(57)【要約】  本開示は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物、ならびにその必要のある対象において線維症を処置および／または防止するためにそれを使用する方法、を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要のある対象において線維症を処置または防止する方法であって、前記対象に１５−ＨＥＰＥ、または１５−ＨＥＰＥを含む組成物、を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記線維症が、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器およびそれらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記線維症が、肝線維症または特発性肺線維症である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記線維症が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記組成物の投与後に前記対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が低下する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象において前記ＮＡＳがベースラインに比べて低下する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物を投与されていない第２の対象に比べて前記ＮＡＳが低下する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の対象が、プラセボを投与されている、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の対象が、線維症治療を受けている、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記線維症治療が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）非抗ウイルス薬、ＨＣＶ抗ウイルス薬、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）非抗ウイルス薬、ＨＢＶ抗ウイルス薬、原発性胆汁性肝硬変薬、アルコール性肝炎薬、原発性硬化性胆管炎薬、ＮＡＳＨ薬、自己免疫性肝炎薬、肺線維症薬、嚢胞性線維症薬、腎線維症薬、皮膚線維症薬、骨髄線維症薬、好酸球性食道炎薬、抗ＴＧＦβ薬、抗ＣＴＧＦ薬、組換えヒト血清アミロイドＰ薬、抗ＩＬ−４薬、抗ＩＬ−５薬（例えば、メポリズマブ）、抗ＩＬ−１３薬、神経化学受容体薬、抗ＩＬ−１７Ａ薬、ＨｈもしくはＨｈ（Ｒ）のＳＭＯのアンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ４細胞動員阻害剤、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、抗ＣＸＣＲ４薬、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、抗ＣＣＬ１７薬、ＮＯＸ阻害剤、コパキソン、アディポネクチン、ＡＭＰＫアゴニスト、Ｙボックス結合タンパク質１、筋線維芽細胞動員阻害剤、抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ誘導物質、抗細胞外マトリックス沈着化合物、アデノシン受容体アンタゴニスト、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）薬、幹細胞、テノフォビル、抗コラーゲン架橋薬（例えば、シムツズマブ、モガムリズマブ）、または、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンからなる群より選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、あるいは前述のいずれかの組み合わせ、の投与を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、線維症治療を受けている、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記線維症治療が、前記１５−ＨＥＰＥまたは前記組成物の投与の間、継続される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１５−ＨＥＰＥまたは前記組成物が、経口投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記１５−ＨＥＰＥが遊離酸形態である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記１５−ＨＥＰＥがエステル化形態である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記エステル化形態がアルキルエステル形態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記エステル化形態がトリグリセリド形態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記１５−ＨＥＰＥが塩形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記１５−ＨＥＰＥが１５（Ｓ）−ＨＥＰＥを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記１５−ＨＥＰＥが１５（Ｒ）−ＨＥＰＥを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
その必要のある対象において線維症を処置または防止するための、１５−ＨＥＰＥ、または１５−ＨＥＰＥを含む組成物、の使用。
【請求項２２】
前記線維症が、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器およびそれらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記線維症が、肝線維症または特発性肺線維症である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記線維症が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
前記１５−ＨＥＰＥ、または１５−ＨＥＰＥを含む前記組成物、が経口投与される、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記１５−ＨＥＰＥが、遊離酸形態、エステル化形態、アルキルエステル形態またはトリグリセリド形態である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる２０１４年１２月２日に出願された米国仮特許出願第６２／０８６，５３５号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、組成物、製剤、およびその必要のある対象に１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５−ＨＥＰＥまたは１５−ＯＨＥＰＡとも呼称される）を含む医薬組成物を投与することによって線維症（例えば、肝線維症）を処置または防止する方法、を提供する。
【背景技術】
【０００３】
線維症は、器官または組織における過剰な結合組織の形成を特徴とする。典型的には、線維症は、器官または組織の損傷に応答して発生する。そのプロセスが結合組織分子の架橋を含み得るため、線維症を逆転させるための有効な治療法は極めて稀少である。予防療法は長らく理論化されていたが、これまでのところ、線維症のメカニズムは複雑過ぎて克服できないと判明している。これまでに、例えば、ＦＤＡが承認した肝線維症の治療法は存在せず、過去２０年にわたって、一握りの提案された治療法だけが有望であった。例えば、Ｓｃｈｕｐｐａｎ  ａｎｄ  Ｋｉｍ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１２３（５），ページ１８８７−１９０１（２０１３）を参照のこと。
【０００４】
従って、線維症を処置および／または防止するための改善された治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
一部の実施形態において、本開示は、その必要のある対象において線維症を処置および／または防止する方法であって１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
一部の実施形態において、本開示は、線維症治療を受けている対象において線維症を処置する方法であって１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
一部の実施形態において、本開示は、その必要のある対象において線維症を処置および／または防止するための組成物であって有効量の１５−ＨＥＰＥを含む組成物を提供する。
【０００８】
一部の実施形態において、本開示は、対象において線維症を処置および／または防止するための医薬の製造における１５−ＨＥＰＥの使用を提供する。
【０００９】
本明細書に開示される技術の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、出生後にステプトゾトシン（steptozotocin）を単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクル、テルミサルタン（２−（４−｛［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］メチル｝フェニル）安息香酸；ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標）とも呼称される）、１５−ヒドロキシエイコサ−８（Ｚ），１１（Ｚ），１３（Ｅ）−トリエン酸（１５−ＨＥＴｒＥ）、または１５−ＨＥＰＥで８週間処置されたマウスについての血清トリグリセリドの差異を示す。
【００１１】
【図２】図２は、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクル、テルミサルタン、１５−ＨＥＴｒＥ、または１５−ＨＥＰＥで８週間処置されたマウスについての超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベルの差異を示す。
【００１２】
【図３】図３は、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクル、テルミサルタン、１５−ＨＥＴｒＥ、または１５−ＨＥＰＥで８週間処置されたマウスについての低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルの差異を示す。
【００１３】
【図４】図４は、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクル、テルミサルタン、１５−ＨＥＴｒＥ、または１５−ＨＥＰＥで８週間処置されたマウスについての総コレステロールレベルの差異を示す。
【００１４】
【図５】図５は、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクル、テルミサルタン、１５−ＨＥＴｒＥ、または１５−ＨＥＰＥで８週間処置されたマウスについてのヒドロキシプロリンレベルの差異を示す。
【００１５】
【図６】図６は、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクル、テルミサルタン、１５−ＨＥＴｒＥ、または１５−ＨＥＰＥで８週間処置されたマウスについての血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベルの差異を示す。
【００１６】
【図７Ａ】図７Ａは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクルで８週間処置されたマウスにおけるコラーゲン形成を示す組織像（シリウスレッド染色、２００倍）を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、テルミサルタンで８週間処置されたマウスにおけるコラーゲン形成を示す組織像（シリウスレッド染色、２００倍）を示す。
【図７Ｃ】図７Ｃは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、１５−ＨＥＰＥで８週間処置されたマウスにおけるコラーゲン形成を示す組織像（シリウスレッド染色、２００倍）を示す。
【図７Ｄ】図７Ｄは、図７Ａ〜図７Ｃの組織サンプルにおいて観察されたシリウスレッド染色の程度をグラフで示す。
【００１７】
【図８Ａ】図８Ａは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクルで８週間処置されたマウスから得られた肝組織の組織像（ヘマトキシリン・エオシン染色、２００倍）を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、テルミサルタンで８週間処置されたマウスから得られた肝組織の組織像（ヘマトキシリン・エオシン染色、２００倍）を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、１５−ＨＥＰＥで８週間処置されたマウスから得られた肝組織の組織像（ヘマトキシリン・エオシン染色、２００倍）を示す。
【図８Ｄ】図８Ｄは、出生後にステプトゾトシンを単回投与され、高脂肪食を４週間与えられ、その後、ビヒクル、テルミサルタン、１５−ＨＥＴｒＥ（低用量または高用量）、または１５−ＨＥＰＥ（低用量または高用量）で８週間処置されたマウスについてのＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を示す。
【００１８】
【図９】図９は、ビヒクル、テルミサルタンおよびＥＰＡと比較した、マウスモデルにおける４週間後の１５−ＨＥＰＥの効果を示す。
【００１９】
【図１０】図１０は、１００μｇ／ｍｌのＡｓ １５−ＨＥＰＥによるＴＧＦβ誘導性αＳＭＡ産生の阻害を示す。
【００２０】
【図１１】図１１は、未処置の動物と比較した、５００ｍｇ／ｋｇの１５−ＨＥＰＥ（ＤＳ１０２）を７日間投与した動物における肝臓および肺の１５−ＨＥＰＥ濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本開示は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物、ならびにその必要のある対象において線維症を処置および／または防止するためにそれを使用する方法、を提供する。
【００２２】
１５−ヒドロキシ−エイコサ−５，８，１１，１３，１７−ペンタエン酸は、式（Ｉ）に示される一般構造を有する、官能化された脂肪酸である。
【化１】
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【００２３】
１５−ＨＥＰＥは、当技術分野で公知の方法に従ってエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）から合成できる。本明細書で使用される場合、用語「１５−ＨＥＰＥ」は、その遊離酸形態の１５−ＨＥＰＥ（例えば、１５−ヒドロキシ−エイコサ−５，８，１１，１３，１７−ペンタエン酸；式（Ｉ）においてＲ＝Ｒ’＝Ｈ）および／またはその誘導体（式（Ｉ）と一致する医薬的に許容されるエステル（Ｒ≠Ｈ）、コンジュゲート、または塩（Ｒがイオンである）など）、あるいは前述のいずれかの混合物、を指してよい。１５−ＨＥＰＥの誘導体（例えば、Ｒ≠Ｈおよび／またはＲ’≠Ｈ）が代わりに使用されてもよい。一部の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、遊離酸形態（すなわち、Ｒ＝Ｈ）で使用される。あるいは、本開示の特定の実施形態では、１５−ＨＥＰＥの医薬的に許容されるエステルまたは塩が使用される。一部の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、メチルエステル（Ｒ＝ＣＨ３）またはエチルエステル（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３）の形態などのＣ１〜４アルキルエステル形態である。１５−ＨＥＰＥはキラル分子であり、１５（Ｓ）−または１５（Ｒ）−のエナンチオマー形態で、鏡像異性的に濃縮された形態で、あるいはラセミ混合物として、使用されてよい。本明細書で使用される場合、「１５−ＨＥＰＥ」は、このような形態を全て包含し、立体特異性に関して制限はない。別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、１５（Ｓ）形態：１５（Ｓ）−ヒドロキシ−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸、またはその誘導体、を含む。一部の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、エチルエステルの形態で使用されてよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「ＥＰＡ」は、２０：５ｎ−３、ω−３脂肪酸としても知られるエイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸を指す。ＥＰＡは、商業的供給源を通じて容易に入手できる。
【００２５】
従って、本開示の一態様では、対象において線維症を処置および／または防止する方法であって１５−ＨＥＰＥを含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００２６】
本開示は、線維症の処置および／または防止に使用するための１５−ＨＥＰＥ、または１５−ＨＥＰＥを含む組成物、を提供する。
【００２７】
本開示は、線維症を処置および／または防止するための医薬の製造における１５−ＨＥＰＥ、または１５−ＨＥＰＥを含む組成物、の使用を提供する。
【００２８】
別の態様では、本開示は、治療有効量の１５−ＨＥＰＥを含む医薬組成物を提供する。１５−ＨＥＰＥは、本明細書に記載されるような医薬組成物ならびに方法および使用において唯一の有効成分（例えば、ＡＰＩ）であってよい。１５−ＨＥＰＥは、唯一の有効成分であってよい。あるいは、１５−ＨＥＰＥは、線維症を処置および／または防止するための別の薬剤または薬剤（複数）と、共製剤化（co-formulation）または同時投与のために組み合わされてもよい。追加的な活性薬剤または活性薬剤（複数）が使用される場合、１５−ＨＥＰＥは単一の投与単位として共製剤化されてよいか、または１５−ＨＥＰＥおよび追加的な線維症治療薬が、協調投与、組み合わせ投与または同時投与のための２つ〜複数の投与単位として製剤化されてよい。
【００２９】
本開示はまた、１５−ＨＥＰＥの製剤、および１５−ＨＥＰＥを含む製剤、ならびに線維症を処置および／または防止するためにこれらの製剤を使用する方法、も提供する。
【００３０】
本開示はさらに、１５−ＨＥＰＥを含む経口送達用医薬組成物を提供する。この組成物は、医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。１５−ＨＥＰＥは、本明細書で説明されるような任意の形態であってよい。１５−ＨＥＰＥは、約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ存在してよい。
【００３１】
１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５−ＨＥＰＥ）
一実施形態において、本開示の組成物は、１５−ＨＥＰＥを有効成分として含む。１５−ＨＥＰＥは、当技術分野で公知の方法（酵素１５−リポキシゲナーゼへのエイコサペンタエン酸の曝露など）によって合成できるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の代謝物である１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸の略称である。本明細書で使用される場合、用語「１５−ＨＥＰＥ」は、その遊離酸形態の１５−ＨＥＰＥ（例えば、１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸）および／またはその医薬的に許容されるエステル、コンジュゲートもしくは塩、あるいは前述のいずれかの混合物、を指す。１５−ＨＥＰＥの誘導体が代わりに使用されてもよいが、但し、これには、１５−ＨＥＰＥの水酸基を欠いた誘導体化合物は何ら含まれない。本文脈において用語「医薬的に許容される」は、問題になっている物質が対象に対する許容不能な毒性または組成物の他の成分との許容不能な相互作用を生じさせないということを意味する。
【００３２】
一実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、エステルの形態（本明細書ではＥ−１５−ＨＥＰＥまたはエチル−１５−ＨＥＰＥとも呼称される）である。別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、１５−ＨＥＰＥのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、１５−ＨＥＰＥメチルエステル、１５−ＨＥＰＥプロピルエステル、または１５−ＨＥＰＥブチルエステルを含む。さらに別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、光学活性な１５（Ｓ）−ヒドロキシ−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸を含む。この異性体は、上述の形態のいずれかで使用されてよい。
【００３３】
別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、１５−ＨＥＰＥリチウム、１５−ＨＥＰＥのモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、または１５−ＨＥＰＥの任意の他のエステルもしくは塩、または１５−ＨＥＰＥの遊離酸形態を含む。
【００３４】
様々な実施形態において、本開示は、１５−ＨＥＰＥを含む医薬組成物（例えば、経口送達用組成物）を提供する。一実施形態において、組成物は、治療有効量の１５−ＨＥＰＥを含む。一実施形態において、医薬組成物は、約０．１重量％〜約９９重量％、約１重量％〜約９５重量％、約５重量％〜約９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。
【００３５】
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％または少なくとも約９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％または少なくとも約９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。
【００３６】
別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、２５ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５０２５ｍｇ、約５０５０ｍｇ、約５０７５ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５１２５ｍｇ、約５１５０ｍｇ、約５１７５ｍｇ、約５２００ｍｇ、約５２２５ｍｇ、約５２５０ｍｇ、約５２７５ｍｇ、約５３００ｍｇ、約５３２５ｍｇ、約５３５０ｍｇ、約５３７５ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５４２５ｍｇ、約５４５０ｍｇ、約５４７５ｍｇ、約５５００ｍｇ、約５５２５ｍｇ、約５５５０ｍｇ、約５５７５ｍｇ、約５６００ｍｇ、約５６２５ｍｇ、約５６５０ｍｇ、約５６７５ｍｇ、約５７００ｍｇ、約５７２５ｍｇ、約５７５０ｍｇ、約５７７５ｍｇ、約５８００ｍｇ、約５８２５ｍｇ、約５８５０ｍｇ、約５８７５ｍｇ、約５９００ｍｇ、約５９２５ｍｇ、約５９５０ｍｇ、約５９７５ｍｇ、約６０００ｍｇ、約６０２５ｍｇ、約６０５０ｍｇ、約６０７５ｍｇ、約６１００ｍｇ、約６１２５ｍｇ、約６１５０ｍｇ、約６１７５ｍｇ、約６２００ｍｇ、約６２２５ｍｇ、約６２５０ｍｇ、約６２７５ｍｇ、約６３００ｍｇ、約６３２５ｍｇ、約６３５０ｍｇ、約６３７５ｍｇ、約６４００ｍｇ、約６４２５ｍｇ、約６４５０ｍｇ、約６４７５ｍｇ、約６５００ｍｇ、約６５２５ｍｇ、約６５５０ｍｇ、約６５７５ｍｇ、約６６００ｍｇ、約６６２５ｍｇ、約６６５０ｍｇ、約６６７５ｍｇ、約６７００ｍｇ、約６７２５ｍｇ、約６７５０ｍｇ、約６７７５ｍｇ、約６８００ｍｇ、約６８２５ｍｇ、約６８５０ｍｇ、約６８７５ｍｇ、約６９００ｍｇ、約６９２５ｍｇ、約６９５０ｍｇ、約６９７５ｍｇ、約７０００ｍｇ、約７０２５ｍｇ、約７０５０ｍｇ、約７０７５ｍｇ、約７１００ｍｇ、約７１２５ｍｇ、約７１５０ｍｇ、約７１７５ｍｇ、約７２００ｍｇ、約７２２５ｍｇ、約７２５０ｍｇ、約７２７５ｍｇ、約７３００ｍｇ、約７３２５ｍｇ、約７３５０ｍｇ、約７３７５ｍｇ、約７４００ｍｇ、約７４２５ｍｇ、約７４５０ｍｇ、約７４７５ｍｇ、約７５００ｍｇ、約７５２５ｍｇ、約７５５０ｍｇ、約７５７５ｍｇ、約７６００ｍｇ、約７６２５ｍｇ、約７６５０ｍｇ、約７６７５ｍｇ、約７７００ｍｇ、約７７２５ｍｇ、約７７５０ｍｇ、約７７７５ｍｇ、約７８００ｍｇ、約７８２５ｍｇ、約７８５０ｍｇ、約７８７５ｍｇ、約７９００ｍｇ、約７９２５ｍｇ、約７９５０ｍｇ、約７９７５ｍｇ、約８０００ｍｇ、約８０２５ｍｇ、約８０５０ｍｇ、約８０７５ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８１２５ｍｇ、約８１５０ｍｇ、約８１７５ｍｇ、約８２００ｍｇ、約８２２５ｍｇ、約８２５０ｍｇ、約８２７５ｍｇ、約８３００ｍｇ、約８３２５ｍｇ、約８３５０ｍｇ、約８３７５ｍｇ、約８４００ｍｇ、約８４２５ｍｇ、約８４５０ｍｇ、約８４７５ｍｇ、約８５００ｍｇ、約８５２５ｍｇ、約８５５０ｍｇ、約８５７５ｍｇ、約８６００ｍｇ、約８６２５ｍｇ、約８６５０ｍｇ、約８６７５ｍｇ、約８７００ｍｇ、約８７２５ｍｇ、約８７５０ｍｇ、約８７７５ｍｇ、約８８００ｍｇ、約８８２５ｍｇ、約８８５０ｍｇ、約８８７５ｍｇ、約８９００ｍｇ、約８９２５ｍｇ、約８９５０ｍｇ、約８９７５ｍｇ、約９０００ｍｇ、約９０２５ｍｇ、約９０５０ｍｇ、約９０７５ｍｇ、約９１００ｍｇ、約９１２５ｍｇ、約９１５０ｍｇ、約９１７５ｍｇ、約９２００ｍｇ、約９２２５ｍｇ、約９２５０ｍｇ、約９２７５ｍｇ、約９３００ｍｇ、約９３２５ｍｇ、約９３５０ｍｇ、約９３７５ｍｇ、約９４００ｍｇ、約９４２５ｍｇ、約９４５０ｍｇ、約９４７５ｍｇ、約９５００ｍｇ、約９５２５ｍｇ、約９５５０ｍｇ、約９５７５ｍｇ、約９６００ｍｇ、約９６２５ｍｇ、約９６５０ｍｇ、約９６７５ｍｇ、約９７００ｍｇ、約９７２５ｍｇ、約９７５０ｍｇ、約９７７５ｍｇ、約９８００ｍｇ、約９８２５ｍｇ、約９８５０ｍｇ、約９８７５ｍｇ、約９９００ｍｇ、約９９２５ｍｇ、約９９５０ｍｇ、約９９７５ｍｇ、または約１０，０００ｍｇ、という量で本開示の組成物中に存在する。
【００３７】
一実施形態において、本開示の組成物中に存在する１５−ＨＥＰＥは、少なくとも９０重量％の１５−ＨＥＰＥを含む。１５−ＨＥＰＥ組成物は、さらに高純度の１５−ＨＥＰＥ（例えば、少なくとも９５重量％の１５−ＨＥＰＥまたは少なくとも９７重量％の１５−ＨＥＰＥ）を含んでよく、ここで１５−ＨＥＰＥは、本明細書に記載されるような１５−ＨＥＰＥの任意の形態である。１５−ＨＥＰＥの純度は、本明細書に提示される１５−ＨＥＰＥの説明のいずれかによってさらに定義できる（例えば不純物プロファイル）。
【００３８】
上記では、医薬組成物中の１５−ＨＥＰＥの量およびその純度が説明されている。必須脂肪酸の性質およびその合成は、必須脂肪酸代謝カスケード中の他の必須脂肪酸に由来する部分を１５−ＨＥＰＥ組成物が含む可能性があるというようなものである。
【００３９】
一実施形態において、本開示の組成物は、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下または約０．５重量％以下の他のω−３脂肪酸（αリノレン酸、ステアリドン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの誘導体を含む）を含む。他の実施形態では、このような他のω−３脂肪酸は、実質的に全く、または全く、存在しない。
【００４０】
別の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、本開示の組成物中に存在する全ての脂肪酸の少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または１００重量％を占める。
【００４１】
１５−ＨＥＰＥの合成に由来する残留エイコサペンタエン酸がいくらか存在してもよい。約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下または約０．５重量％以下のＥＰＡが存在してもよい。あるいは、ヒドロキシル形態へと修飾されていない形態のＥＰＡは、実質的に全く、または全く、存在しない。
【００４２】
追加的な活性薬剤
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種以上の追加的な活性薬剤（複数可）をさらに含む。一実施形態において、医薬組成物は、その薬剤について一般的に認識されている治療有効量よりも少ない量の追加的な活性薬剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、その薬剤について一般的に認識されている治療有効量以上の量の追加的な活性薬剤を含む。
【００４３】
一部の実施形態において、追加的な活性薬剤は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）非抗ウイルス薬、ＨＣＶ抗ウイルス薬、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）非抗ウイルス薬、ＨＢＶ抗ウイルス薬、原発性胆汁性肝硬変薬、アルコール性肝炎薬、原発性硬化性胆管炎薬、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）薬、自己免疫性肝炎薬、肺線維症薬、嚢胞性線維症薬、腎線維症薬、皮膚線維症薬、骨髄線維症薬、好酸球性食道炎薬、抗ＴＧＦβ薬、抗ＣＴＧＦ薬、組換えヒト血清アミロイドＰ薬、抗ＩＬ−４薬、抗ＩＬ−５薬（例えば、メポリズマブ）、抗ＩＬ−１３薬、神経化学受容体薬（neurochemical receptor agent）、抗ＩＬ−１７Ａ薬、ＨｈもしくはＨｈ（Ｒ）のＳＭＯのアンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ４細胞動員阻害剤（CCR4 cell recruitment inhibitor）、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、抗ＣＸＣＲ４薬、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、抗ＣＣＬ１７薬、ＮＯＸ阻害剤、コパキソン、アディポネクチン、ＡＭＰＫアゴニスト、Ｙボックス結合タンパク質１、筋線維芽細胞動員阻害剤、抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ誘導物質（anti-Th17 MMP inducer）、抗細胞外マトリックス沈着化合物、アデノシン受容体アンタゴニスト、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）薬、幹細胞、テノフォビル、抗コラーゲン架橋薬（例えば、シムツズマブ、モガムリズマブ）、または、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンからなる群より選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、あるいは前述のいずれかの組み合わせ、である。
【００４４】
一実施形態において、１種以上の追加的な活性薬剤（複数可）は、テルミサルタンを含むか、本質的にテルミサルタンからなるか、テルミサルタンからなる。
【００４５】
一実施形態において、１５−ＨＥＰＥおよび１種以上の活性薬剤（複数可）は、約１：１０００〜約１０００：１、約１：５００〜約５００：１、約１：１００〜約１００：１、約１：５０〜約５０：１、約１：２５〜約２５：１、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１、または約１：１という１５−ＨＥＰＥ：追加的な薬剤の重量比で、本開示の組成物中に存在するか、同時投与される。
【００４６】
剤形
本開示に従った使用のための組成物は、１以上の投与単位として製剤化されてよい。用語「投与単位（dose unit）」および「投与単位（dosage unit）」は、本明細書では、治療効果をもたらすための単回投与に好適な量の治療薬を含む医薬組成物の部分を指す。このような投与単位は、１日に１回〜複数回（すなわち、１回〜約１０回、１回〜８回、１回〜６回、１回〜４回、または１回〜２回）、または治療反応を引き起こすのに必要な回数だけ、投与されてよい。
【００４７】
一部の実施形態において、本開示の組成物は、経口送達用の剤形または単位の形態である。好適な剤形の非限定的な例としては、錠剤（例えば、懸濁錠、咬合懸濁錠（bite suspension tablet）、急速分散錠、チュアブル錠等）、カプレット、カプセル（例えば、ソフトゼラチンカプセルもしくはハードゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル）、ロゼンジ、サシェ、カシェー、トローチ、ペレット、懸濁液、エリキシル剤、シロップ剤、または、経口投与に合理的に適合された任意の他の固体剤形、が挙げられる。用語「経口送達」および「経口投与」は、本明細書では、薬剤または組成物が、飲み込まれるかどうかによらず、処置中の対象の口内に入れられる送達の任意の形態を包含する。従って、これは、頬側投与および舌下投与ならびに食道投与を包含する。
【００４８】
あるいは、本開示の組成物はまた、直腸送達、局所送達、または非経口送達（例えば、皮下送達、筋肉内送達、静脈内送達および皮内送達、または注入による送達）のために製剤化されてもよい。
【００４９】
本開示の組成物中の１５−ＨＥＰＥの量についての説明において、これは、いくつかの剤形に分けられてよい。経口投与のためのサイズには限界がある。対象が、１日に１〜４ｇの１５−ＨＥＰＥを投与される場合、これは、それぞれが１ｇの１５−ＨＥＰＥをもたらす、最大４つのカプセルによるものであってよい。
【００５０】
本開示の組成物は、直接飲まれる液体の剤形または投与単位であってよいか、摂取前に食品または飲料と混合されてよい。好適な液体剤形の非限定的な例としては、溶液、懸濁液、エリキシル剤、シロップ剤、液体エアロゾル製剤等が挙げられる。
【００５１】
別の実施形態において、本開示の組成物は、１種以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。用語「医薬的に許容される賦形剤」は、本明細書では、対象への治療薬の送達のための担体またはビヒクルとして使用される、あるいは、医薬組成物の取扱特性または貯蔵特性を改善するためか組成物の単位用量の形成を可能または容易にするために医薬組成物に添加される、それ自体は治療薬ではない任意の物質であって許容不能な毒性または組成物中の他の成分との許容不能な相互作用を生じさせない物質を意味する。ほんの一例として、本開示による医薬組成物は、抗酸化剤、界面活性剤、防腐剤、香味料、共溶媒、粘度補助剤、懸濁補助剤、および親油性相のうちの１つ以上を含んでよい。
【００５２】
一実施形態において、医薬組成物は、アスコルビン酸、パルミチン酸、パルミチン酸アスコルビル、α−トコフェロール、イデベノン、ユビキノン、フェルラ酸、コエンザイムＱ１０、リコピン、緑茶、カテキン、エピガロカテキン ３−ガレート（ＥＧＣＧ）、緑茶ポリフェノール（ＧＴＰ）、シリマリン、コーヒーベリー、レスベラトロール、ブドウ種子、ザクロエキス、ゲニステン、ピクノジェノール、ナイアシンアミド、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等などの１種以上の抗酸化剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｗｔ％〜約２ｗｔ％の抗酸化剤、例えば、約０．０１ｗｔ％、約０．０２ｗｔ％、約０．０３ｗｔ％、約０．０４ｗｔ％、約０．０５ｗｔ％、約０．０６ｗｔ％、約０．０７ｗｔ％、約０．０８ｗｔ％、約０．０９ｗｔ％、約０．１ｗｔ％、約０．１１ｗｔ％、約０．１２ｗｔ％、約０．１３ｗｔ％、約０．１４ｗｔ％、約０．１５ｗｔ％、約０．１６ｗｔ％、約０．１７ｗｔ％、約０．１８ｗｔ％、約０．１９ｗｔ％、約０．２ｗｔ％、約０．２１ｗｔ％、約０．２２ｗｔ％、約０．２３ｗｔ％、約０．２４ｗｔ％、約０．２５ｗｔ％、約０．２６ｗｔ％、約０．２７ｗｔ％、約０．２８ｗｔ％、約０．２９ｗｔ％、約０．３ｗｔ％、約０．３１ｗｔ％、約０．３２ｗｔ％、約０．３３ｗｔ％、約０．３４ｗｔ％、約０．３５ｗｔ％、約０．３６ｗｔ％、約０．３７ｗｔ％、約０．３８ｗｔ％、約０．３９ｗｔ％、約０．４ｗｔ％、約０．４１ｗｔ％、約０．４２ｗｔ％、約０．４３ｗｔ％、約０．４４ｗｔ％、約０．４５ｗｔ％、約０．４６ｗｔ％、約０．４７ｗｔ％、約０．４８ｗｔ％、約０．４９ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、約０．５１ｗｔ％、約０．５２ｗｔ％、約０．５３ｗｔ％、約０．５４ｗｔ％、約０．５５ｗｔ％、約０．５６ｗｔ％、約０．５７ｗｔ％、約０．５８ｗｔ％、約０．５９ｗｔ％、約０．６ｗｔ％、約０．６１ｗｔ％、約０．６２ｗｔ％、約０．６３ｗｔ％、約０．６４ｗｔ％、約０．６５ｗｔ％、約０．６６ｗｔ％、約０．６７ｗｔ％、約０．６８ｗｔ％、約０．６９ｗｔ％、約０．７ｗｔ％、約０．７１ｗｔ％、約０．７２ｗｔ％、約０．７３ｗｔ％、約０．７４ｗｔ％、約０．７５ｗｔ％、約０．７６ｗｔ％、約０．７７ｗｔ％、約０．７８ｗｔ％、約０．７９ｗｔ％、約０．８ｗｔ％、約０．８１ｗｔ％、約０．８２ｗｔ％、約０．８３ｗｔ％、約０．８４ｗｔ％、約０．８５ｗｔ％、約０．８６ｗｔ％、約０．８７ｗｔ％、約０．８８ｗｔ％、約０．８９ｗｔ％、約０．９ｗｔ％、約０．９１ｗｔ％、約０．９２ｗｔ％、約０．９３ｗｔ％、約０．９４ｗｔ％、約０．９５ｗｔ％、約０．９６ｗｔ％、約０．９７ｗｔ％、約０．９８ｗｔ％、約０．９９ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１．１ｗｔ％、約１．２ｗｔ％、約１．３ｗｔ％、約１．４ｗｔ％、約１．５ｗｔ％、約１．６ｗｔ％、約１．７ｗｔ％、約１．８ｗｔ％、約１．９ｗｔ％または約２ｗｔ％の１種以上の抗酸化剤、を含む。
【００５３】
治療法
本明細書に開示される組成物および製剤は、線維症の処置において使用されてよい。一実施形態において、線維症は、肺、肝臓、心臓、腎臓、１つ以上の眼、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器またはそれらの組み合わせに関連する器官または組織と関連している。一部の実施形態において、線維症は、肝組織と関連している。一実施形態において、線維症は、特発性肺線維症を含む。
【００５４】
一部の実施形態において、線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している。一部の実施形態では、組成物の投与後に対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が低下する。一部の実施形態では、対象においてＮＡＳがベースラインに比べて低下する。一部の実施形態では、組成物を投与されていない第２の対象に比べてＮＡＳが低下する。一部の実施形態において、第２の対象は、プラセボを投与されている。一部の実施形態において、第２の対象は、線維症治療を受けている。
【００５５】
一部の実施形態において、対象は、線維症治療を受けている。一部の実施形態において、線維症治療は、組成物の投与の間、継続される。他の実施形態において、線維症治療は、組成物の投与の間、中断される。例えば、一部の実施形態では、対象はテルミサルタン治療を受けているが、本明細書に開示されるような１５−ＨＥＰＥを含む組成物の投与を含む治療法を開始した後は、テルミサルタン治療が中断される。
【００５６】
一部の実施形態において、組成物は経口投与される。
【００５７】
一部の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、組成物中で唯一の有効成分である。他の実施形態において、組成物は、線維症治療に影響を与えるための追加的な薬剤をさらに含む。
【００５８】
一部の実施形態において、本開示は、線維症治療を受けている対象において線維症を処置する方法であって１５−ＨＥＰＥを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、線維症は、肺、肝臓、心臓、腎臓、眼、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器およびそれらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している。一部の実施形態において、線維症は、肝線維症である。一部の実施形態において、線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している。一部の実施形態では、組成物の投与後に対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が低下する。一部の実施形態では、対象においてＮＡＳがベースラインに比べて低下する。一部の実施形態では、組成物を投与されていない第２の対象に比べてＮＡＳが低下する。一部の実施形態において、第２の対象は、プラセボを投与されている。一部の実施形態において、第２の対象は、線維症治療を受けている。一部の実施形態において、線維症治療は、ＨＣＶ非抗ウイルス薬、ＨＣＶ抗ウイルス薬、ＨＢＶ非抗ウイルス薬、ＨＢＶ抗ウイルス薬、原発性胆汁性肝硬変薬、アルコール性肝炎薬、原発性硬化性胆管炎薬、ＮＡＳＨ薬、自己免疫性肝炎薬、肺線維症薬、嚢胞性線維症薬、腎線維症薬、皮膚線維症薬、骨髄線維症薬、好酸球性食道炎薬、抗ＴＧＦβ薬、抗ＣＴＧＦ薬、組換えヒト血清アミロイドＰ薬、抗ＩＬ−４薬、抗ＩＬ−５薬（例えば、メポリズマブ）、抗ＩＬ−１３薬、神経化学受容体薬、抗ＩＬ−１７Ａ薬、ＨｈもしくはＨｈ（Ｒ）のＳＭＯのアンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ４細胞動員阻害剤、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、抗ＣＸＣＲ４薬、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、抗ＣＣＬ１７薬、ＮＯＸ阻害剤、コパキソン、アディポネクチン、ＡＭＰＫアゴニスト、Ｙボックス結合タンパク質１、筋線維芽細胞動員阻害剤、抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ誘導物質、抗細胞外マトリックス沈着化合物、アデノシン受容体アンタゴニスト、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）薬、幹細胞、テノフォビル、抗コラーゲン架橋薬（例えば、シムツズマブ、モガムリズマブ）、または、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンからなる群より選択されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、あるいは前述のいずれかの組み合わせ、の投与を含む。一部の実施形態において、対象は、線維症治療を受けている。一部の実施形態において、線維症治療は、組成物の投与の間、継続される。一部の実施形態において、第２の対象は、線維症治療を受けている。一部の実施形態において、組成物は、経口投与される。
【００５９】
本明細書に開示される方法の一部の実施形態において、１５−ＨＥＰＥは、組成物中で唯一の有効成分である。一部の実施形態において、組成物は、線維症治療に影響を与えるための追加的な薬剤をさらに含む。
【００６０】
一部の実施形態において、方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に対象が線維症を有すると特定することをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、１５−ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に対象が線維症を発症する恐れが高いと特定することをさらに含む。一部の実施形態において、特定するステップは、対象に関連するＮＡＳを決定することを含む。一部の実施形態において、対象に関連するＮＡＳは、少なくとも３である。一部の実施形態において、特定するステップは、対象に関連する核酸分子中の遺伝子変異をスクリーニングすることを含む。一部の実施形態において、特定するステップは、対象に関連する血液および／または血清の分析を取得することを含む。一部の実施形態において、特定するステップは、対象に関連する組織を調べることを含む。一部の実施形態において、調べるステップは、対象に関連する組織学的組織サンプル（例えば、生検）を分析することを含む。
【００６１】
一部の実施形態において、本開示の方法は、対象においてＮＡＳ値を低下させる。一部の実施形態において、方法は、組成物を一定期間投与した後に、対象に関連する第２の、より低いＮＡＳ値を決定することをさらに含む。
【００６２】
一実施形態において、方法は、本明細書に開示されるような医薬組成物を１日に１回、１日に２回、１日に３回、または１日に４回以上、対象に投与することを含む。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、その必要のある対象において線維症を処置または防止するための、１５−ＨＥＰＥ、または１５−ＨＥＰＥを含む組成物、の使用を提供し、ここで、任意選択で、（ａ）〜（ｍ）のうちのいずれか１つ以上が当てはまってもよい：
【００６４】
（ａ）線維症は、肺、肝臓、心臓、縦隔、骨髄、後腹膜、皮膚、腸、関節、生殖器およびそれらの組み合わせからなる群より選択される器官または組織と関連している；
【００６５】
（ｂ）線維症は、肝線維症または特発性肺線維症である；
【００６６】
（ｃ）線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と関連している；
【００６７】
（ｄ）組成物の投与後に対象においてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が低下する；
【００６８】
（ｅ）対象においてＮＡＳがベースラインに比べて低下する；
【００６９】
（ｆ）組成物を投与されていない第２の対象に比べてＮＡＳが低下する、および／または第２の対象がプラセボを投与されている；
【００７０】
（ｇ）対象は、線維症治療を受けている；
【００７１】
（ｈ）線維症治療は、組成物の投与の間、継続される；
【００７２】
（ｉ）１５−ＨＥＰＥまたは組成物は、経口投与される；
【００７３】
（ｊ）１５−ＨＥＰＥは、遊離酸形態である；
【００７４】
（ｋ）１５−ＨＥＰＥは、エステル化形態である；
【００７５】
（ｌ）エステル化形態は、アルキルエステル形態またはトリグリセリド形態である；
【００７６】
（ｍ）１５−ＨＥＰＥは、塩形態である；
【００７７】
（ｎ）１５−ＨＥＰＥは、１５（Ｓ）−ＨＥＰＥを含む；および／または
【００７８】
（ｏ）１５−ＨＥＰＥは、１５（Ｒ）−ＨＥＰＥを含む。
【００７９】
本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、そうではないことが定義されない限り、本開示が関係する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本開示の実施に際して、本明細書に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料を使用できるが、好適な方法および材料を以下で説明する。本明細書で言及した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は全て、その全体が参照により明白に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が統制するであろう。さらに、本明細書に記載される材料、方法、および実施例は、例示的なものに過ぎず、限定を意図するものではない。
【００８０】
本開示は様々な形態で実施することが可能であるが、いくつかの実施形態についての以下の説明は、本開示が本開示の例示とみなされるべきであり本明細書に開示される技術を例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないという理解の下でなされる。見出しは便宜のためにのみ提供されており、如何なる形であれ、本明細書に開示される技術を限定するように解釈されるべきではない。任意の見出しの下で説明される実施形態は、任意の他の見出しの下で説明される実施形態と組み合わせられてもよい。
【００８１】
特に明記しない限り、本出願で特定される様々な定量的値における数値の使用は、記載された範囲内の最小値および最大値の両方に「約」という単語が先行しているかのように、近似値として記載される。このように、記載された値から僅かに異なる値を使用して、記載された値と実質的に同じ結果を達成できる。また、範囲の開示は、記載された最小値と最大値の間の全ての値を含む連続的な範囲ならびにそのような値によって形成され得る任意の範囲として意図される。記載された数値で任意の他の記載された数値を割ることによって生じ得る任意および全ての比率（および任意のそのような比率の範囲）も本明細書に開示される。従って、そのような比率、範囲および比率の範囲の多くを本明細書に提示される数値から明白に導き出すことができるということ、および、全ての場合において、そのような比率、範囲および比率の範囲が本開示の様々な実施形態を表すということを当業者であれば理解するであろう。
【００８２】
本明細書で使用される場合、疾患、障害または状態についての「処置する」または「処置」は、少なくとも部分的に、（１）疾患、障害または状態を防止すること、すなわち、疾患、障害または状態にさらされているか罹りやすいが、まだ疾患、障害または状態の症状を経験していないか呈していない哺乳動物において疾患、障害または状態の臨床症状を発症させないこと；（２）疾患、障害または状態を抑制すること、すなわち、疾患、障害もしくは状態またはその臨床症状の発症を停止させるか低減すること；または（３）疾患、障害または状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害もしくは状態またはその臨床症状の退行を引き起こすこと、を包含する。所与の疾患または障害に関連する用語「防止」は、何も起きていなかった場合には疾患の発症の開始を防止すること、障害または疾患に罹りやすい可能性があるが、まだ障害または疾患を有するとは診断されていない対象において疾患または障害が発生するのを防止すること、および／または、既に存在している場合には、さらなる疾患／障害の発症を防止すること、を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「有効量」は、対象に対して治療効果を与えるのに必要とされる、活性組成物の量を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、処置されている疾患、障害または状態の症状のうちの１つ以上をある程度軽減するであろう、投与されている薬剤または化合物の十分量を指す。一部の実施形態において、結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および／または軽減、あるいは生体系の任意の他の所望の変化である。例えば、一部の実施形態では、治療上の使用のための「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく疾患の症状の臨床的に有意な低減をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。一部の実施形態において、任意の個々の場合における適切な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を用いて決定される。用語「治療有効量」には、例えば、予防的に有効な量が包含される。他の実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物などの本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく所望の薬理効果または治療上の改善を達成するのに有効な量である。他の実施形態において、「効果量」または「治療有効量」は、代謝、年齢、体重、対象の全身状態、治療されている状態、治療されている状態の重症度、および処方医師の判断、の多様性に起因して対象ごとに異なるということが理解される。本文脈において用語「医薬的に許容される」は、問題になっている物質が、対象に対する許容不能な毒性または組成物の他の成分との許容不能な相互作用を生じさせないということを意味する。
【００８４】
さらなる説明がなければ、当業者は、上記の説明および以下の例示的な実施例を用いて、本開示の薬剤を作製および利用でき、特許請求の範囲に記載の方法を実施できると考えられる。以下の実施例は、本開示の実施を容易にするために提供されており、決して本開示の残りの部分を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８５】
実施例１
この試験の目的は、ＮＡＦＬＤのマウスモデルにおいてビヒクルおよびテルミサルタンと比較した１５−ＨＥＰＥおよび１５−ＨＥＴｒＥの効果を調べることであった。
【００８６】
プロトコル
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手したＣ５７／ＢＬ６マウスを以下のように６つの試験群に分けた：
【００８７】
群１（ビヒクル）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、１０ｍＬ／ｋｇという量でビヒクルをマウスに摂食させた。
【００８８】
群２（テルミサルタン）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、５ｍｇ／ｋｇという量でテルミサルタンをマウスに摂食させた。
【００８９】
群３（１５−ＨＥＰＥ、低用量）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、５０ｍｇ／ｋｇという量で１５−ＨＥＰＥをマウスに摂食させた。
【００９０】
群４（１５−ＨＥＰＥ、高用量）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、５００ｍｇ／ｋｇという量で１５−ＨＥＰＥをマウスに摂食させた。
【００９１】
群５（１５−ＨＥＴｒＥ、低用量）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、１０ｍｇ／ｋｇという量で１５−ＨＥＴｒＥをマウスに摂食させた。
【００９２】
群６（１５−ＨＥＴｒＥ、高用量）：１２匹のマウスのそれぞれに、出生後にステプトゾトシンを単回投与し、高脂肪食を４週間与えた。その後、５週齢から１２週齢まで１日に１回、１００ｍｇ／ｋｇという量で１５−ＨＥＴｒＥをマウスに摂食させた。
【００９３】
１２週齢の時点で、
・血清生化学（例えば、ＡＬＴレベル、ＬＤＬレベル、ＶＬＤＬレベル、ＨＤＬレベル、トリグリセリドレベル、総コレステロールレベル）、
・線維症（例えば、シリウスレッド染色を用いた組織像）、および
・ＮＡＦＬＤ活動性スコア（例えばＨ＆Ｅ染色の組織像を含む）
における変化について、全てのマウスを評価した。
【００９４】
結果
図１に示されるように、血清トリグリセリドは、低用量の１５−ＨＥＴｒＥの群ではビヒクルよりも有意に低かった（Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ）。同様に、ＶＬＤＬおよびＬＤＬのレベルは、低用量の１５−ＨＥＴｒＥの群において、ビヒクルと比較して有意に低かった（図２〜図３）。総コレステロールレベルは、低用量の１５−ＨＥＴｒＥの群および低用量の１５−ＨＥＰＥの群において、ビヒクルと比較して有意に低かった（図４）。図５に示されるように、ヒドロキシプロリンレベルは、いずれの群においても、ビヒクルと比較して有意には差がなかった。図６に示されるように、血漿ＡＬＴレベルは、高用量の１５−ＨＥＰＥの群において、ビヒクルと比較して、および高用量の１５−ＨＥＴｒＥの群と比較して、有意に低かった。注目すべきことに、テルミサルタンの群は、ビヒクルと比較して、血清トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、総コレステロール、ヒドロキシプロリン、または血漿ＡＬＴの統計的に有意な減少を示さなかった。
【００９５】
組織学の結果（シリウスレッド染色）が図７Ａ〜図７Ｄに示されており、これらは、高用量の１５−ＨＥＰＥの群が、ビヒクルと比較して、テルミサルタンと統計的に同等の少量の線維症を発症したということを明らかにする。
【００９６】
図８Ａ〜図８Ｄで明らかにされるように、高用量の１５−ＨＥＰＥの群（図８Ｃ）のマウスは、プラセボ（図８Ａ）よりも有意に低いＮＡＳ（ｐ＜０．０１）を示した。また、テルミサルタンの群（図８Ｂ）も、ビヒクルに対して有意に低いＮＡＳ（ｐ＜０．００１）を示した。
【００９７】
実施例２
出生から２日後に２００μｇのストレプトゾトシン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を１回皮下注射して４週齢後に高脂肪食（５７ｋｃａｌ％脂肪、ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）を給餌することによって、マウスにおいて非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を誘発した。無作為化後、５週齢から９週齢まで１日に１回、各マウスにビヒクル、テルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）、１５−ＨＥＰＥ（５００ｍｇ／ｋｇ）またはＥＰＡ（５００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。９週目の終わりにマウスを屠殺して分析した。
【００９８】
図９に示されるように、１５−ＨＥＰＥ（５００ｍｇ／ｋｇ）は、マウスモデルにおける肝線維症の処置および／または防止においてＥＰＡ（５００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルよりも有効であった（図９）。
【００９９】
実施例３
特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者由来の肺線維芽細胞を１００００細胞／ウェルで、それらそれぞれの増殖培地中にプレーティングし、一晩付着させた。付着後、細胞を、それらそれぞれのアッセイ培地中において２時間、１５（Ｓ）−ＨＥＰＥで前処理した。２時間の後、次に細胞を化合物＋／−ＴＧＦβ（２０ｎｇ／ｍｌ）で４８時間処理した。４８時間の後、馴化培地を回収し、その後のコラーゲン分析のために−８０℃で凍結した。回収の後、ＳＭＡ Ｉの発現について細胞を染色した。製造業者の指示に従ってコラーゲンＥＬＩＳＡを実施した。図１０に示されるように、１００μｇ／ｍｌの１５−ＨＥＰＥは、ＴＧＦβ誘導性αＳＭＡ産生を阻害した。細胞毒性は観察されなかった。
【０１００】
実施例４
５００ｍｇ／ｋｇの１５−ＨＥＰＥ（ＤＳ１０２）を７日間、ラット（ｎ＝５）に投与し、処置された動物と未処置の動物の組織中の１５−ＨＥＰＥレベルを分析するために臓器を摘出した。図１１に示されるように、未処置の対照と比較して、処置された動物の肝臓および肺では１５−ＨＥＰＥが有意に多く存在した。
【図１】
2017536380.tif 000004
【図２】
2017536380.tif 000005
【図３】
2017536380.tif 000006
【図４】
2017536380.tif 000007
【図５】
2017536380.tif 000008
【図６】
2017536380.tif 000009
【図７Ａ】
2017536380.tif 000010
【図７Ｂ】
2017536380.tif 000011
【図７Ｃ】
2017536380.tif 000012
【図７Ｄ】
2017536380.tif 000013
【図８Ａ】
2017536380.tif 000014
【図８Ｂ】
2017536380.tif 000015
【図８Ｃ】
2017536380.tif 000016
【図８Ｄ】
2017536380.tif 000017
【図９】
2017536380.tif 000018
【図１０】
2017536380.tif 000019
【図１１】
2017536380.tif 000020
【国際調査報告】
2017536380.tif 000021
2017536380.tif 000022