(57)【要約】治療化合物に応答しやすい固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；対象由来の試料を得ること；対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定すること、及び対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む、方法。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療化合物に応答しやすい固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；及び
（ｄ）前記対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、前記対象が前記治療化合物に応答しやすいと診断することを含む、前記方法。
【請求項２】
治療化合物に応答しやすい固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；及び
（ｄ）前記対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルより高い場合、前記対象が前記治療化合物に応答しやすいと診断することを含む、前記方法。
【請求項３】
治療化合物に応答しやすい固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；及び
（ｄ）前記対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルより低い場合、前記対象が前記治療化合物に応答しやすいと診断することを含む、前記方法。
【請求項４】
固形腫瘍を治療する方法であって、
（ａ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｂ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；
（ｃ）前記対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、前記対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）前記治療化合物に応答しやすいと診断された前記対象に治療有効量の前記治療化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
固形腫瘍を治療する方法であって、
（ａ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｂ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；
（ｃ）前記対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルより高い場合、前記対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）前記治療化合物に応答しやすいと診断された前記対象に治療有効量の前記治療化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
固形腫瘍を治療する方法であって、
（ａ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｂ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；
（ｃ）前記対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルより低い場合、前記対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）前記治療化合物に応答しやすいと診断された前記対象に治療有効量の前記治療化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
固形腫瘍を有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；
（ｄ）前記試料中のバイオマーカーのレベルが参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、前記対象が前記治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む、前記方法。
【請求項８】
固形腫瘍を有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；
（ｄ）前記試料中のバイオマーカーのレベルが参照試料から得たバイオマーカーのレベルより高い場合、前記対象が前記治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む、前記方法。
【請求項９】
固形腫瘍を有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；
（ｄ）前記試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルより小さい場合、前記対象が前記治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む、前記方法。
【請求項１０】
治療化合物による対象の固形腫瘍の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーは、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと前記試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの変化が、前記対象の固形腫瘍を治療する場合の前記治療化合物の有効性を示す、前記比較すること、を含む、前記方法。
【請求項１１】
治療化合物による対象の固形腫瘍の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーは、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと前記試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの増加が、前記対象の固形腫瘍を治療する場合の前記治療化合物の有効性を示す、前記比較すること、を含む、前記方法。
【請求項１２】
治療化合物による対象の固形腫瘍の治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）前記対象由来の試料を得ること；
（ｃ）前記対象由来の前記試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、前記バイオマーカーは、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと前記試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの減少が、前記対象の固形腫瘍を治療する場合の前記治療化合物の有効性を示す、前記比較することと、を含む、前記方法。
【請求項１３】
前記バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される、請求項１、４、７、及び１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される、請求項２、５、８、及び１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記バイオマーカーが、ネスチンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記バイオマーカーが、ＷＩＢＧである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記バイオマーカーが、ＣＲＢＮである、請求項２、５、８、及び１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される、請求項３、６、９、及び１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記バイオマーカーが、ＭＶＰである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
１つだけのバイオマーカーのレベルが、測定される、請求項１から１５及び２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
２、３、４、５またはこれ以上のバイオマーカーのレベルが測定される、請求項１から１５及び２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記参照が、前記対象に治療化合物を投与する前に前記対象から得た対照試料を用いることによって調製され；前記対照試料が、前記試料と同じソースからのものである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記参照が、前記固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を用いることによって調製され；前記対照試料が、前記試料と同じソースからのものである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
１つ以上の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを測定することによって計測される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
１つ以上の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーのｃＤＮＡレベルを測定することによって計測される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
１つ以上の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーのタンパク質レベルを測定することによって計測される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記バイオマーカータンパク質と免疫特異的に結合する第１の抗体と前記試料内のタンパク質を接触させることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と前記第１の抗体と結合したバイオマーカータンパク質を接触させることであって、前記第２の抗体が、前記バイオマーカータンパク質と免疫特異的に結合し、前記第２の抗体が、前記第１の抗体と異なるバイオマーカータンパク質のエピトープと免疫特異的に結合する、前記接触させること；
（ｉｉ）前記タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び
（ｉｉｉ）前記第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいて前記バイオマーカータンパク質の量を測定すること、をさらに含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と前記第１の抗体と結合したバイオマーカータンパク質を接触させることであって、前記第２の抗体は、前記第１の抗体と免疫特異的に結合する、前記接触させること；
（ｉｉ）前記タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び
（ｉｉｉ）前記第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいて前記バイオマーカータンパク質の量を測定すること、をさらに含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療化合物が、サリドマイド、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療化合物が、レナリドミド、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療化合物が、ポマリドミド、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記治療化合物が、化合物Ａ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療化合物が、化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記固形腫瘍が、肉腫、細胞腫（上皮性腫瘍）、黒色腫、及びグリア芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記固形腫瘍が、脳腫瘍である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記固形腫瘍が、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記固形腫瘍が、肝臓癌である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記固形腫瘍が、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１０月１３日に出願された米国特許第６２／０６３，３４３号及び２０１４年１１月２６日に出願された米国特許第６２／０８５，１２７号に対する優先権の利益を主張し、それぞれの全体が参照として本明細書に組み込まれる。
（１．分野）
固形腫瘍の臨床的感度、及び免疫調節薬、例えば、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（「化合物Ａ」）による治療への対象の応答を予測するために用いられるバイオマーカーが、本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００２】
（２．背景）
（２．１  固形腫瘍）
固形腫瘍は、通常、嚢胞または液体部分を含有しない組織の異常な塊である。固形腫瘍は、良性または悪性である可能性がある。固形腫瘍は、血流外の解剖学的部位（例えば、白血病などの造血由来の癌とは対照的に）で成長し、栄養分などを成長している腫瘍塊に供給するために小血管及び毛細管の形成が必要である。固形腫瘍は、これらを形成する細胞の型に応じた名称がつけられる。固形腫瘍の非限定例は、肉腫、細胞腫（上皮性腫瘍）、黒色腫、及びグリア芽細胞腫である。例示的固形腫瘍としては、胆管癌（例えば、胆管細胞癌）、膀胱癌、乳腺癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、脳膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、グリア芽細胞腫；髄芽腫）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原生癌、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、膵癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（Ａ）、色素細胞腫、基底細胞腫（ＢＣＣ））及び軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫）が挙げられる。
【０００３】
（２．２  肝細胞癌（ＨＣＣ））
悪性肝細胞癌としても知られるＨＣＣは、肝臓の最も一般的な原発性悪性腫瘍であり、原発性肝臓腫瘍の原因の８０〜９０％を占めている。ＨＣＣは、世界で最も一般的で破壊的な悪性疾患の１つであり、世界で年間１百万人を越える人の死亡原因となっている（Ｐａｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．１９９９，４９，３３−６４；Ｂｒｕｉｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００４，５，２１５−２１９）。
【０００４】
ＨＣＣの発症の主なリスクファクターとしては、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルス感染及びアルコール性肝疾患が挙げられる（Ｒｕｓｔｇｉ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．１９８７，１６，５４５−５５１；Ｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．１９９９，１９，２７１−２８５；Ｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４，１２７，Ｓ５−Ｓ１６；Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ  ＆  Ｈｅｐａｔｏｌ．２００５，１７，４７７−４８３；Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００８，２３，Ｓ８７−Ｓ９１；ｄｅ  Ｏｌｉｖｅｒｉａ  Ａｎｄｒａｄｅ，Ｊ．Ｇｌｏｂ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００９，１，３３−３７）。ＨＣＣは、最も一般的にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染後の硬変肝で生じる（Ｌｉａｗ，Ｓｅｍｉｎ．Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．２００５，２５，４０−４７；Ｋｏｉｋｅ  Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２００５，３，１３２−１３５）。ＨＣＣの症例の約５０％が、ＨＢＶ感染と関係している（Ｌｉａｗ，Ｓｅｍｉｎ．Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．２００５，２５，４０−４７）。日本では、ＨＣＶ感染が、ＨＣＣの症例の７０％の原因となっている（Ｈａｓａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９０，１２：５８９−５９１；Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９，３４０，７４５−７５０）。ＨＣＣ罹患率は、近年、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の蔓延のために欧米諸国で増加している（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００２，３６，Ｓ７４−８３；Ｔｒｅｖｉｓａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９，１２９９−１３０５）。
【０００５】
ＨＣＣは、世界的に重大な疾患であり、特に疾患が進行している場合、十分に効果的な治療法がない。このため、ＨＣＣ治療を補助するためのバイオマーカー、及びＨＣＣ治療、例えば、化学療法に対するＨＣＣの対象の応答性を予測する方法が必要である。
【０００６】
（２．３  グリア芽細胞腫（ＧＢＭ））
グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）は、脳のアストロサイトまたは支持組織から生じる腫瘍である。グリア芽細胞腫は、一般に、脳の大脳半球にみられるが、脳または脊髄中のどこかに見つけることができる。これらの腫瘍は、細胞が急速に複製され、それらが血管の大きなネットワークによって支えられているため、通常、極めて悪性（癌性）である。グリア芽細胞腫は、通常、幾つかの細胞型を含有する。これらの腫瘍は、嚢胞状ミネラル、カルシウム沈着、血管、または混合グレードの細胞を含有することが一般的である。２つの型のグリア芽細胞腫がある。グリア芽細胞腫の第１の型は、原発性、すなわちデノボである。第１の型の腫瘍は、非常に攻撃的であり、急速に形成され、現れる傾向がある。グリア芽細胞腫の第２の型は、続発性である。これらの腫瘍は、成長歴が長く、いくぶん遅いが、攻撃的である。これらは、グレードの低い腫瘍として始まり、結局はグレードが高くなる可能性がある。グリア芽細胞腫の症状は、通常、脳中の圧力の増大によって引き起こされ、頭痛、吐き気、嘔吐、及び眠気が挙げられる。多くの腫瘍型と同様に、グリア芽細胞腫の正確な原因は、わかっていない。グリア芽細胞腫は、通常、多くの異なる型の細胞を含有し、いくつかの細胞は、ある特定の治療法によく反応する可能性があるが、他のものは、まったく作用しない可能性があり、このため、これらは、通常、治療することが困難であり、その治療には、通常、種々の手法の組み合わせが含まれる。
【０００７】
（２．４  セレブロン）
タンパク質セレブロン（ＣＲＢＮ）の少なくとも２つのアイソフォームが存在し、それぞれ、４４２及び４４１アミノ酸長であり、ＣＲＢＮは、植物からヒトに保存される。ヒトでは、ＣＲＢＮ遺伝子が、常染色体劣性非症候性精神遅滞（ＡＲＮＳＭＲ）の候補遺伝子として確認された。Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，６３：１９２７−１９３１を参照。ＣＲＢＮは、最初に、ラットの脳中のカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質（ＳＬＯ１）と相互作用されるＲＧＳを含有する新たなタンパク質として特徴付けられ、のちに、ＡＭＰＫ１及びＤＤＢ１を有する網膜中の電位依存性塩素チャネル（ＣＩＣ−２）と相互作用することが示された。Ｊｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，２００５，９４：１２１２−１２２４；Ｈｏｈｂｅｒｇｅｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，２００９，５８３：６３３−６３７；Ａｎｇｅｒｓ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４３：５９０−５９３を参照。ＤＤＢ１は、当初、損傷ＤＮＡ結合タンパク質２（ＤＤＢ２）と関係するヌクレオチド除去修復タンパク質として確認された。その欠陥作用のため、色素性乾皮症相補群Ｅ（ＸＰＥ）を有する患者で修復欠陥が生じる。ＤＤＢ１は、また、標的タンパク質のユビキチン化及びそれに続くプロテアソーム分解を媒介する多数の別個のＤＣＸ（ＤＤＢ１−ＣＵＬ４−Ｘ−ｂｏｘ）Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼ複合体の成分として機能すると思われる。ＣＲＢＮは、また、大脳皮質の疾患のための治療薬の開発の目標として確認された。ＷＯ２０１０／１３７５４７Ａ１を参照。
【０００８】
ＣＲＢＮは、最近、先天異常を引き起こすサリドマイドと結合する主要な分子標的として確認された。Ｉｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，３２７：１３４５−１３５０を参照。ＤＤＢ１が、ＣＲＢＮと相互作用することがわかり、このため、間接的にサリドマイドと関係していた。さらに、サリドマイドは、インビトロでＣＲＢＮの自己ユビキチン化を阻害することができ、これは、サリドマイドが、Ｅ３ユビキチン−リガーゼ阻害剤であることを示唆している（同上）。重要なことには、この作用は、野生型細胞中のサリドマイドによって阻害されたが、サリドマイド結合を阻止する変異されたＣＲＢＮ結合部位を有する細胞中では阻害されなかった（同上）。サリドマイド結合部位をＣＲＢＮ中の高度に保存されたＣ末端１０４アミノ酸領域にマップした（同上）。ＣＲＢＮ中の個々の点突然変異体であるＹ３８４Ａ及びＷ３８６Ａは、双方ともサリドマイド結合に欠陥があり、二重点突然変異体は、サリドマイド結合作用が最も低かった（同上）。ＣＲＢＮとサリドマイドの催奇作用の間の関連性が、ゼブラフィッシュ及びニワトリ胚の動物モデルで確認された（同上）。  
【０００９】
ＣＲＢＮ、ＣＲＢＮ  Ｅ３ユビキチン−リガーゼ複合体、またはＣＲＢＮの１つ以上の基質と結合するかどうかが、サリドマイドの有益な効果に必要であり、他の薬剤は、まだ確立されていない。サリドマイド及び他の薬剤標的とのこれらの相互作用を理解すると、有効性及び／または毒性の分子機序の定義が可能になり、薬剤の有効性及び毒性プロファイルが改善する可能性がある。
【００１０】
（２．５  化合物）
ＴＮＦ−αの異常な産生と関係する疾患を治療するのに安全にかつ効果的に用いることができる化合物を提供することを目的に、多くの試験が実施された。例えば、Ｍａｒｒｉｏｔｔ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，１（４）：１−８；Ｇ．Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９（１７）：３２３８−３２４０；及びＧ．Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１９９８，８：２６６９−２６７４を参照。いくつかの試験では、ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによってＴＮＦ−α産生を強力に阻害する能力のために選択される一群の化合物に集中した。Ｌ．Ｇ．Ｃｏｒｒａｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，１９９９，５８：（Ｓｕｐｐｌ  Ｉ）１１０７−１１１３。これらの化合物は、ＴＮＦ−αの強力な阻害を示しただけでなく、また、ＬＰＳ誘導性単球ＩＬ１β及びＩＬ１２産生の阻害を表した。ＬＰＳ誘導性ＩＬ６は、また、部分的とはいえ、かかる化合物によって阻害された。これらの化合物は、ＬＰＳ誘導性ＩＬ１０の強力な刺激物質である（同上）。
【００１１】
本明細書に提供される方法のための化合物としては、双方ともＧ．Ｗ．Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌによる米国特許第６，２８１，２３０号及び６，３１６，４７１号に記載された置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書に開示された他の特定の化合物は、米国特許第６，３９５，７５４号、第６，５５５，５５４号、第７，０９１，３５３号、米国特許公開第２００４／００２９８３２号、及び国際公開公報ＷＯ９８／５４１７０号に開示されたイソインドール−イミドのクラスに属し、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミドは、多発性骨髄腫、リンパ腫及び他の血液学的疾患、例えば、骨髄異形成症候群の患者で、顕著な応答を示した。Ｇａｌｕｓｔｉａｎ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２００９，１０：１２５−１３３を参照。これらの治療化合物は、広範囲の作用を示し、抗脈管形成特性、炎症性サイトカインの調節、Ｔ細胞の共刺激、ＮＫ細胞毒性の増加、直接的抗腫瘍作用及び幹細胞分化の調節が挙げられる。
【００１３】
例えば、サリドマイド及びレナリドミドは、新たに診断された患者、化学療法または移植に失敗した疾患が進行した患者、及び再発性または難治性の多発性骨髄腫の患者に対して多発性骨髄腫の治療の重要なオプションとして現れた。デキサメタゾンと組み合わせたレナリドミドが、以前に少なくとも１つの治療法を受けた多発性骨髄腫の患者の治療のために承認された。ポマリドミドは、また、デキサメタゾンと組み合わせて投与してよい。米国特許公開第２００４／００２９８３２Ａ１号は、多発性骨髄腫の治療を開示しており、その開示の全体が本明細書に組み入れられる。
【００１４】
本明細書に提供されるもう１つの化合物が、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（「化合物Ａ」）であり、以下の構造を有し、
【化１】
2017533727.tif 000003
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。
【００１５】
化合物Ａは、米国特許第７，６３５，７００号（その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたとおり、調製することができる。当該化合物は、また、本明細書の教示に基づいて当業者に明らかな他の方法に従って合成することができる。ある特定の実施形態では、化合物Ａが、２０１１年３月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／４５１，８０６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載された結晶形態中にある。いくつかの実施形態では、化合物Ａの塩酸塩が、本明細書に提供される方法に用いられる。化合物Ａを用いて、癌及び他の疾患を治療、予防及び／または管理する方法が、、２０１１年３月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／４５１，９９５号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００１６】
本明細書に提供されるさらにもう１つの化合物が、３−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ピペリジン−２，６−ジオン（化合物Ｂ）であり、以下の構造を有し、
【化２】
2017533727.tif 000004
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。
【００１７】
免疫調節化合物の作用を評価する従来の方法は、生細胞アッセイまたは長い臨床的エンドポイントを必要とする。これらの細胞試験は、扱いにくく、種々の刺激剤（例えば、リポ多糖または抗ＣＤ３抗体）を使用する必要があることが多い。間接的エンドポイント、例えば、サイトカイン産生が評価されるが、複数の経路により影響を受ける可能性がある。さらに、これらの化合物の臨床的有効性は、通常、少なくとも数ヶ月の治療が必要となる患者の応答でしか計測することができないため、正確に予測することができなかった。従来の方法の欠陥のために、免疫調節化合物の薬力学的作用を検出、定量化及び特徴付けするための効率的で感度がよく正確な方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【００１８】
（  ３．概要）
１つの態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００１９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、。
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２２】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２３】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが参照試料から得たバイオマーカーのレベルより高い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが参照試料から得たバイオマーカーのレベルより小さい場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２７】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２８】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの増加が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００２９】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの減少が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００３０】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。
【００３１】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ２Ｂ４、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤ３６、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＰＳ、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＩＰ１、ＨＪＵＲＰ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＨＰＳＥ、ＩＣＡＭ２、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＲＳ２、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＰＩＰＢ５、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＢＸＩＰ１、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＫ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＭＳ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰＸ２、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＢＴＢ３８、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１またはＺＮＦ６４４である。特定の実施形態では、上記で特定したバイオマーカーの２つ以上の任意の組み合わせが、また、意図されている。
【００３２】
本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＴＰ２Ｂ４、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＤ３６、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＨＩＰ１、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＰＳＥ、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＢＸＩＰ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＴＭＳ、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２及びＺＢＴＢ３８からなる群から選択される。
【００３３】
本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１ＤＨＰＳ、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＪＵＲＰ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＩＣＡＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＲＳ２、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＰＩＰＢ５、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＫ１、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＴＡＣＣ３、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＸ２、ＴＲＩＢ３、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４からなる群から選択される。
【００３４】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。
【００３５】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、１つだけのバイオマーカーのレベルが、測定される。本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、２、３、４、５またはそれ以上のバイオマーカーのレベルが、測定される。
【００３６】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、参照が、対象に治療化合物を投与する前に対象から得た対照試料を用いることによって調製され、対照試料は、試料と同じソースからのものである。本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、参照が、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を用いることによって調製され、対照試料は、試料と同じソースからのものである。
【００３７】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを測定することによって計測される。
【００３８】
本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーのｃＤＮＡレベルを測定することによって計測される。
【００３９】
本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定することによって計測される。
【００４０】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、バイオマーカータンパク質と免疫特異的に結合する第１の抗体と試料内のタンパク質を接触させることを含む。
【００４１】
１つの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、バイオマーカータンパク質と免疫特異的に結合し、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と異なるバイオマーカータンパク質のエピトープと免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）バイオマーカータンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することを含む。
【００４２】
別の実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）第１の抗体と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することを含む。
【００４３】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。１つの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。別の実施形態では、治療化合物が、レナリドミド、またはこれらの立体異性体、またはこれらの製剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。さらなる別の実施形態では、治療化合物が、ポマリドミド、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。さらなる別の実施形態では、治療化合物が、化合物Ａ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。さらなる別の実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。
【００４４】
また、本明細書で提供されるのは、厳格な条件下で、バイオマーカーの１つ以上のポリヌクレオチドでハイブリダイズすることによって、試料中の２つ以上のバイオマーカーのレベルを測定するためのプローブの配列であって、バイオマーカーは、それぞれ独立して、表１及び／または表２で特定されたバイオマーカーから選択され、バイオマーカーのレベルは、治療化合物による固形腫瘍の治療のための対象を選択するため；治療に対する対象の応答性を予測またはモニターするため；または治療による対象のコンプライアンスをモニターするために用いられる。
【００４５】
本明細書で提供されるのは、試厳格な条件下で、バイオマーカーの１つ以上のｍＲＮＡでハイブリダイズすることによって、試料中の２つ以上のバイオマーカーのレベルを測定するためのプローブの配列であって、バイオマーカーは、それぞれ独立して、表１及び／または表２で特定されたバイオマーカーから選択され、バイオマーカーのレベルは、治療化合物による固形腫瘍の治療のための対象を選択するため；治療に対する対象の応答性を予測またはモニターするため；または治療による対象のコンプライアンスをモニターするために用いられる。
【００４６】
本明細書で提供されるのは、試料中の２つ以上のバイオマーカーのレベルを測定するための抗体の配列であって、バイオマーカーは、それぞれ独立して、表１及び／または表２で特定されたバイオマーカーから選択され、バイオマーカーのレベルは、治療化合物による固形腫瘍の治療のための対象を選択するため；治療に対する対象の応答性を予測またはモニターするため；または治療による対象のコンプライアンスをモニターするために用いられる。
【００４７】
本明細書で提供されるのは、２つ以上のバイオマーカーを含む単離されたバイオマーカーのパネルであって、それぞれが、独立して、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＦＰ１９８から選択される。
【００４８】
２つ以上のバイオマーカーを含む単離されたバイオマーカーのパネルが、本明細書に提供され、それぞれが、独立して、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ２Ｂ４、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤ３６、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＰＳ、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＩＰ１、ＨＪＵＲＰ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＨＰＳＥ、ＩＣＡＭ２、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＲＳ２、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＰＩＰＢ５、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＢＸＩＰ１、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＫ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＭＳ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰＸ２、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＢＴＢ３８、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肉腫、細胞腫（上皮性腫瘍）、黒色腫、及びグリア芽細胞腫である。例示的固形腫瘍としては、胆管癌（例えば、胆管細胞癌）、膀胱癌、乳腺癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、脳膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞膠腫、乏突起膠腫、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）；髄芽腫）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原生癌、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、膵癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（Ａ）、色素細胞腫、基底細胞腫（ＢＣＣ））及び軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肝臓癌である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。他の実施形態では、固形腫瘍が、脳腫瘍である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【００５０】
本明細書で提供されるのは、対象からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するためのキットであって、バイオマーカーが、表１及び／または表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５１】
（４．詳細説明）
本明細書に提供される方法、配列、プローブ、及びキットは、部分的に、生体試料中のある特定の分子（例えば、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、またはタンパク質）のレベルの変化、例えば、レベルの増加及び／またはレベルの減少が、治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体への固形腫瘍を有する、または有する疑いのある対象の応答性を予測するためにバイオマーカーとして用いることができるという発見に基づいている。
【００５２】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法が、固形腫瘍を有するまたは有する疑いのある対象からの生体試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルとバイオマーカーの参照レベルまたは対照のレベルの比較に基づいている。バイオマーカーレベルは、例えば、治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体への対象の応答性の尤度を測定、または予測するために用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
（４．１  図面の簡単な説明）
【図１】図１Ａ〜Ｃは、２つの細胞株、Ｆｏｃｕｓ及びＨＡＫ−１ＡＪ中のプロテオミクス試験での相対的タンパク質存在量を示す。図１Ａは、Ｆｏｃｕｓ細胞を用いたプロテオミクス試験での相対的タンパク質存在量を示す。図１Ｂは、ＨＡＫ−１ＡＪを用いたプロテオミクス試験での相対的タンパク質存在量を示す。図１Ｃは、Ｆｏｃｕｓ及びＨＡＫ−１ＡＪ細胞株の双方中の化合物Ａで処理の２４時間後の一般的に特異的に豊富なタンパク質を示す。
【００５４】
【図２】図２Ａ〜Ｂは、ＨＣＣ細胞株（Ｆｏｃｕｓ）を用いたプロテオミクス試験の結果を示す。図２Ａは、対照プレート、及び数回にわたって化合物Ａで処理した３Ｄ  Ｆｏｃｕｓ細胞中のプロテオミクス調製物（樹立）中のＣＲＢＮ及びＺＦＰ９１レベルを示す。図２Ｂは、対照プレートのコロニー数及び総コロニー面積を示す。
【００５５】
【図３】図３Ａ〜Ｂは、ＨＣＣ細胞株（ＪＨＨ４）を用いたプロテオミクス試験の結果を示す。図３Ａは、対照プレート、及び数回にわたって化合物Ａで処理した３Ｄ  ＪＨＨ４細胞中のプロテオミクス調製物（樹立）中のＣＲＢＮ及びＺＦＰ９１レベルを示す。図３Ｂは、対照プレートのコロニー数及び総コロニー面積を示す。
【００５６】
【図４】図４Ａ〜Ｄは、ＨＣＣ細胞株（Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４）を用いたウェスタンブロット解析の結果を示す。図４Ａは、ＺＦＰ９１のレベルがＦｏｃｕｓ細胞中の化合物Ａまたは化合物Ｂによる処理に応答して減少することを示す。図４Ｂは、ＺＦＰ９１のレベルが、Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞株中の化合物Ａによる処理に応答して減少し、ＣＲＢＮのレベルが、Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞株中の化合物Ａによる処理に応答して増加することを示す。図４Ｃは、ＺＦＰ９１分解が、種々の期間にわたって、Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞中の種々の用量の化合物Ａによって誘発されることを示す。図４Ｄは、ＺＦＰ９１がｓｉＲＮＡを用いた化合物Ａ処理に応答して分解される確証を示す。
【００５７】
【図５】図５Ａ〜Ｄは、ＺＦＰ９１での化合物治療の結果を示す。図５Ａは、ウェスタンブロット解析を用いて、ＭＧ１３２及びＭＬＮが、ＨＣＣ細胞株中の化合物Ａ処理に応答して、ＺＦＰ９１のレベルの減少をブロックすることを示す。図５Ｂは、化合物Ａが、プロテアソーム媒介分解によってＺＦＰ９１分解を促進することを示す。図５Ｃ〜Ｄは、ＣＲＢＮのノックダウンが、ＺＦＰ９１タンパク質レベルへの治療化合物の作用を逆転させることを示す。
【００５８】
【図６】図６Ａ〜Ｂは、Ｈｅｐ３Ｂ細胞中の化合物治療の結果を示す。図６Ａは、ＺＦＰ９１が、Ｈｅｐ３Ｂ細胞株中のＣＲＢＮ依存経路中の治療化合物に応答して、下方制御されることを示す。図６Ｂは、Ｈｅｐ３Ｂ細胞が化合物Ｂに感受性であるが、化合物Ａに感受性でないことを示す。
【００５９】
【図７】図７Ａ〜Ｂは、ＺＦＰ９１での化合物Ａ処理の結果を示す。図７Ａは、ＺＦＰ９１が、Ｕ８７及びＳＮＢ１９細胞中のＣＲＢＮ依存経路中の化合物Ａまたはレナリドミドによる処理に応答して下方制御されることを示す。図７Ｂは、化合物Ａが、Ｕ８７腫瘍成長を阻害することを示し、免疫染色アッセイの結果は、化合物Ａが、Ｕ８７異種移植組織中のＺＦＰ９１を分解することを示している。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
（４．２  定義）
用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭ、または疾患と関係した１つ以上の症状を軽減することまたは阻害すること；または疾患自体の原因（複数可）を軽減することまたは除去することを意味する。
【００６１】
本明細書に用いる場合、「固形腫瘍」は、組織の異常な塊を意味する。固形腫瘍は、良性または悪性である可能性がある。固形腫瘍は、血流外の解剖学的部位（例えば、白血病などの造血由来の癌とは対照的に）で成長し、栄養分などを成長している腫瘍塊に供給するために小血管及び毛細管の形成が必要である。固形腫瘍は、これらを形成する細胞の型のために名付けられている。固形腫瘍の非限定例は、肉腫、細胞腫（上皮性腫瘍）、黒色腫、及びグリア芽細胞腫である。例示的固形腫瘍としては、胆管癌（例えば、胆管細胞癌）、膀胱癌、乳腺癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、脳膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、グリア芽細胞腫；髄芽腫）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原生癌、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、膵癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（Ａ）、色素細胞腫、基底細胞腫（ＢＣＣ））及び軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語、化合物の「治療有効量」は、投与される場合、治療される疾患、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの１つ以上の症状の発現を阻止する、または、ある程度軽減するのに十分である化合物の量を意味する。当該用語は、また、研究者、獣医師、医師、または臨床医によって求められる生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すのに十分である化合物の量を意味する。さらに、化合物の治療有効量は、疾患、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療または管理で治療上の利益を提供する単独の治療薬の量、または他の治療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。当該用語は、治療法全体を改善する、疾患、例えば、ＨＣＣもしくはＧＢＭの症状もしくは原因を減少させる、もしくは回避する、または別の治療薬の治療上の有効性を向上させる量を包含する。
【００６３】
用語「レベル」は、バイオマーカー分子の量、蓄積、または割合を意味する。レベルは、例えば、遺伝子によってコードされたメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の合成の量もしくは割合、遺伝子によってコードされたポリペプチドまたはタンパク質の合成の量もしくは割合、または、細胞もしくは生物学的液体中に蓄積された生物学的分子の合成の量もしくは割合によって示すことができる。用語「レベル」は、定常状態または非定常状態条件下で測定される、試料中の分子の絶対的量または分子の相対的量を意味する。
【００６４】
用語「応答性」または「応答する」は、治療に関連して用いられる場合、治療される疾患、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの症状を弱める、または減らす治療の有効性の程度を意味する。例えば、用語「応答性の増加」は、細胞または対象の治療を意味するに関連して用いられる場合、当該技術分野で知られる任意の方法を用いて計測されるときに、疾患の症状を弱める、または減らす有効性の増加を意味する。ある特定の実施形態では、有効性の増加が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％である。
【００６５】
本明細書に用いる場合、用語「効果的な対象応答」、「効果的な患者応答」、または「効果的な患者腫瘍応答」は、患者への治療効果の全ての増加を意味する。「効果的な患者の腫瘍応答」は、腫瘍の進行の割合が、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少とすることができる。「効果的な患者の腫瘍応答」は、癌の身体的症状が、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少とすることができる。「効果的な患者の腫瘍応答」は、腫瘍のサイズが、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少とすることができる。「効果的な患者の腫瘍応答」は、癌の身体的症状または腫瘍サイズが、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％減少とすることができる。「効果的な患者の腫瘍応答」は、また、患者の応答が、任意の好適な手段、例えば、遺伝子発現、細胞カウント、アッセイ結果などによって計測されるとおり、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、またはこれ以上の増加とすることができる。
【００６６】
尤度用語「尤度」は、事象の確率の増加を意味する。用語「尤度」は、疾患、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療への対象の応答の有効性に関連して用いられる場合、疾患の症状を弱める、または減らす確率の増加を意図する。
【００６７】
用語「予測する」は、一般に、あらかじめ決定する、または見分けることを意味する。疾患（例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭ）の治療の有効性を「予測する」ために用いられる場合、例えば、用語「予測する」は、治療の結果の尤度を、治療が始まる前、または治療期間実質的に進む前に、最初に決定することができることを意味することができる。
【００６８】
用語「ポリペプチド」、「タンパク質」、または「ペプチド」は、本明細書に用いる場合、交換可能で、１つ以上のペプチド結合（複数可）により結合された連続配列中の２つ以上のアミノ酸のポリマーを意味する。当該用語は、タンパク質、タンパク質フラグメント、タンパク質類似体、オリゴペプチド、及びペプチドを包含する。ポリペプチド、タンパク質、またはペプチドのアミノ酸は、自然アミノ酸または合成アミノ酸（例えば、自然アミノ酸のミミック）とすることができる。ポリペプチド、タンパク質、またはペプチドは、合成的に生成する、または生体試料から精製することができる。ポリペプチド、タンパク質、もしくはペプチドは、また、改変されたポリペプチド、タンパク質、及びペプチド、例えば、グリコペプチド、糖タンパク質、もしくはグリコペプチド；またはリポポリペプチド、リポタンパク質、もしくはリポペプチドを包含する。
【００６９】
用語「抗体」は、エピトープ（例えば、抗原）を特異的に結合するポリペプチドを意味する。用語「抗体」は、最も広い意味で本明細書に用いられ、抗原（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び他のフラグメント）、単鎖抗体、二重特異性抗体、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二特異性抗体、及びヒト化抗体と特異的に結合する能力を保持する完全集合抗体、抗体フラグメントを含む。用語「抗体」は、また、ポリクローナル及びモノクローナル抗体の双方を含む。
【００７０】
用語「発現した」または「発現」は、遺伝子の２つの核酸鎖の１つの領域に少なくとも部分的に相補的なＲＮＡ核酸分子、例えば、ｍＲＮＡを与える遺伝子からの転写を意味する。用語「発現した」または「発現」は、本明細書に用いる場合、タンパク質、ポリペプチドまたはこれらの一部を与えるＲＮＡ分子からの翻訳も意味する。
【００７１】
生物学的マーカーまたは「バイオマーカー」は、その検出が特定の生物学的状態、例えば、癌の存在を示す物質である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーを個々に測定することができる、または別々のバイオマーカーを同時に計測することができる。
【００７２】
「バイオマーカー」は、疾患のリスクもしくは進行、または疾患の所与の治療への感受性と相関関係にある可能性があるｍＲＮＡ発現のレベルの変化を示すことができる。バイオマーカーは、核酸、例えば、ｍＲＮＡまたはｃＤＮＡである。
【００７３】
「バイオマーカー」は、リスク、治療への感受性、または疾患の進行と相関関係にある可能性があるポリペプチドまたはタンパク質発現のレベルの変化を示すことができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ポリペプチドもしくはタンパク質、またはこれらのフラグメントとすることができる。特定のタンパク質の相対レベルは、当該技術分野で知られる方法によって測定することができる。例えば、抗体ベースの方法、例えば、イムノブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、または他の方法を用いることができる。
【００７４】
「上方制御され」ているｍＲＮＡは、一般に、所定の治療または条件で、増加する。「下方制御され」ているｍＲＮＡは、一般に、所与の治療または条件に応答したｍＲＮＡの発現のレベルの減少を意味する。いくつかの状況では、ｍＲＮＡレベルは、所定の治療または条件で変化しないままとすることができる。患者試料からのｍＲＮＡは、薬剤で治療した場合、非治療対照と比べて「上方制御」することができる。この上方制御では、例えば、比較的対照ｍＲＮＡレベルの約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１，０００％、１，５００％、２，０００％、２，５００％、３，００％、３，５００％、４，０００％、４，５００％、５，０００％またはこれ以上の増加とすることができる。あるいは、ある特定の化合物または他の薬剤の投与に応答して、「下方制御される」、または低レベルで発現され得る。下方制御されたｍＲＮＡでは、例えば、比較的対照ｍＲＮＡレベルの約９９％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、３％、１％以下のレベルで、存在し得る。
【００７５】
同様に、患者試料からのポリペプチドまたはタンパク質バイオマーカーのレベルは、薬剤で治療した場合、非治療対照と比べて増加させることができる。この増加では、比較的対照タンパク質レベルの約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、７００％、１，０００％、１，５００％、２，０００％、２，５００％、３，０００％、３，５００％、４，０００％、４，５００％、５，０００％またはこれ以上とすることができる。あるいは、ある特定の化合物または他の薬剤の投与に応答して、タンパク質バイオマーカーのレベルを減少させることができる。この減少では、例えば、比較的対照タンパク質レベルの約９９％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、３％、１％またはこれより小さいレベルで、存在させることができる。
【００７６】
用語「測定すること（ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）」、「計測すること（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ）」、「評価すること（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）」、「評価すること（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」及び「アッセイすること（ａｓｓａｙｉｎｇ）」は、要素が存在するか否かを測定することを含み、測定の形態を意味するように本明細書に交換可能で用いられる。測定は、定量的及び／または定性的測定値とすることができる。「その存在を評価すること（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」は、存在するものの量を測定すること、ならびにそれが存在するか否かを測定することを含むことができる。
【００７７】
用語「核酸」及び「ポリヌクレオチド」は、ヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、または化合物のポリマーを意味するように本明細書に交換可能で用いられ、２つの自然核酸に類似した配列特異的法で、例えば、ワトソン−クリック塩基対相互作用に関与することで、自然核酸とハイブリダイズすることができる。ポリヌクレオチド配列の文脈で本明細書に用いる場合、用語「塩基（ｂａｓｅｓ）」（または「塩基（ｂａｓｅ」）は、「ヌクレオチド（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）」（または「ヌクレオチド（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）」）、すなわち、ポリヌクレオチドのモノマーサブユニットと同義である。用語「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」は、公知のプリン及びピリミジン塩基だけでなく、改変された他の複素環式塩基も含有する部分を含むことを意図する。かかる改変としては、メチル化プリンまたはピリミジン、アシル化プリンまたはピリミジン、アルキル化リボースまたは他の複素環が挙げられる。さらに、用語「ヌクレオシド」及び「ヌクレオチド」は、従来のリボース及びデオキシリボース糖だけでなく、他の糖も含有する部分を含む。改変されたヌクレオシドまたはヌクレオチドは、また、糖部分上の改変を含み、例えば、１つ以上のヒドロキシル基が、ハロゲン原子または脂肪族基で置換されている、またはエーテル、アミンなどとして官能基化されている。用語「核酸」または「ポリヌクレオチド」の「類似体」は、類似構造または他の同様な用語を有する模倣物、誘導体であると文献で認識される構造的特徴を有する分子を意味し、例えば、非自然ヌクレオチドを組み入れているポリヌクレオチド、ヌクレオチド模倣物、例えば、２’−修飾ヌクレオシド、ペプチド核酸、オリゴマーヌクレオシドホスホネート、及び置換基、例えば、保護基または結合部分を付加した任意のポリヌクレオチドが挙げられる。
【００７８】
用語「相補的」は、ポリヌクレオチドの配列に基づいたポリヌクレオチド間の特定の結合を意味する。本明細書に用いる場合、第１のポリヌクレオチド及び第２のポリヌクレオチドは、厳格な条件下でハイブリダイゼーションアッセイで互いに結合する場合、例えば、ハイブリダイゼーションアッセイでシグナルの所与のレベルまたは検出可能レベルを生じる場合、相補的である。ポリヌクレオチドの一部は、小さな領域（例えば、約３未満の塩基）のミスマッチ、挿入、または欠失配列が存在している可能性があるが、例えば、ＡがＴ（またはＵ）と対になり、ＧがＣと対になるという従来の塩基対ルールに従う場合、互いに相補的である。
【００７９】
用語「配列同一性」または「同一性」は、２つの核酸配列の文脈で、特定の比較ウインドウにわたって対応が最大となるようにアラインした場合、２つの配列中の残基が同じものであることを意味し、付加、欠失及び置換を考慮に入れることができる。
【００８０】
用語「実質的同一性」または「相同性の」は、その種々の文法形式で、ポリヌクレオチドの文脈で、一般に、ポリヌクレオチドが、所望の同一性、例えば、参照配列と比べて少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％及び少なくとも９５％配列同一性を有する配列を含むことを意味する。ヌクレオチド配列が実質的に同一であることを示すもう１つのものは、２つの分子が、厳格な条件下で互いにハイブリダイズされることである。
【００８１】
本明細書に用いる場合、用語「結合された」は、直接または間接結合を示すように本明細書で用いることができる。化学的構造の文脈では、「結合された（ｂｏｕｎｄ）」（または「結合された（ｂｏｎｄｅｄ）」）は、２つの部分を直接的に結合する、または２つの部分を間接的に結合する（例えば、結合基または分子の他の介在部分を介した）化学的結合の存在を意味してよい。化学的結合は、共有結合、イオン結合、配位複合体、水素結合、ファンデルワールス相互作用、または疎水性スタッキングとしてよい、または複数の型の化学的結合の特性を示してよい。ある特定の例では、「結合された」は、結合が直接的である実施形態を含み、また、結合が間接的である実施形態を含む。
【００８２】
用語「単離された」及び「精製された」は、物質（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）の単離を意味し、その結果、当該物質は、それが存在する試料のかなりの部分を含む、すなわち、当該物質は、通常、その自然または未単離状態でみられるより多い。通常、試料のかなりの部分とは、例えば、試料の約１％より多い、約２％より多い、約５％より多い、約１０％より多い、約２０％より多い、約５０％より多い、またはこれ以上を含み、通常、最大約９０％〜１００％を含む。例えば、単離されたｍＲＮＡの試料は、通常、少なくとも計約１％のｍＲＮＡを含むことができる。ポリヌクレオチドを精製する技術が、当該技術分野でよく知られており、例えば、ゲル電気泳動、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、流動選別、及び密度に応じた沈降を含む。
【００８３】
用語「生体試料」は、本明細書に用いる場合、生物学的対象から得た試料を意味する、インビボまたはインサイチューで得られ、到達され、または回収される生物学的組織または液体の試料を含む。生体試料は、また、前癌細胞または癌細胞または組織を含有する生物学的対象の領域からの試料を含む。かかる試料は、哺乳動物から単離された臓器、組織、画分及び細胞とすることができるが、これらに限定されない。例示的生物学的試料としては、細胞溶解物、細胞培養、細胞株、組織、口腔組織、消化管組織、臓器、細胞小器官、生物学的液体、血液試料、尿試料、皮膚試料、などが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、生物学的試料としては、全血、一部精製された血液、ＰＢＭＣ、組織生検などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
用語「分析物」は、本明細書に用いる場合、試料の周知または未周知成分を意味する。
【００８５】
用語「捕捉剤」は、本明細書に用いる場合、薬剤が均質な混合物からのｍＲＮＡまたはタンパク質を結合し、濃縮するのを可能にするのに十分である相互作用によってｍＲＮＡまたはタンパク質を結合する薬剤を意味する。
【００８６】
用語「プローブ」は、本明細書に用いる場合、特定の標的ｍＲＮＡバイオマーカー配列に関する捕捉剤を意味する。したがって、プローブセットの各プローブが、それぞれの標的ｍＲＮＡバイオマーカーを有する。プローブ／標的ｍＲＮＡ二本鎖は、プローブをその標的ｍＲＮＡバイオマーカーにハイブリダイズすることによって形成される構造である。
【００８７】
用語「核酸プローブ」または「オリゴヌクレオチドプローブ」は、相補的配列の標的核酸、例えば、本明細書に提供されるｍＲＮＡバイオマーカーと結合できる核酸を意味するが、１つ以上の型の化学的結合は、通常、相補的塩基対、通常、水素結合形成によるものである。本明細書に用いる場合、プローブが、自然（例えば、Ａ、Ｇ、Ｃ、またはＴ）または修飾塩基（７−デアザグアノシン、イノシンなど）を含んでよい。さらに、プローブ中の塩基は、ハイブリダイゼーションを妨げない限り、リン酸ジエステル結合以外の結合によって結合させてよい。プローブは、ハイブリダイゼーション条件の厳格さに応じて、プローブ配列と完全相補性を欠く標的配列を結合する可能性があると当業者によって理解されよう。プローブは、好ましくは、同位体、例えば、発色団、発光原子団、色素体で直接に標識され、またはストレプトアビジン複合体がのちに結合する可能性があるビオチンで間接的に標識されている。プローブは、プローブの存在または非存在をアッセイすることによって、標的とする標的ｍＲＮＡバイオマーカーの存在または非存在を検出することができる。
【００８８】
用語「厳格なアッセイ条件」は、アッセイで、所望のレベルの特異性をもたらすのに十分な相補性の核酸の結合対、例えば、プローブ及び標的ｍＲＮＡを生成するのに適合するが、一般に、所望の特異性をもたらすのに不十分な相補性の結合メンバー間の結合対の形成に適合しない条件を意味する。用語「厳格なアッセイ条件」は、一般に、ハイブリダイゼーション及び洗浄条件の組み合わせを意味する。
【００８９】
核酸に関連した「標識」または「検出可能部分」は、核酸と結合した場合、例えば、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的手段によって核酸を検出可能にする組成物を意味する。例示的標識としては、放射性同位元素、磁気ビーズ、金属ビーズ、コロイド粒子、蛍光色素、酵素、ビオチン、ジゴキシゲニン、及びハプテンなどを含むが、これらに限定されない。「標識された核酸またはオリゴヌクレオチドプローブ」は、一般に、標識にリンカーまたは化学的結合により共有結合されており、または、イオン結合、ファンデルワールス力、静電引力、疎水性相互作用、または水素結合により非共有結合されており、この結果、核酸またはプローブと結合した標識の存在を検出することによって核酸またはプローブの存在を検出することができるものである。
【００９０】
用語「ポリメラーゼ鎖反応」または「ＰＣＲ」は、本明細書に用いる場合、一般に、少量の核酸、ＲＮＡ及び／またはＤＮＡが、例えば、Ｍｕｌｌｉｓの米国特許第４，６８３，１９５号に記載されたとおり、増幅される手順を意味する。一般に、対象の領域の端からのまたは超えた配列情報はオリゴヌクレオチドプライマーを設計することができるように利用可能であることが必要である；これらのプライマーは、増幅される鋳型の逆鎖と配列が同一または類似している。２つのプライマーの５′末端ヌクレオチドは、増幅される物質の末端と一致してよい。特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡからの特定のＤＮＡ配列、及び全細胞ＲＮＡ、バクテリオファージまたはプラスミド配列などから転写されるｃＤＮＡを増幅するためにＰＣＲを用いることができる。一般に、Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．，５１：２６３（１９８７）；Ｅｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照。
【００９１】
用語「サイクル数」または「ＣＴ」は、ＰＣＲ方法に関連して本明細書に用いられる場合、蛍光レベルが所定の設定された閾値レベルを越えるＰＣＲサイクル数を意味する。ＣＴ測定は、例えば、オリジナル試料中のｍＲＮＡのレベルに近づけるために用いることができる。ＣＴ測定は、１つの核酸のＣＴが別の核酸のＣＴから減算される場合、「ｄＣＴ」または「ＣＴの差」スコアの用語で用いられることが多い。
【００９２】
用語「約」または「およそ」は、当業者によって測定されるとおり、特定の値の許容可能な誤差を意味し、当該値がどのように計測、または測定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」が、１、２、３、または４標準偏差内を意味する。特定の実施形態では、用語「約」または「およそ」が、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％内を意味する。
【００９３】
本明細書に提供される実施形態の実施では、特に指示がない限り、当業者の技術内である分子生物学、微生物学、及び免疫学の従来の技術が用いられる。かかる技術は、文献に十分に説明されている。参考のために特に好適なテキストの例としては、以下が挙げられる：Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｄ  ｅｄ．），１９８９；Ｇｌｏｖｅｒ，ｅｄ．ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，１９８５；Ｇａｉｔ，ｅｄ．，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４；Ｈａｍｅｓ＆Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，１９８４；Ｈａｍｅｓ  ＆．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ，１９８４；Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，１９８６；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６；Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）；Ｓｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（２ｄ  ｅｄ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．），１９８７；及びＷｅｉｒ  ａｎｄ  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ−ＩＶ，１９８６。
【００９４】
（４．３  バイオマーカー）
生物学的マーカーまたは「バイオマーカー」は、その変化及び／または検出が、所定の治療、例えば、治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療に対して、疾患、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭへの応答性などの特定の生物学的状態を示す物質である。
【００９５】
本出願は、例えば、実施例のプロテオミクス試験に示したとおり、ある特定のタンパク質のレベルが、治療化合物に応答して変化するという発見に部分的に基づいている。例えば、示したとおり、化合物Ａ処理に応答して上方制御されたある特定のタンパク質としては、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧが挙げられ、化合物Ａ処理に応答して下方制御されたある特定のタンパク質としては、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８が挙げられる。このため、いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。
【００９６】
本明細書に提供される他のバイオマーカーとしては、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ２Ｂ４、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤ３６、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＰＳ、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＩＰ１、ＨＪＵＲＰ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＨＰＳＥ、ＩＣＡＭ２、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＲＳ２、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＰＩＰＢ５、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＢＸＩＰ１、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＫ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＭＳ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰＸ２、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＢＴＢ３８、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１またはＺＮＦ６４４、またはこれらの組み合わせから選択されるタンパク質が挙げられる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＴＰ２Ｂ４、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＤ３６、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＨＩＰ１、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＰＳＥ、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＢＸＩＰ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＴＭＳ、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２及びＺＢＴＢ３８、またはこれらの組み合わせから選択されるタンパク質である。
【００９８】
他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１ＤＨＰＳ、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＪＵＲＰ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＩＣＡＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＲＳ２、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＰＩＰＢ５、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＫ１、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＴＡＣＣ３、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＸ２、ＴＲＩＢ３、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４、またはこれらの組み合わせから選択されるタンパク質である。
【００９９】
１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＬＯＸ５である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＭＰＤ３である。もう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＮＸＡ４である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＮＸＡ６である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＲＨＧＡＰ１９である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＳＮＳである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＳＰＭである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＴＰ２Ｂ４である。別の実施形態では、バイオマーカーが、Ｂ４ＧＡＬＴ３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＢＡＮＫ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＢＣＤＩＮ３Ｄである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＢＬＺＦ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＢＭＦである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＢＳＴ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、Ｃ１０ｏｒｆ７６である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、Ｃ１９ｏｒｆ６６である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＡ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＡ８である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＡＭＳＡＰ３である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＣＤＣ６９である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＣＮＢ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＤ３６である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＤＣ７である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＤＣＡ３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＥＮＰＦである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＬＮ３である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＮＮ３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＯＲＯ１Ｂである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＰＮＥ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＳＮＫ１Ａ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＳＲＰ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＴＮＮＤ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＴＳＨである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＤＡＰＫ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＤＤＸ５８である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＤＨＰＳである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＤＨＸ５８である。もう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＤＬＧ２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＤＬＧＡＰ５である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＤＯＫ３である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＤＴＸ３Ｌである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＥＣＴ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＥＦＣＡＢ４Ｂである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＥＨＭＴ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＥＨＭＴ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＥＩＦ２ＡＫ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＥＰＢ４１Ｌ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＥＰＣＡＭである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＥＳＲＰ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＥＴＶ６である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＥＸＴＬ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、Ｆ１３Ａ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＦＡＭ１９５Ａである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＦＡＭ６５Ｂである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＦＢＲＳＬ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＦＣＧＲ２Ｂである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＦＥＳである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＦＨＯＤ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＦＩＧＮＬ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＦＭＮＬ３である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＧＢＰ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＧＭＦＧである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＧＭＰＲである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＧＰＴ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＧＲＡＭＤ１Ａである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＧＲＡＭＤ１Ｂである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＧＲＰＥＬ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＨＩＰ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＨＪＵＲＰである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＨＬＡ−Ｂである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＨＬＡ−ＤＭＡである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＨＭＣＥＳである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＨＭＭＲである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＨＯＸＣ４である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＨＰＳＥである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＣＡＭ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＩＤ３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＦＩ３５である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＦＩＨ１である。もう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＦＩＴ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＦＩＴ３である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＦＩＴ５である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＩＦＩＴＭ２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＫＺＦ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＫＺＦ３である。もう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＬ４Ｉ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＲＦ７である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＲＦ９である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＩＲＳ２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＳＧ１５である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＩＳＧ２０である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＩＴＧＢ７である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＪＡＫ３である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＫＩＦ１８Ｂである。もう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＫＩＦ２２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＫＩＦ２Ｃである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＬＡＰ３である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＬＧＡＬＳ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＬＧＡＬＳ３ＢＰである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＬＩＭＤ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＬＩＰＧである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＬＰＸＮである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＭＡＮ２Ａ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＡＲＣＫＳである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＭＦＩ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＭＧＡＲＰである。もう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＭＩＮＡである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＭＩＳ１８ＢＰ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＭＯＶ１０である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＰＰ７である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＭＵＣ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＭＸ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＸ２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＭＹＯ１Ｇである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＮＣＦ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＮＥＩＬ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＮＦＫＢＩＤである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＮＭＥ３である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＮＭＩである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＮＰＩＰＢ５である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＮＴ５Ｃ３Ａである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＯＡＳ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＯＡＳ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＯＡＳ３である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＯＭＡ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＯＲＣ６である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ１４である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ９である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＶＢである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＢＫである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＢＸＩＰ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＤＥ６Ｄである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＫＭＹＴ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＬＤ４である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＬＥＫＨＯ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＬＫ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＬＳＣＲ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＬＸＮＢ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＯＤＸＬである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＯＤＸＬ２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＯＬＥ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＯＭＰである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＰＦＩＢＰ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＲＤＭ１５である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＲＮＰである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＴＡＦＲである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＴＭＳである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＴＴＧ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＰＹＲＯＸＤ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＱＰＲＴである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＲＡＢ１３である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＲＡＳＡ４Ｂである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＲＡＳＳＦ６である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＲＣＮ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＲＧＣＣである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＲＧＳ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＲＧＳ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＲＮＦ２１３である。別の実施形態では、バイオマーカーが、Ｓ１００Ａ１３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＡＭＤ９Ｌである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＡＭＨＤ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＳＥＣ１４Ｌ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＥＲＰＩＮＨ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＧＯＬ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＳＧＯＬ２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＬＣＯ３Ａ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＬＣＯ４Ａ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＳＬＦＮ１１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＬＦＮ１３である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＬＦＮ５である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＳＰ１１０である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＰ１４０である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＰＮである。もう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＰＲである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＴＡＰ１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＳＴＡＴ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＳＴＡＴ２である。いくつかの実施形態では、バイ
オマーカーが、ＴＡＣＣ３である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＡＰ１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＴＡＸ１ＢＰ３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＨＥＭＩＳ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＨＴＰＡである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＴＩＭＭ８Ｂである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＮＦＳＦ８である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＴＯＰ２Ａである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＰ５３Ｉ３である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＰＸ２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＴＲＥＸ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＲＩＢ３である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＲＩＭ２２である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＴＴＣ３９Ｃである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＴＸＮＩＰである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＵＢＡ７である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＵＢＥ２Ｌ６である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＵＳＰ４１である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＶＣＬである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＶＮＮ２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＺである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＷＳＢ１である。もう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＷＷＣ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＺＢＴＢ３８である。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＭＹＭ２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ３８５Ｂである。１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ５８１である。もう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ６４４である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカーが、化合物治療に応答して上方制御される。いくつかの実施形態では、化合物治療に応答して上方制御されたバイオマーカーが、表１のタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、化合物治療に応答して上方制御されたバイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、化合物治療に応答して上方制御されたバイオマーカーが、ネスチンである。別の特定の実施形態では、化合物治療に応答して上方制御されたバイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。さらなる別の特定の実施形態では、化合物治療に応答して上方制御されたバイオマーカーが、ＷＩＢＧである。いくつかの実施形態では、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択されるバイオマーカーが、化合物Ａ処理に応答して上方制御される。
【０１０１】
他の実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカーが、化合物治療に応答して下方制御される。いくつかの実施形態では、化合物治療に応答して下方制御されたバイオマーカーが、表２のタンパク質から選択される。いくつかの実施形態では、化合物治療に応答して下方制御されたバイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。特定の実施形態では、化合物治療に応答して下方制御されたバイオマーカーが、ＭＶＰである。別の特定の実施形態では、化合物治療に応答して下方制御されたバイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。さらなる別の実施形態では、化合物治療に応答して下方制御されたバイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。さらなる別の実施形態では、化合物治療に応答して下方制御されたバイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択されるバイオマーカーが、化合物Ａ処理に応答して下方制御される。
表１：化合物治療に応答して上方制御されたバイオマーカー
【表１】
2017533727.tif 000005
2017533727.tif 000006
表２：化合物治療に応答して下方制御されたバイオマーカー
【表２】
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【０１０２】
本開示は、また、ＺＦＰ９１が、本明細書に提供される治療化合物による治療に応答して、固形腫瘍細胞株、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭ中で下方制御されるという発見に部分的に基づいている。このため、ある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。ＺＦＰ９１ジンクフィンガータンパク質（ＺＦＰ９１）は、転写因子に特徴がある構造モチーフを有する６３．４ｋＤａ核タンパク質をコードし、種々の細胞型中で偏在的に発現され、保存性が高いことがわかっている。Ｐａｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｓ．，２０１３，２０：４５３−４５９。ＺＦＰ９１は、非定型Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼと認識されており、ＭＡＰ３Ｋ１４のＫ６３−結合ユビキチン化を媒介する（同上）。また、ＺＦＰ９１が、種々の癌と密接な関係があることが示されている。例えば、ＺＦＰ９１発現は、急性脊髄性白血病（ＡＭＬ）の患者からの単核細胞及び多くの腫瘍性血液細胞株中で上方制御されることが示されている。さらに、ＺＦＰ９１の機能は、細胞アポトーシス割合に関係していることが示されている（同上）。
さらに、ＺＦＰ９１は、ＡＲＦ腫瘍サプレッサー（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ、アイソフォーム４）、フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍サプレッサー（ｐＶＨＬ）及び低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）と相互作用することが示されている。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１タンパク質のアイソフォームである。
【０１０３】
本開示は、また、セレブロン（ＣＲＢＮ）が、本明細書に提供される治療化合物による治療に応答して、固形腫瘍細胞株、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭ中で上方制御されるという発見に部分的に基づいている。このため、別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。ＣＲＢＮは、植物からヒトに保存された４４２−アミノ酸タンパク質である。ヒトでは、ＣＲＢＮ遺伝子が、常染色体劣性非症候性精神遅滞（ＡＲＮＳＭＲ）の候補遺伝子として特定された。Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，６３：１９２７−１９３１を参照。ＣＲＢＮは、最初に、ラットの脳中のカルシウム活性化カリウムチャネルタンパク質（ＳＬＯ１）と相互作用されるＲＧＳを含有する新たなタンパク質として特徴付けられ、のちに、ＡＭＰＫ７及びＤＤＢ１を有する網膜中の電位依存性塩素イオンチャネル（ＣＩＣ−２）と相互作用することが示された。Ｊｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，２００５，９４：１２１２−１２２４；Ｈｏｈｂｅｒｇｅｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，２００９，５８３：６３３−６３７；Ａｎｇｅｒｓ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４３：５９０−５９３を参照。ＤＤＢ１は、当初、損傷ＤＮＡ結合タンパク質２（ＤＤＢ２）と関係するヌクレオチド除去修復タンパク質として特定された。その欠陥作用のため、色素性乾皮症相補群Ｅ（ＸＰＥ）を有する患者で修復欠陥が生じる。ＤＤＢ１は、また、標的タンパク質のユビキチン化及びそれに続くプロテアソーム分解を媒介する多数の別個のＤＣＸ（ＤＤＢ１−ＣＵＬ４−Ｘ−ｂｏｘ）Ｅ３ユビキチン−タンパク質リガーゼ複合体の成分として機能すると思われる。ＣＲＢＮは、また、大脳皮質の疾患のための治療薬の開発の目標として確認された。ＷＯ２０１０／１３７５４７Ａ１を参照。いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮのアイソフォームである。
【０１０４】
特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、ＺＮＦ１９８、またはこれらの組み合わせのｍＲＮＡである。特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧのｍＲＮＡである。特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８のｍＲＮＡである。
【０１０５】
特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ２Ｂ４、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤ３６、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＰＳ、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＩＰ１、ＨＪＵＲＰ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＨＰＳＥ、ＩＣＡＭ２、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＲＳ２、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＰＩＰＢ５、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＢＸＩＰ１、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＫ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＭＳ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰＸ２、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＢＴＢ３８、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１もしくはＺＮＦ６４４のｍＲＮＡ、またはこれらの組み合わせである。
【０１０６】
他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＴＰ２Ｂ４、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＤ３６、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＨＩＰ１、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＰＳＥ、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＢＸＩＰ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＴＭＳ、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２及びＺＢＴＢ３８のｍＲＮＡまたはこれらの組み合わせである。
【０１０７】
さらなる他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１ＤＨＰＳ、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＪＵＲＰ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＩＣＡＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＲＳ２、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＰＩＰＢ５、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＫ１、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＴＡＣＣ３、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＸ２、ＴＲＩＢ３、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４のｍＲＮＡ、またはこれらの組み合わせである。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１のｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮのｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンのｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１のｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧのｍＲＮＡである。もう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰのｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４のｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８のｍＲＮＡである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ２Ｂ４、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤ３６、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＰＳ、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＩＰ１、ＨＪＵＲＰ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＨＰＳＥ、ＩＣＡＭ２、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＲＳ２、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＰＩＰＢ５、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＢＸＩＰ１、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＫ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＭＳ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰＸ２、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＢＴＢ３８、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１もしくはＺＮＦ６４４のｃＤＮＡ、またはこれらの組み合わせである。
【０１１０】
他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＴＰ２Ｂ４、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＤ３６、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＨＩＰ１、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＰＳＥ、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＢＸＩＰ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＴＭＳ、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２及びＺＢＴＢ３８のｃＤＮＡ、またはこれらの組み合わせである。
【０１１１】
さらなる他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１ＤＨＰＳ、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＪＵＲＰ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＩＣＡＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＲＳ２、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＰＩＰＢ５、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＫ１、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＴＡＣＣ３、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＸ２、ＴＲＩＢ３、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４、のｃＤＮＡ、またはこれらの組み合わせである。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１のｃＤＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮのｃＤＮＡである。特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、ＺＮＦ１９８のｃＤＮＡまたはこれらの組み合わせである。特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧのｃＤＮＡである。特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８のｃＤＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンのｃＤＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１のｃＤＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧのｃＤＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰのｃＤＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４のｃＤＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８のｃＤＮＡである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカーのレベルが、治療、例えば、治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療に対する疾患（例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭ）の応答性と相関関係にある、またはこれを示す。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ｍＲＮＡである。他の実施形態では、バイオマーカーが、ｃＤＮＡである。バイオマーカーのレベルは、本明細書に提供される方法を用いて測定することができる。
【０１１５】
他の実施形態では、バイオマーカーが、タンパク質である。バイオマーカーが、ポリペプチド、タンパク質、またはペプチドである場合、バイオマーカーのレベルは、バイオマーカーのタンパク質レベル、ｍＲＮＡレベル、または酵素的活性を測定することによって計測することができる。バイオマーカーのレベルは、本明細書に提供される方法を用いて測定することができる。
【０１１６】
参照レベルは、複数の方法によって測定することができる。いくつかの実施形態では、参照レベルは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象が、バイオマーカーのレベルが参照レベルを越えているかどうかに基づいて治療の決定を行うものである。バイオマーカーのレベルが参照レベルより高い対象は、バイオマーカーのレベルが参照レベルより低い対象と、治療に対する応答性の確率が異なる。特定の実施形態では、参照レベルが、対象からの生体試料で同時に計測される。いくつかの実施形態では、参照レベルが、事前に測定される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、参照レベルが、固形腫瘍細胞を含有しない同じ対象からの試料で測定される。他の実施形態では、参照レベルが、固形腫瘍細胞を含有しない対象群からの試料で測定される。さらなる他の実施形態では、参照レベルが、固形腫瘍を有しない対象群からの試料で測定される。バイオマーカーのレベルの増加またはレベルの減少は、治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療に対する対象の応答性の増加と正の相関関係にある。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、対照試料が、同じ対象からの固形腫瘍細胞を含有しない試料である。他の実施形態では、対照試料が、同じ対象からの固形腫瘍細胞を含有しない肝臓細胞の試料である。他の実施形態では、対照試料が、対象群からの固形腫瘍細胞を含有しない試料である。他の実施形態では、対照試料が、対象群からの固形腫瘍細胞を含有しない肝臓細胞の試料である。さらなる他の実施形態では、対照試料が、固形腫瘍を有しない対象からの試料である。さらなる他の実施形態では、対照試料が、固形腫瘍を有しない対象からの肝臓細胞の試料である。さらなる他の実施形態では、対照試料が、固形腫瘍を有しない対象群からの試料である。さらなる他の実施形態では、対照試料が、固形腫瘍を有しない対象群からの肝臓細胞の試料である。対照試料のレベルと比較した１つ以上のバイオマーカーの増加またはレベルの減少は、治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療に対する対象の応答性の増加と正の相関関係にある。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、参照が、化合物で治療されない第２の腫瘍細胞を用いることによって調製される。他の実施形態では、参照が、患者に治療化合物を投与する前に対象から得た第２の試料を用いることによって調製され、第２の試料は、試料と同じソースからのものである。さらなる他の実施形態では、参照が固形腫瘍を有しない健康な対象から得た第２の試料を用いることによって調製され、第２の試料は、試料と同じソースからのものである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカーが、個々に測定される。他の実施形態では、２つ以上の本明細書に提供されるバイオマーカーが、同時に測定される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカー核酸またはバイオマーカーポリペプチドのレベルが、対象からの生体試料、例えば、対象からのＨＣＣまたはＧＢＭ細胞を含有する試料中で計測される。他の実施形態では、親和性結合アッセイが、バイオマーカーポリペプチドのレベルを計測するために用いられる。本明細書に提供される方法の使用に適用できる親和性結合アッセイとしては、可溶性相アッセイ及び固相アッセイの両者が挙げられる。
【０１２２】
可溶性相親和性結合アッセイの例は、バイオマーカー結合薬剤、例えば、バイオマーカーポリペプチドと反応性がある抗体を用いた免疫沈降法である。固相親和性結合アッセイの例としては、免疫組織化学的結合アッセイ及び免疫親和性結合アッセイが挙げられる。免疫親和性結合アッセイの例としては、免疫組織化学法、イムノブロット方法、ＥＬＩＳＡ及び放射免疫測定法（ＲＩＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本明細書に提供される方法で有用な抗体としては、ポリクローナル及びモノクローナル抗体が挙げられる。本明細書に提供される方法で有用な抗体としては、自然抗体ならびに非自然抗体、例えば、単鎖抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、及びこれらの抗原結合フラグメントが挙げられる。
【０１２４】
生体試料は、肝臓組織または液体、例えば、血液、血清、または尿とすることができる。特定の実施形態では、対象からの細胞の試料が、生検により得られる。いったんバイオマーカーのレベルが測定されると、この値は、試料が由来する対象の臨床的データ、例えば、所与の治療に対する対象の応答性と相関関係にある可能性がある。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、対象からの細胞の試料が、生検により得られる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、１つだけのバイオマーカーのレベルが、モニターされる。他の実施形態では、２つ以上のバイオマーカーのレベルが、同時にモニターされる。
【０１２７】
（４．３．１  対象治療を特定するためのバイオマーカーの使用）
ある特定のバイオマーカーの検出可能な増加または減少が、所定の治療（例えば、治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療）に応答している固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する対象で観察されるという発見に部分的に基づいて、本明細書に提供される治療化合物による治療のために固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する対象を特定するのに、これらのバイオマーカーのレベルを用いてよい。
【０１２８】
１つの態様では、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法が、本明細書に提供される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物に応答しやすい固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び／または表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。もう１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１３０】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、治療化合物に応答しやすい固形腫瘍を有する対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１３１】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１３２】
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法が、本明細書に提供される治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療と組み合わせられる。
【０１３３】
このため、もう１つの態様では、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍を治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び／または表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１３４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１３５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１３６】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。
【０１３７】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ２Ｂ４、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤ３６、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＰＳ、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＩＰ１、ＨＪＵＲＰ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＨＰＳＥ、ＩＣＡＭ２、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＲＳ２、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＰＩＰＢ５、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＢＸＩＰ１、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＫ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＭＳ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰＸ２、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＢＴＢ３８、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４からなる群から選択される。
【０１３８】
本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＴＰ２Ｂ４、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＤ３６、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＨＩＰ１、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＰＳＥ、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＢＸＩＰ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＴＭＳ、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２及びＺＢＴＢ３８からなる群から選択される。
【０１３９】
本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１ＤＨＰＳ、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＪＵＲＰ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＩＣＡＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＲＳ２、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＰＩＰＢ５、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＫ１、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＴＡＣＣ３、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＸ２、ＴＲＩＢ３、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４からなる群から選択される。
【０１４０】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。
【０１４１】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、１つだけのバイオマーカーのレベルが、測定される。本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、２、３、４、５またはそれ以上のバイオマーカーのレベルが、測定される。
【０１４２】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、２つ以上の表１及び／または表２で特定されたバイオマーカーが計測され、参照試料と比較される。いくつかの実施形態では、２つ以上のバイオマーカーが表１で特定され、バイオマーカーのレベルが参照のバイオマーカーのレベルと比べて増加する。本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、２つ以上のバイオマーカーが表２で特定され、バイオマーカーのレベルが参照のバイオマーカーのレベルと比べて減少する。本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーが表１で特定され、１つ以上のバイオマーカーが表２で特定され、いくつかのバイオマーカーのレベルが参照と比べて増加し、いくつかのバイオマーカーのレベルが参照と比べて減少する。
【０１４３】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、参照が、対象に治療化合物を投与する前に対象から得た対照試料を用いることによって調製され、対照試料は、試料と同じソースからのものである。本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、参照が、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を用いることによって調製され、対照試料は、試料と同じソースからのものである。
【０１４４】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを測定することによって計測される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルが、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）によって測定される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルが、定量的ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって測定される。
【０１４５】
本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーのｃＤＮＡレベルを測定することによって計測される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーのｃＤＮＡレベルが、ＰＣＲによって測定される。
【０１４６】
本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定することによって計測される。
【０１４７】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、バイオマーカータンパク質と免疫特異的に結合する第１の抗体と試料内のタンパク質を接触させることを含む。
【０１４８】
１つの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、バイオマーカータンパク質と免疫特異的に結合し、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と異なるバイオマーカータンパク質のエピトープと免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）バイオマーカータンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することを含む。
【０１４９】
別の実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）第１の抗体と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することを含む。
【０１５０】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。このため、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、臨床的応答を予測する目的のために、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭ内のＺＦＰ９１のレベル、またはＺＦＰ９１発現のレベルに基づいて、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する対象群を選択すること、臨床的応答をモニタリングすること、または化合物による投与に対する患者のコンプライアンスをモニタリングすることを含む。実施例に示したとおり、種々の化合物による治療に応答して、ＺＦＰ９１タンパク質が分解する。このため、種々の化合物による治療に応答しやすい対象を特定するために、及び／または、さらに化合物による治療が、対象から応答性を受けるかどうかを予測するために、ＺＦＰ９１のレベルの減少を用いることができる。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療に応答しやすい患者を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）試料中のＺＦＰ９１のレベルを測定すること；及び
（ｄ）試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照試料から得たＺＦＰ９１のレベルより小さい場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍を治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）ＺＦＰ９１のレベルを測定すること；
（ｃ）対象の試料中のＺＦＰ９１のレベルが、ＺＦＰ９１の参照レベルより小さい場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの９０％より小さい。いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの８０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの７０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの６０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの５０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの４０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの３０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの２０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの１０％より小さい。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、ＺＦＰ９１のタンパク質レベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、ＺＦＰ９１タンパク質と免疫特異的に結合する第１の抗体と試料内のタンパク質を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、ＺＦＰ９１と免疫特異的に結合し、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と異なるＺＦＰ９１タンパク質のエピトープと免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてＺＦＰ９１タンパク質の量を測定することを含む。他の実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、第１の抗体と免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてＺＦＰ９１タンパク質の量を測定することを含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ＺＦＰ９１のｍＲＮＡレベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、試料からｍＲＮＡを抽出することを含む。いくつかの実施形態では、当該方法が、さらに、ＰＣＲを用いてＺＦＰ９１のｍＲＮＡレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＲが、ＲＴ−ＰＣＲである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、ｍＲＮＡからｃＤＮＡを生成することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、ＺＦＰ９１を示しているｃＤＮＡの量を計るためにＰＣＲを実施することを含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１５８】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。このため、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、臨床的応答を予測する目的のために、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭ内のＣＲＢＮのレベル、またはＣＲＢＮ発現のレベルに基づいて、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する対象群を選択すること、臨床的応答をモニタリングすること、または化合物による投与に対する患者のコンプライアンスをモニタリングすることを含む。実施例に示したとおり、ＣＲＢＮタンパク質レベルが、ＨＣＣまたはＧＢＭ細胞株中の種々の化合物による治療に応答して増加する。このため、種々の化合物による治療に応答しやすい対象を特定するために、及び／または、さらに化合物による治療が、対象から応答性を受けるかどうかを予測するために、ＣＲＢＮのレベルの増加を用いることができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすい患者を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）試料中のＣＲＢＮのレベルを測定すること；及び
（ｄ）試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照試料から得たＣＲＢＮのレベルより高い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍を治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）ＣＲＢＮのレベルを測定すること；
（ｃ）対象の試料中のＣＲＢＮのレベルが、ＣＲＢＮの参照レベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより１０％大きい。いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより２０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより３０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより４０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより５０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより６０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより７０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより８０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより９０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮレベルの２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ＣＲＢＮのタンパク質レベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、ＣＲＢＮタンパク質と免疫特異的に結合する第１の抗体と試料内のタンパク質を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、ＣＲＢＮと免疫特異的に結合し、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と異なるＣＲＢＮタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてＣＲＢＮタンパク質の量を測定することを含む。他の実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてＣＲＢＮタンパク質の量を測定することを含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ＣＲＢＮのｍＲＮＡレベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、試料からｍＲＮＡを抽出することを含む。いくつかの実施形態では、当該方法が、さらに、ＰＣＲを用いてＣＲＢＮのｍＲＮＡレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＲが、ＲＴ−ＰＣＲである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、ｍＲＮＡからｃＤＮＡを生成することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、ＣＲＢＮを示しているｃＤＮＡの量を計るためにＰＣＲを実施することを含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１６６】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。このため、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、臨床的応答を予測する目的のために、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭ内のＺＦＰ９１及びＣＲＢＮのレベル、またはＺＦＰ９１及びＣＲＢＮ発現のレベルに基づいて、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する対象群を選択すること、臨床的応答をモニタリングすること、または化合物による投与に対する患者のコンプライアンスをモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、種々の化合物による治療に応答しやすい対象を特定するために、及び／または、さらに化合物による治療が、対象から応答性を受けるかどうかを予測するために、ＣＲＢＮのレベルの増加及びＺＦＰ９１のレベルの減少を用いることができる。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）試料中のＺＦＰ９１及びＣＲＢＮのレベルを測定すること；及び
（ｄ）試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照試料から得たＺＦＰ９１のレベルより低く、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照試料から得たＣＲＢＮのレベルより高い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）試料中のＺＦＰ９１及びＣＲＢＮのレベルを測定すること；
（ｃ）試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照試料から得たＺＦＰ９１のレベルより低く、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照試料から得たＣＲＢＮのレベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの９０％より小さい。いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの８０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの７０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの６０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの５０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの４０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの３０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの２０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの１０％より小さい。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより１０％大きい。いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより２０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより３０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより４０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより５０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより６０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより７０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより８０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより９０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮレベルの２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。他の実施形態では、治療化合物が、レナリドミド、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。さらなる他の実施形態では、治療化合物が、ポマリドミド、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。さらなる他の実施形態では、治療化合物が、化合物Ａ、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。さらなる他の実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂ、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、サリドマイドによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。他の実施形態では、バイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、レナリドミドによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。他の実施形態では、バイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、ポマリドミドによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。他の実施形態では、バイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、化合物Ａによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。さらなる他の実施形態では、バイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、化合物Ｂによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、化合物Ａによる固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に化合物Ａを投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象からの試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が化合物Ａに応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーは、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が化合物Ａに応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）化合物Ａに応答しやすいと診断された対象に治療有効量の化合物Ａを投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１７８】
本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。
【０１７９】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、化合物Ｂによる固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に化合物Ｂを投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーは、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が化合物Ｂに応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が化合物Ｂに応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）化合物Ｂに応答しやすいと診断された対象に治療有効量の化合物Ｂを投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１８３】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。
【０１８４】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、レナリドミドによる固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象にレナリドミドを投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象がレナリドミドに応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーは、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルがバイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象がレナリドミドに応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）レナリドミドに応答しやすいと診断された対象に治療有効量のレナリドミドを投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１８８】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。
【０１８９】
本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肉腫、細胞腫（上皮性腫瘍）、黒色腫、及びグリア芽細胞腫である。例示的固形腫瘍としては、胆管癌（例えば、胆管細胞癌）、膀胱癌、乳腺癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、脳膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）；髄芽腫）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原生癌、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、膵癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（Ａ）、色素細胞腫、基底細胞腫（ＢＣＣ））及び軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肝臓癌である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。他の実施形態では、固形腫瘍が、脳腫瘍である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物に応答しやすいＨＣＣを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）ＨＣＣを有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＨＣＣを治療する方法であって、
（ａ）ＨＣＣを有する対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。
【０１９４】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、化合物Ａである。
【０１９５】
本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、化合物Ｂである。
【０１９６】
本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、レナリドミドである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物に応答しやすいＧＢＭを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）ＧＢＭを有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）ＧＢＭを有する対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｃ）対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。
【０２００】
本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、化合物Ａである。
【０２０１】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、化合物Ｂである。
【０２０２】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、レナリドミドである。
【０２０３】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、治療化合物が、治療化合物に応答しやすい患者に投与される。特定の実施形態では、化合物が、１日当たり約０．１ｍｇ〜１日当たり約１００ｍｇの用量として患者に投与される。他の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１００ｍｇの用量として患者に投与される。他の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約２０ｍｇの用量として患者に投与される。他の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約５ｍｇ〜１日当たり約２５ｍｇの用量として患者に投与される。いくつかの実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの用量として患者に投与される。特定の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１００ｍｇの用量として患者に投与される。
【０２０４】
他の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇの用量で投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、治療化合物が、１日１回、投与される。いくつかの実施形態では、治療化合物が、１日２回、投与される。特定の実施形態では、治療化合物が、周期的に患者に投与される。サイクリング療法は、一定の期間、活性薬剤を投与し、続いてその期間の残りに、この連続投与を反復することを含む。したがって、いくつかの実施形態では、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１００ｍｇの治療化合物が、反復２８日サイクルの第１〜１２日に投与される。ある特定の実施形態では、２５ｍｇの治療化合物が、反復２８日サイクルの第１〜１２日に、１日に１回、投与される。
【０２０６】
任意の特定の対象のために記載された特定の用量レベルの治療化合物は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、及び患者の食事、投与の時間、排出の割合、治療化合物の組み合わせ、ならびに治療される腫瘍の重症度及び投与の形態を含む様々な要因に依存することが、理解されている。また、当業者は、これらの要因に基づいて好適な用量の治療化合物を容易に測定することができることが、理解されている。治療投与量は、一般に、安全性及び有効性を最適化するように滴定してよい。
【０２０７】
治療化合物は、当該技術分野で知られる任意の投与の経路、例えば、口腔、静脈内、皮下、または粘膜内投与によって投与することができる。１つの実施形態では、レナリドミドもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。１つの実施形態では、化合物Ａもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。１つの実施形態では、サリドマイドもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。１つの実施形態では、ポマリドミドもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。１つの実施形態では、化合物Ｂもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。口腔剤形は、錠剤またはカプセル剤とすることができる。いくつかの実施形態では、剤形が、錠剤である。いくつかの他の実施形態では、剤形が、カプセル剤である。
【０２０８】
（４．３．２  有効性を予測またはモニタリングするためのバイオマーカーの使用）
ある特定のバイオマーカーの検出可能な増加または減少が、所定の治療（例えば、治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療）に応答している固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する対象で観察されるという発見に部分的に基づいて、治療に対する対象の応答性を予測するのにこれらのバイオマーカーのレベルを用いてよい。
【０２０９】
別の態様では、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法が、本明細書に提供される。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２１１】
他の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルより高い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２１２】
さらなる他の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルより小さい場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２１３】
さらなるもう１つの態様において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象からの試料を得ること；
（ｃ）対象からの試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２１４】
他の実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの増加が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２１５】
さらなる他の実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表２で特定されたバイオマーカー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの減少が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２１６】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。
【０２１７】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ２Ｂ４、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤ３６、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＰＳ、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＩＰ１、ＨＪＵＲＰ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＨＰＳＥ、ＩＣＡＭ２、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＲＳ２、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＰＩＰＢ５、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＢＸＩＰ１、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＫ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＭＳ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰＸ２、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＢＴＢ３８、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４からなる群から選択される。
【０２１８】
本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＴＰ２Ｂ４、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＤ３６、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＨＩＰ１、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＰＳＥ、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＢＸＩＰ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＴＭＳ、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２及びＺＢＴＢ３８からなる群から選択される。
【０２１９】
本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１ＤＨＰＳ、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＪＵＲＰ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＩＣＡＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＲＳ２、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＰＩＰＢ５、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＫ１、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＴＡＣＣ３、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＸ２、ＴＲＩＢ３、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４からなる群から選択される。
【０２２０】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。
【０２２１】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、１つだけのバイオマーカーのレベルが、測定される。本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、２、３、４、５またはそれ以上のバイオマーカーのレベルが、測定される。
【０２２２】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、２つ以上の表１及び表２で特定されたバイオマーカーが計測され、参照試料と比較される。いくつかの実施形態では、２つ以上のバイオマーカーが表１で特定され、バイオマーカーのレベルが参照のバイオマーカーのレベルと比べて増加する。本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、２つ以上のバイオマーカーが表２で特定され、バイオマーカーのレベルが参照のバイオマーカーのレベルと比べて減少する。本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーが表１で特定され、１つ以上のバイオマーカーが表２で特定され、いくつかのバイオマーカーのレベルが参照と比べて増加し、いくつかのバイオマーカーのレベルが参照と比べて減少する。
【０２２３】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、参照が、対象に治療化合物を投与する前に対象から得た対照試料を用いることによって調製され、対照試料は、試料と同じソースからのものである。本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、参照が、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を用いることによって調製され、対照試料は、試料と同じソースからのものである。
【０２２４】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを測定することによって計測される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルが、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）によって測定される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルが、定量的ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって測定される。
【０２２５】
本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーのｃＤＮＡレベルを測定することによって計測される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーのｃＤＮＡレベルが、ＰＣＲによって測定される。
【０２２６】
本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーのタンパク質レベルを測定することによって計測される。
【０２２７】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、バイオマーカータンパク質と免疫特異的に結合する第１の抗体と試料内のタンパク質を接触させることを含む。
【０２２８】
１つの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、バイオマーカータンパク質と免疫特異的に結合し、当該第２の抗体は、バイオマーカータンパク質の当該第１の抗体と異なるエピトープと免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）バイオマーカータンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することを含む。
【０２２９】
別の実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）第１の抗体と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてバイオマーカータンパク質の量を測定することを含む。
【０２３０】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のＺＦＰ９１のレベルを測定すること；及び
（ｄ）試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照試料から得たＺＦＰ９１のレベルより小さい場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のＺＦＰ９１のレベルを測定すること；
（ｄ）参照試料から得たＺＦＰ９１のレベルと試料中のＺＦＰ９１のレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの減少が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの９０％より小さい。いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの８０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの７０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの６０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの５０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの４０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの３０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの２０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの１０％より小さい。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ＺＦＰ９１のタンパク質レベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、ＺＦＰ９１タンパク質と免疫特異的に結合する第１の抗体と試料内のタンパク質を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、ＺＦＰ９１と免疫特異的に結合し、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と異なるＺＦＰ９１タンパク質のエピトープと免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてＺＦＰ９１タンパク質の量を測定することを含む。他の実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてＺＦＰ９１タンパク質の量を測定することを含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、ＺＦＰ９１のｍＲＮＡレベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、試料からｍＲＮＡを抽出することを含む。いくつかの実施形態では、当該方法が、さらに、ＰＣＲを用いてＺＦＰ９１のｍＲＮＡレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＲが、ＲＴ−ＰＣＲである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、ｍＲＮＡからｃＤＮＡを生成することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、ＺＦＰ９１を示しているｃＤＮＡの量を計るためにＰＣＲを実施することを含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２３７】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のＣＲＢＮのレベルを測定すること；及び
（ｄ）試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照試料から得たＣＲＢＮのレベルより高い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のＣＲＢＮのレベルを測定すること；
（ｄ）参照試料から得たＣＲＢＮのレベルと試料中のＣＲＢＮのレベルを比較することでああって、参照と比べたレベルの増加が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより１０％大きい。いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより２０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより３０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより４０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより５０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより６０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより７０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより８０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより９０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮレベルの２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ＣＲＢＮのタンパク質レベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、ＣＲＢＮタンパク質と免疫特異的に結合する第１の抗体と試料内のタンパク質を接触させることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、ＣＲＢＮと免疫特異的に結合し、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と異なるＣＲＢＮタンパク質のエピトープと免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてＣＲＢＮタンパク質の量を測定することを含む。他の実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、（ｉ）検出可能標識を有する第２の抗体と第１の抗体と結合したタンパク質を接触させることであって、当該第２の抗体は、当該第１の抗体と免疫特異的に結合する、当該接触させること；（ｉｉ）タンパク質と結合した第２の抗体の存在を検出すること；及び（ｉｉｉ）第２の抗体中の検出可能標識の量に基づいてＣＲＢＮタンパク質の量を測定することを含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ＣＲＢＮのｍＲＮＡレベルが計測される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、試料からｍＲＮＡを抽出することを含む。いくつかの実施形態では、当該方法が、さらに、ＰＣＲを用いてＣＲＢＮのｍＲＮＡレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＲが、ＲＴ−ＰＣＲである。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、ｍＲＮＡからｃＤＮＡを生成することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法が、さらに、ＣＲＢＮを示しているｃＤＮＡの量を計るためにＰＣＲを実施することを含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２４４】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のＺＦＰ９１及びＣＲＢＮのレベルを測定すること；及び
（ｄ）試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照試料から得たＺＦＰ９１のレベルより低く、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照試料から得たＣＲＢＮのレベルより高い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のＺＦＰ９１及びＣＲＢＮのレベルを測定すること；
（ｄ）参照試料から得たＺＦＰ９１及びＣＲＢＮのレベルと試料中のＺＦＰ９１及びＣＲＢＮのレベルを比較することであって、参照と比べたＺＦＰ９１のレベルの減少及び参照と比べたＣＲＢＮのレベルの増加が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの９０％より小さい。いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの８０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの７０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの６０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの５０％より小さい。他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの４０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの３０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの２０％より小さい。さらなる他の実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＺＦＰ９１のレベルの１０％より小さい。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより１０％大きい。いくつかの実施形態では、試料中のＺＦＰ９１のレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより２０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより３０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより４０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより５０％大きい。他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより６０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより７０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより８０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮのレベルより９０％大きい。さらなる他の実施形態では、試料中のＣＲＢＮのレベルが、参照のＣＲＢＮレベルの２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２４９】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。他の実施形態では、治療化合物が、レナリドミド、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。さらなる他の実施形態では、治療化合物が、ポマリドミド、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。さらなる他の実施形態では、治療化合物が、化合物Ａ、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。さらなる他の実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療の有効性を予測及び／またはモニターするために用いられる。
【０２５１】
１つの実施形態では、バイオマーカーが、サリドマイド、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療の有効性を予測及び／またはモニターするために用いられる。１つの実施形態では、バイオマーカーが、レナリドミド、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療の有効性を予測及び／またはモニターするために用いられる。別の実施形態では、バイオマーカーが、ポマリドミド、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療の有効性を予測及び／またはモニターするために用いられる。さらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、化合物Ａ、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療の有効性を予測及び／またはモニターするために用いられる。さらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療の有効性を予測及び／またはモニターするために用いられる。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の化合物Ａに対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に化合物Ａを投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が化合物Ａによる固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、化合物Ａによる対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に化合物Ａを投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療する場合の化合物Ａの有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２５５】
本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。
【０２５６】
本明細書に提供される種々の方法の特定のある実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の化合物Ｂに対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に化合物Ｂを投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が化合物Ｂによる固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、化合物Ｂによる対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に化合物Ｂを投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療する場合の化合物Ｂの有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２６０】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。
【０２６１】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象のレナリドミドに対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象にレナリドミドを投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象がレナリドミドによる固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、レナリドミドによる対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象にレナリドミドを投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療する場合のレナリドミドの有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２６５】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＨＣＣである。
【０２６６】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーのレベルが、インビトロアッセイ中で、対象の固形腫瘍の治療に対する（例えば、本明細書に提供される治療化合物による治療）応答性を予測するために計測され、対象由来の細胞の試料を得ること、治療化合物の存在または欠如のもとで細胞を培養すること、及びバイオマーカーのレベルのために細胞をテストすることを含み、治療化合物の存在のもとでのバイオマーカーのレベルの増加または減少が、治療化合物に対する対象の応答性の尤度を示す。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肉腫、細胞腫（上皮性腫瘍）、黒色腫、及びグリア芽細胞腫である。例示的固形腫瘍としては、胆管癌（例えば、胆管細胞癌）、膀胱癌、乳腺癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、脳膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞膠腫、乏突起膠腫、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）；髄芽腫）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原生癌、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、膵癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（Ａ）、色素細胞腫、基底細胞腫（ＢＣＣ））及び軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肝臓癌である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。他の実施形態では、固形腫瘍が、脳腫瘍である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＨＣＣを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）ＨＣＣを有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物によるＨＣＣの治療に応答しやすいと診断することを含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象のＨＣＣの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）ＨＣＣを有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの変化が、対象のＨＣＣを治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。
【０２７２】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、化合物Ａである。
【０２７３】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、化合物Ｂである。
【０２７４】
本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、レナリドミドである。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）ＧＢＭを有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物によるＧＢＭの治療に応答しやすいと診断することを含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象のＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）ＧＢＭを有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のバイオマーカーのレベルを測定することであって、当該バイオマーカーが、表１及び表２で特定されたバイオマーカー、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、当該測定すること；
（ｄ）参照試料から得たバイオマーカーのレベルと試料中のバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの変化が、対象のＧＢＭを治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択される。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択される。本明細書に提供される種々の方法のある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１である。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１である。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４である。本明細書に提供される種々の方法のさらなるもう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ａである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、化合物Ｂである。いくつかの実施形態では、治療化合物が、レナリドミドである。
【０２７８】
本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のもう１つの実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、化合物Ａである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、化合物Ａである。
【０２７９】
本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、化合物Ｂである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、化合物Ｂである。
【０２８０】
本明細書に提供される種々の方法の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、双方ともＺＦＰ９１及びＣＲＢＮであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰであり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４であり、治療化合物が、レナリドミドである。本明細書に提供される種々の方法のさらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８であり、治療化合物が、レナリドミドである。
【０２８１】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、治療化合物が、治療化合物に応答しやすい患者に投与される。特定の実施形態では、化合物が、１日当たり約０．１ｍｇ〜１日当たり約１００ｍｇの用量として患者に投与される。他の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１００ｍｇの用量として患者に投与される。他の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約２０ｍｇの用量として患者に投与される。他の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約５ｍｇ〜１日当たり約２５ｍｇの用量として患者に投与される。いくつかの実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１０ｍｇの用量として患者に投与される。特定の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１００ｍｇの用量として患者に投与される。
【０２８２】
他の実施形態では、治療化合物が、１日当たり約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇの用量で投与される。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、治療化合物が、１日１回、投与される。いくつかの実施形態では、治療化合物が、１日２回、投与される。特定の実施形態では、治療化合物が、周期的に患者に投与される。サイクリング療法は、一定の期間、活性薬剤を投与し、続いてその期間の残りに、この連続投与を反復することを含む。したがって、いくつかの実施形態では、１日当たり約０．５ｍｇ〜１日当たり約１００ｍｇの治療化合物が、反復２８日サイクルの第１〜１２日に投与される。ある特定の実施形態では、２５ｍｇの治療化合物が、反復２８日サイクルの第１〜１２日に、１日に１回、投与される。
【０２８４】
任意の特定の対象のために記載された特定の用量レベルの治療化合物は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、及び患者の食事、投与の時間、排出の割合、治療化合物の組み合わせ、ならびに治療される腫瘍の重症度及び投与の形態を含む様々な要因に依存することが、理解されている。また、当業者は、これらの要因に基づいて好適な用量の治療化合物を容易に測定することができることが、理解されている。治療投与量は、一般に、安全性及び有効性を最適化するように滴定してよい。
【０２８５】
治療化合物は、当該技術分野で知られる任意の投与の経路、例えば、口腔、静脈内、皮下、または粘膜内投与によって投与することができる。１つの実施形態では、レナリドミドもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。１つの実施形態では、化合物Ａもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。１つの実施形態では、サリドマイドもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。１つの実施形態では、ポマリドミドもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。１つの実施形態では、化合物Ｂもしくはこれらの立体異性体；またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物；またはこれらの多形体が、経口で患者に投与される。口腔剤形は、錠剤またはカプセル剤とすることができる。いくつかの実施形態では、剤形が、錠剤である。いくつかの他の実施形態では、剤形が、カプセル剤である。
【０２８６】
４．３．３  治療の対象を特定するためのバイオマーカーとしてｍＲＮＡの使用
ある特定のｍＲＮＡの検出可能な増加または減少が、所定の治療（例えば、治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療）に応答している固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する対象で観察されるという発見に部分的に基づいて、本明細書に提供される治療化合物による治療のために固形腫瘍を有する対象を特定するのにｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを用いてよい。
【０２８７】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象からの固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｂ）ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルより高い場合、対象は治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２８８】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象からの固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｂ）ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルより低い場合、対象は治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２８９】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルより高い場合、対象は治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２９０】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルより低い場合、対象は治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２９１】
特定の実施形態では、参照レベルが、同じ対象からの固形腫瘍細胞を含有しない試料から測定される。特定の実施形態では、参照レベルが、対象群からの固形腫瘍細胞を含有しない試料から測定される。
【０２９２】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象からの固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｂ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルより高い場合、対象は、治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２９３】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象からの固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｂ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルより低い場合、対象は、治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２９４】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルより高い場合、対象は、治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２９５】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルより低い場合、対象は、治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２９６】
特定の実施形態では、対照試料が、同じ対象からの固形腫瘍細胞を含有しない試料である。特定の実施形態では、対照試料が、対象群からの固形腫瘍細胞を含有しない試料である。
【０２９７】
このため、１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象由来の固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｂ）対象由来の対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定することを不含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルより高い場合、対象は、治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２９８】
もう１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象由来の固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｂ）対象由来の対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルより低い場合、対象は、治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０２９９】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）対象由来の対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルより高い場合、対象は、治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３００】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法が、本明細書に提供される。
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）対象由来の対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定することを含み；対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルより低い場合、対象は、治療に応答しやすい。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３０１】
特定の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３０２】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３０３】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３０４】
特定の実施形態では、参照が、対象に治療化合物を投与する前に対象から得た対照試料を用いることによって調製され；対照試料が、試料と同じソースからのものである。
【０３０５】
このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）治療化合物を投与する前に、対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３０６】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）治療化合物を投与する前に、対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３０７】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）治療化合物を投与する前に、対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３０８】
特定の実施形態では、参照が、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有しない健康な対象から得た対照試料を用いることによって調製され；対照試料が、試料と同じソースからのものである。
【０３０９】
このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３１０】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３１１】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、治療化合物に応答しやすい対象を特定する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３１２】
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法が、本明細書に提供される治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療と組み合わせられる。
【０３１３】
このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３１４】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３１５】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３１６】
特定の実施形態では、参照が、対象に治療化合物を投与する前に対象から得た対照試料を用いることによって調製され；対照試料が、試料と同じソースからのものである。
【０３１７】
このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）治療化合物を投与する前に、対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３１８】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）治療化合物を投与する前に、対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３１９】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）治療化合物を投与する前に、対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３２０】
特定の実施形態では、参照が、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を用いることによって調製され；対照試料が、試料と同じソースからのものである。
【０３２１】
このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３２２】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来らの試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより高い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３２３】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを治療する方法であって、
（ａ）対象由来の試料を得ること；
（ｂ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）対象の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより低い場合、対象が治療化合物に応答しやすいと診断すること；及び
（ｄ）治療化合物に応答しやすいと診断された対象に治療有効量の治療化合物を投与することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３２４】
特定の実施形態では、参照レベルが、試料で同時に測定される。特定の実施形態では、参照レベルが、試料から独立して測定される。
【０３２５】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。
【０３２６】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ２Ｂ４、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤ３６、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＰＳ、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＩＰ１、ＨＪＵＲＰ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＨＰＳＥ、ＩＣＡＭ２、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＲＳ２、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＰＩＰＢ５、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＢＸＩＰ１、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＫ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＭＳ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰＸ２、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＢＴＢ３８、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。
【０３２７】
本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＴＰ２Ｂ４、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＤ３６、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＨＩＰ１、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＰＳＥ、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＢＸＩＰ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＴＭＳ、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２及びＺＢＴＢ３８からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。
【０３２８】
本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１ＤＨＰＳ、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＪＵＲＰ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＩＣＡＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＲＳ２、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＰＩＰＢ５、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＫ１、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＴＡＣＣ３、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＸ２、ＴＲＩＢ３、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。
【０３２９】
ある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１のｍＲＮＡである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮのｍＲＮＡである。さらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１及びＣＲＢＮのｍＲＮＡである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。もう１つの特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１のｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧのｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰのｍＲＮＡである。さらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４のｍＲＮＡである。さらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８のｍＲＮＡである。
【０３３０】
特定の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。
【０３３１】
１つの実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、サリドマイドによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。別の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、レナリドミドによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。さらなる別の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、ポマリドミドによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。さらなる別の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、化合物Ａによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。さらなる別の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有し、化合物Ｂによる治療に応答しやすい対象を特定するのに用いられる。
【０３３２】
特定の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た生体試料中で計測される。
【０３３３】
特定の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、インビトロアッセイ中で、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療に対する対象の応答性を予測するために計測され、対象からの細胞の試料を得ること、治療化合物の存在または欠如のもとで細胞を培養すること、及びバイオマーカーのレベルのために細胞をテストすることを含み、治療化合物の存在のもとでのバイオマーカーのレベルの減少が、治療化合物に対する対象の応答性の尤度を示す。
【０３３４】
特定の実施形態では、１つだけのｍＲＮＡバイオマーカーのレベルがモニターされる。特定の実施形態では、２つ以上のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが同時にモニターされる。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肉腫、細胞腫（上皮性腫瘍）、黒色腫、及びグリア芽細胞腫である。例示的固形腫瘍としては、胆管癌（例えば、胆管細胞癌）、膀胱癌、乳腺癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、脳膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）；髄芽腫）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原生癌、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、膵癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（Ａ）、色素細胞腫、基底細胞腫（ＢＣＣ））及び軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肝臓癌である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。他の実施形態では、固形腫瘍が、脳腫瘍である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３３６】
４．３．４  有効性を予測するためのバイオマーカーとしてｍＲＮＡの使用
ある特定のｍＲＮＡバイオマーカーの検出可能な増加または減少が、所定の治療（例えば、本明細書に提供される治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療）に応答している固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する対象で観察されるという発見に部分的に基づいて、治療に対する対象の応答性を予測するのにこれらのｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを用いてよい。
【０３３７】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、。
（ａ）対象からの固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｂ）ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの増加が、化合物治療に対する対象の応答性の増加と相関関係にある、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３３８】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）対象からの固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｂ）ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの減少が、化合物治療に対する対象の応答性の増加と相関関係にある、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３３９】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの増加が、化合物治療に対する対象の応答性の増加と相関関係にある、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３４０】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）ｍＲＮＡバイオマーカーの参照レベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの減少が、化合物治療に対する対象の応答性の増加と相関関係にある、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３４１】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）対象由来の固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｂ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの増加が、化合物治療に対する対象の応答性の増加と相関関係にある、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３４２】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）対象由来の固形腫瘍細胞含有試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｂ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｃ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの減少が、化合物治療に対する対象の応答性の増加と相関関係にある、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３４３】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの増加が、化合物治療に対する対象の応答性の増加と相関関係にある、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３４４】
さらなる別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）対象由来の生体試料を得ること；
（ｂ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；及び
（ｄ）対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの減少が、化合物治療に対する対象の応答性の増加と相関関係にある、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３４５】
特定の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３４６】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルより高い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３４７】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、参照試料から得たバイオマーカーのレベルより低い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３４８】
特定の実施形態では、参照が、対象に治療化合物を投与する前に対象から得た対照試料を用いることによって調製され；対照試料が、試料と同じソースからのものである。
【０３４９】
このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）治療化合物を投与する前に、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３５０】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）治療化合物を投与する前に、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより高い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３５１】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）治療化合物を投与する前に、試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより低い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３５２】
特定の実施形態では、参照が、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を用いることによって調製され；対照試料が、試料と同じソースからのものである。
【０３５３】
このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルと比べて変化する場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３５４】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより高い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３５５】
別の実施形態において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の治療化合物に対する応答性を予測する方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のバイオマーカーのレベルより低い場合、対象が治療化合物による固形腫瘍の治療に応答しやすいと診断することを含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３５６】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、対照試料が、同じ対象由来の固形腫瘍細胞を含有しない試料である。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、対照試料が、対象群由来の固形腫瘍細胞を含有しない試料である。
【０３５７】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、試料で同時に測定される。本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、試料から独立して測定される。
【０３５８】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、参照レベルと比べた試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの増加が、本明細書に提供される治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体に対する対象の応答性の増加と正の相関関係にある。
【０３５９】
本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、参照レベルと比べた試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの減少が、本明細書に提供される治療化合物、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体に対する対象の応答性の増加と正の相関関係にある。
【０３６０】
別の態様では、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法が、本明細書に提供される。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）参照試料から得たｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３６２】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）参照試料から得たｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの増加が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３６３】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）参照試料から得たｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、参照と比べたレベルの減少が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３６４】
特定の実施形態では、参照が、対象に治療化合物を投与する前に対象から得た対照試料を用いることによって調製され；対照試料が、試料と同じソースからのものである。
【０３６５】
このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）治療化合物を投与する前に、対象から得た対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、対照と比べたレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３６６】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象からの試料を得ること；
（ｃ）対象からの試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）治療化合物を投与する前に、対象から得た対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、対照と比べたレベルの増加が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３６７】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）治療化合物を投与する前に、対象から得た対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、対照と比べたレベルの減少が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３６８】
特定の実施形態では、参照が、固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料を用いることによって調製され；対照試料が、試料と同じソースからのものである。
【０３６９】
このため、いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、対照と比べたレベルの変化が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３７０】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、対照と比べたレベルの増加が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３７１】
１つの実施形態において、本明細書に提供されるのは、治療化合物による対象の固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニタリングする方法であって、
（ａ）固形腫瘍を有する対象に治療化合物を投与すること；
（ｂ）対象由来の試料を得ること；
（ｃ）対象由来の試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｄ）固形腫瘍を有しない健康な対象から得た対照試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルと試料中のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルを比較することであって、対照と比べたレベルの減少が、対象の固形腫瘍を治療する場合の治療化合物の有効性を示す、当該比較すること、を含む。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。別の実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３７２】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、ＷＩＢＧ、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧからなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。他の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。
【０３７３】
本明細書に提供される種々の方法のいくつかの実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、ＡＴＰ２Ｂ４、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤ３６、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＰＳ、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＩＰ１、ＨＪＵＲＰ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＨＰＳＥ、ＩＣＡＭ２、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＲＳ２、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＰＩＰＢ５、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＢＸＩＰ１、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＫ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＭＳ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＣＣ３、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＰＸ２、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＢ３、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＢＴＢ３８、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。
【０３７４】
本明細書に提供される種々の方法の他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＨＮＡＫ、ＡＬＯＸ５、ＡＭＰＤ３、ＡＮＸＡ４、ＡＮＸＡ６、ＡＴＰ２Ｂ４、ＢＭＦ、ＢＳＴ２、Ｃ１０ｏｒｆ７６、Ｃ１９ｏｒｆ６６、ＣＤ３６、ＣＬＮ３、ＣＮＮ３、ＣＯＲＯ１Ｂ、ＣＰＮＥ２、ＣＲＢＮ、ＣＳＲＰ２、ＣＴＮＮＤ１、ＣＴＳＨ、ＤＡＰＫ２、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ５８、ＤＬＧ２、ＤＴＸ３Ｌ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＰＢ４１Ｌ１、ＥＴＶ６、ＥＸＴＬ２、Ｆ１３Ａ１、ＦＡＭ６５Ｂ、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＦＥＳ、ＦＭＮＬ３、ＧＢＰ１、ＧＭＦＧ、ＧＭＰＲ、ＨＩＰ１、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＰＳＥ、ＩＤ３、ＩＦＩ３５、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩＴ５、ＩＦＩＴＭ２、ＩＬ４Ｉ１、ＩＲＦ７、ＩＲＦ９、ＩＳＧ１５、ＩＳＧ２０、ＩＴＧＢ７、ＪＡＫ３、ＬＡＰ３、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＩＭＤ１、ＭＡＮ２Ａ２、ＭＡＲＣＫＳ、ＭＦＩ２、ＭＧＡＲＰ、ＭＯＶ１０、ＭＰＰ７、ＭＵＣ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＭＹＯ１Ｇ、ＮＣＦ２、ＮＭＥ３、ＮＭＩ、ＮＴ５Ｃ３Ａ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ９、ＰＢＸＩＰ１、ＰＬＤ４、ＰＬＥＫＨＯ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＬＸＮＢ２、ＰＯＭＰ、ＰＰＦＩＢＰ１、ＰＴＭＳ、ＱＰＲＴ、ＲＡＢ１３、ＲＣＮ１、ＲＧＣＣ、ＲＮＦ２１３、Ｓ１００Ａ１３、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＡＭＨＤ１、ＳＥＲＰＩＮＨ１、ＳＬＦＮ１１、ＳＬＦＮ１３、ＳＬＦＮ５、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰＮ、ＳＰＲ、ＳＴＡＰ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＴＡＰ１、ＴＡＸ１ＢＰ３、ＴＨＥＭＩＳ２、ＴＨＴＰＡ、ＴＮＦＡＩＰ８Ｌ２、ＴＮＦＳＦ８、ＴＰ５３Ｉ３、ＴＲＥＸ１、ＴＲＩＭ２２、ＴＴＣ３９Ｃ、ＴＸＮＩＰ、ＵＢＡ７、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＳＰ４１、ＶＣＬ、ＶＮＮ２及びＺＢＴＢ３８からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。
【０３７５】
本明細書に提供される種々の方法のさらなる他の実施形態では、バイオマーカーが、ＡＲＨＧＡＰ１９、ＡＳＮＳ、ＡＳＰＭ、Ｂ４ＧＡＬＴ３、ＢＡＮＫ１、ＢＣＤＩＮ３Ｄ、ＢＬＺＦ１、ＣＡ２、ＣＡ８、ＣＡＭＳＡＰ３、ＣＣＤＣ６９、ＣＣＮＢ１、ＣＤＣ７、ＣＤＣＡ３、ＣＥＮＰＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１ＤＨＰＳ、ＤＬＧＡＰ５、ＤＯＫ３、ＥＣＴ２、ＥＦＣＡＢ４Ｂ、ＥＨＭＴ１、ＥＨＭＴ２、ＥＰＣＡＭ、ＥＳＲＰ１、ＦＡＭ１９５Ａ、ＦＢＲＳＬ１、ＦＨＯＤ１、ＦＩＧＮＬ１、ＧＰＴ２、ＧＲＡＭＤ１Ａ、ＧＲＡＭＤ１Ｂ、ＧＲＰＥＬ２、ＨＪＵＲＰ、ＨＭＣＥＳ、ＨＭＭＲ、ＨＯＸＣ４、ＩＣＡＭ２、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＲＳ２、ＫＩＦ１８Ｂ、ＫＩＦ２２、ＫＩＦ２Ｃ、ＬＩＰＧ、ＬＰＸＮ、ＭＩＮＡ、ＭＩＳ１８ＢＰ１、ＮＥＩＬ１、ＮＦＫＢＩＤ、ＮＰＩＰＢ５、ＯＭＡ１、ＯＲＣ６、ＰＡＲＶＢ、ＰＢＫ、ＰＤＥ６Ｄ、ＰＫＭＹＴ１、ＰＬＫ１、ＰＯＤＸＬ、ＰＯＤＸＬ２、ＰＯＬＥ２、ＰＲＤＭ１５、ＰＲＮＰ、ＰＴＡＦＲ、ＰＴＴＧ１、ＰＹＲＯＸＤ１、ＲＡＳＡ４Ｂ、ＲＡＳＳＦ６、ＲＧＳ１、ＲＧＳ２、ＳＥＣ１４Ｌ１、ＳＧＯＬ１、ＳＧＯＬ２、ＳＬＣＯ３Ａ１、ＳＬＣＯ４Ａ１、ＴＡＣＣ３、ＴＩＭＭ８Ｂ、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＸ２、ＴＲＩＢ３、ＷＩＺ、ＷＳＢ１、ＷＷＣ１、ＺＦＰ９１、ＺＭＹＭ２、ＺＮＦ３８５Ｂ、ＺＮＦ５８１及びＺＮＦ６４４からなる群から選択されるタンパク質のｍＲＮＡである。
【０３７６】
ある特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１のｍＲＮＡである。別の実施形態では、バイオマーカーが、ＣＲＢＮのｍＲＮＡである。さらなる別の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＦＰ９１及びＣＲＢＮのｍＲＮＡである。本明細書に提供される種々の方法の別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ネスチンである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１のｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＷＩＢＧのｍＲＮＡである。別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＭＶＰのｍＲＮＡである。さらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＰＡＲＰ４のｍＲＮＡである。さらなる別の特定の実施形態では、バイオマーカーが、ＺＮＦ１９８のｍＲＮＡである。
【０３７７】
ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象のサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による治療に対する応答性を予測するために用いられる。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象のサリドマイドによる治療に対する応答性を予測するために用いられる。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象のレナリドミドによる治療に対する応答性を予測するために用いられる。他の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象のポマリドミドによる治療に対する応答性を予測するために用いられる。他の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の化合物Ａによる治療に対する応答性を予測するために用いられる。さらなる他の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭを有する、または有する疑いのある対象の化合物Ｂによる治療に対する応答性を予測するために用いられる。
【０３７９】
特定の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、化合物Ａ、もしくは化合物Ｂ、またはこれらの立体異性体、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体による固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニターするために用いられる。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、サリドマイドによる固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニターするために用いられる。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、レナリドミドによる固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニターするために用いられる。他の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、ポマリドミドによる固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニターするために用いられる。他の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、化合物Ａによる固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニターするために用いられる。さらなる他の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーが、化合物Ｂによる固形腫瘍、例えば、ＨＣＣまたはＧＢＭの治療の有効性をモニターするために用いられる。
【０３８１】
特定の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、インビトロアッセイ中で、計測され、対象からの細胞の試料を得ること、治療化合物の存在または欠如のもとで細胞を培養すること、及びｍＲＮＡバイオマーカーのレベルのために細胞をテストすることを含み、治療化合物の存在のもとでのｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの増加が、治療化合物に対する対象の応答性の尤度を示す。
【０３８２】
特定の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、インビトロアッセイ中で、計測され、対象由来の細胞の試料を得ること、治療化合物の存在または欠如のもとで細胞を培養すること、及びｍＲＮＡバイオマーカーのレベルのために細胞をテストすることを含み、治療化合物の存在のもとでのｍＲＮＡバイオマーカーのレベルの減少が、治療化合物に対する対象の応答性の尤度を示す。
【０３８３】
特定の実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが、対象から得た生体試料中で計測される。特定の実施形態では、１つだけのｍＲＮＡバイオマーカーのレベルがモニターされる。特定の実施形態では、２つ以上のｍＲＮＡバイオマーカーのレベルが同時にモニターされる。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肉腫、細胞腫（上皮性腫瘍）、黒色腫、及びグリア芽細胞腫である。例示的固形腫瘍としては、胆管癌（例えば、胆管細胞癌）、膀胱癌、乳腺癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、脳膜腫；神経膠腫、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）；髄芽腫）、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌（例えば、気管支原生癌、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非肺小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、膵癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ））、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（Ａ）、色素細胞腫、基底細胞腫（ＢＣＣ））及び軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、骨肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、肝臓癌である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＨＣＣである。他の実施形態では、固形腫瘍が、脳腫瘍である。１つの実施形態では、固形腫瘍が、ＧＢＭである。
【０３８５】
（４．４  治療化合物）
いくつかの実施形態では、治療化合物が、免疫調節化合物である。１つの実施形態では、治療化合物が、Ｃｅｌｇｅｎｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＩＭｉＤＳ（登録商標）として知られる免疫調節化合物を包含する。
【０３８６】
本明細書に用いる場合、及び特に指示がない限り、用語「免疫調節化合物」は、ＬＰＳ誘導性単球ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＣＯＸ−２生成物を阻害するある特定の小有機分子を包含する。特定の免疫調節化合物が、本明細書に提供される。
【０３８７】
ＴＮＦ−αは、急性炎症中にマクロファージ及び単球によって産生された炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内のさまざまな範囲のシグナリング事象の原因となっている。特定の理論によって制限されないと、本明細書に提供される免疫調節化合物によって及ぼされる生物学的作用の１つが骨髄性細胞ＴＮＦ−α産生の減少である。特定の実施形態では、本明細書に提供される免疫調節化合物が、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの分解を向上させる。
【０３８８】
本明細書に提供される免疫調節化合物の例としては、置換されたスチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体、例えば、米国特許第５，９２９，１１７号に開示されたもの；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン、例えば、米国特許第５，８７４，４４８号及び５，９５５，４７６号に記載されたもの；テトラ置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン、例えば、米国特許第５，７９８，３６８号に記載されたもの；１−オキソ−及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン（例えば、サリドマイドの４−メチル誘導体）、置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール、米国特許第５，６３５，５１７号，６，２８１，２３０号、６，３１６，４７１号、６，４０３，６１３号、６，４７６，０５２号及び６，５５５，５５４号に開示されたものを含むが、これらに限定されない；米国特許第６，３８０，２３９号に記載されたインドリン環の４または５位で置換された１−オキソ−及び１，３−ジオキソイソインドリン（例えば、４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）；米国特許第６，４５８，８１０号に記載された２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルと２位で置換されたイソインドリン−１−１及びイソインドリン−１，３−ジオン（例えば、２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−１）；米国特許第５，６９８，５７９号及び５，８７７，２００号に開示された非ポリペプチド環状アミドのクラス；及びイソインドール−イミド化合物、例えば、米国特許出願公開第２００３／００４５５５２号及び２００３／００９６８４１号、及び国際公開公報ＷＯ０２／０５９１０６号に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に特定された特許及び特許出願公開のそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８９】
本明細書に提供される種々の免疫調節化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。本明細書に提供される方法は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態ならびにこの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本明細書に提供される方法で、特定の免疫調節化合物の等量または不等量のエナンチオマーを含む混合物を用いてよい。これらの異性体は、非対称に合成してよい、または標準的技術、例えば、キラルカラムまたはキラル分割剤を用いて分解してよい。Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照。
【０３９０】
特定の実施形態では、免疫調節化合物が、ベンゾ環中のアミノで置換された１−オキソ−または１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリンであり、米国特許第５，６３５，５１７号に記載されたものを含み、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９１】
特定の実施形態では、免疫調節化合物が、式Ｉの構造を有し、
【化３】
2017533727.tif 000008
式中、Ｘ及びＹの一方が、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方がＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、及びＲ２が、水素または低級アルキルであり、１つの実施形態では、メチルである。
【０３９２】
ある特定の実施形態では、免疫調節化合物が、
【化４】
2017533727.tif 000009
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン（レナリドミド）；
【化５】
2017533727.tif 000010
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン（ポマリドミド）；または
【化６】
2017533727.tif 000011
１，３−ジオキソ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドールであり、またはこれらの光学的に純粋な異性体。免疫調節化合物は、標準的合成方法によって得ることができる。米国特許第５，６３５，５１７号を参照。その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。免疫調節化合物は、また、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗａｒｒｅｎ、ＮＪから入手できる。
【０３９３】
特定の実施形態では、免疫調節化合物が、レナリドミドである。特定の実施形態では、免疫調節化合物が、ポマリドミドである。
【０３９４】
特定の実施形態では、免疫調節化合物が、置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−フタルイミドまたは置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールであり、米国特許第６，２８１，２３０号；６，３１６，４７１号；６，３３５，３４９号；及び６，４７６，０５２号に記載されたもの及び国際公開公報ＷＯ９８／０３５０２号を含み、これらの各開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９５】
ある特定の実施形態では、免疫調節化合物が、以下の式のものであり、
【化７】
2017533727.tif 000012
式中、
Ｘ及びＹの一方が、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方が、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、他のものと独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つが、−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが、水素であり；
Ｒ５が、水素またはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ６が、水素、Ｃ１−８アルキル、ベンジル、またはハロであり；
Ｘ及びＹがＣ＝Ｏであり、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、フルオロである、または（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の１つが、アミノである場合、Ｒ６が、水素以外であるという条件がある。
【０３９６】
特定の実施形態では、免疫調節化合物が、以下の式のものであり、
【化８】
2017533727.tif 000013
式中、Ｒ１が水素またはメチルである。
【０３９７】
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法に用いられる免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である（例えば、光学的に純粋な（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマー）。
【０３９８】
別の実施形態では、治療化合物が、サリドマイド、すなわち、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンである。
【０３９９】
他の実施形態では、治療化合物が、５−置換キナゾリノンであり、米国特許第７，６３５，７００号に記載されたものを含み、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４００】
ある特定の実施形態では、治療化合物が、式ＩＶの構造を有する化合物
【化９】
2017533727.tif 000014
またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、または立体異性体であり、式中、
Ｒ１が、
水素；
ハロ；
−（ＣＨ２）ｎＯＨ；
１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル；
１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ；または
−（ＣＨ２）ｎＮＨＲａであり、式中、Ｒａが、
水素；
１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル；
−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員環アリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員環アリール）または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、式中、アリールまたはヘテロアリールが、ハロ；−ＳＣＦ３；それ自体が１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル、もしくはそれ自体が１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、の１つ以上で任意に置換されている、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、式中、アルキルが１つ以上のハロで任意に置換されている；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒｂ及びＲｃが、それぞれ独立して、
水素；
１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル；
１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ；または
ハロ；それ自体が１つ以上のハロで置換されたＣ１−６アルキル；もしくはそれ自体が１つ以上のハロで置換されたＣ１−６アルコキシ、の１つ以上で任意に置換された６〜１０員環アリール；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；または
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員環アリール）であり；
Ｒ２が、水素；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；または、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、水素；または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
ｎが、０、１、または２である。
【０４０１】
特定の実施形態では、治療化合物が、式Ｖの構造を有する化合物
【化１０】
2017533727.tif 000015
またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、または立体異性体であり、式中、
Ｒ４が、水素；ハロ；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル；または
１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５が、水素；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、水素；または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
ｎが、０、１、または２である。
【０４０２】
特定の実施形態では、治療化合物が、以下のものである：
【化１１】
2017533727.tif 000016
。
【０４０３】
特定の実施形態では、治療化合物が、式ＶＩの化合物
【化１２】
2017533727.tif 000017
またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、または立体異性体であり、式中、
Ｒｄが、
水素；
１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、式中、アルキルが１つ以上のハロで任意に置換されている；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｅＲｆであり、式中、Ｒｅ及びＲｆが、それぞれ独立して、
水素；
１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル；または
１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ；または
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。Ｒ７が、水素；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８が、水素；または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
ｎが、０、１、または２である。
【０４０４】
特定の実施形態では、治療化合物が、以下のものである：
【化１３】
2017533727.tif 000018
。
【０４０５】
特定の実施形態では、治療化合物が、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、もしくはこれらの立体異性体、または、これらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体ある。
【０４０６】
特定の実施形態では、治療化合物が、式ＶＩＩの化合物
【化１４】
2017533727.tif 000019
またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、または立体異性体であり、式中、
Ｒｇが、
−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員環アリール）；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員環アリール）または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、式中、アリールまたはヘテロアリールが、ハロ；−ＳＣＦ３；それ自体が１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル、；またはそれ自体が１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、の１つ以上で任意に置換されている；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｈ、式中、Ｒｈが、ハロ；Ｃ１−６アルキル、それ自体が１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキル；もしくはそれ自体が１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、の１つ以上で任意に置換された６〜１０員環アリールであり；
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員環アリール）であり；
Ｒ９が、水素；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０が、水素；または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
ｎが、０、１、または２である。
【０４０７】
ある特定の実施形態では、治療化合物が、以下のものである：
【化１５】
2017533727.tif 000020
。
【０４０８】
特定の実施形態では、治療化合物が、以下の構造を有する３−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ピペリジン−２，６−ジオン（化合物Ｂ）、
【化１６】
2017533727.tif 000021
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物、もしくは多形体である。
【０４０９】
本明細書に記載された全化合物は、市販されているものを購入することができる、または、本明細書に開示された特許または特許公報に記載された方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な化合物は、非対称に合成することができる、または公知の分割剤またはキラルカラムならびに他の標準的合成有機化学技術を用いて分解することができる。
【０４１０】
本明細書に提供される化合物は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する小有機分子としてよく、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖または他の高分子ではない。
【０４１１】
示した構造とその構造に与えられた名称に相違がある場合、示した構造の方に重要性が与えられることに留意すべきである。また、例えば、太線または破線で示され、構造の立体化学、または構造の一部が示されていない場合、構造または構造の一部は、その立体異性体全てを包含すると解釈しなければならない。
【０４１２】
（４．５  バイオマーカーレベルを検出する方法）
（４．５．１  試料中のｍＲＮＡレベルを検出する方法）
ｍＲＮＡレベルを検出、または、定量するいくつかの方法が、当該技術分野で知られており、バイオマーカーのレベルを計測するために本明細書に提供される方法で使用するのに好適である。例示的方法としては、ノーザンブロット、リボヌクレアーゼプロテクションアッセイ、及びＰＣＲベースの方法が挙げられるが、これらに限定されない。バイオマーカーが、ｍＲＮＡ分子である場合、少なくとも部分的に相補的であるプローブを調製するためにｍＲＮＡ配列、またはこれらのフラグメントを用いることができる。その後、任意の好適なアッセイ、例えば、ＰＣＲベースの方法、ノーザンブロットまたはディップスティックアッセイを用いて、試料中のｍＲＮＡ配列を検出するためにプローブを用いることができる。
【０４１３】
アッセイ方法は、所望のｍＲＮＡ情報の型に応じて変えることができる。例示的方法としては、ノーザンブロット及びＰＣＲベースの方法（例えば、ｑＲＴ−ＰＣＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。また、ｑＲＴ−ＰＣＲなどの方法は、試料中のｍＲＮＡの量を正確に定量することができる。
【０４１４】
試料中のｍＲＮＡの存在を測定するために任意の好適なアッセイプラットホームを用いることができる。例えば、アッセイは、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、ミクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、または光ファイバーの形態としてよい。アッセイシステムは、ｍＲＮＡに対応する核酸が付着される固体支持体を有してよい。固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈澱物、ゲル、ポリマー、シート、球、多糖、毛細管、フィルムプレート、またはスライドを含んでよい。アッセイ成分は、ｍＲＮＡを検出するためのキットとしてともに調製し、パッケージすることができる。
【０４１５】
必要ならば、標識されたｍＲＮＡの集団を生成するために核酸を標識することができる。一般に、試料は、当該技術分野でよく知られる方法（例えば、ＤＮＡリガーゼ、末端トランスフェラーゼを用いて、またはＲＮＡバックボーンを標識することによってなど；例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  １９９５及びＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照。）を用いて標識することができる。特定の実施形態では、試料が蛍光標識で標識される。例示的蛍光色素としては、キサンテン色素、フルオレセイン色素、ローダミン色素、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、６−カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、６−カルボキシ−２’，４’，７’，４，７−ヘキサクロロフルオレセイン（ＨＥＸ）、６−カルボキシ−４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシフルオレセイン（ＪＯＥまたはＪ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−６−カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡまたはＴ）、６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸまたはＲ）、５−カルボキシローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ５またはＧ５）、６−カルボキシローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ６またはＧ６）、及びローダミン１１０；シアニン色素、例えば、Ｃｙ３、Ｃｙ５及びＣｙ７色素；Ａｌｅｘａ色素、例えば、Ａｌｅｘａ−ｆｌｕｏｒ−５５５；クマリン、ジエチルアミノクマリン、ウンベリフェロン；ベンズイミド色素、例えば、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８；フェナントリジン色素、例えば、テキサスレッド；エチジウム色素；アクリジン色素；カルバゾール色素；フェノキサジン色素；ポルフィリン色素；ポリメチン色素、ＢＯＤＩＰＹ色素、キノリン色素、ピレン、フルオレセインクロロトリアジニル、Ｒ１１０、エオシン、ＪＯＥ、Ｒ６Ｇ、テトラメチルローダミン、リサミン、ＲＯＸ、及びナフトフルオレセインが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１６】
核酸は、固体支持体上の特定の位置付け可能な位置に存在してよく；それぞれが、バイオマーカーのｍＲＮＡ配列の少なくとも一部に対応している。
【０４１７】
特定の実施形態では、ｍＲＮＡアッセイが、１）１つ以上のバイオマーカーのために表面結合プローブを得ること；２）特定の結合に提供するのに十分な条件下で表面結合プローブにｍＲＮＡの集団をハイブリダイズすること；（３）ハイブリダイゼーションステップで非結合核酸を除去すること；及び（４）ハイブリダイズされたｍＲＮＡを検出することのステップを含む。
【０４１８】
ハイブリダイゼーションは、好適なハイブリダイゼーション条件下で実施することができ、所望のとおりの厳格さで変えてよい。典型的条件は、相補的結合メンバー間、すなわち、試料中の表面結合プローブ及び相補的ｍＲＮＡの間の固体表面上にプローブ／標的複合体を生成するのに十分なものである。
【０４１９】
特定の実施形態では、厳格なハイブリダイゼーション条件が用いられる。標準的ハイブリダイゼーション技術（例えば、試料中の標的ｍＲＮＡのプローブへの特定の結合を提供するのに十分な条件下で）が、Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５８：８１８−８２１（１９９２）及びＷＯ９３／１８１８６に記載されており、それぞれの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。一般的技術のいくつかのガイド、例えば、Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｐａｒｔｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９９３）が利用可能である。インサイチューハイブリダイゼーションに好適な技術の詳細については、Ｇａｌｌｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２１：４７０−４８０（１９８１）；及びＡｎｇｅｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｓｅｔｌｏｗ  ａｎｄ  Ｈｏｌｌａｅｎｄｅｒ，Ｅｄｓ．）Ｖｏｌ７，ｐａｇｅｓ４３−６５（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５）を参照。温度、塩の濃度、ポリヌクレオチドの濃度、ハイブリダイゼーション時間、及び洗浄条件の厳格さを含む好適な条件の選択は、試料のソース、捕捉剤の同一性、予想される相補性の程度などを含む実験の設計に依存し、当業者には定型的実験の状況として測定してよい。
【０４２０】
ｍＲＮＡハイブリダイゼーション手順後に、非結合核酸を除去するために表面結合されたポリヌクレオチドを洗浄する。任意の簡便な洗浄プロトコールを用いて洗浄を実施してよい。ある特定の実施形態では、洗浄条件が厳格である。標的ｍＲＮＡのプローブへのハイブリダイゼーションは、その後、標準的技術を用いて検出される。
【０４２１】
（４．５．２  試料中のｍＲＮＡレベルを検出するＰＣＲベースの方法）
特定の実施形態では、バイオマーカーのｍＲＮＡレベルが、ＰＣＲベースの方法を用いて測定される。ＰＣＲアッセイの例は、米国特許第６，９２７，０２４号にみることができ、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＲＴ−ＰＣＲ方法の例は、米国特許第７，１２２，７９９号にみることができ、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。蛍光インサイチューＰＣＲ方法の例は、米国特許第７，１８６，５０７号にみることができ、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４２２】
特定の実施形態では、リアルタイム逆転写−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）が、ｍＲＮＡの検出及び定量の双方に用いられる（Ｂｕｓｔｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．，２００５，１０９，３６５−３７９）。ｑＲＴ−ＰＣＲによって得られる定量的結果は、一般に、定性的データより情報量が多い。ｑＲＴ−ＰＣＲベースの方法の例は、米国特許第７，１０１，６６３号にみることができ、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４２３】
アガロースゲルによる通常の逆転写酵素−ＰＣＲ及び分析とは対照的に、リアルタイムＰＣＲにより定量的結果が得られる。リアルタイムＰＣＲのさらなる利点は、相対的に使用が容易であり、便利なことである。リアルタイムＰＣＲ用の測定器、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ７５００が市販されている。また、リアルタイムＰＣＲ用の試薬、例えば、ＴａｑＭａｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙが、市販されている。
【０４２４】
特定のアンプリコン蓄積と関係した蛍光シグナルが、閾値を越えるサイクル数（ＣＴと称される）を測定するために、例えば、７５００  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎソフトウエアｖ１．３を用いて、比較的ＣＴ相対的定量計算方法を用いてデータを分析することができる。この方法を用いて、アウトプットは、発現レベルのフォールドチェンジとして示される。いくつかの実施形態では、閾値レベルは、ソフトウエアによって自動的に測定されるように選択することができる。いくつかの実施形態では、ベースラインを越えるが、増幅曲線の指数的成長領域内で十分に低くなるように閾値レベルがセットされる。
【０４２５】
ＲＮＡ転写物（複数可）の量を計測するのに当業者に知られる技術を用いてよい。いくつかの実施形態では、１、２、３、４、５またはこれ以上のＲＮＡ転写物の量が、ディープシーケンシング、例えば、ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）ＲＮＡＳｅｑ、ＩＬＬＵＭＩＮＡ（登録商標）次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、ＩＯＮ  ＴＯＲＲＥＮＴ（商標）ＲＮＡ次世代シーケンシング、４５４（商標）ピロシーケンシング、またはＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｂｙ  Ｏｌｉｇｏ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（ＳＯＬＩＤ（商標））を用いて計測される。他の実施形態では、複数のＲＮＡ転写物の量が、マイクロアレイ及び／または遺伝子チップを用いて計測される。特定の実施形態では、１、２、３またはこれ以上のＲＮＡ転写物の量が、ＲＴ−ＰＣＲによって測定される。他の実施形態では、１、２、３またはこれ以上のＲＮＡ転写物の量が、ＲＴ−ｑＰＣＲによって計測される。これらのアッセイを実施するための技術が、当業者に知られている。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、ＲＮＡ転写物またはタンパク質を計測するために用いられるアッセイからのデータについて、統計的分析または他の分析が実施される。ある特定の実施形態では、特異的に発現したこれらのＲＮＡ転写物またはタンパク質のｐ値が、０．１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．０１、０．０５、０．００１、０．００５、または０．０００１である。特定の実施形態では、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはこれ未満の擬陽性発見率（ＦＤＲ）が選択される。
【０４２７】
（４．５．３  ポリペプチドまたはタンパク質バイオマーカーを検出する方法）
バイオマーカーが、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドである場合、バイオマーカーのレベルを計測するために、いくつかのタンパク質検出及び定量方法を用いることができる。本明細書に提供される方法に任意の好適なタンパク質定量方法を用いることができる。特定の実施形態では、抗体ベースの方法が用いられる。例示的方法としては、イムノブロッティング（ウエスタンブロット）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫組織化学法、フローサイトメトリー、サイトメトリックビーズアレイ、及び質量分析が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、バイオマーカータンパク質が質量分析を用いて検出される。直接ＥＬＩＳＡ、間接ＥＬＩＳＡ、及びサンドイッチＥＬＩＳＡを含むいくつかの型のＥＬＩＳＡが、一般的に用いられる。
【０４２８】
（４．６  バイオマーカーレベルを検出するためのキット）
特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡレベルを検出するためのキットが、本明細書に提供される。特定の実施形態では、キットが、１つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡと特異的に結合する１つ以上のプローブを含む。特定の実施形態では、キットが、洗浄溶液をさらに含む。特定の実施形態では、キットが、ハイブリダイゼーションアッセイを実施するための試薬、ｍＲＮＡ単離または精製手段、検出手段、ならびに陽性及び陰性対照をさらに含む。特定の実施形態では、キットが、キットを用いるための指示書をさらに含む。キットは、家庭内使用、臨床的使用、または研究使用のために調整することができる。
【０４２９】
特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのタンパク質レベルを検出するためのキットが、本明細書に提供される。特定の実施形態では、キットが、タンパク質バイオマーカーを認識する抗体で被覆されたディップスティック、洗浄溶液、アッセイを実施するための試薬、タンパク質単離または精製手段、検出手段、ならびに陽性及び陰性対照を含む。特定の実施形態では、キットが、キットを用いるための指示書をさらに含む。キットは、家庭内使用、臨床的使用、または研究用使用のために調整することができる。
【０４３０】
かかるキットは、例えば、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、ミクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、または光ファイバーを用いることができる。キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈澱物、ゲル、ポリマー、シート、球、多糖、毛細管、フィルム、プレート、またはスライドとすることができる。生体試料は、例えば、細胞培養、細胞株、組織、口腔組織、消化管組織、臓器、細胞小器官、生物学的液体、血液試料、尿試料、または皮膚試料とすることができる。
【０４３１】
特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡレベルを検出するためのキットが、本明細書に提供される。特定の実施形態では、キットが、１つ以上のバイオマーカーのｍＲＮＡと特異的に結合する１つ以上のプローブを含む。特定の実施形態では、キットが、洗浄溶液をさらに含む。特定の実施形態では、キットが、ハイブリダイゼーションアッセイを実施するための試薬、ｍＲＮＡ単離または精製手段、検出手段、ならびに陽性及び陰性対照をさらに含む。ある特定の実施形態では、キットが、キットを用いるための指示書をさらに含む。キットは、家庭内使用、臨床的使用、または研究使用のために調整することができる。
【０４３２】
特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーのタンパク質レベルを検出するためのキットが、本明細書に提供される。特定の実施形態では、キットが、タンパク質バイオマーカーを認識する抗体で被覆されたディップスティック、洗浄溶液、アッセイを実施するための試薬、タンパク質単離または精製手段、検出手段、ならびに陽性及び陰性対照を含む。特定の実施形態では、キットが、キットを用いるための指示書をさらに含む。キットは、家庭内使用、臨床的使用、または研究用使用のために調整することができる。
【０４３３】
かかるキットは、例えば、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、テストストリップ、フィルター、ミクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、または光ファイバーを用いてよい。キットの固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈澱物、ゲル、ポリマー、シート、球、多糖、毛細管、フィルム、プレート、またはスライドとすることができる。生体試料は、例えば、細胞培養、細胞株、組織、口腔組織、消化管組織、臓器、細胞小器官、生物学的液体、血液試料、尿試料、または皮膚試料とすることができる。生体試料は、例えば、リンパ節生検、骨髄生検、または末梢血液腫瘍細胞の試料とすることができる。
【０４３４】
別の実施形態では、キットが、固体支持体、支持体と接触させるｍＲＮＡの少なくとも２０、５０、１００、２００、３５０、またはこれ以上の塩基と相補的である核酸、及び生体試料中のｍＲＮＡの発現を検出するための手段を含む。
【０４３５】
ある特定の実施形態では、医薬またはアッセイキットが、容器中に、化合物またはこれらの医薬組成物を含み、１つ以上の容器中に、ＲＮＡを単離するための成分をさらに含む。別の特定の実施形態では、医薬またはアッセイキットが、容器中に、化合物または医薬組成物を含み、１つ以上の容器中に、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ディープシーケンシングまたはマイクロアレイを実施するための成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットが、固体支持体、支持体と接触させるｍＲＮＡの少なくとも２０、５０、１００、２００、３５０、またはこれ以上の塩基と相補的である核酸、及び生体試料中のｍＲＮＡの発現を検出するための手段を含む。
【０４３６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるキットが、定量的リアルタイムＰＣＲ（ＱＲＴ−ＰＣＲ）、マイクロアレイ、フローサイトメトリーまたは免疫蛍光法によって、バイオマーカーの発現を検出するための手段を用いる。他の実施形態では、バイオマーカーの発現が、ＥＬＩＳＡベースの方法または当該技術分野で知られる他の同様の方法によって計測される。
【０４３７】
別の特定の実施形態では、医薬またはアッセイキットが、容器中に、化合物またはこれらの医薬組成物を含み、１つ以上の容器中に、タンパク質を単離するための成分をさらに含む。別の特定の実施形態では、医薬またはアッセイキットが、容器中に、化合物または医薬組成物を含み、１つ以上の容器中に、フローサイトメトリーまたはＥＬＩＳＡを実施するための成分をさらに含む。
【０４３８】
別の態様では、本明細書に提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセット（例えば、１、２、３、４、５またはこれ以上の遺伝子）の１つ以上の遺伝子生成物の存在量を計測するために必要な材料を提供するバイオマーカーを計測するためのキットが、本明細書に提供される。かかるキットは、ＲＮＡまたはタンパク質を計測するために必要な材料及び試薬を含んでよい。いくつかの実施形態では、かかるキットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットの１つ以上の１つ以上の生成物、またはこれらの任意の組み合わせにハイブリダイズするオリゴヌクレオチド及び／またはＤＮＡ及び／またはＲＮＡフラグメントからなるマイクロアレイを含む。いくつかの実施形態では、かかるキットが、遺伝子もしくは遺伝子のサブセット、または双方のＲＮＡ生成物またはＲＮＡ生成物のｃＤＮＡコピーのいずれかのＰＣＲのためのプライマーを含んでよい。いくつかの実施形態では、かかるキットが、ＰＣＲのためのプライマーならびに定量的ＰＣＲのためのプローブを含んでよい。いくつかの実施形態では、かかるキットが、複数のプライマー及び複数のプローブを含んでよく、前記プローブのいくつかは、遺伝子生成物または複数の遺伝子生成物の複数の生成物の多重化を可能にするように異なるフルオロフォアを有する。いくつかの実施形態では、かかるキットが、ＲＮＡからｃＤＮＡを生成するための材料及び試薬をさらに含んでよい。いくつかの実施形態では、かかるキットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットのタンパク質生成物に特異的な抗体を含んでよい。かかるキットが、生体試料からのＲＮＡ及び／またはタンパク質を単離するための材料及び試薬をさらに含んでよい。さらにかかるキットが、生体試料から単離されたＲＮＡからｃＤＮＡを合成するための材料及び試薬を含んでよい。いくつかの実施形態では、かかるキットが、患者が臨床的に化合物に感受性であるかどうかを予測するためのコンピューター読取可能媒体に組み込まれたコンピュータープログラム製品を含んでよい。いくつかの実施形態では、キットが、指示書とともにコンピューター読取可能媒体に組み込まれたコンピュータープログラム製品を含んでよい。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、キットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットの１つ以上の核酸配列の発現を計測するためのものである。ある特定の実施形態では、かかるキットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットと関係した１つ以上の核酸配列の発現を計測する。この実施形態に従って、キットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットの特定の核酸配列生成物の発現を計測するために必要な材料及び試薬を含んでよい。例えば、マイクロアレイまたはＲＴ−ＰＣＲキットが、特定の条件のために生成され、患者の血液癌が臨床的に化合物に感受性であるかどうかを予測するために、本明細書に提供されるバイオマーカーの遺伝子または遺伝子のサブセットの特定のＲＮＡ転写物生成物のレベルを計測するために必要な試薬及び材料だけを含有してよい。あるいは、いくつかの実施形態では、キットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの任意の特定の遺伝子の特定の核酸配列の発現を計測するために必要なものに限定されない材料及び試薬を含むことができる。例えば、ある特定の実施形態では、キットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０またはこれ以上の遺伝子の発現のレベルを計測するために必要な材料及び試薬、これに加えて本明細書に提供されるバイオマーカー以外の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０またはこれ以上の遺伝子の発現のレベルを計測するために必要な試薬及び材料を含む。他の実施形態では、キットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０またはこれ以上の遺伝子、及び本明細書に提供されるバイオマーカーではない遺伝子である１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、３５０、４００、４５０、またはこれ以上の遺伝子、または本明細書に提供されるバイオマーカーではない遺伝子である１〜１０、１〜１００、１〜１５０、１〜２００、１〜３００、１〜４００、１〜５００、１〜１０００、２５〜１００、２５〜２００、２５〜３００、２５〜４００、２５〜５００、２５〜１０００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜３００、１００〜４００、１００〜５００、１００〜１０００または５００〜１０００遺伝子の発現のレベルを計測するために必要な試薬及び材料を含有する。
【０４４０】
核酸マイクロアレイキットでは、キットが、一般に、固体支持体表面に結合されたプローブを含む。かかる１つの実施形態では、プローブは、オリゴヌクレオチドまたは１５０ヌクレオチド長から８００ヌクレオチド長の範囲のプローブを含むより長いプローブのいずれかとすることができる。プローブは、検出可能標識で標識してよい。ある特定の実施形態では、プローブが、特定の本明細書に提供されるバイオマーカーの１つ以上の遺伝子生成物に特異的である。マイクロアレイキットは、アッセイを実施するための指示書、及びアッセイの実施から得られたデータを解釈し、分析するための方法を含んでよい。ある特定の実施形態では、キットが、患者の血液癌が臨床的に化合物に感受性であるかどうかを予測するための指示書を含む。キットは、また、プローブが標的核酸配列にハイブリダイズする場合に生成されたシグナルを検出するために必要なハイブリダイゼーション試薬及び／または試薬を含んでよい。一般に、マイクロアレイキットのための材料及び試薬は、１つ以上の容器中にある。キットの各成分は、一般に、それ自体の好適な容器中にある。
【０４４１】
特定の実施形態では、核酸マイクロアレイキットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０またはこれ以上の特定された遺伝子、またはこれらの組み合わせの発現のレベルを計測するために必要な材料及び試薬、これに加えて本明細書に提供されるバイオマーカー以外の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０またはこれ以上の遺伝子の発現のレベルを計測するために必要な試薬及び材料を含む。他の実施形態では、核酸マイクロアレイキットが、本明細書に提供されるバイオマーカーの少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０またはこれ以上の遺伝子、またはこれらの任意の組み合わせ、及び本明細書に提供されるバイオマーカーではない、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、３５０、４００、４５０、またはこれ以上の遺伝子または本明細書に提供されるバイオマーカーではない１〜１０、１〜１００、１〜１５０、１〜２００、１〜３００、１〜４００、１〜５００、１〜１０００、２５〜１００、２５〜２００、２５〜３００、２５〜４００、２５〜５００、２５〜１０００、１００〜１５０、１００〜２００、１００〜３００、１００〜４００、１００〜５００、１００〜１０００または５００〜１０００遺伝子の発現のレベルを計測するために必要な試薬及び材料を含有する。
【０４４２】
定量的ＰＣＲでは、キットが、一般に、特定の核酸配列に特異的な事前に選択されたプライマーを含む。定量的ＰＣＲキットは、また、核酸を増幅するために好適な酵素（例えば、Ｔａｑなどのポリメラーゼ）、及びデオキシヌクレオチド及び増幅のための反応混合物に必要な緩衝剤を含んでよい。定量的ＰＣＲキットは、また、状態と関係した、または状態を示す核酸配列に特異的なプローブを含んでよい。プローブは、発蛍光団で標識してよい、または標識しなくてよい。プローブは、フルオロフォアで標識してよい、または標識しなくてよい。いくつかの実施形態では、定量的ＰＣＲキットは、また、デオキシヌクレオチド及び逆転写反応必要な緩衝剤とともに、酵素（例えば、逆転写酵素、例えば、ＡＭＶ、ＭＭＬＶなど）を含む逆転写ＲＮＡに好適な成分及び逆転写のためのプライマーを含む。定量的ＰＣＲキットの各成分は、一般に、それ自体の好適な容器中にある。このため、これらのキットは、一般に、個々の試薬、酵素、プライマー及びプローブそれぞれに好適な別個の容器を含む。さらに、定量的ＰＣＲキットは、アッセイを実施するための指示書、及びアッセイの実施から得られたデータを解釈し、分析するための方法を含んでよい。ある特定の実施形態では、キットが、患者の血液癌が臨床的に化合物に感受性であるかどうかを予測するための指示書を含有する。
【０４４３】
抗体ベースのキットでは、キットは、例えば、（１）標的とするペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質と結合する第１の抗体（固体支持体に結合させてよい、または結合させなくてよい）；及び、任意に、（２）ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、または第１の抗体のいずれかと結合し、検出可能標識（例えば、蛍光標識、放射性アイソトープまたは酵素）にコンジュゲートされる第２の異なる抗体を含むことができる。特定の実施形態では、標的とするペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質が、状態（例えば、疾患）と関係している、または状態を示す。抗体ベースのキットは、また、免疫沈降法を実施するためのビーズを含んでよい。抗体ベースのキットの各成分は、一般に、それ自体の好適な容器中にある。このため、これらのキット一般に、それぞれの抗体に好適な別個の容器を含む。さらに、抗体ベースのキットは、アッセイを実施するための指示書、及びアッセイの実施から得られたデータを解釈し、分析するための方法を含んでよい。ある特定の実施形態では、キットが、患者の血液癌が臨床的に化合物に感受性であるかどうかを予測するための指示書を含有する。
【０４４４】
１つの実施形態では本明細書に提供されるキットが、本明細書に提供される化合物、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物または水和物を含む。キットは、本明細書に開示されたものに限定されないものを含む追加の活性薬剤をさらに含んでよい。
【０４４５】
本明細書に提供されるキットは、活性成分を投与するために用いられる器具をさらに含んでよい。かかる器具の例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４６】
キットは、移植のための細胞または血液ならびに１つ以上の活性成分を投与するために用いることができる薬学的に許容され得るビヒクルをさらに含んでよい。例えば、活性成分が、非経口投与のために再調製しなければならない固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に好適な粒子状物質を含まない無菌溶液を形成するために活性成分を分解することができる好適なビヒクルの密封容器を含むことができる。薬学的に許容され得るビヒクルの例としては、注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンガー注射液；水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール；及び非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミスチリン酸イソプロピル、及びベ安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４７】
本明細書に提供される方法及びキットの特定の実施形態では、固相支持体が、タンパク質を精製する、試料を標識する、または固相アッセイを実施するために用いられる。開示された本明細書に方法を実施するために好適な固相の例としては、ビーズ、粒子、コロイド、単一表面、チューブ、マルチウェルプレート、マイクロタイタープレート、スライド、膜、ゲル及び電極が挙げられる。固相が粒子状材料（例えば、ビーズ）である場合、１つの実施形態では、それは、マルチウェルプレートのウェル中に分散され、固相支持体の並列処理を可能にする。
【０４４８】
また、例えば、１つ以上の試薬、例えば、限定されないが、核酸プライマー、固体支持体などについて、上記記載の実施形態の任意の組み合わせが、提供される種々の方法及び／またはキットなどのいずれかに関して、意図されること、また、本明細書に提供される種々の方法及び／またはキットのいずれかに関して、意図されることを明記する。
【０４４９】
本発明のある特定の実施形態が、以下の非限定例によって示される。
【実施例】
【０４５０】
（５．  実施例）
以下の実施例は、詳細が別段に記載されたものを除いて、当業者によく知られ、当業者にとって通常である標準的技術を用いて実施される。実施例は、例示することだけを意図している。
【０４５１】
（５．１  ３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（レナリドミド）の調製）
メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート
【０４５２】
２ｃｍ離して置いた１００Ｗ電球をフラスコ上で照らしながら、穏やかな還流下で、１５時間、四塩化炭素（２００ｍＬ）中のメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１４．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１５．３ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を撹拌した混合物を加熱した。混合物を濾過し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で固体を洗浄した。水（２ｘ１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で濾液を洗浄し、乾燥させた。真空で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８／２）によって残渣を精製し、黄色固体として１９ｇ（９６％）の生成物が得られた：ｍｐ  ７０．０−７１．５℃；１Η  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．１２−８．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．３及び７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．３及び８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）．５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１６５．８５、１５０．５８、１３４．６８、１３２．３８、１２９．０８、１２７．８０、５３．０６、２２．６９；ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒ  Ｎｏｖｅ−Ｐａｋ／Ｃ１８、３．９ｘ１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、４０／６０  ＣＨ３ＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４（ａｑ）７．２７分（９８．９２％）；Ｃ９Ｈ８ＮＯ４Ｂｒの元素分析計算値：Ｃ、３９．４４；Ｈ、２．９４；Ｎ、５．１  １；Ｂｒ、２９．１５．実測値：Ｃ、３９．４６；Ｈ、３．００；Ｎ、５．００；Ｂｒ、２９．１  １。
【０４５３】
ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン
【０４５４】
テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（３．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＬ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３．１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物にトリエチルアミン（２．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を加熱し、２４時間、還流した。冷却した混合物に塩化メチレン（１５０ｍＬ）を添加し、水（２ｘ４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で混合物を洗浄し、乾燥させた。真空で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の３％ＣＨ３ＯＨ）によって残渣を精製し、２．８４ｇ（６０％）粗生成物が得られ、次の反応で直接用いた：１Η  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．２２（ｍ、４Ｈ）．１．４６（ｓ、９Ｈ）；ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ  Ｃ１８、３．９ｘ１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２５／７５  ＣＨ３ＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４（ａｑ）６．７５分（９９．９４％）。
【０４５５】
Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン
【０４５６】
１時間、塩化水素ガスを塩化メチレン（６０ｍＬ）中のｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロ−イソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の撹拌した５℃溶液中に吹き込んだ。その後、さらに１時間、室温で混合物を撹拌した。エーテル（４０ｍＬ）を添加し、３０分間、得られた混合物を撹拌した。懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、３．３ｇの生成物が得られた：１Η  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ．１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．８４−４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．８ａｍｄ  １０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４−２．１０（ｍ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．０３、１７１．８８、１６５．９６、１４３．３５、１３７．４９、１３４．７７、１３０．１０、１２９．６１、１２６．９５、５３．６５、４８．１３、３１．５０、２４．６９；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ６の元素分析計算値：Ｃ、５０．８２；Ｈ、４．２６；Ｎ、１３．６８．実測値：Ｃ、５０．５３；Ｈ．４．３７；Ｎ、１３．２２。
【０４５７】
（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【０４５８】
イソプロパノール／ドライアイス浴で、無水塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁混合物を−４０℃に冷却した。冷却した混合物に塩化チオニル（０．８２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、ピリジン（０．９ｇ．１１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後に、トリエチルアミン（１．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間、−３０〜−４０℃で、混合物を撹拌した。氷水（２００ｍＬ）中に混合物を注入し、塩化メチレン（４０ｍＬ）で水性層を抽出した。水（２ｘ６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）で塩化メチレン溶液を洗浄し、乾燥させた。真空で溶媒を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で固体残渣を懸濁液にし、白色固体として２．２ｇ（７５％）の生成物が得られた：ｍｐ  ２８５℃；１Η  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．４５（ｄｄ、Ｊ＝０．８及び８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．１５（ｄｄ、Ｊ＝４．９及び１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝１９．３及び３２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−  ｄ６）δ１７２．７９、１７０．６９、１６５．９３、１４３．３３、１３７．４０、１３４．６８、１３０．１５、１２９．６０、１２７．０２、５１．８２、４８．４３、３１．１６．２２．２３；ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖｅ−Ｐａｋ／Ｃ１８、３．９ｘ１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、２０／８０  ＣＨ３ＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４（ａｑ）３．６７分（１００％）；の元素分析計算値  Ｃ１３ＨｎＮ３Ｏ３：Ｃ、５３．９８；Ｈ、３．８３；Ｎ、１４．５３．実測値：Ｃ、５３．９２；Ｈ、３．７０；Ｎ、１４．１０。
【０４５９】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン
【０４６０】
Ｐａｒｒ−Ｓｈａｋｅｒ装置中で、５時間、５０ｐｓｉの水素で、メタノール（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２、６−ジオン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を水素化した。セライトで混合物を濾過し、真空で濾液を濃縮した。３０分間、高温の酢酸エチル中で固体を懸濁液にし、濾過し、乾燥させ、白色固体として０．４６ｇ（５１％）の生成物が得られた：ｍｐ  ２３５．５−２３９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０１（ｓ、１Ｈ）．７．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）．６．９０（ｄ．Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）．５．１２（ｄｄ．Ｊ＝５．１及び１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝１７．０及び２８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ、１Ｈ）．２．６４−２．４９（ｍ、１Ｈ）．２．３４−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．８５、１７１．１９、１６８．８４、１４３．５８、１３２．２２．１２８．７９、１２５．５６、１  １６．３７、１  １０．３９、５１．４８、４５．４９、３１．２０、２２．７４；ＨＰＬＣ。Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ／Ｃ１８、３．９ｘ１５０ｍｍ、４ミクロン、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４（ａｑ）０．９６分（１００％）；キラル分析、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ、４０／６０ヘキサン／ＩＰＡ、６．６０分（９９．４２％）；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の元素分析計算値：Ｃ、６０．２３；Ｈ、５．０５；Ｎ、１６．２１．実測値：Ｃ、５９．９６；Ｈ．４．９８；Ｎ、１５．８４。
【０４６１】
また、当該技術分野で知られる方法によって、例えば、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００３，２８（５）：４２５−４３１（その全体が参照により組み入れられる）に提供されるとおり、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを調製してよい。
【０４６２】
（５．２  ３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（化合物Ａ）の調製）
０℃で、水（５００ｍＬ）中の水酸化カリウム（１６．１ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の溶液に一部に３−ニトロフタルイミド（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、３時間、懸濁液を撹拌し、その後、３時間、３０℃に加熱した。溶液に、ＨＣｌ（１００ｍＬ、６Ｎ）を添加した。１時間、得られた懸濁液を０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、冷水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、白色固体として３−ニトロ−フタルアミド酸が得られた（２４．６ｇ、９０％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）、１３．５９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２５．３３、１２９．１５、１３０．２５、１３２．５４、１３６．７２、１４７．０３、１６５．９０、１６７．３１。
【０４６３】
水（１１８ｍＬ）中の３−ニトロ−フタルアミド酸（２４．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（６．５６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、水（２４０ｍＬ）中の臭素（６ｍＬ）、水酸化カリウム（１３．２ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、続いて、水（３５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１９．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で、５分後に、１時間、１００℃油浴中で混合物を加熱した。反応溶液を室温に冷却し、その後、３０分間、氷水浴中で冷却した。０℃で、混合物に、ＨＣｌ（２４０ｍＬ、２Ｎ）の溶液を滴下添加し、１時間、得られた混合物を維持した。懸濁液を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、黄色固体として２−アミノ−６−ニトロ−安息香酸が得られた（１５．６ｇ、７３％収率）：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、ＣＨ３ＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４、５分間にわたり５％勾配９５％まで、５．８３分（８５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１、９Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、８．５−９．５（ｂｒｓ、３Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０５．５８、１１０．１４、１２０．０７、１３１．７４、１４９．８０、１５１．３６、１６６．３０；ＬＣＭＳ：ＭＨ＝１８３。
【０４６４】
電子オーブン中、２００℃で、３０分間、無水酢酸（１５ｍＬ）中の２−アミノ−６−ニトロ−安息香酸（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。混合物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。真空で、濾液を濃縮した。２時間、エーテル（２０ｍＬ）中で固体を撹拌した。懸濁液を濾過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、淡茶色固体として２−メチル−５−ニトロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−１が得られた（１．４ｇ、８５％収率）：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、ＣＨ３ＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４、５分間で５％勾配９５％、５．３６分（９２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．８７、１０７．７９、１２１．５４、１２８．８７、１３７．１９、１４７．１２、１４８．４６、１５５．１８、１６１．７８；ＬＣＭＳ：ＭＨ＝２０７。
【０４６５】
電子オーブン中、１７０℃で、１０分間、ピリジン（１５ｍＬ）中の５−ニトロ−２−メチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−１（０．６０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．４８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液と２つのバイアルそれぞれを加熱した。懸濁液を濾過し、ピリジン（５ｍＬ）で洗浄した。真空で、濾液を濃縮した。ＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｎ）、酢酸エチル（１５ｍＬ）及びエーテル（１５ｍＬ）中で、２時間、得られた混合物を撹拌した。懸濁液を濾過し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、濃い茶色の固体が得られ、室温で一晩、メタノール（５０ｍＬ）と撹拌した。懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、黒色固体として３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンが得られた（４９０ｍｇ、２７％収率）。さらに精製しないで次のステップに固体を用いた。
【０４６６】
水素（５０ｐｓｉ）下で、１２時間、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２、６−ジオン（２５０ｍｇ）及び炭素（１１０ｍｇ）上のＰｄ（ＯＨ）２の混合物を振とうした。セライトのパッドで懸濁液を濾過し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。真空で濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン）によって得られた油を精製し、白色固体として３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンが得られた（１５６ｍｇ、６９％収率）：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４、３．５２分（９９．９％）；ｍｐ：２９３−２９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０−２．１７（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．５３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．５９−２．６９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．７６−２．８９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝６、１１Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．０２（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２０．９８、２３．１４、３０．５２、５５．９２、１０４．１５、１１０．４８、１１１．３７、１３４．９２、１４８．１７、１５０．５５、１５３．６２、１６２．５９、１６９．６５、１７２．５７；ＬＣＭＳ：ＭＨ＝２８７；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ３＋０．３Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．６５；Ｈ、５．０５；Ｎ、１９．２１。実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，４．７３；Ｎ，１９．００。
【０４６７】
（５．３  ３−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ピペリジン−２，６−ジオン（化合物Ｂ）の調製）
手順１：
【０４６８】
ステップ１：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２、６−ジオン（２．５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（ポリマー担持１．６ｍｍｏｌ／ｇ、１２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間、室温で混合物を撹拌した。０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．９６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で、３０分間、混合物を撹拌した。０℃で、（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノール（２．６２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、及び一晩、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。塩化メチレン及びメタノール（勾配、６％メタノールで生成された生成物）で溶離したシリカゲルカラム上で得られた油を精製し、４−カルバモイル−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酪酸メチルエステルが得られた（２．２ｇ、５４％収率）。さらに精製しないで次のステップに生成物を用いた。
【０４６９】
ステップ２：０℃で、４−カルバモイル−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酪酸メチルエステル（２．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、１０分間、混合物を撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）でクエンチし、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、続いて、撹拌しながらヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を濾過し、白色固体として３−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ピペリジン−２，６−ジオンが得られた（１．５ｇ、７３％収率）。ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５分間で勾配９５／５  アセトニトリル／０．１％Ｈ３ＰＯ４まで、：ｔＲ＝４．７８分（９７．５％）；ｍｐ：２１０−２１２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６−２．０９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．２９−２．３８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ２）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．５３−２．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．８２−２．９９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、３．４６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．５２−３．６１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ２）、４．１８−４．５１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１３．３Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ）、５．２２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．２７−７．３８（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、７．４０−７．５３（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２２．３６、３１．２１、４５．０９、５１．５８、５３．１４、６２．１０、６６．１７、６９．４１、１１４．９７、１１５．２３、１２７．６４、１２８．９９、１２９．８１、１２９．９５、１３３．３１、１３５．２９、１３７．６８、１５３．５０、１６８．０１、１７０．９８、１７２．８３；ＬＣＭＳ：４６５；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋０．８６Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６４．５８；Ｈ、６．２３；Ｎ、９．０４；実測値：Ｃ、６４．７７；Ｈ、６．２４；Ｎ、８．８８。
【０４７０】
手順２：
【０４７１】
ステップ１：２Ｌ丸底フラスコに、メチル５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（３０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、１、４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（８１ｇ、３０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．１９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．２Ｌ）を充填した。室温で、１０分間混合物を撹拌し、１２時間、５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、ロータリーエバポレーター上で濾液を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中で得られた固体を溶解し、２つのシリカゲルカラム（それぞれ３３０ｇ）上に載せ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて溶離し、白色固体として４−［４−（４−ブロモメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−４−カルバモイル−酪酸メチルエステルが得られた（４０ｇ、８２％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８−２．１３（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．１４−２．２３（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．２３−２．３２（ｍ、２Ｈ、ＣＨＨ、ＣＨＨ）、３．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、４．３４−４．６３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．６７−４．８０（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２、ＮＣＨ）、５．２５（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、７．１９（ｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）、７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、７．４１−７．５４（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、７．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ、ＮＨＨ）。
【０４７２】
ステップ２：室温で、メチル５−アミノ−４−（４−（４−（ブロモメチル）ベンジルオキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（３６．５ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、モルホリン（１４．７２ｍｌ、１６９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で、１時間、混合物を撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ロータリーエバポレーター上で濾液を濃縮した。３５０ｍＬの酢酸エチル中で得られた油を溶解し、水（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。ロータリーエバポレーター上で有機層を濃縮し、泡沫状固体として４−カルバモイル−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−酪酸メチルエステルが得られた（３９ｇ、１００％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．１４−２．２２（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．２２−２．２９（ｍ、２Ｈ、ＣＨＨ、ＣＨＨ）、２．３０−２．３９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ２）、３．４６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．５３−３．６３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ２）、４．２８−４．５９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１０．２Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ）、５．２２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．１４−７．２３（ｍ、１Ｈ、ＮＨＨ）、７．２６−７．３９（ｍ、４Ｈ、Ａｒ）、７．４１−７．５１（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）、７．５８（ｓ、１Ｈ、ＮＨＨ）。
【０４７３】
ステップ３：メチル５−アミノ−４−（４−（４−（モルホリノメチル）ベンジルオキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（４０ｇ，８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（９．８０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この温度で、３０分間、混合物を撹拌した。反応混合物に、４５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、続いて、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。０℃で、５００ｍＬの酢酸エチルで混合物を希釈し、５分間、撹拌し、単離した。水（５０ｍＬｘ３）及び塩水（１００ｍＬ）で有機層を洗浄し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、白色固体が得られ、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で撹拌し、懸濁液が得られた。懸濁液を濾過し、白色固体として３−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−ピペリジン−２、６−ジオンが得られた（２８．５ｇ、７２％収率）：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５μｍ、３．９ｘ１５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２４０ｎｍ、５分間で勾配９５／５アセトニトリル／０．１％Ｈ３ＰＯ４まで、：ｔＲ＝４．７８分（９８．５％）；ｍｐ：２０９−２１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６−２．０９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．２９−２．３８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ２）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．５３−２．６４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、２．８２−２．９９（ｍ、１Ｈ、ＣＨＨ）、３．４６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．５２−３．６１（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２、ＣＨ２）、４．１８−４．５１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１３．３Ｈｚ、１Ｈ、ＮＣＨ）、５．２２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．２７−７．３８（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、７．４０−７．５３（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２２．３６、３１．２１、４５．０９、５１．５８、５３．１４、６２．１０、６６．１７、６９．４１、１１４．９７、１１５．２３、１２７．６４、１２８．９９、１２９．８１、１２９．９５、１３３．３１、１３５．２９、１３７．６８、１５３．５０、１６８．０１、１７０．９８、１７２．８３；ＬＣＭＳ：４６５；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５＋０．８６Ｈ２Ｏの元素分析計算値Ｃ、６４．６３；Ｈ、６．２２；Ｎ、９．０４；実測値：Ｃ、６４．３９；Ｈ、６．１１；Ｎ、８．８９；Ｈ２Ｏ、３．２４。
【０４７４】
（５．４  Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞株中の化合物Ａ処理に応答して上方制御された、または下方制御されたタンパク質のプロテオミクススクリーニング）
１回（単一）または複数回のいずれか、ＤＭＳＯ、または化合物ＡのいずれかでＨＣＣ細胞株（ＨＡＫ−１ＡＪ及びＦｏｃｕｓの切除した異種移植腫瘍）を処理した。２４または７２時間時点で細胞を採集し、塩基性ｐＨ逆グラジエント法を用いてタンパク質を分溜した。Ｔａｎｄｅｍ  Ｍａｓｓ  Ｔａｇ（ＴＭＴ）方法を用いて分溜した試料を標識した。相対的存在量を計算した。
【０４７５】
プロテオミクススクリーニング試験の結果は、図１Ａ〜Ｃに示されている。図１Ａは、Ｆｏｃｕｓ細胞中のＤＭＳＯ処理と比較した化合物Ａ処理後の特異的に豊富なタンパク質の相対的存在量を示す。図１Ｂは、ＨＡＫ−１ＡＪ細胞中のＤＭＳＯ処理と比較した化合物Ａ処理後の特異的に豊富なタンパク質の相対的存在量を示す。図１Ｃは、Ｆｏｃｕｓ及びＨＡＫ−１ＡＪ細胞株の双方、例えば、ＷＩＢＧ、ＫＡＴ１、ネスチン、ＰＡＲＰ４、及びＭＶＰ中の化合物Ａで処理の２４時間後に一般的に特異的に豊富なタンパク質を示す。
【０４７６】
プロテオミクススクリーニング試験に基づいて、化合物Ａ処理に応答して上方制御されたある特定のタンパク質としては、ネスチン、ＫＡＴ１／ＣＣＢＬ１、及びＷＩＢＧが挙げられ、化合物Ａ処理に応答して下方制御されたある特定のタンパク質としては、ＭＶＰ、ＰＡＲＰ４、ＺＦＰ９１、及びＺＮＦ１９８が挙げられる。
【０４７７】
（５．５  プロテオミクススクリーニングは、化合物ＡがＦｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞株中のＺＦＰ９１タンパク質のレベルを減少させることを示す）
連続的に１５日間、ＤＭＳＯまたは化合物Ａのいずれかで処理した３ＤセッティングのＦｏｃｕｓ及びＪＨＨ４の双方のＨＣＣ細胞を培養した、または最初に、２４時間または７２時間、ＤＭＳＯまたは化合物Ａのいずれかで処理する前に、約７日間、培養した。プロテオミクス分析のために細胞を採集し、細胞からタンパク質を調製した。また、対照プレート上の細胞の成長を分析した。特に、ＤＭＳＯまたは化合物Ａのいずれかを含有する培地中で細胞を蒔いた。ある特定の時間、細胞を培養し、その後、フィルタープレート上に採集した。後にプレートを乾燥させ、プレートにシンチレーション液体を添加し、トップカウントリーダー上で読み取った。
【０４７８】
図２Ａは、対照プレート及び数回、化合物Ａで処理した３Ｄ  Ｆｏｃｕｓ細胞中のプロテオミクス調製物（樹立）中のＣＲＢＮ及びＺＦＰ９１レベルを示す。図２Ｂは、対照プレートのコロニー数及び総コロニー面積を示す。図３Ａは、対照プレート及び数回、化合物Ａで処理した３Ｄ  ＪＨＨ４細胞中のプロテオミクス調製物（樹立）中のＣＲＢＮ及びＺＦＰ９１レベルを示す。図３Ｂは、対照プレートのコロニー数及び総コロニー面積を示す。示したとおり、化合物Ａ処理は、双方の細胞株中のコロニー数及び総コロニー面積を減少させる。対照としてβアクチニンを用いて、対照プレート及びプロテオミクス調製物中のＣＲＢＮ及びＺＦＰ９１のレベルを分析した。示したとおり、Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４の双方のＨＣＣ細胞株中で、化合物Ａによる処理が、ＣＲＢＮタンパク質のレベルを増加させ、ＺＦＰ９１タンパク質のレベルを減少させた。
【０４７９】
（５．６  ウェスタン解析は、Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞株中の化合物Ａまたは化合物Ｂ処理に応答してＺＦＰ９１のレベルが減少することを示す。）
ＤＭＳＯ、化合物Ａ、または化合物Ｂを含有する培地中で、１８日間、連続的に１８日間のいずれか、Ｆｏｃｕｓ細胞を培養した、または、１１日間、ＤＭＳＯ、化合物Ａ、または化合物Ｂで処理する前に、７日間、培養した。その後、細胞を採集し、２００μｌ冷細胞溶解緩衝液（Ｒｏｃｈｅのプロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を補ったＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇの１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で処理し、細胞溶解物を生成した。４〜１２％ｎｕｐａｇｅゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって細胞溶解物からのタンパク質を単離し、ニトロセルロース膜に移した。その後、イムノブロットをＣＲＢＮ、ＺＦＰ９１（ＬＳＢｉｏ）及びβ−アクチン（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を認識する抗体でプローブした。Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒでシグナルを検出した。ウェスタンブロットの結果は、図４Ａに示した。示したとおり、ＺＦＰ９１のレベルは、化合物Ａまたは化合物Ｂによる処理に応答して減少した。
【０４８０】
また、ウェスタンブロットによって、６時間、２４時間、及び７２時間、化合物Ａで処理した２ＤセッティングのＦｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞株双方からのＨＣＣ細胞、及び１５日間化合物Ａで処理した３ＤセッティングのＪＨＨ４細胞を分析した。細胞を採集し、２００μｌ冷細胞溶解緩衝液（Ｒｏｃｈｅのプロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を補ったＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇの１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で処理し、細胞溶解物を生成した。４〜１２％Ｎｕｐａｇｅゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって細胞溶解物からのタンパク質を単離し、ニトロセルロース膜に移した。その後、イムノブロットをＣＲＢＮ、ＺＦＰ９１（ＬＳＢｉｏ）、Ｐ−ＴＢＫ１、及びβ−アクチン（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を認識する抗体でプローブした。Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒでシグナルを検出した。結果は、図４Ｂに示した。示したとおり、２Ｄセッティングの両細胞株中で、６時間、２４時間、または７２時間、化合物Ａによる処理に応答して、ＺＦＰ９１のレベルが減少した。また、３ＤセッティングのＪＨＨ４中で、１５日間、化合物Ａによる処理に応答して、ＺＦＰ９１のレベルが減少した。２Ｄセッティングの両細胞株中で、６時間、２４時間、または７２時間、化合物Ａによる処理に応答して、ＣＲＢＮのレベルが増加した。また、３ＤセッティングのＪＨＨ４中で、１５日間、化合物Ａによる処理に応答して、ＣＲＢＮのレベルが増加した。また、化合物Ａ処理の３Ｄセッティングで、Ｐ−ＴＢＫ１が上方制御されたことを明記した。また、図４Ｃに示したとおり、Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞双方中で、種々の期間、種々の用量の化合物Ａによって誘発されたＺＦＰ９１分解を試験した。また、化合物Ａ処理に応答したＺＦＰ９１分解は、図４Ｄに示したとおり、ＺＦＰ９１を標的にするｓｉＲＮＡを用いて、確認される。
【０４８１】
（５．７  ＺＦＰ９１は、Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞中のＣＲＢＮ依存経路中の治療化合物に応答して、下方制御される）
図５Ａに示したとおり、ウェスタン解析は、ＭＧ１３２及びＭＬＮ４９２４が、ＨＣＣ細胞株中の化合物Ａ処理に応答して、ＺＦＰ９１のレベルの減少をブロックすることを示す。２ＤセッティングのＦｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞株双方からのＨＣＣ細胞を最初に１時間、１０μＭ  ＭＧ１３２またはＭＬＮ４９２４で処理し、その後、６時間、５μＭ  ＤＭＳＯまたは５μＭ化合物Ａで処理した。細胞を採集し、細胞溶解緩衝液中で処理し、細胞溶解物を生成した。ゲル電気泳動によって細胞溶解物からのタンパク質を単離し、ニトロセルロース膜に移した。その後、イムノブロットをＣＲＢＮ、ＺＦＰ９１（ＬＳＢｉｏ）及びβ−アクチン（Ｌｉ−Ｃｏｒ）を認識する抗体でプローブした。結果は、図５Ａに示し、示したとおり、１０μＭ  ＭＧ１３２またはＭＬＮ４９２４双方が、ＺＦＰ９１分解を阻害した。ＭＧ１３２は、アポトーシスを開始するｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ１）を活性化する。ＭＧ１３２は、また、３μＭのＩＣ５０でＮＦ−κＢ活性化を阻害し、β−セクレターゼ切断を阻止する。ＭＬＮ４９２４は、Ｃｕｌｌｉｎ  Ｒｉｎｇリガーゼ（ＣＲＬ）、例えば、ＣＲＬ４ＣＲＢＮの活性をブロックするＮＡＥ１阻害剤である。ＭＧ１３２及びＭＬＮ４９２４の双方ともＣＲＢＮ活性を阻害し、このため、これらの結果は、ＣＲＢＮ依存経路中の治療化合物に応答して、ＺＦＰ９１が下方制御されることを示す。
【０４８２】
図５Ｂに示したとおり、タンパク質合成阻害剤−１００ｕｇ／ｍｌシクロヘキシミド（ＣＨＸ）で処理したＦｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞中の化合物Ａ処理に応答して、ＺＦＰ９１のレベルが、減少した。この結果は、化合物Ａが、プロテアソーム媒介分解によってＺＦＰ９１の代謝回転を促進することを示す。
【０４８３】
図５Ｃに示したとおり、Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞中のＣＲＢＮのノックダウンが、ＺＦＰ９１分解への化合物Ａの作用を逆転させた。同様に、図５Ｄに示したとおり、ＣＲＢＮのノックダウンが、また、ＺＦＰ９１タンパク質レベルへの化合物Ｂの作用を逆転させた。再び、これらの結果は、ＣＲＢＮ依存経路中の治療化合物に応答して、ＺＦＰ９１が下方制御されることを示す。
【０４８４】
（５．７  ＺＦＰ９１が、Ｈｅｐ３Ｂ細胞株中のＣＲＢＮ依存経路中の治療化合物に応答して下方制御される）
また、ヒト肝細胞癌Ｈｅｐ３Ｂ細胞株中の化合物Ａまたは化合物Ｂ処理に応答したＺＦＰ９１レベルの変化を評価した。Ｈｅｐ３Ｂ細胞を化合物Ａまたは化合物Ｂで処理し、細胞を採集し、溶解緩衝液中で処理し、細胞溶解物を生成した。電気泳動ゲルによって細胞溶解物からのタンパク質を単離し、ニトロセルロース膜に移した。その後、ＣＲＢＮ、ＺＦＰ９１、及びβ−アクチンを認識する抗体でイムノブロットをプローブした。Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒでシグナルを検出した。結果は、図６Ａの上部パネル中に示した。示したとおり、化合物Ａまたは化合物Ｂによる処理に応答してＺＦＰ９１が下方制御されている。Ｆｏｃｕｓ及びＪＨＨ４細胞と同様に、ＭＧ１３２及びＭＬＮ４９２４が、図６Ａの下部パネルに示したとおり、化合物Ａまたは化合物Ｂ処理に応答したＺＦＰ９１のレベルの減少をブロックした。Ｈｅｐ３Ｂ細胞は、図６Ｂに示したとおり、化合物Ｂに感受性であったが、化合物Ａに感受性でなかったことを明記した。このため、ＺＦＰ９１は、細胞の治療化合物への成長応答にかかわらず、治療化合物に応答して分解される可能性がある。
【０４８５】
（５．８  ＺＦＰ９１が、グリア芽細胞腫細胞株中のＣＲＢＮ依存経路中の治療化合物に応答して下方制御される）
他の固形腫瘍細胞株、例えば、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）細胞株中で、治療化合物に応答したＺＦＰ９１レベルの変化を評価した。Ｕ８７ヒト初代グリア芽細胞腫細胞及びＳＮＢ１９グリオーマ細胞を化合物Ａまたはレナリドミドで処理し、細胞を採集し、溶解緩衝液中で処理し、細胞溶解物を生成した。電気泳動ゲルによって細胞溶解物からのタンパク質を単離し、ニトロセルロース膜に移した。その後、ＺＦＰ９１及びβ−アクチンを認識する抗体でイムノブロットをプローブした。Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒでシグナルを検出した。結果は、図７Ａに示した。示したとおり、化合物Ａまたはレナリドミドによる処理に応答してＺＦＰ９１が下方制御されている。図７Ｂの左パネルに示したとおり、化合物Ａは、３及び３０ｍｇ／ｋｇ  ｑｄでＵ８７腫瘍成長を有意に阻害する。免疫染色アッセイでは、図７Ｂの右パネルに示したとおり、化合物ＡがＵ８７異種移植組織中のＺＦＰ９１を分解したことを示した。ＨＣＣ細胞と同様に、ＭＧ１３２及びＭＬＮ４９２４が、図７Ａに示したとおり、Ｕ８７及びＳＮＢ１９細胞中の治療化合物に応答して、ＺＦＰ９１のレベルの減少をブロックした。これは、治療化合物がＣＲＢＮ依存経路中のＺＦＰ９１のレベルを減少させることを示している。
【０４８６】
上記から、特定の実施形態は、例示の目的のために本明細書に記載されているが、本明細書に提供されているもの趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更を実施してよいと理解される。上記に関係する全参考文献が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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