(57)【要約】  本明細書に記載の発明は、標的療法を目指したドラッグデリバリー複合体に関する。本明細書に記載の発明は、葉酸発現性の癌を葉酸−ツブリシン複合体を用いて治療する方法に関する。また本明細書に記載の発明は、葉酸−ツブリシン複合体を用いて治療を行った後に安定（SD）の結果が得られるような、患者の葉酸発現性の癌を葉酸−ツブリシン複合体を用いて治療する方法に関する。
2017530129.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2017530129.tif 000084
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、治療を必要とする患者への癌の治療方法。
【請求項２】
癌が葉酸受容体発現性の癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が少なくとも約９８％の純度である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
癌が上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
癌が肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、平滑筋肉腫、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、軟部腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立線癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍（spinal  axis tumors）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、胆管癌、ハースル細胞甲状腺癌および食道胃接合部腺癌から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
癌がトリプルネガティブ乳癌、胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道胃接合部癌、卵巣癌、平滑筋肉腫および子宮内膜癌から成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
癌が非小細胞肺癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
癌が食道胃接合部腺癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
癌が卵巣癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
癌が胸膜中皮腫である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が非経口剤形によって投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
非経口剤形が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈投与およびくも膜下腔投与から成る群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約６．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約４．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．５ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
癌による葉酸受容体過剰発現の検出をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
投与ステップの前に検出ステップを行う、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
検出がイメージングによって行われ、そのイメージングがＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
検出がＳＰＥＣＴイメージングによって行われる、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
イメージングによる患者の葉酸受容体体質の測定をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
イメージングがＳＰＥＣＴイメージングである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
葉酸受容体体質の測定が葉酸受容体陽性の患者における評価可能病変の割合に基づく、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
患者の葉酸受容体体質が患者の臨床上の利点に関係している、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
臨床上の利点が腫瘍増殖の抑制、安定（SD）、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
臨床上の利点が安定（SD）である、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
葉酸受容体陽性病変（folate receptor positive lesions）が機能的に活性な葉酸受容体を示す、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
検出ステップにおいて式II：
【化２】
2017530129.tif 000085
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはそれらの薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に投与することを特徴とする、請求項２１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
検出ステップにおいて式III：
【化３】
2017530129.tif 000086
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、請求項２１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがテクネチウムの同位体である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
複合体が式：
【化４】
2017530129.tif 000087
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
複合体が式：
【化５】
2017530129.tif 000088
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３２〜３６に記載の方法。
【請求項３８】
測定ステップにおいて式II：
【化６】
2017530129.tif 000089
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に対して投与することを特徴とする、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
測定ステップにおいて式III：
【化７】
2017530129.tif 000090
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがテクネチウムの同位体である、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
複合体が式：
【化８】
2017530129.tif 000091
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
複合体が式：
【化９】
2017530129.tif 000092
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
式I：
【化１０】
2017530129.tif 000093
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が投与された後に安定（SD）な結果が得られるような、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を投与することを特徴とする、治療を必要とする患者への癌の治療方法。
【請求項４５】
患者が少なくとも１回の前治療を受けている、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１回の前治療が、化学療法剤、手術、放射線治療、免疫療法、光線力学的療法、幹細胞治療および温熱療法から成る群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも１回の前治療が全身療法である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
全身療法がパリフォスファミド（palifosfamide）、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびレゴラフェニブから成る群から選択される、あるいはそれらを併用する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
癌が葉酸受容体発現性である、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
化合物が少なくとも約９８％の純度である、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
癌が上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
癌が肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、 子宮内膜癌、平滑筋肉腫、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、軟部腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、 腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍（spinal axis tumors）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、胆管癌、ハースル細胞甲状腺癌および食道胃接合部腺癌から成る群から選択される、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
癌がトリプルネガティブ乳癌、胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道胃接合部腺癌、卵巣癌、平滑筋肉腫および子宮内膜癌から成る群から選択される、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項４４〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
癌が非小細胞肺癌である、請求項４４〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
癌が食道胃接合部腺癌である、請求項４４〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
癌が卵巣癌である、請求項４４〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
癌が胸膜中皮腫である、請求項４４〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
式Iで示される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩が非経口剤形によって投与される、請求項４４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
非経口剤形が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈投与およびくも膜下腔投与から成る群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約６．０ｍｇ／ｍ２である、請求項４４〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２である、請求項４４〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約４．０ｍｇ／ｍ２である、請求項４４〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．５ｍｇ／ｍ２である、請求項４４〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．０ｍｇ／ｍ２である、請求項４４〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２である、請求項４４〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２である、請求項４４〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
癌による葉酸受容体過剰発現の検出をさらに含む、請求項４４〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
投与ステップの前に検出ステップを行う、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
検出がイメージングによって行われ、そのイメージングがＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択される、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
検出がＳＰＥＣＴイメージングによって行われる、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
イメージングによる患者の葉酸受容体体質の測定をさらに含む、請求項４４〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
イメージングがＳＰＥＣＴイメージングである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
葉酸受容体体質の測定が葉酸受容体陽性の患者における評価可能病変の割合に基づく、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７５】
患者の葉酸受容体体質が患者の臨床上の利点に関係している、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
臨床上の利点が腫瘍増殖の抑制、安定（SD）、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
臨床上の利点が安定（SD）である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
検出ステップにおいて、式II：
【化１１】
2017530129.tif 000094
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはそれらの薬学的に許容可能な塩でそれに放射性核種が結合した複合体を患者に投与することを特徴とする、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
検出ステップにおいて、式III：
【化１２】
2017530129.tif 000095
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭが、ガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがテクネチウムの同位体である、請求項７９または８０に記載の方法。
【請求項８２】
複合体が式：
【化１３】
2017530129.tif 000096
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
複合体が式：
【化１４】
2017530129.tif 000097
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
測定ステップにおいて、式II：
【化１５】
2017530129.tif 000098
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に対して投与することを特徴とする、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
測定ステップにおいて、式III：
【化１６】
2017530129.tif 000099
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがテクネチウムの同位体である、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
複合体が式：
【化１７】
2017530129.tif 000100
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である、請求項８４〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
複合体が式：
【化１８】
2017530129.tif 000101
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
複合体またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与される前に、非ラベル化葉酸またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与される、請求項３２〜４３または７８〜８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
式I：
【化１９】
2017530129.tif 000102
に示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、治療が必要な患者に対する葉酸受容体過剰発現性の癌の治療方法であって、患者が葉酸受容体発現性の癌であると判定されている場合である治療方法。
【請求項９２】
患者の癌の治療薬の製造における、式I：
【化２０】
2017530129.tif 000103
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項９３】
癌が葉酸受容体発現性の癌である、請求項９２に記載の使用。
【請求項９４】
化合物が少なくとも約９８％の純度である、請求項９２または９３に記載の使用。
【請求項９５】
癌が上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される、請求項９２〜９４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９６】
癌が肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、平滑筋肉腫、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、軟部腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍（spinal axis tumors）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、胆管癌、ハースル細胞甲状腺癌および食道胃接合部腺癌から成る群から選択される、請求項９２〜９４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９７】
癌がトリプルネガティブ乳癌、胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道胃接合部腺癌、卵巣癌、平滑筋肉腫および子宮内膜癌から成る群から選択される、請求項９２〜９６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９８】
癌が非小細胞肺癌である、請求項９２〜９７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９９】
癌が食道胃接合部腺癌である、請求項９２〜９７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１００】
癌が胸膜中皮腫である、請求項９２〜９７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０１】
治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１０．０ｍｇ／ｍ２である、請求項９２〜１００に記載の使用。
【請求項１０２】
患者が葉酸受容体発現性の癌であると判定されている場合の、請求項９２〜１０１のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、35 U.S.C. § 119(e)の下において、米国仮出願第62/055,314号（2014年9月25日出願）、米国仮出願第62/065,423号（2014年10月17日出願）、米国仮出願第62/126,581号（2015年2月25日出願）、米国仮出願第62/149,927号（2015年4月20日出願）、米国仮出願第62/160,304号（2015年5月12日出願）、米国仮出願第62/166,332号（2015年5月26日出願）および米国仮出願第62/220,455号（2015年9月18日出願）の優先権を主張し、各開示の全般が引用により本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書に記載の発明は、標的療法を目指したドラッグデリバリー複合体に関する。本明細書に記載の発明は、葉酸受容体発現性の癌を葉酸-ツブリシン複合体を用いて治療する方法に関する。また本明細書に記載の発明は、葉酸-ツブリシン複合体を用いて治療を行った後に安定（SD）の結果が得られるような、患者の葉酸発現性の癌を葉酸-ツブリシン複合体を用いて治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
葉酸は悪性細胞および正常細胞の両方で、核酸の生合成および細胞分裂といった細胞内の生命活動に関して重要な役割を担っている。葉酸受容体は葉酸に対して高い親和性があり、葉酸受容体に結合することで分裂細胞の細胞周期に影響をもたらす。そのため、葉酸受容体は葉酸受容体の高発現が見られる様々な癌（例えば、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌）に関連付けられてきた。これに対して、通常細胞（例えば、腎臓、肝臓、腸および胎盤）では葉酸受容体の発現量は限られている。こうした腫瘍細胞と正常細胞の間での葉酸受容体の発現量の違いによって、葉酸受容体は低分子医薬品の開発の理想的なターゲットとなっている。葉酸複合体の開発は葉酸受容体の発現量の違いを利用した新たな治療法の発明のための１つの手段である。葉酸複合体の開発、葉酸受容体発現性の癌を特定する方法の開発および葉酸受容体陽性の癌を持つ患者を治療する方法の開発は重要な意義がある。
【０００４】
式I：
【化１】
2017530129.tif 000003
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は癌の治療に対して有効であることが知られている。
【発明の概要】
【０００５】
いくつかの実施態様において、式I：
【化２】
2017530129.tif 000004
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、治療を必要とする患者への癌の治療方法が提示される。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は葉酸受容体発現性の癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、化合物は少なくとも約９８％の純度である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌、骨髄腫から成る群から選択される癌である。
【０００６】
これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、軟部腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍（spinal axis tumors）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、胆管癌、ハースル細胞甲状腺癌、平滑筋肉腫および食道胃接合部腺癌から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌はトリプルネガティブ乳癌、胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道胃接合部腺癌、卵巣癌、平滑筋肉腫および子宮内膜癌から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌はトリプルネガティブ乳癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は非小細胞肺癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は小細胞肺癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は食道胃接合部腺癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は卵巣癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は子宮内膜癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は胸膜中皮腫である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は平滑筋肉腫である。これらの実施態様のいくつかの局面において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は非経口剤形によって投与される。
【０００７】
これらの実施態様のいくつかの局面において、非経口剤形は皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈投与およびくも膜下腔投与から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約２０．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１９．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１８．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１７．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１２．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１１．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１０．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約９．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約８．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約７．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．５ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２である。
【０００８】
別の実施態様において、本明細書に記載の方法は癌による葉酸受容体過剰発現を検出することをさらに含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、投与ステップの前に検出ステップを行う。これらの実施態様のいくつかの局面において、検出はイメージングによって行われ、そのイメージングはＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、検出はＳＰＥＣＴイメージングによって行われる。
【０００９】
これらの実施態様のいくつかの局面において、検出ステップは式II：
【化３】
2017530129.tif 000005
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである]
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に対して投与することを特徴とする。
【００１０】
これらの実施態様のいくつかの局面において、検出ステップは式III：
【化４】
2017530129.tif 000006
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはテクネチウムの同位体である。
【００１１】
これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化５】
2017530129.tif 000007
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化６】
2017530129.tif 000008
で示される化合物または薬学的に許容可能な塩である。この複合体は、99mTc-エタルフォラチドまたは99mTc複合プテロイル-γ-D-グルタミル-β-L-2,3-ジアミノプロピニル-L-アスパラチル-L-システインまたは99mTc EC20と表記される。
【００１２】
別の実施態様において、本明細書に記載の方法はイメージングによって患者の葉酸受容体体質を測定することをさらに含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージングはＳＰＥＣＴイメージングである。これらの実施態様のいくつかの局面において、葉酸受容体体質の測定は葉酸受容体陽性の患者における評価可能病変の割合に基づく。これらの実施態様のいくつかの局面において、患者の葉酸受容体体質は患者の臨床上の利点に関係している。これらの実施態様のいくつかの局面において、臨床上の利点は腫瘍増殖の抑制、安定（SD）、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、臨床上の利点は安定（SD）である。これらの実施態様のいくつかの局面において、葉酸受容体陽性病変（folate receptor positive lesions）は機能的に活性な葉酸受容体を示す。
【００１３】
これらの実施態様のいくつかの局面において、検出ステップは式II：
【化７】
2017530129.tif 000009
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に対して投与することを特徴とする。
【００１４】
これらの実施態様のいくつかの局面において、検出ステップは式III：
【化８】
2017530129.tif 000010
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする。
【００１５】
これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはテクネチウムの同位体である。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化９】
2017530129.tif 000011
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩でそれに放射性核種が結合した複合体である。
【００１６】
これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化１０】
2017530129.tif 000012
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１７】
本明細書に記載の別の実施態様において、式I：
【化１１】
2017530129.tif 000013
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が投与された後に安定（SD）な結果が得られるような、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を投与することを特徴とする、治療を必要とする患者への癌の治療方法が実施される。これらの実施態様のいくつかの局面において、患者は少なくとも１回の前治療を受けている。これらの実施態様のいくつかの局面において、少なくとも１回の前治療は化学療法剤、手術、放射線治療、免疫療法、光線力学的療法、幹細胞治療および温熱療法から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、少なくとも１回の前治療は全身療法である。これらの実施態様のいくつかの局面において、全身療法はパリフォスファミド（palifosfamide）、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびレゴラフェニブから成る群から選択される、あるいはそれらを併用する。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は葉酸受容体発現性である。これらの実施態様のいくつかの局面において、化合物は少なくとも約９８％の純度である。
【００１８】
これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、平滑筋肉腫、子宮内膜癌、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、軟部腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍（spinal axis tumors）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、胆管癌、ハースル細胞甲状腺癌および食道胃接合部腺癌から成る群から選択される。
【００１９】
これらの実施態様のいくつかの局面において、癌はトリプルネガティブ乳癌、胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道胃接合部腺癌、卵巣癌、平滑筋肉腫および子宮内膜癌から成る群から選択される。
【００２０】
これらの実施態様のいくつかの局面において、癌はトリプルネガティブ乳癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は非小細胞肺癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は小細胞肺癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は食道胃接合部腺癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は卵巣癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は子宮内膜癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は胸膜中皮腫である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は平滑筋肉腫である。
【００２１】
これらの実施態様のいくつかの局面において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は非経口剤形によって投与される。これらの実施態様のいくつかの局面において、非経口剤形は皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈投与およびくも膜下投与から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約２０．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１９．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１８．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１７．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１２．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１１．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１０．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約９．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約８．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約７．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．５ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２である。
【００２２】
別の実施態様において、本明細書に記載の方法は癌による葉酸受容体過剰発現の検出をさらに含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、投与ステップの前に検出ステップを行う。これらの実施態様のいくつかの局面において、検出はイメージングによって行われ、そのイメージングはＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、検出はＳＰＥＣＴイメージングによって行われる。
【００２３】
これらの実施態様のいくつかの局面において、検出ステップは式II：
【化１２】
2017530129.tif 000014
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に投与することを特徴とする。
【００２４】
これらの実施態様のいくつかの局面において、検出ステップは式III：
【化１３】
2017530129.tif 000015
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射線核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはテクネチウムの同位体である。
【００２５】
これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化１４】
2017530129.tif 000016
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化１５】
2017530129.tif 000017
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２６】
別の実施態様において、本明細書に記載の方法はイメージングによる患者の葉酸受容体体質の測定をさらに含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージングはＳＰＥＣＴイメージングである。これらの実施態様のいくつかの局面において、葉酸受容体体質の測定は葉酸受容体陽性の患者における評価可能病変の割合に基づく。これらの実施態様のいくつかの局面において、患者の葉酸受容体体質は患者の臨床上の利点に関係している。これらの実施態様のいくつかの局面において、臨床上の利点は腫瘍増殖の抑制、安定（SD）、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、臨床上の利点は安定（SD）である。
【００２７】
これらの実施態様のいくつかの局面において、検出ステップは式II：
【化１６】
2017530129.tif 000018
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に投与することを特徴とする。
【００２８】
これらの実施態様のいくつかの局面において、測定ステップは式III：
【化１７】
2017530129.tif 000019
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする。
【００２９】
これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはテクネチウムの同位体である。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化１８】
2017530129.tif 000020
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である。
【００３０】
これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化１９】
2017530129.tif 000021
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与される前に、非ラベル化葉酸またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与される。
【００３１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、式I：
【化２０】
2017530129.tif 000022
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、治療が必要な患者に対する葉酸受容体発現性の癌の治療方法であって、患者が葉酸受容体発現性の癌であると判定されている場合である治療方法が示される。
【００３２】
これらの実施態様のいくつかの局面において、患者は少なくとも１回の前治療を受けている。これらの実施態様のいくつかの局面において、少なくとも１回の前治療は化学療法剤、手術、放射線治療、免疫療法、光線力学的療法、幹細胞治療および温熱療法から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、少なくとも１回の前治療は全身療法である。これらの実施態様のいくつかの局面において、全身療法はパリフォスファミド（palifosfamide）、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびレゴラフェニブから成る群から選択される、あるいはそれらを併用する。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は葉酸受容体発現性の癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、化合物は少なくとも約９８％の純度である。
【００３３】
これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、平滑筋肉腫、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、軟部腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍（spinal axis tumors）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、胆管癌、ハースル細胞甲状腺癌および食道胃接合部腺癌から成る群から選択される。
【００３４】
これらの実施態様のいくつかの局面において、癌はトリプルネガティブ乳癌、胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、食道胃接合部腺癌、卵巣癌および子宮内膜癌から成る群から選択される。
【００３５】
これらの実施態様のいくつかの局面において、癌はトリプルネガティブ乳癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は非小細胞肺癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は小細胞肺癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は食道胃接合部腺癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は卵巣癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は子宮内膜癌である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は胸膜中皮腫である。これらの実施態様のいくつかの局面において、癌は平滑筋肉腫である。
【００３６】
これらの実施態様のいくつかの局面において、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は非経口剤形によって投与される。これらの実施態様のいくつかの局面において、非経口剤形は皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈投与およびくも膜下投与から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約２０．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１９．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１８．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１７．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１２．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１１．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１０．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約９．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約８．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約７．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約６．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約４．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．５ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．０ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２である。これらの実施態様のいくつかの局面において、治療上の有効量は約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２である。
【００３７】
別の実施態様において、本明細書に記載の方法は癌による葉酸受容体過剰発現の検出をさらに含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、投与ステップの前に検出ステップを行う。これらの実施態様のいくつかの局面において、検出はイメージングによって行われ、そのイメージングはＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、検出はＳＰＥＣＴイメージングによって行われる。
【００３８】
これらの実施態様のいくつかの局面において、検出ステップは式II：
【化２１】
2017530129.tif 000023
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１である二価のリンカーである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に投与することを特徴とする。
【００３９】
これらの実施態様のいくつかの局面において、検出ステップは式III：
【化２２】
2017530129.tif 000024
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１である二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはテクネチウムの同位体である。
【００４０】
これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化２３】
2017530129.tif 000025
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化２４】
2017530129.tif 000026
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００４１】
別の実施態様において、本明細書に記載の方法はイメージングによる患者の葉酸受容体体質の測定をさらに含む。これらの実施態様のいくつかの局面において、イメージングはＳＰＥＣＴイメージングである。これらの実施態様のいくつかの局面において、葉酸受容体体質の測定は葉酸受容体陽性の患者における評価可変病変の割合に基づく。これらの実施態様のいくつかの局面において、患者の葉酸受容体体質は患者の臨床上の利点に関係している。これらの実施態様のいくつかの局面において、臨床上の利点は腫瘍増殖の抑制、安定（SD）、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、臨床上の利点は安定（SD）である。
【００４２】
これらの実施態様のいくつかの局面において、測定ステップは式II：
【化２５】
2017530129.tif 000027
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１である二価のリンカーである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種のカチオンが結合した複合体を患者に投与することを特徴とする。
【００４３】
これらの実施態様のいくつかの局面において、測定ステップは式III：
【化２６】
2017530129.tif 000028
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る選択され、
Ｄはｎが０または１である二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする。
【００４４】
これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭはテクネチウムの同位体である。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化２７】
2017530129.tif 000029
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である。
【００４５】
これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体は式：
【化２８】
2017530129.tif 000030
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。これらの実施態様のいくつかの局面において、複合体またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与される前に、非ラベル化葉酸またはその薬学的に許容可能な塩は患者に投与される。
【課題を解決するための手段】
【００４６】
本発明の実施様態は下記に列挙された項によってさらに記述される：
１．式I：
【化２９】
2017530129.tif 000031
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、治療を必要とする患者への癌の治療方法。
２．癌が葉酸受容体発現性の癌である、項１に記載の方法。
３．化合物が少なくとも約９８％の純度である、項１または２に記載の方法。
【００４７】
４．癌が上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される、項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
５．癌が肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、平滑筋肉腫、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、軟部腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立線癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍（spinal  axis tumors）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、胆管癌、ハースル細胞甲状腺癌および食道胃接合部腺癌から成る群から選択される、項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【００４８】
６．癌がトリプルネガティブ乳癌、胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道胃接合部癌、卵巣癌、平滑筋肉腫および子宮内膜癌から成る群から選択される、項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
７．癌がトリプルネガティブ乳癌である、項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
８．癌が非小細胞肺癌である、項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
９．癌が食道胃接合部腺癌である、項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
１０．癌が卵巣癌である、項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
１１．癌が胸膜中皮腫である、項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
１１a．癌が小細胞肺癌である、項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
１１b．癌が平滑筋肉腫である、項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【００４９】
１２．式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が非経口剤形によって投与される、項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
１３．非経口剤形が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈投与およびくも膜下腔投与から成る群から選択される、項１２に記載の方法。
１４．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２０．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
１５．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１９．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
１６．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１８．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
１７．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１７．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
１８．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１６．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
１９．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１５．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
２０．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１４．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
２１．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１３．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
２２．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１２．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
２３．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１１．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
２４．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１０．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
２５．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約９．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
２６．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約８．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
２７．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約７．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
２８．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約６．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
２９．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
３０．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約４．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
３１．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．５ｍｇ／ｍ２である、項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
３２．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
３３．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２である、項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
３４．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２である、項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【００５０】
３５．癌による葉酸受容体過剰発現の検出をさらに含む、項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
３６．投与ステップの前に検出ステップを行う、項３５に記載の方法。
３７．検出がイメージングによって行われ、そのイメージングがＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択される、項３５または３６に記載の方法。
３８．検出がＳＰＥＣＴイメージングによって行われる、項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
３９．イメージングによる患者の葉酸受容体体質の測定をさらに含む、項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
４０．イメージングがＳＰＥＣＴイメージングである、項３９に記載の方法。
【００５１】
４１．葉酸受容体体質の測定が葉酸受容体陽性の患者における評価可能病変の割合に基づく、項３９または４０に記載の方法。
４２．患者の葉酸受容体体質が患者の臨床上の利点に関係している、項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
４３．臨床上の利点が腫瘍増殖の抑制、安定（SD）、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される、項４２に記載の方法。
４４．臨床上の利点が安定（SD）である、項４２または４３に記載の方法。
４５．葉酸受容体陽性病変（folate receptor positive lesions）が機能的に活性な葉酸受容体を示す、項４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【００５２】
４６．検出ステップにおいて式II：
【化３０】
2017530129.tif 000032
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはそれらの薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に投与することを特徴とする、項３５〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【００５３】
４７．検出ステップにおいて式III：
【化３１】
2017530129.tif 000033
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、項４５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
４８．複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される、項４７に記載の方法。
４９．複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがテクネチウムの同位体である、項４７または４８に記載の方法。
【００５４】
５０．複合体が式：
【化３２】
2017530129.tif 000034
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である、項４６に記載の方法。
【００５５】
５１．複合体が式：
【化３３】
2017530129.tif 000035
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、項４６〜５０に記載の方法。
【００５６】
５２．測定ステップにおいて式II：
【化３４】
2017530129.tif 000036
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に対して投与することを特徴とする、項３９〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【００５７】
５３．測定ステップにおいて式III：
【化３５】
2017530129.tif 000037
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、項３９〜４５のいずれか１項に記載の方法。
５４．複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される、項５３に記載の方法。
５５．複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがテクネチウムの同位体である、項５３または５４に記載の方法。
【００５８】
５６．複合体が式：
【化３６】
2017530129.tif 000038
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である、項５２〜５５のいずれか１項に記載の方法。
５７．複合体が式：
【化３７】
2017530129.tif 000039
またはその薬学的に許容可能な塩である、項５３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【００５９】
５８．式I：
【化３８】
2017530129.tif 000040
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が投与された後に安定（SD）な結果が得られるような、式Iで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を投与することを特徴とする、治療を必要とする患者への癌の治療方法。
５９．患者が少なくとも１回の前治療を受けている、項５８に記載の方法。
６０．少なくとも１回の前治療が、化学療法剤、手術、放射線治療、免疫療法、光線力学的療法、幹細胞治療および温熱療法から成る群から選択される、項５９に記載の方法。
６１．少なくとも１回の前治療が全身療法である、項５９に記載の方法。
６２．全身療法がパリフォスファミド（palifosfamide）、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびレゴラフェニブから成る群から選択される、あるいはそれらを併用する、項６１に記載の方法。
【００６０】
６３．癌が葉酸受容体発現性である、項５８〜６２のいずれか１項に記載の方法。
６４．化合物が少なくとも約９８％の純度である、項５８〜６３のいずれか１項に記載の方法。
６５．癌が上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫から成る群から選択される、項５８〜６４のいずれか１項に記載の方法。
６６．癌が肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、 子宮内膜癌、平滑筋肉腫、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、軟部腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、 腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍（spinal axis tumors）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、胆管癌、ハースル細胞甲状腺癌および食道胃接合部腺癌から成る群から選択される、項５８〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【００６１】
６７．癌がトリプルネガティブ乳癌、胸膜中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道胃接合部腺癌、卵巣癌、平滑筋肉腫および子宮内膜癌から成る群から選択される、項５８〜６６のいずれか１項に記載の方法。
６８．癌がトリプルネガティブ乳癌である、項５８〜６７のいずれか１項に記載の方法。
６９．癌が非小細胞肺癌である、項５８〜６７のいずれか１項に記載の方法。
７０．癌が食道胃接合部腺癌である、項５８〜６７のいずれか１項に記載の方法。
７１．癌が卵巣癌である、項５８〜６７のいずれか１項に記載の方法。
７２．癌が胸膜中皮腫である、項５８〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【００６２】
７３．式Iで示される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩が非経口剤形によって投与される、項５８〜７２のいずれか１項に記載の方法。
７４．非経口剤形が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈投与およびくも膜下腔投与から成る群から選択される、項７３に記載の方法。
【００６３】
７５．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２０．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜７４のいずれか１項に記載の方法。
７６．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１９．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜７５のいずれか１項に記載の方法。
７７．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１８．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜７６のいずれか１項に記載の方法。
７８．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１７．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜７７のいずれか１項に記載の方法。
７９．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１６．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜７８のいずれか１項に記載の方法。
８０．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１５．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜７９のいずれか１項に記載の方法。
８１．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１４．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８０のいずれか１項に記載の方法。
８２．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１３．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８１のいずれか１項に記載の方法。
８３．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１２．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８２のいずれか１項に記載の方法。
８４．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１１．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８３のいずれか１項に記載の方法。
８５．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約１０．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
８６．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約９．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８５のいずれか１項に記載の方法。
８７．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約８．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８６のいずれか１項に記載の方法。
８８．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約７．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８７のいずれか１項に記載の方法。
８９．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約６．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８８のいずれか１項に記載の方法。
９０．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜８９のいずれか１項に記載の方法。
９１．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約４．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜９０のいずれか１項に記載の方法。
９２．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．５ｍｇ／ｍ２である、項５８〜９１のいずれか１項に記載の方法。
９３．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜９２のいずれか１項に記載の方法。
９４．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２である、項５８〜９３のいずれか１項に記載の方法。
９５．治療上の有効量が約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２である、項５８〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【００６４】
９６．癌による葉酸受容体過剰発現の検出をさらに含む、項５８〜９５のいずれか１項に記載の方法。
９７．投与ステップの前に検出ステップを行う、項９６に記載の方法。
９８．検出がイメージングによって行われ、そのイメージングがＳＰＥＣＴイメージング、ＰＥＴイメージング、ＩＨＣおよびＦＩＳＨから成る群から選択される、項９６または９７に記載の方法。
９９．検出がＳＰＥＣＴイメージングによって行われる、項９５〜９８のいずれか１項に記載の方法。
１００．イメージングによる患者の葉酸受容体体質の測定をさらに含む、項５８〜９９のいずれか１項に記載の方法。
１０１．イメージングがＳＰＥＣＴイメージングである、項１００に記載の方法。
【００６５】
１０２．葉酸受容体体質の測定が葉酸受容体陽性の患者における評価可能病変の割合に基づく、項１００または１０１に記載の方法。
１０３．患者の葉酸受容体体質が患者の臨床上の利点に関係している、項１００〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
１０４．臨床上の利点が腫瘍増殖の抑制、安定（SD）、部分奏功および完全奏功から成る群から選択される、項１０３に記載の方法。
１０５．臨床上の利点が安定（SD）である、項１０４に記載の方法。
【００６６】
１０６．検出ステップにおいて、式II：
【化３９】
2017530129.tif 000041
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはそれらの薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に投与することを特徴とする、項９６〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【００６７】
１０７．検出ステップにおいて、式III：
【化４０】
2017530129.tif 000042
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、項９６〜９９のいずれか１項に記載の方法。
１０８．複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭが、ガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される、項１０７に記載の方法。
１０９．複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがテクネチウムの同位体である、項１０７または１０８に記載の方法。
【００６８】
１１０．複合体が式：
【化４１】
2017530129.tif 000043
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である、項１０６に記載の方法。
【００６９】
１１１．複合体が式：
【化４２】
2017530129.tif 000044
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、項１０７〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【００７０】
１１２．測定ステップにおいて、式II：
【化４３】
2017530129.tif 000045
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体を患者に対して投与することを特徴とする、項１００〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【００７１】
１１３．測定ステップにおいて、式III：
【化４４】
2017530129.tif 000046
［式中、
Ｒ’は水素またはアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはそれらが適宜置換されていてもよいものから成る群から選択され、
Ｄはｎが０または１の二価のリンカーであり、
Ｍは放射性核種のカチオンである］
で示される複合体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、項１００〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
１１４．複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがガリウムの同位体、インジウムの同位体、銅の同位体、テクネチウムの同位体およびレニウムの同位体から成る群から選択される、項１１３に記載の方法。
１１５．複合体またはその薬学的に許容可能な塩に含まれるＭがテクネチウムの同位体である、項１１３または１１４に記載の方法。
【００７２】
１１６．複合体が式：
【化４５】
2017530129.tif 000047
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩で、それに放射性核種が結合した複合体である、項１１２〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
【００７３】
１１７．複合体が式：
【化４６】
2017530129.tif 000048
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、項１１２〜１１６のいずれか１項に記載の方法。
１１８．複合体またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与される前に、非ラベル化葉酸またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与される、項６０〜７２または１０６〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
【００７４】
１１９．式I：
【化４７】
2017530129.tif 000049
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、治療が必要な患者に対する葉酸受容体過剰発現性の癌の治療方法であって、患者が葉酸受容体発現性の癌であると判定されている場合である治療方法。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】パクリタキセル耐性ＫＢ−ＰＲ１０腫瘍に対するパクリタキセル、ＥＣ１４５およびＥＣ１４５６の抗腫瘍効果。ＫＢ−ＰＲ１０腫瘍細胞（１ｘ１０６）はｎｕ／ｎｕマウスの皮下に接種され、無作為に抽出されたマウスにおいて治療が開始された。それぞれの曲線は５つの腫瘍における平均値を示す。■、コントロール；▲、パクリタキセル、２０ｍｇ／ｋｇ、ＴＩＷｘ２；◆、ＥＣ１４５、２μｍｏｌ／ｋｇ、ＴＩＷｘ２；●、ＥＣ１４５６、１μｍｏｌ／ｋｇ、ＴＩＷｘ２。
【図２】ＬＵ２５０５腫瘍を有するマウスにおけるＥＣ１４５６の抗腫瘍効果。ＬＵ２５０５腫瘍細胞はメスのＢａｌｂ／ｃ、ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に接種された。それぞれの曲線は５つの腫瘍における平均値を示す。■、ＬＵ２５０５コントロール；●、ＥＣ１４５６、２μｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷｘ２；▲、ＥＣ１４５６、２μｍｏｌ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２。
【図３】ＬＵ１１４７腫瘍を有するマウスにおけるＥＣ１４５６の抗腫瘍効果。ＬＵ１１４７腫瘍細胞はメスのＢａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に接種された。それぞれの曲線は５つの腫瘍における平均値を示す。■、ＬＵ１１４７コントロール；●、ＥＣ１４５６、２μｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷｘ２；▲、ＥＣ１４５６、２μｍｏｌ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２。
【図４】ＫＢ大腫瘍（large KB tumors）を有するマウスにおけるＥＣ１４５６の抗腫瘍効果。ＥＣ１４５６が２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり、週に３回）であるとき、１０００および１４００ｍｍ３の両方の群において良好な抗腫瘍活性が発揮され１００％治癒した。ａ．■、コントロール；ｂ．●、７００ｍｍ３腫瘍；ｃ．●、１０００ｍｍ３腫瘍；ｄ．●、１４００ｍｍ３腫瘍。
【００７６】
【図５】ＳＴ０４０子宮内膜腫瘍を有するマウスにおけるＥＣ１４５６の抗腫瘍効果。１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを用いた治療（２週間にわたり、週に１回）では最小の抗腫瘍活性が示され、安定（SD）を示した動物はいなかった。ＥＣ１４５６が１．５μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり、週に２回）および３μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり、週に１回）であるとき、わずかに良好な抗腫瘍活性が発揮され、それぞれ２匹が安定（SD）／１匹が部分奏功および２匹が安定（SD）であった。ａ．■、コントロール｛０，０，０，０｝／５；ｂ．▼、パクリタキセル１５ｍｇ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２｛０，０，０，０｝／３；ｃ．▲、ＥＣ１４５６、１．５μｍｏｌｅｓ／ｋｇ、ＢＩＷｘ２｛２，１，０，０｝／５；ｄ．▲、ＥＣ１４５６、３μｍｏｌｅｓ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２｛２，１，０，０｝／５。点線は投薬最終日を表す。すべての結果は安定、部分奏功、完全奏功、治癒｛SD、PR、CR、Cure｝として示す。
【図６】ＳＴ５０２ ＴＮＢＣ腫瘍を有するマウスにおけるＥＣ１４５６の抗腫瘍効果。１ｍｇ／ｋｇのエリブリンメシル酸塩を用いた治療（２週間にわたり、週に１回）では最小の抗腫瘍活性が示され、１匹が安定（SD）／１匹が部分奏功を示した。ＥＣ１４５６が２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり、週に２回）および４μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり、週に１回）であるとき、抗腫瘍活性は見られなかった。ａ．■、コントロール｛０，０，０，０｝／７；ｂ．▼、エリブリンメシル酸塩，１ｍｇ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２｛１，１，０，０｝／７；ｃ．▲、ＥＣ１４５６、２μｍｏｌｅｓ／ｋｇ、ＢＩＷｘ２｛０，０，０，０｝／７；ｄ．▲、ＥＣ１４５６、４μｍｏｌｅｓ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２｛０，０，０，０｝／７。点線は投薬最終日を表す。すべての結果は｛SD、PR、CR、Cure｝として示す。
【図７】ＳＴ７３８ ＴＮＢＣ腫瘍を有するマウスにおけるＥＣ１４５６の抗腫瘍効果。１ｍｇ／ｋｇのエリブリンメシル酸塩を用いた治療（２週間にわたり、週に１回）ではいくらか抗腫瘍活性が発揮され、５匹が安定（SD）／２匹が部分奏功を示した。ＥＣ１４５６が２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり、週に２回）および４μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり、週に１回）であるときもまた、いくらか抗腫瘍活性が発揮され、それぞれ２匹が安定（SD）／３匹が部分奏功および２匹が安定（SD）／５匹が部分奏功を示した。ａ．■、コントロール｛０，０，０，０｝／７；ｂ．▼、エリブリンメシル酸塩１ｍｇ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２｛５，２，０，０｝／７；ｃ．▲、ＥＣ１４５６、２μｍｏｌｅｓ／ｋｇ、ＢＩＷｘ２｛２，３，０，２｝／７；ｄ．▲、ＥＣ１４５６、４μｍｏｌｅｓ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２｛２，５，０，０｝／７。点線は投薬最終日を表す。すべての結果は｛SD、PR、CR、Cure｝として示す。
【図８】ＳＴ０２４卵巣腫瘍を有するマウスにおけるＥＣ１４５６の抗腫瘍効果。１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを用いた治療（２週間にわたり、週に１回）では抗腫瘍活性は見られなかった。ＥＣ１４５６が２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり、週に２回）および４μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり、週に１回）であるとき、抗腫瘍治癒活性（１００％の動物が治癒を示した）が発揮された。ａ．■、コントロール｛０，０，０，０｝／７；ｂ．▼、パクリタキセル１５ｍｇ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２｛０，０，０，０｝／７；ｃ．▲、ＥＣ１４５６、２μｍｏｌｅｓ／ｋｇ、ＢＩＷｘ２｛０，１，０，６｝／５；ｄ．▲、ＥＣ１４５６、４μｍｏｌｅｓ／ｋｇ、ＳＩＷｘ２｛０，２，０，５｝／５。点線は投薬最終日を表す。すべての結果は｛SD、PR、CR、Cure｝として示す。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
（定義）
本発明によれば、「機能的に活性な葉酸受容体」とは葉酸が結合する葉酸受容体をいう。
【００７８】
本発明によれば、「臨床上の利点」とは化合物Iを用いた治療に対する患者の反応のことをいい、その反応にはアメリカ合衆国の食品医薬品局によって定義される臨床上の利点の中でも、総合的な患者の生存、化合物Iを用いた治療を４回以上（例えば、４週間にわたる治療）受けることのできる能力、腫瘍増殖の抑制、安定（SD）、部分奏功および／または完全奏功が含まれる。
【００７９】
本発明によれば、「腫瘍増殖の抑制」とは化合物Iを用いた治療の間に、腫瘍の大きさの減少、完全な腫瘍の消失または患者の腫瘍増殖が３０％未満であることをいう。
【００８０】
本発明によれば、「安定（SD）」とは化合物Iを用いた治療の間に、患者の物質的な病気の進行が見られないことをいう。
【００８１】
本発明によれば、「部分奏功」とは化合物Iを用いた治療の間に、腫瘍の大きさが３０％以上減少することをいう。
【００８２】
本発明によれば、「完全奏功」とは化合物Iを用いた治療の間に、検出可能な疾患が消失することをいう。
【００８３】
本発明によれば、「前治療」とは患者が当技術分野で周知の前治療を少なくとも１回受けていることをいう。前治療は、当技術分野で周知のいかなる治療でありうることが理解され、これらに限定はされないが、化学療法剤、手術、放射線治療、免疫療法、光線力学的療法、幹細胞治療、温熱療法などが含まれる。前治療には全身治療が含まれ、これらに限定はされないが、パリフォスファミド（palifosfamide）、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、レゴラフェニブおよびそれらの組み合わせによる治療が含まれる。
【００８４】
本発明によれば、用語「アルキル」には適宜分岐していてもよい炭素原子の鎖が含まれる。本明細書で用いられる用語「アルケニル」および「アルキニル」には適宜分岐していてもよい炭素原子の鎖が含まれ、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合が含まれる。当然のことながら、アルキニルにはまた、１つ以上の二重結合が含まれうる。さらに当然のことながら、特定の実施態様において、アルキルは有利にはＣ1−Ｃ24、Ｃ1−Ｃ12、Ｃ1−Ｃ8、Ｃ1−Ｃ6およびＣ1−Ｃ4のような、限定された長さである。実例として、Ｃ1−Ｃ8、Ｃ1−Ｃ6、Ｃ1−Ｃ4のような、とりわけ限定された長さのアルキル基は低級アルキルと称されうる。さらに当然のことながら、特定の実施態様において、アルケニルおよび／またはアルキニルはそれぞれ有利には、Ｃ2−Ｃ24、Ｃ2−Ｃ12、Ｃ2−Ｃ8、Ｃ2−Ｃ6およびＣ2−Ｃ4のような限定された長さでありうる。実例として、Ｃ2−Ｃ8、Ｃ2−Ｃ6、Ｃ2−Ｃ4のような、とりわけ限定された長さのアルケニルおよび／またはアルキニル基は低級アルケニルおよび／またはアルキニルと称されうる。低級アルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基は親油性が小さくなりうるため、それによって異なる薬物動態的挙動を示しうることが本明細書において理解される。本明細書に記載の発明の実施態様において、当然のことながら、いずれの場合にも、アルキルを再引用した記述は本明細書で定義されるアルキルを意味し、適宜低級アルキルを意味する。本明細書に記載の実施態様において、当然のことながら、いずれの場合にも、アルケニルを再引用した記述は本明細書で定義されるアルケニルを意味し、適宜低級アルケニルを意味する。本明細書に記載の実施態様において、当然のことながら、いずれの場合にも、アルキニルを再引用した表記は本明細書で定義されるアルキニルを意味し、適宜低級アルキニルを意味する。アルキル、アルケニルおよびアルキニルの例は、これらに限定はされないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、２-ペンチル、３-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、および１つ以上の二重結合および／または三重結合を含む対応する官能基またはそれらの組み合わせである。
【００８５】
本発明によれば、用語「ヘテロアルキル」には炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含む原子の鎖であって、適宜分岐していてもよいものが含まれる。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。ある特定のバリエーションにおいて、ヘテロ原子の例としては、リンおよびセレンも挙げられる。本明細書で用いられる用語「シクロヘテロアルキル」にはヘテロシクリルおよびヘテロ環が含まれ、ヘテロアルキルのように炭素と少なくとも１つのヘテロ原子を含む原子の鎖であって、適宜分岐していてもよく、少なくとも１部が環化している鎖が含まれる。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。ある特定のバリエーションにおいて、ヘテロ原子の例としては、リンおよびセレンも挙げられる。シクロヘテロアルキルの例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【００８６】
本発明によれば、用語「アリール」には炭素原子が６〜１４個から成る環を持つ単環式および多環式の芳香族炭素環基が含まれ、そのそれぞれは適宜置換されていてもよい。芳香族炭素環基の例として本明細書で記述されているものとしては、これらに限定されないが、フェニル、ナフタニルなどが挙げられる。本発明によれば、用語「ヘテロアリール」には原子が５〜１０個から成る芳香族複素環基が含まれ、そのそれぞれは適宜置換されていてもよい。芳香族複素環基の例としては、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられる。本発明によれば、用語「ヘテロアリールアルキル」には本明細書に記載の「アルキル」基と本明細書に記載の「ヘテロアリール」基の組み合わせが含まれる。本発明によれば、「アリールアルキル」という用語には本明細書に記載の「アルキル」基と本明細書に記載の「アリール」基の組み合わせが含まれ、例としてベンジル基が挙げられる。
【００８７】
本発明によれば、用語「アミノ」には、ＮＨ2基、アルキルアミノ、アミノアルキルおよびジアルキルアミノが含まれ、ジアルキルアミノに含まれる２つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい（すなわちアルキルアルキルアミノ）。例として、アミノにはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが含まれる。加えて、当然のことながら、アミノアルキルまたはアシルアミノのようにアミノが別の用語を修飾するまたは別の用語に修飾される場合、アミノという用語の上記の特定のバリエーションがその中に含まれる。例として、アミノアルキルにはＨ2Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが含まれる。例として、アシルアミノにはアシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが含まれる。
【００８８】
本発明によれば、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味し、ヒドロキシは本明細書において考慮された多数の官能基に付加することができ、その結果生じるものとしては、例えば、ヒドロキシルアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロへテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどが挙げられ、それぞれは適宜置換されていてもよい。
【００８９】
本明細書で用いられる用語「適宜置換された」には、適宜置換された基において、水素が他の官能基に置き換えられたものが含まれる。このような他の官能基の実例として、これらに限定はされないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられる。例として、いずれのアミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールへテロアルキルおよび／またはスルホン酸も、適宜置換されていてもよい。
【００９０】
本明細書で用いられる用語「適宜置換されたアリール」および「適宜置換されたヘテロアリール」には、適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールにおいて、水素原子が他の官能基に置き換えられたものが含まれる。このような他の官能基の実例としては、これらに限定はされないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられる。例として、いずれのアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールへテロアルキルおよび／またはスルホン酸が適宜置換されていてもよい。
【００９１】
置換基の例としては、これらに限定はされないが、基−(ＣＨ2)xＺXが挙げられ、ここでｘは０〜６の整数であり、Ｚxはハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシを含む）、適宜置換されたアロイルオキシ、アルキル（Ｃ1−Ｃ6アルキルを含む）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6アルコキシを含む）、シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルを含む）、シクロアルコキシ（Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシを含む）、アルケニル（Ｃ2−Ｃ6アルケニルを含む）、アルキニル（Ｃ2−Ｃ6アルキニルを含む）、ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルを含む）、ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシを含む）、ハロシクロアルキル（Ｃ3−Ｃ8ハロシクロアルキルを含む）、ハロシクロアルコキシ（Ｃ3−Ｃ8ハロシクロアルコキシを含む）、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノアルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノおよびニトロから成る群から選択される。あるいはＺxは−ＣＯ2Ｒ4および−ＣＯＮＲ5Ｒ6から成る群から選択され、ここでＲ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルから選択される。
【００９２】
本発明によれば、本明細書で用いられる用語「投与」には、本明細書に記述される化合物および葉酸イメージング剤の複合体を患者に導入するすべての方法が含まれ、これらに限定はされないが、経口投与（po）、静脈投与（iv）、筋肉内投与（im）、皮下投与（sc）、経皮投与、吸入投与、頬側投与、眼内投与、舌下投与、膣内投与、直腸内投与などが含まれる。本明細書に記載される化合物および葉酸イメージング剤の複合体は、従来の非中毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよび溶媒を含む剤形および／または処方によって投与されうる。
【００９３】
（実施態様の詳細な記述）
本明細書に記載の出願人の発明によれば、上記の概要に示される番号付けされた項、またはその組み合わせに関する実施態様は、本特許出願の詳細な記述の項で記述されるあらゆる実施態様との組み合わせとして考慮される。
【００９４】
ある実施態様において、本明細書に記載の方法はヒトの臨床医学および獣医学の両方での応用に用いることができる。従って、「患者」は本明細書に記載の化合物または葉酸イメージング剤の複合体を投与されうるが、その「患者」はヒト、または獣医学での応用の場合には、実験動物、家畜、飼育動物もしくは野生動物でありうる。ある局面においては、患者はヒト、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスターなど）のような実験動物、ウサギ、サル、チンパンジー、飼育動物（イヌ、ネコおよびウサギなど）、家畜（ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジおよびヤギなど）および捕獲された野生動物（クマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカおよびクジラなど）でありうる。
【００９５】
様々な実施態様において、本明細書に記載の癌は良性腫瘍および悪性腫瘍を含む腫瘍形成性の癌細胞集団または非腫瘍形成性の癌でありうる。癌は自発的にまたは患者の生殖細胞変異あるいは体細胞変異によって、あるいは化学誘導、ウイルス誘導および放射線誘導によって生じうる。本明細書に記載された発明が適応される癌は、これらに限定はされないが、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭癌、白血病、腺癌および骨髄腫が含まれる。
【００９６】
いくつかの局面において、癌は肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌、頸部癌、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、平滑筋肉腫、直腸癌、胃癌、結腸癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、卵管癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、副腎癌、軟部腫瘍、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱癌、バーキットリンパ腫、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（CNS）腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄軸腫瘍（spinal axis tumors）、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、胆管癌、ハースル細胞甲状腺癌または食道胃接合部腺癌でありうる。
【００９７】
化合物Iは式：
【化４８】
2017530129.tif 000050
を有し、本明細書に記載の複合体は以下の式：
【化４９】
2017530129.tif 000051
【化５０】
2017530129.tif 000052
【化５１】
2017530129.tif 000053
【化５２】
2017530129.tif 000054
を含む。別の実施態様において、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージングなどによって検出可能な様々な葉酸イメージング剤の複合体を用いることができる。イメージングの厳密な方法は本明細書に記載されたイメージング剤に限定されない。本明細書に記載された葉酸イメージング剤の複合体（ＰＥＴイメージングやＳＰＥＣＴイメージングなどに用いることのできる、本明細書に記述された化学式および薬剤薬剤を含む）は、まとめて「葉酸イメージング剤の複合体」と呼ばれる。
【００９８】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物や葉酸イメージング剤の複合体は癌細胞上で過剰発現している葉酸受容体に結合する。癌細胞では葉酸受容体が優先的に発現（または過剰発現）しているため、ある実施局面においては、本化合物および葉酸イメージング剤の複合体は、癌細胞上の葉酸受容体に通常細胞と比較して異なる様子で結合することができる。
【００９９】
ある実施局面において、本明細書に記載の複合体に含まれる化学結合（例えば、「Ｄ」または「二価のリンカー」）は直接的な結合であり得、またその結合は中間的なリンカーを介していてもよい。ある実施態様において、中間的なリンカーが存在する場合には、中間的なリンカーは当技術分野で周知のいかなる生体適合性のリンカーでありうる。ある実施態様において、二価のリンカーは約１〜約３０の炭素原子を含む。別の実施態様において、二価のリンカーは約２〜約２０の炭素原子を含む。他の実施態様において、低分子量の二価のリンカー（すなわち、分子量がおよそ約３０〜約３００であるもの）が用いられる。
【０１００】
ある実施態様において、二価のリンカーは葉酸またはイメージング剤に直接的に結合したヘテロ原子を含む。ある実施態様において、ヘテロ原子は窒素である。別の実施態様において、二価のリンカーは適宜置換されていてもよいジアミノアルキレンを含む。ある実施態様において、適宜置換されたジアミノアルキレンはジアミノ酸である。別の実施態様において、二価のリンカーは１つ以上の適宜置換されたジアミノアルキレン部位、および１つ以上の適宜置換されたアミノ酸を含む。ある実施例において、二価のリンカーはグルタミン酸を含む。
【０１０１】
別の実施態様において、二価のリンカーは１つ以上のアミノ酸を含む。あるバリエーションでは、二価のリンカーは１つのアミノ酸を含む。別のバリエーションでは、二価のリンカーは２〜約５０、２〜約３０あるいは２〜約２０残基のアミノ酸を有するペプチドを含む。別のバリエーションでは、二価のリンカーは約４〜約８残基のアミノ酸を有するペプチドを含む。このようなアミノ酸は、例えば、天然に存在するアミノ酸またはその立体異性体から選択される。別の実施態様において、ここでのアミノ酸は他のあらゆるアミノ酸でもよく、例えば一般式：
【化５３】
2017530129.tif 000055
［式中、
Ｒ１は水素、アルキル、アシル、または適切な窒素保護基であり、
アミノ酸中のＲ２およびＲ３は水素または置換基であり、それぞれは各々独立して選択され、
ｑは１、２、３、４または５などの整数である］
で示されるアミノ酸でもよい。実例として、アミノ酸中のＲ２および／またはＲ３は、これらに限定はされないが、それぞれ独立に、水素、または天然に存在するアミノ酸の側鎖（例えば、メチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、チオメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、グアニジノプロピルなど）およびそれらの誘導体および保護誘導体に対応する。上記の式は全ての立体異性体のバリエーションを含む。例えば、アミノ酸はアスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、グルタミン、アルギニン、セリン、オルニチン、スレオニン、などから選択されうる。あるバリエーションでは、二価のリンカーは少なくとも２残基のアミノ酸はアスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、グルタミン、アルギニン、セリン、オルニチンおよびスレオニンから選択される。別のバリエーションでは、二価のリンカーは２〜５残基であり、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、グルタミン、アルギニン、セリン、オルニチンおよびスレオニンから選択されるアミノ酸を含む。別のバリエーションでは、二価のリンカーはトリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチドまたはヘキサペプチドを含み、それらはアスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、アルギニンおよびオルニチン、およびそれらの組み合わせを含む。
【０１０２】
別の実施態様において、二価のリンカーは１つ以上のスペーサーリンカーを含みうる。スペーサーリンカーの例は下記の表に示されている。下記に、限定されないが、スペーサーリンカーの例が記述されており、＊は複合体中の葉酸またはイメージング剤のイメージング部位に結合する位置を示す。
【表１−１】
2017530129.tif 000056
【表１−２】
2017530129.tif 000057
【０１０３】
本明細書に記載の方法の別の実施態様において、本明細書に記載の化合物および葉酸イメージング剤の複合体の薬学的に許容可能な塩が提供される。本明細書に記載の化合物および葉酸イメージング剤の複合体の薬学的に許容可能な塩はそれらの酸付加体および塩基の塩を含む。
【０１０４】
適切な酸付加塩は非毒性の塩を形成する酸から形成される。実例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メシル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩（saccharate salt）、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物および葉酸イメージング剤の複合体の適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩のような、酸および塩基のヘミ塩もまた形成しうる。
【０１０６】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および葉酸イメージング剤の複合体は１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む剤形として投与されうる。担体は賦形剤でありうる。担体の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性における担体の影響および剤形の性質などの要因によって大幅に影響される。本明細書に記載の化合物および葉酸イメージング剤の複合体の輸送にふさわしい医薬組成物およびその製造方法は、当業者にとっては非常に明白である。このような組成および製造方法は、例えば、Remington： The Science ＆ Practice of Pharmacy, 21th Edition (Lippincott Williams ＆ Wilkins, 2005)にも記載されており、本明細書の参考文献にも組み込まれている。
【０１０７】
ある実施局面において、薬学的に許容可能な担体には生理学的に適合性のあるあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収抑制剤など、およびそれらの組み合わせが含まれる。ある実施態様において、担体は非経口投与において適切である。薬学的に許容可能な担体には滅菌水溶解液または分散液および、注射可能な滅菌水溶解液または分散液を用時調製するための滅菌粉末が含まれる。補助的な活性化合物もまた本発明の組成物に含まれうる。
【０１０８】
様々な実施態様において、液剤は懸濁液および溶液を含みうる。このような剤形は、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および１つ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含みうる。液剤はまた固体の再構成によっても調製されうる。
【０１０９】
ある実施態様において、水性懸濁液は適切な賦形剤と混合された活性物質を含みうる。このような賦形剤には懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガム）、天然に存在するリン脂質のような分散剤あるいは湿潤剤（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸部分エステルおよびヘキシトールの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸部分エステルおよびヘキシトール無水物の縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）である。水性懸濁液はまた１つ以上の保存料（例えばアスコルビン酸、ヒドロキシ安息香酸エチル、ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、またはパラヒドロキシ安息香酸エステル）または１つ以上の着色料が含まれうる。
【０１１０】
ある実施態様において、水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適切な分散性粉末および顆粒は、懸濁剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存料と混合された有効成分である。さらに賦形剤（例えば着色料）もまた含まれうる。
【０１１１】
適切な乳化剤は天然に存在するガム（例えばアカシアガムまたはトラガントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば大豆レシチン）、および脂肪酸部分エステルおよびヘキシトール無水物を含むエステル（例えばソルビタンモノオレート）、および前述の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）でありうる。
【０１１２】
別の実施態様において、等張剤（例えば糖、マンニトールやソルビトールなどの多価アルコールまたは塩化ナトリウム）は組成物に含まれうる。吸収を遅らせる物質（例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチン）を組成に含めることによって、注入可能な組成物の持続的吸収がもたらされる。
【０１１３】
経口投与の実施形式は錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ剤などを含む。
【０１１４】
本明細書に記載の癌型に応じて、投与経路および／または、化合物および／もしくは葉酸イメージング剤の複合体が局所的または全身的に投与されるかどうか、といった許容可能な投薬方法は幅広く本明細書において考慮され、投薬量は約１μｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇまで含まれる。投薬は単回投与または分割投与であり、１日１回（q.d.）、１日２回（b.i.d.）、１日３回（t.i.d.）、または１日おき、週間に２回（b.i.w.）、週に１回、月に１回、四半期に１回などを含む様々なプロトコルに従い投与されうる。これらのそれぞれの場合において、当然のことながら、本明細書に記載の治療上の有効量は、投薬プロトコルによって決定された、投与の一連の過程あるいは１日、１週間、１ヶ月または四半期あたりの総投与量に相当する。
【０１１５】
ある局面において、本明細書に記載の化合物または葉酸イメージング剤の複合体は、血流中、筋肉中または内臓中に直接投与されうる。このような非経口投与のための好ましい投与経路には静脈輸送、動脈輸送、腹腔内輸送、くも膜下腔輸送、硬膜外輸送、脳室内輸送、尿道内輸送、胸骨内輸送、頭蓋内輸送、腫瘍内輸送、筋肉内輸送、および皮下輸送が含まれる。非経口投与のための好ましい方法には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器および点滴が含まれる。
【０１１６】
ある実施局面において、非経口剤形は塩、炭水化物および緩衝剤（ｐＨが３〜９であるのが好ましい）などの担体または賦形剤を含みうる典型的な水溶液であるが、いくつかの適用においては、非水滅菌溶液として、または滅菌済み脱パイロジェン水のような適切な溶媒と併せて用いるための乾燥剤形としてより適切に処方されうる。別の実施態様において、本明細書に記載のあらゆる液剤は本明細書に記載の化合物または葉酸イメージング剤の複合体の非経口投与に適応しうる。滅菌条件下での非経口剤形の製造（例えば滅菌条件下での凍結乾燥）は、当技術分野で周知の標準的な薬学的な技術を用いて簡単に達成される。ある実施態様において、溶解促進剤の添加などの適切な製剤技術を用いることによって、非経口剤形の調整に用いられる化合物または葉酸イメージング剤の複合体の溶解度は増加しうる。
【０１１７】
様々な実施態様において、非経口投与の剤形は速放出および／または調節放出を志向して調製される。ある実施局面において、本発明の活性物質（すなわち本化合物あるいは葉酸イメージング剤の複合体）は徐放性剤形（例えば徐放性ポリマーを含む組成）として投与されうる。活性な化合物または葉酸イメージング剤の複合体は、移植およびマイクロカプセル化輸送システムを含む放出制御剤形などの、本化合物または葉酸イメージング剤の複合体が速放出されるのを抑制する担体とともに調製されうる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体（PGLA）などの生分解性かつ生体適合性のポリマーが利用されうる。これらの剤形の製造方法は当技術分野で周知である。別の実施態様において、本明細書に記載の化合物または葉酸イメージング剤の複合体あるいは化合物または葉酸イメージング剤の複合体を含む組成物は必要に応じて継続的に投与されうる。
【０１１８】
ある実施態様において、キットが提供される。活性物質および葉酸イメージング剤の組み合わせが投与される場合、逐次投与または同時投与するのに適切なキットの形式で２つ以上の医薬組成物が混合されうる。このようなキットは、２つ以上の別々の医薬組成物で、そのうちの少なくとも１つには本明細書に記載の化合物または葉酸イメージング剤の複合体を含み、そして別々に組成物を保持するための手段、例えば容器、分割ボトルまたは金属包装などを含む。別の実施態様において、１つ以上の本明細書に記載された化合物または葉酸イメージング剤の複合体を含む組成物で、患者の選別および／または治療において化合物または葉酸イメージング剤の複合体を使用するための説明を示すラベルを有する容器中にある組成物が提供される。
【０１１９】
ある実施態様において、注入可能な滅菌溶液は、必要な分量の活性物質を、必要に応じて上述の成分とともに適切な溶媒中に加え、続いて濾過滅菌を行うことで調製されうる。一般的に分散液は活性化合物または葉酸イメージング剤の複合体を分散剤および上述のあらゆる添加成分を含む滅菌溶媒に加えることで調製される。注入可能な滅菌溶液の調製に用いられる滅菌粉末の場合、望ましい製造方法は、有効成分とあらゆる目的の添加成分との粉末のあらかじめ濾過滅菌した溶液からその粉末を産生する真空乾燥および凍結乾燥であり、またはそれらの成分は同時に濾過滅菌してもよい。
【０１２０】
組成物は溶液、マイクロエマルジョン、リポソームまたは薬剤の高濃度化に適した他の秩序構造として製剤化されうる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒でありうる。ある実施態様において、適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には要求される粒子径の維持、および界面活性剤の使用によって維持されうる。
【０１２１】
化合物Iを投与するあらゆる有効な治療計画が用いられうる。例えば、化合物Iは単一投与として投与してもよく、または分割して１日複数回投与の治療計画で投与してもよい。さらに、変則的治療計画（例えば週に１〜５日の治療）を毎日の治療の代わりに用いてもよく、本明細書に記載の方法のために、そのような断続的なまたは変則的な日々の治療計画が毎日の治療と同等として見なされ、考慮される。ある実施態様において、患者は癌治療のために化合物Iを複数回注射されることで治療される。ある実施態様において、患者は化合物Iを複数回（約２〜約５０回以下であるのが好ましい）、例えば、１２〜７２時間または４８〜７２時間の間隔で注射される。化合物Iのさらなる注射は、初めの注射後数日から数ヶ月の間隔で患者に行われ、さらなる注射は癌の再発を防ぎうる。
【０１２２】
化合物Iを用いた治療のいずれかの適切なコースが用いられる。ある実施態様において、個々の投与量および投与計画は１ヶ月の総投与量が約１５ｍｇであるように選択される。ある例において、化合物Iは４週間のサイクルのうち１、２、３週目は１日１回の投与で週５日投与され、４週目は投与されない。別の例において、化合物Iは４週間のサイクルのうち１、３週目に１日１回の投与で週３日投与され、２，４週目には投与されない。別の実施例において、化合物Iは３週間のサイクルのうち１、２週目には週に２回（すなわち、１、４、８、１１日目）投与される。別の例において、化合物Iは３週間のサイクルのうち１、２週目に週１回（すなわち、１、８日目）に投与される。
【０１２３】
化合物Iの１日の単位用量は患者の状態、治療中の癌、化合物Iの投与経路および組織分布、および他の治療療法（放射線療法または併用療法における追加薬など）が共存する可能性に従って著しく変化しうる。患者に投与される有効量は体表面積、体重および患者の状態に関する医師の診断に基づく。治療上有効な用量（本明細書では「治療上の有効量」とも呼ばれる）は、例えば、約０．５ｍｇ／ｍ２から約２０．０ｍｇ／ｍ２に及びうる。また本明細書に記載の治療上有効な用量の範囲は約０．５ｍｇ／ｍ２から約１９．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１９．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１８．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１８．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１７．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１７．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１６．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１６．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１５．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１５．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１４．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１４．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１３．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１３．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１２．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１２．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１１．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１１．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１０．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１０．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約９．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約９．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約８．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約８．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約７．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約７．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約６．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約６．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約５．５ｍｇ／ｍ２約０．５ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約４．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約４．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約３．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２、約０．５ｍｇ／ｍ２から約１．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１９．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１９．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１９．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１８．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１８．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１７．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１７．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１６．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１６．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１５．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１５．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１４．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１４．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１３．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１３．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１２．５ｍｇ���ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１２．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１１．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１１．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１０．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約１０．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約９．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約９．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約８．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約８．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約７．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約７．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約６．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約６．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約５．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約４．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約４．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約３．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約３．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２および約１．０ｍｇ／ｍ２から約１．５ｍｇ／ｍ２を含む。当該技術の１つにおいて、治療上有効な用量が、上述の要因に基づいて上述の様々な範囲の中で変化しうることは理解されている。いずれの特定の患者あるいは患者群にとっての治療上有効な用量は、約０．５ｍｇ／ｍ２から約２０．０ｍｇ／ｍ２の間のあらゆる数値であり、これらに限定はされないが、１．０ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、２．０ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、４．０ｍｇ／ｍ２、４．５ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、６．０ｍｇ／ｍ２、６．５ｍｇ／ｍ２、７．０ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、８．０ｍｇ／ｍ２、８．５ｍｇ／ｍ２、９．０ｍｇ／ｍ２、９．５ｍｇ／ｍ２、１０．０ｍｇ／ｍ２、１０．５ｍｇ／ｍ２、１１．０ｍｇ／ｍ２、１１．５ｍｇ／ｍ２、１２．０ｍｇ／ｍ２、１２．５ｍｇ／ｍ２、１３．０ｍｇ／ｍ２、、１３．５ｍｇ／ｍ２、１４．０ｍｇ／ｍ２、１４．５ｍｇ／ｍ２、１５．０ｍｇ／ｍ２、１５．５ｍｇ／ｍ２、１６．０ｍｇ／ｍ２、１６．５ｍｇ／ｍ２、１７．０ｍｇ／ｍ２、１７．５ｍｇ／ｍ２、１８．０ｍｇ／ｍ２、１８．５ｍｇ／ｍ２、１９．０ｍｇ／ｍ２および１９．５ｍｇ／ｍ２を含む。総用量は単一用量または分割用量として投与され、医師の裁量に従って、本明細書に記載された一般的な範囲を外れることがある。
【０１２４】
本明細書に記載の葉酸イメージング剤の複合体および化合物は１つ以上のキラル中心を含み得、または別の場合には多数の立体異性体が存在しうる。そのため、当然のことながら、本発明には、純粋な立体異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオリッチもしくはジアステレオリッチな混合物のような立体異性体の混合物が含まれる。本明細書に記載の葉酸イメージング剤の複合体および化合物は幾何異性体として存在しうる。そのため、当然のことながら、本発明は純粋な幾何異性体または幾何異性体の混合物を含む。
【０１２５】
本明細書に記載の葉酸イメージング剤の複合体および化合物は非溶媒和物の形態および水和物を含む溶媒和物の形態で存在しうることが理解される。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載の葉酸イメージング剤の複合体および化合物は複数の結晶形または非結晶形で存在しうる。一般的に、全ての物理的形状は本発明で予定された使用において同等であり、本発明の範囲内に含まれることが想定されている。
【０１２６】
別の実施態様において、化合物Iを投与するための組成物および／または剤形は、化合物Iの純度が少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％で製造される。別の実施態様において、化合物Iを投与するための組成物および／または剤形は、化合物Iの純度が少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％で製造される。
【０１２７】
別の実施態様において、葉酸イメージング剤の複合体の組成物および／または投与剤形は、葉酸イメージング剤の複合体の純度が少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％で製造される。別の実施態様において、葉酸イメージング剤の複合体の組成物および／または投与剤形は、葉酸イメージング剤の複合体の純度が少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％で製造される。
【０１２８】
別の実施態様において、放射性標識された葉酸イメージング剤の複合体を投与するための組成物および／または剤形は、放射性標識された葉酸イメージング剤の複合体の純度が少なくとも約９０％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％、または約９９．５％で製造される。別の実施態様において、葉酸イメージング剤の複合体を投与するための組成物および／または剤形は、葉酸イメージング剤の複合体の純度が少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％で製造される。
【０１２９】
本明細書で用いられる純度測定は重量パーセント、モルパーセントなどに基づきうる。さらに純度測定は、これらに限定はされないが、葉酸、ジスルフィド含有化合物（ビンカ薬（vinca drug）を含まない）、酸化物、ジスルフィド化合物（葉酸を含まない）などのある所定の成分の欠如または実質的な欠如に基づきうる。当然のことながら、純度測定は本明細書に記載の精製された化合物および葉酸イメージング剤の複合体の溶液にも適用されうる。それらの事例において、重量パーセントおよびモルパーセント測定を含む純度測定は溶媒を除外した溶液の成分に関する。
【０１３０】
本明細書に記載の化合物Iまたは葉酸イメージング剤の複合体の純度は、高圧もしくは高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）、核磁気共鳴分光法、ＴＬＣ、ＵＶ吸収分光法、蛍光分光法などのような様々なクロマトグラフィー、または分光技術を含む従来のいずれの技術を用いて測定されうる。
【０１３１】
別の実施態様において、本明細書に記載の化合物または葉酸イメージング剤の複合体は滅菌された容器または包装で提供される。
【０１３２】
ある局面において、化合物Iを用いた治療の患者の臨床上の利点は固形癌の効果判定基準（RESIST基準）によって特徴付けられる。例えば、基準はＷＨＯハンドブック（３）の原本から編集されており、全ての標的病変の最大の直径の計測が考慮される。すなわち、完全奏功（CR）（全ての標的病変の消失）、部分奏功（PR）（最大の直径の合計を基準として用いたとき、標的病変の最大の直径の合計値が少なくとも３０％減少すること）、安定（SD）（治療開始からの最大の直径の合計の最小値を基準として用いたとき、部分奏功と判定されるような十分な減少および進行性疾患と判定されるような十分な増加がないこと）、進行性疾患（PD）（治療開始または１つ以上の新たな病変が現れてから記録される最大の直径の合計の最小値を基準として用いたとき、標的病変の最大の直径の合計が少なくとも２０％増加すること）が考慮される。別の局面において、全奏効率（ORR）は臨床上の利点であり、完全奏功（CR）または部分奏功（PR）の最良効果が得られた患者の割合から算出される。全疾患制御率（DCR）は別の臨床上の利点であり、完全奏功（CR）、部分奏功（PR）または安定（SD）の最良効果が得られた患者の割合から算出される。
【０１３３】
ある例において、全生存期間は特定の患者の死までの期間であり、患者が治療プロトコルを受けた初日（C1D1）から患者の死までの日数として定義される。患者が治験薬を依然服用している間の結果かまたは患者が治験薬を中止した後の結果かに関係なく、全ての死の結果が含まれうる。患者が死んでいない場合には、治験の来院最終日、または連絡最終日、または患者の生存を知った最終日などのいずれかの最終日の時点のデータが審査されうる。
【０１３４】
また、化合物Iを用いた治療の結果としての患者の臨床上の利点は腫瘍増殖の抑制として特徴付けられ、例えば、化合物Iを用いた治療後に患者の癌を追跡イメージングすることで特定される。例えば、腫瘍増殖の抑制は化合物Iを投与した後に患者の腫瘍の大きさを、本明細書に記載のあらゆるイメージング技術を用いて測定することで特徴付けられ、腫瘍増殖の抑制は腫瘍の大きさの安定または減少によって示される。腫瘍増殖の抑制の同定は様々な技術を伴い遂行され、本明細書に記載のイメージング技術（例えば、ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴイメージングまたは胸部Ｘ腺）に限定されないことが理解される。
【０１３５】
ある実施態様において、化合物Iが患者の癌治療に有効かどうかを判定する方法が示され、その方法は癌に伴う患者の葉酸受容体体質を測定するステップを含み、患者の葉酸受容体体質が陽性である場合、化合物Iが患者の治療に有効であることが示唆される。
【０１３６】
ある実施態様において、本明細書に記載の癌の１つを持つ患者を治療するのに化合物Iが有効かどうかを評価する方法が示される。その方法は患者の葉酸受容体体質を視覚的に測定するステップを含み、その中で葉酸受容体体質の測定は患者の葉酸受容体陽性の評価可能病変の割合に基づいており、患者の葉酸受容体体質が陽性である場合、化合物Iが患者の治療に有効であることが示唆される。ある実施態様において、陽性の葉酸受容体体質とは、葉酸受容体が陽性である患者の評価可能病変の割合が約１００％であることを意味する。別の実施局面においては、陽性の葉酸受容体体質とは、葉酸受容体が陽性である患者の評価可能病変の割合が約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％であることを意味する。別の実施態様において、陽性の葉酸受容体とは葉酸受容体が陽性である患者の評価可能病変の割合が５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％であることを意味する。
【０１３７】
本視覚的評価の実施態様において、画像診断（例えば、ＳＰＥＣＴ検査）によって病変は視覚的に評価され、患者の臨床上の利点につながる閾値以上の機能的に活性な葉酸受容体を患者が持っているかどうかを測定する。ある局面において、個々の患者の解析用病変（例えば、腫瘍）はRECIST基準（v1.1）に従って放射線科医によって選択される。その後に、核医学医師（例えば、診断士（reader））が、それぞれの標的評価可能病変について、本明細書に記載の葉酸イメージング剤の複合体の取り込みを視覚的に評価し、「陽性」（著しい取り込み／弱い取り込み）または「陰性」（取り込みなし）として取り込みを分類する。ある例において、葉酸イメージング剤の複合体は99mTc-エタルフォラチドである。「取り込みなし」という用語は、標的病変の視診において、近隣組織と比較して、標的病変と近隣組織への葉酸イメージング剤の複合体の取り込みに区別がつかないことを示すことを意味する。「弱い取り込み」という用語は、標的病変の視診において、近隣組織と比較して、標的病変と近隣組織への葉酸イメージング剤の複合体の取り込みに区別がつくことを示すことを意味する。「著しい取り込み」という用語は、標的病変の視診において、近隣組織と比較して、標的病変と近隣組織への葉酸イメージング剤の複合体の取り込みに明らかな区別が付くことを示すことを意味する。
【０１３８】
これらの実施態様において、病変は評価可能または評価不能でありうる。ある実施態様において、最長寸法（LD）が１．５ｃｍ未満の病変は、核医学診断士が葉酸イメージング剤の明らかな取り込みがあると判断しその病変を「陽性」と特徴付けない限り、「評価不能」であると見なされる。さらに、特定の臓器（例えば、肝臓、脾臓、膀胱および腎臓）は本質的に葉酸イメージング剤の複合体の高い取り込みを示す。これらの臓器に位置する標的病変は「評価不能」であると見なされる。
【０１３９】
別の実施態様において、評価不能病変は下記の基準のうちいずれかを満たす：１）標的病変の評価が「撮影できない」として定義される、：２）葉酸イメージング剤の複合体に対して陰性であるまたは直径が１５ｍｍ未満である、または：３）病変が肝臓、腎臓／副腎、脾臓または膀胱に位置する。ある実施態様において、評価可能病変は下記の基準のうちいずれかを満たす：１）上述に従い取り込みに対して陽性であると定義される、または２）取り込みに対して陰性であると定義され、直径が１５ｍｍ以上である。
【０１４０】
ある実施態様において、それぞれの患者において陽性である病変の割合は、下記のように計算される：％陽性病変＝（陽性病変の数／陽性病変の数＋陰性病変の数＋評価不能病変の数）。
【０１４１】
上述の実施態様において、患者の葉酸受容体体質が陽性の群である場合、化合物Iによる治療の臨床上の利点が示唆される。ある実施態様において、患者の臨床上の利点は患者の全生存期間、化合物Iを用いた治療サイクルを４回以上受けることのできる能力、腫瘍増殖の抑制、安定（SD）、治療を受ける患者の部分奏功、治療を受ける患者の完全奏功、疾患の抑制（例えば、得られる最良の結果は完全奏功、部分奏功または安定（SD）である）および／または全疾患制御（例えば、最良の結果は完全奏功または部分奏功である）でありうる。ある例において、胸膜中皮腫または腺癌（例えば、食道胃接合部腺癌）の治療を受ける患者の臨床上の利点は安定（SD）である。
【０１４２】
本明細書に記載の検出または測定のためのあらゆるイメージング方法において、葉酸イメージング剤の複合体またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与される前に、非ラベル化葉酸またはその薬学的に許容可能な塩が患者に投与されうる。
【０１４３】
別の実施態様において、本明細書に記載の方法は下記の実施例を含む。実施例はさらに本明細書に記載の発明の様々な実施態様の付加的な特徴を説明する。しかしながら、当然のことながら、実施例は例示的なものであり、本明細書に記載の他の実施態様を限定するものであると解釈されるべきではない。さらに、実施例の他のバリエーションは本明細書に記載の様々な実施態様に含まれることが理解される。
【実施例】
【０１４４】
１．化合物Iの合成
化合物Iは、引用により本明細書に援用されている国際特許出願番号WO2014062697に記載された方法に従って合成された。WO2014062697の７６〜９１ページの実施例を参照されたい。
【０１４５】
ａ．実施例．ＥＣ１４２６は以下の工程に従って合成される
【化５４】
2017530129.tif 000058
【０１４６】
ｂ．実施例．ＥＣ１４５６は以下の工程に従って合成される
【化５５】
2017530129.tif 000059
【０１４７】
ｃ．実施例．Ｎ１０−ＴＦＡ保護ＥＣ１４５６は以下の工程に従って合成される
【化５６】
2017530129.tif 000060
【０１４８】
ｄ．実施例．ＥＣ１４５６は以下の工程に従って合成される
【化５７】
2017530129.tif 000061
ＥＣ１４５４：ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋２Ｈ］２＋）＝８４０．９０，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８１．３．一部の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ），７．６（ｄ），６．６（ｄ），４．４５（ｓ），４．３５（ｔ），４．１５−４．３（ｍ），３．３−３．６（ｍ），３．２５（ｍ），３．０（ｍ），２．７−２．９（ｍ），２−２．３（ｍ），１．６−２（ｍ）
【化５８】
2017530129.tif 000062
ＥＣ１４１５：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０９．６９，［Ｍ＋２Ｈ］２＋＝８５５．２２．一部の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．３−４．１（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｔ，１Ｈ），３．８−３．４（ｍ，１９Ｈ），３．４−２．９５（ｍ，７Ｈ），２．４−１．７（ｍ，２６Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）
【０１４９】
ｅ．実施例．ＥＣ１００４は以下の工程に従って合成される
【化５９】
2017530129.tif 000063
丸底フラスコに撹拌子および温度計を備え、ジペプチドＥＣ１４５８、イミダゾールおよび塩化メチレンを加える。すべての固体が溶解した後、溶液をアイスバスで冷却する。クロロトリエチルシラン（TESCl）を滴下によって加え、アイスバスを除去する。反応の終了をモニタリングする。必要であれば、追加のクロロトリエチルシランおよび／またはイミダゾールを加える。イミダゾール塩酸塩を濾過によって除去し、塩化メチレンを追加する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（brine）によって洗浄し、水層を一度塩化メチレンで逆抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ロータリーエバポレーターによって濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン（THF）に溶解させ、およそ−４５℃まで冷却する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド（KHMDS）のトルエン溶液を滴下によって加える。撹拌しながら、酪酸塩化メチルを加え、反応をモニターする。反応をメタノールによってクエンチし、その後酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加える。水層を捨て、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液によって一度洗浄する。有機層をロータリーエバポレーターによって濃縮し、油性の残留物を短いシリカプラグに通す。プラグを２０％酢酸エチルを含む石油エーテルによって洗浄する。混合された有機層をロータリーエバポレーターによって蒸留が止まるまで濃縮する。粗製の油性ＥＣ１００４をＬＣおよびＮＭＲによって解析し、使用まで冷凍庫で保管する。
【０１５０】
ｆ．実施例．ＥＣ１００５は以下の工程に従って合成される
【化６０】
2017530129.tif 000064
適度な大きさの水素添加用フラスコに、Ｒ−Ｎ−メチルピペコリネート（MEP）、ペンタフルオロフェノール、Ｎ−メチルピロリドン（NMP）、およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDC）を加える。混合物を少なくとも１６時間撹拌する。ＥＣ１００４をＮ−メチルピロリドン（NMP）に溶解させ、そこに１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃを加える。反応混合物を水素圧下で反応がＬＣ解析によって終了するまで撹拌／振とうする。Ｐｄ／Ｃはセライトを用いた濾過によって除去する。セライトを酢酸エチルによって洗浄し、有機層を合わせて１％炭酸水素ナトリウム／１０％塩化ナトリウム溶液によって３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、ロータリーエバポレーターによって濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、酢酸エチルおよび石油エーテルを溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を集め、純度を確認し、ロータリーエバポレーターによって乾燥した。油性のＥＣ１００５をＬＣによって定量し、使用まで冷凍庫で保管する。
【０１５１】
ｇ．実施例．ＥＣ１００８は以下の工程に従って合成される
【化６１】
2017530129.tif 000065
ＥＣ１００５を１，２−ジクロロエタン（DCE）に溶解し、水酸化トリメチルスズを加える。反応混合物を加熱し、反応をＬＣでモニターする。反応が終了したら、混合物をアイスバスで冷却し濾過する。次いで固体をＤＣＥで洗浄する。有機層を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（THF）に溶解する。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩を加え、混合物を撹拌しＬＣによってモニターする。ピリジン、ジメチルアミノピロリジン（DMAP）および無水酢酸を加える。反応液を撹拌し、ＬＣによってモニターする。反応混合物を濃縮し、残留物をＣ１８カラムクロマトグラフィーによってアセトニトリルと水を溶出液として用いて精製することで目的物を得る。目的の画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥することで白からオフホワイトの粉末を得る。
【０１５２】
ｈ．実施例．ＥＣ１４２６は以下の工程に従って合成される
【化６２】
2017530129.tif 000066
ＥＣ１４２２をテトラヒドロフラン（THF）に溶解し、（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（PyBop）およびジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）を加える。全ての固体が溶解した後、ヒドラジンを加えて反応液を攪拌し、反応の終了をモニターする。ＥＣ０６０７を加えて混合液を攪拌し、ＬＣによって反応の終了をモニターする。酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗製のＥＣ１４２６をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタンとメタノールを溶出液として用いて精製する。画分を回収し目的画分を合わせてロータリーエバポレーターによって濃縮し、黄色の固形物を得る。
【０１５３】
ｉ．実施例．ＥＣ１４２８は以下の工程に従って合成される
【化６３】
2017530129.tif 000067
ＥＣ１００８をジクロロメタンに溶解し、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドとともにペンタフルオロフェノールを溶解したジクロロメタン中に加え、Ｎ’−メチルポリスチレン（DCC-樹脂）を加える。反応液を攪拌し、反応の終了をＬＣによってモニターする。反応液を濾過し樹脂を除き、有機層をロータリーエバポレーターによって濃縮し、活性化されたＥＣ１００８を得る。別のフラスコに、ＥＣ１４２６をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加える。反応混合液を攪拌し、反応の終了をＬＣによってモニターする。反応混合液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、脱保護されたＥＣ１４２６を得る。活性化されたＥＣ１００８をＤＭＦに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）を加える。脱保護されたＥＣ１４２６をＤＭＦに溶解し、反応混合液に加える。反応液を攪拌し、反応の終了をLCによってモニターする。酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質をロータリーエバポレーターによって除去する。粗製のＥＣ１４２８をシリカカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタンとメタノールを溶出液として用いて精製する。画分を回収し、純度を確認し、目的画分を合わせてロータリーエバポレーターによって濃縮し、黄色の固形物を得る。ＥＣ１４２８は冷凍庫で保管する。
【０１５４】
ｊ．実施例．ツブリシンの例を以下に示す：
【化６４】
2017530129.tif 000068
【０１５５】
ｋ．実施例．ＥＣ１４５６は以下の工程に従って合成される
【化６５】
2017530129.tif 000069
Ｎ１０−ＴＦＡ保護されたＥＣ１４５４の固相合成は、トリチル保護されたＤ−システインが結合した樹脂から始める。樹脂をジメチルホルムアミド（DMF）中に懸濁し、ＤＭＦで２回洗浄する。ＥＣ０４７５（グルカミン修飾L-グルタミン酸）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、およびジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）を反応混合液に加える。少なくとも１時間後に、カイザー試験を行い、カップリングが完了したことを確認する。樹脂をＤＭＦで３回、ＩＰＡで３回、ＤＭＦで３回洗浄する。樹脂をピペリジンを含むＤＭＦで３回、ＤＭＦで３回、ＩＰＡで３回洗浄する。脱保護を確認するためにカイザー試験を行う。樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、配列中の次のアミノ酸を同じ工程でカップリングさせる。モノマーは以下の順序でカップリングする：１）ＥＣ０４７５、２）Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH、３）ＥＣ０４７５、４）Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH、５）ＥＣ０４７５、６）Fmoc-D-Glu-OtBu、および７）N10-TFA-Pte-OH。
【０１５６】
最後のカップリングが終了すると、樹脂をメタノールで３回洗浄し、樹脂を室温下でアルゴンに通すことで乾燥する。乾燥させた樹脂をＴＥＡ、水、エタンジチオールおよびトリイソプロピルシランの混合液に懸濁する。１時間後樹脂を濾過により除去し、ＴＦＡで洗浄する。冷却したエチルエーテルを加えることで目的物を沈殿させ、濾過し、エーテルで洗浄する。固体は室温で真空乾燥し、冷凍庫で保管する。
【０１５７】
【化６６】
2017530129.tif 000070
Ｎ１０−ＴＦＡ ＥＣ１４５４をアルゴン置換した水に溶解する。炭酸ナトリウム（１Ｍ、水中、アルゴン置換）を加えてｐＨを９．４〜１０．１にする。反応混合液を少なくとも２０分間攪拌する。反応が終了したとＬＣによって判断した後に、２Ｍ ＨＣｌによってｐＨを１．９〜１０．１に調節して反応を終了させる。生成物はＣ１８カラムクロマトグラフィーによって、アセトニトリルとｐＨ５の酢酸アンモニウム緩衝液を溶出液として用いて精製する。画分を回収し、ＨＰＬＣによって純度を確認する。目的画分を合わせてロータリーエバポレーターによって濃縮し、凍結乾燥することでＥＣ１４５４は黄色の固形物として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋２Ｈ］２＋）＝８４０．９０，［Ｍ＋Ｈ１］＋＝１６８１．３．一部の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ），７．６（ｄ），６．６（ｄ），４．４５（ｓ），４．３５（ｔ），４．１５−４．３（ｍ），３．３−３．６（ｍ），３．２５（ｍ），３．０（ｍ），２．７−２．９（ｍ），２−２．３（ｍ），１．６−２（ｍ）。目的物は−２０℃で保管する。
【０１５８】
１．実施例．ＥＣ１４５６は以下の工程に従って合成される
【化６７】
2017530129.tif 000071
ＥＣ１４２８をアセトニトリルに溶解し、ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液中のＥＣ１４５４の溶液を加える。加える前と後に、溶液をアルゴン置換する。反応混合液は少なくとも１５分間攪拌し、その後反応終了を確認する。目的生成物はＣ１８カラムクロマトグラフィーによって、アセトニトリルとｐＨ７．４のリン酸緩衝液を溶出液として用いて精製する。目的画分を集め、純度を確認し、画分を合わせて、限外濾過することで濃縮し、１０〜２０ｍｇ／ｍＬのＥＣ１４５６の水溶液を得る。最終生成物の溶液をアッセイのために採取し、その後冷凍庫で保管する。
【０１５９】
ＥＣ１４５６のポジティブエレクトロスプレー分子量スペクトル（positive electrospray mass spectum）は、高分解能Waters Acquity UPLC Xevo Gs-S QTOF mass spectrometerによって得られた。ＵＰＬＣインレットシステムによって主要な成分を分離した後にスペクトルが得られ、分解能はおよそ３５，０００であった。Ｍ＋Ｈのモノアイソトピックピークの精密な分子量測定は２６２５．０５９８であり、これは式Ｃ１１０Ｈ１６６Ｎ２３Ｏ４５Ｓ３のイオン付加体の理論値である２６２５．０５７０から１．１ｐｐｍの誤差の違いである。同位体分布もまた上述の式に一致する。
【表２】
2017530129.tif 000072
【０１６０】
〜３０ｍｇのＥＣ１４５６の試料を重水素化ジメチルスルホキシドおよび重水素化水の９：１の混合液６６５μＬに溶解した。１Ｈ ＮＭＲは、広帯域およびプロトン観測コイルの両方を含む２チャンネルのプローブを備えたAgilent model DD2分光器において、５００ＭＨｚ、２６℃で測定した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは１２５ＭＨｚで同じ機器の特定の条件下で測定した。全てのスペクトルはＤＭＳＯ溶媒の残基のシグナルである２．５ｐｐｍ（１Ｈ）および３９．５０ｐｐｍ（１３Ｃ）を基準にした。
【０１６１】
全てのスペクトル特性は、下記の表に示す２種類のＮＭＲスペクトル（１Ｈおよび１３Ｃ）に帰属され、下記の図中の原子の番号付けが用いられ、記号＊はジスルフィド結合との繋がりを示す。
【化６８】
2017530129.tif 000073
【０１６２】
ＣＯＳＹおよびＴＣＳＹの二次元測定を用いた結合Ｈ−Ｈの結合性、二次元ＮＯＥＳＹを用いた空間Ｈ−Ｈの近接、一次元ＤＥＰＴ測定を用いた炭素の多重度測定、およびプロトン検出二次元ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣを用いた結合Ｃ−Ｈの結合性を含む、一次元および二次元ＮＭＲ測定の両方に基づいて、帰属を行った。ほとんどの場合において、一次元スペクトル上での重複（同じ化学シフト上の異なる水素または炭素の共鳴）は二次元スペクトル上で分離することができ、そのような場合、表には二次元スペクトルによって測定された化学シフトが反映されているが、共鳴する化学種群の積分が合計されている。一次元の重複のいくつかの場合（ほとんど同一のグルタミン酸およびグルコサミンサブユニットなど）、二次元相関スペクトルにおいても重複が存在するため、多数の原子間での単一または多重共鳴の明白な帰属が不可能になり、そのような場合には表の１つの行中に複数の化学シフトおよび／または原子の番号の記入がある。
【０１６３】
ＮＨおよびＯＨの水素はＤ２Ｏの重水素原子と交換され、５−１０ｐｐｍ領域の弱いブロードなピーク以外、大抵はスペクトル中に存在しない。表に記載されていないスペクトル中の１Ｈピークには、３．７５ｐｐｍのブロードなＨＯＤのピーク、および２．５０ｐｐｍのＤＭＳＯのピークが含まれる。ＨＯＤのピークはいかなる共鳴も曖昧にしないが、ブロードにベースラインが上昇することにより、近隣４．２および３．４−３．７ｐｐｍの共鳴の積分値を上昇させる。ＤＭＳＯのピークはＨ１２９の共鳴を曖昧にするため、積分されていない。表に記載されていないスペクトル中の１３Ｃのピークは３９．５０ｐｐｍの非常に大きなＤＭＳＯ溶媒のピークを含む。ＤＭＳＯのピークはＣ９１およびＣ９３のシグナルの両方を曖昧にする。１３Ｃスペクトル中のＣ１１６のピークは近隣のアミド基付近で立体構造変化をおこすことによって広範囲でブロード化しているため、観測されない。全ての３つの化学シフト（Ｃ９１、Ｃ９３、Ｃ１１６）はプロトン検出二次元相関スペクトルによって可視化され、測定された。
【表３−１】
2017530129.tif 000074
【表３−２】
2017530129.tif 000075
【表３−３】
2017530129.tif 000076
【表３−４】
2017530129.tif 000077
【０１６４】
ＥＣ１４５６のＩＲスペクトルはEver-Glo中／遠赤外線源、拡張範囲ブロモカリウム（KBr）ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン（DTGS）検出器を装備したNexus 6700（商標登録）フーリエ変換赤外分光（FT-IR）分析器（Thermo Nicolet）によって得た。全反射測定（attenuated total reflectance (ATR)）装置（ThunderdomeTM, Thermo Spectra-Tech）およびゲルマニウム（Ge）結晶を用いてデータを得た。スペクトルは４ｃｍ−１のスペクトル分解能によって得られた２５６の加算したスキャンを表す。バックグラウンドのデータセットは純粋なＧｅ結晶から得た。Ｌｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルはこれらの２つのデータセットの互いに対する比をとることで得た。波長較正はポリスチレンを用いて行った。
【表４】
2017530129.tif 000078
【０１６５】
ＥＣ１４５６の紫外スペクトルはPerkin-Elmer Lambda 25 UV/可視分光器によって得た。スペクトルは２５℃で１ｃｍ光路長のセル中に０．１ＭのＮａＯＨ溶媒中に４０．７μＭの濃度で記録した。分子はＵＶ領域に重なる吸収がある多くの発色団を含むが、３６６ｎｍ、２８８ｎｍおよび２４３ｎｍの極大値は主に、それぞれプテロイン酸、ベンズアミド／フェノールおよびチアゾールアミド構造によるものである。
【０１６６】
２．前臨床試験
ａ．パクリタキセル耐性腫瘍における抗腫瘍活性
実験の期間中、４〜６週目のメスのｎｕ／ｎｕマウス（arlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN）を標準的な１２時間の明暗サイクルに維持し、葉酸欠乏性の固形飼料（Harlan diet #TD00434, Harlan Teklad, Madison, WI）を自由摂取させた。５％の熱非動化ウシ胎児血清（HIFCS）を含む葉酸フリーＲＰＭＩ培地（FFRPMI）を用いて、３７℃の抗生物質を含まない５％ＣＯ２／９５％加湿空気下において、ＦＲ陽性パクリタキセル耐性ＫＢ−ＰＲ１０細胞を連続的に単層培養した。１００μＬ中のＫＢ−ＰＲ１０細胞（ｎｕ／ｎｕマウスあたり１ｘ１０６）を背内側領域の皮下組織に注射した。マウスを５つの群に分け、被験物質を新たに調整し、滅菌条件下で２００μＬの量のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）への溶解液として、外側尾静脈（lateral tail vain）に注射した。マウスは２０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル、２μｍｏｌ／ｋｇのＥＣ１４５（WO2004/069159のＥＣ１４５の説明を参照のこと）または１μｍｏｌ／ｋｇの化合物Iを２週間の治療計画において週に３回投与し、その時の腫瘍の体積はそれぞれ、およそ１００−１４５ｍｍ３、１０１−１２９ｍｍ３および１００−１４０ｍｍ３であった。コントロール群のマウスには治療を行わなかった。それぞれの皮下腫瘍の成長は、治療の間の週に３回の腫瘍の測定およびその後体積が１５００ｍｍ３に達するまで週に２回の腫瘍の測定によって追跡した。腫瘍はノギス（Vernier caliper）を用いて直行する２つの方向を測定し、腫瘍の体積は０．５ｘＬｘＷ２として計算され、ここでＬ＝最長の軸の単位での長さ（ｍｍ）、およびＷ＝Ｌに直行する軸の長さ（ｍｍ）である。全ての生体内実験は全米実験動物ケア指針認定協会（the American Accreditation Association of Laboratory Animal Care guideline）に従って行った。
【０１６７】
結果：
ＫＢ−ＰＲ１０細胞はパクリタキセルに耐性があり、高濃度のＰ糖タンパク質を発現している。図１に示すように、２０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを用いた治療（２週間にわたり週に３回）は皆無かそれに近い抗腫瘍活性しか示さず、部分奏功は０匹であった。これらの腫瘍は２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に３回）の投与量の化合物Ｉに対しても耐性を示し、抗腫瘍活性は全く得られなかった。しかしながら、１μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に３回の投与）のＥＣ１４５６は良好な腫瘍活性を示し、６０％が部分奏功および４０％が治癒であった。
【０１６８】
ｂ．Huprime（商標登録） NSCLC PDX腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性
実験の期間中、メスのＢａｌｂ／ｃ、ｎｕ／ｎｕマウスに葉酸欠乏性の固形飼料（Harlan diet #TD01013）を自由摂取させた。初代ヒトＮＳＣＬＣモデルＬＵ１１４７またはＬＵ２５０５の断片（直径２−４ｍｍ）をそれぞれのマウスの右側腹部に皮下注射した。マウスを下記の表に従いそれぞれ無作為に７匹ずつ６つの実験群に分け、被験物質を滅菌条件下で２００μＬの量のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）への溶解液として、外側尾静脈（lateral tail vain）に注射した。これらの試験は中国、北京市、昌平区、Huoju通り２１番、Changping Sector of Zhongguancun Scientific Park、ライト・ミュラービル、グランドフロア、クラウン・バイオサイエンス（北京）株式会社において行われた。
【表５】
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【０１６９】
それぞれの皮下腫瘍の成長は、体積が１２００ｍｍ３に達するまで週に２回の腫瘍の測定によって追跡した。腫瘍はノギス（Vernier caliper）を用いて直行する２つの方向を測定し、腫瘍の体積は０．５ｘＬｘＷ２として計算され、ここでＬ＝最長の軸の単位での長さ（ｍｍ）、およびＷ＝Ｌに直行する軸の長さ（ｍｍ）である。
【０１７０】
結果
１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（単回投与）を用いた治療によっていくらかの抗腫瘍活性が示され、安定（SD）を示した動物のうち２匹が部分奏功、２匹が完全奏功および２匹が治癒であった。２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に２回）のＥＣ１４５６は、ＬＵ２５０５腫瘍を有するマウスにおいて抗腫瘍活性を発揮し、７匹の動物のうち７匹が治癒であった。４μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に１回）のＥＣ１４５６は、ＬＵ２５０５腫瘍を有するマウスにおいて抗腫瘍活性を発揮し、７匹の動物のうち７匹が治癒であった。図２を参照されたい。
【０１７１】
１５ｍｇ／ｋｇのドセタキセル（単回投与）を用いた治療によって最小の抗腫瘍活性が発揮され、２匹が安定（SD）であった。２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に２回）のＥＣ１４５６は、ＬＵ１１４７腫瘍を有するマウスにおいて抗腫瘍活性を発揮し、５匹が安定（SD）であった。４μｍｏｌ／ｋg（２週間にわたり週に１回）のＥＣ１４５６は、ＬＵ１１４７腫瘍を有するマウスにおいて抗腫瘍活性を発揮し、６匹が安定（SD）であった。図３を参照されたい。
【０１７２】
ｃ．ＫＢ大腫瘍（large KB tumors）モデルにおける抗腫瘍活性
実験の期間中、メスのＢａｌｂ／ｃ、ｎｕ／ｎｕマウスに葉酸欠乏性の固形飼料（Harlan diet #TD01013）を自由摂取させた。ＫＢ腫瘍細胞をそれぞれのマウスの右側腹部に皮下注射した。腫瘍が平均７００、１０００および１４００ｍｍ３に到達した後、２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に２回、ＴＩＷｘ２）のＥＣ１４５６を、外側尾静脈（lateral tail vain）に滅菌条件下で２００μＬの量のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）の溶解液として、マウスに投与した。
【０１７３】
それぞれの皮下腫瘍の成長は週に２回の腫瘍の測定によって追跡される。腫瘍はノギス（Vernier caliper）を用いて直行する２つの方向を測定し、腫瘍の体積は０．５ｘＬｘＷ２として計算され、ここでＬ＝最長の軸の単位での長さ（ｍｍ）、およびＷ＝Ｌに直行する軸の長さ（ｍｍ）である。
【０１７４】
結果：
２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に３回）のＥＣ１４５６は優れた抗腫瘍活性を発揮し、１０００および１４００ｍｍ３の両方の群において１００％治癒した。図４を参照されたい。
【０１７５】
ｄ．子宮内膜癌、トリプルネガティブ乳癌および卵巣癌モデルにおける抗腫瘍活性
実験の期間中、メスのＢａｌｂ／ｃ、ｎｕ／ｎｕマウスに葉酸欠乏性の固形飼料（Harlan diet #TD01013）を自由摂取させた。初代ヒト子宮内膜モデルＳＴ０４０、ＴＮＢＣモデルＳＴ５０２およびＳＴ７３８、および卵巣モデルＳＴ０２４の断片（直径２−４ｍｍ）をそれぞれのマウスの右側腹部に皮下注射した。マウスを無作為に５または３匹ずつ６つの実験群に分け、被験物質は滅菌条件下で２００μＬの量のリン酸緩衝生理食塩水（PBS）への溶解液として、外側尾静脈（lateral tail vain）に注射した。これらの材料の入手および試験は78229、テキサス州、サンアントニオ、メディカルドライブ4383、南テキサスアクセレレーテッド・リサーチ・セラピューティックス（South Texas Accelerated Research Therapeutics）において行われた。
【０１７６】
それぞれの皮下腫瘍の成長は、体積が１２００ｍｍ３に到達するまで週に２回腫瘍の測定を行うことで追跡した。腫瘍はノギス（Vernier caliper）を用いて直行する２つの方向を測定し、腫瘍の体積は０．５ｘＬｘＷ２として計算され、ここでＬ＝最長の軸の単位での長さ（ｍｍ）、およびＷ＝Ｌに直行する軸の長さ（ｍｍ）である。
【０１７７】
結果：
ｉ．子宮内膜ＳＴ０４０モデル：１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（２週間にわたり週に１回）を用いた治療によって最小の抗腫瘍活性が発揮され、安定（SD）を示した動物はいなかった。１．５μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に２回）および３μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に１回）のＥＣ１４５６ではわずかに良好な抗腫瘍活性が発揮され、それぞれ２匹が安定（SD）／１匹が部分奏功、および２匹が安定（SD）であった。図５を参照されたい。
ｉｉ．トリプルネガティブ乳癌（TNBC）ＳＴ５０２モデル：１ｍｇ／ｋｇのエリブリンメシル酸塩（２週間にわたり週に１回）を用いた治療によって最小の抗腫瘍活性が発揮され、１匹が安定（SD）／１匹が部分奏功であった。２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に２回）および４μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に１回）のＥＣ１４５６では抗腫瘍活性は見られなかった。図６を参照されたい。
ｉｉｉ．トリプルネガティブ乳癌（TNBC）ＳＴ７３８モデル：１ｍｇ／ｋｇのエリブリンメシル酸塩（２週間にわたり週に１回）を用いた治療ではいくらか抗腫瘍活性が発揮され、５匹が安定（SD）／２匹が部分奏功であった。２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に２回）および４μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に１回）のＥＣ１４５６でもいくらか抗腫瘍活性が発揮され、２匹が安定（SD）／３匹が部分奏功、および２匹が安定（SD）／５匹が部分奏功であった。図７を参照されたい。
ｉｖ．卵巣ＳＴ０２４モデル：１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（２週間にわたり週に１回）を用いた治療では抗腫瘍活性は見られなかった。２μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に２回）および４μｍｏｌ／ｋｇ（２週間にわたり週に１回）のＥＣ１４５６では治癒的な（１００％の動物が治癒であった）抗腫瘍活性が発揮された。図８を参照されたい。
【０１７８】
３．臨床試験：
試験デザイン：本試験は化合物Iの投与を評価する、フェーズ１の、他施設、非盲検、非無作為化、用量漸増、腫瘍学試験であり、以下の２つのスケジュールのもとで行われる：スケジュール＃１：３週間のスケジュールのうち１週目および２週目に週に２回、およびスケジュール＃２：３週間のスケジュールのうち１週目および２週目に週に１回。
【０１７９】
試験集団：
Ｉ．治験参加基準
治験参加資格を満たすため、下記の基準が満たされていなければならない：
１．患者は承認されたインフォームドコンセント用紙（ICF）を理解し、署名することのできる能力を持っていなければならない。
２．患者は≧１８歳でなければならない。
３．患者は、標準的治療には反応しない、標準的治療の候補者ではない、または標準的治療が存在しない転移性または局所進行性の固形腫瘍（ＴＮＢＣ、ＮＳＣＬＣ、卵巣腫瘍、子宮内膜腫瘍が好ましい）であると確認された組織構造を有していなければならない。
４．患者は米国東海岸癌臨床試験グループ（ECOG）パフォーマンスステータスが０または１でなければならない。
５．患者はRECIST v1.1基準における評価可能病変を少なくとも１つ有していなければならない。
６．RECIST v1.1ベースラインスキャンを得るために、患者は試験治療が始まる２８日前までに行われる放射線医学的評価を受けなければならない。注意：ＣＮＳ転移の病歴のある患者の場合には、ベースライン放射線イメージングは脳の評価（ＭＲＩが好ましい、またはＣＴとの比較）を含めなければならない。
【０１８０】
７．患者は以前の細胞毒性療法に関連する急性中毒から（ベースライン／安定化まで）回復していなければならない。
８．以前の放射線治療を受けた患者は、下記の基準を満たしていれば適格である：
ａ）以前の放射線治療が、骨髄の＜２５％に許容されている。（Cristy and Eckerman, 1987）
ｂ）以前の放射線治療が、患者が試験治療を始める少なくとも２週間前に完了してなければならない。
ｃ）患者は試験治療が始まる前に治療の急性中毒の影響から回復していなければならない。
ｄ）痛みの緩和または症状のコントロールは患者が試験治療を始める少なくとも１週間前に完了していなければならず、これらの病変は標的および非標的病変から除外しなければならない。
９．患者は十分な臓器機能を有していなければならない：
ａ）骨髄備蓄：好中球絶対数（ANC）＞１．５ｘ１０９／Ｌ。血小板＞１００ｘ１０９／Ｌ。ヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ。
ｂ）心臓:
ｉ．左室駆出率（LVEF）が施設基準値下限と同じまたはそれより大きい。ＬＶＥＦはＣ１Ｄ１以前の２８日以内に評価されなければならない。
ｉｉ．心臓のトロポニンIは正常の限界値以内である。
ｃ）肝臓：ビリルビン全量＜１．５ｘ基準値上限（ULN）。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸トランスフェラーゼ（AST）＜３．０ｘＵＬＮまたは肝臓転移を有する患者の場合は＜５．０ｘＵＬＮ。
ｄ）腎臓：血清クレアチニン＜１．５ｘＵＬＮ、または血清クレアチニン＞１．５ｘＵＬＮの患者の場合はクレアチニンクリアランス＞５０ｍＬ／分。
【０１８１】
１０．患者の妊娠可能性：
ａ）妊娠可能な全ての女性は、99mTc-エタルフォラチドイメージング処置の前１週間以内および化合物Iを用いた治療の前１週間以内の血清妊娠テストが陰性でなければならない。
ｂ）治療に参加してから化合物Iの最後の投与の後９０日間にわたる期間、妊娠可能な女性は効果的な避妊方法（例えば、経口、経皮吸収もしくは注射型避妊薬、子宮内避妊器具（IUD）、またはペッサリーおよび殺精子剤ゼリーなどの二重防御避妊）を実行しなければならない。
ｃ）性交渉のある男性患者は効果的な避妊方法（例えば、コンドームおよび殺精子剤ゼリー）を実行しなければならない。試験に参加している間および化合物Iの最後の投与の後９０日間にわたって、効果的な避妊方法が用いられなければならない。
【０１８２】
ＩＩ．除外基準
下記のいずれかが存在する患者は試験から除外される：
１．４つを超える転移性の疾患に関する細胞毒性／生物学的療法。ネオアジュバントおよびアジュバント療法は本基準に含まれない（注意：ホルモン療法もまた本基準に含まれない）。
２．化合物Iの投与の前２８日以内の化学療法、免疫療法または生物学的療法（モノクローナル抗体を含む）。
３．本試験治療またはその誘導体の成分に対して既知の過敏性
４．癌性髄膜炎および／または症候性中枢神経系（CNS）転移。注意：ＣＴまたはＭＲＩスキャンにおいて過去６ヶ月間安定なＣＮＳ転移性病変を有する無症候患者は適格である。
【０１８３】
５．平均余命を変化させると考えられるまたは疾患の評価を妨げうる悪性腫瘍。適切に治療された非黒色腫皮膚癌、子宮頸部上皮内癌、または低悪性度の（グリソンスコア＜６）局所進行前立腺癌、非浸潤性腺管癌（DCIS）を有する患者または悪性腫瘍の前病歴を有し３年を超えて無病である患者は適格である。
６．深刻な心疾患、または不安定狭心症、肺塞栓症、または制御されていない高血圧などの病状。
７．関節リウマチに対するメトトレキサートなどの抗葉酸治療。
８．妊娠または授乳中の女性。
９．他に併用している化学療法、免疫療法、放射線療法、または試験的治療。
１０．活性な感染症（例えば、肺炎またはＨＩＶ感染者）
【０１８４】
治療および治療計画：
Ｉ．葉酸受容体体質の判定（99mTc-エタルフォラチドの投与）；99mTc-エタルフォラチドイメージング処置の前に、患者は０．５ｍｇの葉酸の静脈注射を１回受け、続いて１〜３分以内に20-25 mCiのテクネチウム-99m標識エタルフォラチド０．１ｍｇの注射を受けた。次いで患者は99mTc-エタルフォラチドの注射を受けたおよそ１時間後、標的病変を含むことが既知である領域のＳＰＥＣＴイメージングを受けた。葉酸受容体体質は画像の視診によって判定された。
ＩＩ．化合物Iの投与：化合物Iは２つの異なるスケジュールにおいて静脈内ボーラス注入によって投与された：スケジュール＃１：３週間または４週間サイクルのうち、１週目および２週目において週に２回、すなわち１、４、８、１１日、およびスケジュール＃２：３週間サイクルのうち１週目および２週目において週１回、すなわち１、８日。治療は患者が進行性疾患（PD）または毒性に耐えられなくなるまで進行することが許容された。化合物Iによる治療期間中、患者は葉酸を含む複合ビタミン剤またはサプリメントを中断した。
【０１８５】
ＩＩ．スケジュール＃１ ＢＩＷ投与用量設定：用量段階ごとに３〜６人の患者から成るコホートを、３＋３スキーマに従って化合物Iを用いて治療した。サイクル１で観測されたＤＬＴは、下記で要約される規定に従って、同じ用量段階、低い用量段階、または高い用量段階にさらに患者を組み入れるべきかを決定するのに利用された。
・０／３または１／６の患者がＤＬＴを経験する場合；用量段階は漸増される。
・１／３の患者がＤＬＴを経験する場合；他の３人の患者は当用量段階で評価される。
・２／６の患者がＤＬＴを経験する場合；用量漸増段階の試験は終了し、進行中の用量の直前の用量がＭＴＤとして見なされる。
・＞２／３または＞３／６の患者がＤＬＴを経験する場合；進行中の用量の直前の用量が６人の患者に対して調査される。＜２／６のＤＬＴが存在する場合には、ＭＴＤと見なされる。
毒性の評価が求められる用量が存在する場合、そのような中間の、以前試験されていない用量段階も調査されうる。新たな用量段階の決定は、利用可能な前臨床および／または臨床データに基づいて行われ、研究者および研究のスポンサーが共同で行う。
【０１８６】
ＩＩ．スケジュール＃１ ＢＩＷ投与用量漸増スキーム：投与コホートの全ての患者は、次の高い用量段階の投与が始まる前に、サイクル１のＤＬＴ（Dose Limiting Toxicity）評価を完了した。試験治療の初めのサイクルの間に発生した毒性についてのみＤＬＴと見なし、用量漸増決定のための情報として利用された。
下記の表は化合物Iのスケジュール＃１ ＢＩＷ投与のための用量漸増スキームの概要を表し、８つの化合物Iの計画用量段階が示されている。化合物Iを用量段階８に増加させた後にＭＴＤが決定されない場合は、化合物Iは２５％の増加によって用量を漸増させ続けてもよい。
【表６】
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注意：患者の実際のＢＳＡは２．０ｍ２を超えるかもしれないが、化合物Iの最大許容用量は２．０ｍ２を超えていないＢＳＡを用いて計算されなければならない。
【０１８７】
ＩＩＩ．スケジュール＃２ 週１回投与の用量漸増スキーム：連続再評価モデル（CRM）は当投与スケジュールにおけるＭＴＤを決定するために用いられる。
全ての患者は、次の高い用量段階の投与が開始される前にサイクル１のＤＬＴ評価を終了しなければならない。試験治療の初めのサイクルの間に発生した毒性についてのみＤＬＴと見なし、用量漸増決定のための情報として利用される。
ＭＴＤは容量制限毒性（ＤＬＴ）の確率がτ＝２０％に相当する用量として定義される。
用量漸増は尤度流方式（likelihood-based version）に基づく連続再評価モデル（CRM； O’Quigley ＆ Shen, 1996）を用いて設計される。
ＣＲＭを適用するために、用量漸増スキームは２つの段階に分けられる：初めの用量漸増段階およびモデルガイド段階（model guided stage）（Paoletti et al., 2006）。
初めの用量漸増段階において、患者は一人ずつ用量が割り当てられる。初期用量は１．５ｍｇ／ｍ２である。次の用量は２．０、２．５、３．５、４．５および６．０ｍｇ／ｍ２である。用量はＤＬＴの初期発生が観測されるまで漸増される。その時点において、モデルガイド段階（the model guided stage）が開始される。
用量漸減段階の最小用量においてＤＬＴが観測される場合、研究者は研究スポンサーと共同して、試験に用いられる用量範囲の再検討を行う。
ＤＬＴがなく最大用量に到達する場合、患者はＤＬＴが発生しなければ、１０人の患者の最大値までこの用量が割り当てられ続ける。１０人の患者にＤＬＴが観測されない確率は最大で１０．７％であり、このとき正確なＤＬＴの確率は２０％以上である。
モデルガイド段階（model guided stage）において、３人の患者のコホートの用量の割り当ては用量毒性モデルから推定されたDLTの確率値に基づく。特に、以下のモデルが前提とされている：
π（ｄｉ；β）＝ｘｉβ
ここで、β＞０、π（ｄｉ；β）は用量ｄiにおけるＤＬＴの確率、およびｘｉは用量の適切な再コード化（re-coding）であり、試験での用量の考察については、β＝１およびＤＬＴの確率についての先験的な予測を仮定する（O’Quigley ＆ Shen, 1996)。
【０１８８】
パラメーターβによって用量毒性関係の形式が決定され、次の患者の用量の選択に利用される。特に３人の患者の特定のコホートのＤＬＴに関する情報が得られた後は、用量毒性モデルは全ての患者のＤＬＴデータに適用され、βの最尤推定値が計算される。次の３人の患者のコホートに用量を割り当て、このとき最新のβ値を用いて推定したＤＬＴの確率が限りなくτに近接する。
モデル推奨用量の割り当ての決定は、研究スポンサーの共同のもとで研究者および用量漸増モデルを実行する統計学者によって認証または修正される可能性があることに注意すること。
モデル推奨段階は最大のサンプル数の３０人の患者（最初の用量漸増段階を含む）に達した場合、終了する。パラメーターβの推定が全ての関係する患者に基づくことを前提としてＤＬＴが推定される確率がτに最も近い場合の用量が、ＭＴＤとして定義される。
下記にスケジュール＃２ 週に１回の投与の試験で用いられた用量における初期のＤＬＴの確率の推定値を示す：
【表７】
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毒性の評価が求められる用量が存在する場合、そのような中間の、以前試験されていない用量段階も調査されうる。新たな用量段階の決定は、利用可能な前臨床および／または臨床データに基づいて行われ、研究者および研究のスポンサーが共同で行う。
【０１８９】
ＩＶ．両方のスケジュールでのＤＬＴの定義：
ＤＬＴは治療の最初のサイクルの間のパートＡで起こった事象に基づき、有害事象は薬に関係しているはず（すなわち、明確に、高い確実性で、またはおそらく）である。
・＞グレード４の血液毒性
・熱＞３８．５℃および／または抗生物質もしくは抗真菌剤治療が必要な感染症を伴う、グレード３の好中球減少症
・＞グレード３の非血液毒性
・７２時間より長く続く、グレード３の悪心または嘔吐
・薬に関連する毒性による化合物Ｉの投与スケジュールにおける＞２週間の遅れ
・スケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュール：薬に関連する毒性によって、化合物Iの４回の予定された用量のうち少なくとも３回が投与不可能。
・スケジュール＃２：週に１回の投与スケジュール：薬に関連する毒性によって、化合物Iの２回の用量のどちらも投与不可能。
観察が必要な期間中にＤＬＴに関する情報が欠落していることにより患者が脱落する出来事が起こった場合には、患者は正確に同じ用量に組み入れられた新たな患者に置き換えられる。
【０１９０】
Ｖ．投与経路
化合物IはIVボーラス注射によって投与された。
【０１９１】
ＶＩ．臨床検査値の評価
臨床試験の化合物Iによる治療段階の間、下記に述べられている通りの処置が行われるべきである：
・全てのスケジュールについて：それぞれのサイクルの１および８日目の３日前以内および経過観察における血液検査（上述の通り）。好中球絶対数（ANC）が＜１．０ｘ１０９／Ｌまたは血小板数が＜１００ｘ１０９／Ｌであると測定される場合、患者の安全を確保するためおよびナディア（nadir）（すなわち、好中球減少症、貧血症など）の継続期間を記録するため、臨床研究者によって選択される間隔を開けて繰り返し試験が行われるべきである。
スケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュールについて：サイクルの潜在的なナディア（nadir）数を得るため、それぞれのサイクルの１５＋／−１日に血液検査が取得される。
スケジュール＃２：週１回の投与スケジュールについて：サイクルの潜在的なナディア（nadir）数を得るため、それぞれのサイクルの１５＋／−１日に血液検査が取得される。
・血液生化学検査（上述の通り）：
ｏスケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュールについて：それぞれのサイクルの１および８日目の３日前以内、および１５＋／−１日目および経過観察中。
ｏスケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュールについて：それぞれのサイクルの１および８日目の３日前以内、および１５＋／−１日目および経過観察中。
・全てのスケジュールについて：それぞれのサイクルの１および８日目の３日前以内および経過観察中に、完全な尿検査が行われなければならない。
・上に記載された必要事項に加えて、治験責任医師は医学的に必要とされる追加の血液検査、血液生化学検査および尿検査（およびこの追加検査の一部とされる異常の管理）を行う。
・トロポニンI
ｏスケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュールについて：初めの２サイクルの１、４，８、および１１日目において。
□８および１１日目の１日前に上昇しうる。
□初めの２サイクルにおいてトロポニンIの上昇がない場合には、次のサイクルの１および８日目においてのみ評価を行う必要がある。
ｏスケジュール＃２：週１回の投与スケジュール：１および８日目におけるトロポニンI。
□８日目の一日前に上昇しうる。
【０１９２】
治療中の処置および評価：
Ｉ．99mTc−エタルフォラチドスキャン
スクリーニングおよび登録の後、全ての患者は99mTc−エタルフォラチドスキャンを受けた。
ＩＩ．第１週−治療
・１日目の３日前以内に、体重の身体検査（ＢＳＡに基づく化合物Iの用量の計算のため−注意：患者の実際のＢＳＡは２．０ｍ２を超えるかもしれないが、化合物Iの最大許容用量は２．０ｍ２を超えていないＢＳＡを用いて計算されなければならない）およびＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を行う。
・化合物Iの投与前、１日目の薬物投与の３日前以内に、血液検査、血液生化学検査、尿検査のサンプルの回収。
・１日目の化合物Iの投与の前に、妊娠可能な全ての女性に対する再度妊娠検査（サイクル１のみ）。
・併用している治療に関する記録。
・ＢＳＡに基づく化合物Iの用量計算のための体重の取得−注意：ＢＳＡに基づく化合物Iの用量の計算のため−注意：患者の実際のＢＳＡは２．０ｍ２を超えるかもしれないが、化合物Iの最大許容用量は２．０ｍ２を超えていないＢＳＡを用いて計算されなければならない。
・投与前のＥＣＧの取得。
・スケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュール：１および４日目に化合物Iの投与。
スケジュール＃２：週１回の投与スケジュール：１日目に化合物Iの投与。
・１日目において（サイクル１のみ）、化合物Iの投与前１５分以内および化合物Iの投与が終了した後に１０ｃｃの生理食塩水後押しを行った２、５、１０、２０、３０、４５、６０、９０、１５０分および２４０分（＋／−３０分）後のＰＫ解析サンプル。
・化合物Iの投与前および化合物Iの投与後３０分間の１５（±５）分ごとのバイタルサイン（BP、PLS、RR）。
・スケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュール：初めの２サイクルの１および４日目のトロポニンI。
ｏ１および４日目の１日前に上昇しうる。
ｏ初めの２サイクルにおいてトロポニンIの上昇がない場合には、次のサイクルの１および８日目においてのみ評価を行う必要がある。
・スケジュール＃２：週１回の投与スケジュール：１日目のトロポニンI。
ｏ１日目の前に上昇しうる。
・臨床上必要である場合の、腫瘍マーカー。
・ＡＥおよびＳＡＥのモニター
【０１９３】
ＩＩＩ．第２週−治療：
・８日目の３日前以内に、体重の身体検査（ＢＳＡに基づく化合物Iの用量の計算のため−注意：患者の実際のＢＳＡは２．０ｍ２を超えるかもしれないが、化合物Iの最大許容用量は２．０ｍ２を超えていないＢＳＡを用いて計算されなければならない）およびＥＣＯＧパフォーマンスステータスの評価を行う。
・化合物Iの投与前、８日目の薬物投与の３日前以内に、血液検査、血液生化学検査、尿検査のサンプルの回収。
・併用している治療に関する記録。
・スケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュール：８、１１日目に化合物Iの投与。
スケジュール＃２：週１回の投与スケジュール：８日目に化合物Iの投与。
・スケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュールの１１日目（サイクル１のみ）およびスケジュール＃２：週１回の投与スケジュールの８日目（サイクル１のみ）において、化合物Iの投与前１５分以内および化合物Iの投与が終了した後に１０ｃｃの生理食塩水後押しを行った２、５、１０、２０、３０、４５、６０、９０、１５０分および２４０分（＋／−３０分）後のＰＫ解析サンプル。
・化合物Iの投与前および化合物Iの投与後３０分間の１５（±５）分ごとのバイタルサイン（BP、PLS、RR）。
・スケジュール＃１：ＢＩＷ投与スケジュール：初めの２サイクルの８および１１日目におけるトロポニンI。
ｏ１および４日目の１日前に上昇しうる。
ｏ初めの２サイクルにおいてトロポニンIの上昇がない場合には、次のサイクルの１および８日目においてのみ評価を行う必要がある。
・スケジュール＃２：週１回の投与スケジュール：１日目のトロポニンI。
ｏ１日目の１日前に上昇しうる。
・臨床上必要である場合の、腫瘍マーカー。
・ＡＥおよびＳＡＥのモニター
【０１９４】
ＩＶ．第３週−休養／経過観察：
・１５＋／−１日目の血液検査のサンプルの回収。
・１５＋／−１日目の血液生化学検査のサンプルの回収。
・臨床上必要である場合の、腫瘍マーカー。
・有害事象およびSAEのモニター（電話での評価で十分である）
・併用している治療に関する記録（電話での評価で十分である）
【０１９５】
Ｖ．放射線評価：
RECIST V1.1基準に従い、病変評価のためにＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴスキャンまたは胸部Ｘ腺が治療の２サイクル（±３日）ごとに行われる。標的病変を特定するために用いられる病歴調査またはスクリーニングイメージングは、その後の経過観察における標的病変の評価に用いられる様式でなければならない。２サイクルの後患者のスキャンが腫瘍反応（ＣＲまたはＰＲ）の兆候を示す場合、反応が観測されてから４週間以上「確定」スキャンが行われる。次の定期的な放射線評価は「確定」スキャンとなりうる。患者が許容可能な毒性を経験し、放射線評価の時点でＸ線検査において腫瘍の大きさの安定化または退縮の兆候がある場合、または腫瘍マーカーが［治療責任医師の意見で臨床上の利点を示す］場合、治療責任医師によって臨床上適切であると判断されている期間において、その患者は化合物Iによる治療を継続するのに適格である。
治療の２サイクルごと（＋／−３日）に、心臓機能の評価のためにＭＵＧＡスキャンが行われる。
【０１９６】
治療後（経過観察）処置および評価：
患者は試験薬の最後の投与からおよそ３０日後に経過観察診察のために試験実施施設に戻った。下記の評価が行った：
・全身状態を評価するため、集中的な病歴調査および身体検査（体重およびバイタルサインを含む）を行った。
・有害事象および重篤な有害事象（SAE）
・併用している治療に関する記録。
・ＥＣＯＧステータスの評価
・血液生化学検査、血液検査、尿検査、およびトロポニン（９．２．２節の通り）
・臨床上必要である場合の、腫瘍マーカー
・ＰＤが進行している患者の場合、（適宜）再度の99mTc−エタルフォラチドイメージング。ＡＥおよびＳＡＥをモニターするために、再度の99mTc−エタルフォラチドイメージングの４日以上後の電話接触が必要である。
患者が経過観察診察のために試験実施施設に戻ることができなかった場合には、患者に接触し下記の情報を収集した：
・有害事象および重篤な有害事象（SAE）のモニター
・併用している治療に関する記録
・患者の状態
【０１９７】
結果：
３人の患者がそれぞれＤＬ１およびＤＬ２の治験に参加した。６人の全ての患者はＤＬＴ、安全性、および抗腫瘍評価に適格であった。ＤＬ１において、３人の患者は試験薬の８サイクル（範囲：２〜９）のメディアンを受けた。ＤＬ２において、３人の患者はＤＬ１の１サイクル（範囲：１〜２）のメディアンを受けた。全ての用量段階において、毒性による投与の遅れ、脱落、または悪化はなかった。治療中または治験中断から３０日以内に死亡は発生せず、治療に関連する重篤な有害事象（SAE）およびＤＬＴは発生しなかった。
ＤＬ１において、ＳＡＥ（サイクル６におけるグレード３の嘔吐）が１回あり、ウイルス症候群に起因するものであった。ＤＬ２においてＳＡＥは存在しなかった。ＤＬ１において、グレード４または治療に関連するグレード３のＴＥＡＥは観察されなかった。試験薬との関連性に関わらず、ＤＬ２において、＞グレード３のＴＥＡＥは観測されなかった。今まで、どちらの用量段階においても累積的なまたは遅延発生的な治療に関連するＡＥの兆候は存在しなかった。ＤＬ１において、耳鳴症、便秘症、無力症、失調症、眩暈症、および起立性低血圧症などのＴＥＡＥは軽度および自己限定的であった。ＤＬ２において、腹痛、下痢、嘔吐、低血糖症および痛みは軽度および自己限定的であった。
ＢＩＷ投与スケジュールのうち葉酸受容体が評価可能な３人の患者において（１人の患者は胃食道癌、１人は胸膜中皮腫および１人の患者は小細胞肺癌を有する）、ＥＣ１４５６による持続的な安定（SD）が観測された。ＱＷ投与スケジュールのうち葉酸受容体が評価可能な１人の患者（非小細胞肺癌）および葉酸受容体が評価不可能な１人の患者（平滑筋肉種）において、ＥＣ１４５６による持続的な安定（SD）が観測された。結果は表１に集約される。略語ＦＲ（％）は「葉酸受容体（葉酸受容体が陽性である患者の評価可能腫瘍の割合）」を表す。
【表８−１】
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【表８−２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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