(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換ベンゾチアジアゾールアミン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2017517516.tif 000231
（式中、
R1は水素原子もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−、−N（R5a）R5b、−SR5aおよび−SF5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−および（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R2は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−およびハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR7基で置換されており；
R3は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
Xは結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR5a）−、−C（＝O）−、−N（R5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−、−N（R5a）−C（＝O）−N（R5b）−、−O−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）−R6、−C（＝O）−O−R6、−O−C（＝O）−R6、−N（R6a）−C（＝O）−R6b、−N（R6a）−C（＝O）−N（R6b）R6c、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6d、−C（＝O）−N（R6a）R6b、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（R6a）−S（＝O）−R6b、−S（＝O）−N（R6a）R6b、−N（R6a）−S（＝O）2−R6b、−S（＝O）2−N（R6a）R6b、−S（＝O）＝N（R6a）R6bまたは−N＝S（＝O）（R6a）R6bを表し；
R5a、R5bは同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は水素原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R6a、R6b、R6cは同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6b、
またはR6aおよびR6c、
またはR6bおよびR6cが一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1〜C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
R6dは（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−基を表し；
R7はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−を表し；
pは0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
R1が水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−および−S−（C1〜C3−アルキル）から選択される基を表す、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素原子またはハロゲン原子または−O−CH3基を表す、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R2が水素原子を表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R3がC1〜C6−アルキル−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Xが−C（＝O）−N（R5a）および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表す、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R3が基−C（＝O）−N（R5a）R5を表す、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表す、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R5a、R5bが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表し；
前記C1〜C3−アルキル基が場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR4基で置換されている、
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
N（R5a）R5が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1個または2個のR4基で置換されている、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R6a、R6b、R6cが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R6dが（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−基を表す、
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
pが0を表し；
qが0を表す、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］メタノン、
1−｛［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝ピペリジン−4−オン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）メタノン、
tert−ブチル｛2−［｛［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メチル−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
アゼチジン−1−イル［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
tert−ブチル｛2−［（｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート、
［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
1−（｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル、
（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン、
［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］メタノン、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
1−｛［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝アゼチジン−3−カルボニトリル、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−エチル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メトキシ−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−シアノエチル）−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−tert−ブチル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−イソプロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N，N−ビス［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3，3−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（チオモルホリン−4−イル）メタノン、
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）メタノン
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2，2−ジフルオロエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−イソプロピル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）メタノン、
1−（｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］メタノン、
1−（｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−エチル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メトキシ−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−シアノエチル）−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−tert−ブチル−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−イソプロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ビス［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（チオモルホリン−4−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）メタノン
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
1−（｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン、
（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン、
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7S）−N−エチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−メトキシ−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−シアノエチル）−N−エチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−tert−ブチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−イソプロピル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N，N−ビス［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（3，3−ジメチルピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノンおよび
（1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（II）：
【化２】
2017517516.tif 000232
（式中、R2およびR3は請求項1から13のいずれか一項で一般式（I）について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の中間体化合物を一般式（III）：
【化３】
2017517516.tif 000233
（式中、R1は請求項1から13のいずれか一項で一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物と反応させる方法。
【請求項１５】
疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項１６】
請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
−請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
−化学療法抗癌剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む医薬組み合わせ。
【請求項１８】
疾患を予防または治療するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１９】
疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項２０】
前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1経路によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移、あるいは膵炎である）の疾患である、請求項15、18または19に記載の使用。
【請求項２１】
一般式（II）：
【化４】
2017517516.tif 000234
（式中、R2およびR3は請求項1から13のいずれか一項で定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の化合物。
【請求項２２】
請求項1から13のいずれか一項に定義される式（I）の化合物を調製するための、請求項21に定義される一般式（II）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換ベンゾチアジアゾールアミン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk1としても知られている）および／またはMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk2としても知られている）を阻害する化合物に関する。ヒトMKNKは、選択的スプライシングにより2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によってコードされる4つのタンパク質のグループを含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠く。MKNK1およびMKNK2の触媒ドメインは非常に類似であり、他のタンパク質キナーゼでは通常はDFG（Asp−Phe−Gly）である、サブドメインVIIの独特のDFD（Asp−Phe−Asp）モチーフを含み、ATP結合を変化させることが示唆されている［Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005およびJauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006］。MKNK1aはERKおよびp38 MAPキナーゼに結合し、これらによって活性化されるが、JNK1によってはされない。MKNK2aはERKに結合し、これによってのみ活性化される。MKNK1bは全ての条件下で活性が低く、MKNK2bはERKまたはp38 MAPキナーゼから独立した基礎活性を有する［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００３】
MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質会合スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００４】
eIF4Eは多くの癌で増幅する発癌遺伝子であり、KOマウス試験によって示されているようにもっぱらMKNKタンパク質によってリン酸化される［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008；Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を有する。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、細胞mRNAを、eIF4GおよびeIF4Aも含むeIF4F複合体の一部としてリボソームに送達する。全てのキャップ化mRNAが翻訳にeIF4Eを要するわけではないが、mRNAのプールは翻訳に関してeIF4E活性上昇に非常に依存する。これらのいわゆる「弱いmRNA」は通常、その長く複雑な5’UTR領域のためにあまり効率的に翻訳されず、これらのmRNAはVEGF、FGF−2、c−Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL−2、MCL−1、MMP−9、ヘパラナーゼ等を含む、悪性腫瘍の全ての態様で有意な役割を果たすタンパク質をコードする。eIF4Eの発現および機能は、複数のヒト癌で上昇し、疾患進行に直接関連している［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008］。
【０００５】
MKNK1およびMKNK2は、Ser209でeIF4Eをリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度はeIF4Eのリン酸化によって影響を受けないが、eIF4Eのリン酸化が、「弱いmRNA」のより効率的な翻訳を最終的に可能にするポリソーム形成（すなわち、一本のmRNAの複数のリボソーム）に寄与していることが示唆されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化は、48S複合体が開始コドンの場所を見つけるために「弱いmRNA」に沿って移動することができるように、5’キャップからのeIF4E放出を促進し得る［Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8 （5）：280〜91、2011］。したがって、eIF4Eのリン酸化増加は、非小細胞肺癌患者の予後不良を予測する［Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16 （1）：240〜8、2010］。マウス胚線維芽細胞においてキナーゼデッド型（kinase−dead）MKNK1でなく恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を加速するので、さらなるデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を指し示している［Chrestensen C．A．ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化および活性の増加は、乳癌におけるHER2の過剰発現と相関している［Chrestensen，C．A．ら、J．Biol．Chem．282、4243〜4252、2007］。恒常的活性型であり、キナーゼデッド型でないMKNK1はまた、マウスにおいて腫瘍を産生するためにEμ−Mycトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルで腫瘍成長を加速した。S209D突然変異を有するeIF4Eを分析すると、同様の結果が得られた。S209D突然変異は、MKNK1リン酸化部位のリン酸化を模倣するものである。対照的に、eIF4Eの非リン酸化可能型は腫瘍成長を減弱した［Wendel HG等、Genes Dev．21 （24）：3232〜7、2007］。eIF4Eのリン酸化を遮断する選択的MKNK阻害剤はインビトロでアポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤はまた、体重に影響を及ぼすことなく、実験的B16黒色腫肺転移の増生および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicekら、Cancer Res．71 （5）：1849〜57、2011］。要約すると、MKNKタンパク質活性を通したeIF4Eのリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換にとって重要である。MKNK活性の阻害は、扱いやすい癌治療の手法を提供し得る。
【０００６】
さらに、MKNK1が膵外分泌に要求される腺房細胞特異的キナーゼであることが分かった［Cendrowski J、Sanchez−Arevalo Lobo VJ、Sendler Mら Gut；最初にオンラインで公開：2014年7月18日；doi：10．1136／gutjnl−2013−306068］。
【０００７】
一般式（I）の置換ベンゾチアジアゾールアミン化合物が、異なる疾患の治療または予防に関して先行技術で開示されている。
【０００８】
そのため、上記先行技術は、本明細書で定義される本発明の一般式（I）の特定の置換ベンゾチアジアゾールアミン化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性と呼ばれるその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を記載していない。
【０００９】
本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
【００１０】
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK1キナーゼを有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1キナーゼによって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005
【非特許文献２】Jauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006
【非特許文献３】Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日
【非特許文献４】Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008
【非特許文献５】Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004
【非特許文献６】Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8 （5）：280〜91、2011
【非特許文献７】Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16 （1）：240〜8、2010
【非特許文献８】Chrestensen C．A．ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007
【非特許文献９】Chrestensen，C．A．ら、J．Biol．Chem．282、4243〜4252、2007
【非特許文献１０】Wendel HG等、Genes Dev．21 （24）：3232〜7、2007
【非特許文献１１】Konicekら、Cancer Res．71 （5）：1849〜57、2011
【非特許文献１２】Cendrowski J、Sanchez−Arevalo Lobo VJ、Sendler Mら Gut；2014年7月18日；doi：10．1136／gutjnl−2013−306068
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一般式（I）：
【化１】
2017517516.tif 000002
（式中、
R1は水素原子もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−、−N（R5a）R5b、−SR5aおよび−SF5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−および（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R2は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−およびハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR7基で置換されており；
R3は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
Xは結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR5a）−、−C（＝O）−、−N（R5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−、−N（R5a）−C（＝O）−N（R5b）−、−O−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）−R6、−C（＝O）−O−R6、−O−C（＝O）−R6、−N（R6a）−C（＝O）−R6b、−N（R6a）−C（＝O）−N（R6b）R6c、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6d、−C（＝O）−N（R6a）R6b、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（R6a）−S（＝O）−R6b、−S（＝O）−N（R6a）R6b、−N（R6a）−S（＝O）2−R6b、−S（＝O）2−N（R6a）R6b、−S（＝O）＝N（R6a）R6bまたは−N＝S（＝O）（R6a）R6bを表し；
R5a、R5bは同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は水素原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R6a、R6b、R6cは同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6b、
またはR6aおよびR6c、
またはR6bおよびR6cが一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1〜C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
R6dは（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−基を表し；
R7はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−を表し；
pは0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００１３】
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００１５】
「C1〜C10−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C1〜C6−アルキル」）、さらに特に、前記基は1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、一層さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピル基である。
【００１６】
「C1〜C10−アルキレン」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、2−メチルブチレン、n−ヘキシレン、3−メチルペンチレン基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は直鎖であり、2、3、4または5個の炭素原子を有する（「C2〜C5−アルキレン」）、例えば、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン基、さらに特に3または4個の炭素原子を有する（「C3〜C4−アルキレン」）、例えば、n−プロピレンまたはn−ブチレン基である。
【００１７】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００１８】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００１９】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２０】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２１】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２２】
「C2〜C10−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、特に2、3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C2〜C6−アルケニル」）、さらに特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、
1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、
（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００２３】
「C2〜C10−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、特に2、3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C2〜C6−アルキニル」）、さらに特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C10−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００２４】
「C3〜C10−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C3〜C10−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C10−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンもしくはデカリン環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
【００２５】
「C3〜C6−シクロアルキルオキシ」という用語は、「C3〜C6−シクロアルキル」が上に定義される通りである（C3〜C6−シクロアルキル）−O−基を指す。例としては、それだけに限らないが、シクロプロパノキシおよびシクロブタノキシが挙げられる。
【００２６】
「C4〜C10−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1、2、3または4個の二重結合とを含む非芳香族一価単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C4〜C10−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニルまたは二環式炭化水素環、例えば、
【化２】
2017517516.tif 000003
である。
【００２７】
「C5〜C8−シクロアルケニルオキシ」という用語は、「C5〜C8−シクロアルケニル」が本明細書で定義される通りである（C5〜C8−シクロアルケニル）−O−基を指す。
【００２８】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−N（Ra）−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルおよび架橋ヘテロシクロアルキルも本定義の範囲に含まれる。
【００２９】
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個の共通の環炭素原子を共有し、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロスピロシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキル−基は、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル−、アザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［5．3］ノニル−、オキサアザスピロ［4．3］オクチル−、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル−、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［4．3］オクチル−またはアザスピロ［5．5］デシル−である。
【００３０】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、2個の環が2個の隣接した環原子を共有し、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロビシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロビシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル−、アザビシクロ［4．3．0］ノニル−、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、チアザビシクロ［4．3．0］ノニル−またはアザビシクロ［4．4．0］デシル−である。
【００３１】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、2個の環が隣接していない2個の共通の環原子を共有し、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記架橋ヘテロシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記架橋ヘテロシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、アザビシクロ［2．2．2］オクチル−、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、チアザビクロ［2．2．2］オクチル−、アザビシクロ［3．2．1］オクチル−、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、アザビシクロ［3．3．1］ノニル−、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、アザビシクロ［4．2．1］ノニル−、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、アザビシクロ［3．3．2］デシル−、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル−、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル−、チアザビシクロ［3．3．2］デシル−またはアザビシクロ［4．2．2］デシル−である。
【００３２】
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００３３】
特に、これに限定されないが、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
【００３４】
前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロル−2（1H）−イル環または5，6員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環であり得る。
【００３５】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−N（Ra）−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む非芳香族不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例には、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある。
【００３６】
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環、二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。
【００３８】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イルおよびピリジン−4−イレンを含む；あるいはチエニルまたはチエニレンという用語は、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イルおよびチエン−3−イレンを含む。
【００３９】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４０】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４１】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C6；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４２】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４３】
「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式（I）の化合物を調製するために使用される中間体中の窒素に結合する保護基である。このような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのアミノ基の化学修飾によって導入される。アミノ基のための保護基は、例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されており；より具体的には、前記基は、置換スルホニル基、例えば、メシル−、トシル−もしくはフェニルスルホニル−、アシル基、例えば、ベンゾイル、アセチルもしくはテトラヒドロピラノイル−、またはカルバメート系基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（Boc）から選択することができる、あるいは例えば、2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）のようにケイ素を含むことができる。
【００４７】
本発明は、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種を含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００４８】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００４９】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００５０】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００５１】
本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：
【化３】
2017517516.tif 000004
（式中、＊は分子の残りが結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。
【００５２】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００５３】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００５４】
純粋な立体異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００５５】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００５６】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）もしくは（S）異性体または（E）もしくは（Z）異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化４】
2017517516.tif 000005
としてさえ存在することができる。
【００５８】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００５９】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００６０】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００６１】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００６２】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００６３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【００６４】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００６５】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩、または四級アンモニウム塩、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウムもしくはN−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウムである。
【００６６】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００６７】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００６８】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００６９】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：
【化５】
2017517516.tif 000006
（式中、
R1は水素原子もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−、−N（R5a）R5b、−SR5aおよび−SF5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−および（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R2は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−およびハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR7基で置換されており；
R3は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
Xは結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR5a）−、−C（＝O）−、−N（R5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−、−N（R5a）−C（＝O）−N（R5b）−、−O−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）−R6、−C（＝O）−O−R6、−O−C（＝O）−R6、−N（R6a）−C（＝O）−R6b、−N（R6a）−C（＝O）−N（R6b）R6c、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6d、−C（＝O）−N（R6a）R6b、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（R6a）−S（＝O）−R6b、−S（＝O）−N（R6a）R6b、−N（R6a）−S（＝O）2−R6b、−S（＝O）2−N（R6a）R6b、−S（＝O）＝N（R6a）R6bまたは−N＝S（＝O）（R6a）R6bを表し；
R5a、R5bは同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は水素原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基は場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R6a、R6b、R6cは同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6b、
またはR6aおよびR6c、
またはR6bおよびR6cが一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1〜C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
R6dは（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−基を表し；
R7はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−を表し；
pは0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００７０】
好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R5a）R5b、−SR5a、−SCF3および−SF5から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−および−S−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはシアノ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−および−S−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−および−S−（C1〜C3−アルキル）から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−および−S−（C1〜C3−アルキル）から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−および−S−（C1〜C3−アルキル）から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルコキシ−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子または塩素原子またはC1〜C3−アルコキシ−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子または−O−CH3、−S−CH3から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子または塩素原子または−O−CH3、−S−CH3から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子または塩素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−O−CH3を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1がハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ia）
【化６】
2017517516.tif 000007
（式中、R1およびR3は式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R3が式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ia）の化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−O−CH3基を表し、R3が式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ia）の化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子を表し、R3が式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ia）の化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキルおよび3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I ）の化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が水素原子またはC1〜C6−アルキル−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が水素原子またはC1〜C6−アルキル−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5を表し、R1が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5を表し、R1が水素原子を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−R5、−C（＝O）−N（R5a）−R5および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−R5から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−R5、−C（＝O）−N（R5a）−R5および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−R5から選択される基を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−X−R5を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−O−R5を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−R5を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）R5を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）R5を表し、R1が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）R5を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）R5を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）R5を表し、R1が水素原子を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）R5を表し、R1が水素原子または−OCH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）R5を表し、N（R5a）R5bが一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）R5を表し、N（R5a）R5bが一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1、2、3、4または5個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）R5を表し、N（R5a）R5bが一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1、2、3、4または5個のR4基で置換されており、R1が水素原子を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（CH3）R5を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（CH3）R5を表し、R1が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（CH3）R5を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（CH3）R5を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（CH3）R5を表し、R1が水素原子を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（CH3）R5を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（H）R5を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（H）R5を表し、R1が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（H）R5を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（H）R5を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（H）R5を表し、R1が水素原子を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（H）R5を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−S（＝O）2−R5を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−R5を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−R5を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが結合または
−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR5a）−、−C（＝O）−、−N（R5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−
から選択される二価基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが結合または−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−N（R5a）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−N（R5a）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−S（＝O）2−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−N（R5a）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−O−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R5a）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R5a）−を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（CH3）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（CH3）−を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（H）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（H）−を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ib）：
【化７】
2017517516.tif 000008
（式中、R1、R5およびR5aは式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物に関する。
【０１４５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R5およびR5aが式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ib）の化合物に関する。
【０１４６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−O−CH3基を表し、R5およびR5aが式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ib）の化合物に関する。
【０１４７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子を表し、R5およびR5aが式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ib）の化合物に関する。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）−R6、−C（＝O）−O−R6、−O−C（＝O）−R6、−N（R6a）−C（＝O）−R6b、−N（R6a）−C（＝O）−N（R6b）R6c、−N（R6a）R6b、−C（＝O）−N（R6a）R6b、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（R6a）−S（＝O）−R6b、−S（＝O）−N（R6a）R6b、−N（R6a）−S（＝O）2−R6b、−S（＝O）2−N（R6a）R6b、−S（＝O）＝N（R6a）R6bまたは−N＝S（＝O）（R6a）R6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）−R6、−C（＝O）−O−R6、−O−C（＝O）−R6、−N（R6a）R6b、−C（＝O）−N（R6a）R6b、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（R6a）−S（＝O）−R6b、−S（＝O）−N（R6a）R6b、−N（R6a）−S（＝O）2−R6bまたは−S（＝O）2−N（R6a）R6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がフルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、メトキシ−、−N（CH3）2、−NH2、−（C1〜C3−アルキル）−N（CH3）2、−C（＝O）−N（CH3）2、−N（CH3）−（C1〜C3−アルキル）−N（CH3）2または−N（H）−C（＝O）−O−（C1〜C4−アルキル）を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がフルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、メトキシ−、−N（CH3）2、−NH2、−（C1〜C3−アルキル）−N（CH3）2、−C（＝O）−N（CH3）2、−N（CH3）−（C1〜C3−アルキル）−N（CH3）2または−N（H）−C（＝O）−O−（C1〜C4−アルキル）を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−または−N（R6a）R6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R6a）R6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ、フルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、−NH2または−N（CH3）2を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、（CH3（CH3）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（CH3）CH3、−N（CH3）−アルキル−N（CH3）CH3または−C（＝O）−N（CH3）CH3を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、（CH3（CH3）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（CH3）CH3、−N（CH3）−アルキル−N（CH3）CH3または−C（＝O）−N（CH3）CH3を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、（CH3（CH3）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（CH3）CH3、−N（CH3）−アルキル−N（CH3）CH3または−C（＝O）−N（CH3）CH3を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がオキソ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、（CH3（CH3）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（CH3）CH3、−N（CH3）−アルキル−N（CH3）CH3または−C（＝O）−N（CH3）CH3を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aが水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがC1〜C6−アルキル−基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１６７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１６８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがC1〜C2−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがエチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがメチル−基を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがメチル−基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがメチル−基を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aが3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I ）の化合物に関する。
【０１７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5bが水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5bがC1〜C6−アルキル−基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5bがC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5bがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5bが3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I ）の化合物に関する。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5が水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C6−アルキル−基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、オキソ−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（R6a）R6bおよび−C（＝O）−N（R6a）R6bから選択される1または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、オキソ−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（R6a）R6bおよび−C（＝O）−N（R6a）R6bから選択される1または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、オキソ−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（R6a）R6bおよび−C（＝O）−N（R6a）R6bから選択される1または2個のR4基で置換されており、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、オキソ−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（R6a）R6bおよび−C（＝O）−N（R6a）R6bから選択される1または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、オキソ−、メトキシ−、−N（CH3）CH3および−C（＝O）−N（CH3）CH3から選択される1または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、オキソ−、メトキシ−、−N（CH3）CH3および−C（＝O）−N（CH3）CH3から選択される1または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、オキソ−、メトキシ−、−N（CH3）CH3および−C（＝O）−N（CH3）CH3から選択される1または2個のR4基で置換されており、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、オキソ−、メトキシ−、−N（CH3）CH3および−C（＝O）−N（CH3）CH3から選択される1または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルコキシ−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5が3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I ）の化合物に関する。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C4−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C4−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C4−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C4−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０１９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記C1〜C4−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C4−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記C1〜C4−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1、2、3、4または5個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２０３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1個または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２０４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1個または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1個または2個のR4基で置換されており、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２０６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1個または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２０７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２０９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２１０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２１１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されている、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２１２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２１３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I） の化合物に関する。
【０２１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、
【化８】
2017517516.tif 000009
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２１６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、
【化９】
2017517516.tif 000010
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、
【化１０】
2017517516.tif 000011
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２１８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、
【化１１】
2017517516.tif 000012
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２１９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R5a）R5が一緒になって、
【化１２】
2017517516.tif 000013
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aが水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6bが水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6bが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6bがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し、R6bが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aがC1〜C3−アルキル−基を表し、R6bがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aがC1〜C3−アルキル−基を表し、R6bがC1〜C3−アルキル−基を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２２９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aがC1〜C3−アルキル−基を表し、R6bがC1〜C3−アルキル−基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aがC1〜C3−アルキル−基を表し、R6bがC1〜C3−アルキル−基を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aがメチル−基を表し、R6bがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aがメチル−基を表し、R6bがメチル−基を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aがメチル−基を表し、R6bがメチル−基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6aがメチル−基を表し、R6bがメチル−基を表し、R1が水素原子または−O−CH3基を表し、R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6cが水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6cが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6cがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6dが−（C1〜C3−アルキル）−N（R6a）R6b基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２３９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6dが−（C1〜C3−アルキル）−N（CH3）2基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R7がハロゲン原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
pが0または1を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
qが0または1を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
pが0を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
qが0を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
pが0を表し、qが0を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０２４９】
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０２５０】
別の実施形態では、本発明は、
R1が水素原子もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−、−N（R5a）R5b、−SR5aおよび−SF5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−および（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R2が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−およびハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−およびC1〜C6−アルコキシ−が場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR7基で置換されており；
R3が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
Xが結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR5a）−、−C（＝O）−、−N（R5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−、−N（R5a）−C（＝O）−N（R5b）−、−O−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）−R6、−C（＝O）−O−R6、−O−C（＝O）−R6、−N（R6a）−C（＝O）−R6b、−N（R6a）−C（＝O）−N（R6b）R6c、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6d、−C（＝O）−N（R6a）R6b、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（R6a）−S（＝O）−R6b、−S（＝O）−N（R6a）R6b、−N（R6a）−S（＝O）2−R6b、−S（＝O）2−N（R6a）R6b、−S（＝O）＝N（R6a）R6bまたは−N＝S（＝O）（R6a）R6bを表し；
R5a、R5bが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R6a、R6b、R6cが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6b、
またはR6aおよびR6c、
またはR6bおよびR6cが一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1〜C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
R6dが（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−基を表し；
R7がハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−を表し；
pが0、1、2または3の整数を表し；
qが0、1、2または3の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２５１】
好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−、−N（R5a）R5b、−SR5aおよび−SF5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C5〜C8−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−および（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R2が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−およびハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−およびC1〜C6−アルコキシ−が場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR7基で置換されており；
R3が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
Xが結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR5a）−、−C（＝O）−、−N（R5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−、−N（R5a）−C（＝O）−N（R5b）−、−O−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）−R6、−C（＝O）−O−R6、−O−C（＝O）−R6、−N（R6a）−C（＝O）−R6b、−N（R6a）−C（＝O）−N（R6b）R6c、−N（R6a）R6b、−C（＝O）−N（R6a）R6b、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（R6a）−S（＝O）−R6b、−S（＝O）−N（R6a）R6b、−N（R6a）−S（＝O）2−R6b、−S（＝O）2−N（R6a）R6b、−S（＝O）＝N（R6a）R6bまたは−N＝S（＝O）（R6a）R6bを表し；
R5a、R5bが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R6a、R6b、R6cが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6b、
またはR6aおよびR6c、
またはR6bおよびR6cが一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1〜C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
R7がハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−を表し；
pが0、1、2または3の整数を表し；
qが0、1、2または3の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２５２】
好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−および−S−（C1〜C3−アルキル）から選択される基を表し；
R2が水素原子を表し；
R3がC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−および3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
Xが結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R5a）−、−N（R5a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR5a）−、−C（＝O）−、−N（R5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R5a）−、−N（R5a）−C（＝O）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）−R6、−C（＝O）−O−R6、−O−C（＝O）−R6、−N（R6a）R6b、−C（＝O）−N（R6a）R6b、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（R6a）−S（＝O）−R6b、−S（＝O）−N（R6a）R6b、−N（R6a）−S（＝O）2−R6bまたは−S（＝O）2−N（R6a）R6bを表し；
R5a、R5bが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R6a、R6b、R6cが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
pが0または1の整数を表し；
qが0または1の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２５３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−および−S−（C1〜C3−アルキル）から選択される基を表し；
R2が水素原子を表し；
R3がC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−および3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（＝O）、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6d、−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し；
R5a、R5bが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表し；
前記C1〜C3−アルキルまたはC1〜C3−アルコキシ−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により、同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており；
R6a、R6b、R6cが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R6dが（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−基を表し；
pが0または1の整数を表し；
qが0または1の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２５４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−および−S−（C1〜C3−アルキル）から選択される基を表し；
R2が水素原子を表し；
R3がC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R5から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−および3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−または−N（R6a）R6bを表し；
R5a、R5bが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表し；
前記C1〜C3−アルキル基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により、同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており；
R6a、R6b、R6cが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
pが0または1の整数を表し；
qが0または1の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２５５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子または−O−CH3、−S−CH3から選択される基を表し；
R2が水素原子を表し；
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5を表し；
Xが−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−または−N（R6a）R6bを表し；
R5a、R5bが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表し；
前記C1〜C3−アルキル基が場合により、同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により、同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており；
R6a、R6b、R6cが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
pが0を表し；
qが0を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２５６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−基を表し；
R2が水素原子を表し；
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5基を表し；
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し；
R5aが水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R5が水素原子またはC1〜C6−アルキル−および3〜10員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−および前記3〜10員ヘテロシクロアルキル基−が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により、同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR4基で置換されており；
R6a、R6bが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6bが一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1〜C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
R6dが（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−基を表し；
pが0の整数を表し；
qが0の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２５７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−基を表し；
R2が水素原子を表し；
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5基を表し；
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し；
R5aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5が水素原子またはC1〜C4−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−および4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記C1〜C4−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−基および前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により、同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており；
R6a、R6bが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6bが一緒になって、C2〜C4−アルキレン基を形成してもよく；
R6dが（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−基を表し；
pが0の整数を表し；
qが0の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２５８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−基を表し；
R2が水素原子を表し；
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5基を表し；
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し；
R5aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5が水素原子またはC1〜C4−アルキル−および4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記C1〜C4−アルキル−基および前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により、同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており；
R6a、R6bが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6bが一緒になって、C2〜C4−アルキレン基を形成してもよく；
R6dが（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−基を表し；
pが0の整数を表し；
qが0の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２５９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C3−アルコキシ−基を表し；
R2が水素原子を表し；
R3が−（CH2）q−X−（CH2）p−R5基を表し；
Xが−C（＝O）−N（R5a）−および−C（＝O）−N（R5a）−S（＝O）2−から選択される二価基を表し；
R4がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し；
R5aが水素原子またはメチル−基またはエチル−基を表し；
R5がC1〜C4−アルキル−基を表し；
前記C1〜C4−アルキル−基が場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、
前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；
前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており；
R6a、R6bが同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6bが一緒になって、C2〜C4−アルキレン基を形成してもよく；
R6dが（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−基を表し；
pが0の整数を表し；
qが0の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２６０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ib）：
【化１３】
2017517516.tif 000014
（式中、
R1は水素原子または塩素原子またはメトキシ−基を表し；
R5aは水素原子またはC1〜C2−アルキル−基または−（C1〜C3−アルキル）−N（R6a）（R6b）基を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基−は場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基は場合により、同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており；
R4はハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、R6−O−、−C（＝O）−R6、−C（＝O）−O−R6、−O−C（＝O）−R6、−N（R6a）−C（＝O）−R6b、−N（R6a）−C（＝O）−N（R6b）R6c、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6d、−C（＝O）−N（R6a）R6b、R6−S−、R6−S（＝O）−、R6−S（＝O）2−、−N（R6a）−S（＝O）−R6b、−S（＝O）−N（R6a）R6b、−N（R6a）−S（＝O）2−R6b、−S（＝O）2−N（R6a）R6b、−S（＝O）＝N（R6a）R6bまたは−N＝S（＝O）（R6a）R6bを表し；
R6a、R6b、R6cは同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6b、
またはR6aおよびR6c、
またはR6bおよびR6cが一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C1〜C4−アルキル）−によって置き換えられていてもよく；
R6dは（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２６１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ib）：
【化１４】
2017517516.tif 000015
（式中、
R1は水素原子または−O−CH3基を表し；
R5aはC1〜C2−アルキル−基を表し；
R5はC1〜C3−アルキル−基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基は場合により、同一にまたは異なって、オキソ−、C1〜C3−アルコキシ−、−N（R6a）R6bおよび−C（＝O）−N（R6a）R6bから選択される1個または2個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、
前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基はジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニルから選択され；
前記基は場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており；
R4はオキソ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6dまたは−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し；
R6a、R6bは同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6はC1〜C3−アルキル−基を表し；
R6dは（R6a（R6b）N）−C1〜C3−アルキル−基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２６２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ib）：
【化１５】
2017517516.tif 000016
（式中、
R1は水素原子または塩素原子またはメトキシ−基を表し；
R5aは水素原子またはC1〜C2−アルキル−基または−（C1〜C3−アルキル）−N（R6a）（R6b）基を表し；
R5はC1〜C6−アルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基−は場合により、同一にまたは異なって、1、2または3個のR4基で置換されている；
あるいは
N（R5a）R5が一緒になって4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基は場合により、同一にまたは異なって、1個または2個のR4基で置換されており；
R4はハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−、−N（R6a）−C（＝O）−OR6b、−N（R6a）R6b、−N（R6a）R6d、−C（＝O）−N（R6a）R6bを表し；
R6a、R6b、R6cは同じであるまたは異なり、独立にR6から選択され；
R6は水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す；
あるいは
R6aおよびR6dが一緒になって、C2〜C6−アルキレン基を形成してもよく；
R6dは（R6a（R6b）N）−C1〜C6−アルキル−基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２６３】
本発明は、上記の一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
【０２６４】
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
【０２６５】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【０２６６】
好ましい実施形態では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、該方法では一般式（II）：
【化１６】
2017517516.tif 000017
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の中間体化合物を一般式（III）：
【化１７】
2017517516.tif 000018
（式中、R1は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物と反応させる。
【０２６７】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（II）：
【化１８】
2017517516.tif 000019
（式中、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、
LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の化合物を網羅する。
【０２６８】
本発明の一般式Iの化合物の合成
一般式（I）の化合物をスキーム1（LGは脱離基を表す）に示される一般的手順によって合成することができる。
【０２６９】
スキーム1
【化１９】
2017517516.tif 000020
スキーム1はR1、R2およびR3の変形を可能にする主な経路を例示している。（II）などのピリミジン由来シントンと（III）などの1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−アミンのカップリングは、場合により塩化水素などの酸の存在下、エタノールまたは関連低級脂肪族アルコールなどの適当な溶媒中で、2つの反応物質を反応させることによって達成することができる。あるいは、このようなアミノ化反応を、パラジウムなどの金属による触媒作用を用いて行うことができる（例えば、J．Y．Yoonら、Synthesis 2009、（5）、815およびその中に引用されている文献参照）。
【０２７０】
例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2およびR3のいずれかの修飾を行うことができる。しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。
【０２７１】
前記修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、エステルもしくはカルボキサミドの形成もしくは切断、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０２７２】
一般式（II）（式中、R2はおよびR3は一般式（I）について示される意味を有し、LGは脱離基を表す）の化合物は、一般式（IV）のケトンで始めて、中間体チオフェン誘導体（V）を得る、いわゆるGewaldチオフェン合成（影響力のある刊行物については、例えば、K．Gewaldら、Chem．Ber．1966、94、99参照）によってスキーム2に示されるように容易に調製することができる。次いで、前記中間体を、ホルムアミドなどの適当なC1シントンを使用してチエノピリミドン（VI）に環化する。次いで、得られたピリミドン（VI）を、塩素化剤による処理などの当業者に知られている適当な手順によって一般式（II）の化合物に移行する。スキーム2に概説される順序についての指導的な代表的プロトコルは、国際公開第2005／010008号パンフレット、実施例14、ステップ1〜3に見出すことができる。
【０２７３】
式（II）の化合物中のR3がカルボン酸エステル、例えば、エチルエステルを含む場合、前記エステルを、当業者に周知の手順により、例えば、水酸化リチウムを用いた穏やかなエステル加水分解、引き続いてカルボキサミドカップリングによって、例えば、塩化物を表すLGの存在下、カルボキサミドに変換することが十分に可能である。
【０２７４】
スキーム2
【化２０】
2017517516.tif 000021
異性体混合物、例えば、キラル化合物のラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを単離する複数の方法が当業者に知られている。前記方法は、キラル固定相での分取HPLC、ラセミ混合物の速度論的分割（いくつかの例ついては、例えば、I．Shiinaら、Catal．Sci Technol．2012、2、2200〜2205；I．Shiinaら、Eur．J．Org．Chem．2008、5887〜5890；D．G．Walkerら、Organic Process Research＆Development 2001、5、23〜27；B．N．Royら、Organic Process Research＆Development 2009、13、450；T．StorzおよびP．Dittmar、Organic Process Research＆Development 2003、7、559参照）、エナンチオ選択的プロトン化（いくつかの例については、例えば、C．FehrおよびG．Galindo、Helv．Chim．Acta 1995、78、539〜552、S．Hunigら、Chem．Ber．1994、127、1981〜1988；S．Hunigら、Chem．Ber．1994、127、1969参照）、酵素分割（いくつかの例については、例えば、 T．Miyazawa、Amino Acids 1999、16、191〜213参照）、または好ましくは、以下に詳細に概説されているエナンチオピュアなキラルシントンを用いた一時的誘導体化、得られたジアステレオマーの分離および前記キラルシントンの除去で、親化合物の純粋なエナンチオマーの単離を得ること（いくつかの例については、例えば、Asymmetric Synthesis − The Essentials．Mathias ChristmannおよびStefan Brase編 WILEY−VCH Verlag GmbH＆Co．KGaA、Weinheim参照）を包含する。
【０２７５】
スキーム3は、式（IIa−rac）（式中、REはC1〜C6−アルキル基を表し、かつYは脱離基LGまたは水酸基を表す）のラセミピリミジンシントンの、式（VII−rac）の酸塩化物などの活性化型への変換を例示している。当業者に知られているように、例えば、水酸化リチウムを用いた穏やかなエステル加水分解によって、例えば、塩化物を表す、例えば、LG基を表すYの存在下、前記シントン（IIa−rac）中に存在するエステル基を加水分解して、式（IIb−rac）のカルボン酸を得ることが十分可能である。これらを、塩化チオニルなどの無機酸塩化物との反応などの、当業者に周知の方法によって式（VII−rac）の酸塩化物に容易に変換することができる。
【０２７６】
スキーム3
【化２１】
2017517516.tif 000022
その後、前記酸塩化物（VII−rac）を、−78℃〜0℃に及ぶ温度、好ましくは−40℃未満でn−ブチルリチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な脱プロトン化剤を用いた前記オキサゾリジノンの脱プロトン化後、式（VIII）（式中、RO×1は水素原子またはC1〜C4−アルキル基、好ましくはメチルを表し、RO×2はアリール、アリール−（CH2）n−またはC1〜C4−アルキル−基を表し、nは1、2および3から選択される整数であり、RO×2は好ましくはフェニルを表す）のオキサゾリジノンなどのキラルなエナンチオマー的に純粋なシントンと反応させると、式（IX）のアミドカップリング産物が2つのジアステレオ異性体の混合物として得られる。次いで、前記混合物を、分別結晶またはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーなどの当業者に知られている方法を用いて式（Xa）および（Xb）の純粋な立体異性体に分離することができる。
【０２７７】
スキーム4は、エナンチオマー的に純粋な立体異性体（Xa）または（Xb）の式（IIa）または（IIa−ent）（式中、REはC1〜C6−アルキル基を表し、Yは脱離基LGまたは水酸基を表し、それによって（IIa）および（ent−IIa）は示される構造の2つのエナンチオマーを指す）の化合物への変換を例示している。その後、エナンチオマー的に純粋な立体異性体（IIa）または（IIa−ent）をスキーム1に概説されるように本発明の化合物にさらに変換することができる。前記変換は、当業者に知られている種々の方法によって達成することができ、好ましくは、式（Xa）または（Xb）の中間体を、例えば、好ましくは高温でエタノール中チタン（IV）テトラエタノレートを用いたエステル交換に供する。その後、式（IIa）または（IIa−ent）の純粋な立体異性体として得られたピリミジン系エステルシントンを上記のように穏やかな加水分解に供して式（IIb）または（IIb−ent）のエナンチオピュアなカルボン酸を得ることができる。
【０２７８】
スキーム4
【化２２】
2017517516.tif 000023
例えば、式（IIb）または（IIb−ent）の化合物の、例えば、式（IIc）または（IIc−ent）（式中、R3は−C（＝O）−N（R5a）R5を表す）の化合物へのさらなる生成を、スキーム4に概説されるように、HATU、TBTUまたは2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）などの適当なカップリング剤を用いて、広く商業的に入手可能な式HN（R5a）R5（式中、R5aおよびR5は一般式（I）について示される意味を有する）のアミンとのカップリングによって達成して、最終的に一般式（I）のエナンチオピュアなアミドを得ることができる。
【０２７９】
必要に応じて、式（IIa）、（IIa−ent）、（IIa−rac）、（IIb）、（IIb−ent）、（IIb−rac）、（IIc）、（IIc−ent）、（VII−rac）、（IX）、（Xa）および（Xb）（式中、Yはヒドロキシ基を表す）の化合物を、上記方法によって、それぞれの化合物（Yは脱離基LGを表す）、すなわち、スキーム1および2で式（II）と呼ぶ化合物に変換することができる。
【０２８０】
スキーム5
【化２３】
2017517516.tif 000024
式（III）の化合物は商業的に入手可能である、または当業者に既知の手順を適合させることによって合成することができる（例えば、ドイツ特許第1695788号明細書；Petitcolasら Bulletin de la Societe Chimique de France、1949、103〜111頁参照）。
【０２８１】
スキーム5は、式（XI）または（XII）（式中、LGは上に定義される脱離基またはチオシアネート（−SCN）を表し、PGは水素原子または上に定義される保護基を表す）の商業的に入手可能な化合物から始まる、R1の変形および修飾を可能にする1つの経路を例示している。式（XI）または（XII）の化合物を、例えば、硫化ナトリウムなどのスルフィドと反応させて、式（XIII）の化合物を得ることができる。式（XIII）のアミノチオールを、例えば、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸tert−ブチルなどの亜硝酸塩と反応させることによって、式（XIV）の化合物に環化することができる。
【０２８２】
PGが保護基を表す場合、当業者に既知の手順を適用してこの基を除去して式（III）の化合物を得ることができる。
【０２８３】
しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物（III）を合成してもよい。そのため、スキーム5に例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、上記の例示の変形の前および／または後で、R1、PGおよびLGについて本明細書で定義される置換基のいずれかの相互変換を行うことができる。
【０２８４】
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【０２８５】
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの化学名または構造式の接尾辞は、化学量論的指定としてではなく、単なる塩型として理解されるべきである。
【０２８６】
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
【０２８７】
実施例および中間体のIUPAC名は、ACD LABS製のプログラム「ACD／Name batch version 12．01」を用いて作成し、必要に応じて適合させた。
【０２８８】
実施例1
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２４】
2017517516.tif 000025
（7S）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例1aにより調製）100mg（338μmol）、1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−アミン48．6mgおよびエタノール3mLの混合物を100℃で16時間加熱した。N，N−ジエチルエタンアミン0．5mLを添加し、沈殿を単離し、エタノールで洗浄し、乾燥させると、標記化合物33．6mg（24％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．76（1H），2．07（1H），2．87（3H），2．92−3．01（2H），3．09（3H），3．11−3．30（3H），7．92（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．76（1H），8．79（1H）ppm．
【０２８９】
実施例1a
（7S）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２５】
2017517516.tif 000026
（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例1bにより調製）372mg（1．38mmol）、N，N−ジメチルホルムアミド15mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン723μL、N−メチルメタンアミン（テトラヒドロフラン中2M溶液）3．46mLおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド溶液（N，N−ジメチルホルムアミド中50％）3．30mLを含む混合物を23℃で1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣を結晶化により精製すると標記化合物308mg（75％）が得られた。
【０２９０】
実施例1b
（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化２６】
2017517516.tif 000027
エチル（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例1cにより調製）4．38g（14．76mmol）、テトラヒドロフラン255mLおよび水酸化リチウム溶液（水中1M）88．6mLを含む混合物を3℃で4時間攪拌した。混合物を塩酸で酸性化し、有機溶媒を除去し、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると標記化合物3．87g（93％）が得られた。
【０２９１】
実施例1c
エチル（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化２７】
2017517516.tif 000028
（4S，5R）−3−｛［（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（中間体実施例1dにより調製）27．6g（64．6mmol）、エタノール830mLおよびチタン（4＋）テトラエタノレート24．4mLを含む混合物を20時間還流した。酢酸エチル1．4Lおよび水18mLを添加し、混合物を30分間攪拌した。シリカゲルを添加し、攪拌を10分間続けた。混合物をceliteを通して濾過し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物18．8g（93％）が得られた。
【０２９２】
実施例1d
（4S，5R）−3−｛［（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（A）および（4S，5R）−3−｛［（7R）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（B）
【化２８】
2017517516.tif 000029
（4S，5R）−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン26．8gのテトラヒドロフラン428mL中溶液に−78℃でn−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5M）70mLを添加し、混合物を−60℃で1時間攪拌した。4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7（RS）−カルボニルクロリド（中間体実施例1eにより調製）45．8g（159mmol）のテトラヒドロフラン428mL中溶液を添加し、攪拌を−70℃で1時間続けた。混合物を水に注ぎ入れ、テトラヒドロフランを除去し、沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、引き続いてアセトニトリルを添加した。ジクロロメタンを除去し、沈殿を濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄すると標記化合物A27．6g（38％）が得られた。母液から、第2の沈殿を一晩の静置で得ると、標記化合物B25．5g（35％）が得られた。
【０２９３】
実施例1e
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7（RS）−カルボニルクロリド
【化２９】
2017517516.tif 000030
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例1fにより調製）42．87g（159mmol）および塩化チオニル349mLを含む混合物を100℃で3時間加熱した。試薬を除去すると標記化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９４】
実施例1f
（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化３０】
2017517516.tif 000031
（RS）−エチル4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例1gにより調製）20．0g（37．4mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物17．2g（95％）が得られた。
【０２９５】
実施例1g
（RS）−エチル4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化３１】
2017517516.tif 000032
（RS）−エチル4−ヒドロキシ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（国際公開第2005／10008号パンフレットにより調製した）195g（700．6mmol）、トルエン1．92L、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン195mLおよびオキシ塩化リン78．4mLを含む混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化すると標記化合物120g（58％）が得られた。
【０２９６】
実施例2
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化３２】
2017517516.tif 000033
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）100mg（261μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物46．6mg（39％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（1H），2．08（1H），2．89＋3．14（3H），2．92−3．05（2H），3．15−3．33（3H），3．27＋3．29（3H），3．43−3．54（3H），3．60（1H），7．93（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．76（1H），8．80（1H）ppm．
【０２９７】
実施例2a
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化３３】
2017517516.tif 000034
エチル（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例2bにより調製）1．45g（3．52mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1．35g（80％）が得られた。
【０２９８】
実施例2b
エチル（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化３４】
2017517516.tif 000035
エチル（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例1cにより調製）1．00g（3．37mmol）を、実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1．45g（94％）が得られた。
【０２９９】
実施例3
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化３５】
2017517516.tif 000036
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）100mg（261μmol）を、（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物45．0mg（34％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．12（6H），1．81（1H），2．06（1H），2．28（1H），2．79（1H），2．91−3．10（2H），3．16−3．30（3H），3．45（1H），3．54（1H），3．95（1H），4．32（1H），7．95（1H），8．55（1H），8．64（1H），8．79（2H）ppm．
【０３００】
実施例4
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化３６】
2017517516.tif 000037
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）100mg（261μmol）を、（3R）−3−メチルモルホリンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物22．2mg（18％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．17＋1．32（3H），1．87（1H），2．06（1H），2．90−3．04（2H），3．13（1H），3．21−3．76（7H），3．86（1H），4．17＋4．43（1H），7．94（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．80（1H）ppm．
【０３０１】
実施例5
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化３７】
2017517516.tif 000038
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）100mg（261μmol）を、（3S）−3−メチルモルホリンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物30．8mg（25％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．17＋1．31（3H），1．80（1H），1．97−2．14（1H），2．88−3．79（10H），3．85（1H），4．10＋4．44（1H），7．93（1H），8．55（1H），8．64（1H），8．77（1H），8．81（1H）ppm．
【０３０２】
実施例6
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン
【化３８】
2017517516.tif 000039
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）100mg（261μmol）を、モルホリンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物29．0mg（23％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．82（1H），2．07（1H），2．89−3．08（2H），3．14−3．37（3H），3．45−3．67（8H），7．93（1H），8．54（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．81（1H）ppm．
【０３０３】
実施例7
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化３９】
2017517516.tif 000040
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）100mg（261μmol）を、（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物17．2mg（14％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．23（3H），1．35（3H），1．76−2．15（2H），2．93（1H），2．99−3．40（4H），3．43−3．60（2H），3．65−3．76（2H），3．98＋4．10（1H），4．29（1H），7．93（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．80（1H）ppm．
【０３０４】
実施例8
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化４０】
2017517516.tif 000041
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）100mg（261μmol）を、（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物6．0mg（5％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．10（3H），1．12（3H），1．84（1H），2．08（1H），2．93（1H），3．06（1H），3．17−3．39（5H），3．55（1H），3．69（1H），3．95（2H），7．93（1H），8．54（1H），8．63（1H），8．76（1H），8．81（1H）ppm．
【０３０５】
実施例9
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化４１】
2017517516.tif 000042
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）100mg（261μmol）を、（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物23．5mg（19％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．32（6H），1．92（1H），2．06（1H），2．87（1H），3．00−3．15（2H），3．21−3．42（2H），3．58（2H），3．97−4．13（4H），7．94（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．78（2H）ppm．
【０３０６】
実施例10
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化４２】
2017517516.tif 000043
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）100mg（261μmol）を、（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物27．5mg（22％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．12（6H），1．85（1H），2．06（1H），3．00（2H），3．19−3．42（5H），3．47（1H），3．72（1H），3．95（2H），7．94（1H），8．54（1H），8．63（1H），8．78（1H），8．79（1H）ppm．
【０３０７】
実施例11
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化４３】
2017517516.tif 000044
（7S）−4−クロロ−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例11aにより調製）92mg（256μmol）を、実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物25．7mg（19％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．84（1H），2．26（1H），2．58（2H），3．03（1H），3．14（1H），3．29（3H），3．43（3H），3．50（1H），7．94（1H），8．58（1H），8．63（1H），8．76（1H），8．84（1H）ppm．
【０３０８】
実施例11a
（7S）−4−クロロ−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化４４】
2017517516.tif 000045
N−メチルメタンスルホンアミド584mg、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1．86mLおよびN，N−ジメチルホルムアミド2mLを含む混合物に、（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド（中間体実施例11bにより調製）1．03g（3．57mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド36mL中溶液を添加し、混合物を23℃で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物186mg（14％）が得られた。
【０３０９】
実施例11b
（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボニルクロリド
【化４５】
2017517516.tif 000046
（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例1bにより調製）881mg（3．28mmol）を中間体実施例1eと同様に変換すると、後処理後に標記化合物1．02g（最大100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１０】
実施例12
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン
【化４６】
2017517516.tif 000047
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、N，N−ジメチル−2−（ピペラジン−1−イル）エタンアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物20．0mg（19％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．81（1H），2．05（1H），2．13（6H），2．31−2．47（9H），2．88−3．05（2H），3．13−3．26（2H），3．48（2H），3．54（2H），7．92（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．75（1H），8．77（1H）ppm．
【０３１１】
実施例13
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン
【化４７】
2017517516.tif 000048
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、（3S）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物51．1mg（52％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．57−1．84（2H），1．98−2．13（2H），2．16（6H），2．61＋2．73（1H），2．90−3．80（9H），7．92（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．75（1H），8．78（1H）ppm．
【０３１２】
実施例14
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］メタノン
【化４８】
2017517516.tif 000049
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、N，N−ジメチルアゼチジン−3−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物49．8mg（52％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．78（1H），2．07（1H），2．10（6H），2．80（1H），2．89−3．01（2H），3．06（1H），3．212（1H），3．30（1H），3．68（1H），3．89（1H），4．01＋4．08（1H），4．22＋4．29（1H），7．93（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．76（1H），8．81（1H）ppm．
【０３１３】
実施例15
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］メタノン
【化４９】
2017517516.tif 000050
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、N，N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物69．9mg（69％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．21（1H），1．36（1H），1．73−1．88（3H），2．06（1H），2．19（6H），2．32（1H），2．63（1H），2．89−3．15（3H），3．16−3．30（3H），4．03（1H），4．42（1H），7．94（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．80（1H）ppm．
【０３１４】
実施例16
1−｛［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝ピペリジン−4−オン
【化５０】
2017517516.tif 000051
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（169μmol）を、ピペリジン−4−オンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物64．2mg（67％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．86（1H），2．14（1H），2．38−2．57（4H），2．95−3．10（2H），3．21−3．43（3H），3．70−3．96（4H），7．94（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．81（1H）ppm．
【０３１５】
実施例17
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）メタノン
【化５１】
2017517516.tif 000052
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、3，3−ジフルオロピロリジンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物62．7mg（64％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（1H），2．13（1H），2．36−2．60（3H），2．91−3．09（3H），3．24（1H），3．58（1H），3．71−3．95（2H），4．05＋4．16（1H），7．93（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．76（1H），8．82（1H）ppm．
【０３１６】
実施例18
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン
【化５２】
2017517516.tif 000053
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（169μmol）を、（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物68．4mg（72％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．74−1．91（3H），2．07（1H），2．82−3．39（6H），3．57（1H），3．67＋3．73（1H），3．77（1H），4．63＋4．68（1H），4．77＋4．87（1H），7．93（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．80（1H）ppm．
【０３１７】
実施例19
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン
【化５３】
2017517516.tif 000054
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、（1S，4S）−2−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物55．1mg（56％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．66（1H），1．75−1．88（2H），2．06（1H），2．32＋2．33（3H），2．45（1H），2．73−3．72（9H），4．53＋4．60（1H），7．94（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．80（1H）ppm．
【０３１８】
実施例20
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン
【化５４】
2017517516.tif 000055
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物49．7mg（52％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．74（1H），2．05（1H），2．73（1H），2．85−2．97（2H），3．19（1H），3．27（1H），4．05（2H），4．38（1H），4．44（1H），4．68（4H），7．91（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．74（1H），8．78（1H）ppm．
【０３１９】
実施例21
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）メタノン
【化５５】
2017517516.tif 000056
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、N，N，N’−トリメチル−N’−（ピペリジン−4−イル）エタン−1，2−ジアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物38．5mg（34％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．23（1H），1．38（1H），1．66−1．86（3H），2．05（1H），2．13（6H），2．17（3H），2．25−2．33（2H），2．44−2．62（4H），2．66（1H），2．86−3．11（3H），3．15−3．24（2H），4．03（1H），4．47（1H），7．93（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．76（2H）ppm．
【０３２０】
実施例22
tert−ブチル｛2−［｛［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化５６】
2017517516.tif 000057
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）200mg（522μmol）を、tert−ブチル［2−（メチルアミノ）エチル］カルバメートを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物223mg（79％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．29＋1．37（9H），1．77（1H），2．07（1H），2．84＋3．09（3H），2．85−3．58（9H），6．82＋7．01（1H），7．91（1H），8．52（1H），8．61（1H），8．74（1H），8．79（1H）ppm．
【０３２１】
実施例23
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メチル−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化５７】
2017517516.tif 000058
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、N−メチルプロパン−2−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物38．0mg（42％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．06＋1．20（6H），1．81（1H），2．05（1H），2．72＋2．92（3H），2．93−3．34（5H），4．26＋4．74（1H），7．94（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．82（1H）ppm．
【０３２２】
実施例24
アゼチジン−1−イル［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン
【化５８】
2017517516.tif 000059
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、アゼチジンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物47．4mg（54％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．76（1H），2．07（1H），2．23（2H），2．76（1H），2．94（2H），3．21（1H），3．29（1H），3．90（2H），4．25（2H），7．93（1H），8．54（1H），8．63（1H），8．76（1H），8．80（1H）ppm．
【０３２３】
実施例25
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化５９】
2017517516.tif 000060
tert−ブチル｛2−［｛［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート（実施例22により調製）100mg（185μmol）、トリフルオロ酢酸428μLおよびジクロロメタン5．0mLを含む混合物を23℃で1時間攪拌した。N，N−ジエチルエタンアミンを添加し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物41．9mg（49％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（1H），2．09（1H），2．65−2．76（2H），2．87＋3．12（3H），2．92−3．03（2H），3．09−3．46（5H），7．94（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．77（2H）ppm．
【０３２４】
実施例26
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化６０】
2017517516.tif 000061
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、2，2−ジフルオロ−N−メチルエタンアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物62．0mg（65％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（1H），2．05＋2．10（1H），2．95＋3．19（3H），2．99（2H），3．14−3．34（3H），3．68−4．04（2H），6．12＋6．29（1H），7．92（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．75（1H），8．78（1H）ppm．
【０３２５】
実施例27
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化６１】
2017517516.tif 000062
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、2−メチル−1−（メチルアミノ）プロパン−2−オールを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物68．7mg（71％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．07＋1．12（6H），1．78（1H），2．03＋2．11（1H），2．87−3．01（2H），2．95＋3．20（3H），3．16−3．41（5H），4．49＋4．59（1H），7．92（1H），8．53（1H），8．59−8．63（1H），8．75（1H），8．77（1H）ppm．
【０３２６】
実施例28
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化６２】
2017517516.tif 000063
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、2−（エチルアミノ）エタノールを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物51．4mg（55％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．04＋1．15（3H），1．79（1H），2．05（1H），2．90−3．57（11H），4．67＋4．87（1H），7．92（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．75（1H），8．77（1H）ppm．
【０３２７】
実施例29
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化６３】
2017517516.tif 000064
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、N，N，N2−トリメチルグリシンアミドを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物71．6mg（72％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．76（1H），2．02＋2．12（1H），2．78−3．36（14H），4．11＋4．32（1H），4．24＋4．45（1H），7．89（1H），8．48（1H），8．58（1H），8．72（1H），8．77（1H）ppm．
【０３２８】
実施例30
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化６４】
2017517516.tif 000065
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、N，N，N’−トリメチルプロパン−1，3−ジアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物64．0mg（65％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．60＋1．68（2H），1．79（1H），2．04（1H），2．10＋2．12（6H），2．19（2H），2．85＋3．08（3H），2．91−3．03（2H），3．10−3．44（5H），7．92（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．75（1H），8．78（1H）ppm．
【０３２９】
実施例31
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メタノン
【化６５】
2017517516.tif 000066
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、3，3−ジフルオロアゼチジンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物51．2mg（54％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（1H），2．12（1H），2．82−2．97（2H），3．03（1H），3．19（1H），3．31（1H），4．33（2H），4．67−4．84（2H），7．91（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．74（1H），8．80（1H）ppm．
【０３３０】
実施例32
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン
【化６６】
2017517516.tif 000067
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、アゼチジン−3−オールを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物54．7mg（61％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．76（1H），2．05（1H），2．77（1H），2．93（2H），3．15−3．40（2H），3．62（1H），3．96（1H），4．07（1H），4．36−4．51（2H），5．73（1H），7．92（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．75（1H），8．78（1H）ppm．
【０３３１】
実施例33
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）メタノン
【化６７】
2017517516.tif 000068
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、3−メチルアゼチジン−3−オールを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物63．5mg（68％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．39（3H），1．76（1H），2．06（1H），2．77（1H），2．94（2H），3．20（1H），3．31（1H），3．70−3．76（2H），4．00−4．13（2H），5．66（1H），7．91（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．75（1H），8．78（1H）ppm．
【０３３２】
実施例34
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン
【化６８】
2017517516.tif 000069
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、1−メチルピペラジンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物52．8mg（55％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．81（1H），2．06（1H），2．21（3H），2．29（2H），2．36（2H），2．90−3．07（2H），3．17−3．31（3H），3．52（2H），3．57（2H），7．93（1H），8．54（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．00（1H）ppm．
【０３３３】
実施例35
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化６９】
2017517516.tif 000070
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、N−メチルメタンアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物59．4mg（71％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．83（1H），2．17（1H），2．88（3H），2．94（2H），3．12（3H），3．13−3．28（3H），4．14（3H），8．25（1H），8．55（1H），8．80（1H），9．57（1H）ppm．
【０３３４】
実施例35a
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸
【化７０】
2017517516.tif 000071
エチル（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例35bにより調製）4．75g（10．76mmol）を、中間体実施例1bと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物4．38g（98％）が得られた。
【０３３５】
実施例35b
エチル（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート
【化７１】
2017517516.tif 000072
エチル（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例1cにより調製）6．20g（20．89mmol）を、5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−アミン（中間体実施例35cにより調製）を用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物4．75g（51％）が得られた。
【０３３６】
実施例35c
5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−アミン
【化７２】
2017517516.tif 000073
5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−カルボン酸（中間体実施例35dにより調製）27g（130mmol）、tert−ブタノール500mL、N，N−ジエチルエタンアミン30mLおよびジフェニルホスホリルアジド35gを含む混合物を4時間還流し、次いで、冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物30g（84％）が得られた。
【０３３７】
実施例35d
5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−カルボン酸
【化７３】
2017517516.tif 000074
4−アミノ−2−メトキシ−5−スルファニル安息香酸（中間体実施例35eにより調製）45g（230mmol）、ジメチルスルホキシド200mLおよびメタノール200mLを含む混合物を5℃に冷却した。亜硝酸tert−ブチル45mLを一度に添加し、HCl水溶液60mLを氷浴で冷却しながら滴加した。得られた混合物を5℃で1時間攪拌し、氷水に注ぎ入れた。沈殿を水、アセトンで洗浄し、乾燥させると標記化合物25g（53％）が得られた。
【０３３８】
実施例35e
4−アミノ−2−メトキシ−5−スルファニル安息香酸
【化７４】
2017517516.tif 000075
硫化ナトリウム九水和物450g（1．8mol）、水2L、メタノール500mLおよびメチル4−アミノ−2−メトキシ−5−チアシアナトベンゾエート（中間体実施例35fにより調製）80g（340mmol）を含む混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、放出されるガスを水酸化ナトリウム水溶液に吸収させながら、塩酸水溶液でpH3に調整した。固体を濾過し、乾燥させると、標記化合物55g（83％）が得られた。
【０３３９】
実施例35f
メチル4−アミノ−2−メトキシ−5−チアシアナトベンゾエート
【化７５】
2017517516.tif 000076
メチル4−アミノ−2−メトキシベンゾエート64g（350mmol）およびメタノール2Lを含む混合物に、チオシアン酸アンモニウム64gを添加した。反応混合物を5〜10℃に冷却し、メタノールで希釈した臭素85gを、温度を10℃未満に維持することによってゆっくり添加した。反応混合物を5〜10℃で4時間攪拌し、一晩室温に加温し、次いで、冷却し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物77g（95％）が得られた。
【０３４０】
実施例36
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化７６】
2017517516.tif 000077
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、2−メチル−1−（メチルアミノ）プロパン−2−オールを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物59．7mg（63％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．05−1．16（6H），1．85（1H），2．13＋2．22（1H），2．85−3．01（2H），2．96＋3．23（3H），3．14−3．39（4H），3．45＋3．48（1H），4．14＋4．15（3H），4．50＋4．57（1H），8．25（1H），8．56（1H），8．61（1H），9．57＋9．58（1H）ppm．
【０３４１】
実施例37
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化７７】
2017517516.tif 000078
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、N−メチルプロパン−2−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物58．1mg（62％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．07＋1．18＋1．22（6H），1．86（1H），2．11−2．24（1H），2．79＋2．94（3H），2．91−3．27（5H），4．18（3H），4．31＋4．75（1H），8．32（1H），8．65（2H），9．63＋9．64（1H）ppm．
【０３４２】
実施例38
（7S）−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化７８】
2017517516.tif 000079
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、2−（エチルアミノ）エタノールを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物66．7mg（68％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．04＋1．16（3H），1．87（1H），2．16（1H），2．89−3．58（12H），4．16（3H），8．30（1H），8．62（2H），9．61（1H）ppm．
【０３４３】
実施例39
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化７９】
2017517516.tif 000080
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物39．7mg（43％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．84（1H），2．16（1H），2．89＋3．14（3H），2．90−3．00（2H），3．16−3．34（3H），3．26＋3．29（3H），3．40−3．72（4H），4．14＋4．15（3H），8．26（1H），8．57（1H），8．60（1H），9．58（1H）ppm．
【０３４４】
実施例40
tert−ブチル｛2−［（｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化８０】
2017517516.tif 000081
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）200mg（484μmol）を、tert−ブチル［2−（メチルアミノ）エチル］カルバメートを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物246．8mg（85％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．32＋1．41（9H），1．85（1H），2．20（1H），2．87＋3．13（3H），2．89−3．60（9H），4．15＋4．17（3H），6．86＋7．02（1H），8．28＋8．29（1H），8．60（1H），8．63（1H），9．61（1H）ppm．
【０３４５】
実施例41
［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化８１】
2017517516.tif 000082
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、N，N−ジメチルアゼチジン−3−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物33．4mg（35％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．84（1H），2．11（3H），2．12（3H），2．20（1H），2．81（1H），2．89−3．01（2H），3．07（1H），3．16−3．31（2H），3．69（1H），3．91（1H），4．07（1H），4．18（3H），4．28（1H），8．32（1H），8．64（2H），9．63（1H）ppm．
【０３４６】
実施例42
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化８２】
2017517516.tif 000083
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、N，N，N2−トリメチルグリシンアミドを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物33．7mg（35％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．85（1H），2．11＋2．22（1H），2．81＋2．95（3H），2．83＋2．97（3H），2．86＋3．12（3H），2．87−2．98（2H），3．06−3．38（3H），4．08＋4．30＋4．42（2H），4．13＋4．16（3H），8．24＋8．26（1H），8．53＋8．57（1H），8．60＋8．61（1H），9．56＋9．58（1H）ppm．
【０３４７】
実施例43
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化８３】
2017517516.tif 000084
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、N，N，N’−トリメチルプロパン−1，3−ジアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物29．2mg（30％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．60＋1．69（2H），1．85（1H），2．11（3H），2．12（3H），2．19（2H），2．86＋3．11（3H），2．89−2．99（2H），3．12−3．48（6H），4．13＋4．15（3H），8．25（1H），8．56（1H），8．60（1H），9．57（1H）ppm．
【０３４８】
実施例44
1−（｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル
【化８４】
2017517516.tif 000085
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、アゼチジン−3−カルボニトリルを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物68．5mg（75％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．81（1H），2．19（1H），2．77（1H），2．84−3．04（2H），3．09−3．41（2H），3．82（1H），4．05（1H），4．15（3H），4．20（1H），4．47−4．60（2H），8．27（1H），8．58（1H），8．61（1H），9．58（1H）ppm．
【０３４９】
実施例45
（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化８５】
2017517516.tif 000086
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、3−メチルアゼチジン−3−オールを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15．4mg（18％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．41＋1．43（3H），1．85（1H），2．19（1H），2．81（1H），2．95（2H），3．22（1H），3．30（1H），3．72−3．78（2H），4．07−4．14（2H），4．18（3H），5．68（1H），8．31（1H），8．64（2H），9．62（1H）ppm．
【０３５０】
実施例46
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化８６】
2017517516.tif 000087
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、アゼチジンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物6．7mg（8％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．84（1H），2．15−2．29（3H），2．78（1H），2．88−2．99（2H），3．15−3．30（2H），3．91（2H），4．18（3H），4．28（2H），8．32（1H），8．64（2H），9．62（1H）ppm．
【０３５１】
実施例47
［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化８７】
2017517516.tif 000088
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、N，N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物75．5mg（76％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．35（2H），1．83（2H），1．96（1H），2．20（1H），2．23（6H），2．37（1H），2．78−3．35（7H），4．09−4．34（2H），4．20（3H），8．29（1H），8．60（1H），8．63（1H），9．58（1H）ppm．
【０３５２】
実施例48
（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化８８】
2017517516.tif 000089
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、N，N，N’−トリメチル−N’−（ピペリジン−4−イル）エタン−1，2−ジアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物67．5mg（61％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．40（2H），1．52（1H），1．80（2H），1．95（1H），1．97（3H），2．20（1H），2．27（3H），2．33（3H），2．37−3．34（11H），4．06−4．45（2H），4．20（3H），8．29（1H），8．60（1H），8．63（1H），9．58（1H）ppm．
【０３５３】
実施例49
｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化８９】
2017517516.tif 000090
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、N，N−ジメチル−2−（ピペラジン−1−イル）エタンアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物61．6mg（58％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．51（1H），1．95（1H），2．20（1H），2．23（6H），2．41−2．58（7H），2．86−3．33（5H），3．57（4H），4．20（3H），8．29（1H），8．59（1H），8．63（1H），9．58（1H）ppm．
【０３５４】
実施例50
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン
【化９０】
2017517516.tif 000091
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、1−メチルピペラジンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物71．7mg（76％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．51（1H），1．95（1H），2．20（1H），2．25（3H），2．30−2．40（5H），2．79−3．34（3H），3．58（4H），4．20（3H），8．29（1H），8．59（1H），8．63（1H），9．58（1H）ppm．
【０３５５】
実施例51
［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化９１】
2017517516.tif 000092
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、（3S）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物72．6mg（75％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．51（1H），1．65−2．29（3H），2．22（6H），2．70−3．87（10H），4．20（3H），8．29（1H），8．61（1H），8．63（1H），9．59（1H）ppm．
【０３５６】
実施例52
［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化９２】
2017517516.tif 000093
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、（3R）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物54．5mg（56％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．46−2．27（4H），2．22（6H），2．71−3．69（9H），3．78＋3．86（1H），4．20（3H），8．28（1H），8．60（1H），8．63（1H），9．58（1H）ppm．
【０３５７】
実施例53
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン
【化９３】
2017517516.tif 000094
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、（1S，4S）−2−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物50．4mg（52％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．71（1H），1．80−1．98（2H），2．18（1H），2．40（2H），2．53−2．60（2H），2．78−3．13（4H），3．15−3．75（5H），4．17（3H），4．58＋4．66（1H），8．31（1H），8．62＋8．63（1H），8．64（1H），9．62（1H）ppm．
【０３５８】
実施例54
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］メタノン
【化９４】
2017517516.tif 000095
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、1−（アゼチジン−3−イル）ピペリジンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物27．2mg（27％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．40−1．60（6H），1．92（1H），2．22（1H），2．26−2．36（4H），2．86（1H），2．99（2H），3．12−3．39（3H），3．68−4．34（4H），4．20（3H），8．29（1H），8．60（1H），8．63（1H），9．58（1H）ppm．
【０３５９】
実施例55
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化９５】
2017517516.tif 000096
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、N’−エチル−N，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物75．4mg（77％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．06−1．25（3H），1．96（1H），2．19（1H），2．22（6H），2．44（1H），2．93−3．53（10H），4．20（3H），8．28（1H），8．60（1H），8．63（1H），9．59（1H）ppm．
【０３６０】
実施例56
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化９６】
2017517516.tif 000097
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、3，3，3−トリフルオロプロパン−1−アミンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物71．8mg（70％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．52（1H），1．79（1H），1．88−2．05（2H），2．21（1H），2．78−3．78（6H），4．20（3H），4．66（1H），8．29（1H），8．60（1H），8．63（1H），9．58（1H）ppm．
【０３６１】
実施例57
［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化９７】
2017517516.tif 000098
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、（3S，4S）−ピロリジン−3，4−ジオールを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物73．4mg（77％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．93（1H），2．25（1H），2．97−3．40（8H），3．46−3．55（2H），3．78（1H），3．98（1H），4．05（1H），4．20（3H），8．28（1H），8．59（1H），8．63（1H），9．58（1H）ppm．
【０３６２】
実施例58
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン
【化９８】
2017517516.tif 000099
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例35aにより調製）75mg（181μmol）を、（1R，4R）−2−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物57．8mg（60％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．63−2．01（3H），2．22（1H），2．43（2H），2．77−3．10（4H），3．18−3．73（7H），4．18（3H），4．60＋4．69（1H），8．32（1H），8．63（1H），8．64（1H），9．63（1H）ppm．
【０３６３】
実施例59
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン
【化９９】
2017517516.tif 000100
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例2aにより調製）75mg（196μmol）を、（1R，4R）−2−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタンを用いて中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物47．0mg（48％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．61＋1．70（1H），1．75−1．88（2H），2．08（1H），2．31＋2．34（3H），2．42＋2．55（1H），2．75−3．05（4H），3．11−3．63（5H），4．54（1H），7．93（1H），8．54（1H），8．63（1H），8．77（1H），8．82（1H）ppm．
以下の実施例を上記方法と同様に調製する：
【０３６４】
実施例60
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１００】
2017517516.tif 000101
【０３６５】
実施例61
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１０１】
2017517516.tif 000102
【０３６６】
実施例62
1−｛［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝アゼチジン−3−カルボニトリル
【化１０２】
2017517516.tif 000103
【０３６７】
実施例63
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン
【化１０３】
2017517516.tif 000104
【０３６８】
実施例64
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン
【化１０４】
2017517516.tif 000105
【０３６９】
実施例65
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１０５】
2017517516.tif 000106
【０３７０】
実施例66
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１０６】
2017517516.tif 000107
【０３７１】
実施例67
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１０７】
2017517516.tif 000108
【０３７２】
実施例68
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１０８】
2017517516.tif 000109
【０３７３】
実施例69
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１０９】
2017517516.tif 000110
【０３７４】
実施例70
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１１０】
2017517516.tif 000111
【０３７５】
実施例71
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１１１】
2017517516.tif 000112
【０３７６】
実施例72
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１２】
2017517516.tif 000113
【０３７７】
実施例73
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−エチル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１３】
2017517516.tif 000114
【０３７８】
実施例74
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１４】
2017517516.tif 000115
【０３７９】
実施例75
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１５】
2017517516.tif 000116
【０３８０】
実施例76
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−メトキシ−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１６】
2017517516.tif 000117
【０３８１】
実施例77
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−シアノエチル）−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１７】
2017517516.tif 000118
【０３８２】
実施例78
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−tert−ブチル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１８】
2017517516.tif 000119
【０３８３】
実施例79
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−イソプロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１１９】
2017517516.tif 000120
【０３８４】
実施例80
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１２０】
2017517516.tif 000121
【０３８５】
実施例81
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１２１】
2017517516.tif 000122
【０３８６】
実施例82
（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−N，N−ビス［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１２２】
2017517516.tif 000123
【０３８７】
実施例83
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］メタノン
【化１２３】
2017517516.tif 000124
【０３８８】
実施例84
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（3，3−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン
【化１２４】
2017517516.tif 000125
【０３８９】
実施例85
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン
【化１２５】
2017517516.tif 000126
【０３９０】
実施例86
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］メタノン
【化１２６】
2017517516.tif 000127
【０３９１】
実施例87
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（チオモルホリン−4−イル）メタノン
【化１２７】
2017517516.tif 000128
【０３９２】
実施例88
［（7S）−4−（1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］（1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）メタノン
【化１２８】
2017517516.tif 000129
【０３９３】
実施例89
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１２９】
2017517516.tif 000130
【０３９４】
実施例90
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３０】
2017517516.tif 000131
【０３９５】
実施例91
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３１】
2017517516.tif 000132
【０３９６】
実施例92
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2，2−ジフルオロエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３２】
2017517516.tif 000133
【０３９７】
実施例93
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−イソプロピル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３３】
2017517516.tif 000134
【０３９８】
実施例94
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３４】
2017517516.tif 000135
【０３９９】
実施例95
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３５】
2017517516.tif 000136
【０４００】
実施例96
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３６】
2017517516.tif 000137
【０４０１】
実施例97
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３７】
2017517516.tif 000138
【０４０２】
実施例98
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３８】
2017517516.tif 000139
【０４０３】
実施例99
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１３９】
2017517516.tif 000140
【０４０４】
実施例100
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１４０】
2017517516.tif 000141
【０４０５】
実施例101
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メタノン
【化１４１】
2017517516.tif 000142
【０４０６】
実施例102
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン
【化１４２】
2017517516.tif 000143
【０４０７】
実施例103
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）メタノン
【化１４３】
2017517516.tif 000144
【０４０８】
実施例104
1−（｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル
【化１４４】
2017517516.tif 000145
【０４０９】
実施例105
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］メタノン
【化１４５】
2017517516.tif 000146
【０４１０】
実施例106
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン
【化１４６】
2017517516.tif 000147
【０４１１】
実施例107
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝メタノン
【化１４７】
2017517516.tif 000148
【０４１２】
実施例108
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）メタノン
【化１４８】
2017517516.tif 000149
【０４１３】
実施例109
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］メタノン
【化１４９】
2017517516.tif 000150
【０４１４】
実施例110
1−（｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン
【化１５０】
2017517516.tif 000151
【０４１５】
実施例111
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）メタノン
【化１５１】
2017517516.tif 000152
【０４１６】
実施例112
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン
【化１５２】
2017517516.tif 000153
【０４１７】
実施例113
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン
【化１５３】
2017517516.tif 000154
【０４１８】
実施例114
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化１５４】
2017517516.tif 000155
【０４１９】
実施例115
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン
【化１５５】
2017517516.tif 000156
【０４２０】
実施例116
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１５６】
2017517516.tif 000157
【０４２１】
実施例117
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１５７】
2017517516.tif 000158
【０４２２】
実施例118
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１５８】
2017517516.tif 000159
【０４２３】
実施例119
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１５９】
2017517516.tif 000160
【０４２４】
実施例120
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１６０】
2017517516.tif 000161
【０４２５】
実施例121
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン
【化１６１】
2017517516.tif 000162
【０４２６】
実施例122
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン
【化１６２】
2017517516.tif 000163
【０４２７】
実施例123
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン
【化１６３】
2017517516.tif 000164
【０４２８】
実施例124
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１６４】
2017517516.tif 000165
【０４２９】
実施例125
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１６５】
2017517516.tif 000166
【０４３０】
実施例126
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１６６】
2017517516.tif 000167
【０４３１】
実施例127
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１６７】
2017517516.tif 000168
【０４３２】
実施例128
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１６８】
2017517516.tif 000169
【０４３３】
実施例129
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１６９】
2017517516.tif 000170
【０４３４】
実施例130
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１７０】
2017517516.tif 000171
【０４３５】
実施例131
［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１７１】
2017517516.tif 000172
【０４３６】
実施例132
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１７２】
2017517516.tif 000173
【０４３７】
実施例133
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−エチル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１７３】
2017517516.tif 000174
【０４３８】
実施例134
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１７４】
2017517516.tif 000175
【０４３９】
実施例135
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１７５】
2017517516.tif 000176
【０４４０】
実施例136
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メトキシ−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１７６】
2017517516.tif 000177
【０４４１】
実施例137
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−シアノエチル）−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１７７】
2017517516.tif 000178
【０４４２】
実施例138
（7S）−N−tert−ブチル−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１７８】
2017517516.tif 000179
【０４４３】
実施例139
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−イソプロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１７９】
2017517516.tif 000180
【０４４４】
実施例140
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１８０】
2017517516.tif 000181
【０４４５】
実施例141
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１８１】
2017517516.tif 000182
【０４４６】
実施例142
（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ビス［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１８２】
2017517516.tif 000183
【０４４７】
実施例143
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］メタノン
【化１８３】
2017517516.tif 000184
【０４４８】
実施例144
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン
【化１８４】
2017517516.tif 000185
【０４４９】
実施例145
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン
【化１８５】
2017517516.tif 000186
【０４５０】
実施例146
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］メタノン
【化１８６】
2017517516.tif 000187
【０４５１】
実施例147
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（チオモルホリン−4−イル）メタノン
【化１８７】
2017517516.tif 000188
【０４５２】
実施例148
｛（7S）−4−［（5−クロロ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）メタノン
【化１８８】
2017517516.tif 000189
【０４５３】
実施例149
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１８９】
2017517516.tif 000190
【０４５４】
実施例150
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１９０】
2017517516.tif 000191
【０４５５】
実施例151
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１９１】
2017517516.tif 000192
【０４５６】
実施例152
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化１９２】
2017517516.tif 000193
【０４５７】
実施例153
（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１９３】
2017517516.tif 000194
【０４５８】
実施例154
（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１９４】
2017517516.tif 000195
【０４５９】
実施例155
1−（｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン
【化１９５】
2017517516.tif 000196
【０４６０】
実施例156
（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１９６】
2017517516.tif 000197
【０４６１】
実施例157
（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化１９７】
2017517516.tif 000198
【０４６２】
実施例158
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化１９８】
2017517516.tif 000199
【０４６３】
実施例159
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン
【化１９９】
2017517516.tif 000200
【０４６４】
実施例160
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化２００】
2017517516.tif 000201
【０４６５】
実施例161
［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化２０１】
2017517516.tif 000202
【０４６６】
実施例162
［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化２０２】
2017517516.tif 000203
【０４６７】
実施例163
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化２０３】
2017517516.tif 000204
【０４６８】
実施例164
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化２０４】
2017517516.tif 000205
【０４６９】
実施例165
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン
【化２０５】
2017517516.tif 000206
【０４７０】
実施例166
｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン
【化２０６】
2017517516.tif 000207
【０４７１】
実施例167
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２０７】
2017517516.tif 000208
【０４７２】
実施例168
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２０８】
2017517516.tif 000209
【０４７３】
実施例169
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２０９】
2017517516.tif 000210
【０４７４】
実施例170
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２１０】
2017517516.tif 000211
【０４７５】
実施例171
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２１１】
2017517516.tif 000212
【０４７６】
実施例172
［（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化２１２】
2017517516.tif 000213
【０４７７】
実施例173
［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化２１３】
2017517516.tif 000214
【０４７８】
実施例174
（7S）−N−エチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２１４】
2017517516.tif 000215
【０４７９】
実施例175
（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２１５】
2017517516.tif 000216
【０４８０】
実施例176
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２１６】
2017517516.tif 000217
【０４８１】
実施例177
（7S）−N−メトキシ−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２１７】
2017517516.tif 000218
【０４８２】
実施例178
（7S）−N−（2−シアノエチル）−N−エチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２１８】
2017517516.tif 000219
【０４８３】
実施例179
（7S）−N−tert−ブチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２１９】
2017517516.tif 000220
【０４８４】
実施例180
（7S）−N−イソプロピル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２２０】
2017517516.tif 000221
【０４８５】
実施例181
（7S）−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２２１】
2017517516.tif 000222
【０４８６】
実施例182
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２２２】
2017517516.tif 000223
【０４８７】
実施例183
（7S）−N，N−ビス［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド
【化２２３】
2017517516.tif 000224
【０４８８】
実施例184
（3，3−ジメチルピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化２２４】
2017517516.tif 000225
【０４８９】
実施例185
［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化２２５】
2017517516.tif 000226
【０４９０】
実施例186
（1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）｛（7S）−4−［（5−メトキシ−1，2，3−ベンゾチアジアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン
【化２２６】
2017517516.tif 000227
【０４９１】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
【０４９２】
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
【０４９３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
【０４９４】
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０４９５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【０４９６】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【０４９７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
【０４９８】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
【０４９９】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０５００】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0．5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
【０５０１】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
【０５０２】
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
【０５０３】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０５０４】
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
【０５０５】
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
【０５０６】
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。
【０５０７】
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
【０５０８】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０５０９】
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。
【０５１０】
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
【０５１１】
本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：
滅菌IV溶液：本発明の所望の化合物の5mg／mL溶液を滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mLに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。
【０５１２】
IV投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mLのクエン酸ナトリウムおよび（iii）Dextran 40 300〜3000mgを用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mLの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0．2〜0．4mg／mLにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。
【０５１３】
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mLのTWEEN 80
9mg／mLの塩化ナトリウム
9mg／mLのベンジルアルコール
硬カプセル剤：それぞれ粉末有効成分100mgを含む標準的ツーピース硬ガランチン（galantine）カプセル、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
【０５１４】
軟ゼラチンカプセル剤：有効成分のダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注射して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。
【０５１５】
錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0．2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98．8mgとなるように従来手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を増加させ、優雅さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。
【０５１６】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位を、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用させる。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固する。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。
【０５１７】
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
【０５１８】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０５１９】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
【０５２０】
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。  他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
【０５２１】
「化学療法剤」および「抗癌剤」という用語には、それだけに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、 BAY 86−9766（RDEA 119）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、
デフォロリムス、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザスタウリン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、
イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラロタキセル、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ノボリムス、オファツムマブ、
オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ペリホシン、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラパマイシン、ラゾキサン、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サゴピロン、サルグラモスチム、セルメチニブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、
テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリシリビン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン、ゾタロリムス、ARRY−162、ARRY−300、ARRY−704、AS−703026、AZD−5363、AZD−8055、BEZ−235、BGT−226、BKM−120、BYL−719、CAL−101、CC−223、CH−5132799、E−6201、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0623、GDC−0941、GDC−0973、GDC−0980、GSK−2110183、GSK−2126458，GSK−2141795、INK128、MK−2206、OSI−027、PF−04691502、PF−05212384、PX−866、RG−7167、RO−4987655、RO−5126766、TAK−733、UCN−01、WX−554、XL−147、XL−765、ZSTK−474が含まれる。
【０５２２】
「化学療法剤」および「抗癌剤」という用語には、タンパク質治療薬、例えば、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、βまたはγ）上作動性（supraagonistic）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Tuebingen）、TRP−1タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1＋ ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN−35、MT−103、リンファバート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19に基づく放射免疫療法、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r（m）CRP、MORAb−009、アビスクミン（aviscumine）、MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1．3、IGN−311、エンドスタチン
ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド（tigapotide）、CAT−3888、ラベツズマブ、α粒子放出放射線同位元素結合リンツズマブ、EM−1421、HyperAcuteワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、Javelin−前立腺がん、Javelin−メラノーマ、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス（cintredekin besudotox）、WX−G250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エフングマブ（efungumab）または131I−chTNT−1／Bも含まれる。
【０５２３】
「化学療法剤」および「抗癌剤」という用語には、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブなどのタンパク質治療薬として有用なモノクローナル抗体も含まれる。
【０５２４】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、（5）治療されている患者間の高い奏功率を提供する、（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。
【０５２５】
細胞を放射線に感作させる方法
本発明の別個の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
【０５２６】
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。
【０５２７】
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
【０５２８】
一実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。
【０５２９】
別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
【０５３０】
本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。
【０５３１】
別の態様では、細胞はインビトロである。別の態様では、細胞はインビボである。
【０５３２】
上記のように、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK1を有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。
【０５３３】
そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０５３４】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
【０５３５】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。
【０５３６】
前2段落で言及される疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患、あるいは膵炎である。
【０５３７】
本発明の文脈、特に本明細書で使用される「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症反応」の文脈内の「不適当な」という用語は、好ましくは正常より小さいまたは大きい、また前記疾患の病理学に関連する、の原因であるまたはをもたらす応答を意味するものと理解されるべきである。
【０５３８】
好ましくは、使用は疾患の治療または予防におけるものであり、疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０５３９】
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０５４０】
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０５４１】
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０５４２】
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０５４３】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０５４４】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
【０５４５】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０５４６】
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０５４７】
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０５４８】
皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
【０５４９】
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０５５０】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０５５１】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
【０５５２】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０５５３】
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０５５４】
キナーゼ障害を治療する方法
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショックまたは喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。
【０５５５】
有効量の本発明の化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、がん）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このようながんおよび他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼと障害との間の関係にもかかわらず、本発明の化合物により治療することができる。
【０５５６】
「異常なキナーゼ活性」または「異常なセリントレオニンキナーゼ活性」という句は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドの任意の異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例としては、それだけに限らないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。
【０５５７】
本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびそのジアステレオ異性体型を含む本発明の化合物を投与するステップを含む、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてキナーゼ活性を阻害することができる。
【０５５８】
用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０５５９】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
【０５６０】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０５６１】
好ましくは、前記方法の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０５６２】
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
【０５６３】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
【０５６４】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０５６５】
生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０５６６】
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０５６７】
MKNK1キナーゼアッセイ
本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるMKNK1 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
【０５６８】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０５６９】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（0．1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．05μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０５７０】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続1：3．4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０５７１】
MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ
MKNK1とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるTR−FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを使用して定量化した。
【０５７２】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０５７３】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3．3mM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0．1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．003μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０５７４】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。 通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。データを表1に提示する。
【０５７５】
【表１Ａ】
2017517516.tif 000228
【表１Ｂ】
2017517516.tif 000229
【０５７６】
MKNK2キナーゼ高ATPアッセイ
MKNK2とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK2阻害活性を、以下の段落に記載されるTR−FRETベースのMKNK2高ATPアッセイを使用して定量化した。
【０５７７】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製し、MAPK12を用いてインビトロで活性化したグルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK2（Genbank受入番号NP＿060042．2）の組み換え融合タンパク質を、Invitrogen（製品番号PV5608）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０５７８】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK2の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）Nonidet−P40（G−Biosciences、St．Louis、米国）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3．3mM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0．1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。 MKNK2の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．0045μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．5）中溶液5μlを添加することによって反応を停止した。
【０５７９】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。 通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０５８０】
EGFRキナーゼアッセイ
本発明の化合物のEGFR阻害活性を、以下の段落に記載されTR−FRETベースのEGFRアッセイを使用して定量化した。
【０５８１】
ヒト癌腫A431細胞（Sigma−Aldrich、＃E3641）から精製した上皮成長因子受容体（EGFR）親和性をキナーゼとして使用した。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−AEEEEYFELVAKKK（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０５８２】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、EGFRの水性アッセイ［50mM Hepes／HCl pH7．0、1mM MgCl2、5 mM MnCl2、0．5mM活性化オルトバナジウム酸ナトリウム、0．005％（v／v）Tween−20］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1．67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。EGFRの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は3U／mlの範囲にあった。HTRF検出試薬（0．1μMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cis Biointernational製のテルビウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Tb−キレートの代わりに、Perkin−Elmer製のPT66−Eu−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中80mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０５８３】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、337nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。 通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０５８４】
CDK2／CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性を、以下の段落に記載されるCDK2／CycE TR−FRETアッセイを使用して定量化することができる。
【０５８５】
昆虫細胞（Sf9）中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、GSTおよびヒトCDK2と、GSTおよびヒトCycEの組み換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg、ドイツ）から購入することができる。例えば、会社JERINI peptide technologies（Berlin、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用することができる。
【０５８６】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK2／CycEの水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH8．0、10mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、0．1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0．01％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1．25μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．75μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを付加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。CDK2／CycEの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は130ng／mlの範囲にある。TR−FRET検出試薬（0．2μMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびBD Pharmingen製の1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体［＃558389］および1．2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin−Elmer、製品番号AD0077、代替物としてCisbio Bioassays製のテルビウム−クリプターゼ標識抗マウスIgG抗体を使用することができる］）の水性EDTA溶液（100mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０５８７】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にする。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続1：3．4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０５８８】
PDGFRBキナーゼアッセイ
本発明の化合物のPDGFRB阻害活性を、以下の段落に記載されるPDGFRB HTRFアッセイを使用して定量化することができる。
【０５８９】
キナーゼとして、ヒトPDGFRB（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。
【０５９０】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、PDGFRBの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7．5、10mM MgCl2、2．5mMジチオトレイトール、0．01％（v／v）Triton−X100（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2．27μg／mL⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1．36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるPDGFRBの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約125pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XLent［Cis Biointernational］および1．4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０５９１】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLentおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０５９２】
Fynキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Invitrogenから購入、P3042）中で発現させたヒトT−FynのC末端His6タグ化ヒト組換えキナーゼドメインをキナーゼとして使用する。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用する。
【０５９３】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、T−Fynの水性アッセイ緩衝液［25mM Tris／HCl pH7．2、25mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン、0．03％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1．2μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを付加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。Fynの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．13nMであった。HTRF検出試薬（0．2μMストレプトアビジン−XL［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および0．66nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cisbio Bioassays製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中125mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０５９４】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０５９５】
Flt4キナーゼアッセイ
本発明の化合物のFlt4阻害活性を、以下の段落に記載されているFlt4 TR−FRETアッセイを使用して定量化することができる。
【０５９６】
キナーゼとして、ヒトFlt4（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端、Biosyntan、Berlin−Buch、ドイツから購入）をキナーゼ反応のための基質として使用する。
【０５９７】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Flt4の水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7．5、10mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0．01％（v／v）Triton−X100（Sigma）、0．5mM EGTAおよび5mMB−ホスホ−グリセロール］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1．67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるFlt4の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約120pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cisbio Bioassays（Codolet、フランス）製のテルビウム−クリプターゼ標識抗ホスホ−チロシン抗体）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中50mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０５９８】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Tb−クリプターゼとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Tb−クリプターゼからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０５９９】
TrkAキナーゼアッセイ
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、以下の段落に記載されているTrkA HTRFアッセイを使用して定量化することができる。
【０６００】
キナーゼとして、ヒトTrkA（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。
【０６０１】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、TrkAの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7．0、10mM MgCl2、1mMジチオトレイトール、0．01％（v／v）NP−40（Sigma）、0．2mM EDTA］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2．27μg／mL⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1．36μg／mL［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるTrkAの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約20pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1．4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０６０２】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０６０３】
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを使用して細胞溶解物中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定することができる。AlphaScreen SureFire技術により、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出が可能になる。このアッセイでは、分析物（p−eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーおよびアクセプタービーズによって捕捉し、これらを近接させる。ドナービーズの励起により、一重項酸素分子の放出が誘発され、これがアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘因し、520〜620nmの発光をもたらす。
【０６０４】
20％FCS刺激によるA549細胞におけるSureFire EIF4e AlphaScreen
アッセイのために、共にPerkin Elmer製のAlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10Kアッセイポイント用）を使用する。
【０６０５】
1日目に、50．000個のA549細胞を、生育培地（安定グルタミンを含むDMEM／Hams’F12、10％FCS）に100μL／ウェルで96ウェルプレートに蒔き、37℃でインキュベートする。細胞の接着後、培地を飢餓培地（DMEM、0．1％FCS、グルコースを含まない、グルタミンを含む、5g／Lマルトースを補充）に変える。2日目に、試験化合物を50μL飢餓培地に連続希釈して1％の最終DMSO濃度にし、試験化合物の活性に応じて10μM〜10nMの最終濃度範囲で試験プレートのA549細胞に添加する。処理細胞を37℃で2時間インキュベートする。37ul FCSを20分間ウェルに添加する（＝最終FCS濃度20％）。次いで、培地を除去し、50μL溶解緩衝液を添加することによって細胞を溶解する。次いで、プレートをプレート振盪機上で10分間攪拌する。10分の溶解時間後、溶解物4μLを384ウェルプレート（Perkin Elmer製のProxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む5μL反応緩衝液＋活性化緩衝液混合物を添加する。プレートをTopSeal−A接着膜で密閉し、室温においてプレート振盪機上で2時間穏やかに攪拌する。その後、AlphaScreenドナービーズを含む2μL希釈緩衝液を穏やかな光の下で添加し、プレートを再度TopSeal−A接着膜で密閉し、ホイルで覆う。インキュベーションを室温でさらに2時間穏やかに攪拌して行う。次いで、プレートをAlphaScreenプログラムを用いてEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定する。各データポイント（化合物希釈）を3連として測定する。
【０６０６】
増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用することができる腫瘍細胞増殖アッセイは、細胞増殖の阻害を測定するPromega（登録商標）により開発されたCell Titer−Glow（登録商標）Luminescent Cell Viability Assayと呼ばれる読出しを伴う（B．A．Cunning−ham、「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays、Modern kits ease quantification of cell growth」、The Scientist 2001、15（13）、26；S．P．Crouchら、「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」、Journal of Immunological Methods 1993、160、81〜88）。発光シグナルの産生は、代謝的に活性の（増殖している）細胞の数に正比例する、存在するATPの量に対応する。
【０６０７】
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（MOLM−13（DSMZ＃ACC554から得たヒト急性骨髄性白血病細胞）、JJN−3（DSMZ＃ACC541から得たヒト形質細胞白血病細胞）、Ramos（RA1）（ATCC＃CRL−159から得たヒトバーキットリンパ腫細胞）を、10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの生育培地100μL中96ウェルマルチタイタープレート（Costar 3603黒色／透明底）に、2500個細胞／ウェル（JJN−3）、3000個細胞／ウェル（MOLM−13）、4000個細胞／ウェル（Ramos（RA1））の密度で蒔く。24時間後、1つのプレート（0ポイントプレート）の細胞の生存率を測定する。そのため、70μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を0ポイントプレートに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化する。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。同時並行で、連続的に試験化合物を生育培地に希釈し、3倍希釈50μL／ウェルを試験プレートにピペットで入れる（最終濃度：0μMならびに0．001〜30μMの範囲）。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．3〜0．4％である。細胞を試験物質の存在下で3日間インキュベートする。105μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を試験ウェルに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化する。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算する。
【０６０８】
【表２】
2017517516.tif 000230
【０６０９】
したがって、本発明の化合物は、1種または複数のキナーゼを有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNKによって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。
【配列表】
2017517516000001.app
【国際調査報告】
2017517516.tif 000235
2017517516.tif 000236
2017517516.tif 000237