(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の分子、それらの調製、ならびに鎮痛薬としてのそれらの使用、および化学療法によって誘発される痛みの治療におけるそれらの使用に関する。【化１】2017509617.tif 000011式中、Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、ＳＨ、ＳＲまたはグアニジル；Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；ｎ＝１、２、３、４または５；Ｘ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＯＨ）Ｈ、Ｃ（ＯＡｌｋ）Ｈ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２；Ａｌｋ＝任意にヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されている、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜６アルキルである。【選択図】図１
2017509617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2017509617.tif 000007
式中、
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲまたはグアニジル；
Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；
ｎ＝１、２、３、４または５；
Ｘ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＯＨ）Ｈ、Ｃ（ＯＡｌｋ）Ｈ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、
Ａｌｋ＝任意にヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されている、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜６アルキルであり、
前記化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体などの可能な全ての光学異性体、ラセミ体としてのまたはさまざまな比でのそれらの混合物、および（医薬上許容される）無機塩または有機塩を含み、
化合物Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−アラニン、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−タウリン、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチルホスホン酸、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチル二水素ホスフェート、Ｎ−（α）−リポイル−アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、Ｎ−（α）−リポイル−６−アミノヘキサン酸ナトリウム塩、Ｎ−（α）−リポイル−γ−アミノ−ｎ−ブタン酸のナトリウム塩およびＮ−（α）−リポイルグリシンのナトリウム塩を除く、化合物。
【請求項２】
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎ＝２、３または４である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ＝Ｃ＝Ｏである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための式（Ｉ）を有する化合物であって、
【化２】
2017509617.tif 000008
式中、
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲまたはグアニジル；
Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；
ｎ＝１、２、３、４または５；
Ｘ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＯＨ）Ｈ、Ｃ（ＯＡｌｋ）Ｈ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、
Ａｌｋ＝任意にヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されている、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜６アルキルであり、
前記化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体などの可能な全ての光学異性体、ラセミ体としてのまたはさまざまな比でのそれらの混合物、および無機塩または有機塩を含み、
化合物Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−アラニン、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−タウリン、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチルホスホン酸およびＮ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチル二水素ホスフェートを除く、化合物。
【請求項６】
鎮痛薬、抗痛覚過敏薬または抗異痛薬として使用するための式（Ｉ）を有する化合物であって、
【化３】
2017509617.tif 000009
式中、
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲまたはグアニジル；
Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；
ｎ＝１、２、３、４または５；
Ｘ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＯＨ）Ｈ、Ｃ（ＯＡｌｋ）Ｈ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、
Ａｌｋ＝任意にヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されている、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜６アルキルであり、
前記化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体などの可能な全ての光学異性体、ラセミ体としてのまたはさまざまな比でのそれらの混合物、および無機塩または有機塩を含む、化合物。
【請求項７】
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎ＝２、３または４である、請求項６〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ＝Ｃ＝Ｏである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
神経障害性痛の治療において使用するための、化学療法薬によって誘発される痛みの治療において使用するための、頭痛を含む三叉神経の炎症によって誘発される痛みの治療において使用するための、「下肢静止不能」症候群の治療において使用するための、痒みの治療において使用するための、または鼻炎の治療において使用するための、請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の一つと少なくとももう一つの医薬上許容される成分とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
化学療法剤が存在する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化学療法剤が神経毒性薬であり、好ましくはオキサリプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチンおよびビンブラスチンからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
リポ酸と式（ＩＩ）：
Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２  （ＩＩ）
の化合物とから出発して、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
式中、
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲまたはグアニジル；
Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；
ｎ＝１、２、３、４または５；
であり、Ｒ１は、合成の都合上、適切に遮蔽または保護されうる、プロセス。
【請求項１５】
可能な２つのエナンチオマーおよびそれらの混合物を含む、式（ＩＩＩ）
【化４】
2017509617.tif 000010
の中間体が使用される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製における合成中間体としての請求項１５に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１７】
Ｘ＝Ｃ（ＯＨ）Ｈ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２である請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製における合成中間体としてのＸ＝Ｃ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗痛覚過敏薬および抗異痛薬としての薬理学的効力を有する、複素環を含む有機化合物の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機関（Ｗ．Ｈ．Ｏ．：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ）は、神経障害性痛を「組織の実質的もしくは潜在的な障害に伴う、またはそのような障害を表す言葉で記述される、不快な感覚および否定的感情の情動体験」と定義している。国際疼痛学会（ＩＡＳＰ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）は、これを「組織の実質的もしくは潜在的な障害に伴う、またはそういうものとして記述される、不快な感覚および情動体験」と定義している。
【０００３】
神経障害性痛は、それが頻繁に発生すること、ならびにその刺激性および慢性性ゆえに体に支障を来すことが多いことから、神経学における重大な問題である。
【０００４】
神経障害性痛の例は、ヘルペス後痛、切断術後に起こりうる幻肢痛、糖尿病またはＡＩＤＳなどに伴う末梢神経障害に見られる痛み、いわゆる複合性局所疼痛症候群または反射性交感神経性ジストロフィー痛、および中枢神経系の損傷による痛みである。最後に挙げた損傷とは、卒中、外傷、腫瘍の続発症でありうる。または全身性疾患によるものでありうる。多発性硬化症においてしばしば見られる痛みは、ほとんどの場合、それが原因である。近年は、化学療法薬（ビンクリスチン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ボルテゾミブなど）によって誘発される神経障害性痛に関心が集中している。
【０００５】
この痛みの特徴は患者ごとにさまざまであるが、通常は継続的な灼熱感または電気ショック感を有し、しばしば錯感覚が存在し、すなわち知覚異常が、痛みの原発部位を取り囲む領域にも、存在する。これらの感覚は、実際にはわずかにしか痛まない刺激が非常に強い痛みを起こす場合には、痛覚過敏として知られ、単に皮膚をなでること、シーツの重さといったことがなりうる痛みのない刺激が痛みとして知覚される場合には、異痛として知られている。
【０００６】
このタイプの痛みは、アセチルサリチル酸、パラセタモール、またはよく使用される非ステロイド性抗炎症薬などといった最も一般的な鎮痛薬には十分に応答せず、モルヒネでさえある程度しか有効でない。このタイプの痛みは治癒させることが難しく、特異的療法もまだ存在しないことから、これは鎮痛療法における最も歯痒い問題の一つである。
【０００７】
このタイプの痛みを治療するために最もよく使用される薬物は、ガバペンチン、カルバマゼピンおよびラモトリギンなどの抗痙攣薬、貼付剤型のリドカイン（イタリアではまだ利用できない）、トラマドール、アミトリプチリンまたはそれより忍容性の高いノルトリプチリンなどの三環系抗うつ薬である。トラマドールおよびオピオイド薬は依存の可能性があるので特に注意して使用されるべきであり、三環系抗うつ薬は、とりわけ高齢者では、重篤な副作用を有しうる。単一の第一選択薬では十分なペインコントロールが達成されない場合は、数種類の薬物の併用が正当化される。というのも、さまざまな薬物カテゴリーによる作用の分子機序は異なるからである。
【０００８】
化学療法薬によって誘発される神経障害性痛はそれだけでも注目に値する。
【０００９】
白金系化学療法薬であるオキサリプラチンは、現在では、大腸の進行がんに対する標準的治療になっている。他の白金誘導体（例えばシスプラチン）とは対照的に、オキサリプラチンは、腎臓に引き起こす損傷が少なく、聴器毒性が低く、軽い血液毒性および胃腸毒性を呈する。オキサリプラチンの使用に際して治療を制限する現実の問題は、錯感覚、感覚異常および痛みと組み合わさった足／脚、手／腕のしびれにある神経障害性痛の発生である。これらの症状はいずれも、患者にとっては著しく有効性を損なうものとなり、患者の生活の質に深刻な影響を及ぼしうる。
【００１０】
残念なことに、オキサリプラチンによる反復治療は、治療中断の原因となることが非常に多い慢性神経障害性痛を引き起こしうる。この種の神経障害性痛の真に有効な薬物治療は今のところ存在せず、反復オキサリプラチン治療に対する抗痛覚過敏薬の予防的または治療的効果が全く確定的でないことは、臨床治験によって示されている。加えて、この種の神経障害性痛に使用される薬物の根本的要件、すなわち化学療法薬の抗腫瘍活性と相反しないことを、過小評価すべきではない。
【００１１】
カルシウムおよびマグネシウムの注入はこの種の痛みに対して良好な結果を与え、このようにして治療された患者は、急性神経障害性痛の症状を発症しなかった。しかし残念なことに、カルシウムおよびマグネシウムの投与を受けた患者は、より強い腫瘍関連副作用を示したために、この治療の治験は中断された。
【００１２】
化学療法薬による神経障害性痛に対して「ラジカルスカベンジャー」が使用されている。しかし最近の研究では、アミフォスチンの投与を受けた患者は低血圧問題のために治療を中断する必要があったと報告された。
【００１３】
グルタチオンは、治療を受けた患者の「後根神経節（ｒｏｏｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｇａｎｇｌｉａ）」に蓄積するシスプラチンを低減するために使用すると、神経保護薬として良好な結果を与えたが、抗腫瘍活性の減少も観察された。
【００１４】
オキサリプラチンで治療される患者には、カルバマゼピンなどの抗痙攣薬も使用されたが、痛みの緩和に関して有益な効果は何もなかった。他の薬物は現在調査中であるが、治験は現時点では統計的に有意でない。
【００１５】
特許文献１は、虚血性障害の治療に使用するためのリポ酸誘導体を記載しており、実施例には、化合物Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−アラニン、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−タウリン、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチルホスホン酸およびＮ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチル二水素ホスフェートが記載されている。
【００１６】
特許文献２、特許文献３、特許文献４は、金属錯体の前駆体として、Ｎ−（α）−リポイル−アミノエタンスルホン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、Ｎ−（α）−リポイル−６−アミノヘキサン酸のナトリウム塩、Ｎ−（α）−リポイル−γ−アミノ−ｎ−ブタン酸のナトリウム塩、およびＮ−（α）−リポイルグリシンのナトリウム塩を記載している。これらの金属錯体はチロシナーゼに対する阻害活性を有すると記載されている。特許文献５は、鎮痛活性または抗痛覚過敏活性を有する化合物を記載している。
【００１７】
したがって、少なくとも現在利用可能であるものの代替物であって、神経障害性痛の管理に有効であり、かつ依存性または行動変化などの副作用がおそらく少ししかない分子を提供する必要が明らかにある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０６７９４７号
【特許文献２】欧州特許第１３７１６４０号
【特許文献３】欧州特許第１５４７５９０号
【特許文献４】特開２０１１−１９５５１６号
【特許文献５】国際公開第２０１１／０８０７２５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
【化１】
2017509617.tif 000003
【００２１】
式中、
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲまたはグアニジル；
Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；
ｎ＝１、２、３、４または５；
Ｘ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＯＨ）Ｈ、Ｃ（ＯＡｌｋ）Ｈ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、
Ａｌｋ＝任意にヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されている、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜６アルキルである。
これらの化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体などの可能な全ての光学異性体、ラセミ体としてのまたはさまざまな比でのそれらの混合物、および（医薬上許容される）無機塩または有機塩を包含するものとし、
化合物Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−アラニン、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−タウリン（ｔａｕｒｉｎａ）、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチルホスホン酸、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチル二水素ホスフェート、Ｎ−（α）−リポイル−アミノエタンスルホン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、Ｎ−（α）−リポイル−６−アミノヘキサン酸のナトリウム塩、Ｎ−（α）−リポイル−γ−アミノ−ｎ−ブタン酸のナトリウム塩およびＮ−（α）−リポイルグリシンのナトリウム塩を除く。
【００２２】
本発明の主題は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物でもある。
式中、
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲまたはグアニジル；
Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；
ｎ＝１、２、３、４または５；
Ｘ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＯＨ）Ｈ、Ｃ（ＯＡｌｋ）Ｈ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、
Ａｌｋ＝任意にヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されている、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜６アルキルである。
これらの化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体などの可能な全ての光学異性体、ラセミ体としてのまたはさまざまな比でのそれらの混合物、および（医薬上許容される）無機塩または有機塩を包含するものとし、
化合物Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−アラニン、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−β−タウリン、Ｎ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチルホスホン酸およびＮ−（Ｒ）−リポイル−アミノエチル二水素ホスフェートを除く。
【００２３】
特に、本発明の主題は、抗痛覚過敏薬および抗異痛薬として使用するための式（Ｉ）の化合物である。
式中、
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲまたはグアニジル、
Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；
ｎ＝１、２、３、４または５；
Ｘ＝Ｃ＝Ｏ、Ｃ（ＯＨ）Ｈ、Ｃ（ＯＡｌｋ）Ｈ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２、
Ａｌｋ＝任意にヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化されている、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜６アルキルであり、
これらの化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体などの可能な全ての光学異性体、ラセミ体としてのまたはさまざまな比でのそれらの混合物、および（医薬上許容される）無機塩または有機塩を包含するものとする。
【００２４】
上述した式（Ｉ）の化合物に対して行った薬理試験は、これらの分子が驚くべき抗酸化特性を有すること、その抗酸化プロファイルは、オキサリプラチンの存在下で、ラット初代アストロサイト細胞培養においても現れること（図１）を証明した。生体内実験は、神経毒性物質オキサリプラチンによって誘発される痛覚過敏から回復する、上記式（Ｉ）の化合物の能力の証拠となった。
【００２５】
それゆえに、式（Ｉ）の化合物と少なくとももう一つの医薬上許容される成分とを含む医薬組成物は、本発明のさらなる主題であり、前述の成分は、好ましくは、化学療法薬（例えばオキサリプラチンまたはシスプラチンなど）の中から選択される。
【００２６】
本発明の目的は、カルボキシル基がアミド結合の形成のために好ましくかつ適切に活性化されているリポ酸と式（ＩＩ）
Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２  （ＩＩ）
の化合物とから、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスでもある。
式中、
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲまたはグアニジル；
Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；
ｎ＝１、２、３、４または５；
であり、Ｒ１は、合成の都合上、当業者に知られているとおり、適切に遮蔽または保護されていてもよい。
【００２７】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を調製するための合成中間体でもある。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】ラット初代アストロサイト細胞培養におけるＡＤＭ−１２の抗酸化プロファイルの評価。＊無処理対照に対してＰ＜０．０１、＾オキサリプラチンで処理したアストロサイトに対してＰ＜０．０１。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
リポ酸由来の立体中心が（Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置である式（Ｉ）の化合物は好ましい。
【００３０】
−Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈである式（Ｉ）の化合物は好ましく、ｎ＝２、３または４である当該化合物およびＸ＝Ｃ＝Ｏである当該化合物も好ましい。
【００３１】
特に、Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、Ｘ＝Ｃ＝Ｏおよびｎ＝３である式（Ｉ）の化合物（以下、ＡＤＭ−１２と呼ぶ）、好ましくはラセミ混合物としての化合物は、好ましい。
【００３２】
好ましくは、上記の化合物は、神経障害性痛、特に化学療法薬によって誘発される神経障害性痛の治療に有用である。前記化学療法薬は、好ましくは、神経毒性薬からなる群において選択され、より好ましくは、オキサリプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎａ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎａ）からなる群から選択される。
【００３３】
本発明による化合物、特にＡＤＭ−１２を、それらの作用機序を解明するために、生体内および生体外での調査に付したところ、前記化合物は、明白な抗酸化特性を示すだけでなく、三叉神経の炎症によって誘発される痛みの治療にも、「下肢静止不能」症候群の治療にも有用であり、さらに鼻炎の治療における使用または痒みの治療における使用にも有用であることが明らかになった。
【００３４】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、唾液中で化学的に安定であり、酸性ｐＨ条件下でもアルカリ性ｐＨ条件下でも化学的に安定である。さらに、式（Ｉ）の化合物および化学療法薬（オキサリプラチンなど）は、混合物になった場合に混和性があることが確認された。実際、ＡＤＭ−１２およびオキサリプラチンは、生理的溶液中で混合した場合に、構造上不変なままであることが確認された。
【００３５】
それゆえに、本発明の好ましい主題は、式（Ｉ）の化合物と化学療法剤とを含む医薬組成物であり、前述の化学療法剤は、好ましくは、神経毒性薬からなる群において選択され、より好ましくは、オキサリプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎａ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎａ）からなる群からで選択される。
【００３６】
上述した式（Ｉ）の化合物は、まずリポ酸を、カルボン酸基を活性化することのできる試薬と反応させ、次に、式（ＩＩ）の化合物とのアミド結合を形成させるという、２つの合成ステップを使って、好ましくは調製することができる。
Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２  （ＩＩ）
式中、
Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ２（ＯＨ）２、−ＯＰＯ２Ｈ２、−ＮＨＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲまたはグアニジル；
Ｒ＝Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたは５員環もしくは６員環の芳香族窒素複素環；
ｎ＝１、２、３、４または５
であり、Ｒ１は、合成の都合上、当業者に知られているとおり、適切に遮蔽または保護されうる。
【００３７】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は３−アミノプロパン−１−スルホン酸である。
【００３８】
Ｘ＝Ｃ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物を得るには、前記２つのステップで十分である。
【００３９】
Ｘ＝Ｃ（ＯＨ）Ｈ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物は、Ｘ＝Ｃ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物から、Ｃ＝Ｏ結合を変換するための既知の適切な手順を使って調製することができる。
【００４０】
前記２つの分子のさまざまな親油性−親水性特徴を考慮すると、反応条件（溶媒および付随する薬剤）の選択は自明ではなく、最終生成物の精製も自明ではない。類似する分子および類似する反応に広く使用される条件の多くは、実際には、望ましい収率および純度で所望の生成物をもたらさなかった。
【００４１】
好ましくは、可能な２つのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含する式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドによる処理で、リポ酸が活性化される。
【００４２】
【化２】
2017509617.tif 000004
【００４３】
上記式（ＩＩＩ）の化合物は単離することができ、上述した式（Ｉ）の化合物を合成するための有用な中間体である。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物は以前に特許文献５に記載されている。
【００４５】
上述した式（ＩＩＩ）の化合物は、リポ酸を、極性非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ニトロメタン、アセトニトリル、トリエチルアミン）中、カルボジイミド（例えばシクロヘキシルカルボジイミド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ：４−（４，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１，３，５−ｔｒｉａｚｉｎ−２−ｙｌ）−４ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、塩化オキサリル、クロロギ酸イソプロペニル（ＩＰＣＦ：ｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることによって得ることができる。残りの反応混合物へのカルボジイミドの添加は、好ましくは、０〜５℃の温度で行われるが、次に、反応混合物を周囲温度（２０〜２５℃）に温め、反応を完了させるのに十分な時間（例えば５〜６時間）、反応させておく。
【００４６】
次に、上述した式（ＩＩＩ）の化合物を、上述した式（ＩＩ）の化合物と反応させて、Ｘ＝Ｃ＝Ｏである上述の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。特に、式（ＩＩＩ）の化合物を３−アミノプロパン−１−スルホン酸と反応させることで、Ｘ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ１＝−ＳＯ３Ｈおよびｎ＝３である式（Ｉ）の化合物（ＡＤＭ−１２）を得ることができる。
【００４７】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の中間体と式（ＩＩ）の化合物との間の反応は、Ｈ２Ｏ／極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ニトロメタン、ＴＨＦ）の混合物中、塩基（例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、ＤＢＵ）の存在下で行われる。好ましくは、極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）に溶解された式（ＩＩＩ）の中間体を、−５と＋５℃との間の温度で、式（ＩＩ）の化合物の溶液に（０．５〜１．５時間で）ゆっくり加え、次に、その反応混合物を、反応を完了させるのに十分な時間（例えば１２〜１８時間）、室温（２０〜２５℃）に放置する。
【００４８】
このプロセスの最後に得られる生成物は、有機溶媒（例えばＡｃＯＥｔ）に抽出され、溶媒を蒸発させると、固形物となり、シリカゲルでの濾過によって好都合に精製することができる。
【００４９】
上述のプロセスの最後に、Ｘ＝Ｃ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、陽イオンが式（ＩＩ）の化合物とのカップリング反応において使用された塩基の陽イオンに対応する塩の形態で得られる。
【００５０】
本発明は、以下の実施形態を踏まえることで、より良く理解することができる。
【実施例】
【００５１】
以下に、リポ酸と３−アミノプロパン−１−スルホン酸とから出発し、以下のスキームに示すステップを使って、ラセミ混合物である本発明の化合物を合成する例を記載する。
【００５２】
化合物１［式（ＩＩＩ）の化合物］の合成
３０ｍＬのＴＨＦ中のＲ／Ｓリポ酸（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６７４ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４℃で、シクロヘキシルカルボジイミドの溶液（２ｍＬのＴＨＦ中、１．２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。その混合物を室温（２０〜２５℃）にて温め、５．５時間撹拌する。固形物を濾去し、有機溶媒を蒸発させることで黄色固形物を得て、それを結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製する。化合物１は純粋な固形物として５７％の収率で得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４−２．１（ｍ）、２．４−２．６（ｍ）、２．７（ｔ）、２．９（ａｓ）、３．１−３．３（ｍ）、３．５−３．７（ｍ）。
【００５３】
化合物２（ＡＤＭ−１２）の合成
Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１：１ｖ／ｖ、３０ｍＬ）中の３−アミノプロパン−１−スルホン酸（ホモタウリン）（１．５ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３の懸濁液に、０℃で、化合物１のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加える。その混合物を室温（２０〜２５℃）にて温め、１８時間撹拌する。ＡｃＯＥｔで数回洗浄した後、水相を蒸発させ、黄色固形物をメタノールに溶解し、シリカゲルで濾過する（ジクロロメタン／メタノール２：１）。こうして化合物２が純粋な固形物として５９％の収率で得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：ｄ  １．２０−１．２５（ｍ）、１．４−１．６（ｍ）、１．６５−１．８５（ｍ）、２．０５（ｔ）、２．２−２．４（ｍ）、２．６−２．８（ｍ）、３．０−３．２（ｍ）、３．４−３．６（ｍ）、７．８（ｂｓ）。
【００５４】
化学的安定性
ＡＤＭ−１２は、以下の条件下で化学的に安定であることがわかった：唾液中、ならびにｐＨ１およびｐＨ１０。
【００５５】
オキサリプラチンを含む生理的溶液中のＡＤＭ−１２は、室温および３７℃で２４時間および４８時間後に、１Ｈ  ＮＭＲおよびマススペクトルで、シグナル変化を示さない。同じく、オキサリプラチンも、シグナル変化を示さない。これらの証拠から、単一組成物中に存在する場合に、どちらの化合物も構造変化による影響を受けないであろうと推論される。
【００５６】
薬理試験
ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ：Ｎｉｔｒｏ  Ｂｌｕｅ  Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ）酸化試験における化合物の効果を表１に報告する。実験はシュフィ（Ｃｉｕｆｆｉ）ら、１９９８に記載の方法に従って行った。このテキストはそもそもヒポキサンチン（６００ｍＭ）とキサンチンオキシダーゼ（１０ｍＵ／ｍｌ）との間の反応を用いるスーパーオキシドアニオンの生産にある。個々の化合物の存在下でその濃度を増加させつつニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ、１０ｍＭ）の酸化速度を監視することで、上述した化合物の抗酸化プロファイルを評価した。抗酸化活性は、５６０ｎｍの波長において、分光光度法によって測定した。観察された値を吸光度の任意単位（Ｕ．Ａ．）として報告する。
【００５７】
ニトロブルーテトラゾリウムの基礎酸化レベルを１００Ｕ．Ａ．に標準化した。スーパーオキシドアニオンを生成するキサンチンとヒポキサンチンとの間の反応後に、ニトロブルーテトラゾリウムの酸化値は、約４０００Ｕ．Ａ．まで著しく増加する。反応混合物中のＡＤＭ−１２の存在は３μＭ濃度から酸化レベルの著しい減少を誘発する。その効力は濃度に比例して増加し、１ｍＭの濃度で評価した場合には、酸化を完全に阻害する（１０９±３７）。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
ＡＤＭ−１２の抗酸化プロファイルは、初代ラットアストロサイトの細胞培養でも現れる（図１）。細胞を化学療法剤オキサリプラチン１００μＭと共にインキュベートすると、スーパーオキシドアニオンの著しい生産が誘発され、スーパーオキシドアニオンは、４時間後には対照の１６．９±０．３μＭから３１．１±２．１μＭまで増加する。ＡＤＭ−１２  １００μＭによる同時処理は、酸素フリーラジカルの生産を２１．０±０．４μＭまで低減する。
【００６０】
ラットに生体内投与した場合、ＡＤＭ−１２は、３０ｍｇｋｇ−１の用量での単回投与後に、神経毒性化合物オキサリプラチン（２．４ｍｇｋｇ−１を２１日間、腹腔内投与）によって誘発される痛覚過敏から回復することができる。ＡＤＭ−１２は、経口投与の１５分後には有効であり、痛み値（ａｌｇｉｃ  ｖａｌｕｅ）を対照値まで回復させる（表２）。
【００６１】
【表２】
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【００６２】
ＡＤＭ−１２は、３０ｍｇｋｇ−１の経口用量で２１日間にわたって毎日反復処置した後に、優れた安全性プロファイルを呈する。腎臓の組織学的（ｈｙｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ）検査（図２）によって、腎小体が、狭い空間、すなわちボーマン（Ｂｏｗｍａｎｎ）腔によって取り囲まれた球状の正常な糸球体によって構成されているように見えることが示されている。遠位曲尿細管の横断面によって形成される間隙は、炎症および／または浮腫の証拠を呈さない。
【００６３】
肝臓の分析により、ＡＤＭ−１２による反復処置は肝細胞構築を損なわないことが明らかとなり、エオシンで濃染される密集した薄い板状に規則的に配置された肝細胞によって構成されるコンパクトな構造を明らかにすることができる。図３では、肝細胞板の間に位置する薄い間隙として、類洞をかすかに観察することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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