(57)【要約】本発明は、上部胃腸管へのまたは上部胃腸管を通じた、特に胃へのまたは胃を通じた、活性薬剤の制御送達のための、(a) 有機ゲル化剤でゲル化された疎水性または両親媒性液体；(b) 活性薬剤；および(c) 硬蝋または蝋様添加剤を含む、胃内滞留性ゲル組成物を提供する。当該ゲル組成物は、胃環境中で安定な浮遊する密着性のラフトを形成し、胃内容排出の結果として胃から直接排出されることがない。当該活性薬剤は、吸収または局所作用のために当該組成物から制御放出される。2017533914.tif 000013
2017533914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、胃内滞留性ゲル組成物：
(a) 有機ゲル化剤でゲル化された疎水性または両親媒性の液体；
(b) 活性薬剤；および
(c) 硬蝋または蝋様添加剤。
【請求項２】
成分(a)が有機ゲル、リポゲル、またはオレオゲルを含み、該ゲル中に成分(b)および(c)が分散、溶解、または懸濁している、請求項1に記載のゲル組成物。
【請求項３】
胃液の密度（約1.004〜1.1g/ml）より低い密度を有する、請求項1または2に記載のゲル組成物。
【請求項４】
前記硬蝋または蝋様添加剤が、トリグリセリド、モノグリセリドおよびジグリセリド、天然蝋もしくは合成蝋、脂肪アルコールもしくは蝋アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールと脂肪酸のエステル、脂肪酸アミド、または硬化脂もしくは硬化油より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項５】
前記硬蝋または蝋様添加剤が、Suppocire（登録商標）（飽和C8〜18トリグリセリド脂肪酸を含む半合成グリセリド基剤）、例えば、Suppocire（登録商標）NA、Suppocire（登録商標）AM、もしくはSuppocire（登録商標）AML；Witepsol（登録商標）（トリグリセリド、ジグリセリド、およびモノグリセリドの混合物）のH、W、もしくはS系列；Gelucire（登録商標）（グリセリドとポリエチレングリコールエステルとの混合物）、好ましくは低い親水性親油性バランス（HLB）、例えば4未満のHLBを有するGelucire（登録商標）、例えばGelucire（登録商標）43/01；Geleol（商標）（モノグリセリドおよびジグリセリド、モノステアリン酸グリセリン）；Cutina（登録商標）HR（硬化ヒマシ油）；Cutina（登録商標）GMS（ステアリン酸グリセリル）；Softisan 54（硬化パーム油）；Syncrowax（登録商標）HRC（ベヘン酸トリグリセリド）；Compritol（登録商標）888 ATO5（ベヘン酸グリセリル）もしくはCompritol（登録商標）HD5（ベヘノイルポリオキシル-8グリセリド）；Precirol（登録商標）（ジステアリン酸グリセリル）；Imwitor（登録商標）（ステアリン酸グリセリル）、例えばImwitor（登録商標）900およびImwitor（登録商標）191；またはDynasan（登録商標）（114 - トリミリスチン酸エステル；116 - トリパルミチン酸エステル；118 - トリステアリン酸エステル）、あるいはそれらの等価物より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項６】
成分(c)が、成分(a)の約5〜200重量%の量で提供される、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項７】
前記有機ゲル化剤が、エチルセルロースポリマー、好ましくは粘度グレード約50cP以下を有するエチルセルロースポリマーを含むか；あるいは、該有機ゲル化剤が、ポリエチレン、Polyox（商標）WSRN-80などのポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、キサンタンガム、グアーガム、もしくはローカストビーンガムなどのガム、Eudragit（登録商標）（アンモニオメタクリレート共重合体）などのポリアクリル酸もしくはポリアクリル酸-メタクリル酸、セラック樹脂、ポリビニル酸、カルボマーなどのカルボキシビニルポリマー、またはLutrol（登録商標）F127などのポロキサマーを含むブロック共重合体エチレンオキシド-co-プロピレンオキシドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項８】
前記疎水性または両親媒性液体が、油または変性油を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項９】
前記疎水性または両親媒性液体が、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドなどのグリセリドを含むか、あるいは、該疎水性または両親媒性液体が、Capryol（商標）、例えばCapryol（商標）90（プロピレングリコールモノカプリレート）、Labrafac（商標）、例えばLabrafac（商標）PG（プロピレングリコールジカプリロカプレート）、Labrafil（登録商標）、例えばLabrafil（登録商標）1944 CS（オレオイルマクロゴール6グリセリド）、Lauroglycol（商標）、例えばLauroglycol（商標）90（プロピレングリコールモノラウレート）、Maisine（商標）、例えばMaisine（商標）35-1（グリセリルモノリノレエート）、Peceol（商標）（グリセロールモノオレエート）、Plurol（登録商標）Oleique（ポリグリセリル-3 ジオレエート）、中鎖トリグリセリド（MCT）、例えばMiglyol（登録商標）810もしくは812、またはそれらの等価物より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１０】
成分(a)中の有機ゲル化剤と疎水性または両親媒性液体のw/w比が、最大約15:85（有機ゲル化剤が15%）である、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１１】
成分(a)中の有機ゲル化剤と疎水性または両親媒性液体のw/w比が、約1:99〜5:95（有機ゲル化剤が1〜5%）、好ましくは約3:97〜5:95（有機ゲル化剤が3〜5%）であるか、または約4:96（有機ゲル化剤が4%）以下である、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１２】
成分(a)が、粘度グレード約50cPを有するエチルセルロースポリマーでゲル化された疎水性または両親媒性液体を含み、該エチルセルロースポリマーと疎水性または両親媒性液体のw/w比が約4:96（エチルセルロースポリマーが4%）である、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１３】
前記活性薬剤が、医薬品、栄養補給剤、診断マーカーなどのマーカー、または造影剤を含むか、あるいは、該活性薬剤が、活性医薬、活性医薬のプロドラッグ、活性生物学的製剤、駆虫剤、抗生物質、抗真菌剤、抗毒素、抗原、治療剤、予防的治療剤、鎮痛剤、栄養補給剤、造影剤、液体安定剤、香味料、またはそれらの任意の組み合わせより選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１４】
前記活性薬剤が、胃腸管上部へのまたは胃腸管上部を通じた投与、特に胃へのまたは胃を通じた投与に好適である、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１５】
前記活性薬剤が、パラセタモールなどの鎮痛剤；またはアモキシシリンなどの抗生物質；またはアルフゾシンHCl、アテノロール、もしくはロサルタンなどの受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；またはアシクロビルなどの抗ウイルス薬；またはプラジカンテルなどの駆虫剤；またはプロプラノロールなどのβ遮断薬である、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１６】
前記活性薬剤が、前記ゲル組成物の最大約50重量%を占める、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１７】
前記活性薬剤が、前記ゲル組成物の少なくとも約25重量%を占める、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１８】
前記活性薬剤が、粉末として、コーティングペレットを含むペレットとして、粒子、ナノ粒子、もしくは顆粒として、または液体もしくはゲルとして製剤化されるか；あるいは、該活性薬剤が、カプセル、ペレット、ノンパレル、マイクロバルーン、マイクロスフェア、またはビーズなどとして制御放出、持続放出、または調節放出用に製剤化される、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１９】
成分(a)が、w/w比約4:96（有機ゲル化剤が4% w/w）にてLabrafac（商標）、Peceol（商標）、またはMaisine（商標）でゲル化されたエチルセルロース50cPsを含み、かつ、成分(c)がGeleol（商標）、Gelucire（登録商標）、Suppocire（登録商標）AM、および/またはSuppocire（登録商標）AMLを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項２０】
成分(b)が、パラセタモール、アモキシシリン、プラジカンテル、またはアルフゾシンを含む、請求項19に記載のゲル組成物。
【請求項２１】
15〜90% w/w、好ましくは30〜80% w/wの疎水性または両親媒性液体；
0.2〜15% w/w、好ましくは1〜4% w/wの有機ゲル化剤；
0.1〜50% w/w、好ましくは10〜50% w/wの活性薬剤；および
2〜70% w/w、好ましくは10〜60% w/wの硬蝋または蝋様添加剤を含み、
これらの割合の合計が100%である、
前記請求項のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項２２】
実質的に、図面および実施例を参照して本明細書に記載されている通りである、ゲル組成物。
【請求項２３】
前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を含む、サッシェ、ビン、チューブ、投与用シリンジ、または投与用ポンプ付きのビンである、剤形。
【請求項２４】
前記剤形が、所定量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物を含有する単一用量サッシェ；または所定量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物を分配するように構成されたビン、チューブ、もしくはシリンジであり、該所定量が一用量の活性薬剤に相当する、請求項23に記載の剤形。
【請求項２５】
ヒトまたは動物患者の上部胃腸管、特に胃に、またはそこを通じて活性薬剤を投与するための方法であって、該活性薬剤を含む請求項1〜22のいずれか一項に記載のゲル組成物を該患者に経口投与する段階を含む、前記方法。
【請求項２６】
ヒトまたは動物患者への前記活性薬剤の胃送達に使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項２７】
ヒトまたは動物患者の上部胃腸管、特に胃に、またはそこを通じて前記活性薬剤を投与するのに使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項２８】
ヒトまたは動物患者への経口投与に使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項２９】
前記患者が非絶食状態である、請求項25に記載の方法、または請求項26〜28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記活性薬剤の胃送達用の医薬の製造における、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、上部胃腸管へのまたは上部胃腸管を通じた、特に胃へのまたは胃を通じた、活性薬剤の制御送達に有用でありうる、胃内滞留性ゲル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
開示の背景
経口投与は、非常に好ましい薬物送達用経路である。経口投与製剤は、胃腸（GI）管における局所作用または血流中への吸収のために、口で摂取され、嚥下される。経口投与は、単純で、簡便で、痛みがなく、特殊機器、または医療専門家の関与を必要とせず、したがって患者コンプライアンスの向上およびコストの低下を促進する。
【０００３】
口腔経路によって胃に流入する薬物製剤は、正常な消化プロセスの一部として生じる胃内容排出が理由で、通常は短く予測不可能な長さの時間しか胃にとどまらない。胃内滞留時間が短いことによって、胃内での局所作用が意図される薬物、および、上部胃腸管に優先的に吸収されるか、または下部胃腸管環境中、中性もしくはアルカリ性pH下で不安定であるかもしくは低い溶解性を示す薬物を特に含む、多くの種類の経口投与薬の有効性およびバイオアベイラビリティが限定される。この種類の薬物は、胃内容排出にもかかわらず胃に長期間とどまるように改変された胃内滞留性の製剤または薬物送達系によって有利に送達されうる。
【０００４】
胃内滞留性の系は薬物送達の制御の向上も可能にする。緩徐吸収プロファイルを有する経口投与薬の場合、胃内滞留性送達系は、薬物の吸収に十分な胃内滞留時間を可能にしうる。逆に、非常に急速に吸収される経口投与薬では、胃内滞留性送達系は、ある期間にわたって大量の薬物の制御放出および制御送達を実現することができる。
【０００５】
様々な胃内滞留性薬物送達系が当技術分野において提案されている。幽門括約筋よりも下の胃壁における滞留のために胃内で沈下するように設計された高密度系が反芻動物において試験され、いくつかの有望な結果を示したが、ヒトにおけるそのような系の有効性は証明されておらず、ヒト用の製品は市販されていない。胃環境中でサイズが増加することで十二指腸内への放出を防止するように改変された装置を含む、膨張系も開発されている。しかし、これらの系は製造が複雑であり、使用時には、薬物が放出された後に胃内に装置または担体を残すことで、閉塞、腸管癒着、および胃疾患の危険性を生じさせる。粘膜/生体付着系も試験されたが、胃腸管内での粘液の急速なターンオーバーが理由で部分的な成功に終わった。
【０００６】
浮遊薬物送達系は、薬学的製剤の胃内滞留性を実現するための手段としていっそうの有望性を示す。当技術分野において利用可能な浮遊系としては、発泡性成分によるガスの生成および放出により浮遊させられる発泡系、ならびに、胃の内容物の密度よりも低い密度が得られるように胃環境中で膨潤および膨張する親水性マトリックスを含む水力学的にバランスのとれた系が挙げられる。しかし、親水性のゲルおよびマトリックスは、胃環境中で本来的に不安定であり、脱凝集する傾向を示すことから、薬物の放出が制御されなくなる。また、水性ゲルの機能および性能は、胃内容物の性質によって著しく影響され、したがって予測不可能かつ非効率的である。
【発明の概要】
【０００７】
開示の概要
したがって、本開示は、ヒトまたは動物患者の上部胃腸管へのまたはそこを通じた活性薬剤の送達用の改善された胃内滞留性浮遊系を提供することを目指す。特に、本開示は、上部胃腸管内への活性薬剤の制御放出および持続放出を可能にする系を提供することを目指す。本開示は、容易に嚥下可能でありかつ患者に許容される系を提供することを目指す。
【０００８】
したがって、本開示の一局面によれば、(a) 有機ゲル化剤でゲル化された疎水性または両親媒性液体；(b) 活性薬剤；および(c) 硬蝋または蝋様添加剤を含む、胃内滞留性ゲル組成物が提供される。有機ゲル化剤とは、液体有機相、この場合は疎水性または両親媒性液体を通じて、連結網状構造、通常は架橋網状構造を形成することで安定なゲル（本組成物の成分(a)）を産生することが可能な、ゲル化剤のことである。好適には、ゲルは有機ゲル、リポゲル、またはオレオゲルでありうる。オレオゲルは、食品業界における使用、ならびに局所適用に関する化粧品業界および薬品業界における使用に関して、当技術分野において公知である。例えば、Ruiz Martinez et al, Il Farmaco 58 (2003) 1289-1294; Dassanayake et al, Current Opinion in Colloid & Interface Science 16 (2011) 432-439; Zetzl et al, Food Funct 2012, 3, 327-337などを参照。しかし、浮遊胃内滞留性薬物送達系中でのオレオゲルの使用はこれまで記載されていない。
【０００９】
本開示のゲル組成物は、硬蝋または蝋様添加剤（本組成物の成分(c)）をさらに含む。硬蝋または蝋様添加剤は、成分(a)のゲル中に分散、懸濁、または溶解しうる。驚くべきことに、本発明者らは、本開示のゲル組成物に硬蝋または蝋様添加剤が含まれることで、液体の侵入に抵抗することにより水性環境中での本組成物の一体性を維持することが促進されることを発見した。これにより、胃環境中での本組成物の安定性が改善され、活性薬剤の放出中に本組成物がラフトとしてまとまることが可能になる。また、これにより、ゲル組成物を沈下させることなく、より多くの量の活性薬剤を本組成物に組み込むことが可能になる。さらに、以下に示すように、硬蝋または蝋様添加剤が含まれることで本組成物からの活性薬剤の放出の制御の向上が可能になり、放出プロファイルがさらに安定かつ緩徐になる。また、ゲル組成物の均一性が改善され、活性薬剤および他の物質または材料の分散がさらに均一になる。
【００１０】
経口投与用有効成分を含むゲル組成物はEP 0356325に記載されている。しかし、EP 0356325は胃内滞留性製剤に関係していない。さらに、EP 0356325は、その組成物中に硬蝋または蝋様添加剤が含まれることを想定していない。
【００１１】
本開示のゲル組成物は胃内滞留性であり、このことは、患者への経口投与によって、本組成物が従来の剤形の通常の胃内滞留時間より長い期間にわたって胃内に保持されることを意味する。本組成物は、通常の胃排出の結果として胃から十二指腸内に直接排出されるということがない。これは、ゲル組成物がラフトとしてまとまって胃の内容物上に浮遊することが理由である。胃液中での本組成物の浮揚性は、その密度、生体接着性、親水性、およびさらなる成分の存在を含む一連の異なる要因に影響される。これらの要因は、本開示のゲル組成物がラフトとしてまとまって胃の内容物上に浮遊し、これにより胃内に保持されることを確実にするために、本開示に従って選択される。
【００１２】
有利には、本開示の組成物は、スクイズ可能サッシェなどのサッシェ；またはビン；またはチューブ；または投与用シリンジ；または投与用ポンプ付きのビンによる投与に好適であってもよい。したがって、本開示のさらなる局面は、本開示の組成物を含む、サッシェ、ビン、チューブ、投与用シリンジ、または投与用ポンプ付きのビンである、剤形を包含する。好適には、当該剤形は、一用量の前記活性薬剤に相当する所定量の本組成物の簡便な送達および投与を可能にするように適していてもよい。したがって、当該剤形は、所定量の本組成物を含有する単一用量サッシェ；または所定量の本組成物を分配するように構成されたビン、チューブ、もしくはシリンジであってもよい（当該所定量の本組成物は一用量の活性薬剤に相当する）。
【００１３】
さらなる局面では、本開示は、ヒトまたは動物患者の上部胃腸管、特に胃に、またはそこを通じて活性薬剤を投与するための方法であって、該活性薬剤を含む本開示のゲル組成物を該患者に経口投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、患者は非絶食状態であり、このことは、患者の胃が空ではないことを意味する。好適には、患者は、本組成物の経口投与前2時間以内、好ましくは1時間以内の時点で食物を食べていてもよく、または食物を食べるように指示されてもよく、あるいは、本組成物の経口投与の直前にまたは経口投与と同時に食物を食べてもよく、または食物を食べるように指示されてもよい。
【００１４】
さらなる局面では、本開示は、ヒトまたは動物患者への活性薬剤の胃送達に使用するための、活性薬剤を含む本開示のゲル組成物を提供する。本開示はさらに、ヒトまたは動物患者の上部胃腸管、特に胃に、またはそこを通じて活性薬剤を投与するのに使用するための、活性薬剤を含む本開示のゲル組成物を提供する。本開示はさらに、ヒトまたは動物患者への経口投与に使用するための、本開示のゲル組成物を提供する。好ましくは、患者は非絶食状態であり、このことは、患者の胃が空ではないことを意味する。好適には、患者は、本組成物の経口投与前2時間以内、好ましくは1時間以内の時点で食物を食べていてもよく、または食物を食べるように指示されてもよく、あるいは、本組成物の経口投与の直前にまたは経口投与と同時に食物を食べてもよく、または食物を食べるように指示されてもよい。
【００１５】
なおさらなる局面では、本開示は、前記活性薬剤の胃送達用の医薬の製造における、本開示の組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
開示の詳細な説明
本開示は、(a) 有機ゲル化剤でゲル化された疎水性または両親媒性液体；(b) 活性薬剤；および(c) 硬蝋または蝋様添加剤を含む、胃内滞留性ゲル組成物を提供する。
【００１７】
好適には、前記疎水性または両親媒性液体は、生理学的に許容される液体でありうる。有利には、前記疎水性または両親媒性液体は、HLB（親水性親油性バランス）値10以下、好ましくは8以下、より好ましくは6以下を有しうる。好適には、前記疎水性または両親媒性液体は、生理的温度またはその近傍で液体形態でありうる。
【００１８】
好適には、本開示の組成物の成分(a)は、有機ゲル、リポゲル、またはオレオゲルを含みうる。本開示の組成物の成分(a)は、非水性の疎水性または両親媒性液体中でポリマー網状構造により形成される安定かつ均一なゲルを含むことが好ましい。そのようなゲルの生成のための方法は当技術分野において公知である。例えば、疎水性または両親媒性液体成分を、有機ゲル化剤と組み合わせ、常に攪拌しながら加熱することで、疎水性または両親媒性液体を通じた有機ゲル化剤の十分な分散を可能にすることができる。次に、この混合物を冷却し、ゲルとして硬化させる。好適には、次に活性薬剤および/または硬蝋もしくは蝋様添加剤をゲルに分散、溶解、または懸濁させることができる。これは混合によって容易に実現することができる。
【００１９】
本開示のゲル組成物は、胃内滞留性組成物であり、胃の内容物上に浮遊するように改変されている。好ましくは、本開示のゲル組成物は、胃の内容物上に連続的な、実質的に連続的な、部分的に断片的な、または断片的な浮遊ラフトを形成しうる。本組成物の浮揚性は、その密度を含む様々な異なる要因に影響される。十分な浮遊を促進するために、本開示のゲル組成物は、胃液の密度（約1.004〜1.1g/ml）より低い密度を有することが好ましいことがある。ゲル組成物は、約1.1g/ml未満、好ましくは約1.05g/ml未満、または約1.04g/ml未満、または約1.03g/ml未満、または約1.02g/ml未満、または約1.01g/ml未満、または約1.005g/ml未満、または約1.004g/ml未満、または約1g/ml未満の密度を有しうる。好ましくは、本開示のゲル組成物は、インビトロで蒸留水などの溶解媒体において浮遊したままであることが可能でありうる。当業者は、浮遊を確実にする上で適切な密度を実現するために、本組成物の調合、特に、成分(a)、(b)、および(c)の相対量、ならびに成分(a)中の有機ゲル化剤の性質および量を容易に調整することができる。
【００２０】
また、ゲル組成物の浮揚性、およびラフトとして作用するその能力は、密着性、コンシステンシー、親水性、粘度、および生体接着性を含む他の物理的特徴に影響される。以下で例示されるように、硬蝋（成分c）が含まれることで、本組成物の密着性が改善され、複数の小さなフレークへと砕けることなく水性媒体（インビトロでの溶解媒体、またはインビボでの胃環境などの）中で本組成物がラフトとしてまとまることが促進されることがわかった。また、硬蝋の疎水性によって、水性環境から本組成物中への水の侵入を減少させること、したがって沈下に抵抗することが促進されうる。
【００２１】
本開示のゲル組成物は、非水性または実質的に非水性であることが好ましい。この文脈での「非水性または実質的に非水性」とは、本組成物が、添加水なしで、または添加水5%未満、もしくは4%未満、もしくは3%未満、もしくは2%未満、もしくは1%未満、もしくは0.5%未満で製剤化されていることを意味する。好ましくは、本組成物の成分(a)、(b)、および/または(c)それぞれが非水性または実質的に非水性でありうる。水の侵入により脱凝集する傾向を示す当技術分野のヒドロゲル製剤とは対照的に、本開示のゲル組成物は胃環境中で優れた一体性を示す。
【００２２】
本開示のゲル組成物は、半固体のコンシステンシーを有することが好ましいことがあり、質感が軟らかく均一であることが好ましいことがある。軟らかい質感および半固体のコンシステンシーによって、容易な嚥下が促進されるはずであり、したがって本組成物が患者にいっそう許容されるはずである。さらに、軟らかい半固体ゲルは、胃内に保持されている間に不快感または不快な感覚を引き起こしそうにない。本組成物の成分は、生体適合性および生分解性であることが好ましい。
【００２３】
本開示のゲル組成物は、硬蝋または蝋様添加剤を含む。驚くべきことに、硬蝋または蝋様添加剤が含まれることで、ゲル組成物の性質および特性が向上する。蝋は、水に不溶性であるかまたは非常に低い溶解性を示し、かつ室温または室温近傍で順応性を示す、通常はアルキル長鎖を含む有機化合物である。蝋は天然、半合成、または合成でありうる。蝋の具体例としては、動物蝋、植物蝋、鉱蝋、石油蝋、および合成蝋が挙げられる。蝋様材料とは、異なる化学構造を有しながら蝋と同様の特性および物性を有する材料のことである。
【００２４】
好適には、硬蝋または蝋様添加剤は、室温より高い、好ましくは約30℃より高い、または約32℃より高い、または約35℃より高い、または約37℃より高い、または約40℃より高い、または約45℃より高い、または約50℃より高い、または約55℃より高い、または約60℃より高い、または約65℃より高い、または約70℃より高い融点を有しうる。硬蝋または蝋様添加剤は、結晶性または微結晶性でありうるし、水に不溶性または難溶性でありうる。
【００２５】
硬蝋または蝋様添加剤は、1つの硬蝋もしくは蝋様材料、または硬蝋もしくは蝋様材料の混合物を含みうる。本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、天然、半合成、または合成でありうる。本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、動物起源、鉱物起源、または植物起源でありうる。
【００２６】
いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、トリグリセリド、モノグリセリドおよびジグリセリド、天然蝋もしくは合成蝋、脂肪アルコールもしくは蝋アルコール、脂肪酸、脂肪アルコールと脂肪酸のエステル、または脂肪酸アミドより選択されうる。好適には、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、C5〜21またはC8〜21またはC8〜18脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドより選択されうる。場合によっては、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、飽和脂肪酸、非分岐脂肪酸、および/または非置換脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドより選択されうる。特に、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、パルミチン酸、ステアリン酸、またはベヘン酸のモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドより選択されうる。
【００２７】
いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、部分水素化により硬化された脂または油などの硬化脂または硬化油を含みうる。前記硬化脂または硬化油は、硬化ヒマシ油などの硬化植物油、ピーナッツ油、大豆油、菜種油（colza oil）、菜種油（rapeseed oil）、綿実油、大豆油、ヒマワリ油、パーム油、パーム核油、亜麻仁油、アーモンド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ゴマ油、カカオバターもしくはヤシ油、またはシアバターでありうる。
【００２８】
いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、Suppocire（登録商標）（飽和C8〜18トリグリセリド脂肪酸を含む半合成グリセリド基剤）、例えば、Suppocire（登録商標）NA、Suppocire（登録商標）AM、もしくはSuppocire（登録商標）AML（レシチン含有）；Witepsol（登録商標）（トリグリセリド、ジグリセリド、およびモノグリセリドの混合物）のH、W、もしくはS系列；Gelucire（登録商標）（グリセリドとポリエチレングリコールエステルとの混合物）、好ましくは低い親水性親油性バランス（HLB）、例えば4未満のHLBを有するGelucire（登録商標）、例えばGelucire（登録商標）43/01；Geleol（商標）（モノグリセリドおよびジグリセリド、モノステアリン酸グリセリン）；Cutina（登録商標）HR（硬化ヒマシ油）；Cutina（登録商標）GMS（ステアリン酸グリセリル）；Softisan 54（硬化パーム油）；Syncrowax（登録商標）HRC（ベヘン酸トリグリセリド）；Compritol（登録商標）888 ATO5（ベヘン酸グリセリル）もしくはCompritol（登録商標）HD5（ベヘノイルポリオキシル-8グリセリド）；Precirol（登録商標）（ジステアリン酸グリセリル）；Imwitor（登録商標）（ステアリン酸グリセリル）、例えば、Imwitor（登録商標）900およびImwitor（登録商標）191；またはDynasan（登録商標）（114 - トリミリスチン酸エステル；116 - トリパルミチン酸エステル；118 - トリステアリン酸エステル）、あるいはこれらのうちいずれかの等価物より選択されうる。これらの材料は、いずれも例えば、Gattefosse、Croda、またはHulsから容易に商業的に入手可能であり、当業者に公知である。
【００２９】
いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料はC12〜50脂肪アルコールを含みうる。好ましくは、脂肪アルコールは飽和でありうる。脂肪酸は天然脂、天然油、または天然蝋から得てもよい。脂肪アルコールは、ミリスチルアルコール、1-ペンタデカノール、セチルアルコール、1-ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、1-ノナ-デカノール、アラキジルアルコール、1-ヘンエイコサノール、ベヘニルアルコール、ブラシジル（brassidyl）アルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、またはミリシルアルコールから選択してもよく、あるいは、例えば、牛脂、ピーナッツ油、菜種油（colza oil）、綿実油、大豆油、ヒマワリ油、パーム核油、亜麻仁油、ヒマシ油、トウモロコシ油、菜種油（rapeseed oil）、ゴマ油、カカオバター、およびヤシ油などの天然脂および天然油の還元時に得られた脂肪アルコールカットを含んでもよい。あるいは、脂肪アルコールは合成起源であってもよく、Ziegler合成による直鎖偶数脂肪アルコール（Alfol）、オキソ合成による部分分岐アルコール（Dobanol）、例えば、Cognis Deutschland GmbHによりLanette（登録商標）16（C16アルコール）、Lanette（登録商標）14（C14アルコール）、Lanette（登録商標）O（C16/18アルコール）、またはLanette（登録商標）22（C18/22アルコール）の名称で市販されているC14〜22脂肪アルコールより選択してもよい。
【００３０】
いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、メリシン酸、エルカ酸、およびエレオステアリン酸などのC14〜40脂肪酸もしくはその混合物、または12-ヒドロキシステアリン酸などの置換脂肪酸、あるいは該脂肪酸のアミドまたはモノエタノールアミドより選択されうる。
【００３１】
いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、カンデリラ蝋、カルナウバ蝋、木蝋、エスパルト蝋、コルク蝋、グアルマ蝋（guaruma wax）、米糠油蝋、サトウキビ蝋、オーリクリー蝋、モンタン蝋、ヒマワリ蝋などの天然植物蝋、オレンジ蝋、レモン蝋、グレープフルーツ蝋、ベーベリ蝋などの果物蝋、または例えば、蜜蝋、セラック蝋、鯨蝋、羊毛蝋、もしくは尾脂腺脂などの動物蝋より選択されうる。
【００３２】
いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、セレシンおよびオゾケライトなどの天然鉱物蝋、ならびに/またはワセリン、パラフィン蝋、もしくはマイクロワックスなどの石油化学蝋、ならびに/または化学変性蝋、より具体的にはモンタンエステル蝋、Sasol蝋、もしくは硬化ホホバ蝋などの硬蝋より選択されうる。
【００３３】
いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、飽和および/もしくは不飽和、分岐および/もしくは非分岐アルカンカルボン酸、ならびに飽和および/もしくは不飽和、分岐および/もしくは非分岐アルコールの蝋エステルの群；芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、およびヒドロキシカルボン酸（例えば、12-ヒドロキシステアリン酸）、ならびに飽和および/もしくは不飽和、分岐および/もしくは非分岐アルコールのエステルの群；または長鎖ヒドロキシカルボン酸のラクチドの群より選択されうる。蝋エステルはC16〜40アルキルステアレート、C20〜40アルキルステアレート（例えば、Kesterwachs（登録商標）K82H）、二量体酸C20〜40ジアルキルエステル、C18〜38アルキルヒドロキシステアロイルステアレート、またはC20〜40アルキルエルケートより選択されてもよい。
【００３４】
いくつかの態様では、本組成物中の少なくとも1つの硬蝋または蝋様材料は、C30〜50アルキル蜜蝋、クエン酸トリステアリル、クエン酸トリイソステアリル、ヘプタン酸ステアリル、オクタン酸ステアリル、クエン酸トリラウリル、エチレングリコールジパルミテート、エチレングリコールジステアレート、エチレングリコールジ（12-ヒドロキシステアレート）、ステアリン酸ステアリル、ステアリン酸パルミチル、ベヘン酸ステアリル、セチルエステル、またはベヘン酸セテアリルより選択されうる。
【００３５】
本開示のゲル組成物は、有機ゲル化剤による疎水性または両親媒性液体のゲル化により形成されるゲル（本組成物の成分(a)）を含む。成分(c)の硬蝋または蝋様添加剤は、成分(a)の約5〜200重量%の範囲の量でゲル組成物に含まれうる。この量は活性薬剤（成分(b)）、および本組成物中の任意の添加剤またはさらなる成分を除外したものである。硬蝋または蝋様添加剤は、成分(a)の約5〜100重量%または100〜200重量%の範囲の量で含まれうる。硬蝋または蝋様添加剤は、成分(a)の約5〜10重量%、または10〜20重量%、または20〜30重量%、または30〜40重量%、または40〜50重量%、または50〜60重量%、または60〜70重量%、または70〜80重量%、または80〜90重量%、または90〜100重量%、または100〜110重量%、または110〜120重量%、または120〜130重量%、または130〜140重量%、または140〜150重量%、または150〜160重量%、または160〜170重量%、または170〜180重量%、または180〜190重量%、または190〜200重量%の範囲の量で提供されうる。
【００３６】
有機ゲル化剤とは、疎水性または両親媒性液体とゲルを形成可能な成分のことである。好適には、ゲルはラフトとしてまとまって胃環境中で浮遊することが可能なはずである。低分子量有機ゲル化剤およびポリマー有機ゲル化剤を含む様々な好適な有機ゲル化剤が当技術分野において公知である。好ましくは、本開示の組成物中で、有機ゲル化剤はポリマー成分を含みうる。ポリマー成分は、メチルセルロースポリマー、エチルセルロースポリマー、またはヒドロキシプロピルセルロースポリマーなどのセルロースポリマー；好ましくは粘度グレード少なくとも約3cP、もしくは少なくとも約5cP、もしくは少なくとも約10cP、もしくは少なくとも約20cP、および/または最大約80cPもしくは最大約100cPを有するセルロースポリマーまたはエチルセルロースポリマーを含みうる。好適には、ポリマー成分は、粘度グレード約50cP以下を有するセルロースポリマーまたはエチルセルロースポリマーを含みうる。
【００３７】
エチルセルロースポリマーは、当技術分野において広く利用可能であり、オレオゲル調製用の有機ゲル化剤として知られている。したがって、エチルセルロースポリマーは、Ethocel（商標）4、Ethocel（商標）10、Ethocel（商標）14、Ethocel（商標）20、Ethocel（商標）45、Ethocel（商標）50、Ethocel（商標）70、もしくはEthocel（商標）100、またはこれらのうちいずれかの等価物（Aqualon（登録商標）N50など）を含みうる。これらのポリマーは、例えばDow Chemical Companyから商業的に入手可能である。
【００３８】
他の態様では、ポリマー成分は、ポリエチレン、Polyox（商標）WSRN-80などのポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、キサンタンガム、グアーガム、もしくはローカストビーンガムなどのガム、Eudragit（登録商標）（アンモニオメタクリレート共重合体）などのポリアクリル酸もしくはポリアクリル酸-メタクリル酸、セラック樹脂、ポリビニル酸、カルボマーなどのカルボキシビニルポリマー、またはLutrol（登録商標）F127などのポロキサマーを含むブロック共重合体エチレンオキシド-co-プロピレンオキシドを含みうる。
【００３９】
有機ゲル化剤が疎水性または両親媒性液体とゲル化されてゲル（成分(a)）が形成される。好ましくは、ゲル中の有機ゲル化剤と疎水性または両親媒性液体のw/w比は、最大約15:85（有機ゲル化剤が15%）、または最大約10:90（有機ゲル化剤が10%）、または最大約9:91（有機ゲル化剤が9%）、または最大約8:92（有機ゲル化剤が8%）、または最大約7:93（有機ゲル化剤が7%）、または最大約6:94（有機ゲル化剤が6%）、または最大約5:95（有機ゲル化剤が5%）、または約1:99〜5:95（有機ゲル化剤が1〜5%）、または約2:98〜5:95（有機ゲル化剤が2〜5%）、または約3:97〜5:95（有機ゲル化剤が3〜5%）、または約4:96（有機ゲル化剤が4%）以下である。これらの割合（％）は、成分(a)における有機ゲル化剤および疎水性または両親媒性液体の相対量を意味し、当該相対量は、硬蝋または蝋様添加剤、活性薬剤、およびゲル組成物中の任意の他の添加剤を除外したものであるということが認識されよう。
【００４０】
特に好ましい一態様では、本開示の組成物の成分(a)は、エチルセルロースポリマーでゲル化された疎水性または両親媒性液体を含み、エチルセルロースポリマーと疎水性または両親媒性液体のw/w比は約4:96（エチルセルロースポリマーが4%）である。好ましくは、エチルセルロースポリマーは粘度グレード約50cPを有しうる。
【００４１】
好適には、本開示の組成物において、疎水性または両親媒性液体は、脂、油、またはバターを含みうる。特に、疎水性または両親媒性液体は、油、グリセリド画分もしくは脂肪酸画分を含む分画油もしくは油画分、精製油、油誘導体、または変性油を含みうる。変性油は、油をその天然状態から改変するように物理的または化学的に変性された油でありうる。例えば、変性油は、脂肪酸画分および/もしくはグリセリド画分などの特定の画分が低減もしくは富化し、かつ/または、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含む異なる構成成分の比が改変された、油でありうる。さらに、または代わりに、変性油は、化学基の除去または付加を通じて、例えばプロピレングリコール基のグラフトを通じて化学的に変性された油でありうる。油は、無毒または食用でなければならず、例えば、トウモロコシ油、オリーブ油、パーム油、ヒマワリ油、大豆油、ヤシ油、サフラワー油、ピーナッツ油、綿実油、または菜種油などの植物油でありうる。疎水性または両親媒性液体は、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドなどのグリセリドを含みうる。疎水性または両親媒性液体は、Capryol（商標）、例えばCapryol（商標）90（プロピレングリコールモノカプリレート）、Labrafac（商標）、例えばLabrafac（商標）PG（プロピレングリコールジカプリロカプレート）、Labrafil（登録商標）、例えばLabrafil（登録商標）1944 CS（オレオイルマクロゴール6グリセリド）、Lauroglycol（商標）、例えばLauroglycol（商標）90（プロピレングリコールモノラウレート）、Maisine（商標）、例えばMaisine（商標）35-1（グリセリルモノリノレエート）、Peceol（商標）（グリセロールモノオレエート）、Plurol（登録商標）Oleique（ポリグリセリル-3 ジオレエート）、中鎖トリグリセリド（MCT）、例えばMiglyol（登録商標）810もしくは812、またはこれらのうちのいずれかの等価物などの商業的に入手可能な製品でありうる。これらはいずれも、例えばGattefosseから商業的に入手可能である。
【００４２】
活性薬剤は、医薬品、栄養補給剤、診断マーカーなどのマーカー、造影剤などを含みうる。好適には、活性薬剤は、胃腸管上部へのまたは胃腸管上部を通じた投与、特に胃へのまたは胃を通じた投与に好適でありうる。したがって、本組成物は、活性薬剤の胃送達用の組成物でありうる。
【００４３】
例えば、活性薬剤は、胃内での局所作用のために意図もしくは投与されることがあり、または、血流中への吸収のために意図もしくは投与されることがある。特に、活性薬剤は、胃腸管上部を通じて優先的に吸収されるかもしくは胃腸管上部においてより高い溶解性を示す薬剤、または、ゆっくりとしか胃腸管を通じて吸収されない薬剤、または、低pHもしくは中性pHでの溶解性が低い薬剤、または、近位小腸を通じて吸収される際に酵素代謝される程度がより少ない薬剤を含みうる。そのような薬剤は、胃内滞留性製剤による投与に特に適している。好ましくは、活性薬剤は胃送達に好適でありうる。したがって、好適には、活性薬剤は、例えば胃環境の低pHにおいて胃傷害を引き起こすかまたは不安定性を示すことがないはずである。
【００４４】
いくつかの態様では、好適な活性薬剤は、患者における疾患、状態、および/またはその症状の予防、緩和、および/または治療用の活性薬剤でありうる。このような疾患および状態の例としては、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、痛風関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非関節リウマチ、骨粗鬆症/骨吸収、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、皮膚疾患、乾癬、尋常性ざ瘡、酒さ、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、皮膚障害における遅延型過敏、I型糖尿病、II型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性障害、免疫不全、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、下痢症、抗生物質関連下痢、小児下痢、慢性便秘、胸やけ、虫垂炎、自己免疫障害、多発性硬化症、筋変性、セリアック病、糖尿病、臓器移植、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、歯周病、泌尿生殖器疾患、性行為感染症、HIV感染症、HIV複製、HIV関連下痢、手術関連外傷、手術誘発転移性疾患、悪心、体重減少、体重増加、食欲不振、過食症、発熱コントロール、悪液質、創傷治癒、潰瘍、腸バリア機能、アレルギー、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、喘息、呼吸障害、肺疾患、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、循環障害、貧血、血液凝固系障害、腎疾患、中枢神経系障害、肝疾患、虚血、栄養障害、内分泌障害、表皮障害、多発性骨髄腫、ぶどう膜炎、急性および慢性骨髄性白血病、抗凝固、冠動脈心疾患、血管炎、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢動脈疾患、虚血誘導細胞損傷、高血中コレステロールレベル、高密度リポタンパク質（HDL）レベル、高血圧、膵[β]細胞破壊、リウマチ性脊椎炎、成人呼吸促迫症候群（ARDS）、骨吸収疾患、虚血再灌流傷害、脳外傷、脳性マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、血液感染症、発熱、感染症による筋肉痛、HIV-1、HIV-2、HIV-3、免疫系障害、サイトメガロウイルス、感冒、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（HSV-1、HSV-2を含む）、帯状疱疹感染症、単純ヘルペス/口唇ヘルペス、感染症、C反応性タンパク質に関連する障害、筋炎、ループス、セリアック病、前立腺炎、腫瘍、性機能障害、炎症性疾患、甲状腺疾患、妊娠、頭痛、急性痛、発疹、嗜癖、習慣性薬物嗜癖、喫煙嗜癖、上気道感染症、神経変性疾患、失読症、統合運動障害、自閉症、アスペルガー病、軽度認知障害、集中力低下、注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、うつ病、気分変動、双極性障害、がん、白血病、急性および慢性骨髄性白血病、結腸がん、前立腺がん、腎がん、肝がん、乳がん、肺がん、黒色腫、脳がん、子宮頸がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、尿路感染症、神経系感染症などを挙げることができるがそれらに限定されない。
【００４５】
本開示との組み合わせでの使用に好適な薬剤の非限定的な例としては、活性医薬、活性医薬のプロドラッグ、活性生物学的製剤、駆虫剤、抗生物質、抗真菌剤、抗毒素、抗原、治療剤、予防的治療剤、鎮痛剤、栄養補給剤、造影剤、液体安定剤、香味料、またはそれらの任意の組み合わせを挙げることができるがそれらに限定されない。
【００４６】
本開示における使用に好適な活性薬剤および活性薬剤のプロドラッグの例としては、16-αフルオロエストラジオ−ル、16-α-ギトキシン、16-エピエストリオール、17-αジヒドロエキレニン、17-αエストラジオール、17-βエストラジオール、17-ヒドロキシプロゲステロン、1-α-ヒドロキシビタミンD2、1-ドデカピロリジノン（1-dodecpyrrolidinone）、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3、22-オキサカルシトリオール、2CW、2'-nor-cGMP、3-イソブチルGABA、5-エチニルウラシル、6-FUDCA、7-メトキシタクリン、アバメクチン、アバノキル、アブシキシマブ（abcizimab）、アベカーニル、アビラテロン、アブルカスト、アブルカストナトリウム、アカデシン、アカンプロセート、アカルボース、アセブトロール、アセトアミド塩酸塩（acecamide hydrochloride）、アセクリジン、アセクロフェナク、アセダプソン、アセグルタミドアルミニウム、アセマンナン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アセトヒドロキサム酸、アセトメプレゲノール、マレイン酸アセトフェナジン、アセトスルホンナトリウム、塩化アセチルコリン、アセチルシステイン、アセチル-L-カルニチン、アセチルメタドール、アシフラン、アシピモックス、アシテマート（acitemate）、アシトレチン、アシビシン、アクラルビシン、アクラトニウム、塩酸アコダゾール（acodazole hydrochloride）、アコニアジド、アクリゾルシン、アクリバスチン、アクロニン、アクチソミド、アクトジギン、アシクロビル、アシルフルベン、アダフェノキサート、アダリムマブ、アダパレン、アダパレン、アダタンセリン、塩酸アダタンセリン、アデシペノール、アデシペノール、アデホビル、アデルミドロール、アデメチオニン、アデノシン、アジナゾラム、塩酸アジフェイニン（adipheinine hydrochloride）、アジポシン、アドゼレシン、アドラフィニル、アドレナロン、アルブタミン（airbutamine）、アラセプリル、アラメシン（alamecin）、アラニン、アラプロクラート、アラプチド、アルベンダゾール、アルボラブリン（albolabrin）、アルブテロール、アルブトイン、アルクロフェナク（alclofenae）、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、クロロヒドロキシアラントイン酸アルミニウム、アルデカルマイシン、アルデスロイキン、アルジオキサ、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸、アレンテモール、臭化水素酸アレンテモール、塩酸アレタミン（aletamine hydrochloride）、塩化アルクロニウム（aleuronium chloride）、アレキシジン、アルファカルシドール、塩酸アルフェンタニル、アルフゾシン、アルゲストンアセトニド、アルグルセラーゼ、アリフルラン、アリナスチン、アリパミド、アラントイン、アロバルビタール、アロプリノール、タキキニン（TK）アンタゴニスト、アロニミド、アロセトロン、塩酸アロセトロン、アロブジン、アルペルチン、αアミラーゼ、αイドソン（alpha idosone）、アルピデム、アルプラゾラム、塩酸アルプレノロール、塩酸アルプレノキシム、アルプロスタジル、アルレスタチンナトリウム、酒石酸アルタンセリン、アルテプラーゼ、アルチアジド、アルトレタミン、アルトロマイシンB、クエン酸アルベリン（alverinc citrate）、アルビルセプトスドトクス（alvircept sudotox）、酢酸アマジノン、塩酸アマンタジン、アンバムスチン、アンボマイシン（ambomycin）、アンブルチシン、��ンブフィリン、アンブシド、アムシナファル、アムシノニド、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、塩酸アメダリン、アメロメタゾン、アメルトリド、アメセルギド、酢酸アメタントロン、メチル硫酸アメジニウム、アンフェブタモン、アンフェナクナトリウム、アムフルチゾール、アミシクリン、メシル酸アミデフリン、アミドックス、アミフロキサシン、アミホスチン、アミカシン、塩酸アミロライド、塩酸アミナクリン、アミノ安息香酸カリウム、アミノ安息香酸ナトリウム、アミノカプロン酸、アミノグルテチミド、アミノ馬尿酸ナトリウム、アミノレブリン酸、アミノフィリン、アミノレックス、アミノサリチル酸ナトリウム、アミノサリチル酸、アミオダロン、塩酸アミプリロース、塩酸アミキンシン、アミスルプリド、アミトラズ、塩酸アミトリプチリン、アンレキサノクス、アムロジピン、アモバルビタールナトリウム、アモジアキン、塩酸アモジアキン、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アンフェクロラール、硫酸アンフェタミン、アンホマイシン、アムホテリシンB、アンピシリン、アンピロキシカム、硫酸アンピジン、アムキナート、アムリノン、アミノン（aminone）、アムルビシン、アムサクリン、アミチアミシン、酢酸アナゲストン、アナグレリド、アナキンラ、アナナイン、アナリチド、酢酸アナリチド、アナストロゾール、アナゾレンナトリウム、アンクロッド、アンドログラホリド、アンドロステンジオン、血管新生阻害剤、アンジオテンシンアミド、アニドキシム、アニレリジン、塩酸アニロパム、アニラセタム、アニロラク、臭化メチルアニソトロピン、アニストレプラーゼ、アニトラザフェン、アノルドリン、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、リン酸アンタゾリン、アンテルマイシン、アントラリン、アントラマイシン、抗アンドロゲン剤、抗血友病因子、アセダプソン、フェルバメート、抗エストロゲン剤、アンチネオプラストン、アンチピリン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アパドリン、アパファント、アパルシリンナトリウム、アパキシフィリン、アパゾン、アフィジコリングリシネート、アピキシフィリン（apixifylline）、塩酸アポモルフィン、アプラクロニジン、塩酸アプラクロニジン、アプラマイシン、アプリンジン、塩酸アプリンジン、アプロスラートナトリウム、アプロチニン、マレイン酸アプタザピン、アプチガネル、アプリン酸、アプリン酸、アラニジピン、アラノチン、アルバノプロスチル、アルベカシン（arbekicin）、1-メチル-2-（（フェニルチオ）メチル）-3-カルボエトキシ-4-（（ジメチルアミノ）メチル）-5-ヒドロキシ-6-ブロモインドール、塩酸アルブタミン、アルクロフェニン、アルデパリンナトリウム、（2R,4R）-1-[（2S）-5-（ジアミノメチリデンアミノ）-2-[[（3R）-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル]スルホニルアミノ]ペンタノイル]-4-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸、アルギニン、タンニン酸アルギプレシン、アリルドン、アリピプラゾール、アロチノロール、アルピノシド（arpinocid）、アルテフレン、フマル酸アルチリド、アシマドリン、アスパラトン、アスパラギナーゼ、アスパラギン酸、アスパルトシン（aspartocin）、アスペルフラン（asperfuran）、アスピリン、アスポキシリン、アスプレリ��（asprelin）、アステミゾール、硫酸アストロマイシン、アスラクリン、アタメスタン、アテノロール、アテビルジン、アチパメゾール、マレイン酸アチプロシン（atiprosin maleate）、アトリド、アトルバスタチン、アトシバン、アトバコン、アトペニンB、ベシル酸アトラクリウム、アトリムスチン、アトリノシトール、アトロピン、オーラノフィン、オーレオバシジンA、オーロチオグルコース、アビラマイシン、アボパルシン、アブリジン、ニザチジン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザボン、アザシチジン（azacitidinie）、塩酸アザクロルジン、アザコナゾール、アザジラクチン（azadirachtine）、二塩酸アザランスタット、フマル酸アザロキサン、マレイン酸アザナトル、アザニダゾール、アザペロン、アザリビン、アザセリン、アザセトロン、マレイン酸アザタジン、アザチオプリン、アザチオプリンナトリウム、アザトキシン、アザチロシン、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼルニジピン、アゼピンドール、アゼテパ、アジミリド、アジスロマイシン、アズロシリン、アゾリミン、アゾセミド、アゾトマイシン、アズトレオナム、アズモレンナトリウム、塩酸バカンピシリン、バッカチンIII、バシトラシン、バクロフェン、バコシドA、バコシドB、バクトボラミン、バラノール、バラジポン、バルヒマイシン、バロフロキサシン、バルサラジド、バンベルマイシン、バンブテロール、硫酸バメタン、塩酸バミフィリン、バミダゾール（bamidazole）、バオフオシド1、バルマスチン（barmastine）、バルニジピン、バシファンギン（basifungin）、塩酸バタノプリド、バテブラスト、マレイン酸バテラピン、バチマスタット、ボーベリシン、塩酸ベカントン、ベカプレルミン、ベクリコナゾール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベフロキサトン、ベンセラジド（beinserazide）、ベルホスジル、ベラドンナ、ベロキサミド、ベメセトロン、ベミトラジン、ベモラダン、塩酸ベナクチジン（benapryzine hydrochloride）、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、メシル酸ベンダカロール（bendacalol mesylate）、ベンダザック、ベンドロフルメチアジド、ベンフルメトール、ベニジピン、ベノルテロン、ベノキサプロフェン、ベノキサプロフェン、塩酸ベノキシネート、ベンペリドール、ベンタゼパム、ベンチロミド、ベヌレスタット、ベンズブロマロン、塩化ベンゼトニウム、塩酸ベンゼチミド、臭化ベンジロニウム、塩酸ベンズインドピリン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾカイン、ベンゾクロリン、塩酸ベンズオクタミン、ベンゾデパ、ベンゾイダゾキサン（benzoidazoxan）、ベンゾナテート、過酸化ベンゾイル、ベンゾイルパスカルシウム、ベンゾイルスタウロスポリン、ベンズキナミド、ベンズチアジド、ベンズトロピン、メシル酸ベンズトロピン、塩酸ベンジダミン、ベンジルペニシロイルポリリジン、ベプリジル、塩酸ベプリジル、ベラクタント、ベラプロスト、ベレフリン、ベルラフェノン、ベルトサミル、ベリスロマイシン、ベシピルジン、β-アレチン、ベタクラマイシンB、ベタメタゾン、ベタミプロン、ベタキソロール、塩酸ベタキソロール、塩化ベタネコール、硫酸ベタニジン、ベツリン酸、ベバシズマブ、ベバントロール、塩酸ベバントロール、ベザフィブラート、bFGF阻害剤、塩酸ビアラミコール、ビ��ペネム、ビカルタミド、塩酸ビシファジン、塩酸ビクロジル（biclodil hydrochloride）、ビジソミド、ビフェメラン、ビホナゾール、ビマカリム、ビミチル（bimithil）、ビンダリット、ビニラマイシン（biniramycin）、ビノスピロン、ビオキサロマイシンα2、塩酸ビペナモール、ビペリデン、塩酸ビフェネミン、ビリペロン、ビサントレン、ビサラミル、ビスアジリジニルスペルミン、ビス-ベンゾイミダゾールA、ビス-ベンゾイミダゾールB、ビスナフィド、乳化ビソブリン、ビソプロロール、ビスピリチオンマグスルフェクス（bispyrithione magsulfex）、ビストラミドD、ビストラミドK、ビストラテンA、ビチオノラートナトリウム、ベシル酸ビトルテロール、ビバリルジン、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ジプロピオン酸ボランジオール、ボラステロン、ウンデシレン酸ボルデノン、ボルジン、ボレノール、ボルマンタラート、ボピンドロール、ボセンタン、ボキシジン、ブレフェルジン、ブレフラート、ブレキナルナトリウム、ブレタゼニル、トシル酸ブレチリウム（bretylium bosylate）、塩酸ブリフェンタニル、ブリモニジン、ブリノラーゼ、ブロクレシン、ブロクリナト（brocrinat）、ブロホキシン、マレイン酸ブロマドリン（bromadoline maleate）、ブロマゼパム、ブロムクロレノン、ブロメライン、ブロムフェナク、ブロミニジオン（brominidione）、ブロモクリプチン、塩化ブロモジフェンヒドラミン、ブロモキサミド（bromoxamide）、ブロムペリドール、デカン酸ブロムペリドール、マレイン酸ブロムフェニルアミン（brompheniramine baleate）、ブロペラモール、ブロピリミン、ブロチゾラム、マレイン酸ブカミド（bucamide maleate）、ブシンドロール、塩酸ブクリジン、ブクロマロン、ブデソニド、
ブジピン、ブドチタン（budotitane）、ブホルミン、ブメタニド（bumetamide）、ブナプロラスト、ブナゾシン、塩酸ブノロール、ブピコミド、塩酸ブピバカイン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ブプロピオン、ブラマート、酢酸ブセレリン、塩酸ブスピロン、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタセチン、塩酸ブタクラモール、ブタルビタール、ブタンベン、クエン酸ブタミラート、ブタペラジン、ブタプロスト、ブテドロナート四ナトリウム（butedronate tetrasodium）、ブテナフィン、ブテリジン、ブチオニンスルホキシイミン、ブチカシン、ブチルフェニン、硫酸ブチロシン、ブチキシラート（butixirate）、プロピオン酸ブチキソコルト、硝酸ブトコナゾール、ブトナート、ブトパミン、塩酸ブトプロジン、ブトルファノール、塩酸ブトキサミン、塩酸ブトリプチリン、カクチノマイシン、カデキソマーヨウ素、カフェイン、カラノリドA、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシポトリオール、カルシトニン、カルシトリオール、ウンデシレン酸カルシウム、カルホスチンC、カルステロン、カンベンダゾール、カモナグレル、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスIL-2、カンデサルタン、カンジシジン、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、カニグリボース（caniglibose）、カンレノ酸カリウム、カンレノン、カペシタビン、カポベン酸ナトリウム、カポベン酸、硫酸カプレオマイシン、カプロマブ、カプサイシン、カプトプリル、カプリド、カラセミド、カルバコール、カルバドクス、カルバマゼピン、過酸化カルバミド、ラウリル硫酸カルバンテル、カルバスピリンカルシウム（carbaspirin calcium）、カルバゼラン、カルバゾマイシンC、カルベニシリンカリウム、カルベノキソロンナトリウム、カルベチマー（carbetimer）、カルベトシン、カルビドパ、カルビドパ-レボドパ、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸カルビフェン、カルボクロラール、カルボシステイン、カルボール-フクシン、カルボプラチン、カルボプロスト、カルボビル、カルボキサミド-アミノ-トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カルボキシメチル化β-1,3-グルカン、塩酸カルブテロール、CaRest M3、クエン酸カルフェンタニル、カリソプロドール、カルマンタジン、カルムスチン、CARN 700、カミダゾール（camidazole）、カロキサゾン、カルペリチド、マレイン酸カルフェナジン、カプロフェン、コハク酸カルサトリン、カルタゾラート、カルテオロール、塩酸カルテオロール、軟骨由来阻害剤、塩酸カルビシン、カルモナムナトリウム、カルベジロール、カルボトロリン、塩酸カルボトロリン、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）、カスタノスペルミン、カルモナム（caurumonam）、セバラセタム、セクロピンB、セデフィンゴール、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、セフダロキシムペンテキシルトシレート（cefdaloxime pentexil tosilate）、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメト、セフェテコール、セフィキシム、セフルプレナム、塩酸セフメノキシム（cefinenoxime hydrochloride）、セフメタゾール（cefinetazole）、セフミノクス（cefminlox）、セフォジジム、セフォニシドナトリ��ム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラニド（ceforamide）、セフォセリス、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソン、セフロキシム、セラストロール、セリカリム、セリプロロール、セパシジンA（cepacidiine A）、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、セリクラミン、セリバスタチン、セロナプリル、セルトパリンナトリウム、セルレチド、セタベンナトリウム、塩化セタルコニウム、塩酸セタモロール（cetamolol hydrochloride）、セチエジル、セチリジン、セトフェニコール、塩酸セトラキサート、セトロレリクス、セツキシマブ、塩化セチルピリジニウム、ケノジオール、塩酸クロフェジアノール、クロラールベタイン、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルダントイン、クロルジアゼポキシド、グルコン酸クロルヘキシジン、クロリン、酢酸クロルマジノン、クロロオリエンチシンA、塩酸クロロプロカイン、クロルプロパミド（chloropropamide）、クロロキン、クロロキノキサリンスルホンアミド、クロロチアジド、クロロトリアニセン、クロロキシン、クロロキシレノール、カルバミン酸クロルフェネシン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、重硫酸クロルテトラサイクリン、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、コレスチラミン樹脂、塩酸クロモナール、シベンゾリン、シカプロスト、塩酸シクラフリン、シクラジンドール、シクレソニド、シクレタニン、シクロピロクス、シクロプロフェン、シクロプロロール、シドホビル、塩酸シドキセピン（cidoxepin hydrochloride）、シフェンリン、シグリタゾン、塩酸シラドパ、シランセトロン、シラスタチンナトリウム、シラザプリル、シルニジピン、メシル酸シロバミン（cilobamine mesylate）、シロブラジン、シロフンギン、シロスタゾール、シマテロール、シメチジン、臭化シメトロピウム、シナルカスト、塩酸シナンセリン、マレイン酸シネパゼト、シンフルミド、シンゲストール、シニタプリド、シンナメドリン、シンナリジン、シノラゼパム、シノキサシン、シンペレン、シンロミド、シンタゾン、シントリアミド、シオテロネル、シパムフィリン、コハク酸シプレファドール、シプロシノニド、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シプロステン、シラマドール、シロレマイシン（cirolemycin）、シサプリド、ベシル酸シサトラクリウム、シスコナゾール（cisconazole）、シスプラチン、cis-ポルフィリン、シスチネキシン（cistinexine）、シタロプラム、シテナミド、シチコリン、シトレアミシンα、クラドリビン、塩酸クラモキシキン、クラリスロマイシン、クラウセンアミド、クラブラン酸カリウム、クラゾラム、クラゾリミン、クレボプリド、クレマスチン、マレイン酸クレンチアゼム、臭化クリジニウム、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クリオキノール、クリオキサミド（clioxamide）、クリプロフェン、クロバ���ム、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸クロコルトロン、クロダノレン、塩酸クロダゾン、クロドロン酸、クロファジミン、クロフィブラート、リン酸クロフィリウム、酢酸クロゲストン、リン酸クロマクラン、酢酸クロメゲストン、クロメテロン（clometherone）、クロメチアゾール、クロミフェン類似体、クロミノレックス、クロミフェン、塩酸クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニトラート、クロニキセリル、クロニキシン、クロパミド、クロペンチキソール、塩酸クロペリドン、クロピドグレル、クロピモジド、メシル酸クロピパザン、クロピラク、クロプレドノール、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロレタート、クロレキソロン、塩酸クロロペロン、塩酸クロルプレナリン、クロルスロン、塩酸クロルテルミン、クロサンテル、アセツル酸クロシラミン、クロチアピン、マレイン酸クロチキサミド、プロピオン酸クロチカソン、クロトリマゾール、クロキサシリンベンザチン、クロキシキン、クロザピン、コカイン、コクシジオイジン、コデイン、コドキシム、コルヒチン、コレスチミド、塩酸コレスチポール、コレストロン（colestolone）、コルホルシン、パルミチン酸コルホスセリル、コリスチンメタナトリウム、硫酸コリスチン、コリスマイシンA、コリスマイシンB、メシル酸コルテロール、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コンプレスタチン、コナゲニン、塩酸コノルホン（conorphone hydrochloride）、コンチグナステロール、コントルトロスタチン（contortrostatin）、酢酸コルメタソン、コルチコレリンオーバイントリフルテート、コルチコトロピン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、コルトドキソン、コサラン、コスタトリド、コシントロピン、コチニン、ワルファリン、クーママイシン、クランベシジン816、クリルバスタチン、クリスナトール、クロミトリルナトリウム（cromitrile sodium）、クロモリンナトリウム、クロタミトン、クリプトフィシン8、ククマリオシド（cucumariosid）、クプリミキシン（cuprimyxin）、クラシンA、硫酸カードラン、ヒアルロン酸亜鉛（zinc hyaluran）、シクラシリン、シクラゾシン、シクラゾシン、環状HPMPC、シクリンドール、マレイン酸シクリラミン、シクリジン、シクロベンダゾール、シクロベンザプリン、シクロブトA、シクロブトG、シクロカプロン（cyclocapron）、パモ酸シクログアニル、シクロヘキシミド、シクロペンタアントラキノン、シクロペンチアジド、塩酸シクロペントラート、塩酸シクロフェナジン、シクロホスファミド、シクロプラタム（cycloplatam）、シクロプロパン、シクロセリン、シクロシン、シクロスポリン、シクロチアリジン、シクロチアジド、シクロチアゾマイシン、シヘプタミド、シペマイシン、塩酸シペナミン、シプラゼパム、塩酸シプロヘプタジン、塩酸シプロリドール、シプロテロン、シプロキシミド、システアミン、塩酸システイン、シスチン、シタラビン、塩酸シタラビン、シタラビンオクホスファート、サイトカラシンB、細胞溶解因子、シトスタチン、ダカルバジン、ダクリキシマブ（dacliximab）、ダクチミシン、ダクチノマイシン、ダイゼイン、トシル酸ダレダリン、ダルホプリスチン、ダルテパリンナトリウム、ダルトロバン、ダルバスタチン、ダナパロイド、ダナゾール、ダントロレン、ダフノドリンA（daphlnodorin A）、ダピプラゾール、ダピタント（dapitant）、塩酸ダポキセチン、ダプソン、ダプトマイシン、ダルグリタゾンナトリウム、ダリフェナシン、ダルルシンA、ダロジピン、ダルシドミン（darsidomine）、ダルセンタン、塩酸ダウノルビシン、マレイン酸ダザドロール、塩酸ダゼピニル、ダズメグレル、フマル酸ダゾプリド、塩酸ダゾキシベン、硫酸デブリソキン、デシタビン、デフェリプロン、デフラザコート、デヒドロコール酸、デヒドロジデムニンB、デヒドロエピアンドロステロン、デラプリル、塩酸デラプリル、メシル酸デラビルジン、デレクアミン、デルファプラジン（delfaprazine）、酢酸デルマジノン、デルモピノール、デルフィニジン、臭化デメカリウム、デメクロサイクリン、デメサイクリン、デモキセパム、デノフンギン（denofungin）、デオキシピリジノリン、2-プロピルペンタン酸、デプロドン、デプロスチル、デプシドマイシン（depsidomycin）、デラムシクラン、デルマタン硫酸、デスシクロビル、デシノロンアセトニド、デスフルラン、塩酸デシプラミン、デシルジン、デスラノシド、デスロレリン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキソアミオダロン、酢酸デスオキシコルチコステロン、重酒石酸デタジミウム、塩酸デテレノール、酢酸デチレリックス、デバゼピド、デキサメタゾン、デキサミソール、マレイン酸デクスブロムフェニラミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸デクスクラモール、デキセチミド、塩酸デクスフェンフルラミン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、デキシマフェン（deximafen）、デキシバカイン、デクスケトプロフェン、デクスロキシグルミド、デクスメデトミジン、デキソルマプラチン（dexormaplatin）、塩酸デキソキサドロール、デクスパンテノール、デクスペメドラク、塩酸デクスプロプラノロール、デクスラゾキサン、デキスソタロール（dexsotalol）、2-硫酸デキストリン、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、塩酸デキストロルファン、
デキストロチロキシンナトリウム、デクスベラパミル、デザグアニン、デジナミド、デゾシン、塩酸ジアセトロール（diacetolol hydrochloride）、シクラミン酸ジアモカイン、ジアパミド、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸、ジアベリジン、ジアゼパム、ジアジクオン、ジアゾキシド、塩酸ジベンゼピン、ジベンゾチオフェン、ジブカイン、ジクロルボス（dichliorvos）、ジクロラルフェナゾン、ジクロルフェナミド、ジシレノン、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジクラニン（dicranin）、ジクマロール、塩酸ジシクロミン、ジダノシン、ジデムニンB、ジドックス、ジエネストロール、ジエノゲスト、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルホモスペルミン、ジエチルノルスペルミン、塩酸ジエチルプロピオン、ジエチルスチルベストロール、塩酸ジフェノキシミド、ジフェノキシン、二酢酸ジフロラゾン、塩酸ジフロキサシン、塩酸ジフルアニン、ジフルコルトロン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジギタリス、ジギトキシン、ジゴキシン、塩酸ジヘキシベリン、ジヒドレキシジン、ジヒドロ-5-アザシチジン、重酒石酸ジヒドロコデイン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロテストステロン（hihydroestosterone）、硫酸ジヒドロストレプトマイシン、ジヒドロタキステロール、ジヒドロタキソール、フェニトイン、塩酸ジレバロール、塩酸ジルチアゼム、ジメファダン、塩酸ジメフリン、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール、ジメタジオン、マレイン酸ジメチンデン、ジメチステロン、ジメチルプロスタグランジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホモスペルミン、ジミラセタム、塩酸ジモキサミン、ジノプロスト、ジノプロストン、塩酸ジオキサドロール、ジオキサマイシン、クエン酸ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、塩酸ジフェノキシラート、ジフェニルスピロムスチン（diphenyl spiromustine）、塩酸ジピベフリン（dipivefin hydrochloride）、ジピベフリン、ジフェンシプロン（dipliencyprone）、ジプラフェノン、ジプロピルノルスペルミン（dipropylnorspermine）、ジピリダモール、ジピリチオン、ジピロン、ジリスロマイシン、ディスコデルモリド、ジソブタミド、ジソフェニン、ジソピラミド、ジソキサリル、ジスルフラム（disulfuram）、ジテキレン、ジバルプロエクスナトリウム、マレイン酸ジゾシルピン、ドブタミン、ドカルパミン、ドセベノン、ドセタキセル、ドコナゾール、ドコサノール、ドフェチリド、ドラセトロン、ドロトレコギンアルファ、塩酸デュロキセチン、エバスチン、エビラチド、エブロチジン、エブセレン、エカバピド、エカベト、エカドトリル、エクジステロン（ecdisteron）、エキセチン（echicetin）、エキスタチン、ヨウ化エコチオファート、マレイン酸エクラナミン（eclanamine maleate）、エクラゾラスト、エコムスチン、エコナゾール、エクテイナシジン、エダラボン、エダトレキサート、エデルホシン、酢酸エジホロン、エドバコマブ（edobacomab）、エドクスジン、エドレコロマブ、塩化エドロホニウム、酢酸ヒドロキシプロゲステロン（edroxyprogesteone acetate）、エフェガトラン、エフロールニチン、エホニジピン、エグアルセン（egualcen）、エラントリン、エルカトニン（eleatonin）、エレメン、エレトリプタン、エルゴジピン、エリプ��ジル、エルサミトルシン、エルテナエ（eltenae）、エルカイン、エマルカリム（emalkalim）、エメダスチン、塩酸エメチン、エミグリタート、トシル酸エミリウム、エミテフル、エモクタキン（emoctakin）、塩酸エナドリン、エナラプリル、エナラプリラト、エナルキレン、エナザドレム、エンシプラート、メシル酸エンドララジン、エンドリソン、エンフルラン、エングリタゾン、エニルコナゾール、エニソプロスト、エンリモマブ（enlimomab）、エンロプラチン（enloplatin）、エノフェラスト、エノリカムナトリウム（enolicam 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dimegiumine）、ガドテル酸、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガランタミン、ガルダンセトロン（galdansetron）、塩酸ガルダンセトロン、ガラミントリエチオジド、硝酸ガリウム、ガロパミル、ガロシタビン、ガンフェキシン（gamfexine）、ガモレン酸、ガンシクロビル、ガニレリクス、酢酸ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムカジオール、ゲムシタビン、ゲメプロスト、ゲムフィブロジル、硫酸ゲンタマイシン、ゲンチアナバイオレット、ゲピロン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、塩酸ゲボトロリン、ギリソパム、グラスピモド（glaspimod）、グラウコカリキシンA（glaucocalyxin A）、グレマンセリン、グリアミリド、グリボルヌリド、グリセタニルナトリウム、グリフルミド、
グリメピリド、グリピジド、グロキシモナム（gloximonam）、グルカゴン、グルタピロン、グルタチオン阻害剤、グルテチミド、グリブリド、グリコピン（glycopine）、グリコプリル（glycopril）、グリコピロレート、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリオクタミド、グリパラミド、コロイド金Au 198、ゴナドクトリニン（gonadoctrinins）、ゴナドレリン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、グラミシジン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアイアパート、グアイシリン、グアナベンズ、酢酸グアナベンズ、硫酸グアナドレル、グアンシジン、一硫酸グアネチジン、塩酸グアンファシン、硫酸グアニソキン、硫酸グアノクロル、塩酸グアノクチン、グアノキサベンズ、硫酸グアノキサン、硫酸グアノキシフェン（guanoxyfen sulfate）、三塩酸グスペリムス、ハラゼパム、ハルシノニド、ハリコンドリンB、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロファントリン、塩酸ハロファントリン、ハロフェナート、臭化水素酸ハロフジノン、ハロモン、ハロペミド（galopemide）、ハロペリドール（galoperidol）、ハロプレドン、ハロプロゲステロン、ハロプロジン、ハロタン、ハルキノール、ハマイシン、ヒト閉経期ゴナドトロピン（han menopausal gonadotropins）、ハトマミシン、ハトマルビギンA、ハトマルビギンB、ハトマルビギンC、ハトマルビギンD、ヘパリンナトリウム、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘタシリン、臭化ヘテロニウム（heteronium bromide）、ヘキサクロロフェン: 過酸化水素、臭化ヘキサフルオレニウム、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヘキセジン、ヘキソベンジン、硫酸ヘキソプレナリン、ヘキシルレゾルシノール、リン酸ヒスタミン、ヒスチジン、ヒストプラスミン、ヒストレリン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸ホキジル、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒカントン、塩酸ヒドララジン、ヒドララジンポリスチレックス（hydralazine polistirex）、ヒドロクロロチアジド、重酒石酸ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、塩酸ヒドロモルホン、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシフェナメート、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、塩酸ヒドロキシジン、ヒメクロモン、ヒオスシアミン、ヒペリシン、イバフロキサシン、イバンドロン酸、イボガイン、イボパミン、イブジラスト、イブフェナク、イブプロフェン、フマル酸イブチリド、酢酸イカチバント、イクタモール、イコチジン、イダルビシン、イドキシフェン、イドクスウリジン、イドラマントン、レメフロキサシン（iemefloxacin）、レソピトロン（iesopitron）、イフェトロバン、イホスファミド、イレペイミド（ilepeimide）、イリマキノン、イルモホシン、イロマスタット、イロニダップ、イロペリドン、イロプロスト、塩酸イマフェン、塩酸イマゾダン、イミダプリル、イミダゼニル、イミダゾアクリドン、イミデシルヨウ素、塩酸イミドカルブ、塩酸イミドリン、イミド尿素、塩酸イミロキサン、イミペネム、塩酸イミプラミン、イミキモド、免疫賦活ペプチド、塩酸インプロミジン、インダクリノン、インダパミド、塩酸インデカミド（indecamide 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acid）、イオグリシン酸、塩酸イオフェタミン、イオフラトール、イオグルコール、イオグルコミド、イオグリカム酸、イオグラミド（iogulamide）、イオヘキシル（iohexyl）、イオメプロール、イオメチン（iomethin）、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオフェンジラート、イオプロセム酸、イオプロミド、イオプロン酸、イオピドール、イオピドン、イオピロール（iopyrol）、イオセファム酸、イオセル酸、イオスラミドメグルミン、イオスメト酸、イオタスル、イオテトル酸、イオタラム酸ナトリウム、イオタラム酸、イオトリシド（iotriside）、イオトロラン、イオトロクス酸、イオチロシン、イオベルソール、イオキサグル酸ナトリウム、イオキサグル酸メグルミン、イオキサグル酸、イオキシラン、イオキソトリゾ酸、イパジリド、イペノキサゾン、イピダクリン、イポド酸カルシウム、4-イポメアノール、臭化イプラトロピウム、イプリフラボン、イプリンドール、イプロフェニン、イプロニダゾール、イプロプラチン（iproplatin）、塩酸イプロキサミン、イプサピロン、イルベサルタン、イリノテカン、イルロキサシン、イロプラクト（iroplact）、イルソグラジン、イルテマゾール（irtemazole）、イサルステイン、イサモキソール、イスボグレル、イセパマイシン、イソベンガゾール、イソブタンベン、イソカルボキサジド、イソコナゾール、イソエタリン、イソフロキシテピン、酢酸イソフルプレドン、イソフルラン、イソフルロフェート（isofluorophate）、イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）B、イソロイシン、塩酸イソマゾール、塩酸イソミラミン、イソニアジド、ヨウ化イソプロパミド、イソプロピルアルコール、イソプロピルウノプロストン、塩酸イソプロテレノール、イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソチキミド（isotiquimide）、イソトレチノイン、イソキセパク、イソキシカム、塩酸イソクスプリン、イスラジピン、イタメリン、イタセトロン、イタジグレル、イトプリド、イトラコナゾール、イベルメクチン、ジャスプラキノリド、ジョサマイシン、カハラリドF、カラフンギン、硫酸カナマイシン、塩酸ケタミン、ケタンセリン、ケタゾシン、ケタゾラム、ケトキサール、フマル酸ケチプラミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトルファノール（ketorfanol）、ケトロラク、フマル酸ケトチフェン、キタサマイシン、塩酸ラベタロール、ラシジピン、ラシジピン、ラクチトール、ラクチビシン、ラエンネック、ラフチジン、ラメラリン-nトリアセテート、ラミフィバン、ラミブジン、ラモトリギン、ラノコナゾール、ランペリゾン、ランレオチド、ランソプラゾール、ラタノプロスト、ラテリチン、ラウロカプラム、ラウリル臭化イソキノリン、コハク酸ラボルチジン、ラザベミド、レシミビド、レイナマイシン、レミルジピン、レミノプラゾール、レネルセプト、レニキンシン、レノグラスチム、レンペロン、硫酸レンチナン、レプチン、レプトルスタチン、レルカニジピン、レルゴトリル、レリセトロン、塩酸レチミド、レトラズリル、レトロゾール、ロイシン、ロイコマイシン（leucomyzin）、酢酸ロイプロリド、ロイプロリド、リュープロレリン、コハク酸レバムフェタミン、レバミソール、ラクトビオン酸レブドブタミン、レブクロマカリム、レベチラセタム、レボベタキソロール、レボブノロール、レボブピバカイン、レボカバスチン、レボカルニチン、レボドパ、レボドロプロピジン（Ievodropropizine）、レボフロキサシン、レボフラルタドン、レボロイコボリンカルシウム、酢酸レボメタジル、酢酸レボメタジル塩酸塩、レボモプロロール、塩酸レボナントラドール、レボノルデフリン、レボノルゲストレル、ナプシル酸レボプロポキシフェン、レボプロピルシリンカリウム、レボルメロキシフェン、酒石酸レボルファノール、レボシメンダン、レボスルピリド、レボチロキシンナトリウム、塩酸レボキサドロール、レキシパファント、レキシスロマイシン、リアロゾール、リベンザプリル、塩酸リダミジン、リドカイン、リドフェニン、リドフラジン、リファリジン、リフィブラート、リフィブロール、リナロテン、リンコマイシン、直鎖状ポリアミン類似体、リノグリリド、リノピルジン、リノトロバン、リンシドミン、リンチトリプト（lintitript）、リントプリド、リオチロニン、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、リレキサプリド（lirexapride）、リシノプリル、リッソクリナミド、硫酸リキサジノン、ロバプラチン、ロベンザリットナトリウム、ロブカビル、ロデラベン（lodelaben）、ロドキサミド、塩酸ロフェミゾール、シュウ酸ロフェンタニル、塩酸ロフェプラミン、塩酸ロフェキシジン、ロンブリシン、ロメフロキサシン、ロメリジン、塩酸ロメトラリン、ロメトレキソール、ロミタピド、ロモフンギン、ロルノキシカム（lomoxicam）、ロムスチン、ロナパレン、ロナゾラク、ロニダミン、塩酸ロペラミド、ロラカルベフ、塩酸ロラジュミン、ロラタジン、ロラゼパム、ロルバマート、塩酸ロルカイニド（lorcamide 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メテネプロスト、メテレリン、メトホルミン、塩化メタコリン、メタサイクリン、塩酸メタドン、酢酸メタジル、メタルチアジド、塩酸メタンフェタミン、メタカロン、メタゾラミド、メトジラジン、メテナミン、酢酸メテノロン、メテトイン、メチシリンナトリウム、メチマゾール、メチオニナーゼ、メチオニン、メチサゾン、塩酸メチキセン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトフォリン、メトトレキサート、メトトリメプラジン、メトキサトン（methoxatone）、メトキシフルラン、メトスクシミド、メチクロチアジド、パルモキシル酸メチル10、硝酸メチルアトロピン、塩化メチルベンゼトニウム、メチルドパ、塩酸メチルドパ、メチレンブルー、マレイン酸メチルエルゴノビン、R-αメチルヒスタミン、メチルイノシンモノホスフェート、塩酸メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、二酢酸メチノジオール（methynodiol diacelate）、メチセルジド、マレイン酸メチセルジド、メチアミド、メチアピン、メチオプリム、メチパミド（metipamide）、メチプラノロール、塩酸メチゾリン、酢酸メトケファミド、メトクロプラミド、ヨウ化メトクリン、メトゲスト、メトラゾン、メトピマジン、メトプリン、メトプロロール、メトキジン、メトリホナート、メトリザミド、メトリゾ酸ナトリウム、メトロニダゾール、メツレデパ、メチラポン、メチロシン、塩酸メキシレチン、メキスレノ酸カリウム、メズロシリン、アンホネリン酸（mfonelic acid）、塩酸ミアンセリン、ミベフラジル、二塩酸ミベフラジル、ミボレロン、ミケラミンB、ミコナゾール、ミクロコリンA、ミダフルル、塩酸ミダゾラム、ミドドリン、ミフェプリストン、ミホバート、ミグリトール、ミラセミド、ミラメリン、ミルドロナート、ミレンペロン、ミリペルチン、ミルナシプラン、ミルリノン、ミルテホシン、塩酸ミンバン、ミナプリン、ミナキソロン、ミノクロミル、ミノサイクリン、ミノキシジル、塩酸ミオフラジン、ミオカマイシン、ミプラゴシド（mipragoside）、ミルフェンタニル、ミリモスチム、塩酸ミリンカマイシン、マレイン酸ミリセトロン（mirisetron maleate）、ミルタザピン、ミスマッチ二本鎖RNA、ミソニダゾール、ミソプロストール、ミチンドミド、ミトカルシン（mitocarcin）、ミトクロミン（mitocromin）、ミトギリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン（mitomalcin）、マイトマイシン、ミトナフィド、ミトスペル（mitosper）、ミトタン、ミトキサントロン、塩化ミバクリウム、ミバゼロール、ミキサンプリル、ミキシジン、ミゾラスチン、ミゾリビン、モクロベミド、モダフィニル、硫酸モダリン、モデカイニド（modecamide）、モエキシプリル、モファロテン、塩酸モフェギリン、モフェゾラク、モルグラモスチム、モリナゾン、塩酸モリンドン、モルシドミン、モメタゾン、マレイン酸モナテピル、モネンシン、モノクタノイン（monoctanoin）、モンテルカストナトリウム、モンチレリン、モピダモール、モラシジン、酒石酸モランテル、モリシジン、モルニフルメート、モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルイン酸ナトリウム、モサプラミン、モサプリド、モチリド、モトレチニド、モキサラクタム二ナトリウム、モキサゾシン、モキシラプリン（moxiraprine）、モクスニダゾール、モクソニジン、流行性耳下腺炎皮膚試験抗原、マスタード抗がん剤、ムゾリミン、ミカペルオキシドB、ミコフェノール酸、ミリアポロン、ナバゼニル、ナビロン、塩酸ナビタン、塩酸ナボクタート（naboctate hydrochloride）、ナブメトン、n-アセチルジナリン、ナダイド、ナジフロキサシン、ナドロール、ナドロパリンカルシウム、ナファドトリド、ナファモスタット、ナファレリン、ナフシリンナトリウム、ナフェノピン、塩酸ナフィミドン、ナフロコルト、リンゴ酸ナホミン、塩酸ナフォキシジン、シュウ酸ナフロニル、塩酸ナフチフィン、ナフトピジル、ナグリバン（naglivan）、ナグレスチプ（nagrestip）、塩酸ナルブフィン、ナリジクス酸ナトリウム、ナリジクス酸、ナルメフェン、塩酸ナルメキソン、ナロキソン/ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナモキシラート（namoxyrate）、フェンプロピオン酸ナンドロロン、塩酸ナントラドール、塩酸ナパクタジン、ナパジシル酸、塩酸ナパメゾール、ナパビイン（napaviin）、塩酸ナファゾリン、ナフテルピン、ナプロキセン、ナプロキソール、ナプサガトラン、塩酸ナラノール、ナラシン、ナラトリプタン、ナルトグラスチム、ナサルプラーゼ、ナタマイシン、ナテプラーゼ（nateplase）、塩酸ナキサゴリド、ネビボロール、ネブラマイシン、ネダプラチン、ネドクロミル、塩酸ネファゾドン、塩酸ネフルモジド（neflumozide hydrochloride）、塩酸ネホパム、マレイン酸ネレザプリン（nelezaprine maleate）、塩酸ネマゾリン、ネモルビシン、パルミチン酸ネオマイシン、臭化ネオスチグミン、ネリドロン酸、硫酸ネチルマイシン、中性エンドペプチダーゼ、ノイトラマイシン、ネビラピン、塩酸ネキセリジン、ナイアシン、ニブロキサン、塩酸ニカルジピン、ニセルゴリン、ニクロサミド、ニコランジル、ニコチニルアルコール、ニコチン、ニフェジピン、ニフィルメロン（nifirmerone）、ニフルリジド、ニフラデン、ニフラルデゾン、ニフラテル、ニフラトロン、ニフルダジル、ニフリミド（nifurimide）、ニフルピリノール、ニフルキナゾール（nifurquinazol）、ニフルチアゾール、ニルタミド、ニルバジピン、ニマゾン、ニモジピン、ニペロチジン、ニラボリン、ニリダゾール、ニサマイシン、メシル酸ニスブテロール、ナイシン、ニソバマート、ニソルジピン、ニソキセチン、酢酸ニステリム、ニタルソン、ニタゾキサニド（nitazoxamide）、ニテカポン、塩酸ニトラフダム、塩酸ニトララミン、塩酸ニトラミソール、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロサイクリン、ニトロダン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトログリセリン、ニトロメルソール、ニトロミド、クエン酸ニトロミフェン、亜酸化窒素、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン（nitrullyn）、ニバゾール、ニビメドンナトリウム、ニザチジン、ノベラスチン、ノコダゾール、ノガラマイシン、臭化ノリニウム（nolinium 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nitrate）、オルゴテイン、オルリスタット（orlislat）、オルマプラチン、オルメトプリム、オルニダゾール、オルパノキシン、クエン酸オルフェナドリン、オサテロン、オテンゼパド、オキサシリンナトリウム、オキサグレラート、オキサリプラチン、塩酸オキサマリン、オキサミソール（oxamisole）、オキサムニキン、オキサンドロロン、パモ酸オキサンテル、塩酸オキサプロチリン、オキサプロジン、オキサルバゾール、オキサトミド、オキサウノマイシン、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、オキセンドロン、オキセサゼイン、フマル酸オキセトロン、オクスフェンダゾール、オクスフェニシン、オキシベンダゾール、オキシコナゾール、オキシドパミン、オキシドロン酸、塩酸オキシフンギン、オキシロルファン、オキシモナム、オキシモナムナトリウム、オキシペロミド、オキシラセタム、オキシラミド、オキシスラン、塩酸オクスメチジン、オキソジピン、フェンプロピオン酸オキソゲストン、オキソリニン酸、塩酸オクスプレノロール、オクストリフィリン、塩化オキシブチニン、オキシクロロセン、オキシコドン、塩酸オキシメタゾリン、オキシメトロン、塩酸オキシモルホン、オキシペルチン、オキシフェンブタゾン、オキシプリノール、オキシテトラサイクリン、オキシトシン、オザグレル、オゾリノン、パクリタキセル、パラウアミン、パルジマイシン、パリナビル、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、パルミトイルリゾキシン、パルモキシル酸ナトリウム、パマクエシド、硫酸パマトロール、パミコグレル、パミドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸、パナジプロン、パナメシン、パナキシトリオール、パンコプリド、臭化パンクロニウム、パニペネム、パンノリン、パノミフェン、パンテチン、パントプラゾール、塩酸パパベリン、パラバクチン、パラクロロフェノール、パラアルデヒド、酢酸パラメタゾン、塩酸パラニリン、臭化パラペンゾラート、パモ酸パラロサニリン、パルベンダゾール、塩酸パルコナゾール、パレゴリック、硫酸パレプチド、塩酸パルギリン、パルナパリンナトリウム、硫酸パラモマイシン、パロキセチン、パルテノリド、パルトリシン、パウロマイシン、パゼリプチン、パジナクロン、パゾキシド、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペグアスパルガーゼ、ペゴルゴテイン（pegorgotein）、塩酸ペランセリン、ペルデシン、ペリオマイシン（peliomycin）、ペルレチン（pelretin）、塩酸ペルリノン、ペメドラク（pemedolac）、硝酸ペメリド、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペモリン、ペナメシリン、硫酸ペンブトロール、ペンシクロビル、ペンフルリドール、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンGナトリウム、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペニシリンVカリウム、ペンタバマート、四硝酸ペンタエリスリトール、ペンタフシド（pentafuside）、ペンタミジン、ペンタモルホン、ペンタムスチン（bentamustine）、メチル硫酸ペンタピペリウム、ペンタゾシン、ペンテト酸、マレイン酸ペンチアピン、ペンチゲチド、ペンチソミシン、ペンチジドンナトリウム、ペントバルビタール、ペントモン（pentomone）、ペントプリル、ペントサン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペントリニトロール、ペントロゾール（pentrozole）、硫酸ペプロマイシン、ペプスタチン、ペルフルブロン、ペルホファミド（perfofamide）、ペルホスファミド、ペルゴリド、マレイン酸ペルヘキシリン（perhexyline maleate）、ペリリルアルコール、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ペルラピン、ペルメトリン、ペロスピロン、ペルフェナジン、フェナセミド、フェナリジン、フェナジノマイシン、塩酸フェナゾピリジン、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、フェンカルバミド、塩酸フェンシクリジン、酒石酸フェンジメトラジン、硫酸フェネルジン、塩酸フェンメトラジン、フェノバルビタール、塩酸フェノキシベンザミン、フェンプロクモン、フェンセリン、フェンスクシナール（phensuccinal）、フェンスクシミド、フェンテルミン、塩酸フェンテルミン、メシル酸フェントラミン、ペントキシフィリン（phentoxifylline）、アミノサリチル酸フェニル、酢酸フェニル、フェニルアラニン、フェニルアラニルケトコナゾール、フェニルブタゾン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルプロパノールアミンポリスチレックス、塩酸フェニラミドール、フェニトイン（phenyloin）、ホスファターゼ阻害剤、フィゾスチグミン、ピセナドール、ピシバニール、ピコトリンジオラミン、
ピクロリブ（picroliv）、ピクメテロール、ピドチモド、ピファミン（pifamine）、ピロカルピン、ピルシカイニド（pilsicamide）、ピマゲジン、塩酸ピメチン、ピミルプロスト、ピモベンダン、ピモジド、ピナシジル、ピナドリン、ピンドロール、ピネノール（pinnenol）、ピノセンブリン（pinocebrin）、塩酸ピノキセピン、ピオグリタゾン、ピパンペロン、ピパゼタート、臭化ピペクロニウム、ピペラセタジン、ピペラシリンナトリウム、マレイン酸ピペラミド、ピペラジン、ピポブロマン、ピポスルファン、パルミチン酸ピポチアジン、塩酸ピポキソラン、ピプロゾリン、塩酸ピキンドン、塩酸ピキジル、ピラセタム、塩酸ピランダミン、ピラルビシン、ピラズモナムナトリウム、ピラゾラク、ピルベニシリンナトリウム、酢酸ピルブテロール、ピレンペロン、塩酸ピレンゼピン、ピレタニド、ピルフェニドン、ピリジシリンナトリウム、ピリドロナートナトリウム（piridronate sodium）、ピリプロスト、ピリトレキシム、塩酸ピルリマイシン、ピルリンドール、ピルマグレル、塩酸ピルメノール、ピルナビン、ピロクトン、ピロダビル、ピロドマスト、酒石酸ピログリリド、ピロラート、ピロラザミド、塩酸ピロキサントロン（piroxantrone hydrochloride）、ピロキシカム、ピロキシモン、ピルプロフェン、ピルキノゾール、ピルシドミン、プレニラミン、ピタバスタチン、下垂体後葉、塩酸ピバンピシリン、ピボプリル、ピゾチリン、プラセチン（placetin）A、白金化合物、白金-トリアミン錯体、プリカマイシン、プロメスタン、ポビルカストエダミン、ポドフィロックス、ウルシエキス、メチル硫酸ポルジン、ポリグルサム（poliglusam）、ポリグナートナトリウム（polignate sodium）、硫酸ポリミキシンB、ポリチアジド、ポナルレスタット、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、過マンガン酸カリウム、ポビドンヨード、プラクトロール、塩化プラリドキシム、塩酸プラミラセタム、塩酸プラモキシン、プランルカスト、塩化プラノリウム、プラスグレル、マレイン酸プラバドリン、プラバスタチン、プラゼパム、プラジカンテル、プラゾシン、塩酸プラゾシン、プレドナザート（prednazate）、プレドニカルベート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレガバリン、コハク酸プレグネノロン、塩酸プレナルテロール、塩酸プリデフィン、プリフェロン（prifelone）、塩酸プリロカイン、プリロセック（prilosec）、リン酸プリマキン、プリミドロール、プリミドン、プリニビル（prinivil）、プリノミドトロメタミン、プリノキソダン、塩酸プリジジロール、塩酸プロアジフェン、プロベネシド、プロビクロミルカルシウム、プロブコール、塩酸プロカインアミド、塩酸プロカイン、塩酸プロカルバジン、塩酸プロカテロール、プロクロルペラジン、プロシノニド、プロクロノール、塩酸プロシクリジン、塩酸プロジリジン、プロドール酸、塩酸プロファドール、プロガビド、プロゲステロン、プログルミド、ヒトプロインスリン、プロリン、塩酸プロリンタン、塩酸プロマジン、塩酸プロメタジン、塩酸プロパフェノン、プロパゲルマニウム、プロパニジド、臭化プロパンテリン、塩酸プロパラカイン、硝酸プロパチル、プロペントフィリン、塩酸プロペンゾラート、プロピカ���ン、プロピオマジン、プロピオン酸、プロピオニルカルニチン、プロピラム、プロピラム+パラセタモール、プロピベリン、プロポフォール、塩酸プロポキシカイン、塩酸プロポキシフェン、塩酸プロプラノロール、プロパルシド（propulsid）、プロピルビス-アクリドン、プロピルヘキセドリン、プロピリオドン、プロピルチオウラシル、プロカゾン、プロレノアートカリウム、塩酸プロロキサン、プロスシラリジン、プロスタレン（prostalene）、プロストラチン、硫酸プロタミン、プロテグリン、プロチレリン、プロトスフロキサシン（protosufloxacin）、塩酸プロトリプチリン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、プロキシクロミル、酒石酸プロキソルファン、プルリフロキサシン、塩酸プソイドエフェドリン、デスロラタジン/硫酸プソイドエフェドリン、ピューロマイシン、プルプリン、ピラブロム（pyrabrom）、ピランテル、パモ酸塩、ピラジナミド、ピラゾフリン、ピラゾロアクリジン、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、ピリノリン、ピリチオンナトリウム、ピリチオン亜鉛、塩酸ピロバレロン、マレイン酸ピロキサミン、ピロカイン、塩酸ピロリフェン、ピロールニトリン（pyrroinitrin）、パモ酸ピルビニウム、メシル酸クアダゾシン、クアゼパム、クアジノン、クアゾジン、クアゾラスト、クエチアピン、キフラポン、キナゴリド、キナルジンブルー、キナプリル、キナプリラト、塩酸キナゾシン、キンボロン、キンクトラート（quinctolate）、酢酸キンデカミン、臭化キンドニウム、塩酸キネロラン、キネストロール、キンファミド、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、グルコン酸キニジン、塩酸キニエロラン（quinielorane hydrochloride）、硫酸キニーネ、塩酸キンピロール、硫酸キンテレノール、臭化キヌクリウム、キヌプリスチン、マレイン酸キパジン、ラベプラゾールナトリウム、ラセフェニコール、ラセピネフリン、ラフォキサニド（rafoxamide）、ラリトリン、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラマトロバン、ラミプリル、ラモプラニン、ラモセトロン、ラネル酸、ラニマイシン（ranimycin）、ラニチジン、ラノラジン、インド蛇木（rauwolfia serpentina）、レカイナム、塩酸レカイナム、レクラゼパム、レガビルマブ、レグラモスチム（regramostim）、リラキシン、レロマイシン、塩酸レマセミド、塩酸レミフェンタニル、レミプロストール、レモキシプリド、レピリナスト、レプロマイシン、塩酸レプロテロール、レセルピン、レシニフェラトキシン（resinferatoxin）、レゾルシノール、脱メチル化レテリプチン、レチクロン（reticulon）、レビパリンナトリウム、レビジノン、レニウムre 186エチドロネート、リゾキシン、リバミノール（ribaminol）、リバビリン、リボプリン、リボザイム、リカセトロン、リドグレル、リファブチン、リファメタン、リファメキシル、リファミド、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、レチンアミド、リロピロックス、リルゾール、リマンタジン、塩酸リムカゾール、リメキソロン、臭化水素酸リミテロール、リモプロギン、リオジピン、リオプロスチル、リパゼパム、リピサルタン（ripisartan）、リセドロン酸ナトリウム、リセドロン酸、リソカイン、塩酸リソチリド、リスペンゼピン、リスパダール、リスペリドン、リタンセリン、リチペ���ム、リトドリン、リトルカスト、リトナビル、安息香酸リザトリプタン、塩酸ロカスチン、臭化ロクロニウム、ロドカイン、ロフルラン、ログレチミド、ロヒツキン（rohitukine）、ロキタマイシン、ロレタミシド（roletamicide）、ロルガミジン、ロリシプリン、ロリプラム、ロリテトラサイクリン、ロロジン、ロマザリット、ロムルチド、ロニダゾール、ロピニロール、塩酸ロピトイン、ロピバカイン、ロピジン、ロキニメクス、ロサミシン、ロソクサシン、ロトキサミン、ロスバスタチン、ロキサチジン（roxaitidine）、ロキサルソン、ロキシンドール、ロキシスロマイシン、ルビギノンB1、ルボキシル、ルフロキサシン、ルパタジン（rupatidine）、ルタマイシン、ルザドラン、サベルゾール、サフィンゴール、サフィロニル、サイントピン、サルブタモール、サルコレクス（salcolex）、マレイン酸サレタミド、サリチルアルコール、サリチルアミド、サリチル酸メグルミン、サリチル酸、サルメテロール、サルナセジイン（salnacediin）、サルサラート、サメリジン、サンパトリラト、サンサイクリン、サンフェトリネム、塩化サンギナリウム、サペルコナゾール、サプリサルタン、サプロプテリン、サキナビル、塩酸サラフロキサシン、酢酸サララシン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、サルモキシシリン、サルピシリン、サルポグレラート、サルプラーゼ、サテリノン、サチグレル、サツモマブペンテチド（satumomab pendetide）、Schick試験対照、スコパフンギン、臭化水素酸スコポラミン、塩酸スクラザイピン（scrazaipine hydrochloride）、sdi 1模倣体、セカルシフェロール、セコバルビタール、シールゾーン（seelzone）、酢酸セグリチド、セレギリン、塩酸セレギリン、硫化セレン、セレノメチオニンse 75、セルホテル、セマチリド、センデュラマイシン、セモチアジル、セムスチン、センスオリゴヌクレオチド、塩化セパゾニウム、塩酸セペリドール、セプリロース（seprilose）、塩酸セプロキセチン、酢酸セラクチド（seractide acetate）、マレイン酸セルゴレキソール、セリン、セルメタシン、酢酸セルモレリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セチプチリン、セトペロン、セビルマブ（sevirumab）、セボフルラン、セゾラミド、シボピルジン、塩酸シブトラミン、シグナル伝達阻害剤、シランドロン、シルデナフィル、シリピド（silipide）、シルテプラーゼ、硝酸銀、シメンダン、シムトラゼン、シンバスタチン、シネフンギン、シニトロジル、シンナビドール（sinnabidol）、シパトリギン、シロリムス、シソマイシン、シトグルシド、シゾフィラン（sizofuran）、ソブゾキサン、アミロ硫酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ニトロプルシドナトリウム、ナトリウムオキシベート、フェニル酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ソレガブロン（solegabron）、ソルベロール（solverol）、酒石酸ソリペルチン、ソマラポール（somalapor）、塩酸ソマンタジン、ソマトメジンB、ソマトメジンC、ソマトレム、ソマトロピン、ソメノポル（somenopor）、ソミドボブ（somidobove）、ソネルミン（sonermin）、ソルビニル、ソリブジン、ソタロール、塩酸ソテレノール、スパルフロキサシン、スパルホス酸ナトリウム（sparfosate sodium）、スパルホス酸（sparfosic acid）、スパルソマイシン、硫酸スパルテイン、塩酸スペクチノマイシン、ス���カマイシンD、スピペロン、メシル酸スピラドリン、スピラマイシン、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロノラクトン、スピロプラチン（spiroplatin）、スピロキサソン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スプロジアミド（sprodiamide）、スクアラミン、塩酸スタリマイシン、ピロリン酸第一スズ、第一スズ硫黄コロイド、スタノゾロール、スタトロン、スタウロスポリン、スタブジン、ステフィマイシン、酢酸ステンボロン、ステプロニン、ヨウ化スチルバジウム、ヨウ化スチロニウム（stilonium iodide）、スチピアミド、スチリペントール、ストバジン、硫酸ストレプトマイシン、ストレプトニコジド（streptonicozid）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメライシン阻害剤、塩化ストロンチウムSr 89、サクシブン（succibun）、サクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、スクロソファートカリウム、スドキシカム、スフェンタニル、スホチジン（sufotidine）、スラゼパム、スルバクタムピボキシル、硝酸スルコナゾール、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファシチン、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニル酸亜鉛、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファザメト、塩酸スルフィナロール、スルフィノシン、スルフィンピラゾン、スルフィソキサゾール、スルホミキシン、塩酸スルホンテロール、スルホキサミン、
スリンダク（sulinldac）、スルマリン、スルニダゾール、スロクチジル、スロフェヌル、スロペネム、シュウ酸スロキシフェン、スルピリド、スルプロストン、スルタミシリン、スルチアム、スルトプリド、スルカスト、スマロテン、スマトリプタン、サンシリンナトリウム（suncillin sodium）、スプロクロン（suproclone）、スプロフェン、スラジスタ（suradista）、スラミン、スルホマー（surfomer）、マレイン酸スリカミド（suricamide maleate）、スリトゾール、マレイン酸スロナクリン、硫酸スキセメリド、スワインソニン、シマカリム（symakalim）、シムクロセン、塩酸シメチン、合成グリコサミノグリカン、タダラフィル、塩酸タシアミン（taciamine hydrochloride）、塩酸タクリン、タクロリムス、塩酸タランピシリン、タレラノール、タリソマイシン、タリムスチン、タルメタシン、タルニフルマート、塩酸タロプラム、タロサラート、塩酸タメトラリン、タモキシフェン、フマル酸タンプラミン、塩酸タムスロシン、塩酸タンダミン、タンドスピロン、タプゲン（tapgen）、タプロステン、タソサルタン、タウロムスチン、タキサン、タキソイド、コハク酸タザドレン、タザノラスト、タザロテン、塩酸タジフィリン、タゾバクタム、タゾフェロン、塩酸タゾロール、テブフェロン、テブキン、ビシサートテクネチウムTc 99 m（technetium Tc 99 m bicisate）、テクロザン、テコガランナトリウム（tecogalan sodium）、テセロイキン（teecleukin）、テフルラン、テガフール、テグレトール、テイコプラニン、テレンゼピン、テルラピリリウム（tellurapyrylium）、テルメステイン、テルミサルタン、テロメラーゼ阻害剤、塩酸テロキサントロン、塩酸テルジピン、塩酸テマフロキサシン、メチル硫酸テマトロピウム、テマゼパム、テメラスチン、テモカプリル、テモシリン、テモポルフィン、テモゾロミド、テノホビル、テニダップ、テニポシド、テノサール、テノキシカム、テピリンドール、テポキサリン、テプロチド、テラゾシン、テルビナフィン、硫酸テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テルフラボキサート、テルグリド、酢酸テリパラチド、テルラキレン、テルリプレシン、テロジリン、塩酸テロキサレン、テロキシロン（teroxirone）、テルタトロール、テシカム、テシミド、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テトラクロロデカオキシド、テトラサイクリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸テトラミゾール、テトラゾラストメグルミン、テトラゾミン、テトロホスミン、テトロキノン、テトロキソプリム、テトリダミン、タリブラスチン、サリドマイド、テオフィブラート、テオフィリン、チアベンダゾール、チアミプリン、チアンフェニコール、チアミラール、塩酸チアゼシム、塩化チアジナミウム、チアゾリジンジオン、チエチルペラジン、チメルホナートナトリウム、チメロサール、チオコラリン、チオフェドリン（thiofedrine）、チオグアニン、チオマリノール、チオペンタールナトリウム、チオペラミド、チオリダジン、チオテパ、チオチキセン、塩酸チフェナミル、チフェンシリンカリウム、チラム、トザリノン、スレオニン、トロンビン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン（thymalfasin）、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、塩酸チロメダン、チロキシン、チアクリラスト���チアクリラストナトリウム、チアガビン、チアメニジン、チアネプチン、チアパファント（tiapafant）、塩酸チアパミル、塩酸チアラミド、チアゾフリン、チベネラストナトリウム、チボロン、チブル酸、プロピオン酸チカベソン、チカルボジン、チカルシリンクレシルナトリウム、チクラトン、チクロピジン、チクリナフェン、チエノキソロール、チフラクナトリウム（tifurac sodium）、チゲモナムジコリン、チゲストール、塩酸チレタミン、塩酸チリジン、チリソロール、チルノプロフェンアルバメル（tilnoprofen arbamel）、塩酸チロロン、チルドロン酸二ナトリウム、チルドロン酸、チメフロン、酢酸チモベソン、チモロール、エチルエチオプルプリンスズ、チナビノール（tinabinol）、チミダゾール（timidazole）、チンザパリンナトリウム、チオコナゾール、チオダゾシン、塩化チオドニウム、塩酸チオペリドン、チオピナク、塩酸チアスピロン、チオチジン、臭化チオトロピウム、チオキシダゾール、塩酸チペントシン（tipentosin hydrochloride）、チプレダン、塩酸チプレノロール、チプリナストメグルミン、塩酸チプロピジル、チクエシド、塩酸チキナミド、チランダリジギン、チラパザミン、チリラザド、チロフィバン、チロプラミド、二塩化チタノセン、チキサノクス、ピバル酸チキソコルトール、塩酸チザニジン、トブラマイシン、トカミド（tocamide）、トカンフィル、塩酸トフェナシン、トラモロール、トラザミド、塩酸トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルシクラート、トルファミド、トルガビド、ラモトリギン、トルイミドン、トリンダート、トルメチン、トルナフタート、トルポビドン（tolpovidone）、トルピラミド、トルレスタット、トメルカスト、塩酸トモキセチン、メシル酸トナゾシン、トピラマート、トポテカン、塩酸トポテカン、トプセンチン、トプテロン、トキジン、トラセミド、トレミフェン、トルセミド、トシフェン、トスフロキサシン、全能性幹細胞因子、トラカゾラート、トラフェルミン、トラロニド、塩酸トラマドール、塩酸トラマゾリン、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニラスト、トランスカイニド（transcamide）、翻訳阻害剤、トラスツズマブ、トラザノックス、塩酸トラゾドン、トラゾドン-hcl、塩酸トレベンゾミン（trebenzomine hydrochloride）、塩酸トレフェンタニル、トレロキシナート、マレイン酸トレピパム、酢酸トレストロン、トレチノイン、トリアセチン、トリアセチルウリジン、トリアフンギン、トリアムシノロン、硫酸トリアンピジン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリベノシド、トリカプリリン（tricaprilin）、トリセタミド、トリクロルメチアジド、トリコヒアリン、トリシリビン、三クエン酸塩、トリクロフェノールピペラジン、トリクロホスナトリウム、トリクロニド、トリエンチン、トリフェナグレル、トリフラビン（triflavin）、トリフロシン、トリフルバザム、トリフルミダート、塩酸トリフロペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、塩酸トリフルプロマジン、トリフルリジン、塩酸トリヘキシフェニジル、トリロスタン、塩酸トリマゾシン、トリメゲストン、酒石酸トリメプラジン、トリメタジオン、カンシル酸トリメタファン、塩酸トリメトベンズアミド、トリメトプリム、トリメトジン、トリメトレキサート、トリミプラミン、ト���モプロスチル、塩酸トリモキサミン、トリオレイン、メシル酸トリオキシフェン（trioxifene mesylate）、トリパミド、塩酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、トリプトレリン、トリスルファピリミジン（trisulfapyrimidines）、トロクロセンカリウム、トログリタゾン、トロラミン、トロレアンドマイシン、トロンボジピン（trombodipine）、トロメタモール、塩酸トロパンセリン、トロピカミド、トロピンエステル、トロピセトロン、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、トロビルジン、トリプトファン、ツベルクリン、塩化ツボクラリン、塩酸ツブロゾール、ツカルクソール（tucarcsol）、ツロブテロール、ツロステリド、チバマート、チロゲニン、チロパノ酸ナトリウム、チロシン、チロスリシン、チルホスチン、ウベニメクス、ウルダゼパム、ウンデシレン酸、ウラシルマスタード、ウラピジル、尿素、ウレデパ、ウリジン三リン酸、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、ウルソジオール、バラシクロビル、バリン、バルノクタミド、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、バルサルタン、バミカミド、バナデイン（vanadeine）、バンコマイシン、バミノロール（vaminolol）、塩酸バピプロスト、バプレオチド、バルデナフィル、バリオリンB、バソプレシン、臭化ベクロニウム、ベラレソール、マレイン酸ベルナクリン、ベンラファキシン、塩酸ベラドリン（veradoline hydrochloride）、ベラミン（veramine）、塩酸ベラパミル、ベルジン、塩酸ベリロパム、ベルルカスト、ベロフィリン、ベロキサン（veroxan）、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ベキシビノール、ビダラビン、ビガバトリン、塩酸ビロキサジン、硫酸ビンブラスチン、クエン酸ビンブルニン、ビンコホス、ビンコナート、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビントペロール、ビンキサルチン（vinxaltine）、硫酸ビンゾリジン（vinzolidine sulfate）、ビプロストール、バージニアマイシン、ビリドフルビン（viridofulvin）、ビロキシム（viroxime）、ビタキシン（vitaxin）、ボラゾシン、ボリコナゾール、ボロゾール、ボキセルゴリド、ワルファリンナトリウム、キサモテロール、キサノメリン、キサノキサートナトリウム、ニコチン酸キサンチノール、ゼミロフィバン、キセナリピン、キセンブシン、キシロバム、キシモプロフェン、キシパミド、メシル酸キソルファノール、トシル酸キシラミジン、塩酸キシラジン、塩酸キシロメタゾリン、キシロース、ヤンガンビン、ザビシプリル、ザコプリド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザロスピロン、塩酸ザルチジン、ザルトプロフェン、ザナミビル、ザンキレン、ザノテロン、ザンタック、ザフィルルカスト（zarirlukast）、ザテブラジン、ザトセトロン、マレイン酸ザトセトロン、ゼナレスタット、メシル酸ゼナゾシン（zenazocine mesylate）、ゼニプラチン（zeniplatin）、ゼラノール、ジドメタシン、ジドブジン、ジフロシロン、ジランテル、ジラスコルブ、ジロートン、塩酸ジメルジン、ウンデシレン酸亜鉛、ジンドトリン、塩酸ジノコナゾール、ジノスタチン、塩酸ジンテロール、ジンビロキシム、ジプラシドン、ゾボルト（zobolt）、ゾフェノプリルカルシウム、ゾフェノプリラト、塩酸ゾラミン、塩酸ゾ���ゼパム、ゾレドロン酸（zoledronie acid）、塩酸ゾレルチン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾメピラックナトリウム、ゾメタピン、塩酸ゾニクレゾール、ゾニサミド、ゾピクロン、ゾポルレスタット、ゾルバマイシン（zorbamyciin）、塩酸ゾルビシン、ゾテピン、ズカプサイシン、レグリタザル（reglitazar）、ネトグリタゾン、テサグリタザル、デメチルアステリキノン（demethyl asteriquinone）、それらの薬学的に許容される塩（例えば、Zn塩、Fe塩、Mg塩、K塩、Na塩、F塩、Cl塩、Br塩、I塩、酢酸塩、二酢酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、および亜リン酸塩）、酸会合物（例えば、HCl）とのそれらの薬学的に許容される形態、またはそれらの任意の組み合わせを挙げることができるがそれらに限定されない。
【００４７】
本開示との組み合わせでの使用に好適な抗生物質としては、[β]-ラクタム系抗生物質（例えば、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン（ペニシリンG）、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンV）、プロカインペニシリン、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ（co-amoxiclav）（アモキシシリン+クラブラン酸）、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、セファロスポリン、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフィキシム、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、カルバペネム、イミペネム（シラスタチンあり）、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンA、タブトキシニン- -ラクタム、クラブラン酸、タゾバクタム、およびスルバクタム）；アミノグリコシド系抗生物質（例えば、アミノグリコシド、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、エルサミトルシン、G418、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパマイシン、カナマイシン、カスガマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、硫酸パラモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ストレプトデュオシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン）；スルファメトキサゾール、スルフイソミジン（スルファイソジミジンとしても知られる）、スルファセタミド、スルファドキシン、ジクロルフェナミド（DCP）、およびドルゾラミドなどのスルホンアミド；キノロン系抗生物質（例えば、シノバク、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、およびデラフロキサシン（delafloxacin））；オキサゾリドン系抗生物質（例えば、リネゾリド、トレゾリド、エペレゾリド、ポシゾリド（posizolid）、およびラデゾリド（radezolid））、またはそれらの任意の組み合わせを挙げることができるがそれらに限定されない。
【００４８】
本開示との組み合わせでの使用に好適な抗真菌剤としては、ポリエン系抗真菌剤（例えば、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ニスタチン、アムホテリシンB、カンジシン（candicin）、およびハマイシン）；イミダゾール系抗真菌剤（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、およびチオコナゾール）；トリアゾール系抗真菌剤（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、およびアルバコナゾール）、チアゾール系抗真菌剤（例えば、アバフンギン（abafungin））、アリルアミン系抗真菌剤（例えば、テルビナフィン、ナフチフィン、およびブテナフィン）、エキノカンジン系抗真菌剤（例えば、アニデュラフンギン、カスポフンギン、およびミカフンギン）、ポリゴジアール、安息香酸、シクロピロクス、トルナフタート、ウンデシレン酸、フルシトシン、5-フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、ならびにそれらの任意の組み合わせを挙げることができるがそれらに限定されない。本開示との組み合わせでの使用に好適な活性生物学的製剤としては、ホルモン（合成または天然、および患者由来またはその他に由来）、DNA（合成または天然、および患者由来またはその他に由来）、RNA（合成または天然、および患者由来またはその他に由来）、siRNA（合成または天然、および患者由来またはその他に由来）、タンパク質およびペプチド（例えば、アルブミン、心房性ナトリウム利尿因子、レニン、スーパーオキシドジスムターゼ、バシトラシン、ベスタチン、シクロスポリン（cydosporine）、デルタ睡眠誘発ペプチド（DSIP）、エンドルフィン、グルカゴン、グラミシジン、メラニン細胞抑制因子、ニューロテンシン、オキシトシン、ソマトスタチン（somostatin）、テプロチド（terprotide）、血清胸腺因子（serum thymide factor）、チモシン、DDAVP、デルモルフィン、Met-エンケファリン、ペプチドグリカン、サチエチン、チモペンチン、フィブリン分解産物、des-エンケファリン-a-エンドルフィン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ロイプロリド、a-MSH、およびメトケファミド（metkephamid））、酵素、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、抗体、モノクローナル抗体、成長因子（例えば、上皮成長因子（EGF）、線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）、神経成長因子（NGF）、骨由来成長因子（BDGF）、トランスフォーミング成長因子、トランスフォーミング成長因子-[β][ι]（TGF-[β][ι]）、およびヒト成長ホルモン（hGH））、ウイルス表面抗原（例えば、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、HIV-1、HIV-2、HTLV-III、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウィルス、麻疹ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、風疹ウイルス、ワクシニア（天然痘）ウイルス、および黄熱病ウイルス）、細菌表面抗原（例えば、百日咳菌（bordetella pertussis）、ピロリ菌（helicobacter pylorn）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ジフテリア菌（corynebacterium diphtheria）、大腸菌（escherichia coli）、インフルエンザ菌（haemophilus influenza）、クレブシエラ種、在郷軍人病菌（legionella pneumophila）、マイコバクテリウム・ボビス（mycobacterium bovis）、らい菌（mycobacterium leprae）、結核菌（mycrobacterium tuberculosis）、淋菌（neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（neisseria meningitidis）、プロテウス種、緑膿菌（pseudomonas aeruginosa）、サルモネラ種、赤痢菌種、黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）、化膿性連鎖球菌（streptococcus pyogenes）、コレラ菌（vibrio cholera）、およびペスト菌（yersinia pestis））、寄生虫表面抗原（例えば、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）- マラリア、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）- マラリア、卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）- マラリア、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malariae）- マラリア、熱帯リーシュマニア（leishmania tropica）- リーシュマニア症、ドノバンリーシュマニア（leishmania donovani）- リーシュマニア症、ブラジルリーシュマニア（leishmania branziliensis）- リーシュマニア症、ローデシアトリパノソーマ（trypanosoma rhodescense）- 睡眠病、ガンビアトリパノソーマ（trypanosoma gambiense）- 睡眠病、クルーズトリパノソーマ（trypanosoma cruzi）- シャーガス病、マンソン住血吸虫（schistosoma mansoni）- 住血吸虫症、ビルハルツ住血吸虫（schistosomoma haematobium）- 住血吸虫症（schistomiasis）、日本住血吸虫（schistosoma japonicum）- 住血吸虫症（shichtomiasis）、旋毛虫（trichinella spiralis）- 旋毛虫症、ストロンギロイデス・デュオデナレ（stronglyloides duodenale）- 鉤虫症、ズビニ鉤虫（ancyclostoma duodenale）- 鉤虫症、アメリカ鉤虫（necator americanus）- 鉤虫症、バンクロフト糸状虫（wucheria bancrofti）- 糸状虫症、マレー糸状虫（brugia malaya）- 糸状虫症、ロア糸状虫（loa loa）- 糸状虫症、常在糸状虫（dipetalonema perstaris）- 糸状虫症、メジナ虫（dracuncula medinensis）- 糸状虫症、および回旋糸状虫（onchocerca volvulus）- 糸状虫症）、免疫グロブリン（例えば、IgG、IgA、IgM、反狂犬病免疫グロブリン、および抗ワクシニア免疫グロブリン）、ならびにそれらの任意の組み合わせを挙げることができるがそれらに限定されない。
【００４９】
本開示との組み合わせでの使用に好適な抗毒素としては、ボツリヌス抗毒素、ジフテリア抗毒素、ガス壊疽抗毒素、破傷風抗毒素、またはそれらの任意の組み合わせを挙げることができるがそれらに限定されない。
【００５０】
本開示との組み合わせでの使用に好適な抗原としては、口蹄疫抗原、ホルモンおよび成長因子（例えば、卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、アンジオゲニン、上皮成長因子、カルシトニン、エリスロポエチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、インスリン、成長ホルモン、インスリン様成長因子1および2、骨格成長因子、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、黄体形成ホルモン、神経成長因子、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）、副甲状腺ホルモン（PTH）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）、バソプレシン、コレシストキニン、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）、サイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子: 線維素溶解酵素、例えば、ウロキナーゼ、腎プラスミノーゲン活性化因子）、凝固因子（例えば、タンパク質C、因子VIII、因子IX、因子VII、およびアンチトロンビンIII）、またはそれらの任意の組み合わせを挙げることができるがそれらに限定されない。
【００５１】
本開示との組み合わせでの使用に好適な栄養補給剤としては、ビタミン、ミネラル、プロバイオティクス、ハーブ、植物成分、アミノ酸、ステロイドなどを挙げることができるがそれらに限定されない。
【００５２】
本開示との組み合わせでの使用に好適な造影剤としては、酸化鉄、ガドリニウムイオン、ヨウ素、パーフルオロカーボン、放射性同位体などを挙げることができるがそれらに限定されない。
【００５３】
特に好ましい態様では、活性薬剤は、パラセタモールなどの鎮痛剤；アモキシシリンなどの抗生物質；アルフゾシンHCl、アテノロール、もしくはロサルタンなどの受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；アシクロビルなどの抗ウイルス薬；プラジカンテルなどの駆虫剤；またはプロプラノロールなどのβ遮断薬でありうる。
【００５４】
活性薬剤は、本開示のゲル組成物に組み込まれる。好ましくは、活性薬剤（本組成物の成分(b)）は、該ゲル組成物の最大約0.25重量%、または少なくとも約0.25重量%、または少なくとも約0.5重量%、または少なくとも約1重量%、または少なくとも約2重量%、または少なくとも約5重量%、または少なくとも約10重量%、または少なくとも約12重量%、または少なくとも約15重量%、または少なくとも約20重量%、または少なくとも約25重量%、または最大約25重量%、または最大約30重量%、または少なくとも約30重量%、または少なくとも約35重量%、または最大約35重量%、または最大約40重量%、または少なくとも約40重量%、または最大約45重量%、または少なくとも約45重量%、または最大約50重量%を占めうる。
【００５５】
本開示のゲル組成物中の活性薬剤を、ゲル組成物からの放出時に有効成分が直ちに吸収されるように好都合に製剤化することができる。特に、活性薬剤を粉末として、コーティングペレットを含むペレットとして、粒子、ナノ粒子、もしくは顆粒として、または液体もしくはゲルとして製剤化することができる。あるいは、活性薬剤を、ある期間にわたって有効成分の制御放出、持続放出、または調節放出を可能にするように製剤化することができる。例えば、活性薬剤を、カプセル、ペレット、ノンパレル、マイクロバルーン、マイクロスフェア、またはビーズなどの、有効成分の制御放出、持続放出、または調節放出用の予備包装形態で提供されうる。これらの予備包装形態からの有効成分の放出を、拡散ポリマー層により制御することができる。拡散ポリマー層は、低い水溶性を有するポリマー、または水に不溶性のポリマーを含みうる。場合によっては、ポリマーは疎水性環境中で何らかの溶解性を示すことがある。経時的な溶解速度の変化または活発な分解を防止するために、拡散ポリマー層は、疎水性ポリマー膜と脂質環境との間の絶縁層として作用するHPMCなどの親水性ポリマーの外層を含みうる。
【００５６】
本開示のゲル組成物は2種以上の活性薬剤を含みうる。この場合、活性薬剤は、独立した放出および送達用に別々に予備包装または予備製剤化されていてもよく、一緒に予備包装または予備製剤化されていてもよい。
【００５７】
活性薬剤をゲル組成物中に分散、溶解、または懸濁させることができる。活性薬剤が粒子または微粒子またはナノ粒子として製剤化される場合、活性薬剤は均一または不均一な粒径分布で分散しうる。
【００５８】
いくつかの特に好ましい態様では、本開示のゲル組成物の成分(a)は、w/w比約4:96（有機ゲル化剤が4% w/w）にてLabrafac（商標）、Peceol（商標）、またはMaisine（商標）でゲル化されたエチルセルロース50cPsを含むことができ、成分(b)の硬蝋または蝋様添加剤は、Geleol（商標）、Gelucire（登録商標）、Suppocire（登録商標）AM、および/またはSuppocire（登録商標）AMLを含むことができる。成分(c)の活性薬剤は、パラセタモール、プラジカンテル、アモキシシリン、またはアルフゾシンを含むことができ、粉末形態でまたはペレットとして提供されうる。
【００５９】
特に、本開示のゲル組成物中の疎水性または両親媒性液体はMaisine（商標）を有利に含むことができ、硬蝋または蝋様添加剤はSuppocire（登録商標）を有利に含むことができる。
【００６０】
本開示のゲル組成物は、
15〜90% w/w、好ましくは30〜80% w/wの疎水性または両親媒性液体；
0.2〜15% w/w、好ましくは1〜4% w/wの有機ゲル化剤；
0.1〜50% w/w、好ましくは10〜50% w/wの活性薬剤；および
2〜70% w/w、好ましくは10〜60% w/wの硬蝋または蝋様添加剤を含んでもよく、
ここで、これらの割合（％）の合計は100%である。
【００６１】
本開示のゲル組成物は、さらなる成分および添加剤を含みうる。特に、本組成物は、レシチンなどの界面活性剤を、例えば本組成物の最大約5重量%の量で含みうる。レシチンは、可溶性ではない薬物の分散を改善することを促進することができ、かつ/または、薬物放出速度の制御を改善するために薬物を懸濁状態に維持することを促進することができる。本組成物は、BHA（ブチルヒドロキシルアニソール）もしくはBHT（ブチルヒドロキシルトルエン）などの保存料および/もしくは抗酸化剤を含むことができ、かつ/あるいは、オレンジフレーバー、グレープフルーツフレーバー、および/もしくはミントフレーバーなどの香味料および/もしくは着色料および/もしくは矯味剤、またはスクラロースなどの甘味料を含むことができる。
【００６２】
したがって、本開示のゲル組成物は、
15〜90% w/w、好ましくは30〜80% w/wの疎水性または両親媒性液体；
0.2〜15% w/w、好ましくは1〜4% w/wの有機ゲル化剤；
0.1〜50% w/w、好ましくは10〜50% w/wの活性薬剤；
2〜70% w/w、好ましくは10〜60% w/wの硬蝋または蝋様添加剤；ならびに
最大10% w/w、好ましくは最大5% w/wの、界面活性剤、保存料、抗酸化剤、香味料、着色料、矯味剤、および甘味料より任意的に選択されるさらなる成分および添加剤を含んでもよく、
ここで、これらの割合（％）の合計は100%である。
【００６３】
好適には、本開示の組成物を、胃液中でのその浮揚性が向上するように、かつ本組成物からの活性薬剤の放出の制御が改善されるように製剤化することができる。本組成物の浮揚性および活性薬剤の放出特性に影響しうる要因としては、疎水性または両親媒性液体の種類；ポリマー有機ゲル化剤の種類およびグレード；有機ゲル化剤と疎水性または両親媒性液体の相対量；活性薬剤の種類および量；活性薬剤の製剤化；さらなる成分の包含；などが挙げられる。
【００６４】
望ましくは、これらの要因は、本組成物が胃液中で浮揚するように、かつ、活性薬剤が患者へのインビボ投与後24時間以内、好ましくは20時間以内または18時間以内に本組成物から完全に放出されるように選択されうる。好適には、これらの要因は、活性薬剤がインビボ投与後2〜20時間以内、もしくは4〜20時間以内、もしくは6〜20時間以内に本組成物から80%放出され、かつ/またはインビボ投与後5〜20時間以内、もしくは7〜20時間以内、もしくは10〜20時間以内に本組成物から完全に放出されるように選択されうる。
【００６５】
有利には、本開示の組成物は、スクイズ可能サッシェもしくは単一用量サッシェなどのサッシェ；またはビン；またはチューブ；または投与用シリンジ；または投与用ポンプ付きのビンによる投与に好適であってもよい。したがって、本開示のさらなる局面は、本開示の組成物を含む、サッシェ、ビン、チューブ、複数回投与用シリンジ、または投与用ポンプ付きのビンである、剤形を包含する。好適には、当該剤形は、一用量の前記活性薬剤に相当する所定量の本組成物の簡便な送達および投与を可能にするように適していてもよい。したがって、当該剤形は、所定量の本組成物を含有する単一用量サッシェ；または所定量の本組成物を分配するように構成されたビン、チューブ、もしくはシリンジであってもよい（当該所定量の組成物は、一用量または複数用量の活性薬剤に相当する）。好ましくは、当該剤形は、アルミニウム、プラスチック、ポリマー材料、ガラス、もしくは任意の他の好適な不活性材料、またはこれらのうちいずれかの組み合わせから作製されうる。
【００６６】
さらなる局面では、本開示は、ヒトまたは動物患者の上部胃腸管、特に胃に、またはそこを通じて活性薬剤を投与するための方法であって、該活性薬剤を含む本開示のゲル組成物を該患者に経口投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、患者は非絶食状態であり、このことは、患者の胃が空ではないことを意味する。好適には、患者は、本組成物の経口投与前2時間以内、好ましくは1時間以内の時点で食物を食べていてもよく、または食物を食べるように指示されてもよい。患者は、本組成物の経口投与の直前にまたは経口投与と同時に食物を食べてもよく、または食物を食べるように指示されてもよい。
【００６７】
さらなる局面では、本開示は、ヒトまたは動物患者への活性薬剤の胃送達に使用するための、活性薬剤を含む本開示のゲル組成物を提供する。本開示はさらに、ヒトまたは動物患者の上部胃腸管、特に胃に、またはそこを通じて活性薬剤を投与するのに使用するための、活性薬剤を含む本開示のゲル組成物を提供する。本開示はさらに、ヒトまたは動物患者への経口投与に使用するための、本開示のゲル組成物を提供する。好ましくは、患者は非絶食状態であり、このことは、患者の胃が空ではないことを意味する。好適には、患者は、本組成物の経口投与前2時間以内、好ましくは1時間以内の時点で食物を食べていてもよく、または食物を食べるように指示されてもよい。患者は、本組成物の経口投与の直前にまたは経口投与と同時に食物を食べてもよく、または食物を食べるように指示されてもよい。
【００６８】
なおさらなる局面では、本開示は、前記活性薬剤の胃送達用の医薬の製造における、本開示の組成物の使用を提供する。当該医薬は、上記で列挙された疾患または状態を治療するための医薬でありうる。
【００６９】
異なる様々なオレオゲル、活性薬剤、および硬蝋成分を本開示の組成物で使用することができる。得られる組成物が、胃内滞留性を可能にするために胃の内容物上を浮遊することができなければならないことから、該組成物の密度は重要である。例示目的で、以下の表1は、本開示において有用ないくつかの油性基剤の密度、選択されたこれら油性基剤から形成されたオレオゲルの密度、および活性薬剤を含むいくつかのこれらオレオゲルの密度を示す。
【００７０】
【表１】
2017533914.tif 000003
【００７１】
やはり例示目的で、表2は、胃液中で十分な浮揚性を示すことがわかった本開示の様々なオレオゲル製剤の組成を列挙する。このリストは非網羅的である。
【００７２】
【表２】
2017533914.tif 000004
1 APAP = パラセタモール = アセトアミノフェン
【００７３】
本発明者らは、本開示のゲル組成物からの活性薬剤の放出速度が、油性基剤の選択を含む様々な要因によって影響されることを発見した。通常は、油性基剤のHLB（親水性親油性バランス）が高いほど、放出速度が大きくなる。表3は、本開示の組成物において有用な7つの油性基剤を、インビトロでのこれらの組成物からの薬物放出速度の順に、速度が最も大きいものを最上位にし、最も小さいものを最下位にして列挙している。
【００７４】
【表３】
2017533914.tif 000005
【００７５】
また、オレオゲルの粘度が、胃内滞留性ラフトとしてのインビボでのその性能に影響する。本開示のオレオゲルの粘度に対するポリマー有機ゲル化剤の種類およびグレードの影響を調査するために、粘度試験を行った。測定は、HAAKE粘度計スピンドルTR9およびTR10を使用して行った。結果を以下の表4に要約する。観察されたように、ポリマーグレードの増加がオレオゲルの粘度の増加に関連しており、また、ポリマー濃度の増加がオレオゲルの粘度の増加に関連しており、また、油性基剤の種類が粘度に対して明らかな影響を示し、また、活性薬剤の添加がオレオゲルの粘度の増加に関連していた。
【００７６】
【表４】
2017533914.tif 000006
【００７７】
以下の表5に要約されるように、本開示の製剤中で使用される硬蝋または蝋様添加剤の種類が、製剤からの活性薬剤の放出速度に影響を示すことがわかった。
【００７８】
【表５】
2017533914.tif 000007
2 Nd: T80%に到達する前に溶解試験を停止
この表では、Tα%は、活性薬剤のα%がインビトロで放出されるのに要する時間（h）を示す（T50% = 50%放出に要する時間、など）。
【００７９】
実施例
以下の具体的な実施例および図面を参照することで、本開示をさらに理解することができるが、これらは純粋に例示的なものであって、範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】実施例1の組成物について行った溶解試験の結果を示す。
【図２】実施例2の組成物について行った溶解試験の結果を示す。
【図３】比較実施例3（硬蝋添加剤なし）の組成物について行った溶解試験の結果を示す。
【図４】比較実施例4（ポリマーなし）の組成物について行った溶解試験の結果を示す。
【図５】比較実施例5（硬蝋添加剤なし）の組成物について行った溶解試験の結果を示す。
【図６】比較実施例6（硬蝋添加剤なし）の組成物について行った溶解試験の結果を示す。
【図７】実施例7の組成物について行った溶解試験の結果を示す。
【図８】実施例8の組成物について行った溶解試験の結果を示す。
【図９】酢酸緩衝液（pH 4.5）＋0.2%ラウリル硫酸ナトリウム中での実施例12の組成物の溶解プロファイルを示す（実験を2連で行った）。
【図１０】水中で実施例12の組成物について行った浮遊/浮揚性試験を示す（実験を2連で行った）。
【実施例】
【００８１】
実施例1：アモキシシリン粉末 + Maisine-4%Etc50Cp-Suppocire AM
成分(a): Maisine-4%Etc50Cp:
Maisine 35-1バッチ126879、Gattefosse（フランス）
エチルセルロースタイプECN 50バッチ41796、Pharm Hercules
Maisineをマグネチックスターラーで攪拌しながら90℃に昇温させる。4%エチルセルロースを加え、エチルセルロースが完全に溶解するまで攪拌する。
成分(c): Suppocire AM
Suppocire AMペレットバッチ2E0905-2、Gattefosse SAS（フランス）
Maisine-4%Etc50Cp 20gおよびSuppocire AM 4gを攪拌しながら37℃に昇温させる。配合物は弾性である。
成分(b): アモキシシリン粉末
アモキシシリン三水和物粉末バッチWJAN1506
Maisine-4%Etc50Cp+Suppocire AM調製物12.00gを秤量し、アモキシシリン三水和物6.888gを加える。
【００８２】
得られたオレオゲル組成物は、胃液中で浮揚性を示すものであり、胃環境中でラフトとしてまとまることが可能である。
【００８３】
溶解試験を、装置2（パドル）、回転速度100rpm、温度37℃を使用して蒸留水1000mL中で行った。溶解試験用の試料を、AMXオレオゲル（アモキシシリン - Maisine-4%Etc50Cp+Suppocire AMを含有）3.148gを耐脂紙上に直接秤量することで用意した。
【００８４】
組成物は、溶解媒体の表面に浮遊してパドルシャフトの周りに連続的で大きく薄いラフトを形成することがわかった。薬物の放出量を275nmでのUV検出により確定した。
【００８５】
溶解試験の結果を図1に示す。制御持続薬物放出が4時間のT50%で達成されたことがわかる。結果は中程度の変動性を示した。
【００８６】
実施例2：アモキシシリン粉末 + Maisine-4%Etc50Cp-Suppocire AML
成分(a): Maisine-4%Etc50Cp:
Maisine 35-1バッチ126879、Gattefosse（フランス）
エチルセルロースタイプECN 50バッチ41796、Pharm Hercules
Maisineをマグネチックスターラーで攪拌しながら90℃に昇温させる。4%エチルセルロースを加え、エチルセルロースが完全に溶解するまで攪拌する。
成分(c): Suppocire AML
Suppocire AMLペレットバッチ9E0303-2、Gattefosse SAS（フランス）
Maisine-4%Etc50Cp 20gおよびSuppocire AML 10gを攪拌しながら37℃に昇温させる。配合物は弾性である。
成分(b): アモキシシリン粉末
アモキシシリン三水和物粉末バッチWJAN1506
Maisine-4%Etc50Cp+Suppocire AML調製物12.00gを秤量し、アモキシシリン三水和物6.888gを加える。
【００８７】
溶解試験を実施例1と同様に行った。組成物は、溶解媒体の表面に浮遊してパドルシャフトの周りに連続的で大きく薄いラフトを形成することがわかった。
【００８８】
溶解試験の結果を図2に示す。制御持続薬物放出が3時間のT50%で達成されたことがわかる。結果は低い変動性（小さな誤差棒）、したがって良好な再現性を示した。少量のレシチンがSuppocire AMLに含まれることで、Suppocire AMを含有する製剤（実施例1）に比べて速い溶解および薬物放出が可能になる。
【００８９】
比較実施例3：アモキシシリン粉末 + Maisine-4%Etc50Cp
（硬蝋添加剤を含まず）
成分(a): Maisine-4%Etc50Cp:
Maisine 35-1バッチ126879、Gattefosse（フランス）
エチルセルロースタイプECN 50バッチ41796、Pharm Hercules
Maisineをマグネチックスターラーで攪拌しながら90℃に昇温させる。4%エチルセルロースを加え、エチルセルロースが完全に溶解するまで攪拌する。
成分(b): アモキシシリン粉末
アモキシシリン三水和物粉末バッチWJAN1506
Maisine-4%Etc50Cp 12.00gを秤量し、アモキシシリン6.888gを加える。配合物はクリーム状および黄色である。
【００９０】
溶解試験を、装置2（パドル）、回転速度100rpm、温度37℃を使用して蒸留水1000mL中にてブランク減算ありで行った。溶解媒体中で、製剤は、連続的な一体のラフトとしてまとまらずに、むしろ溶解媒体の表面で複数の「小さなフレーク」として広がり、その薬物内容物を非常に急速に放出する。薬物の放出量をUV検出により確定した。溶解試験用の試料を、アモキシシリン（粉末）- Maisine-4%Etc50Cp 3.148gを耐脂紙上に直接秤量することで用意した。
【００９１】
結果を図3に示す。薬物がわずか1時間のT50%で製剤から急速に放出されたことがわかる。結果は、誤差棒のサイズが示すように変動性が高く、低い再現性を示すものであった。
【００９２】
比較実施例4：アモキシシリン粉末 + Maisine-Suppocire AM
（ポリマーを含まず、したがってこれはオレオゲル製剤ではない）
Maisine 35-1
Suppocire AM, Gattefosse（フランス）
アモキシシリン三水和物粉末バッチWJAN1506
Suppocire AM 5gを温度37℃超に昇温させ、Maisine 18gを攪拌しながら加える。得られた組成物12.00gを秤量し、アモキシシリン三水和物6.888gを加える。
【００９３】
溶解試験を先の実施例に従って行った。溶解媒体中で、製剤は、連続的な一体のラフトとしてまとまらずに、むしろ複数の小さなフレークとして砕けて広がって浮遊し、その薬物内容物を非常に急速に放出する。
【００９４】
溶解試験の結果を図4に示す。薬物が1時間未満のT50%で製剤から急速に放出されたことがわかる。
【００９５】
比較実施例5：アモキシシリン粉末 + Maisine-10%Etc50Cp
（硬蝋添加剤を含まず）
成分(a): Maisine-10%Etc50Cp:
Maisine 35-1バッチ126879、Gattefosse（フランス）
エチルセルロースタイプECN 50バッチ41796、Pharm Hercules
Maisineをマグネチックスターラーで攪拌しながら90℃に昇温させる。10%エチルセルロースを加え、エチルセルロースが完全に溶解するまで攪拌する。
成分(b): アモキシシリン粉末
アモキシシリン三水和物粉末バッチWJAN1506
Maisine-10%Etc50Cp 12.00gを秤量し、アモキシシリン6.888gを加える。
【００９６】
溶解試験を、装置2（パドル）、回転速度100rpm、温度37℃を使用して蒸留水1000mL中にてブランク減算ありで行った。薬物の放出量をUV検出により確定した。溶解試験用の試料を、アモキシシリン（粉末）- Maisine-10%Etc50Cp 3.148gを耐脂紙上に直接秤量することで用意した。
【００９７】
製剤は、溶解媒体の表面で広がらず、むしろ容器の底に沈下する。得られた溶解速度は極めて低く、薬物は凝集製剤中に強力に捕捉される。溶解試験の結果を図5に示す。
【００９８】
比較実施例6：アモキシシリン粉末 + Maisine-10%Etc100Cp
（硬蝋添加剤を含まず）
成分(a): Maisine-10%Etc100Cp:
Maisine 35-1バッチ126879、Gattefosse（フランス）
エチルセルロースタイプECN 100バッチ42324、Pharm Hercules
Maisineをマグネチックスターラーで攪拌しながら90℃に昇温させる。10%エチルセルロースを加え、エチルセルロースが完全に溶解するまで攪拌する。
成分(b): アモキシシリン粉末
アモキシシリン三水和物粉末バッチWJAN1506
Maisine-10%Etc100Cp 12.00gを秤量し、アモキシシリン6.888gを加える。
【００９９】
溶解試験を、装置2（パドル）、回転速度100rpm、温度37℃を使用して蒸留水1000mL中にてブランク減算ありで行った。薬物の放出量をUV検出により確定した。溶解試験用の試料を、アモキシシリン（粉末）- Maisine-10%Etc100Cp 3.148gを耐脂紙上に直接秤量することで用意した。
【０１００】
製剤は、溶解媒体の表面で広がらず、むしろ容器の底に沈下する。得られた溶解速度は極めて低く、薬物は凝集製剤中に強力に捕捉される。溶解試験の結果を図6に示す。
【０１０１】
実施例7：アモキシシリン粉末-Maisine-4% Etc 50cp + Gelucire 43/01
成分(a): Maisine-4%Etc50Cp:
Maisine 35-1バッチ126879、Gattefosse（フランス）
エチルセルロースタイプECN 50バッチ41796、Pharm Hercules
Maisineをマグネチックスターラーで攪拌しながら90℃に昇温させる。4%エチルセルロースを加え、エチルセルロースが完全に溶解するまで攪拌する。
成分(c): Gelucire 43/01
Gelucire 43/01バッチ1E5203-2-2、Gattefosse SAS（フランス）
Maisine-4%Etc50Cp 12.5gおよびGelucire 43/01 3.5gを攪拌しながら45℃に昇温させる。配合物は弾性である。
成分(b): アモキシシリン粉末
アモキシシリン三水和物粉末バッチWJAN1506
Maisine-4%Etc50Cp+Gelucire 43/01調製物12.00gを秤量し、アモキシシリン三水和物6.888gを加える。
【０１０２】
溶解試験を実施例1と同様に行った。組成物は、溶解媒体の表面に浮遊してパドルシャフトの周りに連続的で大きく薄いラフトを形成する。
【０１０３】
溶解試験の結果を図7に示す。制御持続薬物放出が2時間のT50%および5時間のT80%で達成されたことがわかる。
【０１０４】
実施例8：APAP（パラセタモール）Maisine-4% Etc 50 - Gelucire 43/01
成分(a): Maisine-4%Etc50Cp:
Maisine 35-1バッチ126879、Gattefosse（フランス）
エチルセルロースタイプECN 50バッチ41796、Pharm Hercules
Maisineをマグネチックスターラーで攪拌しながら90℃に昇温させる。4%エチルセルロースを加え、エチルセルロースが完全に溶解するまで攪拌する。
成分(c): Gelucire 43/01
Gelucire 43/01バッチ1E5203-2、Gattefosse SAS（フランス）
Maisine-4%Etc50Cp 12.5gおよびGelucire 43/01 3.5gを攪拌しながら45℃に昇温させる。配合物は弾性である。
成分(b): パラセタモール粉末
パラセタモール粉末バッチ6088902V768
Maisine-4%Etc50Cp+Gelucire 43/01調製物12.00gを秤量し、APAP（パラセタモール）2.4gを加える。
【０１０５】
溶解試験を実施例1と同様に行った。組成物は、溶解媒体の表面に浮遊してパドルシャフトの周りに連続的で大きく薄いラフトを形成する。
【０１０６】
溶解試験の結果を図8に示す。制御持続薬物放出が2時間のT50%で達成されたことがわかる。T80%が6.5時間以内に実現される。
【０１０７】
実施例1〜8の製剤を表6に要約する。硬蝋添加剤（Suppocire AM、Suppocire AML、またはGelucire 43/01）を含むオレオゲル製剤が、非オレオゲル製剤、および硬蝋添加剤を有さないオレオゲル製剤に比べて有意に改善された持続放出溶解特性を示したことがわかる。製剤の浮揚性および一体性も改善された。
【０１０８】
【表６】
2017533914.tif 000008
【０１０９】
実施例9〜13：プラジカンテル - Labrafac-Etc 50 - Gelucire 43/01
実施例9、12、および13は本発明を示し、一方、実施例10および11は、硬蝋添加剤および有機ゲル化剤をそれぞれ欠く比較実施例である。これらの実施例はいずれもプラジカンテルを有効成分として利用する。実施例9〜12の詳細を表7に要約する。
【０１１０】
【表７】
2017533914.tif 000009
【０１１１】
製剤の嗜好性を高めるために、香味料および甘味料を製剤に加えることができる。実施例13は、この有効成分の苦味を隠すために香味付けされた、プラジカンテルを含有する製剤を示す。この組成物の調合を表8に要約し、製造プロセスを表9に記載する。
【０１１２】
【表８】
2017533914.tif 000010
【０１１３】
【表９】
2017533914.tif 000011
【０１１４】
溶解試験を、実施例12の組成物に関して、USP装置2（パドル）、回転速度100rpm、温度37℃を使用して、900mLの酢酸緩衝液（pH 4.5）＋ 0.2%ラウリル硫酸ナトリウム中で行った。薬物の放出量をUV検出により確定した。系をスティックパックから抽出し、試験用に溶解容器に滴下する。系は、少なくとも試験期間中は溶解用液体の表面に浮遊する。実施例12の組成物の溶解プロファイルを図9に示す。スティックパック抽出後の蒸留水における当該組成物の浮揚性を図10に示す。
【０１１５】
実施例14：オレオゲル調製用のアルフゾシンペレット
本開示の組成物中の活性薬剤は、上記実施例と同様に粉末形態中に含まれうる。しかし、持続放出製剤または遅延放出製剤を含む他の製剤も可能である。アルフゾシンのペレット製剤を以下のように調製する。
2017533914.tif 000012
【０１１６】
成分を流動床回転造粒機のボウルに導入した後、回転板によって凝集体を形成させながら水を噴霧することで初期コア形成を達成する。
【０１１７】
次に、コアに封入用成分を加え、回転板によって凝集体を成形しながら水を噴霧することで凝集を再度達成する。こうして得られたペレットに3つの連続したコーティング層、すなわち、HPMC 3cpsベースの第1の層（重量増10%）、エチルセルロースポリマーベースの第2の層（重量増30%）、最後にHPMCベースの別の層（重量増10%）を塗布する。
【０１１８】
そのとき、完成ペレットを本開示のオレオゲルベース製剤に加える用意がととのう。
【図１】
2017533914.tif 000014
【図２】
2017533914.tif 000015
【図３】
2017533914.tif 000016
【図４】
2017533914.tif 000017
【図５】
2017533914.tif 000018
【図６】
2017533914.tif 000019
【図７】
2017533914.tif 000020
【図８】
2017533914.tif 000021
【図９】
2017533914.tif 000022
【図１０】
2017533914.tif 000023
【国際調査報告】
2017533914.tif 000024
2017533914.tif 000025
2017533914.tif 000026