(57)【要約】  本明細書では薬物送達医療用デバイスを開示する。コーティング中のポリマーに結合している薬物の量が最小限の、医療用デバイス用のポリマーコーティングを提供する。
2017505817.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
足場本体と、前記足場本体上のコーティングとを含む生体吸収性足場であって、前記コーティングがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーと、前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、生体吸収性足場。
【請求項２】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項１に記載の生体吸収性足場。
【請求項３】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項１または２に記載の生体吸収性足場。
【請求項４】
前記コーティングが、前記ポリマーにコンジュゲートしていないnovolimusを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項５】
前記足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項６】
前記足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項７】
前記足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項８】
前記足場本体が、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項９】
前記novolimusがエステル結合を介して前記ポリマーにコンジュゲートしている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項１０】
足場本体と、前記足場本体上のコーティングとを含む生体吸収性足場であって、前記コーティングが、ラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーを含むポリマーと、前記ラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、生体吸収性足場。
【請求項１１】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項１０に記載の生体吸収性足場。
【請求項１２】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項１０または１１に記載の生体吸収性足場。
【請求項１３】
前記ポリマーがＬ−ラクチドまたはＤ−ラクチドを含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項１４】
前記足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項１５】
前記足場本体がＰＬＬＡを含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項１６】
前記足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項１７】
前記足場本体がＰＤＬＬＡを含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項１８】
前記novolimusがエステル結合を介して前記ポリマーにコンジュゲートしている、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の生体吸収性足場。
【請求項１９】
デバイス本体と前記デバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイスであって、前記コーティングが、ラクチド、ラクチド単位、乳酸、または乳酸単位を含むポリマーと、前記ラクチド、ラクチド単位、乳酸、または乳酸単位にコンジュゲートしたnovolimusとを含み、前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、埋め込み型デバイス。
【請求項２０】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項１９に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２１】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項１９または２０に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２２】
前記ポリマーがＬ−ラクチドまたはＤ−ラクチドを含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２３】
前記足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２４】
前記足場本体がＰＬＬＡを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２５】
前記足場本体がＰＤＬＬＡを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２６】
前記足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２７】
前記novolimusがエステル結合を介して前記ポリマーにコンジュゲートしている、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２８】
前記コーティングが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、メソラクチドから製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドとのラセミ混合物の重合により製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、およびこれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項２９】
前記コーティングが、２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲で選択される数平均分子量を有するポリマーを含む、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の埋め込み型デバイス。
【請求項３０】
足場本体と前記足場本体上のコーティングとを形成する工程を含む生体吸収性足場の製造方法であって、前記コーティングがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーと、前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）となるように、前記製造プロセスまたは製造規格を設定、調整、選択および／または決定する方法。
【請求項３１】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記コーティングが、前記ポリマーにコンジュゲートしていないnovolimusを含む、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記足場本体がＰＬＬＡを含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記足場本体がＰＤＬＬＡを含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記コーティングが、２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲で選択される数平均分子量を有するポリマーを含む、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記novolimusがエステル結合を介してポリマーにコンジュゲートしている、請求項３０〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記設定、調整、選択および／または決定される製造プロセスまたは製造規格が、溶媒選択、薬物およびポリマー溶解パラメータ、スプレーパラメータ、浸漬パラメータ、インクジェット印刷パラメータ、アニールパラメータ、乾燥パラメータ、加熱パラメータ、縮径パラメータ、滅菌パラメータ、包装、温度、および／または湿度の１つまたは組合せを含む、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
足場本体と前記足場本体上のコーティングとを形成する工程を含む生体吸収性足場の製造方法であって、前記コーティングがラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーと、前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）となるように、前記製造プロセスまたは製造規格を設定、調整、選択および／または決定する方法。
【請求項４２】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、請求項４１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記コーティングが、前記ポリマーにコンジュゲートしていないnovolimusを含む、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリマーがＬ−ラクチドまたはＤ−ラクチドを含む、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記足場本体がＰＬＬＡを含む、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記足場本体がＰＤＬＬＡを含む、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記コーティングが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、メソラクチドから製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドとのラセミ混合物の重合により製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、およびこれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記コーティングが、２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲で選択される数平均分子量を有するポリマーを含む、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記novolimusがエステル結合を介して前記ポリマーにコンジュゲートしている、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記設定、調整、選択および／または決定される製造プロセスまたは製造規格が、溶媒選択、薬物およびポリマー溶解パラメータ、スプレーパラメータ、浸漬パラメータ、インクジェット印刷パラメータ、アニールパラメータ、乾燥パラメータ、加熱パラメータ、縮径パラメータ、滅菌パラメータ、包装、温度、および／または湿度の１つまたは組合せを含む、請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の足場を哺乳動物に送達する工程を含む、哺乳動物の再狭窄、不安定プラーク、または血管症状の治療方法。
【請求項５５】
送達して５カ月後〜２年後のいずれかの時点で前記足場が吸収されて消失する、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本明細書では薬物送達医療用デバイスを開示する。より詳細には、コーティング中のポリマーに結合した薬物の量が最小限である、医療用デバイス用のポリマーコーティングを提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
大多数の薬物送達ステントおよび足場は、（１）足場／ステント構造、基材、または本体、（２）ポリマーコーティング、および（３）通常、新生内膜肥厚および再狭窄を低減するために存在する治療剤の３つの構成要素を含む。ポリマーコーティングの主な目的は薬物を足場に保持し、その放出速度を制御することである。生体再吸収性足場は生体再吸収性足場構造と生体再吸収性コーティングとを含む。生体再吸収性コーティングはまた、永久ポリマーコーティングと比較して利点を提供することを目的として、金属ステント上にも配置される。
【０００３】
薬物／デバイスの組合せ製品として、薬物送達足場は、薬物放出速度制御および薬物純度の維持に関する既存の標準規格を満たさなければならない。このような標準規格の一例には、Q3B(R2) Impurities in New Drug Products standard, FDA July 2006がある。薬物をポリマーと混合すると、幾つかある機構の中でも、ポリマー自体との反応、環境種との反応、または包装後滅菌（最終滅菌など）により薬物が化学的に変化する可能性がある。薬物と担体ポリマーが反応して、薬物がコーティングポリマーにコンジュゲートすると、薬物の用量が減少すると共に、生物学的特性と毒性が未知の新種が生成するため、問題である。これらの種がかなりの量（かなりのレベルは１％の低さの場合もある）存在すると、この新種を同定するのに複雑で費用のかかる試験が必要となり、毒性試験が必要となり得る。最終的に、かなりの量の薬物−ポリマー種が存在すると、US Food and Drug Administration (FDA) Investigational New Drug process (IND)などの新原薬に関する規定の方法（regulatory path）に類似する試験を行うことになり得る。この結果、法外に高価になるおそれがあり、また、薬物分解生成物および薬物−ポリマー付加体が未変化の薬物の治療価値を上回る治療価値を有することは稀であるため、ほとんど価値のないものになるおそれがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
従って、本明細書ではデバイス本体と本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイス、例えば、ステントおよび生体吸収性足場を提供し、コーティングはポリマー（例えば、ＰＬＡ系ポリマー）と、ポリマーにコンジュゲートした大環状薬物（例えば、novolimus）とを含み、ポリマーにコンジュゲートした大環状薬物の量は、デバイスからの薬物の用量が減少せず、且つ生物学的特性および／または毒性が未知の新種が生成しないように十分低い。
【０００５】
一実施形態では、デバイス本体とデバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイス、例えば、ステントまたは生体吸収性足場を本明細書で提供し、コーティングはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）ポリマーと、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である。
【０００６】
別の実施形態では、デバイス本体とデバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイス、例えば、ステントまたは生体吸収性足場を本明細書で提供し、コーティングは、ラクチド、ラクチド単位、乳酸、または乳酸単位を含むポリマーと、ラクチド、ラクチド単位、乳酸、または乳酸単位にコンジュゲートしたnovolimusとを含み、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である。
【０００７】
一実施形態では、足場本体と、足場本体上のコーティングとを含む生体吸収性足場を本明細書で提供し、コーティングは、ラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーを含むポリマーと、ラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】例示的な足場の図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
詳細な説明
本明細書に記載の薬物送達埋め込み型デバイスと共に使用されるラパマイシン誘導体の１種にはnovolimusがある。novolimusと組み合わせて、ステントまたは生体吸収性足場などの埋め込み型デバイス上のコーティングとして本明細書で使用するのに好ましい生体再吸収性ポリマーは、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）系ポリマーを含む。ＰＬＡ系ポリマーは、単独重合体または共重合体を含むことができる。特記しない限り、ＰＬＡ系共重合体は、交互共重合体、周期共重合体、統計共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体、架橋共重合体、および／またはステレオブロック共重合体を含むことができる。ＰＬＡ系ポリマーは、特記しない限り、２種、３種、または４種以上の異なる繰り返しモノマー単位、オリゴマー単位、またはポリマー単位を含むことができる。
【００１０】
ＰＬＡ系ポリマーが反応性末端基を有する場合、novolimusなどのラパマイシン誘導体と、ＰＬＡ系ポリマーとの反応が可能である。開環重合により合成されるＰＬＡ系ポリマーでは、ポリマーの末端の１つはヒドロキシル基である。さらに、製造および滅菌中のポリマーの分解により、カルボン酸末端基および追加のヒドロキシル末端基が生じる可能性がある。ポリ乳酸ポリマーはカルボン酸末端基とヒドロキシル末端基とを有する。novolimusは４つのヒドロキシル基を有し、これらはＰＬＡのカルボン酸末端基と結合し、薬物をポリマーに結合させることができる。さらに、novolimusはエステル基を含み、これはエステル交換反応によりＰＬＡポリマーのヒドロキシル末端基と結合することができ、薬物をポリマーに結合させることができる。この後者の反応により薬物の大環状ラクトン環が開環する。
【００１１】
従って、本明細書ではデバイス本体とデバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイス、例えば、ステントおよび生体吸収性足場を提供し、コーティングはポリマーと、ポリマーにコンジュゲートした大環状薬物とを含み、ポリマーにコンジュゲートした大環状薬物の量は、デバイスからの薬物の用量が減少し、生物学的特性および／または毒性が未知の新種または不純物が生成しないように十分低い。デバイスの長さ１ｍｍ当たりの薬物の用量は、２〜３マイクログラム（ｍｅｇ）、３〜４ｍｅｇ、４〜５ｍｅｇ、５〜６ｍｅｇ、６〜８ｍｅｇ、３ｍｅｇ、４ｍｅｇ、５ｍｅｇ、６ｍｅｇ、７ｍｅｇ、８ｍｅｇ、または９ｍｅｇであってもよい。埋め込み型デバイス本体自体および／またはコーティングのポリマーは、ポリ（乳酸）系ポリマーまたはポリ（ラクチド）（「ＰＬＡ」）系ポリマーのいずれか一方、または組合せであってもよい。
【００１２】
コンジュゲート化される薬物
様々な薬物、例えば、大環状薬物を、本明細書に記載の薬物送達医療用デバイスおよびポリマーと共に使用することができる。本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「大環状薬物」という用語は、シロリムスの誘導体、代謝物であるか、またはさもなければシロリムスの化学構造に類似の化学構造を有し、新生内膜肥厚、再狭窄、および／または、不安定プラークなどの他の血管症状の治療に有用な大環状ラクトン化学種を指す。「大環状薬物」の例としては、biolimus、merilimus、myolimus、novolimus、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、タクロリムス、テムシロリムスおよびゾタロリムスが挙げられる。本明細書で提供される化合物、組成物、デバイスおよび方法の一実施形態では、大環状薬物はnovolimusである。
【００１３】
新生内膜肥厚、再狭窄、および／または、不安定プラークなどの他の血管症状の治療に有用な他の薬物も、本明細書に記載の薬物送達医療用デバイスおよびポリマーと共に使用することができる。このような薬物には、エステル基および／またはペンダントのヒドロキシル基を有するもの、例えば、ペンダントのヒドロキシル基を有するパクリタキセルが含まれる。
【００１４】
好ましい実施形態では、薬物送達デバイスのポリマーにコンジュゲートしたとき、薬物は非晶質の形態である。
【００１５】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「ラパマイシン」および「シロリムス」という用語は互換的に使用され、次の化学構造および系統（ＩＵＰＡＣ）名：
【化１】
2017505817.tif 000003
を有する化合物を指す。「ラパマイシン」はまた、次の商標名：Antibiotic AY 22989、AY 22989、AY-22989、CCRIS 9024、HSDB 7284、NSC 226080、Rapammune、Rapamune、SILA 9268A、UNII-W36ZG6FT64、およびWY-090217でも識別することができる。「ラパマイシン」はまた、Chemical Abstracts Service登録番号５３１２３−８８−９でも識別することができる。「ラパマイシン」はまた、次の参考文献にも記載されており、それらはそれぞれ参照により本明細書に明示的に援用される：米国特許第５，１００，８９９Ａ号；Sehgal, et al, The Journal of Antibiotics, vol. 28 (1975), no. 10, pp. 727-732；およびSwindells, et al., The Canadian Journal of Chemistry, vol. 56 (1978), pp. 2491-2492。
【００１６】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「novolimus」という用語は、次の化学構造および名称：
【化２】
2017505817.tif 000004
を有する化合物を指す。「novolimus」はまた、７−Ｏ−デメチルラパマイシン、およびChemical Abstracts Service登録番号１５１５１９−５０−５でも識別することができる。「novolimus」は、次の参考文献：米国特許第７，８６７，９８８Ｂ２号；米国特許第８，３６７，０８１Ｂ２号；および、米国特許第８，４０４，６４１Ｂ２号に記載されており、それらは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００１７】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「biolimus」という用語は、次の化学構造および名称：
【化３】
2017505817.tif 000005
を有する化合物を指す。「biolimus」はまた：Biolimus A9、ウミロリムス（Umirolimus）、A9、Ba9、TRM-986、およびUNII-U36PGF65JH；ならびに、Chemical Abstracts Service登録番号８５１５３６−７５−９でも識別することができる。「biolimus」は米国特許第７，２２０，７５５Ｂ２号に記載されており、これは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００１８】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「merilimus」という用語は、次の化合物：４２−Ｏ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ラパマイシン（Merilimus-1）；４２−Ｏ−（オキセタン−３−イル）ラパマイシン（Merilimus-2）；４２−Ｏ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ラパマイシン（Merilimus-3）；４２−Ｏ−（４−メチル，テトラヒドロフラン−３−イル）ラパマイシン；４２−Ｏ−（２，５，５−トリメチル、テトラヒドロフラン−３−イル）ラパマイシン；４２−Ｏ−（２，５−ジエチル−２−メチル，テトラヒドロフラン−３−イル）ラパマイシン；４２−Ｏ−（２Ｈ−ピラン−３−イル，テトラヒドロ−６−メトキシ−２−メチル）ラパマイシン、または４２−Ｏ−（２Ｈ−ピラン−３−イル，テトラヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニル）ラパマイシンのいずれかを指す。４２−Ｏ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ラパマイシン（Merilimus-1）、４２−Ｏ−（オキセタン−３−イル）ラパマイシン（Merilimus-2）、および４２−Ｏ−（テトラヒドロピラン−３−イル）ラパマイシン（Merilimus-3）の化学構造を下記に記載する。
【化４】
2017505817.tif 000006
【化５】
2017505817.tif 000007
【化６】
2017505817.tif 000008
「merilimus」は、米国特許出願公開第２０１３／０１８４３０５Ａ１号に記載されており、これは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００１９】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「myolimus」という用語は、次の化学構造および名称：
【化７】
2017505817.tif 000009
を有する化合物を指す。「myolimus」はまた、SAR943、SAR943-NXA、SAR943N、SDZ 227-943 N、UNII-IGL4DTS8F8、３２−デオキソラパマイシン、およびolcorolimus；ならびに、Chemical Abstracts Service登録番号１８６７５２−７８−３でも識別することができる。「myolimus」は、次の参考文献：米国特許出願公開第２０１０／００８６５７９Ａ１号；および米国特許出願公開第２００５／００２０６１４Ａ１号；ならびに、米国特許第５，９８５，８９０Ａ号；および米国特許第６，２００，９８５Ｂ１号に記載されており、それらは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００２０】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「パクリタキセル」という用語は、次の化学構造および名称：
【化８】
2017505817.tif 000010
を有する化合物を指す。「パクリタキセル」はまた、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンの（２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−１，２ａ，３，４，４ａ，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ４，６，９，１１，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−７，１１−メタノ−５Ｈ−シクロデカ（３，４）ベンズ（１，２−ｂ）オキセト−５−オン６，１２ｂ−ジアセテート，１２−ベンゾエート，９−エステル；（２ａＲ−（２ａα，４β，４ａβ，６β，９α（αＲ*，βＳ*），１１α，１２α，ｌ２ｂα））−β（ベンゾイルアミノ）−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸６，１２ｂ−ビス（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ（３，４）ベンズ（１，２−ｂ）オキセト−９−イルエステル；（ＮＡＢ）−パクリタキセル；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンの５β，２０−エポキシ−１，２−α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステル；ABI 007；ABI-007；Abraxane；Abraxane I.V. Suspension；BMS 181339-01；BMS-181339-01；Capxol；CCRIS 8143；Cyclopax；DRG-0190；Ebetaxel；EndoTAG 1；Genetaxyl；Genexol；HSDB 6839；Intaxel；LipoPac；MBT 0206；Mitotax；Nab-paclitaxel；ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Nanoparticle albumin bound paclitaxel）；NK 105；NSC 125973；NSC-125973；OncoGel；Onxol；パクリタキセル；Paxceed；Paxene；Plaxicel；QW 8184；TaxAlbin；Taxol；Taxol A；Taxus Liberte；Taxus stent；UNII-P88XT4IS4D；Yewtaxan；およびZisu；ならびにChemical Abstracts Service登録番号３３０６９−６２−４でも識別することができる。「パクリタキセル」は、次の参考文献：Wani et al., Plant antitumor agents. VI. Isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia, Journal of the American Chemical Society, (1971) vol. 93, no. 9, pp 2325-2327に記載されており、これは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００２１】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「ピメクロリムス」という用語は、次の化学構造および名称：
【化９】
2017505817.tif 000011
を有する化合物を指す。「ピメクロリムス」はまた、Elidel；SDZ ASM 981；SDZ-ASM 981；およびUNII-7KYV510875；ならびにChemical Abstracts Service登録番号１３７０７１−３２−０でも識別することができる。「ピメクロリムス」は、米国特許第６，４２３，７２２Ｂ１号に記載されており、これは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００２２】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン」という用語は、次の化学構造および名称：
【化１０】
2017505817.tif 000012
を有する化合物を指す。「１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン」は、次の参考文献：米国特許第６，００４，９７３Ａ号；および米国特許第６，２００，９８５Ｂ１号に記載されており、それらは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００２３】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「リダフォロリムス」という用語は、次の化学構造および名称：
【化１１】
2017505817.tif 000013
を有する化合物を指す。「リダフォロリムス」はまた、AP 23573；AP23573；デフォロリムス（Deforolimus）；MK 8669；MK-8669；MK8669；Taltorvic；UNII-48Z35KB15K；および、４２−（ジメチルホスフィネート）ラパマイシン；ならびに、Chemical Abstracts Service登録番号５７２９２４−５４−０でも識別することができる。「リダフォロリムス」は、次の参考文献：米国特許第８，０５８，４２６Ｂ２号；米国特許第７，７０９，０２０Ｂ２号；米国特許第７，１８６，８２６Ｂ２号；および、米国特許第７，０９１，２１３Ｂ２号に記載されており、それらは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００２４】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「タクロリムス」という用語は、次の化学構造および名称：
【化１２】
2017505817.tif 000014
を有する化合物を指す。「タクロリムス」はまた、(-)-FK 506；Advagraf；無水タクロリムス； Astagraf XL；Avagraf；CCRIS 7124；Envarsus；FK 506；FK506；FR 900506；フジマイシン（Fujimycin）；L 679934；LCP-Tacro；Modigraf；Prograf；Prograft；Protopic；Protopy；Tsukubaenolide；およびUNII-Y5L2157C4J；ならびに、Chemical Abstracts Service登録番号１０４９８７−１１−３でも識別することができる。「タクロリムス」は、次の参考文献：米国特許第５，６６５，７２７Ａ号；米国特許第５，９１２，２３８Ａ号；および米国特許第８，１８７，３２０Ｂ２に記載されており、それらは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００２５】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「テムシロリムス」という用語は、次の化学構造および名称：
【化１３】
2017505817.tif 000015
を有する化合物を指す。「テムシロリムス」はまた、CCI 779；CCI-779；HSDB 7931；ラパマイシン４２−（２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオネート）；Torisel；UNII-624KN6GM2T；WAY-CCI 779；および４２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）ラパマイシン；ならびに、Chemical Abstracts Service登録番号１６２６３５−０４−３でも識別することができる。「テムシロリムス」は、米国特許第５，３６２，７１８Ａ号に記載されており、これは参照により本明細書に明示的に援用される。
【００２６】
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「ゾタロリムス」という用語は、次の化学構造および名称：
【化１４】
2017505817.tif 000016
を有する化合物を指す。「ゾタロリムス」はまた、A 179578；ABT 578；ABT-578；およびUNII-H4GXR80IZE；ならびに、Chemical Abstracts Service登録番号２２１８７７−５４−９でも識別することができる。
【００２７】
ポリマー
本明細書で使用する場合、且つ特記しない限り、「ポリマー」および「ポリマーの」という用語は、重合反応の生成物である化合物を指す。これらの用語は、単独重合体（即ち、１種類のモノマーを重合することにより得られるポリマー）、共重合体（即ち、２種以上の異なるモノマーを重合することにより得られるポリマー）、三元共重合体等を包含し、これには、ランダム、交互、ブロック、グラフト、樹枝状、架橋、および他の任意の種類のポリマーが含まれる。
【００２８】
様々なポリマー、例えば、ポリ（乳酸）またはポリ（ラクチド）を含むポリマーを、本明細書に記載の薬物送達医療用デバイスおよび薬物と共に使用することができる。一実施形態では、医療用デバイス本体または足場、例えば、ステントを、本明細書に記載のポリマー、例えば、ポリ（乳酸）もしくはポリ（ラクチド）を含むポリマー、または、乳酸、乳酸単位、ラクチド、もしくはラクチド単位を含むポリマーから製造することができる、および／またはこれらでコーティングすることができる。一実施形態では、ポリマーは、ポリ（乳酸）またはポリ（ラクチド）（「ＰＬＡ」）を含む、ラクチドポリマーまたは乳酸ポリマーである。一実施形態では、ラクチドポリマーまたは乳酸ポリマーは、Ｌ−ラクチドを含むポリマーであってもよい。一実施形態では、ラクチドポリマーまたは乳酸ポリマーは、Ｄ−ラクチドを含むポリマーであってもよい。一実施形態では、ラクチドポリマーまたは乳酸ポリマーは、Ｌ−乳酸またはＤ−乳酸を少なくとも５％（ｗ／ｗ）組み込むポリマーであってもよい。
【００２９】
ＰＬＡ系ポリマーは、単独重合体または共重合体を含むことができる。ＰＬＡ系共重合体は、特記しない限り、交互共重合体、周期共重合体、統計共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体、架橋共重合体、および／またはステレオブロック共重合体を含むことができる。ＰＬＡ系ポリマーは、特記しない限り、２種、３種、または４種以上の異なる繰り返しモノマー単位、オリゴマー単位、および／またはポリマー単位を含むことができる。
【００３０】
埋め込み型デバイスの製造および／またはコーティングに有用なポリ（乳酸）系ポリマー（ＰＬＡ系ポリマー）としては、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、構成単位の重量対重量（ｗｔ／ｗｔ）比が約９６／４のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、メソラクチドから製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、および、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドとのラセミ混合物の重合により製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が挙げられる。一実施形態では、ポリ（乳酸）系ポリマー（ＰＬＡ系ポリマー）には、構成単位の重量対重量（ｗｔ／ｗｔ）比が約９３／７、約９４／６、約９５／５、約９６／４、約９７／３、約９８／２、または約９９／１のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が含まれる。カプロラクトン共重合体は、１〜５重量％のカプロラクトン単位を有してもよい。コーティングポリマーはまた、本明細書に記載のポリマーの任意の組合せのブレンドであってもよい。コーティングポリマーはまた、ポリカプロラクトンを約１〜５重量％有する、ＰＬＡ系ポリマーとポリカプロラクトンとのブレンドであってもよい。「構成単位」という用語は、ポリマー中に現れるときのモノマーの組成を指す。
【００３１】
コーティングポリマーはまた、ＰＬＡ系ポリマーと、当該技術分野で既知の他の生体適合性ポリマーとのブレンドであってもよい。ポリマーは、ラクチドとグリコリドとの共重合体を含むことができる。一実施形態では、ポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体を含む。一実施形態では、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体は非晶質である。一実施形態では、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体は、ラクチド８５％とグリコリド１５％である。一実施形態では、ポリマーは、ラクチド８５％とグリコリド１５％とを含む、非晶質ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体である。一実施形態では、ポリマーは、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体を含む。一実施形態では、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体は非晶質である。一実施形態では、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体は、ラクチド８５％とグリコリド１５％である。一実施形態では、ポリマーは、ラクチド８５％とグリコリド１５％とを含む、非晶質ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体である。一実施形態では、ポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体を含む。一実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体は非晶質である。一実施形態では、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体は、ラクチド８５％とグリコリド１５％である。一実施形態では、ポリマーは、ラクチド８５％とグリコリド１５％を含む、非晶質ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体である。
【００３２】
一実施形態では、ポリマーは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリラクチド−ｃｏ−ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリトリメチレンカーボネートもしくはその共重合体、ポリオルトエステルもしくはその共重合体、ポリ酸無水物もしくはその共重合体、ポリラクチドもしくはその共重合体、ポリグリコリドもしくはその共重合体、ポリカプロラクトンもしくはその共重合体、またはポリイミノカーボネートもしくはその共重合体を含む。
【００３３】
一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーのガラス転移温度（Ｔg）は４０℃〜６５℃の範囲で選択される。一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含み、ガラス転移温度（Ｔg）は５５℃〜６２℃の範囲で選択される。
【００３４】
一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーの結晶融解温度（Ｔm）は１５５℃〜１９５℃の範囲で選択される。一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含み、結晶融解温度（Ｔm）は１５５℃〜１９５℃の範囲で選択される。
【００３５】
一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーの数平均分子量（Ｍn）は２０，０００ダルトン（Ｄａ）〜５００，０００Ｄａの範囲で選択される。一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーのＭnは２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲で選択される。一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含み、Ｍnは２０，０００Ｄａ〜５００，０００Ｄａの範囲で選択される。一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含み、Ｍnは２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲で選択される。
【００３６】
一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーの重量平均分子量（Ｍw）は３０，０００Ｄａ〜１，０００，０００Ｄａの範囲で選択される。一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含み、重量平均分子量（Ｍw）は３０，０００Ｄａ〜１，０００，０００Ｄａの範囲で選択される。本明細書に記載のデバイスおよび方法の一実施形態では、ＰＬＡ系ポリマーコーティングは、２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲で選択される数平均分子量（Ｍn）を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含む。
【００３７】
ポリマー−薬物コンジュゲート
純粋な化学用語では、コンジュゲート化はポリマーへの薬物の共有結合を示すことができる。この結合は薬物とポリマー末端基との結合であってもよく、またはそれは薬物とポリマー主鎖に沿った官能基との結合であってもよい。他の形態の化学結合も可能である。薬物は、例えば、ポリマーにイオン結合していてもよい。これは通常、薬物およびポリマー上に永久電荷を必要とする。キレート部分を介したキレート化は、多座配位部分との配位結合を使用し得る。ルイス酸または供与結合により薬物がポリマーに強力に会合していてもよい。複数の水素結合が存在する場合、水素結合により薬物とポリマーとの間に強力な相互作用が得られる可能性がある。ポリマーへの薬物の結合（binding）、会合、コンジュゲート化、または結合（bonding）の判断基準は次の通りである：
【００３８】
質量分析法（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、および／または屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）などの当業者に既知の化学的手段による、分子がコンジュゲートしているという証拠；
【００３９】
適切な溶媒に溶解しても、薬物とポリマーが一体のままであるという証拠；および／または
【００４０】
未反応のこの２種が異なる保持時間を有する場合でも、クロマトグラフィー法でこの２種が共溶出するという証拠。
【００４１】
ペンダントのヒドロキシル基を有する薬物、例えば、novolimusは、ＰＬＡ系ポリマーにコンジュゲートすることができる。下記のスキームに示すように、任意選択的に酸触媒と熱を加えて、この２種をコンジュゲートすることにより、これらの種の間にエステル結合を生じさせることができる：
【化１５】
2017505817.tif 000017
【００４２】
novolimusは、例えば、４つのnovolimusヒドロキシル基の１つを介してＰＬＡポリマーのカルボン酸末端基と反応することができる。下記のスキームに示すように、任意選択的に酸触媒と熱を加えて、ＰＬＡとnovolimusをコンジュゲートすることにより、これらの種の間にエステル結合を生じさせることができる：
【化１６】
2017505817.tif 000018
【００４３】
上記反応は当業者に既知の方法で実施することができ、ポリマーからの薬物の用量が減少せず、且つ生物学的特性および／または毒性が未知の新種が生成しないほど十分低い薬物−ポリマーコンジュゲートの量に関してＰＬＡポリマーの試験を行うことができる。
【００４４】
薬物−ポリマーコンジュゲートの検出
薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、当該技術分野で既知の標準的な方法で測定することができる。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、質量分析法（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、および／または、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）で測定される。
【００４５】
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）は、サイズまたは流体力学的体積（hydrodynamic volume）に基づいて分析種を分離する。分離は、カラムに充填される多孔質ビーズの使用により行われる。各カラムで分離できる分子量の範囲は限定されており、従って、充填される細孔径は分離される分析種の分子量範囲により選択される。ポリマーの分離では、細孔径はほぼ、分析される溶液中のポリマー分子のサイズである。試料が広い分子量範囲を有する場合、試料を十分に分離するために幾つかのＧＰＣカラムをタンデムに接続して使用することができる。ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶでは、試料をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、屈折率（ＲＩ）検出および紫外（ＵＶ）吸収検出を直列に備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により分析される。
【００４６】
液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）は、液体クロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィーを含む）の物理的分離を質量分析法（ＭＳ）の質量分析と組み合わせる。ＬＣ−ＭＳは高い感度と選択性を有し、複雑な混合物中にある場合を含む、薬物−ポリマーコンジュゲートを含む化学物質の分離、検出および識別に有用である。
【００４７】
薬物−ポリマーコンジュゲートの量の検出は、質量分析法（ＭＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、および／または屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）による薬物−モノマーコンジュゲート、薬物−ダイマーコンジュゲート、および薬物−オリゴマーコンジュゲートの検出を含むことができる。検出される薬物−モノマーコンジュゲート、薬物−ダイマーコンジュゲート、および薬物−オリゴマーコンジュゲートの量で、コーティング中の薬物−ポリマーコンジュゲートの量が分かる可能性がある。例えば、特定の検出方法およびプロトコルでは、コーティング試料から検出される薬物−モノマーコンジュゲート、薬物−ダイマーコンジュゲート、および／または薬物−オリゴマーコンジュゲートの量をコーティング中の薬物−ポリマーコンジュゲートの量に相関させることができる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「薬物−モノマーコンジュゲート」という用語は、特記しない限り、薬物が本明細書に記載のポリマーのモノマー単位にコンジュゲートしているコンジュゲートを指す。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「薬物−ダイマーコンジュゲート」という用語は、特記しない限り、薬物が本明細書に記載のポリマーの２個のモノマー単位にコンジュゲートしているコンジュゲートを指す。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「薬物−オリゴマーコンジュゲート」という用語は、特記しない限り、薬物が本明細書に記載のポリマーの２個以上のモノマー単位にコンジュゲートしているコンジュゲートを指す。一実施形態では、「薬物−オリゴマーコンジュゲート」は、薬物が本明細書に記載のポリマーの２〜１００個、２〜５０個、または２〜１０個のモノマー単位にコンジュゲートしているコンジュゲートを指す。
【００５１】
最新の化学分析法、とりわけ質量分析による検出を用いるものは、低い比較的低い検出限界を有する。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量の測定に使用される方法の比較的低い検出限界は０．０１％未満である。一実施形態では、比較的低い検出限界は０．０２％未満である。一実施形態では、比較的低い検出限界は０．０５％未満である。一実施形態では、比較的低い検出限界は０．１％未満である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量の測定に使用される方法は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量の測定に使用される方法は、屈折率および紫外検出（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）を備えるゲル浸透クロマトグラフィーである。
【００５２】
低レベルの薬物−ポリマーコンジュゲートが望ましい。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、薬物ポリマー混合物の２重量％以下、好ましくは薬物ポリマー混合物の１重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、薬物ポリマー混合物の０．５０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、薬物ポリマー混合物の０．４０重量％以下である。好ましい実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、薬物ポリマー混合物の０．３５重量％以下である。より好ましい実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、薬物ポリマー混合物の０．３０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、薬物ポリマー混合物の０．２９重量％以下である。
【００５３】
一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０１重量％超、且つ１重量％以下または２重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０１重量％超、且つ０．５０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０１重量％超、且つ０．４０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０１重量％超、且つ０．３５重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０１重量％超、且つ０．３０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０１重量％超、且つ０．２９重量％以下である。
【００５４】
一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０２重量％超、且つ１重量％以下または２重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０２重量％超、且つ０．５０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０２重量％超、且つ０．４０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０２重量％超、且つ０．３５重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０２重量％超、且つ０．３０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０２重量％超、且つ０．２９重量％以下である。
【００５５】
一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０５重量％超、且つ１重量％以下または２重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０５重量％超、且つ０．５０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０５重量％超、且つ０．４０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０５重量％超、且つ０．３５重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０５重量％超、且つ０．３０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．０５重量％超、且つ０．２９重量％以下である。
【００５６】
一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．１重量％超、且つ１重量％以下または２重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．１重量％超、且つ０．５０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．１重量％超、且つ０．４０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．１重量％超、且つ０．３５重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．１重量％超、且つ０．３０重量％以下である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は０．１重量％超、且つ０．２９重量％以下である。
【００５７】
埋め込み型デバイス
本明細書に記載の全ての実施形態は、埋め込み型医療用デバイス、とりわけ、使用時に荷重支持部分を有するまたは使用中に変形を受ける部分を有するものに適用可能である。特に、全ての実施形態は、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、およびステントグラフトなどの管状の埋め込み型医療用デバイスに適用可能である。このようなステントは、ポリマー、金属、またはポリマーと金属との組合せを含む材料から製造された足場本体を有してもよい。ポリマー材料と金属材料は、生体吸収性および／または生体安定性であってもよい。好ましくは、ステントまたは足場が数週間後、数か月後、または数年後に生体吸収されるように、材料は生体吸収性である。ポリマーは、本明細書に記載のＰＬＡ系ポリマー、本明細書に記載のＰＬＡ系ポリマーの組合せ、または本明細書に記載のＰＬＡ系ポリマーと他の材料および／またはポリマーとの組合せを含むことができる。
【００５８】
ステントまたは足場は、複数の環状ストラットおよび連結ストラットで構成される管状足場構造を含むことができる。環およびストラットはポリマー製であってもよく、例えば、環およびストラットは本明細書に記載の１種または複数種のＰＬＡ系ポリマーを含んでもよい。環状ストラットは、円筒軸の周囲に配置された複数の円筒状の環を形成する。環は連結ストラットにより接続されている。連結もポリマーを含んでもよいまたはポリマーから本質的になってもよい。例えば、連結は、本明細書に記載の１種または複数種のＰＬＡ系ポリマーを含んでもよいまたはそれから本質的になってもよい。足場は略管状の本体を画定する開放した骨組またはパターンのストラットと連結とを含み、本体中に環とストラットとにより画定された間隙を有する。ステント本体に対応する足場は、カット前は管壁中に間隙を有していなくてもよい薄肉の管にパターンをレーザーカットすることにより、中空の円筒管からこの開放した骨組のストラットおよび連結に形成されてもよい。足場は、コーティングされた構造を指すこともあれば、コーティングされていない構造を指すこともある。
【００５９】
図１は、一定のパターンまたは網状構造の相互接続構造部材１０５を含む例示的な足場１００の図を示す。図１は、連結部材１１０により接続された円筒状の環１０７を含む多くのステントパターンに典型的な特徴を示す。円筒状の環は、足場にかかる内向きの力に応答して半径方向の力を提供するという点で荷重を支持する。連結部材は、一般に円筒状の環を一体に保持する機能を果たす。例示的な足場は、米国特許出願公開第２００８／０２７５５３７号、米国特許出願公開第２０１１／０１９０８７２号、および米国特許出願公開第２０１１／０１９０８７１号に開示されている。
【００６０】
ステントまたは足場は、幾つかの実施形態では、製造時または動脈内に埋め込まれたとき、長さが８〜１８ｍｍ、１８〜３６ｍｍ、３６〜４０ｍｍ、または４０〜２００ｍｍであってもよい。足場の寸法は、足場をコーティングした後、または縮径直前（縮径前）のカット時の状態に対応し得る。例示的な長さは、８ｍｍ、１２ｍｍ、１４ｍｍ、１８ｍｍ、２４ｍｍ、２８、および４８ｍｍを含む。足場は、縮径前の、または製造時の直径が１〜２ｍｍ、２〜３ｍｍ、２．５〜３．５ｍｍ、３〜４ｍｍ、３〜５ｍｍ、５〜１０ｍｍ、６〜８ｍｍ、またはこれらの端点の間およびこれらの端点を含む任意の値であってもよい。直径は足場の内径を指すこともあれば、外径を指すこともある。例示的な直径としては、２．５ｍｍ、３．０ｍｍ、３．２５ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、または６ｍｍが挙げられる。足場のストラットは、半径方向の壁厚および／または幅が１５０ミクロン（マイクロメートル）、約７５〜１００ミクロン、約１００〜１５０ミクロン、１５０〜２００ミクロン、２００〜２５０ミクロン、２５０〜３００ミクロン、３００〜３５０ミクロン、３５０〜４００ミクロン、または４００ミクロン超であってもよい。
【００６１】
足場は、直径０．８〜１ｍｍ、１〜１．２ｍｍ、１．２〜１．４ｍｍ、１．４〜１．６ｍｍ、１．６〜１．８ｍｍ、および１．８〜２．２ｍｍ、１ｍｍ、１．２ｍｍ、１．３ｍｍ、１．４，ｍｍ、１．６ｍｍ、１．８ｍｍ、または２ｍｍの縮径した外形または直径を有するノンコンプライアントまたはセミコンプライアントのバルーンにより展開されるように構成されてもよい。例示的なバルーンサイズとしては、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、５．５ｍｍ、５ｍｍ、５．５ｍｍ、６ｍｍ、６．５ｍｍ、７ｍｍ、および８ｍｍが挙げられ、ここでバルーンサイズはバルーンの公称膨張径を指す。足場は、直径２．５ｍｍ〜３ｍｍ、３ｍｍ〜３．５ｍｍ、３．５ｍｍ〜４ｍｍ、４ｍｍ〜１０ｍｍ、７〜９ｍｍ、またはこれらの端点の間およびこれらの端点を含む任意の値に展開されてもよい。特定の実施形態では、足場は縮径した直径で、収縮したカテーテルバルーン上に、それと接触して提供される。
【００６２】
ステントまたは足場の製造は、中空の薄肉円筒管を形成する工程を含むことができる。管は最初、その壁に間隙または穴を有していなくてもよい。足場またはパターン化された構造は管をレーザーカットすることにより形成されてもよい。予めカットされた管は、押出し、射出成形、浸漬、またはスプレーすることにより形成することができる。
【００６３】
コーティングは、溶媒（例えば、有機溶媒）中でコーティングポリマー（例えば、ＰＬＡ系ポリマー）および薬物（例えば、大環状薬物）を混合し、その溶液を足場の表面に塗布することにより、足場上に形成することができる。塗布は、スプレー、浸漬、インクジェット印刷、または足場をその溶液中で回転させる（rolling）ことにより行うことができる。コーティングは、スプレーまたは浸漬工程の後、例えば、加熱して蒸発させることにより残留溶媒を全部または大部分除去する工程により、一連の層として形成されてもよい。その後、所望のコーティング膜厚が達成されるまでこれらの工程を繰り返してもよい。
【００６４】
製造プロセスまたは製造規格は、ポリマーにコンジュゲートした薬物の量が制御されるように、設定、調整、選択および／または決定することができる。特定の実施形態では、設定、調整、および／または決定される製造プロセスは、スプレー工程、浸漬工程、アニール工程、乾燥工程、溶媒選択工程、加熱工程、滅菌工程、縮径工程、および包装工程の１つまたは組合せを含む。一実施形態では、製造プロセスまたは製造規格は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、ポリマーにコンジュゲートした薬物の量が０．３５％以下（ポリマー重量に対する薬物重量）となるように、設定、調整、選択、および決定される。例えば、当業者は、通常の実験の一部として、デバイスからの薬物の用量が減少せず、且つ生物学的特性および／または毒性が未知の新種が生成しないように、薬物−ポリマーコンジュゲートの量が十分低くなるように温度や湿度などのパラメータを調整することができる。
【００６５】
特定の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。特定の実施形態では、溶媒は、クロロホルム、アセトン、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコールメチルエーテル、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デカリン、酢酸エチル、酢酸ブチル、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、１，４−ジオキサン，酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ブタノール、ジアセトンアルコール、ベンジルアルコール、２−ブタノン、ジオキサン、塩化メチレン、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、１，１，１−トリクロロエタン、ホルムアミド、ヘキサフルオロイソプロパノール、１，１，１−トリフルオロエタノール、ヘキサメチルホスホルアミド、およびこれらの組合せから選択される有機溶媒である。
【００６６】
次いで、コーティングされた足場を送達バルーン上で縮径してもよい。次いで、縮径された足場を包装した後、電子線（Ｅビーム）照射または他の形態の滅菌で滅菌してもよい。照射量の範囲は、２０〜３０ｋＧｙ、２５〜３５ｋＧｙ、または２５〜３０ｋＧｙであってもよい。
【００６７】
さらに、足場の製造は、足場本体の強度、および足場の半径方向の強度も増大する処理を含むこともできる。この処理で足場ポリマーの結晶性を増加させ、それにより足場の強度および半径方向の強度を増大させてもよい。別の実施形態では、この処理は、足場の強度および半径方向の強度を増大させる足場ポリマーの配列を増加させてもよい。この処理は、レーザーカット前、レーザーカット後、またはその両方に行うことができる。
【００６８】
この処理は、結晶性を所望のレベルに増加させるのに十分な温度で十分な時間、予めカットされた管および／または足場をアニールする工程を含むことができる。温度は、足場ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）と足場ポリマーの融解温度（Ｔｍ）との間であってもよい。
【００６９】
追加で、または代替として、管の半径方向の強度を増加させるために、この処理は予めカットされた管を半径方向に変形させる工程を含むことができる。次いで、半径方向に拡張された管をレーザーカットして足場を形成してもよい。半径方向に拡張すると、結晶性の増加と、円周方向でのポリマー鎖の配列の誘起の両方により半径方向の強度が増大する。半径方向に拡張するプロセスは、吹込み成形などのプロセスにより行うことができる。吹込み成形では、予めカットされた管を金型内に配置し、ＴｇとＴｍとの間の温度に加熱し、管内の圧力を増大することにより拡張することができる。
【００７０】
この処理を行う前の予めカットされた管の結晶性は、５％未満、１〜５％、５〜１０％、１０％未満、１０〜１５％、１５〜３０％、または３０％未満であってもよい。一実施形態では、結晶性は１０〜２５％であってもよい。処理された管、カットされた足場、縮径された足場、滅菌された足場の結晶性は、２０〜３０％、２０〜２５％、３０〜４０％、４０〜４５％、４５〜５０％、または５０％超であってもよい。
【００７１】
所期の展開径は、足場を拡張するように構成されているカテーテルバルーンの公称展開径に対応し得るが、これに限定されるものではない。デバイス足場は、所期の展開径未満の管からレーザーカットされたもの（即ち、予めカットされた管）であってもよい。この場合、予めカットされた管の直径は、所期の展開径の０．２〜１倍、または端点の間のおよび端点を含む任意の値であってもよい。
【００７２】
足場は、所期の展開径より大きい管からレーザーカットされたもの（即ち、予めカットされた管）であってもよい。この場合、予めカットされた管の直径は、所期の展開径の１〜１．５、または端点の間のおよび端点を含む任意の値であってもよい。
【００７３】
薬物放出速度は、薬物とポリマーコーティング材料の比を調整することにより制御されてもよい。薬物は、埋込後１〜２週間、１カ月以下、または３カ月以下の期間にわたり、コーティングから放出されてもよい。一実施形態では、薬物は、３カ月超の期間にわたりコーティングから放出される。デバイス本体上のコーティング膜厚または平均膜厚は、４ミクロン、３ミクロン、または２．５ミクロン未満であってもよい。幾つかの実施形態では、デバイス本体上のコーティング膜厚または平均膜厚は、１〜２０ミクロン、１〜２ミクロン、２〜３ミクロン、２〜２．９ミクロン、２〜２．５ミクロン、１〜３ミクロン、２〜５ミクロン、３〜５ミクロン、５〜１０ミクロン、または１０〜２０ミクロンであってもよい。コーティングは、足場基材の表面の一部または表面全体にわたってもよい。幾つかの実施形態では、デバイスの本体は薬物放出コーティングを含み、コーティングから本体への薬物の偶発的な移行を除き、本体は薬物を含まない。
【００７４】
幾つかの実施形態では、コーティングは、足場への薬物コーティングの接着を向上させるために、足場本体または構造と薬物送達コーティング層との間にプライマー層を含んでもよい。あるいは、コーティングは、プライマー層を有しておらず、薬物送達コーティング層だけを有してもよい。
【００７５】
実施形態はまた、金属ステントまたは足場上のコーティングも含む。金属製の足場は生体腐食性であっても、または非生体腐食性であってもよい。例示的な金属としては、コバルトクロム、ステンレス鋼、またはニッケルチタン合金が挙げられる。金属ステントのストラットの厚さまたは幅は７０〜１００ミクロン、７５〜８５ミクロン、７８ミクロン、８０ミクロン、または８１ミクロンであってもよい。
【００７６】
生体再吸収性、生分解性、生体吸収性、および生体腐食性という用語は、互換的に使用され、血液などの体液に曝露されると分解および／または腐食され得、身体により徐々に再吸収、吸収、および／または排除され得るポリマーを指す。ポリマーの分解および吸収過程は、例えば、加水分解および代謝過程によって起こり得る。
【００７７】
「ガラス転移温度」、Ｔｇは、周囲圧力でポリマーの非晶質ドメインが脆性のガラス質状態から固体の変形可能な状態または延性状態に変化する温度である。換言すれば、Ｔｇは、ポリマー鎖中のセグメントの運動が開始する温度に対応する。非晶質ポリマーまたは半結晶性ポリマーの温度を上昇させると、温度が上昇して分子運動が増加するにつれ、ポリマーの膨張係数と熱容量の両方が増加する。温度が上昇するにつれ、熱容量が増加する。熱容量の増加は、運動による放熱の増加に対応する。所与のポリマーのＴｇは加熱速度に依存し、ポリマーの熱履歴およびその結晶化度の影響を受ける可能性がある。さらに、ポリマーの化学構造は、移動度に影響を及ぼすことによりガラス転移に大きな影響を及ぼす。
【００７８】
Ｔｇは、ガラス転移が起こる温度範囲のほぼ中間点として決定することができる。ＡＳＴＭ規格Ｄ８８３−９０を参照されたい。最も頻繁に使用されるＴｇの定義は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における加熱時のエネルギー放出を使用する。本明細書で使用する場合、Ｔｇは、２０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定した場合のガラス転移温度を指す。
【００７９】
「融解温度」（Ｔｍ）は、物質が固体状態から液体状態に変化する温度である。ポリマーでは、Ｔｍは、半結晶相が融解して非晶質状態になるピーク温度である。このような融解プロセスは、通常、比較的狭い範囲（＜２０℃）内で起こり、従って、Ｔｍを単一の値として報告することが許容される。
【００８０】
薬物−ＰＬＡポリマーコンジュゲートを含む埋め込み型デバイス
一態様では、デバイス本体とデバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイス、例えば、ステントまたは生体吸収性足場を本明細書で提供し、コーティングはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）ポリマーと、ポリマーにコンジュゲートした薬物とを含み、ポリマーにコンジュゲートした薬物の量は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対する薬物重量）である。一実施形態では、薬物は、biolimus、merilimus、myolimus、novolimus、パクリタキセル、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、またはゾタロリムスである。一実施形態では、薬物は大環状薬物である。一実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００８１】
一態様では、デバイス本体とデバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイス、例えば、ステントまたは生体吸収性足場を本明細書で提供し、コーティングは、ラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーを含むポリマーと、ラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーにコンジュゲートした薬物とを含み、ポリマーにコンジュゲートした薬物の量は０．３５％以下（ポリマー重量に対する薬物重量）である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合の量である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合の量である。一実施形態では、薬物は大環状薬物である。一実施形態では、薬物は、biolimus、merilimus、myolimus、novolimus、パクリタキセル、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、またはゾタロリムスである。一実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００８２】
別の実施形態では、デバイス本体とデバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイス、例えば、ステントまたは生体吸収性足場を本明細書で提供し、コーティングは、ラクチド、ラクチド単位、乳酸、または乳酸単位を含むポリマーと、ラクチド、ラクチド単位、乳酸、または乳酸単位にコンジュゲートした薬物とを含み、ポリマーにコンジュゲートした薬物の量は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対する薬物重量）である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合の量である。一実施形態では、薬物は大環状薬物である。一実施形態では、薬物はbiolimus、merilimus、myolimus、novolimus、パクリタキセル、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、またはゾタロリムスである。一実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００８３】
一態様では、デバイス本体とデバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイス、例えば、ステントまたは生体吸収性足場の製造方法を本明細書で提供し、コーティングはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）ポリマーとポリマーにコンジュゲートした薬物とを含み、製造プロセスまたは製造規格は、ポリマーにコンジュゲートした薬物の量が０．３５％以下（ポリマー重量に対する薬物重量）となるように、設定、調整、選択、および／または決定される。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合の量である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合の量である。特定の実施形態では、設定、調整、および／または決定される製造プロセスは、スプレー工程、浸漬工程、アニール工程、乾燥工程、溶媒選択工程、加熱工程、滅菌工程、縮径工程、および／または包装工程の１つまたは組合せを含む。一実施形態では、薬物はbiolimus、merilimus、myolimus、novolimus、パクリタキセル、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムスまたはゾタロリムスである。一実施形態では、薬物は大環状薬物である。一実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００８４】
一態様では、デバイス本体とデバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイス、例えば、ステントまたは生体吸収性足場の製造方法を本明細書で提供し、コーティングはラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーとポリマーにコンジュゲートした薬物とを含み、製造プロセスまたは製造規格は、ポリマーにコンジュゲートした薬物の量が０．３５％以下（ポリマー重量に対する薬物重量）となるように、設定、調整、選択、および／または決定される。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合の量である。一実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合の量である。一実施形態では、薬物はbiolimus、merilimus、myolimus、novolimus、パクリタキセル、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、またはゾタロリムスである。一実施形態では、薬物は大環状薬物である。一実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００８５】
特定の実施形態では、ポリマーにコンジュゲートした薬物の量は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対する薬物重量）である。特定の実施形態では、ポリマーにコンジュゲートした薬物の量は、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対する薬物重量）である。一実施形態では、薬物はbiolimus、merilimus、myolimus、novolimus、パクリタキセル、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、またはゾタロリムスである。一実施形態では、薬物は大環状薬物である。一実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００８６】
本明細書に記載の実施形態では、コーティングが含む薬物の大部分は、ポリマーにコンジュゲートしていない。一実施形態では、コンジュゲートしていない薬物は、ポリマーと共にブレンド、混合、または分配（disbursed）されている。一実施形態では、コンジュゲートしていない薬物は、微粒子としてポリマーと共にブレンド、混合、または分配されている。一実施形態では、コンジュゲートしていない薬物は、ポリマーリッチ相に分散された薬物リッチドメインとして存在する。一実施形態では、コンジュゲートしていない薬物は、ポリマー全体に完全にブレンド、混合、または分配されている。一実施形態では、薬物はbiolimus、merilimus、myolimus、novolimus、パクリタキセル、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、またはゾタロリムスである。一実施形態では、薬物は大環状薬物である。一実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００８７】
特定の実施形態では、デバイス本体自体は、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）を含む。特定の実施形態では、デバイス本体は、構成単位の重量対重量（ｗｔ／ｗｔ）比が約９６／４のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）を含む。デバイス本体は、ＰＬＬＡ系ポリマー製であってもよい。デバイス本体はＰＬＡ系ポリマー製であってもよい。デバイス本体自体は、ラクチド単位または乳酸単位を有するポリマーから製造されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の埋め込み型デバイス（例えば、ＰＬＡ系ステントもしくは生体吸収性足場、ＰＬＬＡ系ステントもしくは生体吸収性足場、またはラクチド／乳酸系ステントもしくは生体吸収性足場）は、デバイス送達の４カ月後〜３年後、好ましくはデバイス送達の５カ月後〜２年後の時間枠内で生体腐食するように設計されている。一実施形態では、薬物はbiolimus、merilimus、myolimus、novolimus、パクリタキセル、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、またはゾタロリムスである。一実施形態では、薬物は大環状薬物である。一実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００８８】
特定の実施形態では、薬物は、エステル結合を介してポリマーにコンジュゲートしている。一実施形態では、薬物はbiolimus、merilimus、myolimus、novolimus、パクリタキセル、ピメクロリムス、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、リダフォロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、またはゾタロリムスである。一実施形態では、薬物は大環状薬物である。一実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００８９】
特定の実施形態では、薬物−ポリマーコンジュゲートは完成品中に存在する。本明細書で使用する場合、「完成品」は、滅菌後、例えば、γ線滅菌後、電子線滅菌によるまたは電子線滅菌後の、本明細書に記載の埋め込み型デバイスまたは足場を含む。「完成品」という用語はまた、滅菌および包装された、本明細書に記載の埋め込み型デバイスまたは足場も含む。「完成品」という用語はまた、滅菌され、患者に挿入された、本明細書に記載の埋め込み型デバイスまたは足場も含む。
【００９０】
一態様では、本明細書に記載のデバイスを哺乳動物に送達する工程を含む、哺乳動物の再狭窄、不安定プラーク、または血管症状の治療方法を本明細書で提供する。特定の実施形態では、デバイスは、送達の５カ月後〜２年後のいずれかの時点で吸収されて消失する。
【実施例】
【００９１】
実施例
大環状薬物−ＰＬＡポリマーコンジュゲートを含む埋め込み型デバイスは、以下の予測的実施例に記載のように製造および試験される。
【００９２】
埋め込み型デバイス
生体再吸収性ポリマーで構成された足場は、その融点より高温でポリマーを操作して管を形成した後、レーザーを用いて足場パターンを機械加工することにより製造される。足場パターン自体は、連結により接合された一連の波形の環で構成された多重連結である。
【００９３】
ポリマー
純粋なポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、またはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）などのＰＬＡ系ポリマーを足場に使用する。Ｄ，Ｌ−ラクチドまたはカプロラクトンが存在する場合、好ましい量は１〜１０％（ｗ／ｗ）である。また、固有粘度２．０〜５．０ｄＬ／ｇｍのポリ（Ｌ−ラクチド）ポリマーを使用することもできる。１００〜１７５ミクロンの範囲のストラット厚さおよびストラット幅で冠動脈用足場を製造する。
【００９４】
コーティング層
生体再吸収性ポリマーと大環状薬物とで構成されるコーティングを足場上に配置する。生体再吸収性ポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、またはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であってもよい。薬物放出を促進するために、コーティング中のポリマーの結晶化度が２５％未満であることが好ましい。コーティング中のポリマーの数平均分子量（Ｍn）が２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａであることも好ましい。コーティングは、ストラット表面全部を被覆するコンフォーマルコーティングであってもよく、または、それは主として、ストラット側壁の一部だけを被覆する血管壁側（abluminal）コーティングであってもよい。例えば、大環状薬物をポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）と組み合わせて、コンフォーマル方式で足場上に薬物用量密度５０〜１５０μｇ／ｃｍ2（足場表面積）でスプレーコートする。好ましい実施形態では、薬物はnovolimusである。
【００９５】
コーティング中のコンジュゲートの量
足場を送達カテーテルに取り付けることによりデバイスを組み立てた後、それを包装し、電子線照射またはγ線により最後に滅菌する。好ましい実施形態は、１５〜３５ｋＧｙの線量で放射線滅菌を使用する。完成したデバイスでは、存在する薬物−ポリマーコンジュゲートの量は、ＬＣ−ＭＳにより測定した場合、０．３５％（ｗ／ｗ）未満である。
【００９６】
コーティング中のnovolimusの量
novolimusに関して、好ましい用量範囲は２〜８μｇ／ｍｍ（ステント長さ）であり、３〜７μｇ／ｍｍが最も好ましく、４〜６μｇ／ｍｍがとりわけ好ましい。有用な薬物：ポリマー比は、薬物の放出制御を可能にする比である。薬物：ポリマー比が低過ぎると、薬物は捕捉され、実質的なポリマー分解が起こるまで放出されなくなる。薬物：ポリマー比が高過ぎると、急激な薬物放出が起こる。好ましい薬物：ポリマー比の範囲は、重量で１：２〜２：１である。好ましいnovolimus対ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）比は重量で１：１である。
【００９７】
コーティング中のコンジュゲートの量の検出
足場試料をアセトニトリルで抽出し、ＬＣ−ＭＳシステムを用いてnovolimusおよび関連する種を分析する。ＬＣ−ＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン（ＥＳＩ）源を有するTSQ Quantum Discovery質量分析装置をタンデムに接続したThermo Surveyor HPLCを用いて行う。クロマトグラフィーによる分離は、逆相ＨＰＬＣカラム（Hypersil-Keystone BDS, C18, 5 μm, 250 x 3.0 mm）で、０．００５ｍＭアジ化ナトリウムを含むリン酸二水素カリウム（２ｍＭ）とアセトニトリルとの勾配移動相を用いて達成される。流速は１．１ｍＬ／分で、カラム温度５０℃、試料温度５℃、および注入量４０μＬである。ＵＶ検出器を２７７ｎｍに設定し、分離の監視に使用する。次いで、ＨＰＬＣ溶離液を質量分析装置に導入して質量を検出する。ＥＳＩを正イオン化モードで操作し、質量対電荷比（ｍ／ｚ）４００〜１，４００ａｍｕを走査するように質量分析装置を設定する。novolimusは、アンモニウム付加体を有する１価の電荷を帯びたイオンとして検出される。乳酸にコンジュゲートしたnovolimus、乳酸ダイマーにコンジュゲートしたnovolimus、およびＰＬＡオリゴマーにコンジュゲートしたnovolimusを、予測される質量対電荷（ｍ／ｚ）比で検出する。
【００９８】
以下は、本明細書に記載の薬物送達デバイスの非限定的な実施形態である。
実施形態１．足場本体と、足場本体上のコーティングとを含む生体吸収性足場であって、コーティングがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーと、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、生体吸収性足場。
実施形態２．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態１に記載の生体吸収性足場。
実施形態３．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態１または２に記載の生体吸収性足場。
実施形態４．コーティングが、ポリマーにコンジュゲートしていないnovolimusを含む、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態５．足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態６．足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）を含む、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態７．足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態８．足場本体がポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬＡ）を含む、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態９．novolimusがエステル結合を介してポリマーにコンジュゲートしている、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態１０．足場本体と、足場本体上のコーティングとを含む生体吸収性足場であって、コーティングが、ラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーを含むポリマーと、ラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、生体吸収性足場。
実施形態１１．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態１０に記載の生体吸収性足場。
実施形態１２．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態１０または１１に記載の生体吸収性足場。
実施形態１３．ポリマーがＬ−ラクチドまたはＤ−ラクチドを含む、実施形態１０〜１２のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態１４．足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、実施形態１０〜１３のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態１５．足場本体がＰＬＬＡを含む、実施形態１０〜１３のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態１６．足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、実施形態１０〜１３のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態１７．足場本体がＰＤＬＬＡを含む、実施形態１０〜１３のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態１８．novolimusがエステル結合を介してポリマーにコンジュゲートしている、実施形態１０〜１７のいずれか１つに記載の生体吸収性足場。
実施形態１９．デバイス本体とデバイス本体上のコーティングとを含む埋め込み型デバイスであって、コーティングが、ラクチド、ラクチド単位、乳酸、または乳酸単位を含むポリマーと、ラクチド、ラクチド単位、乳酸、または乳酸単位にコンジュゲートしたnovolimusとを含み、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、埋め込み型デバイス。
実施形態２０．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態１９に記載の埋め込み型デバイス。
実施形態２１．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態１９または２０に記載の埋め込み型デバイス。
実施形態２２．ポリマーがＬ−ラクチドまたはＤ−ラクチドを含む、実施形態１９〜２１のいずれか１つに記載の埋め込み型デバイス。
実施形態２３．足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、実施形態１９〜２２のいずれか１つに記載の埋め込み型デバイス。
実施形態２４．足場本体がＰＬＬＡを含む、実施形態１９〜２２のいずれか１つに記載の埋め込み型デバイス。
実施形態２５．足場本体がＰＤＬＬＡを含む、実施形態１９〜２２のいずれか１つに記載の埋め込み型デバイス。
実施形態２６．足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、実施形態１９〜２２のいずれか１つに記載の埋め込み型デバイス。
実施形態２７．novolimusがエステル結合を介してポリマーにコンジュゲートしている、実施形態１９〜２６のいずれか１つに記載の埋め込み型デバイス。
実施形態２８．コーティングが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、メソラクチドから製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドとのラセミ混合物の重合により製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、およびこれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、実施形態１９〜２７のいずれか１つに記載の埋め込み型デバイス。
実施形態２９．コーティングが、２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲で選択される数平均分子量を有するポリマーを含む、実施形態１９〜２８のいずれか１つに記載の埋め込み型デバイス。
実施形態３０．足場本体と足場本体上のコーティングとを形成する工程を含む生体吸収性足場の製造方法であって、コーティングがポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーと、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）となるように、製造プロセスまたは製造規格を設定、調整、選択および／または決定する方法。
実施形態３１．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態３０の方法。
実施形態３２．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態３０または３１の方法。
実施形態３３．コーティングが、ポリマーにコンジュゲートしていないnovolimusを含む、実施形態３０〜３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４．足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、実施形態３０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５．足場本体がＰＬＬＡを含む、実施形態３０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６．足場本体がＰＤＬＬＡを含む、実施形態３０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７．足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、実施形態３０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８．コーティングが、２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲で選択される数平均分子量を有するポリマーを含む、実施形態３０〜３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．novolimusがエステル結合を介してポリマーにコンジュゲートしている、実施形態３０〜３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．設定、調整、選択および／または決定される製造プロセスまたは製造規格が、溶媒選択、薬物およびポリマー溶解パラメータ、スプレーパラメータ、浸漬パラメータ、インクジェット印刷パラメータ、アニールパラメータ、乾燥パラメータ、加熱パラメータ、縮径パラメータ、滅菌パラメータ、包装、温度、および／または湿度の１つまたは組合せを含む、実施形態３０〜３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．足場本体と足場本体上のコーティングとを形成する工程を含む生体吸収性足場の製造方法であって、コーティングがラクチド系ポリマーまたは乳酸系ポリマーと、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusとを含み、ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が０．３５％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）となるように、製造プロセスまたは製造規格を設定、調整、選択および／または決定する方法。
実施形態４２．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により測定した場合、０．３０％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３．ポリマーにコンジュゲートしたnovolimusの量が、屈折率および紫外検出を備えるゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＲＩ／ＵＶ）により測定した場合、０．１％以下（ポリマー重量に対するnovolimus重量）である、実施形態４１〜４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．コーティングが、ポリマーにコンジュゲートしていないnovolimusを含む、実施形態４１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．ポリマーがＬ−ラクチドまたはＤ−ラクチドを含む、実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．足場本体がＰＬＡ系ポリマーを含む、実施形態４１〜４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７．足場本体がＰＬＬＡを含む、実施形態４１〜４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．足場本体がＰＤＬＬＡを含む、実施形態４１〜４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．足場本体がポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、実施形態４１〜４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．コーティングが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、メソラクチドから製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドとのラセミ混合物の重合により製造されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、およびこれらの組合せからなる群から選択されるポリマーを含む、実施形態４１〜４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．コーティングが、２０，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲で選択される数平均分子量を有するポリマーを含む、実施形態４１〜５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２．novolimusがエステル結合を介してポリマーにコンジュゲートしている、実施形態４１〜５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３．設定、調整、選択および／または決定される製造プロセスまたは製造規格が、溶媒選択、薬物およびポリマー溶解パラメータ、スプレーパラメータ、浸漬パラメータ、インクジェット印刷パラメータ、アニールパラメータ、乾燥パラメータ、加熱パラメータ、縮径パラメータ、滅菌パラメータ、包装、温度、および／または湿度の１つまたは組合せを含む、実施形態４１〜５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の足場を哺乳動物に送達する工程を含む、哺乳動物の再狭窄、不安定プラーク、または血管症状の治療方法。
実施形態５５．送達の５カ月後〜２年後のいずれかの時点で足場が吸収されて消失する、実施形態５４に記載の方法。
【００９９】
本明細書に引用されている全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により援用されることが明確に且つ個々に示されるかのごとく、参照により本明細書に援用される。次の米国仮特許出願：「DRUG ELUTING SCAFFOLD OR STENT WITH A NOVOLIMUS AND LACTIDE BASED COATING SUCH THAT NOVOLIMUS HAS A MINIMUM/INSIGNIFICANT AMOUNT OF BONDING TO THE COATING」と題された、２０１４年２月４日に出願の米国特許出願第６１／９３５，８３２号は参照により本明細書に明確に援用される。
【０１００】
特許請求される主題を様々な実施形態に関して説明してきたが、本発明の精神から逸脱することなく、様々な修正、置換、省略、および変更を行い得ることが当業者には分かるであろう。従って、特許請求される主題の範囲は、その均等物を含む以下の特許請求の範囲によってのみ限定されるものとする。
【図１】
2017505817.tif 000019
【国際調査報告】
2017505817.tif 000020
2017505817.tif 000021