(57)【要約】  本発明は、新規な２，５−ジ置換されたシクロペンタンカルボン酸誘導体、その製造方法、障害の治療および／または予防のための単独でのもしくは組み合わせでのその使用、ならびに障害の治療および／または予防のための、特には気道、肺および心血管系の疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のためのその使用に関する。【化１】2017509665.tif 000078【選択図】なし
2017509665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【化１】
2017509665.tif 000071
［式中、
Ａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｎは、数字１または２であり、
Ｒ１は水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。］
【請求項２】
Ａが、−Ｏ−であり、
ｎが、数字１または２であり、
Ｒ１が水素、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ａが−Ｏ−であり、
ｎが、数字２であり、
Ｒ１が水素、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項１もしくは２に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
下記式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）を有する請求項１、２もしくは３に記載の化合物またはこれらの化合物の塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、またはそれらの混合物。
【化２】
2017509665.tif 000072
［式中、Ａ、ｎおよびＲ１は請求項１、２もしくは３で規定した定義する定義を有し、中心のシクロペンタン環に結合した基は相対的トランス配置を有するか、または、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の混合物中で、Ａ、ｎおよび／またはＲ１がそれぞれ同一である。］
【請求項５】
下記式（Ｉ−Ａ）を有する請求項１、２、３もしくは４に記載の化合物またはこの化合物の塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【化３】
2017509665.tif 000073
［式中、Ａ、ｎおよびＲ１は請求項１、２もしくは３で規定した定義を有し、エナンチオマー的に純粋な形態であり、式で示したように中心のシクロペンタン環で（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）配置を有する。］
【請求項６】
下記式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2017509665.tif 000074
［式中、ＡおよびＲ１は請求項１から５で示す定義を有する。］を、塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2017509665.tif 000075
［式中、ｎは請求項１から５で示す定義を有し、
Ｘは、脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートである。］でアルキル化して、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2017509665.tif 000076
［式中、ｎ、ＡおよびＲ１は請求項１から５で示す定義を有する。］を得た後、
２−（トリメチルシリル）エチルエステル基を、酸もしくはフッ化物試薬を用いて脱離させて、下記式（Ｉ）のカルボン酸：
【化７】
2017509665.tif 000077
［式中、ｎ、ＡおよびＲ１は請求項１から５で示す定義を有する。］を得て、
適切な場合、そのようにして得られた式（Ｉ）の化合物をそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、請求項１から５のいずれか１項で定義する化合物の製造方法。
【請求項７】
疾患の治療および／または予防のための、請求項１から５のいずれか１項で定義する化合物。
【請求項８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、ＣＯＰＤでの肺性高血圧（ＰＨ−ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、喘息、間質性肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺サルコイドーシス、動脈硬化症、頸動脈硬化症、ウィルス性心筋炎、心筋症および動脈瘤（卒中、心筋梗塞および末梢動脈閉塞性疾患などのその続発症を含む）、ならびに慢性腎臓疾患およびアルポート症候群の治療および／または予防方法で使用される、請求項１から５のいずれか１項で定義する化合物。
【請求項９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、ＣＯＰＤでの肺性高血圧（ＰＨ−ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、喘息、間質性肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺サルコイドーシス、動脈硬化症、頸動脈硬化症、ウィルス性心筋炎、心筋症および動脈瘤（卒中、心筋梗塞および末梢動脈閉塞性疾患などのその続発症を含む）、ならびに慢性腎臓疾患およびアルポート症候群の治療および／または予防のための医薬製造における、請求項１から５のいずれか１項で定義する化合物。
【請求項１０】
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項１から５のいずれか１項で定義する化合物を含む医薬。
【請求項１１】
コルチコステロイド類、β−アドレナリン受容体作動薬、抗ムスカリン様作動物質、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ｓＧＣ活性化剤、ｓＧＣ刺激剤、ＨＮＥ阻害剤、プロスタサイクリン類縁体、エンドセリン拮抗薬、スタチン類、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤および細胞傷害剤からなる群から選択される１以上の更なる有効成分と組み合わせた、請求項１から５のいずれか１項で定義する化合物を含む医薬。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、ＣＯＰＤでの肺性高血圧（ＰＨ−ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、喘息、間質性肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺サルコイドーシス、動脈硬化症、頸動脈硬化症、ウィルス性心筋炎、心筋症および動脈瘤（卒中、心筋梗塞および末梢動脈閉塞性疾患などのその続発症を含む）、ならびに慢性腎臓疾患およびアルポート症候群の治療および／または予防のための請求項１０または１１に記載の医薬。
【請求項１３】
請求項１から５のいずれか１項で定義する化合物の少なくとも１つまたは請求項１０から１２のいずれか１項で定義する医薬を有効量投与することによる、ヒトおよび動物における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、慢性気管支炎、ＣＯＰＤでの肺性高血圧（ＰＨ−ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、喘息、間質性肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺サルコイドーシス、動脈硬化症、頸動脈硬化症、ウィルス性心筋炎、心筋症および動脈瘤（卒中、心筋梗塞および末梢動脈閉塞性疾患などのその続発症を含む）、ならびに慢性腎臓疾患およびアルポート症候群の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規な２，５−ジ置換されたシクロペンタンカルボン酸誘導体、その製造方法、その単独でのまたは組み合わせでの疾患の治療および／または予防のためのその使用、および疾患の治療および／または予防、特には呼吸器、肺および心血管の障害の治療および／または予防のための医薬製造のためのその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトマクロファージエラスターゼ（ＨＭＥ、ＥＣ３．４．２４．６５）は、マトリックス−メタロプロテアーゼ類（ＭＭＰ類）のファミリーの一部を形成し、ヒトマトリックス−メタロプロテアーゼ１２（ｈＭＭＰ−１２）とも称される。そのタンパク質は、特に「刺激性」物質または粒子との接触後にマクロファージによって生成、活性化および放出され、その程度は次第に大きくなる。そのような物質および粒子は、例えば、特にタバコの煙や産業粉塵で生じるような懸濁粒子中に異物として存在し得る。より広い意味で、炎症プロセスで時に高濃度で生じ得るように、これらの刺激性粒子の中には、内因性および外因性細胞構成要素および細胞残屑もある。その非常に活性な酵素は、非常に多数の結合組織タンパク質、例えば、主としてタンパク質エラスチン（従って、この名がある）、およびさらに別のタンパク質およびコラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、硫酸コンドロイチン、硫酸ヘパリン（ｈｅｐａｒａｎ）およびその他などのプロテオグリカン類を分解することができる。当該酵素のこのタンパク質分解活性により、マクロファージが基底膜を通り抜けることができる。例えばエラスチンは、例えば、肺および動脈において、高い弾性を示すあらゆる種類の組織で高濃度生じる。組織損傷などの非常に多くの病理プロセスにおいて、ＨＭＥは組織崩壊および再構築に重要な役割を果たす。さらに、ＨＭＥは炎症プロセスにおける重要な調節剤である。それは、それが例えば中心的な炎症メディエータ腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を放出し、形質転換増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−β）が介在するシグナル経路に介入するという点で、炎症細胞の動員において重要な分子である［Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｂｒｏａｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｅｌａｓｔａｓｅ，  Ｇｒｏｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２，  １２１８９−１２１９４  （１９９７）］。ＭＭＰ−１２はまた、恐らくはインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）介在シグナル経路への介入の結果として、宿主防御で、特には抗ウィルス免疫の調節において役割を果たす［Ａ  ｎｅｗ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１２  ｉｎ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  Ｍａｒｃｈａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０，  ４９３−５０２  （２０１４）］。
【０００３】
従って、病因および／または進行が感染性もしくは非感染性事象および／または増殖性および肥大性の組織および血管再構築に関連する多くの障害、傷害および病変において、ＨＭＥが重要な役割を果たすと仮定される。これらは特に、肺、腎臓または心血管系に対する疾患および／または損傷であってよく、またはそれらは癌または他の炎症障害であってもよい［Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  （ＭＭＰ−１２）  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｌａｇｅｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔｓ  １３，  ２８７−２９５  （２００９）；  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  ａｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  Ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，  Ｋａｎｅｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７０，  ３３７７−３３８５  （２００３）；  Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ−１２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｒｅｔａｒｄｓ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ  Ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  Ｍｉｃｅ，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ５２８−５３５  （２０１１）；  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｉｓ  ｉｎ  Ｐａｒｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  １２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ａｎｄ  Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ，  Ｄｏｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ３３，  １３３９−１３４９  （２０１３）；  Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ，  Ｃｈｅｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  １２，  ５３５−５４６  （２０１１）］。
【０００４】
この文脈で言及されるべき疾患および損傷は、特には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺サルコイドーシス、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症（ＣＦ；膵線維嚢胞症とも称される）、喘息、ならびに感染性の、特にはウィルス誘発性呼吸器障害などである。例としてここで挙げるべき他の線維症は、肝線維症および全身性硬化症などである。ＨＭＥが関与する心血管系に対する疾患および損傷は、例えば、動脈硬化症、この場合は特に頸動脈硬化症、感染性心内膜炎、この場合は特にウィルス性心筋炎、心筋症、心不全、心原性ショック、急性冠症候群（ＡＣＳ）、動脈瘤、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）後の再潅流傷害、腎臓もしくは網膜に対する虚血性傷害、ならびにそれらの慢性経過、例えば慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）およびアルポート症候群の場合の組織および血管の病変である。この場合、メタボリック・シンドロームおよび肥満を挙げるべきである。敗血症関連の疾患は、例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、重度の敗血症、敗血症ショックおよび多臓器不全（ＭＯＦ）／多臓器機能不全（ＭＯＤＳ）、さらには播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）である。腫瘍過程中の組織の崩壊および再構築の例は、癌細胞の健常組織への侵入（転移の形成）および新血管形成（血管新生）である。ＨＭＥが役割を果たす他の炎症疾患は、リウマチ様疾患、例えば関節リウマチ、さらには慢性的腸炎（炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；クローン病ＣＤ；潰瘍性大腸炎ＵＣ）である。
【０００５】
概して、エラスターゼ介在病理過程は遊離エラスターゼ（ＨＭＥ）とメタロプロテイナーゼの内因性組織阻害剤（ＴＩＭＰ）の間の平衡の移動に基づくものであると仮定される。各種病理過程、特に炎症過程において、遊離エラスターゼ（ＨＭＥ）の濃度が高くなることで、それは局所的にプロテアーゼと抗プロテアーゼの間の均衡がプロテアーゼの方に移動することを意味する。同様の均衡（不均衡）が、好中球細胞のエラスターゼ（ヒト好中球エラスターゼ、ＨＮＥ、セリンプロテアーゼファミリーの構成員）と内因性抗プロテアーゼＡＡＴ（α−１抗トリプシン、セリンプロテアーゼ阻害剤、ＳＥＲＰＩＮの構成員）との間に存在する。ＨＭＥがＨＮＥの阻害剤を開裂および失活させ、逆にＨＮＥがＨＭＥ阻害剤を開裂および失活させることから、この二つの平衡は互いに関連しており、その結果、個々のプロテアーゼ／抗プロテアーゼ不均衡がさらに移動し得る。さらに、局所炎症の環境では、強い酸化条件が存在し（「酸化的破壊」）、それがさらに、プロテアーゼ／抗プロテアーゼ不均衡を強める［Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｔｒｉａｄ  ｉｎ  ＣＯＰＤ：  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，  ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｎｔｉｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｍｂａｌａｎｃｅ，  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  ＣＯＰＤ  ６，  ４１３−４２１  （２０１１）］。
【０００６】
現在、２０種類を超えるＭＭＰが知られており、それらは歴史的に、それらの最も顕著な基質に関して異なる分類に粗く分けられており、例えばゼラチナーゼ類（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９）、コラゲナーゼ類（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン類（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１）およびマトリリシン類（ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２６）である。これまでのところ、ＨＭＥ（ＭＭＰ−１２）がメタロエラスターゼの唯一の代表的なものである。さらに、タンパク質を膜に固定する特徴的ドメインを有することから、さらなるＭＭＰ類が、いわゆるＭＴ−ＭＭＰ類（膜型ＭＭＰ類）の群に加えられている（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４、ＭＭＰ−２５）。全てのＭＭＰ類の共通の特徴は、触媒活性において重要であり、他の金属タンパク質（例えば、ジスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ、ＡＤＡＭ）でも認められ得る酵素の活性中心における保存された亜鉛結合領域である。錯化した亜鉛は、タンパク質のＮ末端プロペプチドドメインにおけるスルフヒドリル基によってマスクされ、それにより当該酵素の酵素的に不活性なプロフォーム（ｐｒｏｆｏｒｍ）となる。このプロペプチドドメインの脱離によってのみ、酵素の活性中心にある亜鉛がこの配位から開放され、従って当該酵素は活性化される（システインスイッチによる活性化と称される）［Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ６，  ４８０−４９８  （２００７）］。
【０００７】
既知の合成ＭＭＰ阻害剤のほとんどが、亜鉛錯化性官能基、非常に多くの場合、例えばヒドロキサメート、カルボキシレートまたはチオールを有する［Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｉｄｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，  Ｂ．Ｇ．  Ｒａｏ，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  １１，  ２９５−３２２  （２００５）］。これら阻害剤の骨格も多くの場合、ペプチドに似ており、その場合にそれらは「ペプチド模倣薬」（概して、経口生物学的利用能が低い）と称され、またはそれはペプチドと類似性がなく、その場合にそれらはより一般的には小分子（ＳＭＯＬ）と称される。これらの阻害剤の物理化学特性および薬物動態特性は、非常に一般的な意味において、どの組織で、どの期間、そしてどの程度、どの標的分子（標的）および望ましくない分子（アンチ標的、オフターゲット）が「遭遇する」かに大きな影響を及ぼす。
【０００８】
ここで、疾患の発生率において、特定のＭＭＰの具体的な役割を決定することは重要な課題である。特に、多数のＭＭＰおよびさらなる類似の分子（例えば、ＡＤＡＭ類）が、それぞれ多数の可能な生理基質とともに存在し、従ってある環境下では多様なシグナル伝達経路における関連する阻害効果もしくは活性化効果も多くあるという事実のため、これはさらに困難になっている。多くのインビトロ実験および前臨床インビボ実験が、各種疾患モデルにおけるＭＭＰ類について理解を深めるのに貢献している（例えば、トランスジェニック動物、ノックアウト動物ならびにヒト試験からの遺伝的データ）。標的は、最終的には、ヒトまたは患者での一連の臨床試験での可能な薬物療法に関してのみバリデーション可能である。このような状況において、第１世代のＭＭＰ阻害剤が、癌研究で臨床的に検討されてきた。この時には、ＭＭＰタンパク質ファミリーの代表的なものがわずかしか知られていなかった。有効用量で生じた副作用が耐容できないものであったことから、検討された阻害剤の中で、臨床的に確実なものはなかった。さらなるＭＭＰが知られるようになるに連れて明らかになったように、第１の阻害剤世代の代表的なものは、非選択的阻害剤であった。すなわち、非常に多数の異なるＭＭＰが同程度に阻害された（ｐａｎ−ＭＭＰ阻害剤、ｐａｎ−ＭＭＰＩ類）。恐らくは、１以上のＭＭＰアンチ標的への望ましくない効果によって、または別の標的部位（オフターゲット）での望ましくない効果によって１以上のＭＭＰ標的に対する所望の効果が隠されていた［Ｖａｌｉｄａｔｉｎｇ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｏｖｅｒａｌｌ  ＆  Ｋｌｅｉｆｅｌｄ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ６，  ２２７−２３９  （２００６）］。
【０００９】
選択性向上によって特徴付けられる、より新しいＭＭＰ阻害剤が、同様に臨床試験に供されており、明確にＭＭＰ−１２阻害剤と称されている化合物などがあるが、これまでのところ、やはり、有力な臨床的成功には至っていない。より注意深く見ると、選択的であると以前に記載されている阻害剤も、この場合、あまり選択的ではないことが分かってきている。
【００１０】
例えば、ＭＭＰ−１２阻害剤としての臨床試験化合物「ＭＭＰ４０８」に関しては、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−９、Ａｇｇ−１、ＭＭＰ−１、Ａｇｇ−２、ＭＭＰ−７およびＴＡＣＥに関して若干ないし明瞭な選択性が記載されている［Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ  １２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  （ＣＯＰＤ）：  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  （Ｓ）−２−（８−（Ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｆｕｒａｎ−３−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  （ＭＭＰ４０８），  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５２，  １７９９−１８０２  （２００９）］。ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−８についてのインビトロ活性データは、これら２種類のＭＭＰを代表するものに関して選択性があまり有利なものではないことを示唆している［Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１２  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ｙｏｕｎｇ  ａｄｕｌｔｓ，  Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２６，  ７０−７６  （２０１０）］。
【００１１】
二重ＭＭＰ９／１２阻害剤であると記載されているＣＯＰＤ治療用の臨床試験物質ＡＺＤ１２３６［Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ｏｒａｌ  ＭＭＰ−９  ａｎｄ  −１２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ＡＺＤ１２３６，  ｏｎ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅ／ｓｅｖｅｒｅ  ＣＯＰＤ：  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ，  Ｄａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｕｌｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒａｐ．  ２５，  １６９−１７７  （２０１２）］でも同様の所見が得られている。この化合物の開発は２０１２年に停止された。ここではまた、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−１３の顕著な阻害が引用される［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｉｐｏ．ｉｎｔ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｅｎ／ｄｅｔａｉｌｓ．ｊｓｐ？ｉｄ＝２３０１］。
【００１２】
ＭＭＰ選択性の評価においてはさらに、動物モデルの有意味性を注意深く評価することが適切である。例えば、試験化合物ＭＭＰ４０８はマウスにおけるオーソロガスＭＭＰ−１２標的に対して有意に低いアフィニティを示し、ＩＣ５０  ２ｎＭ（ヒトＭＭＰ−１２）、ＩＣ５０  １６０ｎＭ（マウスＭＭＰ−１２）、ＩＣ５０  ３２０ｎｍ（ラットＭＭＰ−１２）である［上記のＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９；  Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０を参照］。他のマウスＭＭＰ類の効力に関係する数字は全く発表されていない。試験物質ＡＺＤ１２３６についても状況は同様であるように思われる［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｉｐｏ．ｉｎｔ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｅｎ／ｄｅｔａｉｌｓ．ｊｓｐ？ｉｄ＝２３０１下で各種動物種における交差反応性に関して提供の情報を参照する。］。
【００１３】
動物種の境界を横断する選択性プロファイルだけでなく、ＭＭＰ−１２標的自体に対する効力が非常に重要である。比較的類似の薬物動態プロファイルを考慮すると、相対的に効力の高い化合物では、相対的に効力が低い化合物と比較して治療用量が低くなり、概して、用量低下は副作用の確率低下に関連するはずである。これは特に、所望の標的および／または望ましくないアンチ標的およびオフターゲットと相互作用し得る化合物の「遊離画分」と称されるもの（未結合の画分、ｆｕ）について当てはまる（「遊離画分」は、血漿の構成成分に結合していない化合物の利用可能量と定義され、これらの構成成分は主として、例えばアルブミンなどの血液タンパク質構成成分である。）。従って、ＭＭＰ選択性だけでなく、特異性も非常に重要である。
【００１４】
従って、マクロファージエラスターゼを阻害する新規な有効成分は、ＨＭＥを選択的に阻害するために、高い選択性および特異性を有するべきである。これに関しては、その物質の良好な代謝安定性も必要である（低クリアランス）。さらに、これらの化合物は、疾患経過における阻害効力を喪失しないために、酸化的条件下で安定であるべきである。
【００１５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺気腫および／または慢性気管支炎が原因の呼吸流の閉塞を特徴とする進行の遅い肺疾患である。この疾患の最初の症状は通常、人生の４０代または５０代に現れる。その後の人生では、息切れは多くの場合で悪化し、多量および膿性の痰を伴う咳の場合があり、呼吸の狭窄から呼吸困難（呼吸窮迫）に至る症状を伴う。ＣＯＰＤは主として喫煙者の疾患である。喫煙は、ＣＯＰＤ症例全体の９０％の原因であり、ＣＯＰＤ関連死全体の８０から９０％の原因である。ＣＯＰＤは大きな医学的問題であり、全世界的に６番目に大きな死因となっている。４５歳を超える人々のうち、約４％から６％が冒されている。
【００１６】
呼吸流の閉塞は部分的かつ一時的である可能性があるが、ＣＯＰＤは治癒できない。従って、その治療の目的は、生活の質を改善し、症状を緩和し、急性の悪化を防ぎ、肺機能の進行性障害を遅延させることにある。既存の薬物療法は過去２０から３０年間ほとんど変わっておらず、気管支拡張剤を用いて閉塞された呼吸経路を開放し、一定の状況下ではコルチコステロイド類を用いて肺の炎症を抑制するものである［Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｐ．  Ｊ．    Ｂａｒｎｅｓ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４３，  ２６９−２８０  （２０００）］。タバコの煙その他の刺激物によって引き起こされる肺の慢性炎症は、その疾患の進行の原動力である。基本的な機序には、肺の炎症反応の過程で各種ケモカイン類を排出する免疫細胞が含まれる。結果的に、好中球細胞および後に、肺胞マクロファージが肺の結合組織および管腔に引きつけられる。好中球細胞は、主としてＨＮＥおよびプロテイナーゼ３を含むプロテアーゼカクテルを分泌する。活性化マクロファージはＨＭＥを放出する。これにより、プロテアーゼ／抗プロテアーゼ均衡が局所的にプロテアーゼの方に移動し、それによって特にエラスターゼ活性が制御されなくなり、その結果として、肺胞エラスチンの分解の過剰に至る。この組織分解によって、気管支の崩壊が生じる。これは肺の弾性低下に関連し、それにより、呼吸流の障害および呼吸障害に至る。さらに、高頻度および長期の肺炎症によって、気管支の再構築が生じ、結果的に病変形成に至る。そのような病変は、慢性気管支炎の徴候である慢性咳の発生に寄与する。
【００１７】
ヒト痰サンプルを用いた研究から、ＨＭＥタンパク質の量が喫煙およびＣＯＰＤ状況に関連していることが既知である。ＨＭＥの検出可能な量は非喫煙者で最も低く、喫煙経験者および喫煙者の場合は若干高く、ＣＯＰＤ患者の場合は有意に上昇した［Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ＭＭＰ−１２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｐｕｔｕｍ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＯＰＤ，  Ｄｅｍｅｄｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｏｒａｘ  ６１，  １９６−２０１  （２００６）］。同様のデータが、ヒト痰サンプルおよび気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）で得られた。ここで、活性化マクロファージ上のＨＭＥを検出および定量することができた。ＨＭＥ量はＣＯＰＤ患者／喫煙者＞ＣＯＰＤ患者／喫煙経験者＞喫煙経験者＞非喫煙者である［Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＭＭＰ−１２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｘ−ｓｍｏｋｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ＣＯＰＤ，  Ｂａｂｕｓｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｒｅｓ．  ８，  ８１−９０  （２００７）］。
【００１８】
ＣＯＰＤとある程度の類似性を有する炎症肺疾患は間質性肺疾患（ＩＬＤ）であり、特には、特発性肺線維症（ＩＰＦ）およびサルコイドーシスの形のものである［Ｃｏｍｍｏｎａｌｉｔｉｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ＣＯＰＤ  ａｎｄ  ＩＰＦ，  Ｌ．Ａ．  Ｍｕｒｒａｙ，  Ｐｕｌｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒａｐ．  ２５，  ２７６−２８０  （２０１２）；  Ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ＣＯＰＤ  ａｎｄ  ＩＰＦ：  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｈｏｒｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｄｅｖｉｌ？，  Ｃｈｉｌｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｒｅｓ．  １３：３  （２０１２）］。ここでもまた、細胞外基質のホメオスタシスが阻害される。ゲノムワイド関連試験からのデータは、そのような線維症の疾患の経過におけるＨＭＥの特定の役割を示唆するものである［Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＭＭＰ−１２  ａｎｄ  ＡＤＡＭＤＥＣ１  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ，  Ｃｒｏｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １７９，  ９２９−９３８  （２００９）；  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１２  Ｐｒｏｍｏｔｅｒ  Ｒｅｇｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａｎ  Ｉｔａｌｉａｎ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，  Ｍａｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ３７，  １８５２−１８５７  （２０１０）；  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１２  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｎｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄａｍａｇｅ，  Ｍａｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．  ７１，  １０６４−１０７０  （２０１２）］。
【００１９】
さらに、虚血性炎症疾患プロセスでのＨＭＥの非常に重要な役割についてさらなる前臨床的証拠がある［Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  （ＭＭＰ−１２）  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｍｉｔｉｇａｔｅｓ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ，  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ７  （１２），  ｅ５２６９９  （２０１２）］。さらなる炎症腎臓疾患でのＭＭＰ−１２の関与のように、虚血性腎臓損傷の場合にかなり高いＭＭＰ−１２発現も知られている［ＪＮＫ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒｅｎａｌ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ／  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ，  Ｋａｎｅｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  Ｄｉａｌ．  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．  ２５，  ２８９８−２９０８  （２０１０）；  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｍａｊｏｒ  Ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，  Ｋａｎｅｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎ．  １７０，  ３３７７−３３８５  （２００３）；  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｎ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｄａｍａｇｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｌｐｏｒｔ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １６９，  ３２−４６  （２００６）；  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｚｉｎｃｉｎｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ：  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ，  Ｂｅｒｔｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ６９，  ３５８−３６８  （２００６）；  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｄａｍａｇｅ  ａｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  １２  （ＭＭＰ−１２）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｅｄ  ｋｉｄｎｅｙ，  Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  １７，  ３２２−３２９  （２０１２）］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｂｒｏａｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｅｌａｓｔａｓｅ，  Ｇｒｏｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２，  １２１８９−１２１９４  （１９９７）
【非特許文献２】Ａ  ｎｅｗ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１２  ｉｎ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  Ｍａｒｃｈａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０，  ４９３−５０２  （２０１４）
【非特許文献３】Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  （ＭＭＰ−１２）  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｌａｇｅｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔｓ  １３，  ２８７−２９５  （２００９）
【非特許文献４】Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  ａｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  Ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，  Ｋａｎｅｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７０，  ３３７７−３３８５  （２００３）
【非特許文献５】Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ−１２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｒｅｔａｒｄｓ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ  Ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  Ｍｉｃｅ，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ３１，  ５２８−５３５  （２０１１）
【非特許文献６】Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｉｓ  ｉｎ  Ｐａｒｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  １２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ａｎｄ  Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ，  Ｄｏｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ３３，  １３３９−１３４９  （２０１３）
【非特許文献７】Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ，  Ｃｈｅｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  １２，  ５３５−５４６  （２０１１）
【非特許文献８】Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｔｒｉａｄ  ｉｎ  ＣＯＰＤ：  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ，  ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｎｔｉｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｍｂａｌａｎｃｅ，  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  ＣＯＰＤ  ６，  ４１３−４２１  （２０１１）
【非特許文献９】Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ６，  ４８０−４９８  （２００７）
【非特許文献１０】Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｉｄｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，  Ｂ．Ｇ．  Ｒａｏ，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．  １１，  ２９５−３２２  （２００５）
【非特許文献１１】Ｖａｌｉｄａｔｉｎｇ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｏｖｅｒａｌｌ  ＆  Ｋｌｅｉｆｅｌｄ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ６，  ２２７−２３９  （２００６）
【非特許文献１２】Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ  １２  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  （ＣＯＰＤ）：  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  （Ｓ）−２−（８−（Ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｆｕｒａｎ−３−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  （ＭＭＰ４０８），  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５２，  １７９９−１８０２  （２００９）
【非特許文献１３】Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１２  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ｙｏｕｎｇ  ａｄｕｌｔｓ，  Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２６，  ７０−７６  （２０１０）
【非特許文献１４】Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ｏｒａｌ  ＭＭＰ−９  ａｎｄ  −１２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ＡＺＤ１２３６，  ｏｎ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅ／ｓｅｖｅｒｅ  ＣＯＰＤ：  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ，  Ｄａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｕｌｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒａｐ．  ２５，  １６９−１７７  （２０１２）
【非特許文献１５】Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｐ．  Ｊ．    Ｂａｒｎｅｓ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４３，  ２６９−２８０  （２０００）
【非特許文献１６】Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ＭＭＰ−１２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｐｕｔｕｍ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＯＰＤ，  Ｄｅｍｅｄｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｏｒａｘ  ６１，  １９６−２０１  （２００６）
【非特許文献１７】Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＭＭＰ−１２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｘ−ｓｍｏｋｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ＣＯＰＤ，  Ｂａｂｕｓｙｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｒｅｓ．  ８，  ８１−９０  （２００７）
【非特許文献１８】Ｃｏｍｍｏｎａｌｉｔｉｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ＣＯＰＤ  ａｎｄ  ＩＰＦ，  Ｌ．Ａ．  Ｍｕｒｒａｙ，  Ｐｕｌｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒａｐ．  ２５，  ２７６−２８０  （２０１２）；
【非特許文献１９】Ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ＣＯＰＤ  ａｎｄ  ＩＰＦ：  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｈｏｒｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｄｅｖｉｌ？，  Ｃｈｉｌｏｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｒｅｓ．  １３：３  （２０１２）
【非特許文献２０】Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＭＭＰ−１２  ａｎｄ  ＡＤＡＭＤＥＣ１  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ，  Ｃｒｏｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １７９，  ９２９−９３８  （２００９）
【非特許文献２１】Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１２  Ｐｒｏｍｏｔｅｒ  Ｒｅｇｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ａｎ  Ｉｔａｌｉａｎ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，  Ｍａｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ３７，  １８５２−１８５７  （２０１０）
【非特許文献２２】Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−１２  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｎｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄａｍａｇｅ，  Ｍａｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．  ７１，  １０６４−１０７０  （２０１２）
【非特許文献２３】Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  （ＭＭＰ−１２）  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｍｉｔｉｇａｔｅｓ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ，  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ７  （１２），  ｅ５２６９９  （２０１２）
【非特許文献２４】ＪＮＫ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｒｅｎａｌ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ／  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ，  Ｋａｎｅｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  Ｄｉａｌ．  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．  ２５，  ２８９８−２９０８  （２０１０）
【非特許文献２５】Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｍａｊｏｒ  Ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，  Ｋａｎｅｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎ．  １７０，  ３３７７−３３８５  （２００３）
【非特許文献２６】Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｎ  Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｄａｍａｇｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ａｌｐｏｒｔ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １６９，  ３２−４６  （２００６）
【非特許文献２７】Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｚｉｎｃｉｎｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ：  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ，  Ｂｅｒｔｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ６９，  ３５８−３６８  （２００６）
【非特許文献２８】Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｄａｍａｇｅ  ａｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  １２  （ＭＭＰ−１２）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｅｄ  ｋｉｄｎｅｙ，  Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  １７，  ３２２−３２９  （２０１２）］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
従って、本発明が取り組む課題は、強力な、選択的および特異的ヒトマクロファージエラスターゼ（ＨＭＥ／ＭＭＰ−１２）阻害剤として働き、従って特に気道、肺および心血管系の障害の治療および／または予防に好適である新規物質を確認および提供することにあった。
【００２２】
特許出願ＷＯ９６／１５０９６−Ａ１、ＷＯ９７／４３２３７−Ａ１、ＷＯ９７／４３２３８−Ａ１、ＷＯ９７／４３２３９−Ａ１、ＷＯ９７／４３２４０−Ａ１、ＷＯ９７／４３２４５−Ａ１およびＷＯ９７／４３２４７−Ａ１には、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９および、これらより低い程度でＭＭＰ−１に対する阻害活性を有する４−アリール−および４−ビアリール−置換された４−オキソブタン酸誘導体が開示されており、この活性プロファイルから、これらの化合物は、特に骨関節炎、関節リウマチおよび腫瘍疾患の治療に好適であると考えられた。ＷＯ９８／０９９４０−Ａ１およびＷＯ９９／１８０７９−Ａ１には、非常に多様な疾患の治療に好適なＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３および／またはＭＭＰ−１３の阻害剤としてのさらなるビアリールブタン酸誘導体が開示されている。ＷＯ００／４０５３９−Ａ１は、これら化合物によるＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３の異なった程度の阻害に基づく、肺および呼吸器障害の治療のための４−ビアリール−４−オキソブタン酸類の使用を特許請求している。さらに、ＷＯ２０１２／０１４１１４−Ａ１には３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が記載されており、ＷＯ２０１２／０３８９４２−Ａ１には二重ＭＭＰ９／１２阻害剤としてのオキシ−またはスルホニル酢酸誘導体が記載されている。
【００２３】
しかしながら、上記で記載する課題の背景に対して、先行技術によるこれらのＭＭＰ阻害剤が多くの場合、例えば詳細にはＭＭＰ−１２に対する不十分な阻害効力、他のＭＭＰ類と比較したＭＭＰ−１２に対する不十分な選択性および／または限られた代謝安定性などの欠点を有することが見出された。
【００２４】
ＷＯ２００４／０９２１４６−Ａ２、ＷＯ２００４／０９９１６８−Ａ２、ＷＯ２００４／０９９１７０−Ａ２、ＷＯ２００４／０９９１７１−Ａ２、ＷＯ２００６／０５００９７−Ａ１およびＷＯ２００６／０５５６２５−Ａ２において、さらなるアリールアルカンカルボン酸誘導体が、糖尿病、癌疾患および神経変性疾患の治療のためのタンパク質−チロシン−ホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤として記載されている。
【００２５】
驚くべきことに、特定の２，５−ジ置換されたシクロペンタンカルボン酸誘導体が、先行技術から公知の化合物と比較して、効力およびヒトマクロファージエラスターゼ（ＨＭＥ／ｈＭＭＰ−１２）に関する選択性に関して大幅に改善されたプロファイルを有することが認められている。さらに、本発明に従う化合物は、水系での良好な溶解度、ならびにアルブミンなどの血漿構成要素への非特異的結合が低いことを示す。本発明による化合物はさらに、低いインビトロクリアランスと良好な代謝安定性とを有する。この特性プロファイルは全体的に、本発明による化合物に関して、低い服用性、ならびにより特異的な作用機序の結果として、治療での望ましくない副作用発生のリスク低下を示唆するものである。
【００２６】
本発明による化合物はまた、マウスＭＭＰ−１２（マウスマクロファージエラスターゼとも称される）およびラットＭＭＰ−１２のようなオーソロガス齧歯類ＭＭＰ−１２ペプチダーゼ類に関する顕著な阻害活性および選択性を特徴とする。これは、上記疾患についての各種確立された動物モデルにおける物質のより総合的な前臨床評価を可能にするものである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【化１】
2017509665.tif 000003
【００２８】
式中、
Ａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｎは、数字１または２であり、
Ｒ１は水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；式（Ｉ）によって包含されて下記で言及の式のものである化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物；および式（Ｉ）によって包含されて作業例として下記で言及される化合物ならびに式（Ｉ）によって包含されて下記で言及される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３０】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。自体が医薬的応用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離、精製もしくは貯蔵には使用可能である塩も包含される。
【００３１】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、特には、従来の塩基から誘導される塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）、亜鉛塩およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、コリン、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、アルギニン、リジンおよび１，２−エチレンジアミンの塩などがある。
【００３２】
本発明の文脈において、溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態と説明される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３３】
本発明による化合物は、その構造に応じて、異なる立体異性体型で、すなわち、立体配置異性体の形態で、または適切な場合は、立体配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）として存在することができる。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができ、そのためにはクロマトグラフィー法が好ましく用いられ、特にはアキラル相またはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【００３４】
本発明の文脈において、「エナンチオマー的に純粋」という用語は、キラル中心の絶対配置に関して対象の化合物が、９５％強、好ましくは９８％強のエナンチオマー過剰で存在するという趣旨に理解される。エナンチオマー過剰ｅｅは、この場合、下記式を用いて、キラル相でのＨＰＬＣ分析クロマトグラムを評価することによって計算される。
【数１】
2017509665.tif 000004
【００３５】
本発明による化合物が互変異体で得られる可能性がある場合、本発明は全ての互変異型を包含するものである。
【００３６】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体型を包含するものである。本発明による化合物の同位体型は、この場合、本発明による化合物内の少なくとも１個の原子が同一原子番号であるが、通常もしくは支配的に天然に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特には１以上の放射性同位体が組み込まれているものが、例えば、作用機序や身体での活性化合物分布を調べる上で有用であることができ、製造および検出が比較的容易であることから、特には３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に関しては好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことで、化合物の代謝安定性が高くなることで特定の治療上の利点が得られる可能性があり、例えば身体での半減期の延長または必要な活性用量の低減につながり、従って、本発明による化合物のそのような修飾は、本発明の好ましい実施形態も構成し得る。本発明による化合物の同位体型は、当業者には公知の一般に使用される方法によって製造することができ、例えば下記に記載の方法および作業例に記載の手順により、個々の試薬および／または原料化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造可能である。
【００３７】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、この場合、自体が生理活性であるか不活性であり得るが、身体中に存在する間に、例えば代謝経路もしくは加水分解経路によって本発明による化合物に変換される化合物を指す。
【００３８】
特に、本発明は、プロドラッグとして、本発明による式（Ｉ）のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体を含む。これらは、生理的媒体中、下記で記載の生物試験の条件下で、特には酵素経路もしくは化学的経路によってインビボで加水分解されて、主要な生理活性化合物としての遊離カルボン酸となり得るエステルを意味するものと理解される。アルキル基が直鎖または分岐であることができる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルが、そのようなエステルとして好ましい。特に好ましいものは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【００３９】
本発明の文脈において、複数個ある全ての基は、互いに独立に定義される。本発明による化合物中の基が置換されている場合、別段の断りがない限り、その基はモノ置換または多置換されていても良い。１個の置換基または２個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましいものは、１個の置換基による置換である。
【００４０】
本発明の文脈において、好ましいものは、
Ａが−Ｏ−であり、
ｎが、数字１または２であり、
Ｒ１が水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４１】
本発明の文脈において、特に好ましいものは、
Ａが−Ｏ−であり、
ｎが数字２であり、
Ｒ１が水素、メチルまたはトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４２】
特に重要なものは、本発明の文脈において、下記式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにこれらの化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、およびそれらの混合物である。
【化２】
2017509665.tif 000005
【００４３】
式中、Ａ、ｎおよびＲ１は上記で規定する定義を有し、または中心のシクロペンタン環に結合した基は相対的トランス配置を有し、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の混合物において、Ａ、ｎおよび／またはＲ１がそれぞれ同一である混合物も同様である。
【００４４】
本発明の文脈において、好ましいものは、下記式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびにこれら化合物の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【化３】
2017509665.tif 000006
【００４５】
式中、Ａ、ｎおよびＲ１は上記で規定する定義を有し、エナンチオマー的に純粋な形態であり、式で示したように中心のシクロペンタン環で（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）配置を有する。
【００４６】
基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせで記載の個々の基の定義は、特定された基の個々の組み合わせから独立であり、さらには所望に応じて他の組み合わせの基の定義によって置き換えられる。
【００４７】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【００４８】
本発明はさらに、下記式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2017509665.tif 000007
【００４９】
［式中、ＡおよびＲ１は上記の定義を有する。］を、塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2017509665.tif 000008
【００５０】
［式中、ｎは上記の定義を有し、
Ｘは、脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートである。］でアルキル化して、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化６】
2017509665.tif 000009
【００５１】
［式中、ｎ、ＡおよびＲ１は上記の定義を有する。］を得て、
次に、２−（トリメチルシリル）エチルエステル基を、酸もしくはフッ化物試薬を用いて脱離させて、下記式（Ｉ）のカルボン酸：
【化７】
2017509665.tif 000010
【００５２】
［式中、ｎ、ＡおよびＲ１は上記の定義を有する。］を得て、
適切である場合、そうして得られた式（Ｉ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物をそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、本発明による化合物の製造方法を提供する。
【００５３】
アルキル化反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に特別に好適な塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、または標準的な有機金属塩基、例えばフェニルリチウムまたはｎ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。好ましくは、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる。
【００５４】
この反応に関して好適な不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはビス（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、または二極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ブチロニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。そのような溶媒の混合物を用いることもできる。好ましくは、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いる。
【００５５】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は通常、関与する成分の反応性に応じて、０℃から＋１２０℃の温度範囲内で行う。
【００５６】
工程段階（ＩＶ）→（Ｉ）での２−（トリメチルシリル）エチルエステル部分の脱離は、特にジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いて、または特にテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのフッ化物を用いて、標準的な方法によって行う。そのエステル開裂は通常、−２０℃から＋３０℃の温度範囲内で行う。
【００５７】
Ａが−Ｏ−である場合に、式（ＩＩ）の化合物は、下記式（Ｖ）の化合物：
【化８】
2017509665.tif 000011
【００５８】
［式中、ＰＧは一時的保護、例えばベンジルである。］を、アルキル−またはアリールホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下に、下記式（ＶＩ）のトリアジン−４（３Ｈ）−オン誘導体：
【化９】
2017509665.tif 000012
【００５９】
［式中、Ｒ１は上記の定義を有する。］と反応させて、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１０】
2017509665.tif 000013
【００６０】
［式中、ＰＧおよびＲ１は上記の定義を有する。］を得て、
次に、前記保護基ＰＧを脱離させて、下記式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
【化１１】
2017509665.tif 000014
【００６１】
［式中、Ｒ１は上記の定義を有する。］を得ることで製造することができる。
【００６２】
反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、「ミツノブ反応」の一般的条件下に、ホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下に行う［例えば、Ｄ．  Ｌ．  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｏｒｇ．  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ４２，  ３３５  （１９９２）；  Ｄ．  Ｌ．  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃｅｄ．  Ｉｎｔ．  ２８  （２），  １２７  （１９９６）参照］。好適なホスフィン成分の例は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、（４−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィンまたはトリス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィンである。使用されるアゾジカルボキシレートは、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボサミド（ＴＭＡＤ）、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）または４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）であることができる。ここで好ましくは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）と組み合わせてトリ−ｎ−ブチルホスフィンを用いる。
【００６３】
この反応用の不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはビス（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、または極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ブチロニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である。そのような溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエンまたはその２種類の混合物を用いる。
【００６４】
反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は通常、−２０℃から＋６０℃、好ましくは０℃から＋４０℃の温度範囲内で行う。場合により、この反応でのマイクロ波装置の使用が有利である可能性がある。
【００６５】
工程段階（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ａ）における一時的保護基ＰＧとしてのベンジルの脱離は、一般的な方法で、気体水素による水素化により、または移動水素化の場合、各場合で特にパラジウム／活性炭などの好適な水素化触媒の存在下に、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンなどの水素供与体を用いて行う。その反応は好ましくは、メタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒中、酢酸エチルまたはテトラヒドロフラン中、またはそのような溶媒の混合物中、適宜に水を加え、＋２０℃から＋８０℃の温度範囲内で行う［可能な代替保護基ならびにそのような保護基の導入および除去に関しては、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９も参照］。
【００６６】
Ａが−Ｓ−である式（ＩＩ）の化合物は、上記の式（ＩＩ−Ａ）の化合物を下記式（ＶＩＩＩ）の相当するトリフルオロメタンスルホネート：
【化１２】
2017509665.tif 000015
【００６７】
［式中、Ｒ１は上記の定義を有する。］に変換し、
次に、それを、好適なパラジウム触媒の存在下にトリアルキルシランチオール、例えばトリイソプロピルシランチオールと反応させることで、下記式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
【化１３】
2017509665.tif 000016
【００６８】
［式中、Ｒ１は上記の定義を有する。］を得ることによって製造することができる。
【００６９】
フェノール（ＩＩ−Ａ）から進むトリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩ）の製造は、一般的方法で、アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応によって行う。使用される不活性溶媒は、通常はジクロロメタンまたはクロロホルムなどの塩素化炭化水素であり、その反応は通常、−２０℃から＋２５℃の温度範囲内で行う。
【００７０】
トリフルオロメタンスルホネート（ＶＩＩＩ）のチオフェノール（ＩＩ−Ｂ）へのさらなる変換は、トリアルキルシランチオール、例えばトリイソプロピルシランチオールとのパラジウム触媒反応によって行う。好適な触媒の例は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）または［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライドであり、それぞれホスフィン配位子、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１′−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルまたは２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルと組み合わせる。
【００７１】
その反応は通常、塩基の存在下で行う。好適な塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、アルカリ金属フッ化物、例えばフッ化カリウムまたはフッ化セシウム、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、またはアミド塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。その反応は、不活性溶媒、例えばトルエン、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはそれらの混合物中、＋５０℃から＋１５０℃の温度範囲内で行う。マイクロ波装置の使用が有利な場合がある。
【００７２】
変換（ＶＩＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）に関して、好ましくは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる触媒／配位子／塩基系、および溶媒としての１，４−ジオキサンを用いる。
【００７３】
最初にこの反応で生成されるトリアルキルシリルスルフィドを、ここで用いられる水系反応後処理およびクロマトグラフィー生成物精製の条件下で行うことで、遊離のチオフェノール（ＩＩ−Ｂ）が直接得られる［Ｍ．  Ｋｒｅｉｓ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｂｒａｅｓｅ，  Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ３４７  （２−３），  ３１３−３１９  （２００５）；  Ｍ．Ｓ．  Ｃｈａｍｂｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｐａｔ．  Ａｐｐｌ．  ＷＯ  ２００６／０５９１４９−Ａ１，  ｐａｇｅ  ９；  Ｃ．−Ｋ．  Ｐｅｉ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｓｈｉ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２２  （１１），  １２３９−１２４８  （２０１１）も参照］。
【００７４】
上記の個々の工程段階は、常圧、高圧または減圧で行うことができる（例えば、０．５から５バールの範囲）。通常、各場合で常圧を用いる。
【００７５】
次に、式（Ｖ）の化合物は、下記式（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物から進める各種経路によって、公開されている合成方法に基づいて得ることができる。
【化１４】
2017509665.tif 000017
【００７６】
式中、ＰＧは上記の定義を有し、Ｈａｌはハロゲン原子である［例えば、ＷＯ９６／１５０９６−Ａ１、２６−４４頁に記載の一般的分取方法、特には方法Ａ、Ｇ、ＨおよびＫを参照］。
【００７７】
特に中央のシクロペンタン環に結合した基の相対的トランス配置を有する式（Ｖ）の化合物、すなわち、下記式（Ｖ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）の化合物：
【化１５】
2017509665.tif 000018
【００７８】
［式中、ＰＧは上記の定義を有する。］は、公開されている合成方法と同様にして、例えば、下記式（ＸＩ）のエキソ−２−（トリメチルシリル）エチル２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート：
【化１６】
2017509665.tif 000019
【００７９】
を、下記式（ＸＩＩ）のフェニルグリニャル化合物：
【化１７】
2017509665.tif 000020
【００８０】
［式中、ＰＧおよびＨａｌは上記の定義を有する。］と反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）の付加物：
【化１８】
2017509665.tif 000021
【００８１】
［式中、ＰＧは上記の定義を有する。］を得て、
次に、三級ヒドロキシル基を相当するメシレートを介して、下記式（ＸＩＶ）のオレフィン：
【化１９】
2017509665.tif 000022
【００８２】
［式中、ＰＧは上記の定義を有する。］を得て、
次に、後者を触媒としての四酸化オスミウムとともにＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイドで酸化して、下記式（ＸＶ）の１，２−ジオール：
【化２０】
2017509665.tif 000023
【００８３】
［式中、ＰＧは上記の定義を有する。］を得て、
次に、この二環式ジオールを、四酢酸鉛または過ヨウ素酸ナトリウムを用いて開裂させて、下記式（ＸＶＩ）の２−ホルミル−５−ケトシクロペンタンカルボン酸エステル：
【化２１】
2017509665.tif 000024
【００８４】
［式中、ＰＧは上記の定義を有する。］を得て、
最後に、後者を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、下記式（Ｖ−Ａ）のヒドロキシメチル化合物：
【化２２】
2017509665.tif 000025
【００８５】
［式中、ＰＧは上記の定義を有する。］を得ることで製造することができる［ＷＯ９６／１５０９６−Ａ１、分取法Ｋ（４２から４４頁）を参照］。
【００８６】
上記の合成手順（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）→（ＸＶ）→（ＸＶＩ）→（Ｖ−Ａ）において、キラル中心の相対的立体化学配置を簡潔に表すため、対象の化合物がラセミ体型で使用または取得された場合であっても、各エナンチオマーの構造式のみを示しており、そのようにしてラセミ体型で実施された製造方法の実際の最終生成物は、化合物（Ｖ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）のラセミ混合物である。
【００８７】
式（ＶＩ）の１，２，３−トリアジン−４（３Ｈ）−オン誘導体は、簡単な方法で、下記式（ＸＶＩＩ）のオルト−アミノベンズアミド：
【化２３】
2017509665.tif 000026
【００８８】
［式中、Ｒ１は上記の定義を有する。］を、塩酸水溶液中で亜硝酸ナトリウムによって処理することで得ることができる［例えば、Ｄ．  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｆｏｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４７（４２），  ８９１７−８９３０（１９９１）参照］。
【００８９】
式（Ｉ）の本発明の化合物の立体異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の分離は、当業者であれば習熟している一般的方法によって行うことができる。好ましくは、そのためには、アキラルまたはキラル分離相でのクロマトグラフィー方法を用いる。あるいは、キラルアミン塩基を用い、式（Ｉ）のカルボン酸のジアステレオマー塩を介して分離を行うこともできる。
【００９０】
本発明による化合物の相当するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、適切な場合、中間体（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）または（Ｖ−Ａ）／（Ｖ−Ｂ）の早期段階で行うこともでき、次にそれをさらに、分離された形で、上記の反応手順に従って反応させることができる。中間体の立体異性体のそのような分離については、好ましくは同様に、アキラルまたはキラル分離相でのクロマトグラフィー法を用いる。
【００９１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献にそれ自体記載されているか、それらは当業者であれば習熟している文献法によって他の市販の化合物から製造することができる。多くの詳細な手順およびさらなる参考文献が、実験の部や、原料化合物および中間体の製造に関するセクションに記載されていることもあり得る。
【００９２】
本発明の化合物の製造は、例として、下記の反応図式によって示すことができる。
【００９３】
図式１
【化２４】
2017509665.tif 000027
【００９４】
図式２
【化２５】
2017509665.tif 000028
【００９５】
図式３
【化２６】
2017509665.tif 000029
【００９６】
本発明による化合物は、貴重な薬理特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および治療に用いることができる。
【００９７】
本発明による化合物は、先行技術から公知の化合物と比較して効力および選択性に関する有意に改善されたプロファイルを有するヒトマクロファージエラスターゼ（ＨＭＥ／ｈＭＭＰ−１２）の強力で非反応性の選択的阻害剤である。さらに、本発明による化合物は、水系での良好な溶解度およびアルブミンなどの血漿構成成分への低い非特異的結合を示す。さらに、本発明による化合物は、低インビトロクリアランスおよび良好な代謝安定性を有する。この特性プロファイル全体で、本発明による化合物に関して、低用量および前記のより特異的作用機序の結果として、治療での望ましくない副作用発生のリスク低下が示唆される。
【００９８】
従って、本発明による化合物は、疾患および病理過程、マクロファージエラスターゼ（ＨＭＥ／ｈＭＭＰ−１２）が感染性もしくは非感染性炎症事象および／または組織もしくは血管再構築の過程で関与するものの治療および／または予防において特定程度で好適である。
【００９９】
本発明の文脈において、それらには特には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および間質性肺疾患（ＩＬＤ）の群などの気道および肺の障害、さらには動脈硬化症および動脈瘤などの心血管系の障害などがある。
【０１００】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の形態には特には、特にその疾患の急性増悪段階（ＡＥ−ＣＯＰＤ）での、肺気腫、例えば、喫煙誘発の肺気腫、慢性気管支炎（ＣＢ）、ＣＯＰＤにおける肺性高血圧（ＰＨ−ＣＯＰＤ）、気管支拡張症（ＢＥ）およびこれらの組み合わせなどがある。
【０１０１】
喘息の形態には、間欠的もしくは持続的特徴を有する異なる重度の喘息性障害、例えば難治性喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および医薬もしくは埃誘発性喘息などがある。
【０１０２】
間質性肺疾患（ＩＬＤ）の群には、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺サルコイドーシスおよび急性間質性肺炎、非特異的間質性肺炎、リンパ球様間質性肺炎、間質性肺障害を伴う呼吸細気管支炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎および分類不能特発性間質性肺炎、さらには肉芽腫性間質性肺障害、起源既知の間質性肺障害および原因未知の他の間質性肺障害などがある。
【０１０３】
本発明による化合物は、気道および肺のさらなる疾患、例えば、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および他の形態の肺性高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、α−１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）および嚢胞性線維症（ＣＦ）、各種形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、気管支拡張症、農夫肺および関連疾患、感染性および非感染性原因を有する咳および風邪型疾患（慢性炎症性咳、医原性咳）、粘膜炎症（薬剤性鼻炎、血管運動神経性鼻炎および季節依存性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症など）およびポリープの治療および／または予防にも使用可能である。
【０１０４】
本発明の文脈において、心血管系の疾患の群には特には、動脈硬化症およびその続発症、例えば、頸部動脈の動脈硬化症（頸動脈硬化症）の場合の卒中、冠動脈の動脈硬化症の場合の心筋梗塞、足の動脈の動脈硬化症の結果としての末梢動脈閉塞性疾患（ｐＡＯＤ）、さらに動脈瘤、特には例えば動脈硬化症、高血圧、傷害および炎症、感染（例えば、リウマチ熱、梅毒、ライムボレリア症の場合）、遺伝性結合組織衰弱（例えば、マルファン症候群およびエーラー・ダンロス症候群の場合）の結果としての、または肺の右−左シャントまたはシャント依存性潅流を有する遺伝性心臓欠損の場合の大動脈への容積負荷の結果としての大動脈の動脈瘤、さらには川崎症候群罹患の過程における、そして大動脈弁の先天性奇形患者における脳の領域における冠状動脈での動脈瘤などがある。
【０１０５】
さらに、本発明による化合物は、さらなる心臓血管疾患、例えば高血圧（高血圧症）、心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、腎性高血圧、末梢血管および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈および伝導障害、例えば、ＩからＩＩＩ度の房室ブロック、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、ショック、例えば心原性ショック、敗血症ショックおよびアナフィラキシーショックの治療および／または予防に、さらには血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋虚血、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全、微小および大血管損傷（血管炎）の治療および／または予防に、さらには例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄の予防に用いることができる。
【０１０６】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠損、心臓弁欠損、心臓面欠損関連の心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁欠損、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全を包含する。
【０１０７】
本発明による化合物は、腎障害、特に、腎機能不全および腎不全を治療および／または予防するのにも好適である。本発明の文脈において、「腎機能不全」および「腎不全」という用語は、その急性症状と慢性症状の両方、ならびに基礎腎臓障害または関連の腎臓障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、移植腎拒絶反応およびアルポート症候群、免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断的に特性決定可能である）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、高血圧、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用も包含する。
【０１０８】
さらに、本発明による化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、良性前立腺腫脹（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）、失禁、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、さらには勃起不全および、男性および女性性機能障害の治療および／または予防に好適である。
【０１０９】
さらに、本発明による化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎、リウマチ様障害、中枢神経系の炎症障害、多発性硬化症、炎症性皮膚障害および炎症性眼球障害の治療および／または予防のための抗炎症剤として使用することができる。
【０１１０】
さらに、本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科的線維症および線維性眼障害の治療および／または予防に好適である。本発明の文脈において、「線維性障害」という用語は、特には肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）などの障害を含む。本発明による化合物は同様に、創傷治癒の促進に、例えば緑内障手術後の術後瘢痕の抑制に、そして加齢もしくは角化皮膚について美容的に用いることができる。
【０１１１】
本発明による化合物は、溶血性貧血などの貧血、特には異常血色素症、例えば鎌状赤血球貧血および地中海貧血症、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、急性血液喪失による貧血、置換術貧血（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎａｅｍｉａｓ）および再生不良性貧血の治療および／または予防に用いることもできる。
【０１１２】
さらに、本発明による化合物は、例えば皮膚癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖器官の癌、さらにはリンパ球増殖系の悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫の治療に好適である。
【０１１３】
さらに、本発明による化合物は、脂質代謝障害および異脂肪血症（低リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型脂質異常症、高コレステロール血症、無βリポタンパク質血症、シトステロール血症）、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満、代謝障害（メタボリック・シンドローム、高血糖、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、妊娠性糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、耐糖能障害および糖尿病性続発症、例えば網膜症、腎症およびニューロパシー）、消化管および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、結腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵臓炎および胆嚢炎）、中枢神経系の障害および神経変性障害（脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、癲癇、鬱病、多発性硬化症）、免疫障害、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、皮膚障害（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、例えば、アバクリブス皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ａｂａｃｒｉｂｕｓ）、日光過敏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アンモニア皮膚炎、人工的皮膚炎、自家性皮膚炎（ａｕｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、アトピー性皮膚炎、熱性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃａｌｏｒｉｃａ）、火傷性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃｏｍｂｕｓｔｉｏｎｉｓ）、凍傷性皮膚炎、化粧品皮膚炎、痂皮性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｅｓｃｈａｒｏｔｉｃａ）、剥脱性皮膚炎、壊疸性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｇａｎｇｒａｅｎｏｓｅ）、うっ滞性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、苔癬様皮膚炎、線状皮膚炎、悪性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｍａｌｉｇｎａ）、薬剤発疹性皮膚炎（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｅｒｕｐｔｉｏｎ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、手掌または足裏の皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｐａｌｍａｒｉｓ  ａｎｄ  ｐｌａｎｔａｒｉｓ）、寄生虫性皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿疱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光皮膚炎、中毒性皮膚炎、メレニー潰瘍、毒物皮膚炎、感染性皮膚炎、発熱性皮膚炎（ｐｙｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）および口囲皮膚炎などの各種形態の皮膚炎、ならびに角膜炎、水疱症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、エリテマトーデス、紅斑症、リンパ腫、皮膚癌、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群（Ｗｅｂｅｒ−Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、瘢痕形成、疣贅形成、凍瘡）、炎症性眼疾患（サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、眼球炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザ、アデノおよびコロナウイルス、例えば、ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＳＡＲＳに起因する）、骨格の骨および関節ならびに骨格筋の障害（多種多様の形態の関節炎、例えば、アルカプトン尿性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｌｃａｐｔｏｎｕｒｉａ）、強直性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｋｙｌｏｓａｎｓ）、赤痢型関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉｃａ）、滲出性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｅｘｓｕｄａｔｉｖａ）、真菌性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｆｕｎｇｏｓａ）、淋菌性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｉｃａ）、破壊性関節炎、乾癬性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃａ）、化膿性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｐｕｒｕｌｅｎｔａ）、リウマチ性関節炎、漿液性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｅｒｏｓａ）、梅毒性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｙｐｈｉｌｉｔｉｃａ）、結核性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓａ）、尿酸関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｕｒｉｃａ）、色素性絨毛結節性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｖｉｌｌｏｎｏｄｕｌａｒｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、非定型関節炎、血友病性関節炎、若年性慢性関節炎、関節リウマチおよび転移性関節炎（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、さらに、スティル症候群（Ｓｔｉｌｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、フェルティー症候群、シェーグレン症候群、クラットン症候群（Ｃｌｕｔｔｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポンセット症候群（Ｐｏｎｃｅｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ポット症候群（Ｐｏｔｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）およびライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多種多様な形態の関節症、例えば、変形性関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、神経障害性関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃａ）、更年期関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅ  ｏｖａｒｉｐｒｉｖａ）、乾癬性関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃａ）および脊髄ろう性関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅ  ｔａｂｉｃａ）、全身性強皮症、多種多様な形態の炎症性ミオパチー、例えば、流行性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｃａ）、線維性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｆｉｂｒｏｓａ）、ミオグロビン尿性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｍｙｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉｃａ）、骨化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、神経症性骨化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｎｅｕｒｏｔｉｃａ）、多発性進行性骨化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）、化膿性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｐｕｒｕｌｅｎｔａ）、リウマチ性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、旋毛虫性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｒｉｃｈｉｎｏｓａ）、熱帯性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｒｏｐｉｃａ）およびチフス性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｙｐｈｏｓａ）、ならびにギュンター症候群およびミュンヒマイアー症候群（Ｍｕｅｎｃｈｍｅｙｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、動脈の炎症性変化（多種多様な形態の動脈炎、例えば、動脈内膜炎、動脈中膜炎（ｍｅｓａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性動脈炎、変形性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、側頭動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｔｅｍｐｏｒａｌｉｓ）、頭蓋動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｃｒａｎｉａｌｉｓ）、巨細胞性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）および肉芽腫性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓａ）、ならびに、ホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎）、マックル・ウェルズ症候群、菊池病、多発性軟骨炎、強皮症（ｄｅｒｍａｔｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ならびに炎症性または免疫性成分を有する他の障害、例えば、白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病（ｌｅｐｒａ）、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群の治療および／または予防に、臓器移植後の拒絶反応に、そして、創傷治癒および血管形成（特に慢性創傷の場合）に使用することができる。
【０１１４】
特性プロファイルから、本発明による化合物は、特に、気道および肺の疾患、主として慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、この場合は特には肺気腫、慢性気管支炎（ＣＢ）、ＣＯＰＤにおける肺性高血圧（ＰＨ−ＣＯＰＤ）および気管支拡張症（ＢＥ）、ならびにこれらの種類の病気の組み合わせ、特には急激に増悪する段階のＣＯＰＤ疾患（ＡＥ  ＣＯＰＤ）でのもの、さらには喘息および間質性肺疾患、この場合特には特発性肺線維症（ＩＰＦ）および肺サルコイドーシス、心血管系の疾患、特には動脈硬化症、具体的には頸動脈硬化症、さらにはウィルス性心筋炎、心筋症および動脈瘤、例えば卒中、心筋梗塞および末梢動脈閉塞性疾患（ｐＡＶＫ）などのそれらの続発症、さらには慢性腎臓疾患およびアルポート症候群の治療および／または予防に好適である。
【０１１５】
ヒトにおける上記の十分に特性決定された疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因でも生じ得るものであり、その場合も同様に、本発明の化合物によって治療することができる。
【０１１６】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、またはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【０１１７】
「防止」、「予防」または「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の罹患、経験、患いまたは保有、またはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行の回避またはリスク低下を指す。
【０１１８】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【０１１９】
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療および／または予防のための本発明に従う化合物の使用を提供する。
【０１２０】
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための本発明に従う化合物の使用を提供する。
【０１２１】
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療および／または予防のための、少なくとも一つの本発明に従う化合物を含む医薬を提供する。
【０１２２】
本発明はさらに、障害、特には上記の障害の治療および／または予防方法での本発明に従う化合物の使用を提供する。
【０１２３】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの本発明に従う化合物を用いる、障害、特には上記の障害の治療および／または予防方法を提供する。
【０１２４】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて１以上の薬理活性物質と組み合わせて使用することができるが、ただしこの組み合わせは望ましくなく許容できない副作用に至らないものである。本発明はさらに、特に上記障害の治療および／または予防のための、少なくとも一つの本発明による化合物と、１以上の別の有効成分とを含む医薬品を提供する。これに関して好適な有効成分の組み合わせの例には、下記のものなどがある。
【０１２５】
・例えば、例えばそして好ましくは吸入もしくは全身的に投与されるβ−アドレナリン受容体の作動薬（β−模倣薬）、吸入投与される抗ムスカリン様作動物質およびＰＤＥ４阻害剤の群からの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支喘息の治療に使用される抗閉塞／気管支拡張剤；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、ならびに吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にはＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラスト、およびＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロフェナフィルまたはロデナフィル；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ非依存性およびヘム非依存性活性化剤、例えば特には、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば特に、リオシグアトおよびＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７およびＷＯ２０１２／０５９５４９に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例えば特には、シベレスタット、ＤＸ８９０（レルトラン）、さらにはＷＯ２００４／０２０４１０、ＷＯ２００４／０２０４１２、ＷＯ２００４／０２４７００、ＷＯ２００４／０２４７０１、ＷＯ２００５／０８０３７２、ＷＯ２００５／０８２８６３、ＷＯ２００５／０８２８６４、ＷＯ２００９／０８０１９９、ＷＯ２００９／１３５５９９、ＷＯ２０１０／０７８９５３およびＷＯ２０１０／１１５５４８に記載の化合物；
・プロスタサイクリン類縁体およびＩＰ受容体作動薬、例えばおよび好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはＮＳ−３０４；
・エンドセリン受容体拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタン；
・抗炎症、免疫調節、免疫抑制性および／または細胞傷害薬、例えばおよび好ましくは、全身投与もしくは吸入投与されるコルチコステロイド類、さらにはアセチルシステイン、モンテルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、ＩＦＮ−γ、ピルフェニドンまたはエタネルセプトの群からのもの；
・抗線維症薬、例えばおよび好ましくは、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ−１）拮抗薬、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）阻害剤、リシルオキシダーゼ様−２阻害剤、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、ＶＩＰ類縁体、αｖβ６−インテグリン拮抗薬、コルヒチン、ＩＦＮ−β、Ｄ−ペニシラミン、ＷＮＴシグナル経路の阻害剤またはＣＣＲ２拮抗薬；
・脂質代謝を改変する有効成分、例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からのもの；
・降圧性有効成分、例えばおよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、さらには利尿薬の群からのもの；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばおよび好ましくは、キナーゼ阻害剤の群からのもの、特にはチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えばおよび好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブまたはタンデュチニブの群からのもの；
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例えばおよび好ましくは、５−ＨＴ２Ｂ受容体の拮抗薬、例えばＰＲＸ−０８０６６；
・増殖因子、サイトカイン類およびケモカイン類の拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ＴＧＦ−β、ＣＴＧＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３およびインテグリン類の拮抗薬；
・Ｒｈｏキナーゼ阻害性化合物、例えばおよび好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９；
・可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
・心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例えばおよび好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸塩、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・抗血栓剤、例えばおよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤および線維素溶解促進物質の群からのもの；
・例えば肺その他の臓器における腫瘍の治療に用いられる化学療法薬；および／または
・抗生物質、特にはフルオロキノロンカルボン酸類の群からのもの、例えばおよび好ましくは、シプロフロキサシンまたはモキシフロキサシン。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、β−アドレナリン受容体作動薬、例えばおよび好ましくは、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、フォルモテロール、レプロテロール、サルブタモールまたはサルメテロールと組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、抗ムスカリン様作動物質、例えばおよび好ましくは、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）または臭化オキシトロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）と組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、コルチコステロイド、例えばおよび好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて投与される。
【０１２９】
抗血栓薬は好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤および線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、血小板凝集阻害剤、例えばおよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、トロンビン阻害剤、例えばおよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例えばおよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えばおよび好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ビタミンＫ拮抗薬、例えばおよび好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。
【０１３６】
降圧剤は好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬および利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、カルシウム拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、α−１−受容体遮断薬、例えばおよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、β−受容体遮断薬、例えばおよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えばおよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、エンドセリン拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、レニン阻害剤、例えばおよび好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例えばおよび好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンと組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、利尿剤、例えばおよび好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【０１４６】
脂質代謝改変剤は好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばおよび好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、甲状腺受容体作動薬、例えばおよび好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３′−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スタチン類からのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばおよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばおよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばおよび好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−γ作動薬、例えばおよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−δ作動薬、例えばおよび好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１５５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１５６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばおよび好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばおよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）またはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１５８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、例えばおよび好ましくは、ゲンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１６０】
特に好ましいものは、本発明による化合物とコルチコステロイド類、β−アドレナリン受容体作動薬、抗ムスカリン様作動物質、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ｓＧＣ活性化剤、ｓＧＣ刺激剤、ＨＮＥ阻害剤、プロスタサイクリン類縁体、エンドセリン拮抗薬、スタチン類、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤および細胞傷害剤からなる群から選択される１以上の別の有効成分との組み合わせである。
【０１６１】
本発明は、さらに、少なくとも一つの本発明による化合物を、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに含む医薬、および、上記の目的でのそれらの使用を提供する。
【０１６２】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。これに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして投与可能である。
【０１６３】
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１６４】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明による化合物を急速かつ／または改変された形で放出し、本発明の化合物を結晶形および／または非晶質形および／または溶解形で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、本発明の化合物の放出を制御する胃液耐性または難溶もしくは不溶のコーティングを有するもの）、口腔内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１６５】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内または腰椎内で行う）、または吸収（例えば、吸入、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内で行う）を含むことができる。非経口投与に好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品または滅菌粉剤形態の注射および注入用製剤などがある。
【０１６６】
他の投与経路については、好適な例は、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器、計量式エアロゾル）、点鼻薬、液剤もしくは噴霧剤、錠剤；舌、舌下または口腔投与用のフィルム／オブラートもしくはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水系懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、ミルク剤、ペースト、泡剤、散布用粉剤（ｓｐｒｉｎｋｌｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）、インプラントまたはステントである。
【０１６７】
経口、肺内（吸入）および静脈投与が好ましい。
【０１６８】
本発明による化合物は、上述の投与形態に変換できる。これは、不活性、無毒性、医薬として好適な賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）および香味および／または臭気矯正剤などがある。
【０１６９】
概して、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇの量を投与して有効な結果を達成するのが有利であることが認められている。経口投与の場合、用量は、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．１から１０ｍｇ／ｋｇである。肺内投与の場合、量は通常、吸入当たり約０．１から５０ｍｇである。
【０１７０】
そうではあっても、場合により、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間もしくは間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要な場合がある。従って、場合により、上述の最小量より少ない量で行うので十分な場合があり、一方、他の場合には、上述の上限を超えなければならない。比較的大きい量を投与する場合、これらを１日かけていくつかの個別用量に分けるのが望ましいことがある。
【０１７１】
下記の作業例は本発明を説明するものである。本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０１７２】
Ａ．実施例
略称および頭字語：
ａｂｓ．：純粋
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水系、水溶液
ｂｒ．：広い（ＮＭＲシグナルで）
Ｅｘ．：実施例
Ｂｕ：ブチル
ｃ：濃度
ｃａ．：約、大体
ｃａｔ．：触媒量の
ＣＩ：化学イオン化（ＭＳで）
ｄ：二重線（ＮＭＲで）
ｄ：日
（ｄｂａ）３Ｐｄ２：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｔ：三重線の二重線（ＮＭＲで）
ｅｅ：エナンチオマー過剰
ＥＩ：電子衝突電離（ＭＳで）
ｅｎｔ：エナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳで）
Ｅｔ：エチル
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ：イソプロピル
ｃｏｎｃ：濃（溶液の場合）
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
Ｌｉｔ．：文献（参考文献）
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲルで；フラッシュクロマトグラフィーとも称される）
Ｍｓ：メタンスルホニル（メシル）
ＭＳ：質量分析
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／活性炭
Ｐｒ：プロピル
ｑ（またはｑｕａｒｔ）：四重線（ＮＭＲで）
ｑｄ：二重線の四重線（ＮＭＲで）
ｑｕａｎｔ．：定量的（化学収率で）
ｑｕｉｎｔ：五重線（ＮＭＲで）
ｒａｃ：ラセミ、ラセミ体
Ｒｆ：保持指数（ＴＬＣで）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｓｅｐｔ：七重線（ＮＭＲで）
ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｄ：二重線の三重線（ＮＭＲで）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＶ：紫外線スペクトル測定
ｖ／ｖ：体積比（溶液の）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０１７３】
ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０．２５ｍＬ；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１７４】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７５】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．５μ、３．０×５０ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７６】
方法４（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水；勾配：０−５．００分１０：９０、３．００分でサンプル注入；５．００−２３．００分で９５：５；２３．００−３０．００分９５：５；３０．００−３０．５０分で１０：９０；３０．５０−３１．２０分１０：９０。
【０１７７】
方法５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ；溶離液：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水；勾配：０−５．００分１０：９０、でサンプル注入３．００分；５．００−２０．００分で９５：５；２０．００−３０．００分９５：５；３０．００−３０．５０分で１０：９０；３０．５０−３１．２０分１０：９０。
【０１７８】
方法６（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５×３０ｍｍ；溶離液：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水；勾配：０−６．００分３５：６５、でサンプル注入３．００分；６．００−２７．００分で８０：２０；２７．００−３０．００分９５：５；３０．００−３３．００分で３５：６５。
【０１７９】
方法７（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８、１０μｍ；溶離液：水／メタノール；勾配：７０：３０→５０：５０（６分まで）→２０：８０（２２分まで）、７５分まで２０：８０。
【０１８０】
方法８（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８、１０μｍ；溶離液：水／メタノール；勾配：７０：３０→５０：５０（６分まで）→２０：８０（２０分まで）、１１５分まで２０：８０。
【０１８１】
方法９（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８、１０μｍ；溶離液：水／メタノール；勾配：７０：３０→５０：５０（６分まで）→２０：８０（２１、分まで）、７５分まで２０：８０。
【０１８２】
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８、１０μｍ；溶離液：水／メタノール；勾配：７０：３０→５０：５０（６分まで）→２０：８０（２５分まで）、７５分まで２０：８０。
【０１８３】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８、１０μｍ；溶離液：水／メタノール；勾配：７０：３０→５０：５０（６分まで）→２０：８０（２０分まで）、７５分まで２０：８０。
【０１８４】
さらなる詳細：
下記の実施例および試験の説明におけるパーセントは、別段の断りがない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合、体積基準である。
【０１８５】
純度の数字は通常、ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーにおける相当するピーク積分に基づいたものであるが、さらに、１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを用いて決定されていても良い。純度が示されていない場合、通常はＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーにおける自動ピーク積分に従って１００％であるか、純度は明瞭には決定されていない。
【０１８６】
理論値の％で記載の収率は、＜１００％の純度が示されている場合、純度について補正されている。溶媒含有もしくは汚染バッチでは、形式収率は「＞１００％」である可能性がある。その場合、収率は溶媒や純度について補正されていない。
【０１８７】
下記の１Ｈ−ＮＭＲシグナルのカップリングパターンについての記載は、場合により、ＡＣＤ  ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １２．００、製品バージョン１２．５）の提示から直接取ったものであり、必ずしも厳密に精査したものとは限らない。一部の場合で、ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒの提示を人の手で調節している。人の手によって調節または割り当てられた記述は通常、対象のシグナルの見た目に基づいたものであり、必ずしも厳密な物理的に正確な解釈に相当するとは限らない。概して、記載の化学シフトは、対象のシグナルの中心を指す。広い多重線の場合、間隔が示される。溶媒または水によって不明瞭となっているシグナルについては、暫定的に割り当てたり、列記しないようにした。
【０１８８】
融点および融点範囲が記載されている場合、それらは未補正である。
【０１８９】
以下において製造が明瞭に記載されていない全ての反応物または試薬は、一般に利用可能な提供元から商業的に購入したものである。製造が同様に以下において記載されておらず、商業的に入手できなかったか、通常は使えない供給元から得た他の全ての反応物または試薬については、それらの製造が記載されている刊行文献を挙げてある。
【０１９０】
以下に記載の中間体および作業例において、「ラセミ体」という用語と組み合わせた対象例のＩＵＰＡＣ名中の「１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ」という識別語は、これが１Ｒ，２Ｒ，５Ｓエナンチオマー（→各場合、「１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ」における位置数の後の最初の文字）と相当する１Ｓ，２Ｓ，５Ｒエナンチオマー（→各場合、位置数の後の２番目の文字）とのラセミ混合物であることを意味する。「エナンチオマー１」および「エナンチオマー２」という記述と組み合わせた「１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ」という識別語は、これらが別個の単離された形での２種類のエナンチオマーであり、これらエナンチオマーに対する絶対配置（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓまたは１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）の割り当てがまだ行われていないことを意味する。ＩＵＰＡＣ命名規則の故に主要構成要素の異なる優先度および／または順序から生じる「１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ」などの同様の識別語は、これらの説明に従って同様に解釈すべきである。
【０１９１】
キラル中心の相対的立体化学配置を簡潔に表すため、下記のラセミ例示化合物の構造式は、関与するエナンチオマーの一方の構造式のみを示しており、関連するＩＵＰＡＣ名における「ラセミ体」という用語から明らかなように、これらの場合、個々の反対の絶対配置を有する第２のエナンチオマーが常に含まれる。
【０１９２】
原料化合物および中間体：
実施例１Ａ
６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２７】
2017509665.tif 000030
【０１９３】
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド２４．４ｇ（１１９．５１ｍｍｏｌ）の水および濃塩酸の２：１混合物（１７４ｍＬ）中懸濁液に０℃で、亜硝酸ナトリウム９．０８ｇ（１３１．４７ｍｍｏｌ）の水溶液（水７４ｍＬ）を徐々に加え、その間は内部温度を５℃以下に維持した。浴温０℃で３０分間撹拌後、氷浴での冷却を続けながら、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液７４ｍＬ（０．７４ｍｏｌ）を加え、その間、内部温度は約２０℃に上昇した。最初に溶液が生成し、それから懸濁液が生じ、それを水１００ｍＬで希釈して撹拌性を高めた。室温で１．５時間撹拌後、混合物を濃塩酸で注意深く酸性とした（ｐＨ＝２）。生成した沈澱を濾過し、水で３回洗浄した。風乾と次に真空乾燥後、標題化合物２４．７４ｇ（理論値の９６％）を得た。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１５．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、２Ｈ）。
【０１９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例２Ａ
６−メチル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２８】
2017509665.tif 000031
【０１９７】
２−アミノ−５−メチルベンズアミド３２．０ｇ（２１３．０８ｍｍｏｌ）の水および濃塩酸の２：１混合物（３００ｍＬ）中懸濁液に０℃で、亜硝酸ナトリウム１６．１７ｇ（２３４．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（水１２０ｍＬ）を徐々に加え、その間、内部温度を５℃に維持した。浴温０℃で３０分間撹拌後、氷浴による冷却を継続しながら、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液１２０ｍＬ（１．２ｍｏｌ）を加え、その間、内部温度は約２０℃に上昇し、存在する固体は溶液となった。室温で１時間撹拌後、混合物を、濃塩酸で注意深く酸性とした（ｐＨ＝２）。生成した沈澱を濾過し、水で３回洗浄した。風乾後および減圧下に、標題化合物３３．８０ｇ（理論値の９８％）を得た。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）。
【０１９９】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例３Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−５−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化２９】
2017509665.tif 000032
【０２０１】
段階１：
２−（トリメチルシリル）エチル２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【化３０】
2017509665.tif 000033
【０２０２】
エキソ−２−（トリメチルシリル）エチル２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート［ＷＯ９６／１５０９６、実施例３６０／段階１］２４．３０ｇ（９５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、内部温度約−５℃でアルゴン下に、１Ｍ４−（ベンジルオキシ）フェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中溶液１１４．６２ｍＬ（１１４．６２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その間、内部温度は０℃以下まで上昇した。次に、冷却浴を外し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を５％クエン酸溶液２００ｍＬと混合し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル１ｋｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製した。標題化合物２８．７０ｇ（理論値の６６％、純度９７％）を得た。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４９−７．２７（ｍ、７Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．２６（ｍ、４Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０２０４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝３．１５分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０２０５】
段階２：
２−（トリメチルシリル）エチル２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−７−カルボキシレート
【化３１】
2017509665.tif 000034
【０２０６】
実施例３Ａ／段階１からの化合物２８．７０ｇ（６３．４６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、約０℃で、最初にトリエチルアミン２６．５０ｍＬ（１９０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド９．８２ｍＬ（１２６．９３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その間、内部温度は５℃を超えなかった。次に、０℃でさらに１．５時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲル１ｋｇでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）によって精製した。標題化合物２０．０６ｇ（理論値の７５％）を得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４８−７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．８７（ｍ、３Ｈ）、０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０２０８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
段階３：
２−（トリメチルシリル）エチル２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート
【化３２】
2017509665.tif 000035
【０２１０】
脱気した実施例３Ａ／段階２からの化合物２５．３７ｇ（６０．３１４ｍｍｏｌ、純度については未補正）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液にアルゴン下に０℃で、脱気したＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（ＮＭＯ）１５．９０ｇ（１３５．７１ｍｍｏｌ）の水（４２ｍＬ）中溶液をアルゴン下に加えた。この混合物に、撹拌しながら、２．５％四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール中溶液１１６ｍＬ（９．０５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。その後、０℃でさらに１時間撹拌した。室温でさらに１６時間撹拌後、混合物を酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、各回１０％クエン酸溶液２５０ｍＬで２回、各回飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍＬで２回および各回飽和塩化ナトリウム溶液３００ｍＬで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。標題化合物２７．５１ｇ（理論値の７５％、純度７５％）を得た。
【０２１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０２１２】
段階４：
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−５−ホルミルシクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化３３】
2017509665.tif 000036
【０２１３】
方法Ａ：
実施例３Ａ／段階３からの化合物２７．４２ｇ（６０．３２ｍｍｏｌ、純度については未補正）のメタノール（１７０ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、浴温−１５℃で、四酢酸鉛３０．９６ｇ（６６．３４ｍｍｏｌ、９５％純度）を徐々に加えた。混合物を−１５℃で１時間撹拌した。昇温させて室温とした後、混合物をセライトで濾過し、濾過残留物を各回メタノール５０ｍＬで３回洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタン５００ｍＬおよび水５００ｍＬに取ったが相分離は開始しなかった。その後、混合物をシリカゲルで濾過し、シリカゲルをジクロロメタンで洗浄した。相分離後、水相をジクロロメタン１５０ｍＬで再度抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。標題化合物２７．１ｇ（理論値の８６％、純度８７％）を得た。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．７２（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．５３−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、１Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４９（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０２１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ−２８］＋。
【０２１６】
方法Ｂ：
実施例３Ａ／段階２からの化合物６９．０ｇ（１３１ｍｍｏｌ、純度約８０％）のアセトン／水／ＴＨＦ（３：１：１）中混合物中溶液に、０℃でアルゴン下に、最初にＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（ＮＭＯ）７６．８７ｇ（６５６ｍｍｏｌ）を加え、次に４％四酸化オスミウム水溶液２．０９ｇ（８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。次に、過ヨウ素酸ナトリウム１０５．２６ｇ（４９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で終夜続けた。酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液を加えた後、水相を除去し、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、次にケイ酸マグネシウム（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）で洗浄した。濾過後、フィルター残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮後、そうして得られた残留物を、二つの同様に実施した事前実験からの残留物［使用した実施例３Ａからの化合物の量：３．０ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）および３．２ｇ（７．６１ｍｍｏｌ）］と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル８：２）によって一緒に精製した。このようにして、標題化合物合計５３ｇ（事前実験を考慮して理論値の５８％、純度８９％）を得た。
【０２１７】
段階５：
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−カルボキシレート（ラセミ体）
【化３４】
2017509665.tif 000037
【０２１８】
実施例３Ａ／段階４からの化合物２７．０ｇ（５９．６５ｍｍｏｌ、純度については未補正）のエタノール（１３５ｍＬ）中溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム６７７ｍｇ（１７．８９５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物をそれぞれ塩化アンモニウム溶液および水４００ｍＬと混合し、各回酢酸エチル３００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。標題化合物２１．９０ｇ（理論値の７０％、純度８７％）を得た。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、１Ｈ）、４．０７−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、１Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．８２−０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０２２０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
段階６：
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−５−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化３５】
2017509665.tif 000038
【０２２２】
実施例３Ａ／段階５からの化合物５００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ、純度については未補正）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン２４３ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン１．１１ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、４０％ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のトルエン中溶液１．５０ｍＬ（３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で約１時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、各回水５ｍＬで２回および飽和塩化ナトリウム溶液５ｍＬで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製した。標題化合物３３４ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｔｄ、１Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．７４−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、１Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、１Ｈ）、０．５３−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．１７（ｓ、９Ｈ）。
【０２２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．５１分、ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例４Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化３６】
2017509665.tif 000039
【０２２６】
実施例３Ａからの化合物２７０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、パラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）２５ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、標準圧下に４２時間水素化した。混合物を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。そうして得られた残留物を少量のジクロロメタンに取り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）によって精製した。標題化合物１６５ｍｇ（理論値の７２％、純度１００％）を得た。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．９８−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７７−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、１Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ、部分的に隠れている、１Ｈ）、０．６３−０．５５（ｍ、２Ｈ）、−０．０９（ｓ、９Ｈ）。
【０２２８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例５Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化３７】
2017509665.tif 000040
【０２３０】
実施例４Ａからの化合物１６４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．７ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、炭酸カリウム９２ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン７１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に２０時間撹拌した。次に、追加の４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン３６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下にさらに７時間撹拌した。その後、追加の４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン７１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下にさらに１７時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水３０ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、相が分離された後、水相を酢酸エチル３０ｍＬで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製した。合わせた生成物含有分画を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７から８に調節し、濃縮して水相の残留物を得て、後者を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物８５ｍｇ（理論値の４２％、純度９７％）を得た。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．９９−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、４．７７−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、２Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、部分的に隠れている、３Ｈ）、３．０９−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄｄ、２Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ、部分的に隠れている、１Ｈ）、１．４７（ｑｄ、２Ｈ）、０．６５−０．５３（ｍ、２Ｈ）、−０．０９（ｓ、９Ｈ）。
【０２３２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例６Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化３８】
2017509665.tif 000041
【０２３４】
実施例４Ａからの化合物３．８８ｇ（７．４７ｍｍｏｌ、純度９５％）のＤＭＦ（４１ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０１ｇ（８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、４−（２−ブロモエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１．７３ｇ（８．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１００℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、水および酢酸エチルを混合物に加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）によって精製した。標題化合物２．９１ｇ（理論値の６４％、純度９９％）を得た。
【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、４．５７−４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｄｄ、２Ｈ）、３．６３−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．１７（ｍ、部分的に隠れている、３Ｈ）、２．９７−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．４８（ｍ、６Ｈ）、１．２９−１．１３（ｍ、３Ｈ）、０．３７−０．２６（ｍ、２Ｈ）、−０．１７（ｓ、９Ｈ）。
【０２３６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例７Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−５−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化３９】
2017509665.tif 000042
【０２３８】
実施例３Ａ／段階５からの化合物１３．８８ｇ（３０．５３ｍｍｏｌ、純度については未補正）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、実施例１Ａからの化合物７．８８ｇ（３６．６４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン９．８８ｇ（４８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、４０％ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン中溶液１３．９０ｍＬ（３０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１日間撹拌し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製した。標題化合物９．０６ｇ（理論値の４４％、純度９８％）を得た。
【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．４３（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、１Ｈ）、３．６５−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、１Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ、１Ｈ）、０．３９−０．２２（ｍ、２Ｈ）、−０．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０２４０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例８Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４０】
2017509665.tif 000043
【０２４２】
実施例７Ａからの化合物９．０５ｇ（１３．８９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１００ｍＬおよびエタノール１００ｍＬの混合物中溶液にアルゴン下に、ギ酸アンモニウム１．０５ｇ（１６．６６ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）３６９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を７５℃で１時間撹拌した。その後、追加のギ酸アンモニウム１０５ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度７５℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を酢酸エチルおよびエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。標題化合物７．８６ｇ（理論値の１００％）を得た。
【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、１Ｈ）、３．６４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、２．９６−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．４９（ｍ、１Ｈ）、０．３８−０．２２（ｍ、２Ｈ）、−０．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０２４４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例９Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４１】
2017509665.tif 000044
【０２４６】
実施例８Ａからの化合物１．０７ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２５６ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン４０８ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１００℃で２時間撹拌した。次に、追加の４−（ブロモメチル）−テトラヒドロピラン１３６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１００℃でさらに２時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を二つの同様に実施した先行実験からの反応混合物（バッチ規模：各場合で実施例８Ａからの化合物４７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ））と合わせた。ＤＭＦを除去した後、水６０ｍＬおよび酢酸エチル６０ｍＬをこの合わせた混合物に加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチル３０ｍＬで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９：１）に取り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製した。標題化合物５９０ｍｇ（理論値の４７％、純度１００％）を得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、４．７８−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、２Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄｄ、２Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｑｄ、２Ｈ）、０．６３−０．５３（ｍ、２Ｈ）、−０．０９（ｓ、９Ｈ）。
【０２４８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．５１分、ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１０Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４２】
2017509665.tif 000045
【０２５０】
実施例８Ａからの化合物２５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、４−（２−ブロモエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１０３ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１００℃で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、水６０ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６０ｍＬを反応混合物に加えた。相を分離した後、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍＬで１回、各回酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、カラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）によって精製した。標題化合物１３８ｍｇ（理論値の４６％、純度１００％）を得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｄｄ、２Ｈ）、３．６４−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．２９−１．１４（ｍ、３Ｈ）、０．３６−０．２２（ｍ、２Ｈ）、−０．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０２５２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例１１Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾイル）シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４３】
2017509665.tif 000046
【０２５４】
実施例８Ａからの化合物１．００ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、０℃で、最初にピリジン０．２５ｍＬ（３．１２ｍｍｏｌ）を加え、次に、無水トリフルオロメタンスルホン酸０．４５ｍＬ（２．６７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次にジクロロメタンを加え、混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液でそれぞれ１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物１．２１ｇ（理論値の９８％、純度１００％）を得た。
【０２５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝３．４１分、ｍ／ｚ＝６９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例１２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−（４−スルファニルベンゾイル）シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４４】
2017509665.tif 000047
【０２５７】
実施例１１Ａからの化合物８００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、トリイソプロピルシランチオール２６４ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９８ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）３３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をその順で加えた。次に、混合物を脱気し、アルゴンでパージし、還流下に２．５時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチルと混合し、水で１回洗浄した。水相を酢酸エチルで１回抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、濃縮して少量の残留水を得た。この水相をジクロロメタンで２回抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物３５０ｍｇ（理論値の３５％、純度６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳによれば、相当するジスルフィド（二量化生成物、（＋／−）−ビス［２−（トリメチルシリル）エチル］２，２′−［ジスルファンジイルビス（ベンゼン−４，１−ジイルカルボニル）］ビス（５−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝シクロペンタンカルボキシレート）が２５％の程度まで存在した。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６０−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、１Ｈ）、３．６４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、２．９７−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．３７−０．２２（ｍ、２Ｈ）、−０．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０２５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４４分、ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例１３Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルファニル］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４５】
2017509665.tif 000048
【０２６１】
実施例１２Ａからの化合物２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、純度については未補正、約２５％の相当するジスルフィドが存在）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム９６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２分間撹拌した。次に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン１３６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウム１２３ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物２４８ｍｇ（理論値の１００％、純度９５％）を得た。
【０２６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例１４Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−５−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４６】
2017509665.tif 000049
【０２６４】
実施例３Ａ／段階５からの化合物９．６０ｇ（２０．０６ｍｍｏｌ、９５％純度）のトルエン（１１０ｍＬ）中懸濁液にアルゴン下に、実施例２Ａからの化合物３．８８ｇ（２４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリブチルホスフィン２５．１ｍＬ（１００．３０ｍｍｏｌ）および４０％ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン中溶液２７．４ｍＬ（６０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで１回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５→８０：２０）。標題化合物６．２８ｇ（理論値の５１％、純度９８％）を得た。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１２−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．５６−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、１Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、１Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ、１Ｈ）、０．３８−０．２３（ｍ、２Ｈ）、−０．１７（ｓ、９Ｈ）。
【０２６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１５Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４７】
2017509665.tif 000050
【０２６８】
実施例１４Ａからの化合物６．２５ｇ（１０．２５ｍｍｏｌ、純度９８％）の酢酸エチル５０ｍＬおよびエタノール５０ｍＬの混合物中溶液にアルゴン下に、パラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）２７３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム９６９ｍｇ（１５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を珪藻土で濾過し、フィルター残留物を酢酸エチルおよびエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残留物を真空乾燥した。標題化合物５．２０ｇ（理論値の９７％、純度９７％）を得た。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、４．５７−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、１Ｈ）、３．６２−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、１Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．３９−０．２５（ｍ、２Ｈ）、−０．１７（ｓ、９Ｈ）。
【０２７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１６Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４８】
2017509665.tif 000051
【０２７２】
実施例１５Ａからの化合物５００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ、純度９７％）のＤＭＦ（５．３ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１２９ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２０５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、終夜放置した後、水６０ｍＬおよび酢酸エチル６０ｍＬを加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチル３０ｍＬで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）によって精製した。標題化合物２９０ｍｇ（理論値の４１％、純度８２％）を得た。
【０２７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１７Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボキシレート（ラセミ体）
【化４９】
2017509665.tif 000052
【０２７５】
実施例１５Ａからの化合物２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、純度９７％）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中溶液にアルゴン下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、４−（２−ブロモエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン８９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１００℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、水６０ｍＬおよび酢酸エチル６０ｍＬを混合物に加えた。相を分離した後、水相を酢酸エチル３０ｍＬで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）によって精製した。標題化合物１４２ｍｇ（理論値の６０％、純度１００％）を得た。
【０２７６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
作業例：
実施例１
（＋／−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸（ラセミ体）
【化５０】
2017509665.tif 000053
【０２７８】
実施例５Ａからの化合物８３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸０．２５ｍＬ（３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をアセトニトリルに取り、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製した。標題化合物６０ｍｇ（理論値の８５％、純度９８％）を得た。
【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｔｄ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５９−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３８−３．３２（部分的に隠れている、２Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｑｄ、２Ｈ）。
【０２８０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
エナンチオマーの分離：
実施例１からのラセミ化合物３０ｍｇを熱メタノール／アセトニトリル１２ｍＬに溶かし、キラル相での分取ＳＦＣ（実施例２および３参照）によってエナンチオマーに分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流量：８０ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：１．０ｍＬ；温度：４０℃；溶離液：６０％二酸化炭素／４０％エタノール］。
【０２８２】
実施例２
（＋）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー１）
収量：１４ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝９９％。
【０２８３】
［α］Ｄ２０＝＋６６．９°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．２７ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５９−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２−３．１９（ｍ、部分的に隠れている、３Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｑｄ、２Ｈ）。
【０２８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例３
（−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー２）
収量：１７ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝９９％。
【０２８７】
［α］Ｄ２０＝−５６．４°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．２８ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｔｄ、１Ｈ）、７．９９−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、２Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、部分的に隠れている、２Ｈ）、３．２４（ｔ、１Ｈ）、２．９８−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｑｄ、２Ｈ）。
【０２８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例４
（＋／−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（ラセミ体）
【化５１】
2017509665.tif 000054
【０２９１】
実施例６Ａからの化合物２．９１ｇ（４．７５ｍｍｏｌ、純度９９％）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸８．０ｍＬ（１０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物を真空乾燥した。少量の酢酸エチルを加えた後、固体を得て、それを濾過し、少量の酢酸エチルおよびペンタンで１回洗浄し、真空乾燥した。このようにして、最初のバッチの標題化合物２．１１ｇ（理論値の８８％、純度１００％）を得た。残りの母液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ；流量：２５ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：０．５ｍＬ；温度：４０℃；溶離液：４４％水／４５％アセトニトリル／１１％ギ酸水溶液、８分間にわたり定組成］によって精製した。このようにして、第２のバッチの標題化合物５２ｍｇ（理論値の２％、純度１００％）を得た。
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５８−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３４−３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０２９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
エナンチオマーの分離：
実施例４からのラセミ化合物２．００ｇを部分的にジオキサン２０ｍＬに溶かし、メタノール／アセトニトリル混合物１８０ｍＬを加え、混合物を加熱によって溶液に変換し、キラル相での分取ＳＦＣによってエナンチオマーに分離した（実施例５および６参照）［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流量：８０ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：１．２ｍＬ；温度：４０℃；溶離液：７０％二酸化炭素／３０％エタノール、運転時間１６分］。
【０２９５】
実施例５
（＋）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー１）
標題化合物９１０ｍｇ（化学的純度＝９７％、ｅｅ＝１００％）を得て、それをアセトニトリル２０ｍＬに取り、クロマトグラフィー［カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×３０ｍｍ；流量：６０ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：１．０ｍＬ；温度：３０℃；溶離液：４５％水／５０％アセトニトリル／５％ギ酸水溶液、４分間にわたり定組成］によって再度精製した。このようにして、標題化合物８５０ｍｇを化学的純度１００％で得た。
【０２９６】
［α］Ｄ２０＝＋７１．０°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｔｄ、１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５８−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、部分的に隠れている、３Ｈ）、２．８８（６重線、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０２９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例６
（−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー２）
収量：９０３ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝１００％。
【０３００】
［α］Ｄ２０＝−７０．１°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３５ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５９−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．８７（６重線、１Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０３０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例７
（＋／−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸（ラセミ体）
【化５２】
2017509665.tif 000055
【０３０４】
実施例９Ａからの化合物５８５ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸１．５ｍＬ（１９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をアセトニトリル５ｍＬに取った。固体が沈澱し、それを濾過し、真空乾燥した。標題化合物４６８ｍｇ（理論値の９５％、純度１００％）を得た。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３８−３．２８（隠れている、２Ｈ）、３．２４（ｔ、１Ｈ）、２．９４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｑｄ、２Ｈ）。
【０３０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
エナンチオマーの分離：
実施例７からのラセミ化合物４６５ｍｇをＤＭＳＯ  １５ｍＬおよびエタノール３０ｍＬに溶かし、キラル相での分取ＳＦＣによってエナンチオマーに分離した（実施例８および９参照）［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ、２０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；流量：１７５ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：１．３ｍＬ；温度：３８℃；溶離液：７５％二酸化炭素／２５％エタノール、運転時間１６．５分］。
【０３０８】
実施例８
（＋）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー１）
収量：２３９ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝１００％。
【０３０９】
［α］Ｄ２０＝＋８０．２°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３１ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３７−３．２８（隠れている、２Ｈ）、３．２４（ｔ、１Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｑｄ、２Ｈ）。
【０３１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例９
（−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー２）
収量：２２８ｍｇ；ｅｅ＝１００％。
【０３１３】
［α］Ｄ２０＝−８８．９°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３１ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３７−３．２８（隠れている、２Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｑｄ、２Ｈ）。
【０３１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１０
（＋／−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（ラセミ体）
【化５３】
2017509665.tif 000056
【０３１７】
実施例１０Ａからの化合物１３５ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７ｍＬ）中溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸０．３５ｍＬ（４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をアセトニトリル２ｍＬに取り、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製した。標題化合物９１ｍｇ（理論値の８０％、純度１００％）を得た。
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９３−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．４５（ｍ、７Ｈ）、１．２９−１．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０３１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
エナンチオマーの分離：
実施例１０からのラセミ化合物８３ｍｇをエタノール２ｍＬに溶かし、キラル相での分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した（実施例１１および１２参照）［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流量：１５ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍ；注入体積：１ｍＬ；温度：４５℃；溶離液：ｔ＝０から１５分２５％イソヘキサン／７５％エタノール＋０．２％酢酸］。
【０３２１】
実施例１１
（＋）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー１）
収量：３８ｍｇ；ｅｅ＝１００％。
【０３２２】
［α］Ｄ２０＝＋７０．７°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．１０ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１４−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０３２４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１２
（−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー２）
収量：４５ｍｇ；ｅｅ＝１００％。
【０３２６】
［α］Ｄ２０＝−７７．１°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９３−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０３２８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例１３
（＋／−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルファニル］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（ラセミ体）
【化５４】
2017509665.tif 000057
【０３３０】
実施例１３Ａからの化合物２４９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、純度９５％）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）中溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸１．７５ｍＬを加えた。混合物を最初に０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製した。標題化合物１６３ｍｇ（理論値の８１％、純度１００％）を得た。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、４．６２−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、２Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０３３２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
エナンチオマーの分離：
実施例１３からのラセミ化合物１５０ｍｇをアセトニトリル／エタノール３ｍＬに溶かし、キラル相での分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した（実施例１４および１５参照）［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；検出：２３０ｎｍ；注入体積：０．０６ｍＬ；温度：２５℃；溶離液：ｔ＝０から１６分２０％エタノール／７６％アセトニトリル／４％（５％強度の酢酸／アセトニトリル）］。
【０３３４】
実施例１４
（−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルファニル］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー１）
収量：５９ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝１００％。
【０３３５】
［α］Ｄ２０＝−８５．６°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３９ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、４．６３−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、２Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０３３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例１５
（＋）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−｛［４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝−５−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）スルファニル］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー２）
収量：６１ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝９９％。
【０３３９】
［α］Ｄ２０＝＋５３．１°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．１６ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、４．６３−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、２Ｈ）、２．９４−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０３４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例１６
（＋／−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸（ラセミ体）
【化５５】
2017509665.tif 000058
【０３４３】
実施例１６Ａからの化合物２９０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、純度８２％）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）中溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸０．７ｍＬ（８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製した。標題化合物１５３ｍｇ（理論値の７７％、純度１００％）を得た。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．３７−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｄｄ、１Ｈ）、１．３３（ｑｄ、２Ｈ）。
【０３４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
エナンチオマーの分離：
実施例１６からのラセミ化合物１４４ｍｇをエタノール１１ｍＬに溶かし、キラル相での分取ＳＦＣによってエナンチオマーに分離した（実施例１７および１８参照）［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＩＩ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流量：１００ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：０．４０ｍＬ；温度：４０℃；溶離液：６５％二酸化炭素／３５％エタノール、運転時間１５分］。
【０３４７】
実施例１７
（＋）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー１）
収量：６３ｍｇ；化学的純度＝９４％；ｅｅ＝１００％。
【０３４８】
［α］Ｄ２０＝＋６８．４°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３９ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、４．１４−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３７−３．２８（部分的に隠れている、２Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、３Ｈ）、１．５６−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｑｄ、２Ｈ）。
【０３５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例１８
（−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゾイル］シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー２）
収量：６３ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝１００％。
【０３５２】
［α］Ｄ２０＝−６３．７°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、４．１４−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３７−３．２８（部分的に隠れている、２Ｈ）、３．２２（ｔ、１Ｈ）、２．９３−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｑｄ、２Ｈ）。
【０３５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例１９
（＋／−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（ラセミ体）
【化５６】
2017509665.tif 000059
【０３５６】
実施例１７Ａからの化合物１４２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）中溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸０．４ｍＬ（５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法６）によって精製した。標題化合物８４ｍｇ（理論値の７１％、純度１００％）を得た。
【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．５７−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０３５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
エナンチオマーの分離：
実施例１９からのラセミ化合物６９ｍｇをエタノール／アセトニトリル１０ｍＬに溶かし、キラル相での分取ＳＦＣによってエナンチオマーに分離した（実施例２０および２１参照）［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＩＩ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流量：１００ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：０．４０ｍＬ；温度：４０℃；溶離液：７０％二酸化炭素／３０％エタノール、運転時間１８分］。
【０３６０】
実施例２０
（＋）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー１）
収量：２２ｍｇ；化学的純度＝１００％；ｅｅ＝１００％。
【０３６１】
［α］Ｄ２０＝＋５０．６°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３２ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、４．１６−４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２−３．１９（ｍ、部分的に隠れている、３Ｈ）、２．９３−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．５６−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０３６３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例２１
（−）−（１ＲＳ，２ＳＲ，５ＲＳ）−２−［（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）メチル］−５−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル｝シクロペンタンカルボン酸（エナンチオマー２）
収量：２０ｍｇ；化学的純度＝９５％；ｅｅ＝１００％。
【０３６５】
［α］Ｄ２０＝−５０．６°、５８９ｎｍ、ｃ＝０．３１ｇ／１００ｍＬ、クロロホルム。
【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２−３．１９（ｍ、部分的に隠れている、３Ｈ）、２．９３−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．５６−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０３６７】
Ｂ．薬理的効力の評価
本発明による化合物の薬理活性を、当業者に公知のインビトロおよびインビボ試験によって示すことができる。下記の使用例は、本発明による化合物の生理活性を記載するものであるが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【０３６８】
略称および頭字語
ＡＰＭＡ：４−アミノフェニル水銀アセテート
Ｂｒｉ（登録商標）−３５：ポリオキシエチレンラウリルエーテル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＹＰ：シトクロムＰ４５０
Ｄａｐ（またはＤｐａ）：Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（β−アミノ−１−アラニン）
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ：２，４−ジニトロフェニル
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＨＥＰＥＳ：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＨＭＥ：ヒトマクロファージエラスターゼ
ＩＣ：阻害濃度
Ｍｃａ：（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル
ＭＭＰ：マトリックスメタロプロテアーゼ
ＭＴＰ：マイクロタイタープレート
ＮＡＤＰ＋：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（酸化型）
ＮＡＤＰＨ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（還元型）
Ｎｖａｌ：ノルバリン
ＰＢＳ：リン酸緩衝塩溶液
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｖ／ｖ：（溶液の）体積比
ｗ／ｗ：（溶液の）重量比
Ｂ−１．インビトロＨＭＥ阻害試験
ＨＭＥ（ＭＭＰ−１２）に関する本発明による化合物の効力を、インビトロ阻害試験で確認する。好適なペプチド基質のＨＭＥ介在アミド分解開裂によって、この場合、蛍光増加に至る。蛍光のシグナル強度は、酵素活性に正比例する。酵素の半分が阻害される（蛍光のシグナル強度５０％）試験化合物の活性濃度を、ＩＣ５０として報告する。
【０３６９】
標準的インビトロＨＭＥ阻害試験：
３８４ホールのマイクロタイタープレートで、試験緩衝液（０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、０．０３Ｍ  ＣａＣｌ２、０．００４ｍＭ  ＺｎＣｌ２、０．０２Ｍ  ＥＤＴＡ、０．００５％Ｂｒｉｊ（登録商標））合計４１μＬの試験体積で、酵素（０．５ｎＭ  ＨＭＥ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９１７−ＭＰ、製造者説明書による自己触媒的活性化）および分子内消光基質［５μＭ  Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄａｐ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ、Ｍ−２６７０］を、試験物質（ＤＭＳＯ中溶液として）の非存在下または存在下に３７℃で２時間インキュベートする。試験混合物の蛍光強度を測定する（励起３２３ｎｍ、発光３９３ｎｍ）。蛍光強度を有効成分濃度に対してプロットすることで、ＩＣ５０値を確認する。
【０３７０】
高感度インビトロＨＭＥ阻害試験
上記の標準的なＨＭＥ阻害試験において、非常に強力な試験物質についてナノモル以下のＩＣ値が認められる場合、改変された試験を用いて、それをより正確に測定する。この場合、１／１０の酵素濃度を用いて（最終濃度が例えば０．０５ｎＭ）、試験の感度を高くする。従って、試験に選択されるインキュベーション期間は、相応に長くなる（例えば、１６時間）。
【０３７１】
反応緩衝液中での血清アルブミン存在下におけるインビトロＨＭＥ阻害試験
本試験は、改変反応緩衝液を用いる以外は、上記の標準的なＨＭＥ阻害試験に相当する。この反応緩衝液はさらに、生理的血清アルブミン含有量の約半量に相当する最終濃度２％（体積比）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、脂肪酸を含まない、Ａ６００３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから）を含む。この改変試験での酵素濃度は、インキュベーション時間のように（例えば、３時間）、若干高くする（例えば、０．７５ｎＭ）。
【０３７２】
下記の表１Ａは、本発明の個々の作業例について、標準的または高感度ＨＭＥ阻害試験からのＩＣ５０値を示す（場合により、２以上の独立の個々の測定値からの平均値として、そして二つの有効桁数に四捨五入）。
【０３７３】
表１Ａ：ヒトマクロファージエラスターゼ（ＨＭＥ／ｈＭＭＰ−１２）の阻害
【表１】
2017509665.tif 000060
【０３７４】
下記の表１Ｂにおいて、本発明の代表的作業例について、血清アルブミンの非存在下（表１Ａにおけるデータ参照）および存在下でのＨＭＥ阻害試験からのＩＣ５０値を比較する（場合により、複数の独立の個々の測定値からの平均値として、二つの有効桁数に四捨五入）。
【０３７５】
表１Ｂ：血清アルブミン（ＢＳＡ）の非存在下（−）または存在下（＋）でのヒトマクロファージエラスターゼ（ＨＭＥ／ｈＭＭＰ−１２）の阻害
【表２】
2017509665.tif 000061
2017509665.tif 000062
【０３７６】
表１Ｂに示したデータの比較で、本発明による化合物は、血清アルブミンの存在下であっても、なおＨＭＥに関して高い阻害効力（非常に多くの場合、ナノモル範囲）を有することが認められる。これは、本発明による化合物の血漿構成成分との有意性の低い非特異的相互作用を示し、血中におけるこれら化合物の「遊離分画」上昇が予想されることを意味し、それはインビボ効力に対する好ましい効果を有するはずである。
【０３７７】
Ｂ−２．インビトロＭＭＰ阻害試験
他のＭＭＰに関する本発明による化合物の効力（従って、それらの選択性）を同様に、インビトロ阻害試験で確認する。この場合、好適なペプチド基質のＭＭＰ介在アミド分解開裂によっても、蛍光増加が生じる。蛍光のシグナル強度は、酵素活性に正比例する。酵素の半分が阻害される（蛍光のシグナル強度５０％）試験化合物の活性濃度を、ＩＣ５０として報告する。
【０３７８】
ａ）ヒトＭＭＰ：
インビトロＭＭＰ−１阻害試験：
組換えＭＭＰ−１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９０１−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析される試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば、１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば２ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペット注入する。合計試験体積５０μＬとなるように、分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで、酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば、温度３２℃で１２０分）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−１反応の経過を測定する。
【０３７９】
インビトロＭＭＰ−２阻害試験：
組換えＭＭＰ−２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９０２−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、２ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することでＭＭＰ−２反応の経過を測定する。
【０３８０】
インビトロＭＭＰ−３阻害試験：
組換えＭＭＰ−３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、５１３−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、２ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａｌ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００２）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−３反応の経過を測定する。
【０３８１】
インビトロＭＭＰ−７阻害試験：
組換えＭＭＰ−７（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９０７−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．５ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−７反応の経過を測定する。
【０３８２】
インビトロＭＭＰ−８阻害試験：
組換えＭＭＰ−８（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９０８−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．５ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−８反応の経過を測定する。
【０３８３】
インビトロＭＭＰ−９阻害試験：
組換えＭＭＰ−９（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９１１−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．１ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−９反応の経過を測定する。
【０３８４】
インビトロＭＭＰ−１０阻害試験：
組換えＭＭＰ−１０（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９１０−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、２ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａｌ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００２）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−１０反応の経過を測定する。
【０３８５】
インビトロＭＭＰ−１３阻害試験：
組換えＭＭＰ−１３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、５１１−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．１ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−１３反応の経過を測定する。
【０３８６】
インビトロＭＭＰ−１４阻害試験：
組換えＭＭＰ−１４（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９１８−ＭＰ）を製造者説明書に従って、組換えフーリン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、１５０３−ＳＥ）を用いて酵素的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば、１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度例えば、０．５ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、５μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−０１０）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−１４反応の経過を測定する。
【０３８７】
インビトロＭＭＰ−１６阻害試験：
組換えＭＭＰ−１６（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、１７８５−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、組換えフーリン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、１５０３−ＳＥ）を用いて酵素的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば、１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度例えば、１ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、５μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−０１０）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−１６反応の経過を測定する。
【０３８８】
下記の表２Ａおよび２Ｂは、本発明の代表的な作業例について、ヒトＭＭＰの阻害に関するこれらの試験からのＩＣ５０値を示す（場合により、２以上の独立の個々の測定値からの平均値として、そして二つの有効桁数に四捨五入）。
【０３８９】
表２Ａ：ヒトＭＭＰの阻害
【表３】
2017509665.tif 000063
【０３９０】
表２Ｂ：ヒトＭＭＰの阻害
【表４】
2017509665.tif 000064
2017509665.tif 000065
【０３９１】
表１Ａおよび２Ａ／２Ｂに示した阻害データの比較で、本発明による化合物全般および特にはそのより活性な立体異性体は、ＨＭＥに関して非常に高い阻害効力（非常に多くの場合、ナノモル範囲）を有し、同時に関連のヒトＭＭＰに関して高いないし非常に高い選択性（概して、１から３桁の大きさ）を有することが認められる。
【０３９２】
ｂ）齧歯類ＭＭＰ：
インビトロマウスＭＭＰ−２阻害試験：
組換えマウスＭＭＰ−２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９２４−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．１ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−２反応の経過を測定する。
【０３９３】
インビトロマウスＭＭＰ−３阻害試験：
組換えマウスＭＭＰ−３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、５４８−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．５ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａｌ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、５μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００２）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−３反応の経過を測定する。
【０３９４】
インビトロマウスＭＭＰ−７阻害試験：
組換えマウスＭＭＰ−７（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、２９６７−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．５ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、５μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−０１０）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−７反応の経過を測定する。
【０３９５】
インビトロマウスＭＭＰ−８阻害試験：
組換えマウスＭＭＰ−８（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、２９０４−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、２ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、５μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−０１０）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−８反応の経過を測定する。
【０３９６】
インビトロマウスＭＭＰ−９阻害試験：
組換えマウスＭＭＰ−９（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９０９−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．１ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、５μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−９反応の経過を測定する。
【０３９７】
インビトロマウスＭＭＰ−１２阻害試験：
組換えマウスＭＭＰ−１２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、３４６７−ＭＰ）を、製造者説明書に従って自己触媒的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、１ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、５μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−０１０）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−１２反応の経過を測定する。
【０３９８】
高感度インビトロマウスＭＭＰ−１２阻害試験：
上記のマウスのＭＭＰ−１２阻害試験において、高効力試験物質についてナノモル以下のＩＣ値が生じる場合、そのより正確な測定のために、改変された試験を用いる。この場合、１／１０の酵素濃度を用いて（最終濃度が例えば０．１ｎＭ）、試験の感度を高くする。その試験に選択されるインキュベーション期間は、それに応じてより長くなる（例えば、１６時間）。
【０３９９】
インビトロラットＭＭＰ−２阻害試験：
組換えラットＭＭＰ−２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、９２４−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．１ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、１０μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−２反応の経過を測定する。
【０４００】
インビトロラットＭＭＰ−８阻害試験：
組換えラットＭＭＰ−８（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、３２４５−ＭＰ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、２ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、５μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−０１０）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−８反応の経過を測定する。
【０４０１】
インビトロラットＭＭＰ−９阻害試験：
組換えマウスＭＭＰ−９（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから、５４２７−ＭＭ）を、製造者説明書に従って、ＡＰＭＡを用いて化学的に活性化する。白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物１μＬ（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば１ｎＭから３０μＭ）を、活性化酵素（最終濃度、例えば、０．１ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積が５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば、５μＭ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば温度３２℃で１２０分間）、蛍光強度（励起３２０ｎｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−９反応の経過を測定する。
【０４０２】
インビトロラットＭＭＰ−１２阻害試験：
ラットＭＭＰ−１２（Ｕｎｉｐｒｏｔ  ＮＰ_４４６４１５．１；構成物Ｌ９６−Ｖ２７７）を、別のＮ末端Ｈｉｓ標的および大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１）におけるｐＤＥｃｏ７ベクターによる連続ＴＥＶ開裂配列と発現させる。そうして組換え型で発現されたタンパク質は、細胞内不溶タンパク質区画（封入体と称される）を形成する。これは、分離および変性条件下での強い洗浄後に可溶化される。これに関して、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）培地２５０ｍＬからの封入体ペレット断片を体積１２０ｍＬの緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＴｒｉｓｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３ｍＭ  ＺｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、８Ｍ尿素）に取る。緩衝液Ｂ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３ｍＭ  ＺｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２）に対して４から８℃で繰り返し、サンプルの６０ｍＬバッチを透析することで、可溶性タンパク質を復元させる。透析後、サンプルを遠心する（２５０００×ｇ）。上清中に再折り畳みタンパク質を得て、収量は大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）培地２５０ｍＬ当たり３．７ｍｇである。そうして得られたタンパク質は、それ以上の精製操作やプロテアーゼ介在開裂工程なしに酵素的に活性である。
【０４０３】
白色３８４ホールマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で、分析対象の試験化合物（ＤＭＳＯ中溶液として、好適な濃度は例えば、１ｎＭから３０μＭ）１μＬを、ＭＭＰ−１２タンパク質（最終濃度、例えば１ｎＭ）の反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ（登録商標）−３５）中溶液２４μＬにピペットで注入する。合計試験体積５０μＬとなるように分子内消光Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ（Ｄｎｐ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２基質（最終濃度、例えば５μｍｏｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＥＳ−００１）を加えることで酵素反応を開始する。好適な期間にわたり（例えば、温度３２℃で１２０分）、蛍光強度（励起３２０ｍｍ、発光４１０ｎｍ）を測定することで、ＭＭＰ−１２反応の経過を測定する。
【０４０４】
下記の表３は、本発明の代表的な作業例について、マウスＭＭＰの阻害に関する試験からのＩＣ５０値を示す（場合により、２以上の独立の個々の測定値からの平均値として、そして二つの有効桁数に四捨五入）。
【０４０５】
表３：マウスＭＭＰの阻害
【表５】
2017509665.tif 000066
2017509665.tif 000067
【０４０６】
表３に示した阻害データの比較で、本発明による化合物全般および特にはそのより活性な立体異性体は、マウスＭＭＰ−１２に関して非常に高い阻害効力（非常に多くの場合、ナノモルまたはさらにはナノモル以下の範囲）を有し、同時に関連のマウスＭＭＰに関して高いないし高い選択性（概して、１から２桁の大きさ）を有することが認められる。
【０４０７】
Ｂ−３．肺気腫の動物モデル
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼ誘発肺気腫は、広く使用されている肺気腫の動物モデルである［Ｔｈｅ  Ｆａｓ／Ｆａｓ−ｌｉｇａｎｄ  ｐａｔｈｗａｙ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｈｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｅｌａｓｔａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｍｐｈｙｓｅｍａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，  Ｓａｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．  ３３，  ２７７−２８８  （２００７）］。動物は、ブタ膵臓エラスターゼの経口気管内点滴を受ける。試験物質による動物の処置は、ブタ膵臓エラスターゼの点滴当日に開始し、そして３週間の期間にわたる。研究の終了後、肺コンプライアンスを測定し、肺胞の形態計測を実施する。
【０４０８】
Ｂ−４．シリカ誘発肺炎症の動物モデル
マウス、ラットもしくはハムスターにおけるシリカの経口気管内投与により、肺での炎症が生じる［Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｉｌｉｃａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，  Ｓｈｉｍｂｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．  ３６，  ２９２−３０１  （２０１０）］。動物を、シリカ点滴当日に試験物質で処理する。２４時間後、気管支肺胞上皮洗浄を行って、細胞含有量および生物マーカーを測定する。
【０４０９】
Ｂ−５．シリカ誘発肺線維症のアニマルモデル
マウス、ラットもしくはハムスターにおけるシリカ誘発肺線維症は、広く使用されている肺線維症の動物モデルである［Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｉｌｉｃａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，  Ｓｈｉｍｂｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．  ３６，  ２９２−３０１  （２０１０）］。動物に、シリカの経口気管内点滴を受けさせる。試験物質による動物の処置を、シリカ点滴当日または治療的には１週間後に開始し、６週間にわたって延長する。試験終了後、気管支肺胞上皮洗浄による細胞含有量および生物マーカーの測定、そして肺線維症の組織学的評価を行う。
【０４１０】
Ｂ−６．ＡＴＰ誘発肺炎症の動物モデル
マウスでのＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の気管内投与により、肺における炎症が生じる［Ａｃｕｔｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ＡＴＰ  ｖｉａ  ｔｈｅ  Ｐ２Ｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｔｕｄｙ，  Ｍａｔｓｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｒｅｓ．  ９：７９  （２００８）］。ＡＴＰ点滴当日に、動物を２４時間の期間にわたり試験物質で処理する（強制経口投与により、飼料もしくは飲料水を加えることで、浸透圧ミニポンプを使用して、皮下もしくは腹腔内注射により、または吸入により）。実験終了後、細胞含有量および炎症誘発マーカーを測定するために、気管支肺胞上皮洗浄を行う。
【０４１１】
Ｂ−７．ＣＹＰ阻害試験
酵素源として蓄積ヒト肝臓ミクロソームを用い、ＣＹＰ特異的代謝物を形成する標準物質（下記参照）の存在下に、物質がヒトにおけるＣＹＰ酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する能力を調べる。試験化合物の非存在下での標準物質のＣＹＰ特異的代謝物生成の程度と比較して、６種類の試験化合物濃度［２．８、５．６、８．３、１６．７、２０（または２５）および５０μＭ）で阻害効果を阻害し、相当するＩＣ５０値を計算する。個々のＣＹＰアイソフォームを特異的に阻害する標準的阻害剤を常にインキュベーションに含めて、異なるシリーズ間で結果を同等とする。
【０４１２】
６種類の異なる濃度の各試験化合物（潜在的阻害剤として）の存在下でのフェナセチン、ジクロフェナク、トルブタミド、デキストロメトルファンまたはミダゾラムのヒト肝臓ミクロソームとのインキュベーションをワークステーションで行う（Ｔｅｃａｎ，  Ｇｅｎｅｓｉｓ，  Ｃｒａｉｌｓｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）。標準的インキュベーション混合物は、総体積２００μＬに１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、３．３ｍＭグルコース６−ホスフェート、グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（０．４Ｕ／ｍＬ）および１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含む。試験化合物を好ましくはアセトニトリルに溶かす。９６ウェルプレートを、所定期間にわたり３７℃で蓄積ヒト肝臓ミクロソームとともにインキュベートする。好適な内部標準を含むアセトニトリル１００μＬを加えることで反応停止する。沈澱したタンパク質を遠心によって除去し、上清を合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。
【０４１３】
Ｂ−８．代謝安定性を測定するための肝細胞アッセイ
肝細胞に対する試験化合物の代謝安定性を、実験において動力学的条件の最大線形性を確保するために化合物を低濃度（好ましくは、１μＭ未満または約１μＭ）および低細胞数（好ましくは、１×１０６細胞／ｍＬ）でインキュベートすることによって決定する。インキュベーション溶液からのサンプル７個をＬＣ−ＭＳ分析用に一定の時間パターンで取り、特定化合物の半減期（すなわち、分解）を測定する。この半減期を用いて、各種「クリアランス」パラメータ（ＣＬ）および「Ｆｍａｘ」値を計算する（下記参照）。
【０４１４】
ＣＬおよびＦｍａｘ値は、肝細胞中の該化合物の１相および２相代謝の尺度である。インキュベーションバッチ中の酵素に対する有機溶媒の影響を最小限とするため、その濃度は通常、１％（アセトニトリル）または０．１％（ＤＭＳＯ）に限定される。
【０４１５】
全ての動物種および品種について、細胞１．１×１０８／肝臓ｇの肝臓中の肝細胞の細胞数を予想する。インキュベーション時間（代表的には、９０分）を大幅に超えている半減期に基づいて計算されたＣＬパラメータは、大まかなガイドラインと見なされ得るにすぎない。
【０４１６】
計算されたパラメータおよびそれらの意味は以下の通りである。
【表６】
2017509665.tif 000068
【０４１７】
下記の表４は、本発明の代表的作業例について、化合物のラット肝細胞とのインキュベーション後のこのアッセイからのＣＬおよびＦｍａｘ値を示す（一部は、２以上の独立の個々の測定からの平均値として）。
【０４１８】
表４：ラット肝細胞とのインキュベーション後の血中クリアランスおよび生物学的利用能計算値
【表７】
2017509665.tif 000069
【０４１９】
Ｂ−９．代謝試験
本発明による化合物の代謝プロファイルを確認するため、非常に完全な肝Ｉ相およびＩＩ相代謝ならびに代謝に関与する酵素についての情報を取得および比較するために、それら化合物を各種動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源の肝臓ミクロソームまたは初代新鮮肝細胞とともにインキュベートする。
【０４２０】
本発明による化合物を約１から１０μＭの濃度でインキュベートする。このために、アセトニトリル中０．１から１ｍＭの濃度を有する当該化合物の原液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に１：１００希釈でピペットを用いて移した。肝臓ミクロソームを、１ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース−６−リン酸および１単位のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼからなるＮＡＤＰＨ生成系を含むおよび含まない５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４中３７℃でインキュベートする。初代肝細胞を同様に３７℃で、ウィリアムＥ培地中懸濁液でインキュベートする。０から４時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約３０％）を用いて停止し、タンパク質を約１５０００×ｇで遠心分離した。こうして停止したサンプルを直接分析するか、分析まで−２０℃で保存する。
【０４２１】
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析を行う。このために、インキュベーションサンプルの上清を、好適なＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルと１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液または０．０５％ギ酸の可変溶離液混合物を用いてクロマトグラフィー精製する。質量分析データと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明による化合物における代謝的減少の定量的測定に役立つ。
【０４２２】
Ｂ−１０．インビボでの薬物動態試験
試験対象の物質を、ラットもしくはマウスにおいて、液剤として静脈投与し（例えば、少量のＤＭＳＯを加えた相当する血漿中溶液、またはＰＥＧ／エタノール／水混合物中溶液）、経口投与を液剤として（例えばＳｏｌｕｔｏｌ／エタノール／水またはＰＥＧ／エタノール／水混合物）または懸濁液として（例えば、チロース中懸濁液）行い、各場合とも強制経口投与である。物質の投与後、動物から定時に採血を行う。それをヘパリン処理し、遠心によってそれから血漿を得る。試験物質を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって血漿中で分析的に定量する。このようにして求めた血漿濃度／時間プロットを用いて、内部標準を用い、バリデーション済みコンピュータプログラムを用いて、ＡＵＣ（濃度／時間曲線下の面積）、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、ｔ１／２（半減期）、ＶＳＳ（分布容積）およびＣＬ（クリアランス）ならびに絶対および相対生物学的利用能ＦおよびＦｒｅｌ（静注／経口比較または経口投与後の懸濁液と液剤との比較）などの薬物動態パラメータを計算する。
【０４２３】
Ｂ−１１．溶解度の測定
試験手順：
試験物質をＤＭＳＯに溶かす。小分けサンプルをこの溶液から取り、ＰＢＳ緩衝液ｐＨ６．５（ＤＭＳＯ含有量：１％）に入れる。この溶液／懸濁液を室温で２４時間撹拌する。１１４０００ｇで３０分間超遠心後、上清を除去し、アセトニトリル／水８：２で希釈し、ＬＣ−ＭＳＭＳによって分析する。ＤＭＳＯ中試験化合物の５点較正曲線によって、定量を行う。
【０４２４】
ＬＣ−ＭＳＭＳ定量の装置：
ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＴＲＩＰＬＥ  ＱＵＡＤ４５００；一時ポンプ（Ｇ１３１２Ｂ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）、脱ガス装置（Ｇ４２２５Ａ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）、カラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ｃ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）；ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ  ＰＡＬ注入システムＴＨＣ−ｘｔを搭載したＡｇｉｌｅｎｔ１２６０。
【０４２５】
ＨＰＬＣ方法：
溶離液Ａ：０．５ｍＬギ酸／リットル水、溶離液Ｂ：０．５ｍＬギ酸／リットルアセトニトリル；勾配：０分９０％Ａ→０．５分５％Ａ→０．８４分５％Ａ→０．８５分９０％Ａ→１．２２分９０％Ａ；流量：２．５ｍＬ／分；注入体積：１５μＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ  ＨＬＢ、２．１×２０ｍｍ、２５μ；カラム温度：３０℃；分配器（ＭＳの前）：１：２０。
【０４２６】
ＭＳ方法：
至適化のためのフローインジェクション分析（ＦＩＡ）、定量のための複数反応モニタリング（ＭＲＭ）；溶離液Ａ：０．５ｍＬギ酸／リットル水、溶離液Ｂ：０．５ｍＬギ酸／リットルアセトニトリル；流量：０．２５ｍＬ／分；注入体積：１５μＬ；カラム：ステンレス製キャピラリー；キャピラリー温度：２５℃。
【０４２７】
下記の表５は、ＰＢＳ緩衝液ｐＨ６．５中の代表的作業例についてそうして求めた溶解度値を示すものである。
【０４２８】
表５：ＰＢＳ緩衝液ｐＨ６．５中の溶解度
【表８】
2017509665.tif 000070
【０４２９】
Ｃ．医薬組成物の作業例
本発明による化合物は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
【０４３０】
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（１水和物）５０ｍｇ）、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，  Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
【０４３１】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０４３２】
製造：
本発明による化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％（重量基準）ＰＶＰ水溶液を用いて造粒する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を慣用の打錠機を用いて打錠する（錠剤の形態については上記を参照）。打錠のために用いられるガイド値は、打錠力１５ｋＮである。
【０４３３】
経口投与用懸濁液：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（ＵＳＡ，  ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＦＭＣからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
【０４３４】
経口懸濁剤１０ｍＬは、本発明による化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【０４３５】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、その懸濁液に本発明による化合物を加える。撹拌しながら水を添加する。その混合物を、Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間撹拌する。
【０４３６】
経口投与用液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【０４３７】
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁させる。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を継続する。
【０４３８】
静注液剤：
本発明による化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張性生理食塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に、飽和溶解度より低い濃度で溶かす。得られた溶液を無菌的に濾過し、無菌かつ発熱物質を含まない注射器に入れる。
【国際調査報告】
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