(57)【要約】  本発明は、ＮＳ４Ｂ阻害剤としての式（Ｉ）の構造に示されるベンゾフラン類似体またはその薬学的に許容される塩を提供し、これは抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を具備する。2017529401.tif 000141
2017529401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2017529401.tif 000121
ここで、
構造単位
【化２】
2017529401.tif 000122
は、
【化３】
2017529401.tif 000123
または
【化４】
2017529401.tif 000124
に取り替えられることができ、
Ｔ２１−２２の中の０個、１個または２個は、Ｎから選択され、残りはＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ２１−２２、Ｌ１−２は、それぞれ独立的に−［Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）］０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−から選択され、
ｍは、１，２，３または４から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２から選択されたり、または任意に０個、１個、２個または３個のＲｔによって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ１１−１３、Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択されたり、または任意にＲ０１によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルカノイル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフェニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフェニル基から選択され、
「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−及び/又は−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−から選択され、
Ｒｄ３−ｄ９は、それぞれ独立的にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２は、任意にＲ００１によって置換され、
Ｒ００１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、トリハロメチル基、ジハロメチル基、モノハロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフェニル基から選択され、
Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択され、
任意に、Ｔ２１とＴ２２との間には別の一本の（ＣＨ２）１−３結合がまた存在することを特徴とする式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記Ｄ２１−２２、Ｌ１−２は、それぞれ独立的に（ＣＨ２）０−２、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記構造単位
【化５】
2017529401.tif 000125
は、
【化６】
2017529401.tif 000126
から選択され、Ｒ１０１−１０３は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択されたり、または任意にＲ０１によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、Ｒ０１は請求項に記載のように定義されることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ｒ１０１−１０３は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｍｅ、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基またはイソプロピル基から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記構造単位
【化７】
2017529401.tif 000127
は、
【化８】
2017529401.tif 000128
から選択されたり、または構造単位
【化９】
2017529401.tif 000129
は、
【化１０】
2017529401.tif 000130
から選択されたり、または構造単位
【化１１】
2017529401.tif 000131
は、
【化１２】
2017529401.tif 000132
から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
構造単位
【化１３】
2017529401.tif 000133
は、
【化１４】
2017529401.tif 000134
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記Ｒ３は、
【化１５】
2017529401.tif 000135
、−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、Ｏ（Ｒ３５）から選択されたり、またはＲ００１によって置換されるＣ１−３アルキル基、シクロプロピル基、フェニル基またはピリジン基から選択され、ここで、
Ｔ３１−３３は、それぞれ独立的にＮ またはＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ３１−３５は、それぞれ独立的に−［Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）］０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ３１−３５は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択されたり、またはＲ０１によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
Ｒｔ、Ｒｄ１−ｄ７、Ｒ０１は、請求項１に記載のように定義され、
任意に、Ｔ３１とＤ３１、Ｄ３３とＤ３４、Ｔ３３とＤ３５ との間には別の一本の（ＣＨ２）１−３結合がまた存在することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｄ３１−３５は、それぞれ独立的に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、メチレン基、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−から選択され、Ｒ３１−３４は、それぞれ独立的にＨ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｒ３は、
【化１６】
2017529401.tif 000136
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化１７】
2017529401.tif 000137
【化１８】
2017529401.tif 000138
【化１９】
2017529401.tif 000139
【化２０】
2017529401.tif 000140
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新型のＮＳ４Ｂ阻害剤としてのベンゾフラン類似体に関し、具体的には、式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、主な人類病原体の中の一つで、世界的に慢性Ｃ型肝炎ウイルスの感染者は１.７億人ぐらいに推定され、ヒト免疫不全ウイルスの１型感染者の人数の５倍に予測される。慢性Ｃ型肝炎ウイルスの感染者は、肝硬変及び肝細胞癌を含む重度な進行性肝疾患を発症することができる。したがって、慢性Ｃ型肝炎ウイルスの感染は、全世界患者が肝疾患によって死亡する主な原因である。
【０００３】
現在、標準的な慢性Ｃ型肝炎ウイルスの感染治療法は、α−インターフェロンとリバビリンを過去２年間に承認されたそのうちの一つと使って、抗ウイルス（ＤＡＡ）薬物に直接作用する併用療法である。治療効果は、昔のα−インターフェロンとリバビリンの併用療法よりめっきり向上したが、一部慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染者に対しては相変らず効果がなく、ウイルスが薬物耐性が起こることができる。またα−インターフェロンとリバビリンは著しい副作用がある。したがって、現在、新しい慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染を効果的に治療する薬物が切実に必要する。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルスは、単鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスである。フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙ）に単独で一つの属内に属する。フラビウイルス科のすべてのメンバーは、全部プラス鎖ＲＮＡゲノムを含む外皮があるウイルス粒子で、前記ゲノムは、単一連続されたオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の翻訳を通じて、すべての既知のウイルスの特異性タンパク質をコードする。
【０００５】
Ｃ型肝炎ウイルスゲノムのヌクレオチドとコードされたアミノ酸配列は、かなり多い異質性が存在する。少なくとも６個の主な遺伝子型、５０余個のサブ遺伝子型を既に鑑定した。Ｃ型肝炎ウイルスの主な遺伝子型は全世界的での分布が違って、多量の遺伝子型が発病メカニズムと治療作用に対する研究を進行したが、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝異質性の臨床の重要性は、まだ明確ではない。
【０００６】
Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡゲノムの長さは、約９５００個ヌクレオチドで、単一オープンリーディングフレームを具備し、約３０００個のアミノ酸の単一ポリプロテインをコードする。感染細胞で、前記ポリプロテインは、複数のサイトで細胞プロテアーゼとウイルスプロテアーゼによって切断し、構造及び非構造（ＮＳ）タンパク質を生成する。Ｃ型肝炎ウイルスにおいて、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂ）の形成は、二つのウイルスプロテアーゼを通じて行われる。一般的に、一番目（ＮＳ２）を金属プロテアーゼに認識し、ＮＳ２−ＮＳ３接点で切断し、二番目のプロテアーゼは、ＮＳ３（本文では、ＮＳ３プロテアーゼとも言われる）Ｎ端領域に含まれるセリンプロテアーゼであり、これは、ＮＳ３下流のすべてのフォローアップの切断を媒介し、ＮＳ３−ＮＳ４Ａで切断部位はシスであり、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＡ５Ｂでの部位は、トレンスである。ＮＳ４Ａタンパク質は、さまざまな機能があるようで、ＮＳ３プロテアーゼ補助因子の役目をし、ＮＳ３と別のウイルスレプリカーゼ成分を協調して膜局在化を進行することができる。ＮＳ３タンパク質は、ヌクレオチドトリフォスファターゼとＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ４ＢとＮＳ５Ａの二つのタンパク質の機能は、まだ完全に明確ではないが、Ｃ型肝炎ウイルスの複製に対して重要な役目をする。ＮＳ４Ｂは、一つの膜貫通タンパク質であり、ウイルス複製と複合物の形成に参加する。ＮＳ５Ａは一つのリン酸化タンパク質であり、ウイルスＲＮＡの複製とウイルス粒子の形成に参加する。ＮＳ５Ｂ（Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼともいう）は、Ｃ型肝炎ウイルスゲノムのＲＮＡ複製に参加するＲＮＡに依存するＲＮＡポリメラーゼである。
【０００７】
ＷＯ２０１３０９５２７５、ＷＯ２０１２１２２７１６、ＣＮ１０２８６３４２８Ａなどの文献は一連のＣ型肝炎ウイルス阻害剤である化合物をそれぞれ報道したが、その活性、溶解性など部分の効果は改善が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2017529401.tif 000003
前記式（Ｉ）で、
構造単位
【化２】
2017529401.tif 000004
は、
【化３】
2017529401.tif 000005
または
【化４】
2017529401.tif 000006
に取り替えられることができ、
Ｔ２１−２２の中の０個、１個または２個は、Ｎから選択され、残りはＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ２１−２２、Ｌ１−２は、それぞれ独立的に−［Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）］０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−から選択され、
ｍは、１，２，３または４から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２から選択されたり、または任意に０個、１個、２個または３個のＲｔによって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ１１−１３、Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択されたり、または任意にＲ０１によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルカノイル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフェニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフェニル基から選択され、
「「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−及び/又は−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−から選択され、
Ｒｄ３−ｄ９は、それぞれ独立的にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２は、任意にＲ００１によって置換され、
Ｒ００１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、トリハロメチル基、ジハロメチル基、モノハロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフェニル基から選択され、
Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択され、
選択的に、Ｔ２１とＴ２２との間には別の一本の（ＣＨ２）１−３結合がまた存在する式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一つの解決手段において、前記Ｄ２１−２２、Ｌ１−２は、それぞれ独立的に（ＣＨ２）０−２、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）−から選択される。
【００１０】
本発明の一つの解決手段において、前記構造単位
【化５】
2017529401.tif 000007
は、
【化６】
2017529401.tif 000008
から選択され、Ｒ１０１−１０３は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択されたり、または任意にＲ０１によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、Ｒ０１は請求項に記載のように定義される。
【００１１】
本発明の一つの解決手段において、前記Ｒ１０１−１０３は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＮ、Ｍｅ、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基またはイソプロピル基から選択される。
【００１２】
本発明の一つの解決手段において、前記構造単位
【化７】
2017529401.tif 000009
は、
【化８】
2017529401.tif 000010
から選択されたり、または、構造単位
【化９】
2017529401.tif 000011
は、
【化１０】
2017529401.tif 000012
から選択されたり、または、構造単位
【化１１】
2017529401.tif 000013
は、
【化１２】
2017529401.tif 000014
から選択される。
【００１３】
本発明の一つの解決手段において、前記構造単位
【化１３】
2017529401.tif 000015
は、
【化１４】
2017529401.tif 000016
から選択される。
【００１４】
本発明の一つの解決手段において、前記Ｒ３は
【化１５】
2017529401.tif 000017
、−Ｎ（Ｒ３３）（Ｒ３４）、Ｏ（Ｒ３５）から選択されたり、またはＲ００１によって置換されるＣ１−３アルキル基、シクロプロピル基、フェニル基またはピリジン基から選択され、ここで、
Ｔ３１−３３は、それぞれ独立的にＮまたはＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ３１−３５は、それぞれ独立的に−［Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）］０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ３１−３５は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択されたり、またはＲ０１によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
Ｒｔ、Ｒｄ１−ｄ７、Ｒ０１は請求項１に記載のように定義され、
任意に、Ｔ３１とＤ３１、Ｄ３３とＤ３４、Ｔ３３とＤ３５との間には別の一本の（ＣＨ２）１−３結合がまた存在する。
【００１５】
本発明の一つの解決手段において、前記Ｄ３１−３５は、それぞれ独立的に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、メチレン基、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−から選択され、Ｒ３１−３４は、それぞれ独立的にＨ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基から選択される。
【００１６】
本発明の一つの解決手段において、前記Ｒ３は、
【化１６】
2017529401.tif 000018
から選択される。
【００１７】
本発明の一つの解決手段において、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【化１７】
2017529401.tif 000019
【化１８】
2017529401.tif 000020
【化１９】
2017529401.tif 000021
【化２０】
2017529401.tif 000022
から選択される。
【００１８】
定義：
別途の説明がなければ、本文で使う下記用語と句節は、下記のような意味を意味する。一つの特定された句節または用語は特別な定義がない場合に、確定されないとか明確ではないことと認められてはいけなくて、通常的な定義によって理解しなければならない。本文で商品名が現われた場合、ここに対応される商品またはその活性成分を指称することを意味する。
【００１９】
Ｃ１−１０は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０から選択され、Ｃ３−１０は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０から選択される。
【００２０】
Ｃ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０環基またはヘテロシクロ炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基によって置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基は、
Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルカノイル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフェニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフェニル基、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル基、シクロブチル基、プロピルメチレン基、シクロプロピオニル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフェニル基、エトキシ基、アセチル基、エタンスルホニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ−基、ジエチルアミノ−基、ジメチルアミノ−カルボニル基、ジエチルアミノ−カルボニル基、
Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
【化２１】
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、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
【化２２】
2017529401.tif 000024
【化２３】
2017529401.tif 000025
【化２４】
2017529401.tif 000026
フェニル基、チアゾール基、ビフェニル基、ナフタレン基、シクロペンチル基、フラン基、３−ピロリン基、ピロリジン基、１、３−オキシペンタ基、ピラゾール基、２−ピラゾリン基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾール基、１，２，３−オキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，３，４−チアジアゾール基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジン基、ピペリジニル基、１,４−ジオキサン基、モルホリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、１、３、５−トリチアニル基、１、３、５−トリアジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェン基、インドール基、ベンジミダゾリル基、ベンゾチアゾール基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基またはキノキサリニル基、
Ｃ６−１２アリール基、Ｃ６−１２アリールアルキル基、Ｃ６−１２ヘテロ芳香環またはＣ６−１２ヘテロアリールアルキル基、
【化２５】
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【化２６】
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を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
ここで使われた用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び/又は剤形に向けられることで、これらは、信頼できる医学判断の範囲内で、人類と動物の組織と接触して使うのに適用されて、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益/リスク比率に適当である。
【００２２】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を指称し、本発明で見つけた特定された置換基を具備する化合物と相対的に毒性がない酸または塩基で製造する。本発明の化合物に相対的酸性の官能基が含有される場合には、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に十分な量の塩基とこのような化合物の中性形態で接触する方式を通じて、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物に相対的に塩基性の官能基が含有される場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に十分な量の酸とこのような化合物の中性形態で接触する方式を通じて、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような無機酸を含む無機酸塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸など類似の酸のような有機酸を含む有機酸塩を含み、アミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などのような有機酸の塩をまたに含む（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ.，"ｐＨａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ"、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐＨａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明のある特定された化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むことで任意の一つの塩基または酸付加塩に変換することができる。
【００２３】
好ましくは、通常的な方式で塩を塩基または酸と接触させ、母体化合物を分離し、こういうわけで化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形態とそのさまざまな塩の形態の差異は、極性溶媒での溶解度が違うような一部物理的性質にある。
【００２４】
本文で使われた「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、ここで、酸と反応して塩になったり塩基と反応して塩になる方式を通じて、前記母体化合物を説明する。薬学的に許容される塩の実例として、アミンの無機酸または有機酸塩のような塩基、カルボン酸のアルカリ金属または有機塩などのような酸基を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、毒性がない無機酸または有機酸に形成された塩のような通常的な毒性がない塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩を含む。通常的な毒性のない塩は、無機酸及び有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナプタルレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、酢酸、コハク酸、アミノスルホン酸、パラアミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びパラトルエンスルホン酸から選択される。
【００２５】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物で通常的な化学方法を通じて合成することができる。一般的な状況の下で、このような塩の製造方法は、下記のようである。水または有機溶媒または両者の混合物で遊離酸または遊離塩基形態のこのような化合物を化学計量の適当な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコールまたはアセトニトリルなど非水媒質が好ましい。
【００２６】
塩の形態のほかに、本発明が提供する化合物は、プロドラッグ形態も存在する。本文で説明する化合物のプロドラッグは、生理的条件の下で容易に化学的変化が発生して、本発明の化合物に変換される。このほかに、プロドラッグは、体内環境で化学的または生物化学的方法を通じて、本発明の化合物に変換される。
【００２７】
本発明の一部化合物は、非溶媒化または溶媒化形態で存在することができ、水化物形態を含む。一般的に言えば、溶媒化形態は、非溶媒化の形態に当たり、全部本発明の本発明の範囲内に含まれる。本発明の一部化合物は、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を含むことができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体と単一な異性体は、全部本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
本文中のラセミ体、Ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅｍｉｃまたは鏡像異性体純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｅ、Ｊ.Ｃｈｅｍ. Ｅｄ. １９８５、６２：１１４−１２０から由来したものである。１９８５年、６２：１１４−１２０。別途の説明がなければ、くさび形結合（ｗｅｄｇｅＢｏｎｄ）とダッシュ型結合（ｄａｓｈｅｄ  ｂｏｎｄ）で一つの立体中心の絶対的配列を示す。本文で上述した化合物がオレフイン二重結合またはその他の幾何的非対称中心を含む場合、別途の説明がなければ、これらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態は全部本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
本発明の化合物は、特定された幾何的または立体的異性体形態が存在することができる。本発明は、シス形型及びトランス型異性体、（−）−と（＋）−ペア鏡像体、（Ｒ）−と（Ｓ）−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体を含むすべてのこのような化合物及びそのラセミ体混合物とその他の混合物、例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーが豊富な混合物のようなすべてのこのような混合物は、全部本発明の範囲内に属すると仮想する。アルキル基など置換基には、別途の非対称炭素原子が存在することができる。すべてのこのような異性体及びこれらの混合物は全部本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
キラル合成またはキラル試薬またはその他通常的な技術で光学活性の（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体及びＤとＬ異性体を製造することができる。本発明のどんな化合物の一つ鏡像体を得ようとすれば、非対称合成またはキラル補助制を含有する誘導作用で製造することができ、ここで得たジアステレオマー混合物を分離し、補助ラジカルが割れながら需要される純粋な鏡像異性体を提供する。または、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボックシル基）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、本技術分野に公知された通常的な方法でジアステレオマーを分解した後、回収して純粋な鏡像体を得る。このほかに、鏡像異性体とジアステレオマーの分離は、通常的には、クロマトグラフィー法を使って完成されることで、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を使って、選択的に化学誘導法と結合する（例えば、アミンでカルバマートを生成する）.
【００３１】
本発明の化合物は、一つまたは複数の前記化合物を組成する原子に非天然の割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨード−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体を使って化合物を表記する。本発明の化合物のすべての同位体で組成された変換は、放射性があるかどうかを問わず全部本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の有効量活性物質を伝達することができ、活性物質の生物活性を干渉しないで、宿主または患者に毒性と副作用がない任意の製剤または担体媒質を指称し、代表的な担体としては、水、オイル、野菜と鉱物質、クリーム基剤（ｃｒｅａｍ  ｂａｓｅ）、洗剤基剤、軟膏基剤などを含む。このような基剤は、懸濁液剤、粘着付与制、経皮促進剤を含む。これらの製剤は、化粧品分野または局所薬物分野の通常の知識を持った者が熟知されたものである。担体に関するその他情報は、Ｒｅｍｉｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｐＨａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ. ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌａｍｓ & Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、前記文献の内容は引用する方式で本文に合併する。
【００３３】
用語「賦形剤」は、通常的に効果的な薬物組成物を調製する場合に必要される担体、シンナー及び/又は媒質を指称する。
【００３４】
薬物薬理学活性制に限れば、用語「有効量」または「治療有効量」は、毒性がないが期待効果に到逹することができる薬物または薬剤の十分な使用量を指称する。本発明の中の経口剤形において、組成物の中の一種の活性物質の「有効量」は、前記組成物の中で別の一種の活性物質と併用する場合に期待効果に到達されるために需要される使用量を指称する。有効量の決定は、人によって違い、受容体の年齢と一般的な状況によって決定されるだけでなく、具体的な活性物質によっても決定され、個々のケースで、適切な有効量は、本技術分野の通常の知識を有する者が通常の試験によって決定することができる。
【００３５】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性制」は化学実体を指称し、これは標的障害、疾患または病症を効果的に治療することができる。
【００３６】
用語「置換された」は、特定原子の上のいずれかまたは複数の水素原子価置換基によって置換されることを指称し、重水素と水素の変体を含み、特定原子の原子価状態が正常であり、置換後の化合物が安定したものであればいい。置換基がケトン基（すなわち、＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基で起こることができない。用語「任意に置換された」は、置換されることもあり、置換されていない場合があり、別途の説明がなければ、置換基の種類と数は化学的に実現可能な基礎の上で任意的であることができる。
【００３７】
どんな変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成または構造で一度以上現われた場合、その場合ごとの定義は、全部独立的である。したがって、例えば、一つのラジカルが０〜２個のＲによって置換されると、前記ラジカルは、選択的に多くて二つのＲによって置換されることができ、すべての場合のＲは、全部独立的なオプションがある。このほかに、置換基及び/又はその変体の組合はただこのような組合で安定した化合物を生成する場合にだけ許容される。
【００３８】
一つの連結ラジカルの数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−は、前記連結ラジカルが単一結合であることを表示する。
【００３９】
ここで一つの変数が単一結合から選択される場合、これが連結した二つのラジカルは、お互いに直接連結されたことを表示し、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚの中でＬは、単一結合の時前記構造が実在的にＡ−Ｚであることを表示する。
【００４０】
一つの置換基の結合が一つの環の二つの原子と交差的に連結される場合、このような置換基は、この環の任意の原子とお互いに結合されることができる。列挙した置換基でこれがどの一つの原子を通じて化学構造通式に含まれるかは具体的に言及しない化合物に連結されることを指摘しない場合、このような置換基は、これの任意の原子と結合されることができる。置換基及び/又はその変体の組合はただこのような組合で安定した化合物を生成する場合にだけ許容される。例えば、構造単位
【化２７】
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または
【化２８】
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はそのシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンの上のいずれかの位置と置換することができることを示す。
【００４１】
別途の説明がなければ、用語「ハロゲン化元素」または「ハロゲン元素」自体または別の一つの置換基の一部で、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表示する。このほかに、用語「ハロゲン化アルキル基」は、モノハロゲンアルキル基とポリハロゲンアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル基、２、２、２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されないことを意味する。
【００４２】
ハロゲンアルキル基の実例ではトリフルオロメチル基、卜リクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。「アルコキシ基」は、酸素架橋を通じて連結される特定数の炭素原子を具備する前記アルキル基を代表する。Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基である。アルコキシ基の例ではメトキシ基、エトキシ基、Ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基及びＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基のような飽和環基を含む。３−７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または側鎖構造の炭化水素鎖であり、ここで前記鎖のすべての安定したサイトにはビニール基及びプロピレン基のような一つまたは複数のｃ−ｃ二重結合が存在する。
【００４３】
用語「ハロゲン」または「ハロゲン元素」は、フッ素、塩素、臭素とヨードを指称する。
【００４４】
別途の説明がなければ、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を表示し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び選択的に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００４５】
別途の説明がなければ、「環」は、置換されるとか置換されなかったシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表示する。いわゆる環は、単環、ビス環、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環の上の原子の数は通常的に環の元数に定義され、例えば「５〜７元環」は、５〜７個原子が囲んで配列されることを意味する。別途の説明がなければ、前記環は、選択的に１〜３個ヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７元環」は、例えば、フェニルピリジン基及びピペリジニル基を含み、一方、用語「５〜７元ヘテロシクロアルキル基環」は、ピリジン基とピペリジニル基を含むがフェニル基を含まない。用語「環」は、少なくとも一つの環を含む環系をさらに含み、ここでの各「環」は全部独立的に前記定義に合致される。
【００４６】
別途の説明がなければ、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定した単環、二重環または三重環を指称し、これらは飽和、部分的不飽和されるとか不飽和（芳香族の）されることができ、これらは炭素原子と１，２，３または４個の独立的にＮ、ＯとＳから選択される環ヘテロ原子を含み、ここで前記任意のヘテロ環を一つのベンゼンの輪に縮合して二重環を形成することができる。窒素と硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されるとか非置換されたことであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈか本文でもう定義した別の置換基である）。前記ヘテロ環を任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に附着することで安定した構造を形成することができる。生成された化合物が安定したものなら、本文で上述したヘテロ環は、炭素位置または窒素位置での置換を発生することができる。ヘテロ環の窒素原子は選択的に４次化になる。一つの好ましい解決手段は、ヘテロ環中のＳ及びＯ原子の総数が１を超過する場合、このようなヘテロ原子はお互いに隣接しない。別の一つの好ましい解決手段は、ヘテロ環中のＳ及びＯ原子の総数が１を超過しない。本文で使用されたように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」は、安定した５、６、７元単環またはこの中で二重環または７、８、９または１０元の二重環ヘテロ環基の方向環を指称し、これは、炭素原子と１，２，３または４個の独立的にＮ、ＯとＳから選択される環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されるとか非置換されることができる（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるとか本文でもう定義した別の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）Ｐ、Ｐは１または２）。注意しなければならないことは、方向ヘテロ環の上のＳ及びＯ原子の総数が１を超過しない。架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が二つの隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素期を含むが、これらに限定されない。注意しなければならないことは、一つのブリッジは、いつも単環を三重環に変換させる。架橋環で、環の上の置換基は、ブリッジに表わされることもできる。
【００４７】
ヘテロ環化合物の実例としては、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンジミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオールフラニル基、ベンゾチオールフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾルリニル基、ベンゾチアゾール基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンズイソオキサゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾイミダゾール基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリン基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリン基、２Ｈ、６Ｈ−１、５、２−ジチアジン基、ジヒドロフラン［２、３−ｂ］テトラヒドロフラン基、フラン基、フラザン基、イミダゾリジン基、イミダゾリン基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾール基、インドールアルケニル基、インドリン基、インドリジン基、インドール基、３Ｈ−インドール基、ｉｓａｔｉｎｏ基、イゾベンゾフラニル基、ピラン基、イソインドール基、イソインドールリニル基、イソインドール基、インドール基、イソキノリル基、イソチアゾール基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキシインドール基、ピリミジニル基、フェナントリジン基、フェナントロリン基、ペナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチン基、ペノックサジニル基、プタルラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドン基、４−ピペリドン基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリン基、ピラゾール基、ピリダジニル基、ピリジンオキサゾリル基、ピリジンイミダゾリル基、ピリジンチアゾール基、ピリジン基、ピリミジニル基、ピロリジン基、ピロリン基、２Ｈ−ピロール基、ピロール基、ピラゾール基、クィナゾルリニル基、キノリル基、４Ｈ−キノリジジン基、キノキサリンル基、キヌクリジン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラオキサゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン基、１，２，３−チアジアゾール基、１，２，４−チアジアゾール基、１，２，５−チアジアゾール基、１，３，４−チアジアゾール基、チオアントリル基、チアゾール基、イソチアゾールチオフェン基、チオフェン基、チオフェンオキサゾリル基、チオフェンチアゾール基、チオフェンイミダゾリル基、チオフェン基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基とク酸テン基を含むが、これらに限定されない。縮合環及びスピロ環化合物をさらに含む。
【００４８】
別途の説明がなければ、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基など）自体または別の一つの置換基の一部で直鎖の、側鎖のまたは環型の炭化水素原子団またはその組合を示し、完全飽和されたこととか、単一またはポリ不飽和されたことであることができ、単一置換、二重置換または多重置換されたことであることができ、一価（メチル基と同じ）、２価（メチレン基と同じ）または多価（メティン基と同じ）であることがあり、２価または多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０は１個ないし１０個炭素を表示する）を具備する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されないで、前記脂肪族炭化水素基は鎖型及び環型を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されないで、前記芳香族炭化水素基は、例えば、ベンゼン、ナフタレンなどのような６〜１２元の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。一部実施例で、用語「炭化水素基」は、直鎖のまたは側鎖の原子団またはこれらの組合を示し、完全飽和されたこととか、単一またはポリ不飽和されたことであることができ、一価と２価原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例ではメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基など原子団の同族体または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を具備し、その実例は、ビニル基、２−プロピレン基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル基）、２、４−ペンタジエニル基、３−（１、４−ペンタジエニル基）、エチニル基、１−プロピニル基、３−プロピニル基、３−ブテニル基及びもっと高い同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
別途の説明がなければ、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）自体または別の一つの用語と結合して安定した直鎖の、側鎖のまたは環型の炭化水素原子団またはその組合を示し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子からできる。一部実施例で、用語「ヘテロ炭化水素基」自体または別の一つの用語と結合して安定した直鎖の、側鎖の炭化水素原子団またはその組成物を示し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子からできる。一つの典型的な実施例で、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は選択的に酸化され、窒素ヘテロ原子は選択的に四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（前記炭化水素基が分子の残り部分に附着した位置を含み）に位置することができる。実例では、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３と同じに多くて二つのヘテロ原子が連続的であることがある。
【００５０】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は慣用表現に属してそれぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を通じて分子の残り部分に連結されるアルキル基を指称する。
【００５１】
別途の説明がなければ、用語「シクロアルキル基」、「ヘテロシクロアルキル基」またはその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）自体または別の用語と結合してそれぞれ環化になった「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表示する。このほかに、ヘテロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基（例えばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）で言えば、ヘテロ原子は、前記ヘテロ環が分子の残り部分に附着した位置を占有することができる。シクロアルキル基の実例では、シクロペンチル基、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロ環基の非限定的な実例では、１−（１，２，５、６−テトラヒドロピリジン基）、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基を含む。
【００５２】
別途の説明がなければ、用語「アリール基」は、ポリ不飽和された芳香族炭化水素置換基を示し、単一置換、二重置換または多重置換されたことであることができ、一価、２価または多価であることができ、これは単環またはポリ環（好ましくは、１個ないし３個環）であることがあり、これらは縮合されるとか共有連結される。用語「ヘテロアリール基」は、一つないし四つのヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指称する。示範的な具現例で、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素と硫黄原子は選択的に酸化され、窒素原子は選択的に４級化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通じて分子の残り部分に連結される。アリール基またはヘテロアリール基の非限定的な実施例では、フェニル基、１−ナフタレン基、２−ナフタレン基、４−ビフェニル基、１−ピロール基、２−ピロール基、３−ピロール基、３−ピラゾール基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル基−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾール基、４−チアゾール基、５−チアゾール基、２−フラン基、３−フラン基、２−チエニレン基、３−チエニレン基、２−ピリジン基、３−ピリジン基、４−ピリジン基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾール基、プリニル基、２−ベンジミダゾリル基、５−インドール基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基及び６−キノリル基を含む。前記任意のどの一つのアリール基とヘテロアリール環糸の置換基は、下記で敍述する許容される置換基から選択される。
【００５３】
簡単にするために、アリール基が違う用語と連合されて使われる場合（例えば、アリールオキシ基、アリルチオ基、アリルアルキル基）には前記のように定義したアリール基とヘテロアリール基環を含む。したがって、用語「アリールアルキル基」はアルキル基に附着したアリール基原子団（例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、ピリジンメチル基など）を含み、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジンオキシメチル３−（１−ナフタレンオキシ）プロピル基などのようなその中に炭素原子（メチレン基と同じ）がもう酸素原子のように取り替えられたアルキル基を含むことを意味する。
【００５４】
用語「離脱基」は、別の一種の官能基または原子によって置換反応（例えばアッペル置換反応）を通じて置換されることができる官能基または原子を指称する。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホン酸、塩素、臭素、ヨード、メタンスルホネート、トシレート、p−ブロモベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネートなどのようなスルホネート基、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシ基を含む。
【００５５】
用語「保護基」は、「アミノ基保護基」、「ヒドロキシ基保護基」または「メルカプト基保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ基保護基」は、アミノ窒素部位の副反応を阻止させるのに適切な保護基を指称する。代表的なアミノ基保護基では、ホルミル基、例えば、アルカノイル基（アセチル基、卜リクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基と同じ）のようなアシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなアリル基メトキシカルボニル基、ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１、１−ビス−（４’−メトキシフェニル基）メチル基のようなアリール基メチル基、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などのようなシリル基を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ基保護基」は、ヒドロキシ基の副反応を阻止させるのに適切な保護基を指称する。代表的なヒドロキシ基保護基では、メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基のようなアルキル基、鎖アルカノイル基（アセチル基と同じ）のようなアシル基、ベンジル基（Ｂｎ）、p−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ジフェニルメチル基、ＤＰＭ）のようなアリールメチル基、シリル基、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などのようなシリル基を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の化合物は、本技術分野の通常の知識を持った者が熟知するさまざまな合成方法で製造することができ、下記のような具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法を結びつけて形成された実施形態及び本技術分野の通常の知識を持った者が熟知する等価方法を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これに限定されない。
【００５７】
本発明で使うすべての溶媒は、市販のもので、もっと精製することなくすぐ使用可能である。反応は通常的に不活性窒素のガスの下、無水溶媒で行われる。陽子磁気共鳴データは、Ｂｒｕｋｅｒ ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ４００（４００ＭＨｚ）分光計に記録され、化学的変位は、テトラメチルシランが低磁場（Ｌｏｗ−ｆｉｅｌｄ）に位置したｐｐｍで表示する。質量スペクトラムは、アジレント１２００シリーズと６１１０（＆１９５６Ａ）から測定する。ＬＣ/ＭＳまたはＳＨｉｍａｄｚｕ  ＵＭＳは、一つのＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０検測器を含む。マススペクトログラフィーには一つのプラスまたはマイナスモドの下で操作される電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）が配置される。
【００５８】
本発明は、下記のような略字を使う。ＡＱは水を代表し、ＨＡＴＵはＯ−（７−ニトロヘテロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ,Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラメチルウレアヘキサフルオロイン酸塩を代表し、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル基）−Ｎ'−エチルカルボジイミドヒドロクロライドを代表し、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を代表し、ｅＱは当量、等量を代表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾルを代表し、ｄＣＭはジクロロメタンを代表し、ＰＥは石油エーテルを代表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを代表し、ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを代表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを代表し、ＥＴＯＡＣは酢酸エチルを代表し、ＥｔＯＨはエタノールを代表し、ＭｅＯＨはメタノールを代表し、ＣＢｚはアミン保護基であるのベンジルオキシカルボニル基を代表し、ＢＯＣはアミン保護基のｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を代表し、ＨＯＡｃは酢酸を代表し、ＮａＣＮＢＨ３は水素化シアノホウ素ナトリウムを代表し、ｒ.ｔ.は室温を代表し、Ｏ/Ｎは一晩を経過することを代表し、ＴＨＦはテトラヒドロプランを代表し、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを代表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を代表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを代表し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを代表し、ＣＳ２は二硫化炭素を代表し、ＴｓＯＨはp−トルエンスルホン酸を代表し、ＮＦＳＩはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを代表し、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２、５−ジオンを代表し、ｎ−ＢＵ４ＮＦはフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムを代表し、ｉＰｒＯＨは２−プロパンオルを代表し、ｍｐは融点を代表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミンを代表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物を代表し、（ｃ−ｈｅｘ）３Ｐはトリシクロヘクセルインを代表し、（ＰｉｎＢ）２はビスピナコールボランを代表し、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２は(１,５−シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)(ダイマー)を代表し、ｄｔｂｐｙはcｉs一シクロオクテン),４,４ノージ−ｔｅｒｔ一ブチルー２,.２ノ−ビピリジンを代表し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを代表し、ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄を代表し、ＤＩＥＡはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを代表し、ＤＰＰＡはジフェニルリン酸アジドを代表し、ＴｓＣｌは塩化パラトルエンスルホニルを代表し、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを代表し、ＥＤＣＩは１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を代表し、ｐＨＳＨはチオフェノールを代表し、ＤＭＡＤアセチレンジカルボン酸ジメチルを代表する。
【００５９】
化合物は、手作業やＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェア（登録商標）で名付け、市販の化合物は供給会社カタログ名を使う。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明をもっと詳細に説明するために、以下に実例を示唆するが本発明の範囲はここに限定されない。
【００６１】
参照例１：断片ＢＢ−１
【化２９】
2017529401.tif 000031
【００６２】
合成経路：
【化３０】
2017529401.tif 000032
【００６３】
段階１：化合物ＢＢ−１−２の合成
化合物ＢＢ−１−１（６.０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解させた後、液体臭素（５.９１ｇ、３７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して、反応物を室温で２時間撹拌する。反応完了後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ×２）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して目標化合物ＢＢ−１−２（灰色固体、８.９ｇ、収率：１００％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７.６３（ｓ,１Ｈ）,７.５２（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）,６.８８（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）,６.０９（ｓ,１Ｈ）。
【００６４】
段階２：化合物ＢＢ−２８−２の合成
化合物ＢＢ−１−２（１ｇ、４.１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解させた後、ウロトロピンＢＢ−１−３（２.３３ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）を入れる。密閉された容器で反応物を９０℃まで加熱して撹拌しながら一晩を経過し、冷凍させた後、水（２０ｍＬ）と５０％の硫酸（７ｍＬ）を入れ、１時間さらに撹拌し、濾過し、固体は水で洗浄し、乾燥させ目標化合物ＢＢ−２８−２（灰色固体、０.６０ｇ、収率：５３.７５％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ １１.６２（ｓ,１Ｈ）,９.９３（ｓ,１Ｈ）,７.９２（ｓ,１Ｈ）,７.８８（ｓ,１Ｈ）。
【００６５】
段階３：化合物ＢＢ−１−６の合成
反応物ＢＢ−１−４（０.６０ｇ、２.２３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（０.９２５ｇ、６.６９ｍｍｏｌ）、化合物ＢＢ−１−５（０.４１ｇ、２.４５ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を１００℃まで加熱して、２時間撹拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、前記混合物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗品を得て、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/３）を行って、目標化合物ＢＢ−１−６（黄色固体、０.３５ｇ、収率：４６.５％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋，３３９［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【００６６】
段階４：化合物ＢＢ−１−８及びＢＢ−１−８ａの合成
化合物ＢＢ−１−６（０.３４ｇ、１.０１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解させた後、カリウムイソプロトリフルオロボＢＢ−１−７（０.１９４ｇ、１.３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.５１０ｇ、５.０４ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニル ホスフィン）ＢｉＳ（ホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（０.０７４ｇ、０.１０１ｍｍｏｌ）を入れる。反応液は、窒素ガスの保護の下で、３時間反応させる。冷凍させた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、混合液を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗品を得て、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/５）を行って、目標化合物ＢＢ−１−８及びＢＢ−１−８ａ（黄色油状物、０.２９５ｇ、収率：９８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
段階５：化合物ＢＢ−１−９及びＢＢ−１−９ａの合成
化合物ＢＢ−１−８及びＢＢ−１−８ａ（０.２９５ｇ、０.９８９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させた後、１０％パラジウム炭素（０.０３ｇ）を入れ、反応物を２０ＰｓｉＨ２下の室温で４時間撹拌する。反応液をスピン乾燥させ、目標化合物ＢＢ−１−９及びＢＢ−１−９ａを得て、直接次の段階の合成に使う（灰色固体、０.２９５ｇ、収率：９９％）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
段階６：化合物ＢＢ−１の合成
化合物ＢＢ−１−９（０.１０５ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン/水（３ｍＬ、２：１）に溶解させ、水化水酸化リチウム（０.０７３ｇ、１.７５ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を室温で２時間撹拌する。反応完了後、２Ｍの塩酸でｐＨ値を１まで調節した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−１（灰色固体、０.０９３ｇ、収率：９８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
参照例２：断片ＢＢ−２
【化３１】
2017529401.tif 000033
【００７０】
合成経路：
【化３２】
2017529401.tif 000034
【００７１】
段階１：化合物ＢＢ−２−１の合成
化合物ＢＢ−１−６（２ｇ、５.９３ｍｍｏｌ）をトルエン/水（３０ｍＬ、２：１）に溶解させた後、順次にシクロプロピルホウ酸（１.０２ｇ、１１.８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０.１３３ｇ、０.５９３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０.１８３ｇ、０.６５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３.７８ｇ、１７.７９ｍｍｏｌ）を入れる。前記反応液を１００℃の下で３時間撹拌する。冷凍させた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/１０）を行って、目標化合物ＢＢ−２−１（黄色油状物、１.６ｇ、収率：９０.４％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
段階２：化合物ＢＢ−２−２の合成
化合物ＢＢ−２−１（１.６ｇ、５.３６ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキ酸（３０ｍＬ）に溶解させた後、順次にビス(ピナコラト)ジボロン（１.４９７ｇ、５.８９６ｍｍｏｌ）、ビス（１,５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（０.２１６ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、４,４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２’−ビピリジン（０.１４４ｇ、０.５３６ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を窒素ガスの保護の下で、２時間還流させながら反応させる。反応液をスピン乾燥させた後、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/１０）を行って、目標化合物ＢＢ−２−２（白色固体、２.１ｇ、収率：９２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３４３［Ｍ−８２＋Ｈ］＋。
【００７３】
段階３：化合物ＢＢ−２−３の合成
化合物ＢＢ−２−２（０.５０ｇ、１.１８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させた後、塩化銅（０.３１７Ｇ、２.３６ｍｍｏｌ）を入れる。前記反応液を５０℃まで昇温させ、１６時間反応させる。冷凍させた後、反応液をスピン乾燥させ、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/１０）を行って、目標化合物ＢＢ−２−３（白色固体、０.３１０Ｇ、収率：７９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
段階４：化合物ＢＢ−２の合成
化合物ＢＢ−２−３（０.３１ｇ、０.９３２ｍｍｏｌ）をメタノール/水（６ｍＬ、２：１）に溶解させた後、水化水酸化リチウム（０.１５６ｇ、３.７３ｍｍｏｌ）を入れる。反応完了後、２Ｎの塩酸でｐＨを１まで調節し、ジクロロメタンで抽出し、合併後の有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−２を得て直接次の段階の反応に使う（白色固体、０.２７０ｇ、収率：９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
参照例３：断片ＢＢ−３
【化３３】
2017529401.tif 000035
【００７６】
合成経路：
【化３４】
2017529401.tif 000036
【００７７】
段階１：化合物ＢＢ−３−１の合成
化合物ＢＢ−１−９（０.２０ｇ、０.６６６ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキ酸（３ｍＬ）に溶解させた後、順次にビス(ピナコラト)ジボロン（０.１８６ｇ、０.７６３ｍｍｏｌ）、ビス（１,５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（０.０２８ｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）、４,４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２’−ビピリジン（０.０１８ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を窒素ガスの保護の下に１６時間還流させながら反応させる。反応液をスピン乾燥させた後、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/５）を行って、精製して目標化合物ＢＢ−３−１（白色固体、０.２０ｇ、収率：７０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３４５［Ｍ−８２＋Ｈ］＋。
【００７８】
段階２：化合物ＢＢ−３−２の合成
化合物ＢＢ−３−１（０.２０ｇ、０.４６９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させた後、塩化銅（０.１２６ｇ、０.９３８ｍｍｏｌ）を入れ、前記反応液を５０℃まで昇温させ、１６時間反応させる。冷凍させた後、反応液をスピン乾燥させ、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/５）を行って、目標化合物ＢＢ−３−２（黄色固体、０.１４０ｇ、収率：８９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
段階３：化合物ＢＢ−３の合成
化合物ＢＢ−３−２（０.１３０ｇ、０.３８８ｍｍｏｌ）をメタノール/水（５ｍＬ、２：１）に溶解させた後、水化水酸化リチウム（０.０８１ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）を入れる。前記反応液を室温で２時間攪拌し反応させる。反応完了後、２Ｎ 塩酸でｐＨを１まで調節して、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−３（白色固体、粗品、０.１１９ｇ、収率：１００％）を得て、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
参照例３Ａ：断片ＢＢ−３ａ
【化３５】
2017529401.tif 000037
【００８１】
化合物ＢＢ−１−９ａ原料として、参照例３中の断片ＢＢ−３合成段階１−３を参照して、参照例３ａ（断片ＢＢ−３ａ）を合成する。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
参照例４：断片ＢＢ−４
【化３６】
2017529401.tif 000038
【００８３】
合成経路：
【化３７】
2017529401.tif 000039
【００８４】
段階１：化合物ＢＢ−４−１の合成
化合物ＢＢ−２−２（０.３０ｇ、０.７０７ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させた後、臭化銅（０.３１６ｇ、１.４１ｍｍｏｌ）を入れ、前記反応液を５０℃まで昇温させ、２０時間反応させる。冷凍させた後、反応液をスピン乾燥させ粗品を得て、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/１０）を行って、目標化合物ＢＢ−４−１（灰色固体、０.２２ｇ、収率：８２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋，３７９［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【００８５】
段階２：化合物ＢＢ−４の合成
化合物ＢＢ−４−１（０.１２０ｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）をメタノール/水（５ｍＬ、２：１）に入れた後、水酸化リチウム一水和物（０.０８９ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）を入れる。室温で２時間反応させた後、減圧してスピン乾燥させ２Ｎの塩酸でｐＨを１まで調節する。酢酸エチルで抽出（２５ｍＬ×３）と、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を除去し、目標化合物ＢＢ−４（灰色固体、０.１０５ｇ、収率：９５％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋，３５１［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【００８６】
参照例５：断片ＢＢ−５
【化３８】
2017529401.tif 000040
【００８７】
合成経路：
【化３９】
2017529401.tif 000041
【００８８】
段階１：化合物ＢＢ−５−１の合成
化合物ＢＢ−４−１（０.１００ｇ、０.２６５ｍｍｏｌ）をトルエン/水（３ｍＬ、２：１）に溶解させた後、メチルホウ酸（０.０３２ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０.００６ｇ、０.０２６５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０.００８ｇ、０.０２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０.１６９ｇ、０.７９５ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を１００℃まで加熱させ１６時間反応させる。冷凍させた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。薄膜シリカゲルプレートで精製（展開剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/６）して目標化合物ＢＢ−５−１（灰色固体、０.０７５ｇ、収率：９０.６％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
段階２：化合物ＢＢ−５の合成
化合物ＢＢ−５−１（０.０７５ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）をメタノール/水（３ｍＬ、２：１）に溶解させた後、水化水酸化リチウム（０.０４０ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を入れる。前記反応液を室温で２時間攪拌し反応させる。反応完了後、２Ｎの塩酸でｐＨを１まで調節した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−５（灰色固体、０.０６７ｇ、収率：９８％）を得て、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
参照例６：断片ＢＢ−６
【化４０】
2017529401.tif 000042
【００９１】
合成経路：
【化４１】
2017529401.tif 000043
【００９２】
段階１：化合物ＢＢ−６−１の合成
化合物ＢＢ−４−１（０.１６０ｇ、０.４２４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた後、ＣＵＣＮ（０.１５２ｇ、１.７ｍｍｏｌ）を入れ、前記反応液を１６０℃で４時間反応させ、冷凍させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮すると粗品を得て、また薄膜シリカゲルプレートで分離すると（展開剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/３）目標化合物ＢＢ−６−１（灰色固体、０.０４０ｇ、収率：２９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
段階２：化合物ＢＢ−６の合成
化合物ＢＢ−６−１（０.０４０ｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン/ＭｅＯＨ/水（３ｍＬ、１：１：１）に溶解させた後、水化水酸化リチウム（０.０２１ｇ、０.４９５ｍｍｏｌ）を入れる。前記反応液を室温で２時間攪拌し反応させる。反応完了後、６Ｎ塩酸でｐＨを１まで調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮すると目標化合物ＢＢ−６（灰色固体、０.０３６ｇ、収率：９８.６％）を得て、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
参照例７：断片ＢＢ−７
【化４２】
2017529401.tif 000044
【００９５】
合成経路：
【化４３】
2017529401.tif 000045
【００９６】
段階１：化合物ＢＢ−７−２の合成
化合物ＢＢ−７−１（５ｇ、２６.１８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護の下で、化合物ＢＢ−１−３（７.３４ｇ、５２.３６ｍｍｏｌ）を次数を分けて入れる。反応物を室温で２０分間撹拌した後、９０℃まで昇温させ、一晩反応させ、冷凍させた後、水（３０ｍＬ）と５０％の硫酸（１５ｍＬ）を入れ、２時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、目標化合物ＢＢ−７−２（茶色固体、３.５ｇ、収率：６１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ １０.８５（ｂｒ. Ｓ. ,１Ｈ）,９.８４−９.８９（ｍ,１Ｈ）,７.４５−７.５３（ｍ,２Ｈ）。
【００９７】
段階２：化合物ＢＢ−７−３の合成
化合物ＢＢ−７−２（１ｇ、４.５７ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（１.８９ｇ、１３.７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０.８３８ｇ、５.０２ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を１００℃まで加熱し、２時間反応させる。冷凍させた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/３）を行って、目標化合物ＢＢ−７−３（黄色固体、０.４００ｇ、収率：３０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.６１（ｓ,１Ｈ）,７.４８（ｄ,Ｊ＝３.０１Ｈｚ,１Ｈ）,７.３４（ｄｄ,Ｊ＝９.５４,１.５１Ｈｚ,１Ｈ）,４.４６（ｑ,Ｊ＝７.０３Ｈｚ,２Ｈ）,１.４３（ｔ,Ｊ＝７.０３Ｈｚ,３Ｈ）。
【００９８】
段階３：化合物ＢＢ−７−４の合成
化合物ＢＢ−７−３（０.２８７ｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン/水（５ｍＬ、２：１）に溶解させた後、シクロプロピルホウ酸（０.１７２ｇ、２ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸パラジウム（０.０２２ｇ、０.１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０.０２８ｇ、０.１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０.６３７ｇ、３ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を１００℃まで加熱して、４時間反応させる。冷凍させた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/６）を行って、目標化合物ＢＢ−７−４（灰色固体、０.２４０ｇ、収率：９６.７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
段階４：化合物ＢＢ−７−５の合成
化合物ＢＢ−７−４（０.０８０ｇ、０.３２２ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキ酸（３ｍＬ）に溶解させた後、順次にビス(ピナコラト)ジボロン（０.１０６ｇ、０.４１９ｍｍｏｌ）、ビス（１,５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（０.０１５ｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）、４,４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２’−ビピリジン（０.００９ｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を窒素ガスの保護の下で、１６時間還流させながら反応させる。反応液をスピン乾燥させた後、薄膜シリカゲルプレートで精製（展開剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/３）して、目標化合物ＢＢ−７−５（白色固体、０.０７０ｇ、収率：５８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２９３［Ｍ−８２＋Ｈ］＋。
【０１００】
段階５：化合物ＢＢ−７−６の合成
化合物ＢＢ−７−５（０.０７０ｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた後、塩化銅（０.０５ｇ、０.３７４ｍｍｏｌ）を入れ、前記反応液を５０℃まで昇温させ、２０時間反応させる。冷凍させた後、反応液をスピン乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−７−６（灰色固体、０.０５２ｇ、収率：９８％）を得て、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
段階６：化合物ＢＢ−７の合成
化合物ＢＢ−７−６（０.０５２ｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン/ＭｅＯＨ/水（４ｍＬ、２：１：１）に溶解させた後、水化水酸化リチウム（０.０３９ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）を入れる。前記反応液を室温で２時間攪拌し反応させる。反応完了後、２Ｎの塩酸でｐＨを１まで調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−７（灰色固体、０.０４５ｇ、収率：９６％）を得て、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
参照例８：断片ＢＢ−８
【化４４】
2017529401.tif 000046
【０１０３】
合成経路：
【化４５】
2017529401.tif 000047
【０１０４】
段階１：化合物ＢＢ−８−２の合成
化合物ＢＢ−８−１（５Ｇ、３６.７２ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷凍させた後、液体臭素（６.７５Ｇ、４２.２３ｍｍｏｌ）を滴下し、前記反応液を０℃で２時間反応させる。反応完了後、水（１００ｍＬ）を入れ、濾過し、固体は水で洗浄し、乾燥させ目標化合物ＢＢ−８−２（黄色固体、７.５Ｇ、収率：９５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ １１.１８（ｓ,１Ｈ）,９.８１（ｓ,１Ｈ）,７.５１−７.４７（ｍ,２Ｈ）,２.２５（ｓ,３Ｈ）。
【０１０５】
段階２：化合物ＢＢ−８−３の合成
化合物ＢＢ−８−２（５.４Ｇ、２５.１１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（６.９４Ｇ、５０.２２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（５.０３ｇ、３０.１３ｍｍｏｌ）を入れる。前記反応液を室温で１時間反応させた後、８０℃まで昇温させ、１６時間反応させる。冷凍させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/６）を行って、目標化合物ＢＢ−８−３（白色固体、４.２Ｇ、収率：５９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋,２８５［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【０１０６】
段階３：化合物ＢＢ−８−４の合成
化合物ＢＢ−８−３（０.５０Ｇ、１.７７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（７ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.３７７ｇ、２.１２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルパーオキサイド（０.０４３ｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）を入れる。前記反応液を８０℃の下で１６時間反応させる。反応液を濃縮して粗品を得て、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/６）を行って、目標化合物ＢＢ−８−４（灰色固体、０.６６０ｇ、粗品）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋、３６１［Ｍ＋Ｈ−２］＋、３６５［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【０１０７】
段階４：化合物ＢＢ−８−５の合成
化合物ＢＢ−８−４（０.３０ｇ、０.８２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン窒素酸化物（０.９７０ｇ、８.２９ｍｍｏｌ）を入れる。前記反応液を室温で４時間撹拌し、溶液をスピン乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/５）を行って、目標化合物ＢＢ−８−５（白色固体、０.１８０ｇ、７３.１１％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋，２９９［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【０１０８】
段階５：化合物ＢＢ−８−６の合成
化合物ＢＢ−８−５（０.１７０ｇ、０.５７２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルアミノ硫黄=トリフルオリド（０.１８５ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を入れ、前記反応物を窒素ガスの保護の下で、２５℃で１６時間撹拌する。反応完了後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/６）を行って、目標化合物ＢＢ−８−６（灰色固体、０.１７５ｇ、９５.８４％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋、３２１［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【０１０９】
段階６：化合物ＢＢ−８−７の合成
化合物ＢＢ−８−６（０.１７０ｇ、０.５３３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた後、トリシクロヘキシルホスフィン（０.０１５ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルホウ酸（０.１０ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０.０１２ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）を入れ、前記反応物を窒素ガスの保護の下で、１１０℃まで昇温させ、５時間撹拌させる。冷凍させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/５）を行って、目標化合物ＢＢ−８−７（黄色固体、０.１３２ｇ、８８.４０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
段階７：化合物ＢＢ−８−８の合成
化合物ＢＢ−８−７（０.１３２ｇ、０.４７１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキ酸（３ｍＬ）に溶解させた後、順次にビス(ピナコラト)ジボロン（０.１４５ｇ、０.５７１ｍｍｏｌ）、４,４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２’−ビピリジン（０.０１３ｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）、ビス（１,５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（０.０１９ｇ、０.０２９ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を窒素ガスの保護の下で、１６時間還流させながら反応させる。反応液をスピン乾燥させ、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/５）を行って、目標化合物ＢＢ−８−８（白色固体、０.１０ｇ、５２.２７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３２５［Ｍ−８２＋Ｈ］＋。
【０１１１】
段階８：化合物ＢＢ−８−９の合成
化合物ＢＢ−８−８（０.０９５ｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させた後、塩化銅（０.０６３ｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）を入れ、前記反応液を５０℃まで昇温させ、１６時間反応させる。冷凍させた後、反応液をスピン乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−８−９（白色固体、０.０７３ｇ、９９.１９％）を得て、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
段階９：化合物ＢＢ−８の合成
化合物ＢＢ−８−９（０.０７０ｇ、０.２２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させた後、水化水酸化リチウム（０.０５０ｇ、１.１９ｍｍｏｌ）を入れ、前記反応液を室温で３時間攪拌し反応させる。反応完了後、３Ｎの塩酸でｐＨを１まで調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−８（白色固体、０.０６３ｇ、９８.８１％）を得た後、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
参照例９：断片ＢＢ−９
【化４６】
2017529401.tif 000048
【０１１４】
合成経路：
【化４７】
2017529401.tif 000049
【０１１５】
段階１：化合物ＢＢ−９−２の合成
化合物ＢＢ−２（０.３０ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）、化合物ＢＢ−９−１（０.１４１ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.４４９ｇ、１.１８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３８２ｇ、２.９５ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、２０℃で６時間撹拌し、水を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れ乾燥させ、減圧して溶媒を除去し、化合物ＢＢ−９−２（黄色油状体、０.４６０ｇ、収率：１００％）を得る。精製する必要がなくて直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：４３０.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
段階２：化合物ＢＢ−９の合成
化合物ＢＢ−９−２（０.４６０ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水＝２：２：１（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０.１３５ｇ、３.２１ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を１８℃で２時間撹拌した後、減圧して溶媒を除去し、得た残留物はまた水に溶解させ、２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ値が２〜３くらいまで中和させ、固体を収集して、化合物ＢＢ−９（白色固体、０.３８０ｇ、収率：８５.４％）を得る。精製する必要がなくて直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
参照例９ａ：断片ＢＢ−９ａ
【化４８】
2017529401.tif 000050
【０１１８】
合成経路：
【化４９】
2017529401.tif 000051
【０１１９】
段階１：化合物ＢＢ−９ａ−２の合成
化合物ＢＢ−２（０.１４７ｇ、０.４８３ｍｍｏｌ）、化合物ＢＢ−９Ａ−１（０.１００ｇ、０.４８３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１８７ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）とＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.２７５ｇ、０.７２４ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を１８℃の下で２時間撹拌し、水（３ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併して、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥させる。濾過し、濃縮して、化合物ＢＢ−９ａ−２（黄色固体、０.２２０ｇ、収率：９９.５８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
段階２：化合物ＢＢ−９ａの合成
化合物ＢＢ−９ａ−２（０.２２０ｇ、０.４８０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０.１０１ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）と水（１ｍＬ）を入れる。反応液を２５℃で１６時間撹拌した後、減圧して溶媒を除去し、得た残留物はまた水に溶解させ、農塩酸でｐＨ値を３まで調節する。濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物ＢＢ−９ａ（黄色固体、０.１５０ｇ、収率：７２.６３％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
参照例１０：断片ＢＢ−１０
【化５０】
2017529401.tif 000052
【０１２２】
合成経路：
【化５１】
2017529401.tif 000053
【０１２３】
段階１：化合物ＢＢ−１０−２の合成
化合物ＢＢ−１０−１（１０.０ｇ、５２.８５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解させ、臭化アリル（７.６７ｇ、６３.４２ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃下で次数を分けて水素化ナトリウム（３.１７ｇ、７９.２８ｍｍｏｌ、６０％）を入れ、反応液を０℃で２時間攪拌し反応させる。反応完了後、水を入れ反応を焼入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮すると粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/６）を行って、目標化合物ＢＢ−１０−２（灰色固体、９.３ｇ、収率：７６.７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
段階２：化合物ＢＢ−１０−３の合成
化合物ＢＢ−１０−２（９ｇ、３９.２５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷凍させ、Ｏ３を反応液が青色に変わるまで通過させた後、Ｎ２を反応液が無色になるまで通過させ、またＭｅ２Ｓ（１５ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩反応させる。反応完了後、濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−１０−３（黄色油状物、９.１ｇ、収率：１００％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
段階３：化合物ＢＢ−１０−５の合成
化合物ＢＢ−１０−３（６.３５ｇ、２７.４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ＢＢ−１０−４（５.０ｇ、３２.９５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４.２６ｇ、３２.９５ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（２０ｇ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１.２５ｇ、３２.９５ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で２時間撹拌する。次に次数を分けて水素化ナトリウム（２.２ｇ、５４.９２ｍｍｏｌ、６０％）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得た後、再結晶（酢酸エチル/石油エーテル＝１/５）で目標化合物ＢＢ−１０−５（黄色固体、５.５８ｇ、収率：６７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
段階４：化合物ＢＢ−１０の合成
化合物ＢＢ−１０−５（５.５ｇ、１８.４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた後、塩酸/ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｎ）を入れる。反応液を室温で３時間撹拌させる。反応完了後、濃縮して目標化合物ＢＢ−１０（黄色固体、４.４ｇ、収率：１００％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
参照例１１：断片ＢＢ−１１
【化５２】
2017529401.tif 000054
【０１２８】
合成経路：
【化５３】
2017529401.tif 000055
【０１２９】
段階１：化合物ＢＢ−１１−１の合成
化合物ＢＢ−１０−３（０.４５０ｇ、１.９５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、カルバミン酸ベンジル（０.３５６ｇ、２.１４ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（０.５０Ｇ）を入れ、反応物を室温で２時間撹拌する。反応液を濾過し、ろ液を濃縮して、目標化合物ＢＢ−１１−１（灰色固体、０.７４０ｇ、収率：１００％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：４０２［Ｍ＋ＮＡ］＋。
【０１３０】
段階２：化合物ＢＢ−１１−２の合成
化合物ＢＢ−１１−１（０.２２ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、水酸化パラジウム/炭素（０.０２０Ｇ）を入れ、反応物を１５Ｐｓｉ水素がスの下で室温で３時間撹拌する。反応液を濾過し、ろ液を濃縮して、目標化合物ＢＢ−１１−２（灰色固体、０.１１０ｇ、収率：７６.７％）を得る。
【０１３１】
段階３：化合物ＢＢ−１１−３の合成
化合物ＢＢ−１１−２（０.１１０ｇ、０.４４５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた後、ＭｅＯＮＡ（０.０４８ｇ、０.８８９ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を室温で２時間撹拌する。反応完了後、水を滴下し、焼入れし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−１１−３（黄色油状物、０.０９０ｇ、収率：９４％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１６０［Ｍ−ｔＢＵ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
段階４：化合物ＢＢ−１１−４の合成
化合物ＢＢ−１１−３（０.０９０ｇ、０.４１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた後、クロロぎ酸２−クロロエチル（０.０７２ｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１６２ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を０℃で３時間撹拌する。反応完了後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−１１−４（黄色油状物、０.１１０ｇ、収率：７４.３％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
段階５：化合物ＢＢ−１１−５の合成
化合物ＢＢ−１１−４（０.１００ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた後、水素化ナトリウム（０.０２５ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を室温で２時間撹拌する。反応完了後、水を滴下して、焼入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮すると目標化合物ＢＢ−１１−５（黄色油状物、０.０８０ｇ、収率：９０.２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３４】
段階６：化合物ＢＢ−１１の合成
化合物ＢＢ−１１−５（０.０８０ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、塩酸/ジオキサン（３ｍＬ、４Ｎ）を入れ、反応物を室温で２時間撹拌する。反応液を濃縮して、目標化合物ＢＢ−１１を得て直接次の段階の反応に使う（灰色固体、０.０６４ｇ、収率：１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
参照例１２：断片ＢＢ−１２
【化５４】
2017529401.tif 000056
【０１３６】
合成経路：
【化５５】
2017529401.tif 000057
【０１３７】
段階１：化合物ＢＢ−１２−２の合成
化合物ＢＢ−１２−１（１５.０ｇ、６７.２０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）に溶解させ、臭化アリル（９.７６ｇ、８０.６４ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃下で次数を分けて水素化ナトリウム（３.２３ｇ、８０.６４ｍｍｏｌ、６０％）を入れ、反応液を０℃で２時間撹拌し反応させる。反応完了後、水を入れて反応を焼入れさせ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/６）を行って、目標化合物ＢＢ−１２−２（灰色固体、１２.０ｇ、収率：６７.８３％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
段階２：化合物ＢＢ−１２−３の合成
化合物ＢＢ−１２−２（１２ｇ、４５.５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷凍させ、Ｏ３を反応液が青色に変わるまで通過させた後、Ｎ２を反応液が無色になるまで通過させ、またジメチルソルパイド（１５ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩反応させる。反応完了後、濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−１２−３（黄色油状物、１２ｇ、収率：９９.２６％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
段階３：化合物ＢＢ−１２−５の合成
化合物ＢＢ−１２−４（供給会社：ＴＣＩ、０.１ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）と化合物ＢＢ−１２−３（０.１７５ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を乾燥したメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、反応物を室温で一晩撹拌した後、減圧蒸溜して溶媒を除去し、化合物ＢＢ−１２−５（黄色油状物、０.２３９ｇ、収率：１００％）を得る。精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３６３.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
段階４：化合物ＢＢ−１２−６の合成
化合物ＢＢ−１２−５（０.２３９ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を酢酸：水＝１：１（３ｍＬ）に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０４１ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を室温で３時間撹拌した後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を入れ、ｐＨ値を６〜７に調節した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れ乾燥させ、減圧して溶媒を除去し、化合物ＢＢ−１２−６（未黄色油状物、０.２４０ｇ、収率：１００％）を得る。精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３６５.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
段階５：化合物ＢＢ−１２−７の合成
化合物ＢＢ−１２−６（０.１９０ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水＝２：２：１（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０.１０９ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧して溶媒を除去し、得た残留物をまた水に溶解させ、２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ値が２〜３位になるように中和させ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で抽出する（１０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れ乾燥させ、減圧して溶媒を除去し、化合物ＢＢ−１２−７（黄色油状物、０.１２０ｇ、収率：６５.７％）を得る。精製することなく直接次の段階に使う。
【０１４２】
段階６：化合物ＢＢ−１２−８の合成
化合物ＢＢ−１２−７（０.１８３ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.２３８ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３３８ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を室温で一晩撹拌した後、直接製造クロマトグラフィー（カラム：Ａｇｅｌａ  ＤｕｒａＳｈｅｌｌＣ１８ １５０*２５*５ｕｍ、溶離剤：アセトニトリル＋０.０７５％ＴＦＡ、水＋０.０７５％ＴＦＡ）で分離して、目標化合物ＢＢ−１２−８（未黄色油状物、０.０４０ｇ、収率：２３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.４２−７.３５（ｍ,５ Ｈ）,５.１９（ｓ,２Ｈ）,４.２８−３.７２（ｍ,８Ｈ）。
【０１４３】
段階７：化合物ＢＢ−１２の合成
化合物ＢＢ−１２−８（０.０４０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を乾燥したメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（０.０１０ｇ、１０％）を入れ、水素ガス（１５Ｐｓｉ）の下の室温で２時間撹拌した後、濾過して、ろ液を減圧蒸溜して、化合物ＢＢ−１２（白色固体、０.０３０ｇ、収率：１００％）を得る。精製することなく直接次の段階に使う。
【０１４４】
参照例１３：断片ＢＢ−１３
【化５６】
2017529401.tif 000058
【０１４５】
合成経路：
【化５７】
2017529401.tif 000059
【０１４６】
段階１：化合物ＢＢ−１３−２の合成
化合物ＢＢ−１３−１（１.００ｇ、４.７１ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（０.５７２ｇ、５.６５ｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３.７０ｇ、１７.０ｍｍｏｌ）を滴下し、ジフェニルリン酸アジド（１.５６ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応物を２８℃下で５時間撹拌した後、加熱し、１６時間還流させる。反応完了後、溶媒をスピン乾燥させ、残余物はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（２０ｍＬ）、スツングメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ）、乾燥し、濾過し、濃縮して粗品を得て、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/６）を行って、目標化合物ＢＢ−１３−２（白色固体、０.６７ｇ、収率：５０％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ３.６５（ｓ,３Ｈ）,１.８９（ｓ,１２Ｈ）,１.４１（ｓ,９Ｈ）。
【０１４７】
段階２：化合物ＢＢ−１３−３の合成
化合物ＢＢ−１３−２（０.０５６ｇ、０.２ｍｍｏｌ）をメタノール（２.０ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム（２Ｎ、２ｍＬ）を入れ、反応物を１Ｎの塩酸でｐＨ４〜５に調節し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、スピン乾燥させて、目標化合物ＢＢ−１３−３（白色固体、０.０４０ｇ、収率：８０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１４８】
段階３：化合物ＢＢ−１３−４の合成
反応物ＢＢ−１３−３（２.００ｇ、７.４３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた後、カルバミン酸ベンジル（１.２３ｇ、７.４３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.８８ｇ、２２.３ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４.２４ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を２６℃下で１６時間撹拌する。水（４０ｍＬ）を入れ、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−１３−４（白色固体、２.５ｇ、収率：８１％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.５５（ｍ,５Ｈ）,５.１６（ｓ,２Ｈ）,１.６９（ｓ,１２Ｈ）,１.４３（ｓ,９Ｈ）。
【０１４９】
段階４：化合物ＢＢ−１３−５の合成
化合物ＢＢ−１３−４（１.００ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、湿潤なパラジウム炭素（０.２Ｇ）を入れる。反応液を水素ガス（１５Ｐｓｉ）の保護の下の２６℃で１６時間反応させる。反応液を珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し（５０ｍＬ）、ろ液を濃縮して目標化合物ＢＢ−１３−５（灰色固体、０.６６５ｇ、収率：９８％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ４.３７（ｂｒ,１Ｈ）,１.９０−１.８０（ｍ,１２Ｈ）,１.４２（ｓ,９Ｈ）。
【０１５０】
段階５：化合物ＢＢ−１３−６の合成
化合物ＢＢ−１３−５（０.６６５ｇ、２.３５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）に溶解させ、p−トルエンスルホン酸（０.０４０ｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を９０℃下で２時間撹拌する。反応液を濃縮して粗品を得て、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/２）を行って、目標化合物ＢＢ−１３−６（白色固体、０.５６０ｇ、収率：８１％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ８.３１（ｓ,１Ｈ）,４.４０（ｂｒ,１Ｈ）,２.１０−１.９６（ｍ,１２Ｈ）,１.４４（ｓ,９Ｈ）。
【０１５１】
段階６：化合物ＢＢ−１３の合成
化合物ＢＢ−１３−６（０.５６０ｇ、１.９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を入れる。反応液を２６℃下で２時間撹拌する。反応完了後、水で洗浄し（３０ｍＬ）、水層は炭酸ナトリウムでｐＨ値を９まで調節し、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×５）、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−１３（白色固体、０.２００ｇ、収率：５４％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ８.３１（ｓ,１Ｈ）,２.０８−２.０４（ｂｒ,６Ｈ）,１.７１−１.６８（ｍ,６ Ｈ）。
【０１５２】
参照例１４：断片ＢＢ−１４
【化５８】
2017529401.tif 000060
【０１５３】
合成経路：
【化５９】
2017529401.tif 000061
【０１５４】
段階１：化合物ＢＢ−１４−１の合成
化合物ＢＢ−１３−３（１.６５ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた後、アセチルヒドラジン（０.４９９ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.３７ｇ、１８.３８ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾ トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３.０３ｇ、７.９６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で３時間撹拌する。反応完了後水を入れ、また酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝４/１）を行って、目標化合物ＢＢ−１４−１（白色固体、１.６ｇ、収率：８０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
段階２：化合物ＢＢ−１４−２の合成
化合物ＢＢ−１４−１（０.５００ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（０.３１１ｇ、３.０７ｍｍｏｌ）、パラトルルエンスルホニルクロライド（０.４６９ｇ、２.４６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で４時間撹拌する。反応完了後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れ、有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/１）を行って、目標化合物ＢＢ−１４−２（白色固体、０.３３０ｇ、収率：７０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
段階３：化合物ＢＢ−１４の合成
化合物ＢＢ−１４−２（０.３２０ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れ、反応液を室温で２時間撹拌する。反応完了後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−１４（白色固体、０.２０５ｇ、収率：９５％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
参照例１５：断片ＢＢ−１５
【化６０】
2017529401.tif 000062
【０１５８】
合成経路：
【化６１】
2017529401.tif 000063
【０１５９】
段階１：化合物ＢＢ−１５−２の合成
グリシン（１.５１ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を滴下し、化合物ＢＢ−１５−１（６.２０ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）を入れ、また次数を分けて水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０ｍＬ）を滴下し、ｐＨ値が９を超過するように維持させる。滴下完了後、反応物を室温でまた３０分間撹拌する。反応物を濾過して、ろ液は塩酸水溶液（５Ｍ）で酸性に調節し、固体析出物を濾過して、目標化合物ＢＢ−１５−２（黄色固体、２.４ｇ、収率：３３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ８.３１（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,２Ｈ）,８.０３（ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,２Ｈ）,３.７８（ｓ,２Ｈ）。
【０１６０】
段階２：化合物ＢＢ−１５−４の合成
化合物ＢＢ−１５−３（供給会社：Ａｒｏｍａ  Ｃｉｒｃｌｅ  Ｃｏｒｐ. ,０.０５０ｇ、０.４１７ｍｍｏｌ）を１.５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れた後、化合物ＢＢ−１５−２（０.１０８ｇ、０.４１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０６２ｇ、０.４５９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１６１ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０.０８８ｇ、０.４５９ｍｍｏｌ）を入れる。室温で５時間撹拌した後、有機相を水に入れ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを入れて、乾燥させ、減圧して溶媒を除去し、得た残留物を速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/３）を行って、目標化合物ＢＢ−１５−４（黄色固体、０.０７５ｇ、収率：５５.６％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
段階３：化合物ＢＢ−１５−５の合成
化合物ＢＢ−１５−４（０.１００ｇ、０.３０８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れた後、ジブロモエタン（０.３４８ｇ、１.８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.４０１ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１６時間撹拌する。水で焼入れした後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧してスピン乾燥させた後、目標化合物ＢＢ−１５−５（黄色固体、０.０８０ｇ、収率：８０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
段階４：化合物ＢＢ−１５の合成
化合物ＢＢ−１５−５（０.０８０ｇ、０.２２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリルに入れた後、チオフェノール（０.０７５ｇ、０.６８４ｍｍｏｌ）を入れる。窒素ガスの保護の下で、室温で１６時間撹拌した後、有機相をジクロロメタンに入れ、濾過し、減圧して、スピン乾燥させ、目標化合物ＢＢ−１５（黄色油状物、０.０２５ｇ、収率：６５.８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
参照例１６：断片ＢＢ−１６
【化６２】
2017529401.tif 000064
【０１６４】
合成経路：
【化６３】
2017529401.tif 000065
【０１６５】
段階１：化合物ＢＢ−１６−２の合成
化合物ＢＢ−１６−１（供給会社：上海書亜、０.５０ｇ、３.２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.５ｇ、１１.６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０.３９３ｇ、３.８９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護の下で、ジフェニルリン酸アジド（１.０７ｇ、３.８９ｍｍｏｌ）をゆっくり入れた後、室温で約８時間撹拌して、また１６時間還流加熱させ、減圧して溶媒を除去し、残留物はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し（１５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸溜し、得た残留物を速かに製造クロマトグラフィーで精製（展開剤：石油エーテル/酢酸エチル＝３０：１）して、目標化合物ＢＢ−１６−２（白色固体、０.３０ｇ、収率：４１％）を得て直接次の段階に使う。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ４.２７−４.１３（ｂｒ,１Ｈ）,１.７７−１.６３（ｍ,６Ｈ）,１.６２−１.５１（ｍ,６Ｈ）,１.５０−１.４５（ｍ,１Ｈ）,１.３５（ｓ,９Ｈ）
【０１６６】
段階２：化合物ＢＢ−１６−３の合成
化合物ＢＢ−１６−２（０.３００ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに入れた後、塩酸/ジオキサン（５ｍＬ）を入れる。室温で１６時間撹拌する。減圧してスピン乾燥させた後、目標化合物ＢＢ−１６−３（白色固体、０.２００ｇ、収率：１００％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
段階３：化合物ＢＢ−１６−４の合成
化合物ＢＢ−１６−３（０.２００ｇ、１.２４２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れた後、化合物ＢＢ−１５−２（０.３２４ｇ、１.２４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８４ｇ、１.３６６ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（０.２６２ｇ、１.３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４８０ｇ、３.７２ｍｍｏｌ）を室温で５ 時間撹拌した後、有機相を水に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を除去し、得た残留物を速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/３）を行って、目標化合物ＢＢ−１６−４（黄色油状物、０.２００ｇ、収率：４３.８％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
段階４：化合物ＢＢ−１６の合成
化合物ＢＢ−１６−４（０.１５０ｇ、０.４０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに入れた後、化合物１、２−ジブロモエタン（０.４６２ｇ、２.４５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.５３１ｇ、１.６３２ｍｍｏｌ）を入れる。６０℃下で１６時間撹拌する。水に焼入れした後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧してスピン乾燥させて、目標化合物ＢＢ−１６（黄色固体、０.１００ｇ、収率：８０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
段階５：化合物ＢＢ−１６の合成
化合物ＢＢ−１６（０.１００ｇ、０.４８７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに入れた後、チオフェノール（０.４２９ｇ、３.９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.２６９ｇ、１.９５ｍｍｏｌ）を入れる。窒素ガスの保護の下、室温で１６時間撹拌した後、有機相をジクロロメタンに入れ、濾過し、減圧してスピン乾燥させて、目標化合物ＢＢ−１６（黄色油状物、０.０２５ｇ、収率：２４.６％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
参照例１７：断片ＢＢ−１７
【化６４】
2017529401.tif 000066
【０１７１】
合成経路：
【化６５】
2017529401.tif 000067
【０１７２】
段階１：化合物ＢＢ−１７−２の合成
化合物ＢＢ−１７−１（７.０ｇ、３１.７８ｍｍｏｌ）を希塩酸（６Ｍ、１５０ｍＬ）に溶解させ均一に撹拌し、窒素ガスの保護の下で、亜硝酸ナトリウム溶液（４Ｎ、３０ｍＬ）をゆっくり滴下した後、室温で約１時間撹拌し、１００ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ×３）。合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を除去し、目標化合物ＢＢ−１７−２（７.５ｇ、収率：６６％）を得て、精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
段階２：化合物ＢＢ−１７−３の合成
化合物ＢＢ−１７−２（４.０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（６.２ｇ、９６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した後、温度を４５℃まで昇温させ、二時間撹拌して、減圧浸出して、メタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液を真空で減圧浸出し、残留物にジクロロメタンを入れ、１時間撹拌し、ろ液を減圧浸出して、目標化合物ＢＢ−１７−３（３.５ｇ粗品）を得て、精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
段階３：化合物ＢＢ−１７−４の合成
化合物ＢＢ−１７−３（３.５ｇ粗品）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.８１ｇ、２９.６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴窒素ガスの保護の下で、クロロぎ酸２−クロロエチル（２.５５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、室温で約２時間撹拌し、水（８０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する（６０ｍＬ×３）。合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸溜して、化合物ＢＢ−１７−４（５.０ｇ粗品）を得て、精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
段階４：化合物ＢＢ−１７−５の合成
化合物ＢＢ−１７−４（５.０ｇ粗品）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴窒素ガスの保護の下で、水素ナトリウム（６０％、２.０ｇ）を入れた後、室温で約２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を入れて焼入れし、酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬ）、有機相を飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×５）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸溜して、得た残留物を速かに製造クロマトグラフィーで精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝１：１０）して、目標化合物ＢＢ−１７−５（２.４ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
段階４：化合物ＢＢ−１７の合成
化合物ＢＢ−１７−５（２.４ｇ７.８６ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解させた後、パラジウム炭素（０.４００Ｇ）を入れ、水素ガスの（１５Ｐｓｉ）下室温で一晩撹拌し、パラジウム炭素を濾過し、ろ液を減圧蒸溜浸出して、目標化合物ＢＢ−１７（１.２ｇ、収率：８９％）を得て、直接次の段階に使う。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ４.３０（ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ）,３.６２（ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ）,３.０３−２.８７（ｍ,８Ｈ）。
【０１７７】
参照例１８：断片ＢＢ−１８
【化６６】
2017529401.tif 000068
【０１７８】
合成経路：
【化６７】
2017529401.tif 000069
【０１７９】
段階１：化合物ＢＢ−１８−２の合成
化合物ＢＢ−１８−１（２.０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２.０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、氷浴窒素ガスの保護の下で、クロロギ酸ベンジル（２.０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくり入れた後、室温で２４時間撹拌し、希塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出する（８０ｍＬ×３）。合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を除去して、目標化合物ＢＢ−１８−２（２.６ｇ粗品）を得て、精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ−５６］＋
【０１８０】
段階２：化合物ＢＢ−１８−３の合成
化合物ＢＢ−１８−２（２.６ｇ粗品）を塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ、２５ｍＬ）に入れ、均一に撹拌した後、室温で２時間撹拌して、溶媒を濃縮して目標化合物ＢＢ−１８−３（１.８ｇ粗品）を得て、精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
段階３：化合物ＢＢ−１８−４の合成
化合物ＢＢ−１８−３（１.８ｇ粗品）を希塩酸（６Ｍ、４０ｍＬ）に溶解させ均一に撹拌して、窒素ガスの保護の下で、亜硝酸ナトリウム溶液（２Ｎ、１７ｍＬ）をゆっくり滴下した後、室温で１時間撹拌し、５０ｍＬの水を入れ、酢酸エチルで抽出する（６０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧して溶媒を除去して、目標化合物ＢＢ−１８−４（２ｇ粗品）を得て、精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
段階４：化合物ＢＢ−１８−５の合成
化合物ＢＢ−１８−４（２ｇ粗品）、亜鉛粉（２.７３ｇ、４２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４.４５ｇ、８４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した後、温度を４５℃まで高めて二時間撹拌し、減圧浸出し、メタノールでフィルターケーキを洗浄し、ろ液は真空で減圧浸出し、残留物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れ、１時間撹拌し、不溶物を濾過し出し、ろ液を減圧浸出して目標化合物ＢＢ−１８−５（１.８ｇ粗品）を得て、精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
段階５：化合物ＢＢ−１８−６の合成
化合物ＢＢ−１８−５（１.８ｇ粗品）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.８５ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、氷浴窒素ガスの保護の下で、化合物クロロぎ酸２−クロロエチル（１.３６ｇ、９.６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタンで抽出する（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮して、目標化合物ＢＢ−１８−６（２.５ｇ粗品）を得て、精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
段階６：化合物ＢＢ−１８−７の合成
化合物ＢＢ−１８−６（０.７１０ｇ粗品）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴窒素ガスの保護の下で、水素ナトリウム（６０％、０.３２０Ｇ）を入れた後、室温で約２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を入れて焼入れし、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ）、有機相を飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×５）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸溜して、得た残留物は、速かに製造クロマトグラフィーを行って、精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝１：１０）して、目標化合物ＢＢ−１８−７（０.３００ｇ、収率：４７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
段階７：化合物ＢＢ−１８の合成
化合物ＢＢ−１８−７（０.３００ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、パラジウム炭素（０.０２０ｇ）を入れ、水素ガス（１５Ｐｓｉ）の下の、室温で一晩撹拌し、パラジウム炭素を濾過し、ろ液を減圧蒸溜浸出して、目標化合物ＢＢ−１８（０.１７０ｇ、収率：９７.７％）を得て、直接次の段階に使う。
【０１８６】
参照例１９：断片ＢＢ−１９
【化６８】
2017529401.tif 000070
【０１８７】
合成経路：
【化６９】
2017529401.tif 000071
【０１８８】
段階１：化合物ＢＢ−１９−２の合成
化合物ＢＢ−１７−３（１.０ｇ、４.２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０.８６０ｇ、８.５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃窒素ガスの保護の下で、化合物ＢＢ−１９−１（０.６８０ｇ、６.３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を入れて希釈し、ジクロロメタンで抽出する（５０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮して、目標化合物ＢＢ−１９−２（１.３ｇ粗品）を得て、精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
段階２：化合物ＢＢ−１９の合成
化合物ＢＢ−１９−２（０.１００ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、パラジウム炭素（０.０２０Ｇ）を入れ、水素ガスボール（１５Ｐｓｉ）の保護の下の室温で一晩撹拌し、パラジウム炭素を濾過し、ろ液を減圧蒸溜浸出して、目標化合物ＢＢ−１９（０.０５６ｇ、収率：９９.４％）を得て、直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
参照例２０：断片ＢＢ−２０
【化７０】
2017529401.tif 000072
【０１９１】
合成経路：
【化７１】
2017529401.tif 000073
【０１９２】
段階１：化合物ＢＢ−２０−２の合成
化合物ＢＢ−２０−１（１ｇ、７.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ベンズアルデヒド（０.７７ｍＬ、７.６ｍｍｏｌ）を入れる。反応を室温で４時間撹拌した後、濃縮する。得た固体（１.３ｇ、７.６ｍｍｏｌ）をまたＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（９ｍＬ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１.０５ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）を入れ、反応室温で一晩撹拌する。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを９〜１０まで調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１.５ｇの固体を得る。得た固体（１.５ｇ、７.６ｍｍｏｌ）をまたメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を入れる。反応を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品ＢＢ−２０−２（白色固体、１.３７ｇ、８１.４５％）を得て、直接次の段階の反応に使う。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.２８−７.３３（Ｍ.、４Ｈ）,４.０２（ｓ,２Ｈ）,１.４５（ｓ,９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１６７.０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１９３】
段階２：化合物ＢＢ−２０−４の合成
化合物ＢＢ−２０−３（０.８３３ｇ、７.５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、化合物ＢＢ−２０−２（１.１ｇ、５ｍｍｏｌ）を入れる。反応を室温で２時間撹拌した後、水を入れて焼入れし、ジクロロメタンで抽出する（１００ｍＬ×３）。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗品を高速液体クロマトグラフィーで製造分離精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８ ２５０*５０ｍｍ*５ｕｍ、溶離剤：アセトニトリル＋０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、水＋０.０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）して、ＢＢ−２０−４（黄色固体、０.７３０ｇ、収率：４９％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ｄＭＳＯ−Ｄ６）：δ ７.２４−７.２９（ｍ,５Ｈ）,６.１０（ｂｒ, ｓ,５Ｈ）,３.９２（ｓ,２Ｈ）,１.７３−１.７７（ｍ,８Ｈ）,１.４５（ｓ,９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０４.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
段階３：化合物ＢＢ−２０−５の合成
化合物ＢＢ−２０−４（０.６００ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）と１、２−ジブロモエタン（０.５０７ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１.７６ｇ、５.４０ｍｍｏｌ）を入れる。反応を窒素ガスの保護の下で、室温で１０分間撹拌した後、反応を４０℃まで加熱し、４８時間撹拌する。反応液を室温まで冷凍させ、５０ｍＬの水に入れる。水相は、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ×３）。有機相を合併し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗品を速かにシリカゲルカラムで分離精製（溶離剤：エステルエステル/石油エーテル＝１/１）して、ＢＢ−２０−５（黄色油状物、０.１４０ｇ、収率：２２％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３８２.２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９５】
段階４：化合物ＢＢ−２０−６の合成
化合物ＢＢ−２０−５（０.２００ｇ、０.５５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス保護の下で、水酸化パラジウム/炭素（２０％、０.０２０ｇ）を入れる。反応液を水素ガスで三回置換した後、水素ガス圧力（５０Ｐｓｉ）、温度を５０℃に調節する。反応を４８時間撹拌した後、濾過し、濃縮して粗品ＢＢ−２０−６（灰色固体、０.１８０ｇ、粗品）を得て、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
段階５：化合物ＢＢ−２０の合成
化合物ＢＢ−２０−６（０.１８０ｇ、粗品）を塩化水素ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）に溶解させ、反応を室温で１時間撹拌した後、濃縮して、化合物ＢＢ−２０の粗品である塩酸塩（黄色固体、０.１４０ｇ、１００％）を得て、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
参照例２１：断片ＢＢ−２１
【化７２】
2017529401.tif 000074
【０１９８】
合成経路：
【化７３】
2017529401.tif 000075
【０１９９】
段階１：化合物ＢＢ−２１−２の合成
化合物ＢＢ−２１−１（４２.０ｇ、２５９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６.１ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を２０℃下で２時間撹拌する。反応液を撹拌した５％の亜黄酸水素ナトリウムと水の混合物（１０：１）に入れ、析出物は濾過して、水で洗浄し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−２０−２（黄色固体、５１.０ｇ、収率：８９.７％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ８.２７（ｓ,１Ｈ）,７.８０（ｓ,１Ｈ）,５.０２（ｂｒ,２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋、２４３［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【０２００】
段階２：化合物ＢＢ−２１−３の合成
化合物ＢＢ−２１−２（５１.０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）をジメチルポルムアミド（５００ｍＬ）に溶解させた後、ブロモピルビン酸エチル（８２.５ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を５０℃で１６時間撹拌する。反応液を室温まで冷凍させ、氷水混合物（１Ｌ）を入れ２０分間撹拌して、析出物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−２１−３（黄色固体、７１.０ｇ、収率：９９.５％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ８.４９（ｓ,１Ｈ）,８.２５（ｓ,１Ｈ）,７.６９（ｓ,１Ｈ）,４.４７（ｑ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,２Ｈ）,１.４３（ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋、３３９［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【０２０１】
段階３：化合物ＢＢ−２１−４の合成
化合物ＢＢ−２１−３（５５.０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）とシクロプロピルホウ酸（１５.４ｇ、１７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００ｍＬ）に溶解させた後、窒素ガスの保護の下で、リン酸カリウム（１０３.９ｇ、４８９ｍｍｏｌ）と１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン混合物（２.７０ｇ、３.２６ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を９０℃で１６時間撹拌する。反応液を室温まで冷凍させ、珪藻土で濾過し、ろ液を濃縮して粗品を得て、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル＝１/４）を行って、目標化合物ＢＢ−２１−４（黄色固体、２４.０ｇ、収率：４９.３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ８.１８（ｓ,１Ｈ）,８.０６（ｓ,１Ｈ）,７.３８（ｓ,１Ｈ）,４.４６（ｑ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,２Ｈ）,１.９８（ｍ,１Ｈ）,１.４３（ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ）,１.０７（ｍ,２Ｈ）,０.７６（ｍ,２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
段階４：化合物ＢＢ−２１−５の合成
化合物ＢＢ−２１−４（２８.０ｇ、９３.９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、クロロスクシンイミド（１２.５ｇ、９３.９ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を４０℃で１６時間撹拌する。反応液を室温まで冷凍させ、水（５００ｍＬ）に入れて２０分間撹拌し、析出物を濾過し、乾燥させて、目標化合物ＢＢ−２１−５（白色固体、３１.０ｇ、収率：９９.３％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
段階５：化合物ＢＢ−２１−６の合成
化合物ＢＢ−２１−５（３１.０ｇ、９３.２ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１９.６ｇ、４６６ｍｍｏｌ）と水（１００ｍＬ）を入れる。反応物を２０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮し、残留物を農塩酸でｐＨを３未満に調節し、酢酸エチルで抽出する（４００ｍＬ×３）。合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し（２００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−２１−６（白色固体、２７.３ｇ、収率：８９.６％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ８.０５（ｓ,１Ｈ）,７.４２（ｓ,１Ｈ）,２.０２（ｍ,１Ｈ）,１.０８（ｍ,２Ｈ）,０.７６（ｍ,２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
参照例２２：断片ＢＢ−２２
【化７４】
2017529401.tif 000076
【０２０５】
合成経路：
【化７５】
2017529401.tif 000077
【０２０６】
段階１：化合物ＢＢ−２２−２の合成
化合物ＢＢ−２２−１（０.１ｇ、０.５８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、ジメチルアミン塩酸塩（０.０７２ｇ、０.８７６ｍｍｏｌ）を入れる。反応を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.０５５ｇ、０.８７６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌する。反応完了後、反応物を２０ｍＬの水に入れ、ジクロロメタン/メタノール（１０/１）で抽出する（３０ｍＬ×３）。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮すると目標化合物ＢＢ−２２−２の粗品（黄色油状物、０.１２Ｇ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ４.１０−４.２１（ｍ,２Ｈ）,３.８７−３.９５（ｍ,２Ｈ）,３.８１（ｄ,Ｊ＝４.４１Ｈｚ,１Ｈ）,２.１６（ｓ,６Ｈ）,１.４３−１.４４（ｍ,９Ｈ）。
【０２０７】
段階２：化合物ＢＢ−２２の合成
化合物ＢＢ−２２−２（０.１１ｇ、０.５４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を入れ、反応を室温で３時間撹拌する。反応完了後、濃縮して目標化合物ＢＢ−２２の塩酸塩（黄色固体、０.０７５ｇ、粗品）を得て、粗品を精製しないで、直接次の段階の反応に使う。
【０２０８】
参照例２３：断片ＢＢ−２３
【化７６】
2017529401.tif 000078
【０２０９】
合成経路：
【化７７】
2017529401.tif 000079
【０２１０】
段階１：化合物ＢＢ−２３−１の合成
化合物ＢＢ−２２−１（０.４ｇ、２.３４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を０℃まで冷凍させ、窒素ガスの保護の下で、メチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（３Ｍ、１.００ｍＬ）をゆっくり滴下した後、反応温度を室温まで昇温させ、１時間撹拌した後、１Ｍの塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を入れる。反応を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、目標化合物ＢＢ−２３−１の粗品（黄色固体、０.４７Ｇ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ４.０７−４.１７（ｍ,１Ｈ）,３.７９−３.８８（ｍ,４Ｈ）,１.５１（ｓ,３Ｈ）,１.４３（ｓ,９Ｈ）。
【０２１１】
段階２：化合物ＢＢ−２３の合成
化合物ＢＢ−２３−１（０.１５ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を入れ、反応を室温で３時間撹拌する。反応完了後、濃縮して目標化合物ＢＢ−２３の塩酸塩（黄色固体、０.０９９ｇ、粗品）を得て、粗品を精製しないし、直接次の段階の反応に使う。
【０２１２】
参照例２４：断片ＢＢ−２４
【化７８】
2017529401.tif 000080
【０２１３】
合成経路：
【化７９】
2017529401.tif 000081
【０２１４】
段階１：化合物ＢＢ−２４−１の合成
化合物ＢＢ−２３−１（０.２ｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で水素ナトリウム（０.１７ｇ、４.３０ｍｍｏｌ、６０％）を入れる。反応を１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１.１４ｇ、８.０３ｍｍｏｌ）を入れ、反応を室温で一晩撹拌する。反応完了後、２０ｍＬの水を入れて焼入れし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−２３−１の粗品（黄色油状物、０.２６Ｇ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ３.９０（ｄ,Ｊ＝９.０４ Ｈｚ,２Ｈ）,３.６６（ｄ,Ｊ＝９.０４Ｈｚ,２Ｈ）,３.１９−３.２９（ｍ,３Ｈ）,１.４５（ｓ,３Ｈ）,１.４４（ｓ,９Ｈ）。
【０２１５】
段階２：化合物ＢＢ−２４の合成
化合物ＢＢ−２３−１（０.１４ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を入れ、反応を室温で３時間撹拌する。反応完了後、濃縮して目標化合物ＢＢ−２４の塩酸塩（白色固体、０.０９５Ｇ）を得て、粗品を精製する必要なく、直接次の段階の反応に使う。
【０２１６】
参照例２５：断片ＢＢ−２５
【化８０】
2017529401.tif 000082
【０２１７】
合成経路：
【化８１】
2017529401.tif 000083
【０２１８】
段階１：化合物ＢＢ−２５−２の合成
化合物ＢＢ−２５−３（０.１ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（０.０３５ｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた後、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.２６５ｇ、０.６９７ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１８ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を常温で１６時間撹拌する。反応完了後、酢酸エチルを入れ、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、目標化合物ＢＢ−２５−２（白色固体、０.０５ｇ、粗品）を得て、粗品を精製しないで次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２３７［Ｍ＋ＮＡ］＋
【０２１９】
段階２：化合物ＢＢ−２５−３の合成
化合物ＢＢ−２５−２（０.０５ｇ、粗品）をテトラヒドロフラン（１.５ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素ジオキサン溶液（１.５ｍＬ、４Ｍ）を入れ、反応物を室温で１.５時間撹拌して、減圧して溶媒を除去し目標化合物ＢＢ−２５（白色固体、０.０２５ｇ、粗品）を得る。
【０２２０】
参照例２６：断片ＢＢ−２６
【化８２】
2017529401.tif 000084
【０２２１】
合成経路：
【化８３】
2017529401.tif 000085
【０２２２】
段階１：化合物ＢＢ−２６の合成
化合物ＢＢ−２６−１（０.１００ｇ、０.５３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を入れる。反応液を２０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して、目標化合物ＢＢ−２６（白色固体、０.０６０ｇ、収率：９０.９１％）を得る。
【０２２３】
参照例２７：断片ＢＢ−２７
【化８４】
2017529401.tif 000086
【０２２４】
合成経路：
【化８５】
2017529401.tif 000087
【０２２５】
段階１：化合物ＢＢ−２７−２の合成
化合物ＢＢ−２７−１（０.１０ｇ、０.４１１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた後、ジメチルアミン塩酸塩（０.０７０ｇ、０.８５８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２１０ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.１８４ｇ、０.４８４ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を常温で２時間撹拌する。反応完了後酢酸エチルを入れ、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、目標化合物ＢＢ−２７−２（淡黄色油状物、０.１１１ｇ、収率：９９.８９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２９３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２２６】
段階２：化合物ＢＢ−２７−３の合成
化合物ＢＢ−２７−２（０.１１１ｇ、０.４１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に入れた後、塩化水素ジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ、１２.００ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を常温で２時間撹拌する。反応完了後濃縮すると、直接目標化合物ＢＢ−２７を得て次の段階の反応に使う（黄色固体、０.０８５ｇ、粗品）。
【０２２７】
参照例２８：断片ＢＢ−２８
【化８６】
2017529401.tif 000088
【０２２８】
合成経路：
【化８７】
2017529401.tif 000089
【０２２９】
段階１：化合物ＢＢ−２８−２の合成
化合物ＢＢ−２８−１（１０ｇ、８５.３６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８.６ｇ、８５.３６ｍｍｏｌ）をエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた後、炭酸ナトリウム（１８.１ｇ、１７０.７３ｍｍｏｌ）を飽和溶液に調剤して反応液に入れ、反応物を２５℃下で一晩撹拌する。反応完了後、濾過して固体を除去し、ろ液を濃縮して目標化合物ＢＢ−２８−２（黄色固体、１４ｇ、粗品）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２４０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３０】
段階２：化合物ＢＢ−２８−３の合成
化合物ＢＢ−２８−１（６ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）と臭化アリル（４ｇ、３３.１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解させた後、０℃下で次数を分けて水素ナトリウム（１.７ｇ、４１.４ｍｍｏｌ、６０％）を入れ、反応液を０℃で３時間撹拌しながら反応させる。反応完了後、水を入れ反応を焼入れし、酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗品を得る。速かにカラムクロマトグラフィーでカラム（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル＝１/１０）を行って、目標化合物ＢＢ−２８−３（黄色油状物、２ｇ、粗品）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１５８［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
段階３：化合物ＢＢ−２８−４の合成
化合物ＢＢ−２８−３（２ｇ、７.８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷凍させ、オゾンガスを反応液が青色に変わるまで通過させた後、窒素ガスを反応液が無色になるまで通過させ、またジメチルソルパイド（１２.４ｇ、３８.８ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で一晩反応させる。反応完了後濃縮し、酢酸エチルを入れ、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物ＢＢ−２８−４（黄色油状物、１.８ｇ、粗品）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１６０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
段階４：化合物ＢＢ−２８−５の合成
化合物ＢＢ−２８−４（０.５ｇ、１.９３ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（０.１９７ｇ、２.３１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２９ｇ、１.９３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸ナトリウム（０.１９７ｇ、２.３１ｍｍｏｌ）を乾燥したメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、反応物を室温で２時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０.０８８ｇ、２.３１ｍｍｏｌ）をゆっくり入れ、また室温で２時間撹拌する。次に塩化アンモニウム水溶液で反応を焼入れし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗品を得て、速かにカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール/ジクロロメタン＝１/１０）を行って、目標化合物ＢＢ−２８−５（黄色油状物、０.２５ｇ、粗品）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
段階５：化合物ＢＢ−２８−６の合成
化合物ＢＢ−２８−５（０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０.５ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を入れる。反応液を３０℃下で４時間撹拌した後、減圧してテトラヒドロプランを除去し、凍結乾燥させ、化合物ＢＢ−２８−６（黄色油状物、０.０９ｇ、粗品）を得る。精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
段階６：化合物ＢＢ−２８−７の合成
化合物ＢＢ−１２−７（０.０９ｇ、０.３ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.１７２ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１６ｇ、０.９ｍｍｏｌ）を乾燥したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させる。反応液を２０℃で４時間撹拌し、反応完了後、反応液を酢酸エチルに入れる。混合液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗品を得て、粗品は、薄膜クロマトグラフィープレート（展開剤：酢酸エチル/石油エーテル＝１/３）で分離精製して、化合物ＢＢ−２８−６（黄色油状物、０.０５ｇ、５５％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２２７［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０２３５】
段階７：化合物ＢＢ−２８の合成
化合物ＢＢ−２８−７（０.０５ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を入れ、反応液を２０℃で１.５時間撹拌した後、反応物を減圧濃縮して、化合物ＢＢ−２８（白色固体、０.０３０ｇ、粗品）を得る。精製することなく直接次の段階に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
参照例２９：断片ＢＢ−２９
【化８８】
2017529401.tif 000090
【０２３７】
合成経路：
【化８９】
2017529401.tif 000091
【０２３８】
段階１：化合物ＢＢ−２９−２の合成
化合物ＢＢ−２９−１（４.５６ｇ、４３.３７ｍｍｏｌ）をトルエン（２４ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２.１９ｇ、５４.６５ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）に溶解させた後、水酸化ナトリウムの水溶液をゆっくり反応物に入れる。またクロロギ酸ベンジル（６.９６ｇ、４０.７７ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくり滴下して、反応液の温度を１０〜２０℃に制御し、滴下完了後、反応物を室温で１６時間撹拌する。反応完了後有機層を分離し出し、食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮すると目標化合物ＢＢ−２９−２（黄色油状物、１１ｇ、粗品）を得て、直接次の段階に使う。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.３８−７.２７（ｍ,５Ｈ）,５.１（ｓ,２Ｈ）,４.３８（ｔ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,１Ｈ）,３.３８（ｓ,６Ｈ）,３.３５−３.３２（ｍ,２Ｈ）.
【０２３９】
段階２：化合物ＢＢ−２９−３の合成
化合物ＢＢ−２９−２（５.６２ｇ、２３.４９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２.６４ｇ、４６.９８ｍｍｏｌ）及びベンジルトリメチルアムモニュムクロライド（０.０８８ｇ、０.４７４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁させた後、３−ブロモプロペン（５.６８ｇ、４６.９８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（６ｍＬ）にゆっくり入れ、反応物の温度を２０−３０℃に制御する。反応物を室温で１６時間撹拌し、また３０℃下で２４時間反応させる。反応完了後、２０ｍＬの水を入れ、有機相を分離し出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して目標化合物ＢＢ−２９−３（黄色油状物、５.２０ｇ、粗品）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.３５−７.２９（ｍ,５Ｈ）,５.７９−５.７３（ｍ,１Ｈ）,５.１７−５.１４（ｍ,３Ｈ）,４.５３−４.０７（ｍ,１Ｈ）,４.００−３.９６（ｍ,２Ｈ）,３.４０−３.３１（ｍ,８Ｈ）。
【０２４０】
段階３：化合物ＢＢ−２９−４の合成
反応物ＢＢ−２９−３（２.００ｇ、７.１６ｍｍｏｌ）をメタノール/ジクロロメタン（３：１、４０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷凍させた後、先に酸素ガスを５分間通過させ、またオゾンガスを溶液が持続的に青色を示すまで通過させ、また酸素ガスを溶液が無色になるまで通過させる。ジメチルソルパイド（０.３４４ｇ、７.１６ｍｍｏｌ）を反応物に入れ、室温までゆっくり昇温させ、室温で１６時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して、目標化合物ＢＢ−２９−４（黄色油状物、２.７０ｇ、粗品）を得て、直接次の段階の反応に使う。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.３７−７.２８（ｍ,５Ｈ）,５.１８−５.１２（ｍ,２Ｈ）,４.４５−４.３４（ｍ,１Ｈ）,３.４７−３.４５（ｍ,２Ｈ）,３.４２−３.４０（ｍ,２Ｈ）,３.３９−３.３０（ｍ,３Ｈ）,３.０９（ｓ,１Ｈ）。
【０２４１】
段階４：化合物ＢＢ−２９−５の合成
化合物ＢＢ−２９−４（０.５００ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、化合物ＢＢ−１２−４（ＴＣＩ、０.１９９ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間反応させる。反応液を減圧濃縮して、目標化合物ＢＢ−２９−５（橙色油状の物質、０.５５０ｇ、粗品）を得て、直接次の段階の反応に使う。
【０２４２】
段階５：化合物ＢＢ−２９−６の合成
化合物ＢＢ−２９−５（０.４５０ｇ、１.１９ｍｍｏｌ）をホルム酸（５ｍＬ）に懸濁させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０.１５０ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）をゆっくり入れ、反応物を窒素ガスの保護の下で、室温で２０時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物は、高速液体クロマトグラフィーで製造分離精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８ １５０*２５ｍｍ*５ｕｍ、溶離剤：アセトニトリル、水）して、目標化合物ＢＢ−２９−６（黄色油状物、０.０４０ｇ、収率：１０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
段階６：化合物ＢＢ−２９の合成
化合物ＢＢ−２９−６（０.０５０ｇ、０.１５７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、パラジウム/炭素（０.０１０Ｇ）を入れ、反応物を１５Ｐｓｉ水素がスの下、室温で１時間撹拌する。反応液を濾過し、ろ液を濃縮して目標化合物ＢＢ−２９（黄色油状物、０.０３０ｇ、粗品）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
参照例３０：断片ＢＢ−３０ ａｎｄ  ＢＢ−３０ａ
【化９０】
2017529401.tif 000092
【０２４５】
合成経路：
【化９１】
2017529401.tif 000093
【０２４６】
段階１：化合物ＢＢ−３０及びＢＢ−３０Ａの合成
化合物ＢＢ−３０−１（０.２００ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を入れる。反応液を２０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮して、目標化合物ＢＢ−３０とＢＢ−３０Ａ（白色固体、０.１３０ｇ、収率：９９％）を得て、分離しないで直接次段階合成に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：８３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
参照例３１：断片ＢＢ−３１
【化９２】
2017529401.tif 000094
【０２４８】
合成経路：
【化９３】
2017529401.tif 000095
【０２４９】
段階１：化合物ＢＢ−３１−３の合成
化合物ＢＢ−３１−１（０.５ｇ、２.１８ｍｍｏｌ）とＢＢ−３１−２（０.２３９ｇ、２.１８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８４５ｇ、６.５４ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾ トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１.２４ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を２０℃下で３時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出する（２０ｍＬ×３）。合併した有機相を水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮すると目標化合物ＢＢ−３１−３（黄色油状物、０.６ｇ、収率：９７％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２５０】
段階２：化合物ＢＢ−３１の合成
化合物ＢＢ−３１−３（０.１ｇ、０.３５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素メタン来る溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を入れる。反応液を２０℃で１時間撹拌する。反応液を濃縮して、目標化合物ＢＢ−３１（白色油状の物質、０.０７７ｇ、収率：９９％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
参照例３２：断片ＢＢ−３２
【化９４】
2017529401.tif 000096
【０２５２】
合成経路：
【化９５】
2017529401.tif 000097
【０２５３】
段階１：化合物ＢＢ−３２−２の合成
化合物ＢＢ−３２−１（２２ｇ、１３４.９ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（２３ｇ、１６１.９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、またヨウ化メチル（１９ｍＬ、２９６.８ｍｍｏｌ）をゆっくり入れる。反応液を６５℃まで加熱して、２時間撹拌する。次に水を入れて希釈し、石油エーテル/ジクロロメタン ９：１で抽出する（３×２００ｍＬ）。有機相を合併し、水で洗浄し（５０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して目標化合物ＢＢ−３２−２（黄色油状物、２０ｇ、粗品）を得て、直接次の段階の反応に使う。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ８.５０（ｄ,１Ｈ）,７.３０（ｓ,１Ｈ）,６.９０（ｄ,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：１７８.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
段階２：化合物ＢＢ−３２−４の合成
Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（５０ｇ、１７５.４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４８ｍＬ、５６１.３ｍｍｏｌ）に溶解させ、窒素ガスの保護の下で、溶液を０℃まで冷凍させる。次に３０分内に過塩素酸（２２ｍＬ、３６８.３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を室温で２時間撹拌した後、１００ｍＬのアイス混合物を入れる。ジクロロメタンで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、無水炭酸カリウム固体で乾燥させ、３０℃で濃縮して、２００ｍＬの化合物ＢＢ−３２−３のジクロロメタン溶液を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２１６.１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＢＢ−３２−２（２０ｇ、１１２.９ｍｍｏｌ）と化合物ＢＢ−３２−３のジクロロメタン溶液を混合する。反応を室温で１５時間撹拌した後、濃縮して粗品を得る。粗品を２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解させ、１０分間撹拌し、濾過して目標化合物ＢＢ−３２−４（淡黄色固体、１５ｇ、収率：６９％）を得る。
【０２５５】
段階３：化合物ＢＢ−３２−５の合成
化合物ＢＢ−３２−４（２５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（３７.６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、０℃でアセチレンジカルボン酸ジメチル（２８.９ｍＬ、２２９.３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応を室温で４８時間撹拌した後、３００ｍＬの水に入れ、多量の固体が析出された後濾過し、フィルターケーキを保存する。ろ液は石油エーテル/酢酸エチルで抽出し（３×３００ｍＬ）、有機相を合併し、水で洗浄し（５０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得た粗品と上のフィルターケーキを一緒にカラムクロマトグラフィーで速かに分離精製（溶離剤：ジクロロメタン/石油エーテル＝１/１）して、目標化合物ＢＢ−３２−５（黄色固体、４.８ｇ、収率１０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.６０（ｓ,１Ｈ）,７.１３（ｓ,１Ｈ）,３.９８−４.００（ｓ,６Ｈ）,３.９０−３.９４（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３３３.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
段階４：化合物ＢＢ−３２−６の合成
化合物ＢＢ−３２−５（４.８ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、反応を１２０℃まで昇温させた後、１６時間撹拌する。反応液を２００ｍＬの氷水に入れ、多量の固体が析出され、濾過する。ろ液を酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ×４）。有機相を合併し、直接無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶媒を除去する。残留物と上のフィルターケーキを合併乾燥させて、目標化合物ＢＢ−３２−６（黄色固体、４.２ｇ、粗品）を得て、精製しないし、直接次の段階の反応に使う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２４７.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
段階５：化合物ＢＢ−３２−７の合成
化合物ＢＢ−３２−６（４.２ｇ、１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した後、反応を９０℃で２時間還流させる。反応液を濃縮して、残留物は水（５０ｍＬ）に希釈し、また酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍＬ）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、得た固体を速かにクロマトグラフィーで分離精製（溶離剤：メタノール/ジクロロメタン＝１/１０）して、目標化合物ＢＢ−３２−７（黄色固体、２.７ｇ、収率：６１％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２６１.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
段階６：化合物ＢＢ−３２−８の合成
化合物ＢＢ−３２−７（１.２ｇ、４.６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で順次にジイソプロピルエチルアミン（１.１９ｇ、９.２ｍｍｏｌ）とＮ−フェニルトリフルオロメチルソスルホンアミド（３.２ｇ、８.９８ｍｍｏｌ）を入れる。反応を室温で３時間撹拌した後、またＮ−フェニルトリフルオロメチルソスルホンアミド（１ｇ、２.８ｍｍｏｌ）をもっと入れ、濃縮して溶媒を除去し、得た固体を速かにクロマトグラフィーカラムを行って、分離精製（溶離剤：石油エーテル/ジクロロメタン＝１０/１）して目標化合物ＢＢ−３２−８（黄色固体、１.２ｇ、収率：６７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.７６（ｓ,１Ｈ）,７.３５（ｓ,１Ｈ）,７.２６−７.２８（ｍ,１Ｈ）。
【０２５９】
段階７：化合物ＢＢ−３２−９の合成
化合物ＢＢ−３２−８（０.５ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、順次にシクロプロピルホウ酸（０.２１９ｇ、２.５４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０.８１２ｇ、３.８２ｍｍｏｌ）及び１,１'−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合物（０.０５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を入れる。反応を窒素ガスの保護の下で、９０℃で３時間還流させた後、室温まで冷凍させ、濾過して溶解されない固体を除去する。ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に入れ、静置して分層させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得た固体は、製造クロマトグラフィープレートで分離精製（展開剤：石油エーテル/酢酸エチル＝５/１）して、目標化合物ＢＢ−３２−９（黄色油状物、０.０４１ｇ、収率：１１％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：２８５.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
段階８：化合物ＢＢ−３２−１０の合成
化合物ＢＢ−３２−９（０.０４ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）に溶解させ、クロロスクシンイミド（０.０２８ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を入れる。反応を６０℃で１時間撹拌した後、水を入れて希釈し、石油エーテル/ジクロロメタンで抽出する（３×２０ｍＬ）。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得た固体を製造クロマトグラフィープレートで分離精製（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル＝１０/１）を行って、目標化合物ＢＢ−３２−１０（黄色油状物、０.０４６ｇ、収率：１００％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３１９.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
段階９：化合物ＢＢ−３２の合成
化合物ＢＢ−３２−１０（０.０４６ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）と水（０.４ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０.０３７ｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を入れる。反応を室温で一晩撹拌して、濃縮してメタノールを除去した後、１Ｍの希塩酸で反応液のｐＨを１まで調節し、ジクロロメタンで抽出する（３×２０ｍＬ）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗品目標化合物ＢＢ−３２（灰色固体、０.０２８ｇ、収率：６２％）を得て、精製しないし、直接次段階反応を進行する。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：３０５.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
参照例３３〜４１：断片ＢＢ−３３〜４１
参照例２０（断片ＢＢ−２０）の段階１〜５を参照して、下表の参照例を合成する。
【０２６３】
【表１】
2017529401.tif 000098
【０２６４】
実施例１：化合物ＹＤ_０３４６
【化９６】
2017529401.tif 000099
【０２６５】
合成経路：
【化９７】
2017529401.tif 000100
【０２６６】
段階１：化合物ＹＤ_０３４６_２の合成
化合物ＢＢ−９（０.０３５ｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）と化合物ＹＤ_０３４６_１（０.０１９ｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた後、Ｏ−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)− Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.０４８ｇ、０.１２６ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０３２ｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を常温で３時間撹拌する。反応完了後酢酸エチルを入れ、有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、粗品を得て、粗品を薄膜シリカゲルプレートで分離精製（展開剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/２）して、目標化合物ＹＤ_０３４６_２（白色固体、０.０４０ｇ、収率：８３％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋,５４１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０２６７】
段階２：化合物ＹＤ_０３４６の合成
化合物ＹＤ_０３４６_２をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた後、塩酸/１,４−ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を入れ、反応液を２０℃で２時間撹拌する。次減圧して溶媒を除去し、高速液体クロマトグラフィーで製造分離精製（カラム：ＧｅＭｉＮＩ１５０*２５ｍｍ*５ｕｍ、溶離剤：アセトニトリル＋０.０７５％ ＨＣｌ、水＋０.０７５％ ＨＣｌ）し、凍結乾燥させ、目標化合物ＹＤ_０３４６（白色固体、０.０１５５ｇ、収率：４３.６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ）＝ ７.６８−７.６０（ｍ,１Ｈ）,７.６０−７.５４（ｍ,１Ｈ）,４.７４−４.５４（ｍ,２Ｈ）,４.３３（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,２Ｈ）,４.２３−４.１２（ｍ,１Ｈ）,４.００（ｄ,Ｊ＝４.０Ｈｚ,２Ｈ）,３.８６−３.７８（ｍ,１Ｈ）,３.７６−３.６８（ｍ,１Ｈ）,３.６４−３.３５（ｍ,１Ｈ）,３.２０−２.９９（ｍ,１Ｈ）,２.８０−２.６１（ｍ,１Ｈ）,２.２５−２.１４（ｍ,１Ｈ）,２.０６−１.６６（ｍ,４Ｈ）,１.１９−１.０７（ｍ,２Ｈ）,０.８９−０.７７（ｍ,２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１（化合物ＹＤ_０３４６）の段階１〜２の合成方法を参照して、下表の実施例を合成する。
【０２６９】
【表２−１】
2017529401.tif 000101
【表２−２】
2017529401.tif 000102
【表２−３】
2017529401.tif 000103
【０２７０】
実施例２５：ＹＤ_０３２７
【化９８】
2017529401.tif 000104
【０２７１】
合成経路：
【化９９】
2017529401.tif 000105
【０２７２】
段階１：化合物ＹＤ_０３２７−２の合成
化合物ＢＢ−９（０.１００ｇ、０.２４１ｍｍｏｌ）、化合物ＹＤ_０３２７−１（０.０４６ｇ、０.３６１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０９３ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ）とＯ−(７−アザベンゾ トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.１３７ｇ、０.３６１ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃下で５時間撹拌し、水（２ｍＬ）を入れ、濾過して固体を収集し、フィルターケーキを薄膜クロマトグラフィープレートで精製（展開剤、酢酸エチル/石油エーテル＝１/２）して、化合物ＹＤ_０３２７−２（黄色固体、０.０４０ｇ、収率：３１.６０％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
段階２：化合物ＹＤ_０３２７の合成
化合物ＹＤ_０３２７−２（０.０４０ｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（０.００６ｇ、０.１５２ｍｍｏｌ、６０％）を入れ、反応液を２５℃で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０.０５４ｇ、０.３８０ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を２５℃で２時間撹拌した後、水（０.５ｍＬ）を入れて反応を焼入れし、反応液を高速液体クロマトグラフィーで製造分離精製（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８ １５０*２５ｍｍ*５ｕｍ、溶離剤：アセトニトリル＋０.０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、水＋０.０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）して、目標化合物ＹＤ_０３２７（黄色固体、０.００４ｇ、収率：９.７４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.１９（ｓ,１Ｈ）,７.９８（ｄ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.７２（ｄ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ）,７.６１（ｓ,１Ｈ）,７.５３（ｓ,１Ｈ）,４.５１（ｄ,Ｊ＝１３.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.９２（ｄ,Ｊ＝１３.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.８０（ｓ,３Ｈ）,３.４０−３.３０（ｍ,１Ｈ）,３.１５−３.１０（ｍ,１Ｈ）,２.７０−２.６５（ｍ,１Ｈ）,２.１５−２.０５（ｍ,３Ｈ）,１.９５−１.８０（ｍ,２Ｈ）,１.１０−１.０５（ｍ,２Ｈ）,０.８５−０.７５（ｍ,２Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例２６：ＹＤ_０３２９
【化１００】
2017529401.tif 000106
【０２７５】
段階１：化合物ＹＤ_０３２９の合成
化合物ＢＢ−９と２−アミノ−５−フルオロピリジンを原料として、実施例２５（化合物ＹＤ_０３２７）の段階１〜２を参照して化合物ＹＤ_０３２９を合成する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.１７（ｓ,１Ｈ）,８.１０−８.０５（ｍ,１Ｈ）,７.８０−７.７５（ｍ,１Ｈ）,７.６２（ｓ,１Ｈ）,７.５４（ｓ,１Ｈ）,４.５２（ｄ,Ｊ＝１３.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.９２（ｄ,Ｊ＝１３.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.８３（ｓ,３Ｈ）,３.４０−３.３０（ｍ,１Ｈ）,３.１５−３.１０（ｍ,１Ｈ）,２.７０−２.６５（ｍ,１Ｈ）,２.１５−２.０５（ｍ,３Ｈ）,１.９５−１.８０（ｍ,２Ｈ）,１.１０−１.０５（ｍ,２Ｈ）,０.８５−０.７５（ｍ,２Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例２７：ＹＤ_０３２１
【化１０１】
2017529401.tif 000107
【０２７７】
合成経路：
【化１０２】
2017529401.tif 000108
【０２７８】
段階１：化合物ＹＤ_０３２１の合成
化合物ＹＤ_０３２２（０.０６５ｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノールに入れた後、ホルマリン水溶液（０.００８ｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）、ホルム酸（２２ Ｍｇ、０.４５８ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を７０℃下で２４時間撹拌した後、減圧してスピン乾燥させ、高速液体クロマトグラフィー法で製造分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８ １５０*２５ｍｍ*５ｕｍ、溶離剤：アセトニトリル＋０.０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、水＋０.０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）して、化合物ＹＤ_０３２１（０.００８ｇ、収率：１２％）を得る。ＭＳ−ＥＳＩ：Ｍ/ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.４９（ｍ,１Ｈ）,７.４２（ｍ,１Ｈ）,４.６１−４.７５（ｍ,２Ｈ）,４.０３−４.０９（ｍ,１Ｈ）,３.４５−３.６１（ｍ,２Ｈ）,３.２０−３.２７（ｍ,１Ｈ）,２.９１−３.０９（ｍ,２Ｈ）,２.６８−２.８３（ｍ,３Ｈ）,２.２６（ｓ,３Ｈ）,２.０１−２.０９（ｍ,２Ｈ）,１.８６−２.０４（ｍ,３Ｈ）,１.３９−１.４０（ｍ,１Ｈ）,１.２２−１.２６（ｍ,２Ｈ）,１.０５−１.１０（ｍ,２Ｈ）,０.７７−０.７９（ｍ,２Ｈ）。
【０２７９】
実施例２８：ＹＤ_０３２５
【化１０３】
2017529401.tif 000109
【０２８０】
段階１：化合物ＹＤ_０３２５の合成
化合物ＹＤ_０３２６原料として、実施例２７（化合物ＹＤ_０３２１）の段階１を参照して、化合物ＹＤ_０３２５を合成する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ７.６２（ｍ,１Ｈ）,７.４９（ｍ,１Ｈ）,４.５５−４.６３（ｍ,１Ｈ）,４.３１−４.４６（ｍ,１Ｈ）,４.０２−４.１１（ｍ,１Ｈ）,３.５８−３.８０（ｍ,１Ｈ）,３.１２−３.４３（ｍ,２Ｈ）,２.７９−３.１０（ｍ,４Ｈ）,２.４９−２.５６（ｍ,１Ｈ）,２.３１（ｓ,３Ｈ）,２.０１−２.１１（ｍ,２Ｈ）,１.７２−１.９６（ｍ,４Ｈ）,１.１２−１.２１（ｍ,２Ｈ）,０.７７−０.７９（ｍ,２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ：Ｍ/Ｚ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例２９：ＹＤ_０３５１
【化１０４】
2017529401.tif 000110
【０２８２】
合成経路：
【化１０５】
2017529401.tif 000111
【０２８３】
段階１：化合物ＹＤ_０３５１−２の合成
化合物ＹＤ_０３５１−１（０.０９０ｇ、０.４４９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、濃硫酸（０.００８ｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を５時間還流撹拌する。反応完了後、減圧して溶媒を除去し、粗品ＹＤ_０３５１−２（黄色油状物、０.０９０ｇ、粗品）を得て、直接次の段階の反応に使う。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ ５.１９−５.１４（ｍ,１Ｈ）,４.１８−４.１２（ｍ,１Ｈ）,３.９９−３.９４（ｍ,１Ｈ）,３.７１（ｓ,３Ｈ）,２.８６−２.８２（ｍ,１Ｈ）,２.７５−２.６９（ｍ,１Ｈ）。
【０２８４】
段階２：化合物ＹＤ_０３５１−３の合成
化合物ＹＤ_０３５１−２（０.０３１ｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた後、化合物ＢＢ−９（０.０６０ｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０９３ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾ トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.０６６ｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を常温で６時間撹拌する。反応完了後、水（５ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出する（１０ｍＬ×２）。有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗品ＹＤ_０３５１−３（黄色油状物、０.１３０ｇ、粗品）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
段階３：化合物ＹＤ_０３５１の合成
化合物ＹＤ_０３５１−３（０.１３０ｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させた後、化合物水酸化リチウム一水和物（０.０３２ｇ、０.７６０ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を常温で２時間撹拌する。反応完了後、減圧して溶媒を除去し、得た残留物をまた水に溶解させ、２Ｎの塩酸水溶液で中和して、ｐＨ値が２〜３くらいに調節し、固体を収集して粗品を得て、高速液体クロマトグラフィー製造分離精製（カラム：ＳｙＮｅＲＧＹ１５０*３０ＭＭ、溶離剤：アセトニトリル＋０.０７５％ＴＦＡ、水＋０.０７５％ ＴＦＡ）して、ＹＤ_０３５１（白色固体、０.０３０ｇ、収率：２４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.６４（ｓ,１Ｈ）,７.５６（ｓ,１Ｈ）,５.１５−５.１１（ｍ,０.５Ｈ）,４.７１−４.７５（ｍ,０.５Ｈ）,４.６１−４.５７（ｍ,１Ｈ）,４.３６−４.２９（ｍ,１Ｈ）,４.０１−３.９６（ｍ,２Ｈ）,３.３９−３.３４（ｍ,０.５Ｈ）,３.１４−３.０３（ｍ,０.５Ｈ）,３.０２−２.８５（ｍ,０.５Ｈ）,２.７５−２.７３（ｍ,２Ｈ）,２.５９−２.５２（ｍ,０.５Ｈ）,２.２１−２.１６（ｍ,２Ｈ）,１.８３−１.８０（ｍ,４Ｈ）,１.１４−１.０９（ｍ,２Ｈ）,０.８４−０.８２（ｍ,２Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例３０：ＹＤ_００１９
【化１０６】
2017529401.tif 000112
【０２８７】
合成経路：
【化１０７】
2017529401.tif 000113
【０２８８】
段階１：化合物ＹＤ_００１９の合成
化合物ＢＢ−１（０.０３５ｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた後、化合物ＢＢ−１４（０.０２７ｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０５０ｇ、０.３８６ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾ トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０.０６３ｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）を入れる。反応物を常温で２時間撹拌する。反応完了後酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れた後、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗品を得て、厚いシリカゲルプレートで分離（展開剤：石油エーテル/酢酸エチル＝１/１）して、目標化合物ＹＤ_００１９（白色固体、０.０５０ｇ、収率：８４％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ）：δ ７.８７（ｓ,１Ｈ）,７.６２（ｓ,１Ｈ）,７.５５（ｓ,１Ｈ）,３.１５−３.１１（ｍ,１Ｈ）,２.５２（ｓ,３Ｈ）,２.１３−２.２６（ｍ,１２Ｈ）,１.３６（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,６Ｈ）。
【０２８９】
実施例３０（化合物ＹＤ_００１９）の段階１〜２の合成方法を参照して、下表の実施例を合成する。
【０２９０】
【表３−１】
2017529401.tif 000114
【表３−２】
2017529401.tif 000115
【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【０２９１】
実施例１：体外評価
実験目的：
Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子型１Ａ（Ｃ型肝炎ウイルス−１ａ）及び１ｂ（Ｃ型肝炎ウイルス−１ｂ）でレプリコン（ｒｅｐｌｉｃｏｎ）細胞を安定に形質転換して、抗Ｃ型肝炎ウイルス化合物のＥＣ５０とＣＣ５０値を測定する。遺伝子型１ＡのレプリコンはＨ７７クローンに由来され、Ｋ１６９１Ｒ、Ｋ２０４０Ｒ及びＳ２２０４Ｉの適応的突然変異を含む。遺伝子型１ＢのレプリコンはＣｏｎ１クローンに由来され、Ｅ１２０２ｇ、１０Ｔ１２８０Ｉ及びＫ１８４６Ｔ 適応的突然変異を含む。
【０２９２】
背景紹介：
Ｃ型肝炎ウイルス１ａ（ＨＣＶ−１ａ）と１ｂ（ＨＣＶ−１ｂ）遺伝子型サブゲノムレプリコンシステムには、Ｃ型肝炎ウイルス遺伝子と関わるサブ型非構造蛋白遺伝子、Ｇ４１８ 抵抗性遺伝子 ＮＥＯ及びルシフェラーゼ遺伝子を含み、Ｃ型肝炎ウイルスと関わるタンパク質及びルシフェラーゼが細胞の中で安定に発現されることができるようにする。ルシフェラーゼ遺伝子の発現の高低を検出することで、Ｃ型肝炎ウイルスレプリコンの複製水準の高低を決めることができる。したがって、前記システムを体外で抗Ｃ型肝炎ウイルス化合物活性を選別するモデルにする。
【０２９３】
実験材料：
Ｃ型肝炎ウイルスレプリコン細胞係：Ｃ型肝炎ウイルス−１ａとＣ型肝炎ウイルス−１ｂ細胞
細胞培養液：ＤＭＥＭ（Ｉｎｂｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ.＃１１９６００７７）培養液に、１０％の牛胎児血清（ＦＢＳ、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ.# １２００３Ｃ）と１％の二重抗体（ペニシリン５０００ＩＵ/ｍＬ、ストレプトマイシン１０ＭＧ/ｍＬ、Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｃａｔ.# ＳＶ３００１０）を入れる。
トリプシン（Ｉｎｂｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ.＃２５２０００７２）。
ＰＢＳ（Ｉｎｂｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ.＃１００１００２３）。
トリパンブルー（Ｉｎｂｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ.＃１５２５００６１）。
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−ｆｌｕｏｒ（ＰｒｏｍｅｇａＩｎｂｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ.#Ｇ６０８２）。
Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（ＰｒｏｍｅｇａＩｎｂｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ.＃Ｅ２６５０）。
ＣＯ２インキュベーター、Ｔｈｅｒｍｏ ２４０ Ｉ。
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ自動分液器、Ｔｈｅｒｍｏ。
ＰＯＤ  ８１０ Ｐｌａｔｅ Ａｓｓｅｍｂｌｅｒ全自動マイクロプレート前処理システム、Ｌａｂｃｙｔｅ。
ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒｓマイクロプレート分光光度計、Ｐｅｒｋｉｎｅ  Ｅｌｍｅｒ。
【０２９４】
実験段階及び方法：
ａ）化合物溶液の製造、希釈及び添加：
化合物粉末剤を１００％ＤＭＳＯに溶解させる。次の化合物を５倍で６個ポイント希釈する。Ｅｃｈｏ音波ピペット機器（Ｅｃｈｏ ｌｉｑｕｉｄｈａｎｄｌｅｒ）５で細胞プレートに入れる。ＤＭＳＯ 最終濃度は０.５％である。各化合物を二つの複数のウェルをする。
【０２９５】
ｂ）細胞培養（Ｃ型肝炎ウイルス−１ａまたはＣ型肝炎ウイルス−１ｂレプリコン細胞）：
１）細胞培養の培養上層を吸込み、１０ｍＬのＰＢＳで細胞を洗う。
２）予熱されたトリプシンを洗浄した細胞培養フラスコに入れ、培養フラスコを回転させて、トリプシンが均一に培養フラスコの底部を被覆するようにする。３７℃、５％のＣＯ２ インキュベーターに入れて消化させる。
３）各Ｔ１５０ 培養フラスコに１０〜１５ｍＬの培養液で細胞を懸濁させ、０.１ｍＬを吸収、トリパンブルー溶液で２倍に希釈して、細胞をカウントする。
４）培養液で細胞を８×１０４/ｍＬに希釈し、自動分液器（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で希釈された細胞を化合物を含んだ ９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ.# ６５５０９０）（１００μＬ/ウェル、８０００Ｃｅｌｌｓ/ウェル）に入れる。３７℃、５％のＣＯ２ のインキュベーターで３日培養する。
【０２９６】
細胞対照ウェル：化合物を入れないで、０.５％のＤＭＳＯだけ含む。
５）化学発光基質Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−ｆｌｕｏｒを細胞ウェルに入れ、３０分間孵化させた後、化学発光検出システムＥｎｖｉｓｏｎ（Ｅｘ  ａｔ４０５ ｎｍ ａｎｄ  ｒｅａｄ  ａｔ ５１５ ｎｍ）で信号を検出する。発光データによって化合物がＣ型肝炎レプリコン活性に対する影響を分析して、ＣＣ５０値の計算に使う。
６）次にルシフェラーゼ発光基質Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏを入れ、暖かくに５分間孵化させた後、化学発光検出システムＥｎｖｉｓｏｎ（波長＞７００ｎｍ）でルシフェラーゼ活性を検出し、ルシフェラーゼデータによって、化合物の抗Ｃ型肝炎ウイルスレプリコンの活性抑制を分析し、ＥＣ５０値を計算する。
【０２９７】
ｃ）データ処理及び分析：
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ ソフトウェアを使って、抑制割合（ｉＮＨ％）データに対して非線形近似解析を行って、ＥＣ５０ またはＣＣ５０値を得る。
【０２９８】
実験結果は表１を参照する：
【表４−１】
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【表４−２】
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【０２９９】
結論：本発明の化合物は優秀な体外抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する。
【国際調査報告】
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