006
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３１４】
また、式Ｉａ：
【化６】
2017533886.tif 000007
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３１５】
また、式Ｉｂ：
【化７】
2017533886.tif 000008
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３１６】
また、式Ｉｂ：
【化８】
2017533886.tif 000009
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３１７】
また、式Ｉｃ：
【化９】
2017533886.tif 000010
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在せず、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３１８】
また、式Ｉｃ：
【化１０】
2017533886.tif 000011
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在せず、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３１９】
また、式Ｉｄ：
【化１１】
2017533886.tif 000012
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２０】
また、式Ｉｄ：
【化１２】
2017533886.tif 000013
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２１】
また、式Ｉｅ：
【化１３】
2017533886.tif 000014
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２２】
また、式Ｉｅ：
【化１４】
2017533886.tif 000015
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及びメチルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２３】
また、式Ｉｆ：
【化１５】
2017533886.tif 000016
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在せず、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２４】
また、式Ｉｆ：
【化１６】
2017533886.tif 000017
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニルから選択され、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在せず、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２５】
また、式Ｉｇ：
【化１７】
2017533886.tif 000018
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２６】
また、式Ｉｇ：
【化１８】
2017533886.tif 000019
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２７】
また、式Ｉｈ：
【化１９】
2017533886.tif 000020
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２８】
また、式Ｉｈ：
【化２０】
2017533886.tif 000021
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニルから選択され、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３２９】
また、式Ｉｉ：
【化２１】
2017533886.tif 000022
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在せず、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３０】
また、式Ｉｉ：
【化２２】
2017533886.tif 000023
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるか、または、Ｘは存在せず、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３１】
また、式Ｉｊ：
【化２３】
2017533886.tif 000024
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３２】
また、式Ｉｊ：
【化２４】
2017533886.tif 000025
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３３】
また、式Ｉｋ：
【化２５】
2017533886.tif 000026
（式中、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３４】
また、式Ｉｋ：
【化２６】
2017533886.tif 000027
（式中、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３５】
また、式Ｉｍ：
【化２７】
2017533886.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ１は、ＲａＲｂＮＣＨ（Ｒｃ）−であり、
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｒｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは
Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３６】
また、式Ｉｍ：
【化２８】
2017533886.tif 000029
（式中、
Ｒ１は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、及び２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）から選択され、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３７】
また、式Ｉｍ：
【化２９】
2017533886.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または、
Ｒ１は、ＲａＲｂＮＣＨ（Ｒｃ）−であり、
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｒｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは
Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３８】
また、式Ｉｍ：
【化３０】
2017533886.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）、２−メチル−１−（メチルアミノ）−２−フェニルプロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル、及び２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルから選択され、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、及び４−（メトキシカルボニル）フェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３３９】
また、式Ｉｎ：
【化３１】
2017533886.tif 000032
（式中、
Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または、
Ｒ１は、ＲａＲｂＮＣＨ（Ｒｃ）−であり、
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｒｄ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｄは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは
Ｒｂ及びＲｃは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換され、
但し、Ｒ１が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、かつＲ３がフェニルである場合、Ｒ２は、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４０】
また、式Ｉｎ：
【化３２】
2017533886.tif 000033
（式中、
Ｒ１は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、及び２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）から選択され、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルから選択され、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
但し、Ｒ１が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、かつＲ３がフェニルである場合、Ｒ２は、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４１】
また、式Ｉｎ：
【化３３】
2017533886.tif 000034
（式中、
Ｒ１は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）、２−メチル−１−（メチルアミノ）−２−フェニルプロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル、及び２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルから選択され、
Ｒ２は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、及び４−（メトキシカルボニル）フェニルから選択され、
Ｒ３は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
但し、Ｒ１が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、かつＲ３がフェニルである場合、Ｒ２は、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４２】
また、式ＶＩ：
【化３４】
2017533886.tif 000035
（式中、
Ｒ６は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または、
Ｒ６は、ＲｅＲｆＮＣＨ（Ｒｇ）−であり、
Ｒｅは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｒｈ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｈは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは、
Ｒｅ及びＲｆは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ１１）−であるか、または、Ｙは存在せず、
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４３】
また、式ＶＩ：
【化３５】
2017533886.tif 000036
（式中、
Ｒ６は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）、２−メチル−１−（メチルアミノ）−２−フェニルプロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル、及び２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルから選択され、
Ｒ７は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ８は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ９は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルから選択され、
Ｒ１０は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、及び４−（メトキシカルボニル）フェニルから選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ１１）−であるか、または、Ｙは存在せず、
Ｒ１１は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４４】
また、式ＶＩＩ：
【化３６】
2017533886.tif 000037
（式中、
Ｒ６は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または、
Ｒ６は、ＲｅＲｆＮＣＨ（Ｒｇ）−であり、
Ｒｅは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｒｈ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｈは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは
Ｒｅ及びＲｆは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ１１）−であるか、または、Ｙは存在せず、
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４５】
また、式ＶＩＩ：
【化３７】
2017533886.tif 000038
（式中、
Ｒ６は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）、２−メチル−１−（メチルアミノ）−２−フェニルプロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル、及び２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルから選択され、
Ｒ７は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ８は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ９は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルから選択され、
Ｒ１０は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、及び４−（メトキシカルボニル）フェニルから選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ１１）−であるか、または、Ｙは存在せず、
Ｒ１１は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４６】
また、式ＶＩＩＩ：
【化３８】
2017533886.tif 000039
（式中、
Ｒ１２は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ１２は、ＲｉＲｊＮＣＨ（Ｒｋ）−であり、
Ｒｉは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｊは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｋは、Ｒｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｍは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは
Ｒｉ及びＲｊは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ１６）−であるか、または、Ｚは存在せず、
Ｒ１６は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換され、
但し、Ｒ１２が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、Ｒ１３がイソプロピルであり、Ｒ１４がｓｅｃ−ブチルであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−である場合、Ｒ１５は、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４７】
また、式ＶＩＩＩ：
【化３９】
2017533886.tif 000040
（式中、
Ｒ１２は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）、２−メチル−１−（メチルアミノ）−２−フェニルプロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル、及び２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルから選択され、
Ｒ１３は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ１４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ１５は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、及び４−（メトキシカルボニル）フェニルから選択され、
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ１６）−であるか、または、Ｚは存在せず、
Ｒ１６は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
但し、Ｒ１２が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、Ｒ１３がイソプロピルであり、Ｒ１４がｓｅｃ−ブチルであり、かつＺが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−である場合、Ｒ１５は、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びフェニル以外のものとなることを条件とする）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４８】
また、式ＶＩＩＩａ：
【化４０】
2017533886.tif 000041
（式中、
Ｒ１２は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ１２は、ＲｉＲｊＮＣＨ（Ｒｋ）−であり、
Ｒｉは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｊは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｋは、Ｒｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｍは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは、
Ｒｉ及びＲｊは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３４９】
また、式ＶＩＩＩａ：
【化４１】
2017533886.tif 000042
（式中、
Ｒ１２は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）、２−メチル−１−（メチルアミノ）−２−フェニルプロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル、及び２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルから選択され、
Ｒ１３は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ１４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ１５は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、及び４−（メトキシカルボニル）フェニルから選択される）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３５０】
また、式ＶＩＩＩｂ：
【化４２】
2017533886.tif 000043
（式中、
Ｒ１２は、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノヘテロシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシル、カルボキサミド、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、グアニジノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
Ｒ１２は、ＲｉＲｊＮＣＨ（Ｒｋ）−であり、
Ｒｉは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｊは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｋは、Ｒｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、
Ｒｍは、Ｈ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらの各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アシルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びチオから選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ４アルキルオキシはさらに、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヒドロキシル、及びチオから選択される１つの置換基で置換されるか、もしくは
Ｒｉ及びＲｊは、それらがそれぞれ結合する原子と一緒になってヘテロシクリルジイルを形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオで任意に置換されるＣ２−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｃ２−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１６は、アリール、ヘテロアリール、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、各々は、任意に、アミノ及びヒドロキシルから選択される１つの置換基で置換され、
但し、Ｒ１２が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、Ｒ１３がイソプロピルであり、Ｒ１４がｓｅｃ−ブチルであり、かつＲ１６がフェニルである場合、Ｒ１５は、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びフェニル以外のものとなる）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３５１】
また、式ＶＩＩＩｂ：
【化４３】
2017533886.tif 000044
（式中、
Ｒ１２は、１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロプロピル、４−アミノフェニル、２−アミノプロパン−２−イル、１−アミノシクロへキシル、３−アミノオキセタン−３−イル、２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、２−アミノ−３−メチルブタン−２−イル、２−アミノブタン−２−イル、２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピロリジン−３−イル、１，２−ジメチルピロリジン−２−イル、２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）、２−メチル−１−（メチルアミノ）−２−フェニルプロピル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル、及び２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルから選択され、
Ｒ１３は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ１４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及び２−（メチルチオ）エチルから選択され、
Ｒ１５は、４−アミノベンジル、４−（アミノメチル）ベンジル、４−（アミノメチル）フェニル、４−アミノフェニル、ベンジル、３−メルカプトプロピル、２−メルカプトエチル、４−（メルカプトメチル）フェニル、ｐ−トリル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、４−アミノカルボニル−２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル、２−フルオロベンジル、ピペリジン−１−イル、ｏ−トリル、４−ブロモフェニル、ナフタレン−２−イル、４−メトキシカルボニフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｐｈｅｎｙｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、ヘキサン−２−イル、２−メトキシエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、ピリジン−３−イルメチル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−（１−アミノシクロプロピル）ベンジル、４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル、２−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、フェネチル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、３−ニトロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロフェネチル、２−クロロ−３−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノフェニル、［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フルオロベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−シアノベンジル、３−クロロベンジル、４−アミノ−２−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル、４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、４−アミノ−３−メチルフェニル、４−アミノ−３−フルオロフェニル、４−アミノ−３−エチルフェニル、４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、及び４−（メトキシカルボニル）フェニルから選択され、
Ｒ１６は、１Ｈ−インドール−３−イル、４−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、シクロへキシル、及びフェニルから選択され、
但し、Ｒ１２が２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピルであり、Ｒ１３がイソプロピルであり、Ｒ１４がｓｅｃ−ブチルであり、かつＲ１６がフェニルである場合、Ｒ１５は、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びフェニル以外のものとなる）の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。
【０３５２】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ａに示す以下の基から選択される１つ以上の化合物のあらゆる組合せを含む。
【０３５３】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ｂに示す以下の基から選択される１つ以上の化合物のあらゆる組合せを含む。
【０３５４】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ｃに示す以下の基から選択される１つ以上の化合物のあらゆる組合せを含む。
【表１−１】
2017533886.tif 000045
【表１−２】
2017533886.tif 000046
【表１−３】
2017533886.tif 000047
【表２−１】
2017533886.tif 000048
【表２−２】
2017533886.tif 000049
【表２−３】
2017533886.tif 000050
【表２−４】
2017533886.tif 000051
【表２−５】
2017533886.tif 000052
【表２−６】
2017533886.tif 000053
【表２−７】
2017533886.tif 000054
【表３−１】
2017533886.tif 000055
【表３−２】
2017533886.tif 000056
【０３５５】
さらに、本発明の個々の化合物及び化学属、例えば表Ａ、表Ｂ、及び表Ｃに見出される化合物（それらのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）は、すべての医薬的に許容される塩を包含する。式Ｉの化合物は、当業者が用いる関連既刊文献の手順に従って調製され得る。これらの反応用の例示的な試薬及び手順は、以下の実施例に示される。１つの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の製造方法を提供する。
【０３５６】
新規化合物を含む複合体
本明細書に記載の化合物は、複合体、例えば、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するのに使用され得る。したがって、本開示の１つの実施形態では、式ＩＩ：
（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）
ＩＩ
（式中、（Ｔ）は標的部分であり、（Ｌ）は任意的なリンカーであり、（Ｄ）は、式Ｉの化合物である）の複合体組成物を提供する。１つの実施形態では、（Ｔ）は抗体である。したがって、１つの実施形態では、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、式Ｉの化合物（Ｄ）を含む。
【０３５７】
当業者が理解するように、様々な手段が（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）を共有結合させるのに利用可能である。任意の既知の方法を用いて該複合体の成分を結合してよい。任意の既知のリンカー技術を用いて（Ｔ）を（Ｄ）に結合させてよい。さらに、（Ｔ）、（Ｌ）、及び（Ｄ）は、複合体の形成を容易にするため、当業者が認める任意の適切な方法で変性され得る。
【０３５８】
標的部分（Ｔ）
該対象の組成物の標的部分（Ｔ）は、所与の標的細胞集団に関連する受容体、抗原、またはその他の受容部分と結合する、または反応的に会合もしくは複合化する任意の単位の（Ｔ）を、その範囲内に含む。（Ｔ）は、標的化しようとする細胞集団の部分と結合、複合化、または反応する分子である。一態様において、該（Ｔ）は、該（Ｔ）が反応する特定の標的細胞集団に当該薬物（Ｄ）を供給するように作用する。かかる（Ｔ）としては、高分子量タンパク質、例えば、完全長抗体、抗体フラグメント、低分子量タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子（例えば、限定されないが、トランスフェリン）、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５９】
（Ｔ）は、リンカー単位（Ｌ）または薬物（Ｄ）との結合を形成することができる。（Ｔ）は、該（Ｔ）のヘテロ原子を介して（Ｌ）単位との結合を形成することができる。（Ｔ）に存在し得るヘテロ原子としては、イオウ（１つの実施形態では、（Ｔ）のスルフヒドリル基由来のもの）、酸素（１つの実施形態では、（Ｔ）のカルボニル、カルボキシル、もしくはヒドロキシル基由来のもの）、及び窒素（１つの実施形態では、（Ｔ）の第一級または第二級アミノ基由来のもの）が挙げられる。これらのヘテロ原子は、当該（Ｔ）の自然な状態での（Ｔ）、例えば、天然に存在する抗体に存在しても、化学修飾によって当該（Ｔ）に導入されてもよい。
【０３６０】
１つの実施形態では、（Ｔ）はスルフヒドリル基を有し、該（Ｔ）は、該スルフヒドリル基のイオウ原子を介して当該（Ｌ）に結合する。別の実施形態では、該（Ｔ）は、化学修飾して１つ以上のスルフヒドリル基を導入することができるリジン残基を１つ以上有する。該（Ｔ）は、該スルフヒドリル基を介して当該（Ｌ）単位と結合する。リジンを修飾するのに使用することができる試薬としては、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）及び２−イミノチオラン塩酸塩（トラウト試薬）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６１】
別の実施形態では、該（Ｌ）は、１つ以上のスルフヒドリル基を有するように化学修飾され得る炭化水素基を１つ以上有することができる。該（Ｔ）は、該スルフヒドリル基のイオウ原子を介して該（Ｌ）と結合する。さらに別の実施形態では、該（Ｔ）は、アルデヒド（−ＣＨＯ）基を提供するように酸化され得る炭化水素基を１つ以上有することができる（例えば、Ｌａｇｕｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８−５５参照）。対応するアルデヒドは、一部の（Ｌ）の反応部位と結合を形成することができる。（Ｔ）のカルボニル基と反応し得る反応部位としては、ヒドラジン及びヒドロキシルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｄ）の固定または会合のためのタンパク質修飾についての他のプロトコルは、参照することによって本明細書に組み込まれるＣｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（２００２）に記載されている。
【０３６２】
該（Ｔ）としては、例えば、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを挙げることができ、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）、例えば、ＴＧＦ−αもしくはＴＧＦ−β、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリンならびにインスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ、レクチン、ならびに低密度リポタンパク質由来のアポタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６３】
該（Ｔ）としてはまた、抗体、例えば、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を挙げることができる。該抗体は、特定の抗原決定基、例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはそれらのフラグメントに指向され得る。ポリクローナル抗体の産生方法は当技術分野では既知である。目的の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、当技術分野で既知の任意の技術を用いて調製され得る。これらとしては、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５，Ｎａｔｕｒｅ  ２５６，４９５−４９７）によって最初に説明されたハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２）、ならびにＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）が挙げられるが、これらに限定されない。選択リンパ球抗体法（ＳＬＡＭ）（Ｂａｂｃｏｏｋ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｒｏｍ  ｓｉｎｇｌｅ，ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｏｆ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，１９９６．９３（１５）：ｐ．７８４３−８．）及び（ＭｃＬｅａｎ  ＧＲ，Ｏｌｓｅｎ  ＯＡ，Ｗａｔｔ  ＩＮ，Ｒａｔｈａｎａｓｗａｍｉ  Ｐ，Ｌｅｓｌｉｅ  ＫＢ，Ｂａｂｃｏｏｋ  ＪＳ，Ｓｃｈｒａｄｅｒ  ＪＷ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｎ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５  Ａｐｒ  １５；１７４（８）：４７６８−７８。かかる抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、及びＩｇＤを含む任意の免疫グロブリンのクラスならびにそれらの任意のサブクラスのものでよい。本発明において有用なｍＡｂを産生するハイブリドーマは、インビトロまたはインビボで培養され得る。
【０３６４】
該モノクローナル抗体は、例えば、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体フラグメント、またはキメラ抗体（例えば、ヒト−マウス抗体）であり得る。ヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で既知の多数の技術のいずれかによって製造され得る（例えば、Ｔｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：７３０８−７３１２、Ｋｏｚｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２−７９、及びＯｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８２，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３−１６）。Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１及びＭｃＬｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５  Ａｐｒ  １５；１７４（８）：４７６８−７８も参照されたい。
【０３６５】
該抗体はまた、二重特異性抗体でもよい。二重特異性抗体の製造方法は当技術分野では既知である。完全長の二重特異性抗体の従来の産生は、２つの鎖が異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づく（例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７−５３９、国際公開第ＷＯ  ９３／０８８２９号，Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５−３６５９参照）。
【０３６６】
異なる手法に従って、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体−抗原結合部位）は、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合させる。該融合体は、好ましくは、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとのものである。軽鎖の結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域（ＣＨ１）が、該融合体の少なくとも１つに存在するようにするのが好ましい。該免疫グロブリン重鎖融合体及び所望の場合該免疫グロブリン軽鎖をコードする配列を有する核酸は、別々の発現ベクターに挿入され、適切な宿主生物に同時遺伝子導入される。これは、当該構築物に使用される不等比の３つのポリペプチド鎖が最適生産量をもたらす実施形態において、該３つのポリペプチドフラグメントの相互比率の調整に柔軟性をもたらす。しかしながら、等比の少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現が高生産量をもたらす場合や、比が特に重要ではない場合、１つの発現ベクターに２つまたは３つすべてのポリペプチド鎖に対するコード配列を挿入することが可能である。
【０３６７】
例えば、該二重特異性抗体は、一方のアームに第一の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖、及び他方のアームにハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対（第二の結合特異性を与える）を有することができる。免疫グロブリン軽鎖が該二重特異性分子の半分にのみ存在することで分離が容易になるため、この非対称構造は、望ましくない免疫グロブリン鎖の組合せから所望の二重特異性化合物を容易に分離する（国際公開第ＷＯ９４／０４６９０号）。該公開は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３６８】
二重特異性抗体生成に関するさらなる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １５１：６９５４−６９６１、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ４：４６３−４７０、Ｍｅｒｃｈａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １６：６７７−６８１を参照されたい。かかる技術を用いて、本明細書に定義される疾病の治療または予防に用いる二重特異性抗体を調製することができる。
【０３６９】
二官能性抗体はまた、欧州特許公開第ＥＰＡ０  １０５  ３６０号にも記載されている。本文献に開示される通り、ハイブリッドまたは二官能性抗体は、生物学的に、すなわち細胞融合技術により、または化学的に、特に、架橋剤もしくはジスルフィド架橋形成試薬によってのいずれかで誘導することができ、また、抗体全体もしくはその断片を含んでよい。かかるハイブリッド抗体を得る方法は、例えば、国際公開第ＷＯ８３／０３６７９号及び欧州特許公開第ＥＰＡ０  ２１７  ５７７号に開示されており、これらはともに参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３７０】
該抗体はまた、標的抗原（例えば、がん抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、または細胞またはマトリクスに結合した他の抗体）に免疫特異的に結合する抗体の機能的に活性なフラグメント、誘導体、または類似体でもよい。この点において、「機能的に活性な」とは、該フラグメント、誘導体、または類似体が、該フラグメント、誘導体、または類似体の誘導元である抗体が認識したものと同じ抗原を認識することができることを意味する。具体的には、例示的な実施形態では、該免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、フレームワーク及び該抗原を特異的に認識するＣＤＲ配列に対するＣ末端であるＣＤＲ配列の欠失によって高めることができる。どのＣＤＲ配列が該抗原に結合するかを判定するために、該ＣＤＲ配列を含む合成ペプチドが、当技術分野で既知の任意の結合アッセイ方法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）による該抗原との結合アッセイに使用され得る（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２５（３）：９６１−９６９参照）。
【０３７１】
他の有用な抗体としては、抗体のフラグメント、例えば、限定されないが、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆｖフラグメント、ならびに抗体の重鎖及び軽鎖二量体、またはそれらの任意の最小フラグメント、例えば、Ｆｖもしくは一本鎖抗体（ＳＣＡ）が挙げられる（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号、Ｂｉｒｄ，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２、Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３、及びＷａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５４４−５４に記載の通り）。
【０３７２】
組換え抗体、例えば、キメラ及びヒト化モノクローナル抗体であって、ヒト及び非ヒト部分の両方を含み、通常の組み換えＤＮＡ技術を用いて製造できるものもまた使用することができる（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及び米国特許第４，８１６，３９７号参照）。ヒト化抗体は、当該非ヒト種由来の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する非ヒト種由来の抗体分子である（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号参照）。キメラ及びヒト化モノクローナル抗体は、当技術分野で既知の組み換えＤＮＡ技術、例えば、国際公開第ＷＯ８７／０２６７１号、欧州特許公開第０  １８４  １８７号、欧州特許公開第０  １７１  ４９６号、欧州特許公開第０  １７３  ４９４号、国際公開第ＷＯ８６／０１５３３号、米国特許第４，８１６，５６７号、欧州特許公開第０１２  ０２３号、Ｂｅｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６、Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５、Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９、Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７、Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４、米国特許第５，２２５，５３９号、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５、Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４、及びＢｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０に記載の方法を用いて産生することができる。
【０３７３】
完全ヒト抗体を用いることができる。ヒト抗体は、例えば、内因性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いて調製することができる。該トランスジェニックマウスは、通常の方法で、選択された抗原、例えば、ポリペプチドのすべてまたは一部で免疫される。該抗原に対するモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を用いて得ることができる。該トランスジェニックマウスが保有する該ヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化の過程で転位し、続いてクラススイッチ及び体細胞変異を受ける。したがって、かかる技術を用いて、治療上有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、及びＩｇＥ抗体を産生することが可能である。ヒト抗体を産生するための本技術の概要については、Ｌｏｎｂｅｒｇ及びＨｕｓｚａｒ（１９９５，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３）を参照されたい。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を産生するための本技術の詳細な考察ならびにかかる抗体を産生するためのプロトコルについては、例えば、米国特許第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６６１，０１６号、及び同第５，５４５，８０６号を参照されたい。
【０３７４】
選択されたエピトープを認識するヒト抗体はまた、「誘導選択（ｇｕｉｄｅｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）」と称される技術を用いて生成することができる。本手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばたとえマウス抗体を用いて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する（例えば、Ｊｅｓｐｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：８９９−９０３参照）。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で既知の様々な技術を用いても産生することができる（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１、Ｑｕａｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ，２００２，“Ｔｈｅ  ｒｉｓｅ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”ｉｎ  Ａｎｔｉ−ＩｇＥ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊａｒｄｉｅｕ，Ｐ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｉｃｋ  Ｊｒ．，Ｒ．Ｂ，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２０，ｐｐ．４２７−４６９参照）。
【０３７５】
別の実施形態では、該抗体は、抗体の融合タンパク質、またはその機能的に活性なフラグメントである。例えば、抗体は、そのＮ末端またはＣ末端のいずれかで、該抗体ではない別のタンパク質（もしくはその部分、例えば、該タンパク質の少なくとも１０、２０、もしくは５０アミノ酸部分）のアミノ酸配列に共有結合（例えば、ペプチド結合）を介して融合され得る。
【０３７６】
抗体はまた、類似体及び誘導体も含み、これらはいずれも、すなわち、任意の種類の分子の共有結合によって修飾されるが、これは、かかる共有結合により、該抗体がその抗原結合免疫特異性を保持することなる場合に限る。例えば、該抗体の誘導体及び類似体としては、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞抗体単位または他のタンパク質への結合等によってさらに修飾されたものが挙げられるが、これらに限定されない。多くの化学修飾のいずれかが、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合成等を含むがこれらに限定されない既知の技術よって行われ得る。さらに、該類似体または誘導体は１つ以上の非天然アミノ酸を含むことができる。
【０３７７】
該抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基に修飾（例えば、置換、欠失、または付加）を有することができる。具体的には、抗体は、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体間の相互作用に関与するとして同定されたアミノ酸残基に修飾を有する抗体を含む（例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ９７／３４６３１号参照）。標的抗原に免疫特異的な抗体は、商業的にもしくは他の供給源から入手可能であるか、または、当業者に既知の任意の方法、例えば、化学合成もしくは組み換え発現技術で産生することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースもしくはそれに類似するデータベースから、文献刊行物から、または通常のクローニング及びシーケンシングによって得ることができる。
【０３７８】
がんの治療に利用可能な抗体の例としては、ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、非ホジキンリンパ腫患者の治療のためのキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、卵巣がんの治療のためのマウス抗体であるＯｖａＲｅｘ（ＡｌｔａＲｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＭＡ）、結腸直腸がんの治療のためのマウスＩｇＧ２ａ抗体であるＰａｎｏｒｅｘ（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，ＮＣ）、頭頸部がん等の上皮成長因子陽性がんの治療のための抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧのキメラ抗体であるセツキシマブＥｒｂｉｔｕｘ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，ＮＹ）、肉腫の治療のためのヒト化抗体であるＶｉｔａｘｉｎ（ＭｅｄIｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．，ＭＤ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ  Ｉ／Ｈ（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ，ＭＡ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のためのヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ  ＭＩ９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ．，ＣＡ）、非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ）、非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体であるＳｍａｒｔ  ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）、非ホジキンリンパ腫の治療のための放射性標識マウス抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体であるＯｎｃｏｌｙｍ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２  ｍＡｂであるＡｌｌｏｍｕｎｅ（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，ＣＡ）、肺及び結腸直腸がんの治療のための抗ＶＥＧＦヒト化抗体であるＡｖａｓｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）、非ホジキンリンパ腫の治療のための抗ＣＤ２２抗体であるＥｐｒａｔｕｚａｍａｂ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ及びＡｍｇｅｎ，ＣＡ）、ならびに結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるＣＥＡｃｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，ＮＪ）が挙げられる。
【０３７９】
がん治療に有用な他の抗体としては、以下の抗原に対する抗体（典型的ながんをカッコ内に示す）、すなわち、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５−３（上皮性悪性腫瘍）、ＣＡ１９−９（上皮性悪性腫瘍）、Ｌ６（上皮性悪性腫瘍）、Ｌｅｗｉｓ  Ｙ（上皮性悪性腫瘍）、Ｌｅｗｉｓ  Ｘ（上皮性悪性腫瘍）、アルファフェトプロテイン（上皮性悪性腫瘍）、ＣＡ  ２４２（結腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（上皮性悪性腫瘍）、前立腺特異的膜抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（上皮性悪性腫瘍）、ＭＡＧＥ−１（上皮性悪性腫瘍）、ＭＡＧＥ−２（上皮性悪性腫瘍）、ＭＡＧＥ−３（上皮性悪性腫瘍）、ＭＡＧＥ−４（上皮性悪性腫瘍）、抗トランスフェリン受容体（上皮性悪性腫瘍）、ｐ９７（メラノーマ）、ＭＵＣ１−ＫＬＨ（乳がん）、ＣＥＡ（結腸直腸）、ｇｐ１００（メラノーマ）、ＭＡＲＴ１（メラノーマ）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）（前立腺）、ＩＬ−２受容体（Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ３３（白血病）、ＣＤ２２（リンパ腫）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（上皮性悪性腫瘍）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫）、ムチン（上皮性悪性腫瘍）、Ｐ２１（上皮性悪性腫瘍）、ＭＰＧ（メラノーマ）、ならびにＮｅｕがん遺伝子産物（上皮性悪性腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの具体的な有用な抗体としては、ＢＲ９６  ｍＡｂ（Ｔｒａｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：２１２−２１５）、ＢＲ６４（Ｔｒａｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５７：１００−１０５）、ＣＤ４０抗原に対するｍＡｂ、例えば、Ｓ２Ｃ６  ｍＡｂ（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６０：３２２５−３２３１）ならびにそのキメラ及びヒト化変異体、ｃＤ３３抗原に対するｍＡｂ、ＥｐｈＡ２抗原に対するｍＡｂｓ、ＣＤ７０抗原に対するｍＡｂ、例えば、１Ｆ６  ｍＡｂ及び２Ｆ２  ｍＡｂならびにそのキメラ及びヒト化変異体、ならびにＣＤ３０抗原に対するｍＡｂ、例えば、ＡＣ１０（Ｂｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：５８９６−５９０６、Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２（１３）：３７３６−４２）ならびにそのキメラ及びヒト化変異体が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍関連抗原に結合する多くの他の内在化抗体を使用することができ、これらは概説されている（例えば、Ｆｒａｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１５：４５９  ７６、Ｍｕｒｒａｙ，２０００，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７：６４  ７０、Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８参照）。
【０３８０】
該抗体はまた、標的細胞または標的細胞集団に存在する抗原に結合する抗体であり得る。例えば、膜貫通ポリペプチド及び他のマーカーは、１つ以上の特定の種類（複数可）の標的細胞（例えば、がん細胞）の表面で、１つ以上の正常細胞（例えば、非がん細胞（複数可））と比べて特異的に発現され得る。多くの場合、かかるマーカーは、該正常細胞の表面上のものと比べて、該標的細胞表面でより豊富に発現され、または、より高い免疫原性を呈する。かかる細胞表面抗原ポリペプチドの同定により、抗体に基づいた治療を介した破壊のために特異的に細胞を標的とする能力が生じた。したがって、いくつかの実施形態では、該抗体としては、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する抗体が挙げられるが、これに限定されない。かかる腫瘍関連抗原は、当技術分野で既知であり、当技術分野で周知の方法及び情報を用いた抗体の生成で用いるために調製され得る。
【０３８１】
ＥＰ２５５２９５７、ＷＯ／２０１２／１１６４５３、ＷＯ／２０１２／０３２０８０も参照されたい。Ｚｙｂｏｄｙ（商標）、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｚｙｎｇｅｎｉａ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−ａｐｐｒｏａｃｈ．ａｓｐも参照されたい。ヒト重鎖のみの抗体技術、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｅｓｃｅｎｄｏｂｉｏｌｏｇｉｃｓ．ｃｏｍ／も参照されたい。ＷＯ２０１０００１２５１、酵母ベースヒト抗体の酵母ベースプラットフォーム  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｄｉｍａｂ．ｃｏｍ／ｐｌａｔｆｏｒｍ−ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｍＡｂＬｏｇｉｘ（商標）プラットフォーム  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｎａ．ｃｏｍ／ＯｕｒＡｐｐｒｏａｃｈ／ＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／ＡｎｔｉｂｏｄｙＤｉｓｃｏｖｅｒｙ、モノクローナルディスカバリープラットフォーム  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｇｅｎｉｃａ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ．ｐｈｐ、ＷＯ２００９／１５７７７１、ＥＰ２５６０９９３、ＷＯ２０１３００４８４２、ＷＯ２０１２１６６５６０も参照されたい。
【０３８２】
抗体に加えて、該対象の組成物の標的部分（Ｔ）は、所与の標的細胞集団に関連する受容体、抗原、またはその他の受容部分と結合する、または反応的に会合もしくは複合化する任意の単位の（Ｔ）を、その範囲内に含む。（Ｔ）は、標的とされる細胞集団の部分と結合、複合化、または反応する分子である。例えば、（Ｔ）の中に含まれるのは、様々な供給源由来の細胞表面受容体に対するリガンドであって、ヒト細胞由来のリガンド、細菌由来のリガンド、及び病原体由来のリガンドが挙げられる。幅広い適切な標的部分が当技術分野で知られている。例えば、ＷＯ２０１３１１７７０５を参照されたい。
【０３８３】
リンカー部分（Ｌ）
該対象の組成物は、任意に、さらにリンカー部分（Ｌ）を含む。（Ｌ）は、（Ｄ）と（Ｔ）とを繋げて複合体組成物Ｔ−Ｌ−Ｄを形成するために使用することができる二官能性化合物である。かかる複合体により、標的細胞（例えば、腫瘍細胞）に薬物を選択的に送達することができる。（Ｌ）としては、二価の置換基、例えば、アルキルジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、−（ＣＲ２）ｎＯ（ＣＲ２）ｎ−、すなわちアルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）及びアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の繰り返し単位等の部分、ならびに、スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、及びカプロアミドを含む二塩基酸のエステル及びアミドが挙げられる。
【０３８４】
該対象の組成物は、該（Ｄ）及び（Ｔ）に結合するための反応部位を有する（Ｌ）単位を用いて調製することができる。いくつかの実施形態では、（Ｌ）は、（Ｔ）に存在する求核基に対して反応性である求電子基を有する反応部位を有する。（Ｔ）上の有用な求核基としては、限定されないが、スルフヒドリル、ヒドロキシル、及びアミノ基が挙げられる。（Ｔ）の該求核基のヘテロ原子は、（Ｌ）上の求電子基に対して反応性であり、（Ｌ）と共有結合を形成する。有用な求電子基としては、マレイミド及びハロアセタミド基が挙げられるが、これらに限定されない。（Ｔ）上の該求核基は、（Ｌ）への結合にとって好都合な部位を与える。
【０３８５】
別の実施形態では、（Ｌ）は、（Ｔ）に存在する求電子基に対して反応性である求核基を有する反応部位を有する。（Ｔ）上の有用な求電子基としては、アルデヒド及びケトンのカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。（Ｌ）の求核基のヘテロ原子は、（Ｔ）上の求電子基に対して反応性であり、（Ｔ）と共有結合を形成する。（Ｌ）上の有用な求核基としては、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、及びアリールヒドラジドが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｔ）上の該求電子基は、（Ｌ）への結合にとって都合の良い部位を与える。
【０３８６】
カルボン酸の官能基及びクロロホーメートの官能基もまた、（Ｄ）のアミノ基と反応してアミド結合を形成することができることから、（Ｌ）にとって有用な反応部位である。反応部位として同様に有用なのは、（Ｌ）上のカーボネートの官能基、例えば、（Ｄ）のアミノ基と反応してカーバメート結合を形成することができるｐ−ニトロフェニルカーボネートであるが、これに限定されない。
【０３８７】
従来技術において教示された任意のリンカー部分、特に、薬物送達に関連して教示されたものは、本発明に使用され得ることが理解されよう。前文の範囲を限定するものではないが、１つの実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２０１２／１１３８４７に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．８，２８８，３５２に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，０２８，６９７に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，００６，６５２に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，０９４，８４９に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，０５３，３９４に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，１２２，３６８に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，３８７，５７８に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，５４７，６６７に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，６２２，９２９に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，７０８，１４６に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，４６８，５２２に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，１０３，２３６に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，６３８，５０９に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，２１４，３４５に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，７５９，５０９に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／１０３２８８に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００８／０８３３１２に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００３／０６８１４４に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００４／０１６８０１に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００９／１３４９７６に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００９／１３４９５２に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００９／１３４９７７に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００２／０８１８０に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００４／０４３４９３に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／０１８４３１に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００３／０２６５７７に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００５／０７７０９０に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００５／０８２０２３に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／０１１９６８に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／０３８６５８に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００７／０５９４０４に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００６／１１０４７６に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００５／１１２９１９に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、ＷＯ２００８／１０３６９３に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．６，７５６，０３７に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．７，０８７，２２９に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．７，１２２，１８９に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．７，３３２，１６４に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，５５６，６２３に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，６４３，５７３に開示のリンカー部分を含む。別の実施形態では、（Ｌ）は、Ｕ．Ｓ．５，６６５，３５８に開示のリンカー部分を含む。
【０３８８】
好ましい実施形態では、（Ｌ）は、２０１３年１２月２７日に出願された米国仮出願第６１／９２１，２４２号に開示のリンカー部分を含む。従って、式ＩＩＩ：
（Ｔ）−（Ｌ１）−（Ｄ１）
ＩＩＩ
（式中、（Ｔ）は標的部分であり、（Ｄ１）は、以下の構造（ＩＶ）：
【化４４】
2017533886.tif 000057
を有し、式中、
Ｒ１及びＸは、本明細書に記載の上記及び下記の通りであり、
Ｒ２ａは、Ｃ２−Ｃ６アルキルジイル、アリールジイル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルジイル、ヘテロアリールジイル、及びヘテロシクリルジイルから選択され、各々は、任意に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノアリール、アミノ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、チオ、及びチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
（Ｌ１）−（Ｔ）は、以下の構造（Ｖ）
（ＡＡ）ｌ−（ＡＡ）ｎ−（Ｌ２）−（Ｔ）
Ｖ
を有し、式中、式ＩＶのＲ２ａに結合した−ＮＨ−基が式Ｖの（ＡＡ）ｌとペプチド結合（ＪＰＢ）を形成し、該ＪＰＢは酵素的に切断可能であり、各ＡＡは独立してアミノ酸であり、ｎは０〜２５の整数であり、（Ｌ２）は任意にリンカー（Ｌ１）の残りの部分であり、（Ｔ）は該標的部分であり、（ＡＡ）ｌ−（ＡＡ）ｎは一緒になって該ＪＰＢの酵素的切断を促進することが可能なアミノ酸配列を含む）の複合体組成物を提供する。
【０３８９】
自壊的成分を含むリンカー（Ｌ）もまた使用され得る。例えば、米国特許第６，２１４，３４５号を参照されたい。自壊的成分の一例は、ｐ−アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢＣ）である。
【０３９０】
市販のリンカーが本発明で使用され得る。例えば、市販の切断可能なリンカーであるスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅ  カタログ番号２１６５０）及び非切断性リンカーであるスクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２２３６０）は、本明細書で説明されているように使用され得る。
【０３９１】
ＷＯ２０１２１７１０２０、ＷＯ２０１０１３８７１９、市販のリンカー、例えば、Ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｎｃｏｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｈｏｍｅから入手可能なもの市も参照されたい。Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１  （８）：１５１３−１５１９  ＡＵＧ  ２０１０も参照されたい。ＥＰ２３２６３４９も参照されたい。銅フリークリックケミストリーリンカー（ｃｏｐｐｅｒ  ｆｒｅｅ  ｃｌｉｃｋ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｉｎｋｅｒ）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１０，４９，ｐ．９４２２−９４２５，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，２０１１，１２，ｐ．１３０９−１３１２，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｙｎａｆｆｉｘ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ／も参照されたい。
【０３９２】
薬物部分（Ｄ）
（Ｄ）は、本明細書に記載の式Ｉの化合物である。当業者であれば、本明細書に記載の化合物は、（Ｌ）との複合化反応、または（Ｌ）が存在しない場合は（Ｔ）との複合化反応、及び複合体（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）または（Ｔ）−（Ｄ）の形成を促進するために適切に修飾され得ることが認識されよう。（Ｄ）上の任意の結合点が使用され得る。１つの実施形態では、（Ｄ）のＣ末端が（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）複合体における該結合点を形成する。別の実施形態では、（Ｄ）のＮ末端が（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）複合体における該結合点を形成する。別の実施形態では、（Ｄ）の側鎖が（Ｔ）−（Ｌ）−（Ｄ）複合体における該結合点を形成する。
【０３９３】
投与
投与の目的で、本開示の化合物は、未加工の化学物質として投与されてもよく、または医薬組成物として処方されてもよい。本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。本明細書に記載の化合物は、該組成物中に、目的の特定の疾病または病態を治療するために有効な量で、例えば、好ましくは当該患者に対して許容される毒性で、がんまたは腫瘍の増殖を処理するために十分な量で存在する。本明細書に記載の化合物の活性は、当業者によって、例えば、以下の実施例で説明される通りに決定され得る。適切な濃度及び用量は、当業者によって容易に決定され得る。
【０３９４】
本明細書に記載の化合物、またはそれらの純粋な形態の医薬的に許容される塩もしくはそれを含む適切な医薬組成物の投与は、同様の効用をもたらすための許容される薬剤の投与方法のいずれかによって行うことができる。本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物と適切な医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を混合することによって調製され得て、固体、半固体、液体、または気体状、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、マイクロスフェア、及びエアロゾルで調製物に処方され得る。かかる医薬組成物の通常の投与経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、膣、及び鼻腔内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本開示の医薬組成物は、その中に含まれる活性成分が該組成物の患者へ投与された際に生物学的に利用されるように処方される。対象または患者に投与される組成物は、１つ以上の用量単位の形態をとり、例えば、錠剤が単一の用量単位であってもよく、エアロゾル状の本明細書に記載の化合物の容器は複数の用量単位を保持し得る。かかる投薬形態の実際の調製方法は当業者には既知であるか、または明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２２ｎｄ  ｅｄ．）ｅｄｓ．Ｌｏｙｄ  Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照されたい。投与される該組成物は、いずれにしても、本開示の教示に従って目的の疾病もしくは病態の治療のため、治療有効量の本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０３９５】
本明細書に記載の医薬組成物は、固体または液体状でよい。一態様では、該組成物を例えば錠剤または粉末の形態とするように、該担体（複数可）は粒子状にする。該担体（複数可）は、該組成物が例えば経口シロップ、注射液、または例えば吸入投与に有用なエアロゾルである場合には液体でよい。
【０３９６】
経口投与を意図する場合、本開示の医薬組成物は、通常、固体または液体状であるが、この場合、半固体、半液体、懸濁液、及びゲル形態は、本明細書では固体または液体のいずれかと見なされる形態に含まれる。
【０３９７】
経口投与用の固体組成物として、該医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠、丸薬、カプセル、チューインガム、ウエハース、または同様の形態に処方され得る。かかる固体組成物は、通常、１つ以上の不活性希釈剤または可食性担体を含む。さらに、以下の１つ以上が存在し得る。結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチン、賦形剤、例えば、デンプン、ラクトース、またはデキストリン、崩壊剤、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ等、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン、矯味矯臭薬、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料、及び着色剤。
【０３９８】
該医薬組成物がカプセル形態、例えば、ゼラチンカプセルの場合、上記種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油等の液体担体を含み得る。
【０３９９】
本明細書に記載の医薬組成物は、液体状、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルション、または懸濁液状でよい。該液体は、２つの例として、経口投与または注射による供給用であり得る。経口投与を意図する場合、本明細書に記載の医薬組成物は、通常、本化合物に加えて、甘味剤、防腐剤、染料／着色剤、及び風味増強剤のうちの１つ以上を含む。注射による投与を意図する組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、及び等張剤のうちの１つ以上が含まれ得る。
【０４００】
本明細書に記載の液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液、または他の同様の形態であろうとなかろうと、以下のアジュバントの１つ以上を含み得る。滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、固定油、例えば、溶媒または懸濁媒体の役割を果たし得る合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒、抗細菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、緩衝液、例えば、アセテート、シトレート、またはホスフェート、ならびに等張性の調整剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与バイアルに含まれ得る。生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射用の医薬組成物は、好ましくは無菌である。
【０４０１】
非経口または経口投与のいずれかを意図する本明細書に記載の液体医薬組成物は、適切な用量が得られるように本明細書に記載の化合物を含むものとする。
【０４０２】
本明細書に記載の医薬組成物は、局所投与を意図される場合があるが、その場合、該担体は適切に、溶液、エマルション、軟膏、またはゲル基材を含む。該基材は、例えば、以下の１つ以上を含み得る。ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤、例えば、水及びアルコール、ならびに乳化剤及び安定剤。増粘剤が局所投与用の医薬組成物に存在してもよい。経皮投与を意図する場合、該組成物は経皮パッチまたはイオン導入手段を含んでよい。
【０４０３】
本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、直腸で溶けて薬物を放出する坐剤の形で、直腸投与を意図され得る。直腸投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤として、油性基材を含み得る。かかる基剤としては、ラノリン、ココアバター、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０４】
本明細書に記載の医薬組成物は、固体または液体用量単位の物理的形態を変更する様々な材料を含み得る。例えば、該組成物は、当該活性成分の周りにコーティングのシェルを形成する材料を含み得る。該コーティングのシェルを形成する材料は、通常不活性であり、例えば、糖、シェラック、及び他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。代替として、該活性成分は、ゼラチンカプセルに包まれ得る。
【０４０５】
本明細書に記載の医薬組成物は、エアロゾルとして投与可能な用量単位で調製され得る。エアロゾルという用語は、コロイド的性質のものから加圧パッケージからなる系に及ぶ様々な系を示すために使用される。送達は、液化もしくは圧縮ガスによるもの、または、該活性成分を分配する適切な輸送系によるものであってよい。本明細書に記載の化合物のエアロゾルは、該活性成分（複数可）を送達するため、単相、二相、または三相系で送達され得る。該エアロゾルの送達には、必須の容器、活性化剤、弁、補助容器等の具備が必要であり、これらはともにキットを形成し得る。当業者は、過度の実験を行うことなく、好ましいエアロゾルを決定し得る。
【０４０６】
本明細書に記載の医薬組成物は、医薬分野で周知の方法によって調製され得る。例えば、注射によって投与されることを意図した医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を滅菌蒸留水と混合して溶液を生成することによって調製することができる。界面活性剤を添加して均質溶液または懸濁液の形成を促進してもよい。界面活性剤は、本明細書に記載の化合物と非共有結合的に相互作用し、水系送達系中の該化合物の溶解または均質懸濁を促進する化合物である。
【０４０７】
本明細書に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩は、治療有効量で投与されるが、この量は、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用期間、当該患者の年齢、体重、全身状態、性別、及び食事、投与方法及び時間、排出速度；薬物の組合せ、特定の障害または病態の重症度、ならびに治療を受けている対象を含む様々な要因に応じて異なる。
【０４０８】
本明細書に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩はまた、１つ以上の他の治療薬の投与と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。かかる併用療法としては、本明細書に記載の化合物及び１つ以上のさらなる活性薬剤を含有する単一の医薬調剤処方の投与、ならびに本明細書に記載の化合物及び別々に医薬調剤として処方された各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、本明細書に記載の化合物及び該その他の活性薬剤を単一の経口投薬組成物、例えば、錠剤またはカプセルで一緒に患者に投与することができ、または各薬剤を別々の経口投薬処方で投与することもできる。別々の投薬処方が用いられる場合、本明細書に記載の化合物及び１つ以上のさらなる活性薬剤は、基本的に同じ時間にに、すなわち同時に投与することも、別々に交互に、すなわち連続して投与することもでき、併用療法は、これらすべてのレジメンを含むものと理解される。
【０４０９】
以下、実施例により本明細書に記載の化合物、すなわち、式Ｉ及び関連する式の化合物の様々な製造方法を説明する。当業者は、これらの化合物を、同様の方法によってまたは当業者に既知の他の方法を組み合わせることによって製造可能であり得ることが理解される。当業者は、以下に記載のものと同様の方法で、以下に具体的に示されていない式Ｉの他の化合物を、適切な出発成分を使用し、必要に応じて該合成のパラメータを変更することによって製造可能であることも理解される。概して、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ等の供給源から入手され得るか、または、当業者に既知の供給源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）参照）に従って合成され得るか、もしくは本明細書に記載の通りに調製され得る。
【０４１０】
以下の実施例は、限定ではなく、例示の目的で提供する。
【実施例】
【０４１１】
実施例１：一般的な合成手順
合成スキームＡ
【化４５】
2017533886.tif 000058
合成スキームＢ
【化４６】
2017533886.tif 000059
スキームＣ
【化４７】
2017533886.tif 000060
【０４１２】
実施例１．１：一般的手順１−トリフルオロアセタミドの導入
アミンを含む１，４−ジオキサンの攪拌懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸（１．１当量）を添加した。この反応混合物は、懸濁液から溶液に推移し、再度懸濁液に戻った。この反応の進行は、ＴＬＣ及び／またはＨＰＬＣ−ＭＳで完了まで監視した。出発材料が完全に消費された後、この反応物をヘキサンまたはジエチルエーテルで希釈し、ブフナー漏斗で濾過し、得られた固体を減圧下乾燥させ、純粋なトリフルオロアセタミドを得た。
【０４１３】
実施例１．２：一般的手順２
方法Ａ：ＤＣＣ／ＤＭＡＰを介したＮ−アシルスルホンアミドの生成
酸を含むジクロロメタンの攪拌溶液に、スルホンアミド溶液（１．３当量、必要に応じてジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物に含有させる）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２当量）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２当量）を添加した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳで監視し（通常１６時間）、過剰な副産物はジエチルエーテルの添加で沈殿させることができた。固体を濾別により除去し、１：１のジエチルエーテル／ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは任意に分取ＨＰＬＣで精製し、所望のＮ−アシルスルホンアミドを得た。
【０４１４】
方法Ｂ：ＤＣＣまたはＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを介したＮ−アシルスルホンアミドの生成
酸を含むジクロロメタン、酢酸エチル、またはそれらの混合物の攪拌溶液に、スルホンアミド溶液（１．３当量、必要に応じてジクロロメタン、酢酸エチルもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物に含有させる）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＥＤＣＩ（１．２当量）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２当量）を添加した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳで監視し（通常１６時間）、過剰な副産物はジエチルエーテルの添加で沈殿させることができた。固体を濾別により除去し、１：１のジエチルエーテル／ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは任意に分取ＨＰＬＣで精製し、所望のＮ−アシルスルホンアミドを得た。
【０４１５】
実施例１．３：一般的手順３別法−ＡｃＢｔを介したＮ−アシルスルホンアミドの生成
本手順は、ＡＲＫＩＶＯＣ  ２００４  （ｘｉｉ），  １４−２２に記載のものから適応させた。
【０４１６】
実施例１．４：一般的手順４−トリフルオロアセタミドの鹸化
トリフルオロアセタミドを含む構築物を含有する１，４−ジオキサンまたはメタノールの溶液に、水酸化リチウム（１０当量）及び水（１０％ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を室温で攪拌するか、または任意に５０℃まで加熱した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、この水層を必要に応じてｐＨ調節し、続いてジクロロメタンまたは酢酸エチルで洗浄した。これらの有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応生成物は、「そのまま」使用したか、または必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０４１７】
実施例１．４．１：一般的手順４．１−アミド／エステルの鹸化
アミド／エステルを含む構築物を含有する１，４−ジオキサンまたはメタノールの溶液に、水酸化リチウム（１０当量）及び水（１０％ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を室温で攪拌するか、または任意に５０℃まで加熱した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、この水層を必要に応じてｐＨ調節し、続いてジクロロメタンまたは酢酸エチルで洗浄した。これらの有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この反応生成物は、「そのまま」使用したか、または必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０４１８】
実施例１．５：一般的手順５−ＤＩＣ／Ｃｕ（ＩＩ）を介したペプチド結合の形成
カルボン酸を含む必要最低限量の３０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの攪拌ジクロロメタンの溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９５当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０当量）、アミン（０．３３当量）、及び無水塩化銅（ＩＩ）（１．０当量）を、各試薬の添加間に短い間隔を置いて順に添加した。室温で攪拌を継続し、反応の進行をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のアミドを適切な純度で得た。
【０４１９】
実施例１．６：一般的手順６−ＨＡＴＵを介したペプチド結合の形成
カルボン酸を含む必要最低限量のジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物の攪拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（１．０５〜１．２当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２〜４当量）または２，４，６−コリジン（２〜４当量）のいずれかを添加した。攪拌を短い誘導時間にわたって継続し（５〜２０分）、この時点で、該反応物に、アミンを含むジクロロメタンの溶液を添加した。この反応物を室温まで加温し、進行をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣで精製し、アミドを適切な純度で得た。
【０４２０】
実施例１．７：一般的手順７−Ｆｍｏｃ基の除去
Ｆｍｏｃで保護されたペプチド構築物を２０％のピペリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に溶解させた。この反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完了時、すべての揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製したか、または直接次のステップに用いた。
【０４２１】
実施例１．８：一般的手順８−ＮＨＳで活性化されたエステルを用いたアミンのＮ−アシル化
アミンを含む必要最低限量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液に、対応するＮ−ヒドロキシスクシンイミド含有エステル（１．５当量）及び任意にジイソプロピルアミン（２〜４当量）を添加した。この反応の進行をＨＰＬＣ−ＭＳで監視し（通常約１６時間）、この時点ですべての揮発性物質を減圧下で除去した。この残渣をその後シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣのいずれかで精製し、所望のアミド生成物を得た。
【０４２２】
実施例１．９：一般的手順９−Ｂｏｃ基の除去
Ｂｏｃで保護された構築物を含むジクロロメタンの溶液に、１０％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を添加した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。この残留物を逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、または冷メタノール／ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物からの沈殿のいずれかによって精製した。
【０４２３】
実施例１．９．１：一般的手順９．１−Ｂｏｃ基及びｔ−Ｂｕエステルの除去
Ｂｏｃで保護されたアミンまたはｔ−Ｂｕエステルのジクロロメタン溶液に、１０〜２０％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を添加した。反応経過をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。完了後、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。この残留物を逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、または冷メタノール／ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物からの沈殿のいずれかによって精製した。
【０４２４】
実施例１．１０：Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミド）−５−ウレイドペンタン酸、Ｆｍｏｃ−バリン−シトルリン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＶＣ−ＯＨ
【化４８】
2017533886.tif 000061
表題化合物を、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００２，１３，８５５−８６９に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ − ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ − １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．０， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｄｈｅｐｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）． ）． Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ６ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．２３．実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．１９。
【０４２５】
実施例１．１１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタナミド）−５−ウレイドペンタン酸、Ｂｏｃ−バリン−シトルリン−ＯＨ、Ｂｏｃ−ＶＣ−ＯＨ
【化４９】
2017533886.tif 000062
表題化合物を、ＵＳ２０１０／０２３３１９０Ａ１に従って分光分析データを照合して合成した。
【０４２６】
実施例１．１２：ＭＣ−ＮＨＳ：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート
【化５０】
2017533886.tif 000063
６−アミノカプロン酸（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む酢酸（７５ｍＬ）攪拌溶液に、無水マレイン酸（７．８５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。この固体は溶解まで数分要し、その約５分後、白色固体は崩壊を開始した。１時間後、この懸濁液は白色ケーキに増粘した。この材料をフリット漏斗にすくい取り、トルエンで洗浄し、真空中で加熱しながら乾燥させ、微量の酢酸をすべて除去した。
【０４２７】
この中間体粉体をトルエン（２５０ｍＬ）中に取り入れ、トリエチルアミン（２１．３ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、この混合物をディーンスタークトラップで加熱還流した。５時間の還流後、この混合物を冷却し、透明トルエン層を、フラスコ内の残りの粘着性残渣からデカントした。このトルエンを真空中で除去し、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートのトリエチルアミン塩を得た。この塩をトルエンに再溶解させ、少量の酢酸を添加し、その後濃縮した。次に、この混合物を５０％飽和重炭酸ナトリウム中に取り入れ、１ＭのＨＣｌを添加してｐＨを３に調整し、乳状沈殿を形成した。これをＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、純粋な６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートを得た（３．０８ｇ、１９％）。
【０４２８】
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（３．０８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．７６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を含む０℃のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の攪拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。この反応物をその後室温まで加温した。２０時間後、この反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（２．１６ｇ、４８％）を透明油として得て、これを徐々にワックス状の白色固体へと固化させた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ − １．３５ （ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ６に対する計算値＝ ３０８．１０．実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０９．１３． Ｒｆ ＝ ０．２８ （５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４２９】
実施例１．１３：ＭＴ−ＯＨ：３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
【化５１】
2017533886.tif 000064
表題化合物を、Ｗａｒｎｅｃｋｅ，Ａ．，Ｋｒａｔｚ，Ｆ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，１４，３７７−３８７に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ − ３．６２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７３ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２９ＮＯ７に対する計算値＝ ３０１．１２．実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０２．１４。
【０４３０】
実施例１．１４：ＭＴ−ＮＨＳ：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート
【化５２】
2017533886.tif 000065
ＭＴ−ＯＨ（２．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．０４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を含む５：１のＥｔＯＡｃ／ジオキサンの３０ｍＬで室温にて処理した。３６時間後、この混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、この残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（３０９ｍｇ、９．０％）を出発物質（１．３１ｇ、５０％回収）とともに透明油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．５８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ４Ｈ）， １．３２ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ９に対する計算値＝ ３９８．１３．実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９９．１５， ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ４２１．１４． Ｒｆ ＝ ０．５９ （１０％ （５％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／１０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０４３１】
実施例１．１５：ＭＴ−ＶＣ−ＯＨ：（１４Ｒ，１７Ｒ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２，１５−ジオキソ−１７−（３−ウレイドプロピル）−３，６，９−トリオキサ−１３，１６−ジアザオクタデカン−１８酸
【化５３】
2017533886.tif 000066
方法Ａ
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナミド）−５−ウレイドペンタン酸（Ｂｏｃ−ＶＣ−ＯＨ、０．６００ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２．５ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。この反応の経過における出発材料の消費を、ＨＰＬＣで監視し、その後減圧下で濃縮し、トルエンに再懸濁し、減圧下で濃縮し、高真空下で４時間放置した。生成物の一部（Ｈ−ＶＣ−ＯＨ．ＴＦＡ、０．５ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁し、ＭＴ−ＮＨＳ（０．５１２ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、４当量）を添加し、この反応物を一夜攪拌した。この反応物を濃縮乾固し、得られた油をメタノールに溶解させ、その後分取ＨＰＬＣで精製した。所望の画分の凍結乾燥により、表題化合物を、白色粉体（０．３５１ｇ）として得た。
【０４３２】
方法Ｂ
表題化合物を、ＷＯ２０１５０９５９５３Ａ１に記載の手順に従って調製した。
【０４３３】
実施例１．１６：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニルスルホニル）プロパナミド（化合物１）
【化５４】
2017533886.tif 000067
Ｂｏｃ−フェニルアラニン及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセタミドから、一般的手順２及び９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）． Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４１５．０８実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１６．５。
【０４３４】
実施例１．１７：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）ベンジル）スルホニル）プロパナミド（化合物２）
【化５５】
2017533886.tif 000068
Ｂｏｃ−フェニルアラニン及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセタミド（実施例１．３９）から、一般的手順３及び９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）． Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４２９．１０実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４３０．７。
【０４３５】
実施例１．１８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物３）
【化５６】
2017533886.tif 000069
表題化合物を、市販のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｐ−Ｄａｐ−ＯＨ（０．０８ｇ）及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセタミドから、一般的手順２を用いて合成した。Ｃ３７Ｈ５８Ｆ３Ｎ５Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８２１．３９実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８２３．０４。
【０４３６】
実施例１．１９：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物４）
【化５７】
2017533886.tif 000070
表題化合物を、化合物３及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから、一般的手順９及び６を用いて調製した。Ｃ３９Ｈ６３Ｆ３Ｎ６Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８４８．４３実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ８５０．１１。
【０４３７】
実施例１．２０：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物５）
【化５８】
2017533886.tif 000071
表題化合物を、化合物４から、一般的手順４を用いて調製した。Ｃ３７Ｈ６４Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７５２．４５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５４．１６。
【０４３８】
実施例１．２１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）メチルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物６）
【化５９】
2017533886.tif 000072
表題化合物を、市販のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨから、一般的手順２によって調製した。Ｃ３８Ｈ６０Ｆ３Ｎ５Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８３５．４０実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３６．７。
【０４３９】
実施例１．２２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）メチルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物７）
【化６０】
2017533886.tif 000073
表題化合物を、化合物６から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４０Ｈ６５Ｆ３Ｎ６Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８６２．４５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８６３．２。
【０４４０】
実施例１．２３：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）メチルスルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物８）
【化６１】
2017533886.tif 000074
表題化合物を、化合物７から、一般的手順４に従って調製した。Ｃ３８Ｈ６６Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７６６．４７実測値［Ｍ−Ｃ７Ｈ８Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋ ＝ ５９９．０ （キノンメチド断片化及び４−アミノベンジルスルホネート欠損）。
【０４４１】
実施例１．２４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２）−トリフルオロアセタミド）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物９）
【化６２】
2017533886.tif 000075
表題化合物を、市販のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｐ−Ｄａｐ−ＯＨ（０．０７ｇ）及び化合物１から、一般的手順６を用いて合成した。Ｃ４６Ｈ６７Ｆ３Ｎ６Ｏ１１Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ９６８．４５実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ９９２．１。
【０４４２】
実施例１．２５：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物１０）
【化６３】
2017533886.tif 000076
表題化合物を、化合物９（１１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから、一般的手順９及び６を用いて調製した。Ｃ４８Ｈ７２Ｆ３Ｎ７Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ９９５．５０実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ９９７．３。
【０４４３】
実施例１．２６：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物１１）
【化６４】
2017533886.tif 000077
表題化合物を、化合物１０（１００ｍｇ）から、一般的手順４を用いて調製した。Ｃ４６Ｈ７３Ｎ７Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８９９．５２実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ９０１．３。
【０４４４】
実施例１．２７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニルメチルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（化合物１２）
【化６５】
2017533886.tif 000078
表題化合物を、市販のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ及び化合物２から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４７Ｈ６９Ｆ３Ｎ６Ｏ１１Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝９８２．４７実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ １００６．２。
【０４４５】
実施例１．２８：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニルメチルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物１３）
【化６６】
2017533886.tif 000079
表題化合物を、化合物１２及びジメチルバリンから、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４９Ｈ７４Ｆ３Ｎ７Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝１００９．５２実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １０１１．０。
【０４４６】
実施例１．２９：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−アミノフェニルメチルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物１４）
【化６７】
2017533886.tif 000080
この化合物を、化合物１３から、一般的手順４に従って調製した。Ｃ４７Ｈ７５Ｎ７Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ９１３．５３実測値［Ｍ−Ｃ７Ｈ８Ｏ２Ｓ＋Ｎａ］＋ ＝ ７６８．１（キノンメチド断片化及び４−アミノベンジルスルホネートの欠損）。
【０４４７】
実施例１．３０：一般的手順１０−水素化
還元される試料を含むメタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチル、それらの混合物、または他の適切な溶媒のいずれかの溶液に、マグネチックスターラーを入れた。この攪拌溶液を含有するフラスコに、２方向ガス管アダプターを合わせ、減圧下で脱気し、窒素を装填した。この過程を３回繰り返した。１０％Ｐｄ／Ｃを、反応物に対して典型的には１０ｍｏｌ％パラジウムで、固体またはスラリーのいずれかで添加した。この容器を再度減圧下で脱気し、水素含有バルーンを装填した。この反応を完了までＨＰＬＣ−ＭＳで監視し、完了後、フィルター漏斗上のセライトパッドを介して濾過した。この濾液を減圧下濃縮し、そのまま使用したか、またはシリカゲルもしくは分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。
【０４４８】
実施例１．３１：パーフルオロフェニル３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート
３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（実施例１．１３）（２．２８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）の攪拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５９ｇ、１．１当量）及びペンタフルオロフェノール（１．５３ｇ、１．１当量）を添加した。この反応物を一夜攪拌し、この時点で出発材料が残っていないことをＨＰＬＣ−ＭＳが示した。（Ｒｔ＝５．３０分、４９０．４ｍ／ｚ、フル勾配）。この粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（約２０ｍＬ）で希釈し、この混合物を分液漏斗に移した。この有機相をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油を得た。この油を必要最低限量のジクロロメタンに溶解させて、１００ｇの精製用シリカゲルカラム（Ｉｓｏｌｅｒａ、１０〜１００％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン溶液１２カラム容積）に装填した。所望の材料を含む画分をプールし、減圧下で濃縮し、無色油（３．３２ｇ、９４％）を得た。
【０４４９】
実施例１．３２：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ
【化６８】
2017533886.tif 000081
表題化合物を、市販のＣｂｚ−Ｖａｌ−ＯＨ及びＨ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ・ＨＣｌから、一般的手順６に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ − ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ − １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． Ｃ２７Ｈ４４Ｎ２Ｏ６計算値ｍ／ｚ ＝ ４９２．３２実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５１５．８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋． Ｒｆ ＝ ０．７８ （５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０４５０】
実施例１．３３：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ
【化６９】
2017533886.tif 000082
表題化合物を、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ（実施例１．３２）から、一般的手順９を用いて調製した。Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ６計算値ｍ／ｚ ＝ ４３６．２６実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４５９．８１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４７ − ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２１ − ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ − １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ − ０．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０４５１】
実施例１．３４：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート、Ｈ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ
【化７０】
2017533886.tif 000083
表題化合物を、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ（４３８ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）から、一般的手順１０に従って生成し、所望の生成物（２８８ｍｇ、９０％）を透明フィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．４６ （ｍ， １１Ｈ）， １．０５ − ０．８５ （ｍ， １２Ｈ）． Ｃ１９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４計算値ｍ／ｚ ＝ ３５８．２８実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ３８１．８。
【０４５２】
実施例１．３５：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート、Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ
【化７１】
2017533886.tif 000084
表題化合物を、Ｈ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから、一般的手順６に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．４３ （ｍ， １０Ｈ）， １．３３ （ｓ， １Ｈ）， １．１８ − ０．８９ （ｍ， １５Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． Ｃ２６Ｈ５１Ｎ３Ｏ５計算値ｍ／ｚ ＝ ４８５．３８実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ５０８．９． Ｒｆ ＝ ０．３６ （５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０４５３】
実施例１．３６：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルへプタン酸、Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ
【化７２】
2017533886.tif 000085
表題化合物を、Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕから、一般的手順９に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ４．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ − １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ − １．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．０１ − ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ − ０．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ） Ｃ２２Ｈ４３Ｎ３Ｏ５計算値ｍ／ｚ ＝ ４２９．３２．実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４３０．８。
【０４５４】
実施例１．３７：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５，８−ジイソプロピル−１２−メトキシ−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１０−トリアザテトラデカン−１４−オエート、Ｆｍｏｃ−（Ｍｅ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕ
【化７３】
2017533886.tif 000086
表題化合物を、Ｆｍｏｃ−（Ｍｅ）−（Ｌ）−バリン−ＯＨ及びＨ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕから、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４０Ｈ５９Ｎ３Ｏ７計算値ｍ／ｚ ＝ ６９３．４４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９４．９８。
【０４５５】
実施例１．３８：（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５，８−ジイソプロピル−１２−メトキシ−４，１０−ジメチル−３，６，９−トリオキソ−２−オキサ−４，７，１０−トリアザテトラデカン−１４酸、Ｆｍｏｃ−（Ｍｅ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ
【化７４】
2017533886.tif 000087
表題化合物を、Ｆｍｏｃ−（Ｍｅ）Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕから一般的手順９を用いて調製した。Ｃ３６Ｈ５１Ｎ３Ｏ７計算値ｍ／ｚ ＝ ６３７．３７実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３８．９１。
【０４５６】
実施例１．３９：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセタミド
【化７５】
2017533886.tif 000088
スルファニルアミド（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むジオキサンの（２０ｍＬ）攪拌懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸（１．６９ｍＬ、１．２当量）を添加した。この固体は徐々に溶解させて均一溶液を発生させ、わずかな時間の後、新たな固体が形成した。この反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をブフナー漏斗で濾過した。この固体を回収し、減圧下で乾燥させ、さらなる使用のために十分な純度で表題化合物を得た（２．６０ｇ、９７％）。
【０４５７】
実施例１．４０：（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニルスルホニル）プロパナミド
【化７６】
2017533886.tif 000089
表題化合物を市販のＢｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセタミドから、一般的手順２及び９に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ − １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４３７．１２実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４３８．６。
【０４５８】
実施例１．４１：ベンジル（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−３−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化７７】
2017533886.tif 000090
表題化合物を、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ及び実施例１．４０の生成物から、一般的手順２に従って調製した。Ｃ４０Ｈ５６Ｆ３Ｎ５Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８５５．３７実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ８５７．０７。
【０４５９】
実施例１．４２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド
【化７８】
2017533886.tif 000091
表題化合物を、実施例１．４１の生成物から、一般的手順１０に従って調製した。Ｃ３２Ｈ５０Ｆ３Ｎ５Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７２１．３３実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２２．７０。
【０４６０】
実施例１．４３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート
【化７９】
2017533886.tif 000092
表題化合物を、（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボン酸及びＨ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕから、一般的手順６に従って調製した。Ｃ２８Ｈ５３Ｎ３Ｏ５計算値ｍ／ｚ ＝ ５１１．４０実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．７７。
【０４６１】
実施例１．４４：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルへプタン酸
【化８０】
2017533886.tif 000093
表題化合物を、実施例１．４３のｔｅｒｔ−ブチル生成物から、一般的手順９に従って調製した。Ｃ２４Ｈ４５Ｎ３Ｏ５計算値 ｍ／ｚ ＝ ４５５．３４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．７０。
【０４６２】
実施例１．４５：（Ｒ）−１−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（化合物１５）
【化８１】
2017533886.tif 000094
表題化合物を、実施例１．４０の生成物及び実施例１．４４の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４１Ｈ６５Ｆ３Ｎ６Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８７４．４５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ８７６．０。
【０４６３】
実施例１．４６：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド（化合物１６）
【化８２】
2017533886.tif 000095
表題化合物を、化合物１５から、一般的手順４に従って調製した。Ｃ３９Ｈ６６Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７７８．４７実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７８０．０６。
【０４６４】
実施例１．４７：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
【化８３】
2017533886.tif 000096
表題化合物を、実施例１．４２の生成物及び市販のα−（Ｂｏｃ−アミノ）イソ酪酸から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４１Ｈ６５Ｆ３Ｎ６Ｏ１１Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ９０６．４４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ９０７．８０。
【０４６５】
実施例１．４８：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
【化８４】
2017533886.tif 000097
表題化合物を、実施例１．４７の生成物から、一般的手順４に従って調製した。Ｃ３９Ｈ６６Ｎ６Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８１０．４６実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ８１１．８４。
【０４６６】
実施例１．４９：（Ｓ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物１７）
【化８５】
2017533886.tif 000098
表題化合物を、実施例１．４８の生成物から、一般的手順９に従って調製した。Ｃ３４Ｈ５８Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７１０．４０実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１１．７７。
【０４６７】
実施例１．５０  ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−９−イソプロピル−１３−メトキシ−２，２，５，１１−テトラメチル−４，７，１０−トリオキソ−６−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−オエート
【化８６】
2017533886.tif 000099
表題化合物を、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチル−３−フェニルブタン酸（ＷＯ２０１５０９５９５３Ａ１に従って調製）及びＨ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯｔＢｕから、一般的手順６を用いて調製した。Ｃ３６Ｈ６１Ｎ３Ｏ７計算値ｍ／ｚ ＝ ６４７．４５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４９．１２。
【０４６８】
実施例１．５１：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタナミド）ブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルへプタン酸
【化８７】
2017533886.tif 000100
表題化合物を、実施例１．５０の生成物から、一般的手順９に従って調製した。Ｃ２７Ｈ４５Ｎ３Ｏ５計算値ｍ／ｚ ＝ ４９１．３４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．７３。
【０４６９】
実施例１．５２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（化合物１８）
【化８８】
2017533886.tif 000101
表題化合物を、実施例１．５１の生成物及び実施例１．４２の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４４Ｈ６５Ｆ３Ｎ６Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ９１０．４５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ９１１．９１。
【０４７０】
実施例１．５３  （Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタナミド）ブタナミド（化合物１９）
【化８９】
2017533886.tif 000102
表題化合物を、実施例１．５２の生成物から、一般的手順４を用いて調製した。Ｃ４２Ｈ６６Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８１４．４７実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ８１６．０８。
【０４７１】
実施例１．５４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート
【化９０】
2017533886.tif 000103
表題化合物を、実施例１．４２の生成物及び市販のＢｏｃ−（Ｍｅ）−（Ｌ）−バリン−ＯＨから、一般的手順６を用いて調製した。Ｃ４３Ｈ６９Ｆ３Ｎ６Ｏ１１Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ９３４．４７実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ９３５．８７。
【０４７２】
実施例１．５５：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート
【化９１】
2017533886.tif 000104
表題化合物を、実施例１．５４の生成物から、一般的手順４を用いて調製した。Ｃ４１Ｈ７０Ｎ６Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８３８．４９実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３９．８５。
【０４７３】
実施例１．５６：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）ブタナミド（化合物２０）
【化９２】
2017533886.tif 000105
表題化合物を、実施例１．５４の生成物から、一般的手順９を用いて調製した。Ｃ３６Ｈ６２Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７３８．４３実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３９．８４。
【０４７４】
実施例１．５７：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）フェニル）アセタミド
【化９３】
2017533886.tif 000106
表題化合物を、ＷＯ２０１５０９５９５３Ａ１に従って調製した。
【０４７５】
実施例１．５８：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）アセタミド
【化９４】
2017533886.tif 000107
表題化合物を、ＷＯ２０１５０９５９５３Ａ１に従って調製した。
【０４７６】
実施例１．５９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９５】
2017533886.tif 000108
表題化合物を、市販のＢｏｃ−ドラプロリン−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）アセタミドから、一般的手順２を用いて調製した。Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ５５１．１９実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５７４．９２。
【０４７７】
実施例１．６０：（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）スルホニル）プロパナミド
【化９６】
2017533886.tif 000109
表題化合物を、実施例１．５９の生成物から、一般的手順９を用いて調製した。Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４５１．１４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５２．７１。
【０４７８】
実施例１．６１：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物２１）
【化９７】
2017533886.tif 000110
表題化合物を、Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ（実施例１．３６）及び実施例１．６０の生成物から、一般的手順６を用いて調製した。Ｃ４０Ｈ６５Ｆ３Ｎ６Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８６２．４５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ８６３．８０。
【０４７９】
実施例１．６２：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−（アミノメチル）フェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物２２）
【化９８】
2017533886.tif 000111
表題化合物を、化合物５１から、一般的手順４に従って調製した。Ｃ３８Ｈ６６Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７６６．４７実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７６７．８５。
【０４８０】
実施例１．６３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−オキソ−３−フェニル−１−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カルバメート（化合物６３）
【化９９】
2017533886.tif 000112
表題化合物を、Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）アセタミド（実施例１．５８）から、一般的手順２を用いて調製した。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ５２９．１５実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５５２．５２。
【０４８１】
実施例１．６４：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）スルホニル）プロパナミド
【化１００】
2017533886.tif 000113
表題化合物を、実施例１．６３の生成物から、一般的手順９を用いて調製した。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４２９．１０実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．５１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ８．０５ − ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ − ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０４８２】
実施例１．６５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０１】
2017533886.tif 000114
表題化合物を、市販のＢｏｃ−ドラプロリン−ＯＨ及び実施例１．６４の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ３２Ｈ４１Ｆ３Ｎ４Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ６９８．２６実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ７２１．６２。
【０４８３】
実施例１．６６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパナミド
【化１０２】
2017533886.tif 000115
表題化合物を、実施例１．６５の生成物から、一般的手順９を用いて調製した。Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ５９８．２１実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９９．６２。
【０４８４】
実施例１．６７：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物２３）
【化１０３】
2017533886.tif 000116
表題化合物を、Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ（実施例１．３６）及び実施例１．６６の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４９Ｈ７４Ｆ３Ｎ７Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ １００９．５２実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ １０１１．０４。
【０４８５】
実施例１．６８：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（４−（アミノメチル）フェニル）スルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物２４）
【化１０４】
2017533886.tif 000117
表題化合物を、実施例１．６７の生成物から、一般的手順４に従って調製した。Ｃ４７Ｈ７５Ｎ７Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ９１３．５３実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ９１５．０９。
【０４８６】
実施例１．６９：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）ベンジル）アセタミド
【化１０５】
2017533886.tif 000118
表題化合物を、ＷＯ２０１５０９５９５３Ａ１に従って調製した。
【０４８７】
実施例１．７０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）メチル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
2017533886.tif 000119
表題化合物を、市販のＢｏｃ−ドラプロリン−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）ベンジル）アセタミド（実施例１．６９）から、一般的手順２を用いて調製した。Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ５６５．２１実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５８８．７５。
【０４８８】
実施例１．７１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）ベンジル）スルホニル）プロパナミド
【化１０７】
2017533886.tif 000120
表題化合物を、実施例１．６９の生成物から、一般的手順９に従って調製した。Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４６５．１５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．７７。
【０４８９】
実施例１．７２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）メチル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物２５）
【化１０８】
2017533886.tif 000121
表題化合物を、実施例１．３６の生成物及び実施例１．７１の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４１Ｈ６７Ｆ３Ｎ６Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８７６．４６実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ８７８．２２。
【０４９０】
実施例１．７３：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（４−（アミノメチル）フェニル）メチル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物２６）
【化１０９】
2017533886.tif 000122
表題化合物を、実施例１．７２の生成物から、一般的手順４に従って調製した。Ｃ３９Ｈ６８Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７８０．４８実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７８２．２０。
【０４９１】
実施例１．７４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−オキソ−３−フェニル−１−（（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）メチル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カルバメート
【化１１０】
2017533886.tif 000123
表題化合物を、Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（スルファモイルメチル）ベンジル）アセタミド（実施例１．６９）から、一般的手順２に従って調製した。Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ５４３．１７実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ５６６．７８。
【０４９２】
実施例１．７５：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）ベンジル）スルホニル）プロパナミド
【化１１１】
2017533886.tif 000124
表題化合物を、実施例１．７４の生成物から、一般的手順９を用いて調製した。Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４４３．１１実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．５５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ７．４６ − ７．２７ （ｍ， ９Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０４９３】
実施例１．７６：（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）メチル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１１２】
2017533886.tif 000125
表題化合物を、市販のＢｏｃ−ドラプロリン−ＯＨ及び実施例１．７５の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ３３Ｈ４３Ｆ３Ｎ４Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７１２．２８実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ７３５．６５。
【０４９４】
実施例１．７７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）メチル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパナミド
【化１１３】
2017533886.tif 000126
表題化合物を、実施例１．７６の生成物から、一般的手順９を用いて調製した。Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ６１２．２２実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１３．５８。
【０４９５】
実施例１．７８：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（（（４−（（２，２，２−トリフルオロアセタミド）メチル）フェニル）メチル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物２７）
【化１１４】
2017533886.tif 000127
表題化合物を、Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ（実施例１．３６）及び実施例１．７７の生成物から、一般的手順９及び６を用いて調製した。Ｃ５０Ｈ７６Ｆ３Ｎ７Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ １０２３．５３実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ １０２４．９４。
【０４９６】
実施例１．７９：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（４−（アミノメチル）フェニル）メチル）スルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物２８）
【化１１５】
2017533886.tif 000128
表題化合物を、実施例１．７８の生成物から、一般的手順４を用いて調製した。Ｃ４８Ｈ７７Ｎ７Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ９２７．５５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ９２８．９２。
【０４９７】
実施例１．８０：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセタミド
【化１１６】
2017533886.tif 000129
表題化合物を、ＷＯ２０１５０９５９５３Ａ１に従って調製した。
【０４９８】
実施例１．８１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）プロパナミド
【化１１７】
2017533886.tif 000130
表題化合物を、市販のＢｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセタミド（実施例１．８０）から、一般的手順２及び９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ − １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ − １．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４７７．１５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４７８．６。
【０４９９】
実施例１．８２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物２９）
【化１１８】
2017533886.tif 000131
表題化合物を、Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ（実施例１．３６）及び実施例１．８１の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４２Ｈ６７Ｆ３Ｎ６Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８８８．４６実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８８９．３。
【０５００】
実施例１．８３：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物３０）
【化１１９】
2017533886.tif 000132
表題化合物を、実施例１．８２の生成物から、一般的手順４に従って調製した。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７９２．４８実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ８１５．９。
【０５０１】
実施例１．８４：（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）シクロプロピル）フェニルスルホニル）プロパナミド
【化１２０】
2017533886.tif 000133
表題化合物を、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロピル）アセタミド（実施例１．８０）から、一般的手順２及び９に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）． Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４５５．１１実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５６．６。
【０５０２】
実施例１．８５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（１−（２，２，２）−トリフルオロアセタミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
【化１２１】
2017533886.tif 000134
表題化合物を、市販のＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ及び実施例１．８４の生成物から、一般的手順２に従って調製した。Ｃ４９Ｈ７１Ｆ３Ｎ６Ｏ１１Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝１００８．４９実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ １０３１．９。
【０５０３】
実施例１．８６：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（Ｓ）−１−オキソ−３−フェニル−１−（４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）シクロプロピル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物３１）
【化１２２】
2017533886.tif 000135
表題化合物を、実施例１．８５の生成物及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから、一般的手順９及び６に従って調製した。Ｃ５１Ｈ７６Ｆ３Ｎ７Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝１０３５．５３実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １０３６．５。
【０５０４】
実施例１．８７：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−アミノシクロプロピル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物３２）
【化１２３】
2017533886.tif 000136
表題化合物を、実施例１．８６の生成物から、一般的手順４に従って調製した。Ｃ４９Ｈ７７Ｎ７Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝９３９．５５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ９４０．５。
【０５０５】
実施例１．８８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（フェニルメチル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１２４】
2017533886.tif 000137
表題化合物を、市販のＢｏｃ−ドラプロリン−ＯＨ及びベンジルスルホンアミドから、一般的手順２に従って調製した。Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４４０．２０実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．７１。
【０５０６】
実施例１．８９：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパナミド
【化１２５】
2017533886.tif 000138
表題化合物を、実施例１．８８の生成物から、一般的手順９を用いて調製した。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ３４０．１５実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４１．７５。
【０５０７】
実施例１．９０：（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（フェニルメチル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート
【化１２６】
2017533886.tif 000139
表題化合物を、実施例１．８９の生成物及び実施例１．３８の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ５２Ｈ７３Ｎ５Ｏ１０Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ９５９．５１実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ９６１．１５。
【０５０８】
実施例１．９１：（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（フェニルメチル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）ブタナミド（化合物３３）
【化１２７】
2017533886.tif 000140
表題化合物を、実施例１．９０の生成物から、一般的手順７に従って調製した。Ｃ３７Ｈ６３Ｎ５Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７３７．４４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３９．０７。
【０５０９】
実施例１．９２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホンアミド）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１２８】
2017533886.tif 000141
表題化合物を、メチル４−スルファモイルベンゾエート及びＢｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨから、一般的手順２に従って調製した。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４８４．１９．実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ５０７．６。
【０５１０】
実施例１．９３：メチル４−（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）ベンゾエート（化合物３４）
【化１２９】
2017533886.tif 000142
表題化合物を、実施例１．９２の生成物及びＤｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ（実施例１．３６）から、一般的手順９及び６に従って調製した。Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７９５．４５．実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ８１８．８。
【０５１１】
実施例１．９４：（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸（化合物８３）
【化１３０】
2017533886.tif 000143
表題化合物を、エチル（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエートから、一般的手順４に従って調製した。Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５計算値ｍ／ｚ ＝ ３８４．２６実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４０７．７１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０５１２】
実施例１．９５：メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパノエート
【化１３１】
2017533886.tif 000144
Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ（０．６３５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン／メタノールの（９５：５、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、１．３５ｍＬ、１．２当量）を添加した。この反応を監視し、発泡が停止した時点で、エステルへの完全な変換をＨＰＬＣ−ＭＳ分析が示した。残りのＴＭＳ−ジアゾメタンを酢酸の添加によってクエンチし、黄色がすべて消失した後、この反応物を減圧下で濃縮した。この残渣をジクロロメタンに溶解させ、Ｂｏｃ保護基を一般的手順９．１に従って除去した。この材料をさらに精製することなく「そのまま」用いた。Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３計算値ｍ／ｚ ＝ ２０１．１４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２０２．５６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０５１３】
実施例１．９６：メチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエート
【化１３２】
2017533886.tif 000145
表題化合物を、実施例１．９４の生成物及び実施例１．９５の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ３０Ｈ５３Ｎ３Ｏ７計算値ｍ／ｚ ＝ ５６７．３９実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ５９０．８５． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ − １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０５１４】
実施例１．９７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸
【化１３３】
2017533886.tif 000146
表題化合物を、実施例１．９６の生成物から、一般的手順４．１に従って調製した。Ｃ２９Ｈ５１Ｎ３Ｏ７計算値ｍ／ｚ ＝ ５５３．３７実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ５７６．８１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０５１５】
実施例１．９８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化１３４】
2017533886.tif 000147
表題化合物を、実施例１．９７の生成物及び実施例１．３９の生成物から、一般的手順２に従って調製した。Ｃ３７Ｈ５６Ｆ３Ｎ５Ｏ９Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８０３．３８実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ８２６．６９． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ − ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０５１６】
実施例１．９９：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−６−（（Ｓ）−２−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド
【化１３５】
2017533886.tif 000148
表題化合物を、実施例１．９８の生成物から、一般的手順９．１に従って調製した。Ｃ３２Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ７Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７０３．３２実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７０４．６８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ − ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０５１７】
実施例１．１００：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−６−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド（化合物３５）
【化１３６】
2017533886.tif 000149
表題化合物を、実施例１．９９の生成物及びＮ，Ｎ−ジメチルバリンから、一般的手順６に従って調製した。Ｃ３９Ｈ６１Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８３０．４２実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８３１．７５。
【０５１８】
実施例１．１０１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−６−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド（化合物３６）
【化１３７】
2017533886.tif 000150
表題化合物を、実施例１．１００の生成物から、一般的手順４．１に従って調製した。Ｃ３７Ｈ６２Ｎ６Ｏ７Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７３４．４４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７３５．７２。
【０５１９】
実施例１．１０２：（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（化合物３７）
【化１３８】
2017533886.tif 000151
表題化合物を、実施例１．９９の生成物及び（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボン酸から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ４１Ｈ６３Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８５６．４４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８５７．８０。
【０５２０】
実施例１．１０３  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−アミノフェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−イソプロピルピペリジン−２−カルボキサミド（化合物３８）
【化１３９】
2017533886.tif 000152
表題化合物を、実施例１．１０２の生成物から、一般的手順４．１に従って調製した。Ｃ３９Ｈ６４Ｎ６Ｏ７Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ７６０．４６実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７６１．７７。
【０５２１】
実施例１．１０４：（Ｓ，Ｅ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−メチルアクリル酸
【化１４０】
2017533886.tif 000153
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８（１６），ｐｐ  ６４５９−６４６２に従って調製）から、一般的手順４．１に従って合成した。Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４計算値ｍ／ｚ ＝ ２５５．１５実測値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ＝ １５６．５， ［Ｍ−Ｂｏｃ＋ＭｅＣＮ］＋ ＝ １９７．５。
【０５２２】
実施例１．１０５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ，Ｅ）−２−（２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロパ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2017533886.tif 000154
表題化合物を、実施例１．１０４の生成物及び実施例１．３９の生成物から、一般的手順２に従って調製した。Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ５０５．１５実測値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ＝ ４０６．５， ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝ ５２８．５。
【０５２３】
実施例１．１０６：（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−３−（ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホニル）アクリルアミド
【化１４２】
2017533886.tif 000155
表題化合物を、実施例１．１０５の生成物から、一般的手順９．１に従って調製した。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ４０５．１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４０６．５。
【０５２４】
実施例１．１０７：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−１−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−２−メチル−３−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセタミド）フェニル）スルホンアミド）プロパ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド（化合物３９）
【化１４３】
2017533886.tif 000156
表題化合物を、実施例１．１０６の生成物及び実施例１．３６の生成物から、一般的手順６に従って調製した。Ｃ３８Ｈ５９Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ ８１６．４１，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ８１７．７。
【０５２５】
実施例２：本発明の薬物−リンカー複合体の合成
【化１４４】
2017533886.tif 000157
スキーム１は、Ｄ−Ｌ複合体合成の一般的スキームの特定の実施形態を示す。本発明のさらなる実施形態では、保護基（ＰＧ１）が、毒素（または薬物）から除去された後に、アミノ酸（例えば、ＡＡ１−ＡＡ２）が添加される。本発明の特定の実施形態では、該アンカーは、標的と共有結合を形成することができる官能基を含む。本発明の他の実施形態では、該アンカーはストレッチャーを含む。
【０５２６】
実施例２．１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−アミド）−５−ウレイドペンタナミド
【化１４５】
2017533886.tif 000158
表題化合物を、一般的手順５を用い、ＭＴ−ＶＣ−ＯＨ及び化合物５から合成し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。Ｃ６１Ｈ１０１Ｎ１１Ｏ１７Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ １２９１．７１実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ １２９２．８９。
【０５２７】
実施例２．２：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）メチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−アミド）−５−ウレイドペンタナミド
【化１４６】
2017533886.tif 000159
表題化合物を、一般的手順５を用い、ＭＴ−ＶＣ−ＯＨ及び化合物８から合成し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。Ｃ６１Ｈ１０１Ｎ１１Ｏ１７Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ １３０５．７３実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １３０６．９。
【０５２８】
実施例２．３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニル）スルファモイル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−アミド）−５−ウレイドペンタナミド
【化１４７】
2017533886.tif 000160
表題化合物を、ＭＴ−ＶＣ−ＯＨ及び化合物１１から、一般的手順５に従って調製した。Ｃ７０Ｈ１１０Ｎ１２Ｏ１８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ １４３８．８ ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １４４０．２， ［（Ｍ＋２Ｈ）／２］２＋ ＝ ７２０．５。
【０５２９】
実施例２．４：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニル）スルファモイル）メチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−アミド）−５−ウレイドペンタナミド
【化１４８】
2017533886.tif 000161
化合物１４及びＭＴ−ＶＣ−ＯＨから、一般的手順５に従って調製し、分取ＨＰＬＣで精製した。Ｃ７１Ｈ１１２Ｎ１２Ｏ１８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ １４５２．８０ ａｍｕ；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １４５３．７。
【０５３０】
実施例２．５：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（４−（３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパナミド）フェニル）スルホンアミド）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド
【化１４９】
2017533886.tif 000162
表題化合物を、化合物５及びＭＴ−ＯＨから、一般的手順６を用いて調製した。Ｃ５０Ｈ８１Ｎ７Ｏ１４Ｓ計算値ｍ／ｚ １０３５．５６ ＝実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ １０３７．９７。
【０５３１】
実施例２．６：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）スルファモイル）フェニル）シクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−アミド）−５−ウレイドペンタナミド
【化１５０】
2017533886.tif 000163
表題化合物を、化合物３０、Ｂｏｃ−ＶＣ−ＯＨ、及びＭＴ−ＮＨＳから、一般的手順８に従って調製した。Ｃ６４Ｈ１０５Ｎ１１Ｏ１７Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ １３３１．７４実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １３３２．８。
【０５３２】
実施例２．７：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（１−（４−（Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニル）スルファモイル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化１５１】
2017533886.tif 000164
表題化合物を、化合物３２及びＢｏｃ−ＶＣ−ＯＨから、一般的手順５に従って調製した。Ｃ６５Ｈ１０５Ｎ１１Ｏ１４Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝１２９５．７６実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １２９７．２。
【０５３３】
実施例２．８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３−ジメチルブタナミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニル）スルファモイル）フェニル）シクロプロピル）−２−（（Ｓ）−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−イソプロピル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−アミド）−５−ウレイドペンタナミド
【化１５２】
2017533886.tif 000165
表題化合物を、実施例２．７の生成物及びＭＴ−ＮＨＳから、一般的手順９及び８に従って調製した。Ｃ７３Ｈ１１４Ｎ１２Ｏ１８Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ １４７８．８１実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １４７９．７。
【０５３４】
実施例２．９：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサナミド）−３−メチルブタナミド）−５−ウレイドペンタナミド）ベンジル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（フェニルメチル）スルホンアミド）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート
【化１５３】
2017533886.tif 000166
表題化合物を、化合物３３及び市販のＭＣ−ＶＣ−ＰＡＢＣ−ＯＰｎｐから調製した。Ｃ６６Ｈ１０１Ｎ１１Ｏ１６Ｓ計算値ｍ／ｚ ＝ １３３５．７１実測値［Ｍ＋Ｈ］＋ １３３７．２８。
【０５３５】
当業者は、上記スキームに示した化学変換を１つ以上のパラメータを変更して行うことが可能であり得ることを理解する。例として、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等の代替の非求核性溶剤がこの化学反応に適切であり得る。反応温度が異なってもよい。代替の試薬は、通常アミド形成反応に使用される脱水または酸活性化剤として作用するのに適切な場合があり、それらは、例えば、ペンタフルオロフェニルエステル、ＮＨＳエステル、ＥＤＡＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ等である。
【０５３６】
実施例３：Ｊｕｒｋａｔ及びＨＣＣ１９５４細胞株における式Ｉの化合物の細胞傷害性
化合物をＪｕｒｋａｔ及びＨＣＣ１９５４細胞株で試験し、それらの細胞傷害性を評価した。化合物を様々な濃度（３０ｎＭ〜１０００ｎＭ）から開始して、１：３で滴定した。対照の細胞毒素ＨＴＩ−２８６（例えば、Ｕ．Ｓ．７，５７９，３２３参照）もまた、濃度３０ｎＭから開始して、全体的に１：３で滴定した。プレートは３日間インキュベートした。細胞の生存率は、３０μＬ／ウェルの１×ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を用いて定量化した。対照の細胞毒素により、予想された濃度でＪｕｒｋａｔを死滅させることに成功した。
【０５３７】
各細胞株は、播種の日までそれぞれの増殖培地で増殖させた。細胞は、それらの培養容器から取り出し、得られた細胞懸濁液はＶｉＣｅｌｌを用いてカウントした。細胞はその後、１００μＬ／ウェル＝２５００細胞／ウェルとなるようにそれらの増殖培地で２５０００／ｍＬに希釈した。各細胞株を、９６ウェルの黒色ＴＣプレートの内側の６０ウェルに播種し、外側のウェルに水を充填した。ＨＣＣ１９５４は、アッセイのセットアップの前日に播種した。細胞毒素は以下に記載の通り希釈し、５×用量反応の各化合物をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳを用い、ディープウェルの９６ウェルプレートで調製した。この「マスター」希釈プレートを各細胞株に用いた。２５μＬの該５×用量反応を、各細胞株に３通りスパイクした。これらのプレートをインキュベーターに戻し、３夜インキュベートした。３日後、細胞生存率を３０μＬ／ウェルの１×ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ｇｌｏ試薬を用いて定量化した。少なくとも１０分間のインキュベート後の発光を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（積分時間５００ｍｓ）を用いて測定した。これらの結果を表２ならびに図１及び２に示す。
【表４】
2017533886.tif 000167
【０５３８】
実施例３．１：Ｊｕｒｋａｔ、ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＢｘＰＣ−３、ＳＫ−ＯＶ−３、及びＪＩＭＴ−１細胞株における式Ｉの化合物の細胞傷害性の評価
化合物は、１つ以上のヒトＴ細胞白血病細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ：ＴＩＢ−１５２）、ヒト乳がん細胞株ＨＣＣ１９５４（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−２３３８）及びＪＩＭＴ−１（ＤＳＭＺ：ＡＣＣ５８９）、ヒト膵臓細胞株ＢｘＰＣ−３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１６８７）、ヒト卵巣腺がん細胞株ＳＫ−ＯＶ−３（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−７７）、ならびにヒト胃がん細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．５８２２）で試験し、それらの細胞傷害性を評価した。
【０５３９】
要約すると、細胞は、商業的供給源より入手し、提供される製品シートに記載の通りに培養した。細胞をそれらの培養容器から取り出し、得られた細胞懸濁液を、ＶｉＣｅｌｌ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてカウントし、その後、２５，０００細胞／ｍＬ（２，５００細胞／ウェル）で、Ｃｏｓｔａｒ３９０４黒色平底９６ウェルプレートに播種した（細胞は９６ウェルＴＣプレートの内側６０ウェルに播種し、外縁のウェルは水で充填した）。接着細胞株は３７℃／５％ＣＯ２雰囲気で一夜インキュベートしてこれら細胞をこのマイクロタイタープレート表面に付着させたが、懸濁（Ｊｕｒｋａｔ）細胞は使用の直前に播種した。細胞毒素は、ジメチルスルホキシドに溶解して系列希釈し、その後、これら溶液を、所望の最大最終濃度の５倍で完全増殖培地に添加した。これら細胞毒素をその後、増殖培地で、通常１：３で、８つのステップによって滴定した。被験物質を含まない対照（増殖培地単独）は、各マイクロタイタープレートに含ませ、これを６通り行った。これら調製された毒素滴定液をアッセイされる各細胞株に添加し（２５μＬ／ウェル）、これを３通り行った。これら細胞及び滴定液を３７℃／５％ＣＯ２で３夜（Ｊｕｒｋａｔ）及び５夜（他のすべての細胞株）インキュベートした。このインキュベート後、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を用いて、調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬３０μＬを各アッセイウェルに添加することにより測定した。これら混合物を、暗所で少なくとも２０分間インキュベートした後に、マイクロプレートルミノメーター（積分時間５００ｍｓ）を用いて放出された発光を測定した。収集した相対発光単位（ＲＬＵ）を、上記増殖培地単独の対照を用いて細胞傷害性％に変換した（細胞傷害性％＝１−［ウェルＲＬＵ／平均培地単独対照ＲＬＵ］×１００％）。データ（細胞傷害性％対ＡＤＣ濃度（対数１０（ｎＭ））をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．０２を用い、非線形回帰法（４パラメータ−可変勾配）を用いて曲線に適合させ、ＥＣ５０の推定値を得た。対照の細胞毒素、通常ＨＴＩ−２８６（例えば、Ｕ．Ｓ．７，５７９，３２３参照）により、予想された濃度ですべての細胞株を死滅させることに成功した。
【０５４０】
これらの結果を表２．１に示す。
【表５】
2017533886.tif 000168
【０５４１】
実施例４：生物学的アッセイ
細胞株：ヒトＴ細胞白血病細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ：ＴＩＢ−１５２）、ＨＣＣ１９５４（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．２３３８）、ヒト膵臓細胞株：ＡｓＰＣ−１（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−１６８２）、ＢｘＰＣ−３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１６８７）、ＨＰＡＦ−ＩＩ（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１９９７）、ＭｉａＰａＣａ２（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１４２０）、ＰＡＮＣ−１（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１４６９）、Ｃａｐａｎ−１（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−７９）、Ｃａｐａｎ−２（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−８０）、及びヒト胃がん細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．５８２２）、ＡＭＬ−１９３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．９５８９）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１１９）、ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−８１）、ＰＣ−３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１４３５）、Ａ−４３１（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１５５５）、ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−３８）、Ａ−１７２（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１６２０）、ＮＣＩ−Ｈ３５８（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．５８０７）、Ａ５４９（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１８５）、Ｃｏｌｏ−２０５（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−２２２）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−２６）、ＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−１６１）、ＯＶ−９０（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ．１１７３２）、ＯＥ１９（Ｓｉｇｍａ：９６０７１７２１）、ＲＴ１１２／８４（Ｓｉｇｍａ：８５０６１１０６）。
【０５４２】
化合物の添加前日、完全増殖培地を用いて、ＨＣＣ１９５４  ＡｓＰＣ−１、ＢｘＰＣ−３、ＨＰＡＦ−ＩＩ、ＭｉａＰａＣａ２、ＰＡＮＣ−１、Ｃａｐａｎ−１、Ｃａｐａｎ−２、及びＮＣＩ−Ｎ８７細胞を、不透明９６ウェル組織培養処理マイクロタイタープレートに、２５００細胞／１００マイクロリットル（μＬ）培地の密度で添加する。これらの接着細胞株細胞を３７℃／５％ＣＯ２で一夜インキュベートしてこれら細胞をこのマイクロタイタープレートの表面に付着させる。化合物の添加の日、ＨＣＣ１９５４と同じ増殖培地を用いて、Ｊｕｒｋａｔ細胞を別の９６ウェルマイクロタイタープレートに、２５００細胞／１００μＬで添加する。化合物を最初にジメチルスルホキシドを用いて系列希釈し、その後これらの調製された希釈液を最終濃度の５倍の濃度で完全増殖培地に添加する。化合物をその後１：３で、８ステップによって滴定する。化合物を含まない対照（増殖培地単独）は、各マイクロタイタープレートに含ませ、これを６通り行う。これら調製された化合物の滴定液を添加し（２５μＬ／ウェル）、これを３通り行う。これら細胞と化合物の滴定液を３７℃／５％ＣＯ２で３夜インキュベートする。このインキュベート後、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を用い、調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）３０μＬを各アッセイウェルに添加することにより測定する。このアッセイ試料を暗所で少なくとも２０分間インキュベートした後、マイクロプレートルミノメーター（積分時間５００ｍｓ）を用いて放出された発光を測定する。収集した相対発光単位（ＲＬＵ）を、上記増殖培地単独の対照を用いて細胞傷害性％に変換する（細胞傷害性％＝１−［ウェルＲＬＵ／平均培地単独対照ＲＬＵ］）。
【０５４３】
３パラメータ非線形回帰曲線適合を用いてＥＣ５０値を生成するため、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）を用いる。
【０５４４】
実施例５：代表的な抗体薬物複合体
１．代表的なリンカー
当業者によって認識されるように、複合体形成に用いられる具体的なリンカーは、結合形成に用いられる当該反応化合物の反応基によって決定されることになる。一例として、本発明の範囲内で、チオール部分を有する化合物を複合体形成に用いてもよい。いくつかの本発明の実施例では、市販の切断可能なリンカーであるスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２１６５０）及び非切断性リンカーであるスクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２２３６０）が、抗体薬物複合化反応に使用される。この結合手順は、２つの主なステップ、すなわち１）抗体の第一級アミン基（リジン残基）と該リンカーのＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル部分との反応により、該抗体に該リンカーが組み込まれるステップ、及び２）組み込まれたマレイミド基（ＳＭＣＣ）または２−ピリジルジチオ基（ＬＣ−ＳＰＤＰ）とチオール含有化合物とを反応させるステップにより行われる。
【０５４５】
２．切断可能（ＬＣ−ＳＰＤＰ）または非切断性（ＳＭＣＣ）リンカーでの抗体の活性化
抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））をリン酸カリウムｐＨ８（スルホＬＣ−ＳＰＤＰ）またはＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ｐＨ７．４（ＳＭＣＣ）のどちらかで、５ｍｇ／ｍＬに希釈する。この希釈抗体に、スルホＬＣ−ＳＰＤＰに対しては超純水を用い、ＳＭＣＣに対しては無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）を用いて新たに溶解したリンカーを添加する。１０〜１４倍モル過剰なＳＭＣＣ：抗体またはスルホＬＣ−ＳＰＤＰ：抗体により、５〜７リンカー／抗体が組み込まれる。このリンカー−抗体「活性化」反応物を、２８℃で２時間インキュベートする。このインキュベートの後、４０ｋｄａのＺｅｂａ（商標）サイズ排除クロマトグラフィー／脱塩カラム（規模に応じてＴｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号８７７７１または８７７７２）を用いて、未反応のリンカーを各抗体試料から除去する。同じクロマトグラフィーステップ中、緩衝液を次の反応に備えて、リン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ６．５（ＬＣ−ＳＰＤＰ）、またはクエン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ５（ＳＭＣＣ）のいずれかと交換する。これら精製された調製物をその後、マイクロプレート適合ＢＣＡアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２３２２５）を用いて、総タンパク質含量対抗体標準曲線についてアッセイする。リンカーの組み込みの程度を推定するため、過剰な（タンパク質濃度と比較して約１０倍）システインでの小規模の反応を行う。１０分間のインキュベート後、未反応のシステインを５，５−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（エルマン試薬、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号２２５８２）を用いて検出する。システイン標準曲線から濃度を補間することにより、リンカーの濃度は、用いたシステインの既知濃度から測定された値を減算することによって決定される。
【０５４６】
３．チオール含有化合物のリンカー活性化抗体との反応
該結合反応の第二のステップでは、該活性化抗体を、最初に該調製物をリン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ６．５（ＬＣ−ＳＰＤＰ）またはクエン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ５（ＳＭＣＣ）のいずれかを用いて２ｍｇ／ｍＬに希釈することにより使用する。使用の前に、該チオール含有Ｎ−アシルスルホンアミド化合物を、ＴＣＥＰ−アガロースビーズを用いて還元し、該チオール基が、組み込まれたリンカーとの反応に確実に使用することができるように。要約すると、化合物をリン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ６．５を用いて５ｍＭに希釈する。水溶解度に問題がある場合は、少量の３７％ＨＣｌ（１：３００）を添加するが、これは、該化合物を５ｍＭで可溶化するには十分である。ＴＣＥＰ−アガロースビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号７７７１２）をリン酸緩衝液／ＥＤＴＡ／１０％ＤＭＡで平衡化した後に使用する。該化合物の希釈物をＴＣＥＰ−アガロースビーズとともに少なくとも０．５時間、または最長３時間回転させる。還元された化合物は、フィルターで遠心させて該ＴＥＣＰ−アガロースを除去することによって収集する。還元及びチオール濃度の程度は、エルマン試薬を用いて測定する（システイン標準曲線と比較する）。次いで、これら還元されたチオール含有化合物を、先に測定したリンカー濃度と比較して約２倍のモル過剰で該活性化抗体試料に添加する。この結合反応の有効性を監視するため、「一夜（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）」複合化対照を、この複合化反応で用いるものと同じ希釈係数で、各化合物をリン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ６．５またはクエン酸緩衝液／ＥＤＴＡ  ｐＨ５で希釈して調製する。残りの化合物のストックは−８０℃で凍結する。これら反応物及び一夜対照は周囲温度で一夜インキュベートする。翌朝、凍結した化合物のストックを解凍し、正確に該「一夜」対照のように各化合物に対して別の対照を調製する。これが「新たな（ｆｒｅｓｈ）」対照となる。エルマン試薬を用いて少量の各複合化反応物をこの一夜対照及び新たな化合物対照と比較する。反応していない化合物を、４０ｋｄａのＺｅｂａ（商標）サイズ排除／脱塩カラムを用いてこれらＡＤＣから精製し、同じステップの間、該緩衝液をＤ−ＰＢＳ  ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に交換する。これら精製ＡＤＣをその後、総タンパク質含量（ＢＣＡアッセイ、Ｐｉｅｒｃｅ  ｍｉｃｒｏＢＣＡプロトコル）、抗原結合に対する相対的親和性（平衡天然結合）、及びＨＥＲ２陰性細胞（Ｊｕｒｋａｔ）と比較したＨＥＲ２陽性細胞（ＨＣＣ１９５４）の選択的細胞傷害性致死について分析する。
【０５４７】
４．細胞傷害性アッセイ
被験物質の添加前日、完全増殖培地を用いて、ＨＣＣ１９５４細胞を、不透明９６ウェル組織培養処理マイクロタイタープレートに２５００細胞／１００μＬ培地の密度で添加する。このＨＣＣ１９５４細胞を３７℃／５％ＣＯ２で一夜インキュベートしてこの細胞をこのマイクロタイタープレートの表面に付着させる。被験物質の添加の日、ＨＣＣ１９５４と同じ増殖培地を用いて、Ｊｕｒｋａｔ細胞を別の９６ウェルマイクロタイタープレートに２，５００細胞／１００μＬで添加する。そのＡＤＣ致死と、遊離化合物から得られるものを比較するため、該Ｎ−アシルスルホンアミド化合物を最初にジメチルスルホキシドまたはＤＭＡを用いて系列希釈し、その後これら調製された希釈物を最終濃度の５倍の濃度で完全増殖培地に添加する。化合物をその後１：３で、８ステップによって滴定する。これらＡＤＣを試験するため、それらを直接増殖培地に最終濃度の５倍で希釈する。ＡＤＣをその後１：３で、８ステップによって滴定する。被験物質を含まない対照（増殖培地単独）は、各マイクロタイタープレートに含ませ、これを６通り行う。これら調製された化合物／ＡＤＣ滴定液をＨＣＣ１９５４細胞とＪｕｒｋａｔ細胞の両方に添加し（２５μＬ／ウェル）、これを３通り行う。これら細胞と滴定液を３７℃／５％ＣＯ２で３夜インキュベートする。このインキュベート後、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を用い、調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）３０μＬを各アッセイウェルに添加して測定する。このアッセイ試料を、暗所で少なくとも２０分間インキュベートした後に、マイクロプレートルミノメーター（積分時間５００ｍｓ）を用いて放出された発光を測定する。収集した相対発光単位（ＲＬＵ）を、上記増殖培地単独の対照を用いて細胞傷害性％に変換する（細胞傷害性％＝１−［ウェルＲＬＵ／平均培地単独対照ＲＬＵ］）。
【０５４８】
５．ＥｓｉＴｏＦ質量分析法による抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の分析
エレクトロスプレーイオン化飛行時間型（ＥｓｉＴｏＦ）質量分析計（ＭＳ）機器（ＱＳｔａｒ  ＸＬ  Ｈｙｂｒｉｄ四重極−ＴＯＦ  ＬＣ／ＭＳＭＳ、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）を用いてこれらＡＤＣの分子量を測定し、薬物対抗体比（ＤＡＲ）を評価する。このＥｓｉＴｏＦ  ＭＳ機器は、エレクトロスプレーイオン化ターボスプレー源を装備している。データ収集は、正イオンモードで行い、これら試料の全イオン電流をＡｎａｌｙｓｔ  ＱＳ１．１ソフトウェアを用いて２，０００ｍ／ｚ〜４，０００ｍ／ｚに及ぶ質量にわたって取得する。このイオン源は、イオンスプレーニードル電圧５．２ＫＶ、２５（任意単位）の噴霧（ガス１）、カーテンガス３０（任意単位）、デクラスタリング電位１５０Ｖ、及び温度１５０℃で作動する。このＡＤＣ試験試料溶液をシリンジ及びシリンジポンプを用いた溶融シリカキャピラリーによる直接注入によって、５μＬ／分でこのイオン源に導入する。通常、ＤＡＲは０〜４である。
【０５４９】
６．ＥＳＩ−ＴｏＦ  ＭＳ分析用ＡＤＣ試料の調製
すべてのＡＤＣ試料を、ＥｎｄｏＳ（ＩｇＧＺＥＲＯ）（商標）エンドグリコシダーゼを用いて脱グリコシル化し、水で緩衝液交換した後にＥｓｉＴｏＦ−ＭＳ分析を行う。要約すると、元のＡＤＣ試料を、リン酸ナトリウム緩衝液中で緩衝液交換のために１００Ｋ  ＭＷＣＯ  Ａｍｉｃｏｎ濃縮器に通過させる。次いで、この緩衝液交換試料を、１５０ｍＭのＮａＣｌを含むリン酸ナトリウムの切断緩衝液中、ＩｇＧＺＥＲＯ（商標）（１単位／１μｇの抗体）で処理し、３７℃で３０分間インキュベートする。得られた脱グリコシル化ＡＤＣを、１００Ｋ  ＭＷＣＯ  Ａｍｉｃｏｎ濃縮器を用いて再度水で緩衝液交換し、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水（５０／５０ｖ／ｖ％）溶液で、３．０μｇ／μＬの濃度に希釈した後、分析を行う。
【０５５０】
実施例６：代表的な抗体薬物複合体
１．ＭＣｖｃＰＡＢＣ−毒素からの抗体薬物複合体の調製、一般的方法
抗体（１〜１０ｍｇ／ｍＬ）を含む２５ｍＭホウ酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭのＤＴＰＡの溶液（ｐＨ８．０）に、同じ緩衝液の新たに調製したストック（１〜１０ｍＭ）に由来するＴＣＥＰを添加する（２．０〜３．０モル当量）。この溶液を十分に混合し、３７℃で２時間インキュベートし、その後氷冷する。場合によっては、該還元抗体溶液を、さらに、１ｍＭのＤＴＰＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水（最終タンパク質濃度２．０ｍｇ／ｍＬ）または氷冷２５ｍＭホウ酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭのＤＴＰＡ（ｐＨ８．０）で希釈して最終タンパク質濃度１〜４ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。氷上に保存したこの還元タンパク質溶液に、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液に由来する該マレイミド官能化毒素（１０〜１２モル当量）を添加する。この複合化反応物を直ちに反転させて完全に混合し、複合化を氷上で約１時間進行させ、その後リン酸緩衝生理食塩水または１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ５．５であらかじめ平衡化させたＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラム（４０ＫＤａ  ＭＷＣＯ、Ｐｅｉｒｃｅ）に通過させて精製する。この溶出液をプールし、濾過滅菌（Ｓｔｅｒｉｆｌｉｐ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）し、４℃で保存する。この精製されたＡＤＣを、総タンパク質含量について分析する（ビシンコニン酸アッセイ、Ｐｉｅｒｃｅ  ｍｉｃｒｏＢＣＡプロトコル、カタログ番号２３２２５）。このＡＤＣ生成物を還元及び非還元ＰＡＧＥ、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ、ＳＥＣ、及びＲＰ−ＵＰＬＣ−ＭＳで特性化する。平均ＤＡＲ及び薬物分布は、非還元ＰＡＧＥを参照してＨＩＣ及びＬＣ−ＭＳデータを解釈することにより得られる。平均ＤＡＲの推定値は、通常、３．５〜４．５の範囲である。抗原結合（平衡天然結合）に対するＡＤＣの相対的親和性は、記載（上記／下記）の通りに行う。この抗体薬物複合体の選択的細胞傷害性は、抗原陽性及び抗原陰性細胞株の両方を死滅させる試験によって評価する。
【０５５１】
２．抗体薬物複合体による抗原陽性細胞の選択的インビトロ細胞傷害性のアッセイ
抗原陰性Ｊｕｒｋａｔ細胞を上回る抗原陽性細胞株（ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＨＰＡＦ−ＩＩ、及びＢｘＰＣ−３細胞株を含む）の選択的殺傷を、調製された各複合体について説明する。要約すると、細胞をＡＴＣＣから入手し、提供される製品シートに記載の通りに培養する。細胞を２５，０００細胞／ｍＬ（２，５００細胞／ウェル）で、Ｃｏｓｔａｒ３９０４黒色平底９６ウェルプレートに播種する。接着細胞株の細胞は３７℃／５％ＣＯ２雰囲気で一夜インキュベートして、これら細胞をこのマイクロタイタープレート表面に付着させるが、懸濁（Ｊｕｒｋａｔ）細胞は使用の直前に播種する。ＡＤＣは、直接適切な細胞増殖培地で所望の最終濃度の５倍濃度で希釈する。その後、これらＡＤＣを、通常１：３で、８つのステップによって滴定する。被験物質を含まない対照（増殖培地単独）は、各マイクロタイタープレートに含ませ、これを６通り行う。これら調製されたＡＤＣ滴定液をアッセイされる各細胞株に添加し（２５μＬ／ウェル）、これを３通り行う。これら細胞と滴定液を３７℃／５％ＣＯ２で３夜（Ｊｕｒｋａｔ）及び５夜（他のすべての細胞株）インキュベートする。このインキュベート後、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を用い、調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）３０μＬを各アッセイウェルに添加して測定する。これら混合物を暗所で少なくとも２０分間インキュベートした後、マイクロプレートルミノメーター（積分時間５００ｍｓ）を用いて放出された発光を測定する。収集した相対発光単位（ＲＬＵ）を、上記増殖培地単独の対照を用いて細胞傷害性％に変換する（細胞傷害性％＝１−［ウェルＲＬＵ／平均培地単独対照ＲＬＵ］）。データ（細胞傷害性％対ＡＤＣ濃度（対数１０（ｎＭ））をプロットし、非線形回帰法により、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．０２を用いて分析し、ＥＣ５０の推定値を得る。
【０５５２】
３．薬物対抗体比（ＤＡＲ）の推定
毒素−リンカーの抗体への平均複合化度を、疎水性相互作用クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィー−質量分析によって評価する。これらの技術は、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１０４５，２０１３．ｐｐ  ２７５−２８４．Ｌ．Ｄｕｃｒｙ，Ｅｄ．、及びＡｓｉｓｈ  Ｂ．  Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ，Ｓｃｏｔｔ  Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｃ．Ｇｅｂｌｅｒ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ＩｇＧ１  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｕｂ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ＬＣ／ＥＳＩ−ＴＯＦ／ＭＳ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏｔｅ，Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．Ｍａｒｃｈ  ２００７．７２０００２１０７ＥＮに記載されている。通常、ＤＡＲは０〜４に及ぶ。
【０５５３】
方法１．疎水性相互作用クロマトグラフィー
抗体薬物複合体に対して、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣに接続されたＴＳＫｇｅｌ（登録商標）Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲカラム（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、内径４．６ｍｍ×３５ｍｍ、粒径２．５μｍ）で疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）を行う。試料を４ｍｇ／ｍＬで、またはそれ以上で注入する（５μＬ）。必要な場合は、ＡＤＣを注入前にＰＡＬＬ  Ｎａｎｏｓｅｐ  Ｏｍｅｇａ遠心濃縮装置（品番ＯＤ０１０Ｃ３４）を用いて濃縮する。直線勾配溶出法を用い、９５％移動相Ａ／５％移動相Ｂから開始し、５％移動相Ａ／９５％移動相Ｂに１２分かけて移行させる（移動相Ａ：１．５Ｍ硫酸アンモニウム＋２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．９５、及び移動相Ｂ：２５％イソプロパノール、７５％  ２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．９５）。未修飾の抗体の注入は、ＤＡＲ＝０のピークの同定手段を提供した。抗体は、２８０ｎｍでの吸光度を基に検出される。
【０５５４】
方法２．ＤＡＲ推定用超高速液体クロマトグラフィー−質量分析
逆相超高速液体クロマトグラフィータンデムＥＳＩ−ＱＴｏＦ−質量分析（ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＱＴｏＦ−ＭＳ）を用いて、ジチオスレイトールでの還元後の薬物複合体化の程度に関して抗体薬物複合体を特性化する。この特性化は、エレクトロスプレーイオン源が装備されたＱｕａｔｔｒｏ−Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標）ＱＴｏＦ質量分析計に連結したＡｃｑｕｉｔｙ−ＵＰＬＣ（登録商標）（Ｈクラス）Ｂｉｏ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて行う。還元ＡＤＣ試料のＵＰＬＣ分析は、ＰｏｌｙｍｅｒＸ（商標）５ｕ  ＰＲ−１  １００Ａ、５０×２．０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｉｎｃ．）、ならびに溶媒Ａ：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸／ギ酸（１０／９０／０．１／０．１、ｖ／ｖ％）及び溶媒Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（１００／０．１、ｖ／ｖ）からなる移動相で、７０℃で行う。還元ＡＤＣ試料の成分は、溶媒Ａ／溶媒Ｂ（８０／２０  ｖ／ｖ及び流量０．３ｍＬ／分から開始して、溶媒Ａ／溶媒Ｂ（４０／６０、ｖ／ｖ）まで２５分かけて勾配させ、その後溶媒Ａ／溶媒Ｂ（１０／９０、ｖ／ｖ％）まで２分かけて勾配させる直線勾配で溶出し、その後平衡化して初期条件に戻す。合計実行時間は３０分である。このＥＳＩ−ＴｏＦ  ＭＳの全イオン電流（ＴＩＣ）データは、ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）データ収集ソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用い、５００〜４，５００ｍ／ｚの範囲にわたって取得する。試料成分の質量データは正イオンＶモードで取得し、ＥＳＩ源は、源温度：１５０℃、脱溶媒和温度：３５０℃、脱溶媒和ガス：８００Ｌ／ｈ、試料コーン電圧：６０Ｖ、キャピラリー電圧：３．０ｋＶ、脱溶媒和ガス：窒素、及び衝突ガス：アルゴンで作動する。各ピークの合計ＴＩＣ質量スペクトルは、Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｅｎｔｒｏｐｙ（商標）１（Ｍａｘ−Ｅｎｔ１）アルゴリズムによってデコンボリューションし、該ピーク成分の中性質量データを生成する。
【０５５５】
４．ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴｏＦ  ＭＳ分析用還元ＡＤＣ試料の調製
軽鎖及び重鎖を生成するためのＡＤＣ（約１μｇ／μＬ溶液）の抗体のジスルフィド結合の還元は、２０ｍＭのＤＴＴを用いて６０℃で２０分間行う。ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴｏＦ−ＭＳ分析用に還元ＡＤＣ試料の注入量５〜１０μＬを使用する。
【０５５６】
実施例６．１  代表的な抗体薬物複合体
１．マレイミド官能化薬物−リンカーからの抗体薬物複合体の調製、一般的方法
抗体（１〜１０ｍｇ／ｍＬ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）溶液に、同じ緩衝液の新たに調製したストック（１〜１０ｍＭ）に由来するＴＣＥＰを添加した（２．０〜３．０モル当量）。この溶液を完全に混合し、３７℃で２時間インキュベートし、氷冷した。場合によっては、該還元抗体溶液を、さらに、１ｍＭのＤＴＰＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水で希釈して、最終タンパク質濃度１〜５ｍｇ／ｍＬの溶液を得た。氷上に保存したこの還元タンパク質溶液に、１０〜２０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液に由来する該マレイミド官能化薬物−リンカー（８〜１０モル当量）を添加した。この複合化反応物を直ちに反転させて完全に混合し、複合化を氷上で約１時間進行させ、その後リン酸緩衝生理食塩水であらかじめ平衡化させたＺｅｂａ（商標）スピン脱塩カラム（４０ＫＤａ  ＭＷＣＯ、Ｐｅｉｒｃｅ）に通過させて精製した。この溶出液をプールし、濾過滅菌（Ｓｔｅｒｉｆｌｉｐ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）し、４℃で保存した。この精製されたＡＤＣを、総タンパク質含量について分析した（ビシンコニン酸アッセイ、Ｐｉｅｒｃｅ  ｍｉｃｒｏＢＣＡプロトコル、カタログ番号２３２２５）。このＡＤＣ生成物を還元及び非還元ＰＡＧＥ、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ、ＳＥＣ、及びＲＰ−ＵＰＬＣ−ＭＳで特性化した。平均ＤＡＲ及び薬物分布は、非還元ＰＡＧＥを参照してＨＩＣとＬＣ−ＭＳデータを解釈することにより得た。平均ＤＡＲの推定値は、通常、３．５〜４．２の範囲であった。抗原結合（平衡天然結合）に対するＡＤＣの相対的親和性は、記載（下記）の通りに行った。この抗体薬物複合体の選択的細胞傷害性は、細胞傷害性アッセイでの抗原陽性及び抗原陰性細胞株の両方を死滅させる試験によって評価した。
【０５５７】
２．抗原陽性細胞における抗体薬物複合体の選択的インビトロ細胞傷害性のアッセイ
抗体薬物複合体は、ヒトＴ細胞白血病細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ：ＴＩＢ−１５２）、ヒト乳がん細胞株ＨＣＣ１９５４（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−２３３８）及びＪＩＭＴ−１（ＤＳＭＺ：ＡＣＣ５８９）、ヒト卵巣腺がん細胞株ＳＫ−ＯＶ−３（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−７７）、ヒト胃がん細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−５８２２）、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞株Ｋａｒｐａｓ２９９（Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｇｅｎｃｙ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ：０６０７２６０４）、ならびにヒトバーキットリンパ腫細胞株Ｒａｍｏｓ（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−１５９６）を含む培養細胞株での細胞傷害性について試験した。１つ以上の抗原陰性細胞株（トラスツズマブベースの複合体に対してＪｕｒｋａｔ、Ｋａｒｐａｓ２９９、及びＲａｍｏｓ、ブレンツキシマブ（ｃＡＣ−１０）及びリツキシマブベースの複合体に対してＮＣＩ−Ｎ８７）を上回る抗原陽性細胞株（トラスツズマブベースの複合体に対してＨＣＣ１９５４、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＳＫ−ＯＶ−３、及びＪＩＭＴ−１細胞株、リツキシマブベースの複合体に対してＲａｍｏｓ、ブレンツキシマブ（ｃＡＣ−１０）ベースの複合体に対してＫａｒｐａｓ２９９を含む）の選択的殺傷は、調製された各複合体について説明された。要約すると、細胞を商業的供給源から入手し、提供される製品シートに記載の通りに培養した。細胞を２５，０００細胞／ｍＬ（２，５００細胞／ウェル）で、Ｃｏｓｔａｒ３９０４黒色平底９６ウェルプレートに播種した。接着細胞株は３７℃／５％ＣＯ２雰囲気で一夜インキュベートしてこれら細胞をこのマイクロタイタープレート表面に付着させたが、懸濁（Ｊｕｒｋａｔ）細胞は使用の直前に播種した。ＡＤＣは、適切な細胞増殖培地に所望の最終最大濃度の５倍の濃度で直接希釈した。その後これらＡＤＣを、通常１：３で、８つのステップによって滴定した。被験物質を含まない対照（増殖培地単独）は、各マイクロタイタープレートに含ませ、これを６通り行った。これら調製されたＡＤＣ滴定液をアッセイされる各細胞株にそれぞれ添加し（２５μＬ／ウェル）、これを３通り行った。これら細胞及び滴定液を３７℃／５％ＣＯ２で３夜（Ｊｕｒｋａｔ）及び５夜（他のすべての細胞株）インキュベートした。このインキュベート後、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）を用い、調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬３０μＬを各アッセイウェルに添加して測定した。これら混合物を暗所で少なくとも２０分間インキュベートした後に、マイクロプレートルミノメーター（積分時間５００ｍｓ）を用いて放出された発光を測定した。収集した相対発光単位（ＲＬＵ）を、上記増殖培地単独の対照を用いて細胞傷害性％に変換した（細胞傷害性％＝１−［ウェルＲＬＵ／平均培地単独対照ＲＬＵ］）。データ（細胞傷害性％対ＡＤＣ濃度（対数１０（ｎＭ））をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．０２を用い、非線形回帰法（４パラメータ−可変勾配）用いて曲線に適合させ、ＥＣ５０の推定値を得た。
【０５５８】
３．薬物対抗体比（ＤＡＲ）の推定
毒素−リンカーの抗体への平均複合化度は、疎水性相互作用クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィー−質量分析によって評価した。これらの技術は、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１０４５，２０１３．ｐｐ  ２７５−２８４．Ｌ．Ｄｕｃｒｙ，  Ｅｄ．、及びＡｓｉｓｈ  Ｂ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ，Ｓｃｏｔｔ  Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｃ．Ｇｅｂｌｅｒ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ＩｇＧ１  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｕｂ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ＬＣ／ＥＳＩ−ＴＯＦ／ＭＳ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏｔｅ，Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．Ｍａｒｃｈ  ２００７．７２０００２１０７ＥＮに記載されている。
【０５５９】
方法１．疎水性相互作用クロマトグラフィー
抗体薬物複合体に対して、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣに接続されたＴＳＫｇｅｌ（登録商標）Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲカラム（Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、内径４．６ｍｍ×３５ｍｍ、粒径２．５μｍ）で疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）を行った。試料を４ｍｇ／ｍＬで、またはそれ以上で注入した（５μＬ）。直線勾配溶出法を用い、９５％移動相Ａ／５％移動相Ｂから開始し、５％移動相Ａ／９５％移動相Ｂに１２分かけて移行した（移動相Ａ：１．５Ｍ硫酸アンモニウム＋２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．９５、及び移動相Ｂ：２５％イソプロパノール、７５％  ２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．９５）。同じ移動相成分を用いた代替勾配により、一部の複合体の分離が改良された。未修飾の抗体の注入は、ＤＡＲ＝０のピークの同定手段を提供した。抗体は、２８０ｎｍでの吸光度を基に検出した。
【０５６０】
方法２．ＤＡＲ推定用超高速液体クロマトグラフィー−質量分析
逆相超高速液体クロマトグラフィータンデムＥＳＩ−ＱＴｏＦ−質量分析（ＵＰＬＣ−ＥＳＩ−ＱＴｏＦ−ＭＳ）を用いて、ジチオスレイトールでの還元後の薬物複合体化の程度に関して抗体薬物複合体を特性化した。この特性化は、エレクトロスプレーイオン源が装備されたＱｕａｔｔｒｏ−Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標）ＱＴｏＦ質量分析計に連結したＡｃｑｕｉｔｙ−ＵＰＬＣ（登録商標）（Ｈクラス）Ｂｉｏ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて行った。還元ＡＤＣ試料のＵＰＬＣ分析は、ＰｏｌｙｍｅｒＸ（商標）５ｕ  ＰＲ−１  １００Ａ、５０×２．０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｉｎｃ．）、ならびに溶媒Ａ：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸／ギ酸（１０／９０／０．１／０．１、ｖ／ｖ％）及び溶媒Ｂ：アセトニトリル／ギ酸（１００／０．１、ｖ／ｖ）からなる移動相にて７０℃で行う。還元ＡＤＣ試料の成分は、溶媒Ａ／溶媒Ｂ（８０／２０  ｖ／ｖ及び流量０．３ｍＬ／分から開始し、溶媒Ａ／溶媒Ｂ（４０／６０、ｖ／ｖ）まで２５分かけて勾配させ、その後溶媒Ａ／溶媒Ｂ（１０／９０、ｖ／ｖ％）まで２分かけて勾配させる直線勾配で溶出し、その後平衡化して初期条件に戻した。合計実行時間は３０分であった。このＥＳＩ−ＴｏＦ  ＭＳの全イオン電流（ＴＩＣ）データは、ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）データ収集ソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用い、５００〜４，５００ｍ／ｚの範囲にわたって取得した。試料成分の質量データは正イオンＶモードで取得し、ＥＳＩ源は、源温度：１５０℃、脱溶媒和温度：３５０℃、脱溶媒和ガス：８００Ｌ／ｈ、試料コーン電圧：６０Ｖ、キャピラリー電圧：３．０ｋＶ、脱溶媒和ガス：窒素、及び衝突ガス：アルゴンで作動した。各ピークの合計ＴＩＣ質量スペクトルは、Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｅｎｔｒｏｐｙ（商標）１（Ｍａｘ−Ｅｎｔ１）アルゴリズムによってデコンボリューションし、該ピーク成分の中性質量データを生成した。
【０５６１】
４．ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴｏＦ  ＭＳ分析用還元ＡＤＣ試料の調製
軽鎖及び重鎖を生成するためのＡＤＣ（約１μｇ／μＬ溶液）の抗体のジスルフィド結合の還元は、２０ｍＭのＤＴＴを用いて６０℃で２０分間行った。ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴｏＦ−ＭＳ分析用に還元ＡＤＣ試料の注入量５〜１０μＬを使用した。
【０５６２】
５．平衡天然結合アッセイを用いた抗原に対するＡＤＣの相対的親和性の測定
抗体及びその複合体の結合は、平衡天然結合アッセイを用いてランク付けした。この実験を行い、トラスツズマブ及びトラスツズマブベースの抗体薬物複合体のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−２６）への結合を比較した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は、供給元によって提供される製品シートに記載の通りに培養した。細胞（約６０％コンフルエント）をＰＢＳで一度洗浄し、細胞解離緩衝液（Ｓｉｇｍａ  ５９１４）を用いて培養フラスコから取り出し、その後細胞培地に再懸濁し、９６ウェルＶ底プレート（Ｓａｒｔｓｔｅｄｔ  ８２．１５８３．００１、ウェル当たり５００００細胞）に移し、その後細胞をペレット化し（４００×ｇ、３分）、上清を処分した。抗体及び抗体薬物複合体を、氷冷細胞培地で、６０μｇ／ｍＬの開始濃度から１：３で滴定した。これらの滴定液（２０μＬ）を用いて細胞ペレットを再懸濁し、その後細胞とともに平衡に達するまで一夜インキュベートした。未結合の抗体は、細胞の２回のペレット化及びＦＡＣＳ緩衝液（２００μＬ、ＦＢＳ１％を含むＰＢＳ  ｐＨ７．４）での再懸濁、その後のペレット化及び２μｇ／ｍＬのＧｔ抗ヒトＩｇＧ−Ｆｃ−Ａｌｅｘａ６４７（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏカタログ番号１０９−６０５−０９８）及び２．５μｇ／ｍＬの７−アクチノマイシンＤ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ９４００）を含む同じ緩衝液（２００μＬ）での再懸濁、ならびに氷上での３０分間のインキュベートによって洗浄した。細胞を上記の通り洗浄し、５０μＬのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、フローサイトメトリー（ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ）及び７−ＡＡＤ陽性事象の除外によって分析した。４パラメータ及び可変勾配での非線形回帰分析を用いてデータに曲線を適合させるため、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いた。代表的な相対的親和性のランク付け実験のデータを図６に示す。
【０５６３】
実施例７：式Ｉの化合物の抗体薬物複合体
実施例５及び６に記載のものと同様の方法を用い、以下のトラスツズマブＡＤＣを調製した。ここで、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、または８ある。ｎの平均は約４であった。
【０５６４】
Ｔ−ＭＴｖｃ−化合物５
【化１５４】
2017533886.tif 000169
Ｈｅｒ２陽性ＮＣＩ−Ｎ８７及びＨＣＣ１９５４細胞株ならびにＨｅｒ２陰性Ｊｕｒｋａｔ細胞株に対するＴ−ＭＴｖｃ−化合物５の細胞傷害性を表３及び図３〜５に示す。
【表６】
2017533886.tif 000170
【０５６５】
実施例７．１：式Ｉの化合物の抗体薬物複合体
実施例６．１に記載のものと同様の方法を用い、以下の抗体薬物複合体を、トラスツズマブ（ハーセプチン、Ｒｏｃｈｅ）、リツキシマブ（リツキサン、Ｒｏｃｈｅ）、及びブレンツキシマブ（ｃＡＣ−１０）から調製した。ここで、ｎの平均が約４である。
Ｔ−ＭＴｖｃ−化合物５
【化１５５】
2017533886.tif 000171
Ｂ−ＭＴｖｃ−化合物５
【化１５６】
2017533886.tif 000172
Ｒ−ＭＴｖｃ−化合物５
【化１５７】
2017533886.tif 000173
Ｔ−ＭＴｖｃ−化合物１１
【化１５８】
2017533886.tif 000174
Ｂ−ＭＴｖｃ−化合物１１
【化１５９】
2017533886.tif 000175
Ｔ−ＭＴｖｃ−化合物１４
【化１６０】
2017533886.tif 000176
Ｂ−ＭＴｖｃ−化合物１４
【化１６１】
2017533886.tif 000177
Ｔ−ＭＴｖｃ−化合物８
【化１６２】
2017533886.tif 000178
Ｔ−ＭＴｖｃ−化合物３２
【化１６３】
2017533886.tif 000179
Ｔ−ＭＴｖｃ−化合物３０
【化１６４】
2017533886.tif 000180
Ｔ−ＭＴ−化合物５
【化１６５】
2017533886.tif 000181
Ｔ−ＭＣｖｃＰＡＢＣ−化合物８０
【化１６６】
2017533886.tif 000182
【０５６６】
実施例７からのこれら抗体薬物複合体の細胞傷害性を、抗原陽性及び抗原陰性細胞株の両方で試験した。これらの結果を表３．１に示す。
【表７】
2017533886.tif 000183
ＮＣ＝非細胞傷害性
【０５６７】
実施例８：ＰＣ−３腫瘍を有するマウスにおける毒素の有効性試験
被験物質を静脈内投与する。用量はほぼ最大耐性用量である。被験物質の１回の注射は、７日ごとに４反復／注射、または、１回の注射を７日ごとに３反復／注射で供給する。媒体：６．３％トレハロース、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、２０ｍＭクエン酸緩衝液、ｐＨ５．０、４℃。
【０５６８】
１．手順概要
Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した７〜８週齢の雌の無胸腺ヌードマウスの背部に、実験０日目に、５×１０６のＰＣ−３腫瘍細胞を皮下接種する。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定する。腫瘍のサイズが１５０〜２００ｍｍ３に達した後、群間の平均腫瘍サイズを平衡させて動物を４つの処理群のうちの１つに割り当てる。動物をそれぞれの化合物で処理し、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日の腫瘍の測定を継続する。
【０５６９】
２．ＰＣ−３細胞：細胞調製−組織培養
ＰＣ−３ヒト前立腺腺がん細胞株はＡＴＣＣから入手する（カタログ番号ＣＲＬ−１４３５）。元のＡＴＣＣバイアルから凍結し、マイコプラズマの検査で陰性反応を示し、実験用液体窒素タンクで維持した実験用ストックの凍結バイアルから細胞を開始する。継代数が３〜１０であり、かつコンフルエンスが８０〜９０％である細胞培養物をインビボ試験用に採取する。細胞は、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１０％ＦＢＳを補充したハムＦ１２培地にて、３７℃／５％ＣＯ２環境で増殖させる。細胞は、週に１度、分割比１：３〜１：６で継代培養して増殖させる。培地は週に１度更新する。
【０５７０】
３．細胞の調製−移植用の採取
細胞を２ｍＬの新鮮トリプシン／ＥＤＴＡ溶液（０．２５％トリプシンとＥＤＴＡ４Ｎａ）で１回簡単にすすぎ、その後、余分なトリプシン／ＥＤＴＡを吸引する。次に、１．５ｍＬのトリプシン／ＥＤＴＡを添加し、そのフラスコを水平に置き、これらの細胞が確実にトリプシン／ＥＤＴＡで覆われるようにする。その後、これら細胞を３７℃で数分間インキュベートする。これら細胞を倒立顕微鏡下で観察してこの細胞層が分散されていることを確認し、その後新鮮な培地を添加し、５０μＬの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し（１：１）、これらの細胞をカウントし、Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（登録商標）Ａｕｔｏ  Ｔ４を用いて細胞生存率を評価する。これら細胞を１，０００ｒｐｍで７分間遠心分離し、その上清を吸引する。その後、これら細胞を増殖培地に再懸濁し、接種に適切な濃度にする。注入量は動物１匹当たり１００μＬである。
【０５７１】
４．腫瘍細胞移植−ＳＣ背部
０日目に、イソフルラン麻酔下で、２７／２８ゲージの針を用いて、５．０×１０６腫瘍細胞を１００μＬの体積でマウスの背部に皮下移植する。
【０５７２】
５．動物飼育
動物は、換気したケージに、１ケージ当たり２〜５匹入れて、１２時間の明／暗サイクルで飼育する。動物には無菌の餌及び水を適宜与える。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行う。動物は無菌で取り扱い、ケージは１０〜１４日に１度交換する。
【０５７３】
６．データ収集（腫瘍サイズ）
マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に腫瘍増殖について観察する。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定する。腫瘍の体積は、長さ（Ｌ）が腫瘍の長軸である、式［Ｌ×Ｗ２］÷２に従って計算する。動物はまた、腫瘍測定時に計量する。腫瘍は最大８００ｍｍ３まで成長させる。
【０５７４】
７．分析方法：腫瘍体積Ｘ実験日数増殖曲線
各群の腫瘍体積を処理日数にわたってプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点（８００ｍｍ３）に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中止した動物はすべて、この試験から完全に排除する。
【０５７５】
８．動物の除外
腫瘍体積が７００ｍｍ３以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析には寄与させない（最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より＞２．０倍大きい場合の再発までの日数を除く）。
【０５７６】
実施例９：ＮＯＤ  ＳＣＩＤガンママウスを用いたＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍モデルにおける抗体薬物複合体の有効性用量範囲の知見
被験物質を１処理でのみ静脈内投与する。試験用量は３、７、及び１２ｍｇ／ｋｇである。媒体：２０ｍＭクエン酸ナトリウム、６．３％トレハロース、０．０２％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ５、４℃。
【０５７７】
１．手順概要
Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した７〜８週齢の７６匹の雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤガンママウス（ＮＳＧ）（ＪＡＸ（登録商標）Ｍｉｃｅ）の背下部に、実験０日目に、５×１０６のＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞を含むマトリゲルを皮下接種する。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定する。腫瘍のサイズが１５０〜２００ｍｍ３に達した後、群間の平均腫瘍サイズを平衡させて１０の処理群のうちの１つに動物を割り当てる。動物をそれぞれの化合物で処理し、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日の腫瘍の測定を継続する。
【０５７８】
２．細胞調製−組織培養：ＮＣＩ−Ｎ８７細胞
ＮＣＩ−Ｎ８７ヒト胃がん細胞は、細胞傷害性療法を行う前に採取した高分化胃がんの肝転移に由来するものである。この腫瘍を無胸腺ヌードマウスにおける異種移植片として３代継代し、その後細胞株を樹立する。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、ＡＴＣＣ（カタログ番号ＣＲＬ−５８２２）から入手し、ＲＡＤＩＬでのマイコプラズマ及びマウスの病原体の検査で陰性反応を示している。
【０５７９】
元のＡＴＣＣバイアルから凍結し、実験用液体窒素タンクで維持した実験用ストックの凍結バイアルから細胞を開始する。継代数が３〜１０でありかつコンフルエンスが８０〜９０％である細胞培養物をインビボ試験用に採取する。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、１．０ｍＭのＬ−グルタミン及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地にて、３７℃／５％ＣＯ２環境で増殖させる。細胞は、週に１度または２度、分割比１：３または１：４で継代培養し、増殖させる。培地は週に１度更新する。細胞は５％ＤＭＳＯとともに凍結する。
【０５８０】
３．細胞の調製−移植用の採取
細胞を、Ｃａ、Ｍｇを含まないハンクス平衡塩類溶液で１回簡単にすすぐ。新鮮トリプシン／ＥＤＴＡ溶液（０．２５％トリプシンとＥＤＴＡ４Ｎａ）を添加し、そのフラスコを水平に置き、これらの細胞が確実にトリプシン／ＥＤＡで覆われるようにし、その後余分なトリプシン／ＥＤＴＡを吸引する。これら細胞を３７℃で数分間インキュベートする。この細胞層が分散されるまで細胞を倒立顕微鏡下で観察し、その後新鮮な培地を添加する。次に、５０μＬの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し（１：１）、これらの細胞をカウントし、生存率を血球計数器にて評価する。生存率は≧９０％となるべきである。これら細胞を１２５ＲＣＦ（１，０００ｒｐｍ）で７分間遠心分離し、その上清を吸引除去する。これら細胞を、冷増殖培地で所望の最終濃度の２倍の濃度に再懸濁する（１００×１０６／ｍＬ）。この懸濁液をマトリゲルと混合する（１：１）（氷上）。得られた細胞懸濁液（５０×１０６細胞／ｍＬ）を用い、５×１０６細胞を動物１匹あたり１００μＬの注入量で供給する。マトリゲルと接触するすべての機器（針、シリンジ、ピペットチップ）は、注入の前に冷却する。
【０５８１】
４．腫瘍細胞移植−ＳＣ（ＮＣＩ−Ｎ８７）
接種の前に、各マウスの背下部領域を約２×２ｃｍの面積にわたって剃毛し、アルコールで洗浄する。０日目に、イソフルラン麻酔下で、２７／２８ゲージの針を用いて、５．０×１０６腫瘍細胞を体積１００μＬでマウスの背部に皮下移植する。
【０５８２】
５．動物飼育
動物は、換気したケージに、１ケージ当たり２〜５匹入れて、１２時間の明／暗サイクルで飼育する。動物には無菌の餌及び水を適宜与える。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行う。動物は無菌で取り扱い、ケージは１０〜１４日に１度交換する。
【０５８３】
６．データ収集（腫瘍サイズ）
マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に腫瘍増殖について観察する。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定する。腫瘍の体積は、長さ（Ｌ）が腫瘍の長軸である、式［Ｌ×Ｗ２］÷２に従って計算する。動物はまた、腫瘍測定時に計量する。腫瘍は最大８００ｍｍ３まで成長させる。
【０５８４】
７．分析方法：腫瘍体積Ｘ実験日数増殖曲線
各群の腫瘍体積を処理日数にわたってプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点（８００ｍｍ３）に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中止した動物はすべて、この試験から完全に排除する。
【０５８５】
８．動物の除外
腫瘍体積が７００ｍｍ３以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析には寄与させない（最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より＞２．０倍大きい場合の再発までの日数を除く）。
【０５８６】
実施例１０：ＮＯＤ  ＳＣＩＤガンママウスを用いたＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍モデルにおける抗体薬物複合体の有効性比較
被験物質を１投与３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与する。媒体：２０ｍＭクエン酸ナトリウム、６．３％トレハロース、０．０２％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ｐＨ５。
【０５８７】
１．手順概要
Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した７〜８週齢の２４匹の雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤガンママウス（ＮＳＧ）（ＪＡＸ（登録商標）Ｍｉｃｅ）の背下部に、実験０日目に、５×１０６のＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞を含むマトリゲルを皮下接種する。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定する。腫瘍のサイズが１５０〜２００ｍｍ３に達した後、群間の平均腫瘍サイズを平衡させて、動物を３つの処理群のうちの１つに割り当てる。動物をそれぞれの化合物で処理し、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日の腫瘍の測定を継続する。
【０５８８】
２．細胞調製−組織培養：ＮＣＩ−Ｎ８７細胞
ＮＣＩ−Ｎ８７ヒト胃がん細胞は、細胞傷害性療法を行う前に採取した高分化胃がんの肝転移に由来するものである。この腫瘍を無胸腺ヌードマウスにおける異種移植片として３代継代し、その後細胞株を樹立する。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、ＡＴＣＣから入手し（カタログ番号ＣＲＬ−５８２２、ＲＡＤＩＬでのマイコプラズマ及びマウスの病原体の検査で陰性反応を示している。
【０５８９】
元のＡＴＣＣバイアルから凍結し、実験用液体窒素タンクで維持した実験用ストックの凍結バイアルから細胞を開始する。継代数が３〜１０であり、かつコンフルエンスが８０〜９０％である細胞培養物をインビボ試験用に採取する。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、１．０ｍＭのＬ−グルタミン及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地にて、３７℃／５％ＣＯ２環境で増殖させる。細胞は、週に１度または２度、分割比１：３または１：４で継代培養し、増殖させる。培地は週に１度更新する。細胞は５％ＤＭＳＯとともに凍結する。
【０５９０】
３．細胞の調製−移植用の採取
細胞を、Ｃａ、Ｍｇを含まないハンクス平衡塩類溶液で１回簡単にすすぐ。新鮮トリプシン／ＥＤＴＡ溶液（０．２５％トリプシンとＥＤＴＡ４Ｎａ）を添加し、そのフラスコを水平に置き、これらの細胞が確実にトリプシン／ＥＤＡで覆われるようにし、その後余分なトリプシン／ＥＤＴＡを吸引する。これら細胞を３７℃で数分間インキュベートする。細胞層が分散されるまで細胞を倒立顕微鏡下で観察し、その後新鮮な培地を添加する。次に、５０μＬの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し（１：１）、これらの細胞をカウントし、生存率を血球計数器にて評価する。生存率は≧９０％となるべきである。これら細胞を１２５ＲＣＦ（１，０００ｒｐｍ）で７分間遠心分離し、その上清を吸引除去する。これら細胞を、冷増殖培地で所望の最終濃度の２倍の濃度に再懸濁する（１００×１０６／ｍＬ）。この懸濁液をマトリゲルと混合する（１：１）（氷上）。得られた細胞懸濁液（５０×１０６細胞／ｍＬ）を用い、５×１０６細胞を動物１匹あたり１００μＬの注入量で供給する。マトリゲルと接触するすべての機器（針、シリンジ、ピペットチップ）は、注入の前に冷却する。
【０５９１】
４．腫瘍細胞移植−皮下（ＮＣＩ−Ｎ８７）
接種の前に、各マウスの背下部領域を約２×２ｃｍの面積にわたって剃毛し、アルコールで洗浄する。０日目に、イソフルラン麻酔下で、２７／２８ゲージの針を用いて、５．０×１０６腫瘍細胞を体積１００μＬでマウスの背部に皮下移植する。
【０５９２】
５．動物飼育
動物は、換気したケージに、１ケージ当たり２〜５匹入れて、１２時間の明／暗サイクルで飼育する。動物には無菌の餌及び水を適宜与える。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行う。動物は無菌で取り扱い、ケージは１０〜１４日に１度交換する。
【０５９３】
６．データ収集（腫瘍サイズ）
マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に腫瘍増殖について観察する。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定する。腫瘍の体積は、長さ（Ｌ）が腫瘍の長軸である、式［Ｌ×Ｗ２］÷２に従って計算する。動物はまた、腫瘍測定時に計量する。腫瘍は最大８００ｍｍ３まで成長させる。
【０５９４】
７．分析方法：腫瘍体積Ｘ実験日数増殖曲線
各群の腫瘍体積を処理日数にわたってプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点（８００ｍｍ３）に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中断した動物はすべて、この試験から完全に排除する。
【０５９５】
８．動物の除外
腫瘍体積が７００ｍｍ３以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析に寄与させない（最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より＞２．０倍大きい場合の再発までの日数を除く）。
【０５９６】
実施例１０．１：ＮＯＤ  ＳＣＩＤガンママウスを用いたＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍モデルにおける抗体薬物複合体の有効性比較
被験物質を１処理でのみ、５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した。媒体：カルシウムもマグネシウムも含まないリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４。
【０５９７】
１．手順概要
Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した７〜８週齢の雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤガンママウス（ＮＳＧ）（ＪＡＸ（登録商標）Ｍｉｃｅ）の背下部に、実験０日目に、５×１０６のＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍細胞を含むマトリゲルを皮下接種した。腫瘍を毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定した。腫瘍のサイズが１５０〜２００ｍｍ３に達した後、群間の平均腫瘍サイズを平衡させて１０の処理群のうちの１つに動物を割り当てた。動物をそれぞれの化合物で処理し、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日の腫瘍の測定を継続した。
【０５９８】
２．細胞調製−組織培養：ＮＣＩ−Ｎ８７細胞
ＮＣＩ−Ｎ８７ヒト胃がん細胞は、細胞傷害性療法を行う前に採取した高分化胃がんの肝転移に由来するものであった。この腫瘍を無胸腺ヌードマウスにおける異種移植片として３代継代し、その後細胞株を樹立した。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、ＡＴＣＣから入手し（カタログ番号ＣＲＬ−５８２２）、ＲＡＤＩＬでのマイコプラズマ及びマウスの病原体の検査で陰性反応を示した。
【０５９９】
元のＡＴＣＣバイアルから凍結し、実験用液体窒素タンクで維持した実験用ストックの凍結バイアルから細胞を開始した。継代数が３〜１０でありかつコンフルエンスが８０〜９０％である細胞培養物をインビボ試験用に採取した。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、１．０ｍＭのＬ−グルタミン及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地にて、３７℃／５％ＣＯ２環境で増殖させた。細胞は、週に１度または２度、分割比１：３または１：４で継代培養し、増殖させた。培地は週に１度更新した。細胞は５％ＤＭＳＯとともに凍結する。
【０６００】
３．細胞の調製−移植用の採取
細胞を、Ｃａ、Ｍｇを含まないハンクス平衡塩類溶液で１回簡単にすすいだ。新鮮トリプシン／ＥＤＴＡ溶液（０．２５％トリプシンとＥＤＴＡ４Ｎａ）を添加し、そのフラスコを水平に置き、これらの細胞が確実にトリプシン／ＥＤＡで覆われるようにし、その後余分なトリプシン／ＥＤＴＡを吸引した。これら細胞を３７℃で数分間インキュベートした。細胞層が分散されるまで細胞を倒立顕微鏡下で観察し、その後新鮮な培地を添加した。次に、５０μＬの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し（１：１）、これらの細胞をカウントし、生存率を血球計数器にて評価した。生存率は≧９０％であった。これら細胞を１２５ＲＣＦ（１，０００ｒｐｍ）で７分間遠心分離し、その上清を吸引除去した。これら細胞を、冷増殖培地に所望の最終濃度の２倍の濃度に再懸濁した（１００×１０６／ｍＬ）。この懸濁液をマトリゲルと混合した（１：１）（氷上）。得られた細胞懸濁液（５０×１０６細胞／ｍＬ）を用い、５×１０６細胞を動物１匹あたり１００μＬの注入量で供給した。マトリゲルと接触するすべての機器（針、シリンジ、ピペットチップ）は、注入の前に冷却した。
【０６０１】
４．腫瘍細胞移植−ＳＣ（ＮＣＩ−Ｎ８７）
接種の前に、各マウスの背下部領域を約２×２ｃｍの面積にわたって剃毛し、アルコールで洗浄した。０日目に、イソフルラン麻酔下で、２７／２８ゲージの針を用いて、５．０×１０６腫瘍細胞を体積１００μＬでマウスの背部に皮下移植した。
【０６０２】
５．動物飼育
動物は、換気したケージに、１ケージ当たり２〜５匹入れて、１２時間の明／暗サイクルで飼育する。動物には無菌の餌及び水を適宜与える。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行った。動物は無菌で取り扱い、ケージは１０〜１４日に１度交換した。
【０６０３】
６．データ収集（腫瘍サイズ）
マウスを毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に腫瘍増殖について観察した。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定した。腫瘍の体積は、長さ（Ｌ）が腫瘍の長軸である、式［Ｌ×Ｗ２］÷２に従って計算した。動物はまた、腫瘍測定時に計量した。腫瘍は最大８００ｍｍ３まで成長させた。
【０６０４】
７．分析方法：腫瘍体積Ｘ実験日数増殖曲線
特定の処理群の腫瘍体積を処理日数にわたって図７にプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点（８００ｍｍ３）に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中止した動物はすべて、この試験から完全に排除した。
【０６０５】
８．動物の除外
腫瘍体積が７００ｍｍ３以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析には寄与させなかった（最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より＞２．０倍大きい場合の再発までの日数を除く）。
【０６０６】
実施例１１：Ｃ．Ｂ−１７／ＩｃｒＨｓｄ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄマウスを用いたＫａｒｐａｓ２９９腫瘍モデルにおける抗体薬物複合体の有効性比較
被験物質を、２１日目、２５日目、２９日目、及び３３日目の４回にわたって１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与する。媒体：カルシウムもマグネシウムも含まないリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４。
【０６０７】
１．手順概要
Ｈａｒｌａｎから購入した雌Ｃ．Ｂ−１７／ＩｃｒＨｓｄ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ（ＣＢ．１７−ＳＣＩＤ）マウスの背下部に、１００万のＫａｒｐａｓ２９９ＣＤ３０発現腫瘍細胞株を皮下接種した。マウスを腫瘍増殖について毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に観察した。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定した。腫瘍の体積は、長さが腫瘍の長軸である、式［Ｌ×Ｗ２］÷２に従って計算した。動物はまた、腫瘍測定時に計量した。マウスは２１日目に腫瘍体積に基づいて無作為化し、この時の平均腫瘍体積は１４１．３２ｍｍ３であった。１群あたりのマウスは、無作為化の時点で６匹に減少させた。マウスは、２１日目、２５日目、２９日目、及び３３日目に、それぞれの化合物の４つの別々の静脈内ボーラス投与を受けるように計画し、腫瘍は、毎週月曜日、水曜日、及び金曜日に測定した。
【０６０８】
１．細胞調製−組織培養：Ｋａｒｐａｓ２９９
１９８６年にＴ細胞非ホジキンリンパ腫の２５歳男性の末梢血から樹立されたＫａｒｐａｓ２９９ヒトＴ細胞リンパ腫細胞株、現在はＣＤ３０＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）として分類されているもの、細胞は、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子を有する。Ｋａｒｐａｓ２９９細胞は、健康保護局微生物株保存機関から入手した（カタログ番号０６０７２６０４で、マイコプラズマの検査で陰性反応を示した）。
【０６０９】
実験用ストックの凍結バイアルから細胞を開始した。継代数３〜１０及び密度５×１０５〜２×１０６細胞／ｍＬに維持した細胞培養物をインビボ試験用に採取した。細胞は、ＲＰＭＩ１６４０＋２ｍＭグルタミン＋２０％ウシ胎児血清中の懸濁液として、３７℃、５％ＣＯ２環境で増殖させた。細胞は、週に２度、分割比１：３で継代培養し、増殖させた。
【０６１０】
２．細胞の調製−移植用の採取
細胞を遠心分離し、Ｃａ、Ｍｇを含まないハンクス平衡塩類溶液で１回洗浄した。次に、５０μＬの細胞懸濁液を採取してトリパンブルーと混合し（１：１）、これらの細胞をカウントし、生存率をＣｅｌｌｏｍｅｔｅｒ  Ａｕｔｏ４にて評価した。生存率は≧９０％であった。これら細胞を２００ｇで７分間遠心分離し、その上清を吸引除去した。これら細胞を、ｓｃ接種用増殖培地に再懸濁した。得られた細胞懸濁液を用い、１×１０６細胞を５０μＬの体積で皮下に供給した。
【０６１１】
３．腫瘍細胞移植−皮下（Ｋａｒｐａｓ２９９）
接種の前に、各マウスの背下部領域を、約２×２ｃｍの面積にわたって剃毛し、アルコールで洗浄した。０日目に、イソフルラン麻酔下で、２７／２８ゲージの針を用いて、１×１０６細胞を体積５０μＬでマウスの背部に皮下移植した。
【０６１２】
４．動物飼育
動物は、換気したケージに１ケージ当たり３〜４匹入れて、１２時間の明／暗サイクルで飼育した。動物には無菌の餌及び水を適宜与えた。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行った。動物は無菌で取り扱い、ケージは１０〜１４日に１度交換した。
【０６１３】
５．データ収集（腫瘍サイズ）
マウスを、接種後１１日目から平日に毎日、腫瘍増殖について観察した。定着した腫瘍の寸法をノギスで測定した。腫瘍の体積は、長さ（ｍｍ）が腫瘍の長軸である、式［Ｌ×Ｗ２］÷２に従って計算した。動物はまた、腫瘍測定時（月曜日、水曜日、及び金曜日のみ）に計量した。薬物の投与後は、腫瘍を週３回、月曜日、水曜日、及び金曜日に測定した。腫瘍は最大８００ｍｍ３まで成長させた。
【０６１４】
６．分析方法：腫瘍体積Ｘ実験日数増殖曲線
各群の腫瘍体積を処理日数にわたって図８にプロットする。増殖曲線は、各群について、最初の動物が腫瘍サイズの実験的終点（８００ｍｍ３）に達した時点、または試験の最終日でカットオフする。群の増殖曲線のカットオフ前にこの試験を中止した動物はすべて、この試験から完全に排除した。
【０６１５】
７．動物の除外
腫瘍体積が７００ｍｍ３以下で、動物の安楽死を必要とする潰瘍性腫瘍を有する動物はすべて、この試験から排除し、このデータ分析には寄与させなかった（最終的な腫瘍体積が処理日における腫瘍体積より＞２．０倍大きい場合の再発までの日数を除く）。
【０６１６】
実施例１２：雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける抗体薬物複合体の忍容性
被験物質を、０日目に単回静脈内投与した。被験物質処方：カルシウムもマグネシウムも含まないリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４。
【０６１７】
１．手順概要
４３匹の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（００１株）ラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓから購入し、試験の開始前に５日間の順応期間を設けた。被験物質を０日目に静脈内投与した。注射日の注射前、投与後少なくとも３日間毎日、その後は週３回、この試験の終点まで（好ましくは毎週月曜日、水曜日、及び金曜日）、かつ安楽死の直前に、動物体重を測定して臨床的観察を行った。２２日目に、動物をＣＯ２で安楽死させ、剖検を行った。異常観測はすべて写真撮影した。
【０６１８】
２．動物飼育
動物は、換気したケージに、１ケージ当たり２〜３匹入れて１２時間の明／暗サイクルで飼育した。動物には餌及び水を適宜与えた。動物の飼育及び使用は、カナダ動物管理協会の指針に従って行った。ケージは週に１度交換した。処理の開始前に少なくとも５日間の順応期間を必須とした。詳細な身体診察及び体重測定をこの順応期間に行った。健康な動物のみをこの試験に使用した。すべての動物は尾の刺青によって識別した。ケージは、プロトコル番号、室番号、試験責任者、試験責任者の電話、種及び株、性別、体重、受入日、ならびに供給元についての情報付きの個別のカードで標識した。
【０６１９】
３．被験物質投与
動物を個別に計量し、必要量の被験物質を投与して、所定の投与量を投与した。
【０６２０】
４．静脈内投与
ラットに、ボーラス静脈内（ＩＶ）注射によって溶液を投与した。この投与溶液は、外側尾静脈を介して＜２３Ｇ針を用いて静脈内ボーラスにより投与した。７ｍＬ／ｋｇの投与量は、注射日の１日前に測定した個体の体重に適応させたものであった。処理ラットを飼育ケージに戻し、止血が認められるまで監視した。
【０６２１】
５．動物の観察及びデータ収集
急性毒性影響の観察は、「注射後臨床観察記録」を用いて円滑に行い、罹患率を評価して投与の２４時間後までの人道的終点の決定に役立てた。投与日の就労時間の終わり（投与後約６時間）に、動物が観察なしでは一夜放置できないレベルの臨床症状を示した場合、それらを安楽死させて毒性の終点に達したと見なしたか、または、それらが一夜放置しても安全と判断されるまで定期的に観察した。
【０６２２】
投与後２４時間が経過すると、動物を慢性毒性について「忍容性観察用臨床観察記録」を用いて観察した。動物は、以下の頻度／予定で観察した。注射日の注射前、投与後少なくとも３日間毎日、その後は週３回、この試験の終点まで（好ましくは毎週月曜日、水曜日、及び金曜日）、及び安楽死の直前。動物が病的状態の顕著な兆候を示している場合には、動物をより頻繁に観察した。人道的終点に達したすべての動物は、安楽死させて剖検を行い、肝臓、脾臓、腎臓、肺、心臓、胃腸管、及び膀胱の任意の肉眼的異常を識別した。
【０６２３】
本忍容性試験の結果を図９及び１０に示す。
【０６２４】
これらのデータにより、Ｘが存在しない式Ｉの不完全型化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｒ３）−であるそれらの完全長の同等物より忍容性が高いことを立証する。
【０６２５】
実施例１３．細胞周期停止アッセイ
１０％ＦＢＳを補充したＲＭＰＩ−１６４０培地で培養したＪｕｒｋａｔ細胞（ＡＴＣＣ）は、対数増殖状態で得た。体積９５０μＬ中、１２ウェルの組織培養処理プレートに１００万細胞／ｍｌを播種した。化合物５の最終濃度が５０ｎＭになるように、化合物５を含む５０μＬの増殖培地で細胞を処理し、対照の細胞には５０μＬの増殖培地のみで処理した。細胞を加湿インキュベーター内で、３７℃、５％ＣＯ２にて、２４時間インキュベートした。インキュベート後、細胞を完全に再懸濁し、５ｍＬのＦＡＣＳチューブに移し、氷上で保存した。スウィングバケット遠心分離機で、４分間、４５０×ｇで細胞を遠心沈殿させ、１ｍＬの氷冷ＰＢＳに再懸濁することにより、洗浄を２回行った。細胞をボルテックス下、３ｍＬの氷冷１００％エタノールの滴下によって固定し、直ちに４℃で１時間保存した。この１時間のインキュベートの間に、以下の染色溶液を氷冷ＰＢＳ中で調製した。１０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム、１０Ｕ／ｍｌ  ＲＮＡｓｅ  １ｆ、及び０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００。この１時間の固定インキュベート後、上記の通りに細胞を遠心沈殿させて１ｍＬの氷冷ＰＢＳで２度洗浄することによって、エタノールを除去した。細胞は５００μＬの上記染色溶液に再懸濁し、室温で１時間インキュベートした。イベントはＢＤ  Ｃ６  ＨＴＦＣサイトメーターで得、ゲーティングによってデブリ及びダブレットを除いた。ヒストグラムは、ＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓを用いて、ＦＬ−３の蛍光に対してイベントの番号をプロットして作成した。
【０６２６】
本アッセイからの代表的なデータを図１１に示す。ＤＮＡ含量ヒストグラムは、化合物５での処理後、細胞周期のＧ２／Ｍ期への明白なシフトを伴うＧ０／Ｇ１期の未処理細胞の大部分を示す。
【０６２７】
本明細書で言及したすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は、本明細書と矛盾しない範囲内で、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。上記から、本明細書に記載の特定の実施形態が例示の目的のために本明細書で説明されてきたが、様々なの変更が本明細書に記載の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されよう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲によるものを除き、限定されない。
【図１】
2017533886.tif 000195
【図２】
2017533886.tif 000196
【図３】
2017533886.tif 000197
【図４】
2017533886.tif 000198
【図５】
2017533886.tif 000199
【図６】
2017533886.tif 000200
【図７】
2017533886.tif 000201
【図８】
2017533886.tif 000202
【図９】
2017533886.tif 000203
【図１０】
2017533886.tif 000204
【図１１】
2017533886.tif 000205
【国際調査報告】
2017533886.tif 000206
2017533886.tif 000207
2017533886.tif 000208