(57)【要約】【解決手段】ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤である１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンが、その新しい医薬組成物を含め、本明細書に記載される。Ｂｔｋ阻害剤を含む医薬組成物、ならびに自己免疫疾患または症状、異種免疫性疾患または症状、リンパ腫を含む癌、及び炎症性疾患及び症状の治療のため、単独でまたは他の治療薬と組み合わせてＢｔｋ阻害剤を使用する方法も、開示される。【選択図】図１
2017523206.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体分散イブルチニブを含む固体分散医薬組成物であって、イブルチニブが式（Ｉ）の化合物である、医薬組成物。
【化１】
2017523206.tif 000019
【請求項２】
前記固体分散イブルチニブが噴霧乾燥イブルチニブ組成物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記噴霧乾燥イブルチニブ組成物が１つ以上の溶解促進剤内に分散されているイブルチニブを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記溶解促進剤がポリマーマトリックスであって、前記ポリマーマトリックスが１つ以上のポリマーを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記噴霧乾燥イブルチニブ組成物が、ポリマーマトリックス内に分散された１〜９０重量／重量％のイブルチニブを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリマーマトリックス中の前記ポリマーが直鎖ポリマー、架橋ポリマー、コポリマー、グラフトポリマーまたはこれらの任意の組み合わせである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ポリマーが約２，０００〜約５００，０００ダルトン、約１００，０００〜約２００，０００ダルトン、約２００，０００〜約３００，０００ダルトンまたは約４００，０００〜約５００，０００ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の固体分散医薬組成物及び薬学的に許容される担体を含む、固体分散体製剤。
【請求項９】
前記製剤が液剤または固形剤の形態である、請求項８に記載の固体分散体製剤。
【請求項１０】
前記製剤が粉末、乾燥粉末または凍結乾燥粉末の形態である、請求項９に記載の固体分散体製剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の固体分散医薬組成物及び１つ以上の賦形剤を含む、固体分散体製剤。
【請求項１２】
前記賦形剤が約１０〜約５０重量／重量％の量で存在する、請求項１１に記載の固体分散体製剤。
【請求項１３】
前記製剤がラクトース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含んでおり、
前記ラクトースが約５〜約２０重量／重量％、約１０〜約２０重量／重量％または約１４〜約１９重量／重量％の量で存在し、
前記微結晶セルロースが約２０〜約３０重量／重量％、約２３〜約２８重量／重量％または約２４〜約２６重量／重量％の量で存在し、
前記クロスカルメロースナトリウムが約３〜約９重量／重量％、約４〜約８重量／重量％または約５〜約７重量／重量％の量で存在する、請求項１１に記載の固体分散体製剤。
【請求項１４】
前記製剤が１つ以上の滑剤を更に含む、請求項１１に記載の固体分散体製剤。
【請求項１５】
前記製剤が１つ以上の滑沢剤を更に含む。請求項１１に記載の固体分散体製剤。
【請求項１６】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムが約０．１〜約０．５重量／重量％または約０．２〜約０．３重量／重量％の量で存在する、請求項１５に記載の固体分散体製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、
ａ）約４９〜約５１重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１６〜約１８重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリン酸マグネシウムとを含み、
前記５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブが、ポリマーマトリックス内に分散された約５０重量／重量％のイブルチニブを含んでおり、前記ポリマーマトリックス中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１１に記載の固体分散体製剤。
【請求項１８】
前記製剤が、
ａ）約５２〜約５４重量／重量％の２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１３〜約１５重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．４〜約０．６重量／重量％のステアリン酸マグネシウムとを含み、
前記２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブが、ポリマーマトリックス内に分散された約２０重量／重量％のイブルチニブを含んでおり、前記ポリマーマトリックス中の前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１１に記載の固体分散体製剤。
【請求項１９】
前記製剤が、
ａ）約４９〜約５１重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１６〜約１８重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリン酸マグネシウムとを含み、
前記５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブが、ポリマーマトリックス内に分散された約５０重量／重量％のイブルチニブを含んでおり、前記ポリマーマトリックス中の前記ポリマーがポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である、請求項１１に記載の固体分散体製剤。
【請求項２０】
疾患の治療を、そのような治療を必要な患者において行う方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
癌を治療する方法であって、治療に有効な量の請求項１に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）を、その新規の医薬製剤を含んで本明細書で記載し、ならびにＢｔｋ阻害剤含む医薬組成物、及びＢｔｋ活性の抑制から利益を得る病気または状態の治療でＢｔｋ阻害剤を使用する方法を記載する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｅｃファミリーの非受容体型チロシンキナーゼのメンバーである、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞を除く、すべての造血細胞型において発現する重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは、Ｂ細胞のシグナル伝達経路において、細胞表面のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）の刺激と下流の細胞内の反応とを結び付ける重要な役割を果たしている。
【０００３】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達及び生存の重要な制御因子である。更にＢｔｋは、いくつかの他の造血細胞シグナル伝達経路で役割を果たしており、例えばマクロファージにおけるＴＯＬＬ様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体媒介ＴＮＦ−α産生、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）シグナルン伝達、Ｂ系統リンパ細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスのシグナル伝達の阻害、ならびにコラーゲン刺激による血小板凝集である。
【０００４】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンは、そのＵＳＡＮ名１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−ｙｌ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、または２−プロペン−１−オン，１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−ｙｌ］ピペリジニル−としても公知であり、イブルチニブというＵＳＡＮ名も与えられている。イブルチニブの種々の名前は、本明細書では同じ意味で用いられる。
【発明の概要】
【０００５】
Ｂｔｋ阻害剤１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）（式Ｉ）が、その医薬製剤及びその使用法を含めて本明細書に記載される（化合物１）。
【化１】
2017523206.tif 000003
Ｂｔｋ阻害剤の薬学的に許容される組成物及びその使用方法も、記載される。１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン及びその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋ活性と関連する疾患または状態の治療のための薬剤の製造において使用される。１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンは、不可逆的なＢｔｋ阻害剤である。
【０００６】
１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの医薬製剤を調製する方法も、本明細書で記載される。更に、（Ｂｔｋの不可逆的な阻害が疾患または状態を有する哺乳動物へ治療的効果を提供する、疾患または条件を含む）疾患または状態の治療でＢｔｋ阻害剤を使用する新規製剤及び方法を含む、医薬組成物も記載される。
【０００７】
したがって一態様で本発明は、固体分散イブルチニブを含む固体分散医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は固体分散イブルチニブを含む固体分散医薬組成物を提供し、固体分散イブルチニブは噴霧乾燥イブルチニブであって、噴霧乾燥イブルチニブは本明細書で定義されるとおりである。
【０００９】
更に別の態様で本発明は、本明細書に記載される固体分散医薬組成物及び薬学的に許容される担体を含む、固体分散体製剤を提供する。
【００１０】
一実施形態において製剤は錠剤、丸剤、カプセル、粉末または液体の形状である。
【００１１】
別の実施形態において、製剤は経口投与用である。
【００１２】
更に別の実施形態において、製剤は調整放出製剤、制御放出製剤、持続放出製剤または即時放出製剤である。
【００１３】
ある特定の実施形態において、製剤または組成物はカプセル製剤と比較して改善された薬物動態（ＰＫ）特性を提供し、カプセル製剤は固体分散組成物にないイブルチニブを含む。一実施形態において、ＰＫ特性は薬物曝露（Ｃｍａｘ）及び曲線下面積（ＡＵＣ）を含む。ある特定の実施形態において、製剤または組成物はカプセル製剤と比較して少ないＰＫ変動性を提供する。
【００１４】
更に別の特定の態様において本発明は、本発明の組成物及び製剤を使用して疾患または状態を治療する方法を提供する。
【００１５】
例示的疾患または条件には、自己免疫疾患または状態が含まれる。
【００１６】
一態様は固体分散イブルチニブを含む固体分散医薬組成物であり、イブルチニブは式（Ｉ）の化合物である。
【化２】
2017523206.tif 000004
【００１７】
一実施形態は医薬組成物であり、固体分散イブルチニブは噴霧乾燥イブルチニブ組成物である。別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は１つ以上の溶解促進剤内に分散するイブルチニブを含む。更なる実施形態において溶解促進剤はポリマーマトリックスであって、ポリマーマトリックスは１つ以上のポリマーを含む。一実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物はポリマーマトリックス内に分散する１〜９０重量／重量％のイブルチニブを含む。更に別の実施形態においては、噴霧乾燥イブルチニブ組成物はポリマーマトリックス内に分散する約２０重量／重量％のイブルチニブを含む。更なる実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物はポリマーマトリックス内に分散する約５０重量／重量％のイブルチニブを含む。一実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物はポリマーマトリックス内に分散する約７０重量／重量％のイブルチニブを含む。
【００１８】
別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物はポリマーマトリックス内に分散する約８０重量／重量％のイブルチニブを含む。更に別の実施形態においては、ポリマーマトリックスのポリマーは直鎖ポリマー、架橋ポリマー、コポリマー、グラフトポリマーまたはこれらの任意の組み合わせである。一実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは親水性である。別の実施形態では、ポリマーマトリックスのポリマーは非イオン性ポリマーである。更なる実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはヒプロメロース、コポビドンまたはポビドンである。そのうえ更なる実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはイオン性ポリマーである。一実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはセルロース系ポリマーである。別の実施形態でポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはセルロースアセテートフタレートである。一実施形態においてポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の実施形態では、ポリマーマトリックスのポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートである。更に別の実施形態ではポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。更なる実施形態においてポリマーは、約２，０００〜約５００，０００ダルトン、約１００，０００〜約２００，０００ダルトン、約２００，０００〜約３００，０００ダルトンまたは約４００，０００〜約５００，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。そのうえ更なる実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。そのうえ更なる実施形態においてポリマーマトリックスのポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））と所望により組み合わせたポリビニルピロリドン／ビニルアセテートのコポリマーである。
【００１９】
一態様において、上述の固体分散医薬組成物及び薬学的に許容される担体を含む固体分散体製剤がある。一実施形態において固体分散体製剤は、液剤または固形剤の形状である。別の実施形態では、固体分散体製剤は粉末、乾燥粉末または凍結乾燥粉末の形状である。更に別の実施形態において固体分散体製剤は、懸濁液、ヒドロゲル、エマルション、リポソームまたはミセルの形状である。更なる実施形態において、固体分散体製剤は水性懸濁液の形状である。そのうえ更なる実施形態において、固体分散体製剤は有機懸濁液の形状である。
【００２０】
一態様において、上述の固体分散医薬組成物及び１つ以上の賦形剤を含む固体分散体製剤がある。一実施形態において、賦形剤は約１０〜約５０重量／重量％の量で存在する。別の実施形態では、賦形剤はセルロースを含む。更に別の実施形態において、賦形剤はラクトースを含む。更なる実施形態において賦形剤はラクトースを含み、ラクトースは約５〜約２０重量／重量％、約１０〜約２０重量／重量％または約１４〜約１９重量／重量％の量で存在する。そのうえ更なる実施形態において、賦形剤は微結晶セルロースを含む。一実施形態において賦形剤は微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースは約２０〜約３０重量／重量％、約２３〜約２８重量／重量％または約２４〜約２６重量／重量％の量で存在する。別の実施形態では、賦形剤は崩壊剤を含む。更なる実施形態において、賦形剤はクロスカルメロースナトリウムまたはグリコール酸ナトリウムデンプンを含む。更に別の実施形態において賦形剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、クロスカルメロースナトリウムは約３〜約９重量／重量％、約４〜約８重量／重量％または約５〜約７重量／重量％の量で存在する。一実施形態において、製剤はラクトース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含む。別の実施形態で製剤はラクトース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含んでおり、ラクトースが約５〜約２０重量／重量％、約１０〜約２０重量／重量％または約１４〜約１９重量／重量％の量で存在し、微結晶セルロースが約２０〜約３０重量／重量％、約２３〜約２８重量／重量％または約２４〜約２６重量／重量％の量で存在し、クロスカルメロースナトリウムが約３〜約９重量／重量％、約４〜約８重量／重量％または約５〜約７重量／重量％の量で存在する。一実施形態において、製剤は１つ以上の滑剤を更に含む。更なる実施形態において、滑剤はシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）である。そのうえ更なる実施形態において、滑剤はシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）であり、シリカ（コロイド状二酸化ケイ素）は約０．５〜約１．５重量／重量％、約０．７〜約１．３重量／重量％または約０．９〜約１．１重量／重量％の量で存在する。一実施形態において、製剤は１つ以上の滑沢剤を更に含む。別の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウムである。一実施形態において滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムは約０．１〜約０．５重量／重量％または約０．２〜約０．３重量／重量％の量で存在する。別の実施形態では固体分散体製剤があり、固体分散体は約３０〜約６５重量／重量％、約４５〜約５５重量／重量％、約５０〜約５５重量／重量％または約５０〜約５４重量／重量％の量で存在する。
【００２１】
一実施形態において製剤は、
ａ）約４９〜約５１重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１６〜約１８重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含んでおり、５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約５０重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含んでおり、ポリマーマトリックスのポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。
【００２２】
別の実施形態において、製剤は、
ａ）約５２〜約５４重量／重量％の２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１３〜約１５重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．４〜約０．６重量／重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、
２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約２０重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含んでおり、ポリマーマトリックスのポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。
【００２３】
更なる実施形態において、ＨＰＭＣＡＳは中グレードＨＰＭＣＡＳである。
【００２４】
そのうえ更なる実施形態において、製剤は、
ａ）約４９〜約５１重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１６〜約１８重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含んでおり、５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約５０重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含む噴霧乾燥イブルチニブ組成物であり、ポリマーマトリックスのポリマーはポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。
【００２５】
別の実施形態において、製剤は、
ａ）約３０〜約５０重量／重量％の固体分散医薬組成物と、
ｂ）微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む約２０〜約２５重量／重量％の賦形剤混合物と、
ｃ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリルフマル酸ナトリウムと、
ｄ）約２５〜約３５重量／重量％のクロスポビドンと、を含む。
【００２６】
一実施形態において製剤は、
ａ）約４５〜約４８重量／重量％の３３％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む約２０〜約２５重量／重量％の賦形剤混合物と、
ｃ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリルフマル酸ナトリウムと、
ｄ）約２５〜約３５重量／重量％のクロスポビドンと、を含み、
３３％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約３３重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含む。
【００２７】
更に別の実施形態においては、製剤は、
ａ）約３０〜約３３重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む約２０〜約２５重量／重量％の、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥａｓｙＴａｂなどの賦形剤混合物と、
ｃ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリルフマル酸ナトリウムと、
ｄ）約２５〜約３５重量／重量％のクロスポビドンと、を含み、
５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約５０重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含む。
【００２８】
一実施形態において製剤は、治療に有効な量のイブルチニブを含有する経口投与剤形である。一実施形態において製剤は錠剤、丸剤、カプセル、液体、調整放出製剤、制御放出製剤、持続放出製剤、即時放出製剤、または粉末の形状である。更に別の実施形態においては、医薬組成物または本明細書に記載の噴霧乾燥製剤があり、医薬組成物または製剤は、固体分散組成物ではないイブルチニブを含むカプセル製剤と比較して、改善された薬物動態（ＰＫ）特性を提供する。別の実施形態では、医薬組成物または本明細書に記載の噴霧乾燥製剤があり、医薬組成物または製剤は、固体分散組成物ではないイブルチニブを含むカプセル製剤と比較して、２〜２５倍増の薬物曝露を提供する。更なる実施形態では、医薬組成物または本明細書に記載の噴霧乾燥製剤があり、医薬組成物または製剤は、固体分散組成物ではないイブルチニブを含むカプセル製剤と比較して、３〜２０倍増の薬物曝露を提供する。更なる実施形態では、医薬組成物または本明細書に記載の噴霧乾燥製剤があり、医薬組成物または製剤は、固体分散組成物ではないイブルチニブを含むカプセル製剤と比較して、減少したＰＫ変動性を提供する。
【００２９】
更なる実施形態において、医薬組成物または本明細書に記載の噴霧乾燥製剤があり、カプセル製剤は、
ａ）約４２〜約４３％の固体分散イブルチニブ組成物にないイブルチニブ、
ｂ）約４〜約５重量／重量％の界面活性剤ＳＬＳ（登録商標）と、
ｃ）約４５〜約４６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約６〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．４〜約０．５重量／重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む。
【００３０】
一態様では、疾患を治療することを、かかる治療を必要な患者において行う方法があり、患者に本明細書に記載の医薬組成物または製剤の治療に有効な量を投与することを含む。一実施形態において、自己免疫疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に記載の医薬組成物または製剤の治療に有効な量を投与することを含む、方法がある。一実施形態では、自己免疫疾患はリウマチ性関節炎またはループスから選択される。別の実施形態では、異種免疫性疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に記載の医薬組成物の治療に有効な量を投与することを含む、方法がある。
【００３１】
別の態様において、癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に記載の医薬組成物または製剤の治療に有効な量を投与することを含む、方法がある。一実施形態では、癌はＢ細胞増殖性疾患である。一実施形態において、Ｂ細胞増殖性疾患は慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または慢性リンパ性白血病である。一実施形態では、癌はＢ細胞悪性腫瘍である。一実施形態において癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。一実施形態において癌は、リンパ腫、白血病または固形腫瘍である。一実施形態において癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。別の実施形態では、肥満細胞症を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に記載の医薬組成物または製剤の治療に有効な量を投与することを含む、方法がある。別の実施形態では、骨粗鬆症また骨吸収疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に記載の医薬組成物または製剤の治療に有効な量を投与することを含む、方法がある。一実施形態において、炎症性疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書に記載の医薬組成物または製剤の治療に有効な量を投与することを含む、方法がある。一実施形態において、ループスを治療する方法であって、必要とする患者に本明細書に記載の医薬組成物または製剤の治療に有効な量を投与することを含む、方法がある。別の実施形態では、異種免疫性疾患または状態を治療する方法であり、必要とする患者に本明細書に記載の医薬組成物の治療に有効な量を投与することを含む、方法がある。
【００３２】
本明細書に記載される方法及び組成物の他の目的、特長及び利点は、以下の詳細な説明で明らかになる。しかしながら理解されるべきことは、詳細な説明及び具体例は特定の態様を指し示しているが一例を示しているに過ぎず、というのも本開示の趣旨及び範囲内において様々な変化及び変更は、当業者であればこの詳細な説明から明らかであるからである。本明細書で用いる条項の見出しは構成上の目的のためだけであり、記載される内容を制限するものとして解釈してはならない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、手引き書及び論説を含む、出願に引用されている文書の全部もしくはその一部は、いかなる目的に対してもそれらの全体を参照することにより明示的に組み込まれる。
【００３３】
参照による組み込み
本明細書で言及する出版物及び特許出願はすべて、妥当かつ関連する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】異なるイブルチニブ製剤の絶食させたビーグル犬への単回経口投与後の、イブルチニブの平均血漿濃度−時間プロファイルを示す（投与量＝１４０ｍｇ）（製剤Ａ−カプセル製剤、製剤Ｂ、Ｃ及びＤ−噴霧乾燥製剤）。
【図２】異なるイブルチニブ製剤の絶食させたビーグル犬への単回経口投与後の、イブルチニブの平均血漿濃度−時間プロファイルを示す（投与量＝１４０ｍｇ）（製剤Ａ−カプセル製剤、製剤Ｅ、Ｆ及びＧ−噴霧乾燥製剤）。
【図３】カプセル製剤（製剤Ａ）と比較した、固体分散錠剤である製剤Ｂ、Ｃ及びＤの溶解を示す。
【図４】カプセル製剤（製剤Ａ）と比較した、固体分散錠剤である製剤Ｅ、Ｆ及びＧの溶解を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
ある特定の用語
他に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的及び科学的用語は、特許請求されている主題の属する技術の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求されている主題のいずれをも制限するものではないことが理解されるべきである。本出願では別様に特定して記述されない限り、単数の使用は複数を含む。内容が明らかに別様であるとする場合を除いて、明細書及び添付した特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の対象を含むことに注意しなければならない。本出願では別様に明記しない限り、「または」の使用は「及び／または」を意味する。更に「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、およびｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ及びｉｎｃｌｕｄｅｄなどの他の形態）」の語の使用は限定を表すものではない。
【００３６】
本明細書で用いる条項の見出しは構成上の目的のためだけであり、記載される内容を制限するものとして解釈されるものではない。限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、手引き書及び論説を含む、出願に引用されている文書の全部もしくはその一部は、いかなる目的に対してもそれらの全体を参照することにより明示的に組み込まれる。
【００３７】
数値の前で使用されるとき「約」という用語は、表示値の±１０％、±５％または±１％内など合理的な範囲内で値が変化できることを示す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「含む」という用語は、組成物及び方法などが列挙される要素を含むことを意味することを目的とするが、他を除外するものではない。組成物及び方法を画定するために使用する「本質的になる」とは、意図される用途の組み合わせに本質的な意味がある他の要素を除外するが、組成物または方法の特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない要素を除外しないことを意味するものとする。「からなる」とは、特に列挙されない要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語により定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００３９】
本明細書で用いられる製剤、組成物もしくは成分に関する、「許容される」または「薬学的に許容される」という用語は、治療対象の健康状態に持続的に有害な影響を与えない、または化合物の生物学的活性もしくは特性を抑制せず、比較的無毒であることを意味する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」という用語は、その存在によってタンパク質に生物学的活性をもたらす化合物を指し、それは例えばＢｔｋなどのタンパク質のための天然起源のリガンドの存在によって生じる生物学的活性と同じである。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「部分アゴニスト」という用語は、その存在によって、より低い大きさではあるものの、タンパク質の天然起源のリガンドが存在することによって生じる場合と同じ種類の、タンパク質の生物学的活性をもたらす化合物を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」という用語は、その存在によって、タンパク質の生物学的活性の大きさを低下させる化合物を指す。ある特定の実施形態において、アンタゴニストの存在は、例えばＢｔｋなどのタンパク質の生物学的活性に完全な阻害をもたらす。ある特定の実施形態において、アンタゴニストは阻害剤である。
【００４３】
本明細書で使用する場合、特定の化合物もしくは医薬組成物の投与による特定の疾患、障害または状態の症状の「改善」は、永続的もしくは一時的か、継続的もしくは過渡的かにかかわらず、投与する化合物もしくは組成物によって生じ得る、または関連し得る、重症度の軽減、発病の遅延、進行の減速、もしくは期間の短縮化を指す。
【００４４】
「バイオアベイラビリティ」とは、試験されている動物またはヒトの一般的な全身循環内に送達される、投与された化合物１のパーセンテージを指す。静脈内に投与した場合薬物の全曝露量（ＡＵＣ（０−∞））は、通常１００％生物学的に利用可能（Ｆ％）と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、化合物１が、医薬組成物の静脈注射と比べて経口で服用されるとき、どの程度全身循環内に吸収されるかを指す。
【００４５】
「血中血漿濃度」は、対象の血中の血漿成分中における化合物１の濃度を指す。化合物１の血漿濃度は対象間で著しく異なる可能性があり、これは代謝及び／または他の治療薬との相互作用の可能性に関しての変動性に起因することが理解される。本明細書で開示する一実施形態によれば、化合物１の血中血漿濃度は対象間で異なり得る。同様に、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）もしくは最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）などの値、または血漿濃度−時間曲線下総面積（ＡＵＣ（０−∞））も患者間で異なり得る。この変動性に起因して、化合物１の「治療上の有効量」を構成する必要量は患者によって異なり得る。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「ブルトン型チロシンキナーゼ」という用語は、例えば米国特許第６，３２６，４６９号に開示するように、ホモサピエンスからのブルトン型チロシンキナーゼを指す（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号ＮＰ＿００００５２）。  
【００４７】
本明細書で使用する場合、「同時投与」などは、１人の患者に対して選択された複数の治療薬投与を包含することが意図されており、同じもしくは異なる投与経路、または同時もしくは異なる時間により投与される薬剤による治療計画を含むことを目的としている。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「有効量」または「治療上の有効量」という用語は、治療される疾患もしくは状態の症状の１つ以上をある程度軽減する、薬剤もしくは化合物の投与される十分な量を指す。その結果は徴候、症状もしくは病因の低減及び／もしくは緩和となり、または生物学系の他の望ましい変化となり得る。例えば治療上の使用における「有効量」は、過度に有害な副作用を伴わずに、病徴に臨床的に著しい低下をもたらすのに必要とされる、本明細書で開示する化合物を含む組成物の量である。任意の個別の事例における適切な「有効量」は、投与量逐次漸増試験など手法を用いて決定され得る。「治療上の有効量」という用語には、例えば予防的な有効量も含まれる。本明細書で開示する化合物の「有効量」は、過度に有害な副作用を伴わずに、所望の薬理効果または治療改善を得るための有効な量である。「有効量」または「治療上の有効量」は、化合物１の代謝の変化、年齢、体重、対象の全身状態、治療している症状、治療している症状の重症度、及び処方医師の判断に起因して、対象間で異なり得ることが理解されている。あくまで一例として、治療上の有効量は、用量漸増臨床試験を含むが、これに限定されない日常実験によって決定することが可能である。
【００４９】
「増強する」または「増強すること」という用語とは、効力、あるいは望ましい効果の持続時間を増加する、もしくは延長することを意味する。あくまで一例として治療薬の効果を「増強する」とは、効力または持続時間に関して、疾患、障害もしくは状態の治療中に治療薬の効果を増加する、もしくは延長する能力を指す。本明細書で使用する場合、「増強有効量」とは、疾患、障害もしくは症状の治療における、治療薬の効果を増強するために適正な量を指す。患者に用いるとき、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重篤度及び経過、薬歴、患者の健康状態及び薬剤への応答、ならびに治療を行う医師の判断によって決まる。
【００５０】
本明細書で用いられる、キナーゼを「阻害する」またはキナーゼを「阻害すること」またはキナーゼ「阻害剤」という用語は、ホスホトランスフェラーゼ酵素活性の阻害を指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「不可逆的な阻害剤」という用語は、標的タンパク質（例えば、キナーゼ）と接触すると、タンパク質と一緒にもしくはその中で新たな共有結合の形成を引き起こし、その後の不可逆的な阻害剤の存在の有無にかかわらず、その１つ以上の標的タンパク質の生物学的活性（例えば、ホスホトランスフェラーゼ活性）を低下もしくは消失させるような化合物を指す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「不可逆的なＢｔｋ阻害剤」という用語は、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成できるＢｔｋ阻害剤を指す。一実施形態において、Ｂｔｋの不可逆的な阻害剤はＢｔｋのＣｙｓ残基と共有結合を形成でき、ある特定の実施形態において不可逆的な阻害剤は、別のチロシンキナーゼの相同的な対応する位置でＢｔｋまたはシステイン残基のＣｙｓ４８１残基（もしくはその相同体）と共有結合を形成できる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「調節する」という用語は直接的または間接的に標的と相互作用し、それにより標的の活性を変えることを意味し、あくまで一例として標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡張することが含まれる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「調節因子」という用語は、分子の活性を変える化合物を指す。例えば調節因子は、調節因子の不存在下の活性の大きさと比較して、特定の分子の活性の大きさの増加もしくは低下を引き起こすことができる。ある特定の実施形態において調節因子は、分子の１つ以上の活性の大きさを低下させる阻害剤である。ある特定の実施形態において、分子の１つ以上の活性を完全に妨げる阻害剤である。ある特定の態様において調節因子は、分子の少なくとも１つの活性の大きさを増加させる活性化因子である。ある特定の実施形態において調節因子の存在は、調節因子がない状態では生じない活性をもたらす。
【００５５】
本明細書で用いられる、「予防的な有効量」という用語は、治療している疾患、状態もしくは障害の症状の１つ以上にある程度軽減する、患者に使用される組成物の量を指す。そのような予防的使用において、その量は患者の健康状態、体重などによって決まる可能性がある。用量漸増臨床試験を含むがそれに限定されることのない日常実験によって、そのような予防有効量を決定することは、十分に当業者の技能範囲内にあると考えられている。
【００５６】
本明細書で用いられる「対象」または「患者」という用語は、治療、観察または実験の対象体である動物を指す。あくまで一例として対象はヒトのような哺乳動物を含み得るが、これに限定されない。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは状態症状の緩和、軽減もしくは改善、更なる症状の阻止、症状の根底にある代謝的原因の改善もしくは阻止、疾患もしくは状態の阻害であり、例えば疾患もしくは状態の進行の阻止、疾患もしくは状態の除去、疾患もしくは状態の退行誘起、疾患もしくは状態により生じた状態の軽減、または疾患もしくは状態の症状の停止が含まれる。「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語には予防的及び／または治療的処置が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用する場合、ＩＣ５０は、Ｂｔｋの阻害などの最大反応の５０％阻害に達する、このような反応を測定するアッセイにおける、特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物により誘起、誘発または増強される特定の反応の最大発現の５０％で用量依存反応を引き起こす、特定のテスト化合物の用量、濃度または量を指す。
【００６０】
医薬組成物／製剤
本明細書で用いられる医薬組成物は、化合物１と、他の化学的成分である担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／または賦形剤などの混合物を指す。医薬組成物は、対象に対する化合物の投与を促進する。化合物は、単独でまたは混合物の成分として１つ以上の治療薬と組み合わせて用いることができる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「医薬併用剤」という用語は、１つ以上の活性成分の混合または組み合わせによって生じ、ならびに活性成分の固定した組み合わせ及び固定しない組み合わせの両方を含む生成物を意味する。「固定した組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば化合物１及び助剤が、単一形態または単一用量の形で両方とも患者に対して同時に投与されることを意味する。「固定しない組み合わせ」は、活性成分、例えば化合物１及び助剤が、特定の介入時間制限もなく、別体として同時に、一斉にまたは連続して患者に投与されることを意味し、そのような投与は患者の体内で２つの化合物の有効な量を提供する。後者はカクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にもあてはまる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、非晶質化合物１は医薬組成物中に組み込まれて、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶解製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに即時放出製剤及び制御放出製剤の混合剤などの固体経口投薬形態を提供するが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「固体分散」という用語は種々の方法により調整される固体状態のポリマーマトリックスの１つ以上の有効成分の分散を指し、噴霧乾燥、融解（融合）、溶媒または融解−溶媒法を含むがこれらに限定されない。「固体分散」に関する詳細な情報は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍｕｈａｍｍａｄ  Ｊ．Ｈａｂｉｂ（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）に見出され得る。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「噴霧乾燥イブルチニブ」という用語は、例えば溶液を乾燥ガス流内に噴霧することによってイブルチニブ及びポリマーの溶液から急速に溶媒を除去するなど、噴霧乾燥プロセスにより調製されるポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含む、固体分散を指す。好適な溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びブタノールなどのアルコールなどの極性有機溶媒；酢酸エチル及び酢酸プロピルなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンなどのケトン；アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、メチレンクロライド及び１，１，１−トリクロロエタンを含む。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「１〜９０％活性な噴霧乾燥イブルチニブ」という用語は、組成物の総重量を基準として１〜９０重量／重量％のイブルチニブを含む噴霧乾燥イブルチニブ組成物を意味する。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブ」という用語は、約５０重量／重量％のイブルチニブを含む噴霧乾燥イブルチニブ組成物を意味する。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブ」という用語は、約２０重量／重量％のイブルチニブを含む噴霧乾燥イブルチニブ組成物を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「ポリマーマトリックス」という用語は、有効成分がマトリックス内に分散できるまたは含まれ得る、１つ以上のポリマーを含む組成物を意味する。
【００６９】
本明細書中で使用する場合、「重量／重量％」という用語は、構成成分を含む組成物の総重量に基づく構成成分の重量を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する場合、「結晶性」という用語は、各次元の少なくとも約１００つの繰り返し単位の、３次元における長距離秩序を示す固体を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「非晶質」という用語は、原子位置のいかなる長距離秩序も示さない固体を指し、本質的に秩序がない固体だけでなく、いくらか少程度の秩序を有し得る固体であるが、その秩序は３次元未満に及び／または短い距離上にだけある場合も含むことを目的としている。化合物の結晶性及び非晶質形態は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体ＮＭＲ、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの熱的手法など当該技術分野において既知の技術によって特徴づけられることが可能である。
【００７２】
固体分散イブルチニブ
一態様で本発明は、固体分散イブルチニブを含む固体分散医薬組成物を提供する。
【００７３】
一実施形態において、固体分散イブルチニブ組成物は噴霧乾燥イブルチニブ組成物である。
【００７４】
一実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、１つ以上の溶解促進剤内に分散するイブルチニブによって調整されるまたは形成される、イブルチニブの噴霧乾燥形態を含む。
【００７５】
一実施形態において、溶解促進剤はポリマーマトリックスである。
【００７６】
一実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は１〜９０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む。別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、１０〜９０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む。別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、２０〜８０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む。別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、３０〜７０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む。別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、４０〜６０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む。
【００７７】
特定の実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、約２０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む。
【００７８】
別のある特定の実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、約５０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む。
【００７９】
更なるある特定の実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、約７０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む。
【００８０】
更なるある特定の実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、約８０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む。
【００８１】
一実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは直鎖ポリマー、架橋ポリマー、コポリマー、グラフトポリマーまたはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００８２】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは親水性である。
【００８３】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは非イオン性ポリマーである。
【００８４】
例示の非イオン性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｐｌａｓｄｏｎｅ、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートのコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。
【００８５】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはヒプロメロース、コポビドンまたはポビドンである。
【００８６】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはイオン性ポリマーである。
【００８７】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはセルロース系ポリマーである。
【００８８】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシメチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレンヒドロキシエチルセルロース及び／もしくはカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸、アクリルアミドならびに無水マレイン酸ポリマー及びコポリマーなどのアクリルポリマーもしくはこれらのブレンド、またはこれらの混合物である。
【００８９】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはセルロースアセテートフタレートである。
【００９０】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００９１】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートである。一実施形態において、イブルチニブ及びポリマーの重量比は約１：１である。別のある特定の実施形態において、イブルチニブ及びポリマーの重量比は約１：４である。
【００９２】
特定の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。一実施形態において、ＨＰＭＣＡＳはグレードＬである。別の実施形態において、ＨＰＭＣＡＳはグレードＨである。特定の実施形態において、ＨＰＭＣＡＳはグレードＭである。
【００９３】
別の実施形態において、ポリマーは、約２，０００〜約５００，０００ダルトン、約１０，０００〜約９０，０００ダルトン、約２０，０００〜約７０，０００ダルトン、約３０，０００〜約６０，０００ダルトン、約４０，０００〜約５０，０００ダルトンまたは約１０，０００〜約２０，０００ダルトン、約２０，０００〜約３０，０００ダルトン、約３０，０００〜約４０，０００ダルトン、約４０，０００〜約５０，０００ダルトン、約６０，０００〜約７０，０００ダルトン、約７０，０００〜約８０，０００ダルトン、約８０，０００〜約９０，０００ダルトン、約９０，０００〜約１００，０００ダルトン、約１００，０００〜約１５０，０００ダルトン、約１５０，０００〜約２００，０００ダルトン、約２００，０００〜約２５０，０００ダルトン、約２５０，０００〜約３００，０００ダルトン、約３５０，０００〜約４００，０００ダルトン、約４００，０００〜約４５０，０００ダルトン、または約４５０，０００〜約５００，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。
【００９４】
特定の実施形態において、ポリマーは約２０，０００の分子量を有する。
【００９５】
特定の実施形態において、ポリマーは約１４０，０００の分子量を有する。
【００９６】
特定の実施形態において、ポリマーは約３２０，０００の分子量を有する。
【００９７】
別の特定の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。
【００９８】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートのコポリマーである。一実施形態において、イブルチニブ及びポリマーの重量比は約１：２である。一実施形態において、イブルチニブ及びポリマーの重量比は約１：１である。
【００９９】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートのコポリマー、及びポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマーである。一実施形態において、イブルチニブ、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートのコポリマー、及びポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマーの重量比は、１：１：１である。
【０１００】
別の実施形態において、固体分散イブルチニブ組成物、特に噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、純粋なイブルチニブ及び特にイブルチニブの結晶形と比較して、より高いＡＵＣなどの改善された薬物動態（ＰＫ）特性ならびに／または異なる対象中の薬物動態パラメータの減少した変動性を提供する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン及びメチルエチルケトンなどの有機溶媒中のイブルチニブとポリマーの溶液を噴霧乾燥することを含む工程により調製される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の噴霧乾燥イブルチニブ組成物を調製する工程が提供されており、その工程は、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン及びメチルエチルケトンなどの有機溶媒中のイブルチニブとポリマーの溶液を噴霧乾燥することを含む。
【０１０３】
固体分散製剤
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される固体分散医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、固体分散体製剤を提供する。
【０１０４】
一実施形態において、製剤は固体分散イブルチニブ組成物を含む。
【０１０５】
一実施形態において、固体分散イブルチニブ組成物は噴霧乾燥イブルチニブ組成物である。
【０１０６】
一実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、１つ以上の溶解促進剤中に分散するイブルチニブによって調整されるまたは形成される、イブルチニブの噴霧乾燥形態を含む。
【０１０７】
一実施形態において、溶解促進剤はポリマーマトリックスである。
【０１０８】
一実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、１〜９０重量／重量％イブルチニブをポリマーマトリックス中に分散されて含む。別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、１０〜９０重量／重量％イブルチニブをポリマーマトリックス中に分散されて含む。別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、２０〜８０重量／重量％イブルチニブをポリマーマトリックス中に分散されて含む。別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、３０〜７０重量／重量％イブルチニブをポリマーマトリックス中に分散されて含む。別の実施形態では、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、４０〜６０重量／重量％イブルチニブをポリマーマトリックス中に分散されて含む。
【０１０９】
特定の実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、約２０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス中に分散されて含む。
【０１１０】
別の特定の実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、約５０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス中に分散されて含む。
【０１１１】
更なるある特定の実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、約７０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス中に分散されて含む。
【０１１２】
更なるある特定の実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブ組成物は、約８０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス中に分散されて含む。
【０１１３】
一実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは直鎖ポリマー、架橋ポリマー、コポリマー、グラフトポリマーまたはこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１１４】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは親水性である。
【０１１５】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは非イオン性ポリマーである。
【０１１６】
例示の非イオン性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｐｌａｓｄｏｎｅ、ポリビニルアルコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。
【０１１７】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはヒプロメロース、コポビドンまたはポビドンである。
【０１１８】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはイオン性ポリマーである。
【０１１９】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはセルロース系ポリマーである。
【０１２０】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシメチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレンヒドロキシエチルセルロース及び／もしくはカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸、アクリルアミドならびに無水マレイン酸ポリマー及びコポリマーなどのアクリルポリマーもしくはこれらのブレンド、またはこれらの混合物である。
【０１２１】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはセルロースアセテートフタレートである。
【０１２２】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１２３】
別の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートである。
【０１２４】
特定の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。
【０１２５】
別の実施形態において、ポリマーは、約２，０００〜約１００，０００ダルトン、約１０，０００〜約９０，０００ダルトン、約２０，０００〜約７０，０００ダルトン、約３０，０００〜約６０，０００ダルトン、約４０，０００〜約５０，０００ダルトンまたは約１０，０００〜約２０，０００ダルトン、約２０，０００〜約３０，０００ダルトン、約３０，０００〜約４０，０００ダルトン、約４０，０００〜約５０，０００ダルトン、約６０，０００〜約７０，０００ダルトン、約７０，０００〜約８０，０００ダルトン、約８０，０００〜約９０，０００ダルトン、または約９０，０００〜約１００，０００ダルトン、約１００，０００〜約１５０，０００ダルトン、約１５０，０００〜約２００，０００ダルトン、約２００，０００〜約２５０，０００ダルトン、約２５０，０００〜約３００，０００ダルトン、約３５０，０００〜約４００，０００ダルトン、約４００，０００〜約４５０，０００ダルトン、または約４５０，０００〜約５００，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。
【０１２６】
特定の実施形態において、ポリマーは約２０，０００の分子量を有する。
【０１２７】
特定の実施形態において、ポリマーは約１４０，０００の分子量を有する。
【０１２８】
特定の実施形態において、ポリマーは約３２０，０００の分子量を有する。
【０１２９】
製剤に関して、別の特定の実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。
【０１３０】
一実施形態において、固体分散体製剤は液剤または固形剤の形状である。
【０１３１】
別の実施形態において、固体分散体製剤は粉末、乾燥粉末または凍結乾燥粉末の形状である。
【０１３２】
別の実施形態において、固体分散体製剤は、懸濁液、ヒドロゲル、エマルション、リポソームまたはミセルの形状である。
【０１３３】
別の実施形態では、固体分散体製剤は水性懸濁液の形状である。
【０１３４】
別の実施形態では、固体分散体製剤は有機懸濁液の形状である。
【０１３５】
一実施形態において固体分散イブルチニブ組成物（イブルチニブ及びマトリックスを含む）は、製剤の約１０〜約９０重量／重量％、約２０〜約８０重量／重量％、約３０〜約７０重量／重量％、約４０〜約５５重量／重量％の量で製剤に存在する。
【０１３６】
別の実施形態では、製剤は１つ以上の賦形剤を含む。
【０１３７】
ナノ粒子製剤で使用する例示の賦形剤は「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ．Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２に見出すことができる。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、賦形剤は希釈剤、崩壊剤、界面活性剤またはこれらの組み合わせから選択される。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、賦形剤はポリマー、コポリマー及びアニオン性界面活性剤からなる群から選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、希釈剤はラクトース、スクロース、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、結晶セルロース及びタルクからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、希釈剤は微結晶セルロースである。いくつかの実施形態において、崩壊剤は天然デンプン、アルファ化デンプン、デンプンナトリウム、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋型カルボキシメチルセルロース、架橋型クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋型デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋型ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土またはゴムからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマーからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、賦形剤は約１０〜約５０重量／重量％の量で存在する。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、賦形剤はセルロースを含む。
【０１４３】
一実施形態において、賦形剤はラクトースを含む。
【０１４４】
別の実施形態において、賦形剤はラクトースを含み、ラクトースは約０〜約８０重量／重量％の量で存在する。別の実施形態において、ラクトースは約５〜約２０重量／重量％、約１０〜約２０重量／重量％または約１４〜約１９重量／重量％の量で存在する。ある特定の実施形態において、ラクトースは約１４重量／重量％，約１５重量／重量％、約１６重量／重量％、約１７重量／重量％、約１８重量／重量％もしくは約１９重量／重量％、または端点を含む２つの値の間の任意の範囲の量で存在する。
【０１４５】
別の実施形態において、賦形剤は微結晶セルロースを含む。
【０１４６】
別の実施形態において、賦形剤は微結晶セルロースを含み、微結晶セルロースは約０〜約８０重量／重量％の量で存在する。別の実施形態において、微結晶セルロースは約２０〜約３０重量／重量％、約２３〜約２８重量／重量％または約２４〜約２６重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態において、微結晶セルロースは約２３重量／重量％，約２４重量／重量％、約２５重量／重量％、約２６重量／重量％もしくは約２７重量／重量％、または端点を含む２つの値の間の任意の範囲の量で存在する。
【０１４７】
別の実施形態において、賦形剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１４８】
別の実施形態において、賦形剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、クロスカルメロースナトリウムは約３〜約９重量／重量％、約４〜約８重量／重量％または約５〜約７重量／重量％の量で存在する。ある特定の実施形態において、微結晶セルロースは約４重量／重量％，約５重量／重量％、約６重量／重量％、約７重量／重量％もしくは約８重量／重量％、または端点を含む２つの値の間の任意の範囲の量で存在する。
【０１４９】
別の実施形態において、製剤はラクトース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、製剤はラクトース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含んでおり、
ラクトースは約５〜約２０重量／重量％、約１０〜約２０重量／重量％または約１４〜約１９重量／重量％の量で存在し、
微結晶セルロースは約２０〜約３０重量／重量％、約２３〜約２８重量／重量％または約２４〜約２６重量／重量％の量で存在し、
クロスカルメロースナトリウムは約３〜約９重量／重量％、約４〜約８重量／重量％または約５〜約７重量／重量％の量で存在する。
【０１５１】
別の実施形態において、製剤は１つ以上の滑剤を更に含む。
【０１５２】
別の実施形態において、滑剤はシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）である。
【０１５３】
別の実施形態において、滑剤はシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）であり、滑剤すなわちシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）は約０．５〜約１．５重量／重量％、約０．７〜約１．３重量／重量％または約０．９〜約１．１重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態においてシリカは、約０．５重量／重量％，１重量／重量％もしくは１．５重量／重量％、または端点を含む２つの値の間の任意の範囲の量で存在する。
【０１５４】
別の実施形態において、製剤は１つ以上の滑沢剤を更に含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛，及びワックスからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１５６】
別の実施形態において滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、滑沢剤すなわちステアリン酸マグネシウムは約０．１〜約０．５重量／重量％または約０．２〜約０．３重量／重量％の量で存在する。
【０１５７】
別の実施形態において、イブルチニブの固体分散体は、約３０〜約６５重量／重量％、約４５〜約５５重量／重量％、約５０〜約５５重量／重量％または約５０〜約５４重量／重量％の量で存在する。特定の実施形態において固体分散体は、約３０重量／重量％，３３重量／重量％、４０重量／重量％、４８重量／重量％、４９重量／重量％、５０重量／重量％、５１重量／重量％、５２重量／重量％、５３重量／重量％もしくは約５４重量／重量％、または端点を含む２つの値の間の任意の範囲の量で存在する。
【０１５８】
特定の実施形態において、製剤（製剤Ｃ）は、
ａ）約４９〜約５１重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１６〜約１８重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．２〜約０．８重量／重量％または約０．２〜約０．３重量／重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、
５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約５０重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含んでおり、ポリマーマトリックスのポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。
【０１５９】
別のある特定の実施形態において、製剤（製剤Ｄ）は、
ａ）約５２〜約５４重量／重量％の２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１３〜約１５重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．４〜約０．６重量／重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、
２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約２０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含んでおり、ポリマーマトリックスのポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。
【０１６０】
特定の実施形態において、ＨＰＭＣＡＳはＭグレードＨＰＭＣＡＳである。
【０１６１】
別の特定の実施形態において、製剤（製剤Ｂ）は、
ａ）約４９〜約５１重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１６〜約１８重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．２〜約０．８重量／重量％または約０．２〜約０．３重量／重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、
５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約５０重量／重量％のイブルチニブをポリマーマトリックス内に分散されて含む噴霧乾燥イブルチニブ組成物であり、ポリマーマトリックスのポリマーはポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。
【０１６２】
別の実施形態において、製剤は、治療に有効な量の噴霧乾燥イブルチニブを含有する経口投与剤形である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの噴霧乾燥イブルチニブを含む。
【０１６３】
別の実施形態において、製剤は錠剤、丸剤、カプセル、液体または粉末の形状である。別の実施形態において、製剤は調整放出製剤の形状である。別の実施形態において製剤は、制御放出製剤、持続放出製剤、即時放出製剤、徐放性製剤、持効性放出製剤、標的放出製剤の形状である。更に別の実施形態において、製剤は粉末の形状である。
【０１６４】
更なる実施形態において、噴霧乾燥イブルチニブは非晶質形態である。
【０１６５】
別の実施形態において、医薬組成物または製剤は、カプセル製剤（製剤Ａ）と比較して改善された薬物動態（ＰＫ）特性を提供し、カプセル製剤は、
ａ）約４２〜約４３重量／重量％のイブルチニブと、
ｂ）約４〜約５重量／重量％の界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）ＳＬＳ（登録商標）と、
ｃ）約４５〜約４６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約６〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．４〜約０．５重量／重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む。
【０１６６】
別の実施形態において、医薬組成物または製剤は、カプセル製剤と比較して２〜２５倍増の薬物曝露を提供する。
【０１６７】
別の実施形態において、医薬組成物または製剤は、カプセル製剤と比較して３〜２０倍増の薬物曝露を提供する。
【０１６８】
別の実施形態において、製剤または組成物はカプセル製剤と比較して減少したＰＫ変動性を提供する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本明細書において、経口投与用の医薬製剤（製剤Ｃ）が提供され、以下を含む。
ａ）約４９〜約５１重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１６〜約１８重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．２〜約０．３重量／重量％のステアリン酸マグネシウム。
ここで５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約５０重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含んでおり、ポリマーマトリックスのポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本明細書において、経口投与用の医薬製剤（製剤Ｄ）が提供され、以下を含む。
ａ）約５２〜約５４重量／重量％の２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１３〜約１５重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．４〜約０．６重量／重量％のステアリン酸マグネシウム。
ここで２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約２０重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含んでおり、ポリマーマトリックスのポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本明細書において、経口投与用の医薬製剤（製剤Ｂ）が提供され、以下を含む。
ａ）約４９〜約５１重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）約１６〜約１８重量／重量％のラクトースと、
ｃ）約２４〜約２６重量／重量％の微結晶セルロースと、
ｄ）約５〜約７重量／重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．８〜約１．２重量／重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｆ）約０．２〜約０．３重量／重量％のステアリン酸マグネシウム。
ここで５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは５０重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含む噴霧乾燥イブルチニブ組成物であり、ポリマーマトリックスのポリマーはポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本明細書において、経口投与用の医薬製剤が提供され、以下を含む。
ａ）約３０〜約５０重量／重量％の本明細書に記載の噴霧乾燥イブルチニブ組成物と、
ｂ）微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む約２０〜約２５重量／重量％の、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥａｓｙＴａｂなどの賦形剤混合物と、
ｃ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリルフマル酸ナトリウムと、
ｄ）約２５〜約３５重量／重量％のクロスポビドン。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本明細書において、経口投与用の医薬製剤が提供され、以下を含む。
ａ）約４５〜約４８重量／重量％の３３％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む約２０〜約２５重量／重量％の、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥａｓｙＴａｂなどの賦形剤混合物と、
ｃ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリルフマル酸ナトリウムと、
ｄ）約２５〜約３５重量／重量％のクロスポビドン。
ここで３３％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約３３重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスのポリマーはポリビニルピロリドン／ビニルアセテートのコポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスのポリマーは比２：１〜１：２、例えば１：１などのポリビニルピロリドン／ビニルアセテートのコポリマー、及びポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマーの混合物である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本明細書において、経口投与用の医薬製剤が提供され、以下を含む。
ａ）約３０〜約３３重量／重量％の５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブと、
ｂ）微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む約２０〜約２５重量／重量％の、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥａｓｙＴａｂなどの賦形剤混合物と、
ｃ）約０．２〜約０．８重量／重量％のステアリルフマル酸ナトリウムと、
ｄ）約２５〜約３５重量／重量％のクロスポビドン。
ここで５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブは約５０重量／重量％のポリマーマトリックス内に分散するイブルチニブを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスのポリマーはポリビニルピロリドン／ビニルアセテートのコポリマーである。
【０１７５】
別の態様において、本発明は本明細書に記載されるように製剤または組成物を提供し、製剤はブリスターパックの単位投与形態であり、前記ブリスターパックは金属またはプラスチック箔を含む。一実施形態において、製剤は製剤Ｂである。別の実施形態では、製剤は製剤Ｃである。更なる実施形態において、製剤は製剤Ｄである。
【０１７６】
別の実施形態において、１つ以上の別個のブリスターポケットを含むパッケージがあり、各ブリスターポケットは本明細書に記載される製剤または組成物を含む単位投与形態を含む。一実施形態において、製剤は製剤Ｂである。別の実施形態では、製剤は製剤Ｃである。更なる実施形態において、製剤は製剤Ｄである。
【０１７７】
一実施形態において、錠剤またはカプセルなどの複数の経口投薬形態、経口投薬形態を含有する瓶などのパッケージング、及び本明細書に記載の方法に従う経口投薬形態を投与するための使用説明書を含むキットが提供される。ブリスターパックなどの単位用量包装は、本明細書に記載の製剤の経口投与剤形をパッケージする有用な方法を提供し、他の実施形態では使用説明書と組み合わせたキットを成す。他の実施形態において、詳細な製品情報がキットの使用説明書に含まれる。ブリスター包装は特に固体経口投薬形態に有用であり、更なる実施形態において、例えば隔日の服薬スケジュールで有用である。一実施形態において、本明細書に記載の製剤の固体単位投薬形態は、毎日１つ以上の錠剤またはカプセルを投与する指示書を有するブリスターパックに含まれており、その結果、本明細書に記載される製剤の用量が十分に投与される。別の実施形態において、固体単位投薬形態は、隔日当たり１つ以上のタブレットまたはカプセルを投与する指示書を有するブリスターパックに含まれており、その結果１日当たりの用量が十分に投与される。
【０１７８】
使用方法
一態様では、化合物１を投与することによる患者の治療方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼ（複数可）の活性を阻害する方法、またはＢｔｋなどのチロシンキナーゼ（複数可）の阻害により恩恵を受けるであろう、哺乳動物の疾患、障害もしくは状態の治療方法を本明細書において開示し、それは化合物１、または薬学的に許容される塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグもしくは薬学的に許容される溶媒和物の治療に有効な量を哺乳動物に投与することを含む。
【０１７９】
別の態様において、本明細書で、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性を阻害するため、またはブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性を阻害することにより恩恵を受ける、疾患、障害または状態の治療のための化合物１の使用を提供する。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、非晶質化合物１がヒトに投与される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、非晶質化合物１は経口投与される。
【０１８２】
他の実施形態において、非晶質化合物１は、チロシンキナーゼ活性の阻害のための薬物の製剤に用いられる。いくつかの他の実施形態において、非晶質化合物１はブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害のための薬物の製剤に用いられる。
【０１８３】
一態様において、本明細書で、化合物１を含む本明細書に記載の医薬組成物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、癌は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、癌はリンパ腫、白血病または固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、対象が癌に羅患している場合、上述の化合物のうちの１つに加えて抗癌剤が対象に投与される。一実施形態において、抗癌剤はマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤である。
【０１８４】
一態様において、本明細書で、化合物１を含む本明細書に記載の医薬組成物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症または自己免疫疾患を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は炎症性腸疾患、関節炎、ループス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛である。
【０１８５】
パッケージ材料、パッケージ材料内の化合物１、及びＢｔｋなどのチロシンキナーゼ（複数可）の活性を阻害するため化合物１が使用されていることを示すラベルを含む製造物品を提供する。
【０１８６】
更なる態様において、哺乳動物に化合物１を投与することを含む、哺乳動物の自己免疫疾患を治療する方法を本明細書において提供する。
【０１８７】
更なる態様において、哺乳動物に化合物１を投与することを含む、哺乳動物の異種免疫性疾患を治療する方法を本明細書において提供する。
【０１８８】
更なる態様において、哺乳動物に化合物１を投与することを含む、哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法を本明細書において提供する。
【０１８９】
更なる態様において、哺乳動物に化合物１を投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法を本明細書において提供する。
【０１９０】
更なる態様において、哺乳動物に化合物１を投与することを含む、哺乳動物の血栓塞栓症を治療する方法を本明細書において提供する。血栓塞栓症は心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、または深部静脈血栓症を含むが、これらに限定されない。
【０１９１】
別の態様において、哺乳類においてＢｔｋの活性または他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害することを含む調節方法があり、化合物１の有効量を哺乳動物に少なくとも１回投与することを含み、他のチロシンキナーゼは、化合物１と共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋと相同性を持つ。別の態様において、化合物１の有効量を哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む、哺乳動物のＢｔｋの活性を不可逆的に阻害することを含む調節方法がある。別の態様において、化合物１の有効量を哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む、Ｂｔｋ依存性またはＢｔｋ介在性状態または疾患の治療方法がある。
【０１９２】
別の態様において、化合物１の有効量を哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む、炎症の治療方法がある。
【０１９３】
更なる態様は、化合物１の有効量を哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む、癌の治療方法である。癌の種類には膵癌及びその他の固形または血液腫瘍が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１９４】
別の態様において、化合物１の有効量を哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む、呼吸器疾患の治療方法がある。この態様の更なる実施形態において、呼吸器疾患は喘息である。この態様の更なる実施形態において呼吸器疾患には、成人呼吸促迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
別の態様において、化合物１の有効量を哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む、リウマチ性関節炎及び／または変形性関節症の治療方法がある。
【０１９６】
別の態様において、化合物１の有効量を哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む、皮膚の炎症反応の治療方法がある。このような皮膚の炎症反応には、例として皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ及び瘢痕が含まれる。別の形態では、化合物１の有効量を哺乳動物に投与することを含む、皮膚、関節、または他の組織もしくは器官の乾癬性病変を軽減する方法がある。
【０１９７】
別の形態において、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性が疾患または状態の病理及び／または症状の一因となる動物の炎症性疾患もしくは状態を治療するための薬物の製造における化合物１の使用があり、他のチロシンキナーゼは、本明細書で記載される不可逆的な阻害剤の少なくとも１つと共有結合を形成することができるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することによりＢｔｋと相同性を有する。この態様の一実施形態において、チロシンキナーゼタンパク質はＢｔｋである。この形態における別のまたは更なる実施形態において、炎症性疾患または状態は、呼吸性、心臓血管性もしくは増殖性疾患である。
【０１９８】
上述の態様のいずれかにおいて、化合物１が（ａ）哺乳動物に全身的に投与される、（ｂ）哺乳動物に経口投与される、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、（ｄ）吸入により投与される、（ｅ）経鼻投与により投与される、（ｆ）注射により哺乳動物に投与される、（ｇ）局所的（皮膚）に哺乳動物に投与される、（ｈ）点眼により投与される、または（ｉ）哺乳動物に直腸内投与される、更なる実施形態がある。
【０１９９】
上述の態様のいずれかにおいて、化合物１の単回投与を含む更なる実施形態があり、化合物１が（ｉ）１回（ｉｉ）１日の間で複数回（ｉｉｉ）継続して、または（ｉｖ）連続的に投与されることを含む更なる実施形態を含む。
【０２００】
上述の態様のいずれかにおいて、化合物１の複数回投与を含む更なる実施形態があり、（ｉ）化合物１が単回用量投与される、（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎である、（ｉｉｉ）化合物１は哺乳動物に８時間毎に投与される更なる実施形態を含む。更なるまたは代替的実施形態において、方法は化合物の休薬日を含んでおり、そこで化合物１の投与は一時的に中止される、または投与される化合物１の用量を一時的に減らされて、休薬日の終了時に化合物１の投与量は元に戻る。休薬日の期間は２日から１年まで変化することができる。
【０２０１】
本明細書にて開示される実施形態（方法、用途、製剤、併用療法などを含む）のいずれかにおいて、いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、光学的に純粋である（すなわちＨＰＬＣによるキラル純度９９％超）。本明細書にて開示される実施形態（方法、用途、製剤、併用療法などを含む）のいずれかにおいて、いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ａ）より低いキラル純度の化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ｂ）任意の光学純度の１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはｃ）ラセミの１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で置き換えられる。
【０２０２】
本明細書にて開示される実施形態（方法、用途、製剤、併用療法などを含む）のいずれかにおいて、非晶質化合物１を使用する。本明細書にて開示される実施形態（方法、用途、製剤、併用療法などを含む）のいずれかにおいて、非晶質化合物１を使用する。本明細書にて開示される実施形態（方法、用途、製剤、併用療法などを含む）のいずれかにおいて、非晶質化合物１を使用し、非晶質化合物は噴霧乾燥形態である。
【０２０３】
本明細書にて開示される実施形態（方法、用途、製剤、併用療法などを含む）のいずれかにおいて、いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の活性代謝物質と置き換えられる。いくつかの実施形態では、活性代謝物は結晶形である。いくつかの実施形態では、活性代謝物は非晶相である。更なる実施形態では、代謝産物は単離される。本明細書にて開示される実施形態（方法、用途、製剤、併用療法などを含む）のいずれかにおいて、いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１のプロドラッグ、または化合物１の重水素化類似体もしくはその薬学的に許容される塩と置き換えられる。
【０２０４】
本明細書に記載される方法及び組成物の他の目的、特長及び利点は、以下の詳細な説明で明らかになる。しかしながら理解されるべきことは、詳細な説明及び具体例はある特定の実施形態を示しているが、一例を示しているに過ぎず、というのも本開示の趣旨及び範囲内において様々な変化及び変更が、当業者であればこの詳細な説明から明らかとなるからである。本明細書で用いる条項の見出しは構成上の目的のためだけであり、記載される内容を制限するものとして解釈されるものではない。特許、特許出願、論文、書籍、手引き書及び論説を含むがそれらに限定されない、出願に引用されている文書の全部もしくはその一部は、任意の目的のためにその全体を参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０２０５】
様々な造血細胞機能においてＢｔｋシグナル伝達が果たしている多種多様な役割、例えばＢ細胞受容体の活性化は、化合物１などの小分子Ｂｔｋ阻害剤の小さな分子が、例えば自己免疫疾患、異種免疫の状態または疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患）及び血栓塞栓性障害を含む、造血系の多くの種類の細胞によって影響を受ける、もしくはその影響を与える様々な疾患のリスクを減らす、またはそれを治療することに有用であることを示唆する。更に化合物１などの不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物は、不可逆的な阻害剤と共有結合を形成できるシステイン残基（システイン４８１を含む）を有することにより、Ｂｔｋと相同性を持つ他のチロシンキナーゼの小さなサブセットの阻害に使用できる。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、化合物１は哺乳動物の自己免疫疾患の治療に用いることができ、自己免疫疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、ループス、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブズ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギランバレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、及び外陰部痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、化合物１は哺乳動物の異種免疫の疾患または状態の治療に用いることができ、異種免疫の疾患または状態は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば植物花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリの貯卵嚢に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎を含むが、これらに限定されない。
【０２０８】
いくつかの実施形において、化合物１は哺乳動物の炎症性疾患の治療に用いることができ、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、及び外陰炎を含むが、これらに限定されない。
【０２０９】
更に他の実施形態において、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞増殖性疾患などの癌の治療に用いることができ、それには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、及びリンパ腫様肉芽腫症を含むが、これらに限定されない。
【０２１０】
更なる実施形態において、本明細書に記載される方法は血栓塞栓症の治療に用いることができ、血栓塞栓症は、心筋梗塞、狭心症（不安定挟心症を含む）、血管形成術もしくは大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、及び深部静脈血栓症を含むが、これらに限定されない。
【０２１１】
血液系腫瘍
ある特定の実施形態において、血液系腫瘍を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示しており、個人に化合物１の量を投与することを含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、難治性ＣＬＬまたは非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット型高悪性度Ｂ細胞性リンパ腫または節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は急性または慢性骨髄性（もしくは脊髄性）白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、または前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍はびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍はワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍はバーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は形質転換した濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は辺縁帯リンパ腫である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性または難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、再発性または難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性または難治性ＣＬＬ、再発性または難治性ＳＬＬ、再発性または難治性多発性骨髄腫、再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発性または難治性多発性骨髄腫（ＭＭ）、再発性または難治性辺縁帯リンパ腫、再発性または難治性バーキットリンパ腫、再発性または難治性非バーキット型高悪性度Ｂ細胞性リンパ腫、再発性または難治性節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性もしくは難治性の急性もしくは慢性骨髄性（もしくは脊髄性）白血病、再発性もしくは難治性骨髄異形成症候群、再発性もしくは難治性急性リンパ芽球性白血病、または再発性もしくは難治性前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性バーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は再発性または難治性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は難治性として分類される血液系腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は難治性ＣＬＬまたは難治性ＳＬＬである。
【０２１５】
Ｂ細胞リンパ増殖性疾患（ＢＣＬＤ）は血液の腫瘍であり、とりわけ非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫及び白血病を含む。ＢＣＬＤはリンパ組織（リンパ腫の場合）または骨髄（白血病及び骨髄腫の場合）に生じることができ、それらのすべてはリンパ球または白血球の制御されない増殖と関連がある。ＢＣＬＤの多くのサブタイプ、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）がある。ＢＣＬＤの疾病経過及び治療はＢＣＬＤのサブタイプに依存しているが、各サブタイプ内でさえ臨床症状、形態的外観及び治療への反応は不均一である。
【０２１６】
悪性リンパ腫は、リンパ組織内に主に存在する細胞の腫瘍性形質転換である。悪性リンパ腫の２つのグループは、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。両方の種類のリンパ腫は、細網内皮系組織に浸潤する。しかしそれらは、腫瘍細胞の由来、疾患の部位、全身症状の存在及び治療への応答が異なる（Ｆｒｅｅｄｍａｎら「Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」Ｃｈａｐｔｅｒ１３４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（ａｎ  ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ，２００３）。
【０２１７】
非ホジキンリンパ腫
【０２１８】
ある特定の実施形態において、非ホジキンリンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示しており、個人に化合物１の量を投与することを含む。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、再発性または難治性非ホジキンリンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は再発性もしくは難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性もしくは難治性マントル細胞リンパ腫、再発性もしくは難治性濾胞性リンパ腫、または再発性もしくは難治性ＣＬＬである。
【０２２０】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、主にＢ細胞由来の悪性腫瘍の多種多様な群である。ＮＨＬは脾臓、リンパ節または扁桃腺などのリンパ系と関連する任意の器官で発現する可能性があり、いかなる年齢でも発生し得る。ＮＨＬは多くの場合、腫大したリンパ節、発熱及び体重減少が特徴的である。ＮＨＬはＢ細胞またはＴ細胞ＮＨＬに分類される。骨髄または幹細胞移植後のリンパ増殖症候群に関連したリンパ腫は、通常Ｂ細胞ＮＨＬである。Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ分類方式において、ＮＨＬはその自然経過によって低悪性、中悪性及び高悪性のカテゴリに分類される（「Ｔｈｅ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔ」Ｃａｎｃｅｒ４９（１９８２）：２１１２−２１３５）。低悪性リンパ腫は緩慢進行性で、５〜１０年の平均生存期間を有する（Ｈｏｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：１４７１−１４７５）。化学療法は大多数の緩慢進行性リンパ腫の緩解を誘発できるが治癒は稀であり、大部分の患者は、いずれは再発して更なる治療を必要とする。中悪性及び高悪性リンパ腫はより悪性の腫瘍であるが、それらには化学療法による治癒のより大きな可能性がある。しかしこのような患者のかなりの割合は再発して、更なる治療を必要とする。
【０２２１】
Ｂ細胞ＮＨＬの非限定的な一覧は、バーキットリンパ腫（例えば、地方病性バーキットリンパ腫及び散発性バーキットリンパ腫）、皮膚Ｂ細胞性リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性混合型小細胞及び大細胞型リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞型、びまん性小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小切れ込み核細胞型（グレード１）、濾胞性小切れ込み核細胞大細胞混合型（グレード２）、濾胞性大細胞型（グレード３）、血管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、血管内リンパ腫、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を含む。更なる非ホジキンリンパ腫は本発明の範囲内であると企図されており、当業者には明らかである。
【０２２２】
ＤＬＢＣＬ
【０２２３】
ある特定の実施形態において、ＤＬＣＢＬを治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性ＤＬＢＣＬを治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２２４】
本明細書で使用する場合、「びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は、拡散増殖パターン及び高中間増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の腫瘍を指す。ＤＬＢＣＬはすべてのリンパ腫のほぼ３０％であり、中心芽細胞型、免疫芽細胞型、Ｔ−細胞／組織球豊富型、未分化型及び形質芽細胞型サブタイプを含む、いくつかの形態的変異体で存在する。遺伝子検査は、ＤＬＢＣＬの異なるサブタイプがあることを示している。これらのサブタイプは、異なる見通し（予後）及び治療への応答を有すると思われる。ＤＬＢＣＬは任意の年齢層に影響を及ぼし得るが、大部分は高齢者（平均年齢は６０代中頃）に生じる。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、活性化Ｂ細胞様サブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に３００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の量の不可逆的なＢｔｋ阻害剤を投与することを含む。びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫のＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、血漿分画中抑制される胚中心後Ｂ細胞から生じると考えられる。ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、総ＤＬＢＣＬ診断の約３０％を占める。これはＤＬＢＣＬ分子サブタイプで治癒する可能性が最も少ないものとみなされており、したがってＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者は通常他の種類のＤＬＣＢＬを有する個人と比較して著しく低下した生存率を示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは胚中心主要制御因子ＢＣＬ６を調節解除する染色体転座、及びＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異と最も一般的に関連しており、それは形質細胞分化に必要な転写リプレッサをコードする。
【０２２６】
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの病因の特に関連したシグナル伝達経路は、核因子（ＮＦ）−κＢ転写複合体により媒介されるものである。ＮＦ−κＢファミリーは、ホモ及びヘテロ二量体を形成し、転写因子として機能して様々な増殖、アポトーシス、炎症及び免疫反応を伝達し、ならびに通常のＢ細胞の発生及び生存にとって重要である５つの成員（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌ及びＲｅｌＢ）を含む。ＮＦ−κＢは、細胞増殖及び細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として真核細胞によって広く用いられる。したがってヒト腫瘍の多くの異なる種類はＮＦ−κＢを誤制御している、すなわちＮＦ−κＢは構成的に活性である。活性ＮＦ−κＢは、細胞を増殖させ続け、さもなければアポトーシスを介してそれを死亡させる状態から細胞を保護する遺伝子の発現を引き起こす。
【０２２７】
ＮＦ−κＢのＡＢＣ  ＤＬＢＣＬの依存は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０及びＭＡＬＴ１（ＣＢＭ複合体）からなるＩκＢキナーゼのシグナル伝達経路の上流による。ＣＢＭ経路の干渉はＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞のＮＦ−κＢシグナル伝達を消滅させて、アポトーシスを誘発する。ＮＦ−κＢ経路の構成的活性の分子的基盤は現在の研究対象であるが、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのゲノムに対するいくらかの体細胞変異はこの経路を明らかに引き起こす。例えばＤＬＢＣＬのＣＡＲＤ１１のコイルドコイルドメインの体細胞突然変異は、このシグナル伝達足場タンパク質がＭＡＬＴ１及びＢＣＬ１０とのタンパク質間相互作用を自発的に核形成することを可能にして、ＩＫＫ活性及びＮＦ−κＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の構成的活性は野生型ＣＡＲＤ１１でのＡＢＣ  ＤＬＢＣＬのＮＦ−κＢの活性化に関係づけられており、これはＢ細胞受容体サブユニットＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂの細胞質尾部内での突然変異と関連している。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８の発癌性活性化突然変異はＮＦ−κＢを活性化し、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞の残存を継続する際のＢ細胞受容体のシグナル伝達と相互作用を示す。更にＮＦ−κＢ経路の負調節因子Ａ２０の不活性化突然変異は、ほぼＡＢＣ  ＤＬＢＣＬでのみに生じる。
【０２２８】
実際にＮＦ−κＢシグナル伝達経路の複数の要素に影響を及ぼす遺伝子変異は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者の５０％超において最近特定されており、これらの病変は構成的ＮＦ−κＢ活性を促進し、それによってリンパ腫の成長に関与する。これらはＣＡＲＤ１１の突然変異（症例の約１０％）、ＢＣＲシグナロソームを形成するリンパ球特異的な細胞質足場タンパク質（ＭＡＬＴ１及びＢＣＬ１０と共に）を含み、それは抗原受容体からＮＦ−κＢ活性の下流メディエーターへシグナルを中継する。症例のさらにより大きな割合（約３０％）は、負のＮＦ−κＢ調節因子Ａ２０を不活性化する二対立遺伝子の遺伝子病変を輸送する。更にＮＦ−κＢ標的遺伝子の高度の発現が、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍試料で観察されている。例えばＵ．Ｋｌｅｉｎら（２００８），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ８：２２−２３；Ｒ．Ｅ．Ｄａｖｉｓら，（２００１），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１９４：１８６１−１８７４；Ｇ．Ｌｅｎｔｚら，（２００８），Ｓｃｉｅｎｃｅ３１９：１６７６−１６７９；Ｍ．  Ｃｏｍｐａｇｎｏら，（２００９），Ｎａｔｕｒｅ４５９：７１２−７２１；及びＬ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎら，（２００９），Ｃｅｌｌ１３９：５７３−５８６）を参照のこと。
【０２２９】
ＯＣＩ−Ｌｙ１０などＡＢＣサブタイプのＤＬＢＣＬ細胞は慢性活性なＢＣＲシグナル伝達を有し、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤に非常に敏感である。本明細書に記載の不可逆的なＢｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ−Ｌｙ１０の増殖を強力かつ不可逆的に阻害する（ＥＣ５０連続曝露＝１０ｎＭ、ＥＣ５０１時間のパルス＝５０ｎＭ）。更にカスパーゼ活性化、Ａｎｎｅｘｉｎ−Ｖフローサイトメトリー及びサブＧ０の画分の増加によって示されるようなアポトーシス誘導が、ＯＣＩＬｙ１０で観察される。感受性かつ耐性細胞は同様のレベルでＢｔｋを発現し、Ｂｔｋの活性部位は蛍光標識した親和性プローブを使用して示されるように、両方において阻害剤によって完全に占められる。ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞は、本明細書に記載されるＢｔｋ阻害剤によって用量依存的に阻害される、ＮＦ−ｋＢへの慢性的に活性なＢＣＲシグナル伝達を有すると示される。本明細書で検討される細胞株におけるＢｔｋ阻害剤の活性はまた、ＢＣＲ刺激の有無にかかわらず、細胞内シグナル伝達特性（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ−ｋＢ、ＡＫＴ）、サイトカイン分泌特性及びｍＲＮＡ発現特性を比較することにより特徴づけられ、ならびにＢｔｋ阻害剤治療に最も敏感な患者集団を特定する臨床バイオマーカーに通じる、これらの特性における有意差が観察される。米国特許第７，７１１，４９２号及びＳｔａｕｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４６３，Ｊａｎ．７，２０１０，ｐｐ．８８−９２を参照し、その内容はその全体が参照により組み込まれる。
【０２３０】
濾胞性リンパ腫
ある特定の実施形態において、濾胞性リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性濾胞性リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２３１】
本明細書で使用する場合、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫細胞が小結節または濾胞内にクラスター化されるいくつかの種類の非ホジキンリンパ腫のいずれかを指す。濾胞性という用語は、細胞がリンパ節において環状または節状のパターンで増殖する傾向があるので使用される。このリンパ腫のあるヒトの平均年齢は約６０歳である。
【０２３２】
ＣＬＬ／ＳＬＬ
ある特定の実施形態において、ＣＬＬまたはＳＬＬを治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性ＣＬＬまたはＳＬＬを治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２３３】
慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、症状がわずかに異なる同じ疾患として一般的に考えられている。癌細胞が集まる場所が、ＣＬＬまたはＳＬＬと呼ばれるかどうかを決定する。癌細胞がリンパ節、リンパ系（主として身体で見出される網状血管の系）のライマメ形状の構造に主に見出されると、ＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬはすべてのリンパ腫の約５％〜１０％を占める。癌細胞の大部分が血流と骨髄にある場合、それはＣＬＬと呼ばれる。
【０２３４】
ＣＬＬとＳＬＬの両方は進行の遅い疾患であるが、はるかに一般的なＣＬＬは進行がより遅い傾向がある。ＣＬＬ及びＳＬＬを同じ方法で治療される。それらは通常標準治療により治癒可能であるとされないが、疾患の段階及び進行速度に依存して、ほとんどの患者は１０年より長く生存する。場合により時を経て、これらの進行の遅いリンパ腫はより悪性な種類のリンパ腫に変化し得る。
【０２３５】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は白血病の最も一般的な種類である。米国の１００，７６０人がＣＬＬを患っている、またはＣＬＬからの寛解にあると推測される。新しくＣＬＬと診断されたほとんどの人々（７５％超）は、５０歳超である。現在ＣＬＬ治療は完全な治癒ではなく、疾患及びその症状を制御することに焦点を当てている。ＣＬＬは、化学療法、放射線治療、生物学的療法または骨髄移植によって治療される。症状は時に、外科的に（脾腫の脾臓摘出）または放射線治療（膨張したリンパ節を「減量する」）によって治療される。ＣＬＬはほとんどの場合ゆっくりと進行するが、一般的に不治であると考えられる。ある特定のＣＬＬは難治性として分類されている。本明細書で使用する場合、「難治性ＣＬＬ」は、１）１７ｐ１３−、２）１１ｑ２２−、３）ＺＡＰ−７０＋及び／もしくはＣＤ３８＋と合わせた未変異のＩｇＶＨ、または４）トリソミー１２のうちの少なくとも１つを特徴とする。
【０２３６】
患者の臨床症状または血球計算が患者の生活の質に影響し得る時点にまで疾患が進行したことを示す場合、ＣＬＬ治療が通常に施される。
【０２３７】
小リンパ性白血病（ＳＬＬ）は上述のＣＬＬに非常に類似し、Ｂ細胞の癌でもある。ＳＬＬにおいて、異常なリンパ球は主としてリンパ節に影響を及ぼす。しかしＣＬＬにおいて、異常細胞は主として血液と骨髄に影響を及ぼす。脾臓は、両方の状態で影響され得る。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫の全症例のおよそ１／２５を占める。それは青年期から高齢期までの任意の時点で生じ得るが、５０歳未満では稀である。ＳＬＬは緩慢進行性リンパ腫と考えられる。これは疾患が非常にゆっくりと進行し、患者が診断後何年も生存する傾向があることを意味する。しかしほとんどの患者は進行疾患と診断されて、ＳＬＬは様々な化学療法剤に十分に反応するがそれは一般的に不治であると考えられる。いくつかの癌はどちらかの性においてより頻繁に生じる傾向があるが、ＳＬＬを原因とする症例及び死は男性と女性の間で平等に分かれる。診断時の平均年齢は６０歳である。
【０２３８】
ＳＬＬは緩慢進行性であるが、持続的に進行性である。この疾患の通常のパターンは放射線治療及び／または化学療法に対する高い応答率を持つものであり、疾患寛解の期間を有する。これは数か月または数年後に、避けられない再発が生じる。再治療は再び応答をもたらすが、疾患はまた再発する。これは、ＳＬＬの短期的予後はかなり優れているが、経時的に多くの患者が再発疾患の致死性合併症を進行させることを意味する。ＣＬＬ及びＳＬＬと典型的に診断された個人の年齢を考慮すると、患者の生活の質を妨げない最小限の副作用を有する、疾患の単純かつ効果的な治療についての当該技術分野における必要性が存在する。本発明は、当該技術分野におけるこの長年の必要性を満たす。
【０２３９】
マントル細胞リンパ腫
ある特定の実施形態において、マントル細胞リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示しており、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性マントル細胞リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２４０】
本明細書で使用する場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、通常の胚中心濾胞を囲む外套帯内のＣＤ５陽性の抗原未感作の前胚中心Ｂ細胞により、Ｂ細胞性リンパ腫のサブタイプを指す。ＭＣＬ細胞は一般的に、ＤＮＡにおけるｔ（１１：１４）染色体転座によりサイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的に、転座はｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）である。リンパ腫のわずか約５％がこの型である。細胞は小型から中型の大きさである。ほとんどの場合男性が罹患する。患者の平均年齢は６０歳代初期である。リンパ腫は診断時に通常は広範囲に及び、リンパ節、骨髄及び非常に多くの場合脾臓を含む。マントル細胞リンパ腫は非常に速く進行するリンパ腫ではないが、治療は難しい。
【０２４１】
辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫
ある特定の実施形態において、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示して、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示しており、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２４２】
本明細書で使用する場合、「辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫」という用語は、辺縁帯、濾胞の外套帯の外側の斑点状の領域にリンパ組織を含む、関連するＢ細胞腫瘍の群を指す。辺縁帯リンパ腫はリンパ腫の約５％〜１０％を占める。これらリンパ腫の細胞は、顕微鏡下では小さく見える。節外性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び脾辺縁帯リンパ腫を含む、３つの主な種類の辺縁帯リンパ腫が存在する。
【０２４３】
ＭＡＬＴ
ある特定の実施形態において、ＭＡＬＴを治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性ＭＡＬＴを治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２４４】
本明細書で使用する場合、「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」という用語は、辺縁帯リンパ腫の節外性発症を指す。大半のＭＡＬＴリンパ腫は低悪性度であるが、少数は中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として初めに明白である、または低悪性度形態から発達する。ＭＡＬＴリンパ腫の大部分は胃に生じ、胃のＭＡＬＴリンパ腫の約７０％はヘリコバクターピロリ感染に関連する。いくつかの細胞遺伝学的異常が識別されて、最も一般的なものはトリソミー３またはｔ（１１；１８）である。これら他のＭＡＬＴリンパ腫の多くは、細菌またはウィルスの感染にも関連付けられている。ＭＡＬＴリンパ腫の患者の平均年齢は約６０歳である。
【０２４５】
節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態において、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性の節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２４６】
「節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、リンパ節においてほとんどの場合見出される緩慢進行性Ｂ細胞リンパ腫を指す。前記疾患は稀であり、すべての非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％しか占めない。それは高齢の患者で最も一般的に診断され、男性よりも女性が罹患しやすい。前記疾患は、突然変異がＢ細胞の辺縁帯で生じるため、辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節に限定されることから、この疾患は結節性としても分類される。
【０２４７】
脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
ある特定の実施形態において、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性の脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２４８】
「脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、世界保健機構の分類に組み込まれる、特異性低悪性度小型Ｂ細胞リンパ腫を指す。特性は、絨毛形態、様々な器官が関与する洞様毛細血管内のパターン、特に骨髄、及び相対的な緩慢な経過を伴う、脾腫の中等度リンパ球増加症である。芽細胞の形態及び攻撃的行動が増加する腫瘍進行が、少数の患者で観察される。分子及び細胞遺伝学的研究は、おそらく標準的診断基準の欠如により不均一な結果を示している。
【０２４９】
バーキットリンパ腫
ある特定の実施形態において、バーキットリンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性のバーキットリンパ腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２５０】
「バーキットリンパ腫」という用語は、一般に子供に罹患する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の種類を指す。それは、リンパ節以外の身体部分から多くの場合始まりかつそれを含む、高悪性度の種類のＢ細胞リンパ腫である。増殖の速い性質にもかかわらず、バーキットリンパ腫は多くの場合現代の集中治療で治癒可能である。バーキットリンパ腫の大きく２つの種類、すなわち散在性及び風土病性が存在する。
【０２５１】
風土病性バーキットリンパ腫：前記疾患は成人よりもはるかに多く子供に見られ、９５％の症例でエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染に関係する。それは主に赤道アフリカで生じ、そこではすべての小児癌の約半分がバーキットリンパ腫である。それは特徴的に顎骨に影響する高い可能性、すなわち散在性バーキットで稀であるかなり顕著な特徴を有する。それはまた一般に腹部に見られる。
【０２５２】
散在性バーキットリンパ腫：ヨーロッパと南北アメリカを含む、世界の残りに影響するバーキットリンパ腫の種類が散在性である。ここでも、それは主として子供の疾患である。エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染の直接証拠は５人の患者のうちの１人に存在するが、ＥＢＶ間のつながりは風土病性種ほど強くない。リンパ節への影響以上に、子供の９０％以上で特に影響を受けるのは腹部である。骨髄への影響は、散在性種よりも一般的である。
【０２５３】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
ある特定の実施形態において、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２５４】
リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られる「ワルデンシュトロームマクログロブリン血症」という用語は、リンパ球と呼ばれる白血球のサブタイプを含む癌である。それは、終末分化したＢリンパ球の制御されないクローン増殖を特徴とする。それは更に免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を作るリンパ腫細胞を特徴とする。ＩｇＭ抗体は大量に血液中で循環し、血液の液体部分をシロップのように濃くする。これは多くの器官への血流の減少につながる可能性があり、視覚に関する問題（眼の裏側の血管における血行不良のため）、ならびに脳内の不十分な血流が原因の神経学的問題（頭痛、めまい及び錯乱など）を引き起こすことがある。他の症状は、疲労虚弱感、及び出血しやすくなる傾向を含み得る。基礎にある病因は完全には理解されていないが多くの危険因子が確認されており、第６染色体の遺伝子座６ｐ２１．３を含む。自己抗体を有する自己免疫疾患の個人の病歴のあるヒトにおいてＷＭ発現の２〜３倍増の危険性があり、ならびに肝炎、ヒト免疫不全ウィルス及びリケッチア症に伴って特に高い危険性がある。
【０２５５】
多発性骨髄腫
ある特定の実施形態において、骨髄腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性骨髄腫を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２５６】
ＭＭ、骨髄腫、形質細胞性骨髄腫またはカーレル病（Ｏｔｔｏ  Ｋａｈｌｅｒにちなんで）としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として知られる白血球の癌である。Ｂ細胞の一種である形質細胞は、ヒト及び他の脊椎動物における抗体の産生のため、免疫系の重要な部分である。それらは骨髄中で産生され、リンパ系を通って輸送される。
【０２５７】
白血病
ある特定の実施形態において、白血病を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。ある特定の実施形態において、再発性または難治性白血病を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて更に開示し、個人に化合物１の治療有効量を投与することを含む。
【０２５８】
白血病は、血液細胞、通常は白血球（白血球細胞）の異常な増加を特徴とする血液または骨髄の癌である。白血病は、様々な疾患を包含する広義語である。第１の区分は急性と慢性形態の間にあって、（ｉ）急性白血病は幼若な血液細胞の急増を特徴とする。この過密により、骨髄は正常な血液細胞を産生できなくなる。緊急治療は悪性細胞の急速な進行及び蓄積により急性白血病で必要であり、悪性細胞はその後血流内に溢流し、身体の他の器官に転移する。白血病の急性形態は子供の白血病で最も一般的な形態であり、（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているがいまだに異常白血球の過度の蓄積によって区別する。通常進行に数か月または数年を要するので、前記細胞は正常細胞よりもはるかに速い速度で産生され、血液中の多くの異常白血球を生じる。慢性白血病はほとんどの場合は高齢者で生じるが、理論的には任意の年齢層で生じることができる。そのうえ前記疾患は、どの種類の血液細胞が影響を受けるかによって細分される。これにより白血病はリンパ芽球性またはリンパ性白血病、及び脊髄性または骨髄性白血病へと分類されて、（ｉ）リンパ芽球性またはリンパ性白血病の癌化は、リンパ球を形成するために通常進行する一種の骨髄細胞において生じて、それは感染を防御する免疫系細胞であり、（ｉｉ）脊髄性または骨髄性白血病の癌化は、赤血球、いくつかの他の種類の白血球及び血小板を形成するために通常進行する一種の骨髄細胞で生じる。
【０２５９】
これらの主な分類内で、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆Ｂ−ＡＬＬ、前記Ｂ−リンパ芽週白血病ともいわれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び毛様細胞性白血病（ＨＣＬ）を含むいくつかの下位カテゴリがあるが、これらに限定されない。したがってある特定の実施形態において、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆Ｂ−ＡＬＬ、前記Ｂ−リンパ芽週白血病ともいわれる）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び毛様細胞性白血病（ＨＣＬ）を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、白血病は再発性または難治性白血病である。いくつかの実施形態において、白血病は、再発性もしくは難治性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、再発性または難治性前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（前駆Ｂ−ＡＬＬ、前記Ｂ−リンパ芽週白血病ともいわれる）、再発性または難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、再発性または難治性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び再発性または難治性毛様細胞性白血病（ＨＣＬ）である。
【０２６０】
上述の状態のそれぞれに関する症状、診断検査及び予後検査は、既知である。例えば「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（著作権）」１６ｔｈ  ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ３（２４）、及び「Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」（ＲＥＡＬ）分類体系を参照（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより管理されるウェブサイトを参照）。
【０２６１】
いくつかの動物モデルが、前述の疾患のいずれかを治療するため、化合物１などの不可逆的なＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量の範囲を確立するために有用である。
【０２６２】
前述の疾患のいずれか１つのための化合物１の治療有効性は、治療の経過中に最適化され得る。例えば治療を受けている対象は、化合物１の所定の投与量を投与することにより達成されるｉｎ  ｖｉｖｏＢｔｋ活性阻害と病徴または病理の軽減の相関させるために、診断評価を受けることができる。当該技術分野で既知の細胞アッセイが、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤の存在下または不存在下で、Ｂｔｋのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を測定するために使用され得る。例えば活性化Ｂｔｋはチロシン２２３（Ｙ２２３）及びチロシン５５１（Ｙ５５１）がリン酸化されているので、Ｐ−Ｙ２２３もしくはＰ−Ｙ５５１陽性細胞によるリン酸化特異的免疫細胞化学的染色を、細胞集団におけるＢｔｋ活性の検出または定量化に使用できる（例えば、染色−無染色細胞のＦＡＣＳ解析により）。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ９６：２２２１−２２２６を参照。したがって対象に投与されるＢｔｋ阻害剤化合物の量は、対象の疾患状態を治療する上で最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するために、必要に応じて増加または減少できる。
【０２６３】
化合物１は不可逆的にＢｔｋを阻害し、ならびにブルトン型チロシンキナーゼ依存性もしくはブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の状態または疾患を患っている哺乳動物を治療するために使用することができ、それは癌、自己免疫性及び他の炎症性疾患を含むが、これらに限定されない。化合物１は、効果が本明細書に記載される多種多様な疾患及び状態であることを示している。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、化合物１を、前述したいずれかの状態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ細胞増殖性疾患、または血栓塞栓症）の治療のための薬剤の製造に用いる。
【０２６５】
化合物１及び薬学的に許容可能なその塩
本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤化合物（すなわち化合物１）は、Ｂｔｋ及びＢｔｋのシステイン４８１のアミノ酸配列位置と相同である、チロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するキナーゼに対して選択的である。Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋのシステイン４８１と共有結合を形成し得る（例えば、マイケル反応を介して）。
【０２６６】
「化合物１」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン」または「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン」または「２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」またはイブルチニブまたは他の任意の好適な名称は、以下の構造を有する化合物を指す：
【化３】
2017523206.tif 000005
【０２６７】
多種多様な薬学的に許容される塩が化合物１から形成され、以下を含む：
【０２６８】
−化合物１と、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸などを含む、ならびに例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む、有機酸との反応により形成される酸付加塩；
【０２６９】
−化合物１と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む、無機酸との反応により形成される酸付加塩。
【０２７０】
化合物１への言及で「薬学的に許容される塩」という用語は化合物１の塩を指し、それは投与される哺乳動物へ重度の炎症を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を実質的に抑制しない。
【０２７１】
薬学的に許容される塩への言及は溶媒付加型（溶媒和物）を含むことを理解すべきである。溶媒和物は溶媒和物の化学量論または非化学量論のいずれかの量を含み、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなど薬学的に許容可能な溶媒との生成物の形成または分離の工程中に形成される。一態様では溶媒和物はクラス３溶媒（複数可）を使用して形成されるが、これに限定されない。溶媒の分類は、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ）、“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２００５）で定義されている。水和物は溶媒が水の場合に形成されて、またはアルコラートは溶媒がアルコールの場合に形成される。いくつかの実施形態において、化合物１の溶媒和物またはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される工程中に好都合に調製または形成される。いくつかの実施形態において、化合物１の溶媒和物は無水である。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非溶媒和形態で存在する。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非溶媒和形態で存在し、及び無水である。
【０２７２】
更に他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶相、結晶形、粉砕形態、及びナノ粒子形態を含む様々な形態で調製されるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶質かつ無水である。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は非晶質かつ無水である。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、化合物１米国特許第７，５１４，４４４号に概説されるように調製される。
【０２７４】
非晶質化合物１
いくつかの実施形態において、化合物１は非晶質かつ無水である。いくつかの実施形態において、化合物１は非晶質である。いくつかの実施形態において、化合物１は非晶質及び噴霧乾燥形態である。
【０２７５】
ＳＤ形態の調製
いくつかの実施形態において、噴霧乾燥形態のイブルチニブが実施例で概説するように調製される。本明細書にて提示する溶媒、温度及び他の反応条件は変化し得る。
【０２７６】
投薬形態
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないが経口、非経口（例えば静脈内、皮下、または筋肉内）、口腔内、鼻孔内、直腸または経皮性の投与経路を含む、任意の従来方法を介して哺乳動物へ投与するために製剤することができる。本明細書で使用する場合、「対象」は動物、好ましくはヒト及び非ヒトを含む哺乳動物を意味して使用される。患者及び対象の用語は、どちらも同じ意味で使用され得る。
【０２７７】
更に化合物１を含む本明細書に記載の医薬組成物は任意の好適な投与剤形に製剤されることができ、それは固体経口投薬形態、制御放出製剤、急速溶解製剤、発泡製剤、錠剤、粉剤、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに即時放出及び制御放出混合製剤を含むが、これらに限定されない。
【０２７８】
経口使用のための医薬品は、１つ以上の固体賦形剤と１つ以上の本明細書に記載の化合物を混合することによって得ることができ、任意で、得られた混合物を粉砕して、所望により適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得る。適した賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤；ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のものなどの充填剤が含まれる。必要に応じて架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩であるアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えられてよい。
【０２７９】
経口で使用可能な医薬品には、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチン、及びグリセロールまたはソルビトールなど可塑剤製の軟性封入カプセルが含まれる。押し込み式カプセルには、ラクトースなどの充填剤、デンプンなど結合剤、及び／またはタルクもしくはマグネシウムステアレートなど滑沢剤、ならびに所望により安定剤の混合物として活性成分が含まれ得る。ソフトカプセルにおいて活性成分は、脂肪油、流動パラフィンもしくは液体ポリエチレングリコールなど適した液体中に溶解または懸濁し得る。更に安定剤も加えられ得る。すべての経口投与の製剤は、そのような投与に好適な用量でなければならない。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されている固体剤型は、錠剤（懸濁用錠、速溶錠、咀嚼崩壊錠、急速崩壊錠、発泡性錠もしくはカプレットを含む）、丸剤、粉剤（滅菌包装粉末、分散性粉末もしくは発泡性粉末を含む）、カプセル（軟性及び硬性両方のカプセルを含み、例えば動物由来のゼラチン製もしくは植物由来のＨＰＭＣ製カプセル、もしくは「スプリンクルカプセル」）、固体分散剤、固体溶液、生体内分解性剤形、制御放出剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、またはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態において、医薬製剤は粉末の形態である。更に他の実施形態において、医薬製剤は錠剤の形態であり、速溶錠を含むがこれに限定されない。そのうえ本明細書に記載の医薬製剤は単一カプセルとして、または複数のカプセル剤形で投与され得る。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２つ、３つ、４つのカプセルまたは錠剤により投与される。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、、固形剤型、例えば錠剤、発泡性の錠剤及びカプセルは、化合物１の粒子と１つ以上の医薬賦形剤を混合することにより調製されて、バルクブレンド組成物を形成する。これらのバルクブレンド組成物を均質として言及するとき、それは化合物１の粒子が組成物中で均一に分散されて、その結果組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなど同様に効果的な単位投与剤形に速やかに細分され得ることを意味している。個々の単一用量はフィルムコーティングも含み、それは経口摂取でまたは希釈剤を介して分解する。これらの製剤は、従来の薬学的技術により製造することができる。
【０２８２】
従来の薬学的技術には、例えば（１）ドライミックス、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式もしくは非水性造粒、（５）湿式造粒法もしくは（６）融合の方法の１つまたは組み合わせが含まれる。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照。他の方法には、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、錠剤化、押し出し法などが含まれる。
【０２８３】
本明細書に記載の薬学的固形剤型には化合物１、及び適合する担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、加湿剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、またはこれらの１つ以上の組み合わせなど、１つ以上の薬学的に許容される添加剤が含まれ得る。更に他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるような標準のコーティング手順を使用して、フィルムコーティングを化合物１の製剤のまわりに施す。一実施形態において、化合物１の粒子のいくつかまたはすべてはコーティングされている。別の実施形態において、化合物１の粒子のいくつかまたはすべてはマイクロカプセル化されている．更に別の実施形態において、化合物１の粒子はマイクロカプセル化もコーティングもされていない。
【０２８４】
本明細書に記載の固体剤型に用いるのに好適な担体には、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトールなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８５】
本明細書に記載の固体剤型に用いるのに好適な充填剤には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８６】
化合物１を固体剤形マトリックスから可能な限り効率的に放出するため、特に剤形が結合剤により圧縮されているとき、製剤に崩壊剤が多くの場合使用される。崩壊剤は、水分が剤形内に吸収されるとき膨張または毛管現象によって剤形マトリックスの破壊に役立つ。本明細書に記載の固体剤型に用いるのに好適な崩壊剤には、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン；Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン；またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム；木材産物、メチル結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（Ｖｉｖａｃｅｌ）（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロースなどのセルロース；または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロースもしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー；アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土；寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤゴム、ペクチンもしくはトラガントなどのガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示するいくつかの実施形態において、崩壊剤は、天然デンプン、アルファ化デンプン、デンプンナトリウム、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋型デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土またはガムからなる群から選択される。本明細書で開示されるいくつかの実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【０２８７】
結合剤は固体経口投与剤形の製剤に付着性を付与して、それらは粉末充填カプセル製剤において軟性もしくは硬性殻のカプセルに充填され得るプラグ形成を助け、ならびに錠剤製剤において圧縮後に錠剤が損なわれないことを確実にし、及び圧縮または充填段階より前に確実に均一に混合するのに役立つ。本明細書に記載の固体剤型の結合剤に用いるのに適した材料には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメルロースＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｃｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファデンプン、トラガント、デキストリン、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトースなどの糖、アカシア、トラガント、ガッチゴムなどの天然もしくは合成ゴム、イサポール皮の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８８】
一般に結合剤の割合が２０〜７０％であるものが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に用いられる。結合剤を使用する割合は、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮または自身が中程度の結合剤として機能し得る充填剤などの他の賦形剤の使用かどうかによって、錠剤製剤で異なる。当該技術に熟練した配合者は製剤における結合剤の割合を決定することができるが、錠剤製剤では結合剤を使用する割合は７０％までが一般的である。
【０２８９】
本明細書に記載の固体剤型に使用するために適した滑沢剤または滑剤には、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、グリセリンパルミトステアラート、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示するいくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛，及びワックスからなる群から選択される。本明細書に開示するいくつかの実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０２９０】
本明細書に記載の固体剤型に用いるのに適した希釈剤には、糖（ラクトース、スクロース及びデキストロースを含む）、多糖（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示するいくつかの実施形態において、希釈剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、デキストレート、マルトデキストリン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シクロデキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン、微結晶セルロース、結晶セルロース及びタルクからなる群から選択される。本明細書において開示されるいくつかの実施形態において、希釈剤は微結晶セルロースである。
【０２９１】
「非水溶性希釈剤」という用語は医薬品の製剤に用いられる典型的な化合物を表し、それらは例えばリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン及び微結晶性セルロース、ならびにミクロセルロース（例えば約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、例えばＡｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）ならびにタルクである。
【０２９２】
本明細書に記載の固体剤型に用いるのに適した湿潤剤には、例えばオレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、四級アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどが含まれる。
【０２９３】
本明細書に記載の固体剤型に用いるのに適した界面活性剤には、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレンもしくは酸化プロピレンの共重合体、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが含まれる。本明細書で開示するいくつかの実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマーからなる群から選択される。本明細書において開示されるいくつかの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【０２９４】
本明細書に記載の固体剤型に用いるのに好適な懸濁化剤には、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、もしくは約３３５０〜約４０００、もしくは約７０００〜約５４００の分子量を有し得る、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系誘導体、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレート化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシレート化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２９５】
本明細書に記載の固体剤型に用いるのに適した酸化防止剤には、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールが含まれる。
【０２９６】
本明細書に記載の固体剤型に用いる添加剤の間で、かなりの重複があることは理解されるべきである。したがって上述の添加剤は、本明細書に記載の固体剤型に含まれ得る添加剤の種類に関して、単に例示であって限定するものではないとして見なされるべきである。このような添加剤の量は、所望の特定の性質に応じて当業者により容易に決定することができる。
【０２９７】
他の実施形態において医薬製剤の層のうちの１つ以上が可塑化される。説明すると、固体または液体であれ、可塑剤は一般的に高い沸点を有する。適した可塑剤は、コーティング組成物の重量（ｗ／ｗ）にして約０．０１％〜約５０％を加えることができる。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９８】
圧縮錠は、上述の製剤のバルクブレンドを圧縮することにより製剤される固体剤型である。種々の実施形態において、圧縮錠で、口の中で溶解するように設計されているものには１つ以上の香味剤が含まれる。他の実施形態において圧縮錠は、最終の圧縮錠を取り囲むフィルムが含まれる。いくつかの実施形態において、フィルムコーティングは、製剤から化合物１の遅延放出を提供できる。他の実施形態においてフィルムコーティングは、患者コンプライアンスに役立つ（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、通常に錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠には１つ以上の賦形剤が含まれる。
【０２９９】
カプセルは例えば、化合物１の製剤のバルクブレンドをカプセルの中に入れることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、製剤（非水性懸濁化剤及び溶液）は、軟ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において製剤は、標準ゼラチンカプセル、またはＨＰＭＣを含むようなカプセルなど非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態において製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、そのカプセルは丸ごと飲み込まれ得る、またはカプセルは開封されて、その内容物を食前に食べ物に振りかけることができる。いくつかの実施形態において、治療量は、複数（例えば２、３または４）のカプセルに分けられる。いくつかの実施形態において、製剤の全体量はカプセルの形で供給される。
【０３００】
種々の実施形態において、化合物１の粒子及び１つ以上の賦形剤は錠剤など剤塊内にドライブレンド及び圧縮されており、それは、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満もしくは約６０分未満内に実質的に崩壊し、これにより製剤を胃腸液内に放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。
【０３０１】
別の態様において、剤形にはマイクロカプセル化製剤が含まれ得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の他の適合する材料が、マイクロカプセル化材料に含まれる。例示の材料には、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、香味料、ならびに、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤及び希釈剤などの担体物質が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０２】
本明細書に記載のマイクロカプセル化に有用な材料は化合物１と適合する材料を含み、それは化合物１を他の適合しない賦形剤から十分に分離する。化合物１と適合する材料は、ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物１の化合物の放出を遅延させるものである。
【０３０３】
本明細書に記載の化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに有用な例示のマイクロカプセル化材料には、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３などのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）などのメチルセルロースポリマー、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅａｌｅａｓｅ（登録商標）などのエチルセルロース（ＥＣ）及びこれらの混合物、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなどのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）などのポリビニルアルコールとポリエチレングリコールの共重合体、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食用デンプン、アクリルポリマー及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄなどのセルロースエーテルとアクリルポリマーの混合物、セルロースアセテートフタレート、ＨＰＭＣ及びステアリン酸の混合物などのセピフィルム、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０４】
更に他の実施形態において、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０及びＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸ならびにトリアセチンなどの可塑剤が、マイクロカプセル化材料内に組み込まれる。他の実施形態において医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）からのものである。更に他の実施形態において、マイクロカプセル化材料はクルーセルである。また他の態様において、マイクロカプセル化材料はメトセルである。
【０３０５】
マイクロカプセル化された化合物１は、当業者に周知な方法により製剤され得る。そのような周知の方法には、例えば噴霧乾燥プロセス、回転盤溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁分離、液体−気体もしくは固体−気体界面における重合、圧力押出、または溶媒抽出浴のスプレーが含まれる。これらに加えて複数の化学技術、例えば複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマーポリマー不相溶性、液体媒体中の界面重合、ｉｎ  ｓｉｔｕ重合、液中乾燥、及び液体媒体中の脱溶媒和も用いることができる。更に他の方法として、ローラー圧縮、押出／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなども用いられ得る。
【０３０６】
一実施形態において化合物１の粒子は、上述の形のうちの１つに製剤される前にマイクロカプセル化される。更に別の実施形態において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（２０００）に記載される標準のコーティング手順によって更に製剤される前に、いくつかまたはほとんどの粒子がコーティングされる。
【０３０７】
他の実施形態において化合物１の固体製剤は、１つ以上の層で可塑化されている（コーティングされている）。説明すると、固体または液体であれ、可塑剤は一般的に高い沸点を有する。適した可塑剤は、コーティング組成物の重量（ｗ／ｗ）にして約０．０１％〜約５０％を加えることができる。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるが、これらに限定されない。
【０３０８】
他の実施形態において化合物１を有する製剤を含む粉末は、１つ以上の薬学的な賦形剤及び香味剤を含むように製剤されることができる。そのような粉末は、例えば製剤及びバルクブレンド組成物を形成するための任意の医薬賦形剤の混合により調製され得る。追加の実施形態においては、懸濁化剤及び／または湿潤剤も含まれる。このバルクブレンドは、単一用量パッケージングまたは複数用量パッケージング内に均一に細分される。
【０３０９】
更に他の実施形態において、発泡性粉末も本明細書の開示に従って調製される。発泡性塩は、経口投与用に医薬品を水中に分散するために用いられる。発泡性塩は顆粒または粗末であり、通常、重炭酸ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸からなるドライ混合物の薬剤を含む。本明細書に記載の組成物の塩を水に添加すると、酸及び塩基は炭酸ガスを遊離するように反応し、これにより「泡立ち」が起きる。発泡性塩の例には、例えば重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムの混合物、ならびに炭酸ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸などの成分が含まれる。二酸化炭素の遊離をもたらす任意の酸−塩基の組み合わせを、重炭酸ナトリウムならびにクエン酸及び酒石酸の組み合わせの代わりに用いることができるが、これは成分が医薬用途に適し、かつ約６．０以上のｐＨをもたらす場合に限る。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の固体剤型は、腸溶性遅延放出経口剤形として、すなわち胃腸管の小腸中での放出に影響を及ぼすために腸溶性コーティングを利用する、本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として製剤することができる。腸容性剤形は圧縮、もしくは成形、もしくは押出された錠剤／型（コーティングの有無を問わない）であり得て、自体がコーティングされている、もしくはコーティングされていない、活性成分及び／または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズもしくは粒子を含み得る。腸容性経口剤形はまたカプセル（コーティングの有無を問わない）でもあり得て、それは固体担体または組成物であり、それら自身がコーティングされている、もしくはコーティングされていないペレット、ビーズもしくは顆粒を含む。
【０３１１】
本明細書で使用する場合、「遅延放出」という用語は、遅延放出の変化がなければ達成されていたであろう、腸管のより末端のいくらか一般的に予測可能な位置に放出が達成され得るようになる、送達を指す。いくつかの実施形態において、放出の遅延方法はコーティングである。任意のコーティングは十分な厚さで適用されなければならず、その結果、全体のコーティングは胃腸液中にｐＨ約５未満では溶解しないが、ｐＨ約５以上で溶解する。ｐＨ依存性溶解特性を示す任意のアニオン性ポリマーは、下部消化管への送達を達成するため、本明細書に記載される方法及び組成物の腸溶性コーティングとして用いることができることが予想される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態においてポリマー及びこれらの相溶性混合物、ならびにそのいくつかの性質は、以下を含むがこれらに限定されない。
【０３１２】
精製ラックとも呼ばれるシェラックは、昆虫の樹脂性分泌物から得られる精製物である。このコーティングは、ｐＨ７超の媒体で溶解する。
【０３１３】
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主にそれらの生体液中での溶解度）は、置換の程度及び種類に基づいて変動し得る。好適なアクリルポリマーの例には、メタクリル酸共重合体、及びメタクリル酸アンモニウム共重合体が含まれる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水性分散液または乾燥粉末中に可溶化として利用できる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ及びＲＳは胃腸管で不溶性だが浸透性があり、主として結腸標的で使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは、胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃で不溶性であり、腸で溶解する。
【０３１４】
セルロース誘導体。適したセルロース誘導体の例は、エチルセルロース、セルロースの部分的酢酸エステルと無水フタル酸の反応混合物である。その性能は、置換の程度及び種類に基づいて変動し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ６超中に溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性系であり、また１μｍ未満の粒子を有する噴霧乾燥ＣＡＰ偽ラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃの他の成分には、プルロニクス、Ｔｗｅｅｎ及びアセチル化モノグリセリドが含まれ得る。他の好適なセルロース誘導体には、トリメリット酸酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）、メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＳ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、ＡＱＯＡＴ（ＳｈｉｎＥｔｓｕ））が含まれる。その性能は、置換度及び種類に基づいて変動し得る。例えばＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５ＦグレードなどのＨＰＭＣＰが好適である。その性能は、置換度及び種類に基づいて変動し得る。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの好適なグレードには、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が含まれるが、これらに限定されない。これらのポリマーは、顆粒としてまたは微細な粉末として水性分散液、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）に提供される。ＰＶＡＰはｐＨ５超で溶解し、それは水蒸気及び胃液に対する浸透性がはるかに低い。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、コーティングは、可塑剤を含むことができ、通常はそれを含み、ならびに着色剤、タルク及び／またはステアリン酸マグネシウムなど他のコーティング賦形剤を場合により含むことができ、これらは周知技術である。好適な可塑剤には、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ２）、トリアセチン（トリ酢酸グリセリル）、アセチルクエン酸トリエチル（ＣｉｔｒｏｆｌｅｘＡ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルが含まれる。特にアニオン性カルボン酸アクリルポリマーは通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンの重量の１０〜２５％を含む。噴霧またはパンコーティングなど従来のコーティング技術は、コーティングを塗布するため用いられる。コーティングの厚さは、腸管中で局所的な送達により所望の箇所に届くまで、経口剤形が確実にそのまま維持されるのに十分でなければならない。
【０３１６】
着色剤、脱粘着剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えばカルナウバワックスまたはＰＥＧ）も可塑剤に加えてコーティングに添加されて、コーティング物質を可溶化または分散し、ならびにコーティング性能及びコーティングされている産物を改善する。
【０３１７】
他の実施形態において化合物１を含む本明細書に記載される製剤は、パルス放出剤形を用いて送達される。パルス放出剤形は、制御された遅れ時間後の所定の時点、または特定部位において、１つ以上の即時のパルス放出を提供する能力がある。他の多くの種類の制御放出系は当業者に周知であり、また本明細書に記載の製剤と共に使用するのに好適である。そのような送達系の例には、例えばポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物及びポリカプロラクトンなどのポリマー系；多孔性基質、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸などのステロール、またはモノ、ジ、及びトリグリセリドなどの中性脂肪を含む脂質である非ポリマー系；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチド系；ワックスコーティング、生体内分解性剤形、従来の結合剤を用いた圧縮錠などが含まれる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、同第４，６２４，８４８号、同第４，９６８，５０９号、同第５，４６１，１４０号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５１６，５２７号、同第５，６２２，７２１号、同第５，６８６，１０５号、同第５，７００，４１０号、同第５，９７７，１７５号、同第６，４６５，０１４号、及び同第６，９３２，９８３号を参照し、これらのそれぞれは参照により特に組み込まれる。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、医薬製剤が提供されており、それは化合物１の粒子、及び対象への経口投与のための少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む。製剤は懸濁のための粉末及び／または顆粒であり得、水と混合される際に実質的に均一な懸濁液を得られる。
【０３１９】
所与の添加剤は異なる当業者によってしばしば異なる分類がされる、または複数の異なる機能のいずれにも使用されるので、本明細書に記載の水分散液または懸濁液に用いられる上述の添加剤の間には重複があることを理解されたい。したがって上述の添加剤は、本明細書に記載の製剤に含まれ得る添加剤の種類に関して単に例示であって限定するものではないことを理解されるべきである。このような添加剤の量は、所望の特定の性質に応じて当業者により容易に決定することができる。
【０３２０】
投薬及び治療レジメン
いくつかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は３００ｍｇ／日から、最大１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は４２０ｍｇ／日から最大８４０ｍｇ／日（それを含む）である。いくつかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日または約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、哺乳動物に投与される化合物１の量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、化合物１のＡＵＣ０−２４は約１５０〜約３５００ｎｇ＊時間／ｍＬである。いくつかの実施形態において、化合物１のＡＵＣ０−２４は約５００〜約１１００ｎｇ＊時間／ｍＬである。いくつかの実施形態において、化合物１は経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は１日当たり１回、１日当たり２回または１日当たり３回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は１日１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は２日に１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物は維持療法である。
【０３２１】
化合物１は、Ｂｔｋもしくはその相同体の阻害のための、または血液系腫瘍と診断された対象を含む、少なくともある程度Ｂｔｋもしくはその相同体の阻害から効果を得る疾患もしくは症状の治療のための、薬剤の調製に使用することができる。更にそのような治療が必要な患者への本明細書に記載の任意の疾患もしくは状態の治療方法は、化合物１を含有する医薬組成物、または薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容されるその溶媒和物を、前記対象への治療に有効な量を投与することを含む。
【０３２２】
化合物１を含有する組成物は、予防的、治療的または維持療法のために投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物１を含有する組成物は、治療的用途（例えば血液系腫瘍と診断された対象に投与）のため投与される。いくつかの実施形態において、化合物１を含有する組成物は、治療的用途（例えば血液系腫瘍に影響されやすい、またはそれを発症する危険性がある対象に投与）のため投与される。いくつかの実施形態において、化合物１を含有する組成物は、維持療法として寛解期の患者に投与される。
【０３２３】
化合物１の量は、その使用（例えば治療、予防または維持）に依存する。化合物１の量は、疾患または状態の重篤度及び経過、薬歴、患者の健康状態、体重及び薬への応答、ならびに治療医師の判断による。このような治療に有効な量を日常実験（用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない）によって決定することは、十分に当業者の技能範囲内にあると考えられている。いくつかの実施形態において、化合物１の量は３００ｍｇ／日から最大１０００ｍｇ／日（それを含む）である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は４２０ｍｇ／日から８４０ｍｇ／日（それを含む）である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は４００ｍｇ／日から８６０ｍｇ／日（それを含む）である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は約３６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は２ｍｇ／ｋｇ／日から１３ｍｇ／ｋｇ／日（それを含む）である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は２．５ｍｇ／ｋｇ／日から８ｍｇ／ｋｇ／日（それを含む）である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は２．５ｍｇ／ｋｇ／日から６ｍｇ／ｋｇ／日（それを含む）である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は２．５ｍｇ／ｋｇ／日から４ｍｇ／ｋｇ／日（それを含む）である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は約２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態において、化合物１の量は約８ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は約１４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態において、カプセル製剤は約１４０ｍｇの化合物１を含んで調製される。いくつかの実施形態において、２つ、３つ、４つまたは５つのカプセル製剤が毎日投与される。いくつかの実施形態において、３つまたは４つのカプセル剤が毎日投与される。いくつかの実施形態において、１４０ｍｇのカプセル剤が３つ、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、１４０ｍｇのカプセル剤が４つ、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、カプセル剤は１日１回投与される。他の実施形態において、カプセル剤は１日複数回投与される。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、化合物１は毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は２日に１回投与される。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、化合物１は１日１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は１日２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は１日３回投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は１日４回投与される。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、化合物１は、疾患の進行、許容できない毒性または個人の選択まで投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、疾患の進行、許容できない毒性または個人の選択まで毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物１は、疾患の進行、許容できない毒性または個人の選択まで２日に１回投与される。
【０３２８】
患者の状態が改善する場合、医師の判断に基づいて化合物は持続的に投与され得る、あるいは投与される薬剤の用量は特定の期間、一時的に減少し得る、または一時的に中止し得る（すなわち「休薬日」）。休薬日の長さは２日から１年の間で変わることができて、あくまで例として２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日が含まれる。休薬日の間の用量の減少は１０％〜１００％であり得て、あくまで例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％が含まれる。
【０３２９】
いったん患者の状態に改善が生じた場合、必要に応じて維持量が投与される。その後に投与の用量もしくは頻度、またはその両方を症状に対して、改善された疾患、障害または状態が維持される程度まで減少することができる。しかし患者は、いずれの症状の再発に関しても長期的に間欠的治療を必要とし得る。
【０３３０】
このような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重篤度、治療が必要な対象または宿主が誰であるか（例えば体重）などの要因によって変化するが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路及び治療している対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に応じて、当該技術分野において既知の方法を用いて日常的に決定されることがでる。しかし一般に成人の治療に用いられる用量は通常、１日当たり０．０２〜５０００ｍｇ、または１日当たり約１〜１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は好都合に単回用量または分割投与量として提示され、同時に（もしくは短時間で）または適切な間隔、例えば１日当たり２、３、４回、またはそれ以上の分割用量で投与され得る。
【０３３１】
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに好適な単位投与形態であり得る。単位投与形態において、製剤は１つ以上の化合物の適切な量を含む単位投与量に分割される。単位投与量は、製剤の個々の量を含むパッケージの形態でもよい。非限定例は、パッケージ化された錠剤またはカプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単一投与用非再密閉型容器にパッケージ化され得る。あるいは複数回投与用再密閉型容器を用いることができ、その場合通常組成物に防腐剤を含む。あくまで一例として非経口注射用製剤は単位剤形として提示されることができ、それは添加された防腐剤と一緒にアンプルまたは複数回投与用容器を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、単位投与形態は約１４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態において、個人は１日当たり１単位投与形態を投与される。いくつかの実施形成するでは、個人は１日当たり２単位投与形態を投与される。いくつかの実施形成するでは、個人は１日当たり３単位投与形態を投与される。いくつかの実施形成するでは、個人は１日当たり４単位投与形態を投与される。
【０３３２】
前述の範囲は単に示唆的なものであって、個々の治療計画に関して変数の数は大きく、またこれらの推奨値から大きくそれることは珍しくないからである。そのような用量は、いくつかの可変要素、すなわち限定されないが使用する化合物の活性、治療している疾患または状態、投与方法、個々の対象の必要量、治療している疾患または状態の重篤度、及び医師の判断によって変化し得る。
【０３３３】
そのような治療レジメンの毒性及び治療有効性は細胞培養及び実験動物における標準薬学的手順によって決定することができ、それはＬＤ５０（母集団の５０％致死量）及びＥＤ５０（母集団の５０％治療有効量）の決定を含むが、これらに限定されない。毒性効果と治療有効性の間の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０の間の割合として表され得る。高い治療指数を示す化合物が望ましい。細胞培養アッセイ及び動物実験から得たデータを、ヒトで用いる用量の範囲を定めるために使用できる。そのような化合物の用量は、望ましくは最低毒性でＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内である。前記用量は、用いられる剤形及び利用される投与経路によってこの範囲内で変わり得る。
【０３３４】
併用療法
ある特定の場合には、化合物１を別の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。
【０３３５】
一実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、治療される状態に対してその特定の有用性のため選択される、他の治療用薬剤に共に使用もされる。併用療法が用いられる実施形態において、一般に本明細書に記載の組成物及び他の薬剤は同じ医薬組成物中で投与される必要はなく、物理的及び化学的特性が異なることから、異なる経路により投与される。一実施形態において、最初の投与は確立された手順によって行うことができ、次いで観察結果に基づき、用量、投与方法及び投与回数は更に変更される。
【０３３６】
種々の実施形態において、化合物は、疾患の性質、患者の状態及び用いる化合物の実際の選択により、同時に（例えば同時に、本質的に同時に、もしくは同じ治療手順内で）または連続して投与され得る。ある特定の実施形態において、治療手順中のそれぞれの治療薬の投与の順番及び投与の反復数の決定は、治療している疾患及び患者の状態の評価に基づく。
【０３３７】
本明細書に記載の併用療法のために同時投与される化合物の用量は、用いられる共薬物の種類、用いられる特定の薬物、治療している疾患または状態などによって変わる。
【０３３８】
このような組み合わせの個々の化合物は、別個のもしくは組み合わせ医薬製剤で順次にまたは同時に投与される。一実施形態において個々の化合物は、組み合わせ医薬製剤で同時に投与される。周知の治療薬の適切な用量を、当業者は理解するであろう。
【０３３９】
本明細書で称される組み合わせは、薬学的に許容される希釈剤（複数可）または担体（複数可）と共に医薬組成物の形態で使用のため好都合に示される。
【０３４０】
ある特定の実施形態において、癌を治療することを、それを必要とする個人において行う方法を本明細書にて開示し、個人に化合物１の量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は第２の癌治療レジメンを投与することを更に含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメン前にＢｔｋ阻害剤を投与することは、第２の癌治療レジメンに対する免疫介在性反応を減らす。いくつかの実施形態において、オファツムマブ前に化合物１を投与することは、オファツムマブに対する免疫介在性反応を減らす。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンは、化学療法薬、ステロイド、免疫療法薬、標的療法またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンはＢ細胞受容体経路阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンは、抗体、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、免疫化学療法、放射免疫療法、ＤＮＡ損傷剤、プロテアソーム阻害剤、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋｌ／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤またはこれらの組み合わせを含む。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンは、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、ＥＰＯＣＨ−Ｒ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ、リファンピン、セリネクサー、ゲムシタビン、オビヌツズマブ、カルマスチン、シタラビン、メルファラン、ウブリツキシマブ、パルボシクリブ、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ  ＢＶ）、ＴＧＲ−１２０２（ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＴＥＤＤＩ、ＴＥＤＤ、ＭＥＤＩ４７３６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＢＴ−０１９９（ＡｂｂＶｉｅ）、ＣＣ−１２２（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＬＤ−ＡｒａＣ、ケトコナゾール、エトポシド、カルボプラチン、モキシフロキサシン、シトロボラム、メトトレキサート、フィルグラスチム、メスナ、ビンクリスチン、シクロホスファミド、エリスロマイシン、ボリコナゾール、ニボルマブ、またはこれらの組み合わせを含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン、ならびに任意でリツキシマブを含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンはベンダムスチン及びリツキシマブを含む。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンはフルダラビン、シクロホスファミド及びリツキシマブを含む。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンはシクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン、ならびに任意でリツキシマブを含む。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンはエトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意でリツキシマブを含む。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療レジメンはデキサメタゾン及びレナリドマイドを含む。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療はプロテアソーム阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、第２の治療はボルテゾミブを含む。いくつかの実施形態において、第２の癌治療はエポキシケトンを含む。いくつかの実施形態において、第２の癌治療はエポキソミシンを含む。いくつかの実施形態において、第２の癌治療はテトラペプチドエポキシケトンを含む。いくつかの実施形態において、第２の癌治療はカーフィルゾミブを含む。いくつかの実施形態において、第２の癌治療はジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガラート、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８またはＭＧ１３２を含む。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療はＣｙｐ３Ａ４阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、第２の癌治療は、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ネファゾドンを含む。いくつかの実施形態において、第２の癌治療はケトコナゾールを含む。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療はヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、第２の治療はレスタウルチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、バリシチニブまたはパクリチニブを含む。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＩ）を含む。いくつかの実施形態において、第２の癌治療は、トリコスタチンＡ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４及びパノビノスタット（ＬＢＨ５８９）などのヒドロキサム酸（もしくはヒドロキサメート）、トラポキシンＢなどの環状テトラペプチド、デプシペプチド、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＣＩ９９４及びモセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）などのベンズアミド、求電子ケトン、またはフェニル酪酸及びバルプロ酸などの脂肪酸化合物を含む。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、第２の癌治療はＢｔｋ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（更にＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（北京大学）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）またはＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；７−ベンジル−１−（３（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピラジン−１−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）；またはＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）である。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害剤は、
【化４】
2017523206.tif 000006
【化５】
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【化６】
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である。
【０３５５】
追加の癌治療レジメンは、例えばベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミドなどのナイトロジェンマスタード；ブサルファン、マンノサルファン、トレオサルファンンなどのスルホン酸アルキル；カルボクオン、チオテパ、トリアジクオンなどのエチレンイミン；カルマスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；例えばエトグルシドなどのエポキシド；例えばダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロマイドなどの他のアルキル化剤；例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサート、ラルチトレキセドなどの葉酸類似体；例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニンなどのプリン類似体；例えばアザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフールなどのピリミジン類似体；例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド；例えばエトポシド、テニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体；例えばデメコルシンなどのコルヒチン誘導体；例えばドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックスなどのタキサン；例えばトラベクテジンなどの他の植物性アルカロイド及び天然産物；例えばダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；例えばアクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシンなどのアントラサイクリン；例えばブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシンなどの他の細胞毒性抗生物質；例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンなどの白金化合物；例えばプロカルバジンなどのメチルヒドラジン；例えばアミノレブリン酸、エファプロキシラール、メチルアミノレブリン酸、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィンなどの増感剤；例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなどのタンパク質キナーゼ阻害剤；例えばアリトレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンディフィトックス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテフォシン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタットなどの抗腫瘍剤；例えばジエチルスチルベノール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオールなどのエストロゲン；例えばゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールなどのプロゲストゲン；例えばブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモン類似体；例えばフルベストラント、タモキシフェン、トレミフェンなどの抗エストロゲン剤；例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾールなどの抗アンドロゲン剤；例えばアバレリックス、デガレリクスなどの他の抗ホルモン剤；例えばヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチンなどの免疫増強剤；例えばエベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムスなどの免疫抑制剤；例えばシクロスポリン、タクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；例えばアザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイドなどの他の免疫抑制剤；及び、例えばヨーベングアンなどの放射線医薬品を含む。
【０３５６】
追加の癌治療レジメンは、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などを含む。
【０３５７】
追加の癌治療レジメンは、例えばアンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチムなどの免疫増強剤；例えばインターフェロンα天然型、インターフェロンα―２ａ、インターフェロンα―２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ‐１、インターフェロンα―ｎ１、インターフェロンβ天然型、インターフェロンβ‐１ａ、インターフェロンβ‐１ｂ、インターフェロンγ、ペグインターフェロンα―２ａ、ペグインターフェロンα―２ｂなどのインターフェロン；例えばアルデスロイキン、オプレルベキンなどのインターロイキン；例えばＢＣＧワクチン、グラチラマー酢酸塩、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチンなどの他の免疫増強剤；例えばアバタセプト、アベチムス、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムスなどの免疫抑制剤；例えばアダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブなどのＴＮＦα阻害剤；例えばアナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害剤；例えばシクロスポリン、タクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；例えばアザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイドなどの他の免疫抑制剤を含む。
【０３５８】
追加の癌治療レジメンは、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブなど、またはこれらの組み合わせを含む。
【０３５９】
追加の癌治療レジメンは、例えばアレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、免疫抑制薬、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ−ＣＤ３、ナタリズマブなどのモノクローナル抗体；例えばアダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブなどのＴＮＦα阻害剤、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射線医薬品、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ；例えばアバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ、クラウディキシマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、グニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコズツマブセルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブなどの他のモノクローナル抗体を含む。
【０３６０】
追加の癌治療レジメンは、細胞シグナル伝達ネットワークなど腫瘍微小環境（例えばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥ受容体からのシグナル伝達）に影響を及ぼす薬剤を含む。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤またはｓｙｃキナーゼ阻害剤である。一実施形態において、ｓｙｋ阻害剤はＲ７８８である。別の実施形態において、あくまで一例として、エンザスタウリンなどのＰＫＣγ阻害剤がある。
【０３６１】
腫瘍微小環境に影響する薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、例えばダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなどのタンパク質キナーゼ阻害剤；例えばＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０などの他の血管新生阻害剤；例えばＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、ｂａｆｅｔｉｎｉｂ、ＢＡＹ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ１１２０、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ１２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ二ナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、ｐｒｏｇｅｎｉｐｏｉｅｔｉｎ、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５などの他のキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０３６２】
Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いる抗癌剤の更なる例には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えばリツキサン）が含まれる。
【０３６３】
Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セダフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソマプラチン；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトラート；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩもしくはｒ１Ｌ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；ランレオチドアセテート；レトロゾール；リュープロリドアセテート；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【０３６４】
Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできる他の抗癌剤には、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態発生タンパク質−１；抗アンドロゲン，前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタト；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポクスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コムブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスタファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラ��ピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファン；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタト；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン、たとえば成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；リーナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチン；単クローン性抗体，ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリアム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ１基剤療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフトレピン；ナルトグラスチン；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ基剤免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類；プロテインチロシンキナーゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレクスド；ラモステロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模擬体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニプロシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模擬体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ユベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソル；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０３６５】
更にＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできる他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）天然物もしくはホルモン、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えばシタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６６】
Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることのできるアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６７】
微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を制止させることにより作用する、ならびにＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて用いることができる、抗癌剤の例には、以下の市販の薬及び発達段階の薬が含まれるが、それらに限定されない：エルブロゾール（別名Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（別名ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（別名ＣＩ−９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（別名ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、別名Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（例えばアルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（別名ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポチロン（例えばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（別名デゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（別名ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデゾキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ窒素酸化物、エポチロンＡ窒素酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（別名ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（別名デゾキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（別名ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（別名ＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、別名ＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、別名ＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、別名ＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、別名ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（別名ＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、別名ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩ）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、別名ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、チューブリシンＡ、カナデンソル、センタウレイジン（別名ＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、別名Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、別名ＤＤＥ−２６���及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（別名ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、別名ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、別名ＭＦ−５６９）、ナクロシン（別名ＮＳＣ−５３６６）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアスターリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、別名ＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナト、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（別名ＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、別名Ｔ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（例えばデスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエリュテロビンＡ及びＺ−エリュテロビン）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（別名ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、別名Ｄ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（別名ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、ならびにＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０３６８】
個人が自己免疫疾患、炎症性疾患もしくはアレルギー疾患に罹患している、または罹患する危険性がある場合、化合物１は、以下の治療薬の１つ以上との任意の組み合わせで用いることができる：免疫抑制剤（例えばタクロリムス、シクロスポリン、ラパミシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノラート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えばサリチル酸、アリールアルカン酸、２アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えばバルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン、スルファサラジン、塩酸キニーネ、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えばインフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリン、または抗コリン薬。
【０３６９】
キット／製造物品
本明細書に記載の治療使用方法での使用のために、製造キット及び物品も本明細書に記載される。そのようなキットはバイアル、チューブなどの容器を１つ以上受け入れるために区分化されているキャリア、パッケージまたは容器を含み、それぞれの容器（複数可）は本明細書に記載の方法で用いる別々の要素のうちの１つを含む。好適な容器には、例えばボトル、バイアル、注射器及び試験管が含まれる。一実施形態において容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０３７０】
本明細書で開示される製造物品には、パッケージング材料が含まれる。医薬品の包装で使用するパッケージング材料は、例えば米国特許第５，３２３，９０７号を含む。医薬的パッケージング材料の例には、ブリスター包装、ボトル、チューブ、袋、容器、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに投与及び治療の目的の形態に好適な任意のパッケージ材料が含まれるが、これらに限定されない。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または組成物は、活性成分を含有する１つ以上の単位用量形態を含むことができるパッケージまたはディスペンサ装置に存在する。本明細書に記載の化合物または組成物は、単独で包装される、または別の化合物または別の成分もしくは添加物と共に包装される。いくつかの実施形態において、パッケージは、医薬組成物の成分のうちの１つ以上で満たされる１つ以上の容器を含む。いくつかの実施形態において、パッケージは、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含む。いくつかの実施形態において、パッケージまたはディスペンサ装置は、腫瘍性疾患を治療するための化合物または組成物を投与するための指示書などの投与ための指示書を伴う。いくつかの実施形態において、パッケージまたはディスペンサは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められる形の容器と関連した注意書きを伴い、その注意書きはヒトまたは獣医用投与の薬物の形態の政府機関による承認を反映する。いくつかの実施形態において、そのような通知は、例えば処方薬のための米国食品医薬品局の承認を得たラベル表示または承認された製品挿入物である。いくつかの実施形態において、適合する医薬担体中に製剤される本明細書に記載の化合物を含む組成物は、指示した状態の治療のために調製され、適切な容器に入れられ、及びラベルが付けられる。
【０３７２】
例えば容器（複数可）は、任意で本明細書で開示される組成物中にまたは別の薬剤と組み合わせて化合物１を含むことができる。そのようなキットは任意で、識別する説明もしくはラベル、または本明細書に記載される方法でのその使用に関連した指示書を含む。
【０３７３】
キットは通常、内容物を一覧するラベル及び／または使用説明書、ならびに使用説明書入りの添付文書を含む。使用説明書一式も通常含まれる。
【０３７４】
一実施形態において、ラベルは容器上にある、またはそれに付随する。一実施形態において、ラベルを形成する文字、数もしくは他の表示が容器それ自体内に貼り付けてあり、成形され、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり；ラベルが例えば添付文書として容器も収めている収容部またはキャリア内に存在する場合、ラベルは容器に付随する。一実施形態においてラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられることを示すために使用することができる。ラベルはまた、本明細書に記載される方法でなど内容物の使用に関する指示も示す。
【０３７５】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供されている化合物を含む、１つ以上の単位投与形態を含有するパックまたはディスペンサ装置中に存在する。パックは、例えばブリスターパックなど金属またはプラスチック箔を含む。一実施形態においてパックまたはディスペンサ装置は、投与に関する指示書を伴う。一実施形態においてパックまたはディスペンサ装置には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められる形の容器と関連した注意書きも伴い、その注意書きはヒトまたは獣医用投与の薬物の形態の政府機関による承認を反映する。このような通知は、例えば処方薬のための米国食品医薬品局の承認を得たラベル表示または承認された製品挿入物である。一実施形態において、適合する医薬担体中に製剤される本明細書において開示される化合物を含む組成物は、指示した状態の治療のために調製され、適切な容器に入れられ、及びラベルが付けられる。
【実施例】
【０３７６】
本明細書で開示される方法を実施するための以下の成分、製剤、工程及び手順は、上述に対応する。
【０３７７】
実施例１：１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）（化合物１）の噴霧乾燥形態の調製
噴霧乾燥混合物溶媒は、総固体重量濃度１０％でアセトン中にイブルチニブ及びポリマーを溶解することによって調製された。混合物は、噴霧中の固体凝集塊を回避するため完全に溶解するまで、完全に混合された。適度のイブルチニブ及びポリマー可溶性を提供して、考慮される他の溶媒より好ましい溶媒であったので、アセトンが噴霧乾燥用溶媒として選ばれた。２％または５％の固体重量のイブルチニブと８％または５％のポリマーの溶媒混合物が、ノズルサイズ１．５ｍｍ及びノズル圧２０ｐｓｉで速度１５ｍｌ／分で噴霧乾燥された。注入口温度は７０〜８０℃の間に設定されて、放出口温度は４０〜４５℃の間に設定された。乾燥ガス流は３５ｍ３／時で維持された。第２の乾燥を４０℃のオーブンで約１６時間実施して、水分またはアセトンを固体分散粉末から更に除去した。噴霧乾燥は、スクリーニング段階中、広範囲の噴霧乾燥状態及び／または異なる溶媒混合物にわたって、噴霧乾燥チャンバ上の材料の著しい蓄積なしで８０〜９０％の収率で行われた。
表１：イブルチニブを含む噴霧乾燥（ＳＤ）組成物の例
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【０３７８】
実施例２：キラル純度測定
化合物１のキラル純度を、順相ＨＰＬＣによるＬｕｘセルロース−１キラルカラムを用いて測定した。移動相は、イソプロピルアルコール２０％及びヘキサン８０％からなる。１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの鏡像異性体は、２６０ｎｍで検出される。一実施形態において化合物１はヘキサン：ＩＰＡ＝（７：３）の混合物中に溶解して約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を得て、試料のキラル純度を分析する。Ｒ鏡像異性体の含量は鏡像異性体ピークのピーク面積正規化によって測定されて、重量対重量パーセントで表される。いくつかの実施形態において、化合物１の試料は、５．０％未満、４．０％未満、３．０％未満、２．０％未満または１．０％未満の（Ｓ）−異性体を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の試料は、１．０％未満の（Ｓ）−異性体を含む。
【０３７９】
実施例３：製剤Ａ（カプセル）
一実施形態において、ヒトへの投与のための化合物１のカプセル製剤は、以下の成分により調製される。
表２：製剤Ａ
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【０３８０】
いくつかの実施形態において、製造工程は、次の工程を含む：ｉ）成分の表示量を計量する、ｉｉ）一緒に混合、ｉｉｉ）混合物を粒状化、（ｉｉｉ）追加の崩壊剤、界面活性剤及び滑沢剤を添加して最終的なブレンドを調製、（ｉｖ）適切なサイズのカプセルに最終ブレンドを充填、（ｖ）カプセルを閉じる。いくつかの実施形態において、カプセルは、それらが使用されるまで長期間室温で保存される。
【０３８１】
実施例４：製剤Ｂ（ＳＤとＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））
イブルチニブとＳｏｌｕｐｌｕｓの固体分散中間体（５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブ）を、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、二酸化ケイ素及び０．２５％ステアリン酸マグネシウムと１０分間Ｖ−ブレンダで混合した。ブレンド混合物を次いで、サイズ２０のメッシュによりスクリーニングした。追加の０．２５％ステアリン酸マグネシウムをスクリーニング後のブレンドに添加して、更に３分間混合した。最終的なブレンドをローラー圧密器または単一のプレスステーションを使用してローラー転圧して、リボンまたはスラグを得た。圧縮されたリボンまたはスラグを、造粒機を用いて粉砕して、単一のステーション錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮する前にサイズ２０でスクリーニングした。
表３：製剤Ｂ
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＊５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブ
【０３８２】
実施例５：製剤Ｃ（ＳＤとＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）
イブルチニブとＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散中間体（５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブ）を、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、二酸化ケイ素及び０．２５％ステアリン酸マグネシウムと１０分間Ｖ−ブレンダで混合した。ブレンド混合物を次いで、サイズ２０のメッシュによりスクリーニングした。追加の０．２５％ステアリン酸マグネシウムをスクリーニング後のブレンドに添加して、更に３分間混合した。最終的なブレンドをローラー圧密器または単一のプレスステーションを使用してローラー転圧して、リボンまたはスラグを得た。圧縮されたリボンまたはスラグを、造粒機を用いて粉砕して、単一のステーション錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮する前にサイズ２０でスクリーニングした。
表４：製剤Ｃ
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＊５０％活性な噴霧乾燥イブルチニブ
【０３８３】
実施例６：製剤Ｄ（ＳＤとＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）
イブルチニブとＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散中間体（２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブ）を、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、二酸化ケイ素及び０．２５％ステアリン酸マグネシウムと１０分間Ｖ−ブレンダで混合した。ブレンド混合物を次いで、サイズ２０のメッシュによりスクリーニングした。追加の０．２５％ステアリン酸マグネシウムをスクリーニング後のブレンドに添加して、更に３分間混合した。最終的なブレンドをローラー圧密器または単一のプレスステーションを使用してローラー転圧して、リボンまたはスラグを得た。圧縮されたリボンまたはスラグを、造粒機を用いて粉砕して、単一のステーション錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮する前にサイズ２０でスクリーニングした。
表５：製剤Ｄ
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＊２０％活性な噴霧乾燥イブルチニブ
【０３８４】
実施例６：錠剤  製剤Ｅ、Ｆ及びＧ（ＳＤとポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）のコポリマー、及び任意にＳｏｌｕｐｌｕｓ）
表６：錠剤  製剤Ｅ及びＦ
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＊Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＥａｓｙＴａｂ（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ  ＬＰ，ＵＳＡ）は、結合剤−充填剤、滑剤、崩壊剤及び滑沢剤、具体的には微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸ナトリウムデンプン及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む賦形剤複合物である。
表７：錠剤  製剤Ｇ
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【０３８５】
実施例７：即時放出錠剤
いくつかの実施形態において、錠剤は表８に記述する成分で調製される。
表８：錠剤製剤の成分
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【０３８６】
実施例８：即時放出錠剤
いくつかの実施形態において、錠剤は表９に記述する成分で調製される。
表９−錠剤製剤の成分
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【０３８７】
製造工程は通常、粒状化（乾式、湿式もしくは融解）または直接圧縮される。
【０３８８】
実施例９：異なる製剤の化合物１のＰＫ試験
カプセル製剤などの従来の製剤と比較して固体分散体製剤の潜在的効果を評価するために、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験が行われた。
【０３８９】
詳細には、カプセル（製剤Ａ）対異なる固体分散体製剤（製剤Ｂ、Ｃ及びＤ）中のイブルチニブの薬物動態を、ラテン方格交差設計で投与される１４０ｍｇのイブルチニブ製剤の単回経口投与の後、絶食させた雄のビーグル犬で実験した。図１は、異なるイブルチニブ製剤を絶食させたビーグル犬へ単回経口投与した後の、イブルチニブの平均血漿濃度−時間プロファイルを示す（投与量＝１４０ｍｇ）。一般的に試験したすべての固体分散体製剤は、カプセル製剤Ａより高い濃度を示した。具体的には固体分散体製剤Ｃ及びＤは、カプセル製剤で見られるより平均９〜１０倍高い曝露を示した（表１０）。  
【０３９０】
更にイブルチニブとＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体製剤（製剤Ｃ及びＤ）はＣｍａｘが約１６〜１８倍増加、ＡＵＣが約９〜１０倍増加した。固体分散体製剤Ｅ、Ｆ及びＧの薬物動態は、カプセル（製剤Ａ）と比較して、イブルチニブ１４０ｍｇの単回経口投与後、ペンタガストリンで処置した絶食させた雄のビーグル犬で評価した。ペンタガストリンによる前処置はイヌ胃のｐＨをヒト胃のｐＨと同じ（１〜３）に減らして、ヒトでの性能を予測するために使用することができる。ペンタガストリンで前処置したイヌにおいて、固体分散体製剤（Ｅ、Ｆ及びＧ）は約２〜３倍の曝露の増加（図２）及び曝露の著しく低下した変動性（表１０）を示した。
【０３９１】
さらに、イブルチニブ曝露の減少した変動性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方）は、カプセル製剤と比較したとき固体分散体製剤Ｃ〜Ｇで一貫して観察された（表１０）。
表１０−絶食させたビーグル犬への異なるイブルチニブ製剤の単回投与後の平均（％ＣＶ）イブルチニブプラズマＰＫパラメータ（ｎ＝７）
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Ｆｒｅｌ：（ＡＵＣ製剤Ｂ、ＣまたはＤ／ＡＵＣ製剤Ａ）＊１００
＊＊変動係数（ＣＶ）値を（  ）に示す
Ｎ／Ａ：該当なし、ＮＤ：測定されず
【０３９２】
要するにイブルチニブの噴霧乾燥形態を含むイブルチニブの固体分散体製剤は、カプセル製剤に勝る利点があると判明した。
【０３９３】
実施例１０：薬物溶出
イブルチニブ固体分散錠剤またはカプセルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を、ＵＳＰ＜７１１＞装置２を用いてｐＨ６．８の０．０５Ｍリン酸緩衝液９００ｍｌと３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０で実行した。パドル速度は０〜６０分は７５ｒｐｍで、６０〜７５分は２５０ｒｐｍへ増加した。試料は収集時に濾過されて、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ方法による紫外線（ＵＶ）検出を伴う無勾配逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用して分析した。
【０３９４】
図３は、カプセル製剤（製剤Ａ）の溶解を上回る、固体分散錠剤（製剤Ｃ及びＤ）の改善された溶解を示す。図４は、カプセル製剤（製剤Ａ）と比較して、固体分散錠剤である製剤Ｅ、Ｆ及びＧの溶解を示す。
【０３９５】
実施例１１：慢性リンパ性白血病における化合物１の安全性及び耐容性実験
目的：この実験の目的は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫／びまん性分化型リンパ性リンパ腫の患者の経口投与化合物１（４２０ｍｇ／日）の安全性及び最適用量を確立することである。
【０３９６】
主要評価項目：化合物１の安全性及び耐容性（有害事象の頻度、重篤度及び相関性）。
【０３９７】
二次評価項目：薬物動態的／薬力学評価。腫瘍応答−ＣＬＬ及びＳＬＬ（Ｂ細胞リンパ腫）の最近のガイドラインで定義される全体の応答率及び応答の持続期間。
【０３９８】
適格性：１８歳以上の男女が適格である。
【０３９９】
組み入れ基準：１．治療未経験者の群のみ：ＣＬＬ／ＳＬＬの確立診断を受けた６５歳以上の男女で、ＮＣＩまたは国際ワーキンググループガイドライン１１〜１４による治療を必要とする。２．再発性／難治性の群のみ：治療に対して不反応性の再発性／難治性ＣＬＬ／ＳＬＬの確立診断を受けた１８歳以上の男女（すなわち、過去２回以上ＣＬＬ／ＳＬＬ治療に失敗しており、ＣＬＬの対象への少なくとも１つのレジメンはプリン類似体［例えばフルダラビン］を含んでいなければならない）。３．体重４０ｋｇ以上。４．ＥＣＯＧ全身状態２．５以下。性的活動及び出産の可能性である場合、実験中及び治験薬の最後の服用後の３０日間、避妊を使用する合意。６．問題なくカプセルを嚥下することを含む、この実験のプロトコルのすべての必要な評価及び手順に参加する意思ならびに能力がある。７．実験の目的及び危険性を理解して、署名と日付を記したインフォームドコンセント及び保護された健康情報（国家及び地域対象主題プライバシー保護規制に従って）を使用する許可を提供することができる。
【０４００】
除外基準：１．実験者の判断で、対象の安全性を損なう、化合物１ＰＯの吸収もしくは代謝を阻害する、もしくは過度の危険性で研究結果を達成する可能性がある、致命的な疾患、医療的状態または器官系機能不全。２．治験薬の最初の投与前の４週以内の任意の免疫療法、化学療法、放射線療法または実験療法（疾患関連症状のための副腎皮質ステロイドは可能であるが、治験薬投与前に１週間の洗い流しを必要とする）。３．リンパ腫による中枢神経系（ＣＮＳ）障害。４．治験薬の最初の投与前の４週間以内の重大な手術。５．クレアチニン１．５×標準（ＵＬＮ）超の制度上の上限；総ビリルビン１．５×ＵＬＮ超（ジルベール病を除く）；及び、疾患が関連しない限り、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）またはアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）２．５×ＵＬＮ超。６．ＱＴ延長またはトルサドドポアンが生じることが既知の薬剤の併用。７．左脚ブロック、ＩＩ度ＡＶブロックＩＩ型、ＩＩＩ度ブロック、徐脈、及び４７０ミリ秒超のＱＴｃを含む，有意のスクリーニング時の心電図（ＥＣＧ）異常。８．授乳または妊娠している。
【０４０１】
実施例１２：再発性／難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する対象における化合物１の安全性及び有効性
この試験の主要な目的は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する再発性／難治性対象の化合物１の有効性を評価することである。二次目的は、この母集団の化合物１の一定の毎日の投薬レジメン（カプセル形態で５６０ｍｇ／日）の安全性を評価することである。
【０４０２】
主要評価項目：化合物１への応答のある参加者の数を測定すること。
【０４０３】
二次評価項目：安全性及び耐容性として有害事象のある参加者の数を測定すること。体がどのように治験薬に反応するか測定するのを手助けする薬物動態を測定すること。患者報告アウトカム（健康関連の生活の質を判定する際結果を報告した参加者の数を測定すること）。
【０４０４】
適格性：１８歳以上の男女が適格である。
【０４０５】
組み入れ基準：年齢１８歳以上の男女。ＥＣＯＧ全身状態２以下。サイクリンＤｌまたはｔ（１１；１４）の過剰発現の評価書を有する病理学的に確かめられたＭＣＬ、ならびに最長直径が２ｃｍ以上の断層像の測定可能な疾患、及び２つの垂直次元で測定可能である。証明された最後の治療レジメンへの少なくとも部分的な応答（ＰＲ）を得ることができなかったこと、または最後の治療レジメン後の証明された疾患の進行疾患。ＭＣＬに対する少なくとも１つ、だが５つ以下の事前の治療レジメン（注意：単一薬剤としてまたは併用療法の一部として２サイクル以上のボルテゾミブの事前の治療を受けていた対象は、ボルテゾミブに曝露したとみなす）。問題なくカプセルを嚥下することを含む、この実験のプロトコルのすべての必要な評価及び手順に参加する意思ならびに能力がある。実験の目的及び危険性を理解して、署名と日付を記したインフォームドコンセント及び保護された健康情報（国家及び地域対象主題プライバシー保護規制に従って）を使用する許可を提供することができる。
【０４０６】
主要な除外基準：３週間以内の事前の化学療法、６週間以内のニトロソ尿素、４週間以内の治療的抗癌抗体、１０週間以内の放射線−もしくは毒素−免疫複合体、３週間以内の放射線療法、または治験薬の最初の投与の２週間以内の重大な手術。実験者の判断で、対象の安全性を損なう、化合物１カプセルの吸収もしくは代謝を阻害する、もしくは過度の危険性で研究結果を達成する可能性がある、任意の致命的な疾患、医療的状態または器官系機能不全。スクリーニングの６か月以内の非管理もしくは徴候的な不整脈、うっ血性心不全、もしくは心筋梗塞などの臨床的に有意な心臓血管疾患、またはＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ機能分類により定義されるＩＩＩ度もしくはＩＶ度の任意の心臓病。吸収不良症候群、胃腸機能、もしくは胃もしくは小腸もしくは潰瘍性大腸炎の切除に影響を及ぼす疾患、症候性炎症性腸疾患、または部分的もしくは完全な腸閉塞。以下の臨床検査値異常のいずれか：１．証明された骨髄障害がない限り、好中球絶対数（ＡＮＣ）が７５０細胞／ｍｍ３（０．７５×１０９／Ｌ）未満。２．証明された骨髄障害がない限り、輸血サポートに依存しない血小板数が５０，０００細胞／ｍｍ３（５０×１０９／Ｌ）未満。３．血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が３．０×標準の上限（ＵＬＮ）以上。４．クレアチニンが２．０×ＵＬＮ以上。
【０４０７】
実施例１３：難治性慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫患者における、化合物１及びリツキシマブの組み合わせの第２相試験
目的：この臨床研究試験の目的は、リツキシマブと組み合わせた化合物１が慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を制御するのを助けることができるのか調べることである。この組み合わせの安全も試験される。
【０４０８】
リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２）を静脈内（ＩＶ）に１日目、８日目、１５日目及び２２日目に投与して、次いで２〜６サイクル中の４週間に１度１日目だけ続けた。化合物１は毎日経口で４２０ｍｇ（３×１４０ｍｇのカプセル）の用量でサイクル１の２日目に開始して、毎日続けた。
【０４０９】
主要評価項目：無増悪生存期間（ＰＦＳ）［期間枠：３か月］−無増悪生存期間とは、治療から進行性疾患または死まで、いずれか先に起きたものまでの時間間隔として定義される。完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）または安定疾患（ＳＤ）の患者全員は無憎悪として数えられる。進行関数に対する生存または時間は、カプラン−マイヤー法を使用して推定した。
【０４１０】
二次評価項目：毒性［期間枠：３か月］−毒性は種類、頻度及び重篤度によって報告した。患者当たりの最悪の毒性等級は、選択された有害事象及び実験測定値について示されている。毒性（３または４等級）は、β（１，１）後、毒性の先験確率を仮定して、ベイズモデル（β二項分布）に基づいてモニタした。
【０４１１】
適格性：１８歳以上の男女が適格である。
【０４１２】
組み入れ基準：１．患者は高リスクＣＬＬ／ＳＬＬの診断を有していなければならず、最高３種類の前治療で事前に治療していなければならない。高リスクＣＬＬ及び高リスクＳＬＬは、１７ｐ欠失または１１ｑ欠失またはＴＰ５３突然変異の存在によって定義される。細胞遺伝学的異常の有無を問わず、ＦＣＲ療法など１種類の前化学免疫療法の後３年未満の短い寛解持続期間がある、任意のＣＬＬ及びＳＬＬ患者も、高リスクＣＬＬ／ＳＬＬの基準を満たす。２．１７ｐ欠失またはＴＰ５３突然変異であるＣＬＬ及びＳＬＬ患者はいかなる前治療を受けることも必要とされず、標準の最前線の化学免疫療法に対するＣＬＬ／ＳＬＬ患者の転帰不良があれば、未治療の場合または最高３種類の前治療を受けた場合、このような患者は適格である。３．患者には、２００８ＩＷＣＬＬ基準による治療適応がなければならない。４．患者の年齢はインフォームドコンセント時に１８歳より上。インフォームドコンセントを理解して、自発的に署名する。実験手順及び追跡試験に対応することが可能である。５．ＥＣＯＧ／ＷＨＯ全身状態は０〜１。６．出産の可能性のある患者は、実験中及び治験薬の最後の服用後の３０日間、極めて有効性の高い避妊（例えばコンドーム、インプラント、注射剤、複合経口避妊薬、いくつかの子宮内避妊器具［ＩＵＤ］、禁欲または不妊化したパートナー）を行う意思がなければならない。出産可能な女性とは、初潮を経験した、及び成功した外科的不妊化（子宮摘出、両側卵管結紮または両側卵巣摘出）を受けていない、または閉経後でない、任意の女性を含む。閉経後とは、以下のとおり定義する：他の原因がない１２か月連続以上の無月経、及び証明された血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル３５ｍＩＵ／ｍＬ超。出産可能な男性は、外科的に不妊化していない任意の男性である。７．以下のすべてによって示される適切な腎臓及び肝臓機能：参加可能なジルベール病によるビリルビン値の上昇がある患者を除く、総ビリルビンが１．５×制度上の標準の上限（ＵＬＮ）以下、ＡＬＴが２．５×ＵＬＮ以下、及び、疾患が関連しない限り、Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式に計算した３０ｍＬ／分超の推定クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）。８．治療中の基底細胞、皮膚の扁平上皮細胞癌、または子宮頸部もしくは胸部のｉｎ  ｓｉｔｕ癌を除いて、３年間の悪性腫瘍の既往がない。９．尿妊娠試験（１日目の７日以内）は出産可能性のある女性に必要である。
【０４１３】
除外基準：１．妊娠または授乳中の女性。２．登録前２１日以内にまたは本試験と同時に起きた、化学療法、化学免疫療法、モノクローナル抗体治療、放射線療法、高用量副腎皮質ステロイド治療（毎日６０ｍｇ超のプレドニゾンもしくは等価物）または免疫療法を含む治療。３．治験薬の最初の投与前３０日以内に服用した研究用薬剤、または化合物１を以前に取った。この時点前に研究用薬剤を服用した場合、薬剤関連の毒性は１等級または治験薬の最初の服用量前以下まで回復させなければならない。４．非管理の全身性真菌性、細菌性、ウィルス性または他の感染症（炎症に関連する進行中の徴候／症状を示すこと、及び適切な抗生物質または他の治療にもかかわらず改善がないとして定義）。５．非管理の自己免疫溶血性貧血（ＡＩＨＡ）または自己免疫血小板減少症（ＩＴＰ）の患者。６．このプロトコルのスクリーニング時に５００／マイクロＬ未満の好中球絶対数及び／または３０，０００／マイクロＬ未満の血小板数によって定義される、重篤な血液生成機能不全の患者。７．他の任意の重篤な併発症、または化合物１及びリツキシマブによる治療を受けるため過度の危険性のある状態に患者を置く可能性がある心臓、腎臓、肝臓もしくは他の器官系を含む重篤な器官障害または疾患の病歴を有する。８．スクリーニングの６か月以内の非管理もしくは徴候的な不整脈、うっ血性心不全、もしくは心筋梗塞などの有意な心臓血管疾患、またはＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ機能分類により定義されるＩＩＩ度もしくはＩＶ度の任意の心臓病。９．左脚ブロック、ＩＩ度ＡＶブロックＩＩ型、ＩＩＩ度ブロック、徐脈、及びＱＴｃが４７０ミリ秒超を含む，有意のスクリーニング時のＥＣＧ異常。１０．対象が実験に参加する場合、対象を容認できない危険性のある状態に置く、任意の重篤な医療的状態、検査所見の異常または精神医学的疾患。１１．６か月以内の脳卒中または脳溢血の病歴。１２．出血性素因または凝固障害の現象。１３．１日目前２８日以内の重大な外科的処置、開創生検または大きな外傷性損傷、実験中の重大な外科的処置の必要性の予測。１４．１日目前７日以内の軽微な外科的処置、微細針吸引またはコア生検。骨髄穿刺及び／または生検は許容される。１５．重篤な非治癒損傷、潰瘍または骨折。１６．クマジンによる治療。最近クマジンを投与された患者は、実験開始前、少なくとも７日間クマジンを終了しなければならない。１７．任意の化学療法（例えばベンダムスチン、シクロホスファミド、ペントスタチンもしくはフルダラビン）、免疫療法（例えばアレムツズマブもしくはオファツムマブ）、骨髄移植、実験療法または放射線療法は、この実験での処置中禁止される。１８．ＱＴｃ間隔を延長するまたはトルサドドポアンと関連する（付属書類Ｆ参照）として既知の薬物の使用は、治験薬開始の７日以内及び治験薬処置中、禁止される。
【０４１４】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示であり、当業者に示唆される種々の変更または変化はこの開示の範囲内に含まれている。当業者には明らかであるように、上述の実施例で列挙される特定の成分は、他の機能的に類似する成分、例えば希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤などと置き換えることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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