(57)【要約】  本出願は、ポリアニオン性シクロデキストリン系化合物および非イオン性シクロデキストリン系化合物、ならびにそれらを製造する方法を提供する。これらの化合物は、負荷電部分または中性部分（および、ポリアニオン性化合物については好適な対カチオン）と、１つ以上のリンカーと、任意選択で１つ以上の架橋基と、シクロデキストリンと、シクロデキストリン上の１つ以上の置換基と、を含む。これらの化合物は医薬組成物において使用でき、賦形剤またはゲスト分子の運搬体として使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
Ｙ（＋）Ｘ（−）−Ｌ−Ｇ−Ｄ−Ｒ        （式Ｉ）
のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物であって、式中、
Ｘ（−）は１つ以上の負荷電部分であり、
Ｙ（＋）は１つ以上の対カチオンであり、
Ｌは１つ以上のリンカーであり、
Ｇは結合であるか１つ以上の架橋基であり、
Ｄはシクロデキストリンであり、
Ｒは１つ以上の置換基である、
化合物。
【請求項２】
前記化合物は、
【化１】
2017523260.tif 000019
であり、式中、ｐは６（α−シクロデキストリン）、７（β−シクロデキストリン）または８（γ−シクロデキストリン）である、請求項１の化合物。
【請求項３】
ｐは７（β−シクロデキストリン）である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｘ（−）は−ＳＯ３−、−ＣＯ２−、−ＯＳＯ３−、または−ＯＰＯ３−である、請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
【請求項５】
Ｙ（＋）は医薬的に許容されるカチオンである、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項６】
Ｙ（＋）はＮａ＋またはＫ＋である、請求項４の化合物。
【請求項７】
Ｇは−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾール基である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
前記１，２，３−トリアゾール基は、以下の構造：
【化２】
2017523260.tif 000020
のうちの一方で置換されている、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｇは結合である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】
Ｌは置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、または１つ以上のアルキル基と１つ以上のＰＥＧ基の組み合わせを含む、請求項１〜９のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
前記ＰＥＧ基は式：−ＣＨＺ（ＣＨ２ＯＣＨＺ）ｍＣＨ２−のものであり、ここで、ＺはＨまたはＣＨ３であり、ｍは１〜２０である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
前記アルキル基は前記ＰＥＧ基で置換されている、請求項１０または１１の化合物。
【請求項１３】
前記ＰＥＧ基は前記アルキル基で置換されている、請求項１０または１１の化合物。
【請求項１４】
Ｌは前記ＰＥＧ基の片側または両側に１つ以上のアルキル基が隣接するＰＥＧ基を含む、請求項１０〜１３のいずれか１項の化合物。
【請求項１５】
前記アルキル基はＣ１〜Ｃ１１アルキル基である、請求項１０〜１４のいずれか１項の化合物。
【請求項１６】
前記アルキル基のＣＨ２基のうちの１つ以上が原子または官能基に置き換えられている、請求項１０〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項１７】
前記原子または官能基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＮＺ−または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾールである、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
前記１，２，３−トリアゾール基は、以下の構造：
【化３】
2017523260.tif 000021
のうちの一方で置換されている、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
ＲはＨ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキル基、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１８アシル基である、請求項１〜１８のいずれか１項の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項の化合物を合成する方法であって、
（ａ）式Ｖ：
【化４】
2017523260.tif 000022
のアルキルスルトンをチオアセテートの塩（ＡｃＳ−Ｍ＋）（ここでＭ＋は対カチオンである）と反応させて、式ＶＩ：
【化５】
2017523260.tif 000023
の化合物を生成させること、
（ｂ）塩基を用いて、アルコール溶媒および極性溶媒中で、（ａ）の生成物を式ＶＩＩ：
【化６】
2017523260.tif 000024
（ここでＸ’’はハライドである）の化合物と反応させて、前記ポリアニオン性シクロデキストリン系化合物を得ること、
を含む方法。
【請求項２１】
Ｌは−（ＣＨ２）ｗ−であり、ここでｗは１〜３であり、ＲはＨであり、Ｇは−Ｓ−であり、ｐは６〜８である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記対カチオンはＮａ＋またはＫ＋である、請求項２０または２１の方法。
【請求項２３】
前記ハライドはＣｌ、ＢｒまたはＩである、請求項２０〜２２のいずれか１項の方法。
【請求項２４】
前記アルコール溶媒はメタノールである、請求項２０〜２３のいずれか１項の方法。
【請求項２５】
前記塩基はアルコキシドである、請求項２０〜２４のいずれか１項の方法。
【請求項２６】
前記極性溶媒はＤＭＳＯである、請求項２０〜２５のいずれか１項の方法。
【請求項２７】
式：
Ｘ’−Ｌ−Ｇ−Ｄ−Ｒ        （式ＩＩＩ）
の非イオン性シクロデキストリン系化合物であって、式中、
Ｘ’は１つ以上の中性部分であり、
Ｌは１つ以上のリンカーであり、
Ｇは結合であるか１つ以上の架橋基であり、
Ｄはシクロデキストリンであり、
Ｒは置換基である、
化合物。
【請求項２８】
前記化合物は、
【化７】
2017523260.tif 000025
であり、式中、ｐは６（α−シクロデキストリン）、７（β−シクロデキストリン）または８（γ−シクロデキストリン）である、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｘ’は置換もしくは非置換アミド、ニトリル基（−ＣＮ）、またはポリヒドロキシル化された残基である、請求項２７または２８の化合物。
【請求項３０】
前記置換もしくは非置換アミドは−ＣＯＮＨ２である、請求項２９の化合物。
【請求項３１】
前記ポリヒドロキシル化された残基は炭水化物である、請求項２９の化合物。
【請求項３２】
Ｇは−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾール基である、請求項２７〜３１のいずれか１項の化合物。
【請求項３３】
前記１，２，３−トリアゾール基は、以下の構造：
【化８】
2017523260.tif 000026
のうちの一方で置換されている、請求項３２の化合物。
【請求項３４】
Ｇは結合である、請求項２７〜３１のいずれか１項の化合物。
【請求項３５】
Ｌは置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、または１つ以上のアルキル基と１つ以上のＰＥＧ基の組み合わせを含む、請求項２７〜３４のいずれか１項の化合物。
【請求項３６】
前記ＰＥＧ基は式：−ＣＨＺ（ＣＨ２ＯＣＨＺ）ｍＣＨ２−のものであり、ここで、ＺはＨまたはＣＨ３であり、ｍは１〜２０である、請求項３５の化合物。
【請求項３７】
前記アルキル基は前記ＰＥＧ基で置換されている、請求項３５または３６の化合物。
【請求項３８】
前記ＰＥＧ基は前記アルキル基で置換されている、請求項３５または３６の化合物。
【請求項３９】
Ｌは前記ＰＥＧ基の片側または両側に１つ以上のアルキル基が隣接するＰＥＧ基を含む、請求項３５〜３８のいずれか１項の化合物。
【請求項４０】
前記アルキル基はＣ１〜Ｃ１１アルキル基である、請求項３５〜３９のいずれか１項の化合物。
【請求項４１】
前記アルキル基のＣＨ２基のうちの１つ以上が原子または官能基に置き換えられている、請求項３５〜４０のいずれか１項の化合物。
【請求項４２】
前記原子または官能基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＮＺ−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾールである、請求項４１の化合物。
【請求項４３】
前記１，２，３−トリアゾール基は、以下の構造：
【化９】
2017523260.tif 000027
のうちの一方で置換されている、請求項４１の化合物。
【請求項４４】
ＲはＨ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキル基、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１８アシル基である、請求項２７〜４３のいずれか１項の化合物。
【請求項４５】
ｐは６（α−シクロデキストリン）、７（β−シクロデキストリン）または８（γ−シクロデキストリン）であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
Ｇは−Ｓ−であり、
Ｌは−（ＣＨ２）ｋ−であり、ここでｋは７〜１１であり、
ＲはＨである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項４６】
ｐは６（α−シクロデキストリン）、７（β−シクロデキストリン）または８（γ−シクロデキストリン）であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
Ｇは−Ｓ−であり、
Ｌは−（ＣＨ２）ｋ−（ここでｋは１〜１１である）であるか、またはＬは
【化１０】
2017523260.tif 000028
（ここでｑは０〜２０であり、ｎは１〜５である）もしくは
【化１１】
2017523260.tif 000029
（ここでｌは１〜２０である）であり、
ＲはＨ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項４７】
ｐは６であり、
Ｌは
【化１２】
2017523260.tif 000030
であり、ここでｋは１〜１１であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
ＲはＣ１〜Ｃ１８アルキルまたはＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項４８】
ｐは６であり、
Ｌは
【化１３】
2017523260.tif 000031
であり、ここでｋは７〜１１であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、またはＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項４９】
ｐは６であり、
Ｌは
【化１４】
2017523260.tif 000032
であり、ここで、ｑは０〜２０であり、ｎは１〜５であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、またはＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項５０】
ｐは７であり、
Ｌは
【化１５】
2017523260.tif 000033
であり、ここでｋは１〜１１であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
ＲはＣ１〜Ｃ１８アルキル、またはＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項５１】
ｐは７であり、
Ｌは
【化１６】
2017523260.tif 000034
であり、ここでｋは７〜１１であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、またはＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項５２】
ｐは７であり、
Ｌは
【化１７】
2017523260.tif 000035
であり、ここで、ｑは０〜２０であり、ｎは１〜５であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、またはＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項５３】
ｐは８であり、
Ｌは
【化１８】
2017523260.tif 000036
であり、ここでｋは１〜１１であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
ＲはＣ１〜Ｃ１８アルキル、またはＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項５４】
ｐは８であり、
Ｌは
【化１９】
2017523260.tif 000037
であり、ここでｋは７〜１１であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、またはＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項５５】
ｐは８であり、
Ｌは
【化２０】
2017523260.tif 000038
であり、ここで、ｑは０〜２０であり、ｎは１〜８であり、
Ｘは−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、またはＣ１〜Ｃ１８アシルである、
請求項１または２のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物。
【請求項５６】
医薬と、請求項１〜１９および２７〜５５のいずれか１項の化合物と、を含む医薬組成物。
【請求項５７】
請求項１〜１９および２７〜５５のいずれか１項の化合物を含む賦形剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、シクロデキストリンの分野に関する。より詳細には、本出願は、医薬用途における使用のためのシクロデキストリン系のポリアニオン性デンドリマーおよび非イオン性デンドリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロデキストリン（ＣＤ）は、疎水性の空洞を有する、非毒性の水溶性Ｄ−グルコース系大環状分子のクラスである。ＣＤは通常、グルコース単位の数によって異なる。一般的なメンバーには、空洞サイズの増大と共に、α−ＣＤ（６つのグルコース単位）、β−ＣＤ（７つのグルコース単位）およびγ−ＣＤ（８つのグルコース単位）が包含される。その多様な空洞サイズは、幅広い様々な用途（特に薬物送達モデル）において高い有用性をもたらす。例えば、薬物を空洞内に包接して運搬する「包接複合体」を形成するためにＣＤを使用できる。これは、薬物の水溶性、化学的安定性、および特定の薬物の副作用（好ましくない味など）の除去を向上させるための医薬賦形剤として使用できる。また、人工酵素、遺伝子送達ビヒクル、センサーおよび新規の超分子集合体の設計において、ＣＤは化粧品添加物産業および食品添加物産業で関心を集めてもいる。
【０００３】
ＣＤは、天然であるか、その一次面（ｐｒｉｍａｒｙ  ｆａｃｅ）および／または二次面（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｆａｃｅ）のいずれかまたは両方において化学修飾されてよい。通常、包接複合体は、天然のＣＤよりも水溶性が低いことが多い。ＣＤの化学修飾は、ＣＤの物理化学的特性を変化させ得る。例えば、β−ＣＤの一次面にトシル基を付加すると、その分子は室温においてほぼ不溶となるが、ＯＨ−６およびＯＨ−２の位置にメチル基を付加すると、水溶性が著しく増大する。また、分子の毒性も変化し得る。従って、ＣＤ分子の修飾は、いくつかの利点をもたらす可能性がある。しかし、ＣＤの化学修飾は通常、達成するのが困難であり、多くの場合、分離するのが困難な複数の生成物の混合物の形成をもたらす。
【０００４】
一次面または二次面に付加される基は、中性であるか、荷電していてよい。例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、多数の薬物と共に使用するための賦形剤である。これは、Ｄ−グルコースの酸素原子を介して直接それに結合される１〜１０個のスルホブチルエーテルナトリウム基（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ  ｇｒｏｕｐ）を有するβ−ＣＤ誘導体のポリアニオン性混合物である（米国特許第５，１３４，１２７号（Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ））。Ｃａｐｔｉｓｏｌは、水中でβ−ＣＤを１，４−ブチルスルトンおよび水酸化ナトリウムと反応させることにより調製される。得られた生成物は、ＣＤ上の異なる酸素の位置における置換（ＣＤ上のＯ−２、Ｏ−３およびＯ−６における置換など）の程度が様々である多数の位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）を含む混合物である（Ｌｕｎａ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２９９，１０３−１１０，１９９７；Ｌｕｎａ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２９９，１１１−１１８，１９９７；Ｒｏｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，３２７，２７５−２８５，２０００；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｐｔｉｓｏｌ．ｃｏｍ／ｆａｑ／ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ａｎｄ−ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ−ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ−ｉｎ−ｃａｐｔｉｓｏｌ）。
【０００５】
Ｃａｐｔｉｓｏｌにはいくつかの欠点がある。Ｃａｐｔｉｓｏｌは化合物の混合物を含み、従って、多様な組成をもたらすため、製品組成を明確にして特徴付けることが、不可能ではないにしても、困難である。
【０００６】
現在市販されている別のポリアニオン性ＣＤ化合物はＳｕｇａｍｍａｄｅｘ（Ｍｅｒｃｋ社）であり、これは、γ−ＣＤから得られるポリアニオン性の剤である。Ｓｕｇａｍｍａｄｅｘは、神経筋作用薬の活性を遮断する（Ｙａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，２００９：６９，９１９−４２；Ｃａｌｄｅｒｏｎ−Ａｃｅｄｏｓ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．２０１２：１９，２４８）。また、米国特許第６，６７０，３４０号（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）および米国特許第６，９４９，５２７号（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）も参照のこと。
【０００７】
非イオン性ＣＤ系化合物も当技術分野において公知である。一例としては、ヒドロキシプロピル−βＣＤ（ＨＰＢＣＤ）が挙げられる。しかし、これは化合物の混合物として存在し、同様に、多様な組成をもたらす。
【０００８】
例えば、本明細書に記載されるものなど、医薬産業における様々な用途のための純粋なアニオン性または非イオン性のＣＤ誘導体が必要とされる。
【０００９】
この背景技術情報は、本発明に関連する可能性があると本出願人が思料する公知の情報を作成する目的で提供される。前述の情報のいずれかが本発明に対する先行技術を構成すると認めることを必ずしも意図するものではないし、そのように解釈されるべきでもない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、改良された純粋なポリアニオン性シクロデキストリン系化合物および非イオン性シクロデキストリン系化合物を提供することであり、これらは、様々な医薬関連用途に使用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の態様によれば、式：
Ｙ（＋）Ｘ（−）−Ｌ−Ｇ−Ｄ−Ｒ        （式Ｉ）
のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物が提供され、式中、Ｘ（−）は１つ以上の負荷電部分であり、Ｙ（＋）は１つ以上の対カチオンであり、Ｌは１つ以上のリンカーであり、Ｇは結合であるか１つ以上の架橋基であり、Ｄはシクロデキストリンであり、Ｒは１つ以上の置換基である。
【００１２】
荷電部分Ｘ（−）は、任意の好適な負荷電部分であってよい。非限定的な例としては、例えば、−ＳＯ３−、−ＣＯ２−、−ＯＳＯ３−、−ＯＰＯ３−が挙げられる。
【００１３】
リンカーＬは、置換もしくは非置換アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル基など）、および／または置換もしくは非置換ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、あるいは１つ以上のアルキル基と１つ以上のＰＥＧ基の組み合わせを含んでよい。例示的な実施形態において、ＰＥＧ基は、例えば、式−ＣＨＺ（ＣＨ２ＯＣＨＺ）ｍＣＨ２−のものであり、ここで、ＺはＨまたはＣＨ３であり、ｍは１〜２０である。しかし、もし存在するならば、任意の好適なＰＥＧ基が意図されてよい。特定の実施形態において、Ｌは、任意の非置換または置換アルキル基を含んでよく、例えば、アルキル基はＰＥＧ基で置換されていてよい。しかし、任意の好適な置換基が意図されてよい。他の実施形態において、Ｌは、非置換または置換ＰＥＧ基を含んでよく、例えば、ＰＥＧ基は１つ以上のアルキル基で置換されていてよい。しかし、任意の好適な置換基が意図されてよい。特定の他の実施形態において、ＬはＰＥＧ基を含み、このＰＥＧ基は、そのＰＥＧ基の片側または両側に隣接するアルキル基を有さないか、１つ以上有する。アルキル基のＣＨ２基のうちの１つ以上が原子または官能基に置き換えられてよい。原子または官能基の非限定な例としては、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＮＺ−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾール基が挙げられる。置換１，２，３−トリアゾール基の例には、以下の構造：
【００１４】
【化１】
2017523260.tif 000002
のうちの一方を含む基で置換されたものが包含されてよい。
【００１５】
シクロデキストリンＤは、例えば、６、７、または８つのグルコース単位（典型的にはは７つ）を含んでよい。
【００１６】
特定の実施形態において、Ｇは、１つ以上の任意の好適な架橋基を表す。Ｇは、例えば、エステル、アミド、アミン、硫黄、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾールを表してよい。Ｇについての架橋基の非限定的な例としては、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾール基が挙げられる。置換１，２，３−トリアゾール基の例には、以下の構造：
【００１７】
【化２】
2017523260.tif 000003
のうちの一方を含む基で置換されたものが包含されてよい。しかし、他の好適な架橋基が意図されてよい。特定の他の実施形態において、Ｇは結合である。
【００１８】
置換基Ｒは、１つ以上の任意の好適な置換基であってよい。非限定的な例としては、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル基または任意選択で置換されたアシル基が挙げられる。特定の実施形態において、任意選択で置換されたアルキル基またはアシル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ１８の基である。
【００１９】
Ｙ（＋）は、例えば、任意の医薬的に許容されるカチオン（典型的にはＮａ＋またはＫ＋）であってよい。
【００２０】
特定の実施形態において、ポリアニオン性シクロデキストリン（ＣＤ）系化合物は、
【化３】
2017523260.tif 000004
であり、ここでＲ、Ｌ、Ｇ、Ｘ（−）およびＹ（＋）は上で定義されており、式中においてシクロデキストリンサブユニットが示されており、ここでｐは６、７または８（典型的には７）である。
【００２１】
別の態様によれば、式：
Ｘ’−Ｌ−Ｇ−Ｄ−Ｒ        （式ＩＩＩ）
の非イオン性シクロデキストリン系化合物が提供され、式中、Ｘ’は１つ以上の中性部分であり、Ｌは１つ以上のリンカーであり、Ｇは結合であるか１つ以上の架橋基であり、Ｄはシクロデキストリンであり、Ｒは１つ以上の置換基である。
【００２２】
Ｘ’の例には、例えば、非置換もしくは置換アミド（そのＮ−置換形態を含む）（例えば−ＣＯＮＨ２など）、ニトリル基（−ＣＮ）、またはポリヒドロキシル化された残基（例えば炭水化物など）が包含されてよい。
【００２３】
リンカーＬは、置換もしくは非置換アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル基など）、および／または置換もしくは非置換ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、あるいは１つ以上のアルキル基と１つ以上のＰＥＧ基の組み合わせを含んでよい。例示的な実施形態において、ＰＥＧ基は、例えば、式−ＣＨＺ（ＣＨ２ＯＣＨＺ）ｍＣＨ２−のものであり、ここで、ＺはＨまたはＣＨ３であり、ｍは１〜２０である。しかし、もし存在するならば、任意の好適なＰＥＧ基が意図されてよい。特定の実施形態において、Ｌは、任意の非置換または置換アルキル基を含んでよく、例えば、アルキル基はＰＥＧ基で置換されていてよい。しかし、任意の好適な置換基が意図されてよい。他の実施形態において、Ｌは、非置換または置換ＰＥＧ基を含んでよく、例えば、ＰＥＧ基は１つ以上のアルキル基で置換されていてよい。しかし、任意の好適な置換基が意図されてよい。特定の他の実施形態において、ＬはＰＥＧ基を含み、このＰＥＧ基は、そのＰＥＧ基の片側または両側に隣接するアルキル基を有さないか、１つ以上有する。アルキル基のＣＨ２基のうちの１つ以上が原子または官能基に置き換えられてよい。原子または官能基の非限定な例としては、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＮＺ−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾール基が挙げられる。置換１，２，３−トリアゾール基の例には、例えば、以下の構造：
【００２４】
【化４】
2017523260.tif 000005
のうちの一方を含む基で置換されたものが包含されてよい。
【００２５】
シクロデキストリンＤは、例えば、６、７、または８つのグルコース単位（典型的にはは７つ）を含んでよい。
【００２６】
特定の実施形態において、Ｇは、１つ以上の任意の好適な架橋基を表す。Ｇは、例えば、エステル、アミド、アミン、硫黄、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾールを表してよい。Ｇについての架橋基の非限定的な例としては、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾール基が挙げられる。置換１，２，３−トリアゾール基の例には、以下の構造：
【００２７】
【化５】
2017523260.tif 000006
のうちの一方を含む基で置換されたものが包含されてよい。しかし、他の好適な架橋基が意図されてよい。特定の他の実施形態において、Ｇは結合である。
【００２８】
置換基Ｒは、１つ以上の任意の好適な置換基であってよい。非限定的な例としては、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル基または任意選択で置換されたアシル基が挙げられる。特定の実施形態において、任意選択で置換されたアルキル基またはアシル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ１８の基である。
【００２９】
特定の実施形態において、非イオン性ＣＤ系化合物は、
【化６】
2017523260.tif 000007
であり、ここでＲ、Ｌ、ＧおよびＸ’は上で定義された通りであり、式中においてシクロデキストリンサブユニットＤが示されており、ここでｐは６、７または８（典型的には７）である。
【００３０】
特定の実施形態において、本出願は、本明細書に記載されるようなポリアニオン性シクロデキストリン系化合物を提供し、ここでｐは６（α−シクロデキストリン）、７（β−シクロデキストリン）または８（γ−シクロデキストリン）であり、Ｘ（−）は−ＣＯ２−または−ＳＯ３−であり、Ｇは−Ｓ−であり、Ｌは−（ＣＨ２）ｋ−（ここでｋは１〜１１、任意選択で７〜１１、である）であるか、またはＬは
【００３１】
【化７】
2017523260.tif 000008
（ここでｑは０〜２０であり、ｎは１〜５、任意選択で１〜１１、である）もしくは
【００３２】
【化８】
2017523260.tif 000009
（ここでｌは１〜２０である）であり、ＲはＨ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１８アシルである。
【００３３】
また、本出願は、実質的に本明細書に記載されるように、ポリアニオン性シクロデキストリン系化合物または非イオン性シクロデキストリン系化合物を合成する方法も提供する。
【００３４】
一態様では、本明細書に記載されるようなポリアニオン性化合物を合成する方法であって、式：
【化９】
2017523260.tif 000010
のアルキルスルトンをチオアセテートの塩（ＡｃＳ−Ｍ＋）（ここでＭ＋は、Ｎａ＋またはＫ＋などの対カチオンである）と反応させることを含む方法が提供され、この反応は、
極性溶媒（例えばＤＭＳＯなど）とともにアルコール溶媒（例えばメタノールなど）中で塩基（例えばアルコキシドなど）を用いて式：
【００３５】
【化１０】
2017523260.tif 000011
（ここで、Ｘ’’はＣｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハライドであり、ｐは６〜８である）の化合物と反応させてポリアニオン性シクロデキストリン系化合物を得るための試薬として式：
【００３６】
【化１１】
2017523260.tif 000012
の化合物を生成する。特定の実施形態において、Ｌは−（ＣＨ２）ｗ−（ここでｗは１〜３である）であり、ＲはＨであり、Ｇは−Ｓ−である。
【００３７】
本明細書に記載されるような化合物は、様々な医薬用途（賦形剤、または他の分子の包接によるなど）に使用できる。一例では、本明細書に記載されるようなシクロデキストリンはコール酸と包接できる。
【００３８】
本発明の、ならびに他の態様および、さらにはそれらの特徴の、より良好な理解のために、添付の図面と併せて使用されるべきである以下の説明を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】チオエーテル連結型スルホアルキルポリアニオン性ＣＤ系化合物の例示的な図を示す。
【図２】さらにＰＥＧ化リンカー基を有するチオエーテル連結型ポリアニオン性ＣＤの別の例示的な図を示す。
【図３】チオエーテル連結型スルホアルキルポリアニオン性ＣＤの例示的な合成を示す。
【図４】チオエーテル連結型スルホアルキル類似体の例示的な合成を示す。
【図５】チオエーテル連結型カルボキシアルキル類似体の例示的な合成を示す。
【図６】例示的なポリアニオン性スルホＰＥＧ（ｓｕｌｆｏＰＥＧ）チオエーテルシクロデキストリンを示す。
【図７】例示的なスルホＰＥＧチオエーテルシクロデキストリン類似体を示す。
【図８】スルホアルキルチオエーテル類似体の例示的な合成を示す。
【図９】例示的な非イオン性類似体を示す。
【図１０】ＰＥＧ残基を含む非イオン性ポリアミド類似体の例示的な合成および必要な試薬の調製を示す。
【図１１】ポリアニオン性α−ＣＤ誘導体（構造２８）についての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１２】α−ＣＤ誘導体（構造２８）の温度可変１Ｈ  ＮＭＲ実験を示す。
【図１３】ポリアニオン性β−ＣＤ誘導体（構造２９）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１４】ポリアニオン性γ−ＣＤ誘導体（構造３０）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１５】非イオン性γ−ＣＤポリアミド誘導体（構造３９）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１６】非イオン性ＰＥＧ化γ−ＣＤポリアミド誘導体（構造４３）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１７】コール酸と包接複合体を形成するポリアニオン性β−ＣＤ誘導体（構造２９）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１８】コール酸と包接複合体を形成するポリアニオン性γ−ＣＤ誘導体（構造３０）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１９】コール酸と包接複合体を形成するポリアニオン性γ−ＣＤ誘導体（構造３０）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを拡大したものを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書において使用される技術用語および科学用語は全て、そうではないことが定義されていない限り、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
【００４１】
本願の明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、そうではないことが文脈上明確に示されていない限り、複数への言及を包含する。
【００４２】
本明細書において使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」なる用語は、それに続くリストが非網羅的でありかつ、任意の他の好適な項目を追加的に（例えば、必要に応じて１つ以上の特徴、構成要素および／または成分をさらに）包含してもしなくてもよいことを意味すると理解されるであろう。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「脂肪族」なる用語は、直鎖状、分枝状または環状の飽和または不飽和非芳香族炭化水素を指す。脂肪族炭化水素の例としては、アルキル基が挙げられる。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「アルキル」なる用語は、非置換であってよいか、または任意選択で１つ以上の置換基で置換されている、直鎖状、分枝状または環状の飽和または不飽和炭化水素基を指す。飽和直鎖アルキル基または飽和分枝鎖アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチルおよび２−エチル−１−ブチル、１−ヘプチルならびに１−オクチルが挙げられる。本明細書において使用される場合、「アルキル」なる用語は、環状アルキル、またはシクロアルキル基を包含する。本明細書において使用される「シクロアルキル」なる用語は、少なくとも３つの炭素原子を含む、非芳香族で飽和の単環式、二環式または三環式の炭化水素環系を指す。Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。鎖長の延長を助けるために、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、またはアミン、アミド、アンモニウム、エステル、フェニル、１，２，３−トリアゾール等など、化学官能基をアルキル基に組み込んでよい。
【００４５】
本明細書において使用される場合、「置換された」なる用語は、１つ以上の置換基を有する構造を指す。置換基は、親分子体に結合される１つ以上の水素原子と置き換わったとみなすことができる原子または結合した原子の群である。置換基の例としては、脂肪族基、ハロゲン、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸エステル、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、第三級アミノ、第三級アシルアミノ、第三級アミド、イミノ、アルキルチオ、アリールチオ、スルホナト、スルファモイル、第三級スルホンアミド、ニトリル、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、芳香族およびヘテロ芳香族部分、エーテル、エステル、ホウ素含有部分、第三級ホスフィン、ならびにケイ素含有部分が挙げられる。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「親水性」なる用語は、水と混和および／または水に溶解される傾向があるか選択的に水分子と相互作用する分子もしくは化学物質または分子内の置換基の物理的性質を指す。親水性基には極性基が包含され得る。対照的に、本明細書において使用される場合、「疎水性」なる用語は、水と混和しないおよび／または水に溶解しない傾向があるか選択的に水分子をはじく分子もしく化学物質または分子内の置換基の物理的性質を指す。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「両親媒性」なる用語は、親水性の性質および疎水性の性質の両方を有する分子または化学物質の物理的性質を指す。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「アニオン性」なる用語は、負荷電分子、または負電荷をもたらすその一部分を指す。
【００４９】
本文書において、親水性基がＣＤの一次面に配置される一方で、疎水性基はＣＤの二次面に配置されるように説明されている。これらの２種の基を交換してＣＤの逆の面に連結することができる。
【００５０】
本出願はポリアニオン性ＣＤ系化合物および非イオン性ＣＤ系化合物を、理想的には純粋な形態で、提供する。
【００５１】
また、本出願は、医薬と、本明細書に記載されるようなポリアニオン性ＣＤ系化合物または非イオン性ＣＤ系化合物と、を含む医薬組成物も提供する。また、本出願は、本明細書に記載されるようなポリアニオン性化合物または非イオン性化合物を賦形剤として、および／またはゲスト分子の運搬体として提供する。
【００５２】
理想的なことに、本明細書に記載されるようなポリアニオン性ＣＤ系化合物および非イオン性ＣＤ系化合物は、当技術分野において以前に行われたようなエーテルに代えて、チオエーテルまたはその酸化形態（スルホンまたはスルホキシド）を連結基として使用できる。これは、特徴付けがより容易である、純粋な形態での構造的に明確に特徴付けられたポリアニオン性ＣＤ系化合物および非イオン性ＣＤ系化合物をもたらす。従って、本出願のポリアニオン性ＣＤ系化合物および非イオン性ＣＤ系化合物は、明確に特徴付けられた組成物中の薬物製剤を作製するのに適している。
【００５３】
有利なことに、本発明のポリアニオン性ＣＤ系化合物および非イオン性ＣＤ系化合物は、ＣＤ内の空洞の対称性に起因して、より高い親和性で他の分子に結合できる。ポリアニオン性ＣＤおよび非イオン性ＣＤはα、β、またはγ類似体であり得るため、空洞は、より大きな分子またはより小さな分子を収容できる。
【００５４】
ポリアニオン性ＣＤ系化合物および非イオン性ＣＤ系化合物は、完全に水溶性（ＲがＨ、メチル〜ｎ−プロピル、またはアセチル〜ｎ−プロパノイルである短鎖を有し）であるように、または自己集合して（Ｒがｎ−ブチル〜ｎ−オクタデシルまたはｎ−ブタノイル〜ｎ−オクタデカノイルである、より長い鎖を有し）水中でナノ粒子（ミセル）を形成するように、設計できる。これらの構造は、アルキル鎖およびＰＥＧリンカー基のおかげで、より高い親和性で疎水性薬物分子に理想的に結合する。
【００５５】
ポリアニオン性ＣＤ系化合物
一態様によれば、式：
Ｙ（＋）Ｘ（−）−Ｌ−Ｇ−Ｄ−Ｒ        （式Ｉ）
のポリアニオン性シクロデキストリン系化合物が提供され、式中、Ｘ（−）は１つ以上の負荷電部分であり、Ｙ（＋）は１つ以上の対カチオンであり、Ｌは１つ以上のリンカーであり、Ｇは結合であるか１つ以上の架橋基であり、Ｄはシクロデキストリンであり、Ｒは１つ以上の置換基である。
【００５６】
荷電部分Ｘ（−）は、任意の好適な負荷電部分であってよい。非限定的な例としては、例えば、−ＳＯ３−、−ＣＯ２−、−ＯＳＯ３−、−ＯＰＯ３−が挙げられる。
【００５７】
リンカーＬは、置換もしくは非置換アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル基など）、および／または置換もしくは非置換ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、あるいは１つ以上のアルキル基と１つ以上のＰＥＧ基の組み合わせを含んでよい。例示的な実施形態において、ＰＥＧ基は、例えば、式−ＣＨＺ（ＣＨ２ＯＣＨＺ）ｍＣＨ２−のものであり、ここで、ＺはＨまたはＣＨ３であり、ｍは１〜２０である。しかし、もし存在するならば、任意の好適なＰＥＧ基が意図されてよい。特定の実施形態において、Ｌは、任意の非置換または置換アルキル基を含んでよく、例えば、アルキル基はＰＥＧ基で置換されていてよい。しかし、任意の好適な置換基が意図されてよい。他の実施形態において、Ｌは、非置換または置換ＰＥＧ基を含んでよく、例えば、ＰＥＧ基は１つ以上のアルキル基で置換されていてよい。しかし、任意の好適な置換基が意図されてよい。特定の他の実施形態において、ＬはＰＥＧ基を含み、このＰＥＧ基は、そのＰＥＧ基の片側または両側に隣接するアルキル基を有さないか、１つ以上有する。アルキル基のＣＨ２基のうちの１つ以上が原子または官能基に置き換えられてよい。原子または官能基の非限定な例としては、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＮＺ−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾール基が挙げられる。置換１，２，３−トリアゾール基の例には、以下の構造：
【００５８】
【化１２】
2017523260.tif 000013
のうちの一方を含む基で置換されたものが包含されてよい。
【００５９】
シクロデキストリンＤは、例えば、６、７、または８つのグルコース単位（典型的にはは７つ）を含んでよい。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｇは、１つ以上の任意の好適な架橋基を表す。Ｇは、例えば、エステル、アミド、アミン、硫黄、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾールを表してよい。Ｇについての架橋基の非限定的な例としては、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾール基が挙げられる。置換１，２，３−トリアゾール基の例には、以下の構造：
【００６１】
【化１３】
2017523260.tif 000014
のうちの一方を含む基で置換されたものが包含されてよい。しかし、他の好適な架橋基が意図されてよい。特定の他の実施形態において、Ｇは結合である。
【００６２】
置換基Ｒは、１つ以上の任意の好適な置換基であってよい。非限定的な例としては、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル基または任意選択で置換されたアシル基が挙げられる。特定の実施形態において、任意選択で置換されたアルキル基またはアシル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ１８の基である。
【００６３】
Ｙ（＋）は、例えば、任意の医薬的に許容されるカチオン（典型的にはＮａ＋またはＫ＋）であってよい。
【００６４】
特定の実施形態において、ポリアニオン性シクロデキストリン（ＣＤ）系化合物は、
【化１４】
2017523260.tif 000015
であり、ここでＲ、Ｌ、Ｇ、Ｘ（−）およびＹ（＋）は上で定義されており、式中においてシクロデキストリンサブユニットが示されており、ここでｐは６〜８（典型的には７）である。
【００６５】
シクロデキストリンに結合されるリンカーの数は変動してよいが、典型的には、所与のＣＤ系分子内において同一の長さである。
【００６６】
ＣＤのコア（すなわち、Ｄ）は、任意の数のグルコース単位を含む。特定の実施形態において、６、７、または８つのグルコース単位（典型的には７つ）が存在する。従って、特定の実施形態において、β−ＣＤが意図される。
【００６７】
１つ以上の、典型的には複数の置換基、Ｒが、ＣＤの二次面上に結合される。置換基はＨ、アルキル基またはアシル基であってよい。特定の実施形態において、鎖は、ＣＤ基のＯ２もしくはＯ３のいずれかに、またはＯ２基およびＯ３基の両方に、結合される。基の長さは、例えば、Ｃ１からＣ１８まで変動してよい。
【００６８】
非イオン性ＣＤ系化合物
【００６９】
別の態様によれば、式：
Ｘ’−Ｌ−Ｇ−Ｄ−Ｒ        （式ＩＩＩ）
の非イオン性シクロデキストリン系化合物が提供され、式中、Ｘ’は１つ以上の中性部分であり、Ｌは１つ以上のリンカーであり、Ｇは結合であるか１つ以上の架橋基であり、Ｄはシクロデキストリンであり、Ｒは１つ以上の置換基である。
【００７０】
Ｘ’の例には、例えば、非置換もしくは置換アミド（そのＮ−置換形態を含む）（例えば−ＣＯＮＨ２など）、ニトリル基（−ＣＮ）、またはポリヒドロキシル化された残基（例えば炭水化物など）が包含されてよい。
【００７１】
リンカーＬは、置換もしくは非置換アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ１１アルキル基など）、および／または置換もしくは非置換ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、あるいは１つ以上のアルキル基と１つ以上のＰＥＧ基の組み合わせを含んでよい。例示的な実施形態において、ＰＥＧ基は、例えば、式−ＣＨＺ（ＣＨ２ＯＣＨＺ）ｍＣＨ２−のものであり、ここで、ＺはＨまたはＣＨ３であり、ｍは１〜２０である。しかし、もし存在するならば、任意の好適なＰＥＧ基が意図されてよい。特定の実施形態において、Ｌは、任意の非置換または置換アルキル基を含んでよく、例えば、アルキル基はＰＥＧ基で置換されていてよい。しかし、任意の好適な置換基が意図されてよい。他の実施形態において、Ｌは、非置換または置換ＰＥＧ基を含んでよく、例えば、ＰＥＧ基は１つ以上のアルキル基で置換されていてよい。しかし、任意の好適な置換基が意図されてよい。特定の他の実施形態において、ＬはＰＥＧ基を含み、このＰＥＧ基は、そのＰＥＧ基の片側または両側に隣接するアルキル基を有さないか、１つ以上有する。アルキル基のＣＨ２基のうちの１つ以上が原子または官能基に置き換えられてよい。原子または官能基の非限定な例としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＮＺ−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾールが挙げられる。置換１，２，３−トリアゾール基の例には、例えば、以下の構造：
【００７２】
【化１５】
2017523260.tif 000016
のうちの一方を含む基で置換されたものが包含されてよい。
【００７３】
シクロデキストリンＤは、例えば、６、７、または８つのグルコース単位（典型的にはは７つ）を含んでよい。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｇは、１つ以上の任意の好適な架橋基を表す。Ｇは、例えば、エステル、アミド、アミン、硫黄、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾールを表してよい。Ｇについての架橋基の非限定的な例としては、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または置換もしくは非置換１，２，３−トリアゾール基が挙げられる。置換１，２，３−トリアゾール基の例には、以下の構造：
【００７５】
【化１６】
2017523260.tif 000017
のうちの一方を含む基で置換されたものが包含されてよい。しかし、他の好適な架橋基が意図されてよい。特定の他の実施形態において、Ｇは結合である。
【００７６】
置換基Ｒは、１つ以上の任意の好適な置換基であってよい。非限定的な例としては、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル基または任意選択で置換されたアシル基が挙げられる。特定の実施形態において、任意選択で置換されたアルキル基またはアシル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ１８の基である。
【００７７】
特定の実施形態において、非イオン性ＣＤ系化合物は、
【化１７】
2017523260.tif 000018
であり、ここでＲ、Ｌ、ＧおよびＸ’は上で定義されており、式中においてシクロデキストリンサブユニットが示されており、ここでｐは６〜８（典型的には７）である。
【００７８】
アルキル基および／またはＰＥＧ基の数は変動してよいが、典型的には、所与のＣＤ系分子内において同一の長さである。
【実施例】
【００７９】
実施例１：ポリアニオン性ＣＤ系化合物およびその合成
図１は、例示的なチオエーテル連結型スルホアルキルポリアニオン性ＣＤ系化合物を示す。この分子は、リンカーとしてのブチル（テトラメチレン）およびリンカーをシクロデキストリンに連結するための架橋性官能基としてのチオエーテルによるＣＤ基の飽和を含む。リンカーの長さは変動してよい。ＣＤの二次面上の例示的なＲ基が示されている。
【００８０】
図２は、ＰＥＧ化リンカー基を有する例示的なポリアニオン性ＣＤを示す。示されるように、アニオン性基は、例えば−ＳＯ３−または−ＣＯ２−などの任意の好適な基であってよい。ＰＥＧ部分は、１〜２０個の繰り返しエチレングリコール基を含んでよい。典型的には、ＰＥＧ部分をＤ−グルコースに連結するために使用される架橋基は、（１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル基または（１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル基などの置換１，２，３−トリアゾール基である。化合物は、水溶性のポリイオン性シクロデキストリン（ＲがＨ、メチル〜ｎ−ブチル）であるか、または水中で自己集合できる（Ｒがｎ−ブチルよりも長い）かのいずれかである。Ｙ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋または任意の他の医薬的に許容されるカチオンであってよい。
【００８１】
図３は、チオエーテル結合を介してスルホアルキル基を含むポリアニオン性ＣＤの例示的な合成を示す。示されるように、アニオン性基は、例えば−ＳＯ３−などの任意の好適な基であってよい。シクロデキストリン上の脱離基はブロミドであると示されているが、クロライドまたはヨーダイドなどの別の従来のハライドであってもよい。
【００８２】
図４は、両親媒性スルホアルキルチオエーテル類似体の例示的な合成を示す。理想的なことに、この合成は、化合物１７または１８などの公知の２，３−アルキル化またはアシル化ＣＤ化合物から２工程しか必要としない。銅（Ｉ）により媒介される１，３−双極子環化付加によって、アルキン官能化ＰＥＧ誘導体（１６）からのメシレート１９および２０の効率的な合成が可能となる。チオアセテート前駆体からｉｎ  ｓｉｔｕで生成された、スルホアルキル基を含む高求核性チオレートは、メシル化ＣＤ化合物と反応させて、チオエーテル連結型スルホアルキルを含むＣＤ（２１、２２）を形成させるために使用される。
【００８３】
図５は、カルボキシアルキルチオエーテル類似体の例示的な合成を示す。メシル化ＣＤ出発物質（１９、２０）をＳ−チオアセチル官能化カルボン酸と反応させて、チオエーテル基を介してカルボキシアルキルで官能化されたＣＤ（２３、２４）を形成させる。
【００８４】
実施例２：ポリアニオン性スルホＰＥＧチオエーテルシクロデキストリン
図６は、本明細書に記載されるようなＣＤのα、βおよびγの実施形態を示す。これらの実施形態において、天然のシクロデキストリンの６−ヒドロキシル基は、部分的または完全に、式−Ｇ−Ｌ−Ｘ−Ｙ＋、−Ｓ−Ｇ−Ｌ−Ｘ−Ｙ＋または−ＯＨのＲ基に置き換わっている。Ｇ、Ｌ、ＸおよびＹは、上で定義された通りである。
【００８５】
図７は、合成されたスルホＰＥＧチオエーテルＣＤ類似体（２５〜３０）の例である。左のパネルは異なる長さのリンカーを含む２種のα−ＣＤ誘導体（２５および２８）を示し、中央のパネルは２種のβ−ＣＤ類似体（２６および２９）を示し、右のパネルは２種のγ−ＣＤ類似体（２７および３０）を示す。示される例の各ペアにおいて、ＰＥＧ基の数は２〜３単位の間で変動する。しかし、上述の通り、任意の数のＰＥＧ基が存在してよいことが意図されてよい。
【００８６】
図８は、本明細書に記載されるようなスルホＰＥＧチオエーテル類似体の例示的な合成を示す。典型的には、任意の長さのＰＥＧのα，ω−ジクロライド（３１、３４）を亜硫酸ナトリウムと反応させて、クロライドの一方をスルホネートに選択的に置き換える。次に、残りのクロライド（３２、３５）をチオアセテートで置換する。次に、得られた試薬（３３、３６）を、アルコール−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）混合物中において塩基性条件下で、第一級炭素（Ｃ６）に脱離基（複数可）（Ｂｒ）を有するシクロデキストリン誘導体（５〜７に由来する８〜１０）と反応させる。この反応は上記試薬から反応性チオレート中間体を生成し、これがシクロデキストリン基質を攻撃してアニオン性シクロデキストリン生成物をもたらす。ここに、ｐｅｒ−６−置換誘導体（２５〜３０）が純粋な形態で調製され、得られた。
【００８７】
実施例３：非イオン性ＣＤ系化合物およびその合成
図９は、本明細書に記載されるようなＣＤのα、βおよびγの実施形態を示す。これらの実施形態において、天然のシクロデキストリンの６−ヒドロキシル基は、部分的または完全に、式−Ｇ−Ｌ−Ｘ’（−Ｓ−Ｌ−Ｘ’など）のＲ基に、または−ＯＨに置き換わっている。Ｇ、ＬおよびＸ’は、上で定義されている。
【００８８】
図１０は、非イオン性ＣＤの例示的な合成を示す。試薬はω−ハロアルカンアミド（２−クロロアセトアミド３７など）を含む。続いてハライドをチオアセテートに置き換えて、ω−（チオアセチル）アルカンアミド試薬（２−チオアセチルアセトアミド３８など）を得ることができる。さらに、ω−ハロアルカノエート鎖の任意の位置に組み込まれたＰＥＧ鎖を有するω−ハロアルカンアミドのエステル類似体（ω−塩素化エステル４０など）を使用できる。末端のハライドをチオアセテートで置換して、ω−チオアセチル置換エステル（化合物４１など）を得ることができ、その後のアミノリシス反応により、エステル官能基が所望のアミドに変換されると同時に、チオアセチル基も反応性チオール（化合物４２など）へと脱保護される。ポリアニオン性ＣＤと同様に、同じ６−ハロゲン化ＣＤ化合物を、後の求核置換のための出発物質として使用できる。この実施例では、ｐｅｒ−６−臭素化γ−ＣＤのみが示されているが、他のｐｅｒ−６−ハロゲン化α−およびβ−ＣＤ類似体も置換のために使用してよい。示されるように、チオエステル３８およびチオール４２をそれぞれ、ＤＭＳＯ中のアルコキシドでの処理に供して、非イオン性化合物３９およびリンカー中に組み込まれたＰＥＧ鎖を有する誘導体４３を得るために６−臭素化γ−ＣＤと反応させるための中間体チオレートを生成させた。
【００８９】
実施例４：合成されたスルホＰＥＧポリアニオン性誘導体２５〜３０の性質
合成されたスルホＰＥＧポリアニオン性誘導体２５〜３０は、それらの化学的性質にいくらかの差異を示す。
【００９０】
図１１および図１２は、室温における自己包接（その側腕（ｓｉｄｅ  ａｒｍｓ）のうちの１本が曲がって分子の空洞内に侵入する）の強力な証拠を示した、合成されたα−シクロデキストリン誘導体２８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。これは、観察された１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが複数のタイプのグルコシル単位を示したためである。しかし、温度を上昇させると、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは次第に、より単純になった。８０℃において、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは対称となった。これは、１タイプのグルコシル単位のみが観察されたためである。
【００９１】
しかし、より大きな空洞を有する他の２種のスルホＰＥＧポリイオン性誘導体（βおよびγ−シクロデキストリン誘導体２９〜３０）については、自己包接の証拠は観察されなかった。図１３および図１４は、それぞれ、化合物２９および３０の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。記録されたスペクトルは両方とも室温において対称であることが観察された。
【００９２】
実施例４：合成された非イオン性誘導体３９の性質
図１５は、予期された対称性を示した、非イオン性γ−シクロデキストリン誘導体３９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。これは、１タイプのグルコシル単位のみが観察されたためである。
【００９３】
図１６は、予期された対称性ならびにＰＥＧ基を示した、非イオン性γ−シクロデキストリン誘導体４３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。１タイプのグルコシル単位のみが観察された。
【００９４】
実施例５：包接調査
本明細書に記載されるＣＤ系ポリアニオン性スルホＰＥＧチオエーテルがゲスト分子を運搬するのに適しているかどうかを決定するために包接調査をおこなった。
【００９５】
図１７は、スルホＰＥＧ  β−シクロデキストリン誘導体２９の包接調査を示す。これらの調査では、ポリアニオン性β−ＣＤ化合物（２９）を、ＣＤ化合物内に包接されるコール酸が無い場合（上のパネル）および有る場合（下のパネル）の両方において分析した。結果は、本発明によるポリアニオン性ＣＤ化合物がゲスト分子の運搬体として使用できるということを示す。しかし、本明細書に記載されるような他のポリアニオン性ＣＤ化合物および非イオン性ＣＤ化合物もまた、他のゲスト分子で運搬体または賦形剤として好適であり得ることが意図されてよい。
【００９６】
図１８および図１９は、コール酸を用いたスルホＰＥＧ  γ−シクロデキストリン誘導体３０の同様の包接調査を示す（上のパネル：化合物３０単独、下のパネル：化合物３０とコール酸）。
【００９７】
従って、本実験は、多数の医薬用途において賦形剤および／またはゲスト分子の運搬体として使用できる例示的なポリアニオン性ＣＤ系化合物および非イオン性ＣＤ系化合物を提供する。
【００９８】
参照文献
米国特許第７，６３２，９４１号：Ｄｅｆａｙｅ，Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．
ＵＳ１２／３７４，２１１：Ｄｅｆａｙｅ，Ｊ．（Ｃｅｎｔｒｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  ｌａ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ），  Ｎｏｖｅｌ  Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．
ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００６９１：Ｄｅｆａｙｅ，Ｊ．（Ｃｅｎｔｒｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  ｌａ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ），  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．
米国特許第６，６７０，３４０号：６−Ｍｅｒｃａｐｔｏ−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｂｌｏｃｋ．
米国特許第６，９４９，５２７号：６−Ｍｅｒｃａｐｔｏ−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｂｌｏｃｋ．
ＤＥ１０２０１００１２２８１：Ｂｉｃｈｉｍａｉｅｒ，  Ｉ．，  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  ｚｕｓａｍｍｅｎｓｅｔｚｕｎｇｅｎ  ｅｎｔｈａｌｔｅｎｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｓ  ６−ｄｅｏｘｙ−６−ｓｕｌｆａｎｙｌｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．  １３２（８），８５７−８６６，１９９５．
【００９９】
本明細書において言及された刊行物、特許および特許出願は全て、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者の技術水準を示すものであり、個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
以上のように本発明を説明したが、これらは多くの点で変更可能であることは明らかであろう。そのような変更は、本発明の趣旨および範囲からの逸脱であると見なすべきではなく、当業者に明らかであるような改変は全て、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
【図１】
2017523260.tif 000039
【図２】
2017523260.tif 000040
【図３】
2017523260.tif 000041
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2017523260.tif 000049
【図１２】
2017523260.tif 000050
【図１３】
2017523260.tif 000051
【図１４】
2017523260.tif 000052
【図１５】
2017523260.tif 000053
【図１６】
2017523260.tif 000054
【図１７】
2017523260.tif 000055
【図１８】
2017523260.tif 000056
【図１９】
2017523260.tif 000057
【国際調査報告】
2017523260.tif 000058
2017523260.tif 000059
2017523260.tif 000060
2017523260.tif 000061
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