(57)【要約】式ＩＡ、及びウィルス感染症を治療するためのその使用が提供される。本発明の発明者らは、新規のイミノ糖化合物を開発した。この新規の化合物は、デオキシノジリマイシン誘導体として分類され得るものであるが、少なくとも１つの有用性を、これまで知られているデオキシノジリマイシン誘導体と共通に有し得るものであり、そのような既知のデオキシノジリマイシン誘導体には、ＮＢ−ＤＮＪとしても知られているＮ−ブチルデオキシノジリマイシン、ＵＶ−１、Ｚａｖｅｓｃａ（登録商標）又はＭｉｇｌｕｓｔａｔ、又はＵＶ−４としても知られているＮ−メトキシノニルデオキシノジリマイシンが挙げられる。例えば、一部のデオキシノジリマイシン誘導体は、少なくとも１つのウィルスに対する活性を実際に示してきた。したがって、開発された新規のイミノ糖化合物は、抗ウィルス薬としての有用性を有し得るものである。2017533962.tif 000124
2017533962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡの化合物：
【化１】
2017533962.tif 000104
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒは、
ａ）
【化２】
2017533962.tif 000105
であり、環の１つ以上のＣＨ基は、任意追加的に、Ｎで置換されるか、又は、
ｂ）
【化３】
2017533962.tif 000106
であり、Ｘ６はＯ又はＳであり、
Ｗ１〜Ｗ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、及びＣ１〜Ｃ３のアルキル基から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基であり、
Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＨ２、
【化４】
2017533962.tif 000107
及び、ヘテロ原子含有環を含む基からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、及びＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキル基からなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであるか、又はＲ４及びＲ５は合わせて＝Ｎ−ＯＨであり、ただし、Ｘ１〜Ｘ５の少なくとも１つは、
【化５】
2017533962.tif 000108
又は前記ヘテロ原子含有環を含む前記基であり、又は、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｎ３、ＮＯ２、及びＮＨ２からなる群から選択され、かつＸ１〜Ｘ５のうちの、互いに隣接する２つが、ヘテロ原子含有環を形成する。
【請求項２】
Ｗ１〜Ｗ４のそれぞれが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが
【化６】
2017533962.tif 000109
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記環の１つ以上のＣＨ基が、任意追加的にＮで置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒの環のＣＨ基のいずれも、Ｎで置換されていない、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１〜Ｘ５のうちの１つが、
【化７】
2017533962.tif 000110
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれメチルであり、かつＲ４及びＲ５がそれぞれＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルであり、かつＲ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれがＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり、かつＲ４及びＲ５はあわせて＝Ｎ−ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１〜Ｘ５の１つが、前記ヘテロ原子含有環を含む前記基である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ヘテロ原子含有環は、Ｎ及びＯから選択される環形成原子を少なくとも１つ含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ヘテロ原子含有環が、前記Ｒの環に直接結合されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ヘテロ原子含有環が、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を介して前記Ｒの環に結合されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ヘテロ原子含有環が、三員環、四員環、五員環、六員環、又は七員環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ヘテロ原子含有環が共役環である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ヘテロ原子含有環が非共役環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロ原子含有環は、環形成窒素原子を２つ以上含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ヘテロ原子含有環が、環形成酸素原子を含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ヘテロ原子含有環を含む前記基が、
【化８】
2017533962.tif 000111
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ２又はＸ３が、
【化９】
2017533962.tif 000112
又は、前記ヘテロ原子含有環を含む前記基である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立に、Ｈ及びＮＯ２から選択され、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つがＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ３が、
【化１０】
2017533962.tif 000113
又は、前記ヘテロ原子含有環を含む前記基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ５がＮＯ２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ５がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１〜Ｘ５のうちの２つ以下がＨではない、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１〜Ｘ５から選択される２つの隣接する基が、ヘテロ原子含有環を形成する、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ３及びＸ４、又はＸ４及びＸ５が、前記ヘテロ原子含有環を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒが、
【化１１】
2017533962.tif 000114
【請求項２９】
Ｘ１〜Ｘ５のうち、前記窒素含有環を形成しないものがそれぞれＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒが、
【化１２】
2017533962.tif 000115
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒが、
【化１３】
2017533962.tif 000116
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ６がＯである、請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１がＣ６〜Ｃ１０のアルキルである、請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３４】
【化１４】
2017533962.tif 000117
【化１５】
2017533962.tif 000118
【化１６】
2017533962.tif 000119
【化１７】
2017533962.tif 000120
【化１８】
2017533962.tif 000121
【化１９】
2017533962.tif 000122
【化２０】
2017533962.tif 000123
【請求項３５】
ｉ）請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、及びｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
前記組成物が、経口医薬組成物である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年１１月５日出願の、米国特許仮出願第６２／０７５，５０５号の優先権を主張するものであり、上記仮出願は、全体にわたり参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は一般に、イミノ糖類に関し、特に、Ｎ−置換デオキシノジリマイシン化合物に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つの実施形態は、式ＩＡの化合物：
【０００４】
【化１】
2017533962.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩であり得るが、式中、Ｒは次のものであってよい：
ａ）
【０００５】
【化２】
2017533962.tif 000004
式中、環の１つ以上のＣＨ基は、任意追加的にＮで置換され得る、又は、
ｂ）
【０００６】
【化３】
2017533962.tif 000005
式中、Ｘ６は、Ｏ又はＳであり得る
また、Ｗ１〜Ｗ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、及び、例えばメチル、エチル、及びプロピルのようなＣ１〜Ｃ３のアルキル基から選択してよく、
Ｒ１は、アルキル基、例えばＣ１〜Ｃ２０又はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基であってよく、
Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｎ３、ＮＯ２
ＮＨ２、
【０００７】
【化４】
2017533962.tif 000006
及び、ヘテロ原子含有環を含む基からなる群から選択してよく、
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ３のアルキル）又はヒドロキシアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル）からなる群から選択してよく、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈであるか、又はＲ４及びＲ５はあわせて＝Ｎ−ＯＨであり、ただし、Ｘ１〜Ｘ５のうちの少なくとも１つは
【０００８】
【化５】
2017533962.tif 000007
であるか、又はヘテロ原子含有環を含む基であり、あるいは、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｎ３、ＮＯ２、及びＮＨ２からなる群から選択され、かつＸ１〜Ｘ５のうちの、互いに隣接する２つが、ヘテロ原子含有環を形成する。
【０００９】
式ＩＡの化合物の一部の実施形態では、Ｗ１〜Ｗ４のそれぞれは、水素である。
【００１０】
式ＩＡの化合物の一部の実施形態では、Ｒは、
【００１１】
【化６】
2017533962.tif 000008
であり得る。そのようなＲの一部のケースでは、Ｒの環の１つ以上のＣＨ基は、任意追加的に、Ｎで置換され得る。しかし、そのようなＲの他の一部のケースでは、Ｒの環のうちのＣＨ基のいずれもＮで置換されていない。
【００１２】
そのようなＲの一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１０、又はＣ４〜Ｃ９、又はＣ５〜Ｃ９、又はＣ５〜Ｃ７のアルキル基、例えばＣ６アルキル基である。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１つは、
【００１４】
【化７】
2017533962.tif 000009
であり得る。そのようなケースにおいて、一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルであり得、かつＲ４及びＲ５はそれぞれＨであり得る。他の一部の実施形態では、Ｒ２は、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルのような、Ｃ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルであり得、かつＲ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｈであり得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり、かつＲ４及びＲ５はあわせて＝Ｎ−ＯＨである。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１つは、ヘテロ原子含有環を含む基であり得る。一部の実施形態では、そのようなヘテロ原子含有環は、Ｎ及びＯから選択される環形成原子を少なくとも１つ含有し得る。
【００１６】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、Ｒの環に直接結合され得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を介してＲの環に結合され得る。
【００１７】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、三員環、四員環、五員環、六員環、又は七員環であり得る。一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、五員環又は六員環であり得る。
【００１８】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、共役環であり得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、非共役環であり得る。一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、環形成窒素原子を少なくとも１つ含み得る。一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、環形成窒素原子を２つ以上含み得る。一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、環形成酸素原子を含有し得る。一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、環形成窒素原子を少なくとも１つ、及び環形成酸素原子を少なくとも１つ含み得る。
【００１９】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環を含む基は、以下のものから選択され得る：
【００２０】
【化８】
2017533962.tif 000010
【００２１】
【化９】
2017533962.tif 000011
【００２２】
一部の実施形態では、Ｘ２又はＸ３は、
【００２３】
【化１０】
2017533962.tif 000012
又はヘテロ原子含有環を含む基であり得る。そのような場合、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立に、Ｈ及びＮＯ２から選択され得るが、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｈである。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｘ３は、
【００２５】
【化１１】
2017533962.tif 000013
又はヘテロ原子含有環を含む基であり得る。そのような場合、Ｘ５は、ＮＯ２又はＨである。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの２つ以下は、Ｈではないものであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの少なくとも２つ又は少なくとも３つがＨであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの２つ、３つ、又は４つが、Ｈであり得る。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５から選択される２つの隣接する基が、ヘテロ原子含有環を形成し得る。そのようなヘテロ原子含有環は、１つ以上の、例えばＮ及びＯのような、環形成ヘテロ原子を含み得る。例えば、Ｘ１及びＸ２、Ｘ２及びＸ３、Ｘ３及びＸ４、又はＸ４及びＸ５が、ヘテロ原子含有環を形成し得る。一部の実施形態では、Ｘ３及びＸ、又はＸ４及びＸ５が、ヘテロ原子含有環を形成し得る。一部の実施形態では、Ｒは、以下の基から選択され得る：
【００２８】
【化１２】
2017533962.tif 000014
【００２９】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうち、ヘテロ原子含有環を形成しないものはそれぞれ、Ｈであり得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの、ヘテロ原子含有環を形成しないもののうちの少なくとも１つは、ＮＯ２又はＮＨ２であり得るが、Ｘ１〜Ｘ５のうちの、ヘテロ原子含有環を形成しないもののうちの残りのものは、もしそれがあるならば、Ｈであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの、ヘテロ原子含有環を形成しないものの１つは、ＮＯ２又はＮＨ２であり得るが、他方で、Ｘ１〜Ｘ５のうちの、ヘテロ原子含有環を形成しないもののうちの残りのものは、Ｈであり得る。
【００３０】
一部の実施形態では、Ｒは、
【００３１】
【化１３】
2017533962.tif 000015
又は、であり得るが、式中、Ｘ６は、Ｏ又はＳであり得る。一部の実施形態では、Ｘ６は、Ｏであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０のアルキルであり得る。上のようなＲの場合、Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２、又はＣ５〜Ｃ１１、又はＣ６〜Ｃ１０、又はＣ７〜Ｃ９のアルキル基であり得るが、例えば、Ｃ８のアルキル基であり得る。
【００３２】
別の１つの実施形態は、例えば、式ＩＡの化合物と、その薬学的に許容可能な賦形剤とを含む経口医薬組成物のような、医薬組成物であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下に、様々な実施形態を説明する。具体的な実施形態は、本明細書において論じられるより広い態様を余すところなく説明することを意図したものでも、そうした態様に限定することを意図したものでもないということに注意すべきである。特定の実施形態に関連して説明した１つの態様は、必ずしもその実施形態に限定されるものではなく、かつ任意の他の実施形態とともに実践することが可能である。
【００３４】
用語の定義
本明細書において用いられる場合、「約」はそれが用いられる文脈次第である程度変動すると当業者により理解されるであろう。その使われる文脈を考慮しても、当業者にとって明確ではない用語の使用があった場合、その「約」という用語は、その特定の用語の最大±１０％を意味するであろう。
【００３５】
冠詞の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」、並びに類似の指示語が、要素を説明する文脈で用いられている場合（特に、下記の請求項の文脈において用いられている場合）、特に他にことわらない限り、あるいは文脈からそうでないことが明らかとならない限り、それらは単数及び複数の両方をカバーするものと解釈されるべきである。本明細書において、値の範囲が引用される場合、特に他にことわらない限り、その引用方法は単に、その範囲内にあるそれぞれの別々の値を個々に言及するのに代わる簡略な方法として機能することを意図されているにすぎず、かつそれぞれ別々の値は、あたかも個別に引用されたかのように明細書に組み込まれるものとする。本明細書において説明する全ての方法は、特に他にことわらない限り、あるいは文脈から明らかにそうでないことが明らかとならない限り、任意の好適な順序で実施し得る。本明細書において、任意の及び全ての例、又は例示的言葉（例えば、「例えば〜のような（such  as）」）が使用される場合、それは、単に、実施形態をより良く明らかにすることを意図しており、他に特に断らない限り、請求される発明の範囲に制限を課すものではない。明細書中のいかなる言葉も、請求されていない要素を不可欠なものとして示していると解釈すべきではない。
【００３６】
一般に、「置換（substituted）」という用語は、以下で定義される、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はエーテル基（例えば、アルキル基）を指し、そこに含有される水素原子への１つ以上の結合が、非水素又は非炭素原子への結合により置き換えられているものを指す。置換基はまた、炭素又は水素原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への１つ以上の結合（二重結合、三重結合を含む）により置き換えられている基も含む。このように、特に他にことわらない限り、置換基は、１つ以上の置換成分により置換されるものである。一部の実施形態では、１つの置換基は、１、２、３、４、５、又は６個の置換成分で置換されている。置換基の例には：ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）；等、が挙げられる。
【００３７】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」基は、１〜約２０個の炭素原子、かつ典型的には１〜１２個の炭素、又は一部の実施形態では１〜８個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。本明細書において用いられる場合、「アルキル基」は、以下に定義されるような「シクロアルキル基」を含む。アルキル基は、置換されたものであっても、置換されていないものであってもよい。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基が挙げられる。分枝鎖アルキル基の例には、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、及びイソペンチル基が含まれるが、それらに限られない。代表的な置換アルキル基は、例えば、アミノ基、チオ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、及び／又は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ基のようなハロ基で、１回以上置換され得る。本明細書において用いられる場合、ハロアルキルという用語は、１つ以上のハロ基を有するアルキル基である。一部の実施形態では、ハロアルキルは、ペルハロアルキル基を指す。本明細書において用いられる場合、シクロアルキル基は、環状アルキル基であり、その例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられるが、それらに限られない。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環員を有する一方で、他の実施形態では、環員炭素原子数は、３〜５、６、又は７である。シクロアルキル基は、置換されたものであっても、置換されていないものであってもよい。シクロアルキル基は、多環式シクロアルキル基（例えば、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル、イソカンフェニル、及びカレニル基が挙げられるが、それらに限られない）を更に含み、かつ、縮合環（例えば、デカリニル等が挙げられるが、それらに限られない）を更に含む。シクロアルキル基はまた、上に定義したような直鎖又は分枝鎖アルキル基で置換された環をも含む。代表的な置換シクロアルキル基は、単一置換されたもの又は複数回置換されたものであり得、例えば（ただしそれらに限られないが）：２，２−；２，３−；２，４−；２，５−；又は、２，６−二置換シクロヘキシル基又は単一置換、二置換、又は三置換ノルボルニル基又はシクロヘプチル基が挙げられ、これらは、例えば、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、チオ基、ヒドロキシ基、シアノ基、及び／又はハロ基で置換され得る。
【００３８】
本明細書において用いられる場合、アルケニル基は、直鎖、分枝鎖、又は、環状アルキル基であって、２〜約２０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの二重結合を更に含むものである。一部の実施形態では、アルケニル基は、１〜１２個の炭素を有するか、又は、典型的には、１〜８個の炭素原子を有する。アルケニル基は、置換されたものであっても、置換されていないものであってもよい。アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、及びヘキサジエニル基等が挙げられる。アルケニル基は、アルキル基と同様に置換され得る。二価のアルケニル基、すなわち、アタッチメントポイントを２つ有するアルケニル基には、ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＨ２、又はＣ＝ＣＨＣ３が挙げられるが、それらに限られない。
【００３９】
本明細書において用いられる場合、「アリール」基又は「芳香族」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基には、単環式、二環式、及び多環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナンスレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニル基、アンスラセニル基、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基、及びナフチル基が挙げられるが、それらに限られない。一部の実施形態では、アリール基は、６〜１４個の炭素をその基の環状部位に含有し、かつ他の実施形態では、６〜１２個の、又は更に６〜１０個の炭素原子を、その基の環状部位に含有する。「アリール基」というフレーズには、例えば、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）のような縮合環を含有する基が含まれる。アリール基は、置換されたものであっても、置換されていないものであってもよい。
【００４０】
本明細書において用いられる場合、ヘテロアルキル基には、既に定義したような直鎖及び分枝鎖アルキル基が含まれ、かつ、酸素、硫黄、及び窒素から、独立して選択される、１、２、３、４、５、又は６個のヘテロ原子が更に含まれる。したがって、ヘテロアルキル基には、１〜１２個の炭素原子が含まれる。また、ヘテロアルキル基には、１〜１０個の炭素が含まれるか、あるいは一部の実施形態では、１〜８個、又は１、２、３、４、５、若しくは６個の炭素原子、又はその範囲内の任意の範囲の数（例えば、１〜４個）の炭素原子が含まれる。ヘテロアルキル基の例としては、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜５ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜６ＮＲａ（ＣＨ２）１〜６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜６Ｓ（ＣＨ２）１〜６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜６ＮＲａ（ＣＨ２）１〜６ＮＲａ（ＣＨ２）１〜６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６ＣＨ３、及び、−（ＣＨ２）１〜６ＮＲａ（ＣＨ２）１〜６ＮＲａ（ＣＨ２）１〜６ＮＲａ（ＣＨ２）１〜６ＣＨ３、が挙げられるが、それらに限られず、ここでヘテロアルキル基内の炭素原子の総数は、１〜１２個であり、かつＲａは、水素であるか、置換若しくは非置換の、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はアラルキル基である。ヘテロアルキル基の他の例としては、単一の基内に異なるヘテロ原子を有する基が挙げられるが、それらに限られない。そのような例のヘテロアルキル基としては、−（ＣＨ２）１〜６Ｓ（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６、−（ＣＨ２）１〜６ＮＲａ（ＣＨ２）１〜６）Ｏ（ＣＨ２）１〜６、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６ＮＲａ（ＣＨ２）１〜６Ｓ（ＣＨ２）１〜６、及び−（ＣＨ２）１〜６ＮＲａ（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６Ｓ（ＣＨ２）１〜６が挙げられるが、それらに限られず、ここでヘテロアルキル基内の炭素原子の総数は、１〜１２個である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基の例としては、−（ＯＣＨ２ＣＨ２−）１〜５ＣＨ３のようなポリオキシエチレン基、例えば、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ＯＣＨ３が挙げられるが、それらに限られない。
【００４１】
本明細書において用いられる場合、アラルキル基は、既に定義したようなアルキル基が、既に定義したようなアリール基との結合で置き換えられた、アルキル基の水素又は炭素結合を有する置換アリール基である。一部の実施形態では、アラルキル基は、７〜１４個の炭素原子、７〜１０個の炭素原子、例えば、７、８、９、若しくは１０個の炭素原子、又はその範囲内の任意の範囲（例えば、７〜８個の）炭素原子を含有する。アラルキル基は、置換されたものであっても、置換されていないものであってもよい。置換アラルキル基は、基のアルキル部分、アリール部分、又はアルキル部分及びアリール部分の両方で置換され得る。代表的な置換及び非置換アルカリール基には、例えばメチルフェニル、（クロロメチル）フェニル、クロロ（クロロメチル）フェニルのような、アルキルフェニル基、又は例えば５−エチルナフタレニルのような縮合アルカリール基が挙げられるが、それらに限られない。
【００４２】
本明細書において用いられる場合、ヘテロシクリル基とは、３個以上の環員を含有する非芳香族環式化合物であり、それらの環員のうちの１つ以上がヘテロ原子であり、そのヘテロ原子は、例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳであるが、それらに限られない。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基には、３〜１６の環員を有する単環式、二環式、及び三環式のものが含まれ、また、他のそのようなヘテロシクリル基には、３〜６の、３〜１０の、３〜１２の、又は３〜１４の環員を有するものがある。ヘテロシクリル基は、部分的不飽和及び飽和環系を包含し、例としては、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル基が挙げられる。また上のフレーズが指すものには、ヘテロ原子を含有する、架橋多環式環系も含まれ、例としては、キヌクリジルが挙げられるがそれに限られない。また上のフレーズには、複数の環員のうちの１つに結合した、例えばアルキル基、オキソ基、又はハロ基のような他の基を有する、「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれるヘテロシクリル基も含まれる。ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、ピロリニル基、ピレリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、及びテトラヒドロチオピラニル基が挙げられるが、それらに限られない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、単一置換されたものであっても、又は複数回置換されたものであってもよく、例えば、モルホリニル基であって、既に挙げたようなさまざまな置換成分によって２−、３−、４−、５−、又は６−置換の、又はニ置換の基が挙げられるが、それらに限られない。ヘテロ原子は、化学的に可能であるならば、酸化型のものであってもよい。
【００４３】
本明細書において用いられる場合、ヘテロアリール基とは、１つ以上の環員が、例えば、Ｎ、Ｏ、及びＳであるがそれらに限られないヘテロ原子である、５個以上の環員を含有する芳香族環式化合物である。ヘテロアリール基の例としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル（ピロロピリジニル）基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジニル（アザベンゾイミダゾリル）基、ピラゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフチル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、及びキナゾリニル基が挙げられるが、それらに限られない。ヘテロアリール基には、例えばインドリル基のような、全ての環が芳香族である縮合環式化合物が含まれ、また、２，３−ジヒドロインドリル基のような、その環のうちの１つだけが芳香族である縮合環式化合物が含まれる。「ヘテロアリール基」というフレーズには、縮合環式化合物が含まれ、かつ、複数の環員のうちの１つに結合した、アルキル基のような他の基を有する、「置換ヘテロアリール基」と呼ばれるヘテロアリール基も含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、既に挙げたようなさまざまな置換成分により、１回以上置換され得る。ヘテロ原子は、化学的に可能であるならば、酸化型のものであってもよい。
【００４４】
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、又はヨウ素を指す。一部の実施形態では、そのハロゲンはフッ素である。別の一部の実施形態では、そのハロゲンは、塩素又は臭素である。本明細書において用いられる場合、「ハロゲン化物」という用語は、例えば臭化物、塩化物、フッ化物、又はヨウ化物のような、ハロゲンのアニオンを指す。一部の実施形態では、ハロゲン化物は、塩化物又はヨウ化物である。
【００４５】
本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子と結合した、置換又は非置換アルキル基を指す。例としては、メトキシ及びエトキシが挙げられるが、それらに限られない。代表的な置換アルコキシ基は、既に挙げたような置換成分によって、１回以上置換され得るが、そうした例としては、メトキシメチル及びフルオロメトキシが挙げられる。本明細書において用いられる場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で終端されたアルキル基を意味する。
【００４６】
本明細書において用いられる場合、「共役」という用語は、ｓｐ２−ハイブリダイゼーション（又は、任意選択的に、ｓｐ−ハイブリダイゼーション）を有する少なくとも２つの隣接する炭素原子を含有し、かつそれらの炭素原子のうちの１つ以上が、例えば窒素又は酸素のようなヘテロ原子により置換されていてもよい、環式の基又は環のような基を意味する。最も単純なケースでは、これは、例えば、交互のＣ−Ｃ単結合及び二重（又は三重）結合を有する基であってよく、芳香族基をも含むものであり得る。
【００４７】
本明細書において用いられる場合、「ウィルス感染症」という用語は、ウィルスが健康な細胞を侵し、その細胞の再生機構を用いて増殖又は複製をし、ウィルス粒子を放出して、他の細胞にも新たに生み出された子孫となるウィルスを感染させている病気の状態を指す。ある種のウィルスによる潜伏感染も、ウィルス感染の結果として起こり得る結果の１つである。本明細書において用いられる場合、「ウィルス感染症を処置又は予防する（こと）」という用語は、その特定のウィルスの複製を抑制すること、ウィルスの伝播を抑制すること、又はウィルスがその被感染体に根付くのを妨げること、そして、そのウィルス感染により引き起こされた病気の症状を改善又は軽減させることを意味する。処置は、もしウィルス負荷が減少し、死亡率及び／又は罹患率が減少した場合、治療的なものと考えられる。
【００４８】
ＩＣ５０又はＩＣ９０（阻害濃度５０又は９０）はまた、有効濃度又はＥＣ５０又はＥＣ９０とも呼ばれ、ウィルス負荷を、それぞれ５０％又は９０％減少させるのに使われる、例えばイミノ糖のような治療薬の濃度である。
【００４９】
ＣＣ５０（細胞毒性濃度５０）は、非感染体の細胞の５０％を死に至らしめる結果を招く、例えばイミノ糖のような治療薬の濃度である。
【００５０】
ＤＥＮＶは、デング熱ウィルスを意味する。
ＶＥＥＶは、ベネズエラウマ脳炎ウィルスを意味する。
ＩＶは、静脈内を意味する。
ＩＧは、胃内を意味する。
ＩＰは、腹腔内を意味する。
ＩＭは、筋肉内を意味する。
ＳＱは、皮下を意味する。
ＰＦＵは、溶菌班形成単位を意味する。
ＰＢＳは、リン酸緩衝生理食塩水を意味する。
ＵＶ−５は、以下の式で表される化合物を指す：
【００５１】
【化１４】
2017533962.tif 000016
【００５２】
関連する文献
以下の特許文献は、すべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれるが、本開示を理解するのに有用であり得るものである：米国特許第６，５４５，０２１号、同第６，８０９，８０３号、同第６，６８９，７５９号、同第６，４６５，４８７号、同第５，６２２，９７２号、同第８，４５０，３４５号、同第８，４２６，４４５号、同第８，７４８，４６０号、同第８，９７５，２８０号、米国特許出願公開第２０１１−００６５７５４号、同第２０１１−００６５７５３号、同第２０１１−００６５７５２号、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ１９９９／０４０９１６号、同第ＷＯ２０１４／１４３９９９号、同第ＷＯ２０１４／１７９４２４号、同第ＷＯ２０１４／１７９４３８号、同第ＷＯ２０１５／０３９０１０号。これらの文献内にあるいずれかの定義が、本明細書において提供される定義と食い違う場合、本明細書において提供される定義が優先する。
【００５３】
開示
本発明の発明者らは、新規のイミノ糖化合物を開発した。この新規の化合物は、デオキシノジリマイシン誘導体として分類され得るものであるが、少なくとも１つの有用性を、これまで知られているデオキシノジリマイシン誘導体と共通に有し得るものであり、そのような既知のデオキシノジリマイシン誘導体には、ＮＢ−ＤＮＪとしても知られているＮ−ブチルデオキシノジリマイシン、ＵＶ−１、Ｚａｖｅｓｃａ（登録商標）又はＭｉｇｌｕｓｔａｔ、又はＵＶ−４としても知られているＮ−メトキシノニルデオキシノジリマイシンが挙げられる。例えば、一部のデオキシノジリマイシン誘導体は、少なくとも１つのウィルスに対する活性を実際に示してきた。したがって、開発された新規のイミノ糖化合物は、抗ウィルス薬としての有用性を有し得るものである。
【００５４】
例えばＵＶ−３０及びＵＶ−６０のようなこの新規のイミノ糖化合物は、例えば１つ以上のウィルスに対して効果を発揮し得るものである。例えば、ＵＶ−３０及びＵＶ−６０は、デング熱ウィルス、及び／又は、例えばベネズエラウマ脳炎ウィルスのようなトガウィルス科に属するウィルスに対して用いられ得る。
【００５５】
このように、例えばＵＶ−３０及びＵＶ−６０のような新規のイミノ糖化合物は、１つ以上のウィルスにより引き起こされるか又はそれに関連する疾病又は症状を治療するために有用であり得る。例えば、ＵＶ−３０及びＵＶ−６０は、デング熱ウィルス及び／又は、例えばベネズエラウマ脳炎ウィルスのようなトガウィルス科に属するウィルスにより引き起こされるか又はそれに関連する疾病又は症状を治療するために用いられ得る。ある一部の実施形態では、例えばＵＶ−３０及びＵＶ−６０のようなデオキシノジリマイシン誘導体は、１つ以上のウィルスに感染した患者の生存率又は生存する蓋然性を高め得る。例えば、ＵＶ−３０及びＵＶ−６０は、デング熱ウィルス及び／又は例えばベネズエラウマ脳炎ウィルスのようなトガウィルス科に属するウィルスに感染した患者の生存率又は生存する蓋然性を高め得る。
【００５６】
デング熱ウィルス
デング熱ウィルスは、フラビウィルス科のフラビウィルス属に属し、及びデング熱を引き起こす。デング熱ウィルスは、４つの密接に関連した血清型を含み、それらは通常、デング１、デング２、デング３、及びデング４と呼ばれている。１つの血清型による感染からの回復は、その血清型に対する生涯にわたる免疫を与えるが、他の３つの血清型による感染に対しては、部分的及び一時的な保護を付与するのみである。連続的な感染により、デングショック症候群（ＤＳＳ）又は出血性デング熱（ＤＨＦ）を含む、より深刻な疾患のリスクを増加させるという良好な証拠が存在する。ＤＳＳ／ＤＨＦの症例が増加しているため、４種類全てのデング熱ウィルスがその風土病である、南北アメリカ及びアジアで懸念が広がりつつある。数カ国において、ＤＳＳ／ＤＨＦは、その国の子供にとって、入院や死をもたらす原因のトップになっている。２００７年、南北アメリカで８９０，０００件を超えるデング熱の症例が報告されたが、そのうちの２６，０００件がＤＳＳ／ＤＨＦの症例である。
【００５７】
デング熱は、ネッタイシマ蚊により主として伝播され、かつ人間にとってはもっともありふれた、蚊によって媒介されるウィルス性疾患である。世界的には、２５億人、すなわち世界の全人口の４０％が、ネッタイシマ蚊が普通に見られ、デング熱が伝播し得るような暖かい地域に住んでいる。熱帯地域では都市化が急速に進み、人口も蚊の個体数も急増しているが、これにより、この媒介生物に接触する人間の数がかつてなく増加している。媒介生物である蚊及びウィルスの両方が地理的に拡大していることにより、地球規模で流行性デング熱が再び流行し、ＤＳＳ／ＤＨＦが出現するようになっている。
【００５８】
トガウィルス科
トガウィルス科には、アルファウィルス属及びルビウィルス属が含まれる。
【００５９】
アルファウィルス属には、以下のウィルスが含まれる：シンドビスウィルス、セムリキフォレストウィルス、オニョンニョンウィルス、チクングニア熱ウィルス、マヤロウィルス、ロスリバーウィルス、バルマーフォレストウィルス、東部ウマ脳炎ウィルス、西部ウマ脳炎ウィルス、及びベネズエラウマ脳炎ウィルス。ルビウィルス属には、風疹ウイルスが含まれる。
【００６０】
トガウィルス科に属するウィルスにより引き起こされ得るか又はそれに関連し得る疾患及び症状には、次のものが挙げられるが、それらに限られない：シンドビス熱、オニョンニョン熱、チクングニア熱、ロスリバー熱、バルマーフォレストウィルス感染症、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、ベネズエラウマ脳炎、及び風疹。トガウィルス科に属するウィルスに感染し得る動物には、無脊椎動物とともに、鳥類及び哺乳類のような脊椎動物が挙げられるが、そのような脊椎動物の例としては、霊長類、ヒト、げっ歯類、例えばヒツジ及びヤギのような家畜動物、並びに例えばウマ、シマウマ、及びロバのようなウマ科動物が挙げられる。
【００６１】
デオキシノジリマイシン誘導体
１つの実施形態は、式ＩＡの化合物であり得る：
【００６２】
【化１５】
2017533962.tif 000017
又は、その薬学的に許容される塩であり得るが、式中、Ｒは、
ａ）
【００６３】
【化１６】
2017533962.tif 000018
であり、環の１つ以上のＣＨ基は、任意追加的にＮで置換されるものであるか；又は
ｂ）
【００６４】
【化１７】
2017533962.tif 000019
であり、式中、Ｘ６は、Ｏ又はＳであり得る；
また、Ｗ１〜Ｗ４のそれぞれは、独立に、Ｈ及び、例えばメチル、エチル、及びプロピルのようなＣ１〜Ｃ３のアルキル基から選択され得る；
またＲ１は、例えばＣ１〜Ｃ２０又はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基のようなアルキル基であって、分枝鎖のものであっても、非分枝鎖のものであってもよく；
Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立にＨ、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＨ２、
【００６５】
【化１８】
2017533962.tif 000020
及びヘテロ原子含有環を含む基、からなる群から選択され、
なお上式中、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ３のアルキル）、又はヒドロキシアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４又はＣ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキル）からなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨであり、又はＲ４及びＲ５は合わせて＝Ｎ−ＯＨであり、ただし、Ｘ１〜Ｘ５のうちの少なくとも１つは、
【００６６】
【化１９】
2017533962.tif 000021
又はヘテロ原子含有環を含む基であり；又は、Ｘ１〜Ｘ５のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｎ３、ＮＯ２、及びＮＨ２からなる群から選択され、かつＸ１〜Ｘ５のうちの隣り合う２つが、ヘテロ原子含有環を形成する。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうち、Ｎ３であるものは存在しない。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうち、ＮＨ２であるものは存在しない。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうち、Ｎ３又はＮＨ２であるものは存在しない。
【００７０】
式ＩＡの化合物の一部の実施形態では、Ｗ１〜Ｗ４のそれぞれは、水素である。
【００７１】
式ＩＡの化合物の一部の実施形態では、Ｒは、
【００７２】
【化２０】
2017533962.tif 000022
であり得る。そのようなＲの一部のケースでは、Ｒの環の１つ以上の環形成ＣＨ基は、任意追加的に、Ｎで置換され得る。そのような化合物の非限定的な例としては、下記の表１中の、化合物０１０２、０１０５、０１０６、０１０７、０１０８、０１０９、０１１０、０１２２、及び０１２３が挙げられる。しかし、そのようなＲの別の一部のケースでは、Ｒの環の環形成ＣＨ基のうち、Ｎで置換されるものは１つも存在しない。そのような化合物の非限定的な例としては、下記の表１中の、化合物００４７、００６０、００６９、００７３、００７７、００７９、００８０、００８１、００８２、００８３、００８４、００８６、００８７、００８８、００８９、００９０、００９８、００９９、０１００、０１０１、０１０３、０１０４、０１２４、０１２５、０１２６、０１２７、０１２８、０１２９、０１３０、０１３１、０１３２、０１３３、０１３４、０１３５、０１３６、０１３９、０１４２、０１４３、０１５３、０１５４、０１５７、０１５８、０１６０、０１６２、０１６３、０１６４、０１６５、０１６６、０１６７、０１６８、０１７７、０１７８、０１７９、０１８０、０１８１、０１８２、０１８３、０１８４、０１８５、０１８８、０１９８、０２４１、０２４２、０２４３、０２４４、０２４５、及び０２４６が挙げられる。
【００７３】
そのようなＲの一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ１０、又はＣ４〜Ｃ９、又はＣ５〜Ｃ９、又はＣ５〜Ｃ７のアルキル基であり得るが、例えばＣ６のアルキル基が挙げられる。ある一部の実施形態では、Ｒ１は、非分枝鎖の、Ｃ３〜Ｃ１０、又はＣ４〜Ｃ９、又はＣ５〜Ｃ９、又はＣ５〜Ｃ７のアルキル基であり得るが、例えば、非分枝鎖のＣ６のアルキル基が挙げられる。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１つは、
【００７５】
【化２１】
2017533962.tif 000023
であり得る。そのようなケースにおいて、一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルであり得、かつＲ４及びＲ５はそれぞれＨであり得る。他の一部の実施形態では、Ｒ２は、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルのような、Ｃ１〜Ｃ３のヒドロキシアルキルであり得、かつＲ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｈであり得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり、かつＲ４及びＲ５はあわせて＝Ｎ−ＯＨである。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１つは、ヘテロ原子含有環を含む基であり得る。一部の実施形態では、そのようなヘテロ原子含有環は、Ｎ及びＯから選択される環形成原子を少なくとも１つ含有し得る。
【００７７】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、Ｒの環に直接結合され得る。そのような化合物の非限定的な例としては、下記の表１中の、化合物００４７、００６０、００６９、００７７、００７９、００８０、００８１、００８２、００８３、００８４、００８７、００８８、００８９、００９０、０１０６、０１０７、０１０８、０１０９、０１１０、０１２５、０１２６、０１２７、０１２８、０１２９、０１３０、０１３１、０１３２、０１３３、０１３４、０１３５、０１３９、０１４２、０１４３、０１５８、０１６０、０１６６、０１８３、０１８４、０１８５、０１８８、０１９８、０２４１、０２４２、０２４３、０２４４、及び０２４５が挙げられる。
【００７８】
しかしながら、他の一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を介してＲの環に結合され得る。そのような化合物の非限定的な例には、下記の表１中の化合物が挙げられる。
【００７９】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、又は八員環であり得る。一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、五員環又は六員環であり得る。
【００８０】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は共役環であり得るが、そのような共役環は、例えば、四員、五員、又は六員の共役環であり得る。そのような化合物の非限定的な例には、下記の表１中の、化合物００４７、００６０、００６９、００７７、００７９、００８０、００８１、００８２、００８３、００８４、００８６、００８７、００８８、００８９、００９０、０１０６、０１０７、０１０８、０１０９、０１１０、０１２５、０１２６、０１２７、０１２８、０１３０、０１３１、０１３２、０１４２、０１４３、０１５７、０１５８、０１６０、０１６６、０１８３、０１８４、０１８５、０１８８、０１９８、０２４１、０２４３、０２４４、及び０２４５が挙げられる。
【００８１】
しかしながら、他の一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、非共役環であり得るが、そのような非共役環は、三員環、四員環、五員環、六員環、又は七員環であり得る。そのような化合物の非限定的な例には、下記の表１中の、化合物０１２９、０１３３、０１３４、０１３５、０１３９、０１５３、０１５４、０１６２、０１６３、０１６４、０１６５、０１７７、０１７８、０１７９、０１８０、０１８１、及び０１８２が挙げられる。
【００８２】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、環形成窒素原子を少なくとも１つ含み得る。そのような化合物の非限定的な例には、下記の表１中の、化合物００４７、００６０、００７７、００７９、００８０、００８１、００８２、００８３、００８４、００８７、００８８、００８９、００９０、０１０６、０１０７、０１０８、０１０９、０１１０、０１２５、０１２６、０１２７、０１２８、０１２９、０１３０、０１３１、０１３２、０１３３、０１３４、０１３５、０１３９、０１４２、０１４３、０１５３、０１５４、０１５７、０１５８、０１５９、０１６０、０１６２、０１６３、０１６４、０１６５、０１６６、０１７７、０１７８、０１７９、０１８０、０１８１、０１８２、０１８３、０１８４、０１８５、０１８８、０１９８、０２４１、０２４２、０２４３、０２４４、及び０２４５が挙げられる。
【００８３】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、環形成窒素原子を２つ以上含み得る。そのような化合物の非限定的な例には、下記の表１中の、化合物００４７、００６０、００７７、００７９、００８０、００８１、００８２、００８３、００８４、００８７、００８８、００８９、００９０、０１０６、０１０７、０１０８、０１０９、０１１０、０１２５、０１２６、０１２７、０１２８、０１３１、０１３２、０１３３、０１３４、０１３５、０１３９、０１４２、０１４３、０１５３、０１５７、０１５８、０１５９、０１６０、０１６２、０１６６、０１７９、０１８０、０１８８、０２４１、及び０２４２が挙げられる。
【００８４】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、環形成酸素原子を含有し得る。そのような化合物の非限定的な例には、下記の表１中の、化合物００６９、０１２９、０１３０、０１５４、０１７７、０１７８、０１８４、０１８５、０１９８、及び０２４５が挙げられる。
【００８５】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、環形成窒素原子を少なくとも１つ、及び環形成酸素原子を少なくとも１つ含み得る。そのような化合物の非限定的な例には、下記の表１中の、化合物０１２９、０１３０、０１５４、０１７７、０１７８、０１８４、０１８５、０１９８、及び０２４５が挙げられる。
【００８６】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、置換環、すなわち、少なくとも１つの置換成分を含有する環であり得るが、例えばＣ１〜Ｃ３アルキル基が挙げられる。一部の実施形態では、そのような置換成分は、ヘテロ原子含有環のヘテロ原子上に存在し得る。そのような化合物の非限定的な例には、下記の表１中の、化合物０１３５、０１３９、０１６２、０１７９、及び０１８０が挙げられる。
【００８７】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環を含む基は、以下のものから選択され得る：
【００８８】
【化２２】
2017533962.tif 000024
【００８９】
一部の実施形態では、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、
【００９０】
【化２３】
2017533962.tif 000025
又はヘテロ原子含有環を含む基であり得る。そのような場合には、Ｘ２及びＸ３のうちの他の１つは、Ｈであり得る。そのような場合、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立に、Ｈ及びＮＯ２から選択され得るが、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｈである。例えば、一部の実施形態では、Ｘ４はＮＯ２であり得、かつＸ５はＨであり得る。一部の実施形態では、Ｘ４はＨであり得、かつＸ５はＮＯ２であり得る。一部の実施形態では、Ｘ４及びＸ５はともにＨであり得る。Ｘ１はＨであり得る。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｘ３は、
【００９２】
【化２４】
2017533962.tif 000026
又はヘテロ原子含有環を含む基であり得る。そのような場合、Ｘ５は、ＮＯ２又はＨであり得る。Ｘ１、Ｘ２、及びＸ４は、それぞれＨであり得る。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの２つ以下は、Ｈではないものであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの少なくとも２つ又は少なくとも３つがＨであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの２つ、３つ、又は４つが、Ｈであり得る。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５から選択される２つの隣接する基が、ヘテロ原子含有環、すなわち、少なくとも１つの環形成ヘテロ原子を含有する環を形成し得るが、そのヘテロ原子は、例えば、Ｎ又はＯであり得る。ヘテロ原子含有環は、例えば、共役ヘテロ原子含有環であり得る。
【００９５】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、窒素含有環であり得る。一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、五員環又は六員環であり得る。一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの残りのものは、それぞれＨであり得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの残りのもののうちの少なくとも１つは、Ｎ３、ＮＯ２、及びＮＨ２から選択され得る。一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの残りのもののうちの１つは、ＮＯ２であり得るが、その一方で、Ｘ１〜Ｘ５のうちの最後に残った２つは、それぞれＨであり得る。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｘ１及びＸ２、Ｘ２及びＸ３、Ｘ３及びＸ４、又はＸ４及びＸ５が、ヘテロ原子含有環を形成し得る。しかしながら、一部の実施形態では、Ｘ３及びＸ４、又はＸ４及びＸ５が、ヘテロ原子含有環を形成し得る。そのような場合、一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの残りの３つは、それぞれＨであり得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの残りのもののうちの１つ、例えばＸ１は、ＮＯ２であり得るが、その一方で、残りの２つは、それぞれＨであり得る。一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、少なくとも２つの環形成窒素を含み得る。
【００９７】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環はまた、少なくとも１つの環形成酸素原子も含み得る。
【００９８】
一部の実施形態では、ヘテロ原子含有環は、少なくとも１つの環形成窒素及び少なくとも１つの環形成酸素を含み得る。
【００９９】
非限定的な例には、Ｘ１〜Ｘ５から選択される２つの隣接する基がヘテロ原子含有環を形成し得る化合物には、下記の表１中の、化合物００９８、００９９、０１００、０１０１、０１０２、０１０３、０１０４、０１０５、０１２２、０１２３、及び０１２４が挙げられる。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒは、以下の基から選択され得る：
【０１０１】
【化２５】
2017533962.tif 000027
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうち、ヘテロ原子含有環を形成しないものはそれぞれ、Ｈであり得る。しかしながら、他の一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの、ヘテロ原子含有環を形成しないもののうちの少なくとも１つは、ＮＯ２又はＮＨ２であり得るが、Ｘ１〜Ｘ５のうちの、ヘテロ原子含有環を形成しないもののうちの残りのものは、もしそれがあるならば、Ｈであり得る。一部の実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５のうちの、ヘテロ原子含有環を形成しないものの１つは、ＮＯ２又はＮＨ２であり得るが、他方で、Ｘ１〜Ｘ５のうちの、ヘテロ原子含有環を形成しないもののうちの残りのものは、Ｈであり得る。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒは、
【０１０４】
【化２６】
2017533962.tif 000028
であり得るが、式中、Ｘ６はＯ又はＳであり得る。一部の実施形態では、Ｘ６はＯであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０のアルキルであり得る。上のようなＲの場合、Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ１２、又はＣ５〜Ｃ１１、又はＣ６〜Ｃ１０、又はＣ７〜Ｃ９のアルキル基であり得るが、例えば、Ｃ８のアルキル基であり得る。ある一部の実施形態では、Ｒ１は、非分枝鎖の、Ｃ４〜Ｃ１２、又はＣ５〜Ｃ１１、又はＣ６〜Ｃ１０、又はＣ７〜Ｃ９のアルキル基であり得るが、例えば、非分枝鎖のＣ８のアルキル基が挙げられる。
【０１０５】
一部の実施形態では、式ＩＡの化合物は、表１に提示されている化合物であり得る。
【０１０６】
【表１−１】
2017533962.tif 000029
【０１０７】
【表１−２】
2017533962.tif 000030
【０１０８】
【表１−３】
2017533962.tif 000031
【０１０９】
【表１−４】
2017533962.tif 000032
【０１１０】
【表１−５】
2017533962.tif 000033
【０１１１】
【表１−６】
2017533962.tif 000034
【０１１２】
【表１−７】
2017533962.tif 000035
【０１１３】
【表１−８】
2017533962.tif 000036
【０１１４】
【表１−９】
2017533962.tif 000037
【０１１５】
【表１−１０】
2017533962.tif 000038
【０１１６】
【表１−１１】
2017533962.tif 000039
【０１１７】
一部の実施形態では、式ＩＡの化合物は、例えば経口医薬組成物のような医薬組成物の一部であり得るが、そのような医薬組成物はまた、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。
【０１１８】
デオキシノジリマイシン誘導体は、下記の実施例に説明されるようにして合成され得る。デオキシノジリマイシン誘導体を合成するための方法はまた、例えば、米国特許第５，６２２，９７２号、同第５，２００，５２３号、同第５，０４３，２７３号、同第４，９９４，５７２号、同第４，２４６，３４５号、同第４，２６６，０２５号、同第４，４０５，７１４号，及び同第４，８０６，６５０号、並びに米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号に開示されており、これらの文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
一部の実施形態では、例えば式ＩＡの化合物のようなデオキシノジリマイシン誘導体は、無機又は有機酸由来の塩の形態であり得る。
【０１２０】
薬学的に許容可能な塩、及び塩形態を調製するための方法が、例えば、Ｂｅｒｇｅらによる論文（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６号、１〜１８頁、１９７７年）に開示されている。適切な塩の例としては、以下の塩が挙げられるが、それらに限られない：アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンフォルスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サクシネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、メシレート、及びウンデカノエート。
【０１２１】
一部の実施形態では、デオキシノジリマイシン誘導体は、プロドラッグの形態でも用いられ得る。例えば６−リン酸化ＤＮＪ誘導体のようなＤＮＪ誘導体のプロドラッグが、米国特許第５，０４３，２７３号及び同第５，１０３，００８号に開示されている。
【０１２２】
一部の実施形態では、例えば式ＩＡの化合物のようなデオキシノジリマイシン誘導体は、薬学的に許容可能な担体及び／又は組成物を動物に送達するのに有用な成分を更に含む組成物の一部として用いられ得る。組成物をヒトに送達するのに有用な、多くの薬学的に許容可能な担体、及び組成物を、例えばウシのような他の動物に送達するのに有用な成分が、当該技術分野で知られている。そのような担体及び成分を、本発明の組成物に添加することは、当該技術分野の通常のレベルの中にある。一部の実施形態では、医薬組成物は、例えば式ＩＡの化合物のようなデオキシノジリマイシン誘導体から本質的になり得るが、このことは、デオキシノジリマイシン誘導体が、組成物中の唯一の有効成分であるということを意味し得る。
【０１２３】
しかしながら、一部の実施形態では、例えば式ＩＡの化合物のようなデオキシノジリマイシン誘導体は、１つ以上の追加的な抗ウィルス化合物とともに投与され得る。
【０１２４】
一部の実施形態では、例えば式ＩＡの化合物のようなデオキシノジリマイシン誘導体は、米国特許出願公開第２００８／０１３８３５１号、同第２００９／０２５２７８５号、及び同第２０１０／０２６６６７８号に開示されるもののような、リポソーム組成物中に用いられ得る。
【０１２５】
一部の実施形態では、例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなデオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）誘導体が、ウィルスによって侵された細胞又は動物に、投与され得る。例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなＤＮＪ誘導体は、ウィルスの形態形成を阻害し得るか、又は個体を治療し得る。治療により、動物内のウィルス感染を減少させ、やわらげ、又は縮小させ得る。
【０１２６】
一部の実施形態では、例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなＤＮＪ誘導体が投与され得る動物は、デング熱ウィルスに感染した動物であり得るが、そのような動物は、例えば哺乳類のような脊椎動物であり得、そのような哺乳類は、例えば、げっ歯類又は、例えばヒトのような霊長類であり得る。
【０１２７】
一部の実施形態では、本発明の方法にしたがって動物又は動物の細胞に投与され得る、例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなＤＮＪ誘導体の量は、デング熱ウィルスが細胞から形態形成するのを阻害するのに効果的な量であり得る。本明細書において用いられる場合、「阻害する」という用語は、イミノ糖が存在しない場合に示される生物の活性が、検出可能なレベルで減少及び／又は除去されることを意味し得る。また「効果的な量」とは、示された効果を実現するために必要な、例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなＤＮＪ誘導体の量を意味し得る。本明細書において用いられる場合、「治療」という用語は、デング熱ウィルスに関連する、患者の症状を減少又は軽減すること、症状の悪化又は進行を防ぐこと、病原体を阻害又は排除すること、又はまだ感染していない患者の、感染又は不調を防ぐことを意味し得る。
【０１２８】
しかしながら、一部の実施形態では、例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなＤＮＪ誘導体が投与され得る動物は、例えばベネズエラウマ脳炎ウィルスのような、トガウィルス科に属するウィルスに感染した動物であり得る。そのような動物には、鳥類及び哺乳類のような脊椎動物又は無脊椎動物が挙げられ得るが、そのような脊椎動物の例としては、霊長類、ヒト、げっ歯類、例えばヒツジ及びヤギのような家畜動物、並びに例えばウマ、シマウマ、及びロバのようなウマ科動物が挙げられる。
【０１２９】
細胞又は動物に投与され得る、例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなＤＮＪ誘導体の量は、トガウィルス科に属するウィルスの形態形成を阻害するのに効果的な量であり得る。本明細書において用いられる場合、「阻害する」という用語は、イミノ糖が存在しない場合に示される生物の活性が、検出可能なレベルで減少及び／又は除去されることを意味し得る。また「効果的な量」とは、示された効果を実現するために必要な、例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなＤＮＪ誘導体の量を意味し得る。本明細書において用いられる場合、「治療」という用語は、トガウィルス科に属するウィルスに関連する、患者の症状を減少又は軽減すること、症状の悪化又は進行を防ぐこと、病原体を阻害又は排除すること、又はまだ感染していない患者の、感染又は不調を防ぐことを意味し得る。
【０１３０】
したがって、例えば、ウィルスにより引き起こされるか又はそれに関連する疾病を治療することには、感染症病原体の破壊、感染症病原体の成長又は成熟の阻害又は妨害、及び感染症病原体の病理学的影響の緩和又は中和が含まれ得る。細胞又は動物に投与され得る、例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなＤＮＪ誘導体の量は、好ましくは、その投与に伴う利点を上回る毒作用を誘発しない量である。
【０１３１】
医薬組成物中の有効成分の、実際の用量レベルは、特定の患者にとって、望ましい治療的な反応を実現するために有効な、有効成分化合物の量が投与されるように変化させ得る。
【０１３２】
ウィルス（例えば、デング熱ウィルス、又は例えばＶＥＥＶウィルスのようなトガウィルス科に属するウィルスであり得る）により引き起こされるか又はそれに関連する疾病の治療には、感染症病原体の破壊、感染症病原体の成長又は成熟の阻害又は妨害、及び感染症病原体の病理学的影響の中和が含まれ得る。
【０１３３】
選択される投与量のレベルは、例えばＵＶ−００３０又はＵＶ−００６０化合物のようなＤＮＪ誘導体の活性、投与の経路、治療中の病状の深刻さ、及び治療中の患者の病状及び病歴によって変化し得る。必要に応じて、例えば、１日あたり２〜４回に分けて投与するように投与の都合に合わせて、１日分の有効な投与量を、複数の投与量に分割し得る。なお、いかなる特定の患者に対する具体的な投与量のレベルも、さまざまな要因によって変化し得るものであり、そうした要因の例には、体重、全般的な健康状態、食事、時間、投与経路、他の治療薬との組み合わせ、及び病状又は治療中の疾病の深刻さが挙げられる、ということは理解されるであろう。成人への投与量は、体重１０ｋｇにつきＤＮＪ誘導体が、約１μｇ〜約２０ｇ、又は約１μｇ〜約１０ｇの範囲であり、あるいは、約１μｇ〜約５ｇ、約１μｇ〜約１ｇ、約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、又はこれらの範囲内の任意の値若しくはサブ範囲であり得る。一部の実施形態では、１日あたりに投与する総量は、０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜６００ｍｇ／体重ｋｇ、０．５ｍｇ／体重ｋｇ〜５００ｍｇ／体重ｋｇ、１ｍｇ／体重ｋｇ〜４００ｍｇ／体重ｋｇ、１ｍｇ／体重ｋｇ〜３５０ｍｇ／体重ｋｇ、１ｍｇ／体重ｋｇ〜６０ｍｇ／体重ｋｇ、２ｍｇ／体重ｋｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、３ｍｇ／体重ｋｇ〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、又はこれらの範囲内の任意の値若しくはサブ範囲であり得る。１日あたりの投与量は、１日あたり１回以上の投与回数で投与してよい。例えば、一部の実施形態では、１日あたりの投与量は、１日あたり２回、３回、又は４回の投与回数に分配し得る。もちろん、ある細胞又は動物に投与すべきＤＮＪ誘導体の量は、当業者により十分に理解されている多くの要因によって変化し得るが、例えば、ＤＮＪ誘導体の分子量及び投与の経路がそうした要因の例として挙げられる。
【０１３４】
本発明の方法において有用な医薬組成物は、経口個体剤型形態、点眼薬、座薬、エアゾール、外用薬、又はその他の類似の剤型形態で、全身的に投与され得る。例えば、それは、粉末、錠剤、カプセル、トローチ、ジェル、溶液、懸濁液、シロップ等の物理的形態であり得る。そのような医薬組成物は、ＤＮＪ誘導体に加えて、薬学的に許容可能な、担体及び、薬剤の投与を向上させ、容易にさせることが知られているその他の成分を含有し得る。他に可能な剤型形態としては、ナノ粒子、リポソーム、再封鎖赤血球、及び免疫学ベースの系が挙げられるが、それらもまた、ＤＮＪ誘導体を投与するために使用し得る。そのような医薬組成物は、多くの経路により投与され得る。本明細書において用いられる場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、髄腔内、並びに注射及び注入法が含まれるが、それらに限られない。例としては、医薬組成物は、経口的に、局所的に、非経口的に、全身的に、又は肺経由で、投与され得る。
【０１３５】
これらの組成物は、１回分の投与量で、又は異なる機会に投与される複数回分の投与量で投与され得る。ウィルスに対する組成物の阻害効果は、持続性のものであり得るが、投与計画は、被感染者の細胞への影響を最小にしつつ、ウィルスの伝播が遅延させられるように調整され得る。例としては、ある動物は、本発明の組成物のある投与量を、週に１回投与され得るが、それにより、ウィルスの伝播が１週間まるまるにわたって遅延させられる一方で、被感染者の細胞の機能が、週に１回、短期間だけ阻害されるようになる。
【０１３６】
多くの実施形態では、ＤＮＪ誘導体及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む経口医薬組成物が、好まれ得る。
【０１３７】
本明細書において説明される実施形態は、以下の実施例により更に説明されるが、そうした実施例に限定されるものでは決してない。
【実施例】
【０１３８】
実施例１．ＵＶ−００６０（別称、ＵＶ−６０）の合成
【０１３９】
【化２７】
2017533962.tif 000040
【０１４０】
【表２】
2017533962.tif 000041
【０１４１】
実施例２．ＵＶ−００３０（別称、ＵＶ−３０）の合成
【０１４２】
【化２８】
2017533962.tif 000042
【０１４３】
８−ブロモオクタン−１−オール（化合物２）（ＳＵＴ−ＭＡ１１０２−０８６）の調製
ステップ１：
化合物１（１００ｇ、０．７６モル）のトルエン（１２００ｍＬ）溶液に、４７％のＨＢｒ水溶液（６００ｍＬ）が、０℃で２０分間かけて添加され、その後反応混合液を、８０℃で６時間加熱した。出発原料が消費された（ＴＬＣにより）後、反応生成物を氷水（５００ｍＬ）で冷却し、次にその化合物を酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）中に抽出して、複合有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させた。得られた残留物を、１０〜１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い液体として、化合物２（１１０ｇ、６８．７％）を得た。
ＴＬＣ：２０％の酢酸エチル／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３、δ（単位はｐｐｍ））δ  ３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）。１．６０〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．２５（ｎ、８Ｈ）。
【０１４５】
（８−ブロモオクチルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン）（化合物３）（ＳＵＴ−ＭＡ１２０２−０６３）の調製
ステップ２：
ジクロロメタン（ＤＣＭ、３７５ｍＬ）中の化合物２（２５．０ｇ、０．１１１モル）の溶液を攪拌したところに、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）（２３．３ｍＬ、０．１６６モル）、ＤＭＡＰ（６７７ｍｇ、０．００５モル）を添加し、０℃に冷却し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ）（２１．９ｇ、０．１４４モル）をゆっくりと２０分間かけて添加し、かつ結果として得られた反応混合物を、室温で、１２時間にわたり攪拌した。出発原料が、完全に消費された（ＴＬＣにより）後で、反応生成物は、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）溶液（２００ｍＬ）で冷却された。化合物を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、複合有機層が、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残留物を、３〜５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃いシロップとして、化合物３（２５ｇ、６６．４％）を得た。
ＴＬＣ：３０％の酢酸エチル／ヘキサン（Ｒｆ：０．７）
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３、δ（単位はｐｐｍ））δ  ３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）。１．５８〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（フラン−２−イル）オクチルオキシ）ジメチルシラン（化合物５）（ＳＵＴ−ＭＡ１１０２−０９３）の調製
ステップ３：
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１１００ｍＬ）中のフラン（６０．０ｇ、０．８８モル）溶液を攪拌した中に、２，２−ビピリジン（６１５ｍｇ）を添加して、０℃に冷やし、次に、ｎ−ＢｕＬｉ（３８５ｍＬ、０．６１モル、１．６Ｍ）をゆっくりと３０分間かけて添加して、１時間にわたり攪拌した。反応生成物を０℃に冷やし、化合物３（６０ｇ、０．１７モル、１００ｍＬのＴＨＦ中）をゆっくりと、３０分間かけて添加し、かつ反応混合液を、ゆっくりと室温まで温めて、１２時間にわたり攪拌した。反応の進行はモニターされ、出発原料がＴＬＣにより完全に消費された後で、反応生成物を飽和塩化アンモニウムに溶液（３００ｍＬ）により冷却し、化合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮し、５（６０ｇ、未精製）を得た。得られた未精製の化合物は、更なる精製を行うことなく、直接次の段階で使用された。
ＴＬＣ：３０％の酢酸エチル／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．７）
【０１４８】
８−（フラン−２−イル）オクタン−１−オール（化合物６）の調製
ステップ４：
５（１００．０ｇ、未精製）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液を攪拌した中に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（６００ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃でゆっくりと１時間かけて添加し、反応混合液をゆっくりと室温まで温めて、１２時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣにより）後で、反応生成物を飽和塩化アンモニウムに溶液（３００ｍＬ）により冷却し、化合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させた。得られた残留物を、１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃いシロップとして、化合物６（４５ｇ、７４．８％）を得た。
ＴＬＣ：３０％の酢酸エチル／ヘキサン（Ｒｆ：０．４０）
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３、δ（単位はｐｐｍ）δ  ７．３（ｄ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）。３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４〜１．２５（ｍ、６Ｈ）。
【０１５０】
８−（フラン−２−イル）オクタナル（化合物７）（ＳＵＴ−ＭＡ１２０２−０７３）の調製
ステップ５：
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物６（１０．０ｇ、０．０５１モル）の溶液を攪拌した中に、ＤＭＰ（２６．０ｇ、０．０６１モル）を、０℃でゆっくりと添加し、１時間かけて室温まで温めた。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣにより）後で、反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液により冷却し、化合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させた。得られた残留物を、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃いシロップとして、化合物７（５．７ｇ、５６．４％）を得た。
ＴＬＣ：２０％の酢酸エチル／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３、δ（単位はｐｐｍ）δ  ９．８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）。５．９５（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ、６Ｈ）。
【０１５２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（８−（フラン−２−イル）オクチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トノール（ＵＶ−３０又はＵＶ−００３０）（ＳＵＴ−ＭＡ１２０２−０７４）の調製
ステップ６：
メタノール（ＭｅＯＨ）（１５０ｍＬ）中の化合物７（５．７ｇ、０．０２９モル）の溶液を攪拌した中に、ＤＮＪ（３．８３ｇ、０．０２３モル）と酢酸（ＡｃＯＨ）（触媒）を室温で添加し、１０分間攪拌し、次にシアノホウ酸ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）（２．８ｇ、０．０４４モル）を添加し、結果として得られた反応混合液を１６時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣにより）後で、全ての揮発物が減圧下で除去され、得られた残留物を、１０〜３０％のメタノール／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、低融点の固体としてＵＶ−３０（２．２ｇ、２２％）を得た。
ＴＬＣ：２０％のメタノール／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、δ（単位はｐｐｍ））δ  ７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）。３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｔ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ、８Ｈ）。
【０１５４】
純度（ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤによる）：９９．７２％
質量（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋＋Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＵＶにより判定された研究開発用に許容可能な純度（９０％超）のＵＶ−００３０が合成された。
【０１５５】
実施例３．ＵＶ−００３１の合成
【０１５６】
【化２９】
2017533962.tif 000043
【０１５７】
化合物５：
乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）及び２，２−ビピリジン（８００ｍｇ）中のチオフェン（４０．０ｇ、０．４７６モル）溶液を攪拌した中に、ｎ−ＢｕＬｉ（１７９ｍＬ、０．２８５モル）を０℃で、ゆっくりと４０分間かけて添加し、同じ温度で１時間にわたって攪拌し、次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、ＵＶ−００３０のスキームで示したようにして調整された（８−ブロモオクチルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３２．３ｇ、０．０９５モル）をゆっくりと添加し、結果として得られた反応混合液を、室温で１６時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣにより）後で、反応生成物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）により冷却し、化合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させ、濃いシロップとして化合物５（３３．０ｇ）を得た。このスキームを同様の規模で繰り返して、追加的な材料を提供した。未精製の化合物は、更に精製することなく、次の段階で用いた。
【０１５８】
化合物６：
化合物５（３５．０ｇ、未精製）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液を攪拌した中に、ＴＢＡＦ（３００ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、０℃でゆっくりと２０分間かけて添加し、ゆっくりと室温まで温めて、１２時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣにより）後で、反応生成物を氷水（２５０ｍＬ）で冷却し、化合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮させた。得られた未精製の材料を、１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、濃いシロップとして化合物６（１９ｇ、８３．７）を得た。
【０１５９】
化合物７：
クロロホルム（ＣＨＣｌ３）（２４０ｍＬ）中の化合物６（１２．０ｇ、０．０５６モル）の溶液を攪拌した中に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（３０．５ｇ、０．１４１モル）を、１０℃でゆっくりと添加し、４時間、室温まで温めた。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣにより）後で、反応生成物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃いシロップとして化合物７（８．３ｇ、６９．７％）を得た。
【０１６０】
ＵＶ−００３１の調製：
メタノール（２５０ｍＬ）中の化合物７（８．３ｇ、０．０３９モル）の溶液を攪拌した中に、ＤＮＪ（５．２ｇ、０．０３１モル）と酢酸（触媒）を室温で添加し、１０分間攪拌し、次にシアノホウ酸ナトリウム（３．７ｇ、０．０５９モル）を添加し、結果として得られた反応混合液を、室温で１６時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣにより）後で、揮発物を減圧下で取り除いた。得られた残留物を、１０〜３０％のメタノール／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、低融点の固体として、ＵＶ−００３１（２．２ｇ、１５．６％）を得た。ＴＬＣ：２０％のメタノール／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、δ（単位はｐｐｍ）δ  ７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）。３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｔ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ、８Ｈ）；純度（ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤによる）：９８．２２％、［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．４。純度（ＨＰＬＣ−ＥＬＳＤによる）：９８．２２％（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ−Ｔ３｛１００×２．１ｍｍ、１．８μ｝；保持時間（ＲＴ）は４．０７分間；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ）；０．５ｍＬ／分）。
【０１６１】
実施例４．ＵＶ−００４７の合成
【０１６２】
【化３０】
2017533962.tif 000044
【０１６３】
ステップ１：１，４ジオキサン（２００ｍＬ）中の１（１０ｇ、５４．９４ミリモル）の溶液を攪拌した中に、６−アミノヘキサノール（２．０ｅｑ）を、室温で添加し、２０分間攪拌した。これに、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）を室温で添加し、結果として得られた反応混合液を、５５℃で１６時間温めた。出発原料が完全に転換された（ＴＬＣによりモニターする）後、揮発物を減圧下で取り除き、未精製の材料を得た。未精製の材料を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、濃い黄色のシロップとして１６ｇの化合物２を得た。
【０１６４】
ステップ２：トルエン（５ｍＬ）中の化合物２（５００ｍｇ、１．７８ミリモル）の溶液を攪拌した中に、封止された管内で、ＴＭＳアセチレン（５ｍＬ）を室温で添加し、結果として得られた反応混合液を８０℃で４８時間にわたり温めた。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣにより）後で、揮発物を減圧下で濃縮して、未精製の材料を得て、それを１０〜１５％の酢酸エチル／ＤＣＭで溶出させることによりカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として、６０３ｍｇ（収率：９０％）の化合物３を得た。同様に、２．０ｇの化合物２から、黄色の固体として、２．４ｇの（収率：９０％）の化合物３を得た。１０．０ｇの化合物２に対して同じ反応を完了して、黄色の固体として１１．０ｇの化合物３を得た。
【０１６５】
ステップ３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中の化合物３（６００ｍｇ、１．５９ミリモル）の溶液を攪拌した中に、１ＭのＴＢＡＦ（３．０ｅｑ）を０℃でゆっくりと添加し、結果として得られた反応混合液を室温に温め、４時間にわたり攪拌した。出発原料が完全に転換された（ＴＬＣによりモニター）後、反応生成物を氷水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として、４８０ｍｇ（未精製）の化合物４を得た。同様に、２．４ｇの化合物３から、黄色の固体として、１．９ｇ（未精製）の化合物４を得た。１１．０ｇの化合物３に対して同じ反応を完了して、黄色の固体として、９．０ｇの化合物４を得た。
【０１６６】
ステップ４：クロロホルム（１０ｍＬ）中の化合物４（２５０ｍｇ、０．８１ミリモル）の溶液を攪拌した中に、ＰＣＣ（２．５ｅｑ）を１０℃で添加し、ゆっくりと室温に温めて、４時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣによりモニター）後で、反応生成物を、セライトの層を通して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧下で濃縮し、未精製の材料を得た。未精製の材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として、１００ｍｇの化合物５を得た。同様に、５．０ｇの化合物４から、黄色の固体として、２．０ｇの化合物５を得た。
【０１６７】
ステップ５：メタノール（５ｍＬ）中の化合物５（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を攪拌した中に、ＤＮＪ（０．８ｅｑ）と酢酸（触媒）を室温で添加し、１０分間にわたって攪拌した。これに、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を添加して、室温で、１６時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣによりモニター）後で、揮発物を減圧下で濃縮し、未精製の材料を得た。未精製の材料を、２０％のメタノール−酢酸エチルで溶出させることによる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の濃いシロップとして、６０ｍｇのＵＶ−４７を得た。同様に、２．０ｇの化合物５から、黄色の低融点固体として、１．０ｇのＵＶ−４７を得た。純度（ＵＰＬＣによる）：９６．４９％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  ｛５０×２．１ｍｍ、１．７μ｝；保持時間（ＲＴ）は１．４９分間；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分；ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４５１．６であった。
【０１６８】
実施例５．ＵＶ−００６９の合成
【０１６９】
【化３１】
2017533962.tif 000045
【０１７０】
化合物２の調製：
化合物１（２．０ｇ、１１．００ミリモル）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）、ＤＭＰ（１．５ｅｑ）、０℃、５分間；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、室温で３時間攪拌した。精製後、１．５ｇの化合物２を得た。
【０１７１】
化合物３の調製：
化合物２（１．５ｇ、８．８０ミリモル）、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（２．０ｅｑ）中の０．５Ｍのエチニルマグネシウムブロミド、−３０℃で１時間；ゆっくりと室温に３０分間かけて温め、室温で４時間攪拌した。精製後、１．０ｇの化合物３を得た。
【０１７２】
化合物４の調製：
化合物３（５００ｍｇ、２．５６ミリモル）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．０ｅｑ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．２ｅｑ）、０℃で５分間；ゆっくりと室温まで１０分間かけて温め、室温で２０時間攪拌した。精製後、５００ｍｇの化合物４を得た。
【０１７３】
化合物５の調製：
化合物４（５００ｍｇ、１．６ミリモル）、１，４ジオキサン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、６−アミノヘキサノール（１．５ｅｑ）、室温にて５分間；ゆっくりと７０℃まで１０分間かけて温度を上げ、７０℃で１６時間にわたって攪拌した。精製後、５２０ｍｇの化合物５を得た。
【０１７４】
化合物６の調製：
化合物５（５２０ｍｇ、１．２８ミリモル）、クロロホルム（２０ｍＬ）、ＰＣＣ（２．５ｅｑ）、１０℃で１０分間；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、室温で３時間攪拌した。精製後、２００ｍｇの化合物６を得た。
【０１７５】
化合物７の調製：
化合物６（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）、メタノール（１０ｍＬ）、ＤＮＪ（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、室温、３０分間、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）、室温、１６時間。精製して、１００ｍｇの化合物７を得た。
【０１７６】
ＵＶ−００６９の調製：
化合物７（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）、１，４ジオキサン（５ｍＬ）、１，４ジオキサン（２ｍＬ）中に４Ｍの塩化水素、０℃で１０分間；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたり室温で攪拌した。ＴＬＣにより、１種類の主要な極性のある生成物が形成された。ＬＣＭＳで、６６％の生成物形成が示された。質量ベースの精製［カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ−１８（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ）（６０ｍｇローディング；アセトニトリル：０．０５％  ＴＦＡ；Ｔ／Ｂ％：０．１／９０、２／８０、１５／７０、２５／２０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］、２０ｍｇのＵＶ−００６９を得た。ＵＰＬＣによる純度９８．７５％（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８｛２．１×５０ｍｍ、１．７μ｝；保持時間（ＲＴ）１．６０ｍｍ；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）、［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．５。１Ｈ−ＮＭＲにおいて観察された多重度及び化学シフトは、示された構造に対して予想されたパターンに沿ったものである。
【０１７７】
実施例６．ＵＶ−００７３の合成
【０１７８】
【化３２】
2017533962.tif 000046
【０１７９】
ステップ１：１、４ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、６．０ミリモル）の溶液を攪拌した中に、６−アミノヘキサノール（１．５ｅｑ）を室温で添加し、２０分間にわたって攪拌した。これに、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）を添加し、結果として得られた反応混合液を、５５℃で１６時間温めた。出発原料が完全に転換された（ＴＬＣによりモニターする）後、揮発物を減圧下で取り除き、未精製の材料を得た。未精製の材料を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体として１．１ｇの化合物２を得た。１Ｈ  ＮＭＲデータは、生成物に一致する。同様に、４．０ｇの化合物１から、黄色の固体として、４．５ｇの化合物２を得た。８．０ｇの化合物１に対して同じ反応を完了して、黄色の固体として１０．０ｇの化合物２を得た。
【０１８０】
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２（１．０ｇ、３．８０ミリモル）の溶液を攪拌した中に、ＤＭＰ（１．２ｅｑ）を、０℃で添加し、ゆっくりと室温に温めて、２時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費された後で（ＴＬＣによりモニター）、反応生成物を、飽和炭酸水素ナトリウムで冷却し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た。未精製の材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色の濃いシロップとして、７００ｍｇの化合物３を得た。同様に、１２．０ｇの化合物２から、黄色の固体として、９．０ｇの化合物３を得た。
【０１８１】
ステップ３：メタノール（２０ｍＬ）中の化合物３（７００ｍｇ、３．０６ミリモル）の溶液を攪拌した中に、ＤＮＪ（０．８ｅｑ）と酢酸（触媒）を室温で添加し、１０分間にわたって攪拌した。これに、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を添加して、室温で、攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣによりモニター）後で、揮発物を減圧下で濃縮し、未精製の材料を得た。未精製の材料を、２０％のメタノール−酢酸エチルで溶出させることによる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として、３５０ｍｇのＵＶ−４８を得た。同様に、９．０ｇの化合物３から、黄色の固体として、４．０ｇのＵＶ−４８を得た。ＨＰＬＣ純度：９４．８５％。この固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で微粉化し、黄色の固体として３．５ｇのＵＶ−４８を得た。１Ｈ  ＮＭＲデータは、生成物に一致する。ＨＰＬＣ純度：９５％、ＬＣＭＳによるＭ＋Ｈ＋は、４０９．６であった。
【０１８２】
テトラアセチル−ＵＶ−４８の調製：
ＵＶ−４８（３００ｍｇ、０．７３ミリモル）、クロロホルム（５ｍＬ）、ピリジン（５ｍＬ）、無水酢酸（１０ｅｑ）、０℃で、１０分間；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、室温で７２時間攪拌した。その結果、４００ｍｇのテトラアセチル−ＵＶ−４８を得た。
【０１８３】
ＵＶ−００７３（別称、ＵＶ−７３）の調製：
テトラアセチル−ＵＶ−４８（４００ｍｇ、０．６９ミリモル）、エタノール（５ｍＬ）、５０％のヒドロキシルアミン水溶液（２．０ｅｑ）、室温、５時間、５０％のヒドロキシルアミン水溶液（４．０ｅｑ）、室温、１６時間。未精製材料のＬＣＭＳで、６６％の生成物形成が示された。予備的ＨＰＬＣ精製［カラム  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ−１８（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ）（１回の注入あたり１００ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモルの酢酸アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９０、２／８０、１２／５０、２０／２０、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］の結果、酢酸アンモニウムを含有する１００ｍｇのＵＶ−００７３を得、更なる予備的精製により再度精製を行い、７０ｍｇのＵＶ−００７３、ＵＰＬＣによる純度は９５．５４％［カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ−Ｔ３（１００×２．１ｍｍ、１．８μ）；保持時間（ＲＴ）は２．８７分間であり；ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）］を得て、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４４２．５であった。
【０１８４】
実施例７．ＵＶ−００７７の合成
【０１８５】
【化３３】
2017533962.tif 000047
【０１８６】
化合物２及び３の調製：
１，２，３−トリアゾール（３．０ｅｑ）中の化合物１（５００ｍｇ、２．９０ミリモル）中に、銅（２．５ｅｑ）と炭酸カリウム（２．０ｅｑ）とを、室温で、５分間かけて添加した；ゆっくりと１６０℃まで２０分間かけて加熱し、１６０℃で１６時間にわたって攪拌した。ＴＬＣにより２つの極性点が観測された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た。得られた未精製材料シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュを用い、化合物２を４０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ、及び化合物３を６０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させた］により精製し、３２０ｍｇの化合物２及び２５０ｍｇの化合物３を得た。
【０１８７】
化合物４の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（下記参照、別称、Ｉｎｔ−１、７００ｍｇ、０．９７ミリモル）、メタノール（３０ｍＬ）、化合物２（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）、室温、２０時間。かき混ぜて、カラム精製して、１２０ｍｇの化合物４を得た。
【０１８８】
ＵＶ−００７７（別称、ＵＶ−７７）の調製：
化合物４（１２０ｍｇ、０．１３ミリモル）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４モルの塩化水素、０℃、１０分間；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、室温で１６時間攪拌した。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（１回の注入あたり５０ｍｇ；アセトニトリル：５ミリモル酢酸アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９０、２／９０、１２／６０、１７／５０、２２／４０、２５／３０、３０／２０、３５／２０、４０／１０、４５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、６．０ｍｇのＵＶ−００７７、９８．７８％純度（ＵＰＬＣによる）（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ−１８｛２．１×５０ｍｍ、１．７μ｝；保持時間（ＲＴ）は１．３４分間で；ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）を得たが、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０６．７であった。１Ｈ−ＮＭＲは、２％以下の酢酸アンモニウムを示した。
【０１８９】
Ｉｎｔ−Ａ（Ｉｎｔ−１）の合成：
【０１９０】
【化３４】
2017533962.tif 000048
【０１９１】
化合物１の調製：
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール塩酸ＤＮＪ（２５ｇ、１２５．６２ミリモル）の溶液を攪拌した中に、ベンジルクロロホルメート（トルエン中濃度５０％、４２．８ｍＬ、１２５．６２ミリモル）を、０℃で、滴下しながら添加した。反応混合液をゆっくりと、１５分間で室温に温めて、６時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした；反応が完了した後、反応混合液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で洗浄して、分離させた。水性層を酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、濃いシロップとして化合物１（３０ｇ、８０．８％）を得た。この未精製の材料は、更に精製することなく、次の段階に持ち込まれた。
【０１９２】
化合物２の調製：
クロロホルム（６００ｍＬ）中の化合物１（３０ｇ、１０１．１０ミリモル）の溶液を攪拌した中に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＯＴｆ）（１３９．６ｍＬ、６０６．０６ミリモル）及び２，６−ルチジン（１１７．５ｍＬ、１０１１．００ミリモル）を、０℃、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液をゆっくりと、１５分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした；反応が完了した後、反応混合液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、未精製材料を得た。この未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］により精製し、無色の濃いシロップとして化合物２（５０ｇ、６６．２２％）を得た。
【０１９３】
化合物３の調製：
酢酸エチル（５００ｍＬ）中の化合物２（５０ｇ、１０．６１ミリモル）の溶液を攪拌した中に、１０％のパラジウム炭素（１０ｇ、５０％含水）を、室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液を水素雰囲気下（バルーン）に保持し、２４時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした；反応完了後、反応混合液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、未精製材料を得、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、濃いシロップとして化合物３（４１．６ｇ、９６．１％）を得た。
【０１９４】
化合物５の調製：
クロロホルム（１０００ｍＬ）中のヘキサン−１，６−ジオール（６．５０ｇ、４２３．７２ミリモル）の溶液を攪拌した中に、ＰＣＣ（５５ｇ、２５４．２４ミリモル）及びセライト（５０ｇ）を、室温、アルゴン雰囲気下で添加し、３時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした；反応完了後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、未精製材料を得、未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、４０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、濃いシロップとして化合物５（１０ｇ、２０．１８％）を得た。
【０１９５】
化合物４の調製：
メタノール（８００ｍＬ）中の化合物３（４０ｇ、６４．５１ミリモル）の溶液を攪拌した中に、化合物５（９．０５ｇ、７７．４２ミリモル）及び酢酸（触媒）を、０℃、アルゴン雰囲気下で添加し、３０分間わたって攪拌した。反応混合液をゆっくりと、１５分間で室温に温めて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．０９ｇ、９６．７１ミリモル）を添加して、１６時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした；反応完了後、揮発物を真空中で除去した。残留物を水で希釈し（２００ｍＬ）、
酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、未精製材料を得、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、無色の濃いシロップとして、化合物４（３５ｇ、７５．３％）を得た。
【０１９６】
Ｉｎｔ−１の調製：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の塩化オキシアリル（３．５７ｍＬ、４０．８ミリモル）の溶液を攪拌した中に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３．５７ｍＬ、５０．４ミリモル）を、−７８℃、アルゴン雰囲気下で添加して、１５分間にわたって攪拌した。これに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物４（１４ｇ、１９．４ミリモル）を、−７８℃で、滴下により添加し、３０分間にわたって攪拌した。次に、トリエチルアミン（１０．６５ｍＬ、１０４．２ミリモル）を、−７８℃で添加し、１時間かけてゆっくりと室温に温めた。反応をＴＬＣによりモニターした；反応完了後、反応混合液を氷水（１００ｍＬ）で冷やし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、未精製材料を得た。この未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］により精製し、無色のシロップとしてＩｎｔ−１（１０ｇ、７１．９％）を得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、重水素化クロロホルム）：δ  ９．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９６〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．６１（ｍ、３Ｈ）。３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３８〜１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９５〜０．８５（ｍ、３６Ｈ）、０．１２〜０．０２（ｍ、２４Ｈ）。
【０１９８】
実施例８ＵＶ−００７９の合成
【０１９９】
【化３５】
2017533962.tif 000049
【０２００】
化合物２の調製：
化合物１（２．０ｇ、９．１７ミリモル）、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、アミノヘキサノール（１．２ｅｑ）、室温、５分間；１０分間かけて８０℃まで加熱し、１６時間にわたって攪拌した。混ぜて、カラム精製して、２．０ｇの化合物２を得た。化合物１（８．０ｇ、３６．６８ミリモル）、１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、アミノヘキサノール（１．２ｅｑ）を用い、室温で、５分間調製を繰り返し；１０分間かけてゆっくり８０℃まで加熱し、１６時間にわたって攪拌した。混ぜて、カラム精製して、７．５ｇの化合物２を得た。
【０２０１】
化合物３の調製：
１，２，４−トリアゾール（３．０ｅｑ）中の化合物２（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）に、銅（２．５ｅｑ）及び炭酸カリウム（２．０ｅｑ）を、室温で添加し、２０分間かけて１６０℃までゆっくりと温めて、１６時間にわたって攪拌した。カラム精製して、２０ｍｇの化合物３を得た。化合物２（２．０ｇ、６．３０ミリモル）、１，２，４−トリアゾール（３．０ｅｑ）、銅（２．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑ）を用いて、室温で反応を繰り返し、ゆっくりと２０分間かけて１６０℃に加熱し、１６時間にわたって攪拌した。カラム精製して、４００ｍｇの化合物３を得た。
【０２０２】
化合物４の調製：
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．１ｅｑ）に、ＤＭＳＯ（２．６ｅｑ）を、−７８℃で、３０分間かけて添加し、化合物３（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）を、−７８℃で、３０分間かけて添加し、ＴＥＡ（５．４ｅｑ）を、−７８℃で、３０分間かけて添加し、３０分間かけて次第に室温まで温め、２時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、８０ｍｇの化合物４を得た。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．１ｅｑ）中に、ＤＭＳＯ（２．６ｅｑ）を、−７８℃で、３０分間かけて添加し、化合物３（３００ｍｇ、０．９８ミリモル）を、−７８℃で、３０分間かけて添加し、ＴＥＡ（５．４ｅｑ）を、−７８℃で、３０分間かけて添加し、３０分間かけて次第に室温まで温め、２時間にわたって攪拌し、調製を繰り返した。かき混ぜて、カラム精製して、２３０ｍｇの化合物４を得た。
【０２０３】
ＵＶ−００７９（別称、ＵＶ−７９）の調製：
メタノール（１０ｍＬ）中の、化合物４（３１５ｍｇ、１．０３ミリモル）の中に、ＤＮＪ（０．８ｅｑ）と酢酸（触媒）とを、室温で、２０分間かけて添加し、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、１６時間かけて添加した。ＬＣＭＳによると、未精製の材料は、８２％の生成物形成を示した。
【０２０４】
予備的ＨＰＬＣによる精製［カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ−１８（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ）（１回の注入あたり７５ｍｇの負荷；アセトニトリル：０．０５％  ＴＦＡ；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、１５／７０、２５／５０、３０／０、３５／０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、ＵＶ−００７９と少量の溶媒を７５ｍｇ得た。凍結乾燥後得られたのは、７２ｍｇのＵＶ−００７９で、純度は９９．０％（ＵＰＬＣによる）［カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８｛５０×２．１ｍｍ、１．７μ｝；ＲＴ（保持時間）は１．４５分間；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）、［Ｍ＋Ｈ］＋は４５１．１］であった。
【０２０５】
実施例８．ＵＶ−００８０の合成
【０２０６】
【化３６】
2017533962.tif 000050
【０２０７】
化合物２の調製：
酢酸（５ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、１．２８ミリモル）に、オルトギ酸トリエチル（５．０ｅｑ）とトリメチルシリルアジド（トリメチルシリルアジド）（５．０ｅｑ）を、０℃で、５分間かけて添加し；ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、２００ｍｇの化合物２を得た。化合物１（１．０ｇ、６．４１ミリモル）、酢酸（２０ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｅｑ）、トリメチルシリルアジド（５．０ｅｑ）を用いて、０℃で、５分間調製を繰り返した；ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、９００ｍｇの化合物２を得た。
【０２０８】
化合物３の調製：
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物２（１．１ｇ、５．２６ミリモル）の中に、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）とアミノヘキサノール（１．２ｅｑ）とを、室温で、５分間かけて添加した；ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、１．０ｍｇの化合物３を得た。
【０２０９】
化合物４の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．１ｅｑ）の中に、ＤＭＳＯ（２．６ｅｑ）を、−７８℃で、１０分間かけて添加し、化合物３（７００ｍｇ、２．２９ミリモル）を、−７８℃で、２０分間かけて添加し、ＴＥＡ（５．４ｅｑ）を、−７８℃で、１時間かけて添加し、ゆっくりと１時間かけて室温まで温め、２時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、６５０ｍｇの化合物４を得た。
【０２１０】
ＵＶ−００８０（別称、ＵＶ−８０）の調製：
化合物４（６５０ｍｇ、２．１３ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、ＤＮＪ（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）、室温で、１６時間。ＬＣＭＳで、７０％の生成物形成が示された。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ−１８（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ）（１００ｍｇローディング；アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／６５、２０／５０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、３１４ｍｇ（収率２９％）のＵＶ−００８０を得たが、その純度は９９．８１％であったが、ＵＰＬＣ［カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８｛５０×２．１ｍｍ、１．７μ｝；ＲＴ（保持時間）は、１．４５分間；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分］であり、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４５２．１であった。
【０２１１】
実施例９．ＵＶ−００８１の合成
【０２１２】
【化３７】
2017533962.tif 000051
【０２１３】
化合物３の調製：
化合物２（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）、ピラゾール（３．０ｅｑ）、銅（２．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑ）、室温、５分間；２０分間かけて１６０℃に加熱し、１６時間にわたって攪拌。かき混ぜて、カラム精製して、３０ｍｇの化合物３を得た。化合物２（２．０ｇ、６．３０ミリモル）、ピラゾール（３．０ｅｑ）、銅（２．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑ）を用い、室温、５分間の条件で調整を繰り返す；２０分間かけて１６０℃に加熱し、１６時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、７００ｍｇの化合物３を得た。
【０２１４】
化合物４の調製：
塩化オキサリル（２．１ｅｑ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２．６ｅｑ）を、−７８℃、３０分間で混合、化合物３（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）を、−７８℃、３０分間で添加、ＴＥＡ（５．４ｅｑ）を、−７８℃、３０分間で添加、ゆっくりと１時間かけて室温まで温め、２時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、９０ｍｇの化合物４を得た。塩化オキサリル（２．１ｅｑ）、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２．６ｅｑ）を、−７８℃、３０分間で混合し、化合物３（６００ｍｇ、１．９８ミリモル）を、−７８℃、３０分間で添加、ＴＥＡ（５．４ｅｑ）を、−７８℃、３０分間で添加して調製を繰り返し、ゆっくりと１時間かけて室温まで温め、攪拌した。２時間後、反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のシリカゲルを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、５００ｍｇの化合物４を得た。
【０２１５】
ＵＶ−００８１（別称、ＵＶ−８１）の調製：
化合物４（５００ｍｇ、１．６５ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、ＤＮＪ（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）を、室温、２０分間で混合し、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で添加し、１６時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳで、７２％の生成物形成が示された。未精製材料は、ＡＣＮで微粉化された：水（１：１）（６０ｍＬ）、ＡＣＮ（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（４０ｍＬ）を混ぜて、得られたものは、１０５ｍｇのＵＶ−００８１で、純度は９５．８６％、ただしＵＰＬＣ［（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８｛５０×２．１ｍｍ、１．７μ｝；ＲＴ（保持時間）は、１．７０分間；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）］で、［Ｍ＋Ｈ］＋は４５０．１であった。
【０２１６】
実施例１０．ＵＶ−００８２の合成
【０２１７】
【化３８】
2017533962.tif 000052
【０２１８】
化合物２の調製：
化合物１（２００ｍｇ、１．４１ミリモル）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、１，２，４−トリアゾール（１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑ）を、室温で、５分間かけて混合し；ゆっくりと１０分間かけて８０℃まで加熱し、１６時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、１２０ｍｇの化合物２を得た。
【０２１９】
化合物２の調製：
化合物１（２．０ｇ、１４．１ミリモル）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、１，２，４−トリアゾール（１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑ）を、室温で５分間かけて混合し；ゆっくりと１０分間かけて８０℃まで加熱し、１６時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、１．６ｇの化合物２を得た。
【０２２０】
化合物３の調製：
化合物２（１．５ｇ、８．４２ミリモル）、メタノール（３０ｍＬ）、パラジウム炭素（１．０ｇ）を、室温、水素（バルーン圧）下で、１６時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、１．２ｇの化合物３を得た。
【０２２１】
化合物４の調製：
化合物３（１６０ｍｇ、１．００ミリモル）、メタノール（３０ｍＬ）、Ｉｎｔ−１（別称、Ｉｎｔ−Ａ、詳細は前述、９００ｍｇ、１．２５ミリモル）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、２０時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、７００ｍｇの化合物４を得た。
【０２２２】
ＵＶ−００８２（別称、ＵＶ−８２）の調製：
化合物４（７００ｍｇ、０．８１ミリモル）と１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）とに、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、１０分間かけて添加し、室温まで２０分間かけて温め、１６時間にわたって攪拌した。未精製材料を、酢酸エチル（６０ｍＬ）とジエチルエーテル（８０ｍＬ）とで微粉化し、２２０ｍｇ（５０％収率）のＵＶ−００８２を、９５．７５％の純度で得た、ただしこれはＵＰＬＣによるもので、［カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８｛５０×２．１ｍｍ、１．７μ｝；ＲＴ（保持時間）は、１．１０分間で；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）］であり、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４０６．５であった。
【０２２３】
実施例１１．ＵＶ−００８３の合成
【０２２４】
【化３９】
2017533962.tif 000053
【０２２５】
化合物２の調製：
化合物１（２００ｍｇ、１．４４ミリモル）、酢酸（５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｅｑ）に、トリメチルシリルアジド（５．０ｅｑ）を、０℃で、１０分間かけて添加した；結果として得られた反応混合液をゆっくりと、１０分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、１００ｍｇ（３７％収率）の化合物２を得た。化合物１（２．０ｇ、１４．４９ミリモル）、酢酸（２０ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｅｑ）に、トリメチルシリルアジド（５．０ｅｑ）を、０℃で１０分間かけて添加して、調製を繰り返した；結果として得られた反応混合液をゆっくりと、１０分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、１．２ｇ（４０％収率）の化合物２を得た。
【０２２６】
化合物３の調製：
化合物２（１．０ｇ、５．２３ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（１．０ｇ）を用いて、水素（バルーン圧）下、室温で、２４時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、６００ｍｇ（７１％収率）の化合物３を得た。
【０２２７】
化合物４の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（上記参照、７００ｍｇ、０．９７ミリモル）、メタノール（３０ｍＬ）、化合物４（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、２０時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、４１０ｍｇ（４８％収率）の化合物４を得た。
【０２２８】
ＵＶ−００８３（別称、ＵＶ−８３）の調製：
化合物５（４１０ｍｇ、０．５０ミリモル）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。予備的ＨＰＬＣ精製［カラム  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ−１８（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ）（６０ｍｇローディング；アセトニトリル：０．０５％  ＴＦＡ；Ｔ／Ｂ％：０．１／９０、２／９０、１５／７０、２５／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により得られたのは、１００ｍｇのＵＶ−００８３であり、純度（ＵＰＬＣによる）は９８．４％であった［カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８｛５０×２．１ｍｍ、１．７μ｝；ＲＴ（保持時間）は、１．３２分間で；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）］、［Ｍ＋Ｈ］＋は４０７．６であった。
【０２２９】
実施例１２．ＵＶ−００８４の合成
【０２３０】
【化４０】
2017533962.tif 000054
【０２３１】
化合物２の調製：
化合物１（２００ｍｇ、１．４１ミリモル）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、ピラゾール（１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑ）を、室温で、１０分間かけて混合した；結果として得られた反応混合液をゆっくりと、１０分間かけて８０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、１５０ｍｇの化合物２を得た。化合物１（３．０ｇ、２１．５ミリモル）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）、ピラゾール（１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑ）で、室温で、１０分間かけて、調製を繰り返した；結果として得られた反応混合液をゆっくりと、１０分間かけて８０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。精製して、２．１ｇの化合物２を得た。
【０２３２】
化合物３の調製：
化合物２（２．０ｇ、１０．１５ミリモル）、メタノール（４０ｍＬ）、パラジウム炭素（１．０ｇ）を、室温、水素バルーン圧下で、１６時間かけて混合した。精製して、１．５ｇの化合物３を得た。
【０２３３】
化合物４の調製：
化合物３（１６０ｍｇ、１．００ミリモル）、メタノール（３０ｍＬ）、Ｉｎｔ−１（９００ｍｇ、１．２５ミリモル）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、２０時間かけて混合した。精製して、７００ｍｇの化合物４を得た。
【０２３４】
ＵＶ−００８４（別称、ＵＶ−８４）の調製：
化合物４（７００ｍｇ、０．８１ミリモル）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。未精製の材料は、酢酸エチル（６０ｍＬ）及びジエチルエーテル（８０ｍＬ）により微粉化され、得られたものは、２６０ｍｇ（４６％収率）のＵＶ−００８４で、ＵＰＬＣによる純度は９５．５２％［カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８｛５０×２．１ｍｍ、１．７μ｝；ＲＴ（保持時間）は、１．２１分間；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）］であり、［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０５．３であった。
【０２３５】
実施例１３．ＵＶ−００８６の合成
【０２３６】
【化４１】
2017533962.tif 000055
【０２３７】
化合物２の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（上記参照、７００ｍｇ、０．９７ミリモル）、メタノール（３０ｍＬ）、化合物１（０．８ｅｑ、ＵＶ−００７７用に指示のとおりに準備された所望の異性体）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、２０時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、２５０ｍｇの化合物２を得た。
【０２３８】
ＵＶ−００８６（別称、ＵＶ−８６）の調製：
化合物２（２５０ｍｇ、０．２９ミリモル）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ−１８（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：０．０５％  ＴＦＡ；Ｔ／Ｂ％：０．１／９０、２／８０、１５／７０、２５／２０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により得られたのは、８．０ｍｇのＵＶ−００８６であり、純度（ＵＰＬＣによる）９８．２９％であった［（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ−Ｔ３｛１００×２．１ｍｍ、１．８μ｝；ＲＴ（保持時間）は、３．１３分間；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）であり］、［Ｍ＋Ｈ］＋は４０６．６であった。
【０２３９】
実施例１４．ＵＶ−００８７の合成
【０２４０】
【化４２】
2017533962.tif 000056
【０２４１】
化合物２の調製：
化合物１（５００ｍｇ、３．５０ミリモル）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑ）、１Ｈ−テトラゾール（１．５ｅｑ）を、封止管を用いて、室温で５分間かけて混合した；ゆっくりと２０分間かけて１１０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。
【０２４２】
カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、３００ｍｇの（４４．３％の収率）の化合物２を得た。（１Ｈ−ＮＭＲ及びＮＯＥで確認された）。化合物１（３．０ｇ、２１．００ミリモル）、ＡＣＮ（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑ）、１Ｈ−テトラゾール（１．５ｅｑ）を、封止管内で、室温で、５分間かけて混合し、化合物２の調製を繰り返した；ゆっくりと２０分間かけて１１０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１．９０ｇ（４７．５％の収率）の化合物２を得た。
【０２４３】
化合物４の調製：
化合物２（１．０ｇ、５．２３ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（１．０ｇ）を、水素（バルーン圧）下、室温で、２４時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、７００ｍｇ（８３％収率）の化合物４を得た。
【０２４４】
化合物５の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（上記参照、７００ｍｇ、０．９７ミリモル）、メタノール（３０ｍＬ）、化合物４（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、２０時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、４００ｍｇ（４６％の収率）の化合物５を得た。
【０２４５】
ＵＶ−００８７（別称、ＵＶ−８７）の調製：
化合物５（４００ｍｇ、０．４４ミリモル）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ−１８（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：０．０５％  ＴＦＡ；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、１５／７０、２５／５０、３５／０、４５／０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、１２８ｍｇ（収率６５％）のＵＶ−００８７を得たが、その純度は９９．９％であったが、ＵＰＬＣ［（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８｛５０×２．１ｍｍ、１．７μ｝；ＲＴ（保持時間）は、１．４９分間；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）］であり、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４０７．１であった。
【０２４６】
実施例１５．ＵＶ−００８９の合成
【０２４７】
【化４３】
2017533962.tif 000057
【０２４８】
化合物２の調製：
４−フルオロ−３−ニトロアミノベンゼン（２００ｍｇ、１．２８ミリモル）、酢酸（５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｅｑ）、ホルミルヒドラジン（５．０ｅｑ）を、０℃で１０分間かけて混合した；結果として得られた反応混合液をゆっくりと、１０分間かけて８０℃に温め、そのままの温度で攪拌した。２４時間後、出発原料が完全に、ＴＬＣにより消費され、２種類の極性生成物が観察された。揮発物を減圧下で除去して、未精製材料が得られた。得られた未精製材料を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール−ＤＣＭで溶出させる）で精製し、赤い固体として、１００ｍｇ（３７．５％の収率）の化合物２を得た。調整を繰り返す：４−フルオロ−３−ニトロアミノベンゼン、（２．０ｇ、１２．８２ミリモル）、酢酸（１５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｅｑ）、ホルミルヒドラジン（５．０ｅｑ）を、０℃で１０分間かけて混合し；結果として得られた反応混合液をゆっくりと、１０分間かけて８０℃に温め、２４時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、２種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物が減圧下で除去されて、未精製生成物が得られ、その未精製生成物を、５％のメタノール−ＤＣＭで溶出させることによるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤い固体として、１．１ｇ（４１．３％の収率）の化合物２を得た。
【０２４９】
化合物３の調製：
化合物２（３００ｍｇ、０．４１ミリモル）、Ｉｎｔ−Ｂ（下記参照、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（５．０ｍＬ）を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液をゆっくりと、１０分間かけて８０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した．１６時間後、出発原料が完全に、ＴＬＣにより消費され、新たな非極性生成物が観察された。揮発物を減圧下で除去して、未精製材料が得られた。得られた未精製材料を、７０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによる、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、赤い濃いシロップとして、２００ｍｇ（５２．９％の収率）の化合物３を得た。
【０２５０】
ＵＶ−００８９（別称、ＵＶ−８９）の調製：
化合物３（２００ｍｇ、０．２２ミリモル）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、３４時間にわたって攪拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした；３４時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、７４％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、１２０ｍｇの未精製材料が得られた。得られた未精製材料を、予備的ＨＰＬＣで精製［カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）（６０ｍｇローディング；Ｃ３ＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９８、１５／７０、２５／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］して、橙赤色の濃いシロップとして、２０．５ｍｇ（２０．２％の収率）のＵＶ−００８９を得た。１Ｈ−ＮＭＲは、すべての所望のピークを、少量の溶媒のピークと共に示した。凍結乾燥後に２０ｍｇの純粋なＵＶ−００８９が、橙赤色のシロップとして得られたが、その純度は、ＨＰＬＣによれば９９．０３％であった［カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ−ＸＤＢ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５．０μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、５．９４分であり；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］であり、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４５１．１であった。
【０２５１】
Ｉｎｔ−Ｂの合成：
【０２５２】
【化４４】
2017533962.tif 000058
【０２５３】
化合物２の調製：
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の化合物１（２０ｇ、２７．７８ミリモル、Ｉｎｔ−Ａに調製したものと同様に調整）の溶液を攪拌した中に、トリエチルアミン（１６．６４ｍＬ、１１９．４４ミリモル）を、室温、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液を０℃に冷やし、メタンスルホニルクロリド（２．８２ｍＬ、３６．１１ミリモル）を滴下により添加した。反応混合液を次第に、１５分間で室温に温めて、２時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした；反応が完了した後、反応混合液を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、無色の粘性のあるシロップとして化合物２（２３ｇ）を得た。この未精製の材料は、更に精製することなく、次の段階に持ち込まれた。
【０２５４】
化合物３の調製：
ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の化合物２（２３ｇ、未精製）の溶液を攪拌した中に、フタルイミドカリウム（８．１３ｇ、４３．９５ミリモル）を、室温、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液を３０分間、６０℃で加熱し、１６時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした；反応完了後、反応生成物をゆっくりと室温に、３０分間かけて冷却し、氷水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、未精製材料を得た。その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］により精製し、無色の粘性のあるシロップとして、化合物３（１８ｇ、７６％、２段階の場合）を得た。
【０２５５】
Ｉｎｔ−Ｂの調製：
エタノール（３６０ｍＬ）の中の化合物３（１８ｇ、１９．７４ミリモル）の溶液を攪拌した中に、ヒドラジン水和物（４．９３ｍＬ、９８．６８ミリモル）を、室温で、アルゴン雰囲気下で添加し、１６時間にわたって攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした；反応完了後、反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、無色の粘性のあるシロップとしてＩｎｔ−Ｂ（１３ｇ、９１％）を得た。この材料は、更に精製することなく、次の段階に持ち込まれた。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９７〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８〜２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．７１〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４９〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．３５〜１．２２（ｍ、４Ｈ）、０．９０〜０．８６（ｍ、３６Ｈ）、０．０９〜‐０．０１（ｍ、２４Ｈ）。
【０２５７】
実施例１６．ＵＶ−００９０の合成
【０２５８】
【化４５】
2017533962.tif 000059
【０２５９】
化合物２の調製：
化合物１（２００ｍｇ、１．４４ミリモル）、酢酸（５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｅｑ）、ホルミルヒドラジン（５．０ｅｑ）を、０℃で１０分間かけて混合した；結果として得られた反応混合液をゆっくりと、１０分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、１２０ｍｇ（４３％収率）の化合物２を得た。化合物１（２．０ｇ、１４．４２ミリモル）、酢酸（２０ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｅｑ）、ホルミルヒドラジン（５．０ｅｑ）を用い、０℃で、１０分間調製を繰り返した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。かき混ぜて、カラム精製して、１．２ｇ（４３％収率）の化合物２を得た。
【０２６０】
化合物３の調製：
化合物２（１．２ｇ、６．１２ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（１．０ｇ）、水素（バルーン圧）を、室温で、１６時間かけて混合した。かき混ぜて、カラム精製して、６００ｍｇ（４７％収率）の化合物３を得た。
【０２６１】
化合物４の調製：
Ｉｎｔ−１（別称、Ｉｎｔ−Ａ、上記参照、７００ｍｇ、０．９７ミリモル）、メタノール（３０ｍＬ）、化合物３（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で混合した。かき混ぜて、カラム精製して、４００ｍｇ（４７．６％収率）の化合物４を得た。
【０２６２】
ＵＶ−００９０（別称、ＵＶ−９０）の調製：
化合物４（４００ｍｇ、０．５７ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７０ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル酢酸アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／７０、１５／５０、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］後、凍結乾燥して得られたのは、２０ｍｇのＵＶ−００９０であり、ＵＰＬＣによる純度は９９．４２％であった［カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ−Ｔ３｛１００×２．１ｍｍ、１．８μ｝；ＲＴ（保持時間）は、２．８７分間で；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０６．６で、凍結乾燥後の１Ｈ−ＮＭＲは、３．４％の酢酸アンモニウムを示した。
【０２６３】
実施例１７．ＵＶ−０１０６の合成
【０２６４】
【化４６】
2017533962.tif 000060
【０２６５】
化合物２の調製：
化合物１（５００ｍｇ、２．２７ミリモル）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９．０ｅｑ）、銅粉末（２．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑ）を、室温で混合し；封止管内で、ゆっくりと１０分間かけて１５０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。４時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１００％の酢酸エチルで溶出させることによる］で精製して、白色の固体として、５００ｍｇの化合物２を得た。
【０２６６】
化合物３の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（上記参照、１．０ｇ、１．３０ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、化合物２（２．０ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、１６時間かけて混合した。１種類の、主要な非極性生成物が、未反応の出発原料とともに、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で除去し；残留物を、氷水（１０ｍＬ）で冷やし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。主要な非極性生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲルを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる）により分離させて、濃いシロップとして２５０ｍｇの化合物３を得た。
【０２６７】
ＵＶ−０１０６の調製：
化合物３（２５０ｍｇ、０．２９ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣによりモニター）後で、揮発物を減圧下で除去して、未精製の生成物が得られ、その生成物を、予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＹＭＣ  ａｃｔｕｓ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）（７０ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、３／９５、１５／５０、２５／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］にかけて、無色の濃いシロップとして、６９．５ｍｇ（６０％の収率）のＵＶ−０１０６を得たが、そのＵＰＬＣによる純度は、９９．７３％で［カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ−Ｔ３｛１００×２．１ｍｍ、１．８μ｝；ＲＴ（保持時間）は、３．４５分間；ＡＣＮ：０．０２５％ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０７．１であった。
【０２６８】
実施例１８．ＵＶ−０１０７の合成
【０２６９】
【化４７】
2017533962.tif 000061
【０２７０】
化合物２の調製：
化合物１（２５０ｍｇ、１．２３ミリモル）、ピラゾール（９．０ｅｑ）、銅粉末（２．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑ）を、室温で混合した；封止管内で、ゆっくりと１０分間かけて１５０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。４時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。
【０２７１】
複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１００％の酢酸エチルで溶出させることによる］で精製して、白色の固体として１００ｍｇ（５５％の収率）の化合物２を得た。
【０２７２】
化合物３の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（６００ｍｇ、０．８３ミリモル）、メタノール（１５ｍＬ）、化合物２（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、１６時間混合した。１種類の、主要な非極性生成物が、未反応の出発原料とともに、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で除去し；残留物を、氷水（１０ｍＬ）で冷やし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、濃いシロップとして２４０ｍｇの化合物３を得た。
【０２７３】
ＵＶ−０１０７の調製：
化合物３（２４０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、１０分間混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費された（ＴＬＣによりモニターする）後、揮発物を減圧下で取り除き、未精製の材料を得た。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＹＭＣ  ａｃｔｕｓ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）（６０ｍｇローディング；アセトニトリル：０．０５％  ＴＦＡ；Ｔ／Ｂ％：０．１／９８、３／９８、１５／８０、２５／５０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／ｍｍ）］で、白色の固体として、４４．９ｍｇ（４０％の収率）のＵＶ−０１０７（１Ｈ−ＮＭＲにおける化学的シフトの変化に基づけば、ＴＦＡ塩として）を得たが、そのＨＰＬＣによる純度は、９９．７７％であり［カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ−Ｔ３｛１００×２．１ｍｍ、１．８μ｝；ＲＴ（保持時間）は、３．５５分間で；ＡＣＮ：０．０２５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；０．５ｍＬ／分］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０６．２であった。
【０２７４】
実施例１９．ＵＶ−０１０９の合成
【０２７５】
【化４８】
2017533962.tif 000062
【０２７６】
化合物２の調製：
化合物１（１ｇ、４．５４ミリモル）、イミダゾール（１ｅｑ）、銅粉末（２．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２．０ｅｑ）、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）を、１５０℃で、封止管内で混合した。４時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の、主要な極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、５％のメタノール−ＤＣＭで溶出させる］で精製して、白色の固体として１８０ｍｇの化合物２を得た。
【０２７７】
化合物３の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（上記参照、６４７ｍｇ、０．９０ミリモル）、メタノール（１５ｍＬ）、化合物２（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、１６時間かけて混合した。１種類の、主要な非極性生成物が、両方の、未反応の出発原料とともに、ＴＬＣにより観察され、揮発物が減圧下で除去された。残留物を、氷水（３０ｍＬ）で冷やし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。主要な非極性生成物を、カラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３％メタノール−ＤＣＭで溶出させる］で分離させ、濃いシロップとして１７０ｍｇ（２２％の収率）の化合物３を得た。
【０２７８】
ＵＶ−０１０９の調製：
化合物３（１７０ｍｇ、０．１９ミリモル）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、攪拌した。１６時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下除去し、１００ｍｇの未精製材料を得たが、その未精製材料は、後で、予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（５０ｍｇローディング；アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ；Ｔ／Ｂ％：０．１／９８、２／９８、１０／８５、１５／８０、２０／１０、２５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］にかけられて、５０ｍｇ（６３％の収率）のＵＶ−０１０９を得たが、そのＨＰＬＣ純度は９５．６３％であり［カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、１．８６分間；ＡＣＮ：０．５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４０６．１であった。
【０２７９】
実施例２０．ＵＶ−０１１０の合成
【０２８０】
【化４９】
2017533962.tif 000063
【０２８１】
化合物１の調製：
中間体Ａ（上記参照、Ｉｎｔ−Ａ、別称、Ｉｎｔ−１）が、示されたアルコールのスワーン酸化により調整された。一般的な中間体アルコール（１．０ｇ、１．３０ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、５−ヨードピリジン−２−アミン（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、１６時間かけて混合した。１種類の、主要な非極性生成物が、両方の未反応の出発原料とともに、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、氷水（１０ｍＬ）で冷やし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。主要な非極性生成物を、カラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］により分離して、濃いシロップとして３５０ｍｇの化合物１を得た。Ｉｎｔ−Ａ（２．０ｇ、２．６０ミリモル）、メタノール（４０ｍＬ）、５−ヨードピリジン−２−アミン（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を用い、室温で、調製を繰り返した。１６時間後、１種類の、主要な非極性生成物が、未反応の出発原料とともに、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、氷水（１０ｍＬ）で冷やし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。カラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］により、濃いシロップとして７００ｍｇの化合物１を得た。
【０２８２】
化合物４の調製：
化合物３（２５０ｍｇ、１．２８ミリモル）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（触媒）を、室温で混合した。４時間後、１種類の、主要な非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を、氷水（１０ｍＬ）で冷やし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃いシロップとして３００ｍｇの化合物４を得た。化合物３（５００ｍｇ、２．５６ミリモル）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（触媒）を用いて、室温で、調整を繰り返した。４時間後、１種類の、主要な非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を、氷水（１０ｍＬ）で冷やし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、濃いシロップとして５００ｍｇの化合物４を得た。得られた未精製材料は、更なる精製をされることなく、次のステップで使用された。
【０２８３】
化合物２の調製：
化合物１（５０ｍｇ、０．０５ミリモル）、化合物４（１．０ｅｑ）、トルエン（３．０ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）、３０分間にわたりアルゴンで脱気した飽和炭酸ナトリウム（０．７５ｍＬ）、３０分間にわたりアルゴンで脱気した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（０．１ｅｑ）を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。４時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の、主要な極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出させる］で精製し、無色の濃いシロップとして、１８ｍｇの化合物２を得た。化合物１（５００ｍｇ、０．５０ミリモル）、化合物４（１．０ｅｑ）、トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）、３０分間にわたりアルゴンで脱気した飽和炭酸ナトリウム（２．５ｍＬ）、３０分間にわたりアルゴンで脱気したＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を用い、室温で、調製を繰り返し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。４時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の、主要な極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出させる］で精製し、無色の濃いシロップとして、３２０ｍｇの化合物２を得た。
【０２８４】
ＵＶ−０１１０の調製：
化合物２（３３０ｍｇ、０．３４ミリモル）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。揮発物を減圧下除去し、２００ｍｇの未精製材料を得たが、その未精製材料は、後で、予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（５０ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１５／７０、２５／５５、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］にかけられて、白色の固体として７８ｍｇ（５６％の収率）のＵＶ−０１１０を得たが、その純度（ＨＰＬＣによる）は９９．６２％で［カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、５．７７分間で；ＡＣＮ：０．０５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４０６．１であった。
【０２８５】
実施例２１．ＵＶ−０１２５の合成
【０２８６】
【化５０】
2017533962.tif 000064
【０２８７】
化合物２の調製：
化合物１（２００ｍｇ、１．１６ミリモル）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＤＭＰ（１．５ｅｑ）を、０℃で、２０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２時間にわたって攪拌した。２時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を、水で冷やし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、飽和の炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、１５０ｍｇの化合物２を得た。化合物１（２ｇ、１１．６ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＤＭＰ（１．５ｅｑ）を用い、０℃で２０分間かけて調製を繰り返した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２時間にわたって攪拌した。１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応混合液を、水で冷やし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、飽和の炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、１．５ｇの化合物２を得た。
【０２８８】
化合物４の調製：
化合物２（４００ｍｇ、２．３５ミリモル）、エタノール（４ｍＬ）、グリオキサール（４０％水溶液、１．５ｅｑ）、酢酸アンモニウム（４ｅｑ）、酢酸（６ｍＬ）を、室温で１０分間にわたり混合した；次に、１分間で、温度を８０℃に上げて、８時間にわたって攪拌した。８時間後、１種類の、極性生成物が、出発原料とともに、ＴＬＣにより観察された。揮発物を気化させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで冷やし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、１００ｍｇの化合物４を得た。
【０２８９】
化合物５の調製：
化合物４（１００ｍｇ、０．４８ミリモル）、１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）、Ｉｎｔ−Ｂ（１．２ｅｑ）を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。１６時間後、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を気化させ、残留物を水で冷やし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、３００ｍｇの化合物５を得た。
【０２９０】
ＵＶ−０１２５の調製：
化合物５（３００ｍｇ、０．３３ミリモル）、１、４−ジオキサン（５ｍＬ）、１、４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、２０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。１６時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、６０％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、２００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＹＭＣ  ａｃｔｕｓ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、８／７０、２０／３０、２０．０１／０、２７／０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、橙赤色の固体として２５ｍｇのＵＶ−０１２５が得られたが、その純度（ＨＰＬＣによる）は、９６．１２％で［カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、５．６６分間で；ＡＣＮ：０．５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４５０．１であった。
【０２９１】
実施例２２．ＵＶ−０１２６の合成
【０２９２】
【化５１】
2017533962.tif 000065
【０２９３】
化合物２の調製：
化合物１（３００ｍｇ、２．０５ミリモル）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、攪拌した。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、白色の固体として３２０ｍｇの化合物２を得た。化合物１（１ｇ、６．８３ミリモル）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を用い、０℃〜室温で、調製を繰り返した。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、白色の固体として１．２ｇの化合物２を得た。
【０２９４】
化合物３の調製：
一般的なＩｎｔ−Ｃ（１５０ｍｇ、０．１５ミリモル、下記参照）、エタノール：トルエン：水（１：１：１、５ｍＬ）、化合物２（１．０ｅｑ）を、室温で、３０分間脱気しながら混合し、炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を、室温で、３０分間脱気しながら混合し、１５分間かけて温度を８０℃に上げて、攪拌した。４時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして３０ｍｇの化合物３を得た。以下の材料と条件で、調製を繰り返した：一般的なＩｎｔ−Ｃ（１．０ｇ、１．０３ミリモル）、
エタノール：トルエン：水（１：１：１、２０ｍＬ）、化合物２（１．０ｅｑ）を、室温で、３０分間脱気しながら混合、炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）、室温、３０分間脱気しながら混合、１５分間かけて温度を８０℃に昇温、４時間にわたって攪拌。１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして１３０ｍｇの化合物３を得た。
【０２９５】
ＵＶ−０１２６の調製
化合物３（１５０ｍｇ、０．１４ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、１５分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。２４時間後、揮発物を減圧下で除去して、１００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、８／７０、２２／３０、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、橙赤色の濃いシロップとして最大１０ｍｇのＵＶ−０１２６が得られた（ＨＰＬＣによる純度は９６．６４９％［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．１７分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］で、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４５０．４であった。
【０２９６】
一般的な中間体Ｃ（Ｉｎｔ−Ｃ）の調製：
【０２９７】
【化５２】
2017533962.tif 000066
【０２９８】
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４８ｇ、５．５６ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２５ｍＬ）中のＩｎｔ−Ｂ（５．０ｇ、６．９５ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で攪拌し、３０分間かけて６０℃に加熱し、１６時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした；反応完了後、揮発物を真空中で除去した。残留物を水で（５０ｍＬ）希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、黄色の粘性のあるシロップとしてＩｎｔ−Ｃ（５．０ｇ）を得た。この未精製の材料は、更に精製することなく、次の段階に持ち込まれた。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、重水素化クロロホルム）：δ  ８．６４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１  ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）。６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．８１〜３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５５〜３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．２４〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）、０．９３〜０．９０（ｍ、３６Ｈ）、０．１７〜０．１１（ｍ、２４Ｈ）。
【０３００】
実施例２３．ＵＶ−０１２７の合成
【０３０１】
【化５３】
2017533962.tif 000067
【０３０２】
化合物２の調製：
一般的なＩｎｔ−Ｃ（７００ｍｇ、０．７２ミリモル）、エタノール：トルエン：水（１：１：１、１５ｍＬ）、化合物２（１．０ｅｑ）を、室温で、３０分間脱気しながら混合し、炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を更に混合し、反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で、３０分間にわたりパージした；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、７時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、３００ｍｇの化合物２を得た。
【０３０３】
ＵＶ−０１２７の調製：
化合物２（２００ｍｇ、０．２１ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１５分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、攪拌した。２４時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、８５％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下除去し、１５０ｍｇの未精製材料を得たが、その未精製材料は、後で、予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／６５、２２／３０、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の固体として３６ｍｇのＵＶ−０１２７を得たが、ＨＰＬＣによる純度は９８．７７％で［カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、６．１５分間で；ＡＣＮ：０．５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６２．１であった。
【０３０４】
実施例２４．ＵＶ−０１２８の合成
【０３０５】
【化５４】
2017533962.tif 000068
【０３０６】
化合物２の調製：
一般的なＩｎｔ−Ｃ（３５０ｍｇ、０．３６ミリモル、上記参照）、エタノール：トルエン：水（１：１：１、１０ｍＬ）、化合物１（１．０ｅｑ）を、室温で混合し、反応混合液を３０分間にわたりアルゴン雰囲気下でパージし、炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を添加し、再び室温で、３０分間にわたりアルゴン雰囲気下でパージした；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１５分間かけて８０℃に温め、７時間にわたって攪拌した。７時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、２００ｍｇの化合物２を得た。
【０３０７】
ＵＶ−０１２８の調製：
化合物２（２００ｍｇ、０．２１ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１５分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。２４時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、９０％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、１２０ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／６５、２２／３０、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の固体として４２．２ｍｇのＵＶ−０１２８を得た（ＨＰＬＣによる純度は９７．６１％で［（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、６．３５分間で；ＡＣＮ：０．５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６２．１であった）。
【０３０８】
実施例２５．ＵＶ−０１２８（代替物）の合成
【０３０９】
【化５５】
2017533962.tif 000069
【０３１０】
化合物３の調製：
化合物１（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）、エタノール：トルエン：水（１：１：１、１５ｍＬ）、化合物２（１．２ｅｑ）を、室温で、３０分間脱気しながら混合し、炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を、室温で、３０分間脱気しながら混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１５分間かけて８０℃に温め、２時間にわたって攪拌した。２時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の固体として３８０ｍｇの化合物３を得た。
【０３１１】
化合物５の調製：
化合物３（３８０ｍｇ、１．７３ミリモル）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、化合物４（１．５ｅｑ）を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１５分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。４時間後、１種類の、極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチルで（２×３０ｍＬ）抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の固体として４００ｍｇの化合物５を得た。
【０３１２】
化合物６の調製：
［塩化オキシアリル（２．０ｅｑ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（４．０ｅｑ）を、−７８℃で、１０分間かけて混合し、化合物５（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）を、−７８℃で、２０分間かけて添加し、ＴＥＡ（４．０ｅｑ）を、−７８℃で１時間かけて添加し、１時間かけて温度を室温に上げ、２時間にわたって攪拌した。３時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによるシリカゲル（１００〜２００）フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の濃いシロップとして１８０ｍｇの化合物６を得た。
【０３１３】
ＵＶ−０１２８の調製：
化合物６（１８０ｍｇ、０．５７ミリモル）、メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＮＪ（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で、１６時間かけて混合した。未精製材料のＬＣＭＳで、８７％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去し、２５０ｍｇの未精製材料を得たが、精製前ＨＰＬＣによるその純度は、８７．２７％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、８．５２分間で；ＡＣＮ：５ミリモル炭酸水素アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６２．２であった。
【０３１４】
実施例２６．ＵＶ−０１２９の合成
【０３１５】
【化５６】
2017533962.tif 000070
【０３１６】
化合物３の調製：
化合物１（１．０ｇ、６．４１ミリモル）、化合物２（１．５ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５ｍＬ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて１００℃に温めて、１６時間にわたって攪拌した。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た。得られた未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の固体として５００ｍｇの化合物３を得た。
【０３１７】
１ＨＮＭＲのデータは、仕様に応じたものである。
【０３１８】
化合物４の調製：
化合物３（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）、ＴＥＡ（５ｍＬ）、Ｉｎｔ−Ｂ（１．２ｅｑ）を、封止管内中、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて１００℃まで加熱し、攪拌した。１６時間後、１種類の極性生成物が、出発原料（１：１）とともに、ＴＬＣにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして２５０ｍｇの化合物４を得た。
【０３１９】
ＵＶ−０１２９の調製：
化合物４（２５０ｍｇ、０．２７ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、１５分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、８８％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去し、１８０ｍｇの未精製材料を得た。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／６５、２０／３０、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、橙赤色の濃いシロップとして５３．４ｍｇのＵＶ−０１２９が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は、９９．２７％で［カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、４．８８ｍｍで；ＡＣＮ：０．５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４６９．１であった）。
【０３２０】
実施例２７．ＵＶ−０１３１の合成
【０３２１】
【化５７】
2017533962.tif 000071
【０３２２】
化合物２の調製：
化合物１（１．０ｇ、６．４ミリモル）、酢酸（５ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（５．０ｅｑ）、トリメチルシリルアジド（３．０ｅｑ）を、封止管中で、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。４時間後、１種類の、極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応混合液を減圧下で気化させ、ＤＣＭ中に溶かした。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製の材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、４０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、オフホワイト色の固体として８００ｍｇの化合物２を得た。
【０３２３】
化合物３の調製：
化合物２（１５０ｍｇ、０．７１ミリモル）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（５．０ｅｑ）、Ｉｎｔ−Ｂ（１．２ｅｑ）を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。１６時間後、１種類の、新たな非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応混合液減圧下で気化させ、水で冷やした。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして３００ｍｇの化合物３を得た。
【０３２４】
ＵＶ−０１３１の調製：
化合物３（３００ｍｇ、０．３１ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１５分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。２４時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、７３％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、１５０ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＹＭＣ  ａｃｔｕｓ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、８／６０、２０／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の固体として３５ｍｇのＵＶ−０１３１を得たが、そのＨＰＬＣによる純度は、９７．４９％で［カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、６．７２分間で；ＡＣＮ：０．５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４５２．２であった。
【０３２５】
実施例２８．ＵＶ−０１３２の合成
【０３２６】
【化５８】
2017533962.tif 000072
【０３２７】
キーとなるフッ化中間体の調製：
化合物１（８００ｍｇ、０．７８ミリモル）、ＴＨＦ：ＴＥＡ（１：１、４０ｍＬ）、化合物２（Ｉｎｔ−Ｂ、化合物２としてのスキームに示されているようなもの、１．２ｅｑ）を、室温で混合した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて７０℃に温めて、１６時間にわたって攪拌した。１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュ、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして１．６ｇのフッ化中間体を得た。
【０３２８】
化合物３の調製：
キーとなる中間体（キーとなるフッ化中間体とも呼ぶ、３００ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、１Ｈ−１，２，４トリアゾール（１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑ）を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液をゆっくりと１０分間かけて１３０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。１種類の、極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュ、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして１５０ｍｇの化合物３を得た。
【０３２９】
ＵＶ−０１３２の調製：
化合物３（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１５分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、８３％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、１００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＹＭＣ  ａｃｔｕｓ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）（５０ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル酢酸アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／５５、２２／３０、２２．０１／０、３０／０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の固体として１８．９ｍｇのＵＶ−０１３２を得たが、そのＨＰＬＣによる純度は９９．８７％で［カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ  Ｔ３（１５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．６５分間；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４５１．１であった。
【０３３０】
実施例２９．ＵＶ−０１３３の合成
【０３３１】
【化５９】
2017533962.tif 000073
【０３３２】
化合物２の調製
ＵＶ−０１３２用と同様に調製されたキーとなるフッ化中間体（３００ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、化合物３（１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑ）を、室温で混合した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて１３０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして２００ｍｇの化合物２を得た。
【０３３３】
ＵＶ−０１３３の調製：
化合物２（２００ｍｇ、０．１９ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で、１５分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。２４時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、７０％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去し、１５０ｍｇの未精製材料を得た。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクト  ＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（５０ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１５／６５、２５／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の固体として７１．５ｍｇのＵＶ−０１３３が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は、９９．２５％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、６．７６分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６８．１であった。
【０３３４】
実施例３０．ＵＶ−０１３６の合成
【０３３５】
【化６０】
2017533962.tif 000074
【０３３６】
化合物２の調製：
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の中のＩｎｔ−Ｂ（４ｇ、５．５５ミリモル）の溶液を攪拌した中に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、２０ｍＬ）及び（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール（６６５ｍｇ、３．８９ミリモル）を、室温、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液を３０分間かけて７０℃まで加熱し、６時間維持した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、揮発物を真空中で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、オレンジ色のシロップとして化合物２（２ｇ、４２％）を得た。
【０３３７】
化合物３の調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物２（１．２ｇ、１．３８ミリモル）の溶液を攪拌した中に、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１３ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ、１．６５ミリモル）を滴下により、０℃、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合液をゆっくりと、１５分間で室温に温めて、２時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合液を水（３０ｍＬ）で冷やし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させて、黄色の粘性のあるシロップとしてメシル中間体３（１．２ｇ）を得た。この材料は、更に精製することなく、次の段階に持ち込まれた。
【０３３８】
化合物４の調製：
メシル中間体３（５００ｍｇ）を、２．０Ｍの、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミンの溶液に、室温で添加した；結果として得られた、封止管中の反応混合液をゆっくりと１０分間かけて６０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして３００ｍｇの化合物４を得た。
【０３３９】
ＵＶ−０１３６の調製：
化合物４（３００ｍｇ、０．３３ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１５分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。２４時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、６７％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、１５０ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＹＭＣ  ａｃｔｕｓ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９０、２／９０、１０／６５、２０／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の濃いシロップとして３９．７ｍｇのＵＶ−０１３６が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は、９５．０３％で［カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、５．９１分間で；ＡＣＮ：０．５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４４１．２であった。
【０３４０】
実施例３１．ＵＶ−０１３６（代替物）の合成
【０３４１】
【化６１】
2017533962.tif 000075
【０３４２】
化合物３の調製：
化合物１（１０ｇ、８６．２０ミリモル）、トルエン（２００ｍＬ）に、化合物２（１．０ｅｑ）を、室温で添加した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１５分間かけて１００℃に温め、４時間にわたって攪拌した。１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、白色の固体として１０ｇの化合物３を得た。
【０３４３】
化合物４の調製：
化合物３（５．０ｇ、２０．２４ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）（１．２ｅｑ）を、０℃で、２０分間かけて混合した；ゆっくりと１５分間で室温に温めて、４時間にわたって攪拌した。１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を、水で冷やし、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュ、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、無色の濃いシロップとして４．０ｇの化合物４を得た。
【０３４４】
化合物５の調製：
化合物４（４．０ｇ、１１．０８ミリモル）、エタノール（８０ｍＬ）、ヒドラジン水和物（ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（５．０ｅｑ）を、室温で、１６時間かけて混合した。出発原料が完全に消費され、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を氷水で冷やし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の濃いシロップとして２．０ｇの化合物５を得た。
【０３４５】
化合物７の調製：
化合物５（２．０ｇ、８．６５ミリモル）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、化合物６（０．８ｅｑ）を、室温で混合した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて８０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを、５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして６００ｍｇの化合物７を得た。
【０３４６】
化合物８の調製：
化合物７（６００ｍｇ、１．５７ミリモル）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、メタンスルホニルクロリド（１．２ｅｑ）を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２時間にわたって攪拌した。２時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の濃いシロップとして７００ｍｇの化合物８（未精製）を得た。
【０３４７】
化合物９の調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物８（７００ｍｇ）、ジメチルアミン（５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、室温で混合した；結果として得られた反応混合液を、封止管中でゆっくりと１０分間かけて６０℃に温め、２時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュ、８０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして４００ｍｇの化合物９を得た。
【０３４８】
化合物１０の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物９（４００ｍｇ、０．９７ミリモル）に、ＴＢＡＦ（１．２ｅｑ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を室温で添加し、攪拌した。４時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の主要な極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３００ｍｇの未精製の化合物１０を得た。
【０３４９】
化合物１１の調製：
塩化オキサリル（２．０ｅｑ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（４．０ｅｑ）を、−７８℃で１０分間かけて混合し、化合物１０（３００ｍｇ、１．０２ミリモル）を、−７８℃で２０分間かけて混合し、ＴＥＡ（４．０ｅｑ）を、−７８℃で１時間かけて混合し、室温に温めた。３時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の濃いシロップとして２００ｍｇの化合物１１を得た。ＵＶ−０１３６の調製：
化合物１１（２００ｍｇ、０．６８ミリモル）、メタノール（１０ｍＬ）、ＤＮＪ（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で混合した。１６時間後、未精製材料のＬＣＭＳで７７％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去し２００ｍｇの未精製材料を得たが、そのＨＰＬＣ純度は、７７．２６％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．８８ｍｍで；ＡＣＮ：５ミリモル炭酸水素アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４４１．１であった。
【０３５０】
実施例３２．ＵＶ−０１３９の合成
【０３５１】
【化６２】
2017533962.tif 000076
【０３５２】
化合物４の調製：
キーとなるフッ化中間体（ＵＶ−０１３２用のものと同様に調整したもの、８００ｍｇ、０．８５ミリモル）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、化合物３（１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑ）を、室温で混合した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温めて、２時間にわたって攪拌した。２時間後、１つの極性点が、出発原料とともに、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、７０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして４００ｍｇの化合物４を得た。
【０３５３】
ＵＶ−０１３９の調製：
化合物４（４００ｍｇ、０．４２ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、４８時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、７８％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、２００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、８／６５、２０／３０、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］で、橙赤色の濃いシロップとして４１ｍｇのＵＶ−０１３９を得たが、凍結乾燥３０分後、ＨＰＬＣによる純度は、９８．２９％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、４．１６分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、［Ｍ＋Ｈ］＋は４８２．２で、ベースピークとしての［Ｍ＋Ｎａ］＋は５０４．２であった。
【０３５４】
実施例３３．ＵＶ−０１４２の合成
【０３５５】
【化６３】
2017533962.tif 000077
【０３５６】
化合物２の調製：
化合物１（１．０ｇ、６．４０ミリモル）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（３．０ｅｑ）、ピラゾール（２．０ｅｑ）を、室温で混合し、結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと２０分間かけて１５０℃に温めて、１６時間にわたって攪拌した。１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュ、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、オフホワイト色の固体として８００ｍｇの化合物２を得た。
【０３５７】
化合物３の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（上記参照、７５０ｍｇ、１．０４ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、化合物２（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で混合した。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で除去し；残留物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして３５０ｍｇの化合物３を得た。
【０３５８】
ＵＶ−０１４２の調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物３（３５０ｍｇ、０．３８ミリモル）、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、８５％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、１８０ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／６０、２０／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の濃いシロップとして６２．１ｍｇのＵＶ−０１４２が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は９９．７１％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．７３分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４５０．０であった。
【０３５９】
実施例３４．ＵＶ−０１４３の合成
【０３６０】
【化６４】
2017533962.tif 000078
【０３６１】
化合物２の調製：
化合物１（５００ｍｇ、３．２０ミリモル）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に、炭酸カリウム（３．０ｅｑ）、１Ｈ−テトラゾール（２．０ｅｑ）を、室温で添加した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと２０分間かけて１５０℃に温めて、４８時間にわたって攪拌した。１種類の、極性生成物が、出発原料とともに、ＴＬＣにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、オフホワイト色の固体として１６０ｍｇの化合物２を得た。
【０３６２】
化合物３の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（７５０ｍｇ、１．０４ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、化合物２（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で混合した。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し；残留物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして２５０ｍｇの化合物３を得た。ＵＶ−０１４３の調製：
化合物３（３５０ｍｇ、０．３８ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、８３％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、１６２ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／６０、２０／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の濃いシロップとして２３．８ｍｇのＵＶ−０１４３が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は９８．７９％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．１７分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４５２．１であった。
【０３６３】
実施例３５．ＵＶ−０１５３の合成
【０３６４】
【化６５】
2017533962.tif 000079
【０３６５】
化合物４の調製：
メシル中間体３（６５０ｍｇ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（当量超）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を、室温で混合した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温めて、６時間にわたって攪拌した。１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュ、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして３５０ｍｇの化合物４を得た。
【０３６６】
ＵＶ−０１５３の調製：
化合物４（３５０ｍｇ、０．３３ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、７３％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、２００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／６５、２０／３５、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の濃いシロップとして３５ｍｇ以下のＵＶ−０１５３が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は、９９．２６％で［カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、５．３９分間で；ＡＣＮ：０．５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４８２．２であった。
【０３６７】
実施例３６．ＵＶ−０１５４の合成
【０３６８】
【化６６】
2017533962.tif 000080
【０３６９】
化合物４の調製：
ＴＨＦ中のメシル中間体３（６５０ｍｇ）に、モルホリン（当量超、１０ｍＬ）を、室温で添加した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温めて、６時間にわたって攪拌した。１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして２５０ｍｇの化合物４を得た。
【０３７０】
ＵＶ−０１５４の調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物４（２５０ｍｇ、０．２６ミリモル）に、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、攪拌した。２４時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、７８％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、２００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／６５、２０／３５、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の濃いシロップとして３５ｍｇ以下のＵＶ−０１５４が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は、９９．５８％で（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、５．６６分間で；ＡＣＮ：０．５％  ＴＦＡ（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４８３．１であった。
【０３７１】
実施例３７．ＵＶ−０１５７の合成
【０３７２】
【化６７】
2017533962.tif 000081
【０３７３】
化合物２及び３の調製：
化合物１（１．０ｇ、６．４０ミリモル）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（３．０ｅｑ）、１Ｈ−１，２，３トリアゾール（１．２ｅｑ）を、室温で添加した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと２０分間かけて１５０℃に温めて、２４時間にわたって攪拌した。ＴＬＣにより２つの極性生成物が観測された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た。２種類の極性生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュ、で溶出させる２０％及び５０％の酢酸エチル−ヘキサン］により分離して、オフホワイト色の固体としてそれぞれ、３００ｍｇ及び３２０ｍｇの異性体を得た。
【０３７４】
化合物５の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（上記参照、８００ｍｇ、１．１１ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、化合物２（０．８ｅｑ、極性の低い方の異性体）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で混合した。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し；残留物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして３００ｍｇの化合物５を得た。
【０３７５】
ＵＶ−０１５７の調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物５（３００ｍｇ、０．３２ミリモル）に、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて添加した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、８０％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、１７０ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクト  ＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（１００ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／７０、２５／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の濃いシロップとして６９．９ｍｇのＵＶ−０１５７が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は９９．５７％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μ）；ＲＴ（保持時間）は、７．７７分間；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４５１．１であった。
【０３７６】
実施例３８．ＵＶ−０１５８の合成
【０３７７】
【化６８】
2017533962.tif 000082
【０３７８】
化合物４の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（上記参照、８００ｍｇ、１．１１ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、化合物１（０．８ｅｑ、ＵＶ−０１５７用に説明したような異性体混合物から精製した極性の高い方の異性体）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で混合した。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し；残留物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして２００ｍｇの化合物２を得た。
【０３７９】
ＵＶ−０１５８の調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．２１ミリモル、トリアゾール反応の極性の高い方の生成物）に、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて添加した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、８３％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、１２０ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／７０、２０／３５、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の固体として２２．２ｍｇのＵＶ−０１５８が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は９８．１５％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μ）；ＲＴ（保持時間）は、７．０９分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４５１．２であった。
【０３８０】
実施例３９．ＵＶ−０１６０の合成
【０３８１】
【化６９】
2017533962.tif 000083
【０３８２】
化合物２の調製：
封止管中で、化合物１（５００ｍｇ、２．５６ミリモル）、ＴＥＡ（１０ｍＬ）、１Ｈ−テトラゾール（１０ｅｑ）を、室温で混合した；反応混合液を、ゆっくりと２０分間かけて１２０℃に温めて、４８時間にわたって攪拌した。２種類の極性生成物が、少量の開始材料とともに、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュ、５０〜７０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、オフホワイト色の固体として１８０ｍｇの化合物２を得た。
【０３８３】
化合物３の調製：
化合物２（１８０ｍｇ、０．８７ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、Ｉｎｔ−Ａ（１．０ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で混合した。１６時間後、１種類の非極性生成物が、未反応のアミン（化合物２）とともにＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し；残留物を水で冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、２００ｍｇの化合物３を得た。
【０３８４】
ＵＶ−０１６０の調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物３（２００ｍｇ、０．２２ミリモル）に、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて添加した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２４時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳは、８５％の望ましい生成物を示した。揮発物を減圧下で除去して、１２０ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（５０ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／７０、２０／３５、２８／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、黄色の濃いシロップとして２０ｍｇ以下のＵＶ−０１６０が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は、９７．７７％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  ＣＩ  ８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．９６分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４５２．１であった。
【０３８５】
実施例４０．ＵＶ−０１６２の合成
【０３８６】
【化７０】
2017533962.tif 000084
【０３８７】
化合物４の調製：
封止管中で、メシル中間体３（６６０ｍｇ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｎ−メチルピペリジン（２ｍＬ）を、室温で混合した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。１種類の、極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュ、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして４００ｍｇの化合物４を得た。
【０３８８】
ＵＶ−０１６２の調製：
化合物４（４００ｍｇ、０．４２ミリモル）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、７０％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、３００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（１００ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９０、２／９０、８／７０、２０／４０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、６０ｍｇのＵＶ−０１６２が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は、９９．４２％で［カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ  Ｔ３（１５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．２０ｍｍ；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４９６．２であった。
【０３８９】
実施例４１．ＵＶ−０１６３の合成
【０３９０】
【化７１】
2017533962.tif 000085
【０３９１】
化合物４の調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメシル中間体３（６００ｍｇ）に、ピペリジン（２ｍＬ）を、室温で添加した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温めて、３時間にわたって攪拌した。３時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の、新たな極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによる、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色い濃いシロップとして、３００ｍｇの化合物４を得た。
【０３９２】
ＵＶ−０１６３の調製：
化合物４（３００ｍｇ、０．３２ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳで、８７％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、２５０ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＹＭＣ  ａｃｔｕｓ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、８／７０、２５／３５、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、３５ｍｇのＵＶ−０１６３が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は９９．１８％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．９７分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４８１．１であった。
【０３９３】
実施例４２．ＵＶ−０１６５の合成
【０３９４】
【化７２】
2017533962.tif 000086
【０３９５】
化合物４の調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメシル中間体３（６００ｍｇ）に、ピロリジン（２ｍＬ）を室温で添加した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温めて、３時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、新たな１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによる、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色い濃いシロップとして、３２０ｍｇの化合物４を得た。
【０３９６】
ＵＶ−０１６５の調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物４（３２０ｍｇ、０．３４ミリモル）に、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。未精製材料のＬＣＭＳは、７８％の所望の質量を示した。揮発物を減圧下で除去して、３００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＹＭＣ  ａｃｔｕｓ  Ｃ−１８（２５０×２０ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、８／７０、２５／３５、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、３５ｍｇのＵＶ−０１６５が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は９８．２２％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．２５分間；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］；ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６７．１であった。
【０３９７】
実施例４３．ＵＶ−０１６８の合成
【０３９８】
【化７３】
2017533962.tif 000087
【０３９９】
化合物２の調製：
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＩｎｔ−Ｂ（上記参照、１．２ｇ、１．６６ミリモル）に、ＴＥＡ（１０ｍＬ）、化合物１（０．８ｅｑ）を、室温で添加した；結果として得られた反応混合液をゆっくりと、１０分間かけて８０℃に温め、１６時間にわたって攪拌した。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして６００ｍｇの化合物２を得た。
【０４００】
化合物３の調製：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物２（６００ｍｇ、０．６８ミリモル）、ＴＥＡ（３．０ｅｑ）、メタンスルホニルクロリド（１．２ｅｑ）を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、２時間にわたって攪拌した。２時間後、出発原料が完全に消費され、１種類の、新たな極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の濃いシロップとして７００ｍｇの化合物３を得たが、その化合物３は、精製されずに次の反応に用いた。
【０４０１】
化合物４の調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３（７００ｍｇ、未精製）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、室温で添加した；結果として得られた反応混合液を、封止管中でゆっくりと１０分間かけて６０℃に温めて、３時間にわたって攪拌した。出発原料が完全に消費され、新たな１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得た。得られた未精製材料を、２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させることによる、シリカゲル（１００〜２００）フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色い濃いシロップとして、４００ｍｇの化合物４を得た。
【０４０２】
ＵＶ−０１６８の調製：
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の化合物４（４００ｍｇ、０．４２ミリモル）に、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて添加した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳは、８１％の所望の質量を示した。揮発物を減圧下で除去して、３００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［Ｘ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（７５ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、８／７５、２２／３５、２８／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、５０ｍｇのＵＶ−０１６８が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は９７．９３０％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、８．１７分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、［Ｍ＋Ｈ］＋は、４４１．１で、［Ｍ＋Ｎａ］＋ベースピークは４６３．１であった。
【０４０３】
実施例４４．ＵＶ−０２４６の合成
【０４０４】
【化７４】
2017533962.tif 000088
【０４０５】
化合物４の調製：
封止管の中で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメシル中間体３（６６０ｍｇ）、１，３−オキサゾリジン塩化水素（１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を、室温で混合した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。４時間後、ＴＬＣにより、１つの極性点が、他の非極性不純物とともに観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして１５０ｍｇの化合物４を得た。ＵＶ−０２４６の調製：
化合物４（１５０ｍｇ、０．１６ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。１６時間後、未精製材料のＬＣＭＳで８０％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、１２５ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（１００ｍｇローディング；アセトニトリル：５ｍｍ炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、１０／７０、２０／３５、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、２０ｍｇ以下のＵＶ−０２４６を得たが、そのＨＰＬＣによる純度は９８．１７％で、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４５７．１であった。
【０４０６】
実施例４５．ＵＶ−０１７８の合成
【０４０７】
【化７５】
2017533962.tif 000089
【０４０８】
化合物４の調製：
封止管の中で、化合物３（６６０ｍｇ、未精製）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、１，２−オキサゾリジン塩化水素（１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を、室温で混合した；結果として得られた反応混合液を、ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。１種類の、極性生成物点が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の材料を得た。
【０４０９】
得られた未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして２５０ｍｇの化合物４を得た。
【０４１０】
ＵＶ−０１７８の調製：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物４（２５０ｍｇ、０．２６ミリモル）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、攪拌した。１６時間後、未精製材料のＬＣＭＳで８８％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、２００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（１００ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９０、２／９０、８／７０、２０／３０、３０／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、２０ｍｇのＵＶ−０１７８が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は、９９．４５％で［カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ  Ｔ３（１５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．８１分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は４６９．１であった。
【０４１１】
実施例４６．ＵＶ−０１８３の合成
【０４１２】
【化７６】
2017533962.tif 000090
【０４１３】
化合物３の調製：
Ｉｎｔ−Ｃ（上記参照、８００ｍｇ、未精製）、エタノール：トルエン：水（１：１：１、２０ｍＬ）、化合物２（１．５ｅｑ）を、室温で混合した；反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で、３０分間にわたりパージする；炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を、室温で添加し、再びアルゴン雰囲気下で３０分間パージし、反応混合液を６０℃に加熱し、４時間にわたり攪拌する。１種類の、主要な極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして６００ｍｇの化合物３を得た。
【０４１４】
ＵＶ−０１８３の調製：
化合物３（５００ｍｇ、０．５４ミリモル）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で１０分間かけて混合した；ゆっくりと１０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳは、８０％の所望の質量を示した。揮発物を減圧下で除去して、３５０ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣ精製［カラム：Ｘ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（１００ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９５、２／９５、８／７５、２２／３５、２８／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分）］により、５０ｍｇのＵＶ−０１８３が得られ、そのＨＰＬＣによる純度は９５．７６５％で［カラム：ＸセレクトＣＳＨ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、８．６０分間で；ＡＣＮ：５ミリモル酢酸アンモニウム（Ａｑ）；１．０ｍＬ／分）］、［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６１．１で、［Ｍ＋Ｎａ］＋ベースピークは、４８３．１であった。
【０４１５】
実施例４７．ＵＶ−０２４１の合成
【０４１６】
【化７７】
2017533962.tif 000091
【０４１７】
化合物２の調製：
一般的なＩｎｔ−Ｃ（８００ｍｇ、０．８２ミリモル）、エタノール：トルエン：水（１：１：１、２０ｍＬ）、化合物１（３−ブロモピリダジン、１．０ｅｑ）を、アルゴン雰囲気下でパージしながら、室温で、３０分間かけて混合した；炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を、室温のアルゴン雰囲気下で脱気しながら、３０分間かけて、室温で添加し、結果として得られた反応混合液をゆっくりと１０分間かけて６０℃に温めて、４時間にわたって攪拌した。１種類の、極性生成物点が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして３００ｍｇの化合物２を得た。
【０４１８】
ＵＶ−０２４１の調製：
化合物２（３００ｍｇ、０．３２ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で２０分間混合し、ゆっくりと１５分間かけて室温まで温め、１６時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＬＣＭＳで、８１％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去して、１３０ｍｇの未精製材料が得られた。ＨＰＬＣ精製［カラムＸ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（２５０×１９ｍｍ、５μ）（１３０ｍｇローディング；アセトニトリル：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；Ｔ／Ｂ％：０．１／９０、２／９０、１０／７０、２０／３５、２５／１０、３５／１０；移動相として；流量：１５ｍＬ／分］により、黄褐色の固体として２５ｍｇのＵＶ−０２４１を得たが、そのＨＰＬＣ純度は、９７．１６％で（カラム：Ｘ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、７．８５分間；ＡＣＮ：酢酸アンモニウム；１．０ｍＬ／分）、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６２．１であった。
【０４１９】
実施例４８．ＵＶ−０２４３の合成
【０４２０】
【化７８】
2017533962.tif 000092
【０４２１】
化合物２の調製：
一般的なＩｎｔ−Ｃ（８００ｍｇ、０．８２ミリモル）、エタノール：トルエン：水（１：１：１、２０ｍＬ）、化合物１（１．０ｅｑ）を、室温で混合した；反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で、３０分間にわたりパージする；炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を添加し、再びアルゴン雰囲気下で３０分間パージした；ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。１種類の、極性点が、ＴＬＣにより観察された。反応混合液を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の濃いシロップとして３２０ｍｇの化合物２を得た。
【０４２２】
ＵＶ−０２４３の調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２（３２０ｍｇ、０．３４ミリモル）に、１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で２０分間かけて添加した；ゆっくりと、２０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＬＣＭＳで、９３％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去し、１５０ｍｇの未精製材料が得られたが、その未精製材料は、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で微粉化し、乾燥させて、５０ｍｇのＵＶ−０２４３を得た。微粉化前のＨＰＬＣ純度（カラム；Ｘ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ（保持時間）は、８．１９分間で；ＡＣＮ：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；１．０ｍＬ／分］は、９３．４９％であり、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６１．２であった。
【０４２３】
実施例４９．ＵＶ−０２４４の合成
【０４２４】
【化７９】
2017533962.tif 000093
【０４２５】
化合物１の調製：
エタノール：トルエン：水（１：１：１、２０ｍＬ）の中のＩｎｔ−Ｃ（８００ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液を攪拌した中に、４−ブロモピリジン（１．０ｅｑ）を室温で添加し、反応混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で、３０分間にわたりパージし、炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を添加して、再びアルゴン雰囲気下で３０分間パージした；ゆっくりと１０分間かけて６０℃に温め、４時間にわたって攪拌した。１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、黄色の粘性のあるシロップとして３００ｍｇの化合物１を得た。
【０４２６】
ＵＶ−０２４４の調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の中の化合物１（３００ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液を攪拌した中に、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で２０分間かけて、アルゴン雰囲気下で添加した；ゆっくりと、２０分間で室温に温めて、１６時間にわたって攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＬＣＭＳで、９５％の生成物形成が示された。揮発物を減圧下で除去し、１５０ｍｇの未精製材料が得られたが、その未精製材料は、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で微粉化し、乾燥させて、５０ｍｇのＵＶ−０２４４を得た。微粉化前のＨＰＬＣ純度（カラム；Ｘ−セレクトＣＳＨ  Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；保持時間（ＲＴ）は、８．１２分間で；ＡＣＮ：５ミリモル炭酸水素アンモニウム；１．０ｍＬ／分）は、９５．０８％であり、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６１．２であった。
【０４２７】
実施例５０．ＵＶ−００９８の合成
【０４２８】
【化８０】
2017533962.tif 000094
【０４２９】
化合物２の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（既に説明したヒドロキシル前駆物質から調製、５００ｍｇ、０．６９ミリモル）、メタノール（１５ｍＬ）、３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で反応させた。１６時間後、出発原料が消費され、１種類の、主要な非極性生成物点が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィー［２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］により精製し、無色の濃いシロップとして２００ｍｇの化合物２を得た。同様のプロセスで調整し、９０ｍｇの収量を得た。これらは、更なる精製を経ることなく、後続のステップにおいて使用された。
【０４３０】
ＵＶ−００９８の調製：
化合物２（９０ｍｇ、０．１０ミリモル）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で混合し、その後室温まで昇温した。１６時間後、未精製材料のＬＣＭＳは、３０％の生成物形成を示唆した。揮発物を減圧下で除去し、３５ｍｇの未精製材料を得た。化合物２（２００ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を用いて調製を再び行い、１５０ｍｇの未精製材料を得た。
【０４３１】
予備的ＨＰＬＣにより、組み合わされたロットを精製することにより、白色の固体として１５ｍｇのＵＶ−００９８を得たが、そのＨＰＬＣによる純度は９６．１８％であり、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３７９．４であった。
【０４３２】
実施例５１．ＵＶ−００９９の合成
【０４３３】
【化８１】
2017533962.tif 000095
【０４３４】
化合物２の調製：
化合物１（１．０ｇ、６．１３ミリモル）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（触媒）、ＴＥＡ（３ｅｑ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を、室温で反応させた。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で冷やし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、１ｇの化合物２を得た。
【０４３５】
化合物３の調製：
化合物２（５００ｍｇ、１．９０ミリモル）、メタノール（１５ｍＬ）、１０％のパラジウム炭素（２００ｍｇ）を、水素ガスバルーン圧下、室温で反応させた。６時間後、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を濾過し、濾液を濃縮して、３００ｍｇの化合物３を得た。
【０４３６】
化合物４の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（既に説明したヒドロキシル前駆物質から調製、９２９ｍｇ、１．２９ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、化合物３（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で反応させた。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮し；残留物を水で冷却し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、３００ｍｇの化合物４を得た。
【０４３７】
ＵＶ−００９９の調製：
化合物４（３００ｍｇ、０．３２ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で混合し、その後室温まで昇温した。１６時間後、未精製材料のＬＣＭＳで９５％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去して、２００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣにより、茶色の濃いシロップとして４７．３ｍｇのＵＶ−００９９を得たが、そのＨＰＬＣによる純度は９６．８７％であり、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３７９．１であった。
【０４３８】
実施例５２．ＵＶ−０１００の合成
【０４３９】
【化８２】
2017533962.tif 000096
【０４４０】
化合物２の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（ヒドロキシル前駆物質から調整、１．２ｅｑ）、メタノール（５ｍＬ）、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．０３ｇ、０．２２ミリモル）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で反応させた。１６時間後、出発原料が消費され、１種類の、主要な非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィー［２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］により精製し、無色の濃いシロップとして８０ｍｇの化合物２を得た。
【０４４１】
ＵＶ−０１００の調製：
化合物２（８０ｍｇ、０．０９ミリモル）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で混合し、その後室温まで昇温した。１６時間後、未精製材料のＬＣＭＳは、７５％の生成物形成を示した。揮発物を減圧下で除去した。予備的ＨＰＬＣにより、白色の固体として２５．０ｍｇのＵＶ−０１００を得たが、そのＨＰＬＣによる純度は９７．５２％であり、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３７９．５であった。
【０４４２】
実施例５３．ＵＶ−０１０１の合成
【０４４３】
【化８３】
2017533962.tif 000097
【０４４４】
化合物２の調製：
化合物１（１．０ｇ、６．１７ミリモル）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（触媒）、ＴＥＡ（３ｅｑ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を、室温で反応させた。１６時間後、１種類の、非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で冷やし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、１ｇの化合物２を得た。
【０４４５】
化合物３の調製：
化合物２（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）、エタノール：水（１：１、５ｍＬ）、鉄粉末（３ｅｑ）、ＮＨ４Ｌ１（５ｅｑ）を、室温で混合し、８０℃まで昇温した。２時間後、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で冷やし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製材料を得たが、その未精製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１５％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製して、５０ｍｇの化合物３を得た。５００ｍｇの化合物２を用いて調製を繰り返し、２５０ｍｇの化合物３を得た。
【０４４６】
化合物４の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（９２９ｍｇ、１．２９ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、化合物３（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で反応させた。１６時間後、１種類の、非極性生成物点が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で濃縮した。残留物を水で冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１００〜２００のメッシュを用い、１０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］で精製し、２２０ｍｇの化合物４を得た。
【０４４７】
ＵＶ−０１０１の調製：
化合物４（２２０ｍｇ、０．２３ミリモル）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で混合してから、室温に昇温した。１６時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、８５％の生成物形成を示唆した。揮発物を減圧下で除去して、２００ｍｇの未精製材料が得られた。予備的ＨＰＬＣにより、茶色のシロップとして１２．０ｍｇのＵＶ−０１０１を得たが、そのＨＰＬＣによる純度は９７．２０％で、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３７８．３であった。
【０４４８】
実施例５４．ＵＶ−０１０２の合成
【０４４９】
【化８４】
2017533962.tif 000098
【０４５０】
化合物６の調製：
Ｉｎｔ−Ｂ（化合物４のスキームで支持され、既述のとおりに調製されたもの、１００ｍｇ、０．１３ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）、化合物５（１．０ｅｑ）を室温で混合し、温度を９０℃まで昇温した。２４時間後、１種類の極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。反応生成物を氷水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の濃いシロップとして５０ｍｇ（未精製）の化合物６を得た。３００ｍｇの化合物４（Ｉｎｔ−Ｂ、０．３９ミリモル）を用いて調製を繰り返し、３００ｍｇの化合物６を得た。生成物を組み合わせて、予備的ＨＰＬＣにより、１３０ｍｇの化合物６を得た。
【０４５１】
ＵＶ−０１０２の調製：
化合物２（１３０ｍｇ、０．１５ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で混合し、室温まで昇温した。１６時間後、未精製材料のＬＣＭＳで、８５％の生成物形成を示唆した。揮発物を減圧下で除去し、９０ｍｇの未精製材料を得たが、その未精製材料は、予備的ＨＰＬＣにより精製され、白色の固体として２３．２ｍｇのＵＶ−０１０２を得た。そのＨＰＬＣによる純度は９９．４２％、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３８１．４であった。
【０４５２】
実施例５５．ＵＶ−０１０４の合成
【０４５３】
【化８５】
2017533962.tif 000099
【０４５４】
化合物１の調製：
Ｉｎｔ−Ａ（３００ｍｇ、０．４１ミリモル）、メタノール（１０ｍＬ）、６−ベンゾキサゾールアミン（０．８ｅｑ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で反応させた。１６時間後、出発原料が消費され、１種類の、主要な非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィー［２０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出させる］により精製し、無色の濃いシロップとして２００ｍｇ（４２％収率）の化合物１を得た。１．２ｇのＩｎｔ−Ａを用いて再び調製を行い、無色の濃いシロップとして８００ｍｇの化合物１を得た。
【０４５５】
ＵＶ−０１０４の調製：
化合物１（１００ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）（５．０ｅｑ）、ＴＢＡＦ（触媒）を、０℃で混合してから、室温まで昇温した。１６時間後、出発原料が消費され、１種類の極性生成物点が、ＴＬＣにより観察された。ＬＣＭＳで、３２％の生成物形成が示唆された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得た。２００ｍｇの化合物１（０．２０ミリモル）を用いて、再び調製を実施した。生成物を組み合わせ、予備的ＨＰＬＣとその後に繰り返された凍結乾燥により、１２．５ｍｇのＵＶ−０１０４を、無色の濃いシロップとして４．５％以下の酢酸アンモニウムとともに得た。ＨＰＬＣによる純度は９８．０９％、ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］＋は、３８０．４であった。
【０４５６】
実施例５６．ＵＶ−０１０５の合成
【０４５７】
【化８６】
2017533962.tif 000100
【０４５８】
化合物２の調製：
９Ｈ−プリン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．９２ミリモル）、Ｉｎｔ−Ａ（１．２ｅｑ）、メタノール（２０ｍＬ）、酢酸（触媒）、シアノホウ酸ナトリウム（１．５ｅｑ）を、室温で反応させた。１６時間後、出発原料が消費され、１種類の、主要な非極性生成物が、ＴＬＣにより観察された。揮発物を減圧下で除去し、未精製材料を得たが、その未精製材料をカラムクロマトグラフィー［１００〜２００メッシュを用い、１００％の酢酸エチルで溶出させることによる］で精製し、無色の濃いシロップとして１５０ｍｇの化合物２を得た。
【０４５９】
ＵＶ−０１０５の調製：
化合物２（１５０ｍｇ、０．１６ミリモル）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を、０℃で混合してから、室温まで昇温した。１６時間後、出発原料が消費され、１種類の、極性生成物点が、ＴＬＣにより観察された。ＬＣＭＳで、３２％の生成物形成が示唆された。揮発物を減圧下で除去し、１００ｍｇの未精製材料を得たが、予備的ＨＰＬＣ精製により、無色の濃いシロップとして８．１ｍｇのＵＶ−０１０５を得た。そのＨＰＬＣによる純度は９５．１２％で、ＬＣＭＳによる［Ｍ−Ｈ］−は、３７９．２であった。
【０４６０】
実施例５７．細胞毒性及び生体外抗ウィルス活性
細胞毒性：化合物の細胞毒性をベロ細胞内で判定するため、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社の、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）蛍光細胞生存率アッセイを用いた。化合物は、６〜８種類の濃度で、３つの複製で試験された。対称条件には、賦形薬のみで処置された細胞を、１００％生存細胞と設定し、ＤＭＳＯで死滅した細胞を、細胞死誘導対象例とし、細胞数ゼロを０％生存細胞とした。細胞毒性は、各々のサンプルを３〜５日培養した後の、相対発光量（ＲＬＵ）における変化／減少により測定されるが、この相対発光量は、存在するＡＴＰ（代謝的に活性のある細胞の指標）の量を反映するものである。５０％細胞毒性（ＣＣ５０）値を、化合物で処理したサンプルのＲＬＵに基づいて計算するが、賦形剤のみの対照例の場合を１００％生存とし、細胞数ゼロを０％生存とする。
【０４６１】
生体外抗ウィルス活性：ウィルスの複製を減少させる化合物の能力を試験するため、ウィルスの収率試験が実行され、次にそれぞれの小分子の異なる濃度で培養されたウィルス感染ベロ細胞から生成された上澄み液サンプルを、標準プラクを用いて数え挙げた。化合物は、６種類の異なる濃度で、デング熱ウィルス（ＤＥＮＶの第２血清型、ニューギニアＣ株）又はベネズエラウマ脳炎ウィルス（ＶＥＥＶ、ＴＣ−８３株）に対して試験された。アッセイを用いて、所定の濃度化合物の存在下で増殖させた後のウィルスの力価の減少を判定した。収率アッセイでは、試験される濃度は、１２５マイクロモルから開始され、次第に２倍ずつ希釈され、それぞれの濃度は、２とおりずつ試験された。化合物の希釈液は、感染させる１時間前に細胞に添加され、ウィルスが、３〜５日間（それぞれＶＥＥＶ及びＤＥＮＶ）感染するよう単層に添加された。培養期間の後、上澄み液を採取し、細胞残屑を取り除いた後、プラクアッセイを用いてウィルスの含有量を分析した。力価判定用のプラクアッセイでは、ベロ細胞が２４個のウェルを有するプレートに播種され、一晩、定着させた。翌日、減収アッセイから採取された上澄み液のそれぞれを、逐次１０倍に希釈し、増殖培地を取り除き、細胞を、上澄み液の希釈液により１時間感染させた。ＶＥＥＶアッセイの場合には、種菌を１時間後に取り除き、及び１％の低融点アガロースを添加した。２日後、細胞を固定し、及びクリスタル紫で染色した。プラクは、紫色の細胞層内の透き通った点として見えるか、又は明るい紫色の細胞層上の暗い紫色の点として見えるかであった。プラクを数えて、ＩＣ５０を決定した。ＤＥＮＶアッセイの場合、感染後に、種菌を取り除かずに、０．８％のメチルセルロースを添加した。プレートを４日間培養し、細胞を固定し、エタノール及びメタノールの８０％／２０％（ｖ／ｖ）混合液で透過処理した。ＤＥＮＶ  Ｅ−特異性抗体（単クローン性抗体４Ｇ２、ＡＴＣＣ社より入手）を、１時間にわたり添加した。洗浄後、ＨＲＰ−コンジュゲートヤギ抗−マウス抗体を、１時間添加した。ウィルス感染の集中点は、不溶性のペルオキシダーゼ基質（ＴｒｕｅＢｌｕｅ）を用いて可視化され、プラクを数え挙げ、ＩＣ５０が計算された。４ＰＬ曲線を用いて、野生型の力価と比較しての、（化合物を加えない対照例）ウィルスの収率のパーセント減少に基づいて、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を生成し、これらを、ＸＬＦｉｔの式２０５を用いて計算した。
表３は、細胞毒性及び生体外抗ウィルス活性（対デング熱ウィルス及び対ベネズエラウマ脳炎ウィルス）の結果を示す。
【０４６２】
【表３】
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【０４６３】
実施例５８．薬らしさ
薬らしさ（溶解性、ミクロソーム安定性、血漿タンパク結合性、Ａ−Ｂエフラックス、シトクロムＣＹＰ４５０  ３Ａ４、ｈＥＲＧ結合性、及びエームズ）のアッセイを、生体外試験の標準的なプロトコルを用いて、Ｃｅｒｅｐ社（米国ワシントン州、及びフランス国）に依頼して実行した。アッセイのプロトコルは、次のサイトでオンラインで提供されている：
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｒｅｐ．ｆｒ／ｃｅｒｅｐ／ｕｓｅｒｓ／ｐａｇｅｓ／ｃａｔａｌｏｇ／ｐｒｏｆｉｌｅｓ／ｃａｔａｌｏｇ．ａｓｐ、また、Ｃｅｒｅｐ社の標準的手順及び濃度が、全てのアッセイで使用された。
【０４６４】
ＵＶ−００６０に対する生体内薬物動態学的パラメータ及び経口生物学的利用能性が、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社（Ｃｅｒｅｐ  Ｐａｎｌａｂｓ社、台湾）で判定された。経口及び静脈内投与後の薬物動態学研究が、オスのスプラーグドーリーラット（ＳＤラット）を用いて実行された。被験物質は、２％のＤＭＳＯ／０．９％の塩化ナトリウムを配合したものであり、３個体ずつのラットのグループに対して、体重１ｋｇあたり１０ｍｇ経口投与（ＰＯ）、及び体重１ｋｇあたり５ｍｇ静脈内投与（ＩＶ）された。投与量は、体重１ｋｇあたり、ＰＯの場合は１０ｍＬ、ＩＶの場合は５ｍＬであった。用いたラットは、体重が２２０±２０ｇのものであった。静脈内投与後３分、１０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、７２０分、及び１４４０分後に、また、経口投与後１０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、７２０分、及び１４４０分後に、血液のサンプルが採取された。血液は、リチウムヘパリンでコーティングされた管に採集され、静かに混ぜてから氷の上に置いて、採取してから１時間以内に、２５Ｎ（２，５００ｘｇ）で１５分間、４℃で、遠心分離にかけた。血漿を採取し、−８０℃で凍結させ、後の処理に備えた。オキシブチニンを、内部の標準として用いて、３〜１００００ｎｇ／ｍＬの血漿検量線を生成した。薬剤の入っていない血漿のアリコートが、被験化合物により、特定の濃度レベルで急上昇した。血漿サンプルは、アセトニトリル沈殿を用いて処理され、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析された。急上昇の血漿サンプルは、未知の血漿と同じ手順を用いて同時に処理された。ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、電子噴霧イオン化により、陽イオンモードで、多重反応モニタリングを用いて実行された。ＨＰＬＣカラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ社製、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−ＣＩＳ  カラム、２．７μｍ（３．０×５０ｍｍ、２３℃）で、アセトニトリル／水／ギ酸移動相勾配付きであった。標準データは、１／ｘ２重みづけで、線形にフィットさせた。
【０４６５】
表４は、ＵＶ−５及びＵＶ−００６０に対する、薬らしさアッセイの結果を示す。
【０４６６】
【表４】
2017533962.tif 000102
【０４６７】
表５は、げっ歯類の種の生体内ＡＤＭＥパラメータの結果を示す。
【０４６８】
【表５】
2017533962.tif 000103
【０４６９】
これまでの説明は特定の好ましい実施形態を参照して行ったが、本発明はそのような限定をされるものではないことは理解されるであろう。開示された実施形態に対して、さまざまな修正を施し得るということ、そのような修正は、本発明の範囲内にあることが意図されているということが、当業者にはわかるであろう。
【０４７０】
本明細書において引用されたすべての公開文書、特許出願、及び特許は、参照によりその全体が、本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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