(57)【要約】  本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性の、特に、ＢＲＤ４阻害性の、一般式（Ｉ）〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、本明細書中において示されている意味を有する〕で表されるメタ位が置換されている芳香族アミノ又はエーテル基を有する３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジノン、特許請求されている化合物を含んでいる医薬、並びに、該医薬の、過剰増殖性疾患における、特に、腫瘍性疾患における、予防的使用及び治療的使用に関する。本発明は、さらに、ウイルス感染における、神経変性疾患における、炎症性疾患における、及び、アテローム硬化性疾患における、並びに、雄性妊性の抑制における、ＢＥＴタンパク質阻害薬の使用にも関する。【化１】2017519760.tif 000113
2017519760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2017519760.tif 000111
〔式中、
Ａは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−Ｎ−、−ＣＨ−又は−ＣＲ２−であり；
Ｙは、−Ｎ−、−ＣＨ−又は−ＣＲ２−であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されている）であり；
又は、
オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、フェニル−又はフェノキシ−（ここで、フェニル−及びフェノキシ−の中に存在しているフェニル−は、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル若しくはＣ１−Ｃ３−アルコキシで同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されている）であり；及び、
ｎが２である場合、Ｒ２は、同一であっても又は異なっていてもよく；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊又は＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又は６員ヘテロアリール環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
又は、
Ｒ４とＲ５は、一緒に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、その部分について、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシで同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−及び４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それらの部分について、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フェニル又は５〜６員のヘテロアリール−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、その際、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、その部分について、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、その部分について、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−及び４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それらの部分について、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり；
又は、
Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−又はＣ２−Ｃ４−アルキニル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、但し、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはなく；
Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、置換されていないＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、その部分について、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；及び、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−又はフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａは、−ＮＨ−又は−Ｎ（メチル）−であり；
Ｘは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されている）であり；
又は、
オキサゾリン−２−イル−（ここで、該オキサゾリン−２−イル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−、トリフルオロメトキシ−又はフェノキシ−（ここで、フェノキシ−の中に存在しているフェニルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；及び、
ｎが２である場合、Ｒ２は、同一であっても又は異なっていてもよく；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊又は＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又は６員ヘテロアリール環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ４は、水素、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ５は、水素、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ６は、置換されていないＣ２−Ｃ５−アルキルであり；
又は、
メチル−又はエチル−（ここで、これらは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、その部分について、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それらの部分について、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フェニル又は５〜６員のヘテロアリール−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、メチル−若しくは６員ヘテロシクロアルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、その際、該６員ヘテロシクロアルキル−は、その部分について、置換されていないか、又は、メチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、フェニル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、その部分について、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、その部分について、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ４−アルケニル−又はＣ３−Ｃ４−アルキニル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、但し、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはなく；
Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、置換されていないＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、又は、ヒドロキシル若しくはオキソで１置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、その部分について、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜７員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；及び、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はベンジル−である；
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−であり；
Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又はフェノキシ−（ここで、フェノキシ−の中に存在しているフェニルは、置換されていないか、又は、フッ素若しくは塩素で１置換されている）であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又はピリジン環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−であり；
Ｒ４は、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ５）−アルキルであり；
又は、
メチル−（ここで、該メチルは、フェニル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、その部分について、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該４〜６員のヘテロシクロアルキル−は、その部分について、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、フェニル−若しくは５〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、その部分について、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、その部分について、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）であり；
又は、
フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ４−アルケニル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−又は５〜６員のヘテロシクロアルキル−であり、但し、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはなく；
Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル−であり；，
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であり；及び、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキル−であり；
又は、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜７員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）である；
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−であり；
Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、メチル−、トリフルオロメチル−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で１置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、フェノキシ−又はパラ−フルオロフェノキシ−であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又はピリジン環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−であり；
Ｒ４は、メチル−であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、イソプロピル−であり；
又は、
シクロヘプチル−であり；
又は、
テトラヒドロピラニル−又はピペリジニル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、メチル−、２，２−ジフルオロエチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、３，３，３−トリフルオロプロピル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、アリル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−であるか、又は、テトラヒドロピラニル−であり；及び、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）である；
請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−であり；
Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、メチル−、トリフルオロメチル−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−ＮＲ１０Ｒ１１であるか、又は、パラ−シアノフェニル−であり；
Ｒ２は、水素、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、フェノキシ−又はパラ−フルオロフェノキシ−であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているフェニル環と一緒に、
【化２】
2017519760.tif 000112
（ここで、「＊」は、当該分子の残りの部分に対する結合点を示している）
であり；
Ｒ３は、メチル−であり；
Ｒ４は、メチル−であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、イソプロピル−であり；
又は、
シクロヘプチル−であり；
又は、
テトラヒドロピラン−４−イル−又はピペリジン−４−イル−（ここで、ピペリジン−４−イル−は、置換されていないか、又は、その窒素においてメチル−、２，２−ジフルオロエチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、３，３，３−トリフルオロプロピル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）であり；
又は、
フェニル−であり；
Ｒ７は、メチル−、エチル−、イソプロピル−、トリフルオロメチル−、アリル−、シクロプロピル−、シクロブチル−であるか、又は、テトラヒドロピラン−４−イル−であり；及び、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ−メチルピペラジニル−である；
請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−イル）アミノ］−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［３−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
［（３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝フェニル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバミン酸エチル；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３’−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ビフェニル−４−カルボニトリル；
（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（アリルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−［（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−フェノキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロブチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−フェノキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；及び、
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩。
【請求項７】
医薬としての、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
新生物性疾患を予防及び／又は治療するための、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
新生物性疾患を予防及び／又は治療するための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
過増殖性疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ウイルス感染、神経変性疾患、炎症性疾患、アテローム硬化性疾患を予防及び／又は治療するための、並びに、雄性妊性の抑制における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ウイルス感染、神経変性疾患、炎症性疾患、アテローム硬化性疾患を予防及び／又は治療するための医薬を製造するための、並びに、雄性妊性の抑制における医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
１種類以上のさらなる薬理学的活性物質と組み合わされた、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
過増殖性疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１４に記載の組み合わされた化合物。
【請求項１６】
新生物性疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１４に記載の組み合わされた化合物。
【請求項１７】
ウイルス感染、神経変性疾患、炎症性疾患、アテローム硬化性疾患を予防及び／又は治療するための、並びに、雄性妊性の抑制における、請求項１４に記載の組み合わされた化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性の、特に、ＢＲＤ４阻害性の、メタ位が置換されている芳香族アミノ又はエーテル基を有する３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジノン類、本発明による化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、それらの、過剰増殖性疾患における、特に、新生物性疾患における、予防的使用及び治療的使用に関する。さらに、本発明は、ウイルス感染における、神経変性疾患における、炎症性疾患における、アテローム硬化性疾患における、及び、雄性妊性の抑制における、ＢＥＴタンパク質阻害薬の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＢＥＴファミリー（ブロモドメイン及びエキストラＣ末端ドメインファミリー）は、２つの関連するブロモドメイン及び１つのエキストラ末端ドメインを含んでいる４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴ）を有する（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２：１３１４１−１３１４５）。このブロモドメインは、アセチル化リシン残基を認識するタンパク質領域である。そのようなアセチル化リシンは、多くの場合、ヒストン（例えば、ヒストンＨ３又はヒストンＨ４）のＮ末端で見られ、そして、それらは、オープンクロマチン構造及び活性な遺伝子転写の特徴である（Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６）。さらに、ブロモドメインは、他のアセチル化タンパク質を認識することができる。例えば、ＢＲＤ４は、ＲｅｌＡに結合して、ＮＦ−κＢの刺激及び炎症遺伝子の転写活性をもたらす（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：１３７５−１３８７）。ＢＲＤ４は、サイクリンＴ１にも結合し、そして、転写伸長に関して重要な活性複合体を形成する（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４のエキストラ末端ドメインは、クロマチンのモジュレーション及び遺伝子発現の調節に関与する幾つかのタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  ３１：２６４１−２６５２）。
【０００３】
機構的には、ＢＥＴタンパク質は、細胞増殖及び細胞周期において重要な役割を担っている。それらは、有糸分裂染色体と関連しており、このことは、後生的記憶における役割を示唆している（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６）。有糸分裂後の遺伝子転写の再活性化におけるＢＲＤ４の関与は、実証されている（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４）。ＢＲＤ４は、転写伸長に必須であり、そして、ＣＤＫ９とサイクリンＴ１で構成される伸長複合体Ｐ−ＴＥＦｂを補充し、それによって、ＲＮＡポリメラーゼＩＩが活性化される（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５；  Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９）。その結果、細胞増殖に関与する遺伝子（例えば、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、及び、オーロラＢ）の発現が刺激される（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３；  Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８）。ＢＲＤ２は、アンドロゲン受容体の標的遺伝子の調節に関与する（Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７）。ＢＲＤ２及びＢＲＤ３は、過度にアセチル化されたクロマチン領域において転写された遺伝子に結合して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０）。
【０００４】
さまざまな細胞系統において、ＢＲＤ４をノックダウンさせるか又はアセチル化ヒストンとの相互作用を阻害することによって、Ｇ１が阻止される（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。ＢＲＤ４がＧ１相で活性化される幾つかの遺伝子（例えば、サイクリンＤ１及びＤ２）のプロモーター領域に結合することも示されている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８）。さらに、ＢＲＤ４の阻害後に細胞増殖における必須因子であるｃ−Ｍｙｃの発現が阻害されることが示された（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３；  Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。アンドロゲンによって調節される遺伝子の発現が阻害されること及び対応する調節領域にＢＲＤ２が結合することも実証されている（Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７）。
【０００５】
ＢＲＤ２とＢＲＤ４がノックアウトされたマウスは、胚形成期の早期に死亡する（Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１；  Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。ヘテロ接合体ＢＲＤ４マウスは、細胞増殖の低下を引き起こし得るさまざまな増殖欠陥を有する（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。
【０００６】
ＢＥＴタンパク質は、さまざまなタイプの腫瘍において重要な役割を果たしている。ＢＥＴタンパク質であるＢＲＤ３又はＢＲＤ４が、通常は精巣においてのみ発現されるタンパク質であるＮＵＴと融合すると、ＮＵＴ正中癌（ＮＵＴ  ｍｉｄｌｉｎｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）と称される扁平上皮細胞癌の侵攻性形態を引き起こす（Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０）。この融合タンパク質は、細胞分化を妨げ、増殖を促進する（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５）。それから誘導されたインビボモデルの増殖は、ＢＲＤ４阻害薬によって阻害される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３）。急性骨髄性白血病細胞系統（ＡＭＬ）における治療標的についてのスクリーニングによって、ＢＲＤ４がこの腫瘍において重要な役割を果たしていることが示された（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８，  ５２４−５２８）。ＢＲＤ４の発現が低下すると、細胞周期が選択的に阻止され、アポトーシスが引き起こされる。ＢＲＤ４阻害薬による治療は、インビボにおいて、ＡＭＬ異種移植片の増殖を防止する。ＢＲＤ４阻害薬を使用したさらなる実験は、ＢＲＤ４がさまざまな血液腫瘍に関与していること、例えば、多発性骨髄腫（Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７）及びバーキットリンパ腫（Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８，  １６６６９−１６６７４）に関与していることを示している。固形腫瘍（例えば、肺癌）においても、ＢＲＤ４は重要な役割を果たしている（Ｌｏｃｋｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１２，  １０９，  １９４０８−１９４１３）。ＢＲＤ４の上昇した発現は、多発性骨髄腫において検出されており、ＢＲＤ４遺伝子の増幅も、多発性骨髄腫に罹患している患者において見出されている（Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７）。ＢＲＤ４遺伝子を含有しているＤＮＡ領域の増幅は、原発性乳癌において検出された（Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５）。ＢＲＤ２についても、腫瘍における役割に関するのデータが存在している。Ｂ細胞においてＢＲＤ２を選択的に過剰発現するトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞リンパ腫及び白血病を発症する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４）。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質は、ウイルス感染にも関与する。ＢＲＤ４は、さまざまなパピローマウイルスのＥ２タンパク質に結合し、そして、潜伏感染した細胞におけるウイルスの生存にとって重要である（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６；  Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９）。カポジ肉腫に関与するヘルペスウイルスもまた、疾患の存続にとって重要であるさまざまなＢＥＴタンパク質と相互作用する（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９；  Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９）。Ｐ−ＴＥＦｂに結合することにより、ＢＲＤ４は、ＨＩＶ−１の複製においても重要な役割を果たしている（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５）。ＢＲＤ４阻害薬を用いて治療することによって、Ｔ細胞内におけるＨＩＶ−１ウイルスの休眠状態に治療不可能な病原巣が刺激される（Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１４７−１１５４）。この再活性化は、ＡＩＤＳを治療するための新たな治療法を可能にするであろう（Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１２７−１１２９）。ポリオーマウイルスのＤＮＡ複製におけるＢＲＤ４の決定的な役割も報告されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．，  ２０１２，  ８，  ｄｏｉ：１０．１３７１）。
【０００８】
ＢＥＴタンパク質は、さらに、炎症プロセスにも関与する。ＢＲＤ２−低次形態マウスは、脂肪組織において炎症の低減を示す（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。白色脂肪組織におけるマクロファージの浸潤もまた、ＢＲＤ２−欠損マウスにおいて低減される（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。さらにまた、ＢＲＤ４が炎症に関与する多くの遺伝子を調節することも示されている。ＬＰＳ刺激性マクロファージにおいては、ＢＲＤ４阻害薬は、炎症遺伝子（例えば、ＩＬ−１又はＩＬ−６）の発現を防止する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３）。
【０００９】
ＢＥＴタンパク質は、ＡｐｏＡ１遺伝子の調節にも関与する（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７）。対応するタンパク質は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の一部であり、これは、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たしている（Ｓｍｉｔｈ，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１０，  ３０：１５１−１５５）。ＡｐｏＡ１発現の刺激を介して、ＢＥＴタンパク質阻害薬は、コレステロールＨＤＬの濃度を上昇させることが可能であり、従って、アテローム性動脈硬化症の治療に関して潜在的に有用であり得る（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７）。
【００１０】
ＢＥＴタンパク質ＢＲＤＴは、減数分裂の間及び減数分裂の後で、重要ないくつかの遺伝子の発現の調節を介して、精子形成において必須の役割を果たしている（Ｓｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２００７，  １３４：３５０７−３５１５；  Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４）。さらに、ＢＲＤＴは、クロマチンの減数分裂後の構成にも関与している（Ｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：６３８７−６４０５）。マウスでのインビボ実験は、ＢＲＤＴも阻害するＢＥＴ阻害薬で治療することにより、精子産生が低減され、不妊になることを示している（Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４）。
【００１１】
これらの全ての研究は、ＢＥＴタンパク質がさまざまな病理において極めて重要な役割を果たしていること、及び、雄性妊性においても極めて重要な役割を果たしていることを示している。従って、ＢＥＴタンパク質とアセチル化タンパク質（特に、アセチル化ヒストンＨ４ペプチド）の間の相互作用を防止する強力で選択的な阻害薬を見いだすことは、望ましいであろう。これらの新規阻害薬は、インビボで、即ち、患者において、これらの相互作用の阻害を可能にする適切な薬物動態学的特性も持つべきである。
【００１２】
メタ位が置換されている芳香族アミノ又はエーテル基を有する３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジノン類が望ましい特性を有していること、即ち、それらが、ＢＥＴタンパク質阻害作用、特にＢＲＤ４タンパク質阻害作用を示すことが、見出された。かくして、本発明による化合物は、過剰増殖性疾患における、特に、新生物性疾患における、予防的使用及び治療的使用に関して有用な活性化合物である。さらに、本発明による化合物は、ウイルス感染において、神経変性疾患において、炎症性疾患において、アテローム硬化性疾患において、及び、雄性妊性の抑制において、使用することができる。
【００１３】
従来技術
従来技術の評価において適用される命名（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．」製の命名ソフトウェア「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈ，  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１」により得られる命名）は、以下の図によって例証される：
【化１】
2017519760.tif 000003
2017519760.tif 000004
【００１４】
化学構造に基づくと、今日まで、極めて少ない種類のＢＲＤ４阻害薬しか記載されていない（Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５）。
【００１５】
公表された最初のＢＲＤ４阻害薬は、ジアゼピン類であった。例えば、フェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン類（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類）は、ＷＯ２００９／０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の中に記載されており、及び、ＷＯ２０１１／１４３６６９（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の中に化合物ＪＱ１として記載されている。そのチエノ単位をベンゾ単位で置き換えることによっても、活性を有する阻害薬がもたらされる（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８；  Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９）。さらに、４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類、及び、縮合相手としてベンゾ単位ではなく代替え的な環を有している関連する化合物が、ＷＯ２０１２／０７５４５６（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）において、総称的にクレームされているか、又は、明示的に記載されている。
【化２】
2017519760.tif 000005
【００１６】
ＢＲＤ４阻害薬としてのアゼピン類は、最近、ＷＯ２０１２／０７５３８３（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の中に記載された。この出願は、６−置換４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン類及び４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン類（置換されていてもよいフェニルを６位に有する化合物を包含する）に関し、及び、さらに、ベンゾ部分ではない代替え的なヘテロ環式縮合相手を有する類似体（例えば、チエノアゼピン類又はピリドアゼピン類）にも関する。記載されているＢＲＤ４阻害薬の別の構造的種類は、７−イソオキサゾロキノリン類及び関連するキノロン誘導体の構造的種類である（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）  ２９６３−２９６７）。ＷＯ２０１１／０５４８４５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）には、ＢＲＤ４阻害薬として、さらなるベンゾジアゼピン類が記載されている。
【００１７】
さらなるＢＲＤ４阻害薬も、該出願人によって、以下の出願に記載されている：
ＷＯ２０１３／０３０１５０  −  ６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類；
ＷＯ２０１４／１２８１１１  −  ４−置換ピロロジアゼピン類及び４−置換ピラゾロジアゼピン類；
ＷＯ２０１４／１２８０７０  −  ピロロジアゼピン類及びピラゾロジアゼピン類；
ＷＯ２０１４／０２６９９７  −  ２，３−ベンゾジアゼピン類；
ＷＯ２０１４／０４８９４５  −  ５−アリールトリアゾロアゼピン類；
ＷＯ２０１４／０９５７７４  −  ジヒドロピリドピラジノン類；
ＷＯ２０１４／２０２５７８  −  ２，３−ベンゾジアゼピン類；
ＷＯ２０１４／１２８０６７  −  二環式置換２，３−ベンゾジアゼピン類及びスピロ環式置換２，３−ベンゾジアゼピン類；
ＷＯ２０１５／００４０７５  −  ジヒドロキノキサリノン類及びジヒドロピリドピラジノン類；
及び、
ＷＯ２０１４／０９５７７５  −  ジヒドロキノキサリノン類。
【００１８】
出願ＷＯ２０１５／０１１０８４の出願人は、ＢＲＤ４とポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ−１）の二重阻害薬として、ジヒドロピリドピラジノン誘導体を開示している。
【００１９】
本発明による化合物は、対照的に、メタ位が置換されている芳香族アミノ又はエーテル基を有する置換３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体であり、これは、上記で論じられているＢＲＤ４阻害薬の化学型と構造的にさまざまに異なっている。構造的に著しく異なっているので、本出願において特許請求されている化合物もＢＲＤ４阻害作用を有するであろうということは、予期されるものではなかった。従って、本発明による化合物が、相当な構造的差異にもかかわらず良好な阻害作用を有するということは、驚くべきことである。
【００２０】
いくつかの文書は、構造的に類似しているが完全に異なる作用機序を対象とし、場合により別の適応症も対象とする化合物を含んでいる。ジヒドロピリドピラジノン類及び関連する二環式系は、一連の特許出願の中に記載されている。
【００２１】
ＷＯ２０１３／０７１２１７（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、キナーゼ類（特に、ＲＳＫ−１及びＲＳＫ−２）の阻害薬として、医薬（とりわけ、さまざまな新生物性疾患を治療するための医薬）として、主として、７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン類、及び、さらに、１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体が開示されている。しかしながら、そこに開示されている化合物は、特にオキソ基に直接隣接する窒素原子（ジヒドロプテリドン類におけるＮ−５、又は、ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジノン類におけるＮ−４）における必須の芳香族置換において、本発明による化合物とは異なっている。
【００２２】
ＷＯ２０１０／０８５５７０（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）には、さまざまな疾患を治療するための医薬として、一連の二環式骨格及び三環式骨格に由来する（これは、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を包含する）ポリ−ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害薬が記載されている。その中で開示されている代表的な化合物は、例えば、ジヒドロピリドピラジノン骨格のピリド部分に対する置換の種類及び位置によって、本発明の化合物とは異なっている。
【００２３】
ＷＯ２００６／００５５１０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、過剰増殖性疾患を治療するためのＰＬＫ−１阻害薬として、１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体が記載されている。ピリド窒素の位置によって、その刊行物の中に開示されている物質と本発明の化合物は区別される。
【００２４】
ＷＯ２００８／１１７０６１（Ｓｔｅｒｉｘ  Ｌｔｄ）には、ステロイドスルファターゼ阻害薬として、とりわけ腫瘍の増殖を阻害するためのステロイドスルファターゼ阻害薬として、一連の二環式化学型が記載されている。
【００２５】
ＵＳ２００６／００１９９６１（Ｐ．Ｅ．Ｍａｈａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）には、さまざまな炎症性疾患、心血管疾患及び自己免疫疾患を治療するためのエストロゲン受容体のモジュレーターとして、置換３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体が記載されている。
【００２６】
ＷＯ２００６／０５００５４、ＷＯ２００７／１３４１６９及びＵＳ２００９／０２６４３８４（Ｎｕａｄａ  ＬＬＣ）には、とりわけ炎症性疾患を治療するための、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）及びホスホジエステラーゼのさまざまなイソ型の阻害薬として、一連の二環式化学型が記載されている。
【００２７】
ＷＯ２０１２／０８８３１４（Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、ピルビン酸キナーゼＭ２のモジュレーターとして、一連の二環式化学型が開示されている。
【００２８】
ＷＯ２００３／０２０７２２及びＷＯ２００４／０７６４５４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、過剰増殖性疾患を治療するための特異的細胞周期キナーゼの阻害薬として、７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン類が開示されている。
【００２９】
ＷＯ２００６／０１８１８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、新生物性疾患を治療するための、とりわけさまざまな細胞増殖抑制剤と組み合わせられた、７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの医薬調製物が記載されている。
【００３０】
ＷＯ２００６／０１８１８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、さまざまな新生物性疾患を治療するための、７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの使用が記載されている。
【００３１】
ＷＯ２０１１／１０１３６９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１１／１１３２９３（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＷＯ２００９／１４１５７５（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２００９／０７１４８０（Ｎｅｒｖｉａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、並びに、さらに、ＷＯ２００６／０２１３７８、ＷＯ２００６／０２１３７９及びＷＯ２００６／０２１５４８（同様に、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、過剰増殖性疾患を治療するためのＰＬＫ−１阻害薬として、７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン誘導体が開示されている。
【００３２】
ＵＳ６，３６９，０５７には、抗ウイルス活性化合物として、さまざまなキノキサリン誘導体及びキノキサリノン誘導体が記載されており；  ＥＰ０６５７１６６及びＥＰ７２８４８１には、該化合物と抗ウイルス作用を有するヌクレオシド又はプロテアーゼ阻害薬の組み合わせが記載されている。
【００３３】
ＷＯ２００７／０２２６３８（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ  Ｉｎｃ．）には、極めて概括的に、数種類の化学型のＨＤＡＣ阻害薬が開示されているが、開示されている実施例の化合物の構造は本発明の化合物と明白に異なっている。
【００３４】
ＷＯ１９９９／０５０２５４（Ｐｆｉｚｅｒ）には、抗血栓治療のためのセリンプロテアーゼ阻害薬として、一連の二環式化学型が記載されているが、これらの化合物は、置換基の種類及び位置によって、本発明による化合物とは明白に異なっている。
【００３５】
Ｃ−６において芳香族アミノ基によって置換されており、そのフェニル基はパラ−アミド基によって置換されている、一部の３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体に対応する）は、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ」によって、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ”物質として文献参照を伴わずに索引を付けられている［以下のものを参照されたい：４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．１０２６４５１−６０−４、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．１０２６９６１−３６−３、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．１０２５８８２−５７−８］。これらの化合物に関する治療的な使用は、これまで記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３６】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００９／０８４６９３号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１１／１４３６６９号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１２／０７５４５６号
【特許文献４】国際特許出願公開第２０１２／０７５３８３号
【特許文献５】国際特許出願公開第２０１１／０５４８４５号
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１３／０３０１５０号
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１４／１２８１１１号
【特許文献８】国際特許出願公開第２０１４／１２８０７０号
【特許文献９】国際特許出願公開第２０１４／０２６９９７号
【特許文献１０】国際特許出願公開第２０１４／０４８９４５号
【特許文献１１】国際特許出願公開第２０１４／０９５７７４号
【特許文献１２】国際特許出願公開第２０１４／２０２５７８号
【特許文献１３】国際特許出願公開第２０１４／１２８０６７号
【特許文献１４】国際特許出願公開第２０１５／００４０７５号
【特許文献１５】国際特許出願公開第２０１４／０９５７７５号
【特許文献１６】国際特許出願公開第２０１５／０１１０８４号
【特許文献１７】国際特許出願公開第２０１３／０７１２１７号
【特許文献１８】国際特許出願公開第２０１０／０８５５７０号
【特許文献１９】国際特許出願公開第２００６／００５５１０号
【特許文献２０】国際特許出願公開第２００８／１１７０６１号
【特許文献２１】米国特許出願公開第２００６／００１９９６１号
【特許文献２２】国際特許出願公開第２００６／０５００５４号
【特許文献２３】国際特許出願公開第２００７／１３４１６９号
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００９／０２６４３８４号
【特許文献２５】国際特許出願公開第２０１２／０８８３１４号
【特許文献２６】国際特許出願公開第２００３／０２０７２２号
【特許文献２７】国際特許出願公開第２００４／０７６４５４号
【特許文献２８】国際特許出願公開第２００６／０１８１８２号
【特許文献２９】国際特許出願公開第２００６／０１８１８５号
【特許文献３０】国際特許出願公開第２０１１／１０１３６９号
【特許文献３１】国際特許出願公開第２０１１／１１３２９３号
【特許文献３２】国際特許出願公開第２００９／１４１５７５号
【特許文献３３】国際特許出願公開第２００９／０７１４８０号
【特許文献３４】国際特許出願公開第２００６／０２１３７８号
【特許文献３５】国際特許出願公開第２００６／０２１３７９号
【特許文献３６】国際特許出願公開第２００６／０２１５４８号
【特許文献３７】米国特許第６，３６９，０５７号
【特許文献３８】欧州特許出願公開第０６５７１６６号
【特許文献３９】欧州特許出願公開第７２８４８１号
【特許文献４０】国際特許出願公開第２００７／０２２６３８号
【特許文献４１】国際特許出願公開第１９９９／０５０２５４号
【非特許文献】
【００３７】
【非特許文献１】Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５
【非特許文献２】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８
【非特許文献３】Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２（２０１２）  ２９６３−２９６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
それにもかかわらず、疾患、特に、過増殖性疾患、極めて特に、新生物性疾患を予防及び治療するための活性化合物が、依然として、大いに求められている。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
一般式（Ｉ）
【化３】
2017519760.tif 000006
【００４０】
〔式中、
Ａは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−Ｎ−、−ＣＨ−又は−ＣＲ２−であり；
Ｙは、−Ｎ−、−ＣＨ−又は−ＣＲ２−であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、フェニル−又はフェノキシ−（ここで、フェニル−及びフェノキシ−の中に存在しているフェニル−は、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル及びＣ１−Ｃ３−アルコキシで同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されている）であり；及び、
ｎが２である場合、Ｒ２は、同一であっても又は異なっていてもよく；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊又は＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又は６員ヘテロアリール環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
又は、
Ｒ４とＲ５は、一緒に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシで同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フェニル又は５〜６員のヘテロアリール−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、その際、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり；
又は、
Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−又はＣ２−Ｃ４−アルキニル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、但し、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはなく；
Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、置換されていないＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；及び、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−又はフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩が、驚くべきことに、ＢＲＤ４とアセチル化ヒストン４ペプチドの間の相互作用を阻害し、従って、癌細胞及び腫瘍細胞の増殖を阻害する、ということが分かった。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−ＮＨ−又は−Ｎ（メチル）−であり；
Ｘは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されている）であり；
又は、
オキサゾリン−２−イル−（ここで、該オキサゾリン−２−イル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−、トリフルオロメトキシ−又はフェノキシ−（ここで、フェノキシ−の中に存在しているフェニルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；及び、
ｎが２である場合、Ｒ２は、同一であっても又は異なっていてもよく；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊又は＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又は６員ヘテロアリール環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ４は、水素、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ５は、水素、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ６は、置換されていないＣ２−Ｃ５−アルキルであり；
又は、
メチル−又はエチル−（ここで、これらは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フェニル又は５〜６員のヘテロアリール−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、メチル−若しくは６員ヘテロシクロアルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、その際、該６員ヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、フェニル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルで同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ４−アルケニル−又はＣ３−Ｃ４−アルキニル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、但し、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはなく；
Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、置換されていないＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、又は、ヒドロキシル若しくはオキソで１置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルで同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜７員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；及び、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はベンジル−である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩である。
【００４２】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−であり；
Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又はフェノキシ−（ここで、フェノキシ−の中に存在しているフェニルは、置換されていないか、又は、フッ素若しくは塩素で１置換されている）であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又はピリジン環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−であり；
Ｒ４は、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ５）−アルキルであり；
又は、
メチル−（ここで、該メチルは、フェニル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該４〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、フェニル−若しくは５〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）であり；
又は、
フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ４−アルケニル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−又は５〜６員のヘテロシクロアルキル−であり、但し、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはなく；
Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル−であり；，
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であり；及び、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキル−であり；
又は、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜７員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩である。
【００４３】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−であり；
Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、メチル−、トリフルオロメチル−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で１置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、フェノキシ−又はパラ−フルオロフェノキシ−であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又はピリジン環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−であり；
Ｒ４は、メチル−であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、イソプロピル−であり；
又は、
シクロヘプチル−であり；
又は、
テトラヒドロピラニル−又はピペリジニル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、メチル−、２，２−ジフルオロエチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、３，３，３−トリフルオロプロピル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、アリル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−であるか、又は、テトラヒドロピラニル−であり；及び、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩である。
【００４４】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−であり；
Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、メチル−、トリフルオロメチル−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−ＮＲ１０Ｒ１１であるか、又は、パラ−シアノフェニル−であり；
Ｒ２は、水素、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、フェノキシ−又はパラ−フルオロフェノキシ−であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているフェニル環と一緒に、
【化４】
2017519760.tif 000007
【００４５】
（ここで、「＊」は、当該分子の残りの部分に対する結合点を示している）
であり；
Ｒ３は、メチル−であり；
Ｒ４は、メチル−であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、イソプロピル−であり；
又は、
シクロヘプチル−であり；
又は、
テトラヒドロピラン−４−イル−又はピペリジン−４−イル−（ここで、ピペリジン−４−イル−は、置換されていないか、又は、その窒素においてメチル−、２，２−ジフルオロエチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、３，３，３−トリフルオロプロピル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）であり；
又は、
フェニル−であり；
Ｒ７は、メチル−、エチル−、イソプロピル−、トリフルオロメチル−、アリル−、シクロプロピル−、シクロブチル−であるか、又は、テトラヒドロピラン−４−イル−であり；及び、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ−メチルピペラジニル−である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩である。
【００４６】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）
【化５】
2017519760.tif 000008
【００４７】
〔式中、
Ａは、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−又は−Ｏ−であり；
Ｘは、−Ｎ−、−ＣＨ−又は−ＣＲ２−であり；
Ｙは、−Ｎ−、−ＣＨ−又は−ＣＲ２−であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されている）であり；
又は、
オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−又はハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−であり；及び、ｎが２である場合、Ｒ２は、同一であっても又は異なっていてもよく；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊又は＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又は６員ヘテロアリール環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
又は、
Ｒ４とＲ５は、一緒に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシで同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フェニル又は５〜６員のヘテロアリール−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、その際、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、フェニル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−若しくはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、但し、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはなく；
Ｒ８は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、置換されていないＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、シクロプロピルメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−又はフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩にも関する。
【００４８】
非常に興味深いのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−ＮＨ−又は−Ｎ（メチル）−であり；
Ｘは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ−であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−及び−ＮＲ１０Ｒ１１で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されている）であり；
又は、
オキサゾリン−２−イル−（ここで、該オキサゾリン−２−イル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−、エチル−又はエトキシ−であり；及び、ｎが２である場合、Ｒ２は、同一であっても又は異なっていてもよく；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊又は＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又は６員ヘテロアリール環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ４は、水素、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ５は、水素、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ６は、（Ｃ２−Ｃ５）−アルキルであり；
又は、
メチル−又はエチル−（ここで、これらは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フェニル又は５〜６員のヘテロアリール−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、メチル−若しくは６員ヘテロシクロアルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、その際、該６員ヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、フェニル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、但し、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはなく；
Ｒ８は、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、置換されていないＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、又は、ヒドロキシル若しくはオキソで１置換されているＣ１−Ｃ３−アルキルであるか、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜７員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−又はベンジル−である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩である。
【００４９】
特に興味深いのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７又は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−又はメトキシ−であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−であり；
Ｒ４は、メチル−又はエチル−であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキルであり；
又は、
メチル−（ここで、該メチルは、フェニル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該４〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、フェニル−若しくは５〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）であり；
又は、
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ８は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル−であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩である。
【００５０】
極めて特に興味深いのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７又は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で１置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、メチル−又はメトキシ−であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊であり、ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示しており；
Ｒ３は、メチル−であり；
Ｒ４は、メチル−であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、イソプロピル−であり；
又は、
シクロヘプチル−であり；
又は、
テトラヒドロピラニル−又はピペリジニル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）であり；
又は、
フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はシクロプロピル−であり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩である。
【００５１】
特別に興味深いのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、
Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、−ＣＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９であるか、又は、パラ−シアノフェニル−であり；
Ｒ２は、水素、メチル−又はメトキシ−であり；
又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているフェニル環と一緒に、
【化６】
2017519760.tif 000009
【００５２】
（ここで、「＊」は、当該分子の残りの部分に対する結合点を示している）
であり；
Ｒ３は、メチル−であり；
Ｒ４は、メチル−であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、イソプロピル−であり；
又は、
シクロヘプチル−であり；
又は、
テトラヒドロピラン−４−イル−又はＮ−メチルピペリジン−４−イル−であり；
又は、
フェニル−であり；
Ｒ７は、メチル−、イソプロピル−又はシクロプロピル−；
Ｒ８は、エトキシカルボニルであり；
Ｒ９は、メチル−である〕
で表される化合物並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩である。
【００５３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、−ＮＨ−である〕で表される化合物である。
【００５４】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、−Ｏ−である〕で表される化合物である。
【００５５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、−ＮＨ−であるか、又は、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−である〕で表される化合物である。
【００５６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−である〕で表される化合物である。
【００５７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、−ＮＨ−であるか、又は、−Ｎ（メチル）−である〕で表される化合物である。
【００５８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、−Ｎ（メチル）−である〕で表される化合物である。
【００５９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｘは、−Ｎ−又は−ＣＨ−である〕で表される化合物である。
【００６０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｘは、−Ｎ−である〕で表される化合物である。
【００６１】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｘは、−ＣＨ−である〕で表される化合物である。
【００６２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−である〕で表される化合物である。
【００６３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｙは、−Ｎ−である〕で表される化合物である。
【００６４】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｙは、−ＣＨ−である〕で表される化合物である。
【００６５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｘは、−ＣＨ−であり、及び、Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＨ−である〕で表される化合物である。
【００６６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｘは、−ＣＨ−であり、及び、Ｙは、−Ｎ−である〕で表される化合物である。
【００６７】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｘは、−ＣＨ−であり、及び、Ｙは、−ＣＨ−である〕で表される化合物である。
【００６８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、ｎは、数０又は数１である〕で表される化合物である。
【００６９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、ｎは、数０である〕で表される化合物である。
【００７０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、ｎは、数１である〕で表される化合物である。
【００７１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−及び−ＮＲ１０Ｒ１１で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【００７２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−及び−ＮＲ１０Ｒ１１で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されている）であるか、又は、オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【００７３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１である〕で表される化合物である。
【００７４】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１である〕で表される化合物である。
【００７５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、フェニル−（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されている）である〕で表される化合物である。
【００７６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、オキサゾリン−２−イル−（ここで、該オキサゾリン−２−イル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【００７７】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【００７８】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７若しくは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、オキサゾリン−２−イル（ここで、該オキサゾリン−２−イルは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【００７９】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９又は−ＮＲ１０Ｒ１１である〕で表される化合物である。
【００８０】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７又は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９である〕で表される化合物である。
【００８１】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、フェニル−（ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル−、トリフルオロメチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【００８２】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、オキサゾリン−２−イル−（ここで、該オキサゾリン−２−イル−は、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【００８３】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９である〕で表される化合物である。
【００８４】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、メチル−、トリフルオロメチル−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【００８５】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７若しくは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【００８６】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、メチル−、トリフルオロメチル−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７又は−ＮＲ１０Ｒ１１である〕で表される化合物である。
【００８７】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７又は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９である〕で表される化合物である。
【００８８】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【００８９】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、メチル−、トリフルオロメチル−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−ＮＲ１０Ｒ１１であるか、又は、パラ−シアノフェニル−である〕で表される化合物である。
【００９０】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）Ｒ９であるか、又は、パラ−シアノフェニル−である〕で表される化合物である。
【００９１】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７である〕で表される化合物である。
【００９２】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、アリル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−であるか、又は、テトラヒドロピラニル−である）である〕で表される化合物である。
【００９３】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−ＮＲ１０Ｒ１１である〕で表される化合物である。
【００９４】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、−ＮＲ１０Ｒ１１は、５〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【００９５】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、−ＮＲ１０Ｒ１１は、ピペリジニル−、ピペラジニル−又はモルホリニル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【００９６】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、パラ−シアノフェニル−である〕で表される化合物である。
【００９７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−、エチル−、エトキシ−、トリフルオロメトキシ−又はフェノキシ−（ここで、フェノキシ−の中に存在しているフェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【００９８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−、エチル−又はエトキシ−である〕で表される化合物である。
【００９９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−である〕で表される化合物である。
【０１００】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、エトキシ−である〕で表される化合物である。
【０１０１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、ヒドロキシルである〕で表される化合物である。
【０１０２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、フッ素である〕で表される化合物である。
【０１０３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、塩素である〕で表される化合物である。
【０１０４】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又はフェノキシ−（ここで、フェノキシ−の中に存在しているフェニルは、置換されていないか、又は、フッ素若しくは塩素で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１０５】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−又はメトキシ−である〕で表される化合物である。
【０１０６】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素、メチル−、メトキシ−又はトリフルオロメトキシ−である〕で表される化合物である。
【０１０７】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素、メチル−又はメトキシ−である〕で表される化合物である。
【０１０８】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、メトキシ−である〕で表される化合物である。
【０１０９】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、トリフルオロメトキシ−である〕で表される化合物である。
【０１１０】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、メチル−である〕で表される化合物である。
【０１１１】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、フェノキシ−（ここで、フェノキシ−の中に存在しているフェニルは、置換されていないか、又は、フッ素若しくは塩素で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１１２】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素、メチル−、メトキシ−又はトリフルオロメトキシ−、フェノキシ−又はパラ−フルオロフェノキシ−である〕で表される化合物である。
【０１１３】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、フェノキシ−又はパラ−フルオロフェノキシ−である〕で表される化合物である。
【０１１４】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、フェノキシ−である〕で表される化合物である。
【０１１５】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、パラ−フルオロフェノキシ−である〕で表される化合物である。
【０１１６】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２は、水素を表す〕で表される化合物である。
【０１１７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊又は＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊（ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又は６員ヘテロアリール環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示している）である〕で表される化合物である。
【０１１８】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊（ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環又はピリジン環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示している）である〕で表される化合物である。
【０１１９】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１とＲ２は、一緒に、基＊−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−＊＊（ここで、「＊」は、Ｒ１が結合しているフェニル環に対するＲ１の結合点を示しており、及び、「＊＊」は、この結合点に隣接している該環の炭素原子を示している）である〕で表される化合物である。
【０１２０】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているフェニル環と一緒に、
【化７】
2017519760.tif 000010
【０１２１】
（ここで、「＊」は、当該分子の残りの部分に対する結合点を示している）
である〕で表される化合物である。
【０１２２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、メチル−又はエチル−である〕で表される化合物である。
【０１２３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、エチル−である〕で表される化合物である。
【０１２４】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、メチル−である〕で表される化合物である。
【０１２５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、水素、メチル−又はエチル−である〕で表される化合物である。
【０１２６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、メチル−又はエチル−である〕で表される化合物である。
【０１２７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、エチル−である〕で表される化合物である。
【０１２８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ５は、水素である〕で表される化合物である。
【０１２９】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、メチル−である〕で表される化合物である。
【０１３０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、エチル−であり、及び、Ｒ５は、水素である〕で表される化合物である。
【０１３１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、いずれの場合にも、Ｒ４及びＲ５の一方の置換基はメチル−であり、及び、もう一方は水素であり、その結果、Ｒ４、Ｒ５及びＲ４とＲ５に結合している炭素原子から形成される立体中心に関してラセミ化合物となる〕で表される化合物である。
【０１３２】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、いずれの場合にも、Ｒ４及びＲ５の一方の置換基はメチル−であり、及び、もう一方は水素であり、その結果、Ｒ４、Ｒ５及びＲ４とＲ５に結合している炭素原子から形成される立体中心に関して（Ｒ）形態が主成分である異性体混合物となる〕で表される化合物である。
【０１３３】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、メチル−であり、及び、Ｒ５は、水素である〕で表される化合物である。
【０１３４】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、置換されていないＣ２−Ｃ５−アルキル−であるか、又は、メチル−若しくはエチル−（ここで、これらは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、フェニル若しくは５〜６員のヘテロアリール−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、メチル−若しくは６員ヘテロシクロアルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、その際、該６員ヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１３５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５−アルキル−であるか、又は、メチル−若しくはエチル−（ここで、これらは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、フェニル若しくは５〜６員のヘテロアリール−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、メチル−若しくは６員ヘテロシクロアルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、その際、該６員ヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１３６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、置換されていないＣ２−Ｃ５−アルキル−である〕で表される化合物である。
【０１３７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、メチル−又はエチル−（ここで、これらは、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フェニル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１３８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１３９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１４０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、フェニル  又は５〜６員のヘテロアリール−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、メチル−若しくは６員ヘテロシクロアルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、その際、該６員ヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１４１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−であるか、又は、メチル−（ここで、該メチル−は、フェニル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該４〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）であるか、又は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１４２】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル−であるか、又は、メチル（ここで、該メチルは、フェニル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該４〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）であるか、又は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１４３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、置換されていないＣ３−Ｃ５−アルキル−である〕で表される化合物である。
【０１４４】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、メチル−（ここで、該メチル−は、フェニル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−若しくはメトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該４〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１４５】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１４６】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１４７】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１４８】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、イソプロピル−であるか、又は、シクロヘプチル−であるか、又は、テトラヒドロピラニル−若しくはピペリジニル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、メチル−、２，２−ジフルオロエチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、３，３，３−トリフルオロプロピル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１４９】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、イソプロピル−であるか、又は、シクロヘプチル−であるか、又は、テトラヒドロピラニル−若しくはピペリジニル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）であるか、又は、フェニル−（ここで、該フェニル−は、置換されていないか、又は、フッ素、塩素若しくはメチル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１５０】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、イソプロピル−である〕で表される化合物である。
【０１５１】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、シクロヘプチル−である〕で表される化合物である。
【０１５２】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、テトラヒドロピラニル−又はピペリジニル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、メチル−、２，２−ジフルオロエチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、３，３，３−トリフルオロプロピル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１５３】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、テトラヒドロピラニル−又はピペリジニル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１５４】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、イソプロピル−であるか、又は、シクロヘプチル−であるか、又は、テトラヒドロピラン−４−イル−若しくはピペリジン−４−イル−（ここで、ピペリジン−４−イル−は、置換されていないか、又は、その窒素においてメチル−、２，２−ジフルオロエチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、３，３，３−トリフルオロプロピル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）であるか、又は、フェニルである〕で表される化合物である。
【０１５５】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、イソプロピル−であるか、又は、シクロヘプチル−であるか、又は、テトラヒドロピラン−４−イル−若しくはＮ−メチルピペリジン−４−イル−であるか、又は、フェニルである〕で表される化合物である。
【０１５６】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、テトラヒドロピラン−４−イル−又はピペリジン−４−イル−（ここで、ピペリジン−４−イル−は、置換されていないか、又は、その窒素においてメチル−、２，２−ジフルオロエチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、３，３，３−トリフルオロプロピル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１５７】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、テトラヒドロピラン−４−イル−又はＮ−メチルピペリジン−４−イル−である〕で表される化合物である。
【０１５８】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、テトラヒドロピラン−４−イルである〕で表される化合物である。
【０１５９】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、ピペリジン−４−イル−（ここで、該ピペリジン−４−イル−は、置換されていないか、又は、その窒素においてメチル−、２，２−ジフルオロエチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−、３，３，３−トリフルオロプロピル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１６０】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−である〕で表される化合物である。
【０１６１】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は、フェニル−である〕で表される化合物である。
【０１６２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、フェニル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル−若しくはＣ３−Ｃ４−アルキニル−であるか、又は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、但し、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはない〕で表される化合物である。
【０１６３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、フェニル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であるか、又は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、但し、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはない〕で表される化合物である。
【０１６４】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−、フェニル−若しくは４〜８員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−で同じように若しくは異なるように１置換、２置換若しくは３置換されており、及び、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１６５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである〕で表される化合物である。
【０１６６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル−又はＣ３−Ｃ４−アルキニル−である〕で表される化合物である。
【０１６７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−又は４〜８員のヘテロシクロアルキル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、但し、該４〜８員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはない〕で表される化合物である。
【０１６８】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、フェニル−若しくは５〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）であるか、又は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−であるか、又は、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル−であるか、又は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−若しくは５〜６員のヘテロシクロアルキル−であり、但し、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはない〕で表される化合物である。
【０１６９】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、フェニル−若しくは５〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）であるか、又は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルである〕で表される化合物である。
【０１７０】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（ここで、該Ｃ１−Ｃ４−アルキル−は、置換されていないか、又は、シアノ、フェニル−若しくは５〜６員のヘテロシクロアルキル−で１置換されており、その際、フェニル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、シアノ、メチル−、メトキシ−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されており、及び、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０１７１】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−である〕で表される化合物である。
【０１７２】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル−である〕で表される化合物である。
【０１７３】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−又は５〜６員のヘテロシクロアルキル−であり、但し、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはない〕で表される化合物である。
【０１７４】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−である〕で表される化合物である。
【０１７５】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−である〕で表される化合物である。
【０１７６】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、５〜６員のヘテロシクロアルキル−であり、但し、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、Ｒ１内のカルボニル基又はスルホニル基に対して窒素原子を介して結合することはない〕で表される化合物である。
【０１７７】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、トリフルオロメチル−、アリル−、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル−であるか、又は、テトラヒドロピラニル−である〕で表される化合物である。
【０１７８】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、シクロプロピル−である〕で表される化合物である。
【０１７９】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルである〕で表される化合物である。
【０１８０】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、シクロプロピル−である〕で表される化合物である。
【０１８１】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、メチル−、エチル−、イソプロピル−、トリフルオロメチル−、アリル−、シクロプロピル−、シクロブチル−であるか、又は、テトラヒドロピラン−４−イル−である〕で表される化合物である。
【０１８２】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、メチル−、イソプロピル−又はシクロプロピル−である〕で表される化合物である。
【０１８３】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、メチル−である〕で表される化合物である。
【０１８４】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、イソプロピル−である〕で表される化合物である。
【０１８５】
特別に好ましいのは、さらにまた、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、メチル−、エチル−、イソプロピル−又はトリフルオロメチル−である〕で表される化合物である。
【０１８６】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ７は、シクロプロピル−、シクロブチル又はテトラヒドロピラン−４−イル−である〕で表される化合物である。
【０１８７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２である〕で表される化合物である。
【０１８８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２である〕で表される化合物である。
【０１８９】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、水素、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２である〕で表される化合物である。
【０１９０】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２である〕で表される化合物である。
【０１９１】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである〕で表される化合物である。
【０１９２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、シアノである〕で表される化合物である。
【０１９３】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２である〕で表される化合物である。
【０１９４】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル−である〕で表される化合物である。
【０１９５】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル−である〕で表される化合物である。
【０１９６】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル−である〕で表される化合物である。
【０１９７】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル−である〕で表される化合物である。
【０１９８】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、水素又はエトキシカルボニル−である〕で表される化合物である。
【０１９９】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、水素である〕で表される化合物である。
【０２００】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である〕で表される化合物である。
【０２０１】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ８は、エトキシカルボニル−である〕で表される化合物である。
【０２０２】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−である〕で表される化合物である。
【０２０３】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である〕で表される化合物である。
【０２０４】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−である〕で表される化合物である。
【０２０５】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ９は、メチル−である〕で表される化合物である。
【０２０６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、置換されていないＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、ヒドロキシル若しくはオキソで１置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）であり、又は、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜７員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０２０７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、置換されていないＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、ヒドロキシル若しくはオキソで１置換されているＣ１−Ｃ３−アルキル−であるか、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、それに関する限り、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０２０８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロアルキル（ここで、該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、又は、ヒドロキシル、フッ素、オキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピルメチル−、アセチル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０２０９】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキル−であり、又は、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜７員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０２１０】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキル−である〕で表される化合物である。
【０２１１】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該４〜７員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−で同じように若しくは異なるように１置換若しくは２置換されている）である〕で表される化合物である。
【０２１２】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員のヘテロシクロアルキル−（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル−は、置換されていないか、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０２１３】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル−、ピペラジニル−又はモルホリニル−（ここで、これらは、置換されていないか、又は、メチル−で１置換されている）である〕で表される化合物である。
【０２１４】
特別に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ−メチルピペラジニル−である〕で表される化合物である。
【０２１５】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はベンジル−である〕で表される化合物である。
【０２１６】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである〕で表される化合物である。
【０２１７】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１２は、ベンジル−である〕で表される化合物である。
【０２１８】
好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１２は、メチル−である〕で表される化合物である。
【０２１９】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−である〕で表される化合物である。
【０２２０】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１２は、エチル−である〕で表される化合物である。
【０２２１】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、−ＮＨ−であり、Ｘは、−ＣＨ−であり、Ｙは、−ＣＨ−であり、ｎは、０又は１であり、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−又はフェノキシ−（ここで、フェノキシ−の中に存在しているフェニルは、置換されていないか、又は、フッ素若しくは塩素で１置換されている）であり、並びに、Ｒ３は、メチル−であり、Ｒ４は、メチル−であり、及び、Ｒ５は、水素である〕で表される化合物である。
【０２２２】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、−ＮＨ−であり、Ｘは、−ＣＨ−であり、Ｙは、−ＣＨ−であり、ｎは、０又は１であり、Ｒ２は、水素、メチル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、フェノキシ−又はパラ−フルオロフェノキシ−であり、Ｒ３は、メチル−であり、Ｒ４は、メチル−であり、及び、Ｒ５は、水素である〕で表される化合物である。
【０２２３】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）〔式中、Ａは、−ＮＨ−であり、Ｘは、−ＣＨ−であり、Ｙは、−ＣＨ−であり、ｎは、０又は１であり、Ｒ２は、水素、メチル−又はメトキシ−であり、Ｒ３は、メチル−であり、Ｒ４は、メチル−であり、及び、Ｒ５は、水素である〕で表される化合物である。
【０２２４】
ラジカルの特定の組合せ又は好ましい組合せの中で与えられているラジカルの特定の定義は、示されているラジカルの特定の組合せに関係なく、同様に、望ましい場合には、別の組合せのラジカルの定義で置き換えられる。
【０２２５】
極めて特に好ましいのは、上記で記載されている好ましい範囲の２つ以上の組合せである。
【０２２６】
極めて特に好ましいのは、一般式（Ｉ）で表される下記化合物である：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−イル）アミノ］−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［３−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
［（３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝フェニル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバミン酸エチル；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−イソプロピル−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３’−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ビフェニル−４−カルボニトリル；
（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（アリルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−［（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−フェノキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロブチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−フェノキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−６−｛［３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−［（２−メチルピリジン−４−イル）アミノ］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；及び、
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
並びにそのジアステレオマー、ラセミ化合物、多形体及び生理学的に許容される塩。
【０２２７】
定義：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキル基は、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、」メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル又は１，２−ジメチルブチルラジカルを意味するものと理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルキル又はＣ２−Ｃ５−アルキル、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、即ち、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルラジカルを意味するものと理解される。
【０２２８】
Ｃ２−Ｃ５−アルキレン又はＣ２−Ｃ５−アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖の飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、イソペンチレン、２−メチルブチレン、１−メチルブチレン、１−エチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、ネオペンチレン又は１，１−ジメチルプロピレンラジカルを意味するものと理解される。
【０２２９】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−又はＣ２−Ｃ４−アルケニル基は、１又は２のＣ＝Ｃ二重結合を有している直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、（Ｅ）−プロパ−２−エニル、（Ｚ）−プロパ−２−エニル、アリル（プロパ−１−エニル）、アレニル、ブテン−１−イル又はブタ−１，３−ジエニルラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、エテニル−及びアリル−である。
【０２３０】
Ｃ２−Ｃ４−アルキニル又はＣ２−Ｃ４−アルキニル基は、１のＣ≡Ｃ三重結合を有している直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカル、例えば、エチニル、プロパルギル（プロパ−１−イニル）又はブチン−１−イルラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、エチニル及びプロパルギルである。
【０２３１】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖の飽和アルキルエーテルラジカル−Ｏ−アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシラジカルを意味するものと理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、特に好ましくは、メトキシ又はエトキシラジカルを意味するものと理解される。
【０２３２】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−又はＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、直鎖又は分枝鎖の飽和アルキルチオエーテルラジカル−Ｓ−アルキル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ又はｔｅｒｔ−ブチルチオラジカルを意味するものと理解される。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−又はＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ−、さらに好ましくは、メチルチオ及びエチルチオラジカルを意味するものと理解される。
【０２３３】
Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−又はＣ１−Ｃ３−アルキルアミノ基は、上記で定義されている１〜３個の炭素原子を有する１又は２のアルキル置換基（ここで、該アルキル置換基は、互いに独立して選択される）を有しているアミノラジカルを意味するものと理解される。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノは、例えば、１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルであるか、又は、それぞれアルキル置換基１つ当たり１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルである。例として、以下のものを挙げることができる：
メチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、及び、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−。
【０２３４】
ヘテロ原子は、−Ｏ−、ＮＨ−、＝Ｎ−又は−Ｓ−（これは、その酸化された形態である−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−、並びに、−Ｓ（＝Ｏ）２−から誘導されるスルホキシイミン−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−を包含する）を意味するものと理解される。該ヘテロ原子−ＮＨ−は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキルで置換されていてもよい。上記スルホキシイミンの＝ＮＨは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−で置換されていてもよい。好ましいのは、酸素原子及び窒素原子である。
【０２３５】
オキソ又はオキソ置換基は、二重に結合している酸素原子（＝Ｏ）を意味するもの理解される。オキソは、適切な原子価の原子（例えば、飽和炭素原子又は硫黄）に結合することができる。好ましいのは、炭素に結合してカルボニル基を形成することである。好ましいのは、さらにまた、２個の二重に結合した酸素原子が硫黄に結合してスルホニル基−（Ｓ＝Ｏ）２−を形成することである。
【０２３６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものと理解される。
【０２３７】
フェニル環における場合による置換基であるフッ素、塩素、臭素又はヨウ素は、オルト位、メタ位又はパラ位に存在し得る。好ましいのは、フッ素及び塩素である。好ましい位置は、メタ位及びパラ位である。
【０２３８】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルラジカルは、少なくとも１のハロゲン置換基、好ましくは、少なくとも１のフッ素置換基を有している、Ｃ１−Ｃ４−アルキルラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルラジカル、例えば、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル−及びペンタフルオロエチル−である。特に好ましいのは、過フッ素化アルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル−及びペンタフルオロエチル−である。
【０２３９】
フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、置換されていてもよいフェニルラジカル及びＣ１−Ｃ３−アルキル基で構成されていてそのＣ１−Ｃ３−アルキル基を介して当該分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。好ましいのは、ベンジルである。
【０２４０】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシラジカルは、少なくとも１のハロゲン置換基、好ましくは少なくとも１のフッ素置換基を有している、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシラジカル、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシラジカルである。
【０２４１】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオラジカルは、少なくとも１のハロゲン置換基、好ましくは少なくとも１のフッ素置換基を有している、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオラジカルを意味するものと理解される。好ましいのは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオラジカル、特に、トリフルオロメチルチオ−である。
【０２４２】
Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルラジカルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基を意味するものと理解される。好ましいのは、アセチル−及びプロパノイル−である。
【０２４３】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルラジカルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味するものと理解される。好ましいのは、メトキシカルボニル−、エトキシカルボニル−及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−である。
【０２４４】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルラジカルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルラジカル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル及びエトキシエチルを意味するものと理解される。
【０２４５】
アリールは、炭素原子から形成された、３、５又は７の共役二重結合を有している不飽和の完全共役系、例えば、フェニル、ナフチル又はフェナントリルを意味するものと理解される。好ましいのは、フェニルである。
【０２４６】
ヘテロアリール−は、芳香族性共役環系を有していて、少なくとも１個で且つ最大５個までの上記で定義されているヘテロ原子を含んでいる環系を意味するものと理解される。
【０２４７】
これらの環系は、５個、６個若しくは７個の環原子を有し得るか、又は、縮合環系若しくはベンゾ縮合環系の場合、５員環系と６員環系の組合せ、５員環系と５員環系の組合せ、若しくは、６員環系と６員環系の組み合わせを有し得る。挙げることができる例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾピリジニルなどの環系、又は、ベンゾオキサジニルなどの環系である。好ましいのは、５〜６員の単環式ヘテロアリール、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【０２４８】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル及びＣ５−Ｃ８−シクロアルキルは、炭素原子のみから形成された、それぞれ、３〜６個、３〜８個及び５〜８個の原子を有している、飽和単環式環系を意味するものと理解される。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。
【０２４９】
Ｃ４−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル及びＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルは、炭素原子のみから形成された、それぞれ、４〜６個、４〜８個及び５〜８個の原子を有している、一不飽和又は多不飽和の単環式非芳香族環系を意味するものと理解される。その例は、シクロブテン−１−イル−、シクロペンテン−１−イル−、シクロヘキセン−２−イル−、シクロヘキセン−１−イル−及びシクロオクタ−２，５−ジエニル−である。
【０２５０】
ヘテロシクロアルキルは、上記で定義されている１〜３個のヘテロ原子を任意に組み合わされて有している、４〜８員の飽和単環式環系を意味するものと理解される。好ましいのは、４〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、特に好ましいのは、５〜６員のヘテロシクロアルキル基である。その例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルなどがある。
【０２５１】
ヘテロシクロアルケニルは、上記で定義されている１〜３個のヘテロ原子を任意に組み合わされて有している、４〜８員の一不飽和又は多不飽和の単環式非芳香族環系を意味するものと理解される。好ましいのは、４〜７員のヘテロシクロアルケニル基であり、特に好ましいのは、５〜６員のヘテロシクロアルケニル基である。その例としては、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル−及び４Ｈ−［１，４］チアジニルなどがある。
【０２５２】
本発明による化合物は、一般式（Ｉ）に包含され且つ以下に記載されている化合物が、既に塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物になっていない限りにおいて、一般式（Ｉ）で表される化合物とそれらの塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物、以下に記載されている一般式で表され、一般式（Ｉ）に包含される化合物とそれらの塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物、並びに、一般式（Ｉ）に包含され且つ実施例として以下に記載されている化合物とそれらの塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物である。
【０２５３】
本発明は、さらに、本発明による化合物の塩の使用も包含するものと考えられる。
【０２５４】
本発明に関連して、好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、本発明は、それら自体は製薬用途には適していないが、例えば本発明による化合物の単離及び精製に関して使用することが可能な塩も、包含する。
【０２５５】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩などがある。
【０２５６】
本発明は、さらに、本発明の化合物の可能な全ての結晶形態及び多形形態も提供し、ここで、該多形体は、単一の多形体として存在し得るか、又は、全ての濃度範囲にある複数の多形体の混合物として存在し得る。
【０２５７】
本発明は、さらに、少なくとも１種類以上のさらなる活性化合物と一緒に本発明による化合物を含んでいる医薬、特に、新生物性疾患を予防及び／又は治療するための医薬にも関する。
【０２５８】
本発明に関連して、溶媒和物は、溶媒分子と配位することによって固体又は液体の状態にある錯体を形成する、本発明の化合物のそのような形態として記載される。水和物は、当該配位が水と生じている、溶媒和物の特定の形態である。本発明に関連して、好ましい溶媒和物は、水和物である。
【０２５９】
本発明による化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体形態で、即ち、立体配置的な異性体の形態で、又は、場合により、立体配座的な異性体としても、存在することができる。本発明による化合物は、Ｒ４とＲ５が結合している炭素原子（Ｃ−３）に、不斉中心を有し得る。従って、本発明による化合物は、純粋なエナンチオマーの形態、ラセミ化合物の形態をとり得るか、又は、式（Ｉ）に記載されている置換基のうちの１つ以上がさらなる不斉要素（例えば、キラル炭素原子）を含んでいる場合は、ジアステレオマーの形態、又は、それらの混合物の形態をとり得る。従って、本発明は、ジアステレオマー及びそれらの個々の混合物も包含する。純粋な立体異性体は、そのような混合物から、既知方法で単離することができる；このためには、好ましくは、クロマトグラフィープロセスが使用され、特に、キラル相又はアキラル相におけるＨＰＬＣクロマトグラフィーが使用される。
【０２６０】
一般に、本発明によるエナンチオマーは、異なった程度に標的タンパク質を阻害し、そして、調べられた癌細胞系統において異なった活性を有している。より活性が高いエナンチオマーが好ましく、これは、多くの場合、Ｒ４とＲ５に結合している炭素原子によって表される不斉中心が（Ｒ）立体配置を有しているエナンチオマーである。
【０２６１】
本発明は、さらに、本発明による（３Ｒ）配置の化合物とそれらの（３Ｓ）エナンチオマーのエナンチオマー混合物、特に、（３Ｒ）形態が優位を占めている対応するラセミ化合物及びエナンチオマー混合物も提供する。
【０２６２】
本発明の化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。
【０２６３】
本発明は、本発明の化合物の適切な全ての同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、本発明の化合物の中の少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが通常又は主に天然で生じる原子量とは異なる原子量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物の中に組み入れることが可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体変種、特に、１種類以上の放射性同位体がその中に組み入れられているものは、例えば、体内における活性化合物の分布又は作用機序についての試験に関して、有益であり得る。特に、３Ｈ同位体又は１４Ｃ同位体で標識された化合物は、調製及び検出が比較的容易であるため、この目的に適している。さらに、同位体（例えば、重水素）を組み入れると、当該化合物の代謝安定性が増大する結果として、特定の治療利点（例えば、体内における半減期の延長、又は、必要とされる活性薬量の低減）がもたらされ得る。従って、本発明による化合物のそのような改変は、場合により、本発明による好ましい実施形態も構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者には既知の調製方法によって、例えば、以下に記載されている方法及び実施例において記載されている方法によって、個々の試薬及び／又は出発化合物の対応する同位体改変を用いて、調製することができる。
【０２６４】
本発明の化合物は、全身的に及び／又は局所的に、作用し得る。この目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口的に、非経口的に、経肺的に、経鼻的に、舌下に、舌に、頬内に、直腸内に、真皮に、経皮的に、結膜に若しくは経耳的に投与することが可能であり、又は、インプラント若しくはステントとして投与することが可能である。
【０２６５】
本発明による化合物は、これらの投与経路に対して適している投与形態で投与することができる。
【０２６６】
経口投与に適している投与形態は、本発明による化合物を迅速に放出することが可能な全ての投与形態である。ここで、本発明による化合物は、例えば、錠剤（非被覆錠剤、又は、被覆錠剤、例えば、本発明による化合物の放出を制御する腸溶性被膜又は徐溶解性被膜又は不溶性被膜でコーティングされた被覆錠剤）の中に、口腔内で迅速に崩壊する錠剤の中で、フィルム／ウエハの中で、フィルム／凍結乾燥物の中で、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤）の中で、糖衣錠の中で、顆粒剤の中で、ペレット剤の中で、散剤の中で、エマルション剤の中で、懸濁液剤の中で、エーロゾル剤の中で、又は、溶液剤の中で、結晶形態、非晶質形態及び／又は溶解した形態で存在し得る。
【０２６７】
非経口投与は、吸収段階を回避することができる（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内）、又は、吸収を含むことができる（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）。非経口投与に適している投与形態としては、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物又は無菌粉末の形態にある注射用調製物及び注入用調製物などがある。
【０２６８】
その他の投与経路に関して、適している投与形態は、例えば、以下のものである：  吸入用医薬形態（例えば、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、鼻内溶液又は鼻内スプレー；舌投与用、舌下投与用又は口腔内投与用の錠剤、フィルム／ウエハ、又は、カプセル剤、坐剤、耳用調製物又は眼用調製物、膣用カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション剤、振盪合剤）、親油性懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮療法システム（例えば、パッチ剤）、ミルク剤、ペースト剤、泡剤、散粉性粉剤、インプラント、又は、ステント。
【０２６９】
本発明の化合物は、上記投与形態に変換させることができる。これは、当業者には自体既知の方法で、不活性な無毒性の製薬上適切な補助剤と混合させることによって、実施することができる。これらの補助剤としては、以下のものを挙げることができる：  担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成ポリマー及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）、並びに、矯味及び／又は矯臭剤。
【０２７０】
本発明は、さらに、本発明による化合物を典型的には１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と一緒に含んでいる医薬、及び、上記目的のためのそれらの使用も提供する。
【０２７１】
本発明による化合物は、当業者には自体既知の方法で、医薬製剤において慣習的な賦形剤を用いて活性化合物を所望の投与形態に変換することによって製剤して、医薬調製物にされる。
【０２７２】
使用される賦形剤は、例えば、担体物質、増量剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、滑剤、吸収剤及び吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、矯味剤、着色剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、浸透圧を変えるための塩類又は緩衝液などであり得る。以下のものを参照すべきである：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １５ｔｈ  ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）。
【０２７３】
該医薬製剤は、固体形態で、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、坐剤、カプセル剤、経皮システムの形態で、存在し得るか、又は、半固体形態で、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、エマルション剤の形態で、存在し得るか、又は、液体形態で、例えば、溶液剤、チンキ剤、懸濁液剤若しくはエマルション剤の形態で、存在し得る。
【０２７４】
本発明に関連して、補助剤は、例えば、塩類、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類及び／又は多糖類）、タンパク質類、アミノ酸類、ペプチド類、脂肪類、蝋類、油類、炭化水素類及びそれらの誘導体であることができ、そして、該補助剤は、天然起源のものであり得るか、又は、合成的な手段若しくは部分合成的な手段によって得ることができる。
【０２７５】
経口投与（ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）又は経口投与（ｐｅｒｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に関して有用な形態は、特に、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、パステル剤、懸濁液液、エマルション剤又は溶液剤である。
【０２７６】
非経口投与に関して有用な形態は、特に、懸濁液剤、エマルション剤、及び、とりわけ、溶液剤である。
【０２７７】
本発明による化合物は、過増殖性疾患、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を与える別の過形成を予防及び／又は治療するのに適しており、並びに、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍及び血液腫瘍を予防及び／又は治療するのに適している。
【０２７８】
本発明に従って治療することが可能な固形腫瘍は、例えば、胸部、気道、脳、生殖器官、胃腸管、尿生殖路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺、骨及び結合組織の腫瘍、並びに、これらの腫瘍の転移である。
【０２７９】
治療することが可能な血液腫瘍は、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫又は白血病である。
【０２８０】
治療することが可能な乳癌は、例えば、陽性ホルモン受容体状態の乳癌、陰性ホルモン受容体状態の乳癌、Ｈｅｒ−２陽性乳癌、ホルモン受容体及びＨｅｒ−２陰性乳癌、ＢＲＣＡ関連乳癌及び炎症性乳癌である。
【０２８１】
治療することが可能な気道の腫瘍は、例えば、非小細胞気管支癌及び小細胞気管支癌である。
【０２８２】
治療することが可能な脳腫瘍は、例えば、神経膠腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫及び髄芽細胞腫である。
【０２８３】
治療することが可能な雄性生殖器の腫瘍は、例えば、前立腺癌、悪性精巣上体腫瘍、悪性精巣腫瘍及び陰茎癌である。
【０２８４】
治療することが可能な雌性生殖器の腫瘍は、例えば、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌及び外陰部癌である。
【０２８５】
治療することが可能な胃腸管の腫瘍は、例えば、結腸直腸癌、肛門癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、胆嚢癌、小腸癌、唾液腺癌、神経内分泌腫瘍及び胃腸間質腫瘍である。
【０２８６】
治療することが可能な尿生殖路の腫瘍は、例えば、膀胱癌、腎細胞癌及び腎盂及び下部尿路の癌である。
【０２８７】
治療することが可能な眼の腫瘍は、例えば、網膜芽腫及び眼球内黒色腫である。
【０２８８】
治療することが可能な肝臓の腫瘍は、例えば、肝臓細胞癌及び胆管細胞癌である。
【０２８９】
治療することが可能な皮膚の腫瘍は、例えば、悪性黒色腫、基底細胞腫、棘細胞癌、カポジ肉腫及びメルケル細胞癌である。
【０２９０】
治療することが可能な頭頸部の腫瘍は、例えば、喉頭癌、咽頭及び口腔の癌である。
【０２９１】
治療することが可能な肉腫は、例えば、軟組織肉腫及び骨肉腫である。
【０２９２】
治療することが可能なリンパ腫は、例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫及びＡＩＤＳ関連リンパ腫である。
【０２９３】
治療することが可能な白血病は、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病及び有毛細胞白血病である。
【０２９４】
有利には、本発明による化合物は、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及び／又は治療するために使用することができる。
【０２９５】
本発明による化合物は、有利には、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び／又は治療するために使用することができる。
【０２９６】
本発明による化合物は、さらにまた、良性過剰増殖性疾患（例えば、子宮内膜症、平滑筋腫及び良性前立腺過形成）を予防及び／又は治療するのにも適している。
【０２９７】
本発明による化合物は、さらにまた、全身性炎症性疾患（特に、ＬＰＳ誘導性内毒素ショック及び／又は細菌誘導性敗血症）を予防及び／又は治療するのにも適している。
【０２９８】
本発明による化合物は、さらにまた、炎症又は自己免疫疾患、例えば、以下のものを、予防及び／又は治療するのにも適している：
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う肺疾患：あらゆる原因の慢性閉塞性肺疾患、特に、気管支喘息；様々な原因の気管支炎；全ての形態の拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎；全ての形態の肺水腫、特に、毒性肺水腫；サルコイドーシス及び肉芽腫症、特に、ベック病；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴うリューマチ疾患／自己免疫疾患／関節疾患：全ての形態のリウマチ疾患、特に、リウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎；別の原因の炎症軟組織疾患；変形性関節疾患の場合における関節症状（関節症：ａｒｔｈｒｏｓｅｓ）；外傷性関節炎；あらゆる原因の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティール症候群、フェルティ症候群；
・  炎症性及び／又は増殖性プロセスを伴うアレルギー：全ての形態のアレルギー反応、例えば、血管性浮腫、枯草熱、昆虫の刺傷、薬物や血液製剤や造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎；
・脈管の炎症（脈管炎）：結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う皮膚疾患：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；種々の病毒（例えば、放射線、化学物質、火傷など）によって誘発される紅斑疾患；水泡性皮膚病；苔癬様疾患；掻痒症；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；脱毛、例えば、円形脱毛症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う腎臓疾患：ネフローゼ症候群；全ての腎炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う肝臓疾患：急性肝細胞壊死（ａｃｕｔｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；種々の原因による急性肝炎、例えば、ウイルス性、毒性、薬物誘導性の急性肝炎；慢性攻撃性及び／又は慢性間欠性肝炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う胃腸疾患：限局性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；別の原因による胃腸炎、例えば、常在スプルー；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う直腸肛門疾患：肛門湿疹；裂傷；痔核；特発性直腸炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；脈絡膜炎；交感性眼炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う耳鼻咽喉疾患：アレルギー性鼻炎、枯草熱；外耳炎、例えば、接触湿疹、感染などに起因する外耳炎；中耳炎；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う神経疾患：脳水腫、特に、腫瘍関連性脳水腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；種々の形態の痙攣、例えば、ウェスト症候群；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う血液疾患：先天性溶血性貧血；特発性血小板減少症；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う腫瘍性疾患：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範囲の転移、特に、乳癌、気管支癌及び前立腺癌の場合；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う内分泌障害：内分泌性眼窩疾患（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｏｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ）；甲状腺クリーゼ；亜急性甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ疾患；
・  臓器及び組織移植、移植片対宿主病；
・  重症ショック、例えば、アナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；
・  以下の場合における補充療法：先天性原発性腎機能不全、例えば、先天性副腎性器症候群；後天性原発性腎機能不全、例えば、アジソン疾患、自己免疫性副腎炎、例えば、感染後腫瘍、転移など；先天性二次性腎機能不全、例えば、先天性下垂体機能低下症；後天性二次性腎機能不全、例えば、感染後、腫瘍など；
・  炎症性、アレルギー性及び／又は増殖性プロセスを伴う嘔吐、例えば、細胞増殖抑制剤によって誘発された嘔吐の場合における５−ＨＴ３拮抗薬との組合せにおいて；
・  炎症に起因する疼痛、例えば、腰痛。
【０２９９】
本発明による化合物は、さらにまた、ウイルス性疾患（例えば、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス又はＣ型肝炎ウイルス及びヒト免疫不全ウイルスにより起因する感染）を治療するのにも適している。
【０３００】
本発明による化合物は、さらにまた、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管疾患、心血管疾患、狭心症、虚血、脳卒中、心筋梗塞、血管形成再狭窄、高血圧、血栓症、肥満症、内毒素血症を治療するのにも適している。
【０３０１】
本発明による化合物は、さらにまた、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病及びパーキンソン病）を治療するのにも適している。
【０３０２】
これらの疾患は、ヒトにおいて充分に特徴付けが成されており、さらに、別の哺乳動物においても存在している。
【０３０３】
本発明は、さらに、医薬としての、特に、腫瘍性疾患を予防及び／又は治療するための医薬としての、本発明による化合物の使用も提供する。
【０３０４】
本発明は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及び／又は治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０３０５】
本発明は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び／又は治療するための本発明による化合物の使用にも関する。
【０３０６】
本発明は、さらに、医薬を製造するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０３０７】
本発明は、さらに、腫瘍性疾患を予防及び／又は治療するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０３０８】
本出願は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及び／又は治療するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０３０９】
本発明は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び治療するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０３１０】
本発明は、さらに、腫瘍性疾患を予防及び／又は治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０３１１】
本発明は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及び／又は治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０３１２】
本発明は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び／又は治療するための本発明による化合物の使用にも関する。
【０３１３】
本発明は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、子宮頚癌、乳癌（特に、ホルモン受容体陰性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌又はＢＲＣＡ関連乳癌）、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、黒色腫及び別の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌及び結腸直腸癌を予防及び／又は治療するための本発明による化合物のうちの１種類を含んでいる錠剤の形態にある医薬製剤も提供する。
【０３１４】
本発明は、さらに、白血病（特に、急性骨髄性白血病）、前立腺癌（特に、アンドロゲン受容体陽性前立腺癌）、乳癌（特に、エストロゲン受容体α陰性乳癌）、黒色腫又は多発性骨髄腫を予防及び／又は治療するための本発明による化合物のうちの１種類を含んでいる錠剤の形態にある医薬製剤も提供する。
【０３１５】
本発明は、さらに、増殖性プロセスを伴う疾患を治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０３１６】
本発明は、さらに、良性過形成、炎症性疾患、自己免疫疾患、敗血症、ウイルス感染、血管疾患及び神経変性疾患を治療するための本発明による化合物の使用も提供する。
【０３１７】
本発明の化合物は、それだけで使用し得るか、又は、必要に応じて、１種類以上の別の薬理学的活性物質と組合せて使用し得る（但し、それは、その組合せが、望ましくなく且つ許容できない副作用をもたらすことがない場合である）。従って、本発明は、さらに、本発明による化合物及び１種類以上のさらなる活性化合物を含有する医薬、特に、上記で挙げた疾患を予防及び／又は治療するための医薬も提供する。
【０３１８】
例えば、本発明による化合物は、癌を治療するための化学的及び生物学的な既知抗過増殖性物質、化学的及び生物学的な既知細胞増殖抑制性物質又は化学的及び生物学的な既知細胞毒性物質と組み合せることが可能である。本発明による化合物と、癌を治療するために一般的に使用される別の物質との組合せ、又は、放射線治療との組合せが、特に、適している。
【０３１９】
組合せに適した活性化合物の例示的な、しかし、網羅的ではないリストは、以下のとおりである：
酢酸アビラテロン、アブラキサン、アコルビフェン、アクティミューン、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）、アファチニブ、アフィニタック、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルファラジン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノプテリン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アパチニブ、アラネスプ（ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、アキシチニブ、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ又はタイスＢＣＧ、ベンダムスチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カルシトニン、キャンパス、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カソデックス、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セジラニブ、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、セジラニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コラスパセ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、コリキサ、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリゾチニブ、シクロホスファミド、酢酸シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、デシタビン、デガレリクス、デレストロゲン（ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロナビノール、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、ＤＷ−１６６ＨＣ、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エリガード、エリテック（ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（ｅｍｅｎｄ）、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン（ｅｐｏｇｅｎ）、エポチロンとその誘導体、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、エキセメスタン、ファドロゾール、ファルストン（ｆａｒｓｔｏｎ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ���、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホロチン、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン塩酸塩、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ホルミウム−１６６−ＤＯＴＭＰ、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イニパリブ、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、カイトリル、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、レナリドミド、硫酸レンチナン、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、フォリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ライブラ（ｌｉｂｒａ）、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ロムスチン、ロナファルニブ、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミノドロネート、ミプロキシフェン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ＭＳ−２０９、ＭＸ−６、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）、ナファレリン、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、オバトクラクス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）、オブリメルセン、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オラパリブ、オンダンセトロン塩酸塩、オンコ−ＴＣＳ、オラプレド（ｏｒａｐｒｅｄ）、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、パゾパニブ、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ＰＮ−４０１、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５８９、ラロキシフェン、ラルチ���レキセド、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、ＲＤＥＡ１１９、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、レゴラフェニブ、１３−シス−レチノイン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロミデプシン、ロムルチド、ルキソリチニブ、サラジェン、サリノマイシン、サンドスタチン、サルグラモスチム、サトラプラチン、セメキサチニブ（ｓｅｍａｘａｔｉｎｉｂ）、セムスチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドロール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド、Ｔ−１３８０６７、タモキシフェン、タムスロシン、タルセバ、タソネルミン、タストラクトン、タキソプレキシン（ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、サリドマイド、チモシンアルファ−１、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チアゾルフィン（ｔｉａｚｏｒｕｆｉｎ）、チルドロン酸、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トセラニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、テオスルファン（ｔｅｏｓｕｌｐｈａｎ）、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、トレチノイン、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、トロホスファミド、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バンデタニブ、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｉｎｉｂ）、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｍｉｎｅ）、ビノレルビン、ビルリジン、ビスモデギブ、ゼローダ、Ｚ−１００、ジネカルド（ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ゾレドロン酸。
【０３２０】
より特定的には、本発明による化合物は、抗体、例えば、アフリバーセプト、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシムマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍｕｍａｂ）、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツムマブ又はラツズマブと、組合せることが可能であり、及び、さらに、組み換えタンパク質と組合せることも可能である。
【０３２１】
より特定的には、本発明による化合物は、血管形成に対する治療、例えば、ベバシズマブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レナリドミド、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）又は、サリドマイドと、組合せることが可能である。
【０３２２】
抗ホルモン薬及びステロイド代謝酵素阻害薬との組合せは、それらの副作用プロフィールが望ましいので、特に適している。
【０３２３】
Ｐ−ＴＥＦｂ阻害薬及びＣＤＫ９阻害薬との組合せも、相乗効果が存在し得るので、同様に、特に適している。
【０３２４】
一般に、本発明による化合物と細胞増殖抑制作用又は細胞毒性作用を有する別の作用剤との組合せを用いて、以下の目的を遂行し得る：
・  個々の活性成分を用いた処置と比較して、腫瘍の成長の遅延、その寸法の低減、又は、さらに、その完全な排除において、改善された効力；
・  単独療法の場合と比較して、少ない投与量で化学療法薬を使用する可能性；
・  個別投与と比較して、副作用が少ない、より耐容性のある治療の可能性；
・  より広い範囲の腫瘍性疾患を処置する可能性；
・  当該治療に対するより高い応答率の達成；
・  現在の標準的な治療法と比較して、患者のより長い生存時間。
【０３２５】
本発明による化合物は、さらに、放射線療法及び／又は外科的介入と組合せて使用することも可能である。
【０３２６】
本発明による化合物の調製
本明細書の記載において、
ＮＭＲシグナルは、それらの個々の認識可能な多重度又はそれらの組み合わせを付けて報告されている。これに関連して、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｉ＝五重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂ＝広幅シグナル。組み合わせられた多重度を有しているシグナルは、例えば、ｄｄ＝二重線の二重線として、報告されている。化学シフトδは、ｐｐｍ（百万分率）で与えられている。
【表１】
2017519760.tif 000011
【０３２７】
本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物の調製に関する一般的な説明
本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するために使用される一般的な方法について、スキーム１、スキーム２、スキーム３及びスキーム４を参照して、以下に記載する。
【０３２８】
上記スキームに記載されている合成順序に加えて、有機化学の当業者の一般的な知識に従い、本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物を合成するための別の合成経路を採用することもできる。下記スキームにおいて示されている合成段階の順序は、拘束力を有するものではなく、以下に示されているさまざまなスキームに由来する合成段階を場合により組み合わせて、新しい合成順序を形成することができる。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の相互変換は、示されている合成段階の前又は後で、実施することができる。そのような変換の例は、保護基の導入若しくは除去、官能基の還元若しくは酸化、還元的アミノ化、ハロゲン化、金属化、金属が触媒するカップリング反応、置換反応又は当業者には知られているさらなる反応である。これらの反応は、置換基のさらなる変換を可能とする官能基を導入する変換を包含する。適切な保護基とそれらを導入する方法及び除去する方法は、当業者にはよく知られている（例えば、以下のものを参照されたい：  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ：  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９）。さらに、当業者には知られている方法において、中間体の後処理を実施することなく、２つ以上の反応段階を合することも可能である（例えば、「ワンポット」反応と称される反応において）。
【０３２９】
互いに異なる置換基Ｒ４及びＲ５が存在している一般式（Ｉ）で表される化合物及び以下に記載されているその前駆物質は、キラルであり、そして、エナンチオマー混合物（例えば、ラセミ化合物）として存在し得るか、又は、純粋なエナンチオマーとして存在し得る。記載されているエナンチオマー混合物は、当業者にはよく知られている分離方法によって、例えば、キラル固定相における分取ＨＰＬＣによって、当該エナンチオマーに分離させることができる。
【０３３０】
スキーム１は、３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（（ＩＩ）、ＣＡＳ−Ｎｏ．６２４７６−５６−６）のような単純なピリジン誘導体からの、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の調製について例証している。この目的のために、式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）において定義されているとおりであり、及び、ＰＧは、保護基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、又は、Ｆｍｏｃ）を表す〕で表される窒素原子が保護されているアミノ酸を適切なアミノピリジン誘導体（例えば、３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（（ＩＩ）、ＣＡＳ−Ｎｏ．６２４７６−５６−６））と反応させる。ここで、当業者には知られているカップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又は、ＤＣＣ）を使用する。該カルボン酸のアミドへの変換については、「“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，  ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）」又は「“Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｂｏｄａｎｓｋｙ  （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）」などの参考書に、概括的に記載されている。式（ＩＩＩ）で表される化合物は、当業者には知られており、そして、市販されている。次いで、得られた式（ＩＶ）で表される化合物を、当該アミンにおける保護基ＰＧを適切な方法で除去することによって、式（Ｖ）で表される化合物に変換させる。この目的に関して適している多くの方法が知られており、そして、それは、標準的な参考文献の中に見出すことができる（例えば、以下のものを参照されたい：  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ：  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９）。Ｒ６ラジカル（これは、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりである）を導入することによる式（ＶＩ）で表される化合物のさらなる変換は、好ましくは、当業者には知られている還元的アミノ化によって実施することができる（代表的な方法に関しては、例えば、以下のものを参照されたい：  ＵＳ２０１０／１０５９０６Ａ１）。ここで、第１級アミン（Ｖ）（遊離塩基として、又は、塩の形態にある）を、Ｒ６を導入するのに適しているアルデヒド又はケトンとその場で反応させて、イミンを生成させ、それを、次いで、適切な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）を添加することによって、式（ＶＩ）で表される第２級アミンに変換させる。式（ＶＩ）で表されるその第２級アミンを、環化に付して、式（ＶＩＩ）で表されるジヒドロピリドピラジノンに変換させることができる。この目的のために、式（ＶＩ）で表される化合物を、適切な塩基（例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン）の存在下、高温下で、反応させることができる（以下のものも参照されたい：  ＷＯ２０１０／９６４２６Ａ２、実施例１６）。その後の、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生成させるためのアルキル化は、当業者には既知の条件下において、適切な塩基（例えば、水��化ナトリウム）の存在下、Ｒ３−ＬＧ〔ここで、Ｒ３は、一般式（Ｉ）において定義されているとおりであり、ＬＧは、脱離基（好ましくは、ヨウ素）である〕と反応させることによって、実施することができる。
【０３３１】
スキーム１：  ３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＩＩ）からの式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の合成
【化８】
2017519760.tif 000012
【０３３２】
式（ＶＩＩａ）〔式中、Ｒ６’は、一般式（Ｉ）におけるＲ６の定義のように、置換されていてもよいフェニルである〕で表される中間体の調製については、スキーム２に記載されている。
【０３３３】
３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．６２４７６−５６−６）を、式（ＩＸ）〔式中、Ｒ４及びＲ５は、一般式（Ｉ）に関して定義されているとおりであり、ＬＧ及びＬＧ’は、それぞれ、互いに独立して、脱離基（好ましくは、塩素又は臭素）である〕で表される化合物、例えば、２−ブロモプロピオニルブロミド（ＣＡＳ  ５６３−７６−８）と、反応させる。これは、当業者には既知の条件下において、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＴＨＦ）を使用し、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン）を添加して、変換させることによって実施する。該塩基は、溶媒として使用することも可能である。これにより、式（Ｘ）で表される化合物が生成される。これらの中間体（Ｘ）を式Ｒ６’−ＮＨ２〔式中、Ｒ６’は、一般式（Ｉ）におけるＲ６の定義のように、置換されていてもよいフェニルである〕で表されるアニリンと反応させて、式（ＸＩ）で表される化合物を生成させる。この反応は、高温下、さまざまな溶媒（例えば、トルエン又はアセトニトリル）の中で、塩基（例えば、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）を添加して、実施することができる（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．（２００８），  １０，  Ｓ．  ２９０５  ｆｆ，  Ｓ．  Ｐ．  Ｍａｒｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）。式（ＶＩＩａ）〔式中、Ｒ６’は、一般式（Ｉ）におけるＲ６の定義のように、置換されていてもよいフェニルである〕で表されるジヒドロピリドピラジノンは、式（ＸＩ）で表される化合物を、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又は、ジメチルスルホキシド）の中で、高温下、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在下で環化させることによって、得られる（以下のものも参照されたい：  ＷＯ２０１０／９６４２６Ａ２、実施例１６）。式（ＶＩＩａ）で表されるこれらの中間体から、スキーム１及びスキーム３に従って、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６’は、一般式（Ｉ）におけるＲ６の定義のように、置換されていてもよいフェニルである〕で表される本発明の対応する化合物を調製することができる。これにより、Ｒ４とＲ５が互いに異なっている場合は、式（Ｉ）で表される当該化合物がラセミ化合物として得られる。これらは、当業者にはよく知られている分離方法によって、例えば、キラル固定相における分取ＨＰＬＣによって、当該エナンチオマーに分離させることができる。
【０３３４】
スキーム２：  ３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＩＩ）からの式（ＶＩＩａ）で表される中間体の調製
【化９】
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【０３３５】
本発明による式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム３に準じて調製する。ここで、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇに従うパラジウムが触媒するカップリング反応において、式（ＸＩＩ）〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、一般式（Ｉ）における定義と同様に定義される〕で表される化合物と直接反応させて、本発明による式（Ｉ）で表される化合物を生成させることができる（例えば、「Ｋ．  Ｍａｌａｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  （２００９），  ｖｏｌ  １９，  ｐｐ  ５９５０−５３」、「Ｐ．  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ２０１１／１０１６４４」；さらに、実験セクションに記載されている合成方法も参照されたい）。
【０３３６】
スキーム３：  式（ＶＩＩＩ）及び式（ＸＩＩ）で表される化合物からの式（Ｉ）で表される本発明化合物の調製
【化１０】
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【０３３７】
式（ＸＩＩ）で表される化合物は、一部の例では市販されており、又は、それら自体若しくはそれらを調製するのに適している方法は、当業者には知られている。
【０３３８】
例えば、それらは、適切な置換を有している式（ＸＩＩＩ）で表される市販されているアリールチオール（例えば、４−メトキシチオフェノール（ＣＡＳ  ６９６−６３−９））を、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カリウム、トリエチルアミン、又は、水素化ナトリウム）を添加して、例えば、ハロゲン化アルキルＲ７−Ｈａｌ〔ここで、Ｒ７は、一般式（Ｉ）における定義と同様に定義される〕、例えば、ヨードメタン、ブロモエタン、ブロモプロパン、２−ブロモプロパン、シクロプロピルブロミド又はそれらのさらなる同族体と、反応させることによって、得ることができる（例えば、以下と同様に実施する：  Ｇ．  Ｄｅｌｏｇｕ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．，  （２００１），  Ｖｏｌ  １２，  ｐｐ．  ３３１３−１７；  Ｇ．  Ｃａｐｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  （２００２），  ｖｏｌ．  ６７，  ｐｐ．  ２０１９−２６）。一部のアリールチオール類は、対応するスルホニルクロリドから、還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン）を添加することによって、その場で得ることも可能である（Ｅ．  Ｖ．  Ｂｅｌｌａｌｅ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００９），  Ｖｏｌ  １９，  ｐｐ．  ３２１１−１３）。
【０３３９】
この場合、式（ＸＩＶ）〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ７及びｎは、一般式（Ｉ）における定義と同様に定義される〕で表される化合物が得られる。一般式（ＸＶ）〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ７及びｎは、一般式（Ｉ）における定義と同様に定義される〕で表される化合物は、式（ＸＩＶ）で表される化合物の硫黄原子を、適切な試薬（例えば、ペルオキソ硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＣＡＳ  ７０６９３−６２−８）、メタ−クロロ過安息香酸、又は、過酸化水素）を用いて、酸化することによって得ることができる（例えば、以下と同様に実施する：  Ｊ．  Ｍ．  Ｚａｐｉｃｏ，  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  （２０１１），  ｖｏｌ  ９，  ｐｐ．  ４５８７−９９）。
【０３４０】
一般式（ＸＩＩａ）〔式中、ＡＨは、ＮＨ２であり、及び、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ７及びｎは、一般式（Ｉ）において定義されているとおりである〕で表される化合物を調製するために、水素と適切な触媒を使用して、又は、還元剤として鉄、亜鉛若しくは二塩化スズを使用して、化合物（ＸＶ）〔ここで、ラジカルＲ２は、ニトロ基である〕の当業者には知られている還元を実施する。水素を用いて還元するのに適している触媒は、例えば、パラジウム若しくは白金（これらは、さまざまな不均一支持体（例えば、活性炭、酸化アルミニウム又は別の標準的な支持体）上に固定されていてもよい）であるか、又は、例えば、ラネーニッケルである。該ニトロ基は、金属又は金属塩を用いて還元するが、多くの場合、酸（例えば、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウム）を添加する。Ｒ２基がニトロ基ではない場合、これは、当業者には知られている条件下で、式（ＸＶ）で表される化合物をニトロ化することによって、導入することが可能である。この目的のために、式（ＸＶ）で表される化合物を硫酸又はトリフルオロ酢酸などの酸に溶解させることができ、そして、硝酸を添加することによって、式（ＸＶＩ）〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ７及びｎは、一般式（Ｉ）において定義されているとおりである〕で表される化合物に変換させることができる。次いで、これらを、記載されているようにして、式（ＸＩＩａ）で表される化合物に変換させることができる。
【０３４１】
一般式（ＸＩＩ）〔式中、Ａは、対応する一般式（Ｉ）における−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−である〕で表される化合物は、式（ＸＩＩａ）で表される化合物を適切なアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒ、アセトアルデヒド又はプロピオンアルデヒド）及び還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）との当業者には概して知られている反応に付すか、又は、水素と適切な触媒（例えば、活性炭担持パラジウム）を用いて還元することによって、得ることができる。
【０３４２】
一般式（ＸＩＩ）〔式中、Ａは、対応する一般式（Ｉ）における−Ｏ−である〕で表される化合物は、式（ＸＩＩａ）で表される化合物を、例えば、酸水溶液中で亜硝酸ナトリウムとの、当業者には概して知られている反応に付し、その後、銅触媒と一緒に加熱することによって、得ることができる。この反応は、概して、当業者には、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応として知られている。
【０３４３】
スキーム４：  式（ＸＶＩ）で表される化合物からの式（ＸＩＩａ）で表される中間体の調製
【化１１】
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【０３４４】
一般式（ＸＶＩＩ）〔式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１及びｎは、一般式（Ｉ）において定義されているとおりである〕で表されるアミンは、当業者には知られており、多くの場合、市販されているか、若しくは、文献中において知られており、又は、当業者にはよく知られている方法で得ることができる。
【化１２】
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【実施例】
【０３４５】
実施例
下記実施例は、本発明による化合物の調製について記載しているが、本発明はそれら実施例に限定されるものではない。
【０３４６】
最初に、本発明の化合物を調製するために優先的に最終的に用いられる中間体の調製について記載されている。
【０３４７】
ＩＵＰＡＣ名は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．」製の命名用のソフトウェア「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈ，  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１」を用いて作成し、そして、必要に応じて、例えば、ドイツ語命名法に適合させた。
【０３４８】
塩形態の化学量論
本明細書中の以下に記載されている本発明の合成中間体及び実施例の場合、対応する塩基又は酸の塩の形態で特定されている任意の化合物は、一般に、個々の調製方法及び／又は精製方法によって得られた、正確な化学量論的な組成が未知の塩である。従って、より詳細に特定されていない限り、名称及び構造式に付加されている語、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は、「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などは、そのような塩の場合において化学量論的な意味で理解されるべきではなく、単に、その中に存在している塩形成成分に関する記述的特質を有しているのみである。
【０３４９】
このことは、合成中間体又は実施例又はそれらの塩が記載されている調製方法及び／又は精製方法によって化学量論的な組成（定義されているタイプである場合）が不明な溶媒和物（例えば、水和物）の形態で得られた場合にも、同様に当てはまる。
【０３５０】
中間体の調製
中間体１：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド塩酸塩
【化１３】
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【０３５１】
５０ｇの３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ  ６２４７６−５６−６）と５６．３ｇのＤ−Ｂｏｃ−アニリンを４００ｍＬのピリジンに溶解させた溶液に、０℃で、Ｔ３Ｐの５０％強度溶液（酢酸エチル中）８８６ｍＬをゆっくりと添加した。その混合物を０℃で４時間撹拌し、及び、室温で１６時間撹拌した。その混合物を氷−水に添加し、その溶液がアルカリ性になるまで、炭酸カリウムを注意深く添加した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾燥させた。これにより、７３ｇの｛（２Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。これを取って３７０ｍＬのジオキサンの中に入れ、室温で、８９ｍＬの濃塩酸を添加した。その混合物を室温で９０分間撹拌し、１０００ｍＬの酢酸エチルを添加し、そのｐＨを水酸化ナトリウムを用いて調節してアルカリ性とした。その懸濁液をデカントし、相を分離し、その有機相を蒸発乾燥させた。その残渣を取ってジエチルエーテルの中に入れ、２６０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の溶液）を添加した。その混合物を０℃まで冷却し、その沈澱物を吸引濾過した。その沈澱物を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥キャビネットの中で乾燥させた。これにより、４５．６ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド塩酸塩が得られた。
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５０（ｄ，３Ｈ）；４．２３（ｂｑ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；（８．４２ｂｓ，１Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
中間体２：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化１４】
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【０３５４】
２０ｇの中間体１と９．６ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを１．０７Ｌのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液に、０℃で、１２．１ｇの酢酸ナトリウム及び４７ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。その混合物を、室温まで昇温させながら、１６時間撹拌した。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の中に注意深く注ぎ入れ、撹拌した。相を分離し、その水相をジクロロメタンで１回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  勾配）で精製した。これにより、１５ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−アラニンアミドが得られた。
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３５−１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｄ，３Ｈ）；１．８４（ｄｑ，１Ｈ）；１．９５（ｄｑ，１Ｈ）；２．６３−２．８２（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｔｄ，１Ｈ）；３．４５（ｑ，１Ｈ）；３．９１−４．０８（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０３５６】
中間体３：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５】
2017519760.tif 000019
【０３５７】
７．８ｇの中間体２と３１．７ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１７０ｍＬのＤＭＦに溶解させた溶液を４つの個別の密閉された圧力容器の中に分けて入れ、これらを１７５℃の浴温度で１０時間加熱した。室温まで冷却した後、それらの溶液を再度合し、酢酸エチルで稀釈し、半飽和塩化ナトリウム水溶液で３回抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  勾配）で精製した。これにより、４．１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，１Ｈ）；１．８２（ｄｑ，１Ｈ）；１．９８（ｄｑ，１Ｈ）；２．０７（ｄ，１Ｈ）；３．５７（ｑｄ，２Ｈ）；４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．５５（ｔｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０３５９】
中間体４：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６】
2017519760.tif 000020
【０３６０】
３．２ｇの中間体３と６４７ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と１．０１ｍＬのヨウ化メチルを１３７ｍＬのＤＭＦに溶解させた溶液を室温で１６時間撹拌した。その反応物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して飽和塩化アンモニウム溶液及び半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。これにより、２．８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２４（ｄ，３Ｈ）；１．６６（ｄｑ，１Ｈ）；１．８２（ｄｑ，１Ｈ）；１．９７（ｑｄ，１Ｈ）；２．０６（ｄｑ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｔｄｄ，２Ｈ）；４．０１−４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．５５（ｔｔ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）。
【０３６２】
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９２分、（９７％ｅｅ）
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ヘキサン／２−プロパノール  ７０：３０；  流量  １ｍＬ／分；  温度：２５℃；  注入：５μＬ（１ｍｇ／ｍＬ  エタノール／メタノール、１：１）；  ＤＡＤ  ９９６走査：２８０ｎｍ。
【０３６３】
中間体５：
Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化１７】
2017519760.tif 000021
【０３６４】
中間体２の調製と同様にして、Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、０℃で、４０ｍＬのジクロロメタンの中の０．５ｇの中間体１と０．２７ｍＬのアセトンと３０３ｍｇの酢酸ナトリウムと１．１８ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから調製した。これにより、４２０ｍｇのＮ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドが得られた。これは、次の段階の合成において直接使用した。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（ｄ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；２．７７（ｓｐ，１Ｈ）；３．３０（ｑ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０３６６】
中間体６：
（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８】
2017519760.tif 000022
【０３６７】
中間体３の合成と同様にして、（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、４０ｍＬのＤＭＦの中の４２０ｍｇの中間体５と２．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、それらを１７０℃の浴温度で７２時間加熱することによって調製した。これにより、３２０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．２４（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，１Ｈ）；４．４３（ｓｐ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６９】
中間体７：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９】
2017519760.tif 000023
【０３７０】
中間体４の調製と同様にして、（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、２０ｍＬのＤＭＦの中の３２０ｍｇの中間体６と８０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と０．１３ｍＬのヨウ化メチルから調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）で精製して、２８０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｄ，３Ｈ）；１．２３（ｄ，３Ｈ）；１．２７（ｄ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；４．４７（ｓｐ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０３７２】
中間体８：
Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化２０】
2017519760.tif 000024
【０３７３】
中間体２の調製と同様にして、Ｎ２−シクロヘプチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドを、０℃で、８０ｍＬのジクロロメタンの中の１．５ｇの中間体１と８０９ｍｇのシクロヘプタノンと９０９ｍｇの酢酸ナトリウムと３．５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから調製した。これにより、１．４ｇのＮ２−シクロヘプチル−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドが得られた。
【０３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２６（ｄ，３Ｈ）；１．２９−１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．４２−１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．６７（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）。
【０３７５】
中間体９：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２１】
2017519760.tif 000025
【０３７６】
中間体３の合成と同様にして、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、７０ｍＬのＤＭＦの中の１．４ｇの中間体８と５．７７ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから、それらを浴温度１７０℃で７２時間加熱することによって調製した。これにより、１．１８ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．３７−１．６３（ｍ，６Ｈ）；１．６３−２．００（ｍ，６Ｈ）；３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｑ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；１０．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０３７８】
中間体１０：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２２】
2017519760.tif 000026
【０３７９】
中間体４の調製と同様にして、（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、５０ｍＬのＤＭＦの中の１．１８ｇの中間体９と２４１ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と０．３８ｍＬのヨウ化メチルから調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）で精製して、１．１１ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｄ，３Ｈ）；１．３８−１．６３（ｍ，６Ｈ）；１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ）；１．８３−２．０３（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；４．００−４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｑ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）。
【０３８１】
中間体１１：
Ｎ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミド
【化２３】
2017519760.tif 000027
【０３８２】
１０ｇの中間体１と８．８９ｇの１−ベンジルピペリドン（ＣＡＳ  ３６１２−２０−２）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を、室温で、１８．２ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと混合させた。１６時間経過した後、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の上に注意深く注ぎ、相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  勾配）で精製した。これにより、１５．１ｇのＮ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニンアミドが得られた。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｂｓ，１Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｂｓ，１Ｈ），２．８３−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，６Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８４】
中間体１２：
（３Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２４】
2017519760.tif 000028
【０３８５】
１５．１ｇの中間体１１と３２．３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを２７７ｍＬのＤＭＡに溶解させた溶液を、しっかりと密閉した容器の中で、浴温度１７０℃で４８時間撹拌した。冷却後、その混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して減圧下で濃縮した。トルエンを添加し、その混合物を、再度、減圧下で完全に濃縮した。その残渣をヘプタン／水混合物の中で撹拌し、その沈澱物を吸引濾過し、次いで、トルエンを蒸留することによって乾燥させた。これにより、１３．８ｇの（３Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２７（ｄ，３Ｈ），１．５４−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８６−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８７】
中間体１３：
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２５】
2017519760.tif 000029
【０３８８】
１３．１ｇの中間体１２を１３１ｍＬのＤＭＦに溶解させた溶液を、０℃で、２．０８ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と少量ずつ混合させた。その混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、再度、０℃まで冷却し、２．２８ｍＬのヨウ化メチルを添加した。約１０分間経過した後、その混合物を、アルゴン雰囲気下、氷−水に素早く添加し、その沈澱物を吸引濾過し、ヘプタンで洗浄した。これにより、１２．７ｇの（Ｒ）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｄ，３Ｈ），１．５７−１．７９（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），１．９２（ｂｑ，１Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
【０３９０】
中間体１４：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２６】
2017519760.tif 000030
【０３９１】
１２．２ｇの中間体１３と４．４６ｍＬの１−クロロエチルカルボノクロリデート（ＣＡＳ  ５０８９３−５３−３）を１３１ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液を、環流しながら４時間加熱した。その混合物を完全に濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）の中に入れた。この溶液をシリカゲルで濾過し、最初にヘプタンで洗浄し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。溶離した残渣をメタノール中で加熱し、再度濃縮した。これにより、８．２ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩が得られた。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６３）：δ＝１．２２（ｄ，３Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｑ，１Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，１Ｈ），４．３９（ｔｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）。
【０３９３】
中間体１５：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２７】
2017519760.tif 000031
【０３９４】
８．２ｇの中間体１４を７７．１ｍＬのメタノールに溶解させた溶液を、室温で、最初に７７．１ｍＬのホルムアルデヒ溶液（水中７％）と混合させ、次いで、２．１９ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び３．４９ｇの酢酸と混合させた。その混合物を１６時間撹拌し、次いで、２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を添加した。その反応溶液を酢酸エチルで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル（１：１）で出発し、酢酸エチル／トリエチルアミン／メタノール（９２：５：３）までの勾配）で精製した。これにより、６．７ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０（ｄ，３Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｑ，１Ｈ），１．９５（ｄｑ，１Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ）。
【０３９６】
中間体１６：
２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化２８】
2017519760.tif 000032
【０３９７】
８．５ｇの３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ  ６２４７６−５６−６）を２００ｍＬのＴＨＦと１２．７ｍＬのピリジンに溶解させた溶液に、室温で、２０．３ｇの２−ブロモプロピオニルブロミド（ＣＡＳ  ５６３−７６−８）をゆっくりと添加した。その混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で完全に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製した。これにより、８．２ｇの２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパンアミドが得られた。
【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７６（ｄ，３Ｈ）；４．９４（ｑ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；１０．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０３９９】
中間体１７：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−フェニルアラニンアミド
【化２９】
2017519760.tif 000033
【０４００】
２．７ｇの中間体１６と７５９ｍｇのアニリンを２７ｍＬのトルエンと２．７ｍＬのジイソプロピルエチルアミンに溶解させた溶液を１４０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で完全に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製した。これにより、さらなる反応に対して充分に純粋な３．１ｇのＮ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ２−フェニルアラニンアミドが得られた。
【０４０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４４（ｄ，３Ｈ）；４．１２（ｑｉ，１Ｈ）；６．１１（ｄ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；９．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０４０２】
中間体１８：
６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2017519760.tif 000034
【０４０３】
中間体３の合成と同様にして、６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、１０ｍＬのＤＭＦの中の１．８ｇの中間体１７と１２．３ｍＬのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンから、それらを浴温度１７０℃で１８時間加熱することによって調製した。これにより、３５０ｍｇの６−クロロ−３−メチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；４．４８（ｑ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｔ，２Ｈ）；１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０４０５】
中間体１９：
６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１】
2017519760.tif 000035
【０４０６】
中間体４の調製と同様にして、６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを、９ｍＬのＤＭＦの中の５００ｍｇの中間体１８（２回の反応によって得られたもの）と１２０ｍｇの水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％）と０．１７１ｍＬのヨウ化メチルから調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  勾配）に付して、３８０ｍｇの６−クロロ−１，３−ジメチル−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；４．６０（ｑ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｔ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０４０８】
中間体２０：
シクロプロピル３−ニトロフェニルスルフィド
【化３２】
2017519760.tif 000036
【０４０９】
１０．０ｇの３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを１００ｍＬのトルエンに溶解させた溶液に、合計で３５．５ｇのトリフェニルホスフィンを少量ずつ添加した。添加が完了次第、室温で撹拌を２時間続けた。次いで、その混合物を１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで稀釈し、２９．４ｇの炭酸セシウム及び１６．４ｇのシクロプロピルブロミドを添加し、その混合物を環流しながら３６時間加熱した。室温まで冷却した後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １０％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、５．１２ｇのシクロプロピル３−ニトロフェニルスルフィドが得られた。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７１−０−７８（ｍ，２Ｈ）；１．１６−１．２３（ｍ，２Ｈ）；２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｔ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．２２（ｔ，１Ｈ）。
【０４１１】
中間体２１：
シクロプロピル３−ニトロフェニルスルホン
【化３３】
2017519760.tif 000037
【０４１２】
５．１２ｇの中間体２０を５０ｍＬのアセトンと５．１ｍＬの水と５．１ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、０−５℃で、合計で２０．１５ｇのペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＣＡＳ  ７０６９３−６２−８）を少量ずつ添加し、次いで、その混合物を室温で７２時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで稀釈し、固体を濾過し、その沈澱物を酢酸エチルで洗浄した。その有機相を合して減圧下で濃縮乾燥させ、その残渣を取って酢酸エチルの中に入れた。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。その残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕し、吸引濾過した。これにより、２．１７ｇのシクロプロピル３−ニトロフェニルスルホンが得られた。
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０９−１．１８（ｍ，２Ｈ）；１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ）；２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；８．２５（ｂｄ，１Ｈ）；８．５１（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．７６（ｔ，１Ｈ）。
【０４１４】
中間体２２：
３−（シクロプロピルスルホニル）アニリン
【化３４】
2017519760.tif 000038
【０４１５】
２．１７ｇの中間体２１と２．６７ｇの鉄粉を２５ｍＬのエタノールと６．８ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に懸濁させた懸濁液を環流温度で５時間撹拌した。その混合物をケイ藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水を添加し、その有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。その残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕し、吸引濾過した。これにより、１．４３ｇの３−（シクロプロピルスルホニル）アニリンが得られた。
【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９８−１．０７（ｍ，２Ｈ）；１．３０−１．３７（ｍ，２Ｈ）；２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｂｓ，２Ｈ）；６．８９（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，１Ｈ）。
【０４１７】
中間体２３：
１−（シクロプロピルスルファニル）−４−メトキシベンゼン
【化３５】
2017519760.tif 000039
【０４１８】
１５ｇの４−メトキシチオフェノールと５２．３ｇの炭酸セシウムを１０５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させた懸濁液に、２５．９ｇのシクロプロピルブロミドを添加し、その混合物を６０℃で加熱しながら１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １０％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１９．２ｇの１−（シクロプロピルスルファニル）−４−メトキシベンゼンが得られた。
【０４１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６６−０．７１（ｍ，２Ｈ）；０．９６−１．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．８７（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）。
【０４２０】
中間体２４：
シクロプロピル４−メトキシフェニルスルホン
【化３６】
2017519760.tif 000040
【０４２１】
１９．２ｇの中間体２３を１９２ｍＬのアセトンと１９．２ｍＬの水と１９．２ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、０−５℃で、合計で５２．３８ｇのペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＣＡＳ  ７０６９３−６２−８）を少量ずつ添加し、次いで、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで稀釈し、固体を濾過し、その沈澱物を酢酸エチルで洗浄した。その有機相を合して減圧下で濃縮乾燥させ、その残渣を取って酢酸エチルの中に入れた。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。これにより、１６．７ｇのシクロプロピル４−メトキシフェニルスルホンが得られた。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９７−１．０４（ｍ，２Ｈ）；１．２９−１．３５（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；７．０１（ｄ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ）。
【０４２３】
中間体２５：
シクロプロピル４−メトキシ−３−ニトロフェニルスルホン
【化３７】
2017519760.tif 000041
【０４２４】
２０ｇの中間体２４（中間体２４の２つのバッチから調製）を１００ｍＬの濃硫酸に溶解させた溶液に、２．３ｍＬの濃硝酸を、温度が２０−３０℃に維持されるように、滴下して加えた。室温でさらに１５分間撹拌した後、その混合物を氷−水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。このバッチを１０ｇの中間体２４を用いて再度繰り返した。２つのバッチの残渣を合して２００ｍＬのヘプタンの中に入れ、その溶液を減圧下で約１００ｍＬになるまで再度濃縮した。ここで、結晶化が起こった。その混合物を室温で放置し、さらに結晶化させた。その後者を吸引濾過し、ヘプタンで洗浄した。これにより、１５．８ｇのシクロプロピル４−メトキシ−３−ニトロフェニルスルホンが得られた。
【０４２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０６−１．１３（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．４２（ｍ，２Ｈ）；２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０４２６】
中間体２６：
５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシアニリン
【化３８】
2017519760.tif 000042
【０４２７】
１０ｇの中間体２５と１０．８５ｇの鉄粉を１００ｍＬのエタノールと２７．７ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に懸濁させた懸濁液を環流温度で加熱しながら２時間撹拌した。その混合物をケイ藻土で濾過し、エタノールで洗浄した。その有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液を水で稀釈し、酢酸エチルで２回抽出し、その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。その残渣をヘプタン／酢酸エチル（１：１）から結晶化させた。これにより、６．３ｇの５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシアニリンが得られた。
【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９５−１．０３（ｍ，２Ｈ）；１．２７−１．３４（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｂｓ，２Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４２９】
中間体２７：
１−（イソプロピルスルファニル）−４−メトキシベンゼン
【化３９】
2017519760.tif 000043
【０４３０】
２０ｇの４−メトキシチオフェノールを１００ｍＬのメタノールに懸濁させた懸濁液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液３８ｍＬの（５０６Ｍ）及び２６．８ｍＬの２−ブロモプロパンを添加し、その混合物を６０℃で加熱しながら２時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １０％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、２４．２ｇの１−（イソプロピルスルファニル）−４−メトキシベンゼンが得られた。
【０４３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２４（ｄ，６Ｈ）；３．１９（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）。
【０４３２】
中間体２８：
イソプロピル４−メトキシフェニルスルホン
【化４０】
2017519760.tif 000044
【０４３３】
２４ｇの中間体２８を２４０ｍＬのアセトンと２４ｍＬの水と２４ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、室温で、合計で６４．８ｇのペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＣＡＳ  ７０６９３−６２−８）を少量ずつ添加し、次いで、その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、追加の３２．４ｇのペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＣＡＳ  ７０６９３−６２−８）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで稀釈し、固体を濾過し、その沈澱物を酢酸エチルで洗浄した。その有機相を合して減圧下で濃縮乾燥させ、その残渣を取って酢酸エチルの中に入れた。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。これにより、２７．２ｇのイソプロピル４−メトキシフェニルスルホンが得られた。
【０４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２８（ｄ，６Ｈ）；３．１５（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，２Ｈ）。
【０４３５】
中間体２９：
イソプロピル４−メトキシ−３−ニトロフェニルスルホン
【化４１】
2017519760.tif 000045
【０４３６】
２１ｇの中間体２８を１０５ｍＬの濃硫酸に溶解させた溶液に、４．９ｍＬの濃硝酸を、温度が２０−３０℃に維持されるように、滴下して加えた。室温でさらに１５分間撹拌した後、その混合物を氷−水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して減圧下で濃縮乾燥させた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ５０％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、２３．３ｇのイソプロピル４−メトキシ−３−ニトロフェニルスルホンが得られた。
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３３（ｄ，６Ｈ）；３．２２（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）。
【０４３８】
中間体３０：
５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシアニリン
【化４２】
2017519760.tif 000046
【０４３９】
２２．２ｇの中間体２９と２３．９ｇの鉄粉を２２２ｍＬのエタノールと６１．２ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に懸濁させた懸濁液を、環流温度で加熱しながら２時間撹拌した。その混合物をケイ藻土で濾過し、エタノールで洗浄した。その有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液を水で稀釈し、酢酸エチルで２回抽出し、その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。その残渣をヘプタン／酢酸エチル（１：１）から結晶化させた。これにより、１３．７ｇの５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシアニリンが得られた。
【０４４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２８（ｄ，６Ｈ）；３．１５（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｂｓ，２Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４４１】
中間体３１：
４−（イソプロピルスルファニル）フェニルトリフルオロメチルエーテル
【化４３】
2017519760.tif 000047
【０４４２】
３ｇの４−トリフルオロメトキシチオフェノール（ＣＡＳ  １６９６８５−２９−４）を１０ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、室温で、４．２ｍＬのナトリウムメトキシド溶液（メタノール中３０％）を注意深く添加した。その混合物を１０分間撹拌し、次いで、２．８ｍＬの２−ブロモプロパンを添加した。この混合物を、浴温度６０℃で３時間撹拌し、及び、室温で１４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。これにより、３．０ｇの４−（イソプロピルスルファニル）フェニルトリフルオロメチルエーテルが得られた。
【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｄ，６Ｈ）；３．５２（ｓｐ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，２Ｈ）。
【０４４４】
中間体３２：
１−（イソプロピルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【化４４】
2017519760.tif 000048
【０４４５】
２４ｍＬのアセトンと２．４ｍＬの水と２．４ｍＬのメタノールの中の３ｇの中間体３１の混合物に、室温で、合計で６．２ｇのペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＣＡＳ  ７０６９３−６２−８）を少量ずつ添加し、次いで、その混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、追加の３．１ｇのペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＣＡＳ  ７０６９３−６２−８）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで稀釈し、固体を濾過し、その沈澱物を酢酸エチルで洗浄した。その有機相を合して減圧下で濃縮乾燥させ、その残渣を取って酢酸エチルの中に入れた。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。これにより、３．１ｇの１−（イソプロピルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンが得られた。
【０４４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６３．４９（ｓｐ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）。
【０４４７】
中間体３３：
イソプロピル３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホン
【化４５】
2017519760.tif 000049
【０４４８】
１１．７ｍＬの濃硫酸の中の３ｇの中間体３２の混合物に、０℃で、０．８２ｍＬの濃硝酸（６５％）を滴下して加えた。その混合物を室温で１４時間撹拌した。その混合物を氷−水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その溶媒を減圧下で完全に濃縮した。これにより、３．２ｇのイソプロピル３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンが得られた。
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｄ，６Ｈ）；３．６５（ｓｐ，１Ｈ）；７．９９−８．０５（ｍ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０４５０】
中間体３４：
５−（イソプロピルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン
【化４６】
2017519760.tif 000050
【０４５１】
４７ｍＬのメタノールの中の３ｇの中間体３３と３００ｍｇの炭素担持パラジウム（１０％）の混合物を、１ｂａｒの水素雰囲気下、室温で５時間振盪した。その混合物をケイ藻土で濾過し、その溶液を完全に濃縮した。その残渣を変性シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  カラム  ＫＰ−ＮＨ、溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ０．５％メタノールまでの勾配）で精製した。これにより、１．８ｇの５−（イソプロピルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンが得られた。
【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，６Ｈ）；３．３４（ｓｐ，１Ｈ）；６．００（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０４５３】
中間体３５：
４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化４７】
2017519760.tif 000051
【０４５４】
４６ｍＬのＤＭＦの中の３．５ｇの４−メトキシチオフェノール（ＣＡＳ  ６９６−６３−９）と４．７ｇの４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＣＡＳ  ２５６３７−１６−５）と９ｇの炭酸セシウムの混合物を浴温度６０℃で６時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。これにより、５．２ｇの４−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランが黄色の油状物として得られた。
【０４５５】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｔｔ，１Ｈ）；３．３１（ｄｔ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｔｄ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）。
【０４５６】
中間体３６：
４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化４８】
2017519760.tif 000052
【０４５７】
４．２ｇの中間体３５を１２７ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、室温で、合計で２７．３ｇのペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＣＡＳ  ７０６９３−６２−８）を少量ずつ添加し、次いで、その混合物を室温で１４時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を取ってジクロロメタンの中に入れた。その混合物を１Ｎ塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。これにより、４．７ｇの４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランが得られた。
【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４９（ｑｄ，２Ｈ）；１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｄｔ，２Ｈ）；３．４３（ｔｔ，１Ｈ）；３．８５−３．９２（ｍ，５Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ）。
【０４５９】
中間体３７：
４−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化４９】
2017519760.tif 000053
【０４６０】
１８．４ｍＬの濃硫酸の中の４．５ｇの中間体３６の混合物に、０℃で、１．３ｍＬの濃硝酸（６５％）を滴下して加えた。その混合物を０℃で１０分間撹拌した。その混合物を氷−水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その溶媒を減圧下で完全に濃縮した。これにより、４．２ｇの４−［（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランが得られた。
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５４（ｑｄ，２Ｈ）；１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｄｔ，２Ｈ）；３．６３（ｔｔ，１Ｈ）；３．８７−３．９５（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）。
【０４６２】
中間体３８：
２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）アニリン
【化５０】
2017519760.tif 000054
【０４６３】
５００ｍＬのメタノールの中の４ｇの中間体３７と４００ｍｇの炭素担持パラジウム（１０％）の混合物を、１ｂａｒの水素雰囲気下、室温で９時間振盪した。その混合物をケイ藻土で濾過し、その溶液を完全に濃縮した。これにより、３．６ｇの２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）アニリンが得られた。
【０４６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，シグナルは場合により水によって覆い隠されている）：δ＝１．４９（ｑｄ，２Ｈ）；１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｄｔ，２Ｈ）；３．８３−３．９２（ｍ，５Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；６．９６−７．０３（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０４６５】
中間体３９：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化５１】
2017519760.tif 000055
【０４６６】
１．０ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＣＡＳ  １６４４４１４−０６−１；  調製についてはＷＯ２０１４０９５７７４に記載されている、中間体６４）と８５２ｍｇの２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ  ６２２６−２５−１）を１．４ｍＬのトリエチルアミンと１６ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を、アルゴン雰囲気下、浴温度７０℃で１４時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０）で精製した。これにより、６３０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０４６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，一部のシグナルはＤＭＳＯによって覆い隠されている）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．５５（ｂｄ，１Ｈ）；１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｑｄ，１Ｈ）；２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．１５−３．２６（ｓ＋ｑ，５Ｈ）；４．０７（ｔｔ，１Ｈ）；４．３０（ｑ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；
旋光度［α］Ｄ２０＝−１０６．３°＋／−０．３３°（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【０４６８】
中間体４０：
（３Ｒ）−６−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化５２】
2017519760.tif 000056
【０４６９】
１．０ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＣＡＳ  １６４４４１４−０６−１；  調製についてはＷＯ２０１４０９５７７４に記載されている、中間体６４）と１．３１ｇの２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ  ７４４２７−２２−８）と１．０１ｇの炭酸カリウムと４０６ｍｇのヨウ化カリウムを１２．９ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液を、アルゴン雰囲気下、浴温度６０℃で１４時間撹拌した。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １００％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、５３６ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０４７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．５６（ｂｄ，１Ｈ）；１．７９（ｑｄ，１Ｈ）；１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｄｔ，２Ｈ）；２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；４．０６（ｔｔ，１Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；６．１３（ｔｔ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；
旋光度［α］Ｄ２０＝−１２６．４°＋／−０．１９°（ｃ＝８．０ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【０４７１】
中間体４１：
（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化５３】
2017519760.tif 000057
【０４７２】
１．５ｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＣＡＳ  １６４４４１４−０６−１；  調製についてはＷＯ２０１４０９５７７４に記載されている、中間体６４）と０．８８ｇの１−ヨード−３，３，３−トリフルオロプロパン（ＣＡＳ  ４６０−３７−７）と１．７６ｇの炭酸カリウムを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液を、アルゴン雰囲気下、浴温度７０℃で４時間撹拌し、及び、室温で１４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、６２０ｍｇの（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１１（ｄ，３Ｈ）；１．５６（ｂｄ，１Ｈ）；１．７９（ｑｄ，１Ｈ）；１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｄｔ，２Ｈ）；２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；４．０６（ｔｔ，１Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；６．１３（ｔｔ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）。
【０４７４】
中間体４２：
エチル４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニルスルホン
【化５４】
2017519760.tif 000058
【０４７５】
４０ｍＬのＤＭＦの中の２ｇの１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（ＣＡＳ  ７４１５９−８０−１）と８９８ｍｇの４−フルオロフェノール（ＣＡＳ  ３７１−４１−５）と１．２２ｇの炭酸カリウムの混合物を浴温度７０℃で４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、２．４ｇのエチル４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロフェニルスルホンが得られた。
【０４７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｔ，３Ｈ）；３．４０（ｑ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ）；８．０８（ｄｄ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０４７７】
中間体４３：
５−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アニリン
【化５５】
2017519760.tif 000059
【０４７８】
４１ｍＬのメタノールの中の２ｇの中間体４２と２１４ｍｇの炭素担持パラジウム（１０％）の混合物を、１ｂａｒの水素雰囲気下、室温で振盪した。約１２０ｍＬの水素が消費された後、その混合物をシリカゲルで濾過し、その溶液を完全に濃縮した。これにより、１．９６ｇの５−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アニリンが得られた。
【０４７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｔ，３Ｈ）；３．１７（ｑ，２Ｈ）；５．６１（ｂｓ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，１Ｈ）；７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０４８０】
中間体４４：
エチル３−ニトロ−４−フェノキシフェニルスルホン
【化５６】
2017519760.tif 000060
【０４８１】
２０ｍＬのＤＭＦの中の１ｇの１−クロロ−４−（エチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（ＣＡＳ  ７４１５９−８０−１）と３７７ｍｇのフェノールと６０９ｍｇの炭酸カリウムの混合物を浴温度７０℃で４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を半飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５０％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１．１５ｇのエチル３−ニトロ−４−フェノキシフェニルスルホンが得られた。
【０４８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｔ，３Ｈ）；３．４０（ｑ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ）。
【０４８３】
中間体４５：
５−（エチルスルホニル）−２−フェノキシアニリン
【化５７】
2017519760.tif 000061
【０４８４】
２４ｍＬのメタノールの中の１．１ｇの中間体４４と１２４ｍｇの炭素担持パラジウム（１０％）の混合物を、１ｂａｒの水素雰囲気下、室温で振盪した。約１９０ｍＬの水素が消費された後、その混合物をケイ藻土で濾過し、その溶液を完全に濃縮した。これにより、１．０ｇの５−（エチルスルホニル）−２−フェノキシアニリンが得られた。
【０４８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０（ｔ，３Ｈ）；３．１７（ｑ，２Ｈ）；５．５８（ｂｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，２Ｈ）。
【０４８６】
中間体４６：
１−（シクロブチルスルファニル）−４−メトキシベンゼン
【化５８】
2017519760.tif 000062
【０４８７】
１３．７ｍＬのメタノールの中の２．８ｇの４−メトキシチオフェノール（ＣＡＳ  ６９６−６３−９）と５．１２ｇのブロモシクロブタン（ＣＡＳ  ２５６３７−１６−５）と５．３ｍＬのナトリウムメトキシド溶液（メタノール中３０％）の混合物を浴温度６０℃で４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１．１ｇの１−（シクロブチルスルファニル）−４−メトキシベンゼンが得られた。
【０４８８】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８２−１．９７（ｍ，４Ｈ）；２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）；３．７３−３．８２（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；６．９１（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）。
【０４８９】
中間体４７：
シクロブチル４−メトキシフェニルスルホン
【化５９】
2017519760.tif 000063
【０４９０】
１．１ｇの中間体４６を３８ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、室温で、合計で３．３１ｇのペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ＣＡＳ  ７０６９３−６２−８）を少量ずつ添加し、次いで、その混合物を室温で１４時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を取ってジクロロメタンの中に入れた。その混合物を１Ｎ塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で完全に除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １０％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１．０ｇのシクロブチル４−メトキシフェニルスルホンが得られた。
【０４９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７７−１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｑｉ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，２Ｈ）；７．７７（ｄ，２Ｈ）。
【０４９２】
中間体４８：
シクロブチル４−メトキシ−３−ニトロフェニルスルホン
【化６０】
2017519760.tif 000064
【０４９３】
３．７１ｍＬの濃硫酸の中の８００ｍｇの中間体４７の混合物に、０℃で、０．２６ｍＬの濃硝酸（６５％）を滴下して加えた。その混合物を０℃で１０分間撹拌した。その混合物を氷−水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その溶媒を減圧下で完全に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２０％酢酸エチル含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、７００ｍｇのシクロブチル４−メトキシ−３−ニトロフェニルスルホンが得られた。
【０４９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８１−２．００（ｍ，２Ｈ）；２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．１９（ｑｉ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；８．１１（ｄｄ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，１Ｈ）。
【０４９５】
中間体４９：
５−（シクロブチルスルホニル）−２−メトキシアニリン
【化６１】
2017519760.tif 000065
【０４９６】
５１ｍＬのメタノールと５１ｍＬの酢酸エチルの中の７００ｍｇの中間体４８と８０ｍｇの炭素担持パラジウム（１０％）の混合物を、１ｂａｒの水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。その混合物をケイ藻土で濾過し、その溶液を完全に濃縮した。これにより、６１０ｍｇの５−（シクロブチルスルホニル）−２−メトキシアニリンが得られた。
【０４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７７−１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｑｉ，１Ｈ）；５．２３（ｂｓ，２Ｈ）；６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）。
【０４９８】
本発明化合物の調製
下記実施例は、本発明による化合物の調製について記載している。
【０４９９】
実施例１：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６２】
2017519760.tif 000066
【０５００】
１５ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体４と１５０ｍｇの３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（ＣＡＳ  ８０２１３−２８−１）と６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２３５ｍｇの炭酸セシウムと１２ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で４４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、７５ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５０１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｑｄ，１Ｈ）；１．８７（ｑｄ，１Ｈ）；１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｄｔ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．５０（ｔｔ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；８．１２（ｔ，１Ｈ）；９．２４（ｓ，１Ｈ）；
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１４分、（９７％ｅｅ）。
【０５０２】
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ヘキサン／２−プロパノール  ７０：３０；  流量  １ｍＬ／分；  温度：２５℃；  注入：５μＬ（１ｍｇ／ｍＬ  エタノール／メタノール、１：１）；  ＤＡＤ９９６走査：２８０ｎｍ。
【０５０３】
実施例２：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６３】
2017519760.tif 000067
【０５０４】
１５ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体４と２３３ｍｇの２−メチル−５−（メチルスルホニル）アニリン（ＣＡＳ  １６７１−４８−３）と６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２３５ｍｇの炭酸セシウムと１２ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２６時間撹拌し、次いで、室温で１０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、１３０ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５０５】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．５４−１．８８（ｍ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２５−３−３５（ｍ，２Ｈ，シグナルは場合により水のピークで覆い隠されている）；３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．７２−３．８７（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．４２（ｔｔ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）。
【０５０６】
実施例３：
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６４】
2017519760.tif 000068
【０５０７】
１５ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体４と１４５ｍｇの２−メトキシ−５−メチルスルホニルアニリン（ＣＡＳ  ２０９４５−７０−４）と６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２３５ｍｇの炭酸セシウムと１２ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌し、次いで、室温で１０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ３％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１５５ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５０８】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．６８（ｑｄ，１Ｈ）；１．７８（ｑｄ，１Ｈ）；１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｓ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４８−３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｑ，１Ｈ）；４．５６（ｔｔ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）。
【０５０９】
実施例４：
（３Ｒ）−６−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−イル）アミノ］−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６５】
2017519760.tif 000069
【０５１０】
１０ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体４と１３２ｍｇの２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−アミン  １，１−ジオキシド（ＣＡＳ  ２０５０３−３９−３）と６．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２３５ｍｇの炭酸セシウムと１２ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア（３２％））勾配）で精製した。これにより、５０ｍｇの（３Ｒ）−６−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−イル）アミノ］−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５１１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．９６（ｍ，３Ｈ）；３．１７−３．２８（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；３．４７−３．６０（ｍ，３Ｈ）；３．６５（ｄｔ，１Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，１Ｈ）；４．５２（ｔｔ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０５１２】
実施例５：
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2017519760.tif 000070
【０５１３】
４ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体１０と１１８ｍｇの３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（ＣＡＳ  ８０２１３−２８−１）と２１．２ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２２６ｍｇの炭酸セシウムと２６．８ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で８時間撹拌した。追加の２１．２ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び２６．８ｍｇのキサントホスを添加し、その混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃でさらに８時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、１１０ｍｇの（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５１４】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．４４−１．７６（ｍ，１１Ｈ）；１．７７−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．３７（ｔｔ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ）；７．４６（ｔ，１Ｈ）；７．９３（ｔ，１Ｈ）；８．１２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５１５】
実施例６：
（３Ｒ）−６−｛［３−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６７】
2017519760.tif 000071
【０５１６】
２．７ｍＬのジオキサンの中の１００ｍｇの中間体４と９５ｍｇの中間体２２と１４．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と１５７ｍｇの炭酸セシウムと１８．６ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で８時間撹拌した。追加の１４．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び１８．６ｍｇのキサントホスを添加し、その混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃でさらに８時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、１００ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［３−（シクロプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５１７】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９９−１．１３（ｍ，７Ｈ）；１．５７（ｂｄ，１Ｈ）；１．６８−１．９９（ｍ，３Ｈ）；２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｂｔ，２Ｈ）；３．８５−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４８（ｔｔ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｔ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０５１８】
実施例７：
（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６８】
2017519760.tif 000072
【０５１９】
２．７ｍＬのジオキサンの中の１００ｍｇの中間体４と９６ｍｇの３−（プロパン−２−イルスルホニル）アニリン（ＣＡＳ  １７０８５６−３７−８）と１４．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と１５７ｍｇの炭酸セシウムと１８．６ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で８時間撹拌した。追加の１４．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び１８．６ｍｇのキサントホスを添加し、その混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃でさらに８時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア（３２％））勾配）で精製した。これにより、１４ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５２０】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ，３Ｈ）；１．１６（ｄ，６Ｈ）；１．５８（ｂｄ，１Ｈ）；１．７７（ｑｄ，１Ｈ）；１．８２−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｓｅｐｔ，１Ｈ，シグナルは場合により水のピークの下になっている）；３．４８−３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４９（ｔｔ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．９９（ｔ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；９．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０５２１】
実施例８：
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化６９】
2017519760.tif 000073
【０５２２】
１２．９ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体４と１６４ｍｇの中間体２６と２２．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２３５ｍｇの炭酸セシウムと２２．１ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ３％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１２５ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５２３】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５−１．１０（ｍ，７Ｈ）；１．５２（ｂｄ，１Ｈ）；１．６９（ｑｄ，１Ｈ）；１．７７（ｑｄ，１Ｈ）；１．８６（ｂｄ，１Ｈ）；２．６９−２．７８（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，１Ｈ）。
【０５２４】
実施例９：
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７０】
2017519760.tif 000074
【０５２５】
１２．９ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体４と１６５ｍｇの中間体３０と２２．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２３５ｍｇの炭酸セシウムと２７．９ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ３％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。得られた生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて摩砕し、吸引濾過した。これにより、１７０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５２６】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．１３（ｄ，６Ｈ）；１．５１（ｂｄ，１Ｈ）；１．６８（ｑｄ，１Ｈ）；１．７６（ｑｄ，１Ｈ）；１．８５（ｂｄ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，シグナルは場合により水のピークの下になっている）；３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７７．３．８７（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑ，１Ｈ）；４．５５（ｔｔ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ）。
【０５２７】
実施例１０：
［（３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝フェニル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバミン酸エチル
【化７１】
2017519760.tif 000075
【０５２８】
４ｍＬのＴＨＦの中の１００ｍｇの中間体４と１２３ｍｇの［（３−アミノフェニル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバミン酸エチル（調製についてはＷＯ２００７０７１４５５及びＷＯ２００８００６５６０に記載されている）と９．３ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と３９ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと１３．３ｍｇの２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ＣＡＳ  ２１３６９７−５３−１）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７５℃で２時間撹拌した。その混合物を蒸発乾燥させ、その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア（３２％））勾配）で精製した。これにより、２７ｍｇの［（３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝フェニル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバミン酸エチルがジアステレオマーの混合物として得られた。
【０５２９】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０５−１．１４（ｍ，６Ｈ）；１．５８（ｂｄ，１Ｈ）；１．７１−２．０１（ｍ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（２＊ｓ，３Ｈ）；３．４５−４．５８（ｍ，２Ｈ）；３．８５−３．９９（ｍ，４Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．４９（ｔｔ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３４ｂｄ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，１Ｈ）；８．０２−８．１１（ｍ，２Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０５３０】
実施例１１：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７２】
2017519760.tif 000076
【０５３１】
７ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体１５と１１８ｍｇの３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（ＣＡＳ  ８０２１３−２８−１）と２１．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２２６ｍｇの炭酸セシウムと２６．７ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ５％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１１ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５３２】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．５７（ｂｄ，１Ｈ）；１．７２（ｑｄ，１Ｈ）；１．８６（ｑｄ，１Ｈ）；１．９７（ｂｄ，１Ｈ）；２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；４．１６−４．２５（ｍ，２Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｂｄ，１Ｈ）；７．４７（ｔ，１Ｈ）；７．９４（ｔ，１Ｈ）；８．１１（ｂｄ，１Ｈ）；９．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０５３３】
実施例１２：
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７３】
2017519760.tif 000077
【０５３４】
８．２ｍＬのジオキサンの中の１００ｍｇの中間体１５と１０５ｍｇの中間体２６と１４．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と１５０ｍｇの炭酸セシウムと１７．８ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。追加の１４．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）、１５０ｍｇの炭酸セシウム、１２．１ｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）及び１７．８ｍｇのキサントホスを添加し、その混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃でさらに８時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、最初に、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０％メタノール含有量になるまでの勾配）で前精製した。その粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、１３ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５３５】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５−１．０９（ｍ，７Ｈ）；１．５５（ｂｄ，１Ｈ）；１．６９（ｑｄ，１Ｈ）；１．７９（ｑｄ，１Ｈ）；１．９０（ｂｄ，１Ｈ）；２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．８４（ｍ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｑ，１Ｈ）；４．３１（ｔｔ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０５３６】
実施例１３：
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７４】
2017519760.tif 000078
【０５３７】
８．２ｍＬのジオキサンの中の１００ｍｇの中間体１５と１０６ｍｇの中間体３０と１４．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と１５０ｍｇの炭酸セシウムと１７．８ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．１４（ｄ，６Ｈ）；１．５１（ｂｄ，１Ｈ）；１．６５（ｑｄ，１Ｈ）；１．７５（ｑｄ，１Ｈ）；１．８７（ｂｄ，１Ｈ）；２．１４−２．２７（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，１Ｈ）；３．３０（ｓｅｐｔ，１Ｈ，シグナルは場合により水のピークの下になっている）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，１Ｈ）；４．２８（ｔｔ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）。
【０５３９】
実施例１４：
（３Ｒ）−４−イソプロピル−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７５】
2017519760.tif 000079
【０５４０】
１５ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体７と１７０ｍｇの２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン（ＣＡＳ  ２０９４５−７０−４）と２５．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２７４ｍｇの炭酸セシウムと３２．５ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、１４５ｍｇの（３Ｒ）−４−イソプロピル−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５４１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．２１（ｄ，３Ｈ）；１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．０９（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．７８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．９９（ｄ，１Ｈ）。
【０５４２】
実施例１５：
（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７６】
2017519760.tif 000080
【０５４３】
１０ｍＬのジオキサンの中の１００ｍｇの中間体７と１２８ｍｇの中間体２６と１７．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と１８３ｍｇの炭酸セシウムと２１．７ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、７０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−４−イソプロピル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５４４】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９６−１．０６（ｍ，４Ｈ）；１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．２０（ｄ，３Ｈ）；１．２８（ｄ，３Ｈ）；２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．８０（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）。
【０５４５】
実施例１６：
（３Ｒ）−４−イソプロピル−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７７】
2017519760.tif 000081
【０５４６】
１０ｍＬのジオキサンの中の１００ｍｇの中間体７と１２９ｍｇの中間体３０と１７．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と１８３ｍｇの炭酸セシウムと２１．７ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、１１１ｍｇの（３Ｒ）−４−イソプロピル−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５４７】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．１２−１．１８（ｍ，６Ｈ）；１．２０（ｄ，３Ｈ）；１．２９（ｄ，３Ｈ）；３．１８−３．２８（ｍ，４Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｑ，１Ｈ）；４．８１（ｓｅｐｔ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）。
【０５４８】
実施例１７：
１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化７８】
2017519760.tif 000082
【０５４９】
４．２ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体１９と１２７ｍｇの３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（ＣＡＳ  ８０２１３−２８−１）と２２．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２４２ｍｇの炭酸セシウムと２８．７ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１７時間撹拌した。追加の２２．７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び２８．７ｍｇのキサントホスを添加し、その混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃でさらに８時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、１１１ｍｇの１，３−ジメチル−６−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３０（ｄ，３Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；４．５６（ｑ，１Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；７．０７（ｔ，１Ｈ）；７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，１Ｈ）；９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０５５１】
実施例１８：
３’−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ビフェニル−４−カルボニトリル
【化７９】
2017519760.tif 000083
【０５５２】
６．４ｍＬのトルエンの中の１５０ｍｇの中間体４と１８７ｍｇの３’−アミノビフェニル−４−カルボニトリル（ＣＡＳ  １４９５０５−７２−６）と２１ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ  ３３７５−３１−３）と７８５ｍｇの炭酸セシウムと６０ｍｇの（＋）−ＢＩＮＡＰの混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で１０時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、１１５ｍｇの３’−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝ビフェニル−４−カルボニトリルが得られた。
【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．５０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．６６（ｑｄ，１Ｈ）；１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｄｔ，１Ｈ）；３．１２（ｄｔ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．３１（ｔｔ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，１Ｈ）；７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，２Ｈ）；７．８８（ｔ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０５５４】
実施例１９：
（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８０】
2017519760.tif 000084
【０５５５】
３．９ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体１５と１２９ｍｇの３−（プロパン−２−イルスルホニル）アニリン（ＣＡＳ  １７０８５６−３７−８）と２１．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２２６ｍｇの炭酸セシウムと２６．７ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。追加の２１．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び２６．７ｍｇのキサントホスを添加し、その混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃でさらに４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、６８ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５５６】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．１７（ｄ，６Ｈ）；１．５９（ｂｄ，１Ｈ）；１．７６（ｑｄ，１Ｈ）；１．８９（ｑｄ，１Ｈ）；１．９８（ｂｄ，１Ｈ）；２．１４−２．２９（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；２．８５−２．９６（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．３１−３．４２（ｍ，１Ｈ）；４．１７−４．２９（ｍ，２Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．８８（ｔ，１Ｈ）；８．１６−８．２０（ｍ，１Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）；
旋光度［α］Ｄ２０＝−２１４．３°＋／−２．２２°（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【０５５７】
実施例２０：
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８１】
2017519760.tif 000085
【０５５８】
３．９ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体１５と１７０ｍｇの中間体３４と２１．１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２２６ｍｇの炭酸セシウムと１８．１ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）と２６．７ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２０％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１９０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５５９】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．１２−１．１７（ｍ，６Ｈ）；１．５６（ｂｄ，１Ｈ）；１．６７（ｑｄ，１Ｈ）；１．７６−１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．３１（ｍ，４Ｈ）；２．７９−２．９３（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓｐ，１Ｈ）；４．１５−４．２８（ｍ，２Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；
旋光度［α］Ｄ２０＝−２４２．９°＋／−１．３４°（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【０５６０】
実施例２１：
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８２】
2017519760.tif 000086
【０５６１】
７．５ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体１５と１８６ｍｇの２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリン（ＣＡＳ  ７８０−９０−５）と２３８ｍｇの炭酸セシウムと３８ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。追加の３８ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）を添加し、その混合物を１２０℃でさらに５時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、６５ｍｇの（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．５０（ｂｄ，１Ｈ）；１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｂｄ，１Ｈ）；２．０５−２．１８（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．２６（ｔｔ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；
旋光度［α］Ｄ２０＝−１５５．３°＋／−０．５７°（ｃ＝８．０ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【０５６３】
実施例２２：
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８３】
2017519760.tif 000087
【０５６４】
７．５ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体１５と１９８ｍｇの中間体３８と２３７ｍｇの炭酸セシウムと３８ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で９時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、９５ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．４７−１．６０（ｍ，３Ｈ）；１．６１−１．８３（ｍ，４Ｈ）；１．８９（ｂｄ，１Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．２２−２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．１９−３．２９（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，１Ｈ）；４．３１（ｔｔ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，１Ｈ）；
旋光度［α］Ｄ２０＝−２２２°＋／−０．２°（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【０５６６】
実施例２３：
（３Ｒ）−６−｛［５−（アリルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８４】
2017519760.tif 000088
【０５６７】
実施例１２の調製において、５０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（アリルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが副生物として得られた。
【０５６８】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．５０（ｂｄ，１Ｈ）；１．６３（ｑｄ，１Ｈ）；１．７６（ｑｄ，１Ｈ）；１．８７（ｂｄ，１Ｈ）；２．１０−２．２２（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．９４−４．０２（ｍ＋ｓ，１Ｈ）；４．１７（ｑ，１Ｈ）；４．２６（ｔｔ，１Ｈ）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ）；５．２８（ｄｄ，１Ｈ）；５．６１−５．７３（ｍ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；７．１７８（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）。
【０５６９】
実施例２４：
４−［（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
2017519760.tif 000089
【０５７０】
１０ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ  １６１５２３４−６４−４；  調製についてはＷＯ２０１４０９５７７４に記載されている、中間体５６）と１３１ｍｇの中間体３０と１７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と１７３ｍｇの炭酸セシウムと２２ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。１５ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）を添加し、その混合物を１２０℃でさらに４時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで稀釈し、その溶媒を蒸発させることによって、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に付した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ３％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１３０ｍｇの４−［（３Ｒ）−６−｛［５−イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５７１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，一部のシグナルは水のシグナルの下になっている）：δ＝１．０４（ｄ，３Ｈ）；１．１０−１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．４４−１．６６（ｍ，３Ｈ）；１．８９（ｂｄ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．８９−４．００（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．５０（ｔｔ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０５７２】
実施例２５：
４−［（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
2017519760.tif 000090
【０５７３】
１０ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの４−［（３Ｒ）−６−クロロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ  １６１５２３４−６４−４；  調製についてはＷＯ２０１４０９５７７４に記載されている、中間体５６）と１１４ｍｇの２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン（ＣＡＳ  ２０９４５−７０−４）と１７ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と１７３ｍｇの炭酸セシウムと２２ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。１５ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）を添加し、その混合物を１２０℃でさらに４時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで稀釈し、その溶媒を蒸発させることによって、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に付した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ３％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１３０ｍｇの４−［（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【０５７４】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０４（ｄ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．４３−１．６４（ｍ，３Ｈ）；１．９１（ｂｄ，１Ｈ）；２．８２−３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．８８−４．０３（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．５１（ｔｔ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）。
【０５７５】
実施例２６：
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８７】
2017519760.tif 000091
【０５７６】
１３０ｍｇの実施例２４を１０ｍＬのジクロロメタンと０．２２ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させた溶液を室温で１４時間撹拌した。トルエンを添加しながら、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア（３５％））勾配）で精製した。これにより、８０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，一部のシグナルは水のシグナルによって覆い隠されている）：δ＝１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．１３（ｄ，６Ｈ）；１．４１−１．６３（ｍ，３Ｈ）；１．８３（ｂｄ，１Ｈ）；２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．４１（ｔｔ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）。
【０５７８】
実施例２７：
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
2017519760.tif 000092
【０５７９】
１７０ｍｇの実施例２５を１０ｍＬのジクロロメタンと０．３ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させた溶液を室温で１４時間撹拌した。トルエンを添加しながら、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア（３５％））勾配）で精製した。これにより、９０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４２−１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．８６（ｂｄ，１Ｈ）；２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．４２（ｔｔ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，１Ｈ）。
【０５８１】
実施例２８：
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８９】
2017519760.tif 000093
【０５８２】
３．２ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体３９と１１９ｍｇの中間体３０と２５９ｍｇの炭酸セシウムと６３ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブンの中で１１０℃に１時間加熱した。その混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、５７ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５８３】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．１１−１．１７（ｍ，６Ｈ）；１．５０（ｂｄ，１Ｈ）；１．６６（ｑｄ，１Ｈ）；１．７１−１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｄｑ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓｐ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｑ，１Ｈ）；４．３１（ｔｔ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０５８４】
実施例２９：
（３Ｒ）−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９０】
2017519760.tif 000094
【０５８５】
３ｍＬのジオキサンの中の１３４ｍｇの中間体４０と１１１ｍｇの中間体３０と２４４ｍｇの炭酸セシウムと５９ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブンの中で１１０℃に１時間加熱した。その混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で前精製した。得られた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １％メタノール含有量になるまでの勾配）でさらに精製した。これにより、５７ｍｇの（３Ｒ）−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５８６】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，一部のシグナルはＤＭＳＯのシグナルによって覆い隠されている）：δ＝１．０５（ｄ，３Ｈ）；１．１０−１．１８（ｍ，６Ｈ）；１．５１（ｂｄ，１Ｈ）；１．６３（ｑｄ，１Ｈ）；１．７５（ｑｄ，１Ｈ）；１．８６（ｂｄ，１Ｈ）；２．７１（ｄｔ，２Ｈ）；２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓｐ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｑ，１Ｈ）；４．３０（ｔｔ，１Ｈ）；６．１０（ｔｔ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；
旋光度［α］Ｄ２０＝−２０１．９°＋／−０．３１°（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【０５８７】
実施例３０：
（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９１】
2017519760.tif 000095
【０５８８】
１０ｍＬのジオキサンの中の１８０ｍｇの中間体４１と１３７ｍｇの３−（プロパン−２−イルスルホニル）アニリン（ＣＡＳ  １７０８５６−３７−８）と２１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２１０ｍｇの炭酸セシウムと２７ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。１８ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）を添加し、その混合物を１２０℃でさらに４時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで稀釈し、その溶媒を蒸発させることによって、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に付した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１３０ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［３−（イソプロピルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５８９】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，一部のシグナルは水とＤＭＳＯによって覆い隠されている）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．１１−１．２０（ｍ，６Ｈ）；１．６０（ｂｄ，１Ｈ）；１．６８（ｑｄ，１Ｈ）；１．８２（ｑｄ，１Ｈ）；１．９９（ｂｄ，１Ｈ）；２．１４−２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ）；６．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，１Ｈ）；８．１４（ｄｄ，１Ｈ）；９．２７（ｓ，１Ｈ）；
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１２分、（９２％ｅｅ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２６０；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：ヘキサン（＋０．１体積％ジエチルアミン）／２−プロパノール  勾配  ５−５０％  ２−プロパノール含有量；  流量  １ｍＬ／分；  温度：２５℃；  ＤＡＤ９９６走査：２８０ｎｍ。
【０５９０】
実施例３１：
（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９２】
2017519760.tif 000096
【０５９１】
８ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体４１と１３２ｍｇの中間体３０と１８ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と１７５ｍｇの炭酸セシウムと２２ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。１５ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）を添加し、その混合物を１２０℃でさらに４時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで稀釈し、その溶媒を蒸発させることによって、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に付した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。これにより、１００ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（イソプロピルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５９２】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，一部のシグナルはＤＭＳＯの下になっている）：δ＝１．０４（ｄ，３Ｈ）；１．０９−１．１８（ｍ，６Ｈ）；１．４９−１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｑｄ，１Ｈ）；１．８８（ｂｄ，１Ｈ）；２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．８７（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓｐ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｑ，１Ｈ）；４．３０（ｔｔ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５９分（＞９５％ｅｅ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２６０；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  溶離液：水（＋０．４体積％ギ酸）／アセトニトリル  勾配  ２０−９０％  アセトニトリル含有量；  流量  １．４ｍＬ／分；  温度：２５℃；  ＭＷＤ：２５４ｎｍ。
【０５９３】
実施例３２：
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９３】
2017519760.tif 000097
【０５９４】
７．４ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体１５と１９１ｍｇの中間体４３と２１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２２６ｍｇの炭酸セシウムと２６．７ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。追加の２１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び２６．７ｍｇのキサントホスを添加し、その混合物を１２０℃でさらに７時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １％メタノール含有量になるまでの勾配）で精製した。。これにより、８４ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５９５】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）；１．５８（ｂｄ，１Ｈ）；１．６９（ｑｄ，１Ｈ）；１，８２（ｑｄ，１Ｈ）；１．９４（ｂｄ，１Ｈ）；２．１６−２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．７５−２．８８（ｍ，２Ｈ）；３．１９−３．２６（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；４．１９（ｑ，１Ｈ）；４．３２（ｔｔ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｄ，１Ｈ）；
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８９分、（９５％ｅｅ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ  １２６０；  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ３μｍ  １００×４．６ｍｍ；  移動相：水（＋０．４体積％ギ酸）／アセトニトリル  勾配  ２０−９０％  アセトニトリル含有量；  流量  １．４ｍＬ／分；  温度：２５℃；  ＭＷＤ：２５４ｎｍ。
【０５９６】
実施例３３：
（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−フェノキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９４】
2017519760.tif 000098
【０５９７】
７．４ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体１５と１７９ｍｇの中間体４５と２１ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３）と２２６ｍｇの炭酸セシウムと２６．７ｍｇのキサントホス（ＣＡＳ  １６１２６５−０３−８）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で７時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％アンモニア（３５％））勾配）で前精製した。これにより、６２ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［５−（エチルスルホニル）−２−フェノキシフェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０５９８】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０７（ｄ，３Ｈ）；１．１３（ｔ，３Ｈ）；１．５１（ｂｄ，１Ｈ）；１．６５（ｑｄ，１Ｈ）；．７７（ｑｄ，１Ｈ）；１．９０（ｂｄ，１Ｈ）；２．０６−２．２２（ｍ，５Ｈ）；２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．１８−３．２５（ｍ，５Ｈ）；４．１９（ｑ，１Ｈ）；４．２８（ｔｔ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｔｔ，１Ｈ）；７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，１Ｈ）。
【０５９９】
実施例３４：
（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９５】
2017519760.tif 000099
【０６００】
７．８ｍＬのジオキサンの中の１５０ｍｇの中間体４と２０６ｍｇの中間体３８と２４８ｍｇの炭酸セシウムと４０ｍｇの（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム−ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１：１）（ＣＡＳ  １３１０５８４−１４−５、市販されている）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。その混合物を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％のギ酸）勾配）で精製した。これにより、１１２ｍｇの（３Ｒ）−６−｛［２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０６０１】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｄ，３Ｈ）；１．４４−１．５８（ｍ，３Ｈ）；１．６２−１．８９（ｍ，５Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｄｔ，２Ｈ）；３．５７（ｄｑ，２Ｈ）；３．７７−３．９２（ｍ，４Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｑ，１Ｈ）；４．５５（ｔｔ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３９０（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ）；
旋光度［α］Ｄ２０＝−１７３．５°＋／−０．７３°（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、メタノール）。
【０６０２】
表１中の下記実施例は、実施例３４と同様にして調製した。
【表２】
2017519760.tif 000100
2017519760.tif 000101
2017519760.tif 000102
2017519760.tif 000103
2017519760.tif 000104
【０６０３】
実施例４４：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９６】
2017519760.tif 000105
【０６０４】
５０ｍｇの［（３−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］アミノ｝フェニル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバミン酸エチル（実施例１０）を３ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、０．０６ｍＬのナトリウムメトキシド溶液（メタノール中３０％）を添加し、その混合物を６０℃で４時間撹拌した。追加の０．０６ｍＬのナトリウムメトキシド溶液（メタノール中３０％）を添加し、その混合物を６０℃でさらに４時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで稀釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）に付し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １％メタノール含有量になるまでの勾配）に付した。これにより、３３ｍｇの（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０６０５】
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２−１．１３（ｍ，３Ｈ）；１．５８（ｂｄ，１Ｈ）；１．７０−２．００（ｍ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ，２Ｈ）；４．０９（ｓ，１Ｈ）；４．２３（ｑ，１Ｈ）；４．４４−４．５５（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．４４（ｔ，１Ｈ）；７．９５−８．０６（ｍ，２Ｈ）；９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０６０６】
本発明による化合物の生物学的効力
タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：ＢＲＤ４／アセチル化ペプチドＨ４結合アッセイ
１．  ＢＲＤ４ブロモドメイン１［ＢＲＤ４（１）］に関するアッセイの説明
本出願中に記載されている物質のＢＲＤ４（１）結合強度を評価するために、それら物質の、ＢＲＤ４（１）とアセチル化ヒストンＨ４の間の相互作用を用量依存的に阻害する能力を定量化した。
【０６０７】
この目的のために、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−標識化ＢＲＤ４（１）（アミノ酸６７−１５２）と配列「ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチン」を有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドの間の結合を測定する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用した。「Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １４９：  ２１４−２３１」に準じて社内で生成させた組換えＢＲＤ４（１）タンパク質を大腸菌で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティークロマトグラフィー及び（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。そのＡｃ−Ｈ４ペプチドは、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から、購入することができる。
【０６０８】
該アッセイにおいては、典型的には、各物質の１１種類の異なった濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭ、及び、２０μＭ）について、同じマイクロタイタープレート上で二反復で分析した。この目的のために、透明な３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で２ｍＭ原液を連続希釈（１：３．４）することによってＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液を調製した。これから、５０ｎＬを黒い試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中に移した。水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、  ５０ｍＭ  塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、  ０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、及び、０．０５％  血清アルブミン（ＢＳＡ）］の中の２．５倍濃縮ＢＲＤ４（１）溶液（最終濃度は、通常、当該反応体積５μＬの中の１０ｎＭ）２μＬを試験プレート内の当該物質に添加することによって試験を開始した。その後、ＢＲＤ４（１）と該物質の間の想定される複合体を前平衡化するために、２２℃での１０分間のインキュベーション段階に付した。次いで、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）及びＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ  抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５、及び、３．３４ｎＭ  ストレプトアビジンクリプテート（いずれも、「Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ」製）、並びに、６６８ｍＭ  フッ化カリウム（ＫＦ）］で構成される３μＬの１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中の溶液）を添加した。
【０６０９】
次いで、その混合物を暗所において２２℃で１時間インキュベートし、その後、４℃で、少なくとも３時間且つ一晩未満、インキュベートした。ＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成は、当該反応中に存在しているストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体までの共鳴エネルギー転移を測定することによって確認した。この目的のために、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定機器〔例えば、「Ｒｕｂｙｓｔａｒ」又は「Ｐｈｅｒａｓｔａｒ」（いずれも、「ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ」製）、又は、「Ｖｉｅｗｌｕｘ」（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕の中で、３３０−３５０ｎｍで励起させた後、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光発光を測定した。６６５ｎｍにおける発光と６２２ｎｍにおける発光の比を、形成されたＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量に関する指標とした。
【０６１０】
得られたデータ（比）は、全ての試薬がその中に存在している一連の対照に対する測定値（典型的には、３２データポイント）の平均に０％阻害を対応させて、規格化した。ここでは、被験物質の代わりに５０ｎＬのＤＭＳＯ（１００％）を使用した。１００％の阻害は、ＢＲＤ４（１）を除く全ての試薬がその中に存在している一連の対照に対する測定値（典型的には、３２データポイント）の平均に対応させた。ＩＣ５０は、４−パラメーター式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づいた回帰分析によって求めた。
【０６１１】
２．  ＢＲＤ４ブロモドメイン２［ＢＲＤ４（２）］に関するアッセイの説明
本出願中に記載されている物質のＢＲＤ４（２）結合強度を評価するために、それら物質の、ＢＲＤ４（２）とアセチル化ヒストンＨ４の間の相互作用を用量依存的に阻害する能力を定量化した。
【０６１２】
この目的のために、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−標識化ＢＲＤ４（２）（アミノ酸３５７−４４５）と配列「ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶＬＲＤＮＧＳＧＳＫ−ビオチン」を有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドの間の結合を測定する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用した。「Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １４９：  ２１４−２３１」に準じて社内で生成させた組換えＢＲＤ４（２）タンパク質を大腸菌で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティークロマトグラフィー及び（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。そのＡｃ−Ｈ４ペプチドは、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から、購入することができる。
【０６１３】
該アッセイにおいては、典型的には、各物質の１１種類の異なった濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭ、及び、２０μＭ）について、同じマイクロタイタープレート上で二反復で分析した。この目的のために、透明な３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で２ｍＭ原液を連続希釈（１：３．４）することによってＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液を調製した。これから、５０ｎＬを黒い試験プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）の中に移した。水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、  ５０ｍＭ  塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）；  ５０ｍＭ  フッ化カリウム（ＫＦ）；  ０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、及び、０．０５％  血清アルブミン（ＢＳＡ）］の中の２．５倍濃縮ＢＲＤ４（２）溶液（最終濃度は、通常、当該反応体積５μＬの中の１００ｎＭ）２μＬを試験プレート内の当該物質に添加することによって試験を開始した。その後、ＢＲＤ４（２）と該物質の間の想定される複合体を前平衡化するために、２２℃での１０分間のインキュベーション段階に付した。次いで、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）及びＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［８３．５ｎＭ  抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，  Ｃｏｄｏｌｅｔ，  Ｆｒａｎｃｅ）、及び、１２．５２ｎＭ  ストレプトアビジン−Ｅｕ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  ＃Ｗ１０２４）］で構成される３μＬの１．６７倍濃縮溶液（アッセイバッファー中の溶液）を添加した。
【０６１４】
次いで、その混合物を暗所において２２℃で１時間インキュベートし、その後、４℃で、少なくとも３時間且つ一晩未満、インキュベートした。ＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成は、当該反応中に存在しているストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから抗−６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体までの共鳴エネルギー転移を測定することによって確認した。この目的のために、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定機器〔例えば、「Ｒｕｂｙｓｔａｒ」又は「Ｐｈｅｒａｓｔａｒ」（いずれも、「ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ」製）、又は、「Ｖｉｅｗｌｕｘ」（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）〕の中で、３３０−３５０ｎｍで励起させた後、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍで蛍光発光を測定した。６６５ｎｍにおける発光と６２２ｎｍにおける発光の比を、形成されたＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量に関する指標とした。
【０６１５】
得られたデータ（比）は、全ての試薬がその中に存在している一連の対照に対する測定値（典型的には、３２データポイント）の平均に０％阻害を対応させて、規格化した。ここでは、被験物質の代わりに５０ｎＬのＤＭＳＯ（１００％）を使用した。１００％の阻害は、ＢＲＤ４（２）を除く全ての試薬がその中に存在している一連の対照に対する測定値（典型的には、３２データポイント）の平均に対応させた。ＩＣ５０は、４−パラメーター式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝Ｍａｘ＋（Ｍｉｎ−Ｍａｘ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づいた回帰分析によって求めた。
【０６１６】
３．  細胞アッセイ
細胞増殖アッセイ
本発明に従って、当該物質が細胞増殖を阻害する能力について測定した。細胞の生存は、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の中で、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて確認した。励起波長は、５３０ｎｍであり、発光波長は、５９０ｎｍであった。
【０６１７】
ＭＯＬＭ−１３細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５５４）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）の中に、４０００細胞／ウェルの密度で播種した（方法１）。
【０６１８】
あるいは、ＭＯＬＭ−１３細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５５４）は、１５３６ウェルマイクロタイタープレート上の５μＬの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）の中に、５００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０６１９】
ＭＯＬＰ−８細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５６９）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ）の中に、４０００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０６２０】
Ｂ１６Ｆ１０細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（フェノールレッドを含むＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）の中に、３００〜５００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０６２１】
ＣＨＬ−１細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−９４４６）は、９６ウェルマイクロタイタープレート上の１００μＬの増殖培地（グルタミンを含むＤＭＥＭ、１０％  ＦＣＳ）の中に、１０００細胞／ウェルの密度で播種した。
【０６２２】
３７℃で一晩インキュベートした後、蛍光値（ＣＩ値）を測定した。次いで、該プレートをさまざまな希釈物（１Ｅ−５Ｍ、３Ｅ−６Ｍ、１Ｅ−６Ｍ、３Ｅ−７Ｍ、１Ｅ−７Ｍ、３Ｅ−８Ｍ、１Ｅ−８Ｍ）で処理し、３７℃で、９６時間（ＭＯＬＭ−１３細胞、Ｂ１６Ｆ１０細胞、ＣＨＬ−１細胞）又は１２０時間（ＭＯＬＰ−８細胞）、インキュベートした。。次いで、蛍光値（ＣＯ値）を測定した。データを解析するために、ＣＩ値をＣＯ値から減じ、その結果を、当該物質の種々の希釈物で処理された細胞又はバッファー溶液のみで処理された細胞の間で比較した。それらから、ＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害するのに必要な物質濃度）を計算した。
【０６２３】
方法２においては、阻害薬と一緒に３日間インキュベートした後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、細胞数の読み出しとしてＡＴＰ濃度を測定した。その測定は、ルミノメーターを用いて実施した。
【０６２４】
該物質は、表２中の細胞系統において試験した。表２には、例として特定された適応症が示されている。
【表３】
2017519760.tif 000106
【０６２５】
４．  結果：
４．１  結合アッセイ
表３は、ＢＲＤ４（１）結合アッセイから得られた結果を示している。
【表４】
2017519760.tif 000107
【０６２６】
表４は、ＢＲＤ４（２）結合アッセイから得られた結果を示している。
【表５】
2017519760.tif 000108
【０６２７】
４．２  細胞アッセイ
表５は、細胞増殖アッセイから得られた結果を示している。
【０６２８】
表５：
本発明による化合物の、さまざまな細胞系統の増殖を阻害する能力について測定した。
【表６】
2017519760.tif 000109
2017519760.tif 000110
【配列表】
2017519760000001.app
【国際調査報告】
2017519760.tif 000114
2017519760.tif 000115
2017519760.tif 000116
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