(57)【要約】  本発明は、骨欠損を補填するための、骨再生のための、そして骨組織工学のためのインプラント材料、該材料を含むインプラント、及びそのようなインプラントの製造方法に関する。本発明によるハイブリッドインプラント材料は、少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ溶剤Ｓ１とは異なる少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーＰと、ＳｉＯ２及びＣａＯでできており、かつ任意にＰ２Ｏ５を含有する、及び／又は任意にストロンチウムでドープされた生体活性ガラスとを含み、上記インプラントは、最大寸法が１００μｍより大きい又はそれと等しい細孔を９０個数％より多く有する多孔質部分と、最大寸法が５０μｍより小さい細孔を８０個数％より多く有する緻密部分２、２０、２００、２０００、２００００との成層を含むことを特徴とする。本発明は、骨再生の分野において、特に骨組織工学の分野において有用である。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハイブリッド材料でできたインプラント材料であって、前記ハイブリッド材料は、少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ該溶剤Ｓ１とは異なる少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーＰと、ＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とし、任意にＰ２Ｏ５を含有する、及び／又は任意にストロンチウムでドープされた生体活性ガラスとを含み、前記インプラント材料は、
最大寸法が１００μｍより大きい又はそれと等しい細孔を９０個数％より多く有する多孔質部分と、
最大寸法が５０μｍより小さい細孔を８０個数％より多く有する緻密部分（２、２０、２００、２０００、２００００）と、
の重ね合わせを含むことを特徴とする、インプラント材料。
【請求項２】
前記緻密部分の容積／前記多孔質部分の容積の比率が、１０／９０〜９０／１０であることを特徴とする、請求項１に記載のインプラント材料。
【請求項３】
前記多孔質部分（１、１００、１０００、１００００）の細孔の全てが、同じ形及び同じ寸法を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載のインプラント材料。
【請求項４】
前記多孔質部分（１０）が複数の細孔（３０）を有し、その最大寸法は、前記インプラントの底部から前記緻密部分（２０）に向かって減少していることを特徴とする、請求項１又は２に記載のインプラント材料。
【請求項５】
前記多孔質部分が複数の細孔を有し、その最大寸法は、前記インプラントの底部から前記緻密部分に向かって増大していることを特徴とする、請求項１又は２に記載のインプラント材料。
【請求項６】
前記多孔質部分（１、１０、１００、１０００）及び前記緻密部分（２、２０、２００、２０００）が、平面的に重なり合っていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のインプラント材料。
【請求項７】
前記多孔質部分（１００００）及び前記緻密部分（２００００）が、同心円状に重なり合っていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のインプラント材料。
【請求項８】
前記多孔質部分の細孔が、球形の形を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のインプラント材料。
【請求項９】
前記多孔質部分の細孔が、多角形の形、好ましくは正方形の形を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載のインプラント材料。
【請求項１０】
以下の段階：
ａ）ＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とし、任意にＰ２Ｏ５を含有する、及び／又は任意にストロンチウムでドープされた生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体を選択する段階と、
ｂ）少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ該溶剤Ｓ１とは異なる少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーＰを選択する段階と、
ｃ）製造されるべきインプラントを構成する材料中の細孔のために望まれる直径及びサイズに相当する直径及びサイズを有する細孔形成剤Ａの微小球を選択する段階と、ここで、
この細孔形成剤Ａは、前記少なくとも１種の溶剤Ｓ１に不溶性であり、かつ前記少なくとも１種の溶剤Ｓに可溶性であるポリマーでできており、
前記生分解性ポリマーＰの材料が不溶性である少なくとも１種の溶剤Ｓと、前記細孔形成剤Ａの材料が可溶性である少なくとも１種の溶剤Ｓとが同一であり、
ｄ）前記細孔形成剤Ａの微小球を前記インプラントのために望まれる形及びサイズを有する型中に導入し、これらの微小球が、前記インプラント材料の多孔質部分（１、１０、１００、１０００、１００００）のために得られるべき細孔のサイズ及び形に対応する、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して５容積％〜５０容積％に相当する集密堆積物を形成する段階と、
ｅ）前記生分解性ポリマーＰを前記生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体中に導入する段階と、
ｆ）段階ｅ）で得られた混合物を前記型中に、前記細孔形成剤Ａの微小球によって占有されていない容積よりも多い量で導入することで、多孔質領域及び緻密領域の重なり合いを含むインプラント材料を得る段階と、
ｇ）段階ｆ）の後に前記型内に存在する混合物をゲル化させる段階と、
ｈ）段階ｇ）で得られた混合物を前記型から取り出す段階と、
ｉ）前記細孔形成剤Ａの微小球を前記溶剤Ｓでの洗浄によって除去する段階と、
を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のインプラント材料の製造方法。
【請求項１１】
以下の段階：
ａ）ＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とし、任意にＰ２Ｏ５を含有する、及び／又は任意にストロンチウムでドープされた生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体を選択する段階と、
ｂ）少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ該溶剤Ｓ１とは異なる少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーＰを選択する段階と、
ｃ）３Ｄプリンティングによって、前記少なくとも１種の溶剤Ｓ１に不溶性であり、かつ前記少なくとも１種の溶剤Ｓに可溶性であるポリマーでできた予備成形物（９）を製造する段階と、ここで、
この予備成形物は、最終的なインプラントの多孔質部分（１、１０、１００、１０００、１００００）中の細孔（３、３０）のために望まれる最終形及び最終サイズを有し、かつ予備成形物（９）−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して５容積％〜５０容積％に相当し、
ｄ）前記予備成形物（９）を、最終的なインプラントのために望まれる形及びサイズを有する型中に導入する段階と、
ｅ）前記生分解性ポリマーＰを前記生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体中に導入する段階と、
ｆ）段階ｅ）で得られた混合物を前記型中に、前記予備成形物（９）によって占有されていない容積よりも多い量で導入することで、多孔質領域及び緻密領域の重なり合いを含むインプラント材料を得る段階と、
ｇ）段階ｆ）の後に前記型内に存在する混合物をゲル化させる段階と、
ｈ）段階ｇ）で得られた混合物を前記型から取り出す段階と、
ｉ）前記予備成形物（９）を前記溶剤Ｓでの洗浄によって除去する段階と、
を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載のインプラント材料の製造方法。
【請求項１２】
段階ｅ）及び／又は段階ｆ）を、段階ｄ）の前に実施することを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
段階ｄ）、段階ｅ）及び段階ｆ）を、同時に実施することを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
段階ｄ）において、前記微小球の集密堆積物又は前記予備成形物（９）が、前記型の側壁に触れて、前記微小球の堆積物又は前記予備成形物（９）の上に空所を残して配置され、それによって前記インプラント材料の前記多孔質部分（１、１０、１００、１０００）及び前記緻密部分（２、２０、２００、２０００）が平面的に重なり合っていることを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
段階ｄ）において、前記微小球の集密堆積物又は前記予備成形物（９）が、前記型の中央で、前記微小球の集密堆積物又は前記予備成形物（９）の側壁と前記型の側壁との間に空所を残して配置され、それによって前記インプラント材料の前記多孔質部分（１００００）及び前記緻密部分（２００００）が同心円状に重なり合っていることを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記生分解性ポリマーＰは、少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーであり、該生分解性ポリマーは、
生体吸収性多糖類、好ましくはデキストリン、ヒアルロン酸、アガー、キトサン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム若しくはアルギン酸カリウム、ガラクトマンナン、カラギーナン又はペクチンから選択される生体吸収性多糖類、
生体吸収性ポリエステル、好ましくはポリビニルアルコール又はポリ（乳酸）、
生分解性合成ポリマー、好ましくはポリエチレングリコール又はポリ（カプロラクトン）、
タンパク質、好ましくはゼラチン又はコラーゲン、
から選択され、かつ前記細孔形成剤の材料又は前記予備成形物（９）の材料は、前記少なくとも１種の溶剤Ｓ１に不溶性であり、かつ前記少なくとも１種の溶剤Ｓに可溶性である生分解性ポリマーから選択される材料、好ましくはポリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）メタクリレート、好ましくはポリメチルメタクリレート若しくはポリブチルメタクリレート、ポリウレタン、ポリグリコール酸、種々の形のポリ乳酸、乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリプロピレンフマレート、パラフィン蝋及びナフタレン又はアクリロニトリル／ブタジエン／スチレン（ＡＢＳ）から選択される材料であり、
前記細孔形成剤Ａの材料又は前記予備成形物（９）の材料は、前記生分解性ポリマーＰと異なることを特徴とする、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記生分解性ポリマーＰ／生体活性ガラスＭの重量比が、端値を含めて２０／８０〜８０／２０であることを特徴とする、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記生体活性ガラスＭは、ＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とするガラスであり、前記生分解性ポリマーＰは、ゼラチンであり、前記予備成形物（９）の材料は、ＡＢＳであり、かつ前記溶剤Ｓは、アセトンであることを特徴とする、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記生体活性ガラスＭは、ＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とするガラスであり、前記生分解性ポリマーＰは、ゼラチンであり、前記細孔形成剤Ａの材料は、ポリメチルメタクリレートであり、かつ前記溶剤Ｓは、アセトンであることを特徴とする、請求項１０及び１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
段階ｆ）において、カップリング剤、好ましくはオルガノアルコキシシラン化合物、より好ましくは３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）、更により好ましくは３−グリシドキシプロピルトリエトキシシラン（ＧＰＴＥＳ）を導入する段階を更に含むことを特徴とする、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
骨欠損を補填するための、骨再生のための、そして骨組織工学のためのハイブリッド材料でできたインプラントであって、請求項１〜９のいずれか一項に記載のインプラント材料を含むことを特徴とするか、又は請求項１０〜２０のいずれか一項に記載の方法によって得られることを特徴とする、インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨欠損を補填するための、骨再生のための、そして骨組織工学のためのインプラント材料、この材料を含むインプラント、及びそのようなインプラントの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人口の全般的な高齢化及びこれに伴う骨関節系の疾病により、骨組織を置換するための高性能材料の開発が必要とされている。実際にフランスでは、骨関節系の疾患及び歯科疾患のために毎年１８０億ユーロの医療費が費やされている。筋骨格の疾病は工業国で最も一般的な職業病であるが、骨粗鬆症は年配の患者に発生する。
これらの事実は、主要な社会的かつ経済的な難題を如実に表しており、骨喪失を補うことができる長寿命の生体材料、インプラントの需要の高まりを説明している。
【０００３】
移植に頼るにも限界があり、そして動物由来の材料は生体適合性の問題又は感染のリスクを伴い得るので、骨再生を促進することができる合成生体材料を開発することに研究努力が向けられている。
【０００４】
この場合に、それらの材料は、生体活性インプラントと呼ばれる。植え込まれた材料は、単に消極的に骨喪失を補い、できるだけ不活性に留めることを目的とするものではなく、その反対に、骨再生のメカニズムを積極的に刺激しかつそれに関与する必要がある。これは、自己修復メカニズムがもはや機能しないほどの広範囲の骨欠損の場合に特に重要である。
【０００５】
最近では、代替骨として使用される主な生体活性材料は、リン酸カルシウムのような生体活性「セラミック」、及び「バイオガラス」とも呼ばれる生体活性ガラスである。
【０００６】
最初の生体活性セラミックは、L.L. Hench（非特許文献１、非特許文献２）によって開発された。
【０００７】
最初の生体活性ガラスは、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５、ＣａＯ及びＮａ２Ｏから製造された。ケイ素及びリンの酸化物は、ガラス質網目の凝集に関与する網目形成体である。ナトリウム及びカルシウムのようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属はこの能力を示さず、ガラス質網目に鎖の破断を発生させることによってそれを修飾し、該破断は、構造不規則性の増大に関連してこれらのガラスの融点の低下を引き起こす。
それらが存在することによって、より高い生体活性ガラスの反応性が、特に水性環境におけるそれらのガラスの腐食を通じてもたらされる。この反応性は、生理学的媒体中でヒドロキシアパタイトの形成を可能にするため、骨再建を促進する。
【０００８】
最も多くの研究がなされたバイオガラスは、Ｂｉｏｇｌａｓｓ（商標）又はＨｅｎｃｈ  Ｂｉｏｇｌａｓｓと呼ばれるソーダ石灰リンケイ酸塩ガラスである。その基本組成は、組成物の全重量に対して、４５重量％のＳｉＯ２−２４．５重量％のＣａＯ−２４．５重量％のＮａ２Ｏ−６重量％のＰ２Ｏ５である。
この材料の注目すべき生体活性特性は、更なる検証の必要はない。Ｂｉｏｇｌａｓｓ（商標）は、未だ最も有利な生体活性（細胞からの特定の応答を誘発する）材料のうちの一つである。
【０００９】
生体活性ガラスの分野では発見以来、様々な原子の導入又は有効成分の導入のような多くの進展があった（非特許文献３）。生体活性ガラスの組成は、骨芽細胞の増殖及び骨組織の形成を促進するように最適化されている（特許文献１）。
銀の導入は、特に生体活性ガラスに抗菌特性を与えるために提案されている（特許文献２）。
【００１０】
そしてまた、特許文献３の出願は、ストロンチウムが生体活性ガラスの全重量の０．１％〜１０％の量で導入されている生体活性ガラスを記載している。
【００１１】
これらの生体活性材料の固有の特徴は、それらの材料が同時に生体適合性であること、骨組織に自発的に結合することができること、骨細胞の接着を促進することができること、そして最後に生体吸収性であり、骨再生が進むにつれて新たに形成された骨組織と徐々に置き換わることができることである。
【００１２】
広範囲の骨欠損を補填するために、上記特徴に加えて、インプラントは、海綿骨から着想を得た特定の形態、すなわち数百ミクロンの相互連結したマクロ孔の三次元網目からなる、高度に多孔質な構造を有さねばならない。
実際に、広範囲の骨欠損の場合に、骨細胞は、細胞接着、細胞増殖及び細胞分化を誘導及び刺激することができる一方で、組織の血管新生及び浸潤の過程に適合した細胞外「支持」マトリックスを必要とする。
【００１３】
そのようなマクロ孔質構造は、骨組織工学で構想される新たな用途のためにも必要とされる。その用途とは、患者から採取した細胞から出発して、該患者へと後に再び植え込むことができる新たな骨組織を研究所で製造することである。
最適な実行のためには、この組織培養物はまた、良好な細胞接着、成熟細胞への分化並びに組織生成及び特にバイオミネラリゼーションを可能にする多孔質の三次元支持体上に支持されていなければならない。
【００１４】
Joaquin Rodenas-Rochinaらは、非特許文献４において、そのようなマクロ孔質構造を有するポリマー−バイオガラス又はポリマー−ヒドロキシアパタイトの合成複合材料でできたインプラントを記載している。
【００１５】
しかしながら、緻密領域及びマクロ孔質領域の両方を示す混合型構造を有するインプラントは、顎顔面手術及び整形外科学において必要とされる。一部の用途のために、該インプラントの緻密部分のために必要とされる厚さは、数ｍｍの厚さまで寸法を変えることができる。今のところ、自家移植片又は同種異系移植片だけがこの要求を満たすことを可能にしている。
それらは、実際に十分に容積の大きい皮質部分を有する混合骨の唯一の起源である。自家移植が最も優れた方法であるなら、患者自身に関して少ない容積の切除しか可能でないこと及び供与部位の罹病の危険性があることは、深刻な制限である。さらに、自家移植は、患者に更なる外科手術を必要とする。
同種異系移植に関しては、この場合に死亡したドナーから複雑な緻密骨を抜き出すことからなる。利用することができる移植片の量が非常に限られたものとなるのは、緻密骨があまり多く取り出されない組織であり、それらの形態学的特徴が、患者の形態学的特徴に相当するものでなければならず、かつそれらの分配に関連する規制に制限があるからである。
合成代替物の開発は、これらの問題点への解決策となる。
【００１６】
歯科手術においては、様々な技法で、多孔質構造／緻密質構造の混合型構造を有するインプラントが必要となることもある。なかでも、骨再生誘導法は、結合組織及び上皮軟組織による骨組織の定着を抑えて、造骨力を有する細胞だけが治癒空間に侵入することができるために物理的障壁を必要とする。
最近では、障壁として作用するか、又は骨移植片の再吸収を制限するように吸収性又は非吸収性の合成メンブレンが使用されている。ＰＴＦＥ型の非吸収性メンブレンは、ネジにより取り付ける必要があり、それを取り出すために二度目の手術があるだけでなく、該メンブレンの露出及び感染の危険性があるという欠点がある。
吸収性メンブレンは、コラーゲン型又は合成型のメンブレンであり、それらのメンブレンは、術後の合併症を減らすものであるが、メンブレンを支持する補填材料を更に必要とする（非特許文献５を参照のこと）。
【００１７】
対照的に、単独物に多孔質構造／緻密構造の混合構造を有するインプラントは、補填剤向けの多孔質部分と、障壁として作用する緻密部分との間に真の連続性があるという利点があると考えられる。吸収性であることに加えて、その緻密部分には、例えば生体活性のような更なる特性が付与されていることがある。
【００１８】
まとめると、骨喪失を補うために多くの材料及び配合物が開発されているものの、理想的なインプラントを表す仕様、すなわち
生体適合性であること、
生体活性であること、つまり骨組織との強力な界面結合の形成を自発的に誘導して、細胞活性及び細胞接着を促進すること、
生体吸収性であること、
相互連結されたマクロ孔の三次元マトリックスを基礎とし、該相互連結されたマクロ孔の三次元マトリックスと非常に少数の細孔のみを有する三次元マトリックスとが組み合わされた適切な形態を有すること、
良好な機械的挙動を有すること、
多くの欠損の形状に合わせるために簡単かつ十分に柔軟な成形を可能にし、かつ２つの部分、つまり緻密部分及び多孔質部分を得ることを可能にする製造方法から得られること、
は完全には満たされていない。
【００１９】
相互連結されたマクロ孔の三次元マトリックスを基礎とする適切な形態とは、細孔のサイズ、形及び分布並びにこれらの細孔の間の相互連結のサイズが制御されねばならないことを意味するものと理解される。
【００２０】
相互連結されたマクロ孔の三次元マトリックスと少数の細孔を有するマトリックスとの組み合わせとは、全ての場合において、一部分が相互連結されたミクロ孔の三次元網目を含み、その他の部分が緻密である同一のハイブリッド材料からなるマトリックスを意味するものと理解される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第０２／０４６０６号
【特許文献２】国際公開第００／７６４８６号
【特許文献３】国際公開第２００９／０２７５９４号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】L.L. Hench他、J. Biomed. Mater. Res., 1971, 2, 117-141
【非特許文献２】L.L. Hench他、J. Biomed. Mater. Res., 1973, 7, 25-42
【非特許文献３】M. Vallet-Regi他、Eur. J. Inorg. Chem., 2003, 1029-1042
【非特許文献４】Joaquin Rodenas-Rochina他「Comparative study of PCL-HAp and PCL-bioglass composite scaffolds for bone tissue engineering」J. Mater. Sci. Mater. Med. (2013), 24, 1293-1308
【非特許文献５】Hadi Antoun, Michel Karouni and Bouchra Sojos, La regeneration osseuse guidee: resultats, limites et perspectives [Guided Bone Regeneration: Results, Limits and Prospects], Actualites Odonto-Stomatologiques, 261, 11-21, 2013
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
このように、本発明の目的は、全ての上記基準に完全に応えるとともに、ハイブリッド材料の形において有機部分と無機部分とから構成される多孔質部分と緻密部分との組み合わせを含む構造物の製造を可能にする方法によって製造することができる材料を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
このために、本発明は、骨欠損を補填するための、骨再生のための、そして骨組織工学のためのインプラント材料であって、
該インプラント材料が、
少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ溶剤Ｓ１とは異なる少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーＰと、ＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とし、任意にＰ２Ｏ５を含有する、及び／又は任意にストロンチウムでドープされた生体活性ガラスとを含むハイブリッド材料でできたマトリックスを含むことを特徴とし、
該インプラント材料が、
最大寸法が１００μｍより大きい又はそれと等しい細孔を９０個数％より多く有する多孔質部分と、
最大寸法が５０μｍより小さい細孔を８０個数％より多く有する緻密部分と、
の重なり合いを含むことを特徴とする、
インプラント材料を提供する。
【００２５】
好ましくは、緻密部分の容積／多孔質部分の容積の比率が、１０／９０〜９０／１０である。
【００２６】
第１の実施の形態においては、多孔質部分の細孔は全て、約±１０％の範囲内で同じ形及び寸法を有する。
【００２７】
同じ寸法とは、細孔の寸法が、互いに±１０％も相違しないことを意味するものと理解される。
【００２８】
第２の実施の形態においては、多孔質部分が複数の細孔を有し、その最大寸法は、インプラントの底部から緻密部分に向かって減少している。
【００２９】
第３の実施の形態においては、多孔質部分が複数の細孔を有し、その最大寸法は、インプラントの底部から緻密部分に向かって増大している。
【００３０】
第１の実施の形態においては、多孔質部分及び緻密部分が、平面的に重なり合っている。
【００３１】
第２の実施の形態においては、多孔質部分及び緻密部分が、同心円状に重なり合っている。
【００３２】
多孔質部分の細孔は、球形又は多角形の形状、好ましくは正方形の形状を有してよい。
【００３３】
本発明はまた、以下の段階：
ａ）ＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とし、任意にＰ２Ｏ５を含有する、及び／又は任意にストロンチウムでドープされた生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体を選択する段階と、
ｂ）少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ溶剤Ｓ１とは異なる少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーＰを選択する段階と、
ｃ）製造されるべきインプラントを構成する材料中の細孔のために望まれる直径及びサイズに相当する直径及びサイズを有する細孔形成剤（porogenic agent）Ａの微小球を選択する段階と、ここで、
この細孔形成剤Ａは、少なくとも１種の溶剤Ｓ１に不溶性であり、かつ少なくとも１種の溶剤Ｓに可溶性であるポリマーでできており、
生分解性ポリマーＰの材料が不溶性である少なくとも１種の溶剤Ｓと、細孔形成剤Ａの材料が可溶性である少なくとも１種の溶剤Ｓとが同一であり、
ｄ）細孔形成剤Ａの微小球をインプラントのために望まれる形及びサイズを有する型中に導入し、これらの微小球が、インプラント材料の多孔質部分のために得られるべき細孔のサイズ及び形に対応する、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して５容積％〜５０容積％に相当する集密堆積物を形成する段階と、
ｅ）生分解性ポリマーＰを生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体中に導入する段階と、
ｆ）段階ｅ）で得られた混合物を型中に導入する段階と、
ｇ）段階ｆ）の後に型内に存在する混合物をゲル化させる段階と、
ｈ）段階ｇ）で得られた混合物を型から取り出す段階と、
ｉ）細孔形成剤Ａの微小球を溶剤Ｓでの洗浄によって除去する段階と、
を含むことを特徴とする、球形細孔を有する本発明によるインプラント材料の製造方法を提供する。
【００３４】
本発明はまた、以下の段階：
ａ）ＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とし、任意にＰ２Ｏ５を含有する、及び／又は任意にストロンチウムでドープされた生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体を選択する段階と、
ｂ）少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ溶剤Ｓ１とは異なる少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーＰを選択する段階と、
ｃ）３Ｄプリンティングによって、少なくとも１種の溶剤Ｓ１に不溶性であり、かつ少なくとも１種の溶剤Ｓに可溶性であるポリマーでできた予備成形物を製造する段階と、ここで、
この予備成形物は、最終的なインプラントの多孔質部分中の細孔のために望まれる最終形及び最終サイズに関する反転レプリカであり、かつ予備成形物−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して５容積％〜５０容積％に相当し、
ｄ）予備成形物を、最終的なインプラントのために望まれる形及びサイズを有する型中に導入する段階と、
ｅ）生分解性ポリマーＰを生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体中に導入する段階と、
ｆ）段階ｅ）で得られた混合物を型中に導入する段階と、
ｇ）段階ｆ）の後に型内に存在する混合物をゲル化させる段階と、
ｈ）段階ｇ）で得られた混合物を型から取り出す段階と、
ｉ）予備成形物を溶剤Ｓでの洗浄によって除去する段階と、
を含むことを特徴とする、細孔が多角形の形を含む任意の所望の形を有することができる本発明によるインプラント材料の製造方法を提供する。
【００３５】
これらの両者の方法においては、段階ｅ）及び／又はｆ）は、段階ｄ）の前に実施することができる。
【００３６】
しかしながら、段階ｄ）、段階ｅ）及び段階ｆ）は、同時に実施することもできる。
【００３７】
多孔質部分及び緻密部分が平面的に重なり合っているインプラント材料を得るためには、段階ｄ）において、微小球の集密堆積物又は予備成形物は、型の側壁に触れて、上記微小球の堆積物又は予備成形物の上に空所を残して配置される。
【００３８】
インプラント材料の多孔質部分及び緻密部分が同心円状に重なり合っているインプラント材料を得るためには、段階ｄ）において、微小球の集密堆積物又は予備成形物は、型の中央で、上記微小球の集密堆積物又は予備成形物の側壁と型の側壁との間に空所を残して配置される。
【００３９】
好ましくは、生分解性ポリマーＰは、少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーであり、該生分解性ポリマーは、
生体吸収性多糖類、好ましくはデキストリン（dextrin）、ヒアルロン酸、アガー、キトサン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム若しくはアルギン酸カリウム、ガラクトマンナン、カラギーナン又はペクチンから選択される生体吸収性多糖類、
生体吸収性ポリエステル、好ましくはポリビニルアルコール又はポリ（乳酸）、
生分解性合成ポリマー、好ましくはポリエチレングリコール又はポリ（カプロラクトン）、
タンパク質、好ましくはゼラチン又はコラーゲン、
から選択され、かつ細孔形成剤の材料又は予備成形物の材料は、少なくとも１種の溶剤Ｓ１に不溶性であり、かつ少なくとも１種の溶剤Ｓに可溶性である生分解性ポリマーから選択される材料、好ましくはポリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）メタクリレート、好ましくはポリメチルメタクリレート若しくはポリブチルメタクリレート、ポリウレタン、ポリグリコール酸、種々の形のポリ乳酸、乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリプロピレンフマレート、パラフィン蝋及びナフタレン又はアクリロニトリル／ブタジエン／スチレン（ＡＢＳ）から選択される材料であり、
細孔形成剤Ａの材料又は予備成形物の材料は、生分解性ポリマーＰと異なる。
【００４０】
また好ましくは、生分解性ポリマーＰ／生体活性ガラスＭの重量比が、端値（limits）を含めて２０／８０〜８０／２０である。
【００４１】
更に好ましくは、生体活性ガラスＭは、ＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とするガラスであり、生分解性ポリマーＰは、ゼラチンであり、予備成形物の材料は、ＡＢＳであり、かつ溶剤Ｓは、アセトンである。
【００４２】
細孔の形成のために微小球の堆積物が使用される場合に、好ましくは、上記生体活性ガラスＭはＳｉＯ２及びＣａＯを基礎とするガラスであり、上記生分解性ポリマーＰは、ゼラチンであり、上記細孔形成剤Ａの材料は、ポリメチルメタクリレートであり、かつ上記溶剤Ｓは、アセトンである。
【００４３】
本発明の方法は、段階ｆ）において、カップリング剤、好ましくはオルガノアルコキシシラン化合物、より好ましくは３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）、更により好ましくは３−グリシドキシプロピルトリエトキシシラン（ＧＰＴＥＳ）を導入する段階を更に含むことができる。
【００４４】
最後に、本発明は、骨欠損を補填するための、骨再生のための、そして骨組織工学のためのハイブリッド材料でできたインプラントであって、本発明によるインプラント材料を含むことを特徴とするか、又は本発明の方法のいずれかによって得られることを特徴とする、インプラントを提供する。
【００４５】
添付の図面を参照している以下の説明的な記載を読むことで、本発明のより良い理解が得られ、そして本発明の他の特徴及び利点はより明瞭になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】多孔質部分が全て同じ寸法を有する細孔を有し、かつ緻密部分が該多孔質部分上に平面的な構造として重なり合っている、本発明によるインプラントの概略図である。
【図２】細孔及び多孔質部分が、該インプラントの底部から該インプラントの緻密部分に向かって減少している細孔の寸法の勾配を示し、その緻密部分は、該インプラントの多孔質部分の上に平面的な配置で重なり合っている、本発明によるインプラントの概略図である。
【図３ａ】多孔質部分及び緻密部分が平面的に重なり合った構造を形成する、本発明によるインプラントの写真である。
【図３ｂ】図３ａに示される本発明によるインプラントの断面を側面から見た写真である。
【図３ｃ】図３ｂに示されるインプラントの多孔質部分と緻密部分との界面を３０倍の倍率で電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図４】本発明によるハイブリッド材料（生体活性ガラス及びゼラチンを基礎とする）でできたインプラントの製造のための１つ目の方法の流れ図である。
【図５ａ】本発明によるハイブリッド材料でできたインプラントの製造のための２つ目の方法で使用される、３Ｄプリンティングによって得られた予備成形物を示す図である。
【図５ｂ】多孔質部分及び緻密部分が平面的な配置で重なり合っている、本発明によるインプラントの断面の写真である。
【図５ｃ】図５ｂに示されるインプラントの多孔質部分／緻密部分の界面を３０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図６】本発明による、生体活性ガラス／ゼラチン（５０％（ＳｉＯ２−ＣａＯ）／５０％ゼラチン）でできたクラスＩハイブリッドインプラントと接触した生理学的媒体の組成（ｐｐｍ単位）の、時間に対する変化の曲線を示す図である。
【図７】本発明による、生体活性ガラス／ゼラチン（３０％（ＳｉＯ２−ＣａＯ）／７０％ゼラチン）でできたクラスＩ及びクラスＩＩのハイブリッドインプラントと接触した生理学的媒体（ＳＢＦ）のケイ素及びタンパク質の濃度（ｐｐｍ単位）の、時間に対する変化の曲線を示す図である。
【図８】本発明による、生体活性ガラス／ゼラチン（３０％（ＳｉＯ２−ＣａＯ）／７０％ゼラチン）でできたクラスＩ及びクラスＩＩのハイブリッドインプラントと接触した生理学的媒体（ＳＢＦ）のカルシウム及びリンの濃度（ｐｐｍ単位）の、時間に対する変化の曲線を示す図である。
【図９ａ】実施例１において得られた平面的に重なり合った、３０％バイオガラス／７０％ゼラチンＢからなるクラスＩハイブリッド材料でできた、一部分が緻密であり、かつその他の部分が多孔質であるインプラントの断面の写真である。
【図９ｂ】図９ａに示されるハイブリッドインプラントの断面を２０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１０ａ】実施例２において得られた同心円状に重なり合った、３０％バイオガラス／７０％ゼラチンＢからなるクラスＩハイブリッド材料でできた、一部分が緻密であり、かつその他の部分が多孔質であるインプラントの断面の写真である。
【図１０ｂ】図１０ａに示されるハイブリッド材料でできたインプラントの断面を２０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真（view）である。
【図１１ａ】実施例３において得られた平面的に重なり合った、３０％バイオガラス／７０％ゼラチンＢからなるクラスＩＩハイブリッド材料でできた、一部分が緻密であり、かつその他の部分が多孔質であるインプラントの断面の写真である。
【図１１ｂ】図１１ａに示されるインプラントの断面を２０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１２ａ】実施例４において得られた平面的に重なり合った、３０％バイオガラス／７０％ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）からなるクラスＩハイブリッド材料でできた、一部分が緻密であり、かつその他の部分が多孔質であるインプラントの断面の写真である。
【図１２ｂ】図１２ａに示されるインプラントの断面を２０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１３ａ】実施例５において得られた平面的に重なり合った、３０％バイオガラス／７０％ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）からなるクラスＩＩハイブリッド材料でできた、一部分が緻密であり、かつその他の部分が多孔質であるインプラントの断面の写真である。
【図１３ｂ】図１３ａに示されるハイブリッド材料でできたインプラントの断面を２０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１４ａ】実施例６において得られた「不規則」な多孔性を有する、３０％バイオガラス／７０％ＰＤＬＬＡからなるクラスＩハイブリッド材料でできたインプラントの断面の写真である。
【図１４ｂ】図１４ａに示されるハイブリッド材料でできたインプラントの多孔質部分の断面を２０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１５ａ】実施例７において得られた「不規則」な多孔性を有する、３０％バイオガラス／７０％ＰＣＬからなるクラスＩＩハイブリッド材料でできたインプラントの断面の写真である。
【図１５ｂ】図１５ａに示されるハイブリッド材料でできたインプラントの多孔質部分の断面を２０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１６ａ】実施例９において得られた３０％バイオガラス／７０％ＰＣＬからなるクラスＩハイブリッド材料でできた、インプラントの底部からインプラントの頂部に向かって細孔サイズが増大しているインプラントの断面の写真である。
【図１６ｂ】図１６ａに示されるハイブリッド材料でできたインプラントの断面を２０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１７ａ】実施例１０において得られたインプラントの写真である。
【図１７ｂ】実施例１０において得られたインプラントの緻密／多孔質の界面での断面を５０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１８ａ】実施例１１において得られたインプラント材料の製造の間に使用された予備成形物の断面を５０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１８ｂ】実施例１１において得られたハイブリッド材料でできたインプラントの緻密／多孔質の界面での断面を７０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１９ａ】実施例１２において得られたインプラント材料の製造の間に使用された予備成形物の断面を３０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図１９ｂ】実施例１２において得られたハイブリッド材料でできたインプラントの緻密／多孔質の界面での断面を７０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図２０ａ】実施例１３において得られたインプラント材料の写真である。
【図２０ｂ】実施例１３において得られたハイブリッド材料でできたインプラントの緻密／多孔質の界面での断面を５０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【図２１ａ】実施例１４において得られたインプラント材料の写真である。
【図２１ｂ】実施例１４において得られたハイブリッド材料でできたインプラントの緻密／多孔質の界面での断面を５０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
上記でも下記でも、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００４８】
「多孔質部分（porous part）」：細孔の９０個数％より多くが１００μｍより大きい又はそれと等しい細孔の最大寸法を有するインプラント材料の部分。
【００４９】
「緻密部分（dense part）」：細孔の８０個数％より多くが５０ミクロンより小さい細孔の最大寸法を有するインプラント材料の部分。
【００５０】
「細孔の間の相互連結（複数の場合もある）」：或る細孔から別の細孔への通行を可能にする開口（複数の場合もある）。
【００５１】
「水性媒体」：水を含む任意の液状媒体又は水単独。
【００５２】
「生分解性」：生理学的液体、例えば緩衝生理食塩溶液（buffered saline solution：ＳＢＦ）中で分解性であること。
【００５３】
「生体吸収性」：生物学的細胞を含む生理学的媒体中で除去可能であること。
【００５４】
「球形細孔」又は「球」：最小直径の最大直径に対する比率が０．９±０．１である細孔又は球。
【００５５】
「細孔形成剤Ａの微小球の集密堆積物（compact stack of microspheres of porogenic agent A）」：細孔形成剤Ａの微小球の堆積物であって、細孔形成剤Ａ及び生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラス（bioactive glass）Ｍのハイブリッド混合物が型中にあり、かつ微小球の堆積物が、生体活性ガラスＭ−生分解性ポリマーＰのハイブリッド混合物で覆われ、溶浸している場合に、微小球の少なくとも７０個数％（% by number）、好ましくは９５個数％（% by number）より多くが、互いに接触しており、かつ互いに接触したままとなっている堆積物。
【００５６】
細孔形成剤Ａの微小球及び生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのハイブリッド混合物を遠心分離するか、又は型内に導入された細孔形成剤Ａの微小球及び生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのハイブリッド混合物に、この混合物のゲル化の前及びその間に負圧（真空）又は正圧（大気圧より高い）を印加することによって、そのような細孔形成剤Ａの微小球の集密堆積物を得ることができる。
【００５７】
骨欠損を補填するための、骨再生のための、そして骨組織工学のためのインプラント材料を、図１、図２、図３ａ）〜図３ｃ）、図５ｂ）及び図５ｃ）に関連して記載することにする。
【００５８】
これらの図に見られるように、本発明のインプラント材料は、それらの図中の１、１０、１００、１０００及び１００００で指示される多孔質部分と、それらの図中の２、２０、２００、２０００及び２００００で指示される、「緻密（dense）」と呼称される、つまり細孔が５０ミクロンより小さいサイズを有する緻密部分とを含むマトリックスを含む。
【００５９】
多孔質部分及び緻密部分は、一方がもう一方の上になるように、又は一方がもう一方を取り囲むように、何ら物質又は層の添加なくして重なり合っている。該材料は、単一物を成す。
【００６０】
本発明のインプラント材料のマトリックスは、有機相及び無機相からなる。
【００６１】
有機相は、生体活性ガラスＭである。
【００６２】
生体活性セラミック及び生体活性ガラスは、当業者によく知られており、特に生体活性セラミックに関しては、非特許文献１、非特許文献２において記載され、特に非特許文献３並びに特許文献１、特許文献２及び特許文献３に記載されている。本発明においては、生体活性ガラスは単独で使用される。
【００６３】
本発明のインプラント材料の有機部分は、少なくとも１種の溶剤Ｓ１に可溶性であり、かつ少なくとも１種の溶剤Ｓに不溶性である生分解性ポリマーＰである。これらの溶剤は、水、水性媒体又は有機溶剤であってよい。好ましくは、生分解性ポリマーＰは、
生体吸収性多糖類、好ましくはデキストリン（dextrin）、ヒアルロン酸、アガー、キトサン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム若しくはアルギン酸カリウム、ガラクトマンナン、カラギーナン又はペクチンから選択される多糖類、
生体吸収性ポリエステル、好ましくはポリビニルアルコール又はポリ（乳酸）、
生分解性合成ポリマー、好ましくはポリエチレングリコール又はポリ（カプロラクトン）、及び、
タンパク質、好ましくはゼラチン又はコラーゲン、
から選択される。
【００６４】
本発明のインプラント材料のマトリックスは、生体活性ガラスＭ及び生分解性ポリマーＰからなり、それらは、ハイブリッド材料を形成し、つまりは単一相を形成している。
【００６５】
本発明で使用されるハイブリッド材料は、生体活性ガラスのアルコキシド前駆体を全て含有するゾルを形成することと、このゾルに生分解性ポリマーＰを添加することと、こうして得られた溶液を連続した重合反応によってゲル化させること（無機相のゾル−ゲル重合）（アルコキシドの縮合）とを含む方法によって得られる。その際、無機相と有機相とが均質に組み合わさったハイブリッド材料が得られる。
【００６６】
本発明のインプラントの多孔質部分  １、１０、１００、１０００又は１００００は、全てが同じサイズを有する細孔３、すなわち、図１に示されるように、互いに±１０％の偏差を示さない寸法を有する細孔を有してよく、又は図２に示されるように、多孔質部分の底部から多孔質部分の頂部に向かって減少しているか、若しくはその逆である細孔サイズ３０を有してよい。
【００６７】
しかしながら、細孔のサイズは、互い違いであってもよい（或る細孔の列が後続の列よりも大きい直径を有する等）。
【００６８】
この多孔質部分  １、１０、１００、１０００、１００００の上に又はその周りに、該多孔質部分  １、１０、１００、１０００、１００００と同じハイブリッド材料からなるが、今度は、多孔性が生成されていない緻密部分  ２、２０、２００、２０００、２００００が、直接つながって重なり合っている。
【００６９】
したがって、図１、図２、図３ａ、図３ｂ、図３ｃ並びに図５ｂ及び図５ｃに見られるように、部分  ２、２０、２００、２０００は、多孔質部分  １、１０、１００、１０００の上に平面的な配置で重なり合っていてよい。また、図１０ａ及び図１０ｂに示されるように、そこで２００００として指示されている部分は、１００００で指示される多孔質部分の周りに配置され、こうして同心円状の配置を形成してもよい。
【００７０】
本発明のインプラントの製造のための一つ目の方法は、一方で、生分解性ポリマーＰが可溶性でない少なくとも１種の溶剤Ｓに可溶性のポリマーでできた微小球からなる細孔形成剤Ａを必要とする方法である。
【００７１】
このように、本発明の方法は、生分解性ポリマーＰとは異なるポリマー材料でできた細孔形成剤Ａの微小球を、補填されるべき骨欠損又は骨再生が望まれる欠損の形状に相当する形及びサイズを有する型において堆積させることからなる。
【００７２】
これらの細孔形成剤Ａの微小球は、サイズ及び分布が、当初製造された細孔形成剤Ａの微小球の堆積物に対するネガ型として対応することとなる細孔を最終的に得ることを可能にする。
【００７３】
細孔形成剤の微小球のこの堆積物は、インプラント材料の多孔質部分  １、１０、１００、１００００を得ることを可能にする。
【００７４】
実際に、本発明のインプラント材料のマトリックスを構成することが意図される材料は、引き続き細孔形成剤Ａの微小球の微粒子の堆積物中に、そしてまたこの堆積物上又はその周りに溶浸され、次いで引き続き固化されることで、所望のインプラントの堆積物の形及びサイズが変化することなく型から取り出すことができることとなる。
その後に、細孔形成剤Ａは除去され、制御された多孔性を有する部分と、細孔の最大寸法が５０マイクロメートルより小さい緻密部分とが重なり合って形成された本発明のインプラント材料を得ることが可能となる。
【００７５】
分かるように、この方法は、生体活性ガラスＭを焼結するための高温熱処理を一切使用せず、必要とされる温度は、使用される溶剤Ｓの蒸発の温度であるにすぎない。
【００７６】
図４は、この製造方法の流れ図を示している。
【００７７】
図４に見られるように、第一の段階において、細孔形成剤は、補填されるべき骨欠損の形状に対応する適切な形の容器中に配置される。該細孔形成剤は、ポリマー材料でできた複数の球の堆積物に配置される。細孔形成剤は、製造されるべきハイブリッド材料の有機部分を保つために熱処理せずに完全に除去できなければならない。このため、該細孔形成剤は、以下の一覧：
ポリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）メタクリレート、例えばポリメチルメタクリレート又はポリブチルメタクリレート、
ポリウレタン、
ポリグリコール酸、
種々の形のポリ乳酸、
乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマー、
ポリカプロラクトン、
ポリプロピレンフマレート、
パラフィン蝋及びナフタレン、
アクリロニトリル／ブタジエン／スチレン（ＡＢＳ）、
から選択されることとなる。
【００７８】
ＰＭＭＡ微小球（microspheres）を細孔形成剤として使用することが好ましいと考えられる。
【００７９】
ＰＭＭＡの利点の一つは、多くの溶剤によって簡単に溶解させることができることである。さらに、除去されないＰＭＭＡ残分が残る場合には、ＰＭＭＡのヒト組織との生体適合性は、インプラントが細胞毒性の危険性を一切示さないであろうことを保証する。
【００８０】
多孔性を制御して、場合によりそれを編制するためには、球形粒子、すなわちＰＭＭＡ微粒子（beads）を使用することが有利である。それらの直径は、用途に応じて、ほぼ百ミクロン〜数百ミクロンで選択することができる。
【００８１】
最終的に得られるであろう材料の多孔性は、三つの点に従って制御することができる。
【００８２】
一つ目には、得られるであろう細孔の直径は、当初の細孔形成粒子の直径に直接的に依存する。このように、所望の多孔性を非常に簡単に得るために、当初のＰＭＭＡ微粒子の粒度を調整することで十分である。
【００８３】
二つ目には、細孔の間の相互連結のサイズは、当初の堆積物におけるポリマー微粒子の間の接触領域のサイズに直接的に依存する。この接触領域のサイズは、当初のポリマー粒子を、溶剤によるか又は予備的な熱処理によって共に融合させることによって変更することができる。
【００８４】
三つ目には、最大寸法が１００μｍ〜９００μｍである細孔形成性微粒子（porogenic beads）の当初の編制は、微粒子のサイズに関して、不規則又は階層式のいずれかにおいて、しかし常に微粒子の集密堆積物を有し、インプラントのための緻密部分を得るためにゾル形のハイブリッド材料の余剰分で充填することを可能にするのに十分な空間を型内に残して実施されることとなる。
【００８５】
微粒子の当初の編制は、全て同じ形及び同じ寸法を有する、細孔形成剤Ａでできた微粒子の集密堆積物であってもよい。ハイブリッドゾルの余剰分とは、型中に導入されるハイブリッドゾルの量が、細孔形成剤の微粒子によって占有されていない容積（これらの微粒子間の到達可能な間隙空間を含む）より多くなければならないことを意味するものと理解される。
【００８６】
この余剰分が微粒子の堆積物の周りに配置される場合に、その微粒子の堆積物が、型の中央に配置されて、緻密部分を形成するためのハイブリッド余剰分が、型の側壁と微粒子の堆積物の側壁との間に配置される場合に、インプラント材料の多孔質部分と緻密部分との同心円状の重なり合いが得られる。
この余剰分が多孔質部分の上に配置される場合に、その微粒子の堆積物が、型の底部にその堆積物の側壁と型の側壁とが接触するように配置されて、微粒子の堆積物の上にハイブリッドゾルの余剰分のための空間が残されることとなる場合には、多孔質部分と緻密部分とが平面的に重なり合ったインプラント材料が得られる。
【００８７】
第二の段階においては、生分解性ポリマーでできた相及び生体活性無機相から構成される有機／無機系は、ポリマーでできた細孔形成構造を溶浸する。ハイブリッドマトリックス中に含まれる生体活性ガラスと混合されるポリマーは全て、生体適合性及び生体吸収性を示さねばならず、かつ細胞毒性残留物を残し得る生成物を伴わずに簡単に成形することができねばならない。このポリマーは、以下の一覧：
生体吸収性多糖類、例えばデキストラン（dextran）、ヒアルロン酸、アガー、キトサン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム若しくはアルギン酸カリウム、ガラクトマンナン、カラギーナン又はペクチン、
生体吸収性ポリエステル、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又はポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、
生分解性合成ポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、
タンパク質、例えばゼラチン又はコラーゲン、
から選択されることとなる。
【００８８】
本発明の一実施形態においては、バイオポリマーの選択は、ゼラチンに向けられた。実際に、ゼラチンは、天然で、生分解性で、生体適合性で、廉価で、かつ入手が容易なバイオポリマーである。さらに、ゼラチンは、骨に天然に存在するコラーゲンから得られる。また、ゼラチンは、臨床応用の面では既に使用されている（ドレッシング材、接着剤、医薬品物質のカプセル化）。
【００８９】
ハイブリッドマトリックスの無機部分は、一方で、生体活性ガラスからなる。それというのも、
ｉ）生体活性ガラスは、ミネラリゼーションを誘導する能力が高く、
ｉｉ）生体活性ガラスは、ナノメートル規模でテクスチャー特性及び形態学的特性（多孔性、サイズ、したがって比表面積）を変えることが可能であり、
ｉｉｉ）生体活性ガラスに、例えば抗炎症性成分又は骨誘導成分を添加することによって配合することができる生体活性組成物の範囲が広く、
ｉｖ）最後に、生体活性ガラスは、生体活性及び生体吸収性の特性を兼ね備えているので、
特にあまり生体活性でなければ吸収性でもないことが一般的なリン酸カルシウムと比較して骨再生のために極めて見込みのある生体材料となるからである。
【００９０】
本発明によれば、ハイブリッドマトリックスを得るために、上記有機／無機系が製造される。ハイブリッドマトリックスは、ゾル−ゲル法を基礎とする生体活性ガラスの合成のための過程の手前で、ポリマーを導入することによって得られる。
簡潔には、ゾル−ゲル法の間に、生体活性ガラスの化学的前駆体を全て含有する溶液が、連続した重合反応によってゲル化される。本発明では、生体適合性ポリマー（例えばゼラチン）は、ゾルのゲル化の前に添加され、こうして無機実体と有機実体とが均質に合わさったハイブリッド混合物が得られる。
したがって、該ハイブリッド混合物は、２つの有機相と無機相との間で均質に入り組んでいるという点で複合材混合物とは異なる。ハイブリッド混合物の場合には、これらの２つの相は識別できない（但し、分子規模を除く）。
これは、一般的に、有機相及び無機相のドメインサイズが数十ナノメートル未満となる場合である。ハイブリッドの製造のために、主として困難であるのは、高温及び中温（１５０℃超）での熱処理が禁止されることである。実際のところ、通常の方法では、これらの熱処理は、均質なガラス質網目を得るにあたり必須である。
本発明はここで、合成を周囲温度に近い適度な温度（６０℃以下）で実施する新規の合成経路を記載している。特に、カルシウムに関するアルコキシド前駆体の使用は、この実体を熱処理せずに有機相中に導入することを可能にする。この具体的な方法は、図４において記載され、この例では細孔形成性構造物（porogenic architecture）としてＰＭＭＡ微粒子の堆積物が使用される。
構成されたら完全にゲル化する前に、その細孔形成性構造上に該ハイブリッド混合物が注ぎ込まれる。さらに、該混合物にカップリング剤、例えばオルガノアルコキシシランを添加することが有利であることがある。例えば、オルガノアルコキシシランは、事前に溶解された生体適合性ポリマーに簡単に添加することができる。
カップリング剤の役割は、無機相（生体活性ガラスのケイ酸塩網目）との共有結合を確立することを可能にするために、生体適合性ポリマーを官能化することである。こうして真の有機−無機コポリマーが得られる。その利点は、ハイブリッドインプラントの分解性もその機械的挙動も、該有機相と無機相との間に生成される化学結合の数を簡単に変えることによってテーラーメイドに制御することができることである。
その際、この生じる化学結合の数は、導入されるカップリング剤の量に依存している。本発明者らによって使用に成功したカップリング剤の一例は、例えばゼラチン水溶液に可溶性のＧＰＴＭＳ（３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン）である。
【００９１】
第三の段階において、容器及びその混合物を、数時間にわってゲル化作業に供することで、該混合物の「硬化」がもたらされる。この作業は、該ハイブリッドの有機部分を分解させないために、周囲温度に近い適度な温度（６０℃以下）で実施することができる。
【００９２】
第四の段階において、細孔形成性材料中のポリマー構造体は、適切な溶剤中で溶解させることによって除去される。
【００９３】
図４に記載される例において、ＰＭＭＡ微粒子は、アセトンでの洗浄によって除去される。アセトンを選ぶことには幾つかの利点がある。まずなによりも、ＰＭＭＡ微粒子はアセトン中に簡単に溶解される。一方、ゼラチンはアセトンに不溶性である。さらに、アセトンは、必要に応じてゼラチンを脱水し続けることを可能にする。
最後に、アセトンは、非常に一般的に使用される溶剤であり、比較的廉価であり、特に入手可能で、かつ再利用可能であり、かつ重大な毒性のリスクを示さない溶剤である。
【００９４】
数回の洗浄段階の後に、当初の細孔形成性の印象材は完全に取り除かれ、そして生体活性ガラス／生体適合性ポリマーでできた最終的なハイブリッド材料が、全体又は一部がマクロ孔質であるブロックの形で得られる。
生物媒体中でのその分解性及びその機械的挙動は、さらに、架橋剤、例えばゲニピン、カルボジイミド、グルタルアルデヒド又はホルムアルデヒドのような架橋剤の溶液に浸漬する最終段階の間に生体適合性ポリマーを架橋させることによって簡単に調整することができる。
【００９５】
得られた構造は、考えられる不所望な残留物（塩化物、アセトン等）を除去するためにエタノール浴中で一切の損傷なくして洗浄することができる。
【００９６】
本発明によるインプラントの製造のための二つ目の方法は、細孔形成剤としての３Ｄプリンティングによって製造されたポリマー材料でできた予備成形物の使用を基礎としている。この方法の利点は、多孔性（細孔の形及びサイズ）をテーラーメイドに調整することができることである。
【００９７】
図５ａに示されるように、細孔形成剤Ａの材料として先に示された材料と同じ材料から選択されるポリマー材料でできた予備成形物（preform）、より好ましくは正方形格子を有するアクリロニトリル／ブタジエン／スチレン（ＡＢＳ）でできた予備成形物が、図４に示される流れ図におけるＰＭＭＡ微粒子の代わりに使用される。
【００９８】
こうして、予備成形物９を除去した後に、この予備成形物の反転レプリカ、この場合には、規則的に間隔の空いた完璧に制御されたサイズの細孔及び一様なサイズの壁を有する高度に多孔質のハイブリッドマトリックスが簡単に得られる。上記と同様に、容器が予備成形物９の水準まで充填されているだけでなく、この予備成形物の上にも充填されている場合に、インプラント中に緻密部分が得られる。その際に図５ｂに示されるような平面的な構造を有するインプラント材料が得られる。
【００９９】
この容器は、予備成形物９の水準まで充填されているだけでなく、該予備成形物が、該容器の側壁に触れておらず、かつ該容器の側壁の間の空間が、細孔形成剤なくしてハイブリッド材料だけで充填されていてもよい。
【０１００】
その際に同心円状の構造を有するインプラント材料が得られる。
【０１０１】
予備成形物は、ＡＢＳでできている場合には、アセトンで洗浄することによって除去することができる。
【０１０２】
細孔形成剤Ａの微小球の材料及び予備成形物９の材料が、本発明のインプラントのハイブリッド材料を得るために使用される生分解性ポリマーＰと相違せねばならないことは、直ちに理解されるであろう。
【０１０３】
また予備成形物９それ自体がその容器を構成することもできる。
【０１０４】
本発明のより良い理解を得るために、ここで幾つかの実施形態の説明をすることとするが、それらは純粋に説明を目的とする実施例であり、限定を目的とするものではない。
【実施例】
【０１０５】
実施例１：
平面的に重なり合った緻密部分及び多孔質部分を有するハイブリッド材料でできたマトリックスを有する本発明によるインプラント材料の製造
出発点は、インプラントのために望まれる形状を有し、かつ該インプラントのサイズより大きい容積を有する型において、ポリメチルメタクリレートでできた細孔形成剤の微小球（microspheres）を集密堆積する段階であった。
細孔形成剤の微粒子（beads）の集密堆積物は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して４０容積％であった。細孔形成剤Ａの材料は、ポリメチルメタクリレートであった。微小球の直径は、４００μｍ〜６００μｍであった。
【０１０６】
第二の段階において、ハイブリッド混合物を、その微粒子の堆積物を含む型中に注ぎ込んだ。ハイブリッド混合物の容積は、微粒子の間の間隙によって取り残された容積よりも断然大きい。その容積は、型の作業容積全体が充填されるように調整される。このように、ハイブリッドゾルの容積は、型の作業容積と微粒子によって占有される容積との間の差と等しい。
【０１０７】
圧力下での遠心分離若しくは溶浸又は真空下での溶浸は、ハイブリッド混合物がポリ（メチルメタクリレート）微小球の間の間隙を充填するのを助けるために使用することができる。インプラント上に平面的な表面を得る目的で、表面の平らな栓が、適度な圧力を用いてゾルと接触するように配置される。
【０１０８】
ハイブリッド材料は、ゾル−ゲル法によって得られた。
【０１０９】
この方法においては、生体活性ガラスのアルコキシド前駆体を全て含有するゾルは、連続した重合反応によってゲル化される。
【０１１０】
アルコキシド前駆体は、生体活性ガラスの組成が、最終的に得られる生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２及び２５重量％のＣａＯであるような量であった。
【０１１１】
本実施例の場合には、ゼラチン（生分解性ポリマーＰ）を、ゾルのゲル化の前に添加することで、ハイブリッド混合物が得られた。
【０１１２】
ハイブリッド材料の製造のためには、主として困難であるのは、高温及び中温、つまり１５０℃より高い温度での熱処理が避けられるべきことである。
【０１１３】
実際のところ、従来技術及び特にLin, S.他「Nanostructure evolution and calcium distribution in sol-gel derived bioactive glass」Journal of Materials Chemistry, 2009, 19, (9), 1276-1282に記載されている方法においては、これらの熱処理は、均質なガラス質網目を得るために、特にケイ酸塩網目内へのカルシウムの導入のためには必須である。
【０１１４】
カルシウムに関するアルコキシド前駆体の使用は、カルシウムを熱処理せずに無機相中に導入することを可能にする。
【０１１５】
しかしながら、水の存在下での加水分解／縮合反応に対するカルシウムアルコキシドの非常に高い反応性は、得られるゾルが非常に不安定であり、ゾル−ゲル重合が極めて素早く起こることを意味し、それは今日では、多孔質インプラントの製造のためには操作不可能とされており、かつケイ酸塩網目中のカルシウムの良好な導入も可能とはされていなかった。
こうして、本発明者らは、ゾル中への水の導入をできるだけ大きく制限し、かつ文献（Ramila A.他「Synthesis routes for bioactive sol-gel glasses: alkoxides versus nitrates」Chemistry of Materials, 2002, 14, (12) 542-548）で使用されるもの（すなわちカルシウムメトキシエトキシド）とは異なるアルコキシド前駆体を使用することによって、ゾルの安定性を大幅に高めることが可能であることを見出した。
その際、加水分解／縮合反応は、ケイ酸塩網目中にカルシウムを均質に導入することを可能にするほど十分に遅いが、一方で無機相の重合を可能にするほどの十分な速さを保っている。
本実施例では、ケイ素及びカルシウムのアルコキシド前駆体が、僅かに酸性化されたアルコール性溶液中で一緒に混合される。好ましくは、アルコキシド前駆体は、テトラエトキシシラン及びカルシウムエトキシドである。引き続き、予め溶解されたゼラチンを、この混合物に添加することで、ハイブリッドゾルが得られる。
水は、酸及びゼラチン溶液を介してのみ与えられるにすぎない。この水は、加水分解／縮合反応を可能にするには十分である一方で、反応物の割合に応じて数分から数時間の間にわたり操作することができる安定なゾルとなるように加水分解／縮合反応を大幅に制限する。
【０１１６】
ハイブリッド混合物の製造の間に、カップリング剤、例えばオルガノ−アルコキシシランを該混合物へと添加することが有利なことがある。
【０１１７】
事実、有機成分（生体適合性ポリマー）及び無機成分（生体活性ガラス）を結びつける界面の性質に応じて、２種のクラスの有機−無機ハイブリッドインプラントを製造することができる。
クラスＩは、２つの成分が、弱い結合（水素結合、ファンデルワールス結合又は静電結合）を介して相互作用するハイブリッド系に相当する。
それに対して、クラスＩＩにおいては、有機成分−無機成分は、共有結合又はイオン−共有結合を介して強力に結合されている。これは、カップリング剤によって得ることができる。
【０１１８】
例えば、カップリング剤は、生分解性ポリマーＰ、この場合にはゼラチンの水溶液に簡単に添加することができる。カップリング剤の役割は、無機相（生体活性ガラスのケイ酸塩網目）との共有結合を確立することを可能にするために、ゼラチンを官能化することである。複合材混合物の場合には、カップリングは、ゼラチンの表面に結合された生体活性ガラスの粒子を得ることを可能にする。
ハイブリッド混合物の場合に、真の有機−無機コポリマー（クラスＩＩハイブリッド）が得られる。その利点は、複合材又はハイブリッドインプラントの分解性もその機械的挙動も、有機相と無機相との間に生じる化学結合の数を単純に変えることによってテーラーメイドに制御することができることである。その際、この生じる化学結合の数は、導入されるカップリング剤の量に関連している。
【０１１９】
本発明において使用に成功したカップリング剤の一例は、ゼラチン水溶液に可溶性のＧＰＴＭＳ（３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン）である。
【０１２０】
７０重量％のゼラチン及び３０重量％の生体活性ガラスからなり、緻密部分がインプラントの容積の２５％を占め、かつ多孔質部分がインプラントの容積の７５％を占めるインプラント材料が得られた。
【０１２１】
この材料は、図９ａ及び図９ｂに示されている。
【０１２２】
図９ａにおいて見ることができるように、得られた材料は、非常に均一であり、２ｃｍ×０．５ｃｍの小さなサイズを有する。
【０１２３】
図９ｂに見られるように、このインプラントは、平面的に重なり合っている緻密部分及び多孔質部分からなる。
【０１２４】
実施例２：
同心円状に重なり合った緻密部分及び多孔質部分を有するハイブリッド材料でできたマトリックスを有する本発明によるインプラント材料の製造
出発点は、インプラントの多孔質部分のために望まれる形状（直径６ｍｍ）を有する型において、ポリメチルメタクリレートでできた細孔形成剤の微小球を集密堆積する段階であった。細孔形成剤Ａの材料は、ポリメチルメタクリレートであった。
微小球の直径は、２００μｍ〜４００μｍであった。堆積物の微粒子同士を、エタノール／アセトン溶剤混合物を用いて、微粒子の凝集を可能にする時間にわたって部分的に融合させた。
微粒子の集密堆積物を乾燥させた後に、該微粒子の堆積物を型から取り出す。こうして凝集性微粒子のブロックが得られる。このブロックを、インプラントのために望まれる形状（直径１２ｍｍ）及び該微粒子のブロックよりも大きい寸法を有する型の中央に配置する。
この型の寸法は、緻密部分及び多孔質部分の所望の組み合わせの総寸法に合わされている。該ブロックを、溶浸の間にそれが動くのを防ぐために型の底の中央にくっつける。
【０１２５】
第二の段階において、クラスＩハイブリッド混合物を、その微粒子の堆積物を含む型中に注いだ。細孔形成剤Ａの微粒子の容積は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して２０％である。
圧力下での遠心分離若しくは溶浸又は真空下での溶浸は、ハイブリッド混合物がポリメチルメタクリレート微小球の間の間隙を充填するのを助けるために使用することができる。インプラント上に平面的な表面を得る目的で、表面の平らな栓が、適度な圧力を用いてゾルと接触するように配置される。
【０１２６】
ハイブリッド材料は、ゾル−ゲル法によって得られる。
【０１２７】
この方法においては、生体活性ガラスのアルコキシド前駆体を全て含有するゾルは、連続した重合反応によってゲル化される。
【０１２８】
アルコキシド前駆体は、生体活性ガラスの組成が、最終的に得られる生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２及び２５重量％のＣａＯであるような量であった。得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のゼラチンであった。
【０１２９】
本実施例の場合には、ゼラチン（生分解性ポリマーＰ）を、ゾルのゲル化の前に添加することで、ハイブリッド混合物が得られた。
【０１３０】
得られたインプラントは、図１０ａ及び図１０ｂに表されている。
【０１３１】
図１０ａに見られるように、インプラントは、外周部に緻密部分を有し、かつ内周部に多孔質部分を有する円柱形を有している。
【０１３２】
インプラントは、均質かつ小型である。
【０１３３】
図１０ｂは、インプラント中に得られる緻密部分及び多孔質部分の同心円状の重なり合いを明らかに示している。
【０１３４】
実施例３：
多孔性が「不規則」であるハイブリッド材料でできたマトリックスを有する本発明によるインプラント材料の製造
出発点は、種々の直径の微粒子の混合物を製造することであった。
該混合物は、１００μｍ〜２００μｍの直径を有する微粒子２５重量％、２００μｍ〜４００μｍの直径を有する微粒子２５重量％、４００μｍ〜６００μｍの直径を有する微粒子２５重量％、及び６００μｍ〜１０００μｍの直径を有する微粒子２５重量％からなる。
引き続き、該方法は、インプラントのために望まれる形状を有する型中でポリメチルメタクリレート細孔形成剤の微小球を堆積する段階に続いた。細孔形成剤Ａの微小球の容積は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭの前駆体の混合物の全容積の５０％であった。
細孔形成剤Ａの材料は、ポリ（メチルメタクリレート）であった。
【０１３５】
第二の段階において、クラスＩＩハイブリッド混合物を、その微粒子の堆積物を含む型中に注ぎ込んだ。該ハイブリッド混合物の容積は、微粒子同士が融合されたブロックの全体が覆われる容積である。圧力下での遠心分離若しくは溶浸又は真空下での溶浸は、ハイブリッド混合物がポリメチルメタクリレート微小球の間の間隙を充填するのを助けるために使用することができる。
インプラント上に平面的な表面を得る目的で、表面の平らな栓が、適度な圧力を用いてゾルと接触するように配置される。
【０１３６】
ハイブリッド材料は、ゾル−ゲル法によって得られた。
【０１３７】
この方法においては、生体活性ガラスのアルコキシド前駆体を全て含有するゾルは、連続した重合反応によってゲル化される。
【０１３８】
アルコキシド前駆体は、生体活性ガラスの組成が、最終的に得られる生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２及び２５重量％のＣａＯであるような量であった。得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のゼラチンであった。
【０１３９】
本実施例の場合には、ゼラチン（生分解性ポリマーＰ）を、ゾルのゲル化の前に添加することで、ハイブリッド混合物が得られた。
【０１４０】
図１１ａ及び図１１ｂに見ることができるように、この材料は、細孔のサイズがインプラント内で不規則に変わるインプラントである。
【０１４１】
図１１ａに見られるように、本発明のインプラント材料は、一部が緻密であり、その他の部分が多孔質である単一物を成している。
【０１４２】
図１１ｂは、平面的に重なり合った「不規則」な多孔質部分及び緻密部分が明らかに区別される、この実施例において得られたインプラントの断面を電子顕微鏡で撮影した写真である。
【０１４３】
実施例４：
平面的に重なり合った緻密部分及び多孔質部分を有するハイブリッド材料でできたマトリックスを有し、生分解性ポリマーＰがＰＤＬＬＡである、本発明によるインプラント材料の製造
実施例１と同じ手順を使用したが、但し、ゼラチンをＰＤＬＬＡに置き換えた。
【０１４４】
生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２−２５重量％のＣａＯであり、かつ得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のＰＤＬＬＡであった。
【０１４５】
細孔形成剤Ａは、６００μｍ〜１０００μｍの直径を有するパラフィン蝋微小球であった。細孔形成剤Ａの球は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して４０容積％であった。
【０１４６】
溶剤Ｓ１は、テトラヒドロフランであった。
【０１４７】
溶剤Ｓは、シクロヘキサンであった。
【０１４８】
得られたインプラントは図１２ａに示されており、そこでは、インプラント材料が、約２ｃｍのサイズを有し、その際、多孔質部分は、インプラント材料の三分の一より大きいことが分かる。
【０１４９】
図１２ｂは、平面的に重なり合った多孔質部分及び緻密部分が明らかに区別される、この実施例において得られたインプラントの断面を電子顕微鏡で撮影した写真である。
【０１５０】
実施例５：
平面的に重なり合った緻密部分及び多孔質部分を有するハイブリッド材料でできたマトリックスを有し、生分解性ポリマーＰがＰＣＬである、本発明によるインプラント材料の製造
実施例１と同じ手順を使用したが、但し、ゼラチンをＰＣＬに置き換えた。
【０１５１】
生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２−２５重量％のＣａＯであり、かつ得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のＰＣＬであった。
【０１５２】
細孔形成剤Ａは、６００μｍ〜１０００μｍの直径を有するパラフィン蝋微小球であった。細孔形成剤の球は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して４０容積％であった。
【０１５３】
溶剤Ｓ１は、テトラヒドロフランであった。
【０１５４】
溶剤Ｓは、シクロヘキサンであった。
【０１５５】
図１３ａ及び図１３ｂに見ることができるように、このインプラント材料は、多孔質部分及び平面的に重なり合っている部分を有する。
【０１５６】
この実施例において得られたインプラントは、図１３ａ及び図１３ｂに示されている。
【０１５７】
図１３ａに見られるように、本発明のインプラントは、平らな形の緻密部分及びより小さい多孔質部分を有する。該インプラントは、一般的に円錐台形を有する。
【０１５８】
図１３ｂは、平面的に重なり合って、一部が緻密であり、かつその他の部分が多孔質であるインプラントの構造が得られることを示している。
【０１５９】
実施例６：
多孔性が「不規則」であるハイブリッド材料でできたマトリックスを有し、生分解性ポリマーＰがＰＤＬＬＡである本発明によるインプラント材料の製造
【０１６０】
実施例３と同じ手順を使用したが、但し、ゼラチンをＰＤＬＬＡに置き換えた。
【０１６１】
生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２−２５重量％のＣａＯであり、かつ得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のＰＤＬＬＡであった。
【０１６２】
細孔形成剤Ａは、１００μｍ〜２００μｍ、２００μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜６００μｍ、及び６００μｍ〜８００μｍの直径を有するパラフィン蝋微小球であった。それぞれのサイズ分布は、型中に導入される微粒子の全重量の２５重量％の分率であった。
【０１６３】
細孔形成剤Ａの球は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して３０容積％であった。
【０１６４】
溶剤Ｓ１は、テトラヒドロフランであった。
【０１６５】
溶剤Ｓは、シクロヘキサンであった。
【０１６６】
この実施例において得られたインプラントは、図１４ａ及び図１４ｂに示されている。
【０１６７】
図１４ａ及び図１４ｂに見ることができるように、この材料は、細孔のサイズがインプラント内で不規則に変わっているインプラントであり、かつ図１４ａに見られるように、本発明のインプラント材料は、一部が緻密であり、その他の部分が多孔質である単一物を成している。
【０１６８】
図１４ｂに見られるように、多孔質部分の多孔性は、細孔の分布が不規則であるという意味において不規則である。
【０１６９】
実施例７：
多孔性が「不規則」であるハイブリッド材料でできたマトリックスを有し、生分解性ポリマーＰがＰＣＬである本発明によるインプラント材料の製造
実施例３と同じ手順を使用したが、但し、ゼラチンをＰＣＬに置き換えた。
【０１７０】
生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２−２５重量％のＣａＯであり、かつ得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のＰＣＬであった。
【０１７１】
細孔形成剤Ａは、１００μｍ〜２００μｍ、２００μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜６００μｍ、及び６００μｍ〜８００μｍの直径を有するパラフィン蝋微小球であった。それぞれのサイズ分布は、型中に導入される微粒子の全重量の２５重量％の分率であった。
【０１７２】
細孔形成剤Ａの球は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して５０容積％であった。
【０１７３】
溶剤Ｓ１は、テトラヒドロフランであった。
【０１７４】
溶剤Ｓは、シクロヘキサンであった。
【０１７５】
この実施例において得られたインプラントは、図１５ａ及び図１５ｂに示されている。
【０１７６】
図１５ａに見られるように、本発明のインプラント材料は、一部が緻密であり、その他の部分が多孔質である単一物を成している。
【０１７７】
図１５ｂに見られるように、多孔質部分の多孔性は、細孔の分布が不規則であるという意味において不規則である。
【０１７８】
図１５ａ及び図１５ｂに見ることができるように、この材料は、細孔のサイズがインプラント内で不規則に変わっているインプラントである。
【０１７９】
実施例８：
３Ｄプリンティングにより得られた予備成形物を使用することによる本発明によるインプラントの製造
ここでは固い印象材により構造形成する方法が使用される。その際、ＡＢＳでできた予備成形物が、インプラント中の多孔性を生成するための犠牲印象材として使用される。本実施例では、円柱形状を有する予備成形物は、３Ｄプリンティングによって製造され、図５ａで確認することができるように、ＡＢＳでできた棒材の規則的な格子からなるものであった。
該予備成形物を、まず型中に導入し、引き続き生分解性ポリマー及び生体活性ガラスのアルコキシド前駆体を含有するハイブリッドゾルを導入すると、該ハイブリッドゾルは、予備成形物の間隙を充填する。
本実施例においては、生分解性ポリマーはゼラチンであり、かつ生体活性ガラスのアルコキシド前駆体は、テトラエチルオルトシリケート及びカルシウムエトキシドが、７５％のＳｉＯ２−２５％のＣａＯの生体活性ガラスの組成が得られるような割合で混合されたものであった。得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のゼラチンであった。
さらに、カップリング剤ＧＰＴＭＳを、ハイブリッドゾル中に導入することで、有機相及び無機相が結合され、こうしてクラスＩＩハイブリッドが合成された。
【０１８０】
圧力下での遠心分離若しくは溶浸又は真空下での溶浸は、ハイブリッド混合物が予備成形物のＡＢＳ壁の空隙を充填することを助けるために使用することができる。
【０１８１】
インプラントが緻密部分を有することが望まれる場合には、型中に導入されるハイブリッドゾルの量は、予備成形物中の占有されていない容積（予備成形物のＡＢＳ棒材の間の到達可能な間隙空間）より多い必要がある。この場合に、ハイブリッドゾルの或る一定の容積が、予備成形物の上に浮かぶこととなる。
本実施例では、上澄み液の高さは、予備成形物の高さと等しかった。ＡＢＳでできた予備成形物の容積は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積の３０％であった。
【０１８２】
完全なゲル化及び周囲温度での乾燥の後に、混合物を、ＡＢＳ用の溶剤であるアセトン浴中で数回洗浄することで、ハイブリッド材料が分解されることなく予備成形物は完全に溶解される。
【０１８３】
図５ｂ及び図５ｃで示されるように、得られたインプラントは、出発予備成形物のちょうど反転したレプリカであり、バイオガラス−ゼラチンでできた規則的に間隔が空いたハイブリッド壁の格子からなる。
本実施例では、得られた壁は、１５０ミクロンの平均厚さを有し、そしてそれらの平均間隔は４５０ミクロンであるが、これらの特徴は、明らかにテーラーメイドに変えることができる。それというのも、それらの特徴は、予備成形物の当初の格子に直接的に依存しているからである。
【０１８４】
また図５ｂは、緻密部分２０００を、インプラントの一方の端部で得ることに成功したことを示している。
【０１８５】
実施例９：
多孔質部分の細孔のサイズがインプラントの底部からインプラントの頂部に向かって増大し、緻密部分で止まっているハイブリッド材料でできたマトリックスを有し、生分解性ポリマーＰがＰＣＬである本発明によるインプラント材料の製造
細孔形成剤の球の集密堆積物を、球のサイズの間隔によって階層式の分布を有するように３つの連続的な作業において製造した。細孔形成剤の球の容積を、球のサイズに応じて三つに分けた。
出発点は、１００μｍ〜２００μｍの直径を有するパラフィン蝋でできた細孔形成剤の微小球を集密堆積する段階であり、導入される量は球の容積の三つに分けたものの一つであった。
引き続き、球の全容積の三つに分けたもののもう一つを表す４００μｍ〜６００μｍの直径を有する球を、その上に導入した。
最後に、６００μｍより大きい直径を有する球に相当する球の全容積の三つに分けたもののうちの最後をその上に添加する。細孔形成剤Ａの材料は、パラフィン蝋であった。
導入された組み合わされた細孔形成性の球は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して４５容積％であった。
【０１８６】
第二の段階において、バイオガラス／ＰＣＬの３０／７０の重量比におけるクラスＩハイブリッド混合物を、その微粒子の堆積物を含む型中に注ぎ込んだ。生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２−２５重量％のＣａＯであり、かつハイブリッドゾルの最終組成は、ハイブリッドゾルの全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のＰＣＬであった。
【０１８７】
溶剤Ｓ１は、テトラヒドロフランであった。
【０１８８】
溶剤Ｓは、シクロヘキサンであった。
【０１８９】
この実施例において得られたインプラントは、図１６ａ及び図１６ｂに示されている。
【０１９０】
図１６ａに見られるように、本発明のインプラント材料は、一部が緻密であり、その他の部分が多孔質である単一物を成している。
【０１９１】
図１６ｂに見られるように、多孔質部分の多孔性は、細孔の分布がインプラントの緻密部分まで階層式に増大するという意味において段階的である（段階的な多孔性）。
【０１９２】
図１６ａ及び図１６ｂに見ることができるように、この材料は、細孔のサイズがインプラント内で段階的に変わっているインプラントである。
【０１９３】
このように、緻密部分及び多孔質部分を含む種々のインプラント材料が、本発明によって得られる。
【０１９４】
補填されるべき又は再生されるべき骨欠損のサイズ及び形を有する型中で製造されるとはいえ、これらの材料を、更により正確に調整するために機械加工してよく、かつこの機械加工段階も、本発明の方法の一部を成すものであることは、当業者には明らかであろう。
【０１９５】
実施例１０：
７５％のＳｉＯ２、２０％のＣａＯ及び５％のＳｒＯのバイオガラス組成を有し、かつ多孔性が「不規則」であるハイブリッド材料でできたマトリックスを有し、生分解性ポリマーＰがＰＣＬである本発明によるインプラント材料の製造
実施例７と同じ手順を使用したが、但し、前駆体の量は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２、２０重量％のＣａＯ及び５重量％のＳｒＯに等しいバイオガラス組成物が得られるように変更し、かつ生体活性ガラス対ポリマーの比率は、インプラント材料の全重量に対して、４０重量％の生体活性ガラス−６０重量％のＰＣＬの比率が得られるように変更した。
このバイオガラス組成物を製造するために、カルシウムエトキシド及びテトラエチルオルトシリケートに加えて、ストロンチウムアルコキシド前駆体、ストロンチウムイソプロポキシドを使用した。
生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２、２０重量％のＣａＯ及び５重量％のＳｒＯであり、かつ得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、４０重量％の生体活性ガラス−６０重量％のＰＣＬであった。
【０１９６】
細孔形成剤Ａは、２００μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜６００μｍ、及び６００μｍ〜８００μｍの直径を有するパラフィン蝋微小球であった。それぞれのサイズ分布は、型中に導入される微粒子の全重量の３３重量％の分率であった。
【０１９７】
細孔形成剤Ａの球は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して３０容積％であった。
【０１９８】
溶剤Ｓ１は、テトラヒドロフランであった。
【０１９９】
溶剤Ｓは、シクロヘキサンであった。
【０２００】
この実施例において得られたインプラントは、図１７ａ及び図１７ｂに示されている。
【０２０１】
図１７ａ及び図１７ｂに見られるように、本発明のインプラント材料は、一部が緻密であり、その他の部分が多孔質である単一物を成している。
【０２０２】
図１７ｂに見ることができるように、この材料は、細孔のサイズがインプラント内で不規則に変わっているインプラントである。
【０２０３】
実施例１１：
３Ｄプリンティングにより得られた予備成形物を使用することによる本発明によるインプラントの製造
実施例８と同じ手順を使用したが、但し、ゼラチンをコラーゲンに置き換え、カップリング剤ＧＰＴＭＳをＧＰＴＥＳに置き換え、そしてＡＢＳでできた予備成形物をＰＬＡでできた予備成形物に置き換えた。
【０２０４】
生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２及び２５重量％のＣａＯであり、かつ得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のコラーゲンであった。
【０２０５】
細孔形成剤Ａは、細孔が、約２００μｍのサイズを有し、かつ棒材が、約３００μｍのサイズを有するＰＬＡでできた予備成形物であった。
【０２０６】
予備成形物Ａは、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して４０容積％であった。
【０２０７】
図１８ａは、インプラント材料の製造の間に使用される予備成形物の断面を示している。
【０２０８】
溶剤Ｓ１は、１０ｍＭの塩酸であった。
【０２０９】
溶剤Ｓは、クロロホルムであった。
【０２１０】
この実施例において得られたインプラントは、図１８ｂに示されている。
【０２１１】
図１８ｂに見られるように、本発明のインプラント材料は、一部が緻密であり、その他の部分が多孔質である単一物を成している。該インプラントの多孔質部分は、使用した予備成形物の反転レプリカである。
【０２１２】
実施例１２：
３Ｄプリンティングにより得られた予備成形物を使用することによる本発明によるインプラントの製造
実施例８と同じ手順を使用したが、但し、ＡＢＳでできた予備成形物をＰＬＡでできた予備成形物に置き換え、そしてカップリング剤ＧＰＴＭＳをＧＰＴＥＳに置き換えた。
【０２１３】
生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２及び２５重量％のＣａＯであり、かつ得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のゼラチンであった。
【０２１４】
細孔形成剤Ａは、細孔が、約３００μｍのサイズを有し、かつ棒材が、約２００μｍのサイズを有するＰＬＡでできた予備成形物であった。
【０２１５】
ＰＬＡでできた予備成形物は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して５０容積％であった。
【０２１６】
図１９ａは、インプラント材料の製造の間に使用される予備成形物の断面を示している。
【０２１７】
溶剤Ｓ１は、脱イオン水であった。
【０２１８】
溶剤Ｓは、クロロホルムであった。
【０２１９】
この実施例において得られたインプラントは、図１９ｂに示されている。
【０２２０】
図１９ｂに見られるように、本発明のインプラント材料は、一部が緻密であり、その他の部分が多孔質である単一物を成している。該インプラントの多孔質部分は、使用した予備成形物の反転レプリカである。
【０２２１】
実施例１３：
７５％のＳｉＯ２、２０％のＣａＯ及び５％のＳｒＯのバイオガラス組成を有し、かつ多孔性が「不規則」であるハイブリッド材料でできたマトリックスを有し、生分解性ポリマーＰがゼラチンである本発明によるインプラント材料の製造
実施例３と同じ手順を使用したが、但し、前駆体の量は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２、２０重量％のＣａＯ及び５重量％のＳｒＯに等しいバイオガラス組成物が得られるように変更し、そしてカップリング剤ＧＰＴＭＳをＧＰＴＥＳに置き換えた。
このバイオガラス組成物を製造するために、カルシウムエトキシド及びテトラエチルオルトシリケートに加えて、ストロンチウムアルコキシド前駆体、ストロンチウムイソプロポキシドを使用した。
生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２、２０重量％のＣａＯ及び５重量％のＳｒＯであり、かつ得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のゼラチンであった。
【０２２２】
細孔形成剤Ａは、２００μｍ〜４００μｍ、４００μｍ〜６００μｍ、及び６００μｍ〜８００μｍの直径を有するポリメチルメタクリレート微小球であった。それぞれのサイズ分布は、型中に導入される微粒子の全重量の３３重量％の分率であった。
【０２２３】
細孔形成剤Ａの球は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して５０容積％であった。
【０２２４】
溶剤Ｓ１は、脱イオン水であった。
【０２２５】
溶剤Ｓは、アセトンであった。
【０２２６】
この実施例において得られたインプラントは、図２０ａ及び図２０ｂに示されている。
【０２２７】
図２０ａは、このインプラント材料の写真を示す。
【０２２８】
図２０ｂは、ハイブリッド材料でできたインプラントの緻密／多孔質の界面での断面を５０倍の倍率で走査型電子顕微鏡により撮影した写真を示す。
【０２２９】
図２０ａ及び図２０ｂに見られるように、本発明のインプラント材料は、一部が緻密であり、その他の部分が多孔質である単一物を成している。
【０２３０】
図２０ｂに見ることができるように、この材料は、細孔のサイズがインプラント内で不規則に変わっているインプラントである。
【０２３１】
実施例１４：
平面的に重なり合った緻密部分及び多孔質部分を有するハイブリッド材料でできたマトリックスを有し、生分解性ポリマーＰがヒアルロン酸である本発明によるインプラント材料の製造
実施例１と同じ手順を使用したが、但し、ゼラチンをヒアルロン酸に置き換え、そしてカップリング剤ＧＰＴＭＳをＧＰＴＥＳ（３−グリシドキシプロピルトリエトキシシラン）に置き換えた。
【０２３２】
生体活性ガラスの組成は、生体活性ガラスの全重量に対して、７５重量％のＳｉＯ２及び２５重量％のＣａＯであり、かつ得られたインプラントの最終組成は、インプラント材料の全重量に対して、３０重量％の生体活性ガラス−７０重量％のヒアルロン酸であった。
【０２３３】
細孔形成剤Ａは、４００μｍ〜６００μｍの直径を有するポリメチルメタクリレート微小球であった。
【０２３４】
細孔形成剤Ａの球は、細孔形成剤Ａ−生分解性ポリマーＰ−生体活性ガラスＭのアルコキシド前駆体の混合物の全容積に対して４０容積％であった。
【０２３５】
溶剤Ｓ１は、脱イオン水であった。
【０２３６】
溶剤Ｓは、アセトンであった。
【０２３７】
この実施例において得られたインプラントは、図２１ａ及び図２１ｂに示されている。
【０２３８】
図２１ａ及び図２１ｂに見られるように、本発明のインプラント材料は、一部が緻密であり、その他の部分が多孔質である単一物を成している。
【０２３９】
図２１ｂに見ることができるように、この材料は、細孔のサイズがインプラント内で不規則に変わっているインプラントである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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