(57)【要約】本発明は、9-アリルカンプトセシン誘導体の合成方法に関する。具体的に、化合物3を原料とし、化合物1を製造する方法を開示する。この方法は、全体の収率が顕著に上がり、コストが顕著に低下し、工業化に適する。
2017507170.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式14で表される化合物。
【化１】
2017507170.tif 000024
（式において、Xはハロゲンである。）
【請求項２】
化合物14の製造方法であって、不活性溶媒において、化合物13と化合物7を反応させることによって、化合物14を得る工程を含むことを特徴とする方法。
【化２】
2017507170.tif 000025
（上記各式において、Xはハロゲンである。）
【請求項３】
前記化合物13は、不活性溶媒において、化合物3とハロゲン化試薬をハロゲン化反応させることによって、化合物13を得る工程を含む方法で得られる
ことを特徴とする請求項2に記載の製造方法。
【化３】
2017507170.tif 000026
【請求項４】
化合物1の製造方法であって、化合物14とアリルホウ素試薬を鈴木反応させることによって、化合物1を得る工程を含むことを特徴とする方法。
【化４】
2017507170.tif 000027
（上記各式において、Xはハロゲンである。）
【請求項５】
前記アリルホウ素試薬は、アリルボロン酸ピナコラート、アリルフッ化ホウ素複合塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項６】
前記化合物14は、請求項2に記載の製造方法で得られることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項７】
前記鈴木反応は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基および不活性溶媒を含有する反応系において行われることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項８】
前記パラジウム触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリフルオロ酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジアセタート、ビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウムジクロリド、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウムジクロリドまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、
前記ホスフィン配位子は、トリ-t-ブチルホスフィン、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリ-n-ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィンまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、前記塩基は、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム水和物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、前記不活性溶媒は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソブタノール、ベンジルアルコール、水またはこれの組み合わせからなる群から選ばれる、
ことを特徴とする請求項7に記載の製造方法。
【請求項９】
前記パラジウム触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)またはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、前記ホスフィン配位子は、トリ-t-ブチルホスフィン、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、および/あるいは、
前記塩基は、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム水和物、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、前記不活性溶媒は、1,4-ジオキサン、イソプロパノール、水、ベンジルアルコールまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれる、
ことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項１０】
さらに、化合物1を酸処理して化合物1Hを得る工程を含むことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物合成の分野に関する。具体的に、本発明は、9-アリルカンプトセシン誘導体（塩酸シンミテカン（simmitecan hydrochloride）、化合物1H）の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
中国科学院上海薬物研究所は、2007年に10-ヒドロキシカンプトセシンに基づき、カンプトセシンの母核の9位に対して一連の修飾を行い（WO2005044821、WO2007104214）、最終的にそのうちの9-アリル-10-ヒドロキシカンプトセシン（チンミテカン（ｃhimmitecan）とも呼ばれる、化合物6）が体内外のいずれの評価でも優れた抗腫瘍活性を示すことを見出した。その水溶性プロドラッグである塩酸シンミテカン（化合物1H）は、全面的な薬物評価を経て、2010年10月にCFDAに臨床試験を提出し、2012年5月に臨床試験の許可をもらい、良い将来性を持つ抗腫瘍薬物の候補である。
【化１】
2017507170.tif 000003
【０００３】
現在、塩酸シンミテカンの主な合成方法は、9-アリル-10-ヒドロキシカンプトセシン（化合物6）とピペリジルピペリジンカルボニルクロリド（化合物7）を縮合させて合成する方法である。
【化２】
2017507170.tif 000004
【０００４】
中では、化合物6は、主に、2種類の合成方法がある。
一つは、10-ヒドロキシカンプトセシンを原料とし、アルキル化とクライゼン転位（Claisen Rearrangement）の2段階の反応で得られ（WO2005044821）、その経路は以下の通りである。
【化３】
2017507170.tif 000005
【０００５】
この合成経路は、現在パイロット生産で使用される経路である。しかし、この経路は、明らかな欠点がある。まず、転位の過程では、11位に転位した異性体の不純物が生じ（化合物9）、この化合物はカラムクロマトグラフィーでも完全に除去するのが困難である。また、転位反応の過程の時間は72時間と長く、しかも化合物8は完全に化合物6に転化できず、反応終了の時点でまだ大量の化合物8が反応系に存在し、産物と不純物は構造が類似で、全体の収率が顕著に低く、かつ分離・精製が困難である。実際の操作過程では、化合物6の純度は95％以上にすることが難しいため、最終産物1Hは何回もの再結晶精製が必要になり、収率がさらに低下することがわかった。現在、この経路の全収率は約16〜20％である。
【化４】
2017507170.tif 000006
【０００６】
また、文献で報告された化合物6を合成する方法の一つは、金属パラジウムでカップリング反応(鈴木またはスティルカップリング)を触媒して化合物6(CN101880285)を得る方法で、その反応経路は以下の通りである。
【化５】
2017507170.tif 000007
（ただし、XはCl、BrまたはIで、Rは通常使用される保護基で、具体的にメトキシメチル基、アセチル基、エトキシカルボニル基などである。）
【０００７】
この反応経路では、純度の高い化合物6が得られ、かつ転位異性体9が避けられるが、まだ明らかに問題がある。まず、スティルカップリングを使用する場合、高毒性のスズ試薬が必要で、これは薬物の生産でなるべく使用しないようにするべきものである。また、鈴木カップリングの場合、前の合成経路と比べ、反応のステップが2つ増え、かつ全体の収率が顕著に向上することなく、手間と運転コストが増加する。さらに、反応で使用されるパラジウム触媒の活性が低く、良い収率が得られない。最後に、反応では2つのステップにカラムクロマトグラフィーによる分離・精製が必要で、操作の複雑さと生産コストがさらに高くなる。この経路はまだ実際の生産に使用されていない。
そのため、効率的で、低コストで、拡大化が容易で、再現性の良い化合物1の合成プロセスの開発は、薬物の工業化生産に重要な意義がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、選択性が良く、純度が高く、全体の収率が高い、10-((4’-ピペリジルピペリジン)カルボニルオキシ)-9-アリルカンプトセシン塩酸塩一水和物（化合物1）の合成方法を提供することである。この方法を使用すると、収率を大幅に向上させ、生産コストを下げ、時間を短縮し、直接純度の高い臨床用原料薬を得ることができる。
本発明の第一では、式14で表される化合物を提供する。
【化６】
2017507170.tif 000008
（式において、Xはハロゲンである。）
【０００９】
もう一つの好適な例において、前記ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素である。
本発明の第三では、化合物14の製造方法であって、不活性溶媒において、化合物13と化合物7を反応させることによって、化合物14を得る工程を含む方法を提供する。
【化７】
2017507170.tif 000009
（上記各式において、Xはハロゲンである。）
【００１０】
もう一つの好適な例において、前記化合物13は、
不活性溶媒において、化合物3とハロゲン化試薬をハロゲン化反応させることによって、化合物13を得る工程を含む方法によって得られる。
【化８】
2017507170.tif 000010
もう一つの好適な例において、前記ハロゲン化試薬は、臭素、ヨウ素、塩化ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、塩化臭素、1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリオンからなる群から選ばれる。
【００１１】
本発明の第三では、化合物1の製造方法であって、化合物14とアリルホウ素試薬を鈴木反応させることによって、化合物1を得る工程を含む方法を提供する。
【化９】
2017507170.tif 000011
（上記各式において、Xはハロゲンである。）
【００１２】
もう一つの好適な例において、前記アリルホウ素試薬は、アリルボロン酸ピナコラート、アリルフッ化ホウ素複合塩からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記アリルフッ化ホウ素複合塩は、アリルフッ化ホウ素とフッ化カリウムの複合塩からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記化合物は、本発明の第二に係る製造方法で得られる。
もう一つの好適な例において、前記鈴木反応は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基および不活性溶媒を含有する反応系において行われる。
【００１３】
もう一つの好適な例において、
前記パラジウム触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、三フッ化酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジアセタート、ビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウムジクロリド、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウムジクロリドまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、
前記ホスフィン配位子は、トリ-t-ブチルホスフィン、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリ-n-ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィンまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、前記塩基は、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム水和物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、
前記不活性溶媒は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソブタノール、ベンジルアルコール、水またはこれの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００１４】
もう一つの好適な例において、前記パラジウム触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)またはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、かつ/または、
前記ホスフィン配位子は、トリ-t-ブチルホスフィン、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、前記塩基は、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム水和物、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、
前記不活性溶媒は、1,4-ジオキサン、イソプロパノール、水、ベンジルアルコールまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００１５】
もう一つの好適な例において、前記鈴木反応は、以下の群から選ばれる反応系において行われる。
(1) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスフィンおよび1,4-ジオキサン、
(2) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、リン酸カリウム水和物および1,4-ジオキサン、
(3) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、炭酸カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(4) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、リン酸カリウム水和物、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(5) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(6) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化セシウムおよび1,4-ジオキサン、
(7) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(8) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよびテトラヒドロフラン、
【００１６】
(9) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(10) 酢酸パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(11) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(12) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよびメタノール、
(13) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびメタノール、
(14) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
(15) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
(16) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
(17) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびイソプロパノール、
【００１７】
(18) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミンおよびイソプロパノール、
(19) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウム、水およびイソプロパノール、
(20) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウム、水およびn-ブタノール、
(21) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、水およびn-ブタノール、
(22) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびn-ブタノール、
(23) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびn-ブタノール、
(24) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミン、1,4-ジオキサンおよび水、
(25) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミン、1,4-ジオキサンおよび水、
(26) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミン、イソプロパノールおよび水。
【００１８】
もう一つの好適な例において、前記方法は、さらに、化合物1を酸処理して化合物1Hを得る工程を含む。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【００１９】
具体的な実施形態
本発明者らは、幅広く深く研究したところ、10-((4’-ピペリジルピペリジン)カルボニルオキシ)-9-アリルカンプトセシン塩酸塩一水和物（化合物1）の中間体および化合物1の製造方法を見出し、この方法は、選択性が良く、純度が高く、全体の収率が顕著に上がり、生産コストを大幅に下げ、時間を短縮し、直接純度の高い臨床用原料薬を得ることができる。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
【００２０】
本発明は、化合物1の製造方法であって、10-ヒドロキシカンプトセシン（化合物3）を原料とし、ハロゲン化、カップリングおよび鈴木反応の3段階の反応を経て化合物1を得る方法を提供するが、前記方法は、以下の工程を含む。
（1）不活性溶媒（例えばDMF、CCl4、クロロホルム、酢酸など）において、所定の温度（例えば-20℃〜50℃）で、化合物3とハロゲン化試薬を所定の時間（例えば0.5〜6時間）でハロゲン化反応させることによって、化合物13を得る。ここで、Xはハロゲン（例えば塩素、臭素、ヨウ素）である。
【化１０】
2017507170.tif 000012
ここで、前記ハロゲン化試薬は、既知のハロゲン化試薬のいずれでもよく、例えば臭素、ヨウ素、塩化ヨウ素、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、塩化臭素、1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリオンからなる群から選ばれる。
【００２１】
（2）不活性溶媒（例えば塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフランなど）において、所定の温度（例えば-20℃〜25℃）で、化合物13と化合物7を所定の時間（例えば0.5〜3h）で反応させることによって、化合物14を得る。
【化１１】
2017507170.tif 000013
【００２２】
（3）所定の温度（例えば50℃〜120℃）で、化合物14とアリルホウ素試薬を所定の時間（例えば1〜18h）で鈴木反応させることによって、化合物1を得る。
【化１２】
2017507170.tif 000014
【００２３】
前記鈴木反応は、(1) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスフィンおよび1,4-ジオキサン、(2) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、リン酸カリウム水和物および1,4-ジオキサン、(3) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、炭酸カリウムおよび1,4-ジオキサン、(4) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、リン酸カリウム水和物、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、(5) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、(6) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化セシウムおよび1,4-ジオキサン、(7) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、(8) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよびテトラヒドロフラン、(9) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、(10) 酢酸パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、(11) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、 (12) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよびメタノール、(13) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびメタノール、(14) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
【００２４】
(15) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、(16) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、(17) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびイソプロパノール、(18) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミンおよびイソプロパノール、(19) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウム、水およびイソプロパノール、(20) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウム、水およびn-ブタノール、(21) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、水およびn-ブタノール、(22) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびn-ブタノール、(23) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびn-ブタノール、(24) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミン、1,4-ジオキサンおよび水、(25) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミン、1,4-ジオキサンおよび水、(26) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミン、イソプロパノールおよび水からなる群から選ばれる反応系において行われるが、その中の一部の条件は実験によって検証され、また一部の条件は経験に基づいて簡単な試薬の変更によって完成させることができる。
【００２５】
工程（3）において、鈴木反応終了後、ろ過、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの精製工程で化合物1を精製してもよい。
また、前記方法は、さらに、化合物1を酸化して化合物1Hを得る工程を含んでもよい。
【化１３】
2017507170.tif 000015
【００２６】
既存技術と比べ、本発明は、主に以下の利点がある。
1．新規な化合物1の製造方法を提供する。現在使用される生産プロセスと比べ、本合成プロセスは1ロットの生産時間を50％以上短縮させ、生産効率を大幅に向上させる。また、全体の収率は16〜20％から70〜80％に上げ、原料の使用効率を大幅に向上させ、コストを低下させる。最後に、プロセスは毒性の強い9-アリル-10-ヒドロキシカンプトセシン（化合物6）の中間体を避け、操作員の安全性を大幅に向上させる。そして、本プロセスの操作も簡単である。
2．さらに、化合物1の中間体を製造する方法を提供する。
【００２７】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
【００２８】
反応1：
実施例 1
【化１４】
2017507170.tif 000016
10-ヒドロキシカンプトセシン(化合物3，20.0 g，54.95mmol)をDMF(480 mL)に溶解させ、氷水浴で内部温度を0℃とした後、N-ブロモスクシンイミド(9.78 g， 54.95 mmol)を入れ、室温で2h反応させ、反応終了後800 mLの氷水に注ぎ、1N HClでpH値を3〜4に調整した。十分に撹拌した後、吸引ろ過し、水で洗浄し、熱風オーブンで40℃乾燥させ、黄色の固体(化合物13')24 gを得、収率が98％であった。
HNMR(DMSO-d6): δ 0.87 (t, J  = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 2H)，5.30 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J  = 9.2, 1H), 8.74 (s, 1H)，11.19 (s, 1H).
【００２９】
実施例 2
【化１５】
2017507170.tif 000017
10-ヒドロキシカンプトセシン(化合物3，500 mg，1.37mmol)をDMF(12 mL)に溶解させ、氷水浴で内部温度を0℃とした後、N-ヨードスクシンイミド(309 mg， 1.37 mmol)を入れ、室温で2h反応させ、反応終了後20 mLの氷水に注ぎ、1N HClでpH値を3〜4に調整した。十分に撹拌した後、吸引ろ過し、水で洗浄し、熱風オーブンで40℃乾燥させ、黄色の固体(化合物15)730 mgを得、収率が97％であった。
HNMR(DMSO-d6): δ 0.87 (t, J  = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m,2H)，5.31 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.57(d, J  = 8.8 Hz, 1H), 8.06(d, J  = 9.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)，11.29 (s, 1H).
【００３０】
反応2：
実施例 3
【化１６】
2017507170.tif 000018
ピペリジルピペリジンカルボニルクロリド塩酸塩を塩基性化する方法：
10％水酸化ナトリウムを予め室温に冷却し、4-ピペリジルピペリジンカルボニルクロリド塩酸塩(23.5 g，87.92 mmol)を反応瓶に置き、塩化メチレン(240 mL)を入れ、固体が均一に分散して明らかな塊がなくなるまで撹拌し、10％水酸化ナトリウム(175 mL)を入れ、激しく20秒撹拌すると、すぐ層分離し、水層を塩化メチレン(120 mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、固体を洗浄し、ろ液を回転乾燥で除去し、小瓶に移し、使用に備えた。
【００３１】
化合物13' (24 g， 54.17 mmol)を反応瓶に置き、ピリジン(300 mL)を入れ、ゆっくり室温で全部溶解するまで撹拌した。全部溶解した後、氷塩浴で内部温度を-10℃に降下させた。事前に塩基性化した4-ピペリジルピペリジンカルボニルクロリド(化合物7，23.5 g，87.92 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解させ、恒圧滴下漏斗に移し、内部温度を-5℃以下に維持した。滴下終了後、反応液を室温で2時間撹拌した。反応終了後、水(240 mL)を入れて10 min撹拌し、塩化メチレン(240 mL)で抽出し、水層に飽和炭酸ナトリウム溶液(24 mL)を入れて洗浄し、さらに塩化メチレン(240 mL)で抽出し、有機層を合併し、飽和炭酸ナトリウム溶液(300 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥し、ピリジンを除去し、固体産物を得た。その後、固体を塩化メチレン(5％イソプロパノール含有)(75 mL)とエチルエーテル(220 mL)において再結晶させ、ろ過し、結晶を収集し、エチルエーテルで洗浄し、40℃で真空乾燥した。産物(化合物16)約33 gを得、淡黄色固体で、収率が95％であった。
HNMR(DMSO-d6): δ 0.88 (t, J  = 9.0 Hz, 3H), 1.41-1.63 (m, 9H),1.81-1.92 (m, 4H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.82 (d, J  = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J  = 8.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
【００３２】
実施例 4
【化１７】
2017507170.tif 000019
【００３３】
化合物15(730 mg， 54.17 mmol)を反応瓶に置き、ピリジン(10 mL)を入れ、ゆっくり室温で全部溶解するまで撹拌した。全部溶解した後、氷塩浴で内部温度を-10℃に降下させた。事前に塩基性化した4-ピペリジルピペリジンカルボニルクロリド(366 mg，1.37 mmol)を塩化メチレン(5 mL)に溶解させ、滴下漏斗に移し、内部温度を-5℃以下に維持した（必ずゆっくり滴下するように）。滴下終了後、反応液を室温で2時間撹拌した。反応終了後、水(20 mL)を入れて10 min撹拌し、塩化メチレン(20 mL)で抽出し、水層に飽和炭酸ナトリウム(5 mL)を入れ、さらに塩化メチレンで抽出し、有機層を合併し、飽和塩化ナトリウム(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥し、ピリジンを除去し、固体を塩化メチレン(5％イソプロパノール含有)(2 mL)とエチルエーテル(6 mL)において再結晶させ、ろ過し、結晶を収集し、エチルエーテルで洗浄し、40℃で真空乾燥した。産物である淡黄色固体(化合物17)約909 mgを得、収率が97％であった。
HNMR(DMSO-d6): δ 0.88 (t, J  = 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.66 (m,9H), 1.82-1.92 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.73-7.76(d, J  = 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.21 (d, J  = 8.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
【００３４】
反応3：
実施例 5
【化１８】
2017507170.tif 000020
化合物16 (2500 mg, 3.925 mmol)、Pd2(dba)3 (359 mg, 0.392 mmol)、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(273 mg,0.942 mmol)およびKF(6829 mg, 117.739 mmol)を250 mLの三口反応瓶に置き、窒素ガスの保護下で、室温で1,4-ジオキサン(150 mL)を入れ、均一に反応系に分散するまで撹拌した。室温で、DIPEA (1519 mg, 11.774 mmol)、H2O (7064 mg，392.465 mmol)を入れ、均一に撹拌し、アリルボロン酸ピナコラート18(6593 mg，39.246 mmol)を入れ、均一に撹拌し、さらに60℃に昇温し、2.5h反応させた。反応終了後、塩化メチレン20 mLを入れ、セライトでろ過し、塩化メチレン30 mLで洗浄し、回転乾燥して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=50:1〜15:1)で黄色固体(化合物1)2.2 gを得、収率が88％であった。
HNMR(DMSO-d6): δ 0.89 (t, J  = 7.5 Hz, 3H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.67-1.93 (m, 9H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 3H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 3H), 3.81(d, J  = 6.0 Hz, 2H), 4.16-4.18 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 5.01-5.07 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.96-6.04 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.68 (d, J  = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J  = 9.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
【００３５】
実施例 6
【化１９】
2017507170.tif 000021
化合物17 (100 mg, 0.146 mmol)、Pd2(dba)3 (14 mg, 0.014 mmol)、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(8 mg,0.015 mmol)およびKF(8 mg, 0.146 mmol)、リン酸カリウム三水和物(116 mg，0.438 mmol)を50 mLの三口反応瓶に置き、窒素ガスの保護下で、室温で1,4-ジオキサン(6 mL)を入れ、均一に反応系に分散するまで撹拌した。室温で、DIPEA (30 mg, 0.233 mmol)、H2O (28.3 mg，1.570 mmol)を入れ、均一に撹拌し、アリルボロン酸ピナコラート18(28 mg，0.160 mmol)を入れ、均一に撹拌し、さらに60℃に昇温し、2.5h反応させた。反応終了後、塩化メチレン10 mLを入れ、セライトでろ過し、ケーキを塩化メチレン10 mLで洗浄し、回転乾燥して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=50:1〜15:1)で黄色固体(化合物1)35 mgを得、収率が40％であった。核磁気共鳴のデータは実施例5と同様であった。
【００３６】
実施例 7
【化２０】
2017507170.tif 000022
化合物16 (1000 mg, 1.57 mmol)、化合物19(2320 mg，15.7 mmol)、Pd2(dba)3 (140 mg, 0.16 mmol)、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(110 mg,0.24 mmol)およびKF(2731 mg, 47.1 mmol)を100 mLの三口反応瓶に置き、窒素ガスの保護下で、室温でイソプロパノール(60 mL)を入れ、撹拌した。さらに、DIPEA (608 mg, 4.71 mmol)、H2O (700 mg，39 mmol)を入れ、撹拌し、90℃に昇温し、5h反応させた。反応終了後、塩化メチレン100 mLを入れ、セライトでろ過し、塩化メチレン100 mLで洗浄し、回転乾燥して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール=50:1〜15:1)で黄色固体750 mgを得、収率が80％であった。核磁気共鳴のデータは実施例5と同様であった。
【００３７】
また、以下の条件で化合物16または化合物17から化合物1を製造することもできる。
(1) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスフィンおよび1,4-ジオキサン、
(2) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、リン酸カリウム水和物および1,4-ジオキサン、
(3) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、炭酸カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(4) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、リン酸カリウム水和物、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(5) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(6) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化セシウムおよび1,4-ジオキサン、
【００３８】
(7) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(8) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよびテトラヒドロフラン、
(9) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(10) 酢酸パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(11) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(12) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよびメタノール、
(13) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびメタノール、
(14) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
【００３９】
(15) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
(16) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
(17) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびイソプロパノール、
(18) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミンおよびイソプロパノール、
(19) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウム、水およびイソプロパノール、
(20) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウム、水およびn-ブタノール、
(21) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、水およびn-ブタノール、
(22) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびn-ブタノール、
(23) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびn-ブタノール。
【００４０】
反応4：
実施例  8
【化２１】
2017507170.tif 000023
化合物1（5g）を塩化メチレン（5％イソプロパノール含有）に溶解させ、撹拌して10℃以下に温度を下げた。4Mの塩酸のイソプロパノール溶液を滴下し、pH=3〜5とした。内部温度を室温に上昇させ、30分間撹拌した。1滴ずつエチルエーテルを滴下し、滴下終了後、1時間撹拌し、黄色固体を得た。ろ過し、ケーキにエチルエーテルをかけて洗浄した後、35℃で真空乾燥し、約5.8 gの黄色固体を得た。
【００４１】
加熱乾燥した上記固体を水（11 mL）に入れ、溶解させ、還流させながらアセトン（88 mL）を滴下し、自然降温して結晶が析出し、-10℃で一晩結晶を析出させ、次の日ろ過し、アセトンで洗浄し、加熱乾燥し、固体を4.8 g得た。固体を水（10 mL）に入れ、還流させながらアセトン（85 mL）を滴下し、自然降温して結晶が析出し、-10℃で一晩結晶を析出させ、次の日ろ過し、淡黄色または白色の固体である化合物1H（3.5 g）を得た。
HNMR(DMSO-d6): δ 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40-1.43 (m, 1H), 1.70-1.93 (m, 9H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 3H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 3H), 3.80-3.81(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.96-6.03 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, J  = 9.0 Hz, 1H), 8.07-8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.62 (s, 1H)
【００４２】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月15日(2016.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式14で表される化合物。
【化１】
2017507170.tif 000028
（式において、Xはハロゲンである。）
【請求項２】
化合物14の製造方法であって、不活性溶媒において、化合物13と化合物7を反応させることによって、化合物14を得る工程を含むことを特徴とする方法。
【化２】
2017507170.tif 000029
（上記各式において、Xはハロゲンである。）
【請求項３】
化合物13は、不活性溶媒において、化合物3とハロゲン化試薬をハロゲン化反応させることによって、化合物13を得る工程を含む方法で得られる
ことを特徴とする請求項2に記載の製造方法。
【化３】
2017507170.tif 000030
【請求項４】
化合物1の製造方法であって、化合物14とアリルホウ素試薬を鈴木反応させることによって、化合物1を得る工程を含むことを特徴とする方法。
【化４】
2017507170.tif 000031
（上記各式において、Xはハロゲンである。）
【請求項５】
アリルホウ素試薬は、アリルボロン酸ピナコラート、アリルフッ化ホウ素複合塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【請求項６】
アリルフッ化ホウ素複合塩は、アリルフッ化ホウ素とフッ化カリウムの複合塩からなる群から選ばれる、請求項４または５に記載の製造方法。
【請求項７】
化合物14は、請求項2に記載の製造方法で得られることを特徴とする請求項4〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
鈴木反応は、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基および不活性溶媒を含有する反応系において行われることを特徴とする請求項４〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
パラジウム触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリフルオロ酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジアセタート、ビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウムジクロリド、[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウムジクロリドまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、
ホスフィン配位子は、トリ-t-ブチルホスフィン、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリ-n-ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィンまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、前記塩基は、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム水和物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、前記不活性溶媒は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、イソブタノール、ベンジルアルコール、水またはこれの組み合わせからなる群から選ばれる、
ことを特徴とする請求項４〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
パラジウム触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)またはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、ホスフィン配位子は、トリ-t-ブチルホスフィン、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、および/あるいは、
塩基は、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム水和物、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれ、不活性溶媒は、1,4-ジオキサン、イソプロパノール、水、ベンジルアルコールまたはこれの組み合わせからなる群から選ばれる、
ことを特徴とする請求項4〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
鈴木反応が以下の群：
(1) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスフィンおよび1,4-ジオキサン、
(2) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、リン酸カリウム水和物および1,4-ジオキサン、
(3) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、炭酸カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(4) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、リン酸カリウム水和物、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(5) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(6) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化セシウムおよび1,4-ジオキサン、
(7) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(8) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよびテトラヒドロフラン、
(9) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、 
(10) 酢酸パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(11) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、フッ化カリウムおよび1,4-ジオキサン、
(12) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、トリエチルアミン、フッ化カリウムおよびメタノール、
(13) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびメタノール、
(14) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
(15) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
(16) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタノール、
(17) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびイソプロパノール、
(18) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミンおよびイソプロパノール、
(19) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウム、水およびイソプロパノール、
(20) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウム、水およびn-ブタノール、
(21) ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、水およびn-ブタノール、
(22) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミン、フッ化カリウムおよびn-ブタノール、
(23) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、トリ-t-ブチルホスフィン、ジイソプロピルエチルアミンおよびn-ブタノール、
(24) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミン、1,4-ジオキサンおよび水、
(25) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミン、1,4-ジオキサンおよび水、
(26) トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、フッ化カリウム、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジイソプロピルエチルアミン、イソプロパノールおよび水、
から選択される反応系において行われる、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
さらに、化合物1を酸処理して化合物1Hを得る工程を含むことを特徴とする請求項4〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【国際調査報告】
2017507170.tif 000032
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2017507170.tif 000034
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