(57)【要約】  本明細書に記載される式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が開示される。本化合物は、血漿カリクレインの阻害剤である。少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患及び病態の治療及び予防における、本発明の化合物及び組成物の使用を伴う方法もまた提供される。【化１】2017507160.tif 000553
2017507160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2017507160.tif 000464
式中、
Ｖは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ２）、−Ｃ（ＮＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｎ３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル］、−Ｃ［アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）Ｎ、またはＳ（Ｏ）２Ｎを表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
Ｘが、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ２）、−Ｃ（ＮＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｎ３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル］、または−Ｃ［アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＨＣＨ２Ｒａ、ＯＣＨ２Ｒａ、ＳＣＨ２Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、及びＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＨＣＨ２Ｒａ、ＯＣＨ２Ｒａ、ＳＣＨ２Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、もしくはＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｒ３ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−（ＣＲａＲｂ）ｒ（ＣＲａＲｂ）ｐ−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＲａ−を表し得、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲｃ及びＲｄが共通の窒素原子と結合している場合、それらは３〜７員複素環式環を形成し得、任意選択で、前記複素環式環の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で置き換えられ得、
【化２】
2017507160.tif 000465
は、
【化３】
2017507160.tif 000466
を表し得、
ｎは、２または３であり、
ｒは、各出現に関して独立して、０、１、２、または３であり、
ｐは、各出現に関して独立して、０、１、または２であり、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項４】
−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項５】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＯＣＨ２−を表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項６】
Ｒ３がフェニレン−Ｒ３ａを表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項７】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化４】
2017507160.tif 000467
を表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項８】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化５】
2017507160.tif 000468
を表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項９】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化６】
2017507160.tif 000469
を表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａが存在しない、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がシクロプロピルである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１５】
Ｚが存在しない、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１６】
Ｚがフルオロを表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１７】
Ｚがクロロを表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１８】
Ｚが２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１９】
Ｚが６−Ｆを表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ｃがアミノメチルを表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２１】
Ｒ１ｃがシアノを表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２２】
Ｒ１ｃが−ＳＯ２ＣＨ３を表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がシクロプロピルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が−ＯＣＨ３である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が−ＣＯＮＨ２である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項３０】
Ｒ２がシアノである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がフェニルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項３２】
式ＩＩによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化７】
2017507160.tif 000470
【請求項３３】
式ＩＩＩによって表され、
【化８】
2017507160.tif 000471
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化９】
2017507160.tif 000472
は、
【化１０】
2017507160.tif 000473
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ＸがＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項３５】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項３６】
−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項３７】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＯＣＨ２−を表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がフェニレン−Ｒ３ａを表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項３９】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化１１】
2017507160.tif 000474
を表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４０】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化１２】
2017507160.tif 000475
を表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４１】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化１３】
2017507160.tif 000476
を表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４２】
Ｒ３ａが存在しない、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４３】
Ｒ４がシクロプロピルである、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４４】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４５】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４６】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４７】
Ｚが存在しない、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４８】
Ｚがフルオロを表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項４９】
Ｚがクロロを表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項５０】
Ｚが２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項５１】
Ｚが６−Ｆを表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項５２】
Ｒ１ｃがアミノメチルを表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項５３】
Ｒ１ｃがシアノを表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項５４】
Ｒ１ｃが−ＳＯ２ＣＨ３を表す、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５７】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５８】
Ｒ２がシクロプロピルである、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５９】
Ｒ２が−ＯＣＨ３である、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項６０】
Ｒ２が−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項６１】
Ｒ２が−ＣＯＮＨ２である、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項６２】
Ｒ２がシアノである、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項６３】
Ｒ２がフェニルである、請求項３３〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項６４】
【化１４】
2017507160.tif 000477
からなる群から選択される、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項６５】
【化１５】
2017507160.tif 000478
からなる群から選択される、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項６６】
【化１６】
2017507160.tif 000479
からなる群から選択される、請求項３３に記載の前記化合物。
【請求項６７】
式ＩＶによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１７】
2017507160.tif 000480
【請求項６８】
式Ｖによって表され、
【化１８】
2017507160.tif 000481
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１９】
2017507160.tif 000482
は、
【化２０】
2017507160.tif 000483
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
式ＶＩによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２１】
2017507160.tif 000484
【請求項７０】
式ＶＩＩによって表され、
【化２２】
2017507160.tif 000485
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化２３】
2017507160.tif 000486
は、
【化２４】
2017507160.tif 000487
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
式ＶＩＩＩによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２５】
2017507160.tif 000488
【請求項７２】
式ＩＸによって表され、
【化２６】
2017507160.tif 000489
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化２７】
2017507160.tif 000490
は、
【化２８】
2017507160.tif 000491
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
式Ｘによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２９】
2017507160.tif 000492
【請求項７４】
式ＸＩによって表され、
【化３０】
2017507160.tif 000493
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化３１】
2017507160.tif 000494
は、
【化３２】
2017507160.tif 000495
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
式ＸＩＩによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化３３】
2017507160.tif 000496
【請求項７６】
式ＸＩＩＩによって表され、
【化３４】
2017507160.tif 000497
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化３５】
2017507160.tif 000498
は、
【化３６】
2017507160.tif 000499
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
式ＸＩＶによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化３７】
2017507160.tif 000500
【請求項７８】
式ＸＶによって表され、
【化３８】
2017507160.tif 000501
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化３９】
2017507160.tif 000502
は、
【化４０】
2017507160.tif 000503
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
ＸがＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８０】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８１】
−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８２】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨＯＣＨ２−を表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８３】
Ｒ３がフェニレン−Ｒ３ａを表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８４】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化４１】
2017507160.tif 000504
を表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８５】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化４２】
2017507160.tif 000505
を表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８６】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化４３】
2017507160.tif 000506
を表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８７】
Ｒ３ａが存在しない、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８８】
Ｒ４がシクロプロピルである、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項８９】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９０】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９１】
Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９２】
Ｚが存在しない、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９３】
Ｚがフルオロを表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９４】
Ｚがクロロを表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９５】
Ｚが２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９６】
Ｚが６−Ｆを表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９７】
Ｒ１ｃがアミノメチルを表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９８】
Ｒ１ｃがシアノを表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項９９】
Ｒ１ｃが−ＳＯ２ＣＨ３を表す、請求項７８に記載の前記化合物。
【請求項１００】
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項７８〜９９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０１】
Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項７８〜９９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０２】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項７８〜９９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０３】
Ｒ２がシクロプロピルである、請求項７８〜９９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０４】
Ｒ２が−ＯＣＨ３である、請求項７８〜９９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０５】
Ｒ２が−Ｓｉ（ＣＨ３）３である、請求項７８〜９９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０６】
Ｒ２が−ＣＯＮＨ２である、請求項７８〜９９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０７】
Ｒ２がシアノである、請求項７８〜９９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０８】
Ｒ２がフェニルである、請求項７８〜９９のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１０９】
式ＸＶＩによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化４４】
2017507160.tif 000507
【請求項１１０】
式ＸＶＩＩによって表され、
【化４５】
2017507160.tif 000508
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化４６】
2017507160.tif 000509
は、
【化４７】
2017507160.tif 000510
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１１】
式ＸＶＩＩＩによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化４８】
2017507160.tif 000511
【請求項１１２】
式ＸＩＸによって表され、
【化４９】
2017507160.tif 000512
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化５０】
2017507160.tif 000513
は、
【化５１】
2017507160.tif 000514
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１３】
式ＸＸによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化５２】
2017507160.tif 000515
【請求項１１４】
式ＸＸＩによって表され、
【化５３】
2017507160.tif 000516
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化５４】
2017507160.tif 000517
は、
【化５５】
2017507160.tif 000518
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１５】
式ＸＸＩＩによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化５６】
2017507160.tif 000519
【請求項１１６】
式ＸＸＩＩＩによって表され、
【化５７】
2017507160.tif 000520
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化５８】
2017507160.tif 000521
は、
【化５９】
2017507160.tif 000522
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１７】
式ＸＸＩＶによって表される、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化６０】
2017507160.tif 000523
【請求項１１８】
式ＸＸＶによって表され、
【化６１】
2017507160.tif 000524
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化６２】
2017507160.tif 000525
は、
【化６３】
2017507160.tif 000526
を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１９】
式ＸＸＶＩによって表され、
【化６４】
2017507160.tif 000527
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、−Ｃ（ＮＨ２）、または−Ｃ（ＮＲａＲｂ）を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、−ＮＨ２、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得る、請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２０】
【化６５−１】
2017507160.tif 000528
【化６５−２】
2017507160.tif 000529
からなる群から選択される、請求項１１９に記載の前記化合物。
【請求項１２１】
【化６６−１】
2017507160.tif 000530
【化６６−２】
2017507160.tif 000531
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２２】
【化６７−１】
2017507160.tif 000532
【化６７−２】
2017507160.tif 000533
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２３】
【化６８−１】
2017507160.tif 000534
【化６８−２】
2017507160.tif 000535
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２４】
【化６９−１】
2017507160.tif 000536
【化６９−２】
2017507160.tif 000537
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２５】
【化７０−１】
2017507160.tif 000538
【化７０−２】
2017507160.tif 000539
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２６】
【化７１−１】
2017507160.tif 000540
【化７１−２】
2017507160.tif 000541
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２７】
【化７２−１】
2017507160.tif 000542
【化７２−２】
2017507160.tif 000543
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２８】
【化７３−１】
2017507160.tif 000544
【化７３−２】
2017507160.tif 000545
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２９】
【化７４−１】
2017507160.tif 000546
【化７４−２】
2017507160.tif 000547
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１３０】
【化７５−１】
2017507160.tif 000548
【化７５−２】
2017507160.tif 000549
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１３１】
【化７６−１】
2017507160.tif 000550
【化７６−２】
2017507160.tif 000551
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１３２】
【化７７】
2017507160.tif 000552
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１３３】
請求項１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１３４】
前記薬学的組成物が非経口投与用に製剤化される、請求項１３３に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１３５】
前記薬学的組成物が経口投与用に製剤化される、請求項１３３に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１３６】
前記薬学的組成物が、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の予防処置または治療処置用に製剤化される、請求項１３３に記載の前記薬学的組成物。
【請求項１３７】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３８】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される、請求項１３７に記載の前記方法。
【請求項１３９】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が血管浮腫である、請求項１３７に記載の前記方法。
【請求項１４０】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が遺伝性血管浮腫である、請求項１３７に記載の前記方法。
【請求項１４１】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が卒中である、請求項１３７に記載の前記方法。
【請求項１４２】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が再灌流傷害である、請求項１３７に記載の前記方法。
【請求項１４３】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が急性心筋梗塞である、請求項１３７に記載の前記方法。
【請求項１４４】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が出血である、請求項１３７に記載の前記方法。
【請求項１４５】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が心肺バイパス中の失血である、請求項１３７に記載の前記方法。
【請求項１４６】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、及び増殖性網膜症からなる群から選択される、請求項１３７に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１４年３月７日に出願された米国仮特許出願第６１／９４９，８０８号及び２０１４年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／９８１，５１５号の優先権の利益を主張し、これらの両方が、ここに参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
セリンプロテアーゼは、タンパク質分解酵素の最大かつ最も広く研究されている群を構成する。セリンプロテアーゼの生理的プロセスにおける重要な役割は、血液凝固、線維素溶解、補体活性化、生殖作用、消化作用、及び生理活性ペプチドの放出等の多様な領域に及ぶ。これらの生命プロセスの多くが、前駆体タンパク質またはペプチド中の単一ペプチド結合またはいくつかのペプチド結合の切断から開始される。連続的で限定されたタンパク質分解反応またはカスケードが、血液凝固、線維素溶解、及び補体活性化に関与する。これらのカスケードを開始する生体信号は制御することができ、また同様に増幅することもできる。同様に、制御されるタンパク質分解は、単一の結合の切断によって、タンパク質またはペプチドを停止または不活性化することができる。
【０００３】
カリクレインは、セリンプロテアーゼの下位群である。ヒトにおいて、血漿カリクレイン（ＫＬＫＢ１）は既知の相同物を有さないが、一方で組織カリクレイン関連ペプチダーゼ（ＫＬＫ）は、１５種類の密接に関連するセリンプロテアーゼのファミリーをコードする。血漿カリクレインは、凝固、炎症、及び補体系の内因性経路に関する、いくつかの経路に関係する。
【０００４】
凝固は、血液が例えば出血を止めるために血塊を形成するプロセスである。凝固の生理機能は、それが、血塊形成へとつながる最終共通経路に収束する２つの別個の初期経路を含む限りにおいて、やや複雑である。最終共通経路においては、プロトロンビンがトロンビンへと変換され、このトロンビンが今度はフィブリノーゲンをフィブリンへと変換し、この後者は、止血栓を形成する架橋化フィブリンポリマーの主要な成分となる。最終共通経路の上流の２つの初期経路のうち、１つは接触活性化経路または内因性経路として知られ、他方は組織因子経路または外因性経路として知られる。
【０００５】
内因性経路は、高分子キニノーゲン（ＨＭＷＫ）、プレカリクレイン、及びＦＸＩＩ（第ＸＩＩ因子、ハーゲマン因子）による、コラーゲン上における一次複合体（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ）の形成で開始される。プレカリクレインはカリクレインへと変換され、ＦＸＩＩは活性化されてＦＸＩＩａとなる。次いで、ＦＸＩＩａは第ＸＩ因子（ＦＸＩ）をＦＸＩａへと変換し、ＦＸＩａが今度は第ＩＸ因子（ＦＩＸ）を活性化し、このＦＩＸが、その補因子であるＦＶＩＩＩａと共に「テナーゼ」複合体を形成し、この「テナーゼ」複合体が、第Ｘ因子（ＦＸ）をＦＸａへと活性化する。最終共通経路内において、プロトロンビンのトロンビンへの変換を担うのはＦＸａである。
【０００６】
血漿カリクレインの不活性前駆物質であるプレカリクレインは、肝臓中で合成され、ＨＭＷＫと結合した状態で、あるいは遊離したチモーゲンとして血漿中を循環する。プレカリクレインは、活性化第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩａ）によって切断されて、活性化血漿カリクレイン（ＰＫ）を放出する。活性化血漿カリクレインは、アルギニン（好ましい）及びリジンの後ろのペプチド結合に向けて、エンドペプチダーゼ活性を表す。ＰＫは次いで、フィードバックループ中で更なるＦＸＩＩａを生成し、これが今度は第ＸＩ因子（ＦＸＩ）をＦＸＩａへと活性化して、共通経路へと接続する。内因性経路の初期活性化は少量のＰＫを活性化する少量のＦＸＩＩａによるものであるが、内因性経路の活性化の程度を制御し、したがって下流の凝固を制御するのは、後に続くＰＫによるＦＸＩＩのフィードバック活性化である。非特許文献１。
【０００７】
活性化血漿カリクレインはまた、ＨＭＷＫを切断して、強力な血管拡張剤ペプチドであるブラジキニンを放出する。活性化血漿カリクレインはまた、いくつかの不活性前駆物質タンパク質を切断して、プラスミン（プラスミノーゲンから）及びウロキナーゼ（プロウロキナーゼから）等の活性産物を生成することができる。凝固の制御因子であるプラスミンは、フィブリンをフィブリン分解生成物へとタンパク質分解性に切断し、過剰なフィブリン形成を阻害する。
【０００８】
急性心筋梗塞（ＭＩ）を患っている患者は、凝固亢進（血塊促進）状態にあるという臨床的エビデンスを示す。逆説的なことに、この凝固性亢進は、線溶療法を受けている人々において更に悪化する。そのような治療を受けている患者においては、ヘパリン単独の治療を受けている人々において観察される既に高いレベルと比較しても、トロンビン・アンチトロンビンＩＩＩ（ＴＡＴ）レベルで測定した、増加したトロンビンの生成が観察される。非特許文献２。トロンビンの増加は、プラスミンによるＦＸＩＩの直接活性化による、内因性経路のプラスミン媒介活性化に起因することが提示されている。
【０００９】
線維素溶解によって誘発される凝固性亢進は、再閉塞の速度の増加につながるだけではなく、線溶療法の大きな欠点である、血塊（血栓）の完全な線維素溶解を達成できないことに関しても、少なくとも部分的には関与している（非特許文献３）。線溶療法の別の問題は、付随する、頭蓋内出血のリスクの上昇である。非特許文献４、非特許文献５。それ故に、出血のリスクを増加させずに、新規のトロンビンの形成を阻害する付属の抗凝固療法が、非常に有益であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｔｈａｗａｙ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（１９６５）Ｂｌｏｏｄ  ２６：５２１−３２
【非特許文献２】Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９８：２５２７−３３
【非特許文献３】Ｋｅｅｌｅｙ，Ｅ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｌａｎｃｅｔ  ３６１：１３−２０
【非特許文献４】Ｍｅｎｏｎ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｈｅｓｔ  １２６：５４９Ｓ−５７５Ｓ
【非特許文献５】Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ  ３４３：３１１−２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、閉塞血栓における線維素溶解／血栓形成のバランスを溶解に向けて作用させ、それによって再灌流を促進し、また凝固亢進状態を弱め、したがって血栓の再形成及び血管の再閉塞を予防することができる、ＰＫの阻害剤を開発するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
化合物と、これらの化合物を含む薬学的組成物と、血漿カリクレインの阻害、ならびに血漿カリクレインに関連する疾患及び病態の治療または予防にとって有用な方法とが提供される。本化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、ヒト血漿カリクレインの阻害剤として有用である。
【００１３】
ある特定の態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2017507160.tif 000003
式中、
Ｖは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ２）、−Ｃ（ＮＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｎ３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル］、−Ｃ［アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）Ｎ、またはＳ（Ｏ）２Ｎを表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
Ｘが、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ２）、−Ｃ（ＮＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｎ３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル］、または−Ｃ［アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＨＣＨ２Ｒａ、ＯＣＨ２Ｒａ、ＳＣＨ２Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、及びＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＨＣＨ２Ｒａ、ＯＣＨ２Ｒａ、ＳＣＨ２Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、もしくはＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｒ３ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−（ＣＲａＲｂ）ｒ（ＣＲａＲｂ）ｐ−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＲａ−を表し得、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲｃ及びＲｄが共通の窒素原子と結合している場合、それらは３〜７員複素環式環を形成し得、任意選択で、複素環式環の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で置き換えられ得、
【化２】
2017507160.tif 000004
は、
【化３】
2017507160.tif 000005
を表し得、
ｎは、２または３であり、
ｒは、各出現に関して独立して、０、１、２、または３であり、
ｐは、各出現に関して独立して、０、１、または２であり、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【００１４】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＩによって表される。
【化４】
2017507160.tif 000006
【００１５】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＩＩによって表され、
【化５】
2017507160.tif 000007
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化６】
2017507160.tif 000008
は、
【化７】
2017507160.tif 000009
を表し得る。
【００１６】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＶによって表される。
【化８】
2017507160.tif 000010
【００１７】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式Ｖによって表され、
【化９】
2017507160.tif 000011
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１０】
2017507160.tif 000012
は、
【化１１】
2017507160.tif 000013
を表し得る。
【００１８】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩによって表される。
【化１２】
2017507160.tif 000014
【００１９】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩによって表され、
【化１３】
2017507160.tif 000015
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１４】
2017507160.tif 000016
は、
【化１５】
2017507160.tif 000017
を表し得る。
【００２０】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩＩによって表される。
【化１６】
2017507160.tif 000018
【００２１】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＸによって表され、
【化１７】
2017507160.tif 000019
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１８】
2017507160.tif 000020
は、
【化１９】
2017507160.tif 000021
を表し得る。
【００２２】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式Ｘによって表される。
【化２０】
2017507160.tif 000022
【００２３】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩによって表され、
【化２１】
2017507160.tif 000023
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化２２】
2017507160.tif 000024
は、
【化２３】
2017507160.tif 000025
を表し得る。
【００２４】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＩによって表される。
【化２４】
2017507160.tif 000026
【００２５】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＩＩによって表され、
【化２５】
2017507160.tif 000027
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化２６】
2017507160.tif 000028
は、
【化２７】
2017507160.tif 000029
を表し得る。
【００２６】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＶによって表される。
【化２８】
2017507160.tif 000030
【００２７】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶによって表され、
【化２９】
2017507160.tif 000031
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化３０】
2017507160.tif 000032
は、
【化３１】
2017507160.tif 000033
を表し得る。
【００２８】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩによって表される。
【化３２】
2017507160.tif 000034
【００２９】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩＩによって表され、
【化３３】
2017507160.tif 000035
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化３４】
2017507160.tif 000036
は、
【化３５】
2017507160.tif 000037
を表し得る。
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【００３０】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩＩＩによって表される。
【化３６】
2017507160.tif 000038
【００３１】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＸによって表され、
【化３７】
2017507160.tif 000039
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化３８】
2017507160.tif 000040
は、
【化３９】
2017507160.tif 000041
を表し得る。
【００３２】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸによって表される。
【化４０】
2017507160.tif 000042
【００３３】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩによって表され、
【化４１】
2017507160.tif 000043
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化４２】
2017507160.tif 000044
は、
【化４３】
2017507160.tif 000045
を表し得る。
【００３４】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＩによって表される。
【化４４】
2017507160.tif 000046
【００３５】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＩＩによって表され、
【化４５】
2017507160.tif 000047
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化４６】
2017507160.tif 000048
は、
【化４７】
2017507160.tif 000049
を表し得る。
【００３６】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＶによって表される。
【化４８】
2017507160.tif 000050
【００３７】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＶによって表され、
【化４９】
2017507160.tif 000051
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化５０】
2017507160.tif 000052
は、
【化５１】
2017507160.tif 000053
を表し得る。
【００３８】
他の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＶＩによって表され、
【化５２】
2017507160.tif 000054
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、−Ｃ（ＮＨ２）、または−Ｃ（ＮＲａＲｂ）を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、−ＮＨ２、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得る。
【００３９】
ある特定の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００４０】
ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、それによって望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防するステップを含む。一実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
血漿カリクレインの阻害剤は、限定されるものではないが、術中の失血、脳虚血、全身性炎症反応の発症、及び／または再灌流傷害、例えば脳虚血もしくは局所性脳虚血と関連付けられる再灌流傷害を含む、様々な形態の虚血を排除または低減する際の使用にとって好適な治療方法及び組成物において有用であると報告されており、有用である。術中の失血は、侵襲的外科手術に起因し、これは補体成分及び凝固／線維素溶解系の接触活性化につながる。カリクレイン阻害剤は、侵襲的外科手術、特に心胸郭手術を受ける患者の術中の失血及び全身性炎症反応を低減または予防するために使用することができる。カリクレイン阻害剤はまた、脳虚血及び卒中、ならびに／または脳虚血と関連付けられる再灌流傷害を低減または予防するために使用することもできる。カリクレイン阻害剤はまた、卒中、失血、及び脳虚血と関連付けられる神経障害及び認知障害、例えば外科的介入と関連付けられない事象も予防できる。カリクレイン阻害剤の用途の更なる例としては、小児心臓手術、肺移植、人工股関節全置換術、及び同所性肝移植、これらの処置中の卒中の低減または予防、ならびに冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）及び体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）中の卒中の低減または予防が挙げられる。
定義
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は専門用語であり、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。ある特定の実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、約３０個以下の炭素原子をその主鎖において有し（例えば、直鎖の場合Ｃ１−Ｃ３０、分岐鎖の場合Ｃ３−Ｃ３０）、代替的には約２０個以下の炭素原子を有する。一実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル基を指す。一実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基を指す。一実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ３−Ｃ１２分岐鎖アルキル基を指す。一実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ３−Ｃ８分岐鎖アルキル基を指す。シクロアルキルは、約３〜約１０個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、代替的には約５、６、または７個の炭素を環構造中に有する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、または硫黄等の少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する非芳香族環系のラジカルを指し、限定されるものではないが、完全に飽和であってもよく、あるいは１つ以上の不飽和単位を含有してもよい、単環式、二環式、及び三環式環が挙げられる（疑義の回避のために、不飽和度は芳香族環系をもたらすわけではない）。例証目的のためであって、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではないが、以下が複素環式環の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キニクルジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニル。
【００４４】
用語「ヘテロ原子」は、当該分野において認知されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。例証的ヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びセレンが挙げられ、代替的には酸素、窒素、または硫黄が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、１つ以上のヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクリル）基で置換されたアルキル基を指す。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素を含有し、かつ２個の水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの代表例としては、限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの代表例としては、限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられる。
【００４９】
用語「アルキレン」は、当該分野において認知されており、本明細書で使用する場合、上に定義されるアルキル基の２個の水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。一実施形態において、アルキレンは二置換のアルカン、すなわち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）等）、シアノ等といった置換基で、２つの位置において置換されたアルカンを指す。すなわち、一実施形態においては、「置換アルキル」は「アルキレン」である。
【００５０】
用語「アミノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、一般式：
【化５３】
2017507160.tif 000055
で表すことができる部分を指し、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄを表すか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させ、Ｒｄは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｘは０または１〜８の範囲の整数である。ある特定の実施形態においては、ＲａまたはＲｂのうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、及び窒素が共にイミドを形成することはない。他の実施形態においては、Ｒａ及びＲｂ（ならびに任意選択でＲｃ）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄを表す。一実施形態において、用語「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
【００５１】
用語「アシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、ＲＣＯ−の形態の任意の基またはラジカルを指し、ここでＲは、任意の有機基、例えばアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルである。代表的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、及びマロニルが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、用語「アミノアルキル」はアミノメチル基を指す。
【００５３】
用語「アミノアシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、１つ以上のアミノ基で置換されたアシル基を指す。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「アミノチオニル」は、ＲＣ（Ｏ）−のＯが硫黄によって置き換えられ、したがってＲＣ（Ｓ）−という形態である、アミノアシルの類似物を指す。
【００５５】
用語「ホスホリル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、式：
【化５４】
2017507160.tif 000056
で概して表すことができ、式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキル、またはアリールを表し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。例えばアルキルを置換するのに使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
【化５５】
2017507160.tif 000057
で表すことができ、式中、Ｑ５０及びＲ５９は、それぞれ独立して、上に定義され、Ｑ５１はＯ、Ｓ、またはＮを表し、例えば−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＭｅまたは−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「アミノホスホリル」は、本明細書に定義される少なくとも１つのアミノ基で置換されたホスホリル基を指し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＭｅ２である。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」は−Ｃ（Ｓ）−を指す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルホスホリル」は、本明細書に定義される少なくとも１つのアルキル基で置換されたホスホリル基を指し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｍｅである。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−を指す。
【００６１】
用語「アリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、単環式、二環式、及び多環式芳香族炭化水素基、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びピレンを指す。芳香族環は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは芳香族炭化水素であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。一実施形態において、用語「アリール」はフェニル基を指す。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、環構造中に１つ以上のヘテロ原子を有する、単環式、二環式、及び多環式芳香族基を指し、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を指す。「ヘテロアリール」は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは、環構造中に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。
【００６３】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００６４】
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるヘテロアリール基を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、３〜１２個の炭素原子を含有する単環式または多環式（例えば、二環式、三環式等）炭化水素ラジカルを意味し、これは、完全に飽和であるか、あるいは１つ以上の不飽和結合を有する（疑義の回避のために、不飽和度は芳香族環系（例えばフェニル）をもたらすわけではない）。カルボシクリル基の例としては、１−シクロプロピル、１−シクロブチル、２−シクロペンチル、１−シクロペンテニル、３−シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、及び２−シクロペンテニルメチルが挙げられる。
【００６９】
用語「シアノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＣＮを指す。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「フルオロアルキル」は、水素の一部または全てがフッ素で置き換えられた、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００７１】
用語「ハロ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
【００７２】
用語「ヒドロキシ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＯＨを指す。
【００７３】
本発明の組成物中に含有されるある特定の化合物は、特定の幾何形態または立体異性形態で存在し得る。加えて、本発明の化合物は光学活性でもあり得る。本発明は、シス異性体及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、全てのそのような化合物が、本発明の範囲内に入ることを企図するものである。追加的な非対称の炭素原子が、アルキル基等の置換基において存在し得る。全てのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００７４】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、このエナンチオマーは不斉合成によって、あるいはキラル補助剤での誘導によって調製することができ、ここでは、結果として得られたジアステレオ異性の混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。代替的には、分子がアミノ等の塩基性官能基またはカルボキシル等の酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性酸または塩基と共にジアステレオ異性の塩を形成し、その後、当該技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフ的手段によって形成されたそのジアステレオ異性体の解像を行い、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
【００７５】
「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、かつその置換が、安定した化合物、例えば再配列、断片化、分解、環化、脱離、または他の反応等による転換を自然発生的には受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。
【００７６】
用語「置換された」はまた、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことも企図される。広義の態様において、許容される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例証的置換基としては、例えば、本明細書で上記のものが挙げられる。許容される置換基は１つ以上であり得、また適当な有機化合物について同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本発明は、いかなる様式においても、有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図するものではない。
【００７７】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７の見返しに従って特定される。
【００７８】
本明細書における他の化学用語は、Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（ｅｄ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．，１９８５），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、参照により本明細書に組み込まれる）によって例証されるように、当分野における従来の使用法に従って使用される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関する当分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
【００７９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及び他の酸を含む、無機酸または有機酸に由来する塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の形態は、塩を構成する分子の比が１：１ではない形態を含み得る。例えば、塩は、式Ｉの化合物１分子当たり２分子の塩酸等のように、塩基１分子当たり２分子以上の無機酸または有機酸を含んでもよい。別の例として、塩は、酒石酸１分子当たり２分子の式Ｉの化合物等のように、塩基１分子当たり１分子未満の無機酸または有機酸を含んでもよい。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「担体」及び「薬学的に許容される担体」は、化合物が共に投与されるか、あるいは投与のために共に製剤化される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的に許容される担体の非限定的例としては、水、生理食塩水、及び油等の液体、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレア等の固体が挙げられる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤、及び着色剤を使用することができる。好適な薬学的担体の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を予防、停止、または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を停止または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の少なくとも１つの客観的徴候を低減することを意味する。
【００８２】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、所望の生物学的効果をもたらすのに十分な量を指す。
【００８３】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、所望の治療効果をもたらすのに十分な量を指す。
【００８４】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」は、客観的に測定可能な量または程度減少させることを意味する。様々な実施形態において、「阻害する」は、関連する対照と比較して、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５パーセント減少させることを意味する。一実施形態において、「阻害する」は、１００パーセント減少させること、すなわち停止または排除することを意味する。
【００８５】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は哺乳動物を指す。様々な実施形態において、対象は、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類である。一実施形態において、対象はヒトである。
化合物
【００８６】
一部の態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化５６】
2017507160.tif 000058
式中、
Ｖは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｗは、任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ２）、−Ｃ（ＮＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｎ３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル］、−Ｃ［アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）Ｎ、またはＳ（Ｏ）２Ｎを表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
Ｘが、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ２）、−Ｃ（ＮＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｎ３）、−Ｃ（ＣＮ）、−Ｃ（ＮＯ２）、−Ｃ（Ｓ（Ｏ）ｎＲａ）、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ［−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ］、−Ｃ［Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｃ）］、−Ｃ［−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ］、−Ｃ（ハロゲン）、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］、−Ｃ［（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル］、−Ｃ［（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル］、−Ｃ［（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル］、または−Ｃ［アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＨＣＨ２Ｒａ、ＯＣＨ２Ｒａ、ＳＣＨ２Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、及びＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｚは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒＯＲａ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＨＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＨＣＨ２Ｒａ、ＯＣＨ２Ｒａ、ＳＣＨ２Ｒａ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａ、もしくはＳ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｒＲａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｒ３ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−（ＣＲａＲｂ）ｒ（ＣＲａＲｂ）ｐ−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＲａ−を表し得、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｃ）、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲｃ及びＲｄが共通の窒素原子と結合している場合、それらは３〜７員複素環式環を形成し得、任意選択で、複素環式環の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で置き換えられ得、
【化５７】
2017507160.tif 000059
は、
【化５８】
2017507160.tif 000060
を表し得、
ｎは、２または３であり、
ｒは、各出現に関して独立して、０、１、２、または３であり、
ｐは、各出現に関して独立して、０、１、または２であり、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【００８７】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【００８８】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【００８９】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００９０】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【００９１】
ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【００９２】
ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化５９】
2017507160.tif 000061
を表す。
【００９３】
ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化６０】
2017507160.tif 000062
を表す。
【００９４】
ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化６１】
2017507160.tif 000063
を表す。
【００９５】
ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【００９６】
ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【００９７】
ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【００９８】
ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【００９９】
ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０１００】
ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＩによって表される。
【化６２】
2017507160.tif 000064
【０１１８】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＩＶによって表される。
【化６３】
2017507160.tif 000065
【０１１９】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩによって表される。
【化６４】
2017507160.tif 000066
【０１２０】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＶＩＩＩによって表される。
【化６５】
2017507160.tif 000067
【０１２１】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式Ｘによって表される。
【化６６】
2017507160.tif 000068
【０１２２】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＩによって表される。
【化６７】
2017507160.tif 000069
【０１２３】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＩＶによって表される。
【化６８】
2017507160.tif 000070
【０１２４】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩによって表される。
【化６９】
2017507160.tif 000071
【０１２５】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＶＩＩＩによって表される。
【化７０】
2017507160.tif 000072
【０１２６】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸによって表される。
【化７１】
2017507160.tif 000073
【０１２７】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＩによって表される。
【化７２】
2017507160.tif 000074
【０１２８】
ある特定の実施形態において、本化合物は、式ＸＸＩＶによって表される。
【化７３】
2017507160.tif 000075
【０１２９】
ある特定の態様において、本発明は、式ＩＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化７４】
2017507160.tif 000076
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化７５】
2017507160.tif 000077
は、
【化７６】
2017507160.tif 000078
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０１３４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０１３５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化７７】
2017507160.tif 000079
を表す。
【０１３６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化７８】
2017507160.tif 000080
を表す。
【０１３７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化７９】
2017507160.tif 000081
を表す。
【０１３８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０１３９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０１４０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０１４１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０１４２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０１４３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０１４４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０１４５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０１４６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０１４７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０１４８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０１４９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０１５０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０１５１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１５２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１５３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１５４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０１５５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０１５６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０１５７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０１５８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０１５９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化８０−１】
2017507160.tif 000082
【化８０−２】
2017507160.tif 000083
からなる群から選択される。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化８１】
2017507160.tif 000084
からなる群から選択される。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化８２−１】
2017507160.tif 000085
【化８２−２】
2017507160.tif 000086
からなる群から選択される。
【０１６３】
ある特定の態様において、本発明は、式Ｖによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化８３】
2017507160.tif 000087
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化８４】
2017507160.tif 000088
は、
【化８５】
2017507160.tif 000089
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０１６４】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０１６６】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０１６８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０１６９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化８６】
2017507160.tif 000090
を表す。
【０１７０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化８７】
2017507160.tif 000091
を表す。
【０１７１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化８８】
2017507160.tif 000092
を表す。
【０１７２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０１７３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０１７４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０１７５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０１７６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０１７７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０１７８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０１７９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０１８０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０１８１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０１８２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０１８３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０１８４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０１８５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１８６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０１８７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１８８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０１８９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０１９０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０１９１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０１９２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０１９３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０１９４】
他の態様において、本発明は、式ＶＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化８９】
2017507160.tif 000093
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化９０】
2017507160.tif 000094
は、
【化９１】
2017507160.tif 000095
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０１９９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０２００】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化９２】
2017507160.tif 000096
を表す。
【０２０１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化９３】
2017507160.tif 000097
を表す。
【０２０２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化９４】
2017507160.tif 000098
を表す。
【０２０３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０２０４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０２０５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０２０６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０２０７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０２０８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０２０９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０２１０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０２１１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０２１２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０２１３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０２１４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０２１５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０２１６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０２１７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０２１８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２１９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２２０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２２１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０２２２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０２２３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０２２４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０２２５】
他の態様において、本発明は、式ＩＸによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化９５】
2017507160.tif 000099
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化９６】
2017507160.tif 000100
は、
【化９７】
2017507160.tif 000101
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０２２６】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０２３０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０２３１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化９８】
2017507160.tif 000102
を表す。
【０２３２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化９９】
2017507160.tif 000103
を表す。
【０２３３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１００】
2017507160.tif 000104
を表す。
【０２３４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０２３５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０２３６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０２３７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０２３８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０２３９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０２４０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０２４１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０２４２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０２４３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０２４４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０２４５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０２４６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０２４７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０２４８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０２４９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２５０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２５１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２５２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０２５３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０２５４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０２５５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０２５６】
ある特定の態様において、本発明は、式ＸＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１０１】
2017507160.tif 000105
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１０２】
2017507160.tif 000106
は、
【化１０３】
2017507160.tif 000107
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０２５８】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０２５９】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０２６０】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０２６１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０２６２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１０４】
2017507160.tif 000108
を表す。
【０２６３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１０５】
2017507160.tif 000109
を表す。
【０２６４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１０６】
2017507160.tif 000110
を表す。
【０２６５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０２６６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０２６７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０２６８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０２６９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０２７０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０２７１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０２７２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０２７３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０２７４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０２７５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０２７６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０２７７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０２７８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０２７９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０２８０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２８１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２８２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０２８３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０２８４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０２８５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０２８６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０２８７】
ある特定の態様において、本発明は、式ＸＩＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１０７】
2017507160.tif 000111
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１０８】
2017507160.tif 000112
は、
【化１０９】
2017507160.tif 000113
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０２８８】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０２８９】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０２９０】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０２９２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０２９３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１１０】
2017507160.tif 000114
を表す。
【０２９４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１１１】
2017507160.tif 000115
を表す。
【０２９５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１１２】
2017507160.tif 000116
を表す。
【０２９６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０２９７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０２９８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０２９９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０３００】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０３０１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０３０２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０３０３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０３０４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、４−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０３０５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０３０６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０３０７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０３０８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０３０９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０３１０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０３１１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３１２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０３１３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０３１４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０３１５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０３１６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０３１７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０３１８】
一部の態様において、本発明は、式ＸＶによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１１３】
2017507160.tif 000117
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１１４】
2017507160.tif 000118
は、
【化１１５】
2017507160.tif 000119
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０３１９】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０３２０】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０３２１】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０３２２】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０３２３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０３２４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１１６】
2017507160.tif 000120
を表す。
【０３２５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１１７】
2017507160.tif 000121
を表す。
【０３２６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１１８】
2017507160.tif 000122
を表す。
【０３２７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０３２８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０３２９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０３３０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０３３１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０３３２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０３３３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０３３４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０３３５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０３３６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０３３７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０３３８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０３３９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０３４０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０３４１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０３４２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３４３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０３４４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０３４５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０３４６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０３４７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０３４８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０３４９】
ある特定の態様において、本発明は、式ＸＶＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１１９】
2017507160.tif 000123
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１２０】
2017507160.tif 000124
は、
【化１２１】
2017507160.tif 000125
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０３５０】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０３５１】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０３５２】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０３５３】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０３５４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０３５５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１２２】
2017507160.tif 000126
を表す。
【０３５６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１２３】
2017507160.tif 000127
を表す。
【０３５７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１２４】
2017507160.tif 000128
を表す。
【０３５８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０３５９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０３６０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０３６１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０３６２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０３６３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０３６４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０３６５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０３６６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０３６７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０３６８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０３６９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０３７０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０３７１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０３７２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０３７３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３７４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０３７５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０３７６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０３７７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０３７８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０３７９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０３８０】
ある特定の態様において、本発明は、式ＸＩＸによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１２５】
2017507160.tif 000129
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１２６】
2017507160.tif 000130
は、
【化１２７】
2017507160.tif 000131
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０３８１】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０３８２】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０３８３】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０３８４】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０３８５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０３８６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１２８】
2017507160.tif 000132
を表す。
【０３８７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１２９】
2017507160.tif 000133
を表す。
【０３８８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１３０】
2017507160.tif 000134
を表す。
【０３８９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０３９０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０３９１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０３９２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０３９３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０３９４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０３９５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０３９６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０３９７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０３９８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０３９９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０４００】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０４０１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０４０２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０４０３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０４０４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４０５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０４０６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０４０７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０４０８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０４０９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０４１０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０４１１】
ある特定の態様において、本発明は、式ＸＸＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１３１】
2017507160.tif 000135
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１３２】
2017507160.tif 000136
は、
【化１３３】
2017507160.tif 000137
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０４１２】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０４１３】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０４１４】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０４１５】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０４１６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０４１７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１３４】
2017507160.tif 000138
を表す。
【０４１８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１３５】
2017507160.tif 000139
を表す。
【０４１９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１３６】
2017507160.tif 000140
を表す。
【０４２０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０４２１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０４２２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０４２３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０４２４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０４２５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０４２６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０４２７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０４２８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０４２９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０４３０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０４３１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０４３２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０４３３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０４３４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０４３５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４３６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０４３７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０４３８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０４３９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０４４０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０４４１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０４４２】
ある特定の態様において、本発明は、式ＸＸＩＩＩによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１３７】
2017507160.tif 000141
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１３８】
2017507160.tif 000142
は、
【化１３９】
2017507160.tif 000143
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０４４３】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０４４４】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０４４５】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０４４６】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０４４７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０４４８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１４０】
2017507160.tif 000144
を表す。
【０４４９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１４１】
2017507160.tif 000145
を表す。
【０４５０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１４２】
2017507160.tif 000146
を表す。
【０４５１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０４５２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０４５３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０４５４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０４５５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０４５６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０４５７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０４５８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０４５９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０４６０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０４６１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０４６２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０４６３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０４６４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０４６５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０４６６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４６７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０４６８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０４６９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０４７０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０４７１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０４７２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０４７３】
ある特定の態様において、本発明は、式ＸＸＶによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１４３】
2017507160.tif 000147
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ、ＣＨ２Ｎ、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、または−Ｏ−を表すが、但し、
ＸがＣＨを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が−Ｈまたは−ＯＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいは−Ｙ−Ｒ４がＨを表し、かつ−Ｒ３−Ｒ３ａがＨを表し、
ＸがＣＨ２Ｎを表す場合、−Ｙ−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
ＸがＮを表す場合、−Ｙ−Ｒ４がＨを表すか、あるいはＹ及びＲ４の両方が存在し、
ＸがＣ（Ｏ）または−Ｏ−を表す場合、−Ｙ−Ｒ４が存在しないことを条件とし、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ２は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＯＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、またはフェニルを表し、
Ｒ３は、存在する場合、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、フェニル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得、
【化１４４】
2017507160.tif 000148
は、
【化１４５】
2017507160.tif 000149
を表し得、
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物である。
【０４７４】
ある特定の実施形態において、ＸはＣＨを表し、Ｙ及びＲ４の両方が存在する。
【０４７５】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＮＨＣＨ２−を表す。
【０４７６】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【０４７７】
ある特定の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨＯＣＨ２−を表す。
【０４７８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニレン−Ｒ３ａを表す。
【０４７９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１４６】
2017507160.tif 000150
を表す。
【０４８０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１４７】
2017507160.tif 000151
を表す。
【０４８１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、−Ｒ３−Ｒ３ａは、
【化１４８】
2017507160.tif 000152
を表す。
【０４８２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３ａは存在しない。
【０４８３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０４８４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＯＨである。
【０４８５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２である。
【０４８６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ３ａはオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである。
【０４８７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは存在しない。
【０４８８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはフルオロを表す。
【０４８９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚはクロロを表す。
【０４９０】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表す。
【０４９１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｚは６−Ｆを表す。
【０４９２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはアミノメチルを表す。
【０４９３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃはシアノを表す。
【０４９４】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ１ｃは−ＳＯ２ＣＨ３を表す。
【０４９５】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０４９６】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【０４９７】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０４９８】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０４９９】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
【０５００】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０５０１】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２である。
【０５０２】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
【０５０３】
前述の実施形態のうちの任意の１つによれば、ある特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
【０５０４】
ある特定の態様において、本発明は、式（ＸＸＶＩ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１４９】
2017507160.tif 000153
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、−Ｃ（ＮＨ２）、または−Ｃ（ＮＲａＲｂ）を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、存在する場合、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＣＨ２Ｒ４、または−ＳＲ４を表し、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、
Ｒ１ｃは、ハロ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−ＳＯ２ＣＨ３、ホルミル、アシル、−ＮＨ２、または任意選択で置換されたアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノ、またはＺを担持する環の４位で縮合して、任意選択の置換基を伴う５〜７員複素環式環を形成する、−ＣＨ２−を表すか、あるいはＲ３がフェニルである場合、そのフェニル上のＸに対してオルト位で縮合する、−ＮＨ−を表し得る。
【０５０５】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５０−１】
2017507160.tif 000154
【化１５０−２】
2017507160.tif 000155
からなる群から選択される。
【０５０６】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５１−１】
2017507160.tif 000156
【化１５１−２】
2017507160.tif 000157
からなる群から選択される。
【０５０７】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５２−１】
2017507160.tif 000158
【化１５２−２】
2017507160.tif 000159
からなる群から選択される。
【０５０８】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５３】
2017507160.tif 000160
からなる群から選択される。
【０５０９】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５４−１】
2017507160.tif 000161
【化１５４−２】
2017507160.tif 000162
からなる群から選択される。
【０５１０】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５５−１】
2017507160.tif 000163
【化１５５−２】
2017507160.tif 000164
からなる群から選択される。
【０５１１】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５６−１】
2017507160.tif 000165
【化１５６−２】
2017507160.tif 000166
からなる群から選択される。
【０５１２】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５７−１】
2017507160.tif 000167
【化１５７−２】
2017507160.tif 000168
からなる群から選択される。
【０５１３】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５８−１】
2017507160.tif 000169
【化１５８−２】
2017507160.tif 000170
からなる群から選択される。
【０５１４】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１５９−１】
2017507160.tif 000171
【化１５９−２】
2017507160.tif 000172
からなる群から選択される。
【０５１５】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１６０−１】
2017507160.tif 000173
【化１６０−２】
2017507160.tif 000174
からなる群から選択される。
【０５１６】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１６１−１】
2017507160.tif 000175
【化１６１−２】
2017507160.tif 000176
からなる群から選択される。
【０５１７】
ある特定の実施形態において、本化合物は、
【化１６２】
2017507160.tif 000177
からなる群から選択される。
薬学的組成物
【０５１８】
本発明は、それぞれが１つ以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、１つの本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、複数の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。
【０５１９】
ある特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物以外に、少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤を更に含む。この少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の治療において有用な薬剤であり得る。例えば、この少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤は、抗凝固剤、抗血小板剤、または血栓溶解剤であってもよい。
【０５２０】
抗凝固剤は、血液成分の凝固を予防し、したがって例えば心房細動における血塊形成を予防する。抗凝血薬としては、限定されるものではないが、ヘパリン、ワルファリン、クマジン、ジクマロール、フェンプロクモン、アセノクマロール、エチルビスクムアセテート、ヒルジン、ビバラルチン（ｂｉｖａｌａｒｕｔｉｎ）、直接トロンビン阻害剤、及びインダンジオン誘導体が挙げられる。
【０５２１】
抗血小板剤は、血小板凝集を阻害し、一過性脳虚血発作、卒中、または心房細動を経験した患者における血栓塞栓性卒中を予防するためにしばしば使用される。抗血小板剤としては、限定されるものではないが、アスピリン、チクロポジン（ｔｉｃｌｏｐｏｄｉｎｅ）及びクロピドグレル等のチエノピリジン誘導体、ジピリダモール、ならびにスルフィンピラゾン、ならびにＲＧＤ模倣物が挙げられる。
【０５２２】
血栓溶解剤は、卒中、心筋梗塞、及び肺血栓塞栓症等の血栓塞栓性事象を引き起こす血塊を溶解する。血栓溶解剤としては、限定されるものではないが、プラスミノーゲン、ａ２−アンチプラスミン、ストレプトキナーゼ、アンチストレプラーゼ（ａｎｔｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ）、ＴＮＫ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、及びウロキナーゼが挙げられる。組織プラスミノーゲン活性化因子は、天然ｔＰＡ及び組換えｔＰＡ、ならびに天然ｔＰＡの酵素活性または線維素溶解活性を保持するｔＰＡの改変形態を含む。
【０５２３】
本発明の薬学的組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体、及び任意選択で、１つ以上の追加的な薬学的活性剤と組み合わせることによって調製できる。
【０５２４】
ある特定の実施形態において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の予防処置または治療処置用に製剤化される、薬学的組成物を提供する。
使用方法
【０５２５】
本発明は、内因性経路を介するトロンビンの形成を阻害し、したがって新規の血栓形成の発症（血管閉塞または再閉塞）のリスクを低減し、また線溶レジメンを伴う補助的療法として与えられる場合に線維素溶解によって誘導される再灌流を向上する、化合物を提供する。本発明の化合物を用いて治療することができる疾患及び病態としては、限定されるものではないが、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症が挙げられる。
【０５２６】
例えば、血管浮腫の病態を有する患者においては、小ポリペプチドＰＫ阻害剤ＤＸ−８８（エカランチド）が、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する患者における浮腫を緩和する。Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｔｒａｎｓｆｕｓ．Ａｐｈｅｒ．Ｓｃｉ．２９：２５５−８、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０：４１６−２２、及びＬｅｖｙ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １５：１０７７−９０。ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬であるイカチバントもまた、ＨＡＥを治療するのに有効である。Ｂｏｒｋ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１９：１４９７−１５０３。血漿カリクレインはブラジキニンを生成するため、血漿カリクレインの阻害はブラジキニン生成を阻害することが予期される。
【０５２７】
例えば、線維素溶解性治療（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子またはストレプトキナーゼによる治療）に起因する凝固において、線維素溶解を受けている患者では、より高いレベルの血漿カリクレインが見られる。Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：７６４−７２。内因性経路のプラスミン媒介活性化が血漿及び血液中において起こることが示されており、内因性経路の構成成分のいずれかが不足している個体からの血漿においては、顕著に減弱された。Ｅｗａｌｄ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９１：２８−３６。
【０５２８】
急性ＭＩを有した個体は、活性化血漿カリクレイン及びトロンビンのレベルの上昇が見られた。Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９８：２５２７−３３。
【０５２９】
ＤＸ−８８が、虚血性脳卒中の動物モデルにおいて、脳浮腫、梗塞容積、神経障害を低減した。Ｓｔｏｒｉｎｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１８：８４９−８５４。Ｃ１−阻害剤が、中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）のマウスモデルにおいて、梗塞サイズを低減した。Ｄｅ  Ｓｉｍｏｎｉ，Ｍ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４：１８５７−１８６３、及びＡｋｉｔａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ５２：３９５−４００）。Ｂ２受容体拮抗薬が、梗塞容積、脳腫脹、及び好中球蓄積を低減することが見られ、またＭＣＡＯ動物モデルにおいて神経保護的であった。Ｚａｕｓｉｎｇｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．Ｓｕｐｐｌ．８６：２０５−７、Ｌｕｍｅｎｔａ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０６９：２２７−３４、Ｄｉｎｇ−Ｚｈｏｕ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｂｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３９：１５３９−４７。
【０５３０】
心肺バイパス（ＣＰＢ）中の失血に関しては、カリクレイン・キニン（すなわち、接触）系がＣＡＢＧ中に活性化されることが分かっている。Ｗａｃｈｔｆｏｇｅｌ，Ｙ．Ｔ．（１９８９）Ｂｌｏｏｄ  ７３：４６８。ＣＰＢ中の接触系の活性化は、血漿ブラジキニンの最大２０倍の増加をもたらす。Ｃｕｇｎｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｈｅｓｔ  １２０：１７７６−８２、及びＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８１：１０５９−７０。
【０５３１】
血漿カリクレイン阻害剤、Ｐ８７２０及びＰＫＳＩ−５２７もまた、関節炎のラットモデルにおける関節腫脹を低減することが分かっている。Ｄｅ  Ｌａ  Ｃａｄｅｎａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：４４６−５２、Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｙ．（１９９３）Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ  ３９：４２−８。また、関節炎の動物モデルにおける炎症が、接触系の活性化を伴うことも分かっている。Ｂｌａｉｓ，Ｃ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４０：１３２７−３３。
【０５３２】
加えて、血漿カリクレイン阻害剤Ｐ８７２０は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の急性及び慢性ラットモデルにおける炎症を低減することが分かっている。Ｓｔａｄｎｉｃｋｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１２：３２５−３３、Ｓｔａｄｎｉｃｋｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４１：９１２−２０、及びＤｅ  Ｌａ  Ｃａｄｅｎａ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：４４６−５２。接触系は、急性及び慢性小腸炎症中に活性化される。Ｓａｒｔｏｒ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１０：１４６７−８１。Ｂ２受容体拮抗薬、高分子量キニノーゲンに対する抗体、またはキニノーゲンのレベルの低減が、ＩＢＤの動物モデルにおいて臨床病理を低減したことが分かっている。Ｉｂｉｄ．、Ａｒａｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４：８４５−５１、及びＫｅｉｔｈ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒａｐｙ  ７：Ｒ７６９−７６。
【０５３３】
ＰＫ及びＦＸＩＩの阻害剤であり、生理的阻害剤（Ｃ１−阻害剤）であるＨ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン（ＣＭＫ）は、多臓器において血管透過性を低減し、動物におけるリポ多糖（ＬＰＳ）誘導または細菌誘導の敗血症の病変を低減することが分かっている。Ｌｉｕ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｌｏｏｄ  １０５：２３５０−５、Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１４１５−２４。臨床的改善が、Ｃ１−阻害剤で治療される敗血症患者において観察された。Ｚｅｅｒｌｅｄｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎｏｓｔ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：５２９−３５、Ｃａｌｉｅｚｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．３０：１７２２−８、及びＭａｒｘ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２５：１０１７−２０。敗血症の死亡症例は、より高い度合いの接触活性化を有することが分かっている。Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｒｏｔｏｎｓ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．５８：７０９−７１３、及びＫａｌｔｅｒ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１５１：１０１９−２７。
【０５３４】
糖尿病患者、特に増殖性網膜症を有する患者ではプレＰＫレベルがより高く、フルクトサミンレベルと相関することも分かっている。Ｇａｏ，Ｂ．−Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１３：１８１−８、及びＫｅｄｚｉｅｒｓｋａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．３６：５３９−４３。プレＰＫはまた、感覚運動性ニューロパチーを有する患者において最も高いことも分かっている。Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）５２：２２１−３。プレＰＫレベルは糖尿病患者で上昇しており、血圧上昇と関連付けられる。プレＰＫレベルはアルブミン排泄速度と独立して相関し、顕性アルブミン尿を伴う糖尿病患者において上昇しており、これにより、プレＰＫが進行性腎症のマーカーとなり得ることが示唆される。Ｊａｆｆａ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１２１５−２１。Ｂ１受容体拮抗薬は、ストレプトゾトシンで治療されているラットにおける血漿漏出を減少させることが分かっている。Ｌａｗｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１４：６９−７８。Ｂ１受容体拮抗薬はまた、ストレプトゾトシンで治療されているマウスが、高血糖症及び腎機能不全を発症することも予防する。Ｚｕｃｃｏｌｌｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７４：５８６−９。
【０５３５】
ある特定の態様において、本発明は、薬物として使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５３６】
ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、それによって望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防するステップを含む。対象の血漿カリクレイン活性を低減することによって、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は治療される。
【０５３７】
代替的に、ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の治療用の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０５３８】
代替的に、ある特定の態様において、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の治療において使用するための薬物の製造用の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。
【０５３９】
本明細書で使用する場合、「望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態」は、血漿カリクレイン活性を低減させることが望ましい任意の疾患または病態を指す。例えば、凝固亢進状態の状況においては、血漿カリクレイン活性を低減させることが望ましい場合がある。別の例として、血栓の存在または形成と関連付けられる組織虚血の状況においては、血漿カリクレイン活性を低減させることが望ましい場合がある。
【０５４０】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される。
【０５４１】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は血管浮腫である。
【０５４２】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）である。
【０５４３】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は卒中である。
【０５４４】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は再灌流傷害である。
【０５４５】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は急性心筋梗塞である。
【０５４６】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は出血である。
【０５４７】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は心肺バイパス中の失血である。
【０５４８】
ある特定の実施形態において、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態は、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、及び増殖性網膜症からなる群から選択される。
製剤化、投与経路、及び投薬
【０５４９】
本発明の化合物は、薬学的組成物として製剤化することができ、ヒト患者等の哺乳動物宿主に対して、選択された投与経路、例えば、経口的もしくは非経口的、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、局所経路、または皮下経路に適合した様々な形態で投与することができる。更なる投与経路もまた、本発明によって企図される。
【０５５０】
したがって、本化合物は、不活性希釈剤等の薬学的に許容されるビヒクルまたは吸収可能な可食担体と共に、例えば経口的に全身投与することができる。それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤へと圧縮してもよく、あるいは患者の食餌の食べ物と直接組み合わせてもよい。治療用経口投与の場合、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハス等の形態で使用してもよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び調製物の割合は勿論異なってもよく、便宜的に、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られるような量である。
【０５５１】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、以下の希釈剤及び担体も含有し得る：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム等の甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料等の香味剤を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、あるいは別様に固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖等でコーティングしてもよい。シロップもしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジ香料等の香味剤を含有してもよい。勿論、任意の単位剤形を調製する際に使用されるいかなる材料も、採用される量において薬学的に許容され、かつ実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性調製物及び装置に組み込まれてもよい。
【０５５２】
活性化合物はまた、輸液または注射によって、静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、無毒性の界面活性剤と任意選択で混合された、水または生理的に許容される水溶液中において調製することができる。分散体もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中において、ならびに油中において調製することができる。通常の保存条件と使用条件の下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存剤を含有する。
【０５５３】
注射もしくは輸液にとって好適な医薬剤形としては、滅菌水溶液もしくは分散体、または滅菌した注射可能または注入可能な溶液または分散体の即時調製用に適合された、任意選択でリポソームにカプセル化された、有効成分を含む滅菌粉末が挙げられ得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造条件及び保存条件下において、滅菌、流体、かつ安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散体の場合に必要な粒径の維持、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらされ得る。多くの場合、例えば糖、緩衝体、または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが好ましいであろう。注射可能組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの、組成物中における使用によってもたらされ得る。
【０５５４】
滅菌注射用溶液剤は、必要な量の活性化合物を、上記に列挙された様々なその他の成分と共に適切な溶媒中で組み合わせ、必要に応じてその後濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌粉末の場合は、調製方法としては真空乾燥技術及び凍結乾燥技術を挙げることができ、これらの方法では、前もって滅菌濾過した溶液中に存在する、任意の所望の追加成分を伴う有効成分の粉末がもたらされる。
【０５５５】
局所投与の場合、本化合物は、純粋形態で（すなわち、本化合物が液体であるとき）適用することができる。しかしながら、本化合物は、皮膚科学的に許容される担体と共に、組成物または製剤として皮膚に投与することが概して好ましく、固体でも液体でもよい。
【０５５６】
有用な固形担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、任意選択で無毒性の界面活性剤の補助を伴って、本化合物を有効レベルで溶解または分散させ得る。芳香剤及び追加的な抗菌剤等のアジュバントを添加して、所与の使用のために特性を最適化することができる。結果として得られる液体組成物は、吸収パッドから適用してもよく、包帯及び他の包帯材を含浸するために使用してもよく、あるいはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧してもよい。
【０５５７】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性鉱物材料等の増粘剤もまた、ユーザの皮膚に直接適用するために、液体担体と共に採用して、塗布可能な糊剤、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。
【０５５８】
本発明の化合物を皮膚へと送達するために使用できる、有用な皮膚用組成物の例は、当該技術分野で既知であり、例えばＪａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号明細書、参照により本明細書に組み込まれる）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号明細書、参照により本明細書に組み込まれる）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号明細書、参照により本明細書に組み込まれる）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号明細書、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０５５９】
本発明の化合物の有用な投与量は、少なくとも最初は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定できる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの補外法は当該技術分野で既知であり、例えば米国特許第４，９３８，９４９号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０５６０】
治療での使用のために必要な化合物またはその活性塩の量は、選択される特定の化合物または塩によって異なるだけでなく、投与経路、治療される病態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。
【０５６１】
しかしながら、概して、好適な用量は１日で受容者の体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの範囲であり、例えば１日で体重１ｋｇ当たり約３〜約９０ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約６〜約７５ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約１０〜約６０ｍｇ、または１日で体重１ｋｇ当たり約１５〜約５０ｍｇである。
【０５６２】
本発明の化合物は、単位剤形で便宜的に製剤化することができ、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、１０〜７５０ｍｇ、または５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。一実施形態において、本発明は、そのような単位剤形で製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。所望の用量は、便宜的に単回用量で提示されてもよく、あるいは、適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日あたり２、３、４回以上のサブ用量として提示されてもよい。サブ用量自体も、例えばいくつかに分離し、大まかに間隔の空いた投与へと更に分割することができる。
【０５６３】
本発明の化合物はまた、他の治療剤、例えば虚血、失血、または再灌流傷害の治療または予防にとって有用である他の薬剤と共に投与することもできる。
【０５６４】
他の送達系としては、当該技術分野において周知であるもの等の、時限放出、遅延放出、または持続放出送達系が挙げられ得る。そのような送達系は、活性化合物の反復投与を回避することができ、対象及び医師にとっての利便性を向上させる。多くの種類の放出送達系が当業者にとって利用可能であり、既知である。長期持続放出インプラントの使用が望ましい場合がある。本明細書で使用する場合、長期放出は、送達系またはインプラントが、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間にわたって治療レベルの活性成分を送達するように構成及び配置されることを意味する。
【０５６５】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、眼内投与用に、例えば眼内医療機器内での、またはそれに伴う直接注射または挿入用に製剤化される。
【０５６６】
本発明の化合物は、医療機器内に付着させるために製剤化することができ、この医療機器は、様々な従来型のグラフト、ステントグラフト等のステント、カテーテル、バルーン、バスケット、または体管腔内に配置または永続的に移植できる他の機器のうち任意のものを含み得る。ある特定の例としては、インターベンション技術で治療されている身体領域に本発明の化合物を送達できる、機器及び方法を有することが望ましくあり得る。
【０５６７】
例示的実施形態において、本発明の化合物は、ステント等の医療機器内に付着させ、身体の一部の治療のために治療部位へと送達できる。
【０５６８】
ステントは、治療剤（すなわち、薬物）の送達ビヒクルとして使用されている。血管内ステントは概して、冠状血管または末梢血管内に永続的に移植される。ステンドの設計としては、米国特許第４，７３３，６５５号明細書（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４，８００，８８２号明細書（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）または米国特許第４，８８６，０６２号明細書（Ｗｉｋｔｏｒ）のものが挙げられる。そのような設計には、金属製及びポリマー製のステントの両方、ならびに自己拡張型及びバルーン拡張型ステントが含まれる。ステントはまた、例えば米国特許第５，１０２，４１７号明細書（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第５，４１９，７６０号明細書（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、米国特許第５，４２９，６３４号明細書（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、ならびに国際公開第９１／１２７７９号（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）及び同第９０／１３３３２号（Ｃｅｄａｒｓ−Ｓａｎａｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）に開示されているように、血管系との接触部位において薬物を送達するように使用することもできる。
【０５６９】
用語「付着した」は、本化合物が、当該技術分野において既知の方法によって、機器内にコーティング、吸着、配置、または別様に組み込まれることを意味する。例えば、本化合物は、医療機器をコーティングするかそれに広がるポリマー材料中に埋め込まれ、そこから放出されるか（「マトリックス型」）、あるいはポリマー材料に包囲され、そこを通じて放出され得る（「リザーバ型」）。後者の例においては、本化合物は、当該技術分野において既知のそのようなポリマー材料を生成させるための１つ以上の技術を用いて、ポリマー材料内に封入、またはポリマー材料と連結することができる。他の製剤においては、本化合物は、コーティングの必要を伴わずに、例えば脱離可能な結合によって医療機器の表面に結合され、時間と共に放出されてもよく、あるいは能動的な機械的プロセスまたは化学的プロセスによって除去され得る。他の製剤においては、本化合物は、移植部位において本化合物を提供する永続的に固定化された形態であってもよい。
【０５７０】
ある特定の実施形態において、本化合物は、ステント等の医療機器用の生体適合性コーティングの形成中に、ポリマー組成物と共に組み込まれてもよい。これらの構成成分から生成されるコーティングは典型的には均質であり、移植用に設計される多くの機器をコーティングするのに有用である。
【０５７１】
ポリマーは、所望の放出速度または所望のポリマー安定性の度合いに応じて、生体安定性ポリマーまたは生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、生体吸収性ポリマーは、生体安定性ポリマーとは異なり、移植後に長く存在して任意の有害で慢性的な局所反応を引き起こすことがないため、この実施形態に関しては生体吸収性ポリマーが多くの場合好ましい。使用できる生体吸収性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ならびにフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸等の生体分子、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋性または両親媒性のブロックコポリマー、ならびに当該技術分野で既知の他の好適な生体吸収性ポプリマー（ｐｏｐｌｙｍｅｒ）が挙げられる。また、ポリウレタン、シリコーン、及びポリエステル等の比較的低い慢性的組織反応性をもつ生体安定性ポリマーを用いることもでき、溶解して医療機器上で硬化または重合できるならば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、及びエチレン−αオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル等のハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン等のポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレン等のポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステル；エチレン−メタクリレート酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー等のビニルモノマー同士及びそれとオレフィンとのコポリマー；ピランコポリマー；ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール；ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン；ナイロン６６及びポリカプロラクタム等のポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸��ルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；ならびにカルボキシメチルセルロース等の他のポリマーを用いることもできる。
【０５７２】
ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管材、補綴等の成形物品へと形成してもよい。
【０５７３】
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはステント−グラフトデバイスとして形成されたポリマーまたは半透性ポリマーマトリックスと連結される。
【０５７４】
典型的には、ポリマーは、埋め込み型デバイスの表面に対してスピンコーティング、浸漬、または噴霧によって塗布される。当該技術分野で既知の追加的な方法もまた、この目的のために活用できる。噴霧方法としては、従来型の方法、ならびにインクジェット型のディスペンサでのマイクロデポジション技術が挙げられる。加えて、ポリマーは、デバイスの特定の部分のみにポリマーを配置する光パターニングを用いて、埋め込み型デバイス上に付着させることもできる。デバイスのこのコーティングは、デバイスの周りに均一な層を提供し、これは、デバイスのコーティングを通じた様々な分析物の改善された拡散を可能にする。
【０５７５】
本発明のある特定の実施形態において、本化合物は、医療機器が配置される環境中へのポリマーコーティングからの放出のために製剤化される。好ましくは、本化合物は、溶出を制御するためのポリマー担体または層に関与するいくつかの周知の技術のうちの少なくとも１つを用いて、長期的な時間枠（例えば、数カ月）にわたって、制御された様式で放出される。これらの技術の一部は、米国特許出願公開第２００４／０２４３２２５Ａ１号明細書に記載されており、この全ての開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０５７６】
また、例えばその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，７７０，７２９号明細書に記載されているように、試薬及びポリマー組成物の反応条件を、ポリマーコーティングからの本化合物の放出が制御可能であるように操作することができる。例えば、ポリマーコーティングからの本化合物の放出を制御するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を調節することができる。この主題のある変形物においては、医療機器が配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーのある部分の崩壊または加水分解を促進する分析物）が、ポリマー組成物内の１つ以上の構成成分にアクセスする能力（そして例えば、それによってポリマーコーティングからの本化合物の放出を調節する能力）を調節するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を制御することができる。本発明の更に別の実施形態は、それぞれが複数の拡散係数を有する複数のポリマーコーティングを有するデバイスを含む。本発明のそのような実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、それらの複数のポリマーコーティングによって調節することができる。
【０５７７】
本発明の更に別の実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、１つ以上の内因性もしくは外因性化合物の存在、または代替的に、ポリマー組成物のｐＨといった、ポリマー組成物の特性のうちの１つ以上を調節することによって制御される。例えば、ある特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応じて化合物を放出するように設計することができる。
キット
【０５７８】
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの他の治療剤と、梱包材料と、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び他の治療剤（複数可）を哺乳動物に投与して、その哺乳動物における虚血、失血、または再灌流傷害を治療または予防するための説明書とを含む、キットも提供する。一実施形態において、この哺乳動物はヒトである。
【実施例】
【０５７９】
本発明は以下の実施例によって更に例証されるが、これらの実施例は、いかようにも、更なる限定として解釈されるべきではない。本明細書を通じて引用される全ての参考文献（文献の参照、交付された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の全内容が、ここに、参照により明示的に組み込まれる。
【化１６３】
2017507160.tif 000178
【０５８０】
適切に置換されたピラゾールカルボン酸は、以下の参考文献において報告されている様々な方法で調製できる。
１．Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｙｒａｚｏｌｙｌ−ｂａｓｅｄ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｕｒｅａ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ａ  ｐｈｅｎｙｌ  ｍｏｉｅｔｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ＳＯ２−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ａｓ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ；Ｆｒａｎｋ，Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２０１３／０６８４６４号、２０１３年５月１６日（参照により組み込まれる）
２．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｅ−β−ｆａｒｎｅｓｅｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｙｒａｚｏｌｅ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ；Ｓｕｎ，Ｙｕｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ；Ｙｏｕｊｉ  Ｈｕａｘｕｅ，３１（９），１４２５−１４３２；２０１１
３．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｕｒｅａ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｆｌｙｎｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ；国際公開第２０１３／０３６２３２号（参照により組み込まれる）
４．Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｈｅｎｙｌｕｒｅａｓ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｙｌａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｂｙ  Ｆｒａｎｋ，Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ；米国特許出願公開第２０１２／０２５８９４６号明細書（参照により組み込まれる）
５．Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｕｒｅａ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｆｒａｎｋ，Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２０１２／０２２４８７号（参照により組み込まれる）
６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｕｒｅａ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｆｌｙｎｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｌ．ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｄ；米国特許出願公開第２０１２／０２２５０５７号明細書（参照により組み込まれる）
７．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；Ｃａｓｕｓｃｅｌｌｉ，Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２０１２／１３９９３０号（参照により組み込まれる）
８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｕｒｅａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ；Ｆｒａｎｋ，Ｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ；米国特許出願公開第２０１２／０１１５９０３号明細書（参照により組み込まれる）
９．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｌｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ；Ｍｕｔｈｕｐｐａｌａｎｉａｐｐａｎ，Ｍｅｙｙａｐｐａｎ  ｅｔ  ａｌ；インド特許出願第２００９ＣＨ０２４３９号明細書
１０．３−ｍｅｔｈｏｘｙ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｇｏｏｄ  ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ｌｉ，Ｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ；Ｆａｍｉｎｇ  Ｚｈｕａｎｌｉ  Ｓｈｅｎｑｉｎｇ，１０２２８５９６３
１１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｄｉｎｏａｎｅｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘ；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋａｙｏ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２０１１／１１８８１８号（参照により組み込まれる）
１２．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−（５−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）−３−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−ｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｕｒｅａ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃａｒｏｌｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２０１１／０９２４６９号（参照により組み込まれる）
１３．３−（１−ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｅ−  ａｎｄ  ４，５−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｓ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｏｎｄ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ；Ｊｏｎｅｓ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ；Ｓｙｎｌｅｔｔ，（２），２１１−２１４；２０１１
１４．Ｎｅｗ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ（Ｅ）−β−Ｆａｒｎｅｓｅｎｅ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｔｏ  Ａｐｈｉｄ  Ｏｄｏｒａｎｔ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ；Ｓｕｎ，Ｙｕｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５９（６），２４５６−２４６１；２０１１
１５．１，２−Ｄｉａｍｉｎｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｏ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  １（ＣＡＲＭ１）；Ｔｈｅｒｒｉｅｎ，Ｅｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９（２３），６７２５−６７３２；２００９
１６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｎｚａｍｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ；Ｌｉ，Ｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ；Ｆａｍｉｎｇ  Ｚｈｕａｎｌｉ  Ｓｈｅｎｑｉｎｇ  Ｇｏｎｇｋａｉ  Ｓｈｕｏｍｉｎｇｓｈｕ，１０１２９８４５１
１７．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  １（ＣＡＲＭ１）；Ｈｕｙｎｈ，Ｔｒａｍ  ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９（１１），２９２４−２９２７；２００９
１８．Ｐｙｒａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ＬＸＲ  ａｎｄ  ＦＸＲ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｂｏｒｅｎ，Ｂｒａｎｔ  Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００８／０７３８２５号（参照により組み込まれる）
１９．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−（ｐｙｒｉｄｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｃｈｉａｎｅｌｌｉ，Ｄｏｎａｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００８／０５８０３７号（参照により組み込まれる）
２０．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｕｒｅａｓ  ａｓ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｆｌｙｎｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００８／０３４００８号（参照により組み込まれる）
２１．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｗａｈｈａｂ，Ａｍａｌ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００８／１０４０７７号（参照により組み込まれる）
２２．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｕｒｅａｓ  ａｓ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｆｌｙｎｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００８／０３４００８号（参照により組み込まれる）
２３．Ｎｏｖｅｌ  Ｎ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅｓ  ａｓ  ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ；Ｒｙｏｎｏ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００８／００５９６４号（参照により組み込まれる）
２４．Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ｉｓｏｘａｚｏｌｅ  ｒｉｎｇ  ｏｐｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｒａｚａｘａｂａｎ  ｉｓ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｄｏｇｓ；Ｚｈａｎｇ，Ｄｏｎｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ；Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，３６（２），３０３−３１５；２００８
２５．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ５−ｋｅｔｏｐｙｒａｚｏｌｅ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｖａｒｎｅｓ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（２），７４９−７５４；２００８
２６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ（ｐｙｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ；Ｌｉ，Ｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００８／１３４９６９号（参照により組み込まれる）
２７．Ｐｙｒａｚｏｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  １（ＣＡＲＭ１）；Ｐｕｒａｎｄａｒｅ，Ａｓｈｏｋ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（１５），４４３８−４４４１；２００８
２８．Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｎ−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅａｓｌｅｓ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ；Ｓｕｎ，Ａｉｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５１（１３），３７３１−３７４１；２００８
２９．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｄｏｌｉｎｅ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｖａｒｎｅｓ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２３），６４８１−６４８８；２００７
３０．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ＣＮＳ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｂｅｎｎａｎｉ，Ｙｏｕｓｅｆｆ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００７／０９４９６２号（参照により組み込まれる）
３１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｒｅｉｄｏｐｙｒａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ａｓ  ｐ３８  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｂａｓｔｉａｎ，Ｊｏｌｉｅ  Ａｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００７／０５３３９４号、２００７年５月１０日
３２．Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｅｓｔｉｃｉｄａｌ  ｕｓｅ；Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｈｉｒｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００７／０４３６７７号（参照により組み込まれる）
３３．Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ：Ａ  ｎｅｗ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｂａｒｎｅｓ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２），３５４−３５７；２００７
３４．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ  ａｎｄ  ａｃａｒｉｃｉｄｅｓ；Ｌａｈｍ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｐｈｉｌｉｐ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００６／０５５９２２号（参照により組み込まれる）
３５．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ；Ｐｕｒａｎｄａｒｅ，Ａｓｈｏｋ  Ｖｉｎａｙａｋ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｚｈｏｎｇ；国際公開第２００６／０６９１５５号（参照により組み込まれる）
３６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｚｏｌｅ  ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｌｉ，Ｘｉａｏｂｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００５／１１３５２２号（参照により組み込まれる）
３７．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ｌａｍ，Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ；米国特許出願公開第２００６／００８９４９６号明細書（参照により組み込まれる）
３８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ  ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓ；Ｌａｈｍ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｐｈｉｌｉｐ  ａｎｄ  Ｓｅｌｂｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｐａｕｌ；国際公開第２００５／１１８５５２号（参照により組み込まれる）
３９．Ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄａｌ  ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ  ｄｉａｍｉｄｅｓ：Ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｒｙａｎｏｄｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ；Ｌａｈｍ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５（２２），４８９８−４９０６；２００５
４０．Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １，３，５−ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｙｒａｚｏｌｅｓ  ｖｉａ［３＋２］ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ；Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｒａｆａｅｌ  ｅｔ  ａｌ；米国特許出願公開第２００６／００６９２７０号明細書（参照により組み込まれる）
４１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｄｅｓ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｎｉｌｉｎｅｓ  ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｂｏｍａｎ，Ｅｒｉｋ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００５／０２３７６１号（参照により組み込まれる）
４２．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（３′−Ａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌ−５′−ｙｌ）−３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−  ［（２′−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｒａｚａｘａｂａｎ），ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｑｕａｎ，Ｍｉｍｉ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４８（６），１７２９−１７４４；２００５
４３．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ａｒｙｌｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｓ，ｉｎ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ  ｍｅｔｈａｎｏｎｅｓ，ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ；Ｌｅ−Ｂｒｕｎ，Ａｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００４／０７８７３２号（参照により組み込まれる）
４４．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １，２−ａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ；Ｍａｅｋａｗａ，Ｔｓｕｙｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００３／０９９７９３号（参照により組み込まれる）
４５．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（２−Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−［３−ｆｌｕｏｒｏ−２′−（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌ）［１，１′−ｂｉｐｈｅｎｙｌ）］−４−ｙｌ］−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＤＰＣ６０２），ａ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｐｒｕｉｔｔ，Ｊａｍｅｓ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（２５），５２９８−５３１５；２００３
４６．１−（２−Ｎａｐｈｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐａｒｔ  ３：Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ＳＡＲ  ｏｆ  ｏｒａｌｌｙ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ｂｅｎｚａｍｉｄｉｎｅ−Ｐ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｊｉａ，Ｚｈａｏｚｈｏｎｇ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４（５），１２２９−１２３４；２００４
４７．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  Ｎ−［４−（１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｑｕａｎ，Ｍｉｍｉ  Ｌ；国際公開第２００３／０４７５１７号（参照により組み込まれる）
４８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅｓ  ａｓ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｑｕａｎ，Ｍｉｍｉ  Ｌ．ａｎｄ  Ｗｅｘｌｅｒ，Ｒｕｔｈ  Ｒ；国際公開第２００３／０４７５２０号（参照により組み込まれる）
４９．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １Ｈ−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｅｓ；Ａｎｎｉｓ，Ｇａｒｙ  Ｄａｖｉｄ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００３／０１６２８２号（参照により組み込まれる）
５０．Ｐｅｓｔｉｃｉｄａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｐｌａｎｔ  ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅｓ；Ｂｅｒｇｅｒ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ａｌａｎ  ａｎｄ  Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｌｉｎｄｓｅｙ；国際公開第２００３／０２４２２２号（参照により組み込まれる）
５１．Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｉｎｓｅｃｔ  ｐｅｓｔｓ  ｂｙ  ａｐｐｌｙｉｎｇ  ａｎｔｈｒａｎｉｌａｍｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｌａｈｍ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｐｈｉｌｉｐ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００３／０１５５１８号（参照により組み込まれる）
５２．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｎｏｎ−ａｍｉｄｉｎｅ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐａｒｔ  １：Ｐ１  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １−（２−Ｎａｐｈｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｍｉｄｅｓ；Ｊｉａ，Ｚｈａｏｚｈｏｎｇ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２（１２），１６５１−１６５５；２００２
５３．Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｓｕｎｋａｒａ，Ｈａｒｉ  Ｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｙａｎｇ，Ｙａｌｉ；国際公開第２００２／０２４６９０号（参照により組み込まれる）、２００２年３月２８日
５４．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ；Ｚｈｕ，Ｂｉｎｇ−ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ；米国特許出願公開第２００２／００９１１１６号明細書（参照により組み込まれる）
５５．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ［ｂ］［１，４］ｄｉａｚｅｐｉｎ−２−ｏｎｅｓ  ａｓ  ｍＧｌｕＲ２  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；Ａｄａｍ，Ｇｅｏ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００２／０８３６５２号（参照により組み込まれる）
５６．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｚｏｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ；Ｂａｍａｕｎｇ，Ｎｗｅ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ；米国特許出願公開第２００１／００４４４４５号明細書（参照により組み込まれる）
５７．Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｐｙｒａｚｏｌｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  Ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；Ｈａｑｕｅ，Ｔａｓｉｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５（２１），４６６９−４６７８；２００２
５８．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １，３，５−ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｙｒａｚｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｕｓｅ  ａｓ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｚｈｏｕ，Ｊｉａｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ；国際公開第２００１／０２９００６号（参照により組み込まれる）
５９．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−［３−（Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ−［３−ｆｌｕｏｒｏ−２′−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−［１，１′−ｂｉｐｈｅｎｙｌ］−４−ｙｌ］−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＤＰＣ４２３），ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ；Ｐｉｎｔｏ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４（４），５６６−５７８；２００１
６０．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｍｉｍｉｃｓ  ａｓ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｌａｍ，Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ；国際公開第９８／５７９５１号（参照により組み込まれる）
６１．Ｓｏｍｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  β−ａｒｏｙｌａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｐｏｘｉｄｅ；Ｂｙ  Ｅｌ−Ｓａｗｙ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｒｂｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，５６（１０），５８７−９４；１９９１
６２．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  １，３−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ−４５０  ｓｙｓｔｅｍ；Ｋｈｌｏｐｕｓｈｉｎａ，Ｔ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ；Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ，２５（１１），１０−１３；１９９１
６３．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ  ａｓ  ｐｌａｎｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ；Ｓｏｈｎ，Ｅｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ；Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．，３６３３８４０
６４．Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ  ｏｎ  ｏｘｉｒａｎｅｓ  ｏｆ  β−ａｒｏｙｌａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ；Ｏｍｒａｎ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ；Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８（５），３９９−４１０；１９８６
６５．Ｔｈｅ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ｐｈｅｎｙｌｐｙｒａｚｏｌｅｓ；Ｍｉｃｅｔｉｃｈ，Ｒｏｎａｌｄ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３（４），９４３−５１；１９８５
【化１６４】
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【化１６５】
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【化１６６】
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【化１６７】
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【化１６８】
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【化１６９】
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【化１７０】
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【化１７１】
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【化１７２】
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１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）の調製
ステップ−１：３−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｆ）の調製
【０５８１】
１２Ｎの塩酸（８５ｍＬ、１０１７ｍｍｏｌ）中の３−ブロモアニリン（９ａ）（３０．８ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１６０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２３．３９ｇ、３３９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で緩徐に添加した。１時間撹拌した後、混合物に、１２Ｎの塩酸（８５ｍＬ、１０１７ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２７ｇ、５６５ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。２時間撹拌した後、（３−ブロモフェニル）ヒドラジン（９ｂ）を含有する粗反応混合物に、エタノール（６５０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン（９ｃ）（３９．４ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で夜通し加熱した。室温に冷ました後、溶媒を除去し、水溶液を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで分配した（３回×５００ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｄ）及び１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｅ）（８１．６ｇ、収率９４．６％）の混合物を粗製物として産生した。反応混合物は、そのまま次のステップに用いた。
【０５８２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｄ）及び１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（９ｅ）（６．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物にシアン化銅（２．２４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、夜通し加熱して還流させた。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２０％）が反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。粗混合物を、（酢酸エチル／ヘキサン、０〜５０％）を溶離液として用いて、８０ｇのシリカゲルフラッシュカラムで精製して、以下の
１．３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｇ）（０．５ｇ、収率２０％、高い方の泳動スポット）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３１４３，３０８４，２９３４，２２３６，１５６５，１４９８，１４６３，１３６６，１３０２，１２３８，１１９４，１１４７，１００８，８００，６８５，５０７ｃｍ−１；分析、Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ３の計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，３．２１；Ｎ，１６．７３；実測値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，３．３５；Ｎ，１６．８３。
２．３−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｆ）（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率４８％、低い方の泳動スポット）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）３１５３，３０８２，２９２８，２２３１，１５８８，１４８８，１４３４，１３７９，１２５２，１１８９，１１２６，９６９，８９０，８１２，７０１．ｃｍ−１；分析、Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ３の計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，３．２１；Ｎ，１６．７３；実測値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，３．３５；Ｎ，１６．８３。
ステップ−２：３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｈ）の調製
【０５８３】
四塩化炭素（８０ｍＬ）中の３−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｆ）（２．６６ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモピロリドン−２，５−ジオン（ＮＢＳ、１．９８ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．０７７ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流させ、冷却し、濾過し、濃縮して粗臭化物を得た。粗臭化物をジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、炭酸カルシウム（１．９１ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、一定の撹拌の下、６０℃で夜通し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して揮発性溶媒を除去し、水溶液を酢酸エチルで抽出した（２回×１５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｈ）を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製してで精製して、３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｈ）（５２０ｍｇ、１．９４６ｍｍｏｌ、収率１８．３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ  １Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７０，３０７６，２９４６，２２３５，１４８４，１４６３，１２５６，１１９２，１１２７，１０１９，８０５，６９１，５０３ｃｍ−１；分析、Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，３．０２；Ｎ，１５．７３；実測値：Ｃ，５３．９６；Ｈ，３．０７；Ｎ，１５．４８
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）の調製
【０５８４】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９ｈ）（２０．２１ｇ、７６ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸ナトリウム（３２．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．３４１ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮してアセトニトリルを除去した。水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、その後エーテルで洗浄して（２回×１００ｍＬ）有機不純物を除去した。塩基性水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し（２回×１５０ｍＬ）、エーテル層をおよそ７５ｍＬまで濃縮し、その後濁度が見られるまでヘキサンを添加し、次いで室温で夜通し撹拌した。得られた固体を濾過で収集し、真空中で乾燥させて、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（７．４８ｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８４（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−６０．９６（ｓ）；分析、Ｃ１２Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ，５１．２６；Ｈ，２．１５；Ｎ，１４．９４；実測値：Ｃ，５１．１９；Ｈ，２．１４；Ｎ，１４．５８
【化１７３】
2017507160.tif 000188
１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）の調製
ステップ−１：３−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１０ｃ）の調製
【０５８５】
１２ＮのＨＣｌ（１２．７０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）中の３−アミノベンゾニトリル（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を格納する１．０Ｌの三ツ口フラスコに、水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．５０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の水溶液を、０℃で緩徐に添加した。固体懸濁液を１時間撹拌した後、これに、１２ＮのＨＣｌ（１２．７０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１９．１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が５℃を超えないような速度で添加した。０〜５℃で２時間撹拌した後、混合物に、エタノール（６１ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（１０．４７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で夜通し加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮してエタノールを除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ中２５ｇ）で塩基性化し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出、０〜１００％］で精製して、３−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１０ｃ）（８．９１ｇ、収率６９．４％）を白色固体として得た。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）の調製
【０５８６】
アセトン（７５ｍＬ）中の３−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１０ｃ）（４．１５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７５ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（１５．１４ｇ、９６ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。この混合物を６０℃で２時間加熱し、室温まで冷ました。反応混合物を２−プロパノール（７５ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、固体ケーキをアセトン／水混合物（２回×５０ｍＬ）、メタノール（２回×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、有機溶媒を除去した。水性物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで洗浄した（２回×１００ｍＬ）。水層を砕氷上に注ぎ、一定の撹拌の下、２ＮのＨＣｌ水溶液で非常に慎重に酸性化した。得られた固体を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し（２回×５０ｍＬ）、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（２．６８ｇ、収率６９．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．９５。
ステップ−３：１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）の調製
【０５８７】
０℃に冷却された無水メタノール（１０００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１００ｇ、３５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（８．４５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、内部温度を０〜５℃に維持しながら、７０分間にわたって、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（５３．８ｇ、１４２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に１５分間撹拌した。水（２５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２８．４ｇ、７１１ｍｍｏｌ）の低温溶液、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｇ、５６９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５００ｍＬ）を０℃で添加した。２時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５２ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を更に添加し、撹拌を１０時間継続した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（３８ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた固体を水（３０００ｍＬ）中に溶解させ、不溶性物質をセライトのパッドでの濾過により除去した。濾液を、１Ｎの重硫酸カリウム（２１３４ｍＬ、２１３４ｍｍｏｌ、ｐＨ約２）の１時間にわたる滴加によって、内部温度を０〜５℃に維持しながら酸性化した。分離した固体を濾過で収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（４０００ｍＬ）中に溶解させた。ジクロロメタン層を水（１０００ｍＬ）、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー｛２Ｋｇのシリカゲル、クロロホルム中のＣＭＡ８０（０％、５％、及び１０％［それぞれ４０００ｍＬ］、２０％、３０％、及び４０％［それぞれ２０００ｍＬ］、５０％  １０，０００ｍＬ、ならびに６０％  ４０００ｍＬ）｝で精製して、１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｄ）（９７ｇ、２５２ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を淡緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７５。
【化１７４】
2017507160.tif 000189
１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１ｃ）の調製
ステップ−１：５−（フラン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｂ）の調製
【０５８８】
塩酸（７．５０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の４−メトキシアニリン（３．０８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．０７０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。１時間撹拌した後、この混合物に、塩酸（７．５０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１．２８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。２時間撹拌した後、混合物に、エタノール（５２ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（５．６７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で夜通し加熱した。室温まで冷ました後、得られた固体を濾過で収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて５−（フラン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｂ）（５．９３ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰色固体として得た。ＭＰ：８１．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．３９；ＭＳ（ＥＳ＋）３０９．０。
ステップ−２：１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１ｃ）の調製
【０５８９】
アセトン（１８０ｍＬ）中に溶解された５−（フラン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｂ）（５ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２００ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１７．９４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷ました。反応混合物をＩＰＡ（１８０ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、アセトン及び水で洗浄した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液を酢酸でｐＨ４〜５まで酸性化し、エーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１ｃ）（３．９６５ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色固体として得て、少量の粗製物のカラム精製により分析試料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８７．０（Ｍ＋１）。
【化１７５】
2017507160.tif 000190
１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１２ｃ）の調製
ステップ−１：１−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｂ）の調製
【０５９０】
塩酸（７．５０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の４−クロロアニリン（１２ａ）（３．１９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．０７０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。１時間撹拌した後、この混合物に、塩酸（７．５０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１．２８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。２時間撹拌した後、混合物に、エタノール（５２ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（５．６７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で夜通し加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を１０ＮのＮａＯＨ（１８ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ＝４まで中和した。反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去した。得られた固体を濾過で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｂ）（６．２３８ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＰ  ６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．９０；ＭＳ（ＥＳ＋）３１４．９（Ｍ＋１）。
ステップ−２：１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１２ｃ）の調製
【０５９１】
アセトン（２００ｍＬ）中に溶解された１−（４−クロロフェニル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｂ）（６．２３ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２２０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（２２．０４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷ました。反応混合物をＩＰＡ（２００ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、アセトン及び水で洗浄した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液を酢酸でｐＨ４〜５まで酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して６．７ｇの粗製物質を得て、この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、クロロホルム中のメタノールで溶出）で精製して、１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１２ｃ）（２．５ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０６（ｂｓ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２８．８（Ｍ＋Ｋ）。
【化１７６】
2017507160.tif 000191
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１３ｄ）の調製
ステップ−１：５−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（１３ｂ）の調製
【０５９２】
ピリジン（１００ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリジン（１３ａ）（７．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１０１ｍＬ、３２５０ｍｍｏｌ）の溶液を還流させながら６時間加熱し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）、水（３回×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して５−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（１３ｂ）（２．９５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、収率４１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１４４．２（Ｍ＋１）。
ステップ−２：５−クロロ−２−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１３ｃ）の調製
【０５９３】
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（１３ｂ）（７１７．８７ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（１１３４ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）、及び塩酸（濃縮ＨＣｌ、１．６６７ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら夜通し撹拌し、真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。水性物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、次いで酢酸エチルで２回分配した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出）で精製して、５−クロロ−２−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１３ｃ）
（７９５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率５０．７％）を淡黄色固体として得たが、１Ｈ  ＮＭＲは、２：１の比を有する２種の化合物の混合物を示した。ＭＳ（ＥＳ＋）３１４．０（Ｍ＋１），３３５．９（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ−３：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１３ｄ）の調製
【０５９４】
アセトン（２５ｍＬ）及び水（２７．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１３ｃ）（７５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＭｎＯ４（２６４５ｍｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、イソプロパノール（２５ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬのアセトン−水（１：１）で洗浄した。濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、結果として得られた水溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した。溶液は濁り、得られた固体を濾過で収集し、いくらかの更なる水、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−クロロ−２−（５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１３ｃ）（３４５ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５６；ＭＳ（ＥＳ＋）２９２．０（Ｍ＋１），３１３．９（Ｍ＋Ｎａ），３２９．９（Ｍ＋Ｋ）。
【化１７７】
2017507160.tif 000192
１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４ｄ）の調製
ステップ−１：１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｂ）の調製
【０５９５】
塩酸（７．０２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中の６−ブロモナフタレン−２−アミン（１４ａ）（２．６ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．９６９ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で緩徐に添加した。１時間撹拌した後、この混合物に、塩酸（７．０２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中に前もって溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．２８ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。２時間撹拌した後、混合物に、エタノール（２４ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（１０ｂ）（２．６５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、６０℃で夜通し加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を１０ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８まで塩基性化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得て、この粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｂ）（１．３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８５；ＭＳ（ＥＳ＋）４０６．９，４０８．８（Ｍ＋１）。
ステップ−２：１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｃ）の調製
【０５９６】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｂ）（１．７３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８０９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（４．２１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら夜通し加熱した。混合物を室温まで冷まし、水（３５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。沈殿した個体を濾過で収集し、水で数回洗浄し、真空下で乾燥させて、銅塩が混入した１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｃ）（２２グラム）を得た。この固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に懸濁させ、濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）による精製後に、１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｃ）（１．２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；分析、Ｃ１８Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．６０；Ｈ，２．７８；Ｎ，７．７２；Ｃｌ，９．７７；実測値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，２．６０；Ｎ，７．７０；Ｃｌ，９．９６
ステップ−３：１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４ｄ）の調製
【０５９７】
アセトン（１２０ｍＬ）中の１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−５−（フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｃ）（４．４２ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１３．４８ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温まで冷まし、イソプロパノール（１２０ｍＬ）で反応停止させ、室温で夜通し撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、アセトン及び水で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。水溶液をエーテルで洗浄し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで酸性化した。水層を抽出し、酢酸エチルで分配し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して１−（６−クロロナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４ｄ）（０．８６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率２１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４０．９（Ｍ＋１）；３３８．７（Ｍ−１）。
【化１７８】
2017507160.tif 000193
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｇ）の調製
ステップ−１：（４−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（１５ｂ）の調製
【０５９８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．８３５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で反応停止させた。得られたスラリーをセライトに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（１５ｂ）（２．２ｇ、収率４８．４％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１４２．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）１４０．０（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｃ）の調製
【０５９９】
１００ｍＬの一ツ口フラスコに、１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（１．９９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（１５ｂ）（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（３．３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を装填し、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２．８ｍＬ、５５３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．１７ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）で、室温の窒素の陽圧流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｆｌｏｗ）中で、連続的に処理した。結果として得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２回×１５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｃ）（１．１５１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４０５．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）４０３．２（Ｍ−１）。
ステップ−３：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｄ）の調製
【０６００】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｃ）（１．１０６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（１．１４９ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．７４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。更なるデス・マーチン・ペルヨージナン（１．７４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、３０分間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で送出した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回×７５ｍＬ）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｄ）（０．４１８ｇ、収率３８．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），９．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．９７，−１２０．３６；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）４２５．０８（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４０１．１（Ｍ−１）。
ステップ−４：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｅ）の調製
【０６０１】
０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｄ）（０．４ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（２．０１８ｍＬ、２．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で反応停止させた。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ、７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｅ）（０．３７７ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、収率７９％）をワックス状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．９８，−１２１．２６；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２３６ｃｍ−１（Ｃ−Ｎストレッチング）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５０３．１５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）４７９．２４（Ｍ−１）。
ステップ−５：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｆ）の調製
【０６０２】
シクロプロピルメタノール（６．７７ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｅ）（０．４５３ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（１．１７０ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮して、得られた残渣をクロロホルム（２回×５０ｍＬ）で希釈し、小さなセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で乾燥するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２５ｇ、０〜１００％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｆ）（０．０７６ｇ、収率１５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．９８，−１２０．９２；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５５７．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３３．１（Ｍ−１）。
ステップ−６：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｇ）の調製
【０６０３】
０℃の無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｆ）（０．０７１ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（０．０４７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０６０ｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、Ｎ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１４３ｍＬ、１．３２８ｍｍｏｌ）で反応停止させ、更に３０分間撹拌した。過剰なメタノールを減圧下で送出した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［（シリカゲル１２ｇ、０〜５０％の、クロロホルム中のメタノールで溶出）］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｇ）（４８ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６Ｄ２Ｏ）δ７．５５（ｓ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７４，−１２１．１９；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．２（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）５３７．２（Ｍ−１）。
【化１７９】
2017507160.tif 000194
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｂ）の調製
ステップ−１：３−（５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ａ）の調製
【０６０４】
０℃に冷却された無水メタノール（５ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｅ）（０．２８４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５８ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に、１５分間にわたって少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）が、全ての出発物質が消費されたことを示す。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１２８ｍＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、３０分間撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、３−（５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ａ）（０．１８５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝６．３，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８２，−１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）６０７．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５８３．２（Ｍ−１）。
ステップ−２：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｂ）の調製
【０６０５】
室温のアセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ａ）（０．１７ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（１．２１２ｍＬ、１４．５４ｍｍｏｌ）及び水（１．２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｃ）（０．０４０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率２７．６％）を白色固体として得たが、これは、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（クロロ（フェニル）メチル）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｄ）の不純物が混入していた。更なる溶出によって、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６ｂ）（０．０２２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１５．６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝５．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．８２，−１２１．２３；ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４８３．２（Ｍ−１）。
【化１８０】
2017507160.tif 000195
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｄ）の調製
ステップ−１：１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｂ）の調製
【０６０６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（４００ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−フェニルベンゼン−１，３−ジアミン（１７ａ）（２６２ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸（Ｖ）ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ、６８２ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｂ）（３１６ｍｇ、５０％）を褐色ゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．３１−６．７３（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４４８．３（Ｍ＋１）。
ステップ−２：３−（５−（（３−（フェニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｃ）の調製
【０６０７】
メタノール（４ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｂ）（２００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の溶液を氷／水で冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９６ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（２１．８５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、５分間にわたって緩徐に水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ１−（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．１０４ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）で反応停止させ、その後、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜３：１）で溶出］で精製して、３−（５−（（３−（フェニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｃ）（１６０ｍｇ、６５％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６７−６．５１（ｍ，１４Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５２．４（Ｍ＋１）。
ステップ−３：１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｄ）の調製
【０６０８】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の３−（５−（（３−（フェニルアミノ）フェニル）カルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｃ）（１２７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２．４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を滴加して処理し、その後室温で１３時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、デカントし、ヘキサンで洗浄し、再度デカントした。不溶性部分をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／ＣＭＡ８０（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７ｄ）（２３ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ｍｐ：７３．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６０．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）４５２．３（Ｍ＋１）。
【化１８１】
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１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（メトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｆ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（エトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｇ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（フェニル（プロポキシ）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｈ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（イソブトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｉ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ブトキシ（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｊ）の調製
１−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（（シクロプロピルメトキシ）（フェニル）メチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｋ）の調製
ステップ−１：Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｂ）の調製
【０６０９】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９ｉ）（５．４２ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノベンゾフェノン（１８ａ）（３．８ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）、及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）（９．２４ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３９時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（２回×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、０〜２５％の、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出］で精製して、Ｎ−（３−ベンゾイルフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８ｂ）（５．６３３ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ