(57)【要約】  本発明は、リン酸化に対して抵抗性または不活性なグルコースアナログ、またはヘキソキナーゼの基質ではないグルコースアナログを利用した、対象の少なくとも１つの身体部位を画像化するための方法および製剤を提供する。好ましい実施形態において、グルコースアナログは、３−Ｏ−メチルグルコースであり、画像化技術は、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）ＭＲＩである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の、少なくとも１つの身体部位を画像化する方法であって、
有効量の少なくとも１種のグルコースアナログを前記対象に投与することおよび
前記少なくとも１つの身体部位を画像化することを含み、
前記少なくとも１種のグルコースアナログは、
（ａ）リン酸化に対して抵抗性または不活性であるアナログおよび／または
（ｂ）ヘキソキナーゼの基質ではないアナログから選択される方法。
【請求項２】
対象の疾患または障害の診断のための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
疾患箇所を決定するためのおよび／または健康な組織または器官と異常な組織または器官とを識別するための請求項１に記載の方法。
【請求項４】
悪性腫瘍と良性腫瘍とを識別または区別するための請求項１に記載の方法。
【請求項５】
対象における病状をモニタリングするための請求項１に記載の方法。
【請求項６】
対象における疾患または障害の重症度を決定するための請求項１に記載の方法。
【請求項７】
対象における疾患または障害の治療処置の有効性を決定するための請求項１に記載の方法。
【請求項８】
対象における疾患または障害を診断する方法であって、
診断的な有効量の少なくとも１種のグルコースアナログを前記対象に投与することおよび
前記対象または対象の身体部位を画像化し、それによって前記アナログが局在化している身体部位を同定することを含み、
前記アナログは、リン酸化抵抗性グルコースアナログおよびヘキソキナーゼの基質ではないアナログから選択される、方法。
【請求項９】
前記グルコースアナログが、Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースおよびグルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記グルコースアナログが、Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースから選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースが、Ｃ１〜Ｃ５−１−Ｏ−アルキル化グルコース、Ｃ１〜Ｃ５−２−Ｏ−アルキル化グルコース、Ｃ１〜Ｃ５−３−Ｏ−アルキル化グルコース、Ｃ１〜Ｃ５−４−Ｏ−アルキル化グルコースおよびＣ１〜Ｃ５−６−Ｏ−アルキル化グルコースから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースが、メチル−Ｏ−グルコース、エチル−Ｏ−グルコース、プロピル−Ｏ−グルコース、ｉｓｏ−プロピル−Ｏ−グルコース、プロピル−Ｏ−グルコース、ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−グルコース、ｔ−ブチル−Ｏ−グルコース、ｎ−ブチル−Ｏ−グルコースおよびｎ−ペンチル−Ｏ−グルコースから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースが、メチル−３−Ｏ−グルコース、エチル−３−Ｏ−グルコース、プロピル−３−Ｏ−グルコース、ｉｓｏ−プロピル−３−Ｏ−グルコース、プロピル−３−Ｏ−グルコース、ｓｅｃ−ブチル−３−Ｏ−グルコース、ｔ−ブチル−３−Ｏ−グルコース、ｎ−ブチル−３−Ｏ−グルコースおよびｎ−ペンチル−３−Ｏ−グルコースから選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｃ１〜Ｃ５−３−Ｏ−アルキル化グルコースが、３−Ｏ−メチルグルコース（３ＯＭＧ）である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記グルコースアナログが、グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートが、１−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエート、２−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエート、３−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエート、４−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートおよび６−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートが、３−Ｏ−グルコースアセテートである請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
画像化を、核医学技師、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、放射線医学（Ｘ線）、超音波、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）および蛍光イメージングから選択される方法によって行う請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記画像化方法が、ＭＲＩである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＭＲＩが、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）ＭＲＩ、化学的交換スピンロック（ＣＥＳＬ）ＭＲＩ、拡散強調ＭＲＩ、磁気共鳴血管造影法、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ）ＭＲＩおよび陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＭＲＩが、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）ＭＲＩである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
疾患または障害が、組織部位における解糖が他の周囲または隣接組織部位と比較して高速である疾患または障害から選択される請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患または障害が、増殖性疾患または障害から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記増殖性疾患または障害が、がんである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、頸部、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉および子宮のがんを含む、皮膚組織、器官、血液および血管のがん状態から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが、充実性腫瘍、または腫瘍転移である請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記がんが、肺がん、膵臓がん、大腸がん、進行性疾患を含む前立腺がん、リンパ球系の造血器腫瘍、甲状腺濾胞がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉系由来の腫瘍、メラノーマ、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、皮膚の良性腫瘍、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記がんが、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、腺癌、Ｄｕｋｅｓ  ＣおよびＤｕｋｅｓ  Ｄ結腸直腸がん、切除不能な結腸直腸がん、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ（ｋａｒｏｔｙｐｅ）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸膜中皮腫浸出液症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮下血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除したハイリスクな軟部組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性のステージＩＶ非転移性前立腺がん、ホルモン非感受性前立腺がん、化学療法非感受性前立腺がん、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌および平滑筋腫、ならびに頭頸部がんを含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記障害が、創傷またはアテローム性プラークである請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記グルコースアナログが、経口、局所、経皮、非経口および静脈内（ＩＶ）投与から選択される投与経路によって投与される請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記グルコースアナログが、診断のために予備製剤化した組成物として経口的に投与される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
診断用途のためのキットであって、少なくとも１種のグルコースアナログまたは前記アナログを含む製剤および使用説明書を含み、前記グルコースアナログが、リン酸化抵抗性グルコースアナログおよびヘキソキナーゼの基質ではないアナログから選択されるキット。
【請求項３３】
前記アナログが、３ＯＭＧである請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
少なくとも１種のグルコースアナログおよび少なくとも１種の診断的に許容される担体を含む診断用製剤であって、前記グルコースアナログが、リン酸化抵抗性グルコースアナログおよびヘキソキナーゼの基質ではないアナログから選択される製剤。
【請求項３５】
ＭＲＩによる画像化の準備として対象に投与するのに適した請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
前記アナログが、３ＯＭＧである請求項３４に記載の製剤。
【請求項３７】
診断用製剤を調製するための少なくとも１種のグルコースアナログの使用であって、前記グルコースアナログが、リン酸化抵抗性グルコースアナログおよびヘキソキナーゼの基質ではないアナログから選択される使用。
【請求項３８】
前記アナログが、３ＯＭＧである請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
診断における使用のためのグルコースアナログであって、前記アナログが、リン酸化抵抗性グルコースアナログおよびヘキソキナーゼの基質ではないアナログから選択されるグルコースアナログ。
【請求項４０】
Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースおよびグルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択される請求項３９に記載のグルコースアナログ。
【請求項４１】
Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースから選択される請求項４０に記載のグルコースアナログ。
【請求項４２】
前記Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースが、Ｃ１〜Ｃ５−１−Ｏ−アルキル化グルコース、Ｃ１〜Ｃ５−２−Ｏ−アルキル化グルコース、Ｃ１〜Ｃ５−３−Ｏ−アルキル化グルコース、Ｃ１〜Ｃ５−４−Ｏ−アルキル化グルコースおよびＣ１〜Ｃ５−６−Ｏ−アルキル化グルコースから選択される、請求項４０に記載のグルコースアナログ。
【請求項４３】
前記Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースが、メチル−Ｏ−グルコース、エチル−Ｏ−グルコース、プロピル−Ｏ−グルコース、ｉｓｏ−プロピル−Ｏ−グルコース、プロピル−Ｏ−グルコース、ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−グルコース、ｔ−ブチル−Ｏ−グルコース、ｎ−ブチル−Ｏ−グルコースおよびｎ−ペンチル−Ｏ−グルコースから選択される請求項４０に記載のグルコースアナログ。
【請求項４４】
前記Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースが、メチル−３−Ｏ−グルコース、エチル−３−Ｏ−グルコース、プロピル−３−Ｏ−グルコース、ｉｓｏ−プロピル−３−Ｏ−グルコース、プロピル−３−Ｏ−グルコース、ｓｅｃ−ブチル−３−Ｏ−グルコース、ｔ−ブチル−３−Ｏ−グルコース、ｎ−ブチル−３−Ｏ−グルコースおよびｎ−ペンチル−３−Ｏ−グルコースから選択される、請求項４３に記載のグルコースアナログ。
【請求項４５】
Ｃ１〜Ｃ５−３−Ｏ−アルキル化グルコースが、３−Ｏ−メチルグルコース（３ＯＭＧ）である請求項４４に記載のグルコースアナログ。
【請求項４６】
グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択される請求項４０に記載のグルコースアナログ。
【請求項４７】
前記グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートが、１−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエート、２−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエート、３−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエート、４−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートおよび６−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択される請求項４６に記載のグルコースアナログ。
【請求項４８】
前記グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートが、３−Ｏ−グルコースアセテートである請求項４７に記載のグルコースアナログ。
【請求項４９】
診断用製剤の調製に使用するための、３−Ｏ−メチルグルコース（３ＯＭＧ）。
【請求項５０】
対象における疾患または障害を診断するための、疾患箇所を決定するためのおよび／もしくは健康な組織または器官と異常な組織または器官とを識別するための、悪性腫瘍と良性腫瘍とを識別または区別するための、対象における病状をモニタリングするための、対象における疾患または障害の重症度を決定するための、または対象における疾患または障害の治療処置の有効性を決定するための、請求項４９に記載の３−Ｏ−メチルグルコース。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、対象の病状を診断するためのグルコースアナログファミリーの新規な使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
グルコースならびにそのアナログである２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２−ＤＧ）および２−フルオロデオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）は、がん細胞によって優先的に取り込まれることが知られており、この現象は「ワールブルク効果」として知られている。陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）法は、放射性フッ素原子１８Ｆを含有するＦＤＧを画像化することによって、この現象を利用している。化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）ＮＭＲ法によって、交換可能なプロトンを含む残基（例えばアミン、アミドまたはヒドロキシ）を有する、低濃度の代謝物を検出することが可能となる。この方法によれば、感度が向上しているので、比較的低濃度の体内由来の細胞成分または体外由来の薬剤に関する画像を、ＭＲＩによって取得することが可能になる。
【０００３】
特許文献１は、ＣＥＳＴ  ＭＲＩを使用して種々の神経伝達物質およびエネルギー代謝物の濃度をモニタリングし、神経伝達物質およびエネルギー代謝物の濃度と関連する、身体、特に肝臓、脳および心筋における種々の病状を特徴付け、モニタリングすることを開示している。
糖には交換可能なプロトンが存在するので、投与した糖の検出には、ＣＥＳＴ  ＭＲＩが利用できる。特許文献２は、少なくとも１つの組織関連パラメーターが異常であるか否かを識別するために非標識の糖を使用して、患者組織の生理的パラメーターを検出するためのＭＲＩ法を開示している。
近年、ＣＥＳＴ  ＭＲＩ法によって、グルコースおよびそのアナログを高感度で画像化できることが示されており、これらの化合物をがんの診断に使用することが示唆された（非特許文献１、２）。しかし、グルコースは、解糖によって急速に乳酸に変換されるため、低品位なＣＥＳＴシグナルを生じさせる。グルコースの２つのアナログである２−ＤＧおよびＦＤＧは、リン酸化されるがさらなる代謝を受けない。この２−ＤＧおよびＦＤＧは、高濃度（例えばラットにおいて２−ＤＧを３ｇ／ｋｇ）で有毒である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／００１９２４５号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１２／０８２８７４号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒｉｖｌｉｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１３），Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔ  ３：１−７
【非特許文献２】Ｒｉｖｌｉｎ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４），Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ７２：１３７５−１３８０
【発明の概要】
【０００６】
本願に開示された技術に従って、糖アナログ、例えば、３−Ｏ−メチルグルコース（３ＯＭＧ）が組織異常の画像化に利用される。本明細書に提示される結果により、本発明の方法は、放射標識同位体を必要とすることなく、腫瘍や転移などの組織異常を検出するための、悪性腫瘍と良性腫瘍とを識別するためのおよび療法に対する腫瘍の反応をモニタリングするための、臨床におけるＰＥＴ／ＣＴまたはＰＥＴ／ＭＲＩを置き換える可能性があることが明示される。
本発明に従って使用される糖アナログのファミリーは、非毒性で非代謝性のグルコース誘導体と定義することができる。糖アナログのファミリーは、腫瘍などの異常体によって、急速かつ優先的に取り込まれることが実証されている。グルコースおよび他のグルコースアナログと異なり、（本発明の画像化剤の例示的な候補としての）３ＯＭＧは、ヘキソキナーゼの基質にはならず、その結果、リン酸化を受けない。３ＯＭＧは、全て腎臓から排出される。
よって、本発明は、酸化的リン酸化に対して不活性な少なくとも１種のグルコースアナログの、少なくとも１つの組織異常を画像化する方法における使用を提供する。画像化は、以下にさらに説明するように、病状を検出し、診断しまたはモニタリングする目的で利用することができる。
【０００７】
一態様において、本発明は、患者における疾患または障害を診断する方法を提供する。該方法は、診断的な有効量の少なくとも１種のグルコースアナログを対象に投与することおよび対象または対象の身体部位を画像化し、それによって上記アナログが局在化している身体部位を同定することを含む。上記グルコースアナログは、酸化的リン酸化に対して不活性である。
いくつかの実施形態において、本発明の上記方法は、疾患箇所を決定するためにおよび／または健康な組織または器官と異常な組織または器官とを識別するために利用される。いくつかの実施形態において、本方法は、悪性腫瘍と良性腫瘍とを識別または区別するために用いられる。
別の態様によれば、本発明は、対象における疾患または障害を診断する方法を提供する。上記方法は、診断的な有効量の少なくとも１種のグルコースアナログを対象に投与することおよび対象または対象の身体部位を画像化し、それによって上記アナログが局在化している身体部位を同定することを含む。上記アナログは、リン酸化抵抗性グルコースアナログおよびヘキソキナーゼの基質ではないアナログから選択される。
【０００８】
本明細書において、身体部位は、全身、身体の任意の部分、身体の任意の１つ以上の部位、または任意の組織もしくは器官を指す。
【０００９】
グルコースアナログは、解糖および酸化的リン酸化に対して抵抗性のものから選択される。言い換えると、グルコースアナログは、グルコースアナログの構造および／または活性の変化につながる任意の１以上の代謝経路による、分解またはリン酸化に抵抗性であるように選択される。
本発明に従って利用されるグルコースアナログは、これらに加えて、またはこれらに代えて、ヘキソキナーゼ酵素またはヘキソースをリン酸化する酵素の基質ではないアナログから選択される。
【００１０】
このようにして特徴付けられるグルコースアナログは、Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースおよびグルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択することができる。いくつかの実施形態において、グルコースアナログは、Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースから選択される。Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースは、グルコースの任意の酸素上にアルキル基を有することができる。すなわち、アルキル化グルコースは、Ｃ１〜Ｃ５−１−Ｏ−アルキル化グルコース、Ｃ１〜Ｃ５−２−Ｏ−アルキル化グルコース、Ｃ１〜Ｃ５−３−Ｏ−アルキル化グルコース、Ｃ１〜Ｃ５−４−Ｏ−アルキル化グルコースおよびＣ１〜Ｃ５−６−Ｏ−アルキル化グルコースから選択することができる。
【００１１】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコース」は、その酸素原子の少なくとも１個が有機部分によってアルキル化されたグルコース（−Ｏ−アルキル化グルコース）を指し、上記有機部分は１〜５個の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化）。上記有機部分は、典型的には、脂肪族基（例えば、炭素原子と水素原子とを含み、各炭素原子はｓｐ３混成である）であり、場合により、例えば、−Ｈ、ハロゲン化物（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、第二級または第三級アミン、エーテル、エステルなどから選択される基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、１〜５個の炭素原子を含む脂肪族基は、限定されないが、とりわけメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル基およびそれらの任意の構造異性体から選択することができる。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースは、メチル−Ｏ−グルコース、エチル−Ｏ−グルコース、プロピル−Ｏ−グルコース、ｉｓｏ−プロピル−Ｏ−グルコース、プロピル−Ｏ−グルコース、ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−グルコース、ｔ−ブチル−Ｏ−グルコース、ｎ−ブチル−Ｏ−グルコースおよびｎ−ペンチル−Ｏ−グルコースから選択される。アルキルまたはアルカノエート基の置換は、グルコース環の１、２、３、４および／または６位の、いずれか１個以上の酸素原子上でされていてもよい。よって、これらのアルキル化された化合物は、それぞれ１−Ｏ−グルコース、２−Ｏ−グルコース、３−Ｏ−グルコース、４−Ｏ−グルコース、および６−Ｏ−グルコース（例えば、１−Ｏ−グルコースのアルキル化化合物は、定義されているように、１位の酸素がアルキル化されたグルコースアナログである）から選択することができる。
言い換えると、例えば、Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースが、メチル−Ｏ−グルコースである場合、１−Ｏ−メチルグルコース、２−Ｏ−メチルグルコース、３−Ｏ−メチルグルコース、４−Ｏ−メチルグルコースおよび６−Ｏ−メチルグルコースから選択することができる。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースは、Ｃ１〜Ｃ５−３−Ｏ−アルキル化グルコースアナログ、例えば、３−Ｏ−メチルグルコース、３−Ｏ−エチルグルコース、３−Ｏ−プロピルグルコース、３−Ｏ−ｉｓｏ−プロピルグルコース、３−Ｏ−ｎ−ブチルグルコース、３−Ｏ−ｓｅｃ−ブチルグルコース、３−Ｏ−ｔ−ブチルグルコースおよび３−Ｏ−ｎ−ペンチルグルコースから選択される。明確性のために、以上に列挙したグルコースアナログは、別名を有する場合がある。例えば、メチル−３−Ｏ−グルコースは、３−Ｏ−メチルグルコースと呼ばれる場合もある。他のアナログも、類似の名称を有する場合がある。
いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ５−３−Ｏ−アルキル化グルコースは、３−Ｏ−メチルグルコース（３ＯＭＧ）である。
あるいは、いくつかの実施形態において、グルコースアナログは、グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択される。いくつかの実施形態において、グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートは、１−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエート、２−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエート、３−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエート、４−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートおよび６−Ｏ−グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートは、Ｏ−グルコース−アセテート、Ｏ−グルコース−エタノエート、Ｏ−グルコース−プロパノエート、Ｏ−グルコース−ｉｓｏ−プロパノエート、Ｏ−グルコース−ｓｅｃ−ブタノエート、Ｏ−グルコース−ｔ−ブタノエート、Ｏ−グルコース−ブタノエートおよびＯ−グルコース−ペンタノエートから選択される。
いくつかの実施形態において、グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートは、３−Ｏ−グルコースアセテートである。
【００１５】
本発明の方法、使用および組成物もしくは製剤、またはキットに、上記少なくとも１種のグルコースアナログの１種以上を利用することができる。特定のアナログの選択、ならびに１種以上のアナログを組み合わせて使用すべきかどうかおよびどの１種以上のアナログを組み合わせて使用すべきかの決定は、医療従事者によって、とりわけ、対象に関する検討事項および／または療法に関する検討事項、例えば、処置する対象（年齢、性別など）、対象の全体的健康、画像化する疾患のタイプ、対象の身体における画像化する部位、画像化する期間の特徴付け、画像化の継続期間などに基づいて決定することができる。
よって、グルコースアナログは、病状の画像化（例えば、モニタリングを目的とする画像化）、病状の重症度の決定、処置の有効性の決定などのために利用することができる。
したがって、本発明は、別な態様において、対象における病状をモニタリングするための方法をさらに意図する。上記方法は、上記対象に少なくとも１種のグルコースアナログを投与すること、対象の身体または対象の身体部位を画像化し、病状または障害状態を示す少なくとも１つの画像化パラメーターを取得することおよび上記少なくとも１つの画像化パラメーターを、より早い時点で、または上記疾患または障害に伴う少なくとも１つの症状を同定した際に、上記対象から取得した少なくとも１つのパラメーターと比較することを含む。上記比較によって、疾患状態または障害状態の進行を決定することが可能になる。
【００１６】
いくつかの実施形態において、「モニタリング」は、処置の種々の時点で、処置の前に、処置の間に、または処置の開始後に、病状および進行を示す多数のパラメーターを取得することおよび収集したデータを比較して、任意の１つの治療パラメーターを決定することを含む。モニタリングは、ある期間にわたって実施することができる。例えば、モニタリングは、数日ごとまたは数週間ごとに、週に１回、月に１回、処置開始時におよび処置開始後の任意の時点などに実施することができる。
【００１７】
「画像化パラメーター」は、あらゆる測定可能なパラメーターとすることができる。画像化パラメーターは、対象の身体または身体の任意の部分に適用される、利用可能な任意の画像化技術を用いて取得することができる。このようなパラメーターの例としては、とりわけ、核医学技師、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、放射線医学（Ｘ線）、超音波、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）または蛍光イメージングによって取得した画像（例えば、四次元画像または身体の機能プロセスの映像）があげられる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、対象における少なくとも１つの画像化パラメーターレベルのモニタリングは、本発明の任意の１つの方法に応じて、疾患または病状を処置するための、期待できる候補の選別にも役立つかもしれない。
モニタリングは、あらゆる画像化技術またはあらゆる診断方法によって実施することができる。いくつかの実施形態において、モニタリングは、グラジエントエコーのパルスシーケンスによって実行する。他の実施形態において、モニタリングは、ＭＲＩパルスシーケンスによって実施し、これによってグルコース誘導体への曝露による腫瘍の代謝の変化を測定することが可能になる。さらなる実施形態において、モニタリングは、ＥＰＩ（エコープラナーイメージング）、スピンエコー（ＲＡＲＥ）、または高解像度の像コントラストを生じさせる任意の他のパルスシーケンスによって実施する。
さらなる態様において、本発明は、対象における疾患または障害の重症度を決定するための方法を提供する。上記方法は、上記対象に少なくとも１種のグルコースアナログを投与すること、対象の身体または対象の身体部位を画像化し、少なくとも１つの画像化パラメーター（例えば、疾患または障害の状態を示す画像化パラメーター）を取得することおよび上記少なくとも１つの画像化パラメーターを、処置開始時に、または処置開始の前に上記対象から取得した、少なくとも１つのパラメーターと比較することを含む。上記比較によって、対象における疾患または障害の重症度を決定することが可能になる。
【００１９】
別の態様において、本発明は、対象における疾患または障害の治療処置の有効性を決定するための方法を提供する。上記方法は、上記対象に少なくとも１種のグルコースアナログを投与すること、対象の身体または対象の身体部位を画像化し、少なくとも１つの画像化パラメーター（例えば、疾患または障害の状態を示す画像化パラメーター）を取得することおよび上記少なくとも１つの画像化パラメーターを、処置開始時に、または処置開始の前に上記対象から取得した、少なくとも１つのパラメーターと比較することを含む。上記比較によって、対象における疾患または障害の治療処置の有効性を決定することが可能になる。
処置の有効性の決定は、処置の終わりに、または処置期間中の任意の時点で実現することができる。一般に、そして疾患および病状に応じて、有効性は、病状または病状に伴うあらゆる症状における、任意の１以上の変化、例えば増殖減少によって示される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、上述した本発明の方法は、がんの処置における薬物処置の有効性を評価するために使用される。例えば、上記方法は、薬物が腫瘍サイズを減少させる能力または薬物が腫瘍の増殖を阻害する能力の評価に使用される。上記方法は、本明細書で開示されるグルコースアナログから選択される画像化剤によって腫瘍を画像化し、腫瘍サイズを測定すること、上記薬物を対象に投与し、腫瘍サイズの減少および腫瘍の増殖阻害の少なくとも１つに影響を及ぼすこと、同じまたは異なるグルコースアナログによって腫瘍を再画像化し、腫瘍サイズを測定することおよび薬物投与後の腫瘍サイズを、薬物投与前の腫瘍サイズと比較することを含む。
【００２１】
上記グルコースアナログは、対象における「疾患または障害」の画像化に効果的に利用される。上記疾患または障害は、組織部位における解糖が他の周囲または隣接組織部位と比較して高速である、任意の疾患または障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、増殖性疾患または障害から選択される。「増殖性疾患  障害」は、典型的には、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患から選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、増殖性疾患または障害は、がんである。本明細書において、用語「がん」は、悪性の増殖または腫瘍の原因となる、異常かつ制御されない細胞分裂によって特徴付けられる新生物性疾患に関する。がんには、癌腫および肉腫という、２つの広範なカテゴリーが含まれる。
いくつかの実施形態において、がんは、膀胱、骨、血液、脳、乳房、頸部、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉または子宮のがんを含む、皮膚組織、器官、血液および血管のがん状態から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、充実性腫瘍または腫瘍転移である。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態において、上記がんは、限定されないが、肺がん（例えば、腺癌および非小細胞肺がんを含む）、膵臓がん（例えば、膵臓癌、例えば外分泌性膵癌など）、大腸がん（例えば、結腸直腸癌、例えば大腸腺癌および大腸腺腫など）、進行性疾患を含む前立腺がん、リンパ球系の造血器腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、甲状腺濾胞がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉系由来の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、メラノーマ、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角化棘細胞腫）、乳癌（例えば、進行性乳がん）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌からなる群から選択することができる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、がんとしては、特に限定されないが、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、腺癌、Ｄｕｋｅｓ  ＣおよびＤｕｋｅｓ  Ｄ結腸直腸がん、切除不能な結腸直腸がん、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ（ｋａｒｏｔｙｐｅ）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸膜中皮腫浸出液症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮下血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除したハイリスクな軟部組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性のステージＩＶ非転移性前立腺がん、ホルモン非感受性前立腺がん、化学療法非感受性前立腺がん、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌および平滑筋腫、ならびに頭頸部がんが挙げられる。
画像化される障害は、これらに代えて、創傷およびアテローム性プラークであってもよい。
【００２５】
診断される対象は、モニタリングする疾患に罹患した対象、上記疾患または障害に罹患する素因がある対象、上記疾患または障害に伴う症状がある対象、または上記疾患または障害に罹患していると疑われる対象とすることができる。
画像化を成功させるために、グルコースアナログは、「診断的な有効量」で、すなわち使用する画像化技術（例えば、ＰＥＴ、ＣＥＳＴなど）の種類、使用する特定の画像化技術の取得パラメーター、画像化する身体の領域、対象の身体状態、試験の目的または当業者に明らかな他のあらゆる要因に適切な状況おいて効率的な分子画像化を可能にする量で、投与すべきである。
【００２６】
診断的な有効量は、使用するグルコースアナログ、年齢、体重および診断される患者の臨床状態に応じて変化させることができる。また、診断用アナログを投与する臨床家または医療従事者の経験および判断は、選択用量にとりわけ影響する要因である。
グルコースアナログは、経口、経直腸、経膣、経鼻、局所、経皮および非経口（皮下、筋肉内、滑液嚢内、腹腔内、皮内および静脈内を含む）投与を含む、医薬組成物の投与に適した医学的に許容可能なあらゆる手段によって投与することができる。
いくつかの実施形態において、糖アナログは、診断のために予備製剤化した組成物として、経口的に投与することができる。
【００２７】
グルコースアナログの投与に続く身体または身体部位の画像化は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、放射線医学（Ｘ線）、超音波、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、蛍光イメージングから選択される画像化技術による画像化することができ、さらに、血管造影法、プレチスモグラフィー、リンパ管造影法およびマンモグラフィーに有用であるかもしれない。
いくつかの実施形態において、画像化技術は、ＭＲＩである。
いくつかの実施形態において、ＭＲＩ技術は、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）ＭＲＩ、拡散強調ＭＲＩ、磁気共鳴血管造影法、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ）ＭＲＩおよび陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）から選択される。いくつかの実施形態において、上記ＭＲＩは、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）ＭＲＩである。
【００２８】
別の態様において、本発明は、診断用途のためのキットを提供し、上記キットは、本明細書に記載された少なくとも１種のグルコースアナログ、または上記アナログを含む製剤および使用説明書を含む。
【００２９】
本発明は、本明細書で規定された少なくとも１種のグルコースアナログおよび少なくとも１種の診断的に許容される担体を含む診断用製剤をさらに意図する。いくつかの実施形態において、製剤は、本明細書で開示された技術（例えば、ＭＲＩ）による画像化の準備として対象に投与するのに適している。
本発明は、診断用製剤を調製するための、本明細書で規定された少なくとも１種のグルコースアナログの使用をさらに提供する。
本発明は、規定されているように、グルコースアナログの投与に続いて対象の身体中の上記グルコースアナログを検出するための画像化剤として使用するための、グルコースアナログをさらに対象とする。
本発明は、規定されているように、本明細書に詳述された使用のための、少なくとも１種のグルコースアナログと、少なくとも１種の追加の画像化剤との組み合わせをさらに提供する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、本発明の画像化方法は、対象における疾患または障害を診断するための方法である。上記方法は、診断的な有効量の少なくとも１種のグルコースアナログを対象に投与することおよび対象または対象の身体部位を画像化し、それによって上記アナログが局在化している身体部位を同定することを含む。上記グルコースアナログは、酸化的リン酸化に対して不活性である。
いくつかの実施形態において、上記方法は、疾患箇所を決定するためのおよび／または健康な組織または器官と異常な組織または器官とを識別するための方法である。上記方法は、これに代えて、悪性腫瘍と良性腫瘍とを識別または区別するために利用することができる。
【００３１】
本発明は、対象における疾患または障害を診断する方法をさらに提供する。上記方法は、診断的な有効量の少なくとも１種のグルコースアナログを対象に投与することおよび対象または対象の身体部位を画像化し、それによって上記アナログが局在化している身体部位を同定することを含む。上記アナログは、リン酸化抵抗性グルコースアナログおよびヘキソキナーゼの基質ではないアナログから選択される。
本発明は、対象における病状をモニタリングするための方法をさらに提供する。上記方法は、上記対象に少なくとも１種のグルコースアナログを投与すること、対象の身体または対象の身体部位を画像化し、病状または障害状態を示す少なくとも１つの画像化パラメーターを取得することおよび上記少なくとも１つの画像化パラメーターを、より早い時点でまたは上記疾患または障害に伴う少なくとも１つの症状を同定した際に上記対象から取得した、少なくとも１つのパラメーターと比較することを含む。上記比較によって、疾患状態または障害状態の進行を決定することが可能になる。
【００３２】
本発明は、対象における疾患または障害の重症度を決定するための方法をさらに提供する。上記方法は、上記対象に少なくとも１種のグルコースアナログを投与すること、対象の身体または対象の身体部位を画像化し、疾患または障害の状態を示す少なくとも１つの画像化パラメーターを取得することおよび上記少なくとも１つの画像化パラメーターを、処置開始時に、または処置開始の前に上記対象から取得した、少なくとも１つのパラメーターと比較することを含む。上記比較によって、対象における疾患または障害の重症度を決定することが可能になる。
【００３３】
本発明は、対象における疾患または障害の治療処置の有効性を決定するための方法をさらに提供する。上記方法は、上記対象に少なくとも１種のグルコースアナログを投与すること、対象の身体または対象の身体部位を画像化し、疾患または障害の状態を示す少なくとも１つの画像化パラメーターを取得することおよび上記少なくとも１つの画像化パラメーターを、処置開始時にまたは処置開始の前に上記対象から取得した、少なくとも１つのパラメーターと比較することを含む。上記比較によって、対象における疾患または障害の治療処置の有効性を決定することが可能になる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、グルコースアナログは、本明細書において上記に規定されているように、Ｃ１〜Ｃ５−Ｏ−アルキル化グルコースおよびグルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートから選択される。
いくつかの実施形態において、グルコース−Ｃ１〜Ｃ５−アルカノエートは、３−Ｏ−グルコースアセテートである。
いくつかの実施形態において、画像化は、核医学技師、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、放射線医学（Ｘ線）、超音波、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）および蛍光イメージングから選択される方法によって行われる。
いくつかの実施形態において、画像化技術は、ＭＲＩである。
いくつかの実施形態において、ＭＲＩ技術は、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）ＭＲＩ、拡散強調ＭＲＩ、磁気共鳴血管造影法、ダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ）ＭＲＩおよび陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）から選択される。いくつかの実施形態において、上記ＭＲＩは、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）ＭＲＩである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、組織部位における解糖が他の周囲または隣接組織部位と比較して高速である疾患または障害から選択される。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、増殖性疾患または障害から選択される。
いくつかの実施形態において、増殖性疾患または障害は、がんである。
いくつかの実施形態において、がんは、膀胱、骨、血液、脳、乳房、頸部、胸部、大腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉および子宮のがんを含む、皮膚組織、器官、血液および血管のがん状態から選択される。
いくつかの実施形態において、がんは、充実性腫瘍、または腫瘍転移である。
いくつかの実施形態において、がんは、肺がん、膵臓がん、大腸がん、進行性疾患を含む前立腺がん、リンパ球系の造血器腫瘍、骨髄性白血病、甲状腺濾胞がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉系由来の腫瘍、メラノーマ、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、膠芽腫、皮膚の良性腫瘍、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌から選択される。
いくつかの実施形態において、がんには、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、腺癌、Ｄｕｋｅｓ  ＣおよびＤｕｋｅｓ  Ｄ結腸直腸がん、切除不能な結腸直腸がん、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ（ｋａｒｏｔｙｐｅ）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸膜中皮腫浸出液症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮下血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除したハイリスクな軟部組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管がん、アンドロゲン依存性前立腺がん、アンドロゲン依存性のステージＩＶ非転移性前立腺がん、ホルモン非感受性前立腺がん、化学療法非感受性前立腺がん、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌および平滑筋腫、ならびに頭頸部がんが含まれる。
いくつかの実施形態において、障害は、創傷またはアテローム性プラークである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、グルコースアナログは、経口、経直腸、経膣、経鼻、局所、経皮および非経口投与から選択される投与経路によって投与される。
いくつかの実施形態において、グルコースアナログは、診断のために予備製剤化した組成物として経口的に投与される。
【００３７】
本発明は、診断用途のためのキットをさらに提供し、上記キットは、少なくとも１種のグルコースアナログ、または上記アナログを含む製剤および使用説明書を含む。いくつかの実施形態において、キット中のアナログは、３ＯＭＧである。
本発明は、少なくとも１種のグルコースアナログおよび少なくとも１種の診断的に許容される担体を含む診断用製剤をさらに提供し、上記グルコースアナログは、酸化的リン酸化に対して不活性である。
製剤は、ＭＲＩによる画像化の準備として対象に投与するのに適している。いくつかの実施形態において、上記アナログは、３ＯＭＧである。
本発明は、診断用製剤を調製するための、少なくとも１種のグルコースアナログの使用をさらに提供し、上記グルコースアナログは、酸化的リン酸化に対して不活性である。いくつかの実施形態において、上記アナログは、３ＯＭＧである。
【００３８】
本発明は、ＭＲＩ画像化法を含む診断方法において使用するための、酸化的リン酸化に対して不活性なグルコースアナログをさらに提供する。いくつかの実施形態において、アナログは、３ＯＭＧである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、ｐＨ＝７．５、Ｔ＝３７℃、１１．７Ｔにおける、ＲＦ飽和磁場（Ｂ１）の関数としての、１０ｍＭ３ＯＭＧ溶液（１０％Ｄ２Ｏ）のＭＴＲａｓｙｍプロットを示す。
【図２】図２は、１０ｍＭのグルコース誘導体、すなわち２−ＤＧ、２−ＤＧ−６Ｐ、ＦＤＧ、Ｄ−ｇｌｕ、Ｄ−ｇｌｕ−６Ｐおよび３ＯＭＧのＭＴＲａｓｙｍプロットを示す（ｐＨ＝７．５、Ｔ＝３７℃、Ｂ１＝３．６μＴ、１１．７Ｔ）。
【図３】図３Ａおよび図３Ｂは、水からの種々の周波数オフセットにおける（図３Ａ）および周波数オフセット１．２ｐｐｍにおける（図３Ｂ）、ＲＦ飽和磁場（Ｂ１）の関数としての、ｐＨの測定値が６．３〜７．８である１０ｍＭ３ＯＭＧ溶液（１０％Ｄ２Ｏ）のＭＴＲａｓｙｍプロットを示す。（Ｔ＝２５℃、１１．７Ｔ）。
【図４】図４は、３ＯＭＧ（青）およびＤ−ｇｌｕ（赤）で処置した腫瘍の、合わせたＭＣＷ抽出物のＭＴＲａｓｙｍプロットを示す（Ｂ１＝２．５μＴ、ｐＨ＝７．０、Ｔ＝２５℃、１１．７Ｔ）。
【図５】図５は、ｐＨ＝７．５、Ｔ＝３７℃、１１．７Ｔにおける、ＲＦ飽和磁場（Ｂ１）の関数としての、１０ｍＭ３ＯＭＧ溶液（１０％Ｄ２Ｏ）のＣＥＳＬ％のプロットを示す。
【図６】図６Ａ〜６Ｄは、１．５ｇ／ｋｇでの３ＯＭＧの注入後、種々の時間における、腫瘍におけるＣＥＳＴ  ＭＲＩ動力学的測定を示す。プロットは、５回の実験の結果を示す。
【実施例】
【００４０】
以下に示す実施例において、下記の材料を使用した。
薬品および媒体：３ＯＭＧ、Ｄ−グルコース、Ｄ−グルコース−６−リン酸、２−ＤＧおよび２−ＤＧ−６Ｐナトリウム塩は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（イスラエル）から入手した。ＦＤＧは、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（イギリス）から入手した。グルコースアナログは、１０ｍＭ（ｐＨ＝７．５）の濃度で調製し、ＮＭＲフィールドロック用の１０％Ｄ２Ｏを含む。
細胞：ＤＡ３−Ｄ１−ＤＭＢＡ−３は、ジメチルベンズアントラセンによってＢＡＬＢ／Ｃマウスにおいて誘発された、低分化型乳腺腺癌に由来する細胞株である。
動物：ＢＡＬＢ／Ｃ雌性マウスを購入し、Ｓａｃｋｌｅｒ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（テルアビブ大学）の繁殖施設で飼育した。マウスの同所腫瘍を誘発させるために、８週齢（１７〜２２ｇ）の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの左下部の乳腺に、ＤＡ３細胞を注入した（１００μＬ生理食塩水中、５×１０５細胞）。動物モデルを用いた全ての実験は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＮＲＣ）の理念に従って実施され、動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認されている（承認番号：Ｍ−１２−０３５）。
腫瘍抽出物の調製：腫瘍は、外科的に切除し、速やかに秤量し、直ちに液体窒素中に浸漬させた。凍結した腫瘍は、メタノール／ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ抽出法１９、すなわち各体積の比が２：２：１．８である、細胞内代謝物を抽出するための二相抽出法を用いて、組織ホモジナイザーによりホモジナイズした。遠心分離（−４℃、４０００×ｇ、１２分間）した後、上部の水相だけを分析のために保管した。試料をエバポレーターで穏やかに乾燥させ、−８０℃で凍結させ、２４時間凍結乾燥して乾固させた。各試料は、０．５ｍｌＤ２Ｏ（９９．９８％、Ｂｉｏｌａｂ、イスラエル）に溶解し、ｐＨ＝６．５〜７に調整し、５ｍｍＮＭＲチューブに入れた。
【００４１】
ＮＭＲスペクトル法：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、下記のパラメーターを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ５００ＭＨｚＤＲＸにより、５ｍｍチューブ中、５００ＭＨｚで記録した。すなわち、スペクトル幅は７５００Ｈｚ、パルス幅は５．５マイクロ秒（フリップ角４５°に相当する）、データサイズは１６Ｋ、緩和時間は１０秒、スキャン回数は１６回であった。ＣＥＳＴ  ＮＭＲ実験は、取得前に、ロング・オフレゾナンス・プリサチュレーションパルスを加えることによって実施した。一連の周波数（Ω）を、水のシグナルに対して−３．５〜＋３．５ｐｐｍの範囲で用いた。１〜６μＴ（約５０〜２５０Ｈｚ）の範囲のいくつかのＲＦ飽和磁場（Ｂ１）および１〜４秒の持続時間を使用した。化学的交換コントラストを、磁化移動アシンメトリー（ＭＴＲａｓｙｍ）によって測定した。ＣＥＳＬ  ＮＭＲ実験は、ハードパルスの後に、ロング・オフレゾナンスパルスを加えることによって実施した。一連の周波数（Ω）を、水のシグナルに対して−３．５〜＋３．５ｐｐｍの範囲で用いた。１〜１０μＴ（約５０〜５００Ｈｚ）の範囲のいくつかのＲＦ飽和磁場（Ｂ１）および１０ミリ秒〜１秒の持続時間を使用した。
【００４２】
ＣＥＳＴ  ＭＲＩ実験は、ボア径３０ｃｍのＢｒｕｋｅｒ  ７Ｔ  Ｂｉｏｓｐｅｃ  ｓｃａｎｎｅｒにより、グルコースアナログである３ＯＭＧの注入前および後に、異種移植したマウス乳腺腫瘍に対して実施した。１０〜１４日間増殖させておいた、平均腫瘍体積が５ｍｍ３である、ＤＡ３腫瘍を有するマウスをスキャンした。マウスをイソフルラン（１〜２％）で麻酔し、表面コイルでスキャンした。それらの温度をモニタリングし、３７℃に保った。造影剤である３ＯＭＧを、腹腔内に注入した（生理食塩水中、ｐＨ＝７．４）。
【００４３】
インビボＣＥＳＴ
画像は、以下のようにして生成させた。すなわち、水のシグナルに対して±１．２ｐｐｍで、１．２秒間の２．５μＴ（１０６Ｈｚ）プリサチュレーションパルスを加えた後に、（収集マトリックス：１２８×６４、有効視野：４０×４０ｍｍ２）の、単一の１ｍｍアキシャルスライスから、一連のグラジエントエコー画像を収集した。ＭＴＲａｓｙｍプロットのために、腫瘍中の選択した関心領域（ＲＯＩ）内で、平均強度を用いた。
【００４４】
インビトロ試験
実施例１
腫瘍の反応の潜在的なマーカーとして、グルコースアナログである３ＯＭＧに関して、ＣＥＳＴ効果の、強度および周波数への依存性を測定した。生理的パラメーター（ｐＨ＝７．５、Ｔ＝３７℃）における、１０ｍＭ３ＯＭＧに関する磁化移動アシンメトリー（ＭＴＲａｓｙｍ）プロットを図１に示す。ＣＥＳＴパーセントは、ＲＦ飽和磁場（Ｂ１）と共に増加し、１．２ｐｐｍでピークとなり、３．６μＴ（１５０Ｈｚ）で２２％という値に達した。
【００４５】
実施例２
種々のグルコースアナログに関して、（同様の条件下で）得られたＣＥＳＴ効果を図２に示す。３ＯＭＧ溶液に関するＣＥＳＴ効果が、他のグルコースアナログよりも著しく高いことは注目に値する。
【００４６】
実施例３
図３は、種々のｐＨおよびＲＦ飽和磁場値における、１０ｍＭ３ＯＭＧ溶液に関するＣＥＳＴ曲線を示す。図３Ａについて、７．１〜７．５のｐＨ範囲で、０．３、約１、２．１および２．７ｐｐｍにあるピークは、異なるＯＨ基に対して明確に決定づけられることに注目すると興味深い。図３Ｂから分かるように、ＣＥＳＴ効果は、生理的ｐＨである約７．５付近で最大となり、１１．７Ｔにおいて、３．６〜５．９μＴのＲＦ飽和磁場に関して、２０〜３２％のＣＥＳＴ効果を生じる。
【００４７】
実施例４
ＣＥＳＴ信号に対する、Ｄ−グルコースの注入の作用と、グルコースアナログである３ＯＭＧの注入の作用とを評価し、比較するために、１．５ｇ／ｋｇのＤ−グルコース、または３ＯＭＧで処置した２５分後に、腫瘍を（メタノール−クロロホルム−水の方法によって）マウスから抽出した。合わせた腫瘍抽出物のＭＴＲａｓｙｍプロットを図４に示す。図４から分かるように、１．２ｐｐｍにおけるピークに関するＣＥＳＴ効果は、３ＯＭＧで処置した腫瘍の場合の方が、Ｄ−ｇｌｕで処置した腫瘍の場合よりも著しく高かった。Ｄ−グルコースで処置した腫瘍の場合に比べて、３ＯＭＧで処置した腫瘍の場合には、高いＣＥＳＴシグナルを生じる周波数範囲（１．５〜３ｐｐｍ）が比較的広いことに注目すると興味深い。よって、３ＯＭＧ抽出物において測定されたＣＥＳＴの増強は、腫瘍によるグルコースアナログの潜在的な取り込みを反映している可能性がある。
【００４８】
実施例５
腫瘍の反応の潜在的なマーカーとして、グルコースアナログである３ＯＭＧに関して、ＣＥＳＬ効果の、強度および周波数への依存性を測定した。生理的パラメーター（ｐＨ＝７．４、Ｔ＝３７℃）における、１０ｍＭ３ＯＭＧに関する磁化移動アシンメトリー（ＭＴＲａｓｙｍ）プロットを図５に示す。ＣＥＳＬパーセントは、ＲＦ飽和磁場（Ｂ１）と共に増加し、１．２ｐｐｍでピークとなり、１１．８μＴで１４％という値に達した。
【００４９】
インビボ試験
実施例６
ＣＥＳＴ法では、インビトロで、濃度がわずかに数ｍＭの３ＯＭＧを検出し得ることが確認された（図１〜４）ため、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、乳腺腫瘍を画像化するために３ＯＭＧ  ＣＥＳＴ  ＭＲＩを使用できる可能性を確認した。よって、実施した３ＯＭＧ  ＣＥＳＴ  ＭＲＩ実験を、３ＯＭＧグルコースアナログを注入した、ＤＡ３腫瘍を有するマウスで行った。腫瘍の解剖学的構造は、まずＴ２重み付けスピンエコーシーケンス（ＲＡＲＥ）を用いて画像化した。
図６Ａ〜６Ｄから分かるように、３ＯＭＧ（１．５ｇ／ｋｇ）を注入してから数分以内に、腫瘍において、強く、鋭いＣＥＳＴ効果が可視化された。ＣＥＳＴ％の一過性の変化によって、約２０％というＣＥＳＴ信号の急速な上昇が示された。他の器官（膀胱を除く）は、ＭＲＩスキャンセッションを通じて、何ら有意なＣＥＳＴ効果を示さなかった。
腫瘍は、増強したＣＥＳＴ  ＭＲＩ画像を生じさせ、この画像はわずか２０分後に消え始めたが、信号は、１時間超の時間にわたってゆっくりと減少した。
３ＯＭＧ−ＣＥＳＴ  ＭＲＩを、同じ実験設定で、ｇｌｕｃｏＣＥＳＴ  ＭＲＩと比較した。実験は、１．５ｇ／ｋｇのグルコースを注入して実施した。グルコース実験と３ＯＭＧグルコースアナログ実験との２つの主な相違点は、以下の通りである。グルコースの場合は、ＣＥＳＴの増強がより少なく（１０％未満）、ＣＥＳＴは急激に減少して、２０分後には対照に対してわずか３％だけ高い値になり、これは急速に代謝されることを示唆している。これに対し、３ＯＭＧのＣＥＳＴの場合は、顕著なＣＥＳＴ信号が１時間超にわたって持続する。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【国際調査報告】
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