(57)【要約】  薬物及び生体に影響を与える特性を有する化合物、それらの医薬組成物及び使用方法が記載される。特に、式(I)の化合物として表される、特有の抗ウイルス活性を有するベツリン酸誘導体が、HIV成熟阻害剤として提供される。これらの化合物は、HIV及びAIDSの治療に有用である。【化１】2017533934.tif 000042【選択図】なし
2017533934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2017533934.tif 000034
[式中、R1は、イソプロペニル又はイソプロピルであり、
Xは、フェニル、ヘテロアリール、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルキル、-CN、-COOR2、-CONR2R2、-NR8R9及び-C1〜6アルキル-Qの群から選択される少なくとも1つであり、
Qは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル-COOR2、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1〜6であり、
Wは、存在しないか、又は
【化２】
2017533934.tif 000035
であり、
Zは、ヘテロアリール基であり、ここでZは、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-CONR10R11及び-COOR2により置換され得、
Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR10R11及び-SO2R7の群から選択され、
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
又はR4及びR5は、隣接するNと一緒になって、
【化３】
2017533934.tif 000036
の群から選択される環を形成し、
但し、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得、
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR2R2及び-OR3の群から選択され、
Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R7は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、
【化４】
2017533934.tif 000037
の群から選択される環を形成し、
但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得、
R10は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR3の群から選択され、
R11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR2R2、-SOR7及び-SONR2R2の群から選択され、
R12は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択される]
から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む化合物。
【請求項２】
Xがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Yが-COOHである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
下記化合物
【化５】
2017533934.tif 000038
2017533934.tif 000039
の群から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む化合物。
【請求項５】
下記化合物
【化６】
2017533934.tif 000040
2017533934.tif 000041
の群から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む化合物。
【請求項６】
HIVを寛解させる量の請求項1に記載の1つ以上の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、組成物。
【請求項７】
HIVを寛解させる量の請求項4に記載の1つ以上の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に含む、組成物。
【請求項８】
HIVウイルスに感染した哺乳動物を治療する方法であって、HIVを寛解させる量の請求項1に記載の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
HIVウイルスに感染した哺乳動物を治療する方法であって、HIVを寛解させる量の請求項4に記載の化合物を、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤と一緒に該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2014年11月14日に出願された米国特許仮出願第62/079,966号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、HIVに対して有用な新規化合物、より詳細には、HIV成熟阻害剤として有用であるベツリン酸から誘導される化合物及び他の構造的に関連する化合物、それを含有する医薬組成物、並びにこれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
HIV-1(ヒト免疫不全ウイルス1型)感染は、大きな医療問題であり続けており、2010年の末には世界中で推定4千5百万から5千万人が感染している。HIV及びAIDS(後天性免疫不全症候群)の症例数は、急速に上昇してきた。2005年には、およそ5千万件の新たな感染が報告されており、3百10万人がAIDSによって死亡した。HIV治療に現在利用可能な薬物には、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤又は承認された単一丸剤の組合せ:ジドブジン(又はAZT若しくはRETROVIR(登録商標))、ジダノシン(又はVIDEX(登録商標))、スタブジン(又はZERIT(登録商標))、ラミブジン(又は3TC若しくはEPIVIR(登録商標))、ザルシタビン(又はDDC若しくはHIVID(登録商標))、アバカビルコハク酸塩(又はZIAGEN(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(又はVIREAD(登録商標))、エムトリシタビン(又はFTC-EMTRIVA(登録商標))、COMBIVIR(登録商標)(-3TC+AZTを含有)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル、ラミブジン及びジドブジンを含有)、EPZICOM(登録商標)(アバカビル及びラミブジンを含有)、TRUVADA(登録商標)(VIREAD(登録商標)及びEMTRIVA(登録商標)を含有);非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(又はVIRAMUNE(登録商標))、デラビルジン(又はRESCRIPTOR(登録商標))及びエファビレンツ(又はSUSTIVA(登録商標))、ATRIPLA(登録商標)(TRUVADA(登録商標)+SUSTIVA(登録商標))及びエトラビリン、並びにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤又は承認された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、KALETRA(登録商標)(ロピナビル及びリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(REYATAZ(登録商標))及びチプラナビル(APTIVUS(登録商標))、及びコビシスタット、及びラルテグラビル(ISENTRESS(登録商標))などのインテグラーゼ阻害剤、及びエンフビルチド(T-20)(FUZEON(登録商標))及びマラビロク(SELZENTRY(登録商標))などの侵入阻害剤が含まれる。
【０００４】
これらの薬物は、それぞれ、単独で使用された場合にウイルス複製を一時的にしか抑制することができない。しかし、組み合わせて使用されると、これらの薬物はウイルス血症及び疾患進行に対して顕著な効果を有する。事実、AIDS患者の死亡率における有意な低減が、併用療法の適用の広がりの結果として近年考証されている。しかし、これらの印象的な結果にもかかわらず、30〜50%の患者では、最終的に組合せ薬物療法が失敗することがある。不十分な薬物効力、服薬非遵守、限定された組織浸透及びある特定の細胞型内における薬物特異的な制限(例えば、大部分のヌクレオシド類縁体は、休止細胞においてリン酸化され得ない)が、感受性のあるウイルスに対する不完全な抑制の原因であり得る。さらに、突然変異体の頻繁な組み込みと組み合わされた、HIV-1の高い複製率及び急速な代謝回転は、最適以下の薬物濃度が存在すると、薬物耐性変異体の出現及び治療の失敗をもたらす。したがって、特有の抵抗パターン及び好ましい薬物動態、並びに安全なプロファイルを示す新規な抗HIV剤が、より多くの治療選択肢を提供するために必要である。改善されたHIV融合阻害剤及びHIV侵入補助受容体アンタゴニストは、多数の研究者たちによりさらに研究されている新たなクラスの抗HIV剤の2つの例である。
【０００５】
HIV結合阻害剤は、HIV表面糖タンパク質gp120に結合し、表面タンパク質gp120と宿主細胞受容体CD4との相互作用を妨げる抗ウイルス化合物のさらなるサブクラスである。したがって、これらは、HIVがヒトCD4 T細胞に結合するのを防止し、HIV生活環の第1のステージにおけるHIV複製を遮断する。HIV結合阻害剤の特性は、抗ウイルス薬として最大限の有用性及び有効性を有する化合物を得ようとする努力によって改善されてきた。特に、米国特許第7,354,924号及び米国特許第7,745,625号は、HIV結合阻害剤を説明している。
【０００６】
HIVを治療する別の新しいクラスの化合物は、HIV成熟阻害剤と呼ばれる。成熟は、HIVの複製又はHIVの生活環における10以上もあるステップの最後のものであり、HIVは、最終的にカプシド(CA)タンパク質の遊離をもたらす、gagタンパク質におけるいくつかのHIVプロテアーゼ媒介切断事象の結果として、感染性になる。成熟阻害剤は、HIVカプシドが正確に組み立てられ、成熟すること、保護外皮(protective outer coat)を形成すること又はヒト細胞に出現することを防止する。代わりに非感染性ウイルスが産生され、後に続くHIV感染のサイクルを防止する。
【０００７】
ベツリン酸のある特定の誘導体は、HIV成熟阻害剤として強力な抗HIV活性を呈することが示されている。例えば、米国特許第7,365,221号は、モノアシル化ベツリン及びジヒドロベツリン誘導体、並びにこれらの抗HIV剤としての使用を開示する。'221参考文献において考察されているように、3',3'-ジメチルグルタリル及び3',3'-ジメチルスクシニル基などの、ある特定の置換アシル基によるベツリン酸(1)のエステル化は、増強された活性を有する誘導体を産生した(Kashiwada, Y.ら、 J. Med. Chem. 39:1016〜1017 (1996))。強力な抗HIV剤であるアシル化ベツリン酸及びジヒドロベツリン酸誘導体も、米国特許第5,679,828号に記載されている。コハク酸によるベツリンの3位の炭素におけるヒドロキシルのエステル化も、HIIV-1活性を阻害することができる化合物を産生した(Pokrovskii, A. G.ら、「Synthesis of derivatives of plant triterpenes and study of their antiviral and immunostimulating activity」、Khimiya y Interesakh Ustoichivogo Razvitiya、9巻、3号、485〜491頁(2001))(英語の要約)。
【０００８】
ベツリン酸から誘導される化合物によるHIV感染を治療するための使用についての他の参考文献には、米国特許出願第2005/0239748号及び米国特許出願第2008/0207573号、並びにWO2006/053255、WO2009/100532及びWO2011/007230が含まれる。
【０００９】
開発中の1つのHIV成熟化合物は、Bevirimat又はPA-457と特定されており、化学式のC36H56O6及びIUPAC名称の3β-(3-カルボキシ-3-メチル-ブタノイルオキシ)ルパ-20(29)-エン-28-酸を有する。
【００１０】
Bristol-Myers Squibbによる表題「MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」の米国特許出願第13/151,706号、2011年6月2日出願(現在、米国特許第8,754,068号)及び「C-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」の米国特許出願第13/151,722号、2011年6月2日出願(現在、米国特許第8,802,661号)の出願も、本明細書に参照される。表題「C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS」の米国特許出願第13/359,680号、2012年1月27日出願(現在、米国特許第8,748,415号)の出願も、参照される。加えて、表題「C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」の米国特許出願第13/359,727号、2012年1月27日出願(現在、米国特許第8,846,647号)の出願も、参照される。さらに、表題「C-3 CYCLOALKENYL TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」の米国特許出願第13/760,726号、2013年2月6日出願(現在、米国特許第8,906,889号)の出願、並びに表題「TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY」の米国特許出願第14/682,179号、2015年4月9日出願の出願も、参照される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第7,354,924号
【特許文献２】米国特許第7,745,625号
【特許文献３】米国特許第7,365,221号
【特許文献４】米国特許第5,679,828号
【特許文献５】米国特許出願公開第2005/0239748号公報
【特許文献６】米国特許出願公開第2008/0207573号公報
【特許文献７】WO2006/053255
【特許文献８】WO2009/100532
【特許文献９】WO2011/007230
【特許文献１０】米国特許第8,754,068号
【特許文献１１】米国特許第8,802,661号
【特許文献１２】米国特許第8,748,415号
【特許文献１３】米国特許第8,846,647号
【特許文献１４】米国特許第8,906,889号
【特許文献１５】米国特許出願第14/682,179号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】J. Med. Chem. 39:1016〜1017 (1996)
【非特許文献２】Khimiya y Interesakh Ustoichivogo Razvitiya、9巻、3号、485〜491頁(2001))
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
当技術分野に現在必要なものは、HIV成熟阻害剤として有用な新たな化合物、並びにこれらの化合物を含有する新たな医薬組成物である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、薬学的に許容されるその塩を含む下記の式Iの化合物、それらの医薬製剤及びHIVなどのウイルスに罹患している又は罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式Iの化合物は、特にHIVの阻害剤として有効な抗ウイルス薬である。これらは、HIV及びAIDSの治療に有用である。
【００１５】
本発明の1つの実施形態は、式Iの化合物
【００１６】
【化１】
2017533934.tif 000003
[式中、R1は、イソプロペニル又はイソプロピルであり、
Xは、フェニル、ヘテロアリール、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルキル、-CN、-COOR2、-CONR2R2、-NR8R9及び-C1〜6アルキル-Qの群から選択される少なくとも1つであり、
Qは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル-COOR2、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1〜6であり、
Wは、存在しないか、又は
【００１７】
【化２】
2017533934.tif 000004
であり、
Zは、ヘテロアリール基であり、ここでZは、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-CONR10R11及び-COOR2により置換され得、
Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR10R11及び-SO2R7の群から選択され、
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
又はR4及びR5は、隣接するNと一緒になって、
【００１８】
【化３】
2017533934.tif 000005
の群から選択される環を形成し、
但し、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得、
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR2R2及び-OR3の群から選択され、
Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R7は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、
【００１９】
【化４】
2017533934.tif 000006
の群から選択される環を形成し、
但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得、
R10は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR3の群から選択され、
R11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR2R2、-SOR7及び-SONR2R2の群から選択され、
R12は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択される]
から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む化合物を対象とする。
【００２０】
さらなる実施形態では、ウイルスに感染した哺乳動物を治療する方法であって、とりわけ前記ウイルスがHIVであり、式Iの化合物の群から選択される化合物の抗ウイルス有効量及び1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を、前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。場合によって、式Iの化合物を、(a)AIDS抗ウイルス薬、(b)抗感染薬、(c)免疫調節剤及び(d)他のHIV侵入阻害剤からなる群から選択される別のAIDS治療剤の抗ウイルス有効量と組み合わせて投与することができる。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、1つ以上の式Iの化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とを、場合によって、(a)AIDS抗ウイルス薬、(b)抗感染薬、(c)免疫調節剤及び(d)他のHIV侵入阻害剤からなる群から選択される別のAIDS治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、本発明の式Iの化合物を作製する1つ以上の方法が提供される。
【００２３】
本発明の式Iの化合物を作製するのに有用な中間化合物も、本発明において提供される。
【００２４】
本発明は、これら、並びに以降に記載される他の重要な目的を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で使用する場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈から特に明示されない限り、複数の参照を含む。
【００２６】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、したがってジアステレオマーの混合物として生じることもあるので、本発明は、式Iの化合物の個別のジアステレオ異性体の形態を、その混合物に加えて含む。
【００２７】
定義
出願の他の部分に特定的に記載されない限り、1つ以上の以下の用語を本明細書において使用しても良く、以下の意味を有する。
【００２８】
「H」は、重水素などのその同位体を含む水素を指す。
【００２９】
用語「C1〜6アルキル」は、本明細書及び特許請求の範囲(特に明記しない限り)で使用する場合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００３０】
「C1〜C4フルオロアルキル」は、少なくとも1個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が、F原子により独立して置換され得る、F置換C1〜C4アルキルを指す。
【００３１】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素を指す。
【００３２】
「アリール」又は「Ar」基は、完全に共役したパイ電子系を有する、全て炭素の単環式又は縮合環の多環式(すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環)基を指す。アリール基の例は、限定されることなく、フェニル、ナフタレニル及びアントラセニルである。アリール基は、置換されていても、非置換であっても良い。置換されている場合、置換基(複数可)は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式(heteroalicyclic)、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ(heteroalicycloxy)、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ及び-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここでRx及びRyは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチル及び結合した5員又は6員複素脂環式環からなる群から独立して選択される。
【００３３】
「ヘテロアリール」基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1個以上の原子を環(複数可)に有し、加えて完全に共役したパイ電子系を有する、単環式又は縮合環(すなわち、隣接する原子対を共有する環)基を指す。特に示されない限り、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素又は窒素原子のいずれかに結合しても良い。ヘテロアリールという用語は、親ヘテロアリールのN-オキシドを、そのようなN-オキシドが当技術分野において知られているように化学的に実現可能である場合に包含することが意図されることに、留意するべきである。ヘテロアリール基の例は、限定されることなく、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル及びテトラゾリルである。置換されている場合、置換基(複数可)は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ及び-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここでRx及びRyは、上記に定義された通りである。
【００３４】
「複素脂環式」基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1個以上の原子を環(複数可)に有する、単環式又は縮合環基を指す。環は、結合の安定した配置を提供するものから選択され、存在しない系を包含することを意図しない。また環は、1つ以上の二重結合を有していても良い。しかし環は、完全に共役したパイ電子系を有さない。複素脂環式基の例は、限定されることなく、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニル及びそのSオキシド、並びにテトラヒドロピラニルである。置換されている場合、置換基(複数可)は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ及び-NRxRyから選択される1つ以上であり、ここでRx及びRyは、上記に定義された通りである。
【００３５】
「アルキル」基は、直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を有する(数値範囲、例えば「1〜20」が本明細書において記述される場合は常に、基が、この場合にはアルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個までの炭素原子を含有しても良いことを意味する)。より好ましくは、1〜10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されていても、非置換であっても良い。置換されている場合、置換基(複数可)は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル及び結合した5員又は6員複素脂環式環から独立して選択される1つ以上である。
【００３６】
「シクロアルキル」基は、1つ以上の環が、完全に共役したパイ電子系を有さない、全て炭素の単環式又は縮合環(すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環)基を指す。シクロアルキル基の例は、限定されることなく、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン及びアダマンタンである。シクロアルキル基は、置換されていても、非置換であっても良い。置換されている場合、置換基(複数可)は、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノ及び-NRxRyから独立して選択される1つ以上であり、ここでRx及びRyは、上記に定義された通りである。
【００３７】
「アルケニル」基は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、本明細書に定義されているアルキル基を指す。
【００３８】
「アルキニル」基は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、本明細書に定義されているアルキル基を指す。
【００３９】
「ヒドロキシ」基は、-OH基を指す。
【００４０】
「アルコキシ」基は、本明細書に定義されている-O-アルキル及び-O-シクロアルキル基の両方を指す。
【００４１】
「アリールオキシ」基は、本明細書に定義されている-O-アリール及び-O-ヘテロアリール基の両方を指す。
【００４２】
「ヘテロアリールオキシ」基は、ヘテロアリールが本明細書に定義されているヘテロアリール-O-基を指す。
【００４３】
「ヘテロアリシクロオキシ」基は、複素脂環式が本明細書に定義されている複素脂環式-O-基を指す。
【００４４】
「チオヒドロキシ」基は、-SH基を指す。
【００４５】
「チオアルコキシ」基は、本明細書に定義されているS-アルキル及び-S-シクロアルキル基の両方を指す。
【００４６】
「チオアリールオキシ」基は、本明細書に定義されている-S-アリール及び-S-ヘテロアリール基の両方を指す。
【００４７】
「チオヘテロアリールオキシ」基は、ヘテロアリールが本明細書に定義されているヘテロアリール-S-基を指す。
【００４８】
「チオヘテロアリシクロオキシ」基は、複素脂環式が本明細書に定義されている複素脂環式-S-基を指す。
【００４９】
「カルボニル」基は、-C(=O)-R"基を指し、ここでR"は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)及び複素脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択され、それぞれ本明細書に定義されている。
【００５０】
「アルデヒド」基は、R"が水素であるカルボニル基を指す。
【００５１】
「チオカルボニル」基は、-C(=S)-R"基を指し、R"は本明細書に定義されている通りである。
【００５２】
「ケト」基は、C=Oのいずれか一方又は両側の炭素が、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール若しくは複素脂環式基の炭素であり得る-CC(=O)C-基を指す。
【００５３】
「トリハロメタンカルボニル」基は、Z3CC(=O)-基を指し、前記Zはハロゲンである。
【００５４】
「C-カルボキシ」基は、-C(=O)O-R"基を指し、R"は本明細書に定義されている通りである。
【００５５】
「O-カルボキシ」基は、R"C(-O)O-基を指し、R"は本明細書に定義されている通りである。
【００５６】
「カルボン酸」基は、R"が水素であるC-カルボキシ基を指す。
【００５７】
「トリハロメチル」基は、Zが本明細書に定義されているハロゲンである-CZ3基を指す。
【００５８】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Zが上記に定義された通りであるZ3CS(=O)2-基を指す。
【００５９】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Zが上記に定義された通りであり、RxがH又は(C1〜6)アルキルである、Z3CS(=O)2NRx-基を指す。
【００６０】
「スルフィニル」基は、-S(=O)-R"基を指し、R"は(C1〜6)アルキルである。
【００６１】
「スルホニル」基は、-S(=O)2-R"基を指し、R"は(C1〜6)アルキルである。
【００６２】
「S-スルホンアミド」基は、-S(=O)2NRXRYを指し、RX及びRYは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００６３】
「N-スルホンアミド」基は、R"S(=O)2NRX-基を指し、RXはH又は(C1〜6)アルキルである。
【００６４】
「O-カルバミル」基は、-OC(=O)NRxRy基を指し、RＸ及びRＹは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００６５】
「N-カルバミル」基は、RxOC(=O)NRy基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００６６】
「O-チオカルバミル」基は、-OC(=S)NRxRy基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００６７】
「N-チオカルバミル」基は、RxOC(=S)NRy-基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００６８】
「アミノ」基は、-NH2基を指す。
【００６９】
「C-アミド」基は、-C(=O)NRxRy基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００７０】
「C-チオアミド」基は、-C(=S)NRxRy基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００７１】
「N-アミド」基は、RxC(=O)NRy-基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００７２】
「ウレイド」基は、-NRxC(=O)NRyRy2基を指し、Rx、Ry及びRy2は、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００７３】
「グアニジノ」基は、-RxNC(=N)NRyRy2基を指し、Rx、Ry及びRy2は、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００７４】
「アミジノ」基は、RxRyNC(=N)-基を指し、Rx及びRyは、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００７５】
「シアノ」基は、-CN基を指す。
【００７６】
「シリル」基は、-Si(R")3を指し、R"は(C1〜6)アルキル又はフェニルである。
【００７７】
「ホスホニル」基は、P(=O)(ORx)2を指し、Rxは(C1〜6)アルキルである。
【００７８】
「ヒドラジノ」基は、-NRxNRyRy2基を指し、Rx、Ry及びRy2は、独立してH又は(C1〜6)アルキルである。
【００７９】
「4員、5員又は6員環の環状N-ラクタム」基は、
【００８０】
【化５】
2017533934.tif 000007
を指す。
【００８１】
「スピロ」基は、環が1個の原子だけで結合している二環式有機基である。環は、性質が異なり得る又は同一であり得る。接続原子は、また、スピロ原子と呼ばれ、ほとんどの場合には第四級炭素(「スピロ炭素」)と呼ばれる。
【００８２】
「オキソスピロ」又は「オキサスピロ」基は、二環式環構造内に含有された酸素を有するスピロ基である。「ジオキソスピロ」又は「ジオキサスピロ」基は、二環式環構造内に2個の酸素を有する。
【００８３】
任意の2つの隣接するR基は結合してそれらのR基を最初から有する環に縮合されている、追加のアリール、シクロアリール、ヘテロアリール又は複素環式環を形成しても良い。
【００８４】
ヘテロアリール系における窒素原子は、「ヘテロアリール環二重結合に参加できる」ことが、当技術分野において知られており、このことは、5員環ヘテロアリール基を含む2つの互変異性構造に二重結合を形成することを指す。これは、窒素が置換され得るかを決定付け、当技術分野の化学者には良く知られている。本明細書の開示及び特許請求の範囲は、化学結合の既知の一般原則に基づいている。特許請求の範囲は、文献に基づいて不安定であること又は存在できないことが知られている構造を包含しないことが理解される。
【００８５】
本明細書に開示されている化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグは、本発明の範囲内である。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、非毒性塩基付加塩を含むことが意図される。適切な塩には、限定されることなく、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸他などの有機及び無機酸から誘導されるものが含まれる。用語「薬学的に許容される塩」には、本明細書で使用する場合、カルボン酸塩などの、酸性基と、アンモニウム、アルカリ金属塩、特にナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム又はマグネシウムなどの対イオンとの塩、及び低級アルキルアミン(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど)又は置換低級アルキルアミン(例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンなどのヒドロキシル置換アルキルアミン)などの適切な有機塩基との、又はピペリジン若しくはモルホリンなどの塩基との塩が含まれることも意図される。
【００８６】
上記に記述したように、本発明の化合物には、「プロドラッグ」も含まれる。用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグエステル」及び用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。
【００８７】
上記に記載されたように、本発明は、式Iの化合物
【００８８】
【化６】
2017533934.tif 000008
[式中、R1は、イソプロペニル又はイソプロピルであり、
Xは、フェニル、ヘテロアリール、C4〜8シクロアルキル、C4〜8シクロアルケニル、C4〜9スピロシクロアルキル、C4〜9スピロシクロアルケニル、C4〜8オキサシクロアルキル、C6〜8ジオキサシクロアルケニル、C6〜9オキサスピロシクロアルキル及びC6〜9オキサスピロシクロアルケニル環の群から選択され、
ここでXは、Aにより置換されており、Aは、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルキル、-CN、-COOR2、-CONR2R2、-NR8R9及び-C1〜6アルキル-Qの群から選択される少なくとも1つであり、
Qは、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR3、-NR2R2、-SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R2は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
Yは、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C3〜6シクロアルキル-COOR2、-C2〜6アルケニル-COOR2、-C2〜6アルキニル-COOR2、-C1〜6アルキル-COOR2、-アルキル置換C1〜6アルキル-COOR2、-CF2-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール及び-CONHOHの群から選択され、
ここで、n=1〜6であり、
Wは、存在しないか、又は
【００８９】
【化７】
2017533934.tif 000009
であり、
Zは、ヘテロアリール基であり、ここでZは、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-CONR10R11及び-COOR2により置換され得、
Q1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR4R5、-CONR10R11及び-SO2R7の群から選択され、
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-アルキル置換C1〜6アルキル又はベンジルであり、
R4は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-C(OR3)2-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6置換アルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-Q1、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル-Q1、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
R5は、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C1〜6アルキル-NR8R9、-COR10、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され、
又はR4及びR5は、隣接するNと一緒になって、
【００９０】
【化８】
2017533934.tif 000010
の群から選択される環を形成し、
但し、R4又はR5の一方のみが、-COR6、-COCOR6、-SO2R7及び-SO2NR2R2の群から選択され得、
R6は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6置換シクロアルキル-Q2、-C1〜6アルキル-Q2、-C1〜6アルキル置換アルキル-Q2、-C3〜6シクロアルキル-Q2、アリール-Q2、-NR2R2及び-OR3の群から選択され、
Q2は、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3及び-CONHSO2NR2R2の群から選択され、
R7は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-CF3、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
R8及びR9は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、-C1〜6アルキル-Q2及び-COOR3の群から独立して選択され、
又はR8及びR9は、隣接するNと一緒になって、
【００９１】
【化９】
2017533934.tif 000011
の群から選択される環を形成し、
但し、R8又はR9の一方のみが-COOR3であり得、
R10は、-H、-C1〜6アルキル、-NR2R2及び-COOR3の群から選択され、
R11は、-H、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6置換アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-COR7、-COONR2R2、-SOR7及び-SONR2R2の群から選択され、
R12は、-H、-C1〜6アルキル、-COOR3及びアリールの群から選択される]
から選択される、薬学的に許容されるその塩を含む化合物を対象とする。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態では、Xは、フェニルから選択される。
【００９３】
Yが-COOHであることも好ましい。
【００９４】
R1がイソプロペニルであることがより好ましい。
【００９５】
本発明の一部として、薬学的に許容されるその塩を含む好ましい化合物には、以下が含まれる。
【００９６】
【化１０】
2017533934.tif 000012
2017533934.tif 000013
【００９７】
上記の化合物は、ジアステレオ異性体の混合物及び2つの個別のジアステレオマーを表す。ある特定の実施形態では、特定のジアステレオマーの一方が特に好ましいことがある。
【００９８】
本発明の化合物は、上記に記載された様々な実施形態の全てによると、経口、非経口(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射若しくは注入の技術を含む)、吸入噴霧又は直腸内により及び他の手段により、当業者に利用可能な非毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤を含有する投与単位製剤で投与され得る。1つ以上の補助剤も含まれ得る。
【００９９】
したがって、本発明によると、HIV感染及びAIDSなどのウイルス感染を治療するための治療方法及び医薬組成物がさらに提供される。治療は、抗ウイルス有効量の1つ以上の式Iの化合物を1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを伴う。本明細書で使用する場合、用語「抗ウイルス有効量」は、意味のある患者利益を示すのに、すなわち、HIV感染の阻害により特徴付けられる急性の状態を阻害する、寛解させる又は治癒するのに十分である、組成物及び方法におけるそれぞれの有効成分の総量を意味する。単独で投与される個別の活性成分に適用されるとき、この用語は、その成分のみを指す。組合せに適用されるとき、この用語は、組合せにより、順次に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を指す。用語「治療する、治療すること、治療」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、HIV感染に関連する疾患及び状態を予防する、阻害する、寛解させる及び/又は治癒することを意味する。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、経口投与用懸濁剤又は錠剤、並びに鼻腔噴霧剤、滅菌注射用調合剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性の懸濁剤又は坐剤の形態であり得る。薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を、医薬組成物に利用しても良く、これらは医薬調合剤の技術分野において利用されるものである。
【０１０１】
懸濁剤として経口投与されるとき、これらの組成物は、医薬製剤の技術分野において典型的に知られている技術に従って調製され、嵩を付与するために微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてメチルセルロース、及び当技術分野に既知の甘味料/香味剤を含有しても良い。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、並びに/又は当技術分野に既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有しても良い。
【０１０２】
注射用液剤又は懸濁剤は、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液若しくは等張塩化ナトリウム溶液などの適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒、又は合成モノ-若しくはジグリセリドを含む滅菌され無刺激の固定油及びオレイン酸を含む脂肪酸などの適切な分散若しくは湿潤及び懸濁剤を使用して、公知技術に従って製剤化することができる。
【０１０３】
本明細書に記載されている化合物は、約1〜100mg/kg体重の投与範囲で、通常は数日間、数週間、数か月間、さらには数年間などの長期間にわたって分割用量でヒトに経口投与することができる。1つの好ましい投与範囲は、経口分割用量の約1〜10mg/kg体重である。別の好ましい投与範囲は、分割用量の約1〜20mg/kg体重である。しかし、任意の特定の患者への投与量の特定の用量レベル及び頻度は変わり得ること、並びに用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与様式及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重篤度、及び宿主が受けている療法を含む様々な要因によって左右されることが理解されるであろう。
【０１０４】
AIDSの治療に有用な1つ以上の他の作用物質と一緒にした、本明細書に記載されている式Iの化合物の組合せも、本明細書において考慮される。例えば、本発明の化合物は、曝露前及び/又は曝露後の期間にかかわらず、有効量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬又はワクチンと組み合わせて有効に投与することができ、例えば以下の非限定的な表におけるものである。
【０１０５】
【表１】
2017533934.tif 000014
2017533934.tif 000015
2017533934.tif 000016
2017533934.tif 000017
2017533934.tif 000018
2017533934.tif 000019
2017533934.tif 000020
2017533934.tif 000021
【０１０６】
加えて、本発明の化合物を、HIV侵入阻害剤と組み合わせて使用しても良い。そのようなHIV侵入阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999、24(12)、1355〜1362頁、CELL、9巻、243〜246頁、1999年10月29日及びDRUG DISCOVERY TODAY、5巻、5号、2000年5月、183〜194頁、並びにInhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell、Nicholas A.; Kadow, John F.、Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003)、6(4)、451〜461頁において考察されている。具体的には、化合物を、結合阻害剤、融合阻害剤、及びCCR5又はCXCR4補助受容体のいずれかを目的とするケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。HIV結合阻害剤は、米国特許第7,354,924号及び米国特許第7,745,625号にも記載されている。
【０１０７】
本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬、HIV侵入阻害剤又はワクチンとの組合せの範囲は、上記の表に提示されたものに限定されず、原則としてAIDSの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せが含まれることが理解される。
【０１０８】
好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤及び/又はHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤による同時又は交互の治療である。組合せにおける場合による第4の構成成分は、AZT、3TC、ddC又はddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。HIVプロテアーゼの好ましい阻害剤は、REYATAZ(登録商標)(活性成分アタザナビル)である。典型的には、300〜600mgの用量が1日1回投与される。これは、低用量のリトナビル(50〜500mg)と共投与される。HIVプロテアーゼの別の好ましい阻害剤は、KALETRA(登録商標)である。HIVプロテアーゼの別の有用な阻害剤はインジナビルであり、これは、N-(2(R)-ヒドロキシ-1-(S)-インダニル)-2(R)-フェニルメチル-4-(S)-ヒドロキシ-5-(1-(4-(3-ピリジル-メチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)-ピペラジニル))-ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5,413,999号に従って合成される。インジナビルは、一般に、800mgの投与量で1日に3回投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビル及びリトナビルである。HIVプロテアーゼの別の好ましい阻害剤はサキナビルであり、これは、600又は1200mgの投与量で1日に3回投与される。HIV逆転写酵素の好ましい非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIV感染の蔓延及び程度を制限する予想外の効果を有し得る。好ましい組合せには、以下の(1)インジナビルと、エファビレンツ、場合によってAZT及び/又は3TC及び/又はddI及び/又はddC、(2)インジナビルと、AZT及び/又はddI及び/又はddC及び/又は3TCのいずれか、特にインジナビルと、AZT及び3TC、(3)スタブジンと、3TC及び/又はジドブジン、(4)テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とエムトリシタビンが含まれる。
【０１０９】
そのような組合せでは、本発明の化合物及び他の活性剤を別々に又は併せて投与しても良い。加えて、1つの成分の投与は、他の作用物質の投与の前、同時又は後であって良い。
【０１１０】
一般化学(合成方法)
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤及びHIV感染に罹患している又は罹患しやすい患者におけるそれらの使用を含む。式Iの化合物には、薬学的に許容されるその塩も含まれる。式Iの化合物及びそれらの合成に有用な中間体を構築する手順は、略語の後に記載されている。
【０１１１】
略語
1つ以上の以下の略語は、大部分が当業者に周知の慣用の略語であり、開示及び実施例の記載全体にわたって使用され得る。
RT=室温
BHT=2,6-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシトルエン
CSA=ショウノウスルホン酸
LAD=リチウムジイソプロピルアミド
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
SFC=超臨界流体クロマトグラフィー
Quant=定量的
TBDMS=tert-ブチルジメチルシラン
PTFE=ポリテトラフルオロエチレン
NMO=4-メチルモルホリン-N-オキシド
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
DCM=ジクロロメタン
DCE=ジクロロエタン
TFA=トリフルオロ酢酸
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
Prep=分取
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
DAST=(ジエチルアミノ)硫酸トリフルオリド
TEA=トリエチルアミン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU=[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]
DCC=N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
TMS=トリメチルシリル
MMR=核磁気共鳴
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
AIBN=アゾビスイソブチロニトリル
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
DMF=ジメチルホルムアミド
TBTU=O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Min=分
h=時間
sat.=飽和
TEA=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
TFA=トリフルオロ酢酸
PCC=クロロクロム酸ピリジニウム
TLC=薄層クロマトグラフィー
Tf2NPh=(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジオキサン=1,4-ジオキサン
PG=保護基
atm=雰囲気
mol=モル
mmol=ミリモル
mg=ミリグラム
μg=マイクログラム
μl=マイクロリットル
μm=マイクロメートル
mm=ミリメートル
Rpm=毎分回転数
SM=出発物質
TLC=薄層クロマトグラフィー
AP=面積百分率
Equiv.=当量
DMP=デス-マーチンペルヨージナン
TMSCl=トリメチルシリルクロリド
TBSCl=tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TBSOTf=トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
PhMe=トルエン
PhNTf2=N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)
S-Phos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
TFDO=メチル(トリフルオロメチル)ジオキシラン
TEMPO=2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシ
DI=脱イオン水
【０１１２】
用語「C-3」及び「C-28」は、IUPAC規則に従って番号付けされたトリテルペンコアのある特定の位置を指す(下記に描写されている位置は、説明されているトリテルペン:ベツリンに対するものである)。
【０１１３】
【化１１】
2017533934.tif 000022
【０１１４】
スキーム及び方法の一般的記載における一連の化合物を参照するときには、同じ番号付けが維持されている。
【０１１５】
【化１２】
2017533934.tif 000023
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例は、上記に一般的に記載された式Iの化合物の典型的な合成を説明する。これらの実施例は、説明のためだけのものであり、決して開示を制限することを意図しない。試薬及び出発物質は、当業者により容易に入手可能である。
【０１１７】
化学
選択された実施例の典型的な手順及び特徴付け:
特に記述されない限り、溶媒及び試薬は商業的供給源から得たものを直接使用し、反応は、窒素雰囲気下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60(粒径0.040〜0.063、EM Science supply)によって実施した。1H NMRスペクトルは、500MHzでBruker DRX-500fにより(又は記述されているようにBruker AV 400MHz、300MHzでBruker DPX-300B若しくはVarian Gemini 300により)記録した。化学シフトは、δスケールにおいてδTMS=0に対してppmで報告した。以下の内部基準を以下の溶媒中の残留プロトンのために使用した。CDCl3(δH7.26)、CD3OD(δH3.30)、酢酸-d4(酢酸d4)(δH11.6、2.07)、DMSOミックス又はDMSO-D6-CDCl3(δH2.50及び8.25)(比75%:25%)及びDMSO-D6(δH2.50)。標準的な頭字語を用いて、多重度パターンを記載した。s(一重項)、br.s(広帯一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、b(広帯)、app(見掛け)。カップリング定数(J)はヘルツによる。全ての液体クロマトグラフ(LC)データは、SPD-10AV UV-Vis検出器を使用してShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフにより記録し、質量分析(MS)データは、エレクトロスプレーモードでLCのMicromass Platformを使用して決定した。
【０１１８】
LC/MS方法:
方法1
開始%B=20、2分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=95%水、5%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
カラム=Phenomenex Luna C18、3μm、2.0×30mm
【０１１９】
方法2
開始%B=0、2分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=95%水、5%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%メタノール、10mM酢酸アンモニウム
カラム=Phenomenex Luna C18、3μm、2.0×30mm
【０１２０】
方法3
開始%B=30、4分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=.8mL/分
波長=220
溶媒ペア=水-メタノール-0.1%TFA
溶媒A=90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%メタノール-0.1%TFA
カラム=PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm 3μm
【０１２１】
方法4
開始%B=0、4分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=.8mL/分
波長=220
溶媒ペア=水-メタノール-0.1%TFA
溶媒A= 90%水-10%メタノール-0.1%TFA
溶媒B= 10%水-90%メタノール-0.1%TFA
カラム=PHENOMENEX-LUNA 2.0×50mm 3μm
【０１２２】
方法5
開始%B=0、4分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=.8mL/分
波長=220
溶媒ペア=ACN:水:酢酸アンモニウム
溶媒A=5%ACN:95%水:10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=95%ACN:5%水:10mM酢酸アンモニウム
カラム=Phenomenex LUNA C18、50×2、3μ
【０１２３】
分取HPLC方法:
方法1
開始%B=20、10分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=50mL/分
波長=220
溶媒ペア=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム=Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
【０１２４】
方法2
開始%B=30、10分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=50mL/分
波長=220
溶媒ペア=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム = Waters Sunfire C18、5μm、30×150mm
【０１２５】
方法3
開始%B=20、15分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=50mL/分
波長=220
溶媒ペア=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム= Waters Xbridge Phenyl 5μm、30×100mm
【０１２６】
方法4
開始%B=20、8分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=50mL/分
波長=220
溶媒ペア=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム= Waters Xbridge Phenyl 5μm、30×100mm
【０１２７】
方法5
開始%B=15、10分間の勾配で最終%B=100、100%Bで4分間保持
流速=50mL/分
波長=220
溶媒ペア=水-アセトニトリル-TFA
溶媒A=90%水-10%アセトニトリル-0.1%TFA
溶媒B=10%水-90%アセトニトリル-0.1%TFA
カラム= Waters Xbridge Phenyl 5μm、30×100mm
【０１２８】
方法6
開始%B=10、10分間の勾配で最終%B=100、100%Bで保持
流速=40mL/分
波長=220nm
溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
カラム=YMC COMBIPREP ODS 30×50mm S5
【０１２９】
[実施例1]
2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチニル)安息香酸の調製
【０１３０】
【化１３】
2017533934.tif 000024
【０１３１】
ステップ1.tert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-エチニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
(ジアゾメチル)トリメチルシランの撹拌溶液(THF中2M、0.250mL、0.501mmol)に、n-ブチルリチウム(0.313mL、0.501mmol)をアルゴン雰囲気下-78℃で滴下添加し、溶液を-78℃で20分間撹拌した。次いで、THF(3mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-ホルミル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート)(WO2012106188に記載されている通りに調製)(300mg、0.501mmol)の溶液を、上記溶液に-78℃で添加した。混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物を水(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した後、残留物を、移動相として0〜5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラム上で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を白色固体(181mg、61%)として得た。MS: m/e 617.5(M+23)+, 5.25分 (方法1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 - 7.77 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 5.42 - 5.21 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.70 - 4.48 (m, 1H), 2.66 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.22 - 1.75 (m, 8H), 1.71 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.56 - 1.15 (m, 15H), 1.14 - 1.11 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (br. s., 6H).
【０１３２】
ステップ2.メチル2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチニル)ベンゾエートの調製
窒素雰囲気下の無水THF(25mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-エチニル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(250mg、0.420mmol)の撹拌溶液に、2-ヨード安息香酸メチル(110mg、0.420mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(14.75mg、0.021mmol)、ヨウ化銅(I)(8.00mg、0.042mmol)及びジイソプロピルアミン(0.089mL、0.630mmol)を添加した。黄色溶液混合物を60℃で4時間加熱した。反応混合物を1N HClでクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物を白色固体(70mg、21%)として得た。MS: m/e 729.8 (M+H)+, 5.501分 (方法1). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 - 7.81 (m, 3H), 7.57 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 5.29 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.07 - 2.61 (m, 1H), 2.46 - 1.93 (m, 5H), 1.89 - 1.66 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.57 - 1.21 (m, 14H), 1.14 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 - 0.97 (m, 3H), 0.94 (d, J=3.0 Hz, 6H).
【０１３３】
ステップ3:ジオキサン(2mL)及びMeOH(1mL)中のメチル2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチニル)ベンゾエート(70mg、0.096mmol)の溶液に、1N NaOH(1mL、1mmol)を添加した。混合物を85℃で15時間撹拌した。得られた溶液を分取HPLC(方法1)により精製して、2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチニル)安息香酸を白色固体(6.0mg、9.5%)として得た。MS: m/e 659.7 (M+H)+, 2.50分 (方法2). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=2.1, 1.4 Hz, 1H), 2.83 (td, J=11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.11 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.84 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 - 1.21 (m, 14H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
【０１３４】
[実施例2]
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)エチニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
【０１３５】
【化１４】
2017533934.tif 000025
【０１３６】
ステップ1.tert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-シアノチオフェン-3-イル)エチニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
反応剤として3-ブロモチオフェン-2-カルボニトリルを使用し、4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製のステップ2に上記した手順に従って、標題化合物を収率71%で調製した。MS: m/e 646.6 (M+H-56)+, 4.68分 (方法2). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 5.27 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 2.96 - 2.65 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.71(s, 3H), 1.62 - 1.57 (m, 9H), 1.55 - 1.34 (m, 8H), 1.33 - 1.18 (m, 5H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 1.00 (d, J=3.3 Hz, 3H), 0.99 - 0.95 (m, 6H), 0.91 (s, 6H).
【０１３７】
ステップ2.tert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)エチニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
再封可能な圧力管に、トルエン(1mL)中のtert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-シアノチオフェン-3-イル)エチニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(251mg、0.358mmol)及びアジドトリブチルスタンナン(313mg、0.941mmol)を窒素下で添加した。圧力管を密封し、130℃に終夜加温した。粗反応混合物を蒸発乾固させ、水(10mL)で洗浄し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラム中で精製して、標題化合物を白色固体(170mg、63.8%)として得た。MS: m/e 745.87 (M+H)+, 3.05分 (方法2). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.29 (dd, J=6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.68 (td, J=11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.29 - 1.95 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.61 (s, 9H), 1.57 - 1.14 (m, 14H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 - 0.93 (m, 6H).
【０１３８】
ステップ3:反応剤としてtert-ブチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)エチニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートを使用し、2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチニル)安息香酸の調製のステップ3に上記した方法に従って、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-3-イル)エチニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(固体、収率25.4%)を得た。MS: m/e 689.45 (M+H-56)+, 3.046分(方法2). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.67 (s., 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 3H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.67 (td, J=10.9, 5.8 Hz, 1H), 2.35 - 1.79 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.72 - 1.14 (m, 15H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (s, 6H).
【０１３９】
[実施例3]
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
【０１４０】
【化１５】
2017533934.tif 000026
【０１４１】
ステップ1.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(クロロカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
DCM(15mL)中の0℃の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(400mg、0.698mmol)のスラリーに、塩化オキサリル(0.177mL、2.095mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.054mL、0.698mmol)を添加した。冷浴を取り外し、反応物を室温で撹拌した。ガスが激しく発生し、反応物は透明及び均一な溶液になった。4時間後、少量のアリコートを取り、MeOHでクエンチし、TLC(9:1 hex:EtOAc)は反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、真空中で乾燥させて、標題化合物(410mg、収率99%)をオフホワイトの固体として得た。物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１４２】
ステップ2.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ホルミルヒドラジンカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
DCM(2mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(クロロカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(110mg、0.186mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.130mL、0.744mmol)及びギ酸ヒドラジド(33.5mg、0.558mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。16時間後、反応物を濃縮した。粗物質を、HPLC方法1を用いる逆相分取HPLCにより精製して、標題化合物(86.4mg、収率76%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 614.0 (M+H)+, 5.58分 (方法3).    1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  9.20 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.95 (td, J=11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.37 (td, J=12.2, 3.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 9H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.09 (s, 1H), 1.03 (s, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 5H).
【０１４３】
ステップ3.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
アセトニトリル(2mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-ホルミルヒドラジンカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(83mg、0.135mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.188mL、1.080mmol)のスラリーに、p-トルエンスルホニルクロリド(129mg、0.675mmol)を添加した。混合物をDCM(1mL)で処理すると、反応物は均一な溶液になり、これを室温で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、HPLC方法2を用いる逆相分取HPLCにより精製し、真空中で乾燥させて、標題化合物(51.3mg、収率58.6%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 597.3 (M+H)+, 6.70分 (方法3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.38 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (dd, J=6.4, 1.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (td, J=11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.11 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.50 - 1.31 (m, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.86 (s, 3H).
【０１４４】
ステップ4:THF(1mL)及びMeOH(0.5mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(48mg、0.080mmol)の溶液に、1N水酸化リチウムの溶液(0.241mL、0.241mmol)を添加した。反応混合物を75℃で撹拌した。1時間後、反応物を室温に冷却し、HPLC方法2を用いる逆相分取HPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(21.8mg、収率43.3%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 583.3 (M+H)+, 5.38分 (方法3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.39 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.16 (td, J=11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 3H), 2.12 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.40 - 1.31 (m, 4H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 6H), 0.86 (s, 3H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ  170.5, 170.1, 152.3, 149.8, 149.6, 146.2, 130.2, 129.1, 126.8, 125.5, 124.2, 110.2, 77.2, 52.9, 50.5, 49.8, 49.5, 46.8, 42.6, 41.7, 40.6, 38.2, 37.9, 37.5, 36.3, 33.6, 32.7, 30.3, 30.2, 29.4, 28.9, 25.4, 21.2, 21.0, 19.7, 19.5, 16.4, 15.6, 14.8.
【０１４５】
[実施例4]
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
【０１４６】
【化１６】
2017533934.tif 000027
【０１４７】
ステップ1.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドラジンカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(クロロカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(400mg、0.677mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.354mL、2.030mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.670mL、13.53mmol)を素早く添加した。得られた濁った反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応物を濃縮し、得られた白色固体をDCM(50mL)に溶解し、1N HCl(15mL)で洗浄した。得られたエマルジョン混合物をブラインで処理し、振とうし、層を分離した。水層をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、真空中で脱水し、標題化合物(358mg、収率90%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 587.3 (M+H)+, 4.65分 (方法3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.32 - 5.27 (m, 1H), 4.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J=1.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (td, J=10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.12 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 9H), 1.33 (dd, J=12.1, 4.3 Hz, 1H), 1.22 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 177.2, 167.2, 150.6, 148.7, 146.2, 130.1, 128.5, 127.9, 124.1, 109.6, 77.2, 55.0, 52.9, 52.0, 50.3, 49.6, 46.8, 42.4, 41.7, 40.6, 38.3, 38.1, 37.5, 36.3, 33.7, 33.3, 30.8, 29.4, 25.7, 21.3, 21.0, 19.8, 19.5, 16.4, 15.9, 14.7.
【０１４８】
ステップ2.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ヒドラジンカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
DCM(2mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドラジンカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(102mg、0.174mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.121mL、0.695mmol)及びジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩(30.2mg、0.191mmol)を添加した。得られた褐色反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの泡状物として得た。物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LC/MS: m/e 672.4 (M+H)+, 4.63分(方法3)。
【０１４９】
ステップ3.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
アセトニトリル(1mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ヒドラジンカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(33mg、0.049mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.068mL、0.393mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(46.8mg、0.246mmol)を添加した。反応物は均一な溶液になり、これを室温で撹拌した。17時間後、反応混合物をTHF(0.5mL)で希釈し、HPLC方法3を用いる逆相分取HPLCにより精製し、真空中で乾燥させて、メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート、TFA(17.7mg、0.022mmol、収率45.5%)をオフホワイトの固体として得た。LC/MS: m/e 654.4 (M+H)+, 4.76分 (方法4).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.50 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (td, J=11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.39 (td, J=12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.31 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.81 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 8H), 1.31 (dd, J=12.2, 3.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 3H), 1.12 (dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).   13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 172.5, 167.2, 149.4, 148.7, 146.2, 130.0, 128.5, 127.9, 124.0, 110.3, 77.22 - 77.17, 52.8, 52.0, 50.9, 49.7, 49.4, 46.7, 42.5, 42.4, 41.7, 40.6, 38.2, 37.7, 37.5, 36.2, 33.5, 32.4, 30.0, 29.4, 28.9, 25.4, 21.2, 21.0, 19.7, 19.4, 16.4, 15.6, 14.8.
【０１５０】
ステップ4:THF(1mL)及びMeOH(0.25mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート、TFA(54.7mg、0.071mmol)の溶液に、3N水酸化リチウムの溶液(0.083mL、0.249mmol)を添加した。反応物を75℃で撹拌した。1時間後、反応物を室温に冷却し、HPLC方法4を用いる逆相分取HPLCにより精製し、真空下で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸、TFA(45.5mg、0.057mmol、収率80%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 640.4 (M+H)+, 4.33分 (方法3).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.27 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.09 (td, J=11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.39 (td, J=12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.30 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 8H), 1.33 - 1.18 (m, 4H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 6H), 0.85 (s, 3H).
【０１５１】
[実施例5]
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
【０１５２】
【化１７】
2017533934.tif 000028
【０１５３】
ステップ1.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-カルバモイル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
1,4-ジオキサン(20mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(クロロカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(300mg、0.507mmol)の濁った溶液に、水酸化アンモニウム(2.305mL、17.76mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固した。形成された白色残留物をH2O(15mL)とすり混ぜ、濾過し、H2O(2×15mL)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、標題化合物(290mg、収率100%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 572.3 (M+H)+, 6.09分 (方法3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.51 (br. s., 1H), 5.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 3.12 (td, J=11.0, 4.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.12 (dd, J=17.2, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.95 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J=11.9, 7.9 Hz, 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.71 (s, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 3H), 1.52 (d, J=10.5 Hz, 3H), 1.44 (d, J=7.8 Hz, 4H), 1.39 (br. s., 2H), 1.24 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
【０１５４】
ステップ2.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-((ジメチルアミノ)メチレン)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート及びメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ホルミルカルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
中圧管内のTHF(5mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-カルバモイル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(0.285g、0.498mmol)のスラリーに、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.057mL、7.48mmol)を添加した。得られたスラリーを85℃で撹拌した。85℃で5分後、反応混合物は透明になり均一になった。18時間後、反応物を濃縮して、白色泡状物を得、これを、移動相として4:1 hex:EtOAcを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2つの生成物を得た。生成物1である、TLCによる上部スポット(2:1 hex:EtOAc中Rf=0.82)は、メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ホルミルカルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(119.2mg、収率39.9%、白色固体)と同定された。LC/MS: m/e 598.5 (M-H)-, 5.07分 (方法5).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  9.22 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (td, J=11.0, 4.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.14 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.85 (dd, J=12.1, 7.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.59 (s, 4H), 1.55 - 1.37 (m, 9H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ  176.1, 167.2, 163.1, 149.9, 148.7, 146.3, 130.0, 128.5, 127.9, 124.0, 110.0, 77.2, 56.8, 53.4, 52.9, 52.0, 49.6, 46.2, 42.5, 41.8, 40.6, 37.6, 37.5, 36.8, 36.3, 33.6, 32.2, 30.3, 29.5, 29.4, 25.7, 21.3, 21.0, 19.8, 19.4, 16.5, 15.8, 14.6.第2生成物である、TLCによる底部スポット(2:1 hex:EtOAc中Rf=0.55)は、メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-((ジメチルアミノ)メチレン)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(150.2mg、収率48.1%、白色泡状物)と同定された。LC/MS: m/e 627.4 (M+H)+, 6.00分 (方法5).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.36 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 - 5.29 (m, 1H), 4.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.61 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.13 (dd, J=17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=11.0, 8.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.73 (s, 4H), 1.50 - 1.36 (m, 10H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 1.10 - 1.10 (m, 1H), 1.08 (br. s., 1H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
【０１５５】
ステップ3.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
氷酢酸(2mL)及びTHF(1mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ホルミルカルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(115mg、0.192mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.097mL、1.917mmol)を添加した。得られたスラリーを90℃で撹拌した。3時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残留物をMeOHとすり混ぜ、濾過し、MeOHで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物(104.3mg、0.175mmol、収率91%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 596.3 (M+H)+, 5.28分 (方法3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.82 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 3.18 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.43 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.32 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 3H), 1.53 - 1.30 (m, 10H), 1.17 (d, J=14.4 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.95 (br. s., 3H), 0.92 (br. s., 6H), 0.78 (s, 3H).
標題化合物は、以下の方法でも得られた:
氷酢酸(3mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-((ジメチルアミノ)メチレン)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(145mg、0.231mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.058mL、1.156mmol)を添加した。得られたスラリーを90℃で撹拌した。3時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をMeOHとすり混ぜ、濾過し、MeOHで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(91.2mg、収率66.2%)を白色固体として得た。濾液からの残留物を、HPLC方法2を用いる逆相分取HPLCにより精製し、乾燥させて、さらなる標題化合物(31.4mg、収率22.78%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 596.4 (M+H)+, 5.26分 (方法3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (dd, J=10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.35 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.83 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.30 (m, 8H), 1.25 - 1.09 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
【０１５６】
ステップ4:THF(3mL)及びMeOH(1mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(192mg、0.322mmol)の溶液に、3N水酸化リチウムの溶液(0.322mL、0.967mmol)を添加した。反応物を75℃で撹拌した。1.5時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮して粘性油状物を得た。粗物質を、HPLC方法1を用いる逆相分取HPLCにより精製し、真空中で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(134.4mg、収率68.8%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 582.3 (M+H)+, 4.68分 (方法3).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDL3: メタノール-d4) δ  8.57 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.15 (td, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 2.55 (td, J=12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.28 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 1.90 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 3H), 1.52 - 1.28 (m, 8H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.78 (s, 3H).  13C NMR (101MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ  169.8, 163.0, 150.9, 149.5, 147.1, 145.6, 130.7, 129.4, 129.0, 124.7, 110.4, 78.5, 53.6, 50.8, 50.6, 50.3, 47.3, 43.3, 42.5, 41.3, 40.1, 38.4, 38.1, 37.0, 34.6, 34.3, 30.9, 29.9, 29.4, 26.3, 22.0, 21.5, 20.4, 19.8, 16.9, 16.0, 15.3.
【０１５７】
[実施例6]
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
【０１５８】
【化１８】
2017533934.tif 000029
【０１５９】
ステップ1.メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート、TFAの調製
メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(28mg、0.047mmol)、4-(2-クロロエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(18.58mg、0.094mmol)、リン酸カリウム塩(49.9mg、0.235mmol)及びヨウ化カリウム(31.2mg、0.188mmol)を中圧管内で合わせ、アセトニトリル(2mL)を入れた。得られたスラリーを120℃で撹拌した。16時間後、LC/MSは出発物質が残っていることを示し、したがって、さらなる4-(2-クロロエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(18.58mg、0.094mmol)を添加し、混合物を120℃でさらに8時間さらに撹拌し続けた。反応物を室温に冷却し、濾過し、DCMで洗浄し、濃縮して褐色固体を得た。粗物質を、HPLC方法1を用いる逆相分取HPLCにより精製し、真空下で乾燥させて、メチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート、TFA(12.1mg、回収した出発物質に基づいて46%)をガラス状固体として得た。LC/MS: m/e 757.4 (M+H)+, 5.50分 (方法3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  9.61 (br. s., 1H), 8.46 (br. s., 2H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.32 - 5.27 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.46 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 7H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 2.32 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.82 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 8H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 1.13 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.82 (s, 3H).
【０１６０】
ステップ2.THF(1mL)及びMeOH(0.25mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート、TFA(12.1mg、0.014mmol)の溶液に、1N水酸化リチウムの溶液(0.056mL、0.056mmol)を添加した。反応物を75℃で撹拌した。1時間後、反応物を室温に冷却し、HPLC方法5を用いる逆相HPLCにより精製して、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸、TFA(11.3mg、収率91%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 743.4 (M+H)+, 4.80分 (方法3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.24 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.40 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 8H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.54 (td, J=12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.34 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.13 (dd, J=17.2, 6.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.57 - 1.34 (m, 8H), 1.31 - 1.17 (m, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.81 (s, 3H).  13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 183.4, 170.4, 164.3, 161.7, 150.0, 149.5, 146.3, 143.0, 130.2, 129.1, 127.0, 124.0, 110.1, 77.2 (br. s., 1C), 63.3, 55.3, 52.8, 51.1 (d, J=2.3 Hz, 1C), 50.6, 49.6, 49.4, 48.5, 46.7, 42.6, 41.7, 40.7, 39.2, 37.6, 37.5, 36.3, 33.5 (br. s., 1C), 30.1, 29.4, 28.6, 25.4, 21.4, 21.1, 19.7, 19.3, 16.5, 15.6, 14.8.
【０１６１】
[実施例7]
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の調製
【０１６２】
【化１９】
2017533934.tif 000030
【０１６３】
ステップ1.4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエートの調製
氷酢酸(2mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-((ジメチルアミノ)メチレン)カルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(60mg、0.096mmol)及びメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ホルミルカルバモイル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(57.4mg、0.096mmol)の溶液混合物に、メチルヒドラジン(0.036mL、0.670mmol)を添加した。反応物を90℃で撹拌した。16時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮して褐色粘性油状物を得た。粗物質を、HPLC方法2を用いる逆相分取HPLCにより精製し、真空中で乾燥させて、標題化合物(12.7mg、収率21.76%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 610.3 (M+H)+, 6.61分 (方法3).  1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.30 (dd, J=6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (td, J=11.1, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (td, J=12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.14 (dd, J=17.1, 6.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 7H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.83 (s, 3H).
【０１６４】
ステップ2:THF(1mL)及びMeOH(0.25mL)中のメチル4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)ベンゾエート(12.7mg、0.021mmol)の溶液に、1N水酸化リチウムの溶液(0.073mL、0.073mmol)を添加した。反応物を75℃で撹拌した。1時間後、反応物を室温に冷却し、HPLC方法4を用いる逆相分取HPLCにより精製し、真空中で乾燥させて、4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(9.1mg、0.015mmol、収率70.4%)を白色固体として得た。LC/MS: m/e 596.3 (M+H)+, 5.33分 (方法3).  1H NMR (400MHz, 1:1 CDCl3:メタノール-d4) δ 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.33 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=17.2, 6.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (d, J=16.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.30 (m, 10H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90 (s, 6H), 0.82 (s, 3H).
【０１６５】
HIV細胞培養アッセイ-MT-2細胞及び293T細胞をNIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。MT-2細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清、100μg/mLのペニシリンG及び100単位/mLまでのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地に繁殖させた。293T細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mLのペニシリンG及び100μg/mLのストレプトマイシンを補充したDMEM培地に繁殖させた。NL4-3のプロウイルスDNAクローンは、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。NL4-3のnef遺伝子のセクションがRenilla(ウミシイタケ)ルシフェラーゼ遺伝子に置き換えられている組換えNL4-3ウイルスを、標準ウイルスとして使用した。加えて、残基Gag P373をP373Sに変換した。簡潔には、組換えウイルスを、NL4-3の変更プロウイルスクローンの形質移入によって調製した。形質移入は、293T細胞において、Invitrogen(Carlsbad、CA)のLipofectAMINE PLUSを製造会社の使用説明書に従って使用することにより実施した。ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして使用して、ウイルスをMT-2細胞に滴定した。ルシフェラーゼは、Promega(Madison、WI)のDual Luciferaseキットを、製造会社のプロトコールを変更して使用して定量化した。希釈Passive Lysis溶液を、再懸濁Luciferase Assay Reagent及び再懸濁Stop & Glo Substrateと予備混合した(2:1:1の比)。50μLの混合物をアッセイプレートの各吸引ウェルに加え、ルシフェラーゼ活性をWallac TriLux(Perkin-Elmer)により、直ちに測定した。組換えウイルスに対する阻害剤の抗ウイルス活性は、阻害剤の段階希釈の存在下でNLRluc組換え体により4〜5日間感染させた細胞のルシフェラーゼ活性を測定することによって定量化した。化合物のEC50データを表1に示す。EC50の生物学的データキー
【０１６６】
【表２】
2017533934.tif 000031
【０１６７】
【表３】
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2017533934.tif 000033
【０１６８】
前述の記載は単なる説明であり、本発明の範囲又は基本原理を制限するものとして決して理解されるべきではない。事実、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の様々な変更が、以下の例及び前述の記載から当業者には明白である。そのような変更も、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2017533934.tif 000043
2017533934.tif 000044
2017533934.tif 000045