(57)【要約】  認知改善に用いるための新規化合物。多環式構造と−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分を有する特定の化合物に関し、多環式構造は、少なくとも３つの環系を含み、一の環系は、２〜４環を含む多環式の環系であり、少なくとも一の環が芳香族環であり、この構造は、少なくとも３つの窒素原子と１つの酸素原子を含む。また、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物と、該医薬組成物の医療における使用、特に、認知欠損や認知障害を伴う神経障害または神経変性疾患の治療および／または予防における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩のいずれか一方の立体異性体若しくは混合物：
【化１】
2017523204.tif 000077
式中、
−ＮＲａＲｂ部分において、点線部は、ＲａとＲｂが任意に既知の環系を形成することを表し、−ＮＲａＲｂ部分は、式（Ｍ１）、式（Ｍ２）、式（Ｍ３）、および式（Ｍ４）からなる群から選択され、
【化２】
2017523204.tif 000078
Ｂ１は、式（Ａ’’）、式（Ｂ’’）、式（Ｃ’’）、および式（Ｄ’’）からなる群から選択される基であり、
【化３】
2017523204.tif 000079
Ｒｃは水素であり、
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、任意に１以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、および任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または部分的に不飽和の既知の３〜８員の炭素単環式環から選択され、
Ａは、フェニルおよび既知の５〜６員の芳香族複素環から選択される既知の環系であり、置換基−ＮＲｃおよび−ＮＲｄＲｅは隣接する炭素原子に結合し、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｒｆ、任意に１以上の置換基Ｒｆで置換されるフェニル、任意に１以上の置換基Ｒｆで置換される５〜６員の芳香族複素環、および任意に１以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから成る群から選択され、
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２（ＯＲｇ）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｇから選択され、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、任意に１以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、および任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または部分的に不飽和の既知の３〜７員の炭素単環式環から選択され、
ｐ、ｎ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和若しくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、並びにハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で任意に置換される、飽和、部分的に不飽和、若しくは芳香族の３〜７員の炭素環式環または複素単環式環から成る群から選択され、
Ｚ１は、式（Ｅ）、式（Ｆ’’）、式（Ｇ’）、式（Ｈ’）、式（Ｊ’）、および式（Ｋ）からなる群から選択される二価基であり、
【化４】
2017523204.tif 000080
Ｚ２は、−Ｚ５−、−Ｚ５−Ｃｙ４−、−Ｚ５−Ｃｙ４−Ｚ５−、および−Ｃｙ４−からなる群から選択され、
Ｚ３および各Ｚ５は、独立して、任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二価基であり、
Ｚ４は、ハロゲン、ＯＨ、任意に１以上のハロゲン原子で置換される−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で任意に置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二価基；または、Ｚ４は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、あるいは、１以上のハロゲン原子若しくは任意に１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで任意に置換される飽和若しくは部分的に不飽和の３〜７員の炭素環式環または複素単環式環を形成し、
ｑとｍは、独立して、０または１であり、
Ｃｙ１は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員の炭素環式環または複素単環式環に融合、架橋融合、またはスピロ融合された、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素単環式環であり、Ｃｙ１は任意に１以上のＲ３基で置換され、
Ｃｙ２は、任意に３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環または複素単環式環に融合、架橋融合、またはスピロ融合された、Ｎに結合した３〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素単環式環であり、Ｃｙ２は任意に１以上のＲ３基で置換され、
Ｃｙ３およびＣｙ４は、独立して、フェニルまたは任意に１以上のＲ３基で置換される飽和、部分的に不飽和、若しくは芳香族である３〜７員の炭素環式環若しくは複素単環式環であり、
Ｒ３は、ハロゲン；任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；並びにハロゲンおよび任意に１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される１以上の置換基で任意に置換される飽和または部分的に不飽和または芳香族の３〜７員の炭素環式環または複素単環式環から選択され、
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、Ｈまたは任意に１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
いずれの複素環式環においても、１以上の環員は、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、
全ての飽和環または部分的不飽和環において、１または２の環員は、任意にＣ（＝Ｏ）および／またはＣ（＝ＮＨ）および／またはＣ［＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］であり、
飽和のアルキルは、単結合のみを含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指し、不飽和のアルキルは、１または２の二重結合および／または１または２の三重結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指し、
いずれのアルキル基においても、ＣＨ２とＣＨから選択される１または２の鎖員は、独立してＮ、ＮＲ４、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）、およびＳから選択される鎖員で任意に置換され、
但し、以下を条件とする：
式（Ａ’’）、式（Ｂ’’）、および式（Ｃ’’）中の（Ｌ１）部分と、式（Ｄ’’）の（Ｌ２）部分とは、１〜２０個の原子で構成される鎖長を有し、
【化５】
2017523204.tif 000081
式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基であり、前記−ＮＲａＲｂ部分が前記式（Ｍ１）である場合、前記式（Ｃ’’）中の前記（Ｌ１）部分は、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、または−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−で、Ｓ原子はピラゾロピリミジノン部分に結合し、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、または−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−の炭化水素部は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分に結合しているもの以外であり、
式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基であり、前記−ＮＲａＲｂ部分が前記式（Ｍ４）である場合、（Ｍ４）のピリジン基は、３−メチルピリジン−２−イルアミノ−、４−メチルピリジン−２−イルアミノ−、５−メチルピリジン−２−イルアミノ−、６−メチルピリジン−２−イルアミノ−、５−クロロピリジン−２−イルアミノ−、または５−ブロモピリジン−２−イルアミノ−以外であり、
式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基であり、前記−ＮＲａＲｂ部分が前記式（Ｍ４）である場合、Ｒ１はフェニルおよび置換フェニル以外である。
【請求項２】
前記−ＮＲａＲｂ部分は、前記式（Ｍ３）または前記式（Ｍ４）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
前記式（Ｍ３）の−ＮＲａＲｂ部分は式（Ｍ３’）である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【化６】
2017523204.tif 000082
【請求項４】
Ｂ１は式（Ａ’’）の基である、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｂ１は式（Ｂ’’）の基である、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｂ１は式（Ｃ’’）の基である、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、任意にハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で置換される５〜６員の飽和の炭素環式環、並びに任意にハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で置換される５〜６員の飽和の複素環式環からなる群から選択される、請求項４〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、Ｈまたは任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和若しくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項４〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｚ１は、式（Ｅ）と、式（Ｆ’’）と、式（Ｈ’）から成る群から選択される二価の基である、請求項４〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ｒは０であるか、または、ｒが１且つＺ２が−Ｃｙ４−である、請求項４〜９いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｂ１は式（Ｄ’’）の基である、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
ｐは１であり、且つＣｙ１は、フェニル、５〜６員の芳香族複素環、および４〜６員の飽和の複素環式環から成る群から選択され、Ｃｙ１は任意に１以上のＲ３基で置換される、請求項４〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに定義した式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される１以上の賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
認知欠損または認知障害を伴う神経障害または神経変性疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記神経変性疾患はアルツハイマー病である、請求項１４に記載の使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＥおよびＨＤＡＣの二重阻害剤である化合物、並びに該化合物の調製方法に関する。さらに、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物と、該医薬組成物の医療における使用、特に、認知欠損や認知障害を伴う神経障害または神経変性疾患の治療および／または予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
軽度の認知障害の特徴は、記憶、言語、および／または、その他の不可欠な認知機能の、個人の日常生活には問題がない程度の欠損であるが、この病状は、やがて、日常生活に支障をきたすまでの認知能力全体の低下を特徴とする認知症に進行することが多い。アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者に最も多くみられる認知症であり、脳卒中、脳損傷、またはアルコール等の先行要因を欠く認知症のことを言う。この病気では、神経機能障害や細胞死を引き起こす細胞外アミロイド斑および細胞内神経原線維変化の、脳内での存在を特徴とする。高齢化社会に伴い、ＡＤ患者数は増加しているため、新しい疾患管理／治療戦略の策定が大変重要である。
【０００３】
これまで、効果的なＡＤ管理の探求は、大まかにはアミロイド（Ａβ）仮説に基づき、主に老人斑数の低減に焦点を絞って行われてきたが、今に至るまで殆ど成功していない。今では、神経原線維変化の主成分である細胞骨格タンパク質タウ（ｔａｕ）の過剰リン酸化等、この病気の他の特徴に主眼が置かれている。
【０００４】
新しい記憶の形成では、遺伝子転写とタンパク質の合成が重要な役割を果たしている。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を用いてヒストン（Ｈ３および／またはＨ４）のアセチル化を増加させると、クロマチンの再構成を誘導するが、これが、遺伝子転写の活性化に関与している。ＨＤＡＣタンパク質は、クラスＩ（ＨＤＡＣ１〜３、ＨＤＡＣ８）、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）、クラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）、およびクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）の４つのファミリーに分類される。中枢神経系（ＣＮＳ）における各ＨＤＡＣの発現パターンと、その記憶機能における働きは、サブタイプ毎に異なる。
【０００５】
ＨＤＡＣ阻害剤である４−フェニル酪酸（ＰＢＡ）は、ＡＤのＴｇ２５７６遺伝子導入マウスモデルでは効果的な向知性薬であり、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の突然変異型を過剰発現する。さらに、ＰＢＡにより、この病気の病理学的特徴が逆転し、本動物モデルにおける樹状突起棘の損失が回復した。ＰＢＡがＨＤＡＣのクラスＩとＩＩｂを阻害することを考慮に入れると、これらのデータは全て、ＨＤＡＣ阻害剤がＡＤ治療に有用である可能性を強く示唆している。クラスＩのＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンのアセチル化度を高めることで記憶機能を向上させ、脳における遺伝子転写を促進する。
【０００６】
さらに、老化に伴い、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の発現や活動は増大するため、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、認知欠損全般、特にＡＤにおいて、非アミロイド標的として良好な候補である。特異的ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムは、ＡＤ動物モデルの認知欠損の回復に有用であることが立証された最初の薬剤であった。
【０００７】
特定のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、ＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィルやタダラフィル、ＰＤＥ９阻害剤であるＰＦ−４４４７９４３（６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン）は、異なるＡＤ動物モデルにおいて、記憶能力を向上する、および／または、シナプス可塑性と認知機能を高めることが示されている。ＰＤＥ阻害剤は、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰレベルを上昇させてシグナル伝達経路を調節するが、これにより、ｃＡＭＰ応答配列結合（ＣＲＥＢ）が直接的および／または間接的に活性化され、最終的に遺伝子転写を促進する可能性がある。ＣＲＥＢ依存性の遺伝子発現が長期記憶形成や持続性長期増強（ＬＴＰ）の根底にあり、シナプスの可塑性や強度の指標となる。これは、海馬では、失認の回復に必要とされる新しいシナプス結合の形成により起こると考えられる。このように、ＣＲＥＢシグナル伝達経路を活性化することで、ＰＤＥ阻害剤はＡＤの症状を改善する可能性がある。さらに、他のＣＲＥＢ依存性の機序は、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを増大させてＡＤの認知障害を回復するよう、相乗的に作用すると考えられる。また、認知能力の向上は、ＰＤＥ阻害剤を介して脳の血流および／または脳のグルコース消費を増大させることでも、間接的に達成可能である。
【０００８】
アミロイド負荷に加え、タウのリン酸化もＡＤ進行における組織病理学的マーカーである。重要な点として、ＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィルとタダラフィルは、異なるＡＤ動物モデルのタウリン酸化（ｐタウレベル）を低減することが示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、認知欠損や認知障害を伴う神経障害または神経変性疾患の治療および／または予防に向けて、向上した活性を示す化合物の開発が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者らは、多環式構造と−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分を有する、１つ以上のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と、１つ以上のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を同時に阻害可能な複数の新規化合物を見出した。このように、上記化合物はＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害剤であり、認知向上に役立つことが想定される。本発明の化合物は、神経変性疾患の進行、および／または、神経変性疾患に伴う認知欠損の亢進の防止に有用であることが、動物モデルで立証されている、その２つの異なる経路に向けられているという利点を有する。臨床段階でのＡＤ治療の主な問題点は、単一の病態生理学的イベントを標的とする場合の有効性の欠如であるが、これを踏まえて、２つの病態生理学的イベントに影響を及ぼす本発明の化合物は、より有効な治療につながることが期待される。
【００１１】
したがって、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩のいずれか一方の立体異性体若しくは混合物に関する。
【００１２】
【化１】
2017523204.tif 000002
【００１３】
式中、−ＮＲａＲｂ部分において、点線部は、ＲａとＲｂが任意に既知の環系を形成することを表し、該−ＮＲａＲｂ部分は、式（Ｍ１）、式（Ｍ２）、式（Ｍ３）、および式（Ｍ４）からなる群から選択され：
【００１４】
【化２】
2017523204.tif 000003
【００１５】
Ｂ１は、式（Ａ’’）、式（Ｂ’’）、式（Ｃ’’）、および式（Ｄ’’）からなる群から選択される基であり：
【００１６】
【化３】
2017523204.tif 000004
【００１７】
Ｒｃは水素であり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、任意に１以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、および任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または部分的に不飽和の既知の３〜８員の炭素単環式環から選択され；
Ａは、フェニルおよび既知の５〜６員の芳香族複素環から選択される既知の環系であり、置換基−ＮＲｃおよび−ＮＲｄＲｅは隣接する炭素原子に結合し；
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｒｆ、任意に１以上の置換基Ｒｆで置換されるフェニル、任意に１以上の置換基Ｒｆで置換される５〜６員の芳香族複素環、および任意に１以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから成る群から選択され；
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２（ＯＲｇ）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｇから選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、任意に１以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、および任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または部分的に不飽和の既知の３〜７員の炭素単環式環から選択され；
ｐ、ｎ、およびｒは、独立して、０または１であり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｈ、任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和若しくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、並びにハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で任意に置換される、飽和、部分的に不飽和、若しくは芳香族の３〜７員の炭素環式環または複素単環式環から成る群から選択され；
Ｚ１は、式（Ｅ）、式（Ｆ’’）、式（Ｇ’）、式（Ｈ’）、式（Ｊ’）、および式（Ｋ）からなる群から選択される二価基であり；
【００１８】
【化４】
2017523204.tif 000005
【００１９】
Ｚ２は、−Ｚ５−、−Ｚ５−Ｃｙ４−、−Ｚ５−Ｃｙ４−Ｚ５−、および−Ｃｙ４−からなる群から選択され；
Ｚ３および各Ｚ５は、独立して、任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二価基であり；
Ｚ４は、ハロゲン、ＯＨ、任意に１以上のハロゲン原子で置換される−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で任意に置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二価基；または、Ｚ４は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、あるいは、１以上のハロゲン原子若しくは任意に１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで任意に置換される飽和若しくは部分的に不飽和の３〜７員の炭素環式環または複素単環式環を形成し；
ｑとｍは、独立して、０または１であり；
Ｃｙ１は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員の炭素環式環または複素単環式環に融合、架橋融合、またはスピロ融合された、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素単環式環であり、Ｃｙ１は任意に１以上のＲ３基で置換され；
Ｃｙ２は、任意に３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環または複素単環式環に融合、架橋融合、またはスピロ融合された、Ｎに結合した３〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素単環式環であり、Ｃｙ２は任意に１以上のＲ３基で置換され；
Ｃｙ３およびＣｙ４は、独立して、フェニルまたは任意に１以上のＲ３基で置換される飽和、部分的に不飽和、若しくは芳香族である３〜７員の炭素環式環若しくは複素単環式環であり；
Ｒ３は、ハロゲン；任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；任意に１以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；並びにハロゲンおよび任意に１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選択される１以上の置換基で任意に置換される飽和または部分的に不飽和または芳香族の３〜７員の炭素環式環または複素単環式環から選択され；
Ｒ４およびＲ１０は、独立して、Ｈまたは任意に１以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
いずれの複素環式環においても、１以上の環員は、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
全ての飽和環または部分的不飽和環において、１または２の環員は、任意にＣ（＝Ｏ）および／またはＣ（＝ＮＨ）および／またはＣ［＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］であり；
飽和のアルキルは、単結合のみを含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指し、不飽和のアルキルは、１または２の二重結合および／または１または２の三重結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指し；
いずれのアルキル基においても、ＣＨ２とＣＨから選択される１または２の鎖員は、独立してＮ、ＮＲ４、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）、およびＳから選択される鎖員で任意に置換され；
【００２０】
但し、以下を条件とする：
式（Ａ’’）、式（Ｂ’’）、および式（Ｃ’’）中の（Ｌ１）部分と、式（Ｄ’’）の（Ｌ２）部分とは、１〜２０個の原子で構成される鎖長を有し；
【００２１】
【化５】
2017523204.tif 000006
【００２２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基であり、前記−ＮＲａＲｂ部分が前記式（Ｍ１）である場合、前記式（Ｃ’’）中の前記（Ｌ１）部分は、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、または−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−で、Ｓ原子はピラゾロピリミジノン部分に結合し、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、または−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−の炭化水素部は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分に結合しているもの以外であり；
式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基であり、前記−ＮＲａＲｂ部分が前記式（Ｍ４）である場合、（Ｍ４）のピリジン基は、３−メチルピリジン−２−イルアミノ−、４−メチルピリジン−２−イルアミノ−、５−メチルピリジン−２−イルアミノ−、６−メチルピリジン−２−イルアミノ−、５−クロロピリジン−２−イルアミノ−、または５−ブロモピリジン−２−イルアミノ−以外であり；
式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基であり、前記−ＮＲａＲｂ部分が前記式（Ｍ４）である場合、Ｒ１はフェニルおよび置換フェニル以外である。
【００２３】
Ｂ１が式（Ｃ’’）の基および−ＮＲａＲｂ部分が式（Ｍ１）を有する式（Ｉ）の化合物の定義に包含される化合物を以下に列挙する。下記化合物はサイファインダー（Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ）データベースからの抜粋であるが、参照文献は記載していない。
【００２４】
２−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオ］−Ｎ−［（メチルアミノ）カルボニル］−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０３１１９３−６７−５）、
Ｎ−（エチルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１３２４９３２−３６−６）、
２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］−Ｎ−（プロピルカルバモイル）アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１３２７２６１−９９−３）、
２−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオ］−Ｎ−［［（１−エチルエチル）アミノ］カルボニル］−アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：９２３９１７−５６−０）、
２−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオ］−Ｎ−［（メチルアミノ）カルボニル］−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：９２４０８８−８１−３）、
２−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオ］−Ｎ−［（エチルアミノ）カルボニル］−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：９２４０１９−７１−６）、
２−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオ］−Ｎ−［（２−プロペン−１−イルアミノ）カルボニル］−アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：９２４１２４−１９−６）、
２−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオ］−Ｎ−［［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：９２３９１３−１１−５）、
Ｎ−（ブチルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１２９７０９５−４１−０）、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１３２３９６８−７９−１）、
Ｎ−（イソペンチルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１３２３７５３−２５−８）、
２−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオ］−Ｎ−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０３６６７３−４６−７）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］チオ］−Ｎ−［（エチルアミノ）カルボニル］−アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１５９８０−８６−５）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］チオ］−Ｎ−［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１５６３７−９９−６）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］チオ］−Ｎ−［（メチルアミノ）カルボニル］−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１５６３８−７１−７）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］チオ］−Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］−アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１５９８０−９８−９）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］チオ］−Ｎ−［（エチルアミノ）カルボニル］−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１６０５９−６７−８）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］チオ］−Ｎ−［［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］−アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１６０５９−７０−３）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］チオ］−Ｎ−［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１７１７７−１９−３）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］チオ］−Ｎ−［［（３−メチルブチル）アミノ］カルボニル］−アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１５３７５−７３−１）、
Ｎ−（メチルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１３２７３８０−１２−０）、
Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０９０６９４−７６−０）；
Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０９０６７３−８５−０）、
Ｎ−（シクロペンチルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０８９５２９−４４−１）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］スルファニル］−Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）−アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１６０５９−４６−３）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］スルファニル］−Ｎ−（シクロペンチルカルバモイル）アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１５６３８−３９−７）、
２−［［１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］スルファニル］−Ｎ−（２−メトキシエチルカルバモイル）アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１５３７６−０５−２）、
Ｎ−（２−メトキシエチルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：９３０９０８−６２−６）、
Ｎ−（シクロペンチルカルバモイル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：８７８９４０−６９−３）。
【００２５】
Ｂ１が式（Ｃ’’）の基および−ＮＲａＲｂ部分が式（Ｍ４）を有する式（Ｉ）の化合物の定義に包含される化合物を以下に列挙する。下記化合物はサイファインダー（Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ）データベースからの抜粋であるが、参照文献は記載していない。
【００２６】
３−［（４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１３７６２４２−３８−４）、
１−（１−メチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１３０１３４１−３４−３）、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−（４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１２９６５３８−４７−０）、
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−１−（４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１２９３７９７−４９−５）、
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−１−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１２８９３４１−５１−０）、
１−（１−メチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジル）ピペリジン−３−カルボキサミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１２８８６６７−４５−７）、
１−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−ピペリジンカルボキサミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１２８７６１７−３２−６）、
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１２８７０９１−８９−７）、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−［（４−オキソ−１−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］アセトアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１２７６２９５−９２−１）、
Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）チオ］−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０３８０９５−７５−８）、および
４，５−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−プロパンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ：１０１６０９８−５５−７）。
【００２７】
国際公開第２０００／０２１９２６号公報には、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基および−ＮＲａＲｂ部分が式（Ｍ４）を有する式（Ｉ）の化合物の定義に包含される以下に列挙する化合物が、癌または他の増殖性疾患の治療に有用なサイクリン依存性キナーゼの阻害剤として記載されている。
【００２８】
Ｎ−［４−［［４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５４０−３９−３）、
Ｎ−［４−［［４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５４０−２５−７）、
Ｎ−［４−［［４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５３９−２９−４）、
Ｎ−［４−［［４，５−ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５３５−７０−３）、
Ｎ−［４−［［４，５−ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５３５−３７−２）、
Ｎ−［４−［［３−シクロブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５３５−２４−７）、
Ｎ−［４−［［４，５−ジヒドロ−３−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５３４−６７−５）、
Ｎ−［４−［［３−シクロブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５３４−２４−４）、
Ｎ−［４−［［３−シクロブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５３３−３５−４）、
Ｎ−［４−［［４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メチルフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５３１−９４−９）、
Ｎ−［４−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５３０−６１−７）、
Ｎ−［３−［［４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メチルフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２９−９１−６）、
Ｎ−［４−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２９−６４−３）、
Ｎ−［４−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２９−４３−８）、
Ｎ−［４−［［４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−３−メチルフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２８−５７−１）、
Ｎ−［４−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２６−２０−２）、
Ｎ−［４−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２６−０４−２）、
Ｎ−［４−［［３−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２５−２３−２）、
Ｎ−［４−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２４−５９−１）、
Ｎ−［４−［［３−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２３−７６−９）、
Ｎ−［４−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２１−６０−５）、
Ｎ−［４−［［３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２０−８０−６）、
Ｎ−［４−［［３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２０−４８−６）、
Ｎ−［４−［［３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２０−２５−９）、
Ｎ−［４−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５２０−１０−２）、
Ｎ−［４−［［１−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］−２−ヒドロキシフェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：１１００５１９−８５−４）、
Ｎ−［４−［［３−エチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：２６４１４０−３５−４）、
Ｎ−［４−［［４，５−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチル］フェニル］−Ｎ’−２−ピリジニル−尿素（ＣＡＳ−ＲＮ：２６４１４０−０８−１）。
【００２９】
治療有効量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される１以上の賦形剤または担体を含む、医薬組成物に関する。
【００３０】
上述したように、本発明の化合物は、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害剤であり、認知向上に有用である可能性がある。したがって、本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、または、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であり、薬剤として用いるための医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、または、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であり、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害を介した病気の治療および／または防止に用いるための医薬組成物に関する。したがって、この態様は、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害を介した病気の治療および／または防止に用いる薬剤の調製における、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の使用に関する。また、この態様は、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害を介した病気を治療する方法および／または防止する方法として策定可能であり、該方法は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の治療有効量と、医薬的に許容される１つ以上の賦形剤または担体を、これらを必要とするヒトを含む対象に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
別段の指定がない限り、本明細書に記載する用語は全て、当該技術分野で知られている通常の意味で理解するものとする。本出願の用語の中で、より詳細な別の定義を設けたものについては以下に記載する通りであり、通常とは異なる定義付けが広義解釈につながらない限り、本明細書および特許請求の範囲全体に一様に適用される。
【００３３】
「炭素環式」の環系という用語は、全ての環員が炭素原子をもつ既知の環系を指す。「複素環式」の環系は、化学的に可能な場合、１つ以上の環員、好ましくは１、２、３、または４員の環員がＮＨと、Ｎと、Ｏと、Ｓから選択される既知の環系を指す。複素環式環の残りの環員は、独立して、Ｃと、ＣＨと、ＣＨ２と、Ｏと、Ｎと、ＮＨと、Ｓから選択される。「複素環式」の環系は、別段の指定がない限り、該環系のＣ原子またはＮ原子を介して分子の残部に付着してもよい。炭素環式環と複素環式環はともに飽和、または、部分的に不飽和とすることが可能であり、本明細書に記載するように置換・非置換のいずれでもよく、置換基はいずれかの置換可能位置に配置される。
【００３４】
本発明によれば、「多環式」環という用語は、融着または架橋融着またはスピロ融着可能、または、異なる融着形態が可能な２つまたは３つまたは４つの環により形成した環系を指す。本発明の目的において、「融着」した環では、融着は２つの隣接する環に共通な１つの結合を介したものであり、「架橋融着」した環では、融着は２つの環に共通な一連の原子（橋頭）を介したものであり、「スピロ融着」した環では、融着は、２つの隣接する環（架橋環を含む）に共通な１つの原子（スピロ原子）のみ、好ましくは１つの炭素原子のみを介したものである。
【００３５】
「芳香族複素」環という用語は、化学的に可能である場合、１つ以上の環員、好ましくは１、２、３、または４環員が、ＮＨと、Ｎと、Ｏと、Ｓから選択される既知の芳香族環系を指す。芳香族複素環の残りの環員は、独立して、Ｃと、ＣＨと、Ｏと、Ｎと、ＮＨと、Ｓから選択される。芳香族複素環は、本明細書に記載するように、置換・非置換のいずれでもよく、置換基はいずれかの置換可能位置に配置される。
【００３６】
本明細書に記載する「既知の環系」という用語は、化学的に実現可能であり、当該技術分野で知られる環系を指し、化学的に不可能な環系造は除外される。
【００３７】
本発明の目的において、全ての飽和環または部分的不飽和環において、環の１つまたは２つの環員は、任意に、Ｃ（＝Ｏ）、および／または、Ｃ（＝ＮＨ）、および／または、Ｃ［＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］である。
【００３８】
直鎖状または分岐状の飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルは、１〜ｎ個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指す。（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルは、飽和状態では、単結合のみをもつ。（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルは、不飽和状態では、１つまたは２つの二重結合および／または１つまたは２つの三重結合をもつ。飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルは、本明細書に記載するように、置換・非置換のいずれでもよい。さらに、いずれのアルキル基においても、ＣＨ２またはＣＨから選択される１つまたは２つの鎖員は、独立して、Ｎと、ＮＲと、Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）と、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲと、ＮＲＣ（＝Ｏ）と、Ｓから選択される鎖員で任意に置換され、Ｒは本明細書において上述の通りである。本発明で、（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルが飽和と不飽和のいずれであるかが特定されていない場合、（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルという用語は、１〜ｎ個の炭素原子をもつ飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖であると理解されなければならない。上述の定義は、Ｏ（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルにも適用される。
【００３９】
ハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物を記載する本発明の実施形態では、特定の基の置換・非置換、例えば、特定の基にある置換を行うのか否かを詳述していない場合、その基の可能性のある置換は式（Ｉ）の定義にある通りの置換と理解されなければならない。
【００４１】
「保護基（ＰＧ）」は、分子の反応基に結合すると、反応性をマスキング、低減、または妨げる原子群を指す。
【００４２】
「１つ以上の〜で置換」という表現は、ある基に置換を許容する十分な数の位置がある場合、その基が１つ以上、好ましくは１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換可能であることを意味する。
【００４３】
本発明の目的において、室温は２０〜２５℃である。
【００４４】
上述したように、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。使用可能な塩の種類については、治療目的に使用した場合に医薬的に許容される限り、特に限定されない。「医薬的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩の形成や、遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成に通常用いる塩類を含む。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、当該技術分野で知られる方法で調製することができる。例えば、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により調製可能である。通常、こうした塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基を、水または有機溶媒またはその混合物中で、化学量論的量の医薬的に許容かつ適切な塩基または酸と反応させることで調製される。式（Ｉ）の化合物とその塩類は、その物性が多少異なる可能性はあるが、本発明の目的においては均等物である。
【００４６】
本発明の化合物は、遊離溶媒和の化合物または溶媒和物（例えば、水和物）として結晶形態であってもよく、本発明の範囲には両方の形態が含まれる。溶媒和の方法は、当該技術分野で一般に知られている。通常、水やエタノール等の医薬的に許容される溶媒を用いる溶媒和形態は、本発明の目的においては、非溶媒和形態と均等である。
【００４７】
本発明の式の化合物の中には、各種立体異性体を生成可能なキラル中心を持たせることが可能なものがある。本明細書で用いる「立体異性体」という用語は、その空間中の原子の配向のみが異なる個々の化合物の異性体全てを指す。立体異性体という用語には、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、幾何（シス／トランスまたはシン／アンチまたはＥ／Ｚ）異性体、および、互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心をもつ化合物の異性体（ジアステレオ異性体）が含まれる。本発明は、これらの立体異性体の各々と、その混合物にも関する。
【００４８】
ジアステレオ異性体とエナンチオマーは、クロマトグラフィーまたは分別結晶等の従来の技術で分離可能である。光学異性体は、光学分割の従来の技術で分割可能であり、これにより、光学的に純粋な異性体が生成される。この分割は、いずれのキラル合成中間物、または、本発明の化合物に実行可能である。光学的に純粋な異性体は、エナンチオ特異的合成を用いても個別に取得可能である。
【００４９】
Ｂ１基（Ａ’’）、（Ｂ’’）および（Ｃ’’）の二環部分（ｂｉｃｙｃｌｅ）は、以下に示すように、異なる互変異性体として存在させることができ、本発明の目的においては、全て均等物と考えるべきである。
【００５０】
【化６】
2017523204.tif 000007
【００５１】
式（Ｉ）の化合物について述べる本発明のいずれの実施形態においても、その医薬的に許容される塩と、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩のいずれかの立体異性体は、具体的に言及されない場合も、常に検討対象である。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ’）、式（Ｂ’）、式（Ｃ’）、および式（Ｄ’）からなる群から選択される多環式環系をもち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分を含むことを特徴とする。
【００５３】
【化７】
2017523204.tif 000008
【００５４】
この多環式環系は、少なくとも１つの環が芳香族環である２〜４環を含み、また、少なくとも３つの窒素原子と１つの酸素原子を有する。上記に定義した多環式環系と−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分との間のリンカー、即ち、式（Ｌ１）または（Ｌ２）の構造は、１〜２０個の原子で構成される鎖長を有し、炭化水素鎖を含み、１つ以上の炭素原子は、任意に窒素原子、硫黄原子、および／または、酸素原子で置換され、任意に１つ以上の芳香族環、芳香族複素環、炭素環式環、および／または、複素環式環を含む。
【００５５】
【化８】
2017523204.tif 000009
【００５６】
特定の一実施形態では、上記多環式環系と−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分との間のリンカーは、３〜２０個の原子で構成される鎖長を持つ式（Ｌ１）または（Ｌ２）の構造である。
【００５７】
【化９】
2017523204.tif 000010
【００５８】
本発明の目的において、鎖長の計測が可能であるとすると、その鎖長は原子の最大個数と一致する。一例として、以下の化合物１−０５では、リンカーは原子９個分の鎖長を有する。
【００５９】
【化１０】
2017523204.tif 000011
【００６０】
特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、−ＮＲａＲｂ部分は式（Ｍ３）を有し、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ａ、Ｒ’、およびＲ’’は、上記定義通りである。
【００６１】
【化１１】
2017523204.tif 000012
【００６２】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、−ＮＲａＲｂ部分は式（Ｍ３’）および化学式（Ｍ３’’）から選択され、より詳しくは、−ＮＲａＲｂ部分は式（Ｍ３’）を有し、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ’、およびＲ’’は、上記定義通りである。
【００６３】
【化１２】
2017523204.tif 000013
【００６４】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｍ３）、式（Ｍ３’）、または、式（Ｍ３’’）の部分において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲ’はＨであり、Ｒ’’は、Ｈ、ハロゲン、および５〜６員の芳香族複素環から成る群から選択される。
【００６５】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｍ３）、式（Ｍ３’）、または式（Ｍ３’’）の部分において、ＲｄおよびＲｅはＨである。
【００６６】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、−ＮＲａＲｂ部分は式（Ｍ４）を有し、Ｒｃ、Ｒ’、およびＲ’’は上記定義通りであり、但し、以下を条件とする：Ｂ１が式（Ｃ’’）の基である場合、（Ｍ４）のピリジン基は、３−メチルピリジン−２−イルアミノ−、４−メチルピリジン−２−イルアミノ−、５−メチルピリジン−２−イルアミノ−、６−メチルピリジン−２−イルアミノ−、５−クロロピリジン−２−イルアミノ−、５−ブロモピリジン−２−イルアミノ−以外であり、Ｒ１はフェニルと置換フェニル以外である。
【００６７】
【化１３】
2017523204.tif 000014
【００６８】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｍ４）の部分において、Ｒ’およびＲ’はＨであり、但し、以下を条件とする：Ｂ１が式（Ｃ’’）の基である場合、Ｒ１はフェニルおよび置換フェニル以外である。
【００６９】
特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、−ＮＲａＲｂ部分は式（Ｍ１）を有し、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは上記定義通りであり、但し、以下を条件とする：式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基である場合、式（Ｃ’’）の部分（Ｌ１）は、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−以外であり、Ｓ原子はピラゾロピリミジノン部分に結合し、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、または、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−の炭化水素部は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分に結合する。
【００７０】
【化１４】
2017523204.tif 000015
【００７１】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、式（Ｍ１）の部分において、Ｒｃは水素であり、ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈおよび任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択され、より詳しくは、ＲｃおよびＲｄは水素であり、Ｒｅは、独立して、Ｈおよび任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択され、但し、以下を条件とする：式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基である場合、式（Ｃ’’）の部分（Ｌ１）は、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−以外であり、Ｓ原子はピラゾロピリミジノン部分に結合し、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、または、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−の炭化水素部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分に結合する。
【００７２】
特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、部分−ＮＲａＲｂは式（Ｍ２）をもち、Ｒｃは上記定義通りである。
【００７３】
【化１５】
2017523204.tif 000016
【００７４】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、Ｂ１は式（Ａ’’）の基である。
【００７５】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、Ｂ１は式（Ｂ’’）の基である。
【００７６】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、Ｂ１は式（Ｃ’’）の基である。
【００７７】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、Ｒ１は、任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと、任意にハロゲンと（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される飽和の５〜６員の炭素環式環と、任意にハロゲンと（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される飽和の５〜６員の複素環式環と、からなる群から選択される。
【００７８】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、Ｒ２は、Ｈまたは任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和若しくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００７９】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、Ｚ１は、式（Ｅ）、式（Ｆ’’）、および式（Ｈ’）からなる群から選択される二価基（ｂｉｒａｄｉｃａｌ）であり、Ｃｙ２、Ｒ１０、Ｚ４、ｍ、Ｃｙ３、およびｑは上記定義通りであり、より詳しくは、ｑは１である。
【００８０】
【化１６】
2017523204.tif 000017
【００８１】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、ｒは０または１であり、Ｚ２は−Ｃｙ４−であり、より詳しくは、ｒは０である。
【００８２】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、Ｂ１は式（Ｄ’’）の基である。
【００８３】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、ｐは１であり、より詳しくは、Ｃｙ１は、フェニルまたは飽和、部分的に不飽和、若しくは芳香族の３〜７員の炭素環式環若しくは複素単環式環であり、Ｃｙ１は任意に１つ以上のＲ３基で置換される。
【００８４】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物において、ｐは１であり、より詳しくは、Ｃｙ１はフェニル、５〜６員の芳香族複素環、および飽和の４〜６員の複素環式環からなる群から選択され、Ｃｙ１は任意に１つ以上のＲ３基で置換される。
【００８５】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物は式（ＩＡ）の化合物であり、Ｒ３’は、ＨまたはＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、ｒ、点線部、およびＮＲａＲｂ部分は上記定義の通りである。より詳しくは、式（ＩＡ）の化合物において、−ＮＲａＲｂ部分は、上記定義の通り、式（Ｍ３’）および式（Ｍ３’’）から選択され、より具体的に、式（Ｍ３’）を有する。
【００８６】
【化１７】
2017523204.tif 000018
【００８７】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物は式（ＩＢ）の化合物であり、Ｒ３’は、ＨまたはＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、ｒ、点線部、およびＮＲａＲｂ部分は上記定義の通りである。より詳しくは、式（ＩＢ）の化合物において、−ＮＲａＲｂ部分は、上記定義の通り、式（Ｍ３’）および式（Ｍ３’’）から選択され、より具体的に、式（Ｍ３’）を有する。
【００８８】
【化１８】
2017523204.tif 000019
【００８９】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物、詳しくは、式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物に関し、該化合物において、Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００９０】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物、詳しくは、式（ＩＣ）の化合物に関し、Ｒ３’は、ＨまたはＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｎ、ｒ、点線部、およびＮＲａＲｂ部分は上記定義の通りである。より詳しくは、式（ＩＣ）の化合物において、−ＮＲａＲｂ部分は、上記定義の通り、式（Ｍ３’）および式（Ｍ３’’）から選択され、より具体的に、式（Ｍ３’）を有する。
【００９１】
【化１９】
2017523204.tif 000020
【００９２】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物、詳しくは、式（ＩＣＩＩＩ）の化合物または式（ＩＣＩＶ）の化合物に関し、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、および任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｒ、点線部、およびＮＲａＲｂ部分は上記定義の通りである。より詳しくは、式（ＩＣＩＩＩ）または式（ＩＣＩＶ）の化合物において、−ＮＲａＲｂ部分は、上記定義の通り、式（Ｍ３’）および式（Ｍ３’’）から選択され、より具体的に、式（Ｍ３’）を有する。
【００９３】
【化２０】
2017523204.tif 000021
【００９４】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物、詳しくは、式（ＩＣ）の化合物、式（ＩＣＩＩＩ）の化合物、または式（ＩＣＩＶ）の化合物に関し、該化合物において、Ｒ３’は、Ｈおよび任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００９５】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、該化合物は式（ＩＤ）の化合物であり、Ｒ３’は、ＨまたはＲ３であり、Ｚ２、Ｚ３、ｎ、Ｃｙ１、点線部、およびＮＲａＲｂ部分は、上記定義の通りである。より詳しくは、式（ＩＤ）の化合物において、−ＮＲａＲｂ部分は、上記定義の通り、式（Ｍ３’）および式（Ｍ３’’）から選択され、より具体的には、式（Ｍ３’）を有する。
【００９６】
【化２１】
2017523204.tif 000022
【００９７】
別の特定の一実施形態では、任意に上述または以下に述べる各種実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせて、本発明は式（Ｉ）、特に式（ＩＤ）の化合物に関し、Ｒ３’は、Ｈ、ハロゲン、および任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００９８】
発明者らは、いくつかの環系と−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ部分を同様に含む式（ＩＩ）の化合物も、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害剤であることを見出した。このように、本発明は、式（ＩＩ）の化合物と、その立体異性体若しくは混合物の全て、または、その医薬的に許容される塩に関し：
【００９９】
【化２２】
2017523204.tif 000023
【０１００】
−ＮＲａＲｂ部分の点線部は、ＲａとＲｂとが任意に既知の環系を形成することを表し、−ＮＲａＲｂ部分は、式（Ｍ１）、式（Ｍ２）、式（Ｍ３）、および式（Ｍ４）からなる群から選択され；
【０１０１】
【化２３】
2017523204.tif 000024
【０１０２】
Ｒｃは水素であり；
ＲｄおよびＲｅは、独立して、Ｈ、任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、および任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または部分的に不飽和の既知の３〜８員の炭素単環式環から選択され；
Ａは、フェニルおよび５〜６員の芳香族複素環から選択される既知の環系であり、置換基−ＮＲｃ−および−ＮＲｄＲｅは隣接する炭素原子に結合し；
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｒｆ、任意に１つ以上の置換基Ｒｆで置換されるフェニル、任意に１つ以上の置換基Ｒｆで置換される５〜６員の芳香族複素環、および任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｆは、独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２（ＯＲｇ）、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｇから選択され；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または部分的に不飽和の既知の３〜７員の炭素単環式環から選択され；
ｑとｓは、独立して、０または１であり；
Ｒ６とＲ７は、独立して、Ｈ、任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、並びにＮＨ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環員を含み、任意に１つ以上のＲ８基で置換される、飽和、部分的に不飽和、または芳香族の３〜６員の炭素環式環または複素単環式環からなる群から選択され；
Ｚ６は、−Ｚ８−と、−Ｚ８−Ｃｙ６−と、−Ｚ８−Ｃｙ６−Ｚ８−と、−Ｃｙ７−から成る群から選択され；
Ｚ７およびＺ８は、独立して、任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二価基（ｂｉｒａｄｉｃａｌ）であり、
Ｃｙ５とＣｙ６は、独立して、フェニル、または、任意に１つ以上のＲ８基で置換される飽和、部分的に不飽和、若しくは芳香族の４〜６員の炭素環式環若しくは複素単環式環であり；
Ｒ８は、ハロゲン、任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される飽和または不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
いずれの複素環式環においても、１つ以上の環員は、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
全ての飽和または部分的に不飽和の環において、１つまたは２つの環員は、任意にＣ（＝Ｏ）および／またはＣ（＝ＮＨ）および／またはＣ［＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］であり；
いずれのアルキル基においても、ＣＨ２とＣＨから選択される１つまたは２つの鎖員は、独立してＮ、ＮＲ９、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）、およびＳから選択される鎖員で任意に置換され、Ｒ９は、Ｈまたは任意に１つ以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
飽和のアルキルは、単結合のみを含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指し、不飽和のアルキルは、１つまたは２つの二重結合および／または１つまたは２つの三重結合を含む直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を指し；
但し、以下を条件とする：式（ＩＩ）の部分（Ｌ３）は、１〜２０個の原子で構成される鎖長を有する。
【０１０３】
【化２４】
2017523204.tif 000025
【０１０４】
特定の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、部分−ＮＲａＲｂは、上記定義の通り、式（Ｍ３’）および式（Ｍ３’’）から選択され、より具体的には、式（Ｍ３’）を有する。
【０１０５】
特定の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、ｑは０であり、ｓは１であり、Ｃｙ５は３〜６員の炭素環式環または３〜６員の複素環式環であり、Ｃｙ５は任意に１つ以上のＲ８基で置換される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物では、ｑは０、ｓは０である。
【０１０６】
本発明の別の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から成る群から選択される。
【０１０７】
【化２５】
2017523204.tif 000026
2017523204.tif 000027
【０１０８】
＊これらの化合物について、シス異性体とトランス異性体の偶然的な絶対配置を示す。実施例では、シス異性体とトランス異性体をその物性および／または分光特性により明確に区別することで、どの異性体が相対的に関係しているかを明らかにしている。
【０１０９】
本発明の別の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から成る群から選択される。
【０１１０】
【化２６】
2017523204.tif 000028
【０１１１】
＊これらの化合物について、シス異性体とトランス異性体の偶然的な絶対配置を示す。実施例では、シス異性体とトランス異性体をその物性および／または分光特性により明確に区別することで、どの異性体が相対的に関係しているかを明らかにしている。
【０１１２】
本発明の別の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される。
【０１１３】
【化２７】
2017523204.tif 000029
【０１１４】
本発明の別の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から成る群から選択される。
【０１１５】
【化２８】
2017523204.tif 000030
【０１１６】
上記定義の式（Ｉ）の化合物は、−ＮＲａＲｂ部分が以下の式を有する（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）、および（Ｍ４）からなる群、即ち、それぞれ式（ＩＭ１）、（ＩＭ２）、（ＩＭ３）、および（ＩＭ４）の化合物から選択されるが、一般的に、該化合物は、Ｂ１が上記定義通り、かつ、Ｒ’はＨである式Ｂ１−ＣＯＯＲ’（ＩＶ）の化合物を、式（ＸＸＩＩ）と（ＸＸＩＩＩ）と（ＸＸＩＶ）と（ＸＸＶ）の好適な試薬と反応させることで得ることが可能であり、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ａ、Ｒ’、およびＲ’’は、上記定義の通りである。
【０１１７】
【化２９】
2017523204.tif 000031
【０１１８】
【化３０】
2017523204.tif 000032
【０１１９】
【化３１】
2017523204.tif 000033
【０１２０】
このような変換は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）等の活性剤の存在下、かつ、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）の存在下、好ましくは、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、またはジメチルホルムアミド等の好適な溶媒内で、室温から該溶媒の沸点温度までの範囲内の温度で行ってもよい。
【０１２１】
または、式（ＩＭ１）、（ＩＭ２）、（ＩＭ３）、および（ＩＭ４）の化合物は、Ｂ１が上記定義通りであり、且つＲ’はＨである式Ｂ１−ＣＯＯＲ’（ＩＶ）の化合物を、ジクロロメタンとジメチルホルムアミド等の好適な溶媒の存在下で（ＣＯＣｌ）２と反応させた後、塩化アシル中間物を、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の好適な溶媒内で、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、または（ＸＸＶ）の好適な試薬と反応させることで得てもよい。
【０１２２】
必要に応じて、式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、または（ＸＸＶ）の化合物中に存する反応アミノ基以外のアミノ基を好適な保護基で便宜的に保護してもよく、式Ｂ１−ＣＯＯＲ’（ＩＶ）の化合物と反応させた後、該アミノ基の保護を外し、遊離アミノ基を得ることができる。
【０１２３】
式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）を有する式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｂ１’、Ｚ２−Ｚ４、ｍ、ｎ、ｒ、およびＣｙ１−Ｃｙ３が式（Ｉ）の化合物で上記定義した通りであり、Ｒ’がカルボキシ保護基である。）は、それぞれ、スキーム１に示すように、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物とカップリングさせることで、調製することができる。
【０１２４】
【化３２】
2017523204.tif 000034
【０１２５】
【化３３】
2017523204.tif 000035
【０１２６】
この変換は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、エタノール等の好適な溶媒内で、好ましくは加熱により、好適な温度で行うことができる。
【０１２７】
式（ＩＶｃ）および式（ＩＶｄ）を有する式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｑは−ＳＯ２ＮＨ−（Ｚ４）ｍ−、−Ｏ−（Ｚ４）ｍ−、および−（Ｚ４）ｍ−からなる群から選択され、Ｂ１’、Ｚ２−Ｚ４、ｍ、ｎ、ｒ、およびＣｙ１−Ｃｙ３は式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）化合物は、スキーム２に示すように、式（ＩＸ）または式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物とカップリングすることで調製でき、この場合、Ｘはハロゲンまたはメタンスルホン酸塩等の脱離基である。
【０１２８】
【化３４】
2017523204.tif 000036
【０１２９】
【化３５】
2017523204.tif 000037
【０１３０】
この変換は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、アセトニトリル等の好適な溶媒内で、好ましくは加熱により好適な温度で行うことができる。
【０１３１】
式（ＩＶｅ）を有する式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｂ１’、Ｚ１−Ｚ２、ｎ、およびＣｙ１−Ｃｙ３は式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｒ’はカルボキシ保護基である。）は、スキーム３に示すように、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物とカップリングすることで調製でき、この場合、Ｘはハロゲンまたはメタンスルホン酸塩等の脱離基である。
【０１３２】
【化３６】
2017523204.tif 000038
【０１３３】
【化３７】
2017523204.tif 000039
【０１３４】
式（ＩＶｆ）を有する式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｂ１’、Ｚ１−Ｚ２、ｎ、およびＣｙ１−Ｃｙ３は式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｒ’は上記定義の通りである。）は、スキーム４に示すように、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物とカップリングすることで調製できる。
【０１３５】
【化３８】
2017523204.tif 000040
【０１３６】
【化３９】
2017523204.tif 000041
【０１３７】
この変換は、Ｐｈ３Ｐとジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の存在下、トルエン等の好適な溶媒内で、好ましくは加熱により、好適な温度で行うことができる。
【０１３８】
式（ＩＶｇ）を有する式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｂ１’、Ｚ１−Ｚ２、ｎ、およびＣｙ１−Ｃｙ３は式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｒ’は上記定義の通りである。）は、スキーム５に示すように、式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物とカップリングすることで調製でき、この場合、Ｘはハロゲンまたはメタンスルホン酸塩等の脱離基であり、Ｒ５は、Ｈまたは任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１３９】
【化４０】
2017523204.tif 000042
【０１４０】
【化４１】
2017523204.tif 000043
【０１４１】
化合物（ＩＶｅ）と（ＩＶｇ）は、式（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の化合物の調製で説明したのと同様の反応条件を用いて、上述したように調製することができる。
【０１４２】
式（ＩＶｈ）を有する式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｚ２−Ｚ３、ｎ、およびＣｙ１は式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｒ’は上記定義通り、Ｂ１’’は式（Ｄ’）のラジカルである。）は、スキーム６に示す通り、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）の化合物とカップリングすることで調製することができ、この場合、Ｘはハロゲンまたはメタンスルホン酸塩等の脱離基である。
【０１４３】
【化４２】
2017523204.tif 000044
【０１４４】
【化４３】
2017523204.tif 000045
【０１４５】
【化４４】
2017523204.tif 000046
【０１４６】
この変換は、ＣｕＩとＫ３ＰＯ４と（±）−１，２−トランスジアミノシクロヘキサンの存在下、ジオキサン等の好適な溶媒内で、好適な温度、好ましくは室温で行うことができる。
【０１４７】
また、式（ＩＶｈ）の化合物は、スキーム７に示すように、式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＸＩ）の化合物とカップリングすることで調製することができる。
【０１４８】
【化４５】
2017523204.tif 000047
【０１４９】
この変換は、メタノール等の好適な溶媒内で、好ましくは加熱により、好適な温度で行うことができる。
【０１５０】
式（ＩＩ）の化合物は、上述した式（Ｉ）の化合物と同様に調製することができる。式（Ｖ）〜（ＸＸＩ）の化合物は、市販のものが使用可能であり、あるいは、以下の各実施例に示すように、従来の合成処理により取得可能である。
【０１５１】
本発明はさらに、治療有効量の、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、医薬的に許容される賦形剤または担体と、を含む、医薬組成物に関する。
【０１５２】
本明細書に記載する「治療有効量」という表現は、投与されると、治療対象疾患の１つ以上の症状の発現を防止する、または、該症状をある程度緩和するのに十分な化合物の量を指す。治療効果を得るために必要な本発明による化合物の具体的な投与量は、個々の患者の特定の状況、特に、患者の体の大きさ、体重、年齢、性別、疾患の種類、ステージ、悪性度、投与経路等により異なる。投与量は、例えば、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１５３】
「医薬的に許容される賦形剤または担体」という表現は、医薬的に許容される物質、組成物、または、ビヒクルを指す。各成分は、該医薬組成物の他の含有成分と適合性があるという意味で、医薬的に許容されるものでなければならない。また、合理的な治療効果／リスクの比率に見合わない過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または、他の問題や合併症を生じることなく、ヒトと動物の組織や臓器と接触させて好適に使用可能なものでなければならない。
【０１５４】
製剤の選択は、活性化合物の性状とその投与経路に依拠する。投与経路は、例えば、経口投与、非経口投与、局所投与等、いずれを採用してもよい。
【０１５５】
例えば、医薬組成物は経口投与用に調剤されてもよい。また、生理学的に適合性のある１つ以上の固体または液状の担体または賦形剤を含んでもよい。こうして得られた製剤に、結合剤、フィラー、潤滑剤、許容される湿潤剤等の従来の含有成分を含んでもよい。
【０１５６】
医薬組成物は、水や好適なアルコール類等、従来の注入可能な液状担体と組み合わせて、非経口投与用に調剤されてもよい。上記組成物には、安定剤、可溶化剤、バッファ等、従来の注入用医薬賦形剤を含有させてもよい。こうして得られた各医薬組成物は、筋肉内、腹腔内、または、静脈内注射により投与してもよい。
【０１５７】
医薬組成物は局所投与用に調剤されてもよい。調剤形態には、該化合物が好適な賦形剤に分散または溶解しているクリーム、ローション、ジェル、粉体、溶液、パッチが含まれる。
【０１５８】
医薬組成物は、即効性または徐放性を得るために、使用前に水または他の好適な液状媒体と再構成させる場合に好適な剤形、特に、錠剤、粒剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁剤、乳濁剤、または、乾燥粉末状等のいずれでもよい。
【０１５９】
適切な賦形剤および／または担体とその量は、調製する製剤の種類により、当業者が容易に判断することができる。
【０１６０】
実施例に例証するように、本発明の化合物はＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害剤であるため、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害を介した疾患の治療および／または防止に用いてもよい。
【０１６１】
特定の一実施形態では、本発明は、Ｂ１が式（Ａ’’）、（Ｂ’’）、または（Ｄ’’）の基である上述の式（Ｉ）の化合物について述べており、該化合物は、ＰＤＥ５並びにＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ６からなる群から選択される少なくとも１つのＨＤＡＣの二重阻害剤である。
【０１６２】
別の特定の一実施形態では、本発明は、Ｂ１が式（Ｃ’’）の基である上述の式（Ｉ）の化合物について述べており、該化合物は、ＰＤＥ９並びにＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ６からなる群から選択される少なくとも１つのＨＤＡＣの二重阻害剤である。
【０１６３】
このように、本発明は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物、または、上記に定義した化学式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１６４】
さらに、本発明は、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害を介した疾患の治療および／または防止に用いるための、式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物、または、上記に定義した式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。このように、この態様は、上記定義の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害を介した疾患の治療および／または予防に向けた薬剤調製における使用に関し、また、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害を介した疾患の治療方法および／または予防方法として策定可能である。該方法は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の治療有効量と、医薬的に許容される１つ以上の賦形剤または担体を、これらを必要とするヒトを含む対象に投与することを含む。
【０１６５】
ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害の対象となる疾患は、例えば、認知欠損または認知障害を伴う神経障害や神経変性疾患が挙げられる。このように、本発明の化合物は、認知欠損または認知障害を伴う神経障害や神経変性疾患の治療および／または予防に有用であり得る。
【０１６６】
従って、本発明はさらに、認知欠損または認知障害を伴う神経障害や神経変性疾患の治療および／または予防に用いる、式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩ）の化合物、または、上記に定義した式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。従って、本態様は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の、認知欠損または認知障害を伴う神経障害や神経変性疾患の治療および／または予防に向けた薬剤調製における使用に関し、認知欠損または認知障害を伴う神経障害や神経変性疾患の治療方法および／または予防方法として策定可能である。該方法は、治療有効量の、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、医薬的に許容される１つ以上の賦形剤または担体を、これらを必要とするヒトを含む対象に投与することを含む。
【０１６７】
特定の一実施形態では、神経変性疾患は、認知欠損または認知障害を伴う神経変性疾患である。より詳しくは、認知欠損または認知障害を伴う神経変性疾患や神経障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症（無併発症のもの、せん妄を伴うもの、妄想を伴うもの、または抑うつ気分を伴うもの）、軽度の認知障害、加齢に伴う認知障害から選択され、より好ましくは、アルツハイマー病である。
【０１６８】
明細書および特許請求の範囲を通して用いる「含む」という語とこの語の語尾変化形は、それ以外の技術的特徴、添加剤、成分、または工程を排除することを意図したものではない。さらに、「含む」という語は、「〜からなる」の場合も包含する。本発明のさらなる目的、利点、特徴は、当業者が本明細書の記載を検討または実施することで、明らかになるであろう。以下に説明する実施例はあくまで例示であり、本発明の限定を意図したものではない。
【実施例】
【０１６９】
［分取ＨＰＬＣ精製方法の基本手順］
２３３ポンプ（バイナリ）、Ｇｉｌｓｏｎ２８１、オートサンプラ、ＵＶ検出器を用いて、ＨＰＬＣ測定を行い、ＬＣ−ＭＳにより留分を検知した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を備えて構成し、該イオン化源の温度は３００〜３５０℃を維持した。
【０１７０】
［ＨＰＬＣ方法（精製方法）］
［方法１］
ｌｕｎａ（１００×３０ｍｍ、５μｍ）を用いて、逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０７５％のＴＦＡを含む水、溶媒Ｂ：アセトニトリル、グラディエント：２５℃、Ｂの２８％〜Ｂの５８％が１０．５分以内、その後、Ｂの５８％が４分超、ＰＤＡ
【０１７１】
［方法２］
ｌｕｎａ  Ｃ８（１００×３０ｍｍ、５μｍ）を用いて、逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：水中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、溶媒Ｂ：アセトニトリル、グラディエント：２５℃、Ｂの４５％〜Ｂの６５％が１２分以内、Ｂの６５％が２分超、その後、Ｂの６５％〜Ｂの９５％が０．２分、Ｂの９％が２分超、その後、Ｂの４５％が０．２分、Ｂの４５％が１．４分超、流速は２０ｍＬ／分、モニターの波長は２２０ｎｍと２５４ｎｍ
【０１７２】
［方法３］
ｌｕｎａ  Ｃ１８（１５０×２５ｍｍ、５μｍ）を用いて、逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０４０％のアンモニア水和物を含む水、溶媒Ｂ：０．０４０％のアンモニア水和物を含むアセトニトリル、グラディエント：室温、２０ｍＬ／分でＢの２０％〜Ｂの４０％が６分以内、その後、２５ｍＬ／分でＢの４０％が２分超、ＵＶ検出器
【０１７３】
［方法４］
ｌｕｎａ（１００×３０ｍｍ、５μｍ）を用いて、逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０７５％のＴＦＡを含む水、溶媒Ｂ：０．０７５％のＴＦＡを含むアセトニトリル、グラディエント：２５℃、Ｂの２６％〜Ｂの４６％が６分以内、その後、Ｂの４０％が４分超、ＰＤＡ
【０１７４】
［方法５］
ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ、４μｍ）を用いて、逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む水、溶媒Ｂ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、グラディエント：室温、２５ｍＬ／分でＢの２０％〜Ｂの４５％が６分以内、その後、２５ｍＬ／分でＢの４０％が２分超、ＵＶ検出器
【０１７５】
［方法６］
ｌｕｎａ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ、４μｍ）を用いて、逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含む水、溶媒Ｂ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、グラディエント：室温、２５ｍＬ／分でＢの２０％〜Ｂの４５％が６分以内、その後、２５ｍＬ／分でＢの４０％が３分超、ＵＶ検出器
【０１７６】
［方法７］
Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０＊２５、５ｕ）を用いて、逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：水中６．７ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、溶媒Ｂ：アセトニトリル、グラディエント：２５℃、Ｂの３５％〜Ｂの６０％が８分以内、Ｂの６０％が２分超、その後、Ｂの６０％〜Ｂの１００％が０．２分、Ｂの１００％が１．５分超、その後、Ｂの３５％が０．２分、Ｂの３５％が２分超、流速は２５ｍＬ／分、モニターの波長は２２０ｎｍと２５４ｎｍ
【０１７７】
［方法８］
Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０＊２５、５ｕ）を用いて、逆相ＨＰＬＣを行った。溶媒Ａ：水中６．７ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、溶媒Ｂ：アセトニトリル、グラディエント：２５℃、Ｂの２５％〜Ｂの５５％が８分以内、Ｂの５５％が２分超、その後、Ｂの５５％〜Ｂの１００％が０．２分、Ｂの１００％が１．５分超、その後、Ｂの２５％が０．２分、Ｂの２５％が２分超、流速は２５ｍＬ／分、モニターの波長は２２０ｎｍと２５４ｎｍ
【０１７８】
［超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離方法］
Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅ−８０とＵＶ検出器（２２０ｎｍ）を用いて、ＳＦＣ分離を行った。
【０１７９】
方法１：
−カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、内径３．０ｃｍ×長さ２５ｃｍ
−移動相：ＳＦＣ  ＣＯ２に対してＡ、ＥｔＯＨに対してＢ
−グラディエント：Ｂ：４０
−流速：７０ｇ／分
−背圧：１００バール
−カラムの温度：３８℃
【０１８０】
各実施例では、以下の略語を用いた。
ＡｃＯＨ：酢酸、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｃａｌｃ．：算定、ｃｏｎｃ．：濃縮、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＡ／ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥＤＣ．ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩、ｅｑ：当量、ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析法、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＭＷ：マイクロ波、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＰＥ：石油エーテル、ＰＦＰ：ペンタフルオロフェノール、ＰＧ：保護基、ｒ．ｔ．：室温、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＨＰ：テトラヒドロピラン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳＣｌ：塩化トリメチルシリル
【０１８１】
［試薬の調製］
［試薬ＫＲ−１の調製：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン］
市販の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に加えた溶液に、化合物１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、ＥＡで抽出後、水で洗浄した。さらに、この反応物をＮａ２ＳＯ４により乾燥後、真空下で濃縮して、ＫＲ−１を得た（１５ｇ、収率８７．７％）。Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２：３４２．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４３、３４５を算定。
【０１８２】
［試薬ＫＲ−２の調製：エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート］
ＫＲ−１（６．００ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に加えた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７７ｇ、２．４３ｍｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５ｇ）を添加し、この反応混合物を、ＣＯ雰囲気下、１００℃、１．５ＭＰａで一晩攪拌した。該反応混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮して、ＫＲ−２を得た（５ｇ、収率８５．２％）。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４：３３６．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３７を算定。
【０１８３】
［試薬ＫＲ−３の調製：５−ブロモ−２−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン］
ＫＲ−１と同様、５−ブロモ−２−クロロピリミジンを出発原料として、さらに、１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートを用いて、ＫＲ−３を得た（収率８４．３％）。Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２：３５６．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５７、３５９を算定。
【０１８４】
［試薬ＫＲ−４の調製：エチル２−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキシレート］
ＫＲ−２と同様、ＫＲ−３を出発原料として、ＫＲ−４を得た（収率６１．２２％）。Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ４：３５０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５０．２を算定。
【０１８５】
［試薬ＫＲ−５の調製：エチル５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート］
市販の５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（９．２ｇ、０．０６５ｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加した後、化合物ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（１５．２ｇ、０．９８ｍｏｌ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）が出発材料の完全消失を示した後、該混合物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の試薬ＫＲ−５（９．５ｇ、８６．３％）を淡黄色の油として得た。この油は、それ以上精製はせず、次の工程で用いた。Ｃ８Ｈ１０Ｏ２Ｓ：１７０．０に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７１．０を算定。
【０１８６】
［試薬ＫＲ−６の調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−エトキシカルボニルフェニル）メチル］−アゼチジン−１−カルボキシレート］
市販のｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、９−ＢＢＮをＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた０．５Ｍ溶液で処理し、この混合物を還流で４時間加熱した後、エチル４−ヨード安息香酸（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＸ−Ｐｈｏｓ（４５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１ｇ、９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）に加えて攪拌した混合物へ移し、還流で一晩攪拌した。その後濾過した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製化合物を得た。得られた化合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１で溶出）で精製し、純粋試薬ＫＲ−６（２００ｍｇ、収率２０％）を淡黄色の油として得た。Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４：３１９．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２０を算出。
【０１８７】
［試薬Ｒ−０９ａの調製：エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート］
ＫＲ−２（２．５０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍｏｌ／ＬのＤＣＭ／ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、濃縮して、Ｒ−０９ａ（３２０ｍｇ、収率９６．７％）を得た。Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２：２３６．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２３７を算定。
【０１８８】
［試薬Ｒ−０９ｂの調製：エチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート］
Ｒ−０９ａと同様に、ＫＲ−４を出発原料として、Ｒ−０９ｂを得た（収率９３．５％）。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２：２５０．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５１を算定。
【０１８９】
［試薬Ｒ−０９ｅの調製：エチル４−（アゼチジン−３−イルメチル）ベンゾエート］
試薬ＫＲ−６（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に加えた溶液を、ｒ．ｔ．で１時間攪拌し、濃縮して、未精製の試薬Ｒ−０９ｅ（ｑｕａｎｔ．１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２：２１９．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２０を算定。
【０１９０】
［試薬Ｒ−１１ａの調製：エチル３−メチレンシクロブタンカルボキシレート］
市販の３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１０．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）に加えた溶液に、ＫＯＨ（２５．２ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を添加し、還流で一晩攪拌した。この混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全消失を示すまで、還流で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させて水を加えた。１ＮのＨＣｌを添加してｐＨを約３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の生成物を得た（１２．３ｇ、約９５％）。この未精製の生成物（１２．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、この溶液に、ＥｔＩ（２１．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３１．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をｒ．ｔ．で８時間攪拌し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物をカラムにより精製し、試薬Ｒ−１１ａ（１３．６ｇ、収率８８％）を淡黄色の油として得た。Ｃ８Ｈ１２Ｏ２：１４０．０８に対してＧＣ−ＭＳ（Ｍ）：１４０を算定。
【０１９１】
［試薬Ｒ−１２ｂの調製：エチル５−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート］
試薬ＫＲ−５（１．９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に加えた溶液に、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（２１２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２．８５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）が出発材料の完全消失を示すまで、還流で２時間攪拌した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の化合物を得た。この化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、純粋試薬Ｒ−１２ｂ（１．３ｇ、４８．１％）を黄色の油として得た。Ｃ８Ｈ９ＢｒＯ２Ｓ：２４７．９に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４９．１を算定。
【０１９２】
［試薬Ｒ−１３ａの調製：エチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート］
市販のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３．０ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に加えた溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）（１８．５３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８．５３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、この混合物を同じ温度で１時間攪拌した。これに、化合物ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（６．６２ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えたものをＮ２保護下で添加した。その後、得られた混合物を、ＴＬＣが出発材料の完全消失を示すまで、室温で一晩攪拌し、水性ＫＨＳＯ４で急冷させ、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。有機層を１．０Ｍの水性ＮａＯＨ、水性ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の試薬Ｒ−１３ａ（５．０ｇ、９３％）を黄色の油として得た。Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３Ｏ５Ｓ：３０２．０に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０３を算定。
【０１９３】
［試薬Ｒ−１４ａの調製：エチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレート（トランスラセミ体）］
市販の（Ｅ）−メチルブト−２−エノエート（３２ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に、トルエン（５００ｍＬ）と、Ｎ−（メトキシメチル）（フェニル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（７４ｇ、０．３１ｍｏｌ）と、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、濃縮後、飽和重炭酸ナトリウムで急冷させた。これをＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過と濃縮を行い、未精製のＲ−１４ａ（４０ｇ、収率５７．９７％）を淡黄色の油として得た。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２：２４７．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４８を算定。
【０１９４】
［試薬Ｒ−１９ａの調製：ブロモ−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）亜鉛］
亜鉛粉（５．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下、２５０ｍＬの三つ口フラスコに投入し、ＴＭＳＣｌ（０．５ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させながら、フラスコに注入した。懸濁混合物を室温で２０分間攪拌し、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた市販のエチル２−ブロモ酢酸エステル（６．５ｍＬ）を、室温で約３０分間、フラスコ内へと滴下した。滴下が終了した後、反応混合物を４０℃でさらに３０分間攪拌し、次の工程でそのまま用いた。
【０１９５】
【化４６】
2017523204.tif 000048
【０１９６】
条件：ａ）Ｎａ（１当量）をエタノール中、ｒ．ｔ．で１時間、その後、Ｒ−０１（２当量）をｒ．ｔで一晩、ｂ）Ｒ−０２（２当量）を２−メトキシエタノール／ＣＨ３ＣＯＯＨ中、１００℃で一晩、ｃ）Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）、Ｒ−０３（１．２５当量）をＤＭＦ中、ｒ．ｔ、ｄ）ＨＣｌ（６Ｍ）を１００℃で一晩、ｅ）Ｈ２ＳＯ４（濃縮）／ＨＮＯ３（１：２）をＨ２ＳＯ４（濃縮）溶液に加え、５０℃で一晩、ｆ）ＳＯＣｌ２中、その後、ＴＨＦ中、一晩還流、ＮＨ３．Ｈ２Ｏに加え、０℃で２時間、ｇ）Ｐｄ／Ｃをメタノール中、５０Ｐｓｉ、Ｈ２雰囲気下、３０℃で一晩、ｈ）Ｒ−０４（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）をＤＣＭ中、ｒ．ｔ．で１２時間、ｉ）ＮａＯＨ（２当量）をエタノール／Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ２（３：１：０．１）中、１００℃で一晩、ｊ）ＣｌＳＯ３Ｈをｒ．ｔ．で２時間、ｋ）Ｒ−０６（２当量）をエタノール中、ＭＷ、１００℃で１時間、ｌ）Ｂｒ２（１．２当量）をＡｃＯＨ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｍ）ＡｃＯＫ（２当量）とＲ−０８（１．２当量）と（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２Ｐｄ（０．１当量）をジオキサン中、９０℃で一晩、ｎ）ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ）とＨ２Ｏ２（１．３当量）を水中、ｒ．ｔ．で一晩。
【０１９７】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘはハロゲン等の脱離基、Ａは任意に置換される３〜７員の複素単環式環である。
【０１９８】
［中間物Ｉ−０１ａの調製：エチル２，４−ジオキソヘプタノエート］
メチルプロピルケトン（１、４３．０６ｇ、０．５ｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に加えた溶液に、Ｎａ（４１．５ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｔ．で１時間攪拌した。この反応混合物にジエチルオキサレート（Ｒ−０１ａ、７３．０３ｇ、６８ｍＬ）を加え、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。これを、ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷させ、真空下で濃縮し、未精製物を得た。その後、ＥＡで抽出し、水で洗浄後、真空下で濃縮して、Ｉ−０１ａ（６０ｇ、収率６４．５％）を得た。Ｃ９Ｈ１４Ｏ４：１８６．１に対して、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８７を算定。
【０１９９】
［中間物Ｉ−０２ａの調製：エチル３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート］
Ｉ−０１ａ（４２ｇ、０．２２５ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール：ＣＨ３ＣＯＯＨ（３３５ｍＬ：３３５ｍＬ）に加えた溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２２．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した後、真空下で濃縮、ＥＡで抽出し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、Ｉ−０２ａ（３５ｇ、収率８５％）を得た。Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２：１８２．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８３を算定。
【０２００】
［中間物Ｉ−０３ａの調製：エチル１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート］
Ｉ−０２ａ（４０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に加えた溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４４ｍｏｌ、２当量）を添加後、化合物ＣＨ３Ｉ（０．２８ｍｏｌ、１．２５当量）をさらに加えた。この反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、真空下で濃縮、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、Ｉ−０３ａ（３０ｇ、収率７０％）を得た。Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２：１９６．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９７を算定。
【０２０１】
［中間物Ｉ−０４ａの調製：１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸］
Ｉ−０３ａ（１１ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１２１ｍＬ、６Ｍ）に加えた溶液を、１００℃まで一晩加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、ＥＡで抽出後、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、Ｉ−０４ａ（９．４ｇ、収率９８％）を得た。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：１６８．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６９を算定。
【０２０２】
［中間物Ｉ−０５ａの調製：１−メチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸］
Ｉ−０４ａ（９．５ｇ、５６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を濃縮Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物に濃縮Ｈ２ＳＯ４：ＨＮＯ３（３．６ｍＬ：８ｍＬ）を徐々に加え、５０℃で一晩攪拌した。得られた反応混合物を氷水に注ぎ込み、濾過した。濾過物のケークを採取、真空下で濃縮して、Ｉ−０５ａ（８ｇ、収率７１．１１％）を得た。Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ４：２１３．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１４を算定。
【０２０３】
［中間物Ｉ−０６ａの調製：１−メチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド］
Ｉ−０５ａ（８ｇ、４０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）に溶解させて、一晩還流させた。この反応混合物を真空下で濃縮して、１−メチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−塩化カルボニルを得た。この化合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させて、氷水浴でＮＨ３Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。さらに２時間後、この反応混合物を真空下で濃縮して、Ｉ−０６ａ（８ｇ）を得た。Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ３：２１２．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１３を算定。
【０２０４】
［中間物Ｉ−０７ａの調製：４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド］
Ｉ−０６ａ（１０ｇ、４７．１７ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物にＰｄ／Ｃ（５ｇ）を加え、Ｈ２雰囲気下、５０Ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）、３０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮して、Ｉ−０７ａ（８．５ｇ、収率９８．８３％）を得た。Ｃ８Ｈ１４Ｎ４Ｏ：１８２．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８３を算定。
【０２０５】
［中間物Ｉ−０８ａの調製：５−（２−エトキシフェニルカルボニルアミノカルボニル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン］
Ｉ−０７ａ（６ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に加えた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．６ｇ、６５．３４ｍｍｏｌ）、２−エトキシベンゾイルクロリド（Ｒ−０４ａ、６．１ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、水を加えて洗浄・急冷後、ＤＣＭで抽出した。有機相を採取し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、真空下で濃縮して、Ｉ−０８ａ（１０．８５ｇ、収率９８％）を得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３：３３０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１を算定。
【０２０６】
［中間物Ｉ−０９ａの調製：６，７−ジヒドロ−５−（２−エトキシフェニル）−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン］
Ｉ−０８ａ（８ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２７３ｍＬ）、水（７８ｍＬ）、ＮａＯＨ（２．１１ｇ、５２．７５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（８．７５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１００℃で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、水で洗浄後、ＤＣＭで抽出した。有機相を採取、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、Ｉ−０９ａ（４ｇ、収率５３．３％）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２：３１２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１３を算定。
【０２０７】
［中間物Ｉ−１０ａの調製：４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゼン−１−塩化スルホニル］
Ｉ−０９ａ（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を氷水浴でＣｌＳＯ３Ｈ（Ｒ−０５、１０ｍＬ）に添加し、ｒ．ｔ．で２時間攪拌した。この反応混合物に水を加えて急冷させ、濾過し、濾過物のケークを採取、真空下で濃縮して、Ｉ−１０ａ（２．０ｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ：４１０．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１を算定。
【０２０８】
［中間物Ｉ−１１ａの調製：Ｎ−（［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシ］ベンゼン−１−スルホニル）ピペラジン］
Ｉ−１０ａ（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（２７３ｍＬ）に加えた溶液に、ピペラジン（Ｒ−０６ａ、０．２５６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、マイクロ波（ＭＷ）下、１００℃で１時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、Ｉ−１１ａ（０．４ｇ、収率８６．８％）を得た。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓ：４６０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１を算定。
【０２０９】
［中間物Ｉ−１２ａの調製：５−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン］
中間物Ｉ−０９ａ（２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｂｒ２（１．２５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（０．０１８９ｇ、３ｍｍｏｌ）と水を加え、ｒ．ｔ．で２時間攪拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮し、ＥＡで抽出後、水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた後、真空下で濃縮して、Ｉ−１２ａ（２ｇ、７９．７％）を得た。Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２：３９０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９１を算定。
【０２１０】
［中間物Ｉ−１３ａの調製：５−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン］
化合物１−１２ａ（３．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に加えた溶液に、酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２Ｐｄ（８１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で一晩攪拌後、濾過し、濾過物を濃縮して、Ｉ−１３ａ（３２０ｍｇ、９６．７％）を得た。Ｃ２３Ｈ３１ＢＮ４Ｏ４：４３８．３に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９を算定。
【０２１１】
［中間物Ｉ−１４ａの調製：［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）］−４−エトキシフェノール］
化合物Ｉ−１３ａ（４．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に加えた溶液に、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ、１３ｍｍｏｌ）と過酸化水素（４９４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ３溶液を加え、２時間攪拌した。その後、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機相を濃縮して、中間物Ｉ−１４ａ（２．０ｍｇ、６１％）．を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３：３２８．４に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２９を算定。
【０２１２】
【化４７】
2017523204.tif 000049
【０２１３】
条件：ａ）Ｅｔ３ＮとＲ−０９をエタノール中、ＭＷ、１００℃で２時間、ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５当量）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）、ＮＭＭ（５当量）、およびＲ−１０（１当量）をＤＭＦ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｄ）ＳＯＣｌ２（３．３当量）を８０℃で２時間、その後ＴＥＡ（２当量）とＲ−２１（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、室温、ｅ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）をｒ．ｔ．で１６時間。
【０２１４】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＱはＮＨまたは
【化４８】
2017523204.tif 000050
（式中、Ｃｙ２が複素環式環である）、Ａは炭化水素鎖であり、任意に窒素原子、硫黄原子、および／または、酸素原子をもち、任意に１つ以上の芳香族環、芳香族複素環、炭素環式環、および／または、複素環式環を含む。
【０２１５】
［中間物Ｉ−１５ａの調製：エチル２−（４−［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート］
Ｉ−１０ａ（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（２７３ｍＬ）に加えた溶液に、エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｒ−０９ａ、０．２３６ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＭＷ下、１００℃で２時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して、Ｉ−１５ａ（０．４ｇ、収率６５．５％）を得た。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ８Ｏ６Ｓ：６１０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６１１を算定。
【０２１６】
［中間物Ｉ−１６ａの調製：２−（４−［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニルスルホニル］ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸］
Ｉ−１５ａ（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ（１０／１／５ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。ＴＬＣが出発原料の大半が完全消失したことを示した後、この混合物を水で希釈し、ｐＨを２〜３に調整した。混合物をＥＡで抽出し、塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製Ｉ−１６ａ（３００ｍｇ、収率６３．８％）を得た。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ６Ｓ：５８２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８３を算定。
【０２１７】
［化合物１−０１の調製：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−［４−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］スルホニルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド］
Ｉ−１６ａ（０．５８３ｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えた溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、ベンゼン−１，２−ジアミン（市販のＲ−１０ａ、１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１−０１（４００ｍｇ、４５％）を得た。Ｃ３２Ｈ３６Ｎ１０Ｏ５Ｓ６７２．７６に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６７３を算定、Ｒｔは２．５３（ＨＰＬＣ方法：１）。
【０２１８】
以下の表に別段の指定がない限り、化合物１−０１と同じ合成経路を辿り、同じ試薬を用いて、以下の化合物を得た。
【０２１９】
【表１】
2017523204.tif 000051
【０２２０】
【化４９】
2017523204.tif 000052
【０２２１】
条件：ａ）ＮＩＳ（１．２当量）、ＴＦＡをｒ．ｔ．で一晩、ｂ）Ｒ−１１、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ溶液）をＴＨＦ中、４時間還流、ｃ）Ｉ−１８，Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏを一晩還流、ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５当量）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｅ）ＰＦＰ（１当量）、ＤＩＣ（１．６当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．で一晩、ｆ）Ｒ−１０、Ｒ−２２、または、Ｒ−２３（１．１当量）と、（ＤＭＡＰ（１．１当量））およびＤＩＥＡ（２．１当量）をＤＭＦ中、６０℃〜８０℃で一晩、ｇ）ＳＯＣｌ２（１０当量）を８０℃で２時間、その後、ＴＥＡ（２当量）とＲ−２１（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．、ｈ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）をｒ．ｔ．で１６時間、ｉ）Ｋ２ＣＯ３（３当量）を水中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）とＲ−１２（１．１当量）を１，４−ジオキサン中、８０℃で一晩、ｊ）ＳＯＣｌ２を８０℃で３時間、その後、メチル尿素（４．０当量）と、ＤＩＥＡ（２．０当量）、ＣＨ３ＣＮを８０℃で一晩。
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘはハロゲン、Ａは炭化水素鎖であり、任意に窒素原子、硫黄原子、および／または、酸素原子をもち、任意に１つ以上の芳香族環、芳香族複素環、炭素環式環、および／または、複素環式環を含む。
【０２２２】
［中間物Ｉ−１８ａの調製：５−（２−エトキシ−５−ヨード−フェニル）−１−メチル−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン］
中間物Ｉ−０９ａ（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（８．６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、水性水で急冷させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物をカラムにより精製し、中間物Ｉ−１８ａ（１１ｇ、７９％）を白色の固体として得た。Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ４Ｏ２：４３８．０に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９．１を算定。
【０２２３】
［中間物Ｉ−１９ａの調製：エチル３−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボキシレート］
試薬Ｒ−１１ａ（７００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、９−ＢＢＮをＴＨＦ（１２ｍＬ）に加えた０．５Ｍ溶液で処理し、これを還流で３時間加熱した。得られた混合物を、中間物Ｉ−１８ａ（１．６６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８５０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）中で攪拌して得た混合物に移した。その後、得られた混合物を、ＴＬＣが出発原料の完全消失を示すまで、還流で一晩攪拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の化合物を得た。この化合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１で溶出）により精製し、純化合物である中間物Ｉ−１９ａ（１．３８ｇ、収率８０．３％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４：４５２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５３．２を算定。
【０２２４】
［中間物Ｉ−２０ａの調製：３−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボン酸］
中間物Ｉ−１９ａ（１．３８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２、３２ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．３４ｇ、１０当量）を添加し、ｒ．ｔ．で８時間攪拌した。ＴＬＣが出発原料の完全消失を示した後、この混合物を水で希釈して、１ＮのＨＣｌでｐＨをを３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水での洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥、濃縮を経て、調製ＴＬＣで精製して、所望の中間物Ｉ−２０ａ（１．３０ｇ、約１００％）を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４：４２４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２５．２を算定。
【０２２５】
［中間物Ｉ−２１ａの調製：（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）３−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボキシレート］
中間物Ｉ−２０ａ（８５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（４０４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に加えた溶液に、市販のペンタフルオロフェノール（３８６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で加えた。この混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、ＴＬＣが出発原料の完全消失を示した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物をカラムにより精製し、純粋中間物Ｉ−２１ａ（７２０ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９１．２を算定。
【０２２６】
［化合物１−０４の調製：（ラセミ体）Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボキサミド］
中間物Ｉ−２１ａ（７２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に加えた溶液に、ＤＩＥＡ（３４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とベンゼン−１，２−ジアミン（市販のＲ−１０ａ、１５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、８０℃で一晩攪拌した後、水で急冷させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物を調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法２）で精製して、純化合物１−０４（３３０ｍｇ、収率５２．７％）をラセミ混合物として得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３：５１４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１５．３を算定、Ｒｔは３．０１。
【０２２７】
［化合物１−０９と１−１０の調製：シスおよびトランスＮ−（２−アミノフェニル）−３−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボキサミド］
対応するシスおよびトランス異性体を、ＳＦＣ（ＳＦＣ方法１）によってラセミ混合物１−０４（７２０ｍｇ）から分離し、シス異性体１−０９（２３ｍｇ、３．２％）とトランス異性体１−１０（２５．１ｍｇ、３．５％）を得た。シス異性体１−０９では、Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３：５１４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１５．２を算定（Ｒｔは３．３６）、トランス異性体１−１０では、Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３：５１４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１５．２を算定（Ｒｔは４．８３）。
【０２２８】
以下の表に別段の指定がない限り、化合物１−０４と同じ合成経路を辿り、同じ試薬を用いて、以下の化合物を得た。
【０２２９】
【表２】
2017523204.tif 000053
【０２３０】
［中間物Ｉ−１９ｂの調製：メチル４−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］ベンゾエート］
中間物Ｉ−１３ａ（３００ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｒ−１２ａであるメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（市販の試薬，１４２ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１ｍＬの水中）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２２ｍｇ、０．０６２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の化合物を得た。この化合物を調製ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋中間物Ｉ−１９ｂ（１４８ｍｇ、収率５１．９３％）を黄色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４：４６０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１を算定。
【０２３１】
［中間物Ｉ−２０ｂの調製：４−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］安息香酸］
中間物Ｉ−１９ｂ（１４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３、１５ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、ｒ．ｔ．で一晩攪拌後、濃縮した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを１〜２に調整した後、濃縮して、未精製の中間物Ｉ−２０ｂ（１４０ｍｇ、９７．２２％）を黄色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４：４４６．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７を算定。
【０２３２】
［１−１８の調製：４−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−（メチルカルバモイル）ベンズアミド］
中間物Ｉ−２０ｂ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）に加えた溶液を、８０℃で３時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮して、未精製の中間物である４−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］塩化ベンゾイルを得た。この中間物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、メチル尿素（７１．７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、８０ｏＣで一晩攪拌した。この反応物を水で急冷させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物を調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法２）により精製して、純化合物１−１８（１１．５ｍｇ、収率１２．１％）を黄色の固体として得た。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ４に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０３．３を算定、ＲＴは２．９３。
【０２３３】
［中間物Ｉ−２１ｂの調製：（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］ベンゾエート］
中間物Ｉ−２０ｂ（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とペンタフルオロフェノール（７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に加えた溶液に、ＤＩＣ（７６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で加えた。この混合物をｒ．ｔ．で６時間攪拌した。ＴＬＣが出発原料の完全消失を示した後、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出、塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の中間物Ｉ−２１ｂ（２００ｍｇ、７５％）を得た。この中間物を、調製ＴＬＣにより、黄色の固体として精製した。Ｃ３１Ｈ２５Ｆ５Ｎ４Ｏ４：６１２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６１３．２を算定。
【０２３４】
［化合物１−１１の調製：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］ベンズアミド］
中間物Ｉ−２１ｂ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（市販のＲ−１０ａ、６９．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で加え、６０℃で一晩攪拌した。この混合物を水性水で急冷させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物を調製ＴＬＣにより精製し、化合物１−１１（３６．７ｍｇ，２２％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ３：５３６．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３７．３を算定、ＲＴは３．２０。
【０２３５】
［中間物Ｉ−２２ａの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］ベンゾイル］アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート］
Ｉ−２０ｂ（１５０．００ｍｇ、３３５．９５ｕｍｏｌ、１．００当量）とＳＯＣｌ２（３９９．６８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１０．００当量）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＴＬＣ）により、反応の完了を確認した。この混合物を、減圧下、４５℃で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（Ｒ２１ａ、９７．５５ｍｇ、３３５．９５ｕｍｏｌ、１．００当量）とＴＥＡ（６７．９９ｍｇ、６７１．９０ｕｍｏｌ、２．００当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた溶液に、２５℃で滴下した。ＬＣＭＳ（ＴＬＣ）により、反応の完了を確認した。得られた混合物を濃縮し、ＴＬＣで精製して、中間物Ｉ−２２ａ（２００．００ｍｇ、未精製）を得た。
【０２３６】
［化合物１−１３の調製：Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］ベンズアミド］
Ｉ−２２ａ（２００．００ｍｇ、２７８．２２ｕｍｏｌ、１．００当量）とＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ、５ｍＬ）の混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＴＬＣ）により、反応の完了を確認した。この混合物を、減圧下、４０℃で濃縮し、調製ＨＰＬＣ（方法２）で精製して、純化合物１−１３（１２．００ｍｇ、収率１９．３９ｕｍｏｌ、６．９７％）を白色の固体として得た。Ｃ３５Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓ：６１８．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６１９．３を算定、ＲＴは２．８２。
【０２３７】
以下の表に別段の指定がない限り、化合物１−１１または１−１３と同じ合成経路を辿り、同じ試薬を用いて、以下の化合物を得た。
【０２３８】
【表３】
2017523204.tif 000054
【０２３９】
【化５０】
2017523204.tif 000055
【０２４０】
条件：ａ）水に加えたＲ−１３（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）を１，４−ジオキサン中、８０℃で一晩、ｂ）Ｐｄ／ＣをＭｅＯＨ中、Ｈ２雰囲気下、ｒ．ｔ．で１時間；ｃ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５当量）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｄ）ＰＦＰ（１当量）、ＤＩＣ（１．６当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．で一晩、ｅ）Ｒ−１０（１．１当量）とＤＩＥＡ（２．１当量）をＤＭＦ中、６０℃〜８０℃で一晩、ｆ）ＳＯＣｌ２（３．３当量）を８０℃で２時間、その後、ＴＥＡ（２当量）とＲ−２１（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．、ｇ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）をｒ．ｔ．で１６時間。
【０２４１】
上記スキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｎは０または１である。
【０２４２】
［中間物Ｉ−２３ａの調製：エチル４−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート］
中間物Ｉ−１３ａ（３００ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｒ−１３ａであるエチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキス−３−エン−１−カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌを１ｍＬの水中）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０６８５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この混合物を、Ｎ２保護下、８０℃で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の化合物を得た。この化合物を調製ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、純粋中間物Ｉ−２３ａ（３００ｍｇ、収率９４％）を白色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４：４６４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６５を算定。
【０２４３】
［中間物Ｉ−２４ａの調製：エチル４−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート］
中間物Ｉ−２３ａ（１７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｈ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、室温で１時間攪拌した後、濾過した。濾過物を濃縮して、未精製の中間物Ｉ−２４ａ（１５４ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。この中間物を次工程でそのまま用いた。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４：４６６．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６７を算定。
【０２４４】
［中間物Ｉ−２５ａの調製：４−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸］
未精製の中間物Ｉ−２４ａ（１５４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３、１５ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、室温で一晩攪拌した後、濃縮した。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを１〜２に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の中間物Ｉ−２５ａ（１１０ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４：４３８．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９を算定。
【０２４５】
［中間物Ｉ−２６ａの調製：（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボキシレート］
中間物Ｉ−２５ａ（５２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（２２７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｎ２下、０℃で、ペンタフルオロフェノール（２６３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。ＴＬＣが出発原料の完全消失を示した後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出、塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物をカラムで精製し、純粋中間物Ｉ−２６ａ（５４０ｍｇ、７５％）を得た。Ｃ３０Ｈ２９Ｆ５Ｎ４Ｏ４：６０４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６０５．２を算定。
【０２４６】
［化合物１−０５、１−０６、１−０７の調製：ラセミ、シス、およびトランスＮ−（２−アミノフェニル）−４−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド］
中間物Ｉ−２６ａ（５４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に加えた溶液に、ＤＩＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とベンゼン−１，２−ジアミン（市販のＲ１０ａ、１１３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、８０℃で一晩攪拌した後、水で急冷させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物を調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法２）により精製し、純粋ラセミ化合物１−０５（２１．２ｍｇ）と、シス異性体１−０６（１２．３ｍｇ）と、トランス異性体１−０７（１６．８ｍｇ）を得た。ラセミ化合物ではＣ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ３：５２８．３に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９．２を算定（Ｒｔは３．３０）、シス異性体では、Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ３：５２８．３に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９．３を算定（Ｒｔは３．１５）、トランス異性体では、Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ３：５２８．３に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９．３を算定（Ｒｔは３．２１）。
【０２４７】
【化５１】
2017523204.tif 000056
【０２４８】
条件：ａ）Ｚｎ（ＣＮ）２（２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）をＤＭＦ中、８０℃で一晩、ｂ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．１当量）をＤＣＭ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｃ）Ｒ−１４（２．０当量）とＡｃＯＨ（ｃａｔ）とＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３．０当量）をＤＣＭ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０当量）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｅ）ＰＦＰ（１．２当量）、ＤＩＣ（１．６当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．で一晩、ｆ）Ｒ−１０（２．０当量）とＤＭＡＰ（１．２当量）とＤＩＥＡ（１．２当量）をＤＭＦ中、６０℃で一晩、ｇ）ＳＯＣｌ２（３．３当量）を８０℃で２時間、その後、ＴＥＡ（２当量）とＲ−２１（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．、ｈ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）をｒ．ｔ．で１６時間。
【０２４９】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＱはＮＨまたは
【化５２】
2017523204.tif 000057
（式中、Ｃｙ２は複素環式環である。）である。
【０２５０】
［中間物Ｉ−２８ａの調製：４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル］
中間物Ｉ−１８ａ（４．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．２１ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０６ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２保護下、８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示した後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の化合物を得た。この化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋中間物Ｉ−２８ａ（２．５０ｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２：３３７．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８を算定。
【０２５１】
［中間物Ｉ−２９ａの調製：４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド］
中間物Ｉ−２８ａ（２．５０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に加えた溶液に、ジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（８．２ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ、８．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に加えた。この混合物を、ＨＰＬＣが出発原料の完全消失を示すまで、Ｎ２保護下、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を２ＮのＨＣｌに注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して、未精製の化合物を得た。この化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋中間物Ｉ−２９ａ（１．６９ｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３：３４０．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４１を算定。
【０２５２】
［中間物Ｉ−３０ａの調製：エチル１−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート］
中間物Ｉ−２９ａ（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた溶液に、エチルアゼチジン−３−カルボキシレート（市販のＲ１４ａ、７５５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（ｃａｔ）と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ）（１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、室温で一晩攪拌した。得られた混合物をＤＣＭで３度抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の化合物を得た。この化合物を調製ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、純粋中間物Ｉ−３０ａ（０．８ｇ、６７％）を白色の固体として得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４：４５３．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４を算定。
【０２５３】
［中間物Ｉ−３１ａの調製：１−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボン酸］
化合物Ｉ−３０ａ（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３、１５ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７６３ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、室温で一晩攪拌した後、濃縮した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを１  ２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の中間物Ｉ−３１ａ（７８５ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４：４２５．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２６を算定。
【０２５４】
［中間物Ｉ−３２ａの調製：（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）１−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボキシレート］
中間物Ｉ−３１ａ（３５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と２，３，４，５，６ペンタフルオロフェノール（１２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に加えた溶液に、ＤＩＣ（１８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。この混合物を、ｒ．ｔ．で６時間攪拌し、ＴＬＣが出発原料の完全消失を示した後、ＥｔＯＡｃで抽出、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の中間物Ｉ−３２ａ（１８０ｍｇ、３８％）を得た。この中間物を調製ＴＬＣで黄色の固体として精製した。Ｃ２８Ｈ２６Ｆ５Ｎ５Ｏ４：５９１．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９２を算定。
【０２５５】
［化合物１−１２の調製：Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−［［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］メチル］アゼチジン−３−カルボキサミド］
化合物Ｉ−３２ａ（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（市販のＲ−１０ａ、６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．で加えた後、６０℃で一晩攪拌した。この混合物を、水性水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物を調製ＴＬＣで精製して、化合物１−１２（３１ｍｇ、３０％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ３：５１５に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．２を算定、ＲＴは２．２６。
【０２５６】
【化５３】
2017523204.tif 000058
【０２５７】
条件：ａ）Ｒ−１９（余剰）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）と、Ｘｐｈｏｓ（０．２当量）をＴＨＦ中、８０℃で一晩、ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０当量）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｃ）Ｒ−２０（１．１当量）と、ＢＯＰ（１．５当量）と、ＤＩＥＡ（３当量）をＤＭＦ中、８０℃で一晩。
【０２５８】
上記スキームで、ｎは１、２、３、または４である。
【０２５９】
［中間物Ｉ−６７ａの調製：エチル２−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アセテート］
中間物Ｉ−１２ａ（５００ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｎ２保護下、Ｒ−１９ａ（２０ｍＬ、余剰）を加えた。この混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、Ｎ２保護下、８０℃で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物を調製ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、純粋中間物Ｉ−６７ａ（２７０ｍｇ、５２．９４％）を白色の固体として得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４：３９８．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９．３を算定。
【０２６０】
［中間物Ｉ−６８ａの調製：２−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］酢酸］
中間物Ｉ−６７ａ（２７０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３、１５ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、室温で一晩攪拌した後、濃縮した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを１  ２に調整後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の中間物Ｉ−６８ａ（２３０ｍｇ、９１．６３％）を白色の固体として得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ４：３７０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７１．２を算定。
【０２６１】
［化合物１−１５の調製：２−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド］
中間物Ｉ−６８ａ（１１５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、市販のピリジン−２−アミン（Ｒ−２０ａ、３２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２０６ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、８０℃で一晩攪拌した後、水で急冷させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物を調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法５）で精製して、純化合物１−１５（１０．５ｍｇ、７．５５％）を赤色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３：４４６．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７．２を算定、ＲＴは２．４３。
【０２６２】
【化５４】
2017523204.tif 000059
【０２６３】
条件：ａ）ｉｎ−ｓｉｔｕで得たＲ−１５（ＮＨ４ＣｌとＡｌ（ＣＨ３）３（２Ｍ）をトルエン中、０℃の後、ｒ．ｔで１時間）、その後、２を合わせて６時間還流、ｂ）Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏをエタノール中、ｒ．ｔ、ｃ）Ｒ−１６（１．１当量）をＮａＯＨ  ４Ｎ（３当量）溶液の３に０℃で添加、その後、ｒ．ｔ．で一晩、ｄ）ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）とピリジンをＴＨＦ中、５５℃、その後、Ｒ−１７を添加、４時間還流、ｅ）エタノール中で３時間還流、ｆ）ＰＯＣｌ３と１，２−ジクロロエタンを１１０℃で２時間、ｇ）ＣｌＳＯ３Ｈをｒ．ｔ．で２時間、ｈ）Ｒ−０６（２当量）をエタノール中，ＭＷ、１００℃で１時間、ｉ）Ｂｒ２（１．２当量）をＡｃＯＨ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｊ）ＡｃＯＫ（２当量）とＲ−０８（１．２当量）と（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２Ｐｄ（０．１当量）をジオキサン中、９０℃で一晩、ｋ）ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ）とＨ２Ｏ２（１．３当量）を水中、ｒ．ｔ．で一晩。
【０２６４】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘはハロゲン、Ａは任意に置換される３〜７員の複素単環式環である。
【０２６５】
［中間物Ｉ−３４ａの調製：２−エトキシベンズアミジン］
２−エトキシベンゾニトリル（２、１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に加えた溶液に、ＡｌＣＨ３ＣｌＮＨ２（１当量）を添加した。メチルクロロアルミニウムアミドをｉｎ−ｓｉｔｕで新しく調製、ＮＨ４Ｃｌ（０．５３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に０℃で溶解、トリメチルアルミウム（トルエンに２Ｍ、５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒ．ｔ．まで温め、１時間攪拌し、ＡｌＣＨ３ＣｌＮＨ２を生成し、これをそのまま用いた。この混合物を８０℃で６時間攪拌し、得られた反応混合物を真空下で濃縮して、未精製のＩ−３４ａ（８．４２ｇ、収率７５．４％）を得た。Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ：１６４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６５を算定。
【０２６６】
［中間物Ｉ−３６ａの調製：２−アセトアミドペンタン酸］
塩化ブチリル（Ｒ−１６ａ、９．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、Ｄ，Ｌ−アラニン（３、６．６８ｇ、７５ｍｍｏｌ）を水性水酸化ナトリウム（７．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）に加えた溶液に、５℃〜１０℃で滴下により添加した。この混合物を、ｒ．ｔ．で一晩攪拌し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。これを回収して、未精製のＩ−３６ａを油性有残留物（７．６５ｇ、収率６４％）として得た。Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３：１５９．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６０を算定。
【０２６７】
［中間物Ｉ−３７ａの調製：エチル３−アセトアミド−２−オキソヘキサノエート］
エトキサリルクロリド（Ｒ−１７、８．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｉ−３６ａ（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）と、ピリジン（５．１５ｇ、６６ｍｍｏｌ、２．１当量）と、ＤＭＡＰ（０．１２５ｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に加えた溶液に、攪拌しながら滴下して添加した。この反応混合物を４時間還流、冷却した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。酢酸エチルを回収して、油性物質を得た。この未精製物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（１．５８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を４時間還流させた後、冷却し、重炭酸ナトリウムを濾過により除去した。得られた混合物を濃縮し、未精製物を得た。この未精製物を、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：ＥＡ（３：１）で精製し、Ｉ−３７ａ（２．１ｇ、収率３１％）を得た。Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４：２１５．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１６を算定。
【０２６８】
［中間物Ｉ−３８ａの調製：Ｎ−（１−（３−（２−エトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル）ブタンアミド］
Ｉ−３４ａ（１．１１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に加えた溶液に、ヒドラジン水和物（０．３４５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に加えた溶液を、約１０〜１５分かけて添加した。この反応混合物をｒ．ｔ．で１０分間攪拌し、ＭｇＳＯ４（１ｇ）を加えた。中間物Ｉ−３５が単離することなく生成・反応したこの反応混合物を加熱・還流させた。Ｉ−３７ａ（１．４８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた溶液を、約１５分添加した。次いで、得られた反応混合物を３時間還流させ、濃縮し、未精製物を得た。この未精製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉ−３８ａ（６３８ｍｇ、収率２８．４％）を得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３：３３０．４に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１を算定。
【０２６９】
［中間物Ｉ−３９ａの調製：２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン］
Ｉ−３８ａ（４５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に加えた溶液に、ＰＯＣｌ３（１．６７ｇ、１１ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、２時間還流させた。この反応混合物を、ｒ．ｔ．で冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム溶液を加えることで中性化した。得られた反応混合物を抽出し、真空下で濃縮して、未精製化合物Ｉ−３９ａ（１６９ｍｇ、収率３９．２％）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２：３１２．４に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１３を算定。
【０２７０】
［中間物Ｉ−４０ａの調製：４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）塩化ベンゼンスルホニル］
Ｉ−１０ａと同様に、Ｉ−３９ａを出発原料として、Ｉ−４０ａを得た。収率８０％、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ：４１０．０８に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１を算定。
【０２７１】
［中間物Ｉ−４１ａの調製：２−（２−エトキシ−５−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン］
Ｉ−１１ａと同様に、Ｉ−４０ａを出発原料として、Ｉ−４１ａを得た。収率８２．６％、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓ：４６０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１を算定。
【０２７２】
【化５５】
2017523204.tif 000060
【０２７３】
条件：ａ）Ｅｔ３ＮとＲ−０９をエタノール中、ＭＷ、１００℃で２時間、ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５当量）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）とＨＯＢｔ（１．２当量）とＮＭＭ（５当量）とＲ−１０（１当量）をＤＭＦ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｄ）ＳＯＣｌ２（３．３当量）を８０℃で２時間、その後、ＴＥＡ（２当量）とＲ２１（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．、ｅ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）をｒ．ｔ．で１６時間。
【０２７４】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＱはＮＨまたは
【化５６】
2017523204.tif 000061
であり（式中、Ｃｙ２は複素単環式環である。）、Ａは炭化水素鎖であり、任意に窒素原子、硫黄原子、および／または、酸素原子をもち、任意に１つ以上の芳香族環、芳香族複素環、炭素環式環、および／または、複素単環式環を含む。
【０２７５】
［中間物Ｉ−４５ａの調製：エチル２−［４−［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］スルホニルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキシレート］
Ｉ−１５と同様に、Ｉ−４０ａを出発原料として、また、エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｒ−０９ａ）を用いて、Ｉ−４５ａを得た。収率６６．６％、Ｃ２８Ｈ３４Ｎ８Ｏ６Ｓ：６１０．３に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６１１を算定。
【０２７６】
［中間物Ｉ−４６ａの調製：：２−［４−［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］スルホニルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸］
Ｉ−１６ａと同様に、Ｉ−４５ａを出発原料として、Ｉ−４６ａを得た。収率７８．７％、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ６Ｓ：５８２．２０に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８３を算定。
【０２７７】
［化合物２−０２の調製：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−［４−［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］スルホニルピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド］
化合物１−０１と同様に、Ｉ−４６ａを出発原料として、化合物２−０２を得た。収率６３％、Ｃ３２Ｈ３６Ｎ１０Ｏ５Ｓ，６７２．３６に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６７３を算定、Ｒｔは２．２４。
【０２７８】
以下の表に別段の指定がない限り、化合物２−０２と同じ合成経路を辿り、同じ試薬を用いて、以下の化合物を得た。
【０２７９】
【表４】
2017523204.tif 000062
【０２８０】
【化５７】
2017523204.tif 000063
【０２８１】
条件：ａ）ＮＩＳ（１．２当量）、ＴＦＡ、ｒ．ｔ．で一晩、ｂ）Ｒ−１１、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ溶液）をＴＨＦ中、４時間還流、ｃ）Ｉ−１８、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏを一晩還流、ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０当量）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｅ）ＰＦＰ（１．２当量）、ＤＩＣ（１．６当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．で一晩、ｆ）Ｒ−１０またはＲ−２２（１．１当量）、ＤＭＡＰ（１．１当量）、ＤＩＥＡ（２．１当量）をＤＭＦ中、６０℃〜８０℃で一晩、ｇ）ＳＯＣｌ２（３．３当量）を８０℃で２時間、その後、ＴＥＡ（２当量）とＲ２１（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．、ｈ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）をｒ．ｔ．で１６時間、ｉ）Ｎａ２ＣＯ３（２当量）を水中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）とＲ−１２（１．１当量）を１，４−ジオキサン中、８０℃で一晩。
【０２８２】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ａは炭化水素鎖であり、任意に窒素原子、硫黄原子、および／または、酸素原子をもち、任意に１つ以上の芳香族環、芳香族複素環、炭素環式環、および／または、複素環式環を含む。
【０２８３】
［中間物Ｉ−４８ａの調製：２−（２−エトキシ−５−ヨード−フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン］
中間物Ｉ−３９ａ（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に加えた溶液に、ＮＩＳ（４．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。得られた混合物を水性水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。この未精製物をカラムにより精製し、中間物Ｉ−４８ａ（５ｇ、７９％）を白色の固体として得た。Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ４Ｏ２：４３８．０に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９．１を算定。
【０２８４】
［中間物Ｉ−４９ａの調製：エチル３−［［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボキシレート］
試薬Ｒ−１１ａであるエチル３−メチレンシクロブタンカルボキシレート（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、９−ＢＢＮをＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えて得た０．５Ｍ溶液で処理した。この混合物を還流で４時間加熱した後、中間物Ｉ−４８ａ（０．６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）に加えて攪拌した混合物に移した。得られた混合物を還流で一晩攪拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１で溶出）により精製し、純粋中間物Ｉ−４９ａ（２００ｍｇ、収率３３％）を淡黄色の油として得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４：４５２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５３．２を算定。
【０２８５】
［中間物Ｉ−５０ａの調製：３−［［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボン酸］
中間物Ｉ−４９ａ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２、１６ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、１０当量）を添加した。得られた混合物を、ｒ．ｔ．で８時間攪拌した。ＴＬＣが出発原料の完全消失を示した後、この混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを６〜７に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の中間物Ｉ−５０ａ（１６０ｍｇ、８２％）を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２５．２を算定。
【０２８６】
［中間物Ｉ−５１ａの調製：（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）３−［［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボキシレート］
化合物Ｉ−５０ａ（１．４０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（６３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に加えた溶液に、２，３，４，５，６ペンタフルオロフェノール（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。この混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。ＴＬＣが出発原料の完全消失を示した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。これをカラムにより精製し、純粋中間物Ｉ−５１ａ（１．２２ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ５Ｎ４Ｏ４：５９０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９１．３を算定。
【０２８７】
［化合物２−０４の調製：（ラセミ体）Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボキサミド］
中間物Ｉ−５１ａ（１．２２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に加えた溶液に、ＤＩＥＡ（４４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とベンゼン−１，２−ジアミン（市販のＲ−１０ａ、２８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示すまで、８０℃で一晩攪拌した後、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物を得た。これを調製ＨＰＬＣ（方法２）で精製し、黄色の固体である純化合物２−０４（４５０ｍｇ、４２％）を、ラセミ混合物として得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３：５１４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１５．３を算定、Ｒｔは２．４２。
【０２８８】
［化合物２−０５と２−０６の調製：シスおよびトランスＮ−（２−アミノフェニル）−３−［［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］メチル］シクロブタンカルボキサミド］
対応するシスおよびトランス異性体を、ＳＦＣ（ＳＦＣ方法１）により、ラセミ混合物２−０４（４５０ｍｇ）から分離し、シス異性体２−０５（１９．７ｍｇ、４．４％）と、トランス異性体２−０６（１２．４ｍｇ，２．８％）を得た。シス異性体は、Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３：５１４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１５．３を算定（Ｒｔは２．２５）、トランス異性体は、Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３：５１４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１５．３を算定（Ｒｔは２．２８）。
【０２８９】
［中間物Ｉ−４９ｂの調製：メチル４−［［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］メチル］ベンゾエート］
中間物Ｉ−４３ａ（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）に加えた溶液に、Ｒ−１２ａであるメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（市販の試薬、２８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ＭＷにより、８５ｏＣで１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが出発原料の完全消失を示した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製の化合物を得た。これを調製ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、純粋中間物Ｉ−４９ａ（３００ｍｇ、収率５７．１４％）を黄色の固体として得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４：４６０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１．２を算定。
【０２９０】
［中間物Ｉ−５０ｂの調製：４−［［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］メチル］安息香酸］
中間物Ｉ−４９ｂ（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：３：２、２０ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５ｏＣで１２時間攪拌した後、水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを６〜７に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、所望の中間物Ｉ−５０ｂ（１８０ｍｇ、収率６０．２％）を得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４：４４６．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７．２を算定。
【０２９１】
［中間物Ｉ−５１ｂの調製：（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−［［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］メチル］ベンゾエート］
中間物Ｉ−５０ｂ（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（１５３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えた溶液に、ペンタフルオロフェノール（１１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０ｏＣで添加した。この混合物を、２５ｏＣで１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が出発原料の完全消失を示した後、得られた混合物を濃縮して、未精製物を得た。これを調製ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、純粋中間物Ｉ−５１ｂ（１８０．００ｍｇ、収率７３％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ３１Ｈ２５Ｆ５Ｎ４Ｏ４：６１２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６１３．２を算定。
【０２９２】
［化合物２−０７の調製：Ｎ−（４−アミノ−３−チエニル）−４−［［４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］メチル］ベンズアミド］
中間物Ｉ−５１ｂ（１８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、チオフェン−３，４−ジアミン（Ｒ−２２，６１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１．５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。この混合物を６０℃で１２時間攪拌し、濃縮して、未精製物を得た。これを調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法２）により精製し、純化合物２−０７（６ｍｇ、収率３．８％）を黄色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓに対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４３．３を算定、Ｒｔは２．３０７。
【０２９３】
【化５８】
2017523204.tif 000064
【０２９４】
条件：ａ）Ｒ−３３（１．６当量）とＥｔ３Ｎ（２当量）をエタノール中、５０℃で２時間、ｂ）３０％Ｈ２Ｏ２溶液ＮＨ４ＯＨ（飽和）をエタノール中、ｒ．ｔ．で２時間、ｃ）Ｒ−３４、ＮａＨを、ＭＷ，１２０℃で１時間、ｄ）Ｐｄ／Ｃをメタノール中、４０Ｐｓｉ、Ｈ２雰囲気下、ｒ．ｔ．で５時間、ｅ）Ｒ−３５（純鏡像異性体、Ｓ、３当量）をエタノールとＥｔＯＮａ（２．７Ｍ）中、８０℃で一晩、ｆ）Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）とＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１．１当量）をＤＣＭ中、０℃で１時間。
【０２９５】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。すべてのラセミ混合物および純鏡像異性が考えられる。
【０２９６】
［中間物Ｉ−５３ａの調製：５−アミノ−１−シクロペンチル−ピラゾール−４−カルボニトリル］
市販のシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（Ｒ−３３ａ）（１．８２ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）と、市販の化合物４（エトキシメチレン）マロノニトリル（１．３４ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３．０３ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ｒ．ｔ．で一度に添加した。この混合物を、ｒ．ｔ．で１０分攪拌し、５０℃まで加熱した後、２時間攪拌した。得られた混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水に注ぎ込み、水性相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間物Ｉ−５３ａ（１．２２ｇ、収率６９％）を黄色の固体として得た。Ｃ９Ｈ１２Ｎ４：１７６．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７７．１を算定。
【０２９７】
［中間物Ｉ−５４ａの調製：［５−アミノ−１−シクロペンチル−ピラゾール−４−カルボキサミド］
中間物Ｉ−５３ａ（２．２０ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（２０ｍＬ）に加えた混合物に、Ｈ２Ｏ２（４．２４ｇ、１２４．８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ｒ．ｔ．で一度に添加し、その後、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．３７ｇ、１２４．８０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物をｒ．ｔ．で２時間攪拌した。ＨＰＬＣ（ＴＬＣ）により、反応の完了を確認した。残留物をＮａ２ＳＯ３ａｑ．（１５０ｍＬ）に加え、２時間攪拌し、水性相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、中間物Ｉ−５４ａ（１．５４ｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏ：１９４．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９５．１を算定。
【０２９８】
［中間物Ｉ−５５ａの調製：［６−（１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−３−イル）−１−シクロペンチル−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（トランスラセミ体）］
中間物Ｉ−５４ａ（１．３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、エチル１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボキシレートと、トランスラセミ体と、Ｒ−３４ａ（５１０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と、ＮａＨ（６３１ｍｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＭＷにより、１２０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、反応未精製物を得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋中間物ｓＩ−５５ａ（６８５ｍｇ、収率６９．０％）を黄色の固体として得た。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ：３７７．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８．２を算定。
【０２９９】
［中間物Ｉ−５６ａの調製：［１−シクロペンチル−６−（４−メチルピロリジン−３−イル）−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（トランスラセミ体）］
中間物Ｉ−５５ａ（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）雰囲気下、ｒ．ｔ．で５時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、中間物Ｉ−５６ａ（６８７ｍｇ、収率４５．１１％）を黄色の固体として得た。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ：２８７．２に対して。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８８．２を算定。
【０３００】
［中間物Ｉ−５７ａの調製：１−シクロペンチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン］
中間物Ｉ−５４ａ（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に加えた溶液に、市販の（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシプロパノエート（Ｒ−３５、５．３６ｇ、５１．４８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＮａ（２１．３ｍＬ、２．７Ｍ、生成直後）を加えた。この反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した後、真空下で濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、中間物Ｉ−５７ａ（３．５ｇ、収率６８．４７％、ＳＦＣに示す３０：７０鏡像異性体）を得た。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２：２４８．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４９．２を算定。
【０３０１】
［中間物Ｉ−５８ａの調製：１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチルメタンスルホン酸］
中間物Ｉ−５７ａ（３．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１４ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１．７８ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を、０℃で徐々に加えた。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、ＤＣＭにより抽出、水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４による乾燥と、真空下での濃縮を経て、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製し、中間物Ｉ−５８ａ（２ｇ、４３．４６％）を得た。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ：３２６．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２７．２を算定。
【０３０２】
【化５９】
2017523204.tif 000065

【０３０３】
条件：ａ）ケトンＲ−３６（１当量）またはアルデヒドＲ−３７（１．２当量）、ＡｃＯＨ（ｃａｔ）、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２当量）、ＤＣＭをｒ．ｔ．で一晩、ｂ）Ｒ−１８（１．５当量）とＣＨ３ＣＯＯＨ（２当量）をＤＣＭ中、０℃で３時間、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２当量）をｒ．ｔ．で１５時間、ｃ）Ｋ２ＣＯ３（３当量）とＲ−１１（１．５当量）をＣＨ３ＣＮ中、８０℃で２〜４８時間、ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０当量）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｅ）Ｉ−６０をＳＯＣｌ２中、ｒ．ｔ．で１時間、ｆ）Ｒ−１０（１．１当量）、ＴＥＡ（２．０当量）をＤＣＭ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｇ）ＴＥＡ（２当量）とＲ２１（１．１当量をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．で１２時間、ｈ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）をｒ．ｔ．で１時間。
【０３０４】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘはハロゲン等の脱離基、Ａは炭化水素鎖であり、任意に窒素原子、硫黄原子、および／または、酸素原子をもち、任意に１つ以上の芳香族環、芳香族複素環、炭素環式環、および／または、複素環式環を含む。すべてのラセミ混合物および純鏡像異性体が考えられる。
【０３０５】
［中間物Ｉ−５９ａの調製：メチル４−［［３−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］メチル］ベンゾエート（トランスラセミ体）］
中間物Ｉ−５６ａ（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、市販のメチル４−ホルミルベンゾエート（Ｒ−３７ａ、２０５．７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、ｒ．ｔ．で１時間攪拌した。得られた混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４２．６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）が出発原料の完全消失を示した後、該混合物を濾過して、濃縮し、未精製物を得た。これを、調製ＴＬＣにより精製し、純粋中間物Ｉ−５９ａ（２５５ｍｇ、収率５６．２１％）を黄色の固体として得た。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３：４３５．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３６．２を算定。
【０３０６】
［中間物Ｉ−６０ａの調製：４−［［３−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］メチル］安息香酸（トランスラセミ体］
中間物Ｉ−５９ａ（２５５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２、１０ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｔ．で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）が出発原料の完全消失を示した後、この混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを２〜３に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮して、未精製中間物Ｉ−６０ａ（２３１ｍｇ、収率９３．６％）を淡黄色の固体として得た。この中間物を、精製せず、次工程で用いた。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３：４２１．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２２．２を算定。
【０３０７】
［中間物Ｉ−６１ａの調製：４−［［３−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］メチル］塩化ベンゾイル（トランスラセミ体）］
中間物Ｉ−６０ａ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えた溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）を、Ｎ２下、−５℃で加えた。この混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌し、真空下で濃縮して、未精製の中間物Ｉ−６１ａ（１００ｍ、未精製）を得た。この中間物を次工程でそのまま用いた。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２：４３９．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．３を算定。
【０３０８】
［化合物３−０１の調製：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］メチル］ベンズアミド（トランスラセミ体）］
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の未精製の中間物Ｉ−６１ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物Ｅｔ３Ｎ（４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とベンゼン−１，２−ジアミン（市販のＲ−１０ａ、３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。この混合物を、ＴＬＣが出発原料の完全消失を示すまで、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、濃縮して、未精製の化合物を得た。これを調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法２）により精製して、純化合物３−０１（６ｍｇ、収率５．３％）を黄色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ２：５１１．３に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１２．３を算定、Ｒｔは２．７０。
【０３０９】
以下の表に別段の指定がない限り、化合物３−０１と同じ合成経路を辿り、同じ試薬または中間物を用いて、以下の化合物を得た。
【０３１０】
【表５】
2017523204.tif 000066
【０３１１】
［中間物Ｉ−６２ａの調製：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−［［３−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］メチル］ベンゾイル］アミノ］−４−（２−チエニル）フェニル］カルバメート（トランスラセミ体）］
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の未精製の中間物Ｉ−６１ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、化合物Ｅｔ３Ｎ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル）カルバメート（Ｒ２１ａ、４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。得られた混合物を、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）が出発原料の完全消失を示すまで、２５℃で１２時間攪拌した後、濃縮して、未精製の化合物を得た。これを調製ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、純粋中間物Ｉ−６２ａ（５５ｍｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た。Ｃ３８Ｈ４３Ｎ７Ｏ４Ｓ：６９３．３に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６９４．３を算定。
【０３１２】
［化合物３−０２の調製：Ｎ−［２−アミノ−５−（２−チエニル）フェニル］−４−［［３−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］メチル］ベンズアミド（トランスラセミ体）］
中間物Ｉ−６２ａ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）に加えた溶液を、２５℃で１時間攪拌した後、濃縮して、未精製の化合物を得た。これを調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法２）により精製し、純化合物３−０２（５．５ｍｇ、収率３０．９％）を黄色の固体として得た。Ｃ３３Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓ：５９３．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９４．３を算定、Ｒｔは３．３０。
【０３１３】
以下の表に別段の指定がない限り、化合物３−０２と同じ合成経路を辿り、同じ試薬または中間物を用いて、以下の化合物を得た。
【０３１４】
【表６】
2017523204.tif 000067
【０３１５】
【化６０】
2017523204.tif 000068
【０３１６】
条件：ａ）Ｅｔ３ＮとＲ−０９をＣＨ３ＣＮ／トルエン中、１１０℃で２時間、ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０当量）をＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で４時間、ｃ）ＰＦＰ（１当量）、ＤＩＣ（１．６当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．で一晩、ｄ）Ｒ−１０（１．１当量）、ＴＥＡ（２．０当量）をＤＣＭ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｅ）ＴＥＡ（２当量）とＲ２１（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．、ｆ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）をｒ．ｔ．で１６時間。
【０３１７】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｑは酸素、ＮＨまたは
【化６１】
2017523204.tif 000069
であり（Ｃｙ２は複素環式環である。）、Ａは炭化水素鎖であり、任意に窒素原子、硫黄原子、および／または、酸素原子をもち、任意に１つ以上の芳香族環、芳香族複素環、炭素環式環、および／または、複素環式環を含む。すべてのラセミ混合物および純鏡像異性体が考えられる。
【０３１８】
［中間物Ｉ−６３ａの調製：エチル４−［［１−［１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］アゼチジン−３−イル］メチル］ベンゾエート］
Ｒ−０９ｅ（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）に加えた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と中間物Ｉ−５８ａ（２３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波により、１１０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発原料の完全消失を示した後、得られた混合物を濃縮して、未精製物を得た。これを調製ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、純粋中間物Ｉ−６３ａ（１１０ｍｇ、収率３３．５％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３：４４９．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．２を算定。
【０３１９】
［中間物Ｉ−６４ａの調製：４−［［１−［１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］アゼチジン−３−イル］メチル］安息香酸］
中間物Ｉ−６３ａ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２、２０ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２５℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発原料の完全消失を示した後、得られた混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを２〜３に調整し、濃縮して、未精製の中間物Ｉ−６４ａ（９０ｍｇ、収率８７．２６％）を淡黄色の固体として得た。この中間物を、精製せず、次工程で用いた。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３：４２１．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２２．２を算定。
【０３２０】
［中間物Ｉ−６５ａの調製：（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）４−［［１−［１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］アゼチジン−３−イル］メチル］ベンゾエート］
中間物Ｉ−６４ａ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に加えた溶液に、市販のペンタフルオロフェノール（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０ｏＣで加え、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）が出発原料の完全消失を示した後、この混合物を濃縮して、未精製物を得た。これを調製ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、純粋中間物Ｉ−６５ａ（７５．００ｍｇ、収率６０．５３％）を淡黄色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ２６Ｆ５Ｎ５Ｏ３：５８７．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．２を算定。
【０３２１】
［化合物３−０４の調製：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［１−［１−（１−シクロペンチル−４−オキソ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル］アゼチジン−３−イル］メチル］ベンズアミド］
中間物Ｉ−６５ａ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（市販のＲ−１０ａ、２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１．５６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．で加えた。この混合物を６０℃で一晩攪拌した後、濃縮して、未精製物を得た。これを調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法２）により精製して、純化合物３−０４（収量１０ｍｇ、１５．１％）を黄色の固体として得た。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１２．２を算定、Ｒｔは１．７８。
【０３２２】
【化６２】
2017523204.tif 000070
【０３２３】
条件：ａ）ＭｎＯ２（１０当量）をＤＣＭ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｂ）Ｒ−２４をｉＰｒＯＨ中、一晩還流、ｃ）ＴＨＦ中のＥｔ３Ｎ（２当量）にＲ−２５（１当量）を０℃で添加、その後、ｒ．ｔ．で３時間、ｄ）ＮＨ３／メタノール（３０％）を４０℃で３日間。
【０３２４】
全てのラセミ混合物および純鏡像異性体が考えられる。
【０３２５】
［中間物Ｉ−６９ａの調製：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド］
市販のピペロノール（５、１００ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と活性ＭｎＯ２（５７２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０００ｍｌ）に加えた溶液を、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾過物を塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、未精製物Ｉ−６９ａ（８０ｇ、収率８０％）を白色の固体として得た。Ｃ８Ｈ６Ｏ３：１５０．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１５１を算定。
【０３２６】
［中間物Ｉ−７０ａの調製：メチル１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート］
Ｉ−６９ａ（３０ｇ、０．２ｍｏｌ）と試薬（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３イル）プロパノエート（Ｒ−２４、４３．６ｇ、０．２ｍｏｌ）をプロパン−２−オール（５００ｍＬ）に加えた溶液を、一晩還流させた。この反応混合物を濃縮して得た固体を水性ＮａＨＣＯ３とＤＣＭに溶解させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を５０ｍＬのＤＣＭに溶解させて、攪拌しながらヘキサン（６００ｍＬ）を加えた。固体を濾過して取り除き、濾過物を濃縮して、未精製の化合物Ｉ−７０ａを、ラセミ混合物として得た（９０％シス異性体）（５０ｇ、収率７０％）。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ４：３５０に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５１を算定。
【０３２７】
［中間物Ｉ−７１ａの調製：メチル１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（２−クロロアセチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシレート］
Ｉ−７０ａ（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）に加えた溶液に、クロロ−塩化アセチル（Ｒ−２５、１７．７ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌した後、３００ｍＬのＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３により洗浄後、乾燥と濃縮を行い、ラセミ混合物（主にシス異性体として）であるＩ−７１ａを黄色の固体として得た（２０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率２７％）。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５：４２６．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２７を算定。
【０３２８】
［中間物Ｉ−７２ａの調製：６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン］
化合物Ｉ−７１ａ（５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をＮＨ３／メタノール（３０ｍＬ、３０％）に加えた溶液を、４０℃で３日間攪拌した後、濃縮して、５０ｍＬのＤＣＭに溶解、その後、水で洗浄（５０ｍＬ×３）して、乾燥させた。有機相を濃縮して、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である生成物Ｉ−７２ａ（３ｇ、収率８４．２％）を白色の固体として得た。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４：３７５．１に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６を算定。
【０３２９】
【化６３】
2017523204.tif 000071
【０３３０】
条件：ａ）Ｒ−２６（２当量）をメタノール中、８０〜１００℃で一晩、ｂ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１Ｎ）をｒ．ｔ．で３時間、ｃ）Ｋ２ＣＯ３（２．４当量）、Ｒ−１２（１．２当量）をＤＭＦ中、８０℃で一晩、ｄ）Ｒ−２７（１．２当量）、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ（２当量）をＤＣＭ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｅ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．５当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ｒ．ｔ．で一晩、ｆ）ＰＦＰ（１当量）、ＤＩＣ（１．６当量）をＣＨ２Ｃｌ２中、ｒ．ｔ．で一晩、ｇ）Ｒ−１０（１．５当量）と（ＤＭＡＰ）とＤＩＥＡをＤＭＦ中、６０℃で一晩。
【０３３１】
上記スキームでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘはハロゲン等の脱離基、Ａは炭化水素鎖であり、任意に窒素原子、硫黄原子、および／または、酸素原子をもち、任意に１つ以上の芳香族環、芳香族複素環、炭素環式環、および／または、複素環式環を含む。
【０３３２】
［中間物Ｉ−７３ａの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート］
中間物Ｉ−６１ａ（４．３ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００．００ｍＬ）に加えた混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ−２６ａ、４．３２ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で一度に加えた。この混合物を８０〜１００℃に加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、反応の完了を確認した。この混合物を２５℃まで冷却し、濾過した。濾過物を濃縮・乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である純粋中間物Ｉ−７３ａ（４．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、収率６０．９９％）を黄色の固体として得た。Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ６：５７２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５７３を算定。
【０３３３】
［中間物Ｉ−７４ａの調製：６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン］
中間物Ｉ−７３ａ（４．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２００．００ｍＬ、１Ｎ）を、Ｎ２下、０℃で加え、２５℃で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了を確認した。得られた混合物を濃縮・乾固し、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である未精製の中間物Ｉ−７４ａ（３．１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、収率９３．７３％）を白色の固体として得た。これを、精製せずに、次工程で用いた。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４：４７２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７３を算定。
【０３３４】
［中間物Ｉ−７５ａの調製：エチル２−（４−（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート］
中間物Ｉ−７４ａ（９００．００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とエチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（Ｒ−１２ｃ、４０９．７７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０．００ｍＬ）に加えた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６３１．３１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、反応の完了を確認した。得られた混合物を２５℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（２×５０ＭＬ）で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過と濃縮を行い、、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である中間物Ｉ−７５ａ（６８０．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率５９．６８％）を白色の固体として得た。Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏ６：６２２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６２３を算定。
【０３３５】
［中間物Ｉ−７６ａの調製：２−（４−（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸］
中間物Ｉ−７５ａ（６８０．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：３：２、１５０ｍＬ）に加えた混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１４．３４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で添加した。この混合物を２５℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了を確認した。その後、得られた混合物を水で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨを４〜５に調整後、濃縮して、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である未精製の中間物Ｉ−７６ａ（４５０．００ｍｇ、７５６．７９ｕｍｏｌ、収率６９．４３％）を白色の固体として得た。これを、それ以上精製せずに、次工程で用いた。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ６：５９４．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９５を算定。
【０３３６】
［Ｉ−７７ａの調製：２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチルフェニル２−（４−（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート］
中間物Ｉ−７６ａ（４５０．００ｍｇ、７５６．７９ｕｍｏｌ）とＤＩＣ（６１７．０８ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０．００ｍＬ）に加えた混合物に、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１６７．１５ｍｇ、７０８．１５ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。この混合物を２５℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了を確認した。得られた混合物を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法６）により精製し、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である中間物Ｉ−７７ａ（３００．００ｍｇ、３９４．３９ｕｍｏｌ、収率５２．１１％）を白色の固体として得た。Ｃ３８Ｈ２９Ｎ６Ｏ６Ｆ５：７６０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：７６１を算定。
【０３３７】
［化合物４−０１の調製：Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド］
中間物Ｉ−７７ａ（１００ｍｇ、１３１．４６ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．００ｍＬ）に加えた溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｒ−１０ａ、２１．３２ｍｇ、１９７．１９ｕｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（３．４０ｍｇ、２６．２９ｕｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１．６１ｍｇ、１３．１５ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下、２５℃で添加した。この混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了を確認した。得られた混合物を２５℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水性相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過と濃縮を行い、調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法７）により精製し、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である化合物４−０１（１２．００ｍｇ、１５．７７ｕｍｏｌ、収率１２．００％、純度９０％）を白色の固体として得た。Ｃ３８Ｈ３６Ｎ８Ｏ５に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６８５．４を算定、Ｒｔ＝３．０２７分。
【０３３８】
［中間物Ｉ−７５ｂの調製：メチル４−（（４−（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート］
中間物Ｉ−７４ａ（７５０．００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に加えた溶液に、メチル４−ホルミルベンゾエート（Ｒ−２７ａ）（３１３．２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＯＯＨ（１．００ｍＬ）を、２５℃で添加した。１時間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１９９．８３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、この反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により、反応の完了を確認した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過と濃縮を行い、調製ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製して、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である中間物Ｉ−７５ｂ（３６０．００ｍｇ、５８０ｕｍｏｌ、収率３６．４８％）を白色の固体として得た。Ｃ３６Ｈ３６Ｎ４Ｏ６：６２０．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６２１を算定。
【０３３９】
［中間物Ｉ−７６ｂの調製：４−（（４−（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸］
中間物Ｉ−７５ｂ（３６０ｍｇ、５６３．８９ｕｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１、６０ｍＬ）に加えた混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９．１５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、この混合物を２５℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、反応の完了を確認した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮・乾固させ、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である中間体Ｉ−７６ｂ（１５０ｍｇ、２４７．２５ｕｍｏｌ、収率４３．８５％）を白色の固体として得た。Ｃ３５Ｈ３４Ｎ４Ｏ６：６０６．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６０７を算定。
【０３４０】
［中間物Ｉ−７７ｂの調製：パーフルオロフェニル４−（（４−（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート］
中間物Ｉ−７６ｂ（１５０ｍｇ，２４７．２５ｕｍｏｌ）とＤＩＣ（４６．８０ｍｇ、３７０．８８ｕｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．００ｍＬ）に加えた混合物に、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（５４．６１ｍｇ、２９６．７０ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加し、この混合物を２５℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了を確認した。得られた混合物を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（基本手順、方法６）により精製して、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である中間物Ｉ−７７ｂ（収率３０ｍｇ、３８．８７ｕｍｏｌ、収率１５．７２％）を、白色の固体として得た。Ｃ４１Ｈ３３Ｆ５Ｎ４Ｏ６：７７２．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：７７３を算定。
【０３４１】
［化合物４−０２の調製：Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド］
中間物Ｉ−７７ｂ（３０ｍｇ，３８．８７ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）に加えた溶液に、ベンゼン−１，２−ジアミン（Ｒ−１０ａ，６．３０ｍｇ，５８．２４ｕｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（４７４．３２ｕｇ，３．８８ｕｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（１０．０４ｍｇ，７７．６５ｕｍｏｌ）を、２５℃で１０分間添加し、この混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了を確認した。得られた混合物を真空下で濃縮して、未精製物を得た。これを調製ＨＰＬＣ（基本手順，方法８）で精製し、ラセミ混合物（主にシス異性体として）である純化合物４−０２（４．６ｍｇ、収率１７．００％）を、白色の固体として得た。Ｃ４１Ｈ４０Ｎ６Ｏ５：６９６．２に対してＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６９７．５を算定、Ｒｔ＝２．９７。
【０３４２】
［生物学的試験］
［インビトロ活性］
［ＰＤＥ酵素活性アッセイ］
ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ９Ａ、アイソフォームｂ、ＰＤＥ４Ｄ７、および、ＰＤＥ４Ａ１の酵素活性を測定する生化学アッセイには、ＣｉｓＢｉｏ社のＨＴＲＦ  ｃＧＭＰアッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ、Ｃａｔ番号６２ＧＭ２ＰＥＢ）を用い、反応中に存在するｃＧＭＰ量を判定した。酵素を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号  ＰＤＥ５Ａ：ＮＭ＿００１０８３、Ｃａｔ番号６００５０、ＰＤＥ９Ａ：ＮＭ＿００１００１５６７、Ｃａｔ番号６００９０、ＰＤＥ４Ｄ７：ＮＭ＿００１１６５８９９、Ｃａｔ番号６００４７、および、ＰＤＥ４Ａ１：Ｕ９７５８４、Ｃａｔ番号６００４０）から入手した。各酵素はＮ末端ＧＳＴタグをもつフルレングスであり、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞発現系で発現させた。
【０３４３】
以下に示すように、各酵素に対する酵素活性アッセイを、最終容量を２０μＬとして、３８４ウェルプレートで実施した。
【０３４４】
・５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌと６ｍＭのＭｇＣｌ２を含み、ｐＨ７．４（ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ４Ｄ７、ＰＤＥ４Ａ１）、さらに０．０３％のＴｗｅｅｎ−２０（ＰＤＥ９Ａ）を添加したアッセイバッファで調製した２．５μＬの４倍濃縮ビヒクルまたは調査対象化合物。ＤＭＳＯの最終比率は０．５％であった。
【０３４５】
・アッセイバッファで希釈した２．５μＬのＰＤＥ５Ａ（７μｇ／ｍＬ）、２．５μＬのＰＤＥ９Ａ（０．２μｇ／ｍＬ）、２．５μＬのＰＤＥ４Ｄ７（１．２５μｇ／ｍＬ）、または、２．５μＬのＰＤＥ４Ａ１（１．５μｇ／ｍＬ）。最終濃度は、１．７５μｇ／ｍＬ（ＰＤＥ５Ａ）、０．０５μｇ／ｍＬ（ＰＤＥ９Ａ）、０．３１μｇ／ｍＬ（ＰＤＥ４Ｄ７）、または、０．３７５μｇ／ｍＬ（ＰＤＥ４Ａ１）であった。
【０３４６】
・１００ｎＭ（ＰＤＥ５ＡとＰＤＥ９Ａ）または２５０ｎＭ（ＰＤＥ４Ｄ７とＰＤＥ４Ａ１）の環状ヌクレオチドの最終濃度に到達するよう４倍濃縮した５μＬの基質ｃＧＭＰ。
・プレートを封止後、混合物を、３７℃で３０分間インキュベートした。
【０３４７】
・ＣｉｓＢｉｏ社のアッセイキットが推奨するように、染料Ｄ２（ｃＧＭＰ−Ｄ２）で標識した５μＬの標識ｃＧＭＰと、クリプテート（ｃＧＭＰ−クリプテート）で標識した５μＬのＭａｂ抗ｃＧＭＰを添加することで、反応を停止させた。
【０３４８】
・プレートを封止し、室温で１時間インキュベートした。
【０３４９】
各ウェルの蛍光性を、プレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）を用いて、６６５ｎｍの励起と６２０ｎｍの放射で特定した。（以下に示す）表１の結果は、６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比率で算定した。化合物のビヒクルの存在下で陽性対照を、ｃＧＭＰと標識ｃＧＭＰ−Ｄ２の環状ヌクレオチドの非存在下で陰性対照を、それぞれ得た。
【０３５０】
［ＳＨＳＹ−５Ｙ細胞株を用いたＨＤＡＣ活性］
ＨＤＡＣ阻害は対応する機能的反応を誘発し、ＡｃＨ３レベルが上昇する。したがって、ＨＤＡＣ活性を最終判断する細胞アッセイは、Ｌｙｓ９（ＡｃＨ３Ｋ９）で特定の抗体をアセチル化ヒストン３に対して用い、ウェスタンブロット解析により評価した。細胞の培養物は、本発明の化合物または既知のＰＤＥ阻害剤を用いて、１００ｎＭ、５００ｎＭ、１μＭ、および／または、５μＭで、２４時間にわたって処理した。（以下に示す）表１は、ヒストン３（ＡｃＨ３）のアセチル化度と基礎量（未処理）を対比させた機能活性を示す。
【０３５１】
ヒトの神経芽細胞腫細胞株（ＳＨＳＹ−５Ｙ）を用いた。細胞株はＡＴＣＣから取得（ＣＲＬ−２２６６）し、３５ｎｍのプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、ニュージャージ州）で培養した。細胞は、５％ＣＯ２の雰囲気下、Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カリフォルニア）と、１００ユニット／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシンと、１×ＭＥＭの可欠アミノ酸と、１０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア）を補充したダルベッコ修飾イーグル培地で、９０％のコンフルエントまで３７℃で増殖させた。
【０３５２】
細胞を採取し、プロテアーゼ阻害剤（０．２ＭのＮａＣｌ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、１０％のグリセロール、２００ｍＭのＮａＦ、２ｍＭのＮａ４Ｐ２Ｏ７、５ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、２ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．５ｍＭのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルフォニル）、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社の完全プロテアーゼ阻害剤カクテル）を含む低温溶解バッファで超音波処理し、１４，０００×ｇ、４℃で、２０分間遠心分離にかけた。上清を分取し、−８０℃で保存した。総蛋白濃度は、ＢｉｏＲａｄ  Ｂｒａｄｆｏｒｄプロテインアッセイ（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を用いて判定した。
【０３５３】
タンパク質のサンプルを、Ｌａｅｍｍｌｉサンプルバッファと混ぜ合わせ、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）−ポリアクリルアミドゲル上で分解させて、ニトロセルロース膜に移した。この膜を５％乳、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩液）またはＴＢＳ（トリス緩衝生理食塩水）中の０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０でブロックした。その後、ウサギのポリクローナル抗アセチル化ヒストン３（アセチルＫ９）（細胞内シグナル伝達技術）と、ウサギのポリクローナル抗総ヒストン３（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）を第一次抗体として、対応するバッファ中で一晩インキュベートした。５０．０００分の１に希釈して用いたマウスのモノクローナル抗β−アクチン以外、抗体はすべて１０００分の１に希釈して用いた。ＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０での洗浄を２回と、ＴＢＳのみでの洗浄を１回行った後、高度化学発光システム（ＥＣＬ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、英国、バッキンガムシャー）と、Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍｔ  ＥＣＬ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）へのオートラジオグラフ露出、その後、ＨＲＰ共役抗ウサギまたは抗マウス抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、５．０００分の１に希釈）を用いて、免疫標識タンパク質のバンドを検出した。定量には、Ｑｕａｎｔｉｔｙ  ＯｎｅＴＭ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ．４．６．３  （Ｂｉｏ−Ｒａｄ社）を用いた。
【０３５４】
表１に、組換え酵素（ＩＣ５０）であるＰＤＥ５Ａ１とＰＤＥ９Ａに対する阻害値を示す。ＩＣ５０≧１０μＭ（＋）（非活性）、１μＭ≦ＩＣ５０＜１０μＭ（＋＋）、１０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭ（＋＋＋）、ＩＣ５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋）である。表１にはさらに、基礎量（末処理）に対するヒストン３のアセチル化度（ＡｃＨ３）の増大を示す。基礎量×１は増加（＋）なしを意味し、基礎量×１．４≦（＋＋）＜基礎量×２、基礎量×２≦（＋＋＋）＜基礎量×３、基礎量×３≦（＋＋＋＋）である。Ｎ．Ｅ．は効果なしを表す。既知のＰＤＥ阻害剤（シルデナフィルとタダラフィル）とＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット）も、参考として示した。
【０３５５】
【表７】
2017523204.tif 000072
【０３５６】
上記表から分かるように、本発明の試験に供した化合物は二重活性と、ＰＤＥの阻害と、ヒストン３のアセチル化を示した。これは、ＡＤ治療において極めて重要な役割を果たし得るものであり、これは、参考化合物（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、または、ボリノスタット）では得られない成果である。
【０３５７】
［Ｔｇ２５７６ニューロンにおけるＡＤ関連マーカー（ＡＰＰ処理とｐタウ］
上記化合物がアミロイド病理に及ぼす影響を、Ｔｇ２５７６マウス胚の海馬と皮質由来のニューロンのインビトロ培養日数（ＤＩＶ）２１日後の第一次培養物で分析した。Ｔｇ２５７６マウスでは、スウェーデン型二重変異をもつＡＰＰのヒトアイソフォーム６９５−ａａ（ｈＡＰＰ）が発現し、Ａβ産生を促進する。ニューロンを２日間処理し、処理開始から３日後、最後の処理から２４時間後に採取した。まず、Ａβ４２の前駆体であるカルボキシル末端断片ＡβＰＰ（Ｃ９９）を測定することで、アミロイド形成経路による上記化合物がｈＡＰＰ処理に及ぼす影響を分析した。この場合、（以下の）表２に報告されたＥＣ５０は、基礎量（ビヒクル、未処置）に対して、Ｃ９９レベルが５０％減少したことを表している。
【０３５８】
次に、Ｓｅｒ２０２／Ｔｈｒ２０５の過リン酸化エピトープを認識するリン特異的抗体（ＡＴ８）を用いて、上記化合物が、同じサンプルにおいて、ＡＤの別のマーカーであるリン酸化タウ（ｐ−タウ）レベルに及ぼす影響を分析した。この場合、（以下の）表２に報告されたＥＣ５０は、基礎量（ビヒクル、未処置）に対して、ｐタウレベルが５０％減少したことを表している。
【０３５９】
第一次のニューロン培養物のＡＰＰ由来断片とｐ−タウレベルを分析するため、ＳＤＳ（２％）と、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）と、プロテアーゼ阻害剤（１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）と完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社））と、ホスファターゼ阻害剤（０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４と１ｍＭのＮａＦ）を含有するバッファに、細胞を採取した。ホモジネートを２分間超音波処理し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離をかけた。上清の分取試料を８０℃で冷凍し、そのタンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄプロテインアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、米国カリフォルニア州、ハーキュリーズ）を用いて、ブラッドフォード法で判定した。
【０３６０】
タンパク質抽出物の分取試料を、ＸＴサンプルバッファとＸＴ還元剤（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、米国カリフォルニア州、ハーキュリーズ）と混合し、５分間沸騰させた。タンパク質をＣｒｉｔｅｒｉｏｎ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  ４−１２％勾配プリキャストゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、米国カリフォルニア州、ハーキュリーズ）に分離し、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜（Ｈｙｂｏｎｄ  ＬＦＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、英国、Ｌｉｔｔｌｅ  Ｃｈａｌｆｏｎｔ）に、０．２ｍｍの除去量で移した。この膜を５％乳、ＰＢＳまたはＴＢＳ中の０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０でブロックし、マウスモノクローナル抗リン酸化タウＡＴ８（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）と、６Ｅ１０マウスモノクローナル抗体（Ａβペプチドのアミノ酸１〜１７、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）と、マウスモノクローナル抗β−アクチンを第一次抗体として用い、対応するバッファ中で一晩培養した。モノクローナル抗β−アクチン（５０，０００分の１）以外、抗体はすべて１，０００分の１に希釈して用いた。ＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０で２回洗浄、ＴＢＳのみで１回洗浄した後、ＨＲＰ共役抗ウサギまたは抗マウス抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、５，０００分の１に希釈）を用いて、免疫標識タンパク質のバンドを検出した。定量にはＱｕａｎｔｉｔｙ  ＯｎｅＴＭ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ．４．６．３（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社）を用い、高度化学発光（ＥＣＬ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、英国、バッキンガムシャー）と、Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ  ＥＣＬ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）へのオートラジオグラフ露出によって、結合を可視化した。
【０３６１】
表２に、第一次培養物であるＴｇ２５７６ニューロンに対する機能的反応を示す。既知のＰＤＥ５阻害剤（タダラフィル）とＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット）を参考として示し、その機能的反応は、ＥＣ５０として報告した。Ｎ．Ｅ．は効果なしを表し、ＥＣ５０≧１０μＭ（＋）、１μＭ≦ＥＣ５０＜１０μＭ（＋＋）、１０ｎＭ≦ＥＣ５０＜１μＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋）である。本発明の化合物は固定濃度（５０ｎＭ）でアッセイに供され、Ｃ９９とｐタウのレベルの基礎量（生理食塩水、未処理）の低下も報告されている。基礎量×１は減少なし（＋）を表し、基礎量×０．２≦（＋＋）＜基礎量×０．４（２０％〜４０％の減少）、基礎量×０．４≦（＋＋＋）＜基礎量×０．６、（４０％〜６０％の減少）、基礎量×０．６≦（＋＋＋＋）（６０％以上の減少）、Ｎ．Ｅ．は効果なしを表す。
【０３６２】
【表８】
2017523204.tif 000073
【０３６３】
［インビボ活性］
［野生型マウスにおけるｐＣＲＥＢとＡｃＨ３の阻害］
本発明の化合物の脳内ＨＤＡＣとＰＤＥの阻害能力を判定するために、野生型マウスに、化合物の４０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）を、ｉ．ｐ．により単回投与した。別の動物群には、ビヒクル（１／１／８、ｖ：ｖ：ｖ、ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ２０／生理食塩水）を与えた。１時間後、マウスを頚椎脱臼により屠殺し、その海馬を直ちに脳から切除した。プロテアーゼ阻害剤（０．２ＭのＮａＣｌ、０．１ＭのＨＥＰＥＳ、１０％グリセロール、２００ｍＭのＮａＦ、２ｍＭのＮａ４Ｐ２Ｏ７、５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、完全プロテアーゼ阻害剤カクテル、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）を含む低温の溶解バッファで海馬を均質化することで、全組織のホモジェネートを得た。ホモジェネートを、１４，０００×ｇ、４℃で、２０分間遠心分離にかけ、上清を分取し、−８０℃で保存した。ＢｉｏＲａｄ  Ｂｒａｄｆｏｒｄプロテインアッセイ（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を用いて、総タンパク質濃度を判定した。タンパク質のサンプルを、「インビトロ」の箇所で説明したように分析した。表３にその結果を示す。
【０３６４】
［Ｔｇ２５７６マウスにおけるＡＤ関連マーカー（ＡＰＰ処理（Ｃ９９）とｐタウ］
ＳＤＳ（２％）を含有するバッファで得た海馬のホモジェネートを用い、また、野生型マウスの調査で説明したものと同じプロトコールとインビトロのＴｇ２５７６ニューロンで説明したプロトコールによる分析に従い、長期処置（３〜５週間）の後、化合物の効果をＴｇ２５７６マウスで分析した。
【０３６５】
表３に基礎量（未処置）に対する生物学的反応の増加を示す。基礎量×１は、増加（＋）なしを表す。基礎量×１≦（＋＋）＜基礎量×２、基礎量×２≦（＋＋＋）＜基礎量×３、基礎量×３≦（＋＋＋＋）＜基礎量×４、および、基礎量×４≦（＋＋＋＋＋）。Ｎ．Ｅ．は効果なしを表す。既知のＰＤＥ５阻害剤（タダラフィル）とＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット）も、参考として示した。ａデータは野生型マウスから、ｂデータはＴｇ２５７６マウスから得た。
【０３６６】
【表９】
2017523204.tif 000074
【０３６７】
上記表で分かるように、本発明の被試験化合物は、インビボで機能が二重活性化した。これは、ＡＤ治療において極めて重要な役割を果たし得るものであり、参考化合物（例えば、タダラフィルまたはボリノスタット）では得られない成果である。
【０３６８】
［薬物動態］
化合物濃度を測定するための血漿と脳のサンプルを、ポイント毎に所定回数、４匹の野生型マウスから採取し、０．２５、０．５、１．０時間の３つの時点を測定した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源とＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社、英国マンチェスター）を備えるＸｅｖｏ−ＴＱ  ＭＳトリプル四重極質量分析計を用いて、化合物濃度を測定した。
【０３６９】
投与量の調製および投与：
各サンプルをＤＭＳＯに溶解させて、化合物溶液を調製し、Ｔｗｅｅｎ２０と０．９％ＮａＣｌ（１／１／８、ｖ：ｖ：ｖ、ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ２０／生理食塩水）の混合物を添加して最終量を調整した。化合物は腹腔内注射で単回投与し、試験動物は断頭により死亡させた。
【０３７０】
サンプル採取：
血漿。ＥＤＴＡを含むチューブに血液を採取し、血漿を遠心分離（４℃、１３２００ｒｐｍ、５分）により採取し、分析開始まで−８０℃で保存した。
脳。脳をマウスの死亡直後に採取した。脳を切開・計量し、以降の分析処理まで−８０℃で冷凍した。
【０３７１】
クロマトグラフィー：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ社）を用いて、０．４ｍＬ／分の勾配溶離により、クロマトグラフィー分離を行った。移動相は、Ａ：０．１％のギ酸を含む水と、Ｂ：０．１％のギ酸を含むメタノールで構成した。Ａの９５％の初期状態で１．５分経過後、溶媒Ｂを、２分かけて５％から１００％まで増加し、１．５分間１００％を維持し、その後、初期状態への直線勾配を０．１分間かけ、３．４分間そのままの状態を保ち、カラムを再度平衡化した。８．５分のサイクル時間とした。オートサンプラの温度は１０℃に設定し、カラムの温度は４５℃に設定した。
【０３７２】
質量分析法：
エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたトリプル四重極質量分析計を用いて、化合物のモニタリングを行った。検出と定量化には、３．５ｋＶのキャピラリー電圧と、３８Ｖのコーン電圧を用いた。イオン化源温度と脱溶媒温度は、それぞれ、１５０℃と６５０℃であった。コーンガス（７５Ｌｈ−１）と脱溶媒ガス（１０００Ｌｈ−１）として、超高純度の窒素を用いた。エレクトロスプレーイオン化はポジティブモードで行い、衝突ガスとして、超高純度アルゴンを０．１５ｍＬｍｉｎ−１の流量で用いた。
【０３７３】
定量化とサンプル調製：
定量化は、マトリックス照合基準を用いて、外部較正により行った。濃度は、加重最小二乗モデルの線形回帰（Ｗ＝１／ｘ）を用いて算定した。較正基準は、５０ｕＬのブランク血漿または７５ｍｇの均質化したブランク脳の分取試料に、化合物の希釈溶液（５０：５０、ｖ：ｖのメタノールと水の混合物で生成）を適量添加することで、作成した。アセトニトリル中２％のギ酸を加え、タンパク質を沈殿させた。この混合物を１０分間攪拌し、４℃で５分間、１３２００ｒｐｍの遠心分離にかけた。得られた上清を、リン脂質除去用に設計されたオストロプレート（Ｗａｔｅｒｓ社、英国、マンチェスター）に移した。得られた溶離液を、窒素流下、３７℃で蒸発させ、残留物を、７５μＬのメタノールと水の混合物（５０：５０、ｖ：ｖ）に溶解させた。得られた溶液の１０−ｕＬの分取試料を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入し、分析した。冷凍血漿サンプルを室温で解凍、十分に混合した上で、上述の抽出処理に供した。脳サンプルは室温で自然解凍し、超音波発生器Ｂｒａｎｓｏｎ２５０（Ｂｒａｎｓｏｎ社、米国、コネティカット州、Ｄａｎｂｕｒｙ）を用いて均質化した。均質化の際、上述したように、７５ｍｇを計量・抽出した。
【０３７４】
結果
表４に、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析から得た濃度値を示す。表４には、投与後１時間の血漿と脳の濃度、および、化合物に対する脳／血漿比率を示した。投与量は４０ｍｇ／Ｋｇ（ｉ．ｐ．）であった。
【０３７５】
【表１０】
2017523204.tif 000075
【０３７６】
上記表から分かるように、本発明の被試験化合物は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、有効濃度で脳に到達した。これは、表３において上記で確認した通りである（機能的反応）。
【０３７７】
［老齢のＴｇ２５７６マウスの記憶機能］
本発明の化合物による記憶機能への効果を、（以下の）表５に示す２つの異なる行動課題である、恐怖条件付け（ＦＣ）とモリス水迷路（ＭＷＭ）テストを用いて、３〜５週の長期処置後のＴｇ２５７６マウス（月齢１６〜１８カ月）で調べた。
【０３７８】
ＦＣ課題の行動手順には、習慣化、訓練、テストの３段階が含まれる。習慣化の段階では、刺激を与えず、マウスを条件付けボックス（コンテキスト）に５分間慣れさせる。２４時間後（訓練段階）、マウスを訓練室に入れ、２分間コンテキストを探索させた後、フットショック（０．３ｍＡ）の無条件刺激を与え（２秒間）、マウスが元のケージに戻った後、同刺激を３０秒間与えた。マウスは、訓練と２分間のコンテキスト探索の２４時間後に条件付け室に戻されたが、この間、すくみ行動（コンテキストによる長期記憶）を記録した。すくみ反応のスコアはパーセンテージで示した。条件付け手順を、ＳｔａｒｔＦｅａｒシステム（Ｐａｎｌａｂ  Ｓ．Ｌ．社、スペイン、バルセロナ）で行った。このシステムにより、高感度重量トランスデューサシステムを介して、動物の動きにより生成された信号を記録・分析することができる。活動／静止を記録・事後分析するために、類推信号を、ロードセルを介して変調させたＦＲＥＥＺＩＮＧ・ＳＴＡＲＴＬＥソフトウェアに送信した。
【０３７９】
ＭＷＭテストにより、空間記憶を評価した。処置後、各動物群に、ＭＷＭで空間参照の学習と記憶テストを行った。水迷路として、水を張った円形のプール（直径１．２ｍ）を用意し、２０℃に維持した。このプールを、非毒性の白色塗料を加えて不透明にした。マウスを、連続３日間、隆起させたプラットフォーム（可視プラットフォーム）まで泳がせて訓練した（１日８回）。この段階では、見える遠位キューは設けなかった。可視プラットフォームの全セッション中、同じプラットフォーム位置を用いた。連続８日間行った不可視（水面下１ｃｍに沈めた）プラットフォームによる訓練（１日４回）では、プラットフォームの位置を変え、この段階では完全に見える遠位キューを設けた。見えるプラットフォームと見えないプラットフォームを用いたいずれの場合も、必要以上に複雑な空間キューによって混乱が起きる可能性を排除するために、マウスを、疑似ランダムに、プール壁の方を向いた状態で選択場所に配置した。各回とも、マウスがプラットフォームに到着時、または、６０秒後の、どちらか先に達したときに終了した。記憶力をテストするため、試験の４日目、７日目、最終日（９日後）が始まった時点で、３種類のプローブテストを行った。このプローブテストでは、プラットフォームをプールから取り除き、プラットフォームを設置していた４分割区画で過ごした時間の比率を記録した。各回の試験はすべて、プール中心の上部でＳＭＡＲＴ−ＬＤプログラム（Ｐａｎｌａｂ  Ｓ．Ｌ．社、スペイン、バルセロナ）に接続したカメラでモニタリングを行い、逃避潜時間、泳ぐ速度、経路長、プローブテストの間にプールの各４分割区画で過ごした時間比率を事後分析した。実験手順はすべて、各群にブラインドで行った。
【０３８０】
【表１１】
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【０３８１】
上記の表から分かるように、本発明の被試験化合物は、両行動課題（ＦＣとＭＷＭ）において、重度の障害がある老齢Ｔｇ２５７６マウスの記憶力の欠損を改善する。
【国際調査報告】
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