(57)【要約】  （Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規な結晶型が開示されている。
2017533911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、１２．７°±０．１°、１８．７°±０．１°、１９．２°±０．１°、２０．２°±０．１°、及び２１．２°±０．１°に特異的なピークを示す、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項２】
反射角２θとして、さらに６．４°±０．１°、８．３°±０．１°、１０．７°±０．１°、１５．５°±０．１°、１５．９°±０．１°、１７．５°±０．１°、２０．４°±０．１°、２３．９°±０．１°、２４．４°±０．１°、２５．４°±０．１°、２５．９°±０．１°、２７．０°±０．１°、２７．７°±０．１°、及び２９．８°±０．１°に特異的なピークを示す、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２に描写されている、請求項２に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、約１３９±０．１℃に吸熱ピークを有する、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項５】
３％ＲＨで０％（ｗｔ％）、９５％で約２１％（ｗｔ％）の含水率を有する、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、８．５°±０．１°、９．５°±０．１°、１７．６°±０．１°、２１．４°±０．１°、及び２２．３°±０．１°に特異的なピークを示す、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【請求項７】
反射角２θとして、さらに５．４°±０．１°、９．６°±０．１°、１５．７°±０．１°、１７．１°±０．１°、２１．５°±０．１°、２１．６°±０．１°、２３．３°±０．１°、２４．６°±０．１°、及び２５．５°±０．１°に特異的なピークを示す、請求項６に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【請求項８】
前記粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図３に描写されている、請求項７に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【請求項９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、約１３２±０．１℃に吸熱ピークを有する、請求項６に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【請求項１０】
３％ＲＨで０％（ｗｔ％）、９５％で約２３％（ｗｔ％）の含水率を有する、請求項６に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【請求項１１】
前記（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩を最少量の溶媒に溶解して溶液を形成する工程と、
前記溶液を冷却する工程と、
前記溶液から（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶の沈殿物の量を回収する工程とを含み、
収集された前記沈殿物が、粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、８．５°±０．１°、９．５°±０．１°、１７．６°±０．１°、２１．４°±０．１°、及び２２．３°±０．１°に特異的なピークを示すか、又は１２．７°±０．１°、１８．７°±０．１°、１９．２°±０．１°、２０．２°±０．１°、及び２１．２°±０．１°に特異的なピークを示す（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶である、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶の製造方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、酢酸エチル、１，４−ジオキサン／ヘプタン（１：１体積比）、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸、メタノール、およびエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒を約５３〜６０℃に加熱する工程をさらに含み、前記溶媒は酢酸エチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、さらに６．４°±０．１°、８．３°±０．１°、１０．７°±０．１°、１５．５°±０．１°、１５．９°±０．１°、１７．５°±０．１°、２０．４°±０．１°、２３．９°±０．１°、２４．４°±０．１°、２５．４°±０．１°、２５．９°±０．１°、２７．０°±０．１°、２７．７°±０．１°、及び２９．８°±０．１°に特異的なピークを示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２に描写されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、前記（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶が、約１３９±０．１℃に吸熱ピークを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒を約７０℃に加熱する工程をさらに含み、前記溶媒がトルエンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、さらに５．４°±０．１°、９．６°±０．１°、１５．７°±０．１°、１７．１°±０．１°、２１．５°±０．１°、２１．６°±０．１°、２３．３°±０．１°、２４．６°±０．１°、及び２５．５°±０．１°に特異的なピークを示す、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図３に描写されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、前記（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶が、約１３２±０．１℃に吸熱ピークを有する、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規な結晶型に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベラパミル塩酸塩（例えば、２−（３、４−ジメトキシフェニル）−５−［２−（３、４−ジメトキシフェニル）エチル−メチルアミノ］−２−プロパン−２−イルペンタンニトリル）は、種々の薬学的適応を有する公知の薬物である。伝統的に、それは高血圧のような冠状動脈疾患を治療するために使用される。この化合物は立体中心を有し、それゆえ、そのエナンチオマーに分離することができる。カルシウムチャネルアンタゴニスト活性の大部分は、（Ｓ）−エナンチオマーが有することが知られている。一方、（Ｒ）−エナンチオマーは、ソマトスタチン受容体２に対するアゴニスト活性を有すること、並びにオレキシン受容体１及び２、ドーパミンＤ２Ｌ受容体、ナトリウム及びカルシウムチャネルに対してアンタゴニスト活性を有することが知られている。そのため、（Ｒ）−エナンチオマーは、被験者におけるこれらの受容体に関連する疾患又は状態を治療するための薬剤として有用である。したがって、単一の異性体生成物は、それらの受容体及び／又はイオンチャネルに関連する医学的状態に対して臨床的有用性を提供し得る。
【０００３】
また、医薬品として使用するための薬物の製造においては、結晶は取り扱いが容易であり、さらに溶解性、安定性、薬物動態などが改善された特性が改善された結晶が得られやすいため、結晶型の薬物を調製することが好ましい。
【発明の概要】
【０００４】
以下は、読者に基本的な理解を提供するために本開示の簡略化された概要を提示する。この概要は、開示の広範な概要ではなく、本開示の重要な／決定的な要素を特定するものでも、本開示の範囲を描写するものでもない。その唯一の目的は、後に提示されるより詳細な説明の前置きとして、本明細書に開示されるいくつかの概念を簡略化した形で提示することである。
【０００５】
本発明の目的は、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規な結晶を提供することである。集中的な研究の後、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型及びＴ型の結晶が得られた。それぞれの結晶は改善された保存安定性、溶解性及び／又は純度を有し、湿式造粒のような典型的な薬学的処理条件下で処理することがより容易である。したがって本発明の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶は、薬物又は医薬組成物の活性化合物として使用するのに好適である。
【０００６】
従って、本開示の第１の目的は、粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、１２．７°±０．１°、１８．７°±０．１°、１９．２°±０．１°、２０．２°±０．１°、及び２１．２°±０．１°に特異的なピークを示す（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶を提供することである。さらなる実施例によれば、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、反射角２θとして、さらに６．４°±０．１°、８．３°±０．１°、１０．７°±０．１°、１５．５°±０．１°、１５．９°±０．１°、１７．５°±０．１°、２０．４°±０．１°、２３．９°±０．１°、２４．４°±０．１°、２５．４°±０．１°、２５．９°±０．１°、２７．０°±０．１°、２７．７°±０．１°、及び２９．８°±０．１°に特異的なピークを示す。具体的には、図２に示すような粉末Ｘ線回折パターンが得られる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されるＥ型結晶は、約１３９±０．１℃に吸熱ピークを示す。また、３％相対湿度（ＲＨ）で約０％（ｗｔ％）、９５％ＲＨで約２１％（ｗｔ％）の含水率を有する。
【０００７】
本開示の第２の態様は、粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、８．５°±０．１°、９．５°±０．１°、１７．６°±０．１°、２１．４°±０．１°、及び２２．３°±０．１°に特異的なピークを示す（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶を提供する。さらなる実施例によれば、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、反射角２θとして、さらに５．４°±０．１°、９．６°±０．１°、１５．７°±０．１°、２１．５°±０．１°、２１．６°±０．１°、２３．３°±０．１°、２４．６°±０．１°及び２５．５°±０．１°に特異的なピークを示す。具体的には、図３に示すような粉末Ｘ線回折パターンが得られる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されるＴ型結晶は、約１３２±０．１℃に吸熱ピークを示す。また、３％相対湿度（ＲＨ）で約０％（ｗｔ％）、９５％ＲＨで約２３％（ｗｔ％）の含水率を有する。  
【０００８】
好ましくは、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のそれぞれの結晶は実質的に不純物を含まず、個々の不純物のレベルは１．０％未満、より好ましくは０．５％未満、最も好ましくは０．１％未満である。したがって、（Ｒ）−（＋）塩酸ベラパミルのＥ型結晶又はＴ型結晶は、医薬品を製造するための薬物としての使用に適している。この医薬品は、被験者におけるオレキシン受容体１、オレキシン受容体２、ソマトスタチン受容体２、ドーパミンＤ２Ｌ受容体、ナトリウムチャネル又はＬ型及びＮ型カルシウムチャネルに関連する疾患又は状態の治療に好適である。
【０００９】
本開示の第３の態様は、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩を最小量の溶媒に溶解させて溶液を作る工程と、溶液を冷却する工程と、溶液から（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶の沈殿物を収集する工程とを含み、収集された沈殿物が、粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、８．５°±０．１°、９．５°±０．１°、１７．６°±０．１°、２１．４°±０．１°、及び２２．３°±０．１°に特異的なピークを示すか、又は１２．７°±０．１°、１８．７°±０．１°、１９．２°±０．１°、２０．２°±０．１°、及び２１．２°±０．１°に特異的なピークを示す（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶である、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶の製造方法を提供する。
【００１０】
本開示の実施形態によれば、溶解工程は、約５３℃〜７０℃の高温で実施される。１つの実施例では、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩は約６０℃で溶解し、他の例では、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩は約７０℃で溶解する。
【００１１】
本開示のいくつかの実施形態によれば、冷却工程は、溶液をほぼ室温に冷却することによって実施される。他の実施形態では、冷却工程は、溶液を約４℃に冷却することによって実施される。
【００１２】
本開示の方法は、任意に、沈殿物を乾燥させる工程をさらに含んでもよい。
【００１３】
さらに任意に、本開示の方法は、溶媒を加熱する工程をさらに含んでもよい。
【００１４】
本開示の付加的な特徴及び利点の多くは、添付の図面に関連して説明される以下の詳細な説明を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本説明は、添付の図面に照らして読まれた以下の詳細な説明からよりよく理解されるであろう。
【図１】図１は、本開示の一実施形態による市販の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の粉末Ｘ線回折測定の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、本開示の一実施形態による、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、本開示の一実施形態による、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、本開示の一実施形態による（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶の吸湿及び脱水を示すグラフである。
【図５】図５は、本開示の一実施形態による（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶の吸湿及び脱水を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
添付の図面に関連して以下に提供される詳細な説明は、本実施例の説明として意図されており、本実施例が構築又は利用され得る唯一の形態を表すことを意図するものではない。この説明は、この実施例の機能と、この実施例を構成し動作させるための一連のステップを示す。しかし、同じ又は同等の機能及び順序は、異なる実施例によって達成されてもよい。
【００１７】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１８】
本明細書で使用する「約」という語の範囲は、通常、ある値又は範囲の１０％、５％、１％又は０．５％程度の範囲を意味する。あるいは、「約」は、当業者によって考慮される場合、平均的に許容可能な標準誤差内にあることを意味する。したがって、操作例／実施例以外で、又は特に明記しない限り、材料の量、時間、温度、操作条件、量比、又は反射角に関する数値範囲、量、値及び割合のすべては、「約」という語によってすべての例で修正して理解されなければならない。本開示及び添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、必要に応じて変化し得る近似値であることが理解されるべきである。少なくとも、各数値パラメータは、報告された有効数字の数及び通常の丸め技法を適用する観点から、解釈されるべきである。
【００１９】
本開示は、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶を結晶化プロセスによって得ることを目的とし、該結晶化プロセスは、概して、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩を溶媒中に飽和するまで溶解させる工程、および飽和溶液を冷却して所望の結晶を飽和溶液から沈殿させる工程を含む。そして、得られた結晶はＸ線回折結晶解析に付される。
【００２０】
従って、本開示の結晶は、それぞれ特異的な粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）を生じ、各結晶は特定の値の２θを有する。
【００２１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、Ｉｍａｘは、結晶の粉末試料において測定された粉末Ｘ線回折チャートにおける最も強いピークを示し、一方、Ｉは各ピークの強度を示す。粉末Ｘ線回折パターンの２θの値は、試料の状態及び測定条件によって約０．１〜０．５°変化し得る。粉末Ｘ線回折パターンのデータ特性であるため、通常のパターンは結晶型を同定するために重要である。さらに、相対強度は、結晶の成長方向、粒子の大きさ及び／又は測定条件によってわずかに変化し得るので、ＸＲＤパターンにおける相対強度の値は厳密に解釈されるべきではない。
【００２２】
本開示の主な目的は、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規な結晶型を提供することである。
【００２３】
（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規な結晶型を調製するために、飽和溶液が得られるまで、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩を適当な溶媒に溶解する。飽和溶液を冷却してそこから新規な結晶を形成する。
【００２４】
本開示の実施形態によれば、少なくとも２４種類の溶媒が試験されており、その中で、３種類の溶媒のみが、本開示の実施例に記載の溶解性基準を満たし、それにより、２つの新規な（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の結晶型が調製された。
【００２５】
（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規な結晶型を調製するのに好適な溶媒の例は、酢酸エチル、トルエン、又は１，４−ジオキサンとヘプタンとの１：１の混合溶媒であることができる。
【００２６】
一実施形態によれば、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規な結晶は、飽和酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液から調製される。飽和ＥｔＯＡｃ溶液から結晶化した（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩は、「Ｅ型結晶」と呼ばれ、反射角２θとして、１２．７°±０．１°、１８．７°±０．１°、１９．２°±０．１°、２０．２°±０．１°、及び２１．２°±０．１°に特異的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを生じる。更なる例によれば、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、反射角２θとして、さらに６．４°±０．１°、８．３°±０．１°、１０．７°±０．１°、１５．５°±０．１°、１５．９°±０．１°、１７．５°±０．１°、２０．４°±０．１°、２３．９°±０．１°、２４．４°±０．１°、２５．４°±０．１°、２５．９°±０．１°、２７．７°±０．１°、２７．０°±０．１°、及び２９．８°±０．１°に特異的なピークをさらに示す。具体的には、図２に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを生じる。熱分析は、約１３９±０．１℃からの吸熱温度で相変化が起こったことを示している。吸湿分析は、Ｅ型結晶がベラパミル塩酸塩の非結晶型の約３０％と比較して、約９５％ＲＨにおいて２１％の水分を吸収することを示している。
【００２７】
別の好ましい実施形態によれば、ある（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規な結晶は、飽和トルエン溶液から調製される。飽和したトルエン溶液から結晶化された（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩は「Ｔ型結晶」と呼ばれ、反射角２θとして、８．５°±０．１°、９．５°±０．１°、１７．６°±０．１°、２１．４°±０．１°、及び２２．３°±０．１°に特異的なピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを示す。さらなる実施例によれば、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、反射角２θとして、さらに５．４°±０．１°、９．６°±０．１°、１５．７°±０．１°、１７．１°±０．１°、２１．５°±０．１°、２１．６°±０．１°、２３．３°±０．１°、２４．６°±０．１°及び２５．５°±０．１°に特異的なピークを示す。具体的には、図３に示すような粉末Ｘ線回折パターンが得られる。熱分析は、約１３２±０．１℃付近の吸熱温度で相変化が生じたことを示す。吸湿分析は、Ｔ型結晶が、ベラパミル塩酸塩の非結晶型の約３０％と比較して、約９５％ＲＨで約２３％の水分を吸収することを示している。
【００２８】
（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型又はＴ型結晶の不純物は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって確認される。本開示の実施形態によれば、本開示の結晶の不純物レベルは、各冷却及び結晶化工程後に低減される。好ましくは、結晶の個々の不純物レベルは１．０％未満であり、より好ましくは０．５％未満、さらにより好ましくは０．１％未満である。本開示の文脈において、１．０％未満の不純物レベルを有する本開示の結晶は、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩化合物以外の成分が１．０％未満含まれ、０．５％未満の不純物レベルを有する本開示の結晶は、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩化合物以外の成分が０．５％未満含まれ、０．１％未満の不純物レベルを有する本開示の結晶は、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩化合物以外の成分が０．１％未満含まれることを意味する。
【００２９】
このようにして得られた結晶はいずれも医薬品の有効医薬成分として使用することができる。いずれの結晶も、単独で又は両方の型の混合物として使用することができる。
【００３０】
本開示において、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型又はＴ型の結晶の使用は、結晶を使用しない場合と比較して取扱い及び保存安定性の点で有利である。特に、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型又はＴ型の結晶は、その結晶型のため取り扱いが容易であり、精製及び乾燥効果が容易に発揮される。また、結晶は保存安定性が向上しており、医薬の活性医薬成分として有用である。
【００３１】
具体的には、本発明の新規な結晶は、オレキシン受容体１及び２、ソマトスタチン受容体２、ドーパミンＤ２Ｌ受容体、ナトリウムチャネル、又はＬ型及びＮ型カルシウムチャネルに関連する疾患又は状態を治療するための医薬品として有用である。
【００３２】
オレキシン受容体１及び２に関連する疾患又は状態の例としては、特に制限されないが、肥満、片頭痛、群発頭痛、ナルコレプシー、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、中毒、不安、癌、糖尿病、不眠症過敏性腸症候群、神経因性疼痛、疼痛、統合失調症、睡眠障害、及びトゥレット症候群が挙げられる。ソマトスタチン受容体２に関連する疾患又は状態の例としては、特に制限されないが、クラッシング症候群、ゴナドトロピン腫、ガストリノーマ、ゾリンジャーエリソン症候群、ＡＩＤＳ及び他の状態に関連する過分泌性下痢、過敏性腸症候群、膵炎、クローン病、全身性グレーブス病、多嚢胞性卵巣疾患、上部消化管出血、膵臓腹水、膵臓腹水、白血病、髄膜腫、癌悪液質、先端巨大症、胃腸管肥厚、胃腸管肥厚、症候群Ｘ、線維症、高脂血症、高アミロイド血症、高プロラクチン血症、プロラクチノーマ、群発性頭痛、うつ病、神経障害性疼痛及び疼痛が挙げられる。ドーパミンＤ２Ｌ受容体に関連する疾患又は状態の例としては、特に制限されないが、統合失調症、不安、うつ病、片頭痛、疼痛、パーキンソン病、中毒及びトゥレット症候群が挙げられる。ナトリウムチャネルに関連する疾患又は状態の例としては、特に制限されないが、心房細動、心室細動、長いＱＴ症候群及び高カリウム血症性周期性麻痺が挙げられる。Ｌ型及びＮ型カルシウムチャネルに関連する疾患又は状態の例としては、特に制限されないが、低カリウム血性周期性麻痺、エピソード性運動失調２型、及び家族性片麻痺が挙げられる。
【００３３】
したがって、本開示の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩又はその溶媒の各結晶は、薬学的に許容される担体と共に医薬組成物を構成することができ、様々な剤形で経口又は非経口で被験者に投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内、経鼻及び点滴による投与が含まれる。
【００３４】
経口投与のための医薬組成物の剤形には、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤又はカプセル剤が含まれる。錠剤、丸剤、顆粒剤又は散剤の製造方法としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤などの医薬的に許容される担体を用いて従来公知の方法により形成することができる。溶液、懸濁液又はシロップの形態は、グリセロールエステル、アルコール、水又は植物油などを用いた従来の技術によって製造することができる。カプセルの形態は、ゼラチン製のカプセルに上記のように調製した顆粒、粉末又は溶液を充填することによって製造することができる。非経口投与のための薬剤の中で、静脈内、皮下又は筋肉内投与の場合、注射剤として投与することができる。注射剤は、本開示の結晶を生理食塩水のような水溶性溶液、又はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又は植物油（例えば、ゴマ油）などの有機エステルからなる水不溶性溶液に溶解することによって調製することができる。経皮投与の場合、例えば、軟膏又はクリーム剤などの剤形を使用することができる。軟膏は、本開示の結晶を油脂等と混合することにより製造することができる。本開示の結晶を乳化剤と混合することによってクリームを製造することができる。直腸投与の場合、ゼラチン軟カプセルを使用する坐剤の形態であってもよい。経皮投与の場合、液体又は粉末製剤の形態であってもよい。液体製剤では、水、塩溶液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液などをベースとして用いることができる。界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、防腐剤又は粘着付与剤を含んでいてもよい。粉末製剤では、水溶性ポリアクリレート、セルロース低級アルキルエステル、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミラーゼ等の吸水性材料や、セルロース、デンプン、ガム、植物油等の非吸水性材料又は架橋ポリマーを含む。さらに、酸化防止剤、着色剤、防腐剤を粉末製剤に添加してもよい。液体又は粉末製剤は、スプレー装置を用いて投与することができる。鼻又は口を通しての吸入の場合、本開示の結晶及び一般にこの目的のために受け入れられる薬学的賦形剤を含む溶液又は懸濁液は、吸入エアロゾルスプレーによって吸入される。あるいは、粉末の形態の本開示の結晶は、粉末と肺との直接接触を可能にする吸入器を介して投与されてもよい。これらの製剤には、必要に応じて、等張剤、防腐剤、分散剤、安定化剤などの医薬上許容される担体を添加することができる。また、必要に応じて、これらの製剤をろ過により滅菌してもよいし、熱又は放射線による処理によって滅菌してもよい。
【００３５】
本開示の結晶の有効量を含む医薬組成物又は医薬品は、パジェット病、アルツハイマー病、うつ病、中毒、不安、癌、糖尿病、不眠症、過敏性腸症候群、神経因性疼痛、疼痛、統合失調症、睡眠障害、トゥレット症候群潰瘍性大腸炎、クローン病、ゴナドトロピン腫、ガストリノーマ、ゾリンジャーエリソン症候群、ＡＩＤＳ及び他の状態に関連する過分泌性下痢、膵炎、クローン病、全身性硬化症、乾癬、パニック発作、強直性嫌気性腸炎、小腸閉塞、胃食道逆流、十二指腸胃逆流、疾患、多嚢胞性卵巣疾患、上部胃腸出血、膵臓偽嚢胞、症候群Ｘ、線維症、高脂血症、高アミロイド血症、高プロラクチン血症、プロラクチノーマ、群発性頭痛、うつ病、不安、中毒、心房性動脈硬化症などの慢性疾患の治療に有用である。低ＱＴ症候群、高カリウム血症性周期性麻痺、低カリウム血行性麻痺、エピソーム性運動失調２型、及び家族性片麻痺のようなオレキシン受容体１及び２、ソマトスタチン受容体２、ドーパミンＤ２Ｌ受容体、ナトリウムチャネル、並びにＬ型及びＮ型カルシウムチャネルに関連する疾患又は状態を治療するのに適している。
【００３６】
上記の状態のいずれかを治療するのに適した本開示の結晶の有効量は、投与経路、又は治療を受ける対象の状態、年齢、性別、又は体重によって変化する。一般に、本開示の結晶は、少なくとも週に１回、例えば１週間に１，２又は３回、被験者に投与される。経口投与の場合、有効量は約１０〜２０００ｍｇ／週、好ましくは約２０〜１，８００ｍｇ／週であり、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、直腸内、又は吸入の場合、約１〜１０００ｍｇ／週、好ましくは約５〜５００ｍｇ／週である。
【実施例】
【００３７】
本開示を、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明する。しかしながら、本開示は特定の実施例に限定されないことを理解すべきである。
【００３８】
［材料と手順］
【００３９】
＜材料＞
（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩（生泰合成工業股▲ふん▼有限公司製）
【００４０】
＜結晶化＞
結晶化は、高温の飽和溶液から緩やかに及び／又は急速に冷却することによって行った。概して、約３０ｍｇの（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩を、以下の表１に列挙された溶媒、及び他にＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸などに、５３〜７０℃ですべての粉末が完全に溶解するための最小量の溶媒に溶解させた。温度は溶媒の選択によって変化する。ＥｔＯＡｃを使用する場合、約３０ｍｇの（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩粉末を５３〜６０℃でＥｔＯＡｃの可能な最少量に溶解した。１，４−ジオキサン／ヘプタン（１：１）の混合物を使用した場合、同様の粉末を６０℃で溶解し、一方、トルエンを使用した場合、粉末を少なくとも少量のトルエンに溶解し、粉末が完全に溶解するまで約７０℃に加熱した。次いで、溶液を２つの異なるバイアルに入れ、それぞれ急速冷却及び低速冷却に付した。ゆっくり冷却するために、バイアルを室温（約２５℃）まで冷却したままにした。速やかに冷却するために、バイアルを直ちに氷浴に入れて約４℃に冷却した。速い冷却又は遅い冷却のいずれの溶液も、３日以内放置した。
【００４１】
＜熱分析＞
この結晶は、窒素雰囲気下で１０℃／分の勾配で３０℃〜３００℃の範囲で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を行い、吸熱ピークの有無を観察した。
【００４２】
同様に、結晶はまた、窒素雰囲気下で１０℃／分の勾配で３０℃〜３５０℃の範囲にわたる熱重量分析（ＴＧＡ）分析を受けた。その結果、結晶の減量、分解、相転移を観察した。
【００４３】
結晶の融点は、キャピラリー法（例えば、トーマスフーバー又はメルテンプの装置）を用いて測定した。概して、いくつかの結晶を、長さ約１０−１５ｃｍ、内径約１ｍｍの薄壁の毛細管に入れ、一端を閉じた。試料を含む毛細管及び温度計を次にゆっくりと均一に加熱するように懸濁させた。試料が融解する温度範囲を融点とした。
【００４４】
＜Ｘ線粉末回析法＞
Ｘ線回折パターンは、Ｄ２  ｐｈａｓｅｒ  Ｘ線回折計システム（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｇｍｂｈ製）で得られた。試料をＣｕ  Ｋα線（１．５４０５６Å）を用いて３０ｋＶ及び１０ｍＡのスピンステージで５θ／分のステップサイズで５〜５０°（２θ）の連続モードで走査した。入射ビーム経路には、１ｍｍの発散スリットと１ｍｍの空気散乱スクリーンが装備されていた。回折されたビームはＮｉフィルターを備えていた。検出はＬｙｎｘｅｙｅ（２．５）検出器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ製）を用いて行った。
【００４５】
＜吸湿性＞
吸湿性は、ＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ製）で実施された動的蒸気吸着（ＤＶＳ）によって決定された。ＤＶＳは、溶媒（例えば、水又は有機溶媒）が吸収される速度及び量を測定する技術である。測定は、１つの工程は５％ＲＨ毎に行い、２５℃で０％〜９５％ＲＨの間で行われた。各工程は、５分間測定して、ｄｍ／ｄｔの増加が０．００２％／分であるか、又は１２０分間経過した場合に平衡になったと判断した。全ての試料は、１２０分間の最大設定点に達する前に各工程で平衡に達した。
【００４６】
＜保存安定性＞
結晶を、（ａ）４０℃／  ７５％ＲＨのオープンバイアル、（ｂ）５０℃、気密容器、（ｃ）４，５００ルクスの環境下に、それぞれ１日、７日及び２１日置かれた後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行い、不純物レベルを測定した。
【００４７】
（実施例１）：（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新規結晶型の調製
この実施例では、市販の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩を多形スクリーニングに供し、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新しい結晶型を同定した。
１．１  多形スクリーニング
【００４８】
市販の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩を表１に示すように種々のタイプの溶媒に溶解し、溶解性を目視で評価した。
【００４９】
【表１】
2017533911.tif 000003
【００５０】
試された２４種類の溶媒における（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の溶解性は、溶媒により、「完全に溶解」、「溶解」、「わずかに溶解」、「不溶」のように異なっている。（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩は、特に、水、アセトン、ＤＭＳＯ、ＭＥＫ、ＡＣＮ、ｎ−プロパノール、１，４−ジオキサン、エチレングリコール、Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ（１：１）、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１）、Ｈ２Ｏ／アセトン（１：１）、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１：１）、ＥｔＯＨ／ヘプタン（１：１）、及びトルエン／ＭｅｔＯＨ（１：１）に完全に溶解し、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ／ＭＥＫ（１：１）、及び１−ブタノールに溶解し、ＥｔＯＡｃ、トルエン、１，４−ジオキサン／ヘプタン（１：１）にわずかに溶解し、ヘプタンに不溶であることが明らかになった。したがって、ＥｔＯＡｃ、トルエン、及び１，４−ジオキサン／ヘプタン（１：１）を、その後の結晶化のための溶媒として選択した。
【００５１】
１．２  Ｅ型結晶の製造
【００５２】
（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩をＥｔＯＡｃに溶解し、「材料及び方法」の項に記載の手順に従って結晶化させた。
【００５３】
結晶はＸ線回折（ＸＲＤ）及び熱分析を受け、「Ｅ型」と呼ばれた。
【００５４】
図２は、Ｅ型結晶のＸ線回折パターンを示す。反射角２θとして、およそ１２．７°±０．１°、１８．７°±０．１°、１９．２°±０．１°、２０．２°±０．１°、及び２１．２°±０．１°に主要な回折ピークが観察された。また、反射角２θとして、およそ６．４°±０．１°、８．３°±０．１°、１０．７°±０．１°、１５．５°±０．１°、１５．９°±０．１°、１７．５°±０．１°、２０．４°±０．１°、２３．９°±０．１°、２４．４°±０．１°、２５．４°±０．１°、２５．９°±０．１°、２７．０°±０．１°、２７．７°±０．１°、及び２９．８°±０．１°に微小な回折ピークが観測された。（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶のＸＲＤパターン（図２）は、対照（すなわち、市販の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩（図１））とは極めて異なるパターンを示した。
【００５５】
熱分析に関して、ＤＳＣ分析は、約１３９±０．１℃の吸熱温度で相変化が起こったことを示した（図４参照）。ＴＧＡ分析は、１５０℃前に約１．７０％の重量減少を示した。従って我々は、Ｅ型が（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新しい結晶型であると結論した。
【００５６】
１．３  Ｔ型結晶の調製
【００５７】
（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩トルエン
【００５８】
結晶は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）及び熱分析を受け、「Ｔ型」と呼ばれた。
【００５９】
図３は、Ｔ型結晶のＸ線回折パターンを示す。反射角２θとして、およそ８．５°±０．１°、９．５°±０．１°、１７．６°±０．１°、２１．４°±０．１°、及び２２．３°±０．１°に主要な回折ピークが観察された。また、反射角２θとして、およそ５．４°±０．１°、９．６°±０．１°、１５．７°±０．１°、１７．１°±０．１°、２１．５°±０．１°、２１．６°±０．１°、２３．３°±０．１°、２４．６°±０．１°及び２５．５°±０．１°に微小な回折ピークが観測された。（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶のＸＲＤパターン（図３）は、対照（すなわち、市販の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩（図１））とは極めて異なるパターンを示した。
【００６０】
熱分析に関して、ＤＳＣ分析は、約１３２  ＋  ０．１℃（図５参照）からの吸熱温度で相変化が起こったことを示した。ＴＧＡ分析は、１５０℃前に約３．６３％の重量減少を示した。従って、本発明者らは、Ｔ型も（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩の新しい結晶型であると結論した。
【００６１】
（実施例２）：１．２及び１．３の結晶の特性評価
【００６２】
２．１  吸湿性分析  
【００６３】
１．２のＥ型及び１．３のＴ型の結晶はそれぞれ、「材料及び方法」の項に記載の手順に従って吸湿性分析を行った。
【００６４】
結果は、Ｅ型及びＴ型の結晶がそれぞれ９５％ＲＨで約２１％及び２３％の水分を吸収ことを示した。
２．２  １．２及び１．３の結晶の保存安定性  
【００６５】
１．２のＥ型結晶及び１．３のＴ型結晶をそれぞれ容器に入れ、「材料及び方法」の項に記載の指定された条件で保存した後、ＨＰＬＣ分析に供して、不純物レベルを測定した結果を表２に示す。
【００６６】
【表２】
2017533911.tif 000004
【００６７】
その結果、Ｅ型結晶、Ｔ型結晶ともに保存前の状態と比較して変化は見られなかった。試験した様々な貯蔵条件の中で、４０℃、７５％ＲＨで３週間貯蔵する条件は、Ｅ型結晶及びＴ型結晶の両方が対照ベラパミル粉末よりも安定であった。
【００６８】
実施形態の上記説明は単なる例として与えられており、当業者によって様々な変更がなされ得ることが理解されるであろう。上記の明細書、例及びデータは、本開示の例示的な実施形態の構造及び使用の完全な説明を提供する。本開示の様々な実施形態は、特定の程度で、又は１つ又は複数の個別の実施形態を参照して上述されているが、当業者は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、開示された実施形態に多数の変更を行うことができる。
【図１】
2017533911.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年6月13日(2017.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、１２．７°±０．１°、１８．７°±０．１°、１９．２°±０．１°、２０．２°±０．１°、及び２１．２°±０．１°に特異的なピークを示す、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項２】
反射角２θとして、さらに６．４°±０．１°、８．３°±０．１°、１０．７°±０．１°、１５．５°±０．１°、１５．９°±０．１°、１７．５°±０．１°、２０．４°±０．１°、２３．９°±０．１°、２４．４°±０．１°、２５．４°±０．１°、２５．９°±０．１°、２７．０°±０．１°、２７．７°±０．１°、及び２９．８°±０．１°に特異的なピークを示す、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図２に描写されている、請求項２に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、約１３９±０．１℃に吸熱ピークを有する、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項５】
３％ＲＨで０％（ｗｔ％）、９５％で約２１％（ｗｔ％）の含水率を有する、請求項１に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＥ型結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折パターンが、反射角２θとして、８．５°±０．１°、９．５°±０．１°、１７．６°±０．１°、２１．４°±０．１°、及び２２．３°±０．１°に特異的なピークを示す、（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【請求項７】
反射角２θとして、さらに５．４°±０．１°、９．６°±０．１°、１５．７°±０．１°、１７．１°±０．１°、２１．５°±０．１°、２１．６°±０．１°、２３．３°±０．１°、２４．６°±０．１°、及び２５．５°±０．１°に特異的なピークを示す、請求項６に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【請求項８】
前記粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図３に描写されている、請求項７に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【請求項９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、約１３２±０．１℃に吸熱ピークを有する、請求項６に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【請求項１０】
３％ＲＨで０％（ｗｔ％）、９５％で約２３％（ｗｔ％）の含水率を有する、請求項６に記載の（Ｒ）−（＋）ベラパミル塩酸塩のＴ型結晶。
【国際調査報告】
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