(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、個体における1以上の生理機能に代替するか、又はこれらを高めることができ、前記生理機能を欠落している、又はその障害に悩まされている個体の治療において有用である、マイクロオルガノイド（本明細書では機能性生理学ユニット（FPU）と呼ぶこととする。）である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能性生理学ユニット（FPU）であって、単離細胞外マトリックス（ECM）及び少なくとも1つの細胞型を接触形態で含み、少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たし、約1000マイクロリットル未満の容量であり、投与可能な形態であるか、又は注入可能な形態であり、かつここで、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、成長因子、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記FPU。
【請求項２】
約1マイクロリットル未満の容量である、請求項1記載のFPU。
【請求項３】
約100ピコリットル未満の容量である、請求項1記載のFPU。
【請求項４】
約10ピコリットル未満の容量である、請求項1記載のFPU。
【請求項５】
約105細胞以下を含む、請求項1記載のFPU。
【請求項６】
約104細胞以下を含む、請求項1記載のFPU。
【請求項７】
合成マトリックスをさらに含む、請求項1記載のFPU。
【請求項８】
前記ECMが胎盤に由来し、約35〜55%のコラーゲン及び約10〜30%のエラスチンを含む、請求項1記載のFPU。
【請求項９】
前記少なくとも1つの細胞型がナチュラルキラー（NK）細胞を含む、請求項1記載のFPU。
【請求項１０】
前記NK細胞がCD56+CD16-の胎盤中間ナチュラルキラー（PiNK）細胞を含む、請求項9記載のFPU。
【請求項１１】
前記FPUが幹細胞又は前駆細胞を含む、請求項1記載のFPU。
【請求項１２】
前記幹細胞又は前駆細胞が、胚性幹細胞、胚性生殖細胞、人工多能性幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラスチック接着性胎盤幹細胞(PDAC)、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着性細胞(AMDAC)、骨形成性の胎盤接着性細胞(OPAC)、脂肪幹細胞、角膜縁幹細胞、歯髄幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞、神経幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞、真皮幹細胞、単為生殖由来幹細胞、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポピュレーション幹細胞である、請求項11記載のFPU。
【請求項１３】
前記FPUが造血幹細胞又は造血前駆細胞を含む、請求項1記載のFPU。
【請求項１４】
組織培養プラスチック接着CD34-、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞を含む、請求項1記載のFPU。
【請求項１５】
分化細胞を含む、請求項1〜14のいずれか1項記載のFPU。
【請求項１６】
前記分化細胞が内皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、内胚葉細胞、中胚葉細胞、線維芽細胞、骨細胞、軟骨細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、肝細胞、膵臓細胞、又は間質細胞を含む、請求項15記載のFPU。
【請求項１７】
前記分化細胞が、唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、フォンエブネル腺細胞、乳腺細胞、涙腺細胞、耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エクリン汗腺明調細胞、アポクリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞、ボウマン腺細胞、ブルンネル腺細胞、精嚢細胞、前立腺細胞、尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞、子宮内膜細胞、単離された杯細胞、胃表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞、膵腺房細胞、パネート細胞、II型肺胞上皮細胞、クララ細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン産生細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管細胞、気道細胞、甲状腺上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細胞、副腎細胞、クロム親和性細胞、ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞、黄体細胞、顆粒膜黄体細胞、莢膜黄体様細胞、傍糸球体細胞、緻密斑細胞、極周囲細胞、メサンギウム細胞、血管及びリンパ管内皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管内皮脾細胞、滑膜細胞、漿膜細胞（腹膜の、胸膜の、及び心膜腔の内壁）、扁平上皮細胞、円柱細胞、暗調細胞、前庭膜細胞（耳の内リンパ腔内壁）、血管条基底細胞、血管条周辺細胞（耳の内リンパ腔内壁）、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟膜クモ膜扁平上皮細胞、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓細胞、気道線毛細胞、卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線毛細胞、線毛性上衣細胞、表皮角化細胞、表皮基底細胞、手指爪及び足指爪の角化細胞、爪床基底細胞、毛幹の毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮鞘細胞、毛根ハックスレー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞、重層扁平上皮の表面上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有毛細胞、耳のコルチ器官の外有毛細胞、嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン、熱感受性一次感覚ニューロン、表皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性一次感覚ニューロン、光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感受性錐体細胞、光受容体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受性一次感覚ニューロン、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞（血液pHセンサ）、内耳前庭器官のI型有毛細胞（加速度及び重力）、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細胞、コリン作動性神経細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コルチ器官の内柱細胞、コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外指骨細胞、コルチ器官の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細胞、シュワン細胞、サテライト細胞、腸内グリア細胞、星状細胞、ニューロン、希突起膠細胞、紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水晶体線維細胞、肝細胞、脂肪細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、腎臓糸球体壁細胞、腎臓糸球体有足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、腎臓遠位尿細管細胞、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管細胞、導管細胞、腸管刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非線毛細胞、精巣上体主細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細胞、コルチ器官歯間上皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞、腱線維芽細胞、骨髄網状組織線維芽細胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞、髄核細胞、セメント芽細胞/セメント細胞、象牙芽細胞、オドントサイト、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞、骨前駆細胞、硝子体細胞、星細胞（耳）、肝星細胞（伊東細胞）、膵星細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、筋紡錘の核袋細胞、筋紡錘の核鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋細胞、プルキンエ線維細胞、平滑筋細胞、虹彩の筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網状赤血球、巨核球、単球、結合組織マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、小膠細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニン形成細胞、網膜色素上皮細胞、卵原細胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵胞細胞、セルトリ細胞、胸腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞を含む、請求項15記載のFPU。
【請求項１８】
前記少なくとも1つの細胞型の細胞が、遺伝子操作されて該細胞によって天然には産生されないタンパク質若しくはポリペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて該細胞により天然に産生される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生し、前記細胞組成物が分化細胞を含む、請求項1記載のFPU。
【請求項１９】
前記タンパク質又はポリペプチドが、アドレノメデュリン(AM)、アンジオポエチン(Ang)、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子 (BDNF)、上皮細胞増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GNDF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、増殖分化因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由来増殖因子(HDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF-8)、骨髄単球性増殖因子(MGF)、神経成長因子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トロンボポエチン(Tpo)、トランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質である、請求項18記載のFPU。
【請求項２０】
前記タンパク質又はポリペプチドがAM、Ang、BMP、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパク質に対する可溶性受容体である、請求項18記載のFPU。
【請求項２１】
前記タンパク質又はポリペプチドがインターロイキン-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-12α及びβの両サブユニット 、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-23 p19サブユニット及びIL-23 p40サブユニットを合わせて、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである、請求項18記載のFPU。
【請求項２２】
前記タンパク質又はポリペプチドがIL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19 サブユニット、IL-23 p40 サブユニット、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体である、請求項18記載のFPU。
【請求項２３】
前記タンパク質又はポリペプチドがIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vである、請求項18記載のFPU。
【請求項２４】
前記タンパク質又はポリペプチドがIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可溶性受容体である、請求項18記載のFPU。
【請求項２５】
前記タンパク質又はポリペプチドがインスリン、プロインスリン、又はインスリン受容体である、請求項18記載のFPU。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（1 分野）
本明細書で提供されるのは、個体における1以上の生理機能に代替するか、又はこれらを高めることができ、前記生理機能を欠落している、又はその障害に悩まされている個体の治療において有用である、マイクロオルガノイド（本明細書では機能性生理学ユニット（FPU）と呼ぶこととする。）である。
【背景技術】
【０００２】
（2 背景）
疾患に罹患した、損傷した、又は外科的に切除された組織の生理機能性の代替物が、医療界で強く求められている。本明細書で提供されるのは、この要求を満たすマイクロオルガノイド（機能性生理学ユニット）、並びにその製造方法及び使用方法である。
【発明の概要】
【０００３】
（3 概要）
全体にわたり、機能性生理学ユニットは複数形で言及される；しかしながら、本明細書に記載される任意の特性又はそれらの組合わせは、特定の実施態様において、個々のFPUにも同様に適用され得る。
【０００４】
本明細書で提供されるのは、1以上の器官の機能性生理学ユニットである、又は該機能性生理学ユニットを含む、マイクロオルガノイドである。一態様において、本明細書で提供されるのは機能性生理学ユニット（FPU）であり、ここで前記FPUは単離細胞外マトリックス（ECM）及び少なくとも1つの細胞型を含み、前記FPUは少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たし、前記FPUは約1000マイクロリットル未満の容量であり、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、成長因子、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生であり、かつ前記FPUは投与可能であるか、又は注入可能な形態である。該FPUは生存期間の任意の時点において、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たすことができる；すなわち、いったん産生されると、FPUは直ちに、又は培養時に、又はFPUの有効期間中のある時点において前記少なくとも1つの細胞型（例えば、幹細胞又は前駆細胞）の1つが分化する時に、前記1以上の機能を果たすことができる。
【０００５】
種々の実施態様において、前記FPUは約100マイクロリットル未満の容量；約1マイクロリットル未満の容量；約100ピコリットル未満の容量；又は約10ピコリットル未満の容量である。他の種々の実施態様において、前記FPUは長軸に沿って約10ミリメートル未満；長軸に沿って約1ミリメートル未満；又は長軸に沿って約100 μM未満である。他の種々の実施態様において、前記FPUは約105細胞以下；約104細胞以下；約103細胞以下；又は約102細胞以下を含む。
【０００６】
別の実施態様において、前記FPUは前記FPUを横断する少なくとも1つの導管を含み、該導管は前記細胞のための栄養分及び/又は酸素の拡散を促進する。
【０００７】
本明細書のいずれの実施態様の具体的な実施態様においても、前記FPUは合成マトリックスをさらに含む。より具体的な実施態様において、前記合成マトリックスは前記FPUの三次元構造を安定化させる。特定の具体的な実施態様において、前記合成マトリックスはポリマー又は熱可塑性物質を含む。特定の具体的な実施態様において、前記合成マトリックスはポリマー又は熱可塑性物質である。より具体的な実施態様において、前記熱可塑性物質はポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルアセテート、又はポリビニルクロライドである。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリビニリジンクロライド、ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン (ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトールジアクリレート、ポリメチルアクリレート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ（乳酸-co-グリコール酸）(PLGA)である。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリアクリルアミドである。
【０００８】
具体的な実施態様において、前記細胞外マトリックスは胎盤細胞外マトリックスであり、例えば細胞外マトリックスはテロペプチド胎盤コラーゲンである。より具体的な実施態様において、前記細胞外マトリックスは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMは5重量％未満のフィブロネクチン又は5重量％未満のラミニン；25重量％〜92重量％のI型コラーゲン；2％〜50％のIII型コラーゲン；2重量％〜50重量％のIV型コラーゲン；及び/又は40重量％未満のエラスチンを含む。より具体的な実施態様において、前記テロペプチド胎盤コラーゲンは塩基処理され、界面活性剤処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物は1重量％未満のフィブロネクチン；1重量％未満のラミニン；74重量％〜92重量％のI型コラーゲン；4重量％〜6重量％のIII型コラーゲン；2重量％〜15重量％のIV型コラーゲン；及び/又は12重量％未満のエラスチンを含む。特定の実施態様において、前記ECMは架橋され、又は安定化される。特定の他の実施態様において、前記ECMは前記FPUの三次元構造を安定化させるポリマーと結合される。
【０００９】
特定の実施態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、矩形ブロック、立方体、球、回転楕円体、棒、円柱、台形、錐体又はトーラスの形を有するか、又は実質的に有する。特定の他の実施態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさの空隙を含む。特定の他の実施態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、前記FPUの表面と連通する空隙を含み、ここで前記空隙は細胞を出入りさせるのに十分な大きさをもたない。
【００１０】
特定の具体的な実施態様において、前記FPU中の前記細胞は、ナチュラルキラー（NK）細胞、例えば、CD56+ CD16-胎盤中間ナチュラルキラー（PiNK）細胞を含む。特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは樹状細胞を含む。
【００１１】
特定の具体的な実施態様において、前記FPUは胸腺細胞を含む。特定の他の実施態様において、前記FPUは胸腺細胞、リンパ細胞、上皮網状細胞、及び胸腺間質細胞のうちの任意の組み合わせ、又はそれらの全てを含む。
【００１２】
特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは甲状腺濾胞細胞を含む。特定の他の実施態様において、前記FPUはチログロブリンを発現する細胞を含む。特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは甲状腺上皮細胞及び傍濾胞細胞をさらに含む。
【００１３】
特定の具体的な実施態様において、前記FPUは幹細胞及び/若しくは前駆細胞を含むか、又はその一部を、若しくはその全てを、幹細胞及び/若しくは前駆細胞を用いて作製される。具体的な実施態様において、前記幹細胞又は前駆細胞は、胚性幹細胞、胚性生殖細胞、人工多能性幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラスチック接着性胎盤幹細胞(PDAC)、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着性細胞(AMDAC)、骨形成性の胎盤接着性細胞(OPAC)、脂肪幹細胞、角膜縁幹細胞、歯髄幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞、神経幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞、真皮幹細胞、単為生殖由来幹細胞、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポピュレーション幹細胞である。特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは造血幹細胞又は造血前駆細胞を含む。特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは組織培養プラスチック接着CD34-、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、又はCD90+の1以上である。より具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、及びCD90+である。別のより具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞は、前記FPUが受容者に移植される際に、前記受容者において、例えば前記受容者体内で局所的に、免疫応答を抑制する。
【００１４】
特定の他の具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPUのいずれかは、分化細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記分化細胞は内皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、内胚葉細胞、中胚葉細胞、線維芽細胞、骨細胞、軟骨細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、肝細胞、膵臓細胞、又は間質細胞;唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、フォンエブネル腺細胞、乳腺細胞、涙腺細胞、耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エクリン汗腺明調細胞、アポクリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞、ボウマン腺細胞、ブルンネル腺細胞、精嚢細胞、前立腺細胞、尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞、子宮内膜細胞、単離された杯細胞、胃表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞、膵腺房細胞、パネート細胞、II型肺胞上皮細胞、クララ細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン産生細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管細胞、気道細胞、甲状腺上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細胞、副腎細胞、クロム親和性細胞、ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞、黄体細胞、顆粒膜黄体細胞、莢膜黄体様細胞、傍糸球体細胞、緻密斑細胞、極周囲細胞、メサンギウム細胞、血管及びリンパ管内皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管内皮脾細胞、滑膜細胞、漿膜細胞（腹膜の、胸膜の、及び心膜腔の内壁）、扁平上皮細胞、円柱細胞、暗調細胞、前庭膜細胞（耳の内リンパ腔内壁）、血管条基底細胞、血管条周辺細胞（耳の内リンパ腔内壁）、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟膜クモ膜扁平上皮細胞、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓細胞、気道線毛細胞、卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線毛細胞、線毛性上衣細胞、表皮角化細胞、表皮基底細胞、手指爪及び足指爪の角化細胞、爪床基底細胞、毛幹の毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮鞘細胞、毛根ハックスレー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞、重層扁平上皮の表面上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有毛細胞、耳のコルチ器官の外有毛細胞、嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン、熱感受性一次感覚ニューロン、表皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性一次感覚ニューロン、光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感受性錐体細胞、光受容体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受性一次感覚ニューロン、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞（血液pHセンサ）、内耳前庭器官のI型有毛細胞（加速度及び重力）、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細胞、コリン作動性神経細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コルチ器官の内柱細胞、コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外指骨細胞、コルチ器官の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細胞、シュワン細胞、サテライト細胞、腸内グリア細胞、星状細胞、ニューロン、希突起膠細胞、紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水晶体線維細胞、肝細胞、脂肪細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、腎臓糸球体壁細胞、腎臓糸球体有足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、腎臓遠位尿細管細胞、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管細胞、導管細胞、腸管刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非線毛細胞、精巣上体主細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細胞、コルチ器官歯間上皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞、腱線維芽細胞、骨髄網状組織線維芽細胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞、髄核細胞、セメント芽細胞/セメント細胞、象牙芽細胞、オドントサイト(odontocyte)、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞、骨前駆細胞、硝子体細胞、星細胞（耳）、肝星細胞（伊東細胞）、膵星細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、筋紡錘の核袋細胞、筋紡錘の核鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋細胞、プルキンエ線維細胞、平滑筋細胞、虹彩の筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網状赤血球、巨核球、単球、結合組織マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、小膠細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニン形成細胞、網膜色素上皮細胞、卵原細胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵胞細胞、セルトリ細胞、胸腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞の1以上を含む。
【００１５】
特定の他の具体的な実施態様において、前記細胞は初代培養細胞である。別の具体的な実施態様において、前記細胞はインビトロで培養された細胞である。特定の他の具体的な実施態様において、前記細胞は遺伝子操作されて該細胞によって天然には産生されないタンパク質若しくはポリペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて該細胞により天然に産生される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生する。具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはサイトカイン又はその活性断片を含むペプチドである。より具体的な実施態様において、前記サイトカインはアドレノメデュリン (AM)、アンジオポエチン(Ang)、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、上皮細胞増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GNDF)、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、増殖分化因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由来増殖因子(HDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン (GDF-8)、骨髄単球性増殖因子(MGF)、神経成長因子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トロンボポエチン(Tpo)、トランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質の1以上である。先の実施態様のいずれにおいても、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記サイトカインを産生する。
【００１６】
他のより具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはAM、Ang、BMP、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパク質に対する可溶性受容体である。他の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
【００１７】
他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはインターロイキン又はその活性部分である。種々のより具体的な実施態様において、前記インターロイキンは、インターロイキン-1α (IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-12α及びβの両サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-23 p19 サブユニット及びIL-23 p40 サブユニットを合わせて、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである。他のより具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インターロイキン又はその活性部分を産生する。特定のより具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはIL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体である。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
【００１８】
別のより具体的な実施態様において、前記タンパク質はインターフェロン（IFN）である。具体的な実施態様において、前記インターフェロンはIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vである。他の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インターフェロンを産生する。
【００１９】
他のより具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可溶性受容体である。特定の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
【００２０】
別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はインスリン又はプロインスリンである。具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インスリンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はインスリン受容体である。特定のより具体的な実施態様において、前記インスリン又はプロインスリンを産生する細胞は、さらに遺伝子操作されてプロホルモン転換酵素1、プロホルモン転換酵素2、又はカルボキシペプチダーゼEの1以上を産生する。
【００２１】
別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はレプチン（LEP）である。別の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記レプチンを産生する。
【００２２】
別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はエリスロポエチンである。別の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記エリスロポエチンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はトロンボポエチンである。別の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記トロンボポエチンを産生する。
【００２３】
別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はチロシン3-モノオキシゲナーゼである。特定の具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMのL-DOPAを産生する。より具体的な実施態様において、前記チロシン3-モノオシゲナーゼ（3-monoosygenase）を発現する前記細胞をさらに操作して、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼを発現させる。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMのドーパミンを産生する。
【００２４】
特定の他の具体的な実施態様において、前記タンパク質はホルモン又はプロホルモンである。種々の具体的な実施態様において、前記ホルモンは、抗ミュラー管ホルモン(AMH)、アディポネクチン(Acrp30)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、アンジオテンシン(AGT)、アンジオテンシノーゲン(AGT)、抗利尿ホルモン(ADH)、バソプレッシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、カルシトニン(CT)、コレシストキニン(CCK)、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)、エリスロポエチン(Epo)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、テストステロン、エストロゲン、ガストリン(GRP)、グレリン、グルカゴン(GCG)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)、成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)、ヒト胎盤性ラクトゲン(HPL)、インヒビン、黄体形成ホルモン(LH)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、オレキシン、オキシトシン(OXT)、副甲状腺ホルモン(PTH)、プロラクチン(PRL)、リラキシン(RLN)、セクレチン(SCT)、ソマトスタチン (SRIF)、トロンボポエチン(Tpo)、甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone）(Tsh)、及び/又は甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)である。
【００２５】
別の具体的な実施態様において、タンパク質はシトクロムP450側鎖切断酵素(P450SCC)である。
【００２６】
別の具体的な実施態様において、前記タンパク質は遺伝子障害又は遺伝子病を有する個体において欠損しているか、又は機能不全を来しているタンパク質である。特定の具体的な実施態様において、前記遺伝子病は家族性高コレステロール血症であり、かつ前記タンパク質は低密度リポタンパク質受容体(LDLR)であり；前記遺伝子病は多発性嚢胞腎疾患であり、かつ前記タンパク質はポリシスチン-1(PKD1)、PKD-2若しくはPKD3であり；又は前記遺伝子病はフェニルケトン尿症であり、かつ前記タンパク質はフェニルアラニンヒドロキシラーゼである。
【００２７】
本明細書で開示されるFPUのいずれかの具体的な実施態様において、前記FPUは免疫抑制化合物又は抗炎症性化合物を含む。具体的な実施態様において、前記免疫抑制化合物又は抗炎症性化合物は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ステロイド、抗T細胞受容体抗体、抗IL-2受容体抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標))、抗T細胞受容体抗体(例えば、ムロモナブ-CD3)、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、カルシニューリン阻害剤等である。具体的な実施態様において、免疫抑制剤はマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1α又はMIP-1βに対する中和抗体である。
【００２８】
本明細書で開示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは該FPUの受容者の体内で溶解するか、又は分解する。本明細書で開示されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記FPUの受容者の体内で、前記FPUは構造の完全性を維持し、かつ/又は細胞構成を実質的に維持する。本明細書で開示されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記FPUは個体への投与後1、2、3、4、5、6、又は7日間、又は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10週間又はそれ以上の週にわたって前記少なくとも1つの生理機能を維持する。
【００２９】
本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の具体的な実施態様において、前記FPUは肝臓、腎臓、膵臓、甲状腺又は肺の少なくとも1つの機能を果たす。
【００３０】
該FPUは下垂体に固有の細胞、及び/又は下垂体に固有の機能を果たす細胞を含むことができる。特定の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂体好酸性細胞を含む。特定の他の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂体好塩基性細胞を含む。特定の他の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂体好酸性細胞及び好塩基性細胞の両方を含む。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂体成長ホルモン産生細胞を含む。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞を含む。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞を含む。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の実施態様において、本明細書で提示されるFPUのいずれかは、下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞の2以上を含む前記FPUを含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の成長ホルモン(GH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の成長ホルモン(STH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のプロラクチン(PRL)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の甲状腺刺激ホルモン (TSH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の卵胞刺激ホルモン(FSH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の黄体形成ホルモン(LH)を産生する。本明細書で提示するFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む。具体的な実施態様において、前記細胞は遺伝子操作されてGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する。
【００３１】
本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUは視床下部ニューロン及び/又は下垂体細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の抗利尿ホルモン(ADH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のオキシトシンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの別の実施態様において、前記FPUはADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む。具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されてADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む。
【００３２】
具体的な実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは内皮脈管形成細胞を含む。他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば、血管及び/又はリンパ管を含む。より具体的な実施態様において、前記複数の脈管は前記脈管の網状の、又は吻合したネットワークを構成する。
【００３３】
該FPUは甲状腺に固有の細胞、及び/又は甲状腺に固有の機能を果たす細胞を含むことができる。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、甲状腺上皮細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、甲状腺傍濾胞細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、チログロブリン産生細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、甲状腺上皮細胞、甲状腺傍濾胞細胞、及びチログロブリン産生細胞の2以上を含む。具体的な実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは内皮脈管形成細胞を含む。他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のチロキシン（T4）を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のトリヨードチロニン（T3）を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のカルシトニンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、前記FPUはT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されてT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む。
【００３４】
また、該FPUは副甲状腺に固有の細胞、又は副甲状腺に固有の機能を果たす細胞を含むことができる。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは副甲状腺主細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは副甲状腺好酸性細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは副甲状腺主細胞及び副甲状腺好酸性細胞の両方を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、内皮脈管形成細胞を含む。他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を含む。より具体的な実施態様において、前記複数の脈管は前記脈管の網状の、又は吻合したネットワークを構成する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)を産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはPTHを産生する細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて前記PTHを産生する細胞を含む。
【００３５】
該FPUは副腎に固有の細胞、及び/又は副腎に固有の機能を果たす細胞を含むことができる。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは副腎球状層細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは副腎索状層細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは副腎網状層（zona reticulata）細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは副腎クロム親和性細胞を含む。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUのいずれかは、内皮脈管形成細胞を含む。他の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば、血管及び/又はリンパ管を含む。より具体的な実施態様において、前記複数の脈管は前記脈管の網状の、又は吻合したネットワークを構成する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のアルドステロンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のフルドロコルチゾンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のコルチゾールを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量の非コルチゾール糖質コルチコイドを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のエピネフリンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のアドレノステロンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは測定可能な量のデヒドロエピアンドロステロンを産生する。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を含む。本明細書で提示されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUはアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの2以上を産生する。より具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されてアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を含む。
【００３６】
本明細書で提供されるFPUは肝臓に固有の細胞、又は1以上の肝臓に固有の機能を果たす細胞を含むことができる。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは肝細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの種々の実施態様において、前記FPUは測定可能な量の凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子）; 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1以上を産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの種々の他の実施態様において、前記FPUはアミノ酸、ラクテート、グリセロール又はグリコーゲンに由来する検出可能な量のグルコースを産生する。他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)又はトロンボポエチンを産生する。他の実施態様において、前記FPUは胆汁を産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生する細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは、肝臓血管内皮細胞を含む。具体的な実施態様において、前記肝臓血管内皮細胞は前記FPU内部に配置され、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記肝細胞は前記脈管に沿って、かつ前記脈管と実質的に平行に配置される。より具体的な実施態様において、複数の前記脈管は前記FPUの外部及び内部を画定するように実質的に放射状に配置され、その結果各々の脈管は遠位端及び近位端を有することとなる。別のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記脈管の前記遠位端の各々と接続する少なくとも1つの脈管を含む。
【００３７】
また、本明細書で提供されるFPUは膵臓細胞を含むことができ、又は少なくとも1つの膵臓細胞に固有の機能を果たす細胞を含むことができる。特定の実施態様において、前記膵臓細胞は膵臓α細胞である。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは膵臓β細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは膵臓δ細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは膵臓PP細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは膵臓ε細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓PP細胞、及び/又は膵臓ε細胞の2以上を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のグルカゴンを産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリンを産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のアミリンを産生する。より具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン及び検出可能な量のアミリンを産生する。より具体的な実施態様において、前記インスリン及び前記アミリンは約50:1〜約200:1の比率で産生される。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のソマトスタチンを産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のグレリンを産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量の膵臓ポリペプチドを産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン、グルカゴン、アミリン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細胞を含む。
【００３８】
別の態様において、本明細書でさらに提供されるのは、機能性生理学ユニット（FPU）を製造する方法である。一実施態様において、本明細書で提供されるのは機能性生理学ユニット（FPU）の製造方法であって、単離細胞外マトリックス（ECM）及び少なくとも1つの細胞型を合わせて前記FPUが少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たすようにすることを含み、ここで前記FPUが約1000マイクロリットル未満の容量であり、かつ前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記方法である。具体的な実施態様において、前記FPUは約100マイクロリットル未満の容量；約1マイクロリットル未満の容量；約100ピコリットル未満の容量；又は約10ピコリットル未満の容量である。他の具体的な実施態様において、前記FPUはその長軸に沿って約10ミリメートル未満；その長軸に沿って約1ミリメートル未満；又はその長軸に沿って約100μM未満である。他の具体的な実施態様において、前記FPUは約105細胞以下；約104細胞以下；約103細胞以下；又は約102細胞以下を含む。
【００３９】
特定の実施態様において、該方法は前記細胞及び前記ECMを合わせて前記FPUを横断する少なくとも1つの導管を提供することを含み、ここで、前記導管は前記細胞のための栄養分及び/又は酸素の拡散を促進する。特定の他の実施態様において、該方法は前記細胞及び合成マトリックスを伴う前記ECMを合わせることをさらに含む。具体的な実施態様において、該合成マトリックスは前記FPUの三次元構造を安定化する。別の具体的な実施態様において、前記合成マトリックスはポリマー又は熱可塑性物質を含む。より具体的な実施態様において、前記合成マトリックスはポリマー又は熱可塑性物質である。より具体的な実施態様において、前記熱可塑性物質はポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルアセテート、又はポリビニルクロライドである。他のより具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリビニリジンクロライド、ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン)(ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトールジアクリレート、ポリメチルアクリレート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ（乳酸-co-グリコール酸）(PLGA)である。別のより具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリアクリルアミドである。
【００４０】
該方法の具体的な実施態様において、前記細胞外マトリックスは胎盤細胞外マトリックス、例えば、テロペプチド胎盤コラーゲンである。該方法のより具体的な実施態様において、前記細胞外マトリックスは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMは5重量％未満のフィブロネクチン又は5重量％未満のラミニン；25重量％〜92重量％のI型コラーゲン；2％〜50％のIII型コラーゲン；2重量％〜50重量％のIV型コラーゲン；及び/又は40重量％未満のエラスチンを含む。より具体的な実施態様において、前記テロペプチド胎盤コラーゲンは塩基処理され、界面活性剤処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物は1重量％未満のフィブロネクチン；1重量％未満のラミニン；74重量％〜92重量％のI型コラーゲン；4重量％〜6重量％のIII型コラーゲン；2重量％〜15重量％のIV型コラーゲン；及び/又は12重量％未満のエラスチンを含む。
【００４１】
該方法の特定の実施態様において、前記FPUは、実質的に矩形ブロック、立方体、球、回転楕円体、棒、円柱、又はトーラスの形を有する。他の実施態様において、前記FPUは前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさの空隙を含む。他の実施態様において、前記FPUは、前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさをもたない空隙を含む。
【００４２】
該方法の特定の実施態様において、前記ECMは架橋され、又は安定化される。具体的な実施態様において、前記ECMは前記FPUの三次元構造を安定化させるポリマーと結合される。具体的な実施態様において、前記結合は、プリント技術、例えば前記細胞及び補助となるECMを共に合わせたバイオプリンティングにより実施される。より具体的な実施態様において、前記プリント技術は、インクジェットプリント技術を利用する。
【００４３】
他の実施態様において、前記FPUの表面の少なくとも一部は、細胞外マトリックス又はポリマーによって覆われる。より具体的な実施態様において、前記FPUの表面の実質的に全体が、細胞外マトリックス又はポリマーによって覆われる。
【００４４】
該方法の一実施態様において、前記結合は前記ECMを含む親水性溶液に細胞を加え；前記溶液を疎水性液体中に滴下することにより球を形成し；前記球においてECMを硬化させ；かつ前記球を収集することにより実施される。
【００４５】
該方法は器官、例えば腺由来の細胞、又は該器官、例えば腺の少なくとも1つの生理機能を果たす細胞を含むFPUの構築を含むことができる。該方法の特定の具体的な実施態様において、例えば、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体好酸性細胞を含む。他の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体好塩基性細胞を含む。他の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体好酸性細胞及び下垂体好塩基性細胞の両方を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体成長ホルモン産生細胞を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUは下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞の2以上を含む。先の方法実施態様のいずれかの具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は脈管内皮細胞をさらに含む。より具体的な実施態様において、前記脈管内皮細胞は前記FPUの内部に配置され、1以上の脈管を形成する。より具体的な実施態様において、前記下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞のいずれかは、前記結合の間前記脈管に沿って配置される。該方法の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の成長ホルモン (GH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の成長ホルモン(STH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のプロラクチン(PRL)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の甲状腺刺激ホルモン(TSH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の卵胞刺激ホルモン(FSH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の黄体形成ホルモン(LH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されてGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は視床下部ニューロンを含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は下垂体細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は視床下部ニューロン及び下垂体細胞の両方を含む。該方法の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の抗利尿ホルモン(ADH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のオキシトシンを産生する。該方法のより具体的な実施態様において、前記FPUはADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む。特定の具体的な実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されてADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む。先の方法のいずれかの特定の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は内皮脈管形成細胞をさらに含む。より具体的な実施態様において、前記内皮脈管形成細胞は前記FPUが形成される間に配列し、前記FPUの中に複数の脈管を産生する。より具体的な実施態様において、前記内皮脈管形成細胞は前記FPUが形成される間に配列し、前記脈管の網状のネットワークを産生する。
【００４６】
該方法の特定の他の具体的な実施態様において、前記FPUは少なくとも1つの甲状腺に固有の機能又は副甲状腺に固有の機能を果たす。具体的な一実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は、甲状腺上皮細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は甲状腺傍濾胞細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型はチログロブリン産生細胞を含む。他の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は甲状腺上皮細胞、甲状腺傍濾胞細胞、及びチログロブリン産生細胞の2以上を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの細胞型は脈管内皮細胞をさらに含む。別の具体的な実施態様において、前記脈管内皮細胞は、前記FPUが製造される間に配列し、1以上の脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を前記FPUの中に形成する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のチロキシン（T4）を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のトリヨードチロニン(T3)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは測定可能な量のカルシトニンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型はT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は、遺伝子操作されてT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副甲状腺主細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUは副甲状腺好酸性細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは副甲状腺主細胞及び副甲状腺好酸性細胞の両方を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は脈管内皮細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記脈管内皮細胞は前記FPUが構築される間に配列し、前記FPUの中に1以上の脈管を形成する。より具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはPTHを産生する細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は遺伝子操作されて前記PTHを産生する細胞を含む。
【００４７】
該方法の特定の他の具体的な実施態様において、該FPUは少なくとも1つの副腎に固有の生理機能を果たす。具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎の球状層細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎の索状層細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎の網状層細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は副腎のクロム親和性細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は脈管内皮細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記脈管内皮細胞は、前記FPUが構築される間に配列し、前記FPUの中に1以上の脈管を形成する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のアルドステロンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量の18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロ培養において、測定可能な量のフルドロコルチゾンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは、測定可能な量のコルチゾールを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは、測定可能な量の非コルチゾール糖質コルチコイドを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは、測定可能な量のエピネフリンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは、測定可能な量のアドレノステロンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは、測定可能な量のデヒドロエピアンドロステロンを産生する。該方法の別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は、アルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は遺伝子操作されてアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は内皮前駆細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記脈管内皮細胞は、前記FPUが構築される間に配列し、前記FPUの中に1以上の脈管を形成する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは複数の脈管、例えば血管及び/又はリンパ管を含む。
【００４８】
該方法の特定の他の具体的な実施態様において、該FPUは少なくとも1つの肝臓に固有の機能を果たす。具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は肝細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUは測定可能な量の凝固第I因子 (フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子 (クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1以上を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUはアミノ酸、ラクテート、グリセロール又はグリコーゲンに由来する検出可能な量のグルコースを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)又はトロンボポエチンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは胆汁を産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子）、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生する細胞を含む。該方法の別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は肝臓血管内皮細胞をさらに含む。より具体的な実施態様において、前記肝臓血管内皮細胞を前記FPUの内部に配置し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記肝細胞は前記脈管に沿って、かつ前記脈管と実質的に平行に配置される。より具体的な実施態様において、複数の前記脈管は前記FPUの外部及び内部を画定するように実質的に放射状に配置され、その結果各々の脈管は遠位端及び近位端を有することとなる。別のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記脈管の前記遠位端の各々と接続する少なくとも1つの脈管を含む。
【００４９】
該方法の他の具体的な実施態様において、前記FPUは1以上の膵臓の機能を果たす。具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は膵臓α細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は膵臓β細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は膵臓δ細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は膵臓PP細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記1以上の細胞型は膵臓ε細胞を含む。別の具体的な実施態様において、前記FPUは膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓PP細胞、及び/又は膵臓ε細胞の2以上を含む。特定の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のグルカゴンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のアミリンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン及び検出可能な量のアミリンを産生する。より具体的な実施態様において、前記FPUは前記インスリン及び前記アミリンを約50:1〜約200:1の比率で産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のソマトスタチンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のグレリンを産生する。別の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量の膵臓ポリペプチドを産生する。他の具体的な実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン、グルカゴン、アミリン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細胞を含む。
【００５０】
具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPUは血管が分布しておらず、例えば、1以上の血管を含まない。別の具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPUは胎盤、例えばヒト胎盤に由来する、又は該胎盤から得られた細胞（例えば、胎盤幹細胞）を含まない。別の具体的な実施態様において、本明細書に記載されるFPUは胎盤、例えばヒト胎盤に由来する、又は該胎盤から得られた組織（例えば、細胞外マトリックス又はその構成要素）を含まない。
【００５１】
別の態様において、本明細書で提供されるのは個体、例えば器官又は組織の1以上の生体分子又は生理機能の欠損を患う個体を治療する方法において本明細書で提供される機能性生理学ユニットを使用する方法である。一実施態様において、例えば、本明細書で提供されるのはヒト成長ホルモン（hGH）を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にhGHを産生するか、又はhGHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。特定の他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、成長ホルモン（STH）を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にSTHを産生するか、又はSTHを産生する細胞を含む複数のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００５２】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはプロラクチン(PRL)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にPRLを産生するか、又はPRLを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体はメタボリックシンドローム、動脈原性勃起不全、早漏、精子減少症、精子無力症、精嚢の機能低下、又は低アンドロゲン症（hypoandrogenism）の1以上を有する。
【００５３】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にACTHを産生するか、又はACTHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体はアジソン病を有する。
【００５４】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にMSHを産生するか、又はMSHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体はアルツハイマー病を有する。
【００５５】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは甲状腺刺激ホルモン(TSH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にTSHを産生するか、又はTSHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体はクレチン病を有するか、又はその徴候を表す。
【００５６】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは卵胞刺激ホルモン(FSH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にFSHを産生するか、又はFSHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体は生殖不能又は無精子症を有するか、又はそれらの徴候を表す。
【００５７】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは黄体形成ホルモン(LH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にLHを産生するか、又はLHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体は低テストステロン、低精子数又は生殖不能を有するか、それらの徴候を表す。
【００５８】
さらに本明細書で提供されるのは抗利尿ホルモン(ADH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にADHを産生するか、又はADHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体は視床下部尿崩症を有する。
【００５９】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはオキシトシンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にオキシトシンを産生するか、又はオキシトシンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００６０】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはチロキシン(T4)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にT4を産生するか、又はT4を産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体は精神遅滞、小人症、脱力感、嗜眠、寒冷不耐症、又は満月様顔貌を有するか、又はそれらの徴候を表す。
【００６１】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはトリヨードチロニン(T3)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にT3を産生するか、又はT3を産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体は心臓病を有する。より具体的な実施態様において、前記FPUを投与する前に、前記個体は3.1 pmol/L未満の血清濃度のT3を有する。
【００６２】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはカルシトニンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にカルシトニンを産生するか、又はカルシトニンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体は骨粗鬆症又は慢性自己免疫性甲状腺機能低下症を有する。
【００６３】
さらに本明細書で提供されるのは副甲状腺ホルモン(PTH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にPTHを産生するか、又はPTHを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００６４】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはアルドステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にアルドステロンを産生するか、又はアルドステロンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体は特発性低アルドステロン症、高レニン血症性低アルドステロン症、又は低レニン血症性低アルドステロン症を有する。別の具体的な実施態様において、前記個体は慢性腎不全を有する。
【００６５】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生するか、又は18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００６６】
さらに本明細書で提供されるのはフルドロコルチゾンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にフルドロコルチゾンを産生するか、又はフルドロコルチゾンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００６７】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはコルチゾールを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にコルチゾールを産生するか、又はコルチゾールを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体は急性副腎不全、アジソン病、又は低血糖症を有する。
【００６８】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは非コルチゾール糖質コルチコイドを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に前記非コルチゾール糖質コルチコイドを産生するか、又は前記非コルチゾール糖質コルチコイドを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００６９】
さらに本明細書で提供されるのはエピネフリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にエピネフリンを産生するか、又はエピネフリンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００７０】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはアドレノステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にアドレノステロンを産生するか、又はアドレノステロンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００７１】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはデヒドロエピアンドロステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にデヒドロエピアンドロステロンを産生するか、又はデヒドロエピアンドロステロンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００７２】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは化合物を必要とする個体を治療する方法であって、複数の、例えば治療有効量の前記化合物を産生するFPUを投与することを含み、ここで前記化合物が凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンである、前記方法である。
【００７３】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはIGF-1を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にIGF-1を産生するか、又はIGF-1を産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００７４】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはトロンボポエチンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にトロンボポエチンを産生するか、又はトロンボポエチンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００７５】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはグルカゴンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にグルカゴンを産生するか、又はグルカゴンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００７６】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはインスリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にインスリンを産生するか、又はインスリンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。具体的な実施態様において、前記個体は糖尿病を有する。
【００７７】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはアミリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にアミリンを産生するか、又はアミリンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００７８】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはグレリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体にグレリンを産生するか、又はグレリンを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【００７９】
さらに本明細書で提供されるのは膵臓ポリペプチドを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に膵臓ポリペプチドを産生するか、又は膵臓ポリペプチドを産生する細胞を含む複数の、例えば治療有効量のFPUを投与することを含む、前記方法である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
（4 発明の詳細な説明）
（4.1 機能性生理学ユニット：構造）
本明細書で提供されるFPUは、特定の態様において単離細胞外マトリックス（ECM）及び少なくとも1つの細胞型を接触形態で含み、ここで前記FPUは少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たす。この文脈において、該ECMは前記少なくとも1つの細胞型によって産生されるECMではない。その生理機能が前記FPUによって代替されるか、又は高められることができる各々の器官は、特定の細胞構造、例えば該器官を構成する細胞の配列を有する。特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUは、例えば該器官中に存在する2以上の、又は全ての細胞型に関して、そのような器官の構造を完全に、又は部分的に再現する。特定の他の実施態様において、本明細書で提供されるFPUは器官に本来存在する細胞型を全く含まず、該器官の機能は該FPUによって代替されることとなる；しかしながら、該FPUは代替されることとなる生理機能を果たす1以上の細胞型を含む。具体的な実施態様において、前記少なくとも１つの器官の機能又は器官由来組織の機能は、前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、成長因子、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である。
【００８１】
本明細書で提供されるFPUは、特定の実施態様において、例えば移植、注射、静脈内注入等によって移植可能となり、又は管理可能となるように構築される。特定の実施態様において該FPUは1以上の生理学的に許容し得る組成物、例えば多糖、ヒドロゲル、合成ポリマー等でコーティングされる。一般的に、FPUは矩形ブロック、立方体、球、回転楕円体、棒、円柱、若しくはトーラスの構造を有することができ、又は画定される（例えば、幾何学的な）形を有さなくてもよい。該FPUは前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさの空隙を含むことができる。該FPUは前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさをもたない空隙を含むことができる。
【００８２】
特定の実施態様において、前記FPUは約1000マイクロリットル未満の容量、約100マイクロリットル未満の容量；約1マイクロリットル未満の容量；約100ピコリットル未満の容量；又は約10ピコリットル未満の容量である。他の種々の実施態様において、前記FPUは例えば長軸に沿って約10ミリメートル未満の幅；例えば長軸に沿って約1ミリメートル未満の幅；又は例えば長軸に沿って約100マイクロメートル未満の幅である。他の具体的な実施態様において、前記FPUは約107細胞以下；約106細胞以下；約105細胞以下；約104細胞以下；約103細胞以下;又は約102細胞以下を含む。
【００８３】
本明細書で提供される機能性生理学ユニットは、特定の実施態様において、自己充足的であり、機能するためにいかなる外部基質又は外部支持にも依存しない。
【００８４】
本明細書で提供されるFPUは特定の実施態様において、医学的に許容し得る方法又は投与経路による個体への投与を容易にするように構築される。例えば、FPUは静脈内、動脈内、くも膜下腔内、又は髄腔内注射又は注入による投与を容易にする大きさで構築することができる。他の実施態様において、FPUは個体の組織又は骨への外科移植を容易にする大きさで構築することができる。
【００８５】
特定の実施態様において、該FPUは天然又は人工のポリマー、例えばヒドロゲル、コラーゲングルー、フィブリングルー、ポリエチレン、及び/又はポリプロピレンでコーティングされる。好ましくは、該コーティングは少なくとも該FPU内の少なくとも一部の、又は全ての細胞のために栄養分、酸素等を拡散させる極微小メッシュの形態である（該FPUは1以上の脈管を含んでいても含んでいなくともよい）。
【００８６】
一部の実施態様において、細胞/組成物は製剤化されて、例として、例えば米国特許第6,783,964号に記載されたように、被包された形態を提供する。例えば、該細胞は50又は100マイクロメートル〜1又は2 mmの径のマイクロカプセルに被包することができ、該マイクロカプセルは半透膜で包囲された、多糖のガムでできた内部の細胞含有コアを含む；ポリリシン、ポリオルニチン、及びそれらの組み合わせと組み合わされたアルギネートを含むマイクロカプセル。他の適当な被包材料には、限定はされないが、米国特許第5,702,444号に記載された材料がある。
【００８７】
特定の実施態様において、該FPUは天然又は人工のポリマー、例えば本明細書で指定された天然又は人工ポリマーのいずれかにより分離された（例えば一細胞分の厚さの）細胞層として製造される。特定の実施態様において、前記一細胞分の厚さの細胞層中の細胞は、例えば流体を通過させる前記細胞間で導管を形成するように配列する。そのような流体は、例えば酸素及び/又は栄養分を含むことができ、赤血球を詰まらせることなく通過させるに十分な大きさとすることができる。そのような導管はポリマー自体から構築することができ、又は脈管内皮細胞により画定され得る。FPUが2以上のそのような一細胞分の厚さの層を含む実施態様において、そのようなFPUは2、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそれ以上の数のそのような層を含むことができる。実際上、そのような実施態様において、個々のFPUはマイクロプローブ、ピンセット等で取り扱うことのできる「チップ」を構成する。そのようなチップの外部はプラスチック又は他の保護材料によりコーティングすることができる。
【００８８】
特定の実施態様において、該FPUは体外で使用するように構築される。すなわち、該FPUは特定の実施態様において、個体の体内に直接移植するのではなく、何らかの物理的接続（例えば、チューブ）により個体に接続される。先に記載された「チップ」はそのように体外で使用され、かつ個体に接続されるように構築される。他の実施態様において、該FPUはバイオリアクタ内に含まれ、該FPUの産物は物理的手段、例えばバイオリアクタを個体に接続するチューブにより個体に伝達される。
【００８９】
（4.1.1 細胞外マトリックス）
特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUは細胞外マトリックスを含む。前記細胞外マトリックス（ECM）は前記FPU中の細胞の一部又は全てと接触し、例えば包囲することができる。特定の実施態様において、前記ECMは植物ECM（例えば、ダイズECM）、哺乳類ECM、魚類ECM、又は軟体動物ECMである。具体的な実施態様において、前記ECMは胎盤テロペプチドコラーゲンであるか、又はこれを含む。別の具体的な実施態様において、前記ECMは胎盤アテロペプチドコラーゲンであるか、又はこれを含む。より具体的な実施態様において、前記ECMはその開示の全体が引用により本明細書に組み込まれているBhatiaの文献、US 20080181935に記載された胎盤テロペプチドコラーゲンである。より具体的な実施態様において、前記ECMは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含むヒト胎盤ECMであり、ここで前記ECMは5％未満のフィブロネクチン；5重量％未満のラミニン；25重量％〜92重量％のI型コラーゲン；約40重量％未満のエラスチン；及び2重量％〜50重量％のIII型コラーゲン又は2重量％〜50重量％のIV型コラーゲンを含む。より具体的な実施態様において、前記細胞外マトリックスは化学的に修飾されても、又はプロテアーゼと接触してもいない、塩基処理した、界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMは1％未満のフィブロネクチン；1重量％未満のラミニン；74重量％〜92重量％のI型コラーゲン；約12重量％未満のエラスチン；及び4重量％〜6重量％のIII型コラーゲン又は2重量％〜15重量％のIV型コラーゲンを含む。
【００９０】
特定の具体的な実施態様において、前記ECM、例えば前記テロペプチドコラーゲンは前記FPUの製造の前に、例えば細胞接着ペプチド、細胞接着タンパク質、サイトカイン、又はグリコサミノグリカンにより誘導体化される。サイトカインを用いて誘導体化を行う場合、該サイトカインは、例えば血管内皮増殖因子(VEGF)、又は骨形成タンパク質(BMP)とすることができる。特定の具体的な実施態様において、前記細胞接着ペプチドは1以上のRGDモチーフ、1以上のRFYVVMWKモチーフ、1以上のIRVVMモチーフ、及び/又は1以上のRADSモチーフを含むペプチドである（前記モチーフにおける文字はアミノ酸の1文字コードである。）。特定の他の実施態様において、該ECMは細胞接着を阻害するペプチド、例えば1以上のRFYVVMモチーフを有するペプチドを用いて誘導体化することができる。
【００９１】
本明細書で提供されるFPUの製造に有用な胎盤ECM、例えば胎盤テロペプチドコラーゲンを含む胎盤ECMは、以下のようにして製造することができる。そのようなECMは化学的に修飾されず、又はプロテアーゼと接触もせずに製造される。第一に、胎盤組織（全胎盤でも、その一部でも）を標準的な方法、例えば無菌で、例えば帝王切開又は通常分娩後に実際上可能な限りすぐに収集することにより得る。該胎盤組織は羊膜（可溶性でも、不溶性でも、それらの両方でもよい）、絨毛膜、臍帯又は胎盤全体を含む胎盤のいずれの部分からのものともすることができる。特定の実施態様において、コラーゲン組成物を臍帯を含まない全ヒト胎盤から製造する。胎盤はさらなる処置まで室温又は約2℃〜8℃の温度で保存することができる。胎盤は好ましくは脱血される。すなわち、分娩後に残る胎盤血及び臍帯血を完全に流し出す。特定の実施態様において、出産を控えた母親を、分娩時の前に例えばHIV、HBV、HCV、HTLV、梅毒、CMV、及び胎盤組織を汚染することが公知の他のウイルス病原体について検査する。
【００９２】
胎盤組織をテロペプチドECMの製造前に脱細胞化（decellularized）してもよい。胎盤組織を、その内容の全体が引用により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第20040048796号及び第20030187515号に、詳細に記載された技術のような当業者に公知の任意の技術に従って脱細胞化することができる。
【００９３】
ECM製造の第一工程において、該胎盤組織を浸透圧ショックにさらす。当業者の判断に従って、浸透圧ショックを任意の清浄化工程に加えることができ、又は清浄化工程単独とすることもできる。浸透圧ショックは当業者に公知の任意の浸透圧ショック条件で行うことができる。そのような条件には、組織を高浸透ポテンシャルの溶液中にインキュベートすること、又は組織を低浸透ポテンシャルの溶液中にインキュベートすること、又は組織を高浸透ポテンシャルと低浸透ポテンシャルの溶液に交互にインキュベートすることがある。該高浸透ポテンシャル溶液は当業者に公知の任意の高浸透ポテンシャル溶液、例えばNaCl (例えば、0.2〜1.0 M)、KCl (例えば、0.2〜1.0又は2.0 M)、硫酸アンモニウム、単糖、二糖(例えば、20％ スクロース)、親水性ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)、グリセロール等の1以上を含む溶液とすることができる。特定の実施態様において、該高浸透ポテンシャル溶液は塩化ナトリウム溶液、例えば少なくとも0.25 M、0.5M、0.75M、11.0M、1.25M、1.5M、1.75M、2M、又は2.5M NaClである。一部の実施態様において、塩化ナトリウム溶液は約0.25〜5M、約0.5〜4M、約0.75〜3M、又は約1.0〜2.0M NaClである。低浸透ポテンシャル溶液は当業者に公知の任意の低浸透ポテンシャル溶液、例えば水、例えば当業者に公知の任意の方法に従って脱イオン化された水とすることができる。一部の実施態様において、該浸透圧ショック溶液は50 mM NaClの浸透圧ショックポテンシャル未満の浸透圧ショックポテンシャルを有する水を含む。
【００９４】
特定の実施態様において、該浸透圧ショックは塩化ナトリウム溶液及びそれに続く水溶液中で行う。特定の実施態様において、1又は2のNaCl溶液処理に続いて水洗浄を行う。
【００９５】
該浸透圧ショックにより得たコラーゲン組成物を続いて界面活性剤でインキュベートする。界面活性剤は細胞膜又は細胞内膜を崩壊させることのできる当業者に公知の任意の界面活性剤、例えば、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、デオキシコール酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、Triton X 100、TWEEN（登録商標）等とすることができる。界面活性剤処理は約0℃〜約30℃、約5℃〜約25℃、約5℃〜約20℃、約5℃〜約15℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、又は約30℃で行うことができる。界面活性剤処理は例えば約1〜24時間、約2〜20時間、約5〜15時間、約8〜12時間、又は約2〜5時間行うことができる。
【００９６】
該界面活性剤処理により得たコラーゲン組成物を続いて塩基性条件でインキュベートする。塩基処理のための特定の塩基には、生体適合性塩基、揮発性塩基、又は例えば0.2〜1.0Mの濃度の任意の有機塩基又は無機塩基がある。特定の実施態様において、該塩基はNH4OH、KOH及びNaOH、例えば、0.1M NaOH、0.25M NaOH、0.5M NaOH、又は1M NaOHからなる群から選択される。該塩基処理は例えば、0℃〜30℃、5℃〜25℃、5℃〜20℃、5℃〜15℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、又は約30℃で、例えば、約1〜24時間、約2〜20時間、約5〜15時間、約8〜12時間、又は約2〜5時間にわたって行うことができる。
【００９７】
該ECMは塩基による処理をせずとも製造できる；塩基処理工程を省略すると、典型的に、該塩基処理を含めて製造されたコラーゲン組成物と比較して高い量のエラスチン、フィブロネクチン及び/又はラミニンを含むコラーゲン組成物ができる。
【００９８】
典型的に、ヒト胎盤組織に対する先に記載の方法は、化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含む胎盤ECMの製造につながり、ここで、前記ECMは5重量％未満のフィブロネクチン又は5重量％未満のラミニン；25重量％〜92重量％のI型コラーゲン；2％〜50％のIII型コラーゲン；2重量％〜50重量％のIV型コラーゲン；及び/又は40重量％未満のエラスチンを含む。より具体的な実施態様において、該方法は塩基処理され、界面活性剤処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンの製造につながり、ここで前記コラーゲンは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物は1重量％未満のフィブロネクチン；1重量％未満のラミニン；74重量％〜92重量％のI型コラーゲン；4重量％〜6重量％のIII型コラーゲン；2重量％〜15重量％のIV型コラーゲン；及び/又は12重量％未満のエラスチンを含む。本明細書に記載されるFPUのいずれかの具体的な実施態様において、該FPUは先に記載の、塩基処理され、界面活性剤処理されたテロペプチドコラーゲンを含む。
【００９９】
（4.1.2 合成マトリックス）
ECMに加え、本明細書で提供されるFPUは、例えばECM＋細胞のみの場合に比べ改善された構造的完全性を提供するため、該FPUの製造を容易にするため、又は任意の他の適合する目的のために1以上の合成マトリックスを含むことができる。具体的な実施態様において、前記合成マトリックスは前記FPUの三次元構造を安定化させる。具体的な実施態様において、前記合成マトリックスは、ポリマー又は熱可塑性物質であるか、又はこれを含む。好ましくは生体適合性の、種々のポリマー又は熱可塑性物質を前記FPUの構築に使用することができる。例えば、種々の実施態様において、前記熱可塑性物質は、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルアセテート、又はポリビニルクロライドの1以上である。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリビニリジンクロライド、ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン)(ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトールジアクリレート、ポリメチルアクリレート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ（乳酸-co-グリコール酸）(PLGA)である。特定の他の具体的な実施態様において、前記ポリマーはポリアクリルアミドである。
【０１００】
（4.2 細胞）
該FPUがそれを高めるか、又は代替するように設計されている生理機能（単数又は複数）に応じて、本明細書で提供されるFPUは1以上の関連する細胞型を含むことができる。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、例えば、1以上の細胞型は免疫系の細胞、例えばT細胞、B細胞、樹状細胞、及び/又はナチュラルキラー（NK）細胞を含む。具体的な実施態様において、前記NK細胞はCD56+ CD16- 胎盤中間ナチュラルキラー(PiNK)細胞、例えばその開示の全体が引用により本明細書に組み込まれているUS 2009/0252710に記載されている胎盤NK細胞を含むか、又は該PiNK細胞である。
【０１０１】
本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の他の実施態様において、該1以上の細胞型は、単離幹細胞又は前駆細胞であるか、又はこれらを含む。具体的な実施態様において、前記単離された幹細胞又は前駆細胞は、単離された胚性幹細胞、胚性生殖細胞、人工多能性幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラスチック接着性胎盤幹細胞(PDAC（登録商標）)、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着性細胞(AMDAC) (例えば、U.S. 2010/0124569に記載されている)、骨形成性の胎盤接着性細胞(OPAC) (例えば、US 20100047214に記載されている)、脂肪幹細胞、角膜縁幹細胞、歯髄幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞、神経幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞、真皮幹細胞、単為生殖由来幹細胞、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポピュレーション幹細胞である。他の具体的な実施態様において、該FPUに含まれる1以上の細胞型は、単離造血幹細胞又は造血前駆細胞であるか、又はこれらを含む。他の具体的な実施態様において、該FPUに含まれる1以上の細胞型は、組織培養プラスチック接着CD34-、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞、例えばそれらの開示の全体が引用により本明細書に組み込まれているUS 7,468,276及びUS 8,057,788に記載された胎盤幹細胞である。具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、又はCD90+の1以上である。より具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞はさらにCD45-、CD80-、CD86-、及びCD90+である。
【０１０２】
そのような胎盤幹細胞は免疫調節性である。例えば、それらの開示の全体が引用により本明細書に組み込まれているUS 7,682,803及びUS 2008/0226595を参照されたい。従って、別の具体的な実施態様において、前記胎盤幹細胞、又は前記胎盤幹細胞を含む前記FPUは、前記FPUが受容者に移植される場合、前記受容者における免疫応答を抑制する。別の具体的な実施態様において、先に記載の前記単離幹細胞、又は前記単離幹細胞を含む前記FPUのいずれかは、前記単離幹細胞が免疫調節性であり、前記FPUが受容者体内に移植される場合、前記受容者における免疫応答を抑制する。具体的な実施態様において、前記FPU、又はそこに含まれる免疫調節性幹細胞は、前記受容者体内で、局所的に、例えば投与又は移植の場所で、又はその場所の近隣で、免疫応答を抑制する。別の具体的な実施態様において、前記FPU、又はそこに含まれる免疫調節性幹細胞は、前記受容者体内で全体的に免疫応答を抑制する。
【０１０３】
種々の他の具体的な実施態様において、該FPUは1以上の細胞型を含み、ここで、前記1以上の細胞型は分化細胞、例えば内皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、内胚葉細胞、中胚葉細胞、線維芽細胞、骨細胞、軟骨細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、肝細胞、膵臓細胞、又は間質細胞の1以上であるか、又はこれらを含む。種々のより具体的な実施態様において、前記分化細胞は、唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、フォンエブネル腺細胞、乳腺細胞、涙腺細胞、耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エクリン汗腺明調細胞、アポクリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞、ボウマン腺細胞、ブルンネル腺細胞、精嚢細胞、前立腺細胞、尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞、子宮内膜細胞、単離された杯細胞、胃表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞、膵腺房細胞、パネート細胞、II型肺胞上皮細胞、クララ細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン産生細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管細胞、気道細胞、甲状腺上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細胞、副腎細胞、クロム親和性細胞、ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞、黄体細胞、顆粒膜黄体細胞、莢膜黄体様細胞、傍糸球体細胞、緻密斑細胞、極周囲細胞、メサンギウム細胞、血管及びリンパ管内皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管内皮脾細胞、滑膜細胞、漿膜細胞（腹膜の、胸膜の、及び心膜腔の内壁）、扁平上皮細胞、円柱細胞、暗調細胞、前庭膜細胞（耳の内リンパ腔内壁）、血管条基底細胞、血管条周辺細胞（耳の内リンパ腔内壁）、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟膜クモ膜扁平上皮細胞、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓細胞、気道線毛細胞、卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線毛細胞、線毛性上衣細胞、表皮角化細胞、表皮基底細胞、手指爪及び足指爪の角化細胞、爪床基底細胞、毛幹の毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮鞘細胞、毛根ハックスレー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞、重層扁平上皮の表面上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有毛細胞、耳のコルチ器官の外有毛細胞、嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン、熱感受性一次感覚ニューロン、表皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性一次感覚ニューロン、光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感受性錐体細胞、光受容体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受性一次感覚ニューロン、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞（血液pHセンサ）、内耳前庭器官のI型有毛細胞（加速度及び重力）、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細胞、コリン作動性神経細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コルチ器官の内柱細胞、コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外指骨細胞、コルチ器官の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細胞、シュワン細胞、サ���ライト細胞、腸内グリア細胞、星状細胞、ニューロン、希突起膠細胞、紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水晶体線維細胞、肝細胞、脂肪細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、腎臓糸球体壁細胞、腎臓糸球体有足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、腎臓遠位尿細管細胞、腎臓集合管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管細胞、導管細胞、腸管刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非線毛細胞、精巣上体主細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細胞、コルチ器官歯間上皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞、腱線維芽細胞、骨髄網状組織線維芽細胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞、髄核細胞、セメント芽細胞/セメント細胞、象牙芽細胞、オドントサイト、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞、骨前駆細胞、硝子体細胞、星細胞（耳）、肝星細胞（伊東細胞）、膵星細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、筋紡錘の核袋細胞、筋紡錘の核鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋細胞、プルキンエ線維細胞、平滑筋細胞、虹彩の筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網状赤血球、巨核球、単球、結合組織マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、小膠細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニン形成細胞、網膜色素上皮細胞、卵原細胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵胞細胞、セルトリ細胞、胸腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞であるか、又はこれらを含む。
【０１０４】
本明細書に列挙された細胞型のいずれかを含むFPUのいずれかの具体的な実施態様において、該少なくとも1つの細胞型は初代培養細胞、培養を経ずに組織又は器官から直接得られた細胞、インビトロで培養された細胞、又は細胞株の細胞、例えば部分的に、条件付きで、又は完全に不死化された細胞である。
【０１０５】
（4.3 FPUにより再現される生理機能）
本明細書で提供されるFPUの主な機能は、該FPUがその内部に含む細胞により生理機能を果たすことである。より具体的には、該FPU及び/又はその内部に含まれる細胞は前記FPUの受容者である個体における器官又は組織の1以上の生理機能を再現するか、又は高める。特定の実施態様において、先の通り、該FPUは該1以上の生理機能を果たす単離初代細胞又は培養細胞を含む。他の実施態様において、該FPUは遺伝子操作されて該生理機能を果たすようになった細胞を含む。具体的な実施態様において、前記遺伝子操作された細胞は、対応する操作されていない細胞によって天然には産生されないタンパク質若しくはポリペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて対応する操作されていない細胞により天然に産生される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生し、ここで、前記細胞組成物は分化細胞を含む。
【０１０６】
該生理機能がタンパク質又はポリペプチドの産生である実施態様において、具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはサイトカイン又はその活性断片を含むペプチドである。より具体的な実施態様において、前記サイトカインは、アドレノメデュリン(AM)、アンジオポエチン(Ang)、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、上皮細胞増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GNDF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、増殖分化因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由来増殖因子(HDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF-8)、骨髄単球性増殖因子(MGF)、神経成長因子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トロンボポエチン(Tpo)、トランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質である。前記FPUのより具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記サイトカインを産生する。
【０１０７】
他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはAM、Ang、BMP、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパク質に対する可溶性受容体である。前記FPUのより具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
【０１０８】
他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはインターロイキン、例えばインターロイキン-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-12α及びβの両サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-23 p19サブユニット及びIL-23 p40サブユニットを合わせて、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである。前記FPUのより具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インターロイキンを産生する。
【０１０９】
他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドは、IL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体である。前記FPUのより具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
【０１１０】
他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドは、インターフェロン(IFN)、例えば、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vである。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インターフェロンを産生する。
【０１１１】
他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドは、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可溶性受容体である。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する。
【０１１２】
他の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはインスリン又はプロインスリンである。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インスリンを産生する。他の具体的な実施態様において、前記タンパク質はインスリン受容体である。より具体的な実施態様において、前記細胞はさらに遺伝子操作されてプロホルモン転換酵素1、プロホルモン転換酵素2、又はカルボキシペプチダーゼEの1以上を産生する。
【０１１３】
別の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはレプチン(LEP)である。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記レプチンを産生する。
【０１１４】
他の具体的な実施態様において、前記タンパク質はエリスロポエチン(Epo)である。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記Epoを産生する。
【０１１５】
別の具体的な実施態様において、前記タンパク質はトロンボポエチン(Tpo)である。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記Tpoを産生する。
【０１１６】
該FPUはドーパミン又はドーパミン前駆体を産生するように構築することができる。本明細書で提供されるFPUのいずれかの具体的な実施態様において、例えば、前記タンパク質はチロシン3-モノオキシゲナーゼである。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMのL-DOPAを産生する。より具体的な実施態様において、前記細胞は芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼを発現するようにさらに操作される。より具体的な実施態様において、1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUは、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMのドーパミンを産生する。
【０１１７】
別の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはホルモン又はプロホルモンである。より具体的な実施態様において、前記ホルモンは抗ミュラー管ホルモン(AMH)、アディポネクチン(Acrp30)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、アンジオテンシン(AGT)、アンジオテンシノーゲン(AGT)、抗利尿ホルモン(ADH)、バソプレッシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、カルシトニン(CT)、コレシストキニン(CCK)、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)、エリスロポエチン(Epo)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、テストステロン、エストロゲン、ガストリン(GRP)、グレリン、グルカゴン(GCG)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)、成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)、ヒト胎盤性ラクトゲン(HPL)、インヒビン、黄体形成ホルモン(LH)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、オレキシン、オキシトシン(OXT)、副甲状腺ホルモン(PTH)、プロラクチン(PRL)、リラキシン(RLN)、セクレチン(SCT)、ソマトスタチン(SRIF)、トロンボポエチン(Tpo)、甲状腺刺激ホルモン(Tsh)、及び/又は甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)である。
【０１１８】
別の具体的な実施態様において、前記タンパク質又はポリペプチドはシトクロムP450側鎖切断酵素(P450SCC)である。
【０１１９】
他の具体的な実施態様において、前記タンパク質は遺伝子障害又は遺伝子病を有する個体において欠損しているか、又は機能不全を来しているタンパク質である。具体的な実施態様において、前記遺伝子病は家族性高コレステロール血症であり、かつ前記タンパク質は低密度リポタンパク質受容体(LDLR)であり；前記遺伝子病は多発性嚢胞腎疾患であり、かつ前記タンパク質はポリシスチン-1(PKD1)、PKD-2若しくはPKD3であり；又は前記遺伝子病はフェニルケトン尿症であり、かつ前記タンパク質はフェニルアラニンヒドロキシラーゼである。
【０１２０】
本明細書の別所に記載されているように、該FPUが免疫調節性細胞を含む実施態様において、該FPUは1以上の免疫調節性化合物をさらに含むことができ、例えば化合物は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ステロイド、抗T細胞受容体抗体、抗IL-2受容体抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標))、抗T細胞受容体抗体(例えば、ムロモナブ-CD3)、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、カルシニューリン阻害剤等である。具体的な実施態様において、免疫抑制剤はマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)-1α又はMIP-1βに対する中和抗体である。
【０１２１】
（4.4 FPUの具体例）
腺に固有のFPUの具体的な実施態様は、以下の4.4.1から4.4.6節の各々において以下で提供される。
【０１２２】
（4.4.1 下垂体）
下垂体は、下垂体前葉に細胞体、好酸性細胞及び色素親和性の細胞を、下垂体後葉に神経分泌細胞を含み、血管の吻合したネットワークに包囲されている。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは、下垂体の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば本明細書で提供されるのは、下垂体FPUである。具体的な実施態様において、下垂体の前記少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の1以上の下垂体に固有のホルモンの産生であり、又は前記下垂体FPUは検出可能な量の1以上の下垂体に固有のホルモンを産生する。ここで、1以上の下垂体に固有のホルモンは、例えばヒト成長ホルモン(hGH)、プロラクチン(PRL)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH) (コルチコトロピンとも呼ばれる)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH) (甲状腺刺激ホルモン（thyrotrophin）とも呼ばれる)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)、抗利尿ホルモン(ADH)、及び/又はオキシトシンの1以上である。特定の実施態様において、前記FPUは、遺伝子操作されて検出可能な量の1以上の下垂体に固有のホルモン、例えばヒト成長ホルモン(hGH)、プロラクチン(PRL)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH) (コルチコトロピンとも呼ばれる)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH) (甲状腺刺激ホルモン（thyrotrophin）とも呼ばれる)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)、抗利尿ホルモン(ADH)、及び/又はオキシトシンの1以上を産生する細胞を含む（例えば、該細胞をさらに含む）。
【０１２３】
前記FPUによる前記1以上の下垂体に固有のホルモンの産生は、例えば市販のキット及び検定により検定することができる。例えば、hGHの産生はヒトGH ELISAキット（AbFrontier社; Seoul, KR）を用いてインビトロで検定することができ；ACTHの産生はACTH (1-39) EIAキット(Bachem社, Torrance, CA)を用いてインビトロで検定することができ；MSHの産生はヒト/マウス/ラットMSH EIAキット(Raybiotech社; Norcross GA)によりインビトロで検定することができ；TSHの産生はヒトTSH ELISAキット(Calbiotech社, Spring Valley, CA)を用いてインビトロで検定することができ；FSHの産生はヒトFSH ELISAキット(Anogen社, Mississauga, Ontario, Canada)を用いてインビトロで検定することができ；LHの産生は黄体形成ホルモン用ELISAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)を用いてインビトロで検定することができ；ADHの産生は抗利尿ホルモン(ADH)用CLIAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)を用いてインビトロで検定することができ；前記FPUによるプロラクチンの産生はプロラクチンELISA(Immuno-Biological Laboratories America社)を用いてインビトロで検定することができ、かつオキシトシンの産生はオキシトシンOT ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定することができる。特定の実施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地を、前記FPUによる特定のホルモンの産生について検定する。
【０１２４】
具体的な実施態様において、前記下垂体FPUは下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体神経分泌細胞の1以上を含む。特定の他の具体的な実施態様において、該下垂体FPUは遺伝子操作されて1以上の下垂体に固有のホルモンを産生する細胞を含むことができる（例えば、該細胞を含むこともできる）。特定の具体的な実施態様において、該FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、ここで、前記脈管内皮細胞は前記FPUの内部に配列し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体神経分泌細胞の1以上を1以上の前記脈管の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、該少なくとも1つの脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワークを形成するように構築される。
【０１２５】
特定の他の実施態様において、前記下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体神経分泌細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はその近隣に置く。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の下垂体に固有のホルモンは前記FPUから周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散することができるようになる。
【０１２６】
（4.4.2 甲状腺）
甲状腺はコロイドを分泌する甲状腺濾胞細胞；T3及びT4を産生する甲状腺上皮細胞；及びカルシトニンを産生する甲状腺傍濾胞細胞を含む。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは甲状腺の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば、本明細書で提供されるのは甲状腺FPUである。具体的な実施態様において、甲状腺の前記少なくとも1つの生理機能は、検出可能な量の1以上の甲状腺に固有のホルモンであり、又は前記甲状腺FPUは、検出可能な量の1以上の甲状腺に固有のホルモンを産生する。ここで、1以上の甲状腺に固有のホルモンは、例えばトリヨードチロニン(T3)、チロキシン(T4)及び/又はカルシトニンの1以上である。前記FPUによる前記1以上の甲状腺に固有のホルモンの産生は、例えば市販のキット及び検定により、検定することができる。例えば、T3の産生は全T3 ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定することができ；T4の産生は全T4 ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定することができ；かつカルシトニンの産生は、カルシトニンELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いてインビトロで検定することができる。特定の実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量の1以上の甲状腺に固有のホルモン、例えば1以上のT3、T4及び/又はカルシトニンを産生する細胞を含む（例えば、該細胞をさらに含む）。特定の実施態様において、先の検定の各々では該FPUが培養される培地を、前記FPUによる特定のホルモンの産生について検定する。
【０１２７】
具体的な実施態様において、前記甲状腺FPUは甲状腺濾胞細胞、甲状腺上皮細胞、及び/又は甲状腺傍濾胞細胞の1以上を含む。別の具体的な実施態様において、前記甲状腺FPUは、細胞のない中心部分の周りの細胞でできた円又は球として配列し、人工濾胞を形成する甲状腺濾胞細胞を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは複数の人工濾胞を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは前記人工濾胞を部分的に、又は完全に包囲する甲状腺上皮細胞の層を含む。より具体的な実施態様において、前記FPUは前記人工濾胞及び前記甲状腺上皮細胞に加えて甲状腺傍濾胞細胞を含む。
【０１２８】
特定の具体的な実施態様において、該甲状腺FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、ここで前記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記人工濾胞の少なくとも一部、又は全てを1以上の前記脈管の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、該少なくとも1つの脈管は、血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワークを形成するように構築される。
【０１２９】
特定の他の実施態様において、前記甲状腺FPUは前記人工濾胞、甲状腺上皮細胞、及び/又は甲状腺傍濾胞細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はその近隣に置くように構築される。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の甲状腺に固有のホルモンは前記FPUから周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散することができるようになる。
【０１３０】
（4.4.3 副甲状腺）
副甲状腺は主に2つの細胞型：副甲状腺ホルモンの産生に寄与する副甲状腺主細胞、及び副甲状腺好酸性細胞を含む。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは副甲状腺の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば、本明細書で提供されるのは副甲状腺FPUである。具体的な実施態様において、副甲状腺の前記少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)の産生であり、又は前記副甲状腺FPUは検出可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)を産生する。PTHの産生は、完全PTH ELISAキット(Immuno-Biological Laboratories社, Minneapolis, MN)を用いることでPTHの存在をインビトロで評価することができる。この評価は、例えば前記FPUが培養される培地を試験することにより、行うことができる。特定の実施態様において、該副甲状腺FPUは副甲状腺主細胞を含む。より具体的な実施態様において、該副甲状腺FPUは副甲状腺主細胞及び副甲状腺好酸性細胞の両方を含む。特定の実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量のPTHを産生する細胞を含む（例えば、該細胞をさらに含む）。特定の実施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地を、前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について検定する。
【０１３１】
特定の具体的な実施態様において、該副甲状腺FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、ここで前記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列して1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記副甲状腺主細胞及び/又は前記副甲状腺好酸性細胞を1以上の前記脈管の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワークを形成するように構築される。
【０１３２】
特定の他の実施態様において、副甲状腺主細胞及び/又は前記副甲状腺好酸性細胞は、前記FPUの外表面に、又はその近隣に置かれる。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の下垂体に固有のホルモンは前記FPUから周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散することができるようになる。
【０１３３】
（4.4.4 副腎）
副腎は、主にエピネフリンの産生に寄与する副腎クロム親和性細胞；鉱質コルチコイド（主にアルドステロン）を産生する副腎球状層細胞; 糖質コルチコイド (例えば、11-デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、及び/又はコルチゾール)を産生する副腎束状層細胞;及びアンドロゲン (例えば、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)及び/又はアンドロステンジオン)を産生する副腎網状層細胞を含む。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは副腎の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば本明細書で提供されるのは、副腎FPUである。具体的な実施態様において、副腎の前記少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の1以上の副腎に固有のホルモンの産生であり、又は前記副腎FPUは検出可能な量の1以上の副腎に固有のホルモンを産生する。ここで、1以上の副腎に固有のホルモンは、例えばアルドステロン、フルドロコルチゾン、デヒドロエピアンドロステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、コルチゾール、DHEA及び/又はアンドロステンジオンの1以上である。特定の実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量の例えば、アルドステロン、11-デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、DHEA及び/又はアンドロステンジオンの1以上を産生する細胞を含む（例えば、該細胞をさらに含む）。
【０１３４】
前記1以上の副腎に固有のホルモンの産生は、例えば公開された、及び/又は市販のキット及び検定により、検定することができる。例えば、前記副腎FPUによるフルドロコルチゾンの産生は、液体クロマトグラフィー検定を用いて検定することができる；Astらの文献、J. Pharm. Sci. 68(4):421-423 (1979)を参照されたい。該副腎FPUによるアルドステロンの産生は、ヒトアルドステロンELISAキット(BioVendor Laboratory Medicine社, Candler, NC)を用いて検定することができる。該副腎FPUによるコルチゾールの産生は、コルチゾールELISAキット (Enzo Life Sciences社, Farmingdale, NY)により検定することができる。前記副腎FPUによる18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンの産生は、ラジオイムノアッセイを用いて検定することができる；Chandlerらの文献、Steroids 27(2):235-246 (1976)を参照されたい。前記副腎FPUによるエピネフリンの産生は、エピネフリンRIA (Alpco Diagnostics社, Salem, NH)により検定することができる。前記副腎FPUによるアンドロステンジオンの産生は、質量分析法により検定することができる；Bookerらの文献、Drug Testing and Analysis 1(11-12):587-595 (2009)を参照されたい。該副腎FPUによるDHEAの産生は、DHEA ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)により検定することができる。特定の実施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地を前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について検定する。
【０１３５】
特定の具体的な実施態様において、該副腎FPUは副腎クロム親和性細胞、副腎束状層細胞、副腎球状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞を含む。具体的な実施態様において、前記副腎FPUは副腎束状層細胞、副腎球状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞の2以上を含む。特定の具体的な実施態様において、前記副腎クロム親和性細胞、副腎束状層細胞、副腎球状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞は前記副腎FPU内で無秩序に配列するか、又は秩序だって整列する。特定の他の具体的な実施態様において、前記副腎クロム親和性細胞は前記FPU内で共に群集化し、前記副腎束状層細胞は前記FPU内で共に群集化し、前記副腎球状層細胞は前記FPU内で共に群集化し、及び/又は副腎網状層細胞は前記副腎FPU内で共に群集化する。別の具体的な実施態様において、前記副腎FPUは球状層細胞及び束状層細胞を含み、ここで前記球状層細胞及び束状層細胞は前記副腎FPU内で互いに分離している。別の具体的な実施態様において、前記副腎FPUは球状層細胞及び網状層細胞を含み、ここで前記球状層細胞及び網状層細胞は前記副腎FPU内で互いに分離している。別の前記副腎FPUは網状層細胞及び束状層細胞を含み、ここで前記網状層細胞及び束状層細胞は前記副腎FPUにおいて互いに分離している。別の具体的な実施態様において、該副腎FPUは球状層細胞、束状層細胞、及び網状層細胞を含み、ここで前記球状層細胞、束状層細胞、及び網状層細胞の各々は前記副腎FPU内で他の細胞型から各々分離している。
【０１３６】
特定の具体的な実施態様において、該副腎FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、ここで前記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列して1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記人工濾胞の少なくとも一部、又は全てを1以上の前記脈管の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記少なくとも1つの脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワークを形成するように構築される。
【０１３７】
特定の他の実施態様において、前記副腎FPUは前記副腎クロム親和性細胞、副腎球状層細胞、副腎束状層細胞、及び/又は副腎網状層細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はその近隣に置くように構築される。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の甲状腺に固有のホルモンは前記FPUから周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが投与された、若しくは移植された個体の体内へ拡散することができるようになる。
【０１３８】
（4.4.5 膵臓）
膵臓は膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓PP細胞、及び膵臓ε細胞を含む。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは膵臓の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば、本明細書で提供されるのは、膵臓FPUである。具体的な実施態様において、膵臓の前記少なくとも1つの生理機能は検出可能な量の膵臓に固有のホルモン又はタンパク質の、例えばインビトロでの産生であり、又は前記膵臓FPUは検出可能な量の膵臓に固有のホルモン又はタンパク質を、例えばインビトロで産生する。ここで、膵臓に固有のホルモン又はタンパク質は、例えばアミリン（膵島アミロイドポリペプチド、又はIAPPとしても知られる）、インスリン、ソマトスタチン、グレリン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグルカゴンである。より具体的な実施態様において、前記FPUはインビトロでインスリン及びアミリンを、約10:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1又は200:1の比率で産生する。特定の実施態様において、前記FPUは遺伝子操作されて検出可能な量のアミリン、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、グレリン、及び/又は膵臓ポリペプチドの1以上を産生する細胞を含む（例えば、該細胞をさらに含む）。
【０１３９】
前記膵臓FPUによる前記1以上の膵臓に固有のホルモンの産生は、市販の検定又はキットを用いて検定することができる。例えば、前記膵臓FPUによるインビトロでのインスリンの産生は、任意の通常のインスリン試験キットによって検定することができ；前記膵臓FPUによるインビトロでのグルカゴンの産生は、グルカゴン用ELISAキット (Uscn Life Science社, Wuhan, China)により検定することができ；該膵臓FPUによるインビトロでのソマトスタチンの産生は、ヒトソマトスタチン(SST) ELISA (Kamiya Biomedical社, Seattle, WA)により検定することができ；該膵臓FPUによるインビトロでのグレリンの産生はグレリン(ヒト、マウス、ラット) ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)により検定することができ；膵臓FPUによるインビトロでの膵臓ポリペプチドの産生はヒト膵臓ポリペプチド(PP) ELISAキット(EMD Millipore社, Billerica, ME)により検定することができ；前記膵臓FPUによるアミリンの産生はIAPP (ヒト) ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)により検定することができる。先の検定の各々では、特定の実施態様において、FPUが培養される培地を前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について検定する。
【０１４０】
特定の具体的な実施態様において、副腎FPUは脈管内皮細胞をさらに含み、ここで前記脈管内皮細胞は前記FPU内で配列し、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記1以上の脈管は血液又はリンパを含むことができる。他のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓ε細胞、及び/又は前記膵臓PP細胞の少なくとも一部、又は全てを前記1以上の脈管の近隣に置くように構築される。特定の具体的な実施態様において、該脈管は血液を前記FPUへ進入させ、血液を前記FPUから退出させるように、例えば単一の入口脈管により進入させ、かつ/又は単一の出口脈管により退出させるように構築される。特定の具体的な実施態様において、前記脈管は2以上の前記脈管が前記入口脈管から分かれ、かつ前記出口脈管の手前の点で再合流する脈管の吻合したネットワークを形成するように構築される。
【０１４１】
特定の他の実施態様において、前記膵臓FPUは前記膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓ε細胞、及び/又は前記膵臓PP細胞の1以上を前記FPUの外表面に、又はその近隣に置くように構築される。その結果、細胞は拡散により該FPUの外部から栄養分を取り込むことができるようになり、かつ前記1以上の甲状腺に固有のホルモンは前記FPUから周囲の環境へ、例えば培地中へ、又は前記FPUが移植された個体の体内へ拡散することができるようになる。
【０１４２】
（4.4.6 肝臓）
肝臓は主に肝臓質量の70％〜80％を構成する実質性肝細胞と、それに伴う脈管内皮細胞及びクッパー細胞を含む。従って、特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは肝臓の少なくとも1つの生理機能を果たすFPUであり、例えば本明細書で提供されるのは肝臓FPUである。
【０１４３】
特定の具体的な実施態様において、前記FPUは測定可能な量の凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1以上を産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの種々の他の実施態様において、前記FPUはアミノ酸、ラクテート、グリセロール又はグリコーゲンに由来する検出可能な量のグルコースを産生する。他の実施態様において、前記FPUは検出可能な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)又はトロンボポエチンを産生する。他の実施態様において、前記FPUは胆汁を産生する。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生する細胞を含む。本明細書で提供されるFPUのいずれかの特定の実施態様において、前記FPUは肝臓血管内皮細胞を含む。具体的な実施態様において、前記肝臓血管内皮細胞は前記FPU内に配置され、1以上の脈管を画定する。より具体的な実施態様において、前記肝細胞は前記脈管に沿って、かつ前記脈管と実質的に平行に配置される。より具体的な実施態様において、複数の前記脈管は前記FPUの外部及び内部を画定するように実質的に放射状に配置され、その結果各々の脈管は遠位端及び近位端を有することとなる。別のより具体的な実施態様において、前記FPUは前記脈管の前記遠位端の各々と接続する少なくとも1つの脈管を含む。
【０１４４】
前記肝臓FPUによる前記1以上の肝臓に固有のホルモンの産生は、公開された市販の検定又はキットを用いて検定することができる。例えば、前記肝臓FPUによるフィブリノーゲンの産生は、ヒトフィブリノーゲンELISAキット(AbFrontier社, Seoul, KR)により検定することができ；前記肝臓FPUによるプロトロンビンの産生は、プロトロンビン(ヒト)ELISA キット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)により検定することができ；前記肝臓に固有のFPUによる第V因子の産生はZymutest第V因子ELISA (Aniara社, Mason, OH)により検定することができ；前記肝臓FPUによるプロコンベルチンの産生は、第VII因子(プロコンベルチン)活性検定(Gentaur Molecular Products社, Whetstone, London, UK)により検定することができ；前記肝臓FPUによる凝固第XI因子の産生は、全ヒト凝固第XI因子抗原検定(Molecular Innovations社, Novi, MI)により検定することができ；前記肝臓FPUによるプロトロンビナーゼの産生は凝固第X因子用ELISAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)により検定することができ；前記肝臓FPUによる凝固第XI因子の産生は、第XI因子ヒトELISAキット(ab 108834) (Abcam社, Cambridge, MA)により検定することができ；前記肝臓FPUによるタンパク質Cの産生は血漿タンパク質C用発色検定キット(American Diagnostica社, Pfungstadt, Germany)により検定することができ；前記肝臓FPUによるタンパク質Sの産生はヒト遊離タンパク質S DLISAキット(American Diagnostica社, Pfungstadt, Germany)により検定することができ；前記肝臓FPUによるアンチトロンビンの産生はACTICHROME（登録商標）アンチトロンビンIII発色活性キット(American Diagnostica社, Pfungstadt, Germany)により検定することができ；前記肝臓FPUによるIGF-1の産生は、ヒトIGF-1 ELISAキット(AbFrontier社, Seoul, KR)により検定することができ；かつ前記肝臓FPUによるトロンボポエチンの産生はヒトTPO/トロンボポエチンELISAキット(Cell Sciences社, Canton, MA)を用いて検定することができる。特定の実施態様において、先の検定の各々では、該FPUが培養される培地を前記FPUによる特定のホルモン又はタンパク質の産生について検定する。
【０１４５】
（4.5 機能性生理学ユニット：製造方法）
別の態様において、本明細書で提供されるのは機能性生理学ユニット（FPU）の製造方法であって、前記FPUが少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たすように単離細胞外マトリックス（ECM）及び少なくとも1つの細胞型を合わせることを含み、ここで前記FPUは約1000マイクロリットル未満の容量であり、かつ前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記方法である。
【０１４６】
本明細書で提供されるFPUは、細胞を例えば表面に、組織化された配列の中に配置することのできる任意の生物学的に適合する方法によって産生することができる。FPUの製造において、単一細胞、又は複数の細胞を一度に配置することができる。FPUの製造方法は本明細書に記載された組成物及び/又は細胞のいずれかの使用を包含することができる。
【０１４７】
（4.5.1 バイオプリンティング）
特定の実施態様において、本明細書で提供されるFPUはバイオプリンティングにより産生される。本明細書で使用される「バイオプリンティング」は一般に、標準の又は改変されたプリント技術、例えばインクジェットプリント技術を用いて生細胞を表面上に配置することを指す。細胞を表面上に配置し、細胞（ヒドロゲルと組み合わせた細胞を含む）をバイオプリンティングする基本的な方法は、それら各々の開示の全体が引用により本明細書に組み込まれているWarrenらの文献、US 6,986,739、Bolandらの文献、US 7,051,654、Yooらの文献、US 2009/0208466及びXuらの文献、US 2009/0208577に記載されている。さらに、本明細書で提供されるFPUの産生に適したバイオプリンタは市販されており、例えば、Envisiontec GmbH社製3D-Bioplotter（商標）; 及びOrganovo社(San Diego, CA)製NovoGen MMX Bioprinter（商標）がある。典型的に、バイオプリンティングにより産生されるFPUは細胞及び任意にマトリックスを表面上にプリントし、続いてさらなる処理又は使用のために該表面から完成したFPUを取り出すことにより産生される。特定の実施態様において、FPUが構築される表面はTEFLON（登録商標）、THERMOLON（登録商標）(酸化ケイ素化合物)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、パーフルオロアルコキシ、フッ化エチレンプロピレン等のようなこびりつき防止の表面である。
【０１４８】
典型的に、バイオプリンティングにおいて、低容量、例えば滴当たり0.5〜500ピコリットルの細胞及び/又は組成物の個々の滴が表面上に配置される。種々の実施態様において、細胞、又は細胞を含む組成物の容量は、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、20、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100ピコリットル、又は約1〜90ピコリットル、約5〜85ピコリットル、約10〜75ピコリットル、約15〜70ピコリットル、約20〜65ピコリットル、若しくは約25〜約60ピコリットルである。
【０１４９】
特定の実施態様において、FPUの産生のためにバイオプリントされる細胞は流動性を有する生理的に許容し得る組成物、例えば水、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液等）、液体媒体（例えば0.9 N生理食塩水溶液、クレブス溶液、改変クレブス溶液、イーグル培地、改変イーグル培地（MEM）、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、ハンクス平衡塩類等）等に含まれる。
【０１５０】
一部の実施態様において、プリントされる細胞を含む組成物は重合可能なモノマーを含む。そのような実施態様において、例えば、重合触媒をバイオプリンティングの直前に加えることができ、その結果いったん細胞がプリントされると、モノマーは重合し、該細胞を捕獲し、かつ/又は物理的に支持するゲルを形成する。例えば、該細胞を含む組成物はアクリルアミドモノマーを含むことができ、それに加えTEMED及び過硫酸アンモニウム、又はリボフラビンがバイオプリンティングの直前に該組成物に追加される。表面上の組成物中に該細胞を配置すると、アクリルアミドは重合して該細胞を封入し、支持する。
【０１５１】
該FPUの構築に使用されるバイオプリンタは好ましくは、例えばプリンタドライバソフトウェア及び/又はプリンタの物理的構成を改変することにより、温度、湿度、せん断力、プリント速度、及び発射頻度を制御することを可能にする機構及び/又はソフトウェアを含む。プリンタソフトウェア及び/又はハードウェアは、好ましくはプリントの間約37℃の細胞温度を維持するように構築され、かつ/又は設定される。
【０１５２】
インクジェットプリント装置は二次元又は三次元プリンタを含むことができる。特定の実施態様において、該バイオプリンタはDCソレノイドインクジェット弁、プリントの前に、1以上の細胞型、例えば流動性のある組成物中の細胞及び/又はECMを入れるための、例えば該インクジェット弁に接続された1以上のリザーバを含む。該バイオプリンタは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそれより多くのリザーバ、例えば該FPUを構築するのに用いられる各々の細胞型又は各々のECMのためのリザーバを有することができる。該細胞は該リザーバから該インクジェット弁へと空気圧により、機械的圧力により、又は他の手段により送達することができる。典型的に、該バイオプリンタ、例えばバイオプリンタ中のプリントヘッドは1以上の細胞型、及び前記ECMが所定のパターンで配置されるようにコンピュータ制御される。前記所定のパターンは前記1以上の細胞型の、該細胞が由来する、又は取得される器官又は組織中における天然の配列を再生するか、又は再現するパターン、又は前記1以上の細胞型の天然の配列とは異なるパターンとすることができる。
【０１５３】
インクジェットプリント装置は感熱式バブルインクジェットプリンタ（例えば、Niklasenらの文献、US 6,537,567を参照されたい）、又は例えば最大30 kHzの振動数及び12〜100ワットの範囲の電源を使用する圧電結晶発振式プリントヘッドとすることができる。一部の実施態様において、バイオプリンタのプリントヘッドノズルは、各々独立に、0.05〜200マイクロメートル径、又は0.5〜100マイクロメートル径、又は10〜70マイクロメートル径、又は20〜60マイクロメートル径である。さらなる実施態様において、該ノズルは各々独立に約40又は50マイクロメートル径である。同じ径、又は異なる径の複数のノズルを使用することができる。一部の実施態様において、該ノズルは円形の穴を有する；他の実施態様において、本発明の趣旨から逸脱することなく他の適当な形、例えば楕円形、正方形、矩形等を使用することができる。
【０１５４】
特定の実施態様において、バイオプリントされる該FPUの解剖像は、ソフトウェア、例えばコンピュータ支援設計(CAD)ソフトウェアプログラムを用いて構築される。具体的な実施態様において、前記CADプログラムを用いた該FPUの設計は、該FPUに含まれる細胞に合わせて、該器官又はその一部分の解剖構造により導かれる。例えば、該FPU中に含まれる初代細胞が肝細胞である場合、該FPUの設計は肝臓の小葉中の中心脈管の周りに天然に発生する肝細胞の放射状配列により導かれ得る。
【０１５５】
(4.6 細胞の単離及び培養)
本明細書の別所に記載した該FPUの産生に有用な細胞は、関連する組織又は器官から、例えば、特定の腺から1以上の当技術分野で公知のプロテアーゼ、例えばコラゲナーゼ、ディスパーゼ、トリプシン、LIBERASE等を用いて単離することができる。器官、例えば腺組織は該組織のプロテアーゼでの処理、例えば、小断片化（dicing）、消化、ろ過等の前、間、又は後に物理的に分散させることができる。該FPUを産生する前に、例えば均一な、又は実質的に均一な細胞集団を産生すること、特定の細胞型を選択すること等を目的として、細胞を標準の、当技術分野で公知の細胞培養技術を用いて培養することができる。
【０１５６】
下垂体細胞の単離、培養、及び同定は当技術分野で公知の手順に従って、例えばChristianらの文献、「蛍光活性化細胞分析/選別及び電子顕微鏡によるラット下垂体前葉細胞上のリポコルチン1結合部位の特性評価及び局在（Characterization and localization of lipocortin 1-binding sites on rat anterior pituitary cells by fluorescence-activated cell analysis/sorting and electron microscopy）」Endocrinology 138(12):5341-5351 (1997)で開示された手順に従って、リポコルチン1（LC1）をマーカーとして使用して、実施することができる；また、Kimらの文献、「成体ヒト下垂体細胞の単離、培養及び細胞型同定（Isolation, culture and cell-type identification of adult human pituitary cells）」Acta Neuropathol. 68(3):205-208 (1985); Baranowskaらの文献、「ラット培養下垂体細胞からのGH放出に対するコルチスタチンの直接的作用（Direct effect of cortistatin on GH release from cultured pituitary cells in the rat）」Neuro Endocrinol Lett. 27(1-2):153-156 (2006)も参照されたい。
【０１５７】
甲状腺細胞の単離、培養、及び同定は当技術分野で公知の手順に従って実施することができる。例えば、Pavlovらの文献、「甲状腺上皮の細胞学的、細胞遺伝学的研究のための細胞の単離（Isolation of cells for cytological and cytogenetic studies of the thyroid epithelium）」 Morfologiia 130(6):81-83 (2006); Fayetらの文献、「正常ヒト甲状腺細胞株の単離：チログロブリン調節に対するホルモンの要件（Isolation of a normal human thyroid cell line: hormonal requirement for thyroglobulin regulation）」 Thyroid 12(7):539-546 (2002)を参照されたい。
【０１５８】
副腎細胞の単離、培養、及び同定は当技術分野で公知の手順に従って実施することができる。例えば、Creutzの文献、「クロム親和性顆粒の単離（Isolation of chromaffin granules）」 Curr Protoc Cell Biol. Chapter 3:Unit 3.39.1-10 (Sept. 2010); Carocciaらの文献、「新規免疫磁気ビーズ法によるヒト副腎皮質アルドステロン産生細胞の単離（Isolation of human adrenocortical aldosterone-producing cells by a novel immunomagnetic beads method）」 Endocrinology 151(3):1375-80 (2010); Fawcettらの文献、「ヒト副腎毛細血管内皮細胞の培養における単離及び特性（Isolation and properties in culture of human adrenal capillary endothelial cells）」 Biochem Biophys Res Commun. 174(2):903-8 (1991); Notterらの文献、「インビトロでのげっ歯類及び霊長類副腎髄質細胞：C6グリオーマ細胞又はNGFとの共培養に応答する表現型の可塑性（Rodent and primate adrenal medullary cells in vitro: phenotypic plasticity in response to coculture with C6 glioma cells or NGF）」 Exp Brain Res. 76(1):38-46 (1989)を参照されたい。
【０１５９】
（5 機能性生理学ユニットの使用方法）
本明細書で提供されるFPUは、例えば生体分子、例えばタンパク質又はポリペプチド、ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、先の分子のいずれかに対する受容体等を産生する生理機能に代替し、又はこれを高めることによって治療可能な特定の病気又は障害を有する個体を、そのような生体分子を産生し、かつ例えば投与された場合、該個体における天然に存在する生体分子に代替し、又はこれを高めるFPUを投与することにより治療する方法において使用することができる。本明細書の別所で提供されるFPUのいずれかは、当業者が適当であると判断する際に、治療目的で使用することができる。
【０１６０】
下垂体FPUが、それらが投与される個体において1以上の下垂体ホルモンを産生する場合、該FPUは先に記載のように、該個体が下垂体ホルモンの欠落又は低下した下垂体ホルモン産生に起因する障害を経験する際に治療効果を示すことができる。種々の実施態様において、そのような障害は、異常に低下した成長、血圧、母乳産生、性器官機能、甲状腺機能、水分調節、及び/又は体温調節の障害に関し得る。
【０１６１】
一実施態様において、本明細書で提供されるのはヒト成長ホルモン(hGH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な量のhGHを一緒に産生するhGH産生機能性生理学ユニット（FPU）、例えば先の4.4.1節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるhGHの産生は投与後の個体の血清試料に、例えばヒトGH ELISAキット(AbFrontier社; Seoul, KR)を用いて、評価することができる。
【０１６２】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのはプロラクチン(PRL)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な量のPRLを一緒に産生するPRL産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるPRLの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばプロラクチンELISA (Immuno-Biological Laboratories America社)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はメタボリックシンドローム、動脈原性勃起不全、早漏、精子減少症、精子無力症、精嚢の機能低下、又は低アンドロゲン症の1以上を有する。
【０１６３】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な量のACTHを一緒に産生するACTH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるACTHの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばACTH (1-39) EIAキット(Bachem社, Torrance, CA)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はアジソン病を有する。
【０１６４】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な量のMSHを一緒に産生するMSH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるMSHの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばヒト/マウス/ラットMSH EIAキット(Raybiotech社; Norcross GA)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はアルツハイマー病を有する。
【０１６５】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、甲状腺刺激ホルモン(TSH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なTSHを一緒に産生するTSH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるTSHの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばヒトTSH ELISAキット(Calbiotech社, Spring Valley, CA)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はクレチン病を有するか、又はその徴候を表す。
【０１６６】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、卵胞刺激ホルモン(FSH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なFSHを一緒に産生するFSH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるFSHの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばヒトFSH ELISAキット(Anogen社, Mississauga, Ontario, Canada)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は生殖不能又は無精子症を有するか、又はそれらの徴候を表す。
【０１６７】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、黄体形成ホルモン(LH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なLHを一緒に産生するLH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるLHの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えば黄体形成ホルモン用ELISAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は低テストステロン、低精子数又は生殖不能を有するか、又はそれらの徴候を表す。
【０１６８】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、抗利尿ホルモン(ADH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なADHを一緒に産生するADH産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるADHの産生は、投与後の個体の血清試料に、抗利尿ホルモン(ADH)用CLIAキット(Uscn Life Science社, Wuhan, China)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は視床下部尿崩症を有する。
【０１６９】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、オキシトシンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なオキシトシンを一緒に産生するオキシトシン産生FPU、例えば、先の4.4.1節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるオキシトシンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばオキシトシンOT ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いて評価することができる。
【０１７０】
甲状腺FPUが、それらが投与される個体において1以上の甲状腺ホルモンを産生する場合、該FPUは先に記載のように、該個体が甲状腺ホルモンの欠落又は低下した甲状腺ホルモン産生に起因する障害を経験する際に治療効果を示すことができる。種々の実施態様において、そのような障害は、低下した代謝、甲状腺機能低下症、グレーブス病、橋本甲状腺炎等に関する。
【０１７１】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、チロキシン(T4)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なT4を一緒に産生するT4産生FPU、例えば、先の4.4.2節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるT4の産生は、投与後の個体の血清試料に、例えば全T4 ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体はT4の欠損に関連する精神遅滞、小人症、脱力感、嗜眠、寒冷不耐症、又は満月様顔貌を有するか、又はそれらの徴候を表す。
【０１７２】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、トリヨードチロニン(T3)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なT3を一緒に産生するT3産生FPU、例えば、先の4.4.2節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるT3の産生は、投与後の個体の血清試料に、例えば全T3 ELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は心臓病を有する。より具体的な実施態様において、前記個体はT3の血清濃度が3.1 pmol/L未満である。
【０１７３】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、カルシトニンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なカルシトニンを一緒に産生するカルシトニン産生FPU、例えば、先の4.4.2節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるカルシトニンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばカルシトニンELISAキット(MyBiosource社, San Diego, CA)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は骨粗鬆症又は慢性自己免疫性甲状腺機能低下症を有する。
【０１７４】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、副甲状腺ホルモン(PTH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なPTHを一緒に産生するPTH産生FPU、例えば、先の4.4.3節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるPTHの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えば完全PTH ELISAキット(Immuno-Biological Laboratories社, Minneapolis, MN)を用いて評価することができる。
【０１７５】
副腎FPUが、それらが投与される個体において1以上の副腎ホルモンを産生する場合、該FPUは先に記載のように、該個体が副腎ホルモンの欠落又は低下した副腎ホルモン産生に起因する障害を経験する際に治療効果を示すことができる。種々の実施態様において、そのような障害は、代謝活動、脂肪又は炭水化物利用、炎症、クッシング症候群及び/又は塩分及び水分の平衡の調節不全に関し得る。
【０１７６】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、アルドステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なアルドステロンを一緒に産生するアルドステロン産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるアルドステロンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばヒトアルドステロンELISAキット(BioVendor Laboratory Medicine社, Candler, NC)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は特発性低アルドステロン症、高レニン血症性低アルドステロン症、又は低レニン血症性低アルドステロン症を有する。別の実施態様において、前記個体は慢性腎不全を有する。
【０１７７】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを一緒に産生する18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体における18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばラジオイムノアッセイを用いて（Chandlerらの文献、Steroids 27(2):235-246 (1976)を参照されたい）評価することができる。
【０１７８】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、フルドロコルチゾンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なフルドロコルチゾンを一緒に産生するフルドロコルチゾン産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるフルドロコルチゾンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えば液体クロマトグラフィー検定を用いて（Astらの文献、J. Pharm. Sci. 68(4):421-423 (1979)を参照されたい）評価することができる。
【０１７９】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、コルチゾールを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なコルチゾールを一緒に産生するコルチゾール産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるコルチゾールの産生は、個体の血清試料に、例えばコルチゾールELISAキット(Enzo Life Sciences社, Farmingdale, NY)を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は急性副腎不全、アジソン病、又は低血糖症を有する。
【０１８０】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、エピネフリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なエピネフリンを一緒に産生するエピネフリン産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるエピネフリンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばエピネフリンRIA (Alpco Diagnostics社, Salem, NH)を用いて評価することができる。
【０１８１】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、アンドロステンジオンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なアンドロステンジオンを一緒に産生するアンドロステンジオン産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるアンドロステンジオンの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えば質量分析を用いて（Bookerらの文献、Drug Testing and Analysis 1(11-12):587-595 (2009)を参照されたい）評価することができる。
【０１８２】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なDHEAを一緒に産生するDHEA産生FPU、例えば、先の4.4.4節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるDHEAの産生は、投与後の個体の血清試料に、例えばDHEA ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)を用いて評価することができる。
【０１８３】
さらに本明細書で提供されるのは、化合物を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な化合物を一緒に産生する化合物産生FPU、例えば、先の4.4.6節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法であり、ここで、前記化合物は凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンである。前記個体におけるこれらの化合物の存在は、投与後の個体の血清試料に当技術分野で公知の検定を用いて評価することができる。
【０１８４】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、IGF-1を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なIGF-1を一緒に産生するIGF-1産生FPU、例えば、先の4.4.6節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるIGF-1の産生は、前記個体由来の血清試料に、例えばヒトIGF-1 ELISAキット(AbFrontier社, Seoul, KR)を用いて評価することができる。
【０１８５】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、トロンボポエチン(Tpo)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なTpoを一緒に産生するTpo産生FPU、例えば、先の4.4.6節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるTpoの産生は、前記個体由来の血清試料に、例えばヒトTPO/トロンボポエチンELISAキット(Cell Sciences社, Canton, MA)を用いて評価することができる。
【０１８６】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、グルカゴンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なグルカゴンを一緒に産生するグルカゴン産生FPU、例えば、先の4.4.5節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるグルカゴンの産生は、前記個体由来の血清試料に、当技術分野で公知の検定を用いて評価することができる。
【０１８７】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、インスリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なインスリンを一緒に産生するインスリン産生FPU、例えば、先の4.4.5節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるインスリンの産生は、前記個体由来の血液試料に、当技術分野で公知の血糖試験を用いて評価することができる。具体的な実施態様において、前記個体は糖尿病を有する。
【０１８８】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、アミリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なアミリンを一緒に産生するアミリン産生FPU、例えば、先の4.4.5節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるアミリンの産生は、前記個体由来の血清試料に、例えばIAPP (ヒト) ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)を用いて評価することができる。
【０１８９】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、グレリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能なグレリンを一緒に産生するグレリン産生FPU、例えば、先の4.4.5節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体におけるグレリンの産生は、前記個体由来の血清試料に、例えばグレリン(ヒト、マウス、ラット) ELISAキット(Abnova社, Taipei City, Taiwan)を用いて評価することができる。
【０１９０】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、膵臓ポリペプチドを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に治療有効量の、例えば前記個体において検出可能な膵臓ポリペプチドを一緒に産生する膵臓ポリペプチド産生FPU、例えば、先の4.4.5節に記載されたFPUを投与することを含む、前記方法である。前記個体における膵臓ポリペプチドの産生は、前記個体由来の血清試料に、例えばヒト膵臓ポリペプチド(PP) ELISAキット(EMD Millipore社, Billerica, ME)を用いて評価することができる。
【０１９１】
（6. 実施態様）
実施態様1：機能性生理学ユニット（FPU）であって、単離細胞外マトリックス（ECM）及び少なくとも1つの細胞型を接触形態で含み、少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たし、約1000マイクロリットル未満の容量であり、投与可能な形態であるか、又は注入可能な形態であり、かつここで、前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、成長因子、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記FPU。
【０１９２】
実施態様2：約100マイクロリットル未満の容量である、実施態様1記載のFPU。
【０１９３】
実施態様3：約1マイクロリットル未満の容量である、実施態様1記載のFPU。
【０１９４】
実施態様4：約100ピコリットル未満の容量である、実施態様1記載のFPU。
【０１９５】
実施態様5：約10ピコリットル未満の容量である、実施態様1記載のFPU。
【０１９６】
実施態様6：その長軸に沿って約10ミリメートル未満である、実施態様1記載のFPU。
【０１９７】
実施態様7：その長軸に沿って約1ミリメートル未満である、実施態様1記載のFPU。
【０１９８】
実施態様8：その長軸に沿って約100 μM未満である、実施態様1記載のFPU。
【０１９９】
実施態様9：約105細胞以下を含む、実施態様1記載のFPU。
【０２００】
実施態様10：約104細胞以下を含む、実施態様1記載のFPU。
【０２０１】
実施態様11：約103細胞以下を含む、実施態様1記載のFPU。
【０２０２】
実施態様12：約102細胞以下を含む、実施態様1記載のFPU。
【０２０３】
実施態様13：前記FPUを横断する少なくとも1つの導管を含み、該導管が前記細胞のための栄養分及び/又は酸素の拡散を促進する、実施態様1記載のFPU。
【０２０４】
実施態様14：合成マトリックスをさらに含む、実施態様1〜13のいずれか1つ記載のFPU。
【０２０５】
実施態様15：前記合成マトリックスが前記FPUの三次元構造を安定化させる、実施態様14記載のFPU。
【０２０６】
実施態様16：前記合成マトリックスがポリマー又は熱可塑性物質を含む、実施態様14又は15記載のFPU。
【０２０７】
実施態様17：前記合成マトリックスがポリマー又は熱可塑性物質である、実施態様14又は15記載のFPU。
【０２０８】
実施態様18：前記熱可塑性物質がポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルアセテート、又はポリビニルクロライドである、実施態様16又は17記載のFPU。
【０２０９】
実施態様19：前記ポリマーがポリビニリジンクロライド、ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン)(ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトールジアクリレート、ポリメチルアクリレート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ（乳酸-co-グリコール酸）(PLGA)である、実施態様16又は17記載のFPU。
【０２１０】
実施態様20：前記ポリマーがポリアクリルアミドである、実施態様16又は17記載のFPU。
【０２１１】
実施態様21：前記細胞外マトリックスが胎盤細胞外マトリックスである、実施態様1〜20のいずれか1つ記載のFPU。
【０２１２】
実施態様22：前記細胞外マトリックスがテロペプチド胎盤コラーゲンである、実施態様1〜20のいずれか1つ記載のFPU。
【０２１３】
実施態様23：前記細胞外マトリックスが化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMが5重量％未満のフィブロネクチン又は5重量％未満のラミニン；25重量％〜92重量％のI型コラーゲン；2％〜50％のIII型コラーゲン；2重量％〜50重量％のIV型コラーゲン；及び/又は40重量％未満のエラスチンを含む、実施態様1〜20のいずれか1つ記載のFPU。
【０２１４】
実施態様24：前記テロペプチド胎盤コラーゲンが塩基処理され、界面活性剤処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物が1重量％未満のフィブロネクチン；1重量％未満のラミニン；74重量％〜92重量％のI型コラーゲン；4重量％〜6重量％のIII型コラーゲン；2重量％〜15重量％のIV型コラーゲン；及び/又は12重量％未満のエラスチンを含む、実施態様13記載のFPU。
【０２１５】
実施態様25：実質的に矩形ブロック、立方体、球、回転楕円体、棒、円柱、又はトーラスの形を有する実施態様1〜24のいずれか1つ記載のFPU。
【０２１６】
実施態様26：前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさの空隙を含む、実施態様1〜25のいずれか1つ記載のFPU。
【０２１７】
実施態様27：前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさをもたない空隙を含む、実施態様1〜25のいずれか1つ記載のFPU。
【０２１８】
実施態様28：前記ECMが架橋され、又は安定化される実施態様1〜27のいずれか1つ記載のFPU。
【０２１９】
実施態様29：前記ECMが前記FPUの三次元構造を安定化させるポリマーと結合される、実施態様1〜28のいずれか1つ記載のFPU。
【０２２０】
実施態様30：前記細胞がナチュラルキラー(NK)細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２２１】
実施態様31：前記NK細胞がCD56+ CD16-胎盤中間ナチュラルキラー(PiNK)細胞を含む、実施態様30記載のFPU。
【０２２２】
実施態様32：樹状細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２２３】
実施態様33：胸腺細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２２４】
実施態様34：胸腺細胞、リンパ細胞、上皮網状細胞、及び胸腺間質細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２２５】
実施態様35：濾胞細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２２６】
実施態様36：チログロブリン発現細胞を含む、実施態様35記載のFPU。
【０２２７】
実施態様37：甲状腺上皮細胞及び傍濾胞細胞をさらに含む、実施態様35又は36記載のFPU。
【０２２８】
実施態様38：幹細胞又は前駆細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２２９】
実施態様39：前記幹細胞又は前駆細胞が胚性幹細胞、胚性生殖細胞、人工多能性幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系間質細胞、組織プラスチック接着性胎盤幹細胞 (PDAC)、臍帯幹細胞、羊水幹細胞、羊膜由来接着性細胞(AMDAC)、骨形成性の胎盤接着性細胞(OPAC)、脂肪幹細胞、角膜縁幹細胞、歯髄幹細胞、筋芽細胞、内皮前駆細胞、神経幹細胞、脱落歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞、真皮幹細胞、単為生殖由来幹細胞、初期化された幹細胞、羊膜由来接着性細胞、又はサイドポピュレーション幹細胞である、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２３０】
実施態様40：造血幹細胞又は造血前駆細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２３１】
実施態様41：組織培養プラスチック接着CD34-、CD10+、CD105+、及びCD200+胎盤幹細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２３２】
実施態様42：前記胎盤幹細胞がさらにCD45-、CD80-、CD86-、又はCD90+の1以上である、実施態様41記載のFPU。
【０２３３】
実施態様43：前記胎盤幹細胞がさらにCD45-、CD80-、CD86-、及びCD90+である、実施態様42記載のFPU。
【０２３４】
実施態様44：前記胎盤幹細胞が、前記FPUが受容者に移植される際に、前記受容者において、免疫応答を抑制する、実施態様41〜43のいずれか1つ記載のFPU。
【０２３５】
実施態様45：前記胎盤幹細胞が、前記受容者体内で局所的に免疫応答を抑制する、実施態様32記載のFPU。
【０２３６】
実施態様46：前記FPUが分化細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２３７】
実施態様47：前記分化細胞が内皮細胞、上皮細胞、真皮細胞、内胚葉細胞、中胚葉細胞、線維芽細胞、骨細胞、軟骨細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、肝細胞、膵臓細胞、又は間質細胞を含む、実施態様34記載のFPU。
【０２３８】
実施態様48：前記分化細胞が唾液腺粘液性細胞、唾液腺漿液性細胞、フォンエブネル腺細胞、乳腺細胞、涙腺細胞、耳道腺細胞、エクリン汗腺暗調細胞、エクリン汗腺明調細胞、アポクリン汗腺細胞、モル腺細胞、脂腺細胞、ボウマン腺細胞、ブルンネル腺細胞、精嚢細胞、前立腺細胞、尿道球腺細胞、バルトリン腺細胞、リトレ腺細胞、子宮内膜細胞、単離された杯細胞、胃表層粘液細胞、胃腺酵素原細胞、胃腺酸分泌細胞、膵腺房細胞、パネート細胞、II型肺胞上皮細胞、クララ細胞、成長ホルモン産生細胞、乳腺刺激ホルモン産生細胞、甲状腺刺激ホルモン産生細胞、性腺刺激ホルモン産生細胞、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体中葉由来の細胞、巨大細胞神経分泌細胞、腸管細胞、気道細胞、甲状腺上皮細胞、傍濾胞細胞、副甲状腺細胞、副甲状腺主細胞、好酸性細胞、副腎細胞、クロム親和性細胞、ライディッヒ細胞、内卵胞膜細胞、黄体細胞、顆粒膜黄体細胞、莢膜黄体様細胞、傍糸球体細胞、緻密斑細胞、極周囲細胞、メサンギウム細胞、血管及びリンパ管内皮有孔細胞、血管及びリンパ管内皮連続型細胞、血管及びリンパ管内皮脾細胞、滑膜細胞、漿膜細胞（腹膜の、胸膜の、及び心膜腔の内壁）、扁平上皮細胞、円柱細胞、暗調細胞、前庭膜細胞（耳の内リンパ腔内壁）、血管条基底細胞、血管条周辺細胞（耳の内リンパ腔内壁）、クラウディウス細胞、ベッチェル細胞、脈絡叢細胞、軟膜クモ膜扁平上皮細胞、色素毛様体上皮細胞、非色素毛様体上皮細胞、角膜内皮細胞、栓細胞、気道線毛細胞、卵管線毛細胞、子宮内膜線毛細胞、精巣網線毛細胞、精巣輸出管線毛細胞、線毛性上衣細胞、表皮角化細胞、表皮基底細胞、手指爪及び足指爪の角化細胞、爪床基底細胞、毛幹の毛髄質細胞、毛幹の毛皮質細胞、毛幹の毛小皮細胞、毛根の毛小皮鞘細胞、毛根ハックスレー層の鞘細胞、毛根ヘンレ層の鞘細胞、外毛根鞘細胞、毛母細胞、重層扁平上皮の表面上皮細胞、上皮基底細胞、泌尿器上皮細胞、耳のコルチ器官の内有毛細胞、耳のコルチ器官の外有毛細胞、嗅上皮基底細胞、冷感受性一次感覚ニューロン、熱感受性一次感覚ニューロン、表皮のメルケル細胞、嗅覚受容体ニューロン、痛み感受性一次感覚ニューロン、光受容体桿体細胞、光受容体青色感受性錐体細胞、光受容体緑色感受性錐体細胞、光受容体赤色感受性錐体細胞、固有受容性一次感覚ニューロン、触覚感受性一次感覚ニューロン、I型頸動脈小体細胞、II型頸動脈小体細胞（血液pHセンサ）、内耳前庭器官のI型有毛細胞（加速度及び重力）、内耳前庭器官のII型有毛細胞、I型味蕾細胞、コリン作動性神経細胞、アドレナリン作動性神経細胞、ペプチド作動性神経細胞、コルチ器官の内柱細胞、コルチ器官の外柱細胞、コルチ器官の内指骨細胞、コルチ器官の外指骨細胞、コルチ器官の境界細胞、コルチ器官のヘンゼン細胞、前庭器支持細胞、味蕾支持細胞、嗅上皮支持細胞、シュワン細胞、サテライト細胞、腸内グリア細胞、星状細胞、ニューロン、希突起膠細胞、紡錘形ニューロン、前水晶体上皮細胞、クリスタリン含有水晶体線維細胞、肝細胞、脂肪細胞、白色脂肪細胞、褐色脂肪細胞、肝臓脂肪細胞、腎臓糸球体壁細胞、腎臓糸球体有足細胞、腎臓近位尿細管刷子縁細胞、ヘンレ係蹄の細い部分の細胞、腎臓遠位尿細管細胞、腎臓集��管細胞、I型肺胞上皮細胞、膵管細胞、非線条導管細胞、導管細胞、腸管刷子縁細胞、外分泌腺線条導管細胞、胆嚢上皮細胞、精巣輸出管非線毛細胞、精巣上体主細胞、精巣上体基底細胞、エナメル芽細胞上皮細胞、半月面上皮細胞、コルチ器官歯間上皮細胞、疎性結合組織線維芽細胞、角膜実質細胞、腱線維芽細胞、骨髄網状組織線維芽細胞、非上皮性線維芽細胞、周細胞、髄核細胞、セメント芽細胞/セメント細胞、象牙芽細胞、オドントサイト、ヒアリン軟骨細胞、線維軟骨細胞、弾性軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞、骨前駆細胞、硝子体細胞、星細胞（耳）、肝星細胞（伊東細胞）、膵星細胞、赤色骨格筋細胞、白色骨格筋細胞、中間骨格筋細胞、筋紡錘の核袋細胞、筋紡錘の核鎖細胞、サテライト細胞、固有心筋細胞、結節性心筋細胞、プルキンエ線維細胞、平滑筋細胞、虹彩の筋上皮細胞、外分泌腺の筋上皮細胞、網状赤血球、巨核球、単球、結合組織マクロファージ、表皮ランゲルハンス細胞、樹状細胞、小膠細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラーT細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、メラニン形成細胞、網膜色素上皮細胞、卵原細胞/卵母細胞、精子細胞、精母細胞、精原細胞、精子、卵胞細胞、セルトリ細胞、胸腺上皮細胞、及び/又は間質性腎臓細胞を含む、実施態様34記載のFPU。
【０２３９】
実施態様49：前記細胞組成物中の細胞が、初代培養細胞である、実施態様1〜48のいずれか1つ記載のFPU。
【０２４０】
実施態様50：前記細胞組成物中の細胞が、インビトロで培養された細胞である、実施態様1〜48のいずれか1つ記載のFPU。
【０２４１】
実施態様51：前記細胞が、遺伝子操作されて該細胞によって天然には産生されないタンパク質若しくはポリペプチドを産生し、又は遺伝子操作されて該細胞により天然に産生される量よりも多くの量のタンパク質又はポリペプチドを産生し、前記細胞組成物が分化細胞を含む、実施態様1〜48のいずれか1つ記載のFPU。
【０２４２】
実施態様52：前記タンパク質又はポリペプチドが、サイトカイン又はその活性断片を含むペプチドである、実施態様51記載のFPU。
【０２４３】
実施態様53：前記サイトカインがアドレノメデュリン(AM)、アンジオポエチン(Ang)、骨形成タンパク質(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、上皮細胞増殖因子(EGF)、エリスロポエチン(Epo)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GNDF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、増殖分化因子(GDF-9)、肝細胞増殖因子(HGF)、肝細胞癌由来増殖因子(HDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF-8)、骨髄単球性増殖因子(MGF)、神経成長因子(NGF)、胎盤増殖因子(PlGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トロンボポエチン(Tpo)、トランスフォーミング増殖因子α(TGF-α)、TGF-β、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、又はWntタンパク質である、実施態様52記載のFPU。
【０２４４】
実施態様54：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記サイトカインを産生する、実施態様52又は53記載のFPU。
【０２４５】
実施態様55：前記タンパク質又はポリペプチドがAM、Ang、BMP、BDNF、EGF、Epo、FGF、GNDF、G-CSF、GM-CSF、GDF-9、HGF、HDGF、IGF、遊走刺激因子、GDF-8、MGF、NGF、PlGF、PDGF、Tpo、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、又はWntタンパク質に対する可溶性受容体である、実施態様51記載のFPU。
【０２４６】
実施態様56：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する、実施態様55記載のFPU。
【０２４７】
実施態様57：前記タンパク質がインターロイキンである、実施態様51記載のFPU。
【０２４８】
実施態様58：前記インターロイキンがインターロイキン-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-12α及びβの両サブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-23 p19サブユニット及びIL-23 p40サブユニットを合わせて、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-27B及びIL-27-p28を合わせて、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γである、実施態様42記載のFPU。
【０２４９】
実施態様59：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インターロイキンを産生する、実施態様57又は58記載のFPU。
【０２５０】
実施態様60：前記タンパク質又はポリペプチドがIL-1α、IL-1β、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4、IL-1F5、IL-1F6、IL-1F7、IL-1F8、IL-1F9、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12 35 kDa αサブユニット、IL-12 40 kDa βサブユニット、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17Fアイソフォーム1、IL-17Fアイソフォーム2、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23 p19サブユニット、IL-23 p40サブユニット、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27B、IL-27-p28、IL-28A、IL-28B、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36α、IL-36β、IL-36γに対する可溶性受容体である、実施態様51記載のFPU。
【０２５１】
実施態様61：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する、実施態様60記載のFPU。
【０２５２】
実施態様62：前記タンパク質がインターフェロン(IFN)である、実施態様51記載のFPU。
【０２５３】
実施態様63：前記インターフェロンがIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vである、実施態様62記載のFPU。
【０２５４】
実施態様64：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インターフェロンを産生する、実施態様62又は63記載のFPU。
【０２５５】
実施態様65：前記タンパク質又はポリペプチドがIFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、IFN-K、IFN-ε、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ、IFN-ζ、IFN-ω、又はIFN-vに対する可溶性受容体である、実施態様51記載のFPU。
【０２５６】
実施態様66：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する、実施態様65記載のFPU。
【０２５７】
実施態様67：前記タンパク質がインスリン又はプロインスリンである、実施態様51記載のFPU。
【０２５８】
実施態様68：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記インスリンを産生する、実施態様55記載のFPU。
【０２５９】
実施態様69：前記タンパク質がインスリン受容体である、実施態様51記載のFPU。
【０２６０】
実施態様70：前記細胞が、さらに遺伝子操作されてプロホルモン転換酵素1、プロホルモン転換酵素2、又はカルボキシペプチダーゼEの1以上を産生する、実施態様67又は68記載のFPU。
【０２６１】
実施態様71：前記タンパク質がレプチン(LEP)である、実施態様51記載のFPU。
【０２６２】
実施態様72：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記レプチンを産生する、実施態様71記載のFPU。
【０２６３】
実施態様73：前記タンパク質がエリスロポエチンである、実施態様51記載のFPU。
【０２６４】
実施態様74：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する、実施態様73記載のFPU。
【０２６５】
実施態様75：前記タンパク質がトロンボポエチンである、実施態様51記載のFPU。
【０２６６】
実施態様76：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMの前記可溶性受容体を産生する、実施態様75記載のFPU。
【０２６７】
実施態様77：前記タンパク質がチロシン3-モノオキシゲナーゼである、実施態様51記載のFPU。
【０２６８】
実施態様78：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMのL-DOPAを産生する、実施態様77記載のFPU。
【０２６９】
実施態様79：前記細胞がさらに操作されて芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼを発現する、実施態様77又は78記載のFPU。
【０２７０】
実施態様80：1×106細胞を含むのに十分な数の前記FPUが、増殖培地中での24時間にわたるインビトロ培養において、少なくとも1.0〜10 μMのドーパミンを産生する、実施態様79記載のFPU。
【０２７１】
実施態様81：前記タンパク質がホルモン又はプロホルモンである、実施態様51記載のFPU。
【０２７２】
実施態様82：前記ホルモンが抗ミュラー管ホルモン(AMH)、アディポネクチン(Acrp30)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、アンジオテンシン(AGT)、アンジオテンシノーゲン(AGT)、抗利尿ホルモン(ADH)、バソプレッシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、カルシトニン(CT)、コレシストキニン(CCK)、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)、エリスロポエチン(Epo)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、テストステロン、エストロゲン、ガストリン(GRP)、グレリン、グルカゴン(GCG)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)、成長ホルモン(GH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)、ヒト胎盤性ラクトゲン(HPL)、インヒビン、黄体形成ホルモン(LH)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、オレキシン、オキシトシン(OXT)、副甲状腺ホルモン(PTH)、プロラクチン(PRL)、リラキシン(RLN)、セクレチン(SCT)、ソマトスタチン(SRIF)、トロンボポエチン(Tpo)、甲状腺刺激ホルモン(Tsh)、及び/又は甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)である、実施態様81記載のFPU。
【０２７３】
実施態様83：前記タンパク質がシトクロムP450側鎖切断酵素(P450SCC)である、実施態様51記載のFPU。
【０２７４】
実施態様84：前記タンパク質が遺伝子障害又は遺伝子病を有する個体において欠損しているか、又は機能不全を来しているタンパク質である、実施態様51記載のFPU。
【０２７５】
実施態様85：前記遺伝子病が家族性高コレステロール血症であり、かつ前記タンパク質が低密度リポタンパク質受容体(LDLR)であり；
前記遺伝子病が多発性嚢胞腎疾患であり、かつ前記タンパク質がポリシスチン-1(PKD1)、PKD-2又はPKD3であり；
前記遺伝子病がフェニルケトン尿症であり、かつ前記タンパク質がフェニルアラニンヒドロキシラーゼである、実施態様84記載のFPU。
【０２７６】
実施態様86：前記FPUが免疫抑制化合物又は抗炎症性化合物を含む、実施態様1〜85のいずれか1つ記載のFPU。
【０２７７】
実施態様87：前記化合物が非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ステロイド、抗T細胞受容体抗体、抗IL-2受容体抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ(ZENAPAX(登録商標))、抗T細胞受容体抗体(例えば、ムロモナブ-CD3)、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、カルシニューリン阻害剤等である、実施態様86記載のFPU。
【０２７８】
実施態様88：前記FPUが該FPUの受容者の体内で溶解するか、又は分解する、実施態様1〜87のいずれか1つ記載のFPU。
【０２７９】
実施態様89：前記FPUが該FPUの受容者の体内でその構造的完全性を維持する、実施態様1〜87のいずれか1つ記載のFPU。
【０２８０】
実施態様90：前記FPUが肝臓、腎臓、膵臓、甲状腺又は肺の少なくとも1つの機能を果たす、実施態様1〜87のいずれか1つ記載のFPU。
【０２８１】
実施態様91：下垂体好酸性細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２８２】
実施態様92：下垂体好塩基性細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０２８３】
実施態様93：下垂体好酸性細胞及び好塩基性細胞の両方を含む、実施態様1〜19、91又は92のいずれか1つ記載のFPU。
【０２８４】
実施態様94：下垂体成長ホルモン産生細胞を含む、実施態様91又は93記載のFPU。
【０２８５】
実施態様95：下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞を含む、実施態様91又は93記載のFPU。
【０２８６】
実施態様96：下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞を含む、実施態様92又は93記載のFPU。
【０２８７】
実施態様97：下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞を含む、実施態様92又は93記載のFPU。
【０２８８】
実施態様98：下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞を含む、実施態様92又は93記載のFPU。
【０２８９】
実施態様99：前記FPUが下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞の2以上を含む、実施態様91〜98のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９０】
実施態様100：前記FPUがインビトロ培養において測定可能な量の成長ホルモン(GH)を産生する、実施態様91〜99のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９１】
実施態様101：前記FPUがインビトロ培養において測定可能な量の成長ホルモン(STH)を産生する、実施態様91〜99のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９２】
実施態様102：前記FPUがインビトロ培養において測定可能な量のプロラクチン(PRL)を産生する、実施態様91〜99のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９３】
実施態様103：前記FPUがインビトロ培養において測定可能な量の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を産生する、実施態様91〜99のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９４】
実施態様104：前記FPUがインビトロ培養において測定可能な量のメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を産生する、実施態様91〜99のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９５】
実施態様105：前記FPUがインビトロ培養において測定可能な量の甲状腺刺激ホルモン(TSH)を産生する、実施態様91〜99のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９６】
実施態様106：前記FPUがインビトロ培養において測定可能な量の卵胞刺激ホルモン(FSH)を産生する、実施態様91〜99のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９７】
実施態様107：前記FPUがインビトロ培養において測定可能な量の黄体形成ホルモン(LH)を産生する、実施態様91〜99のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９８】
実施態様108：前記FPUがGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む、実施態様1〜29又は91〜108のいずれか1つ記載のFPU。
【０２９９】
実施態様109：前記細胞が遺伝子操作されて、GH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する、実施態様108記載のFPU。
【０３００】
実施態様110：視床下部ニューロンを含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３０１】
実施態様111：下垂体細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３０２】
実施態様112：視床下部ニューロン及び下垂体細胞の両方を含む、実施態様110又は111記載のFPU。
【０３０３】
実施態様113：インビトロ培養において測定可能な量の抗利尿ホルモン(ADH)を産生する、実施態様110〜112のいずれか1つ記載のFPU。
【０３０４】
実施態様114：インビトロ培養において測定可能な量のオキシトシンを産生する、実施態様110〜112のいずれか1つ記載のFPU。
【０３０５】
実施態様115：ADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む、実施態様1〜29又は110〜112のいずれか1つ記載のFPU。
【０３０６】
実施態様116：遺伝子操作されてADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む、実施態様115記載のFPU。
【０３０７】
実施態様117：内皮脈管形成細胞を含む、実施態様91〜116のいずれか1つ記載のFPU。
【０３０８】
実施態様118：複数の脈管を含む、実施態様117記載のFPU。
【０３０９】
実施態様119：前記脈管が前記脈管の網状のネットワークを構成する、実施態様118記載のFPU。
【０３１０】
実施態様120：甲状腺上皮細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３１１】
実施態様121：甲状腺傍濾胞細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３１２】
実施態様122：チログロブリン産生細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３１３】
実施態様123：甲状腺上皮細胞、甲状腺傍濾胞細胞、及びチログロブリン産生細胞の2以上を含む、実施態様120〜122のいずれか1つ記載のFPU。
【０３１４】
実施態様124：血管を含む、実施態様123記載のFPU。
【０３１５】
実施態様125：リンパ管を含む、実施態様123記載のFPU。
【０３１６】
実施態様126：インビトロ培養において測定可能な量のチロキシン(T4)を産生する、実施態様120〜125のいずれか1つ記載のFPU。
【０３１７】
実施態様127：インビトロ培養において測定可能な量のトリヨードチロニン(T3)を産生する、実施態様120〜125のいずれか1つ記載のFPU。
【０３１８】
実施態様128：測定可能な量のカルシトニンを産生する、実施態様120〜125のいずれか1つ記載のFPU。
【０３１９】
実施態様129：T3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様1〜19又は120〜128のいずれか1つ記載のFPU。
【０３２０】
実施態様130：遺伝子操作されてT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様129記載のFPU。
【０３２１】
実施態様131：副甲状腺主細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３２２】
実施態様132：副甲状腺好酸性細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３２３】
実施態様133：副甲状腺主細胞及び副甲状腺好酸性細胞の両方を含む、実施態様131又は132記載のFPU。
【０３２４】
実施態様134：複数の脈管を含む、実施態様131又は132記載のFPU。
【０３２５】
実施態様135：インビトロ培養において、測定可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)を産生する、実施態様131〜134のいずれか1つ記載のFPU。
【０３２６】
実施態様136：PTHを産生する細胞を含む、実施態様1〜19又は131〜135のいずれか1つ記載のFPU。
【０３２７】
実施態様137：遺伝子操作されて前記PTHを産生する細胞を含む、実施態様136記載のFPU。
【０３２８】
実施態様138：副腎球状層細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３２９】
実施態様139：副腎索状層細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３０】
実施態様140：副腎網状層細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３１】
実施態様141：副腎クロム親和性細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３２】
実施態様142：脈管を含む、実施態様138〜141のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３３】
実施態様143：インビトロ培養において、測定可能な量のアルドステロンを産生する、実施態様131〜142のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３４】
実施態様144：インビトロ培養において、測定可能な量の18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生する、実施態様131〜142のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３５】
実施態様145：インビトロ培養において、測定可能な量のフルドロコルチゾンを産生する、実施態様131〜142のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３６】
実施態様146：測定可能な量のコルチゾールを産生する、実施態様131〜142のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３７】
実施態様147：測定可能な量の非コルチゾール糖質コルチコイドを産生する、実施態様131〜142のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３８】
実施態様148：測定可能な量のエピネフリンを産生する、実施態様131〜142のいずれか1つ記載のFPU。
【０３３９】
実施態様149：測定可能な量のアドレノステロンを産生する、実施態様131〜142のいずれか1つ記載のFPU。
【０３４０】
実施態様150：測定可能な量のデヒドロエピアンドロステロンを産生する、実施態様131〜142のいずれか1つ記載のFPU。
【０３４１】
実施態様151：アルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様1〜29又は131〜150のいずれか1つ記載のFPU。
【０３４２】
実施態様152：遺伝子操作されてアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様151記載のFPU。
【０３４３】
実施態様153：肝細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３４４】
実施態様154：測定可能な量の凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1以上を産生する、実施態様153記載のFPU。
【０３４５】
実施態様155：アミノ酸、ラクテート、グリセロール又はグリコーゲンに由来する検出可能な量のグルコースを産生する、実施態様153記載のFPU。
【０３４６】
実施態様156：検出可能な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)又はトロンボポエチンを産生する、実施態様153記載のFPU。
【０３４７】
実施態様157：胆汁を産生する、実施態様153記載のFPU。
【０３４８】
実施態様158：凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様1〜29又は153のいずれか1つ記載のFPU。
【０３４９】
実施態様159：肝臓血管内皮細胞を含む、実施態様1〜29又は153〜158のいずれか1つ記載のFPU。
【０３５０】
実施態様160：前記肝臓血管内皮細胞が前記FPU内に配置されて1以上の脈管を画定する、実施態様159記載のFPU。
【０３５１】
実施態様161：前記肝細胞が前記脈管に沿って、かつ前記脈管と実質的に平行に配置される、実施態様160記載のFPU。
【０３５２】
実施態様162：複数の前記脈管が前記FPUの外部及び内部を画定するように実質的に放射状に配置され、その結果各々の脈管が遠位端及び近位端を有することとなる、実施態様160又は161記載のFPU。
【０３５３】
実施態様163：前記脈管の前記遠位端の各々と接続する少なくとも1つの脈管を含む、実施態様162記載のFPU。
【０３５４】
実施態様164：膵臓α細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３５５】
実施態様165：膵臓β細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３５６】
実施態様166：膵臓δ細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３５７】
実施態様167：膵臓PP細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３５８】
実施態様168：膵臓ε細胞を含む、実施態様1〜29のいずれか1つ記載のFPU。
【０３５９】
実施態様169：膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓PP細胞、及び/又は膵臓ε細胞の2以上を含む、実施態様1〜29又は164〜168のいずれか1つ記載のFPU。
【０３６０】
実施態様170：検出可能な量のグルカゴンを産生する、実施態様1〜19又は164〜169のいずれか1つ記載のFPU。
【０３６１】
実施態様171：検出可能な量のインスリンを産生する、実施態様1〜19又は164〜169のいずれか1つ記載のFPU。
【０３６２】
実施態様172：検出可能な量のアミリンを産生する、実施態様1〜19又は164〜169のいずれか1つ記載のFPU。
【０３６３】
実施態様173：検出可能な量のインスリン及び検出可能な量のアミリンを産生する、実施態様1〜19又は164〜169のいずれか1つ記載のFPU。
【０３６４】
実施態様174：前記FPUが前記インスリン及び前記アミリンを約50:1〜約200:1の比率で産生する、実施態様173記載のFPU。
【０３６５】
実施態様175：検出可能な量のソマトスタチンを産生する、実施態様1〜19又は164〜169のいずれか1つ記載のFPU。
【０３６６】
実施態様176：検出可能な量のグレリンを産生する、実施態様1〜19又は164〜169のいずれか1つ記載のFPU。
【０３６７】
実施態様177：検出可能な量の膵臓ポリペプチドを産生する、実施態様1〜19又は164〜169のいずれか1つ記載のFPU。
【０３６８】
実施態様178：検出可能な量のインスリン、グルカゴン、アミリン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様1〜19又は164〜177のいずれか1つ記載のFPU。
【０３６９】
実施態様179：機能性生理学ユニット（FPU）の製造方法であって、単離細胞外マトリックス（ECM）及び少なくとも1つの細胞型を合わせて前記FPUが少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能を果たすようにすることを含み、ここで前記FPUが約1000マイクロリットル未満の容量であり、かつ前記少なくとも1つの器官の機能又は器官由来組織の機能が前記器官又は組織由来の少なくとも1つの細胞型を特徴づけるタンパク質、サイトカイン、インターロイキン、又は低分子の産生である、前記方法。
【０３７０】
実施態様180：前記FPUが約100マイクロリットル未満の容量である、実施態様179記載の方法。
【０３７１】
実施態様181：前記FPUが約1マイクロリットル未満の容量である、実施態様179記載の方法。
【０３７２】
実施態様182：前記FPUが約100ピコリットル未満の容量である、実施態様179記載の方法。
【０３７３】
実施態様183：前記FPUが約10ピコリットル未満の容量である、実施態様179記載の方法。
【０３７４】
実施態様184：前記FPUがその長軸に沿って約10ミリメートル未満である、実施態様179記載の方法。
【０３７５】
実施態様185：前記FPUがその長軸に沿って約1ミリメートル未満である、実施態様179記載の方法。
【０３７６】
実施態様186：前記FPUがその長軸に沿って約100μM未満である、実施態様179記載の方法。
【０３７７】
実施態様187：前記FPUが約105細胞以下を含む、実施態様179記載の方法。
【０３７８】
実施態様188：前記FPUが約104細胞以下を含む、実施態様179記載の方法。
【０３７９】
実施態様189：前記FPUが約103細胞以下を含む、実施態様179記載の方法。
【０３８０】
実施態様190：前記FPUが約102細胞以下を含む、実施態様179記載の方法。
【０３８１】
実施態様191：前記細胞及び前記ECMを合わせて前記FPUを横断する少なくとも1つの導管を提供することを含み、ここで、前記導管が前記細胞のための栄養分及び/又は酸素の拡散を促進する、実施態様179記載の方法。
【０３８２】
実施態様192：前記細胞及び合成マトリックスを伴う前記ECMを合わせることをさらに含む、実施態様179〜191のいずれか1つ記載の方法。
【０３８３】
実施態様193：前記合成マトリックスが前記FPUの三次元構造を安定化する、実施態様192記載の方法。
【０３８４】
実施態様194：前記合成マトリックスがポリマー又は熱可塑性物質を含む、実施態様192又は193記載の方法。
【０３８５】
実施態様195：前記合成マトリックスがポリマー又は熱可塑性物質である、実施態様192又は193記載の方法。
【０３８６】
実施態様196：前記熱可塑性物質がポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルアセテート、又はポリビニルクロライドである、実施態様194又は195記載の方法。
【０３８７】
実施態様197：前記ポリマーがポリビニリジンクロライド、ポリ(o-カルボキシフェノキシ)-p-キシレン)(ポリ(o-CPX))、ポリ(ラクチド-無水物) (PLAA)、n-イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミド、ペンタエリスリトールジアクリレート、ポリメチルアクリレート、カルボキシメチルセルロース、又はポリ（乳酸-co-グリコール酸）(PLGA)である、実施態様194又は195記載の方法。
【０３８８】
実施態様198：前記ポリマーがポリアクリルアミドである、実施態様194又は195記載の方法。
【０３８９】
実施態様199：前記細胞外マトリックスが胎盤細胞外マトリックスである、実施態様179〜198のいずれか1つ記載の方法。
【０３９０】
実施態様200：前記細胞外マトリックスがテロペプチド胎盤コラーゲンである、実施態様179〜198のいずれか1つ記載の方法。
【０３９１】
実施態様201：前記細胞外マトリックスが化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもいない、塩基処理した及び/又は界面活性剤処理したI型テロペプチド胎盤コラーゲンを含む胎盤細胞外マトリックスであり、ここで前記ECMが5重量％未満のフィブロネクチン又は5重量％未満のラミニン；25重量％〜92重量％のI型コラーゲン；2％〜50％のIII型コラーゲン；2重量％〜50重量％のIV型コラーゲン；及び/又は40重量％未満のエラスチンを含む、実施態様179〜198のいずれか1つ記載の方法。
【０３９２】
実施態様202：前記テロペプチド胎盤コラーゲンが塩基処理され、界面活性剤処理されたI型テロペプチド胎盤コラーゲンであり、ここで前記コラーゲンは化学的に修飾されても、プロテアーゼと接触してもおらず、かつ前記組成物が1重量％未満のフィブロネクチン；1重量％未満のラミニン；74重量％〜92重量％のI型コラーゲン；4重量％〜6重量％のIII型コラーゲン；2重量％〜15重量％のIV型コラーゲン；及び/又は12重量％未満のエラスチンを含む、実施態様201記載の方法。
【０３９３】
実施態様203：前記FPUが、実質的に矩形ブロック、立方体、球、回転楕円体、棒、円柱、又はトーラスの形を有する、実施態様179〜202のいずれか1つ記載の方法。
【０３９４】
実施態様204：前記FPUが前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさの空隙を含む、実施態様179〜202のいずれか1つ記載の方法。
【０３９５】
実施態様205：前記FPUが前記FPUの表面と連通し、細胞を出入りさせるのに十分な大きさをもたない空隙を含む、実施態様179〜202のいずれか1つ記載の方法。
【０３９６】
実施態様206：前記ECMが架橋され、又は安定化される実施態様179〜202のいずれか1つ記載の方法。
【０３９７】
実施態様207：前記ECMが前記FPUの三次元構造を安定化させるポリマーと結合される、実施態様179〜202のいずれか1つ記載の方法。
【０３９８】
実施態様208：前記結合が、前記細胞及び補助となるECMを一緒にプリントすることにより実施される、実施態様179〜207のいずれか1つ記載の方法。
【０３９９】
実施態様209：前記プリント技術がインクジェットプリント技術を用いる、実施態様208記載の方法。
【０４００】
実施態様210：前記FPUの表面の少なくとも一部が、細胞外マトリックス又はポリマーによって覆われる、実施態様179〜209のいずれか1つ記載の方法。
【０４０１】
実施態様211：前記FPUの表面の実質的に全体が、細胞外マトリックス又はポリマーによって覆われる、実施態様179〜209のいずれか1つ記載の方法。
【０４０２】
実施態様212：前記結合が前記ECMを含む親水性溶液に細胞を加え；前記溶液を疎水性液体中に滴下することにより球を形成し；前記球において該ECMを硬化させ；かつ前記球を収集することにより実施される、実施態様179〜209のいずれか1つ記載の方法。
【０４０３】
実施態様213：前記少なくとも1つの細胞型が下垂体好酸性細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４０４】
実施態様214：前記少なくとも1つの細胞型が下垂体好塩基性細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４０５】
実施態様215：前記少なくとも1つの細胞型が下垂体好酸性細胞及び好塩基性細胞の両方を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４０６】
実施態様216：前記少なくとも1つの細胞型が下垂体成長ホルモン産生細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４０７】
実施態様217：前記少なくとも1つの細胞型が下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４０８】
実施態様218：前記少なくとも1つの細胞型が下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４０９】
実施態様219：前記少なくとも1つの細胞型が下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４１０】
実施態様220：前記少なくとも1つの細胞型が下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４１１】
実施態様221：前記FPUが下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞の2以上を含む、実施態様213〜220のいずれか1つ記載の方法。
【０４１２】
実施態様222：前記少なくとも1つの細胞型が脈管内皮細胞を含む、実施態様213〜221のいずれか1つ記載の方法。
【０４１３】
実施態様223：前記脈管内皮細胞が前記FPUの内部に配置されて、1以上の脈管を形成する、実施態様222記載の方法。
【０４１４】
実施態様224：前記下垂体成長ホルモン産生細胞、下垂体乳腺刺激ホルモン産生細胞、下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞、下垂体甲状腺刺激ホルモン分泌細胞、及び/又は下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞のいずれかが、前記結合の間前記脈管に沿って配置される、実施態様223記載の方法。
【０４１５】
実施態様225：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量の成長ホルモン(GH)を産生する、実施態様213〜224のいずれか1つ記載の方法。
【０４１６】
実施態様226：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量の成長ホルモン(STH)を産生する、実施態様213〜224のいずれか1つ記載の方法。
【０４１７】
実施態様227：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量のプロラクチン(PRL)を産生する、実施態様213〜224のいずれか1つ記載の方法。
【０４１８】
実施態様228：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を産生する、実施態様213〜224のいずれか1つ記載の方法。
【０４１９】
実施態様229：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量のメラニン細胞刺激ホルモン(MSH)を産生する、実施態様213〜224のいずれか1つ記載の方法。
【０４２０】
実施態様230：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量の甲状腺刺激ホルモン(TSH)を産生する、実施態様213〜224のいずれか1つ記載の方法。
【０４２１】
実施態様231：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量の卵胞刺激ホルモン(FSH)を産生する、実施態様213〜224のいずれか1つ記載の方法。
【０４２２】
実施態様232：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量の黄体形成ホルモン(LH)を産生する、実施態様213〜224のいずれか1つ記載の方法。
【０４２３】
実施態様233：前記FPUがGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む、実施態様213〜224のいずれか1つ記載の方法。
【０４２４】
実施態様234：前記FPUが遺伝子操作されてGH、STH、PRL、ACTH、MSH、TSH、FSH、及び/又はLHの1以上を産生する細胞を含む、実施態様233記載の方法。
【０４２５】
実施態様235：前記少なくとも1つの細胞型が視床下部ニューロンを含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４２６】
実施態様236：前記少なくとも1つの細胞型が下垂体細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４２７】
実施態様237：前記少なくとも1つの細胞型が視床下部ニューロン及び下垂体細胞の両方を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４２８】
実施態様238：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量の抗利尿ホルモン(ADH)を産生する、実施態様235〜237のいずれか1つ記載の方法。
【０４２９】
実施態様239：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量のオキシトシンを産生する、実施態様235〜237のいずれか1つ記載の方法。
【０４３０】
実施態様240：前記FPUがADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む、実施態様235〜237のいずれか1つ記載の方法。
【０４３１】
実施態様241：前記FPUが遺伝子操作されてADH及び/又はオキシトシンの一方又は両方を産生する細胞を含む、実施態様240記載の方法。
【０４３２】
実施態様242：前記少なくとも1つの細胞型が、内皮脈管形成細胞をさらに含む、実施態様213〜241のいずれか1つ記載の方法。
【０４３３】
実施態様243：前記内皮脈管形成細胞が前記FPUの形成時に配列し、前記FPU内に複数の脈管を産生する、実施態様242記載の方法。
【０４３４】
実施態様244：前記内皮脈管形成細胞が前記FPUの形成時に配列し、前記脈管の網状のネットワークを産生する、実施態様243記載の方法。
【０４３５】
実施態様245：前記少なくとも1つの細胞型が、甲状腺上皮細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４３６】
実施態様246：前記少なくとも1つの細胞型が、甲状腺傍濾胞細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４３７】
実施態様247：前記少なくとも1つの細胞型が、チログロブリン産生細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４３８】
実施態様248：前記少なくとも1つの細胞型が、甲状腺上皮細胞、甲状腺傍濾胞細胞、及びチログロブリン産生細胞の2以上を含む、実施態様245〜247のいずれか1つ記載の方法。
【０４３９】
実施態様249：前記少なくとも1つの細胞型が、脈管内皮細胞をさらに含む、実施態様245〜247のいずれか1つ記載の方法。
【０４４０】
実施態様250：前記脈管内皮細胞が前記FPUの構築の間に配列し、前記FPUの中に1以上の脈管を形成する、実施態様249記載の方法。
【０４４１】
実施態様251：前記脈管が血管である、実施態様250記載の方法。
【０４４２】
実施態様252：前記脈管がリンパ管である、実施態様250記載の方法。
【０４４３】
実施態様253：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量のチロキシン(T4)を産生する、実施態様245〜252のいずれか1つ記載の方法。
【０４４４】
実施態様254：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量のトリヨードチロニン(T3)を産生する、実施態様245〜252のいずれか1つ記載の方法。
【０４４５】
実施態様255：前記FPUが測定可能な量のカルシトニンを産生する、実施態様245〜252のいずれか1つ記載の方法。
【０４４６】
実施態様256：前記1以上の細胞型が、T3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様179〜212又は245〜252のいずれか1つ記載の方法。
【０４４７】
実施態様257：前記1以上の細胞型が、遺伝子操作されてT3、T4及び/又はカルシトニンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様256記載の方法。
【０４４８】
実施態様258：前記1以上の細胞型が、副甲状腺主細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４４９】
実施態様259：前記FPUが、副甲状腺好酸性細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４５０】
実施態様260：前記FPUが副甲状腺主細胞及び副甲状腺好酸性細胞の両方を含む、実施態様258又は259記載の方法。
【０４５１】
実施態様261：前記1以上の細胞型が脈管内皮細胞を含む、実施態様258〜260のいずれか1つ記載の方法。
【０４５２】
実施態様262：前記脈管内皮細胞が前記FPUの構築の間に配列し、前記FPUの中に1以上の脈管を形成する、実施態様261記載の方法。
【０４５３】
実施態様263：前記FPUが複数の脈管を含む、実施態様261又は262記載の方法。
【０４５４】
実施態様264：前記FPUがインビトロ培養において測定可能な量の副甲状腺ホルモン(PTH)を産生する、実施態様258〜263のいずれか1つ記載の方法。
【０４５５】
実施態様265：前記FPUがPTHを産生する細胞を含む、実施態様179〜212又は258〜263のいずれか1つ記載の方法。
【０４５６】
実施態様266：前記1以上の細胞型が、遺伝子操作されて前記PTHを産生する細胞を含む、実施態様265記載の方法。
【０４５７】
実施態様267：前記1以上の細胞型が、副腎球状層細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４５８】
実施態様268：前記1以上の細胞型が副腎索状層細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４５９】
実施態様269：前記1以上の細胞型が副腎網状層細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４６０】
実施態様270：前記1以上の細胞型が副腎クロム親和性細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４６１】
実施態様271：前記1以上の細胞型が脈管内皮細胞を含む、実施態様267〜270のいずれか1つ記載の方法。
【０４６２】
実施態様272：前記脈管内皮細胞が前記FPUの構築の間に配列し、前記FPUの中に1以上の脈管を形成する、実施態様271記載の方法。
【０４６３】
実施態様273：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量のアルドステロンを産生する、実施態様267〜272のいずれか1つ記載の方法。
【０４６４】
実施態様274：前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量の18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを産生する、実施態様267〜272のいずれか1つ記載の方法。前記FPUがインビトロ培養において、測定可能な量のフルドロコルチゾンを産生する、実施態様267〜272記載のいずれか1つ記載の方法。
【０４６５】
実施態様275：前記FPUが測定可能な量のコルチゾールを産生する、実施態様267〜272のいずれか1つ記載の方法。
【０４６６】
実施態様276：前記FPUが測定可能な量の非コルチゾール糖質コルチコイドを産生する、実施態様267〜272のいずれか1つ記載の方法。
【０４６７】
実施態様277：前記FPUが測定可能な量のエピネフリンを産生する、実施態様267〜272のいずれか1つ記載の方法。
【０４６８】
実施態様278：前記FPUが測定可能な量のアドレノステロンを産生する、実施態様267〜272のいずれか1つ記載の方法。
【０４６９】
実施態様279：前記FPUが測定可能な量のデヒドロエピアンドロステロンを産生する、実施態様267〜272のいずれか1つ記載の方法。
【０４７０】
実施態様280：前記1以上の細胞型がアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様179〜212又は267〜279のいずれか1つ記載の方法。
【０４７１】
実施態様281：前記1以上の細胞型が遺伝子操作されてアルドステロン、18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロン、コルチゾール、フルドロコルチゾン、非コルチゾール糖質コルチコイド、エピネフリン、アドレノステロン、及び/又はデヒドロエピアンドロステロンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様281記載のFPU。
【０４７２】
実施態様282：前記1以上の細胞型が内皮前駆細胞を含む、実施態様267〜281のいずれか1つ記載の方法。
【０４７３】
実施態様283：前記脈管内皮細胞が前記FPUの構築の間に配列し、前記FPUの中に1以上の脈管を形成する、実施態様283記載の方法。
【０４７４】
実施態様284：前記FPUが複数の脈管を含む、実施態様282又は283記載の方法。
【０４７５】
実施態様285：前記1以上の細胞型が肝細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４７６】
実施態様286：前記FPUが測定可能な量の凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンの1以上を産生する、実施態様285記載の方法。
【０４７７】
実施態様287：前記FPUがアミノ酸、ラクテート、グリセロール又はグリコーゲンに由来する検出可能な量のグルコースを産生する、実施態様285記載の方法。
【０４７８】
実施態様288：前記FPUが検出可能な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)又はトロンボポエチンを産生する、実施態様285記載の方法。
【０４７９】
実施態様289：前記FPUが胆汁を産生する、実施態様285記載の方法。
【０４８０】
実施態様290：前記1以上の細胞型が凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S、アンチトロンビン、IGF-1又はトロンボポエチンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様179〜212又は286〜289のいずれか1つ記載の方法。
【０４８１】
実施態様291：前記1以上の細胞型が肝臓血管内皮細胞をさらに含む、実施態様179〜212又は286〜290のいずれか1つ記載の方法。
【０４８２】
実施態様292：前記肝臓血管内皮細胞が前記FPUの内部に配置されて1以上の脈管を画定する、実施態様291記載の方法。
【０４８３】
実施態様293：前記肝細胞が前記脈管に沿って、かつ前記脈管と実質的に平行に配置される、実施態様292記載の方法。
【０４８４】
実施態様294：複数の前記脈管が前記FPUの外部及び内部を画定するように実質的に放射状に配置され、その結果各々の脈管が遠位端及び近位端を有することとなる、実施態様292又は293記載の方法。
【０４８５】
実施態様295：前記FPUが前記脈管の前記遠位端の各々と接続する少なくとも1つの脈管を含む、実施態様294記載の方法。
【０４８６】
実施態様296：前記1以上の細胞型が膵臓α細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４８７】
実施態様297：前記1以上の細胞型が膵臓β細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４８８】
実施態様298：前記1以上の細胞型がδ細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４８９】
実施態様299：前記1以上の細胞型がPP細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４９０】
実施態様300：前記1以上の細胞型がε細胞を含む、実施態様179〜212のいずれか1つ記載の方法。
【０４９１】
実施態様301：前記FPUが膵臓α細胞、膵臓β細胞、膵臓δ細胞、膵臓PP細胞、及び/又は膵臓ε細胞の2以上を含む、実施態様179〜212又は297〜300のいずれか1つ記載の方法。
【０４９２】
実施態様302：前記FPUが検出可能な量のグルカゴンを産生する、実施態様179〜212又は296〜301のいずれか1つ記載の方法。
【０４９３】
実施態様303：前記FPUが検出可能な量のインスリンを産生する、実施態様179〜212又は296〜301のいずれか1つ記載の方法。
【０４９４】
実施態様304：前記FPUが検出可能な量のアミリンを産生する、実施態様179〜212又は296〜301のいずれか1つ記載の方法。
【０４９５】
実施態様305：前記FPUが検出可能な量のインスリン及び検出可能な量のアミリンを産生する、実施態様179〜212又は296〜301のいずれか1つ記載の方法。
【０４９６】
実施態様306：前記FPUが前記インスリン及び前記アミリンを約50:1〜約200:1の比率で産生する、実施態様305記載の方法。
【０４９７】
実施態様307：前記FPUが検出可能な量のソマトスタチンを産生する、実施態様179〜212又は296〜301のいずれか1つ記載の方法。
【０４９８】
実施態様308：前記FPUが検出可能な量のグレリンを産生する、実施態様179〜212又は296〜301のいずれか1つ記載の方法。
【０４９９】
実施態様309：前記FPUが検出可能な量の膵臓ポリペプチドを産生する、実施態様179〜212又は296〜301のいずれか1つ記載の方法。
【０５００】
実施態様310：前記FPUが検出可能な量のインスリン、グルカゴン、アミリン、ソマトスタチン、膵臓ポリペプチド、及び/又はグレリンの1以上を産生する細胞を含む、実施態様179〜212又は296〜301のいずれか1つ記載の方法。
【０５０１】
実施態様311：ヒト成長ホルモン(hGH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様100、108又は109のいずれか1つ記載の複数の機能性生理学ユニット（FPU）を投与することを含む、前記方法。
【０５０２】
実施態様312：成長ホルモン(STH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様101、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５０３】
実施態様313：プロラクチン(PRL)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様102、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５０４】
実施態様314：前記個体がメタボリックシンドローム、動脈原性勃起不全、早漏、精子減少症、精子無力症、精嚢の機能低下、又は低アンドロゲン症の1以上を有する、実施態様313記載の方法。
【０５０５】
実施態様315：副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様103、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５０６】
実施態様316：前記個体がアジソン病を有する、実施態様315記載の方法。
【０５０７】
実施態様317：メラニン細胞刺激ホルモン(hGH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様104、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５０８】
実施態様318：前記個体がアルツハイマー病を有する、実施態様317記載の方法。
【０５０９】
実施態様319：甲状腺刺激ホルモン(TSH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様105、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５１０】
実施態様320：前記個体がクレチン病を有するか、又はその徴候を表す、実施態様319記載の方法。
【０５１１】
実施態様321：卵胞刺激ホルモン(FSH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様106、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５１２】
実施態様322：前記個体が生殖不能又は無精子症を有するか、又はそれらの徴候を表す、実施態様321記載の方法。
【０５１３】
実施態様323：黄体形成ホルモン(LH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様107、108又は109のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５１４】
実施態様324：前記個体が低テストステロン、低精子数又は生殖不能を有するか、又はそれらの徴候を表す、実施態様323記載の方法。
【０５１５】
実施態様325：抗利尿ホルモン(ADH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様113、115又は116のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５１６】
実施態様326：前記個体が視床下部尿崩症を有する、実施態様325記載の方法。
【０５１７】
実施態様327：オキシトシンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様113、115又は116のいずれか1つ記載のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５１８】
実施態様328：チロキシン(T4)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様126、129又は130のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５１９】
実施態様329：前記個体が精神遅滞、小人症、脱力感、嗜眠、寒冷不耐症、又は満月様顔貌を有するか、又はそれらの徴候を表す、実施態様328記載の方法。
【０５２０】
実施態様330：トリヨードチロニン(T3)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様127、129又は130のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５２１】
実施態様331：前記個体が心臓病を有する、実施態様330記載の方法。
【０５２２】
実施態様332：前記個体が3.1 pmol/L未満の血清濃度であるT3を有する、実施態様330記載の方法。
【０５２３】
実施態様333：カルシトニンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様127、129又は130のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５２４】
実施態様334：前記個体が骨粗鬆症又は慢性自己免疫性甲状腺機能低下症を有する、実施態様333記載の方法。
【０５２５】
実施態様335：副甲状腺ホルモン(PTH)を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様135〜137のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５２６】
実施態様336：アルドステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様143、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５２７】
実施態様337：前記個体が特発性低アルドステロン症、高レニン血症性低アルドステロン症、又は低レニン血症性低アルドステロン症を有する、実施態様336記載の方法。
【０５２８】
実施態様338：前記個体が慢性腎不全を有する、実施態様337記載の方法。
【０５２９】
実施態様339：18ヒドロキシ11デオキシコルチコステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様144、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５３０】
実施態様340：フルドロコルチゾンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様145、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５３１】
実施態様341：コルチゾールを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様146、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５３２】
実施態様342：前記個体が急性副腎不全、アジソン病、又は低血糖症を有する、実施態様341記載の方法。
【０５３３】
実施態様343：非コルチゾール糖質コルチコイドを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様147、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５３４】
実施態様344：エピネフリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様148、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５３５】
実施態様345：アドレノステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様149、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５３６】
実施態様346：デヒドロエピアンドロステロンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様150、151又は152のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５３７】
実施態様347：化合物を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様154又は158記載のFPUを投与することを含み、ここで前記化合物が凝固第I因子(フィブリノーゲン); 凝固第II因子(プロトロンビン); 凝固第V因子(第V因子); 凝固第VII因子(プロコンベルチン); 凝固第IX因子(クリスマス因子); 凝固第X因子(スチュアート・ブラウアー因子; プロトロンビナーゼ); 凝固第XI因子(血漿トロンボプラスチン前駆体); タンパク質C (オートプロトロンビンIIA; 血液凝固第XIV因子)、タンパク質S及び/又はアンチトロンビンである、前記方法。
【０５３８】
実施態様348：IGF-1を必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様156記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５３９】
実施態様349：トロンボポエチンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様156記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５４０】
実施態様350：グルカゴンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様170又は178記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５４１】
実施態様351：インスリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様171、173、174又は178のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５４２】
実施態様352：前記個体が糖尿病を有する、実施態様351記載の方法。
【０５４３】
実施態様353：アミリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様172〜174又は178のいずれか1つ記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５４４】
実施態様354：グレリンを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様176又は178記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５４５】
実施態様355：膵臓ポリペプチドを必要とする個体を治療する方法であって、前記個体に実施態様177又は178記載の複数のFPUを投与することを含む、前記方法。
【０５４６】
（等価物：）
本明細書で開示された組成物及び方法は本明細書に記載された具体的な実施態様によって範囲を限定されるものではない。実際、記載された組成物及び方法に加え、組成物及び方法に対する種々の改変は、先の記載から当業者には明らかとなるであろう。そのような改変は、添付する特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【０５４７】
種々の刊行物、特許及び特許出願が本明細書中に引用され、これらの開示はそれらの全体が参照により組み込まれている。
【国際調査報告】
2017507935.tif 000002