(57)【要約】式（Ｉ）：2017533887.tif 0000722017533887.tif 000073の化合物であって、式中、Ｙは、単結合、及び式（Ａ１）または（Ａ２）の基：2017533887.tif 000074から選択され、ここでＮは、前記基が前記ＰＢＤ部分のＮ１０に結合する場所を示す、前記化合物。
2017533887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017533887.tif 000064
の化合物であって、
式中、点線は、Ｃ１及びＣ２またはＣ２及びＣ３の間の二重結合の任意での存在を示し；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲD、＝Ｃ（ＲD）2、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから独立して選択され、任意でハロまたはジハロからさらに選択され；
ここでＲDは、Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、及びハロから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
Ｙは、単結合、及び式Ａ１またはＡ２の基：
【化２】
2017533887.tif 000065
から選択され、
ここで、Ｎは、前記基が前記ＰＢＤ部分のＮ１０に結合する場所を示し；
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基を形成し；
Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから独立して選択され；
Ｒ11は、ＨもしくはＲのいずれか、または、ＱがＯの場合、ＳＯ3Ｍであり、ここでＭは金属カチオンであり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ、任意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択され、任意に基ＮＲＲ’に関し、Ｒ及びＲ’はそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換された４、５、６または７員複素環を形成し；
式中、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ19及びＲ17は、それぞれＲ2、Ｒ6、Ｒ9及びＲ7で定義した通りであり；
式中、Ｒ″は、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１つもしくは複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＮＭｅ及び／またはその環が任意に置換されている芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジンによって割り込まれてよく；
Ｘ及びＸ’は、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から独立して選択される、前記化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３】
2017533887.tif 000066
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化４】
2017533887.tif 000067
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲL1及びＲL2が、両方ともＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲL1及びＲL2が、両方ともメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲL1及びＲL2の一方がＨであり、他方がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、単結合である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが：
【化５】
2017533887.tif 000068
（Ａ１）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが：
【化６】
2017533887.tif 000069
（Ａ２）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ9及びＲ19が、Ｈである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6及びＲ16が、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ7がＲ17が、両方ともＯＲ7Aであり、ここでＲ7Aは、任意に置換されたＣ1-4アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7Aが、Ｍｅである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｏである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ11が、Ｈである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各モノマー単位でＣ２及びＣ３の間に二重結合がある、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2及びＲ12が、Ｈ及びＲから独立して選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2及びＲ12が、独立してＲである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2及びＲ12が、独立して任意に置換されたＣ5-20アリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2及びＲ12が、＝Ｏ、＝ＣＨ2、＝ＣＨ−ＲD、及び＝Ｃ（ＲD）2から独立して選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2及びＲ12が、＝ＣＨ2である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ″が、Ｃ3アルキレン基またはＣ5アルキレン基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ａ：
【化７】
2017533887.tif 000070
のコンジュゲートを作製する方法であって、
式中、点線は、Ｃ１及びＣ２またはＣ２及びＣ３の間の二重結合の任意での存在を示し；
ＣＢＡは、細胞結合剤を表し；
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を細胞結合剤と反応させることにより前記コンジュゲートを作製し、
前記基Ｙ、ＲL1、ＲL2、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｑ、Ｒ11、Ｘ、Ｘ’、Ｒ”、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ19は、請求項１〜２２のいずれか一項に定義した通りである、前記方法。
【請求項２４】
前記細胞結合剤が、抗体またはその活性断片である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体または抗体断片が、腫瘍関連抗原に対する抗体または抗体断片である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体または抗体断片が、（１）−（５３）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨成形タンパク質受容体ＩＢ型）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質担体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンリピート（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来成長因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体）またはＨｓ  ７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒα；
（２１）ブレビカン；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のベータサブユニット）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２）；及び
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン）
（３７）ＰＭＥＬ１７（シルバーホモログ；ＳＩＬＶ；Ｄ１２Ｓ５３Ｅ；ＰＭＥＬ１７；ＳＩ；ＳＩＬ）；
（３８）ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様及び２つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質１；トモレグリン−１）；
（３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ１；ＧＦＲＡ１；ＧＤＮＦＲ；ＧＤＮＦＲＡ；ＲＥＴＬ１；ＴＲＮＲ１；ＲＥＴ１Ｌ；ＧＤＮＦＲ−アルファ１；ＧＦＲ−アルファ−１）；
（４０）Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ；Ｌｙ６７、ＲＩＧ−Ｅ、ＳＣＡ−２、ＴＳＡ−１）；
（４１）ＴＭＥＭ４６（ｓｈｉｓａホモログ２（アフリカツメガエル）；ＳＨＩＳＡ２）；
（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ；Ｌｙ６−Ｄ、ＭＥＧＴ１）；
（４３）ＬＧＲ５（ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役型受容体５；ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６７）；
（４４）ＲＥＴ（ｒｅｔ原癌遺伝子；ＭＥＮ２Ａ；ＨＳＣＲ１；ＭＥＮ２Ｂ；ＭＴＣ１；ＰＴＣ；ＣＤＨＦ１２；Ｈｓ．１６８１１４；ＲＥＴ５１；ＲＥＴ−ＥＬＥ１）；
（４５）ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ；ＬＹ６Ｋ；ＨＳＪ００１３４８；ＦＬＪ３５２２６）；
（４６）ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質共役型受容体１９；Ｍｍ．４７８７）；
（４７）ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１受容体；ＫＩＳＳ１Ｒ；ＧＰＲ５４；ＨＯＴ７Ｔ１７５；ＡＸＯＲ１２）；
（４８）ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有１；ＬＯＣ２５３９８２）；
（４９）チロシナーゼ（ＴＹＲ；ＯＣＡＩＡ；ＯＣＡ１Ａ；チロシナーゼ；ＳＨＥＰ３）；
（５０）ＴＭＥＭ１１８（ｒｉｎｇフィンガータンパク質、膜貫通２；ＲＮＦＴ２；ＦＬＪ１４６２７）；
（５１）ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質共役型受容体１７２Ａ；ＧＰＣＲ４１；ＦＬＪ１１８５６；Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）；
（５２）ＣＤ３３；及び
（５３）ＣＬＬ−１
から選択される１つまたは複数の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体または抗体断片が、システイン操作抗体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
Ａｂが、抗ＨＥＲ２  ４Ｄ５、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ３３、抗Ｎａｐｉ３ｂ、抗ＨＥＲ２  ７Ｃ２、または抗ＣＬＬ−１抗体である、請求項２４または請求項２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物負荷（ｐ）が、１〜約８の整数である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
ｐが、１、２、３、または４である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式Ａ１：
【化８】
2017533887.tif 000071
のコンジュゲートであって、
式中、点線は、Ｃ１及びＣ２またはＣ２及びＣ３の間の二重結合の任意での存在を示し；
Ａｂは、
（ａ）ＬＣ  Ｋ１４９Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））；
（ｂ）ＨＣ  Ａ１４０Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））；
（ｃ）ＬＣ  Ｖ２０５Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））；及び
（ｄ）ＨＣ  Ｓ２３９Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））からなる群より選択されるシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））を表し；
ここで、前記基Ｙ、ＲL1、ＲL2、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｑ、Ｒ11、Ｘ、Ｘ’、Ｒ”、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ19は、請求項１〜２２のいずれか一項に定義した通りである、前記コンジュゲート。
【請求項３２】
前記抗体変異体が、腫瘍関連抗原に対する抗体である、請求項３１に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
前記抗体変異体が、（１）−（５３）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨成形タンパク質受容体ＩＢ型）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質担体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター３ｂ）；
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンリピート（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）；
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来成長因子）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体）またはＨｓ  ７３７９２）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒα；
（２１）ブレビカン；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のベータサブユニット）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開閉型イオンチャネル５）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２）；及び
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン）
（３７）ＰＭＥＬ１７（シルバーホモログ；ＳＩＬＶ；Ｄ１２Ｓ５３Ｅ；ＰＭＥＬ１７；ＳＩ；ＳＩＬ）；
（３８）ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様及び２つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質１；トモレグリン−１）；
（３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ１；ＧＦＲＡ１；ＧＤＮＦＲ；ＧＤＮＦＲＡ；ＲＥＴＬ１；ＴＲＮＲ１；ＲＥＴ１Ｌ；ＧＤＮＦＲ−アルファ１；ＧＦＲ−アルファ−１）；
（４０）Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ；Ｌｙ６７、ＲＩＧ−Ｅ、ＳＣＡ−２、ＴＳＡ−１）；
（４１）ＴＭＥＭ４６（ｓｈｉｓａホモログ２（アフリカツメガエル）；ＳＨＩＳＡ２）；
（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ；Ｌｙ６−Ｄ、ＭＥＧＴ１）；
（４３）ＬＧＲ５（ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役型受容体５；ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６７）；
（４４）ＲＥＴ（ｒｅｔ原癌遺伝子；ＭＥＮ２Ａ；ＨＳＣＲ１；ＭＥＮ２Ｂ；ＭＴＣ１；ＰＴＣ；ＣＤＨＦ１２；Ｈｓ．１６８１１４；ＲＥＴ５１；ＲＥＴ−ＥＬＥ１）；
（４５）ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ；ＬＹ６Ｋ；ＨＳＪ００１３４８；ＦＬＪ３５２２６）；
（４６）ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質共役型受容体１９；Ｍｍ．４７８７）；
（４７）ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１受容体；ＫＩＳＳ１Ｒ；ＧＰＲ５４；ＨＯＴ７Ｔ１７５；ＡＸＯＲ１２）；
（４８）ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有１；ＬＯＣ２５３９８２）；
（４９）チロシナーゼ（ＴＹＲ；ＯＣＡＩＡ；ＯＣＡ１Ａ；チロシナーゼ；ＳＨＥＰ３）；
（５０）ＴＭＥＭ１１８（ｒｉｎｇフィンガータンパク質、膜貫通２；ＲＮＦＴ２；ＦＬＪ１４６２７）；
（５１）ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質共役型受容体１７２Ａ；ＧＰＣＲ４１；ＦＬＪ１１８５６；Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）；
（５２）ＣＤ３３；及び
（５３）ＣＬＬ−１
から選択された１つまたは複数の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項３２に記載のコンジュゲート。
【請求項３４】
前記抗体変異体が、抗ＨＥＲ２  ４Ｄ５、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ３３、抗Ｎａｐｉ３ｂ、抗ＨＥＲ２  ７Ｃ２、または抗ＣＬＬ−１抗体である抗体である、請求項３３または請求項３４のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項３５】
抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物負荷（ｐ）が、１〜約８の整数である、請求項３１に記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
ｐが、１、２、３、または４である、請求項３５に記載のコンジュゲート。
【請求項３７】
請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物を含む組成物であって、抗体−薬物コンジュゲート化合物の前記混合物中の抗体あたりの平均薬物負荷が、約２〜約５である、前記組成物。
【請求項３８】
治療において使用するための、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
対象における増殖性疾患の処置において使用するための、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記疾患が、癌である、請求項３９に記載のコンジュゲートまたは組成物。
【請求項４１】
請求項３１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項３７に記載の組成物、及び医薬的に許容され得る希釈剤、担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
治療有効量の化学療法剤をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
対象における増殖性疾患の処置において使用するための医薬品の調製における請求項３１〜３６のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項３７に記載の組成物の使用。
【請求項４４】
患者に請求項４３に記載の医薬組成物を投与することを含む癌を処置する方法。
【請求項４５】
前記患者が、化学療法剤を、前記コンジュゲートまたは組成物と組み合わせて投与される、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）類、具体的には、細胞結合剤に対するリンカーを形成するのに好適な、易動性Ｎ１０保護基を有するピロロベンゾジアゼピン類に関する。本発明は、これらのＰＢＤから作製されたある特定のコンジュゲートにも関する。
【背景技術】
【０００２】
ピロロベンゾジアゼピン類
いくつかのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）類は、ＤＮＡの特定の配列を認識し、これに結合する能力を有し、好ましい配列は、ＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質である、アントラマイシンは、１９６５（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））において発見された。それ以来、多数の天然に存在するＰＢＤ類が報告されており、様々な類似体への１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．ａｎｄ  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１  １１１（４），２８１５−２８６４）。ファミリーメンバーには、アッベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４））、ＤＣ−８１（日本特許第５８−１８０４８７号；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ  ａｎｄ  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノマイシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））及びトママイシン（Ａｒｉｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２））が含まれる。ＰＢＤは一般構造：
【化１】
2017533887.tif 000003
のものである。
【０００３】
ＰＢＤは、その芳香Ａ環及びピロロＣ環の両方で、置換基の個数、種類、及び位置が異なるとともに、Ｃ環の飽和度も異なる。Ｂ環では、Ｎ１０−Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかになっており、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物はすべて、キラルＣ１１ａ位に（Ｓ）−立体配置を有し、Ｃ環からＡ環に向かって見たときに、右巻きになっている。このことが、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝とのイソらせん性（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）に適切な三次元形状を与え、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝内に付加体を形成するその能力により、ＤＮＡプロセシングに干渉することができ、それゆえ、抗腫瘍薬として使用することが可能になる。
【０００４】
Ｃ２アリール置換基を有する二量体ＰＢＤ化合物は、ＷＯ２００５／０８５２５１に開示されており、例えば、
【化２】
2017533887.tif 000004
である。
【０００５】
これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤として示されている。
【０００６】
特に有利なピロロベンゾジアゼピン化合物は、Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，７９７−７９８）によって化合物１として記載され、Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１１６１−１１７４）によって化合物４ａとして記載されている。この化合物は、ＳＪＧ−１３６としても知られており、以下に示される。
【化３】
2017533887.tif 000005
【０００７】
抗体−薬物コンジュゲート
抗体療法は、癌、免疫障害及び血管新生障害を有する患者の標的化処置に関して確立されている（Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６：３４３−３５７）。細胞毒性または細胞分裂阻害剤、すなわち癌の処置において腫瘍細胞を死滅または阻害するための薬物、の局所送達のための抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、すなわち免疫コンジュゲートの使用は、腫瘍への薬物部分の送達、及びそこでの細胞内蓄積を目的とし、一方で、コンジュゲートを形成していないこれらの薬剤の全身投与は、許容不可能なレベルの毒性を排除したい腫瘍細胞のみならず正常細胞にもたらす可能性がある（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１−２９１；Ｋｏｖｔｕｎ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４−３１２１；Ｌａｗ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８−２３３７；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７−１１４５；Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３−５４９；ＨａｍａｎｎＰ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １５（９）：１０８７−１１０３；Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：２０７−２１２；Ｔｒａｉｌ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８−３３７；Ｓｙｒｉｇｏｓ  ａｎｄ  Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：６０５−６１４）。
【０００８】
それにより、最小限の毒性で最大限の有効性が求められている。ＡＤＣを設計及び改良するための努力が、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の選択性、ならびに薬物の作用機序、薬物結合、薬物／抗体比率（負荷）、及び薬物放出特性に集中されてきた（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．，２００８ｂ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２；Ｄｏｒｎａｎ  ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｂｌｏｏｄ  １１４（１３）：２７２１−２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９；ＭｃＤｏｎａｇｈ（２００６）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ  ＆  Ｓｅｌ．１９（７）：２９９−３０７；Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１７：１１４−１２４；Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（８）：１−８；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２；Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：１３４４−１３５８；Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０）。薬物部分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、またはトポイソメラーゼ阻害を含む機構によりそれらの細胞毒性及び細胞分裂阻害作用を与え得る。いくつかの細胞毒性薬物は、巨大抗体またはタンパク質受容体リガンドとコンジュゲートしたときに、不活性または低活性になる傾向がある。
【０００９】
ＷＯ２０１３／０５５９８７は、細胞結合剤への特異的な硫黄リンカーを介してＮ１０位を通して接続されるＰＢＤ二量体化合物を含むコンジュゲートを開示し、それは、一般式Ａ：
【化４】
2017533887.tif 000006
を有する。
【００１０】
これらのコンジュゲートは、Ａ１１８Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））を用いて例示された。
【００１１】
式Ｄ：
【化５】
2017533887.tif 000007
の薬物リンカーは、このようなコンジュゲートの調製において有用であるとして開示された。
【００１２】
本発明者は、ＷＯ２０１３／０５５９８７に開示されたコンジュゲート化合物の合成において有用である、さらなる薬物リンカーを開発した。
【発明の概要】
【００１３】
一般的な態様では、本発明は、コンジュゲートの調製において有用である薬物リンカー化合物である、ニトロ−ピリジル基への特異的な硫黄リンカーを介してＮ１０位を通して接続されるＰＢＤ二量体化合物を含む薬物リンカー、及び薬物リンカー化合物を使用してコンジュゲートを調製する方法を提供する。
【００１４】
第一の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2017533887.tif 000008
の化合物ならびにその塩及び溶媒和物であって、式中
点線は、Ｃ１及びＣ２またはＣ２及びＣ３の間の二重結合の任意での存在を示し；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲD、＝Ｃ（ＲD）2、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから独立して選択され、任意でハロまたはジハロからさらに選択され；
ここでＲDは、Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、及びハロから独立して選択され；
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
Ｙは、単結合、及び式Ａ１またはＡ２の基：
【化７】
2017533887.tif 000009
から選択され、
ここで、Ｎは、前記基が前記ＰＢＤ部分のＮ１０に結合する場所を示し；
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と共にシクロプロピレン基を形成し；
Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから独立して選択され；
Ｒ11は、ＨもしくはＲのいずれか、または、ＱがＯの場合、ＳＯ3Ｍであり、ここでＭは金属カチオンであり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ、任意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択され、任意に基ＮＲＲ’に関し、Ｒ及びＲ’はそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換された４、５、６または７員複素環を形成し；
式中、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ19及びＲ17は、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ9及びＲ7でそれぞれ定義した通りであり；
式中Ｒ″は、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１つもしくは複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＮＭｅ及び／またはその環が任意に置換されている芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジンによって割り込まれてよく；
Ｘ及びＸ’は、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から独立して選択される、前記化合物ならびにその塩及び溶媒和物を提供する。
【００１５】
ゆえに、式Ｉは、Ｙに応じて以下の式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃから選択される。
【表１】
2017533887.tif 000010
【００１６】
一実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化８】
2017533887.tif 000011
の化合物ならびにその塩及び溶媒和物であって、式中、点線は、Ｃ１及びＣ２またはＣ２及びＣ３の間の二重結合の任意での存在を示し；
すべての置換基は、上に定義した通りである、前記化合物ならびにその塩及び溶媒和物を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
【化９】
2017533887.tif 000012
の新規化合物ならびにその塩及び溶媒和物であって、式中、点線は、Ｃ１及びＣ２またはＣ２及びＣ３の間の二重結合の任意での存在を示し；
すべての置換基は、上に定義した通りである、前記化合物ならびにその塩及び溶媒和物を提供する。
【００１８】
これらの薬物リンカーは、細胞結合剤にコンジュゲートすることがより容易であるなど、ＷＯ２０１３／０５５９８７に開示のものより様々な利点を呈し得る。そのようなコンジュゲーションの容易性は、より迅速で高い収率と関連することができる。特定の機構または効果に縛られることなく、式Ｉ化合物のピリジル環上のニトロ基は、システイン操作抗体のシステインチオールとの反応を加速させる電子求引性効果を提供する。システインチオールが、抗体上の阻害されたまたは低反応性の部位に導入されている場合、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の対応する非置換ピリジル類似体に対し、より効率的なコンジュゲーションを提供する。
【００１９】
第二の態様では、本発明は、本発明の第一の態様の化合物を細胞結合剤と反応させることにより、本発明の第一の態様の薬物リンカーから式Ａのコンジュゲート化合物を作製する方法であって、式Ａが、
【化１０】
2017533887.tif 000013
であり、
点線は、Ｃ１及びＣ２またはＣ２及びＣ３の間の二重結合の任意での存在を示し；
ＣＢＡは、細胞結合剤を表し；
残りの基は、本発明の第一の態様において定義した通りである、前記方法を提供する。
【００２０】
式Ａの化合物では、
【化１１】
2017533887.tif 000014
は、硫黄連結基である。
【００２１】
上記化合物では、５員環は、
【化１２】
2017533887.tif 000015
及び
【化１３】
2017533887.tif 000016
により表され、以下：
（ａ）
【化１４】
2017533887.tif 000017
（Ｅ）、ここで、Ｒ1またはＲ3のいずれかを伴うＲ2は、それらが結合しているＣ環の炭素原子と共に、任意に置換されたベンゼン環を形成し；
Ｖ及びＷはそれぞれ、（ＣＨ2）n、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨＲ、及びＣＲＲ’から選択され、ここでｎは、１、２または３であり、ただし、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＣ環の炭素原子と共に、任意に置換されたベンゼン環を形成する時、ＶはＣであり、Ｒ3及びＲ2が、それらが結合しているＣ環の炭素原子と共に、任意に置換されたベンゼン環を形成する時、ＷはＣである；及び
（ｂ）
【化１５】
2017533887.tif 000018
（Ｆ）、ここでＴは、ＣＨ2、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯ、及びＳＯ2から選択され；
Ｕは、ＣＨ2、ＮＲ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｙは、（ＣＨ2）nであり、ここでｎは、１、２、３または４であり；
ただし、Ｔ、Ｕ及びＹは、すべてがＣＨ2というわけではない、から選択される環によって置き換えられてよい。
【００２２】
本発明の第三の態様は、式Ａ１：
【化１６】
2017533887.tif 000019
のコンジュゲートを提供し、
点線は、Ｃ１及びＣ２またはＣ２及びＣ３の間の二重結合の任意での存在を示し；
Ａｂは、
（ａ）ＬＣ  Ｋ１４９Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））；
（ｂ）ＨＣ  Ａ１４０Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））；
（ｃ）ＬＣ  Ｖ２０５Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））；及び
（ｄ）ＨＣ  Ｓ２３９Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））；
からなる群より選択されたシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））を表し、
残りの基は、本発明の第一の態様で定義した通りである。
【００２３】
本発明の第四の態様は、医学的処置の方法における本発明の第一の態様のコンジュゲートの使用を提供する。第四の態様は、第一の態様のコンジュゲートを含む医薬組成物及び医薬的に許容され得る賦形剤を提供する。
【００２４】
本発明の第五の態様は、増殖性疾患を処置する方法において使用するための本発明の第一の態様のコンジュゲートまたは本発明の第四の態様の医薬組成物を提供する。第五の態様は、有効量の第一の態様のコンジュゲートまたは第四の態様の医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患を処置するための医薬品を製造する方法、及び増殖性疾患を有する哺乳類を処置する方法における第一の態様のコンジュゲートの使用も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１ａ】図１ａは、変異残基（太字かつ下線）が５つのアミノ酸を前後に有して示されている例示的な配列を示す。
【図１ｂ】図１ｂは、変異残基（太字かつ下線）が５つのアミノ酸を前後に有して示されている例示的な配列を示す。
【図１ｃ】図１ｃは、変異残基（太字かつ下線）が５つのアミノ酸を前後に有して示されている例示的な配列を示す。
【図１ｄ】図１ｄは、変異残基（太字かつ下線）が５つのアミノ酸を前後に有して示されている例示的な配列を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、脱離基に特定されたリンカーを介してＰＢＤ部分のうちの１つの上にあるＮ１０位を通して接続されたＰＢＤ二量体を含む化合物（薬物リンカー）であって、ピリジン環がニトロ基で置換されている前記化合物を提供する。
【００２７】
本発明は、薬物リンカー化合物からコンジュゲートを調製する方法であって、細胞結合剤を薬物リンカー化合物と反応させるステップを含む、前記方法も提供する。いくつかの実施形態では、細胞結合剤は、抗体である。
【００２８】
そのように形成されたコンジュゲートは、ＰＢＤ化合物を対象の好ましい部位に送達することができる。コンジュゲートは、リンカーのいずれの部分も保持しない活性ＰＢＤ化合物の放出を可能にする。ＰＢＤ化合物の反応性に影響し得る部分は存在しない。
【００２９】
優先事項
以下の優先事項は、上述のように本発明のすべての態様に適用されてよいか、または単一の態様に関連してよい。優先事項は、任意の組み合わせで一つに組み合わされてよい。
【００３０】
好ましい薬物リンカー
第一の態様では、本発明は、本明細書に記載のコンジュゲート化合物の調製において使用するための薬物リンカー（ｄｕｇ  ｌｉｎｋｅｒｓ）を提供する。
【００３１】
好ましい中間体は以下に記載され、本明細書に記載の好ましいコンジュゲートと密接に対応する。
【００３２】
一実施形態では、化合物は、ＰＢＤ部分がそれぞれＣ２メチレン基を有する、すなわち、各Ｒ2が、＝ＣＨ2である、二量体である。
【００３３】
別の実施形態では、化合物は、単量体がそれぞれＣ２アリール基を有する、すなわち各Ｒ2が、任意に置換されたＣ5-20アリールであり、各ＰＢＤ部分のＣ２及びＣ３の間に二重結合がある、二量体である。
【００３４】
Ｃ２アルキレン
一実施形態では、化合物は：
【化１７】
2017533887.tif 000020
であり、
より好ましくは：
【化１８】
2017533887.tif 000021
であり、
ここでｎは、０または１であり；
Ｙ、ＲL1及びＲL2は、以前に定義した通りであり、ＲE及びＲE”はそれぞれ、ＨまたはＲDから独立して選択される。
【００３５】
上記の化合物のそれぞれについて、適切な場合、以下の優先事項が適用され得る：
ｎは、０である；
ｎは、１である；
ＲEは、Ｈである；
ＲEは、ＲDであり、ここでＲDは、任意に置換されたアルキルである；
ＲEは、ＲDであり、ここでＲDは、メチルである；
ＲL1及びＲL2は、Ｈである；
ＲL1及びＲL2は、Ｍｅである。
【００３６】
Ｃ２アリール
一実施形態では、化合物は：
【化１９】
2017533887.tif 000022
であり、
より好ましくは：
【化２０】
2017533887.tif 000023
であり、
式中、Ｙ、ＲL1及びＲL2は、以前に定義した通りであり；
Ａｒ1及びＡｒ2はそれぞれ、独立して任意に置換されたＣ5-20アリールであり、
ｎは、０または１である。Ａｒ1及びＡｒ2は、同一であるかまたは異なってよい。
【００３７】
一実施形態では、上記実施形態のそれぞれにおけるＡｒ1及びＡｒ2はそれぞれ、任意に置換されたフェニル、フラニル、チオフェニル及びピリジルから独立して選択される。
【００３８】
一実施形態では、上記実施形態のそれぞれにおけるＡｒ1及びＡｒ2は、任意に置換されたフェニルである。
【００３９】
一実施形態では、上記実施形態のそれぞれにおけるＡｒ1及びＡｒ2は、任意に置換されたチエン−２−イルまたはチエン−３−イルである。
【００４０】
一実施形態では、上記実施形態のそれぞれにおけるＡｒ1及びＡｒ2は、任意に置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである。
【００４１】
キノリニルまたはイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位を通してＰＢＤコアに結合され得る。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルであってよい。これらのうち、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イルが、好ましくあり得る。イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルであってよい。これらのうち、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イルが好ましくあり得る。
【００４２】
Ｃ２ビニル
一実施形態では、化合物は：
【化２１】
2017533887.tif 000024
であり、
より好ましくは：
【化２２】
2017533887.tif 000025
であり、
式中、Ｙ、ＲL1及びＲL2は、以前に定義した通りであり、ＲV1及びＲV2は、Ｈ、メチル、エチル及びフェニル（フェニルは、具体的には４位において、フルオロで任意に置換されてよい）及びＣ5-6ヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、０または１である。ＲV1及びＲV2は、同一であるかまたは異なってよい。
【００４３】
上記実施形態のいくつかでは、ＲV1及びＲV2は、Ｈ、フェニル、及び４−フルオロフェニルから独立して選択される。
【００４４】
上記実施形態のいくつかでは、ピリジル環は、−ＮＯ2で３位にてモノ置換されている（ジスルフィドに対してメタ）。
【００４５】
上記実施形態のいくつかでは、ピリジル環は、−ＮＯ2で５位にてモノ置換されている（ジスルフィドに対してパラ）。
【００４６】
本発明の第一の態様は、２−メルカプトピリジン脱離基を含む式（Ｄ）の化合物を提供する。脱離基のピリジン環は、１つまたは複数の位置にてニトロ基で置換されている。コンジュゲートは、対応する非置換中間体と比較して、ニトロ置換ピリジルを有する中間体からより効率的に産生される。
【００４７】
ニトロ置換基は、抗体−薬物コンジュゲートをより効率的に調製することが求められる中間体の反応性の向上の提供において特に効率的であることが観察されている。
【００４８】
一実施形態では、環は、例えば、以下の化合物：
【化２３】
2017533887.tif 000026
のように−ＮＯ2で５位にてモノ置換されている（ジスルフィドに対してパラ）。
【００４９】
別の実施形態では、環は、例えば、以下の化合物：
【化２４】
2017533887.tif 000027
のように−ＮＯ2で３位にてモノ置換されている（ジスルフィドに対してメタ）。
【００５０】
他の実施形態では、環は、ニトロ基でポリ置換されている。例えば、３及び５位の両方にて−ＮＯ2置換基があってよい（すなわち、ジスルフィドに対して両メタ及びパラ置換）。
【００５１】
二重結合
一実施形態では、Ｃ１及びＣ２、ならびにＣ２及びＣ３の間に二重結合は存在しない。
【００５２】
一実施形態では、点線は、以下に示すように、Ｃ２及びＣ３の間の二重結合の任意での存在を示す。
【化２５】
2017533887.tif 000028
【００５３】
一実施形態では、二重結合は、Ｒ2が、Ｃ5-20アリールまたはＣ1-12アルキルであるとき、Ｃ２及びＣ３の間に存在する。
【００５４】
一実施形態では、点線は、以下に示すように、Ｃ１及びＣ２の間の二重結合の任意での存在を示す。
【化２６】
2017533887.tif 000029
【００５５】
一実施形態では、二重結合は、Ｒ2が、Ｃ5-20アリールまたはＣ1-12アルキルであるとき、Ｃ１及びＣ２の間に存在する。
【００５６】
Ｒ2
一実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲD、＝Ｃ（ＲD）2、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから独立して選択され、任意でハロまたはジハロからさらに選択される。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲD、＝Ｃ（ＲD）2、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ及びＣＯＲから独立して選択される。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、Ｒ、＝ＣＨ−ＲD、及び＝Ｃ（ＲD）2から独立して選択される。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ2は、独立してＨである。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して＝Ｏである。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して＝ＣＨ2である。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して＝ＣＨ−ＲDである。ＰＢＤ化合物内では、基＝ＣＨ−ＲDは、以下に示す立体配置のいずれかを有してよい。
【化２７】
2017533887.tif 000030
【００６３】
一実施形態では、立体配置は、立体配置（Ｉ）である。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して＝Ｃ（ＲD）2である。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して＝ＣＦ2である。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ2は、独立してＲである。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたＣ5-20アリールである。
【００６８】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたＣ1-12アルキルである。
【００６９】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたＣ5-20アリールである。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたＣ5-7アリールである。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたＣ8-10アリールである。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたフェニルである。
【００７３】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたチエニルである。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたナフチルである。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたピリジルである。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ2は、独立して任意に置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ2は、１〜３個の置換基を有し、１及び２個がより好ましく、単一の置換基が最も好ましい。置換基は、任意の位置でよい。
【００７８】
Ｒ2がＣ5-7アリール基である場合、単一置換基は好ましくは化合物の残部への結合に隣接していない環原子の上にある、すなわち化合物の残部への結合に対してβまたはγであるのが好ましい。それゆえ、Ｃ5-7アリール基がフェニルである場合、置換基は好ましくはメタ位またはパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ2は、
【化２８】
2017533887.tif 000031
から選択され、
ここでアスタリスクは結合点を示す。
【００８０】
Ｒ2がＣ8-10アリール基、例えば、キノリニルまたはイソキノリニルである場合、それは、キノリンまたはイソキノリン環の任意の位置で任意の数の置換基を有してよい。いくつかの実施形態では、それは、１、２または３個の置換基を有し、これらは近位環及び遠位環のいずれかまたは両方（１個より多い置換基の場合）の上にあってよい。
【００８１】
一実施形態では、Ｒ2が任意に置換されている場合、置換基は、下記の置換基の項において与えられる置換基から選択される。
【００８２】
Ｒが任意に置換されている場合、置換基は好ましくは：
ハロ、ヒドロキシル、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アシルアミド、アミノカルボニルオキシ、ウレイド、ニトロ、シアノ及びチオエーテルから選択される。
【００８３】
一実施形態では、ＲまたはＲ2が任意に置換されている場合、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ハロ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、及びＣＯＮＲＲ’からなる群より選択される。
【００８４】
Ｒ2がＣ1-12アルキルである場合、任意での置換基は、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基を加えて含んでよい。
【００８５】
Ｒ2がＣ3-20ヘテロシクリルである場合、任意での置換基は、Ｃ1-12アルキル及びＣ5-20アリール基を加えて含んでよい。
【００８６】
Ｒ2がＣ5-20アリール基である場合、任意での置換基は、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ1-12アルキル基を加えて含んでよい。
【００８７】
「アルキル」という用語は、サブクラスアルケニル及びアルキニルならびにシクロアルキル包含することが理解される。ゆえに、Ｒ2が任意に置換されたＣ1-12アルキルである場合、アルキル基が、コンジュゲート系の一部を形成し得る１つまたは複数の炭素−炭素二重または三重結合を任意に含有することが理解される。一実施形態では、任意に置換されたＣ1-12アルキル基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重または三重結合を含有し、この結合は、Ｃ１及びＣ２、またはＣ２及びＣ３の間に存在する二重結合とコンジュゲートされる。一実施形態では、Ｃ1-12アルキル基は、飽和Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル及びＣ3-12シクロアルキルから選択される基である。
【００８８】
Ｒ2上の置換基がハロである場合、それは好ましくはＦまたはＣｌであり、より好ましくはＦである。
【００８９】
Ｒ2上の置換基がエーテルである場合、いくつかの実施形態では、それはアルコキシ基、例えば、Ｃ1-7アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）であってよいかまたはいくつかの実施形態では、それはＣ5-7アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であってよい。
【００９０】
Ｒ2上の置換基がＣ1-7アルキルである場合、それは好ましくはＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）である。
【００９１】
Ｒ2上の置換基がＣ3-7ヘテロシクリルである場合、いくつかの実施形態では、それはヘテロシクリル基を含有するＣ6窒素、例えば、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニルであってよい。これらの基は、窒素原子を介してＰＢＤ部分の残部に結合してよい。これらの基は、例えば、Ｃ1-4アルキル基によってさらに置換されてよい。
【００９２】
Ｒ2上の置換基がビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンである場合、これは好ましくはビス−オキシ−メチレンまたはビス−オキシ−エチレンである。
【００９３】
Ｒ2に特に好ましい置換基には、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルフォリノ及びメチル−チエニルが含まれる。
【００９４】
特に好ましい置換Ｒ2基には、これらに限定されないが、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチエニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル、及びナフチルが含まれる。
【００９５】
一実施形態では、Ｒ2は、ハロまたはジハロである。一実施形態では、Ｒ2は、−Ｆまたは−Ｆ2であり、その置換基は、それぞれ（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）として下記に示される。
【化２９】
2017533887.tif 000032
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｃ２及びＣ３の間に二重結合があるかまたはＣ２置換基が二重結合によってＰＢＤ環に結合している（すなわち、Ｃ２のＣ原子がｓｐ2中心である）ことが好ましい。
【００９７】
ＲD
一実施形態では、ＲDは、Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、及びハロから独立して選択される。
【００９８】
一実施形態では、ＲDは、独立してＲである。
【００９９】
一実施形態では、ＲDは、独立してハロである。
【０１００】
Ｒ6
一実施形態では、Ｒ6は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ−及びハロから独立して選択される。
【０１０１】
一実施形態では、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2及びハロから独立して選択される。
【０１０２】
一実施形態では、Ｒ6は、Ｈ及びハロから独立して選択される。
【０１０３】
一実施形態では、Ｒ6は、独立してＨである。
【０１０４】
一実施形態では、Ｒ6及びＲ7は一緒になって、基−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を形成し、ここでｐは、１または２である。
【０１０５】
Ｒ7
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択される。
【０１０６】
一実施形態では、Ｒ7は、独立してＯＲである。
【０１０７】
一実施形態では、Ｒ7は、独立してＯＲ7Aであり、ここでＲ7Aは、独立して任意に置換されたＣ1-6アルキルである。
【０１０８】
一実施形態では、Ｒ7Aは、独立して任意に置換された飽和Ｃ1-6アルキルである。
【０１０９】
一実施形態では、Ｒ7Aは、独立して任意に置換されたＣ2-4アルケニルである。
【０１１０】
一実施形態では、Ｒ7Aは、独立してＭｅである。
【０１１１】
一実施形態では、Ｒ7Aは、独立してＣＨ2Ｐｈである。
【０１１２】
一実施形態では、Ｒ7Aは、独立してアリルである。
【０１１３】
Ｒ9
一実施形態では、Ｒ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ−及びハロから独立して選択される。
【０１１４】
一実施形態では、Ｒ9は、独立してＨである。
【０１１５】
一実施形態では、Ｒ9は、独立してＲまたはＯＲである。
【０１１６】
連結基
連結基は、Ｎ１０−Ｃ１１イミン結合、カルビノールアミン、置換カルビノールアミンを残すように、式Ａのコンジュゲート内のＰＢＤ部分のＮ１０位から除去可能であり、ここでＱＲ11は、以下に示すような、ＯＳＯ3Ｍ、亜硫酸水素塩付加体、チオカルビノールアミン、置換チオカルビノールアミン、置換カルビナルアミン（ｃａｒｂｉｎａｌａｍｉｎｅ）であり：
【化３０】
2017533887.tif 000033
ここでＲ及びＭは、本発明のコンジュゲートに関して定義されている通りである。
【０１１７】
一実施形態では、連結基は、Ｎ１０−Ｃ１１イミン結合を残すようにＰＢＤ部分のＮ１０位から除去可能である。
【０１１８】
本発明における、ＰＢＤ二量体及び細胞結合剤、例えば、抗体、の間の特定化された連結は、好ましくは細胞外で安定している。細胞内に輸送または送達する前に、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、好ましくは安定であり、インタクトなままである、すなわち、抗体は薬物部分に連結されたままである。リンカーは、標的細胞の外側では安定であり、細胞の内側ではる有効速度で切断され得る。有効なリンカーは、（ｉ）抗体の特異的結合特性を維持し；（ｉｉ）コンジュゲートまたは薬物部分の細胞内送達を可能にし；（ｉｉｉ）コンジュゲートがその標的とする部位に送達または輸送されるまで、安定及びインタクトなままである、すなわち切断されず；（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞毒性、細胞殺傷効果または細胞分裂阻害効果を維持するだろう。ＡＤＣの安定性は、質量分析、ＨＰＬＣ、及び分離／分析技術ＬＣ／ＭＳなどの標準的な分析技術によって測定することができる。
【０１１９】
ＰＢＤ化合物の送達は、連結基上の酵素の作用により式Ａのコンジュゲートの脱位した（ｄｅｓｉｔｅｄ）活性化部位で達成される。式ＡのコンジュゲートのＳは、細胞結合剤上の遊離Ｓ（活性チオール）へのジスルフィド結合によって連結される。
【０１２０】
連結基は、酵素の作用によって切断可能であってよい。一実施形態では、酵素は、チオレダクターゼである。
【０１２１】
ある特定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、即ちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）などの還元剤で処理することにより、抗体を反応性にして、リンカー試薬とコンジュゲートさせることができる。各システイン架橋は、したがって、理論的には２つの反応性チオール求核体を形成するだろう。リシンを２−イミノチオラン（トラウト試薬）と反応させて、アミンをチオールに転化することにより、追加の求核基を抗体に導入することができる。反応性チオール基は、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれより多いシステイン残基を導入する（例えば、１つまたは複数の非天然システインアミノ酸残基を含む変異体抗体を調製する）ことによって、抗体（またはその断片）に導入することができる。ＵＳ７５２１５４１は、反応性システインアミノ酸の導入によって抗体を操作することを教示している。
【０１２２】
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピレン基を形成する。いくつかの実施形態では、両方ともＨである。他の実施形態では、両方ともメチルである。さらなる実施形態では、一方はＨであり、他方はメチルである；これらの実施形態では、それらが結合する炭素原子は、キラル中心である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、単結合である。
【０１２４】
他の実施形態では、Ｙは、
【化３１】
2017533887.tif 000034
（Ａ１）である。
【０１２５】
さらなる実施形態では、Ｙは、
【化３２】
2017533887.tif 000035
（Ａ２）である。
【０１２６】
Ｑ
一実施形態では、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｈ）から選択される。
【０１２７】
好ましくは、Ｑは、Ｏである。
【０１２８】
Ｒ11
一実施形態では、Ｒ11は、Ｈ、もしくはＲのいずれか、または、ＱがＯの場合、ＳＯ3Ｍであり、ここでＭは金属カチオンである。
【０１２９】
一実施形態では、Ｒ11は、Ｈである。
【０１３０】
一実施形態では、Ｒ11は、Ｒである。
【０１３１】
一実施形態では、ＱがＯの場合、Ｒ11は、ＳＯ3Ｍであり、そこでＭは金属カチオンである。カチオンは、Ｎａ+であってよい。
【０１３２】
細胞結合剤
本発明の第一の態様の化合物は、コンジュゲート化合物を産生するための細胞結合剤との反応について有用である。本発明の第二の態様の方法は、第一の態様の化合物と細胞結合剤の反応を含む。
【０１３３】
細胞結合剤は、任意の種類でよく、ペプチド及び非ペプチドを含む。これらは、抗体もしくは少なくとも１つの結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、成長因子、栄養素輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含むことができる。
【０１３４】
「抗体」という用語は、本明細書において、それらが所望の生物活性を呈する限り、最も広範な意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）及び抗体断片を含む（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０：４８５４−４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであってよく、または他の種に由来してよい。抗体は、特定の抗原を認識してそれに結合することができる、免疫系によって生成されるタンパク質である（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体上のＣＤＲによって認識される、エピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体はそれぞれ、異なる構造を有する。ゆえに、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有し得る。抗体には、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、対象となる標的の抗原またはその一部と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子が含まれ、このような標的としては、癌細胞または自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）、またはサブクラスであることができる。免疫グロブリンは、ヒト、マウスまたはウサギ起源を含む、任意の種に由来することができる。
【０１３５】
「抗体断片」は、全長抗体の一部、概してその抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2及びＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリによって産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び癌細胞抗原、ウイルス性抗原または微生物抗原、に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【０１３６】
「モノクローナル抗体」という用語は、本発明で用いるとき、実質的に同種の抗体の集団から得た抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、天然に生じる可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少量である集団から得られる抗体を指す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原部位に向けられている。さらには、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成され得る点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示し、抗体の産生がいずれか特定の方法による必要があるとして解釈されない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてよく、または組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照されたい）によって作製されてよい。モノクローナル抗体は、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７に記載されている技術を使用してファージ抗体ライブラリから単離してもよい。
【０１３７】
本明細書のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／もしくは軽鎖の一部が特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一もしくは相同であり、一方で鎖（複数可）の残部が別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一もしくは相同である「キメラ」抗体、ならびにこのような抗体の断片を、それらが所望の生物活性を呈する限り含む（ＵＳ４８１６５６７；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）。キメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サルまたは類人猿）に由来する可変ドメイン抗原結合性配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体が挙げられる。
【０１３８】
本明細書の「インタクト抗体」は、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、未変性配列定常ドメイン（例えば、ヒト未変性配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であってよい。インタクト抗体は、抗体のＦｃ領域（未変性配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因し得るこれらの生物活性を指す、１つまたは複数の「エフェクター機能」を有してよい。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）；ファゴサイトーシス；ならびにＢ細胞受容体及びＢＣＲなどの細胞表面受容体の下方制御が挙げられる。
【０１３９】
インタクト抗体は、その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクト抗体には５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２に分けられ得る。異なる抗体のクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配置が周知である。
【０１４０】
細胞結合剤の例としては、本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／０８５９３０にて使用について記載された薬剤が含まれる。
【０１４１】
細胞結合剤は、ポリペプチドであってよいか、またはポリペプチドを含んでよい。ポリペプチドは、環状ポリペプチドであってよい。細胞結合剤は、抗体であってよい。ゆえに、一実施形態では、本発明の方法は、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供する。
【０１４２】
薬物負荷
薬物負荷は、抗体あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。薬物負荷は、抗体（Ａｂ）あたり１〜８個の薬物（Ｄ）の範囲であってよく、すなわち、１、２、３、４、５、６、７及び８個の薬物部分が抗体に共有結合的に結合している。ＡＤＣの組成物には、１〜８個の範囲の薬物とコンジュゲートされた抗体の集合体が含まれる。コンジュゲーション反応からのＡＤＣの調製物における抗体あたりの薬物の平均数は、従来の手段、例えば、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、電気泳動法及びＨＰＬＣによって特徴付けてよい。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も決定してよい。ＥＬＩＳＡによって、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を決定し得る（Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布は、抗体−抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界によって識別不可能である。また、抗体−薬物コンジュゲートを検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに、例えば、重鎖もしくは軽鎖の断片、または特定のアミノ酸残基に結合されているかを決定しない。いくつかの例では、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物負荷量が異なるＡＤＣから分離、精製及び特徴付けすることは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により達成され得る。
【０１４３】
いくつかの抗体−薬物コンジュゲートについて、ｐは、抗体にある結合部位の数により制限され得る。例えば、抗体は、１個のみもしくは複数のシステインチオール基を有してよく、またはリンカーがそれを通じて結合し得る１個のみもしくは複数の十分に反応性のチオール基を有してよい。薬物負荷が高くなれば、例えば、５を超えるｐは、ある特定の抗体−薬物コンジュゲートに、凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の低下を引き起こすことがある。
【０１４４】
典型的には、最大理論値より少ない薬物部分が、コンジュゲーション反応中に抗体にコンジュゲートされる。抗体は、例えば、薬物−リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）またはリンカー試薬と反応しない多くのリシン残基を含有し得る。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応し得る。また、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応し得る。一般に、抗体は、薬物部分と連結し得る遊離反応性システインチオール基を含有するとしても、多くは含有していない。化合物の抗体にある大半のシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分または完全還元条件下にてジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはＴＣＥＰなどの還元剤で還元しなければならない。ＡＤＣの負荷（薬物／抗体比）は、（ｉ）抗体に対する薬物−リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）またはリンカー試薬のモル過剰を制限すること、（ｉｉ）コンジュゲーション反応の時間または温度を制限すること、及び（ｉｉｉ）システインチオールを修飾するための部分または制限還元的条件を含む、いくつかの異なる様式にて制御されてよい。
【０１４５】
システインアミノ酸は、抗体中の反応性部位で操作してよく、それは鎖内または分子間のジスルフィド連結を形成しない（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．，２００８ｂ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２；Ｄｏｒｎａｎ  ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｂｌｏｏｄ  １１４（１３）：２７２１−２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，３０（２）：１８４−１９１；Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｊｏｕｒ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３３２：４１−５２）。操作されたシステインチオールは、リンカー試薬、またはマレイミドもしくはアルファ−ハロアミドなどのチオール反応性求電子基を有する本発明の薬物−リンカー試薬と反応して、システイン操作抗体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））及びＰＢＤ薬物部分を有するＡＤＣを形成し得る。ゆえに、薬物部分の位置を設計、制御及び認知することができる。操作されたシステインチオール基が典型的に、チオール反応性リンカー試薬または薬物−リンカー試薬と高収率で反応するため、薬物負荷を制御することができる。重鎖または軽鎖上の単一部位での置換によって、ＩｇＧ抗体を操作してシステインアミノ酸を導入することで、対称抗体上に２個の新規のシステインを与える。２に近い薬物負荷を達成することができ、それはコンジュゲーション生成物ＡＤＣの均一性に近い。
【０１４６】
抗体の１つより多い求核基または求電子基が、薬物リンカー中間体、またはリンカー試薬に続いて薬物部分試薬と反応する場合、結果生じる生成物は、例えば、１、２、３等、抗体に結合する薬物部分の分布を有するＡＤＣ化合物の混合物である。ポリマー逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水性相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物負荷値によって混合物中の化合物を分離し得る。単一の薬物負荷値（ｐ）を有するＡＤＣの調製物は単離され得るが、しかしながら、これらの単一負荷値ＡＤＣは、薬物部分がリンカーを介して抗体上の異なる部位で結合する可能性があるため、依然として不均一混合物であり得る。
【０１４７】
ゆえに、本発明に記載の抗体−薬物コンジュゲート組成物には、抗体が一つまたは複数のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分が様々なアミノ酸残基で抗体に結合し得る抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物が含まれる。
【０１４８】
一実施形態では、細胞結合剤あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１〜２０の範囲である。いくつかの実施形態では、範囲は、１〜８、２〜８、２〜６、２〜４、及び４〜８から選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、細胞結合剤あたり、１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基がある。
【０１５０】
システイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００６／０３４４８８及びＷＯ２０１１／１５６３２８に記載されている。
【０１５１】
ＬＣ  Ｋ１４９Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））
ＬＣ  Ｋ１４９Ｃシステイン操作抗体変異体は、概してＷＯ２００６／０３４４８８に記載されており、具体的には、ＷＯ２０１１／１５６３２８の頁５７にある配列番号１３３に記載されている。Ｋ１４９Ｃ変異体は、ＷＯ２０１３／０９３８０９及びＵＳ２０１３／００６６０５４にも記載されている。
【０１５２】
一態様では、ＬＣ  Ｋ１４９Ｃシステイン操作抗体変異体は、Ｋａｂａｔナンバリングに従い、アミノ酸置換Ｋ１４９Ｃを含む、Ｃλポリペプチド、またはその一部を含む。
【０１５３】
図１ａは、変異残基（太字かつ下線）が５つのアミノ酸を前後に有して示されている例示的な配列を示す。
【０１５４】
ＬＣ  Ｖ２０５Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））
ＬＣ  Ｖ２０５Ｃシステイン操作抗体変異体は、概してＷＯ２００６／０３４４８８に記載されており、具体的には、ＷＯ２０１１／１５６３２８の頁５７にある配列番号１４５に記載されている。Ｖ２０５Ｃ変異体は、ＷＯ２０１３／０９３８０９及びＵＳ２０１３／００６６０５４にも記載されている。
【０１５５】
一態様では、ＬＣ  Ｖ２０５Ｃシステイン操作抗体変異体は、Ｋａｂａｔナンバリングに従い、アミノ酸置換Ｖ２０５Ｃを含む、Ｃλポリペプチド、またはその一部を含む。
【０１５６】
図１ｂは、変異残基（太字かつ下線）が５つのアミノ酸を前後に有して示されている例示的な配列を示す。
【０１５７】
ＨＣ  Ａ１４０Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））
一態様では、ＨＣ  １４０Ｃシステイン操作抗体変異体は、ＫａｂａｔのＥＵ指数に従い、アミノ酸置換Ａ１４０Ｃを含む、Ｃγポリペプチド、またはその一部を含む。
【０１５８】
図１ｃは、変異残基（太字かつ下線）が５つのアミノ酸を前後に有して示されている例示的な配列を示す。
【０１５９】
ＨＣ  Ｓ２３９Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））
一態様では、ＨＣ  Ｓ２３９Ｃシステイン操作抗体変異体は、ＫａｂａｔのＥＵ指数に従い、アミノ酸置換Ｓ２３９Ｃを含む、Ｃγポリペプチド、またはその一部を含む。
【０１６０】
図１ｄは、変異残基（太字かつ下線）が５つのアミノ酸を前後に有して示されている例示的な配列を示す。
【０１６１】
ペプチド
一実施形態では、細胞結合剤は、４〜２０、好ましくは６〜２０個の、連続アミノ酸残基を含む線状または環状ペプチドである。この実施形態では、１つの細胞結合剤が１つの単量体または二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物に連結していることが好ましい。
【０１６２】
一実施形態では、細胞結合剤は、インテグリンανβ6と結合するペプチドを含む。ペプチドは、ＸＹＳよりもανβ6に対して選択的であり得る。
【０１６３】
一実施形態では、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓは、配列：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣ［配列番号５］を有する。あるいは、Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓ配列の変異体を使用してよく、ここで、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸残基は別のアミノ酸残基で置換されている。
【０１６４】
一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体；キメラ抗体；ヒト化抗体；完全ヒト抗体；または単鎖抗体である。一実施形態、抗体は、生物活性を有するこれらの抗体のうちの１つの断片である。そのような断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2及びＦｖ断片が含まれる。
【０１６５】
これらの実施形態では、各抗体は、１つまたはいくつかの二量体ピロロベンゾジアゼピン基に連結され得る。細胞結合剤に対するピロロベンゾジアゼピンの好ましい比率は上記している。
【０１６６】
抗体は、ドメイン抗体（ＤＡＢ）であってよい。
【０１６７】
一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。
【０１６８】
本発明の方法において使用するための抗体は、本明細書に組み込まれるＷＯ２００５／０８２０２３に記載の抗体を含む。特に好ましい抗体は、腫瘍関連抗原に対する抗体である。当該分野で既知であるこれらの抗原の例には、ＷＯ２００５／０８２０２３に述べられる腫瘍関連抗原が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、頁４１−５５を参照されたい。
【０１６９】
本明細書に記載のコンジュゲートは、腫瘍細胞をそれらの細胞表面抗原を介して標的とするように設計されている。抗原は、通常は、過剰発現されたまたは異常な回数で発現されたかのいずれかの正常細胞表面抗原である。理想的には、標的抗原は、増殖性細胞（好ましくは腫瘍細胞）でのみ発現されるが、しかし、これは実際にはほとんど観察されない。結果として、標的抗原は、通常、増殖性組織と健常組織との間の発現差異に基づいて選択される。
【０１７０】
抗体は、Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＤ３０、ＣＤ１９、ＣＤ３３、糖タンパク質ＮＭＢ、ＣａｎＡｇ、Ｈｅｒ２（ＥｒｂＢ２／Ｎｅｕ）、ＣＤ５６（ＮＣＡＭ）、ＣＤ２２（Ｓｉｇｌｅｃ２）、ＣＤ３３（Ｓｉｇｌｅｃ３）、ＣＤ７９、ＣＤ１３８、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ７０、Ｅ−セレクチン、ＥｐｈＢ２、メラノトランスフェリン、Ｍｕｃ１６及びＴＭＥＦＦ２を含む特定の腫瘍関連抗原を標的とするように作られている。
【０１７１】
腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、当該分野で既知であり、当該分野で周知である方法及び情報を使用して抗体の産生に使用するために調製することができる。癌診断及び治療のために有効な細胞標的を発見しようと試みて、研究者達は、１つまたは複数の正常な非癌性細胞（複数可）上と比較して、１つまたは複数の特定の型（複数可）の癌細胞の表面上に特異的に発現される膜貫通型またそうでなければ他の腫瘍関連ポリペプチドの同定を探求している。しばしは、そのような腫瘍関連ポリペプチドは、非癌性細胞の表面上と比較して癌細胞の表面上により多量に発現される。そのような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定は、抗体をベースとする治療を介して破壊するための、癌細胞を特異的に標的とする能力を上昇させている。
【０１７２】
ＴＡＡの例としては、下に列挙するＴＡＡ（１）−（５３）を含むが、これらに限定されない。便宜上、そのすべてが当該分野で既知であるこれらの抗原に関連する情報は、下に列挙され、国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）の核酸及びタンパク質配列同定規約に従った、名称、代替名、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号及び主要引例（複数可）を含む。ＴＡＡ（１）−（５３）に対応する核酸及びタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋなどの公開データベースにおいて入手可能である。抗体が標的とする腫瘍関連抗原は、引用文献において同定された配列に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、または９５％配列同一性を有するか、または引用文献に見いだされた配列を有するＴＡＡと実質的に同じ生物学的特性または特徴を呈するすべてのアミノ酸配列変異体及びアイソフォームを含む。例えば、変異体配列を有するＴＡＡは、概して、列挙した対応配列を有するＴＡＡに特異的に結合する抗体に特異的に結合することができる。本明細書で具体的に引用された参考文献中の配列及び開示は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【０１７３】
腫瘍関連抗原（１）−（５３）：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨成形タンパク質受容体ＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３）ｔｅｎ  Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４（５１５５）：１０１−１０４（１９９４）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４（１１）：１３７７−１３８２（１９９７））；ＷＯ２００４／０６３３６２（請求項２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／１３４７９０−Ａ１（頁３８−３９）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２９６）；ＷＯ２００３／０５５４４３（頁９１−９２）；ＷＯ２００２／９９１２２（実施例２；頁５２８−５３０）；ＷＯ２００３／０２９４２１（請求項６）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図１１２）；ＷＯ２００２／９８３５８（請求項１；頁１８３）；ＷＯ２００２／５４９４０（頁１００−１０１）；ＷＯ２００２／５９３７７（頁３４９−３５０）；ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７；頁３７６）；ＷＯ２００１／４８２０４（実施例；図４）；ＮＰ＿００１１９４骨成形タンパク質受容体、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．相互参照：ＭＩＭ：６０３２４８；ＮＰ＿００１１９４．１；ＡＹ０６５９９４
【０１７４】
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５５（２），２８３−２８８（１９９９）、Ｎａｔｕｒｅ  ３９５（６６９９）：２８８−２９１（１９９８）、Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ，Ｈ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１１２６７−１１２７３）；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２／９９０７４（請求項１９；頁１２７−１２９）；ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７；頁２２２、３９３）；ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０；頁２９３）；ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３；頁９３−９５）；ＷＯ２０００／１４２２８（請求項５；頁１３３−１３６）；ＵＳ２００３／２２４４５４（図３）；ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２；頁１５０）；ＮＰ＿００３４７７溶質担体ファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋系）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３−ホモ・サピエンス；相互参照：ＭＩＭ：６００１８２；ＮＰ＿００３４７７．３；ＮＭ＿０１５９２３；ＮＭ＿００３４８６＿１
【０１７５】
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（１５），５８５７−５８６０（２００１）、Ｈｕｂｅｒｔ，Ｒ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２５）：１４５２３−１４５２８）；ＷＯ２００４／０６５５７７（請求項６）；ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｌ）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／１５７０８９（実施例５）；ＵＳ２００３／１８５８３０（実施例５）；ＵＳ２００３／０６４３９７（図２）；ＷＯ２００２／８９７４７（実施例５；頁６１８−６１９）；ＷＯ２００３／０２２９９５（実施例９；図１３Ａ、実施例５３；頁１７３、実施例２；図２Ａ）；ＮＰ＿０３６５８１前立腺の６回膜貫通上皮抗原；相互参照：ＭＩＭ：６０４４１５；ＮＰ＿０３６５８１．１；ＮＭ＿０１２４４９＿１
【０１７６】
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２９）：２７３７１−２７３７５（２００１））；ＷＯ２００４／０４５５５３（請求項１４）；ＷＯ２００２／９２８３６（請求項６；図１２）；ＷＯ２００２／８３８６６（請求項１５；頁１１６−１２１）；ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例１６）；相互参照：ＧＩ：３４５０１４６７；ＡＡＫ７４１２０．３；ＡＦ３６１４８６＿１
【０１７７】
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５８２３）Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２），８０５−８０８（１９９４）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１）：１３６−１４０（１９９６）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３７）：２１９８４−２１９９０（１９９５））；ＷＯ２００３／１０１２８３（請求項１４）；（ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２８７−２８８）；ＷＯ２００２／１０１０７５（請求項４；頁３０８−３０９）；ＷＯ２００２／７１９２８（頁３２０−３２１）；ＷＯ９４／１０３１２（頁５２−５７）；相互参照：ＭＩＭ：６０１０５１；ＮＰ＿００５８１４．２；ＮＭ＿００５８２３＿１
【０１７８】
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質担体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２２）：１９６６５−１９６７２（２００２）、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６２（２）：２８１−２８４（１９９９）、Ｆｅｉｌｄ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５８（３）：５７８−５８２）；ＷＯ２００４／０２２７７８（請求項２）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁３２６）；ＥＰ０８７５５６９（請求項１；頁１７−１９）；ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０；頁３２９）；ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００１／７５１７７（請求項２４；頁１３９−１４０）；相互参照：ＭＩＭ：６０４２１７；ＮＰ＿００６４１５．１；ＮＭ＿００６４２４＿１
【０１７９】
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７トロンボスポンジンリピート（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８）；Ｎａｇａｓｅ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ（２０００）ＤＮＡ  Ｒｅｓ．７（２）：１４３−１５０）；ＷＯ２００４／０００９９７（請求項１）；ＷＯ２００３／００３９８４（請求項１）；ＷＯ２００２／０６３３９（請求項１；頁５０）；ＷＯ２００１／８８１３３（請求項１；頁４１−４３、４８−５８）；ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３／１０１４００（請求項１１）；アクセッション：Ｑ９Ｐ２８３；ＥＭＢＬ；ＡＢ０４０８７８；ＢＡＡ９５９６９．１．Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７
【０１８０】
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８）；Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：２５４６−２５５３；ＵＳ２００３／１２９１９２（請求項２）；ＵＳ２００４／０４４１８０（請求項１２）；ＵＳ２００４／０４４１７９（請求項１１）；ＵＳ２００３／０９６９６１（請求項１１）；ＵＳ２００３／２３２０５６（実施例５）；ＷＯ２００３／１０５７５８（請求項１２）；ＵＳ２００３／２０６９１８（実施例５）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３／０２５１４８（請求項２０）；相互参照：ＧＩ：３７１８２３７８；ＡＡＱ８８９９１．１；ＡＹ３５８６２８＿１
【０１８１】
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３）；Ｎａｋａｍｕｔａ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７７，３４−３９，１９９１；Ｏｇａｗａ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，２４８−２５５，１９９１；Ａｒａｉ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．５６，１３０３−１３０７，１９９２；Ａｒａｉ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３４６３−３４７０，１９９３；Ｓａｋａｍｏｔｏ  Ａ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，６５６−６６３，１９９１；Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ  Ｎ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３８７３−３８７９，１９９３；Ｈａｅｎｄｌｅｒ  Ｂ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０，ｓ１−Ｓ４，１９９２；Ｔｓｕｔｓｕｍｉ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅ  ２２８，４３−４９，１９９９；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２；Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８２，３１１６−３１２３，１９９７；Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２１５８９−２１５９６，１９９７；Ｖｅｒｈｅｉｊ  Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ  Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０８，２２３−２２５，２００２；Ｈｏｆｓｔｒａ  Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．５，１８０−１８５，１９９７；Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｅ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ７９，１２５７−１２６６，１９９４；Ａｔｔｉｅ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．４，２４０７−２４０９，１９９５；Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５：３５１−３５４，１９９６；Ａｍｉｅｌ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５，３５５−３５７，１９９６；Ｈｏｆｓｔｒａ  Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１２，４４５−４４７，１９９６；Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０３，１４５−１４８，１９９８；Ｆｕｃｈｓ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，１１５−１２４，２００１；Ｐｉｎｇａｕｌｔ  Ｖ．，ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１１，１９８−２０６；ＷＯ２００４／０４５５１６（請求項１）；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０４００００（請求項１５１）；ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／６１０８７（図１）；ＷＯ２００３／０１６４９４（図６）；ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２；頁１４４）；ＷＯ２００１／９８３５１（請求項１；頁１２４−１２５）；ＥＰ０５２２８６８（請求項８；図２）；ＷＯ２００１／７７１７２（請求項１；頁２９７−２９９）；ＵＳ２００３／１０９６���６；ＵＳ６５１８４０４（図３）；ＵＳ５７７３２２３（請求項１ａ；欄３１−３４）；ＷＯ２００４／００１００４
【０１８２】
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３）；ＷＯ２００３／１０４２７５（請求項１）；ＷＯ２００４／０４６３４２（実施例２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３／０８３０７４（請求項１４；頁６１）；ＷＯ２００３／０１８６２１（請求項１）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図９３）；ＷＯ２００１／６６６８９（実施例６）；相互参照：ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４；ＮＰ＿０６０２３３．２；ＮＭ＿０１７７６３＿１
【０１８３】
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８）；Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２））；ＷＯ２００３／０８７３０６；ＵＳ２００３／０６４３９７（請求項１；図１）；ＷＯ２００２／７２５９６（請求項１３；頁５４−５５）；ＷＯ２００１／７２９６２（請求項１；図４Ｂ）；ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１１）；ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１６）；ＵＳ２００４／００５５９８（請求項２２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／０６０６１２（請求項１２；図１０）；ＷＯ２００２／２６８２２（請求項２３；図２）；ＷＯ２００２／１６４２９（請求項１２；図１０）；相互参照：ＧＩ：２２６５５４８８；ＡＡＮ０４０８０．１；ＡＦ４５５１３８＿１
【０１８４】
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６）；Ｘｕ，Ｘ．Ｚ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１９）：１０６９２−１０６９７（２００１）、Ｃｅｌｌ  １０９（３）：３９７−４０７（２００２）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３３）：３０８１３−３０８２０（２００３））；ＵＳ２００３／１４３５５７（請求項４）；ＷＯ２０００／４０６１４（請求項１４；頁１００−１０３）；ＷＯ２００２／１０３８２（請求項１；図９Ａ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７；頁３９１）；ＵＳ２００３／２１９８０６（請求項４）；ＷＯ２００１／６２７９４（請求項１４；図１Ａ−Ｄ）；相互参照：ＭＩＭ：６０６９３６；ＮＰ＿０６０１０６．２；ＮＭ＿０１７６３６＿１
【０１８５】
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ  ＥＭＢＯ  Ｊ．８（７）：１９８７−１９９１（１９８９）、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４９（３）：５５５−５６５（１９９１））；ＵＳ２００３／２２４４１１（請求項１）；ＷＯ２００３／０８３０４１（実施例１）；ＷＯ２００３／０３４９８４（請求項１２）；ＷＯ２００２／８８１７０（請求項２；頁５２−５３）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図５８）；ＷＯ２００２／１６４１３（請求項１；頁９４−９５、１０５）；ＷＯ２００２／２２８０８（請求項２；図１）；ＵＳ５８５４３９９（実施例２；欄１７−１８）；ＵＳ５７９２６１６（図２）；相互参照：ＭＩＭ：１８７３９５；ＮＰ＿００３２０３．１；ＮＭ＿００３２１２＿１
【０１８６】
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２  Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４）；Ｆｕｊｉｓａｋｕ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（４）：２１１８−２１２５）；Ｗｅｉｓ  Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７，１０４７−１０６６，１９８８；Ｍｏｏｒｅ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４，９１９４−９１９８，１９８７；Ｂａｒｅｌ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５，１０２５−１０３１，１９９８；Ｗｅｉｓ  Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３，５６３９−５６４３，１９８６；Ｓｉｎｈａ  Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０，５３１１−５３２０；ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）；ＵＳ２００４／００５５３８（実施例１）；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）；ＷＯ９１／０２５３６（図９．１−９．９）；ＷＯ２００４／０２０５９５（請求項１）；アクセッション：Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１．
【０１８７】
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６または１１０３８６７４）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００３）１００（７）：４１２６−４１３１、Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００（９）：３０６８−３０７６、Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（６）：１６２１−１６２５）；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２、図１４０）；ＷＯ２００３／０８７７６８、ＵＳ２００４／１０１８７４（請求項１、頁１０２）；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項５、頁１５）；ＵＳ５６４４０３３；ＷＯ２００３／０４８２０２（請求項１、頁３０６及び３０９）；ＷＯ９９／５８６５８、ＵＳ６５３４４８２（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）；ＷＯ２０００／５５３５１（請求項１１、頁１１４５−１１４６）；相互参照：ＭＩＭ：１４７２４５；ＮＰ＿０００６１７．１；ＮＭ＿０００６２６＿１
【０１８８】
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４、ＡＹ３５８１３０）；Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１３（１０）：２２６５−２２７０（２００３）、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５４（２）：８７−９５（２００２）、Ｂｌｏｏｄ  ９９（８）：２６６２−２６６９（２００２）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１）、Ｘｕ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８０（３）：７６８−７７５；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項５；図１８Ｄ−１−１８Ｄ−２）；ＷＯ２００３／０９７８０３（請求項１２）；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項２５）；相互参照：ＭＩＭ：６０６５０９；ＮＰ＿１１０３９１．２；ＮＭ＿０３０７６４＿１
【０１８９】
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０）；Ｃｏｕｓｓｅｎｓ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２３０（４７３０）：１１３２−１１３９）；Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３１９，２３０−２３４，１９８６；Ｓｅｍｂａ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２，６４９７−６５０１，１９８５；Ｓｗｉｅｒｃｚ  Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６５，８６９−８８０，２００４；Ｋｕｈｎｓ  Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，３６４２２−３６４２７，１９９９；Ｃｈｏ  Ｈ．−Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４２１，７５６−７６０，２００３；Ｅｈｓａｎｉ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １５，４２６−４２９；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｉ）；ＷＯ２００４／００９６２２；ＷＯ２００３／０８１２１０；ＷＯ２００３／０８９９０４（請求項９）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＵＳ２００３／１１８５９２；ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００３／０５５４３９（請求項２９；図１Ａ−Ｂ）；ＷＯ２００３／０２５２２８（請求項３７；図５Ｃ）；ＷＯ２００２／２２６３６（実施例１３；頁９５−１０７）；ＷＯ２００２／１２３４１（請求項６８；図７）；ＷＯ２００２／１３８４７（頁７１−７４）；ＷＯ２００２／１４５０３（頁１１４−１１７）；ＷＯ２００１／５３４６３（請求項２；頁４１−４６）；ＷＯ２００１／４１７８７（頁１５）；ＷＯ２０００／４４８９９（請求項５２；図７）；ＷＯ２０００／２０５７９（請求項３；図２）；ＵＳ５８６９４４５（請求項３；欄３１−３８）；ＷＯ９６３０５１４（請求項２；頁５６−６１）；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４／０４３３６１（請求項７）；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＷＯ２００１／００２４４（実施例３；図４）；アクセッション：Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１
【０１９０】
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８）；Ｂａｒｎｅｔｔ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３，５９−６６，１９８８；Ｔａｗａｒａｇｉ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５０，８９−９６，１９８８；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：１６８９９−１６９０３，２００２；ＷＯ２００４／０６３７０９；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４／０４４１７８（実施例４）；ＷＯ２００４／０３１２３８；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７；頁４２７）；ＷＯ２００２／６０３１７（請求項２）；アクセッション：Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８
【０１９１】
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６）：１６８９９−１６９０３（２００２））；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３；頁８５−８７）；ＪＰ０５００３７９０（図６−８）；ＷＯ９９／４６２８４（図９）；相互参照：ＭＩＭ：１７９７８０；ＡＡＨ１７０２３．１；ＢＣ０１７０２３＿１
【０１９２】
（２０）ＩＬ２０Ｒα（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１）；Ｃｌａｒｋ  Ｈ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３；Ｍｕｎｇａｌｌ  Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４２５，８０５−８１１，２００３；Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  １０４，９−１９，２００１；Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７，３５４５−３５４９，２００１；Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４７５１７−４７５２３，２００２；Ｐｌｅｔｎｅｖ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２：１２６１７−１２６２４；Ｓｈｅｉｋｈ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２，２００６−２０１０；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４／００５３２０（実施例５）；ＷＯ２００３／０２９２６２（頁７４−７５）；ＷＯ２００３／００２７１７（請求項２；頁６３）；ＷＯ２００２／２２１５３（頁４５−４７）；ＵＳ２００２／０４２３６６（頁２０−２１）；ＷＯ２００１／４６２６１（頁５７−５９）；ＷＯ２００１／４６２３２（頁６３−６５）；ＷＯ９８／３７１９３（請求項１；頁５５−５９）；アクセッション：Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１．
【０１９３】
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３）；Ｇａｒｙ  Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅ  ２５６，１３９−１４７，２０００；Ｃｌａｒｋ  Ｈ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２；ＵＳ２００３／１８６３７２（請求項１１）；ＵＳ２００３／１８６３７３（請求項１１）；ＵＳ２００３／１１９１３１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２２（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２６（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１２１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２９（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１３０（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１２８（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２５（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／０２６３４（請求項１）
【０１９４】
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２）；Ｃｈａｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｗａｔｔ，Ｖ．Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６（６），１０５７−１０６１（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １０（５）：８９７−９０５（１９９５），Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３０９−３４５（１９９８），Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９６：１７７−２４４（２０００））；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；頁４１）；ＷＯ２００４０６５５７６（請求項１）；ＷＯ２００４０２０５８３（請求項９）；ＷＯ２００３００４５２９（頁１２８−１３２）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；頁４２）；相互参照：ＭＩＭ：６００９９７；ＮＰ＿００４４３３．２；ＮＭ＿００４４４２＿１
【０１９５】
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８）；ＵＳ２００４／０１０１８９９（請求項２）；ＷＯ２００３１０４３９９（請求項１１）；ＷＯ２００４０００２２１（図３）；ＵＳ２００３／１６５５０４（請求項１）；ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例２）；ＵＳ２００３／０６５１４３（図６０）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；頁２９９）；ＵＳ２００３／０９１５８０（実施例２）；ＷＯ２００２／１０１８７（請求項６；図１０）；ＷＯ２００１／９４６４１（請求項１２；図７ｂ）；ＷＯ２００２／０２６２４（請求項１３；図１Ａ−１Ｂ）；ＵＳ２００２／０３４７４９（請求項５４；頁４５−４６）；ＷＯ２００２／０６３１７（実施例２；頁３２０−３２１、請求項３４；頁３２１−３２２）；ＷＯ２００２／７１９２８（頁４６８−４６９）；ＷＯ２００２／０２５８７（実施例１；図１）；ＷＯ２００１／４０２６９（実施例３；頁１９０−１９２）；ＷＯ２０００／３６１０７（実施例２；頁２０５−２０７）；ＷＯ２００４／０５３０７９（請求項１２）；ＷＯ２００３／００４９８９（請求項１）；ＷＯ２００２／７１９２８（頁２３３−２３４、４５２−４５３）；ＷＯ０１／１６３１８
【０１９６】
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６）；Ｒｅｉｔｅｒ  Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１７３５−１７４０，１９９８；Ｇｕ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，１２８８−１２９６，２０００；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７５（３）：７８３−７８８；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４／０１８５５３（請求項１７）；ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００２／８１６４６（請求項１；頁１６４）；ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０；頁２８８）；ＷＯ２００１／４０３０９（実施例１；図１７）；ＵＳ２００１／０５５７５１（実施例１；図１ｂ）；ＷＯ２０００／３２７５２（請求項１８；図１）；ＷＯ９８／５１８０５（請求項１７；頁９７）；ＷＯ９８／５１８２４（請求項１０；頁９４）；ＷＯ９８／４０４０３（請求項２；図１Ｂ）；アクセッション：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１
【０１９７】
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３）；ＡＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１−ホモ・サピエンス（ヒト）；ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３／０００８４２（請求項１）；ＷＯ２００３／０２３０１３（実施例３、請求項２０）；ＵＳ２００３／１９４７０４（請求項４５）；相互参照：ＧＩ：３０１０２４４９；ＡＡＰ１４９５４．１；ＡＹ２６０７６３＿１
【０１９８】
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１１６４５６）；ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１−ホモ・サピエンス：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３（５５３７），２１０８−２１１１（２００１）；ＷＯ２００４／０５８３０９；ＷＯ２００４／０１１６１１；ＷＯ２００３／０４５４２２（実施例；頁３２−３３）；ＷＯ２００３／０１４２９４（請求項３５；図６Ｂ）；ＷＯ２００３／０３５８４６（請求項７０；頁６１５−６１６）；ＷＯ２００２／９４８５２（欄１３６−１３７）；ＷＯ２００２／３８７６６（請求項３；頁１３３）；ＷＯ２００２／２４９０９（実施例３；図３）；相互参照：ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００
【０１９９】
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＫ０２６４６７）；Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１３７−１４６；ＷＯ２００３／０７２０３６（請求項１；図１）；相互参照：ＭＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１
【０２００】
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ、Ｉｇベータ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用して、表面でＩｇＭ分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する、Ｂ細胞特異的タンパク質）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８  ＴＭ：２［Ｐ］遺伝子染色体：１９ｑ１３．２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４．１０）；ＷＯ２００３／０８８８０８、ＵＳ２００３／０２２８３１９；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項４、頁１３−１４）；ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３、図１６）；ＷＯ９２／０７５７４（図１）；ＵＳ５６４４０３３；Ｈａ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５２６−１５３１；Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．．２２：１６２１−１６２５；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４０（４）：２８７−２９５；Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９０（１）：１４１−１４６；Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２）６３３−６３７；Ｓａｋａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ（１９８８）ＥＭＢＯ  Ｊ．７（１１）：３４５７−３４６４
【０２０１】
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染及びおそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫及び白血病の発症において役割を果たす、Ｇタンパク質共役受容体）；３７２ａａ、ｐＩ：８．５４  ＭＷ：４１９５９  ＴＭ：７［Ｐ］遺伝子染色体：１１ｑ２３．３、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７．１）；ＷＯ２００４／０４００００；ＷＯ２００４／０１５４２６；ＵＳ２００３／１０５２９２（実施例２）；ＵＳ６５５５３３９（実施例２）；ＷＯ２００２／６１０８７（図１）；ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０、頁２６９）；ＷＯ２００１／７２８３０（頁１２−１３）；ＷＯ２０００／２２１２９（実施例１、頁１５２−１５３、実施例２、頁２５４−２５６）；ＷＯ９９／２８４６８（請求項１、頁３８）；ＵＳ５４４００２１（実施例２、欄４９−５２）；ＷＯ９４／２８９３１（頁５６−５８）；ＷＯ９２／１７４９７（請求項７、図５）；Ｄｏｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２７９５−２７９９；Ｂａｒｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０９：７７３−７７９
【０２０２】
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドと結合して、それらをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のベータサブユニット）；２７３ａａ、ｐＩ：６．５６，ＭＷ：３０８２０．ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：６ｐ２１．３、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１．１）；Ｔｏｎｎｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ（１９８５）ＥＭＢＯ  Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７；Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２９（６）：４１１−４１３；Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２８：４３３−４４１；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：１６８９９−１６９０３；Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８７５９−８７６６；Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５５：１−１３；Ｎａｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５９：５１２−５１９；ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３、図１５）；ＵＳ６１５３４０８（欄３５−３８）；ＵＳ５９７６５５１（欄１６８−１７０）；ＵＳ６０１１１４６（欄１４５−１４６）；Ｋａｓａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３０（１）：６６−６８；Ｌａｒｈａｍｍａｒ  ｅｔ  ａｌ（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（２６）：１４１１１−１４１１９
【０２０３】
（３１）Ｐ２Ｘ５（細胞外ＡＴＰによって開閉するイオンチャネルである、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５は、シナプス伝達及びニューロン新生に関与することがあり、この欠乏が、特発性排尿筋不安定の病態の一因となることがある）；４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６  ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１７ｐ１３．３、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２．２）；Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４１８（１−２）：１９５−１９９；ＷＯ２００４／０４７７４９；ＷＯ２００３／０７２０３５（請求項１０）；Ｔｏｕｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１０：１６５−１７３；ＷＯ２００２／２２６６０（請求項２０）；ＷＯ２００３／０９３４４４（請求項１）；ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）；ＷＯ２００３／０２９２７７（頁８２）
【０２０４】
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：９ｐ１３．３、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３．１）；ＷＯ２００４０４２３４６（請求項６５）；ＷＯ２００３／０２６４９３（頁５１−５２、５７−５８）；ＷＯ２０００／７５６５５（頁１０５−１０６）；Ｖｏｎ  Ｈｏｅｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４（１２）：４８７０−４８７７；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：１６８９９−１６９０３。
【０２０５】
（３３）ＬＹ６４（ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質である、リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）は、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを制御し、機能の喪失は、全身性紅斑性狼瘡患者における疾患活性の増加に関連する）；６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７  ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：５ｑ１２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３．１）；ＵＳ２００２／１９３５６７；ＷＯ９７／０７１９８（請求項１１、頁３９−４２）；Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８（３）：２９９−３０４；Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｂｌｏｏｄ  ９２：２８１５−２８２２；ＷＯ２００３／０８３０４７；ＷＯ９７／４４４５２（請求項８、頁５７−６１）；ＷＯ２０００／１２１３０（頁２４−２６）
【０２０６】
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン及びＩＴＡＭドメインを含有する免疫グロブリンＦｃドメインに対する推定受容体である、Ｆｃ受容体様タンパク質１は、Ｂリンパ球分化において役割を有し得る）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５  ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１−１ｑ２２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項６、図１８Ｅ−１−１８−Ｅ−２）；Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１７）：９７７２−９７７７；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項８）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項７）
【０２０７】
（３５）ＩＲＴＡ２（Ｂ細胞発達及びリンパ腫形成で役割を担う可能性がある推定免疫受容体である、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２；転座による遺伝子の脱制御が、一部のＢ細胞悪性腫瘍において生じる）；９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ヒト：ＡＦ３４３６６２、ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５；マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８；ＮＰ＿１１２５７１．１；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図９７）；Ｎａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７７（１）：１２４−１２７；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項３、図１８Ｂ−１−１８Ｂ−２）
【０２０８】
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレグリン、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカン、成長因子及びフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーに関連する）；３７４ａａ、ＮＣＢＩアクセッション：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１、ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ遺伝子：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  Ｑ９ＵＩＫ５；Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６；ＷＯ２００４／０７４３２０；ＪＰ２００４１１３１５１；ＷＯ２００３／０４２６６１；ＷＯ２００３／００９８１４；ＥＰ１２９５９４４（頁６９−７０）；ＷＯ２００２／３０２６８（頁３２９）；ＷＯ２００１／９０３０４；ＵＳ２００４／２４９１３０；ＵＳ２００４／０２２７２７；ＷＯ２００４／０６３３５５；ＵＳ２００４／１９７３２５；ＵＳ２００３／２３２３５０；ＵＳ２００４／００５５６３；ＵＳ２００３／１２４５７９；Ｈｏｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６７：１４６−１５２；Ｕｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６６：５９３−６０２；Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：４９０７−１２；Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ（２００１）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｏｃｔ  １５；９４（２）：１７８−８４。
【０２０９】
（３７）ＰＭＥＬ１７（シルバーホモログ；ＳＩＬＶ；Ｄ１２Ｓ５３Ｅ；ＰＭＥＬ１７；ＳＩ；ＳＩＬ）；ＭＥ２０；ｇｐ１００）ＢＣ００１４１４；ＢＴ００７２０２；Ｍ３２２９５；Ｍ７７３４８；ＮＭ＿００６９２８；ＭｃＧｌｉｎｃｈｅｙ，Ｒ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０６（３３），１３７３１−１３７３６；Ｋｕｍｍｅｒ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４（４），２２９６−２３０６；
【０２１０】
（３８）ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様及び２つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質１；トモレグリン−１）；Ｈ７３６５；Ｃ９ｏｒｆ２；Ｃ９ＯＲＦ２；Ｕ１９８７８；Ｘ８３９６１；ＮＭ＿０８０６５５；ＮＭ＿００３６９２；Ｈａｒｍｓ，Ｐ．Ｗ．（２００３）Ｇｅｎｅ  Ｄｅｖ．１７（２１），２６２４−２６２９；Ｇｅｒｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２（１８）：２７２３−２７２７；
【０２１１】
（３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ１；ＧＦＲＡ１；ＧＤＮＦＲ；ＧＤＮＦＲＡ；ＲＥＴＬ１；ＴＲＮＲ１；ＲＥＴ１Ｌ；ＧＤＮＦＲ−アルファ１；ＧＦＲ−アルファ−１）；Ｕ９５８４７；ＢＣ０１４９６２；ＮＭ＿１４５７９３  ＮＭ＿００５２６４；Ｋｉｍ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９（８），２２６４−２２７７；Ｔｒｅａｎｏｒ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３８２（６５８６）：８０−８３；
【０２１２】
（４０）Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ；Ｌｙ６７、ＲＩＧ−Ｅ、ＳＣＡ−２、ＴＳＡ−１）；ＮＰ＿００２３３７．１；ＮＭ＿００２３４６．２；ｄｅ  Ｎｏｏｉｊ−ｖａｎ  Ｄａｌｅｎ，Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０３（６），７６８−７７４；Ｚａｍｍｉｔ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２２（３）：９４６−９５２；
【０２１３】
（４１）ＴＭＥＭ４６（ｓｈｉｓａホモログ２（アフリカツメガエル）；ＳＨＩＳＡ２）；ＮＰ＿００１００７５３９．１；ＮＭ＿００１００７５３８．１；Ｆｕｒｕｓｈｉｍａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ（２００７）Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３０６（２），４８０−４９２；Ｃｌａｒｋ，Ｈ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１３（１０）：２２６５−２２７０；
【０２１４】
（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ；Ｌｙ６−Ｄ、ＭＥＧＴ１）；ＮＰ＿０６７０７９．２；ＮＭ＿０２１２４６．２；Ｍａｌｌｙａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ８０（１）：１１３−１２３；Ｒｉｂａｓ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３（１）：２７８−２８７；
【０２１５】
（４３）ＬＧＲ５（ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役型受容体５；ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６７）；ＮＰ＿００３６５８．１；ＮＭ＿００３６６７．２；Ｓａｌａｎｔｉ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１７０（５）：５３７−５４５；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３７（３）：５２８−５３３；
【０２１６】
（４４）ＲＥＴ（ｒｅｔ原癌遺伝子；ＭＥＮ２Ａ；ＨＳＣＲ１；ＭＥＮ２Ｂ；ＭＴＣ１；ＰＴＣ；ＣＤＨＦ１２；Ｈｓ．１６８１１４；ＲＥＴ５１；ＲＥＴ−ＥＬＥ１）；ＮＰ＿０６６１２４．１；ＮＭ＿０２０９７５．４；Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．１００（１０）：１８９５−１９０１；Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２８（３４）：３０５８−３０６８；
【０２１７】
（４５）ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ；ＬＹ６Ｋ；ＨＳＪ００１３４８；ＦＬＪ３５２２６）；ＮＰ＿０５９９９７．３；ＮＭ＿０１７５２７．３；Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７（２４）：１１６０１−１１６１１；ｄｅ  Ｎｏｏｉｊ−ｖａｎ  Ｄａｌｅｎ，Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０３（６）：７６８−７７４；
【０２１８】
（４６）ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質共役型受容体１９；Ｍｍ．４７８７）；ＮＰ＿００６１３４．１；ＮＭ＿００６１４３．２；Ｍｏｎｔｐｅｔｉｔ，Ａ．ａｎｄ  Ｓｉｎｎｅｔｔ，Ｄ．（１９９９）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０５（１−２）：１６２−１６４；Ｏ’Ｄｏｗｄ，Ｂ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ（１９９６）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３９４（３）：３２５−３２９；
【０２１９】
（４７）ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１受容体；ＫＩＳＳ１Ｒ；ＧＰＲ５４；ＨＯＴ７Ｔ１７５；ＡＸＯＲ１２）；ＮＰ＿１１５９４０．２；ＮＭ＿０３２５５１．４；Ｎａｖｅｎｏｔ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（６）：１３００−１３０６；Ｈａｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２９（２）：６１７−６２３；
【０２２０】
（４８）ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有１；ＬＯＣ２５３９８２）；ＮＰ＿８５９０６９．２；ＮＭ＿１８１７１８．３；ＧｅｒｈａＲｄ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１４（１０Ｂ）：２１２１−２１２７；
【０２２１】
（４９）チロシナーゼ（ＴＹＲ；ＯＣＡＩＡ；ＯＣＡ１Ａ；チロシナーゼ；ＳＨＥＰ３）；ＮＰ＿０００３６３．１；ＮＭ＿０００３７２．４；Ｂｉｓｈｏｐ，Ｄ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４１（８）：９２０−９２５；Ｎａｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １２５（４）：９０９−９１７；
【０２２２】
（５０）ＴＭＥＭ１１８（ｒｉｎｇフィンガータンパク質、膜貫通２；ＲＮＦＴ２；ＦＬＪ１４６２７）；ＮＰ＿００１１０３３７３．１；ＮＭ＿００１１０９９０３．１；Ｃｌａｒｋ，Ｈ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１３（１０）：２２６５−２２７０；Ｓｃｈｅｒｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｎａｔｕｒｅ  ４４０（７０８２）：３４６−３５１
【０２２３】
（５１）ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質共役型受容体１７２Ａ；ＧＰＣＲ４１；ＦＬＪ１１８５６；Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）；ＮＰ＿０７８８０７．１；ＮＭ＿０２４５３１．３；Ｅｒｉｃｓｓｏｎ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００（１１）：６７５９−６７６４；Ｔａｋｅｄａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ（２００２）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．５２０（１−３）：９７−１０１。
【０２２４】
（５２）ＣＤ３３は、シアル酸結合性の、免疫グロブリン様レクチンファミリーのメンバーであり、６７ｋＤａのグリコシル化膜貫通タンパク質である。ＣＤ３３は、委任骨髄単球細胞及び赤血球前駆細胞に加えて、ほとんどの骨髄性及び単球性白血病細胞上で発現される。それは、初期の多能性幹細胞、成熟顆粒球、リンパ球細胞、または非造血性細胞上ではみられない（Ｓａｂｂａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７５：７５６−５６；Ａｎｄｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８６）Ｂｌｏｏｄ  ６８：１０３０−５）。ＣＤ３３は、その細胞質側末端上に２つのチロシン残基を含有し、そのそれぞれの後に、多くの抑制性受容体においてみられる免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）に類似する疎水性残基が続く。
【０２２５】
（５３）ＣＬＬ−１（ＣＬＥＣ１２Ａ、ＭＩＣＬ、及びＤＣＡＬ２）は、Ｃ型レクチン／Ｃ型レクチン様ドメイン（ＣＴＬ／ＣＴＬＤ）スーパーファミリ―のメンバーをコードする。このファミリーのメンバーは、共通のタンパク質フォールドを共有し、多様な機能、例えば、細胞接着、細胞−細胞シグナル伝達、糖タンパク質代謝、ならびに炎症及び免疫反応における役割を有する。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、顆粒球及び単球機能の負の制御因子である。この遺伝子のいくつかの選択的スプライシング転写変異体が記載されているが、これらの変異体のいくつかの全長での特質は決定されていない。この遺伝子は、染色体１２ｐ１３上のナチュラルキラー遺伝子複合体領域において他のＣＴＬ／ＣＴＬＤスーパーファミリ―メンバーと密接に連結している（Ｄｒｉｃｋａｍｅｒ  Ｋ（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．９（５）：５８５−９０；ｖａｎ  Ｒｈｅｎｅｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ  １１０（７）：２６５９−６６；Ｃｈｅｎ  ＣＨ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ  １０７（４）：１４５９−６７；Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＡＳ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６（８）：２１５９−６９；Ｂａｋｋｅｒ  ＡＢ，ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４（２２）：８４４３−５０；Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＡＳ，ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（１５）：１４７９２−８０２）。ＣＬＬ−１は、単一のＣ型レクチン様ドメイン（カルシウムまたは糖のいずれにも結合すると予測されない）、茎領域、膜貫通ドメイン及びＩＴＩＭモチーフを含有する短い細胞質側末端を含むＩＩ型膜貫通受容体であると示されている。
【０２２６】
親抗体は、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質であってもよい（Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）“Ａｌｂｕｍｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３；ＷＯ０１／４５７４６）。本発明の抗体には、（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３、表ＩＩＩ及びＩＶ、頁３５０３８；（ｉｉ）ＵＳ２００４／０００１８２７、［００７６］；ならびに（ｉｉｉ）ＷＯ０１／４５７４６、頁１２−１３によって教示されているＡＢＰ配列を有する融合タンパク質が含まれ、これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２７】
一実施形態では、抗体は、腫瘍関連抗原ανβ6を特異的に標的とするように作成されている。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、本発明のＡＤＣは、抗ＨＥＲ２抗体を含む。本発明の一実施形態では、本発明のＡＤＣの抗ＨＥＲ２抗体は、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体、例えば、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７及びｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８を、ＵＳ５８２１３３７の表３に記載のように含む。これらの抗体は、ＨＥＲ２に結合するマウス抗体（４Ｄ５）の相補決定領域と共にヒトフレームワーク領域を含有する。ヒト化抗体ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）として市販されている、トラスツズマブとも称される。本発明の別の実施形態では、本発明のＡＤＣの抗ＨＥＲ２抗体は、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体、例えば、ヒト化２Ｃ４、を、ＵＳ７８６２８１７に記載のように含む。例示的なヒト化２Ｃ４抗体は、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）として市販されている、ペルツズマブである。
【０２２９】
本発明の別の実施形態では、本発明のＡＤＣの抗ＨＥＲ２抗体は、７Ｃ２であるヒト化抗ＨＥＲ２抗体を含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、システイン操作ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体は、Ｋａｂａｔナンバリングに従い、軽鎖の１４９−リシン部位（ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ）に導入されたシステイン残基を有する。
【０２３１】
他の実施形態では、システイン操作ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体は、Ｋａｂａｔナンバリングに従い、軽鎖の２０５−バリン部位（ＬＣ  Ｖ２０５Ｃ）に導入されたシステイン残基を有する。
【０２３２】
他の実施形態では、システイン操作ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体は、重鎖の１１８−アラニン部位（ＥＵナンバリング）（ＨＣ  Ａ１１８Ｃ）で導入されたシステイン残基を有する。この部位は、あるいは、順次ナンバリングでは１２１番またはＫａｂａｔナンバリングでは１１４番である。
【０２３３】
他の実施形態では、システイン操作ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体は、重鎖の１４０−アラニン部位（ＥＵナンバリング）（ＨＣ  Ａ１４０Ｃ）で導入されたシステイン残基を有する。この部位は、あるいは、順次ナンバリングでは１４３またはＫａｂａｔナンバリングでは１３６である。
【０２３４】
他の実施形態では、システイン操作ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）抗体は、重鎖の２３９−セリンン部位（ＥＵナンバリング）（ＨＣ  Ｓ２３９Ｃ）で導入されたシステイン残基を有する。この部位は、あるいは、順次ナンバリングでは２４２またはＫａｂａｔナンバリングでは２３５である。
【０２３５】
細胞結合剤は、例えば、薬剤の検出または精製を援助するために、コンジュゲートとして、またはコンジュゲートの一部として組み込む前に標識してよい。標識はビオチン標識であってよい。別の実施形態では、細胞結合剤は、放射性同位体で標識してよい。
【０２３６】
Ｒ及びＲ’
一実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択される。これらの基は、それぞれ下記の置換基の項において定義される。
【０２３７】
一実施形態では、Ｒは独立して任意に置換されたＣ1-12アルキルである。
【０２３８】
一実施形態では、Ｒは独立して任意に置換されたＣ3-20ヘテロシクリルである。
【０２３９】
一実施形態では、Ｒは独立して任意に置換されたＣ5-20アリールである。
【０２４０】
一実施形態では、Ｒは独立して任意に置換されたＣ1-12アルキルである。
【０２４１】
好ましいアルキル及びアリール基に関連する様々な実施形態ならびに任意の置換基の同一性及び数をＲ2に関連して上に記載した。それがＲに適用されるとき、Ｒ2に関して述べた優先事項は、適切な場合、例えば、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9がＲである場合、すべての他の基Ｒに適用可能である
【０２４２】
Ｒに対する優先事項はＲ’にも適用される。
【０２４３】
本発明のいくつかの実施形態では、置換基−ＮＲＲ’を有する化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ及びＲ’はそれらが結合している窒素原子と共に、任意に置換された４、５、６または７員複素環を形成する。環は、さらにヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含有してよい。
【０２４４】
一実施形態では、複素環は、それ自体が基Ｒで置換されている。さらにＮヘテロ原子が存在する場合、置換基は、Ｎヘテロ原子上にあってよい。
【０２４５】
Ｒ”
Ｒ″は、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１つもしくは複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＮＭｅ及び／またはその環が任意に置換されている芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジン、によって割り込まれてよい。
【０２４６】
一実施形態では、Ｒ″は、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１つもしくは複数のヘテロ原子及び／または芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジンによって割り込まれてよい。
【０２４７】
一実施形態では、アルキレン基は、Ｏ、Ｓ、及びＮＭｅから選択された１つもしくは複数のヘテロ原子及び／またはその環が任意に置換されている芳香族環に任意によって割り込まれてよい。
【０２４８】
一実施形態では、芳香族環は、Ｃ5-20アリーレン基であり、ここでアリーレンは、芳香族化合物の２つの芳香族環原子から２つの水素原子を除去することにより得た二価部分に関し、その部分は５〜２０個の環原子を有する。
【０２４９】
一実施形態では、Ｒ″は、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、１つもしくは複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、ＮＭｅ及び／またはその環がＮＨ2によって任意に置換されている芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジン、によって割り込まれてよい。
【０２５０】
一実施形態では、Ｒ″は、Ｃ3-12アルキレン基である。
【０２５１】
一実施形態では、Ｒ″は、Ｃ3、Ｃ5、Ｃ7、Ｃ9及びＣ11アルキレン基から選択される。
【０２５２】
一実施形態では、Ｒ″は、Ｃ3、Ｃ5及びＣ7アルキレン基から選択される。
【０２５３】
一実施形態では、Ｒ″は、Ｃ3及びＣ5アルキレン基から選択される。
【０２５４】
一実施形態では、Ｒ″は、Ｃ3アルキレン基である。
【０２５５】
一実施形態では、Ｒ″は、Ｃ5アルキレン基である。
【０２５６】
上に列挙するアルキレン基は、１つもしくは複数のヘテロ原子及び／またはその環が任意に置換されている芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジン、によって任意に割り込まれてよい。
【０２５７】
上に列挙するアルキレン基は、１つもしくは複数のヘテロ原子及び／または芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジンによって任意に割り込まれてよい。
【０２５８】
上に列挙するアルキレン基は、非置換直鎖脂肪族アルキレン基であってよい。
【０２５９】
Ｘ
一実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｈ）から選択される。
【０２６０】
好ましくは、Ｘは、Ｏである。
【０２６１】
Ｅ
１つまたは両方のＣ環が式Ｅの環で置換されている場合、化合物は、それらが結合しているＣ環の炭素原子と共に、任意に置換されてベンゼン環を形成する、Ｒ1またはＲ3のいずれかを有する基Ｒ2を有する。任意に置換されたベンゼン環は、ピロロベンゾジアゼピンのＣ環に縮合しているとみなされ得る。縮合ベンゼン環は、Ｄ環と称してよい。縮合環の構造を下記に示し：
【化３３】
2017533887.tif 000036
ここでＤ1、Ｄ2、Ｄ3及びＤ4のそれぞれは、Ｈまたは置換基を表す。
【０２６２】
一実施形態では、ベンゼン環は、非置換である。
【０２６３】
一実施形態では、ベンゼン環は、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、Ｏ−ＳＯ2−Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択される４つの基の１、２、３つで任意に置換されている。
【０２６４】
一実施形態では、ベンゼン環は、単一置換されている。単一置換基は、Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3またはＤ4のいずれか一つであってよい（残りはＨである）。一実施形態では、ベンゼン環は、Ｄ2で置換され、Ｄ1、Ｄ3及びＤ4はそれぞれＨである。一実施形態では、ベンゼン環は、Ｄ3で置換され、Ｄ1、Ｄ2及びＤ4はそれぞれＨである。
【０２６５】
一実施形態では、Ｒ1を有するＲ2は、それらが付着しているＣ環の炭素原子と共に、任意に置換されたベンゼン環を形成する。
【０２６６】
Ｖ及びＷに関する優先事項を下に述べる。
【０２６７】
Ｆ
１つまたは両方のＣ環が式Ｆの環によって置換される化合物では：
【０２６８】
一実施形態では、Ｔが、ＮＲ、ＢＨ、ＳＯ、またはＳＯ2であるとき、Ｕは、ＣＨ2である。
【０２６９】
一実施形態では、ＵがＮＲ、ＯまたはＳであるとき、Ｔは、ＣＨ2またはＣＯである。
【０２７０】
一実施形態では、Ｔは、ＣＨ2及びＣＯから選択される。
【０２７１】
一実施形態では、Ｕは、ＮＲ、Ｏ及びＳから選択される。
【０２７２】
一実施形態では、Ｙは、（ＣＨ2）nであり、ここでｎは、１または２である。
【０２７３】
一実施形態では、化合物Ａ−ＢのＣ環は、下記に示すものから選択される構造を有する。
【化３４】
2017533887.tif 000037
【０２７４】
Ｖ及びＷ
Ｖ及びＷは、それぞれ、（ＣＨ2）n、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＨＲ、及びＣＲＲ’から選択され、ここでｎは、２、３または４であり、ただし、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合しているＣ環の炭素原子と共に、任意に置換されたベンゼン環を形成する時、ＶはＣであり、Ｒ3及びＲ2が、それらが結合しているＣ環の炭素原子と共に、任意に置換されたベンゼン環を形成する時、ＷはＣである。
【０２７５】
一実施形態では、Ｖ及びＷの一方がＣであるとき、Ｖ及びＷの他方は、ＣＨ2及びＮＲから選択される。
【０２７６】
一実施形態では、Ｖ及びＷの一方がＣであるとき、Ｖ及びＷの他方は、ＣＨ2である。
【０２７７】
好ましいコンジュゲート化合物
本発明の第二の態様の方法は、細胞結合剤と本発明の中間体化合物との間の反応からコンジュゲート化合物を調製する。細胞結合剤は、抗体であり得る。本発明の第三の態様では、ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ、ＬＣ  Ｖ２０５Ｃ、ＨＣ  Ａ１４０Ｃ、またはＨＣ  Ｓ２３９Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））を伴うコンジュゲートが提供され、ここで下のＣＢＡは、上に定義したようなＡｂを表す。これらの中でもＬＣ  Ｋ１４９Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））が好ましくあり得る。
【０２７８】
一実施形態では、コンジュゲートは、そのＰＢＤ部分のそれぞれがＣ２メチレン基を有する、すなわち各Ｒ2が＝ＣＨ2である、二量体である。細胞結合剤が抗体であることが好ましい。
【０２７９】
別の実施形態では、コンジュゲートは、その単量体のそれぞれがＣ２アリール基を有する、すなわち各Ｒ2が任意に置換されたＣ5-20アリールであり、各ＰＢＤ部分においてＣ２及びＣ３の間に二重結合がある、二量体である。細胞結合剤が抗体であることが好ましい。
【０２８０】
Ｃ２アルキレン
一実施形態では、コンジュゲートは、化合物：
【化３５】
2017533887.tif 000038
であり、
より好ましくは：
【化３６】
2017533887.tif 000039
であり、
式中、ＣＢＡは、抗体または環状もしくは線状ペプチドなどの細胞結合剤であり、ｎは、０または１である。Ｙ、ＲL1及びＲL2は、以前に定義した通りであり、ＲE及びＲE’’は、それぞれＨまたはＲDから独立して選択される。
【０２８１】
Ｃ２アリール
一実施形態では、コンジュゲートは、化合物：
【化３７】
2017533887.tif 000040
であり、
より好ましくは：
【化３８】
2017533887.tif 000041
であり、
式中、ＣＢＡは、抗体または環状もしくは線状ペプチドなどの細胞結合剤であり、Ｙ、ＲL1及びＲL2は、以前に定義した通りであり；Ａｒ1及びＡｒ2はそれぞれ、独立して任意に置換されたＣ5-20アリールであり、ｎは、０または１である。Ａｒ1及びＡｒ2は、同一であるかまたは異なってよい。
【０２８２】
一実施形態では、上の実施形態のそれぞれにおけるＡｒ1及びＡｒ2はそれぞれ、任意に置換されたフェニル、フラニル、チオフェニル及びピリジルから独立して選択される。
【０２８３】
一実施形態では、上の実施形態のそれぞれにおけるＡｒ1及びＡｒ2は、任意に置換されたフェニルである。
【０２８４】
一実施形態では、上の実施形態のそれぞれにおけるＡｒ1及びＡｒ2は、任意に置換されたチエン−２−イルまたはチエン−３−イルである。
【０２８５】
一実施形態では、上の実施形態のそれぞれにおけるＡｒ1及びＡｒ2は、任意に置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである。
【０２８６】
キノリニルまたはイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位を通してＰＢＤコアに結合してよい。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルであってよい。これらのうち、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イルが好ましくあり得る。イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルであってよい。これらのうち、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イルが好ましくあり得る。
【０２８７】
Ｃ２ビニル
一実施形態では、コンジュゲートは、化合物：
【化３９】
2017533887.tif 000042
であり、
より好ましくは：
【化４０】
2017533887.tif 000043
であり、
式中、ＣＢＡは、抗体または環状もしくは線状ペプチドなどの細胞結合剤であり、Ｙ、ＲL1及びＲL2は、以前に定義した通りであり、ＲV1及びＲV2は、Ｈ、メチル、エチル及びフェニル（このフェニルは、具体的には４位で、フルオロで任意に置換されてよい）及びＣ5-6ヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、０または１である。ＲV1及びＲV2は、同一であるかまたは異なってよい。
【０２８８】
上記実施形態のいくつかでは、ＲV1及びＲV2は、Ｈ、フェニル、及び４−フルオロフェニルから独立して選択されてよい。
【０２８９】
上記化合物のそれぞれについて、適切な場合、以下の優先事項が適用され得る：
ｎは、０である；
ｎは、１である；
ＲEは、Ｈである；
ＲEは、ＲDであり、ここでＲDは任意に置換されたアルキルである；
ＲEは、ＲDであり、ここでＲDはメチルである；
ＣＢＡは、抗体、具体的には、ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ、ＬＣ  Ｖ２０５Ｃ、ＨＣ  Ａ１４０Ｃ、またはＨＣ  Ｓ２３９Ｃシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））である；
ＣＢＡは、環状ペプチドである；
ＲL1及びＲL2は、Ｈである；
ＲL1及びＲL2は、Ｍｅである。
【０２９０】
置換基
「任意に置換された」という句は、本明細書で用いるとき、非置換であってよいかまたは置換されていてよい親基に関する。
【０２９１】
別途指定しない限り、「置換された」という用語は、本明細書で用いるとき、１つまたは複数の置換基を保有する親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書において従来の意味で使用され、親基に共有結合的に結合しているか、または適切な場合には親基に縮合されている化学的部分を指す。多種多様な置換基が周知であり、それらの形成及び様々な親基への導入のための方法も周知である。
【０２９２】
好ましい実施形態では、本明細書に記載の置換基（任意での置換基を含む）は、細胞結合剤に対して反応性でない基に限定される。本事例における細胞結合剤への連結は、細胞結合剤へのリンカー基（例えば、Ｌ1、Ｌ2及びＡを含む）を通してＰＢＤ化合物のＮ１０位から形成される。ＰＢＤ構造の他の部分に位置する反応性官能基は、細胞結合剤への追加の結合を形成する（これは架橋と称してもよい）ことができる場合がある。これらの追加の結合は、コンジュゲートの輸送及び生物活性を変え得る。ゆえに、いくつかの実施形態では、追加の置換基は、反応性官能性を欠くものに限定される。
【０２９３】
一実施形態では、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ハロ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、及びＣＯＮＲＲ’からなる群より選択される。
【０２９４】
一実施形態では、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、及びＣＯＮＲＲ’からなる群より選択される。
【０２９５】
一実施形態では、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、及びハロからなる群より選択される。
【０２９６】
一実施形態では、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、及びＮＯ2からなる群より選択される。
【０２９７】
上述の実施形態のいずれか１つは、本明細書に記載の置換基のいずれか１つに適用されてよい。あるいは、置換基は、以下に列挙する基のうちの１つまたは複数から選択されてよい。
【０２９８】
置換基の例を以下により詳細に説明する。
【０２９９】
Ｃ1-12アルキル：「Ｃ1-12アルキル」という用語は、本明細書で用いるとき、脂肪族または脂環式であってよく、飽和または不飽和（例えば、部分的不飽和、完全不飽和）であってよい、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。ゆえに、「アルキル」という用語は、下で論じるサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル等を含む。
【０３００】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）、及びへプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）、及びｎ−へプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
飽和分枝アルキル基の例としては、イソプロピル（Ｃ3）、イソブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、イソペンチル（Ｃ5）、及びネオペンチル（Ｃ5）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０３】
アルキル基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、及びＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって任意に割り込まれてよい。このような基は、「ヘテロアルキル」と称してよい。
【０３０４】
Ｃ2-20ヘテロアルキル：「Ｃ2-12ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で用いるとき、２〜１２個の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ（Ｈ）及びＳ、好ましくはＯ及びＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。
【０３０５】
ヘテロアルキル基の例としては、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）−型の１つまたは複数のエチレングリコール単位を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル基の末端は、ヘテロ原子の主な形態、例えば、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ2であってよい。好ましい実施形態では、末端は−ＣＨ3である。
【０３０６】
Ｃ2-12アルケニル：「Ｃ2-12アルケニル」という用語は、本明細書で用いるとき、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
【０３０７】
不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）、及びヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０８】
Ｃ2-12アルキニル：「Ｃ2-12アルキニル」という用語は、本明細書で用いるとき、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
【０３０９】
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１０】
Ｃ3-12シクロアルキル：「Ｃ3-12シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いるとき、シクリル基でもあるアルキル基；つまり、環式炭化水素（炭素環）化合物の脂環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は、３〜７個の環原子を含めて、３〜７個の炭素原子を有する。
【０３１１】
シクロアルキル基の例としては、
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ7）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）、及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）；
ならびに飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）
から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１２】
Ｃ3-20ヘテロシクリル：「Ｃ3-20ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で用いるとき、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個が環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３〜７個の環原子を有し、そのうち１〜４個が環ヘテロ原子である。
【０３１３】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ3-20、Ｃ3-7、Ｃ5-6等）は、炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6ヘテロシクリル」という用語は、本発明で用いるとき、５個または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
【０３１４】
単環式ヘテロシクリル基の例としては、
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）、及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；ならびに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１５】
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状形態の糖類、例えば、フラノース（Ｃ5）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノースならびにピラノース（Ｃ6）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノースから誘導されるものが挙げられる。
【０３１６】
Ｃ5-20アリール：「Ｃ5-20アリール」という用語は、本明細書で用いるとき、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関し、この部分は３〜２０個の環原子を有する。好ましくは、各環は、５〜７個の環原子を有する。
【０３１７】
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7、Ｃ5-6等）は、炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6アリール」という用語は、本明細書で用いるとき、５個または６個の環原子を有するアリール基に関する。
【０３１８】
環原子は、「カルボアリール基」におけるように、すべて炭素原子であってよい。
【０３１９】
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）、及びピレン（Ｃ16）から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２０】
縮合環を含み、その少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例としては、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）、及びアセアントレン（Ｃ16）から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２１】
あるいは、環原子には、「ヘテロアリール基」におけるように、１つまたは複数のヘテロ原子が含まれてよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）；
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；、及び
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）
から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２２】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては：
ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）から誘導されるＣ9（２個の縮合環を有する）；
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾオキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）から誘導されるＣ10（２個の縮合環を有する）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）から誘導されるＣ11（２個の縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）から誘導されるＣ13（３個の縮合環を有する）；、及び
アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）、フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）から誘導されるＣ14（３個の縮合環を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２３】
上記の基は、単独であるかまたは別の置換基の一部であるかにかかわらず、それら自体及び以下に列挙した追加の置換基から選択される１つまたは複数の基でそれら自体が任意に置換されていてよい。
【０３２４】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
【０３２５】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【０３２６】
エーテル：−ＯＲ、式中、Ｒはエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（下で論じる、Ｃ1-7アルコキシ基とも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される）またはＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールオキシ基とも称される）であり、好ましくはＣ1-7アルキル基である。
【０３２７】
アルコキシ：−ＯＲ、式中、Ｒはアルキル基、例えば、Ｃ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２８】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基もしくはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基であるか、または「環式」アセタール基の場合、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の酸素原子、及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2、及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２９】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中、Ｒ1はヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３０】
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中、Ｒ1及びＲ2は、アセタールで定義した通りであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ケタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３１】
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中、Ｒ1はヘミアセタールで定義した通りであり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３２】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
【０３３３】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【０３３４】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、式中、Ｒはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３５】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【０３３６】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはアシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアシルまたはＣ1-7アルカノイルとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルアシルとも称される）、またはＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３７】
カルボキシ（カルボン酸）：Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【０３３８】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【０３３９】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【０３４０】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【０３４１】
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【０３４２】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【０３４３】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４４】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４５】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４６】
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-7アルキルアミノとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、もしくはＣ5-20アリール基、好ましくはＨもしくはＣ1-7アルキル基であるか、または「環式」アミノ基の場合、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、１級（−ＮＨ2）、２級（−ＮＨＲ1）または３級（−ＮＨＲ1Ｒ2）であってよく、カチオン形態において、４級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であってよい。アミノ基の例としては、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリノ、及びチオモルフォリノが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４７】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ならびにＲ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるような複素環構造を形成するアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４８】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義されたようなアミノ置換基である。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４９】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、式中、Ｒ1はアミド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基であり、Ｒ2はアシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ1及びＲ2は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジルにおけるような環構造を形成し得る：
【化４１】
2017533887.tif 000044
【０３５０】
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５１】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、式中、Ｒ2及びＲ3は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基であり、Ｒ1はウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。ウレイド基の例としては、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2、及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５２】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
【０３５３】
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する５員芳香族環。
【化４２】
2017533887.tif 000045
【０３５４】
イミノ：＝ＮＲ、式中、Ｒはイミノ置換基、例えば、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５５】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、式中、各Ｒはアミジン置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基である。アミジン基の例としては、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2、及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５６】
ニトロ：−ＮＯ2。
【０３５７】
ニトロソ：−ＮＯ。
【０３５８】
アジド：−Ｎ3。
【０３５９】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【０３６０】
イソシアノ：−ＮＣ。
【０３６１】
シアナト：−ＯＣＮ。
【０３６２】
イソシアナト：−ＮＣＯ。
【０３６３】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【０３６４】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【０３６５】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【０３６６】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、式中、Ｒはチオエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルチオ基とも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルキルチオ基の例としては、−ＳＣＨ3、及び−ＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６７】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、式中、Ｒはジスルフィド置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基（本明細書でＣ1-7アルキルジスルフィドとも称される）。Ｃ1-7アルキルジスルフィド基の例としては、−ＳＳＣＨ3及び−ＳＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６８】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはスルフィン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６９】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒはスルホン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは例えば、フッ素化または過フッ素化Ｃ1-7アルキル基を含む、Ｃ1-7アルキル基である。スルホン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）、及び５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７０】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
【０３７１】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
【０３７２】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；式中、Ｒはスルフィネート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィネート）、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィネート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７３】
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、式中、Ｒはスルホネート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホネート基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；メチルスルホネート）及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；エチルスルホネート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７４】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒはスルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3、及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７５】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒはスルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシレート）、及び−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７６】
サルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ；式中、Ｒはサルフェート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。サルフェート基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3及び−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７７】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７８】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７９】
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、式中、Ｒ1は、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ、及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８０】
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒ1は、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８１】
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒ1は、アミノ基で定義した通りのアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3、及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８２】
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、式中、Ｒはホスフィノ置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８３】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
【０３８４】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、式中、Ｒはホスフィニル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８５】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０３８６】
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、式中、Ｒはホスホネート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホネート基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８７】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０３８８】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、式中、Ｒはホスフェート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスフェート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８９】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
【０３９０】
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2、式中、Ｒはホスファイト置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスファイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−ＯＰ（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９１】
ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ22、式中、Ｒ1及びＲ2はホスホラミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換された）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホラミダイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９２】
ホスホルアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ22、式中、Ｒ1及びＲ2はホスホルアミデート置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換された）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホルアミデート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９３】
アルキレン
Ｃ3-12アルキレン：「Ｃ3-12アルキレン」という用語は、本発明で用いるとき、脂肪族または脂環式であってよく、飽和、部分不飽和または完全不飽和であってよい、３〜１２個の炭素原子（別途指定しない限り）を有する炭化水素化合物の、両方とも同じ炭素原子からまたは１個ずつ２個の異なる炭素原子それぞれから、２個の水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、「アルキレン」という用語は、下で論じるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等を含む。
【０３９４】
直鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、ｎが３〜１２の整数である−（ＣＨ2）n−、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９５】
分枝飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９６】
直鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、及びアルキニレン基）の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９７】
分枝部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、及びアルキニレン基）の例としては、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９８】
脂環式飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ−１，３−イルエン）、及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ−１，４−イルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９９】
脂環式部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イルエン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イルエン；３−シクロヘキセン−１，２−イルエン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４００】
他の形態を含む
別途指定しない限り、上記に含まれるのは、これらの置換基の周知のイオン性、塩、溶媒和物及び保護形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）に言及すると、そのアニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ-）、塩または溶媒和物、ならびに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基に言及すると、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に言及すると、そのアニオン性形態（−Ｏ-）、塩または溶媒和物、ならびに従来の保護形態も含まれる。
【０４０１】
塩
薬物リンカー化合物の対応する塩、例えば、医薬的に許容され得る塩を調製、精製、及び／または取り扱うことが好都合であるまたは望ましいことがある。医薬的に許容され得る塩の例は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）で論じられている。
【０４０２】
例えば、化合物がアニオン性である、またはアニオン性であってよい官能基を有する（例えば、−ＣＯＯＨはＣＯＯ-であってよい）場合、塩は、好適なカチオンと共に形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類カチオンならびにＡｌ+3などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、ならびにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。通常の第４級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０４０３】
化合物がカチオン性である、またはカチオン性であってよい官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ2は−ＮＨ3+であってよい）、塩は、好適なアニオンと共に形成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０４】
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：２−アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及び吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０５】
溶媒和物
薬物リンカー化合物の対応する溶媒和物を調製、精製及び／または取り扱うことが好都合であるまたは望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）及び溶媒の複合体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と称してよい。
【０４０６】
本発明は、以下に示す、ＰＢＤ部分のイミン結合にまたがって溶媒が付加する化合物を含み、式中、溶媒は、水またはアルコール（ＲAＯＨ、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである）である。
【化４３】
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【０４０７】
これらの形態は、（上記のＲ10に関連する項に記載されている通り）ＰＢＤのカルビノールアミン型及びカルビノールアミンエーテル型と呼ぶことができる。これらの平衡の均衡点は、化合物が見出される条件ならびにＰＢＤ部分自体の性質に依存する。
【０４０８】
これらの特定の化合物は、例えば、凍結乾燥によって固形で単離されてよい。
【０４０９】
異性体
本発明のある特定の化合物は、１種または複数の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー異性体、アトロプ異性体、立体異性体、互変異生体、配座異性体、またはアノマー異性体の形で存在することができ、そのような異性体として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ｃｉｓ型及びｔｒａｎｓ型；Ｅ型及びＺ型；ｃ型、ｔ型、及びｒ型；エンド型及びエキソ型；Ｒ型、Ｓ型、及びメソ型；Ｄ型及びＬ型；ｄ型及びｌ型；（＋）型及び（−）型；ケト型、エノール型、及びエノラート型；シン型及びアンチ型；シンクリナル型及びアンチクリナル型；α型及びβ型；アキシャル型及びエクアトリアル型；船型、椅子型、ねじれ型、封筒型、及び半椅子型；ならびにそれらの組み合わせ。本明細書中以下、これらをまとめて「異性体」（または「異性体型」）と称する。
【０４１０】
「キラル」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を示し、一方「アキラル」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を示す。
【０４１１】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、原子または基の空間配置に関して異なる化合物を示す。
【０４１２】
「ジアステレオマー」は２つ以上のキラル中心を持つものを示し、それらの分子は、お互いの鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法の下で分離され得る。
【０４１３】
「鏡像異性体」は、１つの化合物の２つの立体異性体を示し、これらは互いに重なり合わない鏡像である。
【０４１４】
本明細書において用いる立体化学の定義及び観念は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体型で存在し得る。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、本発明の化合物のすべての立体異性体型は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光を旋回させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳという接頭辞は、そのキラル中心（複数可）に対する分子の絶対配置を表すために使用する。ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）という接頭辞は、化合物による平面偏光の旋回の符号を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞として伴う化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と称されることもあり、こうした異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応または化学プロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠いている２つの鏡像異性体種の等モル混合物を示す。
【０４１５】
なお、以下で記載されるような互変異性体型を除き、本明細書で用いるとき、「異性体」という用語から具体的に除外されるのは、構造（または構成的）異性体（すなわち、単に空間での原子の位置が異なるというより、むしろ原子間の結合が異なる異性体）である。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ3に言及する場合、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、−ＣＨ2ＯＨを指すと解釈されるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルに言及する場合、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルを指すと解釈されるべきではない。しかしながら、あるクラスの構造に言及する場合、そのクラスに含まれる構造異性体型を十分に含み得る（例えば、Ｃ1-7アルキルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み；ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０４１６】
上記の除外は、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロにおけるような、互変異性体型、例えば、ケト型、エノール型及びエノラート型に関するものではない。
【化４４】
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【０４１７】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を示す。例えばプロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【０４１８】
なお、１つまたは複数の同位体置換がなされている化合物も、「異性体」という用語に具体的に含まれる。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含むいずれの同位体型でもよく；Ｃは、12Ｃ、13Ｃ、及び14Ｃを含むいずれの同位体型でもよく；Ｏは、16Ｏ及び18Ｏを含むいずれの同位体型でもよい等である。
【０４１９】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（トリチウム）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ、及び125Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を様々に同位体標識したもの、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位元素を組み込んだもの。そのような同位体標識した化合物は、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む、代謝研究、反応速度研究、検出もしくは画像化技術、例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射性治療において、有用である可能性がある。重水素で標識または置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排出（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性が改善される可能性がある。重水素などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増加、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投薬必要量の低下からもたらされる、ある治療上の利点を提供し得る。１８Ｆ標識化化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に有用であり得る。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般に、以下に記載されるスキームまたは実施例及び調製例に開示される手順を、非同位体標識化試薬を容易に入手可能な同位体標識化試薬に置き換えることにより実施することで、調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、代謝安定性の増加、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投薬必要量の低下または治療指数の改善からもたらされる、ある治療上の利点を提供する可能性がある。当然のことながら、本文脈における重水素は、置換基と見なされる。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義してよい。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない原子はいずれも、その原子の任意の安定同位体を表すものとする。
【０４２０】
別途指定しない限り、特定の化合物への言及は、異性体型の（完全または部分）ラセミ混合物及び他の混合物も含めて、すべてのそのような異性体型を含む。そのような異性体型を調製（例えば、不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段）する方法は、当該分野で既知であるか、あるいは本明細書中で教示される方法または既知の方法を既知の様式で適合させることにより容易に得られる。
【０４２１】
例示的な式Ｉの薬物リンカー化合物には、以下が含まれる。
【化４５】
2017533887.tif 000048
（１１Ｓ，１１ａＳ）−（（Ｒ）−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロピル）１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
【化４６】
2017533887.tif 000049
（１１Ｓ，１１ａＳ）−（（Ｒ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロピル）１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
【化４７】
2017533887.tif 000050
（１１Ｓ，１１ａＳ）−（（Ｓ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロピル）１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
【化４８】
2017533887.tif 000051
（１１Ｓ，１１ａＳ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）エチル１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（５−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ペンチルオキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート
【０４２２】
生物活性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
一般に、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の細胞傷害活性または細胞分裂阻害活性は、以下により測定される：受容体タンパク質、例えば、ＨＥＲ２、を有する哺乳類細胞を、細胞培養培地中で、ＡＤＣの抗体に曝露させること；約６時間〜約５日間の期間にわたって細胞を培養すること；及び細胞生存度を測定すること。細胞に基づくｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、本発明のＡＤＣの生存度（増殖度）、細胞毒性、及びアポトーシス誘導（カスパーゼ活性化）を測定するのに用いられる。
【０４２３】
抗体−薬物コンジュゲートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ作用強度は、細胞増殖アッセイにより測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイは、市販されている（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、ウィスコンシン州マディソン）、甲虫ルシフェラーゼの組換え発現に基づく均一アッセイ方法である（米国特許第５５８３０２４号；同第５６７４７１３号及び同第５７００６７０号）。この細胞増殖アッセイは、存在するＡＴＰを定量することに基づき、代謝活性な細胞の指標である、培養物中の生存細胞の数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ  （１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１−８８；ＵＳ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、９６ウェル形式で行われ、このため自動化された高処理スクリーニング系（ＨＴＳ）に変更することができる（Ｃｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ６：３９８−４０４）。均一アッセイ手順は、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補充培地で培養されている細胞に直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去、及び複数回のピペット操作工程は必要としない。このシステムは、試薬を添加して混合した後１０分で、３８４ウェル形式において、１５個の細胞／ウェルほどの少数でも検出する。細胞は、ＡＤＣで処理され続けてもよく、または処理してＡＤＣから分離されてもよい。一般に、手短に、すなわち３時間ほど処理された細胞は、処理され続けた細胞と同じ作用強度を示した。
【０４２４】
均一な「添加混合測定」形式は、細胞溶解及びＡＴＰ存在量に比例する発光信号の発生をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞の数と直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応により作り出される「グロー型」発光信号を発生させ、この信号は、用いる細胞の型及び培地に依存するが、一般に５時間より長い半減期を有する。生存細胞は、相対発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質である、甲虫ルシフェリンは、ＡＴＰからＡＭＰへの変換及び光子の発生を伴いながら、組換えホタルルシフェラーゼにより酸化的に脱カルボン酸化される。
【０４２５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
本発明の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性は、マウスでの腫瘍異種移植片試験により測定することができる。例えば、本発明の抗ＨＥＲ２  ＡＤＣのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性は、高発現性ＨＥＲ２遺伝子導入外植片マウスモデルにより測定することができる。同種移植片は、Ｆｏ５ｍｍｔｖ遺伝子導入マウスから増殖されるが、この移植片は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）治療に応答しない、または応答が不十分である。対象を、ある特定の用量レベル（ｍｇ／ｋｇ）のＡＤＣ及びＰＢＤ薬物曝露（μｇ／ｍ2）で、ならびにプラセボ緩衝剤対照（ビヒクル）で、１回処置し、２週間以上にわたり観察して、腫瘍倍加の時間、細胞殺傷の対数、及び腫瘍縮小を測定することができる。
【０４２６】
使用
本明細書に記載のコンジュゲートは、ＰＢＤ化合物を標的位置に提供するために使用してよい。
【０４２７】
標的位置は、好ましくは増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団中に存在する抗原に対する抗体である。
【０４２８】
一実施形態では、抗原は非増殖性細胞集団に、存在しないか、または増殖性細胞集団、例えば、腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して低いレベルで存在する。
【０４２９】
リンカーは、標的位置に存在する酵素によって切断されてよい。
【０４３０】
標的位置は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏであってよい。
【０４３１】
本明細書に記載の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）化合物には、抗癌活性に有用性を有するものが含まれる。具体的には、本化合物は、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素と、リンカーによりコンジュゲートした、すなわち共有結合的に結合した抗体を含む。薬物が抗体とコンジュゲートしていない場合、ＰＢＤ薬物は細胞毒性効果を有する。ゆえに、ＰＢＤ薬物部分の生物活性は、抗体とのコンジュゲーションによって調節される。本発明の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、有効量の細胞毒性剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、より高い選択性、すなわちより低い有効用量を達成し得る。
【０４３２】
このため、治療において使用するためのコンジュゲート化合物を本明細書に記載する。
【０４３３】
増殖性疾患の処置において使用するためのコンジュゲート化合物も本明細書に記載する。増殖性疾患を処置するための医薬品の製造におけるコンジュゲート化合物の使用も本明細書に記載する。
【０４３４】
当業者は、候補コンジュゲートが任意の特定の細胞型に対する増殖性状態を処置するか否かを容易に判定できる。例えば、特定の化合物によってもたらされた活性を評価するために好都合に使用され得るアッセイが、下の実施例に記載されている。
【０４３５】
「増殖性疾患」という用語は、過剰細胞または異常細胞の望ましくないまたは無秩序な細胞増殖に関係し、そのような増殖は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにかかわらず、所望でない、例えば、新生物性または過形成性の成長である。
【０４３６】
増殖性状態の例としては、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、消化管癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、メラノーマ）、白血病、乾癬、骨疾患、（例えば、結合組織の）線維増殖性障害ならびにアテローム性動脈硬化を含むが、これに限定されない良性、前悪性及び悪性の細胞増殖が挙げられるが、これに限定されない。特に対象となる癌としては、白血病及び卵巣癌が挙げられるが、これに限定されない。
【０４３７】
肺、胃腸管（例えば、腸、結腸を含む）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳及び皮膚を含むが、これらに限定されない、任意の型の細胞が処置されてよい。
【０４３８】
一実施形態では、処置は、膵臓癌の処置である。
【０４３９】
一実施形態では、処置は、細胞の表面上にαvβ6インテグリンを有する腫瘍の処置である。
【０４４０】
本明細書に記載の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、例えば、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする様々な疾患または障害の処置に使用してよいと企図される。例示的な状態または過剰増殖性障害には、良性または悪性腫瘍；白血病、血液系及びリンパ系悪性腫瘍が含まれる。他には、ニューロン、グリア、星状細胞、視床下部、腺性、マクロファージ、上皮、ストロマ、胞胚腔、炎症性、血管新生、及び自己免疫を含む免疫性の障害が挙げられる。
【０４４１】
一般に、処置される疾患または障害は、癌などの過剰増殖性疾患である。本明細書で処置される癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃性癌または胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、直腸結腸癌、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎性癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【０４４２】
ＡＤＣ化合物が処置に使用され得る自己免疫疾患としては、リウマチ障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎などのループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群及び乾癬性関節炎など）、骨関節炎、自己免疫性の胃腸及び肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫性の胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎及びセリアック病など）、血管炎（例えば、チャーグストラウス血管炎を含むＡＮＣＡ関連血管炎、ウェゲナー肉芽腫症及び多発動脈炎など）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病及び自己免疫性多発ニューロパチーなど）、腎臓障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群及びベルジェ病など）、自己免疫性皮膚障害（例えば、乾癬、蕁麻疹、発疹、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡及び皮膚エリテマトーデス）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病及び自己免疫性溶血性貧血など）、アテローム性動脈硬化、ぶどう膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患及び難聴など）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植ならびに自己免疫性内分泌障害（例えば、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）などの糖尿病関連自己免疫疾患、アジソン病及び自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）など）が挙げられる。より好ましいこのような疾患としては、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎が挙げられる。
【０４４３】
処置方法
本明細書に記載のコンジュゲートは、治療方法で使用してよい。処置を必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載のコンジュゲート化合物を投与することを含む、処置方法も提供される。「治療有効量」という用語は、患者に対する利益を示すのに十分な量である。このような利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも寛解であり得る。投与される実際の量ならびに投与の速度及び時間経過は、処置されているものの特性及び重篤度に依存するだろう。処置の処方、例えば、投薬量の決定は、一般の専門医及び他の医師の責任の範囲内である。
【０４４４】
化合物は、処置される病状に応じて、単独でまたは他の処置と組み合わせて、同時または順次のいずれかで投与してよい。処置及び治療の例としては、化学療法（例えば、化学療法薬などの薬物を含む、活性剤の投与）；外科手術；及び放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４５】
「化学療法剤」は、その作用機序にかかわらず、癌の処置に有用な化学化合物である。化学療法剤のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光感受性物質及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法に使用される化合物が含まれる。
【０４４６】
化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが挙げられる。
【０４４７】
化学療法剤の更なる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州シャンバーグ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含��）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロリムスチン、ニムスチン及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ジネミシン、ジネミシンＡ；ビスフォスフォネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【０４４８】
同じく「化学療法剤」の定義に含まれるのは、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ））を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などの、副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）などの、抗アンドロゲン；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）などのタンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標），Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸及び誘導体である。
【０４４９】
同じく「化学療法剤」の定義に含まれるのは、治療用抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）である。
【０４５０】
本発明のコンジュゲートと組み合わせた化学療法剤として治療的可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ及びビシリズマブが挙げられる。
【０４５１】
本明細書に記載の医薬組成物、及び本明細書に記載のような使用のための医薬組成物は、活性成分、すなわち、コンジュゲート化合物に加えて、医薬的に許容され得る賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知の他の材料を含んでよい。そのような材料は非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨げるべきではない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経路に依存するだろう。投与経路は経口であってよいか、または例えば、経皮、皮下もしくは静脈内注射によってよい。
【０４５２】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液体の形態であってよい。錠剤は、固形担体または補助剤を含んでよい。液体医薬組成物は、一般に水、石油、動物性油または植物性油、鉱油または合成油などの液体担体を含む。生理的食塩水溶液、デキストロースもしくは他の多糖類溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれてよい。カプセルは、ゼラチンなどの固形担体を含んでよい。
【０４５３】
静脈内、経皮もしくは皮下注射、または罹患部位での注射に関しては、活性成分は、発熱物質を含まず、好適なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容され得る水溶液の形態であるだろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射用液、リンゲル注射用液、乳酸リンゲル注射用液などの等張ビヒクルを使用して好適な溶液を調製することが十分にできる。保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／または他の添加剤は、必要に応じて、含まれてよい。
【０４５４】
製剤
コンジュゲート化合物を単独で使用する（例えば、投与する）ことが可能である一方、該化合物を組成物または製剤として提示することが好ましい場合が多い。
【０４５５】
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載のようなコンジュゲート化合物、及び医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物（例えば、製剤、調製物、医薬品）である。
【０４５６】
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載のような少なくとも１つのコンジュゲート化合物を、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含むが、これらに限定されない、当業者に周知の１つまたは複数の他の医薬的に許容され得る成分と共に含む医薬組成物である。
【０４５７】
一実施形態では、組成物は、他の活性剤、例えば、他の治療剤または予防剤をさらに含む。
【０４５８】
好適な担体、希釈剤、賦形剤等は、標準医薬文書に見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，第二版（ｅｄｓ．Ｍ．Ａｓｈ  ａｎｄ  Ｉ．Ａｓｈ），２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４を参照されたい。
【０４５９】
本明細書に定義する、少なくとも１つの［11Ｃ］放射標識コンジュゲートまたはコンジュゲート様化合物を、当業者に周知の１つまたは複数の他の医薬的に許容され得る成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤等と共に、混和することを含む、医薬組成物を作製する方法も本明細書に記載する。個別の単位（例えば、錠剤等）として製剤化される場合、各単位は、所定量（投薬量）の活性化合物を含有する。
【０４６０】
「医薬的に許容され得る」という用語は、本明細書で用いるとき、健全な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わずに、対象となる対象（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に相応する、化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各担体、希釈剤、賦形剤等も、製剤の他の成分と相容性であるという意味において、「許容され得」なければならない。
【０４６１】
製剤は、製薬の技術分野において周知の任意の方法によって調製してよい。このような方法は、活性化合物を１つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉化固形担体等）と均質及び密接に会合させて、次いで必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０４６２】
製剤は、急速放出もしくは緩徐放出；即時放出、遅延放出、時限放出もしくは持続放出；またはそれらの組み合わせを提供するように調製してよい。
【０４６３】
非経口投与（例えば、注射による）に好適な製剤としては、水性または非水性の等張の発熱物質を含まない無菌液体（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられ、その中に活性成分が溶解、懸濁またはそれ以外の様式で（例えば、リポソームまたは他の微粒子で）提供されている。このような液体は、他の医薬的に許容され得る成分、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌薬、懸濁化剤、増粘剤、及び意図するレシピエントの血液（または他の関連する体液）と製剤を等張にする溶質をさらに含有してよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。このような製剤で使用するための好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射用液、リンゲル液または乳酸リンゲル注射用液が挙げられる。典型的には、液体における活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位用量または複数回用量の密閉容器、例えば、アンプル及びバイアルにて提供してよく、使用直前に注射の滅菌液体担体、例えば、水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてよい。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製してよい。
【０４６４】
投薬量
コンジュゲート化合物、及びコンジュゲート化合物を含む組成物の適切な投薬量が患者によって変動し得ることは、当業者によって理解されるであろう。最適な投薬量の決定には、一般に何らかのリスクまたは有毒な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとることを伴うだろう。選択された投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、処置の持続期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または材料、状態の重篤度ならびに患者の人種、性別、年齢、体重、状態、全身健康状態及び既往歴を含むが、これらに限定されない、様々な因子に依存するであろう。一般に投薬量は、実質的に有害または有毒な副作用を引き起こさずに所望の効果を達成する局所濃度を作用部位にて達成するように選択されるが、化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医または臨床医の裁量によるだろう。
【０４６５】
投与は、処置の過程全体を通して、連続的にまたは間欠的に（例えば、分割用量にて適切な間隔で）、１回の用量で成立することができる。投与の最も有効な手段及び投薬量を決定する方法は当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、処置される標的細胞（複数可）、及び処置される対象によって変動するだろう。単回または複数回の投与は、処置を行う医師、獣医または臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで実施することができる。
【０４６６】
一般に、活性化合物の好適な用量は、１日につき、対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ等である場合、投与される量は親化合物に基づいて算出されるため、使用される実際の重量は比例して増加する。
【０４６７】
一実施形態では、活性化合物は、以下の投薬計画に従って、ヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。
【０４６８】
一実施形態では、活性化合物は、以下の投薬計画に従って、ヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。
【０４６９】
一実施形態では、活性化合物は、以下の投薬計画に従って、ヒト患者に投与される：約２００ｍｇ、１日２回。
【０４７０】
しかしながら、一実施形態では、コンジュゲート化合物は、以下の投薬計画に従って、ヒト患者に投与される：約５０ｍｇまたは約７５ｍｇ、１日３回または４回。
【０４７１】
一実施形態では、コンジュゲート化合物は、以下の投薬計画に従って、ヒト患者に投与される：約１００ｍｇまたは約１２５ｍｇ、１日２回。
【０４７２】
上に記載した投薬量は、コンジュゲート（ＰＢＤ部分及び抗体へのリンカーを含む）または提供されるＰＢＤ化合物の有効量、例えば、リンカーの切断後に放出可能な化合物の量に適用してよい。
【０４７３】
疾患の予防または処置について、本発明のＡＤＣの適切な投薬量は、上記で定義されている、処置される疾患の型、疾患の重篤度及び経過、分子の投与の目的が予防なのか治療なのか、以前の治療法、患者の臨床歴及び抗体に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存するだろう。分子は、１回でまたは一連の処置にわたって、患者に好適に投与される。疾患の型及び重篤度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の分子が、患者へ投与する最初の候補投薬量であり、例えば、１回の投与によるかもしくは複数の別々の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらない。典型的な１日投薬量は、上述した要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える範囲に及ぶことがある。患者に投与されるＡＤＣの例示的な投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。数日間またはそれより長期にわたる反復投与については、病状に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで処置が持続される。例示的な投与計画は、ＡＤＣの約４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量、続いて追加の用量を毎週、２週間毎または３週間毎に投与する過程を含む。他の投薬計画も有用であり得る。この治療の進捗は、従来技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０４７４】
処置
「処置」という用語は、本明細書で用いるとき、病状を処置するという文脈において、一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学用途で）にかかわらず、いくつかの所望の治療的効果、例えば、病状の進行の阻害が達成される処置及び治療に関し、進行の速度の低減、進行の速度の停止、病状の後退、病状の寛解及び病状の治癒を含む。予防的措置（すなわち予防、防止）としての処置も含まれる。
【０４７５】
「治療有効量」という用語は、本明細書で用いるとき、所望の処置計画に従って投与される場合に、合理的な利益／リスク比に相応する、いくつかの所望の治療効果を生み出すのに有効である、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｒｏｍ）のその量に関する。
【０４７６】
同様に、「予防有効量」という用語は、本明細書で用いるとき、所望の処置計画に従って投与される場合に、合理的な利益／リスク比に相応する、いくつかの所望の予防効果を生み出すのに有効である、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形（ｄｏｓａｇｅ  ｆｒｏｍ）のその量に関する。
【０４７７】
抗体−薬物コンジュゲートの調製
本発明の第二の態様は、細胞結合剤を本発明の薬物リンカー化合物、例えば、式Ｉ化合物と反応させるステップを含む、コンジュゲートを調製する方法に関する。
【０４７８】
抗体−薬物コンジュゲートは、（１）共有結合を介する抗体−リンカー中間体Ａｂ−Ｌを形成するための抗体の求核基と二価のリンカー試薬との反応、続いて活性化薬物部分試薬との反応；及び（２）共有結合を介する薬物−リンカー試薬Ｄ−Ｌを形成するための薬物部分試薬とリンカー試薬との反応、続いて抗体の求核基との反応を含む、当業者に既知の有機化学反応、条件及び試薬を採用して、いくつかの経路によって調製してよい。本発明に従い、コンジュゲーション法（２）は、種々の抗体及びリンカーと共に採用されて、本明細書に記載の抗体−薬物コンジュゲートを調製し得る。
【０４７９】
抗体上の求核基としては、側鎖チオール基、例えばシステインが挙げられるが、これに限定されない。チオール基は、求核性であり、反応して、本発明のリンカー部分などのリンカー部分上に求電子基との共有結合を形成することができる。ある特定の抗体は、還元性鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、還元剤、例えば、ＤＴＴ（クリーランド試薬、ジチオスレイトール）またはＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩；Ｇｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ  ２７３：７３−８０；Ｓｏｌｔｅｃ  Ｖｅｎｔｕｒｅｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）を用いた処理によって、リンカー試薬とコンジュゲートするために反応性にされてよい。各システインジスルフィド架橋はこのため、理論的には、２つの反応性チオール求核体を形成するだろう。追加の求核基を、リシンと２−イミノチオラン（トラウト試薬）との反応を通じて抗体に導入して、アミンのチオールへの変換を生じることができる。
【０４８０】
合成
式ＶＩＩＩの二量体中間体への１つの起こり得る合成経路を以下に示す：
【化４９】
2017533887.tif 000052
【化５０】
2017533887.tif 000053
上記スキームでは、ＲLは、
【化５１】
2017533887.tif 000054
を表す。
【０４８１】
一般に、非対称二量体は、それらのＮ１０−Ｃ１１結合に関して、分子の対称性を壊すために、式ＩＶのビス−アミノ化合物を、一当量の市販の（または容易に調製される）クロロホルメート試薬で処理することにより調製されてよい。次いで、残りの遊離アミンは、独立して官能化されて、連結基前駆体（ＲL）を導入することができる。さらなる官能基操作によりＰＢＤ  Ｂ環を閉じ、保護基を除去して標的分子を得る。
【０４８２】
式ＩＶの化合物は、典型的には好適に官能化されたＣ環断片（Ｉ）を、式ＩＩの二量体コアを含有するＡ環にカップリングすることにより調製される。Ｃ環断片は、既知のカルバメート保護メチル４−オキソプロリネート構成ブロックから調製してよい。ウィッティヒまたはホーナー・エモンズ条件下でのオレフィン化を採用して、エンド−またはエキソ−不飽和アルケンを備えることができる。Ｃ環及びＡ環の断片は、標準条件下にてトリエチルアミンの存在下でＡ環断片の酸塩化物誘導体を使用してカップリングすることで、式ＩＩＩの分子を得ることができる。対称性は、異なるＣ環を導入することによりこの段階で壊され得る。ＩＩＩ型の化合物を、エンド−またはエキソ−Ｃ環不飽和に影響することなく、酢酸またはギ酸中の亜鉛で還元することで、式ＩＶの分子を得ることができる。
【０４８３】
あるいは、好適な４−ヒドロキシピロリジン構成ブロックを、式ＩＩの二量体コアにカップリングしてよい。ヒドロキシル基は、ケトンへと酸化、次いでエノールトリフラートへと変換することができる。鈴木カップリングを使用して、プロＣ２置換基（例えば、アリール、アルケニル等）を導入することができる。次いで、ニトロ基は、アミンに還元することができ、１つのアミンは保護され、他方はリンカー基を有するように遊離される。
【０４８４】
ＶＩ型の非対称カルバメートは、ＩＶ型のビス−アミンを単一当量の市販（または容易に調製される）クロロホルメートで、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で処理することによって調製することができる。クロロホルメートを選択して、適切なカルバメート系窒素保護基（ＰｒｏｔN）を得てよく、これは、プロ−リンカー基（ＲL）において使用するものに直交する。ＲLカルバメートは、残りのアミノ基をイソシアネートに変換すること、及びそれをＲLアルコールでクエンチすることにより導入され得る。あるいは、ＲLアルコールは、クロロホルメートまたは官能性等価物（フルオロホルメート、ｐ−ニトロカーボネート、ペンタフルオロカーボネートまたはヒドロキシベンゾトリアゾールカーボネート）へと変換することができる。最終的に、残りのアミノ基は、反応性ｐ−ニトロカルバメート、ペンタフルオロカルバメートまたはヒドロキシベンゾトリアゾールカルバメートへと変換することができ、これをＲLアルコールと取り替えることで、式ＶＩの分子を得ることができる。
【０４８５】
式ＶＩＩの分子は、例えば、酢酸水溶液でシリル保護基を除去することにより式ＶＩの分子から調製することができる。デス−マーチンペルヨージナンでの酸化（またあるいはＴＰＡＰ／ＮＭＯ、ＰＤＣまたはスワン条件下）で、閉環生成物が得られる。
【０４８６】
式Ｖのコンジュゲートは、カルバメート系窒素保護基の除去により式ＶＩＩの分子から調製されてよい。
【０４８７】
化合物ＩＩ
式ＩＩの化合物の合成は、ＷＯ２００６／１１１７５９に記載され、Ｇｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１１６１−１１７４）にも記載されている。そこに記載されているような化合物（ＩＩ）の調製は、具体的に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４８８】
Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．ａｎｄ  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１  １１１（４），２８１５−２８６４に概説されているものを含む、ＰＢＤ二量体を合成する既知の方法も参照されたい。
【０４８９】
さらに関連する開示が、ＷＯ２０１０／０９１１５０において見出され得る。ＷＯ２０１０／０９１１５０に記載されている中間体化合物も、上述の方法において採用されてよい。
【０４９０】
例えば、段落［１６４］において示す二量体化合物（１５）は、上のスキームＩにおける化合物ＩＩＩとして使用されてよい。このこと、及びさらなる適応は、当業者に明らかであるだろう。
【実施例】
【０４９１】
一般情報
反応の進捗は、蛍光指示薬をアルミニウムプレート上で用いて、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルを使用して薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって観察した。ＴＬＣの視覚化は、別段の記述がない限り、ＵＶ光またヨウ素蒸気で達成した。フラッシュクロマトグラフィーを、フラッシュクロマトグラフィー用のＶＷＲシリカゲルを用いて行った。抽出及びクロマトグラフィー溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、英国から購入し、さらなる精製を行わずに使用した。すべてのファインケミカルは、別段の記述がない限り、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅから購入した。
【０４９２】
1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（登録商標）４００分光計で得た。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。化学シフトは、テトラメチルシランから百万分率（ｐｐｍ）低磁場において記録する。スピン多重度は、ｓ（一重項）、ｂｓ（ブロード一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｐ（五重項）及びｍ（多重項）と記載する。
【０４９３】
分析用のＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りである：ポジティブモードエレクトロスプレー質量分析を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ（登録商標）／Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）ＬＣＭＳ−２０２０を使用して行った。使用した移動相は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含むＨ2Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むＣＨ3ＣＮ）とした。定期的な３分間実行での勾配：初期組成の５％Ｂを０．２５分間保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに２分間かけて増加させた。組成を、０．５０分間にわたって１００％Ｂに保持し、次いで５％Ｂへと０．０５分間で戻し、そこに０．０５分間保持した。勾配実行の合計期間は、３．０分間であった。１５分間実行での勾配：初期組成の５％Ｂを１分間保持し、次いで、５％Ｂから１００％Ｂへと１０分間かけて増加させた。組成を、２分間１００％Ｂで保持し、次いで５％Ｂへと０．１分間で戻し、そこに２．９分間保持した。勾配実行の合計期間は、１５．０分間であった。流速は、０．８ｍＬ／分及び０．６ｍＬ／分（１５分間実行）であった。検出は、２１４及び２５４ｎｍとした。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＶａｎＧｕａｒｄプレカラムを装備、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍ（定期的な３分間実行）；及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）３μｍ  ＮＸ−Ｃ１８  １１０Å、ＬＣカラム１００×２ｍｍ（１５分間実行）。
【０４９４】
実施例１
【化５２】
2017533887.tif 000055
（ａ）（Ｒ）−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロパン−１−オール（３）
乾燥ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メルカプトプロパン−１−オール１（０．４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−ニトロピリジン−２−イルハイポクロロチオイート（ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｉｔｅ）２（１．０ｇ  ５．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で攪拌しながら滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、黄色ゴム状物を得た。該ゴム状物を水中に再溶解し、溶液を水酸化アンモニウム溶液（ｐＨ１２）で塩基性に変化させ、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合一した抽出物を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、橙色の油状物／固体の混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー［勾配溶出ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％〜１％］による精製で、生成物を黄色の半固体（０．７４５ｇ、７０％）として得た。分析データ：ＲＴ  １．４１分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）２４７（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０４９５】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（５−（４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−（（（（Ｒ）−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）ペンチル）オキシ）−４−メトキシフェニル）カルバメート（５）
トリエチルアミン（０．２５ｇ、０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のモノ−ｂｏｃ保護ビス−アニリン４（１０６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリホスゲン（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．３６当量）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を、４０℃まで加熱し、５分後に試料をメタノールで処理し、ＬＣＭＳによりメチルカルバメートとして分析した。
【０４９６】
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロパン−１−オール３（０．３３４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．１７ｇ、０．２３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、新鮮に調製されたイソシアネートに滴加した。反応混合物を４０℃で４時間加熱し、次いで、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾過物を蒸発乾固して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー［５５％ｎ−ヘキサン／４５％］による精製で、所望の生成物を黄色泡状物（０．４４ｇ、３２％）として得た。分析データ：ＲＴ  ２．４２分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１２２５（［Ｍ＋Ｈ］+.，７０）、１２４７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）。
【０４９７】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（５−（４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−（（（（Ｒ）−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）ペンチル）オキシ）−４−メトキシフェニル）カルバメート（６）
酢酸／Ｈ2Ｏ（３／１、１６ｍＬ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のビス−シリルエーテル５（０．４１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。結果得られた溶液を、室温で６．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８まで塩基性に変化させた。混合物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、合一した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ］による精製で、生成物を黄色泡状物（０．２３５ｇ、７１％）として得た。分析データ：ＲＴ  １．８分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）９９７（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
【０４９８】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−１０−（（（Ｒ）−２−（（３−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロポキシ）カルボニル）−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（７）
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の乾燥ＤＭＳＯ（７９ｍｇ、７２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ、４．４当量）の溶液を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．０Ｍを含むＤＣＭ、２７６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液に−４０℃、アルゴン雰囲気下で滴加した。溶液を、−４０℃で１５分間撹拌した。乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のビス−アルコール６（０．２３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加し、結果得られた混合物を−４０℃で４５分間撹拌した。この時間中、温度を、自然に−２５℃まで到達させた。温度を、−４０℃まで下げて、トリエチルアミン（０．２３ｇ、０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１０当量）を滴加した。５分後、温度を自然に室温まで到達させた。さらに３０分後、反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸溶液（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、黄色泡状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール０％〜２％、０．５％単位で増加］による精製で、生成物を白色泡状物（０．０８５ｇ、３７％）として得た。分析データ：ＲＴ  １．６９分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）９９３（［Ｍ＋Ｈ］+.，６０）。
【０４９９】
実施例２
【化５３】
2017533887.tif 000056
（ａ）（Ｒ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロパン−１−オール（１０）
塩化スルフリル（２．３５ｍＬの１．０ＭのＤＣＭ溶液、２．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の５−ニトロピリジン−２−チオール９（３３４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃（氷／アセトン）、アルゴン雰囲気下で、滴加した。反応混合物は、黄色懸濁液から黄色溶液に変わり、室温まで放温し、次いで、２時間撹拌し、その時間の後、溶媒を真空蒸発して除去して黄色固体を得た。固体を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に再溶解し、乾燥ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メルカプトプロパン−１−オール（２１３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液と共に、０℃、アルゴン雰囲気下で、滴下処理した。反応混合物を、室温まで放温し、２０時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳによる解析により、実質的な生成物形成が明らかになり、保持時間は、１．４１分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４７（［Ｍ＋Ｈ］+.、約１００％相対強度）であった。沈殿物を、ろ過により除去し、濾過物を真空蒸発して、橙色の固体を得た。それをＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、水酸化アンモニウム溶液で塩基性に変化させた。混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合一した抽出物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空蒸発して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、１％単位で増加：１００％ＤＣＭ〜９８：２ｖ／ｖ  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製で、ジルスルフィド１０を油状物（１１１ｍｇ、２１％収率）として得た。
【０５００】
（ｂ）（Ｒ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロピルカルボノクロリダート（１１）
トリホスゲン（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロパン−１−オール１０（１１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（３４μＬ、３３．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で４５分間撹拌させて、その時間の後、溶媒を真空蒸発により除去して、粗クロロホルメート１１を黄色の膜状物として得た。生成物を精製または分析を行わずに次のステップに移行させた。
【０５０１】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（５−（４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−（（（（Ｒ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）ペンチル）オキシ）−４−メトキシフェニル）カルバメート（１２）
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１１（約１３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のアニリン４（４３０ｍｇ、約０．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（４０μＬ、３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴加した。反応混合物をアルゴン雰囲気で２．５時間撹拌させて、その時点でＬＣ／ＭＳによる解析により、実質的な生成物形成が明らかになり、保持時間は、２．４２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１２２６（［Ｍ＋Ｈ］+.、約２０％相対強度）、１２４８（［Ｍ＋Ｎａ］+.、約６０％相対強度）であった。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＳｉＯ2で処理し、溶媒を真空蒸発により除去した。結果得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％単位で増加：８０：２０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜７０：３０ｖ／ｖヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製に供して、純カルバメート１２を黄色泡状物（４１９ｍｇ、７６％収率）として得た。
【０５０２】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（５−（４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−（（（（Ｒ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）ペンチル）オキシ）−４−メトキシフェニル）カルバメート（１３）
氷酢酸（２４ｍＬ）を、ＴＢＳ保護化合物１２（４１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（８ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１６時間撹拌させて、その時点でＬＣ／ＭＳによる解析により、反応完了が明らかになり、所望の生成物は、保持時間１．８２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９９７（［Ｍ＋Ｈ］+.、約１００％相対強度）、１０１９（［Ｍ＋Ｎａ］+.、約４５％相対強度）で観察された。反応混合物を、冷却した（０〜５℃）ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（４００ｍＬ）に滴加した。中性溶液を室温まで放温し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をＨ2Ｏ（８０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、１％単位で増加：１００％ＤＣＭ〜９８：２ｖ／ｖ  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製で、ビス−アルコール１３を黄色がかった泡状物（３４１ｍｇ、１００％収率）として得た。
【０５０３】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−８−（（５−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−１０−（（（Ｒ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロポキシ）カルボニル）−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１４）
乾燥ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（１０７μＬ、１８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（４１０μＬの２．０ＭのＤＣＭ溶液、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−４５℃（ドライアイス／ＣＨ3ＣＮ）、アルゴン雰囲気で滴加した。１５分間、−４５℃で撹拌した後、反応混合物を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のビス−アルコール１３（３４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。−４５℃でさらに１時間撹拌した後、反応混合物を乾燥ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のＴＥＡ（４７６μＬ、３４２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を１．５時間の期間をかけて室温まで放温し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、０．４％単位で増加：１００％ＤＣＭ〜９８．４：１．６ｖ／ｖ  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製で、環化化合物１４を黄色がかった泡状物（２２７ｍｇ、６７％収率）として得た：ＬＣ／ＭＳ１４保持時間１．６９分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９９３（［Ｍ＋Ｈ］+.、約８０％相対強度）、１０１５（［Ｍ＋Ｎａ］+.、約２０％相対強度）。
【０５０４】
（ｆ）（Ｒ）−２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル）プロピル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート（１５）
９５：５ｖ／ｖ  ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）の溶液をＢｏｃ／ＴＨＰ保護化合物１４（２１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の粗試料に０℃（氷／アセトン）で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応はＬＣ／ＭＳにより判断されて完了したとみなされ、所望の生成物ピークは、保持時間１．６０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８７５（［Ｍ＋Ｈ］+.、約１００％相対強度）であった。反応混合物を、冷たく保ち、冷却したＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）に滴加した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合一した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、０．４％単位で増加：１００％ＣＨＣｌ3〜９８．４：１．６ｖ／ｖ  ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）による精製で、１５を黄色泡状物（１２７ｍｇ、６６％収率）として得た：ＬＣ／ＭＳ（１５分間実行）、保持時間６．１８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８７５（［Ｍ＋Ｈ］+.、約１００％相対強度）；1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．４， ９．８ Ｈｚ）， ５．２２ −５．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ）， ４．３３ −４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ −３．９８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９５ −３．８０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６８ −３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ −３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ −２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ −２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ −１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ −１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）。
【０５０５】
実施例３
【化５４】
2017533887.tif 000057
（ａ）乾燥ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中のトリホスゲン（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物４（１．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４７５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で滴下して加えた。それを２０℃で１．０時間、Ｎ2下で撹拌した。反応混合物の試料をＭｅＯＨで処理し、ＬＣＭＳにより解析し、メチルカルバメートを検出した。次いで、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物１６（４０１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４３６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を新鮮に調製されたイソシアネートに加えた。混合物を４０℃で１．５時間攪拌し、エクストラトリホスゲン（９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾過物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、所望の生成物１７を黄色油状物（８１０ｍｇ  収率：４３％）として得た。ＬＣＭＳ：（１０−８０、ＡＢ、１．５分）、ＲＴ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝１２１２．３［Ｍ＋１］+。
【０５０６】
（ｂ）ＨＯＡｃ及びＨ2Ｏ（３／１）（１２．０ｍＬ）の混合物をＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の化合物１７（８１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を２０℃で１８．０時間撹拌した。反応混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ＝８．０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合一した抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、所望の生成物１８を黄色固体（４１０ｍｇ、６２．３％）として得た。ＬＣＭＳ：（１０−８０、ＡＢ、１．５分）、ＲＴ＝０．８６７分、ｍ／ｚ＝９８３．２［Ｍ＋１］+。
【０５０７】
（ｃ）ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の化合物１８（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ（２２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２．０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約５７％の所望の生成物を示した。混合物を濾過し、濾過物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。それを、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物１９を黄色固体（７０ｍｇ、５４％）として得た。ＬＣＭＳ：（１０−８０、ＡＢ、１．５分）、ＲＴ＝０．８１１分、ｍ／ｚ＝１００２．２［Ｍ＋２３］+。
【０５０８】
（ｄ）ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を、化合物１９（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に０℃で滴加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に０℃で加え、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１６：１）によって精製して、所望の生成物２０を白色固体（７０ｍｇ、収率：８０％）として得た。ＬＣＭＳ：（１０−８０、ＡＢ、１．５分）、ＲＴ＝０．７１５分、ｍ／ｚ＝８６１．２［Ｍ＋１］＋；1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）  δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５−８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．５４（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１（ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１−５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４−５．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３−４．０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．９８−３．８５ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１０−２．６４ （ｍ， ７ Ｈ）， １．８５−１．８４ （ｍ， ６Ｈ）。
【０５０９】
実施例４
【化５５】
2017533887.tif 000058
（ａ）トリホスゲン（７２．２９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２１（１５０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及びピリジン（４５．７６ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で４０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を次のステップで直接使用した。
【０５１０】
（ｂ）ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２２（１６８ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４（４００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（４３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で滴加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）により精製して、所望の生成物２３（１６０ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（５−９５、ＡＢ、１．５分）、１．１９９分、ｍ／ｚ＝１２２５．４（Ｍ＋１）。
【０５１１】
（ｃ）ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物２３（１６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＡｃ（５ｍＬ）を２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して純粋な所望の生成物２４（１１０ｍｇ、８５％）を黄色泡状物として得た。
【０５１２】
（ｄ）ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２４（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ（１８７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、それをＮａＨＣＯ3／Ｎａ2ＳＯ3飽和水溶液（５ｍＬ／５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をＮａＨＣＯ3／Ｎａ2ＳＯ3溶液（５ｍＬ／５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、所望の生成物２５（６５ｍｇ、５９％）を黄色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ：（５−９５、ＡＢ、１．５分）、０．７７２分、ｍ／ｚ＝１０１５．４（Ｍ＋２３）。
【０５１３】
（ｅ）低温ＴＦＡ（１０ｍＬ）を化合物２５（６５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、それを低温ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）に０℃で滴加し、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合一した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、純粋な所望の生成物２６（３２ｍｇ、５５．８８％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：（５−９５、ＡＢ、１．５分）、０．８７７分、ｍ／ｚ＝８７５．４（Ｍ＋１）；1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９−５．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０−４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５−３．９０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０−２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５−１．２１ （ｍ， ３Ｈ）。
【０５１４】
コンジュゲーションのためのシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））の還元／酸化
完全長の、ＣＨＯ細胞中で発現したシステイン操作モノクローナル抗体（システイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））−Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．，２００８ｂ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２；Ｄｏｒｎａｎ  ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｂｌｏｏｄ  １１４（１３）：２７２１−２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，３０（２）：１８４−１９１；Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｊｏｕｒ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３３２：４１−５２）を、約２０〜４０倍過剰のＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩またはＤＴＴ（ジチオトレイトール）で、２ｍＭ  ＥＤＴＡ含む５０ｍＭトリスｐＨ７．５中で、３時間３７℃でまたは一晩室温で還元した。（Ｇｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ  ２７３：７３−８０；Ｓｏｌｔｅｃ  Ｖｅｎｔｕｒｅｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）。還元したシステイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））を希釈し、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５にて、ＨｉＴｒａｐ  Ｓ（登録商標）カラムに充填し、０．３Ｍ塩化ナトリウムを含有するＰＢＳで溶出した。あるいは、抗体を１／２０の容量の１０％酢酸を加えることにより酸性化し、１０ｍＭコハク酸塩ｐＨ５で希釈し、カラムに充填し、次いで、１０カラム容量のコハク酸塩緩衝液で洗浄した。カラムを５０ｍＭトリスｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡで溶出した。
【０５１５】
溶出した還元システイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標））を１５倍モル過剰のＤＨＡＡ（デヒドロアスコルビン酸）または２００ｎＭ硫酸銅水溶液（ＣｕＳＯ4）で処理した。鎖間ジスルフィド結合の酸化を約３時間またはそれ以上で完了させた。周囲空気による酸化も有効であった。再酸化した抗体を２０ｍＭナトリウムコハク酸塩ｐＨ５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡへと透析して、−２０℃で凍結保存した。
【０５１６】
抗体−薬物コンジュゲートを調製するための化合物とシステイン操作抗体のコンジュゲーション
脱ブロックし、再酸化したチオ抗体（システイン操作抗体変異体（ＴＨＩＯＭＡＢ（商標）））を、６〜８倍モル過剰の上記の化合物（２０ｍＭの濃度のＤＭＳＯ原液から）と、５０ｍＭトリス、ｐＨ８中で、反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析により反応が完了したと決定されるまで（１６〜２４時間）反応させた。
【０５１７】
粗抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を、次いで、２０ｍＭナトリウムコハク酸塩、ｐＨ５で希釈してから陽イオン交換カラムに適用した。カラムを少なくとも１０カラム容量の２０ｍＭナトリウムコハク酸塩、ｐＨ５で洗浄し、抗体をＰＢＳで溶出した。抗体薬物コンジュゲートを、２４０ｍＭスクロースを含む２０ｍＭ  Ｈｉｓ／酢酸塩、ｐＨ５へと、ゲルろ過カラムを使用して製剤化した。抗体−薬物コンジュゲートを、タンパク質濃度を決定するためのＵＶ分光法、凝集分析のための分析ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）、及びリシンＣエンドペプチダーゼでの処理前後のＬＣ−ＭＳによって特徴付けた。
【０５１８】
サイズ排除クロマトグラフィーを、Ｓｈｏｄｅｘ  ＫＷ８０２．５カラムを使用して０．２５ｍＭ塩化カリウム及び１５％ＩＰＡを伴う０．２Ｍリン酸カリウムｐＨ６．２中、０．７５ｍｌ／分の流速で行った。コンジュゲートの凝集状態を２８０ｎｍでの溶出ピーク面積吸光度の積分によって決定した。
【０５１９】
ＬＣ−ＭＳ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＱＴＯＦ  ６５２０  ＥＳＩ装置を使用して行った。一例として、この化学作用を使用して生成された抗体−薬物コンジュゲートを、１：５００ｗ／ｗエンドプロテイナーゼＬｙｓＣ（Ｐｒｏｍｅｇａ）でトリス、ｐＨ７．５中で、３０分間３７℃で処理した。結果得られた切断断片を８０℃に加熱した１０００Ａ、８ｕｍ  ＰＬＲＰ−Ｓカラムへと充填し、５分で３０％Ｂから４０％Ｂの勾配で溶出した。移動相Ａは、０．０５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏであり、移動相Ｂは、０．０４％ＴＦＡを含むアセトニトリルであった。流速は、０．５ｍｌ／分であった。タンパク質溶出を２８０ｎｍでのＵＶ吸光度検出で観察してからエレクトロスプレーイオン化及びＭＳ分析を行った。未コンジュゲートＦｃ断片、残留未コンジュゲートＦａｂ及び薬物結合Ｆａｂのクロマトグラフ分離が通常達成された。得られたｍ／ｚスペクトルをＭａｓｓ  Ｈｕｎｔｅｒ（商標）ソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して畳み込みを解いて、抗体断片の質量を算出した。
【０５２０】
【表２−１】
2017533887.tif 000059
【０５２１】
【表２−２】
2017533887.tif 000060
【０５２２】
以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８（２２）：９２８０−９２９０においても記載されている。
【０５２３】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
ＡＤＣの有効性を、細胞増殖アッセイによって、以下のプロトコルを用いて測定した（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．技術告示ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：５４８５−５４８８）。すべての細胞系統は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関より入手した：
１．約１０4個の細胞（例えば、ＫＰＬ−４、ヒト乳癌細胞系統、Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｂｒｉｔ．Ｊｏｕｒ．Ｃａｎｃｅｒ７９（５−６）：７０７−７１７）、ＳＫＢＲ−３、またはＭＣＦ７）を培地中に含有する細胞培養物の１００μｌの一定分量を、９６ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに静置した。
２．対照ウェルを、培地を含有して細胞を含まないように調製した。
３．ＡＤＣを、実験ウェルに加え、３〜５日間インキュベートした。
４．プレートをおおよそ３０分間室温に平衡化した。
５．各ウェル中に存在する細胞培養培地の容量に等しい容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えた。
６．オービタルシェーカー上で内容物を２分間混合して、細胞溶解を誘導した。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフに報告した。
【０５２４】
ある特定の細胞を、１０００〜２０００／ウェルまたは２０００〜３０００／ウェルで、９６ウェルプレート中に、５０ｕＬ／ウェルで播種する。１日または２日後、ＡＤＣを５０μＬ容量で加えて、９０００、３０００、１０００、３３３、１１１、３７、１２．４、４．１、または１．４ｎｇ／ｍＬの最終濃度とし、「ＡＤＣ無し」対照ウェルは培地のみを受ける。条件は２重または３重とする。３〜５日後、１００μＬ／ウェルのＣｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ  ＩＩを加え（ルシフェラーゼをベースとするアッセイ；増殖をＡＴＰレベルにより測定）、細胞数を、ルミノメーターを使用して決定する。データを、標準偏差エラーバーを伴って、複製物の各セットについての発光の平均でプロットする。プロトコルは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ発光細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を改変したものである：
１．１０００細胞／ウェルを５０μＬ／ウェルのＦＢＳ／グルタミン培地に播く。細胞を一晩付着させる。
２．ＡＤＣを、培地中で１：３に連続的に希釈し、作業濃度１８μｇ／ｍｌで開始する（これは、９μｇ／ｍｌの最終濃度をもたらす）。５０μＬの希釈したＡＤＣを５０μＬの細胞を加え、培地はすでにウェル中にある。
３．７２〜９６時間インキュベートする（標準は７２時間だが、０ｕｇ／ｍＬ濃度を見て、細胞が８５〜９５％コンフルエントであるときにアッセイを停止する）。
４．１００μＬ／ウェルのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を加え、３分間振とうし、ルミノメーターで読み取る。
【０５２５】
結果
抗体−薬物コンジュゲート、チオＨｕ抗Ｈｅｒ２  ７Ｃ２  ＨＣ  Ａ１１８Ｃ−８（１０１）、チオＨｕ抗ＣＤ３３  １５Ｇ１５．３  ＨＣ  Ａ１１８Ｃ−８（１０３）、チオＨｕ抗Ｈｅｒ２  ７Ｃ２  ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ−１５（１０５）、チオＨｕ抗ＣＤ３３  １５Ｇ１５．３ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ−１５（１０６）を、ＳＫ−ＢＲ−３（Ｌｅｖｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７（１５）：３０７１−３０７８）細胞に対して試験して、５日間の試験でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存度を測定した。ＳＫ−ＢＲ−３細胞は、ＨＥＲ２＋発現性である。１０１及び１０５は両方とも、これらの細胞に対して活性であり、一方で１０３及び１０６は両方とも、有効に不活性であった。
【表３】
2017533887.tif 000061
【０５２６】
同じ４つのコンジュゲートを、ＥＯＬ１及びＨＬ−６０  Ｌｅｖｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７（１５）：３０７１−３０７８）細胞に対して試験して、５日間の試験でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存度を測定した。ＥＯＬ１及びＨＬ−６０細胞は、ＣＤ３３発現性である。１０３及び１０６は両方とも、これらの細胞に対して活性であり、一方で１０１及び１０５は両方とも有効に不活性であった。
【表４】
2017533887.tif 000062
【０５２７】
併用では、これらは、コンジュゲート１０１、１０３、１０５及び１０６が標的細胞死滅を呈する結果をもたらした。
【０５２８】
抗体−薬物コンジュゲートチオＨｕ抗Ｈｅｒ２  ７Ｃ２  ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ−１５（１０５）、チオＨｕ抗Ｈｅｒ２  ７Ｃ２  ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ−１５（１１７）、チオ抗Ｈｅｒ２  ７Ｃ２  ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ−２０（１２７）、及びチオ抗Ｈｅｒ２  ７Ｃ２  ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ−２６（１２８）も、ＳＫ−ＢＲ−３（Ｌｅｖｅｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７（１５）：３０７１−３０７８）細胞に対して試験して、５日間の試験でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞生存度を測定した。ＳＫ−ＢＲ−３細胞は、ＨＥＲ２＋発現性である。
【表５】
2017533887.tif 000063
【０５２９】
遺伝子導入外移片マウスにおける腫瘍増殖阻害、ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
本発明のコンジュゲートは、適切なｉｎ  ｖｉｖｏモデルで検査され、活性であると示された。適切なｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８（２２）：９２８０−９２９０に記載されている。
【０５３０】
略語
Ａｃ  アセチル
Ａｃｍ  アセトアミドメチル
Ａｌｌｏｃ  アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ  ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｚｌ  ベンジル、ただしＢｚｌ−ＯＭｅはメトキシベンジルであり、Ｂｚｌ−Ｍｅはメチルベンゼンである
ＣｂｚまたはＺ  ベンジルオキシ−カルボニル、ただし、Ｚ−Ｃｌ及びＺ−Ｂｒは、それぞれ、クロロ−及びブロモベンジルオキシカルボニルである
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｎｐ  ジニトロフェニル
ＤＴＴ  ジチオスレイトール
Ｆｍｏｃ  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ｉｍｐ  Ｎ−１０イミン保護基：３−（２−メトキシエトキシ）プロパノエート−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ
ＭＣ−ＯＳｕ  マレイミドカプロイル−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド
Ｍｏｃ  メトキシカルボニル
ＭＰ  マレイミドプロパンアミド
Ｍｔｒ  ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル
ＰＡＢ  パラ−アミノベンジルオキシカルボニル
ＰＥＧ  エチレンオキシ
ＰＮＺ  ｐ−ニトロベンジルカルバメート
Ｐｓｅｃ  ２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｔｅｏｃ  ２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
Ｔｏｓ  トシル
Ｔｒｏｃ  ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロリド
Ｔｒｔ  トリチル
Ｘａｎ  キサンチル
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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