(57)【要約】薬物の製剤において、有効成分と混合される賦形剤溶液を変更することによって、薬物の超音波経皮デリバリーを改善するための方法であって、それによって、賦形剤溶液の選択が、超音波に、より資するものに変更され、そして、超音波励起の下、皮膚を、より高いデリバリー速度で、薬物薬剤を伝播させる方法。そのような賦形剤の変更の例は、標準の燐酸水素ナトリウムを含む製剤から、はるかに少ないナトリウムまたは少ない防腐剤組成物を使用するものに変更することを含む。製剤において、低減された燐酸水素ナトリウム製剤を提供するために、燐酸水素ナトリウム製剤の量を低減すること、そして、低減された燐酸水素ナトリウム製剤に従って、薬剤を製造すること、を含む、その照射（Ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答できる、低減された燐酸水素ナトリウム製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答する（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｌｙ）、燐酸水素ナトリウムを含む製剤に従って作られた、薬剤における、有効成分の経皮デリバリー（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）の改善法であって、以下を含む方法。
ａ）低減された、燐酸水素ナトリウム製剤を提供するために、前記製剤における、燐酸水素ナトリウムの量を減らすこと、および
ｂ）低減された、燐酸水素ナトリウム製剤に従って薬物を作ること。
【請求項２】
前記薬剤が、更に、インスリンを含む、請求項１の方法。
【請求項３】
前記照射（ｉｎｓｏｎｉｆｙｉｎｇ）が、超音波の照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を含む、請求項２の方法。
【請求項４】
前記低減が、前記燐酸水素ナトリウムと、１．６７よりも小さい特定の比重を有するコンポーネントと置換することを含む、請求項１の方法。
【請求項５】
前記低減が、前記燐酸水素ナトリウムと、水とほぼ同じ特定の比重を有するコンポーネントと置換することを含む、請求項１の方法。
【請求項６】
賦形剤を含む製剤に従って作られた、薬剤における、有効成分の経皮デリバリーの改善法であって、前記賦形剤が、少なくとも、約１．６７の特定の比重を有する、少なくとも、１つのコンポーネントを含み、その照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答する（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｌｙ）、以下を含む方法。
ａ）第２製剤を提供するために、少なくとも、約１．６７の特定の比重を有する、賦形剤コンポーネントの量を低減し、および、
ｂ）前記第２製剤にしたがって、薬剤を作ること。
【請求項７】
前記少なくとも、１つの有効成分が、インスリンを含む、請求項６の方法。
【請求項８】
前記照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が、超音波の照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を含む、請求項７の方法。
【請求項９】
前記低減が、少なくとも、約１．６７の特定の比重を有する、前記賦形剤のコンポーネントを、１．６７よりも小さい特定の比重を有するコンポーネントと置換することを含む、請求項７の方法。
【請求項１０】
前記低減が、少なくとも、約１．６７の特定の比重を有する、賦形剤のコンポーネントを、水とほぼ同じ特定の比重を有するコンポーネントと置換することを含む、請求項７の方法。
【請求項１１】
患者に、超音波誘導経皮デリバリーするため薬剤について、予測される適合性を分類する方法であって、以下を含む方法。
ａ）前記薬剤が、燐酸水素ナトリウムを含むかを決定し、そして、
ｂ）含む場合は、セカンド  クラスに、前記薬剤を分類し、そして、
ｃ）含まない場合は、ファースト  クラスに、前記薬剤を分類し、
ｄ）ここで、前記ファースト  クラスが、比較的に高く予測される、経皮デリバリー速度を有する薬剤に関連付けられ、そして、前記セカンド  クラスが、比較的に低く予測される、経皮デリバリー速度を有する薬剤に関連付けられる。
【請求項１２】
薬剤のリストを提供することを、さらに含む、請求項１１の方法であって、前記決定および分類が、当該リスト上の前記薬剤のそれぞれに対して行う（ｏｃｃｕｒ）方法。
【請求項１３】
超音波薬物デリバリー  システムで使用する場合、経皮デリバリーをより早く可能にするため、前記有効成分と一緒になる賦形剤溶液または担体を変えることによって、薬剤における、有効成分の経皮デリバリーの改善法。
【請求項１４】
薬剤をデリバーするための超音波デリバリー  システムであって、吸収パッドを含む、経皮吸収パッチを採用し、そして、トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）の単一またはアレイ（ａｒｒａｙ）に接続し、そして、ウェアラブルな制御装置により制御され、そして、超音波が、薬物を含んだ（ｌａｄｅｎ）パッチを通してデリバーされ、そして、患者に投与量をデリバーする、超音波デリバリー  システム。
【請求項１５】
患者の腕にマウントされる、請求項１４に従った、薬物をデリバーするための超音波デリバリー  システム。
【請求項１６】
患者の腰にマウントされる、請求項１４に従った、薬物をデリバーするための超音波デリバリー  システム。
【請求項１７】
前記超音波伝達（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）が、超音波伝達（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）の標準的な正弦波形（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ  ｗａｖｅｆｏｒｍ）バージョンである、請求項１４に従った、薬物をデリバーするための超音波デリバリー  システム。
【請求項１８】
前記超音波伝達（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）が、超音波波形の組合せである、請求項１４に従った、薬物をデリバーするための超音波デリバリー  システム。
【請求項１９】
薬物をデリバーするための超音波デリバリー  システムであって、吸収パッドを含む経皮吸収パッチを採用し、そして、トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）の単一またはアレイに接続し、そして、ウェアラブルな制御装置により制御され、そして、超音波は、薬物を含んだ（ｌａｄｅｎ）パッチを通してデリバーされ、そして、患者に投与量をデリバーし、交互切替（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）超音波波形伝達が、キャビテーション（ｃａｖｉｔａｔｉｏｎ）または薬物または患者の皮膚の過熱を避けるために採用される、超音波デリバリー  システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［優先権の主張、関連する出願に対するクロスレファレンス］
［参照による組込および部分継続］
この出願は、米国特許商標庁に提出された次の仮出願に関連し、それらの下に、優先権を主張し、および、それらの利益を主張する。
「複数の吸収パッドを有する、変更された、経皮デリバリー（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）パッチ（ｐａｔｃｈ）」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月３日出願、シリアル番号６１／９９８，６２３）：
「変更された、経皮デリバリー装置またはパッチと、当該変更された経皮デリバリー装置から、インスリンをデリバーする方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月３日出願、シリアル番号６１／９９８／６２２）：
「糖尿病における、グルコースの制御方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月３日出願、シリアル番号６１／９９８，６２４）：
「患者が、ポータブルでウェアラブルなシステムを介して、超音波薬物デリバリーのために好適な、超音波トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月７日出願、シリアル番号６１／９９８，６８３）：
「パッシブおよびアクティブな経皮薬物デリバリー  システムの両方で、使用される、吸収性材料の減衰強化（ＡＴＴＥＮＵＡＴＩＯＮ  ＥＮＨＡＮＣＥＭＥＮＴ）の方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月９日出願、シリアル番号６１／９９８，７８８）：
「超音波による経皮デリバリーに、より資するようにさせる、医薬製剤の変更」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月９日出願、シリアル番号６１／９９８／７９０）：
「経皮薬剤デリバリー装置に残存する投与量を測定する、方法及び装置」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年８月１日出願、シリアル番号６１／９９９，５８９）：
「キャビテーション（ｃａｖｉｔａｔｉｏｎ）なしに、交互切替超音波伝送（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を有効化（ｅｆｆｅｃｔｉｎｇ）するための方法及び装置」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年２月２日出願、シリアル番号６２／１２５，８３７）：
「複数の吸収パッドを有する、変更された経皮デリバリー  パッチ」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年７月６日出願、シリアル番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／３９２３６）：米国特許商標局に提出したＰＣＴ出願：
「変更された、経皮デリバリー装置またはパッチ、および、当該変更された、経皮デリバリー装置から、インスリンをデリバーする方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年７月６日出願、シリアル番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／３９２６４）：
「糖尿病における、グルコースの制御方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年７月６日出願、ＰＣＴ／ＵＳ１５／３９２６８）：
「超音波による経皮デリバリーにより資するようにさせる、医薬製剤の変更」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年７月６日出願、ＰＣＴ／ＵＳ１５／３９２７２）。
アメリカ合衆国特許商標庁に出願された、以下の仮出願の全てにおいて、明細書、要約、図面および特許請求の範囲に開示された主題は、本出願に、参照により組み込まれる。
「複数の吸収パッドを有する、変更された、経皮デリバリー  パッチ」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月３日出願、シリアル番号６１／９９８６２３）：
「変更された、経皮デリバリー装置またはパッチ、および、当該変更された経皮デリバリー装置から、インスリンをデリバーする方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月３日出願、シリアル番号６１／９９８／６２２）：
「糖尿病における、グルコースの制御方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月３日出願、シリアル番号６１／９９８，６２４）：
「患者が、ポータブルとウェアラブルなシステムを介して、超音波薬物デリバリーのために好適な、超音波トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月７日出願、シリアル番号６１／９９８，６８３）：
「パッシブおよびアクティブな経皮薬物デリバリー  システムの両方で、使用される、吸収性材料の減衰強化（ＡＴＴＥＮＵＡＴＩＯＮ  ＥＮＨＡＮＣＥＭＥＮＴ）の方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月９日出願、シリアル番号６１／９９８，７８８）：
「超音波による経皮デリバリーにより資するようにさせる、医薬製剤の変更」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年７月９日出願、シリアル番号６１／９９８／７９０）：
「経皮薬剤デリバリー装置に残存する投与量を測定するための方法及び装置」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１４年８月１日出願、シリアル番号６１／９９９，５８９）：
「キャビテーションなしに、交互切替（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）超音波伝送（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を有効化するための方法及び装置」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年２月２日出願、シリアル番号６２／１２５，８３７）；
「複数の吸収パッドを有する、変更された、経皮デリバリー  パッチ」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年７月６日出願、シリアル番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／３９２３６）：米国特許商標局に提出されたＰＣＴ出願：
「変更された、経皮デリバリー装置またはパッチ、および、当該変更された、経皮デリバリー装置から、インスリンをデリバーする方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年７月６日出願、シリアル番号ＰＣＴ／ＵＳ１５／３９２６４）：
「糖尿病における、グルコースの制御方法」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年７月６日出願、ＰＣＴ／ＵＳ１５／３９２６８）。
この出願は、「超音波による経皮デリバリーにより資するようにさせる、医薬製剤の変更」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２０１５年７月６日出願、ＰＣＴ／ＵＳ１５／３９２７２）のタイトルで一緒に係属している、非仮出願の一部継続出願である。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、一般に、薬剤デリバリー方法、および、より特に、皮膚および経皮の薬剤デリバリーをエンハンス（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）するために適した方法に関する。
【０００３】
［発明の背景］
一般に、経皮の、医薬化合物または薬物のデリバリー  システムは、患者の皮膚に貼付される薬用パッチを採用する。当該パッチは、当該医薬化合物を、皮膚の層を通して、そして患者の血流に吸収されることを許容する。経皮の薬物デリバリーは、一般的に、これらの技術に付随する感染症のリスクと同様に、注射および静脈内投与に付随する痛みを軽減する。経皮薬物デリバリーは、また、投与された薬物の消化器における代謝を回避し、その肝代謝を軽減し、そして、投与された薬剤の徐放を提供する。経皮薬剤デリバリーは、また、投与の相対的な容易さ、および、薬物の徐放のために、薬物療法における患者のコンプライアンスをエンハンスする。
【０００４】
多くの薬剤は、しかし、従来の経皮薬物デリバリー  システムを介する、投与法に、良く適していない。たとえば、いくつかの薬剤は、分子の大きさ、または、生物接着性のため、皮膚を通して吸収されるのは困難である。これらの場合、経皮薬物デリバリーをしようとすると、薬物は、皮膚を通って血流に浸透せず、皮膚の外側の表面にプールされることがある。このような薬物の例が、インスリンであり、従来の経皮薬物デリバリー  システムを経由して、投与することは困難であることが分かった。
【０００５】
一貫して、従来の経皮薬物デリバリー方法は、狭心症を緩和するため（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ  ａｎｇｉｎａ）のニトログリセリン、喫煙禁煙治療法のためのニコチン、および、閉経後の女性のエストロゲン置換のためのエストラジオールなどの、低分子量の医薬にのみ適していることが見出だされた。インスリン（糖尿病の治療のためポリペプチド）、エリスロポエチン（重度の貧血を治療するために使用される）、および、γ−インターフェロン（免疫系の癌との戦いの能力を増強するために使用される）などの、より大きい分子の医薬は、従来の経皮薬物デリバリー方法で使用した場合、通常、すべて効果的でない化合物である。
【０００６】
経皮薬物デリバリーを支援する、１つの方法は、イオントフォレーシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）である。イオントフォレーシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）は、外部電界（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｆｉｅｌｄ）の適用、および、イオン輸送（電気浸透）（ｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  （ｅｌｅｃｔｒｏｏｓｍｏｓｉｓ））に付随する水流と一緒に運ばれる（ｃａｒｒｉｅｄ）、薬物のイオン化形態または非イオン化薬物の局所のデリバリーを含む。イオントフォレーシスは、薬物の皮膚への透過性を亢進することが提案されてきた。イオントフォレーシスによる、透過強化は効果的かもしれないが、薬物デリバリーの制御および不可逆的な皮膚の損傷は、前記技術に付随する課題である。
【０００７】
超音波は、また、皮膚の透過性を高めることが示唆されてきた。そこで交流電流を通過することによる、ような、圧電結晶（ｐｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｃｒｙｓｔａｌ）またはその他の電気機械的エレメントを振動させることによって、超音波信号を生成できる。薬物分子の皮膚の透過性を亢進するための、超音波の使用は、ときどき、ソノフォレーシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）またはフォノフォレーシス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）と呼ばれる。しかし、薬物のデリバリーのための、従来の超音波の使用は、一般的に示唆されてきたが、結果は、皮膚の透過性の強化が比較的低かった点で、非常に失望させてきた。これは、主に、皮膚の空洞（ｃａｖｉｔｙ）を破壊し、薬物を皮膚内に動かすために、正弦波の超音波を使用したせいである。さらに、皮膚を通過する薬物の流量を増加するための超音波の効果については、コンセンサスはないと信じられている。いくつかの研究では、ソノフォレーシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）の成功を報告するが、他は、否定的な結果を得てきた。
【０００８】
交互切替超音波伝達（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）と組み合わせた、超音波の使用は、その１つは、１つの波形の間で交互切替し、そして、その後、他の波形にスイッチするものであるが、従来の正弦波（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）超音波に付随する、キャビテーション（ｃａｖｉｔａｔｉｏｎ）と熱エネルギーを回避し、そして、効果的な薬物のデリバリー機作であることが見いだされた。米国特許番号７，４４０，７９８、「薬剤デリバリー装置」発明者、ブルース・Ｋ・レディング  ジュニア（２００８年１０月２１日特許）は、薬物デリバリーのための、交互切替（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）超音波システムの使用を開示する。
【０００９】
上記の観点で、皮膚を通過する薬物輸送を安全に強化することが望ましい。
【００１０】
［発明の概要］
薬物製剤内で、有効成分が混在する賦形剤溶液を変更することにより、薬物の超音波経皮デリバリーを改善する方法であって、それにより、超音波により資し、そして、超音波励起下に、皮膚を通過する、より速いデリバリー速度で薬物薬剤を伝播される（ｐｒｏｐａｇａｔｅ）ものに、賦形剤溶液の選択を変更する方法。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明の理解は、添付図面と共に、本発明の好ましい実施形態についての、以下の詳細な説明を考慮することによって、促進される。図面においては、同じ数字は、同じパーツを意味する。
ここで、
【図１】図１は、米国特許番号７，４４０，７９８「薬剤デリバリー装置」ブルース・Ｋ・レディング  ジュニアに開示されているように、患者に、経皮的に、薬剤をデリバーする、超音波信号の使用に適した、吸収パッドを組み込んだパッチを示す。
【図２】図２は、インスリンの商業的に入手可能な異なる形態についての、異なる経皮デリバリー速度を示す、チャートを示す。
【図３】図３は、ヒトの皮膚の構造を示す。
【図４】図４は、腰に装着した超音波薬物デリバリー  システムを示す。
【図５】図５は、腕に装着した超音波薬物デリバリー  システムを示す。
【図６】図６は、実験１で使用した、フランツ  セル（Ｆｒａｎｚ  ｃｅｌｌ）のためのデザインである。
【図７】図７は、単一エレメントのトランスデューサーのデザインである。
【図８】図８は、９つのトランスデューサー  エレメントを含むアレイ（ａｒｒａｙ）である。
【図９】図９は、ステンレス  スチール面板に、貼付した、４つのトランスデューサー  エレメントから成るアレイ（ａｒｒａｙ）である。
【図１０】図１０は、交互切替（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）超音波伝送である。
【図１１】図１１は、図２と同じであるが、電力密度の均一性、超音波周波数、および、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）(R)またはヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)が、どの種類のトランスデューサー  アレイと共に使用されたかを示す。
【図１２】図１２および図１３は、標準の超音波励起を経由する、インスリンの異なる種類のデリバリー速度における、違いを示す。
【図１３】図１２および図１３は、標準の超音波励起を経由する、インスリンの異なる種類のデリバリー速度における、違いを示す。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
本発明の図および説明は、本発明の明確な理解に関連するエレメントを説明するために、明確性のため、経皮デリバリー方法とシステムだけでなく、典型的な医薬製剤において見出される、他の多くのエレメントを排除して、単純化されていることを理解すべきである。ただし、そのようなエレメントは、本分野においてよく知られているので、および、それらは、本発明のよりよい理解を促進しないので、このようなエレメントの議論は、ここでは、提供されない。本明細書における開示は、当業者に知られている、すべてのこのようなバリエーションと変更に向けられている。
【００１３】
出願人は、大きい分子の製剤は、超音波の適用または照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に、応答可能なように（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｌｙ）、効果的にデリバーすることができると信じる。図１は、超音波信号と共に使用されるのに適した、経皮パッチ１００を示し、ここで、前記パッチは、少なくとも１つの吸収パッド、または、吸収性材料の層を採用する。パッチ１００は、その中へ、セクション（ｓｅｃｔｉｏｎ）、または、開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）が作成されている、バックボーンまたは下地材料１０で構成される。図示された実施態様では、開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）は、音波（ｓｏｎｉｃ）膜１１を収容する。剥がれるフィルム１２は、使用するまで、パッチ３００をシールする。剥がれるフィルム１２は、クリスタル−Ｘ株式会社（シャロン  ヒル、ペンシルバニア州）から入手可能な、耐紫外線性の、帯電防止ポリエチレン  フィルム（５０μｍの厚さ）を含み、これに限定されない、任意の適切な材質で構成されてよい。図示された実施態様において、膜１１から反対側に配置されたものは、半透性メンバー１３である。メンバー１３は、ユーザーの皮膚と機能的に近い、膜またはフィルムの形態を取ってもよい。たとえば、膜１１が、皮膚と直接接触するように、前記パッチは、皮膚に付着していてもよい。パッチ１００の内部には、たとえば、薬物または、医薬化合物１５のような、必要な薬剤を保持する、吸収パッド１４がある。図示された実施態様では、バックボーン１０と吸収パッド１４の間に、ガスケット１６が配置されている。ガスケット１６は、たとえば、合成ゴムなどの任意の適当な材料で構成されてよい。ガスケット１６は、その上に吸収パッド１４が配置されている、レザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）またはウェル（ｗｅｌｌ）を形成する。皮膚の上に押されたとき、ガスケット１６は、バリアを形成し、湿気および空気が、パッチの下での移動し、および、超音波信号強度と干渉するのを、制限する傾向がある。また、シーリング材化合物、超音波ゲルまたは他の適した材料は、湿気からの保護を提供し、パッチからの薬剤または薬物の漏洩を阻止し、および、パッチの下に空気が入るのを阻止するために、パッチ１００の境界周辺のシーリング作用を提供するために、ガスケット１６のために、または、その代わりに、使用されてもよい。もちろん、ここで開示されている本発明の精神から逸脱することなく、パッチ１００のコンポーネントまたは構造について、多数の変更を行うことができる。さらに、同様の方法で、超音波および外部からの刺激の他の形態が、包帯を含むがこれに限定されない、経皮パッチ以外のデリバリー装置において、超音波に加え、または、超音波の代わりに、使用されてもよい。
【００１４】
超音波信号のソース（ｓｏｕｒｃｅ）などの外的刺激は、前記パッチまたはその他のデリバリー装置に、そして、しばしば、しかし、音波（ｓｏｎｉｃ）膜１１に限定されるが、これを通して、少なくとも１つのパッド１４、または吸収性の材料の少なくとも１つの層に、信号１１０を伝達する。
少なくとも１つのパッドまたは吸収性の材料の少なくとも１つの層の内部に含まれる、薬剤１５は、衝突する（ｉｍｐｉｎｇｉｎｇ）超音波信号に応答して、リリースされる。薬剤は、その後、少なくとも１つの吸収性の材料の層または少なくとも１つの吸収パッドから、リリースされ、そして、いくつかの実施形態で、薬剤は、半透膜１３を通過し、そして、薬剤は、生体組織の上、中、または、それを通して、沈殿する前に、患者の皮膚の表面３に存在するが、これに限定されない。
デリバリー装置は、超音波１１０と共に使用されるように説明されたが、外部からの刺激の他の形態は、超音波に加えて、または、超音波の代わりに使用することができる。たとえば、生体組織、いくつかの実施形態では、それは皮膚であるが、に適用されるイオントフォレーシス、熱療法、電波、磁気伝達レーザー、マイクロ波信号、および／または電流は、外部からの刺激として使用できる。たとえば、超音波信号は、イオントフォレーシスと共に使用でき、または、超音波は、イオントフォレーシスの適用の前処理として使用される。
【００１５】
本発明は、患者に、多くの薬剤をデリバーすることに適しているので、本明細書で使用される、「薬物」、「医薬化合物」、「医薬的に活性な化合物」および「医薬製剤」という用語は、非制限態様で、そして、説明の目的のためだけに、使用されているとして理解されるべきである。本明細書で使用されているように、「薬剤」という用語は、任意の薬剤、溶液または懸濁液を含み、これらに限定されず、任意の薬剤、溶液または懸濁液は、生きている表面または生きている膜を通して移動させられてもよい、薬用または非薬用の物質を含み、これらに限定されず、生きている表面または生きている膜は、生きている組織および他のタイプの生きている膜を含み、これらに限定されない。
【００１６】
このような薬剤は、通常、１つまたは複数の有効成分および賦形剤を含む。ここで使用される、「賦形剤」は、一般的に、１つまたは複数の有効成分のための薬物において、希釈剤またはビークルとして使用される物質を指す。賦形剤は、一般に、不活性である。同様に、経皮は、ここでは、非制限の態様で使用されており、そして、たとえば、皮内に（ｉｎｔｒａ−ｄｅｒｍａｌｌｙ）（例えば、経皮移行（ｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ））および、経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌｌｙ）を同様に含む。
【００１７】
経皮でデリバーされる、医薬製剤および薬剤は、好適には、液体の形態である。液体の賦形剤は、有効成分のための担体として使用される。たとえば、経皮でデリバーされる薬剤は、通常、液体の担体または接着剤の内で、懸濁される有効成分からなっていてもよい。
【００１８】
更なる実施例では、それらを注射可能にするために、有効成分は、一般的に、生理食塩水または酢酸組成物のような、賦形剤バインダー液（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｂｉｎｄｅｒ  ｆｌｕｉｄ）内で、浸漬（ｉｍｍｅｒｓｅｄ）される。インスリンは、たとえば、しばしば、酢酸ミックスに入れられる。一般的な薬剤および医薬品の液体担体賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）は：タンパク質、グリセリン、サッカリン、グレープ  フルーツの香り、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、酢酸ナトリウム、果糖、ブドウ糖またはやショ糖、水素化グルコース  シロップ、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、グルテン、タートラジン、落花生（ピーナッツ）油、ごま油、蜜蝋、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、セトステアリル  アルコール（セチルおよびステアリル  アルコールを含む）、クロロクレゾール、エデト酸（ｅｄｔａ）、エチレンジアミン、香料、ヒドロキシ安息香酸（パラベン）、イミドウレア（ｉｍｉｄｕｒｅａ）、パルミチン酸イソプロピル、ｎ−（３−クロロアリル）ヘキサミニウム  クロライド（クオタニウム１５（ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ  １５））、ポリソルベート、プロピレン  グリコール、メタ重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｐｈｉｔｅ）、ラノリンを含むウール脂肪および関連する物質、ならびに、メタクリスタル溶液（ｍｅｔａｃｒｙｓｔａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を追加された、水、蒸留水、緩衝化された蒸留水、酢酸塩、生理食塩水、燐酸塩、燐酸緩衝液を含む。
【００１９】
賦形剤は、通常、置換コンポーネント（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）を含む。たとえば、賦形剤は、通常、１つまたは複数の、亜鉛のような防腐剤、および、１つまたは複数の、燐酸水素ナトリウムのような緩衝液を含むことができる。本発明の一部は、ある特定の薬剤および医薬製剤は、移動性、そして、それゆえ、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｌ）有効成分のデリバリーの可能性を阻害する、液体担体賦形剤、および／または賦形剤成分を含むということを見出したことにある。本発明の一部は、特定の薬剤および医薬製剤は、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）有効成分のデリバリー速度を上げる、液体担体添加剤、および／または、賦形剤成分を含むということを見出したことにある。本発明の一部は、特定の薬剤および医薬製剤は、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）有効成分の、単位時間当たりのデリバリー量を増やす、液体担体添加剤、および／または、賦形剤成分を含むということを見出したことにある。
【００２０】
ここで、図２を参照すると、図２は、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）、２種類の市販インスリンの、ヒトの患者の経皮のデリバリー速度についての指標である、チャート２００を示す。図２のデータは、四角形の４つのトランスデューサーのアレイ（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｒｒａｙ）からの、１２５ｍＷ、３０ｋＨｚの超音波信号を使用して、ヒトの患者に、１００単位／ｍｌのヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）(R)およびヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)の、経皮的デリバリーの指標である。出願人は、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）(R)は、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)よりも、超音波の伝搬の下で、より速い速度、および、より大きい投与量で、経皮的にデリバーされることを見出した。これは、インスリンの２つの異なるバージョン間の、化学的変化のためである。ヒューマリンは、遅い活性発現の基礎的インスリンとしてデザインされ、ヒューマログは、頻繁に、食前として処方される、速く活性を発現するインスリンとしてデザインされている。
【００２１】
表１は、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）(R)およびヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)の基本的な成分を示す。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
表１において、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）およびヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）インスリン間の主な違いは、防腐剤である酸化亜鉛、すなわち、金属防腐剤の量の増加、および、燐酸水素ナトリウムの存在の増加、であることが分かる。
【００２４】
燐酸は、緩衝剤として使用されている。
【００２５】
図２から、超音波の伝搬の下で、インスリンのヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)とヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）(R)のタイプの間で、インスリンのデリバリー速度が変化することは明らかである。
【００２６】
超音波は、金属と相互に作用して、そして、金属イオンの加熱に繋がる、亜鉛化合物を刺激することができる。
【００２７】
図２は、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）およびヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）インスリンのデリバリー速度について、同様の超音波の周波数と強度レベルでの比較を示す。
【００２８】
標準の、４つのエレメント  トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）アレイを用いた、腹部の皮膚を通した、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）とヒューマログのデリバリー速度の比較は、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）について０．９８単位／分のデリバリー速度、および、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）インスリンについて０．７２単位／分のデリバリー速度を示す。
【００２９】
デリバリーの流れの相違は、超音波と、標的薬物薬剤内のコンポーネントの間の相互作用の違いに起因する。負荷されたインスリンと、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）およびヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）の間で用いられる、賦形剤および防腐剤のパッケージにおいて、若干の違いがある。超音波と、これらの成分との相互作用は、全体の医薬製剤を、異なった駆動率で、励起することができ、そして、それにより、皮膚を通過する薬物の、より高速またはより低速のデリバリーを説明する。すべての条件が同じとき、図１１に示されるように、ヒトの死体の腹部の皮膚を通した、超音波の伝搬は、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）より、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）の方が速かった。
【００３０】
燐酸水素ナトリウムは、１．６７の特定の比重を有する（インスリンのバリアントであるヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)において、嵩を増やす媒体（ｂｕｌｋ  ｍｅｄｉｕｍ）である、水の比重より高い。）。これは、超音波に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)のデリバリー速度を低下させる影響要因であると推測される。
【００３１】
さらに、非限定の実施例の方法で、より密度の高い媒体を通過する、超音波伝達（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）は、より脂肪の少ない（ｌｅａｎｅｒ）、または、より密でない材料を通過するよりも、より遅い。超音波は、密な材料によって反射され、そして、デリバリー力は妨げられる。ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)において、高い特定の比重の隣酸水素ナトリウムの存在は、超音波のインピーダンス（ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）を齎し−それにより、その経皮デリバリーを遅延させることが推測される。
【００３２】
［実験１］
実験１において、ヒトの全体の死体の腹部の皮膚のサンプル、１ミリメートルの厚さ（６．３）のＶｉｃｅｌｌ  ９００９セルロースから成る吸収パッドの下に、直径２．２５までのサイズのものを、インターマウンテイン（Ｉｎｔｅｒｍｏｕｎｔａｉｎ）組織センターから調達し、そして、図６に示されたように、フランツセル（６．１）の中に置いた。超音波音源（６．５）は、吸収パッド／死体皮膚サンプル（６．３）の上に配置され、そして、フラスコ（６．２）の上に圧迫される。
【００３３】
標準的なインスリン注射器によって測定される、標準の１００単位のインスリンの量を、吸収パッドの上に負荷する。
【００３４】
次に、０．１５６ミリメートル厚さで、直径２．２５インチのポリエチレンの薄膜を、吸収パッド／皮膚サンプル（６．３）の上部が配置される。
【００３５】
超音波の音源（６．５）は、フラスコ（６．２）の上部の上に配置され、そして、下記のいずれか場合がある。
（１）図７に見られるように、単一のエレメントのトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）、
（２）図８に見られるように、９つのトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）エレメントのアレイ、
（３）図９に見られるように、ステンレス  スチールの面板に貼付された、４つのトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）エレメントの標準的なアレイ、または、
（４）図９に見られるように、ステンレス  スチールの面板に貼付された、４つのトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）エレメントと、オリジナルのレイヤーの上に配置されたトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）の別の層と積層された（ｓｔａｃｋｅｄ）アレイ。
【００３６】
超音波は、前記吸収パッドから、インスリンを放出し、そして、ヒトの皮膚の試料を通過し、そして、それが収集する（６．６）、収集フラスコ（６．４）に導く。前記セル（６．１）のサイズの上サンプリング  ポート（ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｐｏｒｔ）（６．５）は、収集した薬物（６．６）のサンプルを分析するために、引き出す（ｄｒａｗ）のに使用される。
【００３７】
実験１において、図７に示されるように、単一のエレメントのトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）は、インスリン、即ち、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）の１００単位またはヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）の１００単位を、フランツ・セルにデリバーするのに使用された。単一のトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）エレメントは、電気エネルギーを機械的な力に変換するように設計された、圧電結晶（ｐｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ｃｒｙｓｔａｌ）（７．１）であり、当該圧電結晶は、エポキシ樹脂（７．３）でコーティングされ、そして、超音波発生器回路に電気的接続された。超音波の周波数は、１２５ｍＷ／平方センチメートルの強度で、２３−３０ＫＨｚであった。超音波励起の時間は、１分であったが、実験は１０回、実施され、そして、平均デリバリーは、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）について１４．７単位／時間、および、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）について１０．８単位／時間であると決定した。
【００３８】
次に、図９に示されている設計に対応する、トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）システムが採用された。この構成において、４つの圧電結晶（９．２）は、導電性エポキシ樹脂（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ  ｅｐｏｘｙ）（９．４）を使用して、ステンレス  スチールの面板（ｆａｃｅ  ｐｌａｔｅ）（９．３）に接着され、そして、ケーブル（９．１）を通って送られたパワーを介して、電気的に、協力して（ｉｎ  ｔａｎｄｅｍ）、すべての結晶が活性化するように、電気的に接続される。超音波の周波数は、各トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）について、１２５ｍＷ／平方センチメートルの強度で、２３−３０ＫＨｚであった。電気の総出力は、４ｘ１２５＝５００ｍＷ／平方センチメートルの強度であった。
【００３９】
図９のトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）装置を使用すると、結果は、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）について５８．８単位／時間およびヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）について４３．２単位／時間であった。
【００４０】
次に、図８に示されている設計に対応するトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）  システムが用いられた。この構成において、９つの圧電結晶（８．１）は、高分子ポッティングパネル（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｐｏｔｔｉｎｇ  ｐａｎｅｌ）（８．３）内に固定され、そして、ケーブル（８．４）を通って送られたパワーを介して、協力して（ｉｎ  ｔａｎｄｅｍ）、電気的に、全ての結晶が活性化するように、電気的に接続される。トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）（８．２）のアレイは、超音波発生器回路に接続される。超音波の周波数は、各トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）について、１２５ｍＷ／平方センチメートルの強度で、２３−３０ＫＨｚであった。電気の総出力は、９×１２５＝１，１２５ｍＷ／平方センチメートルの強度であった。
【００４１】
図９のトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）装置を使用すると、結果は、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）について１０５．８単位／時間、および、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）について７７．７６単位／時間であった。
【００４２】
次に、図９に示されている設計に対応するトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）システムが用いられたが、この構成において、前記面板に貼付されたオリジナルのものの上部の上に置かれた、４つのトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）エレメントの別の層があった。この構成は、８つの圧電結晶（４つはボトム層の上部の上）を使用した。超音波の周波数は、各トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）について、２２５ｍＷ／平方センチメートルの強度で、２３−３０ＫＨｚであった。電気の総出力は、４ｘ２２５＝９００ｍＷ／平方センチメートルの強度であった。
【００４３】
図９の積層された（ｓｔａｃｋｅｄ）トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）装置を使用すると、結果は、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）について７０．５６単位／時間およびヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）について５１．８４単位／時間であった。
【００４４】
これらの実験に使用された、超音波伝達は、図１０に示される。ここで、５０ミリ秒の間、持続する、のこぎり歯の波形は、直に、約５０ミリ秒の持続時間の方形波に代わる。超音波波形間のこの交替は、キャビテーション（ｃａｖｉｔａｔｉｏｎ）または薬物内の熱を阻止することを助けた。
【００４５】
これらの知見は、表２によって裏付けられており、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)は、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）(R)のデリバリー速度よりも、デリバリーの、より遅い速度で伝播されることを示す。ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)における、より密度の高い、燐酸水素ナトリウムの存在が、それを欠くヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）(R)よりも速く、「溶出」または皮膚を通して拡散させることを可能にしたことが推測される。
【００４６】
【表２】
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【００４７】
追加のインスリン製剤の試験は、より遅い、または、より速いデリバリー速度を示す。図１２と１３は、それらの観察の表を含む。
【００４８】
異なるインスリン製剤の異なるデリバリー速度の観察は、超音波経皮薬物デリバリー  システムは、図４および図５に示すように、標準的な超音波信号の発生と組み合わせて使用される、インスリンのデリバリー速度に基づいて、プログラムされる必要があるかもしれないことを示す。
【００４９】
図４において、腰に、マウントした超音波デリバリー  システムが示され、変更された経皮パッチ（４．３）は、標的薬物、この場合では、インスリンが負荷（ｌｏａｄ）され、そして、患者（４．４）の腹部の上にマウントされる。コントローラー装置（４．１）は、インスリンをパッチから、患者の皮膚に移動させる、トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）カプラー（４．２）に電気信号をデリバーし、超音波インスリン  デリバリーを有効にする。
【００５０】
図５において、変更された経皮パッチ（５．３）は、標的薬物、この場合では、インスリンで負荷（ｌｏａｄ）され、患者（５．６）の腕の上にマウントされる、という、腕にマウントされた超音波デリバリー  システムが示される。コントローラー装置（５．１）は、パッチ（５．３）上、または、近く、または、上に取り付けられ、そして、アームバンド（５．４）によって、適切な位置に保持される。コントロール  ユニット（５．１）は、電気信号を、パッチ（５．３）に接続された、トランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）カプラーにデリバーし、インスリンをパッチから患者の皮膚に、移動させ、超音波インスリン  デリバリーを有効にする。
【００５１】
［効果］
基本的に、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、薬物担体で使用される、賦形剤製剤に関連して、デリバリーの方程式（ｅｑｕａｔｉｏｎ）を変更する。
【００５２】
さらに、隣酸水素ナトリウムは、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)中のナトリウム  イオンのためのソースである。ナトリウム  イオンは、正荷電である。過剰な正電荷の存在は、パッチを含む薬剤における、逆に荷電した物質との相互作用に導く可能性があり−そして、弱い静電気の吸引を介して、その中に、または、そこへと、吸着または吸収する。これは、薬剤，例えば、インスリン，の通り道（ｐａｔｈ）、分子が、パッチから皮膚までの溶液を通過し、そこで透過するのを妨害する可能性がある。また、過剰な正電荷が、例えば、インスリンのような薬剤と相互作用する可能性があり、分子自体が、その後、パッチの材料の上、あるいは、皮膚の生体内変化可能な（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｂｌｅ）層の上さえにも、吸着または吸収され、それにより、生存する皮膚または血液循環への、薬剤のデリバーを遅くする。
【００５３】
それにもかかわらず、吸収材（図ｌ）を組み込むことができるパッチから、インスリンおよび燐酸水素ナトリウムを含む薬剤の、超音波誘導経皮デリバリーは、その中の燐酸水素ナトリウムの量を減らすことによって、速くすることができる。
【００５４】
他の有効成分を含む他の医薬製剤などの他の薬剤の、超音波誘導経皮デリバリーは、同様に、その中の燐酸水素ナトリウムの量を減らすか、または、より少ない金属、および、より少ない保存剤を有する賦形剤溶液の成分組成を変えることによって、改善することができると推測される。同様に、インスリンを含む薬物のような、薬剤の超音波誘導経皮デリバリーは、水よりも大きい、特定の比重を有する賦形剤成分の量を減らすことによって改善できることが推測される。同様に、また、１．６７よりも小さい特定の比重を有する賦形剤成分を、主に使用することによって、インスリンを含む薬物のような、薬剤の超音波誘導経皮デリバリーを改善することができることが推量される。
【００５５】
正に、薬物治療および他の薬剤は、従来のプロセスを使用して製造されるので、低減された量の燐酸水素ナトリウムを有する、再製剤化された（ｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）薬物および薬剤、水より大きい特定の比重を有する、賦形剤成分の低減された量、および／または、１．６７よりも小さい特定の比重を有する賦形剤成分の主とした使用は、同様に処理される、ことを理解すべきである。
【００５６】
本発明の１つの側面によると、薬剤は、超音波経皮デリバリー、または、類似した条件を使用する経皮デリバリーのために再製剤化のための、よい候補として識別できる。たとえば、薬剤および対応する組成物のリストを、作ること、または、取得することができる。１．６７以下の特定の比重を有する賦形剤成分を有し、および／または、燐酸水素ナトリウムを排除し、および／または、水とほぼ同じ特定の比重を有する賦形剤コンポーネントを有する、それらの薬剤は、超音波誘導経皮デリバリーのための、良い候補として選択することができる。同様に、約１．６７またはより高い、特定の比重を有する賦形剤成分を有する、および／また燐酸水素ナトリウムを含む、それらの薬剤は、超音波誘導経皮デリバリーのための再製剤化のためには、より魅力のない候補として選択できる。良い候補は、一般に、同じ有効成分を有する、より魅力のない候補よりも、その有効成分のより高い超音波誘導経皮デリバリー速度を有することが予想される。
【００５７】
更なる、非限定のみの実施例においては、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）(R)が、超音波の照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）パッチから、急速な経皮デリバリーのための、より魅力のない候補として、セカンド  クラスに分類される一方、ヒュームリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ）(R)は、魅力的な候補として、ファースト  クラスに分類される。
【００５８】
本発明の一部は、また、食塩水に限定されないが、食塩水のような、ナトリウムを含む、液体担体賦形剤、および／または、賦形剤成分を含む、特定の薬剤および医薬製剤は、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）有効成分のデリバリー速度を上昇させ、そして、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）、より大きい化合物のデリバリーを可能にするということを見出したことにある。本発明の一部は、燐酸水素ナトリウムを含む、液体担体賦形剤、および／または、賦形剤成分を含む、特定の薬剤および医薬製剤は、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）有効成分の単位時間当たりのデリバリー量を上昇させ、そして、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な、より大きい化合物のデリバリーを可能にするということを見出したことにある。
【００５９】
この出願は、異なるインスリン間のバリエーションを使用するが、超音波経皮薬物デリバリーのために意図された、他の薬剤製品が、同様に、それらの超音波投与量伝播特性がテストされる必要があることに注意が必要である。実際、この方法論は、賦形剤担体コンポーネントを再製剤化することによって、より超音波伝搬しやすくするために、薬物を再製剤化するのに利用することができる。本発明の１つの実施形態は、燐酸水素ナトリウムを含む、その照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に応答可能な（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）製剤に従って作られた薬剤において、有効成分の経皮デリバリー速度を改善するための方法であり：
製剤中の燐酸水素ナトリウムの量を低減させ、低減された燐酸水素ナトリウム製剤を提供すること、および、
低減された燐酸水素ナトリウム製剤に従って、薬剤を製造すること、
を含む。
いくつかの実施形態では、前記薬剤は、さらに、インスリンを含む。
いくつかの実施形態では、照射（ｉｎｓｏｎｉｆｙｉｎｇ）は、超音波の照射（ｉｎｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を含む。
いくつかの実施形態において、燐酸水素ナトリウムの量の前記低減は、燐酸水素ナトリウムを、１．６７よりも小さい特定の比重を有するコンポーネントと置き換えることを含む。
いくつかの実施形態では、前記低減は、水とほぼ同じ特定の比重を有するコンポーネントと、当該燐酸水素ナトリウムを、置き換えることを含む。
【００６０】
本発明の１つの実施形態は、患者に、超音波で誘導された経皮デリバリーについての、薬剤の予測した適合性を分類する方法であり：
ａ）前記薬剤が、燐酸水素ナトリウムを含むか否か決定すること；そして、
ｂ）含まれる場合には、セカンド  クラスに、当該薬剤を分類すること；および、
ｃ）含まれていない場合には、ファースト  クラスに、当該薬剤を分類すること；および
ｄ）ここで、前記ファースト  クラスは、比較的に高く予測した経皮デリバリー速度を有する薬剤と関連付けされ、そして、前記セカンド  クラスは、比較的に低く予測した経皮デリバリー速度を有する薬剤と関連付けされること、
を含む。
いくつかの実施形態では、薬剤のリストが提供され、上記に参照された決定および分類が、前記リストに掲載された各薬剤について行われる。
【００６１】
本発明の１つの実施形態は、前記有効成分と一緒になる（ａｃｃｏｍｐａｎｙ）賦形剤溶液または担体を変えることによって，薬剤における、有効成分の経皮デリバリーを改善し、超音波薬物デリバリー  システムで使用する場合に、経皮デリバリーの速度を向上できるようにするための方法である。
【００６２】
本発明の１つの実施形態は、薬物をデリバーするための、超音波のデリバリー  システムであり、少なくとも１つの吸収パッドを含む経皮パッチを用い、そして、単一またはアレイのトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に接続し、そして、ウェアラブルな制御装置により制御され、ここで、超音波は、薬物を含んだパッチを通してデリバーされ、そして、患者に投与量をデリバーする。
いくつかの実施形態では、前記システムは、患者の腕にマウントされる。
いくつかの実施形態では、前記システムは、患者の腰にマウントされる。
いくつかの実施形態では、前記超音波の伝達が、超音波伝達の標準的な正弦波のバージョンであってもよい。
いくつかの実施形態では、前記超音波の伝達が、超音波の波形の組み合わせであってもよい。
【００６３】
本発明の１つの実施形態は、薬物をデリバーするための、超音波のデリバリー  システムであり、少なくとも１つの吸収パッドを含む経皮パッチを用い、そして、単一またはアレイのトランスデューサー（ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に接続し、そして、ウェアラブルな制御装置により制御され、ここで、超音波は、薬物を含んだパッチを通してデリバーされ、そして、患者に投与量をデリバーし、交互切替の超音波の波形の伝達が、キャビテーション（ｃａｖｉｔａｔｉｏｎ）または、薬物または患者の皮膚の過熱を避けるために用いられる。
【００６４】
本発明の精神または発明の範囲から逸脱することがなく、本発明の装置およびプロセスにおいて、修正および変更を行うことができることは、当業者に明白である。それらが、添付の請求項およびその同等の範囲の内に入るのであれば、本発明は、本発明の変更およびバリエーションをカバーすることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2017523237.tif 000013
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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2017523237.tif 000018
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