(57)【要約】  本発明は、式Ｉ【化１】2017517512.tif 000047の化合物、および１以上の該化合物を含む医薬組成物、および血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化の治療または予防のための該化合物の使用方法を提供する。該化合物は選択的第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子と血漿カリクレインとの二重インヒビターである。
2017517512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2017517512.tif 000043
［式中、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、所望により、ハロ、シアノ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＲ４で置換されていてもよい）からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはＣＨ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）である；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４およびＯＲ４からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ６は水素、シアノ、ハロ、Ｒ４またはＯＲ４である；
Ｒ７は水素、シアノ、ハロ、Ｒ４またはＯＲ４である］の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2017517512.tif 000044
［式中、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、所望により、Ｒ４で置換されていてもよい）からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４およびＯＲ４からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ６は水素、ハロ、Ｒ４またはＯＲ４である；
Ｒ７は水素、ハロ、Ｒ４またはＯＲ４である］の、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がアリールであり、これは、クロロ、フルオロ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、所望により、Ｒ４で置換されていてもよい）からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであり、これは、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびテトラゾリルからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２ａがアリールであり、これは、所望により、１〜３個のハロで置換されていてもよく、Ｒ２ｂが水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２ａがシクロプロピルであり、Ｒ２ｂが水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、Ｒ４および（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
【化３】
2017517512.tif 000045
2017517512.tif 000046
から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
血中の血栓形成の抑制または血中の血栓形成の治療のための方法であって、それを要する哺乳動物に請求項９記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
血中の血栓形成の予防方法であって、それを要する哺乳動物に請求項９記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物における静脈血栓塞栓症および肺塞栓症の治療方法であって、それを要する哺乳動物に請求項９記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物における深部静脈血栓症の治療方法であって、それを要する哺乳動物に請求項９記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
ヒトにおける血栓塞栓性脳卒中の治療方法であって、それを要する哺乳動物に請求項９記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物におけるトロンビンの抑制、血栓形成の抑制、血栓形成の治療または血栓形成の予防のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
療法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は第ＸＩａ因子インヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
第ＸＩａ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は生物の恒常性の調節の必要かつ重要な部分であるが、異常な血液凝固は有害な影響をも及ぼし得る。例えば、血栓症は心臓の血管または空洞の内部の血餅の形成または存在である。そのような血栓は血管内に留まって循環を遮断し、心臓発作または脳卒中を誘発しうる。血栓塞栓性障害は先進国における死亡および身体障害の最大の原因である。
【０００３】
血液凝固は、哺乳動物の生存に必須である血流を制御するプロセスである。凝固のプロセス、および創傷治癒が生じた後の血餅のその後の溶解は、血管損傷の後に開始され、４つの段階に分けられうる。第１段階である血管収縮または血管狭窄は損傷領域における失血の減少を引き起こしうる。次の段階であるトロンビンによる血小板活性化において、血小板が血管壁の損傷部位に付着し、血小板凝集を形成する。第３段階では、凝固複合体の形成がトロンビンの大量形成をもたらし、トロンビンは２つの小さなペプチドの切断によって可溶性フィブリノーゲンをフィブリンに変換する。第４段階では、創傷治癒後、内因性線維素溶解系であるプラスミンの重要な酵素の作用によって血栓が溶解される。
【０００４】
２つの代替経路は、内因性および外因性の経路であるフィブリン塊の形成を導くことができる。これらの経路は異なるメカニズムによって開始されるが、後の段階では、それらは凝固カスケードの共通の最終経路を与えるように収束する。凝固のこの最終経路において、凝固因子Ｘが活性化される。活性化因子Ｘは、血液中を循環する不活性前駆体プロトロンビンからのトロンビンの形成をもたらす。創傷を伴わない血管壁異常の根底をなす血栓の形成は内因性経路の結果である。組織損傷または傷害に対する応答としてのフィブリン凝塊形成は外因性経路の結果である。どちらの経路も、凝固因子として公知の比較的多数のタンパク質を含む。内因性経路は凝固因子Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩ、そしてまた、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、カルシウムイオンおよび血小板由来のリン脂質を必要とする。第ＸＩａ因子の活性化は凝固の活性化の２つの経路間の交点の中心点である。第ＸＩａ因子は血液凝固において重要な役割を果たす。
【０００５】
凝固は、血液が人工的表面（例えば、血液透析、「ポンプ上（ｏｎ−ｐｕｍｐ）」心血管手術、血管グラフト、細菌性敗血症において）、細胞表面、細胞受容体、細胞破片、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび細胞外マトリックス上に曝露された場合に開始される。このプロセスは接触活性化とも称される。第ＸＩＩ因子の表面吸収は第ＸＩＩ因子分子のコンホメーション変化をもたらし、それによってタンパク質分解活性因子ＸＩＩ分子（第２５因子ＸＩＩａおよび第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む多くの標的タンパク質を有する。活性血漿カリクレインは更に第ＸＩＩ因子を活性化し、接触活性化の増幅をもたらす。あるいは、セリンプロテアーゼプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックスの表面に形成された多タンパク質複合体において、高分子量キニノーゲンと複合体化した血漿カリクレインを活性化しうる（Ｓｈａｒｉａｔ−Ｍａｄａｒら、Ｂｌｏｏｄ、１０８：１９２−１９９（２００６））。接触活性化は、血栓症および炎症の調節を部分的に担う表面媒介プロセスであり、線維素溶解、補体、キニノーゲン／キニンならびに他の体液性および細胞性経路によって少なくとも部分的に媒介される（総説としては、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＰａｔｈｗａｙ”，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３−１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５−１２８（１９９８））。血栓塞栓性５疾患の接触活性化系の生物学的関連性は第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型によって支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは幾つかの血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護され、ＸＩＩ欠損マウスの表現型はＸＩ欠損マウスと同一であった（Ｒｅｎｎｅら，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２７１−２８１（２００５）；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｔｚら，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０３：５１３−５１８（２００６））。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子の下流にあることは、ＸＩＩおよびＸＩ欠損マウスの同一表現型と合せて考えると、接触活性化系がインビボで第ＸＩ因子活性化において主要な役割を果たすことを示唆している。
【０００６】
血漿カリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、血漿中に存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のものに類似している。全体として、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子に対して５８％の相同性を有する。内部Ｉ３８９−Ｒ３９０結合における第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解活性化は重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）を生成する。血漿カリクレインの活性部位は軽鎖内に含有されている。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１−インヒビターを含むプロテアーゼ１５インヒビターと反応する。興味深いことに、ヘパリンは高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下でアンチトロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの抑制を有意に促進する。血液においては、血漿カリクレインの大部分はＨＭＷＫとの複合体として循環する。血漿カリクレインはＨＭＷＫを切断してブラジキニンを遊離する。ブラジキニン放出は血管透過性および血管拡張の増加をもたらす（総説としては、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ”，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３−１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ  Ａ．Ｈ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５−１２８（１９９８））。
【０００７】
Ｃ１−エステラーゼインヒビター上の遺伝子欠損を示す患者は、手、足、顔、咽喉、性器および胃腸管を含む全身にわたる間欠性腫脹をもたらす生涯にわたる疾患である遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を患っている。急性発作から生じる水疱の分析は高レベルの血漿カリクレインを含有することを示しており、タンパク質に基づく可逆的血漿カリクレインインヒビターであるエカランチド（Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ）（カルビトール（Ｋａｌｂｉｔｏｒ））での治療がＨＡＥの急性発作の治療に関してＦＤＡにより承認されている（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ，ら，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２０：ｐ．４１６（２００７））。
【０００８】
更に、進行性糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）と診断された患者においては、血漿カリクレイン−キニン系が異常に豊富である。最近の刊行物は、血漿カリクレインが、糖尿病げっ歯類モデルにおいて、観察された網膜血管漏出および機能不全に寄与すること（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，６０：１５９０（２０１１））、ならびに小分子血漿カリクレインインヒビターでの治療が、観察された網膜血管透過性および網膜血流に関連した他の異常を改善したことを示している。
【０００９】
第ＸＩａ因子インヒビター化合物は以下のものに記載されている：ＷＯ２０１４１６０５９２、ＷＯ２０１３０２２８１４、ＷＯ２０１３０２２８１４、ＷＯ２０１３０２２８１８、ＷＯ２０１３０５５９８４、ＷＯ２０１３０５６０３４、ＷＯ２０１３０５６０６０、ＷＯ２０１３１１８８０５、ＷＯ２０１３０９３４８４、ＷＯ２００２０４２２７３、ＷＯ２００２０３７９３７、ＷＯ２００２０６０８９４、ＷＯ２００３０１５７１５、ＷＯ２００４００２４０５、ＵＳ２００４０１８０８５５、ＷＯ２００４０８０９７１、ＷＯ２００４０９４３７２、ＵＳ２００５０２２８０００、ＵＳ２００５０２８２８０５、ＷＯ２００５１２３６８０、ＵＳ２００９００３６４３８、ＵＳ２０１２００８８７５８、ＵＳ２００６００７４１０３、ＷＯ２００６０６２９７２、ＷＯ２００６０７６２４６、ＵＳ２００６０１５４９１５、ＵＳ２００９００６２２８７、ＵＳ２００６０１８３７７１、ＷＯ２００７０７０８１８、ＷＯ２００７０７０８１６、ＷＯ２００７０７０８２６、ＷＯ２００８０７６８０５、ＷＯ２００８１５７１６２、ＷＯ２００９１１４６７７、ＷＯ２０１１１００４０２およびＷＯ２０１１１００４０１。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概括
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2017517512.tif 000003
【００１１】
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。式Ｉの化合物は選択的第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子と血漿カリクレインとの二重インヒビターであり、したがって、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインの抑制が有利となりうる１以上の病態、例えば血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化の治療、抑制または改善において有用でありうる。本発明の化合物は更に、他の治療的に有効な物質、例えば、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化の治療に有用な他の薬物（これらに限定されるものではない）と組合せて使用されうるであろう。本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法、および式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2017517512.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、所望により、ハロ、シアノ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＲ４で置換されていてもよい）からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはＣＨ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）である；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４およびＯＲ４からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ６は水素、シアノ、ハロ、Ｒ４またはＯＲ４である；
Ｒ７は水素、シアノ、ハロ、Ｒ４またはＯＲ４である］の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１４】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａ：
【化３】
2017517512.tif 000005
【００１５】
［式中、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１−３アルキル）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、所望により、Ｒ４で置換されていてもよい）からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４およびＯＲ４からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ６は水素、ハロ、Ｒ４またはＯＲ４である；
Ｒ７は水素、ハロ、Ｒ４またはＯＲ４である］の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１６】
本発明の１つの実施形態においては、Ｒ１はアリールであり、これは、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、所望により、Ｒ４で置換されていてもよい）からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。該実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ１はフェニルであり、これは、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、テトラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニルおよびピラゾリルからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。該実施形態の１つのサブクラスにおいては、Ｒ１はフェニルであり、これは、クロロ、フルオロ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびテトラゾリルからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の１つの実施形態においては、Ｒ２は水素である。本発明のもう１つの実施形態においては、Ｒ２はＣＨ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）である。
【００１８】
本発明の１つの実施形態においては、Ｒ２ａはアリールであり、これは、所望により、１〜３個のハロで置換されていてもよい。該実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ２ａはフェニルである。該実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ２ａは、ハロで置換されているフェニルである。該実施形態のもう１つの実施形態においては、Ｒ２ａはシクロプロピルである。
【００１９】
本発明の１つの実施形態においては、Ｒ２ｂは水素である。
【００２０】
本発明の１つの実施形態においては、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、Ｒ４および（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい。該実施形態の１つのクラスにおいては、Ｒ３は、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４で所望により置換されていてもよいアリールである。該実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｒ３はヘテロアリールである。
【００２１】
本発明はまた、式：
【化４】
2017517512.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、所望により、Ｒ４で置換されていてもよい）からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２は水素またはＣＨ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）である；
Ｒ２ａはＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４およびＯＲ４からなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ４、ＯＲ４、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５およびヘテロアリールからなる群から、独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、これは、ハロおよびヒドロキシからなる群から、独立して選択される１〜３個の基で所望により置換されていてもよい］の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２３】
前記の好ましいクラスおよびサブクラスに対する言及は、特に示されていない限り、特定のおよび好ましい基（グループ）の、全ての組合せを含むことを意味する。
【００２４】
本発明の特定の実施形態には、限定的なものではないが、実施例１〜５９として本明細書中で特定されている化合物またはそれらの医薬上許容される塩が含まれる。
【００２５】
また、前記の式Ｉまたは式Ｉａの化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、医薬上許容される担体と本出願において具体的に開示される化合物のいずれかとを含む医薬組成物を含むと意図される。本発明のこれらの態様および他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかになるであろう。
【００２６】
本発明はまた、哺乳動物における血小板の損失を抑制し、血小板凝集物の形成を抑制し、フィブリンの形成を抑制し、血栓形成を抑制し、塞栓形成を抑制し、および炎症を治療するための、医薬上許容される担体中に本発明の化合物を含む組成物を含む。これらの組成物は、所望により、抗凝固物質、抗血小板物質および血栓溶解物質を含みうる。該組成物は、所望の阻害を達成するために、血液、血液製剤または哺乳動物の器官に加えられうる。
【００２７】
本発明はまた、哺乳動物における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼内蓄積および再開通血管の再閉塞または再狭窄を予防または治療するための、医薬上許容される担体中に本発明の化合物を含む組成物を含む。これらの組成物は、所望により、抗凝固物質、抗血小板物質および血栓溶解物質を含みうる。
【００２８】
本発明はまた、哺乳動物における表面の血栓形成性を低下させるための方法であって、本発明の化合物を共有結合または非共有結合のいずれかで該表面に結合させることによる方法を含む。
【００２９】
本発明の化合物は第ＸＩａ因子インヒビターであり、例えば、冠動脈疾患の予防における治療的価値を有しうる。該化合物は選択的第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子と血漿カリクレインとの二重インヒビターである。
【００３０】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で投与されうる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。「医薬上許容される塩」なる語に含まれる塩基性化合物の塩は、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることによって一般的に製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、限定的なものではないが以下のものが含まれる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスピラート、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシラート、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソニコチン酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、ウンデコン酸塩、吉草酸塩など。更に、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、その適当な医薬上許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬上許容される有機無毒性塩基に由来する塩には以下のものが含まれる：第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。また、含まれる塩基性窒素含有基は例えば以下のような物質で第四級化されうる：低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド、アルアルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルブロミドなど。
【００３１】
これらの塩は公知の方法により入手可能であり、例えば、同等量の本発明の化合物と所望の酸、塩基などを含有する溶液とを混合し、ついで、塩の濾過または溶媒の蒸留除去により所望の塩を集めることにより得られうる。本発明の化合物およびその塩は、溶媒、例えば水、エタノール、またはグリセロールと溶媒和物を形成しうる。本発明の化合物は、側鎖の置換基のタイプに応じて、酸付加塩および塩基との塩を同時に形成しうる。
【００３２】
本発明は式Ｉおよび式Ｉａの化合物の全ての立体異性体を含む。特に示されていない限り、式Ｉおよび式Ｉａの化合物に存在する不斉中心は全て、お互いから独立して、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置を有しうる。キラル炭素への結合が本発明の構造式において直線として示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、したがって両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物が、該式内に含まれる、と理解される。同様に、化合物名が、キラル炭素に関するキラル表示を伴わずに示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、したがって個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物が、該名称に含まれる、と理解される。特定の立体異性体またはそれらの混合物の製造が、そのような立体異性体または混合物が得られた実施例において特定されているかもしれないが、これは、全ての立体異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることを決して制限するものではない。
【００３３】
本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに全ての比率における２以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、エナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な形態、左旋性鏡像体および右旋性鏡像体の両方、ラセミ化合物の形態、ならびに全ての比率におけるそれらの２つのエナンチオマーの混合物の形態としての本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本発明はシス形態およびトランス形態ならびに全ての比率におけるこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望により、通常の方法による、例えばクロマトグラフィーまたは晶出による混合物の分離により、合成のための立体化学的に均一な出発物質の使用により、あるいは立体選択的合成により行われうる。所望により、立体異性体の分離の前に誘導体化が行われうる。立体異性体の混合物の分離は式Ｉまたは式Ｉａの化合物の合成中の中間工程で行われることが可能であり、あるいはそれは最終的なラセミ生成物に対して行われることが可能である。絶対的立体化学は、既知立体配置の立体生成性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を含有する試薬で必要に応じて誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学的方法により決定されうる。本発明の化合物が互変異性化を受けうる場合には、全ての個々の互変異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明は、全てのそのような異性体、ならびにそのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体およびそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）および溶媒和塩を含む。
【００３４】
本発明の化合物においては、原子はそれらの自然同位体存在度を示すものであることが可能であり、あるいは、同じ原子番号を有するが、天然で優勢に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に関して、該原子の１以上が人工的に濃縮されることが可能である。本発明は、具体的および一般的に記載されている化合物の全ての適当な同位体変異を含むと意図される。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である。ジュウテリウムに関する濃縮は、ある治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与要件の緩和をもたらすことが可能であり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのための標準として有用な化合物を与えうる。同位体濃縮化合物は、過度な実験を伴うことなく、当業者によく知られた通常の技術により、あるいは適当な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用する本明細書中の一般的なプロセススキームおよび実施例に記載されている方法に類似した方法により製造されうる。
【００３５】
いずれかの可変基（例えば、Ｒ４など）がいずれかの構成成分内に２個以上存在する場合、各存在におけるその定義は存在ごとに独立している。また、置換基および可変基の組合せは、そのような組合せが安定化合物を与える場合にのみ許容されうる。置換基から環系内に引かれた線は、示されている結合が置換可能環原子のいずれかに結合しうることを表している。環系が二環性である場合、該結合は該二環性部分のいずれかの環上の適当な原子のいずれかに結合していると意図される。
【００３６】
容易に入手可能な出発物質から当技術分野で公知の技術によって容易に合成されうる化学的に安定な化合物を得るために、当業者により、１以上の炭素原子の代わりに１以上のケイ素（Ｓｉ）原子が本発明の化合物内に取り込まれうる、と理解される。炭素およびケイ素はそれらの共有結合半径において異なり、このことは、類似したＣ元素およびＳｉ元素の結合を比較した場合の結合距離および立体配置における相違につながる。これらの相違は、炭素と比較した場合のケイ素含有化合物のサイズおよび形状における微妙な変化を招く。当業者であれば、サイズおよび形状の相違が効力、溶解度、標的外活性の欠如、パッケージング特性などにおける微妙または劇的な変化を招きうる、と理解するであろう（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．ら，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）５：１１８８−１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）１６：２５５５−２５５８）。
【００３７】
本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、容易に入手可能な出発物質から当技術分野で公知の技術および後記方法によって容易に合成されうる化学的に安定な化合物が得られるように当業者により選択されうる、と理解される。置換基自体が２以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が生じる限り、同一炭素上または異なる炭素上に存在しうる、と理解される。（１以上の置換基で）「所望により置換されていてもよい」なる表現は、問題の基が置換されていない、または１以上の置換基で置換されていてもよいことを意味すると理解されるべきである。
【００３８】
更に、本発明の化合物は無定形形態および／または１以上の結晶形態で存在することが可能であり、したがって、式Ｉおよび式Ｉａの化合物の全ての無定形形態および結晶形態ならびにそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれると意図される。また、本発明の化合物の幾つかは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。本化合物のそのような溶媒和物および水和物、特に医薬上許容される溶媒和物および水和物は、同様に、非溶媒和物および無水形態と共に、本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
特定の式もしくは実施形態、例えば式Ｉもしくは式Ｉａまたは本明細書に記載もしくは特許請求されているいずれかの他の一般構造式もしくは特定の化合物のものとしての本発明の化合物に対する言及は、特に示されていない限り、該式または実施形態の範囲内に含まれる特定の化合物ならびにその塩、特に医薬上許容される塩、そのような化合物の溶媒和物およびそれらの溶媒和塩（そのような形態が可能である場合）を含むと意図される。
【００４０】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチルまたはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体の医薬上許容されるエステル、またはＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアセチルのようなアルコールのアシル誘導体が使用されうる。徐放またはプロドラッグ製剤として使用する場合に溶解度または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステルおよびアシル基が含まれる。
【００４１】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物が分子内に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合には、本発明は、挙げられている塩形態に加えて、内部塩またはベタイン（両性イオン）をも含む。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と一緒にすることにより、あるいは他の塩からのアニオン交換またはカチオン交換により、式Ｉおよび式Ｉａの化合物から得られうる。本発明はまた、低い生理的適合性ゆえに医薬における使用に直接的には適していないが例えば化学反応のための又は医薬上許容される塩の製造のための中間体として使用されうる、式Ｉおよび式Ｉａの化合物の全ての塩を含む。
【００４２】
本発明の範囲内の化合物へインビボで変換をもたらす、本発明の化合物の任意の医薬上許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内である。例えば、所望により、利用可能なカルボン酸基のエステル化により、または化合物中の利用可能なヒドロキシ基上のエステルの形成により、エステルが製造されうる。同様に、不安定なアミドが製造されうる。本発明の化合物の医薬上許容されるエステルまたはアミドは、特にインビボにおいて酸（または変換が生じる組織もしくは流体のｐＨによっては−ＣＯＯ−）またはヒドロキシ形態へと再び加水分解されうるプロドラッグとして作用するように製造されることが可能であり、それ自体が本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容されるプロドラッグ修飾の例には、フェニルエステルで置換された−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルキルエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
したがって、該一般構造式に含まれる化合物、本明細書に記載されている及び特許請求されている実施形態および特定の化合物は、特に示されていない限り、それらの塩、全ての可能な立体異性体および互変異性体、物理的形態（例えば、無定形および結晶形態）、溶媒和および水和形態、およびこれらの形態の任意の組合せ、ならびにそれらの塩、それらのプロドラッグ形態、およびそれらのプロドラッグ形態の塩（そのような形態が可能な場合）を包含する。
【００４４】
本明細書中に特に示されていない限り、「アルキル」なる語は、特定されている数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。アルキル基に関して一般に用いられる略語が本明細書に全体において用いられ、例えば、メチルは、「Ｍｅ」もしくはＣＨ３を含む通常の略語、または末端基としての伸長結合である記号、例えば
【化５】
2017517512.tif 000007
【００４５】
により表されることが可能であり、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３により表されることが可能であり、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表されることが可能であり、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表されることが可能である、などである。「Ｃ１−４アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）は、例えば、特定されている数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基（全ての異性体を含む）を意味する。例えば、構造
【化６】
2017517512.tif 000008
【００４６】
は同等の意味を有する。Ｃ１−４アルキルはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを包含する。数が特定されていない場合、直鎖または分枝鎖アルキル基には１〜４個の炭素原子が意図される。
【００４７】
本明細書中に特に示されていない限り、「アルカノール」は、特定の数の炭素原子を有する脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどを包含すると意図され、この場合、例えばプロパン−１−オール、プロパン−２−オールなどのように、いずれかの脂肪族炭素にＯＨ基が結合している。
【００４８】
特に示されていない限り、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する単環式または二環式飽和脂肪族炭化水素基を意味し、架橋および縮合系を含みうる。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどを包含する。
【００４９】
特に示されていない限り、「ハロゲン」または「ハロ」なる語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５０】
特に示されていない限り、本明細書中で用いる「ヘテロアリール」なる語は、各環内に１０個までの原子を有する安定な単環式、二環式または三環式環を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つの環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールは二環式縮合環系を含むことが可能であり、ここで、少なくとも１つの環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、１つの環は芳香族であり、１つの環は飽和している。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定的なものではないが以下のものを包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、テトラヒドロキノリンおよび３−オキソ３，４ジヒドロ−２Ｎベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン。ヘテロアリールが窒素原子を含有する場合、対応するそのＮ−オキシドもこの定義に含まれると理解される。
【００５１】
特に示されていない限り、本明細書中で用いる「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる語は、特に示されていない限り、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員非芳香環を意味すると意図され、二環式基を包含する。したがって、「ヘテロシクリル」は、限定的なものではないが、以下のものを包含する：ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなど。ヘテロ環が窒素を含有する場合、対応するそのＮ−オキシドもこの定義に含まれると理解される。
【００５２】
特に示されていない限り、「アリール」なる語は、各環内に１２個までの原子を有するいずれかの安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図され、ここで、少なくとも１つの環は芳香族である。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。
【００５３】
「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（セライト）」（Ｆｌｕｋａ）珪藻土は珪藻土であり、「セライト」と称されうる。
【００５４】
本明細書中に特に示されていない限り、いずれかの１つの特定の二環式環炭素原子には結合していないものとして示されている後記の可変基「Ｒ」のような置換可変基を含有する構造
【化７】
2017517512.tif 000009
【００５５】
は、該可変基がいずれかの二環式環炭素原子に所望により結合していてもよい構造を表す。例えば、前記構造に示されている可変基Ｒは６個の二環式環炭素原子ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖまたはｖｉのいずれか１つに結合可能である。
【００５６】
本明細書中に特に示されていない限り、二環式環系は、２つの環が２つの原子を共有している縮合環系、および２つの環が１つの原子を共有するスピロ環系を含む。
【００５７】
本発明は、プロドラッグおよび溶媒和物として作用する、式Ｉおよび式Ｉａの化合物の誘導体をも含む。プロドラッグは、患者への投与の後、正常な代謝的または化学的過程により、例えば血中の加水分解により式Ｉまたは式Ｉａの化合物へ体内で変換される。そのようなプロドラッグには、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の薬物吸収を改善するために、増強されたバイオアベイラビリティー、組織特異性および／または細胞運搬を示すものが含まれる。そのようなプロドラッグの効果は、例えば親油性、分子量、電荷のような物理化学的特性、および薬物の浸透特性を決定する他の物理化学的特性の修飾により生じうる。
【００５８】
対応する立体異性体形態を含む、塩形成が可能な式Ｉおよび式Ｉａの化合物からの医薬上許容される塩の製造は、自体公知の方法で行われる。塩基性試薬、例えばヒドロキシド、カルボナート、水素カルボナート（炭酸水素塩）、アルコキシドおよびアンモニア、または有機塩基、例えばトリメチル−もしくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トロメタモール、または塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンもしくはアルギニンと、式Ｉおよび式Ｉａの化合物は安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属、または所望により置換されていてもよいアンモニウム塩を形成する。式Ｉおよび式Ｉａの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を使用して、安定な酸付加塩も製造されうる。このためには、無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸が好適である。
【００５９】
本発明はまた、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物、および／または式Ｉもしくは式Ｉａの化合物の医薬上許容される塩、および／または、所望により、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物の立体異性体、または式Ｉもしくは式Ｉａの化合物の立体異性体の医薬上許容される塩の少なくとも１つと、医薬上適切な及び医薬上許容されるビヒクル、添加剤および／または他の活性物質および補助剤とを含む医薬に関する。
【００６０】
抗凝固療法は種々の血栓状態、特に冠状動脈および脳血管疾患の治療および予防に適応する。当業者は、抗凝固両方を要する状況を容易に認識する。本明細書中で用いる「患者」なる語は、哺乳動物、例えば霊長類、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスを意味すると解釈される。
【００６１】
第ＸＩａ因子抑制または第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン二重抑制は、血栓症状態を有する個体の抗凝固療法において有用であるばかりでなく、保存全血の凝固を防止するため、および試験または保存のための他の生物学的サンプルにおける凝固を防止するためなどのような血液凝固の抑制が必要なあらゆる場合に有用である。したがって、第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン二重インヒビターを、血液凝固を抑制することが望まれる（例えば、血管移植片、ステント、整形外科プロテーゼ、心臓プロテーゼおよび体外循環系からなる群から選択される物質と哺乳動物の血液を接触させる場合）、トロンビンを含有する又は含有する疑いのあるいずれかの媒体に加え、または該媒体と接触させることが可能である。
【００６２】
本発明の化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例えば、剥離血栓による静脈の閉塞または閉鎖、剥離血栓による肺動脈の閉塞または閉鎖）、心原性血栓塞栓症（例えば、剥離血栓による心臓の閉塞または閉鎖）、動脈血栓症（例えば、動脈により供給される組織の梗塞を引き起こしうる、動脈内の血栓の形成）、アテローム性動脈硬化症（例えば、不規則に分布する脂質沈着により特徴づけられる動脈硬化症）の治療または予防に、および血液と接触して血液を凝固させる装置の傾向を低下させるのに有用でありうる。
【００６３】
本発明の化合物で治療または予防されうる静脈血栓塞栓症の例には、静脈の閉塞、肺動脈の閉塞（肺塞栓症）、深部静脈血栓症、癌および癌化学療法に関連した血栓症、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、抗トロンビンＩＩＩ欠損症および第Ｖ因子ライデンのような血栓形成性疾患に由来する血栓症、ならびに後天性血栓形成性障害から生じる血栓症、例えば全身性エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）が含まれる。また、静脈血栓閉塞症に関しては、本発明の化合物は、留置カテーテルの開通性を維持するのに有用でありうる。
【００６４】
本発明の化合物で治療または予防されうる心原性血栓塞栓症の例には、血栓塞栓性脳卒中（解離血栓が、脳の血液供給の阻害に関連した神経学的障害を引き起こす）、心房細動（上心室筋線維の急速で不規則な痙攣）に関連した心原性血栓塞栓症、機械的心臓弁のような人工心臓弁に関連した心原性血栓塞栓症、および心疾患に関連した心原性血栓塞栓症が含まれる。
【００６５】
動脈血栓症の例には、不安定狭心症（冠動脈由来の胸部の重篤な収縮性疼痛）、心筋梗塞（不十分な血液供給から生じる心筋細胞死）、虚血性心疾患（血液供給の閉塞（例えば、動脈狭窄によるもの）による局所貧血）、経皮経管冠動脈形成術の途中または後の再閉塞、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、冠動脈バイパス移植片の閉塞および閉塞性脳血管疾患が含まれる。また、動脈血栓症に関しては、本発明の化合物は、動静脈カニューレの開通性を維持するのに有用でありうる。
【００６６】
アテローム性動脈硬化症の例には、動脈硬化症が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物はまた、カリクレインインヒビターであることが可能であり、遺伝性血管浮腫の治療に特に有用でありうる。
【００６８】
血液と接触する装置の例には、血管移植片、ステント、整形外科プロテーゼ、心臓プロテーゼおよび体外循環系が含まれる。
【００６９】
本発明の医薬は経口、吸入、直腸または経皮投与により、または皮下、関節内、腹腔内または静脈内注射により投与されうる。経口投与が好ましい。式（Ｉ）の化合物でのステントのコーティング、および体内で血液と接触する他の表面のコーティングが可能である。
【００７０】
本発明はまた、医薬上適切で医薬上許容される担体、および所望により、他の適当な活性物質、添加剤または補助剤を使用して、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを適当な投与剤形にすることを含む、医薬の製造方法に関する。
【００７１】
適切な固体またはガレヌス製剤形態としては、例えば、顆粒剤、散剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁液、乳剤、滴剤または注射用溶液、および活性物質の徐放性を有する製剤が挙げられ、該製剤においては、通常の賦形剤、例えばビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑剤または滑沢剤、香味剤、甘味剤および可溶化剤が使用される。頻繁に使用される補助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、ラクトース、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えばタラ肝油、ヒマワリ油、落花生油またはゴマ油、ポリエチレングリコール、ならびに溶媒、例えば無菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールが挙げられうる。
【００７２】
第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン二重インヒビターを利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに使用される個々の化合物またはその塩を含む種々の要因に応じて選択される。通常の技量を有する医師または獣医は、病態の進行を予防、阻止または停止させるのに要する薬物の有効量を容易に決定し、処方することが可能である。
【００７３】
第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン二重インヒビターの経口投与量は、適応する効果のために使用される場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日（特に示されていない限り、有効成分の量は遊離塩基に基づく）の範囲である。例えば、８０ｋｇの患者は、約０．８ｍｇ／日〜２．４ｇ／日、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より好ましくは８〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは８〜４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるであろう。したがって、１日１回の投与のために適切に調製された医薬は、０．８ｍｇ〜２．４ｇ、好ましくは２ｍｇ〜６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ましくは８ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇを含有する。有利には、第ＸＩａ因子インヒビター毎日２回、３回、または４回の分割量で投与されうる。１日２回の投与の場合、適切に調製された医薬は０．４ｍｇ〜４ｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは４ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇを含有するであろう。
【００７４】
静脈内には、患者は、０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するのに十分な量の有効成分の投与を受けるであろう。そのような量は幾つかの適当な方法で投与されうる（例えば、１回の長期間または１日数回の低濃度の有効成分の大容量、短期間、例えば１日１回の高濃度の有効成分の低容量）。典型的には、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬの濃度の有効成分を含有する通常の静脈内製剤が製造され、０．０１ｍＬ／ｋｇ（患者の体重）および１０．０ｍＬ／ｋｇ（患者の体重）、例えば０．１ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇの１日当たりの量で投与されうる。１つの例においては、０．５ｍｇ／ｍＬの有効成分濃度を有する８ｍＬの静脈内製剤の１日２回の投与を受ける８０ｋｇの患者は１日当たり８ｍｇの有効成分の投与を受ける。グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸、または静脈内投与に許容されるｐＨ範囲で合理的な緩衝能を有するいずれかの医薬上許容される酸／共役塩基がバッファーとして使用されうる。製剤の適当なバッファーおよびｐＨの選択は、投与される薬物の溶解度に応じて、当業者によって容易に行われる。
【００７５】
式Ｉおよび式Ｉａの化合物は、単独療法として、ならびに抗血栓物質（抗凝固物質および血小板凝集インヒビター）、血栓溶解物質（プラスミノーゲン活性化因子）、他の線維素溶解促進活性物質、降圧物質、血糖調節物質、脂質低下物質および抗不整脈物質との組合せの両方で投与されうる。
【００７６】
また、第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン二重インヒビターは、適当な抗凝固物質、例えば他の第ＸＩａ因子インヒビター、トロンビンインヒビター、トロンビン受容体アンタゴニスト、第ＶＩＩａ因子インヒビター、第Ｘａ因子インヒビター、第ＩＸａ因子インヒビター、第ＸＩＩａ因子インヒビター、アデノシン二リン酸抗血小板物質（例えば、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト）、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、不安定狭心症の治療もしくは予防用、または血管形成術および再狭窄後の再閉塞の予防用）、他の抗凝固物質、例えばアスピリン、および血栓溶解物質、例えばプラスミノーゲンアクチベーターまたはストレプトキナーゼ（種々の血管病変の治療において相乗効果を得るためのもの）（これらに限定されるものではない）と共投与されうる。そのような抗凝固物質には、例えば、アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）、ダビガトラン（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）、カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）、チカグレロール（ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ）、ボラパキサル（ｖｏｒａｐａｘａｒ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、エドキサバン（ｅｄｏｘａｂａｎ）、ミポメルセン（ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ）、プラスグレル（ｐｒａｓｕｇｒｅｌ）、リバロキサバン（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）およびセムロパリン（ｓｅｍｕｌｏｐａｒｉｎ）が含まれる。例えば、冠動脈疾患に罹患している患者、および血管形成術が施された患者は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストとトロンビンインヒビターとの共投与から利益を得るであろう。まず、血栓形成後に第ＸＩａ因子インヒビターが投与可能であり、ついで組織プラスミノーゲンアクチベーターまたは他のプラスミノーゲンアクチベーターが投与される。
【００７７】
その代わりに又はそれに加えて、１以上の追加的な薬理学的に活性な物質が、本発明の化合物と組合せて投与されうる。該追加的活性物質は、体内で活性である医薬上活性な物質を意味すると意図され、それらは、本発明の化合物とは異なる、投与後に医薬上活性な形態に変換されるプロドラッグを包含し、また、該追加的活性物質の遊離酸、遊離塩基および医薬上許容される塩（そのような形態が商業的に販売されている又は化学的に可能である場合）をも包含する。一般に、任意の適当な追加的活性物質、限定的なものではないが例えば、抗高血圧物質、追加的な利尿物質、抗アテローム性動脈硬化物質、例えば脂質修飾化合物、抗糖尿病物質および／または抗肥満物質が、単一剤形（一定の用量の薬物の組合せ）において、本発明の化合物とのいずれかの組合せで使用可能であり、あるいは、活性物質の同時または連続投与を可能にする１以上の別々の剤形として（別々の活性物質の共投与）、患者に投与されうる。使用されうる追加的な活性物質の例には、限定的なものではないが、以下のものが含まれる：アンジオテンシン変換酵素インヒビター［例えば、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、またはトランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）］；遊離塩基、遊離酸、塩またはプロドラッグ形態であってもよい、アンジオテンシン受容体ブロッカーまたはＡＲＢとしても公知のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばアジルサルタン（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ）、例えば、アジルサルタンメドキソミル（ａｚｉｌｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）カリウム（ＥＤＡＲＢＩ（登録商標））、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、例えばカンデサルタンシレキセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｃｉｌｅｘｅｔｉ）（ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標））、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、例えばメシル酸エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＡＮ（登録商標））、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）（ＡＶＡＰＲＯ（登録商標））、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、例えばロサルタンカリウム（ＣＯＺＡＡＲＡ（登録商標））、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、例えばオルメサルタンメドキシミル（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）（ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標））、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標））、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）（ＤＩＯＶＡＮ（登録商標））、およびチアジド様利尿物質、例えばヒドロクロロチアジド（例えば、ＨＹＺＡＡＲ（登録商標）、ＤＩＯＶＡＮ  ＨＣＴ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ  ＨＣＴ（登録商標）など）；カリウム保持性利尿物質、例えばアミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）ＨＣｌ塩酸、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、エプレラノン（ｅｐｌｅｒａｎｏｎｅ）、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）（それぞれ、ＨＣＴＺを伴う又は伴わない）；中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、チオルファン（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）およびホスホラミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ））；アルドステロンアンタゴニスト；アルドステロンシンターゼインヒビター；レニンインヒビター；エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）；ＲＯ  ４２−５８９２；Ａ  ６５３１７；ＣＰ  ８０７９４；ＥＳ  １００５；ＥＳ  ８８９１；ＳＱ  ３４０１７；アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ）、７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミド  ヘミフマラート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）；エンドセリン受容体アンタゴニスト；血管拡張物質（例えば、ニトロプルシド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ））。カルシウムチャネルブロッカー（例えば、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、ニルジピン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ））；カリウムチャネルアクチベーター（例えば、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、クロマカリム（ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム（ｌｏｐｒａｚｏｌａｍ））；交感神経遮断物質；ベータ−アドレナリン遮断物質（例えば、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）酒石酸塩、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ））；アルファアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｃｉｎ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）またはアルファメチルドパ（ａｌｐｈａ  ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ））；中枢アルファアドレナリン作動性アゴニスト；末梢血管拡張物質（例えば、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ））；脂質低下物質、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、ラクトンプロドラッグ形態でＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として販売されており、投与後にインヒビターとして機能するシンバスタチン（ｓｉ���ｖａｓｔａｔｉｎ）およびロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、ならびにジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの医薬上許容される塩、例えばアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）において販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）におけるカルシウム塩）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）において販売されているナトリウム塩）、およびフルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）において販売されているナトリウム塩）；コレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）（ＺＥＴＩＡ（登録商標））、およびいずれかの他の脂質低下物質、例えば前記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、特にシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））と組合された、またはアトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）カルシウムと組合されたエゼチミブ；即時放出または制御放出形態のナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）、特に、ＤＰアンタゴニスト、例えばラロピプラント（ｌａｒｏｐｉｐｒａｎｔ）と組合された、および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組合されたナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）およびアシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）、ならびにナイアシン受容体部分的アゴニスト；代謝改変物質、例えばインスリン抵抗性改善物質および糖尿病治療用の関連化合物、例えばビグアナイド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）（例えば、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ））、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）（例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ））、スルホニルウレア（例えば、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ））、グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）とも称されるチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、アルファグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ））、ジペプチジルペプチダーゼインヒビター（例えば、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ジェミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ））、麦角アルカロイド（例えば、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ））、組合せ医薬、例えばＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）（シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）とメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉ���）との組合せ）および注射可能な糖尿病薬、例えばエクセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）およびプラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）酢酸；あるいは前記疾患の予防または治療に有益な他の薬物、例えば、限定的なものではないがジアゾキシド（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ）；前記医薬物質の遊離酸、遊離塩基および医薬上許容される塩形態、プロドラッグ形態、例えばエステル、およびプロドラッグの塩（化学的に可能な場合）。前記医薬の商標名は活性物質の販売形態の例示のために示されており、そのような医薬は、本発明の化合物との同時または連続投与のための別の剤形において使用可能であり、あるいはそれらにおける活性物質は、本発明の化合物を含む一定用量薬物組合せにおいて使用可能であろう。
【００７８】
他の適当な抗血小板物質、抗凝固物質または血栓溶解物質と組合された本発明の第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子／血漿カリクレインインヒビターの典型的な用量は、追加的な抗血小板物質、抗凝固物質または血栓溶解物質の共投与の非存在下で投与される第ＸＩａ因子インヒビターの用量と同じであることが可能であり、あるいは、患者の治療要求に応じて、追加的な抗血小板物質、抗凝固物質または血栓溶解物質の共投与の非存在下で投与されるトロンビンインヒビターの用量より実質的に少ないことが可能である。
【００７９】
該化合物は治療的有効量で哺乳動物に投与される。「治療的有効量」は、単独で又は追加的な治療用物質と組合されて哺乳動物に投与された場合に、血栓塞栓症および／または炎症性疾患状態を治療（すなわち、予防、抑制または改善）するのに、あるいは宿主における疾患の進行を治療するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。
【００８０】
本発明の化合物は、好ましくは、治療的に有効な量で哺乳動物に単独で投与される。しかし、本発明の化合物は、後記の追加的治療用物質と組合せて、治療的有効量で哺乳動物に投与されうる。組合せ投与される場合、化合物の組合せは、好ましくは（必ずしも必要というわけではない）、相乗的な組合せである。例えばＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７−５５に記載されている相乗効果は、組合せ投与された化合物の効果（この場合、所望の標的の抑制）が、単一物質として個別に投与された場合の化合物のそれぞれの相加効果より大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は該化合物の最適以下の濃度において最も明らかに示される。相乗効果は、個々の成分と比較して低い細胞毒性、増加した抗凝固効果、または該組合せの他の幾つかの有益な効果に関するものでありうる。
【００８１】
「組合せ投与」または「併用療法（組合せ療法）」は、本発明の化合物および１以上の追加的治療用物質が、治療される哺乳動物に共に投与されることを意味する。組合せ投与される場合、各成分は同時に、または異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されうる。したがって、各成分は別々に投与されうるが、所望の治療効果が得られるように時間的に十分に接近して投与されうる。
【００８２】
本発明は、本発明の少数の態様の例示と意図される実施例に開示されている特定の実施形態によっては範囲において限定されず、機能的に同等なあらゆる実施形態が本発明の範囲内である。実際、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が関連技術分野の当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
【００８３】
本明細書の目的においては、以下の略語は、示されている意味を有する。
【００８４】
略語の一覧：
ＡＣＮ  ＝  アセトニトリル
ＤＡＳＴ  ＝  ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＭＦ  ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ  ＝  ジメチル硫酸
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
ｄｐｐｆ  ＝  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  ＝  エタノール
ＲＰ  ＨＰＬＣ  ＝  逆相高圧液体クロマトグラフィー
［Ｉｒ（ｄＦ−ＣＦ３−ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６  ＝  ［４，４’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，２’−ビピリジン］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート
ＬＤＡ  ＝  リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ  ＝  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＯＨ  ＝  水酸化リチウム
Ｍｅ  ＝  メチル
ｍＣＰＢＡ  ＝  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＰＣＣ  ＝  クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ  ＝  フェニル
ｒｔまたはＲＴ  ＝  室温
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
Ｓａｔ．  ＝  飽和
ＳＦＣ  ＝  超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＭ  ＝  出発材料
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸
ＶＡＣ  ＝  真空
ＨＡＴＵ  ＝  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート  メタンアミニウム
また、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。Ｔｓはトシルである。ＵＶは紫外線である。Ｗはワットである。ｗｔ％は重量百分率である。ｘｇは重力の倍数である。αＤは５８９ｎｍの偏光の比旋光度である。℃は摂氏度である。％  ｗ／ｖは後者の物質の体積に対する前者の物質の重量の百分率である。
【００８５】
ＬＣＭＳ条件：カラム：ＳＵＰＥＬＣＯ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ３×１００ｍｍ、２．７μｍ。溶媒系：Ａ  −  水中の０．０５％  ＴＦＡ、およびＢ−  アセトニトリル中の０．０５％  ＴＦＡ。勾配条件：３．５分で１０％Ｂから９９％Ｂまで。
【化８】
2017517512.tif 000010
【００８６】
＜工程１−１＞式（ｉ−ｂ）により表される化合物は、よく知られた方法により、または刊行物に記載されている方法（例えば、Ｈａｊｒｉ，Ｍａｊｄｉ；Ｂｌｏｎｄｅｌｌｅ，Ｃｌｅｍｅｎｔ；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａｇａｔｈｅ；Ｖａｓｓｅ，Ｊｅａｎ−Ｌｕｃ；Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ，Ｊａｎ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１３），５４（８），１０２９−１０３１）の類似方法により、反応に対して不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトルエン中、塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）または水素化ナトリウムの存在下、−７８  ０℃〜室温の範囲で、商業的に入手可能な（ｉ−ａ）を、適切に置換されたアルキル化試薬、例えばハロゲン化アルキル、アルキルメタンスルホナートまたはアルキル−ｐ−トルエンスルホナートと反応させることにより製造されうる。
【００８７】
＜工程１−２＞式（ｉ−ｃ）により表される化合物は、よく知られた方法により、または刊行物に記載されている方法（例えば、Ｈｕａｎｇ，Ｈａｎｍｉｎ；Ｘｉａ，Ｃｈｕｎｇｕ；Ｘｉｅ，Ｐａｎ，Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（２０１３），ＤＥ  １０２０１２２２４０２１  Ａ１  Ｎｏｖ  １４，２０１３）の類似方法により、水と有機共存溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン）とを含有する水性溶媒中、適切に置換された（ｉ−ｂ）を、無機または有機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させることにより製造されうる。
【００８８】
＜工程１−３＞式（ｉ−ｅ）により表される化合物は、よく知られた方法により、または刊行物に記載されている方法（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＩＶ，Ａｃｉｄｓ，ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ａｎｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｐ．１９１−３０９，１９９２，Ｍａｒｕｚｅｎ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の類似方法により、反応に対して不活性な溶媒、例えばハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム；エーテル系溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン；芳香族炭化水素系溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン；極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；あるいはアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノール中、塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下または非存在下、縮合剤、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌまたはＥＤＣ  ＨＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）の存在下、０℃〜溶媒還流温度の範囲の温度で、酸（ｉ−ｃ）をアミン（Ｒ３−ＮＨ２）と反応させることにより製造されうる。
【００８９】
＜工程１−４＞式（ｉ−ｆ）により表される化合物は、鈴木カップリング反応と一般に称される方法により製造されうる。適当なパラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など、および弱塩基、例えば炭酸ナトリウム、第三リン酸ナトリウムなどの存在下、（ｉ−ｆ）型の化合物をＲ１−Ｂ（ＯＨ）２型のアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸、あるいはＲ１−Ｂ（ＯＲ）２型のアリールまたはヘテロアリールボロナートで処理することが可能である（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９−４２２）。該反応は、通常、不活性有機溶媒、例えばトルエン、エタノールまたはジオキサンの適当な脱気水性混合物中、高温、一般には７０℃〜溶媒混合物の沸騰温度で３〜２４時間行われる。あるいは、当業者は、反応時間を１分〜１時間に短縮しうる超加熱反応温度へのマイクロ波反応装置内での加熱を可能にする適当な容器内で前記の鈴木反応を行うことが可能である。室温で鈴木反応を行うのに適した条件は公開されている（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，４０２０−４０２８およびそれにおける参照文献を参照されたい）。
【００９０】
＜工程１−５＞式（ｉ−ｇ）により表される化合物は、適切に置換されたピリジンアミド（ｉ−ｆ）を、水、塩化メチレンおよび酢酸を包含する適切な溶媒中、過酸化物と一般に称される酸化試薬、例えば過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸、オキソン、ジメチルジオキシランおよび過酢酸と反応させることにより製造されうる。該反応は、通常、数分間〜数日間の範囲の時間で０〜７０℃の温度で行われる。そのような方法は、刊行物に記載されている方法（Ｄｅｎｇ，Ｌｉｓｈｅｎｇ；Ｓｕｎｄｒｉｙａｌ，Ｓａｎｄｅｅｐ；Ｒｕｂｉｏ，Ｖａｌｅｎｔｉｎａ；Ｓｈｉ，Ｚｈｅｎｇ−ｚｈｅｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｙｏｎｇｃｈｅｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），５２（２１），６５３９−６５４２）に類似している。
【００９１】
中間体
１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
【化９】
2017517512.tif 000011
【００９２】
４−クロロ−２−ヨードアニリン（３０００ｍｇ，１１．８４ｍｍｏｌ）をトリメトキシメタン（３８００ｍｇ，３５．５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２３００ｍｇ，３５．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を５℃に冷却した。酢酸（１０ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を５℃で１時間、ついで室温で一晩撹拌した。追加的なトリメトキシメタン（２ｍＬ）、アジ化ナトリウム（１０００ｍｇ）および酢酸（１５ｍＬ）を加えた。ついで混合物を更に１日間、室温で撹拌した。混合物を濃縮し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで取り、水およびブラインで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、該溶液を濃縮した。粗生成物を、勾配０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（１００ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
【００９３】
５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）オキサゾール
【化１０】
2017517512.tif 000012
【００９４】
２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（３ｇ，１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２４  ｍＬ）中のトシルメチルイソシアニド（３．２０ｇ，１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を７０℃に７時間加熱した。混合物を濃縮し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで取り、水およびブラインで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、該溶液を濃縮した。粗生成物を、勾配０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（１００ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
【００９５】
２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−３−フルオロベンゼン
【化１１】
2017517512.tif 000013
【００９６】
工程１．２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２．０ｇ，１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＤＡ（１３．１８ｍｌ，２６．４ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジポンプにより３０分にわたって加え、ついで−７８℃で３時間撹拌した。ついでＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１，２−ジブロモテトラクロロエタン（７．５ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を−７８℃で３０分間行い、ついでそれを室温に加温し、一晩攪拌した。該反応混合物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水相をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４５．８ｍｌ，４５．８ｍｍｏｌ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７６．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
工程２．（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢＨ３．ＤＭＳ（２３．６７ｍｌ，４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、氷浴を除去し、反応を室温で５時間行った。追加的なＢＨ３．ＤＭＳ（２３．６７ｍｌ，４．７３ｍｍｏｌ）を０℃で該反応混合物に加え、それを室温にゆっくり加温しながら一晩撹拌し続けた。ついで混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４０．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
工程３．２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（０．５８ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＰＣＣ（０．５７ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで氷浴を除去し、反応を室温で２時間行った。溶媒を除去し、残渣を、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３８．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
工程４．２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−３−フルオロベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．４５ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＡＳＴ（０．３１ｍｌ，２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、氷浴を除去し、反応を室温で５時間行った。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
（１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール
【化１２】
2017517512.tif 000014
【０１０１】
工程１．１−アジド−４−クロロ−２−ヨードベンゼン
氷浴内の酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヨードアニリン（５６００ｍｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ溶液（１２ｍｌ，１４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した。この溶液に水（７．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２５５０ｍｇ，３７．０ｍｍｏｌ）の溶液を３分にわたって加えた。混合物を３０分間撹拌した。水（８ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２４００ｍｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。ついで混合物を氷水浴中で一晩撹拌した。水（６０ｍＬ）を反応混合物に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。それを濃縮した後、粗生成物を、０〜５０％の勾配のＤＣＭ／ヘキサンで溶出するシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（１００ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
【０１０２】
工程２．（１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール
１−アジド−４−クロロ−２−ヨードベンゼン（１４００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イン−１−オール（２８０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で混合した。銅硫酸（１Ｍ，１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．４ｍｌ，０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの水中に注ぎ、ついで室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、ついで真空中で一晩乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１３】
2017517512.tif 000015
【０１０４】
工程．１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の（１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（５００ｍｇ，１．４９０ｍｍｏｌ）をデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン（７５８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。溶液を濃縮し、残渣を、０〜４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（５０ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
【０１０５】
工程２．１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を氷水浴内で冷却した。ＤＡＳＴ（０．４７ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間、ついで室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３（１Ｍ溶液）をゆっくり加えて過剰のＤＡＳＴをクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、濃縮した後、粗生成物を、０〜５０％の勾配のＤＣＭ／ヘキサンで溶出するシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（５０ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）チアゾール
【化１４】
2017517512.tif 000016
【０１０７】
工程１．２−ブロモ−４−クロロベンズアミド
トルエン（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（３０００ｍｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１．４ｍｌ，１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０２０ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）と混合した。ついで混合物を８０℃で１．５時間加熱した。それを室温に冷却した後、混合物を濃縮乾固した。該塩化アシル中間体をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、予め冷却した水酸化アンモニウム（８．８６ｍｌ，６３．７ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。混合物室温で４時間撹拌し、ついでロータリー・エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）により濃縮した。生成物を水で洗浄し、真空オーブン内で５０℃で一晩乾燥させた。
【０１０８】
工程２．２−ブロモ−４−クロロベンゾチオアミド
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロベンズアミド（２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）をローソン試薬（４．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルと混合し、濃縮乾固した。シリカゲルも粗生成物をローディングし、それを８０グラムのサイズのシリカゲルカラムに接続し、０〜４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
工程３．２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）チアゾール
エタノール（４ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロベンゾチオアミド（９７０ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（８３９ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を７８℃で一晩撹拌した。これを室温に冷却した後、ヘキサンを加えて生成物を更に沈殿させた。生成物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄した。生成物を５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
１−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１５】
2017517512.tif 000017
【０１１１】
工程１．１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．７９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（５．２８ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製して表題化合物を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１３】
工程２．１−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
トルエン（２ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（３８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して表題化合物を得た。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）ピラジン
【化１６】
2017517512.tif 000018
【０１１６】
工程１．２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）ピラジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨードベンゼン（１．２６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（１．３２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を、Ｎ２保護下、マイクロ波で１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＫＦの飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１０／１）で精製して表題化合物を得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５２−８．７７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３９−７．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
工程２．２−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）ピラジン
トルエン（４ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）ピラジン（３８０ｍｇ，１．４１０ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（９２４ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６３ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３９６．１（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１１９】
４−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−１，２，３−チアジアゾール
【化１７】
2017517512.tif 000019
【０１２０】
工程１．（Ｅ）−エチル  ２−（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシラート
２−プロパノール（５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン（１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびエチルヒドラジンカルボキシラート（０．５４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の混合物に１０℃でＨＯＡｃ（０．０１２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過した。フィルターケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
工程２．４−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール
ＳＯＣｌ２（２８８０μＬ，３９．４ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）−エチル  ２−（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシラート（６００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５００：１〜１００：１）により精製して表題化合物を得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２３】
工程３．４−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−１，２，３−チアジアゾール
トルエン（２ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール（１００ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（３５７ｍｇ，１．０８９ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を９０℃で１２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して表題化合物を得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
１−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１８】
2017517512.tif 000020
【０１２６】
工程１．１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（５ｇ，２４ｍｍｏｌ）および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６．６０ｇ，９５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１６．５０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃１３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：酢酸エチル＝１００：１〜３：１）で精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
工程２．１−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
トルエン（２ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．６０２ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２６８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３回脱気し、Ｎ２を再充填し、ついで１００℃で２時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
１−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１９】
2017517512.tif 000021
【０１２９】
工程１．１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（１ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（０．３４１ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．９８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）により精製して表題化合物を得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５８．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
工程２．１−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（２ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（３８２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して表題化合物を得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０１３３】
実施例１および２
（Ｒ）−２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例１）および（Ｓ）−２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−１−オキシド（実施例２）
【化２０】
2017517512.tif 000022
【０１３４】
工程１．メチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパノアート（１−Ａ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセタート（１ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＬＨＭＤＳ（４．３５ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ，１Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（０．７４３ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ついで冷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物１−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２４（１Ｈ，ｄｄ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｔ），７．１２−７．０９（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ）。
【０１３５】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（１−Ｂ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパノアート（１−Ａ）（７８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ水溶液（２．９２ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ，１Ｍ）を加えた。混合物を５０℃で１５分間加熱した。溶媒を真空中で除去した。それをトルエンおよびＭｅＯＨにより２回共沸させた。酸中間体をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンゾアート（７０６ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８５ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１−Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（９Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．１６（１Ｈ，ｍ），７．０４（３Ｈ，ｔ），７．２２−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｄ），９．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１３６】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（１−Ｃ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブチル（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（１−Ｂ）（０．４７５ｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ボロン酸（０．３９７ｇ，１．９７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．１６ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波チューブ内の第三リン酸カリウム水溶液（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ，２Ｍ）に加えた。チューブを密封し、脱気し、Ｎ２を再充填した。混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で希釈し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物１−Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．１０−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．５８−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）。
【０１３７】
工程４．ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（１−Ｄ）（０．６１ｇ，１．０９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．９８７ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴内で５０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。ついでそれを１Ｎ  ＮａＯＨａｑおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物１−Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），４．２３（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．０１（９Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９６（３Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（１−Ｅ）
フラスコ内の酢酸（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブチル（２−（５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（１−Ｄ）（０．４８ｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１７７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）およびトリメトキシメタン（０．２８９ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の反応混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物１−Ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（９Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ），４．００（１Ｈ，ｄｄ），７．０２−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．１５（４Ｈ），７．６５−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．９５−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．３６（２Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０１３８】
工程６．２−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（１−Ｆ）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル−ブチル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（１−Ｅ）（０．４２ｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温でｍＣＰＢＡ（０．３５６ｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。それを２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物１−Ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７１（９Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ），４．９８（１Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．３−７．１（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．５７−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．９０−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
工程７．２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−１−オキシド（１−Ｇ）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の２−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（１−Ｆ）（３００ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１ｍＬのＡＣＮおよび０．５ｍＬの水に再溶解した。溶液を凍結乾燥させて生成物１−Ｇを得た。化合物１−Ｇを、キラルカラム（ＡＳ−Ｈ）を使用するＳＦＣにより分離して、（Ｒ）−２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例１）および（Ｓ）−２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−１−オキシド（実施例２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：３．２５（１Ｈ，ｄｄ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ），４．９１（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．３４−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．６６（３Ｈ，ｄｄ），７．８４（２Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０１４０】
実施例３および４
（Ｒ）−２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−１−オキシド（実施例３）および（Ｓ）−２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−１−オキシド（実施例４）
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（２−Ａ）
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ブチル４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（１−Ｂ）（０．６５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．３９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン／リン酸カリウム混合体（０．２４６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波チューブ内の第三リン酸カリウム水溶液（２．７ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ，２Ｍ）を加えた。該反応チューブを密封し、脱気し、Ｎ２を再充填した。混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物２−Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（９Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ），４．０７−４．０５（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．９７（２Ｈ，ｄ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
工程２．２−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−１−オキシド（２−Ｂ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（２−Ａ）（２５０ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に室温でｍＣＰＢＡ（２２５ｍｇ，０．９１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物２−Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（９Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ），４．１３（１Ｈ，ｑ），５．１４−５．１３（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．３４−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５９（３Ｈ，ｔ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１４２】
工程３．２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−１−オキシド（２−Ｃ）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の２−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−１−オキシド（２−Ｂ）（０．１７グラム，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を１ｍＬのＡＣＮおよび０．５ｍＬの水に再溶解した。溶液を凍結乾燥して生成物２−Ｃを得た。２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−１−オキシドを、キラルカラム（ＡＳ−Ｈ）を使用するＳＦＣにより分離して、実施例３：（Ｒ）−２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−１−オキシドおよび実施例４：（Ｓ）−２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−１−オキシドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：３．３３（１Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ），３．９１（１Ｈ，ｔ），５．０６（１Ｈ，ｂ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７０（３Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１４３】
前記の方法および適当な出発物質を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物をＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。
【表１】
2017517512.tif 000023
2017517512.tif 000024
2017517512.tif 000025
2017517512.tif 000026
2017517512.tif 000027
【０１４４】
実施例２３および２４
２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−４−メトキシピリジン  １−オキシド（実施例２３および２４）
【化２１】
2017517512.tif 000028
【０１４５】
工程１．２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（３−Ｂ）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水素化ナトリウム（３．４２ｇ，８５ｍｍｏｌ，油中６０％）を丸底フラスコに加えた。ついでメタノール（２．４９０ｇ，７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−Ａ（１５ｇ，７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ＳｉＯ２，８０ｇのＡｇｅｌａ  Ｆｌａｓｈカラム，０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，６０分，乾燥ローディング）により精製して表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
工程２．１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル２−（４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロナート（３−Ｃ）
水素化ナトリウム（２．３１６ｇ，５７．９ｍｍｏｌ，油中６０％）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルエチルマロナート（１０．９０ｇ，５７．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ついで３−Ｂ（９．１ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
工程３．エチル  ２−（４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセタート（３−Ｄ）
３−Ｃ（５．５ｇ，１６．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（７．３７ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を４５℃で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８〜９に調節した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ＳｉＯ２，４０ｇのＡｇｅｌａ  Ｆｌａｓｈカラム，０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，６０分，乾燥ローディング）により精製して表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
工程４．エチル  ２−（４−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパノアート（３−Ｅ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−Ｄ（３．０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中  ２Ｍ，６．２４ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、ついで（ブロモメチル）ベンゼン（２．１３６ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４℃で更に３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ＳｉＯ２，４０ｇのＡｇｅｌａ  Ｆｌａｓｈカラム，０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，３０分，乾燥ローディング）により精製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
工程５．エチル  ２−（５−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパノアート（３−Ｆ）
３−Ｅ（３．２ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５．１８ｇ，９７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）、水（８ｍＬ）および鉄（５．４１ｇ，９７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、ついで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
工程６．エチル  ２−（５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパノアート（３−Ｇ）
臭化銅（ＩＩ）（２．０８２ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０．８１０ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４２ｇ，１３．９８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。得られた混合物を４５℃で１０分間撹拌した。ついでアセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−Ｆ（４．５ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４５℃で３０分間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ＳｉＯ２，２０ｇのＡｇｅｌａ  Ｆｌａｓｈカラム，０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，４０分，乾燥ローディング）により精製して表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
工程７．エチル  ２−（５−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパノアート（３−Ｉ）
３−Ｇ（９５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６６０ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）、３−Ｈ（８２５ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を５５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を５５℃で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ＳｉＯ２，２０ｇのＡｇｅｌａ  Ｆｌａｓｈカラム，０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，４０分，乾燥ローディング）により精製して表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
工程８．２−（５−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパン酸（３−Ｊ）
３−Ｉ（４２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）および水酸化リチウム水和物（５０．３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を１２℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは５０％の変換を示した。温度を５０℃に上げ、反応混合物を更に３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５〜６に調節し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×４）で抽出した。合せた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して粗製溶液を得、これを次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
工程９．エチル  ４−（２−（５−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−４−メトキシピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパン−−アミド）ベンゾアート（３−Ｋ）
３−Ｊ（２０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中、約０．０２５Ｍ溶液）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸エチル（９９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を１２℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ＳｉＯ２，１２ｇのＡｇｅｌａ  Ｆｌａｓｈカラム，０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ，３０分，乾燥ローディング）により精製して表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
工程１０．５−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−（１−（（４−（エトキシカルボニル）−フェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−４−メトキシピリジン  １−オキシド（３−Ｌ）
３−Ｋ（５０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびｍＣＰＢＡ（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１４℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で５０℃で１８時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
工程１１．２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−４−メトキシピリジン  １−オキシド（３−Ｍ）
３−Ｌ（１５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）および水酸化リチウム水和物（１３．６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
工程１２．２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−４−メトキシピリジン  １−オキシド（実施例２３および２４）
３−Ｍ（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（条件：装置ＳＦＣ−８０−（８）、カラムＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）、塩基−ＥｔＯＨ、流速（ｍＬ／分）８０）により精製して２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−４−メトキシピリジン  １−オキシド（実施例２３、第１のピーク）および２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−４−メトキシピリジン  １−オキシド（実施例２４、第２のピーク）を得た。実施例２３  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），，７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。実施例２４  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例２５および２６
２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリジン  １−オキシド（実施例２５）および６−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルピリジン  １−オキシド（実施例２６）
【化２２】
2017517512.tif 000029
【０１５８】
工程１．４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸，ＴＦＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ブチル（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）ベンゾアート（．４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ，２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒および過剰のＴＦＡをロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物を凍結乾燥により更に乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
工程２．４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸および４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸
グローブボックス内で、バイアル内の酢酸（３３７８μｌ）およびアセトニトリル（３３７８μｌ）中の４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸，ＴＦＡ（４１０ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）に［Ｉｒ（ｄＦ−ＣＦ３−ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６（３７．９ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、ついでミネラルスピリット（４３１μｌ，１．３５１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルエタンペルオキソアートを加えた。反応バイアルを密封し、ＬＥＤ青色光下、室温で一晩撹拌した。ついで反応混合物を０．３ｇのシリカＤＭＴ樹脂と混合し、１時間撹拌し、ついで濾過した。該溶液を濃縮し、粗生成物を、勾配アセトニトリル／水（０．１％  ＴＦＡを含有）を溶出するＣ−１８カラムの逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸および４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
工程３  ２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリジン  １−オキシド（実施例２５）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸（２６ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（０．０２２ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（６．３９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＮａＨＳＯ３（１０％  水性）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濃縮した後、残渣を、勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜６０％）で溶出するシリカゲルＲｅｄｉ  １２ｇ  ｇｏｌｄカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（実施例２５）を得た。ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
工程４．６−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルピリジン  １−オキシド（実施例２６）
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の４−（２−（５−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド）安息香酸（１８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．１６ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（４．４３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）勾配で溶出するＣ１８カラムの逆相分取ＨＰＬＣにより精製し６−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルピリジン１−オキシド（実施例２６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例２７および２８
２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例２７および２８）
【化２３】
2017517512.tif 000030
【０１６３】
工程１．エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパノアート
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のエチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセタート（２．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１Ｍ，８．２ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した。（ヨードメチル）シクロプロパン（０．７９５ｍｌ，８．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で１時間、ついで室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、濃縮した後、粗生成物を、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（８０ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
工程２．リチウム  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパノアート
ＭｅＯＨ（１９ｍｌ）中のエチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパノアート（１．７ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ溶液（１Ｍ，８．５５ｍｌ，８．５５ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮乾固し、５０℃の真空オーブン内で更に一晩乾燥させた。生成物を、更に処理することなく次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）ベンゾアート
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のリチウム  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパノアート（１５７０ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノベンゾアート（１３００ｍｇ，６．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６００ｍｇ，６．８４ｍｍｏｌ）と混合し、ついで５０℃で２時間加熱した。それを室温に冷却した後、混合物を、攪拌しながら２００ｍＬの水中にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、ついで５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。
【０１６６】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）ベンゾアート（１０００ｍｇ，２．２４５ｍｍｏｌ）を４，４，４’、４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５７０ｍｇ，２．２４５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２９ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６６１ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）とマイクロ波反応バイアル内で混合した。ついでバイアルに蓋をした。真空により空気を除去し、窒素を再充填した（×３）。１，４−ジオキサン（９ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を次工程で直接使用した。
【０１６７】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）ベンゾアート
１−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（６９０ｍｇ，２．２５０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を工程４からの反応混合物に加えた。バイアルに蓋をし、空気を真空除去し、窒素を再充填した（×３）。Ｋ２ＣＯ３溶液（１Ｍ、６．７５ｍｌ，６．７５ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。ついで混合物を８５℃に２時間加熱した。それを室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。それを濾過し、濃縮した後、粗生成物を、０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇプレパック）で精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
工程６．２−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）ベンゾアート（１２００ｍｇ，２．２０２ｍｍｏｌ）の溶液をメチルトリオキソレニウム（１６５ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３５％，１．０１２ｍｌ，１１．０１ｍｍｏｌ）と混合し、ついで室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、０〜８０％勾配のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（１００ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
工程７および８
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾールフェニル）ピリジン  １−オキシド（５００ｍｇ，０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（３．００ｍｌ）と混合し、ついで室温で０．５時間攪拌した。トルエン（２０ｍＬ）を加えた。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗生成物を、０〜８％勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ（１００ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。ラセミ生成物を、２：１のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、１００バール、３５℃で溶出するＡＳ２１×２５０ｍｍカラムのＳＦＣにより分離して、以下の２つのエナンチオマーを得た：遅く溶出する異性体（実施例２７），ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）および速く溶出する異性体（実施例２８），ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
実施例２９および３０
２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例２９および３０）
【化２４】
2017517512.tif 000031
【０１７１】
工程１．メチル  ４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）ベンゾアート（６−Ｂ）
メタノール（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中のメチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパノアート（２．５０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の溶液に安息香酸ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（０．４４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を真空オーブン内で５０℃で乾燥させて、更に精製することなく中間体を得た。中間体をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ついでメチル  ４−アミノベンゾアート（１．６６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．１８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．９２ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で４時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｓｉ；１２０ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０４．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
工程２．４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）安息香酸（６−Ｃ）
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物中のメチル  ４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）ベンゾアート（０．６２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（０．０８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、ついで５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中に取った。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）で中和した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するウィリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｓｉ；４０ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９０．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
工程３および４．４−（２−（５−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）安息香酸（６−Ｆ）
４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）安息香酸（１１９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８．９ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、それに蓋をした。空気を真空／Ｎ２充填（×２）によりＮ２と交換した。混合物にジオキサン（３ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、それを１２０℃で１時間加熱した。冷却後、２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（６３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍｌ）を混合物に加え、それを凍結−真空−解凍およびＮ２の充填により脱気した。ついで混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｓｉ；４０ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６３．９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
工程５．２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例２９および３０）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の４−（２−（５−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）安息香酸（６−Ｆ，５１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の混合物にｍＣＰＢＡ（４７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、ついで室温で２時間撹拌した。ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣を、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｓｉ；２４ｇプレパック）カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７９．９５（Ｍ＋Ｈ）。ラセミ体６−Ｆを以下の条件［カラムＩＡ（３０×２５０ｍｍ）、溶離剤８０％  ２：１  ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ／ＣＯ２、７０ｍｌ／分、１００ｂａｒ、１０ｍｇ／ｍｌ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ中）、３５℃、２５４ｎｍ］で分離して２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例２９、速く溶出する異性体）および２−（１−（（４−カルボキシフェニル）−アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例３０、遅く溶出する異性体）を得た。
【０１７５】
実施例３１および３２
２−（１−（（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例３１および３２）
【化２５】
2017517512.tif 000032
【０１７６】
工程１．エチル  ２−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパノアート（７−Ｂ）
７−Ａ（２．７ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．７７ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバマート（３．５２ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２９５ｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、４０ｇ  Ａｇｅｌａフラッシュカラム、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、４０分、乾燥ローディング）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６６−０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．１０−０．１７（ｍ，１Ｈ），−０．０３−０．０７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
工程２．２−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパン酸（７−Ｃ）
７−Ｂ（２ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（４ｍＬ）および水酸化リチウム水和物（０．２０７ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を１５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を３５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸溶液でｐＨ４〜５に調節した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を、更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
工程３．メチル  ４−（２−（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）−３−クロロベンゾアート（７−Ｅ）
７−Ｃ（１５ｍＬ，１．４４０ｍｍｏｌ）、７−Ｄ（２６７ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５７ｍｇ，１．７２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６０２ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）の粗溶液を１５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１５℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、Ａｇｅｌａフラッシュカラム、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、４０分、乾燥ローディング）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１０Ｈ），０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．３４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．１６（ｍ，１Ｈ），−０．０８−０．０１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
工程４  ５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−２−（１−（（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパンピリジン  １−オキシド（７−Ｆ）
７−Ｅ（５００ｍｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および３−クロロベンゾペルオキソ酸（２２７ｍｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）を１５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（３ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、２０ｇ  Ａｇｅｌａフラッシュカラム、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、４０分、乾燥ローディング）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．１２−０．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
工程５．５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロフェニル）−２−（１−（（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−オンピリジン  １−オキシド（７−Ｇ）
７−Ｆ（４４０ｍｇ，０．７３３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）および水酸化リチウム水和物（３０．７ｍｇ，０．７３３ｍｍｏｌ）を１５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和クエン酸溶液でｐＨ４〜５に調節し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１０Ｈ），０．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
工程６．５−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−（１−（（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン  １−オキシド（７−Ｈ）
７−Ｇ（４５０ｍｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を１５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して表題化合物を得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
工程７．２−（１−（（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン１−オキシド（７−Ｉ）
７−Ｈ（１８０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）、トリメトキシメタン（７８６ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（４８１ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和亜硝酸ナトリウム溶液（６ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
工程８．２−（１−（（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例３１および３２）
７−Ｉ（１００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（条件：装置  ＳＦＣ−８０−（８）、ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、塩基−ＩＰＡ、開始  Ｂ５５％、流速（ｍＬ／分）８０）により精製して２−（１−（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例３１、第１のピーク）および２−（１−（（４−カルボキシ−２−クロロフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例３２、第２のピーク）を得た。
【０１８４】
実施例３１：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．７３（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），−０．０４−０．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
実施例３２：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
前記のものに類似した方法および適当な出発物質を使用することにより、以下の化合物を合成し、ＬＣＭＳにより特徴づけした。
【表２】
2017517512.tif 000033
2017517512.tif 000034
2017517512.tif 000035
2017517512.tif 000036
2017517512.tif 000037
2017517512.tif 000038
【０１８７】
実施例５３および５４
２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例５３および５４）
【化２６】
2017517512.tif 000039
【０１８８】
工程１．２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパン酸（８−Ｂ）
エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパノアート（２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．４０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を１０℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和クエン酸溶液でｐＨ４〜５に調節した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を、更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
工程２．エチル  ４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）ベンゾアート（８−Ｃ）
８−Ｂ（３０ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、エチル  ４−アミノベンゾアート（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を１２℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１２℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、Ａｇｅｌａフラッシュカラム、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、４０分、乾燥ローディング）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１８．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．４５−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．２３−０．３７（ｍ，２Ｈ），−０．０５−０．０４（ｍ，１Ｈ），−０．２０−−０．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
工程３  ５−ブロモ−２−（３−シクロプロピル−１−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン  １−オキシド（８−Ｄ）
８−Ｃ（３００ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）および３−クロロベンゾペルオキソ酸（２０７ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）を１２℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１２℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、水（１５ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、２０ｇ  Ａｇｅｌａフラッシュカラム、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、４０分、乾燥ローディング）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １０．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．２４−０．３１（ｍ，２Ｈ），−０．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），−０．１０−−０．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
工程５．５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２−（３−シクロプロピル−１−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン１−オキシド（８−Ｆ）
８−Ｄ（６０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４７．４ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６．００ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を１５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間、１４０℃で撹拌し、混合物を５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
工程５．２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（８−Ｇ）
８−Ｆ（６０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム（５．４１ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を１３℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１３℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．６５（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
工程６．２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例５３および５４）
ラセミ化合物２−（１−（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（２５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ／分で５０：５０の超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）で溶出溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム上のＳＦＣにより分離して、実施例５３（第１のピーク）および実施例５４（第２のピーク）を得た。
【０１９４】
実施例５３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１１−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．８２（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例５４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．７９（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．１０−０．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例５５
２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド
【化２７】
2017517512.tif 000040
【０１９７】
工程１．エチル  ４−（３−シクロプロピル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド）ベンゾアート
エチル  ４−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）ベンゾアート（１００ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０．６ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９１ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３５．１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を１５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、更に精製することなく次工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
工程２．エチル  ４−（２−（５−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルプロパンアミド）ベンゾアート（９−Ｂ）
工程１からの９−Ａ、１−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードベンゼン（６６．０ｍｇ，０．２０８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４３．１ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１５．２２ｍｇ，０．２０８ミリモル）を１３℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６９−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），−０．０２−０．０６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
工程３．５−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−（３−シクロプロピル−１−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン  １−オキシド（９−Ｃ）
９−Ｂ（８０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）および３−クロロベンゾペルオキソ酸（４２．８ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を１５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを、更に精製することなく次工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．０４−０．２３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
工程４．５−（５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−（３−シクロプロピル−１−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン  １−オキシド（９−Ｄ）
９−Ｃ（３５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２８．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．８７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブに加えた。反応混合物をマイクロ波下、１４０℃で４０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
工程５．２−（１−（（４−カルボキシフェニル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピリジン  １−オキシド（実施例５５）
９−Ｄ（１５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２．２１４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を１５℃で丸底フラスコに加えた。反応混合物を１５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．５１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），−０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
前記方法および適当な出発物質を使用することにより、以下の化合物を合成した。これらの化合物をＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。
【表３】
2017517512.tif 000041
【０２０３】
第ＸＩａ因子アッセイ
凝固第ＸＩａ因子のインヒビターとしての本発明の化合物の有効性は、関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を使用して決定されうる。関連セリンプロテアーゼによる発色基質または蛍光発生基質の加水分解速度を本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。アッセイは室温または３７℃で行った。基質の加水分解はアミノトリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）の遊離をもたらし、これを、４０５ｎｍでの励起による５１０ｎｍでの発光の増加を測定することにより分光蛍光光度法でモニターした。インヒビターの存在下の蛍光変化率の減少は酵素阻害を示す。そのような方法は当業者に公知である。このアッセイの結果は阻害定数Ｋｉとして表される。
【０２０４】
第ＸＩａ因子の測定は、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．１％  ＰＥＧ  ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴ  ＢａｋｅｒまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するｐＨ７．４の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー中で行った。最終濃度４０ｐＭの精製ヒト第ＸＩａ因子（Ｓｅｋｉｓｕｉ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）および１００μＭの濃度の合成基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣ，ＴＦＡ塩（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ０９８０）を使用して測定を行った。
【０２０５】
インヒビターで平衡化された酵素または酵素を含有する溶液中に基質のストック溶液を０．１  Ｋｍ以下の最終濃度まで少なくとも１０倍希釈することにより、活性アッセイを行った。酵素とインヒビターとの間の平衡を達成するために必要な時間を対照実験において決定した。阻害剤の非存在下（Ｖｏ）または存在下（Ｖｉ）における生成物形成の初期速度を測定した。競合阻害を仮定し、Ｋｍ／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（ここで、［Ｓ］、［Ｉ］およびｅは、それぞれ、基質、インヒビターおよび酵素の総濃度を表す）と比べて統一性（ｕｎｉｔｙ）が無視できると仮定すると、酵素からのインヒビターの解離に関する平衡定数（Ｋｉ）は、以下の式に示す［Ｉ］に対するＶｏ／Ｖｉの依存性から得られうる。
【０２０６】
Ｖｏ／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／Ｋｉ
このアッセイにより示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、脳卒中、例えば血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中、静脈血栓症、冠動脈および脳動脈血栓症、大脳および肺塞栓症、アテローム性動脈硬化症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固ならびに再開通血管の再閉塞または再狭窄に罹患している患者において種々の心血管および／または脳血管血栓塞栓性状態を治療または予防するのに治療的に有用でありうることを示す。
【０２０７】
カリクレインアッセイ
カリクレインのインヒビターとしての本発明の化合物の有効性は、関連する精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を使用して決定されうる。関連セリンプロテアーゼによる発色基質または蛍光発生基質の加水分解速度を本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。アッセイは室温または３７℃で行った。基質の加水分解はアミノトリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）の遊離をもたらし、これを、４０５ｎｍでの励起による５１０ｎｍでの発光の増加を測定することにより分光蛍光光度法でモニターした。インヒビターの存在下の蛍光変化率の減少は酵素阻害を示す。そのような方法は当業者に公知である。このアッセイの結果は阻害定数Ｋｉとして表される。
【０２０８】
カリクレインの測定は、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．１％  ＰＥＧ  ８０００（ポリエチレングリコール；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するｐＨ７．４の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー中で行った。最終濃度０．５ｎＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および１００ｍＭの濃度の合成基質  アセチル−Ｋ−Ｐ−Ｒ−ＡＦＣ（Ｓｉｇｍａ＃Ｃ６６０８）を使用して測定を行った。
【０２０９】
インヒビターで平衡化された酵素または酵素を含有する溶液中に基質のストック溶液を０．２  Ｋｍ以下の最終濃度まで少なくとも１０倍希釈することにより、活性アッセイを行った。酵素とインヒビターとの間の平衡を達成するために必要な時間を対照実験において決定した。反応を線形進行曲線条件下で行い、４０５  Ｅｘ／５１０  Ｅｍ  ｎｍで蛍光増加を測定した。値を対照反応に対する阻害率（％）に変換した（１００％阻害値を差し引いた後）。４パラメーターロジスティック曲線フィットからの屈曲点によりＩＣ５０を決定した。チェン・プルソフ（Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ）式，Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｓ］／Ｋｍ））を用いてＫｉを計算した。
【０２１０】
このアッセイにより示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、脳卒中、例えば血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中、静脈血栓症、冠動脈および脳動脈血栓症、大脳および肺塞栓症、アテローム性動脈硬化症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固ならびに再開通血管の再閉塞または再狭窄に罹患している患者において種々の心血管および／または脳血管血栓塞栓性状態を治療または予防するのに治療的に有用でありうることを示す。
【０２１１】
選択された化合物に関する第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）および血漿カリクレイン（Ｐ．ＫＬＫ）データは以下のとおりである。
【表４】
2017517512.tif 000042
【国際調査報告】
2017517512.tif 000048
2017517512.tif 000049