(57)【要約】本発明は、室内塵ダニアレルゲン、例えばアレルゲンDer p 1、Der f 1、Der p 2および／またはDer f 2のアミノ配列の一部に由来する、ペプチドまたはそのバリアントの組合せに関する。該ペプチドは、少なくとも1つのT細胞エピトープを含み、世界人口のうちの有意に多数の患者が、ペプチド組合せのペプチドに結合する可能性のあるHLAアレルを有するだろう。本発明はまた、塵ダニにより生じる免疫応答を緩和することにおける該ペプチド組合せの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも3つのペプチドを含む組成物であって、次のペプチド群：
群26.：配列番号82、269、70もしくは253のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群24.：配列番号271、67、79、256もしくは270のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群14.：配列番号268もしくは22のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群1.：配列番号90のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群2.：配列番号280のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群3.：配列番号9のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群4.：配列番号10のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群5.：配列番号11のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群6.：配列番号12のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群7.：配列番号42もしくは249のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群8.：配列番号15のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群9.：配列番号266、255、46もしくは17のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群10.：配列番号18、258もしくは267のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群11.：配列番号120のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群12.：配列番号20もしくは49のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群13.：配列番号21のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群15.：配列番号52もしくは23. 272のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群16.：配列番号26のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群17.：配列番号29、58、251もしくは252のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群18.：配列番号71のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群19.：配列番号72のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群20.：配列番号61、73もしくは276のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群21.：配列番号62のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群22.：配列番号63もしくは278のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群23.：配列番号77のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
群25.：配列番号81のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
のうちの少なくとも3つより選択されるペプチドを含む組成物。
【請求項２】
少なくとも1つのペプチドが、ペプチド群1〜17のいずれか1つより選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも1つのペプチドがペプチド群18〜26のいずれか1つより選択される、請求項1および2のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも3つのペプチドが、ペプチド群4、5、6、9、10、13、14、15、16、17、20、21、24、25および26の3つより選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも3つのペプチドが、ペプチド群9、10、13、14、16、20、21、24、25および26の3つより選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
組成物が、他のペプチドが組成物中にないペプチド群1〜26のいずれか1つより選択される更なるペプチドを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、ペプチド群7および／またはペプチド群20からのペプチドを含まない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が、ペプチドのうちの3つとして、ペプチド群7、20および17の各々からのペプチドを含まない、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、ペプチドのうちの1つとしてペプチド群26からのペプチドを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、ペプチドのうちの1つとしてペプチド群1〜17のいずれか1つより選択されるペプチドを含む、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が、ペプチドのうちの1つとしてペプチド群26からのペプチドを含み、ペプチドのうちの1つとしてペプチド群24、17、9または16のいずれか1つより選択されるペプチドを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチドおよびペプチド群24からのペプチドを含む、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
第3のペプチドが、ペプチド群4、5、6、9、10、13、14、15、16および17のいずれか1つより選択される、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
第3のペプチドが、ペプチド群14からのものである、請求項12および13のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
更なるペプチドが、ペプチド群1〜13、15〜23および25のいずれか1つより選択される、請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
更なるペプチドが、ペプチド群9、16および21のいずれか1つより選択される、請求項14に記載の組成物。
【請求項１７】
5つペプチドを含む請求項12〜16のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、24、14、9および16の各々からのペプチドを含む、組成物。
【請求項１８】
組成物が、
a) 配列番号82のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号26のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物が、
a) 配列番号82のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号26のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項２０】
5つペプチドを含む請求項12〜16のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、24、14、9および21の各々からのペプチドを含む、組成物。
【請求項２１】
組成物が、
a) 配列番号82のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が、最大で、5つの異なるペプチド群の各々より選択される5つのペプチドを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
バリアントが、14〜30個のアミノ酸残基からなり、親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
バリアントが、親ペプチドのN-またはC-末端に、または親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸からなる親ペプチドの断片に付加された、1以上のアルギニン残基（R）または1以上のリシン残基を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
バリアントが、親ペプチドが結合するHLAクラスIIアレルの群の少なくとも70％に結合する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
親ペプチドまたはそのバリアントが、誘導体化された、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
親ペプチドまたはそのバリアントが、C-末端においてアミド化された、請求項26に記載の組成物。
【請求項２８】
親ペプチドまたはそのバリアント、または親ペプチドもしくはそのバリアントの誘導体が、塩である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
組成物が、医薬組成物である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
医薬的に許容される担体、添加剤および／またはアジュバントをさらに含み、無菌であってもよい、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
治療上有効な量の請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物を対象体に投与することを含む、必要とする対象体において塵ダニのアレルゲンにより引き起こされる免疫応答を軽減するかまたは低下させるための方法。
【請求項３２】
治療上有効な量の請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物を対象体に投与することを含む、必要とする対象体において塵ダニのアレルゲンにより引き起こされる免疫応答の1以上の症状を軽減するための方法。
【請求項３３】
方法が、塵ダニのアレルゲンに対する対象体におけるT細胞応答を低下させることを含む、請求項31〜32のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法における使用のための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法における使用のための医薬の製造のための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー応答についての対象体を処置するため、および／または対象体における免疫学的寛容を誘導もしくは促進するための、室内塵ダニアレルゲン由来のペプチドの組成物および免疫応答を調節する該組成物の使用方法、ならびに診断方法およびキットにおける該組成物および該組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塵ダニに対するアレルギーは、世界の大部分の人々に影響を及ぼす。最も一般的な塵ダニは、ヨーロッパ室内塵ダニ（ヤケヒョウヒダニ（Dermatophagoides pteronyssinus））およびアメリカ室内塵ダニ（コナヒョウヒダニ（Dermatophagoides farinae））であり、これらのダニは、それぞれ主要なアレルゲンDer p 1 /Der p 2およびDer f 1/Der f 2を含む。他の一般的な塵ダニは、世界中の亜熱帯／熱帯地域で見られ、例えば、主要なアレルゲンBlo t 1およびBlo t 2を含む熱帯タマニクダニ（Blomia tropicalis）ならびに主要なアレルゲンEur m 1およびEur m 2を含むシワダニ（Euroglyphus maynei）が挙げられる。
【０００３】
今日、塵ダニアレルギーの処置は、典型的には塵ダニから作った複合抽出物として投与される、全体の、そのままのまたは改変されたアレルゲンに基づくアレルゲン特異的免疫療法製剤で行われる。典型的に該製剤は、皮下注射または舌下経路により長期間、しばしば数カ月または数年にわたって対象体に投与され、現在、対象体において「寛容」の状態を誘導することが認識されている。作用のメカニズムは、IgG阻害抗体の誘導、マスト細胞／好塩基球反応性の抑制、T細胞応答の抑制、T細胞アネルギーの促進、および／またはクローン欠失、ならびに長期的にはアレルゲン特異的IgEのレベルの減少を含むと考えられている。
【０００４】
不運にもアレルゲン特異的免疫療法は、深刻なアナフィラキシー反応を含むIgE介在性の有害事象の危険性を負う。それ故にこの治療は、その有益な効果が実際に証明されるほど広くアレルギー対象体に提供されていない。近年、アレルギー反応を制御するT細胞により認識される1以上のエピトープを含む、アレルゲン（例えば主要なアレルゲン）の基本的なアミノ酸配列のより小さい断片（ペプチド）を用いてアレルギーを処置することが提言された。このコンセプトはペプチド免疫療法（PIT）と称され、この治療法においては、典型的には皮内注射により対象体にペプチドが反復投与される（非特許文献1）。
【０００５】
より具体的には分子レベルにおいて、ペプチドは、抗原提示細胞（APC）の表面上にヒト白血球抗原（HLA）クラスIIにより結合される。その後、このペプチド-HLA複合体は、APCとの相互作用が活性化されるようになるT細胞の細胞表面上の特定のT細胞受容体によって認識される。ペプチドベースの免疫療法と完全長のアレルゲンに基づく治療法との大きな違いは、この相互作用が、誘発される「危険なシグナル」を介在する付随の抗体なしに生じると考えられていることである。これは、より寛容性の方向にT細胞応答を動かすと考えられる。
【０００６】
ペプチドベースの免疫療法（PIT）は、より良好な安全性／寛容性のプロファイルおよび既存の治療法より有意に短い処置計画を有する、アレルゲンエキスの潜在的に魅力的な選択肢となる。そのままのアレルゲンに基づく治療法と対照的に、アレルゲンと比較してより小さいサイズのペプチドであるため抗体エピトープを欠くので、PITは、単独で既存の抗体反応を取ることなく免疫系のT細胞コンパートメントに対処する。したがって、IgE介在性有害事象が、従来のアレルゲンベースの免疫療法製剤でアレルギーを処置するときしばしばみられるが、それらの有害事象は予想されない。今日、ペプチド免疫療法は、臨床開発中であり、全体アレルゲンベースのワクチンを越える良好な安全性プロファイルを有すると思われる。
【０００７】
しかしながら、T細胞エピトープ含有ペプチドを使用する欠点は、ヒト集団内の天然HLAクラスII分子のサブセットのみに結合するための各ペプチドの制限に関係している。したがって、異なるHLAクラスIIアレルを網羅するいくつかのペプチドの混合物は、広範に作用する免疫療法アレルギー処置を生じるのに必須である。HLAクラスIIアレルのこのレパートリーが、ある人から別の人およびある民族集団から別の集団によって変化するため、多数のペプチドをワクチン中に含むことなく世界中の任意の地理的地域のアレルギー対象体に提示することができるペプチドベースの免疫療法を提供することは挑戦的である。新しいワクチンの臨床開発における莫大なコストおよび危険性、ならびに毒性試験、用量の正当な根拠、安全性および有効性試験のための高い基準を満たすための規制団体からの要求の増加を考慮すると、可能な限りペプチドをほとんど含んでいないが、同時に同じ免疫療法製剤で世界人口における大多数の塵ダニアレルギー対象体を処置できるペプチドワクチンを提供することが望ましい。該製剤は、組み合わせて世界的HLAクラスIIアレルレパートリーに結合できるペプチドの組合せを含むべきであり、得られたペプチド-HLA複合体は、寛容原性の免疫学的反応を含むように対象体においてT細胞エピトープとして認識されるべきである。マウスにおける最近の研究は、1つのペプチドだけを用いるペプチド免疫療法は、アレルギー性気道炎症の重症度を低下させなかったが、処置されるマウスのMHC分子と一致する2つのペプチドでマウスが該処置されることが少なくとも必要とされることを示した（非特許文献2）。
【０００８】
特許文献1〜6の国際特許出願および特許文献7の米国出願は、室内塵ダニアレルゲンのペプチド、および室内塵ダニアレルギーの処置におけるその使用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第93/08280号
【特許文献２】国際公開第94/24281号
【特許文献３】国際公開第95/28424号
【特許文献４】国際公開第2009/022156号
【特許文献５】国際公開第95/28424号
【特許文献６】国際公開第2010/018384号
【特許文献７】米国特許出願公開第20130302338号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Moldaver and Larche 2011
【非特許文献２】Mackenzie KJ et al 2013
【発明の概要】
【００１１】
本発明者らは、世界人口の有意に高い分率を占めるHLAクラスIIアレルレパートリーを有し、室内塵ダニに対してアレルギー性であるドナー集団の有意に高い分率においてT細胞応答もまた生じる、少しのペプチド、例えば3、4、5または6つのペプチドからなるペプチド組合せを作成することができることを発見した。
【００１２】
本発明は、高い世界的HLAクラスIIアレルカバレッジ（coverage）を有するペプチド組合せを含む多くの組成物を提供する。本明細書に記載のように、該ペプチド組合せは、最初に、T細胞エピトープ含有ペプチドのセットを提供し（例えば実施例3に記載のとおり）、その後、個々のT細胞エピトープ含有ペプチドのHLAクラスIIアレルカバレッジを推定し（例えば実施例10に記載のとおり）、その後、世界人口のHLAクラスIIアレルレパートリーを網羅する種々のHLAアレルとペプチドを組み合せて（例えば実施例6に記載のとおり）、その後、示唆されたペプチド組合せがドナー集団の高い分率においてT細胞応答を生じることができる（例えば実施例7に記載のとおり）適格なドナー集団（例えば実施例2に記載のとおり）において確認することにより作成され得る。
【００１３】
したがって、明細書において、大多数の世界人口に対して適格な、室内塵ダニアレルゲンに対するアレルギーの処置において「アレルギーワクチン」として用いるための、ペプチドの組合せ（以下「ペプチド組合せ」または「ペプチド混合物（mix）」とも称する）が提供される。本明細書に記載されるペプチド組合せのために選択されるペプチドは、1以上の室内塵ダニアレルゲンDer p 1、Der p 2、Der f 1およびDer f 2、ならびに適宜Der p 4に由来し、そして多くのドナーにおいてT細胞応答を生じ、十分に高い世界的HLAクラスIIカバレッジを有することが示されている。主に本明細書に記載のペプチド組合せのペプチドは、適宜、1つの別個のペプチドのアミノ酸残基が、13個未満、例えば12、11、10または9個未満のアミノ酸残基と重複するようにもう1つ別のペプチドの少しのアミノ酸残基と重複する、室内塵ダニアレルゲンの異なる領域に由来する別個のペプチドであると解されるべきである。表9および10は、ドナー集団の高い分率においてT細胞応答を生じることが示されたペプチド（「高応答ペプチド」-図1〜8由来）であって、別のペプチド群で集められたペプチドを示す。
【００１４】
したがって、第1の態様において、本発明は、少なくとも3つのペプチドを含む組成物であって、次のペプチド群：
群26.：配列番号82（pep-110）、269（pep-125）、70（pep-099）もしくは253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号223、247、224、248）；
群24.：配列番号271（pep-131）、67（pep-096）、79（pep-108）、256（pep-031）もしくは270（pep-126）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号279、241）；
群14.：配列番号268（pep-130）もしくは22（pep-054）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群1.：配列番号90のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群2.：配列番号280のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号98）；
群3.：配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号99）；
群4.：配列番号10（pep-042）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号259、102、161、281、282）；
群5.：配列番号11（pep-043）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号103、281、282）；
群6.：配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号105、283、106）；
群7.：配列番号42（pep-072）もしくは249（pep-022）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号166）；
群8.：配列番号15（pep-047）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号111、270、112）；
群9.：配列番号266（pep-123）、255（pep-025）、46（pep-075）もしくは17（pep-049）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号271、114、173、115、174）；
群10.：配列番号18（pep-050）、258（pep-122）もしくは267（pep-124）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号117、176）；
群11.：配列番号120のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群12.：配列番号20（pep-052）もしくは49（pep-078）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号121、180）；
群13.：配列番号21（pep-053）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群15.：配列番号52（pep-081）もしくは23（pep-055、272）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号273、128、187、129、188）；
群16.：配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号133、192、274、191）；
群17.：配列番号29（pep-061）、58（pep-087）、251（pep-10）もしくは252（pep-011）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号140、199）；
群18.：配列番号71（pep-100）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群19.：配列番号72（pep-101）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号60（pep-089）、227）；
群20.：配列番号61（pep-090）、73（pep-102）もしくは276のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号277、205、229、206、230）；
群21.：配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号208）；
群22.：配列番号63（pep-092）もしくは278のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント（例えば配列番号222、210）；
群23.：配列番号77（pep-106）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号238）；および
群25.：配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント（例えば配列番号221、245、246）
のうちの少なくとも3つより選択されるペプチドを含む組成物に関する。
【００１５】
第2の態様において、本発明は、本明細書で定義される組成物を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
第3の態様において、本発明は、治療上有効な量の本明細書に記載の組成物を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体において塵ダニ（例えば室内塵ダニ）のアレルゲンにより引き起こされる免疫応答を軽減するかまたは低下させる（例えば処置する）ための方法を提供する。
【００１７】
更なる態様において、本発明は、治療上有効な量の本明細書に記載の組成物を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体において塵ダニのアレルゲンにより引き起こされる免疫応答の1以上の症状を緩和するための方法を提供する。
【００１８】
更なる態様において、本発明は、治療上有効な量の本明細書に記載の組成物を対象体に投与することを含む、塵ダニのアレルゲンに対する免疫学的寛容を誘導するための方法を提供する。
【００１９】
更なる態様において、本発明は、本明細書で定義される組成物、例えば、本明細書で定義される方法における使用のための本明細書で定義される組成物、例えば、それを必要とする対象体において塵ダニのアレルゲンにより引き起こされる免疫応答を緩和するのに用いるための；それを必要とする対象体において塵ダニのアレルゲンにより引き起こされる免疫応答の1以上の症状を緩和するのに用いるための；および／またはそれを必要とする対象体において塵ダニのアレルゲンに対する免疫学的寛容を誘導するための、本明細書で定義される組成物に関する。
【００２０】
更なる態様において、本発明は、本明細書で定義される方法における使用のための医薬の製造のための本明細書で定義される組成物の使用、例えば、それを必要とする対象体において塵ダニのアレルゲンにより引き起こされる免疫応答を緩和するのに用いるための；それを必要とする対象体において塵ダニのアレルゲンにより引き起こされる免疫応答の1以上の症状を緩和するのに用いるための；および／またはそれを必要とする対象体において塵ダニのアレルゲンに対する免疫学的寛容を誘導するための、医薬の製造のための本明細書で定義される組成物の使用に関する。
【００２１】
また更なる態様において、本発明は、コンパートメントおよび説明書を含むキットに関しており、ここで、当該コンパートメントは本明細書に記載の組成物を含み、当該説明書は室内塵ダニなどの塵ダニに対するアレルギーを処置することにおける使用のためである。
【００２２】
また更なる態様において、本発明は、処置を必要とする対象体のT細胞が、対象体から得られるT細胞を該組成物またはその1つのペプチドと接触することを含む本明細書で定義される組成物を認識するかを測定する方法、およびT細胞が、該組成物または1つのペプチドにより刺激されるかを検出する方法に関する。
【００２３】
さらに別の一態様において、本発明は、本明細書に定義される組成物を含む診断キットに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】この図は、Der p 1由来のオーバーラップする20merのT細胞認識を示す。図1は、所与のペプチド（X軸は表2で付与するペプチドID番号を示す）に応答するドナーの分率（y軸 = ％応答者）を示す。
【図２】この図は、Der f 1由来のオーバーラップする20merのT細胞認識を示す。図2は、所与のペプチド（X軸は表2で付与するペプチドID番号を示す）に応答するドナーの分率（y軸 = ％応答者）を示す。
【図３】この図は、Der p 2由来のオーバーラップする20merのT細胞認識を示す。図3は、所与のペプチド（X軸は表3で付与するペプチドID番号を示す）に応答するドナーの分率（y軸 = ％応答者）を示す。
【図４】この図は、Der f 2由来のオーバーラップする20merのT細胞認識を示す。図4は、所与のペプチド（X軸は表3で付与するペプチドID番号を示す）に応答するドナーの分率（y軸 = ％応答者）を示す。
【図５】この図は、Der p 1由来のオーバーラップする15merのT細胞認識を示す。図5は、所与のペプチド（X軸は表4および6で付与するペプチドID番号を示す）に応答するドナーの分率（y軸 = ％応答者）を示す。
【図６】この図は、Der f 1由来のオーバーラップする15merのT細胞認識を示す。図6は、所与のペプチド（X軸は表4および6で付与するペプチドID番号を示す）に応答するドナーの分率（y軸 = ％応答者）を示す。
【図７】この図は、Der p 2由来のオーバーラップする15merのT細胞認識を示す。図7は、所与のペプチド（X軸は表5および6で付与するペプチドID番号を示す）に応答するドナーの分率（y軸 = ％応答者）を示す。
【図８】この図は、Der f 2由来のオーバーラップする15merのT細胞認識を示す。図8は、所与のペプチド（X軸は表5および6で付与するペプチドID番号を示す）に応答するドナーの分率（y軸 = ％応答者）を示す。
【図９ａ】このは、実施例3に記載のインビトロのT細胞増殖アッセイにおいてペプチド組合せ（表4に示す）に応答するドナーの分率（％応答者）を示す。
【図９ｂ】図9bおよび9c：当該図は、実施例3に記載のT細胞アッセイにおいてペプチド組合せ17と比較してペプチド組合せ17に応答するドナーの分率（％応答者）を示す。個々のペプチドのT細胞応答もまた示され、それらの計算された積算応答は、ペプチド組合せについて測定された応答の合計となる。
【図９ｃ】図9bおよび9c：当該図は、実施例3に記載のT細胞アッセイにおいてペプチド組合せ17と比較してペプチド組合せ17に応答するドナーの分率（％応答者）を示す。個々のペプチドのT細胞応答もまた示され、それらの計算された積算応答は、ペプチド組合せについて測定された応答の合計となる。
【図９ｄ】この図は、T細胞アッセイにおいてそれぞれ、ペプチド組合せ番号17f、17l、17p、17q、17s、17t、17uおよび17vに応答する応答者の算出パーセンテージを示す。
【図９ｅ】この図は、T細胞アッセイにおいて約88％の世界的HLAクラスIIカバレッジを有する31人のドナーのサブセットを用いて個々のペプチド（pep-058、pep-075、pep-091、pep-110、pep-123、pep-130およびpep-131）のサブセットに対する（測定された）％応答者を示す。
【図９ｆ】この図は、それぞれペプチド組合せ17p、17s、17fおよび8、ならびにペプチドpep-110、pep-130およびpep-131のみからなるペプチド組合せに対するT細胞アッセイにおける％応答者を示す。
【図９ｇ】この図は、ペプチド組合せ17p、17s、17f、3つのペプチドの混合物（3-pep-mix）110+130+131および2つのペプチドの混合物（2-pep-mix）110+131に対する％応答者（個々のペプチドに基づいて算出される）を示す。
【図９ｈ】この図は、試験集団のドナーが応答できる、ペプチド組合せ17p、17s、17f、3つのペプチドの混合物110+130-131および2つのペプチドの混合物110+131中のペプチドの平均数を示す。
【図９ｉ】この図は、元のドナー集団のサブセットを用いてT細胞アッセイにおいて試験するときの、個々のペプチド058、075、110、123、130、131、およびペプチド組合せ8（HDM03W、HDM101A、HDM203B、HDM205、HDM26BおよびHDM35A）のペプチドの％応答者を示す。
【図９ｊ】この図は、T細胞アッセイにおけるペプチド組合せ17fおよび8に対する％応答者を示す。
【図９ｋ】この図は、約78％の世界的HLAクラスIIカバレッジを有する22人のドナーのサブセットによるT細胞アッセイに基づく、ペプチド組合せ17p、17s、17f、8、3つの組合せ（110+130+131）および2つのペプチドの組合せ（110+131）に対する％応答者（個々のペプチドに対する％応答者に基づいて算出される）を示す。
【図９ｌ】この図は、約88％の世界的HLAクラスIIカバレッジを有する31人のドナーのサブセットを用いてT細胞アッセイにおいて分析するときの、ペプチド組合せ17p、17s、17fおよび8、ならびにペプチドpep-110、pep-130およびpep-131のみからなるペプチド組合せに対して応答を示した％応答者を示す。
【図１０ａ】図10〜19：これらの図は、実施例10に開示の価数の記載に従った様々なペプチド組合せの価数の推定を表す。当該図は、HLAクラスIIアレルが、潜在的に組合せ中においてそれぞれ0、1、2、3、4および5つのペプチドに結合できる（すなわちそれらに対して応答できる）、患者の仮想集団の分率（Y軸 = ％患者）を示す（データは棒グラフで示される）。価数データは、HDM群1アレルゲンDer p 1またはDer f 1のみに由来するペプチド（X軸においてGrp 1として示される）；HDM群2アレルゲンDer p 2またはDer f 2のみに由来するペプチド（X軸においてGrp 2として示される）；Der p（すなわち、アレルゲンDer p 1またはDer p 2）のみに由来するペプチド（X軸においてDer pとして示される）；およびDer f（すなわち、アレルゲンDer f 1またはDer f 2）のみに由来するペプチド（X軸においてDer fとして示される）に関して両方とも示される。最終的に、価数はまた、組合せ中におけるすべてのペプチドについて推定される（X軸において「すべて」として示される）。当該図はまた、潜在的にペプチド組合せ中において所与の数のペプチドまたはそれ以上のペプチドに結合できるHLAアレルを有する患者の予測分率（％患者）を示す（データ点はXとして示される）。  図10aは、ペプチド組合せ5の価数を示し、ここで推定は、表8に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１０ｂ】図10bは、ペプチド組合せ5の価数を示し、ここで推定は、表8に示されるアレルの実測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１１ａ】図11aは、ペプチド組合せ17fの価数を示し、ここで推定は、表8に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１１ｂ】図11bは、ペプチド組合せ17fの価数を示し、ここで推定は、表8に示されるアレルの実測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１２ａ】図12aは、ペプチド組合せ8の価数を示し、ここで推定は、表8に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１２ｂ】図12bは、ペプチド組合せ8の価数を示し、ここで推定は、表8に示されるアレルの実測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１３】図13は、ペプチド組合せ9の価数を示し、ここで推定は、表17に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１４】図14は、ペプチド組合せ17dの価数を示し、ここで推定は、表17に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１５】図15は、ペプチド組合せ17fの価数を示し、ここで推定は、表17に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１６】図16は、ペプチド組合せ17pの価数を示し、ここで推定は、表17に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１７】図17は、ペプチド組合せ17sの価数を示し、ここで推定は、表17に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１８】図18は、ペプチド組合せ17xの価数を示し、ここで推定は、表17に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図１９】図19は、ペプチド組合せ23の価数を示し、ここで推定は、表17に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。
【図２０】図20は、示されるペプチド組合せ中において実施例10に記載の仮想患者集団の患者が潜在的に応答できる（すなわち、組合せ中においてペプチドに潜在的に結合できるHLAクラスIIアレルを有する）ペプチドの予測平均数を示し、ここで推定は、表17に示されるアレルの予測HLAアレルカバレッジに基づく。図20は、患者集団が、平均して「core 2」と称するペプチド組合せ（ペプチドpep-110 + pep-131）の1.8個のペプチドに対して応答でき得ることを示す。患者集団は、平均してCore 3と称するペプチド組合せ（ペプチドpep-110、pep-131およびpep-130）の2.8個のペプチドに対して応答でき得て、一方、患者集団は、Core 3_53と称する3つのペプチドの組合せ（ペプチドpep-110、pep-131およびpep-053）の2.4個のペプチドに対して応答し得る。Core 3のペプチドは、患者集団が応答できるペプチドの高い平均数（それぞれ3.5、4.6、および3.8）をすべて含む、17f、17pおよび17sと番号付けたペプチド組合せ（5つのペプチドを含む）に存在する。比較の目的で、ペプチド組合せ番号8は、患者集団が応答できる3つのペプチドを有するだろう。
【図２１】この図は、個々に世界人口の15％〜97％に存在し、一緒にアレルが世界人口の99％に存在する1つの座位からのHLAアレルの選択されたサブセット（表8）を示す。
【図２２】この図は、様々なペプチド組合せの積算T細胞応答を表す。当該図は、実際の1つのペプチドT細胞応答から算出し、ペプチド組合せにおいて測定した実際のT細胞応答と比較したペプチド組合せのT細胞応答頻度を示す。ペプチド組合せ中における各ペプチドの積算した1つのT細胞応答とペプチド組合せの実際のT細胞応答との間で高い相関性が見られ、それによって、更なる示唆されるペプチド組合せのT細胞応答を1つのペプチド応答を用いて高い可能性を備えて推定できることが示された。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下の定義および用語を、本明細書において用いる。
【００２６】
本明細書で用いる用語「ペプチド」は、約12〜30個のアミノ酸残基の配列長を有する個々の（例えば単離された）アミノ酸分子を意味する。本明細書で言及されるペプチドは、二次のヘリックス構造を含まない線状のペプチドであり得る。本明細書で用いるペプチドは、親ペプチドまたはそのバリアントであり得る。
【００２７】
本明細書で用いる用語「親ペプチド」は、それの元であるアレルゲン領域を表す個々のペプチドを意味し、ここで該領域は、ドナー集団の高い分率においてインビトロのT細胞応答を生じ、広いHLAクラスIIカバレッジを有すると本明細書で示される少なくとも1つのT細胞エピトープを含む。本明細書において、配列番号9（pep-041）、10（pep-042）、11（pep-043）、12（pep-044）、42（pep-072）、254（pep-022）、15（pep-047）、266（pep-123）、255（pep-025）、17（pep-049）、46（pep-075）、18（pep-050）、258（pep-122）、267（pep-124）、20（pep-052）、49（pep-078）、21（pep-053）、268（pep-130）、22（pep-054）、23（pep-055）、52（pep-081）、26（pep-058）、29（pep-061）、58（pep-087）、251（pep-010）、252（pep-011）、272、71（pep-100）、72（pep-101）、60（pep-089）、61（pep-090）、73（pep-102）、249（pep-002）、62（pep-091）、63（pep-092）、77（pep-106）、67（pep-096）、271（pep-131）、79（pep-108）、256（pep-031）、270（pep-126）、81（pep-109）、269（pep-125）、70（pep-099）および82（pep-110）のアミノ酸配列を有する個々のペプチドは、親ペプチドと考えられる。本明細書で示されるように、親ペプチドと同じアレルゲンの領域に由来し、親ペプチドの少なくとも15個の隣接アミノ酸残基と重複する個々のペプチドはまた、ドナー集団の高い分率においてT細胞応答を生じる。したがって、このような個々のペプチドは、親ペプチドと同じ個々のペプチドのペプチド群に属すると言える。
【００２８】
したがって、用語「ペプチドの群」または「ペプチド群」は、同じアレルゲンの領域に由来し、1、2または3つの修飾（例えば、14〜15個の隣接アミノ酸内のアミノ酸残基の置換または欠失）を適宜有する本明細書で定義される親ペプチドのアミノ酸配列と重複する少なくとも約14〜15個の隣接アミノ酸を有する、個々のペプチドの集合を示すことを意味する。したがってペプチド群は、本明細書で定義される1以上の親ペプチドおよび該親ペプチドのバリアントを含む。表9および10は、親ペプチドおよびそのバリアントの例を提供する。
【００２９】
本明細書で用いる「エピトープ」は、対象体に投与されたとき免疫応答を誘発する抗原の領域またはその一部、例えば本明細書に記載のペプチドを意味する。エピトープは、T細胞エピトープ、すなわち、T細胞の活性、機能または応答を誘発、誘導、促進、増加または増強するエピトープであり得る。例えばTh2細胞エピトープである。対象とするペプチドまたはペプチドの組合せのいずれかは、あらゆるアッセイ（例えば、T細胞増殖アッセイ、リンホカイン分泌アッセイ、T細胞非応答性試験など）を用いてそれらが少なくとも1つのT細胞エピトープを含むかを決定するために分析され得る。
【００３０】
用語「アレルゲン」は、曝露された動物（例えば、ヒト）の免疫系の細胞により免疫応答を誘発、誘導、刺激または増強する抗原を意味する。特定の免疫応答が抗原に対する増強された感度または過敏性の発生であるが、抗原自体が典型的には本質的に有害ではないとき、抗原はアレルゲンである。したがってアレルゲンは、対象体において増強または増加された感度または過敏性の発生を生じ得る抗原の特定のタイプである。例えばアレルゲンは、罹患しやすい対象体においてIgE抗体の産生を生じることができる。
【００３１】
本明細書に記載のHLAアレルは、ウェブサイト「HLA Nomenclature」＜url：http://hla.alleles.org/＞で提示されるような正式なHLA命名法にそれぞれ代わって、簡単な表記法、例えばDRB1_0101またはDPA10102-DPB10101を用いる。示すHLAアレルのアミノ酸配列を、HLA-X*YY:ZZとして同定でき、ここでXは、特定の座位、例えばDRB1座位を示す。YYは、以前は血清型により定義されていたアレル群を示す2桁の数字である。ZZは、特定のHLAタンパク質を定義する2または3桁の数字（本明細書においては常に2桁）である。したがって、特定のβ鎖は、例えばHLA-DRB1*01:01として示され得て、特定のα-β鎖対は、HLA-DPA1*02:01-HLA-DPB1*01:01として示され得る。
【００３２】
（組成物（ペプチド組合せ））
本明細書に記載される本発明の組成物（例えばペプチド組合せ）は、本明細書に記載のペプチド群1〜26のうちの少なくとも3つより選択される少なくとも3つのペプチドを含む。他の実施態様において、組成物は、少なくとも4つのペプチドを含み、ここで組成物は、ペプチド群1〜26のうちの少なくとも3または4つより選択されるペプチドを含む。さらに他の実施態様において、組成物は、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで該組成物は、ペプチド群1〜26のうちの少なくとも3、4または5つより選択されるペプチドを含む。本明細書に記載の組成物中における更なるペプチドは、好ましくは他のペプチドが組成物中にない1以上のペプチド群より選択される。いくつかの好ましい実施態様において、本明細書に記載の組成物中におけるペプチドは、すべて異なるペプチド群からのものである。さらに他の実施態様において、本明細書に記載の組成物は、最大で、3つの異なるペプチド群の各々より選択される3つのペプチド、最大で、4つの異なるペプチド群の各々より選択される4つのペプチド、最大で、5つの異なるペプチド群の各々より選択される5つのペプチド、最大で、6つの異なるペプチド群の各々より選択される6つのペプチド、または最大で、7つの異なるペプチド群の各々より選択される7つのペプチドを含む。したがって本発明の組成物は、最大で、3、4、5、6または7つのペプチドを含み得る。
【００３３】
本発明により、ドナー集団の高い分率においてインビトロのT細胞応答を生じることができるいくつかのペプチド組合せが提供される（例えば図9a、表14参照）。ある特定の実施態様において、ペプチド組合せは、ペプチド群3、4、5、6、7、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、25および26からのペプチドの集合を用いて作成される。したがって、いくつかの実施態様において、少なくとも3つのペプチドは、ペプチド群3、4、5、6、7、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、25および26のうちの少なくとも3つより選択される。
【００３４】
本発明の組成物は、必ずではないが、室内塵ダニ種のコナヒョウヒダニおよびヤケヒョウヒダニ両方のアレルゲンからのペプチドを含み得る。ペプチド組合せは、必ずではないが、室内塵ダニ（HDM）群1アレルゲン（例えばDer p 1および／またはDer f 1）ならびに室内塵ダニ（HDM）群2アレルゲン（例えばDer p 2および／またはDer f 2）両方に由来する個々のペプチドを含み得る。本発明のいくつかの実施態様において、組成物は、少なくとも3つのペプチドを含み、ここで該ペプチドの1つは、Der p 1またはDer f 1に由来し、別のペプチドは、Der p 2またはDer f 2に由来する。
【００３５】
したがって、いくつかの実施態様において、少なくとも1つのペプチドは、ペプチド群1〜17のいずれか1つより選択され、これらの群は、Der p 1および／またはDer f 1に由来するペプチドであり、例えばペプチドは、配列番号251（pep-010）、252（pep-011）、253（pep-012）、254（pep-022）、255（pep-025）、9（pep-041）、10（pep-042）、11（pep-043）、12（pep-044）、17（pep-049）、18（pep-050）、20（pep-052）、21（pep-053）、22（pep-054）、23（pep-055）、26（pep-058）、29（pep-061）、42（pep-072）、46（pep-075）、49（pep-078）、52（pep-081）、58（pep-087）、258（pep-122）、266（pep-123）、267（pep-124）、268（pep-130）、259（pep-203B）、90、98、99、280、102、161、281、282、103、105、106、283、111、112、284、114、115、173、174、285、117、176、120、121、180、128、129、272、187、188、273、191、133、274、140および199、またはそのバリアントのいずれか1つより選択されるアミノ酸配列からなる。
【００３６】
いくつかの実施態様において、少なくとも1つのペプチドは、ペプチド群18〜26のいずれか1つより選択され、これらの群は、Der p 2および／またはDer f 2に由来するペプチドであり、例えばペプチドは、配列番号249（pep-002）、253（pep-012）、256（pep-031）、238（pep-066）、60（pep-089）、61（pep-090）、62（pep-091）、63（pep-092）、67（pep-096）、70（pep-099）、71（pep-100)、72（pep-101）、73（pep-102）、77（pep-106）、79（pep-108）、81（pep-109）、82（pep-110）、269（pep-125）、270（pep-126）、271（pep-131）、264（pep-26B）、226、275、227、205、206、229、230、192、276、277、208、233、278、210、234、242、243、279、221、245、246、283、223、247、224および248、またはそのバリアントのいずれか1つより選択されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施態様において、少なくとも1つのペプチドは、ペプチド群1〜17のいずれか1つより選択され、少なくとも1つのペプチドは、ペプチド群18〜26のいずれか1つより選択される。
【００３７】
本明細書に記載される本発明の組成物は、世界人口に対する高いHLAクラスIIカバレッジを提供する。したがって、ある特定の実施態様において、ペプチド組合せのペプチドは、表8または表17に記載される大多数のアレルに共同で結合する。例えば、本発明のペプチド組合せは、DPA10201-DPB10101、DPA10103-DPB10201、DPA10103-DPB10301、DPA10103-DPB10401、DPA10103-DPB10402、DPA10202-DPB10501、DPA10201-DPB11401、DQA10501-DQB10201、DQA10501-DQB10301、DQA10301-DQB10302、DQA10401-DQB10402、DQA10101-DQB10501、DQA10102-DQB10602、DRB1_0101、DRB1_0301、DRB1_0401、DRB1_0405、DRB1_0701、DRB1_0901、DRB1_1101、DRB1_1201、DRB1_1302、DRB1_1501、DRB3_0101、DRB3_0202、DRB4_0101およびDRB5_0101からなる群中における28個のHLAアレルのうちの少なくとも20個に共同で結合し得る。HLAクラスIIカバレッジを増大させるために、ペプチド組合せのペプチドは、28個のアレルのうちの少なくとも21、22、23、24、25、26、27または28個に共同で結合し得る。言い換えれば、本発明のペプチド組合せは、DPA10201-DPB10101、DPA10103-DPB10201、DPA10103-DPB10301、DPA10103-DPB10401、DPA10103-DPB10402、DPA10202-DPB10501、DPA10201-DPB11401、DQA10501-DQB10201、DQA10501-DQB10301、DQA10301-DQB10302、DQA10401-DQB10402、DQA10101-DQB10501、DQA10102-DQB10602、DRB1_0101、DRB1_0301、DRB1_0401、DRB1_0405、DRB1_0701、DRB1_0901、DRB1_1101、DRB1_1201、DRB1_1302、DRB1_1501、DRB3_0101、DRB3_0202、DRB4_0101およびDRB5_0101の群からなるHLAアレルの、少なくとも70％、例えば少なくとも75％、80％、85％、88％、90％、92％、94％、95％、96％、97％または98％に共同で結合し得る。
【００３８】
HLAクラスIIカバレッジは、多数のアレルを用いて測定され得る。例えば、ペプチド組合せは、表17に記載される83個のHLAアレルのうちの少なくとも70％、例えばDRB1_0101、DRB1_0102、DRB1_0103、DRB1_0301、DRB1_0302、DRB1_0307、DRB1_0401、DRB1_0402、DRB1_0403、DRB1_0404、DRB1_0405、DRB1_0406、DRB1_0407、DRB1_0408、DRB1_0410、DRB1_0411、DRB1_0417、DRB1_0701、DRB1_0801、DRB1_0802、DRB1_0803、DRB1_0804、DRB1_0806、DRB1_0809、DRB1_0811、DRB1_0901、DRB1_1001、DRB1_1101、DRB1_1102、DRB1_1103、DRB1_1104、DRB1_1106、DRB1_1110、DRB1_1111、DRB1_1128、DRB1_1201、DRB1_1202、DRB1_1301、DRB1_1302、DRB1_1303、DRB1_1304、DRB1_1305、DRB1_1307、DRB1_1311、DRB1_1312、DRB1_1323、DRB1_1331、DRB1_1401、DRB1_1402、DRB1_1403、DRB1_1404、DRB1_1405、DRB1_1406、DRB1_1407、DRB1_1418、DRB1_1419、DRB1_1424、DRB1_1501、DRB1_1502、DRB1_1503、DRB1_1504、DRB1_1506、DRB1_1519、DRB1_1601、DRB1_1602、DRB1_1607、DRB3_0101、DRB3_0202、DRB4_0101、DRB5_0101、DPA10103-DPB10201、DPA10103-DPB10301、DPA10103-DPB10401、DPA10103-DPB1040、DPA10201-DPB10101、DPA10201-DPB11401、DPA10202-DPB10501、DQA10101-DQB10501、DQA10102-DQB10602、DQA10301-DQB10302、DQA10401-DQB10402、DQA10501-DQB10201およびDQA10501-DQB10301の群からなるHLAアレルの、少なくとも75％、80％、85％、88％、90％、92％、94％、95％、96％、97％または98％に共同で結合し得る。
【００３９】
高いHLAクラスIIカバレッジを有するペプチド組合せを作成するために、高い世界的HLAクラスIIカバレッジを有するペプチド、例えば表12に示される評価「A」を有するペプチドより独立して選択される少なくとも3つのペプチドを組み合わせることを考え得る。そのペプチドは、「高いT細胞応答物」と見なされ、高いHLAクラスIIカバレッジも有する。
【００４０】
したがって、いくつかの実施態様において、少なくとも3つのペプチドは、ペプチド群4、5、6、9、10、13、14、15、16、17、20、21、24、25および26のうちの少なくとも3つより選択される。該実施態様の典型的なペプチド組合せは、表14に示される（ペプチド組合せ3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、23、24、25、17、17a、17b、17c、17d、17f、17p、17l、17q、17s、17t、17u、17vおよび17x）。本明細書（例えば図9a、9b、9fおよび9j）で示されるように、これらのペプチド組合せは、ドナー集団の65％超においてT細胞応答者を有する。特に、4、5、6、9、10、13、14、15、16、17、20、21、24、25および26より選択されるペプチド群のうちの少なくとも3つからの個々のペプチドを含まないペプチド組合せ番号21および22は、相当少ないドナーにおいてT細胞応答を生じる。ペプチド組合せ番号22は、ペプチド群7、20および17の各々からの個々のペプチドを含む。
【００４１】
したがって、いくつかの実施態様において、組成物は、ペプチド群7からのペプチド、ペプチド群20からのペプチドまたはペプチド群17からのペプチドを含まない。特に、組成物は、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群7からのペプチドおよびペプチド群20からのペプチドを含まない。さらにいくつかの実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの3つとして、ペプチド群7からのペプチド、ペプチド群20からのペプチドおよびペプチド群17からのペプチドを含まない。
【００４２】
さらに、いくつかのペプチドは、水溶液、例えばpH4〜8の範囲内で標的pHを有する溶液中においてほとんど可溶性でないか、あるいは合成するのが困難である。したがって、溶解性および製造可能性の点で特段の制約を有しない本発明のペプチド組合せを作成するために、組成物は、表15に記載する「第1選択ペプチド」のいずれかより選択される少なくとも3つのペプチドを含み得る。したがって、いくつかの実施態様において、少なくとも3つのペプチドは、ペプチド群9、10、13、14、16、17、20、21、24、25および26のうちの少なくとも3つより選択される。
【００４３】
組成物は、ペプチド群1〜26のうちの少なくとも4、5、6または7つより選択される少なくとも4、5、6または7つのペプチドを含み得る。したがって、少なくとも3つのペプチドを含む組成物は、ペプチド群1〜26のいずれか、好ましくは他のペプチドが組成物中にない群より選択される更なるペプチド（例えば1、2、3またはそれ以上のペプチド）を含み得る。したがって、更なるペプチドは、組成物中に表されないペプチドの群1〜26のいずれか1つより選択され得る。例えば、いくつかの実施態様において、組成物は、少なくとも4つのペプチドを含み得て、ここで該組成物は、ペプチド群1〜26のうちの少なくとも3または4つより選択されるペプチド、例えばペプチド群4、5、6、9、10、13、14、15、16、17、20、21、24、25および26のうちの少なくとも3または4つより選択されるペプチド、例えばペプチド群9、10、13、14、16、17、20、21、24、25および26のうちの少なくとも3または4つより選択されるペプチドを含む。いくつかの実施態様において、組成物は、少なくとも5つのペプチドを含み得て、ここで該組成物は、ペプチド群1〜26のうちの少なくとも3、4または5つより選択されるペプチド、例えばペプチド群4、5、6、9、10、13、14、15、16、17、20、21、24、25および26のうちの少なくとも3、4または5つより選択されるペプチド、例えばペプチド群9、10、13、14、16、17、20、21、24、25および26のうちの少なくとも3、4または5つより選択されるペプチドを含む。
【００４４】
例えば、ペプチド組合せは、表15に記載されるペプチドいずれかからの第1、第2または第3のペプチドを選択することにより作成され得る。
【００４５】
いくつかの実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの1つとしてペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110、またはそのバリアント）を含む。典型的なペプチド組合せは、表14に示される組合せ番号3、4、5、9、10、13、16、18、19、20、23、25、17、17a、17b、17c、17d、17f、17p、17l、17q、17s、17t、17vおよび17xである。該組成物は、さらにペプチドのうちの1つとしてHDM群1アレルゲン由来のペプチド、例えばペプチド群1〜17のいずれか1つより選択されるペプチドを含み得る。
【００４６】
いくつかの実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの1つとしてペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110、またはそのバリアント）を含み、ペプチドのうちの1つとしてペプチド群24、17、9および16のいずれか1つより選択されるペプチドを含む。典型的なペプチド組合せは、表14に示される組合せ番号3、4、5、9、10、16、18、19、20、23、25、17、17a、17b、17c、17d、17f、17p、17l、17q、17s、17t、17vおよび17xである。組成物は、他のペプチドが組成物中にないペプチド群1〜26のいずれか、例えばペプチド群3、4、6、9、10、16、17および21より独立して選択される1以上の更なるペプチドを含み得る。
【００４７】
いくつかの実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110、またはそのバリアント）およびペプチド群24からのペプチド（例えば親ペプチドpep-131、またはそのバリアント）を含む。典型的なペプチド組合せは、表14に示される組合せ番号3、5、9、17f、17p、17l、17q、17s、17vおよび17xである。
【００４８】
いくつかの実施態様において、組成物は、ペプチド群1〜17のいずれか1つより選択される第3のペプチド、例えばペプチド群4、5、6、9、10、13、14、15、16および17のいずれか1つより選択されるペプチドを含む。
【００４９】
本明細書で示されるように、3つペプチドを含む組成物は、ドナーの高い分率においてT細胞応答を生じ得る（図9e）。したがって、いくつかの実施態様において、第3のペプチドは、ペプチド群14からのもの（例えば親ペプチドpep-130またはpep-054；またはそのバリアント）である。典型的なペプチド組合せは、表14に示される組合せ番号17f、17p、17q、17sおよび17vである。
【００５０】
組成物は、ペプチド群26、24および14の各々からの3つのペプチドに加えて、ペプチド群1〜13、15〜23および25のいずれか1つより選択される更なるペプチド、例えばペプチド群9、16および21のいずれか1つより選択されるペプチドを含み得る。したがって、いくつかの実施態様において、組成物は、3、4、5、6または7つペプチドを含み、ここで該組成物は、3つのペプチド群26、24および14の各々からのペプチドを含み、加えてペプチド群9、16および21のいずれか1つより選択されるペプチドを含む。
【００５１】
より具体的な実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、24、14、9および16の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ17q（表14に示される）が挙げられる。
【００５２】
別の一例は：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ17f（表14に示される）である。
【００５３】
さらにより具体的な実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、24、14、9および21の各々より選択されるペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ17p（表14に示される）が挙げられる。
【００５４】
別の一例は：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ17s（表14に示される）である。
【００５５】
さらに他の特定の実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、24、14、16および21の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ17v（表14に示される）が挙げられる。
【００５６】
上記のように、本発明のいくつかの実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチドおよびペプチド群24からのペプチドを含む。いくつかのその実施態様において、第3のペプチドは、ペプチド群9またはペプチド群21からのものである。典型的なペプチド組合せは、組合せ番号17f、17p、17l、17q、17s、17vおよび17x（表14に示される）である。
【００５７】
いくつかの具体的なその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、24、21、9および13の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号21（pep-053）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号17x（表14に示される）が挙げられる。
【００５８】
さらに他の実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチド、ペプチド群24からのペプチドおよびペプチド群17からの第3のペプチド（例えばpep-010またはpep-011；またはそのバリアント）を含み得る。典型的な組成物は、ペプチド組合せ番号3、5および9（表14に示される）である。したがって、組成物は、少なくとも3つのペプチドを含み得て、ここで該組成物は、3つのペプチド群3、5および9の各々からのペプチドを含む。適宜、更なるペプチドが、ペプチド群1〜16、18〜23および25のいずれか1つ、例えばペプチド群3、4、6、9、10、14、16および21より選択される。いくつかのその実施態様において、1または複数の更なるペプチドは、ペプチド群7および10のいずれか1つまたは両方より選択される。したがって、組成物は、3、4、5、6または7つペプチドを含み得て、ここで該組成物は、ペプチド群26、24および17の3つからのペプチドを含み、更なるペプチドは、ペプチド群7および10のいずれかより選択される。特定のその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、24、17、7および10の各々からのペプチドを含む。典型的な組成物は、ペプチド組合せ番号5（表14に示される）および9（表14に示される）である。例えば：
a) 配列番号253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号256（pep-031）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号252（pep-011）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号254（pep-022）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号258（pep-122）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号5（表14に示される）が挙げられる。
【００５９】
別の一例は：
a) 配列番号253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号256（pep-031）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号251（pep-010）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
d) 配列番号254（pep-022）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号258（pep-122）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号9（表14に示される）である。
【００６０】
さらにいくつかの実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、4つのペプチド群26、24、17および10の各々からのペプチド；および配列番号117（pep-p4）のアミノ酸配列を有するペプチド、またはそのバリアントを含む。例えば：
a) 配列番号253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号256（pep-031）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号252（pep-011）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号258（pep-122）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号117のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号3（表14に示される）が挙げられる。
いくつかの実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110、またはそのバリアント）およびペプチド群17からのペプチド（例えばpep-087、pep-010、pep-011、pep-061のいずれかより選択される親ペプチド；またはそのバリアント）を含む。典型的なペプチド組合せは、表14に示される組合せ番号3、5、9、16、19および20である。
【００６１】
いくつかの実施態様において、組成物は、3つペプチドを含み、ここで該組成物は、3つのペプチド群26、17および6の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号70（pep-099）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号251（pep-010）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
c) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号16（表14に示される）が挙げられる。
【００６２】
いくつかの実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110、またはそのバリアント）およびペプチド群9からのペプチド（例えばpep-123、pep-025、pep-075もしくはpep-049のいずれかより選択される親ペプチド；またはそのバリアント）を含む。典型的なペプチド組合せは、表14に示される組合せ番号10、18、23、25、17、17c、17f、17p、17l、17q、17s、17tおよび17xである。いくつかのその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、9、6、16および19の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号70（pep-099）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号60（pep-089）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号10（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００６３】
いくつかのその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、9、6、18および20の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号71（pep-100）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号73（pep-102）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号23（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００６４】
さらにいくつかのその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、9、6、12および21の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号17（pep-049)）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号20（pep-052）、のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号25（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００６５】
さらにいくつかのその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、9、16、3および25の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号17（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００６６】
さらにいくつかのその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、9、16、14および25の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号22（pep-054）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号17a（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００６７】
さらにいくつかのその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、9、16、3および21の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号17c（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００６８】
さらにいくつかのその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、9、16、14および21の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号17t（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００６９】
いくつかの実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110、またはそのバリアント）およびペプチド群16からのペプチド（例えば親ペプチドpep-058、またはそのバリアント）を含む。典型的なペプチド組合せは、表14に示される組合せ番号10、17a、17b、17c、17d、17f、17l、17qおよび17tである。いくつかのその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、16、3、15および25の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号52（pep-081）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号17b（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００７０】
いくつかのその実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群26、16、14、15および21の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号22（pep-054）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号52（pep-081）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号17d（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００７１】
当然に理解されるように、本発明の組成物は、好ましくは本明細書で定義されるペプチド群からの1つのペプチドのみを含む。しかしながら、ある特定の実施態様において、組成物は、同一ペプチド群の2つのペプチドを含み得て、ここで、ペプチドの1つがDer pに由来し、同一ペプチド群の他のペプチドがDer fに由来する。該組成物の例は、ペプチド群26からの2つのペプチドを含む表14に示されるペプチド組合せ13、18、19および20である。
したがって、いくつかの実施態様において、組成物は、3つペプチドを含み、ここで該組成物は、ペプチド群26からの2つのペプチドおよびペプチド群6からの1つのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号70（pep-099）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
c) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号18（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００７２】
また、いくつかの実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、ペプチド群26からの2つのペプチド、ならびに3つのペプチド群9、6および3の各々からの1つのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号70（pep-099）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号17（pep-049）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号18（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００７３】
さらにいくつかの実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、ペプチド群26からの2つのペプチド、ならびに3つのペプチド群17、10および3の各々からの1つのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号70（pep-099）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号251（pep-010）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号18（pep-050）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号19（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００７４】
さらにいくつかの実施態様において、組成物は4つペプチドを含み、ここで該組成物は、ペプチド群26からの2つのペプチド、ならびに2つのペプチド群17および10の各々からの1つのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号70（pep-099）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号251（pep-010）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
d) 配列番号18（pep-050）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号20（表14に示される）の組成物が挙げられる。
【００７５】
ある特定の実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの1つとしてペプチド群26のペプチドを含み、当該組成物は、ペプチド群24、17、9および16のいずれかのペプチドを含まないが、それでも高いT細胞応答者割合および世界的HLAクラスIIカバレッジを達成し得る。例えば、表14に示されるペプチド組合せ番号4の組成物が挙げられる。したがって、いくつかの実施態様において、組成物は4つペプチドを含み、ここで該組成物は、4つのペプチド群26、7、10および20の各々からのペプチドを含む。ペプチド組合せ番号4（表14に示される）の組成物は：
a) 配列番号253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号254（pep-022）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号258（pep-122）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号249（pep-002）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および適宜
e) 配列番号257（pep-117）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む。
【００７６】
ある特定の実施態様において、組成物は、ペプチドのうちの1つとしてペプチド群26のペプチドを含むが、当該組成物は、ペプチド群24、17、9および16のいずれかのペプチドを含まない。ペプチド組合せ番号24（表14に示される）について図9aに示すように、該組成物は、それでも高いT細胞応答者割合および世界的HLAクラスIIカバレッジを達成し得る。したがって、ある特定の実施態様において、組成物は5つペプチドを含み、ここで該組成物は、5つのペプチド群10、6、12、18および20の各々からのペプチドを含む。例えば：
a) 配列番号18（pep-050）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号49（pep-078）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号71（pep-100）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号73（pep-102）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含むペプチド組合せ番号24（表14に示される）が挙げられる。
【００７７】
3つのペプチド、例えば4つのペプチド、例えば5つのペプチドを含む組成物は、ペプチド群1〜26のいずれか1つより選択される更なるペプチドを含み得て、ここで適宜、1または複数の更なるペプチドが、他のペプチドが組成物中にないペプチド群からのものであり、それ故に更なるペプチドが、ペプチド組合せ中に表されないペプチド群1〜26のいずれか、例えばペプチド群3、4、6、10、16および21からのものであると解されるべきである。ある特定の実施態様において、更なるペプチドは、組成物の別のペプチドと同一のペプチド群からのものであり、ここで更なるペプチドは、Der pおよびDer fより選択される別のアレルゲン種に由来する。例えば、組成物は、1、2、3、4またはそれ以上の更なるペプチドを含み得る。例えば、ある特定の実施態様において、組成物は、4つまでのペプチド、5つまでのペプチド、6つまでのペプチド、7つまでのペプチドを含み得る。
【００７８】
本発明は、表14に示される多数のペプチド組合せで例示されるが、いくつかの他のペプチド組合せは、表14に示されるペプチド組合せのペプチドうちの1つを同一ペプチド群からの別のペプチド、すなわち同一ペプチド群中にまた含まれる親ペプチドのバリアントもしくは他の親ペプチドのうちの1つまたはそのバリアントで置換することにより提供され得る。さらに、1つのペプチド群からの1つのペプチドは、別の群からのペプチドで置換され得る。例えば、ペプチド群からのペプチドは、同じ官能性、例えば置換ペプチドが同一または実施的に同一の、元のペプチドが結合するHLAクラスIIアレルの群に結合する官能性を有する別のペプチド群からのペプチドで置換され得る。HLAクラスIIアレルに結合するペプチドの能力は、ヒトMHCクラスIIアロタイプ、例えば本明細書の表8または17で示されるアロタイプからの公知のコントロールバインダーを置換するペプチドの能力を測定する、競合的なMHCクラスII結合アッセイ（例えば実施例9に記載のように）により測定され得る。したがって、いくつかの実施態様において、置換ペプチドは、同一、実質的に同一、または少なくとも70％、75％、80％、例えば少なくとも85％、88％、90％、92％、94％、95％、96％、97％もしくは98％、またはそれ以上の置換されたペプチドに結合するアレルに結合し、例えば結合は、インビトロの結合アッセイにより測定されるか、またはDPA10201-DPB10101、DPA10103-DPB10201、DPA10103-DPB10301、DPA10103-DPB10401、DPA10103-DPB10402、DPA10202-DPB10501、DPA10201-DPB11401、DQA10501-DQB10201、DQA10501-DQB10301、DQA10301-DQB10302、DQA10401-DQB10402、DQA10101-DQB10501、DQA10102-DQB10602、DRB1_0101、DRB1_0301、DRB1_0401、DRB1_0405、DRB1_0701、DRB1_0901、DRB1_1101、DRB1_1201、DRB1_1302、DRB1_1501、DRB3_0101、DRB3_0202、DRB4_0101およびDRB5_0101の群からなるアレルまたは適宜表17に記載されるものへの結合により予想される。
【００７９】
例えばペプチド041（配列番号9）は、アレルDRB1_1302、DRB3_0101、DRB3_0202、DQA10501-DQB10201およびDQA10401-DQB10402に結合でき、表16aに示されるペプチド041と少なくとも同じアレルに結合するペプチド011、010および075（それぞれ配列番号252、251および46）のいずれかにより置換し得る。
【００８０】
同様に：
配列番号17（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号22（pep-054）、255（pep-025）または49（pep-078）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号255（pep-025）、285、17（pep-049）、20（pep-052）、22（pep-054）、21（pep-053）、49（pep-078）または266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号253（pep-012）、70（pep-099）、264（pep-HDM26B）、269（pep-125）、224または248のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号255（pep-025）、12（pep-044）、22（pep-054）または21（pep-053）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号256（pep-031）、81（pep-109）または67（pep-096）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号256（pep-031）、67（pep-096）または271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号17（pep-049）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号46（pep-075）または266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号22（pep-054）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号255（pep-025）、12（pep-044）、21（pep-053）、26（pep-058）、46（pep-075）または268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号67（pep-096）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号256（pep-031）、81（pep-109）または271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号12（pep-tide044）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号22（pep-054）、268（pep-130）または283のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号15（pep-050）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号254（pep-022）、26（pep-058）、274、52（pep-081）、258（pep-122）または267（pep-124）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号256（pep-031）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号81（pep-109）、271（pep-131）、67（pep-096）または270（pep-126）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号251（pep-010）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号252（pep-011）、58（pep-087）または29（pep-061）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；258（pep-122）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号18（pep-050）、52（pep-081）または267（pep-124）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号256（pep-031）、70（pep-099）、81（pep-109）、82（pep-110）、269（pep-125）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号73（pep-102）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号249（pep-002）、60（pep-089）、61（pep-090）、276、277または82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号70（pep-099）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号253（pep-012）、264（pep-26B）、82（pep-110）または269（pep-125）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得て；
配列番号52（pep-081）のアミノ酸配列を有する親ペプチドは、配列番号250（pep-009）、254（pep-022）、10（pep-042）、18（pep-050）、258（pep-122）または23（pep-055）のアミノ酸配列を有する親ペプチドで置換され得る。
【００８１】
特定の実施態様において、ペプチド群9の親ペプチドpep-075（配列番号46）は、親ペプチドpep-123（配列番号266）またはそのバリアントで置換され得て、親ペプチドpep-054（配列番号22）は、親ペプチドpep-091（配列番号62）またはそのバリアントで置換され得る。
【００８２】
親ペプチドのバリアント（そのバリアント）
本明細書に記載の親ペプチドは、1以上の修飾を含み得て、該修飾は、適宜、活性または機能の増加または低下、例えば、インビトロの免疫応答（例えばT細胞増殖またはT細胞サイトカイン産生）を誘発、刺激または誘導する能力；HLAクラスIIアレルへの結合能力；関連する抗原、例えば室内塵ダニアレルゲン、例えばDer p 1、Der f1、Der p 2および／またはDer f 2に対する免疫学的寛容を誘導または増強する能力；溶媒、例えば水溶液に溶解する能力を生じ得る。
【００８３】
修飾は、親ペプチドのN-および／またはC-末端からのアミノ酸残基の1以上の欠失、親ペプチドのN-および／またはC-末端へのアミノ酸残基の1以上の付加、および／または親ペプチドのアミノ酸配列内の1以上のアミノ酸置換、付加または欠失を含み得る。
【００８４】
典型的には、親ペプチドのより長いバリアントは、60までのアミノ酸長、例えば55、50、45、40、35、30、28、25、24、または22までのアミノ酸長であり得る。より典型的には、より長いバリアントペプチドは、約30アミノ酸長、例えば25までのアミノ酸長である。より長いバリアントは、本明細書に記載の親ペプチドのアミノ酸配列、または親ペプチドもしくはその断片のアミノ酸配列の長さに対して、例えば少なくとも12個の隣接アミノ酸に対して、例えば親ペプチドの少なくとも13、14、15、16、17、18、19、20個の隣接アミノ酸または親ペプチドの長さに対して、少なくとも65％の同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。典型的には、より長いバリアントは、親ペプチドのアミノ酸配列の長さに対して、または少なくとも12個の隣接アミノ酸、例えば親ペプチドの少なくとも13、14、15、16、17、18、19または20個の隣接アミノ酸に対して、少なくとも70％、75％、80％、85％、90％または95％の同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含む。したがって、いくつかの実施態様において、親ペプチドのバリアントは、N-および／またはC-末端において1以上の更なるアミノ酸残基を含む、親ペプチドより長さにおいて30個までのアミノ酸残基の長いペプチドであるか、あるいは親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸に対して、例えば親ペプチドの少なくとも15、16、17、18個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【００８５】
親ペプチドのバリアントは、本明細書に記載の親ペプチドの断片を含み得る。親ペプチドの断片は、親ペプチドのアミノ酸配列内からの欠失および／または親ペプチドのN-および／またはC-末端からのアミノ酸欠失のいずれかを含む、親ペプチドより少ない1以上のアミノ酸を含み得る。典型的に、断片は、親ペプチドとアライメントされるとき、少なくとも12アミノ酸、例えば少なくとも13、14、15、16または17個のアミノ酸の長さを有し、当該断片の長さに対して、または親ペプチドの少なくとも12個の隣接アミノ酸の長さに対して少なくとも65％の同一性または類似性を有する。いくつかの実施態様において、同一性または類似性パーセンテージは、断片の長さに対して、または親ペプチドの少なくとも12、13、14または15個の隣接アミノ酸に対して、少なくとも70％、75％、80％、85％、90％または95％である。したがって、いくつかの実施態様において、そのバリアントは、親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸に対して、例えば親ペプチドの少なくとも15、16、17、18個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の同一性を有するアミノ酸配列を含むより短いペプチドであり得る。本明細書に記載の親ペプチドの断片の例は、配列番号90、102、161、103、105、106、111、114、115、173、174、117、176、120、121、180、128、187、188、191、133、192、199、226、227、205、229、206、230、208、233、210、234、242、243、221、245、246、283、166、223、247、224および248より選択され得る。
【００８６】
上記のように、親ペプチドのバリアントは、更なるアミノ酸を含み得るか、あるいは親ペプチドの断片からなり得る。したがって、親ペプチドのバリアントは、12〜30アミノ酸、例えば13〜30、14〜30、15〜30、16〜30、12〜28、13〜28、14〜28、15〜28、16〜28、13〜26、14〜26、15〜26、16〜26、13〜25、14〜25、15〜25、15〜25、13〜24、14〜24、15〜24、16〜24、3〜22、14〜22、15〜22、16〜22、13〜20、14〜20、15〜20、16〜20アミノ酸、例えば特に12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30アミノ酸からなり得る。
【００８７】
さらに、親ペプチドのバリアントは、親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸配列に対して少なくとも65％配列同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含み得て、適宜ここで、配列同一性または類似性パーセントは、親ペプチド配列の少なくとも15個の隣接アミノ酸に対して、例えば親ペプチド配列の少なくとも16、17、18または20個の隣接アミノ酸に対して少なくとも70％、80％、85％、90％または95％である。
【００８８】
いくつかの実施態様において、親ペプチドのバリアントは、14〜30個のアミノ酸残基からなり、親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の配列同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含む。他の実施態様において、バリアントが、15〜30個のアミノ酸残基からなり、親ペプチドの少なくとも15個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の配列同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含む。例えば、同一性または類似性パーセントは、少なくとも14個の隣接アミノ酸に対して、例えば親配列の少なくとも15、16、17、または18個の隣接アミノ酸に対して少なくとも85％、例えば少なくとも90％または95％であり得る。したがって、そのような実施態様において、親ペプチドの少なくとも14、例えば少なくとも15、16、17または18個の隣接アミノ酸内の1、2または3個のアミノ酸残基が置換されている場合、バリアントは、14〜30個のアミノ酸残基、例えば15〜30個のアミノ酸残基からなる。
【００８９】
特定の実施態様において、バリアントは、17〜30アミノ酸からなり、親配列の少なくとも14または15個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％、例えば少なくとも85％、90％または95％の同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含む、ペプチドである。
【００９０】
さらに他の特定の実施態様において、バリアントは、15〜25アミノ酸からなり、親配列の少なくとも14または15個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含む、ペプチドである。
【００９１】
さらに他の特定の実施態様において、バリアントは、16〜25アミノ酸からなり、親配列の少なくとも14または15個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含む、ペプチドである。
【００９２】
更なる実施態様において、少なくとも80％の同一性または類似性は、親ペプチド配列の少なくとも16、17、18または19個の隣接アミノ酸に対してであり、同一性または類似性パーセントは、親ペプチド配列の少なくとも16、17、18または19個の隣接アミノ酸に対して、少なくとも85％、例えば少なくとも90％または95％であり得る。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「同一性」および「同一の」ならびにその文法的変化形は、2以上の参照される要素が同一であることを意味する（例えばアミノ酸配列）。したがって2つのペプチドが同一である場合、それらは同じアミノ酸配列を有する。したがって、同一性は、定義されたエリアに対して、例えば親ペプチド配列の少なくとも12、13、14、15または16個の隣接アミノ酸に対してであり得て、適宜ここで、アライメントは許容されるギャップに最も適合するものである。
【００９４】
例えば、バリアントペプチドが親ペプチド配列の少なくとも15個の隣接アミノ酸残基に対して少なくとも80％の類似性または同一性を有するか測定するために、バリアントペプチドは、親ペプチドとアライメントされ、同一性パーセントは、親ペプチド配列の15個の隣接アミノ酸と重複するバリアントペプチドのアミノ酸配列内に見られる同一のアミノ酸残基に対して算出され得る。
【００９５】
同一性は、アライメントされた配列における各位置を比較することにより測定できる。アミノ酸配列間の同一性の程度は、配列により共有される位置における、すなわち特定の領域に対する同一のまたは一致するアミノ酸数の関数である。同一性の比較のための配列の最適なアライメントは、当該技術分野において公知なように様々なアルゴリズムを用いて行われ得て、該アルゴリズムとしては、URL：http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/で利用可能なClustal Omegaプログラム、Smith and Waterman, 1981, Adv. Appl. Math 2: 482に記載の局所相同性アルゴリズム、Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48:443に記載の相同性アライメントアルゴリズム、Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444に記載の類似法の探索、およびこれらのアルゴリズムのコンピューター化された実行（例えば、Wisconsin Genetics Software Package（Genetics Computer Group、マディソン、ウィスコンシン州、米国）におけるGAP、BESTFIT、FASTAおよびTFASTA）が挙げられる。配列同一性は、Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-10に記載のBLASTアルゴリズムを用いて測定され得る（公開されているデフォルトの設定を用いる）。BLAST解析を実施するためのソフトウェアは、National Center for Biotechnology Information（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/のインターネットによる）によって利用可能である。配列同一性（相同性）パーセントを算出するようなアルゴリズムは、一般的に比較領域またはエリアに対する配列ギャップおよびミスマッチを説明する。例えば、BLAST（例えば、BLAST 2.0）探索アルゴリズム（例えば、NCBIにより公表されているAltschul et al., J. Mol. Biol. 215:403 (1990) 参照）は、Mismatch -2; gap open 5; gap extension 2のような典型的な探索パラメーターを有する。ポリペプチド配列比較について、BLASTPアルゴリズムは、スコアマトリックス、例えばPAM100、PAM 250、BLOSUM 62またはBLOSUM 50と組み合わせて用いられる。FASTA（例えば、FASTA2およびFASTA3）およびSSEARCH配列比較プログラムはまた、同一性の程度を数値化するために用いられる（Pearson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)；Pearson, Methods Mol Biol. 132:185 (2000)；およびSmith et al., J. Mol. Biol. 147:195 (1981)）。Delaunayに基づくトポロジーマッピングを用いるタンパク質構造類似性を数値化するためのプログラムも開発されている（Bostick et al., Biochem Biophys Res Commun. 304:320 (2003)）。
【００９６】
本明細書で用いる用語「類似性」および「類似の」ならびにその文法的変化形は、アミノ酸配列がペプチド参照配列と比較して（例えばバリアントペプチド対親ペプチド）保存的なアミノ酸置換の限られた数を含むことを意味する。様々な基準が、特定のペプチド中の特定の位置におけるアミノ酸が類似であるかを示すために用いられることができる。変更する際に、同様なアミノ酸残基の置換は、側鎖置換基の相対的な類似性、例えばそのサイズ、電荷、疎水性、親水性などに基づき得て、該置換は、定期的に試験することによりペプチドの機能に対する影響についてアッセイされ得る。
【００９７】
置換は、保存的または非保存的なアミノ酸置換であり得る。「保存的な置換」は、生物学的、化学的または構造的に類似な残基による1つのアミノ酸の置換である。生物学的類似性は、置換が生物学的活性、例えばT細胞反応性またはHLAカバレッジを消失させないことを意味する。構造的類似性は、アミノ酸が類似の長さ、例えばアラニン、グリシンおよびセリン、または類似のサイズを有する側鎖を有することを意味する。化学的類似性は、残基が同じ電荷を有するか、または両方とも親水性または疎水性いずれかであることを意味する。例えば、保存的なアミノ酸置換は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基、例えば、塩基性側鎖（例えばリシン、アルギニン、ヒスチジン）；酸性側鎖（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸）；非電荷の極性側鎖（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、ヒスチジン）；非極性側鎖（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）；β-分岐側鎖（例えばスレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族性側鎖（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン）を有するアミノ酸で置換されるものである。具体的な例としては、ある残基について1つの疎水性残基（例えばイソロイシン、バリン、ロイシンまたはメチオニン）での置換、またはある残基について1つの極性残基での置換、例えば、リシンについてアルギニンでの置換、アスパラギン酸についてグルタミン酸での置換、グルタミンについてアスパラギンでの置換、またはスレオニンについてセリンでの置換などが挙げられる。プロリンは、分類することがより困難であると考えられ、脂肪族側鎖（例えばLeu、Val、IleおよびAla）を有するアミノ酸の特性を共有する。ある特定の状況において、グルタミン酸についてグルタミンでの置換またはアスパラギン酸についてアスパラギンでの置換は、グルタミンおよびアスパラギンがそれぞれグルタミン酸およびアスパラギン酸のアミド誘導体であるという点で類似の置換と考えられ得る。
【００９８】
本明細書に記載の親ペプチドは、アレルゲンアイソフォームDer p 1.0105、Der f 1.0101、Der p 2.0101またはDer f 2.0103に由来し、一方、典型的なバリアントペプチドは、表1に示す同じアレルゲンの別のアイソフォームで見られる同じ範囲に由来し得る。したがって、アレルゲンの1つのアイソフォーム（例えばアイソフォーム Der p 1.0105）に由来する親ペプチドのアミノ酸配列は、同じアレルゲンの別のアイソフォーム（例えばアイソフォーム Derp1.0101）に由来する1、2、3または4つのアミノ酸残基（当該アミノ酸残基は2つアイソフォームにおいて同じ位置番号を有する）で置換され得る。
【００９９】
上記のように、本明細書に記載の親ペプチドのバリアントは、親ペプチドよりN-および／またはC-末端において1以上の更なるアミノ酸残基を含み得る。該アミノ酸残基は、天然型のアミノ酸または非天然型のアミノ酸であり得る。いくつかの実施態様において、1以上の更なるアミノ酸は、同じアレルゲンの別のアイソフォームに存在するか、これに基づくか、これに由来するかまたはこれとアライメントされる、アレルゲンアイソフォームのアミノ酸配列とアライメントされるとき、親ペプチドのN-および／またはC-末端に隣接する同じアミノ酸またはアミノ酸配列である。したがって、更なるアミノ酸は、Der p 1、Der f 1、Der p 2またはDer f 2にアライメントされるとき、親ペプチドのN-および／またはC-末端に隣接するアミノ酸であり得る。例えば、ペプチドがDerp1.0105に由来する場合、更なるアミノ酸は、Derp1.0105または表1に示されるその別のアイソフォームにアライメントされるとき、ペプチドのN-および／またはC-末端に隣接するアミノ酸であり得る。同様に、Derf1.0101、Derp2.0101またはDerf2.0103に由来するペプチドは、Derf1.0101またはそのアイソフォーム、Derp2.0101またはそのアイソフォーム、Derf2.0103またはそのアイソフォームにそれぞれアライメントされるとき、ペプチドのN-および／またはC-末端に隣接するアミノ酸を含み得る。様々なアイソフォームを表1に示す。例えば、Der p 1のアイソフォームは、配列番号287〜311のアミノ酸配列を有するアイソフォームのいずれかより選択され得て、Der f 1のアイソフォームは、配列番号312〜322のアミノ酸配列を有するアイソフォームのいずれかより選択され得て、Der p 2のアイソフォームは、配列番号323〜337のアミノ酸配列を有するアイソフォームのいずれかより選択され得て、そしてDer f 2のアイソフォームは、配列番号338〜354のアミノ酸配列を有するアイソフォームのいずれかより選択され得る。
【０１００】
バリアントペプチドは、例えば親ペプチドの物理的または化学的特性を増加または減少させる、酸化に抵抗する能力を減少させる、水溶液中の溶解度を改善または増加させる、凝集を減少させる、合成の問題を減少させるなどのために、親ペプチドと比較して多くの修飾を含み得る。
【０１０１】
したがって、本発明のいくつかの実施態様において、親ペプチドのバリアントは：
a) 例えば親ペプチドのN-末端におけるグルタミン酸残基が、ピログルタミン酸で置換され得るおよび／または親ペプチド中の1以上のシステイン残基が、セリンまたは2-アミノ酪酸で置換され得る、親ペプチド配列中における1以上の（例えば1、2または3）アミノ酸置換；および／または
b) 例えばバリアントが、1以上の（例えば1、2、3または4）リシン残基、および／または1以上の（例えば1、2、3または4）アルギニン残基、および／または親ペプチドのN-および／またはC-末端において付加されたかもしくは親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸からなる親ペプチドの断片（例えば少なくとも15個の隣接アミノ酸）へ付加された1以上の正電荷を持つ残基を含む、親ペプチド配列への1以上のアミノ酸付加（例えば1、2、3、5、4、6、7、8）；および／または
c) 例えば親ペプチドのN-またはC-末端からの3つまでのアミノ酸の疎水性残基が、欠失される；および／または親ペプチドのN-またはC-末端からの4つまでのアミノ酸の配列Asp-Glyを含む任意の2個の連続するアミノ酸が、欠失される、親ペプチドからの1以上のアミノ酸欠失
を含む。
【０１０２】
さらに、いくつかの実施態様において、親ペプチドのバリアントは、1以上の（例えば1、2、3、4または5）アミノ酸残基で伸長された親ペプチドのN-および／またはC-末端へ付加された1、2、3またはそれ以上のリシンまたはアルギニンのアミノ酸残基を含み得て、適宜当該ペプチドが基づくかまたは別の野生型のアイソフォームである野生型配列であってもよい。
【０１０３】
親ペプチドのバリアントの典型的な例を、表11a、11bおよび11cに示す。表11aは、野生型のアレルゲンアイソフォームから親ペプチドへ1以上のアミノ酸残基の付加の例を示す。表11bは、N-および／またはC-末端へ付加された1以上のアルギニン残基を有する親ペプチドpep-058、pep-075、pep-123、例えばそれぞれ配列番号274〜278、279〜282および283〜286を有するバリアントの例を示す。表11cは、親ペプチドpep-058、pep-075、pep-110、pep-130、pep-091およびpep-123のC-末端のアミド化の例を示す。
【０１０４】
親ペプチドまたはそのバリアントペプチドは、誘導体化され得る。ペプチドの誘導体（本明細書において「誘導体化ペプチド」とも称する）は、本明細書に記載のペプチドの修飾型（そのバリアントの修飾型を含む）を意味する。典型的には、誘導体は、分子のいずれかの型（天然型または設計型）の分子、例えば糖部分の共有または非共有結合を形成するための別の分子を有するアミノ酸の側鎖基（例えばアミノ基、メルカプト基またはカルボキシ基）を反応させることにより形成される。ペプチドの誘導体の具体的な例としては、防御／保護基および多数の化学修飾のいずれかによるグリコシル化、アシル化（例えばアセチル化）、リン酸化、アミド化、ホルミル化、ユビキチン化および誘導体化が挙げられる。更なる具体的な制限されない例は、タグ化ペプチド、融合ペプチド、キメラペプチド（ペプチドに共有結合する1以上の非アミノのアシル基(糖、脂質など参照）を有するペプチドを含む）である。典型的に誘導体は、1以上の修飾、例えば：(a)N-末端アシル化（例えばアセチル化またはホルミル化）；(b)C-末端アミド化（例えばアンモニアまたはアミンとの反応）；(c)アルギニンおよび／またはリシンの側鎖アミン上の1以上の水素の、メチレン基での置換；(d)グリコシル化および／または(e)リン酸化より選択されるいずれかを含む。
【０１０５】
特定の実施態様において、ペプチドは、C-末端においてアミド化され、例えばペプチドpept-130は、アミド化され得る。
【０１０６】
特定の実施態様において、誘導体は、ペプチドの融合（キメラ）配列を含み、ここで該配列は、適宜ペプチドアミノ酸配列に共有結合する参照（野生型の）配列に通常存在しない1以上の分子を有するアミノ酸配列を含み得る。用語「キメラ」およびその文法的変化形は、配列に対して用いられるとき、配列が他の物理的または化学的要素に由来するか、それらから得られるもしくは単離されるか、それらに基づく1以上の部分を含むことを意味する。
【０１０７】
誘導体の別の具体的な例は、第2の異種配列、すなわち異種機能ドメインが、本明細書に記載のペプチドに結合（共有または非共有結合）し、本明細書に記載のペプチドに異なるまたは捕捉する機能を与え得るものである。異種機能ドメインは、アミノ酸残基に制限されない。したがって、異種機能ドメインは、小さいまたは大きい機能的な部分の様々な異なるタイプのいずれかからなり得る。該部分としては、核酸、ペプチド、炭水化物、脂質または小有機化合物、例えば薬物（例えば抗ウイルス剤）、金属（金、銀）、または放射性同位多が挙げられる。
【０１０８】
リンカー、例えばアミノ酸またはペプチド模倣配列は、2つの成分が、少なくとも一部分において、異なる機能または活性を維持するように、ペプチド配列と付加物（例えば異種機能ドメイン）間に挿入され得る。リンカーは、柔軟な配座、規則的な二次構造を形成不能であること、または疎水性もしくは帯電している特徴を含み得て、いずれかのドメインで促進または相互作用し得る、1以上の特性を有し得る。アミノ酸は、典型的に、Gly、AsnおよびSerを含む柔軟なタンパク質領域で見られる。他の中性近くのアミノ酸、例えばThrおよびAlaはまた、リンカー配列において用いられ得る。
【０１０９】
本発明の特定の態様において、ペプチド組合せのペプチドは、個々のペプチドとして提供されないが、当該ペプチドは、単離分子を形成するために一緒にまたは担体分子に融合され得る。例えば、ペプチドは、ウイルス、例えば国際特許出願の国際公開第12168487号A1に記載されるヘパドナウイルス科のウイルスの表面ポリペプチドのN-およびC-末端に融合され得る。
【０１１０】
親ペプチドのバリアントペプチドまたは誘導体は、親ペプチドと同じ機能性または活性を共有し得るか、あるいは改善された機能性または活性を有し得る。例えば、親ペプチドのバリアントは、親ペプチドが結合するHLAクラスIIアレルの群の少なくとも70％に結合し得る。したがって、いくつかの実施態様において、バリアントペプチドは、同一、実質的に同一、または少なくとも75％、80％、例えば少なくとも82％、85％、88％、90％、92％、95％、98％もしくはそれ以上の親ペプチドに結合するHLAクラスIIアレルの群に結合し、ここで適宜、これは、同じ試験条件下、予測ツールまたはインビボ結合アッセイのいずれかを用いて測定される。適宜、結合HLAクラスIIは、HLAクラスIIアレルの特定の群、例えば次のアレルの1以上またはすべて：DPA1*02:01-DPB1*01:01、DPA1*01:03-DPB1*02:01、DPA1*01:03-DPB1*03:01、DPA1*01:03-DPB1*04:01、DPA1*01:03-DPB1*04:02、DPA1*02:02-DPB1*05:01、DPA1*02:01-DPB1*14:01、DQA1*05:01-DQB1*02:01、DQA1*05:01-DQB1*03:01、DQA1*03:01-DQB1*03:02、DQA1*04:01-DQB1*04:02、DQA1*01:01-DQB1*05:01、DQA1*01:02-DQB1*06:02、DRB1*01:01、DRB1*03:01、DRB1*04:01、DRB1*04:05、DRB1*07:01、DRB1*09:01、DRB1*11:01、DRB1*12:01、DRB1*13:02、DRB1*15:01、DRB3*01:01、DRB3*02:02、DRB4*01:01およびDRB5*01:01、または表8または表17に記載のアレルについて測定される。インビトロにおいて結合するHLAクラスIIを測定するためのアッセイは当該技術分野において公知であり、いくつかを本明細書の実施例9に記載する。
【０１１１】
さらに、バリアントペプチドは、親ペプチドと同じ1以上のT細胞エピトープを有し得る。これは、同じ試験条件を用いてもよい親ペプチドと比較してバリアントペプチドに存在する培養PBMC（末梢血単核球）を用いるインビトロのT細胞増殖を増加または刺激する能力によって、または親ペプチドと比較してバリアントペプチドに対する応答においてT細胞からの（培養PBMCから得られる）サイトカイン（例えばサイトカイン、IL-5、IL-13 および／またはIL-10）の産生を増加または刺激する能力によって、本明細書の実施例3に記載のように測定され得る。
【０１１２】
したがって、一の特定の実施態様において、親ペプチドのバリアントは、本発明の親ペプチドとアライメントされるとき、少なくとも9つのアミノ酸残基、好ましくは同一の残基の重複を含み得る。重複は、好ましくは10以上のアミノ酸残基、例えば10、11もしくは12個のアミノ酸残基、またはそれ以上、例えば13、14または15個のアミノ酸残基である。MHC II分子が10〜30残基のより長いペプチドを提供できるが（Murugan and Dai, 2005）、MHC II分子の配列に結合する核は、約9アミノ酸長であると知られている。
【０１１３】
ペプチドは、典型的に塩の形態、例えば医薬的に許容されるおよび／または生理学的に許容される塩として提供される。例えば、塩は、無機酸との酸付加塩、有機酸との酸付加塩、塩基性無機酸との塩、塩基性有機酸との塩、酸性もしくは塩基性アミノ酸との塩、またはその混合物であり得る。無機酸と酸付加塩の典型的な例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩のいずれかより選択される。有機との酸性塩酸が、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩のいずれかより選択され得る。無機塩基との塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；ならびにアルミニウム塩およびアンモニウム塩の塩より選択され得る。塩基性有機塩基との塩は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、カフェイン、ピペリジンおよびピリジンとの塩のいずれかより選択され得る。塩基性アミノ酸との塩は、アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩のいずれかより選択され得る。酸性アミノ酸はとの塩、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩のいずれかより選択され得る。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様において、塩、例えば医薬的に許容される塩は、酢酸塩である。
【０１１５】
親ペプチドのバリアントの典型的な例は、次のとおり示される：
ペプチド群26の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号82（pep-110）、269（pep-125）、70（pep-099）および253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのいずれかのバリアントは、配列番号223、247、224または248のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群24の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号271（pep-131）、67（pep-096）、79（pep-108）、256（pep-031）および270（pep-126）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのいずれかのバリアントは、配列番号279または241のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群2の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号280のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号98のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群3の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号99のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群4の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号10（pep-042）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号259、102、161、281または282のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群5の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号11（pep-043）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号103、281または282のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群6の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号105、283または106のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群7の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号42（pep-072）または249（pep-022）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号166のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群8の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号15（pep-047）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号111、270または112のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群9の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号266（pep-123）、255（pep-025）、46（pep-075）および17（pep-049）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号271、114、173、115または174のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群10の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号18（pep-050）、258（pep-122）および267（pep-124）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号117または176のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群12の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号20（pep-052）または49（pep-078）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号121または180のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群15の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号133、192、274または191のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群16の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号52（pep-081）、23（pep-055）および272）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号273、128、187、129または188のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群17の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号29（pep-061）、58（pep-087）、251（pep-10）または252（pep-011）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号140または199のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群19の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号72（pep-101）および60（pep-089）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号227のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群20の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号61（pep-090）、73（pep-102）および276のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号277、205、229、206または230のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群21の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号208のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群22の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号63（pep-092）および278のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号222または210のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群23の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号77（pep-106）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号238のアミノ酸配列を有するペプチドであり得て；
ペプチド群25の親ペプチドのバリアント、例えば配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチドのバリアントは、配列番号221、245または246のアミノ酸配列を有するペプチドであり得る。
【０１１６】
上記のように、任意の親ペプチドまたはそのバリアントは、アミド化され得る。したがって、いくつかの実施態様において、親ペプチドのバリアントは、C-末端においてアミド化される。
【０１１７】
本明細書に記載のペプチドおよびそのバリアント、誘導体または塩は、典型的には合成的に製造される。したがって、ある特定の実施態様において、そのペプチド、バリアント、誘導体および塩は、合成である。ペプチド、バリアント、誘導体および塩は、単離および／または精製され得て、例えば人の手によって、例えばペプチド合成によって作成され得る。典型的にはペプチドを、合成後合わせ、凍結乾燥するかまたは水溶液、DMSO、グリセロールなどまたはその混合物に溶解し得る。典型的に、ペプチド組合せの各ペプチドは、等モル濃度または実質的に等モルの範囲にある。典型的にはペプチドは、それらを保存安定な形態で提供するために凍結乾燥される。再溶解されたペプチドの各々の濃度は、1〜1000μMの範囲、例えば10〜800μMの範囲、例えば20〜500μMの範囲、例えば20〜300μMの範囲のモル濃度であり得る。
【０１１８】
（医薬組成物）
本発明はまた、本明細書に定義される、組成物、例えばペプチド組合せを含む医薬組成物を特徴付ける。医薬組成物は、ワクチン、例えば免疫療法を行うのに用いるための製剤（室内塵ダニアレルゲンに対するアレルギー性免疫応答を処置するためのワクチンが挙げられるが、これに限定されない）であり得る。
【０１１９】
医薬組成物は、ペプチド組合せに加えて、治療上非活性な成分、例えば医薬的に許容されるまたは生理学的に許容される添加剤、担体および／またはアジュバントを含み、該成分は当業者に周知であり、溶剤、乳化剤、湿潤剤、可塑剤、可溶化剤（例えば溶解性促進剤）、着色物質、賦形剤、防腐剤、抗酸化剤、抗微生物剤、粘性調整剤、緩衝剤、pH調整剤、等張性調整剤、粘膜付着性物質などが挙げられるが、これらに限定されない。製剤戦略の例は、当業者に周知である。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、ペプチドは、アジュバントなどの免疫変性剤と製剤化され得る（例えば一緒に混合される）。アジュバントは、任意の従来のアジュバントであり得て、該アジュバントとしては、酸素含有金属塩、例えば水酸化アルミニウム、キトサン、易熱性エンテロトキシン（LT）、コレラ毒素（CT）、コレラ毒素Bサブユニット（CTB）、重合化リポソーム、変異体毒素、例えばLTK63およびLTR72、マイクロカプセル、インターロイキン（例えばIL-1β、IL-2、IL-7、IL-12、INFγ）、GM-CSF、MDF誘導体、CpGオリゴヌクレオチド、LPS、MPL、MPL-誘導体、ホスファゼン（phosphophazenes）、Adju-Phos（R）、グルカン、抗原製剤、リポソーム、DDE、DHEA、DMPC、DMPG、DOC/ミョウバン複合体、フロインド不完全アジュバント、ISCOM（R）、LT経口アジュバント、ムラミルジペプチド、モノホスホリルリピッドA、ムラミルペプチド、およびホスファチジルエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。アジュバントの更なる例は、例えば、"Vaccine Design--the subunit and adjuvant approach"（Powell, M. F.およびNewman, M. J.による）；1995, Pharmaceutical Biotechnology (Plenum Press, New York and London, ISBN 0-306-44867-X) Powell, M. F.およびNewman Mのタイトル"Compendium of vaccine adjuvants and excipients"に記載されている。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、非経口投与用に製剤化され得て、注射、例えば皮下および／または皮内注射用に製剤化される。したがって、いくつかの実施態様において、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、分散剤、およびゲル化液体を含む液体であり得る（すなわち液体として製剤化される）。例えば、液体の医薬組成物は、本明細書に記載のペプチド組合せ粉末、顆粒または凍結乾燥物を適切な溶剤を溶解し、その後対象体に投与することにより形成され得る。適切な溶剤は、生理学的に許容される特性を有し、所望の濃度でペプチド組合せを溶解できる任意の溶剤であり得る。所望の濃度は、投与される（すなわち注射される）分割量および所望の単回用量に依存し得る。注射の目的で分割量は約10〜500マイクロリットル、例えば50〜300マイクロリットルまたはそれ未満の範囲であり、所望の単回用量は1〜1000ナノモルの範囲内であることが強調される。したがって適切な溶剤は、各ペプチドについて約1〜1000μMの最終濃度を達成するために組合せの任意のペプチドを溶解できるべきである。したがって一実施態様において、液体組成物は、10〜800μM、例えば20〜500μMまたは20〜300μMの濃度における組合せのペプチドの各々を含む。典型的には、各ペプチドの濃度は、例えば等モル濃度において同じであるが、組成物の各ペプチドは、異なる濃度で存在し得る。典型的に、溶剤は水溶液であり、適宜他の溶剤と混合される。したがって溶剤は、少なくとも60％w/wの水、例えば少なくとも65％w/w、70％w/w、75％w/w、80％w/w、85％w/w、90％w/w、95％w/wまたは99％w/wの水、例えば精製水、滅菌水を含み得る。いくつかの実施態様において、溶剤は滅菌精製水、例えば注射用水である。水溶液は、水以外に他の溶剤、例えばDMSO（ジメチルスルホキシド）、グリセロール、エタノール、アセトニトリル、植物油または合成油を含み得る。溶剤の水相のpHは、生理学的許容される範囲、典型的に3〜9の範囲、例えばpH3〜8の範囲、例えばpH4〜8の範囲、例えば5〜8の範囲、例えば6〜8の範囲であり得る。したがって、液体製剤は、pH調整剤または緩衝剤（例えばクエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液）を含み得て、適宜、pHは、強塩基（例えば水酸化ナトリウムなど）の希釈液および／または強酸（例えば塩酸）の希釈液で調節され得る。
【０１２２】
典型的に、液体製剤は等張であり、適宜無菌である。したがっていくつかの実施態様において、製剤は食塩水、例えば等張食塩水を含む。液体は、更なる添加剤、例えば、
別の溶剤、可溶化促進剤（例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、イオンおよび非イオン性乳化剤（例えばポロキサマー（Kolliphor（登録商標）)）、分散剤、増粘剤、防腐剤、抗微生物剤、および／または抗酸化剤を含み得る。溶剤の制限されない典型的な例としては、水、生理食塩水、DMSO、グリセロール、エタノール、アセトニトリル、植物油または合成油が挙げられる。
【０１２３】
いくつかのペプチドは、酸化を受けやすいかまたは長期間水にさらされたとき不安定であることが知られている。したがって、保存安定な組成物を達成するために、医薬組成物は、限られた量の水または水溶液のみを含む、例えば10％w/w未満の水または水溶液、例えば9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5％w/w未満の水または水溶液を含むように製剤化され得る。制限されたレベルの水を有する医薬組成物の例としては、顆粒、粉末、例えば凍結乾燥物、すなわち凍結乾燥粉末が挙げられ得る。典型的に、凍結乾燥組成物は、使用前に溶解され得て、例えば、適宜無菌の水溶液、例えばpH3〜9の範囲、例えばpH3〜8の範囲、例えばpH4〜8の範囲を有する溶液に溶解され得る。凍結乾燥物は、更なる成分、例えば充填剤および凍結乾燥保護剤（lyoprotectant）（例えばスクロース、ラクトース、トレハロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、グリシン、ヒスチジンまたはその混合物）、緩衝剤（例えばクエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリス塩基、トリス酢酸、トリス塩酸またはその混合物）、抗酸化剤、抗微生物剤、可溶化剤（例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20)）を含み得る。
【０１２４】
凍結乾燥組成物はまた、経口経路、例えば経口粘膜によって投与される固体の剤形に製剤化され得る。したがって、いくつかの実施態様において、医薬組成物は、経口投与、例えば舌下投与用に製剤化され得る。したがって医薬組成物は、固体の剤形、例えば凍結乾燥した固体の剤形、典型的に錠剤、カプセル剤、サシェ剤であり得て、これらは適宜速崩壊用に製剤化され得る。本発明の組成物、方法、使用に適切な医薬製剤および送達システムは、当該技術分野において公知である（Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2003) 20th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA；Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA; The Merck Index (1996) 12th ed., Merck Publishing Group, Whitehouse, NJ；Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms (1993), Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, Pa.；Ansel ad Soklosa, Pharmaceutical Calculations (2001) 11th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD；およびPoznansky et al., Drug Delivery Systems (1980), R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y., pp. 253-315参照）。
【０１２５】
上記のように、医薬組成物は、特定の投与経路、例えば皮内または舌下投与による経路に適合するために製剤化され得る。したがって医薬組成物は、様々な経路による投与に適切な担体、希釈剤または添加剤を含み得る。組成物が適宜製剤化される得る接触またはインビボ送達のための典型的な投与経路としては、鼻腔内、吸入、経口、バッカル、舌下、皮下、皮内、皮膚上、直腸、経皮、リンパ管内が挙げられる。
【０１２６】
経口、バッカル、舌下投与のために、組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤の形態を取り得て、適宜速組込み錠剤／カプセルまたは徐放性錠剤／カプセルとして製剤化され得る。いくつかの実施態様において、錠剤は、舌の下に投与されるのに適切な、凍結乾燥物、適宜速崩壊する錠剤またはカプセル剤である。
【０１２７】
医薬組成物はまた、「単位用量形態」へ製剤化され得て、これは本明細書において物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所定量のペプチドまたはペプチド組合せを、適宜医薬担体（添加剤、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤）と共同して含み、これは1以上の用量が投与されたとき所望の効果を生じ得る。単位投与形態はまた例えばアンプルおよびバイアルを含み、これらは凍結乾燥状態（凍結乾燥体）または例えば投与またはインビボ送達前に加えられ得る無菌の液体担体を含み得る。単位投与形態は、さらに、例えばそこに配置された液体組成物を有するアンプルおよびバイアルを含む。
【０１２８】
ペプチドは、酸素に曝露されたとき、例えば空気または空気を含む溶媒に曝露されたとき分解を受けやすいことがある。したがって、いくつかの実施態様において、医薬組成物は、不活性ガス、例えばアルゴンまたは窒素を含む。
【０１２９】
本発明の別の一態様は、コンパートメントおよび説明書を含むキットに関しており、ここで、当該コンパートメントは本明細書に記載の医薬組成物を含み、当該説明書は室内塵ダニなどの塵ダニに対するアレルギーを処置することにおける使用のためである。キットはさらに、波状の線維、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、ブリスターパック、予め組み込まれているまたはチューブ、適宜構成要素の無菌性を維持するものを含む、包装材料を含み得る。キットはさらに、キットの構成要素、予防的または治療的利点、有害な副作用または製造業者情報の1以上を用い、適宜を臨床医または対象体のための識別する構成要素、用量、臨床薬理学および説明書含む、印刷物またはコンピューターで読取り可能なメディアを含む、ラベルまたは挿入物を含む。
【０１３０】
一実施態様において、キットはさらに、使用前に組成物を溶解するための溶媒を含む容器を含む。適切な溶媒の例は、上に記載される。適宜、キットはまた、非経口注射において用いるため、例えば皮下または皮内組織へ組成物（例えば溶解した組成物）を注射するためのデバイスを含み得る。デバイスは、その目的に適した任意のデバイス、例えば組成物の皮内または皮下送達に適した針またはマイクロニードルであり得る。例えば国際特許出願の国際公開第14064543号A1、国際公開第05049107号A2、国際公開第06054280号A2、国際公開第07066341号A3および国際公開第14188429号A1に記載のように、デバイスは、マイクロニードル、または液体の皮内送達のために設計された複数のマイクロニードルを含むデバイスであり得る。
【０１３１】
（治療）
本明細書に記載の組成物（例えばペプチド組合せ）は、それを必要とする対象体において免疫応答または室内塵ダニなどの塵ダニに対するアレルギーの処置のために使用され得る。塵ダニに対するアレルギーは、対象体において、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー喘息、アナフィラキシー、および／または枯草熱として臨床的に示される。したがって、本発明のいくつかの態様において、方法は、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー喘息、アナフィラキシー、および／または枯草熱を減少、低下、抑制または阻害することを含む。
【０１３２】
語句「免疫応答の処置」または「免疫応答を処置すること」は、免疫応答、例えばアレルギー性免疫応答、例えばダニアレルゲン（例えば室内塵ダニアレルゲン）に対する免疫応答を予防、軽減、緩和、低下、阻害または減少することを包含し得る。免疫応答の処置はまた、T細胞応答（Th2細胞応答または記憶T細胞応答を含み得るがこれらに制限されない）。さらに、本明細書に記載の免疫応答の処置はまた、適宜炎症誘発性リンホカイン／サイトカインの産生を減少、低下、阻害、抑制または低下する間、調節性T細胞の増殖を誘導、促進、増加または増強することを含む。
【０１３３】
したがっていくつかの態様において、本発明は、治療上有効な量の本明細書に記載の組成物（例えば本明細書に記載のペプチド組合せ）を該対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体において塵ダニ（例えば室内塵ダニ）のアレルゲンに対する免疫応答を緩和するための方法に関する。
【０１３４】
他の態様において、本明細書に記載の組成物の投与は、該塵ダニの1または複数に対する免疫学的寛容を誘発し得る。
【０１３５】
したがって、本明細書に記載の組成物は、適宜客観的または主観的に測定可能であり得る、治療的または有益な効果を生じ得る。治療的または有益な効果は、必ずしも必要ではないが、免疫応答またはアレルゲンにより生じるかもしくはそれに関連する1以上の症状のすべてまたはいずれかの完全なアブレーションであり得る。したがって、免疫応答またはアレルゲンにより生じるかもしくはそれに関連する1以上の症状において増加改善または部分的低下があるときか、あるいは短期または長期（数時間、数日、数週間、数ヵ月）にわたる、免疫応答またはアレルゲンにより生じるかもしくはそれに関連する1以上の症状の悪化または進行の、阻害、減少、低下、抑制、防止、制限または管理があるとき、満足すべき臨床結果は達成される。
【０１３６】
したがって、さらに他の態様において、治療上有効な量の本明細書に記載の組成物の対象体の投与は、免疫応答の1以上の症状を緩和し得る。例えば、当該方法は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー喘息および／またはアレルギー性湿疹（例えばアトピー性皮膚炎）に関連した1以上の症状を緩和することを含み得る。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、1以上の症状はアレルギー性鼻炎に関連し得る。例えば、当該方法は、1以上の次の症状を低下させることを含む：鼻が痒い程度；所与の期間内（例えば1日、1週間、1ヵ月）のくしゃみの回数；鼻詰まり（例えば詰まること）の程度；鼻汁の量；鼻汁中の好酸球数；鼻汁または血清中の特定のIgE抗体レベル（力価）；および血液の好塩基球性ヒスタミン放出。
【０１３８】
他の実施態様において、1以上の症状はアレルギー性結膜炎に関連し得る。例えば、当該方法は、1以上の次の症状を低下させることを含む：眼が痒い、白目における赤みおよび／または眼が涙ぐむ程度；結膜組織擦過物中の好酸球数；結膜組織擦過物または血清中の特定のIgE抗体レベル（力価）；および血中の好塩基球性ヒスタミン放出。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、1以上の症状はアレルギー喘息に関連し得る。例えば、当該方法は、1以上の次の症状を低下させることを含む：喘息増悪（適宜入院が必要とされる）回数または頻度、所与の期間内（例えば1日、1週間、1ヵ月）の咳の程度および／または回数；喘鳴の程度；息切れまたは息詰まりの程度（例えば息切れの改善）；努力性肺活量（FEV1）を低下させること；肺液または血清中の特定のIgE抗体レベル（力価）および血中の好塩基球性ヒスタミン放出を低下させること；あるいは当該方法は肺機能を増強することを含み得る。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、1以上の症状はアトピー性皮膚炎に関連する症状であり得る。例えば、当該方法は、1以上の次の症状を低下させることを含む：皮膚が痒い程度；湿疹スコア、および（末梢）血中好酸球数。
【０１４１】
治療的または有益な効果はまた、免疫応答またはアレルゲンにより生じるかもしくはそれに関連する1以上の症状を有する対象体を処置するために用いられる第2の治療方法または治療上活性な薬物（例えば抗炎症剤、鬱血除去剤または抗アレルギー剤）の必要性、用量、頻度または量を低下させるかまたは除去することを含む。例えば、本明細書に記載のペプチド組合せの投与は、対象体に投与される補助的療法の量を低下させ得て、例えば、免疫応答の1以上の症状を低下、緩和または抑制するための即効性または長時間作用型β2-アゴニスト、ロイコトリエン調節剤、テオフィリンコルチコステロイドまたはH1抗ヒスタミン剤（例えば吸入または経口投与）による付随処置の対象体の必要性を低下させる。
【０１４２】
本明細書で用いる用語「免疫応答」は、T細胞（細胞性）介在性および／またはB細胞（体液性）介在性免疫応答、または細胞性および体液性応答両方を含む。特に、用語「免疫応答」は、IgE-介在性免疫応答（すなわちアレルギー性免疫応答）を含み得る。典型的な免疫応答は、T細胞応答、例えばサイトカイン産生および／または細胞性の細胞毒性を生じるTh2応答を含む。さらに、用語「免疫応答」は、T細胞活性化によって間接的に影響を受ける応答、例えば、抗体産生（体液性応答）およびサイトカイン応答細胞、例えば好酸球、マクロファージの活性化を含む。免疫反応に含まれる免疫細胞としては、リンパ球、例えばT細胞（CD4+、CD8+、Th1およびTh2細胞、記憶T細胞）およびB細胞；抗原提示細胞（例えばプロフェッショナル抗原提示細胞、例えば樹状細胞、マクロファージ、Bリンパ球、ランゲルハンス細胞、および非プロフェッショナル抗原提示細胞、例えば角化細胞、内皮細胞、星状細胞、繊維芽細胞、希突起膠細胞）；ナチュラルキラー（NK）細胞；ならびに骨髄性細胞、例えばマクロファージ、好酸球、マスト細胞、好塩基球、および顆粒球が挙げられる。特定の免疫応答は、免疫グロブリン（Ig）アイソタイプ抗体または減少しているIgE抗体の産生である。
【０１４３】
したがっていくつかの実施態様において、当該方法は、対象体における塵ダニのアレルゲンに対するIgG抗体（例えば特異IgG）応答の誘導または増加を含む。さらにいくつかの実施態様において、当該方法は、対象体における塵ダニのアレルゲンに対するIgE抗体（例えば特異IgE）応答の減少を含む。さらにいくつかの実施態様において、当該方法は、対象体における塵ダニのアレルゲンに対するT細胞応答の減少、例えば該アレルゲンに対する応答におけるIL-5、IL-4、IL-13のようにTh-2関連サイトカインの産生の減少を含む。
【０１４４】
用語「免疫応答の調節」または「免疫応答を調節すること」は、免疫応答（例えばT細胞制御性応答）を刺激、誘導、促進、増加または増強することを含み得るか、あるいは細胞応答（Th2細胞応答が挙げられるがこれに限定されない）を増加、抑制、阻害、抑制または低下することを含み得る。
【０１４５】
特定の作用機序に制限されることなく、本発明のペプチド組合せは、T細胞または抗体反応を調節、例えば抑制し得る。例えば、塵ダニアレルゲン（例えば室内塵ダニアレルゲン）により誘発されるT細胞応答および／または抗体反応は、本明細書に記載のペプチド組合せによって抑制または阻害され得る。典型的にT細胞応答は、サイトカイン応答、例えばIL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-22、IL-31またはIFN-g応答に関連する。特定の実施態様において、塵ダニアレルゲンに対するT細胞応答は、サイトカイン、例えばTh2-介在性応答（例えばIL-4、IL-5および／またはIL-13）に関連するサイトカインのサブユニットにおける産生の減少を生じ得て、そしてTregs（例えばIL-10）に関連するサイトカインの産生の増加もまた生じ得る。
【０１４６】
上記のように、本明細書に記載のペプチド組合せは、塵ダニアレルゲンに対する免疫応答への有益な効果を提供し得る。典型的な塵ダニは、コナヒョウヒダニ種（アメリカ室内塵ダニ）およびヤケヒョウヒダニ種（ヨーロッパ室内塵ダニ）が挙げられるがこれらに限定されない、ヒョウヒダニ属（genus Dermatophagoides）の室内塵ダニ；シワダニ種が挙げられるがこれに限定されない、ユーログリファス属（genus Euroglyphus）の室内塵ダニ；ならびに、熱帯タマニクダニ種が挙げられるがこれに限定されない、ビオミア属（genus Blomia）の室内塵ダニである。後者2つの室内塵ダニ種は、主に世界中の亜熱帯／熱帯地域で見られ、両種は、ヒョウヒダニ属のダニのアレルゲンに対する応答において産生される抗体と交差反応するアレルゲンを含むことが公知である。
【０１４７】
塵ダニアレルゲンは、室内塵ダニ（例えばヒョウヒダニ属、ユーログリファス属および／またはビオミア属）で検出されるアレルゲンのいずれかであり得る。コナヒョウヒダニの典型的な塵ダニアレルゲンは：Der f 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Der f 11、Der f 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18およびDer f 22であり；ヤケヒョウヒダニの典型的な塵ダニアレルゲンは：Der p 1、Der p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、Der p 14、Der p 20、Der p 21およびDer p 23であり；熱帯タマニクダニの典型的な塵ダニアレルゲンは：Blo t 1、Blo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t 11、Blo t 12、Blo t 13、Blo t 19およびBlo t 21であり；シワダニの典型的な塵ダニアレルゲンは：Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4およびEur m 14である。
【０１４８】
典型的に、塵ダニアレルゲンは、主要な塵ダニアレルゲン、例えば、Der p 1およびDer f 1、適宜Blo t 1およびEur m 1などの室内塵ダニ群1アレルゲン、またはDer p 2およびDer f 2、適宜Blo t 2およびEur m 2などの室内塵ダニ群2アレルゲンである。
【０１４９】
典型的に処置は、1週、隔週、1ヵ月または3ヵ月間隔での組成物の反復投与を含む。したがって、特定の実施態様において、処置は、持続的な効果が達成されるまで反復投与される単回用量での免疫療法を含む。免疫療法は、治療を受ける対象体において免疫学的寛容を生じると考えられる。したがって、さらに他の実施態様において、組成物、例えばペプチド組合せは、それを必要とする対象体において免疫学的寛容を誘導するために用いられ得る。
【０１５０】
本明細書で用いる用語「免疫学的寛容」は、a)（抗原特異的エフェクターのTリンパ球、Bリンパ球、抗体、またはその組合せが少なくとも部分的に介在すると考えられる）特定の免疫学的応答のレベルの減少または低下；b) 特定の免疫学的応答の発現または進行の遅延；あるいはc)（例えば室内塵ダニアレルゲンに対する）特定の免疫学的応答の発現または進行の危険性の低下を意味する。「寛容」の増加、促進、増強または誘発は、同じアレルゲンへの先の曝露におけるアレルゲンに対する反応性と比較して、アレルゲンに対する特定の免疫学的反応性の減少、低下、阻害、抑制、制限、管理または除去を意味してもよい。したがって、ある特定の実施態様において、当該方法は、アレルゲンに対するアレルギー性免疫応答を抑制するためにアレルゲン（例えば室内塵ダニアレルゲン）に対して対象体において免疫学的寛容を誘導することを含む。対象体におけるアレルゲンに対する免疫学的寛容はまた、アレルゲンに対する対象体のアレルギー反応の発生、頻度、深刻度、進行または持続性を低下させることに反映され得る。免疫寛容の誘導（脱感作とも称される）、および免疫寛容の相対量は、本明細書に記載の方法または当業者に公知の方法によって測定され得る。例えば、免疫寛容の誘導は、初めて本明細書に記載のペプチド組合せを投与する前後での対象体または動物中における調節されたリンホカインおよび／またはサイトカインレベルによって測定され得る。調節されたサイトカインレベルは、初めてペプチド組合せを投与する前と比較して、サイトカインレベルの増加、例えば少なくとも1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、20、50倍またはそれ以上リンホカインおよび／またはサイトカインの増加であり得る。あるいは、調節は、初めてペプチド組合せを投与する前と比較して、特定のサイトカインレベルの減少、例えば少なくとも1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、20、50倍またはそれ以上のリンホカインおよび／またはサイトカインレベルの減少であり得る。測定するために選択されたリンホカイン／サイトカインは、任意の関連するリンホカイン／サイトカイン、例えばIL-2、IL-5、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、TNF-α、IFN-γ、TGF-β、MCP-1、RANK-LおよびFlt3Lからであり得る。したがって、用語「免疫学的寛容の誘導」は、免疫学的寛容の誘発、刺激、促進、増加または増強を含み得る。免疫学的寛容は、T細胞活性の調節を含み得て、該T細胞としては、CD4+T細胞、CD8+T細胞、Th1細胞、Th2細胞および調節性T細胞（Tregs）、ならびに記憶T細胞が挙げられるがこれらに制限されず、T細胞により生じる炎症性リンホカイン／サイトカインを含む。
【０１５１】
ペプチド組合せは、典型的に注射、例えば皮下または皮内投与によって投与され得るが、他の投与経路、例えば皮膚上、直腸、舌下、経口、バッカル、鼻腔内、吸入およびリンパ管内の投与経路もまた含み得る。
【０１５２】
ペプチド組合せは、それを必要とする任意の対象体、例えばヒト、ペット、例えばイヌもしくはネコ、家畜、例えばウマ、または実験動物、例えばマウス、モルモットもしくはウサギに投与され得る。対象体は、塵ダニのアレルゲン（例えば塵ダニのアレルゲンに対して特異的なIgE抗体を有するおよび／または塵ダニのアレルゲンに対してT細胞応答を有する）に感作され得る。したがって、それが必要な対象体は、室内塵ダニアレルゲンDer p 1、Der p 2、Der f 1および／またはDer f 2、および適宜上記の他の塵ダニアレルゲン（室内塵ダニまたは室内塵ダニの糞の水性抽出物を含む）に対して特異的なIgE抗体またはT細胞応答を乗じ得る。
【０１５３】
ペプチド組合せは、臨床的に適切な投与量、例えば治療上十分な投与量で投与され得る。例えば、組成物の各ペプチドの単回投与量は、1〜1000ナノモル、例えば1〜500ナノモル、例えば1〜250ナノモル、例えば5〜250ナノモルの範囲であり得て、単回投与量は、1日、1週、隔週または1ヵ月1回反復され得る。典型的にペプチド組合せは、約50〜150マイクロリットルの量で、例えば皮内投与によって投与される液体である。
【０１５４】
本明細書に記載の組成物、アレルギー免疫療法、例えばペプチドアレルギー免疫療法の分野で通常適用される投与計画で投与され得る。例えば、組成物は、より持続的な効果が達成されるまで少なくとも2〜6ヵ月間またはそれより長い期間にわたる1日、1週、隔週、1ヵ月または3ヵ月間隔を有する、単回投与（例えば1つの注射）として投与され得る。用語「持続的な効果」は、対象体が最初の投与をされる前と比較して、室内塵ダニのアレルゲンに曝露されたとき、1以上の臨床的に関連する免疫応答の症状が対象体において減少することを意味する。持続的な効果は、対象体が処置をやめた少なくとも2ヵ月後、例えば少なくとも3、4、5、6、9または12か月後において評価される。目標維持量が達成されるまで1日1回以内または1日、1週、隔週間隔で増加した投与量で投与されるペプチド組合せでの増量投与段階によって処置が開始されることもまた意図される。
【０１５５】
本明細書に記載のペプチド組合せを投与される対象体はまた、適宜塵ダニアレルゲンに対する免疫応答を処置するために用いられる別の治療薬が投与されてもよい。しかしながらいくつかの実施態様において、対象体は、別の免疫源、例えばアレルゲンエキスまたはアレルゲン、例えば室内塵ダニのアレルゲンエキスまたはアレルゲンのペプチド組合せを共投与されない。したがってある特定の実施態様において、本明細書に記載の組成物は、アレルゲンエキス含み得ない。
【０１５６】
他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等である方法および物質が本発明の実施または試験において用いられることができるが、適切な方法または物質は本明細書に記載されている。
【０１５７】
上記の発明は理解の明確性のために例示および例によって少し詳しく記載されているが、請求項の精神または請求の範囲から外れることなくある改変および改良がなされ得ることは、本発明の教示に照らして当業者に容易に明らかである。本発明は、制限しない以下の実施例によってさらに例証される。
【０１５８】
本発明のさらに他の態様は、それが必要な対象体のT細胞が、対象体から得られたT細胞を該組成物または1つのそのペプチドと接触させることを含む、本明細書に記載の組成物を認識するかを測定する、あるいはT細胞が、該組成物または1つのペプチドによって刺激されるかを検出するインビトロにおける方法に関する。当該インビトロにおける方法は、対象体が、塵ダニアレルゲンに対するアレルギーを有するまたはそれを発症する危険性があるかを測定するために用いられ得る。
【０１５９】
本発明は、以下の実施態様1〜119によってさらに説明される：
【０１６０】
実施態様1
少なくとも3つのペプチドを含む組成物であって、次のペプチド群：
群26.：配列番号82（pep-110）、269（pep-125）、70（pep-099）もしくは253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群24.：配列番号271（pep-131）、67（pep-096）、79（pep-108）、256（pep-031）もしくは270（pep-126）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群14.：配列番号268（pep-130）もしくは22（pep-054）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群1.：配列番号90のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群2.：配列番号280のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群3.：配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群4.：配列番号10（pep-042）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群5.：配列番号11（pep-043）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群6.：配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群7.：配列番号42（pep-072）もしくは249（pep-022）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群8.：配列番号15（pep-047）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群9.：配列番号266（pep-123）、255（pep-025）、46（pep-075）もしくは17（pep-049）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群10.：配列番号18（pep-050）、258（pep-122）もしくは267（pep-124）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群11.：配列番号120のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群12.：配列番号20（pep-052）もしくは49（pep-078）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群13.：配列番号21（pep-053）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群15.：配列番号52（pep-081）もしくは23（pep-055、272）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群16.：配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群17.：配列番号29（pep-061）、58（pep-087）、251（pep-10）もしくは252（pep-011）のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群18.：配列番号71（pep-100）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群19.：配列番号72（pep-101）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群20.：配列番号61（pep-090）、73（pep-102）もしくは276のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群21.：配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
群22.：配列番号63（pep-092）もしくは278のアミノ酸配列を有する親ペプチド；またはそのバリアント；
群23.：配列番号77（pep-106）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
群25.：配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
のうちの少なくとも3つより選択されるペプチドを含む組成物。
【０１６１】
実施態様2
少なくとも1つのペプチドが、ペプチド群1〜17のいずれか1つより選択される、実施態様1に記載の組成物。
【０１６２】
実施態様3
少なくとも1つのペプチドが、ペプチド群18〜26のいずれか1つより選択される、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０１６３】
実施態様4
少なくとも3つのペプチドが、ペプチド群4、5、6、9、10、13、14、15、16、17、20、21、24、25および26の3つより選択される、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０１６４】
実施態様5
少なくとも3つのペプチドが、ペプチド群9、10、13、14、16、20、21、24、25および26の3つより選択される、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０１６５】
実施態様6
組成物が、他のペプチドが組成物中にないペプチド群1〜26のいずれか1つより選択される更なるペプチドを含む、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０１６６】
実施態様7
組成物が、ペプチド群7および／またはペプチド群20からのペプチドを含まない、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０１６７】
実施態様8
組成物が、ペプチドのうちの3つとして、ペプチド群7、20および17の各々からのペプチドを含まない、実施態様7に記載の組成物。
【０１６８】
実施態様9
組成物が、ペプチドのうちの1つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110、またはそのバリアント）を含む、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０１６９】
実施態様10
組成物が、ペプチドのうちの1つとして、ペプチド群1〜17のいずれか1つより選択されるペプチドを含む、実施態様9に記載の組成物。
【０１７０】
実施態様11
組成物が、ペプチドのうちの1つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110）を含みペプチドのうちの1つとして、ペプチド群24、17、9または16のいずれか1つより選択されるペプチドを含む、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０１７１】
実施態様12
組成物が、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110）およびペプチド群24からのペプチド（例えば親ペプチドpep-131）を含む、実施態様11に記載の組成物。
【０１７２】
実施態様13
第3のペプチドが、ペプチド群4、5、6、9、10、13、14、15、16および17のいずれか1つより選択される、実施態様12に記載の組成物。
【０１７３】
実施態様14
第3のペプチドが、ペプチド群14からのものである、実施態様12および13のいずれか1つに記載の組成物。
【０１７４】
実施態様15
更なるペプチドが、ペプチド群1〜13、15〜23および25のいずれか1つより選択される、実施態様14に記載の組成物。
【０１７５】
実施態様16
更なるペプチドが、ペプチド群9、16および21のいずれか1つより選択される、実施態様14に記載の組成物。
【０１７６】
実施態様17
5つペプチドを含む実施態様12〜16のいずれか1つに記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、24、14、9および16の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０１７７】
実施態様18
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様17に記載の組成物。
【０１７８】
実施態様19
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様17に記載の組成物。
【０１７９】
実施態様20
5つペプチドを含む実施態様12〜16のいずれか1つに記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、24、14、9および21の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０１８０】
実施態様21
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様20に記載の組成物。
【０１８１】
実施態様22
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様20に記載の組成物。
【０１８２】
実施態様23
5つペプチドを含む実施態様12〜16のいずれか1つに記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、24、14、16および21の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０１８３】
実施態様24
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様23に記載の組成物。
【０１８４】
実施態様25
第3のペプチドが、ペプチド群9またはペプチド群21からのものである、実施態様12および13のいずれか1つに記載の組成物。
【０１８５】
実施態様26
5つペプチドを含む実施態様25に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、24、21、9および13の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０１８６】
実施態様27
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号271（pep-131）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号266（pep-123）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号21（pep-053）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様26に記載の組成物。
【０１８７】
実施態様28
第3のペプチドが、ペプチド群17からのものである、実施態様12および13のいずれか1つに記載の組成物。
【０１８８】
実施態様29
ペプチド群1〜16、18〜23および25のいずれか1つより選択される更なるペプチドを含む、実施態様28に記載の組成物。
【０１８９】
実施態様30
更なるペプチドが、ペプチド群7および10のいずれか1つまたは両方より選択される、実施態様28および29のいずれか1つに記載の組成物。
【０１９０】
実施態様31
5つペプチドを含む実施態様30に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、24、17、7および10各々からのペプチドを含む、組成物。
【０１９１】
実施態様32
組成物が、
a) 配列番号253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号256（pep-031）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号252（pep-011）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号254（pep-022）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号258（pep-122）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様31に記載の組成物。
【０１９２】
実施態様33
組成物が、
a) 配列番号253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号256（pep-031）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号251（pep-010）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号254（pep-022）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号258（pep-122）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様31に記載の組成物。
【０１９３】
実施態様34
5つペプチドを含む実施態様30に記載の組成物であって、該組成物が、4つのペプチド群26、24、17および10の各々からのペプチド；および配列番号117（pep-p4）のアミノ酸配列を有するペプチド、またはそのバリアントを含む、組成物。
【０１９４】
実施態様35
a) 配列番号253（pep-012）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号256（pep-031）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号252（pep-011）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号258（pep-122）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号117のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様34に記載の組成物。
【０１９５】
実施態様36
組成物が、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチド110）およびペプチド群17からのペプチド。(例えば親ペプチドpep-058、pep-010、pep-011またはpep-061）を含む、実施態様11に記載の組成物。
【０１９６】
実施態様37
3つペプチドを含む組成物であって、該組成物が、3つのペプチド群26、17および6の各々からのペプチドを含む、実施態様36に記載の組成物。
【０１９７】
実施態様38
a) 配列番号70（pep-099）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号251（pep-010）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
c) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様37に記載の組成物。
【０１９８】
実施態様39
組成物が、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチド110）およびペプチド群9からのペプチド（例えば親ペプチドpep-123、pep-025、pep-075またはpep-049）を含む、実施態様11に記載の組成物。
【０１９９】
実施態様40
5つペプチドを含む実施態様39に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、9、6、16および19の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０２００】
実施態様41
a) 配列番号70（pep-099）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号60（pep-089）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様40に記載の組成物。
【０２０１】
実施態様42
5つペプチドを含む実施態様39に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、9、6、18および20の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０２０２】
実施態様43
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号71（pep-100）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号73（pep-102）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様42に記載の組成物。
【０２０３】
実施態様44
5つペプチドを含む実施態様39に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、9、6、12および21の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０２０４】
実施態様45
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号17（pep-049)）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号12（pep-044）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号20（pep-052）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様44に記載の組成物。
【０２０５】
実施態様46
5つペプチドを含む実施態様39に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、9、16、3および25の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０２０６】
実施態様47
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアントを含む、実施態様46に記載の組成物。
【０２０７】
実施態様48
5つペプチドを含む実施態様39に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、9、16、14および25の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０２０８】
実施態様49
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号22（pep-054）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様48に記載の組成物。
【０２０９】
実施態様50
5つペプチドを含む実施態様39に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、9、16、3および21の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０２１０】
実施態様51
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様50に記載の組成物。
【０２１１】
実施態様52
5つペプチドを含む実施態様39に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、9、16、14および21の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０２１２】
実施態様53
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号46（pep-075）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号268（pep-130）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様52に記載の組成物。
【０２１３】
実施態様54
組成物が、ペプチドのうちの2つとして、ペプチド群26からのペプチド（例えば親ペプチドpep-110、またはそのバリアント）およびペプチド群16からのペプチド（例えば親ペプチドpep-058、またはそのバリアント）を含む、実施態様11に記載の組成物。
【０２１４】
実施態様55
5つペプチドを含む実施態様54に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、16、3、15および2の各々からのペプチド5を含む、組成物。
【０２１５】
実施態様56
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号9（pep-041）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号52（pep-081）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号81（pep-109）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様55に記載の組成物。
【０２１６】
実施態様57
5つペプチドを含む実施態様54に記載の組成物であって、該組成物が、5つのペプチド群26、16、14、15および21の各々からのペプチドを含む、組成物。
【０２１７】
実施態様58
組成物が、
a) 配列番号82（pep-110）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
b) 配列番号26（pep-058）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
c) 配列番号22（pep-054）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；
d) 配列番号52（pep-081）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント；および
e) 配列番号62（pep-091）のアミノ酸配列を有する親ペプチド、またはそのバリアント
を含む、実施態様57に記載の組成物。
【０２１８】
実施態様59
組成物中におけるペプチドが、すべて異なるペプチド群より選択され、例えば最大で、3つの異なるペプチド群の各々より選択される3つペプチド、例えば最大で、4つの異なるペプチド群の各々より選択される4つペプチド、例えば最大で、5つの異なるペプチド群の各々より選択される5つペプチド、例えば最大で、6つの異なるペプチド群の各々より選択される6つペプチド、または例えば最大で、7つの異なるペプチド群の各々より選択される7つペプチドである、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２１９】
実施態様60
バリアントが、親ペプチドより1以上の更なるアミノ酸を含むペプチドであり、長さにおいて30個までのアミノ酸残基を含み、適宜ここで、バリアントペプチドが、親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２０】
実施態様61
バリアントが、親ペプチドより少ないアミノ酸を含むペプチドであり、アミノ酸配列が、親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の同一性を有する、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２１】
実施態様62
バリアントが、14〜30個のアミノ酸残基からなり、親ペプチドの少なくとも15個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様60および61のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２２】
実施態様63
バリアントが、15〜30個のアミノ酸残基からなり、親ペプチドの少なくとも15個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様60および61のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２３】
実施態様64
バリアントが、15〜25個のアミノ酸残基からなり、親ペプチドの少なくとも15個の隣接アミノ酸に対して少なくとも80％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様60および61のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２４】
実施態様65
バリアントが、親ペプチドのN-もしくはC-末端または親ペプチドの少なくとも14個の隣接アミノ酸からなる親ペプチドの断片へ付加された、1以上の（例えば1、2、3または4）アルギニン残基（R）、1以上のリシン残基（K）、1以上のグルタミン残基（E）、および／または1以上のアスパラギン酸残基（D）を含む、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２５】
実施態様66
バリアントが、親ペプチドのN-および／またはC-末端において付加された1以上の更なるアミノ酸残基を含み、ここで、1以上の更なるアミノ酸残基が、それが同じ野生型のアミノ酸配列の別のアイソフォームに存在するか、これに基づくか、これに由来するかまたはこれとアライメントされる、野生型のアミノ酸配列とアライメントされるとき、親ペプチドのN-および／またはC-末端に隣接する同じアミノ酸またはアミノ酸配列である、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２６】
実施態様67
バリアントが、親ペプチドのN-またはC-末端からの3つまでのアミノ酸の疎水性残基の欠失；および／または親ペプチドのN-またはC-末端からの4つのまでのアミノ酸の配列Asp-Glyを含む2個の連続するアミノ酸のいずれかの欠失を含む、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２７】
実施態様68
そのバリアントを含む組成物のペプチドが、少なくとも1つのT細胞エピトープ、適宜Th-2細胞エピトープを含む、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２８】
実施態様69
バリアントが、親ペプチドが結合するHLAクラスIIアレルの群の少なくとも70％に結合する、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２２９】
実施態様70
親ペプチドまたはそのバリアントが、誘導体化された、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２３０】
実施態様71
親ペプチドまたはそのバリアントが、C-末端においてアミド化された、実施態様70に記載の組成物。
【０２３１】
実施態様72
誘導体が、(a)N-末端アセチル化；(b)C-末端アミド化；(c)アルギニンおよび／またはリシンの側鎖アミンの1以上の水素の、メチレン基での置換；(d)グリコシル化；および／または(e)リン酸化を含む、実施態様70に記載の組成物。
【０２３２】
実施態様73
親ペプチドまたはそのバリアント、または親ペプチドもしくはそのバリアントの誘導体が、塩である、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２３３】
実施態様74
塩が酢酸塩である、実施態様73に記載の組成物。
【０２３４】
実施態様75
ペプチドが合成的に作られる、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２３５】
実施態様76
ペプチドが凍結乾燥される、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２３６】
実施態様77
組成物中の各ペプチドが、等モル濃度または実質的に等モル濃度で存在する、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２３７】
実施態様78
組成物中の各ペプチドが、1〜1000μMのモル濃度で存在する、前記実施態様のいずれか1つに記載の組成物。
【０２３８】
実施態様79
組成物が医薬組成物である、実施態様1〜78のいずれか1つに記載の組成物。
【０２３９】
実施態様80
医薬的に許容される担体、添加剤および／またはアジュバントをさらに含み、無菌であってもよい、実施態様79に記載の医薬組成物。
【０２４０】
実施態様81
非経口投与のためのワクチンとして製剤化される、実施態様79および80のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０２４１】
実施態様82
医薬組成物が粉末である、実施態様79〜81のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０２４２】
実施態様83
組成物が、使用前に再溶解されるように製剤化される、実施態様79〜82のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０２４３】
実施態様84
組成物が等張である、実施態様79〜83のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０２４４】
実施態様85
コンパートメントが実施態様1〜84のいずれか1つに記載の組成物を含み、説明書が室内塵ダニなどの塵ダニに対するアレルギーを処置することにおける使用のためである、コンパートメントおよび説明書を含むキット。
【０２４５】
実施態様86
キットがさらに、波状の線維、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、ブリスターパック、予め組み込まれているまたはチューブ、適宜構成要素の無菌性を維持するものを含む、包装材料を含む、実施態様85に記載のキット。
【０２４６】
実施態様87
キットがさらに、キットの構成要素、予防的または治療的利点、有害な副作用または製造業者情報の1以上を用い、適宜を臨床医または対象体のための識別する構成要素、用量、臨床薬理学、説明書含む、印刷物またはコンピューターで読取り可能なメディアを含む、ラベルまたは挿入物を含む、実施態様85〜86のいずれか1つに記載のキット。
【０２４７】
実施態様88
治療上有効な量の実施態様1〜84のいずれか1つに記載の組成物を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体において塵ダニ（例えば室内塵ダニ）のアレルゲンにより引き起こされる免疫応答を軽減するかまたは低下させる（例えば処置する）ための方法。
【０２４８】
実施態様89
治療上有効な量の実施態様1〜84のいずれか1つに記載の組成物を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体において塵ダニ（例えば室内塵ダニ）のアレルゲンにより引き起こされる免疫応答1以上の症状を軽減するための方法。
【０２４９】
実施態様90
治療上有効な量の実施態様1〜84のいずれか1つに記載の組成物を対象体に投与することを含む、塵ダニ（例えば室内塵ダニ）のアレルゲンに対する免疫学的寛容を誘導（発生）するための方法。
【０２５０】
実施態様91
方法が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー喘息および／またはアレルギー性湿疹（例えばアトピー性皮膚炎）に関連する1以上の症状を緩和することを含む、実施態様88〜90のいずれか1つに記載の方法。
【０２５１】
実施態様92
1以上の症状が、アレルギー性鼻炎に関連する症状である、実施態様91に記載の方法。
【０２５２】
実施態様93
方法が、鼻が痒い程度を低下させること；所与の期間内（例えば1日、1週間、1ヵ月）のくしゃみの回数を低下させること；鼻詰まり（詰まること）の程度を低下させること；鼻水の量を低下させること；鼻水中の好酸球数を低下させること；鼻水または血清中の特定のIgE抗体レベル（力価）を低下させることおよび／または血液の好塩基球性ヒスタミン放出を低下させることを含む、実施態様92に記載の方法。
【０２５３】
実施態様94
1以上の症状が、アレルギー性結膜炎に関連する症状である、実施態様91に記載の方法。
【０２５４】
実施態様95
方法が、眼が痒い、白目における赤みおよび／または眼が涙ぐむ程度を低下させること；結膜組織擦過物中の好酸球数を低下させること；結膜組織擦過物または血清中の特定のIgE抗体レベル（力価）を低下させることおよび／または血液の好塩基球性ヒスタミン放出を低下させることを含む、実施態様94に記載の方法。
【０２５５】
実施態様96
1以上の症状が、アレルギー喘息に関連する症状である、実施態様91に記載の方法。
【０２５６】
実施態様97
方法が、所与の期間内（例えば1日、1週間、1ヵ月）の咳の程度および／または回数を低下させること；喘鳴の程度を低下させること；息切れを改善すること；肺機能を改善すること；肺液または血清中の特定のIgE抗体レベル（力価）を低下させることおよび／または血液の好塩基球性ヒスタミン放出を低下させることを含む、実施態様96に記載の方法。
【０２５７】
実施態様98
1以上の症状が、アトピー性皮膚炎に関連する症状である、実施態様91に記載の方法。
【０２５８】
実施態様99
方法が、皮膚が痒い程度を低下させること；湿疹スコアを低下させることおよび／または（末梢）血中好酸球数を低下させることを含む、実施態様98に記載の方法。
【０２５９】
実施態様100
方法が、免疫応答の1以上の症状を低下、緩和または促成するためのコルチコステロイドまたはH1抗ヒスタミン剤による付随処置の対象体の必要性を低下させることを含む、実施態様88〜99のいずれか1つに記載の方法。
【０２６０】
実施態様101
塵ダニアレルギーが、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー喘息、アナフィラキシー、および／または枯草熱として臨床的に示される、実施態様88〜100のいずれか1つに記載の方法。
【０２６１】
実施態様102
方法が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー喘息、アナフィラキシー、および／または枯草熱を減少、低下、抑制または阻害する、実施態様88〜101のいずれか1つに記載の方法。
【０２６２】
実施態様103
方法が、対象体における塵ダニのアレルゲンに対するIgG抗体反応を誘導または増加することを含む、実施態様88〜102のいずれか1つに記載の方法。
【０２６３】
実施態様104
方法が、対象体における塵ダニのアレルゲンに対するIgE抗体反応を減少することを含む、実施態様88〜103のいずれか1つに記載の方法。
【０２６４】
実施態様105
実施態様88〜105のいずれか1つに記載の方法が、塵ダニのアレルゲンに対する対象体におけるT細胞応答を低下させる。
【０２６５】
実施態様106
対象体が、塵ダニのアレルゲン（例えば塵ダニのアレルゲンに対する特異的なIgE抗体を有するおよび／または塵ダニのアレルゲンに対するT細胞応答を有する）に感作される、実施態様88〜105のいずれか1つに記載の方法。
【０２６６】
実施態様107
塵ダニがヒョウヒダニ属である、実施態様88〜106のいずれか1つに記載の方法。
【０２６７】
実施態様108
塵ダニのアレルゲンが、Der p 1、Der p 2、Der f 1および／またはDer f 2である、実施態様88〜107のいずれか1つに記載の方法。
【０２６８】
実施態様109
処置が、1週、隔週、1ヵ月または3ヵ月間隔で組成物の反復投与を含む、実施態様88〜108のいずれか1つに記載の方法。
【０２６９】
実施態様110
処置が免疫療法による、実施態様88〜109のいずれか1つに記載の方法。
【０２７０】
実施態様111
組成物の各単一ペプチドの単回投与量が、1〜1000ナノモルの範囲である、実施態様88〜110のいずれか1つに記載の方法。
【０２７１】
実施態様112
投与が、約50〜150マイクロリットルの量の組成物（例えば皮内投与により）投与されることを含む、実施態様88〜111のいずれか1つに記載の方法。
【０２７２】
実施態様113
投与が、皮下、皮内、皮膚上、直腸、舌下、経口、バッカル、鼻腔内、吸入およびリンパ管内の経路のいずれか1つより選択される投与経路による、実施態様88〜112のいずれか1つに記載の方法。
【０２７３】
実施態様114
対象体が、ヒト、ペット、例えばイヌもしくはネコ、または家畜、例えばウマである、実施態様88〜113のいずれか1つに記載の方法。
【０２７４】
実施態様115
実施態様88〜114のいずれか1つに記載の方法における使用のための、実施態様1〜84のいずれか1つに記載の組成物。
【０２７５】
実施態様116
実施態様88〜114のいずれか1つに記載の方法における使用のための医薬の製造のための、実施態様1〜84のいずれか1つに記載の組成物の使用。
【０２７６】
実施態様117
処置を必要とする対象体のT細胞が、対象体から得られたT細胞を該組成物または1つのそのペプチドと接触させることを含む、実施態様1〜784のいずれかで定義される組成物を認識するかを測定する、およびT細胞が、該細胞または1つのペプチドによって刺激されるか検出する、インビトロにおける方法。
【０２７７】
実施態様118
対象体が、塵ダニアレルゲンに対するアレルギーを有するまたはそれを発症する危険性があるかを測定するために実施される、実施態様117に記載の方法。
【０２７８】
実施態様119
実施態様1〜84のいずれか1つに記載の組成物を含む、診断キット。
【０２７９】
本発明は、以下の実施態様A1〜A191によってさらに説明される：
【０２８０】
実施態様A1
3以上のペプチドを含むペプチド組合せを含む組成物であって、組合せの各ペプチドが、独立して：
(a) 配列番号249（ペプチド002）、251（ペプチド010）、252（ペプチド011）、253（ペプチド012）、254（ペプチド022）、255（ペプチド025）、256（ペプチド031）、9（ペプチド041）、10（ペプチド042）、11（ペプチド043）、12（ペプチド044）、15（ペプチド047）、17（ペプチド049）、18（ペプチド050）、20（ペプチド052）、21（ペプチド053）、(ペプチド054）、23（ペプチド055）、26（ペプチド058）、29（ペプチド061）、238（ペプチド066）、42（ペプチド072）、46（ペプチド075）、49（ペプチド078）、52（ペプチド081）、58（ペプチド087）、60（ペプチド089）、61（ペプチド090）、62（ペプチド091）、63（ペプチド092）、67（ペプチド096）、70（ペプチド099）、71（ペプチド100）、72（ペプチド101）、73（ペプチド102）、77（ペプチド106）、79（ペプチド108）、81（ペプチド109）、82（ペプチド110）、257（ペプチド117）、258（ペプチド122）、266（ペプチド123）、267（ペプチド124）、269（ペプチド125）、270（ペプチド126）、268（ペプチド130）、271（ペプチド131）、259（ペプチド203B）、264（ペプチド26B）、90、98、99、280、102、161、281、282、103、105、106、166、111、112、284、114、115、173、174、285、117、176、120、121、180、128、129、272、187、188、273、191、133、192、274、140、199、226、275、227、205、206、229、230、276、277、208、233、278、210、234、242、243、279、221、245、246、166、223、247、224もしくは248のアミノ酸配列からなるペプチドのいずれか；または
(b) (a)におけるペプチドのいずれかのバリアント配列、誘導体もしくは塩
より選択される組成物。
【０２８１】
実施態様A2
ペプチド組合せの少なくとも1つのペプチドが、アレルゲンder p 1またはアレルゲンder f 1のペプチドであり：
(a) 配列番号251（ペプチド010）、252（ペプチド011）、253（ペプチド012）、254（ペプチド022）、255（ペプチド025）、9（ペプチド041）、10（ペプチド042）、11（ペプチド043）、12（ペプチド044）、17（ペプチド049）、18（ペプチド050）、20（ペプチド052）、21（ペプチド053）、22（ペプチド054）、23（ペプチド055）、26（ペプチド058）、29（ペプチド061）、42（ペプチド072）、46（ペプチド075）、49（ペプチド078）、52（ペプチド081）、58（ペプチド087）、258（ペプチド122）、266（ペプチド123）、267（ペプチド124）、268（ペプチド130）、259（ペプチド203B）、90、98、99、280、102、161、281、282、103、105、106、283、166、111、112、284、114、115、173、174、285、117、176、120、121、180、128、129、272、187、188、273、191,133、274、140もしくは199のアミノ酸配列からなるペプチドのいずれか；または
(b) (a)におけるペプチドのいずれかのバリアント配列、誘導体もしくは塩
より選択される、実施態様A1に記載の組成物。
【０２８２】
実施態様A3
ペプチド組合せの少なくとも1つのペプチドが、アレルゲンDer p 2またはアレルゲンDer f 2のペプチドであり：
(a) 配列番号249（ペプチド002）、253（ペプチド012）、256（ペプチド031）、238（ペプチド066）、60（ペプチド089）、61（ペプチド090）、62（ペプチド091）、63（ペプチド092）、67（ペプチド096）、70（ペプチド099）、71（ペプチド100）、72（ペプチド101）、73（ペプチド102）、77（ペプチド106）、79（ペプチド108）、81（ペプチド109）、82（ペプチド110）、269（ペプチド125）、270（ペプチド126）、285（ペプチド131）、264（ペプチド26B）、226、275、227、205、206、229、230、276、277、208、233、192、278、210、234、242、243、279、221、245、246、166、223、247、224もしくは248のアミノ酸配列からなるペプチドのいずれか；または
(b) (a)におけるペプチドのいずれかのバリアント配列、誘導体もしくは塩
より選択される、前記実施態様A1〜A2のいずれか1つに記載の組成物。
【０２８３】
実施態様A4
少なくとも3つのペプチドが、表12に記載されるように評価「A」で示されるペプチドのいずれかより独立して選択される、前記実施態様A1〜A3のいずれかに記載の組成物。
【０２８４】
実施態様A5
少なくとも3つのペプチドが、独立して：
(a) 配列番号249（ペプチド002）、251（ペプチド010）、252（ペプチド011）、253（ペプチド012）、256（ペプチド031）、10（ペプチド042）、11（ペプチド043）、12（ペプチド044）、17（ペプチド049）、18（ペプチド050）、21（ペプチド053）、22（ペプチド054）、26（ペプチド058）、29（ペプチド061）、52（ペプチド081）、58（ペプチド087）、61（ペプチド090）、62（ペプチド091）、67（ペプチド096）、70（ペプチド099）、73（ペプチド102）、81（ペプチド109）、82（ペプチド110）、258（ペプチド122）、266（ペプチド123）、267（ペプチド124）、269（ペプチド125）、270（ペプチド126）、268（ペプチド130）、271（ペプチド131）、259（ペプチド203B）、264（ペプチド26B）、280、281、282、166、284、285、272、273、274、275、276もしくは277のアミノ酸配列を含むペプチドのいずれか；または
(b) (a)におけるペプチドのいずれかのバリアント配列、誘導体もしくは塩
より選択される、実施態様A4に記載の組成物。
【０２８５】
実施態様A6
少なくとも3つのペプチドが、表15に示される「第1選択ペプチド」のいずれかより選択される、前記実施態様A1〜A5のいずれかに記載の組成物。
【０２８６】
実施態様A7
少なくとも3つのペプチドが：
(a) 配列番号253（ペプチド012）、256（ペプチド031）、270（ペプチド126）、17（ペプチド049) 、266（ペプチド123),18（ペプチド050）、267（ペプチド124）、21（ペプチド053）、22（ペプチド054）、268（ペプチド130）、26（ペプチド058) 、52（ペプチド081）、61（ペプチド090）、62（ペプチド091）、67（ペプチド096）、271（ペプチド131）、70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、73（ペプチド102）、81（ペプチド109）もしくは82（ペプチド110）のアミノ酸配列からなるペプチドのいずれか；または
(b) (a)におけるペプチドのいずれかのバリアント配列、誘導体もしくは塩
より選択される、実施態様A6に記載の組成物。
【０２８７】
実施態様A8
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号22（ペプチド054）もしくは268（ペプチド130）より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A7のいずれかに記載の組成物。
【０２８８】
実施態様A9
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A8のいずれかに記載の組成物。
【０２８９】
実施態様A10
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号、7（ペプチド096）、271（ペプチド131）、79（ペプチド108）、256（ペプチド031）、270（ペプチド126）、242もしくは279のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはバリアント配列、その誘導体もしくはその塩からなる、前記実施態様A1〜A9のいずれかに記載の組成物。
【０２９０】
実施態様A11
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A10のいずれかに記載の組成物。
【０２９１】
実施態様A12
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、配列番号46（ペプチド075）、配列番号173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A11のいずれかに記載の組成物。
【０２９２】
実施態様A13
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105、106もしくは283より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A12のいずれかに記載の組成物。
【０２９３】
実施態様A14
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号251（ペプチド010）、252（ペプチド11）、58（ペプチド087）、29（ペプチド061）、140もしくは199より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A13のいずれかに記載の組成物。
【０２９４】
実施態様A15
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号62（ペプチド091）もしくは208のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A14のいずれかに記載の組成物。
【０２９５】
実施態様A16
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号18（ペプチド050）、258（ペプチド122）、267（ペプチド124）、117もしくは176より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A15のいずれかに記載の組成物。
【０２９６】
実施態様A17
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号9（ペプチド041）、98、99もしくは280のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A16のいずれかに記載の組成物。
【０２９７】
実施態様A18
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号10（ペプチド042）、259（HDM203B）、102、161、281もしくは282のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A17のいずれかに記載の組成物。
【０２９８】
実施態様A19
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号11（ペプチド043）、配列番号103、281もしくは282より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A18のいずれかに記載の組成物。
【０２９９】
実施態様A20
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号42（ペプチド072）、254（ペプチド022）もしくは166より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A19のいずれかに記載の組成物。
【０３００】
実施態様A21
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号15（ペプチド047）、111、112もしくは284より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A20のいずれかに記載の組成物。
【０３０１】
実施態様A22
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号265（ペプチド025）、115、173もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A21のいずれかに記載の組成物。
【０３０２】
実施態様A23
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号20（ペプチド052）、49（ペプチド078）、121もしくは180より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A22のいずれかに記載の組成物。
【０３０３】
実施態様A24
組合せの1つのペプチドが、配列番号21（ペプチド053）のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A23のいずれかに記載の組成物。
【０３０４】
実施態様A25
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号23（ペプチド055）、52（ペプチド081）、128、129、272、187、188もしくは273より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A24のいずれかに記載の組成物。
【０３０５】
実施態様A26
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号61（ペプチド090）、73（ペプチド102）、205、206、229、230、276もしくは277のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A25のいずれかに記載の組成物。
【０３０６】
実施態様A27
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号249（ペプチド002）、206もしくは230のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A26のいずれかに記載の組成物。
【０３０７】
実施態様A28
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号63（ペプチド092）、233、210、234もしくは278のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A27のいずれかに記載の組成物。
【０３０８】
実施態様A29
組合せの少なくとも1つのペプチドが、配列番号81（ペプチド109）、221もしくは245のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、前記実施態様A1〜A28のいずれかに記載の組成物。
【０３０９】
実施態様A30
組合せの第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして組合せの第2のペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A1〜A29のいずれかに記載の組成物。
【０３１０】
実施態様A31
組合せの第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩のいずれかからなり；そして組合せの第2のペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105もしくは106より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A1〜A29のいずれかに記載の組成物。
【０３１１】
実施態様A32
組合せの第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして組合せの第2のペプチドが、配列番号251（ペプチド010）、252（ペプチド011）、58（ペプチド087）、29（ペプチド061）、140もしくは199より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A1〜A29のいずれかに記載の組成物。
【０３１２】
実施態様A33
ペプチド組合せが、少なくとも3つのペプチドを含み、ここで組合せの第1のペプチドおよび第2のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、246、223、247、224もしくは248のいずれか、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩より選択され；そして組合せの第3のペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105、106もしくは283より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号13のペプチド）、実施態様31に記載の組成物。
【０３１３】
実施態様A34
ペプチド組合せが、配列番号12（ペプチド044）、70（ペプチド099）および82（ペプチド110）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号13のペプチド）少なくとも3つのペプチドを含む、実施態様A33に記載の組成物。
【０３１４】
実施態様A35
ペプチド組合せが、少なくとも3つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105、106もしくは283より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第3のペプチドが、配列番号251（ペプチド010）、252（ペプチド11）、58（ペプチド087）、29（ペプチド061）、140もしくは199より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体および塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号16のペプチド）、実施態様A31または32のいずれかに記載の組成物。
【０３１５】
実施態様A36
ペプチド組合せが、配列番号12（ペプチド044）、82（ペプチド110）および251（ペプチド010）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号16のペプチド）少なくとも3つのペプチドを含む、実施態様A35に記載の組成物。
【０３１６】
実施態様A37
ペプチド組合せが、少なくとも4つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドおよび第2のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号251（ペプチド010）、252（ペプチド11）、58（ペプチド087）、29（ペプチド061）、140もしくは199より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第4のペプチドが、配列番号18（ペプチド050）、258（ペプチド122）、267（ペプチド124）、117もしくは176より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号20のペプチド）、実施態様A32に記載の組成物。
【０３１７】
実施態様A38
ペプチド組合せが、配列番号18（ペプチド050）、82（ペプチド110）、251（ペプチド010）および70（ペプチド070）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号20のペプチド）少なくとも4つのペプチドを含む、実施態様A37に記載の組成物。
【０３１８】
実施態様A39
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩を含む、実施態様A30〜A38のいずれかに記載の組成物。
【０３１９】
実施態様A40
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号22（ペプチド054）もしくは268（ペプチド130）より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A39のいずれかに記載の組成物。
【０３２０】
実施態様A41
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号、7（ペプチド096）、271（ペプチド131）、79（ペプチド108）、256（ペプチド031）、270（ペプチド126）、242もしくは279より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A40のいずれかに記載の組成物。
【０３２１】
実施態様A42
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A41のいずれかに記載の組成物。
【０３２２】
実施態様A43
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A42のいずれかに記載の組成物。
【０３２３】
実施態様A44
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105、106もしくは283より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A43のいずれかに記載の組成物。
【０３２４】
実施態様A45
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号251（ペプチド010）、252（ペプチド11）、58（ペプチド087）、30（ペプチド061）、140もしくは199より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A44のいずれかに記載の組成物。
【０３２５】
実施態様A46
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号62（ペプチド091）もしくは208より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A45のいずれかに記載の組成物。
【０３２６】
実施態様A47
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号18（ペプチド050）、258（ペプチド122）、267（ペプチド124）、117もしくは176より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A46のいずれかに記載の組成物。
【０３２７】
実施態様A48
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号9（ペプチド041）、98、99もしくは280より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩からなる、実施態様A30〜A47のいずれかに記載の組成物。
【０３２８】
実施態様A49
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号10（ペプチド042）、259（HDM203B）、102、161、281もしくは282より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A48のいずれかに記載の組成物。
【０３２９】
実施態様A50
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号11（ペプチド043）もしくは配列番号103より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A49のいずれかに記載の組成物。
【０３３０】
実施態様A51
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号42（ペプチド072）、254（ペプチド022）もしくは166より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A50のいずれかに記載の組成物。
【０３３１】
実施態様A52
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号15（ペプチド047）、111、112もしくは284より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A51のいずれかに記載の組成物。
【０３３２】
実施態様A53
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号265（ペプチド025）、115、173もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A52のいずれかに記載の組成物。
【０３３３】
実施態様A54
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号20（ペプチド052）、49（ペプチド078）、121もしくは180より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A53のいずれかに記載の組成物。
【０３３４】
実施態様A55
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号21（ペプチド053）より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A54のいずれかに記載の組成物。
【０３３５】
実施態様A56
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号23（ペプチド055）、52（ペプチド081）、128、129、272、187、188もしくは273より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A55のいずれかに記載の組成物。
【０３３６】
実施態様A57
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号61（ペプチド090）、73（ペプチド102）、205、206、229、230、276もしくは277より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A56のいずれかに記載の組成物。
【０３３７】
実施態様A58
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号249（ペプチド002）、206もしくは230より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A57のいずれかに記載の組成物。
【０３３８】
実施態様A59
ペプチド組合せの更なるペプチドが、配列番号63（ペプチド092）、233、210、234もしくは278より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる、実施態様A30〜A58のいずれかに記載の組成物。
【０３３９】
実施態様A60
ペプチド組合せが、アレルゲンDer p 4由来のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる少なくとも1つのペプチド；例えば配列番号257（ペプチド117）より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなるペプチドを含む、実施態様A30〜A59のいずれかに記載の組成物。
【０３４０】
実施態様A61
ペプチド組合せが、表14に示されるペプチド組合せ番号3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、15、16、18、19、20、23、24、25、17、17a、17b、17c、17d、17fおよび17pより選択されるペプチド組合せのペプチド（該ペプチドのアミノ酸配列が表12に示される）、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなるかまたはそれを含む、前記実施態様のいずれかに記載の組成物。
【０３４１】
実施態様A62
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号9（ペプチド041）、98、99もしくは280のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号81（ペプチド109）、221もしくは245より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17のペプチド）、実施態様A30またはA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３４２】
実施態様A63
ペプチド組合せが、配列番号82（ペプチド110）、26（ペプチド058）、9（ペプチド041）、46（ペプチド075）および81（ペプチド109）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩（表14に示されるペプチド組合せ番号17）からなる少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A62に記載の組成物。
【０３４３】
実施態様A64
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号22（ペプチド054）もしくは268（ペプチド130）より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号81（ペプチド109）、221もしくは245より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17aのペプチド）、実施態様A30およびA33〜61のいずれかに記載の組成物。
【０３４４】
実施態様A65
ペプチド組合せが、配列番号22（ペプチド054）、26（ペプチド058）、46（ペプチド075）、81（ペプチド109）および82（ペプチド110）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17aのペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A64に記載の組成物。
【０３４５】
実施態様A66
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号9（ペプチド041）、98、99もしくは280のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号23（ペプチド055）、52（ペプチド081）、128、129、272、187、188もしくは273より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号81（ペプチド109）、221もしくは245より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17bのペプチド）、実施態様A30およびA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３４６】
実施態様A67
ペプチド組合せが、配列番号9（ペプチド041）、26（ペプチド058）、52（ペプチド081）、81（ペプチド109）および82（ペプチド110）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17bのペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A66に記載の組成物。
【０３４７】
実施態様A68
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号9（ペプチド041）、98、99もしくは280のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号62（ペプチド091）もしくは208より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17cのペプチド）、実施態様A30およびA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３４８】
実施態様A69
ペプチド組合せが、配列番号9（ペプチド041）、26（ペプチド058）、46（ペプチド075）、62（ペプチド091）および82（ペプチド110）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17cのペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A68に記載の組成物。
【０３４９】
実施態様A70
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号22（ペプチド054）もしくは268（ペプチド130）より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号23（ペプチド055）、52（ペプチド081）、128、129、272、187、188もしくは273より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号62（ペプチド091）もしくは208より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17dのペプチド）、実施態様A30およびA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３５０】
実施態様A71
ペプチド組合せが、配列番号22（ペプチド054）、26（ペプチド058）、52（ペプチド081）、配列番号62（ペプチド091）および配列番号82（ペプチド110）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17dのペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A70に記載の組成物。
【０３５１】
実施態様A72
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号22（ペプチド054）もしくは268（ペプチド130）より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号256（ペプチド031）、7（ペプチド096）、271（ペプチド131）、79（ペプチド108）、270（ペプチド126）、242もしくは279より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17fのペプチド）、実施態様A30およびA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３５２】
実施態様A73
ペプチド組合せが、配列番号26（ペプチド058）、46（ペプチド075）、82（ペプチド110）、268（ペプチド130）および271（ペプチド131）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17fのペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A72に記載の組成物。
【０３５３】
実施態様A74
配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる第2のペプチドが、配列番号62（ペプチド091）もしくは208より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなるペプチドにより置換される、実施態様72に記載の組成物。
【０３５４】
実施態様A75
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号62（ペプチド091）もしくは208より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号22（ペプチド054）もしくは268（ペプチド130）より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号256（ペプチド031）、7（ペプチド096）、271（ペプチド131）、79（ペプチド108）、270（ペプチド126）、242もしくは279より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号17pのペプチド）、実施態様A74に記載の組成物。
【０３５５】
実施態様A76
ペプチド組合せが、配列番号62（ペプチド091）、82（ペプチド110）、266（ペプチド123）、268（ペプチド130）および271（ペプチド131）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる5つのペプチド（表14に示されるペプチド組合せ番号17pのペプチド）からなるかまたはそれを含む、実施態様A75に記載の組成物。
【０３５６】
実施態様A77
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105、106もしくは283より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号71（ペプチド100）、226もしくは275のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号62（ペプチド090）、73（ペプチド102）、60（ペプチド089）、205、206、229、230、276もしくは277より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号23のペプチド）、実施態様A31またはA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３５７】
実施態様A78
ペプチド組合せが、配列番号82（ペプチド110）、12（ペプチド044）、73（ペプチド102）、46（ペプチド075）および71（ペプチド100）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのいずれかのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号23）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A77に記載の組成物。
【０３５８】
実施態様A79
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1および第2のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105、106もしくは283より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号9（ペプチド041）、98、99もしくは280のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号18のペプチド）、実施態様A31またはA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３５９】
実施態様A80
ペプチド組合せが、配列番号9（041）、12（044）、17（049）、配列番号70（ペプチド099）および82（110）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号18のペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A80に記載の組成物。
【０３６０】
実施態様A81
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105、106もしくは283より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号62（ペプチド091）もしくは208より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号20（ペプチド052）、49（ペプチド078）、121もしくは180より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号25のペプチド）、実施態様A31またはA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３６１】
実施態様A82
ペプチド組合せが、配列番号82（ペプチド110）、12（ペプチド044）、17（ペプチド049）、62（ペプチド091）および20（ペプチド052）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号25のペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A83に記載の組成物。
【０３６２】
実施態様A83
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105、106もしくは283より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号26（ペプチド058）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号17（ペプチド049）、266（ペプチド123）、46（ペプチド075）、173、174もしくは285より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号61（ペプチド090）、73（ペプチド102）、60（ペプチド089）、205、206、229、230、276もしくは277より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号10のペプチド）、実施態様A31またはA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３６３】
実施態様A84
ペプチド組合せが、配列番号70（ペプチド099）、12（ペプチド044)：26（ペプチド058）、46（ペプチド075）および60（ペプチド089）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号10のペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A84に記載の組成物。
【０３６４】
実施態様A85
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここでペプチド組合せの第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；ペプチド組合せの第2のペプチドが、配列番号251（ペプチド010）、252（ペプチド011）、58（ペプチド087）、29（ペプチド061）、140もしくは199より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号256（ペプチド031）、7（ペプチド096）、271（ペプチド131）、79（ペプチド108）、270（ペプチド126）、242もしくは279より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号257（ペプチド117）のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号18（ペプチド050）、258（ペプチド122）、267（ペプチド124）、117もしくは176より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号3のペプチド）、実施態様A32およびA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３６５】
実施態様A86
ペプチド組合せが、配列番号252（ペプチド011）、253（ペプチド012）、256（ペプチド031）、257（ペプチド117）および258（ペプチド122）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号3のペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A87に記載の組成物。
【０３６６】
実施態様A87
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここでペプチド組合せの第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；ペプチド組合せの第2のペプチドが、配列番号251（ペプチド010）、252（ペプチド011）、58（ペプチド087）、29（ペプチド061）、140もしくは199より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号256（ペプチド031）、7（ペプチド096）、271（ペプチド131）、79（ペプチド108）、270（ペプチド126）、242もしくは279より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号42（ペプチド072）、254（ペプチド022）もしくは166より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号18（ペプチド050）、258（ペプチド122）、267（ペプチド124）、117もしくは176より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号5のペプチド）、実施態様A32およびA33〜A61のいずれかに記載の組成物。
【０３６７】
実施態様A88
ペプチド組合せが、配列番号252（ペプチド011）、253（ペプチド012）、254（ペプチド022）、256（ペプチド031）および258（ペプチド122）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号5のペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A88に記載の組成物。
【０３６８】
実施態様A89
ペプチド組合せが、配列番号251（ペプチド010）、253（ペプチド012）、254（ペプチド022）、256（ペプチド031）および配列番号258（ペプチド122）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号9のペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A88に記載の組成物。
【０３６９】
実施態様A90
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1および第2のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号251（ペプチド010）、252（ペプチド011）、58（ペプチド087）、29（ペプチド061）、140もしくは199より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号256（ペプチド031）、7（ペプチド096）、271（ペプチド131）、79（ペプチド108）、270（ペプチド126）、242もしくは279より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号9（ペプチド041）、98、99もしくは280より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号18（ペプチド050）、258（ペプチド122）、267（ペプチド124）、117もしくは176より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号19のペプチド）、実施態様A32およびA33〜A63のいずれかに記載の組成物。
【０３７０】
実施態様A91
ペプチド組合せが、配列番号251（ペプチド010）、9（ペプチド041）、配列番号18（ペプチド050）、配列番号70（ペプチド099）および配列番号82（ペプチド110）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号19のペプチド）少なくとも5つのペプチドを含む、実施態様A91に記載の組成物。
【０３７１】
実施態様A92
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号12（ペプチド044）、105、106もしくは283より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号20（ペプチド052）、49（ペプチド078）、121もしくは180より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号71（ペプチド100）、226もしくは275のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号18（ペプチド050）、258（ペプチド122）、267（ペプチド124）、117もしくは176のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、配列番号61（ペプチド090）、73（ペプチド102）、60（ペプチド089）、205、206、229、230、276もしくは277より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号24のペプチド）、実施態様A1〜A29のいずれかに記載の組成物。
【０３７２】
実施態様A93
ペプチド組合せが、配列番号12（ペプチド044）、18（ペプチド050）、49（ペプチド078）、71（ペプチド100）および73（ペプチド102）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号24のペプチド）5つの次のペプチドからなるかまたはそれを含む、実施態様A93に記載の組成物。
【０３７３】
実施態様A94
ペプチド組合せが、少なくとも5つのペプチドを含み、ここで第1のペプチドが、配列番号70（ペプチド099）、269（ペプチド125）、82（ペプチド110）、264（ペプチド26B）、253（ペプチド012）、166、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第2のペプチドが、配列番号249（ペプチド002）、206もしくは230より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第3のペプチドが、配列番号42（ペプチド072）、254（ペプチド022）もしくは166のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；第4のペプチドが、配列番号18（ペプチド050）、258（ペプチド122）、267（ペプチド124）、117もしくは176のいずれかより選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなり；そして第5のペプチドが、257（ペプチド117）のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号4のペプチド）、実施態様A1〜A29のいずれかに記載の組成物。
【０３７４】
実施態様A95
ペプチド組合せが、配列番号249（ペプチド002）、253（ペプチド12）、254（ペプチド022）、257（ペプチド117）および258（ペプチド122）のアミノ酸配列、またはそれぞれそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなる（表14に示されるペプチド組合せ番号4のペプチド）5つのペプチドからなるかまたはそれを含む、実施態様A95に記載の組成物。
【０３７５】
実施態様A96
ペプチド組合せが、配列番号264（ペプチドHDM 203B）、281もしくは282のアミノ配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなるペプチドを含む、実施態様A62〜A95のいずれかに記載の組成物。
【０３７６】
実施態様A97
ペプチド組合せが、配列番号259（ペプチドHDM 26B）のアミノ配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなるペプチドを含む、実施態様A62〜A96のいずれかに記載の組成物。
【０３７７】
実施態様A98
組合せが、配列番号249（ペプチド002）、251（ペプチド010）、252（ペプチド011）、253（ペプチド012）、254（ペプチド022）、255（ペプチド025）、256（ペプチド031）、9（ペプチド041）、10（ペプチド042）、11（ペプチド043）、12（ペプチド044）、15（ペプチド047）、17（ペプチド049）、18（ペプチド050）、20（ペプチド052）、21（ペプチド053）、22（ペプチド054）、23（ペプチド055）、26（ペプチド058）、29（ペプチド061）、238（ペプチド066）、42（ペプチド072）、46（ペプチド075）、49（ペプチド078）、52（ペプチド081）、58（ペプチド087）、60（ペプチド089）、61（ペプチド090）、62（ペプチド091）、63（ペプチド092）、67（ペプチド096）、70（ペプチド099）、72（ペプチド101）、73（ペプチド102）、77（ペプチド106）、79（ペプチド108）、81（ペプチド109）、82（ペプチド110）、257（ペプチド117）、258（ペプチド122）、266（ペプチド123）、267（ペプチド124）、269（ペプチド125）、270（ペプチド126）、268（ペプチド130）、271（ペプチド131）、259（ペプチド203B）、264（ペプチド26B）、90、98、99、280、102、161、281、282、103、105、106、283、111、112、284、114、115、173、174、117、176、120、121、180、128、129、272、187、188、273、191、133、192、274、140、199、226、227、205、206、229、230、276、277、208、233、278、210、234、242、243、279、221、245、246、223、247、224もしくは248より選択されるアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩からなるペプチドより独立して選択される、少なくとも1つの更なるペプチドを含む、実施態様A62〜A97のいずれかに記載の組成物。
【０３７８】
実施態様A99
表12に示されるアミノ酸配列からなるペプチドが、該ペプチドについて表12において特定される置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A99のいずれかに記載の組成物。
【０３７９】
実施態様A100
配列番号17（ペプチド058）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号22（ペプチド054）、255（ペプチド025）、49（ペプチド078）、133、192もしくは274より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A100のいずれかに記載の組成物。
【０３８０】
実施態様A101
配列番号46（ペプチド075）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号255（ペプチド025）、271、17（ペプチド049）、20（ペプチド052）、22（ペプチド054）、21（ペプチド053）、49（ペプチド078）もしくは266（ペプチド123）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A101のいずれかに記載の組成物。
【０３８１】
実施態様A102
前記実施態様A1〜A101のいずれかに記載の組成物配列番号82（ペプチド110）のアミノ酸配列からなるペプチドが、より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチドによって置換される配列番号253（ペプチド012）、70（ペプチド099）、264（ペプチド26B）、269（ペプチド125）、224もしくは248、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩。
【０３８２】
実施態様A103
配列番号268（ペプチド130）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号255（ペプチド025）、285、12（ペプチド044）、283、22（ペプチド054）もしくは21（ペプチド053）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A102のいずれかに記載の組成物。
【０３８３】
実施態様A104
配列番号271（ペプチド131）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号256（ペプチド031）、81（ペプチド109）もしくは67（ペプチド096）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A103のいずれかに記載の組成物。
【０３８４】
実施態様A105
配列番号81（ペプチド109）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号256（ペプチド031）、67（ペプチド096）もしくは271（ペプチド131）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A104のいずれかに記載の組成物。
【０３８５】
実施態様A106
前記実施態様A1〜A105のいずれかに記載の組成物配列番号17（ペプチド049）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号46（ペプチド075）、266（ペプチド123）もしくは174のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩からなる置換ペプチドによって置換される。
【０３８６】
実施態様A107
配列番号22（ペプチド054）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号255（ペプチド025）、285、12（ペプチド044）、283、21（ペプチド053）、26（ペプチド058）、274、46（ペプチド075）もしくは268（ペプチド130）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A106のいずれかに記載の組成物。
【０３８７】
実施態様A108
配列番号67（ペプチド096）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号256（ペプチド031）、81（ペプチド109）もしくは271（ペプチド131）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A107のいずれかに記載の組成物。
【０３８８】
実施態様A109
物配列番号12（ペプチド044）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号22（ペプチド054）、268（ペプチド130）もしくは283より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A108のいずれかに記載の組成。
【０３８９】
実施態様A110
配列番号15（ペプチド050）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号254（ペプチド022）、26（ペプチド058）、274、52（ペプチド081）、258（ペプチド122）もしくは267（ペプチド124）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A109のいずれかに記載の組成物。
【０３９０】
実施態様A111
配列番号256（ペプチド031）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号81（ペプチド109）、271（ペプチド131）、67（ペプチド096）もしくは270（ペプチド126）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A110のいずれかに記載の組成物。
【０３９１】
実施態様A112
配列番号251（ペプチド010）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号252（ペプチド011）、58（ペプチド087）もしくは29（ペプチド061）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A111のいずれかに記載の組成物。
【０３９２】
実施態様A113
前記実施態様A1〜A112のいずれかに記載の組成物のアミノ酸配列からなるペプチド配列番号258（ペプチド122）が、より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチドによって置換される配列番号18（ペプチド050）、52（ペプチド081）もしくは267（ペプチド124）、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩。
【０３９３】
実施態様A114
配列番号253（ペプチド012）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号256（ペプチド031）、70（ペプチド099）、81（ペプチド109）、82（ペプチド110）もしくは269（ペプチド125）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A113のいずれかに記載の組成物。
【０３９４】
実施態様A115
配列番号73（ペプチド102）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号249（ペプチド002）、60（ペプチド089）、61（ペプチド090）、276、277もしくは82（ペプチド110）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A114のいずれかに記載の組成物。
【０３９５】
実施態様A116
配列番号70（ペプチド099）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号253（ペプチド012）、264（ペプチド26B）、82（ペプチド110）もしくは269（ペプチド125）より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A115のいずれかに記載の組成物。
【０３９６】
実施態様A117
物配列番号52（ペプチド081）のアミノ酸配列からなるペプチドが、配列番号250（ペプチド009）、254（ペプチド022）、10（ペプチド042）、18（ペプチド050）、258（ペプチド122）、23（ペプチド055）、128、129、272、187、188もしくは273より選択されるアミノ酸配列からなる置換ペプチド、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩によって置換される、前記実施態様A1〜A116のいずれかに記載の組成。
【０３９７】
実施態様A118
ペプチド組合せが、アレルゲンDer p 1由来のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩からなる少なくとも1つのペプチドを含む、前記実施態様A1〜A117のいずれかに記載の組成物。
【０３９８】
実施態様A119
ペプチド組合せが、アレルゲンDer p 2由来のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩からなる少なくとも1つのペプチドを含む、前記実施態様A1〜A118のいずれかに記載の組成物。
【０３９９】
実施態様A120
ペプチド組合せが、アレルゲンDer f 1由来のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩からなる少なくとも1つのペプチドを含む、前記実施態様A1〜A119のいずれかに記載の組成物。
【０４００】
実施態様A121
ペプチド組合せが、アレルゲンDer f 2由来のアミノ酸配列、またはそのバリアント配列、その誘導体もしくはその塩からなる少なくとも1つのペプチドを含む、前記実施態様A1〜A120のいずれかに記載の組成物。
【０４０１】
実施態様A122
ペプチド組合せが、アレルゲンDer p 1およびDer p 2の各々に由来する少なくとも1つのペプチドを含む、実施態様A119〜A122のいずれかに記載の組成物。
【０４０２】
実施態様A123
ペプチド組合せが、アレルゲンDer p 1およびDer f 2の各々に由来する少なくとも1つのペプチドを含む、実施態様A119〜A122のいずれかに記載の組成物。
【０４０３】
実施態様A124
ペプチド組合せが、アレルゲンDer p 1、Der p 2、Der f 1およびDer f 2の各々に由来する少なくとも1つのペプチドを含む、実施態様A119〜A122のいずれかに記載の組成物。
【０４０４】
実施態様A125
アレルゲンDer p 1、Der p 2、Der f 1およびDer f 2が、それぞれ表1に示されるアミノ酸配列からなる、前記実施態様A1〜A124のいずれかに記載の組成物。
【０４０５】
実施態様A126
ペプチド組合せが、3、4、5、6、7、8、9もしくは10またはそれ以上のペプチド、好ましくは5、6または7つのみペプチドを含む、前記実施態様A1〜A125のいずれかに記載の組成物。
【０４０６】
実施態様A127
そのバリアント配列が、N-および／またはC-末端において更なるアミノ酸残基を含む、前記実施態様A1〜A126のいずれかに記載の組成物。
【０４０７】
実施態様A128
ペプチドが、存在するか、基づくかまたは由来するアレルゲンとアライメントされるとき、更なるアミノ酸が、N-および／またはC-末端に隣接するアミノ酸より選択される、実施態様A127に記載の組成物。
【０４０８】
実施態様A129
アレルゲンが、表1に示されるアレルゲン、例えばアレルゲンDerp1.0105またはそのアイソフォーム、Derf1.0101またはそのアイソフォーム、Derp2.0101またはそのアイソフォーム、Derf2.0103またはそのアイソフォームより選択される、実施態様A128に記載の組成物。
【０４０９】
実施態様A130
ペプチドのバリアント配列が、60までのアミノ酸長のより長いペプチドであり、該より長いペプチドが、ペプチドのアミノ酸配列の長さに対して少なくとも65％の同一性または相同性を有するアミノ酸配列を含む、前記実施態様A1〜A129のいずれかに記載の組成物。
【０４１０】
実施態様A131
ペプチドのバリアント配列が、60、55、50、45、40、35、30、28、25、24または22までのアミノ酸長のより長いペプチドであり、該より長いペプチドが、ペプチドのアミノ酸配列の長さに対して少なくとも65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％の同一性または相同性を有するアミノ酸配列を含む、前記実施態様A1〜A130のいずれかに記載の組成物。
【０４１１】
実施態様A132
ペプチドのバリアント配列が、30までのアミノ酸長のより長いペプチドであり、該より長いペプチドが、ペプチドのアミノ酸配列の長さに対して少なくとも80％の同一性または相同性を有するアミノ酸配列を含む、実施態様A131およびA132のいずれかに記載の組成物。
【０４１２】
実施態様A133
ペプチドのバリアント配列が、少なくとも15アミノ酸長を含むペプチドの断片であり、該断片が、ペプチドとアライメントされるとき断片の長さに対して少なくとも65％の同一性または相同性を有する、前記実施態様A1〜A132のいずれかに記載の組成物。
【０４１３】
実施態様A134
バリアント配列が、ペプチドとアライメントされるとき断片の長さに対して少なくとも65％、例えば少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％の同一性または相同性を有する少なくとも15、例えば少なくとも16、17または18アミノ酸長を含むペプチドの断片である、前記実施態様A1〜A133のいずれかに記載の組成物。
【０４１４】
実施態様A135
断片が、配列番号90、102、161、103、105、106、111、114、115、173、174、117、176、120、121、180、128、187、188、191、133、192、199、226、227、205、229、206、230、208、233、210、234、242、243、221、245、246、283、223、247、224、248、またはそのバリアント配列、誘導体もしくは塩より選択されるアミノ配列からなるかまたはそれを含む、実施態様A134およびA135のいずれかに記載の組成物。
【０４１５】
実施態様A136
そのバリアント配列が、ペプチドの少なくとも15個の隣接アミノ酸に対して少なくとも65％の同一性または相同性を有する、前記実施態様A1〜A135のいずれかに記載の組成物。
【０４１６】
実施態様A137
そのバリアント配列が、ペプチドの少なくとも15、例えば少なくとも16、17、18、19、20個の隣接アミノ酸に対して少なくとも65％、例えば少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％の同一性または相同性を有する、前記実施態様A1〜A136のいずれかに記載の組成物。
【０４１７】
実施態様A138
前記実施態様A1〜A137のいずれかに記載の組成物そのバリアント配列が、ピログルタミン酸で置換されたペプチドのN-末端に存在するグルタミン酸残基を含む。
【０４１８】
実施態様A139
前記実施態様A1〜A138のいずれかに記載の組成物そのバリアント配列が、ペプチドのN-またはC-末端における1以上のリシンのアミノ残基またはアルギニンのアミノ酸残基の付加を含む。
【０４１９】
実施態様A140
前記実施態様A1〜A139のいずれか1つに記載の組成物そのバリアント配列が：(a)ペプチドの天然の配列におけるシステイン残基のいずれかがセリンまたは2-アミノ酪酸で置換される；(b)ペプチドの天然の配列におけるNまたはC-末端3つまでのアミノ酸中の疎水性残基が欠失される；(c)ペプチドの天然の配列のNまたはC-末端における4つまでのアミノ酸中の配列Asp-Glyを含む任意の2個の連続するアミノ酸が欠失される；および／または(d)1以上の正電荷を持つ残基がN-および／またはC-末端において付加される、より選択される1以上の修飾を含む。
【０４２０】
実施態様A141
その誘導体が：(a)N-末端アセチル化；(b)C-末端アミド化；(c)アルギニンおよび／またはリシンの側鎖アミンの1以上の水素の、メチレン基での置換；(d)グリコシル化および／または(e)リン酸化より選択される1以上の修飾を含む、前記実施態様A1〜A140のいずれか1つに記載の組成物。
【０４２１】
実施態様A142
塩が、医薬的に許容されるおよび／または生理学的に許容される塩である、前記実施態様A1〜A141のいずれか1つに記載の組成物。
【０４２２】
実施態様A143
塩が、無機酸との酸付加塩、有機酸との酸付加塩、塩基性無機酸との塩、塩基性有機酸との塩、酸性もしくは塩基性アミノ酸との塩、またはその混合物である、前記実施態様A1〜A142のいずれか1つに記載の組成物。
【０４２３】
実施態様A144
無機酸との酸付加塩が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩より選択される、実施態様A144に記載の組成物。
【０４２４】
実施態様A145
有機酸との酸性塩が、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩より選択される、実施態様A144に記載の組成物。
【０４２５】
実施態様A146
無機塩基との塩が、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；ならびにアルミニウム塩およびアンモニウム塩の塩より選択される、実施態様A144に記載の組成物。
【０４２６】
実施態様A147
塩基性有機塩基との塩が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、カフェイン、ピペリジンおよびピリジンとの塩のいずれかより選択される、実施態様A144に記載の組成物。
【０４２７】
実施態様A148
塩基性アミノ酸との塩が、アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩のいずれかより選択される、実施態様A144に記載の組成物。
【０４２８】
実施態様A149
酸性アミノ酸との塩が、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩のいずれかより選択される、実施態様A144に記載の組成物。
【０４２９】
実施態様A150
塩が酢酸塩である、実施態様A144に記載の組成物。
【０４３０】
実施態様A151
ペプチドが合成的に作られる、前記実施態様A1〜A150のいずれか1つに記載の組成物。
【０４３１】
実施態様A152
ペプチドが凍結乾燥される、前記実施態様A1〜A151のいずれか1つに記載の組成物。
【０４３２】
実施態様A153
各ペプチドが、等モル濃度または実質的に等モル濃度で存在する、前記実施態様A1〜A152のいずれか1つに記載の組成物。
【０４３３】
実施態様A154
各ペプチドが、1〜1000μM、例えば10〜800μMの範囲、例えば20〜500μMの範囲、例えば20〜300μMの範囲のモル濃度で存在する、前記実施態様A1〜A153のいずれか1つに記載の組成物。
【０４３４】
実施態様A155
実施態様A1〜A154のいずれかに記載の組成物を含む、医薬組成物。
【０４３５】
実施態様A156
医薬的に許容される担体、添加剤および／またはアジュバントをさらに含み、無菌であってもよい、実施態様A155に記載の医薬組成物。
【０４３６】
実施態様A157
ワクチンとして、適宜無菌で製剤化される、実施態様A155およびA156のいずれかに記載の医薬組成物。
【０４３７】
実施態様A158
医薬組成物が、粉末、例えば凍結乾燥された形態で、適宜無菌である、実施態様A155〜A157のいずれかに記載の医薬組成物。
【０４３８】
実施態様A159
組成物が、使用前に、例えば、適宜無菌である、水溶液、例えばpH3〜9、例えばpH3〜8、例えばpH4〜8の範囲を有する溶液で再溶解させて投与される、実施態様A155〜A158のいずれかに記載の医薬組成物。
【０４３９】
実施態様A160
組成物が、適宜無菌である、生理食塩水を含み、さらに適宜pH調整剤もしくは緩衝剤、湿潤剤、分散剤、増粘剤または防腐剤もしくは抗微生物剤を含む、実施態様A155〜A159のいずれかに記載の医薬組成物。
【０４４０】
実施態様A161
コンパートメントが実施態様A1〜A160のいずれか1つの1以上の組成物を含み、説明書が室内塵ダニなどの塵ダニに対するアレルギーを処置することにおける使用のためである、コンパートメントおよび説明書を含むキット。
【０４４１】
実施態様A162
キットがさらに、波状の線維、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプル、バイアル、ブリスターパック、予め組み込まれているまたはチューブ、適宜構成要素の無菌性を維持するものを含む、包装材料を含む、実施態様A161に記載のキット。
【０４４２】
実施態様A163
キットがさらに、キットの構成要素、予防的または治療的利点、有害な副作用または製造業者情報の1以上を用い、適宜を臨床医または対象体のための識別する構成要素、用量、臨床薬理学、説明書含む、印刷物またはコンピューターで読取り可能なメディアを含む、ラベルまたは挿入物を含む、実施態様A161またはA162に記載のキット。
【０４４３】
実施態様A164
治療上十分な量の実施態様A1〜A160のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、それを必要とする対象体において室内塵ダニなどの塵ダニに対するアレルギーを処置する方法。
【０４４４】
実施態様A165
それを必要とする対象体において室内塵ダニなどの塵ダニに対するアレルギーの処置における使用のための、実施態様A1〜A160に記載の組成物。
【０４４５】
実施態様A166
それを必要とする対象体において室内塵ダニなどの塵ダニに対するアレルギーの処置のための医薬の製造のための、実施態様A1〜A160に記載の組成物の使用。
【０４４６】
実施態様A167
塵ダニ、例えば室内塵ダニに対するアレルギーの処置が、免疫療法による、実施態様A164〜A166のいずれかに記載の方法および使用。
【０４４７】
実施態様A168
室内塵ダニアレルギーが、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー喘息、アナフィラキシー、および／または枯草熱として臨床的に示される、実施態様A164〜A167のいずれかに記載の方法および使用。
【０４４８】
実施態様A169
方法または使用が、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー喘息、アナフィラキシー、および／または枯草熱を減少、低下、抑制または阻害する、実施態様A164〜A167のいずれかに記載の方法および使用。
【０４４９】
実施態様A170
方法または使用が、T細胞または抗体反応を調節、減少、低下、抑制または阻害することを含む、実施態様A164〜A167のいずれかに記載の方法および使用。
【０４５０】
実施態様A171
T細胞応答が、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL17、IL-22、IL-31またはIFN-g応答である、実施態様A170に記載の方法および使用。
【０４５１】
実施態様A172
方法または使用が、組成物（ペプチド組合せ）の反復投与を含む、実施態様A164〜A171のいずれかに記載の方法および使用。
【０４５２】
実施態様A173
投与が、皮下、皮内、皮膚上、直腸、舌下、経口、バッカル、鼻腔内、吸入およびリンパ管内の経路より選択される投与経路による、実施態様A164〜A172のいずれかに記載の方法および使用。
【０４５３】
実施態様A174
それを必要とする対象体が、ヒト、ペット、例えばイヌもしくはネコ、または家畜、例えばウマである、実施態様A164〜A173のいずれかに記載の方法および使用。
【０４５４】
実施態様A175
室内塵ダニが、ヒョウヒダニ属、例えばコナヒョウヒダニ種および／またはヤケヒョウヒダニ種のである、実施態様A164〜A174のいずれかに記載の方法および使用。
【０４５５】
実施態様A176
塵ダニに対するアレルギーの処置が、塵ダニアレルゲン、例えば室内塵ダニアレルゲン、例えばアレルゲンDer p 1、Der p 2、Der f 1および／またはDer f 2、またはヒョウヒダニ属（例えば Der p 4）の別のアレルゲンまたはコナヒョウヒダニ種および／またはヤケヒョウヒダニ種の別のアレルゲンに対するアレルギーの処置である、実施態様A164〜A175のいずれかに記載の方法および使用。
【０４５６】
実施態様A177
それを必要とする対象体Der p 1、Der p 2、Der f 1および／またはDer f 2に対する特異的なIgE抗体を有する、実施態様A164〜A176のいずれかに記載の方法および使用。
【０４５７】
実施態様A178
それを必要とする対象体が、組成物、例えばペプチド組合せまたは1つのそのペプチドに対するT細胞応答を有する、実施態様A164〜A177のいずれかに記載の方法および使用。
【０４５８】
実施態様A179
組成物の各単一ペプチドの単回投与量が、1〜1000ナノモルの範囲、例えば1〜500ナノモルの範囲、例えば5〜250ナノモルの範囲である、実施態様A164〜A178のいずれかに記載の方法および使用。
【０４５９】
実施態様A180
約50〜150マイクロリットルの量が、例えば皮内投与により投与される、実施態様A164〜A179のいずれかに記載の方法および使用。
【０４６０】
実施態様A181
処置を必要とする対象体のT細胞が、それを必要とする対象体から得られた該T細胞を該ペプチド組合せまたは1つのそのペプチドと接触させることを含む、実施態様A1〜A160のいずれか1つで定義される組成物を認識するかを測定する、および該T細胞が、該ペプチドによって刺激されるかを検出する、インビトロにおける方法。
【０４６１】
実施態様A182
対象体が、塵ダニアレルギーに対するアレルギーを有するまたはそれを発症する危険性があるかを測定するために実施される、実施態様A181に記載の方法。
【０４６２】
実施態様A183
T細胞が、ヘルパーT細胞、例えばTh2細胞である、前記実施態様A1〜A182のいずれかに記載の方法および使用。
【０４６３】
引用文献のリスト
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【実施例】
【０４６４】
実施例1 - 室内塵ダニのペプチドライブラリー
この実施例は、主な室内塵ダニアレルゲンのT細胞エピトープをマッピングするのに用いられるペプチドライブラリーの記載を含む。
【０４６５】
アレルゲンproDer p 1、proDer f 1、Der p 2およびDer f 2の完全長アミノ酸配列に由来するオーバーラップする20merペプチドの完全なセットを、Thermo Scientific Custom Biopolymers、独国から購入し、これは>95％の純度を有する。本研究について次のアレルゲンのアイソフォームをペプチド設計に用いた：Der p 1.0105（UniProt番号P08176のバリアント）、Der f 1.0101（UniProt番号Q58A71）、Der p 2.0101（UniProt番号P49278）およびDer f 2.0103（UniProt番号Q00855のバリアント）。これらのアイソフォームを、質量分析（LC-MS/MS）によって室内塵ダニ抽出物中において豊富なアイソフォームであることを確認したが、別法としてこれらのアレルゲンの他のアイソフォームが用いられ得た（www.allergen.orgのアイソフォームの完全で最新のリスト参照）。Der p 1、Der f 1、Der p 2およびDer f 2のアイソフォームの例を、表1に示す。システイン残基間で分子内および分子間のジスルフィド結合の形成によってペプチドの二量体化および重合を避けるために、このアミノ酸を、オーバーラップする20merペプチドのセットにおいてセリン残基によって常に置換した。20merペプチドのセットを表2および3に示す。
【０４６６】
proDer p 1、proDer f 1、Der p 2およびDer f 2の同じアイソフォームに由来するオーバーラップする15merペプチドの完全なセットを、小さい（1 mg）スケールで粗製品として A and A（サンディエゴ、カリフォルニア州）から購入した。システイン残基を、15merペプチドライブラリーのセットにおいてセリンによって置換しなかった。15merペプチドのセットを表4および5に示す。
【０４６７】
更なるペプチドを、室内塵ダニアレルギー性ドナー集団においてT細胞活性化を誘発するための当該技術分野において以前示されている室内塵ダニアレルゲン群1または群2ペプチドを選択することによってペプチドライブラリーに加えた。更なるペプチドは、それらの広いHLAクラスIIアレルカバレッジに基づいて選択された。表6は、10個の更なるペプチド（配列番号249〜258を、室内塵ダニアレルギーを処置するためのペプチド組合せについて以前示唆された7個のペプチド（配列番号259〜265）（国際特許出願の国際公開第2009/022156号）と一緒に示す。
【０４６８】
表1 - 室内塵ダニアレルゲンDer p 1、Der f 1、Der p 2およびDer f 2のアイソフォームの配列
【表１】
2017507906.tif 000002
【表２】
2017507906.tif 000003
【表３】
2017507906.tif 000004
【表４】
2017507906.tif 000005
【表５】
2017507906.tif 000006
【表６】
2017507906.tif 000007
【表７】
2017507906.tif 000008
【０４６９】
表2 - Der p 1およびDer f 1（20merペプチド）のペプチドライブラリー
表2は、アレルゲンDer p 1（アイソフォーム1.0105）およびアレルゲンDer f 1（アイソフォーム1.0101）のオーバーラップする20merペプチドを示す。下線を引いたアミノ酸Sは、システイン残基がセリンで置換されることを示す。
【表８】
2017507906.tif 000009
【表９】
2017507906.tif 000010
【０４７０】
表3 - Der p 2およびDer f 2（20merペプチド）のペプチドライブラリー
表3は、Der p 2（アイソフォーム2.0101）およびDer f 2（アイソフォーム2.0103）のオーバーラップする20merペプチドを示す。
【表１０】
2017507906.tif 000011
【０４７１】
表4 - Der p 1およびDer f 1（15merペプチド）のペプチドライブラリー
表4は、Der p 1（アイソフォーム1.0105）およびDer f 1（アイソフォーム1.0101のオーバーラップする15merペプチドを示す。
【表１１】
2017507906.tif 000012
【表１２】
2017507906.tif 000013
【０４７２】
表5 - Der p 2およびDer f 2（15merペプチド）のペプチドライブラリー
表5は、Der p 2（アイソフォーム2.0101）およびDer f 2（アイソフォーム2.0103）のオーバーラップする15merペプチドを示す。
【表１３】
2017507906.tif 000014
【０４７３】
表6 - 更なるペプチドライブラリー
表6は、本発明のペプチド組合せについて示唆される更なるペプチドを示す。
【表１４】
2017507906.tif 000015
【０４７４】
実施例2 - ドナー集団の作成
この実施例は、HLAクラスIIアレルレパートリーに関して世界人口を表す室内塵ダニアレルギーの個体のドナー集団をどのように構成するかの記載を含む。
【０４７５】
コペンハーゲン地域のドナー（n=59）を、室内塵ダニアレルゲンエキスに対する免疫学的反応性を測定することおよび室内塵ダニアレルギーと一致する病歴を確認することによって募集した。Der p（エキス）またはDer f（エキス）への検出可能で特異的なIgEレベルを有するドナーを含めた。
【０４７６】
各ドナーは、Tier 1法によるPCR増幅を用いてベンダーのProimmunによりHLA座位DRB1、DRB3、DRB4、DRB5、DPおよびDQについてジェノタイピングした。要するに、PCR配列特異的オリゴヌクレオチド（PCR-sequence specific oligonucleotide、PCR-SSOP）を、高度に関連するアレル間でいくらかの縮重度を有する4桁に主要アレル群を分割するために用いた。PCR-SSOP：ゲノムDNAをPCRを用いて増幅し、その後、異なるHLAタイプと特有な反応性を有する異なるオリゴヌクレオチドプローブのパネルとインキュベートした。表7は、最初のドナー集団のHLAクラスIIアレルレパートリー、およびこのドナー集団が23の異なるHLA-DRB1アレルを表すことを示す。
【０４７７】
アレルのこのフラクションが、ペプチドがどのHLAアレルに結合できるか決定するのに利用可能であるため、ドナー集団の世界的HLAカバレッジを計算する目的で、表7の初め検出されるアレルのフラクション（28アレル）が選択された。表8は、28アレルの限定的セットの世界的HLAアレル頻度（計算上）を示す（表8）。頻度は、いくつかの世界中の集団にわたる平均頻度を表す。詳細には：個々のHLA-DRB1アレルについての平均ハロタイプおよびフェノタイプ頻度は、The Allele Frequency Net Database（AFND）（URL:http://www.allelefrequencies.net）で利用可能なMHCデータに基づく。推定の世界的アレル分布として、ヒスパニック、白人、アフリカ系アメリカ人およびアジア人の4つの主な人種群からの頻度を用いる。頻度は、それぞれ、集団ID1514、1513、2419、および2420からの頻度の単純平均として計算される。各人種群は、1000を超える個体のデータからなる。他のアレルについての平均ハロタイプおよびフェノタイプ頻度は、dbMHC（インターネットサイトURL：http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gv/mhc/で利用できる）で利用可能なMHCデータに基づく。dbMHCデータは、ヨーロッパ、北アフリカ、北東アジア、南太平洋（オーストラリアとオセアニア）、ラテンアメリカの北、南アメリカ、アメリカインディアン、東南アジア、西南アジアおよびサブサハラアフリカにおける普及率を考慮する。DRA鎖が大部分は同一構造であり、DPAにおける差異が著しく結合に影響を及ぼすとは仮定されないことを考えれば、DPおよびDRB3/4/5頻度は、β鎖頻度のみを考慮する。頻度データは、DRB3/4/5アレルに対して利用できない。しかしながら、DRB1アレルとの結合のため、これらの特異性についてのカバレッジは次のように推測し得る：DRB3とDR3、DR11、DR12、DR13およびDR14；DRB4とDR4、DR7およびDR9；DRB5とDR15およびDR16。各B3/B4/B5座位における特定のアレル頻度は、様々なDRB1アレルとの公表されている関連性に基づき、示される座位における限定的な多様性のみを推測する。
【０４７８】
表8に示すHLAアレル頻度を、アレルのこのサブセットによりカバーされる世界人口の分率を計算するために用いた。図21に示すように、1つずつの座位より選択されたアレルサブセットは、世界人口の15〜97％を表し、積算人口カバレッジは、総計約100％になる。
【０４７９】
21個の異なるHLA-DRB1アレルが、ドナー集団で見られ、表7に示した。これらのアレルは、表8の頻度に従って世界人口の89％に存在するだろう。その後、47の個体の最終のドナー集団を作成し、この群からのHLA-DRB1アレルは、世界人口の89％ではなく85％で見られる。最終のドナー集団（n=47）は、表8に示す28個のアレルのうち25を有し、約100％の世界人口HLAカバレッジが推定され得る。したがって、当該ドナー集団は、最も頻出するHLAクラスIIアレルに関して世界的ドナー集団を表し得る。
【０４８０】
表7 - 最初のドナー集団において見られるHLAクラスIIアレル
この表は、最初のドナー集団のHLAクラスIIアレルレパートリーを示す。
【表１５】
2017507906.tif 000016
【表１６】
2017507906.tif 000017
【０４８１】
表8 - 世界人口におけるHLA頻度
表8は、最初のドナー集団において見られるアレルのフラクション（28個のHLAアレル）に対する世界人口におけるHLAアレル頻度を示す。これらのアレル頻度を、図18に示すドナーのHLAの世界的カバレッジの予測に用いた。
【表１７】
2017507906.tif 000018
【０４８２】
実施例3 - T細胞反応性についてのスクリーニング
この実施例は、どのようにペプチド（単独または組合せ）をドナー集団におけるT細胞反応性についてスクリーンしたかの記載を含む。
【０４８３】
本明細書に記載のペプチドに対するT細胞反応性を、調査されるアレルゲンに対して特異的なT細胞株のT細胞増殖を測定するか、または培養したPBMCから得られるアレルゲン特異的T細胞のサイトカイン産生を測定することのいずれかによって測定した。
【０４８４】
培養PBMCおよびT細胞株（TCL）の樹立：6つのアレルゲンrproDer p 1、rproDer f 1、rDer p 2、rDer f 2、Der p 4およびDer p 7それぞれに対して特異的であるか、または6つすべてのアレルゲンの組合せに対して特異的であるTCLを、各ドナーの末梢血単核細胞（PBMC）から樹立した。
【０４８５】
PBMCを、リンホプレップ（Nycomed、Norway）での勾配遠心分離によって採取したばかりのヘパリン添加血液から単離し、5％v/vAB-血清（Cambrex、ベルギー）、100単位/mlペニシリンおよび0.1 mg/mlストレプトマイシン（Sigma、セントルイス、米国）を添加したHEPESおよびウルトラグルタミン（Cambrex、ベルギー）を含むRPMI 1640培地（AB培地と称する）で2回洗浄、再懸濁した。単離したPBMCを、メーカー説明書に従ってMacs磁気枯渇（Macs magnetic depletion）（Miltenyi Biotec、ベルギッシュ・グラートバッハ、ドイツ）によってCD8枯渇した。CD8枯渇PBMC（2 x 106/ml）を、組み換えアレルゲン：各1μg/mlのrDer p1、rDer f1、r Derp2、rDerf2、rDerp4、rDerp7の混合物を含む24ウェルプレート（Nunc、デンマーク）においてAB中1 mlバルク培地で14日間刺激した。65U、30U、および30Uの組み換えIL-2（Chiron、米国）の量をウェルごとにそれぞれ5、6および7日目に加えた。
【０４８６】
14日後、T細胞を単離、洗浄し、1分割量を、以下に記載のELISpotアッセイ（Enzyme-Linked ImmunoSpot）によるIL-5などのサイトカイン産生の測定のために用いた。残りのT細胞を、同種異型のPBMC（106/ウェル、2500 Rad照射）、上記のアレルゲン（1μg/ml）およびPHA-P（0.5μg/ml、Difco、デトロイト、ミシガン州、米国）を含むAB培地中で再刺激した。rIL-2を3、4および5日目に加えた。再刺激10日後、T細胞を単離、洗浄し、以下に記載のT細胞増殖アッセイのために用いた。残りの細胞を、後に解凍、再刺激するために凍結した。当該株を、同種異型のEBV B細胞（105/ウェル、3500 Rad照射）、同種異型のPBMC（106/ウェル、2500 Rad照射）、および0.5μg/ml PHA-Pで10日ごとに再刺激し、3〜5日目にrIL-2を添加して培地中で保存する。すべてのELISpotデータを培養14日後に得て、一方、増殖反応を培養中24または34日後に得るので、細胞株培養は、5週間後終了する。
【０４８７】
別法として、アレルゲン特異的T細胞を次の方法で得た；PBMCを、24-ウェルプレート（BD Biosciences、サンノゼ、カリフォルニア州）において2 x 106 細胞/mlの密度で5％ヒトAB血清（Cellgro、ハードン、バージニア州）を添加したRPMI 1640（Ω Scientific、ターザーナ、カリフォルニア州）中で解凍、培養し、組み換えアレルゲン：各1μg/mlのrDer p1、rDer f1、r Derp2、rDerf2、rDerp4、rDerp7の混合物で刺激した。細胞を37℃、5％CO2において保存し、更なるIL-2（10U/ml、eBioscience、サンディエゴ、カリフォルニア州）を、最初の抗原刺激後3日ごとに加えた。14日目に細胞を採取し、Der p1、Der f1、Der p2、Der f2、Der p4もしくはDer p7からの選択されたペプチド、または平均して20個のペプチドで構成されるペプチドプールいずれかに対する反応性についてスクリーンした。17日目に陽性プールからのペプチドを、反応的エピトープを同定するために個々に試験した。
【０４８８】
ELISpotアッセイ：本明細書に記載のペプチドでの刺激に対する反応における上記の培養したPBMCからのIL-5およびIFN-γの産生を、Oseroff C et al, 2010に記載のようにELISpotにより測定した。要するに、平底96ウェルニトロセルロースプレート（Millipore、ベッドフォード、マサチューセッツ州）をメーカー説明書に従い準備し、10μg/mlの抗ヒトIL-5および抗ヒトIFN-γで被覆した。次の日、プレートを洗浄、ブロッキングし、細胞（1 x 105 細胞/ウェル）をプレート化し、1つのペプチド、ペプチドプール、またはDer pおよびDer fの混合物（それぞれ10μg/ml、5μg/mlおよび5μg/ml）とインキュベートした。24時間後細胞を除去し、プレートを37℃で2μg/mlビオチニル化抗ヒトIL-5 Ab（クローン5A10；Mabtech）および抗ヒトIFN-γ-HRP（クローン7-B6-1-HRP；Mabtech）とインキュベートした。2時間後、プレートを洗浄し、アビジン-アルカリホスファターゼ複合体（Vector Laboratories、バーリンゲーム、カリフォルニア州）を、1時間室温で加えた。アルカリホスファターゼ-結合スポットを、Vector Blue Substrate Kit（Vector Laboratories、バーリンゲーム、カリフォルニア州）で生じさせた。ホースラディッシュペルオキシダーゼ-結合スポットを、3-アミノ-9-エチルカルバゾール溶液（Sigma-Aldrich、セントルイス、ミズーリ州）で生じさせた。ペプチド陽性の基準は、20 SFC/106 PBMC、バックグラントと比較してp≦0.05の刺激された細胞、および刺激指数（SI）≧2であった。
【０４８９】
T細胞増殖アッセイ：アレルゲン特異的T細胞を刺激する様々なペプチドの能力を、Henmar H et al., Clin Exp Immunol 2008; 153(3):316-23に記載のように、標準72時間のT細胞増殖アッセイにおいて分析する。
【０４９０】
サイトカイン測定：ELISpotアッセイの代替として、T細胞のサイトカイン産生を、MesoScaleまたはMagPix分析によって上清を分析することによる増殖アッセイのために用いる、ELISpotアッセイの手順の1日目または手順の2日目に採取した細胞培養上清において測定できる。両方のアッセイ方式は、96ウェルプレート（Mesoscale、#144259）の各ウェルにスポットされたいくつかの異なる特異性の捕捉抗体または最終アッセイ試薬（MagPix #230608）に混合され得るビーズに結合する個々の捕捉抗体を有するELISAアッセイに似ており、両方のアッセイは、1つの検体中における様々な異なるサイトカインまたは細胞メディエーターを分析するために開発された。サイトカインIL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13およびIFN-gを、Mesoscaleにより測定でき、一方、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-22、IL-31を、MagPixにより測定できる。
【０４９１】
本設定において、サイトカイン産生を、主にTh2細胞により産生されるサイトカインIL-5に対して評価したが、当該評価は、同様に他のTh2-サイトカイン、例えばIL-4、IL-13またはその他について実施され得る。最後に、サイトカイン産生をIL-10で評価し得て、これは調節性T細胞の生成の表示であり得る。これは、ELISpotの代わりとしてFluoroSpot技術で実施することができる。
【０４９２】
さらに、ペプチドの混合物からのサイトカイン産生の今後の評価は、先のアレルゲン刺激なしにPBMCのペプチド刺激の後に誘導されるサイトカインのエキソビボにおけるFluoroSpotまたはEliSpot分析により実施され得る。
【０４９３】
結果：
図1〜4は、インビトロにおいてT細胞を表2および3の20merペプチドに曝露したとき、T細胞増殖アッセイにおいて応答するドナーのパーセンテージを示す。図5〜8は、インビトロにおいてT細胞を表4および5の15merペプチドに曝露したとき、T細胞増殖アッセイにおいて応答するドナーのパーセンテージを示す。より高い分率のドナー集団が応答する（例えば20％、25％、30％、40％、50％を超えるドナー集団が応答する）ペプチドを、図から抽出でき、以下に示す表9および10に一覧にする。これらのペプチドを、本明細書において「高応答ペプチド」と称する。2つのオーバーラップする15merペプチド両方が高応答ペプチドと考えられる場合、20アミノ酸長を有する余剰なアミノ酸配列が作成され、表9および10（配列番号272〜285）に示される。2つの表はまた、高カバレッジを有するペプチド組合せを作成するために、ペプチド組合せの最初のスクリーニング用に選択されたペプチドを示す。これらを、「親ペプチド」と称する（親ペプチドは、表9および10において太字のそれらのペプチドID（Pep ID）または配列番号で示される）。Der p 1およびDer f 1からスクリーンされたペプチドにおいて、次のペプチドが「親ペプチド」と考えられた：配列番号9（pep-041）、10（pep-042）、11（pep-043）、12（pep-044）、42（pep-072）、254（pep-022）、15（pep-047）、266（pep-123）、255（pep-025）、17（pep-049）、46（pep-075）、18（pep-050）、258（pep-122）、267（pep-124）、20（pep-052）、49（pep-078）、21（pep-053）、268（pep-130）、22（pep-054）、23（pep-055）、52（pep-081）、26（pep-058）、29（pep-061）、58（pep-087）、251（pep-010）、252（pep-011）および272のアミノ酸配列を有するペプチド。
【０４９４】
Der p 2およびDer f 2からスクリーンされたペプチドにおいて、次のペプチドが「親ペプチド」と考えられた：配列番号71（pep-100）、72（pep-101）、60（pep-089）、61（pep-090）、73（pep-102）、249（pep-002）、62（pep-091）、63（pep-092）、77（pep-106）、67（pep-096）、271（pep-131）、79（pep-108）、256（pep-031）、270（pep-126）、81（pep-109）、269（pep-125）、70（pep-099）および82（pep-110）を有するペプチド。
【０４９５】
表9 - T細胞アッセイにおける「高」応答頻度を有するDer p 1およびDer f 1からのペプチド
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【０４９６】
表10 - T細胞アッセイにおける高応答頻度を示すDer p 2およびf 2からのペプチド
【表２１】
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【表２２】
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【０４９７】
実施例4 - 親ペプチドの修飾
この実施例は、水の溶解性が向上する、特に生理学的に許容される範囲におけるpH、例えば6〜8を有する水溶液中の溶解性が増加する親ペプチドの修飾を記載する。溶解性は、親水性および疎水性のアミノ酸残基とペプチドの正味電荷（net charge）状態との間の比率に密接に関係する。ペプチドは、pH = pIにおいて0の正味電荷を有し、このpHにおいて最も低い溶解性を示すことが予想されるだろう。表11bは、pI（理論的な推定値）が、1以上のアルギニン残基を親ペプチドpep-058、pep-075およびpep-130に付加することにより正味電荷と一緒に増大すること、および8を超えるまでpIを増大させることが可能であることを例示する。表11bはまた、pH 7における溶解性（目視検査のよる評価）が、1以上のアルギニン残基をN-および／またはC-末端に付加することによって修飾ペプチドのいくつかについて増大することを示す。これらのペプチドの溶解性は、生理学的な範囲外のpH値について増大した（データは示していない）。
【０４９８】
表11aは、野生型アレルゲンからの1以上のアミノ酸残基をペプチドpep-049、pep-054、pep-031、pep-096、pep-075およびpep-130のN-および／またはC-末端に付加することによりpIおよび正味電荷をどのように変えるかについての他の例を示す。pIおよび正味電荷を、当該技術で公知の手法を用いて推定した。表11aはまた、pep-050においてN-末端「Q」のアミノ酸残基を避ける目的およびpep-099の配列において2個の隣接アミノ酸「DG」を避けるために作られた修飾を示す。
【０４９９】
ペプチドの正味電荷を、1の正電荷を除く（= 正味電荷を1減少させる）N-末端アミノ酸残基のアセチル化によって、または1の負電荷を除く（= 正味電荷を1増加させる）C-末端アミノ酸残基のアミド化によって変化し得る。表11cは、ペプチドpep-058、pep-075（N-末端におけるRGアミノ酸残基の付加を含む）、pep-110、pep-130、pep-091およびpep-123のC-末端アミド化においての例を示し、この例はpIおよび正味電荷が増加することを例示する。
【０５００】
ペプチドを、異なるpH値の水溶液中で溶解するそれらの能力について試験した。要するに、各ペプチドを、それぞれ水（pH 約5〜6）、pH 2の塩酸溶液（10 mM HCl）、pH 5の酢酸緩衝液（20 mM酢酸および140 mM塩化ナトリウム）、pH 7のリン酸緩衝液（20 mMリン酸および140 mM塩化ナトリウム）またはpH 9のビストリスプロペイト緩衝液（20 mMビストリスプロパンおよび140mM 塩化ナトリウム）に溶解させて、約0.25 mMまたは1 mMのペプチドの最終モル濃度にした。適宜、約20％DMSOが溶液の一部であり得る。比較のために、ペプチドをまた、アセトニトリルまたはDMSOに溶解させた。溶液を、濁度、粒子／凝集の存在について遠心前後で視覚的に検査した。さらに、濁度／粒子／凝集の存在を、光学濃度（OD）によって検出したが、サイズ排除クロマトグラフィーによっても検出し得る。目に見え得る粒子をまた、動的光散乱（DLS）分析によって検出し得る。各ペプチドの溶解性および安定性を、HPLC、例えばRP-HPLCを用いて調べた。例えば、溶液の各々をHPLCに注入し、ペプチドの各々のピークの高さまたはピークの面積を、アセトニトリルまたはDMSOに溶解させたペプチドのクロマトグラムの対応するペプチドと比較し、その結果、ペプチドがこれら溶媒中に完全に溶解し、安定であると考えられた。
【０５０１】
表11a〜11c - 溶解性における変化を有するペプチドの例
【表２３】
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【０５０２】
【表２４】
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【０５０３】
【表２５】
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【０５０４】
実施例5 - ペプチド組合せの候補の選択
この実施例は、ペプチド組合せ（ペプチドの混合物（pep-mix））をどのように作成するかの記載を含み、これは高い可能性で世界的（WW）HLAクラスIIアレルレパートリーを網羅し、世界人口においてT細胞認識の十分に高い頻度を調査するであろう。当該ペプチド組合せは、免疫系がペプチド組合せ中の少なくとも1つのペプチドを認識するであろうことを予期する世界中のいずれの地理的地域の対象体に提供される、ペプチドワクチンにふさわしいであろう。
【０５０５】
高いWW HLAカバレッジ、好ましくは0.4（WW人口の40％）超の第1の基準を満たす場合、ペプチドは本発明のペプチド組合せに適格であり得る。ペプチドにより生じた潜在的なWW人口カバレッジを、83個の異なるHLA DR、DQおよびDP分子のパネル（表17）に結合する予測能力に基づいて測定した。カバレッジを、以前に文献（Bui et al. 2006; Sidney et al. 1996；Sidney et al. 2010a; Sidney et al. 2010b）に記載のように、dbMHCで利用可能なMHCデータ（インターネットサイトURL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gv/mhc/）（Meyer et al. 2007) およびhttp://www.allelefrequencies.net/（Middleton et al. 2003）で利用可能である）に基づいて本質的には計算した。これらのデータベースは、オーストラリア、ヨーロッパ、北アフリカ、北アメリカ、北東アジア、オセアニア、その他、南アメリカ、東南アジア、西南アジアおよびサブサハラアフリカにおける普及を考慮する。これらの集団は、さらにいくつかのサブ集団を含める。予測およびカバレッジ計算を、HLA座位、HLA-DRB1、HLA-DQおよびHLA-DP内で30個の最も普及しているアレル／ハロタイプと比較して実施した。MHC分子に基づくHLA-DQおよびHLA-DPについて、αおよびβ鎖の両方は原則多形であり、したがって完全な分子のペプチド特異性を両方のアレルによって測定した。正確なハロタイプデータが、それぞれHLA-DQおよびHLA-DP座位についての遺伝学的に結合したαとβ鎖間のカップリングに関して利用可能でないため、最終ハロタイプの頻度計算においてそれらが遺伝学的に結合していないと考えた。83個の考慮されたアレルおよび対応する頻度データを、表17に示す。HLA-ペプチド結合の予測を、インターネットサイトhttp://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHCIIpan-3.0において利用可能なツールNetMHCIIpan-3.0（Karosiene, Edita, Michael Rasmussen, Thomas Blicher, Ole Lund, Soeren Buus, and Morten Nielsen. "NetMHCIIpan-3.0, a Common Pan-specific MHC Class II Prediction Method Including All Three Human MHC Class II Isotypes, HLA-DR, HLA-DP and HLA-DQ." Immunogenetics）を用いて実施した。予測ツールによって報告されるように、親和性が300 nM未満であると予測され、30％未満のフラクタル（fractile）スコアを有する場合、ペプチドは所与のアレルに陽性であると考えられた。各ペプチドについて、予測陽性アレル各々の頻度を座位の各々に対してまとめて、最終予測人口カバレッジを計算した。
【０５０６】
第2の基準によれば、本発明のペプチド組合せに適格なペプチドは、ドナー集団においてT細胞認識の高頻度を有し得て、これは表9および10に示す親ペプチドまたはそのバリアントにおいて見られ得る。
【０５０７】
表12は、予測される世界的HLAクラスIIカバレッジと共に上記で示した第1および第2基準に従ってペプチド組合せを作成するために最初に選択された親ペプチドの例を示す。各ペプチドをまた、A、B、CまたはDと評価する。評価Aは、ペプチドが0.4（WW人口の40％）超の予測WW HLAカバレッジを有し、ドナー集団において高頻度でT細胞によって認識されることを示す。評価Bは、低いHLA WWカバレッジが予測されるが、ペプチドが調査されるドナー集団においてT細胞応答の高頻度を与えたことを示す。評価Cは、ペプチドが高いHLA予測を有するが、T細胞認識において低頻度を与えると思われること示す。評価Dは、ペプチドが境界線上の並のWW HLAカバレッジおよびT細胞認識頻度を有することを示す。
【０５０８】
表13は、室内塵ダニアレルギーの処置のために示唆されたペプチド組合せの7個のペプチド（国際特許出願の国際公開第2009/022156号）の各々の予測WW HLAカバレッジを示す。
【０５０９】
表12 - 候補ペプチドの例
【表２６】
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【表２７】
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【０５１０】
表13 - 公知なペプチド組合せのペプチドのリスト
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* ペプチドHDM03Wは、ペプチド群8の親ペプチドとの重複において15個未満のアミノ酸残基を有し、それ故にペプチド群8の親ペプチドのバリアントペプチドを有しない。
【０５１１】
実施例6 - ペプチド組合せの作成
予測された高いWW HLAクラスIIカバレッジを有するいくつかのペプチド組合せ（表14）を、表12において選択されたペプチドから作成した。同様のペプチド組合せを、同じペプチド群からの別のペプチド（置換ペプチド）、すなわち表9および10に示す同じペプチド群からの別のペプチドを用いて作成できる。
【０５１２】
表14 ペプチド組合せ
表14は、予測された広いWW HLAクラスIIカバレッジを有するペプチド組合せの例（「X」はペプチドがペプチド組合せに存在することを示す）を示す。ペプチド組合せ番号8は、表13の7個のペプチドを含む。
【表２８】
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【表２９】
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* ペプチド組合せ番号17xはまた、pep-053（表12に示す）を含む。
【０５１３】
実施例7 - ペプチド組合せのT細胞応答
表14に示されるペプチド組合せ番号3、4、5、8、9、10、13、16〜25を、1つのペプチドについて上記で記載のように最初に試験した。図9aに示すように、大多数のペプチド組合せは、ドナー集団の高い分率、例えばドナー集団の約60％〜70％超においてT細胞応答を生じる。2個のペプチド組合せ、組合せ番号17（5-ペプチドの混合物）および組合せ番号23（5-ペプチドの混合物）は、他のペプチド組合せより高いドナー集団の分率（例えばドナー集団の80％超）においてT細胞応答を生じる。2つのペプチド組合せが3つペプチド（ペプチド組合せ番号13および16）を含むが、集団の高い分率（ドナー集団の70％超）においてT細胞応答を生じることも注目されたい。該ペプチド組合せは、例えば表12に示すペプチドを加えることによって、ドナー集団のさらにより高い分率においてT細胞応答を生じるために改善され得る。
【０５１４】
更なるペプチド組合せを、約88％の世界的HLAクラスIIカバレッジを有する22人のドナーのサブセットを用いて、ペプチド組合せ番号17と一緒にT細胞応答アッセイにおいて試験した。図9bは、ペプチド組合せ番号17fが、ペプチド組合せ番号17（図9c）への85％のドナー応答と比較して試験したドナー集団の約100％においてT細胞応答を生じることを示す。組合せ17fの1つのペプチドについてのT細胞応答がまた、図9bに示され、ペプチド番号110（ペプチド群26のペプチド）、131（ペプチド群24のペプチド）および054（ペプチド群14のペプチド）が、ペプチド組合せ17f（図9c）の他のペプチドより高いパーセンテージのドナー応答を生じたことを示す。組合せ中の少なくとも1つのペプチドに対する応答がある場合、陽性ドナー応答があるので、各ペプチドの個々のデータを、ペプチド組合せ17および17fへ応答するドナーのパーセンテージを計算するために用いることができる。本明細書に示すように、個々のペプチドデータに基づいてペプチド組合せ17および17fへ応答するドナーの算出分率は、T細胞アッセイにおいて試験された同じペプチド組合せへ応答するドナーの分率と相関する。したがって、ペプチド組合せを認識する応答者のパーセンテージを、試験されるドナーの各々においてインビトロのT細胞応答を生じる個々のペプチドについての情報を用いて計算できる。
【０５１５】
これは、ペプチド組合せ17fおよび17のペプチドを含む他のペプチド組合せに対する応答者のパーセンテージを計算することを可能にする。図9dは、ペプチド組合せ17l、17p、17q、17s、17t、17uおよび17v（表14に示される組成物）のために計算されるように、ドナー応答者のパーセンテージを示し、そしてこれらがドナー集団の約80％〜90％においてT細胞応答を生じるであろうことを示す。
【０５１６】
さらにペプチド組合せを、ペプチドのサブセット（pep-058、pep-075、pep-091、pep-110、pep-123、pep-130およびpep-131）および約88％の世界的HLAクラスIIカバレッジを有する31人のドナーのサブセットを用いて評価した。図9fは、T細胞アッセイにおいて分析されるとき、ペプチド組合せ17p、17s、17fおよび8、ならびにペプチドpep-110、pep-130およびpep-131のみからなるペプチド組合せへ応答することが示された応答ドナーのパーセンテージを示す。図9gは、個々のペプチドデータに基づいて、ペプチド組合せ17p、17s、17f、110+130-131の3つのペプチドの混合物、ならびに110および131の2つのペプチドの混合物に対する応答者の算出パーセンテージを示し、これは図9gで示唆されるすべてのペプチド組合せが、ドナー集団のほぼ同じ分率、例えばドナー集団の80〜90％においてT細胞応答を生じるであろうことを示す。
【０５１７】
平均したドナー集団のドナーが応答するペプチド数をまた、ドナーがペプチド組合せ中のいくつのペプチドに応答できるかについての情報を用いて計算し得る。図9hは、試験集団のドナーが応答できる、ペプチド組合せ17p、17s、17f、3つのペプチドの混合物110+130+131、および2つのペプチドの混合物110+131中のペプチドの平均数を示す。当該データは、混合物17p、17sおよび17f中のペプチドの平均数が2.5〜3であり、一方、ペプチドの平均数が、組合せ中のペプチドがより少数になるに伴って減少することを示す。
【０５１８】
さらに別の実験において、個々のペプチド058、075、110、123、130、131、およびペプチド組合せ8のペプチド（HDM03W、HDM101A、HDM203B、HDM205、HDM26BおよびHDM35A）を、元のドナー集団のサブセットを用いてT細胞アッセイにおいて試験した。図9iは、試験されたペプチドの各々へ応答するドナーのパーセンテージを示す。同じT細胞アッセイにおいて、ペプチド組合せ17fおよび8を再度分析した（図9jに示す）。図9kは、更なるペプチド組合せに応答するドナーの算出パーセンテージを、ペプチドのサブセット（pep-058、pep-075、pep-091、pep-110、pep-123、pep-130およびpep-131）、および約78％の世界的HLAクラスIIカバレッジを有する22人のドナーのサブセットを用いて評価したことを示す。図9lは、約88％の世界的HLAクラスIIカバレッジを有する31人のドナーのサブセットを用いるT細胞アッセイにおいて分析されるとき、ペプチド組合せ17p、17s、17fおよび8、ならびにペプチドペプチドpep-110、pep-130およびpep-131のみからなるペプチド組合せへ応答することが示された応答ドナーのパーセンテージを示す。
【０５１９】
実施例8 - 第1選択ペプチド
この実施例は、ドナーの高い分率においてT細胞応答を生じるペプチド組合せを作成するために用いられ得る「第1選択」ペプチドを示す。これらのペプチドは、中から高のHLAクラスIIカバレッジおよび／またはT細胞アッセイにおける応答者の中から高のパーセンテージを有すると示されたが、安定な医薬特性、例えば4〜9のpH範囲水溶液中での十分な溶解性を有し、製造可能であると思われる。
【０５２０】
表15 - 第1選択ペプチドのリスト
【表３０】
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* アスタリスクでマークしたペプチドは、ペプチドのバリアントが代わりに用いられ得る、溶解性のいくらかの問題、例えばN-および／またはC-末端における1以上のリシンもしくはアルギニン残基またはアミド化を含む修飾を生じ得る。
【０５２１】
実施例9 - ペプチドのインビトロHLAクラスII結合分析
この実施例は、本発明のペプチドのHLAクラスII結合をどのように測定するかを記載する。用いられるアッセイは、各ペプチドが、表8に示すヒトMHCクラスIIアロタイプの各々から公知のコントロールバインダーを置換するその能力について分析される、競合的なMHCクラスII結合アッセイである。競合アッセイの性質により、各ペプチドのデータは、それ自体のIC50のコントロールペプチドのIC50に対する比率として測定される。したがって、コントロールペプチドに同等であるIC50値を有するペプチドは、同一の結合親和性を有し、一方、1未満の比率を有するペプチドは、より高い親和性を有し、そして、1を超える比率を有する者は、より低い親和性を有する。IC50の比率を、異なるカットオフ濃度、例えば300または1000 nMにおいて測定し得る。
【０５２２】
精製されたクラスIIMHC分子に結合するペプチドを定量的に測定するためのアッセイは、高親和性の放射性標識ペプチドの精製MHC分子への結合の阻害に基づき、本質的に他の文献（Sidney et al. 2008；Sidney et al. 2010b, a；Greenbaum et al. 2011；Sidney et al. 2001, Sidney et al 2013, McKinney et al 2013）に詳述されるように実施した。要するに、0.1〜1 nMの放射性標識ペプチドを、プロテアーゼ阻害剤の混合物の存在下にて室温または37℃で精製MHCと共インキュベートした。2〜4日インキュベート後、MHC結合放射活性を、モノクローナルAb被覆Lumitrac 600プレート（Greiner Bio-one、フリッケンハウゼン、ドイツ）上でMHC／ペプチド複合体を捕らえ、TopCount（Packard Instrument Co.、メリデン、コネチカット州）マイクロシンチレーションカウンターを用いて結合cpmを測定することにより測定した。競合アッセイの場合、放射性標識ペプチドの結合の50％阻害を得るペプチド濃度を、計算した。利用された条件下で、[標識]＜[MHC]およびIC50≧[MHC]のとき、測定されたIC50値は、真のKd値（Cheng and Prusoff 1973；Gulukota et al. 1997）の妥当な近似値である。各ペプチドを、3回以上の独立した実験において100,000倍の用量範囲に及ぶ6個の異なる濃度において試験した。陽性コントロールとして、放射性標識プローブの未標識のものについても各実験において試験した。
【０５２３】
表16aは、ペプチドの選択物のHLA結合親和性が測定されたHLAクラスIIアレルを示す。陽性の結合を、表中「X」で示し、これは結合親和性IC50 < 1000 nMを意味する。
【０５２４】
表16bは、各ペプチドに結合すると分かったアレルに基づいて、世界人口における、ペプチドの各々によって結合されるアレルの最小数およびクラスIIHLA表現型のカバレッジを示す。これらのアレルを、ペプチドまたはペプチド組合せのHLA表現型のカバレッジを計算するために用いることができる。
【０５２５】
表16a - いくつかのペプチドのインビトロHLAクラスII結合分析
【表３１】
2017507906.tif 000033
【表３２】
2017507906.tif 000034
N： 利用可能なデータがないことを示す。
【０５２６】
表16b - いくつかのペプチドのHLAクラスII表現型カバレッジ
【表３３】
2017507906.tif 000035
【０５２７】
実施例10 - ペプチド組合せのHLAクラスII表現型のカバレッジの予測および算出
この実施例は、HLAクラスIIアレルカバレッジが本明細書に記載の個々のペプチドおよびペプチド組合せについてどのように決定され得るかを記載する。
【０５２８】
T細胞応答を誘発するために、所与のペプチドは、所与の個体において少なくとも1つのHLAクラスII分子に結合できなければならない。各個体はいくつかのHLA分子を示しており、世界で数千の異なるアレルが存在する。各HLA分子は、限られた数の異なるペプチドに結合でき、すべてのHLAが同じペプチドに結合するとは限らない。所与の集団におけるペプチドの潜在的カバレッジを推定するために、当該集団に存在する異なるHLAクラスII分子の頻度、およびこれらの分子の各々へのペプチドの結合親和性が利用可能でなければならない。特定のHLA分子へのペプチドの結合を、例えば実施例9に記載のように、測定するか、あるいはインシリコアルゴリズム、例えばNetMHCIIおよびNetMHCIIpan（実施例2に開示されているか、またはNielsen et al 2010またはNielsen et al 2009に記載される）を用いて予測することができる。
【０５２９】
免疫応答に必要な正確な親和性は知られていないが、一般的に300 nM〜1000 nMの範囲内で想定される。各ペプチドに結合することを測定したアレルの算出された表現型のカバレッジは、表16aに示される300 nMまたは1000 nMいずれかを用いて示される。予測親和性について、300 nMの結合閾値が、少なくとも30の、予測アルゴリズムにより示されるパーセンタイル順位得点と一緒に用いられる。
【０５３０】
この実施例はまた、ペプチド組合せが、潜在的に本明細書に記載のペプチド組合せ中の所与の数のペプチド（0、1、2、3、4または5個のペプチド）（ペプチド組合せの価数と本明細書において称する）に結合できるHLAクラスIIアレルを有するドナーの平均分率（％患者）に関してどのように比較することができるかを記載する。
【０５３１】
HLAカバレッジおよび価数を、世界的集団またはそのサブセット、例えば表16aに示すアレルのサブセットにおいて表されるHLAクラスIIアレルを用いて推定し得る。
【０５３２】
価数を推定するために、仮想患者（VP）を生じる系を作成した。各VPを、各座位においてこの特定のアレルを有する可能性として表17から83個のアレル頻度を用いて作り出した。世界中のすべてのアレルが考慮されるとは限らないが、作り出したVPの数人は、1以上のHLAを欠くだろう。いくらかのペプチドに対して反応する患者の平均分率を推定するために、1000人のVPを作り出した。本明細書において上記の予測方法およびHLA結合親和性の閾値（300 nMおよび30％フラクタル）を用いて、平均的なVPが反応するだろうペプチドの数を予測した。さらに、どれくらいのVPがそれぞれ0、1、2、3、4および5つのペプチドに対して反応するかの全体的な分率を、測定されたHLA結合親和性と比較して予測されるHLA結合に基づいて計算した。
【０５３３】
図10a、11a、12aは、表16aに示すHLAアレルに対するHLAアレルカバレッジを予測したペプチドに基づくペプチド組合せ5、17fおよび8の予測価数を示し、一方、図10b、11bおよび12bは、同じアレルに対するHLAアレルカバレッジを測定したペプチドに基づく同じペプチド組合せの予測価数を示す。データは、予測HLAアレルカバレッジおよび測定HLAアレルカバレッジに基づく価数データ間で高い相関性を示す。
【０５３４】
図13〜19は、推定が表17に示す83個のHLAアレルへの予測された結合に基づく場合、仮想患者集団中の患者が応答し得るペプチド組合せ9、17d、17f、17p、17s、17xおよび23の予測価数を示す。推定は以下を含み得る：各ペプチドまたはペプチド組合せについて、所与のペプチド、またはペプチド組合せ中の少なくとも1つのペプチドに結合していることと分かったアレルを、カバレッジ算出に考慮する。異なる座位におけるアレルが独立して分散されると考えられるので（この考えは完全に真実ではないが、合理的に近似である）、結合アレルの表現型のカバレッジを、当該技術分野で知られている標準方法を用いて現在計算できる。例えば、各HLA座位（DRB1、DRB3、DRB4、DRB5）または座位組合せ（DQA1-DQB1、DPA1-DPB1）について、所与のペプチドに結合すると分かった所与の座位からのすべてのアレルのHLAアレル頻度を合計する（f合計, 座位）。各座位についての合計表現型のカバレッジ、n (Cn)は、(2 x f合計, 座位)-(f合計, 座位)2として計算される。
【０５３５】
n座位からのすべての結合アレルの合計表現型のカバレッジは、
【数１】
2017507906.tif 000036
（式中、K0 = 0）
として計算することができる。
【０５３６】
図10a〜19は、HLAクラスIIアレルが、潜在的に組合せ中においてそれぞれ0、1、2、3、4および5つのペプチドに結合できる（すなわちそれらに対して応答できる）、仮想患者の分率（Y軸 = ％患者）を示す（データは棒グラフで示される）。価数データは、HDM群1アレルゲンDer p 1またはDer f 1のみに由来するペプチド（X軸においてGrp 1として示される）；HDM群2アレルゲンDer p 2またはDer f 2のみに由来するペプチド（X軸においてGrp 2として示される）；Der p（すなわち、アレルゲンDer p 1またはDer p 2）のみに由来するペプチド（X軸においてDer pとして示される）；およびDer f（すなわち、アレルゲンDer f 1またはDer f 2）のみに由来するペプチド（X軸においてDer fとして示される）に関して両方とも示される。最終的に、価数はまた、組合せ中におけるすべてのペプチドについて示される（X軸においてとして示される）。当該図はまた、潜在的にペプチド組合せ中における所与の数のペプチドまたはそれ以上のペプチドに結合できるHLAアレルを有する患者の予測分率（％患者）を示す（データ点はXとして示される）。
【０５３７】
例えば、5-ペプチド組合せ17f（図11b）の測定価数データは、患者の20％が、潜在的に5つのペプチドに応答でき、集団の40％が、潜在的に4つのペプチドに応答できること（データは棒グラフで示される）、集団の60％が、潜在的に少なくとも4つのペプチドに結合できること（曲線からのデータ点）、および患者の約95％が、潜在的に組合せ中の5つのペプチドのうちの少なくとも2つに結合できることを示す。
【０５３８】
7-ペプチド組合せ8（図12b）の測定価数データは、患者の約10％が、潜在的に5つのペプチドに応答でき、集団の25％が、潜在的に4つのペプチドに応答できること（データは棒グラフで示される）、集団の35％が、潜在的に少なくとも4つのペプチドに結合できること（曲線からのデータ点）、および患者の約82％が、潜在的にDer p 1、Der p1、Der f1またはDer f2に由来する組合せ中の6つのペプチドのうちの少なくとも2に結合できることを示す。ペプチド組合せ8は、Der p 7（HDM35A）に由来するペプチドを含み、これは低いHLAアレルカバレッジを有する（表16a）。
【０５３９】
表17 - HLAカバレッジ予測において用いるための83個のHLAクラスIIアレルおよびその頻度
【表３４】
2017507906.tif 000037
【図１】
2017507906.tif 000038
【図２】
2017507906.tif 000039
【図３】
2017507906.tif 000040
【図４】
2017507906.tif 000041
【図５】
2017507906.tif 000042
【図６】
2017507906.tif 000043
【図７】
2017507906.tif 000044
【図８】
2017507906.tif 000045
【図９ａ】
2017507906.tif 000046
【図９ｂ】
2017507906.tif 000047
【図９ｃ】
2017507906.tif 000048
【図９ｄ】
2017507906.tif 000049
【図９ｅ】
2017507906.tif 000050
【図９ｆ】
2017507906.tif 000051
【図９ｇ】
2017507906.tif 000052
【図９ｈ】
2017507906.tif 000053
【図９ｉ】
2017507906.tif 000054
【図９ｊ】
2017507906.tif 000055
【図９ｋ】
2017507906.tif 000056
【図９ｌ】
2017507906.tif 000057
【図１０ａ】
2017507906.tif 000058
【図１０ｂ】
2017507906.tif 000059
【図１１ａ】
2017507906.tif 000060
【図１１ｂ】
2017507906.tif 000061
【図１２ａ】
2017507906.tif 000062
【図１２ｂ】
2017507906.tif 000063
【図１３】
2017507906.tif 000064
【図１４】
2017507906.tif 000065
【図１５】
2017507906.tif 000066
【図１６】
2017507906.tif 000067
【図１７】
2017507906.tif 000068
【図１８】
2017507906.tif 000069
【図１９】
2017507906.tif 000070
【図２０】
2017507906.tif 000071
【図２１】
2017507906.tif 000072
【図２２】
2017507906.tif 000073
【配列表】
2017507906000001.app
【国際調査報告】
2017507906.tif 000074
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