(57)【要約】  医薬上許容される量の下記式（１）：2017529332.tif 000025［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を投与する工程を含む哺乳動物における急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法。【選択図】  なし
2017529332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される量の下記式（１）：
【化１】
2017529332.tif 000024
［式中、
Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を投与することを含み、ＨＥＸＩＭ１の発現が、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の投与後にアップレギュレートされる、哺乳動物における急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法。
【請求項２】
式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ−］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、固体分散体として形成する請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
固体分散体が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
固体分散体が、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項５〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比で有する請求項６〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
固体分散体が、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲のガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す請求項５〜８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物、その医薬上許容される塩又はその水和物の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物；及び医薬上許容されるポリマーを含む請求項５〜９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｃ−ＭＹＣのＲＮＡ量が、ダウンレギュレートされる請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ＢＲＤ２のｍＲＮＡ量が、ダウンレギュレートされる請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＢＲＤ４のｍＲＮＡ量が、ダウンレギュレートされる請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
急性リンパ性白血病が、ＭＬＬ再構成を伴う急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＭＬＬ再構成を伴うＡＬＬが、ＭＬＬ遺伝子のＡＦ４（ＭＬＬＴ３）遺伝子への融合により特徴付けられる請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が、ＭＬＬ再構成を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ＭＬＬ再構成を伴うＡＭＬが、ＭＬＬ遺伝子のＡＦ９（ＭＬＬＴ３）遺伝子への融合により特徴づけられる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が、ＮＰＭ１変異ＡＭＬである請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が、ＢＣＲ−ＡＢＬ関連急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が、ＢＣＲ−ＡＢＬ関連急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が、ＰＭＬ−ＲＡＲα融合遺伝子を伴う請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が、ＮＲＡＳ変異ＡＭＬである請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が、ＯＰ２−ＦＧＦＲ１融合遺伝子を伴う請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
急性骨髄性白血病の治療に用いるための式（１）の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【請求項２６】
式（１）の化合物が、ＨＥＸＩＭ１の発現をアップレギュレートする請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
急性リンパ性白血病の治療に用いるための式（１）の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【請求項２８】
式（１）の化合物が、ＨＥＸＩＭ１の発現をアップレギュレートする請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、式（１Ａ）である請求項２５〜２８の何れか１項に記載の用途の化合物。
【請求項３０】
固体分散体として製剤化される請求項２５〜２９の何れか１項に記載の用途の化合物。
【請求項３１】
急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療に用いるための式（１）の化合物及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体。
【請求項３２】
式（１）の化合物の固体分散体が、ＨＥＸＩＭ１の発現をアップレギュレートする請求項３１に記載の固体分散体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる治療方法、特に、哺乳動物における急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性骨髄性及び急性リンパ性白血病（ＡＭＬ及びＡＬＬ）は、成熟抑制、異常な造血前駆細胞の増殖、及び異常なクロマチン再構成に関連する遺伝的に複雑な異種腫瘍群を構成する。
【発明の概要】
【０００３】
ある形態では、本発明は、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる哺乳動物における急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、哺乳動物における急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法は、式（１）
【０００４】
【化１】
2017529332.tif 000003
【０００５】
［式中、
Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
のチエノトリアゾロジアゼピン化合物で表される医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物又はその溶媒和物を投与することを含む。いくつかのこのような実施形態では、ＨＥＸＩＭ１の発現が、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物の投与後にアップレギュレートされる。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式（１）は、式（１Ａ）：
【０００７】
【化２】
2017529332.tif 000004
【０００８】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ａは１〜４の整数であり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、式（１）のＲ９で定義されたような置換基を有していてもよいフェニル、又は式（１）のＲ９で定義されたような置換基を有していてもよいヘテロアリールである。］
から選ばれるもの、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【０００９】
急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法のある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体として形成する。本発明のさらなる実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として製剤化される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病の治療に用いるための式（１）の化合物、特に、式（１Ａ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、急性リンパ性白血病の治療に用いるための式（１）の化合物、特に、式（１Ａ）の化合物を提供する。本発明の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体として形成する。本発明のさらなる実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として製剤化される。
【００１１】
一つのこのような実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として製剤化される。一つのこのような実施形態では、固体分散体は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，−４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物、その医薬上許容される塩、又はその水和物の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物；及び医薬上許容されるポリマーを含む。他のこのような実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。他のこのような実施形態では、固体分散体は、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む。一つのこのような実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比で有する。なおさらなる他の実施形態では、固体分散体は、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。
【００１２】
急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法のある実施形態では、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（ａ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｂ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｃ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｄ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる。
【００１３】
急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法のある実施形態では、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である。
【００１４】
ある実施形態では、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである。
【００１５】
本明細書に記載の式（１）の化合物の任意の実施形態が、別段の定めがない限り、本明細書に記載の医薬組成物の任意の実施形態に用いることができると理解すべきである。さらに、本発明の実施形態として本明細書に記載の任意の化合物又は医薬組成物は、別段の定めがない限り、本明細書の実施形態で説明するように、特に、急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療のための医薬として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
チエノトリアゾロジアゼピン製剤を含む医薬組成物及び本発明の方法の実施形態の上述の要約及び以下の詳細な説明は、代表的な実施形態の添付図面と併せて読むことによりよく理解されるであろう。しかしながら、本発明が、図示された厳密な配置及び手段に限定されるものではないということを理解されたい。
【００１７】
図面において：
【図１Ａ】図１Ａは、２５％の化合物（１−１）及びオイドラギットＬ１００−５５を含む固体分散体を含む比較製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｂ】図１Ｂは、５０％の化合物（１−１）及びオイドラギットＬ１００−５５を含む固体分散体を含む比較製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｃ】図１Ｃは、２５％の化合物（１−１）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｄ】図１Ｄは、５０％の化合物（１−１）及びＰＶＰを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｅ】図１Ｅは、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｆ】図１Ｆは、５０％の化合物（１−１）及びＰＶＰ−ＶＡを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｇ】図１Ｇは、２５％の化合物（１−１）及びヒプロメロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｈ】図１Ｈは、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｉ】図１Ｉは、２５％の化合物（１−１）及びヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図１Ｊ】図１Ｊは、５０％の化合物（１−１）及びＨＭＣＰ−ＨＰ５５を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する。
【図２Ａ】図２Ａは、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、２５％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する。
【図２Ｃ】図２Ｃは、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する。
【図３】図３は、化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図４Ａ】図４Ａは、周囲条件下で平衡化させた２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する。
【図４Ｂ】図４Ｂは、周囲条件下で平衡化させた２５％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する。
【図４Ｃ】図４Ｃは、周囲条件下で平衡化させた５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する。
【図５】図５は、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰ又はＨＭＰＣＡＳ−Ｍの固体分散体、及び５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧの固体分散体についてのガラス転移温度（Ｔｇ）の相対湿度（ＲＨ）に対するプロットを説明する。
【図６】図６は、７５％の相対湿度下で平衡化させた２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与（黒四角）後、及び２５％の化合物（１−１）：ＰＶＰ（白丸）、２５％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白三角）、及び５０％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白逆三角）としての３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の化合物（１−１）の血漿濃度の時間に対する曲線を説明する。挿入図は、片対数目盛に対してプロットされた同じデータを示す。
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、２５％の化合物（１−１）：ＰＶＰ（白丸）、２５％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白三角）及び５０％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白逆三角）としての３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の化合物（１−１）の血漿濃度の時間に対する曲線を説明する。挿入図は、片対数目盛に対してプロットされた同じデータを示す。
【図９】図９は、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の安定性試験のゼロ時間における粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図１０】図１０は、４０℃及び相対湿度７５％での１か月後におけるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図１１】図１１は、４０℃及び相対湿度７５％での２か月後におけるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図１２】図１２は、４０℃及び相対湿度７５％での３か月後におけるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。
【図１３Ａ】図１３Ａは、急性白血病細胞株のパネルにおける基礎ｃ−ＭＹＣ遺伝子発現を説明する。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、化合物（１−１）への曝露後の急性白血病細胞株のパネルにおけるＢＲＤ２／３／４タンパク質及びｍＲＮＡ発現を説明する。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、化合物（１−１）への曝露後の急性白血病細胞株のパネルにおけるｃ−ＭＹＣ遺伝子発現を説明する。
【図１３Ｄ】図１３Ｄは、急性白血病細胞株のパネルにおけるＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ４の遺伝子発現量を説明する。
【図１３Ｅ】図１３Ｅは、化合物（１−１）への曝露後の急性白血病細胞株のパネルにおける相対的なＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及びＢＲＤ４のｍＲＮＡ発現量を説明する。
【図１３Ｆ】図１３Ｆは、化合物（１−１）での処理後の急性白血病細胞株のパネルにおける相対的なＨＥＸＩＭ１のｍＲＮＡ発現量を説明する。
【図１４Ａ】図１４Ａは、ＡＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＫＧ１ａ、ＨＬ６０、ＨＥＬ、ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１、ＫＧ１、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ）及びＡＬＬ細胞株（ＪＵＲＫＡＴ、ＢＶ−１７３、ＴＯＭ−１、及びＲＳ４−１１）の細胞周期に対する４８時間の５００ｎＭ化合物（１−１）の効果を説明する。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、ＡＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＫＧ１ａ、ＨＬ６０、ＨＥＬ、ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１、ＫＧ１、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ）及びＡＬＬ細胞株（ＪＵＲＫＡＴ、ＢＶ−１７３、ＴＯＭ−１、及びＲＳ４−１１）の細胞周期に対する４８時間の５００ｎＭ化合物（１−１）の効果を説明する。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、７２時間の５００ｎＭ化合物（１−１）への曝露による患者のＡＭＬ細胞株（ＨＥＬ、ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ−３、ＫＡＳＵＭＩ）及びＡＬＬ細胞株（ＪＵＲＫＡＴ及びＲＳ４−１１）のアポトーシス誘導を説明する。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、７２時間の５００ｎＭ化合物（１−１）への曝露が、カスパーゼ３を活性化し、シトクロムｃの放出を誘導することを説明し、ＢＥＴ阻害が、少なくとも部分的にミトコンドリア誘導アポトーシスにつながることを示唆する。
【図１５Ａ】図１５Ａは、７２時間の５００ｎＭ化合物（１−１）への曝露による急性白血病患者のアポトーシス誘導を説明する。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、ＡＭＬ患者試料において化合物（１−１）がカスパーゼ３の活性化及びミトコンドリアのシトクロムｃの放出を誘導することを説明する。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、ＡＭＬ及びＡＬＬ患者試料における４８時間の５００ｎＭ化合物（１−１）での処理後のｃ−ＭＹＣのｍＲＮＡ発現を説明する。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、７２時間の５００ｎＭ化合物（１−１）の処理後の３種のＡＭＬ患者試料におけるｃ−ＭＹＣ、ＢＲＤ２、及びＧＡＰＤＨタンパク質の発現を説明する。
【図１５Ｅ】図１５Ｅは、様々なサブタイプのＡＭＬ及びＡＬＬ患者試料におけるＢＲＤ２／３／４遺伝子発現を説明する。
【図１６Ａ−１】図１６Ａ−１は、５００ｎＭ化合物（１−１）への曝露後、２４時間、４８時間及び７２時間でのＡＭＬ細胞株（Ｋ５６２）及びＡＬＬ細胞株（ＲＳ４−１１）におけるＢＲＤ２／３／４、ｃ−ＭＹＣ、及びＧＡＰＤＨタンパク質発現を説明する。
【図１６Ａ−２】図１６Ａ−２は、５００ｎＭ化合物（１−１）への曝露後、２４時間、４８時間、及び７２時間でのＡＭＬ細胞株（ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１、及びＨＬ６０）におけるＢＲＤ２／３／４、ｃ−ＭＹＣ、及びＧＡＰＤＨタンパク質発現を説明する。
【図１６Ｂ−１】図１６Ｂ−１は、５００ｎＭ  ＪＱ１への曝露後、２４時間、４８時間、及び７２時間でのＡＭＬ細胞株（ＯＣＩ−ＡＭＬ３及びＫ５６２）及びＡＬＬ細胞株（ＪＵＲＫＡＴ、及びＲＳ４−１１）におけるＢＲＤ２／３／４、ｃ−ＭＹＣ、及びＧＡＰＤＨタンパク質発現を説明する。
【図１６Ｂ−２】図１６Ｂ−２は、５００ｎＭ  ＪＱ１への曝露後、２４時間、４８時間、及び７２時間でのＡＭＬ細胞株（ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１、及びＨＬ６０）におけるＢＲＤ２／３／４、ｃ−ＭＹＣ、及びＧＡＰＤＨタンパク質発現を説明する。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、ＪＱ１への曝露後のＡＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＨＬ６０、ＮＢ４、ＫＧ１、ＯＣＩ−ＡＭＬ３）及びＡＬＬ細胞株（ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４−１１）のパネルにおけるｃ−ＭＹＣ遺伝子発現を説明する。
【図１７】図１７は、ＡＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＫＧ１ａ、ＨＬ６０、ＨＥＬ、ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１、ＫＧ１、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ）及びＡＬＬ細胞株（ＪＵＲＫＡＴ、ＢＶ−１７３、ＴＯＭ−１、及びＲＳ４−１１）の細胞周期に対する４８時間の２５ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ及び５００ｎＭ化合物（１−１）の効果を説明する。
【図１８Ａ】図１８Ａは、化合物（１−１）によるＡＭＬ細胞株及びＡＬＬ細胞株における相対的なｃ−ＭＹＣのｍＲＮＡ発現が、生存率の低下を誘導することを説明する。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、化合物（１−１）によるＡＭＬ細胞株及びＡＬＬ細胞株における相対的なＢＲＤ４のｍＲＮＡ発現が、生存率の低下を誘導することを説明する。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、化合物（１−１）によるＡＭＬ細胞株及びＡＬＬ細胞株における相対的なＢＲＤ２のｍＲＮＡ発現が、生存率の低下を誘導することを説明する。
【図１８Ｄ】図１８Ｄは、化合物（１−１）によるＡＭＬ細胞株及びＡＬＬ細胞株における相対的なＢＲＤ３のｍＲＮＡ発現が、生存率の低下を誘導することを説明する。
【図１８Ｅ】図１８Ｅは、化合物（１−１）によるＡＭＬ細胞株及びＡＬＬ細胞株における相対的なＨＥＸＩＭ１のｍＲＮＡ発現が、生存率の低下を誘導することを説明する。
【図１９】図１９は、様々なサブタイプのＡＭＬ及びＡＬＬ患者試料におけるＢＲＤ２／３／４遺伝子発現を説明する。
【図２０Ａ】図２０Ａは、ＡＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＨＬ６０、ＮＢ４、ＭＯＮＯ−１、ＫＧ１、ＯＣＩ−ＡＭＬ３）及びＡＬＬ細胞株（ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４−１１）の細胞生存率又はアポトーシスの減少、並びに化合物（１−１）に曝露した細胞株におけるｃＭＹＣ、ＢＲＤ２／３／４及びＨＥＸＩＭ１発現量の減少を説明する。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、図２０Ａのシェードキーを説明する。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本主題は、以下において、代表的な実施形態が示される添付の図面及び実施例を参照することによって、直ちにより十分に開示されるであろう。しかしながら、本主題は異なる形式で実施可能であり、本明細書に明記される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、開示し、当業者が実施可能とするために提供される。別段の定めがない限り、本明細書で用いられている全ての技術用語及び科学用語は、主題が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００１９】
（Ｉ．定義）
本明細書で用いられる用語「アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を言う。
【００２０】
用語「置換されたアルキル基」とは、炭化水素骨格の水素又は１以上の炭素において置換した１個以上の置換基を有するアルキル部分を言う。
【００２１】
用語「アルケニル基」が単独で或いは置換基群の一部として用いられるかどうかにかかわらず、例えば、「Ｃ１-４アルケニル（アリール）」とは、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する分枝鎖又は直鎖の一価の部分不飽和炭化水素基を言う。そのような二重結合は、元のアルキル分子の隣接した２個の炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される。その基は、１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される。原子は、二重結合の周りをｃｉｓ（Ｚ）又はｔｒａｎｓ（Ｅ）配座の何れによっても配置していてもよい。代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロぺニル、アリル（２-プロぺニル）、ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。実施例は、Ｃ１-４アルケニル基又はＣ２-４アルケニル基を含む。
【００２２】
用語「Ｃ（ｊ-ｋ）」（ｊ及びｋは指定された炭素原子の数を示す整数である）とは、全部でｊないしｋ個の炭素原子を含む、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基又はシクロアルキル基、或いは、アルキルが接頭語語幹に付く基のアルキル部分を言う。例えば、Ｃ（１-４）は、１、２、３又は４個の炭素原子を含む基を示す。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを言う。
【００２４】
用語「医薬上許容される塩」は、当該技術分野で認識されているものであって、化合物の比較的無毒性の無機及び有機の酸付加塩、又は無機又は有機の塩基付加塩を言う。例えば、本発明の組成物に含まれるものが挙げられる。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「固体分散体」とは、少なくとも２つの異なる成分、一般的に親水性の担体及び疎水性の薬剤（活性成分）からなる固体生成物の群を言う。
【００２６】
用語「キラル」は、当該技術分野で認識されているものであって、鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を言う。その一方で、用語「アキラル」とは、それらの鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を言う。「プロキラル分子」は、特定のプロセスでキラル分子になる能力を有する分子である。
【００２７】
記号「
【００２８】
【化３】
2017529332.tif 000005
【００２９】
」は、単結合であっても、二重結合であっても、或いは三重結合であってもよい結合を示すために用いられる。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「エナンチオマー」及びエナンチオマーを示す構造式は、その光学異性体を含まない「純粋な」エナンチオマー、及びエナンチオマーが鏡像体過剰率（例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の鏡像体過剰率）で存在しているエナンチオマーとその光学異性体の混合物を含むことを意味する。
【００３１】
用語「立体異性体」は、本明細書で用いられる場合に、全ての幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーからなる。本発明は、これらの化合物及びその混合物の様々な立体異性体を包含する。また、開示された化合物の配座異性体及び回転異性体も考慮される。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「立体選択的合成」は、単一の反応物質が、新たな立体中心が形成され或いは予め存在するものを変換する間に不均等な立体異性体の混合物を形成する化学反応或いは酵素反応を示し、それは、当技術分野でよく知られている。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換及びジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ，  Ｅ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，  Ｌ．，  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００９を参照のこと。
【００３３】
用語「噴霧乾燥」とは、供給された懸濁液又は溶液を噴霧化して小さな液滴にし、蒸発に強い促進力（即ち、高温乾燥ガス又は部分真空又はその組み合わせ）を備えた処理装置室内の混合物から急速に溶媒を除去することを含むプロセスを言う。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「有効量」とは、例えば、研究員又は臨床医又はヘルスケア提供者が意図する組織、生物系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な標的反応を引き起こし得る本発明のチエノトリアゾロジアザピン化合物又は任意の他の薬学的に活性な薬剤の量をいう。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、通常の生理的機能を強めるのに有効な本発明のチエノトリアゾロジアザピン又は任意の他の薬学的に活性な薬剤の任意の量を言及するために用いられる。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「治療有効量」とは、その量のチエノトリアゾロジアザピン又は他の薬学的に活性な薬剤を受け入れていない対応する患者と比較して、疾患、障害又は副作用の、改善処置、治癒、予防又は向上、或いは疾患又は障害の進行の減速をもたらす、本発明のチエノトリアゾロジアザピン化合物又は任意の他の薬学的に活性な薬剤の任意の量を言う。
【００３６】
用語「約」は＋／−１０％を意味する。ある実施形態では、＋／−５％を意味する。
【００３７】
本出願及び後述する特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、定められた完全体の段階又は完全体若しくは段階の集合を包含することを意味すると理解されるべきであるが、いかなる他の完全体若しくは工程又は完全体若しくは工程の集合も排除されることを意味すると理解するべきではない。さらに、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」の意味を含むと理解すべきである。
【００３８】
（ＩＩ．使用方法）
本明細書に記載の本発明は、急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法を提供する。詳細な説明を、様々な部分（ＩＩＩ．チエノトリアゾロジアゼピン化合物；ＩＶ．製剤；Ｖ．剤形；ＶＩ．用量；ＶＩＩ．プロセス；及びＶＩＩＩ．実施例）において開示する。当業者は、治療方法の様々な実施形態のそれぞれが、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、製剤、剤形、用量及びプロセスの様々な実施形態を含むことを理解するであろう。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（１）、特に、式（１Ａ）の化合物で表される医薬上許容される量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、若しくはその同位体標識体を投与する哺乳動物における急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに記載の組成物の何れかの医薬上許容される量の固体分散体を含む組成物を必要とする患者に投与することを含む哺乳動物における急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに記載の組成物の何れかの医薬上許容される量の医薬製剤を含む組成物を必要とする患者に投与することを含む哺乳動物における急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法を提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療に用いるための式（１）、特に、式（１Ａ）の化合物を提供する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療に用いるための本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに記載の組成物の何れかの固体分散体を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法は、式（１）：
【００４５】
【化４】
2017529332.tif 000006
【００４６】
［式中、
Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（その任意の塩、その異性体、そのエナンチオマー、そのラセミ化合物、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、及びその多形体を含む。）を投与することを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式（１）は、式（１Ａ）：
【００４８】
【化５】
2017529332.tif 000007
【００４９】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ａは１〜４の整数であり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、式（１）のＲ９で定義されたような置換基を有していてもよいフェニル、又は式（１）のＲ９で定義されたような置換基を有していてもよいヘテロアリールである。］
から選ばれるもの、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病の治療に用いるための式（１）の化合物、特に、式（１Ａ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、急性リンパ性白血病の治療に用いるための式（１）の化合物、特に、式（１Ａ）の化合物を提供する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として製剤化される。このような固体分散体の様々な実施形態が、本明細書に記載され、それに従って用いることができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病の治療に用いるための本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに記載の組成物の何れかの固体分散体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、急性リンパ性白血病の治療に用いるための本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩに記載の組成物の何れかの固体分散体を提供する。
【００５３】
本発明の急性骨髄性白血病の治療方法のいくつかの実施形態では、ｃ−ＭＹＣのＲＮＡ量が、ダウンレギュレートされる。本発明の急性骨髄性白血病の治療方法のいくつかの実施形態では、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及び／又はＢＲＤ４のｍＲＮＡ量が、アップレギュレートされる。本発明の急性骨髄性白血病の治療方法の他の実施形態では、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及び／又はＢＲＤ４のｍＲＮＡ量が、ダウンレギュレートされる。ある実施形態では、ＡＭＬが、投与されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物に対して耐性である場合に、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及び／又はＢＲＤ４のｍＲＮＡ量が、ダウンレギュレートされる。本発明の急性骨髄性白血病の治療方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＸＩＭ１の発現が、アップレギュレートされる。ある実施形態では、ＡＭＬが、投与されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物に対して感受性である場合に、ＨＥＸＩＭ１量が、アップレギュレートされる。
【００５４】
本発明の急性リンパ性白血病の治療方法のいくつかの実施形態では、ｃ−ＭＹＣのＲＮＡ量が、ダウンレギュレートされる。本発明の急性リンパ性白血病の治療方法のいくつかの実施形態では、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及び／又はＢＲＤ４のｍＲＮＡ量が、アップレギュレートされる。本発明の急性リンパ性白血病の治療方法の他の実施形態では、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及び／又はＢＲＤ４のｍＲＮＡ量が、ダウンレギュレートされる。ある実施形態では、ＡＬＬが、投与されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物に対して耐性である場合に、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、及び／又はＢＲＤ４のｍＲＮＡ量が、ダウンレギュレートされる。本発明の急性リンパ性白血病の治療方法のいくつかの実施形態では、ＨＥＸＩＭ１の発現が、アップレギュレートされる。ある実施形態では、ＡＬＬが、投与されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物に対して感受性である場合に、ＨＥＸＩＭ１量が、アップレギュレートされる。
【００５５】
本明細書で用いられる哺乳動物の対象は、任意の哺乳動物であり得る。一実施形態では、哺乳動物の対象としては、ヒト；非ヒト霊長類；マウス、ラット、又はモルモットのようなげっ歯類；ネコ又はイヌのような飼いならされたペット；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、又はウサギが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、哺乳動物の対象としては、アヒル、ガチョウ、ニワトリ、又はシチメンチョウのような鳥類が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、哺乳動物の対象はヒトである。一実施形態では、哺乳動物の対象は、いずれの性別であってもよく、いずれの年齢であってもよい。
【００５６】
（ＩＩＩ．チエノトリアゾロジアゼピン化合物）
ある実施形態では、本発明の製剤に用いられるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、式（１）：
【００５７】
【化６】
2017529332.tif 000008
【００５８】
［式中、
Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
で表され、その任意の塩、その異性体、そのエナンチオマー、そのラセミ化合物、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、及びその多形体を含む。
【００５９】
ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から３個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル及び２−メチル−２−プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）及び同位体標識体を提供する。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩としては、無機酸類と形成する酸付加塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピンの医薬上許容される無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩としては、有機酸類と形成する酸付加塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピンの医薬上許容される有機酸付加塩としては、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸及びアリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸及び４−メチルベンゼンスルホン酸）の塩が挙げられる。
【００６１】
本発明は、１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられた本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される同位体標識体を提供する。チエノトリアゾロジアゼピン化合物に含まれる適切な同位体の例としては、水素の同位体（例、２Ｈ及び３Ｈ）、炭素の同位体（例、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、及び硫黄の同位体（例、３５Ｓ）が挙げられる。チエノトリアゾロジアゼピン化合物の同位体標識体は、一般的に、当業者に知られた従来の技術により調製することができる。
【００６２】
式（１）の化合物の特定の同位体標識体（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬剤及び／又は基質組織内分布研究に有用である。このために、放射性同位体の三重水素（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）が、その組み込みの容易性及び迅速な検出手段の観点から特に有用である。重水素（２Ｈ）のようなより重い同位体での置き換えは、より大きな代謝安定性からの特定の治療の利点（例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は低減した必要用量）をもたらし得る。従って、ある状況下で好まれ得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置き換えは、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究で使用することができる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、医薬上許容される溶媒との溶媒和物並びに非溶媒和物として存在し得る。溶媒和物が、溶質（この場合は、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物）及び溶媒により形成する可変化学量論の複合体であることは、当業者により理解されるであろう。このような溶媒は、好ましくは、溶質（チエノトリアゾロジアゼピン化合物）の生物活性を妨げない。溶媒和物形成のための適切な溶媒の例としては、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切に用いられる溶媒は医薬上許容される溶媒である。適切に用いられる溶媒は水である。ある実施形態では、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される溶媒和物としては、エタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、ジオキソラン溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物、２−ブタノール溶媒和物、ジオキソラン溶媒和物、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（「ＤＭＰＵ」）溶媒和物、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（「ＤＭＩ」）溶媒和物、及び１，３−ジメチルイミダゾリジノン（「ＤＭＰ」）溶媒和物、又はそれらの混合物が挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでいてもよい。従って、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。チエノトリアゾロジアゼピン化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーは、各立体中心（時としてキラル中心ともいう）に対して「Ｒ」又は「Ｓ」記述子を割り当て、各炭素−炭素二重結合（幾何異性体を指定するもの）に対してＥ又はＺ記述子を割り当てるカーン・インゴルド・プレローグ規則に従って指定することができる。それにより、分子全体の配置を、その系統名に記述子を含ませることにより一意的に特定することができる。 
【００６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、等量の左回り及び右回りのエナンチオマーのキラル分子を含む、ラセミ混合物、又はラセミ化合物として存在してもよい。このようなラセミ混合物を、ｄｅｘｔｒｏ及びｌｅｖｏ異性体の等量（１：１）混合物を示す接頭辞（±）−又はｄｌ−により示してもよい。また、接頭辞ｒａｃ−（又はｒａｃｅｍ−）又は記号ＲＳ及びＳＲを、ラセミ混合物を指定するために用いてもよい。
【００６６】
また、炭素-炭素二重結合の周りの置換基の配置、又はシクロアルキル又は複素環の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体は、本発明の化合物において存在し得る。いくつかの実施形態では、記号
【００６７】
【化７】
2017529332.tif 000009
【００６８】
を、単結合、二重結合又は三重結合であり得る結合を示すために使用してもよい。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」配置であるとして指定される。ここで、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。特に定めのない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を包含する。別の方法では、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」として言及することができる。ここで、「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側における置換基を示し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側における置換基を示す。また、炭素環の周りの置換基の配置は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」として指定することができる。用語「ｃｉｓ」は、環平面の同じ側の置換基を示し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環平面の反対側の置換基を示す。置換基が環平面の同じ側及び反対側両方に配置される化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」又は「Ｚ／Ｅ」を指定する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、単結晶形又は多結晶形又は多形体で存在し得る。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、その非晶質形態を含む。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、その単一の多形体を含む。他の実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、その多形体の混合物を含む。他の実施形態では、化合物は、結晶形である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、単一エナンチオマーとして或いは鏡像異性的に豊富な形態で存在し得る。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、８０％を超える鏡像体過剰率で存在する。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、９０％を超える鏡像体過剰率で存在する。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、９８％を超える鏡像体過剰率で存在する。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、９９％を超える鏡像体過剰率で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、及び少なくとも９９％の鏡像体過剰率からなる群から選ばれる鏡像体過剰率で存在する。
【００７１】
１対のエナンチオマーについては、エナンチオマーＥ２に対するエナンチオマーＥ１の鏡像体過剰率（ｅｅ）は、以下の方程式ｅｑ．（１）を用いて計算することができる：
【００７２】
【数１】
2017529332.tif 000010
【００７３】
Ｅ１とＥ２の相対量は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は任意の他の適切な方法により決定することができる。いくつかの実施形態では、エナンチオマー化合物の純度は、とりわけ副生成物及び／又は未反応物又は試薬を含み得る他の物質の量に対するエナンチオマーＥ１及びＥ２の量について言及してもよい。
【００７４】
式（１）の代表的なチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、以下の表Ａにリストされるチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）〜（１−１８）が挙げられるが、これらに限定されない。表Ａの化合物（１−１）は、本明細書においてＯＴＸ−０１５、ＯＴＸ０１５又はＹ−８０３としても言及されるであろう。
【００７５】
表Ａ：本発明で用いられる代表的な化合物：
【００７６】
【表Ａ−１】
2017529332.tif 000011
【００７７】
【表Ａ−２】
2017529332.tif 000012
【００７８】
【表Ａ−３】
2017529332.tif 000013
【００７９】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートが挙げられる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物が挙げられる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドが挙げられる。
【００８２】
（ＩＶ．製剤）
式（１）の化合物は、一般的な投与及びガレヌス組成物の調製が非常にとりわけ困難である。特に、薬物の生物学的利用能の特定の問題及び患者間及び患者内の用量反応の違いの特定の問題を含む。化合物のほぼ水に溶けない性質から従来にない剤形の開発が必要とされている。
【００８３】
これまでに、式（１）の化合物を、担体アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド共重合体（オイドラギット  ＲＳ，ローム社製）を用いて固体分散体として製剤化して、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）の治療のために腸管下部で優先的に医薬成分を放出する経口製剤が提供できることが明らかとなった（米国特許出願２００９００１２０６４  Ａ１（２００９年１月８日公開））。動物実験を含む様々な実験により、炎症性腸疾患において、病変における薬剤の放出及び炎症性病変に対するその直接的な作用が、胃腸管から循環への薬剤の吸収と比較してより重要であることが明らかとなった。
【００８４】
今回、意外なことに、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー異性体及びその同位体標識体は、医薬上許容されるポリマーと共に、固体分散体として製剤化して、炎症性腸疾患以外の疾患の治療のための胃腸管から循環への医薬成分の高吸収をもたらす経口製剤を提供することができるということが明らかとなった。イヌ及びヒト両方の研究によって、これらの固体分散体は、これまでに炎症性腸疾患の治療のために開発されたオイドラギット固体分散体製剤と比較して、経口生物学的利用能が高いことが確認された。
【００８５】
固体分散体は、難水溶性薬剤の経口生物学的利用能を向上させる方策である。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「固体分散体」とは、少なくとも２つの異なる成分である一般的な親水性担体及び疎水性薬剤の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む固体生成物の一群を言う。分散体中の薬剤の分子配置に基づいて、６つの異なる形態の固体分散体に区分することができる。一般的に、固体分散体は、単純共融混合物、固体溶液、ガラス溶液及び懸濁液、並びに結晶質担体中の非晶質沈殿物として分類される。さらに、特定の組み合わせとしては、例えば、同一試料内で、ある分子がクラスターとして存在する一方で、ある分子が分子として分散しているような組み合わせがあり得る。
【００８７】
ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、非晶質粒子（クラスター）内で分子として分散していてもよい。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、結晶質粒子として分散していてもよい。ある実施形態では、担体が結晶質であってもよい。他の実施形態では、担体が非晶質であってもよい。
【００８８】
ある実施形態では、本発明は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート又はＨＰＭＣＡＳとも言う）である。ある実施形態では、分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃ないし１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回析線が存在しないことを意味するものとする。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としては、９％アセチル／１１％スクシノイルを有するＭグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、微粉末グレード）又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、顆粒グレード））、１２％アセチル／６％スクシノイルを有するＨグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ、微粉末グレード）又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、顆粒グレード））、及び８％アセチル／１５％スクシノイルを有するＬグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、微粉末グレード）又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ、顆粒グレード））が挙げられ得る。
【００８９】
ある実施形態では、本発明は、医薬上許容されるポリマー中、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体の固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ポビドン又はＰＶＰとも言う）である。ある実施形態では、分散体は、ＰＶＰに対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃ないし約１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、約２，５００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、２，０００ないし３，０００の範囲の量平均分子量）、約９，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、７，０００ないし１１，０００の範囲の量平均分子量）、約２５，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、２８，０００ないし３４，０００の範囲の量平均分子量）、約５０，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、４４，０００ないし５４，０００の範囲の量平均分子量）、及び約１，２５０，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０又はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ、１，０００，０００ないし１，５００，０００の範囲の量平均分子量）を有していてもよい。
【００９０】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【００９１】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から約１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【００９２】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。
【００９３】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、固体分散体を含む医薬組成物は、噴霧乾燥により調製される。
【００９５】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び薬学的に許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、化合物（１）のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【００９６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、化合物（１）のポリビニルピロリドンに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【００９７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【００９８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【００９９】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１００】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１０１】
ある好ましい実施形態において、本発明は、化合物（１−１）：
【０１０２】
【化８】
2017529332.tif 000014
【０１０３】
の２−［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノール［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物又は医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、ラセミ化合物、エナンチオマー、異性体、又は同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１０４】
他の実施形態では、医薬組成物は、化合物（１−１）又は医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、ラセミ化合物、エナンチオマー、異性体、又は同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体が、１：３〜１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１０５】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１０６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃ないし１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１８９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１０７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１０８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１０９】
本明細書に記載の本発明の固体分散体は、経口投与の際に特に有利な性質を示す。固体分散体の有利な性質の例としては、動物又はヒトにおける標準的な生物学的利用能試験で投与された場合の、一定の高いレベルの生物学的利用能が挙げられるが、これに限定されない。本発明の固体分散体としては、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びポリマー及び添加剤を含む固体分散体が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬剤の水及び殆どの水性媒体に対する溶解度がわずかであることから、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を添加剤と単に混合するだけでは成し遂げられない、血流中への式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の吸収を達成することができる。式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の生物学的利用能は、さまざまなｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ研究を用いて測定され得る。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、例えば、ラット、イヌ又はヒトを用いて行ってもよい。
【０１１０】
生物学的利用能は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の血清濃度又は血漿濃度を、縦座標（Ｙ軸）に、横座標（Ｘ軸）の時間に対してプロットすることにより得られる曲線下面積（ＡＵＣ）値によって測定してもよい。次いで、固体分散体の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）のＡＵＣ値を、ポリマーを伴わない当量濃度の式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）のＡＵＣ値と比較する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、イヌに経口投与した場合に、等量の式Ｉの結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む対照組成物をイヌに静脈投与することによって提供される対応するＡＵＣ値の少なくとも０．４倍、０．５倍、０．６倍、０．８倍、１．０倍から選ばれる曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供する。
【０１１１】
生物学的利用能は、胃の環境及び腸の環境のｐＨ値を模したｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により測定してもよい。測定は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の固体分散体を、１．０〜２．０の範囲のｐＨを有する水性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に分散させ、次いで、ｐＨを、対照ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中で５．０及び７．０の範囲のｐＨに調整することにより行ってもよい。式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、ｐＨ調整に続く最初の二時間はいつでも測定してもよい。いくつかの実施形態では、固体分散体は、５．０〜７．０の範囲のｐＨの水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中で、ポリマーを伴わない式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度に比べて、少なくとも５倍濃い濃度、少なくとも６倍濃い濃度、少なくとも７倍濃い濃度、少なくとも８倍濃い濃度、少なくとも９倍濃い濃度、又は少なくとも１０倍濃い濃度から選ばれる、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度を提供する。
【０１１２】
他の実施形態では、１．０〜２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中に置かれた固体分散体の式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、ポリマーを伴わない式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比べて少なくとも４０％、少なくとも５０％高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％；少なくとも８０％である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーはＨＰＭＣＡＳである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＰＶＰである。
【０１１３】
他の実施形態では、固体分散体の式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びヒプロメロースフタレート及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド共重合体からなる群から選ばれる医薬上許容されるポリマーの固体分散体の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比べて、それぞれの固体分散体を１．０〜２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に置いた場合に、少なくとも４０％、少なくとも５０％高く、少なくとも６０％、少なくとも７０％；少なくとも８０％である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＰＶＰである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、湿度及び温度に長時間曝された場合に、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の再結晶化に対して安定性を示す。ある実施形態では、非晶質のままである式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％及び少なくとも９９％から選ばれる。
【０１１５】
（Ｖ．剤形）
本発明の固体分散体で用いることができる適切な剤形としては、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤及び散剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な剤形はコーティングされていてもよく、例えば、腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。適切なコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸コポリマー又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）が含まれてもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば、同一試料において、本発明のチエノトリアゾロジアゼピンのある分子は、クラスターとして存在してよい一方で、ある分子は、担体と共に分子として分散しているような特定の組み合わせがなされ得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、錠剤、カプレット剤又はカプセル剤として製剤化されてもよい。１つのいくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、ミニ錠剤又は口腔内に流し込む顆粒剤、又は構成用経口散剤として製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、他の賦形剤（例、再結晶／沈殿阻害ポリマー、矯味成分等）と組み合わせて適切な希釈剤中で分散させ、すぐに使える懸濁製剤を得ることができる。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体 は、小児治療のために製剤化してもよい。
【０１１７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与として製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及びポリマー担体を含む、本明細書に記載の様々な実施形態に従う固体分散体を含む。ある実施形態では、さらに、医薬組成物は、１以上の添加剤（例えば崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤及びフィラー）を含む。
【０１１８】
医薬組成物で用いるための適切な医薬上許容される滑沢剤及び医薬上許容される流動促進剤の例としては、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化ひまし油、モノステアリン酸グリセリル及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
医薬組成物で用いるための適切な医薬上許容される結合剤の例としては、デンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、微結晶性セルロース（例、ＦＭＣのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例、ダウ・ケミカル製のＭＥＴＨＯＣＥＬ）；スクロース、デキストロース、コーンシロップ；多糖類；及びゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
医薬組成物で用いられる適切な医薬上許容されるフィラー及び医薬上許容される希釈剤の例としては、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬組成物において１つ以上の機能を果たしてもよい。例えば、フィラー又は結合剤は、崩壊剤、流動促進剤、抗被着剤、滑沢剤、甘味料等であってもよい。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらに、酸化防止剤（例、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、α−トコフェロール、没食子酸プロピル及びフマル酸）、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤（例、マロン酸）及び／又は保存剤のような添加剤又は成分を含んでいてもよい。
【０１２３】
一般的に、本発明の医薬組成物は、任意の適切な固形剤に製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、投与のために、例えば、カプセル剤又は錠剤のような単位剤形、又は顆粒剤又は粒剤又は散剤のような複粒子系で調合される。
【０１２４】
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体分散体の様々な実施形態に従う、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）の固体分散体を含み、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体において非晶質であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有し；４５〜５０重量％のラクトース一水和物；３５〜４０重量％の微結晶性セルロース；４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；０．８〜１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；及び０．８〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを有する。
【０１２５】
（ＶＩ．用量）
ある実施形態では、本発明は、任意の適切な固形剤に製剤化されていてもよい医薬組成物を提供する。ある実施形態では、本発明に従う医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量である本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、及び約１０ｍｇ〜約２０ｍｇからなる群から選ばれる用量である本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇからなる群から選ばれる用量の本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、週一回、六日ごとに一日一回、五日ごとに一日一回、四日ごとに一日一回、三日ごとに一日一回、一日おきに一日一回、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回及び一日五回からなる群から選ばれる剤形で、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ及び約１５０ｍｇからなる群から選ばれる用量である本明細書に記載の式（Ｉ）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を、それを必要とする被験体に投与するものを含む。他の実施形態では、上述の用量又は剤形のいずれかは、一定期間ごとに減少し、又は一定期間ごとに増加する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、週一回、六日ごとに一日一回、五日ごとに一日一回、四日ごとに一日一回、三日ごとに一日一回、一日おきに一日一回、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回及び一日五回からなる群から選ばれる剤形で、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ及び約１５０ｍｇからなる群から選ばれる用量である、化合物（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−５）、（１−６）、（１−７）、（１−８）、（１−９）、（１−１０）、（１−１１）、（１−１２）、（１−１３）、（１−１４）、（１−１５）、（１−１６）、（１−１７）及び（１−１８）からなる群から選ばれるチエノトリアゾロジアゼピンを、それを必要とする対象に投与するものを含む。他の実施形態では、上述の用量又は剤形の何れかは、一定期間ごとに減少し、又は一定期間ごとに増加する。
【０１２８】
このような単位剤形は、個々の治療目的、治療段階等に応じて一日１ないし５回投与することが好適である。ある実施形態では、剤形は、少なくとも二日間続けて少なくとも一日一回それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、一日おきに少なくとも一日一回それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、それを必要とする被験体に、少なくとも週ごとに投与してもよいし、均等及び／又は不均等な用量に分割して投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、週ごとに、三日おきに及び／又は週に６回としてそれを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、一日おき、三日ごと、四日ごと、五日ごと、六日ごと及び／又は週ごとに分割された用量を、それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、月ごとに２以上に均等に又は不均等に分割した用量を、それを必要とする被験体に投与してもよい。
【０１２９】
例えば、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤又は散剤で用いられる剤形はコーティングされていてもよく、例えば、腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。適切なコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸共重合体又はヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）が含まれてもよいが、これらに限定されない。
【０１３０】
（ＶＩＩ．プロセス）
本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、遊離塩基として存在してもよく、又は酸付加塩として存在してもよく、それらは、米国特許出願公開番号２０１０／０２８６１２７号（その全体が参照により本明細書に又は本出願に組み込まれる）に記載の手順に従って得ることができる。本発明のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉中心又は立体中心を含む市販の出発原料からの合成により、或いはラセミ混合物を調製し、続いて当業者によく知られている方法で分割することにより調製することができる。
【０１３１】
これらの分割法は、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助基への結合、再結晶又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、（２）光学活性分割剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフカラムでの光学鏡像異性体混合物の直接的分離、又は（４）立体選択化学又は酵素試薬を使用した速度論的分割により例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー又はキラル溶媒中での化合物の結晶化のような周知の方法によりそれらの成分エナンチオマーに分割することもできる。
【０１３２】
必要に応じて、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物の特定のエナンチオマーは、不斉合成により、或いはキラル補助基での誘導（ここでは、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断し、純粋な所望のエナンチオマーを提供する）により調製してもよい。別の方法としては、分子が、塩基性官能基（例えばアミノ）、又は酸性官能基（例えばカルボキシル）を含む場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸又は塩基と形成し、続いて、ジアステレオマーを分割し、そして、当技術分野でよく知られた分別結晶化又はクロマトグラフの手段で形成し、それに続いて純粋なエナンチオマーを回収する。当技術分野でよく知られた様々な方法を用いて、通常約８０％を超える鏡像体過剰率で式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を調製することができる。有利には、好ましい鏡像体過剰率は、８０％を超え、好ましくは９０％を超え、より好ましくは９５％を超え、及び最も好ましくは９９％以上である。
【０１３３】
本発明の固体分散体は、融解及び溶媒蒸発を含む多くの方法で調製することができる。また、本発明の固体分散体は、Ｃｈｉｏｕ  ＷＬ，Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ  Ｓ：「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ」，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７１；  ６０：１２８１−１３０２；Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ  ＡＴＭ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ：  ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｍｉｓｅｓ，  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ，  ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ」，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９９；  ８８：１０５８−１０６６；  Ｌｅｕｎｅｒ  Ｃ，  Ｄｒｅｓｓｍａｎ  Ｊ：「Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  ２０００；  ５０：４７−６０；  ａｎｄ  Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ  Ｔ，  Ｓａｒｍｅｎｔｏ  Ｂ，  Ｃｏｓｔａ  Ｐ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ａｓ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｏｒ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ」，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００７；  １２：１０６８−１０７５（全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の手順に従って調製することができる。
【０１３４】
ある実施形態では、本発明の固体分散体は、融解プロセスにより調製される。ある実施形態では、融解プロセスは、担体と共に１以上の様々な実施形態の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンを融解することを含む。ある実施形態では、融解プロセスは、融解した本発明の化合物及び担体を冷却することを含む。ある実施形態では、融解プロセスは、融解した化合物及び担体の粉砕を含む。ある実施形態では、融解した本発明の化合物及び担体を粉砕して、冷却工程が続く。
【０１３５】
式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン又は医薬上許容される塩、その溶媒和物、その水和物、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体と、担体が不適合であるいくつかの実施形態では、界面活性剤を融解工程間に加えて、加熱混合物中で二液相又は懸濁液の形成を妨げてもよい。いくつかの実施形態では、１以上の様々な実施形態の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンを、融解状態中で薬剤及び担体両方を使用する代わりに、予め融解した担体中に懸濁し、それにより、プロセスの温度を低下させる。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物は、氷浴攪拌により冷却される。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、スプレー冷却（別の方法では、スプレー凝固）により冷却及び固化する。
【０１３６】
ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、周囲温度の又は冷却した低温空気を通して、融解物を冷却チャンバーにスプレーすることにより融解物から粒子を形成することによって冷却及び固化する。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、適切な流動床処理装置で融解分散体の噴霧化及び再固化により冷却及び固化する。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、加熱可能な高剪断ミキサーでの溶融造粒により冷却及び固化する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ホットステージ押し出し又は溶融凝集を、薬剤の融解限界を防ぐために使用してもよい。ホットステージ押し出しは、予め溶融温度で短時間混合した薬剤及び担体の高い回転速度での押し出しからなる；得られた生成物は、室温で冷却後回収し、粉砕する。 
【０１３８】
ある実施形態では、１以上の様々な実施形態の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンを、低い処理温度で処理し、任意の熱的に不安定な化合物の分解を防ぐ。ある実施形態では、低い処理温度は、二酸化炭素のような一時的な可塑剤を用いるホットステージ押し出しと結びつけることにより達成される。ある実施形態では、融解凝集が、従来の高剪断ミキサー又は回転処理装置における本発明に従う固体分散体の調製で使用される。ある実施形態では、加熱した賦形剤に本発明に従うチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む溶融担体を加えることにより、本発明に従う固体分散体を調製する。ある実施形態では、本発明に従うチエノトリアゾロジアゼピン及び１以上の賦形剤の加熱混合物に溶融担体を加えることにより、本発明に従う固体分散体を調製する。ある実施形態では、本発明に従うチエノトリアゾロジアゼピン化合物、担体及び１以上の賦形剤の混合物を、担体の融解範囲内又はそれを超える温度に加熱することにより、本発明に従う固体分散体を調製する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの製剤に関する１以上の様々な実施形態は、溶媒エバポレーション法により調製される。ある実施形態では、溶媒エバポレーション法は、揮発性溶媒中に式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、担体を溶解し、次いでその揮発性溶媒を留去させることを含む。ある実施形態では、揮発性溶媒は、１以上の賦形剤であってもよい。ある実施形態では、１以上の賦形剤としては、固着防止剤、不活性フィラー、界面活性剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤及び添加剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、賦形剤は、揮発性溶媒中に、溶解してもよいし、或いは懸濁状態又は膨潤状態にしてもよい。
【０１４０】
ある実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製には、揮発性溶媒中に懸濁した１以上の賦形剤を乾燥させることが含まれる。ある実施形態では、乾燥には、真空乾燥、低温での揮発性溶媒の低速留去、ロータリーエバポレーターの使用、噴霧乾燥、噴霧造粒、凍結乾燥、又は超臨界流体の使用が含まれる。
【０１４１】
ある実施形態では、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物の製剤の噴霧乾燥調製は、小滴に組成物の懸濁液又は溶液を噴霧して、続いて、製剤から溶媒を迅速除去することを含むことが用いられる。ある実施形態では、本発明に従う製剤の調製は、溶媒中の組成物の溶液又は懸濁液を、適切な化学的に及び／又は物理的に不活性なフィラー（例えば、ラクトース又はマンニトール）に噴霧する噴霧造粒が含まれる。ある実施形態では、組成物の溶液又は懸濁液の噴霧造粒は、二方向ノズル又は三方向ノズルを介して達成される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製には、超臨界流体の使用が含まれる。用語「超臨界流体」とは、その臨界温度及び臨界圧力以上の単一の流体相として存在する物質をいう。ある実施形態では、本発明に従う製剤の調製には、超臨界二酸化炭素流体の使用が含まれる。ある実施形態では、超臨界流体技術を使用する本発明に従う製剤の調製は、一般的な溶媒に式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び担体を溶解し、二酸化炭素と共にノズルを通して粒子形成容器に同時に導入し、溶液を噴霧し、溶媒を超臨界流体により素早く抽出し、それにより、容器の壁上の固体分散体粒子の沈殿物を得ることを含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製は、共沈殿物法の使用を含む。ある実施形態では、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物及び担体溶液に溶媒を滴下せずに、持続的に攪拌する。ある実施形態では、溶媒を添加しない間に、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物及び担体を共沈殿し、マイクロ粒子を形成する。ある実施形態では、得られたマイクロ粒子をろ過し、乾燥し、所望の固体分散体を得る。
【０１４４】
本発明は、以下の非限定的な実施例で説明される。
【０１４５】
（ＶＩＩＩ．実施例）
実施例１：化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング
１０種の固体分散体は、化合物（１−１）、並びにヒプロメロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、及びオイドラギットＬ１００−５５を含む５種のポリマーのうち１種を用い、各ポリマーに対して２５％及び５０％両方の化合物（１−１）を加えて調製した。固体分散体は、噴霧乾燥し、続いて低温コンベクションオーブン内で二次乾燥することを用いる溶媒エバポレーション法により調製された。それぞれの固体分散体のパフォーマンスは、薬剤の総量と、長時間溶液中に存在するフリーの薬剤の量の両方で測定する非沈降溶解パフォーマンス試験によって評価した。非沈降溶解が選択されたのは、低い溶解性の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ条件を最もよく表現するためである。この試験は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件を模倣して、分散体を試験培地に導入してからおよそ３０ないし４０分後の胃のｐＨ（０．１Ｎ  ＮａＣｌ，  ｐＨ  １．０）から腸内のｐＨ（ＦａＦＳＳＩＦ，  ｐＨ  ６．５）への分散体の「胃の移動」を含む［ＦａＦＳＳＩＦは絶食状態の腸内を模した溶液（Ｆａｓｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ）であり、３ｍＭタウロコール酸ナトリウム、０．７５ｍＭレシチン、０．１７４ｇ  ＮａＯＨペレット、１．９７７ｇ  ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、３．０９３ｇ  ＮａＣｌ及び精製水５００ｍＬからなる］。溶解した薬剤の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法及びアジレント１１００シリーズＨＰＬＣを用いて定量化した。製剤の溶解プロファイル（図１Ａ−１Ｊ）は、同じ溶媒中の製剤化していない化合物と比較して全ての分散体候補中の薬剤の溶解度が大きく増加したことを示した。固体分散体の中で、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける２５％化合物（１−１）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の分散体は、腸内のｐＨで放出されたフリーの薬剤のレベルが高まったという知見に基づけば、製剤化されていない化合物に比べて高い経口吸収のためのもっとも有望な候補であった。
【０１４６】
実施例２：化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング
化合物（１−１）の３種の最も有望な固体分散体、即ち、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける２５％化合物（１−１）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の分散体を、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のためにより大きなスケールで調製した。それぞれの製剤を、実施例１に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で評価した。これらの分散体が非晶質であること及び均質であること両方を確認するために、それぞれの分散体を、粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）及び変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）で評価した。さらに、それぞれの分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）に対する水の影響を理解するために、予め設定相対湿度（即ち、２５％、５０％及び７５％ＲＨ）で少なくとも１８時間平衡化した試料についてｍＤＳＣを実行した［水は、固体分散体に対して可塑剤として作用することができ、活性化合物又はポリマーによる系の吸湿性は、これらの系による水の取り込み量に影響し得る。］。
【０１４７】
非沈降溶解の結果（図２Ａ〜２Ｃ）は、実施例１における分散体で見られるものに匹敵した。ＰＸＲＤ結果（図３）は、分散体の何れでも結晶質の化合物の存在を示さず、ｍＤＳＣ結果（図４Ａ〜４Ｃ）は、それぞれの分散体について単一のガラス転移温度（Ｔｇ）であり、それぞれ分散体が均質であることを示した。Ｘ線回折計はＢｒｕｋｅｒ  Ｄ−２  Ｐｈａｓｅｒであった。それぞれについて、Ｔｇ及び相対湿度の間で逆相関が観察された（図５）。とりわけ、７５％ＲＨで平衡化したＰＶＰ固体分散体における２５％化合物（１−１）については、２つのＴｇが存在し、相分離が生じていることを示した。また、この分散体は、７５％ＲＨでの溶融を示し、ＲＨの平衡化時に結晶化が起きることを示唆した（図６）。この発見は、ＰＶＰ分散体における２５％化合物（１−１）が、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散体より不安定であってもよいことを示唆する。
【０１４８】
３種の分散体の生物学的利用能を評価するために、雄のビーグル犬のグループ（グループ毎に３頭）に、３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１−１）の固体分散体の水性懸濁液を経口強制投与し、或いは水：エタノール：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００（６０：２０：２０）に１ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１−１）を溶解して橈側皮静脈に静脈内ボーラスとして投与した。血液試料を、静脈内投与の０（投与前）、５、１５及び３０分後、並びに１、２、４、８、１２及び２４時間後に、経口強制投与の０（投与前）、１５及び３０分後、並びに１、２、４、８、１２及び２４時間後に各動物の頸静脈から回収した。それぞれ試料に存在する化合物（１−１）の量を、定量下限０．５ｎｇ／ｍＬの適切なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて検出した。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、末端排出相を無限に外挿することなく最終の測定可能濃度までの直線台形公式の使用により決定した。排出半減期（ｔ１／２）は、対数の濃度時間曲線の末端直線部分の最小二乗回帰分析により計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに対する時間（ｔｍａｘ）を、血漿濃度データから直接得た。経口生物学的利用能（Ｆ）を、経口投与後の投与標準化ＡＵＣを静脈投与後の投与標準化ＡＵＣで割って計算し、百分率（％）として報告した。下記表１でまとめた結果から、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける２５％化合物（１−１）、並びにＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体のそれぞれ５８％、４９％及び７４％の平均経口生物学的利用能が得られた。
【０１４９】
表１：イヌへの経口（ｐｏ）投与及び静脈内（ｉｖ）投与後の化合物（１−１）の薬物動態パラメーター（値は３頭のイヌからの平均である）
【０１５０】
【表１】
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【０１５１】
ＡＵＣ：血漿濃度時間曲線下面積；Ｃｍａｘ：最大血漿濃度；Ｆ：生物学的利用能；ＨＰＭＣＡＳ：ヒプロメロースアセテートナトリウム；ＩＶ：静脈内；ＰＥＧ：ポリエチレングリコール；ＰＯ；ｐｅｒ  ｏｓ、経口；ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン；ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間；ｔ１／２：血漿排出半減期
【０１５２】
実施例３：化合物（１−１）の固体分散体を含むカプセルの調製及び臨床使用
１０ｍｇ力価のゼラチンカプセルを、血液系悪性腫瘍を患う患者における初期臨床研究のために調製した。実施例１及び２に記載された化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験の結果に基づいて、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体が、カプセル開発のために選択された。サイズ３のゼラチンハードカプセル中で１９０ｍｇの充填量を目標にカプセル開発を開始した。これは、この構造が、医薬組成物を維持させることができる一方で、より大きなサイズのカプセルを充填することで潜在的にカプセル力価を増加させることができるためである。経験に基づき、異なる量の崩壊剤を伴い且つ湿潤剤を伴って及び伴わずに、４種のカプセル製剤を設計した。全ての４種の製剤で同様の崩壊試験及び溶解試験の結果を示したため、最も単純な製剤（湿潤剤及び最小崩壊剤を伴わないもの）が、製造の観点から選択された。製造プロセスの開発及びスケールアップの研究が行われ、固体分散体の噴霧乾燥プロセス及び乾燥後の時間；混合パラメーター；目的の嵩密度のおよそ０．６０ｇ／ｃｃを達成するための混合物の乾式圧縮造粒及び製粉；及びカプセルの充填条件を確認した。
【０１５３】
結晶質の化合物（１−１）及びポリマーのヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を、アセトンに溶解し、噴霧乾燥し、装填する５０％化合物（１−１）を含む固体分散体中間体（ＳＤＩ）顆粒剤を製造した。ＳＤＩは、非晶質を示すＰＸＲＤ分析、及び均質を示すｍＤＳＣ分析（即ち、周囲条件下で単一のＴｇ）により示された。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体（１０００ｇ）における５０％化合物（１−１）、及び賦形剤（微結晶性セルロースフィラー結合剤（４４２８ｇ）、クロスカルメロースナトリウム崩壊剤（６３６ｇ）、コロイド状二酸化ケイ素分散剤／滑沢剤１５６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム分散剤／滑沢剤（１５６ｇ）及びラクトース一水和物フィラー（５３６４ｇ）を含む）が、段階的にＶ−ブレンダーで配合された。次いで、混合物を、圧縮し、顆粒化し、およそ０．６ｇ／ｍＬの嵩密度を得た。混合物を、自動充填機を用いてサイズ３のゼラチンハードカプセル（目的の充填量：１９０ｍｇ）に分配し、出来上がったカプセルを、カプセル研磨機を用いて研磨した。
【０１５４】
薬物動態評価を、ＨＰＭＣＡＳにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体を含む１０ｍｇのカプセルを経口投与した後に行い、結果を、化合物（１−１）のオイドラギット固体分散体を含む４ｘ１０ｍｇのカプセルを健康なボランティアに経口投与した後に行われた薬物動態評価と比較した。
【０１５５】
２種の医薬組成物の比較を下記の表２Ａ及び２Ｂに示す。オイドラギット製剤は、以前に、２００９年１月８日公開の米国特許出願２００９／００１２０６４Ａ１の実施例５に記載されていた。その出願には、水及びエタノールの混合液中で、式（Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン、及びアンモニオメタクリレート共重合体ｔｙｐｅＢ（オイドラギットＲＳ）、メタクリル酸共重合体ｔｙｐｅＣ（オイドラギットＬ１００−５５）、タルク及びケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むコーティング賦形剤を溶解すること及び／又は分散することにより、オイドラギット固体分散体製剤を調製することが記載されていた。次いでこの不均質混合物を、遠心流動床造粒機を用いて、微結晶性セルロース球（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ１０１，Ｆｒｅｕｎｄ）に塗布し、顆粒剤を製造し、サイズ２のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分配した。
【０１５６】
両方の臨床研究において、化合物（１−１）の血液レベルを、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定し、薬物動態分析を、カプセル投与後２４時間にわたる様々な時点で測定した化合物（１−１）の血漿濃度に基づいて行った。以下の表３にまとめた結果は、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体製剤が、ヒトにおいて、ＡＵＣに基づくオイドラギット固体分散体製剤よりも３倍以上高い生物学的利用能を有することを示した（９２４＊４／１１４０，投与された用量の差に対して調整）。さらに、観察されたＴｍａｘに基づけば、ＨＰＭＣＡＳ製剤は、オイドラギット製剤と比較してより急速に吸収する（１時間のＴｍａｘに対して４〜６時間）。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体製剤を用いた全身曝露における顕著な改善は予想外であった。
【０１５７】
表２Ａ：臨床使用のための化合物（１−１）の固体分散体カプセル
化合物（１−１）の５０％ＨＰＭＣＡＳの固体分散体を含む医薬組成物：１０ｍｇ力価，サイズ３のゼラチンハードカプセル
【０１５８】
【表２Ａ】
2017529332.tif 000016
【０１５９】
表２Ｂ：化合物（１−１）のオイドラギットＬ１００−５５固体分散体を含む医薬組成物：１０ｍｇ力価，サイズ２のゼラチンハードカプセル
【０１６０】
【表２Ｂ】
2017529332.tif 000017
【０１６１】
表３：ヒトに対する化合物（１−１）の固体分散体の経口投与後の薬物動態パラメーター
【０１６２】
【表３】
2017529332.tif 000018
【０１６３】
ＡＵＣ０−２４ｈ：２４時間にわたるＯＴＸ０１５の血漿濃度対時間曲線下面積
Ｃｍａｘ：血漿中の最大濃度
ｈｒ：時間
ＨＰＭＣＡＳ：ヒプロメロースアセテートスクシナート
ｍＬ：ミリリッター
ｎｇ：ナノグラム
ＰＯ：ｐｅｒ  ｏｓ，経口
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間
【０１６４】
実施例４．ラットにおける経口曝露
化合物（１−１）の固体分散体の３製剤の経口生物学的利用能をラットで決定した。選択された３種の分散体は、ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体である。研究に用いた動物は、トゥルク大学（フィンランド）の中央動物実験室から入手した特定の病原体を有さない（ＳＰＦ）Ｈｓｄ：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｒａｔであった。ラットは、もともとＨａｒｌａｎ（オランダ）から購入された。ラットは１０週齢の雌だった。１２匹のラットが研究に用いられた。動物を、ポリカーボネート製のＭａｋｒｏｌｏｎ  ＩＩケージに入れた（１ケージあたり３匹の動物）。動物室の温度は２１±３℃であり、動物室の相対湿度は５５±１５％であり、動物室の照明は人工的であり、１２時間明暗期間のサイクルとした（１８：００時と０６：００時の間の暗期）。Ａｓｐｅｎ  ｃｈｉｐ（Ｔａｐｖｅｉ  Ｏｙ，エストニア）を寝床として使用し、寝床を少なくとも週一回交換した。食事及び水を動物に投与する前に供給したが、投与後はじめの２時間で除去した。
【０１６５】
ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体を含む経口投与液剤は、適切な量を用いた分散体を入れた容器に予め計算された量の滅菌注射用水を加えて調製し、化合物（１−１）を０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度とした。経口投与液剤は、各投与の２０秒前に渦流混合した。０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１−１）を含む静脈内投与用の投与溶液は、４ｍＬの平均分子量４００Ｄａ（ＰＥＧ４００）のポリエチレングリコール、４ｍＬのエタノール（９６％純度）及び１２ｍＬの滅菌注射用水を含む混合物に５ｍｇの化合物（１−１）を溶解することにより調製した。ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体を含む投与溶液を、水の添加後３０分以内に使用した。ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体を含む投与溶液を、水の添加後６０分以内に使用した。４ｍＬ／ｋｇの用量容積を用いて、静脈内投与のための１ｍｇ／ｋｇ及び経口投与のための３ｍｇ／ｋｇの化合物（１−１）の用量レベルを得た。用量設定を表４に示す。
【０１６６】
表４．ラットの経口曝露研究のための投与設定
【０１６７】
【表４】
2017529332.tif 000019
【０１６８】
投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間の時点で、５μＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を含むエッペンドルフチューブに、およそ５０μＬの血液試料を採取した。それぞれの試料を前述の時点から５分以内の時間幅で採取した。分析のために、それぞれの試料から、２０μＬの血漿を得、ドライアイスの温度で保存した。化合物（１−１）の各試料の濃度分析を、定量下限０．５ｎｇ／ｍＬの有効な液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いて行った。
【０１６９】
薬物動態パラメーターを、標準的なノンコンパーメント法を用いてＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐａｃｋａｇｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．２．１，ファーサイト社，米国カリフォルニア州）で計算した。排出相半減期（ｔ１／２）を、濃度時間対数曲線の末端の線形部の最小二乗回帰分析により計算した。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、最終測定可能濃度までの線形台形公式を用い、その後、無限に末端排出相の外挿を用いて決定した。化合物がコンパートメント又は全身に滞留している時間の平均量を示す平均滞留時間（ＭＲＴ）を、薬剤濃度プロファイルを無限に外挿することにより計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに対する時間（ｔｍａｘ）を血漿濃度データから直接導いた。試験的な経口生物学的利用能（Ｆ）を、経口投与後の用量標準化ＡＵＣを静脈内投与後の用量標準化ＡＵＣで割って計算し（即ち、Ｆ＝（ＡＵＣ（経口）／Ｄｏｓｅ（経口））／（ＡＵＣ（静脈内）／Ｄｏｓｅ（静脈内）））、百分率（％）として報告する。
【０１７０】
薬物動態パラメーターを表５に示す。時間プロットに対する血漿濃度を図７Ａ、７Ｂ、８Ａ及び８Ｂに示す。
【０１７１】
表５．経口投与及び静脈内投与後の化合物（１−１）の薬物動態パラメーター。値は三匹の動物の平均である。
【０１７２】
【表５】
2017529332.tif 000020
【０１７３】
実施例５．噴霧乾燥分散体の調製
化合物（１−１）の噴霧乾燥分散体を、５種の選択されたポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（信越化学株式会社）、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５（信越化学株式会社）、ＰＶＰ（ＩＳＰ、アシュランド社の一部門）、ＰＶＰ−ＶＡ（ＢＡＳＦ社）、及びオイドラギットＬ１００−５５（エボニック  インダストリーズＡＧ））を用いて調製した。全ての噴霧乾燥溶液を、各ポリマーに対して２５重量％及び５０重量％で調製した。全ての溶液は、エタノール中で調製したＰＶＰ溶液を除いて、アセトン中で調製した。それぞれの溶液において、１．０ｇの固体（ポリマー及び化合物（１−１））を１０ｇの溶媒中で調製した。溶液を１．５ｍｍノズル及びＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９５，Ｐ−００２濃縮装置を備えたＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０，ＰＥ−０２４スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。スプレードライヤーのノズル圧力を８０ｐｓｉに設定し、目標吹出温度を４０℃に設定し、チラー温度を−２０℃に設定し、ポンプ速度を１００％に設定し、アスピレーターを１００％に設定した。噴霧乾燥後、固体分散体を回収し、低温コンベクションオーブン内で終夜乾燥し、残留溶媒を除去した。
【０１７４】
実施例６：湿度及び温度に対する安定性
【０１７５】
【表６】
2017529332.tif 000021
【０１７６】
ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の噴霧乾燥分散体を、高温で水分に曝すことにより安定性を評価した。相対湿度に応じたガラス転移温度（Ｔｇ）を、１、２及び３カ月間において７５％相対湿度、４０℃で決定した。噴霧乾燥分散体は、量産品の包装を模してＨＤＰＥ製のボトルに入れたＬＤＰＥ製の袋の中で保管した。データを表６にまとめる。ゼロ時間でＴｇは１３４℃であり、１カ月でＴｇは１３４℃であり、２カ月でＴｇは１３５℃であり、３カ月でＴｇは１３４℃であった。それぞれの測定で単一の変曲点のみが観察された。また、各試料でＸ線回析パターンを得た。図９は、安定性試験のゼロ時間でのＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。図１０、１１、及び１２は、４０℃、７５％相対湿度での曝露の１か月後、２か月後、及び３か月後それぞれのＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。そのパターンは化合物（１−１）に関連するいかなる回折線も示さなかった。
【０１７７】
実施例７：化合物（１−１）とｃ−ＭＹＣ及びＨＥＸＩＭ１の発現
方法：５００ｎＭ化合物（１−１）への暴露後のｃ−ＭＹＣ、ＢＲＤ２／３／４及びＨＥＸＩＭ１発現を、６種の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ；Ｋ５６２、ＨＬ−６０、ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１、ＫＧ１、ＯＣＩ−ＡＭＬ３）及び２種の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ；ＪＵＲＫＡＴ及びＲＳ４−１１）の細胞株で評価した。定量的ＲＴ−ＰＣＲ及びウエスタンブロッティングを、異なる時点（２４〜７２時間）で行った。ヒートマップをＲ−ソフトウエアで計算した。
【０１７８】
結果：化合物（１−１）への２４時間の暴露後、全てのＡＭＬ及びＡＬＬ細胞株でｃ−ＭＹＣのＲＮＡ量が普遍的にダウンレギュレートされた（図１３）。ｃ−ＭＹＣのタンパク質量は、ＫＧ１以外の評価された全ての細胞株で２４〜７２時間で可変の範囲に減少した。化合物（１−１）への４８時間の曝露後にＫ５６２細胞（化合物（１−１）耐性であることが知られている）でＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４のｍＲＮＡ発現が有意に減少したが、ＨＬ６０及びＮＯＭＯ−１細胞では増加した。その一方で、他の細胞株では最小からの増加は観察されなかった。化合物（１−１）は、殆どの細胞株でＢＲＤ２のタンパク質発現の減少を誘導したが、Ｋ５６２細胞では誘導しなかった。対照的に、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＮＢ４及びＫ５６２細胞株でのみＢＲＤ４タンパク質発現の減少が見られた。ＫＧ１以外の評価された全ての細胞株で化合物（１−１）の曝露後にＢＲＤ３タンパク質量が変化しなかった。増加が有意なものではないと考えられた化合物（１−１）耐性のＫ５６２細胞（２回未満）を除くすべての細胞株において、５００ｎＭ化合物（１−１）への２４時間の曝露後にＨＥＸＩＭ１のｍＲＮＡ発現が増加した。ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＪＵＲＫＡＴ及びＲＳ４−１１細胞株において２４〜７２時間にＨＥＸＩＭ１タンパク質量の増加が観察されたが、Ｋ５６２細胞では観察されなかった。
【０１７９】
まとめると、これらの結果は、化合物（１−１）によるＢＲＤ阻害が、ｃ−ＭＹＣの減少及びＢＲＤの変動に加えて、ＨＥＸＩＭ１の遺伝子及びタンパク質発現を調節することを示す。ＨＥＸＩＭ１のアップレギュレーションは、化合物（１−１）の感受性細胞株に限定されているようであり、化合物（１−１）耐性のＫ５６２細胞では有意に影響しなかった。ＢＲＤ阻害剤の抗白血病活性におけるＨＥＸＩＭ１の役割を明らかにするためにさらなる研究が必要である。
【０１８０】
実施例８：急性白血病細胞株のｃ−ＭＹＣ、ＢＲＤ２／３／４及びＨＥＸＩＭ１に対する化合物（１−１）の効果
ＡＬ細胞株のパネルにおけるｃ−ＭＹＣタンパク質及びｍＲＮＡ発現に対する４、２４、４８又は７２時間の５００ｎＭの化合物（１−１）の効果を評価した。基礎ｃ−ＭＹＣ遺伝子発現は、ＢＣＲ−ＡＢＬ＋Ｋ５６２細胞で最低レベル、ＰＭＬ−ＲＡＲα再構成ＮＢ４で最高レベルであり、細胞株の間で様々であった（図１３Ａ）。化合物（１−１）への曝露後、ｃ−ＭＹＣタンパク質及びｍＲＮＡ発現を分析した。ＡＭＬ細胞株（ＮＰＭ１変異ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ＋Ｋ５６２、ＰＭＬ−ＲＡＲα再構成ＮＢ４、ＭＬＬ−ＡＦ９融合ＮＯＭＯ１及びＮＲＡＳ由来ＨＬ６０）、及びＡＬＬ細胞株（Ｔ−ＡＬＬ  ＪＵＲＫＡＴ及びＭＬＬ−ＡＦ４融合Ｂ−ＡＬＬ  ＲＳ４−１１細胞）を含む試験した全ての細胞株において治療の２４時間以内にｃ−ＭＹＣタンパク質の減少が可変の範囲で観察された（図１３Ｂ、図１６Ａ−１、図１６Ａ−２）。これらの結果と一致して、これらの細胞株において並びにＯＰ２−ＦＧＦＲ１再構成ＫＧ１  ＡＭＬ細胞株において化合物（１−１）曝露の４時間後及び２４時間後にｃ−ＭＹＣ遺伝子発現が普遍的に減少した（図１３Ｃ）。５００ｎＭのＪＱ１でのこれらの細胞株の処理は、２４、４８及び７２時間で、化合物（１−１）で処理して見られるものと同様のｃ−ＭＹＣタンパク質に減少をもたらし、試験した全ての細胞株において４８時間でｃ−ＭＹＣ遺伝子発現の減少をもたらした（それぞれ図１６Ｂ−１、図１６Ｂ−２及び図１６Ｃ）。
【０１８１】
ＢＲＤの遺伝子及びタンパク質発現に対する化合物（１−１）の曝露の効果も決定した。ＡＭＬ細胞株のうち、ＢＲＤの基礎遺伝子発現量は、ＢＣＲ−ＡＢＬ＋Ｋ５６２細胞株で最も低く、ＰＭＬ−ＲＡＲα再構成ＮＢ４で最も高かった（図１３Ｄ）。５００ｎＭの化合物（１−１）への４８時間の曝露の後、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４のｍＲＮＡ発現は、Ｋ５６２及びＮＢ４細胞株で劇的に減少したが、ＨＬ６０及びＮＯＭＯ−１細胞では増加した（図１３Ｅ）。ＫＧ１、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＪＵＲＫＡＴ、ＢＶ−１７３及びＲＳ４−１１では、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４のｍＲＮＡ発現のわずかな変化しか観察されなかった。化合物（１−１）は、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＪＵＲＫＡＴ  Ｔ−ＡＬＬ、ＲＳ４−１１、ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１及びＨＬ６０細胞を含む多くの細胞株でＢＲＤ２タンパク質発現の減少を誘導したが、Ｋ５６２細胞では誘導しなかった（図１３Ｂ及び図１６Ａ−１、図１６Ａ−２）。対照的に、化合物（１−１）での処理後にＢＲＤ４タンパク質のタンパク質発現の減少が、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＮＢ４及びＫ５６２細胞株においてのみ見られた。最後に、分析した全ての細胞株において化合物（１−１）への曝露後にＢＲＤ３タンパク質量は変化しなかった（図１３Ｂ及び図１６−Ａ１、図１６Ａ−２）。化合物（１−１）と比較して、ＪＱ１での処理は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４のタンパク質調節の同様のプロファイルを誘導した（図１６−Ｂ１、図１６Ｂ−２）。
【０１８２】
ＨＥＸＩＭ１発現に対する化合物（１−１）の効果を評価した。試験した全ての細胞株（Ｋ５６２、ＨＬ−６０、ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１、ＫＧ１、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＪＵＲＫＡＴ及びＲＳ４−１１；図１３Ｆ）で５００ｎＭの化合物（１−１）の曝露の４時間後及び２４時間後の両方でＨＥＸＩＭ１のｍＲＮＡ発現が増加した。化合物（１−１）の曝露後のＨＥＸＩＭ１アップレギュレーションは、ＯＣＩ−ＡＭＬ３及びＲＳ４−１１細胞株で最も高かった。ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＪＵＲＫＡＴ及びＲＳ４−１１細胞株において、５００ｎＭの化合物（１−１）又はＪＱ１での処理（２４〜７２時間）は、２４、４８及び７２時間後に、ＨＥＸＩＭ１タンパク質量の同様の増加をもたらし、Ｋ５６２細胞ではもたらさなかった（図１３Ｂ並びに図１６Ａ−１、図１６Ａ−２、図１６Ｂ−１及び図１６Ｂ−２）。
【０１８３】
実施例９：白血病細胞株における細胞増殖、細胞周期及びアポトーシスに対する化合物（１−１）の効果
様々な急性白血病サブタイプにおける化合物（１−１）の細胞効果を評価した。９種のＡＭＬ細胞株及び４種のＡＬＬ細胞株でのＭＴＴアッセイにより化合物（１−１）の曝露後の細胞生存率を評価した。試験した９種のうち６種のＡＭＬ細胞株及び４種の全てのＡＬＬ細胞株で、サブマイクロモル濃度ＩＣ５０として定義される有意な増殖阻害が見出された。Ｋ５６２、ＫＧ１ａ及びＨＬ６０のＡＭＬ細胞株は、化合物（１−１）に対して耐性があった。
【０１８４】
細胞周期に対する４８時間の５００ｎＭ化合物（１−１）の効果は、１３種の全ての細胞株において、Ｇ１期からＳ期への移行の減少をもたらし、ＫＧ１ａ、ＫＧ１、ＨＥＬ、ＫＡＳＵＭＩ及びＪＵＲＫＡＴ細胞株において、サブＧ１期の細胞の有意な増加をもたらした（図１４Ａ、１４Ｂ及び１７）。
【０１８５】
７２時間の２５〜５００ｎＭの投与量の化合物（１−１）での処理は、アネキシンＶ染色及びＰＩ吸収により検出されるように、アポトーシスを有意に誘導した。９種のうち５種のＡＭＬ細胞株（ＨＥＬ、ＮＢ４、ＮＯＭＯ−１、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＫＡＳＵＭＩ）において、５００ｎＭの化合物（１−１）で３０〜９０％の細胞がアポトーシスし、４種のうち２種のＡＬＬ細胞株（ＪＵＲＫＡＴ及びＲＳ４−１１；図１４Ｃ）で５０〜９０％アポトーシスした。最後に、５００ｎＭの化合物（１−１）への７２時間の曝露は、カスパーゼ３を活性化し、シトクロムｃの放出を誘導した。これは、ＢＥＴ阻害が少なくとも部分的にミトコンドリア誘発アポトーシスをもたらすことを示唆する（図１４Ｄ）。
【０１８６】
注目すべきことに、分析したＡＭＬ又はＡＬＬ細胞株の何れにおいても、ｃ−ＭＹＣ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＨＥＸＩＭ１の基礎ｍＲＮＡ発現量は、化合物（１−１）により誘導される生存率の低下と有意に相関しなかった（図１８Ａ〜１８Ｅ）。
【０１８７】
興味深いことに、化合物（１−１）に曝露した細胞株では、細胞生存率の減少又はアポトーシスの誘導と、ｃ−ＭＹＣ、ＢＲＤ２／３／４及びＨＥＸＩＭ１の発現量との間にどんな相関も確認することができなかった。化合物（１−１）により誘導される唯一の一貫した遺伝子発現調節は、他のＢＥＴ阻害剤で報告されるものと同様のｃ−ＭＹＣのダウンレギュレーション及びＨＥＸＩＭ１のアップレギュレーションであった（図２０）。
【０１８８】
実施例１０：白血病患者由来の試料における化合物（１−１）のｅｘ  ｖｉｖｏ効果
化合物（１−１）による進行中の第Ｉｂ相試験において治療されている、分析するのに十分な物質が入手可能な代表的な新たに診断された或いは再発したＡＬＬ及びＡＭＬ患者から得られたＢＭ単核細胞で、アポトーシス、ｍＲＮＡ及びタンパク質発現を評価した（表７参照）。５００ｎＭの化合物（１−１）への７２時間の曝露によるアポトーシス誘導は、試験した患者試料の間で様々であった（図１５Ａ）。対照処理細胞と比較して、１４人のうち８人のＡＭＬ患者のＢＭ細胞が、化合物（１−１）により３５〜９０％の範囲でアポトーシスの増加を示した（患者３、１５、１７、２６、２７、２８、３１及び３８）。その一方で、１４人のうち６人の患者で化合物（１−１）の曝露後にアポトーシスを全く増加しない或いは穏やかに増加することが観察された（患者４、８、９、１４、１６及び１８）。試験した２人のＡＬＬ患者のＢＭ細胞は、アポトーシスの増加を示さない或いは穏やかな増加を示した（患者４０及び４３）。我々の細胞株の観察によれば、化合物（１−１）は、３人のＡＭＬ患者の分析試料においてカスパーゼ３の活性化及びミトコンドリアシトクロムｃの放出も誘導した（図１５Ｂ）。
【０１８９】
４８時間の５００ｎＭの化合物（１−１）での処置後に、評価した７種のＡＭＬ試料及び２種のＡＬＬ試料で、ｃ−ＭＹＣのｍＲＮＡ発現がダウンレギュレートされた（図１５Ｃ）。３種の主なＡＭＬ試料において、ＢＲＤ２タンパク質が発現したのと同様に、５００ｎＭ化合物（１−１）を用いた７２時間後にｃ−ＭＹＣタンパク質発現が明確に減少した（図１５Ｄ）。
【０１９０】
様々なサブタイプの３８種のＡＭＬ及び１４種のＡＬＬ患者試料で基礎ＢＲＤ２／３／４遺伝子発現を試験した。細胞株で観察されたように、遺伝子発現量は、ＡＭＬ及びＡＬＬサブタイプの両方にわたり非常に様々であり、ｂｃｒ−ａｂｌ再構成ＡＬＬ試料で最も低い発現を示した（図１５Ｅ、１９）。
【０１９１】
表７．ＡＬＬ及びＡＭＬ患者の特徴
【０１９２】
【表７−１】
2017529332.tif 000022
【０１９３】
【表７−２】
2017529332.tif 000023
【０１９４】
その広い発明の概念から逸脱することなく上記に示され且つ記載された代表的な実施形態で、変更がなされもよいということが当業者によって理解されるであろう。従って、本発明は、示され且つ記載された代表的な実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲によって定義された本発明の精神及び範囲内で変更を網羅することを意図していると理解される。例えば、代表的な実施形態の具体的な特徴は、特許請求の範囲に係る発明の一部であってもよいし、或いは一部でなくてもよく、開示された実施形態の特徴を組み合わせてもよい。具体的に本明細書に記載されていない限り、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、１つの要素に限定されるものではなく、その代わりに、「少なくとも１つ」を意味するものとして解釈されるべきである。
【０１９５】
本発明の図及び詳細な説明の少なくとも一部は、本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を合わせるために簡略化され、その一方で、明確にするため、当業者が発明の一部を含んでいてもよいと理解するであろう他の要素が除外されていると理解される。しかしながら、これらの要素が当技術分野でよく知られていること、そして、本発明をより理解することを必ずしも容易にしないことを理由として、そのような要素の説明は本明細書で提供されない。
【０１９６】
さらに、方法が本明細書に記載された工程の特定の順序に依存しないという範囲のために、工程の特定の順序が特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明に方法に関する請求項は、記載の順序のこれらの工程の実施に限定するべきではなく、当業者は、工程を変えることができ、本発明の精神及び範囲に留まると容易に理解することができる。
【図１Ａ】
2017529332.tif 000026
【図１Ｂ】
2017529332.tif 000027
【図１Ｃ】
2017529332.tif 000028
【図１Ｄ】
2017529332.tif 000029
【図１Ｅ】
2017529332.tif 000030
【図１Ｆ】
2017529332.tif 000031
【図１Ｇ】
2017529332.tif 000032
【図１Ｈ】
2017529332.tif 000033
【図１Ｉ】
2017529332.tif 000034
【図１Ｊ】
2017529332.tif 000035
【図２Ａ】
2017529332.tif 000036
【図２Ｂ】
2017529332.tif 000037
【図２Ｃ】
2017529332.tif 000038
【図３】
2017529332.tif 000039
【図４Ａ】
2017529332.tif 000040
【図４Ｂ】
2017529332.tif 000041
【図４Ｃ】
2017529332.tif 000042
【図５】
2017529332.tif 000043
【図６】
2017529332.tif 000044
【図７】
2017529332.tif 000045
【図８】
2017529332.tif 000046
【図９】
2017529332.tif 000047
【図１０】
2017529332.tif 000048
【図１１】
2017529332.tif 000049
【図１２】
2017529332.tif 000050
【図１３Ａ】
2017529332.tif 000051
【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
2017529332.tif 000054
【図１３Ｅ】
2017529332.tif 000055
【図１３Ｆ】
2017529332.tif 000056
【図１４Ａ】
2017529332.tif 000057
【図１４Ｂ】
2017529332.tif 000058
【図１４Ｃ】
2017529332.tif 000059
【図１４Ｄ】
2017529332.tif 000060
【図１５Ａ】
2017529332.tif 000061
【図１５Ｂ】
2017529332.tif 000062
【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
2017529332.tif 000064
【図１５Ｅ】
2017529332.tif 000065
【図１６Ａ−１】
2017529332.tif 000066
【図１６Ａ−２】
2017529332.tif 000067
【図１６Ｂ−１】
2017529332.tif 000068
【図１６Ｂ−２】
2017529332.tif 000069
【図１６Ｃ】
2017529332.tif 000070
【図１７】
2017529332.tif 000071
【図１８Ａ】
2017529332.tif 000072
【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１８Ｅ】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【国際調査報告】
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