(57)【要約】式（ＩＡ）および（ＩＢ）、式中すべての符号は本明細書に定義されるとおりである、からなる群から選択される式で表されるスピロオキソインドール化合物。該化合物は、がん、免疫疾患、炎症状態、過剰増殖に関連するアレルギー性皮膚疾患、およびウイルス感染からなる群から選択される疾患の予防および／または処置の方法における使用を見出すことができる。
2017517555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）および（ＩＢ）
【化１】
2017517555.tif 000068
式中、
Ｒ１は：
Ｒ１は：
−  非置換であるか、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルにより置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
−  フェニルまたは３−ピリジル、これは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）および−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されており、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、ハロゲン、―ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から選択される１以上の置換基によりさらに置換されている、
−  非置換であるか、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキルである１つまたは２つの置換基により置換されている、ピラゾリル、
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、６−オキソ−１，９−ジヒドロピリジン−３−イル、または
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）スルホニル、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または、末端が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、イミダゾール、テトラゾール、およびフェニルからなる群から選択される１つの置換基により置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、ここで該フェニルは−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）またはハロゲンで置換されている、
Ｒ３は：
−  Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
−  非置換であるか、１つのＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されている、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
−  非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されているフェニル、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、または
−  Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、１、２、３または４つのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール、ここで該ヘテロアリールは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている、および、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリル、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｇは、Ｓ、カルボニルまたは直接結合であり；
Ｒ６は：
−  非置換であるか、１つの−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または
−  非置換であるか、１つのＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されている、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル
であり、
Ｒ７は：
−  水素原子、
−  非置換であるか、イミダゾールと、テトラゾールと、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員または６員の非芳香族ヘテロシクリルとからなる群から選択される１つの置換基により置換されている、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ここで、該非芳香族ヘテロシクリルは非置換であるか、Ｎ原子上で、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から選択される置換基により置換されている、
−  Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、
−  非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されているフェニル、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは非置換であるか、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−ＳＯ２−（ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリル）によりさらに置換されている、
−  （３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル、または
−  非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）またはハロゲンにより置換されている、１−ベンゾチオフェン−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルまたは２−チオフェニル、
であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨである；
但し、４−アセチル−３−ヒドロキシ−１−メチロスピロ［２，５−ジヒドロピロール−５，３’−インドール］−２，２’−ジオンは除外する、
からなる群から選択される式で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異生体および立体異性体。
【請求項２】
式（ＩＡ）で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｇがカルボニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｇが−Ｓ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｇが直接結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１が：
−  非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、フェニルまたは３−ピリジル、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
−  非置換であるか、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキルである１つまたは２つの置換基により置換されている、ピラゾール、
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、または
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
であり、
Ｒ４が、Ｈであり、および
Ｒ５が、ＣｌまたはＦである、
前記化合物。
【請求項７】
式（ＩＢ）で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、式中ＸがＮであり、かつ該化合物が式（ＩＢ−１）
【化２】
2017517555.tif 000069
で表される、前記化合物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物であって、式中ＸがＣＨであり、かつ該化合物が式（ＩＢ−２）
【化３】
2017517555.tif 000070
で表される、前記化合物。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１が：
−  フェニルまたは３−ピリジル、これは非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されており、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
−  非置換であるか、または独立してＣ１〜Ｃ６−アルキルである１つまたは２つの置換基により置換されている、ピラゾール、
−  非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、または
−  非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
である、前記化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１が：
−  ピロロン環窒素原子への結合の位置に対してメタ位においてハロゲンで置き換えられたフェニル、またはピロロン環窒素原子への結合の位置に対して５位においてハロゲンで置き換えられた３−ピリジル、および該フェニルおよび３−ピリジルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意にさらに置き換えられており、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは、非置換であるかまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
である、前記化合物。
【請求項１２】
請求項７〜１１のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、Ｒ４がＨであり、かつＲ５がＣｌまたはＦである、前記化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１が：
−  メタ−クロロフェニルまたは５−クロロ−３−ピリジル、これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意にさらに置き換えられており、およびここで、該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
前記化合物。
【請求項１４】
請求項７〜１３のいずれか一項に記載の化合物であって、スピロ炭素原子における絶対配置がＳである（３Ｓ配置）、前記化合物。
【請求項１５】
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルシクロプロパン¬カルボニル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルシクロプロパン−カルボニル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
３’−ベンゾイル−６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロ¬スピロ¬［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
３’−ベンゾイル−６−クロロ−１’−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロ¬スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−（２，２−ｔｅｒｔ−ブタノイル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルシクロプロパン−カルボニル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−［２，２−ジメチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロパノイル］−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
２−｛［６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−２，５’−ジオキソ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝アセトアミド、
２−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−２，５’−ジオキソ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝酢酸エチル、
２−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−２，５’−ジオキソ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝アセトアミド、
（２Ｅ）−３−［（３−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−２，５’−ジオキソ−１，１’，２，５’−テトラ−ヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−３’−イル］カルボニル｝フェニル）カルバモイル］プロパ−２−エン酸エチル、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−２’−（ピロリジン−２−イルメチル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
２−［６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−２，６’−ジオキソ−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミド、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
２−［６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド、
６−クロロ−１’−（２，２−ジメチルプロピル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（２，２−ジメチルプロピル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
５−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’，３’−ビス（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
１’−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
５，６−ジクロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−シクロヘキシル−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ−［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ¬［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
２−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝酢酸エチル、
２−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝酢酸、
２−［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イルスルファニル］酢酸メチル、
２−［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イルスルファニル］酢酸、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル  メタンスルホナート、
２−［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ−［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イルスルファニル］アセトアミド、
（３Ｓ）−６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
３’−（ブタン−２−イルスルファニル）−６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
３’−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファニル｝−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−｛［５−（モルホリン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル｝−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−３’−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
（２Ｅ）−４−｛４−クロロ−２−［６−クロロ−２’−（２−メトキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−５’−イル］フェノキシ｝−ブタ−２−エン酸メチル、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシ−フェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］−ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（３−メトキシピリジン−４−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（３−エチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２，６−ジメトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニルエトキシ）フェニル］−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
２’−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシベンズアミド、
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシ安息香酸、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−［２−（メチルスルファニル）フェニル］−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシ安息香酸メチル、
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシ安息香酸メチル、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（４−クロロピリジン−２−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ−［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−エチル−２’−（２−エチルフェニル）−１，２，５’，６’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（シクロブチルメチル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（２，２−ジメチルプロピル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−５’−（２−メトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−５’−（２−メトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
２’−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］フェニル｝¬メタン−スルホンアミド、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
５’−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシベンズアミド、
５’−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシフェニル｝¬アセトアミド、
３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］ベンズアミド、
３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンズアミド、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾ−ジアゾール−５−イル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］フェニル｝メタン−スルホンアミド、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］安息香酸、
４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］安息香酸エチル、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシフェニル｝−アセトアミド、
（３Ｓ）−５’−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
３−［（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシ¬ベンズアミド、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２−メトキシチオフェン−３−イル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、および
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン。
【請求項１６】
以下の群から選択される、請求項１５に記載の化合物：
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシフェニル｝アセトアミド、
（３Ｓ）−５’−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
３−［（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシ¬ベンズアミド、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、および
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン。
【請求項１７】
（３Ｓ）−６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の群から選択される、請求項１５に記載の化合物：
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−２’−（ピロリジン−２−イルメチル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
２−［６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−２，６’−ジオキソ−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミド、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、および
２−［６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド。
【請求項１９】
以下の群から選択される、請求項１５に記載の化合物：
（２Ｅ）−４−｛４−クロロ−２−［６−クロロ−２’−（２−メトキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−５’−イル］フェノキシ｝ブタ−２−エン酸メチル、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシ−フェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］−ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（３−メトキシピリジン−４−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（３−エチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２，６−ジメトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニルエトキシ）フェニル］−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
２’−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシベンズアミド、
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラ¬ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシ安息香酸
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−［２−（メチルスルファニル）フェニル］−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
メチル  ３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシベンゾアート、
メチル  ３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシベンゾアート、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（４−クロロピリジン−２−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ−［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−エチル−２’−（２−エチルフェニル）−１，２，５’，６’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（シクロブチルメチル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラ¬ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（２，２−ジメチルプロピル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−５’−（２−メトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−５’−（２−メトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
２’−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］フェニル｝¬メタン−スルホンアミド、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
５’−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシベンズアミド、
５’−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシフェニル｝アセトアミド、
３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラ¬ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド、
４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］ベンズアミド、
３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラ¬ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンズアミド、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾ¬ジアゾール−５−イル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］フェニル｝メタン¬スルホンアミド、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］安息香酸、
４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］安息香酸エチル、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシフェニル｝アセトアミド、
（３Ｓ）−５’−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
３−［（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシ¬ベンズアミド、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２−メトキシチオフェン−３−イル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、および
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン。
【請求項２０】
医薬としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
がん、免疫疾患、炎症状態、過剰増殖に関連するアレルギー性皮膚疾患、およびウイルス感染から選択される疾患の予防および／または処置の方法における使用のための、請求項２０の記載の化合物。
【請求項２２】
活性材料として、請求項１〜１９のいずれか一項に定義される化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２３】
がん、免疫疾患、炎症状態、過剰増殖に関連するアレルギー性疾患、およびウイルス感染からなる群から選択される疾患の処置および／または予防の方法であって、治療的有効量の、請求項１〜１９のいずれか一項に定義される化合物または請求項２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ５３−Ｍｄｍ２タンパク質−タンパク質相互作用を阻害する活性を有する、１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン系を含む化合物、および、特にｐ５３／Ｍｄｍ２タンパク質−タンパク質相互作用が妨げられる、および／またはｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害に敏感である疾患（増殖性疾患、例えばがんを含む）の処置のための医薬としてのそれらの使用を提供する。さらに、本発明は、前述の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、細胞運命を決定づける数々の遺伝子の転写を調節することにより細胞性ストレスに応答する、転写因子である。ストレス状態において、ｐ５３は細胞周期停止およびＤＮＡ修復プロセスまたは細胞死プログラム、例えばアポトーシスまたは老化をトリガーする。これらの応答の間の選択はストレスシグナルのタイプおよび強度に依存する。ヒト細胞において、ｐ５３活性はそのネガティブレギュレーター（Ｍｄｍ２と命名されている）により厳格にコントロールされる。Ｍｄｍ２はｐ５３トランス活性化ドメインと密接な複合体を形成し、その活性を遮断して、標的遺伝子を調節し、抗増殖効果を発揮する。加えて、Ｍｄｍ２は核外搬出およびユキチン−プロテアソーム系によるｐ５３の迅速な分解を促進する。
【０００３】
ストレスに対する細胞性応答における鍵となるプレーヤーであるため、ｐ５３は腫瘍形成において主要な閉塞としての役割をする。変異ｐ５３を遺伝しているLi-Fraumeni症候群に罹患する患者は、がんの影響を非常に受けやすい。損傷ｐ５３遺伝子を有するマウスは、正常を呈するが、６月齢までに種々の新生物の自発的発生を受けやすい。ｐ５３のこの顕著な腫瘍抑制の役割に関し、ｐ５３遺伝子の変異により、またはそのネガティブレギュレーターとして作用するタンパク質、例えばＭｄｍ２の異常発現により、その機能が実質的に全てのヒトがんにおいて無効になることが引き起こされる。
【０００４】
Ｍｄｍ２遺伝子の増幅はｐ５３遺伝子が損傷されていない８０００のさまざまなヒトがん（肉腫、肺および胃腫瘍）の１０％より多くで報告されている。多数の他の腫瘍はＭｄｍ２プロモーターにおいて単一のヌクレオチド多型を獲得し、これはＭｄｍ２発現における２〜３倍の増加を誘導し、加速された腫瘍形成と関連する。これらの変化は、野生型ｐ５３を保持するがんにおけるｐ５３機能の阻害のための主要なメカニズムとして認識されている。
【０００５】
マウスに対する機能性遺伝子研究により、不活性化ｐ５３の回復がいくつかの異なる腫瘍型の急速な退行を引き起こすに十分であることが示された。このラインに従い、小分子によりｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用を標的化してｐ５３を解放および再活性化させることが、ｐ５３野生型であるヒトがんを処置する有望な治療的戦略として浮上してきている。いくつかの群のｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用の小分子非ペプチド阻害剤、例えばnutlin、ピペラジン−４−フェニル誘導体、カルコン、スルホンアミド、ベンゾジアゼピンジオン、スピロ−オキシンドールなどが近年報告されている。ＭＤＭ２阻害剤は、正常および腫瘍細胞において、遺伝的研究からの従前の結果と一致する、共通のおよび異なる細胞応答を生み出す。正常細胞において、ＭＤＭ２阻害剤によるｐ５３の活性化は細胞周期停止を誘導するが、細胞死は誘導しない。腫瘍細胞において、該阻害剤によるｐ５３の活性化は、細胞周期停止だけでなく細胞死もまた誘導する。このプロファイルは、高い選択性かつ低毒性の潜在的な療法に対する展望を提供する。それにもかかわらず、これらのＭｄｍ２アンタゴニストはいずれも、ヒト臨床試験においてその有効性を証明していない。それゆえ、効能および特異性の増加した新規化合物に対する要求が未だに存在する。
【０００６】
本発明は、in vitroおよびin vivo研究において強力かつ特異的な抗腫瘍活性を示す、構造１，１’２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオンを有する新規化合物を提供することにより、この問題の解決手段およびこの要求の充足を提供する。
【０００７】
１，１’２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン系を含む、ある化合物が、当該技術分野において公知である。それらは例えばWO 2008/060789、WO 2008/046049、およびWO 2006/110917に開示されている。しかし、当該文書は本発明の化合物を開示しておらず、ｐ５３−Ｍｄｍｄ２／４での相互作用を阻害する活性を有することを報告も示唆もしていない。
【０００８】
ｐ５３−Ｍｄｍｄ２／４での相互作用を阻害する活性を有するスピロ−オキソインドール系を含む、ある公知化合物存在する。例として、WO2012/155066、WO2012/121361、およびWO2011/134925に開示される化合物を挙げることができる。しかし、前述の文書はいずれも、本発明の化合物を開示しておらず、スピロ−オキソインドール系以外のそれらの類似性は、かなり低い。
【０００９】
４−アセチル−３−ヒドロキシ−１−メチロスピロ［２，５−ジヒドロピロール−５，３’−インドール］−２，２’−ジオンおよびその製造方法が、V.L.Gein et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 44, No. 5, 2008、pp. 626-627に開示されている。当該化合物の有用性に関するデータは報告されていない。
【発明の概要】
【００１０】
発明の説明
本発明は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）
【化１】
2017517555.tif 000003
式中、
Ｒ１は：
−  非置換であるか、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルにより置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
−  フェニルまたは３−ピリジル、これは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）および−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されている、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、ハロゲン、―ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から選択される１以上の置換基によりさらに置換されている、
−  非置換であるか、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキルである１以上の置換基により置換されている、ピラゾリル、
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されている、６−オキソ−１，９−ジヒドロピリジン−３−イル、または
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
であり；
【００１１】
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）スルホニル、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または、末端が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、イミダゾール、テトラゾール、およびフェニルからなる群から選択される１つの置換基により置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、ここで該フェニルは−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）またはハロゲンで置換されている、
【００１２】
Ｒ３は：
−  Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
−  非置換であるか、１つのＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されている、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、
−  非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されているフェニル、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、または
−  Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール、ここで該ヘテロアリールは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている、および、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリル、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
であり；
【００１３】
Ｅは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｇは、Ｓ、カルボニルまたは直接結合であり；
Ｒ６は：
−  非置換であるか、１つの−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または
−  非置換であるか、１つのＣ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されている、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル
であり、
【００１４】
Ｒ７は：
−  水素原子、
−  非置換であるか、イミダゾールと、テトラゾールと、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む５員または６員の非芳香族ヘテロシクリルとからなる群から選択される１つの置換基により置換されている、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ここで、該非芳香族ヘテロシクリルは非置換であるか、Ｎ原子上で、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から選択される置換基により置換されている、
−  Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、
−  非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されているフェニル、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは非置換であるか、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−ＳＯ２−（ＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリル）によりさらに置換されている、
−  （３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル、または
−  非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）またはハロゲンにより置換されている、１−ベンゾチオフェン−３−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イルまたは２−チオフェニル、
であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨである；
但し、４−アセチル−３−ヒドロキシ−１−メチロスピロ［２，５−ジヒドロピロール−５，３’−インドール］−２，２’−ジオンは除外する、
からなる群から選択される式で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異生体および立体異性体に関する。
【００１５】
本発明の第１の変形において、化合物は、式（ＩＡ）、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＧおよびＥは上に定義されるとおりである、で表される。
【００１６】
第１の変形の好ましい態様において、本発明の化合物は式（ＩＡ）で表され、かつＧはカルボニル基である。
【００１７】
第１の変形の他の好ましい態様において、本発明の化合物は式（ＩＡ）で表され、かつＧは−Ｓ−である。
【００１８】
第１の変形の他の好ましい態様において、本発明の化合物は式（ＩＡ）で表され、かつＧは直接結合である。
【００１９】
第１の変形の他の好ましい態様において、本発明の化合物は、上で提供される態様において定義される式（ＩＡ）で表され、および
Ｒ１は：
−  非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、フェニルまたは３−ピリジル、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
−  非置換であるか、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキルである１つまたは２つの置換基により置換されている、ピラゾール、
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、または
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
であり、
Ｒ４は、Ｈであり、および
Ｒ５は、ＣｌまたはＦである。
【００２０】
好ましくは、本発明の化合物は、上で提供される式（ＩＡ）の態様において定義される式（ＩＡ）で表され、および
Ｒ１は：
ピロール環窒素原子に結合する場所に対するメタ位においてハロゲンで置換されたフェニル、またはピロール環窒素原子に結合する場所に対する５位においてハロゲンで置換された３−ピリジル、および該フェニルおよび３−ピリジルは任意に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されており、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
である。
【００２１】
また好ましくは、本発明の化合物は、上で提供される式（ＩＡ）の態様において定義される式（ＩＡ）で表され、かつ、Ｒ４がＨであり、およびＲ５がＣｌまたはＦである。
【００２２】
本発明の第２の変形において、化合物は、式（ＩＢ）
【化２】
2017517555.tif 000004
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは上に定義されるとおりである、
で表される。
【００２３】
式（ＩＢ）は、式（ＩＡ）であって、式中、Ｒ２およびＲ３が基ＥおよびＧとともに、−Ｘ−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ６）−部分で置き換えられて、そこに隣接する炭素原子とともに縮合複素環系を形成したものに対応すると、当業者は考えるであろう。
【００２４】
式（ＩＢ）のこの第２の変形の１副次群において、ＸはＮであり、化合物は式（ＩＢ−１）
【化３】
2017517555.tif 000005
で表される。
【００２５】
式（ＩＢ−１）は、式（ＩＡ）であって、式中、Ｒ２およびＲ３が基ＥおよびＧとともに−Ｎ−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ６）−部分で置き換えられて、そこに隣接する炭素原子とともに縮合複素環式ピラゾール系を形成するものに対応する。
【００２６】
式（ＩＢ）のこの第２の変形の他の副次群において、ＸはＣＨであり、化合物は式（ＩＢ−２）
【化４】
2017517555.tif 000006
で表される。
【００２７】
式（ＩＢ−２）は、式（ＩＡ）であって、式中、Ｒ２およびＲ３が基ＥおよびＧとともに−ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ６）−部分で置き換えられて、そこに隣接する炭素原子とともに縮合複素環式ピロール系を形成するものに対応する。
【００２８】
好ましくは、式（ＩＢ）、（ＩＢ−１）および（ＩＢ−２）において、
Ｒ１は：
−  フェニルまたは３−ピリジル、これは非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されており、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
−  非置換であるか、独立してＣ１〜Ｃ６−アルキルである１つまたは２つの置換基により置換されている、ピラゾール、
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、または
−  非置換であるか、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
である。
【００２９】
また好ましくは、式（ＩＢ）、（ＩＢ−１）および（ＩＢ−２）において、
Ｒ１は：
−  ピロロン環窒素原子への結合の位置に対してメタ位においてハロゲンで置換されたフェニル、またはピロロン環窒素原子への結合の位置に対して５位においてハロゲンで置換された３−ピリジル、および該フェニルおよび３−ピリジルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意にさらに置き換えられており、およびここで該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは、非置換であるかまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている、
である。
【００３０】
また好ましくは、式（ＩＢ）、（ＩＢ−１）および（ＩＢ−２）において、Ｒ４はＨであり、かつＲ２はＣｌまたはＦである。
【００３１】
また好ましくは、式（ＩＢ）、（ＩＢ−１）および（ＩＢ−２）において、Ｒ１は、
−  メタ−クロロフェニルまたは５−クロロ−３−ピリジル、これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により、任意にさらに置換されており、およびここで、該Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびフェニルは、非置換であるか、またはハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、および−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている。
【００３２】
また好ましくは、式（ＩＢ）、（ＩＢ−１）および（ＩＢ−２）において、スピロ炭素原子における絶対配置は、Ｓである（３Ｓ配置）。
【００３３】
本発明の特定の化合物として、以下のものを述べることができる：
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルシクロプロパン−カルボニル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルシクロプロパン−カルボニル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
３’−ベンゾイル−６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
３’−ベンゾイル−６−クロロ−１’−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−（２，２−ｔｅｒｔ−ブタノイル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルシクロプロパン−カルボニル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−３’−（イソ−プロパノイル）−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−［２，２−ジメチル−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロパノイル］−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
２−｛［６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−２，５’−ジオキソ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝アセトアミド、
２−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−２，５’−ジオキソ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝酢酸エチル、
【００３４】
２−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−２，５’−ジオキソ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝アセトアミド、
（２Ｅ）−３−［（３−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−２，５’−ジオキソ−１，１’，２，５’−テトラ−ヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−３’−イル］カルボニル｝フェニル）カルバモイル］プロパ−２−エン酸エチル、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３’−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−２’−（ピロリジン−２−イルメチル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
２−［６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−２，６’−ジオキソ−１，２，５’，６’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロペンタン−１−カルボキサミド、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
【００３５】
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
２−［６−クロロ−５’−（３−クロロフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド、
６−クロロ−１’−（２，２−ジメチルプロピル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−１’−（２，２−ジメチルプロピル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラ−ヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−３’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
５−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’，３’−ビス（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
１’−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
５，６−ジクロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ−［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−シクロヘキシル−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ−［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ−［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
【００３６】
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
２−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝酢酸エチル、
２−｛［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ−［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル］アミノ｝酢酸、
２−［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イルスルファニル］酢酸メチル、
２−［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イルスルファニル］酢酸、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イル  メタンスルホナート、
２−［６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−２，５’−ジオキソ−３’−フェニル−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−４’−イルスルファニル］アセトアミド、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
３’−（ブタン−２−イルスルファニル）−６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
３’−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロ−スピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファニル｝−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−３’−｛［５−（モルホリン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルファニル｝−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
６−クロロ−３’−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］−１’−（３−クロロフェニル）−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
（２Ｅ）−４−｛４−クロロ−２−［６−クロロ−２’−（２−メトキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−５’−イル］−フェノキシ｝ブタ−２−エン酸メチル、
【００３７】
６−クロロ−５’−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（３−メトキシピリジン−４−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（３−エチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２，６−ジメトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−［５−クロロ−２−（２−メタンスルホニルエトキシ）フェニル］−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
２’−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシベンズアミド、
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシ安息香酸、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−［２−（メチルスルファニル）フェニル］−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
【００３８】
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシ−安息香酸メチル、
３−［６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２，６’−ジオキソ−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２’−イル］−４−メトキシ−安息香酸メチル、
６−クロロ−５’−（４−クロロピリジン−２−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ−［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ−［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３’−エチル−２’−（２−エチルフェニル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（シクロブチルメチル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−５’−（２，２−ジメチルプロピル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−５’−（２−メトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−５’−（２−メトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
２’−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］フェニル｝メタン−スルホンアミド、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
５’−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
【００３９】
３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシベンズアミド、
５’−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシフェニル｝−アセトアミド、
３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−ベンゼン−１−スルホンアミド、
４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］ベンズアミド、
３−［６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラ−ヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンズアミド、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ−［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛４−クロロ−２−［（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］フェニル｝−メタンスルホンアミド、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］安息香酸、
４−クロロ−２−［６−クロロ−５’−（２−メトキシフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２’−イル］安息香酸エチル、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−［２−メトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール］−２，３’−ジオン、
６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２−メトキシチオフェン−３−イル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、および
６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン。
【００４０】
スピロ炭素原子においてＳ体を有する特定の化合物として、以下の化合物を述べることができる：
（３Ｓ）−６−クロロ−１’−（３−クロロフェニル）−３’−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４’−ヒドロキシ−１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，２’−ピロール］−２，５’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシフェニル｝アセトアミド、
（３Ｓ）−５’−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
３−［（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３’−ジオキソ−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−５’−イル］−４−メトキシベンズアミド、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−５’−（２，４−ジメトキシフェニル）−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５’−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−６’−（プロパン−２−イル）−１，２，３’，５’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，１’−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール］−２，３’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン、
および
（３Ｓ）−６−クロロ−５’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−３’−（プロパン−２−イル）−１，２，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール］−２，６’−ジオン。
【００４１】
本発明の他の態様は、医薬としての使用のための、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表される化合物に関する。
【００４２】
好ましくは、該医薬は、がん、免疫疾患、炎症状態、過剰増殖に関連するアレルギー性皮膚疾患、およびウイルス感染からなる群から選択される疾患の予防および／または処置に有用である。
【００４３】
本発明の次の側面は、活性成分として式（ＩＡ）または（ＩＢ）であらわされる化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００４４】
本発明の最後の側面は、がん、免疫疾患、炎症状態、過剰増殖に関連するアレルギー性皮膚疾患、およびウイルス感染からなる群から選択される疾患の処置および／または予防の方法であって、治療的有効量の式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表される化合物または上に定義される医薬組成物を投与することを含む、前記方法に関する。
【００４５】
本発明の化合物はまた、１以上の互変異性型で存在し得る。かかる型は、上の式には明示的には示されてはいないが、本発明の範囲内にある。したがって、化合物は、互変異性体の混合物として、または個々の互変異性体として存在し得る。
【００４６】
本発明において用いられる用語は、以下の意味を有する。以下で定義されない他の用語は、当業者に理解されるものとしての意味を有する。
【００４７】
用語Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、飽和の、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素である。Ｃ１〜Ｃ６−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、非置換であっても、または一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）の定義において示されたものなどの置換基により置換されていてもよい。
【００４８】
用語Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、飽和の、１つの炭素炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素原子ラジカルである。Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルの例は、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレンおよびｎ−ヘキシレンである。Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、非置換であっても、または一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）の定義において示されたものなどの置換基により置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書において用いられる、用語「Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール」は、環において、特定される種類および数のヘテロ原子を有する単環式の複素芳香族置換基を意味する。５員または６員の複素環式置換基の例は、ピロール、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾールである。ヘテロアリールは、非置換であっても、または一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）の定義において示されたものなどの置換基により置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書で用いられる、用語「ＮおよびＯから選択される１つまたは２つヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロシクリル」は、環に、示されたタイプおよび数のヘテロ原子の、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を含む。５員または６員のヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニルである。かかるヘテロシクリルは、非置換であっても、または一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）の定義に示されるものなどの置換基により置換されていてもよい。
【００５１】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
【００５２】
本明細書において用いられる、原子および基に関連する用語「隣接する」は、特定の原子または基が第２の原子または基にすぐ隣接して配置されて、最大１結合によりそれに結合していることを意味する。
【００５３】
本発明の化合物は酸性または塩基性であり得るため、それらは、それぞれ塩基または酸とともに好適な酸付加塩を形成することができる。
【００５４】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性を獲得し、かつ生物学的に好ましくないものではない、これらの塩に言及する。酸付加塩は、無機（鉱）酸または有機酸とともに形成され得る。酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、炭酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば２−ナフタレンスルホン酸、パモ酸、キシナホ酸、ヘキサン酸が挙げられ得る。
【００５５】
酸付加塩は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される化合物を、式（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される化合物と実質的に等モルの好適な無機酸または有機酸とともに、任意に好適な溶媒、例えば有機溶媒中で反応させて、例えば結晶化およびろ過により、通常に分離される塩を形成させることにより、単純な様式で製造することができる。例えば、化合物の遊離塩基を、化合物の溶液（例えば、メタノール中）をメタノール、エタノールまたはジエチルエーテル中の化学量論的量の塩化水素酸または塩酸で処理して、次いで溶媒を蒸散させることにより、対応する塩へと変換することができる。
【００５６】
同様に、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどの、無機塩基に由来する塩を含む。薬学的に許容可能な非毒性有機塩基に由来する塩は、１級、２級、および３級アミンの塩、例えば天然発生置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを含む。
【００５７】
式（ＩＡ）および（ＩＢ）で表される化合物は、最終生成物の構造に直接的に依存するそれぞれの方法を用いて得ることができる。
【００５８】
一般に、１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドロ−３，２’−ピロロ］−２，５’−ジオンコアは、以下のスキームＡに従って得ることができる：
【化５】
2017517555.tif 000007
【００５９】
化合物Ａ−５の合成の一般的な方法論は、それぞれのイミン誘導体（Ａ−４）の、α−ケトエステル部分を有する化合物（Ａ−３）との環状化反応に基づく。イミン誘導体は、対応するイスタチン（Ａ−１）およびアミン（Ａ−２）から、環状化反応の間の分離で、またはin situで、得ることができる。
【００６０】
全ての環状化反応は、好適なアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよび／またはイソプロパノール中で、任意にエーテル溶媒の混合物、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥの混合物中で、室温〜溶媒の還流の温度範囲で実行した。反応は、酸（例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸）を存在させて実行した。
【００６１】
Ｇがカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）を表すとき、化合物（Ａ−３）は、ジケトエステルの形態で、またはエノラートとして、加えることができる。
【００６２】
α−ケトエステル基を有する化合物Ａ−３は、有機合成において公知の好適な方法を用いて、製造することができる。
【００６３】
Ｇがカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）を表すとき、化合物（Ａ−３）は、夫々のメチルケトンおよびジエチルシュウ酸塩の、塩基を存在させてのClaisenタイプの交差縮合反応で製造することができる。かかるケトエステルの製造は、Zhang, J. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, vol. 10, p. 2575-2578；Takeda Pharmaceutical Company Limited Patent: EP2005957 A1, 2008；Pei, Y. et al. Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, p. 7509-7512; Nagarapu, L. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 45, p. 4720-4725；および Skinner, Ph. J. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, p. 5620-5623に、詳細に記載されている。
【００６４】
ＧがＣ−Ｃ単結合を表すとき、そのとき化合物（Ａ−３）は、例えば、アルデヒドＲ３ＣＨＯと１，４−ジアセチルピペラジン−２、５−ジオンまたはイミダゾリジン−２、４−ジオンとの間の塩基を存在させた反応で、次いで酸性または塩基性条件における中間体の加水分解により、製造することができる。かかる化合物の製造は、Balducci, D. et. al Tetrahedron, 2012, vol. 68, p. 7374-7379；Kidwai, M., Mishrain, N. K. Green Chemistry - Environmentally Benign Approaches, InTech, Janeza Trdine, Croatia, 2012, vol. 23；Meiwes, J. et. al Tetrahedron Asymmetry, 1997, vol. 8, p. 527-536に、詳細に記載されている。
【００６５】
しかし、Ｇが−Ｓ−を表すとき（チオエーテル）、それぞれの化合物（Ａ−３）は、チオールとブロモピルビン酸との間の、有機塩基を存在させた直接的な反応により、得ることができる。かかるチオケトエステルの製造は、例えば、Hutchinson, J.H. et al. Tetrahedron Letters, 1992, vol. 33, p. 4713-4716；Beck. J. Tetrahedron, 1994, vol. 50, p. 4691 - 4698；Wang, B. et al. US2003/13656 A1, 2003に記載されている。
【００６６】
ピラゾール環と縮合した１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドロ−３，２’−ピロロ］−２，５’−ジオンコアに基づく化合物（式（ＩＢ）、式中、ＸがＮである）は、以下のスキームＢに従って得ることができる：
【化６】
2017517555.tif 000008
【００６７】
まず、化合物（Ａ−５）（スキームＡに提供される方法に従って得られる）をヒドラジン水和物と環状化させた。次いで、得られたスピロ二環式化合物（Ｂ−２）をＲ７−Ｘ（Ｘはハロゲンまたはトシル基である）とともに、ＤＭＦ中で、無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム、を存在させて、アルキル化またはアリール化に付す。代わりに、化合物Ｂ−２を、Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２とともに、酢酸銅（ＩＩ）およびＤＭＡＰを存在させて、ＤＭＦ中で反応させることができる。両方の方法により、位置異性体（Ｂ−３）および（Ｂ−４）の混合物が提供され、これをクロマトグラフィ技術により分離して、所望の位置異性体（Ｂ−３）を得た。［Lam, P.Y.S. et. al Tetrahedron Lett. 1998, vol. 39, p. 2941-2944］
【００６８】
ピロール環で縮合した１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドロ−３，２’−ピロロ］−２，５’−ジオンコアに基づく化合物（式（ＩＢ）、式中、ＸがＣＨである）は、スキームＣに従って得られ得る。
【化７】
2017517555.tif 000009
【００６９】
まず、メチルケトン（Ｃ−１）をイスタチンとともに、塩基を存在させて処理した。次いで得られたアルドール（Ｃ−２）を脱水して、α，β−不飽和カルボニル化合物（Ｃ−３）を提供した。平行して、アミド（Ｃ−５）を、アミンＣ−４の、アセチレンカルボン酸とのカップリングにより、好ましくはカルボジイミドを使用することにより、製造した。アルキンＣ−５の、アミンＣ−６とのヒドロアミノ化およびエノンＣ−３との後続のヒドロアミノ化により、置換ピロールＣ−７を誘導する。脱プロトン化中間体（Ｃ−７）を大気中の酸素で、３−ヒドロキシ−２−オキサインドール誘導体へと酸素化した。このように製造した化合物（Ｃ−８）を酸性媒体中で環状化し、所望の縮合スピロ環状オキサインドールを得た。最終化合物は、部分、例えばＲ１、Ｒ７の構造に依存して、有機合成において公知の方法によりさらに改変することができる。［Popp, F. D. et al. J. Pharm. Sci., 1980, 69, p. 1235 - 1237；Asselin, Guinosso, Soll. J. Org. Chem.1988, vol. 53, p. 2844-2847；Dong, Guang Ri et al. Synlett, 2013, vol. 24(15), p. 1993-1997；Dan Zhu, Jing Sun and Chao-Guo Yan. RSC Adv., 2014, 4, p. 62817；Han, Ying et al. Tetrahedron, 2012, vol. 68, p.8256 - 8260；Shao, Li-Xiong et al. Org. Lett., 2013, vol. 15 (6), p.1254-1257；Bailey, D. M., De Grazia C.G. Tetrahedron Lett., 1970, vol. 9, p. 633-636］。
【００７０】
さらに、ある場合において、本発明による化合物を得るために、最終化合物の改変を、有機化学において公知の方法に従って、例えば慣用の保護基を導入することにより、実行して、反応の所望の経路を完全にコントロールした。保護基に関する広範な議論は、Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wileyに見出すことができる。
【００７１】
それゆえ、例えば、式中、Ｒ３が、アシルアミノ基で置換されたフェニル基である、最終化合物を得ることが所望されたとき、まず式中、Ｒ３が（ＢｏｃＮＨ）Ｐｈ基である誘導体を製造して、次いで脱保護することが必要であり、所望の化合物は、対応する無水物、塩化アシルまたは酸との、縮合化剤、例えばＤＣＣまたはＥＤＣＩおよびＤＭＡＰを存在させての反応により、得ることができる。
【００７２】
式中、−Ｅ−Ｒ２が−ＯＨとは異なる、式（ＩＡ）で表される化合物は、以下のとおりに製造することができる：
式中、−Ｅ−が−Ｓ−である、式（ＩＡ）で表される化合物は、式中、ＥがＯでありかつＲ２がＨである式（ＩＡ）で表される化合物の、対応するチオールＲ２−ＳＨでの核置換により製造することができる。
式中、−Ｅ−が−ＮＨ−である、式（ＩＡ）で表される化合物は、式中、ＥがＯでありかつＲ２がＨである、式（ＩＡ）で表される対応する化合物から、対応するアミンＲ２−ＮＨ２での核置換により製造することができる。
【００７３】
チオールまたはアミンとの求核置換反応のかかる反応は、当該分野において公知の様式で、酸（酢酸またはトリフルオロ酢酸）を存在させて、室温で、または高温で、実行することができる。かかる反応は、Gein, V. L. et al. Russian Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 47, No. 1 p. 95-99に詳細に記載されている。
【００７４】
上述のとおり、本発明の化合物は、がん、免疫疾患、炎症状態、過剰増殖に関連するアレルギー性皮膚疾患、およびウイルス感染からなる群から選択される疾患の予防および／または処置に有用な医薬としての使用のためである。
【００７５】
特に、本発明による化合物は、以下の予防および／または処置に有用である、細胞周期の異常調節およびアポトーシスに関連する疾患、つまり免疫疾患、例えば自己免疫疾患および組織／臓器移植の拒絶に関連する状態、例えば関節リウマチ、移植片対宿主疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、橋本甲状腺病、多発筋炎；慢性炎症状態は、喘息、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、クローン病である；皮膚の炎症またはアレルギー状態は、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症である；過剰増殖性疾患はリーフラウメニ症候群である；がんまたは腫瘍疾患は、良性または悪性腫瘍、肉腫、例えば横紋筋肉腫、骨がん、例えば骨肉腫、脳の癌、例えば軟部組織脳腫瘍、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺、グリア芽腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌または結腸直腸腺腫、頸部または頭部の腫瘍、メラノーマ、前立腺肥大、新生物、上皮性異形成、乳癌、白血病、例えばＢ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫、副腎皮質癌、ならびにそれぞれの他の臓器中の転移である；ウイルス感染は、ヘルペス、乳頭腫、ＨＩＶ、肝炎である。
【００７６】
上述の疾患の処置において、本発明による化合物は化学化合物として投与することができるが、典型的には、上に定義される本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩を活性材料として、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物の形態で用いられるであろう。
【００７７】
上述の疾患の処置において、本発明の医薬組組成物は、任意の経路により、好ましくは経口または非経口で投与することができ、意図される投与経路に応じて、医薬における使用に糸される製剤の形態を有するであろう。
【００７８】
固形製剤は、例えば、慣用の手段により、薬学的に不活性な材料、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、クロスポビドン、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などとともに調製される、錠剤またはカプセルの形態を採ることができる。錠剤は、当該業界に周知の方法に従って、慣用のコーティング、遅延／制御放出のためのコーティングまたは腸溶コーティングで被覆され得る。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の、形態を採り得るか、または水または他の好適なビヒクルとの、使用前の再構築のための乾燥製品として提供され得る。かかる液体製剤は、薬学的に許容可能な不活性製剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、油、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）との慣用的な手段により、調製し得る。製剤はまた、好適な緩衝剤、香味剤、着色剤、または甘味料を含んでもよい。
【００７９】
経口投与のための製剤は、活性化合物の制御放出を得るための、当業者に公知の方法により適切に処方され得る。
【００８０】
非経口投与は、筋肉内および静脈内注射および静脈内注入（注入）による投与を含む。非経口投与のための処方物は、単位投薬形態、例えばアンプルで、または保存料を添加した多数回投薬容器であり得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態を採ってもよく、処方剤、例えば懸濁化、安定化および／または分散剤を含有してもよい。
【００８１】
代わりに、活性材料は、好適なビヒクル、例えば滅菌ピロゲンフリー水との再構築のための粉体形態であり得る。
本発明の化合物を用いる処置方法は、治療的有効量の本発明の化合物の、医薬組成物の形態での、かかる処置を必要とする対象への投与に関連する。
【００８２】
本発明の化合物の提唱される用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、単回または分割用量である。当業者は、所望される生物学的効果を達成するために必要とされる用量の選択は数々の要因、例えば特定の化合物、使用、投与様式、患者の年齢および状態、に依存するであろうと、および正確な用量は関与する医師の裁量において究極的には決定されるであろうと、当業者は考えるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は効能試験の結果を示すグラフである。
【実施例】
【００８４】
以下の実施例は本発明を限定することを意図せず、単に、本発明の説明としての役割を果たす。
【００８５】
一般的情報
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＰＤＡ検出器およびＳＱＤ  ＭＳ検出器を備えた、ＵＰＬＣ液体クロマトグラフ上で実行し、Ｃ１８カラム、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ（AQUITY UPLC BEHまたは同等物）を用いて、ＥＳＩ（＋）またはＥＳＩ（−）下で操作した。ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳグレードメタノール、ＨＰＬＣグレード水、ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳグレードギ酸、アンモニアのｐ．ａ．グレード２５％溶液およびそれらの混合物を、移動相として用いた。操作条件は以下のとおりであった：移動相  流速  ０．３５ｍｌ／ｍｉｎ、波長  ２０１〜４００ｎｍ、注入容量  １μｌ、カラム温度  ６０℃、オートサンプラー温度  ５℃、線形コースでの勾配溶離：
【表Ａ】
2017517555.tif 000010
【００８６】
分析は、「次回注入の遅延」のために、３．３ｍｉｎ＋０．５ｍｉｎで実施した。溶液を以下のとおりに調製した：
移動相Ａ１の調製  −  塩基性勾配：
２５μｌのギ酸および２５０μｌの２５％アンモニア溶液を２５０ｍｌの水に添加した。超音波浴を１０ｍｉｎ用いるガス抜き。
移動相Ａ２の調製  −  酸性勾配：
５０μｌのギ酸を２５０ｍｌの水に添加した。超音波浴を１０ｍｉｎ用いるガス抜き。
移動相Ｂは、メタノールSuper Gradientであった。
【００８７】
例１．  本発明によるカルボニル化合物の調製
例１Ａ．  ケトエステル（Ａ−３、Ｇ＝Ｃ（Ｏ））、エノラートまたは遊離ケトエステル
【化８】
2017517555.tif 000011
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のケトン（０．０２ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を−１０℃へと冷却した。そして、塩基：ナトリウムｔ−五酸化物（０．０２２ｍｏｌ、１．１ｅｑ）またはカリウムｔ−ブトキシド（０．０２ｍｏｌ、１ｅｑ）を、をポーションのようにして添加した。反応を同じ温度で約１時間実行した。次に、シュウ酸ジエチルを滴下で添加し（０．０２４ｍｏｌ、１．２ｅｑまたは１ｅｑ）、反応物をさらに５〜２０時間、室温で撹拌した。完了（ＴＬＣ）後、溶媒をin vacuoで蒸散させた。粗製生成物を精製せずに、さらなるステップのために用いた。ある場合において、エノールエステルが、反応混合物から沈殿した。本方法を用いて、ナトリウム塩またはカリウム塩を製造した。遊離ケトエステルを分離する代わりに、組成生成物を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
【００８８】
例１Ｂ．  ピルビン酸誘導体（Ａ−３、Ｇ＝単結合）の製造
【化９】
2017517555.tif 000012
ステップ１．
方法１Ａ：  Ｎ−アセチルグリシンを用いる：アルデヒド誘導体（６．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ−アセチルグリシン（１．４ｅｑ）および酢酸ナトリウム（１．６ｅｑ）を、１０ｍｌの無水酢酸に溶解した。反応物をさらに２〜４８時間、還流で撹拌した。反応混合物への水の添加後に生成物を分離し、次いでろ過した。そして沈殿を１，４−ジオキサン中に溶解し、濃塩酸を用いて加水分解した。
【００８９】
方法１Ｂ：  １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンを用いる：  １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオン（８．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔ−ＢｕＯＫ（１ｅｑ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４．５ｍｌ）を、乾燥ＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解させたアルデヒド（８．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。反応物を３日間、室温で、アルゴン下で撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌでウォッシュし、生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥した。粗製生成物を加水分解した。
【００９０】
ステップ２．  加水分解：  ステップ１で得られた生成物（０．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。そして２５％のＨＣｌ（３ｍｌ）を添加した。反応物を還流で２０時間撹拌した。生成物をＤＣＭでお抽出した。回収した有機分画を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、in vacuoで蒸散させた。粗製生成物を、さらなるステップで用いた。
【００９１】
例１Ｃ．  ピルビン酸誘導体（Ａ−３、Ｇ＝Ｓ）の製造
【化１０】
2017517555.tif 000013
適切なチオール／チオフェノール（２０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を、２０ｍｌ  ＴＨＦに溶解した。反応混合物を０℃へと冷却し、塩基（ピリジンまたはトリエチルアミン）（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。そして、ブロモピルビン酸エチル（２１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を滴下で、０℃で、１０分にわたって添加した。反応物を同じ温度でその完了（ＴＬＣによる）まで攪拌し、混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機分画をブラインでウォッシュし、無水酢酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、蒸発させて、組成生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；ヘキサン：ＯｃＯＥｔ；適切な勾配）により精製するか、またはさらに精製せずに次のステップで用いた。
【００９２】
例１Ｄ．  イサチンのイミン誘導体（Ａ−４）の製造
方法１Ｄ−１：  当モル量のアニリン（１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびイサチン（１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を、混合物ＥｔＯＨ（または１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ）：酢酸  ８：０．５（ｖ／ｖ）（またはｐ−トルエンスルホン酸  ０．３７５ｍｍｏｌ）を、分子ふるい３Åとともに撹拌した。反応を８０℃で２〜３日間実行した。冷却後、イミン沈殿物をろ過し、さらなるステップで用いた。
【００９３】
代替的な方法１Ｄ−２：  当モル量のアニリン（１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびイスタチン（１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物を、５０ｍｌ  Ｈ２Ｏ中のＴＢＡＢ（０．２２５ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）とともに撹拌した。反応を、７５℃、４〜７日で実行した。冷却後、生成物が反応混合物から沈殿した。そして、イミンをろ過し、温水で数回ウォッシュし、空気上で乾燥させた。
【００９４】
例２Ａ．  式（ＩＡ）、式中、Ｇ＝Ｃ（Ｏ）、で表される化合物の製造
イミン（Ａ−４）（１．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ケトエステル（Ａ−３、Ｇ＝Ｃ（Ｏ））（１．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＡｃＯＨ（１．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の混合物を、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中で、分子ふるい３Åとともに撹拌した。反応混合物を、７０〜９０℃で、２０時間実行した。溶媒を蒸散させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨまたはＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；適切な勾配）で精製した。
【００９５】
例２Ａ−１．  化合物１３の製造
ステップ１．  ４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−オンの製造
【化１１】
2017517555.tif 000014
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３．１ｍｌ）中の３，３−ジメチル−２−ブタノン（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびパラホルムアルデヒド（１．２ｅｑ）の混合物を、９０℃で２０時間加熱した。完了後、反応混合物を室温へと冷まし、１０％ＮａＯＨで中和した。生成物をＤＣＭで抽出した。併合した有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥した。溶媒を蒸散させた後、組成生成物をさらなるステップで用いた。
【００９６】
ステップ２．  ３，３−ジメチル−４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］オキシ｝ブタン−２−オンの製造
【化１２】
2017517555.tif 000015
ステップ１の生成物（８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１７ｍｌ）に溶解し、０℃へと冷却した。ピリジン（７ｅｑ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２ｅｑ）を同じ温度で添加した。そして、反応を室温で、２０時間実行した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  ４：１→０：１）。
【００９７】
ステップ３．  ３，３−ジメチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）ブタン−２−オンの製造
【化１３】
2017517555.tif 000016
ステップ２の化合物（０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した。そして、トリエチルアミン（２ｅｑ）および２−プロパノール（１０ｅｑ）を添加した。反応を室温で２４時間実行した。反応の完了後、溶媒を蒸散させ、粗製生成物をさらなるステップで用いた。
エノラートナトリウムおよび環状生成物の合成を、例１Ａおよび２Ａそれぞれからの手順を用いて実行した。
【００９８】
例２Ａ−２．  化合物１７の製造
ステップ１．  Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノアセトフェノンの合成
【化１４】
2017517555.tif 000017
０℃へと冷却した１，４−ジオキサン：水（４０：２０ｍｌ）混合物中の１−（３−アミノフェニル）エタン−１−オン（３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（２ｅｑ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｅｑ）を添加した。反応を室温で１２時間実行した。そして、反応混合物を３Ｍ塩酸または２％クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒蒸散後に、純粋な生成物を得た。エノラートおよび環状化合物の製造を、例１Ａおよび例２Ａそれぞれの手順を用いて実行した。
【００９９】
ステップ２．  Ｎ−Ｂｏｃスピロ化合物の合成
【化１５】
2017517555.tif 000018
【０１００】
ステップ３．  Ｂｏｃ基の切断
【化１６】
2017517555.tif 000019
ステップ１の化合物（０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。反応を、室温で２時間実行した。そして、反応混合物を重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和溶液の添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を重炭酸ナトリウム、水でウォッシュし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒蒸散後に、生成物を得た。
【０１０１】
ステップ４．  遊離アミノ基の、（２Ｅ）−４−クロロ−４−オキソブタ−２−エン酸エチルとの反応
【化１７】
2017517555.tif 000020
ステップ３の化合物（０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の（２Ｅ）−４−クロロ−４−オキソブタ−２−エン酸エチルを添加した。反応を、６０℃で２４時間実行した。ＤＣＭの添加後に、生成物が沈殿した。
【０１０２】
同様のアプローチを用いて、遊離アミノ基を、他のアシル化剤を関連する条件、例えば他の塩化アシルを用いて、またはカップリング剤の存在下のカルボン酸、例えば、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、改変することができる。
【０１０３】
例２Ｂ．  式（ＩＡ）、式中、Ｇ＝単結合、で表される化合物の製造
当モル量のアミン（Ａ−２）、イサチン（Ａ−１）および例１Ｂで製造された化合物（１ｅｑ）を、ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ混合物中で撹拌した。反応を還流で、２４時間実行した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ  ２：１：０→０：９：１またはＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製した。
【０１０４】
例２Ｃ．  式（ＩＡ）、式中、Ｇ＝Ｓ、で表される化合物の製造
例１Ｃで製造された化合物（２〜３ｍｍｏｌ、１〜１．５ｅｑ）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、分子ふるい４Åを添加した。反応混合物を−２０℃へと冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１〜３ｅｑ）を添加し、そしてクロロトリメチルシラン（１〜１．５ｅｑ）を滴下で添加した。混合物を１ｈ、−２０℃で撹拌したのちに、四塩化チタン（１〜１．５ｅｑ、純粋またはトルエン中の１Ｍ溶液）を滴下で添加した。イミン（Ａ−４）（１ｅｑ）を添加し、反応を０℃で２時間、そして室温または４０℃で１〜２日実行した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウム、ブラインでウォッシュし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸散させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ；好適な勾配）を用いて精製した。
【０１０５】
例３：  縮合ピラゾール間を有する化合物（式（ＩＢ）、式中、ＸがＮである）の製造
例３Ａ．  縮合非置換ピラゾール環を有する化合物の製造
化合物Ｂ−１（０．０１６ｍｏｌ、１ｅｑ）を５０ｍｌの酢酸およびヒドラジン水和物（２〜２０ｅｑ）に溶解した。反応を７０〜１２０℃で１〜２０時間実行した。溶媒を蒸散させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔまたはＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；好適な溶媒）を用いて精製した。
【０１０６】
例３Ｂ．  縮合Ｎ置換ピラゾール環を有する化合物の製造
方法３Ｂ−１：  ボロン酸とのカップリング：  例３Ａで製造された化合物（０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１０ｍｌ  ＤＣＭに溶解した。フェニルボロン酸（１．５ｅｑ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（１．５ｅｑ）およびピリジン（２ｅｑ）を添加した。反応を室温で２０時間実行した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  ４：１→１：１）。最終生成物を、異性体の混合物として得た。
【０１０７】
方法３Ｂ−２：  ボロン酸とのカップリング：  例３Ａで製造された化合物（０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を５ｍｌ  ＤＭＦに溶解した。フェニルボロン酸（２〜４ｅｑ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（またはアセチルアセトン酸銅）（２〜３ｅｑ）およびＤＭＡＰ（２〜４ｅｑ）を添加した。反応を室温で２０時間実行した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔまたはＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）または分取ＨＰＬＣ(カラム：Gemini NX 5u C18 100x21、２ｍｍ、ＭｅＯＨまたはＡＣＮでの酸性または塩基性勾配）により、精製した。
【０１０８】
方法３Ｂ−３：  例３Ａで製造された化合物（０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。３−ブロモプロパ−１−エン（１ｅｑ）、水素化ナトリウム（２ｅｑ）を添加した。反応を室温で３０分実行した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。生成物を上のように精製した。
【０１０９】
方法３Ｂ−４：  例３Ａで製造された化合物（０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解した。Ｏ−アルキル化剤（１〜２ｅｑ）、炭酸カリウム（２〜５ｅｑ）を添加した。反応を室温で２０時間実行した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。生成物を上のように精製した。
出発材料の利用可能性に応じて、方法を選択した。それぞれの反応において、ピラゾール環における位置異性体の混合物が得られた。位置異性体の分離を、シリカゲルクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini NX 5u C18 100x21.2 mm、ＭｅＯＨまたはＡＣＮ、Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＨまたはＨ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４とともに）を用いて実行した。
【０１１０】
例３Ｃ；  Ｒ上の直接改変による、化合物の製造
方法３Ｃ−１：化合物５２の製造（Ｏ−アルキル化）
例３Ｂで製造された化合物（０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＡＣＮ（３ｍｌ）に溶解した。Ｏ−アルキル化剤（１ｅｑ）および炭酸セシウム（１ｅｑ）を添加した。反応を室温で２０時間実行した。反応の完了後、セシウム塩をろ別した。粗製生成物をin vacuoで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini NX 5u C18 100x21.2 mm、ＭｅＯＨまたはＡＣＮ、Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＨまたはＨ２Ｏ＋ＨＣＯＯＮＨ４とともに）により精製した。
【０１１１】
方法３Ｃ−２：化合物７３の製造
例２Ａで製造された化合物（０．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。Ｏ−アルキル化剤（１．２ｅｑ）、炭酸セシウム（０．０５ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．１ｅｑ）を添加した。反応物を激しく８０℃で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ；好適な勾配）を用いることにより精製した。縮合非置換（化合物Ｂ−２）およびＮ置換ピラゾール環（化合物Ｂ−３）を有する化合物の製造を、例３Ａおよび３Ｂに従って製造した。
【０１１２】
例４．  縮合Ｎ−置換ピラゾール環を有する化合物（式（ＩＢ）、式中、ＸがＣである）の製造
ステップ１．  中間体（Ｃ−２）の製造に関する一般的手順
方法４Ａ：
１００ｍｌの無水エタノール中の適切なイサチン（５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、メチルケトン（Ｃ−１）（１〜５ｅｑ）および０．０５〜０．１ｅｑのジエチルアミンを添加した。混合物を１〜３日間還流し、そして蒸散させて乾燥させた。粗製生成物を次のステップで、さらに精製せずに用いた。
【０１１３】
方法４Ｂ：
−７０℃へと冷やしたＬｉＨＭＤＳ（２．２ｅｑ；１Ｍ  ｓｏｌ．ＴＨＦ中）の撹拌溶液に、メチルケトン（Ｃ−１）（１．２ｅｑ）を滴下で添加した。−７０℃で３０ｍｉｎ撹拌後、イサチン（１ｅｑ）を分割して加えた。反応物を−７０℃で３０ｍｉｎ激しく撹拌し、そしてゆっくりとｒ．ｔ．へと温めて、出発材料が見えなくなるまで攪拌した。そして撹拌混合物を−２０℃へと冷やし、過剰の酢酸でクエンチした。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機分画をブラインでウォッシュし、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸散させて、乾燥させた。生成物を次のステップで、さらなる精製なしに用いた。
【０１１４】
ステップ２．  中間体（Ｃ−３）に製造のための一般的手順
中間体Ｃ−２（５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１００ｍｌｎ無水エタノールに懸濁した。３６％の塩酸（１ｅｑ）を添加して、反応混合物を還流で、出発材料が現れなくなるまで攪拌した（ＵＰＬＣ／ＭＳ）。そして混合物を０℃へと冷やした。得られた沈殿をろ過し、少量の冷ＤＣＭまたはエタノールでウォッシュし、バキューム下で乾燥させた。
【０１１５】
ステップ３．  中間体（Ｃ−５）の製造のための手順
方法４Ｃ：
Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド（１０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の、乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）中の溶液に、アセチレンカルボン酸（１．３ｅｑ）を添加し、反応混合物を１５ｍｉｎ、０℃で撹拌した。そして、２０ｍｌのＤＣＭに溶解したアミン（Ｃ−４）（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。その完了後、固体をろ別し、ＤＣＭでウォッシュした。ろ液をバキューム下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
＊  このステージにおいて、商業的に利用可能なアミン（Ｃ−４）を用いるか、または単純な変換、例えば：対応するニトロ誘導体の還元またはカップリング、により、得た。ある場合において、保護された官能基を有する基質を用いた。例えば：２−アミノ−４−クロロ安息香酸エチル（化合物：１０６、１０５、９９）およびＮ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１０２）。
【０１１６】
方法４Ｄ（化合物９０、９１）
５−クロロ−２−ニトロアニリン（１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２５ｍｌのトルエンに溶解した。次に、五酸化リン（３ｅｑ）およびプロピオン酸（１．５〜２．０ｅｑ）を添加し、混合物を３０ｍｉｎ還流した。室温へと冷ましたのちに、固体をろ別し、酢酸エチルでウォッシュした。ろ液をバキューム下で蒸散させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ；勾配溶出）により精製した。
【０１１７】
ステップ４．  中間体Ｃ−７の製造のための一般的手順
アミン（Ｃ−６）（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および中間体（Ｃ−５）（１．０〜１．１ｅｑ）を無水エタノールまたはトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、７０〜１００℃で、封止したチューブ内で撹拌した。２４〜４８時間後（エナミン形成）、中間体（Ｃ−３）（１ｅｑ）を添加し、反応混合物を再び、７０〜１００℃で１〜３日撹拌した。反応の完了後（ＵＰＬＣ／ＭＳによるモニタリング）、溶媒を蒸散させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製し（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ；勾配溶出）、最終生成物を得た。
【０１１８】
＊このステージにおいて、商業的に利用可能なアミン（Ｃ−６）を用いるか、または単純な変換、例えば：対応するニトロ誘導体の還元またはカップリング、により得た。ある場合において、保護された官能基を有する基質を利用した。例えば、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０３の合成）、３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンズアミド（化合物１００の合成）。
【０１１９】
ステップ５．  中間体Ｃ−８の製造のための一般的手順
中間体（Ｃ−７）（２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリエチルホスフィン（２ｅｑ）を１５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃へと冷やした。そして、ｔｅｒｔ−五酸化ナトリウム（３〜５ｅｑ）を分割して添加して、反応を空気中、室温で実行した。１〜２４ｈ後、混合物を０℃へと冷却し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。反応後の混合物を酢酸エチルで抽出した。併合した有機分画をブラインでウォッシュし、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸散させて乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔまたはＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；勾配溶出）により精製し、所望の生成物＊を得た。
＊  化合物１０５および９９の合成の間に、エチルエステルの部分加水分解が観察された。２つの中間体を分離して、次のステップで別々で用いた。
【０１２０】
ステップ６．  最終生成物／中間体Ｃ−９の製造のための一般的手順
中間体Ｃ−８（１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２０ｍｌの氷酢酸に溶解した。そして、１滴のメタンスルホン酸を添加して、反応物を１〜２４ｈ、７０〜８０℃で撹拌した。酢酸をin vacuoで蒸散させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔまたはＣＨＣｌ３：ＭＥＯＨ；勾配溶出）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
＊化合物１００の合成の間に、遊離水酸基のＯ−アセチル化が観察された。
【０１２１】
ステップ７．  選択された化合物の特定の手順
方法４Ｅ：化合物９６の製造（Ｎ−脱アセチル化）
化合物９７（０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノールおよび３Ｍ  ＮａＯＨ（１：１、１０ｍｌ）の混合物に溶解した。還流で２日後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機分画をブラインでウォッシュし、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸散させて乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX C18 5u、5μm、21.2×100mm；ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯ２ＮＨ４；フロー：３０ｍＬ／ｍｉｎ、時間：１０ｍｉｎ、ＵＶ＝２５４）により精製した。
【０１２２】
方法４Ｆ：  化合物９１の製造（ニトロ基の還元）
化合物９６（０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を５ｍｌのメタノールに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１ｅｑ）およびヒドラジン水和物（５．０ｅｑ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。そして反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、蒸散させて乾燥させた。生成物を分取ＨＰＬＣ（Gemini NX C18 5u、5μm、21.2×100mm；ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯ２ＮＨ４；フロー：３０ｍＬ／ｍｉｎ、時間：１０ｍｉｎ、ＵＶ＝２５４）により精製した。
【０１２３】
方法４Ｇ：  化合物１００の製造（Ｏ−脱アセチル化）
Ｏ−アセチル化生成物（Ｃ−９）（ステップ６）（１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１０ｍｌのメタノールに溶解した。２ｅｑの炭酸カリウムを添加し、反応物を２４ｈ室温で撹拌した。完了後、１０ｍｌの水を添加した。沈殿を回収し、水でウォッシュし、バキューム下で乾燥させた。
【０１２４】
方法４Ｈ：  化合物９９の製造（カルボキシアミドの合成）
ＴＦＦＨ（０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、０℃へと冷やした、ＤＣＭ中の、酸１１１（０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の撹拌溶液に添加した。１時間後、反応混合物を濃縮水性水酸化アンモニウム（１ｍｌ）で処理し、室温へと温め、オーバーナイトで撹拌した。反応混合物を水へと注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍｌ）でウォッシュし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、バキューム下で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）に付した。
全ての鏡像異性体は、例６に記載される方法に従って、キラルカラムを有する分取ＨＰＬＣ上で分離した。
【０１２５】
例５．  −ＯＨ以外の−Ｅ−Ｒ２を有する、式（ＩＡ）で表される化合物の製造
方法５Ａ：
ステップ１．  アミンでの置換、Ｅ−Ｒ２＝ＮＨ−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔに関し：  前もって合成した対応する１，１’，２，５’−テトラヒドロスピロ［インドロ−３，２’−ピロロ］−２，５’−ジオン（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−アミノ酢酸エチル塩酸塩（５ｅｑ）およびＴＥＡ（１０ｅｑ）を氷酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。反応を２４時間、還流で実行した。溶媒の蒸散後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  ４：１→０：１）。
【０１２６】
任意ステップ２．  加水分解：  ステップ１で得られた化合物（１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。そして、１０％  ＮａＯＨを添加した。反応を室温で１時間実行した。
【０１２７】
任意ステップ２．  アンモノリシス：  ステップ１で得られた化合物（０．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をｔ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。そして、アンモニア（５ｅｑ）の２５％水性溶液を添加した。反応を室温で１６時間実行した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ  ２：１：０→０：９：１）により精製した。
【０１２８】
方法５Ｂ：  （−Ｅ−Ｒ２＝ＯＭｓを有する誘導体を経由して）
ステップ１．  塩化メタンスルホニル（０．６１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＴＥＡ（０．６８ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を、５ｍｌ  ＤＣＭに溶解した化合物３（０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。反応を０℃で３０分実行した。そして、ＴＥＡ（０．８５ｅｑ）および塩化メタンスルホニル（０．７５ｅｑ）を２回、反応混合物に添加した。反応の完了後、混合物を重炭酸ナトリウムでリンスした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。
【０１２９】
ステップ２．  アミン（Ｅ＝Ｎに対し）またはチオール（Ｅ＝Ｓに対し）（０．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）およびＴＥＡ（５ｅｑ）を、４ｍｌ  ＡＣＮに溶解した化合物３（１ｅｑ）に添加した。反応を８０℃で３〜５日間、実行した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  ４：１→０：１）により精製した。
【０１３０】
例６．  立体異性体的に純粋な化合物の分離
全ての立体異性体は、キラルカラムを有する分取ＨＰＬＣ上で分離した。
方法６Ａ：  カラム：  Lux 5u Cellulose-1 AXIA Packed（および同等物）  １５０×２１．２０ｍｍ、セキュリティガードＰＲＥＰカートリッジを有する、カラム温度：３５℃、フロー：３０ｍｌ／ｍｉｎ、定組成溶離、移動相：ＭｅＯＨ／ＩＰＡ  ９：１（ｖ／ｖ）、０．１％（ｖ）ＴＦＡとともに、ＵＶ検出：λ  ２４０ｎｍおよび２８０ｎｍ。
【０１３１】
方法６Ｂ：  カラム：  Lux 5u Cellulose-1 AXIA Packed（または同等のカラム）  １５０×２１．２０ｍｍ  セキュリティガードＰＲＥＰカートリッジを有する、カラム温度：３５℃、フロー：３０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配溶出；Ａ＝ＭｅＯＨ、Ｂ＝Ｈ２Ｏ、ＵＶ検出：λ  ２５４ｎｍ。
【表Ｂ】
2017517555.tif 000021
【０１３２】
方法６Ｃ：  カラム：  Lux 5u Cellulose-1 AXIA Packed（または同等のカラム）  １５０×２１．２０ｍｍ、セキュリティガードＰＲＥＰカートリッジを有する、カラム温度：３５℃、フロー：３０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配溶出；Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝Ｈ２Ｏ、ＵＶ検出：λ  ２５４ｎｍ。
【表Ｃ】
2017517555.tif 000022
【０１３３】
方法６Ｄ：  カラム：  Lux 5u Cellulose-2 AXIA Packed（または同等のカラム）  １５０×２１．２０ｍｍ、セキュリティガードＰＲＥＰカートリッジを有する、カラム温度：３５℃、フロー：３０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配溶出；Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝Ｈ２Ｏ、ＵＶ検出：λ  ２５４ｎｍ．
【表Ｄ】
2017517555.tif 000023
【０１３４】
方法６Ｅ：  カラム：  Lux 5u Amylose-2 AXIA Packed（または同等のカラム）  １５０×２１．２０ｍｍ  セキュリティガードＰＲＥＰカートリッジを有する、カラム温度：３５℃、フロー：３０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配溶出；Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝Ｈ２Ｏ、ＵＶ検出：λ  ２５４ｎｍ。
【表Ｅ】
2017517555.tif 000024
【０１３５】
方法６Ｆ：  カラム：  Lux 5u Cellulose-4 AXIA Packed（および同等のもの）  １５０×２１．２０ｍｍ  セキュリティガードＰＲＥＰカートリッジを有する、カラム温度：３５℃、フロー：３０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配溶出；Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝Ｈ２Ｏ、ＵＶ検出：λ  ２５４ｎｍ。
【表Ｆ】
2017517555.tif 000025
【０１３６】
方法６Ｇ：  カラム：  Lux 5u Cellulose-2 AXIA Packed（または同等のカラム）  １５０×２１．２０ｍｍ  セキュリティガードＰＲＥＰカートリッジを有する、カラム温度：３５℃、フロー：３０ｍｌ／ｍｉｎ、勾配溶出；Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯ２ＮＨ４、ＵＶ検出：λ  ２５４ｎｍ。
【表Ｇ】
2017517555.tif 000026
【０１３７】
例７．  カプセル経口処方物の調製（化合物９３）
化合物９３（５００ｍｇ）を微結晶セルロース（８００ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）と混合して、均質化させた。そして、カプセルを混合物で満たし、ここでそれぞれのカプセルは１３１．５ｍｇの混合物を受容する。結果として、５０ｍｇの化合物９３を含有するカプセルが得られた。
表１における化合物が、上に記載される方法（１〜６）に従って得られた。
【０１３８】
【表１−１】
2017517555.tif 000027
【０１３９】
【表１−２】
2017517555.tif 000028
【０１４０】
【表１−３】
2017517555.tif 000029
【０１４１】
【表１−４】
2017517555.tif 000030
【０１４２】
【表１−５】
2017517555.tif 000031
【０１４３】
【表１−６】
2017517555.tif 000032
【０１４４】
【表１−７】
2017517555.tif 000033
【０１４５】
【表１−８】
2017517555.tif 000034
【０１４６】
【表１−９】
2017517555.tif 000035
【０１４７】
【表１−１０】
2017517555.tif 000036
【０１４８】
【表１−１１】
2017517555.tif 000037
【０１４９】
【表１−１２】
2017517555.tif 000038
【０１５０】
【表１−１３】
2017517555.tif 000039
【０１５１】
【表１−１４】
2017517555.tif 000040
【０１５２】
【表１−１５】
2017517555.tif 000041
【０１５３】
【表１−１６】
2017517555.tif 000042
【０１５４】
【表１−１７】
2017517555.tif 000043
【０１５５】
【表１−１８】
2017517555.tif 000044
【０１５６】
【表１−１９】
2017517555.tif 000045
【０１５７】
【表１−２０】
2017517555.tif 000046
【０１５８】
【表１−２１】
2017517555.tif 000047
【０１５９】
【表１−２２】
2017517555.tif 000048
【０１６０】
【表１−２３】
2017517555.tif 000049
【０１６１】
【表１−２４】
2017517555.tif 000050
【０１６２】
【表１−２５】
2017517555.tif 000051
【０１６３】
【表１−２６】
2017517555.tif 000052
【０１６４】
【表１−２７】
2017517555.tif 000053
【０１６５】
【表１−２８】
2017517555.tif 000054
【０１６６】
【表１−２９】
2017517555.tif 000055
【０１６７】
【表１−３０】
2017517555.tif 000056
【０１６８】
【表１−３１】
2017517555.tif 000057
【０１６９】
生物学的実施例：
例８．  蛍光偏光アッセイ
ｐ５３−Ｍｄｍ２相互作用の阻害を、蛍光偏光（ＦＰ（fluorescence polarization））結合アッセイを用いて測定した。ＦＰは、均質な懸濁液中における分子の回転運動を測定する。このアッセイのために、Ｍｄｍ２タンパク質のＮ末端ドメイン（アミノ酸１〜１１）を、ｐ５３トランス活性化ドメインに由来する蛍光ラベル（ＦＡＭ）ペプチドと組み合わせる。線形偏向光での蛍光リガンドの励起の際に、ペプチドは迅速に回転して、垂直に偏向された光を発する。ペプチドがＭｄｍ２に結合する場合、回転はスローダウンし、垂直成分は低減するであろう。Ｍｄｍ２の、ｐ５３結合部位に結合する阻害分子のための、ペプチド−Ｍｄｍ２複合体の形成の阻害により、ペプチドの迅速な回転がもたらされるであろう。
【０１７０】
蛍光偏光実験は、蛍光に関する４７０ｎｍ励起および５２０ｎｍ発光を有する、Tecan Infinite M1000 reader上で読み取られた。蛍光偏光は、黒色９６フェルプレート（Corning、CLS3391）中で、室温で測定した。Ｍｄｍ２の純度を＞９５％にコントロールした。反応バッファは、５ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１％両性イオン試薬ＣＨＡＰＳを添加することにより最適化して、非特異性相互作用の効果を低減した。
【０１７１】
試験は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ（dimethyl sulfoxide）、５％最終濃度）中に希釈した連続希釈の化合物を、反応バッファ（ＰＢＳ、０．１  ＣＨＡＰＳ、５ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール（dithiothreitol）））中の１３０ｎｍ  Ｍｄｍ２と混合することにより、実行した。室温での１５分の培養後、１ｎｍ  ＦＡｍラベルのペプチドを添加した。最終読み取りを９０分の培養後に実行した。用量依存性結合曲線およびＩＣ５０値をGraphPad Prism5を用いて計算し、次にKenakin式を用いてＫｉ値に変換した。ＩＣ５０値を表２に示す。
【表２−１】
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【０１７２】
【表２−２】
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【０１７３】
【表２−３】
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【０１７４】
【表２−４】
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【０１７５】
【表２−５】
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【０１７６】
【表２−６】
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【０１７７】
測定されたＫｉ値の調査により、２’位の置換（ピラゾール環における）が、１’位（ピラゾール環における）よりもはるかに好ましいことが示されている。例として、２’位においてオルト−メトキシ−フェニルで置換されている化合物３１は、Ｋｉ＝４．７ｎＭを有して、４倍さらに活性的である。対照的に、１’位における同様の置換は有意に活性を低減し、化合物３２はＫｉ＝１３９０ｎＭを有し、これは化合物３１よりもほとんど３００倍、効能が弱いことを意味する。
【０１７８】
我々はまた、ＳおよびＲ立体異性体のラセミ混合物は非常に高い効能を呈することができるが、観察された活性のほとんどは１異性体（全ての化合物ＩＡおよびＩＢ（Ｇ＝Ｓは除く）に関しては異性体Ｓ、およびＧ＝Ｓに関しては異性体Ｒ（硫黄原子はキラル中心周りの優先順位を変更し、Ｒ体となる））により引き起こされることが分かった。例えば、化合物３１はＫｉ＝４．７ｎＭを有し、およびその異性体ＳはＫｉ＝１．９ｎＭを有する。かかる関連性はまた、この群からの他の化合物対に関しても観察された、ここで例えば、光学異性ピュアなＳ異性体（化合物８０、１０７および８１）は、それぞれ対応するＳ／Ｒ（ラセミ）混合物化合物７１、９３および７２よりも、約２倍強力である。同じことが、化合物５５（Ｇ＝Ｓ）およびその鏡像異性体化合物５６にもあてはまる。化合物５５は化合物５６よりも、約１９倍、効能が弱い。
【０１７９】
例９．  細胞生存性アッセイ
本発明のｐ−５３−Ｍｄｍ２阻害剤の細胞生存性に対する効果を、ＭＴＴアッセイを用いて評価した。それは、可溶性黄色色素（ＭＴＴ）のテトラゾリウム環の、不溶性紫色ホルマザンへの変換を測定する、比色アッセイである。このプロセスは、生存細胞のミトコンドリア脱水素酵素のみにおいて触媒される。死細胞はこの変化を引き起こさない。Ｍｄｍ２−ｐ５３阻害剤の特異的細胞毒性を測定するために、ＭＤＭ２細胞増幅および野生型ｐ５３を呈するＭＴＴアッセイをＳＪＳＡ−１骨肉腫細胞株で実施した。
【０１８０】
細胞を９６ウェルプレートに播種し、そして連続希釈の試験化合物で処理した。７２ｈ培養後、ＭＴＴを最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌになるように添加した。細胞を次いで４ｈ、さらに培養した。そして溶液を抜き取り、残存するホルマザン結晶を１００μｌ  ＤＭＳＯに溶解した。吸光度読み出しを５７０ｎｍで実行したところ、評価化合物およびＤＭＳＯ対照で処理した細胞間の相対的な細胞生存性が明らかとなった。全てのＭＴＴ実験は、独立して２〜５回繰り返した。用量依存性結合曲線およびＩＣ５０値を、GraphPad Prism 5を用いて計算した。ＩＣ５０値は、全ての実行した実験からの平均値を表し、表３に提供する。
【０１８１】
【表３−１】
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【０１８２】
【表３−２】
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【０１８３】
【表３−３】
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【０１８４】
【表３−４】
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【０１８５】
例１０．  マウスにおける、ＳＪＳＡ−１異種移植モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ効能
実験は、Ｃｒｌ：ＳＨＯ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＨｒｈｒ血統からの雌マウスで実行した。マウスは、がん細胞株ＳＪＳＡ−１で、マウスあたり、１００μｌ  ＨＢＳＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌマトリクス、３：１での比率に、３ｍｌｎ細胞の量で、右腹部に皮下接種した。接種後第１６日に、マウスを群に、それぞれの群において平均腫瘍体積が同様で、平均およそ１６０ｍｍ３となるように、分けた。２実験群を選択し、それぞれ５マウスからなる：対照  ＮａＣｌ  ０．９％および化合物９３。化合物９３は１５％  ＰＥＧ４００、１０％  Cremophore  ＥＬ、７５％Ｈ２Ｏに溶解した。
【０１８６】
実験に用いたマウスは、化合物またはＮａＣｌ  ０．９％を以って、ｑ１ｄ×１４スケジュール（１４投与、日）で、経口で（ｐ．ｏ．（per os））投与した。実験の経過の間、それぞれの投与の前に、−２回／３回、週−、マウスを秤量した。動物福祉は、毎日モニターした。体重または福祉における有意な差異は、研究の間および終了時において、実験群の間では観察されなかった。
【０１８７】
腫瘍体積における変化を、投与の第１日から開始して、週２回／３回モニターした。腫瘍体積は、電子キャリパーで測定した長さおよび幅に基づいて計算した：
Ｖ［ｍｍ３］  ＝  ｄ２  ×  Ｄ／２
式中、ｄ  −  幅、Ｄ  −  長さ
【０１８８】
化合物９３群における腫瘍体積は、接種後６８日まで測定した（最終投与後３９日）。実験の結果を腫瘍体積±ＳＥＭの平均値で表現する。全ての計算およびグラフは、GraphPad Prism 5ソフトウェアを用いて実行した。この実験における化合物９３の１００ｍｇ／ｋｇ  p.o.での効能試験の結果を、図１に提供する。
【図１】
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【国際調査報告】
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