(57)【要約】経口投薬に適する、新規な固体薬物形態のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩（「ＡＴＲ−１０１」とも呼ばれる）、ならびにこれに関係する組成物、方法、およびキット。ＡＴＲ−１０１は、たとえば、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、先天性副腎皮質過形成（ＣＡＨ）、およびクッシング症候群を始めとする異常な副腎皮質細胞活動の処置において特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２μｍのｄ（０．１）、約１２μｍのｄ（０．５）、および約４９μｍのｄ（０．９）の通りの粒径分布を有する、Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩の固体薬物形態。
【請求項２】
５〜２０μｍの範囲のｄ（０．５）粒径分布を有する、Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩の固体薬物形態。
【請求項３】
前記ｄ（０．５）粒径分布が６〜１８μｍの範囲である、請求項２に記載の固体薬物形態。
【請求項４】
前記ｄ（０．５）粒径分布が８〜１６μｍの範囲である、請求項２に記載の固体薬物形態。
【請求項５】
前記ｄ（０．５）粒径分布が１０〜１４μｍの範囲である、請求項２に記載の固体薬物形態。
【請求項６】
前記ｄ（０．１）粒径分布が１μｍより大きい、請求項２から５のいずれか一項に記載の固体薬物形態。
【請求項７】
前記ｄ（０．９）粒径分布が６０μｍ未満である、請求項２から６のいずれか一項に記載の固体薬物形態。
【請求項８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の開始が約２２８．２８℃であり、吸熱が約２３０．９３℃である、Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩の固体薬物形態。
【請求項９】
９８％（ｗ／ｗ）を超える純度を有する、Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩の固体薬物形態。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の固体薬物形態を含む経口投与製品。
【請求項１１】
２５〜７５０ｍｇの前記固体薬物形態を含有するカプセル剤である、請求項１０に記載の経口投与製品。
【請求項１２】
２５〜７５０ｍｇの前記固体薬物形態を含有する錠剤または丸剤である、請求項１０に記載の経口投与製品。
【請求項１３】
１種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせてＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩（ＡＴＲ−１０１）を含む、経口投与に適する単位投薬形態の固体医薬組成物であって、ＡＴＲ−１０１は、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、前記単位投薬形態中に約２５０〜７５０ｍｇの範囲のレベルで存在する、固体医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＴＲ−１０１が、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、前記単位投薬形態中に約５００ｍｇのレベルで存在する、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＴＲ−１０１が、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、前記単位投薬形態中に約７００ｍｇのレベルで存在する、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＴＲ−１０１が、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、前記単位投薬形態の合計重量の５０重量％またはそれを超えるレベルで前記単位投薬形態中に存在する、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項１７】
ＡＴＲ−１０１が、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、前記単位投薬形態の合計重量の６０重量％またはそれを超えるレベルで前記単位投薬形態中に存在する、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項１８】
ＡＴＲ−１０１が、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、前記単位投薬形態の合計重量の６５重量％またはそれを超えるレベルで前記単位投薬形態中に存在する、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項１９】
ＡＴＲ−１０１が、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、前記単位投薬形態の合計重量の７０重量％またはそれを超えるレベルで前記単位投薬形態中に存在する、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項２０】
ＡＴＲ−１０１が、約２μｍのｄ（０．１）、約１２μｍのｄ（０．５）、および約４９μｍのｄ（０．９）の通りの粒径分布を有する、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項２１】
前記単位投薬形態が１日１回の投薬用に製剤化されている、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項２２】
前記単位投薬形態が１日２回の投薬用に製剤化されている、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項２３】
前記単位投薬形態が１日３回または４回の投薬用に製剤化されている、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項２４】
前記１種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤が、１種または複数種の希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、粘着防止剤、流動促進剤、および界面活性剤から選択される、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項２５】
錠剤形態である、請求項１３に記載の固体医薬組成物。
【請求項２６】
前記錠剤が３０分未満の崩壊時間を有する、請求項２５に記載の固体医薬組成物。
【請求項２７】
前記錠剤が０．５％未満の摩損度を有する、請求項２５に記載の固体医薬組成物。
【請求項２８】
前記錠剤がコーティング錠剤である、請求項２５に記載の固体医薬組成物。
【請求項２９】
単位投薬形態のＡＴＲ−１０１をそれを必要とする対象に経口投与するステップを含む、請求項１３から２８のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を投与する方法。
【請求項３０】
単位投薬形態のＡＴＲ−１０１の経口投与時またはそれに近い時点における酸性薬剤の経口投与をさらに含む、請求項２９に記載の固体医薬組成物を投与する方法。
【請求項３１】
前記酸性薬剤が酸性水溶液である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記酸性水溶液が、両端の数字を含めて２．０〜３．５の範囲のｐＨを有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記酸性水溶液が、両端の数字を含めて２．２〜３．０の範囲のｐＨを有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記酸性水溶液が、両端の数字を含めて２．３〜２．７の範囲のｐＨを有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記酸性水溶液が、ダイエットタイプでないコーラ飲料である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記酸性薬剤が固体投薬形態である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記固体投薬形態が、クエン酸の固体投薬形態である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、非がん性障害を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、非がん性内分泌障害を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、クッシング症候群、先天性副腎皮質過形成、および／または２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、がん性障害を有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象がＡＣＣを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が前立腺がんを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
副腎皮質癌の処置を必要とする患者においてそれを行う方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１から９に記載の固体薬物形態、請求項１０から１２に記載の経口投与製品、または請求項１３から２８に記載の固体医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
クッシング症候群の処置を必要とする患者においてそれを行う方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１から９に記載の固体薬物形態、請求項１０から１２に記載の経口投与製品、または請求項１３から２８に記載の固体医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４６】
良性腺腫、ホルモン産生の増加、副腎皮質癌、先天性副腎皮質過形成、過剰なコルチゾール産生、過剰なコルチゾール産生と関連する症状、高アルドステロン症、または２１−ヒドロキシラーゼ欠損症の処置を必要とする患者においてそれを行う方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１から９に記載の固体薬物形態、請求項１０から１２に記載の経口投与製品、または請求項１３から２８に記載の固体医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４７】
副腎皮質腫瘍サイズの縮小を必要とする患者においてそれを行う方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１から９に記載の固体薬物形態、請求項１０から１２に記載の経口投与製品、または請求項１３から２８に記載の固体医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４８】
共投与用の酸性薬剤、または単位投薬形態のＡＴＲ−１０１の経口投与時もしくはそれに近い時点における酸性薬剤との共投与に関する指示書と組み合わされた、請求項１３から２８のいずれか一項に記載の固体医薬組成物の複数の経口単位投薬形態を含むキット。
【請求項４９】
結晶化させた２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩を合成の中間体として用いるステップを含む、９８％（ｗ／ｗ）を超える純度レベルのＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩の作製方法。
【請求項５０】
イソシアネートカップリングステップにおいて２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩を用いて、遊離塩基としてのＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素を生成する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記イソシアネートカップリングステップのイソシアネートをｉｎ  ｓｉｔｕで生成する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項４９から５１のいずれか一項に記載の方法に従って作製された、９８％（ｗ／ｗ）を超える純度レベルのＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩。
【請求項５３】
９８％（ｗ／ｗ）を超える純度レベルのＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩。
【請求項５４】
９８．５％（ｗ／ｗ）を超える純度レベルである、請求項５３に記載のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩。
【請求項５５】
９９％（ｗ／ｗ）を超える純度レベルである、請求項５３に記載のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な固体薬物形態のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩（本明細書では「ＡＴＲ−１０１」と呼ぶ）ならびにこれに関係する組成物、方法、およびキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎は、２つの部分、すなわち、ある特定のホルモンが産生される外側の皮質と、神経系ホルモンが産生される、神経系の一部である内側の髄質とで構成されている。皮質は、糖質コルチコイド、ミネラルコルチコイド、およびアンドロゲンホルモンの合成に専念する。個別の皮質細胞によって、アルドステロン、コルチゾール、およびアンドロステンジオンなどのアンドロゲンを始めとする、特定のホルモンが産生される。副腎皮質腫瘍は、皮質において発生する。
【０００３】
副腎皮質腫瘍の主な種類は、良性である腺腫と、悪性である副腎皮質癌の２つである。多くの人の腺腫は症状を引き起こさないが、一部の例では、腫瘍によって、過剰なホルモン産生が起こる。副腎皮質癌は、コルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、またはテストステロンホルモン、ならびに他のホルモンを産生しうる。副腎皮質癌（ＡＣＣ）は、悪性度の高いまれな腫瘍である。この腫瘍はしばしば、女性において男性の特徴をもたらしうるホルモンを放出する。過剰なホルモンによって、症状が引き起こされる場合もあれば、引き起こされない場合もある。一般に、腺腫は、副腎の除去、または処置介入によって処置される。同様に、副腎皮質癌は、体重増加、体液の蓄積、子供の早熟、女性における顔面または体の過剰な毛などの、目立った身体変化を引き起こしうるホルモン産生につながる場合もある。原因は不明であるが、副腎皮質癌は、５才未満の子供ならびに３０代および４０代の成人において最も一般的である。副腎皮質癌は、家族代々継承される（遺伝する）がん症候群と関連付けることができる。男女共、この腫瘍になる場合がある。
【０００４】
近代分子技術の出現により、この疾患の理解は進歩してきているが、診断の約半分に相当する、進行疾患の患者の予後は、芳しくないままである。標的療法が臨床開発中であるが、こうした療法が疾患管理の飛躍的な進歩につながるかどうかはまだ未知数である（Ｈａｍｍｅｒ，  Ｇ．  Ｄ．およびＴ．Ｅｌｓｅ編、Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，  Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、２０１１年、ニューヨーク：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）。
【０００５】
ＦＤＡによって認可されている唯一のＡＣＣ用治療剤は、１９５０年代に、イヌの副腎皮質を破壊することが分かって発見された、殺虫剤ＤＤＴの誘導体であるミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）である。半世紀にわたって使用されているにもかかわらず、その分子機序は不確かなままである。この薬物は、活性のあるフリーラジカル型への化学的変換を要し、次いで、フリーラジカル型によって、脂質の過酸化および細胞死が誘発される。ミトタンはまた、ステロイド産生を抑制し、他のシトクロムＰ４５０クラス酵素を阻害する（同書）。
【０００６】
ミトタンは、ＡＣＣの処置に広く使用されているが、無増悪生存期間が延びているのは、患者の４分の１〜３分の１だけである。治療利益を得る患者でも、効果は一時的であり、疾患の進行を平均５か月遅らせる（同書）。ミトタンは、治療剤として数多くの問題を抱えているため、その使用は難しくなっており、患者の厳重なモニタリングが必要である。
【０００７】
したがって、ＡＣＣおよび他の関連疾患または状態の処置に有用な新たな治療剤の必要は、依然として大きい。そのような有望な薬剤の一つが、Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチル−アミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩（「ＡＴＲ−１０１」）である。ＡＴＲ−１０１の遊離塩基は、次の化学構造を有する。
【化１】
2017530132.tif 000002
【０００８】
ＡＴＲ−１０１の化学合成は、Ｔｒｉｖｅｄｉら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７巻：１６５２〜１６５９頁、１９９４年）が以前に報告している。しかし、この手順では、特にカプセル剤または錠剤の生成に関して、固体での投薬に適する形態のＡＴＲ−１０１が得られず、高純度のＡＴＲ−１０１も得られない。
【０００９】
この分野では、特にＡＴＲ−１０１に関連して、かなりの進歩が遂げられてはいるが、ＡＣＣおよび／またはクッシング症候群や先天性副腎皮質過形成（ＣＡＨ）などの他の障害もしくは状態を有する患者を含めて、ＡＴＲ−１０１を、それを必要とする患者に経口投与するための、改良された技術および製品の必要は、依然として大きい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｍｍｅｒ，  Ｇ．  Ｄ．およびＴ．Ｅｌｓｅ編、Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，  Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、２０１１年、ニューヨーク：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
【非特許文献２】Ｔｒｉｖｅｄｉら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７巻：１６５２〜１６５９頁、１９９４年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般に、新規な固体薬物形態のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）メチル）尿素塩酸塩（本明細書では「ＡＴＲ−１０１」と呼ぶ）ならびにこれを経口投与するための組成物、方法、および／またはキットを提供する。
【００１２】
ＡＴＲ−１０１は、ＡＣＣおよび以下でより詳細に述べるような他の状態を含めた、異常な副腎皮質細胞活性の処置において特に有用である。本明細書で提供する固体薬物形態のＡＴＲ−１０１では、積載能力が高くなり、したがって、経口投薬に適する形態のＡＴＲ−１０１の製剤化が可能になる。
【００１３】
一実施形態では、約２μｍのｄ（０．１）、約１２μｍのｄ（０．５）、および約４９μｍのｄ（０．９）の通りの粒径分布を有する、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１が提供される。
【００１４】
一実施形態では、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において開始が約２２８．２８℃にあり、吸熱が約２３０．９３℃にある、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１が提供される。
【００１５】
一実施形態では、９５％（ｗ／ｗ）、９６％（ｗ／ｗ）、９７％（ｗ／ｗ）、９８％（ｗ／ｗ）、および９９％（ｗ／ｗ）の値のいずれか１つより高い純度を有する、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１が提供される。
【００１６】
一実施形態では、カプセル剤、錠剤、丸剤などの、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１を含む、経口投与製品が提供される。
【００１７】
一実施形態では、経口投与に適する単位投薬形態の固体医薬組成物が提供される。組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わされたＡＴＲ−１０１を含み、ＡＴＲ−１０１は、単位投薬形態としての固体医薬組成物中に、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、約２５０〜７５０ｍｇの範囲のレベルで存在する。より詳細な実施形態では、ＡＴＲ−１０１は、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、単位投薬形態の合計重量の５０重量％、６０重量％、６５重量％、もしくは７０重量％またはそれを超えるレベルで、固体医薬組成物中に存在する。
【００１８】
別の実施形態では、単位投薬形態のＡＴＲ−１０１をそれを必要とする対象に経口投与することを含む、固体医薬組成物を投与する方法が提供される。
【００１９】
より詳細な実施形態では、このような方法は、単位投薬形態のＡＴＲ−１０１の経口投与時またはそれに近い時点における酸性薬剤の経口投与を含む。このような酸性薬剤は、胃の酸性度を高める（ｐＨを下げる）働きをし、たとえば、ダイエットタイプでないコーラ飲料などの酸性水溶液、ならびに固体投薬形態の酸性薬剤が挙げられる。さらにより詳細な実施形態では、共投与は、固体医薬組成物の経口投与と同時またはその直近時に、ダイエットタイプでないコーラ飲料の全部または一部を嚥下または飲用することを含む。代表的な酸性水溶液は、両端の数字を含めて２．０〜３．５、２．２〜３．０、または２．３〜２．７の範囲のｐＨを有する。
【００２０】
さらなる実施形態では、ＡＴＲ−１０１を酸性薬剤と共投与するためのキットが提供される。このようなキットは、共投与用の酸性薬剤、および／または単位投薬形態のＡＴＲ−１０１の経口投与時もしくはそれに近い時点における酸性薬剤との共投与についての指示書と組み合わされた、ＡＴＲ−１０１の複数の経口単位投薬形態を含む。
【００２１】
一実施形態では、それを必要とする患者における副腎皮質癌の処置方法であって、患者に、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１を含む治療有効量の経口投与製品を投与することを含む方法が提供される。
【００２２】
一実施形態では、それを必要とする患者における先天性副腎皮質過形成またはクッシング症候群の処置方法であって、患者に、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１を含む治療有効量の経口投与製品を投与することを含む方法が提供される。
【００２３】
一実施形態では、それを必要とする患者において、良性腺腫、ホルモン産生の増加、副腎皮質癌、先天性副腎皮質過形成、過剰なコルチゾール産生、過剰なコルチゾール産生と関連する症状、高アルドステロン症、または２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を処置する方法であって、患者に、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１を含む治療有効量の経口投与製品を投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
一実施形態では、それを必要とする患者において副腎皮質腫瘍サイズを縮小させる方法であって、患者に、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１を含む治療有効量の経口投与製品を投与することを含む方法が提供される。
【００２５】
一実施形態では、方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含む。より詳細な実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤である。
【００２６】
一実施形態では、結晶化させた２，６−ジイソプロピルアニリン（２，６−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｎａｌｉｎｅ）塩酸塩を合成の中間体として用いるステップを含む、高純度のＡＴＲ−１０１の作製方法が提供される。特に、遊離塩基としてのＡＴＲ−１０１を生成するイソシアネートカップリングステップにおいて、２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩を用いること。このステップでは、２，４−ジイソプロピル位置異性体および２−ｎ−プロピル−６−イソプロピル異性体不純物が最小限に抑えられ、ＡＴＲ−１０１の高い純度レベルでの大規模生産が可能になる。さらなる実施形態では、対応するイソシアネートの生成を（単離された中間体とは対照的に）ｉｎ  ｓｉｔｕで行って、追加の不純物、すなわち、以下で論じるとおりの対称尿素の生成を回避する。こうした合成ステップを用いることにより、大規模生産において、９８％（ｗ／ｗ）または９９％（ｗ／ｗ／）を上回るなどの高純度で、ＡＴＲ−１０１を取得することができる。
【００２７】
これらおよび他の本発明の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明白となる。この目的のために、本明細書では、ある特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物についてより詳細に述べる種々の参考文献を示しており、それぞれの全体を参照により本明細書に援用する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１のＬＣ／ＭＳ質量スペクトルである。
【図２】図２は、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図３】図３は、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１の２−Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＯＳＹ）である。
【図４】図４は、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５】図５は、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図６】図６は、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１についてのＤＳＣ結果である。
【図７】図７は、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１のＸＲＰＤ回折である。
【図８】図８は、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１の結晶構造における両方の不規則構成成分の重複像である（分かりやすいようＨ原子を省いた）。
【図９】図９は、粒径に応じた曝露を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下の説明では、種々の実施形態の十分な理解を得るために、ある特定の詳細な細目について記載する。しかし、当業者は、そうした細目なしで本発明を実施してもよいことを理解されよう。他の例では、実施形態の不必要に曖昧な説明を回避するために、周知の構造を示し、または詳述することはしていない。文脈上そうでなく要求されない限り、本明細書および後に続く特許請求の範囲では終始、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」や「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、開いた包含的な意味に、すなわち、「含むがそれに限らない」と解釈される。さらに、本明細書で示す見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求される発明の範囲または意味を説明するものでない。
【００３０】
本明細書全域における「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特色、構造、または特徴が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全域の様々な場所における文言「一実施形態では（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態では（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指していない。さらに、特定の特色、構造、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において、いずれかの適切な形で組み合わされる場合もある。また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかにそうでなく規定されない限り、複数の指示対象を包含する。文脈から明らかにそうでなく規定されない限り、用語「または（ｏｒ）」が、一般に「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を含めたその意味で用いられることも留意すべきである。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「約」とは、言明した値の±２０％を意味し、より詳細には、言明した値の±１０％、±５％、±２％、および±１％の値を包含する。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「異常な副腎皮質細胞性挙動」は、ホルモン産生の増加、クッシング症候群、良性腺腫、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、転移性副腎皮質癌、先天性副腎皮質過形成；コン症候群、一側性アルドステロン産生腺腫、両側性副腎皮質過形成（または特発性高アルドステロン症（ＩＨＡ））、レニン反応性腺腫、原発性副腎皮質過形成、および糖質コルチコイド反応性アルドステロン症（ＧＲＡ）を始めとする高アルドステロン症；ならびに２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を包含する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「異常な副腎皮質細胞性挙動と関連する障害」は、本明細書では、異常な副腎皮質細胞性挙動から直接または間接的に生じる症状および／または状態を意味するのに使用する。本明細書で明らかになるとおり、異常な副腎皮質細胞性挙動から直接または間接的に生じる症状および／または状態は、数多い。本明細書で使用するとき、「副腎皮質（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ）」および「副腎皮質（ａｄｒｅｎａｌ  ｃｏｒｔｅｘ）」は、同じことを意味するものとする。
【００３４】
本明細書で使用するとき、「クッシング症候群」とは、身体組織が高レベルのコルチゾールに長期間曝露されることにより引き起こされるホルモン障害を意味する。クッシング症候群は、時に「コルチゾン過剰症」（過剰なコルチゾール産生）と呼ばれる。クッシング症候群は、コルチゾン過剰症の原因によって分類されている、クッシング病、副腎性クッシング症候群、および異所性ＡＣＴＨ症候群を始めとする、種々のサブタイプの疾患を包含する。下垂体クッシングとしても公知のクッシング病は、過度のＡＣＴＨを分泌し、ひいては副腎を刺激してより多くのコルチゾールを作らせる、下垂体腫瘍によって引き起こされる。異所性ＡＣＴＨ症候群は、ＡＣＴＨを産生しうる下垂体の外部に生じる、コルチゾール産生を刺激する腫瘍によって引き起こされる。副腎性クッシング症候群は、過剰のコルチゾール分泌を引き起こす副腎の異常、通常は副腎腫瘍によって引き起こされる。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「対象」とは、ヒトを含めた哺乳動物を意味する。
【００３６】
本明細書で使用するとき、熟語用語「治療有効量」とは、治療剤が、疾患もしくは状態を処置、改善、もしくは予防する、または検出可能な治療もしくは予防効果を示す量を指す。効果は、たとえば、腫瘍サイズの縮小によって検出される。効果は、たとえば、化学マーカー、ステロイドレベル、または抗原レベルによっても検出される。治療効果には、体温の低下など、身体症状の軽減も含まれる。対象のための正確な有効量は、対象の大きさおよび健康状態、状態の性質および程度、投与に選択された治療薬または治療薬の組合せ、ならびに当業者に公知の他の可変要素に応じて決まる。所与の状況のための有効量は、型通りの実験によって決定され、臨床医の識見の範囲内である。
【００３７】
本明細書で使用するとき、「処置」は、障害の進行を緩めるもしくは止めるための治療的適用、障害の発生を防ぐための予防的適用、および／または障害の反転を包含する。障害の反転は、反転させる方法を用いると、障害の進行が完全に止まるだけでなく、細胞性挙動が、障害のない状況で観察されるであろう正常な状態へとある程度移行するという点で、障害を緩めるもしくは止める治療的適用とは異なる。
【００３８】
一実施形態では、障害は、異常な副腎皮質細胞性挙動と関連する。したがって、これに関連して、「処置」は、異常な副腎皮質細胞性挙動と関連する障害の進行を緩めるもしくは止めるための治療的適用、異常な副腎皮質細胞性挙動と関連する障害の発生を防ぐための予防的適用、および異常な副腎皮質細胞性挙動と関連する障害の反転を包含する。これに関連して、障害の反転は、反転させる方法を用いると、障害の進行が完全に止まるだけでなく、細胞性挙動が、異常な副腎皮質細胞性挙動障害のない状況で観察されるであろう正常な状態へとある程度移行するという点で、障害を緩めるもしくは止める治療的適用とは異なる。
【００３９】
別の実施形態では、障害は、アシル補酵素Ａ：コレステロールトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害の恩恵を受けることになる障害である。このため、ＡＴＲ−１０１は、ＡＣＡＴ１阻害剤である。ＡＣＡＴは、小胞体に局在する膜内在性タンパク質であり、コレステロールと脂肪酸アシル補酵素Ａからのコレステリルエステル（ＣＥ）（コレステロールエステルとしても公知である）の生成を触媒する。コレステリルエステルは、細胞において細胞質脂肪滴として貯蔵される。哺乳動物では、２種のＡＣＡＴイソ酵素、ＡＣＡＴ１およびＡＣＡＴ２が存在する。ＡＣＡＴ２は、肝臓および腸で発現される。ＡＣＡＴ１発現は、より偏在しており、マクロファージ、肝細胞、腸細胞、尿細管細胞、ニューロンなどの細胞および組織に存在し、副腎および副腎皮質において高度に発現される。
【００４０】
脂質代謝の変化は、がんにおける重要な過程であることが突き止められている。たとえば、異常なコレステリルエステル蓄積が、進行前立腺がんにおいて見出されており、コレステロールエステル化の阻害は、がんの攻撃性を弱めることが報告されている（Ｙｕｅら、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＰＴＥＮ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ」、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．  ４巻：３９３〜４０６頁、２０１４年）。それに応じて、この実施形態では、「処置」は、コレステロールエステル化の阻害の恩恵を受けることになる障害を含めて、ＡＣＡＴの阻害の恩恵を受けることになる障害の進行を緩めるもしくは止めるための治療的適用、その発生を防ぐための予防的適用、またはその反転を包含する。この点において代表的な障害としては、異常なコレステリルエステル蓄積が存在する、かつ／またはコレステロールエステル化によってがんの増殖または攻撃性が弱められる、がんが挙げられる。この点において代表的ながんとしては、（限定はしないが）前立腺がんおよび卵巣がんが挙げられる。
【００４１】
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１は、特にカプセル剤または錠剤製剤化に適する固体粉末に関して、既存の形の薬物製品では難しいことが判明している。たとえば、既存の薬物製品の不備として、カプセル剤または錠剤製剤化に不適当な、流動性およびかさ密度の欠如が挙げられる。
【００４２】
ＡＴＲ−１０１の固体医薬組成物は、Ｓｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００モジュールを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（測定範囲０．０２〜２０００μｍ）を使用して、乾燥分散系モードで測定される、その粒子の中位径によって特徴付けることができる。たとえば、「ｄ（０．５）」粒径分布は、中位径の粒径分布であり、粒子の５０％がそのｄ（０．５）値より大きくなり、粒子の５０％がそれより小さくなる粒径を表す。同様に、「ｄ（０．１）」値は、粒子の１０％がそれより小さくなり、粒子の９０％がそれより大きくなる粒径であり、「ｄ（０．９）」値は、粒子の９０％がそれより小さくなり、粒子の１０％がそれより大きくなる粒径である。
【００４３】
一実施形態では、ＡＴＲ−１０１の固体医薬組成物は、約１２μｍのｄ（０．５）粒径分布を有し、さらに、約２μｍのｄ（０．１）粒径分布を有する、かつ／または約４９μｍのｄ（０．９）粒径分布を有すると特徴付けることができる。他の実施形態では、ＡＴＲ−１０１の固体医薬組成物は、５〜２０μｍ、６〜１８μｍ、８〜１６μｍ、１０〜１４μｍ、または２〜１０μｍの範囲のｄ（０．５）粒径分布を有する。さらに他の実施形態では、ＡＴＲ−１０１の固体医薬組成物は、１μｍより大きいｄ（０．１）粒径分布、かつ／または６０μｍ未満、もしくは別の実施形態では５０μｍ未満のｄ（０．９）粒径分布を有する。
【００４４】
他の実施形態では、固体薬物形態は、５〜２０μｍ、６〜１８μｍ、８〜１６μｍ、または１０〜１４μｍの範囲のｄ（０．５）粒径分布を有する。さらに他の実施形態では、固体薬物形態は、１μｍより大きいｄ（０．１）粒径分布かつ／または６０μｍ未満のｄ（０．９）粒径分布を有する。
【００４５】
他の実施形態では、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において開始が約２２８．２８℃にあり、吸熱が約２３０．９３℃にある、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１が提供される。他の実施形態では、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において開始が約２２８〜２２９℃にあり、吸熱が約２３１〜２３２℃にある、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１が提供される。
【００４６】
さらに他の実施形態では、９８％（ｗ／ｗ）を超える純度を有する固体薬物形態のＡＴＲ−１０１が提供される。他の実施形態では、９８．５％（ｗ／ｗ）または９９％（ｗ／ｗ）を超える純度を有するＡＴＲ−１０１が提供される。
【００４７】
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１は、得られる製品の粒径分布が上で指摘した範囲内にとどまるという前提で、粉砕、ミル粉砕、および／または篩がけしてもよい。そのような付加的な粉砕またはミル粉砕を用いると、粒径分布をより均一にすることができる。このための手順は、固体薬物材料のミル粉砕／粉砕の業者に公知である。
【００４８】
固体医薬組成物は、カプセル剤、丸剤、顆粒、懸濁液、ペレット、錠剤、粉末などの、経口投与に適する様々な形態にすることができ、１種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する。詳細な実施形態では、固体医薬組成物は、たとえば、機能性でないフィルムまたは放出を加減するコーティングでコーティングされる場合もある、圧縮錠剤の形態である。薬学的に許容される担体または賦形剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２２版、Ａｌｌｅｎ，  Ｌｌｏｙｄ  Ｖ．，  Ｊｒ．編（２０１２年）（参照により本明細書に援用される）で開示されているものなどが、当技術分野で周知されており、（限定はせず）希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、粘着防止剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ）、流動促進剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、および／または界面活性剤を包含する。
【００４９】
一実施形態では、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１は、追加成分を含んで製剤化されない。これに関連して、適切な固体形態として、粉末が挙げられる。ＡＴＲ−１０１がカプセル剤形態であるとき、カプセル剤は、粉末形態であるＡＴＲ−１０１などの固体薬物形態を、いかなる充填剤または担体の存在もなく、唯一含有してよい。この実施形態では、カプセル剤は、たとえば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇなど、２５〜１０００ｍｇの固体薬物形態のＡＴＲ−１０１（遊離塩基として測定される）を含有してよい。
【００５０】
別の実施形態では、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１は、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１に加えて、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ，  Ａ．編（１９８０年）に記載されているような１種または複数種の薬学的に許容される追加成分を含む医薬組成物として製剤化してもよい。薬学的に許容される担体および／または希釈剤は、当業者によく知られており、一般に、組成物の所望の特性に悪影響を及ぼさない。
【００５１】
種々の態様において、固体薬学的組成物は、限定はせず、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含めたラクトース；ラクチトール；マルチトール；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロースおよびデキストロース一水和物；フルクトース；スクロース、およびスクロースを主体とする希釈剤、たとえば、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、粉砂糖（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ’ｓ  ｓｕｇａｒ）、粒状糖（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅｓ）；マルトース；イノシトール；加水分解穀類固形物（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ  ｃｅｒｅａｌ  ｓｏｌｉｄ）；デンプン（たとえば、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプンなど）、アミロースやデキストレートなどのデンプン成分、およびアルファ化デンプンなどの化工または加工デンプン；デキストリン；粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、α−および非晶質セルロースと粉末セルロースの食品グレード供給源、ならびに酢酸セルロースを含めたセルロース；炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、一塩基性硫酸カルシウム一水和物（ｍｏｎｏｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）、硫酸カルシウム、および顆粒状乳酸カルシウム三水和物を含めたカルシウム塩；炭酸マグネシウム；酸化マグネシウム；ベントナイト；カオリン；塩化ナトリウムなどの希釈剤を、個々に、または組合せとして、含む。選択された１種または複数種の希釈剤は、適切な流動特性、また錠剤が所望される場合では圧縮性を示すべきである。
【００５２】
種々の態様において、固体医薬組成物は、特に組成物が錠剤の形態である場合に有用な賦形剤である、結合剤または粘着剤を含む。このような結合剤および粘着剤によって、錠剤に製剤化されるブレンドには、分粒、潤滑、圧縮、包装などの通常の加工操作を可能にしながらも、錠剤の崩壊、および消化後の化合物の吸収もなお可能にするのに十分な凝集力が付与されるべきである。適切な結合剤および粘着剤としては、個々に、または組合せとして、アカシア；トラガカント；グルコース；ポリデキストロース；アルファ化デンプンを含めたデンプン；ゼラチン；メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびエチルセルロースを含めた修飾セルロース；マルトデキストリンを含めたデキストリン；ゼイン；アルギン酸およびアルギン酸の塩、たとえば、アルギン酸ナトリウム；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；ベントナイト；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；グアーガム；多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄ）；ポリビニルピロリドン（ポビドン）、たとえば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０、およびＫ−２９／３２；ポリアクリル酸（カルボマー）；ポリメチルメタクリレートなどが挙げられる。１種または複数種の結合剤および／または粘着剤は、存在する場合、種々の態様において、合計で組成物の約０．５重量％〜約２５重量％、たとえば、約０．７５重量％〜約１５重量％、または約１重量％〜約１０重量％を占める。
【００５３】
種々の態様において、固体医薬組成物は、崩壊剤を含む。適切な崩壊剤としては、個々に、または組合せとして、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含めたデンプン；粘土；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；粉末状セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどの、セルロースを主体とする崩壊剤；アルギネート；ポビドン；クロスポビドン；ポラクリリンカリウム；アガー、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカントゴムなどのゴム；コロイド状二酸化ケイ素などが挙げられる。１種または複数種の崩壊剤は、存在する場合、通常は、合計で組成物の約０．２重量％〜約３０重量％、たとえば、約０．２重量％〜約１０重量％、または約０．２重量％〜約５重量％を占める。
【００５４】
種々の態様において、固体医薬組成物は、湿潤剤を含む。湿潤剤は、存在する場合、常に、組成物の生物学的利用能を向上させると考えられている条件である、化合物の水との緊密な関連が保たれるように選択される。湿潤剤として使用することのできる界面活性剤の非限定的な例としては、個々に、または組合せとして、第四級アンモニウム化合物、たとえば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化セチルピリジニウム；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、たとえば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９；ポロキサマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー）；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、たとえば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素添加ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえば、セテス−１０、ラウレス−４、ラウレス−２３、オレス−２、オレス−１０、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−１００、およびポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、たとえば、ポリオキシエチレン（２０）ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（４０）ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリン酸エステル；ソルビタンエステル；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、たとえば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０；プロピレングリコール脂肪酸エステル、たとえば、プロピレングリコールラウリン酸エステル；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸およびその塩、たとえば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸塩；グリセリル脂肪酸エステル、たとえば、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル；ソルビタンエステル、たとえば、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、およびモノステアリン酸ソルビタン；チロキサポールなどが挙げられる。１種または複数種の湿潤剤は、存在する場合、通常は、合計で組成物の約０．２５重量％〜約１５重量％、好ましくは、約０．４重量％〜約１０重量％、より好ましくは、約０．５重量％〜約５重量％を占める。
【００５５】
種々の態様において、固体医薬組成物は、滑沢剤を含む。滑沢剤は、錠剤製剤を圧縮する際の、打錠混合物と打錠設備間の摩擦を軽減する。適切な滑沢剤としては、個々に、または組合せとして、ベヘン酸グリセリル；ステアリン酸ならびにステアリン酸マグネシウム、カルシウム、およびナトリウムを含めたその塩；水素添加植物油；パルミトステアリン酸グリセリル；タルク；ろう；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；フマル酸ステアリルナトリウム；ＰＥＧ（たとえば、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ６０００）；ポロキサマー；ポリビニルアルコール；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウムなどが挙げられる。１種または複数種の滑沢剤は、存在する場合、通常は、合計で組成物の約０．０５重量％〜約１０重量％、たとえば、約０．１重量％〜約８重量％、または約０．２重量％〜約５重量％を占める。ステアリン酸マグネシウムは、特に有用な滑沢剤である。
【００５６】
種々の態様において、固体医薬組成物は、粘着防止剤を含む。粘着防止剤は、錠剤製剤の設備表面への粘着を軽減する。適切な粘着防止剤としては、個々に、または組合せとして、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、および金属ステアリン酸塩が挙げられる。１種または複数種の粘着防止剤は、存在する場合、通常は、合計で組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、たとえば、約０．１重量％〜約５重量％、または約０．１重量％〜約２重量％を占める。
【００５７】
種々の態様において、固体医薬組成物は、流動促進剤を含む。流動促進剤は、打錠混合物において流動特性を向上させ、静電気を軽減する。適切な流動促進剤としては、個々に、または組合せとして、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、粉末状セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、および金属ステアリン酸塩が挙げられる。１種または複数種の流動促進剤は、存在する場合、通常は、合計で組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、たとえば、約０．１重量％〜約５重量％、または約０．１重量％〜約２重量％を占める。
【００５８】
種々の態様において、固体医薬組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤を加えると、化合物の凝集を軽減し、かつ／または製剤中の微粒子の生成を最小限に抑え、かつ／または吸着を軽減することもできる。典型的な界面活性剤としては、ポリソルベート（たとえば、ポリソルベート２０やポリソルベート８０）またはポロキサマー（たとえば、ポロキサマー１８８）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。界面活性剤の典型的な濃度は、約０．００１％〜約０．５％、または約０．００５％〜約０．２％、または別法として約０．００４％〜約０．０１％ｗ／ｖの範囲でよい。
【００５９】
種々の態様において、固体医薬組成物は、投与量単位の物理形態を変更する種々の材料を含んでもよい。たとえば、組成物は、活性成分の周囲にコーティング殻を形成する材料を含んでもよい。コーティング殻を形成する材料は、通常は不活性であり、たとえば、糖、セラック、ポリマー、可塑剤、顔料、または他のコーティング剤から選択されるものでよい。
【００６０】
種々の態様において、固体医薬組成物は、固体粉末の形態であり、ゼラチンカプセルなどの適切なカプセルに収められる。そのようなカプセルに収容される薬物の量は、治療の頻度および継続期間、投与間隔、排出速度、受容者の年齢、体重、性別、食事、病歴、および全般的状態（たとえば、健康）、疾患の重症度、および／または処置する腫瘍の大きさ、悪性度、および侵襲性などの、認知されている因子に非常に左右される場合がある。したがって、化合物は、所望の治療または予防効果を実現するのに適する形態にされ、そうするのに十分な投与量で投与される。
【００６１】
ＡＴＲ−１０１の固体投薬形態の投与は、通常、たとえば、単一の錠剤またはカプセル剤を単一投与量単位とする、１つまたは複数の投与量単位の形態でなされる。投与量および頻度は、治療有効レベルの薬剤がもたらされるように選択される。たとえば、頻度は、応答または状態および受容者の治療許容度次第で、必要に応じて、毎日；１日２回、３回、もしくは４回；１日おき；３日毎；または１週間に２、３、４、５、もしくは６回；毎週；１か月に２回；毎月、またはより高頻度もしくは低頻度でよい。４、５、６、７、８、１０、もしくは１２週またはより長期などの、より長期間にわたる維持投与が企図され、投与量は、必要に応じて調整してよい。同様に、投薬が一定期間中止され、次いで再開される、断続的な投薬も企図される。治療の進捗は、腫瘍サイズおよび／またはコルチゾールレベルをモニターするなど、従来の技術およびアッセイによってモニターすることができ、当技術分野の技量の範囲内である。
【００６２】
一実施形態では、複数の投与量単位の経口投与が１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回で企図される。たとえば単一錠剤内に含有されるＡＴＲ−１０１の量に応じて、複数の単位投薬形態は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される、２〜３０錠の範囲でよい。一実施形態では、以下で論じるとおりの曝露に応じて、投与は、１日２回で４〜２４錠、または１日２回で６〜１２錠でよい。
【００６３】
一部の実施形態では、固体薬物形態は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの投薬量で毎日投与される。適切な投与量としては、限定はしないが、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜４０、および３ｍｇ／ｋｇ〜３５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。適切な投与量として、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、ならびに１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇも挙げられる。
【００６４】
より詳細な実施形態では、ＡＴＲ−１０１は、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、固体医薬組成物中に、単位投薬形態の合計重量の５０重量％またはそれを超えるレベルで存在する。さらなる実施形態では、ＡＴＲ−１０１は、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、固体医薬組成物中に、単位投薬形態の合計重量の６０重量％またはそれを超えるレベルで存在する。さらなる実施形態では、ＡＴＲ−１０１は、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、固体医薬組成物中に、単位投薬形態の合計重量の６５重量％またはそれを超えるレベルで存在する。さらに別の実施形態では、ＡＴＲ−１０１は、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基形態として測定したとき、固体医薬組成物中に、単位投薬形態の合計重量の７０重量％またはそれを超えるレベルで存在する。驚いたことに、粒径分布、かさ密度、圧縮性など、ＡＴＲ−１０１それ自体の性質により、固体医薬組成物内でのこのような薬物レベルの向上が可能になっている。
【００６５】
一実施形態では、固体医薬組成物を酸性薬剤と共投与して、経口投与後のＡＴＲ−１０１の曝露を増加させることができる。一部の実施形態では、共投与される薬剤は、経口投与後のＡＴＲ−１０１の曝露を増加させるための酸性水溶液である。他の実施形態では、酸性薬剤は、固体投薬形態、たとえば、クエン酸などの酸の固体投薬形態になる。
【００６６】
それに応じて、一実施形態では、固体医薬組成物を酸性水溶液と組み合わせて共投与する方法が提供される。そのような酸性水溶液は、胃の酸性度を高め（ｐＨを下げ）、それによって、経口投与後のＡＴＲ−１０１の曝露を増加させる働きをする。より詳細な実施形態では、共投与は、固体医薬組成物の経口投与と同時またはその直近時に、酸性水溶液を嚥下または飲用することを含む。たとえば、対象は、ＡＴＲ−１０１を含有する１錠または複数の錠剤を嚥下する助けとして、そのような錠剤を嚥下する前、それと同時、またはその直後に続いて酸性水溶液を飲用するなどして、酸性水溶液を使用することができる。
【００６７】
酸性水溶液は、胃の酸性度を高め（ｐＨを下げ）、または胃の酸性度を維持し、それによって、ＡＴＲ−１０１が対象の血流へと吸収されるのを助けることにより、ＡＴＲ−１０１の曝露を強化する。このために、代表的な酸性水溶液は、両端の数字を含めて２．０〜３．５、２．２〜３．０、または２．３〜２．７の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、酸性水溶液は、Ｃｏｃａ−Ｃｏｌａ（登録商標）やＰｅｐｓｉ−Ｃｏｌａ（登録商標）などのダイエットタイプでないコーラ飲料である。固体医薬組成物と共投与される酸性水溶液の量は、胃の酸性度を、経口投与後にＡＴＲ−１０１の曝露の増加が実現されるようなレベルに高めるまたは保つのに十分なものにすべきである。たとえば、共投与は、通常は約０．５オンスの液体になる一口の飲用もしくは嚥下を含む場合もあり、または、たとえば、所与の時点で嚥下される単位投与量（たとえば、錠剤）の数に応じて、何口もの飲用もしくは嚥下を含む場合もある。すなわち、共投与される酸性水溶液の量は、通常、一口の飲用（０．５オンス）から、ダイエットタイプでないコーラ飲料の１２オンス缶に相当することになる、２４口の飲用の範囲である。
【００６８】
本発明の方法は、それを必要とする対象に、ＡＴＲ−１０１を含む治療有効量の固体医薬組成物を投与することによる、障害の処置を含む。種々の実施形態において、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の固体医薬組成物を、酸性水溶液や酸性固体投薬形態などの酸性薬剤と組み合わせて共投与することを含む。種々の態様において、障害の進行を緩めるもしくは止める、障害を予防する、または障害を逆転させる方法も提供される。
【００６９】
一実施形態では、障害は、異常な副腎皮質細胞活動と関連する障害であり、方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の固体医薬組成物を投与することを含む。種々の態様において、異常な副腎皮質細胞活動と関連する障害の進行を緩めるまたは止める方法も提供される。種々の態様において、異常な副腎皮質細胞活動と関連する障害を予防する方法も提供される。種々の態様において、異常な副腎皮質細胞活動と関連する障害を逆転させる方法も提供される。
【００７０】
この実施形態において、本発明による方法は、ホルモン産生の増加、良性腺腫、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、転移性副腎皮質癌、先天性副腎皮質過形成、クッシング症候群、過剰なコルチゾール産生、過剰なコルチゾール産生と関連する症状、高アルドステロン症、コン症候群、一側性アルドステロン産生腺腫、両側性副腎皮質過形成（または特発性高アルドステロン症（ＩＨＡ））、原発性副腎皮質過形成、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症（ＧＲＡ）、および／または２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を処置することを含む。このような方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の固体医薬組成物を投与することを含む。
【００７１】
他の実施形態では、本発明による方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の固体医薬組成物を投与することにより、患者において、副腎皮質腫瘍サイズを縮小させ、かつ／または異常な副腎ホルモン産生を阻害することを含む。
【００７２】
本発明による方法は、ホルモン産生の増加、良性腺腫、副腎皮質癌、転移性副腎皮質癌、クッシング症候群、過剰なコルチゾール産生、過剰なコルチゾール産生と関連する症状、先天性副腎皮質過形成、高アルドステロン症、コン症候群、一側性アルドステロン産生腺腫、両側性副腎皮質過形成（または特発性高アルドステロン症（ＩＨＡ））、レニン反応性腺腫、原発性副腎皮質過形成、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症（ＧＲＡ）、２１−ヒドロキシラーゼ欠損症の進行を緩めるまたは止めることも含む。このような方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の固体医薬組成物を投与することを含む。
【００７３】
別の実施形態では、障害は、ＡＣＡＴの阻害の恩恵を受けることになる障害であり、方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の固体医薬組成物を投与することを含む。種々の態様において、ＡＣＡＴの阻害の恩恵を受けることになる障害の進行を緩めるまたは止める方法も提供される。種々の態様において、ＡＣＡＴの阻害の恩恵を受けることになる障害を予防する方法も提供される。種々の態様において、ＡＣＡＴの阻害の恩恵を受けることになる障害を逆転させる方法も提供される。この実施形態では、本発明による方法は、前立腺がんおよび卵巣がんを処置することを含む。
【００７４】
本発明による方法は、公知の化学療法薬、標的薬剤、副腎分解剤（ａｄｒｅｎａｌｙｓｉｓ  ａｇｅｎｔ）、メトホルミン、エベロリムス、および／またはＩＧＦ１Ｒアンタゴニストを含めた第２の治療剤を投与することによる併用療法も含む。一実施形態では、共投与は、ミトタンの投与をさらに含む。適切な化学療法薬および放射線治療剤の例としては、限定はしないが、代謝拮抗薬；ＤＮＡ傷害剤；化学療法剤として有用なサイトカイン；ＤＮＡ共有結合薬物（ｃｏｖａｌｅｎｔ  ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｒｕｇ）；トポイソメラーゼ阻害剤；有糸分裂阻害剤；抗腫瘍抗生物質；分化剤；アルキル化剤；メチル化剤；ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；ナイトロジェンマスタード；放射線増感剤；光増感剤；任意選択で放射線増感剤もしくは光増感剤と合わせた線源；または一般に使用される他の治療剤が挙げられる。
【００７５】
別の実施形態では、経口投与後のＡＴＲ−１０１の曝露を増加させるためにＡＴＲ−１０１を酸性薬剤と共に共投与するためのキットが提供される。このようなキットは、共投与用の酸性薬剤と組み合わされた、ＡＴＲ−１０１の複数の経口単位投薬形態を含む。別法として、このようなキットは、酸性薬剤との共投与についての指示書と組み合わされた、ＡＴＲ−１０１の複数の経口単位投薬形態を含む。
【００７６】
さらなる実施形態では、特に大規模製造に関して、高純度のＡＴＲ−１０１の製造方法が提供される。実施例５でより詳細に記載するとおり、結晶化させた２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩を合成の中間体として用いるステップを含む、高純度のＡＴＲ−１０１の作製方法が提供される。
【化２】
2017530132.tif 000003
【００７７】
詳細には、本方法は、遊離塩基としてのＡＴＲ−１０１を生成するイソシアネートカップリングステップ（上に示す）において、２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩７０を用いる。このステップでは、２，４−ジイソプロピル位置異性体および２−ｎ−プロピル−６−イソプロピル異性体不純物が最小限に抑えられ、ＡＴＲ−１０１の高い純度レベルでの大規模生産が可能になる。さらなる実施形態では、対応するイソシアネートの生成を（単離された中間体とは対照的に）ｉｎ  ｓｉｔｕで行って、追加の不純物、すなわち、以下で論じるとおりの対称尿素の生成を回避する。こうした合成ステップを用いることにより、大規模生産において、９８％（ｗ／ｗ）または９８．５％（ｗ／ｗ）または９９％（ｗ／ｗ／）を上回るなどの高純度で、ＡＴＲ−１０１を取得することができる。
【００７８】
本明細書には本発明の種々の代替実施形態および実施例を記載している。こうした実施形態および実施例は、実例となるものであり、本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない。
【実施例】
【００７９】
（実施例１）
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１の合成
【化３】
2017530132.tif 000004
【００８０】
ステップ１：ニトリル１からの第一級アミン２の調製
【化４】
2017530132.tif 000005
反応容器にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および化合物１を投入し、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）ＴＨＦ溶液をゆっくりと加える。加えた後、反応混合物を４５℃に温め、工程内ＨＰＬＣ分析によって反応の完了が示されるまで撹拌する。反応混合物を０℃〜１０℃の間に冷却し、温度を０℃〜１０℃の間に制御しながらＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加える。次いで、混合物を２０℃〜２５℃の間に温め、濾過によって無機塩を除去する。次いで、固体を追加のＴＨＦで洗浄する。
【００８１】
濾液を真空下で蒸留する。アセトニトリル（ＭｅＣＮ）を加え、蒸留を続けて合計体積を減らす。Ｈ２Ｏを加え、溶液を２０℃に冷却し、必要なら種晶添加する。スラリーに追加の水を加え、０℃〜５℃の間に冷却し、濾過する。結晶化容器および濾過ケークをＭｅＣＮと水（１：２混合物）で洗浄し、４０℃〜４５℃の間の真空下で乾燥させて、化合物２を生成する。標準的収率：８５％。
【００８２】
ステップ２：ＡＴＲ−１０１遊離塩基の調製
【化５】
2017530132.tif 000006
２，６−ジイソプロピルアニリン塩酸塩（化合物３）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）と１０％ＮａＯＨ水溶液の混合物中で撹拌することにより、対応する遊離塩基に変換する。有機相を分離し、水で洗浄する。アニリン遊離塩基を含有するＤＣＭ溶液を蒸留によって濃縮する。
【００８３】
別の反応容器に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびＤＣＭを投入する。混合物を冷却し、温度を０℃〜５℃の間に保ちながら二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）のＤＣＭ溶液をゆっくりと加える。次いで、反応容器にアニリン遊離塩基溶液をゆっくりと加える。工程内ＨＰＬＣ分析によって、アニリンがイソシアネートに完全に変換されていることを検証する。
【００８４】
別の容器に、化合物２およびＭｅＣＮを投入し、この溶液を０℃〜５℃の間に冷却する。温度を０℃〜５℃の間に保ちながら、イソシアネート中間体溶液（上で調製した）をゆっくりと加え、工程内ＨＰＬＣによって反応の完了が示されるまで撹拌する。
【００８５】
反応混合物を真空下で蒸留し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を加え、蒸留を続ける。得られる溶液を冷却し、必要なら種晶添加する。晶出が起こった後、水を加え、混合物を０℃〜５℃の間に冷却し、濾過する。結晶化容器および濾過ケークをイソプロパノール：水（１：１）で洗浄し、生成物ケークを真空乾燥して、遊離塩基としてのＡＴＲ−１０１を得る。標準的収率：８９％
【００８６】
ステップ３：固体薬物形態のＡＴＲ−１０１の調製
【化６】
2017530132.tif 000007
ＡＴＲ−１０１遊離塩基をアセトンに溶解させ、濾過して、微粒子を除去する。追加のアセトンを使用して、溶解容器およびフィルターをすすぐ。反応液を室温に保ちながら、濃塩酸（ＨＣｌ）を加える。得られたスラリーを濾過し、ケークをアセトンで洗浄する。得られる固体を４０℃〜４５℃の間で真空乾燥して、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１を得る。標準的収率：７０〜８０％。
【００８７】
（実施例２）
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１の特徴付け
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１を分析して、材料の十分な特徴付けを行い、構造を立証した。
【００８８】
元素分析
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１の元素（ＣＨＮ）分析を二通りに行った。結果は、表１に要約しており、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ  ＨＣｌというＡＴＲ−１０１原薬の分子式について算出される理論値と一致している。
【表１】
2017530132.tif 000008
【００８９】
塩化物含有量
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１は、そのＨＣｌ塩として調製される。塩化物含有量（および化学量論性）を確認するために、塩酸塩を、検証済みの方法を使用してイオンクロマトグラフィーによって分析した。ｗ／ｗ％結果は、７．８％の塩化物が存在することを示した。一塩酸塩についての理論値は、７．７％である。実験結果は、一塩酸塩についての理論値と一致する。
【００９０】
質量分析
質量分析研究は、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムを使用し、ＵＳＰ＜７３６＞に従って行った。試料を、エレクトロスプレーイオン化によってポジティブモードで分析した。観察された基準ピークは、４２２．３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）であり、親化合物と一致していた（図１を参照されたい）。３０１．３および２０２．３に２つの微小ピークが観察された（特徴付けられていない断片）。ＬＣ／ＭＳおよびＣＨＮ結果を合わせたデータによって、遊離塩基についてのＣ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏという分子式帰属および４２１．６３ｇ／ｍｏｌの質量、ならびに一塩酸塩についてのＣ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ（４５８．０９ｇ／ｍｏｌの質量）が裏付けられる。
【００９１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）−１Ｈ  ＮＭＲ
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１のプロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４００ＭＨｚ分光計を使用して取得した。試料は、ＣＤ３ＯＤに溶解させた。得られるプロトンＮＭＲスペクトルは、図２に示す。
【００９２】
二次元（２Ｄ）ＮＭＲ
図３に示す２ＤプロトンＮＭＲスペクトル（ＣＯＳＹ）によって、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１について予想された一部の連結度が確認された。特に、１．２ｐｐｍにおける共鳴は、３．１における共鳴との相関が強い。この相関からは、３．１におけるピークについて観察される分裂するパターンも相まって、イソプロピル部分が強く示唆される。さらに、こうしたスペクトルからのデータは、ヘテロ原子または他の非アルキル置換が存在しないシクロアルキル官能基と一致した、１．６〜２．２ｐｐｍにおける広いピークそれぞれの間の強い相関を示している。
【００９３】
炭素１３ＮＭＲ（１３Ｃ  ＮＭＲ）
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１の１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ４００ＭＨｚ分光計を使用して取得した。試料は、ＣＤ３ＯＤに溶解させた。得られる１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、図４に示す。スペクトル分析のための炭素原子の番号を以下に示し、解釈を表２に示す。観察されたシグナルは、ＡＴＲ−１０１の構造と一致する。
【化７】
2017530132.tif 000009
【表２】
2017530132.tif 000010
【００９４】
フーリエ変換赤外分光法（ＩＲ）
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１を使用して赤外（ＩＲ）分光法を実施した。図５に示す得られるスペクトルは、ＡＴＲ−１０１原薬の構造と一致する。主なピーク帰属を表３に示す。
【表３】
2017530132.tif 000011
【００９５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１のＤＳＣ温度記録図は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００を使用して取得した。３００℃に向けて１０℃／分の温度傾斜を使用した。吸熱事象が２２８．６４℃で観察され、開始は２２５．８７℃であった。結果は、図６に示す。
【００９６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
固体薬物形態のＡＴＲ−１０１のＸ線粉末回折パターンは、グラファイトモノクロメーターと、５０ｋＶ、４０ｍＡで操作されるＣｕ（λ＝１．５４Å）Ｘ線源とを備えたＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５００自動粉末回折計を使用して求めた。試料は、４〜４０°２θの測定範囲、０．０５０°のステップ幅、および１ステップあたり１．２秒の測定時間を使用して分析した。図７に示す得られるＸＲＰＤスペクトルは、試料が結晶質の性質であることを示唆している。
【００９７】
単結晶Ｘ線回折
単結晶Ｘ線回折は、１５０Ｋで作動するＯｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍ低温装置を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ二重線源回折計において、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１（固溶体溶液）で実施した研究であった。分解能が０．８４ÅになるようにＣｕ−Ｋα照射（λ＝１．５４１８４Å）を使用して、データを収集した。積分し、定誤差についてのマルチスキャン補正を適用した後（ＣＲＹＳＡＬＩＳＰＲＯ）、データを点群２／ｍに統合した。すべてのデータを使用して、構造をチャージフリッピング（ＳｕｐｅｒＦｌｉｐ）によって解明し、Ｆ２に対する最小二乗法によって精密化した（ＳｈｅｌｘＬ−２０１２）。単結晶構造は、不規則構成成分の重複像と共に図８に示す。
【００９８】
バッチ分析
表４に、固体薬物形態のＡＴＲ−１０１についてのバッチ分析結果を要約する。
【表４−１】
2017530132.tif 000012
【表４−２】
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【００９９】
（実施例３）
ＡＴＲ−１０１の先行技術合成との比較
（Ｔｒｉｖｅｄｉら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７巻：１６５２〜１６５９頁、１９９４年による）
【化８】
2017530132.tif 000014
この実験では、Ｔｒｉｖｅｄｉら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １３７巻：１６５２〜１６５９頁、１９９４年に記載の手順（以下では「Ｔｒｉｖｅｄｉ手順」と呼ぶ）に相当する上記手順に従って、１０．６ｇのＡＴＲ−１０１を合成した。Ｔｒｉｖｅｄｉ手順によって作製されるＡＴＲ−１０１の純度は、実施例１の手順によって取得され実施例２において評価されるＡＴＲ−１０１の９８．３％の純度に比べて、９４．９％であることが分かった。
【０１００】
ステップ１：ｐ−ニトロフェニルアセトニトリルのアルキル化
【化９】
2017530132.tif 000015
最初のアルキル化反応は、Ｔｒｉｖｅｄｉ手順に従って１５．０ｇスケールで実施し、１５．７ｇ（７９％）の生成物５２が得られたはずであった。しかし、いくつかの問題が起こり、１Ｈ  ＮＭＲによる純度および融点（実際：７１〜７２℃、報告：７６℃）は良好に思われたものの、収率が予想よりはるかに低かった（６．０ｇ、収率３０％）。１，４−ブロモブタンおよびｐ−ニトロフェニルアセトニトリルをＮａＨに加える間のおよそ半ばで、紫色の溶液から黒色の固体が沈殿したために、フラスコ中のスターバーが跳ね上がり、飛び出た。残りの添加では終始、撹拌速度をモニターして、遅く非効率な溶液の混合を維持する必要があった。
【０１０１】
周囲温度で終夜撹拌して、確実に反応を完了させた後、手順に示されているとおりに反応液を後処理した。まず、空気バブリングを使用して余分なエーテルを除去し、濾過によって黒色の固体を単離した。次いで、固体がすべて溶解するまでジエチルエーテルを加えて、透明な黒色の溶液を得た。しかし、エーテル溶液を２Ｎ  ＨＣｌで洗浄すると、黒色の非晶質固体が溶液から沈殿した。この黒色固体の情報はＴｒｉｖｅｄｉ手順になかったため、修正せずに後処理を続けた。黒色固体は、結局水性洗液中に存在することになったか、または分液漏斗にこびりついた。残りの後処理は予想どおりに進行し、粗製固体を熱ヘキサン抽出にかけると、淡いピンク色の平面結晶が得られた。
【０１０２】
無水溶媒（ボトルからの）を分子ふるい乾燥して微量の水を除去し、スターバーを機械撹拌器に代えて溶液を確実により均一に混合するという、低い収率の原因と思われる２点の変更を加えて、手順を繰り返した。手順は、１０ｇスケールで実施し直し、１０．５ｇの化合物５２が得られたはずであった。しかし、手順の変更にもかかわらず、得られる生成物および収率は、最初の実施とほぼ同一であった（４．５ｇ、収率３４％、融点７１〜７２℃）。
【０１０３】
材料の大部分が結局存在することになった場所を突き止めようと、この反応からの水性層をジエチルエーテルで抽出し直したが、微量の材料が得られただけであった。後処理の際に生成した黒色固体を濾過によって単離し、材料をＮＭＲにかけた。ＮＭＲでは、化合物５２に相当するピークが示された。おそらく、ＨＣｌ生成後に生じた、この黒色の非晶質固体は、数グラムになると思われるため、失われた材料の主な原因である。
【０１０４】
ステップ２：ニトロ化合物の還元
【化１０】
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ニトロ化合物５２のジメチルアミン５３への変換は、ニトロ化合物をパラジウムを触媒とする水素化にかけて遊離アミン５２ｂを得た後、イミンを生成し、ジメチルアミノ５３へと還元する、２ステップで行った。
【０１０５】
利用可能な材料の１／１０（１．０ｇの化合物５２）を使用して、調査のための小規模の反応を実施した。１グラムスケールでのニトロ化合物の還元は、非常に急速であり、３〜４時間後に水素消費が終わった。反応混合物のアリコートを粗ＮＭＲにかけると、非常に不純物の少ないアミン（５２ｂ）が示された。ホルムアルデヒドならびに追加のＰｄ／Ｃを加え、水素化を続けた。水素は、イミン還元の場合ほど速やかには消費されず、容器を５５ｐｓｉに加圧し、終夜（約１６時間）振盪させておいても、反応がまだ進行中であった。
【０１０６】
１６時間後、フラスコ内の圧力は３０ｐｓｉに低下し、水素化が依然として終夜進行していたことが示唆された。アリコートのＮＭＲによって、反応が完了に達していなかったことが確認された。
【０１０７】
大規模では、ニトロ還元が非常に円滑に進行し、極めて速い速度で水素が消費され、３〜４時間以内に再び終了した。もとの手順に示されているとおり、反応器を５５ｐｓｉに加圧し、終夜振盪した後、さらなるＰｄ／Ｃに続いてホルムアルデヒドを加えた。水素消費が非常に遅くなっていることが再び観察されたため、水素タンクの弁を容器に向けて開けておき、反応液を２４時間振盪した。
【０１０８】
２４時間振盪した後、容器への弁を閉じ、１時間かけて５ｐｓｉの低下が観察され、反応が完了まで進行していなかったことが示唆された。ＴＬＣでも、いくつかの極性生成物が示され、反応が約５０％しか完了していないことが示唆された。水素化容器を水素で５５ｐｓｉに加圧し、弁を再び開けておいて、さらに２４時間水素化した。
【０１０９】
２４時間後、反応によって水素が消費されなくなり、容器をパージし、内容物を濾過してパラジウム触媒を除去した。後処理を小規模と同様に行い、２つの反応液を合わせてからカラムクロマトグラフィーによって精製して、５．７ｇ（収率５７．５％）の所望のジメチルアミン生成物５３を得た。
【０１１０】
ステップ３：シアノ化合物の還元
【化１１】
2017530132.tif 000017
小規模でのＲａＮｉ水素化を行い、試験反応は円滑に進行した。水素消費は急速であり、およそ２時間後には、反応が完了したように思われた。水素の消費が止み、ＴＬＣによって、化合物５３が残存していないことが示された。濾過してラネーニッケルを除去した後、アリコートのＮＭＲによって、反応の完了が確認された。
【０１１１】
残りの材料を、同じ条件を使用する還元にかけ、２時間後に、水素消費およびＴＬＣ分析によって再び、反応の完了が示された。材料を濾過し、より小規模の反応材料と合わせた。濃縮乾固後、粗収率は、５．５ｇ（収率９６．５％）であることが分かり、報告されている収率（９９％）に非常に近いものであった。
【０１１２】
ステップ４：尿素化合物の生成
【化１２】
2017530132.tif 000018
尿素生成は、直截的な手順であり、小規模試験反応では、２０部の酢酸エチル中でアミン５４（５００ｍｇ）を１．０当量のイソシアネートと合わせる。１６時間撹拌した後、溶液を濃縮乾固して、白色の固体を得た。固体を粗１Ｈ  ＮＭＲにかけると、スペクトルがＴｒｉｖｅｄｉ手順において報告されているスペクトルと一致することが確認された。
【０１１３】
残りの材料は、難なくＡＴＲ−１０１遊離塩基へと進め、生成物ロットを合わせた。残留酢酸エチルを除去する目的で、固体を１０ｍＬのトルエンに溶解させた後、減圧下で濃縮した。高真空乾燥後、ＡＴＲ−１０１遊離塩基が白色の粘着性泡状物（１０．６ｇ、収率９９％）として単離された。最終生成物の１Ｈ  ＮＭＲによって、乾燥時間を長くした後でさえ微量のトルエンが示され、材料をＨＣｌ塩生成へと移した。
【０１１４】
後に固体の融点を測定し、驚くほど低い（５０〜５６℃、予想：１３２〜１３３℃）ことが分かった。固体の性質（油性の泡状物）により、融点を求めるのが難しくはあったが、６０℃を上回ると完全に融解すると判断された。
【０１１５】
ステップ５：ＨＣｌ塩の生成
【化１３】
2017530132.tif 000019
トルエン中のＡＴＲ−１０１遊離塩基に３７％ＨＣｌを加え、即座にゴム質の白色の固体が沈殿した。溶液を激しく撹拌および加熱（浴温度：１６０℃）しながらＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置によっておよそ３時間かけて乾燥させた。乾燥させた後、溶液を冷却し、微細な結晶質固体を濾過によって単離し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄した。ＡＴＲ−１０１生成物を恒量に達するまで乾燥させ（１０．６ｇ、収率９２％）、十分に特徴付けた。
【０１１６】
概要
Ｔｒｉｖｅｄｉ手順は、首尾よく繰り返されて、１０．６グラムのＡＴＲ−１０１が合成された。この工程の最初のステップは、報告されている収率よりかなり低い収率となり、難しいことが判明した。ニトロ化合物のアミンへの還元は円滑に進行したが、ホルムアルデヒドを使用してのメチル化および得られるイミンの水素化は非常に遅く、予想された収率より低い結果となった。ニトリルのラネーニッケル還元は無事に進行し、得られるアミンの収率および純度は予想どおりであった。尿素生成および最後のＨＣｌ塩生成も円滑に進行して、最後のステップにかけては優秀な収率でＡＴＲ−１０１が得られた。
【０１１７】
Ｔｒｉｖｅｄｉ手順によって合成されたＡＴＲ−１０１の純度は、９４．９％であることが分かった（以下の表５を参照されたい）。特に注目されるのは、２−ｎ−プロピル−６−イソプロピル異性体（ＲＲＴ  １．０２）ならびに２，４−ジイソプロピル位置異性体（ＲＲＴ  １．０９）のレベルが非常に高いことであった。
【表５】
2017530132.tif 000020
【０１１８】
（実施例４）
大規模合成−低純度
【化１４】
2017530132.tif 000021
【０１１９】
最初の大規模合成は、上で示した手順によって行った。第１のステップでは、４−ニトロフェニルアセトニトリルを１，４−ジブロモブタンでアルキル化して６２を生成したが、これは、ＤＭＳＯ中にてＫＯＨを塩基として用いて実施した。次いで、ＭＴＢＥを抽出溶媒として使用する水性の後処理をまず実施し、次に溶媒を濃縮乾固することにより、生成物（濃色の固体）を単離した。それぞれ約３ｋｇの規模でいくつかのバッチを進行させて、８３〜９５％の範囲の純度で９２〜１００％の範囲の収率が得られた。
【０１２０】
第２のステップでは、ニトロ基の対応するアニリンへの還元、その後、ホルムアルデヒドおよびＡｃＯＨを用いた二重還元的アミノ化を実施して、ジメチルアニリン６４を得た。これは、反応溶媒としてのＤＭＥと共に典型的なＰｄ／Ｃ触媒を使用して実施した。反応の完了を観察したら、触媒を濾別し、水性後処理および溶媒濃縮乾固後に、生成物が粗製形態で得られた。次いで、粗製固体を、ヘプタン中で８０℃に加熱し（これにより二相性混合物が得られる）、清浄な上方の相を下方の「赤色スラッジ」相からデカントすることにより、精製した。このようにして得られたヘプタン抽出物を、次いで濃縮乾固した。次いで、得られる固体をＩＰＡ／Ｈ２Ｏから再結晶化させた後、次のステップで使用した。この一連の手順を２．６ｋｇ規模で４回実施し、粗製材料をまとめてプールして上述の精製手順にかけ、生成物は、収率５１％、ＨＰＬＣによる純度９７．５％で得られた。
【０１２１】
一連の手順における第３のステップは、ニトリルを対応する第一級アミン６６にする還元であり、これは、ＴＨＦ中で（ペレットとして調達された）ＬＡＨを使用することによるものとした。反応が完了した後、典型的な「Ｆｉｅｓｅｒ」クエンチを用いて、アルミニウム塩を濾過可能な形態に変換した。アルミニウム塩を濾別した後、濾液を濃縮乾固することにより、次いで生成物が固体として得られた。これを５００ｇ規模で実施し、収率９５％で生成物を得た。
【０１２２】
工程の第４のステップは、ＡＴＲ−１０１の遊離塩基を得るための、アミン６６の２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネートとのカップリングである。これは、６６のＴＨＦ懸濁液にイソシアネート（無希釈）を加えることにより実現した。反応が完了したなら、ＴＨＦを蒸留してある特定の体積に減らし、アセトンを加え、水を加えることにより生成物を沈殿させた。次いで、濾過し、乾燥させると、１６ＡＡ７００４０が得られた。３００ｇ規模では、これにより、収率７４％、純度９７．５％で生成物が得られた。
【０１２３】
工程の最終ステップは、ＡＴＲ−１０１遊離塩基の対応するＨＣｌ塩（ＡＴＲ−１０１）への変換である。これは、遊離塩基のＩＰＡスラリーに濃ＨＣｌを加えることにより実現した（スラリーからスラリーへの変換）。得られるスラリーを濃縮してＩＰＡの体積を減らし、ＭＴＢＥを貧溶媒として加えた。次いで、生成物を濾過によって単離して、粗ＡＴＲ−１０１を収率９４％で得た（４００ｇ尺度）。その後、材料をＭｅＯＨ／ＭＴＢＥから再結晶化させると、精製されたＡＴＲ−１０１が、収率８４％、ＨＰＬＣによる純度９９．７％（後に不正確であることが判明した）で得られた。
【０１２４】
しかし、上記技術によって生成されたバッチには、ＨＰＬＣによって分割されなかった２種の異性体不純物、すなわち、２，４−ジイソプロピル位置異性体および２−ｎ−プロピル−６−イソプロピル異性体が混入していたことが後から判明した。
【化１５】
2017530132.tif 000022
【０１２５】
すなわち、ＡＴＲ−１０１が高レベルの純度で得られたと信じていたにもかかわらず、実際は、上記不純物（これらの不純物は、製造後に、より高感度のＨＰＬＣによって分析したときにだけ発見された）が存在したためにはるかに低いレベルの純度（すなわち、９５％未満）で生成されていた。批評的には、これらの近い関係にある不純物をＡＴＲ−１０１からパージすることは非常に難しいことが分かった。
【０１２６】
（実施例５）
大規模合成−高純度
実施例４の手順には、ＡＴＲ−１０１が高純度で得られない点を筆頭に、いくつかの欠点があることが分かった。２，４−ジイソプロピル位置異性体および２−ｎ−プロピル−６−イソプロピル異性体の生成を回避するために、これに代わる、２，６−ジイソプロピルアニリンからの２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネートの調製を試してみた。
【化１６】
2017530132.tif 000023
【０１２７】
ＭｅＣＮ中でＢｏｃ２Ｏ（１．４当量）およびＤＭＡＰ（１．０当量）を使用してイソシアネートを調製する文献手順（Ｋｎｏｌｋｅｒら、ＡＣＩＥＥ、３４巻（２２号）：２４９７〜２５００頁、１９９５年）を評価するために、予備実験を実施した。対称尿素の生成（以下に示す）が問題となることが分かった。
【化１７】
2017530132.tif 000024
【０１２８】
この実験では、反応を室温で実施したことが、この不純物の相容れない生成につながった。
【０１２９】
さらなる実験（１．４当量のＢｏｃ２Ｏおよび１．０当量のＤＭＡＰを使用する）では、イソシアネート生成が完了するまで反応温度を確実に０℃に保つことにより、対称尿素の生成を回避できたことが明らかになった。ＤＣＭがイソシアネートの生成に許容される溶媒であることも分かったが、ＴＨＦを使用すると、−２０℃で実施したときでさえ、対称尿素が許容されない量となった。
【０１３０】
イソシアネートは、適切な溶媒中では不純物なく生成することができるので、単離された中間体としてでなく、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成された中間体として使用した。（この方策には、２，６−ジイソプロピルアニリンを使用前に以下で論じるとおりに精製する必要があることを留意されたい。）まず、この手法の実行可能性を、ＭｅＣＮを反応溶媒として使用して実証した。上述の条件を使用してイソシアネートを生成した後、６６を加えると、ＡＴＲ−１０１遊離塩基への変換は極めて不純物のないものになった。次いで、水性後処理を用いて、残留ＤＭＡＰを除去することができた。
【０１３１】
後処理を簡単にするために、ＤＣＭを反応溶媒として使用する別の実験を実施した（水と混和性である反応溶媒を避けて）。短期間の最適化の後、Ｂｏｃ２Ｏの化学量論量を１．０５当量に減らし（Ｂｏｃ保護された６６の付随的な生成を最小限に抑えるために）、ＤＭＡＰ（触媒として機能する）の量を１０ｍｏｌ％に減らした。こうした条件下で、基本反応物（２，６−ジイソプロピルアニリンおよび６６）は、１：１のモル比で用いることができた。
【０１３２】
反応構成成分のほとんど（６６を除く）は、ＤＣＭへの溶解性が高いため、反応に使用する溶媒の量については、融通がきくことも分かった。さらに、Ｂｏｃ２Ｏおよびアニリンは、無希釈またはＤＣＭ溶液として加えることができる。これにより、大規模生産に使用される設備に合うように、反応体積をより容易く調整することが可能になる。
【０１３３】
最適化された反応条件を獲得した後、次いで、ＡＴＲ−１０１遊離塩基の単離に適した条件を特定することに注目した。溶媒のスクリーニングによって、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、およびＭｅＣＮがすべて、ＡＴＲ−１０１遊離塩基の結晶化のための潜在的な候補であることが示された。晶出は、ＭｅＯＨよりＩＰＡからより良好に起こり、ＭｅＣＮを使用している混合物は、非常に濃厚になることが分かったため、最終的にＩＰＡを結晶化溶媒として選択した。本発明者らは、材料の純度次第で、水を貧溶媒として使用して回収を最大限にすることもできるであろうと予見した。
【０１３４】
反応に使用されるＤＭＡＰの量がわずか１０ｍｏｌ％に減らされており、残留Ｂｏｃ２Ｏおよびｔ−ＢｕＯＨ以外に除去すべき他の副生物は存在しないはずであるため、水性後処理を完全に回避することが可能となりうることも発見された。このため、ＤＣＭを反応溶媒として使用する実験を実施し、反応の終わりに、反応混合物の溶媒をＤＣＭからＩＰＡに交換した。すると、容易に晶出が起こり、生成物が、残留ＤＭＡＰの混入なしに、７９％の収率で単離された。
【０１３５】
ＨＣｌ塩生成のステップに関しては、ＡＴＲ−１０１を生成するための結晶化溶媒としてのＩＰＡの評価に着手した。ＩＰＡで９０％を超える収率が得られるとはいえ、塩化イソプロピルを生成する可能性についての懸念から、他の溶媒系を評価するに至った。ＴＨＦ、ＤＭＡ、およびアセトンを評価し、すべてがよく奏効したが、乾燥しやすく、ＩＣＨ限界が高く、高価でないため、アセトンが最適であると選択した。さらに、遊離塩基は、アセトンに容易に溶解させ、ポリッシュフィルターにかけてから、ＨＣｌを加えることができる（スラリーからスラリーへの変換であった実施例４の手順とは対照的に）。
【０１３６】
上述の実験では、市販品として入手可能な２，６−ジイソプロピルアニリンを利用したが、それが、許容されないほど高レベルの所望されない２，４−ジイソプロピル位置異性体および２−ｎ−プロピル−６−イソプロピル異性体を含有することが分かった。この問題に対処するために、市販品として入手可能な材料をその塩酸塩として精製することができ、次いで、対応する遊離塩基に代えてアニリン塩酸塩をイソシアネートカップリングに用いてよいことが分かった。これは、アニリン塩酸塩をまずＤＣＭ／ＮａＯＨ水溶液中で遊離塩基化することにより実現した。得られる、精製２，６−ジイソプロピルアニリンを含有するＤＣＭ溶液を、次いで蒸留して、イソシアネートカップリングにおいて使用するのに適する体積まで減らすことができた。蒸留は、溶液を使用前に確実に乾燥させるためにも役立つ。
【化１８】
2017530132.tif 000025
【０１３７】
２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（市販品として容易に入手可能でなかった油状物）の精製は、実際的でなかったため、親アニリンの結晶化によるＨＣｌ塩としての精製を用いた（上記スキームを参照されたい）。早めの実験によって、ＩＰＡから所望の塩酸塩７０を結晶化できることは実証されている。展開作業中に、この材料の異なる多形体型が観察された。アニリンの溶液に室温で濃ＨＣｌを加えると、特定の一形態の生成物が晶出することが分かった。次いでこのスラリーを加熱還流し（その結果、材料の全部または大部分が溶解した）、その後室温に冷ますと、異なる（より溶解しにくい）多形体型の材料が得られた。重要な点で、第２の多形体型は、第１の型より高純度で晶出するように思われた。
【０１３８】
この手順に従う実証実験では、５体積のＩＰＡおよび１．０５当量のＨＣｌから、所望の７０が収率７２％で高純度（所望されない異性体はそれぞれ＜０．２％）で得られた。生成物の乾燥を促進するために、生成物ケークのＭＴＢＥ洗浄をこの実験に組み込んだ。しかし、アニリンのＩＰＡ溶液に室温でＨＣｌを加えると、生成物が晶出するにつれて許容されないほど濃厚な混合物になるという１つの細かい問題に遭遇した。このために、規模拡大では、熱いアニリンＩＰＡ溶液（６０℃）にＨＣｌを投入した。このようにすると、反応混合物は、撹拌可能なままとなる。
【０１３９】
上記の発見を踏まえて、高純度のＡＴＲ−１０１が得られる完全な大規模反応スキームは、次のとおりである。
アルキル化ステップ
【化１９】
2017530132.tif 000026
ジャケット付き反応容器に、ＫＯＨ（フレーク、２．５当量）およびＤＭＳＯ（２．０体積）を投入して、懸濁液を得た。別のフラスコにおいて、ニトリル（１．０当量）および１，４−ジブロモブタン（１．０５当量）の溶液をＤＭＳＯ（３．５体積）中に調製した。次いで、この溶液をＫＯＨ懸濁液にカニューレで４．５時間かけてゆっくりと加え、この間反応温度は３０℃未満に保った。ジャケット温度１５℃で、２７℃の最大バッチ温度が観察された。１７〜１８℃で終夜撹拌した後、アリコートをＨＰＬＣ分析にかけると、５％のニトリルが残存することが示された。バッチを２５〜３０℃に温め、追加の５ｍｏｌ％の１，４−ジブロモブタンを加えた。さらに１時間経過後、残存するニトリルの量が３％未満となったため、反応は完了したと考えた。
【０１４０】
反応混合物を濾過して無機材料を除去し、反応器およびケークをＤＭＳＯ（１体積）で洗浄した。次いで、バッチを三等分にして後処理した。各部分を清浄なジャケット付き反応容器に投入し、次いでバッチ温度を３０℃未満に保ちながらＨ２Ｏ（１３体積）をゆっくりと加えた（ジャケット温度１０〜１５℃でおよそ２時間）。２時間ねかせた後、生成物を濾取し、反応器およびケークを６：１の氷冷ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３．３３体積）で洗浄した。各部分をこのようにして単離し、次いで４０〜４５℃で真空乾燥して恒量とした。この手順により、生成物７１が、合計収率７８．３％、ＨＰＬＣ純度約９６％（二量体不純物約２％）で得られた。
【０１４１】
水素化ステップ
【化２０】
2017530132.tif 000027
ジャケット付き反応器に、７１（１．０当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．０ｗｔ％）、およびＭｅＯＨ（１０体積）を投入した。反応器の内容物をＮ２で不活性化させ、次いでＨ２で６．０バールに加圧した。ジャケットは、最初は１８℃に設定して、後に生じる軽微な発熱を抑えた。２時間後、ジャケット温度を３５℃に調整して、許容される反応速度を実現した。反応混合物をこうした条件下で終夜撹拌した。
【０１４２】
反応混合物のアリコートをＨＰＬＣ分析にかけると、中間体アニリンへの変換が完了したことが明らかになった（残存ヒドロキシルアミン中間体０．１％未満）。次いで反応器に、ＡｃＯＨ（１．０当量）、ホルムアルデヒド（３７％ＭｅＯＨ溶液、２．７当量）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０  ｗｔ％）を投入した。反応混合物を再びＮ２で不活性化させ、Ｈ２で６．０バールに加圧し、４５℃に加熱した。
【０１４３】
２時間後、ＨＰＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された（残存モノメチル中間体０．１％未満）。なお４５℃のまま、反応混合物をＮ２で不活性化させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。反応器およびケークを追加のＭｅＯＨ（２．０体積）で洗浄し、得られる濾液を清浄なジャケット付き反応容器に移した。次いで、ポット温度を４０〜５０℃（ジャケット温度５５℃、２５０トル）に保ちながら、溶液を１０体積のレベルまで蒸留した。これにより、蒸留が終わる頃、均質な溶液が得られた。
【０１４４】
次いで、溶液を１時間かけて２０℃に冷却した。約３３℃で晶出が始まった。次いで、バッチ温度を約２０℃に保ちながら、水（５．０体積）を１時間かけて滴下添加した。得られるスラリーを終夜ねかせ、次いで濾過した。反応器および濾過ケークを１：１の氷冷ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（５．０体積）で洗浄した。４０〜４５℃で真空乾燥して恒量とした後、７２が、収率９０％、ＨＰＬＣ純度９６．０％（二量体関連不純物２．８％）で得られた。
【０１４５】
ＬＡＨ還元ステップ
【化２１】
2017530132.tif 000028
出発材料およびＴＨＦ（５．０体積）をジャケット付き反応容器に投入すると、赤色／橙色の溶液が得られた。ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中２．４Ｍ、１．５当量）を１０分間かけて加え、得られる溶液を次いで４５℃に加熱した。１．５時間後に反応が完了したことが分かった（残存イミン中間体０．９％）。次いで、失活に備えて反応混合物を０℃に冷却した。
【０１４６】
次いで、バッチ温度を約０℃に保ちながら、５０％のＮａＯＨ（１．５当量、０．５６体積）と水（１．２９体積）とからなる溶液を非常にゆっくりと加えた。加え終えるのに１．５時間を要し、結果として稠密な粒状固体が生成した。次いで、反応混合物を２０℃に温め、濾過した。追加のＴＨＦ（２×３．５体積）を使用して、反応器および濾過ケークを洗浄した。
【０１４７】
次いで、濾液を清浄なジャケット付き反応器に移し、ポット温度を約４０℃（ジャケット５０℃、３００トル）に保ちながら、真空下で蒸留して体積を４体積とした。次いでＭｅＣＮ（１２体積）を投入し、ポット温度を５０℃に保ちながら、溶液を再び真空下で蒸留して体積を４体積とした。次いで、温度を約５０℃に保ちながら、水（２．０体積）を加えた。次いで、溶液を４０℃に冷却し、種晶添加した（０．１ｗｔ％）。次いで、反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却した。混合物は、約３０℃で、晶出した生成物を伴ってかなり濃厚になり始めた。
【０１４８】
スラリーが２０℃に冷めたなら、バッチ温度を２０℃に保ちながら、追加の水（４．０体積）を３０分かけて加えた。次いで、スラリーを１時間かけて０℃に冷却し、１時間ねかせ、次いで濾過した。反応器および濾過ケークを１：２の氷冷ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（３．０体積）で洗浄した。次いで、生成物を４０〜４５℃で真空乾燥して恒量とすると、収率８５．０％の７３がＨＰＬＣ純度９７．２％（二量体関連不純物１．５％）で得られた。
【０１４９】
イソシアネートカップリングステップ
【化２２】
2017530132.tif 000029
アニリン塩酸塩７０（１．０当量）を、水性後処理によって、対応する遊離塩基に変換した。材料をＤＣＭ（５．０体積）と１０％ＮａＯＨ水溶液（５．０体積）の混合物中で３０分間撹拌した。有機相を分離し、次いで水（２×５．０体積）で洗浄した。次いで、アニリン遊離塩基を含有するＤＣＭ溶液をｒｏｔｏｖａｐで濃縮して、体積を２．０体積とした。
【０１５０】
次いで、別のフラスコに、ＤＭＡＰ（１０ｍｏｌ％）およびＤＣＭ（３体積）を投入した。得られる溶液を０℃に冷却し、バッチ温度を０℃に保ちながら、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０５当量）のＤＣＭ（１．０体積）溶液をカニューレで５〜１０分かけて加えた。次いで、アニリン溶液を、バッチ温度を０℃に保ちながら、カニューレで３０分かけて加えた。さらに３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣによって、イソシアネートへの完全な変換が観察された（残存アニリン０．６％）。
【０１５１】
別のフラスコに、７３およびＤＣＭ（３．０体積）を投入した。得られる溶液を、次いで０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながら、イソシアネート溶液をカニューレで２０分かけて加えた。１０分後、ＨＰＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された（０．３％の７３および２．１％のイソシアネートが残存）。
【０１５２】
次いで、ポット温度を約３０℃に保ちながら（ジャケット４０°、５００トル）、反応混合物を真空下で蒸留して体積を５．０体積まで減らした。次いでＩＰＡ（２２体積）を加え、ポット温度を５０〜６０℃（ジャケット６５℃、３５０〜２００トル）に保ちながら、反応混合物を真空下で蒸留して体積を２０体積まで減らした。蒸留が完了したなら、溶液を４０℃に冷却し、種晶添加した（０．１ｗｔ％）。次いで、溶液を１時間かけて２０℃に冷却し、濃厚なスラリーを得た。次いで、バッチ温度を２０℃に保ちながら、Ｈ２Ｏ（７．３体積）を１．５時間かけて加えた。次いで、得られるスラリーを０℃に冷却し、３時間ねかせ、次いで濾過した。反応器および濾過ケークを１：１の氷冷ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（１０体積）で洗浄し、生成物を４０〜４５℃で真空乾燥して恒量とした。ＡＴＲ−１０１遊離塩基が、収率８９％、ＨＰＬＣ純度９９．７％で得られた。
【０１５３】
ＨＣｌ塩調製
【化２３】
2017530132.tif 000030
遊離塩基をアセトン（７．０体積）に溶解させ、ポリッシュフィルターにかけた。追加のアセトン（３．０体積）を使用してフィルターをすすぎ、溶液を反応容器に移した。次いで、温度を２０℃に保ちながら、濃ＨＣｌ（１．３当量）を１０分かけて加えた。加える過程の半ばで、生成物が晶出し始めた。加え終えた後、得られるスラリーを２時間ねかせ、次いで濾過した。反応器およびケークをアセトン（３．０体積）で洗浄し、次いで生成物を４０〜４５℃で真空乾燥して恒量とした。乾燥が完了した後、収率９２．５％、ＨＰＬＣ純度９９．７％のＡＴＲ−１０１が得られた。
【０１５４】
（実施例６）
ＡＴＲ−１０１を含有する錠剤の調製
５００ｍｇのＡＴＲ−１０１（遊離塩基として）を含有する錠剤は、以下に記載する手順に従って調製することができ、典型的な錠剤の構成を表１および２に示す。
【０１５５】
Ａ．高せん断湿式造粒
１．ＡＴＲ−１０１を秤量する。
２．マンニトールを秤量し、３０番メッシュ篩にかける。
３．微結晶性セルロース、クロスカルメロース、およびアルファ化デンプンを秤量し、３０番メッシュ篩にかける。
４．Ｖブレンダーを使用して、顆粒内賦形剤（上記構成成分２および３）とＡＴＲ−１０１からなる造粒前ミックスを調製する。
５．ヒプロメロースを秤量し、撹拌しながら水に溶解させる。
６．高せん断造粒機を使用して、造粒前ミックスをヒプロメロース溶液と共に湿式造粒する。
７．湿った顆粒を７番メッシュ篩にかけて解凝集する。次いで顆粒を流動床乾燥機で乾燥させる。乾燥終点は、乾燥減量（ＬＯＤ）によって求める。
【０１５６】
Ｂ．顆粒外賦形剤の追加
１．乾燥顆粒を２０番メッシュ篩にかけ、Ｖブレンダーに導入し直す。
１．クロスカルメロースおよびステアリン酸マグネシウムを３０番メッシュ篩にかけ、Ｖブレンダーに加える。
２．次いで、乾燥顆粒と顆粒外賦形剤を混合する。
【０１５７】
Ｃ．圧縮
１．重力送りの回転式打錠機を使用して、錠剤コアを圧縮する。
【０１５８】
Ｄ．フィルムコーティング
１．コア錠剤は、適切なコーティング溶液を使用してコーティングすることができる。
【表６】
2017530132.tif 000031
【０１５９】
次のコーティング錠剤は、上で述べたのと同様にして作製した。
【表７】
2017530132.tif 000032
【０１６０】
（実施例７）
胃酸性化による曝露の増進
実施例６に従って調製したＡＴＲ−１０１錠剤の薬動学および曝露を調べるために、胃ｐＨを下げるためのペンタガストリン、または胃ｐＨを上げるためのファモチジンで予め処置した後のイヌにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究を実施した。
【０１６１】
同じコホートのイヌを両方の処置において使用し、処置アームの間に５日の休薬期間を含めた。雄のビーグル犬（およそ６．５〜１２．５ｋｇ、ｎ＝６）は、投薬前に終夜、および血液試料採集の最初の４時間にかけて、絶食させた。ペンタガストリンアームについては、試験物投与の１６〜２２分前に、ペンタガストリンの１回の筋肉内注射（６μｇ／ｋｇの用量レベルおよび０．０１ｍＬ／ｋｇの用量体積で０．０６ｍｇ／ｍＬ）によって動物を予め処置した。ファモチジンアームについては、錠剤投与の５９〜６０分前に、２０ｍｇのファモチジンの１回の経口錠剤服用によって動物を予め処置した。
【０１６２】
錠剤投与に続いて、各動物に、３０ｍＬの水道水を経口経管栄養によって与えた。動物を経口投与による単一の１２５ｍｇＡＴＲ−１０１錠剤で処置した。錠剤は、上記実施例６に記載のとおりに作製し、表６に挙げた成分を含有したが、ＡＴＲ−１０１の量を５００ｍｇでなく１２５ｍｇ（遊離塩基として）とし、残りの成分を同じ重量百分率に減らした。血漿用のＰＫ血液試料を、両方の処置アームについて、０（投薬前）、投薬から１、２、４、８、および２４時間後に採集した。試料（約１ｍＬ）は、頚静脈から、Ｋ２ＥＤＴＡ含有採血管に採集し、冷蔵（２〜８℃）条件下で遠心分離し、血漿を採取し、−６０〜−９０℃で凍結させた。ＡＴＲ−１０１濃度をＬＣ／ＭＳＭＳによって求めた。
【０１６３】
ＡＴＲ−１０１は、ペンタガストリンで予め処置したイヌにおいて、ファモチジンでの前処置に比べて、全身曝露の５７％の増加を示し、ＡＴＲ−１０１の経口投与における酸性胃環境の恩恵が実証された。
【０１６４】
（実施例８）
粒径研究
頚静脈にカニューレを挿入した、２２５〜２７５グラムを目標体重とする、およそ１３週齢の１０匹の雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群に、表８に示すとおり、ＡＴＲ−１０１の種々の製剤の単回経口用量をおよそ３ｍｇ／ｋｇで投与した。ＡＴＲ−１０１は、サイズ９のゼラチンカプセルに入れて（１〜３群）、または経管栄養によって（４群）投与した。
【表８】
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【０１６５】
血液試料を、投薬から１、２、４、および８時間後にＫ２ＥＤＴＡ含有管に採集した。表９に、異なる粒径のＡＴＲ−１０１製剤についてラットで実現されたＣｍａｘおよび曝露（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）を示す。図９に示すとおり、粒径が小さくなるにつれて曝露の増加が認められた。最大曝露は、粒径ｄ（０．９）＜５μｍの製剤で実現された。粒径ｄ（０．９）＜１μｍであるナノミル粉砕製剤について、曝露のさらなる増加は見られなかった。
【表９】
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【０１６６】
粒径が小さい製剤ほど、次第に難しい取扱適性を示した。ナノミル粉砕製剤は、かさ密度が低く、流動性が極めて不十分であった。追加の研究では、錠剤についてのこの製剤の薬物積載能力が約２５％になるのに対し、粒径ｄ（０．９）＜１８．５である製剤については約７０％になることが推定された。この製剤の高い（７０％）薬物積載能力は、実に意外であり、薬物の物理／機械的特性および／または表面特性によってより高い凝集現象がもたらされることを示唆している。
【０１６７】
２０１４年９月２６日出願の米国仮特許出願第６２／０５５，９６４号、および２０１４年１２月１日出願の同第６２／０８６，１５３号を始めとして、本明細書において参照文献とされ、かつ／またはＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｄａｔａ  Ｓｈｅｅｔに列挙されたすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、その全体が参照により本明細書に援用される。実施形態の態様は、必要なら、種々の特許、出願、および刊行物の構想が用いられるように変更して、さらに別の実施形態とすることができる。
【０１６８】
本明細書において本発明の種々の実施形態を開示してはいるが、当業者の共通の一般知識に従って、本発明の範囲内で、多くの改変および変更がなされてもよい。そのような変更には、実質上同じ手段で同じ結果を得るために、本発明のいずれかの態様を公知の同等物で置き換えることが含まれる。
【０１６９】
限定はしないが特許および特許出願を含めて、本明細書で引用した優先権文書およびすべての刊行物は、個々の各刊行物について、参照により本明細書に援用されることが明確かつ個別に示され、本明細書に完全に記載されたかの如く、本明細書に参照により援用される。本発明は、概ね上述のとおりであり、実施例および図面に即した、すべての実施形態および変形形態を包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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