(57)【要約】本発明は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）のアゴニストを使用する医薬療法に関し、ＲＯＲγのアゴニストを使用する養子細胞療法、ＲＯＲγのアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の集団、ＲＯＲγのアゴニストに曝露された樹状細胞の集団、医薬組成物、並びにＲＯＲγのアゴニストを患者に投与することによる、患者におけるリンパ球細胞及び／又は樹状細胞の治療効果を増大させる方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に、ＲＯＲγアゴニストで処理された、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞を送達する方法であって、これを必要とする患者に、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された前記細胞を含む医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２】
リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞をＲＯＲγのアゴニストと共に培養して、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された前記細胞を提供することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記培養が、前記細胞をサイトカインに曝露させることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記サイトカインが、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、又はトランスフォーミング成長因子ベータである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記培養が、前記細胞を、医学的障害と関連する抗原に曝露させることを含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗原が癌組織を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記培養工程に使用するために、前記患者からリンパ球細胞又は樹状細胞を得ることをさらに含む、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記培養工程に使用するために、リンパ球細胞又は樹状細胞を、前記患者の細胞と同種異系である細胞を産生する対象から得ることをさらに含む、請求項２〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記細胞がリンパ球細胞である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記リンパ球細胞が、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、又は胸腺から得られる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記リンパ球細胞がヒト末梢血単核細胞の集団から得られる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記リンパ球細胞が、腫瘍又は感染部位の近傍のリンパ節から得られる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記リンパ球細胞が癌組織から得られる、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記リンパ球細胞が腫瘍浸潤リンパ球細胞である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞が医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記医学的障害が、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞がＴ細胞である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はＴＨ１７細胞である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞がナチュラルキラー細胞である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞が、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記細胞が遺伝子改変された細胞である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与が、前記患者に前記医薬組成物を注射することを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者に、サイトカイン及びＲＯＲγのアゴニストからなる群から選択される１種またはそれ以上の作用物質を投与することをさらに含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者がヒトである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞の集団を調製する方法であって、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞の集団を、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露させて、それによりエクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞の前記集団を提供することを特徴とする方法。
【請求項２６】
前記曝露が、前記細胞の集団を、前記集団中の細胞の数を増加させるのに充分な期間、ＲＯＲγのアゴニストと共に培養することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記培養が、前記細胞をサイトカインに曝露させることを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記サイトカインが、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、又はトランスフォーミング成長因子ベータである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記培養が、前記細胞を医学的障害と関連する抗原に曝露させることを含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗原が癌組織を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記培養工程に使用するために、リンパ球細胞又は樹状細胞を患者から得ることをさらに含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記培養工程に使用するために、リンパ球細胞又は樹状細胞細胞を、前記ＲＯＲγアゴニストにより処理された細胞を受容する患者と同種異系である細胞を産生する対象から得ることをさらに含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記細胞がリンパ球細胞である、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記リンパ球細胞が、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、又は胸腺から得られる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記リンパ球細胞が、ヒト末梢血単核細胞の集団から得られる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記リンパ球細胞が、腫瘍又は感染部位の近傍のリンパ節から得られる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記リンパ球細胞が癌組織から得られる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記リンパ球細胞が腫瘍浸潤リンパ球細胞である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記細胞の大部分が医学的障害に特異的な抗原の受容体を含む、請求項２５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記医学的障害が、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞がＴ細胞である、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、又はこれらの組み合わせである、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記細胞がナチュラルキラー細胞である、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記細胞が、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞である、請求項２５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記集団が遺伝子改変された細胞を含む、請求項２５〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
医学的障害を治療する方法であって、これを必要とする患者に、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞を投与して、前記医学的障害を治療することを特徴とする、前記細胞がリンパ球細胞又は樹状細胞である方法。
【請求項４７】
前記細胞が医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記医学的障害が、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記医学的障害が、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記医学的障害が、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項５１】
ワクチン接種の免疫利益を増加させる方法であって、これを必要とする患者に、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞を投与して、ワクチン接種の免疫利益を増加させることを特徴とし、前記患者がワクチン接種を受けたか、又は前記細胞が生理活性を発揮する期間の間にワクチン接種を受ける予定であり、且つ前記細胞がリンパ球細胞又は樹状細胞である方法。
【請求項５２】
前記細胞が自己由来である、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記細胞が同種異系である、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記細胞がリンパ球細胞である、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記リンパ球細胞がＴ細胞である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記リンパ球細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はＴＨ１７細胞である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記リンパ球細胞がナチュラルキラー細胞である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記リンパ球細胞が、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記細胞が遺伝子改変されたリンパ球細胞である、請求項４６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記細胞が腫瘍浸潤リンパ球細胞であり、前記医学的障害が腫瘍である、請求項４６、４７、又は５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者に、サイトカイン及びＲＯＲγのアゴニストからなる群から選択される１種またはそれ以上の作用物質を投与することをさらに含む、請求項４６〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記患者にリンパ球枯渇剤を投与することをさらに含む、請求項４６〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者がヒトである、請求項４６〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＲＯＲγのアゴニストが有機小分子である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＲＯＲγのアゴニストが、式Ｉ：
【化１】
2017507950.tif 000183
（式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψであって、ここで、Ψは、式Ｉ中のスルホンアミド環窒素原子への結合であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）又は−Ｏ−アラルキルであり、ここで、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−シクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であるか；或いは、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；且つ
ｍ及びｐは、各々独立して、０、１、又は２を表す）
で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の方法
【請求項６６】
エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の集団。
【請求項６７】
前記集団中の大部分のリンパ球細胞がＴ細胞である、請求項６６に記載の集団。
【請求項６８】
前記集団中の大部分のリンパ球細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、又はこれらの組み合わせである、請求項６６に記載の集団。
【請求項６９】
前記集団中の大部分のリンパ球細胞がＴｃ１７細胞である、請求項６６に記載の集団。
【請求項７０】
前記集団中の大部分のリンパ球細胞がナチュラルキラー細胞である、請求項６６に記載の集団。
【請求項７１】
前記集団中の大部分のリンパ球細胞が、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、又はこれらの組み合わせである、請求項６６に記載の集団。
【請求項７２】
前記リンパ球細胞が、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、又は胸腺に由来する、請求項６６〜７１のいずれか一項に記載の集団。
【請求項７３】
前記リンパ球細胞がヒト末梢血単核細胞の集団から得られる、請求項６６〜７１のいずれか一項に記載の集団。
【請求項７４】
前記集団中の大部分のリンパ球細胞が腫瘍浸潤リンパ球細胞である、請求項６６〜７１のいずれか一項に記載の集団。
【請求項７５】
エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された樹状細胞の集団。
【請求項７６】
前記集団中の細胞の大部分が医学的障害に特異的な抗原の受容体を含む、請求項６６〜７５のいずれか一項に記載の集団。
【請求項７７】
前記医学的障害が、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である、請求項７６に記載の集団。
【請求項７８】
前記医学的障害が、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である、請求項７６に記載の集団。
【請求項７９】
前記医学的障害が、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である、請求項７６に記載の集団。
【請求項８０】
請求項６６〜７９のいずれか一項に記載の細胞の集団及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項８１】
医学的障害を治療する方法であって、前記医学的障害に特異的な受容体を特徴とするリンパ球細胞の集団を有するこれを必要とする患者に、ＲＯＲγのアゴニストを、前記リンパ球細胞の集団から治療効果を生じさせ、それにより前記疾患を治療するのに充分な量で投与することを特徴とする方法。
【請求項８２】
前記患者に、前記医学的障害に特異的な抗原を投与することをさらに含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
医学的障害を治療する方法であって、これを必要とする患者に、ＲＯＲγのアゴニストを、前記患者におけるリンパ球細胞の集団の治療効果を増大させ、それにより前記疾患を治療するのに充分な量で投与することを特徴とし、前記患者がリンパ球細胞を投与されたか、又は前記ＲＯＲγのアゴニストが生理活性を発揮する期間の間にリンパ球細胞を投与される予定である方法。
【請求項８４】
前記医学的障害が、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記医学的障害が、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記医学的障害が、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である、請求項８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記患者がヒトである、請求項８１〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＲＯＲγのアゴニストが有機小分子である、請求項６６〜７９のいずれか一項に記載の集団、請求項８０に記載の医薬組成物、又は請求項８１〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＲＯＲγのアゴニストが、式Ｉ：
【化２】
2017507950.tif 000184
（式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψであり；ここで、Ψは、式Ｉ中のスルホンアミド環窒素原子への結合であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）又は−Ｏ−アラルキルであり、式中、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−シクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であるか；或いは、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、式中、前記ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；且つ
ｍ及びｐは、各々独立して、０、１、又は２を表す）
で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項６６〜７９のいずれか一項に記載の集団、請求項８０に記載の医薬組成物、又は請求項８１〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＲＯＲγのアゴニストが、式Ｉ：
【化３】
2017507950.tif 000185
（式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレン、又はＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、下記のうちの１つであり：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、若しくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）（式中、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ１〜６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；又は
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、若しくは−ＯＨ；
Ｒ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、又はフルオロであり；
Ｒ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル）、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか；或いは、２つのビシナルに位置するＲ３は、間に挟まれた原子と共に、４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４及びＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜８員複素環式環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、フルオロ、又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ６とジェミナルに位置するＲ２Ｂとが共に結合を形成し；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又はアリールを表すか（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、又は−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；或いは、Ｒ８は−ＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ９は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシアルキルを表し；
Ｘは、下記の１つであり：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、若しくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｉ）−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、若しくは−Ｓ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−（０〜３つのヘテロ原子を含む部分不飽和８〜１０員二環式環）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、若しくは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｖ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、若しくは
【化４】
2017507950.tif 000186
（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ４、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく、式中、Ａ＊は、５〜８員の部分飽和炭素環式又は複素環式環である）；又は
（ｖ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１若しくは−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１（式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
ｍ及びｐは、各々独立して、０、１、又は２を表し；且つ
ｎは、１、２、又は３である）
で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１〜６３若しくは８１〜８７のいずれか一項に記載の方法、請求項６６〜７９のいずれか一項に記載の集団、又は請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
Ａが、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ１が、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す、請求項９０又は９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ２Ａが、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／９４５，４３１号明細書の利益及び優先権を主張し、出典明示によりその内容を本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）のアゴニストを使用する医薬療法に関し、ＲＯＲγのアゴニストを使用する養子細胞療法、ＲＯＲγのアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の集団、ＲＯＲγのアゴニストに曝露された樹状細胞の集団、医薬組成物、並びにＲＯＲγのアゴニストを患者に投与することによる、患者におけるリンパ球細胞及び／又は樹状細胞の治療効果を増大させる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫疾患は、文献に報告されている相当な研究努力及び科学の進歩にもかかわらず、著しい健康上の問題のままである。最も頻繁に診断される癌のいくつかには、前立腺癌、乳癌、及び肺癌がある。前立腺癌は、男性の最もよくみられる形態の癌である。乳癌は、依然として女性の主な死因のままである。肺癌は、世界中で癌死の主な原因であり、２００８年からの研究によると毎年１００万を超える人々の死亡の原因である。肺癌は、しばしばタバコの煙への長期の曝露が原因とされるが、遺伝的要因並びにアスベスト及び大気汚染への曝露が、肺癌の発生につながる因子として報告された。別な癌、メラノーマは、アメリカ癌協会によると米国で毎年１０万を超える新たな症例が診断されている皮膚癌の一形態である。これらの癌の現在の治療選択肢は、全ての患者にとって有効ではなく、且つ／又は著しい有害な副作用を有し得る。癌療法に関連するまだ対処されていない別な必要性は、放射線療法、化学療法、及び／又は他の抗癌療法を受けることにより免疫系が弱った患者の慢性感染症の治療である。そのような慢性感染症には、細菌感染症、真菌感染症、及びウイルス感染症がある。
【０００４】
癌療法におけるまだ対処されていない必要性に加え、種々の細菌感染症は、現在の抗生物質療法に耐性のある細菌感染症の増加により、一層著しい健康上の問題になっている。一例は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）である。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の複数の株が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）感染症を患っている患者の治療に通常使用される複数の抗生物質医薬品に耐性になったことが報告された。
【０００５】
まだ対処されていない別の医学的必要性は、真菌感染症を治療するための改善された療法である。真菌感染症は、毎年１０億を超す人々を苦しめていることが報告されており、カンジダによる感染症が、ヒトの最もよくみられる真菌感染症の１つである。
【０００６】
養子細胞療法は、癌及び他の医学的障害を患っている患者の治療選択肢として研究されてきた。Ｒｅｓｔｉｆｏ及び協力者らは、養子移入されたＴ細胞の使用による癌の治療の進歩を最近概説した。Ｒｅｓｔｉｆｏら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１２）ｖｏｌ．１２（４），ｐａｇｅｓ２６９−２８１。養子細胞療法を利用して癌を治療する最近の取り組みは、リンパ球細胞を特定のインターロイキンに曝露させ、次いで生じたリンパ球細胞を患者に投与することを記載している米国特許第５，２２９，１５号明細書及び同第５，７７６，４５１号明細書など、先行する報告から高まる。米国特許第７，９９８，７３６号明細書及び国際特許出願公開国際公開第２０１２／１２９４５１号パンフレットなどのより最近の報告は、例えば、特定のタンパク質を発現するように修飾されたＴ細胞の使用を記載している。医学的障害の治療のための養子細胞療法の開発に捧げられた研究にもかかわらず、改善された方法及び組成物が必要とされている。例えば、養子移入された細胞の効力を向上させ、養子移入された細胞の寿命を延ばす方法があれば、養子細胞療法がより魅力的な治療法となるだろう。
【０００７】
本発明は、養子細胞療法のための改善された方法及び組成物の必要性に対処し、医薬療法におけるＲＯＲγのアゴニストの使用に関連する他の利益を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）のアゴニストを使用する医薬療法を提供する。本発明の一態様は、ＲＯＲγのアゴニストを使用する養子細胞療法、ＲＯＲγのアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の集団、ＲＯＲγのアゴニストに曝露された樹状細胞の集団、医薬組成物、並びにＲＯＲγのアゴニストを患者に投与することによる、患者におけるリンパ球細胞及び／又は樹状細胞の治療効果を増大させる方法を含む。医薬療法、リンパ球細胞の集団、樹状細胞の集団、及び医薬組成物は、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫疾患の治療に特に有用である。ＲＯＲγのアゴニストに曝露されたＴ細胞を使用する、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫などの癌の治療が特に好ましい。医薬療法は、ヒト並びに獣医学的動物（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ）に利益を与えることが企図される。本発明の種々の態様及び実施形態は、以下により詳細に説明される。
【０００９】
本発明の一態様は、患者に、ＲＯＲγアゴニストで処理された、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞を送達する方法を提供する。方法は、これを必要とする患者に、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された前記細胞を含む医薬組成物を投与することを特徴とする。リンパ球細胞は、例えば、Ｔ細胞でもナチュラルキラー細胞でもよく、そのような細胞は、自己由来か同種異系かによりさらに特徴づけることができる。リンパ球細胞をＲＯＲγアゴニストにより処理する潜在的な利点には、例えば、患者における患部組織／病原体に対する改善された細胞傷害性、患者への投与時のリンパ球細胞の増加した寿命、及びエクスビボでの培養の間のリンパ球細胞の増殖の増加（すなわち、リンパ球細胞の数の増加）がある。リンパ球細胞をＲＯＲγアゴニストにより処理する際に観察され得る特質には、例えば、抑制性Ｔ細胞の形成の減少、サイトカイン産生の増加、及び／又はケモカイン産生の増加がある。患者は、癌、細菌感染症、真菌感染症、免疫疾患、又は他の医学的障害を患っていることがある。
【００１０】
本発明の別の態様は、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された、リンパ球細胞又は樹状細胞である細胞の集団を調製する方法を提供する。方法は、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞の集団を、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露させて、それによりエクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞の前記集団を与えることを含む。細胞の集団は、例えば、他の種類の細胞を含む組成物の一部であり得る。さらに、方法は、培養工程に使用するために患者から細胞を得ること、又は培養工程に使用するために、ＲＯＲγアゴニストにより処理された細胞を受容する患者の細胞と同種異系である細胞を産生する対象から細胞を得ることを任意選択でさらに含む。細胞がリンパ球細胞である場合、リンパ球細胞は、例えば、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、又は胸腺から得ることができる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、癌組織又はリンパ節から得られる。
【００１１】
本発明の別の態様は、医学的障害を治療する方法を提供する。方法は、これを必要とする患者に、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された、リンパ球細胞又は樹状細胞である細胞を投与して、医学的障害を治療することを含む。例示的な医学的障害には、例えば、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫疾患がある。方法は、リンパ球細胞の効能を増大させる別な薬剤及び／又は医学的障害の治療に独立した効能を有する薬剤を使用する併用療法などの併用療法を包含する。例えば、患者が癌を患っている場合、文献に記載されている多くの抗癌剤があり、これらは、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞（例えば、リンパ球細胞又は樹状細胞）と組み合わせた使用に企図される。方法は、癌組織を除去する外科手術と組み合わせても利用できる。
【００１２】
本発明の別の態様は、ワクチン接種の免疫利益を増加させる方法を提供する。方法は、これを必要とする患者に、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞を投与して、ワクチン接種の免疫利益を増加させることを含むが、ここで、患者は、ワクチン接種を受けたか、又は前記細胞が生理活性を発揮する期間の間にワクチン接種を受ける予定であり、細胞はリンパ球細胞又は樹状細胞である。ワクチン接種は、例えば、癌、ウイルス感染症、免疫疾患、又は他の医学的障害に対する免疫性を増大させ得る。例示的な実施形態は、癌に対する免疫性、特に、癌組織を除去する手術を受けた患者における免疫性を増大させることに関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の集団を提供する。集団は、集団中の特定の種類の細胞の存在及び／又は量により特徴づけられ得る。例えば、特定の実施形態において、集団は、下記の１種またはそれ以上を含む：Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞。さらに他の実施形態において、集団は、（ｉ）集団中の大部分のリンパ球細胞がＴ細胞である、（ｉｉ）集団中の大部分のリンパ球細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、若しくはこれらの組み合わせである、又は（ｉｉｉ）集団中の大部分のリンパ球細胞がナチュラルキラー細胞であることにより特徴づけられる。さらに他の実施形態において、集団は、（ｉ）集団中の大部分のリンパ球細胞がＴ細胞である、（ｉｉ）集団中の大部分のリンパ球細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、若しくはこれらの組み合わせである、（ｉｉｉ）集団中の大部分のリンパ球細胞がＴｃ１７細胞である、（ｉｖ）集団中の大部分のリンパ球細胞がナチュラルキラー細胞である、又は（ｖ）集団中の大部分のリンパ球細胞が、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、若しくはこれらの組み合わせであることにより特徴づけられる。
【００１４】
本発明の別の態様は、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された樹状細胞の集団を提供する。
【００１５】
本明細書に記載される細胞の集団及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物などの医薬組成物が提供される。医薬組成物は治療方法において有用である。
【００１６】
本発明の別の態様は、患者におけるリンパ球細胞及び／又は樹状細胞の集団から治療効果を引き出すのに充分な量で、ＲＯＲγアゴニストが患者に投与される治療方法に関する。特定の実施形態において、集団は、患者におけるリンパ球細胞の集団である。特定の理論により拘束されないが、ＲＯＲγアゴニストは患者内でリンパ球細胞と接触し、リンパ球細胞の集団の治療効果を増加させ、ＲＯＲγアゴニストに接触したリンパ球細胞が医学的障害を治療する。そのような治療手段において、患者におけるリンパ球細胞は、好ましくは、治療すべき医学的障害に特異的な受容体を有する。この治療手法の１態様は、医学的障害を治療する方法であって、医学的障害に特異的な受容体を特徴とするリンパ球細胞の集団を有するその必要がある患者に、ＲＯＲγのアゴニストを、前記リンパ球細胞の集団から治療効果を引き出し、それにより疾患を治療するのに充分な量で投与することを特徴とする。この治療手法の別な態様は、医学的障害を治療する方法であって、これを必要とする患者に、ＲＯＲγのアゴニストを、患者におけるリンパ球細胞の集団の治療効果を増加させ、それにより疾患を治療するのに充分な量で投与することを含み、患者が、リンパ球細胞を投与されたか、前記ＲＯＲγのアゴニストが生理活性を発揮する期間の間にリンパ球細胞を投与される予定である方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、実施例５にさらに説明される通り、Ｔｃ１７細胞がエクスビボでＲＯＲγアゴニストに曝露されていた場合のＴｃ１７細胞に曝露されたＥＧ７腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化を評価したアッセイの結果の線グラフを与える。パートＡは、エクスビボで１０μＭの濃度のＲＯＲγアゴニスト化合物１に先に曝露されたＴｃ１７細胞に曝露された腫瘍の結果を与え、対照アッセイの結果を与えるが、＊は、ＤＭＳＯ処理Ｔｃ１７細胞に対して、ｐ＜０．００４を表す。パートＢは、エクスビボで５μＭの濃度のＲＯＲγアゴニスト化合物２に先に曝露されたＴｃ１７細胞に曝露された腫瘍の結果を与え、対照アッセイの結果を与えるが、＊は、ＤＭＳＯ処理Ｔｃ１７細胞に対して、ｐ＜０．００２を表す。
【図２】図２は、実施例５にさらに説明される通り、Ｔｃ１７細胞がエクスビボでＲＯＲγアゴニストに曝露されていた場合のＴｃ１７細胞に曝露されたＥＧ７腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果を示すグラフを与える。パートＡは、エクスビボで５μＭの濃度のＲＯＲγアゴニスト化合物３に先に曝露されたＴｃ１７細胞に曝露された腫瘍の結果を与え、対照アッセイの結果を与えるが、＊は、ＤＭＳＯ処理Ｔｃ１７細胞に対して、ｐ＜０．０３を表す。パートＢは、化合物３を使用した実験の期間にわたるマウスの生存パーセントを示す。
【図３】図３は、実施例６にさらに説明される通り、Ｔｈ０細胞がエクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露された場合のＴｈ０細胞に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果並びに対照アッセイの結果を示すグラフを与える。
【図４】図４は、実施例６にさらに説明される通り、Ｔｈ１７細胞がエクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露された場合のＴｈ１７細胞に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果並びに対照アッセイの結果を示すグラフを与える。
【図５】図５は、実施例６にさらに説明される通り、Ｔｃ１７細胞がエクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露された場合のＴｃ１７細胞に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果並びに対照アッセイの結果を示すグラフを与える。
【図６】図６は、実施例６にさらに説明される通り、Ｔｈ１７細胞とＴｃ１７細胞の混合物がエクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露された場合のＴｈ１７細胞とＴｃ１７細胞の混合物に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果並びに対照アッセイの結果を示すグラフを与える。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）のアゴニストを使用する医薬療法を提供する。本発明の態様は、ＲＯＲγのアゴニストを使用する養子細胞療法、ＲＯＲγのアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の集団、ＲＯＲγのアゴニストに曝露された樹状細胞の集団、医薬組成物、並びにＲＯＲγのアゴニストを患者に投与することによる患者におけるリンパ球細胞及び／又は樹状細胞の治療効果を増大させる方法を含む。医薬療法、リンパ球細胞の集団、樹状細胞の集団、及び医薬組成物は、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫疾患を治療するのに特に有用である。ＲＯＲγのアゴニストに曝露されたＴ細胞を使用する、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫などの癌の治療が特に好ましい。リンパ球細胞をＲＯＲγアゴニストにより処理することの潜在的な利益には、例えば、患者内の患部組織／病原体に対する改善された細胞傷害性、患者への投与時のリンパ球細胞の寿命の増加、及びエクスビボでの培養の間のリンパ球細胞の増殖の増加（すなわち、リンパ球細胞の数が増加する）がある。リンパ球細胞をＲＯＲγアゴニストにより処理する際に観察され得る特質には、例えば、抑制性Ｔ細胞の形成の減少、サイトカイン産生の増加、及び／又はケモカイン産生の増加がある。
【００１９】
本発明の実施は、特記されない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技法を含む）、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来の技法を利用する。そのような技法は、それぞれ引用により本明細書に全体として組み込まれている、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）；“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ＆  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７、及び定期的な最新版）；及び“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）などの文献に説明されている。
【００２０】
本発明の種々の態様は、項目に分けて以下で説明される。しかし、ある特定の項目に説明された本発明の態様は、どの特定の項目にも限定されるものではない。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の先の定義が優先する。
【００２１】
Ｉ．養子細胞移入を利用する治療方法の全般的な特徴
本発明の一態様は、リンパ球細胞及び／又は樹状細胞の養子細胞移入を利用する医薬療法であって、各場合に細胞がＲＯＲγのアゴニストに曝露された医薬療法を提供する。医薬療法は、癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫疾患を治療するのに有用である。養子細胞移入において、細胞は、源（典型的には、治療を必要としている患者）から得られるか、エクスビボで作用物質と共に培養され、次いで、得られた細胞が、療法を必要としている患者に投与される。培養は、典型的には、細胞を、細胞が数を増やす（すなわち、増殖）及び／又は改善された治療効果を与える特徴を得る条件に曝す。リンパ球細胞及び／又は樹状細胞がエクスビボでＲＯＲγのアゴニストにより処理されて、得られた細胞が患者に投与される方法及び組成物が本明細書に記載される。ＲＯＲγのアゴニストは有機小分子であることが望ましいが、ＲＯＲγに対してアゴニスト作用を有するどのような作用物質でもよい。治療方法及び組成物の全般的な特徴が以下に説明され、リンパ球細胞、樹状細胞、細胞を単離及び培養する手順、細胞を患者に投与する手順、治療すべき医学的障害、並びにＲＯＲγアゴニストのより具体的な実施形態は以下のＩＩ〜ＶＩＩ項に説明される。
【００２２】
ＲＯＲγアゴニストで処理された細胞を患者に送達する典型的な方法
本発明の一態様は、ＲＯＲγアゴニストで処理された、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞を患者に送達する方法を提供する。方法は、これを必要とする患者に、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された前記細胞を含む医薬組成物を投与することを特徴とする。
【００２３】
方法は、培養工程をさらに含み得る。そのような実施形態において、方法は、細胞（すなわち、リンパ球細胞又は樹状細胞）をＲＯＲγのアゴニストと共に培養して、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞を提供することをさらに含む。培養は、細胞を、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、又はトランスフォーミング成長因子ベータ）に曝露させることを含み得る。培養工程の間、細胞は、医学的障害と関連する抗原に曝露され得る。理論に拘束されるものではないが、医学的障害と関連する抗原に特異的な受容体を有する細胞は、そのような受容体を欠く細胞よりも効果的な療法を提供できる。したがって、特定の実施形態において、培養工程は、細胞を、医学的障害と関連する抗原に曝露させることを含む。抗原は抗原提示細胞であり得る。或いは、抗原は、癌組織を含み得る。さらに、以下に記載される通り、細胞は、医学的障害と関連する抗原に特異的な受容体を発現するように遺伝子改変され得る。
【００２４】
細胞は、自己由来でも、同種異系でもよい。自己由来細胞は、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞を受容する患者から得られた細胞である。したがって、特定の実施形態において、方法は、培養工程に使用するために前記患者から細胞を得ることをさらに含み得る。或いは、細胞は同種異系でよく、すなわち、患者の細胞と同種異系である細胞を産生する対象から得てもよい。そのような実施形態において、方法は、培養工程に使用するために、患者のリンパ球細胞と同種異系である細胞を産生する対象から細胞を得ることをさらに含み得る。
【００２５】
特定の実施形態において、細胞はリンパ球細胞である。リンパ球細胞は、文献に記載の手順に従って、ヒト又は動物の組織から得ることができる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、又は胸腺から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ヒト末梢血単核細胞などの末梢血単核細胞の集団から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍又は感染部位の近傍のリンパ節から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は癌組織から得られる。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤リンパ球細胞である。
【００２６】
細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体の存在に従って特徴づけられ得る。特定の実施形態において、細胞は医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する。先に示された通り、そのような細胞は、治療すべき疾患に特異的な組織を標的化する可能性が高いため、疾患を治療するためのより効果的な療法を提供できる。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である。さらに他の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的ではないが、疾患を治療する際に細胞の効能を増大させるのに有用性を有する受容体を発現し得る。
【００２７】
養子細胞移入に使用するための様々な種類のリンパ球細胞が、文献に記載されてきた。特定の実施形態において、リンパ球細胞はＴ細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はＴＨ１７細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞はナチュラルキラー細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は遺伝子改変されたリンパ球細胞である。
【００２８】
細胞は、文献に記載の手順に従って、患者に投与できる。特定の実施形態において、投与は、患者に医薬組成物を注射することを含む。注射は、静脈内注射でも、腫瘍などの患部組織への直接の注射でもよい。さらに他の実施形態において、注射は、患者への皮下注射でよい。
【００２９】
治療方法は、（ｉ）ＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞の効能を増大させる薬剤及び／又は（ｉｉ）標的医学的障害の治療において独立した効能を有する薬剤を投与することなどの併用療法を包含する。特定の実施形態において、方法は、患者に、サイトカイン及びＲＯＲγのアゴニストからなる群から選択される１種またはそれ以上の作用物質を投与することをさらに含む。本明細書に記載される治療方法は、放射線療法、手術、及び他の医学的技法と組み合わせて使用できる。
【００３０】
治療方法は、成人のヒト患者及び小児のヒト患者などのヒト患者に医学的な利点を与えることが企図される。治療方法は、獣医学的動物などの動物患者に医学的な利点を与えることも企図される。
【００３１】
エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞の集団を調製する典型的な方法
本発明の一態様は、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された、リンパ球細胞及び／又は樹状細胞である細胞の集団を調製する方法を提供する。方法は、リンパ球細胞及び樹状細胞からなる群から選択される細胞の集団を、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露させて、それにより、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞の前記集団を提供することを含む。細胞の集団は、本明細書に記載される治療方法に使用できる。
【００３２】
曝露工程は、集団中の細胞の数を増加させるのに充分な期間、細胞の集団をＲＯＲγのアゴニストと共に培養することを含み得る。培養は、細胞をサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、又はトランスフォーミング成長因子ベータ）に曝露させることを含み得る。さらに培養工程の間、細胞を、医学的障害と関連する抗原に、任意選択で曝露させてよい。したがって、特定の実施形態において、培養工程は、細胞を、医学的障害と関連する抗原に曝露させることを含む。抗原は抗原提示細胞でよい。或いは、抗原は癌組織を含み得る。
【００３３】
細胞は、自己由来でも、同種異系でもよい。自己由来細胞は、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞を受容する患者から得られた細胞である。したがって、特定の実施形態において、方法は、培養工程に使用するために前記患者から細胞（すなわち、リンパ球又は樹状細胞）を得ることをさらに含み得る。或いは、細胞は同種異系でよく、すなわち、患者の細胞と同種異系である細胞を産生する対象から得てもよい。そのような実施形態において、方法は、培養工程に使用するために、患者の細胞と同種異系である細胞を産生する対象から細胞を得ることをさらに含み得る。
【００３４】
特定の実施形態において、細胞はリンパ球細胞である。リンパ球細胞は、文献に記載の手順に従って、ヒト又は動物の組織から得ることができる。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、又は胸腺から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ヒト末梢血単核細胞などの末梢血単核細胞の集団から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、腫瘍又は感染部位の近傍のリンパ節から得られる。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は癌組織から得られる。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤リンパ球細胞である。
【００３５】
細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体の存在に従って特徴づけられ得る。特定の実施形態において、細胞は医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する。先に示された通り、そのような細胞は、治療すべき疾患に特異的な組織を標的化する可能性が高いため、疾患を治療するためのより効果的な療法を提供できる。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である。さらに他の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的ではないが、疾患を治療する際に細胞の効能を増大させるのに有用性を有する受容体を発現し得る。
【００３６】
養子細胞移入に使用するための様々な種類のリンパ球細胞が、文献に記載されてきた。特定の実施形態において、リンパ球細胞はＴ細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はＴＨ１７細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞はナチュラルキラー細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は遺伝子改変されたリンパ球細胞である。
【００３７】
細胞は、文献に記載の手順に従って、患者に投与できる。特定の実施形態において、投与は、患者に医薬組成物を注射することを含む。注射は、静脈内注射でも、腫瘍などの患部組織への直接の注射でもよい。
【００３８】
医学的障害を治療する典型的な方法
本発明の一態様は、医学的障害を治療する方法を提供する。方法は、これを必要とする患者に、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された、リンパ球細胞又は樹状細胞である細胞を投与して、医学的障害を治療することを含む。医学的障害は、例えば、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患であり得る。追加の典型的な医学的障害は、例えば、ＶＩ項に説明されている。特定の実施形態において、医学的障害は、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である。特定の他の実施形態において、医学的障害は、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である。
【００３９】
治療方法は、例えば、使用される細胞、ＲＯＲγのアゴニスト、及び／又はサイトカイン若しくはリンパ球枯渇剤などの追加の治療剤の投与に従って、さらに特徴づけることができる。
【００４０】
上記で説明された通り、細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体の存在に従って特徴づけられ得る。特定の実施形態において、方法は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を発現する細胞を利用する。さらに他の実施形態において、細胞は、医学的障害に特異的ではないが、疾患の治療における細胞の効能を増大するのに有用性を有する受容体を発現し得る。
【００４１】
細胞は、自己由来でも同種異系でもよい。特定の実施形態において、細胞は自己由来である。特定の他の実施形態において、細胞は同種異系である。
【００４２】
特定の実施形態において、細胞はリンパ球細胞である。養子細胞移入に使用するため様々な種類のリンパ球細胞が、文献に記載されてきた。特定の実施形態において、リンパ球細胞はＴ細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はＴＨ１７細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞はナチュラルキラー細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は遺伝子改変されたリンパ球細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤リンパ球細胞である。特定の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤リンパ球細胞であり、医学的障害は腫瘍である。
【００４３】
治療方法は、（ｉ）ＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞（すなわち、リンパ球細胞又は樹状細胞）の効能を増大させる薬剤及び／又は（ｉｉ）標的医学的障害の治療において独立した効能を有する薬剤を投与することなどの併用療法を包含する。特定の実施形態において、方法は、患者に、サイトカイン及びＲＯＲγのアゴニストからなる群から選択される１種またはそれ以上の作用物質を投与することをさらに含む。さらに他の実施形態において、方法は、患者にリンパ球枯渇剤を投与することをさらに含む。リンパ球枯渇剤は、例えば、シクロホスファミド、フルダラビン、又はこれらの組み合わせであり得る。追加の典型的な併用療法は、ＶＩＩＩ項に記載される。
【００４４】
治療方法は、成人のヒト患者及び小児のヒト患者などのヒト患者に医学的な利点を与えることが企図される。治療方法は、獣医学的動物などの動物患者に医学的な利点を与えることも企図される。
【００４５】
ＲＯＲγのアゴニストは、本明細書のＶＩＩ項に記載されるＲＯＲγのアゴニストでよい。特定の実施形態において、ＲＯＲγのアゴニストは有機小分子である。特定の他の実施形態において、ＲＯＲγのアゴニストは、本明細書に記載される式Ｉの化合物である。
【００４６】
ワクチン接種の免疫利益を増加させる典型的な方法
本発明の一態様は、ワクチン接種の免疫利益を増加させる方法を提供する。方法は、これを必要とする患者に、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞を投与して、ワクチン接種の免疫利益を増加させることを含むが、患者は、ワクチン接種を受けたか、又は前記リンパ球細胞が生理活性を発揮する期間の間にワクチン接種を受ける予定であり、細胞はリンパ球細胞又は樹状細胞である。
【００４７】
ワクチン接種は、固形腫瘍などの癌又はＶＩ項に記載される医学的障害の１つに対するワクチン接種であり得る。特定の実施形態において、患者は、癌組織を除去するための手術を以前に受けた。
【００４８】
方法は、使用される細胞の種類に従ってさらに特徴づけられる。例えば、細胞は、自己由来でも、同種異系でもよい。特定の実施形態において、細胞は自己由来である。特定の他の実施形態において、細胞は同種異系である。特定の実施形態において、細胞はリンパ球細胞である。特定の実施形態において、リンパ球細胞はＴ細胞である。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はＴＨ１７細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞はナチュラルキラー細胞である。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｃ１７、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤リンパ球細胞である。特定の実施形態において、リンパ球細胞は腫瘍浸潤リンパ球細胞であり、ワクチン接種は腫瘍に対するワクチン接種である。
【００４９】
治療方法は、ＲＯＲγのアゴニストに曝露された細胞（すなわち、リンパ球細胞又は樹状細胞）の効能を増大させる作用物質を投与することなどの併用療法を包含する。したがって、特定の実施形態において、方法は、患者に、サイトカイン及びＲＯＲγのアゴニストからなる群から選択される１種またはそれ以上の作用物質を投与することをさらに含む。
【００５０】
治療方法は、成人のヒト患者及び小児のヒト患者などのヒト患者に、医学的な利点を与えることが企図される。治療方法は、獣医学的動物などの動物患者に、医学的な利点を与えることも企図される。
【００５１】
ＲＯＲγのアゴニストは、本明細書のＶＩＩ項に記載されるＲＯＲγのアゴニストであり得る。特定の実施形態において、ＲＯＲγのアゴニストは有機小分子である。特定の他の実施形態において、ＲＯＲγのアゴニストは、本明細書に記載される式Ｉの化合物である。
【００５２】
エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の典型的な集団
本発明の一態様は、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の集団を提供する。集団は、集団中の特定の種類の細胞の存在及び／又は量により特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態において、集団は、下記の１種類以上を含む：Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞。特定の他の実施形態において、集団中の大部分のリンパ球細胞はＴ細胞である。特定の他の実施形態において、集団中の大部分のリンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、又はこれらの組み合わせである。さらに他の実施形態において、集団中の大部分のリンパ球細胞は、ナチュラルキラー細胞である。さらに他の実施形態において、単一の種類のリンパ球細胞（例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、又はγδＴ細胞）は、集団中の少なくとも６０％、７０％  ８０％、９０％又は９５％の細胞を構成する。さらに他の実施形態において、集団は、（ｉ）集団中の大部分のリンパ球細胞がＴ細胞である、（ｉｉ）集団中の大部分のリンパ球細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＴＨ１７細胞、若しくはこれらの組み合わせである、（ｉｉｉ）集団中の大部分のリンパ球細胞がＴｃ１７細胞である、（ｉｖ）集団中の大部分のリンパ球細胞が、ナチュラルキラー細胞である、又は（ｖ）集団中の大部分のリンパ球細胞が、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、若しくはこれらの組み合わせであることにより特徴づけられる。さらに他の実施形態において、集団中の大部分のリンパ球細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。さらに他の実施形態において、集団は、集団中の大部分のリンパ球細胞が、Ｔｃ１７細胞、ＣＤ４＋  Ｔｈ０  Ｔリンパ球細胞、Ｔｈ１７分極化ＣＤ４＋Ｔリンパ球細胞、ＣＤ８＋  Ｔｃ１７  Ｔリンパ球細胞、又はこれらの組み合わせであることにより特徴づけられる。
【００５３】
細胞の集団は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を有するリンパ球細胞の存在量に従って、さらに特徴づけられ得る。特定の実施形態において、集団中の大部分のリンパ球細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を含む。さらに他の実施形態において、集団中の少なくとも６０％、７０％  ８０％、９０％、又は９５％の細胞が、医学的障害に特異的な抗原の受容体を有する。医学的障害は、ＶＩ項に記載される医学的障害であり得る。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である。特定の他の実施形態において、医学的障害は、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である。さらに他の実施形態において、医学的障害は、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である。
【００５４】
細胞の集団は、リンパ球細胞の由来に従っても特徴づけられ得る。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、又は胸腺に由来する。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞は、ヒト末梢血単核細胞などの末梢血単核細胞の集団に由来する。特定の他の実施形態において、集団中の大部分のリンパ球細胞は腫瘍浸潤リンパ球細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞の大部分は、腫瘍又は感染部位の近傍のリンパ節に由来する。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞の大部分は癌組織に由来する。
【００５５】
エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された樹状細胞の典型的な集団
本発明の一態様は、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露された樹状細胞の集団を提供する。細胞の集団は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を有する細胞の存在量に従って特徴づけられ得る。特定の実施形態において、集団中の大部分の細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を含む。さらに他の実施形態において、集団中の少なくとも６０％、７０％  ８０％、９０％、又は９５％の細胞は、医学的障害に特異的な抗原の受容体を有する。医学的障害は、ＶＩ項に記載される医学的障害であり得る。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である。特定の他の実施形態において、医学的障害は、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である。さらに他の実施形態において、医学的障害は、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である。
【００５６】
細胞を含む典型的な医薬組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載される細胞の集団及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。典型的な薬学的に許容できる担体には、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を血液と等張性にする溶質を含み得る水性及び非水性の等張性の滅菌注射液並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁剤、並びに以下のＸ項及び／又は文献に記載される他の薬学的に許容できる担体がある。特定の好ましい実施形態において、細胞はリンパ球細胞である。
【００５７】
ＲＯＲγアゴニストにより処理されたリンパ球細胞の寿命を増加させる典型的な方法
リンパ球細胞をＲＯＲγのアゴニストに曝露させることの企図される利益の１つは、リンパ球細胞の寿命を増加させること、特に、患者への投与後にリンパ球細胞の寿命を増加させることである。したがって、本発明の一態様は、リンパ球細胞の寿命を増加させる方法を提供する。方法は、リンパ球細胞を、リンパ球細胞の寿命を増加させるのに充分な量のＲＯＲγのアゴニストにエクスビボで曝露させることを含む。特定の実施形態において、リンパ球細胞を、エクスビボでＲＯＲγのアゴニストに曝露させると、ＲＯＲγのアゴニストに曝露されなかったリンパ球細胞の寿命に対して、リンパ球細胞の寿命の少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、又は５０％の増加をもたらす。
【００５８】
ＩＩ．医薬療法に使用するための典型的なリンパ球細胞
リンパ球細胞は、治療すべき患者から得ることも、リンパ球細胞を受容する患者のリンパ球細胞と同種異系のリンパ球細胞を産生する対象から得ることもできる。リンパ球細胞は、患者の免疫機能に関与する白血球である。リンパ球細胞は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、又はＢ細胞であり得る。治療方法は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、及びこれらの組み合わせを使用することを包含する。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔ細胞又はナチュラルキラー細胞である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、ナチュラルキラーＴ細胞と称される種類のＴ細胞である。リンパ球細胞は、以下に記載される特徴に従ってさらに特徴づけることができる。
【００５９】
リンパ球細胞は、それらが、腫瘍浸潤リンパ球か、ナイーブＴリンパ球か、メモリーＴリンパ球か、エフェクターＴリンパ球か、ＣＤ８＋Ｔ細胞か、ＣＤ４＋Ｔ細胞か、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋ダブルポジティブＴリンパ球か、ＣＤ２８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞か、ＴＨ１７細胞かに従って特徴づけることができる。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、各種類の細胞に特徴的な細胞表面抗原に従って、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞、及びエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞に分離され得る。細胞又は細胞集団が特定の細胞表面マーカーに陽性であるかどうかは、表面マーカーの特異的抗体及びアイソタイプ適合対照抗体による染色を利用してフローサイトメトリーにより決定できる。マーカーに対して陰性である細胞集団は、アイソタイプ対照を超える、特異的抗体による細胞集団の著しい染色がないことを指し、陽性は、アイソタイプ対照を超える細胞集団の均一な染色を指す。例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を特定することにより、ナイーブ、セントラルメモリー、及びエフェクター細胞に選別できる。特定の実施形態において、セントラルメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２Ｌ陽性且つＣＤ４５ＲＯ陽性である。特定の実施形態において、エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ６２ＬとＣＤ４５ＲＯに陰性である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、Ｔｈ１細胞、Ｔｃ１細胞、Ｔｈ０細胞、又はＴｃ０細胞である。
【００６０】
特定の実施形態において、リンパ球細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞であり、それは、ＣＤ８＋Ｔ細胞が、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞か、メモリーＣＤ８＋Ｔ細胞か、エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞かに従って、任意選択でさらに特徴づけられる。特定の実施形態において、リンパ球細胞はメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞であり、それは、細胞が、ＣＤ６２Ｌ陽性か、ＣＤ４５ＲＯ陽性かに従ってさらに特徴づけられ得る。特定の他の実施形態において、リンパ球細胞はエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞であり、それは、細胞が、ＣＤ６２Ｌ陰性か、ＣＤ４５ＲＯ陰性かに従ってさらに特徴づけられ得る。
【００６１】
さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ４＋  Ｔｈ０  Ｔリンパ球、Ｔｈ１７分極化ＣＤ４＋  Ｔリンパ球、又はＣＤ８＋  Ｔｃ１７  Ｔリンパ球である。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋又はＣＤ６２Ｌ−サブセットに存在するメモリーＴ細胞である。特定の実施形態において、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞であり得る。特定の実施形態において、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、及びＣＤ１２７に陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンに陽性である。
【００６２】
Ｔ細胞は、Ｔ細胞の表面に位置するＴ細胞受容体の正体に従っても特徴づけられ得る。Ｔ細胞受容体は、不可変なＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される高度可変アルファ（α）及びベータ（β）鎖から通常なる、ジスルフィドで連結した膜に固定されたヘテロダイマーである。この受容体を発現するＴ細胞は、α：β（又はαβ）Ｔ細胞と呼ばれる。Ｔ細胞の少数は、可変ガンマ（γ）及びデルタ（δ）鎖により形成される別な受容体を発現し、そのようなＴ細胞はγδＴ細胞と呼ばれる。
【００６３】
Ｔ細胞の１サブセットはナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞である。ＮＫＴ細胞は、Ｔ細胞とナチュラルキラーＮＫ細胞のどちらの性質も有する不均一なＴ細胞の群である。多くのＮＫＴ細胞は、非多型のＣＤ１ｄ分子、自己及び他家の脂質及び糖脂質と結合する抗原提示分子を認識する。
【００６４】
Ｔ細胞の他のサブタイプには、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｃ１７細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、及びγδＴ細胞がある。Ｔ細胞のさらに他のサブタイプには、例えば、ＣＤ４−ＣＤ８−Ｔ細胞及びＣＤ２８＋ＣＤ８＋Ｔ細胞がある。
【００６５】
好ましくは、リンパ球細胞は、病状の抗原に特異的な受容体を含む。受容体は、内因性リンパ球細胞受容体、すなわち、リンパ球に内因性である（すなわち、本来の）抗原特異的リンパ球細胞受容体であり得る。そのような場合に、内因性リンパ球細胞受容体を含むリンパ球は、特定の病状に特異的な抗原を発現することが知られている、患者から単離されたリンパ球細胞であり得る。或いは、内因性リンパ球細胞受容体を含むリンパ球は、同種異系リンパ球細胞（すなわち、リンパ球細胞を受容する患者と組織適合性があるリンパ球細胞）を産生する対象から単離されたリンパ球細胞であり得る。特定の実施形態において、リンパ球細胞が得られる元の対象は、患者に投与すべきリンパ球細胞が治療すべき医学的障害に対して特異性を有するように、リンパ球細胞が得られる前に免疫され得る。
【００６６】
内因性リンパ球細胞受容体により認識される疾患の抗原は、疾患に特徴的などの抗原でもよい。例えば、抗原は、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、チロシナーゼ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−１、又はＭＡＧＥ−３などの腫瘍抗原でよい。
【００６７】
リンパ球細胞は、４−１ＢＢＬの存在など、腫瘍活性の活性化の表現型マーカーの存在に従っても特徴づけられ得る。そのような表現型マーカーに関して富化されたリンパ球細胞の集団は、治療上の利益を与え得る。
【００６８】
リンパ球細胞は、ＲＯＲγの発現レベルに従っても特徴づけられ得る。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＲＯＲγを発現するように誘導されることも、ＲＯＲγを発現するように操作されることもあり、それによりＲＯＲγの量が増加する。
【００６９】
遺伝子改変されたリンパ球細胞
リンパ球細胞は、例えば、引用により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開国際公開第２０１２／１２９５１４号に記載の遺伝子操作されたリンパ球細胞などの遺伝子操作されたリンパ球細胞であり得る。リンパ球の遺伝子操作は、移入されたリンパ球細胞の生存能力及び／又は機能を促進することにより療法の効能を向上させることも、インビボの生存又は移動の選択及び／又は評価を可能にする遺伝標識を与えることも、例えば、細胞をインビボで負の選択を受けやすくすることにより免疫療法の安全性を高める機能を組み込むこともできる。リンパ球は、リンパ球細胞が、生存サイトカイン（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）などの特定のタンパク質及び／又は抗原（例えば、腫瘍抗原）の受容体を発現するように、遺伝子操作され得る。
【００７０】
したがって、実施形態において、リンパ球細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により修飾される。ＣＡＲは、Ｔ細胞活性化及び細胞傷害性を媒介するＴＣＲ  ＣＤ３＋鎖に連結したモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の可変重鎖（ＶＨ）及び可変軽鎖（ＶＬ）に由来する一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）を含み得る。共刺激シグナルは、ＣＤ２８又は４−１ＢＢの共刺激ドメインをＣＤ３＋鎖に融合することにより、ＣＡＲにより与えられ得る。ＣＡＲは、ＨＬＡとは独立な細胞表面分子に特異的であり、そのため、ＨＬＡ拘束性及び腫瘍細胞上での低レベルのＨＬＡ発現を含む、ＴＣＲ認識の限界を克服する。
【００７１】
ＣＡＲは、例えば、抗体分子の抗原結合断片又は抗体可変ドメインを利用することにより、特定の細胞表面マーカーに対する特異性を持って構築され得る。抗原結合分子は、１種またはそれ以上の細胞シグナル伝達モジュールに連結し得る。実施形態において、細胞シグナル伝達モジュールは、ＣＤ３貫膜ドメイン、ＣＤ３細胞内シグナル伝達ドメイン、及びＣＤ２８貫膜ドメインを含む。特定の実施形態において、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３細胞内ドメインに連結したＣＤ２８貫膜ドメイン及びシグナル伝達ドメインを含む。さらに他の実施形態において、細胞シグナル伝達モジュールは、ＩＣＯＳ又は４−１ＢＢを含み得る。
【００７２】
ＣＡＲは、病原体又は癌細胞と関連する細胞表面発現抗原に特異的であり得る。特定の実施形態において、ＣＡＲは、ＨＩＶ抗原、ＨＣＶ抗原、ＨＢＶ抗原、ＣＭＶ抗原、又は、オーファンチロシンキナーゼ受容体ＲＯＲ１、ｔＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＬＩ−ＣＡＭ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、メソテリン、及びＣＥＡなどの腫瘍抗原に特異的である。特定の実施形態において、ＫｕｍａｒｅｓａｎらによりＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０１４）ｖｏｌ．１１１（２９），ｐａｇｅｓ１０６６０−１０６６５（引用により本明細書に組み込まれる）に記載される、Ｔ細胞がキメラＣＤ２８及びＣＤ３−ζを発現するＣＡＲ（「Ｄ−ＣＡＲ」と略される）など、ＣＡＲは、真菌感染症に特異的である。
【００７３】
さらに他の実施形態において、ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、共刺激ドメイン、及びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含む。ＣＤ３ζシグナル伝達ドメインと組み合わせて使用される共刺激ドメインは、Ｔ細胞活性化の２シグナルモデルを模倣できる。ＣＡＲ抗原結合ドメインは、例えば、Ｆａｂ又はｓｃＦｖなどの抗体又は抗体断片でよい。抗癌抗体の非限定的な例には、例えば：トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＥＭＤ  ７２００、ＳＧＮ−３０、ＳＧＮ−１５、ＳＧＮ−３３（ＣＤ３３抗原に標的化されたヒト化抗体）、ＳＧＮ−４０（ＣＤ４０抗原に標的化されたヒト化モノクローナル抗体）、ＳＧＮ−３５（ＣＤ３０抗原に標的化された、遺伝子操作されたモノクローナル抗体）、ＳＧＮ−７０（ＣＤ７０抗原に標的化されたヒト化抗体）、ＳＧＮ−７５（ＳＧＮ７０抗体を含むコンジュゲート）、及びＳＧＮ−１７／１９（メルファランプロドラッグにコンジュゲートされた抗体及び酵素を含む融合タンパク質）がある。
【００７４】
細胞への遺伝子送達のための組換え型感染性ウイルス粒子を利用する、種々の感染技法が開発された。この方法に使用されてきたウイルスベクターには、サルウイルス４０、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レンチウイルスベクター、及びレトロウイルスから誘導されたウイルスベクターがある。このように、遺伝子導入及び発現の方法は多いが、基本的には哺乳動物細胞に遺伝物質を導入し発現させるように機能する。レトロウイルスベクターは、真核細胞への遺伝子導入のための非常に効率よい方法を提供する。さらに、レトロウイルス組込みは制御された方法で起こり、細胞あたり１又は数コピーの新たな遺伝情報の安定な組込みをもたらす。
【００７５】
Ｔ細胞中に、インビトロで陰性選択可能な表現型の細胞の選択を可能にする陽性マーカーを含むことが有用になり得る。陽性選択マーカーは、宿主細胞に導入されると、遺伝子を運搬する細胞の陽性選択を可能にする優性の表現型を発現する遺伝子であり得る。この種類の遺伝子は当技術分野に公知であり、例えば、ハイグロマイシンＢに対する耐性を付与するハイグロマイシン−Ｂホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｈｐｈ）、抗生物質Ｇ４１８に対する耐性をコードするＴｎ５由来のアミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｎｅｏ又はａｐｈ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子、アデノシンダミナーゼ（ｄａｍｉｎａｓｅ）遺伝子（ＡＤＡ）、及び多剤耐性（ＭＤＲ）遺伝子がある。
【００７６】
ＩＩＩ．リンパ球細胞を単離及び培養する典型的な手順
リンパ球細胞を単離及び培養する典型的な手順は、本明細書の以下に説明される。リンパ球細胞の単離及び培養のさらなる詳細は、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２２９，１０９号明細書；同第５，２２９，１１５号明細書；同第５，７７６，４５１号明細書；及び同第７，９９８，７３６号明細書などの文献に見出すことができる。
【００７７】
患者からのリンパ球細胞の単離
リンパ球細胞は、例えば、血液、癌組織、骨髄、脾臓、リンパ節、及び胸腺から単離できる。リンパ節が、腫瘍又は感染部位の近傍であることが望ましい。特定の実施形態において、リンパ球細胞は、ＲＯＲγのアゴニストに曝露されたＴ細胞集団により治療すべき患者の腫瘍などの腫瘍から単離された腫瘍抗原特異的Ｔ細胞である。
【００７８】
リンパ球細胞の培養
リンパ球細胞は、エクスビボで、ＲＯＲγのアゴニストの存在下で培養される。典型的な培地及び条件には、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０３１０５３３号明細書にさらに説明される通り、温度がおよそ３７℃であり、細胞が数日まで培養される場合の培地として、例えば、ＲＰＭＩ  １６４０、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、ペニシリン（５０Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）及び１０％ヒト血清がある。
【００７９】
特定の実施形態において、培養は、リンパ球細胞の数が増加する（すなわち増殖する）ような条件下で実施される。リンパ球細胞のエクスビボの増殖は、米国特許第６，０４０，１７７号明細書に記載のものなど公知の技法に従って実施できる。説明すると、リンパ球細胞の所望の集団は、インビトロで初期のリンパ球細胞集団を培地に加え、次いで、培地に、非分裂性末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）などのフィーダー細胞を加え（例えば、生じる細胞集団が、増殖すべき初期集団中の各リンパ球にとって少なくとも約５、１０、２０、又は４０以上のＰＢＭＣフィーダー細胞を含むように）；及び培養物をインキュベートする（例えば、リンパ球細胞の数が増加するのに充分な時間）ことにより増殖させることができる。非分裂性フィーダー細胞は、γ線照射されたＰＢＭＣフィーダー細胞を含み得る。ＰＢＭＣは、任意選択で、約３０００から３６００ラドの範囲のガンマ線に照射され得る。培養物は、典型的には、少なくとも約２５セルシウス度、より好ましくは少なくとも約３０セルシウス度、又は約３７セルシウス度の温度など、リンパ球細胞の増殖に有利な温度条件下でインキュベートすることができる。
【００８０】
リンパ球細胞の追加の作用物質（例えば、サイトカイン）への曝露
リンパ球細胞を、培養工程の間、成長因子又は他の作用物質に曝露させることができる。例えば、リンパ球細胞をサイトカインに曝露させることができる。サイトカインは、例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、又はトランスフォーミング成長因子ベータでよい。特定の実施形態において、サイトカインは、例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、又はトランスフォーミング成長因子ベータでよい。さらに他の実施形態において、サイトカインはＴｈ１７サイトカインでよい。培養工程に使用されるサイトカインの濃度は、例えば、（ａ）培地の１ｍＬあたり約０．１ｎｇのサイトカインから（ｂ）培地の１ｍＬあたり約１００ｎｇのサイトカインの範囲でよい。
【００８１】
さらに他の実施形態において、リンパ球細胞を、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、及び／又は抗ＣＤ２８抗体に曝露させてリンパ球細胞を刺激し、それによりリンパ球細胞の増殖を促進できる。例えば、抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズを使用してＴ細胞を刺激する手順は文献に報告されている。例えば、Ｔｒｉｃｋｅｔｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．（２００３）ｖｏｌ．２７５（１−２），ｐａｇｅｓ２５１−２５５を参照されたい。或いは、又は追加的に、リンパ球細胞を、抗ＩＣＯＳ又は別の共刺激抗体に曝露させることができる。
【００８２】
さらに他の実施形態において、リンパ球細胞を抗ＩＦＮγ及び／又は抗ＩＬ−４抗体に曝露させることができる。さらに他の実施形態において、リンパ球細胞は、（ｉ）抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、又は抗Ｔ細胞受容体抗体及び（ｉｉ）抗ＣＤ２８、抗ＩＣＯＳ、抗ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、若しくは抗ＣＤ２７抗体、又はＢ７１．Ｆｃ、Ｂ７２．Ｆｃ、ＩＣＯＳＬ．Ｆｃ、若しくは４−１ＢＢＬ．Ｆｃの１つ以上に曝露させることができる。
【００８３】
培養工程に使用される抗体の濃度は、例えば、（ａ）培地の１ｍＬあたり約０．１μｇの抗体から（ｂ）培地の１ｍＬあたり約１００μｇの抗体の範囲でよい。
【００８４】
さらに他の実施形態において、リンパ球細胞を、ＲＯＲγを発現するプラスミドによりトランスフェクトすることができる。
【００８５】
エクスビボでの抗原へのリンパ球細胞の曝露
培養されたリンパ球細胞が患者に投与されるときに特定の抗原を標的とするリンパ球細胞を産生するために、リンパ球細胞をエクスビボで抗原と共に培養できる。治療すべき医学的障害が癌である場合、抗原は、ポリペプチド、全ＲＮＡ、溶解させた癌細胞、又はアポトーシス性癌体（ｃａｎｃｅｒ  ｂｏｄｉｅｓ）を含む癌組織などの癌組織であり得る。抗原は、自己由来樹状細胞、単球、ＥＢＶにより形質転換されたＢ細胞株、共有される制限対立遺伝子（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ  ａｌｌｅｌｅ）を発現する同種異系のＥＢＶにより形質転換されたＢ細胞株、又は人工の抗原提示細胞などの抗原提示細胞であり得る。
【００８６】
ＲＯＲγのアゴニストとの培養の後の細胞の特性化
細胞がＲＯＲγのアゴニストと共に培養された後、細胞を、細胞により産生されるＩＬ−１７Ａの量の変化に関して分析できる。例えば、細胞がＲＯＲγのアゴニストと共に培養された後、細胞のアリコートを、ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（ＰＭＡ、１００ｎｇ／ｍＬ）及びイオノマイシン（１μｇ／ｍＬ）により、タンパク質トランスポーター阻害剤ブレフェルジンＡ（３μｇ／ｍＬ）の存在下で、５時間処理できる。生じた細胞は、細胞内でＩＬ−１７Ａに関して染色され、フローサイトメーターにより分析されて、細胞により産生されたＩＬ−１７Ａの量が決定される。望ましくは、ＲＯＲγのアゴニストと共に培養された細胞は、ＲＯＲγのアゴニストによる処理を受けなかった類似の（ａｎａｌａｇｏｕｓ）細胞よりも多量のＩＬ−１７Ａを産生する。特定の実施形態において、ＩＬ−１７Ａ産生の増加は、少なくとも約５％、１０％、２５％、５０％、７５％、又は１００％である。
【００８７】
上記手順の代替として、分化培養からの培地（細胞をＲＯＲγのアゴニストと共に培養するときに使用）を分析して（ＥＬＩＳＡアッセイを利用するなど）、培地中のＩＬ−１７Ａの量を決定できる。望ましくは、培地中のＩＬ−１７Ａの量は、ＲＯＲγのアゴニストと共に培養された細胞によるＩＬ−１７Ａ産生の増加により多い。特定の実施形態において、ＩＬ−１７Ａの量の増加は、重量により少なくとも約５％、１０％、２５％、５０％、７５％、又は１００％である。
【００８８】
ＩＶ．医薬療法に使用するための典型的な樹状細胞
樹状細胞は、一次及び二次Ｔ細胞及びＢ細胞応答の刺激に不可欠な、典型的には骨髄由来の強力な抗原提示細胞である。樹状細胞は、例えば、末梢血、臍帯血、又は骨髄から、文献に記載される方法を利用して得ることができる。例えば、ＢｅｒｎｈａｒｄらのＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９５）ｖｏｌ．５５，ｐａｇｅ  １０９９；及びＣｈａｎｇらのＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００２）ｖｏｌ．８，ｐａｇｅ  １０２１を参照されたい。
【００８９】
特定の実施形態において、樹状細胞は、ＢｅｒｎｈａｒｄらによりＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９５）ｖｏｌ．５５，ｐａｇｅ  １０９９に記載されるなど、骨髄又は顆粒球コロニー刺激因子により動員された末梢血から誘導されたＣＤ３４＋造血前駆細胞から得られる。他の実施形態において、樹状細胞は、例えば、ＣａｕｘらによりＮａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）（１９９２），ｖｏｌ．３６０，ｐａｇｅｓ２５８−２６１に記載されるなど、樹状細胞分化及び増殖をＧＭ−ＣＳＦとＴＮＦ−アルファにより誘導することにより、臍帯血中のＣＤ３４＋造血前駆細胞から誘導され増殖される。他の実施形態において、樹状細胞は、ＣｈａｎｇらによりＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００２）ｖｏｌ．８，ｐａｇｅ  １０２１に記載されるなど、ＣＤ１４＋単球から得られる。
【００９０】
高いパーセンテージの樹状細胞を含む、患者から誘導された細胞の集団を、特定の実施形態において使用できる。そのような集団は、例えば、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上の樹状細胞を含み得る。集団中の他の細胞は、例えば、赤血球であり得る。
【００９１】
樹状細胞は、例えば、引用によりそれぞれ本明細書に組み込まれる米国特許第８，５９７，９４６号明細書並びに国際特許出願公開国際公開第２００８／０６６７４９号パンフレット及び国際公開第２００９／１１４５４７号パンフレットに記載される修飾された樹状細胞など、修飾されていてよい。典型的な樹状細胞のさらなる説明は、例えば、引用によりそれぞれ本明細書に組み込まれる国際特許出願公開国際公開第２００２／０８７６２６号パンフレット、国際公開第２００２／０４４３３８号パンフレット、及び国際公開第２００２／０８３８７９号パンフレットに見出すことができる。特定の実施形態において、樹状細胞はＲＯＲガンマを発現する。
【００９２】
Ｖ．患者への細胞の投与
細胞は、文献に記載の養子細胞移入の手順を利用して患者に投与できる。典型的な投与手順は、静脈内注射など、細胞（例えば、リンパ球細胞又は樹状細胞）を患者に注射することを含む。細胞又は細胞の集団は、患者への注射に好適な医薬組成物中に製剤されていてもよい。
【００９３】
投与すべき細胞の用量は、当業者により決定できる。特に、どのような好適な数のリンパ球細胞も患者に投与できる。１つのリンパ球は増殖して利益を提供できるが、少なくとも１０３、より好ましくは少なくとも１０５、さらにより好ましくは少なくとも１０８、任意選択で１０１２又はそれ以上のリンパ球細胞を投与することが好ましい。特定の実施形態において、約１０８から約１０１２のリンパ球細胞が患者に投与される。過剰な量のリンパ球細胞（例えば、１０１５又は１０１８を超えるリンパ球細胞）の投与が、特定の患者が自身を支える能力を超え、それにより望ましくない作用をもたらすことが理解される。特定の実施形態において、少なくとも１０３、１０５、１０８、１０１２、又はそれ以上の樹状細胞が患者に投与される。
【００９４】
ＶＩ．治療のための典型的な医学的障害
治療方法が、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患などの医学的障害を患っている対象に医学的な利点を与えられることが企図される。方法は、日和見感染症に対する免疫原性を増加させるのに、又はワクチンアジュバントとしても有用になり得る。さらに、治療方法は、併用療法において医学的な利点を与え得る。
【００９５】
癌
疾患は癌であり得る。特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍又は白血病である。特定の他の実施形態において、癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、又は網膜芽細胞腫である。特定の他の実施形態において、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、中枢神経系組織の癌、脳癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。特定の他の実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、腎臓癌、卵巣癌、白血病、メラノーマ、又は中枢神経系組織の癌である。特定の他の実施形態において、癌は、結腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、卵巣癌、腎臓癌、又はメラノーマである。
【００９６】
特定の実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、又は中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫などのＢ細胞リンパ腫である。
【００９７】
特定の実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、又は末梢Ｔ細胞リンパ腫などのＴ細胞リンパ腫である。
【００９８】
特定の実施形態において、白血病は、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、又は急性リンパ芽球性白血病である。
【００９９】
さらに他の実施形態において、癌は、血管新生性腫瘍（ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ  ｔｕｍｏｒ）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、メラノーマ、グリオーマ、神経芽細胞腫、肉腫（例えば、血管肉腫又は軟骨肉腫）、星細胞系腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆道癌、骨癌、骨髄癌、気管支癌、気管支腺癌、カルチノイド、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢（ｃｈｏｒｉｏｄ  ｐｌｅｘｕｓ）乳頭腫／癌腫、胃の幽門洞癌、胃の基底部の癌、ガストリノーマ、膠芽腫、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝臓腺腫、肝腺腫症、肝胆道癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、インスリノーマ、上皮内新生物、上皮間（ｉｎｔｅｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）扁平上皮新生物、肝内胆管癌、浸潤性扁平上皮癌、空腸癌、関節癌、カポジ肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、消化器癌、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜過形成、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、内皮細胞癌、上衣癌、上皮細胞癌、ユーイング肉腫、眼及び眼窩の癌、女性性器癌、限局性結節性過形成、胆嚢癌、骨盤癌、大細胞癌、大腸癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、リンパ腫、男性性器癌、悪性メラノーマ、悪性中皮性腫瘍、髄芽腫、髄上皮腫、髄膜癌、中皮癌、転移性癌腫、口腔癌、粘表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌（ｎａｓａｌ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、神経系癌、小腸癌、平滑筋癌、軟部組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、脊椎癌、扁平上皮癌、横紋筋癌、中皮下（ｓｕｂｍｅｓｏｔｈｅｌｉａｌ）癌、表在拡大型メラノーマ、Ｔ細胞白血病、舌癌、未分化癌、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸部癌、子宮体癌、ぶどう膜メラノーマ、膣癌、疣状癌、ビポーマ、外陰部癌、神経上皮腺癌、結節型メラノーマ、非上皮皮膚癌、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠癌、口腔癌、骨肉腫、乳頭状漿液性腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌腫、鼻腔癌、喉頭癌、耳下腺癌、胆道（ｂｉｌａｒｙ  ｔｒａｃｔ）癌、甲状腺癌、末端黒子型メラノーマ、日光角化症、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺様嚢胞（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｃｓｔｉｃ）癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、又は肛門直腸癌である。
【０１００】
追加の典型的な癌には、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌腫、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽腫、及び血管芽腫がある。
【０１０１】
特定の実施形態において、癌は、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽細胞腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良悪性脳腫瘍、悪性グリオーマ、未分化星状細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークス分類Ｃ及びＤの大腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ（ｋａｒｏｔｙｐｅ）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性メラノーマ、局所性メラノーマ、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科の肉腫、軟部組織肉腫、強皮症（ｓｃｅｌｒｏｄｅｒｍａ）、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除されたハイリスク（ｒｅｓｅｃｔｅｄ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ）軟部組織肉腫、切除不能（ｕｎｒｅｓｃｅｃｔａｂｌｅ）肝細胞癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法不応性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、又は平滑筋腫である。
【０１０２】
特定の実施形態において、方法を利用して、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌を治療できる。特定の他の実施形態において、癌は、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される。特定の他の実施形態において、癌はＲＯＲγを発現する。特定の他の実施形態において、癌はＲＯＲγを発現しない。さらに他の実施形態において、癌は転移性癌である。
【０１０３】
リンパ球細胞及び／又はＲＯＲγのアゴニストを使用する本明細書に記載される治療方法は、癌組織を除去するための手術などの手術と組み合わせて利用できる。ＩＸ項に記載される通り、治療方法は、癌を治療する際に、放射線及び／又は化学療法などの他の治療剤と組み合わせて利用できる。
【０１０４】
ＲＯＲγアゴニストにより処理されたリンパ球細胞の特定の癌を治療する効能は、米国特許第５，２２９，１１５号明細書に記載の手順など、活性化されたリンパ球細胞の抗癌効能の試験に関する文献に記載の手順を利用して評価できる。
【０１０５】
ワクチン接種アジュバント
本発明の別の態様は、ワクチン接種の効能を増大させる方法を提供する。方法は、これを必要とする患者にＲＯＲγのアゴニストを投与して、それによりワクチン接種の効能を増大させることを含む。好ましくは、ＲＯＲγのアゴニストは、ワクチン及びＲＯＲγのアゴニストが臨床的に有益な量で患者にそれぞれ存在しているような時間に投与される。
【０１０６】
ワクチン接種は、依然として感染因子の広がりを妨げる主たる機構のままである。典型的なワクチンには、例えば、腫瘍ワクチン、ウイルスワクチン（ＤＮＡ、ＲＮＡ又はレトロウイルスの）、及び細菌ワクチンがある。
【０１０７】
細菌感染症
細菌感染症は、本明細書に記載される治療方法を利用して治療できる。細菌感染症は、当技術分野に公知である分類に従って特徴づけることができる。例えば、特定の実施形態において、細菌感染症は、グラム陽性球菌細菌感染症又はグラム陽性桿菌細菌感染症などのグラム陽性細菌感染症である。他の実施形態において、細菌感染症は、グラム陰性球菌細菌感染症又はグラム陰性桿菌細菌感染症などのグラム陰性細菌感染症である。細菌感染症は、嫌気性細菌により起こるか、好気性細菌により起こるかによっても特徴づけられ得る。したがって、特定の実施形態において、細菌感染症は嫌気性細菌感染症である。特定の他の実施形態において、細菌感染症は好気性細菌感染症である。
【０１０８】
種々の細菌が、治療方法に感受性があることが企図される。代表的な細菌には、スタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；エンテロコッカス属菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｅ．フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）及びＥ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）；ストレプトコッカス属菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及びＳ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；エシェリキア属菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、腸管毒素原性、腸管病原性、腸管侵入性、腸管出血性、及び腸管凝集性Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）株を含むＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）；ヘモフィルス属菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；及びモラクセラ属菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）がある。他の例には、マイコバクテリウム属菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．アビアン−イントラセルラーエ（Ｍ．ａｖｉａｎ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アフリカナム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．ゲナベンス（Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、Ｍ．レプラエ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、Ｍ．ゼノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、Ｍ．シミアエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、Ｍ．スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、Ｍ．マルモエンセ（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、Ｍ．セラタム（Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．ケロネー（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．ツルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、Ｍ．ゴルドネ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、Ｍ．ヘモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、Ｍ．フォルツニ（Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉ）、及びＭ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）；コリネバクテリウム属菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｃ．ジフテリエ（Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）；ビブリオ属菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｖ．コレラエ（Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）；カンピロバクター属菌（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｃ．ジェニュニ（Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ）；ヘリコバクター属菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）；シュードモナス属菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；レジオネラ属菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；トレポネーマ属菌（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｔ．パリズム（Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ）；ボレリア属菌（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｂ．ブルグドルフェリ（Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）；リステリア属菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｅｃｉ���ｓ）、例えば、Ｌ  モノサイトゲネス（Ｌ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；バシラス属菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｂ．セレウス（Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ）；ボルダテラ属菌（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｂ．ペルツッシス（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）；クロストリジウム属菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｃ．ペルフリンゲンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、Ｃ．テタニ（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ディフィシル）、及びＣ．ボツリヌム（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）；ナイセリア属菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｎ．メニンジチディス（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、及びＮ．ゴノローエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；クラミジア属菌（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｃ．シタッチ（Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ）、Ｃ．ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びＣ．トラコマチス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；リケッチア属菌（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｒ．リケッチ（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）及びＲ．プロワツェキイ（Ｒ．ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；シゲラ属菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｓ．ソンネイ（Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ）；サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｓ．ティフィムリウム（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）；エルシニア属菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｙ．エンテロコリチカ（Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）及びＹ．シュードツベルクロシス（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；クレブシエラ属菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｋ．ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；マイコプラズマ属菌（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、例えば、Ｍ．ニューモニエ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）；並びにシトロバクター・ローデンチウム（ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ）がある。細菌感染症は、粘膜上皮バリアーの感染、細胞内感染（例えば、フランシセラ・ツラレンイス（ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｉｓ）、又は細胞外感染であり得る。
【０１０９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｅ．フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．ニューモニア（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、及びＰ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からなる群から選択される細菌感染症を患っている対象を治療するために使用される。
【０１１０】
特定の実施形態において、疾患は真菌感染症である。治療され得る典型的な真菌には、例えば、アクレモニウム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、アブシジア（Ａｂｓｉｄｉａ）（例えば、アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ））、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（例えば、アスペルギルス・クラバタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）、及びアスペルギルス・ベルシコロル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ））、アウレオバシジウム（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ）、バシディオボルス（Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）、ブラストマイセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）（例えば、ブラストマイセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ））、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・ギリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ケフィア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ウチリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓ）、カンジダ・リポリティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、カンジダ・ファマータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ）、及びカンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ））、セファロスポリウム（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ）、ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）、クリソスポリウム（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）、クラドスポリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）（例えば、クラドスポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）及びクラドスポリウム・トリクロイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ））、コクシディオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、コクシディオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ））、コニディオボルス（Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）、コプリヌス（Ｃｏｐｒｉｎｕｓ）、コリネスポラ（Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ）、クリプトカッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、カーブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、クニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ）（例えば、クニンガメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｅｌｅｇａｎｓ））、エクソフィアラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ）（例えば、エクソフィアラ・デルマチチジス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）及びエクソフィアラ・スピニフェラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｓｐｉｎｉｆｅｒａ））、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、エピデルモフィトン・フロッコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ））、ホンセケア（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ）（例えば、ホンセケア・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ））、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）（例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ））、ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）（例えば、ゲオトリクム・カンジドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｄｕｍ）及びゲオトリクム・クラバタム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ））、ヘンデルソヌラ（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎｕｌａ）、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、レプトスフェリア（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ）、ロボア（Ｌｏｂｏａ）、マズレラ（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ）、マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）（例えば、マラセジア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ））、ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）（例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）及びミクロスポルム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ））、マイコセントロスポラ（Ｍｙｃｏｃｅｎｔｒｏｓｐｏｒａ）、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）、ネオテスツジナ（Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ）、ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、（パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）（例えば、ペニシリウム・マルネフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ））、フィアロフォラ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）（例えば、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ））、シュードアレシェリア（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）（例えば、シュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ））、リノスポリジウム（Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、リゾムコール（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）（例えば、リゾプス・ミクロスポラス・バリアント・リゾポジフォルミス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ  ｖａｒ．ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ）及びリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、サッカロミケス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、サッカロミケス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）、スポロトリクス（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ）（例えば、スポロトリクス・シェンキィ（Ｓｐ���ｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ））、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ））、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）（例えば、トリコスポロン・アサヒ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）、及びトリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｃｕｔａｎｅｕｍ））、及びワンギエラ（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ）がある。特定の他の実施形態において、真菌感染症は、粘膜皮膚カンジダ症による慢性感染症などの粘膜皮膚カンジダ症感染である。
【０１１１】
免疫疾患／障害
免疫疾患は、本明細書に記載される治療方法を利用して治療できる。特定の実施形態において、疾患は、免疫不全疾患である。典型的な免疫不全疾患には、例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染症、化学療法による不完全な免疫系を有する患者、又は手術から回復している不完全な免疫系を有する患者がある。特定の他の実施形態において、疾患は、ＨＩＶ感染症から生じた日和見感染症である。
【０１１２】
特定の他の実施形態において、免疫疾患は、ヨブ症候群（別名、高免疫グロブリンＥ症候群（ＨＩＥＳ））として知られる免疫不全である。さらに他の実施形態において、免疫疾患は、Ｊａｋ遺伝子の突然変異又はＳＴＡＴ３遺伝子の突然変異と関連する免疫不全である。
【０１１３】
特定の実施形態において、本方法は、化学療法及び／又は照射の後の患者の免疫系の再構成に適用できる。例えば、Ａｖｉｇａｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）２６，１６９−１７６に記載される通り、患者は、高用量化学療法の後に何か月もその免疫応答に異常及び欠失を示し得る。化学療法及び照射は患者の免疫系を激しく含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）ので、本発明（ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ）の免疫増大効果は、化学療法及び／又は放射線療法の後の免疫不全の患者に有益であることが企図される。
【０１１４】
自己免疫性多内分泌症候群１型（ＡＰＳ−１）、別名、自己免疫性多内分泌腺症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、ウィテカー（Ｗｈｉｔａｋｅｒ）症候群、又はカンジダ症−上皮小体機能低下症−アジソン病−症候群は、自己免疫性多内分泌症候群のサブタイプであり、多数の内分泌腺が自己免疫の結果として機能不全に陥る。そのため、ＡＰＥＣＥＤを患っている患者は、本方法から利益を得ることが企図される。
【０１１５】
本明細書に記載される治療方法を利用して、好中球減少症を治療できる。好中球減少症は、一般的に異常に低い数の好中球を特徴とする顆粒球の疾患である。
【０１１６】
真菌感染症
真菌感染症は、本明細書に記載される治療方法を利用して治療できる。治療され得る典型的な真菌には、例えば、アクレモニウム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、アブシジア（Ａｂｓｉｄｉａ）（例えば、アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ））、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（例えば、アスペルギルス・クラバタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）、及びアスペルギルス・ベルシコロル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ））、アウレオバシジウム（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ）、バシディオボルス（Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）、ブラストマイセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）（例えば、ブラストマイセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ））、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・ギリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ケフィア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ウチリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓ）、カンジダ・リポリティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、カンジダ・ファマータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ）、及びカンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ））、セファロスポリウム（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ）、ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）、クリソスポリウム（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）、クラドスポリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）（例えば、クラドスポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）及びクラドスポリウム・トリクロイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ））、コクシディオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、コクシディオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ））、コニディオボルス（Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ）、コプリヌス（Ｃｏｐｒｉｎｕｓ）、コリネスポラ（Ｃｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、カーブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、クニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ）（例えば、クニンガメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｅｌｅｇａｎｓ））、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ（例えば、エクソフィアラ・デルマチチジス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）及びエクソフィアラ・スピニフェラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｓｐｉｎｉｆｅｒａ））、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、エピデルモフィトン・フロッコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ））、ホンセケア（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ）（例えば、ホンセケア・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ））、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）（例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ））、ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）（例えば、ゲオトリクム・カンジドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｄｕｍ）及びゲオトリクム・クラバタム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ））、ヘンデルソヌラ（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎｕｌａ）、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、レプトスフェリア（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ）、ロボア（Ｌｏｂｏａ）、マズレラ（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ）、マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）（例えば、マラセジア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ））、ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）（例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）及びミクロスポルム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ））、マイコセントロスポラ（Ｍｙｃｏｃｅｎｔｒｏｓｐｏｒａ）、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）、ネオテスツジナ（Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ）、ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）（例えば、ペニシリウム・マルネフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ））、フィアロフォラ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）（例えば、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ））、シュードアレシェリア（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）（例えば、シュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ））、リノスポリジウム（Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、リゾムコール（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）（例えば、リゾプス・ミクロスポラス・バリアント・リゾポジフォルミス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ  ｖａｒ．ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ）及びリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、サッカロミケス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、サッカロミケス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）、スポロトリクス（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ）（例えば、スポロトリクス・シェンキィ（Ｓｐｏｒ���ｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ））、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ））、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）（例えば、トリコスポロン・アサヒ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）及びトリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｃｕｔａｎｅｕｍ））、並びにワンギエラ（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ）がある。
【０１１７】
追加の医学的障害
本明細書に記載される治療方法を利用して、概日リズム障害を治療できる。さらに、本明細書に記載される治療方法を利用して、患者の概日リズムの混乱と関連する睡眠障害を治療できる。
【０１１８】
ＶＩＩ．典型的なＲＯＲγアゴニスト
ＲＯＲγアゴニストは、ＲＯＲγに結合して活性化させることにより、又は患者若しくは細胞の集団中のＲＯＲγの発現を増加させることにより、ＲＯＲγ活性を増進する薬剤である。ＲＯＲγアゴニストは、例えば、有機小分子でも、ポリペプチドでも、核酸でもよい。種々のＲＯＲγアゴニストが、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開国際公開第２０１３／１６９８６４号パンフレット；Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２）ｖｏｌ．８２，ｐａｇｅｓ５８３−５９０；及びＷａｎｇら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２０１０），ｖｏｌ．５，ｐａｇｅｓ１０２９−１０３４などの文献に報告されている。典型的なＲＯＲγアゴニストは、以下にも説明される。
【０１１９】
テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン及び関連ＲＯＲγアゴニスト
特定の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、式Ｉ：
【化１】
2017507950.tif 000002
（式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ６）２−Ψ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−Ψ、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）２−Ψであり；式中、Ψは、式Ｉ中のスルホンアミド環窒素原子への結合であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）又は−Ｏ−アラルキルであり、式中、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−シクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であるか；或いは、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
ｎは、１又は２であり；且つ
ｍ及びｐは、各々独立して、０、１、又は２を表す）
に表される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物など、国際特許出願公開国際公開第２０１３／１６９８６４号パンフレットに記載される包括的又は具体的な化合物である。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つの置換基は、フェニル環のメタ位に結合している。
【０１２１】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、ピペリジン又はピロリジンであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６）２−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ８）−［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−Ψである。特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ψである。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。特定の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいＯ−アラルキルである。特定の他の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいＯ−アラルキルである。特定の他の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいＯ−ベンジルである。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される２つの置換基により置換されており、前記置換基は、芳香環のオルト位に位置している。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は：
【化２】
2017507950.tif 000003
（式中、各Ｒ’は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである）により表される。特定の他の実施形態において、Ｒ２は：
【化３】
2017507950.tif 000004
（式中、各Ｒ’は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである）により表される。
【０１２７】
特定の他の実施形態において、Ｒ２は：
【化４】
2017507950.tif 000005
（式中、Ｒ’’は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）により表される。特定の実施形態において、Ｒ’’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいフェニルである。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１２９】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、又はＣ１〜３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルである。
【０１３０】
特定の他の実施形態において、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１３１】
他の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、式ＩＩ：
【化５】
2017507950.tif 000006
（式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ１〜４アルコキシ、及び−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）又は−Ｏ−アラルキルであり、ここで、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−シクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素又はＣ１〜６アルキルであるか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であるか；或いは、Ｒ７は、ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜４アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；且つ
ｍ及びｐは、各々独立して、０、１、又は２を表す）
により表される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいアリールである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいフェニルである。特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいフェニルである。特定の実施形態において、少なくとも１つの置換基は、フェニル環のメタ位に結合している。
【０１３３】
特定の他の実施形態において、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、ピペリジン又はピロリジンであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）である。特定の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいＯ−アラルキルである。特定の他の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいＯ−アラルキルである。特定の他の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいＯ−ベンジルである。
【０１３５】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール又は−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される２つの置換基により置換されており、前記置換基は芳香環のオルト位に位置する。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｒ２は：
【化６】
2017507950.tif 000007
（式中、各Ｒ’は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである）により表される。特定の他の実施形態において、Ｒ２は：
【化７】
2017507950.tif 000008
（式中、各Ｒ’は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである）により表される。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｒ２は：
【化８】
2017507950.tif 000009
（式中、Ｒ’’は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）により表される。特定の実施形態において、Ｒ’’は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよいフェニルである。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキレン−ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＯ２Ｒ６、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、又はＣ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、又はＣ１〜３アルキレン−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルである。
【０１４０】
他の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、式Ｖ：
【化９】
2017507950.tif 000010
（式中、
Ａは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ１〜４アルコキシ、及び−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）又は−Ｏ−アラルキルであり、ここで、前記アラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ１〜６アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−シクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＣＮ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、及び−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか；或いは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表し；且つ
ｍ及びｐは、各々独立して、０、１、又は２を表す）
により表される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
【０１４１】
上記式中の変数の定義は、多くの化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１４２】
特定の他の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、以下の表１〜３に列記される化合物の１つ又はその薬学的に許容できる塩である。
【０１４３】
【表１】
2017507950.tif 000011
【０１４４】
【表２】
2017507950.tif 000012
【０１４５】
【表３】
2017507950.tif 000013
【０１４６】
【表４】
2017507950.tif 000014
【０１４７】
【表５】
2017507950.tif 000015
【０１４８】
【表６】
2017507950.tif 000016
【０１４９】
【表７】
2017507950.tif 000017
【０１５０】
【表８】
2017507950.tif 000018
【０１５１】
【表９】
2017507950.tif 000019
【０１５２】
【表１０】
2017507950.tif 000020
【０１５３】
【表１１】
2017507950.tif 000021
【０１５４】
【表１２】
2017507950.tif 000022
【０１５５】
【表１３】
2017507950.tif 000023
【０１５６】
【表１４】
2017507950.tif 000024
【０１５７】
【表１５】
2017507950.tif 000025
【０１５８】
【表１６】
2017507950.tif 000026
【０１５９】
上記化合物を調製する方法は、例えば、国際公開第２０１３／１６９８６４号パンフレットに記載されている。
【０１６０】
テトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連するＲＯＲγアゴニスト
特定の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、式Ｉ：
【化１０】
2017507950.tif 000027
（式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレン、又はＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、下記のうちの１つであり：
（ｉ）水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、若しくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ１〜６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；又は
（ｉｉ）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、若しくは−ＯＨ；
Ｒ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル）、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４を表すか；或いは、２つのビシナルに位置するＲ３は、間に挟まれた原子と共に、４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４及びＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜８員複素環式環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、フルオロ、又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ６と、ビシナルに位置するＲ２Ｂとが結合を形成し；
Ｒ８は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又はアリールを表すか（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、又は−ＣＯ２Ｒ４からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；或いは、Ｒ８は−ＣＯ２Ｒ４であり；
Ｒ９は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ１〜６ヒドロキシアルキルを表し；
Ｘは、下記のうちの１つであり：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、若しくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｉ）−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、若しくは−Ｓ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−（０〜３つのヘテロ原子を含む部分不飽和８〜１０員二環式環）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、若しくは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｖ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、若しくは
【化１１】
2017507950.tif 000028
（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＯ２Ｒ４、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく、Ａ＊は、５〜８員の、部分飽和炭素環式又は複素環式環である）；又は
（ｖ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１若しくは−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１（式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
ｍ及びｐは、各々独立して、０、１、又は２を表し；且つ
ｎは、１、２、又は３である）
により表される化合物のファミリー又はその薬学的に許容できる塩など、以下に描写される包括的若しくは具体的なテトラヒドロキノリンスルホンアミド又は関連するＲＯＲγアゴニスト化合物の１つである。
【０１６１】
特定の実施形態において、Ａは、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンである。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。特定の他の実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチルである。
【０１６３】
特定の実施形態において、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。
【０１６４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６ハロアルコキシを表す。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４及びＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜８員複素環式環を形成し、ここで、複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており；ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素、フルオロ、又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ１０とＲ１１は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成し；且つ、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又はアリールであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、又は−ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｘは、−Ｓ−アラルキル、−Ｓ−ヘテロアラルキル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又は−Ｓ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−（０〜３つのヘテロ原子を含む部分不飽和８〜１０員二環式環）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、又は−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又は
【化１２】
2017507950.tif 000029
であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよく、ここで、Ａ＊は、５〜８員の、部分飽和炭素環式又は複素環式環である。
【０１７０】
特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１又は−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１であり、式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜６アルキル）、ヒドロキシル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び−ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１７１】
特定の実施形態において、Ｘは、基Ｙに対してパラに位置する位置でフェニルに結合している。
【０１７２】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【０１７３】
上記式Ｉ中の変数の定義は、多くの化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）例えば、Ａがフェニレンであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される場合など、化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１７４】
特定の他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−１：
【化１３】
2017507950.tif 000030
（式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレン、又はＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）であるか（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ１〜６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；或いは、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり；
Ｒ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、又はフルオロであり；
Ｒ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨを表すか；或いは、２つのビシナルに位置するＲ３は、間に挟まれた原子と共に、４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４及びＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ６とＲ２Ａは共に結合を形成し；
Ｘは、下記の１つであり：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、若しくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、若しくは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；又は
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１若しくは−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
ｍ及びｐは、各々独立して、０、１、又は２を表し；且つ
ｎは、１、２、又は３である）
により表される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ａは、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンである。
【０１７６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１７７】
特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【０１７８】
上記式Ｉ−１中の変数の定義は、多くの化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）例えば、Ａがフェニレンであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される場合など、化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１７９】
特定の他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−２：
【化１４】
2017507950.tif 000031
（式中、
Ａは、フェニレン、５〜６員ヘテロアリーレン、又はＣ３〜６ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＣＯ２Ｒ４、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）であるか（ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ１〜６アルキレンは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜６アルキル）、及び−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；或いは、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり；
Ｒ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨを表すか；或いは、２つのビシナルに位置するＲ３は、間に挟まれた原子と共に、４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４及びＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ６と、ビシナルに位置するＲ２Ｂが、共に結合を形成し；
Ｘは、下記の１つであり：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、若しくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソ−ヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル、若しくは−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−フェニル（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；又は
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１若しくは−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、及びシアノからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；
ｍ及びｐは、各々独立して、０、１、又は２を表し；且つ
ｎは、１、２、又は３である）
により表される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【０１８０】
特定の実施形態において、Ａは、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンである。
【０１８１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。特定の他の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。さらに他の実施形態において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【０１８３】
上記式Ｉ−２中の変数の定義は、多くの化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）例えば、Ａがフェニレンであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される場合など、化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０１８４】
特定の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化１５】
2017507950.tif 000032
（式中、
Ａは、フェニレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルであるか（ここで、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；或いは、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり；
Ｒ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨを表すか；或いは、２つのビシナルに位置するＲ３は、間に挟まれた原子と共に、４〜６員環を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルを表すか；或いは、同じ窒素原子に結合しているＲ４及びＲ５の出現は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表すか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員炭素環式環を形成するか；或いは、Ｒ６とＲ２Ａは共に、結合を形成し；
Ｘは下記の１つであり：
（ｉ）−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、若しくは−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソ−ヘテロシクリル）、若しくは−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニル（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；又は
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１若しくは−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１（ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍ及びｐは、独立に０、１、又は２であり；且つ
ｎは、１、２、又は３である）
又はその薬学的に許容できる塩により表される。
【０１８５】
特定の実施形態において、Ａはフェニレンである。特定の他の実施形態において、Ａは５〜６員ヘテロアリーレンである。さらに他の実施形態において、−Ａ−（Ｒ３）ｎは、下記の１つである。
【化１６】
2017507950.tif 000033
【０１８６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン、メチル、又はシクロプロピルを表す。
【０１８７】
特定の実施形態において、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＮ、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ２Ａは−ＣＯ２Ｒ４である。
【０１８８】
特定の実施形態において、Ｒ２ＢはＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２Ｂはメチルである。
【０１８９】
特定の実施形態において、ｎは１である。特定の他の実施形態において、ｎは、１又は２である。
【０１９０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、各々独立して、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＯＨを表す。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。特定の他の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
【０１９１】
特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１９２】
特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−アラルキル又は−Ｎ（Ｒ４）−アラルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、ここで、少なくとも１つの置換基は、変数Ｘ中のフェニル基のオルト位に存在する。特定の他の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−ベンジル又は−Ｎ（Ｒ４）−ベンジルであり、そのそれぞれは、クロロ、ブロモ、及びフルオロからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されている。
【０１９３】
特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソ−ヘテロシクリル）、又は−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜６アルキレン）−（部分不飽和二環式オキソ−ヘテロシクリル）、又は−（５〜６員ヘテロシクロアルキレン）−フェニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル、−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、又は−（Ｃ１〜６アルキレン）−ヘテロアリール）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１９４】
特定の実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１又は−（Ｃ２〜６アルケニレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−ヘテロアラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。特定の他の実施形態において、Ｘは−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１であり、ここで、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい。
【０１９５】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。
【０１９６】
特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はメチルである。
【０１９７】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はメチルであり、Ｘは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル環の７位に結合している。
【０１９８】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。
【０１９９】
特定の実施形態において、Ｘは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル環の６位に結合している。
【０２００】
特定の実施形態において、ｍは、０又は１である。特定の他の実施形態において、ｍは１である。
【０２０１】
特定の実施形態において、ｐは０である。特定の他の実施形態において、ｐは１である。
【０２０２】
上記式Ｉ−Ａ中の変数の定義は、多くの化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）例えば、Ａがフェニレンであり、Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択される場合など、化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０２０３】
特定の他の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ｂ：
【化１７】
2017507950.tif 000034
（式中、
Ａはフェニレンであり；
Ｒ１は、各々独立して、ハロゲン、メチル、エチル、又はシクロプロピルを表し；
Ｒ２Ａは、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されているＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２Ｂは、メチル又はエチルであり；
Ｒ３は、各々独立して、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、及びＣ１〜３アルキルを表し；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はメチルを表し；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、メチル、又はエチルを表し；
Ｘは、変数Ｙに対してフェニル基のメタ位又はパラ位に結合し、Ｘは下記の１つであり：
（ｉ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、若しくは−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
（ｉｉ）−（Ｃ２〜６アルケニレン）−フェニル若しくは−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニル（そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、及びＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；又は
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｚ１（式中、Ｚ１は、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）−アラルキル、−Ｎ（Ｒ４）−フェニル、−Ｎ（Ｒ４）−（部分不飽和二環式カルボシクリル）、又は−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ１〜６アルキレン）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されていてもよい）；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−又は−Ｏ−であり；
ｍ及びｐは、独立に０又は１であり；且つ
ｎは、１又は２である）
又はその薬学的に許容できる塩により表される。
【０２０４】
特定の実施形態において、Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換されていてもよいＯ−（Ｃ１〜６アルキレン）−フェニルである。
【０２０５】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。
【０２０６】
上記式Ｉ−Ｂ中の変数の定義は、多くの化学基を包含する。本願は、例えば、ｉ）変数の定義が、上述の化学基から選択される単一の化学基である実施形態、ｉｉ）変数の定義が、上述のものから選択される化学基の２つ以上の集合である実施形態、及びｉｉｉ）化合物が、（ｉ）又は（ｉｉ）により定義される変数の組み合わせにより定義される実施形態を企図する。
【０２０７】
特定の他の実施形態において、化合物は、変数Ｘ及びＺが表４に定義される以下の式のいずれかにより定義される化合物、又はその薬学的に許容できる塩である。
【化１８】
2017507950.tif 000035
【化１９】
2017507950.tif 000036
【化２０】
2017507950.tif 000037
【０２０８】
【表１７】
2017507950.tif 000038
【０２０９】
【表１８】
2017507950.tif 000039
【０２１０】
【表１９】
2017507950.tif 000040
【０２１１】
【表２０】
2017507950.tif 000041
【０２１２】
【表２１】
2017507950.tif 000042
【０２１３】
【表２２】
2017507950.tif 000043
【０２１４】
この項に記載される化合物を調製する方法は、以下の合成スキームに説明される。スキームは、本発明を説明する目的で与えられ、本発明の範囲又は趣旨を限定するものではない。スキーム中に示される出発物質は、商業的供給源から得ることも、文献に記載の手順に基づいて調製することもできる。
【０２１５】
スキーム１に説明される合成経路は、置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物Ｆ及びＧを調製する一般的な方法である。アニリンＡと、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロナートＢとの反応と、それに続く、酸による熱誘起された環化は、置換されたエチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラートＣを与える。三塩化ホスホリルによる化合物Ｃの処理は、エチル４−クロロキノリン−３−カルボキシラートＤを与える。ピリジン中でのボランによる還元又は遷移金属により媒介される水素化による還元は、エチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートＥを与え、それを、スルホニルクロリド又はスルファモイルクロリドと反応させて、置換されたスルホンアミド−テトラヒドロキノリンＦを与えることができる。Ｆのエステル基を加水分解して、置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸Ｇを与えることができる。化合物Ｇは、カルボン酸に関する文献に記載のキラル分離技法により、エナンチオマー的に（ｅｎａｎｔｅｒｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）富化された形態で得ることができる。
【０２１６】
スキーム１中の反応手順は、Ｒ、Ｘ、及び３位に異なる置換基を有する多種多様な３−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物を調製するのに適用できることが企図される。例えば、多くの置換アニリンが文献に公知であり、且つ／又は市販若しくはニトロ芳香族化合物から容易に調製される。さらに、分子上の官能基がスキーム１に記載の反応条件に適さない場合、標準的な保護基の化学作用及び戦略を利用して官能基を最初に保護でき、次いで、所望の合成変換の完了後に保護基が除かれることが企図される。保護の化学作用及び戦略のさらなる説明には、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。例えば、ＸがＯＭｅである場合、メチル部分を三臭化ホウ素によりＦから除くと、６−又は７−ヒドロキシテトラヒドロキノリンを与えることができる。生じた化合物を、ハライドによるアルキル化又は光延反応によるアルキル化に付して、Ｘとしての多種多様なＯＲ基を与えることができる。他の実施形態において、−ＯＨをトリフラートに転化し、Ｐｄ媒介性の触媒反応に付して、多種多様な炭素結合置換基を与えることができる。特定の他の実施形態において、化合物Ｆのエステル基は、当技術分野に公知である標準的な官能基操作手順を利用して別の官能基に転化できる。例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）を参照されたい。
【化２１】
2017507950.tif 000044
【０２１７】
スキーム２は、置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物Ｆを調製する一般的な方法を説明する。置換された２−ニトロベンズアルデヒドＡのマロン酸ジエチルとの縮合は、α−β−不飽和ジエステルＢを与える。水素化ホウ素ナトリウムによるＢの還元は、ジエステルＣを与える。金属により媒介される水素化か溶解金属還元（例えば、ＨＣｌ中のＺｎ／ＡｃＯＨ又はＦｅ）のいずれかによるＣのニトロ部分の還元は、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートＤを与える。Ｄの２−ケト部分の選択的還元は、エチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートＥを与える。Ｅ中のエステル基は、スキーム１に関連して上述された方法によりさらなる官能基に転化できる。
【化２２】
2017507950.tif 000045
【０２１８】
スキーム３は、置換された（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸Ｄを調製する一般的方法を説明する。（Ｓ）−ジフェニルプロリノールトリエチルシリルエーテルにより触媒される、置換されたＮ−（２−ホルミルフェニル）（アリール又はヘテロアリール）スルホンアミドＡと、３−置換アクリルアルデヒドＢとのタンデム型マイケルアルドール脱水（例えば、Ｗ．Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９：９６５−９６８，２００７；及びＡ．Ｃｏｒｄｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．３４９：８２７−８３２，２００７参照）は、置換された（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒドＣを与える。Ｃ中のアルデヒドの酸化（例えば、Ｙ．Ｋ．Ｂａｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ．２４：１８４８−１８５０，２０１３；Ｓ．Ｊ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら、国際公開第２０１１／０４７４３２号パンフレット参照）は、置換された（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸Ｄを与える。
【化２３】
2017507950.tif 000046
【０２１９】
スキーム４は、置換された（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアルコールＢを調製する一般的方法を説明する。塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下での、化合物Ａ中のアルデヒドの水素化ホウ素ナトリウムによる還元（Ｙ．Ｈａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６４：１１５６８−１１５７９，２００８）は、Ｒ’が水素である化合物Ｂを与える。塩化セリウム（ＩＩＩ）の存在下でのアルキルマグネシウム又はアルキルリチウムハライドの付加は、Ｒ’が低級アルキル（すなわちＣ１〜６アルキル）である二級アルコールＢを与える。
【化２４】
2017507950.tif 000047
【０２２０】
スキーム５は、置換された（Ｒ）−３−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパン酸Ｄを調製する一般的方法を説明する。アリル型アルコールＡのメタンスルホニルハライドにより処理（又はトシルハライド若しくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を利用して、ヒドロキシル基を活性化でき、或いは、ヒドロキシル基を文献に公知の方法によりアリル型ハライドに転化できる）は、アリル型ヒドロキシルが脱離基により活性化された化合物Ｂを与える。Ｒ’がＲ”と同じ場合、適切な置換された（又は非置換の）酢酸のエステルが、適切な塩基（例えば、ＬＤＡ、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）によりアニオンに転化され、Ｂによりアルキル化されて、変数Ｑが酸素である化合物Ｃを与える。Ｒ’がＲ”と同じでない場合、文献の種々のキラルエノラート化学方法を利用して、キラルな酸を与えることができる（変数Ｑが、例えば、酸素又はＮ（Ｒ’’’）である場合）。例えば、アシルオキサゾリジノンのアニオンを利用できる。適切な塩基（例えば、過酸化物存在下の炭酸カリウム、水酸化リチウム）による、又は酸（ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合）によるキラル補助剤の除去は、（Ｒ）−３−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパン酸Ｄを与える。
【化２５】
2017507950.tif 000048
【０２２１】
スキーム６は、置換された（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＣ及びＤを調製する一般的な手順を説明する。アリル型アルコールＡのフタルアミドによる光延反応（Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ４２：１９９２）は、置換されたフタアミド（ｐｈｔｈａｍｉｄｅ）Ｂを与える。適切な溶媒（例えば、エタノール又はイソプロパノール；例えば、Ｈ．Ｉｔｏｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２３２０，１９７８参照）中のヒドラジンによる化合物Ｂの処理は、（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＣを与える。化合物Ｃ中のアミン基の還元的アミノ化（Ｃ．Ａ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１：３８４９−３８６０，１９９６）は、（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＤを与える。
【化２６】
2017507950.tif 000049
【０２２２】
スキーム７は、置換された（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）アミドＢ、置換された（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）カルバマートＣ、置換された（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）ウレア又は置換された（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）チオウレアＤ、置換された（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）スルホンアミドＥ、及び置換された（Ｒ）−Ｎ−（（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキル）スルファミドＦを調製する一般的方法を説明する。置換された（Ｒ）−（２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アルキルアミンＡと、適切な塩基及びアシルハライドとの反応は、アミドＢを与える。或いは、カップリング剤（例えば、カルボジイミド、ＰｙＢＯＰ、クロロホルマートによる酸の処理により、混合無水物を作るなど）を使用して、多種多様な酸をカップリングして、アミドＢを形成できる。アミンＡを、コロホルマート（ｃｈｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）とカップリングして化合物Ｃを与えることもでき、イソシアナート、カルバモイルクロリド、若しくはイソチオシアネートとカップリングしてＤを与え；スルホニルハライドとカップリングしてＥを与え；又はスルファモイルハライドとカップリングしてＦを与えることができる。
【化２７】
2017507950.tif 000050
【０２２３】
スキーム８は、置換されたシス−（２Ｒ，３）−３−置換−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＢを調製する一般的な方法を説明する。触媒の存在下で上記方法により調製された置換された（Ｒ）−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリンＡの水素化は、置換されたシス−（２Ｒ，３）−３−置換−２−アルキル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＢを与える。触媒の選択は、置換基Ｘ及びＲによる。ベンジルのヘテロ原子の脱ハロゲン化又は還元除去が問題でない場合、Ｐｄ又はＰｔ担持炭素を利用できる。他の場合には、当業者に公知である通り、これらの官能基を還元しないＲｈ及び／又は不均一触媒がより適切である。
【化２８】
2017507950.tif 000051
【０２２４】
スキーム９は、置換された３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを調製する代わりの一般的方法である。ハロゲン化アニリンＡと置換されたアクリラートＢのラジカル環化とイオン環化を合わせるタンデム反応は、置換された３，４−ジヒドロキノリン−２−オンＣを与える（Ｎ．Ｊｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６５：１９８２−１９８７，２００９）。水素化物（例えば、ボラン又は水素化アルミニウムリチウム）による、Ｃ中のアミド基の還元は、置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＤを与える。スルホニルハライドによるＤのスルホニル化は、置換された３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを与える。
【化２９】
2017507950.tif 000052
【０２２５】
スキーム１０は、キラルの置換された３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを調製する代わりの一般的方法を説明する。２−ニトロベンジルハライドＡによるアシル化されたオキサゾリジンジオンＢのアルキル化は、高いジアステレオマー過剰率で３−アリールプロピオンアミドＣを与える。溶解金属条件下でのＣの還元は、キラルの置換された３，４−ジヒドロキノリン−２−オンＤを与え、それを、上述の手順に基づいて、置換された３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥ及びＦにすることができる。
【化３０】
2017507950.tif 000053
【０２２６】
スキーム１１は、置換されたシス−２，３−二置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを調製する代りの一般的方法を説明する。２−ニトロベンジルハライドＡによるβ−ケトエステルＢのアルキル化は、置換された２−（２−ニトロベンジル）−β−ケトエステルＣを与える。Ｃの還元は、置換されたエチルシス−２−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートＤを与える（Ｒ．Ａ．Ｂｕｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．４４：１０５９−１０６４，２００７）。この物質を上述の通りスルホニル化して、置換されたシス−２，３−二置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを与えることができる。
【化３１】
2017507950.tif 000054
【０２２７】
スキーム１２は、３位で酸素を有する基により置換された、キラルの置換された１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを調製する一般的な方法を説明する。２−ニトロアルデヒドＡのウィッティヒ反応は、α，β−不飽和エステルＢを形成し、それを、（ＤＨＱ）２−ＰＨＡＬリガンドを使用するＯｓに触媒される不斉ジヒドロキシル化（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９４：２４８３−２５４７，１９９４参照）と、それに続くジオールの塩化チオニルによる処理に付すと、環式スルファイトＣが形成する（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０：７５３８−７５３９，１９８８参照）。スルファイトＣは、水素化ホウ素ナトリウムによるワンポットの塩化コバルトにより触媒される還元的環化を受け（例えば、Ａ．Ｓｕｄａｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１：８０３−８０６，２００９参照）、置換されたキラルの３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＤが形成される。この物質は、上述の通りスルホニル化されて、キラルの置換された１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンＥを与える。側鎖のヒドロキシルは、（例えば２−クロロ酢酸により）アルキル化できる。キラルオスミル化に異なる好適なリガンドを使用する場合、Ｃのエナンチオマーが、次いでＤ及びＥのエナンチオマーが生じ得る。Ｅのヒドロキシル基をメシル化し、アジドと置き換えて、生じたアジド生成物を還元すると、多種多様なキラル３−アミノ置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに行き着くことができる。
【化３２】
2017507950.tif 000055
【０２２８】
スキーム１３は、置換された（Ｅ）−７−（２−アリール−アルケン−１−エン−１−イル）−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、置換された（Ｅ）−６−（２−アリール−アルケン−１−エン−１−イル）−４−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及び置換された（Ｅ）−Ｎ−アルキル−Ｎ−（３−（２−アリール−アルケン−１−エン−１−イル）フェニル）（アレーン又はヘテロアレーン）スルホンアミドを形成する一般的な方法を説明する。銅（Ｉ）により触媒されるアリール−アルキンのカルボホウ素化（Ｒ．Ａｌｆａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４：１５１６５−１５１６８，２０１２）は、三置換−及び四置換ビニルボロナートを与え、それは、適切な７−ハロ若しくはトリフラート−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（変数ＡがＣＲＲ’である）、又は６−ハロ若しくはトリフラート−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（変数ＡがＯである）へのＰｄにより媒介される立体選択的付加に好適であり、最終生成物を与える。
【化３３】
2017507950.tif 000056
【０２２９】
スキーム１４は、キラルの置換された７−シクロプロピル−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、６−シクロプロピル−４−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、又はＮ−（３−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−アルキル（アリール又はヘテロアリール）スルホンアミドＣを形成する一般的な方法を説明する。キラルのシクロプロピルボロン酸（Ｍ．−Ｚ．Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．３７：２８４５−２８４７，１９９８）Ａを、適切なハロアレーン又はトリフラートＢに付加すると、化合物Ｃを与える。
【化３４】
2017507950.tif 000057
【０２３０】
スキーム１５は、キラルの３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（ＡがＣＲＲ’である）又はキラルの置換されたベンゾオキサジン（ＡがＯである）を形成する一般的な方法を説明する。キラルのアリル型アルコールによるカルボン酸Ａのエステル化は、アリル型エステルＢを形成する。エステルＢのエノラートのＴＭＳＣｌによる処理と、それに続くクライゼン転位（例えば、Ｊ．Ｋａｌｌｍｅｒｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：３８８９−３９０１，１９８７参照）は、カルボン酸Ｃを与える。アルコールによるカルボン酸Ｃのエステル化と、それに続く溶解金属還元は、ラクタムＤを与える。ラクタムＤのボラン又は水素化アルミニウムリチウムによる還元は、テトラヒドロキノリン又はベンゾオキサジンＥを与え、それをスルホニル化するとキラルの３−置換−１−（アリール又はヘテロアリールスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（ＡがＣＲＲ’である）又はキラルの置換されたベンゾオキサジン（ＡがＯである）Ｆを与える。Ｆのアルケンは、他の官能基に転化できる（例えば、酸化によりＣＯＯＨに）。
【化３５】
2017507950.tif 000058
【０２３１】
スキーム１６は、種々の置換されたベンゾオキサジン化合物を調製する一般的方法である。アリールスルホンアミドＡとエポキシドとの反応はベンゾオキサジンＢを与える。
【化３６】
2017507950.tif 000059
【０２３２】
スキーム１７は、種々の置換されたベンゾオキサジン化合物を調製する別の一般的方法である。２−フルオロ−ニトロベンゼンＡと２−ヒドロキシエステルＢとの反応は、２−Ｏ−アリール酢酸エステルＣを与える。酸中の溶解金属によるＣ中のニトロ部分の還元は、ベンゾオキサジノンＤを形成する。ベンゾオキサジノンＤ中のアミド基を、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）又はボランを使用して還元して、ベンゾオキサジンＥを与えることができ、それをスルホニルハライド及び塩基により処理すると、スルホニル化されたベンゾオキサジンＦを与える。
【化３７】
2017507950.tif 000060
【０２３３】
スキーム１８は、種々の置換されたベンゾオキサジン化合物を調製する一般的な方法である。スルホンアミドＡのキラルのα−ヒドロキシエステルＢへの光延付加は、Ｏ−アリールエーテルＣを与える。化合物ＣのＤＩＢＡＬによる処理はアルデヒドＤを与え、それに臭化ビニルマグネシウムを付加させると、アンチ−アミノアルコールＥが形成する（例えば、Ｄ．Ｇｒｙｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ８：４０５９−４０６７，１９９７参照）。化合物Ｅの塩基による処理は、ベンゾオキサジンＦを与える。次いで、Ｆ中のビニル部分は、オレフィンメタセシス化学作用により他のアルケンに転化され、還元により置換アルカンになることも、酸化されてヒドロキシル基、ジオール、カルボン酸、又は他の官能基になることもできる。
【化３８】
2017507950.tif 000061
【０２３４】
スキーム１９は、種々のチオエーテル置換された化合物を調製する一般的方法である。塩基（ヒューニッヒ塩基など）及びリガンド（Ｘａｎｔｐｈｏｓなど）の存在下での、チオールＡのパラジウムに媒介されるブロミドＢへの付加は、チオエーテルＣを与える。
【化３９】
2017507950.tif 000062
【０２３５】
ヘテロアリール−アミドＲＯＲγアゴニスト
特定の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、下記の１つ又はその薬学的に許容できる塩である：
【化４０】
2017507950.tif 000063
。これらのヘテロアリール−アミドＲＯＲγアゴニストは、例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１２）ｖｏｌ．８２，ｐａｇｅｓ５８３−５９０に記載されている。
【０２３６】
アリール−アミドＲＯＲγアゴニスト
特定の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、以下の化合物又はその薬学的に許容できる塩である：
【化４１】
2017507950.tif 000064
。上記アリール−アミドＲＯＲγアゴニストは、例えば、Ｗａｎｇら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２０１０），ｖｏｌ．５，ｐａｇｅｓ１０２９−１０３４に記載されている。
【０２３７】
アリール−スルホンＲＯＲγアゴニスト
特定の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、以下の化合物又はその薬学的に許容できる塩である：
【化４２】
2017507950.tif 000065
。上記アリール−アミドＲＯＲγアゴニストは、例えば、Ｙａｎｇら、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１４）ｖｏｌ  ５，ｐａｇｅｓ６５−６８に記載されている。
【０２３８】
ＲＯＲγのポリペプチドアゴニスト
ＲＯＲγのアゴニストである典型的なポリペプチドには、例えば、Ｘｉｅらにより、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）ｖｏｌ．２６（６），ｐａｇｅｓ４７５−４８６にそれぞれ記載されるＮＣＯＡ１（ＳＲＣ１）、ＮＣＯＡ２（ＧＲＩＰ１）、及びＮＣＯＡ３（ＡＩＢ１）；Ｌｉｕらにより、Ｎａｔｕｒｅ（２００７）ｖｏｌ．４４７（７１４３），ｐａｇｅｓ４７７−４８１に記載されるＰＰＡＲＧＣ１Ａ（ＰＧＣ１Ａ）；並びにＪｉｎらにより、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ（２０１０）ｖｏｌ．２４（５），ｐａｇｅｓ９２３−９２９に記載されるＣＢＰがあり、そのそれぞれは引用により本明細書に組み込まれる。
【０２３９】
ＲＯＲγアゴニストのさらなる特徴
ＲＯＲγアゴニストは、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマの活性を増加させるその活性に従って特徴づけることができる。特定の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマに対して１０ｍＭ未満、１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、又は１ｎＭのＥＣ５０を有する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマの活性を増加させる化合物の能力を試験する手順は、例えば、国際公開第２０１３／１６９８６４号パンフレットに記載されている。
【０２４０】
ＲＯＲγの２種のアイソフォームが特定されており、γ１及びγ２（ＲＯＲγｔとも称される）と称されるので、ＲＯＲγアゴニストは、アイソフォームγ１に、アイソフォームγ２に、又は両方にアゴニスト活性を有するかどうかに従って特徴づけることができる。特定の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストは、少なくともＲＯＲγｔのアゴニストである。
【０２４１】
ＶＩＩＩ．リンパ球細胞及び／又は樹状細胞のインビボの治療増大を含む治療方法の全般的な特徴
本発明の別の態様は、ＲＯＲγアゴニストが、患者におけるリンパ球細胞及び／又は樹状細胞などの細胞の集団から治療効果を引き出すのに充分な量で患者に投与される治療方法に関する。特定の理論により拘束はされないが、ＲＯＲγアゴニストは、患者においてリンパ球細胞及び／又は樹状細胞と接触して、リンパ球細胞及び／又は樹状細胞の集団の治療効果を増加させるが、ここで、ＲＯＲγアゴニストに接触されたリンパ球細胞及び／又は樹状細胞が医学的障害を治療する。患者におけるリンパ球細胞は、好ましくは、治療すべき医学的障害に特異的な受容体を有する。同様に、患者における樹状細胞は、好ましくは、治療すべき医学的障害に特異的な受容体を有する。この治療手段の全般的な特徴は以下に記載される。
【０２４２】
第一の典型的な治療方法
本発明の一態様は、医学的障害を治療する方法を提供する。方法は、医学的障害に特異的な受容体を特徴とするリンパ球細胞の集団を有するその必要がある患者に、前記リンパ球細胞の集団から治療効果を引き出しそれにより疾患を治療するのに充分な量でＲＯＲγのアゴニストを投与することを特徴とする。特定の実施形態において、方法は、患者に、医学的障害に特異的な抗原を（好ましくは、前記ＲＯＲγのアゴニストを投与する前に）投与することをさらに含む。
【０２４３】
医学的障害は、本明細書のＶＩ項に記載された医学的障害であり得る。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である。特定の他の実施形態において、医学的障害は、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である。さらに他の実施形態において、医学的障害は、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である。
【０２４４】
治療方法は、成人のヒト患者及び小児のヒト患者などのヒト患者に、医学的な利点を与えることが企図される。治療方法は、獣医学的動物などの動物患者に、医学的な利点を与えることも企図される。
【０２４５】
ＲＯＲγのアゴニストは、本明細書のＶＩＩ項に記載されたＲＯＲγのアゴニストであり得る。特定の実施形態において、ＲＯＲγのアゴニストは有機小分子である。特定の他の実施形態において、ＲＯＲγのアゴニストは本明細書に記載される式Ｉの化合物である。
【０２４６】
第二の典型的な治療方法
本発明の別の態様は、医学的障害を治療する方法であって、これを必要とする患者に、ＲＯＲγのアゴニストを、患者におけるリンパ球細胞の集団の治療効果を増大させてそれにより疾患を治療するのに充分な量で投与することを含み、患者が、リンパ球細胞を投与されたか、又は前記ＲＯＲγのアゴニストが生理活性を発揮する期間の間にリンパ球細胞を投与されるだろう方法を提供する。
【０２４７】
医学的障害は、本明細書のＶＩ項に記載された医学的障害であり得る。特定の実施形態において、医学的障害は、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患である。特定の他の実施形態において、医学的障害は、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病からなる群から選択される癌である。さらに他の実施形態において、医学的障害は、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される癌である。
【０２４８】
治療方法は、成人のヒト患者及び小児のヒト患者などのヒト患者に、医学的な利点を与えることが企図される。治療方法は、獣医学的動物などの動物患者に、医学的な利点を与えることも企図される。
【０２４９】
ＲＯＲγのアゴニストは、本明細書のＶＩＩ項に記載されたＲＯＲγのアゴニストであり得る。特定の実施形態において、ＲＯＲγのアゴニストは有機小分子である。特定の他の実施形態において、ＲＯＲγのアゴニストは本明細書に記載される式Ｉの化合物である。
【０２５０】
第三の典型的な治療方法
本発明の一態様は、医学的障害を治療する方法を提供する。方法は、医学的障害に特異的な受容体を特徴とする樹状細胞の集団を有するこれを必要とする患者に、及びＲＯＲγのアゴニストを、前記樹状細胞集団から治療効果を引き出してそれにより疾患を治療するのに充分な量で投与することを特徴とする。特定の実施形態において、方法は、患者に、医学的障害に特異的な抗原を（好ましくは、前記ＲＯＲγのアゴニストを投与する前に）投与することをさらに含む。
【０２５１】
第四の典型的な治療方法
本発明の別の態様は、医学的障害を治療する方法であって、これを必要とする患者に、ＲＯＲγのアゴニストを、患者における樹状細胞の集団の治療効果を増大させてそれにより疾患を治療するのに充分な量で投与することを含み、患者が樹状細胞を投与されたか、前記ＲＯＲγのアゴニストが生理活性を発揮する期間の間に樹状細胞を投与されるであろう方法を提供する。
【０２５２】
ＩＸ．併用療法
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。ＲＯＲγアゴニストにより処理された細胞（例えば、リンパ球細胞及び／又は樹状細胞）及び／又はＲＯＲγアゴニストを、追加の治療剤と組み合わせて使用して、癌、細菌感染症、真菌感染症、又は免疫疾患などの医学的障害を治療できる。
【０２５３】
癌を治療する際の併用療法の一部として使用され得る典型的な治療剤には、例えば、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボクオン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−２アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニロイキンジフチトクス、インターロイキン−２、及び黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出因子がある。
【０２５４】
癌を治療する際の併用療法の一部として使用され得る追加のクラスの薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤（免疫チェックポイント遮断剤とも称される）である。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントを遮断する作用を有するクラスの治療剤である。例えば、ＰａｒｄｏｌｌのＮａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１２）ｖｏｌ．１２，ｐａｇｅｓ２５２−２６４を参照されたい。典型的な免疫チェックポイント阻害剤には、（ｉ）細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）、（ｉｉ）プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）、（ｉｉｉ）ＰＤＬ１、（ｉｖ）ＬＡＢ３、（ｖ）Ｂ７−Ｈ３、（ｖｉ）Ｂ７−Ｈ４、及び（ｖｉｉ）ＴＩＭ３の１つ以上を阻害する薬剤がある。ＣＴＬＡ４阻害剤イピルムマブ（Ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）は、アメリカ食品医薬品局により、メラノーマの治療用に認可された。
【０２５５】
癌を治療する際の併用療法の一部として使用され得るさらに他の薬剤は、非チェックポイント標的を標的とするモノクローナル抗体剤（例えば、ハーセプチン）及び非細胞傷害性（ｎｏｎ−ｃｙｔｏｘｉｃ）薬剤（例えば、チロシン−キナーゼ阻害剤）である。
【０２５６】
さらに他の実施形態において、併用療法に使用される第二の治療剤は、抗体−薬物−コンジュゲートである。
【０２５７】
リンパ球細胞（例えば、ＲＯＲγアゴニストにより処理されたリンパ球細胞）を患者に投与して療法を実施する場合、リンパ球細胞の投与前に、患者にリンパ球枯渇剤を投与することに利益があり得る。典型的なリンパ球枯渇剤には、例えば、シクロホスファミド、フルダラビン、クラドリビン、及びデニロイキンジフチトクスがある。リンパ球細胞とリンパ球枯渇剤を使用する併用療法のさらなる説明は、例えば、引用により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９９３，６３８号明細書に見出すことができる。
【０２５８】
リンパ球細胞（例えば、ＲＯＲγアゴニストにより処理されたリンパ球細胞）を患者に投与して療法を実施する場合、患者にサイトカインを投与することに利益があり得る。典型的なサイトカインには、例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、又はトランスフォーミング成長因子ベータがある。患者の制御性Ｔ細胞の量を減少させる薬剤（例えば、スニチニブ又はイマチニブ）など、免疫系を調節する薬剤を患者に投与することにも利益があり得る。
【０２５９】
細菌感染症を治療する際の併用療法の一部として使用され得る典型的な治療剤には、例えば、アモキシシリン、アジスロマイシン、セファゾリン、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、レボフロキサシン、リネゾリド、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、及びペニシリンがある。
【０２６０】
真菌感染症を治療する際の併用療法の一部として使用され得る典型的な治療剤には、例えば、２−フェニルフェノール；８−ヒドロキシキノリンスルファート；アシベンゾラル−Ｓ−メチル；アルジモルフ；アミドフルメト；アンプロピルフォス；アンプロピルフォス−カリウム；アンドプリム；アニラジン；アザコナゾール；アゾキシストロビン；ベナラキシル；ベノダニル；ベノミル；ベンチアバリカルブ−イソプロピル；ベンザマクリル；ベンザマクリル−イソブチル；ビラナホス；ビナパクリル；ビフェニル；ビテルタノール；ブラストサイジン−Ｓ；ブロムコナゾール；ブチルアミン；多硫化カルシウム；カプシマイシン；カプタホール；キャプタン；カルベンダジム；カルボキシン；カルプロパミド；カルボン；キノメチオナート；クロベンチアゾン；クロルフェナゾール；クロロネブ；クロロタロニル；クロゾリネート；クロジラコン；シアゾファミド；シフルフェナミド；シモキサニル；シプロコナゾール；シプロジニル；シプロフラム；ダガー（Ｄａｇｇｅｒ）Ｇ；ダバカルブ；ジクロフルアニド；ジクロン；ジクロロフェン；ジクロシメット；ジクロメジン；ジクロラン；ジエトフェンカルブ；ジフェノコナゾール；ジフルメトリム；ジメチリモール；ジメトモルフ；ジモキシストロビン；ジニコナゾール；ジニコナゾール−Ｍ；ジノカップ；ジフェニルアミン；ジピリチオン；ジタリムホス；ジチアノン；ドジン；ドラゾキソロン；エジフェンホス；エポキシコナゾール；エタボキサム；エチリモール；エトリジアゾール；ファモキサドン；フェンアミドン；フェナパニル；フェナリモル；フェンブコナゾル；フェンフラム；フェンヘキサミド；フェニトロパン；フェノキサニル；フェンピクロニル；フェンプロピジン；フェンプロピモルフ；フェルバム；フルアジナム；フルベンジミン；フルジオキソニル；フルメトベル；フルモルフ；フルオロミド；フルオキサストロビン；フルキンコナゾール；フルルプリミドール；フルシラゾール；フルスルファミド、ヘキサコナゾール；ヒメキサゾール；イミザリル；イミベンコナゾール；イミノクタジン三酢酸塩；イミノクタジントリス（アルベシル）；アイオドカルブ；イプコナゾール；イプロベンホス；イプロジオン；イプロバリカルブ；イルママイシン；イソプロチオラン；イソバレジオン；カスガマイシン；クレソキシム−メチル；オキシフェンチイン；パクロブトラゾール；ペフラゾエート；ペンコナゾール；ペンシクロン；ホスダイフェン；フタリド；ピコキシストロビン；ピペラリン；ポリオキシン；ポリオキソリム；プロベナゾール；プロクロラズ；プロシミドン；プロパモカルブ；プロパノシン−ナトリウム；プロピコナゾール；プロピネブ；プロキナジド；プロチオコナゾール；ピラクロストロビン；ピラゾホス；ピリフェノックス；ピリメタニル；ピロキロン；ピロキシフル；ピロールニトリン（ｐｙｒｒｏｌｅｎｉｔｒｉｎｅ）；テトラコナゾール；チアベンダゾール；チシオフェン；チフルザミド；チオファネート−メチル；チラム；チオキシミド；トリシクラゾール；トリデモルフ；トリフロキシストロビン；トリフルミゾール；トリホリン；トリチコナゾル；ウニコナゾール；バリダマイシンＡ；ビンクロゾリン；ジネブ；ジラム；及びゾキサミドがある。
【０２６１】
ＲＯＲγアゴニストにより処理されたリンパ球細胞、ＲＯＲγアゴニストにより処理された樹状細胞、及び／又はＲＯＲγアゴニストと追加の治療剤の量並びに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択できる。例えば、そのような投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、組み合わせた治療剤又は治療剤を含む医薬組成物若しくは複数の組成物は、例えば、連続的に、並行して、共に、同時になど、どのような順序でも投与できる。
【０２６２】
併用療法に使用される有効成分の投与量及び用量レジメンは、担当する臨床医により決定され得る。特定の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストにより処理されたリンパ球細胞及び／又はＲＯＲγアゴニスト並びに追加の治療剤は、そのような薬剤が、単独療法として疾患の治療に使用される場合に通常利用される投与量で投与される。
【０２６３】
特定の実施形態において、ＲＯＲγアゴニストにより処理されたリンパ球細胞及び／又はＲＯＲγアゴニスト並びに追加の治療剤は、相加的にも、相乗的にも作用し得る。相乗的な組み合わせは、併用療法の１種またはそれ以上の薬剤のより低い用量の利用及び／又は１種またはそれ以上の薬剤の頻度の低い投与を可能にし得る。１種またはそれ以上の薬剤のより低い用量又はより頻度の低い投与は、療法の効能を低下させずに、療法の毒性を低下させ得る。
【０２６４】
Ｘ．医薬組成物及び投薬上の問題点
先に示された通り、本発明は、治療剤及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。治療剤は、細胞（例えば、細胞の集団、特に、ＲＯＲγアゴニストに曝露されたリンパ球細胞の集団）及び／又はＲＯＲγアゴニストであり得る。治療剤の正体及び所望の投与経路によって、医薬組成物は、下記のために適応させたものを含む、固体又は液体の形態での投与用に特に製剤することができる：（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性又は非水性の液剤又は懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身性吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、若しくは硬膜外注射による、例えば、滅菌液剤若しくは懸濁剤、又は徐放性製剤として；（３）局所適用、例えば、クリーム剤、軟膏剤、若しくは皮膚に適用された制御放出パッチ若しくはスプレーとして；（４）膣内若しくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム剤、若しくはフォーム剤として；（５）舌下；（６）眼内；（７）経皮的；又は（８）鼻腔内。
【０２６５】
本明細書での句「治療上有効量」は、あらゆる医療に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で、動物における少なくとも細胞の亜集団にいくらかの所望の治療効果を生み出すのに有効な化合物、物質、又は本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【０２６６】
句「薬学的に許容できる」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すように本明細書で使用される。
【０２６７】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、保存剤、並びに酸化防止剤も、組成物に存在してよい。
【０２６８】
薬学的に許容できる酸化防止剤の例には、（１）水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などがある。
【０２６９】
本発明の製剤には、経口、鼻腔内、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内及び／又は非経口投与に好適なものがある。製剤は、簡便には、単位剤形に呈されることができ、調剤の技術分野に周知であるあらゆる方法により調製できる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出し得る有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式によりさまざまである。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出し得る有効成分の量は、一般的に治療効果を生み出す化合物の量である。一般的に、１００パーセントのうち、この量は、約０．１パーセントから約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲である。
【０２７０】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定の量の本発明の化合物を有効成分として含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味の付いた基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、又は、水性又は非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又は香錠として（不活性な基剤、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどを使用）、及び／又は洗口剤としてあり得る。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤、又はペースト剤としても投与できる。
【０２７１】
経口投与用の本発明の固体剤形において（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）、有効成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの１種またはそれ以上の薬学的に許容できる担体及び／又は下記のいずれとも混合される：（１）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアラビアゴムなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保水剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、並びにポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、及び非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びこれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；並びに（１１）クロスポビドン又はエチルセルロースなどの制御放出作用物質。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。類似の種類の固体組成物は、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて、ラクトース又は乳糖などの賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して充填剤としても利用され得る。
【０２７２】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、１種またはそれ以上の薬学的に許容できる滅菌の等張性水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又は乳液、又は使用直前に滅菌の注射剤溶液若しくは分散液に再構成できる滅菌散剤と組み合わされて含むが、それらは、糖類、アルコール類、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、意図される受容者の血液と製剤を等張性にする溶質、又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含み得る。
【０２７３】
本発明の医薬組成物に利用され得る好適な水性及び非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射用の有機エステルがある。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合に要求される粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持できる。
【０２７４】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散化剤などの補助剤も含み得る。対象化合物上の微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確保され得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含むことが望ましいこともある。さらに、注射用医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅らせる作用物質の包含によりもたらされ得る。
【０２７５】
本明細書での句「非経口投与」及び「非経口投与された」は、腸内及び局所投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【０２７６】
本明細書での句「全身投与」、「全身投与された」、「末梢投与」、及び「末梢投与された」は、患者の系に入り、そのため、代謝及び他の同様なプロセスを受けるような、例えば、皮下投与などの、化合物、薬物、又は他の物質の、直接中枢神経系に入る以外の投与を意味する。
【０２７７】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量段階は、患者にとって毒性ではなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に、所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るために様々になり得る。選択される用量段階は、治療剤の活性、投与経路、投与の時間、特定の治療剤の排泄又は代謝の速度、吸収の速度及び程度、治療期間、利用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康、及び以前の病歴、並びに医療技術分野に周知である同様の因子を含む種々の因子に依存する。当技術分野の通常の技量を有する医師又は獣医は、要求される治療剤の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師又は獣医であれば、治療剤の投与量を、所望の治療効果を達成するために要求されるよりも低いレベルで始め、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることができるだろう。
【０２７８】
一般に、治療剤の好適な１日量は、治療効果を生み出すのに有効な最低投与量である薬剤の量である。そのような有効な投与量は、一般的に上述の因子に依存する。好ましくは、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載される化合物が別の薬剤と共投与される場合、有効量は、薬剤が単独使用される場合よりも少なくなり得る。
【０２７９】
所望の場合、活性薬剤の有効な１日量を、１日の間に適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６以上の副用量として、任意選択で単位剤形で投与できる。好ましい投薬は、１日１回の投与である。
【０２８０】
ＸＩ．定義
本明細書で使用される用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味はその各出現で独立である。それにもかかわらず、且つ特に明記される場合を除き、以下の定義は、明細書及び請求項全体に適用される。化学名、一般名、及び化学構造は、同じ構造を説明するために互換的に使用できる。化学化合物が化学構造と化学名の両方を使用して言及され、構造と名称の間に不明確さがある場合、構造が優位である。これらの定義は、特記されない限り、ある用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかにかかわらず適用される。そのため、「アルキル」の定義は、「アルキル」並びに「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【０２８１】
用語「アルキル」は当技術分野で認識されており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、及びシクロアルキル置換されたアルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。特定の実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、約３０個以下の炭素原子をその骨格に有するか（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３〜Ｃ３０）、或いは約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、約３から約１０個の炭素原子をその環構造に有し、２個の飽和炭素環式環が縮合している場合などのビシクロアルキルを含む。特定の実施形態において、シクロアルキルは、約５、６、又は７個の炭素を環構造中に有する。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、及びシクロブチルがある。
【０２８２】
用語「アルキレン」は、アルキル基の二端基を指す。典型的なアルキレン基には、−ＣＨ２ＣＨ２−
【化４３】
2017507950.tif 000066
がある。用語「シクロアルキレン」はシクロアルキル基の二端基を指す。典型的なシクロアルキレン基には、
【化４４】
2017507950.tif 000067
がある。
【０２８３】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンにより置換されているアルキル基を指す。典型的なハロアルキル基には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などがある。
【０２８４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシル基により置換されているアルキル基を指す。典型的なヒドロキシルアルキル基には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）Ｃ（ＯＨ）Ｈ２などがある。
【０２８５】
用語「アラルキル」は、アリール基により置換されたアルキル基を指す。典型的なアラルキル基には、
【化４５】
2017507950.tif 000068
がある。
【０２８６】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基により置換されているアルキル基を指す。
【０２８７】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は当技術分野で認識されており、長さ及び可能な置換の点で上述のアルキルに類似だが、少なくとも１つの二重又は三重結合をそれぞれ含む不飽和脂肪族基を指す。
【０２８８】
用語「アリール」は当技術分野で認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどがある。特記されない限り、芳香環は、１つ以上の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどにより置換されていてよい。用語「アリール」は、例えば、ナフチル基における、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通であり（環は「縮合環」である）縮合環の全てが芳香環である、２個以上の炭素環式環を有する多環式芳香環系も含む。特定の実施形態において、アリールは、単環又は二環式の芳香族の６〜１０員環である。
【０２８９】
用語「ヘテロアリール」は当技術分野で認識されており、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。特定の場合に、ヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表例には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルなどがある。特記されない限り、ヘテロアリール環は、１つ以上の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどにより置換されていてよい。用語「ヘテロアリール」は、例えば、ナフチリジニル基における、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通であり（環は「縮合環」である）縮合環の全てが複素芳香族である、２個以上の環を有する多環式芳香環系も含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環又は二環式の芳香族の５〜１０員環である。
【０２９０】
用語オルト、メタ、及びパラは、当技術分野で認識されており、それぞれ、１，２−、１，３−、及び１，４−二置換ベンゼンを指す。例えば、名称１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【０２９１】
本明細書では、用語「複素環式」及び「ヘテロシクリル」は、例えば、１個以上のヘテロ原子を含む芳香環又は非芳香環（例えば、単環式又は二環式環）を表す。ヘテロ原子は、同じでも、互いに異なっていてもよい。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、及び硫黄があるが、これらに限定されない。芳香族及び非芳香族の複素環式環は当技術分野に周知である。芳香族複素環式環のいくつかの非限定的な例には、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、及びイソキノリンがあるが、これらに限定されない。非芳香族複素環式化合物の非限定的な例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、及びピラゾリジンがあるが、これらに限定されない。酸素含有複素環式環の例には、フラン、オキシラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンがあるが、これらに限定されない。硫黄含有複素環式環の例には、チオフェン、ベンゾチオフェン、及びパラチアジンがあるが、これらに限定されない。窒素含有環の例には、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、及びトリアジンがあるが、これらに限定されない。２個の異なるヘテロ原子を含む複素環式環の例には、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジン、及びチアゾールがあるが、これらに限定されない。複素環式環は、任意選択で、１個以上の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどによりさらに置換されている。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、特記されない限り、置換又は非置換の３〜７員の環である。
【０２９２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、３〜７個の環原子を有する飽和ヘテロシクリル基を指す。
【０２９３】
用語「アミン」及び「アミノ」は当技術分野で認識されており、非置換アミンと置換アミンの両方、例えば、一般式：
【化４６】
2017507950.tif 000069
により表され得る部分を指す（式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、或いは、Ｒ５０とＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と共に、環構造中に４から８個の原子を有する複素環を完成し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又は多環を表し；且つ、ｍは、０又は１から８の範囲の整数である）。特定の実施形態において、Ｒ５０とＲ５１の一方のみがカルボニルであり得るが、例えば、Ｒ５０と、Ｒ５１と、窒素は共にイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意選択でＲ５２）は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。
【０２９４】
用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は当技術分野で認識されており、酸素基が結合した、先に定義されたアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。「エーテル」は、酸素により共有結合で連結している２個の炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするそのアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の１つにより表され得るなど（式中、ｍ及びＲ６１は先に定義されている）、アルコキシルであるか、又はアルコキシルに似ている。
【０２９５】
用語「オキソ」は当技術分野で認識されており、「＝Ｏ」置換基を指す。例えば、オキソ基により置換されているシクロペンタンは、シクロペンタノンである。
【０２９６】
記号
【化４７】
2017507950.tif 000070
は、結合点を示す。
【０２９７】
用語「置換された」は、存在する状況下での原子の正常な原子価を超えず、置換により安定な化合物が生じることを条件として、明示された基の原子についている１個以上の水素が、示されている基から選択されたものにより置き換えられていることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生み出す場合にのみ許容し得る。用語「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び効能のある治療剤への製剤化に耐えるほど充分に頑強な化合物を指す。
【０２９８】
置換基又は変数が、構成要素又は本発明の化合物で２回以上起こる場合、各出現でのその定義は、特記されない限り、あらゆる他の出現とは独立である。
【０２９９】
本明細書の本文、スキーム、実施例、及び表中の不飽和の原子価を有するあらゆる炭素並びにヘテロ原子が、原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有するとみなされることにも留意されたい。
【０３００】
本発明の１種またはそれ以上の化合物は、溶媒和されていない形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和された形態で存在することがあり、本発明が、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１個以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合に、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラートなどがある。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０３０１】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何異性又は立体異性形態で存在し得る。さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、光学活性であり得る。本発明は、そのような化合物の全てを、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、並びにその他の混合物を含み、本発明の範囲内にあるものとして企図する。化合物は、１個以上の立体異性を生じさせる中心を有し得る。例えば、不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在し得る。例えば、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個別のジアステレオマーなど、そのような異性体の全て並びにその混合物は、本発明に含まれるものとする。さらなる不斉中心が、分子に付いている種々の置換基の性質によって存在し得る。そのような不斉中心のそれぞれは、独立に２つの光学異性体を生み出し、可能な光学異性体、混合物中のジアステレオマー、及び純粋又は部分的に精製された化合物の全てが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０３０２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に公知である方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、その物理化学的な差に基づいて、その個別のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化（例えば、加水分解）することにより、分離できる。或いは、本発明の化合物の特定のエナンチオマーを、不斉合成により調製できる。なおさらに、分子が塩基性官能基（アミノなど）又は酸性官能基（カルボン酸など）を含む場合、ジアステレオマーの塩が、適切な光学活性な酸又は塩基により形成され、それに続いてこのように形成されたジアステレオマーが、当技術分野に公知である分別結晶化又はクロマトグラフィー手段により分割され、その後純粋なエナンチオマーが回収される。
【０３０３】
本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことも、例えば、ラセミ体として、又は全ての他の若しくは他の選択された立体異性体と混合されていることもある。本発明の化合物中のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されたＳ又はＲ配置を有し得る。さらに、本明細書に記載される化合物がアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）として存在し得る限りにおいて、全形態のそのようなアトロプ異性体が、本発明の一部とみなされる。
【０３０４】
用語「有機小分子」は、約２０００ｇ／モル未満の分子量を有する有機分子を指す。特定の実施形態において、有機小分子は、（ｉ）約２から約７５個の炭素原子、（ｉｉ）約２から約１２０個の水素原子、並びに（ｉｉｉ）約０から約１０個の酸素及び／又は窒素原子を含む。特定の実施形態において、有機小分子は、約１０００ｇ／モル未満、５００ｇ／モル、４００ｇ／モル、又は２５０ｇ／モルの分子量を有する。さらに他の実施形態において、有機小分子は、約１００ｇ／モルから約１５００ｇ／モル、約１００ｇ／モルから約１０００ｇ／モル、又は約１００ｇ／モルから約５００ｇ／モルの範囲の分子量を有する。
【０３０５】
用語「対象」と「患者」は交換可能に使用され、本発明の方法により治療すべき生物を指す。そのような生物は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）を含むがこれに限定されず、最も好ましくはヒトを含む。特定の実施形態において、患者は、イヌ又はネコなどの獣医学的動物である。
【０３０６】
用語「ＩＣ５０」は当技術分野で認識されており、その標的の５０％阻害に要求される化合物の濃度を指す。
【０３０７】
本明細書では、用語「有効量」は、有益又は所望の結果（例えば、治療的な、改善的な、阻害性、又は予防的な結果）をもたらすのに充分な化合物の量を指す。有効量は、１つ以上の投与、適用、又は用量で投与でき、特定の製剤にも投与経路にも限定されるものではない。本明細書では、用語「治療すること」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらすあらゆる効果、例えば、減らすこと、減少させること、調節すること、改善すること、若しくは解消すること、又はその症状を改善することを含む。
【０３０８】
本明細書では、用語「医薬組成物」は、活性薬剤と、組成物を特にインビボ又はエクスビボでの診断又は治療用途に好適にする不活性又は活性な担体との組み合わせを指す。
【０３０９】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、乳液（例えば、水中油型又は油中水型乳液）、及び様々な種類の湿潤剤などの標準的な医薬担体のいずれも指す。組成物は、安定剤及び保存剤も含み得る。担体、安定剤、及び補助剤の例には、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。
【０３１０】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる塩」は、対象への投与と同時に、本発明の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を提供可能である、本発明の化合物のあらゆる薬学的に許容できる塩（例えば、酸又は塩基）を指す。当業者に公知である通り、本発明の化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基から誘導できる。酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などがあるが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容できるものではないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に利用できる。
【０３１１】
塩基の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋の化合物（式中、ＷはＣ１〜４アルキルである）などがあるが、これらに限定されない。
【０３１２】
塩の例には、下記があるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩など。塩の他の例には、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンと混合された本発明の化合物のアニオンがある。塩のさらなる例には、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、及び硫酸塩があるが、これらに限定されない。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）に議論されている。これらの開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０３１３】
追加の典型的な塩基性塩には、下記があるが、これらに限定されない：アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リジンなどアミノ酸との塩。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、及びブチルクロリド、ブロミド、及びヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、及びジブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルクロリド、ブロミド、ヨージド）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド）、及び他のものなどの作用物質により四級化され得る。
【０３１４】
治療用途には、本発明の化合物の塩が薬学的に許容できることが企図される。しかし、薬学的に許容できない酸及び塩基の塩も、例えば薬学的に許容できる化合物の調製又は精製において利用され得る。
【０３１５】
さらに、本発明の化合物が、塩基性部分（ピリジン又はイミダゾールなど、これらに限定されない）と酸性部分（カルボン酸など、これに限定されない）の両方を含む場合、双極性イオン（「分子内塩」）が形成され得る。本発明の範囲内で使用されるそのような酸性塩及び塩基性塩は、薬学的に許容できる（すなわち非毒性の、生理的に許容し得る）塩である。本発明の化合物のそのような塩は、例えば、本発明の化合物を、等量などのある量の酸又は塩基と、塩が沈殿する媒体などの媒体中で、又は水性媒体中で反応させ、それに続いて凍結乾燥することにより形成され得る。
【０３１６】
本発明は、全ての単離された形態（そのあらゆる溶媒和物、水和物、立体異性体、及び互変異性体など）の本発明の化合物を含む。さらに、本発明は、１個以上の原子が、原子番号は同じだが、原子質量又は質量数が天然に主に見られる原子質量又は質量数とは異なる特定の同位元素に人工的に濃縮され得る化合物を含む。本発明は、本発明の化合物の好適な同位体の変形体を全て含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体の形態には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）がある。プロチウムは、天然にみられる主な水素同位元素である。重水素への濃縮は、インビボ半減期の増加又は用量の要件の減少などの特定の治療上の利点を与えることも、生体試料の特性化のための標準として有用な化合物を与えることもある。同位体濃縮された化合物は、過度の実験をせずに、当業者に公知である従来の技法によっても、適切な同位体濃縮された試薬及び／又は中間体を使用して本明細書のスキーム及び実施例に記載のプロセスに類似のプロセスによっても調製できる。
【０３１７】
明細書全体を通して、組成物が、具体的な成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として記載される場合、又はプロセス及び方法が、具体的な工程を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）として記載される場合、さらに、列記された成分から基本的になる、又はそれらからなる本発明の組成物があり、且つ、列記された処理工程から基本的になる、又はそれらからなる本発明によるプロセス及び方法があることが企図される。
【０３１８】
本明細書での用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、「１個以上の」を意味し、文脈が不適当でない限り複数を含む。
【０３１９】
一般的に、パーセンテージを明示している組成物は、特記されない限り、重量によるものである。
【実施例】
【０３２０】
現在全般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照してより容易に理解されるが、それらは、本発明の特定の態様及び実施形態の説明のためにのみ含められ、本発明を限定することが意図されない。本明細書に記載される出発物質は、商業的供給源から得ることも、当業者に公知である変換を利用して市販の物質から容易に調製することもできる。
【０３２１】
実施例１−（Ｓ）−６−（（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化４８】
2017507950.tif 000071
パートＩ−メチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンゾアートの合成
【化４９】
2017507950.tif 000072
メチル−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾアート（３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、メチル−（Ｒ）−ラクタート（１．４３３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．３３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３．２５ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、粗製物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製し、それに続いてジクロロメタンにより溶離する第二のＭＰＬＣ精製を行うと、メチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンゾアート（２．５６ｇ、６６％）を薄黄色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｑ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）．
【０３２２】
パートＩＩ−メチル（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラートの合成
【化５０】
2017507950.tif 000073
メチル（Ｓ）−４−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンゾアート（２．３８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（２．３５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間７０℃に加熱した。次いで、生じた懸濁液を、セライトのパッドに通して濾過し、物質を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をもう一度水で洗浄し、ブラインで洗浄し、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサンと酢酸エチル（８５：１５から３：７）の勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（１．１６ｇ、６２％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｑ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）．
【０３２３】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メタノールの合成
【化５１】
2017507950.tif 000074
メチル（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（１．１６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の周囲温度の無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液に、１Ｍの水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液（２０．９８ｍＬ、２０．９８ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を、５０℃の油浴中で一晩加熱した。生じた粗製混合物を、水（０．７５ｍＬ）により注意深く処理し、次いで１５％ＮａＯＨ溶液（０．７５ｍＬ）により、次いで水（２．２５ｍＬ）により注意深く処理した。生じた混合物を数分間激しく撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮すると、標記化合物（０．９６ｇ、１０２％）を与え、それを精製せずに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．
【０３２４】
パートＩＶ−（Ｓ）−（２−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メタノールの合成
【化５２】
2017507950.tif 000075
（Ｓ）−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メタノール（０．９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３．０７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をアセトンに懸濁させ、混合物を室温で１８時間振とうした。次に、粗製物を濾過し、濾液をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．
【０３２５】
パートＶ−（Ｓ）−６−（（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化５３】
2017507950.tif 000076
（Ｓ）−（２−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メタノール（１．２８ｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロフェノール（０．４８４ｇ、３．３０４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．０４ｇ、３．９６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．７８ｍＬ、３．９６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ジクロロメタン中の０−５％のメタノールの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、標記化合物（１．３ｇ、７３％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）．
【０３２６】
実施例２−（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化５４】
2017507950.tif 000077
パートＩ−ジメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオアートの合成
【化５５】
2017507950.tif 000078
（２Ｒ）−５−オキソテトラヒドロ−２−フランカルボン酸（２５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中の混合物に、濃塩化水素（０．５ｍＬ）を加え、混合物を一晩還流した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、生じた混合物を２０分間スラリー化した。次に、混合物を濾過し、濃縮すると、ジメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオアート（３４．７ｇ、１００％）を得た。
【０３２７】
パートＩＩ−ジメチル（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオアートの合成
【化５６】
2017507950.tif 000079
ジメチル（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオアート（３３．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５０．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（６０．４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の、活性化されたモレキュラーシーブを含む０℃のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４５．４ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴加した。生じた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、混合物をシリカの大きいパッドに通して流し、ジクロロメタン（約６Ｌ）により溶離させることによりトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。溶離した物質は、標記化合物と少量の残存フェノールとの混合物であった。したがって、溶離した物質を酢酸エチルに再溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウムで４回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、ジメチル（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオアート（６２．８４ｇ、８７％）を透明な油として与えた。
【０３２８】
パートＩＩＩ−メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化５７】
2017507950.tif 000080
メカニカルスターラーを備えたフラスコに、ジメチル（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ペンタンジオアート（６２．８４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５００ｍＬ）を入れ、それに続いて鉄粉（４６．７ｇ、８３５ｍｍｏｌ）を周囲温度で入れた。次いで、反応混合物を２時間６０℃に加熱した。次に、反応混合物を熱いままセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（９００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（４８．０６ｇ、９２％）を白色の固体として与えた。
【０３２９】
パートＩＶ−メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化５８】
2017507950.tif 000081
０℃の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（２４．４６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）に、ボラン−メチルスルフィド錯体（１９．５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、次に、メタノール（１５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。生じた混合物を６０分間６０℃に加熱し、次いで濃縮すると残渣を与えた。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた混合物を、ヘキサン中５−５０％酢酸エチルの勾配により溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、メチル（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１７．９７ｇ、７７％）を白色の固体として与えた。
【０３３０】
パートＶ−（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化５９】
2017507950.tif 000082
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（８．９６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、酢酸エチルと１ＮのＨＣｌとの間で分配した。有機層を分離し、次いで、１ＮのＨＣｌ、ブラインで２回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生じた溶液に活性炭を加え、生じた混合物をスラリー化し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を、少量のシリカ上に濃縮し、生じた残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製した。主なＵＶ成分を濃縮すると、（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１４．７５ｇ、８７％）を与えた。
【０３３１】
パートＶＩ−１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンの合成
【化６０】
2017507950.tif 000083
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（８４ｍＬ）に溶解させ、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホナート（２．３９ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて炭酸カリウム（４．３６ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、粗製の混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼン（１．８３ｇ、９４％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０３３２】
パートＶＩＩ−（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化６１】
2017507950.tif 000084
ビス（ピナコラト）ジボラン（５．８２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０８ｍＬ）に懸濁させ、混合物を窒素により脱気し、５分間撹拌した。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２０２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）の最低限のＴＨＦ中の溶液を加え、混合物をさらに５分間撹拌した。次に、１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼン（３．２２ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１１．８３ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物混合物をシリカゲル上に濃縮し、ヘキサン中０−５％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４１ｇ、３９％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）．
【０３３３】
パートＶＩＩＩ−（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化６２】
2017507950.tif 000085
（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（７．４６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１．１２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を５時間７０℃に加熱した。次に、トルエン（１００ｍＬ）及び２０％の亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。生じた混合物を６０℃でさらに１５分間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、次いでトルエン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、２０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、活性炭を加えた。生じた混合物をスラリー化し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を少量のシリカ上に濃縮し、残渣を、ヘキサン中０−３０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（６．８ｇ、７７％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６２０．０９，６２２．１０．
【０３３４】
パートＩＸ−（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化６３】
2017507950.tif 000086
（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（５．７４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１４．４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物の体積を真空下で減少させた。次に、反応混合物を、１Ｍ塩化水素水溶液の添加により酸性化した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、ブラインと共に、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物を与えた。（５．５４ｇ、９９％）。
【０３３５】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸のナトリウム塩の調製
上記のカルボン酸反応生成物を、カルボン酸をメタノール（１００ｍＬ）に再溶解させ、次いで１当量の２．９６２Ｍ水酸化ナトリウム（３．２０３ｍＬ、９．４８７ｍｍｏｌ）水溶液を加えることにより、ナトリウム塩に転化した。反応混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、メタノールを加え、濃縮することを３回行った。生じた残渣を真空オーブン中で乾燥させると、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸のナトリウム塩（５．５０ｇ、９８％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６．１５，６０８．１５．
【０３３６】
実施例３−（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化６４】
2017507950.tif 000087
パートＩ−１−クロロ−２−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
【化６５】
2017507950.tif 000088
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホナート（１１．０５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、炭酸カリウム（１６．６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じた粗製混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、１−クロロ−２−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９．１７ｇ、９３％）を与えた。
【０３３７】
パートＩＩ−（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化６６】
2017507950.tif 000089
ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁された［２，３−ビス（１−アダマチル（ａｄａｍａｔｙｌ））イミダゾリジン−２−イル］−クロロ−銅（０．９９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコアト（ｐｉｎａｃｏａｔｏ））ジボロン（１１．３６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、１−クロロ−２−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９．１５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）とメタノール（１．５８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）中の溶液を加えた。生じた混合物を一晩撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、生じた残渣を、ヘキサン中０−１０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．２３ｇ、７６％）を与えた。
【０３３８】
パートＩＩＩ−（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアートの合成
【化６７】
2017507950.tif 000090
（Ｓ）−メチル３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（２．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）と水（６ｍＬ）中の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。この混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．３０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を一晩７０℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、少量のシリカ上に濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン中０−３０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより溶離すると、（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（２．０ｇ、８０％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６５６．０８，６５８．０７．
【０３３９】
パートＩＶ−（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化６８】
2017507950.tif 000091
（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノアート（１１．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（２７．９ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物の体積を真空下で減少させた。生じた混合物を、１Ｍの塩化水素水溶液を加えることにより酸性化した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体を、ジクロロメタンを使用して再溶解させ、次いで、ヘキサンを使用して沈殿させた。固体を濾去し、真空下で乾燥させると、標記化合物を与えた。（８．７３ｇ、７６％）。
【０３４０】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸のナトリウム塩の調製
上記反応からのカルボン酸生成物を、メタノール（１００ｍＬ）に再溶解させ、次いで、１当量の３．１０９Ｍ水酸化ナトリウム（４．５２９ｍＬ、１４．０８２ｍｍｏｌ）水溶液を加えることにより、ナトリウム塩に転化した。生じた混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮し、メタノールを加え、濃縮するのを３回行った。生じた残渣を真空オーブン中で乾燥させると、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）スチリル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸のナトリウム塩（８．７０ｇ、９９％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６４１．９３，６４３．９３．
【０３４１】
実施例４−ＲＯＲγに対する化合物アゴニスト活性
典型的な化合物を、（ｉ）ＲＯＲγ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ、及び（ｉｉ）ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞中でのＧａｌ４−ＲＯＲγルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して、ＲＯＲγ活性を増加させる能力に関して試験した。アッセイ手順及び結果を以下に記載する。
【０３４２】
パートＩ−ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの手順
ＨＩＳ−タグ付きＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、バキュロウイルス発現システムを利用してＳＦ９細胞中に発現させた。溶解物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ  ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡ）中に希釈して、３８４ウェルのアッセイプレート中で約３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度を得た（各バッチのタンパク質に対して調整（ｔｉｔｒａｔｅ）する必要がある）。
【０３４３】
コアクチベーターＳＲＣ１（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）から得たビオチン化−ＬＸＸＬＬペプチドのストックをアッセイ緩衝液中に調製し、各ウェルに加えた（２００ｎＭ最終濃度）。ユウロピウムタグ付き抗ＨＩＳ抗体（０．６ｎＭ最終濃度）の溶液とＡＰＣ結合ストレプトアビジン（３０ｎＭ最終濃度）も各ウェルに加えた。ＲＯＲγアンタゴニスト、ウルソール酸も、２μＭの最終濃度で含めた。化合物をＤＭＳＯに希釈し、アッセイ緩衝液中に、最終ＤＭＳＯ濃度１％でさらに希釈した。
【０３４４】
最終アッセイ混合物を、一晩４℃で、又は２時間室温でインキュベートし、蛍光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した：（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。試験化合物の５０％効果濃度（ＥＣ５０）値を、６６５ｎｍでの蛍光シグナルを６１５ｎｍでの蛍光シグナルで割った商から計算した。ウルソール酸又は試験化合物の非存在下での蛍光シグナルの商を１００と設定する。最大応答を、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）における４パラメーターロジスティックモデルを利用するラインフィットにより決定されたシグナルにおける上部の水平域と定義する。
【０３４５】
パートＩＩ−ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞中でのＧａｌ４−ＲＯＲγルシフェラーゼレポーターアッセイの手順
ＨＥＫ−２９３細胞のトランスフェクション
以下のプロトコルにおいて、ＨＥＫ−２９３細胞を、ｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏプラスミド中にＲＯＲγのリガンド結合ドメインに融合したＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメイン（Ｇａｌ４−ＲＯＲγ−ＬＢＤ）を含むコンストラクトによりトランスフェクトし、ｐＧＬ４．３１  Ｇａｌ４−ルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含むレポーターコンストラクトによってもトランスフェクトした。対照細胞を、空のｐｃＤＮＡ３．１ｎｅｏ及びｐＧＬ４．３１ベクターを使用して同様に調製した。
【０３４６】
室温のＴｒａｎｓ−ＩＴ試薬（Ｍｉｒｕｓ、６０μＬ）を、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１．５ｍｌ）に滴加した。この試薬混合物を反転させて混合し、次いで、５から３０分間室温でインキュベートした。次いで、それを、両発現ベクター（それぞれ５μｇ）の溶液に加え、混合し、室温で約２０分間インキュベートした。培地を除去し、ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により処理し、細胞がフラスコの底から離れるまで（およそ２〜５分）インキュベートすることにより、ＨＥＫ−２９３細胞をインキュベーションフラスコから収集した。１０００万の細胞を遠心分離により回収し、１０％ウシ胎児血清及びそれぞれ１００ＩＵのペニシリンとストレプトマイシンを含む１０ｍＬのダルベッコ改変イーグル培地、高グルコース（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁させた。再懸濁させた細胞及びトランスフェクション混合物をＴ７５フラスコに加え、混合し、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０３４７】
ＲＯＲγ活性のアッセイ
細胞を上述の通り収集し、計数し、遠心分離し、所望の数の細胞を得て、次いで、完全増殖培地中に、０．７５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。ＲＯＲγアンタゴニスト、ウルソール酸を、２μＭの最終濃度で細胞に加えた。細胞を、２０μＬの細胞懸濁液／ウェル（１０，０００〜１５，０００細胞／ウェル）で白色組織培養処理済み３８４ウェルプレート中に播種した。試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解させ、次いで完全増殖培地に、最終の意図される試験濃度の５倍に希釈した。これらの薬物ストック溶液、５μＬ／ウェルを組織培養プレートに加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。プレートを短時間遠心分離し、次いで、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。アッセイを実施するために、組織培養プレートを、室温に平衡化させ、Ｏｎｅ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、２５μＬ／ウェル）を加えた。プレートを短時間遠心分離し、室温で１０分間インキュベートした。ルシフェラーゼ強度をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。ＲＯＲγ活性を、対照に対して決定し、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を利用して試験化合物濃度の関数としてプロットして、５０％効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。ウルソール酸又は試験化合物の非存在下でのルシフェラーゼシグナルを１００と設定する。最大応答は、ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ）において４パラメーターロジスティックモデルを利用したラインフィットにより決定されるシグナル中の上部の水平域である。
【０３４８】
パートＩＩＩ−結果
実験結果を以下の表１に与える。記号「＋＋＋＋」は、０．５μＭ未満のＥＣ５０を示す。記号「＋＋＋」は、０．５μＭから５μＭの範囲のＥＣ５０を示す。記号「＋＋」は、５μＭを越え１０μＭまでの範囲のＥＣ５０を示す。記号「＋」は、１０μＭを超えるＥＣ５０を示す。記号「Ｎ／Ａ」はデータが利用可能でないことを示す。記号「＊＊＊＊」は、２００を超える値を示す。記号「＊＊＊」は、１５０を超え２００までの範囲の値を示す。記号「＊＊」は、９０を超え１５０までの範囲の値を示す。記号「＊」は、７０から９０の範囲の値を示す。
【０３４９】
【表２３】
2017507950.tif 000092
【０３５０】
実施例５−ＲＯＲγアゴニストによりエクスビボで処理された養子移入されたＴｃ１７細胞を使用するＥＧ７腫瘍の処置
マウス中のＥＧ７腫瘍を、ＲＯＲγアゴニストによりエクスビボで処理された養子移入されたＴｃ１７細胞を使用して処置した。実験手順及び結果を以下に記載する。
【０３５１】
パートＩ−ＥＧ７担癌マウスへのＴｃ１７細胞の養子移入の手順
ＥＧ７細胞（ＯＶＡ発現を有するＥＬ４細胞）を、ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）／１０％熱不活性化ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、及び５０ｍＭβ−メルカプトエタノール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させ；収集し；リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し；次いで、ＰＢＳ中１×１０６細胞／マウスで、マウスの脇腹に皮下埋め込みした。埋め込まれた腫瘍細胞は、約１週間で目に見える腫瘍に成長した。実験期間の間、マウスに餌及び水をアブリビトゥムに（ａｂ  ｌｉｂｉｔｕｍ）与えた。
【０３５２】
腫瘍細胞移植の３から５日後に、Ｔｃ１７分化培養を始める。ＯＴＩ  ＴＣＲ遺伝子導入マウスから単離した脾臓細胞（２×１０６／ｍｌ）を、５０ｎｇ／ｍｌオボアルブミンペプチド（ペプチド配列：ＳＩＩＮＦＥＫＬ）、１．２５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβ及び１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の存在下でＴｃ１７細胞に分化させる。ＲＯＲγアゴニストを、所望の濃度で（化合物１には１０μＭ、化合物２及び３には５μＭ、化合物構造は実施例４の表１に示す通りである）培地に加え、細胞を、４又は５日間Ｔｃ１７に分化させる。少量の細胞のアリコートを、細胞内染色を利用してＩＬ１７Ａ産生に関してアッセイし、Ｔｃ１７細胞の分化を確認する。
【０３５３】
腫瘍が目に見えるようになると、腫瘍体積を長さと幅のキャリパー測定により推定し、腫瘍体積を計算する（０．５×（長さ×（幅）２）。ほとんどのマウスで腫瘍が目に見えるようになると（典型的には移植後７〜１０日）、マウスを腫瘍体積により無作為化し（腫瘍体積は５００ｍｍ３未満である）、３群に分ける。分化したＴｃ１７細胞（ＲＯＲγアゴニストあり又はなし）を計数し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、細胞を、５×１０６細胞／マウスで、ＰＢＳ担体を利用して坦癌マウスの腹腔内又は静脈内に注射して、細胞を送達する。対照群にはビヒクルＰＢＳのみを与える。
【０３５４】
Ｔ細胞移入後、腫瘍体積を２から３日ごとに推定した。生存が評価される試験において、生存しており３０００ｍｍ３より小さい腫瘍体積を有するマウスを生存者とみなす。
【０３５５】
パートＩＩ−結果
実験結果を１及び２に示す。図１は、（ｉ）エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物１又は２に曝露されたＴｃ１７細胞に曝露されたＥＧ７腫瘍を有するマウス、（ｉｉ）エクスビボでＤＭＳＯに曝露されたがＲＯＲγアゴニスト化合物には曝露されなかったＴｃ１７細胞に曝露されたＥＧ７腫瘍を有するマウス、及び（ｉｉｉ）Ｔｃ１７細胞が投与されなかったＥＧ７腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化を評価するアッセイの結果の線グラフを与える。パートＡは、先にエクスビボで１０μＭの濃度のＲＯＲγアゴニスト化合物１に曝露されたＴｃ１７細胞に曝露された腫瘍の結果を与え、対照アッセイの結果を与えるが、ここで、＊はＤＭＳＯ処理Ｔｃ１７細胞に対してｐ＜０．００４を示す。パートＢは、先にエクスビボで５μＭの濃度のＲＯＲγアゴニスト化合物２に曝露されたＴｃ１７細胞に曝露された腫瘍の結果を与え、対照アッセイの結果を与えるが、ここで、＊はＤＭＳＯ処理Ｔｃ１７細胞に対してｐ＜０．００２を示す。
【０３５６】
図２は、（ｉ）エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｃ１７細胞に曝露されたＥＧ７腫瘍を有するマウス、（ｉｉ）エクスビボでＤＭＳＯに曝露されたが、ＲＯＲγアゴニスト化合物には曝露されなかったＴｃ１７細胞に曝露されたＥＧ７腫瘍を有するマウス、及び（ｉｉｉ）Ｔｃ１７細胞が投与されなかったＥＧ７腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果を示すグラフを与える。パートＡは、先にエクスビボで５μＭの濃度のＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｃ１７細胞に曝露された腫瘍の結果を与え、対照アッセイの結果を与えるが、ここで、＊はＤＭＳＯ処理Ｔｃ１７細胞に対してｐ＜０．０３を示す。パートＢは、化合物３を使用する実験の期間にわたるマウスの生存パーセントを示す。図２のデータは、エクスビボで化合物３により処理されたＴｃ１７細胞の養子移入がＥＧ７腫瘍を有するマウスの生存パーセントを増加させることを表す。化合物１、２、及び３の構造は、実施例４の表１に与える。
【０３５７】
実施例６−エクスビボでＲＯＲγアゴニストにより処理された養子移入されたリンパ球細胞を使用するＢ１６Ｆ１０腫瘍の処置
マウスのＢ１６Ｆ１０腫瘍を、エクスビボでＲＯＲγアゴニストにより処理された養子移入されたリンパ球細胞を使用して処置した。実験手順及び結果を以下に記載する。
【０３５８】
パートＩ−Ｂ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスへの細胞の養子移入の手順
Ｔｒｐ１遺伝子導入マウス並びにＣ５７ＢＬ／６マウスからの脾臓細胞を単離した。簡単に言うと、脾臓をホモジナイズし、７０μｍフィルターに通し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。脾臓細胞を、ＡＣＫ溶液（すなわち、塩化アンモニウムと炭酸水素カリウムの水溶液、１５５ｍＭ塩化アンモニウム及び１０ｍＭ炭酸水素カリウムなど）中で氷上で５分間インキュベートすることにより、赤血球を溶解させた。細胞を２回ＰＢＳで洗浄し、１０％ウシ胎児血清、グルタミン、及びペニシリン／ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ  １６４０培地に、５：１のＴｒｐ１とＣ５７ＢＬ／６の脾臓細胞の比率で再懸濁させた。
【０３５９】
ＣＤ４＋  Ｔｈ０  Ｔリンパ球を得るために、Ｔｒｐ１脾臓細胞を、照射されたＣ５７ＢＬ／６脾臓細胞と共に、１００ＩＵ／ｍｌのＩＬ−２及びＴｒｐ１ペプチドの存在下で培養した。化合物３の効果を測定するアッセイでは、化合物３を培地に加えて、化合物３の１０μＭの濃度を得た。培養を、７日間、３７℃の温度で、加湿されたＣＯ２インキュベーター中で実施した。化合物３は以下の構造を有する：
【化６９】
2017507950.tif 000093
。細胞を、１００ＩＵ／ｍｌのＩＬ−２、ペプチド、及び化合物３の存在下で７日間増殖させた。次に、およそ２５０，０００細胞を、大きさがおよそ５０〜１００ｍｍ２であるＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスに、腹腔内注射した。細胞を注射する際の担体液体はリン酸緩衝生理食塩水であった。腫瘍体積を、試験期間の間、週に２回モニターした（図３）。倫理的な腫瘍体積の制約を４００ｍｍ２に設定したが、それは生存目的の死の時間を確立した。
【０３６０】
生じたＴｒｐ１脾臓細胞とＣ５７ＢＬ／６脾臓細胞を、Ｔｒｐ１ペプチド、３０ｎｇ／ｍｌのヒトＴＧＦβ１、１００ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ−６、１０ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ−１β、１００ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ−２１、１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩＦＮγ、及び１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩＬ−４の存在下で共培養した点を改変して、類似のプロトコルを利用してＴｈ１７分極化ＣＤ４＋Ｔリンパ球を生成させた。化合物３の効果を測定するアッセイでは、化合物３を培地に加えて、化合物３の１０μＭの濃度を得た。細胞を、１００ＩＵ／ｍｌのＩＬ−２の存在下で７日間培養した。およそ２５０，０００細胞を、大きさがおよそ５０〜１００ｍｍ２であるＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスに、腹腔内注射した。腫瘍体積を、試験期間の間、週に２回モニターした（図４）。
【０３６１】
ＣＤ８＋  Ｔｃ１７  Ｔリンパ球を発生させるために、ＰＭＥＬ１マウスからの脾臓細胞を使用した以外、同じプロトコルをＴｈ１７細胞により利用した（図５）。
【０３６２】
化合物３に曝露されたおよそ１２５，０００のＴｈ１７細胞と１２５，０００のＴｃ１７細胞の同時移入も実施した（図６）。
【０３６３】
パートＩＩ−結果
実験結果を図３〜６に示すが、それらは、実験の期間にわたる腫瘍体積の変化及びマウスの生存パーセント統計を描写する。図３は、（ｉ）エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ０細胞に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウス、（ｉｉ）エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されなかったＴｈ０細胞に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウス、及び（ｉｉｉ）Ｔｈ０細胞が投与されなかったＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果を示す線グラフを与える。データは、マウスの生存パーセントが、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ０細胞を受け取ったマウスにおいて、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されなかったＴｈ０細胞を受け取るマウスよりも良好であったことを示す。また、腫瘍体積は、例えば、腫瘍への細胞の投与後１０、２０、及び３０日目に、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ０細胞を受け取ったマウスにおいて、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されなかったＴｈ０細胞を受け取るマウスよりも小さかった。
【０３６４】
図４は、（ｉ）エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ１７細胞に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウス、（ｉｉ）エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物に曝露されなかったＴｈ１７細胞に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウス、及び（ｉｉｉ）Ｔｈ１７細胞が投与されなかったＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果を示す線グラフを与える。データは、マウスの生存パーセントが、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ１７細胞を受け取ったマウスにおいて、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されなかったＴｈ１７細胞を受け取るマウスよりも良好であったことを示す。また、腫瘍体積は、例えば、腫瘍への細胞の投与後１０、２０、及び３０日目に、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ１７細胞を受け取ったマウスにおいて、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されなかったＴｈ１７細胞を受け取るマウスよりも小さかった。
【０３６５】
図５は、（ｉ）エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｃ１７細胞に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウス、（ｉｉ）エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物に曝露されなかったＴｃ１７細胞に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウス、及び（ｉｉｉ）Ｔｃ１７細胞が投与されなかったＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果を示す線グラフを与える。データは、マウスの生存パーセントが、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ１７細胞を受け取ったマウスにおいて、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されなかったＴｃ１７細胞を受け取るマウスよりも良好であったことを示す。また、腫瘍体積は、例えば、腫瘍への細胞の投与後１０、２０、及び３０日目に、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｃ１７細胞を受け取ったマウスにおいて、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されなかったＴｃ１７細胞を受け取るマウスよりも小さかった。
【０３６６】
図６は、（ｉ）Ｔｈ１７細胞とＴｃ１７細胞の両方がエクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ１７細胞とＴｃ１７細胞の混合物に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウス（ｉｉ）Ｔｈ１７細胞もＴｃ１７細胞もエクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物に曝露されなかったＴｈ１７細胞とＴｃ１７細胞の混合物に曝露されたＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウス、及び（ｉｉｉ）Ｔｈ１７細胞もＴｃ１７細胞も投与されなかったＢ１６Ｆ１０腫瘍を有するマウスの経時的な腫瘍体積の変化及びマウス生存率を評価するアッセイの結果を示すグラフを与える。データは、マウスの生存パーセントが、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ１７細胞とＴｃ１７細胞の混合物を受け取ったマウスにおいて、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されなかったＴｈ１７細胞とＴｃ１７細胞の混合物を受け取るマウスよりも良好であったことを示す。また、腫瘍体積は、例えば、腫瘍への細胞の投与後１０、２０、及び３０日目に、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されたＴｈ１７細胞とＴｃ１７細胞の混合物を受け取ったマウスにおいて、エクスビボでＲＯＲγアゴニスト化合物３に曝露されなかったＴｈ１７細胞とＴｃ１７細胞細胞の混合物を受け取るマウスよりも小さかった。
【０３６７】
実施例７−（Ｓ）−２−（６−（（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オールの合成
【化７０】
2017507950.tif 000094
パートＩ−メチル（Ｒ）−３−ニトロ−４−（（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾアートの合成
【化７１】
2017507950.tif 000095
メチル４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾアート（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン（１．０３６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（３．１９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に懸濁させ、反応容器を氷浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．４０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。濃縮物を、ＭＰＬＣ（２つのカラム：第一のカラムは、最初にジクロロメタンで溶離し、第二のカラムは、ヘキサン中１５−７０％酢酸エチルの勾配により溶離してさらに精製する）により精製すると、メチル（Ｒ）−３−ニトロ−４−（（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾアート（２．１５ｇ、７５％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０３６８】
パートＩＩ−メチル（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラートの合成
【化７２】
2017507950.tif 000096
メチル（Ｒ）−３−ニトロ−４−（（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾアート（２．１５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（２．１４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間７０℃に加熱した。次いで、懸濁液をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサン中１５−７０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラートを与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）．
【０３６９】
パートＩＩＩ−メチル（Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラートの合成
【化７３】
2017507950.tif 000097
メチル（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（１．２４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９６７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（０．６７２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。生じた混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を２回水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサン中５−３０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、メチル（Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（１．２０ｇ、６７％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【０３７０】
パートＩＶ−（Ｓ）−２−（６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オールの合成
【化７４】
2017507950.tif 000098
メチル（Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシラート（１．２ｇ、３．２８３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水素化アルミニウムリチウムのエーテル溶液（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃の油浴中で一晩加熱した。次いで、粗製の混合物を、水（０．５ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（０．５ｍＬ）により注意深く処理し、次いで、再び水（１．５ｍＬ）により処理した。生じた混合物を数分間激しく撹拌し、次いで濾過した。濾液をシリカゲル上に濃縮し、ＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オールを透明な油としてもたらした（０．６２ｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．５１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）．
【０３７１】
パートＶ−（Ｓ）−２−（６−（ヒドロキシメチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オールの合成
【化７５】
2017507950.tif 000099
（Ｓ）−２−（６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オール（０．６２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．８１２ｇ、７．４０８ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、粗製の混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上に濃縮し、ＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（６−（ヒドロキシメチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オール（０．８ｇ、６５％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）．
【０３７２】
パートＶＩ−（Ｓ）−２−（６−（（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オールの合成
【化７６】
2017507950.tif 000100
（Ｓ）−２−（６−（ヒドロキシメチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オール（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロフェノール（０．０３５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．０７５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０５７ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、２回ＭＰＬＣにより精製すると（２つのカラム：第一、ヘキサン中１０−４０％酢酸エチルの勾配により溶離する；第二、ジクロロメタンにより溶離する）、（Ｓ）−２−（６−（（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オール（０．１２５ｇ、８９％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０３７３】
実施例８−（Ｓ）−２−（６−（（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）酢酸の合成
【化７７】
2017507950.tif 000101
（Ｓ）−２−（６−（（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オール（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解させ、ジョーンズ試薬を、橙色のままでいるようになるまで滴加した。次いで、イソプロピルアルコールを、橙色がなくなるまで滴加した。次に、溶液をデカンテーションし、濃縮し、次いで、メタノールに再溶解させ、水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）とアセトニトリルの勾配により溶離する分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（６−（（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）メチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）酢酸（１０ｍｇ、３３％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ）．
【０３７４】
実施例９−（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルの合成
【化７８】
2017507950.tif 000102
パートＩ−（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
【化７９】
2017507950.tif 000103
４−ブロモ−２−ニトロフェノール（３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−オン（１．４０５ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．３３ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３．２５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲル上の残渣をＭＰＬＣにより精製すると（２つのカラム：第一、ジクロロメタン；第二、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを白色の固体として与えた（１．９３ｇ、４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０３７５】
パートＩＩ−（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【化８０】
2017507950.tif 000104
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．９３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させ、鉄粉（１．７８４ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２時間７０℃に加熱した。生じた懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をもう一度水で洗浄し、ブラインで洗浄し、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサン中１５−７０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを白色の固体として与えた（１．３２ｇ、７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）．
【０３７６】
パートＩＩＩ−（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オールの合成
【化８１】
2017507950.tif 000105
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．３２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、窒素下周囲温度で無水ＴＨＦ（４９ｍＬ）に溶解させ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．４７ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を９０分間還流に加熱した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、その後にメタノールを反応混合物に加えて、反応をクエンチした。生じた溶液を２０分間還流に加熱し、次いで濃縮すると残渣を与えた。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗生成物を与えた。粗生成物を、ヘキサン中１５−７０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オール（１．０５ｇ、８４％）を与えた。
【０３７７】
パートＩＶ−（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
【化８２】
2017507950.tif 000106
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オール（０．２８ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．１９６ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（０．１４８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を水であと２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲル上の残渣を、ヘキサン中５−３０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．１９ｇ、４７％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｑ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０３７８】
パートＶ−（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オールの合成
【化８３】
2017507950.tif 000107
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．０４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０２５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７７２ｇ、５．５８６ｍｍｏｌ）をアセトン（２８ｍＬ）に懸濁させ、混合物を室温で１８時間振とうした。粗製の物質を濾過し、濾液をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オール（１．６１ｇ、９９％）を与えた。シリル保護基が直ちには加水分解しなかったが、室温での数日後アルコールへの分解が観察されたことに注意される。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０３７９】
パートＶＩ−（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナートの合成
【化８４】
2017507950.tif 000108
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エタン−１−オール（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて塩化トシル（０．０５６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、追加の５６ｍｇの塩化トシル及びトリエチルアミン（６０μＬ）を加え、反応混合物をさらに１日撹拌した。次いで、粗製の溶液を希ＨＣｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、クロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲル上に濃縮すると、（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナートを白色の固体として与えた（０．１４ｇ、８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）．
【０３８０】
パートＶＩＩ−（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルの合成
【化８５】
2017507950.tif 000109
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（０．１４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、シアン化カリウム（０．０１６ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のシアン化カリウム（１７ｍｇ）を加え、撹拌を一晩続けた。次いで、粗製の物質を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をもう一度洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルを与えた（０．０９ｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０９（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．
【０３８１】
パートＶＩＩＩ−（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルの合成
【化８６】
2017507950.tif 000110
１−クロロ−３−フルオロ−２−ビニルベンゼン（４０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷浴中で冷却した。次いで、０．５Ｍの９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのトルエン溶液（０．５２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリル（６１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）及び脱気したＤＭＦ（１．９ｍＬ）と水（０．１９ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、オレフィン溶液を加え、反応混合物を一晩５０℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサン中１０−４０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルを与えた（２０ｍｇ、２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）．
【０３８２】
実施例１０−（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルの合成
【化８７】
2017507950.tif 000111
パートＩ−１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンの合成
【化８８】
2017507950.tif 000112
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（８４ｍＬ）に溶解させ、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホナート（２．３９ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて炭酸カリウム（４．３６ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、粗製の混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼンを与えた（１．８３ｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０３８３】
パートＩＩ−（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【化８９】
2017507950.tif 000113
ビス（ピナコラト）ジボラン（５．８２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）と、塩化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０８ｍＬ）に懸濁させ、混合物を窒素で脱気し、５分間撹拌した。次いで、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２０２ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）の最低限のＴＨＦ中の溶液を加え、混合物をさらに５分間撹拌した。次いで、１−クロロ−２−エチニル−３−フルオロベンゼン（３．２２ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１１．８３ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、粗生成物混合物をシリカゲル上に濃縮し、ヘキサン中０−５％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを与えた（２．４１ｇ、３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）．
【０３８４】
パートＩＩＩ−（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルの合成
【化９０】
2017507950.tif 000114
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリル（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（３ｍＬ）と、水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をバイアル中で合わせ、窒素をバブリングして混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、生じた混合物を７０℃で一晩振とうした。次いで、粗製の混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィーに濃縮すると、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリルを黄色の油として与えた（３１ｍｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０３８５】
実施例１１−（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化９１】
2017507950.tif 000115
パートＩ−（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパナールの合成
【化９２】
2017507950.tif 000116
反応容器中に収容されている（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパンニトリル（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を、反応容器を氷浴中に置くことにより冷却し、１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温でさらに２時間撹拌した。次いで、ロッシェル塩溶液を反応混合物に加えることにより反応をクエンチし、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、生じた混合物の相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上に濃縮し、ヘキサン中５−３０％酢酸エチルの勾配により溶離するクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパナールを与えた（２１ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５７７．９９．
【０３８６】
パートＩＩ−（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸の合成
【化９３】
2017507950.tif 000117
（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパナール（０．０３８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）に溶解させ、２−メチル−２−ブテン（８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、亜塩素酸ナトリウム（３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）とリン酸一ナトリウム（７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を数分かけて滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブタノールを除いた。残った水性混合物を水で希釈し、溶液をヘキサンで抽出した。水溶液を３ＭのＨＣｌにより酸性化し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（６−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１３（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｎａ）＋５９３．９９
【０３８７】
実施例１２−（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノールの合成
【化９４】
2017507950.tif 000118
パートＩ−ジエチル２−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）マロナートの合成
【化９５】
2017507950.tif 000119
４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ、５５．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１１０ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（９．７３ｇ、６０．７２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてピペリジン（０．９４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６６３ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を一晩還流加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、生じた残渣を１ＮのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサン中５−１５％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、ジエチル２−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）マロナートを油として与えた（１０．０１ｇ、５６％）。
【０３８８】
パートＩＩ−ジエチル２−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）マロナートの合成
【化９６】
2017507950.tif 000120
ジエチル２−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）マロナート（１０．０１ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０３ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３４７ｇ、３５．６０６ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を氷浴中に１時間置いている間に反応混合物を撹拌した。次に、反応物を、塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えることにより中和し、生じた粗製物を水と酢酸エチルとの間で分配した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、ジエチル２−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）マロナートを与えた（９．５１ｇ、９４％）。
【０３８９】
パートＩＩＩ−エチル７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化９７】
2017507950.tif 000121
ジエチル２−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）マロナート（９．５１ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）を酢酸（１４７ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（６．５３ｇ、１１６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間６０℃に加熱した。次いで、粗製の溶液をセライトのプラグに通して濾過し、濾液を濃縮すると残渣を与えた。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、エチル７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートを薄黄色の固体として与えた（５．７２ｇ、７８％）。
【０３９０】
パートＩＶ−エチル７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化９８】
2017507950.tif 000122
エチル７−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。混合物に、１Ｍの三臭化ホウ素のＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。生じた粗製混合物にエタノールを加え、固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。次に、生じた混合物を分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、エチル７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートを与えた（１．７１ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋２３６．１４．
【０３９１】
パートＶ−エチル７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化９９】
2017507950.tif 000123
エチル７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−６−フルオロベンジルアルコール（１．０７５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２．０１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６４ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．５１ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、組成物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、エチル７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートを固体として与えた（１．４ｇ、５８％）。
【０３９２】
パートＶＩ−（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノールの合成
【化１００】
2017507950.tif 000124
エチル７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（１．４ｇ、３．７０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３７ｍＬ）に溶解させ、ボランジメチルスルフィド錯体（１．４０８ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流加熱した。次いで、反応容器を氷浴中に置くことにより粗製の溶液を冷却し、メタノールを反応混合物に加えることにより、反応を注意深くクエンチした。次いで、生じた混合物を１０分間還流し、冷却し、濃縮すると残渣を与えた。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣をＭＰＬＣにより精製すると、（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノールを薄黄色の油として与えた（０．４８ｇ、４０％）。
【０３９３】
パートＶＩＩ−（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノールの合成
【化１０１】
2017507950.tif 000125
（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノール（０．１ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルに希釈し、１ＮのＨＣｌで３回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濃縮すると残渣を与えた。残渣をＭＰＬＣにより精製すると、（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノールを与えた（５１ｍｇ、３１％）。
【０３９４】
実施例１３−さらなる１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノール化合物の調製
以下の表中の化合物を、実施例１２及び詳細な説明に記載の実験手順に基づいて調製した。
【０３９５】
【表２４】
2017507950.tif 000126
【０３９６】
実施例１４−７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【化１０２】
2017507950.tif 000127
（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メタノール（４３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍＬ）に溶解させ、橙色が持続するまでジョーンズ試薬を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、イソプロピルアルコールを反応混合物に加えることにより反応をクエンチし、生じた混合物を濃縮すると残渣を与えた。残渣を１ＮのＨＣｌと酢酸エチル／ＴＨＦとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸を与えた（１９ｍｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｎａ）＋５６５．９５．
【０３９７】
実施例１５−さらなる１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸の調製
以下の表中の化合物を、実施例１４及び詳細な説明に記載の実験手順に基づいて調製した。
【０３９８】
【表２５】
2017507950.tif 000128
【０３９９】
【表２６】
2017507950.tif 000129
【０４００】
実施例１６−エチル７−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１０３】
2017507950.tif 000130
パートＩ−エチル７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１０４】
2017507950.tif 000131
３−ブロモアニリン（１０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）とジエチル２−（エトキシメチレン）マロナート（１２．５７ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を一晩還流に加熱した。次いで、粗製の混合物を濃縮し、生じた残渣をジフェニルエーテルに再懸濁させた。次に、懸濁液を９０分間２５０℃に加熱した。次いで、混合物を約３５〜４０℃に冷却し、焼結ガラス漏斗に通して濾過した。単離した固体を２：１の酢酸エチル：ヘキサンで洗浄し、７０％エタノールから再結晶化すると、エチル７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラートを白色の固体として与えた（５．１１ｇ、３０％）。
【０４０１】
パートＩＩ−エチル７−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１０５】
2017507950.tif 000132
エチル７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート（５．１１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（７０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流に加熱した。生じた溶液を濃縮すると残渣を与え、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液により注意深く処理した。生じた混合物をスラリー化し、次いで濾過した。濾過により単離した固体を水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると黄色の固体が生じた。次いで、黄色の固体をシリカゲル上にロードし、ヘキサン中５−８０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、エチル７−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキシラートを白色の固体として与えた（４．１２ｇ、７６％）。
【０４０２】
パートＩＩＩ−エチル４−クロロ−７−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）キノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１０６】
2017507950.tif 000133
１−クロロ−３−フルオロ−２−ビニルベンゼン（９９６ｍｇ、６．３５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、溶液を収容している反応容器を氷浴中で冷却した。この溶液に、０．５Ｍの９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのトルエン溶液（１２．７、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を自然に室温に温め、それを６日間維持した。エチル７−ブロモ−４−クロロキノリン−３−カルボキシラート（１ｇ、３．１７９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．６６５ｍＬ、４．７６９ｍｍｏｌ）及び脱気したＤＭＦ（１８ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２４３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、オレフィン溶液を反応混合物に加え、生じた反応混合物を一晩５０℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、エチル４−クロロ−７−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）キノリン−３−カルボキシラートを与えた（６１０ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３９１．９９．
【０４０３】
パートＩＶ−エチル７−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１０７】
2017507950.tif 000134
エチル４−クロロ−７−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）キノリン−３−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解させ、８Ｍのボランピリジン錯体（０．１４７ｍＬ、１．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮すると残渣を与えた。残渣に、１Ｍ炭酸ナトリウムを加えた。生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣をＭＰＬＣにより精製すると、エチル７−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートを与えた（８０ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．０８．
【０４０４】
パートＶ−エチル７−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１０８】
2017507950.tif 000135
エチル７−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（１１５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３１１ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩振とうした。次いで、追加のアリコートの３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３１１ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに５時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上に濃縮し、ＭＰＬＣにより精製すると、エチル７−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートを与えた（７６ｍｇ、０．１０９３ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｎａ）＋５９２．０４．
【０４０５】
実施例１７−エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１０９】
2017507950.tif 000136
パートＩ−エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１１０】
2017507950.tif 000137
エチル７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（１．７ｇ、５．７０２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２０ｇ、７．４１３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（９４６ｍｇ、６．８４３ｍｍｏｌ）をバイアル中で合わせ、窒素をバブリングすることにより、混合物を脱気した。この混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（４３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を７０℃で４５分間振とうした。次に、粗製の混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上に濃縮した。残渣を、ヘキサン中５−２０％酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートを白色の固体として与えた（１．７５ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｋ）＋４２５．９５．
【０４０６】
パートＩＩ−エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１１１】
2017507950.tif 000138
エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（１．０６ｇ、２．７３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、溶液を収容する反応容器を氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド錯体（１．３６７ｍＬ、１３．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、メタノール（１０ｍＬ）を反応混合物に加えることにより反応をクエンチし、生じた混合物を１０分間還流に加熱した。次いで、組成物を濃縮し、次に、クロマトグラフィーにより精製すると、エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートを与えた（０．３９ｇ、３８％）。
【０４０７】
パートＩＩＩ−エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１１２】
2017507950.tif 000139
エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（４６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解させ、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３６１ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。生じた有機混合物を１ＮのＨＣｌで３回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートを与えた（５４０ｍｇ、７５％）。
【０４０８】
実施例１８−（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸及びそのナトリウム塩の合成
【化１１３】
2017507950.tif 000140
エチル（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（５４０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）と水（９ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸を白色の固体として与えた（４３０ｍｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０４０９】
（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸ナトリウムの調製
【化１１４】
2017507950.tif 000141
（Ｅ）−７−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸（３８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦに溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（０．２１９ｍＬの３．２ＭのＮａＯＨ水溶液）を加えた。次いで、溶液を濃縮し、真空下で１８時間維持すると、標記化合物を白色の固体として与えた（３８０ｍｇ、９４％）。
【０４１０】
実施例１９−さらなるアリール−アルケニレン１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの調製
以下の表中の化合物を、実施例１７及び１８並びに詳細な説明に記載の実験手順に基づき、適切なビニルボロナートを使用して調製した。
【０４１１】
【表２７】
2017507950.tif 000142
【０４１２】
実施例２０−（Ｓ）−Ｎ−（（６−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【化１１５】
2017507950.tif 000143
パートＩ−２−［［（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−４−ニトロフェノールの合成
【化１１６】
2017507950.tif 000144
２−アミノ−４−ニトロフェノール（２５０ｇ、１．６２ｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（３３０．０ｇ、３．５７ｍｏｌ）のエタノール／水（２５００／２５ｍＬ）中の溶液を、６０℃で油浴中で１２時間撹拌した。生じた混合物を冷却し、濃縮すると、２−［［（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−４−ニトロフェノールを茶色の油として与えた。
【０４１３】
パートＩＩ−［（２Ｒ）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メタノールの合成
【化１１７】
2017507950.tif 000145
２−［［（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−４−ニトロフェノール（４００ｇ、１．６２ｍｏｌ）のエタノール（２．５Ｌ）溶液及び炭酸カリウム（１３４．５ｇ、９７３ｍｍｏｌ）を９０℃で油浴中で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮すると残渣を与えた。残渣を水（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルのＭＰＬＣにより精製すると、［（２Ｒ）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メタノールを赤色の固体として与えた。
【０４１４】
パートＩＩＩ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１１８】
2017507950.tif 000146
［（２Ｒ）−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メタノール（１３７ｇ、６５２ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１３．７ｇ）、及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５７ｇ、７１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１４００ｍＬ）中の溶液の上の雰囲気を、水素と交換した。生じた溶液を、１２時間室温で撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをエーテルからの再結晶化により精製すると、（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の固体として与えた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対する計算  ２８０：実測値：２２５（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋；２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０４１５】
パートＩＶ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマートの合成
【化１１９】
2017507950.tif 000147
０℃において、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．３８ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマート（１．９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、及びフタルイミド（１．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ヘキサン中５０％酢酸エチルにより溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマートを黄色の固体として与えた。
【０４１６】
パートＶ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマートの合成
【化１２０】
2017507950.tif 000148
抱水ヒドラジン（２．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマート（２．２５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌されている混合物に加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、生じた残渣をジクロロメタンによりトリチュレートした。生じた混合物を濾過し、濾液を濃縮すると残渣を与えた。残渣を結晶化すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマートを得た。
【０４１７】
パートＶＩ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（アセトアミドメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマートの合成
【化１２１】
2017507950.tif 000149
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマート（７．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３．８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１．６ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４１ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１９．８ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物をイソプロパノール／クロロホルム（１：３、ｖ／ｖ）と飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（アセトアミドメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマートを与えた。
【０４１８】
パートＶＩＩ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（アセトアミドメチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマートの合成
【化１２２】
2017507950.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（アセトアミドメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマート（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌した。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩化水素酸で洗浄し（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。濃縮物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配により溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせ、濃縮すると、標記化合物（１２０ｍｇ、２４％）を与えた。
【０４１９】
パートＶＩＩＩ−（Ｓ）−Ｎ−（（６−アミノ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【化１２３】
2017507950.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（アセトアミドメチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）カルバマート（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリクロロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた濃縮物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、標記化合物を与えた（１００ｍｇ、２４％）。
【０４２０】
パートＩＸ−（Ｓ）−Ｎ−（（６−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【化１２４】
2017507950.tif 000152
２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｎ−（（６−アミノ−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、濃縮物を分取ＨＰＬＣにかけた。標記化合物を純粋な形態で含むフラクションを合わせて、濃縮すると、標記化合物を与えた（２４ｍｇ、３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．３−３．０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０４２１】
実施例２１−（Ｓ）−Ｎ−（（４−（（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−６−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）アセトアミドの調製
【化１２５】
2017507950.tif 000153
標記化合物を、実施例２０及び詳細な説明に記載の実験手順に基づいて調製した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５５６．
【０４２２】
実施例２２−さらなるベンジルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル化合物の調製
以下の表中の化合物は、実施例１８及び２０並びに詳細な説明に記載の実験手順に基づいて調製した。
【０４２３】
【表２８】
2017507950.tif 000154
【０４２４】
実施例２３−ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１２６】
2017507950.tif 000155
パートＩ−エチル２−（４−アセトキシ−２−ニトロベンジル）−３−オキソブタノアートの合成
【化１２７】
2017507950.tif 000156
エチル３−オキソブタノアート（２．８３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）と鉱油中の６０％水素化ナトリウム（８７０ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。生じた溶液を１時間０℃で撹拌した。次いで、４−（ブロモメチル）−３−ニトロフェニルアセタート（４．５８ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、反応混合物に滴加した。生じた溶液をさらに３時間室温で撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を反応混合物に加えることにより反応をクエンチした。生じた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせた。有機溶液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、エチル２−［［４−（アセチルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチル］−３−オキソブタノアート（３．７５ｇ、６９％）を無色の油として与えた。
【０４２５】
パートＩＩ−ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−アセトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１２８】
2017507950.tif 000157
１００ｍＬの高圧反応器に、エチル２−［［４−（アセチルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチル］−３−オキソブタノアート（３．７５ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（８０ｍＬ）、水を含むパラジウム炭素１０％（３８０ｍｇ、０．１０当量）を入れた。生じた溶液を、１０気圧の水素ガス圧力下で２０時間４０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、反応容器内の圧力を開放し、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮すると、残渣を与え、それを、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−アセトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（１．３ｇ、４０％）を無色の油として与えた。
【０４２６】
パートＩＩＩ−ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−アセトキシ−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１２９】
2017507950.tif 000158
ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−（アセチルオキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（７５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、水を加えて反応をクエンチした。生じた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−アセトキシ−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（７３０ｍｇ、５８％）を薄黄色の油として与えた。
【０４２７】
パートＩＶ−ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１３０】
2017507950.tif 000159
ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−アセトキシ−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（６２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、アセチルクロリド（１．０ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水（３０ｍｌ）に希釈した。飽和炭酸水素ナトリウムの添加により、生じた溶液のｐＨ値を４〜５に調整した。次に、反応混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（５６０ｍｇ、９９％）を薄黄色の油として与えた。
【０４２８】
パートＶ−ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１３１】
2017507950.tif 000160
ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メタノール（５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣をシリカゲルカラムに加え、それを酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用して溶離すると、ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（９４ｍｇ、５４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ：）（Ｍ＋Ｈ）＋５６６．１．
【０４２９】
実施例２４−ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラートの合成
【化１３２】
2017507950.tif 000161
標記化合物は、上述の手順に基づいて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ：）５６２（Ｍ＋Ｎａ）．＋
【０４３０】
実施例２５−ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【化１３３】
2017507950.tif 000162
ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−エチル７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、濃塩化水素を混合物に加えることにより、混合物のｐＨを４〜５に調整した。次に、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）とアセトニトリルの勾配により溶離する逆相ＨＰＬＣにより精製すると、ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、６０％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０４−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ：）（Ｍ＋Ｈ）＋５３８．３．
【０４３１】
実施例２６−ラセミの（２Ｒ，３Ｒ）−７−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）スルホニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸の調製
【化１３４】
2017507950.tif 000163
標記化合物を、実施例２３〜２５及び詳細な説明に記載の実験手順に基づいて調製した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５１２．
【０４３２】
実施例２７−７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
【化１３５】
2017507950.tif 000164
パートＩ−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−オールの合成
【化１３６】
2017507950.tif 000165
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−オール（２．５ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン（２．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．６ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、メタノール（２ｍＬ）を反応混合物に加え、生じた混合物を濃縮すると残渣を与えた。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、１−［（４−フルオロ−３−メトキシベンゼン）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−オール（７．０ｇ）を赤色の油として与えた。
【０４３３】
パートＩＩ−７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
【化１３７】
2017507950.tif 000166
１−［（４−フルオロ−３−メトキシベンゼン）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−オール（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メタノール（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。生じた溶液を一晩２５℃で撹拌し、次いで、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３：１）により溶離するＭＰＬＣにより精製した。主成分を含むフラクションを、水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）とアセトニトリル（８分で５０．０％から９０．０％）の勾配により溶離する分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、標記化合物（４１．５ｍｇ、１９％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．７８（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８１（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４０（ｔ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４８０．
【０４３４】
実施例２８−（Ｓ）−メチル３−（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアートの合成
【化１３８】
2017507950.tif 000167
パートＩ−２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタン酸の合成
【化１３９】
2017507950.tif 000168
（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（１．７９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（６．９７ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物に、３，３−ジメチルオキサン−２，６−ジオン（５．７８ｇ、４０．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、ブライン（１５ｍＬ）を反応溶液に加えることにより反応をクエンチした。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）を加えることによりｐＨ１に調整した。次に、生じた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、次いで濃縮すると、２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタン酸（１１．３２ｇ）を無色の油として与え、それをさらに精製せずに使用した。
【０４３５】
パートＩＩ−２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタノアートの合成
【化１４０】
2017507950.tif 000169
２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタン酸（１１．２９ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７８．７ｍＬ）とメタノール（７．９ｍＬ）中の溶液に、２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（４１．６ｍＬ）を、撹拌しながら０℃で滴加した。生じた溶液を氷浴中で０℃で２時間撹拌し、次いで、反応溶液を濃縮すると残渣を与えた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を溶離液として使用して溶離するＭＰＬＣを利用して精製すると、メチル２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタノアート（２．２７ｇ、１９％）を薄黄色の油として与えた。
【０４３６】
パートＩＩＩ−（４Ｓ）−４−［（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）メチル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタノアートの合成
【化１４１】
2017507950.tif 000170
メチル２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタノアート（２．２７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２２．８ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（８．９ｍＬ）を−７８℃で加え、反応混合物を１０分間撹拌した。これに、４−（ブロモメチル）−３−ニトロフェニルアセタート（２．１８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．４ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を反応混合物に加えることにより、反応をクエンチした。生じた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、次いで濃縮すると残渣を与えた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するＭＰＬＣを利用して精製すると、メチル（４Ｓ）−４−［（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）メチル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタノアート（１．８４ｇ、５３％）を黄色の油として与えた。
【０４３７】
パートＩＶ−（Ｓ）−メチル３−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアートの合成
【化１４２】
2017507950.tif 000171
メチル（４Ｓ）−４−［（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）メチル］−２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ペンタノアート（１．８４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と、酢酸（１７．１ｍＬ）と、亜鉛（４ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、反応容器を油浴中に入れて７０℃で３０分間撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）の反応混合物への添加により反応をクエンチした。生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、次いで濃縮すると残渣を与えた。残渣を、２：１から１：２の石油エーテルと酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−メチル３−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（１．２７ｇ）を黄色の油として与えた。
【０４３８】
パートＶ−（Ｓ）−メチル３−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアートの合成
【化１４３】
2017507950.tif 000172
（Ｓ）−メチル３−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（１．２５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１ＭのボランのＴＨＦ溶液（２０．１ｍＬ）を撹拌しながら０℃で滴加した。生じた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を反応混合物に加えることにより反応をクエンチした。生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、次いで、濃縮すると残渣を与えた。残渣を、石油エーテル：酢酸エチルの４：１から１：１の勾配により溶離するＭＰＬＣを利用して精製すると、（Ｓ）−メチル３−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（６４０ｍｇ、５４％）を黄色の油として与えた。
【０４３９】
パートＶＩ−（Ｓ）−メチル３−（１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアートの合成
【化１４４】
2017507950.tif 000173
（Ｓ）−メチル３−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（１８９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４５ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１７１．４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１１ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮すると残渣を与えた。残渣を、４：１から１：１の石油エーテル：酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−メチル３−（１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（３０２ｍｇ、９３％）を暗赤色の固体として与えた。
【０４４０】
パートＶＩＩ−（Ｓ）−メチル３−（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアートの合成
【化１４５】
2017507950.tif 000174
（Ｓ）−メチル３−（１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７９．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（０．０８０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、生じた溶液を水で希釈した。生じた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、次いで濃縮すると残渣を与えた。残渣を、１０：１から２：１の石油エーテル：酢酸エチルの勾配により溶離するＭＰＬＣにより精製した。主成分を、水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）とアセトニトリル（８分で５８．０％から８８．０％）により分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、（Ｓ）−メチル３−（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（３３８ｍｇ、９９％）を黄色の油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１７（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５９４．
【０４４１】
実施例２９−（Ｓ）−３−（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
【化１４６】
2017507950.tif 000175
（Ｓ）−メチル３−（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノアート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（１．５ｍＬ）と、メタノール（０．８ｍＬ）と、水（０．８ｍＬ）と、水酸化リチウム一水和物（２８２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）によりｐＨ６に調整した。生じた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、次いで濃縮すると粗生成物が生じ、それを、水（０．０５％ＴＦＡを含む）とアセトニトリル（８分で５５．０％から８０．０％）の勾配により溶離する分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−３−（７−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ）−１−（（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（８５．５ｍｇ、４４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ  １．１５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１３．８Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）．（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋５８０．
【０４４２】
実施例３０−（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸のナトリウム塩の合成
【化１４７】
2017507950.tif 000176
パートＩ−エチル（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラートの合成
【化１４８】
2017507950.tif 000177
丸底フラスコ内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に（Ｓ，Ｅ）−３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパン酸（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）と、エチルイソニペコタート（８１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を合わせた。ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。混合物を、ヘキサン中２０−１００％の酢酸エチルの勾配により溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮すると、エチル（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラートを与えた（０．２５ｇ、９３％）。
【０４４３】
パートＩＩ−（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸のナトリウム塩の合成
【化１４９】
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エチル（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボキシラート（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を、１Ｍの塩化水素水溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、固体（１１３ｍｇ、７２％）に濃縮したが、それは、以下の化学式：
【化１５０】
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を有する（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸であった。
【０４４４】
上記で生じた固体カルボン酸化合物を、化合物をメタノール（２ｍＬ）に再溶解させ、次いで１当量の２．９６２Ｍの水酸化ナトリウム（５５μＬ）の水溶液を加えることにより、ナトリウム塩に転化した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、混合物を濃縮し、次いでメタノールを加え、その後に濃縮することを３回行った。生じた残渣を真空オーブン中で乾燥させると、（Ｓ，Ｅ）−１−（３−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸のナトリウム塩（１１０ｍｇ、９４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８  ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｘ７１７．２６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０４４５】
実施例３１−さらなる化合物
以下のさらなる化合物は、上記手順に基づいて調製した。
【０４４６】
【表２９】
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【０４４７】
【表３０】
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【０４４８】
【表３１】
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【０４４９】
実施例３２−ＲＯＲγに対する化合物アゴニスト活性
実施例７〜３１の化合物を、実施例４に記載の手順に従ってＲＯＲγ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを利用してＲＯＲγ活性を増加させる能力に関して試験した。試験した化合物のそれぞれは、（ｉ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて５μＭ未満の平均ＥＣ５０及び（ｉｉ）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて８０以上の平均最大応答を有した。
【０４５０】
引用による組込み
本明細書に言及された特許文書及び科学記事のそれぞれの開示全体は、全目的のために、引用により組み込まれる。
【０４５１】
均等物
本発明は、その趣旨及び基本的な特性から逸脱せずに、他の具体的な形態で具現化され得る。したがって、前記実施形態は、本明細書に記載される本発明を、限定するのではなくあらゆる点で説明するものと考えられるべきである。そのため、本発明の範囲は、前記説明よりも添付される特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内での全ての変更が包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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