(57)【要約】【解決手段】  本発明は全般的に、生物学および健康科学の分野に関する。特に本発明は、羊膜組織および臍帯組織の調整で見いだし得る化合物の組み合わせを使用して、細胞生理学的および病理学的な処理を制御するための組成物および方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経成長の促進、神経再生の促進、またはこれらの組合せのための組成物であって、
ａ）  治療上有効な量の羊膜組織；および
ｂ）  治療上有効な量の臍帯組織、
のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
羊膜組織および臍帯組織は、臍帯組織に対する羊膜組織の比率が、約０．０００：１００．０００ｗ／ｗ％から約１００．００：０．０００ｗ／ｗ％までの任意の比率で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物は生細胞を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
組成物は、発育不能細胞を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
組成物は、固形、軟膏、クリーム、注射剤、凍結乾燥固体、微粉末、ゲル、スラリー、および液体から成る群から選択される剤形に調剤される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
剤形は、小袋、ジャー、ボトル、チューブ、アンプル、点眼器およびプレフィルドシリンジから成る群から選択される容器に収容される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
羊膜組織および臍帯組織の自然の生物活性が、最初の取得後、少なくとも１５日間、実質的に保持される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
組成物はさらに角膜の感覚を増大させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
外因性生細胞と接触する場合、組成物は抗炎症性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
内因的生細胞と接触する場合、組成物は抗炎症性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
実質的に全部の赤血球が、羊膜組織および臍帯組織から除去される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
実質的に全部の絨毛膜組織が、羊膜組織および臍帯組織から除去される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも一部の絨毛膜組織が、羊膜組織および臍帯組織とともに残存する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
付加的に羊水を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物は、凍結保存され、凍結乾燥され、脱水され、またはこれらが組合される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物はさらに、以下のものから成る群から選択される、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、請求項１に記載の組成物：
水、燐酸塩緩衝食塩水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、鉱油、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、リン酸三カルシウム、燐酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、砂糖ナトリウム・ステアロイルラクチラート塩、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α澱粉、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水ラクトース、スプレードライラクトース、圧縮性砂糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアリン酸塩、スクロース、粉砂糖、一塩基硫酸カルシウム一水塩、硫酸カルシウム二水塩、乳酸カルシウムトリハイドレード、デキストレート、加水分解されたシリアル固体、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、イノシトール、およびベントナイト。
【請求項１７】
組成物はさらに、角膜縁の上皮幹細胞、角膜縁ストロマのニッチ細胞、角膜実質細胞、ヒト臍静脈内皮細胞、間葉系幹細胞、脂肪由来幹細胞、内皮幹細胞、および歯髄幹細胞から成る群から選択される少なくとも１つの付加的な細胞タイプを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物はホモジェネートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
抗菌性抗生物質、合成抗菌性物質、抗真菌抗生物質、合成抗真菌剤、抗腫瘍薬、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗アレルギーの薬剤、緑内障を処置する薬剤、抗ウィルス剤および抗糸状菌性の薬剤から成る群から選択される少なくとも１つの付加的な治療薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物は、外因性組織において、神経成長の促進、神経再生の促進、またはこれらの組合せの促進を行う、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物は、内因性組織において、神経成長の促進、神経再生の促進、またはこれらの組合せの促進を行う、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物を調整するための方法であって、該方法は、
ａ）新鮮羊膜組織、凍結羊膜組織、およびこれらの組合せから成る群から選択される、治療上有効な量の羊膜組織を取得する工程：
ｂ）新鮮臍帯組織、凍結臍帯組織、およびこれらの組合せから成る群から選択される、治療上有効な量の臍帯組織を取得する工程：および
ｃ）治療上有効な量の羊膜組織を治療上有効な量の臍帯組織と混合する工程であって、臍帯組織に対する羊膜組織の比率がそれぞれ、約０．０００：１００．０００ｗ／ｗ％から約１００．０００：０．０００ｗ／ｗ％までの任意の比率である、工程、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２３】
混合は、組織グラインダー、ソニケーター、パン・ビーター、冷凍装置／ミル、ブレンダー、モルタルおよび乳棒、スケールおよびメスから成る群から選択されるツールを用いて達成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
方法はさらに、  ｄ）小袋、ジャー、ボトル、チューブ、注射器、点眼器およびアンプルから成る群から選択した容器に組成物を収容する工程、を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
単離された羊膜組織および臍帯組織の自然の生物活性が、最初の取得後、少なくとも１５日間、実質的に保持される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
臍帯は、ヒト、ヒト以外の霊長類、雌牛または豚から取得される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
羊膜組織および臍帯組織の組成物は、外因性生細胞と接触した時に、神経成長の促進、神経再生の促進、抗炎症反応の促進、または、これらの組合せを行う、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
羊膜組織および臍帯組織の組成物は、内因性生細胞と接触した時に、神経成長の促進、神経再生の促進、抗炎症反応の促進、または、これらの組合せを行う、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
羊膜組織および臍帯組織は、実質的に全部の絨毛膜組織から分離される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
羊膜組織および臍帯組織は、臍静脈および臍動脈、および少なくともウォートンジェリーの一部から分離される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
羊膜組織および臍帯組織で見つけた実質的にすべての細胞の代謝活性を、臍帯の凍結または乾燥によって抑制する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
ウォートンジェリー、臍静脈、および臍動脈を除去する前に、臍帯から血液を排出する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
実質的に全部の赤血球を、羊膜組織および臍帯組織から除去する工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
羊膜組織および臍帯組織の、凍結乾燥、凍結保存、または最終的殺菌を行う工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
ドライアイを処置する方法であって、
該方法は、請求項１に記載の組成物の治療上有効な量を、これを必要とする被験者に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項３６】
組織感覚を増大を促進するための、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項３７】
ドライアイを防ぐために、被験者のまばたきと涙液供給の頻度を増大させるための、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項３８】
接触組織における、神経成長の促進、神経再生の促進、またはこれらの組合せを実施するための、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項３９】
神経成長の増大は、約１０％から約１００％までの間である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
神経再生の増大は、約１０％から約１００％までの間である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
接触組織内での炎症反応を減少させるための、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項４２】
ドライアイを患う患者における涙液分解時間を増大させるための、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項４３】
ドライアイを患う患者における涙液浸透圧モル濃度を増大させるための、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項４４】
ドライアイを患う患者における角膜の緊張を減少させるための、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項４５】
ドライアイを患う患者におけるシルマー試験上のスコアを増大させるための、請求項１に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１４年１１月５日に出願された「ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＰＲＯＭＯＴＩＮＧ  ＮＥＲＶＥ  ＧＲＯＷＴＨ  ＡＮＤ  ＲＥＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ」と題する米国仮出願第６２／０７５，４４４号に基づく優先権を主張し、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は全般的に、生物学および健康科学の分野に関連する。より詳しくは、本発明は、羊膜組織および臍帯組織の調製において見出される化合物の組合せを使用して、細胞生理学的および病理学的な処置を制御するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
角膜は、身体中で最も神経の分布密度が高い組織であり、皮膚の３００−６００倍の神経密度を有している。これらの神経は、角膜上皮の状態保持、涙液生成、および感覚機能を調節する上で重要な役割を果たす。最近では、角膜の神経密度の低下とドライアイの程度との間の相関を示すデータが収集され、基層の角膜神経は、ドライアイの進行および改善の程度を測定する方法として、モニターされ得ると考えられる。従って、生体内用共焦点顕微鏡（ＩＶＣＭ）は、非侵入性の撮像手段であり、神経をモニターすると共に、その密度、幅、分枝パターン、ビード数、ねじれ、反射率および／または配向の各量を測定するために使用されている。従来の研究において、ＩＶＣＭは、ドライアイ患者における、眼表面上皮、免疫細胞および炎症細胞、角膜実質細胞およびストロマに対する変化を検出するのにも使用されている。最も注目すべきは、健常対照群と比較して、上皮樹状細胞密度の劇的な増大が、ドライアイ患者において示されたことであり、角膜のこれら形態学的特徴は、角膜の感受性との直接的な関係を有していることである。総体として、これらの結果は、ＩＶＣＭが、角膜の変化を検出するために使用することができ、かつＤＥＤ（糖尿病性眼疾患）に対する治療の臨床適用性をモニターするための有力なプラットホームであることを実証する。
【０００４】
瞼をまばたきするたびに、涙液が、角膜として知られる眼の表面にわたり拡がる。涙液は、潤滑性を与え、眼感染症の危険性を低減し、眼中の異物を洗い流し、眼の表面を潤滑で清浄な状態に維持する。眼中の過剰の涙液は、瞼の内隅部の小さな排水路に流れ込み、鼻の後方部に排出される。
【０００５】
ドライアイは、涙液生成と排出との不適当なバランスを原因とする場合がある。
【０００６】
涙液は瞼内およびその周囲のいくつかの腺によって生成される。涙液生成は、老化により、様々な病状により、またはある種の薬剤の副作用として、減少する傾向がある。風や乾燥気候のような周囲環境条件によっても、涙液蒸発が増大することにより、涙液量に支障を与え得る。正常量の涙液生成が減少するか、または涙液の眼からの蒸発が早すぎる場合、ドライアイ症状が進行する。涙液は、次の３層で構成される：油層、水層および粘液層。各構成要素は、眼の表面を保護し、養分を補給する機能を有している。潤滑性の油層は、水層の蒸発を防ぐのを支援する一方で、ムチン層は、眼の表面全体に涙液を均一に広げる機能を発揮する。３つの涙液層のうちのいずれかの欠陥により、涙液の蒸発が早くなりすぎるか、または角膜全体に均一に広がらない場合、ドライアイ症状が進行する可能性がある。
【０００７】
ドライアイの最も一般的な形態は、涙液の水層の量が不適切であることに基づく。この症状は、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）とも呼ばれ、ドライアイ症候群と称される。
【０００８】
ドライアイの患者は、角膜の神経欠損または神経損傷により、ひりひり感、ごろごろ感、痒み、灼熱感、眼の中の異物感、水分過剰、および視力障害などの眼の症状を経験し得る。
進行したドライアイは、眼の表面を損傷し、視覚障害を引き起こす。
【０００９】
ドライアイの現在の治療法は、乾燥および関連する不快感を最小化し、かつ眼の健康状態を維持するために眼に正常量の涙液を回復させるかまたは維持することを目標としている。
必要とされるのは、角膜の感覚を増大させることができ、神経増殖または再生を増大させることができ、ドライアイを患う患者における炎症反応を減少させることができる処置である。
【発明の概要】
【００１０】
第１の実施形態において、本出願は、神経増殖の促進、神経再生の促進、または、これらの組合せのための組成物について記載し、該組成物は、ａ）治療上有効な量の羊膜組織；およびｂ）治療上有効な量の臍帯組織、のうちの少なくとも１つを含む。さらなる実施形態において、羊膜組織および臍帯組織は、臍帯組織に対する羊膜組織の比率がそれぞれ、約０．０００：１００．０００ｗ／ｗ％から約１００．０００：０．０００ｗ／ｗ％までの任意の比率で存在し得る。さらなる実施形態において、組成物は生細胞を含む。さらなる実施形態において、組成物は、次のものから成る群から選択された剤形に調剤される：固形、軟膏、クリーム、スラリー、注射剤、微粉末、凍結乾燥体、および液体。さらなる実施形態において、剤形は、次のものから成る群から選択された容器で包装される：小袋、ジャー、ボトル、チューブ、アンプルおよびプレフィルドシリンジ。さらなる実施形態において、羊膜組織および臍帯組織の自然の生物活性が、最初の取得（採取）後、少なくとも１５日間、実質的に保持される。さらなる実施形態において、組成物は角膜の感覚を増大させる。さらなる実施形態において、組成物は、外因性の生細胞との接触による炎症に対する抗炎症性である。さらなる実施形態において、組成物は、内因性の生細胞との接触による炎症に対する抗炎症性である。さらなる実施形態において、実質的に、赤血球が全て、羊膜組織および臍帯組織から除去される。さらなる実施形態において、実質的に、絨毛膜組織がすべて、羊膜組織および臍帯組織から除去される。さらなる実施形態において、少なくとも一部の絨毛膜組織が、羊膜組織および臍帯組織に残留する。さらなる実施形態において、組成物は、羊水も含む。さらなる実施形態において、組成物は、凍結保存されるか、凍結乾燥されるか、脱水されるか、または、これらが組合される。さらなる実施形態において、組成物はさらに、次のものから成る群から選択された少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む：アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、リン酸三カルシウム、燐酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、砂糖ナトリウム・ステアロイルラクチラート塩、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α澱粉、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水乳糖、スプレードライされたラクトース、圧縮性砂糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテート・ステアリン酸塩、スクロース、粉砂糖；一単塩基硫酸カルシウム一水化物、硫酸カルシウム二水塩；乳酸カルシウムトリハイドレード、デクストレート；加水分解されたシリアル固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン、イノ���トールおよびベントナイト。さらなる実施形態において、さらなる組成物は、次のものから成る群から選択された少なくとも１つのさらなるタイプの細胞を含む：角膜縁上皮幹細胞、角膜実質細胞、角膜縁ストロマニッチ細胞、ヒト臍静脈内皮細胞、間葉系幹細胞、脂肪由来幹細胞、内皮の幹細胞および歯髄幹細胞。さらなる実施形態において、
組成物はホモジェネートである。
【００１１】
別の実施形態では、本出願は、以下を含む、本出願に基づく組成物の準備のための方法を提供する：ａ）新鮮羊膜組織、凍結羊膜組織、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、治療上有効な量の羊膜組織を得る工程；ｂ）新鮮臍帯組織、凍結臍帯組織、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、治療上有効な量の臍帯組織を得る工程；
ｃ）臍帯組織に対する羊膜組織の比率が０．０００：１００．０００ｗ／ｗ％から１００．００：０．０００ｗ／ｗ％までの任意の比率内で、治療上有効な量の羊膜組織を、治療上有効な量の臍帯組織と混合する工程。さらなる実施形態において、混合工程は、組織粉砕機、ソニケーター、パン・ビーター（パン混練器）、フリーザー／粉砕機、ブレンダー、モルタルおよび乳棒（すりこ木）、ルーラーおよびメスから成る群から選択されるツールで遂行される。さらなる実施形態において、前記方法はさらに次の工程を含む：ｄ）組成物を、小袋（パウチ）、ジャー、ボトル、チューブ、およびアンプルから成る群から選択される容器に収容する工程。さらなる実施形態において、分離された羊膜組織および臍帯組織の自然の生物活性が、最初の調達後、少なくとも１５日間実質的に保持される。さらなる実施形態において、臍帯は、ヒト、ヒト以外の霊長類、雌牛またはブタから取得される。さらなる実施形態において、羊膜組織および臍帯組織組成物は、外因性生細胞と接触したときに、神経増殖、神経再生、抗炎症反応、または、これらの組み合わせを促進する。さらなる実施形態において、羊膜組織および臍帯組織組成物は、内因性生細胞と接触したときに、神経増殖、神経再生、抗炎症反応、またはこれらの組み合わせを促進する。さらなる実施形態において、羊膜組織および臍帯組織は、実質的にすべての絨毛膜組織から分離される。さらなる実施形態において、羊膜組織および臍帯組織が、臍静脈、および臍動脈、および少なくともホウォートンゼリーの一部から分離される。さらなる実施形態において、前記方法はさらに、実質的に、臍帯を凍結または乾燥することによって羊膜組織および臍帯組織で発見されるすべての細胞の代謝活性を抑制する工程を含む。さらなる実施形態において、方法は、ホウォートンゼリー、臍静脈および臍動脈を除去する前に臍帯から血液を排出する工程をさらに含む。さらなる実施形態において、方法は、羊膜組織および臍帯組織から実質的に赤血球をすべて除去する工程をさらに含む。さらなる実施形態において、方法は、羊膜組織および臍帯組織を凍結乾燥する工程、凍結保存する工程、または定期に殺菌する工程をさらに含む。
【００１２】
別の実施形態では、本出願は、ドライアイを処置する方法を記載し、該方法は、本出願に従って、治療上有効な量の組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。
【００１３】
別の実施形態では、本出願は、組織感覚の増大を促進するための本願に基づく組成物の使用を記載する。
【００１４】
別の実施形態では、本出願は、ドライアイを防ぐために、患者がより頻繁にまばたきし涙を出すようにするための、本願に基づく組成物の使用を記載する。
【００１５】
別の実施形態では、本出願は、神経増殖、神経再生あるいはこれらの組み合わせを接触した組織内で促進するための、本願に基づく組成物の使用を記載する。さらなる実施形態において、神経増殖の増大は約１０％および約１００％の間にある。さらなる実施形態において、
神経再生の増大は約１０％および約１００％の間にある。
【００１６】
別の実施形態では、本出願は、接触した組織内で炎症反応を低減するための、本願に基づく組成物の使用を記載する。
【００１７】
別の実施形態では、本出願は、ドライアイ疾病を患う患者の涙分解時間を増大させるための、本願に基づく組成物の使用を記載する。
【００１８】
別の実施形態では、本出願は、ドライアイ疾病を患う患者の涙浸透性を増大させるための、本願に基づく組成物の使用を記載する。
【００１９】
別の実施形態では、本出願は、ドライアイ疾病を患う患者の角膜の緊張を減少させるための、本願に基づく組成物の使用を記載する。
【００２０】
別の実施形態では、本出願は、ドライアイ疾病を患う患者のシルマー試験上のスコアを増大させるための、本願に基づく組成物の使用を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ドライアイの罹患時間。
【００２２】
【図２】ドライアイ処置前の形態。
【００２３】
【図３】処置後の患者反応。
【００２４】
【図４】処置と関連した鎮痛。
【００２５】
【図５】本願組成物による処置前および処置後１か月の患者の目の生体内共焦点顕微鏡検査結果。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
胎座は妊娠中に胎児を囲む一時的器官である。胎座は、気体および栄養素の輸送を可能にし、さらに、他の代謝および内分泌機能を提供する。胎座はいくつかの組織タイプから構成される。臍帯（ＵＣ）は、胎児と胎座とを接続し、胎児に酸素を輸送する。臍帯には２本の動脈および１つの静脈がある。ホウォートンゼリーは、専用の膠様組織材料であって、臍帯内にあり、臍動脈と静脈とを防御し、分離する。羊膜腔の最外層は「絨毛膜」として知られている。胎盤の大部分は絨毛膜絨毛から成り、これは、絨毛膜の絨毛樹の伸長である。これらの構造を通じて、胎児の栄養交換が生じる。羊膜（ＡＭ）は無血管の膜質の嚢であり、これ羊水で満たされている。この薄膜は羊膜腔内で胎児を囲む最も内側の薄膜である。この組織は、上皮の層およびその下で隣接する無血管のストロマの層から成る。
【００２７】
臍帯（ＵＣ）および羊膜（ＡＭ）は幹細胞に富んでおり、したがって、得られたＵＣＡＭ組成物は、ドライアイ処置の分野で満足されない要求に適合するであろうお。
【００２８】
本明細書に記載したのと類似または等価の組成物、物質、および方法は、本発明の実施または試験において使用することができ、適切な準備、方法および材料が、本明細書に記載される。本明細書中で言及したすべての刊行物は、その全体が参照により本願に組み込まれる。
抵触が生じる場合、定義を含む本明細書が基準となる。さらに、以下に議論される特定の実施形態は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。
【００２９】
（定義）
製剤、組成物あるいは成分に関し、本明細書で使用される用語「許容可能」は、処置される被験者の公衆衛生に持続性の有害な作用がないことを意味する。
【００３０】
本明細書で使用される用語「有効な量、」または「治療上有効な量」は、処置される疾病または疾患の症状の１つ以上をある程度まで回復させる投与された薬品または化合物の、十分な量について言うものとする。その結果は、兆候、症状、疾病の原因、または、生物系の他の所要の変化の減少及び／又は緩和であり得る。例えば、治療の用途に対する「有効な量」は、有害な副作用を伴わずに、症状の臨床的に有意の低減を提供するために必要とされる、本明細書に記載するような化合物を含む組成物の量である。任意の個別のケースにおける適切な「有効な量」は、用量漸増研究のような、技術的手段で決定され得る。用語「治療上有効な量」は例えば、予防的に有効な量を含む。本明細書に記載するような、化合部の「有効な量」は、有害な副作用を伴わずに、所要の効果または治療上の改善を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」が、患者間で、組成物の代謝における変化、年齢、体重、被験者の健康状態、処置される症状、処置症状の深刻度、および処方する医師の判断により、変化し得ることが理解される。
【００３１】
本明細書に記載される用語「増強」または「増強する」は、所要の効果を、効能または持続時間のいずれかにおいて、増大または延長することを意味する。したがって、治療薬の影響の増強に関し、用語「増強」は、効能または持続時間のいずれかにおける、システムでの他の治療薬の影響を増大または延長させる能力を指す。本明細書で使用される「増強する有効な量」は、所要のシステムにおける別の治療薬の影響を増強するのに適切な量を指す。
【００３２】
用語「キット」と「製造品」という用語は同義語として使用される。
【００３３】
本明細書で使用されるような、「薬学的に許容できる」によって、担体や希釈剤のような、化合物の生物活性または特性を支障せず比較的無毒である物質、つまり、有害な生物学的作用を引き起こさず、または、それを含む組成物の任意の構成要素と有害な態様で相互作用することなく個体に投与されうる物質について言うものとする。
【００３４】
本明細書で使用されるような用語「薬学的組み合わせ」は、１つより多い有効成分の混合または組み合わせに起因する生成物を意味し、有効成分の固定されたおよび固定されない組み合わせを含む。用語「固定の組み合わせ」は、例えば本明細書に記載するＵＣＡＭ組成物のような有効成分と、助剤とが、両方とも、患者に同時に単一の個体または用量の形で投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、例えば本明細書に記載するＵＣＡＭ組成物のような有効成分と、助剤とが、患者に別々に、一緒に、同時的に、または連続的に、特定の介入する時間制限なしで投与されることを意味し、そのような投与により、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物が提供される。後者は、さらにカクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与に当てはまる。
【００３５】
本明細書で使用される用語「タンパク質」は、全長ポリペプチドまたはポリペプチドの断片または分画であり、全長ポリペプチドのうちの、少なくとも約８つのアミノ酸、一般には少なくとも１０アミノ酸、より一般には少なくとも２０アミノ酸、多くは最低３０アミノ酸、より多くは最低５０アミノ酸、またはそれ以上の長さのアミノ酸残基の１繋がりを包含する。。
【００３６】
本明細書で使用される用語「被験者」は、動物、好ましくは、ヒトおよび非ヒトを含む哺乳動物を含む。患者と被験者という用語は交換可能に使用される。
【００３７】
本明細書で使用される用語「処置」、「処置する」または「処置すること」は、疾病または疾患症状の軽減、鎮静または改善、追加症状の予防、症状の根本的な代謝原因の改善または防止、疾患または疾病の阻害、例えば、予防学的及び／又は治療学的な、疾患または疾病の進行の抑制、疾患または疾病の緩和、疾患または疾病の退行、疾病また疾患によって引き起こされた病状の緩和、あるいは疾病または疾患の停止を含む。
【００３８】
（考察）
実施形態において、本発明は、神経増殖、神経再生、およびこれらの組合せの促進に有用な組成物について記載する。これらの組成物は、羊膜組織、臍帯組織またはこれらの組合せの少なくとも１つを、臍帯組織に対し羊膜組織の比率が、約０．０００：１００．０００ｗ／ｗ％から約１００．０００：０．０００ｗ／ｗ％までの任意の比率で含む。羊膜組織および臍帯組織は、長さ、幅および厚みが、約０．１ｍｍから約１０．０ｃｍまでの任意の寸法の粒子として組成物の中に存在してもよい。
【００３９】
特定の実施形態において、本発明は、組成物を記載する。組成物が、ＵＣＡＭ組織またはＡＭ組織を個々に、または、独立して装置または支持体上に固定されたＵＣ組織を含み、それらは、例えば、角膜表面、角膜表面または全眼表面の一部を被覆するために適合されるコンフォーマの形状で存在しうる。前記支持体はリング状でもよい。羊膜に取り付けられる羊膜の支持体は、角膜の感覚を増大させ、組織と接触したときに神経支配を増大させ及び／又は炎症反応を減少させ、従って快適および視覚を回復するための、一時的なパッチとして使用されてもよい。
【００４０】
さらなる実施形態において、本発明は、神経増殖、神経再生、およびこれらの組合せを促進するのに有用な組成物を調整する方法を記載する。これらの組成物は、羊膜組織、臍帯組織またはこれらの組合せの少なくとも１つを、臍帯組織に対し羊膜組織がそれぞれ、約０．０００：１００．０００ｗ／ｗ％から約１００．０００：０．０００ｗ／ｗ％までの任意の比率で含む。羊膜組織および臍帯組織は長さ、幅、および厚みが、約０．１ｍｍから約３．０ｃｍまでの任意のサイズの粒子として組成物中に存在してもよい。
【００４１】
（結果）
本発明の組成物は、ドライアイの処置に有用である。本発明の組成物は、コンフォーマの形状でリング状支持体上に固定され、角膜表面被覆するために合致させたＡＭ組織を含み、ドライアイの処置で本発明の組成物の効果を決定するために臨床研究において使用された。
【００４２】
本発明の組成物の効果を決定する臨床研究が実行された。臨床研究では、ドライアイを患い、本発明の組成物で処置された患者が登録され、彼らは結果を決定するために調査された。
１６０人の患者の処置調査を完了した。
【００４３】
患者の６８パーセントは女性であり、患者の３２パーセントは男性であり、また、患者の６６パーセントは５５歳以上であった。患者は、ドライアイの罹患期間にしたがい、次のカテゴリーから選択した：０−２年；３−５年；６−１０年；および１０年以上。患者の７５パーセントは３年以上ドライアイを患っていた（図１）。付加的に、患者は、先行する３０日間、ドライアイを処置するために彼らが使用していた処置の形態にしたがって、次のカテゴリーから選択した。点眼／人工涙液；抗生物質目薬；ステロイド目薬；および、その他（図２）。患者の９３パーセントは、本願の組成物での処置後に、より快適になったと発言した（図３）。前記患者の８９パーセントは、ドライアイに関連する疼痛が緩和されたと発言した（図４）。
【００４４】
第２の臨床研究は、本発明の組成物の効果を決定するために実行され、これは２０人の患者であって、男性または女性、２１歳またはそれ以上、中程度から重度のＤＥＤを罹患している者が登録された。患者は、一方の眼が、本発明の製剤、および、保存されない人工涙液で処置された；一方、対照の眼は、保存されない人工涙液のみを受け入れた。患者は続く３か月の間、ＩＶＣＭを使用して評価された。ＩＶＣＭは、ヒトと動物の生体において、角膜を検査する非侵入的方法である。それは、それらの重要な役割により、上皮の完全性、増殖および創傷治癒の制御において、角膜神経の評価に特に価値がある。ドライアイを患う患者は、角膜の神経支配の損失を示し、ＩＶＣＭの使用は、処置中の評価を可能にすることになる。ＩＶＣＭは、ドライアイ患者における、眼表面上皮、免疫性および炎症性の細胞、樹状細胞、角膜実質細胞およびストロマを評価するためにも使用することができる。
【００４５】
１人の患者（図５）において、１つのＩＶＣＭフレームにおいて可視である神経の総数が１か月後に４‐１７まで増大し、神経の全長が５０９μｍから２，１７９μｍまで増大し、および、神経密度が３，１８１μｍ／ｍｍ２から１３，６１８μｍ／ｍｍ２まで増大したことが観察された。
【００４６】
（組成物）
本明細書に、哺乳動物細胞および完全な哺乳類組織に多数の生理学上著しい効果を及ぼす組成物が記載される。組成物は、次のものの少なくとも１つを含む：羊膜組織および臍帯組織。
【００４７】
本明細書に記載される組成物の構成要素のうちの任意またはすべては、ヒト羊膜内のゼリー試料および抽出物を含むヒト羊膜内の材料からの調製物（本明細書に記載）、ヒト羊膜試料および抽出物（本明細書に記載）、およびヒト羊膜内のストロマ試料および抽出物（本明細書に記載）、または、ヒトのウォートンジェリー試料および抽出物（本明細書に記載される）を含む、ヒト臍帯材料（本明細書に記載される）であり得る。
【００４８】
これらの２つの構成要素は、ＴＧＦβプロモータ活性の抑制；マクロファージ中のアポトーシスの増大；増殖および移動の減少、および、ヒト培養血管内皮細胞のアポトーシスの増大；ヒト線維芽細胞の減少；炎症の減少；および、貯蔵と損傷に晒された上皮細胞のアポトーシスの防止、をもたらし得る。
【００４９】
これらの構成要素は、任意の適切な供給源から取得することができる。例えば、構成要素の少なくとも１つは、羊膜、羊膜内のゼリー、羊膜内のストロマ、羊水、またはこれらの組合せなどのヒト組織から取得することができる、構成要素の少なくとも１つは、商業的供給源から取得することができる。構成要素の少なくとも１つは、遺伝子組み換え器官から単離することができる。蛋白質配列は、ヒトのタンパク質配列に対し、少なくとも９０％、９３％、９５％、９７％、９９％または９９．５％の類似性を有することができる。構成要素は、精製され、あるいは実質的精製され、部分精製され、または未精製であり得る。構成要素の各々が羊膜組織中に存在するので、構成要素を、哺乳類羊膜組織から調製することもできる。
【００５０】
ヒト胎盤材料は、例えば、Ｂｉｏ−Ｔｉｓｓｕｅ，Ｉｎｃ．（Ｍｉａｍｉ，Ｆｌａ．）およびＢａｐｔｉｓｔ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  （Ｍｉａｍｉ，Ｆｌａ．）（ＩＲＢ承認下）のような供給源から取得することができる。組織は、典型的には、新鮮または凍結状態のいずれかにおいて取得される。組織は、過剰貯蔵バッファ、血液または混入物を除去するために洗浄することができる。過剰な液体は、例えば短時間の遠心分離工程や他の手段を使用して、除去することができる。後の均質化工程を容易にするために、組織は、例えば液体窒素や他の冷却手段を使用して凍結し得る。ＵＣＡＭ組織の供給源は、ヒトとすることができる。しかしながら、ウシや豚のＵＣＡＭ組織のような、他のＵＣＡＭ組織の供給源を使用することができる。
【００５１】
羊膜組織および臍帯組織の、０．００１：９９．９９９ｗ／ｗ％から９９．９９９：０．００１ｗ／ｗ％までの任意の比率での混合物を、例えば組織粉砕機、ソニケーター、パン・ビーター、冷凍装置／粉砕機、ブレンダー、モルタル／乳棒、ロート・ステーター、キッチン・チョッパー、卸し金、ルーラーおよびメスのような当業者に公知の任意のツールを用いて、新鮮または凍結組織のいずれかから調製して、長さ、幅または厚みにおいて約０．１ｍｍから約３．０ｃｍまでの範囲のサイズの組織を生成することができる。随意に、結果として得られる組織は、一定サイズに形成するため、均質化されるてもよい。結果として得られる組織は、湿潤状態、部分的脱水状態、または、例えば遠心分離や凍結乾燥のような当業者に公知の任意の手段によって実質的に脱水された状態、のいずれかで使用される。結果として得られる組成物は、即座に使用するか、または後での使用のため、例えば小袋、ジャー、ボトル、チューブ、アンプルおよびプレフィルドシリンジのような、当業者に公知の任意タイプの容器に保存されてもよい。最終的に、組成物は、例えばγ線のような、当業者に公知の任意の方法によって殺菌されてもよい。
【００５２】
胎座は、組成物を調製するために使用することができる。ＵＣＡＭ試料は、完全な胎座から抽出された構成要素または部分を含むことができる。所望の場合、ＵＣＡＭ試料のある構成要素は、製造工程中、試料からいつでも単離することができる。所望の場合、その試料は乾燥することができる。
【００５３】
組織は、製造に先立って凍結することができる。凍結工程は、任意の適切な冷却方法によってなされる。例えば、組織を、液体窒素を使用して瞬間凍結することができる。代替的に、材料は、イソプロパノール／ドライアイス浴に配置することができ、または、他の冷却材により急速冷凍され得る。商業的に提供される急速凍結方法を使用することもできる。さらに材料は、冷凍装置に配置して、急速冷凍されるのではなく、保存温度までゆっくり平衡化することが可能である。組織は、任意の所望温度で保存することができる。例えば−２０℃。、または−８０℃。、または、他の保存用の温度が使用され得る。
【００５４】
凍結前に組織を調製するのではなく、凍結の間に組織を調製することは、組織を調製するための１つの選択的方法である。代替的に、新鮮な、部分的に解凍した、または解凍された組織を使用することができる。そして組織（新鮮、凍結、または解凍）は、メスのような適切な器具で、所望サイズの切片にスライスされ、実験用ブレンダーのような均質化装置により、適切な溶液中で均質化される。典型的な溶液は、限定的ではなく、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ＤＭＥＭ、ＮａＣｌ溶液および水を含む。溶液のｐＨは、必要に応じて調節することができる。いくつかの実施形態において、ｐＨの範囲は、約５．５または６．０から、約８．５までである。いくつかの実施形態において、凍結組織は、ｐＨが約６．３、約６．６、約７．０ー約７．４、約７．６または約７．８の間である溶液で調製される。
【００５５】
ＵＣＡＭ試料は、液体、懸濁液、または凍結乾燥の状態で得られる。抗生物質または抗菌薬剤のような抗菌物質が、添加されてもよい。材料は、使用前に、例えば室温で、または例えば−２０またはー８０℃でパッケージし、保存することができる。
【００５６】
いくつかの実施形態において、試料は、乾燥製剤として存在する。乾燥製剤は、比較的小さな容積で保存することができ、製剤が経時的に分解しないようにするために、同じ低温貯蔵の必要性を必要としない。乾燥製剤は、使用前に、保存し再構成することができる。例えば、乾燥製剤は、本明細書で記載されるように、凍結分画されたＵＣＡＭ組織を調整し、組成物中の水の少なくとも一部を除去することによって、調製することができる、過剰の水は、任意の適切な手段によって、試料から除去することができる。水を除去する典型的な方法は、市販の凍結乾燥機または凍結乾燥装置を使用する凍結乾燥法の使用による。適切な装置は、例えばＶｉｒｔｉｓ，Ｇａｒｄｉｎｅｒ，Ｎ．Ｙ．；ＦＴＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｔｏｎｅ  Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｙ．；およびＳｐｅｅｄＶａｃ（Ｓａｖａｎｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，Ｎ．Ｙ．）．を用いて、見いだし得る。除去される水の量は、約５％、１０％、２０％、３０ー約６０、７０、８０、９０、９５または９９％以上である。いくつかの実施形態において、実質的に、過剰水はすべて除去される。その後、凍結乾燥された組成物は保存することができる。保存温度は、約−１９６℃未満、−８０℃、−５０℃、または−２０℃から、約２３以上まで、変化することができる。所望の場合、組成物は、保存前に、重量、蛋白含有量などで、特徴づけることができる。
【００５７】
凍結乾燥された組成物は、使用前に、適切な溶液またはバッファで再構成することができる。典型的な溶液は、限定されないが、ＰＢＳ、ＤＭＥＭおよびＢＳＳを含む。溶液のｐＨは、必要に応じて調節することができる。ＵＣＡＭの濃度は必要に応じて変えることができる。いくつかの処置では、より多くの濃縮製剤が有用であり、一方、他の処置では、ＵＣＡＭの低濃度溶が有用である。追加的化合物を、組成物に添加することができる。再構成された製剤に添加することができる典型的な化合物は、限定的ではなく、ｐＨ調製剤、バッファ、コラーゲン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、抗生物質、界面活性剤、安定剤、タンパク質およびその他のものを含む。凍結乾燥されたＵＣＡＭ組成物は、所望の濃度を得るために、調製されたクリーム、軟膏またはローション剤を添加することができる。
【００５８】
下記の手順は、本明細書で記載されて使用されるＵＣＡＭ組成物を調製するための例示的な方法を示す。
【００５９】
（保存されたヒトＵＣＡＭの調整）
ヒト胎盤は、選択的な帝王切開の分娩で収集された（Ｈｅｉｌｉｇｅｎｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４２：１９６９−１９７４，２００１，Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｔｓｅｎｇ，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２３：３０３−３１２，１９９７，Ｐｒａｂｈａｓａｗａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１０４：９７４−９８５，１９９７，Ｔｓｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１６：４３１−４４１，９９８）。ＵＣＡＭは、上皮面部を受けにして、ニトロセルロース紙（Ｈｙｂｏｎｄ  Ｎ＋，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｅｎｇｌａｎｄ）の上に拡げられた。ＵＣＡＭサンプルは、使用まで、ＤＭＥＭ／グリセロール１：２（ｖ／ｖ）中で、−８０℃で保存された。
【００６０】
（ＵＣＡＭ組成物）
ＵＣＡＭ組成物は、例えば、溶液、滴剤、懸濁液、ペースト、スプレー、軟膏剤、油剤、乳剤、エアゾール剤、コーティングされた包帯、パッチ、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、などの組成物を生成するために、送達ビヒクルと組み合わせることにより、非固形の剤形として投与目的のために調剤することができる。使用された製剤は、特定用途に依存する。ゲル剤は、導入部位で有効成分の比較的良好な停留を可能にして、有効成分が消失する前に、有効成分がより長い期間、その効果を及ぼすことを可能にするので、組成物の投与に有用である、医薬製剤と同様に、典型的な薬学的に許容可能な担体またはビヒクルおよび希釈剤も関する記載は、本明細書で提供され、同様に、この分野、およびＵＳＰ／ＮＦでの標準テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓで見いだすことができる。
【００６１】
組成物は、薬学的に使用可能な試料中に活性化合物を処理するのを容易にする添加剤および補助物を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で調剤し得る。
適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。任意の公知技術、担体、および、添加剤が、この技術分野において適切なもの及び理解されたものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬品組成物の要約が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ；Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；
Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；  １９９９）で、発見されるかもしれず、これらの開示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
ある実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む。さらに、本明細書で記載されるＵＣＡＭ組成物は、組成物として投与することができ、併用療法でのように、本明細書で記載されるＵＣＡＭ組成物は、他の有効成分と混合される。いくつかの実施形態において、組成物は、たとえば保存用、安定化用、湿潤用または乳化用の薬剤、溶液プロモータ、浸透圧を調整用塩類、及び／又はバッファような、他の医薬的または薬学的薬剤、担体、補助剤を含み得る。さらに、組成物は、他の治療上有効な物質を含むこともできる。
【００６３】
本明細書で使用される組成物は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、沈澱防止剤、粘稠化剤、及び／又は添加剤のような他の化学成分と、本明細書で記載されるＵＣＡＭ組成物との混合物に言及する。組成物は、有機体への化合物の投与を容易にする。本明細書が提供する処置または使用を実施する際、治療上有効な量の本明細書に記載するＵＣＡＭ組成物は、処置される疾病、障害または症状を有する哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、その疾病の重症度、被験者の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の力価および他の要因に依存して広く変わる場合がある。
化合物は、混合物の構成要素として、単独でまたは１以上の治療薬と組合せて使用することができる。
【００６４】
（眼用製剤）
意図した使用目的が悪影響を及ぼさない限り、本発明の眼用製剤はさらに、１以上の追加的な治療上有効な薬剤を含み得る。特定の治療上有効な薬剤は、限定的でなく、下記を含む；抗菌性抗生物質、合成抗菌性物質、抗真菌抗生物質、合成抗真菌剤、抗腫瘍薬、ステロイドの抗炎症薬、非ステロイド性の抗炎症薬、抗アレルギーの薬剤、緑内障の処置薬剤、抗ウィルス物質および抗糸状菌性薬剤。さらに、治療上有効な薬剤の任意の派生物は、限定されないが、本発明の薬剤に由来するアナログ、塩類、エステル、アミン、アミド、アルコールおよび酸を含み、薬剤そのものの代わりに使用され得ることが考えられる。
【００６５】
抗菌性抗生物質の実施例は、限定されないが、以下を含む：アミノグリコシド（例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンバーマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタミシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシン・ウンデシレン酸塩、硫酸ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトロマイシン）、アンフェニコル（例えばアジダムフェニコル、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン（例えばリファマイド、リファンピン、リファマイシンｓｖ、リファペンチン、リファクシミン）、β−ラクタム（例えばカルバスフェム（例えばロラカルベフ）およびカルバペネム（例えばビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム））セファロスポリン（例えばセファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペネ  ピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフｐリローム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジルｌ、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリクソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル・ナトリウム、セファレキシン、セファグリシン、、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン）セファマイシン（例えばセフブペラゾン、セフメタゾール、セフィニノックス、セフォテタン、セホキシチン）、モノバクタム（例えばアズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オクサセフェムス、フロモクセフ、モキサラクタム、ペニシリン（例えばアムジノシリン、アムジノシリン・ピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナムピシリン、メタムピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタマテ・ハイドリオダイド、ペニシリンｇ  ベメタミン、ペニシリンｇ  ベンザシン、ペニシリンｇベンズヒドリルアミン、ペニシリンｇカルシウム）ペニシリンｇ  ヒドラバミン、ペニシリンｇカリウム、ペニシリンｇプロカイン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｖ、ペニシリンｖ  ベンザシン、ペニシリンｖ  ヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン、他のもの（例えばリ���ペネム）およびリンコサミド（例えばクリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド（例えばアジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシン・アシスタレート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプタネート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシン・プロピオナート、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリモシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エジュラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジンｓ、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン（例えばアピサイクリン、クロールテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ガムサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、および他のもの（例えばシクロセリン、ムピロシン、ツベリン）。
【００６６】
合成抗菌性物質の実施例は、限定されないが、以下を含む：２、４−ジアミノピリミジン（例えばブロジモプリム、テトロクソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（例えばフラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロンおよびアナログ（例えばシノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロクサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロクサシン、ロメフロクサシン、ミロクサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロクサシン、ペフロクサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソクサシン、ルフロクサシン、スパルフロキサシン、テマフロクサシン、トスフロクサシン、トロバフロクサシン）、スルホンアミド（例えばアセチル・スルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−ｂ、クロラミンｔ、ジクロラミンｔ、Ｎ２−ホルミルスルフィソミジン、Ｎ４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、４’−（メチルスルファノイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファガノール、スルファレン、スルファロキシ酸、スルファメラジン、スルファメーター、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン）スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニラミドサリシル酸、Ｎ４−スルファニリルスルファニラミド、スルファニリル尿素、ｎ−スルファニル−３、４−キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイソミジン、スルフイソキサゾールスルホン（例えばアセタプソン、アセジアスルフォン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、プロミン、ソラスルホン、スキスルフォン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、および他のもの（例えばクロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン−クエン酸塩、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、メテナミンスルフォサリシレート、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボルノール）。
【００６７】
抗真菌抗生物質の実施例は。限定されないが、以下を含む：ポリエン（例えばアンフォテリシンｂ、カンジシジン、デンノスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン）、他のもの（例えばアザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン・ウンデシレン酸塩、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン）。
【００６８】
合成抗真菌剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：アリルアミン（例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミイミダゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバマテス（例えばトルシクラート、トリンデート、トルナフタート）、トリアゾール（例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、セペルコナゾール、テルコナゾール）他のもの（例えばアクリゾルシン）  アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラリニド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロクシキン、コパラフィネート、ジアムタゾールジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛。
【００６９】
抗腫瘍薬の実施例は、限定されないが、以下を含む：アンチネオプァスト抗生物質、およびアナログ（例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシンアンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシン）（葉酸アナログ（例えばデノプテリンとエダトレクセート）によって例示された代謝拮抗物質）メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）、トリメトレクセート、プリン・アナログ（例えばクラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジン・アナログ（例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、タガフール）。
【００７０】
ステロイドの抗炎症剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタソン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デオキシメタゾン、デクサメタゾーン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルドロキシコルチド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオナート、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ・アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメクソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニド。
【００７１】
非ステロイド性の抗炎症剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：アミノアリルキシル酸、派生物（例えばエンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸）、アリルラセト酸誘導体（例えばアセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナック、アンフェナク、アムトルメチン  グアシル、ブロムフェナック、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラック、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、センクローズ酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラック、イソクセパック）、ロザノラック、メチアジン酸、モフェゾラク、オクサメタシン、ピラゾラック、プログルメタシン、スリンダク、チラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラック、アリルブチル酸誘導体、アリルカルボキシル酸、アリルプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベネクサプロフェン、ベルモプロファン、ブクロックス酸、カルプロファン、フェノプロフェン、フルノクサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロクサム、インドプロフェン、ケトプロフェン）（例えばクリダナク、ケトロラック、チノリジン）（例えばブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、クセンブシン）ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ピラゾール（例えばジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（例えばアバゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン）プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スクシブゾン、チアノリゾブタゾン、サリチル酸誘導体（エルグ）、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、カルシウム・アセチルサリチル酸塩、ジフルニサル、エーテルサレート、フェンドサル、ゲンチシン酸、グリコール・サリチル酸塩、イミダゾール・サリチル酸塩、リジン・アセチルサリチル酸塩、メサラミン、モルホリン・サリチル酸塩、１つのナフチル・サリチル酸塩、オルサラジン、パルサルミド、フェニル・アセチルサリチル酸塩、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリシルスルファ酸、サルサレート、スルファサラジン、チアジネカルボクサミド（例えば、ピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカムである）、テノキシカム、ｅ−アセトアミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニンおよび３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミクセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オクサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロクアゾン、超酸化物不均化酵素、テニダップ、およびジレウトン。
【００７２】
抗アレルギーの薬剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、フェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸塩およびクロモグリク酸ナトリウム。
【００７３】
緑内障を処置する薬剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：塩酸ピロカルピン、ラタノプロスト、眼球内血圧液圧減退剤およびイソプロピルウノプロストン。
【００７４】
抗ウィルス物質の実施例は、限定されないが、以下を含む：イドクスウリジン、アシクロビルおよびトリフルオロウルジン。
【００７５】
抗糸状菌性の薬剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：ピマリシン、フルコナゾール、ミコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシンおよびイトラコナゾール。
【００７６】
（眼用組合せ）
意図した使用目的が悪影響を及ぼされない限り、本発明の眼用製剤は、１以上の治療上有効な薬剤と同時に投与されうる。特定の治療上有効な薬剤は、限定されないが、以下を含む：抗菌性抗生物質、合成抗菌性物質、抗真菌抗生物質、合成抗真菌剤、抗腫瘍薬、ステロイドの抗炎症剤、非ステロイド性の抗炎症剤、抗アレルギーの薬剤、緑内障を処置する薬剤、抗ウィルス物質および抗糸状菌性の薬剤。さらに、治療上有効な薬剤の任意の派生物は、限定されないが、以下を含み、薬剤それ自体のかわりに使用され得ることが考えられる：本発明の薬剤に由来するアナログ、塩、エステル、アミン、アミド、アルコールおよび酸。
【００７７】
抗菌性抗生物質の実施例は、限定されないが、以下を含む：アミノグリコシド（例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンバーマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタミシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシン・ウンデシレン酸塩、硫酸ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトロマイシン）、アンフェニコル（例えばアジダムフェニコル、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン（例えばリファマイド、リファンピン、リファマイシンｓｖ、リファペンチン、リファクシミン）、β−ラクタム（例えばカルバスフェム（例えばロラカルベフ）およびカルバペネム（例えばビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム））セファロスポリン（例えばセファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペネ  ピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフｐリローム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジルｌ、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリクソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル・ナトリウム、セファレキシン、セファグリシン、、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン）セファマイシン（例えばセフブペラゾン、セフメタゾール、セフィニノックス、セフォテタン、セホキシチン）、モノバクタム（例えばアズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オクサセフェムス、フロモクセフ、モキサラクタム、ペニシリン（例えばアムジノシリン、アムジノシリン・ピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナムピシリン、メタムピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタマテ・ハイドリオダイド、ペニシリンｇ  ベメタミン、ペニシリンｇ  ベンザシン、ペニシリンｇベンズヒドリルアミン、ペニシリンｇカルシウム）ペニシリンｇ  ヒドラバミン、ペニシリンｇカリウム、ペニシリンｇプロカイン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｖ、ペニシリンｖ  ベンザシン、ペニシリンｖ  ヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン、他のもの（例えばリ���ペネム）およびリンコサミド（例えばクリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド（例えばアジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシン・アシスタレート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプタネート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシン・プロピオナート、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリモシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エジュラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジンｓ、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン（例えばアピサイクリン、クロールテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ガムサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）。
【００７８】
合成抗菌性物質の実施例は、限定されないが、以下を含む：２、４−ジアミノピリミジン（例えばブロジモプリム、テトロクソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（例えばフラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロンおよびアナログ（例えばシノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロクサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロクサシン、ロメフロクサシン、ミロクサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロクサシン、ペフロクサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソクサシン、ルフロクサシン、スパルフロキサシン、テマフロクサシン、トスフロクサシン、トロバフロクサシン）、スルホンアミド（例えばアセチル・スルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−ｂ、クロラミンｔ、ジクロラミンｔ、Ｎ２−ホルミルスルフィソミジン、Ｎ４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、４’−（メチルスルファノイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファガノール、スルファレン、スルファロキシ酸、スルファメラジン、スルファメーター、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン）スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニラミドサリシル酸、Ｎ４−スルファニリルスルファニラミド、スルファニリル尿素、ｎ−スルファニル−３、４−キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイソミジン、スルフイソキサゾールスルホン（例えばアセタプソン、アセジアスルフォン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、プロミン、ソラスルホン、スキスルフォン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、および他のもの（例えばクロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチレン−クエン酸塩、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、メテナミンスルフォサリシレート、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボルノール）。
【００７９】
抗真菌抗生物質の実施例は、限定されないが、以下を含む：ポリエン（例えばアンフォテリシンｂ、カンジシジン、デンノスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン）、他のもの（例えばアザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン・ウンデシレン酸塩、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン）。
【００８０】
合成抗真菌剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：アリルアミン（例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミイミダゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバマテス（例えばトルシクラート、トリンデート、トルナフタート）、トリアゾール（例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、セペルコナゾール、テルコナゾール）他のもの（例えばアクリゾルシン）  アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラリニド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロクシキン、コパラフィネート、ジアムタゾールジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛。
【００８１】
抗腫瘍薬の実施例は、限定されないが、以下を含む：アンチネオプァスト抗生物質、およびアナログ（例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシンアンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシン）（葉酸アナログ（例えばデノプテリンとエダトレクセート）によって例示された代謝拮抗物質）メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）、トリメトレクセート、プリン・アナログ（例えばクラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジン・アナログ（例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、タガフール）。
【００８２】
ステロイドの抗炎症剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタソン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デオキシメタゾン、デクサメタゾーン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルドロキシコルチド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオナート、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ・アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメクソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニド。
【００８３】
非ステロイド性の抗炎症剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：アミノアリルキシル酸、派生物（例えばエンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸）、アリルラセト酸誘導体（例えばアセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナック、アンフェナク、アムトルメチン  グアシル、ブロムフェナック、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラック、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、センクローズ酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラック、イソクセパック）、ロザノラック、メチアジン酸、モフェゾラク、オクサメタシン、ピラゾラック、プログルメタシン、スリンダク、チラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラック、アリルブチル酸誘導体、アリルカルボキシル酸、アリルプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベネクサプロフェン、ベルモプロファン、ブクロックス酸、カルプロファン、フェノプロフェン、フルノクサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロクサム、インドプロフェン、ケトプロフェン）（例えばクリダナク、ケトロラック、チノリジン）（例えばブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、クセンブシン）ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ピラゾール（例えばジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（例えばアバゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン）プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スクシブゾン、チアノリゾブタゾン、サリチル酸誘導体（エルグ）、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、カルシウム・アセチルサリチル酸塩、ジフルニサル、エーテルサレート、フェンドサル、ゲンチシン酸、グリコール・サリチル酸塩、イミダゾール・サリチル酸塩、リジン・アセチルサリチル酸塩、メサラミン、モルホリン・サリチル酸塩、１つのナフチル・サリチル酸塩、オルサラジン、パルサルミド、フェニル・アセチルサリチル酸塩、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリシルスルファ酸、サルサレート、スルファサラジン、チアジネカルボクサミド（例えば、ピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカムである）、テノキシカム、ｅ−アセトアミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニンおよび３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミクセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オクサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロクアゾン、超酸化物不均化酵素、テニダップ、およびジレウトン。
【００８４】
抗アレルギーの薬剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、フェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸塩およびクロモグリク酸ナトリウム。
【００８５】
緑内障を処置する薬剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：塩酸ピロカルピン、ラタノプロスト、眼球内血圧液圧減退剤およびイソプロピルウノプロストン。
【００８６】
抗ウィルス物質の実施例は、限定されないが、以下を含む：イドクスウリジン、アシクロビルおよびトリフルオロウリジン。
【００８７】
抗糸状菌性の薬剤の実施例は、限定されないが、以下を含む：ピマリシン、フルコナゾール、ミコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシンおよびイトラコナゾール。
【００８８】
（粘度／浸透圧／ｐＨ）
眼用製剤は、水性または非水性の形態である場合、同様に、限定されないが、以下を含む：上にリストされた薬剤に加えて、眼用製剤が、均一な微粒子懸濁液に十分に分散することを保証するための、沈殿防止剤（例えばポリビニルピロリドン、グリセリンモノステアリン酸塩、ソルビタンエステル、ラノリン・アルコール）、および分散剤（例えばチロキサポールとポリソルベート８０のような界面活性剤、アルギン酸ナトリウムのようなイオン性高分子）。
【００８９】
眼用製剤が、水性懸濁液または溶液、非水性の懸濁液または溶液、またはゲルまたは軟膏の形態である場合、製剤のｐＨを約４と８の間、より好ましくは約６．８〜約７．５の間に設定するための、ｐＨ調製剤を使用することが望ましい。好ましいｐＨ調整剤は、塩酸、硫酸、ホウ酸、水酸化ナトリウムまたは他の眼に許容可能なｐＨ調整剤である。
【００９０】
本発明のさらなる様相によれば、局所的に眼に許容可能な製剤は、治療上有効な量の眼に有効な抗菌剤および眼に有効な抗炎症剤と組み合わせた生理学的レベルの血清電解質を含み、または、眼の疾病、外傷または病気を治療するためのステロイド性薬剤は、製剤の浸透圧重量モル濃度を、約２００から約５００ｍＯｓｍ／ｋｇまで、好ましくは約２５０から約４００ｍＯｓｍ／ｋｇまで、より好ましくは約２８０から約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇまでに調整する、眼に許容可能な賦形剤をさらに含んでもよい。浸透圧重量モル濃度賦形剤の例は、限定的ではなく、以下を含む：デキストロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、各種バッファなど。
【００９１】
（賦形剤）
この製剤は、たとえば以下のような、通常組み込まれる様々な賦形剤を含む：バッファ剤（例えば燐酸バッファ、ホウ酸塩バッファ、クエン酸塩バッファ、タルタレートバッファ、酢酸バッファ、アミノ酸、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、等張性剤、（例えばソルビトール、グルコースおよびマンニトールのような糖類、グリセリン、濃グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールのような多価アルコール、塩化ナトリウムのような塩類）、防腐剤または防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウム）、メチルｐ−オキシベンゾアートまたはエチルｐ−オキシベンゾアート、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩のようなｐ−オキシベンゾエート、チメロサール、クロロブタノール、他の第四級アミンなど、可溶化助剤または安定化剤（例えばシクロデキストリンおよびそれらの派生語（ポリビニルピロリドン（すなわちｃａｒｂｏｍｅｒ）のような水溶性高分子））ポリソルベート８０（トゥイーン８０）のような界面活性剤、ｐＨ調整剤（例えば塩酸および酢酸）リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびその他同種のもの、増粘剤（例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル）、セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩類、キレート剤など（例えばナトリウムエデテート、クエン酸ナトリウム、簡潔なリン酸ナトリウム）。標準の眼用製剤に使用される化合物に関する記載は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ最新版，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．において見いだし得る。
【００９２】
考えられる賦形剤の制限しない例は、バッファ、浸透剤、粘滑剤、界面活性剤、皮膚軟化薬、緊張力因子、及び／又は、保存用構成要素を含む。
【００９３】
（調製）
本発明に係る眼病用製剤は、眼に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合することができ、注射液、点眼薬、および眼用ゲル剤または、軟膏剤のような、様々な剤形の組成物または製剤に、既知の方法によって調剤することができ、特に局所用の剤形、好ましくは溶液またはサスペンション形態での点眼製剤または眼用ゲルまたは、軟膏で使用されるのが好ましい。
【００９４】
眼用製剤はたとえば、水性点眼薬、水性懸濁液点眼薬、粘性点眼薬および可溶性点眼薬のような水性製剤、および、非水性の点眼薬および非水性の懸濁点眼薬、または眼用ゲルまたは、軟膏のような非水性の製剤であり得る。
【００９５】
水性懸濁液の形態の点眼製剤は、好ましくは、バッファ剤としてのクエン酸ナトリウム、等張剤としてのグリセリン及び／又はプロピレングリコール、沈殿防止剤としてのポリビニルピロリドンを含む。
【００９６】
眼軟膏剤は、精製ラノリン、ペトロラタム、プラスチベース、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどのような、それ自体公知の軟膏基礎剤を使用してもよい。
【００９７】
この発明の別の様相では、眼用製剤は、水、ゲルまたは軟膏基礎剤などの搬送システムに組み込まれてもよい。さらにこの発明の別の様相では、前記搬送システムは、眼の処置に適している、透明で、安定な製剤である。
【００９８】
（眼用挿入物）
本発明の別の様相では、ＵＣＡＭ組織またはＡＭ組織それぞれ、あるいは個別にＵＣ組織は、装置または支持体上に固定され、それらは、角膜表面の一部、角膜表面または眼の表面全体を被覆するために適合される、たとえばコンフォーマの形態であり得る。この支持体はリング状であり得る。ＵＣＡＭ、ＡＭまたはＵＣ組織を付着させた支持体は、角膜の感覚を増大させるために一時的パッチとして使用されてもよく、接触した組織中の神経支配を増大させ及び／又は炎症反応を低減させ、従って、快適さおよび視覚を回復する。
【００９９】
本発明の別の様相では、ＵＣＡＭ組織またはＡＭ組織それぞれ、あるいは個別にＵＣ組織は、装置または支持体上で固定され、それらは、角膜表面の一部、角膜表面または眼の表面全体を被覆するために適合される、たとえばコンフォーマの形態であり得る。この支持体はリング状であり得る。
【０１００】
ＵＣＡＭ組織またはＡＭ組織の製剤が個別に、またはＵＣ組織の製剤が個別に、ＤＥＤを罹患する患者の角膜に、最初に適用される。次に、ＵＣＡＭ、ＡＭまたはＵＣ組織を付着させた支持体が、角膜の感覚を増大させるために一時的パッチとして使用され、それにより接触した組織中の神経支配を増大させ及び／又は炎症反応を低減させ、従って、快適さおよび視覚を回復する。
【実施例】
【０１０１】
（実施例１）
羊膜組織が取得され、ニトロセルロース紙の上に、上皮表面を上にして、広げられた。外科用デルマトームが、厚みが約５０μｍから約１００μｍの間の羊膜組織のシートを調製するために使用された。羊膜組織シートはその後、必要としている患者の角膜を被覆するように設計された、内径が１５ｍｍのリング状支持体に嵌合するため切断された。羊膜組織は、リング状支持体に取り付けられ、結果として得られる眼用装置は、処置を必要とする患者の眼に配置することが可能である。
【０１０２】
現在の開示は、本発明の特定の好ましいバージョンについて、かなり詳細に記載しているが、別のバージョンも可能である。したがって、本願の精神及び範囲は、本明細書で記載された好ましいバージョンの記載に制限されたべきではない。
【０１０３】
本明細書、要約および図面で開示したすべての事項、および、開示した任意の方法またはプロセスにおけるすべての工程は、少なくともそのような特徴及び／又は工程の一部が相互排除的である場合を除いて、任意の組合せで組み合わせることが可能である。要約と図面とを含め、明細書において開示された特徴は、否定的な記述が無い限り、同等、等価、または類似した目的を提供する代替的特徴と置換可能である。したがって、否定する記述が無い限り、開示された各特徴は、総括的な一連の等価なまたは同等の特徴の、単なる１例である。出願の様々な変更は、本明細書に記載されるものに加えて、従来の記載から、当業者において明白である。そのような修飾も、添付の特許請求の範囲内に含むことを意図するものである。
【図１】
2017533917.tif 000002
【図２】
2017533917.tif 000003
【図３】
2017533917.tif 000004
【図４】
2017533917.tif 000005
【図５】
2017533917.tif 000006
【国際調査報告】
2017533917.tif 000007
2017533917.tif 000008