(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、及び溶媒和化合物に関する。【化１】2017509635.tif 000056式中、種々の置換基は本明細書に定義されたとおりである。式（Ｉ）の化合物、その溶媒和化合物及び塩は、抗癌化合物として有効である。【選択図】図１
2017509635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であって、
【化１】
2017509635.tif 000040
式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化２】
2017509635.tif 000041
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｎ３若しくは−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨであり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｇ及びＧ１は独立にＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は前記化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンであり、
式中、Ｒ１５はペプチドであり、
Ｔであるベンゼン環は場合によっては存在してもよい、
式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項２】
前記リンカー及び化合物Ｗと結合したＲ１１及びＲ１２が、
−ＮＨ−Ｒ１３、
【化３】
2017509635.tif 000042
、−Ｏ−Ｒ１３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１３、
【化４】
2017509635.tif 000043
、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＨ−Ｒ１３、
【化５】
2017509635.tif 000044
、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＲ１４又は−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３であり、
式中、Ｒ１３及びＲ１４が、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、カルボキシラート変性ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーなどのＰＡＭＡＭデンドリマー、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、−トリアゾル−Ｒ１５、Ｃ１〜６アルキレン−フェニレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、脂肪酸、及びポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ、及びそれらの混合物からなる群から独立に選択され、Ｒ１５がペプチドである、
請求項１に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物。
【請求項３】
Ｇ及びＧ１がＣである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物。
【請求項４】
ＧがＮＨであり、Ｇ１がＣである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物。
【請求項５】
ＧがＣであり、Ｇ１がＮＨである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物。
【請求項６】
Ｔが存在しない、請求項３に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物。
【請求項７】
Ｔが存在しない、請求項４に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物。
【請求項８】
Ｔが存在しない、請求項５に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物。
【請求項９】
前記化合物が式ＩＩの化合物、その薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物であり、
【化６】
2017509635.tif 000045
式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化７】
2017509635.tif 000046
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
ＧはＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は前記化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンである、
請求項１に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物。
【請求項１０】
前記リンカー及び化合物Ｗと結合したＲ１１及びＲ１２が、
−ＮＨ−Ｒ１３、
【化８】
2017509635.tif 000047
、−Ｏ−Ｒ１３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１３、
【化９】
2017509635.tif 000048
、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＨ−Ｒ１３、
【化１０】
2017509635.tif 000049
、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＲ１４又は−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３である、
請求項９に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物、
【化１１】
2017509635.tif 000050
（式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化１２】
2017509635.tif 000051
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｎ３若しくは−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨであり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｇ及びＧ１は独立にＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は前記化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンであり、
式中、Ｒ１５はペプチドであり、
Ｔであるベンゼン環は場合によっては存在してもよい）
及び１種以上の希釈剤、賦形剤、担体、又は前記化合物の生物学的利用能を高める若しくは寿命を延ばす物質
を含む、薬剤組成物。
【請求項１２】
ＧがＮＨ又はＣであり、Ｇ１がＣである、請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
ＧがＮＨであり、Ｇ１がＮＨ又はＣである、請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
Ｔが存在しない、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
Ｔが存在しない、請求項１３に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記化合物が式ＩＩの化合物
【化１３】
2017509635.tif 000052
である、請求項１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
必要とする個体に式Ｉの化合物を投与するステップを含む、前記個体における癌を処置する方法であって、
【化１４】
2017509635.tif 000053
式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化１５】
2017509635.tif 000054
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｎ３若しくは−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨであり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｇ及びＧ１は独立にＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は前記化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンであり、
式中、Ｒ１５はペプチドであり、
Ｔであるベンゼン環は場合によっては存在してもよい、
方法。
【請求項１８】
前記化合物が式ＩＩの化合物
【化１６】
2017509635.tif 000055
である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その内容全体を参照によりその全体を援用する２０１４年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／９５３，７６５号の米国特許法第１１９（ｅ）条の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ＮＩＨ−ＮＣＩ助成金契約番号ＣＡ１０１８８０によって支援された。したがって、米国連邦政府は本発明における権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
１９７８年におけるシスプラチンのＦＤＡ承認以来、白金化学療法は、多数の固形悪性腫瘍に対する中心になった。多種多様な癌におけるシスプラチンの効力の制限要因は、その全身毒性及び処置後の薬剤耐性である。ＦＤＡ認可されたカルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）などの第二世代シスプラチン薬物の開発は、シスプラチンの制限のすべてではないが一部に対処するものである。
【０００４】
新世代の白金系化学療法である白金アクリジンハイブリッド薬剤は、グアニン核酸塩基と単官能（ｍｏｎｏ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）白金付加体を生成する古典的な二本鎖ＤＮＡインターカレータである。この作用機序は、第一及び第二世代白金薬物によって生成されるＤＮＡ架橋とは異なり、非小細胞肺癌においてインビボで高い細胞傷害性及び活性を示す。これらの薬物は、ＤＮＡの白金化によって起こる構造の乱れを抑制することによってＤＮＡ修復機構の多くを回避することができ、グルタチオンなどの硫黄系求核剤との反応性を低下させる。これまでの白金系化学療法の最も重要な問題は、高い全身毒性を生じることになるその固有の無差別の遺伝毒性である。
【０００５】
遺伝毒性を抑制する試みにおいては、癌特異的標的を決定し、ゲノムＤＮＡとの非特異的結合の少ない白金系化学療法を開発することが重要である。古典的なＤＮＡ標的薬物は、架橋、インターカレート、二本鎖切断の誘導、溝（ｇｒｏｏｖｅ）結合、及びゲノム二本鎖ＤＮＡとのタンパク質−ＤＮＡ複合体の阻害又は促進によって、その細胞傷害性を利用する。全身毒性を低下させることができる新しい刺激的なＤＮＡ標的は、ＤＮＡ二次構造体である。グアニン四重鎖、三重鎖ＤＮＡ、ｉモチーフなどのこれらの二次構造体は、より選択的な癌化学療法の鍵となり得る。
【０００６】
転写中の非古典的ＤＮＡ二次構造体の重要性は実証されている。Ｂ型ＤＮＡの負の超らせん形成は、ｃ−Ｍｙｃ癌遺伝子プロモータの場合にグアニン四重鎖又はｉモチーフ形成を可能にすることができる局所的巻き戻しを起こすことが示された。非生理的条件を含むｉモチーフ形成の制限のために、グアニン四重鎖形成は、このプロモータ領域における遺伝子制限を限定するさらに貴重な標的である。同様に、推定上のグアニン四重鎖形成領域が、そのすべてが癌進行に関連するＢｃｌ−２、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ、ＶＥＧＦ、Ｈｉｆ−１α、ＰＤＧＦＡ、ｃ−Ｍｙｂ及びＫＲＡＳ遺伝子のプロモータ領域に見いだされた。さらに、推定上のグアニン四重鎖形成配列が、テロメア反復配列において、また、核小体形成領域（ＮＯＲ：ｎｕｃｌｅｏｌａｒ  ｏｒｇａｎｉｚｅｒ  ｒｅｇｉｏｎ）中に見いだされたリボソームＤＮＡ（ｒＤＮＡ）において発見された。
【０００７】
種々のＤＮＡ二次構造体に対する特異性を決定する重要な因子は、形状及び静電相互作用である。グアニン四重鎖は、例えば、グアニン四重鎖構造を構成する末端Ｇ四分子とπ−π積層するその固有の能力のために、拡張芳香族部分を含む薬物に対して親和性を有する。しかし、このことは、塩基スタックに見られる水素結合塩基と一緒に形成されるπ−π相互作用のために、ワトソン−クリックＤＮＡにインターカレートすることを好む薬剤にも当てはまる。この問題を特異的に回避するためには、２，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルプロフラビンなどの塩基スタックにインターカレートするにはかさ高過ぎ、したがってそのπ−πスタッキング潜在能力を非古典的二次ＤＮＡ構造に移す化学療法剤を開発しなければならない。ワトソン−クリック塩基対の古典的なインターカレータである臭化エチジウムの誘導体は、インターカレート分子をグアニン四重鎖及び三重鎖選択性を生じるように変更できることを示唆している。さらに、薬物の正電荷を減少させると、グアニン四重鎖ＤＮＡに対する二重鎖とのその望ましくない相互作用を低下させることが示された。
【０００８】
（白金−アクリジンを含めて）白金系化学療法の主要な一欠点は、全身投与したときのその高レベルの毒性である。全身毒性は、好ましくない薬物動態学的及び薬力学的パラメータ並びに非特異的反応性の結果である。ジカチオン性親水性白金−アクリジンは、固形腫瘍に対して極めて有効であるが、２つの主要な欠点を有する。すなわち、それらは、循環から腎臓を介して余りにも急速に排出され（高い腎毒性を示す）、細胞ＤＮＡとの無差別の反応性を示して、高レベルの非特異的遺伝毒性をもたらす。どちらの因子も、試験動物において観察されたように、白金−アクリジンの低忍容性の一因になる可能性が高い。ＤＮＡ標的ファルマコフォアの遺伝毒性を低下させる試みにおいては、癌特異的標的を核レベルで決定することが重要である。古典的なＤＮＡ標的薬物は、架橋、インターカレート、二本鎖切断の誘導、溝結合、及びゲノム二本鎖ＤＮＡとのタンパク質−ＤＮＡ複合体の阻害又は促進によって、その細胞傷害性を生ずる。
【０００９】
全身毒性を低下させることができる新しい刺激的なＤＮＡ標的は、ＤＮＡ二次構造体である。グアニン四重鎖、三重鎖ＤＮＡ、ｉモチーフなどのこれらの二次構造体は、選択的癌化学療法の鍵となり得る。種々のＤＮＡ二次構造体に対する特異性を決定する重要な因子は、形状及び静電相互作用である。有効な癌標的であるグアニン四重鎖は、例えば、グアニン四重鎖構造を構成する末端Ｇ四分子とπ−π積層するその固有の能力のために、拡張芳香族部分を含む薬物に対して高い親和性を有する。しかし、このことは、塩基スタックに見られる水素結合塩基と一緒に形成されるπ−π相互作用のために、ワトソン−クリックＤＮＡにインターカレートすることを好む薬剤にも当てはまる。この問題を特異的に回避するためには、二重らせん塩基スタック中への古典的インターカレーションには不適合であり、したがってそのπ−πスタッキング潜在能力を非古典的二次ＤＮＡ構造に移す化学療法剤を開発しなければならない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
白金−アクリジンハイブリッド薬剤をモデルとして新規に設計された化合物は、平面状芳香族表面積が増加し、及び／又は発色団周りの立体容積が増加し、環内窒素のｐＫａが減少して、全正電荷が減少する。
【００１１】
一実施形態においては、本発明は、古典的Ｐｔ−アクリジンハイブリッド薬剤の適切な代替物を決定するためのコンピュータ分析及びモジュラライブラリに関する。本発明の化合物は、非特異的結合及び全身毒性を低下させるために新規に策定された基準を示す。この予備的スクリーニングツールから、侵襲性の高い非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ：ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）系統においてナノモル細胞傷害性を維持しつつ、より好都合なｐＫａ及び親油性を示す新しいＰｔ−ベンゾ［ｃ］アクリジンハイブリッド薬剤を開発した。白金細胞傷害性薬物の開発の支援におけるモジュラライブラリの使用は価値がある。一実施形態においては、本明細書に記載の方法論の開発は、種々の癌の処置に有望であることが示された新しいクラスの白金ハイブリッド薬剤を開示した。
【００１２】
一実施形態においては、本発明は、循環におけるその薬物的性質を改善しつつよりＤＮＡ構造選択的な薬剤（電荷／塩基度の低下、及び親油性の増加）に再設計された白金−インターカレータに関する。一実施形態においては、新しい白金−発色団ハイブリッド薬剤である白金−ベンゾ［ｃ］アクリジンを設計し、合成し、十分に特徴づけ、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるその生物活性について調べた。本発明の化合物は、原型の白金−アクリジンハイブリッド薬剤（Ｐ１−Ａ１）に比べて、適切な生体内蓄積及び細胞内取り込みのためにより好都合な全電荷及び親油性を示す。Ｐ１−Ｂ１とＰ１−Ｂ２はどちらも、目的とする新しい標的であるグアニン四重鎖ＤＮＡを包み、不可逆的に白金化する能力を示す。全電荷が減少し、平面状芳香族表面積が増加するので、それらは、Ｐ１−Ａ１よりもグアニン四重鎖選択性が高くなる可能性がある。特に、Ｐ１−Ｂ１は、全く原型Ｐ１−Ａ１のように、複数の侵襲性ＮＳＣＬＣ系統においてナノモル細胞傷害性レベルを維持した。グアニン四重鎖ＤＮＡ及びＲＮＡなどの癌細胞特異的標的のターゲティングのために、白金ベンゾ［ｃ］アクリジンは、白金−アクリジンハイブリッド薬剤の制限を克服できるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】モジュラライブラリスクリーニングの条件及び手順を示す図である。
【図２】未処理対照に比べた薬物処理細胞の細胞生存率に基づく２０種の化合物の生物活性プロファイルを示すグラフである。１μＭ薬物（陰影付きバー）濃度と１０μＭ薬物（塗りつぶしバー）濃度の両方でインキュベートした（Ａ）ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞及び（Ｂ）ＮＣＩ−Ｈ５２０細胞において化合物を試験した。エラーバーは、３個の別々のウェルの標準偏差である。
【図３】白金核酸塩基結合に対する非脱離基の効果を示す図である。（Ａ）核酸塩基結合の全反応を（Ｂ）可逆的アクア化及び（Ｃ）不可逆的グアニン結合のその動力学的及び熱力学的成分に分解した。非脱離基は、アンモニア（緑の点線）、エチレンジアミン（赤の実線）、プロピレンジアミン（黄色の一点鎖線）及びテトラメチルエチレンジアミン（青の破線）である。
【図４】ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞由来のＤＮＡ及びＲＮＡから抽出した白金量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一実施形態においては、本発明は、難治性癌の新しい処置に関する。一実施形態においては、本発明は、幾つかの有名な化学療法抵抗性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）系統に対してインビトロで強力な活性を示す新しい白金−ベンゾアクリジンファルマコフォアの発見に関する。一実施形態においては、本発明は、ＮＣＩ−Ｈ４６０ＮＳＣＬＣにおいてナノモル細胞傷害性を維持することが判明した既報の薬剤（例えば、Ｐ１−Ａ１）から改変された新しいタイプの化合物（Ｐ１−Ｂ１及びＰ１−Ｂ２）に関する。Ｐ１−Ｂ１及びＰ１−Ｂ２の化学組成は、原型のそれとは異なる。白金−ベンゾ［ｃ］アクリジンは、全身毒性を低下させることによって、古典的な白金−アクリジン薬剤の制限を克服することができる構造設計上の特徴を有する。
【００１５】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物に関する。
【００１６】
【化１】
2017509635.tif 000003
式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化２】
2017509635.tif 000004
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２であり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｇ及びＧ１は独立にＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ：ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンである。
【００１７】
一実施形態においては、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、−ＯＨ、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、又は−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨである。
【００１８】
一実施形態においては、リンカー及び化合物Ｗと結合したＲ１１及びＲ１２は、
−ＮＨ−Ｒ１３、
【化３】
2017509635.tif 000005
、−Ｏ−Ｒ１３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１３、
【化４】
2017509635.tif 000006
、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＨ−Ｒ１３、
【化５】
2017509635.tif 000007
、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＲ１４又は−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３であり、
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、カルボキシラート変性ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ：Ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｏ  ａｍｉｎｅ））デンドリマーなどのＰＡＭＡＭデンドリマー、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ：ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ））、−トリアゾル−Ｒ１５、Ｃ１〜６アルキレン−フェニレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、脂肪酸、及びポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ：ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ）、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ、及びそれらの混合物からなる群から独立に選択され、
式中、Ｒ１５はペプチドであり、
Ｔであるベンゼン環は場合によっては存在してもよい。
【００１９】
一実施形態においては、本発明は、式ＩＩの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物に関する。
【００２０】
【化６】
2017509635.tif 000008
式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化７】
2017509635.tif 000009
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
ＧはＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンである。
【００２１】
一実施形態においては、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、−ＯＨ、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、又は−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨである。
【００２２】
一実施形態においては、リンカー及び化合物Ｗと結合したＲ１１及びＲ１２は、
−ＮＨ−Ｒ１３、
【化８】
2017509635.tif 000010
、−Ｏ−Ｒ１３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１３、
【化９】
2017509635.tif 000011
、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＨ−Ｒ１３、
【化１０】
2017509635.tif 000012
、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＲ１４又は−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３であり、
式中、Ｒ１３及びＲ１４は、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、カルボキシラート変性ポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーなどのＰＡＭＡＭデンドリマー、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、−トリアゾル−Ｒ１５、Ｃ１〜６アルキレン−フェニレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、脂肪酸、及びポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ、及びそれらの混合物からなる群から独立に選択され、
式中、Ｒ１５はペプチドである。
【００２３】
一実施形態においては、式Ｉ及び／又はＩＩの変数は、以下のいずれかとすることができる：Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−とすることができ、Ｒ２６はＣ１〜３アルキル又は水素とすることができる。一変形形態においては、Ｙは−ＣＨ２−とすることができる。一変形形態においては、Ｒ１及びＲ２はアミノ基とすることができ、又はＲ１及びＲ２が結合している白金原子と一緒に−ＮＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２−である。一変形形態においては、対イオンＺはＮＯ３を含む。更なる一変形形態においては、Ｒ５は−ＮＨ−又は−ＣＨ２−とすることができる。更なる一変形形態においては、Ｒ２６は水素又はメチルとすることができる。
【００２４】
一実施形態においては、式Ｉ及び／又はＩＩの変数は、以下のいずれかとすることができる：Ｒ６は、ＮＯ２若しくはハロ、又はＮＯ２若しくは−Ｆとすることができる。ＥはＣ１〜３アルキレン又はメチレン又はエチレンとすることができる。Ｒ３はＮＨ又はＮＣＨ３とすることができる。Ｒ５とＲ７は共にＣ１〜３アルキル又はメチル又はエチルとすることができる。Ｒ８はＨ又はＣＨ３とすることができる。Ｘはクロロ又はフルオロとすることができる。Ｒ５及びＲ７はアミノ基とすることができる。Ｒ４は−Ｈ又は−ＣＨ３とすることができる。ＧとＧ１はどちらもＣＨとすることができ、又はＧとＧ１はどちらもＮとすることができる。Ｒ１１は水素又はメチルとすることができる。
【００２５】
一実施形態においては、本発明は、下記表Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物に関する。
【００２６】
一実施形態においては、本発明は、以下に関する。
（ｉ）幾つかの侵襲性ＮＳＣＬＣ系統においてナノモル細胞傷害性を生ずることができ、グアニン四重鎖ＤＮＡなどの非古典的ＤＮＡ二次構造体に結合する能力を有することができる、新しい白金−発色団ハイブリッド薬剤。
（ｉｉ）現行の白金系化学療法の制限、主に全身毒性を克服することができる好都合な幾何的及び静電気的性質を有する化合物。
（ｉｉｉ）Ｐ１−Ｂ１及びＰ１−Ｂ２を含めて、ただしそれだけに限定されない広範囲の芳香族発色団を含む構造的に新しくこれまで開示されていない白金−発色団ハイブリッド構造が設計され、合成された。
（ｉｖ）他の原型及びシスプラチンＰ３−Ａ１によって実証されたｐ５３依存性殺細胞機序とは異なるｐ５３独立殺細胞機序を示す化合物。
（ｖ）原型Ｐ１−Ａ１によってこれまで示されていない、Ｐ１−Ｂ１及びＰ１−Ｂ２を用いた誘起円二色性（ＩＣＤ：ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ）によって示されるグアニン四重鎖ＤＮＡの選択的認識。
【００２７】
一実施形態においては、本発明は、２つのＮＳＣＬＣ系統においてインビトロで試験された白金−ベンゾアクリジンハイブリッド薬剤の複数の誘導体を含む予備検査に関する。これらの薬剤を、それらの細胞傷害性を既述の白金−アクリジンハイブリッド薬剤（Ｐ１−Ａ１）と比較する構造−活性相関研究において試験した。化合物Ｐ１−Ｂ１は、極度に侵襲性のＮＳＣＬＣモデルにおいて７２時間のインキュベーション後にナノモル細胞傷害性を維持した。
【００２８】
本発明の白金系化合物は、泌尿生殖器（ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｌ）（膀胱、卵巣、精巣）癌、並びに頭部及び頸部の癌腫、並びに結腸癌に対して使用することもできる。本発明の化合物はこれらの様々な癌及び癌腫に対しても有望であり得るが、本発明の化合物は、これらの様々な癌及び癌腫に対して使用されたこれまでの薬物と異なる活性範囲を示し、本発明の化合物は、先行技術の臨床用白金に非感受性の癌においても優れた活性を示す。
【００２９】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物の使用によってそれを必要とする個体における癌を処置する方法を開示する。
【００３０】
一変形形態においては、本発明の化合物は、癌、中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｉｏｌｏｍａ）、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼球内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰癌、骨癌、卵巣癌、子宮頚癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及び十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝管及び胆管）、原発性又は二次中枢神経系腫瘍、原発性又は二次脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎癌及び尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、それらの組合せなどの異常細胞増殖及び／又は調節不全のアポトーシスの疾患の処置に使用することができる。
【００３１】
一変形形態においては、本発明の化合物は、非小細胞肺癌、膵癌、乳癌及び卵巣癌の処置に使用することができる。あるいは、本発明の化合物は、非小細胞肺癌、膵臓及び卵巣癌の処置に使用することができる。
【００３２】
一実施形態においては、本発明の化合物は、抗ウイルス薬及び抗アルツハイマー薬としての潜在的用途も有する。
【００３３】
したがって、本発明の化合物、組成物及び方法は、臨床治療、特に古典的な白金薬物に本質的に抵抗性である、又は抵抗性になった癌の第一及び／又は第二処置選択肢に有用であると予想される。本発明の化合物は、ＮＳＣＬＣの延命／根治的処置のための機構的に新規な薬物に対する緊急の必要性を解決する手段を提供することができる。
【００３４】
−  商品性（Ｓａｌａｂｌｅ）：薬物製剤（液状に戻すことができる粉体、食塩水）
【００３５】
設計要素のコンピュータ分析
発色団と白金の両方のコンピュータ分析を行って、コンビナトリアルライブラリのための適切なモジュールを決定した。２〜５個の芳香環及び１〜２個のプロトン化可能な（ｐｒｏｔｏｎａｂｌｅ）環内窒素原子を有する発色団（チャート１）を調べて、そのプロトン化自由エネルギーを求めた（表１）。目標は、最終白金−発色団ハイブリッドの全電荷を減少させることであったので、９−メチルアミノアクリジン（２）よりも高い正の自由エネルギーを有する発色団を「的中」とみなした。利用可能な「的中」のリストから、非置換及びニトロ置換ベンゾ［ｃ］アクリジン並びにキノリンを、合成の実現性という理由から、コンビナトリアルライブラリにおけるモジュールとして選択した。これらの発色団は、ｐＫａがアクリジン発色団よりも低いと仮定した。
【００３６】
以下の発色団をコンピュータスクリーニングに使用した。調べたプロトン化部位を強調して示した。
【００３７】
したがって、一実施形態においては、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を構成する白金含有部分に付加することができるチャート１の発色団に関する。一実施形態においては、本発明は、発色団３、３ａ〜ｄ、４、４ａ〜ｂ、５、５ａ〜ｂ及び６で表される化合物、薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物を構成するそれに付加した白金含有部分を有することができるチャート１の発色団に関する。
【００３８】
【化１１】
2017509635.tif 000013
【００３９】
表１は、水の誘電率を用いた自己無撞着反応場におけるＤＦＴ最適形状を有する各発色団のプロトン化の自由エネルギーを示す。
【００４０】
【表１】
2017509635.tif 000014
【００４１】
アクア化と可変非脱離アミン基との核酸塩基結合の両方に関連した動力学的及び熱力学的性質を求めることによって白金モジュールを評価した（チャートＳ１）。
【００４２】
【化１２】
2017509635.tif 000015
【００４３】
二本鎖ＤＮＡとの非特異的結合を減少させるためには、遅いアクア化及び核酸塩基結合が好ましく、発色団は細胞内蓄積を誘導する。この仮説によって、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン非脱離基の全アクア化及び核酸塩基結合が最も遅く、１，３−ジアミノプロパン非脱離基が両方のプロセスで最も速いことが、すべての白金モデルのエネルギー図によって決定された（図３）。合成の実現性から、４つの白金モデル試験すべてをコンビナトリアルライブラリにおけるモジュールとして使用した。
【００４４】
発色団の合成
適切なジアミンリンカーを有するキノリン及びアクリジン発色団を、文献３に既述のものと同様に、それらのフェノキシ前駆体から合成した。適切な置換ｏ−クロロ安息香酸を１−ナフチルアミン（１−ｎａｐｔｈｙｌａｍｉｎｅ）と一緒に利用してウルマン縮合によってベンゾ［ｃ］アクリジン誘導体（スキーム１）を合成した。次いで、この生成物をオキシ塩化リンによって環化した。ニトロ−ベンゾ［ｃ］アクリジンの７位の活性化に起因して、７−クロロ又は７−フェノキシ中間体を使用してアミンを付加することができた。しかし、非置換ベンゾ［ｃ］アクリジンの場合には、反応性がかなり低下し、ｂｏｃ保護されたアミンリンカーを７−フェノキシ前駆体に置換することしかできなかった。無保護のアミンリンカーを使用したときには、第一級アミンと第二級アミンの両方で置換が起きた。
【００４５】
スキーム１は、種々のベンゾ［ｃ］アクリジン発色団の合成を示す。
【００４６】
【化１３】
2017509635.tif 000016
スキーム１  試薬及び条件：（ａ）ＰＯＣｌ３、８０℃、（ｂ）（１）Ｎ−メチルエチレンジアミン、ジオキサン、還流、（２）２Ｍ  ＮＨ４ＯＨ（ｃ）ＮａＯＨ、フェノール、１２０Ｃ、（ｄ）（１）Ｎ−メチルエチレンジアミン、ジオキサン、還流、（２）２Ｍ  ＮＨ４ＯＨ、（ｅ）（１）ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（メチル）カルバマート、トリエチルアミン、ジオキサン、還流、（２）ＨＣｌ／ＨＡｃ、（３）２Ｍ  ＮａＯＨ
【００４７】
スキーム２は、本発明の別の化合物を生成する別の例示的スキームである。白金含有部分は、所望の部分は何でも挿入するように改変できることに留意されたい。本発明の化合物を生成する他の方法も企図され、本発明の範囲内であることを理解すべきである。
【００４８】
【化１４】
2017509635.tif 000017
【００４９】
スキーム３は、本発明の更に別の化合物を生成する別の合成スキームである。スキーム２と同様に、白金含有部分は、所望の部分は何でも挿入するように改変できることに留意されたい。本発明の化合物を生成する他の方法も企図され、本発明の範囲内であることも理解すべきである。
【００５０】
【化１５】
2017509635.tif 000018
【００５１】
スキーム４は、本発明の化合物の生成に使用することができる追加の発色団を生成する別の合成スキームである。スキーム２及び３と同様に、白金含有部分は、所望の部分は何でも挿入するように改変できることに留意されたい。本発明の化合物を生成する他の方法も企図され、本発明の範囲内であることも理解すべきである。
【００５２】
【化１６】
2017509635.tif 000019
【００５３】
モジュラライブラリ構築及びプレスクリーニング
発色団及び白金モジュールの合成後（チャート２）、原液を無水ＤＭＦ中で作製し、化合させて（図１）、２０種の独特のＰｔ−発色団ハイブリッド薬物を製造した。
【００５４】
チャート２は、コンビナトリアルライブラリのための白金（Ｐ）及び発色団（Ｑ、Ａ、Ｂ）モジュールを示す。
【００５５】
【化１７】
2017509635.tif 000020
【００５６】
粗製反応混合物を媒体で適切な濃度に希釈し、ＮＣＩ−Ｈ５２２（扁平細胞）及びＮＣＩ−Ｈ４６０（大細胞）非小細胞肺癌における細胞傷害性を試験した（図２）。予想どおりに、既述のＰｔ−アクリジンハイブリッド薬剤４（Ａ１）は、キノリン及びベンゾ［ｃ］アクリジン発色団に比べて最大の殺細胞能力を示した。しかし、両方の細胞系において同様の細胞傷害性（ｃｙｔｏｘｏｃｉｔｙ）を示す２種の発色団が存在し、それらはＢ１及びＢ２であった。インビトロ細胞傷害性とコンピュータ分析からの予測動力学的性質の妥協点として白金部分Ｐ１を選択した。Ｐ４は、コンピュータ分析から最も遅く、最も好都合なアクア化及び白金化を示したが、許容される殺細胞能力をインビトロで有するには遅すぎるように思える。
【００５７】
ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞における核酸に付随する白金含有量の測定
核酸材料の白金含有量を測定するために、Ｑｉａｇｅｎ  ＡｌｌＰｒｅｐ  ＤＮＡ／ＲＮＡ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、アラメダ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてＤＮＡ及びＲＮＡを細胞から抽出し、精製した。１．５ｘ１０６個の指数関数的に増殖したＮＣＩ−Ｈ４６０細胞を、培地２ｍＬを含む６０ｍｍ細胞培養皿にまき、２４時間付着させた。細胞を１μＭ  Ｐ１−Ａ１又はＰ１−Ｂ１の存在下で３７℃で様々な時間間隔でインキュベートした。インキュベーションを各インキュベーション条件／時点で３つ組で実施した。インキュベーションをクエンチするために、細胞を冷ＰＢＳで３回洗浄した。細胞をトリプシン処理によって収集し、冷ＰＢＳで連続洗浄して皿から取り出した。細胞懸濁液を１５００ｒｐｍで５分間４℃で遠心分離した。細胞ペレットを冷ＰＢＳ５ｍＬに再懸濁させ、１５００ｒｐｍで５分間４℃で遠心分離した。上清を除去し、製造者によって提供された手順に従ってＤＮＡ／ＲＮＡをペレットから抽出した。各試料の濃度及び純度を分光光度的に測定した（２６０及び２８０ｎｍで３回読み取り）。
【００５８】
白金含有量をＩＣＰ−ＭＳによって測定した。
【００５９】
これらの実験の結果を図４に示す。Ｐ１−Ｂ１処理細胞のＤＮＡにおいて認められた白金レベルは、対照細胞において両方の時点で見られたものとは統計的に有意でなかった（ｐ＞０．０５）。Ｐ１−Ｂ１のＲＮＡにおいて３時間で認められた白金レベルは、統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。これは、ベンゾアクリジン発色団を形成するベンゼン環の添加によって、この白金−ハイブリッド薬剤の標的がＤＮＡから場合によってはＲＮＡに移行することを示唆している。
【００６０】
白金−ベンゾアクリジンハイブリッド薬剤Ｐ１−Ｂ１は、原型Ｐ１−Ａ１に類似した侵襲性癌細胞系においてＲＮＡ転写を阻害し、マイクロモル以下の細胞傷害性を誘発する能力を保持する。Ｐ１−Ｂ１は、アクリジンに基づく原型、及び診療所における白金系化学療法で認められた大規模なＤＮＡ損傷を起こさずに、これらの望ましい特徴を保持する。これは、白金系化学療法に起因する潜在的用量制限遺伝毒性を克服する能力を示唆し、癌細胞死滅のためのより選択的なターゲティング機序を示唆するものである。
【００６１】
標的化合物の再合成及び物理化学的特性分析
コンビナトリアルライブラリの細胞傷害性結果の徹底的な評価後、Ｐ１−Ａ１（対照）、Ｐ１−Ｂ１及びＰ１−Ｂ２は、再合成し、インビボで試験して構造−活性関係を求めるのに最適なＰｔ−発色団ハイブリッド薬物であると判断した。これら３種の薬物は、同じアンモニア非脱離アミン基を白金上に含み、発色団サイズ及び置換基のみが異なる。３種のＰｔ−発色団ハイブリッド薬剤のｐＫａ（チャート３）は、Ｐ１−Ｂ２のｐＫａが最低であり、Ｐ１−Ａ１が最高であることを示唆したコンピュータの結果と一致した。
【００６２】
チャート３は、最終白金薬物とｐＫａ値を示す。
【００６３】
【化１８】
2017509635.tif 000021
【００６４】
細胞培養試験
Ｐ１−Ａ１、Ｐ１−Ｂ１及びＰ１−Ｂ２の合成及び精製に成功した後、各薬物の殺細胞能力を５つの非小細胞肺癌細胞系において試験した（表２）。発色団モジュール単体をＮＣＩ−Ｈ４６０及びＮＣＩ−Ｈ５２０細胞において試験し、ベンゾ［ｃ］アクリジン発色団がアクリジン発色団よりも細胞傷害性であることが実証された。非置換ベンゾ［ｃ］アクリジン（Ｂ１）は、最も細胞傷害性であり、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞において７２時間のインキュベーション後にマイクロモル以下の範囲のＩＣ５０値を示した。
【００６５】
白金ハイブリッド薬剤の構造−活性関係を観察すると、白金モジュールの付加による細胞傷害性の増加に注目することが重要である。Ｐ１−Ａ１及びＰ１−Ｂ１の場合、白金薬物は、発色団単体よりもかなり良好に機能した。さらに、Ｐ１−Ａ１は、変異ｐ５３を含む細胞系（ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＮＣＩ−Ｈ５２２及びＮＣＩＨ１４３５）に対して、野生型ｐ５３を含む細胞系（ＮＣＩ−Ｈ４６０及びＡ５４９）において細胞傷害性がかなり増加した。しかし、この傾向は、Ｐ１−Ｂ１では認められず、Ｐ１−Ｂ１は、極めて修復能力のある細胞系である２８ＮＣＩ−Ｈ１４３５の場合を除いて、約１００〜５００ナノモルのＩＣ５０値を一貫して示した。このデータは、Ｐ１−Ａ１及びＰ１−Ｂ１が互いに異なる機序によって殺細胞を行っていることを示唆していると思われる。
【００６６】
表２は、ＳＡＲ研究からのＩＣ５０値を示す。
【表２】
2017509635.tif 000022
【００６７】
表３は、表３の上端及び左側にある出発材料を用いて、本明細書の様々なスキームに記載された合成法のうちの合成法（又はその適切な改変法）を用いて、調製することができる種々の４環発色団を示す。
【００６８】
【表３】
2017509635.tif 000023
【００６９】
実験セクション
試薬及び計測手段
別段の記載がない限り、すべての試薬を商業供給源から入手したまま更に精製せずに使用した。標的化合物及び中間体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ３００又は５００ＭＨｚで操作したＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００装置で記録した。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲスペクトルを、それぞれ７５又は１２５．８ＭＨｚで操作したＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００装置で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ：ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）である。インラインＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（高速液体クロマトグラフィエレクトロスプレーイオン化質量分析法）分析を、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＬＣ／ＭＳＤイオントラップ質量分析計によって行った。高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ：Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）を、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬによって行った。すべてのＮＭＲ及びＬＣＭＳスペクトルを、ＭＳプラグインを備えたＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  Ｓｕｉｔｅバージョン８．１．２によって処理した。ＨＲＭＳデータをＸｃａｌｉｂｕｒ２．１（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって処理した。生物学的緩衝剤の調製には、生化学等級の化学物質（Ｆｉｓｈｅｒ／Ａｃｒｏｓ）を使用した。ＨＰＬＣ等級の溶媒をすべてのＨＰＬＣ及び質量分析法実験に使用した。別段の記載がない限り、すべての試薬を商業供給源から入手したまま更に精製せずに使用した。ＤＭＦ（Ｐ１−Ｂ２の場合はＤＭＳＯ）中の白金複合体の原液を−２０℃で貯蔵し、使用直前に解凍した。
【００７０】
コンピュータ分析
すべての発色団モデルをＧａｕｓｓｖｉｅｗ５プログラム３０を用いて構築した。最適化及び単一ポイントエネルギー計算をＧａｕｓｓｉａｎ０９（Ｇ０９）ソフトウェアパッケージを用いて行った。すべての形状を気相において勾配補正ＤＦＴレベルでスピン非制限Ｂ３ＬＹＰ関数及び６−３１１Ｇ＊＊基底関数を用いて十分最適化した。振動周波数を使用して、最適化構造がその極小に収束し、平衡構造が虚数の周波数を含まないことを確認した。単一ポイントエネルギー計算を、水に対して一定の誘電率ε＝７８．３５５３を適用する自己無撞着反応場（ＳＣＲＦ：ｓｅｌｆ−ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｆｉｅｌｄ）手法によって行った。動力学的／熱力学的研究に使用したすべての白金モデルを、以前に発表された手順７に従って構築し、最適化し、計算した。
【００７１】
コンビナトリアルライブラリ
発色団（Ｑ１、Ａ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）及び白金−ニトリル複合体（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４）の原液を無水ＤＭＦ中で３００ｍＭの濃度で調製した。２０μＬ一定分量の発色団原液を０．６ｍＬ微量遠心管に添加し、−２０℃に冷却した。白金−ニトリル原液／懸濁液をピペット操作によって均質化し、冷却発色団溶液に２０μＬ一定分量で直接添加した。１：１混合物を振とう機中で４℃で１週間インキュベートした。１週間後、一定分量を各試料から採取し、連続希釈して、メタノール及び０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸中の１５μＭ溶液を得た。インラインＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳを使用し、４０℃に維持した２．１ｘ３０ｍｍ  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ  Ｃ−１８（３．５μｍ）カラムを用いて各微小規模反応の転化率を測定した。サーモスタットで４℃に調節した自動試料採取装置を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＬＣ／ＭＳＤイオントラップ質量分析計を用いて、各試料に対して適切な分離及びイオン化条件でＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳを行った。
【００７２】
Ｎ１−メチル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（Ｑ１）
無水ジオキサン（１ｍＬ）中のＱ１．１（５０３．６ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（メチル）カルバマート（７７３．３ｍｇ、４．４３４ｍｍｏｌ、２当量）、及び新たに蒸留したトリエチルアミン（１ｍＬ）の溶液を７２時間還流撹拌した。ジオキサンを回転蒸発によって除去し、残留物を４Ｍ  ＨＣｌ中で終夜撹拌した。溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を塩水及び２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した後、硫酸ナトリウム及び活性炭上で乾燥させた。クロロホルム層をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、純粋な淡黄色オイル（２７３．３ｍｇ、６０％、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳで≧９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．９０〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５０．５８、１４９．８５、１４８．２０、１２８．９２、１２８．５５、１２３．６４、１２１．５１、１１８．７４、９８．１０、４９．３６、４１．９５、３５．７５。ＵＶ−Ｖｉｓ（ＢＰＥＳ緩衝剤、１％ＳＤＳによってｐＨ＝７．２）：λｍａｘ３３９、ε＝１３，００８Ｍ−１ｃｍ−１。
【００７３】
Ｎ１−（ベンゾ［ｃ］アクリジン−７−イル）−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミン（Ｂ１）
無水ジオキサン２ｍＬ中のＢ１．３（９１７．８ｍｇ、２．８５６ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（メチル）カルバマート（７７７．６ｍｇ、４．４６３ｍｍｏｌ、１．６当量）、無水トリエチルアミン（４００μＬ、２．８６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５日間還流撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残留物を濃氷酢酸と濃塩酸の３：１混合物４ｍＬ中で終夜撹拌した。酸を回転蒸発によって除去し、残留物を２Ｍ  ＮａＯＨで中和した。黄色沈殿をクロロホルムに抽出し、塩水及び２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム及び活性炭上で脱水し、セライトで濾過した。クロロホルムを回転蒸発によって除去して、純粋な褐色オイルを得た。これを減圧乾燥させた（７７８ｍｇ、９０％、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳによって≧９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．５４〜９．４１（ｍ、１Ｈ）、８．３２〜８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、３．８４〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５１．２３、１４７．５０、１４７．２３、１３３．３８、１３１．２７、１２９．４７、１２９．４０、１２８．５５、１２７．３６、１２６．４１、１２４．９４、１２３．３１、１２３．２７、１２３．０８、１２１．６７、１１８．０９、１１２．６７、５１．４２、４９．０２、３５．６６。ＵＶ−Ｖｉｓ（ＢＰＥＳ緩衝剤、１％ＳＤＳによってｐＨ＝７．２）：λｍａｘ４２７、ε＝１０，０７１Ｍ−１ｃｍ−１。
【００７４】
Ｎ１−メチル−Ｎ２−（９−ニトロベンゾ［ｃ］アクリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン（Ｂ２）
Ｂ２．３（２９８．２ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−メチルエチレンジアミン（０．１５０ｍＬ、１．７２０ｍｍｏｌ、２．１当量）の懸濁液を無水ジオキサン１０ｍＬ中で２４時間還流撹拌した。室温に冷却後、ジオキサンを回転蒸発によって除去し、残留物を２Ｍ  ＮａＯＨに懸濁させた。２時間撹拌後、暗赤色固体を減圧濾過によって収集し、２Ｍ  ＮＨ４ＯＨで洗浄して、純粋な赤色固体（２８０ｍｇ、９９％、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳによって≧９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８５〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．４２、１４９．５７、１４９．１９、１４１．４１、１３３．９８、１３０．７６、１３０．６５、１２９．３６、１２７．４９、１２６．７４、１２５．３９、１２３．８７、１２２．５６、１２２．３５、１２１．１０、１１４．９４、１１１．９３、５０．９６、４８．５８、３５．６２。ＵＶ−Ｖｉｓ（ＢＰＥＳ緩衝剤、１％ＳＤＳによってｐＨ＝７．２）：λｍａｘ４４１、ε＝４，８５１Ｍ−１ｃｍ−１。
【００７５】
Ｎ１−メチル−Ｎ２−（１０−ニトロベンゾ［ｃ］アクリジン−７−イル）エタン−１，２−ジアミン（Ｂ３）
Ｂ３．２（２５１．０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−メチルエチレンジアミン（０．１４１ｍＬ、１．６１７ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を無水ジオキサン４ｍＬ中で２４時間還流撹拌した。室温に冷却後、ジオキサンを回転蒸発によって除去し、残留物を２Ｍ  ＮａＯＨに懸濁させた。２時間撹拌後、暗赤色固体を減圧濾過によって収集し、２Ｍ  ＮＨ４ＯＨで洗浄した。この固体をＣＨＣｌ３に溶解させ、塩水、続いて４Ｍ  ＮＨ４ＯＨで洗浄して、過剰のＮ−メチルエチレンジアミンを除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４と活性炭の上で脱水し、セライトで濾過した。濾液中のクロロホルムを回転蒸発によって除去し、残りの固体を減圧乾燥させて、純粋な赤色固体（２２８．５ｍｇ、８１％、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳによって≧９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９〜９．２３（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．０４〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５１．３１、１４８．８７、１４７．４８、１４６．２２、１３３．５７、１３０．７５、１２９．２５、１２７．５４、１２６．９１、１２６．２１、１２５．１４、１２５．０６、１２４．７０、１２１．２３、１２０．３０、１１５．１６、１１３．３４、５１．２２、４８．８０、３５．６４。ＵＶ−Ｖｉｓ  ＢＰＥＳ緩衝剤、１％ＳＤＳによってｐＨ＝７．２）：λｍａｘ４０３、ε＝６，９２２Ｍ−１ｃｍ−１。
【００７６】
［Ｐｔ（Ｃｌ）（ＮＨ３）２（Ｎ−（２−（アクリジン−９−イルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルプロピオンイミドアミド）］Ｃｌ  Ｐ１−Ａ１
無水ＤＭＦ２ｍＬ中のＰ１（１０６．７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１当量）及びＡ１（８１．２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を−２０℃で７２時間貯蔵した。活性炭をＤＭＦ溶液に添加し、次いでこれを激しく撹拌したジエチルエーテル中に０．２μｍ膜を通して濾過した。黄色沈殿を減圧濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて、純粋な黄色固体（１６１．９ｍｇ、８８％、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳによって≧９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｑ、Ｊ＝９．６、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９〜２．８６（ｍ、５Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１７１．６２、１５５．２５、１３２．３６、１２９．２４、１２６．６２、１２５．９６、１２３．６６、２９．０８、１１．５３。Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ６Ｐｔ［Ｍ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−正イオンモード）ｍ／ｚ、計算値：５７０．１７０６；実測値：５７０．１０７３；許容値：０．５４９ｐｐｍ。
【００７７】
［Ｐｔ（Ｃｌ）（ＮＨ３）２（Ｎ−（２−（ベンゾ［ｃ］アクリジン−７−イルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルプロピオンイミドアミド）］Ｃｌ（Ｐ１−Ｂ１）
無水ＤＭＦ１．５ｍＬ中のＰ１（２５１．３ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、１当量）及びＢ１（３２４．８ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を４℃で４日間撹拌し、その後、徐々に室温に加温し、更に２４時間撹拌した。ＤＭＦを３５℃の水浴中で減圧蒸留によって除去し、生成した褐色残留物を最小限の無水メタノールに溶解させ、最小限の活性炭と一緒に撹拌した。この混合物を激しく撹拌したジエチルエーテル中に０．２μｍ膜を通して濾過し、２４時間撹拌した。黄色沈殿を減圧濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて、黄色固体（３８５．２ｍｇ、８３％、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳによって≧９０％）を得た。この固体の少量試料を、無水ジクロロメタンに溶解させ、セライトで濾過し、固体を濾液から回転蒸発によって回収することによって、生物学的試験のために更に精製した（ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳによって≧９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ９．２４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．２３〜８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝３５．３Ｈｚ、７Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１６９．９４、１５１．２７、１４７．６６、１３４．０７、１２９．７１、１２８．６９、１２８．３６、１２７．４８、１２６．５６、１２４．８２、１２４．５２、１２４．０７、１２２．５９、１２０．５４、１１８．７８、１１３．９０、１０．１９。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６Ｐｔ［Ｍ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−正イオンモード）ｍ／ｚ、計算値：６２０．１８６３；実測値：６２０．１８６２；許容値：０．１３４ｐｐｍ。
【００７８】
［Ｐｔ（Ｃｌ）（ＮＨ３）２（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（９−ニトロベンゾ［ｃ］アクリジン−７−イル）アミノ）エチル）プロピオンイミドアミド）］Ｃｌ・１／３ＤＭＦ（Ｐ１−Ｂ２）
無水ＤＭＦ５ｍＬ中のＰ１（２０２．８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、１当量）及びＢ２（２９６．７ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を４℃で４日間撹拌し、その後、徐々に室温に加温し、更に２４時間撹拌した。減圧濾過によって回収し、無水ＤＭＦ及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて、暗オレンジ色固体を得た、形成されたオレンジ色沈殿（１６５．８ｍｇ、４１％、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳによって≧９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９〜９．３８（ｍ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝３２．７、９．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７〜７．６７（ｍ、４Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、５Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、５Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．８１、１５３．２５、１４９．５４、１４９．４２、１４１．８９、１３４．０７、１３０．９５、１３０．８５、１２９．５８、１２７．６９、１２６．９８、１２５．４６、１２４．４６、１２２．５５、１２２．２７、１２１．１８、１１５．４０、１１２．６４。Ｃ２３Ｈ２９Ｏ２ＣｌＮ７Ｐｔ［Ｍ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳＩ−正イオンモード）ｍ／ｚ、計算値：６６５．１７１９；実測値：６６５．１７０１；許容値：２．７６６ｐｐｍ。
【００７９】
中間体の合成
［ＰｔＣｌ（ＮＣ３Ｈ５）（１，３−ジアミノプロパン）］Ｃｌ（Ｐ３）。［ＰｔＣｌ２（１，３ジアミノプロパン）］（１１３．４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（１．５ｍＬ）と一緒にｐＨ＝４  ＨＣｌ（１３ｍＬ）に懸濁させ、１時間還流撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残留物を４０℃の水浴で１時間減圧乾燥させた。残留物をＨＰＬＣ等級ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌した無水ジエチルエーテル中に０．２μｍフィルタを通して濾過した。白色沈殿をジエチルエーテル中で２時間撹拌し、続いて減圧濾過によって収集し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて、純粋な白色固体（１１０．３ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ５．４５（ｄ、Ｊ＝５８．１Ｈｚ、５Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２〜２．４８（ｍ、５Ｈ）、１．８２（ｐ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８０】
［ＰｔＣｌ（ＮＣ３Ｈ５）（Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン）］（Ｐ４）。［ＰｔＣｌ２（Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン）］（１１５．８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１当量）をプロピオニトリル（１．３ｍＬ）と一緒にｐＨ＝４  ＨＣｌ（１２ｍＬ）に懸濁させ、２時間還流撹拌した。透明溶液を室温に冷却し、硝酸銀（５０．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、０．９７当量）を添加した。溶液を暗所で２０分間撹拌し、０．２μｍ膜を通して濾過して塩化銀を除去した。溶媒を回転蒸発によって除去し、４０℃の水浴で１時間減圧乾燥させた。残留物をＨＰＬＣ等級ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌した無水ジエチルエーテル中に０．２μｍフィルタを通して濾過した。白色沈殿をジエチルエーテル中で２時間撹拌し、続いて減圧濾過によって収集し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて、純粋な白色固体（６４．３ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ３．１１〜２．７７（ｍ、１７Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８１】
４−フェノキシキノリン（Ｑ１．１）。フェノール（６．８０、７２．３ｍｍｏｌ、１０．６当量）及び水酸化ナトリウム（４０３．９ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、１．５当量）をすべての水酸化ナトリウムが溶解するまで撹拌しながら１００℃に加熱した。４−クロロキノリン（１．１１０６ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１当量）をナトリウムフェノキシド溶液にそのまま（ｎｅａｔ）添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。溶液を、激しく撹拌した２Ｍ水酸化ナトリウムに注いだ。生成した懸濁液を３０分間撹拌し、固体を減圧濾過によって収集した。固体を２Ｍ水酸化ナトリウム及び最小限の４Ｍ  ＮＨ４ＯＨで洗浄し、減圧乾燥させて、純粋な淡黄色オイル（１．４１３２ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｔ、Ｊ＝３２．１、７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲは得られなかった。
【００８２】
２−（ナフタレン−１−イルアミノ）安息香酸（Ｂ１．１）。丸底フラスコに１−ナフチルアミン（２０．，３５．０８２５ｇ、１４０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ安息香酸（１８．２７１０ｇ、１１６．７ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（４１．１８７０ｇ、４１９．６ｍｍｏｌ、３．６当量）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（２．６３７８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びトリエチルアミン（４０ｍＬ）を充填した。試薬をイソプロパノール２００ｍＬに懸濁させ、６０時間還流撹拌した。６０時間後、イソプロパノールを回転蒸発によって除去し、残留物を２Ｍ  ＨＣｌ中で２時間撹拌した。生成した紫色沈殿を減圧濾過によって収集し、大量の蒸留水で洗浄した。粗製固体をジクロロメタンを溶離剤として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、純粋な黄褐色固体（９．７５５４ｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０６〜７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｔ、Ｊ＝７．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、７．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．２９、１４８．４７、１３６．０４、１３４．２９、１３４．１６、１３１．７０、１２８．５２、１２８．４０、１２６．３２、１２６．０２、１２４．４９、１２１．７４、１１９．６７、１１６．９９、１１３．７１、１１２．００。
【００８３】
７−クロロベンゾ［ｃ］アクリジン（Ｂ１．２）。Ｂ１．１（７７３ｍｇ、２．９３６ｍｍｏｌ）の懸濁液をオキシ塩化リン５ｍＬと一緒に８０℃で２時間撹拌した。オキシ塩化リンを回転蒸発によって除去し、残りの粗製固体を氷水中で撹拌した。２０分後、溶液を氷冷５０％ＮＨ４ＯＨに注ぎ、１時間撹拌し、徐々に室温に加温した。固体を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、純粋な黄褐色固体（７２６．４ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．５６〜９．３５（ｍ、１Ｈ）、８．４９〜８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜７．５９（ｍ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１４７．７８、１４７．５２、１４０．０４、１３３．５４、１３１．３０、１３０．１１、１３０．０１、１２９．４２、１２８．９８、１２７．９４、１２７．６６、１２６．９５、１２５．５８、１２４．７７、１２４．４４、１２２．６５、１２１．７４。
【００８４】
７−フェノキシベンゾ［ｃ］アクリジン（Ｂ１．３）。フェノール（３．９５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、１５当量）及び水酸化ナトリウム（１４８．２ｍｇ、３．７０５ｍｍｏｌ、１．３当量）をすべての水酸化ナトリウムが溶解するまで撹拌しながら１００℃に加熱した。Ｂ１．２（７２６．４ｇ、２．７５４ｍｍｏｌ、１当量）をナトリウムフェノキシド溶液にそのまま添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。溶液を、激しく撹拌した２Ｍ水酸化ナトリウムに注いだ。生成した懸濁液を３０分間撹拌し、固体を減圧濾過によって収集した。固体を２Ｍ水酸化ナトリウム及び最小限の４Ｍ  ＮＨ４ＯＨで洗浄し、減圧乾燥させて、純粋な黄褐色固体（８６７．５ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．５８〜９．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、６．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９２〜６．８１（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１５８．４２、１５３．１８、１４８．２８、１４８．１０、１３２．７７、１３０．５１、１２８．９７、１２８．９３、１２８．８８、１２８．２２、１２６．９５、１２６．８１、１２６．４３、１２４．９８、１２４．２９、１２１．４３、１２０．１２、１１８．６５、１１７．３８、１１４．４４。
【００８５】
２−（ナフタレン−１−イルアミノ）−５−ニトロ安息香酸（Ｂ２．１）。丸底フラスコに１−ナフチルアミン（４．９９８９ｇ、３４．９１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（５．７０６２ｇ、２８．３１０ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（１０．３０ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ、３．７当量）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（３２２．６ｍｇ、３．２８７ｍｍｏｌ、０．１２当量）、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．６９７ｍｍｏｌ、２．５当量）及びイソプロパノール（２００ｍＬ）を充填した。混合物を２４時間還流撹拌し、その後に反応物を加熱濾過し、イソプロパノールで洗浄した。生成した固体を２Ｍ  ＨＣｌ中で撹拌し、濾過し、ＤＩ  Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥させて、オレンジ色固体（２．５９４４ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．０１〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．８８、１５３．７２、１３６．３６、１３４．２４、１３３．９３、１２９．２５、１２９．０３、１２８．５４、１２８．３３、１２７．０７、１２７．００、１２６．６６、１２６．０４、１２３．２１、１２１．８９、１１３．４０、１１０．５８。
【００８６】
９−ニトロ−７−クロロベンゾ［ｃ］アクリジン（Ｂ２．２）。この中間体を中間体Ｂ１．２と同様に調製した。Ｂ２．１（２．０９８４ｇ、６．７９５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１０ｍＬ）から出発して、Ｂ２．２をオレンジ色固体（１．４８０３ｇ、７３％）として得た。この生成物は、溶解性が限られていたため特性を明らかにすることができなかった。
【００８７】
９−ニトロ−７−フェノキシベンゾ［ｃ］アクリジン（Ｂ２．３）。この中間体を中間体Ｂ１．３と同様に調製した。Ｂ２．２（７０２．３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量）、フェノール（３．３３０８ｇ、３５．３９３ｍｍｏｌ、１６当量）及び水酸化ナトリウム（１２８．５ｍｇ、３．２１３ｍｍｏｌ、１．４当量）から出発して、Ｂ２．３をオレンジ色固体（７２２．６ｍｇ、８７％）として得た。この生成物は、溶解性が限られていたため特性を明らかにすることができなかった。
【００８８】
２−（ナフタレン−１−イルアミノ）−４−ニトロ安息香酸（Ｂ３．１）。この中間体を中間体Ｂ２．１と同様に調製した。１−ナフチルアミン（５．０８ｇ、３５．４７７ｍｍｏｌ、１．２５当量）、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５．７２ｇ、２８．３７９ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（１０．６８ｇ、１０８．８１３ｍｍｏｌ、３．８当量）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．２８ｇ、１．４０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）及びイソプロパノール（１２５ｍＬ）から出発して、Ｂ３．１をオレンジ色固体として得て、ジクロロメタンを溶離剤として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した（２．５９４４ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲは得られなかった。
【００８９】
１０−ニトロ−７−クロロベンゾ［ｃ］アクリジン（Ｂ３．２）。この中間体を中間体Ｂ１．２と同様に調製した。Ｂ３．１（８００ｍｇ、８９２．２ｍｇ）及びオキシ塩化リン（１０ｍＬ）から出発して、Ｂ３．２をオレンジ色固体（８００．６ｍｇ、９０％）として得た。この生成物は、溶解性が限られていたため特性を明らかにすることができなかった。
【００９０】
白金複合体のｐＫａ値の測定
Ｐ１−Ａ１、Ｐ１−Ｂ１及びＰ１−Ｂ２のｐＫａ値を、ペルチェ温度制御及び細胞撹拌モジュールを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ８３５４分光光度計を用いて分光光度的に測定した。滴定を２５℃でｐＨ範囲２〜１１で行った。微小組合せ電極をキュベットの内側に配置した。０．１Ｍ  ＨＣｌ／１００ｍＭ  ＮａＣｌ中のＰ１−Ａ１（約１００μＭ）、Ｐ１−Ｂ１（約１００μＭ）及びＰ１−Ｂ２（約５０μＭ）の溶液を、一定分量の０．４Ｍ、０．０４Ｍ及び０．００４Ｍ  ＫＯＨを用いて滴定し、ＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを２分間の平衡時間の後に記録した。発色団のプロトン化状態を、等吸収点付近のスペクトル変化から推定した。ｐＫａ値をｐＨとｌｏｇ［ｋ（Ａａｃｒ／ＡａｃｒＨ＋）］のプロットからグラフを用いて求めた。ここで、適切な吸光度最大値を用いてｋ＝εａｃｒＨ＋／εａｃｒである。Ｐ１−Ａ１及びＰ１−Ｂ１のｐＫａ値をプロットのｙ切片において求めた。遊離塩基までＰ１−Ｂ２を滴定すると、二量体形成の平衡が競合し、滴定プロットの変曲点を見つけることによってｐＫａを求めた。報告したｐＫａ値は、３回の測定の平均＋／−標準偏差である。
【００９１】
細胞培養
ヒト非小細胞肺癌細胞系ＮＣＩ−Ｈ４６０（大細胞）、ＮＣＩ−Ｈ５２０（扁平細胞）、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＮＣＩ−Ｈ１４３５及びＡ５４９（腺癌）をアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ロックビル、ＭＤ、ＵＳＡ）から得た。ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２０及びＮＣＩ−Ｈ５２２細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ：ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）、１０％ｐｅｎｓｔｒｅｐ（Ｐ＆Ｓ）、１０％Ｌ−グルタミン及び１．５ｇ／Ｌ  ＮａＨＣＯ３を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ）中で培養した。Ａ５４９細胞を、上と同じ添加剤を用いてＨＡＭのＦ１２Ｋ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。ＮＣＩ−Ｈ１４３５細胞を、２．４３６ｇ／Ｌ  ＮａＨＣＯ３、０．０２ｍｇ／ｍＬインスリン、０．０１ｍｇ／ｍＬトランスフェリン、２５ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、５０ｎＭヒドロコルチゾン、１ｎｇ／ｍＬ上皮成長因子、０．０１ｍＭエタノールアミン、０．０１ｍＭホスホリルエタノールアミン、１００ｐＭトリヨードチロニン、０．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、及び追加の２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（最終濃度４．５ｍＭ）を含む無血清１：１ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。細胞を５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中で３７℃一定温度でインキュベートし、対数増殖の細胞を維持するために２から３日ごとに継代した。ただし、ＮＣＩ−Ｈ１４３５については、７日ごとに継代した。
【００９２】
細胞傷害性アッセイ
細胞傷害性試験をＣｅｌｌｔｉｔｅｒ９６水系非放射性細胞増殖アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ＷＩ）を用いて標準手順に従って実施した。ＤＭＳＯ中で調製したＰ１−Ｂ２を除いて、すべての薬物の原液（１０ｍＭ）をＤＭＦ中で調製し、癌細胞と一緒にインキュベートする前に、培地で段階希釈した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ラ  ホーヤ、ＣＡ）においてＳ字形用量反応式を用いて非線形曲線適合から計算した。
【００９３】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉ及びＩＩの化合物、これらの化合物を含む組成物（例えば、薬剤組成物）、及びこれらの化合物を使用する方法に関する。
【００９４】
一実施形態においては、薬剤組成物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及びプロドラッグを含むことができ、希釈剤、賦形剤、担体、又は本発明の化合物の生物学的利用能を高める、若しくは寿命を延ばすのに必要な他の物質を含むことができる。
【００９５】
本発明の化合物及び組成物によって処置することができる対象としては、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、ヒトなどの霊長類が挙げられるが、それだけに限定されない。一実施形態においては、対象は、癌処置を必要とするヒトである。
【００９６】
本発明の化合物を含む薬剤組成物は、単独で、又はリポソーム、ミセル及び／又はナノスフェアを用いて、注射に適した形とすることができる。
【００９７】
注射に適した薬剤組成物は、その両方を参照により本明細書にその全体を援用するラマース（Ｌａｍｍｅｒｓ），Ｔら、ジャーナル・オブ・コントロールドリリース（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ）、１６１、１７５〜１８７（２０１２）、又はバレンホルツ（Ｂａｒｅｎｈｏｌｚ），Ｙ．、ジャーナル・オブ・コントロールドリリース（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ）、１６０、１１７〜１３４、（２０１２）に開示されたように調製することができる。あるいは、注射組成物は、任意の公知の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、溶媒、共溶媒、可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、増粘剤、キレート化剤、抗酸化剤、還元剤、抗菌防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、充填剤、保護剤、浸透圧調節剤、及び特別な添加剤からなる群から選択される１種以上の剤を含むことができる。さらに、注射剤の製造に適している別の無毒の薬学的に許容される賦形剤を使用することができる。
【００９８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性化合物を含むことができる。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、レシチンなどの天然リン脂質、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液は、１種以上の着色剤を含むこともできる。
【００９９】
油性懸濁液は、植物油中に、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油中に、活性成分を懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述のものなどの甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１００】
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性粉体及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤と混合された活性化合物をもたらす。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在することができる。
【０１０１】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形にすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はそれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。
【０１０２】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液剤とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の方法によって処方することができる。無菌注射製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としての、無菌注射溶液剤又は懸濁液剤とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ：ｓｔｅｒｉｌｅ  ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として都合よく使用される。この目的で、任意の無刺激性不揮発性油を合成モノ又はジグリセリドを用いて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用される。
【０１０３】
したがって、別の一実施形態においては、本発明は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその塩を含む医薬製剤溶液を提供する。
【０１０４】
本発明の溶液は、密閉容器、特にガラス製密閉容器中の単位剤形又は複数剤形として提供することができる。
【０１０５】
式Ｉ又はＩＩの化合物の任意の薬学的に許容される塩を本発明の溶液の調製に使用することができる。適切な塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、及び酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのある種の有機酸との塩が挙げられる。一実施形態においては、式Ｉの化合物は、一、二又は三塩酸塩を含めた塩酸塩である。
【０１０６】
薬学的に許容され、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を溶解することができる任意の溶媒を使用することができる。本発明の溶液は、共可溶化剤（ｃｏ−ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（溶媒と同じ場合もある）、浸透圧調節剤、安定剤、防腐剤、それらの混合物などの１種以上の追加の成分を含むこともできる。溶液製剤に適切であり得る溶媒、共可溶化剤、浸透圧調節剤、安定剤及び防腐剤の例については後述する。
【０１０７】
適切な溶媒及び共可溶化剤としては、水；注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）；生理食塩水；アルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールなど；グリコール及び多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、グリセリンなど；多価アルコールのエステル、例えば、ジアセチン、トリアセチンなど；ポリグリコール及びポリエーテル、例えば、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコールメチルエーテルなど；ジオキソラン、例えば、イソプロピリデングリセリンなど；ジメチルイソソルビド；ピロリドン誘導体、例えば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリビニルピロリドン（共可溶化剤のみ）など；ポリオキシエチレン化脂肪アルコール；ポリオキシエチレン化脂肪酸のエステル；ポリソルベート、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）、ポリプロピレングリコールのポリオキシエチレン誘導体、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標）が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０８】
適切な浸透圧調節剤としては、薬学的に許容される無機塩化物、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１０９】
生理学的投与に適した防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルエステル、又はそれらの混合物）、クロロクレゾールなどが挙げられる。
【０１１０】
適切な安定剤としては、単糖（例えば、ガラクトース、フルクトース及びフコース）、二糖（例えば、ラクトース）、多糖（例えば、デキストラン）、環式オリゴ糖（例えば、アルファ−、ベータ−、ガンマ−シクロデキストリン）、脂肪族ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール及びチオグリセロール）、環式ポリオール（例えば、イノシトール）及び有機溶媒（例えば、エチルアルコール及びグリセロール）が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０１１１】
上記溶媒及び共可溶化剤、浸透圧調節剤、安定剤及び防腐剤は、単独で、又はそれらの２種以上の混合物として、溶液製剤において使用することができる。
【０１１２】
一実施形態においては、医薬溶液製剤は、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び塩化ナトリウム溶液（すなわち、生理食塩水）、デキストロース、マンニトール又はソルビトールからなる群から選択される薬剤を含むことができ、薬剤は５％以下の量である。かかる製剤のｐＨは、薬学的に許容される酸又は塩基を用いて貯蔵安定性を改善するように調節することもできる。
【０１１３】
本発明の溶液においては、式Ｉ若しくはＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ未満、又は５０ｍｇ／ｍＬ未満、又は１０ｍｇ／ｍＬ未満、又は１０ｍｇ／ｍＬ未満及び０．０１ｍｇ／ｍＬ超、又は０．５ｍｇ／ｍＬと５ｍｇ／ｍＬの間、又は１ｍｇ／ｍＬと３ｍｇ／ｍＬの間とすることができる。一実施形態においては、使用される濃度は、癌細胞に対して十分に細胞傷害性であるが、他の細胞に対する毒性を制限した理想的濃度である。
【０１１４】
医薬溶液製剤の適切な包装は、プラスチック及びガラス容器、すぐに使用できるシリンジなどの非経口用に意図されたすべての認可された容器とすることができる。一実施形態においては、容器は、密封ガラス容器、例えば、バイアル又はアンプルである。気密密封ガラスバイアルが特に好ましい。
【０１１５】
本発明の一実施形態によれば、密封ガラス容器において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を生理的に許容される溶媒中に含むｐＨ２．５から３．５の無菌注射液を提供する。溶液製剤の場合、本発明の種々の化合物は、ｐＨ６未満の溶液中でより長期間より可溶性又は安定であり得る。さらに、本発明の化合物の酸性塩は、水溶液中でその対応する遊離塩基よりも可溶性であり得るが、酸性塩を水溶液に添加すると、溶液のｐＨが低すぎて投与に適切でない場合がある。したがって、ｐＨがｐＨ４．５を超える溶液製剤をｐＨが７を超える希釈溶液と投与前に組み合わせて、投与する混合製剤のｐＨをｐＨ４．５以上にすることができる。一実施形態においては、希釈溶液は、水酸化ナトリウムなどの薬学的に許容される塩基を含む。別の一実施形態においては、希釈溶液はｐＨ１０から１２である。別の一実施形態においては、投与する混合製剤のｐＨは５．０を超える。別の一実施形態においては、投与する混合製剤のｐＨはｐＨ５．０から７．０である。
【０１１６】
本発明は、ｐＨ２．５から３．５の無菌溶液を製造するためのプロセスも提供する。このプロセスは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される溶媒に溶解させるステップを含む。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸性塩を使用する場合、溶液のｐＨは、薬学的に許容される塩基又は塩基性溶液を用いて、ｐＨを所望の範囲内で調節する生理的に許容される酸又は緩衝剤を添加して、調節することができる。方法は、さらに、生成した溶液を滅菌フィルタに通すステップを含むことができる。
【０１１７】
例えば既述の種類の、共可溶化剤、浸透圧調節剤、安定剤、防腐剤などの１種以上の追加の成分を、溶液を滅菌フィルタに通す前に溶液に添加することができる。
【０１１８】
更なる一変形形態においては、本発明は、本発明の化合物を別のシスプラチン化合物と併用することができる併用療法を企図する。この併用療法の効力は、第一世代シスプラチン化合物が本発明の化合物に対して示す異なる作用機序及び作用様式のために、増強される可能性がある。別の抗腫瘍薬／化合物を本発明の化合物と併用することができることも企図され、したがって本発明の範囲内である。本発明の化合物と一緒に使用することができる抗腫瘍薬／化合物としては、細胞傷害性化合物及び非細胞傷害性化合物が挙げられる。
【０１１９】
例としては、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツヅマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブ  チウキセタン）、ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エピラツズマブ）、ＧＬＥＥＶＡＣ（商標）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）などの抗腫瘍薬が挙げられる。
【０１２０】
本発明の化合物と併用することができる別の抗腫瘍薬／化合物としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域、又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域）、抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それに、又はその受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）などの抗血管新生化合物が挙げられる。
【０１２１】
本発明の化合物と併用することができる別の抗血管新生化合物／薬剤としては、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗物質、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的結合抗体若しくは抗原結合領域、又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗物質、インテグリンとそのリガンドの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリン（ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒｉｎ）ドメイン、特異的結合抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体若しくは抗原結合領域、及び抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗物質（例えば、特異的結合抗体又は抗原結合領域）、並びにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物と併用することができる別の抗血管新生／抗腫瘍薬としては、ＳＤ−７７８４（ファイザー、ＵＳＡ）；シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）（メルクＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム、（ギリアド  サイエンシズ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（セルジーン、ＵＳＡ）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、（ファイザー、ＵＳＡ）；バタラニブ、（ノバルティス、スイス）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８  Ｍａｂ、（アムジェン、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；アンジオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（協和発酵、日本）；ＳＵ−０８７９、（ファイザー、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（ノバルティス、スイス）；ｔｈｅ  ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（ジョンソン＆ジョンソン、ＵＳＡ）；フィブリノーゲンＥ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫの血管新生阻害剤；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（ファイザー、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（アボット、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン、（そーせい、日本）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＷＶＡＸ、ＵＳＡ）；Ｂｅｎｅｆｉｎ、（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０、（武田、日本）；ＦＲ−１１１１４２、（藤沢、日本）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ）；血管内皮増殖因子拮抗物質、（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（ジェネンテック、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（リリー、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びサノフィ−シンセラボ、フランス）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗物質、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩから誘導される抗血管新生剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ��オーストラリア）；シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）、（メルクＫＧａＡ、ドイツ；ミュンヘン工科大学、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（アベンティス、フランス）；ＡＶＥ８０６２、（味の素、日本）；ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン、（ボストン小児病院、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンジオスタチン、（ボストン小児病院、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール、（ボストン小児病院、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４、（アストラゼネカ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５、（アストラゼネカ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１、（アストラゼネカ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（ノバルティス、スイス及びシェリングＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害因子、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（ギリアド  サイエンシズ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（延世大学、韓国）；ワクチン、遺伝子ベース、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３、（カリフォルニア大学サンディエゴ校、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８、（ＰｒｏＩＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（ハーバード大学、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ、（ブリティッシュコロンビア大学、カナダ）；ＣＤＰ７９１、（セルテックグループ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐｌＮＮ）、（グラクソスミスクライン、ＵＫ）；Ｅ７８２０、（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１、（ハーバード大学、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６２２、（バイエル、ドイツ）；アンジオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２、（韓国化学技術研究所（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、韓国）；ＧＷ２２８６、（グラクソスミスクライン、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６、（ファイザー、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２、（ファイザー、ＵＳＡ）；７８６０３４、（グラクソスミスクラ���ン、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３、（麒麟麦酒、日本）；薬物送達システム、眼内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス（ａｎｇｉｎｅｘ）、（マーストリヒト大学、オランダ及びミネソタ大学、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０、（アボット、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３、（ノバルティス、スイス）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、（国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ）、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８、（ファイザー、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ  ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８、（アボット、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ、（ボストン小児病院、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（セルテックグループ、ＵＫ及びジョンソン＆ジョンソン、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６、（南フロリダ大学、ＵＳＡ及びエール大学、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６、（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（アリゾナ州立大学、ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ、（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６９０、（バイエル、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０、（ハーバード大学、ＵＳＡ、武田、日本及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブダート、（ミシガン大学、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００、（ウェイン州立大学、ＵＳＡ）ＣＶ２４７、（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬、日本）；ＲＧ１３５７７、（アベンティス、フランス）；ＷＸ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０、（Ｓｉｍａ、ＵＳＡ）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホノキオール、（エモリー大学、ＵＳＡ）；ＺＫ  ＣＤＫ、（シェリングＡＧ、ドイツ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ、（シェリングＡＧ、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１、（ノバルティス、スイス及びシェリングＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２、（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節物質、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗物質、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン、（国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３、（ツムラ、日本）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ、（ベス  イスラエル病院、ＵＳＡ）；切断型可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）、（メルク、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；並びに、トロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）な���が挙げられる。
【０１２３】
本発明の化合物を特定の受容体若しくは癌細胞を標的にするように改変できること、又はそれらを多様なインビボ環境で生存するように改変できることが企図され、したがって本発明の範囲内である。例として、本発明の化合物は、それらが、デンドリマー又は他の環状糖と化合して、カルボキシラートデンドリマー又は別の糖を形成するように改変することができる。それらをエストロゲンなどのステロイドと化合させて、カルボキシラートエストロゲンのようなカルボキシラートステロイドを形成することができる。本発明の化合物がカルボキシラート官能基を含む場合、それらが葉酸を含むようにこれらの化合物のカルボキシラート官能基を改変することができる。当業者は、本発明の化合物が特定の受容体、細胞を標的にするように、又は化合物に安定性をもたらすように、それらに成すことができる別の改変が存在することを認識するはずである。本発明の化合物は、共有結合性改変、イオン性改変である改変をし、それらが、別の化合物とキレート化する、又は本発明の化合物をそれらの用途に合わせることができるある別のタイプの相互作用（疎水性相互作用、ファン・デル・ワールスタイプ相互作用など）を受けるように改変できることが企図される。
【０１２４】
更なる一変形形態においては、本発明の化合物は、ヌクレオチド除去修復が上方制御され、別の耐性機構が上方制御される固形腫瘍、細胞系及び細胞系組織に対して使用することができる。
【０１２５】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和化合物に関する。
【０１２６】
【化１９】
2017509635.tif 000024
式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化２０】
2017509635.tif 000025
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｎ３若しくは−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨであり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｇ及びＧ１は独立にＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は前記化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンであり、
式中、Ｒ１５はペプチドであり、
Ｔであるベンゼン環は場合によっては存在してもよい。
【０１２７】
一実施形態においては、本発明は、リンカー及び化合物Ｗと結合したＲ１１及びＲ１２が、
−ＮＨ−Ｒ１３、
【化２１】
2017509635.tif 000026
、−Ｏ−Ｒ１３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１３、
【化２２】
2017509635.tif 000027
、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＨ−Ｒ１３、
【化２３】
2017509635.tif 000028
、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＲ１４又は−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３であり、
式中、Ｒ１３及びＲ１４が、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、カルボキシラート変性ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーなどのＰＡＭＡＭデンドリマー、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、−トリアゾル−Ｒ１５、Ｃ１〜６アルキレン−フェニレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、脂肪酸、及びポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ、及びそれらの混合物からなる群から独立に選択され、Ｒ１５がペプチドである、
化合物、薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物に関する。
【０１２８】
一変形形態においては、本発明は、Ｇ及びＧ１がＣである化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物に関する。あるいは、ＧがＮＨであり、Ｇ１がＣである。あるいは、ＧがＣであり、Ｇ１がＮＨである。
【０１２９】
一実施形態においては、Ｔが存在しない。
【０１３０】
一実施形態においては、本発明は、化合物が式ＩＩの化合物である化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物に関する。
【０１３１】
【化２４】
2017509635.tif 000029
式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化２５】
2017509635.tif 000030
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
ＧはＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は前記化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンである。
【０１３２】
一実施形態においては、化合物、薬学的に許容される塩、又は溶媒和化合物が、式ＩＩの化合物、塩又は溶媒和化合物であるとき、リンカー及び化合物Ｗと結合したＲ１１及びＲ１２は、
−ＮＨ−Ｒ１３、
【化２６】
2017509635.tif 000031
、−Ｏ−Ｒ１３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１３、
【化２７】
2017509635.tif 000032
、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＨ−Ｒ１３、
【化２８】
2017509635.tif 000033
、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＲ１４又は−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１３とすることができる。
【０１３３】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物、
【化２９】
2017509635.tif 000034
（式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化３０】
2017509635.tif 000035
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｎ３若しくは−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨであり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｇ及びＧ１は独立にＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は前記化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンであり、
式中、Ｒ１５はペプチドであり、
Ｔであるベンゼン環は場合によっては存在してもよい）
及び１種以上の希釈剤、賦形剤、担体、又は前記化合物の生物学的利用能を高める若しくは寿命を延ばす物質
を含む、薬剤組成物に関する。
【０１３４】
種々の薬剤組成物においては、ＧはＮＨ又はＣとすることができ、Ｇ１はＣとすることができる。
【０１３５】
あるいは、ＧはＮＨとすることができ、Ｇ１はＮＨ又はＣとすることができる。
【０１３６】
一変形形態においては、Ｔが存在しない。
【０１３７】
一実施形態においては、本発明は、化合物が式ＩＩの化合物である、薬剤組成物に関する。
【０１３８】
【化３１】
2017509635.tif 000036
【０１３９】
一実施形態においては、本発明は、必要とする個体に式Ｉの化合物を投与するステップを含む、前記個体における癌を処置する方法に関する。
【０１４０】
【化３２】
2017509635.tif 000037
式中、Ｘは、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトラート又はスルファートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はこれらが結合している白金原子と一緒にＲ１とＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、式中、ｖは１、２、３若しくは４であり、又はＲ１とＲ２は一緒に以下の群ａ〜ｈのいずれかとすることができ、
【化３３】
2017509635.tif 000038
式中、Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ２６）−であり、式中、Ｒ２６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｒ６は、独立に、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０又はハロであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル又はアダマンチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ５は、直接の結合、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又はＲ５とＸはこれらが結合している原子と一緒に６若しくは７員環を形成し、前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を含み、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり、式中
Ｒ１７は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１９は水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然若しくは非天然アミノ酸又はペプチドであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−Ｎ３若しくは−（ＣＨ２）０〜１（−ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜６−ＣＯＯＨであり、又はＲ１１とＲ１２の一方若しくは両方はリンカー及び／又は１個以上の化合物Ｗが付加することができる反応基を含み、
ＥはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｇ及びＧ１は独立にＮ又はＣＲ１６であり、
Ｒ１６は水素又はメチルであり、
化合物Ｗは、１個以上のアミノ酸、１個以上の糖、重合体エーテル、Ｃ１〜６アルキレン−フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、葉酸、αｖβ３インテグリンＲＧＤ結合ペプチド、タモキシフェン、エンドキシフェン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体複合体、キナーゼ阻害剤、ジアゾール、トリアゾール、オキサゾール、エルロチニブ及びそれらの混合物であり、
Ｚは、独立に、１個以上のハロ若しくはニトロ、又は前記化合物の電荷を平衡にするのに十分な１個以上の対イオンであり、
式中、Ｒ１５はペプチドであり、
Ｔであるベンゼン環は場合によっては存在してもよい。
【０１４１】
一実施形態においては、方法は式ＩＩの化合物を使用することができる。
【０１４２】
【化３４】
2017509635.tif 000039
【０１４３】
一実施形態においては、処置する癌は小細胞肺癌である。
【０１４４】
本発明に開示された特徴を本発明の他の特徴と組み合わせ得ることが企図され、したがって本発明の範囲内である。例えば、変数を式Ｉに関連して記述した場合、定義された変数を式ＩＩでも使用できることが企図され、したがって本発明の範囲内であることを認識すべきである。軽微な変更を本発明に成し得ることも企図される。
【０１４５】
以下の参考文献を参照によりその全体を本明細書に援用する。
（１）ケランド（Ｋｅｌｌａｎｄ），Ｌ．ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ）２００７、７、５７３。
（２）ワン（Ｗａｎｇ），Ｘ．；グオ（Ｇｕｏ），Ｚ．ケミカル・ソサィアティ・レビューズ（Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ）２０１３、４２、２０２。
（３）マーチンズ（Ｍａｒｔｉｎｓ），Ｅ．Ｔ．；バルア（Ｂａｒｕａｈ），Ｈ．；クラマルツィク（Ｋｒａｍａｒｃｚｙｋ），Ｊ．；サルタ（Ｓａｌｕｔａ），Ｇ．；デイ（Ｄａｙ），Ｃ．Ｓ．；クセラ（Ｋｕｃｅｒａ），Ｇ．Ｌ．；ビエルバク（Ｂｉｅｒｂａｃｈ），Ｕ．ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ）２００１、４４、４４９２。
（４）マ（Ｍａ），Ｚ．；チョウドリ（Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ），Ｊ．Ｒ．；ライト（Ｗｒｉｇｈｔ），Ｍ．Ｗ．；デイ（Ｄａｙ），Ｃ．Ｓ．；サルタ（Ｓａｌｕｔａ），Ｇ．；クセラ（Ｋｕｃｅｒａ），Ｇ．Ｌ．；ビエルバク（Ｂｉｅｒｂａｃｈ），Ｕ．ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ）２００８、５１、７５７４。
（５）マ（Ｍａ），Ｚ．；ラオ（Ｒａｏ），Ｌ．；ビエルバク（Ｂｉｅｒｂａｃｈ），Ｕ．ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ）２００９、５２、３４２４。
（６）バルア（Ｂａｒｕａｈ），Ｈ．；ライト（Ｗｒｉｇｈｔ），Ｍ．Ｗ．；ビエルバク（Ｂｉｅｒｂａｃｈ），Ｕ．バイオケミストリ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００５、４４、６０５９。
（７）コストルノバ（Ｋｏｓｔｒｈｕｎｏｖａ），Ｈ．；マリナ（Ｍａｌｉｎａ），Ｊ．；ピカード（Ｐｉｃｋａｒｄ），Ａ．Ｊ．；ステパンコバ（Ｓｔｅｐａｎｋｏｖａ），Ｊ．；ボジイスコバ（Ｖｏｊｔｉｓｋｏｖａ），Ｍ．；カスパルコバ（Ｋａｓｐａｒｋｏｖａ），Ｊ．；ムコバ（Ｍｕｃｈｏｖａ），Ｔ．；ロールフィング（Ｒｏｈｌｆｉｎｇ），Ｍ．Ｌ．；ビエルバク（Ｂｉｅｒｂａｃｈ），Ｕ．；ブラベク（Ｂｒａｂｅｃ），Ｖ．モレキュラ・ファーマシューティクス（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ）２０１１、８、１９４１。
（８）ファン  ズトフェン（ｖａｎ  Ｚｕｔｐｈｅｎ），Ｓ．；リージック（Ｒｅｅｄｉｊｋ），Ｊ．コオーディネーション・ケミストリ・レビューズ（Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）２００５、２４９、２８４５。
（９）ハーリー（Ｈｕｒｌｅｙ），Ｌ．Ｈ．ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ）２００２、２、１８８。
（１０）ハーリー（Ｈｕｒｌｅｙ），Ｌ．Ｈ．ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ）２００２、２、１８８。
（１１）ハーリー（Ｈｕｒｌｅｙ），Ｌ．Ｈ．；ホイールハウス（Ｗｈｅｅｌｈｏｕｓｅ），Ｒ．Ｔ．；サン（Ｓｕｎ），Ｄ．；カーウィン（Ｋｅｒｗｉｎ），Ｓ．Ｍ．；サラザール（Ｓａｌａｚａｒ），Ｍ．；フェドロフ（Ｆｅｄｏｒｏｆｆ），Ｏ．Ｙ．；ハン（Ｈａｎ），Ｆ．Ｘ．；ハン（Ｈａｎ），Ｈ．；イズビカ（Ｉｚｂｉｃｋａ），Ｅ．；フォン  ホッフ（Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ），Ｄ．Ｄ．ファーマコロジー＆セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．）２０００、８５、１４１。
（１２）サン（Ｓｕｎ），Ｄ．；ハーリー（Ｈｕｒｌｅｙ），Ｌ．Ｈ．ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００９、５２、２８６３。
（１３）ブルックス（Ｂｒｏｏｋｓ），Ｔ．Ａ．；ハーリー（Ｈｕｒｌｅｙ），Ｌ．Ｈ．ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ）２００９、９、８４９。
（１４）バラスブラマニアン（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ），Ｓ．；ハーリー（Ｈｕｒｌｅｙ），Ｌ．Ｈ．；Ｎｅｉｄｌｅ，Ｓ．ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）２０１１、１０、２６１。
（１５）コゴイ（Ｃｏｇｏｉ），Ｓ．；ゾド（Ｘｏｄｏ），Ｌ．Ｅ．ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．）２００６、３４、２５３６。
（１６）アローラ（Ａｒｏｒａ），Ａ．；クマール（Ｋｕｍａｒ），Ｎ．；アガルワル（Ａｇａｒｗａｌ），Ｔ．；マイチ（Ｍａｉｔｉ），Ｓ．ＦＥＢＳジャーナル（ＦＥＢＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ）２０１０、２７７、１３４５。
（１７）ベアース（Ｂｅａｒｓｓ），Ｄ．Ｊ．；ハーリー（Ｈｕｒｌｅｙ），Ｌ．Ｈ．；フォン  ホッフ（Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ），Ｄ．Ｄ．オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）２０００、１９、６６３２。
（１８）ケアンズ（Ｃａｉｒｎｓ），Ｄ．；アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ），Ｒ．Ｊ．；ペリー（Ｐｅｒｒｙ），Ｐ．Ｊ．；ジェンキンズ（Ｊｅｎｋｉｎｓ），Ｔ．Ｃ．カレント・ファーマシューティカル・デザイン（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ）２００２、８、２４９１。
（１９）ピカード（Ｐｉｃｋａｒｄ），Ａ．Ｊ．；ビエルバク（Ｂｉｅｒｂａｃｈ），Ｕ．ケムメドケム（ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ）２０１３、８、１４４１。
（２０）モンチャウド（Ｍｏｎｃｈａｕｄ），Ｄ．；トゥラード−フィチョウ（Ｔｅｕｌａｄｅ−Ｆｉｃｈｏｕ），Ｍ．Ｐ．オーガニック＆バイオモレキュラー・ケミストリ（Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００８、６、６２７。
（２１）レハ（Ｒｅｈａ），Ｄ．；カベラーチ（Ｋａｂｅｌａｃ），Ｍ．；リジャチェク（Ｒｙｊａｃｅｋ），Ｆ．；スポネル（Ｓｐｏｎｅｒ），Ｊ．；スポネル（Ｓｐｏｎｅｒ），Ｊ．Ｅ．；エルストナー（Ｅｌｓｔｎｅｒ），Ｍ．；スハイ（Ｓｕｈａｉ），Ｓ．；ホブザ（Ｈｏｂｚａ），Ｐ．ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ）２００２、１２４、３３６６。
（２２）バーマン（Ｂｅｒｍａｎ），Ｈ．Ｍ．；ヤング（Ｙｏｕｎｇ），Ｐ．Ｒ．アニュアル・レビュー・オブ・バイオフィジックス・アンド・バイオエンジニアリング（Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｂｉｏｅｎｇ）１９８１、１０、８７。
（２３）ピンズル（Ｐｉｎｄｕｒ），Ｕ．；ハーバー（Ｈａｂｅｒ），Ｍ．；ザットラー（Ｓａｔｔｌｅｒ），Ｋ．ジャーナル・オブ・ケミカル・エデュケイション（Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｅｄｕｃ）１９９３、７０、２６３。
（２４）ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ），Ｗ．；クラザーズ（Ｃｒｏｔｈｅｒｓ），Ｄ．Ｍ．；ワーリング（Ｗａｒｉｎｇ），Ｍ．Ｊ．ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリ（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）１９７３、３９、２２３。
（２５）ケペル（Ｋｏｅｐｐｅｌ），Ｆ．；リウー（Ｒｉｏｕ），Ｊ．Ｆ．；ラオウイ（Ｌａｏｕｉ），Ａ．；マイリエト（Ｍａｉｌｌｉｅｔ），Ｐ．；アリモンド（Ａｒｉｍｏｎｄｏ），Ｐ．Ｂ．；ラビト（Ｌａｂｉｔ），Ｄ．；ペティトゲネト（Ｐｅｔｉｔｇｅｎｅｔ），Ｏ．；ヘレン（Ｈｅｌｅｎｅ），Ｃ．；マグニ（Ｍｅｒｇｎｙ），Ｊ．Ｌ．ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ）２００１、２９、１０８７。
（２６）カーン（Ｋｅｒｎ），Ｊ．Ｔ．；カーウィン（Ｋｅｒｗｉｎ），Ｓ．Ｍ．バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリ・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）２００２、１２、３３９５。
（２７）ディング（Ｄｉｎｇ），Ｓ．；チャオ（Ｑｉａｏ），Ｘ．；クセラ（Ｋｕｃｅｒａ），Ｇ．Ｌ．；ビエルバク（Ｂｉｅｒｂａｃｈ），Ｕ．ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ）  ２０１２、５５、１０１９８。
（２８）ウィーバー（Ｗｅａｖｅｒ），Ｄ．Ａ．；クロフォード（Ｃｒａｗｆｏｒｄ），Ｅ．Ｌ．；ワーナー（Ｗａｒｎｅｒ），Ｋ．Ａ．；エルクハイリ（Ｅｌｋｈａｉｒｉ），Ｆ．；クンデル（Ｋｈｕｄｅｒ），Ｓ．Ａ．；ウィリィ（Ｗｉｌｌｅｙ），モレキュラ・キャンサー（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ）２００５、４、１８。
（２９）ンドロ（Ｎｄｏｌｏ），Ｒ．Ａ．；ルーアン（Ｌｕａｎ），Ｙ．；デュアン（Ｄｕａｎ），Ｓ．；フォレスト（Ｆｏｒｒｅｓｔ），Ｍ．Ｌ．；クリーゼ（Ｋｒｉｓｅ），Ｊ．Ｐ．プロス・ワン（ＰｌｏＳ  ｏｎｅ）２０１２、７、ｅ４９３６６。
（３０）デニンングトン（Ｄｅｎｎｉｎｇｔｏｎ），Ｒ．；キース（Ｋｅｉｔｈ），Ｔ．；ミラム（Ｍｉｌｌａｍ），Ｊ．；Ｓｅｍｉｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．：Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ  ＫＳ，２００９。
（３１）ベッケ（Ｂｅｃｋｅ），Ａ．Ｄ．ジャーナル・オブ・ケミカル・フィジックス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ）１９９３、９８、５６４８。
（３２）リー（Ｌｅｅ），Ｃ．；ヤング（Ｙａｎｇ），Ｗ．；パー（Ｐａｒｒ），Ｒ．Ｇ．フィジカル・レビューＢ（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂ）１９８８、３７、７８５。
（３３）ミアツス（Ｍｉｅｒｔｕｓ），Ｓ．；スクロコ（Ｓｃｒｏｃｃｏ），Ｅ．；トマシ（Ｔｏｍａｓｉ），Ｊ．ケミカル・フィジックス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ）１９８１、５５、１１７。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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