(57)【要約】本発明は、抗掻痒組成物で掻痒を治療する方法に関する。本発明は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩またはエステルを使用して、種々の掻痒状態を治療する方法などを提供する。１つの実施形態において、本発明は、掻痒の治療を必要とする対象に対して、かかる抗掻痒剤の有効量を投与する段階を含む、掻痒を治療する方法を提供し、その抗掻痒剤は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩またはエステルである。2017517553.tif 000044
2017517553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
掻痒の治療を必要とする対象に対して抗掻痒剤の有効量を投与する段階
を含む掻痒の治療方法であって、該抗掻痒剤がナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩またはエステルである、方法。
【請求項２】
前記対象が掻痒状態を被っており、この掻痒状態が、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒症、昆虫刺傷、光過敏性皮膚疾患、蕁麻疹、痒疹、ヘルペス、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬および尋常性ざ瘡、または掻痒を合併した内臓疾患を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記掻痒を合併した内臓疾患が、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全または妊娠を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、皮膚の炎症に続発する掻痒、病的ではない皮膚の状態から生じる掻痒、慢性続発性掻爬にともなう掻痒、または根底にある医学的状態から生じる皮膚病変を含む、皮膚の変化を被っている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記根底にある医学的状態が、皮膚科学的起源、全身疾患起源、神経性起源、心因性起源、または混合起源を含む起源を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が尿毒症性掻痒または結節性痒疹を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗掻痒剤を、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの開始経口投与量で１日に２回投与し、次いで有効投与量まで漸増する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗掻痒剤を、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの開始投与量で１日に１回投与し、次いで有効投与量まで漸増する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗掻痒剤を、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの開始投与量で１日に２回または１日に１回、約２〜３日間投与し、次いで約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの増加分で有効投与量まで漸増する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗掻痒剤の最大投与量が、該薬剤を対象に１日に２回投与する場合は約４８０ｍｇ、または該薬剤を対象に１日に１回投与する場合は約２４０ｍｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗掻痒剤をＡＭ投与量およびＰＭ投与量で投与し、該ＰＭ投与量が該ＡＭ投与量よりも多い、またはその逆である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗掻痒剤を、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に、約６０ｍｇもしくは約１２０ｍｇの投与量で１日に２回投与する、または腎機能障害状態を有しない対象に、約９０ｍｇもしくは約１８０ｍｇの投与量で１日に２回投与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗掻痒剤が長期放出経口剤形であり、この投与が対象において、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約７２ｎｇ／ｍＬ、または約１３ｎｇ／ｍＬ〜約２８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗掻痒剤が長期放出経口剤形であり、この投与が対象において、約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ（０−∞）を提供する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗掻痒剤の代謝物のうち1つまたは複数が検出可能な抗掻痒活性を有しない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗掻痒剤を第二の抗掻痒剤との組み合わせで投与しない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗掻痒剤が長期放出経口剤形の状態である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
投与が対象において、（ａ）約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約１９５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、および（ｂ）約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ（０−∞）の特徴を有するｐＫ放出特性を提供する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
投与が対象において、（ａ）約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、および（ｂ）約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ（０−∞）の特徴を有するｐＫ放出特性を提供する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗掻痒剤を、ナルブフィン塩酸塩、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年６月１３日出願の米国仮特許出願整理番号６２／０１１、９３６、名称「掻痒の治療方法」の優先権の利益を主張する。本出願は、２０１２年１２月１４日出願の米国仮特許出願整理番号６１／７３７，４８８、２０１２年１２月１４日出願の米国特許出願１３／７１５，６２５、および２０１３年１２月１３日出願の米国特許出願１４／１０６，６７７に関連し、これらすべてにおいて、その全体の教示は、参照することにより本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、抗掻痒組成物を使用して掻痒を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
掻痒、またはかゆみは、引っ掻く欲求または反射作用を刺激する感覚であり、それは全身性または局所性のいずれでもありうる。掻痒の原因は、完全には解明されていない。掻痒の発症の原因として提唱されているものの中には、貧血その他エリスロポエチン欠乏の兆候、皮膚肥満細胞からのヒスタミン放出、皮膚の乾燥、続発性副甲状腺機能亢進症、皮膚におけるリン酸カルシウムの沈着の増加をともなう高リン血症およびオピオイドμ受容体の過剰発現をともなう内因性のオピオイドシステムの変化がある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、特に、ナルブフィンまたは薬学的に許容できるその塩もしくはエステルを使用して、種々の掻痒状態を治療する方法等を送達する。本明細書の１つの実施形態においては、本発明は、掻痒の治療を必要とする対象に対して抗掻痒剤の有効量を投与する段階を含む、掻痒を治療する方法を提供し、その抗掻痒剤は、ナルブフィンまたは薬学的に許容できるその塩もしくはエステルである。
【０００５】
本明細書の１つの実施形態においては、対象は掻痒状態を被っており、その掻痒状態には、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒症、昆虫刺傷、光過敏性皮膚疾患、蕁麻疹、痒疹、ヘルペス、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬および尋常性ざ瘡、または、掻痒、水疱性類天疱瘡、ネザートン症候群および、例えば、ウルシ、ツタウルシ等の毒その他のあらゆる刺激によるかゆみを合併した内臓疾患が含まれる。
【０００６】
本明細書の別の実施形態においては、対象は、皮膚の炎症に続発する掻痒、病的ではない皮膚の状態から生じる掻痒、慢性続発性掻爬にともなう掻痒、または根底にある医学的状態に起因する皮膚の病変を含む、皮膚の変化を被っている。
【０００７】
本明細書のさらに別の実施形態においては、対象は、尿毒症性掻痒または結節性痒疹を有する。
【０００８】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤を、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの開始経口投与量で、１日に１回または２回投与し、その後、有効投与量まで漸増する。
【０００９】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤を、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの開始投与量で、１日に２回または１日に１回、約２〜３日間投与し、その後、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇの増加分で有効投与量まで漸増する。
【００１０】
本明細書のさらに別の実施形態においては、この抗掻痒剤の最大投与量は、この薬剤を１日に２回対象に投与する場合は約４８０ｍｇで、この薬剤を１日に１回対象に投与する場合は約２４０ｍｇである。
【００１１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤を、ＡＭ投与量およびＰＭ投与量で投与し、ＰＭ投与量はＡＭ投与量よりも多いか、またはその逆である。
【００１２】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤を約６０ｍｇもしくは約１２０ｍｇの投与量で、１日に２回、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に投与し、または約９０ｍｇもしくは約１８０ｍｇの投与量で、１日に２回、腎機能障害状態を有していない対象に投与する。
【００１３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤は長期放出経口剤形であり、その投与は対象において、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍｌ〜約４５ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約７２ｎｇ／ｍＬ、または約１３ｎｇ／ｍＬ〜約２８ｎｇ／ｍＬの、平均最大血中濃度（Ｃｍａｘ）を提供する。
【００１４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤は長期放出経口剤形であり、その投与は対象において、約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの、時間０から∞までの血中薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−∞））を提供する。
【００１５】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤は長期放出経口剤形である。
【００１６】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤の投与は対象における、（ａ）約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約１９５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、および（ｂ）約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約４１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ（０−∞）の特徴を有するｐＫ薬物動態放出特性を提供する。
【００１７】
本明細書のさらに別の実施形態においては、この抗掻痒剤の投与は対象における、（ａ）約１．５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、および（ｂ）約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ（０−∞）の特徴を有するｐＫ薬物動態放出特性を提供する。
【００１８】
本発明の方法、およびその利点を、以下の詳細な非限定的記載および実施例によってさらに例示する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】いくつかのナルブフィン組成物について、時間に対するナルブフィンの平均血漿濃度の対数のグラフ表示である。
【図２】１日目に３０ｍｇの投与量で１回、１３日目に１８０ｍｇの投与量で１回、それぞれ塩酸ナルブフィン長期放出（ＥＲ）錠剤として経口投与した後に行った臨床研究からの血液透析（ＨＤ）患者（コホート１）および健康な対象（コホート２）の血漿プロフィールのオーバーレイである。
【図３ａ】薬物動態評価可能な集団（ＨＤ患者）の治療およびコホート別の、血漿透析のない日における、時間に対するナルブフィンの平均血漿濃度のグラフ表示である。投与量は、１日目の３０ｍｇをＱＤ（つまり、１日に１回）から、３０ｍｇをＢＩＤ（つまり、１日に２回）、６０ｍｇをＢＩＤ、１２０ｍｇをＢＩＤ、１８０ｍｇをＢＩＤ、そして２４０ｍｇをＢＩＤ（ＨＤ患者のみ）まで増加させた。対象に対する投与量は、２〜３日間、最低４〜５回の連続した投与の間、それぞれ同じレベルに留めた。投与量は、３０ｍｇの錠剤の倍数で投与した。
【図３ｂ】薬物動態評価可能な集団（健康な対象）の治療およびコホート別の、血漿透析のない日における、時間に対するナルブフィンの平均血漿濃度のグラフ表示である。投与量は、１日目の３０ｍｇをＱＤ（つまり、１日に１回）から、３０ｍｇをＢＩＤ（つまり、１日に２回）、６０ｍｇをＢＩＤ、１２０ｍｇをＢＩＤ、１８０ｍｇをＢＩＤまで増加させた。対象に対する投与量は、２〜３日間、最低４〜５回の連続した投与の間、それぞれ同じレベルに留めた。投与量は、３０ｍｇの錠剤の倍数で投与した。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
数値の直前に置かれた「約」という語は、本開示の文脈上別の意味を示すか、またはそのような解釈と整合しない場合でない限り、その数値のプラスまたはマイナス１０％の範囲を意味する。例えば、「約５０」とは、４５〜５５を意味し、「約２５、０００」とは、２２、５００〜２７、５００を意味する等である。例えば、「約４９、約５０、約５５、・・・」のような数値のリストにおいて、「約５０」とは、前の値との間隔と次の値との間隔の半分未満におよぶ範囲、例えば、４９．５よりも大きく、５２．５よりも小さい範囲を意味する。さらには、「約（ある値）よりも小さい」または「約（ある値）よりも大きい」という語句は、本明細書において記載される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。 
【００２１】
本開示の全体を通して、種々の特許、特許出願および公報を参照する。これらの特許、特許出願および公報の開示は、本開示の日付の時点における当業者が知る最新技術をより完全に記載するために、これらの全体が参照することによって本開示に組み入れられる。引用する特許、特許出願および公報と本開示との間にいかなる不一致がある場合であっても、本開示が適用になる。
【００２２】
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲において用いられる一定の用語をここにまとめている。特に別途定義されていないかぎり、本開示において用いられるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者が一般的に理解するところと同じ意味を有する。
【００２３】
本明細書において用いられる「塩」という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩を形成するため、および遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される限り、この塩の性質は決定的に重要というわけではない。「塩」という用語は、水和物などの付加塩の溶媒和物、さらには付加塩の多形体も含む。薬学的に許容される適切な酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、およびヘテロシクリル含有カルボン酸およびスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選択することができる。
【００２４】
本明細書において用いられる「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、化合物もしくはその化合物の薬学的に許容される塩、または組成物のいずれかを対象に直接投与することを意味する。
【００２５】
本明細書において用いられる「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を含み、薬剤をある器官または体の一部から、別の器官または体の一部へ運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料のような材料、組成物または媒体を意味する。
【００２６】
「障害」という用語は、特に別途指示されない限り、本開示においては、病気、状態、または疾病という用語を意味するものとして用いられ、またこれらの用語と区別しないで用いられる。
【００２７】
「有効量」および「治療上の有効量」という用語は、本開示においては区別しないで用いられ、対象に投与した場合に、対象の障害の症状を軽減することができる、化合物の量を意味する。「有効量」または「治療上の有効量」を含む実際の量は、障害の重症度、患者の体格および健康、ならびに投与の経路を含むが、それらに限定されるわけではない、いくつかの条件に従って変化する。熟練した医師であれば、医学の技術分野において知られた方法を用いて、適切な量を容易に決定することができる。
【００２８】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なリスク／ベネフィット比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適した、化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。
【００２９】
本開示において用いられる「対象」という用語は、人または動物を含むが、それらに限定されない。動物の例としては、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどの哺乳動物を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
対象に関して本明細書において用いられる「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを意味する。治療することは、障害を治癒、改善、または少なくとも部分的に回復することでありうる。
【００３１】
ナルブフィン
塩酸ナルブフィン（１７−(シクロブチルメチル)−４，５α−エポキシモルフィニアン−３，６α、１４−トリオール塩酸塩）は、合成オピオイドである。構造的には、ナルブフィンは、１４−ヒドロキシモルヒネの誘導体である。
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【００３２】
塩酸ナルブフィンは、現在、注射用剤形のジェネリック医薬品としてのみ入手できる。ナルブフィンの注射用剤形は、１９７８年以来、承認薬物製剤として利用されてきた。Ｎｕｂａｉｎ（登録商標）は、現在販売されている生物学的に同等のジェネリックの注射用製剤の基礎になっている、ナルブフィンの革新的銘柄の注射用剤形であった。この注射用製剤は現在、中等度から重度の痛みの軽減、バランス麻酔の補助剤、術前および術後の鎮痛、ならびに陣痛および分娩中の産科的鎮痛のために使用することが承認されている。
【００３３】
オピオイド受容体
オピエート効果のメディエーターとして研究されているオピオイド受容体には３つの古典的タイプがある。これらのオピオイド受容体はミュー（「μ」）、カッパ（「κ」）およびデルタ（「δ」）に分類される。ナルブフィンは１４−ヒドロキシモルヒネの誘導体で、構造的にオピオイドμ受容体アゴニストのオキシモルフォンおよびオピオイドμ受容体アンタゴニストのナロキソンに関係している。Ｇｕｔｓｔｅｉｎら、（２３章、Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、２００１年、５６９−６１９頁）は、オピオイドμ受容体に競合拮抗し、同時に、オピオイドκ受容体におけるアゴニストとして作用することによりナルブフィンがその臨床薬理作用を発揮し、したがってこの二重薬理プロセスを通じて機構的に働く薬物の「オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト」クラスのメンバーであると報告している。続くＧｈａｒａｇｏｚｌｏｕら、（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００２年、３：１９）によるインビトロでの研究は、ナルブフィンは、さらには、δオピオイド受容体アンタゴニストであることを示した。Ｇｕｔｓｔｅｉｎら、（上記）は、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト薬剤の開発に対する刺激は、呼吸抑制および依存症の可能性が少なく、鎮痛特性を有する薬物を特定することであったと述べている。
【００３４】
掻痒の治療におけるナルブフィン
本明細書の１つの態様においては、本発明は、抗掻痒剤の有効量を、掻痒の治療を必要とする対象に対して投与する段階を含む、掻痒の治療方法を提供する。この抗掻痒剤は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。
【００３５】
「ナルブフィン」には、ナルブフィン遊離塩基、その代謝物、その誘導体、その溶媒和物（例えば、水和物、アルコラート等）、および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが含まれる。ナルブフィンの代謝物には、例えば、グルクロン酸抱合体代謝物ならびにナルブフィンのメチル化、酸化／脱水素化、ヒドロキシル化、二重ヒドロキシル化、三重ヒドロキシル化、酸化的メチル化、グルコシド抱合、グルクロン酸抱合、およびヒドロキシル−グルクロン酸抱合から生じる代謝物が含まれる。代謝物の例としては、ノルナルブフィン、６−ケトナルブフィン、ナルブフィン  ３−グルクロニドが含まれうる。本明細書の１つの実施形態においては、代謝物には、三重ヒドロキシル化ナルブフィン、モノヒドロキシル化ナルブフィン、およびモノグルクロン酸抱合ナルブフィンが含まれる。異性体には、ナルブフィンのＣ−６β−エピマー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｐａｃｋａｇｅ、２００３年８月）が含まれる。ナルブフィンの誘導体には、インビボで加水分解されてナルブフィンを提供しうる、薬学的に許容される（メトキシおよびエトキシエステルのようなアルコキシエステルを含む）そのエステルプロドラッグ、さらには、例えば、ナルブフィンのヒドロキシル基を適切な保護剤と反応させることにより調製されるエーテルその他の化合物が含まれうる。
【００３６】
本明細書の１つの実施形態においては、本発明の方法における使用に適したナルブフィンは、この技術分野において知られた任意の薬学的に許容される塩またはエステルの形である。薬学的に許容される塩の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸などが含まれるが、それらに限定されない。本明細書の１つの実施形態においては、抗掻痒剤はナルブフィンの塩酸塩である。
【００３７】
本発明は、この抗掻痒剤の薬学的に許容されるエステルも含む。この「エステル」という用語は、エステル形を対象に投与すると、抗掻痒剤を放出することができる（本明細書に記載されている）エステル官能基を含む抗掻痒剤の誘導体を示す。活性成分の放出はインビボで起こる。薬学的に許容されるエステルは、当業者に知られている技術によって調製することができる。これらの技術は一般的に、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、インビボで化合物の代謝によって元の官能基を再生する。エステルには、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、または類似の基が修飾されている化合物が含まれる。
【００３８】
ヒドロキシル基の薬学的に許容される適切なエステルには、エステルのインビボ加水分解の結果として、親ヒドロキシ基を提供する、リン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよびそれらと関連する化合物のような無機エステルが含まれる。ヒドロキシのためのインビボで加水分解可能なエステル形成基には、アルカノイル（例えば、Ｃ１−１０直鎖、分岐または環式アルキル）、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、（アルキルカルボナートエステルを生成する）アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイルおよび（カルバマートを生成する）Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ-ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【００３９】
本発明の方法において用いるナルブフィンは、ナルブフィン、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬組成物の一部を形成することができる。さらには、この組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、放出調整剤および安定化剤からなる群より選択される添加物を含みうる。この組成物は、即放性製剤、遅延放出性製剤、持続性放出製剤または長期放出製剤でありうる。
【００４０】
掻痒疾患
本発明によれば、掻痒は、あらゆるかゆみまたは掻痒状態、例えば、ひっかく欲求または反射を引き起こす感覚を含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法を、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒症、昆虫刺傷、光過敏性皮膚疾患、蕁麻疹、痒疹、ヘルペス、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬および尋常性ざ瘡、水疱性類天疱瘡、ネザートン症候および、例えば、ウルシ、ツタウルシ等の毒その他のあらゆる刺激によるかゆみ、ならびに、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、血液透析、腹膜透析、および／または妊娠のような、掻痒を合併した内臓疾患からなる群より選択される掻痒状態を被っている対象の治療のために用いる。
【００４１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法を、皮膚の変化にともなう掻痒状態を被っている対象の治療のために用いる。例えば、このような掻痒状態は、皮膚の炎症に続発する掻痒（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、火傷）、病的ではない皮膚の状態から生じる掻痒（例えば、尿毒症性掻痒、胆汁うっ滞性掻痒、癌、ヒドロキシエチルデンプン誘発性掻痒）、および慢性続発性掻爬、または根底にある医学的状態に起因するタイプの、または起因しない他のタイプの皮膚の医学的状態にともなう掻痒（例えば、結節性痒疹）からなる群より選択されうる。そして、この根底にある病気は、組織学的検査、放射線学的検査その他の検査に基づいて、皮膚科学的起源、全身疾患起源、神経性起源、心因性起源、混合起源、または他の起源からなる群より選択される起源のものであると分類される。
【００４２】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法を、皮膚の神経原性炎症にともなう掻痒状態、例えば、結節性痒疹、アトピー性皮膚炎、火傷掻痒、火傷、創傷治癒等を患っている対象の治療のために用いる。本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法を、サブスタンスＰレベルの上昇が認められる神経原性炎症にともなう掻痒状態を被っている対象の治療のために用いる。本明細書のさらにいくつかの実施形態においては、本発明の方法を、サブスタンスＰレベルの上昇をともなう掻痒状態を被っている対象の治療のために用いる。
【００４３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法を、１つまたは複数に関係する、または関係しない状態にともなう掻痒状態を被っている対象の治療のために用いる。例えば、この掻痒状態は、水原性掻痒、アトピー性皮膚炎、特発性掻痒、慢性単純性苔癬、結節性痒疹、乾癬、および疥癬を含む、皮膚科学的状態にともないうる。別の例においては、この掻痒状態は、癌関係の掻痒、化学療法誘発性掻痒、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤誘発性掻痒、ホジキンリンパ腫関係の掻痒、真性多血症などを含む、血液学的または腫瘍学的状態にともないうる。別の例においては、この掻痒状態は、胆汁うっ滞性掻痒、尿毒症性掻痒等を含む、代謝状態にともないうる。本明細書のさらにもう１つの例において、この掻痒状態は、腕橈骨掻痒、火傷誘発性掻痒、神経障害性掻痒、モルヒネ誘発性掻痒、多発性硬化症関連の掻痒、ヘルペス後掻痒、精神医学的原因に関係する掻痒などを含む、痛みの状態または神経学的状態にともないうる。
【００４４】
本明細書の１つの実施形態においては、本発明の方法を、尿毒症性掻痒の治療のために用いる。本明細書の別の実施形態においては、本発明の方法を、結節性痒疹の治療のために用いる。本明細書のある実施形態においては、塩酸ナルブフィンは、中程度から重症の尿毒症性痒疹を患う、血液透析を受けている末期腎疾患の成体の患者のかゆみを治療するために使用、または指示される。本明細書のある実施形態においては、塩酸ナルブフィンは、中程度から重症の結節性痒疹を患う成体の患者のかゆみを治療するために使用、または指示される。
【００４５】
本明細書のさらに別の実施形態においては、本発明の方法を、ヒトを治療するために用いる。本明細書のさらに別の実施形態においては、本発明の方法を、ヒト以外の動物を治療するために用いる。
【００４６】
製剤
本発明の方法は、対象、例えば、ヒトおよび動物への単位剤形での投与のために、適切な量の抗掻痒剤、例えば、ナルブフィン、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、ならびに油-水乳剤などの様々な製剤を用いることができる。
【００４７】
経口薬剤形は、固体または液体のいずれでもありうる。この固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、および混合散剤でありうる。経口錠剤のタイプには、腸溶コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングできる、圧縮され、噛むことができるトローチ剤および錠剤が含まれる。カプセル剤は、硬いあるいは柔らかい、ゼラチンカプセルでありうる一方、顆粒剤および散剤は、当業者に知られた他の成分と組み合わせた非発泡性または発泡性の形で提供されうる。本明細書の他の実施形態においては、この経口剤形は浸透圧制御放出経口送達システム（ＯＲＯＳ）であってもよい。本明細書の他の実施形態においては、この経口剤形は、マトリックス埋め込み剤形または関係する装置が含まれうる。本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の経口剤形には経口崩壊錠が含まれうる。
【００４８】
錠剤において用いられる薬学的に許容される担体には、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、および湿潤剤が含まれる。
【００４９】
液体経口剤形には、水性溶液、乳剤、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成した溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成した発泡性製剤が含まれる。
【００５０】
水性溶液には、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が含まれる。乳剤は水中油または油中水のいずれかでありうる。エリキシル剤は透明で、加糖の水性アルコール製剤である。エリキシル剤中で用いられる薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップ剤は、糖、例えば、ショ糖の濃縮水性溶液であり得、保存剤を含みうる。乳剤は、１つの液体が他の液体全体に小さい液滴の形で分散している、二相システムである。乳剤中で用いられる薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤および保存剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁化剤および保存剤を使用することができる。液体経口剤形に再構成される、非発泡性顆粒剤中で用いられる薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が含まれる。液体経口剤形に再構成される、発泡性顆粒剤中で用いられる薬学的に許容される物質には、有機酸および二酸化炭素の供給源が含まれうる。着色剤および香味剤を上記の剤形のすべてにおいて用いることができる。
【００５１】
本発明の製剤の非経口投与には、即効、持続（例えば、デポー）、長期、および／または調整の放出製剤（例えば、本明細書に記載のように）の静脈内、皮下および筋肉内投与が含まれる。非経口投与用の製剤は、注射に即応する無菌溶液、皮下注射用錠剤を含む、使用直前に溶媒と混合するのに即応する無菌乾燥可溶性製品、注射に即応する無菌懸濁液、使用直前に媒体と混合するのに即応する無菌乾燥不溶性製品、および無菌乳剤が含まれる。これらの溶液は水性または非水性のいずれかでありうる。非経口製剤中で用いられる薬学的に許容される担体は、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張化剤、緩衝液、抗酸化剤、局所的麻酔剤、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、捕捉剤またはキレート化剤その他の薬学的に許容される物質が含まれる。
【００５２】
薬学的に活性のある化合物の濃度は、注射が所望の薬理効果を生じるのに有効な量を提供するように調節することができる。正確な投与量は、当技術分野において知られているように、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。非経口製剤の単位投与量を、アンプルまたは針のついた注射器中に包装する。非経口投与用の製剤はすべて、当技術分野において知られ、かつ実施されているように、無菌でなければならない。例示的に、抗掻痒剤を含む無菌水性溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。
【００５３】
直腸投与用の薬学的剤形は、全身効用のための直腸坐剤、カプセル剤および錠剤でありうる。本明細書において用いられる直腸坐剤とは、体温で融解または軟化して、本発明の組成物中に含まれる薬理的および／または治療的活性成分を放出する、直腸内へ挿入するための固体を意味する。直腸坐剤中で用いられる薬学的に許容される物質は、基剤または媒体および融点を上げるための薬剤である。基剤の例としては、カカオ脂（テオブロマ油）、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス、ポリオキシエチレングリコールならびに脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物が含まれる。種々の基剤の組み合わせを用いることができる。坐剤の融点を上げるための薬剤には、鯨ろうおよびワックスが含まれる。直腸坐剤は、圧縮法または成形法のいずれかによって調製することができる。直腸坐剤の典型的重量は約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤およびカプセル剤は、経口投与用の製剤と同じ薬学的に許容される物質を用い、同じ方法によって製造することができる。
【００５４】
この組成物は、微粉化もしくは他の適切な形で懸濁することができ、または誘導体化して、より可溶性、活性がある製品を生産することもできる。得られた組成物の形は、意図した投与様式および選択した担体または媒体中の抗掻痒剤の溶解度を含む、いくつかの要因に依存する。有効濃度は、掻痒を治療または軽減するのに十分で、体感的に決定することができる。濃度は一般に、化合物の全身投与のための濃度よりも高い。
【００５５】
得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳液等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳剤、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾル、潅注、噴霧剤、坐剤、包帯、その他局所投与または局所的投与に適したすべての製剤として製剤化することができる。投与様式には、皮膚、頭皮、眼、および／または鼻、口腔もしくは舌下粘膜への局所投与が含まれうる。
【００５６】
この組成物の投与に適した薬学的および美容的担体または媒体には、特定の投与様式に適していることが当業者に知られたあらゆる担体が含まれる。この抗掻痒剤は、治療した個体に対する重大な毒性効果なしに、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、担体中に含まれうる。
【００５７】
これらの組成物を製剤化するために、ある重量分率の抗掻痒剤を、選択した媒体に、掻痒状態が緩和または軽減されるような有効濃度で溶解、懸濁、分散またはその他混合する。一般に、皮膚の水和を助ける皮膚軟化薬または潤滑媒体は、皮膚を乾燥させる、エタノールのような揮発性媒体よりも好ましい。ヒトの皮膚で用いるための組成物を調製するのに適した基剤または媒体の例としては、ワセリン、ワセリンプラス揮発性シリコーン、ラノリン、コールドクリーム（ＵＳＰ）、および親水軟膏（ＵＳＰ）がある。
【００５８】
本発明の方法において用いられる組成物は、皮膚に適用すると掻痒を軽減することができる。この組成物を必要に応じて１日に最大で８回まで患部に局所投与して、かゆみの減少および軽減を図ることができる。軽減は一時的または永久的であり得、この組成物の１回の投与後でさえ明白でありうる。この組成物を局所製剤以外の形で投与する場合、ＦＤＡが確立した安全性指針の範囲内で、掻痒の軽減を図るのに十分な量で投与すべきである。患者に投与するのに適切な量を決定することは、本発明によって提供する教示と関連して、当業者の技能の範囲内である。
【００５９】
局所投与を意図した本発明の組成物の溶液は、抗掻痒量を送達するのに有効な組成物の量、典型的には約０．０１重量％〜約５重量％の濃度で含む。溶液の残部は水、適切な有機溶媒または他の適切な溶媒もしくは緩衝液である。溶液または懸濁液として製剤化されるこれらの組成物は、皮膚に適用することができ、またはエアロゾルもしくはフォームとして製剤化し、皮膚に噴霧剤として適用することもできる。このエアロゾル組成物は、典型的には２５重量％〜８０重量％、好ましくは３０重量％〜５０重量％の適切な噴射剤を含む。ゲル組成物は、適切な増粘剤をこの溶液または懸濁液に単に混合することにより製剤化することができる。
【００６０】
溶液および懸濁液は目および粘膜に局所適用することもできる。溶液、特に眼科的使用が意図されるものは、０．０１重量％〜１０重量％の等張液、ｐＨ約５〜７、および適切な塩、さらに好ましくは本明細書の組成物のうち１つまたは複数を、約０．１重量％、最大で約５重量％またはそれより高い濃度で含むものとして製剤化することができる。適切な眼科用溶液は当技術分野において知られている。
【００６１】
局所適用が意図される固体の形の組成物は、唇または体の他の部分に対する適用が意図されるスティック型組成物として製剤化することができる。そのような組成物は、抗掻痒剤、例えば、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの有効量を含む。存在する抗掻痒剤の量は、典型的には約０．０１重量％〜約５重量％である。固体は約４０重量％〜９８重量％、好ましくは約５０重量％〜９０重量％の皮膚軟化薬も含む。この組成物は、さらに、１重量％〜２０重量％、好ましくは５重量％〜１５重量％の適切な増粘剤、および望まれるか、または必要な場合、乳化剤および水または緩衝液を含みうる。
【００６２】
さらには、この組成物、およびこの組成物を含む製剤は、包帯上にコーティングし、生体接着剤と混合し、またはドレッシング材に含ませ得る。したがって、包帯、生体接着剤、ドレッシング材およびその他のそのような材料と、本明細書に記載される製剤化した組成物との組み合わせが提供される。
【００６３】
持続性放出製剤
本発明の方法において用いることができるナルブフィン製剤は、米国特許仮出願第６０／７７２、４６６号および第６０／７１０、７７２号；ならびに米国特許出願第１１／５０９、３４７号および第１２／１５４、４９６号（それぞれ、米国特許公報第２００７／００４８３７６号および第２００９／００３００２６号として公開）に記載の経口持続性放出ナルブフィン製剤を含み、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００６４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの抗掻痒有効量を含む、ナルブフィンの経口持続性放出製剤を用いることができる。この経口持続性放出製剤は、ボーラス注射または即時性放出経口製剤で観察されるよりも長い期間（例えば、少なくとも、約８〜１２時間）にわたり薬物の制御放出を提供することができる。投薬の頻度を減少させることは、患者の便宜および本発明の方法の遵守を向上させる可能性を提供する。低い投薬頻度は、患者が経時的に曝露される薬剤のピーク濃度が低くなるため、副作用が低減される可能性もある。
【００６５】
本発明の方法は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルおよび持続性放出送達システムを含む組成物を用いることができる。この持続性放出送達システムには、（ｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、および少なくとも１つの薬学的希釈剤；（ｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、少なくとも１つの薬学的希釈剤、および第１の架橋剤とは異なる少なくとも１つのカチオン性架橋剤；または（ｉｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つのカチオン性架橋化合物、および少なくとも１つの薬学的希釈剤が含まれる。あるいは、本明細書の別の実施形態においては、本発明の方法は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む組成物、および持続性放出システムにおいて疎水性化合物を用いうる持続性放出送達システムを用いることができる。
【００６６】
このナルブフィンは、持続性放出送達システム中において均質に分散させることができる。本明細書のいくつかの実施形態においては、このナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、この組成物中に約１ｍｇ〜約２４０ｍｇ；約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ；約１ｍｇ〜約１２５ｍｇ；または約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、この組成物中に約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、この組成物中に約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２４０ｍｇの量で存在する。本明細書の別の実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩は、この組成物中に約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で存在する。本明細書のさらに別の実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩は、この組成物中に約１５ｍｇ、３０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、または１８０ｍｇの量で存在する。
【００６７】
本明細書のさらに別の実施形態においては、このナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば、塩酸塩は、この組成物中に約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で存在する。
【００６８】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、この組成物中に約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２１ｍｇ〜約１９８ｍｇ、または約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、持続性放出送達システムは、この組成物中に約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇの量で存在する。
【００６９】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、この組成物中に約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４２０ｍｇの量で存在する。本明細書の別の実施形態においては、この持続性放出送達システムは、この組成物中に約１１２ｍｇの量で存在する。
【００７０】
この組成物中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、持続性放出送達システムとの比は、一般には約４：１〜約１：２５である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、持続性放出送達システムとの比は、一般には約２．５：１〜約１：４である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、持続性放出送達システムとの比は、一般には約５：1〜約１：５、約４：1〜約１：４、約３：1〜約１：３、約２：1〜約１：２、約１：1〜約１：５、約１：1〜約１：４、約１：1〜約１：３、約１：1〜約１：２、および約１：２〜約１：３である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、持続性放出送達システムとの比は、約１：１、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、または約１：５である。
【００７１】
本明細書の１つの実施形態においては、少なくとも１つの親水性化合物が持続性放出送達システム中に約５重量％〜約８０重量％の量で存在し；この少なくとも１つの架橋剤が持続性放出送達システム中に約０．５重量％〜約８０重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤が持続性放出送達システム中に約２０重量％〜約８０重量％の量で存在する。本明細書の別の実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物は持続性放出送達システム中に約８重量％〜約３１重量％の量で存在し；この少なくとも１つの架橋剤は持続性放出送達システム中に約１２重量％〜約４７重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約２０重量％〜約７８重量％の量で存在する。本明細書の別の実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物が持続性放出送達システム中に約１０重量％〜約２０重量％の量で存在し；この少なくとも１つの架橋剤が持続性放出送達システム中に約１５重量％〜約２５重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約５０重量％〜約８５重量％の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物が持続性放出送達システム中に約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、約３０重量％、約３２重量％、約３４重量％、または約３６重量％の量で存在し；この少なくとも１つの架橋剤が持続性放出送達システム中に約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、約３０重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、または約３５重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で存在する。
【００７２】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物が持続性放出送達システム中に約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で存在し；この少なくとも１つの架橋剤が持続性放出送達システム中に約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、または約２２重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤が持続性放出送達システム中に約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物が持続性放出送達システム中に約８重量％、約１２重量％、または約２０重量％の量で存在し；この少なくとも１つの架橋剤が持続性放出送達システム中に約１２重量％、約１８重量％、または約３０重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤が持続性放出送達システム中に約４０重量％、約６０重量％、または約７０重量％の量で存在する。
【００７３】
本明細書の１つの実施形態においては、ナルブフィンは、当技術分野において知られるあらゆる薬学的に許容される塩の形をとる。薬学的に許容される塩の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸等が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態はナルブフィンの塩酸塩を含む。
【００７４】
この持続性放出送達システムは少なくとも１つの親水性化合物を含む。この親水性化合物は、好ましくは、液体へ曝露されると、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを持続的速度で放出するゲルマトリックスを形成する。ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの、ゲルマトリックスからの放出速度は、ゲルマトリックスの成分と胃腸管内の水相との間の薬剤の分配係数に依存する。ナルブフィンと親水性化合物との重量比は、一般的には、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、および約２：１〜約１：２の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンと親水性化合物との重量比は、約１０：１〜約１：１、約１０：１〜約２：１、約９：１〜約１：１、約８：１〜約１：１、約７：１〜約１：１、約６：１〜約１：１、約５：１〜約１：１、約４：１〜約１：１、約３：１〜約１：１、および約２：１〜約１：１の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンと親水性化合物との重量比は、約６：１〜約１：１、約５：１〜約２：１、約４：１〜約３：１、約４：１〜約２：１、および約５：１〜約２：１の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンと親水性化合物との重量比は、約１：５、約１：４．５、約１：４．４、約１：４、約１：３．５、約１：３．３、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１、および約１：１．５である。
【００７５】
この持続性放出送達システムは、一般的には、親水性化合物を約５重量％〜約８０重量％の量で含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、一般的には、親水性化合物を約５重量％〜約３０重量％、約８重量％〜約３１重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、または約４０重量％〜約６０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、親水性化合物を約８重量％〜約３１重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、親水性化合物を約１０重量％〜約２０重量％の量で含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、親水性化合物を約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、親水性化合物を約１２重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、親水性化合物を約８重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、親水性化合物を約２０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、親水性化合物を約２８重量％の量で含む。
【００７６】
この親水性化合物は、親水性であることが当技術分野において知られているあらゆる化合物である。親水性化合物の例としては、ガム、セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、タンパク質由来化合物、およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ガムの例としては、キサンタン、トラガカント、ペクチン、アカシア、カラヤ、アルギナート、寒天、グアー、ヒドロキシプロピルグアー、カラゲナン、ローカストビーンガム、およびゲランガムのような、ヘテロ多糖ガムおよびホモ多糖ガムを含むが、これらに限定されない。セルロースエーテルの例としては、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースを含むが、これらに限定されない。本明細書のいくつかの実施形態においては、セルロースエーテルは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびこれらの混合物を含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、この親水性化合物はガムである。本明細書の別の実施形態においては、この親水性化合物はヘテロ多糖ガムである。本明細書のさらなる実施形態においては、この親水性化合物はキサンタンガムまたはその誘導体である。キサンタンガムの誘導体は、例えば、脱アシル化キサンタンガム、キサンタンガムのカルボキシメチルエステル、およびキサンタンガムのプロピレングリコールエステルを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書の別の態様においては、この持続性放出送達システムは少なくとも１つの架橋剤をさらに含む。本明細書の１つの実施形態においては、この架橋剤は、親水性化合物を架橋して、液体存在下でゲルマトリックスを形成することができる化合物である。本明細書において用いられる「液体」とは、例えば、インビトロ溶解試験において用いられるような、胃腸液および水性溶液を含む。この持続性放出送達システムは、一般的には、架橋剤を約０．５重量％〜約８０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、一般的には、架橋剤を約１２重量％〜約４７重量％の量で含む。本明細書の別の実施形態においては、この持続性放出送達システムは、一般的には、架橋剤を約２０重量％〜約３０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、一般的には、架橋剤を約１５重量％〜約２５重量％の量で含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、この少なくとも1つの架橋剤は、持続性放出送達システム中に約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、または約２５重量％の量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは架橋剤を約１８重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは架橋剤を約１２重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは架橋剤を約３０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは架橋剤を約４２重量％の量で含む。
【００７８】
架橋剤の例としては、ホモ多糖類を含む。ホモ多糖類の例としては、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、およびローカストビーンガムのようなガラクトマンナンガムを含むが、これらに限定されない。本明細書のいくつかの実施形態においては、この架橋剤はローカストビーンガムまたはグアーガムである。本明細書の別の実施形態においては、この架橋剤はアルギン酸誘導体または親水コロイドである。
【００７９】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムが少なくとも１つの親水性化合物および少なくとも１つの架橋剤を含む場合、親水性化合物と架橋剤との重量比は、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１である。本明細書のいくつかの実施形態においては、親水性化合物と架橋剤との重量比は、約１：５、約１：４．５、約１：４、約１：３．５、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、および約１：１である。
【００８０】
この持続性放出送達システムが少なくとも１つの親水性化合物および少なくとも１つの架橋剤を含む場合、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この少なくとも１つの親水性化合物およびこの少なくとも１つの架橋剤の合計との重量比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この少なくとも１つの親水性化合物およびこの少なくとも１つの架橋剤の合計との重量比は、約４：１〜約１：１、約４：１〜約１：１．５、約３：１〜約１：１、または約２：１〜約１：１である。本明細書の１つの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この少なくとも１つの親水性化合物およびこの少なくとも１つの架橋剤の合計との重量比は、約５：１、約４：１（すなわち、１：０．２５）、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１（すなわち、１：０．５）、約１．９：１、約１．８：１、約１．７：１、約１．６：１、約１．５：１、約１．４：１、約１．３：１、約１．２：１、約１．１：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：３、約１：４、および約１：５である。
【００８１】
この持続性放出送達システムは、当技術分野において知られている１つまたは複数の薬学的希釈剤をさらに含む。薬学的希釈剤の例としては、単糖類、二糖類、多価アルコールおよびこれら混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書のいくつかの実施形態においては、この薬学的希釈剤は、例えば、デンプン、マンニトール、乳糖、デキストロース、ショ糖、微結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、およびこれらの混合物を含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、この薬学的希釈剤は水溶性である。水溶性の薬学的希釈剤の非限定的な例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、またはこれらの混合物を含む。薬学的希釈剤と親水性化合物との重量比は、一般的には、約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１である。本明細書のいくつかの実施形態においては、薬学的希釈剤と親水性化合物との重量比は、一般的には、約９：１〜約１：１．５である。本明細書のいくつかの実施形態においては、薬学的希釈剤と親水性化合物との重量比は約９：１、約８．７５：１、約８．５：１、約８．２５：１、約８：１、約７．５：１、約７：１、約６．５：１、約６：１、約５．５：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１である。
【００８２】
この持続性放出送達システムは、一般的には、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約２０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約２０重量％〜約７０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約５０重量％〜約８５重量％の量で含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約２０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約３０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約４０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約５０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約６０重量％の量で含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数の薬学的希釈剤を約７０重量％の量で含む。
【００８３】
本明細書のさらなる態様においては、この持続性放出送達システムは、１つまたは複数のカチオン性架橋化合物を含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、この１つまたは複数のカチオン性架橋化合物を架橋剤の代わりに用いる。本明細書のいくつかの実施形態においては、この１つまたは複数のカチオン性架橋化合物を架橋剤に加えて用いる。本明細書の１つの実施形態においては、この１つまたは複数のカチオン性架橋化合物を、液体存在下で、親水性化合物を架橋してゲルマトリックスを形成するのに十分な量で用いる。本明細書のいくつかの実施形態においては、この１つまたは複数のカチオン性架橋化合物は、持続性放出送達システム中に約０．５重量％〜約３０重量％、約０．５重量％〜約２５重量％、約０．５重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約１５重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、または約０．５重量％〜約５重量％の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この１つまたは複数のカチオン性架橋化合物は、持続性放出送達システム中に約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約６重量％〜約１４重量％、約７重量％〜約１３重量％、約８重量％〜約１２重量％、または約９重量％〜約１１重量％の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この１つまたは複数のカチオン性架橋化合物は、持続性放出送達システム中に約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、または約１５重量％の量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、このカチオン性架橋化合物は、持続性放出送達システム中に約１０重量％の量で存在する。
【００８４】
カチオン性架橋化合物の例としては、一価金属カチオン、多価金属カチオン、ならびにアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物塩、ホウ酸塩、臭化物塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、およびこれらの混合物を含む無機塩を含むが、これらに限定されない。例えば、カチオン性架橋化合物は、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ化ナトリウム、またはこれらの混合物のうち１つまたは複数を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
この持続性放出送達システムが少なくとも１つの親水性化合物および少なくとも１つのカチオン性架橋化合物を含む場合、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は約１：９〜約９：１、約１：８〜約８：１、約１：７〜約７：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１の範囲内である。本明細書の１つの実施形態においては、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は約１：３〜約３：１の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は約３：１、約２．７５：１、約２．５：１、約２．２５：１、約２：１、約１．８：１、約１．６：１、約１．４：１、約１．２：１、約１：１、約１：１．２５、約１：１．５、または約１：２である。本明細書の１つの実施形態においては、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は約１：１．２５である。本明細書の１つの実施形態においては、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は約１．２：１である。本明細書の１つの実施形態においては、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は約２：１である。本明細書の１つの実施形態においては、親水性化合物とカチオン性架橋化合物との重量比は約２．８：１である。
【００８６】
本明細書の１つの実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物は持続性放出送達システム中に約５重量％〜約８０重量％の量で存在し；この少なくとも１つのカチオン性架橋剤は持続性放出送達システム中に約０．５重量％〜約３０重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約２０重量％〜約８０重量％の量で存在する。本明細書の別の実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物は持続性放出送達システム中に約８重量％〜約３０重量％の量で存在し；この少なくとも１つのカチオン性架橋剤は持続性放出送達システム中に約１０重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約２０重量％〜約７０重量％の量で存在する。本明細書の別の実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物は持続性放出送達システム中に約５重量％〜約３０重量％の量で存在し；この少なくとも１つのカチオン性架橋剤は持続性放出送達システム中に約５重量％〜約２０重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約２０重量％〜約８５重量％の量で存在する。本明細書の別の実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物は持続性放出送達システム中に約１０重量％〜約２０重量％の量で存在し；この少なくとも１つのカチオン性架橋剤は持続性放出送達システム中に約５重量％〜約１５重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約５０重量％〜約８５重量％の量で存在する。
【００８７】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物は持続性放出送達システム中に約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、または約３０重量％の量で存在し；この少なくとも１つのカチオン性架橋剤は持続性放出送達システム中に約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物は持続性放出送達システム中に約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％の量で存在し；この少なくとも１つのカチオン性架橋剤は持続性放出送達システム中に約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、または約１５重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約８５重量％の量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この少なくとも１つの親水性化合物は持続性放出送達システム中に約８重量％、約１２重量％、または約２０重量％の量で存在し；この少なくとも１つのカチオン性架橋剤は持続性放出送達システム中に約１０重量％、約１２重量％、または約１４重量％の量で存在し；かつ、この少なくとも１つの薬学的希釈剤は持続性放出送達システム中に約４０重量％、約６０重量％、または約７０重量％の量で存在する。
【００８８】
本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約０．５％〜約８０％のローカストビーンガム、約５％〜約８０％のキサンタンガム、約２０％〜約８０％のマンニトールおよび約０．５％〜８０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１２％〜約４７％のローカストビーンガム、約８％〜約３１％のキサンタンガム、約２０％〜約７８％のマンニトールおよび約０．５％〜２５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１５％〜約２５％のローカストビーンガム、約１０％〜約２０％のキサンタンガム、約５０％〜約８５％のマンニトールおよび約５％〜１５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１８％のローカストビーンガム、約１２％のキサンタンガム、約６０％のマンニトールおよび約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１２％のローカストビーンガム、約８％のキサンタンガム、約７０％のマンニトールおよび約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約２０％のローカストビーンガム、約３０％のキサンタンガム、約４０％のマンニトールおよび約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約３０％のローカストビーンガム、約２０％のキサンタンガム、約４０％のマンニトールおよび約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約４２％のローカストビーンガム、約２８％のキサンタンガム、約２０％のマンニトールおよび約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【００８９】
この持続性放出システムの成分（例えば、この少なくとも１つの親水性化合物およびこの少なくとも１つの架橋剤；またはこの少なくとも１つの親水性化合物およびこの少なくとも１つのカチオン性架橋化合物）の２つの特性は、これらの成分が液体に曝露してゲルマトリックスを形成する場合に、化合物／薬剤が急速な水和反応を行うこと、および高いゲル強度を有するゲルマトリックスを形成する能力があることである。これらの２つの特性は、徐放性ゲルマトリックスを達成するのに必要であり、化合物の特定の組み合わせ（例えば、この少なくとも１つの親水性化合物およびこの少なくとも１つの架橋剤；またはこの少なくとも１つの親水性化合物およびこの少なくとも１つのカチオン性架橋化合物）によって最大化される。例えば、親水性化合物（例えば、キサンタンガム）は、急速な水和反応を提供する優れた水分吸い上げ特性を有する。親水性化合物と、この親水性化合物の硬いらせん状に整序された構造を架橋することができる材料（例えば、架橋剤および／またはカチオン性架橋化合物）との組み合わせは、それにより相乗的に作用して、ゲルマトリックスの予想以上に高い粘性（すなわち、高いゲル強度）を提供する。
【００９０】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出組成物を１つもしくは複数の湿潤剤（例えば、ポリエトキシル化ひまし油、ポリエトキシル化硬化ひまし油、ひまし油由来ポリエトキシル化脂肪酸、硬化ひまし油由来ポリエトキシル化脂肪酸）、１つもしくは複数の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等）、１つもしくは複数の緩衝剤、１つもしくは複数の着色剤、および／または他の通常の成分とさらに混合する。
【００９１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法において用いる組成物は、追加の薬学的賦形剤を含みうる。例えば、本明細書のある実施形態においては、フマル酸を本明細書に記載の製剤に添加することができる。
【００９２】
本明細書の別の実施形態においては、非機能性コーティング、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、を本明細書に記載の組成物に添加することもできる。
【００９３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本明細書に記載の組成物は、第２の親水性化合物をさらに含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、この第２の親水性化合物は、セルロースエーテルである。本明細書のいくつかの実施形態においては、この第２の親水性化合物は、ヒドロキシアルキルセルロースまたはカルボキシアルキルセルロースである。本明細書のいくつかの実施形態においては、この第２の親水性化合物は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの混合物である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この第２の親水性化合物は、エチルセルロースまたはワックス（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、白ろう、またはカルナウバろうを含むが、これらに限定されない）である。この第２の親水性化合物は、製剤中に約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、または約１２重量％〜約１８重量％の範囲内の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この第２の親水性化合物は、製剤中に約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または約４５％の量で存在する。
【００９４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この第２の親水性化合物とナルブフィンまたは薬学的に許容される塩もしくはエステルとの重量比は約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２、約１：１〜約１：３、または約１：１〜約１：２の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この第２の親水性化合物とナルブフィンまたは薬学的に許容される塩もしくはエステルとの重量比は約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、または約１：５である。
【００９５】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この第２の親水性化合物と持続性放出送達システムとの重量比は約１０：１〜約１：１０、約８：１〜約１：８、約６：１〜約１：６、約４：１〜約１：４、約２：１〜約１：３、約１：１〜約１：１０、約１：１〜約１：６、または約１：２〜約１：６の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この第２の親水性化合物と持続性放出送達システムとの重量比は約１０：１、約８：１、約６：１、約４：１、約２：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９または約１：１０である。
【００９６】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この経口持続性放出固体製剤は約１ｍｇ〜２００ｍｇのナルブフィン塩酸塩および約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇの持続性放出送達システムを含む。本明細書のこれらの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１２％〜約４２％のローカストビーンガム；約８．０％〜約２８％のキサンタンガム；約２０％〜約７０％のマンニトール；および約５％〜約２０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇのナルブフィン塩酸塩および約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの持続性放出送達システムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いうる。本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのナルブフィン塩酸塩および約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの持続性放出送達システムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いうる。
【００９７】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約１５ｍｇのナルブフィン塩酸塩および約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、例えば、約１９５ｍｇの持続性放出送達システムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。本明細書のこれらの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１４％のローカストビーンガム；約９％のキサンタンガム；約４７％のマンニトール；および約８％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【００９８】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約３０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、および約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、例えば約１８０ｍｇの持続性放出送達システムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。本明細書のこれらの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１８％のローカストビーンガム；約１２％のキサンタンガム；約６０％のマンニトール；および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【００９９】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約６０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、および約２５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、例えば約１２０ｍｇの持続性放出送達システムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。本明細書のこれらの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１０％のローカストビーンガム；約１２％のキサンタンガム；約６０％のマンニトール；および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇのナルブフィン塩酸塩および約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの持続性放出送達システムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。
【０１００】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約１２０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、および約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、例えば約２４０ｍｇの持続性放出送達システムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。本明細書のこれらの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１８％のローカストビーンガム；約１２％のキサンタンガム；約６０％のマンニトール；および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１０１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約３０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、および約２５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、例えば約２７０ｍｇまたは約３６０ｍｇの持続性放出送達システムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。本明細書のこれらの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１８％のローカストビーンガム；約１２％のキサンタンガム；約６０％のマンニトール；および約１０％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１０２】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約４５〜約６０ｍｇのナルブフィン塩酸塩および約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの持続性放出送達システムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。本明細書のこれらの実施形態においては、この持続性放出送達システムは約１５％〜約２５％のローカストビーンガム；約１０％〜約２０％のキサンタンガム；約５０％〜約８５％のマンニトール；および約５％〜約１５％の硫酸カルシウム二水和物を含む。
【０１０３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約３０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、約３２．４ｍｇのローカストビーンガム；約２１．６ｍｇのキサンタンガム；約１０８ｍｇのマンニトール；約１８ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約３５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。
【０１０４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約６０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、約２１．６ｍｇのローカストビーンガム；約１４．４ｍｇのキサンタンガム；約７２ｍｇのマンニトール；約１２ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約３０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。
【０１０５】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約１２０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、約４３．２ｍｇのローカストビーンガム；約２８．８ｍｇのキサンタンガム；約１４４ｍｇのマンニトール；約２４ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、および約３．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。
【０１０６】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約１８０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、約６４．８ｍｇのローカストビーンガム；約４３．２ｍｇのキサンタンガム；約２１６ｍｇのマンニトール；約３６ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約９０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２５ｍｇのフマル酸を含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。
【０１０７】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約１８０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、約４８．６ｍｇのローカストビーンガム；約３２．４ｍｇのキサンタンガム；約１６２ｍｇのマンニトール；約２７ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２５ｍｇのフマル酸を含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。
【０１０８】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、約３０ｍｇのナルブフィン塩酸塩、約３２．４ｍｇのローカストビーンガム；約２１．６ｍｇのキサンタンガム；約１０８ｍｇのマンニトール；約１８ｍｇの硫酸カルシウム二水和物、約３５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、約１．９ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約７．４ｍｇのＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅを含む、経口持続性放出固体製剤を用いる。
【０１０９】
このナルブフィンの持続放出製剤は、経口投与可能な固体剤形である。経口固体剤形の非限定的な例には、錠剤、それ以上の顆粒を含むカプセル剤、舌下錠、散剤、顆粒剤、シロップ剤、および口腔剤形または装置（例えば、口腔パッチ、口腔錠など）が含まれる。本明細書のいくつかの実施形態においては、錠剤は腸溶コーティングまたは親水性コーティングを有する。
【０１１０】
この持続性放出送達システムを、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを添加する前に、乾式造粒または湿式造粒により調製するが、許容できる製品を生成するために、この成分を凝集技術によりまとめておくことができる。この湿式造粒技術においては、この成分（例えば、親水性化合物、架橋剤、薬学的希釈剤、カチオン性架橋化合物、疎水性ポリマー等）を一緒に混合し、次いで１つまたは複数の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）で湿らせて、湿った塊を生成し、これを続いて乾燥する。次いで、この乾燥した塊を通常の装置で粉砕して、持続性放出送達システムの顆粒とする。その後、この持続性放出送達システムを所望の量でナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、および任意で１つまたは複数の湿潤剤、１つまたは複数の潤滑剤、１つまたは複数の緩衝剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の第２の親水性化合物、または他の通常の成分と混合して、顆粒状組成物を生成する。この持続性放出送達システムおよびナルブフィンを、例えば、高せん断ミキサーで混合することができる。ナルブフィンをこの持続性放出送達システム中に、好ましくは微細かつ均質に分散させる。錠剤の均一なバッチを作製するのに十分な量の顆粒状組成物を、通常の製造規模の打錠機で、典型的な圧縮圧、すなわち約２，０００〜１６，０００ｐｓｉで打錠する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この混合物は、その後に、液体に曝露する際に水和が困難になる点まで圧縮すべきではない。
【０１１１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、このナルブフィン製剤を乾式造粒または湿式造粒により調製する。この持続性放出送達システムの成分を、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと共に添加する。あるいは、成分のすべてを凝集技術によりまとめて、許容される製品を生成することができる。湿式造粒技術においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルおよび成分（例えば、親水性化合物、架橋剤、薬学的希釈剤、カチオン性架橋化合物、疎水性ポリマー等）を一緒に混合し、次いで１つまたは複数の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）で湿らせて、湿った塊を生成し、これを続いて乾燥する。次いで、乾燥した塊を通常の装置で粉砕して、顆粒とする。任意で、１つまたは複数の湿潤剤、１つまたは複数の潤滑剤、１つまたは複数の緩衝剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の第２の親水性化合物、または他の通常の成分も顆粒に加える。錠剤の均一なバッチを作製するのに十分な量の顆粒状組成物を、通常の製造規模の打錠機で、典型的な圧縮圧、すなわち約２，０００〜１６，０００ｐｓｉで打錠する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この混合物は、その後に、液体に曝露する際に水和が困難になる点まで圧縮すべきではない。
【０１１２】
この顆粒状組成物の平均粒径は重量により約５０μｍ〜約４００ｇｍである。本明細書のいくつかの実施形態においては、重量による平均粒径は約１８５μｍ〜約２６５μｍである。この顆粒状組成物の平均密度は約０．３ｇ／ｍＬ〜約０．８ｇ／ｍＬである。本明細書のいくつかの実施形態においては、平均密度は約０．５ｇ／ｍＬ〜約０．７ｇ／ｍＬである。この顆粒から生成した錠剤は、一般的には約４Ｋｐ〜約２２Ｋｐの硬度である。この顆粒の平均流量は約２５〜約４０ｇ／秒である。
【０１１３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、層がナルブフィン塩酸塩を異なる速度で放出するように製剤化された、多層固体剤形を用いることができる。例えば、本明細書の１つの実施形態においては、第２の層は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、およびナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、治療的に有益な血液レベルが長期間（例えば、約８〜約１２時間）にわたって維持されるように制御された速度で放出するよう設計された持続性放出送達システムを含む長期放出層である。第１の層は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、治療的に有益な血液レベルを即時に（例えば、約１〜約２時間）達成するために、第２の層の速度よりも速い速度で放出するよう設計された、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの製剤を含む即時性放出層である。本明細書のいくつかの実施形態においては、第１の層は持続性放出送達システムを含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、第１の層は持続性放出送達システムを含まない。
【０１１４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、第２の層と第１の層との重量比は約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２である。本明細書の１つの実施形態においては、第２の層と第１の層との重量比は約５：１〜約１：５である。本明細書のさらなる実施形態においては、第２の層と第１の層との重量比は約１：１〜約１：２である。本明細書のいくつかの実施形態においては、第２の層と第１の層との重量比は約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、または約１：２である。本明細書の１つの実施形態においては、第２の層と第１の層との重量比は約１：２である。本明細書の１つの実施形態においては、第２の層と第１の層との重量比は約１：１．４である。本明細書のいくつかの実施形態においては、第２の層と第１の層との重量比は約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１である。本明細書の１つの実施形態においては、第２の層と第１の層との重量比は約２．５：１である。
【０１１５】
この多層剤形の持続性放出送達システムは、（ｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、および少なくとも１つの薬学的希釈剤；（ｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、少なくとも１つの薬学的希釈剤、および第１の架橋剤とは異なる少なくとも１つのカチオン性架橋剤；または（ｉｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つのカチオン性架橋化合物、および少なくとも１つの薬学的希釈剤を含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、第１の層が持続性放出送達システムを含む場合、第１の層の持続性放出送達システムは第２の層の持続性放出送達システムと同じ成分を含む（例えば、第１および第２の層の両者は、上に挙げた実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）の１つである）。本明細書の別の実施形態においては、第１の層の持続性放出送達システムは、第２の層の持続性放出送達システムとは異なる成分を含む（例えば、第１の層は、上に挙げた実施形態（ｉ）であり、一方、第２の層は、上に挙げた実施形態（ｉｉｉ）である）。いずれの層の持続性放出送達システムも上に挙げた実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）の１つでありうることが認識できる。さらに、本明細書のいくつかの実施形態においては、第１の層は持続性放出送達システムを含まないことが認識できる。
【０１１６】
この持続性放出送達システムは、一般的には、第２の層（例えば、長期放出層）中に約１０ｍｇ〜約４２０ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第２の層中に約１１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第２の層中に約１１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第２の層中に約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは第２の層中に約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第２の層中に約１２３ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第２の層中に約１０１ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第２の層中に約９２ｍｇの量で存在する。本明細書の別の実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第２の層中に約１１２．５ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第２の層中に約１３５ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第２の層中に約１５０ｍｇの量で存在する。
【０１１７】
ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、一般的には、第２の層中に約１５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、第２の層中に約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、第２の層中に約４５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、第２の層中に約１５ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、第２の層中に約３０ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、第２の層中に約４５ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、第２の層中に約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で存在する。
【０１１８】
本明細書のいくつかの実施形態においては、第２の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この持続性放出送達システムとの重量比は約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、または約２：１〜約１：２である。本明細書の１つの実施形態においては、第２の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この持続性放出送達システムとの重量比は約１：２〜約１：４である。本明細書の１つの実施形態においては、第２の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この持続性放出送達システムとの重量比は約１：１〜約１：５である。本明細書のいくつかの実施形態においては、第２の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この持続性放出送達システムとの重量比は約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、約１：２、約１：２．５、約１：３、または約１：３．５である。本明細書の１つの実施形態においては、第２の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この持続性放出送達システムとの重量比は約１：２．５である。本明細書の別の実施形態においては、第２の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この持続性放出送達システムとの重量比は約１：３．３である。本明細書のさらなる実施形態においては、第２の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この持続性放出送達システムとの重量比は約１：３である。本明細書のさらなる実施形態においては、第２の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、この持続性放出送達システムとの比は約１：２である。
【０１１９】
この持続性放出送達システムが第１の層（例えば、即時性放出層）中に存在する場合、一般的には、約０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは第１の層中に約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第１の層中に約３ｍｇ〜約９ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第１の層中に約４ｍｇ〜約６ｍｇの量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第１の層中に約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この持続性放出送達システムは、第１の層中に約６ｍｇの量で存在する。
【０１２０】
本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、一般的には、第１の層（例えば、即時性放出層）中に約５ｍｇ〜約１８０ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、第１の層中に約５ｍｇ〜約２５ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の量で存在する。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、第１の層中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、第１の層中に約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの量で存在する。
【０１２１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、第１の層が持続性放出送達システムを含む場合、第１の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとこの持続性放出送達システムとの比は、約１０：１〜約１：１０、約９：１〜約１：９、約８：１〜約１：８、約７：１〜約１：７、約６：１〜約１：６、約５：１〜約１：５、約４：１〜約１：４、約３：１〜約１：３、約２：１〜約１：２である。本明細書の１つの実施形態においては、第１の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとこの持続性放出送達システムとの比は約２：１〜約４：１である。本明細書のいくつかの実施形態においては、第１の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとこの持続性放出送達システムとの比は約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、または約１：１である。本明細書の１つの実施形態においては、第１の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとこの持続性放出送達システムとの比は約２．５：１である。本明細書の別の実施形態においては、第１の層中のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとこの持続性放出送達システムとの比は約３：１である。
【０１２２】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この多層剤形は薬学的崩壊剤をさらに含む。この崩壊剤は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの即時性放出層からの溶解および吸収を促進する。薬学的崩壊剤の非限定的な例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸塩、クロスポビドン、および非修飾デンプンを含む。本明細書の１つの実施形態においては、この崩壊剤は剤形の第１の層（すなわち、即時性放出層）中にある。この崩壊剤は、一般的には、この層中に約１．５ｍｇ〜約４．５ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この崩壊剤は約３ｍｇの量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この崩壊剤はこの層中に約２〜１０重量％の量で存在する。本明細書の１つの実施形態においては、この崩壊剤はこの層中に約５重量％の量で存在する。この層が持続性放出送達システムを含む場合、この持続性放出送達システムと崩壊剤との重量比は約５：１〜約１：５の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出送達システムと崩壊剤との比は約１：１〜約３：１の範囲内である。本明細書の別の実施形態においては、この持続性放出送達システムと崩壊剤との比は約２：１の範囲内である。
【０１２３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この多層錠を、最初に、即時性放出層と長期放出層混合物を別々に調製することにより調製する。長期放出層は前述のように調製する。次いで、長期放出層の湿った顆粒を乾燥し、粉砕して適切な大きさにする。ステアリン酸マグネシウムを添加し、粉砕した顆粒と混合する。即時性放出層は、最初に、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを１つまたは複数の希釈剤（例えば、微結晶セルロース）と混合することにより調製する。次いで、この混合物を任意で１つまたは複数の崩壊剤と混合する。混合物をステアリン酸マグネシウムと混合する。最後に、この即時性放出層混合物および長期放出層混合物を圧縮して多層（例えば、二層）錠とする。
【０１２４】
本発明は、有効量、例えば、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの持続性放出製剤の有効量を、それを必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物の患者に投与することによって掻痒を治療する方法を提供する。有効量とは、掻痒症状を除去もしくは著しく低減し、またはそれらの症状を緩和する（例えば、ナルブフィン持続性放出製剤の投与前に存在した症状に比べて、かゆみなどの症状を低減する）のに十分な量である。「持続性放出」または「長期放出」とは、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが製剤から、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの治療的に有益な血液レベル（しかし毒性レベルよりも低い）が長期間にわたって維持されるように制御された速度で放出されることを意味する。あるいは、「持続性放出」または「長期放出」とは、所望の薬理効果が長期間にわたって維持されることを意味する。本明細書に記載の製剤の臨床試験により、掻痒症状を軽減するのに必要な持続時間は、予想よりも長いことが判明している。実験的に経口投与したナルブフィン製剤（すなわち、即時性放出製剤）の半減期は比較的短く、約５〜７時間にすぎないと報告されている。しかも、出版された文献によると、即時性放出ナルブフィンの実験的製剤の効果の持続時間は約４時間にすぎないと示唆されている。これらのデータに基づき、持続性放出製剤は約６〜８時間の抗掻痒効果の持続時間を提供し、すなわち、１日に２〜３回の投与で済むと予想された。しかし、本明細書に記載の臨床試験においては、ナルブフィン持続性放出製剤は８時間よりも長い抗掻痒効果を有する。いくつかの場合に、抗掻痒効果の持続時間は少なくとも約１２時間で、したがってより少ない投与回数の可能性を提供する。
【０１２５】
特定の理論に縛られたくはないが、抗掻痒効果の予想よりも長い持続時間は、ナルブフィンの腸肝再循環に起因している。ナルブフィンは、ＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼなどの酵素システムによる酵素反応を通じて、インビボでグルクロン酸または他の型の抱合代謝物を形成する。腸肝再循環は、胆汁中の親薬物が胆嚢から腸内に放出され、再吸収される場合に起こる可能性もある。いったん形成すると、抱合ナルブフィン生成物は、胆汁分泌を介して胃腸管内に輸送され、それにより薬物抱合体は切断されてナルブフィンを遊離し、腸から再吸収されうると考えられる。この持続性放出製剤は、ナルブフィンをインビボシステムの中によりゆっくりと放出して、より多くの薬物が抱合され、したがって再循環およびその後の腸からの再吸収に利用されることを可能にすることにより、抗掻痒効果の持続時間を改善することができる。
【０１２６】
本明細書のある実施形態においては、親水性化合物（例えば、キサンタンガム）のような、製剤のある成分の化学的性質は、その成分が胃腸管の長さに沿ってナルブフィンの溶解性およびｐＨ変化に対して実質的に無反応の自己緩衝剤であると考えられるようなものである。さらには、この成分の化学的性質は、ポリカルボフィルのような、ある知られている粘膜付着性物質に類似していると考えられる。粘膜付着特性は口腔送達システムにとって望ましい。したがって、持続性放出製剤は胃腸管のムチンと緩く相互作用し、それによってナルブフィンの一定速度の送達が達成される別の様式を提供することができる。
【０１２７】
前述した２つの現象（浮揚性および粘膜付着特性）は、それによって持続性放出製剤が胃腸管のムチンおよび液体と相互作用し、ナルブフィンの一定速度の送達を提供しうるメカニズムである。
【０１２８】
「ＵＳＰ薬物放出試験一般章＜７１１＞溶解」（その全体が参照することにより本明細書に組み入れられる）によって測定した場合、本発明の方法において用いる持続性放出製剤は、一般的には、インビトロで１時間後に約１５重量％〜約５０重量％のナルブフィン、４時間後に約４５重量％〜約８０重量％のナルブフィン、または１０時間後に少なくとも約８０重量％のナルブフィンの溶解を示す。本明細書のいくつかの実施形態においては、持続性放出製剤のインビトロおよびインビボ放出特性を、１つもしくは複数の異なる水不溶性および／もしくは水溶性の化合物の混合物を用いて、異なる可塑剤を用いて、コーティング中に放出調整化合物を提供すること、および／もしくはコーティングを通過する通路を提供することを含む持続性放出フィルムの厚さを変動させることによって調整する。本明細書のいくつかの実施形態においては、溶解速度を器具ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて、ｐＨ６．８、３７℃および１５ｄｐｍで判定する。本明細書のいくつかの実施形態においては、溶解速度を器具ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて、ｐＨ変化（０〜１時間のｐＨ１．２、１時間以後のｐＨ４．５、２時間以後のｐＨ６．８）、３７℃および１５ｄｐｍの下で判定する。
【０１２９】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出製剤は約６時間後に約５０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出製剤は約６時間後に約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書の別の実施形態においては、この持続性放出製剤は約６時間〜約８時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のさらなる実施形態においては、この持続性放出製剤は約１２時間後に約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この持続性放出製剤は約１２時間〜約２４時間で約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出製剤は約８時間〜約１２時間後に約８０％〜約１００％のインビトロ溶解を有する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この持続性放出製剤は約１時間後に約１５重量％〜約７５重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のさらなる実施形態においては、この持続性放出製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンおよび約６時間〜約８時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンおよび約８時間〜約１２時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンおよび約１２時間〜約２４時間で約７５重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出製剤は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンおよび約１２時間後に約８０重量％〜約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。
【０１３０】
錠剤が第１の長期放出層および第２の即時性放出層を有する多層剤形である場合、この持続性放出製剤は約１時間後に約２５重量％〜約７５重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この多層剤形は約１時間後に約２５重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この多層剤形は約１時間後に約５０重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この多層剤形は約６〜８時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この多層剤形は約８〜１２時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この多層剤形は約１２〜４時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この多層剤形は約１２時間後に約７５％〜約１００％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。
【０１３１】
正常または障害のある（例えば、低下した）腎機能のいずれかを有する患者に経口投与する場合、本明細書に記載の持続性放出製剤は以下のインビボ特性を示す：
（ａ）ナルブフィンのピーク血漿レベルは、投与後、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象では約４時間〜約６時間、または、例えば、腎機能障害のない対象では約３時間〜約５時間以内に起こり；
（ｂ）投与の約３０分〜投与の約６時間以内にナルブフィン抗掻痒効果が開始し；
（ｃ）ナルブフィン抗掻痒効果の持続時間は約２〜約２４時間であり；そして
（ｄ）経口投与したナルブフィンの水性溶液と比較して、相対的ナルブフィンバイオアベイラビリティは約０．５、約１、約１．５または約０．５〜約１．５の間である。抗掻痒効果の開始の時間は、少なくとも投薬および掻痒症状の重症度に依存しうる。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィン抗掻痒効果の持続時間は少なくとも約８時間である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィン抗掻痒効果の持続時間は少なくとも約９時間である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィン抗掻痒効果の持続時間は少なくとも約１０時間である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィン抗掻痒効果の持続時間は少なくとも約１１時間である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィン抗掻痒効果の持続時間は少なくとも約１２時間である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィン抗掻痒効果の持続時間は約６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、または１８時間である。本明細書のいくつかの実施形態においては、経口投与したナルブフィンの水性溶液と比較して、相対的ナルブフィンバイオアベイラビリティは約０．９４である。本明細書のいくつかの実施形態においては、経口投与したナルブフィンの水性溶液と比較して、相対的ナルブフィンバイオアベイラビリティは約１．３５である。
【０１３２】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この持続性放出ナルブフィン製剤は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む経口単位剤形を提供する。この経口剤形は、抗掻痒効果を少なくとも約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間の期間にわたって提供する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この経口剤形は抗掻痒効果を約６〜１８時間、約８〜１６時間、約８〜１２時間、約８〜約２４時間、約１２〜約２４時間、約１８〜約２４時間、または約８〜１０時間の期間にわたって提供する。この経口剤形は、抗掻痒効果を約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間の期間にわたって提供する。
【０１３３】
本明細書の１つの実施形態においては、この経口剤形は抗掻痒効果を提供するが、さらに循環効果を断つと、例えば、かゆみの感覚は一定の治療期間の後は戻らない。
【０１３４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この経口剤形は、１つまたは複数のピークと、それに引き続く安定領域によって特徴付けられる、ナルブフィンの血漿レベルを提供する。この安定領域は、比較的一貫したナルブフィンの血漿レベルを有することで特徴付けられる（例えば、ナルブフィンの血漿レベルはある時点からある時点まで一貫して増加または減少しない）。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域は、一貫したナルブフィンの平均血漿レベルを有することで特徴付けられる。この安定領域は、安定領域に続く領域と対照をなし、そこではナルブフィンの血漿レベルは一般的に１つの時点から次の時点まで減少する。本明細書のいくつかの実施形態においては、安定領域は少なくとも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間または約１２時間の持続時間を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域は約１時間〜約１２時間、約２時間〜約１０時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約７時間または約４時間〜約１０時間、約４時間〜約８時間、または約４時間〜約６時間の持続時間を有する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域における各時点のナルブフィンの血漿レベルは安定領域における平均血漿レベルの約７５％〜約１２５％の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域における各時点のナルブフィンの血漿レベルは安定領域における平均血漿レベルの約８０％〜約１２０％の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域における各時点のナルブフィンの血漿レベルはプラトー領域における平均血漿レベルの約８５％〜約１１５％の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域における各時点のナルブフィンの血漿レベルはプラトー領域における平均血漿レベルの約９０％〜約１１０％の範囲内である。
【０１３５】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域中に観察されるナルブフィンの最低血漿レベルは、安定領域におけるすべての時点の平均血漿レベルよりも約２５％を超えて低くはない。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域中に観察されるナルブフィンの最低血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルよりも約２０％を超えて低くはない。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域中に観察されるナルブフィンの最低血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルよりも約１５％を超えて低くはない。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域中に観察されるナルブフィンの最低血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルの約７５％〜約１００％の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域中に観察されるナルブフィンの最低血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルの約８０％〜約１００％の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域中に観察されるナルブフィンの最低血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルの約８５％〜約１００％の範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、この安定領域中に観察されるナルブフィンの最低血漿レベルは、プラトー領域における平均血漿レベルの約８０％〜約９５％の範囲内である。
【０１３６】
併用療法
これらの組成物を、本明細書に記載の方法において、唯一の活性医薬成分または唯一の活性抗掻痒成分として投与することができるが、本明細書の別の実施形態においては、これらの組成物を、掻痒に対して治療的に有効である、および／または抗掻痒成分の効果を補足することが知られている、１つまたは複数の成分との組み合わせで用いることもできる。
【０１３７】
例えば、本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法はナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを１つまたは複数の抗掻痒剤と共に用いることができる。本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤と組み合わせる追加の化合物、例えば、ナルブフィン、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは、抗ヒスタミン剤、抗炎症コルチコステロイド、局所用抗感染剤および抗真菌剤、抗菌剤および、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、ならびに対抗刺激剤または鎮痛剤を含む。他の抗掻痒剤は、抗うつ剤、ビタミンＤ、カッパアゴニスト、コールタール誘導体およびソラレンのような刺激剤、オンダンセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニスト、シメチジンのようなＨ２受容体アンタゴニスト、セチリジンのようなＨ１受容体アンタゴニスト、タクロリムスのような免疫調節剤、シクロスポリンＡのような免疫抑制剤、μ−アンタゴニスト、カプサイシン、カンナビノイド、アマゾンジャングルで発見された種々のクロトン属からのラテックス抽出物（例えば、ｚａｎｇｒａｄｏ（登録商標））、またはＮｋ１アンタゴニストなどを含む。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、第２の抗掻痒剤と組み合わせて、例えば、共製剤化して、または別々の投与で、投与しない。
【０１３８】
本明細書のいくつかの実施形態においては、非依存患者では、ナルブフィンは、ナルブフィンの投与の直前、投与中、またはその直後に投与するオピオイド鎮痛剤に拮抗しない。本明細書のいくつかの別の実施形態においては、オピオイド鎮痛薬、全身麻酔薬、フェノチアジン、または他の精神安定剤、鎮静剤、催眠薬、または他のＣＮＳ抑制剤（アルコールを含む）をナルブフィンと併用する患者は、相加効果を示す。本明細書のいくつかの別の実施形態においては、ナルブフィンを、オピオイド鎮痛剤、全身麻酔薬、フェノチアジン、または他の精神安定剤、鎮静剤、催眠薬、または他のＣＮＳ抑制剤（アルコールを含む）の１つまたは複数と組み合わせて用いる場合、１つまたは両方の投与量を減らす。
【０１３９】
投薬
本発明の方法において用いる製剤は、この製剤が掻痒の治療のために治療上有効なナルブフィンの血漿レベルを提供するように、放出制御製剤中にナルブフィンを組み込むことができる。投薬計画は、製剤の投与を１日１回基準、１日２回基準、１日３回基準、または１日４回基準から選択できる。投薬の頻度は、掻痒の症状の有効な軽減を実現するためのナルブフィンの標的血漿濃度を実現するように選択できる。
【０１４０】
本明細書のいくつかの実施形態においては、１回の投与量として、または２、３もしくは４回の投与量の合計としてのいずれかの、ナルブフィンの１日の総投与量は、１日に約１５ｍｇ〜１日に約４８０ｍｇの範囲内（例えば、１日に約１５ｍｇ、１日に約２０ｍｇ、１日に約２５ｍｇ、１日に約３０ｍｇ、１日に約３５ｍｇ、１日に約４０ｍｇ、１日に約４５ｍｇ、１日に約５０ｍｇ、１日に約５５ｍｇ、１日に約６０ｍｇ、１日に約６５ｍｇ、１日に約７０ｍｇ、１日に約７５ｍｇ、１日に約８０ｍｇ、１日に約８５ｍｇ、１日に約９０ｍｇ、１日に約９５ｍｇ、１日に約１００ｍｇ、１日に約１０５ｍｇ、１日に約１１０ｍｇ、１日に約１１５ｍｇ、１日に約１２０ｍｇ、１日に約１２５ｍｇ、１日に約１３０ｍｇ、１日に約１３５ｍｇ、１日に約１４０ｍｇ、１日に約１４５ｍｇ、１日に約１５０ｍｇ、１日に約１５５ｍｇ、１日に約１６０ｍｇ、１日に約１６５ｍｇ、１日に約１７０ｍｇ、１日に約１７５ｍｇ、１日に約１８０ｍｇ、１日に約１８５ｍｇ、１日に約１９０ｍｇ、１日に約１９５ｍｇ、１日に約２００ｍｇ、１日に約２０５ｍｇ、１日に約２１０ｍｇ、１日に約２１５ｍｇ、１日に約２２０ｍｇ、１日に約２２５ｍｇ、１日に約２３０ｍｇ、１日に約２３５ｍｇ、１日に約２４０ｍｇ、１日に約２４５ｍｇ、１日に約２５０ｍｇ、１日に約２５５ｍｇ、１日に約２６０ｍｇ、１日に約２６５ｍｇ、１日に約２７０ｍｇ、１日に約２７５ｍｇ、１日に約２８０ｍｇ、１日に約２８５ｍｇ、１日に約２９０ｍｇ、１日に約２９５ｍｇ、１日に約３００ｍｇ、１日に約３０５ｍｇ、１日に約３１０ｍｇ、１日に約３１５ｍｇ、１日に約３２０ｍｇ、１日に約３２５ｍｇ、１日に約３３０ｍｇ、１日に約３３５ｍｇ、１日に約３４０ｍｇ、１日に約３４５ｍｇ、１日に約３５０ｍｇ、１日に約３５５ｍｇ、１日に約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、１日に約４８０ｍｇまたはこれらの中の任意の値もしくは値の範囲）でありうる。
【０１４１】
本明細書の１つの実施形態においては、１回の投与量として、または２、３もしくは４回の投与量の合計としてのいずれかの、ナルブフィンの１日の総投与量は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、または４８０ｍｇである。例えば、尿毒症性掻痒の治療のために、１回の投与量として、または２回の投与量の合計としてのいずれかの、ナルブフィンの１日の総投与量は１２０ｍｇまたは２４０ｍｇである。本明細書の別の例において、いかなる腎機能障害も有しない対象の治療のために、１回の投与量として、または２回の投与量の合計としてのいずれかの、ナルブフィンの１日の総投与量は１８０ｍｇまたは３６０ｍｇである。本明細書のある実施形態においては、ナルブフィンの投与量は、６０ｍｇ錠剤１〜３錠を、１日２回、１２時間開ける（１〜３錠を朝に、そして１〜３錠を夜に）範囲内であり、１日の総投与量は、１２０ｍｇ〜３６０ｍｇの範囲内である。本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンの１日の総投与量は、１回の投与量６０ｍｇを、１日２回投与することを含む１２０ｍｇである。本明細書のいくつかの別の実施形態においては、ナルブフィンの１日の総投与量は、１回の投与量１２０ｍｇを、１日２回投与することを含む２４０ｍｇである。本明細書のいくつかの別の実施形態においては、ナルブフィンの１日の総投与量は、１回の投与量１８０ｍｇを、１日２回投与することを含む３６０ｍｇである。
【０１４２】
本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの１日の最大総投与量は、１日１回投与して、約７５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、例えば、１日１回投与して、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、もしくは約１８０ｍｇ、またはこれらの間のすべての値または範囲を含む。
【０１４３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの１日の最大総投与量は、１日１回投与して、約９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、例えば、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、もしくは約３６０ｍｇ、またはこれらの間のすべての値または範囲を含む。
【０１４４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの１日の最大総投与量は、腎機能障害を有する、または有しないいずれの対象に対しても、約４８０ｍｇである。
【０１４５】
本明細書のいくつかの実施形態においては、投薬計画は放出制御製剤の１日２回の投与で、放出制御製剤中のナルブフィンの量は約１５ｍｇ〜約１８０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）である。１日２回の投薬計画は、１日に約１５ｍｇから１日に約３６０ｍｇ（例えば、１日に約１５ｍｇ、１日に約２０ｍｇ、１日に約２５ｍｇ、１日に約３０ｍｇ、１日に約３５ｍｇ、１日に約４０ｍｇ、１日に約４５ｍｇ、１日に約５０ｍｇ、１日に約５５ｍｇ、１日に約６０ｍｇ、１日に約６５ｍｇ、１日に約７０ｍｇ、１日に約７５ｍｇ、１日に約８０ｍｇ、１日に約８５ｍｇ、１日に約９０ｍｇ、１日に約９５ｍｇ、１日に約１００ｍｇ、１日に約１０５ｍｇ、１日に約１１０ｍｇ、１日に約１１５ｍｇ、１日に約１２０ｍｇ、１日に約１２５ｍｇ、１日に約１３０ｍｇ、１日に約１３５ｍｇ、１日に約１４０ｍｇ、１日に約１４５ｍｇ、１日に約１５０ｍｇ、１日に約１５５ｍｇ、１日に約１６０ｍｇ、１日に約１６５ｍｇ、１日に約１７０ｍｇ、１日に約１７５ｍｇ、１日に約１８０ｍｇ、１日に約１８５ｍｇ、１日に約１９０ｍｇ、１日に約１９５ｍｇ、１日に約２００ｍｇ、１日に約２０５ｍｇ、１日に約２１０ｍｇ、１日に約２１５ｍｇ、１日に約２２０ｍｇ、１日に約２２５ｍｇ、１日に約２３０ｍｇ、１日に約２３５ｍｇ、１日に約２４０ｍｇ、１日に約２４５ｍｇ、１日に約２５０ｍｇ、１日に約２５５ｍｇ、１日に約２６０ｍｇ、１日に約２６５ｍｇ、１日に約２７０ｍｇ、１日に約２７５ｍｇ、１日に約２８０ｍｇ、１日に約２８５ｍｇ、１日に約２９０ｍｇ、１日に約２９５ｍｇ、１日に約３００ｍｇ、１日に約３０５ｍｇ、１日に約３１０ｍｇ、１日に約３１５ｍｇ、１日に約３２０ｍｇ、１日に約３２５ｍｇ、１日に約３３０ｍｇ、１日に約３３５ｍｇ、１日に約３４０ｍｇ、１日に約３４５ｍｇ、１日に約３５０ｍｇ、１日に約３５５ｍｇ、１日に約３６０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の１日２回の投与の総投与量を含みうる。
【０１４６】
本明細書のいくつかの実施形態においては、１日２回の投薬計画は、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇまで、約２４０ｍｇまで、約３６０ｍｇまで、または約４８０ｍｇまでの１日２回の投与の総投与量を含みうる。
【０１４７】
本明細書のいくつかの実施形態においては、１日２回の投薬計画は、いずれかの腎機能障害を有する対象に対して約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、またはいかなる腎機能障害も有しない対象に対して約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの１日２回の投与の総投与量を含みうる。
【０１４８】
本明細書のいくつかの実施形態においては、１日２回の投薬計画は、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して約６０ｍｇから、約１２０ｍｇまで、約２４０ｍｇまで、またはいずれかの腎機能障害を有する対象に対して約６０ｍｇから約１２０ｍｇまでの１日２回の投与の総投与量を含みうる。
【０１４９】
本明細書のいくつかの実施形態においては、１日２回の投薬計画は、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇの１日２回の投与の総投与量を含みうる。
【０１５０】
本明細書のいくつかの実施形態においては、投薬計画は、放出制御製剤の１日３回の投与で、放出制御製剤中のナルブフィンの量は約１５ｍｇ〜約１８０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）である。１日３回の投薬計画は、１日に約１５ｍｇ〜１日に約３６０ｍｇ（例えば、１日に約１５ｍｇ、１日に約２０ｍｇ、１日に約２５ｍｇ、１日に約３０ｍｇ、１日に約３５ｍｇ、１日に約４０ｍｇ、１日に約４５ｍｇ、１日に約５０ｍｇ、１日に約５５ｍｇ、１日に約６０ｍｇ、１日に約６５ｍｇ、１日に約７０ｍｇ、１日に約７５ｍｇ、１日に約８０ｍｇ、１日に約８５ｍｇ、１日に約９０ｍｇ、１日に約９５ｍｇ、１日に約１００ｍｇ、１日に約１０５ｍｇ、１日に約１１０ｍｇ、１日に約１１５ｍｇ、１日に約１２０ｍｇ、１日に約１２５ｍｇ、１日に約１３０ｍｇ、１日に約１３５ｍｇ、１日に約１４０ｍｇ、１日に約１４５ｍｇ、１日に約１５０ｍｇ、１日に約１５５ｍｇ、１日に約１６０ｍｇ、１日に約１６５ｍｇ、１日に約１７０ｍｇ、１日に約１７５ｍｇ、１日に約１８０ｍｇ、１日に約１８５ｍｇ、１日に約１９０ｍｇ、１日に約１９５ｍｇ、１日に約２００ｍｇ、１日に約２０５ｍｇ、１日に約２１０ｍｇ、１日に約２１５ｍｇ、１日に約２２０ｍｇ、１日に約２２５ｍｇ、１日に約２３０ｍｇ、１日に約２３５ｍｇ、１日に約２４０ｍｇ、１日に約２４５ｍｇ、１日に約２５０ｍｇ、１日に約２５５ｍｇ、１日に約２６０ｍｇ、１日に約２６５ｍｇ、１日に約２７０ｍｇ、１日に約２７５ｍｇ、１日に約２８０ｍｇ、１日に約２８５ｍｇ、１日に約２９０ｍｇ、１日に約２９５ｍｇ、１日に約３００ｍｇ、１日に約３０５ｍｇ、１日に約３１０ｍｇ、１日に約３１５ｍｇ、１日に約３２０ｍｇ、１日に約３２５ｍｇ、１日に約３３０ｍｇ、１日に約３３５ｍｇ、１日に約３４０ｍｇ、１日に約３４５ｍｇ、１日に約３５０ｍｇ、１日に約３５５ｍｇ、１日に約３６０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の１日３回の投与の総投与量を含みうる。
【０１５１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、投薬計画は、１日１回の投与で、製剤中のナルブフィンの量は約１５ｍｇ〜約１８０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）である。
【０１５２】
本明細書のいくつかの実施形態においては、投薬計画に関係なく、この放出制御製剤は約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１８０ｍｇのナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む。
【０１５３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンの１日の投与量は、１日１回の投与量、１日２回の投与量、または１日３回の投与量のいずれかで、前述のように選択し、次いで患者が掻痒状態からの満足できる軽減を体感するまで上方に漸増することができる。投与量を漸増することは、１日１回の投与量、１日２回の投与量、または１日３回の投与量のそれぞれにおける、１日の基準投与量を投与し、次いでこの１日の基準投与量の値における第１の１日の基準投与量の有効性および／または副作用の重症度を判定するためにある期間観察した後、対象が適切な症状軽減を体感していなければ、第１の１日の投与量を増加させることを含みうる。１日の投与量を増加させる前の、１日の基準投与量での観察期間は、約１日〜約２１日（例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日）でありうる。１日の投与量は約５ｍｇ〜約１８０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の範囲内の増加分で漸増することができる。１日の投与量は１つまたは複数の段階で漸増することができる。１日の投与量は、１日１回のその投与量、または１日２回の投薬計画の各投与量を増加させることによって漸増することができる。それ以上の漸増段階がある場合、段階付けた投与量は、同じでもよいし、または異なってもよい。本明細書のいくつかの実施形態においては、治療上の有効性を保持しながら、１日あたりの合計投与回数を減らすために、例えば、１日２回または１日３回の投薬計画における投与量を下方に漸減する一方で、対応する第２の投与量（例えば、１日２回の投薬計画において）、または対応する第２および第３の投与量（例えば、１日２回の投薬計画において）は独立に一定に維持するか、または増加させることもできる。
【０１５４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、ナルブフィンまたは薬学的に許容される塩もしくはエステルを約１５ｍｇ〜約３０ｍｇで１日１回投与し、次いで１投与量あたり約３０ｍｇで１日２回を約２〜３日間、次いで１投与量あたり約６０ｍｇまたは１２０ｍｇで１日２回に増加させる。本明細書のいくつかの別の実施形態においては、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、約１５〜３０ｍｇで１日１回投与し、次いで１投与量あたり約３０ｍｇで１日２回を約２〜３日間、次いで１投与量あたり約９０ｍｇまたは１８０ｍｇで１日２回に増加させる。
【０１５５】
本明細書のいくつかの別の実施形態においては、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、３０ｍｇの錠剤で（１２時間の間隔で）１日２回投与し始めうる。本明細書のある実施形態においては、投与量は、３〜４日ごとに３０ｍｇの増加分で調整しうる。対象は、２１日間かけて、かゆみの適切な軽減および副作用の最小化を実現する投与量を達成するために自分自身でそれを漸増できる。本明細書のある別の実施形態においては、対象は、３週間の治療期間で１回１８０ｍｇまで、１日２回の投与量を達成するために自分自身で投与量を漸増するのに十分な３０ｍｇの錠剤を最初に与えられる。というのは、臨床上の恩恵は一般的に、ナルブフィンまたは塩酸ナルブフィンの投与開始後３週間以内に確認できるからである。本明細書のある別の実施形態においては、３週間後のかゆみの改善（減少）を評価するために、３週間経過時にＶＡＳ点数の検討を推薦している。本明細書のある実施形態においては、対象は、３週間後に到達した最大の投与量で、しかも対象が有効であったと報告したものを維持できる。医師は、ナルブフィンの有効性と比較して、治療および投与量のレベルを再評価することを検討できる。
【０１５６】
長期治療の間、医師は、ナルブフィンの有効性と比較して、治療および投与量のレベルを再評価することも検討できる。ナルブフィンの投与量は、６０ｍｇ錠剤を１〜３錠、１日２回、１２時間開けて（つまり、朝に１〜３錠、夜に１〜３錠）の範囲内である。患者にとってその治療がもはや有効でない場合は、ナルブフィンの投与を中止することができる。
【０１５７】
塩酸ナルブフィン溶液を食物と共に投与する場合、ＡＵＣは比較的変化がないが、Ｃｍａｘ値は絶食状態よりも摂食状態では約１．５倍高い。錠剤投与後の曝露（ＡＵＣ）は、絶食状態下の相対的バイオアベイラビリティが９４％の溶液のそれとほぼ同等であった。一方、持続性放出ナルブフィン製剤では、Ｃｍａｘは鈍り（約５０％）、Ｔｍａｘは摂食および絶食状態の両方で、塩酸ナルブフィン溶液と比較して延長された。本明細書の１つの実施形態においては、水性溶液の経口投与後、ナルブフィンは、Ｔｍａｘの中央値が０．５、１、２、３、４、５、６、７、または８時間で、平均血漿半減期（Ｔ１／２）が約４〜約２０時間の範囲内で容易に吸収される。本明細書の別の実施形態においては、水性溶液の経口投与後、ナルブフィンは、絶食状態での研究を通じて、Ｔｍａｘの中央値が０．５〜１時間で、平均血漿半減期（Ｔ１／２）が６．８７と６．９９時間の間の範囲内で、容易に吸収される。
【０１５８】
本明細書のいくつかの実施形態においては、投薬頻度および１投与あたりの投与量を、１日１回または１日２回の基準で投与した場合に、掻痒の治療のためにナルブフィンの治療上の有効な血漿レベルを実現するように選択する。例えば、本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤は約１．０〜約１２０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、例えば、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．２、約２．４、約２．６、約２．８、約３．０、約３．２、約３．４、約３．６、約３．８、約４．０、約４．２、約４．４、約４．６、約４．８、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、約１００、約１０１、約１０２、約１〜３、約１０４、約１０５、約１６、約１０７、約１０８、約１０９、約１１０、約１１１、約１１２、約１１３、約１１４、約１１５、約１１６、約１１７、約１１８、約１１９、約１２０ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲の平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１５９】
本明細書の１つの実施形態においては、この放出制御製剤は約１．９ｎｇ／ｍＬ〜約１０２ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書の別の実施形態においては、この放出制御製剤は約３０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は約２ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は約２０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は約５０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１６０】
本明細書の１つの実施形態においては、この放出制御製剤は、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に対して、約５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、または、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、約５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。例えば、この放出制御製剤は、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に対して、約２４ｎｇ／ｍＬ〜約７１ｎｇ／ｍＬ、または、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約２８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書の別の実施形態においては、この放出制御製剤は、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に対して、約２４ｎｇ／ｍＬ〜約８３ｎｇ／ｍＬ、または、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、約１３ｎｇ／ｍＬ〜約４４ｎｇ／ｍＬ、の平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に対して、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１９ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、または約３０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約７６ｎｇ／ｍＬ、約７７ｎｇ／ｍＬ、約７８ｎｇ／ｍＬ、約７９ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８１ｎｇ／ｍＬ、約８２ｎｇ／ｍＬ、約８３ｎｇ／ｍＬ、約８４ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約８６ｎｇ／ｍＬ、約８７ｎｇ／ｍＬ、約８８ｎｇ／ｍＬ、約８９ｎｇ／ｍＬ、または約９０ｎｇ／ｍＬ、または、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１１ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ、約１７ｎｇ／ｍＬ、または約１８ｎｇ／ｍＬ〜約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４１ｎｇ／ｍＬ、約４２ｎｇ／ｍＬ、約４３ｎｇ／ｍＬ、約４４ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約４６ｎｇ／ｍＬ、約４７ｎｇ／ｍＬ、約４８ｎｇ／ｍＬ、約４９ｎｇ／ｍＬ、または約５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１６１】
本明細書の別の実施形態においては、本発明の製剤は、約０．０８８（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ〜約０．２４５（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ（例えば、約０．０８（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．０９（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１１（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１２（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１３（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１４（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１５（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１６（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１７（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１８（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．１９（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．２０（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．２１（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．２２（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．２３（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、約０．２４（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の平均Ｃｍａｘを提供する。本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の製剤は本発明の製剤は、約０．１５（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ〜約０．３５（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇの平均Ｃｍａｘを提供する。例えば、本発明によると、この持続性放出製剤は約０．２（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ〜約０．３（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇの平均Ｃｍａｘを有しうる。
【０１６２】
本明細書の１つの実施形態においては、本発明の製剤は、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に対して、約０．２（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ〜約０．６（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、または、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、約０．１５（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ〜約０．２５（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇの平均Ｃｍａｘを提供する。例えば、本発明の製剤は、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に対して、約０．４（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ〜約０．６（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ、または、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、約０．２（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇ〜約０．３（ｎｇ／ｍＬ）／ｍｇの平均Ｃｍａｘを提供する。
【０１６３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、投薬頻度および１投与あたりの投与量を、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ（例えば、約１ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約６ｎｇ／ｍＬ、約７ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ、約９ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１１ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ、約１７ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１９ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の平均Ｃｍｉｎを提供するように選択する。本明細書のある実施形態においては、投薬頻度および１投与あたりの投与量を、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍｉｎを提供するように選択する。本明細書の別の実施形態においては、投薬頻度および１投与あたりの投与量を、約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、または５０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍｉｎを提供するように選択する。
【０１６４】
本明細書の１つの実施形態においては、投薬頻度および１投与あたりの投与量を、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象および任意のプレＡＭ投与に対して、約２ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、またはいかなる腎機能障害も有しない対象および任意のプレＡＭ投与に対して、約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍｉｎを提供するように選択する。本明細書の別の実施形態においては、投薬頻度および１投与あたりの投与量を、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象および任意のプレＰＭ投与に対して、約５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、またはいかなる腎機能障害も有しない対象および任意でプレＰＭ投与に対して、約２ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍｉｎを提供するように選択する。
【０１６５】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この放出制御製剤は、約１〜約１０のＴｍａｘの中央値、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲のＴｍａｘの中央値を提供する。
【０１６６】
本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して約５〜約６の、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して約３〜約５のＴｍａｘの中央値を提供する。
【０１６７】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この放出制御製剤は、約１時間〜約５０時間の平均血漿半減期（Ｔ１／２）、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約５０、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲の平均血漿半減期（Ｔ１／２）を提供する。
【０１６８】
本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して約１０時間〜約２０時間の、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して約６時間〜約９時間の平均血漿半減期（Ｔ１／２）を提供する。
【０１６９】
本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、例えば、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、７０、７５、約８０、８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２８５、約２９０、約２９５、約３００、約３０５、約３１０、約３１５、約３２０、約３２５、約３３０、約３３５、約３４０、約３４５、約３５０、約３５５、約３６０、約３６５、約３７０、約３７５、約３８０、約３５、約３９０、約３９５、約４００、約４０５、約４１０、約４１５、約４２０、約４２５、約４３０、約４３５、約４４０、約４４５、約４５０、約４５５、約４６０、約４６５、約４７０、約４７５、約４８０、約４８５、約４９０、約４９５、約５００、約５０５、約５１０、約５１５、約５２０、約５２５、約５３０、約５３５、約５４０、約５４５、約５５０、約５５５、約５６０、約５６５、約５７０、約５７５、約５８０、約５８５、約５８８、約５９０、約５９５、約６００、約６０５、約６１０、約６１５、約６２０、約６２５、約６３０、約６３５、約６４０、約６４５、約６５０、約６５５、約６７０、約６７５、約６８０、約６８５、約６９０、約６９５、約７００、約７０５、約７１０、約７１５、約７２０、約７２５、約７３０、約７３５、約７４０、約７４５、約７５０、約７５５、約７６０、約７６５、約７７０、約７７５、約７８０、約７８５、約７９０、約７９５、約８００、約８０５、約８１０、約８１５、約８２０、約８２５、約８３０、約８３５、約８４０、約８４５、約８５０、約８５５、約８６０、８６５は除き、約８７０、約８７５、約８８０、約８８５、約８９０、約８９５、約９００、約９０５、約９１０、約９１５、約９２０、約９２５、約９３０、約９３５、約９４０、約９４５、約９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲のナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。
【０１７０】
本明細書の１つの実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、約３７ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約９１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。本明細書の別の実施形態においては、この放出制御製剤は、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。本明細書の別の実施形態においては、この放出制御製剤は、約７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２１０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は、約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は、約６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約７２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。本明細書のさらに別の実施形態においては、この放出制御製剤は、約６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。
【０１７１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に対して約１４２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約２６４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して約４９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して約５８８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−∞）を提供する。
【０１７２】
本明細書の別の実施形態においては、本発明の製剤は約１．３９２（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）／ｍｇ〜約３．４３（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）／ｍｇ（例えば、約１．４（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約１．５（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約１．６（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約１．７（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約１．８（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約１．９（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．０（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．１（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．２（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．３（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．４（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．５（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．６（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．７（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．８（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約２．９（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約３．０（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約３．１（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約３．２（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約３．３（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、約３．４（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）のナルブフィンＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。
【０１７３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の製剤は、約２０（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）／ｍｇ〜約５００（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）／ｍｇのナルブフィンＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のいくつかの別の実施形態においては、本発明の製剤は、約３０（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）／ｍｇ〜約４５０（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）／ｍｇのナルブフィンＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のさらにいくつかの別の実施形態においては、本発明の製剤は、約３０（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）／ｍｇ〜約１５０（ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）／ｍｇのナルブフィンＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。
【０１７４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、１８０ｍｇＢＩＤで、約５００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬ、約５２０ｈｒ．ｎｇ／ｍＬ、約５５０ｈｒ．ｎｇ／ｍＬ、約５８０ｈｒ．ｎｇ／ｍＬ、または約６００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のいくつかの別の実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、１８０ｍｇＢＩＤで、約５００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬ、の範囲内のナルブフィンＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。
【０１７５】
本明細書のさらにいくつかの別の実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、３０ｍｇＢＩＤで、約１３ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約２０ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のさらにいくつかの別の実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、６０ｍｇＢＩＤで、約２５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約１０００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のさらにいくつかの別の実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、１２０ｍｇＢＩＤで、約７０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約２０００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のさらにいくつかの別の実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、１８０ｍｇＢＩＤで、約８３ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約２６００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のさらにいくつかの別の実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、２４０ｍｇＢＩＤで、約６１ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約１６００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。
【０１７６】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、３０ｍｇＢＩＤで、約６．５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約２０ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のいくつかの別の実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、６０ｍｇＢＩＤで、約１３ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約３００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、１２０ｍｇＢＩＤで、約２８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約４００ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、１８０ｍｇＢＩＤで、約４４ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約５９０ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を提供する。
【０１７７】
本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、例えば、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、７０、７５、約８０、８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２８５、約２９０、約２９５、約３００、約３０５、約３１０、約３１５、約３２０、約３２５、約３３０、約３３５、約３４０、約３４５、約３５０、約３５５、約３６０、約３６５、約３７０、約３７５、約３８０、約３５、約３９０、約３９５、約４００、約４０５、約４１０、約４１５、約４２０、約４２５、約４３０、約４３５、約４４０、約４４５、約４５０、約４５５、約４６０、約４６５、約４７０、約４７５、約４８０、約４８５、約４９０、約４９５、約５００、約５０５、約５１０、約５１５、約５２０、約５２５、約５３０、約５３５、約５４０、約５４５、約５５０、約５５５、約５６０、約５６５、約５７０、約５７５、約５８０、約５８５、約５８８．約５９０、約５９５、約６００、約６０５、約６１０、約６１５、約６２０、約６２５、約６３０、約６３５、約６４０、約６４５、約６５０、約６５５、約６７０、約６７５、約６８０、約６８５、約６９０、約６９５、約７００、約７０５、約７１０、約７１５、約７２０、約７２５、約７３０、約７３５、約７４０、約７４５、約７５０、約７５５、約７６０、約７６５、約７７０、約７７５、約７８０、約７８５、約７９０、約７９５、約８００、約８０５、約８１０、約８１５、約８２０、約８２５、約８３０、約８３５、約８４０、約８４５、約８５０、約８５５、約８６０、８６５は除き、約８７０、約８７５、約８８０、約８８５、約８９０、約８９５、約９００、約９０５、約９１０、約９１５、約９２０、約９２５、約９３０、約９３５、約９４０、約９４５、約９５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲のナルブフィンＡＵＣｔａｕを提供する。
【０１７８】
本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に対して約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）、または、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約９０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約１８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）のナルブフィンＡＵＣｔａｕを提供する。
【０１７９】
本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して約２２１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約６２１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣｔａｕを提供する。本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、約５１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３５１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または約１０６ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約３５１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのナルブフィンＡＵＣｔａｕを提供する。
【０１８０】
本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、３０ｍｇＢＩＤで、約１３ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約１１８ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕを提供する。本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、６０ｍｇＢＩＤで、約２５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約２２１ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕを提供する。本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、１２０ｍｇＢＩＤで、約７０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約６２１ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕを提供する。本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、尿毒症性掻痒または腎機能障害を有する対象に対して、１８０ｍｇＢＩＤで、約８２ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約７６０ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕを提供する。
【０１８１】
本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、３０ｍｇＢＩＤで、約６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約５０ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕを提供する。本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、６０ｍｇＢＩＤで、約１３ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約１０６ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕを提供する。本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、１２０ｍｇＢＩＤで、約２８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約２４０ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕを提供する。本明細書のある実施形態においては、この放出制御製剤の投薬頻度および投与量は、例えば、いかなる腎機能障害も有しない対象に対して、１８０ｍｇＢＩＤで、約４４ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘおよび約３５１ｈｒ．ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｔａｕを提供する。
【０１８２】
本明細書のある実施形態においては、本発明の方法は、掻痒の飛躍的軽減を実現するために、ナルブフィンを含む臨時追加服用薬を投与することをさらに含みうる。この臨時追加服用薬は、ナルブフィンを約１ｍｇ〜約６０ｍｇ（例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の量で含みうる。本明細書のいくつかの実施形態においては、この臨時追加服用薬は約３ｍｇ〜約３０ｍｇのナルブフィンを含む。本明細書の別の実施形態においては、この臨時追加服用薬は約３ｍｇ〜約４５ｍｇのナルブフィンを含む。この臨時追加服用薬は、非経口、即時性放出製剤での経口、または口腔、舌下、鼻内、もしくは直腸剤形として投与することができる。本明細書のいくつかの実施形態においては、この臨時追加服用薬は錠剤、カプセル剤、溶液、ロゼンジ、または坐剤である。本明細書の別の実施形態においては、この臨時追加服用薬は、即時性放出層中のナルブフィンの臨時追加服用薬を含む二層錠剤を介して投与することができ、この錠剤は長期放出層中のナルブフィンをさらに含む。
【０１８３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は１日２回の投薬計画を用い、第１の投与量は、第２の投与量よりも少ない。例えば、本明細書のいくつかの実施形態においては、第２の投与量は第１の投与量よりも約５ｍｇ〜約１８０ｍｇ多い（例えば、約５ｍｇ多い、約１０ｍｇ多い、約１５ｍｇ多い、約２０ｍｇ多い、約２５ｍｇ多い、約３０ｍｇ多い、約３５ｍｇ多い、約４０ｍｇ多い、約４５ｍｇ多い、約５０ｍｇ多い、約５５ｍｇ多い、約６０ｍｇ多い、約６５ｍｇ多い、約７０ｍｇ多い、約７５ｍｇ多い、約８０ｍｇ多い、約８５ｍｇ多い、約９０ｍｇ多い、約９５ｍｇ多い、約１００ｍｇ多い、約１０５ｍｇ多い、約１１０ｍｇ多い、約１１５ｍｇ多い、約１２０ｍｇ多い、約１２５ｍｇ多い、約１３０ｍｇ多い、約１３５ｍｇ多い、約１４０ｍｇ多い、約１４５ｍｇ多い、約１５０ｍｇ多い、約１５５ｍｇ多い、約１６０ｍｇ多い、約１６５ｍｇ多い、約１７０ｍｇ多い、約１７５ｍｇ多い、約１８０ｍｇ多い、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）。
【０１８４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンの第２の投与量を前述のように選択し、次いで患者が掻痒状態からの満足できる軽減を体感するまで上方に漸増することができる。投与量の漸増は、第２の１日の基準投与量を投与し、次いで第２の１日の基準投与量の有効性および／または副作用の重症度を判定するためにその第２の１日の基準投与量の値である期間観察した後、対象が適切な症状軽減を体感していなければ、第２の１日の投与量を増加させることを含みうる。第２の１日の投与量を増加させる前の、第２の１日の基準投与量での観察期間は、約１日〜約２１日（例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日）でありうる。第２の１日の投与量は、約５ｍｇ〜約１８０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の範囲内の増加分で漸増することができる。第２の１日の投与量は、１つまたは複数の段階で漸増することができる。それ以上の漸増段階がある場合、段階付けた投与量は、同じでもよいし、または異なってもよい。
【０１８５】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は１日２回の投薬計画を用い、第１の１日の投与量は第２の１日の投与量よりも多い。例えば、本明細書のいくつかの実施形態においては、第１の１日の投与量は第２の１日の投与量よりも約５ｍｇ〜約１８０ｍｇ多い（例えば、約５ｍｇ多い、約１０ｍｇ多い、約１５ｍｇ多い、約２０ｍｇ多い、約２５ｍｇ多い、約３０ｍｇ多い、約３５ｍｇ多い、約４０ｍｇ多い、約４５ｍｇ多い、約５０ｍｇ多い、約５５ｍｇ多い、約６０ｍｇ多い、約６５ｍｇ多い、約７０ｍｇ多い、約７５ｍｇ多い、約８０ｍｇ多い、約８５ｍｇ多い、約９０ｍｇ多い、約９５ｍｇ多い、約１００ｍｇ多い、約１０５ｍｇ多い、約１１０ｍｇ多い、約１１５ｍｇ多い、約１２０ｍｇ多い、約１２５ｍｇ多い、約１３０ｍｇ多い、約１３５ｍｇ多い、約１４０ｍｇ多い、約１４５ｍｇ多い、約１５０ｍｇ多い、約１５５ｍｇ多い、約１６０ｍｇ多い、約１６５ｍｇ多い、約１７０ｍｇ多い、約１７５ｍｇ多い、約１８０ｍｇ多い、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）。
【０１８６】
本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンの第１の１日の投与量を前述のように選択し、次いで患者が掻痒状態の満足できる軽減を体感するまで上方に漸増することができる。投与量の漸増は、第１の１日の基準投与量を投与し、次いで第１の１日の基準投与量の有効性および／または副作用の重症度を判定するために第１の１日の基準投与量の値である期間観察した後、対象が十分な症状軽減を体感していなければ、第１の１日の投与量を増加させることを含みうる。第１の１日の投与量を増加させる前の、第１の１日の基準投与量での観察期間は、約１日〜約２１日（例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日）でありうる。第１の１日の投与量は約５ｍｇ〜約１８０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）でありうる。
【０１８７】
投与量の漸増は、約５ｍｇ〜約１８０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の範囲内の増加分でありうる。第１の１日の投与量は１つまたは複数の段階で漸増することができる。それ以上の漸増段階がある場合、段階付けた投与量は、同じでもよいし、または異なってもよい。
【０１８８】
したがって、基準投与量および１つまたは複数の漸増投与量を含む、漸増投与量がある１日１回の投薬計画における１日の総投与量は、約５ｍｇ〜約１８０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）でありうる。
【０１８９】
本明細書の１つの実施形態においては、開始の投与量は、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇを１日１回、それを１日もしくは２日間投与し、次いで約３０ｍｇを１日２回、それを２日もしくは３日間投与し、次いで、例えば、尿毒症性掻痒もしくは腎機能障害を有する対象に対して約６０ｍｇもしくは１２０ｍｇを１日２回、または、例えば、腎機能障害を有しない対象に対して約９０ｍｇもしくは１８０ｍｇを１日２回まで増加させる。
【０１９０】
本明細書の１つの実施形態においては、本発明の方法は、（ａ）掻痒を患っているヒトの患者に、約１５ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇのナルブフィンを含む放出制御製剤を、１日１回または１日２回の投与を基準とするナルブフィンの開始投薬計画で、経口投与する段階；（ｂ）治療の少なくとも約１、２または３日後に、患者の掻痒の治療におけるナルブフィンの投薬計画の有効性を判定する段階；および（ｃ）該患者の掻痒の治療の有効性を改善するために、段階（ｂ）で得た情報に基づき、経口放出制御ナルブフィン製剤の投与量および／または投薬間隔を調節する段階を含む、ヒトの患者における掻痒の治療方法である。
【０１９１】
本明細書の別の実施形態においては、開始の投与量は、約１５ｍｇ、３０ｍｇ、または６０ｍｇを１日１回または１日２回であり、有効な投薬は、例えば、約２日もしくは３日後に約１５ｍｇ、３０ｍｇもしくは６０ｍｇを増加するといった、あらかじめ決定したスケジュールに基づき、または患者を治療している医師によって設計されたスケジュールに基づき、漸増を介して得る。
【０１９２】
本明細書のいくつかの別の実施形態においては、１日の最大投与量は、１日１回で約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、もしくは２４０ｍｇ、または１日２回で２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、６００ｍｇ、もしくは７２０ｍｇである。本明細書の１つの実施形態においては、１日の最大投与量は、例えば、腎機能障害を有する、または有しない対象に対して、１日１回で約２４０ｍｇ、または１日２回で４８０ｍｇである。
【０１９３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、投薬計画の有効性は、掻痒視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）試験による評価によって判定することができる。本明細書の１つの実施形態においては、投薬計画の有効性は、数値評価尺度（ＮＲＳ）による評価によって判定することができる。本明細書のさらにいくつかの別の実施形態においては、投薬計画の有効性は、医学的転帰試験（ＭＯＳ）、かゆみＭＯＳ睡眠尺度、病院不安およびうつ尺度（ＨＡＤＳ）、患者評価による疾患重症度尺度、もしくはＳｋｉｎｄｅｘ−１０またはこれらの組み合わせと併せた数値評価尺度（ＮＲＳ）による評価によって判定することができる。本明細書のさらに別の実施形態においては、投薬計画の有効性は、ＮＲＳ単独による評価、または、ＮＲＳとＩｔｃｈＡｐｐによる患者の総合評価（ＰＧＡ）、ｖＰＧＡ、皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）、患者の利益指標（ＰＢＩ）、ＭＯＳ睡眠尺度、もしくはＨＡＤＳまたはこれらの組み合わせと併せた評価により判定することもできる。本明細書のさらにもう１つの実施形態において、投薬計画の有効性は、ＮＲＳ単独による評価、または、ＮＲＳと痒疹活動性スコア（ＰＡＳ）、アクティグラフィーを用いての夜間ひっかき行動、神経線維密度およびＭＯＲ／ＫＯＲ密度と併せた評価により判定することができる。
【０１９４】
本明細書の別の実施形態においては、ナルブフィンの投与量の有効性の判定は、掻痒視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）試験、簡易かゆみ調査票、Ｓｋｉｎｄｅｘ−１０、睡眠のかゆみＭＯＳ、ベックうつ病指数、および掻痒疾患重症度の患者分類からなる群より選択される手段を用いての患者の掻痒症状の評価を含みうる。
【０１９５】
本明細書のいくつかの実施形態においては、対象、例えば、ヒトまたは動物の患者を最初は１日２回の投薬計画で治療し、次いで第１の１日の投与量、第２の１日の投与量、またはそれらの両方を漸増して、患者の掻痒症状を治療するのに有効な１日の総投与量を達成した後、投薬計画を１日１回の投薬に変更することができる。次いで、１日２回の投与の各投与量を本明細書において前述したようにさらに漸増して、ナルブフィンの治療上有効な１日１回の投与を実現することができる。したがって、本明細書のいくつかの実施形態においては、投薬計画は１日２回の投与であり、第１および第２の投与量をそれぞれ漸増して、最大の治療効果および／または最小の副作用重症度を達成することができる。したがって、本明細書のいくつかの実施形態においては、１日２回の投薬計画の第１および第２の投与量は、それぞれ約５ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇまたはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）でありうる。
【０１９６】
本明細書のいくつかの実施形態においては、１日２回の投薬計画の第１および第２の１日の投与量はそれぞれ、約５ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇまたはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の量で独立に漸増しうる。１日２回の投薬計画の第１および第２の投与量は、１つまたは複数の段階で独立に漸増しうる。それ以上の漸増段階がある場合、段階付けた投与量は、同じでもよいし、または異なってもよい。
【０１９７】
したがって、各投与のための基準投与量および各投与のための１つまたは複数の漸増投与量を独立に含む、１日２回の投薬計画における１日の総投与量は、１日に約５ｍｇ〜１日に約４８０ｍｇ（例えば、１日に約１５ｍｇ、１日に約２０ｍｇ、１日に約２５ｍｇ、１日に約３０ｍｇ、１日に約３５ｍｇ、１日に約４０ｍｇ、１日に約４５ｍｇ、１日に約５０ｍｇ、１日に約５５ｍｇ、１日に約６０ｍｇ、１日に約６５ｍｇ、１日に約７０ｍｇ、１日に約７５ｍｇ、１日に約８０ｍｇ、１日に約８５ｍｇ、１日に約９０ｍｇ、１日に約９５ｍｇ、１日に約１００ｍｇ、１日に約１０５ｍｇ、１日に約１１０ｍｇ、１日に約１１５ｍｇ、１日に約１２０ｍｇ、１日に約１２５ｍｇ、１日に約１３０ｍｇ、１日に約１３５ｍｇ、１日に約１４０ｍｇ、１日に約１４５ｍｇ、１日に約１５０ｍｇ、１日に約１５５ｍｇ、１日に約１６０ｍｇ、１日に約１６５ｍｇ、１日に約１７０ｍｇ、１日に約１７５ｍｇ、１日に約１８０ｍｇ、１日に約１８５ｍｇ、１日に約１９０ｍｇ、１日に約１９５ｍｇ、１日に約２００ｍｇ、１日に約２０５ｍｇ、１日に約２１０ｍｇ、１日に約２１５ｍｇ、１日に約２２０ｍｇ、１日に約２２５ｍｇ、１日に約２３０ｍｇ、１日に約２３５ｍｇ、１日に約２４０ｍｇ、１日に約２４５ｍｇ、１日に約２５０ｍｇ、１日に約２５５ｍｇ、１日に約２６０ｍｇ、１日に約２６５ｍｇ、１日に約２７０ｍｇ、１日に約２７５ｍｇ、１日に約２８０ｍｇ、１日に約２８５ｍｇ、１日に約２９０ｍｇ、１日に約２９５ｍｇ、１日に約３００ｍｇ、１日に約３０５ｍｇ、１日に約３１０ｍｇ、１日に約３１５ｍｇ、１日に約３２０ｍｇ、１日に約３２５ｍｇ、１日に約３３０ｍｇ、１日に約３３５ｍｇ、１日に約３４０ｍｇ、１日に約３４５ｍｇ、１日に約３５０ｍｇ、１日に約３５５ｍｇ、１日に約３６０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４８０ｍｇまたはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）でありうる。
【０１９８】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は１日３回の投薬計画を用い、第１の１日の投与量は第２および第３の１日の投与量よりも少ない。例えば、本明細書のいくつかの実施形態においては、第２および第３の１日の投与量はそれぞれ独立に第１の１日の投与量よりも約５ｍｇ〜約２４０ｍｇ多い（例えば、約５ｍｇ多い、約１０ｍｇ多い、約１５ｍｇ多い、約２０ｍｇ多い、約２５ｍｇ多い、約３０ｍｇ多い、約３５ｍｇ多い、約４０ｍｇ多い、約４５ｍｇ多い、約５０ｍｇ多い、約５５ｍｇ多い、約６０ｍｇ多い、約６５ｍｇ多い、約７０ｍｇ多い、約７５ｍｇ多い、約８０ｍｇ多い、約８５ｍｇ多い、約９０ｍｇ多い、約９５ｍｇ多い、約１００ｍｇ多い、約１０５ｍｇ多い、約１１０ｍｇ多い、約１１５ｍｇ多い、約１２０ｍｇ多い、約１２５ｍｇ多い、約１３０ｍｇ多い、約１３５ｍｇ多い、約１４０ｍｇ多い、約１４５ｍｇ多い、約１５０ｍｇ多い、約１５５ｍｇ多い、約１６０ｍｇ多い、約１６５ｍｇ多い、約１７０ｍｇ多い、約１７５ｍｇ多い、約１８０ｍｇ多い、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇまたはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）こともある。
【０１９９】
本明細書のいくつかの実施形態においては、ナルブフィンの１日３回の投薬計画の第１、第２および第３の投与量をそれぞれ前述のように選択でき、次いで患者が掻痒状態の満足できる軽減を体感するまで上方に漸増することができる。投与量の漸増は、基準投与量を投与し、次いで基準投与量の有効性および／または副作用の重症度を判定するために基準投与量の値である期間観察した後、対象が適切な症状軽減を体感していなければ、投与量を増加させることを含みうる。第１、第２および第３の投与量のいずれもの基準投与量での観察期間は、それぞれが独立して、約１日〜約２１日（例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日）でありうる。投与量（例えば、１日３回の投薬計画の３つの投与量のどれでも１つ）は、約５ｍｇ〜約１８０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の範囲内の増加分で漸増することができる。第２の１日の投与量は１つまたは複数の段階で漸増することができる。それ以上の漸増段階がある場合、段階付けた投与量は、同じでもよいし、または異なってもよい。
【０２００】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は１日３回の投薬計画を用い、第１の１日の投与量は第２および第３の１日の投与量よりも多い。例えば、本明細書のいくつかの実施形態においては、第１の１日の投与量は第２および第３の１日の投与量よりも約５ｍｇ〜約２４０ｍｇ多い（例えば、約５ｍｇ多い、約１０ｍｇ多い、約１５ｍｇ多い、約２０ｍｇ多い、約２５ｍｇ多い、約３０ｍｇ多い、約３５ｍｇ多い、約４０ｍｇ多い、約４５ｍｇ多い、約５０ｍｇ多い、約５５ｍｇ多い、約６０ｍｇ多い、約６５ｍｇ多い、約７０ｍｇ多い、約７５ｍｇ多い、約８０ｍｇ多い、約８５ｍｇ多い、約９０ｍｇ多い、約９５ｍｇ多い、約１００ｍｇ多い、約１０５ｍｇ多い、約１１０ｍｇ多い、約１１５ｍｇ多い、約１２０ｍｇ多い、約１２５ｍｇ多い、約１３０ｍｇ多い、約１３５ｍｇ多い、約１４０ｍｇ多い、約１４５ｍｇ多い、約１５０ｍｇ多い、約１５５ｍｇ多い、約１６０ｍｇ多い、約１６５ｍｇ多い、約１７０ｍｇ多い、約１７５ｍｇ多い、約１８０ｍｇ多い、約１９０ｍｇ多い、約２００ｍｇ、多い約２１０ｍｇ多い、約２２０ｍｇ多い、約２３０ｍｇ多い、約２４０ｍｇ多い、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）。
【０２０１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、１日３回の投薬計画の第１、第２および第３の投与量をそれぞれ前述のように選択し、次いで患者が掻痒状態の満足できる軽減を体感するまで上方に漸増することができる。投与量の漸増は、基準投与量を投与し、次いで基準投与量の有効性および／または副作用の重症度を判定するために基準投与量の値である期間観察した後、対象が適切な症状軽減を体感していなければ、投与量を増加させることを含みうる。基準投与量は約５ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）でありうる。
【０２０２】
投与量の漸増は、約５ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）の範囲内の増加分でありうる。第１、第２および第３のそれぞれの投与量は１つまたは複数の段階で漸増することができる。それ以上の漸増段階がある場合、段階付けた投与量は、同じでもよいし、または異なってもよい。したがって、基準投与量および１つまたは複数の漸増投与量を含む、漸増投与量を伴う１日３回の投薬計画の１日の総投与量は、約５ｍｇ〜約４８０ｍｇ（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４８０ｍ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）でありうる。
【０２０３】
したがって、それぞれの投与についての基準投与量、およびそれぞれの投与についての１つまたは複数の独立した漸増投与量を含む、１日３回の投薬計画の１日の総投与量は、１日に約５ｍｇ〜１日に約４８０ｍｇ（例えば、１日に約１５ｍｇ、１日に約２０ｍｇ、１日に約２５ｍｇ、１日に約３０ｍｇ、１日に約３５ｍｇ、１日に約４０ｍｇ、１日に約４５ｍｇ、１日に約５０ｍｇ、１日に約５５ｍｇ、１日に約６０ｍｇ、１日に約６５ｍｇ、１日に約７０ｍｇ、１日に約７５ｍｇ、１日に約８０ｍｇ、１日に約８５ｍｇ、１日に約９０ｍｇ、１日に約９５ｍｇ、１日に約１００ｍｇ、１日に約１０５ｍｇ、１日に約１１０ｍｇ、１日に約１１５ｍｇ、１日に約１２０ｍｇ、１日に約１２５ｍｇ、１日に約１３０ｍｇ、１日に約１３５ｍｇ、１日に約１４０ｍｇ、１日に約１４５ｍｇ、１日に約１５０ｍｇ、１日に約１５５ｍｇ、１日に約１６０ｍｇ、１日に約１６５ｍｇ、１日に約１７０ｍｇ、１日に約１７５ｍｇ、１日に約１８０ｍｇ、１日に約１８５ｍｇ、１日に約１９０ｍｇ、１日に約１９５ｍｇ、１日に約２００ｍｇ、１日に約２０５ｍｇ、１日に約２１０ｍｇ、１日に約２１５ｍｇ、１日に約２２０ｍｇ、１日に約２２５ｍｇ、１日に約２３０ｍｇ、１日に約２３５ｍｇ、１日に約２４０ｍｇ、１日に約２４５ｍｇ、１日に約２５０ｍｇ、１日に約２５５ｍｇ、１日に約２６０ｍｇ、１日に約２６５ｍｇ、１日に約２７０ｍｇ、１日に約２７５ｍｇ、１日に約２８０ｍｇ、１日に約２８５ｍｇ、１日に約２９０ｍｇ、１日に約２９５ｍｇ、１日に約３００ｍｇ、１日に約３０５ｍｇ、１日に約３１０ｍｇ、１日に約３１５ｍｇ、１日に約３２０ｍｇ、１日に約３２５ｍｇ、１日に約３３０ｍｇ、１日に約３３５ｍｇ、１日に約３４０ｍｇ、１日に約３４５ｍｇ、１日に約３５０ｍｇ、１日に約３５５ｍｇ、１日に約３６０ｍｇ、１日に約３９０ｍｇ、１日に約４２０ｍｇ、１日に約４５０ｍｇ、１日に約４８０ｍｇ、またはこれらの中の他の任意の値もしくは値の範囲）でありうる。
【０２０４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、対象、例えば、ヒトまたは動物の患者を最初は１日３回の投薬計画で治療し、次いで第１の１日の投与量、第２の１日の投与量、および／または第３の１日の投与量を漸増して、患者の掻痒症状を治療するのに有効な１日の総投与量にした後、この投薬計画を１日２回の投薬または１日１回の投薬のいずれかに変更することができる。１日３回の投薬のそれぞれの投与量を本明細書において前述したようにさらに漸増して、ナルブフィンの治療上有効な１日１回の投薬にすることができる。
【０２０５】
本明細書のさらに別の実施形態においては、１日３回の投薬計画の第２の投与量は、第１および第３の投与量よりも多くてもよい。本明細書のさらに別の実施形態においては、この第３の１日の投与量は、第１および第２の投与量のそれぞれよりも多くてもよい。さらに、前述したように、１日３回の投薬計画の第１、第２および第３の投与量のそれぞれを、他の２つの投与量とは独立に、治療上有効な投薬計画に達するまで漸増してもよい。
【０２０６】
本明細書のいくつかの実施形態においては、１日１回の投与量を夕刻または就寝前に投与することができる。本明細書の別の実施形態においては、１日１回の投与量を朝に投与することができる。本明細書のいくつかの実施形態においては、１日１回の投与量を真昼頃（例えば、約午前１１時頃〜約午後１時頃までの間）に投与することができる。１日２回の投薬計画においては、２つの投与量を朝と夜に投与してもよい。１日３回の投薬計画においては、３つの投与量は、１つの投与量を朝に与え、１つの投与量を真昼に与え、そして１つの投与量を夜に与えてもよい。
【０２０７】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、μ-オピオイド受容体アンタゴニストである医薬化合物およびκ-オピオイド受容体アゴニストである医薬化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルからなる医薬の有効量を、対象、例えば、掻痒を患っているヒトまたは動物の患者に投与することを含む、対象、例えば、ヒトまたは動物の患者の掻痒を治療することを含む。本明細書のある実施形態においては、μ-オピオイド受容体アンタゴニストである医薬化合物およびκ-オピオイド受容体アゴニストである医薬化合物は同じである。本明細書のいくつかの実施形態においては、この化合物はナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。
【０２０８】
本明細書のある実施形態においては、この抗掻痒剤はナルブフィンであり、その代謝物にはグルクロニド（フェノールおよびシクロヘキサン環での可能性が高い）、２つのヒドロキシル化ナルブフィン代謝物（シクロブタン環での）および３つのケトン（シクロブタン環のヒドロキシル化と、それに続くカルボニルへの酸化）が含まれる。本明細書のいくつかの実施形態においては、このナルブフィン代謝物にはノルナルブフィン、６−ケトナルブフィンおよびナルブフィン３−グルクロニドが含まれる。本明細書のいくつかの別の実施形態においては、このナルブフィン代謝物には三重ヒドロキシル化ナルブフィン、モノヒドロキシル化ナルブフィン、もしくはモノグルクロン酸抱合ナルブフィンまたはこれらの組み合わせが含まれる。本明細書のある実施形態においては、この抗掻痒剤の１つまたは複数の代謝物は検出可能な抗掻痒活性を有しない。本明細書の別の実施形態においては、この抗掻痒剤の代謝物のうち１つまたは複数は抗掻痒活性を示す。
【０２０９】
この抗掻痒剤の１つまたは複数の代謝物が抗掻痒活性を示す実施形態において、この抗掻痒剤の投薬計画を、抗掻痒活性を示す１つまたは複数の代謝物のクリアランス速度に依存して、本明細書において前述したように調節および／または漸増を行ってもよい。この抗掻痒剤の投与量のこのような投与量調節および／または投与量漸増を実施して、抗掻痒剤、および／または同じく抗掻痒活性を示しうる１つもしくは複数の代謝物の蓄積を防止し、本発明の抗掻痒剤で治療した患者における毒性効果を避けることができる。
【０２１０】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤は完全に代謝されている（例えば、約１００％代謝されている）。本明細書の別の実施形態においては、この抗掻痒剤は完全には代謝されていない（例えば、約１００％未満が代謝されている）。例えば、本明細書のいくつかの実施形態においては、この抗掻痒剤は約１００％代謝されている、約９５％代謝されている、約９０％代謝されている、約８５％代謝されている、約８０％代謝されている、約７５％代謝されている、約７０％代謝されている、約６５％代謝されている、約６０％代謝されている、約５５％代謝されている、約５０％代謝されている、約４５％代謝されている、約４０％代謝されている、約３５％代謝されている、約２５％代謝されている、約２０％代謝されている、約１５％代謝されている、約１０％代謝されている、約５％代謝されている、約１％代謝されている、または約０％代謝されている。本明細書のある実施形態においては、透析可能な抗掻痒剤の量を、蓄積のレベル、例えば、抗掻痒剤またはその代謝物のうち１つまたは複数の血漿レベルによって測定またはモニターすることができる。
【０２１１】
本明細書のいくつかの実施形態においては、本発明の方法は、抗掻痒剤、またはその１つもしくは複数の代謝物のいずれかの血漿濃度をモニターすることをさらに含みうる。このようなモニターは、日常的血液検査による患者の血中の抗掻痒剤、または１つもしくは複数のその代謝物の濃度の測定によって実施しうる。このような検査は、抗掻痒剤、または１つもしくは複数のその代謝物のピーク血漿濃度を判定するのに適した間隔で行いうる。本明細書において前述した投与量の漸増は、本発明の方法において、抗掻痒剤、またはその１つもしくは複数のその代謝物の安全なレベルを維持するために、（掻痒軽減の治療的レベルを判定するために本明細書において前述した定性的方法に加えて）血液検査によっても行うことができる。この抗掻痒剤、または１つもしくは複数のその代謝物のクリアランス速度が一旦確立されれば、適切な投薬計画を選択して、本明細書において前述したように標的ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−∞）の範囲を提供することができる。
【０２１２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の方法のナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの投与は、統計学的に有意な治療効果を提供する。本明細書の１つの実施形態においては、この統計学的に有意な治療効果は、１つもしくは複数の米国の規制当局、例えば、ＦＤＡ、または他の国々の規制当局によって提供される１つまたは複数の標準または基準に基づいて判定される。本明細書の別の実施形態においては、この統計学的に有意な治療効果は、規制当局が承認した臨床試験の計画および／または手順から得た結果に基づいて判定される。
【０２１３】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この統計学的に有意な治療効果は、少なくとも１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００または２０００名の患者の母集団に基づいて判定する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この統計学的に有意な治療効果は、無作為抽出した、二重盲検式の臨床試験計画から得たデータに基づいて判定する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この統計学的に有意な治療効果は、約０．０５、０．０４、０．０３、０．０２または０．０１以下のｐ値を有するデータに基づいて判定する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この統計学的に有意な治療効果は、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上の信頼区間を有するデータに基づいて判定する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この統計学的に有意な治療効果は、例えば、米国のＦＤＡによる、本発明により提供する方法の第ＩＩＩ相臨床試験の承認に基づいて判定する。
【０２１４】
本明細書のいくつかの実施形態においては、この統計学的に有意な治療効果は、ナルブフィンまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、および任意で標準の治療法と組み合わせて治療した、患者の母集団が少なくとも３００または３５０名である、無作為抽出した、二重盲検式の臨床試験によって判定する。本明細書のいくつかの実施形態においては、この統計学的に有意な治療効果は、患者の母集団が少なくとも３００または３５０名である、無作為抽出した臨床試験によって、そして主要有効性パラメーターとしてＮＲＳを、掻痒評価のために一般的に承認されている他の任意の基準と任意に組み合わせて用いて判定する。
【０２１５】
一般的には、統計解析は、例えば、米国のＦＤＡまたは欧州または他の任意の国の規制当局によって許可されたいずれかの適切な方法を含みうる。本明細書のいくつかの実施形態においては、統計解析は、非層別解析、下位分析、例えば、カプラン-マイヤー、ヤコブソン-トルアックス、グリケン-ロード-ノビック、エドワーズ-ナナリー、ハーゲマン-アリンデルおよび階層線形モデル（ＨＬＭ）、ならびにコックス回帰分析を含む。
【０２１６】
以下の非限定的な実施例は、本発明の種々の態様を例示する。
【実施例】
【０２１７】
実施例１〜３
高速混合／造粒機中で、キサンタンガム、ローカストビーンガム、硫酸カルシウム二水和物、およびマンニトールを３分間乾式混合することにより、３種の持続性放出送達システムを調製した。チョッパー／インペラーを作動させながら、乾式混合した混合物に水を噴霧し、さらに６分間造粒した。次いで、造粒工程を停止し、混合機／造粒ボウルから掻き落とした。チョッパー／インペラーを作動させながら、顆粒をさらに１分間混合した。顆粒の一貫性をチェックした後、チョッパー／インペラーを作動させながら、追加の水を顆粒に添加し、さらに３．５分間造粒した。次いで、顆粒をＬＯＤ（乾燥減量）が約４重量％未満になるまで乾燥させた。次いで、＃１５２１−００３３のスクリーンを用いて顆粒を粉砕した。成分の相対量を表１に示す。
【０２１８】
（表１）
2017517553.tif 000004
1注射用無菌水（ＵＳＰ）は、加工中に除去される。
【０２１９】
実施例４〜７
異なる量のガムを含む一連の錠剤を、実施例３の持続性放出送達システムを用いて調製した。１錠あたりの成分の量を表２に示す。
【０２２０】
（表２）
2017517553.tif 000005
１実施例３の持続性放出システム
【０２２１】
混合機中で、ナルブフィンを持続性放出送達システムと混合することによって、錠剤を調製した。ステアリン酸マグネシウムを、＃３０のメッシュスクリーンに通し、次いでナルブフィンおよび持続性放出送達システムを含む乾燥混合物と混合した。潤滑剤を含むこの混合物を、表２に記載した金型を用いて圧縮し、表示した合計重量の錠剤を作製した。
【０２２２】
実施例４〜７の錠剤を、「ＵＳＰ薬物放出試験一般章＜７１１＞溶解（ＵＳＰ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜７１１＞  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）」に従い、器具ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて、インビトロ放出率（％）について試験した。試験は１００ｍＭのリン酸アンモニウム緩衝液中、ｐＨ６．８、３７℃／１５ｄｐｍ（１分あたりの浸漬数）で実施した。この結果を表３に示す。
【０２２３】
（表３）
2017517553.tif 000006
【０２２４】
実施例８〜１０
異なる量のガムおよび異なる持続性放出送達システムを含む一連の錠剤を、実施例１および２の持続性放出送達システムを用いて調製した。１錠あたりの成分の量を表４に示す。
【０２２５】
（表４）
2017517553.tif 000007
２実施例１の持続性放出送達システム
３実施例２の持続性放出送達システム
【０２２６】
実施例８では混合機中で、実施例９および１０では高せん断造粒機中で、ナルブフィンを持続性放出送達システムとまず混合することによって、錠剤を調製した。実施例９および１０では、次いで混合物を水と共に、一貫した顆粒が得られるまで造粒し、続いて流動床乾燥器中で、７０℃で３０分間乾燥させた。次いで、乾燥した顆粒を、１５２１−００５０のスクリーンを用いて、２５００ｒｐｍでＦｉｔｚｍｉｌｌに通した。ステアリン酸マグネシウムを＃３０のメッシュスクリーンに通し、次いで実施例９および１０では粉砕した顆粒と、実施例８では乾燥混合物と、５分間混合した。潤滑剤を含む混合物を、表４に記載した金型を用いて圧縮し、表示した合計重量の錠剤を作製した。
【０２２７】
実施例８〜１０の錠剤を、「ＵＳＰ薬物放出試験一般章＜７１１＞溶解」に従い、器具ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて、インビトロ放出率（％）について試験した。試験は３７℃／１５ｄｐｍでｐＨを変化させて実施した。ｐＨ変化は以下の通りであった：最初の１時間のｐＨは１．２、次の１時間はｐＨ４．５、そして２時間経過後、かつ試験実施中はｐＨ６．８。この結果を表５に示す。
【０２２８】
（表５）
2017517553.tif 000008
【０２２９】
実施例１１〜１６
微結晶セルロース（Ｅｍｏｃｏｃｅｌ  ９０Ｍ）と組み合わせたガムの量の効果を判定するために、６つのバッチの錠剤を、実施例３の持続性放出送達システムを用いて調製した。実施例１１〜１６で用いた活性成分：ガムの比の範囲は１：０．２５〜１：０．５の間で変動した。錠剤の組成を表６に示す。
【０２３０】
（表６）
2017517553.tif 000009
４実施例３の持続性放出送達システム
【０２３１】
実施例１１〜１５の錠剤を、まず、ステアリン酸マグネシウムを＃３０のメッシュスクリーンに通すことによって調製した。次いで、混合機中で、ナルブフィンを、持続性放出送達システムおよびステアリン酸マグネシウムと、５分間混合する。潤滑剤を含む混合物を、表６に明記した金型を用いて圧縮し、表示した合計重量の錠剤を作製した。
【０２３２】
実施例１６の錠剤を、高せん断造粒機中で、ナルブフィンを持続性放出送達システムと混合することによって調製した。次いで、混合物を水と共に、一貫した顆粒が得られるまで造粒した。次いで、顆粒を流動床乾燥器中で、７０℃で４０分間乾燥させた。次いで、乾燥した顆粒を、１５２１−００５０のスクリーンを用いて、２５００ｒｍｐでＦｉｔｚｍｉｌｌに通した。ステアリン酸マグネシウムを４３０のメッシュスクリーンに通し、次いで、粉砕した顆粒と５分間混合した。潤滑剤を含む混合物を、表６に明記した金型を用いて圧縮し、表示した合計重量の錠剤を作製した。
【０２３３】
実施例１１〜１６の錠剤を、ＵＳＰ薬物放出試験一般章＜７１１＞溶解」に従い、器具ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて、インビトロ放出率（％）について試験した。試験は、実施例８〜１０について前述したように、３７℃／１５ｄｐｍで、ｐＨを変化させて実施した。この結果を表７に示す。
【０２３４】
（表７）
2017517553.tif 000010
【０２３５】
実施例１７および１８
二層錠剤の２つのバッチを、実施例２の持続性放出送達システムを用いて調製した（実施例１７および１８）。二層錠剤において、錠剤の第１の層は、比較的遅い持続性放出を提供するよう製剤し、第２の層は、比較的速い（即時の）放出を提供するよう製剤した。二層錠剤のインビトロ溶解特性を、持続性放出を提供するよう製剤した単層錠剤（実施例９）の溶解特性と比較した。錠剤の組成を表８に示す。
【０２３６】
（表８）
2017517553.tif 000011
５実施例２の持続性放出送達システム
【０２３７】
長期放出層のために、高せん断造粒機中で、ナルブフィンを持続性放出送達システムと３分間混合した。混合物を水と共に、一貫した顆粒が得られるまで造粒し、次いで、湿った塊を流動床乾燥器中で、７０℃で２０分間乾燥させた。次いで、乾燥した顆粒を、１５２１−００５０のスクリーンを用いて、２５００ｒｐｍでＦｉｔｚｍｉｌｌに通した。即時性放出層のために、Ｖ−ブレンダー中で、ナルブフィンを持続性放出送達システム、微結晶セルロース（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）  ９０Ｍ）、およびクロスカルメロースナトリウム、ＮＦ(Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）)と１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃３０のメッシュスクリーンに通した。徐放層用の粉砕した顆粒は、ふるったステアリン酸マグネシウムと、Ｖ−ブレンダー中で５分間、即時性放出層の乾燥混合物は、ふるったステアリン酸マグネシウムと、Ｖ−ブレンダー中で５分間、別々に混合した。次いで、この長期放出層および即時性放出層の、潤滑剤を含む混合物を、表８に明記した金型を用いて二層錠剤に圧縮し、表示した合計重量の錠剤を作製した。
【０２３８】
実施例１７〜１８の錠剤を、ＵＳＰ薬物放出ＵＳＰ試験一般章＜７１１＞溶解」に従い、器具ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて、インビトロ放出率（％）について試験した。試験は、実施例８〜１０について前述したように、３７℃／１５ｄｐｍで、さらには、実施例８〜１０について前述したようにｐＨを変化させて実施した。この結果を表９に示す。二層錠剤の溶解特性を単層錠剤と比較するために、実施例９の溶解データも表９に示す。
【０２３９】
（表９）
2017517553.tif 000012
【０２４０】
実施例１９および２０
臨床試験のために、二層錠剤の１バッチおよび単層錠剤の１バッチを、実施例２の持続性放出送達システムを用いて調製した。錠剤の第１の層は比較的遅い持続性放出を提供するよう製剤し、第２の層は比較的速い（即時性）放出を提供するよう製剤化した。錠剤の組成を表１０に示す。
【０２４１】
（表１０）
2017517553.tif 000013
・注射用無菌水（ＵＳＰ）は、加工中に除去される。
６実施例２の持続性放出送達システム
【０２４２】
実施例１９および２０の長期放出層のために、高せん断造粒機（６リットルのＤｉｏｓｎａ−Ｐｈａｒｍａ  Ｍｉｘｅｒ  １／６）中で、インペラーの速度を３００ｒｐｍ、チョッパーをオフにして、ナルブフィンを持続性放出送達システムと５分間混合した。混合機を停止した後、ボウルから掻き落とし、試料をＬＯＤ用に採取した。インペラーおよびチョッパーを３００ｒｐｍで作動させながら、混合物を水と共に２分間造粒した。混合機を停止した後、ボウルから掻き落とした。インペラーの速度を５００ｒｐｍ、チョッパー速度を３００ｒｐｍで作動させながら、さらに１分間混合することによって造粒を続けた。混合終了時に、ボウルから掻き落とした。インペラーおよびチョッパーを３００ｒｐｍで作動させながら、追加の水（約５０．０ｇ）を添加し、実施例１９では２分間、実施例２０では１分間、造粒した。一貫した顆粒を達成するために、顆粒を実施例１９ではさらに３分間、実施例２０では１分間、インペラーおよびチョッパーをそれぞれ５００および３００ｒｐｍで作動させながら混合した。次いで、湿った塊をＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床乾燥器中で、７０℃で３０分間乾燥させた。次いで、乾燥した顆粒を、１５２１−００３３のスクリーンを用いて、ナイフは順方向で、２２００−２７００ｒｐｍの速度でＦｉｔｚｍｉｌｌに通した。ステアリン酸マグネシウムを＃３０のメッシュスクリーンに通した。４クォートのステンレス製シェルのＶ−ブレンダー中で５分間、実施例１９および２０の長期放出層の粉砕した顆粒をふるったステアリン酸マグネシウムと、別々に混合した。
【０２４３】
実施例２０のために、長期放出層の潤滑剤を含む混合物を、Ｐｉｃｃｏｌａ錠剤プレスで、表１１に明記した金型を用いて単層錠剤に圧縮し、表示した合計重量の錠剤を作製した。
【０２４４】
実施例１９の即時性放出層部分において、Ｐ−Ｋ  Ｂｌｅｎｄ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒ中で、ナルブフィンを微結晶セルロース（Ｅｍｃｏｃｅｌ  ９０Ｍ）と５分間混合した。混合物に、クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ(Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）)を加え、５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃３０のメッシュスクリーンに通した。実施例１９の長期放出層部分の粉砕した顆粒をふるったステアリン酸マグネシウムと、４クォートのステンレス製シェルのＶ−ブレンダー中で５分間、即時性放出層の乾燥混合物をふるったステアリン酸マグネシウムと、４クォートのステンレス製シェルのＶ−ブレンダー中で５分間、別々に混合した。次いで、この長期放出層部分および即時性放出層部分の、潤滑剤を含む混合物を、Ｐｉｃｃｏｌａ錠剤プレスで、表１０に明記した金型を用いて二層錠剤に圧縮し、表示した合計重量の錠剤を作製した。
【０２４５】
実施例１９〜２０の錠剤を、ＵＳＰ薬物放出ＵＳＰ試験一般章＜７１１＞溶解」に従い、器具ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて、インビトロ放出率（％）について試験した。試験は、ｐＨ６．８、３７℃／１５ｄｐｍで実施した。この結果を表１１に示す。
【０２４６】
（表１１）
2017517553.tif 000014
【０２４７】
これらのデータは、二層（ＥＲ／ＩＲ）製剤（実施例１９（Ｆ−２））からの溶解速度は、単層（ＥＲ）製剤（実施例２０（Ｆ−１））からの溶解速度よりも、１時間および４時間の時点でそれぞれ、約２１％および１６％速かったことを明らかにしている。
【０２４８】
臨床試験
以下の製剤で、絶食状態での第I相非盲検５治療群単一投与量漸増試験を行い、薬物動態データを得た：（ａ）持続性送達システム−ナルブフィンの６０ｍｇ二層錠剤（ＩＲ／ＥＲ）（実施例１９（Ｆ-２））、（ｂ）持続性送達システム−ナルブフィンの６０ｍｇ単層錠剤（ＥＲ）（実施例２０（Ｆ−１））、（ｃ）該６０ｍｇ単層錠剤２錠（ＥＲ、総投与量１２０ｍｇ）、（ｄ）該６０ｍｇ単層錠剤３錠（ＥＲ、総投与量１８０ｍｇ）および（ｅ）ナルブフィン即時性放出６０ｍｇ経口溶液（対照）。当初１１名の健常志願者が登録され、６名の対象者が５つの治療すべてを完了した。薬物動態データを、算術平均および幾何平均の両方の結果として以下にまとめている。各時点のナルブフィンの平均血中レベル（「血漿」）濃度を表１６に示す。各製剤の時間に対する平均ナルブフィン血漿濃度の対数グラフを図１に示す。
【０２４９】
（表１２）
2017517553.tif 000015
・Ｔｍａｘ中央値を報告
【０２５０】
（表１３）
2017517553.tif 000016
【０２５１】
（表１４）
2017517553.tif 000017
【０２５２】
（表１５）
2017517553.tif 000018
【０２５３】
（表１６）
2017517553.tif 000019
・試験せず
【０２５４】
概して、Ｆ−１（実施例２０）およびＦ−２（実施例１９）製剤は、即時性放出経口溶液に比べて、高いＡＵＣ（０−ｔおよび０−∞）および低いＣｍａｘ値（算術平均値および幾何平均値の両方について）を有していた。これらの差は、ＡＵＣ（０−ｔおよび０−∞）では中等度、およびＣｍａｘでは中等度〜顕著であり、Ｆ−１およびＦ−２製剤と即時性放出経口溶液との投与量正規化比較に基づいていた。ＡＵＣ（０−ｔおよび０−∞）における最小の差は、６０ｍｇの比較投与量でのＦ−１製剤とＦ−２製剤との間で見られた。
【０２５５】
これらのデータは、持続性放出ナルブフィン製剤の経口バイオアベイラビリティが、即時性放出対照製剤のそれよりも大きかったことを明らかにしている。具体的には、血漿濃度時間曲線下の面積の幾何平均値に基づいて、製剤Ｆ−２の経口アベイラビリティは、即時性放出経口溶液のそれよりも２３％大きかった。同様に、血漿濃度時間曲線下の面積の幾何平均値に基づいて、製剤Ｆ−１の経口バイオアベイラビリティは、即時性放出経口溶液のそれよりも３６％大きかった。
【０２５６】
持続性放出製剤のＣｍａｘ値は、即時性放出経口溶液で観察されたＣｍａｘの約６０％であった。これらのデータは、有害事象（すなわち、副作用）の可能性は、持続性放出製剤では即時性放出製剤に比べて低減しうることを示唆している。
【０２５７】
報告されたＴｍａｘの中央値は、経口溶液、Ｆ−２およびＦ−１製剤でそれぞれ、１．０、１．５および３．５時間であった。Ｆ−１製剤のより高い２つの投与量では、より長いＴｍａｘ値が観察された（１２０および１８０ｍｇの投与量でそれぞれ６．０および８．０時間）。
【０２５８】
投与量の直線性が、Ｆ−１製剤の３つの投与量のすべて（６０、１２０および１８０ｍｇ）で観察された。
【０２５９】
図１が示すように、長期放出製剤のナルブフィンの血漿濃度は、投与後まもなく速やかに上昇して１つまたは複数のピークを生じ、続いて安定領域となる。安定期間の持続時間は、投与量強度および製剤のタイプに基づいて変動するが、一般的には、約１．５時間〜約１０時間の範囲である。対照的に、即時性放出製剤の血漿レベルは速やかに最大となり、続いて時点ごとにナルブフィン濃度はただちに低下する。安定期間の後、ナルブフィンｓ血漿濃度は時点ごとに低下する。
【０２６０】
実施例２１
ナルブフィン６０ｍｇ長期放出錠剤
実施例２１の６０ｍｇ長期放出ナルブフィン錠剤を以下のように調製した。塩酸ナルブフィンおよびＴＩＭＥＲｘ  Ｍ３０Ａを高せん断混合機に加え、低速で乾式混合した。次いで、造粒溶液（注射用水または精製水）を混合機に低速で導入した。その後の混合物を高速で造粒し、流動床処理装置中で乾燥させた。乾燥した顆粒を通常の粉砕機で粉砕し、整粒した。次いで、粉砕した顆粒を拡散（タンブル）混合機に移した。ステアリン酸マグネシウムを拡散混合機に加えて混合した。最終混合物を回転式錠剤プレスを用いて圧縮した。次いで、得られた錠剤を、通常のコーティングパンを用いて非機能性コーティングでコーティングした。
【０２６１】
（表１７）非機能性コーティングを施した６０ｍｇ長期放出ナルブフィン錠剤
2017517553.tif 000020
１実施例２の持続性放出賦形剤
【０２６２】
実施例２１の製剤は、非機能性コーティングの追加以外の点では、実施例９および２０の錠剤製剤と同一である。
【０２６３】
実施例２２
ナルブフィン６０ｍｇ長期放出錠剤
実施例２２の６０ｍｇ長期放出ナルブフィン錠剤を以下のように調製した。塩酸ナルブフィンおよびＴＩＭＥＲｘ  Ｍ３０Ａを高せん断混合機に添加し、低速で乾式混合した。次いで、造粒溶液（注射用水または精製水）を混合機に低速で導入した。その後の混合物を高速で造粒し、流動床処理装置中で乾燥させた。乾燥した顆粒を通常の粉砕機で粉砕し、整粒した。次いで、粉砕した顆粒を拡散（タンブル）混合機に移した。ヒドロキシプロピルセルロースを拡散混合機に添加して混合した。その後、ステアリン酸マグネシウムを拡散混合機に添加して混合した。最終混合物を回転錠剤プレスを用いて圧縮した。次いで、得られた錠剤を、通常のコーティングパンを用いて非機能性コーティングでコーティングした。
【０２６４】
（表１８）ヒドロキシプロピルセルロースを添加し、ＴｉｍｅＲｘ賦形剤を減少させた６０ｍｇ長期放出ナルブフィン錠剤
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１実施例２の持続性放出賦形剤
【０２６５】
実施例２３〜２８
実施例２３〜２８のナルブフィン錠剤を以下のとおりに調製した。塩酸ナルブフィン、マンニトール、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよび硫酸カルシウム二水和物を高せん断混合機に添加し、低速で乾式混合した。造粒溶液（注射用水または精製水）を混合機に低速で導入した。湿った顆粒を高速で造粒し、流動床処理装置中で乾燥した。乾燥した顆粒を通常の粉砕機で粉砕し、整粒した。粉砕した顆粒を拡散（タンブル）混合機に移した。ヒドロキシプロピルセルロースおよび、該当する場合は、フマル酸（１８０ｍｇ製剤のみ）を拡散混合機に添加し混合した。その後、ステアリン酸マグネシウムを拡散混合機に添加して混合した。最終混合物を回転錠剤プレスを用いて圧縮した。
【０２６６】
（表１９）（実施例２３）３０ｍｇ長期放出ナルブフィン錠剤
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【０２６７】
（表２０）（実施例２４）６０ｍｇ長期放出ナルブフィン錠剤
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【０２６８】
（表２１）（実施例２５）１２０ｍｇ長期放出ナルブフィン錠剤
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【０２６９】
（表２２）（実施例２６）１８０ｍｇ長期放出ナルブフィン錠剤（放出１）
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【０２７０】
（表２３）（実施例２７）１８０ｍｇ長期放出ナルブフィン錠（放出２）
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【０２７１】
（表２４）（実施例２８）１５ｍｇ長期放出ナルブフィン錠剤
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【０２７２】
実施例２９
実施例１９のナルブフィン二層錠剤製剤の安全性および有効性について、第II相無作為二重盲検単一投与量多施設並行群試験をプラシーボを対照として行った。試験対象を、単一のナルブフィンの６０ｍｇ長期放出投与量または単一のナルブフィンの１２０ｍｇ（２×６０ｍｇ錠剤）投与量のいずれかを投与する活性薬剤に無作為化した。表２５Ａ〜Ｂは観察された薬物動態パラメーターの概要を示す。
【０２７３】
（表２５Ａ）（６０ｍｇ単一投与量）
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【０２７４】
（表２５Ｂ）（１２０ｍｇ単一投与量）
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【０２７５】
実施例３０
摂食および絶食状態の下にある健常対象に経口投与した、２種のナルブフィン長期放出錠剤製剤（実施例１９の二層製剤および実施例２０の長期放出製剤）に対する食物の影響を評価するために、第I相無作為単一投与量４期間交差試験を行った。各試験対象に投与した合計単一用量は１２０ｍｇ（２×６０ｍｇ錠剤）であった。表２５は観察された薬物動態パラメーターの概要を示す。
【０２７６】
（表２６）
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【０２７７】
実施例３１
絶食状態で健常対象に経口投与した、２種のナルブフィン長期放出製剤（実施例１９の二層製剤［ＥＲＦ−２］および実施例２０の長期放出製［ＥＲＦ−１］）の対象内変動性を評価するために、第I相無作為単一投与量４期間交差試験を行った。各試験対象に投与した合計単一用量は１２０ｍｇ（２×６０ｍｇ錠剤）であった。表２７は観察された薬物動態パラメーターの概要を示す。
【０２７８】
（表２７）
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【０２７９】
実施例３２
絶食状態の健常成人対象における、（実施例２１の）ナルブフィン長期放出錠剤の、第I相無作為単盲検複数漸増投与量耐性試験をプラシーボを対照として行った。表２８および２９は観察された薬物動態パラメーターの概要を示す。
【０２８０】
（表２８）単一投与量投与薬物動態データ
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【０２８１】
（表２９）複数投与量薬物動態データ
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【０２８２】
実施例３３
（実施例２２の）ナルブフィン長期放出錠製剤の対象内変動性を評価するための、健常対象における第I相無作為単一投与量５期間交差試験。表３０は観察された薬物動態パラメーターの概要を示す。
【０２８３】
（表３０）
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【０２８４】
実施例３４
（実施例２４〜２８の）３０、６０、１２０および１８０ｍｇのナルブフィン長期放出錠剤製剤の投与量比例性を判定するための、第I相非盲検単一投与量５期間交差試験。表３１Ａ〜Ｅはそれぞれ、実施例２５、２６、２７および２８の６０ｍｇ、１２０ｍｇおよび１８０ｍｇ製剤について観察された薬物動態パラメーターの概要を示す。
【０２８５】
（表３１Ａ）
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【０２８６】
（表３１Ｂ）
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【０２８７】
（表３１Ｃ）
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【０２８８】
（表３１Ｄ）
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【０２８９】
（表３１Ｅ）
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【０２９０】
実施例３５
実施例２８の錠剤を、「ＵＳＰ薬物放出試験一般章＜７１１＞溶解」に従い、器具ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ／２５０ｍＬを用いて、放出％について試験した。試験は、１００ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液中で、ｐＨ６．８およびｐＨ６．８、３７℃／１５ｄｐｍ（１分あたりの浸漬数）で実施した。この結果を表３２に示す
【０２９１】
（表３２）
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【０２９２】
実施例３６
実施例２３の錠剤を非機能性コーティングでコーティングし、血液透析中の腎機能障害患者および腎機能が正常な健常対象における臨床試験で試験し、複数の増加投与量の投与後にｐＫデータを収集した。
【０２９３】
（表３３）塩酸ナルブフィン  ＥＲ錠剤、３０ｍｇ組成物
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【０２９４】
（表３４）血液透析（ＨＤ）患者および健常対象における塩酸ナルブフィンＥＲ錠剤の複数増加経口投与量後の薬物動態パラメーターの概要（ＴＲＥＶＩ臨床試験ＴＲ０１）
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【０２９５】
（表３５）血液透析患者および健常対象における投与量および投与日の関数としてのトラフ（またはＣｍｉｎ）ナルブフィン濃度（ｎｇ／ｍＬ）（臨床試験ＴＲ０１）
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【０２９６】
本明細書に記載し、前述の実施例によって例示する実施形態は、本発明の例示であることが理解されるべきであり、限定的と解釈されてはならない。むしろ、本開示は、添付の特許請求の範囲によって具体化されるとおり、その代替物および等価物を含む。本明細書において開示する各参照文献は、その全体が参照することによって本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【国際調査報告】
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