(57)【要約】  本出願は、新規な3−（ピリミジン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
2017507140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2017507140.tif 000176
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
（C4〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ−（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は水素を表し、
R4は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、エチニル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシを表し、
R5は水素を表し、
Eは窒素またはCR6を表し、
R6は水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、−OR7、−NR8R9、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−C（＝O）−NR10R11、5または6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−N（C＝O）R12、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は（C3〜C7）−シクロアルキルまたは（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルによって置換されていてもよく、
（C2〜C6）−アルキニルは互いに独立に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5または6員ヘテロアリールは互いに独立に、フッ素、塩素、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびシクロプロピルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C6）−アルキルまたは5員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、シクロプロピルまたはシクロブチルによって置換されていてもよく、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、5〜7員アザヘテロシクリルおよびフェニルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜7員アザヘテロシクリルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表す、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜8員複素環を形成し、
3〜8員複素環は互いに独立に、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはアミノによって置換されていてもよく、
R10は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、（C1〜C6）−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員複素環を形成し、
3〜7員複素環は互いに独立に、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
Lは＃1−CR13AR13B−（CR14AR14B）m−＃2基を表し、
＃1はカルボニル基の付着点を表し、
＃2はピリミジンまたはトリアジン環との付着点を表し、
mは数0、1または2を表し、
R13Aは水素、トリフルオロメチルまたは（C1〜C4）−アルキルを表し、
R13Bは水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R13AおよびR13Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R14Aは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはヒドロキシを表し、
R14Bは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項２】
AがCH2を表し、
R1がフェニルを表し、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、シアノおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3が水素を表し、
R4が水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルを表し、
R5が水素を表し、
Eが窒素またはCR6を表し、
R6が水素、塩素、ヨウ素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シクロプロピル、ヒドロキシ、−OR7、−NR8R9、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−C（＝O）−NR10R11または5員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルが互いに独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、−N（C＝O）R12、メチルスルホニルアミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12がシクロプロピル、シクロブチル、メチルまたはエチルを表し、
（C2〜C6）−アルキニルがシクロプロピルまたはシクロブチルによって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールが塩素、メチル、エチルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R7が（C1〜C4）−アルキルまたはピラゾリルを表し、
（C1〜C4）−アルキルがトリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシまたはシクロプロピルによって置換されていてもよく、
R8が水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルを表し、
（C3〜C6）−シクロアルキルが互いに独立に、メチル、エチルおよびヒドロキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルが互いに独立にフッ素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチルおよびフェニルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素、シアノおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピロリジニルおよびピペリジニルがフッ素によって二置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルがヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9が水素またはメチルを表す、
あるいは
R8およびR9がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環が互いに独立に、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルがヒドロキシカルボニル、ヒドロキシまたはアミノによって置換されていてもよく、
R10が水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルを表し、
（C3〜C6）−シクロアルキルが互いに独立に、メチル、エチルおよびヒドロキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルが互いに独立に、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R11が水素またはメチルを表す、
あるいは
R10およびR11がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員複素環を形成し、
4〜6員複素環が互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルがヒドロキシによって置換されていてもよく、
Lが＃1−CR13AR13B−（CR14AR14B）m−＃2基を表し、
＃1がカルボニル基の付着点を表し、
＃2がピリミジンまたはトリアジン環との付着点を表し、
mが数0を表し、
R13Aが水素またはメチルを表し、
R13Bが水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルを表す、
あるいは
R13AおよびR13Bがこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項３】
AがCH2を表し、
R1が式
【化２】
2017507140.tif 000177
（＃はAとの付着点を表し、
R15は水素またはフッ素を表し、
R16およびR17はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルを表し、
R3が水素を表し、
R4が水素、塩素またはメチルを表し、
R5が水素を表し、
Eが窒素またはCR6を表し、
R6が水素、塩素、エチニル、ヒドロキシ、−OR7、−NR8R9、−C（＝O）−NR10R11、1H−ピラゾール−1−イルまたは1，3−チアゾール−5−イルを表し、
エチニルがシクロプロピルによって置換されており、
1H−ピラゾール−1−イルおよび1，3−チアゾール−5−イルがメチル、エチルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R7がメチル、エチルまたは1H−ピラゾール−4−イルを表し、
メチルがシクロプロピルによって置換されていてもよく、
エチルがトリフルオロメチル、メトキシまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8が水素、エチル、プロピルまたは（C4〜C6）−シクロアルキルを表し、
（C4〜C6）−シクロアルキルが1個または2個のメチルまたはヒドロキシ置換基によって置換されていてもよく、
エチルおよびプロピルが互いに独立にフッ素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチルおよびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルが互いに独立に、フッ素、塩素およびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C4〜C7）−シクロアルキルがヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9が水素を表す、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニルまたは3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル環を形成し、
ピペリジニルおよびピロリジニル環はメチルによって置換されていてもよく、
メチルはヒドロキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル環はアミノによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはシクロプロピルを表し、
メチル、エチルおよびn−プロピルは互いに独立に、フッ素、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素を表す、
あるいは
R10およびR11がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、
ピロリジニル環が互いに独立に、フッ素、メチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルがヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピペラジニル環が窒素原子がメチルによって置換されていてもよく、
Lが＃1−CR13AR13B−＃2基を表し、
＃1がカルボニル基の付着点を表し、
＃2がピリミジンまたはトリアジン環との付着点を表し、
R13Aがメチルを表し、
R13Bがトリフルオロメチルまたはメチルを表す、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（II）
【化３】
2017507140.tif 000178
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有し、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下不活性溶媒中で反応させて、式（III）
【化４】
2017507140.tif 000179
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸を得て、その後、これをアミドカップリング条件下不活性溶媒中でアンモニウム塩を用いて式（IV）
【化５】
2017507140.tif 000180
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒中でトリフルオロ酢酸無水物と反応させて、式（V）
【化６】
2017507140.tif 000181
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、これを不活性溶媒中アルキルアルミニウム試薬の存在下で式（VI）
【化７】
2017507140.tif 000182
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
のアミジンに変換する、
または
式（V）の化合物を適当な塩基の存在下適当な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて最初に式（VIa）
【化８】
2017507140.tif 000183
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチル中、パラジウム触媒、例えば、パラジウム活性炭素の存在下で水素化分解によって式（VI）のアミジンに変換し、
これを適当な塩基の存在下不活性溶媒中で式（VII）
【化９】
2017507140.tif 000184
の化合物と反応させて、式（VIII）
【化１０】
2017507140.tif 000185
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、アミノ基を不活性溶媒中で亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン同等物を用いて式（IX）
【化１１】
2017507140.tif 000186
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有し、
Xは塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換し、これを
［A］その後、場合により適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（X）
【化１２】
2017507140.tif 000187
（式中、R8およびR9は上に示される意味を有する）
の化合物と反応させて、式（I−A）
【化１３】
2017507140.tif 000188
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得る、
または
［B］式（IX）のヨウ化物を、場合により適当な塩基およびヨウ化銅（I）の存在下、不活性溶媒中で式（XI）
【化１４】
2017507140.tif 000189
（式中、R7は上に示される意味を有する）
の化合物と反応させて、式（I−B）
【化１５】
2017507140.tif 000190
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R7およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得る、
または
［C］式（IX）のヨウ化物を、場合により適当な塩基の存在下、不活性溶媒中でシアン化銅（I）と反応させて、式（I−C）
【化１６】
2017507140.tif 000191
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、これを不活性溶媒中で適当な水性塩基を用いて式（I−D）
【化１７】
2017507140.tif 000192
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、その後、これを不活性溶媒中で適当な水性酸を用いて式（I−E）
【化１８】
2017507140.tif 000193
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の酸に変換し、その後、これをアミドカップリング条件下不活性溶媒中で式（XII）
【化１９】
2017507140.tif 000194
（式中、R10およびR11はそれぞれ上に示される意味を有する）
のアミンを用いて式（I−F）
【化２０】
2017507140.tif 000195
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、
得られた式（I）の化合物を、場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項５】
疾患を治療および／または予防するための請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防するための医薬品を製造するための請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項７】
不活性で、非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせて請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【請求項８】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂肪代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【請求項９】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防するための請求項7または8に記載の医薬品。
【請求項１０】
有効量の少なくとも1種の請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、または請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬品を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、動脈硬化、認知症障害および勃起不全を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な3−（ピリミジン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節中心の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。これは活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりもずっと小さい。
【０００３】
cGMPの形成ならびに結果として生じるホスホジエステラーゼ（PDE）、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の破壊に基づく障害においても重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
予想される高い効率および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の考えられるNO非依存性治療は有望な手法である。
【０００５】
現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に、その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物がもっぱら使用されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子での攻撃によって溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
【０００６】
数年前に、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、NOの事前放出なしに、刺激するいくつかの物質、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾールが記載された［YC−1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681］。可溶性グアニル酸シクラーゼのより最近の刺激物質には、中でも、BAY41−2272、BAY41−8543およびリオシグアト（BAY63−2521）が含まれる（例えば、Stasch J．−P．ら、Nat．Rev．Drug Disc．2006；5：755〜768；Stasch J．−P．ら、ChemMedChem 2009；4：853〜865．Stasch J．−P．ら、Circulation 2011；123：2263〜2273参照）。興味深いことに、これらのsGC刺激物質のいくつか、例えば、YC−1またはBAY41−2272も、直接的グアニル酸シクラーゼ刺激に加えて、PDE5阻害作用を示す。cGMP経路を最大化するために、cGMPの合成を刺激すると同時に、PDE5を介した分解を阻害することが薬理学的に望ましい。この二重原理が、薬理学的な点で特に有利である（例えば、Oudoutら、Eur．Urol．2011；60、1020〜1026；Albersenら、J Sex Med．2013；10、1268〜1277参照）。
【０００７】
発明の化合物が3μM以下の最小有効濃度（MEC）としてB−2での試験によって組換えグアニル酸シクラーゼ受容体細胞株に対する効果を示し、IC50＜100nMとしてB−3での試験によってヒトホスホジエステラーゼ5（PDE5）の阻害を示す場合に、二重原理が本発明の文脈で満たされる。
【０００８】
ホスホジエステラーゼ5（PDE5）は、cGMPのリン酸エステル結合を切断して、5’−グアノシン一リン酸（5’−GMP）を形成する酵素の1つの名称である。ヒトでは、例えば、ホスホジエステラーゼ5が、陰茎海綿体の平滑筋系および肺動脈で生じる。（例えば、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルを用いて）PDE5を阻害することによってcGMP分解を妨害すると、弛緩シグナル伝達経路のシグナル増加、具体的には陰茎海綿体の血液供給増加および肺血管の低圧がもたらされる。これらは勃起不全および肺動脈高血圧の治療に使用される。PDE5と同様に、さらにもっぱらcGMP切断ホスホジエステラーゼが存在する（Stasch J．−P．らCirculation 2011；123、2263〜2273）。
【０００９】
国際公開第03／095451号パンフレットは、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてカルバメート置換3−ピリミジニルピラゾロピリジンを開示している。国際公開第2010／065275号パンフレットおよび国際公開第2011／149921号パンフレットは、sGC活性剤として置換ピロロ−およびジヒドロピリドピリミジンを開示している。sGC刺激物質として、国際公開第2012／004259号パンフレットは、縮合アミノピリミジンを記載しており、国際公開第2012／004258号パンフレット、国際公開第2012／143510号パンフレット、国際公開第2012／152629号パンフレットおよび国際公開第2013／030288号パンフレットは、縮合ピリミジンおよびトリアジンを記載している。障害を治療するために使用することができる種々のイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体は、特に、欧州特許第0266890号明細書、国際公開第89／03833号パンフレット、日本国特許第01258674号明細書［Chem．Abstr．112：178986参照］、国際公開第96／34866号パンフレット、欧州特許第1277754号明細書、国際公開第2006／015737号パンフレット、国際公開第2008／008539号パンフレット、国際公開第2008／082490号パンフレット、国際公開第2008／134553号パンフレット、国際公開第2010／030538号パンフレット、国際公開第2011／113606号パンフレットおよび国際公開第2012／165399号パンフレットに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第03／095451号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2010／065275号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2011／149921号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2012／004259号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2012／004258号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2012／143510号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2012／152629号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2013／030288号パンフレット
【特許文献９】欧州特許第0266890号明細書
【特許文献１０】国際公開第89／03833号パンフレット
【特許文献１１】日本国特許第01258674号明細書
【特許文献１２】国際公開第96／34866号パンフレット
【特許文献１３】欧州特許第1277754号明細書
【特許文献１４】国際公開第2006／015737号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2008／008539号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第2008／082490号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第2008／134553号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第2010／030538号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第2011／113606号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第2012／165399号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Wuら、Blood 84（1994）、4226
【非特許文献２】Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681
【非特許文献３】Stasch J．−P．ら、Nat．Rev．Drug Disc．2006；5：755〜768
【非特許文献４】Stasch J．−P．ら、ChemMedChem 2009；4：853〜865
【非特許文献５】Stasch J．−P．ら、Circulation 2011；123：2263〜2273
【非特許文献６】Oudoutら、Eur．Urol．2011；60、1020〜1026
【非特許文献７】Albersenら、J Sex Med．2013；10、1268〜1277
【非特許文献８】Chem．Abstr．112：178986
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質および可溶性グアニル酸シクラーゼとホスホジエステラーゼ−5阻害剤の刺激物質（二重原理）としても作用し、例えば、そのインビボ特性、例えば、その薬物動態および薬力学的特性ならびに／あるいはその代謝プロファイルならびに／あるいはその用量−活性の関係に関して、先行技術から知られている化合物と比べて同一のまたは改善した治療プロファイルを有する新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2017507140.tif 000003
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、
（C4〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ−（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は水素を表し、
R4は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、エチニル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは（C1〜C4）−アルコキシを表し、
R5は水素を表し、
Eは窒素またはCR6を表し、
R6は水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、−OR7、−NR8R9、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−C（＝O）−NR10R11、5または6員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−N（C＝O）R12、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は（C3〜C7）−シクロアルキルまたは（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルによって置換されていてもよく、
（C2〜C6）−アルキニルは互いに独立に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5または6員ヘテロアリールは互いに独立に、フッ素、塩素、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびシクロプロピルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C6）−アルキルまたは5員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、シクロプロピルまたはシクロブチルによって置換されていてもよく、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、5〜7員アザヘテロシクリルおよびフェニルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜7員アザヘテロシクリルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルを表す、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜8員複素環を形成し、
3〜8員複素環は互いに独立に、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはアミノによって置換されていてもよく、
R10は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、（C1〜C6）−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜7員複素環を形成し、
3〜7員複素環は互いに独立に、フッ素、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
Lは＃1−CR13AR13B−（CR14AR14B）m−＃2基を表し、
＃1はカルボニル基の付着点を表し、
＃2はピリミジンまたはトリアジン環との付着点を表し、
mは数0、1または2を表し、
R13Aは水素、トリフルオロメチルまたは（C1〜C4）−アルキルを表し、
R13Bは水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルを表し、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R13AおよびR13Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R14Aは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはヒドロキシを表し、
R14Bは水素、フッ素、（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施例として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００１６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００１８】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００１９】
本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００２０】
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００２１】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性（preparability）および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発材料の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２２】
本発明はさらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、本文脈において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）反応して本発明による化合物を与える化合物を指す。
【００２３】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、イソペンチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチルが挙げられる。
【００２４】
本発明の文脈におけるシクロアルキルは、3〜7個の炭素原子を有する単環式飽和アルキル基である。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２５】
本発明の文脈における5〜7員アザヘテロシクリルは、合計5〜7個の環原子を有し、窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよびSO2の群のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環である。例としては、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニルが挙げられる。
【００２６】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
【００２７】
本発明の文脈における（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノは、アルキル基中に1〜4個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して窒素原子と結合している直鎖または分岐アルキルスルホニル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノおよびtert−ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００２８】
本発明の文脈における（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニルアミノは、シクロアルキル環中に3〜6個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して窒素原子と結合しているシクロアルキルスルホニル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
【００２９】
本発明の文脈におけるヘテロシクリルまたは複素環は、N、OおよびSからなる群の1〜3個の環ヘテロ原子を含み、環窒素原子を介して結合している合計3〜7個の環原子を有する単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環である。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラジニルまたは3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イルが挙げられる。N、OおよびSからなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和5または6員複素環が好ましい。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。N、OおよびSからなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を有する飽和二環が好ましい。例としては、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イルが挙げられる。
【００３０】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5〜10個の環原子を有する単環式または場合により二環式の芳香族複素環（複素芳香族）である。例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、ピラゾロ［3，4−b］ピリジニルが挙げられる。好ましい例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロ［2，3−b］ピリジン、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン、ピラゾロ［3，4−b］ピリジニルが挙げられる。
【００３１】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好まれる。
【００３２】
本発明の文脈におけるオキソ基は、二重結合を介して炭素または硫黄原子と結合している酸素原子である。
【００３３】
本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００３４】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素、シアノおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は水素を表し、
R4は水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルを表し、
R5は水素を表し、
Eは窒素またはCR6を表し、
R6は水素、塩素、ヨウ素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シクロプロピル、ヒドロキシ、−OR7、−NR8R9、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−C（＝O）−NR10R11または5員ヘテロアリールを表し、
（C1〜C6）−アルキルは互いに独立に、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、−N（C＝O）R12、メチルスルホニルアミノ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12はシクロプロピル、シクロブチル、メチルまたはエチルを表し、
（C2〜C6）−アルキニルはシクロプロピルまたはシクロブチルによって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールは塩素、メチル、エチルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C4）−アルキルまたはピラゾリルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはトリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシまたはシクロプロピルによって置換されていてもよく、
R8は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルを表し、
（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立に、メチル、エチルおよびヒドロキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチルおよびフェニルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素、シアノおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピロリジニルおよびピペリジニルはフッ素によって二置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9は水素またはメチルを表す、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員複素環を形成し、
4〜7員複素環は互いに独立に、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシカルボニル、ヒドロキシまたはアミノによって置換されていてもよく、
R10は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルを表し、
（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立に、メチル、エチルおよびヒドロキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルは互いに独立に、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素またはメチルを表す、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員複素環を形成し、
4〜6員複素環は互いに独立に、フッ素、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
Lは＃1−CR13AR13B−（CR14AR14B）m−＃2基を表し、
＃1はカルボニル基の付着点を表し、
＃2はピリミジンまたはトリアジン環との付着点を表し、
mは数0を表し、
R13Aは水素またはメチルを表し、
R13Bは水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルを表す、
あるいは
R13AおよびR13Bはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００３５】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
【化２】
2017507140.tif 000004
（＃はAとの付着点を表し、
R15は水素またはフッ素を表し、
R16およびR17はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は水素を表し、
R4は水素、塩素またはメチルを表し、
R5は水素を表し、
Eは窒素またはCR6を表し、
R6は水素、塩素、エチニル、−OR7、−NR8R9、−C（＝O）−NR10R11、1H−ピラゾール−1−イルまたは1，3−チアゾール−5−イルを表し、
エチニルはシクロプロピルによって置換されており、
1H−ピラゾール−1−イルおよび1，3−チアゾール−5−イルはメチル、エチルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R7はメチル、エチルまたは1H−ピラゾール−4−イルを表し、
メチルはシクロプロピルによって置換されていてもよく、
エチルはトリフルオロメチル、メトキシまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、エチル、プロピルまたは（C4〜C6）−シクロアルキルを表し、
（C4〜C6）−シクロアルキルは1個または2個のメチルまたはヒドロキシ置換基によって置換されていてもよく、
エチルおよびプロピルは互いに独立にフッ素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチルおよびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素およびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C4〜C7）−シクロアルキルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9は水素を表す、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニルまたは3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル環を形成し、
ピペリジニルおよびピロリジニル環はメチルによって置換されていてもよく、
メチルはヒドロキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル環はアミノによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはシクロプロピルを表し、
メチル、エチルおよびn−プロピルは互いに独立に、フッ素、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素を表す、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、
ピロリジニル環は互いに独立に、フッ素、メチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピペラジニル環は窒素原子がメチルによって置換されていてもよく、
Lは＃1−CR13AR13B−＃2基を表し、
＃1はカルボニル基の付着点を表し、
＃2はピリミジンまたはトリアジン環との付着点を表し、
R13Aはメチルを表し、
R13Bはトリフルオロメチルまたはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００３６】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R1は式
【化３】
2017507140.tif 000005
（＃はAとの付着点を表し、
R15は水素またはフッ素を表し、
R16およびR17はフッ素を表す）
のフェニル基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００３７】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R1は式
【化４】
2017507140.tif 000006
（＃はAとの付着点を表し、
R15は水素を表し、
R16およびR17はフッ素を表す）
のフェニル基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００３８】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R1は式
【化５】
2017507140.tif 000007
（＃はAとの付着点を表し、
R15はフッ素を表し、
R16およびR17はフッ素を表す）
のフェニル基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００３９】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R2はメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４０】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
Eは窒素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４１】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
EはCR6を表し、
R6は水素、塩素、エチニル、−OR7、−NR8R9、−C（＝O）−NR10R11、1H−ピラゾール−1−イルまたは1，3−チアゾール−5−イルを表し、
エチニルはシクロプロピルによって置換されており、
1H−ピラゾール−1−イルおよび1，3−チアゾール−5−イルはメチル、エチルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R7はメチル、エチルまたは1H−ピラゾール−4−イルを表し、
メチルはシクロプロピルによって置換されていてもよく、
エチルはトリフルオロメチル、メトキシまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、エチル、プロピルまたは（C4〜C6）−シクロアルキルを表し、
（C4〜C6）−シクロアルキルは1個または2個のメチルまたはヒドロキシ置換基によって置換されていてもよく、
エチルおよびプロピルは互いに独立にフッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、プロピル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチルおよびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素およびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C4〜C7）−シクロアルキルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9は水素を表す、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニルまたは3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル環を形成し、
ピペリジニルおよびピロリジニル環はメチルによって置換されていてもよく、
メチルはヒドロキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル環はアミノによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはシクロプロピルを表し、
メチル、エチルおよびn−プロピルは互いに独立に、フッ素、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素を表す、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、
ピロリジニル環は互いに独立に、フッ素、メチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピペラジニル環は窒素原子がメチルによって置換されていてもよい）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４２】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
EはCR6を表し、
R6は−NR8R9または−C（＝O）−NR10R11を表し、
R8は水素、エチル、プロピルまたは（C4〜C6）−シクロアルキルを表し、
（C4〜C6）−シクロアルキルは1個または2個のメチルまたはヒドロキシ置換基によって置換されていてもよく、
エチルおよびプロピルは互いに独立にフッ素、メチル、エチル、シクロプロピル、プロピル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチルおよびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素およびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C4〜C7）−シクロアルキルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9は水素を表す、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニルまたは3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル環を形成し、
ピペリジニルおよびピロリジニル環はメチルによって置換されていてもよく、
メチルはヒドロキシカルボニルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル環はアミノによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチル、エチル、n−プロピルまたはシクロプロピルを表し、
メチル、エチルおよびn−プロピルは互いに独立に、フッ素、アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素を表す、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、
ピロリジニル環は互いに独立に、フッ素、メチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピペラジニル環は窒素原子がメチルによって置換されていてもよい）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も特に好まれる。
【００４３】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
Lは＃1−CR13AR13B−＃2基を表し、
＃1はカルボニル基の付着点を表し、
＃2はピリミジンまたはトリアジン環との付着点を表し、
R13Aはメチルを表し、
R13Bはトリフルオロメチルまたはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４４】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R4は水素、塩素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４５】
本発明の文脈においては、式（I）（式中、
R4は塩素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も特に好まれる。
【００４６】
指定されている基の特定の組み合わせにかかわらず、基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。
【００４７】
上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。
【００４８】
本発明はさらに、式（II）
【化６】
2017507140.tif 000008
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有し、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下不活性溶媒中で反応させて、式（III）
【化７】
2017507140.tif 000009
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸を得て、その後、これをアミドカップリング条件下不活性溶媒中でアンモニウム塩を用いて式（IV）
【化８】
2017507140.tif 000010
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒中でトリフルオロ酢酸無水物と反応させて、式（V）
【化９】
2017507140.tif 000011
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、これを不活性溶媒中アルキルアルミニウム試薬の存在下で式（VI）
【化１０】
2017507140.tif 000012
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
のアミジンに変換する、
または
式（V）の化合物を適当な塩基の存在下適当な溶媒中でヒドロキシルアミンを用いて最初に式（VIa）
【化１１】
2017507140.tif 000013
（式中、A、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチル中、パラジウム触媒、例えば、パラジウム活性炭素の存在下で水素化分解によって式（VI）のアミジンに変換し、
これを適当な塩基の存在下不活性溶媒中で式（VII）
【化１２】
2017507140.tif 000014
の化合物と反応させて、式（VIII）
【化１３】
2017507140.tif 000015
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、アミノ基を不活性溶媒中で亜硝酸イソペンチルおよびハロゲン同等物を用いて式（IX）
【化１４】
2017507140.tif 000016
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有し、
Xは塩素、臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換し、これを
［A］その後、場合により適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（X）
【化１５】
2017507140.tif 000017
（式中、R8およびR9は上に示される意味を有する）
の化合物と反応させて、式（I−A）
【化１６】
2017507140.tif 000018
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得る、
または
［B］式（IX）のヨウ化物を、場合により適当な塩基およびヨウ化銅（I）の存在下、不活性溶媒中で式（XI）
【化１７】
2017507140.tif 000019
（式中、R7は上に示される意味を有する）
の化合物と反応させて、式（I−B）
【化１８】
2017507140.tif 000020
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R7およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得る、
または
［C］式（IX）のヨウ化物を、場合により適当な塩基の存在下、不活性溶媒中でシアン化銅（I）と反応させて、式（I−C）
【化１９】
2017507140.tif 000021
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、これを不活性溶媒中で適当な水性塩基を用いて式（I−D）
【化２０】
2017507140.tif 000022
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、その後、これを不活性溶媒中で適当な水性酸を用いて式（I−E）
【化２１】
2017507140.tif 000023
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の酸に変換し、その後、これをアミドカップリング条件下不活性溶媒中で式（XII）
【化２２】
2017507140.tif 000024
（式中、R10およびR11はそれぞれ上に示される意味を有する）
のアミンを用いて式（I−F）
【化２３】
2017507140.tif 000025
（式中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11およびLはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、
得られた式（I）の化合物を、場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
【００４９】
式（I−A）、（I−B）、（I−C）、（I−D）、（I−E）および（I−F）の化合物は、式（I）の本発明による化合物の部分集合を形成する。
【００５０】
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1および2）によって例として示すことができる：
スキーム1：
【化２４】
2017507140.tif 000026
［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H2O、室温；b）：EDCI、HOBT、NH4Cl、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2、室温；c）トリフルオロ酢酸無水物、ピリジン、THF、室温；d）：NH4Cl、トリメチルアルミニウム、トルエン、還流］。
【００５１】
スキーム2：
【化２５】
2017507140.tif 000027
［a）：カリウムtert−ブトキシド、tert−ブタノール、還流；b）CH2I2、亜硝酸イソペンチル、1，4−ジオキサン、85℃；c）：NMP、150℃］。
【００５２】
スキーム3：
【化２６】
2017507140.tif 000028
［a）：CuCN、DMSO、150℃；b）：NaOH、1，4−ジオキサン、80〜90℃；次いで、室温、HCl；c）：HCl、80℃；d）：T3P（プロパンホスホン酸無水物）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温］。
【００５３】
スキーム4：
【化２７】
2017507140.tif 000029
［a）：Cu2O、Cs2CO3、2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、アセトニトリル、160℃；マイクロ波；b）：CuI、3，4，7，8−テトラメチル−1，10−フェナントロリン、Cs2CO3、トルエン、140℃］。
【００５４】
スキーム5：
【化２８】
2017507140.tif 000030
［a）：亜硝酸ナトリウム、TFA／水、0℃；b）：CH2I2、硝酸イソペンチル、1，4−ジオキサン／水、85℃；c）：PPh3、DIAD（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）、THF、室温］。
【００５５】
トリアジン置換実施例の調製法を、以下の合成スキーム（スキーム3）によって例示的様式で示すことができる：
スキーム6：
【化２９】
2017507140.tif 000031
［a）：ヒドラジン水和物、NEt3、EtOH b）：EtOH c）：（i）POCl3；（ii）濃NH3、アセトニトリル］。
【００５６】
式（VII）、（XI）および（XII）の化合物は商業的に入手可能である、文献から既知である、または文献から既知の方法と同様に調製することができる。
【００５７】
プロセスステップ（III）→（IV）および（I−E）＋（XII）→（I−F）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好まれる。
【００５８】
プロセスステップ（III）→（IV）および（I−E）＋（XII）→（I−F）におけるアミド形成に適した縮合剤は、例えば、場合により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とも組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−およびN，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）など）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメートなど）、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、ジエチルシアノホスホネート、ビス（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、
O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）である。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを用いることが好まれる。
【００５９】
縮合（III）→（IV）および（I−E）＋（XII）→（I−F）は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００６０】
あるいは、式（III）または（I−E）のカルボン酸を最初に対応する塩化カルボニルに変換することもでき、次いで、これを直接または別の変換で式（IV）のアミンと反応させて本発明の化合物を得ることができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの形成は、当業者に既知の方法、例えば、適当な塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルによる処理によって、また場合により適当な不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドの添加によって行う。
【００６１】
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくはパラジウム活性炭素またはラネーニッケルを用いた水素化分解によって行う。
【００６２】
この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好まれる。
【００６３】
エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好まれる。
【００６４】
エステル開裂に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好まれる。
【００６５】
エステル加水分解は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。
【００６６】
これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は各場合において大気圧で行う。
【００６７】
プロセスステップ（IV）→（V）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフランが好まれる。
【００６８】
反応（IV）→（V）は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋50℃の範囲内で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００６９】
プロセスステップ（V）→（VI）のための不活性溶媒は、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。トルエンが好ましい。
【００７０】
反応（V）→（VI）は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋20℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋80℃〜＋130℃の範囲内で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００７１】
プロセスステップ（VI）＋（VII）→（VIII）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、アセトニトリル、スルホランまたは水など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。tert−ブタノールが好まれる。
【００７２】
プロセスステップ（VI）＋（VII）→（VIII）に適した塩基は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）など）である。カリウムtert−ブトキシドが好まれる。
【００７３】
反応（VI）＋（VII）→（VIII）は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋20℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋75℃〜＋100℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００７４】
プロセスステップ（VIII）→（IX）は溶媒を用いてまたは用いないで行う。適当な溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。好ましい溶媒は、アセトニトリル、1，4−ジオキサンおよびジメトキシエタンである。
【００７５】
反応（VIII）→（IX）は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃の範囲内で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００７６】
反応（VIII）→（IX）中の適当なハロゲン源は、例えば、ジヨードメタン、ヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化銅（I）の混合物、臭化銅（II）、塩化銅（II）またはヨウ化カリウムである。
【００７７】
プロセスステップ（IX）＋（X）→（I−A）および（IX）＋（XI）→（I−B）および（IX）→（I−C）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。DMSOおよびNMPが好まれる。
【００７８】
反応（IX）＋（X）→（I−A）および（IX）＋（XI）→（I−B）および（IX）→（I−C）は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋20℃〜＋180℃の温度範囲内で、好ましくは＋120℃〜＋180℃の範囲内で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００７９】
反応（IX）＋（XI）→（I−B）は、3，4，7，8−テトラメチル−1，10−フェナントロリンを添加した適当な銅触媒（例えば、ヨウ化銅（I）など）、および適当な塩基（例えば、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウムなど））の存在下で行う。
【００８０】
プロセスステップ（I−C）→（I−D）に適した塩基は、適切ならば水を添加した、水酸化ナトリウム／水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムまたはこれらの混合物である。水酸化ナトリウム水溶液を用いることが好まれる。
【００８１】
反応（IC）→（I−D）に適した溶媒は、水、THF、1，4−ジオキサン、DMFまたはDMSOである。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００８２】
変換（I−C）→（I−D）は、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは65℃〜＋100℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００８３】
プロセスステップ（I−D）→（I−E）に適した酸は、場合により水を添加した、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、硫酸、酢酸またはこれらの混合物である。塩酸を用いることが好まれる。
【００８４】
反応（I−D）→（I−E）に適した溶媒は、水、THF、1，4−ジオキサン、DMFまたはDMSOである。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００８５】
変換（I−D）→（I−E）は、一般的に＋20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは75℃〜＋100℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００８６】
式（II）の化合物は文献から既知である、または式（XIII）
【化３０】
2017507140.tif 000032
（式中、R3、R4およびR5は上に示される意味を有する）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（XIV）
【化３１】
2017507140.tif 000033
（式中、R1は上に示される意味を有し、
X1は塩素、臭素、ヨウ素、O−トリフレートまたはO−メシレートを表す）
の化合物と反応させて、式（XV）
【化３２】
2017507140.tif 000034
（式中、R1、R3、R4およびR5はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、
次いで、これを不活性溶媒中で式（XVI）
【化３３】
2017507140.tif 000035
（式中、R2およびT1はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００８７】
記載される方法は、以下のスキーム（スキーム3）によって代表的な様式で示される：
スキーム3：
【化３４】
2017507140.tif 000036
［a）：i）NaOMe、MeOH、室温；ii）DMSO、室温；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、８０℃］。
【００８８】
示される合成順序は、それぞれの反応ステップが異なる順で行われるように修正することができる。このような修正合成順序の例がスキーム4に示される。
【００８９】
スキーム4：
【化３５】
2017507140.tif 000037
［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、80℃；b）：i）Cs2CO3、DMF、50℃］。
【００９０】
プロセスステップ（XIII）＋（XIV）→（XV）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好まれる。
【００９１】
プロセスステップ（XIII）＋（XIV）→（XV）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好まれる。
【００９２】
反応は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。
【００９３】
イミダゾ［1，2−a］ピリジン基本骨格を与える閉環（XV）＋（XVI）→（II）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好まれる。
【００９４】
閉環は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋50℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で行う。
【００９５】
閉環（XV）＋（XVI）→（II）は、場合により脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で行う。反応（XV）＋（XVI）→（II）は、過剰の式（XVI）の試薬を用いて、例えば、1〜20当量の試薬（XVI）を用いて行い、この試薬の添加は一斉にまたは数回で行うことができる。
【００９６】
さらに、本発明の化合物を、上記方法によって得られる式（I）の化合物から進めて、場合により個々の置換基の官能基の変換、特にR6について列挙されているものによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル加水分解、カルボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００９７】
本発明による化合物は、強力な可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質および／またはホスホジエステラーゼ5の阻害剤として作用し、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の障害を予防および治療するために使用することができる。本発明の化合物はさらなる治療代替を提供するので、薬学の分野を拡大する。
【００９８】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流量の上昇をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【００９９】
本発明の化合物は、心および脳血管、肺、血栓塞栓および線維障害の治療および／または予防に適している。
【０１００】
そのため、本発明の化合物を、心血管障害、例えば、高血圧、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、
ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬品に使用することができる。
【０１０１】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の悪化の急性期（心不全憎悪）を包含する。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１０３】
本発明の化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することもできる。本発明の化合物はまた、筋ジストロフィー、例えば、Becker−Kiener型筋ジストロフィー（BMD）およびDuchenne型筋ジストロフィー（DMD）の治療にも適している。
【０１０４】
本発明の化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、失禁（UI）、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の障害、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性障害を治療するのにさらに適している。
【０１０５】
本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、
毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。さらに、言及する化合物を気管支拡張薬として使用することができる。
【０１０７】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物はまた、脳血流を制御するのにも適しており、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、大脳梗塞（脳溢血）、例えば、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳損傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明の化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【０１０９】
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
【０１１０】
さらに、本発明の化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、指潰瘍、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１１２】
本発明の化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。
【０１１３】
本発明の化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１１４】
さらに、本発明の化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１１５】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１６】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１７】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１８】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１１９】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１２０】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性化合物とを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例には以下が含まれる：
有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤；
例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の降圧活性化合物；および／または
例としておよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、好ましい例はHMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の脂肪代謝を変化させる活性化合物。
【０１２１】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１２８】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１３８】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１５０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１５２】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１５３】
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５４】
本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１５５】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１５６】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１５７】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１５８】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１５９】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な補助剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの補助剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１６０】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、用量は約0．001〜2mg／kg、好ましくは約0．001〜1mg／kg体重である。
【０１６１】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【０１６２】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１６３】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１６４】
A．実施例
【０１６５】
【表１Ａ】
2017507140.tif 000038
【表１Ｂ】
2017507140.tif 000039
【０１６６】
LC／MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０１６７】
方法2（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ50mm×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分90％A→0．1分90％A→1．5分10％A→2．2分10％A；流量：0．33ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210nm。
【０１６８】
方法3（LC−MS）：
MS機器型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100シリーズ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分100％A→3．0分10％A→4．0分10％A→4．01分100％A（流量2．5ml／分）→5．00分100％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm。
【０１６９】
方法4（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．025％ギ酸；勾配：0．0分98％A−0．9分25％A−1．0分5％A−1．4分5％A−1．41分98％A−1．5分98％A；オーブン：40℃；流量：0．600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１７０】
方法5（LC−MS）：
MS機器：Waters ZQ 2000；HPLC機器：Agilent 1100、2カラムシステム、オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC−ODS−AQ、50mm×4．6mm、3．0μm；移動相A：水＋0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0．1％ギ酸；勾配：0．0分100％A−0．2分95％A−1．8分25％A−1．9分10％A−2．0分5％A−3．2分5％A−3．21分100％A−3．35分100％A；オーブン：40℃；流量：3．0ml／分；UV検出：210nm。
【０１７１】
方法6（分取HPLC）：
カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝アセトニトリル、B＝水＋0．1％ギ酸、0分10％A；2．00分10％A；6．00分90％A；7．00分90％A；7．10分10％A；8分10％A；UV検出：220nm
【０１７２】
方法7（分取HPLC）：
カラム：Phenomenex Gemini C18；110A、AXIA、5μm、21．2×50mm 5μ；勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア、B＝アセトニトリル、0分＝10％B、2分＝10％B、6分＝90％B、7分＝90％B、7．1分＝10％B、8分＝10％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７３】
方法8（分取HPLC）：
カラム：Axia Gemini 5μC18 110A、50×21．5mm、P／NO：00B−4435−P0−AX、S／NO：35997−2、勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア、B＝アセトニトリル、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7．1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７４】
方法9（分取HPLC）：
カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0．1％濃度ギ酸、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7．1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７５】
方法10（分取HPLC）：
カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア水、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7．1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７６】
方法11（分取HPLC）：
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters（カラムWaters X−Bridge C18、18mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0．05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％トリエチルアミン；勾配：0．0分95％A−0．15分95％A−8．0分5％A−9．0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
または
MS機器：Waters、HPLC機器：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μC18（2） 100A、AXIA Tech．50×21．2mm、移動相A：水＋0．05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％ギ酸、勾配：0．0分95％A−0．15分95％A−8．0分5％A−9．0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０１７７】
方法12（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．025％ギ酸；勾配：0．0分98％A−0．9分25％A−1．0分5％A−1．4分5％A−1．41分98％A−1．5分98％A；オーブン：40℃；流量：0．600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１７８】
方法13（DCI−MS）：
機器：DSQ II；Thermo Fisher−Scientific；NH3を用いたDCI、流量1．1ml／分；ソース温度：200℃；イオン化エネルギー70eV；DCIフィラメントを800℃に加熱；質量範囲80〜900。
【０１７９】
方法14（GC−MS）：
機器：Micromass GCT、GC6890；カラム：Restek RTX−35、15m×200μm×0．33μm；一定ヘリウム流量：0．88ml／分；オーブン：70℃；入口：250℃；勾配：70℃、30℃／分→310℃（3分間維持）。
【０１８０】
方法15（MS）：
機器：Waters ZQ；イオン化型：ESI（＋）；移動相：アセトニトリル／水。
【０１８１】
方法16（LCMS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ30×2mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．60ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１８２】
方法17（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ50×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分97％A→0．5分97％A→3．2分5％A→4．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．3ml／分；UV検出：210nm。
【０１８３】
方法18（分取HPLC）：
Chromatorex C18 10μ250×20mm  勾配：A＝水＋0．5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝30％B、38分＝30％B、38．1分＝95％B、43分＝95％B、43．01分＝5％B、48．0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１８４】
方法19（分取HPLC）：
Chromatorex C18 10μ250×20mm  勾配：A＝水＋0．5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38．1分＝95％B、43分＝95％B、43．01分＝5％B、48．0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１８５】
方法20（分取HPLC）：
XBridge Prep．C18 5μ50×19mm  勾配：A＝水＋0．5％水酸化アンモニウム、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38．1分＝95％B、43分＝95％B、43．01分＝5％B、48．0分＝5％B  流量15ml／分、波長210nm。
【０１８６】
方法21（分取HPLC）
Chromatorex 10μ250×20mm  勾配：A＝水、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝95％B、38分＝95％B、38．1分＝5％B、40分＝5％B、流量20ml／分、波長210nm。
【０１８７】
方法22（LC−MS）：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3．0×50mm 3．5ミクロン；移動相A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm。
【０１８８】
方法23（LC−MS）：
機器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ50×2．1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→0．3分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A  オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：205〜305nm。
【０１８９】
方法24（LC−MS）：
MS機器型：Waters Synapt G2S；UPLC機器型：Waters Acquity I−CLASS；カラム：Waters、HSST3、2．1×50mm、C18 1．8μm；移動相A：水1l＋0．01％ギ酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分10％B→0．3分10％B→1．7分95％B→2．5分95％B；オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：210nm。
【０１９０】
方法25（FIA／MS、ES）：
機器：Waters ZQ 2000；エレクトロスプレーイオン化；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；25％A、75％B；流量：0．25ml／分
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１９１】
以下の段落で報告される1H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。全ての1H NMRスペクトルデータで、化学シフトδをppmで述べる。
【０１９２】
本発明の化合物を上記方法による分取HPLC（溶離液は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明の化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０１９３】
本発明の合成中間体および実施例の下記イミダゾピリジンは、酸性条件下で、このことが1H NMRで明らかでなくても、またそれぞれのIUPAC名および構造式におけるその特定の詳述および通知がなくても、準化学量論的量でさえ、常に塩として存在し得る。
【０１９４】
以下に記載する本発明の合成中間体および実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるいずれの化合物も、一般的にそれぞれの調製および／または精製法によって得られる未知の正確な化学量論的組成の塩である。そのため、より詳細に指定しない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩形成成分に関する説明的性質を有するにすぎない。
【０１９５】
対応して、合成中間体または実施例またはその塩を、記載される調製および／または精製法によって未知の化学量論的組成の溶媒和物、例えば、水和物の形態で得た場合（これらが定義された型のものである場合）、これを適用する。
【０１９６】
出発化合物および中間体：
実施例1A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化３６】
2017507140.tif 000040
室温で、ナトリウムメトキシド51g（953mmol、1．05当量）を最初にメタノール1000mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン100g（908mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに15分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2500mlに溶解し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド197g（953mmol、1．05当量）を添加した。室温で4時間後、反応混合物を水20lに注ぎ入れ、混合物をさらに15分間攪拌し、固体を濾別した。固体を水1lおよびイソプロパノール100mlおよび石油エーテル500mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物171g（理論値の78％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．10（s，2 H）；5．52（br．s，2 H），6．52（dd，1 H）；7．16 − 7．21（m，3 H）；7．49 − 7．56（m，2 H）．
【０１９７】
実施例2A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化３７】
2017507140.tif 000041
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン170g（実施例1A；719mmol、1当量）を最初にエタノール3800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å151gおよびエチル2−クロロアセトアセテート623g（3．6mol、5当量）を添加した。反応混合物を24時間加熱還流し、次いで、シリカゲルを通して濾別し、減圧下で濃縮した。混合物を室温で48時間維持し、形成した固体を濾別した。次いで、固体を少量のイソプロパノールを用いて3回攪拌し、次いで、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物60．8g（理論値の23％）が得られた。濾過ステップの合わせた濾液を濃縮し、残渣を移動相シクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけた。これにより、標記化合物さらに46．5g（理論値の18％；全収率：理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3 H）；2．54（s，3 H；hidden by DMSO signal）；4．36（q，2 H）；5．33（s，2 H）；7．11（t，1 H）；7．18 − 7．27（m，3 H）；7．59（quint，1 H）；8．88（d，1 H）．
【０１９８】
実施例3A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化３８】
2017507140.tif 000042
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート107g（実施例2A；300mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）2．8lに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1．5l（1．5mol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を氷浴中で1N塩酸水溶液を用いてpH3〜4に調整した。得られた固体を濾別し、水およびイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物92g（理論値の95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．62分
MS（ESpos）：m／z＝319．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．55（s，3 H；superposed by DMSO signal）；5．32（s，2 H）；7．01（t，1 H）；7．09（d，1 H）；7．23（t，2 H）；7．59（quint，1 H）；9．01（d，1 H）．
【０１９９】
実施例4A
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール
【化３９】
2017507140.tif 000043
氷冷しながら、5−クロロピリジン−3−オール30g（232mmol、1当量）を濃硫酸228mlに溶解し、0℃で、濃硝酸24mlをゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、一晩攪拌し、次いで、氷／水混合物中に攪拌し、さらに30分間攪拌した。固体を濾別し、冷水で洗浄し、風乾した。これにより標記化合物33g（理論値の82％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．60分
MS（ESneg）：m／z＝172．9／174．9（M−H）−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝7．71（d，1 H）；8．10（d，1 H）；12．14（br．1 H）．
【０２００】
実施例5A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン
【化４０】
2017507140.tif 000044
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール33g（実施例4A；189mmol、1当量）および炭酸セシウム61．6g（189mmol、1当量）を最初にDMF528mlに装入し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド40．4g（189mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水／1N塩酸水溶液中に攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾した。これにより、標記化合物54．9g（理論値の97％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．46（s，2 H）；7．22（t，2 H）；7．58（q，1 H）；8．28（d，1 H）；8．47（d，1 H）．
【０２０１】
実施例6A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化４１】
2017507140.tif 000045
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン59．7g（実施例5A；199mmol、1当量）を最初にエタノール600mlに装入し、鉄粉末34．4g（616mmol、3．1当量）を添加し、混合物を加熱還流した。濃塩酸152mlをゆっくり滴加し、混合物をさらに30分間還流で沸騰させた。反応混合物を冷却し、氷／水混合物中に攪拌した。得られた混合物を、酢酸ナトリウムを用いてpH5に調整した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾し、次いで、減圧下50℃で乾燥させた。これにより、標記化合物52．7g（理論値の98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．93分
MS（ESpos）：m／z＝271．1／273．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．14（s，2 H）；5．82（br．s，2 H）；7．20（t，2 H）；7．35（d，1 H）；7．55（q，1 H）；7．56（d，1 H）．
【０２０２】
実施例7A
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４２】
2017507140.tif 000046
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン40g（実施例6A；147．8mmol、1当量）を最初にエタノール800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å30gおよびエチル2−クロロアセトアセテート128g（739mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過した。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物44g（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．27分
MS（ESpos）：m／z＝381．2／383．2（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3 H）；2．54（s，3 H；hidden by DMSO signal）；4．37（q，2 H）；5．36（s，2 H）；7．26（t，2 H）；7．38（d，1 H）；7．62（q，1 H）；8．92（d，1 H）．
【０２０３】
実施例8A
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４３】
2017507140.tif 000047
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート44g（実施例7A；115mmol、1当量）をTHF550mlおよびメタノール700mlに溶解し、水酸化リチウム13．8g（水150mlに溶解；577mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。1N塩酸水溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物34g（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．03分
MS（ESpos）：m／z＝353．0／355．0（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．54（s，3 H；superposed by DMSO signal）；5．36（s，2 H）；7．26（t，2 H）；7．34（d，1 H）；7．61（q，1 H）；8．99（d，1 H）；13．36（br．s，1 H）．
【０２０４】
実施例9A
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化４４】
2017507140.tif 000048
実施例8Aからの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸7．0g（19．85mmol）を最初にジクロロメタン379mlに装入し、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩5．71g（29．77mmol）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物4．02g（29．77mmol）を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、塩化アンモニウム5．31g（99．23mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン24．20ml（138．9mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、存在する固体を濾別し，次いで、水を用いて50℃で30分間攪拌し、再度濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物6．54g（理論値の93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分
MS（ESpos）：m／z＝352（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．53（s，3H），5．34（s，2 H）；7．22（d，1 H）；7．25（t，2 H）；7．38（br．s，2 H），7．55−7．66（m，1 H）；8．90（d，1 H）．
【０２０５】
実施例10A
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル
【化４５】
2017507140.tif 000049
実施例9Aからの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド6．43g（18．29mol）を最初にTHF82mlに装入し、ピリジン3．79ml（46．82mmol）を添加した。次いで、室温で、トリフルオロ酢酸無水物6．61ml（46．82mmol）を滴加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、混合物を水に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、1N塩酸水溶液で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物6．09g（理論値の90％；純度：90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．11分
MS（ESpos）：m／z＝334（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．43（s，3 H），5．37（s，2 H），7．25（t，2 H），7．37−7．39（m，1 H），7．56−7．66（m，1 H），8．46−8．50（m，1 H）．
【０２０６】
実施例11A
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化４６】
2017507140.tif 000050
実施例10Aからの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル1．70g（4．59mmol；純度90％）を実施例22Aの手順と同様に反応させた。これにより、標記化合物1．79g（理論値の62％；純度約56％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．60分
MS（ESpos）：m／z＝351（M＋H）＋
【０２０７】
実施例12A
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化４７】
2017507140.tif 000051
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン32．6g（実施例1A；138mmol、1当量）を10％濃度硫酸水溶液552mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。臭素8．5ml（165mmol、1．2当量）を酢酸85mlに溶解し、次いで、90分にわたって、氷で冷却した反応溶液に滴加した。添加が完了した後、混合物を0℃でさらに90分間攪拌し、次いで、酢酸エチル600mlで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物24g（理論値の55％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．96分
MS（ESpos）：m／z＝315．1／317．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．14（s，2 H）；5．83（br．s，2 H）；7．20（t，2 H）；7．42（d，1 H）；7．54（q，1 H）；7．62（d，1 H）．
【０２０８】
実施例13A
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４８】
2017507140.tif 000052
粉末状モレキュラーシーブ3Å16gおよびエチル2−クロロアセトアセテート52．7ml（380．8mmol、5当量）を、エタノール400ml中5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン24g（実施例12A；76．2mmol；1当量）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。モレキュラーシーブさらに8gを添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジエチルエーテル100mlを用いて30分間攪拌した。次いで、固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物15g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．43分
MS（ESpos）：m／z＝414．9／416．8（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3 H）；2．54（s，3 H；hidden by DMSO signal）；4．37（q，2 H）；5．36（s，2 H）；7．25（t，2 H）；7．42（d，1 H）；7．61（q，1 H）；9．00（d，1 H）．
【０２０９】
実施例14A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４９】
2017507140.tif 000053
方法1：
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート600mg（実施例13A；1．4mmol、1当量）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体230mg（0．282mmol、20mol％）をTHF25mlに溶解し、メチル亜鉛クロリドのTHF中2M溶液0．88ml（1．76mmol、1．2当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中100℃40分加熱し、次いで、Celiteを通して濾過し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four）。これにより、標記化合物225mg（理論値の38％）が得られた。
方法2：
DMF1．18l中実施例19Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート20．00g（85．38mmol）、2，6−ジフルオロベンジルブロミド19．44g（93．91mmol）および炭酸セシウム61．20g（187．83mmol）を60℃で5時間攪拌した。次いで、反応混合物を10％濃度塩化ナトリウム水溶液6．4lに注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を10％濃度塩化ナトリウム水溶液854mlで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を高真空下室温で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物28．2g（理論値の92％；純度約90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝361．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．38（t，3 H）；2．36（s，3 H）；2．52（s，3H hidden by DMSO signal）；4．35（q，2 H）；5．30（s，2 H）；7．10（s，1 H）；7．23（t，2 H）；7．59（q，1 H）；8．70（s，1 H）．
【０２１０】
実施例15A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化５０】
2017507140.tif 000054
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート220mg（実施例14A；0．524mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）7mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液2．6ml（2．6mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液を用いて酸性化し、15分間攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物120mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．68分
MS（ESpos）：m／z＝333．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．34（s，3 H）；2．52（s，3H hidden by DMSO signal）；5．28（s，2 H）；7．09（s，1 H）；7．23（t，2 H）；7．58（q，1 H）；8．76（s，1 H）；13．1（br．s，1 H）．
【０２１１】
実施例16A
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン
【化５１】
2017507140.tif 000055
標的化合物は文献から既知であり、記載されている：
Palmer，A．M．らJ Med．Chem．2007、50、6240〜6264。
ALTANA国際公開第2005／58325号パンフレット
ALTANA国際公開第2005／90358号パンフレット
Cui，J．T．らJ Med．Chem．2011、54、6342〜6363
さらなる調製法：
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン200g（1mol）を最初にジクロロメタン4lに装入し、0℃で臭素62ml（1．2mol）のジクロロメタン620ml中溶液を30分にわたって添加した。添加が完了した後、反応溶液を0℃で60分間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約4lを混合物に添加した。有機相を取り出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標記化合物214g（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．92分
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．16（s，2H），5．94−6．00（m，2H），7．26−7．29（m，1H），7．31−7．36（m，1H），7．37−7．43（m，2H），7．47−7．52（m，2H），7．57−7．59（m，1H）．
【０２１２】
実施例17A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５２】
2017507140.tif 000056
アルゴン下で、実施例16Aからの3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン200g（0．72mol）、エチル2−クロロアセトアセテート590g（3．58mol）および3Aモレキュラーシーブ436gをエタノール6lに懸濁し、懸濁液を還流で72時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝9：1、次いで6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物221g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．31分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3 H），2．58（s，3 H），4．32−4．41（m，2 H），5．33（s，2 H），7．28−7．32（m，1 H），7．36−7．47（m，3 H），7．49−7．54（m，2 H），8．98（d，1 H）．
【０２１３】
実施例18A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５３】
2017507140.tif 000057
アルゴン下で、実施例17Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート105g（270mmol）を1，4−ジオキサン4．2lに懸濁し、トリメチルボロキシン135．4g（539mmol、純度50％）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）31．2g（27mmol）および炭酸カリウム78．3g（566mmol）を連続して添加し、混合物を還流下で8時間攪拌した。室温に冷却した反応混合物の沈殿をシリカゲル上濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）によって精製した。これにより、標的化合物74g（理論値の84．6％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．06分
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3 H），2．34（br．s，3 H），2．56（s，3 H），4．31−4．38（m，2 H），5．28（br．s，2 H），6．99−7．01（m，1 H），7．35−7．47（m，3 H），7．49−7．54（m，2 H），8．68−8．70（m，1 H）．
【０２１４】
実施例19A
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５４】
2017507140.tif 000058
実施例18Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート74g（228mmol）を最初にジクロロメタン1254mlおよびエタノール251mlに装入し、10％パラジウム活性炭素20．1g（水で湿らせる、50％）をアルゴン下で添加した。一晩、反応混合物を室温および大気圧下で水素化した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）によって精製した。これにより、標的化合物50．4g（理論値の94％）が得られた。
DCI−MS（方法13）（ESpos）：m／z＝235．2（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3 H），2．27（s，3 H），2．58（s，3 H），4．30−4．38（m，2 H），6．65（d，1 H），8．59（s，1 H），10．57（br．s，1H）．
【０２１５】
実施例20A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化５５】
2017507140.tif 000059
アルゴン下、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸5．0g（実施例3A、15．71mmol、1当量）を最初にジクロロメタン300mlに装入し、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩4．52g（23．56mmol、1．5当量）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物3．61g（HOBT、23．56mmol、1．5当量）を室温で連続的に添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、塩化アンモニウム4．20g（78．55mmol、5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン19．15ml（109．96mmol、7当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを残渣に添加し、固体を濾別し、ジクロロメタンで十分洗浄し、減圧下で一晩乾燥させた。これにより標記化合物5．38g（理論値の108％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．65分
MS（ESpos）：m／z＝318．2（M＋H）＋
【０２１６】
実施例21A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル
【化５６】
2017507140.tif 000060
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド912mg（実施例20A、2．87mmol、1当量）を最初にTHF13mlに装入し、ピリジン0．6ml（7．36mmol、2．56当量）を添加した。その後、室温で、トリフルオロ酢酸無水物1．04ml（7．36mmol、2．56当量）を滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、1N塩酸水溶液で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物787mg（理論値の91％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分
MS（ESpos）：m／z＝300．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．44（s，3 H），5．33（s，2 H），7．10−7．16（m，1 H），7．18−7．28（m，3 H），7．54−7．64（m，1 H），8．22（d，1 H）．
【０２１７】
実施例22A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化５７】
2017507140.tif 000061
溶液A：
アルゴン下、塩化アンモニウム135mg（2．53mmol、2．52当量）を最初にトルエン3．9mlに装入し、混合物を0℃に冷却した。この温度で、トルエン中2Mトリメチルアルミニウム1．26ml（2．53mmol、2．52当量）を添加し、溶液を室温で2時間攪拌した。
別のフラスコで、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル300mg（実施例21A、1．0mmol、1当量）を最初にトルエン3．3mlに装入し、予め調製した溶液2mlを室温で添加し、混合物を110℃で1時間攪拌した。その後、全ての出発材料が消費されるまで、さらに2回溶液Aを反応混合物に添加した。次いで、混合物を冷却し、シリカゲルおよびジクロロメタン／メタノールの1：1混合物を室温で添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。シリカゲルを濾別し、メタノールで洗浄し、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した（移動相：純ジクロロメタン；ジクロロメタン：メタノール＝10：2）。これにより、標記化合物138mg（理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．51分
MS（ESpos）：m／z＝317．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．46（s，3 H），5．32（s，2 H），7．04（t，1 H），7．14（d，1 H），7．24（t，2 H），7．53−7．66（m，1 H），8．17（d，1 H），9．31（d，3 H）．
【０２１８】
実施例23A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化５８】
2017507140.tif 000062
実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル50．0g（148．9mmol）をエタノール（1．5l）に懸濁し、ヒドロキシアミン塩酸塩51．75g（744．6mmol）およびトリエチルアミン103ml（744．6mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をほぼ濃縮乾固し、水（2．0l）およびエタノール（100ml）を添加し、混合物を1時間攪拌した。固体が形成し、これを濾別し、水で洗浄した。この固体を高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物38．5g（理論値の68％；純度87％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．56分
MS（ESpos）：m／z＝333．2（M＋H）＋
【０２１９】
実施例24A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミドアセテート
【化５９】
2017507140.tif 000063
実施例23Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド37．5g（98．4mmol、純度87％）を最初に酢酸（1．0l）に装入し、無水酢酸11．14ml（118．08mmol）を添加した。パラジウム／炭素（10％、湿性）7．5gを添加し、混合物を大気圧で16時間水素化した。次いで、混合物を珪藻土を通して濾過し、エタノールで洗浄した。濃縮後、それぞれトルエン500mlを3回残渣に添加し、混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル200mlを用いて攪拌し、濾過し、次いで、残渣を乾燥させた。これにより、標記化合物22．0g（理論値の59％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．51分
MS（ESpos）：m／z＝317．2（M−CH3CO2H＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．82（s，3H），2．46（s，3 H），5．31（s，2 H），6．93（t，1 H），7．01（d，1 H），7．21−7．25（m，2 H），7．55−7．63（m，1 H），8．55（br d，1 H）．
【０２２０】
実施例25A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化６０】
2017507140.tif 000064
実施例15Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸7．0g（21．07mmol）を最初にジクロロメタン403mlに装入し、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩6．06g（31．60mmol）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物4．27g（31．60mmol）を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、塩化アンモニウム5．63g（105．32mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン25．68ml（147．5mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、存在する固体を濾別し，次いで、水を用いて50℃で30分間攪拌し、再度濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物4．59g（理論値の65％）が得られた。合わせた濾液分画（ジクロロメタン／水）を相に分離した。ジクロロメタン相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を少量のアセトニトリルを用いて攪拌し、濾別した。これにより、標記化合物さらに1．29g（理論値の17％；純度：93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．64分
MS（ESpos）：m／z＝332（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．31（s，3H），2．50（s，3 H；hidden under the DMSO signal）；5．28（s，2 H）；6．92（s，1 H）；7．22（t，2 H）；7．35（br．s，2 H），7．53−7．63（m，1 H）；8．62（s，1 H）．
【０２２１】
実施例26A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル
【化６１】
2017507140.tif 000065
実施例25Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド5．70g（17．20mmol）を最初にTHF77mlに装入し、ピリジン3．56ml（44．0mmol）を添加した。次いで、室温で、トリフルオロ酢酸無水物6．22ml（44．0mmol）を滴加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、混合物を水に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回、1N塩酸水溶液で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物5．47g（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．12分
MS（ESpos）：m／z＝314（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．37（s，3 H），2．41（s，3 H），5．31（s，2 H），7．12（s，1 H），7．23（t，2 H），7．54−7．63（m，1 H），8．09（s，1 H）．
【０２２２】
実施例27A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化６２】
2017507140.tif 000066
実施例26Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル5．47g（17．46mmol；純度98％）を実施例22Aの手順と同様に反応させた。これにより、標記化合物1．28g（理論値の22％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．60分
MS（ESpos）：m／z＝331．3（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．35（s，3 H），2．43（s，3 H），5．31（s，2 H），7．06（s，1 H），7．24（t，2 H），7．54−7．65（m，1 H），8．02（s，1 H），9．25（br．s，3 H）．
【０２２３】
実施例28A
メチル3，3−ジシアノ−2，2−ジメチルプロパノエート
【化６３】
2017507140.tif 000067
アルゴン下で、60％水素化ナトリウム1．82g（45．41mmol、1当量）を最初にTHF91mlに装入し、マロノニトリル3．0g（45．41mmol、1当量）を室温でゆっくり添加した。次いで、室温で、メチルα―ブロモイソブチレート5．9ml（45．41mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で一晩さらに攪拌した。メチルα―ブロモイソブチレートさらに5．9ml（45．41mmol、1当量）を添加し、混合物を50℃で一晩さらに攪拌した。次いで、混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで分離した（移動相：純シクロヘキサン；シクロヘキサン／酢酸エチル＝8：2）。これにより、標記化合物6．47g（理論値の86％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝1．53（s，6 H），3．83（s，3 H），4．14（s，1 H）．
【０２２４】
実施例29A
rac−3−（3，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸
【化６４】
2017507140.tif 000068
ステップ
3，4−ジフルオロベンズアルデヒド697g（4．76mol、1当量）を、エタノール2788ml中マロン酸495g（4．76mol、1当量）および酢酸アンモニウム733g（9．52mol、2当量）と一緒にアルゴン下還流で20時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。形成した固体を濾別し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸590g（理論値の62％）が得られた。
rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸：
LC−MS（方法1）：Rt＝0．27分
MS（ESpos）：m／z＝202．0（M＋H）＋
2．ステップ：
rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸0．20g（0．99mmol）および無水フタル酸0．15g（0．99mmol）をDMF0．8mlに溶解し、135℃で一晩加熱還流した。反応溶液を水約9mlに添加した。得られた懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物0．2g（理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分
MS（ESpos）：m／z＝332（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝3．24−3．3．33（m，1H），3．44−3．52（m，1H），5．63−5．70（m，1H），7．23−7．28（m，1H），7．36−7．47（m，1H），7．49−7．57（m，1H），7．82−7．90（m，4H），12．51（br s，1H）．
【０２２５】
実施例30A
rac−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート
【化６５】
2017507140.tif 000069
アルゴン下で、rac−3−（3，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸5．0g（実施例29A、15．09mmol）およびトリエチルアミン3．06g（30．19mmol）を、最初にトルエン65mlに装入し、ジフェニルリンアジデート（diphenylphosphorus azidate）4．36g（15．85mmol）を添加し、混合物を室温で3．5時間攪拌した。その後、tert−ブタノール65mlを添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル2：1、均一濃度）によって精製した。これにより、標記化合物3．1g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．19分
MS（ESpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．26（s，9H），3．73−3．90（m，2H），5．32−5．39（m，1H），7．20−7．27（m，2H），7．36−7．46（m，1H），7．48−7．56（m，1H），7．81−7．91（m，4H）．
【０２２６】
実施例31A
rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化６６】
2017507140.tif 000070
rac−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート6．13g（実施例30A、純度約60％、約9．14mmol）を最初に40％メチルアミン水溶液13．1mlに装入し、混合物を密閉容器中60℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール：ジエチルアミン30：1：0．1；20：1：0．1）によって精製した。これにより、標記化合物1．83g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．65分
MS（ESpos）：m／z＝273（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．33（s，9H），1．96（br s，2H），2．92−3．10（m，2H），3．81−3．88（m，1H），6．76−6．82（m，1H），7．11−7．17（m，1H），7．27−7．40（m，2H）．
【０２２７】
実施例32A
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーA）
【化６７】
2017507140.tif 000071
rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート100mg（実施例31A）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA43mg（＞99％ee）
Rt＝4．58分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量1．0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２２８】
実施例33A
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーB）：
【化６８】
2017507140.tif 000072
rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート100mg（実施例31A）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB44mg（＞99％ee）
Rt＝5．61分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4．6mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量1．0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２２９】
実施例34A
ent−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エタン−1，2−ジアミン二塩酸塩（エナンチオマーA）
【化６９】
2017507140.tif 000073
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーA）（実施例32A）528mg（1．94mmol）を最初にジエチルエーテル10mlに装入し、塩酸（ジエチルエーテル中2N）9．7mlを添加し、混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物475mg（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．17分
MS（ESpos）：m／z＝173（M−2HCl＋H）＋
【０２３０】
実施例35A
メチル3，3−ジシアノ−2−（トリフルオロメチル）アクリレート
【化７０】
2017507140.tif 000074
この化合物の合成は、Journal of Fluorine Chemistry、1991、第51巻、第3号、323〜334頁に記載されている。
【０２３１】
実施例36A
メチル2−（ジシアノメチル）−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパノエート（ラセミ体）
【化７１】
2017507140.tif 000075
実施例35Aからのメチル3，3−ジシアノ−2−（トリフルオロメチル）アクリレート3．00g（14．698mml）をテトラヒドロフラン（30ml）に溶解し、溶液を0℃に冷却した。次いで、温度が5℃を超えないように、メチルマグネシウムクロリド（THF中3M）7．35ml（22．047mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物をさらに10分間攪拌した。次いで、1N塩酸水溶液を反応物に添加し、その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。その後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（移動相：シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン：酢酸エチル9：1（v：v））。濃縮により、標記化合物3．24g（理論値の63％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝1．81（s，3H），3．95（s，3H），4．48（s，1H）．
【０２３２】
実施例37A
tert−ブチル（1−｛［（2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバメート
【化７２】
2017507140.tif 000076
実施例4からの4−クロロ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン100mg（171μmol）を最初にNMP1．5mlに装入し、tert−ブチル［1−（アミノメチル）シクロプロピル］カルバメート128mg（685μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．03ml（171μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で5時間攪拌した。次いで、tert−ブチル［1−（アミノメチル）シクロプロピル］カルバメートさらに32mg（171μmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で2時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物73mg（理論値の59％、純度86％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分
MS（ESpos）：m／z＝620（M＋H）＋
【０２３３】
実施例38A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化７３】
2017507140.tif 000077
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン25g（124．8mmol、1当量）をエタノール781mlに溶解し、エチル2−クロロアセトアセテート102．7g（624．2mmol、5当量）および4Åモレキュラーシーブ15gを添加し、混合物を還流で（浴温度100℃）2日間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、過剰なエチル2−クロロアセトアセテートをドライアイス冷却を用いてロータリーエバポレーターで留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン：酢酸エチル＝9：1、4：1）によって精製した。これにより、標記化合物20．81g（理論値の54％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．12分
MS（ESpos）：m／z＝311（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．59（s，3H），4．34（q，2H），5．32（s，2H），7．01−7．09（m，2H），7．33−7．48（m，3H），7．52（d，2H），8．81−8．86（m，1H）．
【０２３４】
実施例39A
8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化７４】
2017507140.tif 000078
2N水酸化ナトリウム水溶液253mlを、実施例38Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート15．7g（50．59mmol）の1，4−ジオキサン253ml中溶液に添加し、混合物を室温で14時間攪拌した。次いで、6N塩酸水溶液101mlを添加した。形成した固体を濾別し、水およびメチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、次いで、減圧下40℃で一晩乾燥させた。これにより、8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸15．49g（理論値の108％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．66分
MS（ESpos）：m／z＝283．0（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．67（s，3H），5．41（s，2H），7．30（m，1H），7．35−7．48（m，4H），7．57（d，2H），9．02（d，1H）．
【０２３５】
実施例40A
8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化７５】
2017507140.tif 000079
アルゴン下で、8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例39A）52．5g（16．22mmol、純度84％）を最初にジクロロメタン2lに装入し、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩44．92g（234．3mmol）および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物35．9g（234．3mmol）を室温で連続して添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。その後、塩化アンモニウム41．78g（781．1mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン190．5ml（1093．5mmol）を添加し、混合物を室温で3日間さらに攪拌した。1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩4．49g（23．43mmol）、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物3．59g（23．43mmol）、塩化アンモニウム4．18g（78．1mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン14．13g（109．4mmol）をそれぞれ添加し、混合物をもう一度室温で一晩攪拌した。反応時間が終了した後、水2lを混合物に添加し、形成した沈殿を濾別した。固体をそれぞれ水およびジクロロメタン500mlで2回洗浄し、乾燥させた。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残渣を固体と合わせ、tert−ブチルメチルエーテルを用いて攪拌した。生成物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物40．80g（理論値の93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．58分
MS（ESpos）：m／z＝282（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝2．56（s，3 H），5．28（s，2 H），6．90（d，2 H），7．38（d，1 H），7．43（t，2 H），7．51（d，2 H），8．75（dd，1 H）．
【０２３６】
実施例41A
8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル
【化７６】
2017507140.tif 000080
8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド（実施例40A）358g（1．273mol）を最初にTHF5．65lに装入し、ピリジン263．5ml（3．258mol）を添加した。次いで、室温で、トリフルオロ酢酸無水物460．1ml（3．258mmol）を滴加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応時間が終了した後、混合物を酢酸エチル20lに添加し、それぞれ1N塩酸水溶液2．69l、10％濃度重炭酸ナトリウム水溶液2．69lおよび水6．27lで1回洗浄した。不溶性固体を濾別し、乾燥させた。
この固体を酢酸エチル22lに溶解し、水6lで再度洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物140g（理論値の42％）が得られた。
最初の相分離の有機相を乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を酢酸エチル33lに溶解し、10％濃度重炭酸ナトリウム水溶液20lを用いて室温で7時間攪拌した。有機相を除去し、10％濃度塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物さらに153g（理論値の46％）が得られた。
MS（ESpos）：m／z＝264（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝2．47（s，3 H），5．32（s，2 H），7．07−7．11（m，2 H），7．35 − 7．49（m，1 H），7．43（t，2 H），7．51（d，2 H），8．15−8．20（m，1 H）．
【０２３７】
実施例42A
8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル
【化７７】
2017507140.tif 000081
8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル（実施例41A）68g（258mmol）を最初にジクロロメタン1．7lおよびエタノール425mlに装入し、10％パラジウム活性炭素28g（水で湿らせる、50％）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温および標準圧力下で8時間水素化した。10％パラジウム活性炭素（水で湿らせる、50％）さらに13．6gを添加し、混合物を室温でさらに4時間水素化した。反応中に沈殿した生成物をジクロロメタン／メタノール（7／3）20lに再溶解し、混合物を室温で45分間攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾別し、濃縮した。得られた結晶をtert−ブチルメチルエステルに懸濁し、吸引により濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物38．5g（理論値の86％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．54分
MS（ESpos）：m／z＝174（M＋H）＋
【０２３８】
実施例43A
2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル
【化７８】
2017507140.tif 000082
8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル（実施例42A）4．90g（28．28mmol）および炭酸セシウム20．27g（62．22mmol）を最初にDMF390mlに装入し、2−（ブロモメチル）−1，3，4−トリフルオロベンゼン7g（31．11mmol）を添加し、混合物を60℃で30分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、室温で30分間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物8．8g（理論値の98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分
MS（ESpos）：m／z＝318（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝2．45（s，3 H），5．38（s，2 H），7．11−7．17（m，1 H），7．21（d，1 H），7．25−7．34（m，1 H），7．62−7．73（m，1 H），8．23（d，1 H）．
【０２３９】
実施例44A
N−ヒドロキシ−2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化７９】
2017507140.tif 000083
実施例43Aからの2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニトリル18．20g（57．36mmol）をエタノール610mlに懸濁し、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩39．86g（573．64mmol）を添加した。トリエチルアミン79．96ml（573．64mmol）を滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を40〜45℃でロータリーエバポレーターでその体積の3分の1に濃縮し、水（250ml）を添加し、混合物を再度約250mlに濃縮した。水0．7lを添加した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。固体を、アセトニトリル（50ml）中懸濁液として、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物20．9g（理論値の91％、純度87％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．57分
MS（ESpos）：m／z＝351（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝2．40（s，3 H），5．34（s，2 H），5．90（br．s，2 H），6．81−6．93（m，2 H），7．24 − 7．33（m，1 H），7．60−7．73（m，1 H），8．33（d，1 H），9．79（s，1 H）．
【０２４０】
実施例45A
2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド
【化８０】
2017507140.tif 000084
実施例44AからのN−ヒドロキシ−2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド24．18g（60．74mmol）を酢酸167mlに溶解し、無水酢酸6．59ml（69．85mmol）を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、亜鉛末（＜10μm）39．71g（607．43mmol）を激しく攪拌しながら添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を水170mlで希釈すると、濃厚泡が得られた。固体を濾別し、水／酢酸（1／1）混合物50mlで2回洗浄した。冷却しながら、濾液を33％濃度アンモニア水溶液733mlに滴加し、室温で30分間攪拌した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物22．32g（理論値の73％、純度66％）が得られた。濾液をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、40〜45℃でロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物さらに1．72g（理論値の7％；純度：81％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．50分
MS（ESpos）：m／z＝335（M＋H）＋
【０２４１】
実施例46A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド
【化８１】
2017507140.tif 000085
実施例22Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド456mg（1．44mmol）を最初にエタノール12mlに装入し、トリエチルアミン0．80ml（5．77mmol）およびヒドラジン水和物（80％）0．088ml（1．44mmol）を0℃で添加した。混合物を最初に0℃で10分間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を室温でロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物501mg（理論値の105％）が得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．51分
MS（EIpos）：m／z＝332［M＋H］＋
【０２４２】
実施例47A
メチル2−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−ヒドロキシ−1，2，4−トリアジン−6−イル）−2−メチルプロパノエート
【化８２】
2017507140.tif 000086
ジメチル2，2−ジメチル−3−オキソブタンジオエート0．291g（1．55mmol）（C．J．A．DaleyらJ．Am．Chem．Soc．2002、124（14）、3680〜3691に記載）を最初にエタノール7mlに装入し、加熱還流した。実施例46Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド0．341g（1．03mmol）のエタノール15ml中懸濁液をそこに滴加した。混合物を還流下で一晩攪拌した。冷却後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを残渣に添加した。形成した沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより標記化合物（粗）0．407g（理論値の45％；純度54％）が得られ、これをさらに精製することなく後のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分
MS（EIpos）：m／z＝470［M＋H］＋
【０２４３】
実施例48A
メチル2−（5−クロロ−3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−トリアジン−6−イル）−2−メチルプロパノエート
【化８３】
2017507140.tif 000087
塩化ホスホリル6．0mlを、実施例47Aからのメチル2−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−ヒドロキシ−1，2，4−トリアジン−6−イル）−2−メチルプロパノエート450mg（0．52mmol；純度54％）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を50℃で7時間攪拌した。反応混合物をさらに精製することなく後の反応に使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分
MS（EIpos）：m／z＝488［M＋H］＋
【０２４４】
実施例49A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド
【化８４】
2017507140.tif 000088
実施例27Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド600mg（1．82mmol）を最初にエタノール15mlに装入し、トリエチルアミン2．03ml（14．53mmol）およびヒドラジン水和物（80％）0．22ml（3．63mmol）を添加した。混合物を50℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温でロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物581mg（理論値の109％）が得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．55分
MS（EIpos）：m／z＝346［M＋H］＋
【０２４５】
実施例50A
メチル2−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−ヒドロキシ−1，2，4−トリアジン−6−イル）−2−メチルプロパノエート
【化８５】
2017507140.tif 000089
ジメチル2，2−ジメチル−3−オキソブタンジオエート0．514g（2．73mmol）（C．J．A．DaleyらJ．Am．Chem．Soc．2002、124（14）、3680〜3691に記載）を最初にエタノール13mlに装入し、加熱還流した。実施例49Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドヒドラジド0．629g（1．82mmol）のエタノール27ml中懸濁液をそこに滴加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。冷却後、混合物を濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に添加し、形成した沈殿を室温で30分間攪拌し、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより標記化合物0．713g（理論値の81％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．89分
MS（EIpos）：m／z＝484［M＋H］＋
【０２４６】
実施例51A
メチル2−（5−クロロ−3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−トリアジン−6−イル）−2−メチルプロパノエート
【化８６】
2017507140.tif 000090
塩化ホスホリル8．5mlを、実施例50Aからのメチル2−（3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−ヒドロキシ−1，2，4−トリアジン−6−イル）−2−メチルプロパノエート658mg（1．36mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をさらに精製することなく後の反応に使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．27分
MS（EIpos）：m／z＝502［M＋H］＋
【０２４７】
実施例52A
2−アミノ−3−フルオロ−2−（フルオロメチル）プロパンニトリル
【化８７】
2017507140.tif 000091
シアン化ナトリウム8．75g（178．6mmol）を最初にメタノール中2Nアンモニア溶液132mlに装入した。1，3−ジフルオロアセトン15．0g（159．5mmol）および塩化アンモニウム9．55g（178．6mmol）を室温で添加した。懸濁液を70℃の油浴温度で2時間攪拌した。ジエチルエーテル300mlを冷却した反応混合物に添加し、混合物を10分間攪拌し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した（50℃、70mbar）。これにより、標的化合物19．2g（理論値の100％）が得られた。生成物をさらに精製することなくさらに変換した。
GC−MS（方法14）：Rt＝1．78分
MS（ESpos）：m／z＝121（M＋H）＋
【０２４８】
実施例53A
ベンジル（2−シアノ−1，3−ジフルオロプロパン−2−イル）カルバメート
【化８８】
2017507140.tif 000092
実施例52Aからの2−アミノ−3−フルオロ−2−（フルオロメチル）プロパンニトリル5．0g（41．6mmol）を最初にN，N−ジイソプロピルエチルアミン14．5ml（83．3mmol）に装入した。クロロギ酸ベンジル10．65g（62．5mmol）を室温でゆっくり滴加し、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン25mlで希釈し、0℃で、N−（2−アミノエチル）エタン−1，2−ジアミン12．9g（124．9mmol）のジクロロメタン225ml中溶液に滴加し、混合物を10分間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液200mlを室温で滴加した。相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。その後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物4．40g（理論値の42％）が得られた。
GC−MS（方法1）：Rt＝0．92分
MS（ESpos）：m／z＝255（M＋H）＋
【０２４９】
実施例54A
ベンジルtert−ブチル−［3−フルオロ−2−（フルオロメチル）プロパン−1，2−ジイル］ビスカルバメート
【化８９】
2017507140.tif 000093
実施例53Aからのベンジル（2−シアノ−1，3−ジフルオロプロパン−2−イル）カルバメート3．28g（12．90mmol）を最初に室温で無水エタノール52mlに装入した。水素化ホウ素ナトリウム2．44g（64．5mmol）を室温で小分けで添加し、混合物を室温で2．5時間攪拌した。次いで、ジtert−ブチルジカルボネート3．66g（16．77mmol）の無水エタノール37ml中溶液を室温でゆっくり滴加し、次いで、攪拌を30分間続けた。ジtert−ブチルジカルボネートさらに281mg（1．29mmol）を添加し、混合物を15分間攪拌した。飽和演歌アンモニウム溶液100mlを反応混合物に添加し、1N塩酸水溶液約45mlを用いて混合物を約pH4に調整した。反応混合物から減圧下でエタノールを除去し、次いで、水を添加した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物3．37g（理論値の73％）が得られた。
GC−MS（方法1）：Rt＝1．07分
MS（ESpos）：m／z＝359（M＋H）＋
【０２５０】
実施例55A
ベンジル［1−アミノ−3−フルオロ−2−（フルオロメチル）プロパン−2−イル］カルバメート
【化９０】
2017507140.tif 000094
ジクロロメタン5mlおよびトリフルオロ酢酸2mlを実施例54Aからのベンジルtert−ブチル−［3−フルオロ−2−（フルオロメチル）プロパン−1，2−ジイル］ビスカルバメート1．00g（2．79mmol）に添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（pH8〜9）を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、25℃で濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物745mg（理論値の103％）が得られた。生成物をさらに精製することなくさらに変換した。
GC−MS（方法22）：Rt＝1．98分
MS（ESpos）：m／z＝259（M＋H）＋
【０２５１】
実施例56A
3−フルオロ−2−（フルオロメチル）プロパン−1，2−ジアミン
【化９１】
2017507140.tif 000095
実施例55Aからのベンジル［1−アミノ−3−フルオロ−2−（フルオロメチル）プロパン−2−イル］カルバメート89mg（0．344mmol）を最初に1−メチル−2−ピロリドン0．38mlに装入し、10％パラジウム活性炭素22mgをアルゴン下で添加した。反応混合物を室温および標準圧力下で4時間水素化した。反応混合物をPTFEシリンジフィルタ（0．45μm）を通して濾過し、次いで、フィルタを1−メチル−2−ピロリドン0．2mlで洗浄した。合わせた溶液を次の反応に直接使用した。
【０２５２】
実施例57A
rac−ベンジル4−アミノ−3，3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシレート（ラセミ体）
【化９２】
2017507140.tif 000096
ベンジル4−アジド−3，3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシレート（国際公開第2011088045号パンフレット）500mg（1．77mmol）を最初にTHF1．25mlおよび水0．25mlに装入した。氷浴冷却しながら、トリメチルホスフィン（THF中1M溶液）8．9mlをゆっくり滴加し、混合物を室温で15分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物から減圧下および30℃でTHFを除去した。残渣を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで分離した（移動相：純シクロヘキサン；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物372mg（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法22）：Rt＝1．98分
MS（ESpos）：m／z＝257（M＋H）＋
【０２５３】
実施例58A
rac−4，4−ジフルオロピロリジン−3−アミン（ラセミ体）
【化９３】
2017507140.tif 000097
実施例57Aからのベンジル4−アミノ−3，3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシレート90mg（0．35mmol）を最初に1−メチル−2−ピロリドン0．39mlに装入し、10％パラジウム活性炭素22mgをアルゴン下で添加した。反応混合物を室温および標準圧力下で2時間水素化した。反応混合物をPTFEシリンジフィルタ（0．45μm）を通して濾過し、次いで、フィルタを1−メチル−2−ピロリドン0．2mlで洗浄した。合わせた溶液を次の反応に直接使用した。
【０２５４】
実施例59A
3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン−1−アミン二塩酸塩
【化９４】
2017507140.tif 000098
標記化合物を形成するための合成は、M．Gensini etら、Eur．J．Org．Chem．2002、2499〜2507に記載されている。
【０２５５】
実施例60A
rac−2−｛［1，1−ジフルオロプロパン−2−イリデン］アミノ｝−2−フェニルエタノール（ラセミ体）
【化９５】
2017507140.tif 000099
アルゴン下で、1，1−ジフルオロアセトン8．0g（85．05mmol）を最初にジクロロメタン90．6mlに装入し、硫酸マグネシウム2gおよび4Åモレキュラーシーブ（粉末）2gを添加した。rac−2−アミノ−2−フェニルエタノール12．02g（87．60mmol）を添加した後、混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物をCeliteを通して濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーを行った（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）。これにより、標的化合物9．6g（理論値の53％）が得られた。
LC−MS（方法22）：Rt＝2．20分
MS（ESIpos）：m／z＝214（M＋H）＋
【０２５６】
実施例61A
3，3−ジフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロパノニトリル（ジアステレオマー）
【化９６】
2017507140.tif 000100
アルゴン下で、実施例60Aからのrac−2−｛［1，1−ジフルオロプロパン−2−イリデン］アミノ｝−2−フェニルエタノール9．6g（45．02mmol）を最初にエタノール116mlに装入し、トリメチルシリルシアニド14．01ml（112．55mmol）を添加し、混合物を還流下で16時間攪拌した。次いで、トリメチルシリルシアニド10ml（80．39mmol）を添加し、混合物を還流下でさらに16時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、それぞれトルエン100mlを3回添加し、混合物を濃縮した。精製を分取SFCによって行った［エチルピリジン−SFC、5μm、125×30mm；移動相：二酸化炭素／メタノール勾配；流量：100ml／分；波長：220nm；温度：40℃］。これにより、標的化合物6．97g（理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分および0．90分。
MS（ESIneg）：m／z＝241（M＋H）＋。
【０２５７】
実施例62A
2−［（3−アミノ−1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノールトリフルオロアセテート（ジアステレオマー）
【化９７】
2017507140.tif 000101
実施例61Aの3，3−ジフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロパノニトリル（ジアステレオマー）1．0g（4．16mmol）を最初にtert−ブチルメチルエーテル100mlに装入し、混合物を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム197mg（5．20mmol）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。その後、混合物を0℃に冷却し、最初に水416μl、次いで2N水酸化ナトリウム水溶液416μlおよび水832μlを添加した。得られた混合物をCeliteを通して濾過し、tert−ブチルメチルエーテルおよび少量のメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、アセトニトリル／水／TFAを残渣に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物866mg（理論値の58％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．44分および0．46分。
MS（ESIpos）：m／z＝245（M−TFA＋H）＋。
【０２５８】
実施例63A
rac−3，3−ジフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン（ラセミ体）
【化９８】
2017507140.tif 000102
実施例62Aからのrac−2−［（3−アミノ−1，1−ジフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノール82mg（0．336mmol）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。次いで、遊離アミンを最初に1−メチル−2−ピロリドン0．33mlに装入し、10％パラジウム活性炭素71mgをアルゴン下で添加した。反応混合物を室温および標準圧力下で週末を通じて水素化した。反応混合物をPTFEシリンジフィルタ（0．45μm）を通して濾過した。フィルタを1−メチル−2−ピロリドン0．2mlで洗浄した。合わせた溶液を次の反応に直接使用した。
【０２５９】
実施例64A
2−メチル−4−フェニル−2−（トリフルオロメチル）−1，3−オキサゾリジン（ジアステレオマー）
【化９９】
2017507140.tif 000103
rac−2−アミノ−2−フェニルエタノール45g（328．0mmol）およびピリジニウムp−トルエンスルホネート8．24g（32．8mmol）をトルエン（1．35l）中1，1，1−トリフルオロアセトン55．13g（492．0mmol）に添加した。反応混合物を16時間水分離器において還流下で加熱した。混合物を0℃に冷却し、形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物68．6g（理論値の77％、純度85％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．99分
MS（ESIpos）：m／z＝232（M＋H）＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．54（s，3H），3．56（t，1H），3．81（d，1H），4．28（t，1H），4．35−4．43（m，1H），7．29−7．47（m，5H）．
【０２６０】
実施例65A
3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロパノニトリル（ジアステレオマー）
【化１００】
2017507140.tif 000104
実施例64Aからの2−メチル−4−フェニル−2−（トリフルオロメチル）−1，3−オキサゾリジン（ジアステレオマー）52．8g（228．3mmol）を最初にアルゴン下でジクロロメタン（2l）に装入し、0℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド42．85ml（342．5mmol）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体42．1ml（342．5mmol）を徐々に添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。その後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液1．5lに注ぎ入れた。次いで、重炭酸ナトリウム400gを添加し、濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液をpH10に調整した。水相をジクロロメタン500mlで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物56．8g（理論値の96％、2種のジアステレオマー）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．89分および0．93分。
MS（ESIneg）：m／z＝303（M−H＋HCOOH）−。
【０２６１】
実施例66A
2−［（3−アミノ−1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノール（ジアステレオマー）
【化１０１】
2017507140.tif 000105
実施例65Aからの3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロパノニトリル31g（120．0mmol）を最初にtert−ブチルメチルエーテル（3．1l）に装入し、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム18．25g（480．2mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。その後、混合物を0℃に冷却し、最初に水24mlでクエンチし、次いで、15％水酸化カリウム水溶液24mlおよび水48mlと混和した。得られた混合物をシリカゲルを通して濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物29．2g（理論値の83％、純度89％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．52分
MS（ESIpos）：m／z＝263（M＋H）＋。
【０２６２】
実施例67A
tert−ブチル｛3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート（ジアステレオマー）
【化１０２】
2017507140.tif 000106
トリエチルアミン29．1ml（209．8mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボネート23．98g（109．9mmol）（THF286mlに溶解）をTHF（500ml）中実施例66Aからの2−［（3−アミノ−1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノール（ジアステレオマー）26．2g（99．9mmol）に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルそれぞれ500mlに溶解した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより標的化合物39．80g（理論値の110％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
FIA−MS（方法25、ESpos）：m／z＝363（M＋H）＋
【０２６３】
実施例68A
rac−tert−ブチル（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）カルバメート
【化１０３】
2017507140.tif 000107
実施例67Aからのtert−ブチル｛3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート39g（107．6mmol）を最初にアルゴン下でエタノール（700ml）に装入し、水酸化パラジウム（II）5．44g（53．8mmol）（活性炭素上20％、水で湿らせた、約60％）を添加した。反応混合物を標準圧力で16時間水素付加した。次いで、反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：9／1〜6／4）によって精製した。これにより、標的化合物15．8g（理論値の61％）が得られた。
FIA−MS（方法25、ESpos）：m／z＝243（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝1．22（s，3H），1．45（s，9H），3．13−3．23（m，1H），3．37−3．48（m，1H），4．89（br．s，1H）．
【０２６４】
実施例69A
rac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩
【化１０４】
2017507140.tif 000108
ジオキサン（188ml）中実施例68Aからのrac−tert−ブチル（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）カルバメート15g（61．9mmol）を、ジオキサン中4M塩化水素188mlと混和した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、濃縮し、アルゴン下で保管した。これにより標的化合物14．4g（理論値の108％）が得られ、これをさらには精製しなかった。
FIA−MS（方法25、ESpos）：m／z＝143（M−2HCl＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，D2O）：δ＝1．40（s，3H），3．21−3．31（m，2H）．
実施例
【０２６５】
実施例1
4−アミノ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１０５】
2017507140.tif 000109
アルゴン下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド135mg（実施例22A、0．42mmol、1当量）を最初にtert−ブタノール8mlに装入し、tert−ブタノール2ml中カリウムtert−ブトキシド71．8mg（0．64mmol、1．5当量）およびメチル3，3−ジシアノ−2，2−ジメチルプロパノエート85mg（実施例28A、0．51mmol、1．2当量）を室温で連続的に添加し、混合物を還流で一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、水を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。形成した固体を吸引により濾別し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物117．6mg（理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．73分
MS（ESpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（s，6 H），2．73（s，3 H），5．31（s，2 H），6．72（br．s，2 H），6．92（t，1 H），7．00（d，1 H），7．24（t，2 H），7．53−7．65（m，1 H），9．67（d，1 H），10．89（s，1 H）．
【０２６６】
実施例2
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１０６】
2017507140.tif 000110
アルゴン下で、実施例1からの4−アミノ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン15．0g（33．30mmol）を無水1，4−ジオキサン268ml中ジヨードメタン53．69g（200．47mmol）および亜硝酸イソペンチル23．48g（200．47mmol）と一緒に85℃で一晩攪拌した。ジヨードメタン15．34g（57．28mmol）および亜硝酸イソペンチル6．70g（57．28mmol）を添加し、混合物を85℃で一晩攪拌した。さらにジヨードメタン7．67g（28．64mmol）および亜硝酸イソペンチル3．35g（28．64mmol）を添加し、混合物を85℃で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン；ジクロロメタン／メタノール＝75：1〜30：1）によって精製した。これにより、標記化合物9．07g（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．04分
MS（ESpos）：m／z＝562（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．41（s，6 H），2．71（s，3 H），5．34（s，2 H），5．76（s，1 H），7．06−7．14（m，2 H），7．24（t，2 H），7．56−7．65（m，1 H），9．41（d，1 H），11．68（s，1 H）．
【０２６７】
実施例3
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート
【化１０７】
2017507140.tif 000111
アルゴン下で、実施例1からの4−アミノ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン4．0g（8．88mmol）を最初にジヨードメタン11．13g（41．56mmol）および亜硝酸イソペンチル4．87g（41．56mmol）と一緒に無水1，4−ジオキサン73mlに装入し、混合物を85℃で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、アセトニトリル／水／TFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物2．45g（理論値の38％；純度約93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝562（M−TFA＋H）＋
【０２６８】
実施例4
4−クロロ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１０８】
2017507140.tif 000112
アルゴン下で、実施例1からの4−アミノ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン500mg（1．11mmol）を最初に塩化銅（II）746mg（5．55mmol）および亜硝酸イソペンチル195mg（1．67mmol）と一緒に無水アセトニトリル20mlに装入し、混合物を85℃で5時間攪拌した。1N塩酸水溶液2．22mlを添加し、次いで、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をアセトニトリル／水／TFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物158mg（理論値の30％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝470（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．45（s，6 H），2．79（s，3 H），5．43（s，2 H），7．26（t，2 H），7．34−7．43（m，1 H），7．45−7．52（m，1 H），7．56−7．68（m，1 H），9．52（d，1 H），11．96（s，1 H）．
【０２６９】
実施例5
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヒドロキシ−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート
【化１０９】
2017507140.tif 000113
実施例1からの4−アミノ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン100mg（0．21mmol）をTFA0．84mlに溶解した。0℃で、水0．09ml（5．19mmol）および亜硝酸ナトリウム21．5mg（0．31mmol）を添加し、溶液を0℃で5分間攪拌した。反応混合物を水3．5mlに添加した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物121mg（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．75分
MS（ESpos）：m／z＝452（M−TFA＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．34（s，6 H），5．43（br．s，2 H），7．18−7．68（m，5 H），9．82（br．s，1 H），11．32（br．s，1 H），12．18（br．s，1 H）［further signal under solvent peaks］．
【０２７０】
実施例6
rac−4−アミノ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（ラセミ体）
【化１１０】
2017507140.tif 000114
アルゴン下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミドアセテート（実施例24A）1．39g（3．69mmol）を最初にtert−ブタノール47．5mlに装入し、tert−ブタノール16ml中カリウムtert−ブトキシド621mg（5．53mmol）およびメチル2−（ジシアノメチル）−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパノエート（実施例36A；ラセミ体）974mg（4．43mmol）を室温で連続的に添加し、混合物を還流で一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮した。水を残渣に添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物1．6g（理論値の77％；純度：90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．82分
MS（ESpos）：m／z＝505（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝1．11（s，1 H），1．72（s，3 H），2．74（s，3 H），5．28−5．38（m，2 H），6．82−6．99（m，3 H），7．04（d，1 H），7．19−7．29（m，3 H），7．53−7．64（m，1 H），9．71（d，1 H）．
【０２７１】
実施例7
rac−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート（ラセミ体）
【化１１１】
2017507140.tif 000115
アルゴン下で、実施例6からのrac−4−アミノ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（ラセミ体）1．50g（2．68mmol；純度90％）、ジヨードメタン3．58g（13．38mmol）および亜硝酸イソペンチル1．57g（13．38mmol）を最初に無水1，4−ジオキサン23．4mlに装入し、混合物を85℃で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水／TFAに溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物0．65g（理論値の29％；純度約86％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．17分
MS（ESpos）：m／z＝616（M−TFA＋H）＋
【０２７２】
実施例8
rac−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヒドロキシ−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート
【化１１２】
2017507140.tif 000116
標的化合物が実施例7の調製で副産物として形成した。これにより、標記化合物135mg（理論値の8％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．88分
MS（ESpos）：m／z＝506（M−TFA＋H）＋
【０２７３】
実施例9
4−アミノ−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１１３】
2017507140.tif 000117
アルゴン下で、2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド（実施例45A）7．31g（15．52mmol、純度約71％）を最初にtert−ブタノール300mlに装入し、tert−ブタノール10ml中酢酸1．25ml（21．86mmol）、カリウムtert−ブトキシド3．68g（32．79mmol）およびメチル3，3−ジシアノ−2，2−ジメチルプロパノエート（実施例28A）4．36g（26．23mmol）を室温で連続的に添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、水700mlを添加した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させた。残りの量の水を除去するために、固体を超音波を用いて1時間アセトニトリルに懸濁し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物6．20g（理論値の79％；純度：92％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．71分
MS（ESpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．35（s，6 H），2．74（s，3 H），5．37（s，2 H），6．73（s，2 H），6．91（t，1 H），7．00（d，1 H），7．24−7．35（m，1 H），7．61−7．73（m，1 H），9．69（d，1 H），10．89（s，1 H）．
【０２７４】
実施例10
4−ヨード−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１１４】
2017507140.tif 000118
アルゴン下で、実施例9からの4−アミノ−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン6．00g（12．81mmol）を最初にジヨードメタン17．15g（64．04mmol）、亜硝酸イソペンチル7．50g（64．04mmol）および活性化4Åモレキュラーシーブ（粉末＜50μm）10gと無水1，4−ジオキサン120mlに装入し、混合物を85℃で22時間攪拌した。次いで、ジヨードメタン6．86g（25．62mmol）および亜硝酸イソペンチル3．00g（25．62mmol）を添加し、混合物を85℃で18時間攪拌した。混合物を冷却し、モレキュラーシーブを濾別した。濾過残渣をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン；シクロヘキサン；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物4．51（理論値の56％、純度：92％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．06分
MS（ESpos）：m／z＝580（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．42（s，6 H），2．72（s，3 H），5．39（s，2 H），7．05−7．15（m，2 H），7．25−7．35（m，1 H），7．62−7．74（m，1 H），9．42（d，1 H），11．68（s，1 H）．
【０２７５】
実施例11
4−ヒドロキシ−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１１５】
2017507140.tif 000119
標的化合物が実施例10の調製で副産物として形成した。これにより、標記化合物693mg（理論値の12％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．75分
MS（ESpos）：m／z＝470（M＋H）＋
【０２７６】
実施例12
4−［（2−アミノ−2−メチルプロピル）アミノ］−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１１６】
2017507140.tif 000120
実施例3からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート70mg（0．10mmol）を最初にNMP1．1mlに装入し、2−メチルプロパン−1，2−ジアミン46mg（0．52mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で2時間攪拌した。次いで、2−メチルプロパン−1，2−ジアミンさらに46mg（0．52mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で1時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／ギ酸で溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物38mg（理論値の67％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．66分
MS（ESpos）：m／z＝522（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．04（s，6 H），1．39（s，6 H），2．73（s，3 H），3．45（d，2 H），5．31（s，2 H），6．32（t，1 H），6．96（t，1 H），7．02（d，1 H），7．23（t，2 H），7．55−7．64（m，1 H），9．62（d，1 H），10．98（br．s，1 H）．
【０２７７】
実施例13
rac−4−［（2−アミノ−2−メチルペンチル）アミノ］−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（ラセミ体）
【化１１７】
2017507140.tif 000121
実施例3からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート50mg（0．07mmol）を最初にNMP0．5mlに装入し、rac−2−メチルペンタン−1，2−ジアミン二塩酸塩（ラセミ体）66mg（0．35mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．15ml（0．83mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で6時間攪拌した。次いで、さらに2−メチルペンタン−1，2−ジアミン二塩酸塩40mg（0．21mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．08ml（0．42mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で1．5時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール＝10：1）によって再度精製した。これにより、標記化合物3mg（理論値の7％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．73分
MS（ESpos）：m／z＝550（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝0．79−0．87（m，3 H），1．03（s，3 H），1．29−1．43（m，10 H），2．73（s，3 H），3．48−3．63（m，2 H），5．31（s，2 H），6．19−6．25（m，1 H），6．95（t，1 H），7．02（d，1 H），7．23（t，2 H），7．55−7．64（m，1 H），9．58（d，1 H），11．00（br．s，1 H）．
【０２７８】
実施例14
ent−4−｛［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１１８】
2017507140.tif 000122
実施例3からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート120mg（0．18mmol）を最初にNMP1．8mlに装入し、実施例34Aからのent−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エタン−1，2−ジアミン二塩酸塩（エナンチオマーA）174mg（0．71mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．27ml（1．56mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で6時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール＝20：1）によって再度精製した。これにより、標記化合物19mg（理論値の17％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．69分
MS（ESpos）：m／z＝606（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．27（s，3 H），1．33（s，3 H），2．73（s，3 H），3．51−3．61（m，1 H），3．63−3．72（m，1 H），4．24（t，1 H），5．34（s，2 H），6．58（d，1 H），6．94（t，1 H），7．04（d，1 H），7．09−7．16（m，1 H），7．22−7．34（m，3 H），7．37−7．44（m，1 H），7．56−7．66（m，1 H），9．57（d，1 H），10．93（s，1 H）．
【０２７９】
実施例15
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−［（トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１１９】
2017507140.tif 000123
実施例3からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート50mg（0．07mmol）を最初にNMP0．6mlに装入し、トランス−4−アミノシクロヘキサノール26mg（0．22mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．04ml（0．22mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で3時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／ギ酸で希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物5mg（理論値の12％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．82分
MS（ESpos）：m／z＝549（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．21−1．40（m，8 H），1．43−1．59（m，2 H），1．85−1．95（m，4 H），2．73（s，3 H），3．35−3．48（m，1 H），4．05−4．15（m，1 H），4．58（d，1 H），5．32（s，2 H），6．16（d，1 H），6．95（t，1 H），7．03（d，1 H），7．25（t，2 H），7．56−7．66（m，1 H），9．58（d，1 H），10．92（s，1 H）．
【０２８０】
実施例16
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−［（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）アミノ］−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１２０】
2017507140.tif 000124
実施例3からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート200mg（0．28mmol）を最初にNMP2．8mlに装入し、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール123mg（1．38mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で6時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／TFAで溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物89mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81分
MS（ESpos）：m／z＝523（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．13（s，6 H），1．39（s，6 H），2．74（s，3 H），3．56（d，2 H），4．64（s，1 H），5．31（s，2 H），6．20（t，1 H），6．94（t，1 H），7．01（d，1 H），7．23（t，2 H），7．55−7．64（m，1 H），9．60（d，1 H），10．97（s，1 H）．
【０２８１】
表1に示される例示的化合物を、マイクロ波中、記載される反応条件（反応時間：1〜9時間；温度：150℃）下で、実施例2からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オンまたは実施例3からの対応するトリフルオロ酢酸塩を適当な商業的に入手可能なまたは上記のアミン（3〜10当量）と反応させることによって、実施例16と同様に調製した。アミンの塩を使用した場合、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜10当量）を添加した。
【０２８２】
反応混合物の例示的後処理：
反応混合物を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。さらにまたはあるいは、粗生成物を厚層クロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。生成物含有分画を濃縮した。
【０２８３】
残渣を必要に応じてジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０２８４】
【表２Ａ】
2017507140.tif 000125
【表２Ｂ】
2017507140.tif 000126
【表２Ｃ】
2017507140.tif 000127
【表２Ｄ】
2017507140.tif 000128
【表２Ｅ】
2017507140.tif 000129
【表２Ｆ】
2017507140.tif 000130
【表２Ｇ】
2017507140.tif 000131
【表２Ｈ】
2017507140.tif 000132
【０２８５】
実施例31
4−［（2−アミノ−2−メチルプロピル）アミノ］−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オンホルメート
【化１２１】
2017507140.tif 000133
実施例10からの4−ヨード−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン73mg（0．126mmol）を最初にNMP0．47mlに装入し、2−メチルプロパン−1，2−ジアミン56mg（0．63mmol）を添加し、混合物を閉じた容器中130℃で4．5時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物37mg（理論値の51％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．62分
MS（ESpos）：m／z＝541（M−HCO2H＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．17（s，6 H），1．41（s，6 H），2．74（s，3 H），3．61−3．69（m，2 H），5．37（s，2 H），6．64−6．74（m，1 H），7．94−7．06（m，2 H），7．26−7．35（m，1 H），7．61−7．74（m，1 H），8．32（br．s，2 H），9．56（d，1 H），11．00（br．s，1 H）．
【０２８６】
表2に示される例示的化合物を、閉じた容器中、記載される反応条件（反応時間：1〜5時間；温度：130℃）下で、実施例10、実施例2または実施例3からの対応するヨウ化物を適当な商業的に入手可能なまたは上記のアミンまたはジアミン（4〜6当量；適当な場合には、塩酸塩として）と反応させ、場合により1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（4〜12当量）を添加することによって、実施例31と同様に調製した。
【０２８７】
反応混合物の例示的後処理：
反応混合物を希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。さらにまたはあるいは、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。
【０２８８】
適当な場合には、生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０２８９】
【表３Ａ】
2017507140.tif 000134
【表３Ｂ】
2017507140.tif 000135
【表３Ｃ】
2017507140.tif 000136
【表３Ｄ】
2017507140.tif 000137
【表３Ｅ】
2017507140.tif 000138
【０２９０】
実施例40
rac−4−［（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）アミノ］−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１２２】
2017507140.tif 000139
遊離アミンの調製：実施例69Aからのrac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩160mg（0．90mmol）をジクロロメタン／メタノールに溶解し、ジクロロメタン1mlを流したイオン交換カラム（StratoSpheres（商標）PL−HCO3 MP）に通過させた。カラムをジクロロメタン2mlですすぎ、溶液（遊離アミンを含む）を濃縮した。
実施例4からの4−クロロ−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン70mg（0．15mmol）を最初にNMP1．3mlに装入し、rac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン（約115mg；0．82mmol；NMP0．3mlに溶解）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．15ml（0．88mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で3時間攪拌した。次いで、rac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン（上記のように調製）さらに81mg（0．57mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で2時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物31mg（理論値の36％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分
MS（ESpos）：m／z＝576（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．15（s，3 H），1．40（s，6 H），2．06−2．16（br．s，2 H），2．73（s，3 H），3．66（dd，1 H），3．93（dd，1 H），5．33（s，2 H），6．36（t，1 H），6．94（t，1 H），7．02（d，1 H），7．20−7．28（m，2 H），7．54−7．64（m，1 H），9．58（d，1 H），11．00（s，1 H）．
【０２９１】
実施例41
rac−4−［（2−アミノ−2−メチルプロピル）アミノ］−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１２３】
2017507140.tif 000140
実施例7からのrac−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5−メチル−5−（トリフルオロメチル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オントリフルオロアセテート80mg（0．09mmol）（純度86％）を最初にNMP1mlに装入し、1，2−ジアミノ−2−メチルプロパン49μl（0．47mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃で3時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル／水／TFAで溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物33mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．71分
MS（ESpos）：m／z＝576（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．11（d，6 H），1．75（s，3 H），2．75（s，3 H），3．43−3．43（m，1 H），3．57−67（m，1 H），5．33（s，2 H），6．36（br．s，1 H），7．02（t，1 H），7．06（d，1 H），7．20−7．29（m，2 H），7．55−7．65（m，1 H），9．55（d，1 H）．
【０２９２】
実施例42
4−｛［（1−アミノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１２４】
2017507140.tif 000141
ジエチルエーテル中2M塩酸水溶液2mlを、実施例37Aからのtert−ブチル（1−｛［（2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバメート73mg（0．1mmol）（純度86％）のジエチルエーテル1ml中溶液に添加した。混合物を室温でさらに16時間攪拌した。その後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させ、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物17mg（理論値の31％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．64分
MS（ESpos）：m／z＝520（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝0．37−0．43（m，2 H），0．49−0．55（m，2 H），1．38（s，6 H），1．91（br．s，2 H），2．72（s，3 H），3．62（d，2 H），5．32（s，2 H），6．48−6．56（m，1 H），6．91−7．05（m，2 H），7．19−7．29（m，2 H），7．55−7．64（m，1 H），9．55（d，1 H），10．93（br．s，1 H）．
【０２９３】
実施例43
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−（4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル）−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１２５】
2017507140.tif 000142
アルゴン下で、1H−ピラゾール−4−オール176mg（2．10mmol）、炭酸セシウム114mg（0．35mmol）、酸化銅（I）5mg（0．04mmol）および2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム19mg（0．14mmol）を連続して実施例2からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン100mg（0．18mmol）（純度86％）のアセトニトリル2ml中溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波中160℃で2時間照射した。混合物をTFA／水に溶解し、Milliporeフィルタを通して濾過し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノール中2Mアンモニアに溶解し、厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10：1）によって再精製した。これにより、標記化合物5mg（理論値の5％；純度約95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．89分
MS（ESpos）：m／z＝518（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝1．56（s，6 H），2．81（s，3 H），5．36（s，2 H），7．05（t，1 H），7．11（d，1 H），7．20−7．30（m，2 H），7．54−7．64（m，1 H），7．70（s，1 H），8．15（s，1 H），9．38（br．s，1 H），9．48（d，1 H），11．53−11．81（m，1 H）．
【０２９４】
実施例44
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−4−（1H−ピラゾール−4−イルオキシ）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１２６】
2017507140.tif 000143
標的化合物は実施例43の標的化合物の合成中に形成した：
アルゴン下で、1H−ピラゾール−4−オール176mg（2．10mmol）、炭酸セシウム114mg（0．35mmol）、酸化銅（I）5mg（0．04mmol）および2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム19mg（0．14mmol）を連続して実施例2からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン100mg（0．18mmol）（純度86％）のアセトニトリル2ml中溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波中160℃で2時間照射した。混合物をTFA／水に溶解し、Milliporeフィルタを通して濾過し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノール中2Mアンモニアに溶解し、厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって再精製した。これにより、標記化合物15mg（理論値の16％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．83分
MS（ESpos）：m／z＝518（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝1．45（s，6 H），5．31（s，2 H），6．81（t，1 H），7．05（d，1 H），7．23（t，2 H），7．56−7．61（m，2 H），7．93（br．s，1 H），9．17（d，1 H），11．48（s，1 H），12．89（br．s，1 H）．
【０２９５】
実施例45
ent−4−［（2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）アミノ］−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（エナンチオマーA）
【化１２７】
2017507140.tif 000144
rac−4−［2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）アミノ］−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例21）531mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］。
収量：エナンチオマーA283mg（99％純度、＞99％ee）
Rt＝4．18分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4．6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量1．0ml／分；40℃；検出：235nm］。
【０２９６】
実施例46
ent−4−［（2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）アミノ］−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（エナンチオマーB）
【化１２８】
2017507140.tif 000145
rac−4−［2−アミノ−3−メトキシ−2−メチルプロピル）アミノ］−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例21）531mgをキラル相でエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］。
収量：エナンチオマーB126mg（99％純度、＞99％ee）
Rt＝7．15分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4．6mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；流量1．0ml／分；40℃；検出：235nm］。
【０２９７】
実施例47
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−（2−ヒドロキシエトキシ）−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１２９】
2017507140.tif 000146
実施例2からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン100mg（0．178mmol）およびエチレングリコール221mg（3．56mmol）を最初に装入し、3，4，7，8−テトラメチル−1，10−フェナントロリン8．4mg（0．036mmol）、ヨウ化銅（I）3．4mg（0．018mmol）および炭酸セシウム116mg（0．356mmol）を添加した。次いで、反応混合物をトルエン3mlに懸濁した。この懸濁液をマイクロ波中140℃で6時間攪拌した。懸濁液をジクロロメタン／水に溶解し、振盪することによって抽出した。有機相を濃縮した。残渣をジクロロメタン／少量のメタノールに溶解し、厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝30／1）によって精製した。これにより、標的化合物3．4mg（理論値の4％、純度81％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．78分
MS（ESpos）：m／z＝496（M＋H）＋
【０２９８】
実施例48
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル
【化１３０】
2017507140.tif 000147
実施例2からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−ヨード−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン200mg（0．36mmol）およびシアン化銅（I）35mg（0．39mmol）をDMSO3．8mlに溶解し、混合物をアルゴン下150℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液／33％濃度アンモニア水溶液（3／1）および酢酸エチルを慎重に添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物をCeliteを通して吸引により濾別し、酢酸エチルで洗浄し、濾液の二相を分離した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液／33％濃度アンモニア水溶液（3／1）で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。これにより、標記化合物100mg（理論値の60％；純度約95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．99分
MS（ESpos）：m／z＝461（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．48（s，6 H），2．73（s，3 H），5．35（s，2 H），7．08−7．18（m，2 H），7．19−7．28（m，2 H），7．58−7．64（m，1 H），9．42（d，1 H），12．08（br．s，1 H）．
【０２９９】
実施例49
4−（アミノメチル）−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１３１】
2017507140.tif 000148
実施例48からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル138mg（0．28mmol；純度約95％）を酢酸26mlに溶解し、パラジウム／炭素（10％）15mgを添加し、混合物を標準圧力で3．5時間水素化した。パラジウム／炭素（10％）さらに15mgを添加した後、混合物を標準圧力でさらに45分間水素化した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物98mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．53分
MS（ESpos）：m／z＝465（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝1．40（s，6 H），2．76（s，3 H），3．85（s，2 H），5．33（s，2 H），7．00（t，1 H），7．06（d，1 H），7．19−7．28（m，2 H），7．57−7．64（m，1 H），9．61（d，1 H）．
【０３００】
実施例50
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド塩酸塩
【化１３２】
2017507140.tif 000149
実施例48からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル1．50g（2．9mmol；純度約90％）を最初に1，4−ジオキサン13．9mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液3．62ml（7．24mmol）を添加し、混合物を90℃で20時間攪拌した。1N塩酸水溶液17．4mlを添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を水を用いて攪拌し、濾別し、水で洗浄した。濾別した固体を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物1．02g（理論値の74％）が得られた。生成物をさらに精製することなくさらに変換した。
LC−MS（方法17）：Rt＝1．74分
MS（ESpos）：m／z＝479（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝1．49（s，6 H），2．80（s，3 H），5．43（s，2 H），7．19−7．32（m，3 H），7．39（br．s，1 H），7．57−7．64（m，1 H），8．04（d，2 H），9．51（d，1 H），11．84（s，1 H）．
【０３０１】
実施例51
2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸
【化１３３】
2017507140.tif 000150
半濃縮塩酸17．3ml、DMSO7．6mlおよび1，4−ジオキサン7．64mlを、実施例50からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド塩酸塩955mg（1．85mmol）に添加し、混合物を85℃で11時間攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、混合物を水で希釈し、室温で30分間攪拌した。存在する固体を濾別し、乾燥させた。これにより、標的化合物256mg（理論値の26％；純度約89％）が得られた。濾液を酢酸エチルで3回抽出した。水相をその元の体積の半分に濃縮した。これにより、固体の沈殿が得られた。この沈殿を濾別し、乾燥させた。これにより、標的化合物323mg（理論値の33％；純度約91％）が得られた。濾液をジクロロメタンで5回抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残渣（DMSO含有溶液）をアセトニトリル／水で希釈し、小分けで、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物105mg（理論値の11％；純度約90％）が得られた。合計で、標的化合物684mg（理論値の69％；純度約90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．68分
MS（ESpos）：m／z＝480（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝1．49（s，6 H），2．84（s，3 H），5．43（s，2 H），7．20−7．29（m，2 H），7．30−7．52（m，2 H），7．56−7．64（m，1 H），9．81（d，1 H），11．91（s，1 H），14．09（br．s，1 H）．
【０３０２】
実施例52
5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル
【化１３４】
2017507140.tif 000151
実施例10からの4−ヨード−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン1．0g（1．73mmol）およびシアン化銅（I）170mg（1．90mmol）をDMSO19mlに溶解し、混合物をアルゴン下150℃で3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液／33％濃度アンモニア水溶液（3／1）および酢酸エチルを慎重に添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物をCelite上で攪拌し、酢酸エチルで洗浄し、濾液の二相を分離した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液／33％濃度アンモニア水溶液（3／1）で3回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。Celite濾過ケークおよび硫酸ナトリウム残渣をメタノール／ジクロロメタン（1／1）を用いて攪拌し、濾別し、回転蒸発によって濃縮した。残渣を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物の全分画を合わせ（689mg；理論値の95％）、さらに精製することなくさらに反応させた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．98分
MS（ESpos）：m／z＝479（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝12．08（br．s，1 H），9．42（d，1 H），7．62−7．74（m，1 H），7．25−7．37（m，1 H），7．08−7．21（m，2 H），5．40（s，2 H），2．74（s，3 H），1．48（s，6 H）．
【０３０３】
実施例53
5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化１３５】
2017507140.tif 000152
実施例52からの5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボニトリル689mg（1．44mmol）を最初に1，4−ジオキサン7mlに装入し、2N水酸化ナトリウム水溶液1．8ml（3．58mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。1N塩酸水溶液3．6mlを添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を水を用いて攪拌し、濾別し、水で洗浄した。濾別した固体を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物680mg（理論値の95％）が得られた。生成物をさらに精製することなくさらに変換した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．78分
MS（ESpos）：m／z＝497（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．49（s，6 H）， 2．77（s，3 H），5．41（s，2 H），7．02−7．22（m，2 H），7．24−7．35（m，1 H），7．61−7．72（m，1 H），8．00（d，2 H），9．44（d，1 H），11．77（s，1 H）．
【０３０４】
実施例54
5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸
【化１３６】
2017507140.tif 000153
濃塩酸11．9mlを、実施例53からの5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド680mg（1．37mmol）に添加し、混合物を80℃で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物426mg（理論値の54％、純度約87％）が得られた。生成物をさらに精製することなくさらに変換した。
LC−MS（方法23）：Rt＝0．90分
MS（ESpos）：m／z＝498（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．47（s，6 H），2．79（s，3 H），5．40（s，2 H），7．03−7．21（m，2 H），7．26−7．36（m，1 H），7．61−7．71（m，1 H），9．74（d，1 H），11．83（s，1 H），13．99（br．s，1 H）．
【０３０５】
実施例55
N−シクロプロピル−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボキサミド
【化１３７】
2017507140.tif 000154
実施例51からの2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−カルボン酸40mg（0．076mmol；純度約90％）、シクロプロピルアミン8．7mg（0．152mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン40μl（0．228mmol）を室温でDMF1mlに溶解し、次いで、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（プロパンホスホン酸無水物＝T3P）68μl（0．114mmol；酢酸エチル中50％）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、TFA／水／アセトニトリルを添加し、混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。
生成物分画を濃縮し、次いで、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物30mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．88分
MS（ESpos）：m／z＝519（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝0．60−0．66（m，2 H），0．76−0．82（m，2 H），1．49（s，6 H），2．73（s，3 H），2．89−2．97（m，1 H），5．34（s，2 H），7．04（t，1 H），7．09（d，1 H），7．20−7．27（m，2 H），7．57−7．64（m，1 H），8．55（d，1 H），9．40（d，1 H），11．75（s，1 H）．
【０３０６】
表3に示される例示的化合物を、記載される反応条件（反応時間：1〜48時間；温度：室温）下で、実施例51または実施例54からのカルボン酸を適当な商業的に入手可能なまたは上記のアミン（2〜10当量）、プロパンホスホン酸無水物（1．5〜4．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜5当量）と反応させることによって、実施例55と同様に調製した。
【０３０７】
反応混合物の例示的後処理：
反応混合物を水、TFAまたはギ酸で希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。さらにまたはあるいは、粗生成物を厚層クロマトグラフィーまたはシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。生成物含有分画を濃縮した。
【０３０８】
残渣を必要に応じてジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０３０９】
【表４Ａ】
2017507140.tif 000155
【表４Ｂ】
2017507140.tif 000156
【表４Ｃ】
2017507140.tif 000157
【表４Ｄ】
2017507140.tif 000158
【表４Ｅ】
2017507140.tif 000159
【０３１０】
実施例65
N−［（2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）メチル］メタンスルホンアミド
【化１３８】
2017507140.tif 000160
アルゴン下で、実施例49からの4−（アミノメチル）−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン30mg（0．06mmol）を最初にジクロロメタン／DMF（1／1）0．67mlに装入した。N，N−ジイソプロピルエチルアミン18mg（0．14mmol）を室温で添加し、混合物を15分間攪拌した。その後、メタンスルホニルクロリド8mg（0．07mmol）を室温で添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。メタンスルホニルクロリドさらに2．3mg（0．02mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によって精製した。これにより、標的化合物26mg（理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．95分
MS（ESpos）：m／z＝543（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝1．43（s，6 H），2．77（s，3 H），2．98（s，3 H），4．34（d，2 H），5．34（s，2 H），6．97（t，1 H），7．07（d，1 H），7．20−7．28（m，2 H），7．56−7．64（m，1 H），7．70−7．75（m，1 H），9．71（d，1 H），11．56（s，1 H）．
【０３１１】
実施例66
N−［（2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−6−オキソ−6，7−ジヒドロ−5H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）メチル］シクロプロパンカルボキサミド
【化１３９】
2017507140.tif 000161
実施例49からの4−（アミノメチル）−2−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン40mg（0．08mmol）を最初に装入した。0℃およびアルゴン下で、N，N−ジイソプロピルエチルアミン38mg（0．30mmol）およびシクロプロパンカルボニルクロリド10mg（0．09mmol）のテトラヒドロフラン3ml中溶液を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノールに溶解し、厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝30／1）によって精製した。これにより、標的化合物34mg（理論値の70％、純度92％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．74分
MS（ESpos）：m／z＝533（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ＝0．68−0．73（m，4 H），1．42（s，6 H），1．70−1．78（m，1 H），2．77（s，3 H），4．47（d，2 H），5．34（s，2 H），6．98（br．s，1 H），7．10（br．s，1 H），7．20−7．28（m，2 H），7．56−7．64（m，1 H），8．73（t，1 H），9．66（d，1 H），11．53（s，1 H）．
【０３１２】
実施例67
4−アミノ−2−｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，5−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１４０】
2017507140.tif 000162
アルゴン下で、実施例11Aからの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシイミドアミド50mg（0．08mmol；純度約56％）を最初にtert−ブタノール0．9mlに装入し、カリウムtert−ブトキシド13．5mg（0．12mmol）および実施例28Aからのメチル3，3−ジシアノ−2，2−ジメチルプロパノエート16mg（0．10mmol）を室温で連続的に添加し、混合物を還流で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水を残渣に添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。固体を濾別し、水で徹底的に洗浄し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン／メタノールに溶解し、厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール中2Mアンモニア10／1）によって精製した。これにより、標記化合物9mg（理論値の23％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．90分
MS（ESpos）：m／z＝485（M＋H）＋
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（s，6 H），2．73（s，3 H），5．35（s，2 H），6．78（br．s，2 H），7．18（d，1 H），7．22−7．29（m，2 H），7．58−7．66（m，1 H），9．73（d，1 H），10．95（s，1 H）．
【０３１３】
実施例68
3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−7，7−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−e］［1，2，4］トリアジン−6−オン
【化１４１】
2017507140.tif 000163
実施例48Aからのメチル2−（5−クロロ−3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−トリアジン−6−イル）−2−メチルプロパノエートの反応溶液を乾燥アセトニトリル60mlで希釈し、次いで、0℃で33％濃度アンモニア水溶液60mlにゆっくり滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。水および酢酸エチルを残渣に添加し、二相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物77mg（2ステップにわたり理論値の34％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．79分
MS（ESpos）：m／z＝437（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．45（s，6 H），2．73（s，3 H），5．34（s，2 H），7．08（t，1 H），7．13（d，1 H），7．20−7．30（m，2 H），7．55−7．65（m，1 H），9．45（d，1 H），12．12（s，1 H）．
【０３１４】
実施例69
3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−7，7−ジメチル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−e］［1，2，4］トリアジン−6−オン
【化１４２】
2017507140.tif 000164
実施例51Aからのメチル2−（5−クロロ−3−｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−1，2，4−トリアジン−6−イル）−2−メチルプロパノエートの反応溶液を乾燥アセトニトリル85mlで希釈し、次いで、0℃で33％濃度アンモニア水溶液85mlにゆっくり滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。水および酢酸エチルを残渣に添加し、二相を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。アセトニトリルを粗生成物に添加した。形成した沈殿を濾別し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物218mg（2ステップにわたり理論値の35％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．88分
MS（ESpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ＝1．45（s，6 H），2．39（s，3 H），2．70（s，3 H），5．33（s，2 H），7．04（s，1 H），7．20−7．39（m，2 H），7．55−7．65（m，1 H），9．30（s，1 H），12．08（s，1 H）．
【０３１５】
実施例70
4−（シクロプロピルエチニル）−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１４３】
2017507140.tif 000165
アルゴン雰囲気下で、4−ヨード−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例10）200mg（0．345mmol）およびエチニルシクロプロパン68mg（1．036mmol）を最初に無水THF5．6mlに装入した。ジイソプロピルアミン105mg（1．036mmol）、ヨウ化銅（I）20mg（0．104mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）49mg（0．070mmol）を添加し、混合物を還流で48時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celiteを通して濾過し、THFで洗浄し、濃縮し、残渣を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物83mg（理論値の44％）が得られた。
LC−MS（方法1）Rt＝0．98分
MS（ESIpos）：m／z＝518（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．86−0．92（m，2 H），1．03−1．09（m，2 H），1．40（s，6 H），1．72−1．80（m，1 H），2．73（s，3 H），5．38（s，2 H），7．03−7．11（m，3 H），7．26−7．34（m，1 H），7．62−7．73（m，1 H），9．47（dd，1 H），11．58（s，1 H）．
【０３１６】
実施例71
4−（2−シクロプロピルエチル）−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１４４】
2017507140.tif 000166
4−（シクロプロピルエチニル）−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例70）72mg（0．14mmol）を無水メタノール14mlに溶解した。溶液を、10barの水素圧力で、10％パラジウム／炭素カートリッジを取り付けたフロー水素化反応器（Thales Nano、Budapest製のH−Cube、モデルHC−2−SS）で水素化した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物15mg（理論値の20％）が得られた。
LC−MS（方法1）Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝522（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．05−0．12（m，2 H），0．38−0．45（m，2 H），0．76−0．86（m，1 H），1．42（s，6 H），1．70−1．78（m，2 H），2．75（s，3 H），2．82−2．89（m，2 H），5．39（s，2 H），6．99−7．08（m，2 H），7．25−7．33（m，1 H），7．62−7．72（m，1 H），9．57（dd，1 H），11．46（s，1 H）．
【０３１７】
実施例72
5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−プロピル−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１４５】
2017507140.tif 000167
アルゴン下で、4−ヨード−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例10）100mg（0．173mmol）を最初にジオキサン2．2mlに装入した。次いで、PdCl2（dppf）CH2Cl2 3．7mg（0．004mmol）を添加し、n−プロピル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン中0．5M溶液1．38ml（0．69mmol）を滴加した。次いで、混合物をマイクロ波中120℃で7時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾別し、ジオキサンで洗浄し、濃縮し、残渣を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を分取厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝10／1）によってもう一度精製した。これにより、標的化合物5．3mg（理論値の5％；純度74％）が得られた。
LC−MS（方法1）Rt＝0．97分
MS（ESIpos）：m／z＝496（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．02（t，3 H），1．42（s，6 H），1．80−1．93（m，2 H），2．73−2．81（m，2 H），5．38（s，2 H），6．97−7．08（m，2 H），7．24−7．34（m，1 H），7．60−7．72（m，1 H），9．58（d，1 H），11．46（s，1 H）．
【０３１８】
実施例73
5，5−ジメチル−4−（2−メチル−1，3−チアゾール−5−イル）−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１４６】
2017507140.tif 000168
アルゴン雰囲気下で、4−ヨード−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例10）100mg（0．173mmol）をジオキサン3．8mlに懸濁し、2−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1，3−チアゾール117mg（0．518mmol）および0．5M炭酸カリウム水溶液1．38ml（0．69mmol）を添加した。10分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）44mg（0．038mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中140℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、Celiteを通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濃縮し、残渣を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物7mg（理論値の7％）が得られた。
LC−MS（方法1）Rt＝0．91分
MS（ESIpos）：m／z＝551（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．51（s，6 H），2．76（s，3 H），2．79（s，3 H），5．41（s，2 H），7．04−7．14（m，2 H），7．26−7．33（m，1 H），7．61−7．73（m，1 H），8．30（s，1 H），9．51（dd，1 H），11．77（s，1 H）．
【０３１９】
実施例74
5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−（1H−ピラゾール−5−イル）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１４７】
2017507140.tif 000169
アルゴン雰囲気下で、4−ヨード−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例10）100mg（0．173mmol）をジオキサン3．8mlに懸濁し、5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール100mg（0．518mmol）および0．5M炭酸カリウム水溶液1．38ml（0．69mmol）を添加した。10分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）44mg（0．038mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中140℃で30分間攪拌した。反応混合物を冷却し、Celiteを通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濃縮し、残渣を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合41mg（理論値の46％）が得られた。
LC−MS（方法1）Rt＝0．87分
MS（ESIpos）：m／z＝520（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．60（s，6 H），2．82（s，3 H），5．41（s，2 H），7．05−7．09（m，3 H），7．33−7．27（m，1 H），7．63−7．71（m，1 H），7．95−7．97（m，1 H），9．61（dd，1 H），11．55（s，1 H），13．48（s，1 H）．
【０３２０】
実施例75
5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オンホルメート
【化１４８】
2017507140.tif 000170
標準圧力および室温で、DMF（4ml）中4−ヨード−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例10）100mg（0．173mmol）を、10％濃度パラジウム炭素19．6mgを用いて2日間水素化した。混合物をCeliteを通して濾過し、DMFで洗浄し、濃縮し、残渣を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合19mg（理論値の22％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．83分
MS（ESIpos）：m／z＝454（M＋−HCOOH＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．38（s，6 H），2．74（s，3 H），5．39（s，2 H），6．97−7．04（m，1 H），7．04−7．10（m，1 H），7．25−7．33（m，1 H），8．19（s，1 H），8．60（s，1 H），9．53（d，1 H），11．48（s，1 H）．
【０３２１】
実施例76
4−（シクロプロピルメトキシ）−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１４９】
2017507140.tif 000171
アルゴン下で、4−ヒドロキシ−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例11）100mg（0．213mmol）、シクロプロピルメタノール17mg（0．23mmol）およびトリフェニルホスフィン60mg（0．23mmol）をTHF0．84mlに懸濁し、混合物を超音波浴中で10分間放置し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）49mg（0．230mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。さらにシクロプロピルメタノール6mg（0．08mmol）、トリフェニルホスフィン20mg（0．08mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート14mg（0．07mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合19mg（理論値の17％）が得られた。
LC−MS（方法1）Rt＝1．06分
MS（ESIpos）：m／z＝524（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．37−0．42（m，2 H），0．56−0．62（m，2 H），1．27−1．39（m，1 H），1．37（s，6 H），2．76（s，3 H），4．36（d，2 H），5．39（s，2 H），6．99−7．11（m，2 H），7．26−7．34（m，1 H），7．63−7．71（m，1 H），9．52（d，1 H），11．29（s，1 H）．
【０３２２】
実施例77
5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−4−（3，3，3−トリフルオロプロポキシ）−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン
【化１５０】
2017507140.tif 000172
アルゴン下で、4−ヒドロキシ−5，5−ジメチル−2−｛2−メチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝−5，7−ジヒドロ−6H−ピロロ［2，3−d］ピリミジン−6−オン（実施例11）100mg（0．213mmol）、3，3，3−トリフルオロプロパン−1−オール26mg（0．23mmol）およびトリフェニルホスフィン60mg（0．23mmol）をTHF0．84mlに懸濁し、混合物を超音波浴中で10分間混合し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）49mg（0．230mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。さらに3，3，3−トリフルオロプロパン−1−オール9mg（0．08mmol）、トリフェニルホスフィン20mg（0．08mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート15mg（0．07mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取HPLC（RP−C18、移動相：0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合48mg（理論値の40％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．04分
MS（ESIpos）：m／z＝566［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．34（s，6 H），2．76（s，3 H），2．83−2．95（m，2 H），4．69−4．75（m，2 H），5．39（s，2 H），7．00−7．05（m，1 H），7．07−7．11（m，1 H），7．25−7．34（m，1 H），7．62−7．72（m，1 H），9．52（dd，1 H）， 11．36（s，1 H）．
【０３２３】
B．薬理学的有効性の評価
以下の略語を使用する：
【０３２４】
【表５】
2017507140.tif 000173
【０３２５】
本発明の化合物の薬理作用を以下のアッセイで証明することができる：
B−1．インビトロでの血管弛緩効果
単離した血管に対する本発明による化合物の弛緩活性の測定を、JP Staschら、Br J Pharmacol．2002；135、333〜343に記載されているように行った。ウサギを首への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1．5mmの輪に分割し、これらを以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4．8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1．4；リン酸二水素カリウム：1．2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン注入クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予応力下で個々に入れる。収縮力をStatham UC2セルで測定し、増幅し、A／D変換器（DAS−1802 HC、Keithley Instruments Munich）を用いてデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。
【０３２６】
収縮を得るために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。数回の対照サイクル後、試験する物質を実行毎に増加する投与量で添加し、収縮の大きさをその直前の実行時に得られた収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを50％減少させるために要する濃度（IC50値）を計算するために使用する。標準投与体積は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0．1％に相当する。
【０３２７】
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
本発明による化合物の細胞活性を、F．Wunderら、Anal．Biochem．339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて測定する。
【０３２８】
本発明の化合物についての代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）以下の表1に示す：
【０３２９】
【表６】
2017507140.tif 000174
【０３３０】
B−3．ヒトホスホジエステラーゼ5（PDE5）の阻害
PDE5調製物を、破壊（Microfluidizer（登録商標）、800bar、3回）、引き続いて遠心分離（75000g、60分、4℃）およびMono Q10／10カラムでの上清のイオン交換クロマトグラフィー（線形塩化ナトリウム勾配、塩化ナトリウムの緩衝液（20mM Hepes pH7．2、2mM塩化マグネシウム）中0．2〜0．3M溶液で溶出）によってヒト血小板から得る。PDE5活性を有する分画を合わせ（PDE5調製物）、−80℃で保管する。
【０３３１】
ヒトPDE5に対するそのインビトロ作用を測定するために、試験物質を100％DMSOに溶解し、段階希釈する。典型的には、200μMから0．091μMの希釈系列（1：3）を調製する（試験で得られる最終濃度：4μM〜0．0018μM）。各場合で、希釈した物質溶液2μlをマイクロタイタープレート（Isoplate−96／200W；Perkin Elmer）のウェルに入れる。その後、上記PDE5調製物の希釈液50μlを添加する。後のインキュベーション中に、基質の70％未満が変換されるように、PDE5調製物の希釈液を選択する（典型的な希釈：1：100；希釈緩衝液：50mMトリス／塩酸pH7．5、8．3mM塩化マグネシウム、1．7mM EDTA、0．2％BSA）。基質、［8−3H］環状グアノシン−3’，5’−一リン酸（1μCi／μl；Perkin Elmer）をアッセイ緩衝液（50mMトリス／塩酸pH7．5、8．3mM塩化マグネシウム、1．7mM EDTA）で0．0005μCi／μlの濃度まで1：2000希釈する。希釈基質50μl（0．025μCi）を添加することによって、酵素反応を最終的に開始する。試験物質を室温で60分間インキュベートし、18mg／mlイットリウムシンチレーション近接ビーズの水中懸濁液25μl（SPAアッセイ用のホスホジエステラーゼビーズ、RPNQ 0150、Perkin Elmer）を添加して反応を停止する。マイクロタイタープレートをフィルムで密閉し、室温で60分間静置する。その後、プレートを、Microbetaシンチレーションカウンター（Perkin Elmer）で1ウェル当たり30秒間分析する。PDE5阻害割合に対する物質濃度の図表プロットを用いて、IC50値を決定する。
【０３３２】
本発明による化合物についての代表的なIC50値を以下の表（表2；いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）に示す：
【０３３３】
【表７】
2017507140.tif 000175
【０３３４】
B−4．麻酔されたラットにおける血圧測定
体重300〜350gの雄ウィスターラットにチオペンタールで麻酔をかける（100mg／kg腹腔内）。気管切開後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験する物質を、経管栄養を用いて経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に溶液として投与する（StaschらBr．J．Pharmacol．2002；135：344〜355）。
【０３３５】
B−5．意識のある自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの血圧測定に使用する。
【０３３６】
システムは3つの主要部品からなる：
埋め込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）
データ取得コンピュータ
と多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して接続されている受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。
【０３３７】
テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。
【０３３８】
動物材料
試験は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本  京都大学医学部、1963のSHR／NCrlは、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌の交雑種で、米国国立衛生研究所にF13で渡した。
【０３３９】
送信機埋め込み後、実験動物を別々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。
【０３４０】
実験室の昼／夜リズムは、午前6：00時と午後7：00時に室内照明によって変化させる。
【０３４１】
送信機埋め込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。
【０３４２】
埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。
【０３４３】
感染症を予防するために抗生物質（Tardomyocel COMP Bayer 1ml／kg皮下）を術後に投与する。
【０３４４】
物質および溶液
特に名言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解する、または0．5％チロースに懸濁する。
【０３４５】
溶媒で処理した動物群を対照として使用する。
【０３４６】
実験概要
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各実験を実験番号で記録する（V年月日）。
【０３４７】
システムで生きている計装ラットの各々に受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）を割り当てる。
【０３４８】
埋込み送信機を組み込まれたマグネチックスイッチを用いて外部から起動することができる。実験の準備期間にこれらを送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS（登録商標）用のDataquest（商標）A．R．T．、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。データをこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルにそれぞれ保存する。
【０３４９】
標準的な手順では、それぞれ10秒間、以下を測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活動（ACT）。
【０３５０】
測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的詳細は、製造企業（DSI）の広範なドキュメントに示される。
【０３５１】
特に指示しない限り、試験物質を実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。
【０３５２】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）A．R．T．（商標）ANALYSIS）を用いてソーティングする。ブランク値はここでは投与2時間前の時間と仮定されるので、選択されたデータセットは実験日の午前7：00〜翌日の午前9：00の期間を包含する。
【０３５３】
データを、平均値（15分平均）を決定することによって事前定義可能な（predefinable）期間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表にする。各実験日について、得られたデータを実験番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルをファイルに数字でソーティングした紙の形状で保存する。
【０３５４】
文献：
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardialβ−adrenergic signaling．Cardiovasc Res 47（2）：203〜405、2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats．Int Rev Exp Pathol 7：227〜270、1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior 55（4）：783〜787、1994。
【０３５５】
B−6．ラットに対する長期実験での臓器保護効果の測定
本発明による化合物の臓器保護効果は、ラットにおいて治療上関連する「低一酸化窒素（NO）／高レニン」高血圧モデルで示されている。試験を最近公開された論文（Sharkovska YらJ Hypertension 2010；28：1666〜1675）と同様に行った。これは、数週間にわたって本発明による化合物またはビヒクルと同時に飲料水を介してNO合成酵素阻害剤L−NAMEを投与したレニントランスジェニックラット（TGR（mRen2）27）の処理を伴う。血行動態および腎臓パラメータを処理期間中に測定する。長期試験の最後に、臓器保護（腎臓、肺、心臓、大動脈）を病理組織学的試験、バイオマーカー、発現解析および心血管血漿パラメータによって示す。
【０３５６】
B−7．低酸素条件下での意識のあるイヌの肺動脈圧（PAP）の測定
例えば、DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI、米国からテレメトリシステムを、下記の意識のあるイヌでの血圧測定に使用する。システムは、埋め込み型血圧送信機、受信機およびデータ取得コンピュータからなる。テレメトリシステムによって、意識のある動物の血圧および心拍数を連続的に監視することが可能になる。使用するテレメトリ送信機を、最初の実験使用前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。成体雌ビーグルを用いて試験を行う。技術的詳細は、製造企業（DSI）のドキュメントに見出すことができる。
【０３５７】
物質および溶液
試験する物質をそれぞれ、イヌの群（n＝3〜6）にゼラチンカプセルを介して経口で、または適当な溶媒混合物で静脈内に投与する。ビヒクルで処理した動物群を対照として使用する。
【０３５８】
実験概要
低酸素条件下での測定のために、動物を低酸素雰囲気（酸素含量約10％）のチャンバーに移す。商業的に入手可能な低酸素発生器（Hoehenbalance、Cologne、ドイツ製）を用いてこれを確立する。標準実験では、例えば、物質投与の1時間および5時間後に、イヌを30分間低酸素チャンバーに移す。低酸素チャンバーに入る約10分前および入った約10分後、ならびに低酸素チャンバーにいる間、テレメトリによって血圧および心拍数を測定する。
【０３５９】
評価
健康なイヌでは、低酸素下で、PAPの急速な上昇がある。物質投与によって、この上昇を減少させることができる。PAP上昇ならびに心拍数および体血圧の差異を定量化するために、平均値の測定によって平滑化した低酸素期間前および中のデータを比較する。測定パラメータの経過を、Prismソフトウェア（GraphPad、米国）を用いて図表で示す。
【０３６０】
B−8．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明による化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌ビーグルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン麻酔および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0．1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液をヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、必要に応じて、さらなる処理まで−20℃で保管することができる。
【０３６１】
内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾物質に添加し、それに続いて過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的溶離液混合物を用いるLC−MS／MSによって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。
【０３６２】
測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、Cmax、t1／2（終端半減期）、F（生物学的利用能）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。
【０３６３】
物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラーミキサーにおいて20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。1000gでの遠心分離後、血漿濃度を（LC−MS／MS；上記参照によって）測定し、C血液／C血漿の比の値を計算することによって決定する。
【０３６４】
B−9．代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するため、極めて実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。
【０３６５】
本発明の化合物を約0．1〜10μMの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0．01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移す。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸および1ユニットのグルコース−6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7．4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうして停止した試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。
【０３６６】
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0．05％ギ酸の可変性溶離液混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０３６７】
B−10．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．（1991）．Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco−2）cells．Biochem．Biophys．175（3）、880〜885）。Caco−2細胞（ACC番号169、DSMZ、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、Braunschweig、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、14〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19．9mMグルコースおよび9．8mM HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に適用し、輸送バッファを基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に適用し、輸送バッファを頂端側に適用した。質量バランスを確保するために、実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採った。37℃で2時間のインキュベーション時間後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSを用いて分析し、見かけの透過係数（Papp）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として測定した。
【０３６８】
B−11．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（ヒトether−a−go−go関連遺伝子）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に有意に寄与する（Scheelら、2011）。医薬品によるこの電流の阻害は、稀に、潜在的に致死性の不整脈を引き起こすので、薬物開発中の早期の段階で試験される。
【０３６９】
ここで使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定的に発現している組換えHEK293細胞系に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞を、膜電圧を制御し、室温でhERGカリウム電流を測定する自動化システム（Patchliner（商標）；Nanion、Munich、ドイツ）で、「細胞全体電位固定」技術（Hamillら、1981）を用いて試験する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）は、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ分析を制御する。PatchMasterPro（商標）ソフトウェアによって制御される2つのEPC−10クアドロ増幅器（共にHEKA Elektronik、Lambrecht、ドイツ）によって電圧を制御する。中抵抗のNPC−16チップ（約2MΩ；Nanion）は、電位固定実験のための平面基板として働く。
【０３７０】
NPC−16チップを細胞内および細胞外液（Himmel、2007参照）ならびに細胞懸濁液で充填する。ギガオームシールを形成し、全細胞モード（いくつかの自動化品質管理ステップを含む）を確立した後、細胞膜を−80mV保持電位で固定する。その後の電位固定プロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変化させ、−80mVの保持電位に戻す；これを12秒毎に繰り返す。初期安定化期（約5〜6分）後、試験物質溶液を、増加する濃度で（例えば、0．1、1および10μmol／l）（暴露約5〜6分／濃度）ピペットによって導入し、引き続いて数回の洗浄ステップを行う。
【０３７１】
電位を＋20mVから−120mVに変化させることによって生み出される内向き「尾」電流の振幅が、hERGカリウム電流を定量化するのに役立ち、時間の関数として記載される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。種々の時間間隔（例えば、試験物質の前の安定化期、試験物質の第1／第2／第3の濃度）の最後での電流振幅が、そこから試験物質の半数阻害濃度IC50が計算される濃度／効果曲線を確立するのに役立つ。
【０３７２】
Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ．Improved patch−clamp techniques for high−resolution current recording from cells and cell−free membrane patches．Pfluegers Arch 1981；391：85〜100。
【０３７３】
Himmel HM．Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in−vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential．J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145〜158。
【０３７４】
Scheel O、Himmel H、Rascher−Eggstein G、Knott T．Introduction of a modular automated voltage−clamp platform and its correlation with manual human ether−a−go−go related gene voltage−clamp data．Assay Drug Dev Technol 2011；9：600〜607。
【０３７５】
Zhou ZF、Gong Q、Ye B、Fan Z、Makielski JC、Robertson GA、January CT．Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature．Biophys J 1998；74：230〜241。
【０３７６】
C．医薬組成物についての実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
【０３７７】
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０３７８】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機を用いて圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０３７９】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
【０３８０】
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３８１】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。
【０３８２】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400  97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３８３】
製造：
本発明の化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、攪拌操作を継続する。
【０３８４】
静脈内溶液：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【国際調査報告】
2017507140.tif 000196
2017507140.tif 000197
2017507140.tif 000198
2017507140.tif 000199
2017507140.tif 000200
2017507140.tif 000201