(57)【要約】非ステロイド性抗炎症剤（iＣＯＸ−２阻害剤）を使用する関節炎の疼痛の個別化治療のための方法。上記方法は、ＣＯＸ−２阻害剤に対する各患者の薬物動態応答に基づきＣＯＸ−２阻害剤の用量を準拠させることを含む。浮腫を誘導することなく疼痛を治療する組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤および利尿剤を含み、固定用量の組み合わせで投与される組成物を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＳＡＩＤおよび利尿剤を含む、浮腫を誘導することなく疼痛を治療する組成物であって、前記組成物が、固定用量の組み合わせで投与される、組成物。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｎｉｓａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸塩、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、またはそれらの組み合わせである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記利尿剤が、アミロライド、ブメタニド、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、アセタゾラミド、テオフィリン、クロルタリドン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記疼痛が、関節炎の疼痛である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記関節炎の疼痛が骨関節炎の疼痛である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
カプセル剤、丸剤、シロップ剤、制御放出デバイス、または注射可能な液剤の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＮＳＡＩＤおよび利尿剤のうちの１つまたは両方の放出が制御されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＮＳＡＩＤおよび利尿剤が、実質的に同時に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＮＳＡＩＤが、前記利尿剤より前に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記利尿剤が、前記ＮＳＡＩＤより前に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
丸剤の形態である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記丸剤が二重層の丸剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記丸剤が腸溶コーティングされている、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記固定用量の組み合わせが、以下の強度（セレコキシブ／ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ））：１００ｍｇ／１２．５ｍｇ、２００ｍｇ／１２．５ｍｇ、１００ｍｇ／２５ｍｇ、および２００ｍｇ／２５ｍｇのうちの１つで、セレコキシブおよびヒドロクロロチアジドを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記固定用量の組み合わせが、５０〜４００ｍｇのセレコキシブを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記固定用量の組み合わせが、５〜１００ｍｇのヒドロクロロチアジドを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類の疼痛を治療する方法。
【請求項２３】
前記関節炎の疼痛が骨関節炎の疼痛である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、毎日、１日２回、１日３回、または１日４回投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
浮腫を誘導することなくＣｏＸ−２阻害剤を使用する疼痛の個別化治療のための方法であって、
ａ．疼痛を有する第１の患者に、特定量の利尿剤と併用して第１の用量のＣＯＸ−２阻害剤を含む第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤を投与することと、
ｂ．前記第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤を前記第１の患者に投与した後に、複数の時点で、前記第１の患者の血液中のＣＯＸ−２および利尿剤の濃度を決定することと、
ｃ．前記第１の患者のＣＯＸ−２および利尿剤の濃度／時点のデータを、１つまたは複数の薬物動態（ＰＫ）パラメータに変換することと、
ｄ．前記ＰＫパラメータの前記第１の患者の値を、各ＰＫパラメータの既定の範囲の値と比較し、前記第１の患者のＰＫパラメータのうちの１つまたは複数が既定の範囲外である場合、前記ＣＯＸ−２阻害剤、前記利尿剤、またはその両方の用量が、前記第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤の用量と異なる、新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤を設計することと、
ｅ．前記第１の患者に前記新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤を投与することと、
ｆ．ステップｄで使用したすべての前記ＰＫパラメータが、前記既定の範囲内に入るまでステップｂ〜ｅを反復することと、
ｇ．疼痛の制御が適切であり、毒性が容認でき、前記患者が浮腫を経験していない場合、ステップｄでの比較を満たす投与頻度の前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤で前記第１の患者を維持することと
を含む、方法。
【請求項２６】
前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤を経口投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記既定のＰＫの範囲が、疼痛の制御が適切であり、毒性が許容可能であり、せいぜい軽微な浮腫のみが存在するように、前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤での治療が成功している疼痛を有する他の患者のＰＫパラメータに基づくものである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記使用されるＰＫパラメータが、濃度、濃度の時間経過、ピーク濃度、投与後にピーク濃度に達するまでの時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用率、吸収、分布容積、代謝、排出、生体内分解、クリアランス、またはそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記利尿剤が、固定用量の組み合わせで投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連案件の相互参照
本願は、２０１４年６月８日に出願の米国仮特許出願第６２／００９，３００号、および２０１４年７月１４日に出願の第６２／０２３，９６２号の利益を主張するものであり、この両方は参照として援用されている。また本願は、２０１５年１月１３日に出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１１１４８号の利益をも主張するものであり、この文献は参照として援用されている。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）は、鎮痛剤として活性が高いことが広く認められている。しかしながら、ＮＳＡＩＤは、大小さまざまな副作用をも有する。これらの副作用のうちの１つが、薬剤性浮腫である。
【０００３】
「浮腫」は、身体の組織腔、体腔、または関節包における体液の異常な集積であり、領域の腫脹を引き起こす。浮腫は、胸腔（ｐｌｕｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ）または腹腔などの組織または体腔で起こり得る。臨床上、浮腫は、浮腫の部位および重症度に基づき不定の結果を有する。たとえば、皮下の浮腫が軽度である場合、単に靴がきついことによっても現れ得る。対照的に、慢性的な重篤な皮下浮腫は、皮膚の損傷、潰瘍化、および重篤な感染症を引き起こし得る。同様に、胸膜滲出液は自然に寛解し得るが、腹水（腹腔の浮腫）は、細菌性腹膜炎を治療することが困難であることにより悪化し得る。たとえばＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．２１３−２１４を参照されたい。浮腫には複数の原因が存在する。
【０００４】
病態生理学的に浮腫は、毛細血管の水圧が増加し、かつ／もしくは毛細血管の透過性が増大する場合、または間質の膠質浸透圧が血漿の膠質浸透圧を超える場合に起こる。このような変化は、様々な病態および疾患からもたらされ得る。たとえば、うっ血性心不全における、レニン・アンジオテンシン系の活性化は、体液量過剰を引き起こし、これによって毛細血管の水圧の増加が起こる。腎臓は、ナトリウムおよび水の排出を調節することにより、細胞外の体液量を制御する。腎機能が損なわれると、浮腫が起こり得る。硬変では、アルブミンなどの血清タンパク質の産生の減少によって、間質の膠質浸透圧と比較して血漿の膠質浸透圧の減少が起こり、間質（ｉｎｔｅｒｓｉｔｕｍ）への体液移動が起こる。静脈不全は、毛細血管の水圧の増加から下肢の浮腫が起こる一般的な原因である（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．２１３−２１４  ；  Ｏ’Ｂｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｄｅｍａ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  ７１（１１）．  ２１１１−１７）。
【０００５】
ステロイドホルモン、ヒドララジンなどの血管拡張剤、エストロゲン、ＮＳＡＩＤ、インターロイキン２などの免疫調節物質、およびカルシウムチャネル遮断薬を含む多くの薬剤が、浮腫を引き起こし得る。他の形態の浮腫と同様に、薬剤誘導性浮腫の病理生理学は多岐に及ぶ。薬剤誘導性浮腫は、血管拡張（たとえばヒドララジン）、腎臓のナトリウム排出に及ぼす薬剤の作用（たとえばステロイド）、および毛細血管の損傷（たとえばインターロイキン２）により引き起こされ得る。薬剤誘導性浮腫は、通常用量依存的であり、その重症度は経時的に増加する（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．２１３−２１４；    Ｏ’Ｂｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｄｅｍａ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  ７１（１１）．  ２１１１−１７）。多くのＮＳＡＩＤが浮腫を引き起こし得る。ＮＳＡＩＤ誘導型の浮腫の機構は、腎臓の血管収縮由来であると仮定されている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．２１３−２１４）。ＮＳＡＩＤは、様々なプロスタグランジンの形成を触媒する酵素のシクロゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害する。２つの主要なＣＯＸアイソフォームはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２である。ＮＳＡＩＤの治療作用および副作用の両方が、シクロオキシゲナーゼの阻害に依存していることが研究で示されている。一般的に、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、従来のＮＳＡＩＤと同様に強力な治療作用を有するが、副作用はより少ない。とはいえ、選択的ＣＯＸ−２阻害剤はなおも浮腫を引き起こし得る（Ｓｕｅｌｅｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  Ｐｈａｒｍａ．  Ｒｅｐｏｒｔｓ，  ２００７  ５９：２４７−２５８）。
【０００６】
何等かの適切な手段を、広く変動する浮腫の検出および定量化に使用することができる。たとえば、滲出（胸部、腹腔、または心膜の浮腫）は、患者が立った状態で撮像した体液レベルに基づき定量化することができる。最も一般的には、浮腫は、腫脹した皮膚を押すことができるまたは「くぼみができる」ことに基づき主観的に測定される。
【０００７】
Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（セレコキシブ）は、プロトタイプの選択的なＣＯＸ−２阻害剤であり、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（セレコキシブ）の添付文書の最初のページは、「有害反応」として浮腫を載せている。この添付文書の表１は、プラセボ、ナプロキセン、ジクロフェナク、およびイブプロフェンで治療した患者のそれぞれ１．１％、２．１％、１．０％、および３．５％と比較して、セレコキシブで治療した患者の２．１％に、浮腫が発生することを開示している。セレコキシブの臨床試験における忍容性および有害事象発生率に関するＭｏｏｒｅらの報告は、任意の部位での浮腫の発生率が、通常は約３％であるが、２つの試験では浮腫の発生率が、より高い２３％および３８％であったことを見出した（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２００５，  ７（６），  Ｒ６４４−Ｒ６６４，  Ｒ６５８−５９）。
【０００８】
浮腫の治療は、基礎障害を反転させ（可能である場合）、体液の保持を最小限にするため食事性ナトリウムを制限し、通常利尿剤を使用することからなる（Ｏ’Ｂｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｄｅｍａ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，  ７１（１１）．  ２１１１−１７）。
【０００９】
薬剤誘導性浮腫、特に疼痛の治療に有効であることがわかっている薬剤により誘導される浮腫に関する永続的な問題を考慮して、薬剤誘導性浮腫を予防かつ治療するためのより良い手法が依然として必要とされている。さらに、この分野が進歩しているにも関わらず、薬剤誘導性浮腫を生じる複数の機構が、それぞれに特化した治療を必要としているため、薬剤誘導性浮腫を予防および治療するより良好な手法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
ＣＯＸ−２阻害剤と利尿剤とを含む、浮腫を誘導することなく疼痛を治療するための組成物であって、固定用量の組み合わせで投与される、組成物を提供する。
【００１１】
さらに、ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤であり得、好ましい実施形態ではＮＳＡＩＤがセレコキシブであることを含む、ＮＳＡＩＤを使用した浮腫を誘導することのない疼痛の個別化治療のための方法であって、
ａ．疼痛を有する第１の患者に、特定量の利尿剤と併用した第１の用量を含む第１のＮＳＡＩＤ製剤を投与することと、
ｂ．上記第１のＮＳＡＩＤ製剤を上記第１の患者に投与した後に、複数の時点で、上記第１の患者の血液中のＮＳＡＩＤおよび利尿剤の濃度を決定することと、
ｃ．上記第１の患者のおよび利尿剤の濃度／時点のデータを、１つまたは複数の薬物動態（ＰＫ）パラメータに変換することと、
ｄ．上記ＰＫパラメータの上記第１の患者の値を、各ＰＫパラメータの既定の範囲の値と比較し、上記第１の患者のＰＫパラメータのうちの１つまたは複数が、既定の範囲外である場合、上記ＮＳＡＩＤ阻害剤、上記利尿剤、またはその両方の用量が、上記第１のＮＳＡＩＤ製剤の用量と異なる、新規のＮＳＡＩＤ製剤を設計することと、
ｅ．上記第１の患者に上記新規のＮＳＡＩＤ製剤を投与することと、
ｆ．ステップｄで使用したすべての上記ＰＫパラメータが、上記既定の範囲内に入るまでステップｂ〜ｅを反復することと、
ｇ．疼痛の制御が適切であり、毒性が容認でき、上記患者が浮腫を経験していない場合、ステップｄでの比較を満たす投与頻度で上記ＮＳＡＩＤ製剤で、上記第１の患者を維持することと
を含む、方法を提供する。
【００１２】
関節炎の疼痛の治療を個別化するための関連組成物および方法を本明細書中に開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ｅｘ  ｖｉｖｏでＬＰＳにより刺激した血漿ＰＧＥ２（ＮＳＡＩＤ活性の指標）と、投与から２時間後、４時間後、６時間後、および２４時間後のセレコキシブのｌｏｇ血漿中濃度との間の関係を表す散布図である。ＰＧＥ２は、投与前の値のパーセンテージとして表されている。急勾配ではあるが可変性の用量応答が明らかである（プラセボに対してＰ、０．０１）（ＭｃＡｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ  ｂｙ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  （ＣＯＸ）−２：  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＣＯＸ−２．  ＰＮＡＳ．  １９９９；  ９６：２７２−７から）。
【図２】異なる用量のセレコキシブにより生成される薬物動態パラメータを表す。
【図３】異なる年齢群の患者からの、１用量のＡＵＣのメタアナリシスの結果を表す。
【図４】１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲の用量のセレコキシブで治療した集団における浮腫の比率のメタアナリシスの結果を表す。
【図５】１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲の用量のセレコキシブで治療した集団における浮腫の比率のメタアナリシスの結果を表す。
【図６】１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲の用量のセレコキシブで治療した集団における浮腫の比率のメタアナリシスの結果を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、ＮＳＡＩＤ、好ましくはＣＯＸ−２阻害剤、および利尿剤（たとえばヒドロクロロチアジド）を使用した、限定するものではないが関節炎の疼痛を含む疼痛の個別化治療のための組成物および方法を提供する。いずれかのＮＳＡＩＤおよび／または利尿剤の用量に対する応答が患者によって大きく異なることにより、単なる患者の臨床上のモニタリングでは、この分類の薬剤で患者を治療するためには不適切である。「血中レベル」の測定（すなわち血漿中の薬剤の濃度の不定期な（ｏｃａｓｉｏｎａｌ）の測定）を行っても、有効な非毒性のレジメンが得られる可能性は低い。単独および１つまたは複数の利尿剤と併用したＮＳＡＩＤの用量応答の関係性の複雑さを考慮すると、より包括的な一連の測定基準を各患者に使用しなければならない。本明細書中に請求される方法は、各患者のための薬物動態（「ＰＫ」）解析を利用する。このように、請求される方法は、単一の時点での単一の血中レベルの測定を超えるものである。代わりに、請求される方法は、いくつかの時点（少なくとも２回、好ましくは少なくとも１２、１８、２４、３６、４８、６０、７２時間にわたり少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２回）からの血漿中薬剤濃度に関するデータを利用し、完全な範囲のＰＫパラメータを利用して、特定の薬剤に対する患者のＰＫプロファイルを作成する。ヒトの薬物動態の複雑さのために、セレコキシブに関する個々のＰＫプロファイルを予測する方法は知られていない。このように、少なくとも１つの用量の所定の薬剤を個体に投与することなくヒトの薬物動態を予測できる自然法則は知られていない。さらに、多数の潜在的な決定因子が、このような法則を定義することを非現実的にしている。よって、請求される方法は、個体のＰＫプロファイルを直接決定しようとしている。
【００１５】
本明細書中で使用される文言「個別化治療」は、可能な最小用量の薬剤（複数可）で薬剤の有効性を最大限にするために対象の薬物動態および／または薬力学的なパラメータを解析する結果である、１つまたは複数の薬剤の投与を含む患者に特有の治療レジメンを表す。
【００１６】
本明細書中で使用される「疼痛」は、疾病または損傷、たとえば関節炎により引き起こされる身体的な苦痛または不快感を表す。
【００１７】
本明細書中で使用される「骨関節炎の疼痛」は、骨関節炎（または「変性関節疾患」）からもたらされる疼痛を表す。
【００１８】
本明細書中で使用される「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」または「製剤（ａ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」は、互いに対して固定比（すなわち剤形中の各成分の固定したパーセンテージ）で、それぞれが剤形に存在する、活性成分および薬学的に許容可能な担体の組み合わせを表す。
【００１９】
本明細書中で使用される「第１の製剤」は、ＰＫパラメータが決定される工程を開始するために患者に投与される、ある用量の利尿剤、および任意選択で特定量の薬学的に許容可能な担体と組み合わせた第１の用量のＣＯＸ−２阻害剤を含むＣＯＸ−２阻害剤製剤である。「新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤」は、第１のＣＯＸ―２阻害剤製剤によりもたらされるＰＫパラメータに基づき設計された製剤である。そのため、「新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤」は、ＣＯＸ−２阻害剤の用量、利尿剤の用量または担体の組成の変化を有し得る。あるいは、ＣＯＸ−２阻害剤および利尿剤の用量が同一のままでありながら、担体の組成を変化させてもよい。新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤によりもたらされるＰＫパラメータを評価するために、「第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤」の代わりに使用して、工程を反復する。特定量の製剤中の利尿剤と併用した第１の用量のＣＯＸ−２阻害剤を含む新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤は、第２の製剤であり得る。
【００２０】
本明細書中で使用される文言「第１のレジメン下の第１の製剤」および「第１の製剤」は、請求される本発明の１つまたは複数のステップを行う前に個体に最初に投与されるＣＯＸ−２阻害剤の製剤の用量を表す。たとえば、第１のレジメン下の第１の製剤は、標準的な２５ｍｇの用量の利尿剤ヒドロクロロチアジドと併用される、骨関節炎のために６０ｋｇ超の患者に処方される標準的な１００ｍｇまたは２００ｍｇ用量のセレコキシブの１日２回投与であり得る。
【００２１】
本明細書中に使用される文言「ＣＯＸ−２阻害剤および利尿剤の濃度／時点のデータ」は、ＣＯＸ−２阻害剤および利尿剤の投与の前後の時点の所定の時点で、対象由来の血漿の単位容積（たとえば１ｍｌ）におけるＣＯＸ−２阻害剤および利尿剤の濃度を表す。
【００２２】
本明細書中に使用される、患者のＣＯＸ−２阻害剤および利尿剤の濃度／時点のデータを「変換すること」との文言は、ＰＫパラメータ（たとえばＡＵＣの計算のための式）を導くために、個体のＣＯＸ−２阻害剤または利尿剤の濃度／時点のデータに、数学演算、式、理論、および／または原則を適用することを表す。
【００２３】
本明細書中に使用される文言「既定の範囲の値」は、投与される製剤に関して公知の転帰を有する患者のＰＫプロファイルの統計解析により決定される、毒性が最小で望ましい薬効に関連するＰＫパラメータの範囲を表す。上記所定の範囲の値の同定は、データ要約（たとえば因子分析または主成分分析）、およびクラスタリングコンピュータプロトコル（たとえばＫ平均法またはＳＯＭ）を用いて、達成することができる（米国特許第７，４１２，３３３号；第８，６６０，３７０号；第８，９９０，１３５号；第９，００２，６５８号；第９，０２６，５３６号；および第９，０４３，３２１号参照）。
【００２４】
本明細書中に使用される「設計する」は、当業者の論理および経験を使用した、患者のデータに基づく活性薬剤の用量、製剤、および／またはレジメンの変更を表す。上記設計は、最も重要な薬物動態パラメータおよび製剤の成分を同定することができる、関連分野の当業者に知られている統計技術およびデータマイニング技術を使用して本発明により行われ得る。本明細書中で請求されている反復工程によって、用量変更の４〜６サイクル以内にＮＳＡＩＤおよび利尿剤に関する定常状態ＰＫプロファイルが得られ、単回用量および定常状態の既定の範囲が適宜使用されることが、当業者により理解されている。
【００２５】
完全な薬物動態プロファイルにより、変数間に対応のある相関が多すぎて妥当に検討することができない多数の可変パラメータが得られ得る。特に、そのように多くのパラメータでは、通常データ解析を開始するための強力な方法である画像表示が有益ではない場合がある。驚くべきことに、１２の変数を用いて、２００超の３次元の散布図が存在する。このような複雑なデータをより有益な形態にするために、データの可変性の大部分を占める変数の数を、少数の解釈可能な線形の組み合わせに減らす必要がある。
【００２６】
「因子分析」は、データを少数の重要なパラメータに要約する方法を提供する。各因子分析では、存在する変数と同数の因子が存在する。各因子は、特定量の全分散を捕捉し、因子は、これらが全分散をどれほど説明したかという順で常に結果に記載される（米国特許第８，６６０，３７０号参照）。
【００２７】
主成分分析は、別のデータ要約方法である。１ダースの変数が存在すると仮定すると、主成分分析は、数個（２〜３個）の主成分にこれらを要約することができる。主成分分析は、因子分析と同様に生データについて、または相関もしくは共分散行列について実行することができる（たとえば米国特許第７，４１２，３３３号を参照）。
【００２８】
本明細書中に使用される「重大な薬物有害反応」は、患者が、耐え難いと感じ、生理機能を損なっており、および／または患者を不動状態および／もしくは死亡、もしくはそれらの組み合わせのリスクに曝すＡＤＲを表す。
【００２９】
本明細書中に使用される「重大な副作用」は、患者が、耐え難いと感じ、生理機能を損なっており、および／または患者を不動状態および／もしくは死亡、もしくはそれらの組み合わせのリスクに曝す副作用を表す。
【００３０】
本明細書中で使用される「有効性のレベルを決定すること」は、いかに良く症状（たとえば疼痛）が、活性成分（たとえばセレコキシブおよび利尿剤）の投与により制御されているかを特徴づける、定量化する、または評価するための、客観的（たとえば薬物動態）および主観的な（たとえば薬力学的な）試験、兆候、および症状の使用を表す。
【００３１】
本明細書中で使用される「毒性のレベルを決定すること」は、活性成分の投与によりもたらされるいずれかの副作用の重要性を特徴づける、定量化する、または評価するための、客観的および主観的な試験、兆候、および症状の使用を表す。
【００３２】
本明細書中に使用される「軽微な浮腫」は、身体診察で検出される閾値のすぐ上（一貫しない（ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｌｙ）圧痕）にあり、社会における患者の機能または患者の生理機能を有意に損なうものではない浮腫である。
【００３３】
本明細書中で使用される「疼痛の制御が適切である」は、患者が受け入れるのに前向きであり、かつ社会における患者の機能または患者の生理機能を有意に損なわない疼痛のレベルを表す。
【００３４】
本明細書中で使用される「毒性が許容可能である」は、患者が受け入れるのに前向きであり、かつ社会における患者の機能または患者の生理機能を有意に損なわない重大な副作用および毒性のレベルの非存在を表す。
【００３５】
本明細書中に使用される「ＮＳＡＩＤ」または「非ステロイド性抗炎症剤」は、対象、たとえばヒトの患者において疼痛低減作用および発熱低減作用、ならびに抗炎症性作用を提供する薬剤のクラスを表す。ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ―２阻害剤の両方を含む。
【００３６】
本明細書中に使用される「ＣＯＸ−１阻害剤」は、対象のＣＯＸ−１酵素を直接標的化することができ、少なくとも一部のＣＯＸ−１活性を阻害する非ステロイド性抗炎症剤、たとえばアスピリンを表す。
【００３７】
本明細書中に使用される「ＣＯＸ−２阻害剤」は、対象のＣＯＸ−２酵素を直接標的化することができ、少なくとも一部のＣＯＸ−１活性を阻害する非ステロイド性抗炎症剤、たとえばセレコキシブを表す。本明細書中に使用される「混合型ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤」は、対象のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の両方を直接標的化することができ、少なくとも一部のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性を阻害する非ステロイド性抗炎症剤、たとえばイブプロフェンを表す。
【００３８】
本明細書中に使用される用語「利尿剤」は、尿の産生を促進するいずれかの物質を表す。また利尿剤は、降圧作用も呈し得る。本明細書中に開示される組成物および方法の使用に適した利尿剤として、限定するものではないが、アミロライド（Ｍｉｄａｍｏｒ（登録商標））、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ（登録商標））、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）（Ｈｙｇｒｏｔｏｎ（登録商標））、エタクリン酸（Ｅｄｅｃｒｉｎ（登録商標））、フロセミド（Ｌａｓｉｘ（登録商標））、ヒドロクロロチアジド（Ｄｉｕｒｉｌ（登録商標））、インダパミド（Ｌｏｚｏｌｖ（登録商標））、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ（登録商標））、トルセミド（Ｄｅｍａｄｅｘ（登録商標））、トリアムテレン、アセタゾラミド、テオフィリン、クロルタリドン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３９】
本明細書中に使用される「制御放出」は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの刺激に応答する、ＮＳＡＩＤ、利尿剤、またはその両方の送達を表す。たとえばこの刺激は、消化管のｐＨの変化である。本明細書中に使用される「遅延放出」は、長期間の溶解（ｄｉｓｓｏｌｄｕｔｉｏｎ）時間、たとえば溶解時間の２、４、または６時間の増加を表す（たとえば米国特許第８，９９２，９７９号参照）。
【００４０】
本明細書中に使用される「腸溶コーティングされている」は、ＮＳＡＩＤおよび利尿剤を含む組成物に適用されている、胃のｐＨレベルでの溶解に抵抗性があるが、腸に固有のより高いｐＨレベルでは溶解するポリマー障壁を有する剤形を表す。
【００４１】
本明細書中に使用される組み合わせは、「固定用量の組み合わせ」（ＦＤＣ）、または所望の作用を達成するための単一薬剤のそれぞれを複数の丸剤で単純に投与することをも含むことができる。
【００４２】
本発明は、利尿剤、好ましくはヒドロクロロチアジドと併用して非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、好ましくはセレコキシブを使用して、限定するものではないが関節炎の疼痛を含む疼痛の個別化治療のための組成物および方法を提供する。さらに、本発明は、ＮＳＡＩＤ、好ましくはセレコキシブと、利尿剤、好ましくはヒドロクロロチアジドとを含む組成物による疼痛の治療の転帰を予測する方法を提供する。さらに、本発明は、疼痛の治療のための薬物の製造における、ＮＳＡＩＤ、好ましくはセレコキシブと、利尿剤、好ましくはヒドロクロロチアジドとを使用する方法を提供する。
【００４３】
本発明は、既定のＰＫ結果の達成および患者の臨床状態に基づくエンドポイント（すなわち個別化された薬剤療法）を提供する。
【００４４】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤおよび利尿剤を含む、浮腫を誘導することなく疼痛を治療するための組成物であって、固定用量の組み合わせで投与される、組成物を提供する。関節炎および骨関節炎の疼痛を含む任意の種類の疼痛が、本組成物により治療され得る。
【００４５】
ＮＳＡＩＤは、以下のＮＳＡＩＤ：ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｎｉｓａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸塩、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、およびそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数であり得るが、これに限定されない。好ましい実施形態では、ＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブである。
【００４６】
利尿剤は、以下の利尿剤：アミロライド、ブメタニド、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、アセタゾラミド、テオフィリン、クロルタリドン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数であってもよい。好ましい実施形態では、利尿剤（ｄｉｒｅｕｔｉｃ）はヒドロクロロチアジドである。
【００４７】
本組成物は、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、制御放出デバイス、または注射可能な液剤の形態であり得てく、ＮＳＡＩＤおよび利尿剤のうちの１つまたは両方の放出が制御され得る。ＮＳＡＩＤおよび利尿剤は、実質的に同時に放出され得るか、または１つが他方の前に、任意の順で放出され得る。組成物は、たとえば、毎日、１日２回、１日３回、１日４回、または１日おきに投与され得る。
【００４８】
１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤が、本組成物中に含まれ得る。いずれかの適切な薬学的な担体を、本発明に従って使用することができる。適切な薬学的な担体として、限定するものではないが、滅菌水；生理食塩水、デキストロース；デキストロースを含む水または生理食塩水、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム（ｓｉｕｍ  ｏｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）および／またはポリエチレングリコール、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロース、クロスポビドン、ポビドン、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、薬学的なグレーズ、ゴム、溶媒、エタノール、イソプロピルアルコール、メチレンクロリドまたは糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、二酸化ケイ素、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クロトン酸（ｃｒｏｎｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピレングリコール、フタル酸ブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、ラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、デンプン、またはリン酸カルシウム、オリーブ油、またはオレイン酸エチル、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール；粘土、トラガントゴム、またはアルギン酸ナトリウム、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの結合剤；ならびに、このような製剤の添加剤として知られている保水剤、保存剤、緩衝剤、および抗酸化剤などの他の治療上許容可能な補助成分、ラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、オレイン酸エチル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４９】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は香料、保存剤、および抗酸化剤などの他の適切な薬剤を含むことができることを理解されたい。このような抗酸化剤は、食品に許容可能であり、ビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴ、または当業者に知られている他の抗酸化剤を含むことができる。組成物が丸剤の形態の実施形態では、丸剤は、二重層であってもよく、腸溶コーティングされていてもよく、またはそれらの組み合わせであってもよい。丸剤を経口投与され得る。
【００５０】
本組成物は、限定するものではないが、ＮＳＡＩＤおよび利尿剤が、以下の強度（セレコキシブ／ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ））：１００ｍｇ／１２．５ｍｇ、２００ｍｇ／１２．５ｍｇ、１００ｍｇ／２５ｍｇ、および２００ｍｇ／２５ｍｇである固定用量の組み合わせで投与され得る。
【００５１】
本組成物は、いずれかの適切なＮＳＡＩＤおよび利尿剤の用量を含んでもよい。たとえば、本組成物は、５０〜４００ｍｇ、７５〜３５０ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇのＮＳＡＩＤを含み得る。本組成物は、１０〜２００ｍｇ、２０〜１５０ｍｇ、２５〜７５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの利尿剤を含み得る。
【００５２】
本組成物は、哺乳類を含むいずれかの適切な対象に投与され得る。適切な哺乳類は、限定するものではないがヒトを含む。
【００５３】
使用されるＰＫパラメータは、濃度、濃度の時間経過、ピーク濃度、投与後にピーク濃度に達するまでの時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用率、吸収、分布容積、代謝、排出、生体内分解、クリアランス、またはそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数である。
【００５４】
限定するものではないが、ＣＯＸ−１特異的阻害剤、ＣＯＸ―２特異的阻害剤、混合したＣＯＸ−１および２阻害剤、またはそれの組み合わせを含む、いずれかの適切なＮＳＡＩＤを、本発明に従って使用することができる。またはＮＳＡＩＤは、サリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、アントラニル酸誘導体、またはそれらの組み合わせであり得る。よって、ＮＳＡＩＤは、アスピリン（アセチルサリチル酸）、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、クロニキシン、好ましくはセレコキシブ、またはそれらの組み合わせであり得る。さらに、本発明は、ＮＳＡＩＤと、リドカイン、オピアート、アセトアミノフェン、三環系抗うつ薬（ｔｒｉｃｙｌｉｃ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）、抗けいれん薬、カルバマゼピン、ガバペンチン、およびプレガバリンなどの他の鎮痛剤；ステロイドおよび免疫抑制剤などの他の抗炎症剤との併用として使用することができる。さらに、本発明は、ＮＳＡＩＤと、限定するものではないがメトトレキサートおよび金の塩を含む関節炎のための他の治療との併用で使用することができる。
【００５５】
ＮＳＡＩＤおよび利尿剤を含む組成物は、限定するものではないが、経口経路、直腸経路、吸入による経路、経皮経路、注射による経路、静脈内経路、または動脈内経路を含むいずれかの適切な経路を介して本発明に従って投与することができる。いずれかの併用療法の非ＮＳＡＩＤの成分は、限定するものではないが、経口経路、直腸経路、吸入による経路、経皮経路、注射による経路、静脈内経路、または動脈内経路を含むいずれかの適切な経路により本発明に従って投与することができる。いずれかの適切なレジメンを、２つ以上の薬剤の成分を投与するために本発明に従って使用することができ、これらの投与は限定するものではないが、同時（互いに数分以内）、実質的に同時（互いに１時間以内）、または異なる時間を含む。
【００５６】
糖尿病、心血管疾患、認知症、コレステロール、および高血圧の治療などの慢性疾患の他の治療を含めることができる。たとえば浮腫または高血圧を伴うことのない疼痛の軽減のための固定用量の組み合わせは、アトルバスタチンなどの処方されたコレステロール調節剤の投与と併用して行われ得る。
【００５７】
限定するものではないが、濃度、濃度の時間経過、ピーク濃度、および投与後にピーク濃度に達するまでの時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用率、吸収、分布容積、クリアランスの代謝、排出、生体内分解、またはそれらの組み合わせを含むいずれかの適切なＰＫパラメータ（単数または複数）を本発明に従って使用することができる。注目すべきことに、単回用量の薬物動態を使用して、定常状態における長期間の治療のための負荷用量および維持用量などのパラメータを決定することができる（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｂｙ  Ｊｏｈａｎ  Ｇａｂｒｉｅｌｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄａｎｉｅｌ  Ｗｅｉｎｅｒを参照）。
【００５８】
限定するものではないが、患者の細胞、組織、および間膜の生理的な変化、患者または医師が報告した疼痛レベル、副作用の頻度、またはそれらの組み合わせを含むいずれかの適切な薬力学的パラメータ（単数または複数）を本発明に従って使用することができる。
【００５９】
限定するものではないが、１次元の疼痛尺度、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎの簡易型疼痛質問票（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、簡易型疼痛質問表（Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問票（ＭｃＧｉｌｌ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、および簡易型ＭｃＧｉｌｌ疼痛質問票（ｓｈｏｒｔ−ｆｏｒｍ，  ＭｃＧｉｌｌ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（Ｂｒｅｉｖｉｋ  ｅｔ  ａｌ．：  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ２００８，  １０１  （１）：  １７−２４参照）を含む、当業者に知られている疼痛の評価に適したいずれかの方法を、本発明に従って使用することができる。
【００６０】
以下の実施例は本発明をさらに説明するものであるが、当然この範囲を限定するように解釈されるべきでは決してない。
【００６１】
実施例１
ＵＳ／ＥＵ／ＲＯＷの添付文書に記載されたＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）の認可された処方の情報は、医師が個々の患者の治療目的と一致した最短の持続期間の最小の有効量を使用すべきであることを、指示している。認可された６つの表示のうちの４つに関しては、添付文書は１００ｍｇのＢＩＤレジメンを含む：
１）骨関節炎（ＯＡ）：２００ｍｇのＱＤまたは１００ｍｇのＢＩＤ
２）関節リウマチ（ＲＡ）：１００ｍｇのＢＩＤまたは２００ｍｇのＢＩＤ
３）若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）：１０〜２５ｋｇの患者で５０ｍｇのＢＩＤ。２５ｋｇ超の患者で１００ｍｇのＢＩＤ
４）強直性脊椎炎（ＡＳ）：１日１回の２００ｍｇの単回用量または１００ｍｇのＢＩＤ
５）急性疼痛（ＡＰ）および５）原発性月経困難症（ＰＤ）。１日目に、最初に４００ｍｇ、次に必要に応じて２００ｍｇの用量。後日、必要に応じて２００ｍｇのＢＩＤ。
【００６２】
しかしながら、Ｅｖａｌｕａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ／ＩＭＳデータベースを使用した実際の処方行動に関する本発明者らの解析から、１０超対１人の割合で医師により処方された主な用量が２００ｍｇであることが決定された。これらのデータは、ＭＥＰＳ調査（表２）およびＭｅｄｉｃａｉｄ調査（表３）由来のデータと一致する。２００ｍｇの剤形の販売が多いこと、ならびに１００ｍｇおよび２００ｍｇの用量が重複するＰＫおよび薬力学的な結果を生成するエビデンスを考慮して、「Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）の最小用量を各患者のために考慮すべきである」との添付文書の注意が守られているかは疑わしい。代わりに、データは、これらのセレコキシブの用量が、必要とされる用量よりも高い（すなわち、たとえば１００ｍｇのＢＩＤよりも２００ｍｇのＢＩＤ）ため、多くの患者にＡＤＲのリスクがある可能性があることを示すものである。
【表１】
2017517529.tif 000003
【表２】
2017517529.tif 000004
【００６３】
実施例２
承認のための審査概要由来のデータを含む公開された薬物動態データの組み合わせたプロットを図２に示す。Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）の薬物動態のばらつきは、予想を超えて高かった。２００ｍｇの用量のＰＫ結果は、１００ｍｇの用量の結果と実質的に重複することを示す。よって用量比例性は、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）の添付文書に記載されている通りではない可能性がある。標的となるＰＫ範囲を決定および追及できない結果として、一部の例では、１００ｍｇを投与された患者は十分な薬剤を投与されていない可能性があり、２００ｍｇを投与された患者は、薬剤を多く投与されすぎている可能性がある。
【００６４】
実施例３
異なる集団で報告されているＰＫパラメータに関する本出願人のメタアナリシスは、年配の患者が、若年の患者よりも高いばらつきを示すことを例証する。たとえば、本出願人のメタアナリシスを年齢に基づくサブグループで表す場合、年配および若年の患者は、ＡＵＣにより定義される薬剤の曝露の差が非常に有意であることが例証される（図３）。言い換えると、最も有効なセレコキシブの用量は、年配者において良好に定義されていない。この問題は、本明細書中の年配者が、４０超または５０超の患者として定義され、通常の年配者の定義（６５歳超）ではないために予測されるよりもより広範囲であり得る。従来、年配者のＰＫの障害、および年配者のＰＫ障害に関する警告を発行した添付文書が報告されているが、これは用量の低下を示唆するものではなかった。本出願人の知見は、この問題が、かなり重大で、より広範囲であり、中年のグループをも含むことを示唆している。
【００６５】
グループ内のＰＫ結果にばらつきが存在すること、ならびに１００ｍｇのグループと２００ｍｇのグループとの間のＣｍａｘおよびＡＵＣが重複していることは、可能な限り最小用量でセレコキシブの有効性を最大限にするために年配の患者に正確に投与することが、多くの個別化した予測できない変数に依存することを示す。幅広い範囲のＡＵＣ値に基づき、１００ｍｇを投与した一部の患者は薬剤が十分投与されていない場合があり、２００ｍｇを投与した患者は、薬剤を多く投与しすぎている場合がある（図２）。
【００６６】
実施例４
１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲の用量のセレコキシブを投与した異なる骨関節炎の集団で報告された浮腫の発生率の本出願人のメタアナリシスにより、浮腫の発生率が、２００ｍｇ／日超である用量のセレコキシブを投与した骨関節炎の集団で有意に高いことが判明している。たとえば、４００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与した骨関節炎の集団の浮腫の発生率および浮腫の発生率の平均値の両方の上限が、１００または２００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与した骨関節炎の集団で見られる浮腫の発生率および浮腫の発生率の平均値の上限よりも２倍超の高さであり得る（図４〜５）。さらに、１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日の範囲の用量のセレコキシブを投与した異なる骨関節炎の集団で報告された浮腫の発生率の本出願人のメタアナリシスにより、１００または２００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与した患者が、きわめて類似の浮腫の事象発生率を経験していることが判明している。この解析は、たとえば本明細書中に記載の方法の１つまたは複数を使用した個々の薬物動態データに基づき、２００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与することが選択されている患者が、１００ｍｇ／日の用量のセレコキシブを投与した患者よりも浮腫の発症のリスクが高いわけではなく、また逆も同様であることを示す。
【００６７】
実施例５
また本出願人は、セレコキシブ単独、または、チアジドを含む様々な降圧薬と併用したセレコキシブ、ヒドロクロロチアジドと併用したセレコキシブ、非チアジド利尿剤を伴い、降圧薬を含まないセレコキシブ、および非チアジド降圧剤を伴うセレコキシブを投与した患者の集団で浮腫を比較した。この試験を裏付けるために、１）降圧薬、スタチン、ＣＯＸ−２‘、およびＮＳＡＩＤに関するＳｙｍｐｈｏｎｙ由来のクレームデータ（このデータは、最大過去３６か月に及ぶ）、ならびに２）血圧（収縮期圧／拡張期圧）、末梢浮腫のフラッグ（はい、いいえ、該当なし）、心拍数、ＬＤＬ、グルコースレベル、駆出率、ＧＦＲ、身長、体重、ＢＭＩなどを報告するＡＣＣ由来のレジストリデータを含むデータベースを作成した。
【００６８】
Ｓｙｍｐｈｏｎｙ  Ｄａｔａｂａｓｅ（登録商標）は、真の患者レベルデータを含む―すべてのデータソースが患者レベルデータである場合、ＲＸまたはＭＸクレームは個々の患者に結び付けられ、保険の変化にかかわらず対前年比の患者のレベルのインフォマティクスの正確な全体像を得るために、名前、苗字、性別、ＤＯＢ、およびジップコードに基づき追跡され、次いで暗号化されている。マネージドマーケットＲｘクレームデータソースは、Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔネットワークサービス（Ｓｗｉｔｃｈ  Ｄａｔａ）ならびにＳｗｉｔｃｈを使用せず、支払者のバイアスがない薬局からの直接データフィードを含む様々なプロバイダーに由来する。
【００６９】
Ｓｙｍｐｈｏｎｙ  Ｄａｔａｂａｓｅ（登録商標）の特性は以下の通りである：１）３６カ月間にわたり、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、ＡＨ、スタチンもしくはＮＳＡＩＤを摂取、またはＯＡ、ＲＡ、もしくは関節炎の他のいくつかの形態を有する、２）時間枠＝２０１２年１月１日〜２０１４年１２月３１日（３年）、３）ファイル数：２０１、４）大きさ：５６１ＧＢ（ｚｉｐ圧縮）（〜２．５ＴＢ）、５）固有の患者＝１億６２００万人、６）Ｃｅｌｅｂｒｅｘを投与した患者＝４３０万人、７）ＯＡを有する患者＝１６３０万人（ＯＡのみは１５４０万人）、８）ＲＡを有する患者＝２３０万人（ＲＡのみは１４０万人）。
【００７０】
ＡＣＣレジストリの特性は以下の通りである：１）３＋ＢＰの記録を有する、２）時間枠＝２０１２年１月１日〜２０１４年１２月３１日（３年）、３）ファイル数＝２、４）大きさ：５９０ＭＢ、５１ＭＢ、５）固有の患者＝１５８万人、６）ＢＰの記録を用いた患者＝１５８万人、７）浮腫フラッグが真である患者＝８７０Ｋ。
【００７１】
次に、浮腫の発生率を、上述のデータベースで測定した。浮腫の発生は、ＲＡ患者、他の関節炎の患者、または関節炎を有しない患者よりもＯＡ患者で高かった。浮腫の発生率は、ＲＡ患者および関節炎を有さない患者を除くすべての群で患者がＣｅｌｅｂｒｅｘを摂取した場合に増大した。総ＯＡは、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ誘導型浮腫に罹りやすいように思われる。この結果は、上記に示されるメタアナリシスを確認するものである。
【表３】
2017517529.tif 000005
【００７２】
実施例６
実施例５の同一のデータベースを使用して、チアジド利尿剤ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）が、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）を摂取した患者における浮腫の発生率を低減するかどうかを決定した。Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）のみを摂取した患者では浮腫の発生率が着実に増加した。この傾向は、追加的なＲｘにより悪化した。この発生率は、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）およびＨＣＴＺを摂取した患者では少なかった。対照的に、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）および非チアジド利尿剤を摂取した患者の発生率は、倍を超える浮腫の発生率をもたらした。このデータは、浮腫が、単にＨＣＴＺ（チアジド利尿剤）により選択的に制御でき、他のチアジド利尿剤では制御できないという点で、予期しないものである。非チアジド利尿剤として、１）ループ利尿剤：トルセミド、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、２）炭酸脱水酵素阻害剤：アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、３）カリウム保持性利尿剤：トリアムテレン、スピロノラクトン、アミロライド、および４）その他：パマブロム、マンニトールが挙げられる。
【表４】
2017517529.tif 000006
【００７３】
本明細書中に引用されている刊行物、特許出願、および特許を含むすべての参照文献は、各参照文献が個々にかつ具体的に、参照として援用されており、本明細書中全体に記載されているように意図されている場合と同程度で、参照として本明細書中に援用されている。
【００７４】
用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つ」、ならびに本発明を記載する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）での同様の指示対象の使用は、本明細書中特段他の記載がなく、または、文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を含むように解釈される。１つまたは複数の項目の列挙（たとえば「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」）が後に続く用語「少なくとも１つ」の使用は、本明細書中特段他の記載がなく、または文脈と明らかに矛盾しない限り、列挙された項目から選択される１つの項目（ＡまたはＢ）、または列挙された項目のうち２つ以上のいずれかの組み合わせ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、他の記載がない限り、オープンエンドの用語（すなわち「限定するものではなく、〜を含む」を意味する）として解釈される。本明細書中の値の範囲の記載は、単に、本明細書中他の記載がない限り、その値の範囲内のそれぞれ別々の値を個々に指す簡潔な方法として作用するように意図されており、それぞれ別々の値は、本明細書中に個々に記載されているかのように本明細書中に援用される。本明細書中に記載のすべての方法は、本明細書中特段他の記載がなく、または、文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書中に提供されるいずれかおよびすべての実施例、または例示的な言語（たとえば「など」）の使用は、単に本発明をより良好に明らかにするために意図されるものであり、他に請求されない限りは本発明の範囲に限定を課すものではない。明細書中の言語は、本発明の実務に対して重要な請求されていないいかなる要素も示すと解釈されるべきである。
【００７５】
本発明を実行するために本発明者らに知られているベストモードを含む本発明の好ましい実施形態が本明細書中に記載されている。これらの好ましい実施形態の変更は、上述の説明を読むことにより当業者にとって明らかであり得る。本発明者らは、当業者が適宜このような変更を使用することを予測するものであり、本発明者らは、本明細書中に具体的に記載した以外の方法で本発明が行われることを意図している。よって、本発明は、適用可能な法により許容される本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の対象のすべての修正および均等物を含む。さらに、それらのすべての可能性のある変更における上述の要素のいかなる組み合わせも、本明細書中特段他の記載がなく、または、文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年2月10日(2017.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＳＡＩＤおよび利尿剤を含む、浮腫を誘導することなく疼痛を治療する組成物であって、前記組成物が、固定用量の組み合わせで投与されている、組成物。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｓｎｉｓａｌ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸塩、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸塩、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＣＯＸ−２阻害剤が、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、クロルタリドン、またはそれらの組み合わせである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記利尿剤が、アミロライド、ブメタニド、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、アセタゾラミド、テオフィリン、クロルタリドン、スピロノラクトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記疼痛が、関節炎の疼痛である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記関節炎の疼痛が骨関節炎の疼痛である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
カプセル剤、丸剤、シロップ剤、制御放出デバイス、または注射可能な液剤の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＮＳＡＩＤおよび利尿剤のうちの１つまたは両方の放出が制御されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＮＳＡＩＤおよび利尿剤が、実質的に同時に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＮＳＡＩＤが、前記利尿剤より前に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記利尿剤が、前記ＮＳＡＩＤより前に放出される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
丸剤の形態である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記丸剤が二重層の丸剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記丸剤が腸溶コーティングされている、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記固定した用量の組み合わせが、以下の強度（セレコキシブ／ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ））：１００ｍｇ／１２．５ｍｇ、２００ｍｇ／１２．５ｍｇ、１００ｍｇ／２５ｍｇ、および２００ｍｇ／２５ｍｇのうちの１つで、セレコキシブおよびヒドロクロロチアジドを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記固定した用量の組み合わせが、５０〜４００ｍｇのセレコキシブを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記固定した用量の組み合わせが、５〜１００ｍｇのヒドロクロロチアジドを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
哺乳類の疼痛を治療するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
前記関節炎の疼痛が骨関節炎の疼痛である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記組成物を、毎日、１日２回、１日３回、または１日４回投与する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
浮腫を誘導することなく疼痛の個別化治療のためのＣＯＸ−２阻害剤および利尿剤の使用であって、
ａ．疼痛を有する第１の患者に、特定量の利尿剤と併用して第１の用量のＣＯＸ−２阻害剤を含む第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤を投与することと、
ｂ．前記第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤を前記第１の患者に投与した後に、複数の時点で、前記第１の患者の血液中のＣＯＸ−２および利尿剤の濃度を決定することと、
ｃ．前記第１の患者のＣＯＸ−２および利尿剤の濃度／時点のデータを、１つまたは複数の薬物動態（ＰＫ）パラメータに変換することと、
ｄ．前記ＰＫパラメータの前記第１の患者の値を、各ＰＫパラメータの既定の範囲の値と比較し、前記第１の患者のＰＫパラメータのうちの１つまたは複数が既定の範囲外である場合、前記ＣＯＸ−２阻害剤、前記利尿剤、またはその両方の用量が、前記第１のＣＯＸ−２阻害剤製剤の用量と異なる、新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤を設計することと、
ｅ．前記第１の患者に前記新規のＣＯＸ−２阻害剤製剤を投与することと、
ｆ．ステップｄで使用したすべての前記ＰＫパラメータが前記既定の範囲内に入るまで、ステップｂ〜ｅを反復することと、
ｇ．疼痛の制御が適切であり、毒性が容認でき、前記患者が浮腫を経験していない場合、ステップｄでの比較を満たす投与頻度の前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤で前記第１の患者を維持することと
を含む、使用。
【請求項２６】
前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤を経口投与する、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記既定のＰＫの範囲が、疼痛の制御が適切であり、毒性が許容可能であり、せいぜい軽微な浮腫のみが存在するように、前記ＣＯＸ−２阻害剤製剤での治療が成功している疼痛を有する他の患者のＰＫパラメータに基づくものである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記ＣＯＸ−２阻害剤がセレコキシブである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
前記使用されるＰＫパラメータが、濃度、濃度の時間経過、ピーク濃度、投与後にピーク濃度に達するまでの時間、終末相半減期、ＡＵＣ、生物学的利用率、吸収、分布容積、代謝、排出、生体内分解、クリアランス、またはそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数である、請求項２５に記載の使用。
【請求項３０】
前記ＣＯＸ−２阻害剤および前記利尿剤が、固定用量の組み合わせで投与される、請求項２５に記載の使用。
【請求項３１】
前記利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項２５に記載の使用。
【国際調査報告】
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