(57)【要約】  特定のＰＩ３Ｋ阻害剤、その医薬組成物、及びそれを使用する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２７】
2017533232.tif 000032
［式中、
Ａ−Ｂは、６−６又は６−５員の縮合ピリドン環系であり、同環系は、好ましくは、
【化２８】
2017533232.tif 000033
から選択され、
Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、ＮＯ２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ６ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、ＮＯ２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯ２Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択され、
Ｒ６ｂは、それぞれ独立して、Ｒ６ａ、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
各Ｒ７及び各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している原子と共に、４〜１２員の複素環を形成しており、同複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を含有し、かつ１〜２個のＲ６ｂ基で場合により置換されており、
各Ｒ９及び各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが付着している炭素原子と共に、３〜７員の環を形成しており、同環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜２個のＲ６ａ基で場合により置換されており、
ｍは、０、１、２、３、及び４から独立して選択され、
各ｒは、１及び２から独立して選択され、
各ｔは、１、２、及び３から独立して選択される］
で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａ−Ｂが、
【化２９】
2017533232.tif 000034
から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ａ−Ｂが、
【化３０】
2017533232.tif 000035
である、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ａ−Ｂが、
【化３１】
2017533232.tif 000036
である、請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルがそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、Ｒ６ａが、請求項１に記載された通りである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択される、請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ５が、水素、クロロ、メチル、エチル、ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択される、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ５が、クロロ、メチル、及びＣＦ３から選択される、請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が、アリールであり、そしてここで、アリールが、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、Ｒ６ｂが、請求項１に記載された通りである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、フェニルであり、そしてここで、フェニルが、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ６ｂが、ハロゲンである、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニルであり、そしてここで、フェニルが、非置換であり、又は、フルオロで置換されている、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルが、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、Ｒ６ａが、請求項１に記載された通りである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択される、請求項１２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｗが、ヘテロアリールであり、そしてここで、へテロアリールが、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｗが、
【化３２】
2017533232.tif 000037
である、請求項１４記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｗが、ピリミジンであり、そしてここで、ピリミジンが、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、Ｒ６ｂが、請求項１に記載された通りである、請求項１４記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｗが、
【化３３】
2017533232.tif 000038
である、請求項１６記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
下記
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン、
２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−エチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−３−クロロ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−クロロ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−６−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
から選択される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
ホスホイノシチド  ３−キナーゼをモデュレーションするための方法であって、
それを必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、又は、少なくとも１つのその医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
ホスホイノシチド  ３−キナーゼの阻害に応答する状態を治療し、緩和し、又は予防する方法であって、
このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、又は、少なくとも１つのその医薬組成物を、場合により、第２の治療剤との組み合わせで投与することを含む、方法。
【請求項２４】
細胞増殖性障害を処置するための方法であって、
このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、又は、少なくとも１つのその医薬組成物を、場合により、第２の治療剤との組み合わせで投与することを含む、方法。
【請求項２５】
ホスホイノシチド  ３−キナーゼの阻害に応答する状態を処置するための医薬の調製における、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２６】
細胞増殖性傷害を処置するための医薬の調製における、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、米国仮出願第６２／０７３９９３号の優先権を主張する。同仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
ＰＩ３Ｋのキナーゼ活性を阻害することができ、炎症性障害及び自己免疫障害ならびにガン等の過剰増殖性疾患の処置に有用であることができる、特定の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００３】
［背景］
ホスホイノシチド  ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす、脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する。同細胞プロセスは、細胞増殖、分化、遊走、及びアポトーシスを含む。ＰＩ３Ｋファミリーは、配列相同性及び脂質基質特異性に基づいて、３つのクラス、Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩに分けられる。これらの中でも、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδを含み、最も研究されている。
【０００４】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、触媒性サブユニット（ｐ１１０）と調節サブユニット（ｐ８５）との、２つのサブユニットにより形成されるヘテロ二量体である。触媒性サブユニットｐ１１０は、４つのアイソタイプ、α、β、γ、及びδを有する。ｐ１１０αは、インスリン依存性シグナル伝達において役割を有し、ｐ１１０βは、血小板凝集、血栓症、及びインスリンシグナル伝達において役割を有し、ｐ１１０γ及びｐ１１０δは、主に白血球において発現され、リンパ球活性化、マスト細胞脱顆粒化、及び化学遊走において役割を有する。触媒性ｐ１１０サブユニットは、ｐ８５調節サブユニットと会合する。上流の活性化シグナルの受容に基づいて、ｐ８５調節サブユニットは、ｐ１１０のその阻害を解放する。これにより、ｐ１１０は、脂質膜と相互作用して、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスファート（ＰＩＰ２）を、イノシトール環の３’−ＯＨ位においてリン酸化し、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスファート（ＰＩＰ３）を生成することができる。ついで、ＰＩＰ３は、下流シグナルを活性化し、代謝及びタンパク質合成ならびに細胞成長、増殖、及び生存の異常調節をもたらす。
【０００５】
４つ全てのクラスＩ触媒性ＰＩ３Ｋアイソフォームは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、特徴的な発現パターンを示す。ｐ１１０α及びｐ１１０βは、哺乳類の組織中で普遍的に発現される。一方、ｐ１１０γ及びｐ１１０δは、白血球、内皮細胞、及び平滑筋細胞中において、より選択的に発現されると考えられる。ｐ１１０α又はｐ１１０βの欠損は、胚性致死を誘引する。ｐ１１０γ欠損マウスは、正常に発達し、繁殖するが、これらのマウスは、最適以下の免疫応答を有する。Ｔ細胞活性化ならびに好中球及びマクロファージ遊走に欠陥があるためである。ｐ１１０δ欠損マウスも、生育し、繁殖可能であるが、Ｔ、Ｂ細胞活性化に著しい欠陥を示す。
【０００６】
ＰＩ３Ｋ経路は、一般的には、ガン細胞において、デレギュレーションされる。ＰＩ３Ｋδの発現は、一般的には、造血細胞種に限られている。ｐ１１０δアイソフォームは、Ｂ細胞腫瘍において、構成的に活性化されており、その不活性化は、Ｂ細胞悪性腫瘍の処置へのその重要な役割が証明されている。ＰＩ３Ｋδは、種々の種類の白血病のシグナル伝達経路において重要な役割を果たすことが証明されている。したがって、ＰＩ３Ｋδは、薬物治療の魅力的なターゲットになっている。急性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病における前臨床データから、これらの疾患における有力なアイソフォームとしてＰＩ３Ｋδが特定されている。したがって、ＰＩ３Ｋに対する阻害活性を有する化合物は、ガンの予防及び治療に有用であろう。
【０００７】
ガンに加えて、ＰＩ３Ｋは、炎症性及び自己免疫性障害についてのターゲットとしても示唆されている。
【０００８】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、当技術分野において、例えば、国際公開公報第２０１２１４６６６６号、同第２００３０３５０７５号、及び米国特許出願公開第２０１１００１５２１２号に開示されたが、多くは、短い半減期又は毒性の問題を有する。したがって、過剰増殖性疾患の処置用の代替手段として、効力、安定性、選択性、毒性、及び薬物動態の特性から選択される少なくとも１つの有利な特性を有する、新規なＰＩ３Ｋ阻害剤についての必要性が存在する。これに関して、新規なクラスのＰＩ３Ｋ阻害剤が、本明細書において提供される。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書において、特定の新規な６−６又は６−５員の縮合ピリドン環誘導体及びその医薬組成物、ならびに医薬品としてのその使用が開示される。
【００１０】
一態様では、本明細書において、式（Ｉ）：
【化１】
2017533232.tif 000002
［式中、
Ａ−Ｂは、６−６又は６−５員の縮合ピリドン環系であり、同環系は、好ましくは、
【化２】
2017533232.tif 000003
から選択され、
Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、ＮＯ２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ６ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、ＮＯ２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯ２Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択され、
Ｒ６ｂは、それぞれ独立して、Ｒ６ａ、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
各Ｒ７及び各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している原子と共に、４〜１２員の複素環を形成しており、同複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を含有し、かつ１又は２個のＲ６ｂ基で場合により置換されており、
各Ｒ９及び各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが付着している炭素原子と共に、３〜７員の環を形成しており、同環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、かつ１又は２個のＲ６ａ基で場合により置換されており、
ｍは、０、１、２、３、及び４から独立して選択され、
各ｒは、１及び２から独立して選択され、
各ｔは、１、２、及び３から独立して選択される］
で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩が開示される。
【００１１】
別の態様では、式（Ｉ）で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物が開示される。
【００１２】
さらに別の態様では、ＰＩ３Ｋをモデュレーションするための方法であって、それを必要とする系又は対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表示される化合物及び／もしくはその薬学的に許容し得る塩又はその医薬組成物を投与することを含む、方法が開示される。
【００１３】
さらに別の態様では、ＰＩ３Ｋの阻害に応答する状態を治療し、緩和し、又は予防する方法であって、このような処置を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）で表示される化合物及び／もしくはその薬学的に許容し得る塩又はその医薬組成物を、場合により、第２の治療剤との組み合わせで投与することにより、前記状態を処置することを含む、方法が開示される。
【００１４】
あるいは、ＰＩ３Ｋにより媒介される状態を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩の使用が開示される。特定の実施態様では、本開示の化合物は、ＰＩ３Ｋにより媒介される状態を処置するために、単独で、又は、第２の治療剤との組み合わせで使用することができる。
【００１５】
あるいは、ＰＩ３Ｋにより媒介される状態を処置するための、式（Ｉ）で表示される化合物が開示される。
【００１６】
具体的には、本明細書における状態は、自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患、又は細胞増殖性障害を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
さらに、細胞増殖性障害を処置するための方法であって、このような処置を必要とする系又は対象に、有効量の式（Ｉ）で表示される化合物及び／もしくはその薬学的に許容し得る塩又はその医薬組成物を、場合により、第２の治療剤との組み合わせで投与することにより、前記状態を処置することを含む、方法が開示される。
【００１８】
あるいは、細胞増殖性障害を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩の使用が開示される。特定の例では、本開示の化合物は、細胞増殖性障害を処置するために、単独で、又は、化学療法剤との組み合わせで使用することができる。
【００１９】
具体的には、本明細書で開示された細胞増殖性障害は、リンパ腫、骨肉腫、メラノーマ、又は、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【００２０】
本開示の化合物を使用するための上記方法において、式（Ｉ）で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩は、細胞もしくは組織を含む系に、又は、対象に投与することができる。同対象は、哺乳類の対象、例えば、ヒト又は動物の対象を含む。
【００２１】
特定の専門用語
特に断りない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、特許請求された主題が属する当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書の開示全体を通して参照される、全ての特許、特許出願、刊行物は、特に断りない限り、その全体が参照により組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合には、このセクションにおける定義が優先される。ＵＲＬ又は他のこのような識別子もしくはアドレスに対して言及がなされる場合には、このような識別子は変更される場合があり、インターネット上の特定の情報は、移り変わる場合があるが、同等の情報は、インターネット又は他の適切な出典を検索することにより見出すことができることが理解される。それに対する参照により、このような情報の利用可能性及び公衆への普及が証明される。
【００２２】
前述の一般的な説明及び下記の詳細な説明は、単に例示であり、かつ、説明的なものであり、特許請求された主題を何ら制限するものでないことを理解されたい。本願において、単数形の使用は、特に断りない限り、複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈において明確に別意に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。また、「又は」の使用は、特に断りない限り、「及び／又は」を意味することにも留意されるべきである。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに、他の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的ではない。同様に、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語、ならびに、他の形態、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」の使用は、限定的ではない。
【００２３】
標準的な化学用語の定義は、参考資料に見出すことができる。同参考資料は、Carey and Sundberg 「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.」 Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New Yorkを含む。特に断りない限り、当業者の範囲内にある、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、及びＵＶ／Ｖｉｓ分光法、ならびに、薬理学の従来の方法が利用される。具体的な定義が提供されない限り、本明細書で記載された分析化学、合成有機化学、ならびに医療及び薬化学に関して使用される専門用語と、分析化学、合成有機化学、ならびに医療及び薬化学の研究室の手法及び技術に関して利用される専門用語は、当技術分野において公知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の調製、製剤化、及び送達、ならびに、患者の処置に使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造メーカーの仕様のキットを使用して、又は、当技術分野において一般的に達成されるようにもしくは本明細書で記載されたように行うことができる。前述の技術及び手法は、一般的には、当技術分野において周知の従来法、ならびに本明細書全体を通して引用され、検討された種々の一般的及びより具体的な参考文献に記載された従来法を行うことができる。明細書全体を通して、その基及び置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者により選択することができる。
【００２４】
置換基が左から右に記載されたその慣例的な化学式により特定される場合、これらは、右から左に構造を記載することにより生じるであろう、化学的に同一の置換基を等しく包含する。非限定的な例として、ＣＨ２Ｏは、ＯＣＨ２と同等である。
【００２５】
「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する、分岐鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に断りない限り、「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６は、「Ｃ１〜６アルキル」におけるのと同様に、直線又は分岐状の配置の、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１〜８アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する、飽和の脂肪族環状炭化水素基を意味する。特に断りない限り、「シクロアルキル」は、Ｃ３〜１０シクロアルキルを指す。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直線、分岐、又は環状の非芳香族性の炭化水素基を指す。一部の実施態様では、１つの炭素−炭素二重結合が存在する。最大４つの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在することができる。このため、「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基の直線、分岐、又は環状部分は、二重結合を含有することができ、置換されているアルケニル基が示される場合には、置換されていることができる。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直線、分岐、又は環状の炭化水素基を指す。一部の実施態様では、最大３つの炭素−炭素三重結合が存在することができる。このため、「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルを含むが、これらに限定されない。アルキニル基の直線、分岐、又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されているアルキニル基が示される場合には、置換されていることができる。
【００２９】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００３０】
「アリール」という用語は、５−及び６−員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環及び芳香環である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；ならびに、少なくとも１つの環が炭素環及び芳香環である三環式環系、例えば、フルオレンを包含する。アリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香環である場合、付着は芳香環を介すると理解される。
【００３１】
例えば、アリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜７−員の複素環に縮合している、５−及び６−員の炭素環式芳香環を含む。ただし、付着点は、炭素環式芳香環においてであるという条件である。置換されているベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、置換されているフェニレン基と呼ばれる。一価の多環式炭化水素基から得られた二価の基は、自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することにより、名称の語尾が「−イル」になっており、対応する一価の基の名称に「イデン」を付け加えて呼ばれる。例えば、２つの付着点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。ただし、アリールは、以下で別に定義されるヘテロアリールを、何ら包含せず、又は、同へテロアリールと何ら重複しない。したがって、１つ以上の炭素環式芳香環が複素環式芳香環と縮合する場合、得られた環系は、ヘテロアリールであり、本明細書で定義されたアリールではない。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上、例えば、１〜４個、又は一部の実施態様では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、５〜８−員の芳香族性単環式環、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上、例えば、１〜４個、又は一部の実施態様では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環に存在する、８〜１２−員の二環式環、ならびに
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上、例えば、１〜４個、又は一部の実施態様では、１〜３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環に存在する、１１〜１４−員の三環式環
を指す。
【００３３】
ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。一部の実施態様では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は、２を超えない。一部の実施態様では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１を超えない。
【００３４】
ヘテロアリール基の例は、（優先順位１を割り当てられた結合位置から数えて）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、２，３−ピラゾリル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを含むが、これらに限定さない。
【００３５】
更なるヘテロアリール基は、ピロリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、及びイソキノリニルを含むが、これらに限定されない。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有へテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むとも理解される。
【００３６】
自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することにより名称の語尾が「イル」になっている一価のヘテロアリール基から得られた二価の基は、対応する一価の基の名称に「イデン」を付け加えて呼ばれる。例えば、２つの付着点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義されたアリールを包含せず、又は、同アリールと重複しない。
【００３７】
ヘテロアリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも１つの環が非芳香環であるか、又は、ヘテロ原子を含有しない場合、付着は、芳香環を介して、又は、ヘテロ原子含有環を介してのそれぞれであると理解される。
【００３８】
本開示において、６−６又は５−６員の縮合環系の語は、２つの６−員のアリール又はヘテロアリールが互いに縮合しており、又は、５−員のアリール又はヘテロアリールが６−員のアリール又はヘテロアリールと縮合していることを表わすのに使用される。例えば、６−６又は５−６員の縮合ピリドン環系は、６−員のアリール又はヘテロアリールがピリドン環と縮合しているか、又は、５−員のアリール又はヘテロアリールがピリドン環と縮合していることを指す。
【００３９】
「複素環」という用語（及び、その変形例、例えば、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」又は「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」）は、通常、３〜１２個の環原子を有し、少なくとも２つの炭素原子を含有し、加えて、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、１つ以上、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子、ならびに、少なくとも１つの前述のヘテロ原子を含む組み合わせを含有する、単脂環式環を広く指す。あるいは、上記で定義された複素環は、多環式環系（例えば、二環式）であることができ、同環系において、２つ以上の環が互いに縮合し、又は、架橋し、又は、スピロであることができる。そしてここで、少なくとも１つのこのような環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、１つ以上のヘテロ原子を含有する。また、「複素環」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、５−及び６−員の炭素環式芳香環と縮合している、５〜７−員の複素環も指す。ただし、付着点は、複素環にあるという条件である。環は、飽和でもよく、又は、１つ以上の二重結合を有してもよい（すなわち、部分的に不飽和でもよい）。複素環は、オキソにより置換することができる。付着点は、複素環中の炭素又はヘテロ原子であることができる。ただし、付着により、安定した構造の形成がもたらされるという条件である。複素環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子又は炭素原子に関わらず、環中の任意の原子に付着することができることが理解される。ただし、安定した化学構造がもたらされるという条件である。複素環は、ヘテロアリールとは重複しない。
【００４０】
適切な複素環は、（優先順位１を割り当てられた結合位置から数えて）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、及び２，５−ピペラジニルを含むが、これらに限定されない。また、モルホリニル基は、（酸素が優先順位１に割り当てられて数えると）２−モルホリニル及び３−モルホリニルを含むとも想定される。置換されている複素環は、１つ以上のオキソ部分で置換されている環系、例えば、ピペリジニル  Ｎ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルも含む。二環式複素環は、
【化３】
2017533232.tif 000004
を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」は、アリール基により置換されているアルキル部分を指す。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチル基を含む。一部の実施態様では、アリールアルキル基は、７〜２０個又は７〜１１個の炭素原子を有する。「アリールＣ１〜４アルキル」という表現に使用される場合、「Ｃ１〜４」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のアリール部における原子数を記載するものではない。同様に、「アリールＣ１〜１０アルキル」という表現に使用される場合、「Ｃ１〜１０」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のアリール部における原子数を記載するものではない。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されているアルキルを指す。「ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル」という表現に使用される場合、「Ｃ１〜６」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のヘテロシクリル部における原子数を記載するものではない。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルにより置換されているアルキルを指す。「Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル」という表現に使用される場合、「Ｃ３〜１０」という用語は、その部分のシクロアルキル部を指し、その部分のアルキル部における原子数を記載するものではない。「Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル」という表現に使用される場合、「Ｃ３〜７」という用語は、その部分のシクロアルキル部を指し、その部分のアルキル部における原子数を記載するものではない。「Ｃ３〜８シクロアルキルアルキル」という表現に使用される場合、「Ｃ３〜８」という用語は、その部分のシクロアルキル部を指し、その部分のアルキル部における原子数を記載するものではない。「シクロアルキルＣ１〜１０アルキル」という表現に使用される場合、「Ｃ１〜１０」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のシクロアルキル部における原子数を記載するものではない。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されているアルキルを指す。「ヘテロアリールＣ１〜４アルキル」という表現に使用される場合、「Ｃ１〜４」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のヘテロアリール部における原子数を記載するものではない。同様に、「ヘテロアリールＣ１〜１０アルキル」という表現に使用される場合、「Ｃ１〜１０」という用語は、その部分のアルキル部を意味し、その部分のヘテロアリール部における原子数を記載するものではない。
【００４５】
疑義を回避するために、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールの置換への言及は、これらの各基個々の置換を指し、これらの基の組み合わせの置換を指す。すなわち、Ｒ１がアリールアルキルである場合、アリール部は、非置換でもよいし、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される、少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されていてもよい。アルキル部も、非置換でもよく、又は、Ｒ６ａから独立して選択される、少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
「薬学的に許容し得る塩」という用語は、薬学的に許容し得る非毒性の塩基又は酸（無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む）から調製された塩を指す。無機塩基から得られる塩は、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第ＩＩ鉄、第Ｉ鉄、リチウム、マグネシウム、第ＩＩマンガン、第Ｉマンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛の塩から選択することができる。さらに、例えば、無機塩基から得られる薬学的に許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩から選択することができる。固体状の塩は、１つ以上の結晶構造で存在することができ、水和物の状態で存在することもできる。薬学的に許容し得る有機の非毒性塩基から得られる塩は、例えば、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及びトリプロピルアミン、トロメタミンの塩から選択することができる。
【００４７】
本明細書で開示された化合物が塩基性の場合には、塩は、無機酸及び有機酸から選択される、薬学的に許容し得る非毒性の酸を使用して調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸から選択することができる。一部の実施態様では、このような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸から選択することができる。
【００４８】
「保護基」又は「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させながら、特定の官能性をブロックし、又は、保護するのに一般的に利用することができる置換基を指す。例えば、「アミン保護基」は、化合物中のアミン官能性をブロックし、又は、保護するアミノ基に付着する置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含むが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし、又は、保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含むが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックし、又は、保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、−−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びその使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００４９】
化合物及び／又は薬学的に許容し得る塩「の投与」及び又は同化合物及び／又は薬学的に許容し得る塩を「投与すること」という用語は、化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩を、処置の必要性が認められる個体に提供することを意味すると理解されたい。
【００５０】
「有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士、又は他の臨床医により求められる、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医療的応答を引き出すであろう、化合物及び／又は薬学的に許容し得る塩の量を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定量で含む生成物、ならびに、特定量での特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意図している。医薬組成物に関するこのような用語は、活性成分と、担体を構成する不活性な成分とを含む生成物、ならびに、任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯体化、もしくは凝集から、又は、１つ以上の成分の解離から、又は、１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意図している。
【００５２】
「薬学的に許容し得る」という用語は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して許容し得ない有害性でないことを意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、障害、状態等を患う個体に対する言及において、「対象」という用語は、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、任意のメンバーの哺乳類クラス：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジーならびに他の類人猿及びサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類、例えば、ラット、マウス、及びモルモットを含む実験動物等を含むが、これらに限定されない。非哺乳類の例は、鳥類、魚類等を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供された方法及び組成物の一実施態様では、哺乳類は、ヒトである。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」という用語ならびに他の文法上の同等語は、疾患又は状態を緩和し、やわらげ、又は、改善し、更なる兆候を予防し、兆候の基礎となる代謝原因を改善し、又は、予防し、疾患又は状態を阻害し、例えば、疾患又は状態の発症を停止させ、疾患又は状態をやわらげ、疾患又は状態を回帰させ、疾患又は状態により生じる状態をやわらげ、あるいは、疾患又は状態の兆候を停止させることを含み、予防を含むことを意図している。この用語は、治療的利益及び／又は予防的利益を達成することを更に含む。治療的利益は、処置される基礎となる障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的利益は、基礎となる障害に関連する１つ以上の生理学的兆候の根絶又は改善によっても達成される。これにより、患者が基礎となる障害を未だに患っているおそれがあるのに関わらず、改善が、患者において観察される。予防的利益について、組成物は、特定の疾患を発症するリスクにある患者に、又は、この疾患の診断がなされていない場合であっても、疾患の１つ以上の生理学的兆候を報告している患者に投与することができる。
【００５５】
１．式（Ｉ）：
【化４】
2017533232.tif 000005
［式中、
Ａ−Ｂは、６−６又は６−５員の縮合ピリドン環系であり、同環系は、
【化５】
2017533232.tif 000006
から選択され、
Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、ＮＯ２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、
Ｒ６ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ＯＲ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｒＲ８、ＮＯ２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｒＲ７、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯ２Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＯＲ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳＲ８、Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＳ（Ｏ）ｒＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＲ７（Ｎ−ＯＲ８）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＯＣＦ３から選択され、
Ｒ６ｂは、それぞれ独立して、Ｒ６ａ、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
各Ｒ７及び各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが付着している原子と共に、４〜１２員の複素環を形成しており、同複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、０、１、又は２個の更なるヘテロ原子を含有し、かつ１〜２個のＲ６ｂ基で場合により置換されており、
各Ｒ９及び各Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルから独立して選択され、又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが付着している炭素原子と共に、３〜７員の環を形成しており、同環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜２個のＲ６ａ基で場合により置換されており、
ｍは、０、１、２、３、及び４から独立して選択され、
各ｒは、１及び２から独立して選択され、
各ｔは、１、２、及び３から独立して選択される］
で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００５６】
２．Ａ−Ｂが、
【化６】
2017533232.tif 000007
から選択される、１記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００５７】
３．Ａ−Ｂが、
【化７】
2017533232.tif 000008
である、２記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００５８】
４．Ａ−Ｂが、
【化８】
2017533232.tif 000009
である、３記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００５９】
５．Ｒ５が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜１０アルキル、及びＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルがそれぞれ、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、Ｒ６ａが、１に記載された通りである、１〜４のいずれか一つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６０】
６．Ｒ５が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択される、５記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６１】
７．Ｒ５が、水素、クロロ、メチル、エチル、ＣＦ３、及びシクロプロピルから選択される、６記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６２】
８．Ｒ５が、クロロ、メチル、及びＣＦ３から選択される、７記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６３】
９．Ｒ１が、アリールであり、そしてここで、アリールが、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、Ｒ６ｂが、１に記載された通りである、１〜８のいずれか一つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６４】
１０．Ｒ１が、フェニルであり、そしてここで、フェニルが、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、好ましくは、Ｒ６ｂが、ハロゲンである、９記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６５】
１１．Ｒ１が、フェニルであり、そしてここで、フェニルが、非置換であり、又は、フルオロで置換されている、１０記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６６】
１２．Ｒ２が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜１０シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルが、非置換であり、又は、Ｒ６ａから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、Ｒ６ａが、１に記載された通りである、１〜１１のいずれか一つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６７】
１３．Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択される、１２記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６８】
１４．Ｗが、ヘテロアリールであり、そしてここで、へテロアリールが、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されている、１〜１３のいずれか一つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００６９】
１５．Ｗが、
【化９】
2017533232.tif 000010
である、１４記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００７０】
１６．Ｗが、ピリミジンであり、そしてここで、ピリミジンが、非置換であり、又は、Ｒ６ｂから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１、２、３、又は４つの置換基で置換されており、Ｒ６ｂが、１に記載された通りである、１４記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００７１】
１７．Ｗが、
【化１０】
2017533232.tif 000011
である、１６記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００７２】
１８．Ｒ３が、水素である、１〜１７のいずれか一つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００７３】
１９．Ｒ４が、水素である、１〜１８のいずれか一項記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００７４】
２０．下記
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン、
２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−エチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−３−クロロ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−クロロ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−６−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
から選択される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩。
【００７５】
その別の態様では、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物が提供される。
【００７６】
そのさらに別の態様では、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩と、組成物が投与されるべき疾患状態の表示、組成物についての保管情報、用量情報、及び組成物を投与する方法に関する説明からなる群より選択される１つ以上の形式の情報を含む説明書とを含む、キットが提供される。１つの特定の変形例では、本キットは、複数の剤型の化合物を含む。
【００７７】
そのさらに別の態様では、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩と、包装材料とを含む、製品が提供される。１つの変形例では、包装材料は、化合物を収容するための容器を含む。１つの特定の変形例では、容器は、化合物が投与されるべき疾患状態、保管情報、用量情報、及び／又は化合物を投与する方法に関する説明からなる群の内の１つ以上のメンバーを示すラベルを含む。別の変形例では、本製品は、複数の剤型の化合物を含む。
【００７８】
その更なる態様では、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩を、対象に投与することを含む、治療方法が提供される。
【００７９】
その別の態様では、ＰＩ３Ｋを、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることを含む、ＰＩ３Ｋキナーゼを阻害する方法が提供される。
【００８０】
そのさらに別の態様では、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩を、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＰＩ３Ｋを阻害するために、対象中に存在させることを含む、ＰＩ３Ｋを阻害する方法が提供される。
【００８１】
その更なる態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて第２の化合物に変換される第１の化合物を、対象に投与することを含むＰＩ３Ｋを阻害する方法であって、第２の化合物が、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＰＩ３Ｋを阻害し、第２の化合物が、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩である、方法が提供される。
【００８２】
その別の態様では、ＰＩ３Ｋが疾患状態の病理及び／又は兆候に寄与する活性を有する、疾患状態を処置する方法であって、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩を、疾患状態に治療的に有効な量で、対象中に存在させることを含む、方法が提供される。
【００８３】
その更なる態様では、ＰＩ３Ｋが疾患状態の病理及び／又は兆候に寄与する活性を有する、疾患状態を処置する方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて第２の化合物に変換される第１の化合物を、対象に投与することを含み、第２の化合物が、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＰＩ３Ｋを阻害する、方法が提供される。本発明の化合物は、第１又は第２の化合物であることができることが留意される。
【００８４】
上記各方法の１つの変形例では、疾患状態は、ガン性過剰増殖障害（例えば、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、消化管、膵臓、乳房、頭、首、腎細胞、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、類表皮、食道、精巣、婦人科、又は甲状腺のガン）；非ガン性過剰増殖障害（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ））；膵炎；腎疾患；疼痛；芽細胞移植を予防すること；血管発生又は血管新生に関連する疾患（例えば、腫瘍血管新生、急性及び慢性の炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、グリオーマ、メラノーマ、カポジ肉腫、ならびに、卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、及び類表皮のガン）を処置すること；喘息；好中球遊走性（例えば、心筋梗塞及び発作における再かん流傷害ならびに炎症性関節炎）；敗血症性ショック；免疫サプレッションが効奏するであろうＴ細胞媒介性疾患（例えば、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、多発性硬化症、及び関節リウマチの予防）；アテローム硬化症；成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ならびに他の疾患からなる群より選択される。
【００８５】
その別の態様では、ＰＩ３Ｋ遺伝子の変異が疾患状態（例えば、メラノーマ、肺ガン、結腸ガン、及び他の腫瘍タイプ）の病理及び／又は兆候に寄与する、疾患状態を処置する方法が提供される。
【００８６】
そのさらに別の態様では、本発明は、医薬としての、上記実施態様のいずれかの化合物及び変形例の使用に関する。そのさらに別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋを阻害するための医薬の製造における、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００８７】
その更なる態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋが疾患状態の病理及び／又は兆候に寄与する活性を有する、疾患状態を処置するための医薬の製造における、１〜２０のいずれか１つ記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００８８】
投与及び医薬組成物
一般的には、本開示の化合物は、当技術分野において公知の有用で、許容し得る方式のいずれかにより、単独、又は、１つ以上の治療剤との組み合わせでのいずれかにおいて、治療的に有効な量で投与されるであろう。治療的に有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力、ならびに当業者に公知の他の要因に応じて広く変動させることができる。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の処置のために、必要とされる用量は、投与方式、処置される特定の状態、及び望まれる効果に応じても変動するであろう。
【００８９】
一般的には、満足のいく結果は、約０．００１〜約１００mg/kg体重、又は特に、約０．０３〜２．５mg/kg体重の日量で、全身的に得られる場合に示される。より大型の哺乳類、例えば、ヒトにおいて示される日量は、約０．５mg〜約２０００mg、又はとりわけ、約０．５mg〜約１０００mgの範囲で、例えば、最大１日４回に分割された用量で、又は、遅延させる形態で、都合良く投与することができる。経口投与に適した単位剤形は、約１〜５０mg 活性成分を含む。
【００９０】
本開示の化合物は、任意の従来の経路により、例えば、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で；非経口的に、例えば、注射用の液剤もしくは懸濁剤の形態で；又は局所に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、もしくはクリーム剤の形態で、又は、経鼻もしくは坐剤の形態で、医薬組成物として投与することができる。
【００９１】
少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と併せた、遊離型又は薬学的に許容し得る塩の形態の、本開示の化合物を含む医薬組成物を、混合し、顆粒化し、コーティングし、溶解させ、又は、凍結乾燥させるプロセスによる従来の方法で、製造することができる。例えば、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と併せた本開示の化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と混合することにより、従来の方法で、製造することができる。経口投与用の単位剤形は、例えば、約０．１mg〜約５００mg 活性物質を含有する。
【００９２】
一実施態様において、本医薬組成物は、活性成分の液剤である。同液剤は、懸濁剤又は分散剤、例えば、等張性水溶液剤を含む。活性成分を、単独で、又は、担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合には、分散剤又は懸濁剤は、使用前に構成することができる。本医薬組成物は、減菌されることができ、及び／又は、アジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、又は乳濁化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／もしくはバッファーを含有することができる。適切な保存剤は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は殺菌剤、例えば、ソルビン酸もしくは安息香酸を含むが、これらに限定されない。液剤又は懸濁剤は、増粘剤（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含むが、これらに限定されない）、又は溶解剤、例えば、Tween80（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン  モノ−オレアート）を更に含むことができる。
【００９３】
油中の懸濁剤は、油成分として、注射目的で習慣的な、植物性、合成、又は半合成油を含むことができる。例としては、酸成分として、８〜２２個の炭素原子、又は一部の実施態様では、１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液状脂肪酸エステルを含む。適切な液状脂肪酸エステルは、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、及びリノレイン酸を含むが、これらに限定されず、また必要に応じて、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、３−カロテン、又は３，５−ジ−tert−ブチル−ヒドロキシトルエンを含有することができる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、６つの炭素原子を有することができ、一価又は多価、例えば、一価、二価、又は三価のアルコールであることができる。適切なアルコール成分は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、もしくはペンタノール又はそれらの異性体；グリコール、及びグリセロールを含むが、これらに限定されない。
【００９４】
他の適切な脂肪酸エステルは、エチル−オレアート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミタート、LABRAFIL（登録商標）M 2375（ポリオキシエチレングリセロール）、LABRAFIL（登録商標）M 1944 CS（杏仁油のアルコール分解により調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む、不飽和ポリグリコール化グリセリド）、LABRASOL（商標）（ＴＣＭのアルコール分解により調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む、飽和ポリグリコール化グリセリド；全てGaKefosse, Franceから入手）、及び／又はMIGLYOL（登録商標）812（Huls AG, Germanyからの鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、ならびに植物油、例えば、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油、又はピーナッツ油を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、活性成分を１つ以上の固体担体と組み合わせ、必要に応じて、得られた混合物を顆粒化し、混合物又は顆粒を、更なる賦形剤を包含させることより加工して、錠剤又は錠剤コアを形成することにより得ることができる。
【００９６】
本明細書で使用する場合、適切な担体は、化合物の細胞又は組織への取込みを容易にする、比較的非毒性の化合物又は作用剤を指す。同担体は、充填剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール、又はソルビトール、セルロース調製物、及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム、又はリン酸水素カルシウムを含み、バインダー、例えば、デンプン、例えば、トウモロコシ、小麦、又はジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／もしくはポリビニルピロリドンも含み、及び／又は、必要に応じて、崩壊剤、例えば、上記されたデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。更なる賦形剤は、滑沢剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体を含む。
【００９７】
錠剤コアは、とりわけ、濃縮糖液（アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタンを含むことができる）、又は、適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、もしくは、腸溶性コーティング調製用のコーティング溶液、適切なセルロース調製物の溶液、例えば、アセチルセルロースフタラート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートの使用により、適切な、場合により腸溶性である、コーティングを設けることができる。染料又は顔料を、錠剤又は錠剤コーティングに、例えば、特定の目的で、又は、活性成分の種々の用量を示すために加えることができる。
【００９８】
経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンを含む硬カプセル剤、又は、ゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロールもしくはソルビトールを含む軟密封カプセル剤も含むことができる。硬カプセル剤は、活性成分を、例えば、充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、バインダー、及び／又は滑剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、及び場合により、安定剤と混合された、顆粒の形態で含有することができる。軟カプセル剤中において、活性成分は、適切な液状賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、もしくは液状ポリエチレングリコール、又は、エチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに溶解させ、又は、懸濁させることができる。軟カプセル剤には、安定剤及び、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の界面活性剤を加えることもできる。
【００９９】
直腸投与に適した医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤基材との組み合わせを含む坐剤である。適切な坐剤基材は、例えば、天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、又は高級アルカノールである。
【０１００】
非経口投与に適した医薬組成物は、水溶性型の、例えば、水溶性塩の活性成分の水溶液剤、又は、増粘物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、及び／又はデキストランを含有し、必要に応じて、安定剤を含有する水性注射懸濁剤を含むことができる。場合により、賦形剤を伴う活性成分は、凍結乾燥物の形態にあることもでき、非経口投与前に適切な溶媒の添加により液剤に構成することができる。例えば、非経口投与に使用される液剤は、注入液剤として利用することもできる。注射用調製物の製造は、通常、無菌条件下において、例えば、アンプル又はバイアル内に充填し、容器を密封するようにして行われる。
【０１０１】
本開示の化合物は、単独の活性成分として、又は、新生物疾患に対して有用、もしくは、免疫モデュレーション投与計画に有用な他の薬剤と共に投与することができる。例えば、本開示の化合物は、上記された種々の疾患に有効な医薬組成物、例えば、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィニチブ、もしくはイマチニブとの組み合わせで；又は、シクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシン、もしくはそれらの免疫サプレッション類似体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、シロリムス、もしくはエベロリムス、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノラート、モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫サプレッションモノクローナル抗体、例えば、白血球レセプター、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｉ  ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４もしくはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、又は、他の免疫モデュレーション化合物、例えば、ＣＴＬＡ４１ｇとの組み合わせで、本開示に基づいて使用することができる。
【０１０２】
本開示は、ａ）遊離型又は薬学的に許容し得る塩型にある本明細書で開示された本開示の化合物である第１の作用剤と、ｂ）少なくとも１つの共作用剤とを含む医薬組み合わせ、例えば、キットも提供する。本キットは、その投与のための説明書を含むことができる。
【実施例】
【０１０３】
種々の方法が、式（Ｉ）で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩を合成するのに開発することができる。式（Ｉ）で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩を合成するための代表的な方法は、実施例に提供される。ただし、式（Ｉ）で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩は、他人が創作することができる他の合成経路により合成することもできる。
【０１０４】
式（Ｉ）で表示される特定の化合物は、化合物に対して特定の立体化学（例えば、キラル中心）を付与する他の原子に結合する原子を有することが、容易に認識されるであろう。式（Ｉ）で表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩の合成は、種々の立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物の形成をもたらすことができる。特定の立体化学が特定されない限り、化合物の列挙は、種々の可能性のある立体異性体の全てを包含することを意図している。
【０１０５】
式（Ｉ）で表示される化合物は、例えば、遊離塩基型の化合物を薬学的に許容し得る無機又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容し得る酸付加塩としても調製することもできる。あるいは、式（Ｉ）で表示される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、例えば、遊離酸型の化合物を薬学的に許容し得る無機又は有機塩基と反応させることにより調製することができる。式（Ｉ）で表示される化合物の薬学的に許容し得る塩の調製に適した無機及び有機の酸及び塩基は、本願の定義セクションにおいて説明されている。あるいは、塩型の式（Ｉ）で表示される化合物は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。
【０１０６】
遊離酸型又は遊離塩基型の式（Ｉ）で表示される化合物は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩型から調製することができる。例えば、酸付加塩型の式（Ｉ）で表示される化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、その対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩型の式（Ｉ）で表示される化合物は、例えば、適切な酸（例えば、塩酸等）で処理することにより、その対応する遊離酸に変換することができる。
【０１０７】
式（Ｉ）で表示される化合物のＮ−オキシド及び／又はその薬学的に許容し得る塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン）中において、約０〜８０℃で、非酸化型の式（Ｉ）で表示される化合物を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸等）で処理することにより調製することができる。あるいは、式（Ｉ）で表示される化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
【０１０８】
非酸化型の式（Ｉ）で表示される化合物は、式（Ｉ）で表示される化合物のＮ−オキシドから、例えば、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中において、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、三塩化リン、三臭化リン等）で処理することにより調製することができる。
【０１０９】
式（Ｉ）で表示される化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法により製造することができる。保護基の形成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例に使用される記号及び慣例は、現在の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryに使用されるものと一致する。標準的な一文字又は三文字の略称が、アミノ酸残基を指定するのに一般的に使用される。同アミノ酸残基は、特に断りない限り、Ｌ配置にあると仮定される。特に断りない限り、全ての出発物質を、商業的な供給元から取得し、更なる精製をすることなく使用した。例えば、下記略称が、実施例において及び本明細書全体を通して使用することができる。ｇ（グラム）；mg（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；mL（ミリリットル）；μL（マイクロリットル）；psi（平方インチ当たりのポンド）；Ｍ（モル量）；mM（ミリモル量）；ｉ．ｖ．（静脈内）；Hz（ヘルツ）；MHz（メガヘルツ）；mol（モル）；mmol（ミリモル）；ＲＴ（室温）；min（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｒｔ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（イソブチルクロロホルマート）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；atm（気圧）；ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；Ｍｅ（メチル）；ＯＭｅ（メトキシ）；Ｅｔ（エチル）；ｔＢｕ（tert−ブチル）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；ｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）。
【０１１１】
エーテル又はＥｔ２Ｏへの言及は、ジエチルエーテルに対してである。ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。特に断りない限り、全ての温度は、℃（摂氏）で表現される。全ての反応を、特に断りない限り、不活性雰囲気下において、ＲＴで行った。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury Plus 400において記録した。化学シフトは、１００万分の１（ppm）で表現される。結合定数は、ヘルツ（Hz）の単位である。分割パターンは、見掛けの多重性を説明し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ（ブロード）と指定される。
【０１１３】
低解像質量スペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データを、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４nm）、及び蒸発性光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えた、Shimadzu LC/MSシングル四重極システムにおいて取得した。薄層クロマトグラフィーを、０．２５mm Superchemgroupシリカゲルプレート（60F-254）において行い、ＵＶ光、５％ エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、又はｐ−アニスアルデヒド溶液により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２００〜３００メッシュ、Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd）において行った。
【０１１４】
合成スキーム
式ＩもしくはＩＩで表示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩は、各種の反応スキームに従って合成することができる。幾つかの例示的なスキームが、以下及び実施例に提供される。他の反応スキームは、本開示を考慮して、当業者により容易に想到することができる。
【０１１５】
本明細書以下に記載された反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基を、これらが、最終生成物中において、反応中のそれらの望ましくない関与を避けることが望まれる場合、保護する必要がある場合がある。従来の保護基は、標準的な実務に従って使用することができる。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in 「Protective Groups in Organic Chemistry」 John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【０１１６】
本開示の化合物を調製するための合成法は、下記スキーム及び実施例において例示される。出発物質は、市販されているか、又は、当技術分野において公知もしくは本明細書で例示された手順に従って調製することができる。
【０１１７】
下記スキームに示された中間体は、文献中に公知であるか、又は、当業者に知られている各種の方法により調製することができるかのいずれかである。
【０１１８】
スキーム１に示されたように、式Ｉで表示される化合物を、アミンＩＩと、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＩＩＩとから合成することができる。これらは、文献中に公知であるか、又は、当業者に知られている各種の方法により調製することができる。ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下において、ＩＰＡ等の溶媒中、又は、文献中に公知の他のカップリング条件下において、アミンＩＩをハロゲン化物ＩＩＩとカップリングさせることにより、式Ｉで表示される化合物が提供される。
【０１１９】
【化１１】
2017533232.tif 000012
【０１２０】
中間体ＩＩの調製に例示されたように、ＩＩの１つの合成経路を、スキーム２に示す。調製は、ＩＩ−ａから開始する。ＩＩ−ａは、市販されているか、又は、文献中に公知の手順に従って合成することができる。ＮａＨ等の塩基の存在下におけるＨｏｅｎｅｒ試薬、例えば、ＩＩ−ｂによるＩＩ−ａのウィティヒ反応により、ジエステルＩＩ−ｃが提供される。ＩＩ−ｃをポリリン酸等の酸と共に加熱することにより、ピリドンＩＩ−ｄがもたらされる。ＮＢＳ又はＮＩＳ等の試薬によるＩＩ−ｄのハロゲン化、続けて、金属触媒性カップリング反応、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより、ＩＩ−ｆを与える。エステルＩＩ−ｆを、ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元によるか、又は、一連のＮａＢＨ４／ＣａＣｌ２還元及びＭｎＯ２酸化によるかのいずれかにより、アルデヒドＩＩ−ｈに変換することができる。アルデヒドＩＩ−ｆへのグリニャール付加により、アルコールＩＩ−ｉが提供される。ＩＩ−ｉのヒドロキシル基を、アミン基に変換して、スキームＩに示された中間体ＩＩを与えることができる。ＩＩ−ｉのヒドロキシ基を、ＭｓＣｌ又はＴｏｓＣｌ等の試薬と反応させることにより、脱離基に変換して、ＩＩ−ｊを与えることができる。求核試薬、例えば、アミン又はアジドによるＩＩ−ｊにおける脱離基の置換により、中間体ＩＩ又はアジドＩＩ−ｋそれぞれがもたらされる。還元試薬、例えば、Ｐｈ３ＰによるアジドＩＩ−ｋの還元により、中間体ＩＩを与える。アジドＩＩ−ｋを、アルコールＩＩ−ｉとＤＰＰＡとのｍｉｔｓｕｎｏｂｏ反応によっても得ることができる。
【０１２１】
【化１２】
2017533232.tif 000013
【０１２２】
エナンチオマー的に純粋な中間体ＩＩを得るためのキラル分割アプローチを、スキーム３に概説する。アミンＩＩをエナンチオマー的に純粋なＯ−メチルマンデル酸とカップリングさせることにより、ＩＩ−ｊのジアステレオマー混合物を与える。同混合物を、カラム又は再結晶化のいずれかにより分離することができる。ＩＩ−ｊにおけるアミド結合の開裂により、エナンチオマー的に純粋な中間体ＩＩ−Ｒ又はＩＩ−Ｓを与える。
【０１２３】
【化１３】
2017533232.tif 000014
【０１２４】
あるいは、エナンチオマー的に純粋な中間体ＩＩ−Ｒ又はＩＩ−Ｓを、スキーム４に示された手順により合成することができる。Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、ＤＣＭ等の溶媒中でのアルデヒドＩＩ−ｈと（Ｒ）又は（Ｓ）−tert−ブタンスルフィンアミドとの縮合により、イミンＩＩ−ｎが提供される。イミンＩＩ−ｎへのグリニャール付加により、ＩＩ−ｐを与える。ＩＩ−ｐを、水性ＨＣｌによる処理によりエナンチオマー的に純粋な中間体ＩＩ−Ｒ又はＩＩ−Ｓに、変換することができる。
【０１２５】
【化１４】
2017533232.tif 000015
【０１２６】
一部の場合には、前述の反応スキームを行う順序は、反応を容易にし、又は、望ましくない反応生成物を避けるために変更することができる。下記実施例は、本発明をより十分に理解することができるように提供される。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を限定するものと何ら解釈されるべきではない。
【０１２７】
実施例１
７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１）
【化１５】
2017533232.tif 000016
４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（１ａ）
４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（１ａ）を、国際公開公報第２０１１１３８７５１号に記載された方法に従って調製した。
【０１２８】
ジメチル  ２−（ジエトキシホスホリル）スクシナート（１ｂ）
ジメチル  ２−（ジエトキシホスホリル）スクシナート（１ｂ）を、Eur. J. Med. Chem. 2010, 45: 4403に記載された方法に従って調製した。
【０１２９】
ジメチル  ２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチレン）スクシナート（１ｃ）
ＴＨＦ（１０mL）中のジメチル  ２−（ジエトキシホスホリル）スクシナート（１ｂ）（０．５６ｇ、２．０mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．０９２ｇ、２．４mmol）を、０℃で加え、混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２mL）中の４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（１ａ）（０．２５ｇ、２．０mmol）の溶液を加えた。混合物を、ｒ．ｔ．で３時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。抽出物を、飽和ブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）により溶出するシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物ジメチル  ２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチレン）スクシナート（１ｃ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
メチル  ３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｄ）
ジメチル  ２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチレン）スクシナート（１ｃ）（３．７７ｇ、１４．７mmol）及びＰＰＡ（５０．０ｇ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、２５０ｇ 氷上に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝９〜１０に調整した。混合物を、ＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。抽出物を、飽和ブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜２：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物メチル  ３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｄ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋１］＋。
【０１３１】
メチル  ６−ヨード−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｅ）
ＤＣＭ（５０mL）中のメチル  ３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｄ）（１．５ｇ、６．７mmol）の溶液に、ＮＩＳ（０．９ｇ、４mmol）を加えた。混合物を、ｒ．ｔ．で３時間撹拌した。更なる部分のＮＩＳ（０．９ｇ、４mmol）を加え、ｒ．ｔ．で３時間撹拌し、最後の部分のＮＩＳ（０．２ｇ、０．８８mmol）を加えた。混合物を、ｒ．ｔ．でさらに１時間撹拌し、ＤＣＭ（５０mL）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）、及び飽和ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過し、蒸発させて、残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物メチル  ６−ヨード−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｅ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
メチル  ３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｆ）
ジオキサン（６mL）中のメチル  ６−ヨード−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｅ）（０．１７ｇ、０．５mmol）、市販のフェニルボロン酸（０．１２ｇ、１．０mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．６５ｇ、２．０mmol）の混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．１mmol）を加え、再度脱気した。混合物を、８５℃において、Ｎ２雰囲気下で５時間撹拌した。混合物を、ｒ．ｔ．に冷まし、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜４：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物メチル  ３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｆ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１ｇ）
ＤＣＭ（１５mL）中のメチル  ３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｆ）（０．３６ｇ、１．２mmol）の溶液に、ＤＩＢＡｌ−Ｈ（４mL、６mmol）を、−７８℃で加えた。混合物を、−７８〜−６０℃で０．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５mL）により、−７８℃で反応を停止させた。１５％ ＮａＯＨ水溶液を加え、ｒ．ｔ．で０．５時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（２×５０mL）で抽出し、抽出物を、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過し、蒸発させ、残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜２：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１ｇ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋１］＋。
【０１３４】
７−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｈ）
ＴＨＦ（１０mL）中の３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１ｇ）（０．１５ｇ、０．６mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．８mL、２．４mmol）を、−７８℃で加えた。混合物を、ｒ．ｔ．にゆっくり温め、ｒ．ｔ．で１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５mL）により、０℃で停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。抽出物を、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物７−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｈ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（１ｉ）
ＤＣＭ（５mL）中の７−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｈ）（０．０６５ｇ、０．２３mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．１０１ｇ、１mmol）を０℃で加え、続けて、ＭｓＣｌ（０．０６ｇ、０．５mmol）を加えた。混合物を、ｒ．ｔ．で２時間撹拌し、水（２０mL）により０℃で反応を停止させた。混合物を、ＤＣＭ（２５mL）により抽出し、ブライン（１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過し、蒸発させて、１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（１ｉ）の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
７−（１−アミノエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｊ）
ＩＰＡ（５mL）中の１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（１ｉ）（０．０７５ｇ、０．２mmol）の溶液に、ＮＨ３を０℃で０．５時間バブリングし、混合物を、密封チューブ中において、７０℃で一晩撹拌した。濃縮し、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物７−（１−アミノエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｊ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１）
ＩＰＡ（２mL）中の７−（１−アミノエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｊ）（０．０２ｇ、０．０８mmol）、市販の６−クロロ−９Ｈ−プリン（０．０１５ｇ、０．１mmol）、及びＤＩＥＡ（０．０６５ｇ、０．５mmol）の混合物を、密封チューブ中において、１００℃で２４時間撹拌した。混合物を、ｒ．ｔ．に冷まし、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、表記化合物７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋１］＋。
【０１３８】
実施例２
７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２）
【化１６】
2017533232.tif 000017
７−（１−ヒドロキシアリル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ａ）
表記化合物７−（１−ヒドロキシアリル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ａ）を、臭化メチルマグネシウムを臭化ビニルマグネシウムで置き換えることにより、１ｈについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋１］＋。
【０１３９】
７−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ｂ）
ＥｔＯＨ（２mL）中の７−（１−ヒドロキシアリル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ａ）（０．０３３ｇ、０．１１mmol）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０１５ｇ）、及びシクロヘキサ−１，４−ジエン（０．０８ｇ、１mmol）の混合物を、６５℃で４８時間撹拌した。混合物を、ｒ．ｔ．に冷まし、セライトによりろ過した。ろ液を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、表記化合物７−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ｂ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋１］＋。
【０１４０】
１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロピル  メタンスルホナート（２ｃ）
表記化合物１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロピル  メタンスルホナート（２ｃ）を、７−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｈ）を７−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ｂ）で置き換えることにより、１ｉについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋１］＋。
【０１４１】
７−（１−アミノプロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ｄ）
表記化合物７−（１−アミノプロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ｄ）を、１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（１ｉ）を１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロピル  メタンスルホナート（２ｃ）で置き換えることにより、１ｊについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋１］＋。
【０１４２】
７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２）
ｔ−ＢｕＯＨ（１mL）中の７−（１−アミノプロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ｄ）（０．０１５ｇ、０．０５mmol）、市販の６−クロロ−９Ｈ−プリン（０．０１ｇ、０．０６mmol）、及びＤＩＥＡ（０．０６５ｇ、０．５mmol）の混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。混合物を、ｒ．ｔ．に冷まし、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、表記化合物７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋１］＋。
【０１４３】
実施例３
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３）
【化１７】
2017533232.tif 000018
ジメチル  ２−（ピリジン−２−イルメチレン）スクシナート（３ａ）
表記化合物ジメチル  ２−（ピリジン−２−イルメチレン）スクシナート（３ａ）を、４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（１ａ）をピコリンアルデヒドで置き換えることにより、１ｃについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋１］＋。
【０１４４】
メチル  ４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−２−カルボキシラート（３ｂ）
トルエン（２５mL）中のジメチル  ２−（ピリジン−２−イルメチレン）スクシナート（３ａ）（２．３５ｇ、１０mmol）及びＰＴＳａ（０．２ｇ）の混合物を、１１０℃で７時間撹拌した。反応混合物を、ｒ．ｔ．に冷まし、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１００mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで再結晶化させ、表記化合物メチル  ４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−２−カルボキシラート（３ｂ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０４［Ｍ＋１］＋。
【０１４５】
メチル  ３−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−２−カルボキシラート（３ｃ）
表記化合物メチル  ３−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−２−カルボキシラート（３ｃ）を、メチル  ３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｄ）を４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−２−カルボキシラート（３ｂ）で置き換えることにより、１ｅについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋１］＋。
【０１４６】
メチル  ４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−カルボキシラート（３ｄ）
表記化合物メチル  ４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−カルボキシラート（３ｄ）を、メチル  ６−ヨード−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｅ）をメチル  ３−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−２−カルボキシラート（３ｃ）で置き換えることにより、１ｆについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３ｅ）
ＴＨＦ（１５mL）中のメチル  ４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−カルボキシラート（３ｄ）（０．２０ｇ、０．７１mmol）の溶液に、ＣａＣｌ２（０．１０ｇ、０．９mmol）、続けて、ＮａＢＨ４（０．６０ｇ、１５mmol）を加えた。混合物を、７０℃で３．５時間撹拌し、氷水（２０mL）により０℃で反応を停止させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）により抽出し、抽出物を、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過し、濃縮して、残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３ｅ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−カルバルデヒド（３ｆ）
ジオキサン（８mL）中の２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３ｅ）（０．１０ｇ、０．４mmol）及びＭｎＯ２（１．９ｇ、２０mmol）の混合物を、９０℃で２．５時間撹拌した。混合物を、セライトでろ過し、ろ液を濃縮して、４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−カルバルデヒド（３ｆ）の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３ｇ）
表記化合物２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３ｇ）を、３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１ｇ）を４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−カルバルデヒド（３ｆ）で置き換えることにより、１ｈについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−イル）エチル  メタンスルホナート（３ｈ）
表記化合物１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−イル）エチル  メタンスルホナート（３ｈ）を、７−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｈ）を２−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３ｇ）で置き換えることにより、１ｉについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
２−（１−アミノエチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３ｉ）
表記化合物２−（１−アミノエチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３ｉ）を、１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（１ｉ）を１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−イル）エチル  メタンスルホナート（３ｈ）で置き換えることにより、１ｊについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３）
表記化合物２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３）を、７−（１−アミノエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｊ）を２−（１−アミノエチル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（３ｉ）で置き換えることにより、１について記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋１］＋。
【０１５３】
実施例４
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（４）
【化１８】
2017533232.tif 000019
２−（１−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（４ａ）
表記化合物２−（１−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（４ａ）を、臭化メチルマグネシウムを臭化エチルマグネシウムで置き換えることにより、３ｇについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−イル）プロピル  メタンスルホナート（４ｂ）
表記化合物１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−イル）プロピル  メタンスルホナート（４ｂ）を、７−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｈ）を２−（１−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（４ａ）で置き換えることにより、１ｉについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
２−（１−アミノプロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（４ｃ）
表記化合物２−（１−アミノプロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（４ｃ）を、１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（１ｉ）を１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−２−イル）プロピル  メタンスルホナート（４ｂ）で置き換えることにより、１ｊについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（４）
表記化合物２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（４）を、７−（１−アミノエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｊ）を２−（１−アミノプロピル）−３−フェニル−４Ｈ−キノリジン−４−オン（４ｃ）で置き換えることにより、１について記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
実施例５
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５）
【化１９】
2017533232.tif 000020
メチル  ６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（５ａ）
表記化合物メチル  ６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（５ａ）を、フェニルボロン酸を（４−フルオロフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、１ｆの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（５ｂ）
表記化合物６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（５ｂ）を、メチル  ３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１ｆ）をメチル  ６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（５ａ）で置き換えることにより、１ｇの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（５ｃ）
表記化合物１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（５ｃ）を、３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１ｇ）を６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（５ｂ）で置き換えることにより、１ｉの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
７−（１−アジドエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５ｄ）
ＤＭＦ（３mL）中の１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（５ｃ）（０．２６６ｇ、０．７mmol）及びＮａＮ３（０．１３ｇ、２．１mmol）の混合物を、３０℃で一晩撹拌した。混合物を、水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機相を、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７−（１−アジドエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５ｄ）の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
７−（１−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５ｅ）
ＴＨＦ（５mL）及び水（０．１３ｇ）中の７−（１−アジドエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５ｄ）（０．２４ｇ、０．７３mmol）及びＰＰｈ３（０．５７ｇ、２．２mmol）の溶液を、４０℃で一晩撹拌し、濃縮し、残留物を精製して、７−（１−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５ｅ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
（２Ｒ）−Ｎ−（１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド（５ｆ）
ＤＭＦ（６mL）中の（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（０．１５ｇ、０．９mmol）、ＥＤＣＩ（０．２４ｇ、１．２mmol）、ＨＯＢＴ（０．１ｇ、０．９mmol）、及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、３．０mmol）の混合物を、ｒ．ｔ．で０．５時間撹拌し、ついで、ＴＨＦ（１．０mL）中の７−（１−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５ｅ）（０．１８ｇ、０．６mmol）の溶液を加えた。この溶液を、ｒ．ｔで２時間撹拌し、水（５０mL）で希釈し、ＥＡ（５０mL×２）で抽出した。有機相を、１０％ クエン酸（２０mL）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）、及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＴＨＦ＝２：１）により精製して、（２Ｒ）−Ｎ−（１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド（５ｆ−ａ及び５ｆ−ｂ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋１］＋。
【０１６３】
７−（１−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５ｇ）
８N ＨＣｌ（６mL）中の５ｆ−ａ（０．０６５ｇ、０．１４４mmol）の溶液を、１００℃で４時間撹拌し、ついで、ｒ．ｔ．に冷まし、水（２０mL）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。水層を、２N ＮａＯＨにより、ｐＨ＝１１〜１２に調整し、ＤＣＭ：ＩＰＡ＝４：１（３×３０mL）で抽出した。有機相を、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７−（１−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５ｇ）を与えこれを、次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５）
表記化合物７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５）を、７−（１−アミノエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１ｊ）を７−（１−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（５ｇ）で置き換えることにより、１の合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋１］＋。
【０１６５】
実施例６
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（６）
【化２０】
2017533232.tif 000021
６−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（６ａ）
表記化合物６−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（６ａ）を、３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１ｇ）を６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（５ｂ）で置き換えることにより、２ｂの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロピル  メタンスルホナート（６ｂ）
表記化合物１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロピル  メタンスルホナート（６ｂ）を、７−（１−ヒドロキシアリル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２ａ）を６−（４−フルオロフェニル）−７−（１−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（６ａ）で置き換えることにより、２ｃの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（６）
表記化合物７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（６）を、１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（５ｃ）を１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）プロピル  メタンスルホナート（６ｂ）で置き換えることにより、５の合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋１］＋。
【０１６８】
実施例５について記載されたのと本質的に同じ手順に従って、表１に列記された実施例７〜１１を、適切に置換されているチアゾールから開始し、市販されているか、又は、当技術分野において公知の方法により容易に入手できるかのいずれかの適切なグリニャール試薬を使用して調製した。
【０１６９】
【表１】
2017533232.tif 000022
【０１７０】
実施例１２
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２）
【化２１】
2017533232.tif 000023
（４−クロロチアゾール−２−イル）メタノール（１２ａ）
（４−クロロチアゾール−２−イル）メタノール（１２ａ）を、国際公開公報第２０１３１４９３６２号に記載された方法に従って調製した。
【０１７１】
４−クロロチアゾール−２−カルバルデヒド（１２ｂ）
ＤＣＭ（２０mL）中の（４−クロロチアゾール−２−イル）メタノール（１２ａ）（１．９３ｇ、１２．９５mmol）の溶液に、ＤＭＰ（６．０４ｇ、１４．２５mol）を、０〜５℃で加え、同じ温度で２〜４時間撹拌し、ＤＣＭ（５０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロチアゾール−２−カルバルデヒド（１２ｂ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４８、１５０［Ｍ＋１］＋。
【０１７２】
３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１２ｃ）
表記化合物３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１２ｃ）を、４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（１ａ）を４−クロロチアゾール−２−カルバルデヒド（１２ｂ）で置き換えることにより、１ｇの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０８、３１０［Ｍ＋１］＋。
【０１７３】
（Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｄ）
ＤＣＭ（８０mL）中の３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１２ｃ）（３．０ｇ、１０．０mmol）、（Ｓ）−tert−ブタンスルフィンアミド（１．８１５ｇ、１５．０mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（９．６１ｇ、３０．０mol）の混合物を、ｒ．ｔ．で２時間撹拌した。混合物を、水（８０mL）で洗浄し、有機相を、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｄ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１１、４１３［Ｍ＋１］＋。
【０１７４】
Ｎ−（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｅ）
ＴＨＦ（８０mL）中の（Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｄ）（３．１ｇ、７．５４mmol）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（２０．０mL、４６．５mmol）を、−７８℃で滴下した。混合物を、同じ温度で１．５時間撹拌し、水を加えた。混合物を、ＥＡ（２×１００mL）で抽出した。有機相を、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｅ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２７、４２９［Ｍ＋１］＋。
【０１７５】
７−（１−アミノエチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２ｆ）
ＥｔＯＨ（２０mL）中のＮ−（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｅ）（１．６５ｇ、３．８mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ（５．０mL）を、ｒ．ｔ．で滴下し、混合物を、０．５時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＯＨ（５０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７−（１−アミノエチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２ｆ）の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２３、３２５［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１２ｇ）
６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１２ｇ）を、国際公開公報第２００８１５３９４７号に記載された方法に従って調製した。
【０１７７】
３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−（１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２ｈ）
ＤＭＳＯ（６mL）中の６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１２ｇ）（０．７５ｇ、３．１mmol）、ＴＢＡＦ（６mL）、及び４Ａ  Ｍｓ（０．５ｇ）の混合物を、３０℃において、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌し、ついで、７−（１−アミノエチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２ｆ）（０．３ｇ、１．０mmol）を加えた。混合物を、ｒ．ｔ．で５時間撹拌し、セライトでろ過し、水５０mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。有機相を、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−（１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２ｈ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２５、５２７［Ｍ＋１］＋。
【０１７８】
７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２）
ＥｔＯＨ（１５mL）／ＤＣＭ（５０mL）中の３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−（１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２ｈ）（１．３３ｇ、２．５mmol）の溶液に、６N ＨＣｌ（５．０mL）を、ｒ．ｔ．で加え、混合物を、ｒ．ｔ．で１．０時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４ＯＨ（１００mL）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出し、有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃでの再結晶化により精製して、７−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４１、４４３［Ｍ＋１］＋。
【０１７９】
実施例１２について記載されたのと本質的に同じ手順に従って、表２に列記された実施例１３〜１９を、適切に置換されているチアゾールから開始し、市販されているか、又は、当技術分野において公知の方法により容易に入手できるかのいずれかの適切なグリニャール試薬を使用して調製した。
【０１８０】
【表２】
2017533232.tif 000024
【０１８１】
実施例２０
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２０）
【化２２】
2017533232.tif 000025
表記化合物７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２０）を、（Ｓ）−tert−ブタンスルフィンアミドを（Ｒ）−tert−ブタンスルフィンアミドで置き換え、臭化メチルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムで置き換えることにより、１２の合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６７、４６９［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
実施例２０について記載されたのと本質的に同じ手順に従って、表３に列記された実施例２１〜２３を、適切に置換されているチアゾールから開始し、市販されているか、又は、当技術分野において公知の方法により容易に入手できるかのいずれかの適切なボロン酸を使用して調製した。
【０１８３】
【表３】
2017533232.tif 000026
【０１８４】
実施例２４
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２４）
【化２３】
2017533232.tif 000027
２−メチル−Ｎ−（（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２４ａ）
ＤＣＭ（２５mL）中の３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１ｇ）（０．１５ｇ、０．５５６mmol）、（Ｒ）−tert−ブタンスルフィンアミド（０．１８ｇ、１．４８８mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．５４ｇ、１．６５７mol）の混合物を、４０℃で一晩撹拌した。混合物を、水（２５mL）で洗浄し、有機相を、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−メチル−Ｎ−（（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２４ａ）の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋１］＋。
【０１８５】
Ｎ−（シクロプロピル（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４ｂ）
ＴＨＦ（１５mL）中の２−メチル−Ｎ−（（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２４ａ）（０．２０７ｇ、０．５５５mmol）の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（５．０mL、５．０mmol）を、−７８℃で滴下し、混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。反応を、水で停止させ、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機相を、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（２：１）により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（シクロプロピル（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４ｂ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋１］＋。
【０１８６】
７−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２４ｃ）
表記化合物７−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２４ｃ）を、Ｎ−（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｅ）をＮ−（シクロプロピル（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４ｂ）で置き換えることにより、１２ｆの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋１］＋。
【０１８７】
７−（シクロプロピル（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２４ｄ）
ＩＰＡ（５mL）中の７−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２４ｃ）（０．０６２ｇ、０．２mmol）、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１２ｇ）（０．０５７ｇ、０．２４mmol）、及びＤＩＰＥＡ（０．１０３ｇ、０．８mmol）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を、ｒ．ｔ．に冷まし、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（シクロプロピル（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２４ｄ）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋１］＋。
【０１８８】
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２４）
表記化合物７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２４）を、３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−（１−（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２ｈ）を７−（シクロプロピル（（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２４ｄ）で置き換えることにより、１２の合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋１］＋。
【０１８９】
実施例２５
７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２５）
【化２４】
2017533232.tif 000028
表記化合物７−（（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２５）を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング工程において、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用することにより、２４の合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋１］＋。
【０１９０】
実施例２６
２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２６）
【化２５】
2017533232.tif 000029
７−（１−アミノエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２６ａ）
表記化合物７−（１−アミノエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２６ａ）を、１−（６−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（５ｃ）を１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル  メタンスルホナート（１ｉ）で置き換えることにより、５ｇの合成法に従って調製した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋１］＋。
【０１９１】
２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２６）
ＣＨ３ＣＮ（１mL）中の７−（１−アミノエチル）−３−メチル−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（２６ａ）（０．０５ｇ、０．１７７mmol）、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（０．０３５７ｇ、０．２１１mmol）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７９５ｇ、０．６２mmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を、ｒ．ｔ．に冷まし、水（２０mL）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃでの再結晶化により精製して、２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（３−メチル−５−オキソ−６−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２６）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋１］＋。
【０１９２】
実施例２７
２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（２７）
【化２６】
2017533232.tif 000030
ＤＭＳＯ（１mL）中の７−（１−アミノエチル）−３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン（１２ｆ）（０．０１５ｇ、０．０５mmol）、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（０．０１７ｇ、０．１mmol）、及びＴＥＡ（０．０２ｇ、０．２mmol）の混合物を、８５℃で１．５時間加熱した。混合物を、ｒ．ｔ．に冷まし、水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：２）により溶出するシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（２７）を与えた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５５、４５７［Ｍ＋１］＋。
【０１９３】
細胞増殖アッセイ法
化合物が細胞中でのＰＩ３Ｋの活性を阻害することができるかどうかを調査するために、SU-DHL-6細胞（ATCCナンバー：CRL-2959）を使用するメカニズム系アッセイ法を開発した。このアッセイ法において、ＰＩ３Ｋ−δの阻害を、SU-DHL-6細胞増殖の阻害により検出した。SU-DHL-6細胞を、培養フラスコ中において、１０％ ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ−１６４０中で４０〜８０％コンフルエントに培養した。細胞を収集し、９６ウェルプレート上に、３００００個／ウェルで播種した。プレートを、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベーションして、結合させた。化合物を、プレートに加えた。化合物の終濃度を、１００００、３３３３．３、１１１１．１、２７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６、及び１．５nMとした。プレートを、３７℃、５％ ＣＯ２で４８時間置いた。培地を除去した後に、ＭＴＳ ２０μl／培地 １００μlの混合溶液を、各ウェルに加え、プレートを正確に２時間インキュベーションした。ウェル当たりに、１０％ ＳＤＳ ２５μlを加えることにより、反応を停止させた。４９０nm及び６５０nm（参照波長）での吸光度を測定した。ＩＣ５０を、GraphPad Prism 5.0を使用して算出した。
【０１９４】
ガン細胞株WSU-NHL（DSMZナンバー：ACC 58）を、１０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中において、３７℃で５％ ＣＯ２の雰囲気下において維持した。腫瘍細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ処理により、１週間に２回ルーチンに継代培養した、対数増殖期で増殖している細胞を収集し、計数し、９６ウェルプレート中に、細胞５０００個／ウェルで播種した。２４時間の培養後、系列希釈した試験物を、ウェルに加え、ついで、アッセイプレートをインキュベータに戻し、培養を４８時間継続した。インキュベーションの終了時点において、アッセイプレートを、Promega CellTiter-Glo発光細胞生存アッセイキット（Promege 7572）により検出した。各ウェルの発光記録を、2104 EnVisionプレートリーダにより読み取った。データを、GraphPad Prism5ソフトウェアにより解釈した。
【０１９５】
上記で調製された選択化合物を、本明細書で記載された生物学的手法に従ってアッセイした。結果を、表５に与える。
【０１９６】
【表４】
2017533232.tif 000031
【０１９７】
本明細書で引用された全ての参考文献は、その全体が参照により組み入れられる。
【国際調査報告】
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