(57)【要約】  本明細書で開示するのは、小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）に結合する化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、および、前記化合物および医薬組成物を用いた治療方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物：
【化１】
2017523245.tif 000196
式Ｉ
（式中、Xは置換もしくは非置換の5-もしくは6-員アリール、または、置換もしくは非置換の5-もしくは6-員ヘテロアリールであり、
ZはNまたはCHであり、
mは1、2、または3であり、
Arは置換もしくは非置換の5-もしくは6-員アリール、または、置換もしくは非置換の5-もしくは6-員ヘテロアリールであり、
RはH、エチルエステル、イソプロピルエステル、-C(O)-アルキル、または置換もしくは非置換の5-員ヘテロアリールであり、
YはH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ArおよびRを担持する炭素原子間の結合は単結合もしくは二重結合である）
または、それの、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形、異性体もしくはアイソトポマー。
【請求項２】
下記構造を有する請求項１の化合物。
【化２】
2017523245.tif 000197
【請求項３】
ArおよびRを担持する前記炭素原子間の結合は単結合であり、基で標識されたArおよびRは、RR配置、SS配置、SR配置、またはRS配置となっている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ArおよびRを担持する前記炭素原子間の結合は二重結合である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Rはエチルエステルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Rは-C(O)-アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Arはフェニル、置換フェニル、ピロリル、置換ピロリル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェン-イル、置換チオフェン-イル、または[1,4]-ジオキシニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
下記構造を有する請求項１に記載の化合物：
【化３】
2017523245.tif 000198
（構造中、A1、A2、A3、およびA4は独立してH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、エステル、ケト、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、またはニトロである）。
【請求項９】
A1、A2、A3、およびA4は独立してH、メチル、エチル、イソプロピル、[1,4]ジオキシン-5-イル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミド、ニトロ、アゾ、ベンジル、2-フェニルエチル、ピロリル、エチルエステル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはtert-ブトキシカルボニルアミノである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
A1およびA2はHであり、A3およびA4は独立してH、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
下記構造を有する請求項１に記載の化合物：
【化４】
2017523245.tif 000199
（構造中、A3はハロであり、mは2または3である）。
【請求項１２】
A3はフルオロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記構造を有する請求項１に記載の化合物：
【化５】
2017523245.tif 000200
（構造中、Y1は、H、メチル、エチル、または2-ベンジルエチルであり、Y2はHまたはハロであり、A3およびA4は独立してHまたはハロである）。
【請求項１４】
下記構造を有する請求項１に記載の化合物：
【化６】
2017523245.tif 000201
（構造中、A1、A2、A3、およびA4は独立してH、ハロ、またはハロアルキルであり、YはHまたはアルキルである）。
【請求項１５】
YはH、A1およびA2はHであり、A3およびA4は独立してH、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
メタンフェタミン（MA）依存症の治療または予防的治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
メタンフェタミン（MA）依存症の対象を治療する方法であって、
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を治療的に有効な量で前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記医薬品組成物はMA依存症の病理学的作用または症状を低減する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物は小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）に結合する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物は、小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）の機能を阻害する、または実質的に阻害する、請求項１７〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬組成物はMAに対する欲求を低減する、請求項１７〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
MA依存症の対象を特定するステップをさらに含む、請求項１７〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記対象はヒトまたは哺乳動物である、請求項１７〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
メタンフェタミン（MA）依存症を発症するリスクのある対象を予防的に治療する方法であって、
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を、治療的に有効な量で前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物はMA依存症を発症するリスクを低減する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物は小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）に結合する、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物は、小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）の機能を阻害する、または実質的に阻害する、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物はMAに対する欲求を低減する、請求項２４〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
MA依存症を発症するリスクのある対象を特定するステップをさらに含む、請求項２４〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記対象はヒトまたは哺乳動物である、請求項２４〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物と；
医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物は、メタンフェタミン（MA）依存症の病理学的作用または症状を低減するか、またはMA依存症を発症するリスクを低減する、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物は小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）に結合する、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物は、小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）の機能を阻害する、または実質的に阻害する、請求項３１〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物は、MAに対する欲求を低減する、請求項３１〜３４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物と；
医薬的に許容可能な担体とを含む、メタンフェタミン（MA）依存症の治療または予防的治療のための医薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物は小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）に結合する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物は小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）の機能を阻害する、または実質的に阻害する、請求項３６または３７の組成物。
【請求項３９】
前記組成物はMAに対する欲求を低減する、請求項３６〜３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】
メタンフェタミン（MA）依存症の治療または予防的治療において用いる、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物は小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）に結合する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物は、小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）の機能を阻害する、または実質的に阻害する、請求項４０または４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物はMAに対する欲求を低減する、請求項４０〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
メタンフェタミン（MA）依存症の治療または予防的治療において用いる、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４５】
医薬的に許容可能な担体をさらに含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記化合物は小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）に結合する、請求項４４または４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記医薬組成物は、小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）の機能を阻害する、または実質的に阻害する、請求項４４〜４６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記医薬組成物はMAに対する欲求を低減する、請求項４４〜４７のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１４年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／０３１５４３号の利益を主張するものであり、該仮特許出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔政府支援の謝辞〕
本発明は、米国退役軍人省により与えられた助成金番号第ＢＸ０００９３９号に基づき、米国政府によって支援された。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
メタンフェタミン（MA）はSchedule IIの精神刺激薬であり、これは米国で非常に乱用される薬剤となった。米国立薬物乱用研究所（NIDA）が、人口の約0.3%（＞730,000）がメタンフェタミンを用いたことがあり、１２歳の若さの子どもがその使用者の中にいることを報告した。依存者の治療で成功した方法を報告する行動プログラムもあるが、MA依存症の治療用に承認された薬物療法は現在ない。メタンフェタミンなどの薬剤は溶質キャリアファミリー１８メンバー２（SLC18A2）とも知られる小胞モノアミントランスポーター２（VMAT2）に結合し、小胞の神経伝達物質の取込みを阻害する。VMAT2は、シナプス前神経終末の原形質膜トランスポーターによる取込みの後、神経伝達物質を細胞質小胞に隔離する。加えて、メタンフェタミンはVMAT2および原形質膜トランスポーターの基質として機能し、神経伝達物質の代わりとなり、小胞プールからのその放出を引き起こす。それに続くシナプス神経伝達物質の可用性の増大が、メタンフェタミンの精神刺激薬効果の基礎である。
【０００４】
VMAT2は、細胞内貯蔵小胞およびモノアミン作動性神経終末においてシナプス前的に位置付けられている。VMAT2はクローニングされており、１２個の相互接続したらせんに配置されていると考えられている５１５のアミノ酸を含む。三次構造は知られていない。VMAT2はドーパミン（DA）の小胞への取込みを促進し、そこでそれは貯蔵され、シナプス中のDAの生理的濃度を維持するために後で放出される。実際に、この貯蔵機能がなければ、生理的なDA需要を細胞内合成だけで満たすことができない。MA、つまりVMAT2の基質は、小胞からシナプス前ニューロンのサイトゾルへのDAの放出を引き起こす。それはその後、生理的ニューロン発火またはDAトランスポーター（DAT）による逆輸送による細胞外空間へのDAのさらなる放出に影響を与える。その結果は、シナプスにおけるDAの増加である（Dwoskin LP and Crooks PA Biochemical Pharmacology 63, 89 (2002)およびSulzer D et al, J Neurosci 15, 4102 (1995)（これらは両方が参照により本明細書に組み込まれる））。この増加がメタンフェタミンの精神刺激薬効果の基礎であり、これはメタンフェタミン依存症を引き起こし得る（Wimalasena K, Med Res Rev 31, 483-519 (2010)；Zheng G et al, AAPS Journal 8, E682 (2006)；およびVartak AP et al, J Med Chem 52, 7878 (2009)（これらは全て参照により本明細書に組み込まれる））。
【０００５】
レセルピン、つまり、VMAT2による小胞への神経伝達物質の取込みを阻害するアルカロイドは、高い親和性で、ただし実質的には非可逆的なやり方で、取込み部位と密接に関連する部位に結合する。それは降圧薬として広く使われてきたが、レセルピンの非可逆的な結合特性により、MAの乱用に関連した症状を治療するための潜在的薬物療法としての診療的な魅力は低減する。テトラベナジン（TBZ）アナログなどの他の薬剤は、レセルピン結合部位とは明らかに異なるVMAT2上の部位に高い親和性で結合し、それらは精神刺激薬の乱用に関連した症状を治療するための潜在的な薬物療法として治験中である。
【発明の概要】
【０００６】
現在、メタンフェタミン（MA）に対する欲求またはMAの乱用および依存に関連した症状を緩和する承認済みの薬物療法はない。必要なのは、VMAT2の機能を強く阻害し、TBZ結合部位には弱く結合し、他の神経伝達物質の受容体およびトランスポーターに対する親和性は低い化合物クラスである。このような化合物は抗MA治療薬物の新しいクラスを代表するだろう。
【０００７】
本明細書に記載する化合物は、機能性効果については新しいVMAT2結合部位に依拠し、そのため、抗MA薬物療法としてすでに調査中のものとは結合特性および薬理学的特性が異なる分子を構成する機会を提供する。
【０００８】
一態様において本明細書で提供するのは、式１の化合物：
【化１】
2017523245.tif 000002
式Ｉ
（式中、Xは置換もしくは非置換の5-もしくは6-員アリール、または、置換もしくは非置換の5-もしくは6-員ヘテロアリールであり、
ZはNまたはCHであり、
mは1、2、または3であり、
Arは置換もしくは非置換の5-もしくは6-員アリール、または、置換もしくは非置換の5-もしくは6-員ヘテロアリールであり、
RはH、エチルエステル、イソプロピルエステル、-C(O)-アルキル（つまり、メチルケトン、エチルケトンなど）、または置換もしくは非置換の5-員ヘテロアリールであり、
YはH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ArおよびRを担持する炭素原子間の結合は単結合もしくは二重結合である）
または、それの、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形、異性体もしくはアイソトポマーである。
【０００９】
一部の実施形態では、化合物は以下の構造を有する。
【００１０】
【化２】
2017523245.tif 000003
【００１１】
一部の実施形態では、ArおよびRを担持する炭素原子間の結合は単結合であり、基で標識されたArおよびRは、RR配置、SS配置、SR配置、またはRS配置となっている。一部の実施形態では、ArおよびRを担持する炭素原子間の結合は二重結合である。
【００１２】
一部の実施形態では、Rは-C(O)-アルキル（つまり、メチルケトン、エチルケトンなど）である。一部の実施形態では、Rはエチルエステルである。一部の実施形態では、Arはフェニル、置換フェニル、ピロリル、置換ピロリル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェン-イル、置換チオフェン-イル、または[1,4]-ジオキシニルである。
【００１３】
一部の実施形態では、化合物は以下の構造を有する。
【００１４】
【化３】
2017523245.tif 000004
【００１５】
構造中、A1、A2、A3、およびA4は独立してH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、エステル、ケト、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、またはニトロである。一部の実施形態では、A1、A2、A3、およびA4は独立してH、メチル、エチル、イソプロピル、[1,4]ジオキシン-5-イル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミド、ニトロ、アゾ、ベンジル、2-フェニルエチル、ピロリル、エチルエステル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはtert-ブトキシカルボニルアミノである。一部の実施形態では、A1およびA2はHであり、A3およびA4は独立してH、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。
【００１６】
一部の実施形態では、化合物は以下の構造を有する。
【００１７】
【化４】
2017523245.tif 000005
【００１８】
構造中、A3はハロであり、mは2または3である。一部の実施形態では、A3はフルオロである。
【００１９】
一部の実施形態では、化合物は以下の構造を有する。
【００２０】
【化５】
2017523245.tif 000006
【００２１】
構造中、Y1は、H、メチル、エチル、または2-ベンジルエチルであり、Y2はHまたはハロであり、A3およびA4は独立してHまたはハロである。
【００２２】
一部の実施形態では、化合物は以下の構造を有する。
【００２３】
【化６】
2017523245.tif 000007
【００２４】
構造中、A1、A2、A3、およびA4は独立してH、ハロ、またはハロアルキルであり、YはHまたはアルキルである。一部の実施形態では、YはHであり、A1およびA2はHであり、A3およびA4は独立してH、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。
【００２５】
別の態様において、本明細書で提供するのは、本明細書に記載の化合物を１つまたは複数含む医薬組成物、または、医薬的に許容可能なその塩、および、１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤である。
【００２６】
別の態様において本明細書で提供するのはメタンフェタミン依存症の治療法であり、該方法は、本明細書に記載の組成物を治療的に有効な量でそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００２７】
別の態様において本明細書で提供するのは、メタンフェタミン依存症の治療における、本明細書に記載する組成物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
〔Ｉ−定義〕
具体的に定義する場合を除き、本明細書で用いる技術用語は、当技術分野で理解される通常の意味を持つ。用語および方法についての以下の説明は、本化合物、組成物、および方法をより良く記載し、本開示の実施において当業者を誘導するために提供するものである。本開示で用いる用語法は、特定の実施形態と例のみを記載することを目的とし、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
【００２９】
本明細書で用いる場合、「１つの（an）」、「１つの（an）」、および「その（the）」という単数形の用語は、文脈が明らかに他を意味する場合を除き、複数の指示対象を含む。同様に、「または（or）」という単語は、文脈が明らかに他を意味する場合を除き、「および（and）」を含むことを意図する。また、本明細書で用いる場合、「含む（comprise）」という用語は「含む（include）」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを含んだ」は、Ａ、Ｂ、または、ＡおよびＢを含むことを意味する。
【００３０】
本開示全体を通して用いるX、R、Q、およびArなどの変数ならびにその全ての副変数（例えば、X1、X2など）は、逆のことが記載される場合を除き、先に定義したのと同じ変数である。
【００３１】
化合物の「投与」および化合物「を投与すること」は、化合物、化合物のプロドラッグ、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を提供することを意味する。化合物または組成物は、他人によって対象に投与するか、または対象により自己投与することが可能である。
【００３２】
「アルキル」という用語は、分岐または非分岐の飽和炭化水素基を意味し、例えば、限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、およびテトラコシルなどが挙げられる。「低級アルキル」基は、１〜６の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素である（C1-6アルキル）。「アルキル」という用語は、シクロアルキルも含む。「置換アルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子が、限定されるわけではないが、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリールまたはカルボキシルなどの置換基と置き換えられたアルキル基を意味する。
【００３３】
「アルキルアミノ」という用語は、任意の直鎖アルキルアミノ、分枝鎖アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、環状アルキルアミノ、ヘテロ原子非置換アルキルアミノ、ヘテロ原子置換アルキルアミノ、ヘテロ原子非置換C1-6-アルキルアミノ、およびヘテロ原子置換C1-6-アルキルアミノを意味する。「ヘテロ原子非置換C1-6-アルキルアミノ」という用語は、付加点として単一窒素原子を有し、前記窒素原子に付加した１つまたは２つの飽和炭素原子をさらに有し、線形または分岐した、環状または非環状の構造をさらに有し、全て非芳香族である全部でｎ個の炭素原子と、４個以上の水素原子と、全部で１個の窒素原子とを含有し、追加のヘテロ原子を含有しない、ラジカルを意味する。例えば、ヘテロ原子非置換C1-C10-アルキルアミノは、１〜１０個の炭素原子を有する。「ヘテロ原子非置換C1-C10-アルキルアミノ」という用語には構造-NHRを有する基が含まれ、ここでＲは、該用語を上記で定義したように、ヘテロ原子非置換C1-C10-アルキルである。ヘテロ原子非置換アルキルアミノ基には、限定されるわけではないが、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH(CH2)2、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、N-ピロリジニル、およびN-ピペリジニルが含まれるだろう。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に付加されてエーテルを形成するアルキル基を意味する。「置換アルコキシ」という用語は、１つまたは複数の水素原子が、限定されるわけではないが、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、またはカルボキシルなどの置換基で置き換えられたアルコキシ基を意味する。
【００３５】
「アリール」という用語は、任意の炭素系芳香族基を意味し、これには、限定されるわけではないが、ベンゼン、ナフタレン、およびフェニルが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環に少なくとも１つのヘテロ原子が組み込まれている芳香族基と定義し、限定されるわけではないが、オキサゾールが含まれる。ヘテロ原子の例としては、限定されるわけではないが、窒素、酸素、硫黄、および亜リン酸が挙げられる。「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」という用語は、限定されるわけではないが、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハライド、ニトロ、アミノ、エステル、エーテル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、シアノ、アミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはアルコキシなどの１つまたは複数の基で置換されたアリール基またはヘテロアリール基を意味する。
【００３６】
「カルボキシル」は、-COOHラジカルを意味する。置換カルボキシルは、-COORを意味し、ここでＲは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキル、ヘテロアルキル、カルボン酸、またはカルボン酸エステルである。このような置換カルボキシルの１つは、--COO-CH2-CH3基であるエチルエステル基である。
【００３７】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、上記で定義したシクロアルキル基であり、ここでは環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、または亜リン酸などのヘテロ原子で置き換えられている。
【００３８】
「誘導体」は、親化合物に由来する、または理論的に誘導可能である化合物または化合物の一部を意味する。
【００３９】
「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル基」という用語は、これらの基に存在する１つまたは複数の水素原子がハロゲン（F、Cl、Br、I）で置換された、上記で定義したアルキル基を意味する。ハロゲン化エーテルは、メチルエーテル（-OCH3）などのエーテルに存在する１つまたは複数の水素が、１つまたは複数のハロゲンで置き換えられている基を意味する。例えば、トリフルオロメチルエーテルは、-OCF3という式を有する。
【００４０】
「ヘテロ環」は、任意の飽和環状部分、不飽和環状部分、または芳香族環状部分を意味し、前記環状部分は、酸素（O）、硫黄（S）、リン（P）、および窒素（N）からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む。ヘテロ環は単環性環または多環性環とすることができる。「置換ヘテロ環」という用語は、限定されるわけではないが、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニジノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、尿素、OS(O)2R、OS(O)2OR、S(O)2OR、S(O)0-2R、またはC(O)OR（式中、RはH、アルキル、アリール、または任意の3〜10員ヘテロ環）；OP(O)OR1OR2、P(O)OR1OR2、SO2、NR1R2、NR1SO2R2、C(R1)NR2、またはC(R1)NOR2（式中、R1およびR2は独立してH、アルキル、アリール、または任意の3〜10員ヘテロ環とすることができる）；NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、NR3C(O)NR2R1、C(O)NR1R2、またはOC(O)NR1R2（式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、もしくは3〜10員ヘテロ環から選択されるか、または、R1およびR2は、付加した原子と一緒になって3〜10員ヘテロ環を形成する）などの１つまたは複数の基で置換されたアリール基を意味する。
【００４１】
ヘテロ環の例示的な置換基としてはさらに、ハロゲン、（Br、Cl、I、またはF）、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキル（例えば、CH3、C2H5、イソプロピルなど）；アルコキシ（例えばOCH3、OC2H5など）；ハロゲン化アルキル（例えば、CF3、CHF2など）；（ハロゲン化アルコキシ（例えば、OCF3、OC2F5など）；COOH、COO-アルキル、CO-アルキル、アルキル-S（例えば、CH3S、C2H5Sなど）；ハロゲン化アルキル-S（例えば、CF3S、C2F5Sなど）；ベンジルオキシおよびピラゾリルｌが挙げられる。
【００４２】
例示的なヘテロ環としては、限定されるわけではないが、アゼピニル基、アジリジニル基、アゼチル基、アゼチジニル基、ジアゼピニル基、ジチアジアジニル基、ジオキサゼピニル基、ジオキソラニル基、ジチアゾリル基、フラニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、モルホリニル基、オキセタニル基、オキサジアゾリル基、オキシラニル基、オキサジニル基、オキサゾリル基、ピペラジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピリジル基、ピラニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、チアトリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、テトラジニル基、チアジアジニル基、トリアジニル基、チアジニル基、チオピラニル基、フロイソキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノイソチアゾリル基、チエノチアゾリル基、イミダゾピラゾリル基、シクロペンタピラゾリル基、ピロロピロリル基、チエノチエニル基、チアジアゾロピリミジニル基、チアゾロチアジニル基、チアゾロピリミジニル基、チアゾロピリジニル基、オキサゾロピリミジニル基、オキサゾロピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピラジニル基、プリニル基、ピラゾロピリミジニル基、イミダゾピリジニル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサチオリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジチオリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、フロピリミジニル基、フロピリジル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チエノピリミジニル基、チエノピリジル基、ベンゾチエニル基、シクロペンタオキサジニル基、シクロペンタフラニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾチアジニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾピラニル基、ピリドピリダジニル基、およびピリドピリミジニル基が挙げられる。
【００４３】
「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、病気の兆候もしくは症状、または病状が生じた後にそれを改善する治療介入を意味する。本明細書で用いる場合、病気、病状、または症状に関連する「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、任意の目に見える有益な治療効果も意味する。有益な効果は、例えば、感染しやすい対象の病気の臨床症状の発現の遅れ、病気の一部またはすべての臨床症状の重症度の軽減、病気のより緩やかな進行、病気の再発数の減少、対象の全体的な健康または幸福度の改善、または、特定の病気に特異的な当技術分野で周知の他のパラメータにより証明され得る。
【００４４】
「予防的」治療は、病気の兆候を示さない、または初期兆候しか示さない対象に、病状が発現するリスクを低減することを目的に与える治療である。
【００４５】
「同時投与」は、少なくとも２つの化合物をそれぞれ、生物活性の各期間が重複している時間枠中に投与することを意味する。したがって、該用語には、２つ以上の薬剤化合物の連続的投与および同時投与を含まれる。
【００４６】
「オプションの」または「オプションとして」は、それに続いて記載する事象または状況が起き得るものの起きる必要があるわけではないこと、および、該記載には、前記事象または状況が起きる事例と起きない事例が含まれることを意味する。
【００４７】
「医薬的に許容可能な塩」または「薬理学的に許容可能な塩」という用語は、従来の方法により調製された塩を意味し、それには、限定されるわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。本開示の化合物の「医薬的に許容可能な塩」には、限定されるわけではないが、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成されるもの、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成されるものも含まれる。これらの塩は、標準的な手順、例えば、遊離酸と適切な有機塩基または無機塩基との反応により調製することができる。本明細書で列挙する任意の化学化合物を、それの医薬的に許容可能な塩として代わりに投与することができる。医薬的に許容可能な塩には、遊離酸形態、塩基形態、および双性イオン形態も含まれる。例示的な、医薬的に許容可能な塩についての記載は、Stahl and Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2008)を参照することができる。本明細書に開示する化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に対し適切な医薬的に許容可能なカチオン対は当業者に周知であり、該カチオン対としては、限定されるわけではないが、アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、および第四アンモニウムカチオンが挙げられる。このような塩は当業者に既知である。薬理学的に許容可能な塩の追加例については、Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)を参照。
【００４８】
「飽和または不飽和の」には、水素で飽和した置換基、水素で完全に不飽和の置換基、および、部分的に水素で飽和した置換基が含まれる。
【００４９】
「対象」という用語には、ヒトおよび動物の対象の両方が含まれる。
【００５０】
「治療的に有効な量」とは、ある特定の薬剤で治療した対象において所望の効果を得るのに十分な薬剤の量を意味する。理想的には、薬剤の治療的に有効な量は、対象に著しい毒性を生じさせることなく病気を阻害または治療するのに十分な量である。薬剤の治療的に有効な量は、治療する対象、苦痛のひどさ、および、治療用組成物の投与方法に左右されるだろう。開示した化合物の、対象において所望の効果を得るのに十分な治療的に有効な量を決定する方法は、本開示を鑑みて、当業者に理解されよう。
【００５１】
ＩＩ−ドーパミントランスポーター
シナプス前トランスポーターは一次機構であり、これにより、神経伝達物質は神経終末から生理的に放出された後に不活性化する。MAはDAトランスポーター（DAT）に関連した、Na+依存性のイオン電流を引き起こし、これはその薬剤がトランスポーターの基質であること、つまり、それがDAの代わりとなりDATにより細胞内に取り込まれることを示唆する（Sonders MS et al, J Neurosci 17, 960-974 (1997)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。加えてそれは、セロトニン（5-HT）トランスポーター（SERT）およびノルエピネフリン（NE）トランスポーター（NET）の基質である。ラットにおいてDAT活性は単回用量のMAを投与した１時間後に低減するが、２４時間後に回復する（Fleckenstein AE et al, J Pharmacol Exp Ther 282, 834-838 (1997)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。高用量MAを多数回繰り返すと、DAT活性およびDAT濃度は急速に低減し、非常にゆっくり回復する（Kokoshka JM et al, Eur J Pharmacol 361, 269-275 (1998)）。
【００５２】
アンフェタミンは、DAトランスポーター（DAT）を細胞表面から離して再分布させるが（Saunders C et al, Proc Natl Acad Sci U S A 97, 6850-6855 (2000)（これは参照により本明細書に組み込まれる））、これはDAT活性の喪失と時間的に平行し（Kahlig KM et al, J Biol Chem 279, 8966-8975 (2004)（これは参照により本明細書に組み込まれる））、調整のために細胞内アンフェタミンを必要とする場合があるトラフィッキングである（Kahlig KM et al, Mol Pharmacol 70, 542-548 (2006)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。このように、MAは、DAの不活性化と、DATの生理的機能とを妨害する。
【００５３】
空間的および時間的なシグナリング、ならびに、生体アミン神経伝達物質のシナプス濃度とシナプス外濃度は、DAT、SERT、およびNETにより部分的に制御される。トランスポーターは、12-膜貫通ドメイン塩化ナトリウム依存性トランスポーターのメンバーであり、うつ病、ならびに、コカインおよびMAなどの乱用薬剤向けの治療法の標的である（Zahniser NR and Doolen S, Pharmacol Ther 92, 21-55 (2001)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。Torresによりレビューされているように（Torres GE, J Neurochem 97 Suppl 1, 3-10 (2006)（これは参照により本明細書に組み込まれる））、DATと多数のタンパク質との相互作用は、機能のアセンブリ、標的化、トラフィッキング、または制御にとって重要であり得る。ニューロン内の特定のドメインを標的とするはずのオリゴマー複合体として機能するDATモデルを支持する証拠がある。プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼC、ホスファターゼ、およびアラキドン酸などの第２メッセンジャ系は活性を制御する。プロテインキナーゼCはDATの内在化率を増加させることによりDATを下方制御し、DAおよびアンフェタミンを含む基質はDATの内在化を誘発する（Melikian HE, Pharmacol Ther 104, 17-27 (2004)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。DATは、PICK1（Cキナーゼ1と相互作用するタンパク質）、接着斑タンパク質Hic-5、シナプトソーム関連タンパク質25 kDA（SNAP-25）、シヌクレイン、活性化Cキナーゼ-1（RACK1）の受容体、シンタキシン、プロテインホスファターゼPP2A、およびPKC-βIIと相互作用する。
【００５４】
ＩＩＩ−VMAT2：小胞モノアミントランスポーター
MAおよび神経伝達物質は、DAT、SERT、またはNETにより細胞にいったん取り込まれたら、細胞内小胞の膜において小胞モノアミントランスポーター（VMAT2）と相互作用する。VMAT2は、モノアミン作動性シナプス前ニューロンおよび周辺組織に見られる。VMAT2は、サイトゾルDA、セロトニン（5-HT）、およびノルエピネフリン（NE）を数種類の小胞に送り込む。それはアンチポーターとして機能し、各生体アミン分子に割り振られた２つのプロトンを有し；プロトン勾配はATP依存性プロトンポンプにより維持される（Henry JP et al, J Exp Biol 196, 251-262 (1994)（これは参照により本明細書に組み込まれる）でレビューされている）。プロトン勾配を用いて、クロム親和性細胞のVMAT2は、10,000超のモノアミン濃度勾配を作り出すことが可能である（Liu Y and Edwards RH, Ann Rev Neurosci 20, 125-156 (1997)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。これを文脈の中でとらえると、内径が30nmである小胞は1.4 x 10-20リットルの体積を有し、この区画中の一分子は、〜100μMの濃度となる（Wallace LJ and Connell LE, Synapse 62, 370-378 (2008)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。軸索ではVMAT2はシナプス小胞および大きい有芯小胞に見られる一方、細胞体および樹状突起ではVMAT2は管状小胞構造に見られる（Nirenberg MJ et al, 92, 8773-8777 (1995)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。発現は脳領域全体で変わることから、組み換え細胞系は、VMAT2と相互作用する薬剤をスクリーニングするのに有用なツールである。
【００５５】
VMAT2のクローニング（Erickson JD et al, Proc Natl Acad Sci U S A 93, 5166-5171 (1992)（これは参照により本明細書に組み込まれる））は、生体アミン原形質膜トランスポーターと相同性を有する配列は示さなかったが、１２の推定膜貫通ドメイン、グリコシル化部位、およびいくつかのキナーゼによるリン酸化用コンセンサス配列といった、一部の構造的類似性が確認された。ヒト（h）VMAT2は、脳のモノアミン作動性細胞体、腹部、および副腎髄質において多量に発現する。hVMAT2は、小胞内腔に面する原形質部位およびグリコシル化部位に位置するN末端ドメインおよびC末端ドメインを有する。VMAT2の機能は、第１内腔ドメインとの相互作用によりG-タンパク質Gαo2により阻害される（Brunk I et al, J Biol Chem 281, 33373-33385 (2006)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。神経伝達物質を小胞へ輸送することにより、VMAT2は、生体アミンのサイトゾル量および小胞ストアの制御に関係する。
【００５６】
VMAT2は神経保護的であり；VMAT2の薬理学的遮断は、1-メチル-4-フェニルピリジニウム(MPP+)-およびMA-誘発ドーパミン作動性神経毒性を高め（German DC et al, Neuroscience 101, 1063-1069 (2000)（これは参照により本明細書に組み込まれる））、これは、VMAT2が、小胞内で毒素の隔離を促進することにより、神経を一部の外因性毒素から保護することを示唆する。ヌルVMAT2変異についてヘテロ接合性のマウスは、MA毒性に対しより影響されやすい（Fumagalli F et al, J Neurosci 19, 2424-2431. (1999)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。Vocci FJ and Appel NM, Addiction 102 Suppl 1, 96-106 (2007)（これは参照により本明細書に組み込まれる）は、MA薬物療法の潜在的標的についてレビューし、VMAT2がMA活性において絶対的役割を有することを特定した。MAは、生体アミンを輸送し堆積させるニューロン小胞の機能を阻害することにより、神経伝達物質のサイトゾル調整細胞外濃度およびインパルス調整細胞外濃度の両方を変える。
【００５７】
当技術分野の現在の状況を考えると、MAが如何にシナプス小胞にアクセスするのか、つまり、拡散、VMAT2を介した輸送、その２つの組み合わせ、または未知の機構によるものなのか不明である。MAは、pKaが9.8である塩基であり、そのため、生理的pHで99%超プロトン化されている。この形態は細胞膜トランスポーターにより輸送される。しかしながら、MAは中立状態では非常に親油性であり、細胞表面トランスポーターが欠けた状態で細胞に侵入し、膜全体のサイトゾルから小胞に侵入することが可能である（Sulzer D et al, J Neurosci 15, 4102-4108 (1995)（参照により本明細書に組み込まれる））。小胞内の非電荷MAは、その後、弱塩基として作用し、遊離プロトンに結合し、pH勾配を低減させることが可能であろう（Sulzer D and Rayport S, Neuron5, 797-808 (1990)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。小胞内のpHの上昇で、より多くの神経伝達物質が非プロトン化され、膜全体の小胞を離れることが可能であろう（Cubells JF et al, J Neurosci 14, 2260-2271 (1994)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。
【００５８】
DATノックアウト動物を用いた研究により確かめられたように、MAは、伝達物質を細胞外空間に放出するために細胞表面トランスポーターを必要とする（Jones SR et al, J Neurosci 18, 1979-1985 (1998)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。このモデルと一致して、アンフェタミン誘導体フェンフルラミンは、神経伝達物質をクロム親和性顆粒から、粒内pHを妨害するのに必要な濃度を超える濃度で流出させる（Schuldiner S et al, Mol Pharmacol 44, 1227-1231 (1993)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。
【００５９】
対照的に、Partilla JS et al, J Pharmacol Exp Ther 319, 237-246 (2006)（これは参照により本明細書に組み込まれる）は、MAの一次相互作用はVMAT2の基質としてであり、放出は主に担体媒介交換機構を介すると結論付けた。この知見と一致して、レセルピンでの前治療は、[11C]MAの２つの立体異性体の、初期の脳の取込みを著しく減少させる（Inoue O et al, Eur J Nucl Med 17, 121-126 (1990)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。
【００６０】
MAは、たとえ高濃度（1.2mM）であっても、[3H]DTBZ結合の阻害により証明されるように、VMAT2と直接相互作用する。VMAT2の基質として、MAは、弱塩基としてのその作用に加え、VMAT2を介して予め組み込まれている神経伝達物質の放出を促進することができるだろう。
【００６１】
ＩＶ−VMAT2の阻害剤
VMAT2阻害剤の一つ、レセルピン（メチル(3β, 16β, 17α, 18β, 20α)-11, 17-ジメトキシ-18-[(3, 4, 5-トリメトキシベンゾイル)オキシ]ヨヒンバン-16-カルボキシレート）は高い親和性でVMAT2に結合するが、該結合は実質的に非可逆である。これは、生体アミンの減少を招き、生体アミン貯蔵の回復のために新しい貯蔵小胞の合成を必要とする。VMAT2のレセルピン結合部位は、神経伝達物質取込み部位と関連すると見られる。下記の実験では[3H]レセルピンの前駆体を合成し、標識した。
【００６２】
一方、TBZまたはキセナジン（(SS,RR)-3-イソブチル-9、10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-オン）としても知られるテトラベナジンはVMAT2に可逆的に結合するが、これは半世紀前に精神分裂病の治療向けに開発された（Kenney C and Jankovic J, Expert Rev Neurother6, 7-17 (2006)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。TBZは、レセルピンとは異なる部位でVMAT2に結合すると見られる。VMAT2の結合部位の１つのモデルは、レセルピン部位が基質に対し高い親和性を有し、サイトゾルに向けられることを提示する。基質がVMAT2に結合した後、立体配座の変化がTBZ-結合配座を引き起こす（Henry et al, 1998 supra）。ジヒドロテトラベナジン（DTBZまたは2-ヒドロキシテトラベナジン）を放射性リガンドで標識し、これを本明細書ではVMAT2を標識するために用いた。DTBZはTBZのケトンに置換されるヒドロキシル基を有し、VMAT2に対し高い親和性を持つ。
【００６３】
ロベリン（2-((2R、6S)-6-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-1-メチルピペリジン-2-イル)-1-フェニルエタノン）、ロベリアソウの親油性アルカロイドは、VMAT2とDATの両方と相互作用し、MA乱用の潜在的治療法として研究されている（Dwoskin and Crooks, Biochem Pharmacol 63, 89-98 (2002)でレビューされている）。ロベリンおよび関連化合物は、レセルピンが結合するのと同じ部位に結合する可能性は十分にあるが、現在、該部位を標識するのに利用可能な放射性リガンドはない。トランスフェクト細胞では、ロベリンは、VMAT2では4.3μMの、DATでは5.4μMの親和性を有し（Miller DK et al, J Pharmacol Exp Ther310, 1035-1045 (2004)（これは参照により本明細書に組み込まれる））、その一方で、線条体調製物では、ロベリンはVMAT2で0.88μMの親和性を有する（Teng L et al, J Pharmacol Exp Ther 280, 1432-1444 (1997)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。静脈内MAまたはスクロースでレバー押しをするように訓練されたラットでは、ロベリンでの前治療は両者に対する応答を急性に減少させたが、スクロースへの影響は数日かけて耐性を示す一方、MA-対応のロベリン抑制は７日間のテスト期間中、頑強だった（Harrod SB et al, J Pharmacol Exp Ther 298, 172-179 (2001)（これは参照により本明細書に組み込まれる））。
【００６４】
ケタンセリンは主に、5-HT2受容体アンタゴニストであると考えられているが、それはまた、VMAT2に対し高い親和性を有する（Zheng G et al, AAPS J 8, E682-692 (2006)（これは参照により本明細書に組み込まれる）でレビューされている）。
【００６５】
これらの薬剤は、下記のアッセイ全体を通して用いられよう。
【００６６】
Ｖ−化合物
本明細書で開示するのは、VMAT2の機能活性を選択的に阻害するのに有用な化合物である。これらの化合物は、バイオジアステレオ選択性とすることが可能であり、バイオエナンチオ選択性を示す。本明細書で開示する化合物は、hVMAT2による[3H]5HT取込みの潜在的アンタゴニストであることが示されており、その効力は、hVMAT2に結合する[3H]レセルピンの非可逆阻害と相関する。[3H]DTBZおよび[3H]ケタンセリンは利用可能であるが、DTBZおよびケタンセリンはhVMAT2の機能とは関連しない部位に結合する。
【００６７】
本明細書で開示するのは、式Ｉの化合物：
【化７】
2017523245.tif 000008
式Ｉ
（式中、Xは置換もしくは非置換の5-もしくは6-員アリール、または、置換もしくは非置換の5-もしくは6-員ヘテロアリールであり
ZはNまたはCHであり、
mは1、2、または3であり
Arは置換もしくは非置換の5-もしくは6-員アリール、または、置換もしくは非置換の5-もしくは6-員ヘテロアリールであり、
RはH、エチルエステル、イソプロピルエステル、-C(O)-アルキル（つまり、メチルケトン、エチルケトンなど）、または置換もしくは非置換の5-員ヘテロアリールであり、
YはH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
ArおよびRを担持する炭素原子間の結合は単結合もしくは二重結合である）
または、それの、医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形、異性体もしくはアイソトポマーである。
【００６８】
一部の実施形態では、ArおよびRを担持する炭素原子間の結合は単結合であり、基で標識したArおよびRは、RR配置、SS配置、SR配置、またはRS配置となっている。
【００６９】
加えて開示するのは、式ＩＩの化合物である。
【００７０】
【化８】
2017523245.tif 000009
式ＩＩ
【００７１】
式中、YはHであり、X、m、Ar、R、およびYは式Ｉで定義されている。式ＩＩの化合物のさらなる例では、Rはエチルエステルである。
【００７２】
加えて開示するのは、式ＩＩＩの化合物である。
【００７３】
【化９】
2017523245.tif 000010
式ＩＩＩ
【００７４】
式中、A1、A2、A3、およびA4は独立してH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、エステル、ケト、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、アミドまたはニトロである。さらなる例では、A1、A2、A3、およびA4は独立してH、メチル、エチル、イソプロピル、[1,4]ジオキシン-5-イル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミド、ニトロ、アゾ、ベンジル、2-フェニルエチル、ピロリル、エチルエステル、ケト、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはtert-ブトキシカルボニルアミノである。
【００７５】
加えて開示するのは、式ＩＶの化合物である。
【００７６】
【化１０】
2017523245.tif 000011
式ＩＶ
【００７７】
式中、A3はハロであり、mは2または3である。
【００７８】
加えて開示するのは、式Ｖの化合物である。
【００７９】
【化１１】
2017523245.tif 000012
式Ｖ
【００８０】
式中、Y1はH、メチル、エチル、または2-ベンジルエチルであり、Y2はHまたはハロであり、A3およびA4は独立してHまたはハロである。
【００８１】
加えて開示するのは、式ＶＩの化合物である。
【００８２】
【化１２】
2017523245.tif 000013
式ＶＩ
【００８３】
式中、A1、A2、A3、およびA4は独立してH、ハロ、またはハロアルキルであり、YはHまたはアルキルである。
【００８４】
本明細書に記載するある化合物は、下記のスキーム１に従って合成することができる。本明細書に記載する追加の化合物は、同様の方法を用いて合成することができる。
【００８５】
スキーム１
【化１３】
2017523245.tif 000014
【００８６】
スキーム１のａ〜ｋでの反応条件は以下の通りである。
【００８７】
（ａ）１．K2CO3、DCM；２．NaH、PhN(Tf)2、DMF、0℃、1.5時間；（ｂ）Pd(PPh3)4、LiCl、Na2CO3、トルエン/EtOH、85℃、4〜16時間；（ｃ）Pd/C、H2、EtOH、室温、24〜48時間；（ｄ）ｉ）ACE-Cl、100℃、2時間；ｉｉ）EtOH、還流、30分；（ｅ）1、トルエンまたはDMF/1,4-ジオキサンまたはCH3CN、90〜110℃、24〜48時間；（ｆ）3M HCl、uW、105℃、3時間；（ｇ）EDCI、DMAP、EtOH*、DMF、室温、3時間；（ｈ）シリカゲル、50℃、高真空（2mmHg）、3d；（ｉ）TFA、DCM、室温、2時間；（ｊ）EtNH2、EDCI、HOBt、NMM、DMF、室温、一晩；（ｋ）アルコール、EDCI、DMAP、NMM、DMF、室温、一晩。
【００８８】
化合物１ａ、１ｂ、および１ｃを下記に示すが、これらは上記条件ｅにおいて区別しないで用いることが可能である。
【００８９】
【化１４】
2017523245.tif 000015
【００９０】
Ar置換基をここで示す。
【００９１】
【化１５】
2017523245.tif 000016
【００９２】
本明細書で記載する化合物を生体系または実体が許容し得る任意の賦形剤に配合し、医薬組成物を生成することが可能である。このような賦形剤の例としては、限定されるわけではないが、水、ヒアルロン酸水溶液、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、ハンクス液、および他の生理的にバランスのとれた塩類水溶液が挙げられる。固定油などの非水性媒体、オリーブ油およびごま油などの植物油、トリグリセリド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ならびに、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルも使用することが可能である。他の有用な配合物としては、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストランなどの粘度増強剤を含む懸濁液が挙げられる。賦形剤は、少量の添加剤、例えば等張性および化学安定性を高める物質を含むことが可能である。緩衝剤の例として、リン酸緩衝剤、重炭酸緩衝剤およびトリス緩衝剤が挙げられる一方、保存剤の例としては、チメロサール、クレゾール、ホルマリンおよびベンジルアルコールが挙げられる。ある態様では、pHは投与方式に応じて変更することが可能である。例えば、pHが約５〜約６の配合物は、局部的な適用に適し得る。医薬組成物はその上、本明細書に記載の化合物に加え、担体、増粘剤、希釈剤、保存剤、および界面活性剤などを含むことが可能である。
【００９３】
医薬組成物はまた、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いる、１つまたは複数の活性成分を含むことが可能である。本明細書に記載の化合物はいずれも、２つ以上の医薬的に許容可能な化合物の組み合わせを含むことが可能である。このような化合物の例としては、限定されるわけではないが、高血圧症薬、抗嘔吐薬、抗精神病薬、およびクロルプロマジンなどが挙げられる。
【００９４】
医薬組成物は当技術分野で既知の技法を用いて調製することが可能である。一態様では、組成物は本明細書に記載の化合物を、医薬的に許容可能な化合物および／または担体と混ぜることにより調製する。「混ぜること」という用語は、２つの構成要素を化学反応または物理的相互作用がないように一緒にミキシングすることと定義する。「混ぜること」という用語には、化合物と医薬的に許容可能な化合物との間の化学反応または物理的相互作用も含まれる。反応治療薬、例えば求核性基を有するものへの共有結合は、化合物上でなされ得る。第２に、架橋多糖類における薬理活性剤の非共有結合的閉じ込めも起こり得る。第３に、静電相互作用または疎水性相互作用は、本明細書に記載する化合物における医薬的に許容可能な化合物の保持を促進し得る。
【００９５】
特定の場合において実際に好適な量の活性化合物は、利用する特定の化合物、配合される特定の組成物、適用方式、および治療される特定の場所および対象次第で変わることが理解されよう。所与のホストに対する投与量は、従来の考察を用いて、例えば、対象化合物および既知の薬剤の異なる活性を、例えば適切な従来の薬理学的プロトコルという手段により慣例的に比較することで、決定することが可能である。医薬化合物の用量を決定するという技術において熟練した医師および配合者は、標準的な推奨に従って用量を決定することが可能である（Physicians Desk Reference, Barnhart Publishing (1999)）。
【００９６】
本明細書に記載する医薬組成物は、局部治療または全身治療のどちらが求められるのか、および治療すべき場所に応じて、いくつかの方法で投与することが可能である。本明細書で記載する組成物は、限定されるわけではないが、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、および経口投与などの異なるルートで投与することが可能である。経口投与の場合、組成物を、例えば、錠剤、または液体充填カプセル、または、シロップ、エリキシル剤、もしくは濃縮滴剤などの液体調製物といった経口投薬形態内に配合することが可能である。注入の場合、組成物を、生理的に相溶性のある緩衝剤または炭水化物溶液などの等張溶液中に配合することが可能である。投与は局所的（眼、直腸、鼻腔内を含む）とすることが可能である。局所投与用配合物としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐薬、スプレー、液体および粉末が挙げられる。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、および増粘剤などが、必要または望ましい場合がある。投与はまた、エアロゾルまたは乾燥微粉末の吸入により肺に直接的とすることが可能である。
【００９７】
投与の準備には、滅菌水性溶液または非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンが含まれる。非水性担体の例としては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョン、または、生理食塩水および緩衝媒体などの懸濁液が挙げられる。開示の組成物および方法を付加的に用いるために非経口媒体が必要な場合、該非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸化リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。本開示の組成物および方法を付加的に用いるために静脈内媒体が必要な場合、該静脈内媒体としては、流動性付与剤および栄養補充剤、電解質補充剤（例えば、リンガーデキストロースに基づくもの）などが挙げられる。保存剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなども存在してよい。投薬は治療する症状の重症度および反応性に左右されるが、通常は１日に１回または複数回の用量であり、一連の治療は数日から数か月、または当業者が送達を止めるべきだと判断するまで続く。当業者は最適な投与量、投薬手法、および反復率を容易に決定することが可能である。
【実施例】
【００９８】
以下の例は、本開示の方法を説明するものである。本開示を鑑みて、当業者は、これらの例の変形形態および本開示の方法の他の例が過度の実験なしに実現可能であることを認めるだろう。
【００９９】
（実施例１）
生体アミントランスポーター[125I]RTI-55結合
HEK細胞株を用いた、[3H]神経伝達物資の取込みおよび[125I]RTI-55結合を評価する標準的な方法は、Eshleman et al, J Pharmacol Exp Therap 289, 877-885 (1999)（これは参照により本明細書に込みこまれる）に記載されており、以下の通りである。
【０１００】
化合物を計量し、DMSOに溶解して10mMの原液を作成した。結合用のアッセイ緩衝剤もしくは水において50μMまでの初期希釈液を、または、取込み用のアッセイ緩衝剤もしくは水において1mMまでの初期希釈液を作成した。次の希釈液を、0.1％DMSOという最終濃度を維持するようにDMSOを補ったアッセイ緩衝剤を用いて作成した。Biomek 2000 robotic workstationを用いてピペッティングを行った。
【０１０１】
細胞調製：組換えヒトドーパミントランスポーターを発現するヒト胎児腎細胞（HEK-hDAT）、セロトニントランスポーターを発現するヒト胎児腎細胞（HEK-hSERT）、またはノルエピネフリントランスポーターを発現するヒト胎児腎細胞（HEK-hNET）を用いた。細胞を、直径150mmの組織培養皿において100%集密するまで培養し、組織源とした。細胞膜を以下のように作製した。培地をプレートから流し出し、カルシウムおよびマグネシウム無添加のリン酸緩衝生理食塩水を10mL用いて該プレートを洗浄した。溶解緩衝剤（10mL；1mMのEDTAを含む2mMのHEPES）を加えた。１０分後、溶解細胞をプレートからこすり取り、遠心分離管に写し、２０分間30,000 x gで遠心分離した。上清液を取り除き、ペレットを、７に設定したポリトロン（Polytron）を１０秒間用いて12〜32mLのスクロース（0.32M）中に再懸濁させた。再懸濁液の体積は細胞株内の結合部位の密度に左右され、総放射活性の10%以下の結合を反映するように選択した。
【０１０２】
アッセイ条件：各アッセイチューブは、50μLの膜調製物（membrane preparation）（約10〜25μgのタンパク質）、25μLの未知試料または緩衝剤（25mMのHEPESで緩衝させた、Krebs-HEPES、pH7.4；122mMのNaCl、2.5mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4、10μMのパルギリン、100μMのトロポロン、0.2%グルコース、および0.02%のアスコルビン酸）、25μLの[125I]RTI-55（40〜80pM最終濃度）、および最終体積を250μLとするのに十分な追加の緩衝剤を含んだ。膜を１０分間、未知の試料とともにプレインキュベーションした後、[125I]RTI-55を加えた。アッセイチューブを暗所において２５℃で９０分間インキュベーションした。Tomtec Mach IIまたはMACH III 96-ウェルセルハーベスタを用いて、Whatman（登録商標）GF/Cフィルタを介して濾過することにより結合を終了させた。フィルタを氷冷生理食塩水で６秒間洗浄した。シンチレーション流体を各スクエア（square）に加え、Wallac μ-またはベータプレートリーダーを用いてフィルタに残った放射活性を求めた。特異的結合を、マジンドール（5μM、HEK-hDATおよびHEK-hNET）またはイミプラミン（5μM、HEK-hSERT）の存在下および非存在下で観察される結合の差として定義した。薬剤のIC50値が10μM超でなければ二重反復測定により３つ以上の独立した競合実験を行い、次に２つの実験のみを行った。GraphPAD Prismを用いてデータを分析し、IC50値をCheng-Prusoff式、および、hDAT、hSERT、およびhNETそれぞれに対し1.2、0.98、および12.1nMという[125I]RTI-55のKd値を用いてKi値に変換した。
【０１０３】
（実施例２）
生体アミントランスポーターの[3H]神経伝達物質の取込み
hDAT、hNET、またはhSERTそれぞれに結合する[125I]RTI-55の阻害についてのKi値が10μM未満だった場合に、[3H]DA（ドーパミン）、[3H]NE（ノルエピネフリン）、または[3H]5-HT（セロトニン）の取込みの阻害における効力について、化合物をテストした。
【０１０４】
細胞調製：組換えヒトドーパミントランスポーターを発現するヒト胎児腎細胞（HEK-hDAT）、セロトニントランスポーターを発現するヒト胎児腎細胞（HEK-hSERT）、またはノルエピネフリントランスポーターを発現するヒト胎児腎細胞（HEK-hNET）を用いた。細胞を上記のように集密するまで培養した。培地を取り除き、細胞を室温においてリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄した。3mLのKrebs Hepes緩衝剤の添加に続き、プレートを２５℃の水槽で５分間温めた。細胞をそっとこすり取り、その後ピペットで粉にした。多数のプレートから得た細胞を組み合わせた。１つのプレートが、未知試料についての２本の完全な曲線におけるデータを得るために必要な、４８ウェル分の十分な細胞を提供した。
【０１０５】
取り込み阻害アッセイの条件：アッセイを９６本の1mLバイアルにおいて行った。Krebs-HEPES（350μL）および未知試料（50μL）をバイアルに加え、２５℃の水槽に置いた。特異的結合を、マジンドール（5μM、HEK-hDATおよびHEK-hNET）またはイミプラミン（5μM、HEK-hSERT）の存在下および非存在下で観察される結合の差として定義した。細胞（50μL）を加えて、未知試料とともに１０分間プレインキュベーションした。[3H]DA、[3H]5-HT、または[3H]NE（50μL、20nM最終濃度）を添加することによりアッセイを開始した。0.05%のポリエチレンイミンに予め浸したWhatman GF/Cフィルタを介した濾過を用いて、１０分後に取り込みを終了させた。それぞれ６つの薬剤濃度からなる各曲線にGraphPAD Prismプログラムを適用してIC50値を計算した。IC50値が10μM超でなければ、三重反復測定により３つ以上の独立した競合実験を実行し、次に２つの実験のみを行った。
【０１０６】
（実施例３）
VMAT2：[3H]ジヒドロテトラベナジン（DHTB）および[3H]ケタンセリンの結合アッセイ
HEK-hVMAT2細胞を用いた、結合、取込み、および放出のアッセイのための膜調製物：ヒト小胞モノアミントランスポーター２を発現するヒト胎児腎細胞（HEK-hVMAT2）を用いた。HEK-hVMAT2細胞を集密するまで培養した。培地をプレートから取り除き、溶液Ａ［プロテアーゼ阻害剤を含むスクロース（0.32M）］をプレートに加え、細胞をプレートからこすり取った。細胞を、ガラス／ガラスホモジナイザーを１２ストロークさせて均質化した。ホモジネートを１０分間800 x gで遠心分離した。上清を取り除いて保存し、ペレットを上記のように再懸濁し、均質化し、遠心分離した。上清を混合して２０分間10,000 x gで遠心分離した。ペレットを溶液Ａ（0.75mL）中に再懸濁した。2.625mLの氷水を加えることにより膜に浸透圧ショックを与え、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを５ストロークさせて均質化した。トリス（338μL、0.25M、４℃でpH7.4）、酒石酸カリウムナトリウム（338μL、1.0M）、およびMgSO4（4μL、0.9M）を加えることで浸透圧を回復させた。ホモジネートを２０分間20,000 x gで遠心分離した。
【０１０７】
[3H]DHTB結合アッセイ：ペレットをスクロース（0.32M、2.5〜5mL／細胞プレート）中に再懸濁させた。１つのプレートから得た膜調製物は、２〜４つの薬剤曲線を行うのに十分であり、プレートの集密度に左右された。結合アッセイは、0.25mLの最終体積中に、膜調製物（50μL）、薬剤、[3H]DHTB（7〜10nM）、およびVMAT緩衝剤（2mMのMgSO4、25mMのトリス、100mMのNaKタルトレート、0.5mMのEDTA、4mMのKCl、1.7mMのアスコルビン酸、100μMのトロポロン、および10μMのパルギリン、２５℃でpH7.4）を含んだ。薬剤を１０分間、膜とともにプレインキュベーションした後[3H]DHTBを加え、アッセイを室温で６０分間、暗所でインキュベーションした。Tomtec 96-ウェルセルハーベスタ―を用いて、Whatman GF/Cフィルタを介して濾過することにより、結合を終了させた。フィルタを氷冷生理食塩水で６秒間洗浄した。シンチレーション流体を各スクエア（square）に加え、Wallac μ-またはベータプレートリーダーを用いてフィルタに残った放射活性を求めた。特異的結合を、Ro4-1284（10μM、Hoffman LaRoche社により寛大に提供された）の存在下および非存在下で観察される結合の差として定義した。二重反復測定により、３つ以上の独立した競合実験を行った。GraphPAD Prismを用いてデータを分析し、IC50値をCheng-Prusoff式と、38.4 nMという[3H]DHTBのKd値とを用いてKi値に変換した。
【０１０８】
（実施例４）
VMAT２：[3H]APQ結合アッセイ
ヒト小胞モノアミントランスポーター２（HEK-hVMAT2）を発現するヒト胎児腎細胞を用いた。HEK-hVMAT2細胞を集密するまで培養した。培地をプレートから取り除き、25mMの氷冷トリス-HCl［プロテアーゼ阻害剤を含む］をプレートに加え、細胞をプレートからこすり取った。細胞を、６に設定したポリトロンホモジナイザーを６秒間用いて均質化した。ホモジネートを２０分間30,900 x gで遠心分離した。2.625mLの氷冷水を加えることによりペレットに浸透圧ショックを加え、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを５ストロークさせて均質化した。トリス（338μL、0.25M、４℃でpH7.4）、スクロース（0.32M）、酒石酸カリウムナトリウム（338μL、1.0M）、およびMgSO4（4μL、0.9M）を加えることで浸透圧を回復させた。ホモジネートを２０分間30,900 x gで遠心分離した。
【０１０９】
[3H]APQ結合アッセイ：１つのプレートから得た膜調製物は２〜４つの薬剤曲線を実行するのに十分であり、プレートの集密度に左右された。結合アッセイは、0.25mLの最終体積中に、膜調製物（50μL）、薬剤、[3H]APQ（40〜50nM）、およびVMAT緩衝剤（2mMのMgSO4、25mMのトリス、100mMのNaKタルトレート、スクロース（0.32M）、0.5mMのEDTA、4mMのKCl、1.7mMのアスコルビン酸、100μMのトロポロン、および10μMのパルギリン、４℃でpH7.4）を含んだ。薬剤を１０分間、膜とともにプレインキュベーションした後[3H]APQを加え、アッセイを４℃で６０分間、暗所でインキュベーションした。Tomtec 96-ウェルセルハーベスタ―を用いて、Whatman GF/Cフィルタを介して濾過することにより、結合を終了させた。フィルタを氷冷トリス-HCl（25mM）で６秒間洗浄した。シンチレーション流体を各スクエア（square）に加え、Wallac μ-またはベータプレートリーダーを用いてフィルタに残った放射活性を求めた。特異的結合を、10μMのO-7443（APQのアナログ）の存在下および非存在下で観察される結合の差として定義した。二重反復測定により、３つ以上の独立した競合実験を行った。GraphPAD Prismを用いてデータを分析し、IC50値をCheng-Prusoff式と、93.5nMという[3H]APQのKd値とを用いてKi値に変換した。
【０１１０】
（実施例５）
レセルピン結合アッセイ
HEK-hVMAT2細胞を用いた結合アッセイ用の膜調製物：ヒト小胞モノアミントランスポーター２（HEK-hVMAT2）を発現するヒト胎児腎細胞を用いた。HEK-hVMAT2細胞を集密するまで培養した。培地をプレートから取り除き、25mMの氷冷トリス-HCl［プロテアーゼ阻害剤を含む］をプレートに加え、細胞をプレートからこすり取った。細胞を、６に設定したポリトロンホモジナイザーを６秒間用いて均質化した。ホモジネートを２０分間30,900 x gで遠心分離した。2.625mLの氷冷水を加えることによりペレットに浸透圧ショックを加え、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを５ストロークさせて均質化した。トリス（338μL、0.25M、４℃でpH7.4）、スクロース（0.32M）、酒石酸カリウムナトリウム（338μL、1.0M）、およびMgSO4（4μL、0.9M）を加えることで浸透圧を回復させた。ホモジネートを２０分間30,900 x gで遠心分離した。
[3H]レセルピン結合アッセイ：２つのプレートから得た膜調製物は、１つの薬剤曲線を実施するのに十分であり、プレートの集密度に左右された。結合アッセイは、1mLの最終体積中に、膜調製物（100μL）、薬剤、[3H]レセルピン（7〜10nM）、およびVMAT緩衝剤（2mMのMgSO4、25mMのトリス、100mMのNaKタルトレート、スクロース（0.32M）、0.5mMのEDTA、4mMのKCl、1.7mMのアスコルビン酸、100μMのトロポロン、および10μMのパルギリン、３０℃でpH7.4）を含んだ。薬剤を１０分間、13 X 100のホウケイ酸塩チューブにおいて膜とともにプレインキュベーションした後[3H]レセルピンを加え、アッセイを３０℃で６０分間、暗所でインキュベーションした。４℃で１０分間1μMのレセルピンを加えることにより結合を終了させた。個別サンプルを、ミリポア（Millipore）12-チャネル膜ハーベスターを用いてWhatman GF/Cフィルタを介して濾過し、12mLの氷冷トリス-HCl（25mM）で洗浄した。シンチレーション流体を各シンチレーションチューブに加え、Beckman社のLS-6500 multi-purpose scintillation counterを用いてフィルタに残った放射活性を求めた。特異的結合を、1μMのレセルピンの存在下および非存在下で観察される結合の差として定義した。二重反復測定により、３つ以上の独立した競合実験を行った。GraphPAD Prismを用いてデータを分析し、IC50値をCheng-Prusoff式と、8.6 nMという[3H]レセルピンのKd値を用いてKi値に変換した。
【０１１１】
〔実施例６〕
h5HT1A受容体：[3H]8-OH-DPAT結合
ヒト5HT1A受容体を発現するヒト胎児腎細胞（HEK-h5HT1A）を用いた。細胞を、10% FetalClone（登録商標）（FC-source: HyCloneと略される）、0.05%ペニシリン−ストレプトマイシン（pen-strep）、および300μg/mLのジェネティシン（G418）を含むDMEM中で集密するまで培養した。細胞を150mmのプレートからこすり取ってリン酸緩衝生理食塩水に入れ、１０分間270 x g、1200rpmで遠心分離した。細胞ペレットを、ポリトロンを含む50mMのトリス-HCl（pH7.7）において均質化し、27,000 x gで遠心分離した。均質化および遠心分離を繰り替えして、培養した培地から残った5HTを洗浄した。最終ペレットをアッセイ緩衝剤（25mMのトリス-HCl、pH7.4、100μMのアスコルビン酸と10μMのパルギリンを含む）において0.5mgタンパク質／mLで再懸濁した。96-ウェルプレートにおいてアッセイを二重に実行した。Biomek 2000 robotics systemを用いてテスト化合物の連続希釈液を作成した。反応混合物は、1mLの最終体積中に、未知の化合物、100μLの細胞ホモジネート（0.05mgタンパク質／ウェル）、および100μLの[3H]8-OH-DPAT（0.5nM最終濃度、170Ci/mmol、Perkin Elmer社）を含んだ。非特異的結合を、1.0μMのジヒドロエルゴタミンを用いて求めた。プレートを６０分間室温でインキュベーションし、次に、Tomtec細胞ハーベスターにおいて、ポリエチレンイミンに浸した（0.05%）「Ａ」フィルタマットを介して濾過した。フィルタを冷却した50mMのトリス緩衝剤（pH7.7）で６秒間洗浄し、乾燥させ、シンチレーションカクテルでスポットし、４時間後に２分間、Wallac Betaplate 1205 liquid scintillation counterでカウントした。IC50値をGraphPAD Prismを用いて計算し、IC50値をCheng-Prusoff式と、5.02 nMという[3H] 8-OH-DPATのKd値とを用いてKi値に変換した。
【０１１２】
〔実施例７〕
7- h5HT2A受容体および2C受容体：[125I]DOI結合アッセイ
方法は、AR Knight et al, Naunyn-Schmeideberg’s Arch Pharmacol370, 114-123 (2004)から適用した。
方法：ヒト5HT2A受容体を発現するヒト胎児腎細胞（HEK-h5HT2A）またはヒト5HT2C受容体を発現するヒト胎児腎細胞（HEK-h5HT2C）を用いた。細胞を15cmのプレートにおいて集密するまで培養した。培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で洗浄し、こすり取って2mLのPBSに入れ、必要になるまで−２０℃で冷凍した。細胞懸濁液を解凍し、10mLのアッセイ緩衝剤（0.1%のアスコルビン酸および5mMのCaCl2を含む50mMのトリス、３７℃でpH7.4、）を各細胞プレートに加え、６に設定したポリトロンに５秒間かけた。ホモジネートを２０分間15,500rpmで遠心分離した。残った5HTの濃度を最小化するため、ペレットを上記のように緩衝剤中で再懸濁し、ポリトロンにかけ、遠心分離した。最終ペレットを2mLの緩衝剤／細胞プレートにおいて再懸濁した。
結合アッセイには、250μLの最終体積において、50μLの薬剤、5HTまたは緩衝剤、50μLの細胞ホモジネート、50μLの[125I]DOI（〜0.1nM）および緩衝剤を含んだ。特異的な結合は、総結合と10μMの5HTが存在する中での結合の差として定義した。反応は、３７℃で１時間インキュベーションし、Tomtec 96-ウェルハーベスターを用いて、0.05%のポリエチレンイミンに予め浸したWallac Aフィルタマットを介して濾過することにより終了させた。フィルタに残った放射活性を、Wallacベータプレートリーダーでカウントした。IC50値をGraphPad Prismを用いて計算した。IC50値をCheng-Prusoff式を用いて変換した。5HT2A受容体の濃度は、612 ± 19 fmol/mgタンパク質だった。5HT2C受容体の濃度は、900 ± 170 fmol/mgタンパク質だった。式で用いるKd値は、[125I] DOIの場合、5HT2A受容体および5HT2C受容体それぞれで3.624nMおよび4.18nMだった。
【０１１３】
（実施例８）
ケタンセリンアナログ
【化１６】
2017523245.tif 000017
【０１１４】
これらの化合物は、組み換えhVMAT2に結合する放射性リガンドを阻害する力は弱く、または／および、5-HT2a受容体に結合する放射性リガンドの阻害ではかなりの効力を示した。
【０１１５】
ケタンセリンアナログの結合
【表１】
2017523245.tif 000018
【０１１６】
ピペリジンおよび4-アリール基の間に直接的結合を含む新しい化合物を次に生成し、分子の分子トポロジーを変更した。強固な合成物を開発し、５つの新しい化合物を表３に示すように調製した。
【０１１７】
（実施例９）
APQアナログ
【化１７】
2017523245.tif 000019
【０１１８】
これらの化合物についての予備データは、新規のVMAT2選択的阻害剤が得られることを示した。化合物は全て[3H]5HTの取込みを阻害し、該化合物は3, 4で二重結合を有し、R1での水素は特に効力があった。R1でシスエチルエステルを、3, 4で単結合を有する化合物はまた、取込みの阻害に対しかなり効力があったが、5-HT2A受容体に対する結合は示さなかった。これは、5HTの取込みは阻害したが、5-HT2A受容体に結合したトランスエチルエステルを有する化合物と比較することが可能である。データを表２にまとめた。
【０１１９】
初期のAPQアナログデータ一覧
【表２】
2017523245.tif 000020
【０１２０】
（実施例１０）
式ＩＩＩの化合物の結合
【化１８】
2017523245.tif 000021
式ＩＩＩ
【０１２１】
【表３】
2017523245.tif 000022
【０１２２】
（実施例１１）
式ＩＩＩの光学活性変異体の結合
A1 = H、A2 = H、A3 = F、およびA4 = Hである上記式ＩＩＩの化合物は指定化合物５ｄである。５ｄを、精製した＋変異体および−変異体に分けた。結果を表４に示した。
【０１２３】
【表４】
2017523245.tif 000023
【０１２４】
（実施例１２）
式ＩＶの化合物の結合
以下は、A3がFである式ＩＶの化合物の例である。アルキルリンカーにおける変異体の結合を表５に記載する。
【０１２５】
【化１９】
2017523245.tif 000024
式ＩＶ
【０１２６】
【表５】
2017523245.tif 000025
【０１２７】
（実施例１３）
式Ｖの化合物の結合
式Ｖの化合物を合成した。A1における変異体の結合を下記の表６に示す。
【０１２８】
【化２０】
2017523245.tif 000026
式Ｖ
【０１２９】
【表６】
2017523245.tif 000027
【０１３０】
（実施例１４）
式ＶＩの化合物の結合
A1とA2の両方がＨである、式ＶＩの構造を有する化合物の結合を下記の表７に示す。
【０１３１】
【化２１】
2017523245.tif 000028
式ＶＩ
【０１３２】
【表７】
2017523245.tif 000029
【０１３３】
（実施例１５）
2H-オキサゾロ[2,3-b]キナゾリン-5(3H)-オン（化合物１ａ）の合成
250mLの乾燥した丸底フラスコに、3-(2-クロロエチル)-2,4-キナゾリンジオン（2.00g、8.90mmol）、KI（148mg、0.89mmol）、K2CO3（2.46g、17.8mmol）、および乾燥アセトニトリル（32mL）を充填し、５時間８０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、次にCH2Cl2（75mL）およびH2O（20mL）の間で分割し、層を分離させた。水層をさらにCH2Cl2（25mL)を用いて抽出し、混合有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して、白色固体である化合物１ａ（1.66g、99%）を提供した：1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 8.18（dd、J = 1.7、8.0Hz、1H）、7.67（ddd、J = 1.7、7.2、8.3Hz、1H）、7.52（d、J = 8.3Hz、1H）、7.33（ddd、J = 1.1、7.2、8.3Hz、1H）、4.76（dd、J = 7.7、8.6Hz、2H）、4.37（t、J = 8.0、8.6Hz、2H）。
【０１３４】
【化２２】
2017523245.tif 000030
【０１３５】
（実施例１６）
2H-オキサゾロ[3,2-a]チエノ[2,3-d]ピリミジン-5(3H)-オン（化合物１ｂ）の合成
化合物を、Sugiyama M et al, Chem Pharm Bull 37, 2091-2102 (1989)（これは参照により本明細書に組み込まれる）に従い、淡黄色固体として調製した。
【０１３６】
【化２３】
2017523245.tif 000031
【０１３７】
（実施例１７）
7,9-ジブロモ-2H-オキサゾロ[2,3-b]キナゾリン-5(3H)-オン（化合物１ｃ）および7-ブロモ-2H-オキサゾロ[2,3-b]キナゾリン-5(3H)-オン（化合物１ｄ）の合成
【０１３８】
【化２４】
2017523245.tif 000032
【０１３９】
室温で、CHCl3（50mL）中の3-(2-クロロエチル)-2,4(1H,3H)-キノゾリンジオンの撹拌溶液（2.5g、11.1mmol）に臭素（1.14mL、22.2mmol）を加えた。結果として生じた溶液を２日間６５℃まで加熱し、このとき別の２当量の臭素を加えた。加熱をもう２日間続け、別の２当量の臭素を加えた。もう３日間加熱した後、４当量の臭素を溶液に加え、加熱を３日間続けた。溶液を次に室温まで冷却し、飽和Na2CO3で塩基性化し、CHCl3（5 x 50 mL）を用いて抽出した。混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して化合物１を提供した。粗生成物をさらなる精製なしに続けた。
【０１４０】
【化２５】
2017523245.tif 000033
【０１４１】
上記から得た粗反応混合物をCH3CN（15mL）およびK2CO3（1.37g、9.9mmol）に溶解し、KI（82mg、0.5mmol）を加えた。反応混合物を一晩８０℃まで加熱した、混合物を次に濃縮し、CH2Cl2（75mL）とH2O（20mL）の間で分割し、層を分離させた。水層をさらにCH2Cl2（25mL）を用いて抽出し、混合有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮して粗混合物を提供した。化合物をシリカゲル上で分離させ、10〜25%のEtOAc/CH2Cl2を用いて溶出した。
【０１４２】
7,9-ジブロモ-2H-オキサゾロ[2,3-b]キナゾリン-5(3H)-オン（１ｃ）。表題の化合物をオフホワイト色の固体として、19%の収率（327mg）で単離した。Rf =0.4（20%のEtOAc/CH2Cl2）。1H NMR（300MHz、DMSO-d6）δ 8.24（d、J = 2.48Hz、1H）、8.07（d、J = 2.20Hz、1H）、4.75（t、J = 8.26Hz、2H）、4.24（t、J = 8.26Hz、2H）。
【０１４３】
7-ブロモ-2H-オキサゾロ[2,3-b]キナゾリン-5(3H)-オン（１ｄ）。表題の化合物をオフホワイト色の固体として29%の収率（385mg）で単離した。Rf =0.2（20%のEtOAc/CH2Cl2）。1H NMR（300MHz、DMSO-d6） δ 8.08（d、J = 2.75Hz、1H）、7.85（dd、J = 2.48、8.53Hz、1H）、7.39（d、J = 8.53Hz、1H）、4.70（t、J = 7.98、Hz、2H）、4.23（t、J = 8.26Hz、2H）。
【０１４４】
（実施例１８）
エチル 1-ベンジル-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジニン-3-カルボキシレート（化合物２）の合成
【０１４５】
【化２６】
2017523245.tif 000034
【０１４６】
H2O（30mL）中のエチル1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレートハイドロクロライド懸濁液（3.32g、11.1mmol）に、炭酸カリウムを加え、混合物をCH2Cl2（3 x 40mL）を用いて抽出した。混合有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮して、油として遊離塩基（100%）を得て、これをさらなる精製なしに用いた。このケト-エステルを、セプタム（septum）、窒素入口付きの無水DMF（20mL）に溶解し、０℃まで冷却した。NaH（鉱物油中60%、668mg、16.7mmol）を一部に加え、溶液を０℃で１０分間撹拌した。N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（4.36g、12.2mmol）を一部に加え、溶液を０℃で１．５時間撹拌した。次に水（50mL）を加え、結果として生じる混合物を、EtOAc（3 x 50 mL）を用いて抽出した。混合有機層をH2O（20mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮した。残渣を0〜15%のEtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィ溶出により精製し、黄色油として化合物２（3.60g、83%）を生成した：1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.34-7.25（comp、5H）、4.27（q、J = 7.2Hz、2H）、3.67（s、2H）、3.42（t、J = 2.7Hz、2H）、 2.71（t、J = 5.4Hz、2H）、2.53-2.49（m、2H）、1.31（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１４７】
（実施例１９）
エチル 1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｄ）の合成
【０１４８】
【化２７】
2017523245.tif 000035
【０１４９】
250mLの丸底フラスコに、トリフレート２（2.71g、6.9mmol）、4-フルオロフェニル ボロン酸（2.11g、15.1mmol）、PdCl2(PPh3)2（147mg、0.21mmol）、LiCl（875mg、20.6mmol）、およびK2CO3（5.71g、41.3mmol）を充填した。フラスコを真空にし、アルゴンを３回逆流させ、無水ジオキサン（100mL）を加え、フラスコを一晩９５℃まで加熱した。フラスコを室温まで冷却し、CHCl3（500mL）を加えた。次に混合物を水で洗浄し（2 x 150mL）、塩水（150mL）につけ、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。残渣を0〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィ溶出により精製し、３ｄを生成した（1.98g、85%）：Rf  = 0.34（20% EtOAc/ヘキサン）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.20-7.48（m、5H）、7.10（dd、J = 5.5、8.8Hz、2H）、6.99（t、J = 8.8Hz、2H）、3.91（q、J = 7.2Hz、2H）、3.70（s、2H）、3.31-3.49（m、2H）、2.61-2.72（m、2H）、2.42-2.56（m、2H）、0.91（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１５０】
（実施例２０）
エチル 1-ベンジル-4-(3-フルオロフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（３ｅ）の合成
【０１５１】
【化２８】
2017523245.tif 000036
【０１５２】
100 mLの丸底フラスコに、トリフレート２（800mg、2.0mmol）、3-フルオロフェニルボロン酸（312mg、2.2mmol）、LiCl（258mg、6.1mmol）、Na2CO3（645mg、6.1mmol）、Pd(PPh3)4（71.0mg、0.061mmol）を充填した。フラスコを真空にし、アルゴンを３回逆流させ、次に、トルエン（10mL）、EtOH（10mL）、および水（3mL）を加えた。結果として生じる混合物を２０時間８５℃まで加熱した。フラスコを室温まで冷却し、EtOAc（40mL）および水（15mL）を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc（15mL）を用いて抽出した。混合有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。残渣は15〜25% EtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィ溶出により精製し、淡黄色油として３ｅ（490mg、71%）を生成した：Rf = 0.55（25% EtOAc/ヘキサン）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.40-7.22（comp、6H）、6.83-6.95（comp、3H）3.90（q、J = 7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.37（t、J = 2.7Hz、2H）、2.66（t、J = 5.4Hz、2H）、2.49（m、2H）0.89（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１５３】
（実施例２１）
エチル1-ベンジル-4-フェニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ａ）の合成
【０１５４】
【化２９】
2017523245.tif 000037
【０１５５】
化合物３ａを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２およびフェニルカルボン酸から67%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.39-7.22（comp、8H）、7.18-7.13（m、2H）、3.86（q、J = 7.2Hz、2H）、3.70（s、2H）、3.39（t、J = 2.7Hz、2H）、2.65（t、J = 5.4Hz、2H）、2.56-2.50（m、2H）、0.84（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１５６】
（実施例２２）
エチル 1-ベンジル-4-(p-トリル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（３ｂ）の合成
【０１５７】
【化３０】
2017523245.tif 000038
【０１５８】
化合物３ｂを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-メチルフェニルボロン酸から81%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.40-7.25（comp、5H）、7.11（d、J = 7.5Hz、2H）、7.03（d、J = 7.5Hz、2H）、3.90（q、J = 7.2Hz、2H）、3.68（s、2H）、3.38（t、J = 3.0Hz、2H）、2.64（t、J = 2.4Hz、2H）、2.55-2.47（m、2H）、2.33（s、3H）、0.89（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１５９】
（実施例２３）
エチル1-ベンジル-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-5-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｃ）の合成
【０１６０】
【化３１】
2017523245.tif 000039
【０１６１】
化合物３ｃを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-5-イル)ボロン酸から81%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.39-7.22（comp、5H）、6.78（d、J = 8.1Hz、1H）、6.68（d、J = 2.1Hz、1H）、6.63（dd、J = 1.8、8.1Hz、1H）、4.24（s、4H）、3.94（q、J = 6.9Hz、2H）、3.67（s、2H）、3.36（t、J = 2.4Hz、2H）、2.62（t、J = 2.1Hz、2H）、2.50-2.45（m、2H）、0.96（t、J = 6.9Hz、3H）。
【０１６２】
（実施例２４）
エチル 1-ベンジル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｆ）の合成
【０１６３】
【化３２】
2017523245.tif 000040
【０１６４】
化合物３ｆを、上記の実施例１９または実施例２０を用いて、２および4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から82%の収率で調製した。1H NMR（300 MHz、CDCl3） δ 7.57（d、J = 8.1 Hz、2H）、7.39-7.27（comp、5H）、7.23（d、J = 8.1 Hz、2H）、3.87（q、J = 7.2 Hz、2H）、3.70（s、2H）、3.40（t、J = 2.7 Hz、2H）、2.66（t、J = 5.4 Hz、2H）、2.52-2.47（m、2H）、0.84（t、J = 7.2 Hz、3H）。
【０１６５】
（実施例２５）
エチル 1-ベンジル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｇ）の合成
【０１６６】
【化３３】
2017523245.tif 000041
【０１６７】
化合物３ｇを、上記の実施例１９または実施例２０を用いて、２および3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸から74%の収率で調製した。1H NMR（300 MHz、CDCl3） δ 7.55-7.24（comp、9H）、3.86（q、J = 7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.39（t、J = 2.7Hz、2H）、2.66（t、J = 5.4Hz、2H）、2.54-2.48（m、2H）、0.82（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１６８】
（実施例２６）
エチル1-ベンジル-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｈ）の合成
【０１６９】
【化３４】
2017523245.tif 000042
【０１７０】
化合物３ｈを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-N,N-ジメチルアミノフェニルボロン酸から67%収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.39-7.28（comp、5H）、7.05（d、J = 9.0Hz、2H）、6.64（d、J = 9.0Hz、2H）、3.96（q、J = 7.2Hz、2H）、3.67（s、2H）、3.38（t、J = 2.4Hz、2H）、2.94（s、6H）、2.63（t、J = 5.1Hz、2H）、2.55-2.48（m、2H）、0.95（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１７１】
（実施例２７）
エチル 1-ベンジル-4-(4-カルバモイルフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｉ）の合成
【０１７２】
【化３５】
2017523245.tif 000043
【０１７３】
化合物３ｉを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-アミノカルボニルフェニルボロン酸から淡黄色の固体（134mg、82%）として調製した。mp = 184.0〜186.0℃；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.76（d、J = 7.8Hz、2H）、7.39-7.30（comp、5H）、7.23（d、J = 7.8 Hz、2H）、3.89（q、J = 7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.39（t、J = 2.7Hz、2H）、2.66（t、J = 5.4Hz、2H）、2.52-2.49（m、2H）、0.88（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１７４】
（実施例２８）
エチル4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｊ）の合成
【０１７５】
【化３６】
2017523245.tif 000044
【０１７６】
化合物３ｊは、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-N,N-ジメチルアミノフェニルボロン酸から80%の収率で調製した：1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.61-7.19（comp、14H）、3.91（q、J = 7.2Hz、2H）、3.70（s、2H）、3.41（t、J = 2.7Hz、2H）、2.68（t、J = 5.1Hz、2H）、2.60-2.52（m、2H）、0.87（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１７７】
（実施例２９）
エチル1-ベンジル-4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)-1,2,5,6-テトラ ヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｋ）の合成
【０１７８】
【化３７】
2017523245.tif 000045
【０１７９】
化合物３ｋを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２およびN-Boc-2-ピロールボロン酸から黄色油（300 mg、67%）として調製した：Rf = 0.43(15% EtOAc/ヘキサン）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.38-7.27（comp、5H）、7.26-7.22（m、1H）、6.12（t、J = 3.3Hz、1H）、5.92（dd、J = 2.1、3.3Hz、1H）、3.89（q、J = 7.2Hz、2H）、7.65（br. s、2H）、3.48（br. s、1H）、3.25（br. s、1H）、2.61（br. s、2H）、2.47（br. s、2H）、1.53（s、9H）、0.96（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１８０】
（実施例３０）
エチル 1-ベンジル-4-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｌ）の合成
【０１８１】
【化３８】
2017523245.tif 000046
【０１８２】
化合物３ｌを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸から50%の収率で調製した：1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.98（d、J = 8.4Hz、2H）、7.39-7.25（comp、5H）、7.21（d、J = 8.4Hz、2H）、4.36（q、J = 7.2Hz、2H）、3.87（q、J = 7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.39（t、J = 2.7Hz、2H）、2.66（t、J = 5.4Hz、2H）、2.53-2.45（m、2H）、1.38（t、J = 7.2Hz、3H）、0.86（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１８３】
（実施例３１）
エチル1-ベンジル-4-(チオフェン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（３ｍ）の合成
【０１８４】
【化３９】
2017523245.tif 000047
【０１８５】
化合物３ｍを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および2-チエニルボロン酸から黄色油（123 mg、88%）として調製した：Rf = 0.33（25%のEtOAc/ヘキサン）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.38-7.27（comp、5H）、7.26-7.24（M、1H）、6.97-6.93（comp、2H）、4.03（q、J = 7.2Hz、2H）、3.66（s、2H）、3.36（t、J = 2.7Hz、2H）、2.67（t、J = 5.4Hz、2H）、2.60-2.54（m、2H）、1.05（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１８６】
（実施例３２）
エチル1-ベンジル-4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｎ）の合成
【０１８７】
【化４０】
2017523245.tif 000048
【０１８８】
化合物３ｎを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および5-メチル-2-チエニルボロン酸から黄色油（1.07g、86%）として調製した：1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.38-7.25（comp、5H）、6.73（d、J = 3.6Hz、1H）、6.60（m、1H）、4.07（q、J = 7.2Hz、2H）、3.65（s、2H）、3.34（t、J = 2.7Hz、2H）、2.64（t、J = 5.1Hz、2H）、2.45（s、3H）、1.10（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１８９】
（実施例３３）
エチル4-(4-アセチルフェニル)-1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｐ）の合成
【０１９０】
【化４１】
2017523245.tif 000049
【０１９１】
化合物３ｐを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-アセチルフェニルボロン酸から77%の収率で調製した：1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.91（d、J = 6.6Hz、2H）、7.40-7.25（comp、5H）、7.24（d、J = 6.6Hz、2H）、3.89（q、J = 7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.39（t、J = 2.4Hz、2H）、2.66（t、J = 5.7Hz、2H）、2.59（s、3H）、2.53-2.47（m、2H）、0.88（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１９２】
（実施例３４）
エチル1-ベンジル-4-(3-メトキシフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｑ）の合成
【０１９３】
【化４２】
2017523245.tif 000050
【０１９４】
化合物３ｑを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および3-メトキシフェニルボロン酸から黄色油（1.10g、95%）として調製した。Rf = 0.18（15% EtOAc/hexanes）;1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.39-7.27（m、5H）、7.21（t、J = 7.8Hz、1H）、6.79（m、1H）、6.74-6.68（m、2H）、3.90（q、J = 7.2Hz、2H）、3.78（s、3H）、3.69（2、2H）、3.38（t、J = 2.7Hz、2H）、2.54-2.50（m、2H）、0.87（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０１９５】
（実施例３５）
エチル 1-ベンジル-4-(4-メトキシフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｒ）の合成
【０１９６】
【化４３】
2017523245.tif 000051
【０１９７】
化合物３ｒを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-メトキシフェニルボロン酸から黄色油（497mg、92%）として調製した。Rf = 0.18（15% EtOAc/hexanes）;1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.38-7.25（m、5H）、7.09（d、J = 8.7Hz、2H）、6.84（d、J = 8.7Hz、2H）、3.94（q、J = 7.8Hz、2H）、3.80（s、3H）、3.67（s、2H）、3.36（t、J = 2.4Hz、2H）、2.64（t、J = 5.4Hz、2H）、2.53-2.49（m、2H）、0.92（t、J = 7.8Hz、3H）。
【０１９８】
（実施例３６）
エチル1-ベンジル-4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｓ）の合成
【０１９９】
【化４４】
2017523245.tif 000052
【０２００】
化合物３ｓを、上記の上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および3-(N-Boc-アミノ)フェニルボロン酸から淡黄色固体（720mg、94%）として調製した。mp = 150.0〜151.1℃；Rf = 0.10（15% EtOAc/ヘキサン）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.38-7.26（m、7H）、7.08（d、J = 8.7Hz、2H）、6.45（br. s、1H）、3.90（q、J = 7.2Hz、2H）、3.67（s、2H）、3.37（t、J = 2.4Hz、2H）、2.63（t、J = 5.4Hz、2H）、2.51-2.47（m、2H）、1.47（s、9H）、0.92（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２０１】
（実施例３７）
エチル1-ベンジル-4-(4-エチルフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｔ）の合成
【０２０２】
【化４５】
2017523245.tif 000053
【０２０３】
化合物３ｔを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-エチルフェニルボロン酸から淡黄色油（445 mg、94%）として調製した。Rf = 0.20（15%のEtOAc/ヘキサン）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.39-7.26（m、5H）、7.13（d、J = 7.8Hz、2H）、7.05（d、J = 7.8Hz、2H）、3.88（q、J = 7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.38（t、J = 2.4Hz、2H）、2.67-2.60（m、4H）、2.54-2.49（m、2H）、1.23（t、J = 7.5Hz、3H）、0.85（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２０４】
（実施例３８）
エチル1-ベンジル-4-(4-イソプロピルフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｕ）の合成
【０２０５】
【化４６】
2017523245.tif 000054
【０２０６】
化合物３ｕを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-イソプロピルフェニルボロン酸から淡黄色油（344 mg、94%）から調製した；Rf = 0.25（15% EtOAc/ヘキサン）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.40-7.26（m、5H）、7.15（d、J = 8.4Hz、2H）、7.06（d、J = 8.4Hz、2H）、3.84（q、J = 7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.38（t、J = 2.4Hz、2H）、2.87（hep、J = 6.9Hz、1H）、2.65（t、J = 5.7Hz、2H）、2.53-2.49（m、2H）、1.23（d、J = 6.9Hz、6H）、0.80（t、J = 7.2 Hz、3H）。
【０２０７】
（実施例３９）
(E)-エチル1-ベンジル-4-スチリル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｖ）の合成
【０２０８】
【化４７】
2017523245.tif 000055
【０２０９】
化合物３ｖを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２およびトランス-スチリルボロン酸から黄色油（248mg、70%）として調製した。Rf = 0.20（15%のEtOAc/ヘキサン）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 8.09（d、J = 16.2Hz、1H）、7.48-7.44、2H）、7.39-7.23（m、8H）、6.77（d、J = 16.2Hz、2H）、4.23（q、J = 7.2Hz、2H）、3.65（s、2H）、3.40（s、2H）、2.62（s、2H）、1.32（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２１０】
（実施例４０）
エチル1-ベンジル-4-(2-フルオロフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｘ）の合成
【０２１１】
【化４８】
2017523245.tif 000056
【０２１２】
化合物３ｘを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および2-フルオロフェニルボロン酸から黄色油（570mg、91%）として調製した。Rf = 0.21（15%のEtOAc/ヘキサン）；1H NMR （300MHz、CDCl3）δ 7.39-7.21（m、6H）、7.10-6.95（3H）、3.90（q、J = 7.2 Hz、2H）、3.70（s、2H）、3.42（t、J = 3.0 Hz、2H）、2.65（t、J = 5.4Hz、2H）、2.52-2.48 （m、2H）、0.87（t、J = 7.2 Hz、3H）。
【０２１３】
（実施例４１）
エチル1-ベンジル-4-(m-トリル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｙ）の合成
【０２１４】
【化４９】
2017523245.tif 000057
【０２１５】
化合物３ｙを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２およびm-トリルボロン酸から61%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.43-7.26（m、5H）、7.20（t、J=7.6Hz、1H）、7.08（d、J=7.7Hz、1H）、6.99-6.91（m、2H）、3.90（q、J=7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.39（t、J=2.5Hz、2H）、2.65（t、J=5.5、Hz、2H）、2.52（dq、J=5.5、2.8Hz、2H）、2.33（s、3H）、0.86（t、J=7.0Hz、3H）。
【０２１６】
（実施例４２）
エチル1-ベンジル-4-(o-トリル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｚ)の合成
【０２１７】
【化５０】
2017523245.tif 000058
【０２１８】
化合物３ｚを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２およびo-トリルボロン酸から91%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.44-7.26（comp.、5H）、7.19-7.07（m、3H）、7.00-6.88（m、1H）、3.84（qd、J = 1.2、7.1Hz、2H）、3.78-3.63（m、2H）、3.50（d、J = 16.5Hz、1H）、3.31（d、J = 16.8Hz、1H）、2.79-2.64（m、1H）、2.64-2.48（m、1H）、2.40（tt、J = 2.86、5.4Hz、2H）、2.19（s、3H）、0.80（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２１９】
（実施例４３）
エチル 1-ベンジル-4-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ａａ）の合成
【０２２０】
【化５１】
2017523245.tif 000059
【０２２１】
化合物３ａａを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および3-(N,N-ジメチルアミノ)フェニルボロン酸から99%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.40-7.14（comp.、6H）、6.67-6.62（m、1H）、6.54-6.49（m、2H）、3.89（q、J = 7.2Hz、2H）、3.68（s、2H）、3.38（t、J = 2.6Hz、2H）、2.91（s、6H）、2.68-2.61（m、2H）、2.54（td、J = 2.6、5.2Hz、2H）、0.87（t、J = 7.0Hz、3H）。
【０２２２】
（実施例４４）
エチル1-ベンジル-4-(2-(ジメチルアミノ)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｂｂ）の合成
【０２２３】
【化５２】
2017523245.tif 000060
【０２２４】
化合物３ｂｂを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および2-(N,N-ジメチルアミノ)フェニルボロン酸から52%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.41-7.25（comp.、5H）、7.16（t、J=7.6Hz、1H）、6.64（dd、J=7.4、2.5Hz、1H）、6.55-6.48（m、2H）、3.89（qd、J=7.2、1.1Hz、2H）、3.68（s、2H）、3.37（br. s.、2H）、2.91（s、5H）、2.65（t、J=5.8Hz、2H）、2.53（br. s.、2H）、0.86（td、J=7.2、1.1Hz、3H）。
【０２２５】
（実施例４５）
エチル1-ベンジル-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｄｄ）の合成
【０２２６】
【化５３】
2017523245.tif 000061
【０２２７】
化合物３ｄｄを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および3,4-ジメトキシフェニルボロン酸から93%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.42-7.26（comp.、5H）、6.87-6.78（m、1H）、6.75-6.66（m、2H）、3.92（q、J = 7.2Hz、2H）、3.87（s、3H）、3.84（s、4H）、3.68（s、2H）、3.40-3.33（m、2H）、2.69-2.59（m、2H）、2.52（dt、J = 2.8、5.4Hz、2H）、0.92（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２２８】
（実施例４６）
エチル1-ベンジル-4-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｆｆ）の合成
【０２２９】
【化５４】
2017523245.tif 000062
【０２３０】
化合物３ｆｆを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および2-[3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから、87%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.47-7.27（comp.、15H）、6.87（d、J = 8.3Hz、1H）、6.78（d、J = 2.2Hz、1H）、6.68（dd、J = 1.9、8.3Hz、1H）、5.13（d、J = 12.1Hz、4H）、3.81（q、J = 7.2Hz、2H）、3.67（s、2H）、3.38-3.29（m、2H）、2.67-2.57（m、2H）、2.45（dt、J = 2.6、5.6Hz、2H）、0.82（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２３１】
（実施例４７）
エチル1-ベンジル-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｇｇ）の合成
【０２３２】
【化５５】
2017523245.tif 000063
【０２３３】
化合物３ｇｇを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および1,4-ベンゾジオキサン-6-ボロン酸から99%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.41-7.26（comp.、5H）、6.79（d、J = 8.3Hz、1H）、6.68（d、J = 2.2Hz、1H）、6.66-6.59（m、1H）、4.24（s、4H）、3.95（q、J = 7.2Hz、2H）、3.67（s、2H）、3.36（t、J = 2.6 Hz、2H）、2.68-6.58（m、2H）、2.53-2.41（m、2H）、0.96（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２３４】
（実施例４８）
エチル1-ベンジル-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｈｈ）の合成
【０２３５】
【化５６】
2017523245.tif 000064
【０２３６】
化合物３ｈｈを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および(2-トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から80%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.63（d、J = 8.0Hz、1H）、7.49（d、J = 7.71Hz、1H）、7.42-7.27（m、6H）、7.17（d、J = 7.7Hz、1H）、3.87-3.73（m、3H）、3.68-3.50（m、2H）、3.27（dd、J = 2.8、16.5Hz、1H）、2.54-2.38（m、3H）、0.78（t、J = 7.0Hz、3H）。
【０２３７】
（実施例４９）
エチル1-ベンジル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｉｉ）の合成
【０２３８】
【化５７】
2017523245.tif 000065
【０２３９】
化合物３ｉｉを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から86%の収率で、調整した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.42-7.26（comp.、5H）、7.16（s、4H）、3.88（q、J=7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.38（t、J=2.5Hz、2H）、2.65（t、J=5.8Hz、2H）、2.53-2.46（m、2H）、0.84（t、J=7.2 Hz、3H）。
【０２４０】
（実施例５０）
エチル1-ベンジル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｊｊ）の合成。
【０２４１】
【化５８】
2017523245.tif 000066
【０２４２】
化合物３ｊｊを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および3-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から99%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.40-7.26（comp.、6H）、7.16-7.05（comp.、2H）、7.02（br. s.、1H）、3.87（q、J=7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.39（t、J=2.5Hz、2H）、2.65（t、J=5.8Hz、2H）、2.50（dq、J=5.5、2.8Hz、2H）、0.84（t、J=7.2Hz、3H）。
【０２４３】
（実施例５１）
エチル 1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロ-[4,4'-ビピリジン]-3-カルボキシレート（化合物３ｋｋ）の合成。
【０２４４】
【化５９】
2017523245.tif 000067
【０２４５】
化合物3kkを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、2および4-ピリジニルボロン酸から99%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.57-8.51（m、2H）、7.40-7.27（m、5H）、7.09-7.03（m、2H）、3.90（q、J = 7.2Hz、2H）、3.69（s、2H）、3.39（t、J = 2.7Hz、2H）、2.66（t、J = 5.8Hz、2H）、2.47（セプテット（septet） J = 2.7Hz、2H）、0.88（t、J = 7.2Hz、3H）。
(実施例５２)
【０２４６】
エチル1'-ベンジル-1',2',5',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-3'-カルボキシレート（化合物３ｌｌ）の合成。
【０２４７】
【化６０】
2017523245.tif 000068
【０２４８】
化合物３ｌｌを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および3-ピリジニルボロン酸から88%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.51（dd、J = 1.6、4.7Hz、1H）、8.39（d、J = 1.4Hz、1H）、7.47（dt、J = 1.9、7.8Hz、1H）、7.41-7.21（m、6H）、3.90（q、J = 7.2Hz、2H）、3.70（s、2H）、3.41（t、J = 2.7Hz、2H）、2.66（t、J = 5.8Hz、2H）、2.56-2.44（m、2H）、0.88（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２４９】
（実施例５３）
エチル1-ベンジル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｎｎ）の合成
【０２５０】
【化６１】
2017523245.tif 000069
【０２５１】
化合物３ｎｎを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および3,4-ジクロロフェニルボロン酸から99%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.26-7.41（m、6H）、7.24（d、J=1.9Hz、1H）、6.98（dd、J=8.3、2.2Hz、1H）、3.94（q、J=7.1Hz、2H）、3.68（s、2H）、3.37（t、J=2.8Hz、2H）、2.60 - 2.66（m、2H）、2.42 - 2.49（m、2H）、0.95（t、J=7.0Hz、3H）。
【０２５２】
（実施例５４）
エチル1-ベンジル-4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｑｑ）の合成
【０２５３】
【化６２】
2017523245.tif 000070
【０２５４】
化合物３ｑｑを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および3-(N-Boc-アミノ)フェニルボロン酸から96%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.42-7.26（m、5H）、7.23-7.16（m、3H）、6.81（dt、J = 2.55、5.37Hz、1H）、6.42（s、1H）、4.11（q、J = 7.06Hz、0.5H）、3.90（q、J = 7.15Hz、2H）、3.67（s、2H）、3.38-3.32（m、2H）、2.67-2.57（m、2H）、2.50（dq、J = 2.83、5.54Hz、2H）、1.50（s、9H）、1.25（t、J = 7.15Hz、1H）、0.89（t、J = 7.15Hz、3H）（回転異性体として存在。エステル内に特に見られる）。
【０２５５】
（実施例５５）
エチル1-ベンジル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｓｓ）の合成
【０２５６】
【化６３】
2017523245.tif 000071
【０２５７】
化合物３ｓｓを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および3,4-ジフルオロフェニルボロン酸から89%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.43-7.25（m、5H）、7.09（dt、J = 8.36、10.25Hz、1H）、7.02-6.90（m、1H）、6.89-6.80（m、1H）、3.93（q、J = 7.15Hz、2H）、3.68（s、2H）、3.36（t、J = 2.75Hz、2H）、2.64（t、J = 5.64Hz、2H）、2.46（tt、J = 2.75、5.64Hz、2H）、0.95（t、J = 7.15Hz、3H）。
【０２５８】
（実施例５６）
エチル1-ベンジル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物３ｔｔ）の合成
【０２５９】
【化６４】
2017523245.tif 000072
【０２６０】
化合物３ｔｔを、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、２および4-ニトロフェニルボロン酸から89%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3) δ 7.43-7.26（m、5H)、7.23（d、J = 7.43Hz、1H)、7.14-6.96（m、3H)、3.90（q、J = 7.15Hz、2H)、3.70（s、2H)、3.42（t、J = 2.75Hz、2H)、2.71-2.59（m、2H)、2.55-2.43（m、2H)、0.88（t、J = 7.15Hz、3H)。
【０２６１】
（実施例５７）
1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（化合物１４）の合成
【化６５】
2017523245.tif 000073
【０２６２】
化合物１４を、上記の実施例１９または実施例２０の方法を用いて、１３および4-フルオロフェニルボロン酸から黄色油（1.00g、76%）として調製した：Rf  = 0.48（20% EtOAc/Hexanes）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.19-7.52（m、7H）、6.99（t、J = 8.8Hz、2H）、5.95-6.08（m、1H）、3.64（s、2H）、3.16（q、J = 2.8Hz、2H）、2.71（t、J = 5.8Hz、2H）、2.44-2.61（m、2H）。
【０２６３】
（実施例５８）
化合物の還元および脱ベンジル化で用いる一般的手順
【０２６４】
【化６６】
2017523245.tif 000074
【０２６５】
50mLの丸底フラスコに、10% Pd/C（225mg、0.10mmol、50%湿性）を加え、続いて、EtOH（10mL）中の３の溶液（350mg、1 mmol）を加えた。フラスコを真空にしてH2を３回逆流させ、反応混合物を（特に断らない限り）室温で２４〜７２時間、H2の静止雰囲気下で撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを介して濾過し、EtOHで洗浄した。混合した濾液と洗浄液を濃縮し、0〜10% MeOH/EtOAc（1% Et3N）を用いたフラッシュクロマトグラフィ溶出により精製し、純粋な４を生成した。
【０２６６】
（実施例５９）
(±)シン-エチル 4-フェニルピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ａ）の合成
【化６７】
2017523245.tif 000075
【０２６７】
化合物４ａを、上記実施例５８の方法を用いて３ａから73%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.31-7.17（comb、5H）、3.86（q、J = 7.2Hz、2H）、3.37-3.27（comp、2H）、3.16-2.95（comp、2H）、2.78-2.68（comp、2H）、2.36（dq、J = 4.5、12.6Hz、1H）、1.67（dd、J = 3.0、12.9Hz、1H）、0.92（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２６８】
（実施例６０）
(±)シン-エチル 4-(p-トリル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｂ）の合成
【０２６９】
【化６８】
2017523245.tif 000076
【０２７０】
化合物４ｂを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｂから68%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.11-7.03（comp、4H）、3.87（q、J = 7.2Hz、2H）、3.35-3.27（comp、2H）、3.02-2.91（comp、2H）、2.76-2.68（comp、2H）、2.40-2.19（comp、4H）、1.67-1.58（m、1H）、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２７１】
（実施例６１）
(±)シン-エチル4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-5-イル)ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
【０２７２】
【化６９】
2017523245.tif 000077
【０２７３】
化合物４ｃを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｃから25%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 6.77 （d、J = 8.1Hz、1H）、6.69（d、J = 2.1Hz、1H）、6.66（dd、J = 2.1、7.8Hz、1H）、4.22（s、4H）、4.00-3.85（m、2H）、3.33-3.26（comp、2H）、2.96-2.87（comp、2H）、2.74-2.65（comp、2H）、2.25（dq、J = 4.2、12.6Hz、1H）、1.61（dd、J = 3.0、13.2Hz、1H）、1.00（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２７４】
（実施例６２）
(±)シン-エチル 4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｄ）の合成
【０２７５】
【化７０】
2017523245.tif 000078
【０２７６】
化合物４ｄを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｄから黄色油（751mg、58%）として調製した。Rf  = 0.21（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.14（dd、J = 5.5、8.8Hz、2H）、6.96（t、J = 8.8Hz、2H）、3.87（q、J = 7.2Hz、2H）、3.24-3.40（m、2H）、2.88-3.05（m、2H）、2.63-2.79（m、2H）、2.30（qd、J = 4.4、12.9Hz、1H）、1.64（dq、J = 2.8、12.9Hz、1H）、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２７７】
（実施例６３）
(±)シン-エチル4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｅ）の合成
【０２７８】
【化７１】
2017523245.tif 000079
【０２７９】
化合物４ｅを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｅから黄色油（247mg、67%）として調製した。Rf  = 0.05（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.28-7.21（m、1H）、6.97（d、J = 7.8Hz、1H）、6.93-6.86（m、2H）、3.89（dq、J = 1.8、6.9Hz、2H）、3.38-3.28（comp、2H）、3.61-2.93（comp、2H）、2.77-2.68（comp、2H）、2.30（dq、J = 4.5、12.9Hz、1H）、1.67（dq、J = 2.7、13.2Hz、1H）。
【０２８０】
（実施例６４）
(±)シン-エチル4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｆ）の合成
【０２８１】
【化７２】
2017523245.tif 000080
【０２８２】
化合物４ｆを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｆから92%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.54（d、J = 7.8Hz、2H）、7.32（d、J = 7.8Hz、2H）、3.87（q、J = 7.2Hz、2H）、3.40-3.30（comp、2H）、3.22-3.04（m、1H）、2.98（dd、J = 3.9、13.8Hz、1H）、2.79-2.70（comp、2H）、2.36（dq、J = 4.2、12.6Hz、1H）、1.84-1.75（m、1H）、0.92（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２８３】
（実施例６５）
(±)シン-エチル4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｇ）の合成
【０２８４】
【化７３】
2017523245.tif 000081
【０２８５】
化合物４ｇを、上記実施例５８の方法を用いて３ｇから74%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.49-7.38（comp、4H）、3.86（q、J = 6.9Hz、2H）、3.40-3.30（comp、2H）、3.08（dt、J = 3.6、12.9Hz、1H）、2.98（dd、J = 3.6、13.8Hz、1H）、2.80-2.69（comp、2H）、2.34（dq、J = 3.9、12.9Hz、1H）、1.68（dd、J = 3.0、13.2Hz、1H）、0.91（t、J = 6.9Hz、3H）。
【０２８６】
（実施例６６）
(±)シン-エチル 4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｈ）の合成
【０２８７】
【化７４】
2017523245.tif 000082
【０２８８】
化合物４ｈを、上記実施例５８の方法を用いて３ｈから50%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.05（d、J = 8.7Hz、2H）、6.68（d、J = 8.7Hz、2H）、3.90（q、J = 6.9Hz、2H）、3.33-3.29（comp、2H）、2.96-2.82（comp、8H）、2.72-2.67（comp、2H）、2.30（dq、J = 4.2、13.2Hz、1H）、1.64（dd、J = 2.7、13.2Hz、1H）、0.98（t、J = 6.9Hz、3H）。
【０２８９】
（実施例６７）
(±)シン-エチル 4-(4-カルバモイルフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｉ）の合成
【０２９０】
【化７５】
2017523245.tif 000083
【０２９１】
化合物４ｉを、４５℃で撹拌することを除き上記実施例５８の方法を用いて、３ｉから白色固体（193mg、68%）として調製した：Rf  = 0.10（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.73（d、J = 8.1Hz、2H）、7.23（d、J = 8.1Hz、2H）、6.05（br. s、1H）、5.53（br. s、1H）、3.91-3.75（m、2H）、3.36-3.26（comp、2H）、3.07（dt、J = 4.2、12.6Hz、1H）、2.95（dd、J = 3.9、14.1Hz、1H）、2.81-2.67（comp、2H）、2.32（dq、J = 4.2、12.9Hz、1H）、1.70（dd、J = 2.7、13.2Hz、1H）、0.89（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２９２】
（実施例６８）
(±)シン-エチル 4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｊ）の合成
【０２９３】
【化７６】
2017523245.tif 000084
【０２９４】
化合物４ｊを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｊから70%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.59-7.50（comp、4H）、7.54-7.39（m、2H）、7.36-7.24（comp、3H）、3.89（q、J = 7.2Hz、2H）、3.39-3.31（comp、2H）、3.11-2.96（comp、2H）、2.82-2.71（comp、2H）、2.38（dq、J = 3.9、12.9Hz、1H）、2.25（br. s、1H）、1.74-1.67（m、1H）、0.92（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２９５】
（実施例６９）
(±)シン-エチル4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｋ）の合成
【０２９６】
【化７７】
2017523245.tif 000085
【０２９７】
化合物４ｋを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｋから無色油（166mg、38%）として調製した。Rf  = 0.25（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.19（dd、J = 1.8、3.3Hz、1H）、6.04（t、J = 3.3Hz、1H）、5.95-5.92（m、1H）、3.88-3.79（m、2H）、3.72（dt、J = 1.8、12.9 Hz、1H）、3.30-3.22（m、2H）、3.06-3.02（m、1H）、2.91（dd、J = 3.6、14.1Hz、1H）、2.76-2.68（m、1H）、2.09（dq、J = 3.9、12.6Hz、1H）、1.72-1.64（m、1H）、1.58（s、9H）、0.98（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０２９８】
（実施例７０）
(±)シン-エチル 4-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｌ）の合成
【０２９９】
【化７８】
2017523245.tif 000086
【０３００】
化合物４ｌを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｌから51%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.96（d、J = 8.7Hz、2H）、7.26（d、J = 8.7Hz、2H）、3.35（q、J = 7.2Hz、2H）、3.95-3.79（m、2H）、3.39-3.29（comp、2H）、3.11-2.95（comp、2H）、2.81-2.69（comp、2H）、2.36（dq、J = 3.9、12.6Hz、1H）、1.68（dd、J = 2.7、13.2Hz、1H）、1.37（t、J = 7.2Hz、3H）、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０３０１】
（実施例７１）
(±)シン-エチル4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｍ）の合成
【０３０２】
【化７９】
2017523245.tif 000087
【０３０３】
オレフィンを上記の実施例５８の方法に従って還元し、３ｍから黄色油（342mg、45%）として調製した。Rf  = 0.22（25% EtOAc/ヘキサン）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.32-7.24（comp、5H）、7.13（dd、J = 1.5、4.8Hz、1H）、6.93-6.87（comp、2H）、4.05-3.95（m、2H）、3.55（dd、J = 13.5、55.8Hz、2H）、3.36（br. s、1H）、3.02-2.97（m、2H）、2.84（br. s、1H）、2.58-2.35（comp、3H）、2.04-1.97（m、1H）、1.07（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０３０４】
脱ベンジル化を、以下の手順に従って実行した：丸底フラスコに４ａ（342mg、1.04mmol）を充填し、次に、α-クロロエチル クロロホルメート（ACE-Cl、1.05mL、14.1mmol）をシリンジにより一部に窒素下で加え、反応混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。揮発分を真空で取り除き、残渣を無水EtOH（20mL）で処置した。フラスコを次に加熱して２０分間還流させ、真空で濃縮した。固形残渣を0〜10%のMeOH/CH2Cl2（1% Et3N）を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製して、黄色油として４ｍ（219 mg、87%）を生成した：Rf  = 0.18（10% MeOH/CH2Cl2、1% Et3N）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.14（dd、J = 1.2、5.1Hz、1H）、6.91（dd、J = 3.6、5.1Hz、1H）、6.82（d、J = 3.6Hz、1H）、3.96（q、J = 6.9Hz、2H）、3.39-3.21（comp、3H）、2.97（dd、J = 3.9、13.8Hz、1H）、2.85（dd、J = 3.6、7.8Hz、1H）、2.74（ddd、J = 3.3、11.4、16.8Hz、1H）、2.35-2.21（m、1H）、1.88-1.81（m、1H）、1.04（t、J = 6.9Hz、3H）。
【０３０５】
（実施例７２）
(±)シン-エチル4-(5-メチルチオフェン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｎ）の合成
【０３０６】
【化８０】
2017523245.tif 000088
【０３０７】
オレフィンを上記実施例５２の方法に従って還元し、無色油（501mg、47%）として調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.33-7.22（comp、5H）、6.63（d、J = 3.6Hz、1H）、6.54-6.52（m、1H）、4.07-3.95（m、2H）、3.53（dd、J = 13.5、56.4Hz、2H）、3.29（br. s、1H）、2.97-2.92（m、2H）、2.81（br. s、1H）、2.54（br. s、1H）、2.43-2.34（comp、5H）、1.99-1.93（m、1H）、1.10（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０３０８】
化合物４ｎを、上記実施例７１に記載の手順を用いて黄色油（400mg、100%）として調製した。Rf  = 0.22（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 6.60（d、J = 3.6Hz、1H）、6.55（dd、J = 1.2、3.3Hz、1H）、4.11-4.05（m、2H）、3.69（dd、J = 5.1、10.5Hz、1H）、3.41（d、J = 6.0Hz、2H）、3.38-3.16（comp、3H）、2.42（s、3H）、2.32-2.19（m、2H）、1.11（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０３０９】
（実施例７３）
(±)シン-エチル4-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｐ）の合成
【０３１０】
【化８１】
2017523245.tif 000089
【０３１１】
化合物４ｐを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｐから41%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.29（d、J = 8.1Hz、2H）、7.19（d、J = 8.1Hz、2H）、4.87（q、J = 6.3Hz、1H）、3.88（q、J = 6.9Hz、2H）、3.36-3.28（comp、2H）、3.16-2.93（comp、2H）、2.77-2.67（comp、2H）、2.34（dq、J = 4.2、12.9Hz、1H）、1.70-1.63（m、1H）、1.46（d、J = 6.3Hz、3H）、0.93（t、J = 6.9Hz、3H）。
【０３１２】
（実施例７４）
(±)シン-エチル4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｑ）の合成
【０３１３】
【化８２】
2017523245.tif 000090
【０３１４】
化合物４ｑを、上記実施例５８の方法を用いて３ｑから淡黄色油（839mg、100%）として調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3) δ 7.23-7.18（m、1H)、6.79-6.72（m、3H)、3.89（q、J = 7.2Hz、2H)、3.78（s、3H)、3.48（br. s、1H)、3.39-3.33（m、2H)、3.07-2.98（m、2H)、2.84-2.75（m、2H)、2.33（dq、J = 12.9、4.2Hz、1H)、1.71（dd、J = 13.2、2.4Hz、1H)、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０３１５】
（実施例７５）
(±)シン-エチル4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｒ）の合成
【０３１６】
【化８３】
2017523245.tif 000091
【０３１７】
化合物４ｒを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｒから黄色ろう様固体（361mg、96%）を調製した。Rf  = 0.07（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.10（d、J = 8.7Hz、2H）、6.82 （d、J = 8.7Hz、2H）、3.87（q、J = 7.2Hz、2H）、3.78（s、3H）、3.35-3.27（m、2H）、3.01-2.92（m、2H）、2.77-2.66（m、2H）、2.30（dq、J = 12.9、4.5Hz、1H）、1.63（dd、J = 13.2、2.4Hz、1H）、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０３１８】
（実施例７６）
(±)シン-エチル4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｓ）の合成
【０３１９】
【化８４】
2017523245.tif 000092
【０３２０】
化合物４ｓを、上記実施例５８の方法を用いて、３ｓからオフホワイト色の固体（307mg、60%）を調製した。mp = 154.5〜156.5°C；Rf  = 0.05（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.28-7.16（m、3H）、6.86（m、1H、6.45（br. s、1H）、3.90（q、J = 7.2Hz、2H）、3.35-3.27（m、2H）、3.02-2.92（m、2H）、2.79-2.67（m、2H）、2.32（dq、J = 12.6、4.5Hz、1H）、1.92（br. s、1H）、1.63（d、J = 12.6Hz、1H）、1.51（s、9H）、0.97（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０３２１】
（実施例７７）
(±)-シン-エチル4-(エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｔ）の合成
【０３２２】
【化８５】
2017523245.tif 000093
【０３２３】
化合物４ｔを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2で１８時間用いて３ｔから95%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.19-7.00（comp.、4H）、3.87（qt、J = 1.10、6.88Hz、2H）、3.41-3.26（m、2H）、3.07-2.92（m、2H）、2.82-2.69（m、2H）、2.61（q、J = 7.71Hz、2H）、2.52-2.41（m、1H）、2.40-2.23（m、1H）、1.72-1.62（m、1H）、1.20（t、J = 7.57Hz、3H）、0.92（t、J = 7.15Hz、3H）。
【０３２４】
（実施例７８）
(±)-シン-エチル4-(イソプロピル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｕ）の合成
【０３２５】
【化８６】
2017523245.tif 000094
【０３２６】
化合物４ｕを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2で１８時間用いて、３ｕから95%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.15（d、J = 8.26Hz、2H）、7.10（d、J = 8.53Hz、2H）、3.98-3.75（m、2H）、3.40-3.21（m、2H）、3.06-2.67（m、5H）、2.32（qd、J = 4.27、12.80Hz、1H）、1.70（dq、J = 2.20、13.76Hz、1H）、1.22（d、J = 6.88Hz、6H）、0.88（t、J = 7.15Hz、3H）。
【０３２７】
（実施例７９）
(±)-シン-エチル 4-フェネチルピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｖ）の合成
【０３２８】
【化８７】
2017523245.tif 000095
【０３２９】
化合物４ｖを、上記実施例５８の方法に従い調製し、10% Pd/Cを１気圧のH2において４５℃で１８時間用いて、３ｖから39%の収率で黄色油として単離した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.33-7.26（m、2H）、7.22-7.10（m、3H）、4.25-4.06（m、2H）、3.25（dd、4H）、3.14（dt、J = 3.61、13.42Hz、1H）、2.84（dd、J = 3.71、13.62Hz、1H）、2.73-2.57（m、6H）、1.91-1.70（m、1H）、1.70-1.50（m、4H）、1.27（t、J = 7.15Hz、3H）。
【０３３０】
（実施例８０）
(±)-シン-エチル4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｘ）の合成
【０３３１】
【化８８】
2017523245.tif 000096
【０３３２】
化合物４ｘを、上記実施例５８の方法に従って、３ｘから42%の収率で黄色油として単離した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.24-7.13（m、2H）、7.10-6.95（m、2H）、3.85（q、J = 7.15Hz、2H）、3.42-3.27（m、3H）、2.99（dd、J = 3.71、13.90Hz、1H）、2.88（t、J = 4.27Hz、1H）、2.78（ddd、J = 2.89、12.18、13.55Hz、1H）、2.34（qd、J = 4.27、12.80Hz、1H）、1.59（dq、J = 3.11、12.97Hz、1H）、0.90（t、J = 7.15Hz、3H）。
【０３３３】
（実施例８１）
(±)-シン-エチル4-(m-トリル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｙ）の合成
【０３３４】
【化８９】
2017523245.tif 000097
【０３３５】
化合物４ｙを、実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において１８時間用い、３ｙから95%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.16（t、J=8.0、1H）、7.03-6.92（m、3H）、4.93（br. s.、1H）、3.88（q、J=7.0Hz、2H）、3.44-3.31（m、2H）、3.13-3.01m、2H）、2.91-2.79（m、2H）、2.43-2.31（m、1H）、2.30（s、3H）、1.83-1.70（m、1H）、0.92（t、J=7.2 Hz、3H）。
【０３３６】
（実施例８２）
(±)-シン-エチル4-(o-トリル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｚ）の合成
【０３３７】
【化９０】
2017523245.tif 000098
【０３３８】
化合物４ｚを、実施例５８の方法に従い、Pt2Oを３気圧のH2において５日間用いて、３ｚから37%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.22-7.09（m、3H）、7.04-6.98（m、1H）、4.01-3.83（m、2H）、3.78-3.65（m、2H）、3.54-3.42（m、2H）、3.28（td、J=12.3、3.2Hz、1H）、3.14（q、J=3.8Hz、1H）、2.58（tq、J=3.9、2.8Hz、1H）、2.37（s、3H）、2.02（dd、J=14.4、3.2Hz、1H）、0.89（t、J=7.2Hz、3H）。
【０３３９】
（実施例８３）
(±)-シン-エチル4-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ａａ）の合成
【０３４０】
【化９１】
2017523245.tif 000099
【０３４１】
化合物４ａａを、上記実施例５８の方法に従い、Pt2Oを１気圧のH2において４日間用いることで、３ａａから33%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.15（t、J=8.1Hz、1H）、6.66-6.58（m、1H）、6.52-6.44（m、2H）、3.99（m、2H）、3.62（dt、J=4.4、3.6Hz、2H）、3.44（dd、J=13.5、3.3Hz、1H）、3.35（s、6H）、2.40 - 2.57（m、1H）、2.08 - 2.21（m、1H）、0.98（t、J=7.2 Hz、3H）。
【０３４２】
（実施例８４）
(±)-シン-エチル4-(2-(ジメチルアミノ)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｂｂ）の合成
【０３４３】
【化９２】
2017523245.tif 000100
【０３４４】
化合物４ｂｂを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを３気圧のH2において２日間用いて、３ｂｂから78%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.25-7.11（m、2H）、7.11-6.90（m、2H）、3.96-3.75（m、2H）、3.75-3.62（m、2H）、3.58（d、J=13.2Hz、1H）、3.44-3.21（m、2H）、3.13（td、J=12.7、2.8Hz、1H）、2.61（s、6H）、2.46（dd、J=13.5、3.3Hz、1H）、1.84（dd、J=14.2、2.9Hz、1H）、0.82（t、J=7.2 Hz、3H）。
【０３４５】
（実施例８５）
エチル4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｃｃ）の合成
【０３４６】
【化９３】
2017523245.tif 000101
【０３４７】
乾燥した50-mLの丸底フラスコに、SM（200mg、0.49mmol）および乾燥THF（5mL）を充填した。溶液を−７８℃まで冷却した。MeOH（1mL）を次に冷却した溶液に加え、直後にSmI2（19.6mL、1.97mmol、THF中0.1M）を加えた。反応混合物は青くなり、１．５時間撹拌した。混合物を、水（10mL）を加えることにより急冷し、室温まで温め、このとき反応混合物は黄色になった。混合物を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水層をさらにEtOAcを用いて抽出した。混合した抽出物を次に塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（10〜100%のEtOAc/ヘキサン）を介して精製した。還元した中間物を浅黄色油（140mg）として70%の収率で得た。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ ppm 7.38（dd、J=14.6、8.3Hz、1H）、7.29-7.21（m、1H）、7.05-6.92（m、1H）、6.68-6.51（m、1H）,4.42- 4.25（m、1H）、3.96（dq、J=18.1、7.2Hz、2H）、3.70（t、J=5.8Hz、3H）、2.93（td、J=11.9、4.0Hz、1H）、2.49（br. s.、1H）、1.89-1.78（m、3H）、1.08- 0.93（m、3H）。
【０３４８】
生成物（ジアステロマーの混合物）をメタノール（1mL）に溶解し、一晩撹拌した。溶媒をその後、減圧下で取り除き、定量的な収率で純粋な表題の化合物を提供した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ ppm 7.47-7.35（m、2H）、7.33（d、J=1.9Hz、1H）、7.12（dd、J=8.5、2.2Hz、1H）、7.04（dd、J=8.3、2.2Hz、1H）、4.02（q、J=7.2Hz、2H）、3.92（qd、J=7.1、1.8Hz、1H）、3.83-3.56（m、3H）、3.51-3.12（m、4H）、3.10-2.89（m、2H）、2.58-2.24（m、1H）、2.19-1.92（m、1H）、0.99（q、J=7.2Hz、6H）。
【０３４９】
（実施例８６）
(±)-シン-エチル4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｄｄ）合成
【０３５０】
【化９４】
2017523245.tif 000102
【０３５１】
化合物４ｄｄを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において５日間用い、３ｄｄから30%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 6.84-6.77（m、1H）、6.72-6.64（m、2H）、4.07-3.90（m、2H）、3.85（s、6H）、3.70-3.57（m、2H）、3.45（dd、J=13.5、3.6Hz、1H）、3.35-3.12（m、2H）、2.61-2.38（m、1H）、2.20-2.05（m、1H）、0.98（t、J=7.2Hz、3H）。
【０３５２】
（実施例８７）
(±)-シン-エチル4-(3,4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｆｆ）の合成
【０３５３】
【化９５】
2017523245.tif 000103
【０３５４】
化合物４ｆｆを、上記の実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において２０時間用いて、３ｆｆから86%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、MeOD） δ 6.67（d、J=8.3Hz、1H）、6.63（d、J=2.2Hz、1H）、6.51（dd、J=7.8、2.1Hz、1H）、3.98-3.81（m、2H）、3.24（s、1H）、3.07-2.89（m、2H）、2.84-2.65（m、2H）、2.28（dd、J=13.1、4.0Hz、1H）、1.67（dd、J=13.5、3.0Hz、1H）、0.96（t、J=7.2Hz、3H）。
【０３５５】
（実施例８８）
(±)-シン-エチル4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｇｇ）
【０３５６】
【化９６】
2017523245.tif 000104
【０３５７】
化合物４ｇｇを、上記の実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において２０時間用いて、３ｇｇから調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 6.79（d、J=8.3Hz、1H）、6.67-6.59（m、2H）、4.23（s、4H）、4.02（q、J=6.9Hz、2H）、3.67-3.54（m、2H）、3.41（dd、J=13.5、3.6Hz、1H）、3.29-3.19（m、2H）、3.19-3.10（m、1H）、2..49-2.31-2.49（m、1H）、2.17-2.02（m、1H）、1.01（t、J=7.2Hz、3H）。
【０３５８】
（実施例８９）
(±)-シン-エチル4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｈｈ）の合成
【０３５９】
【化９７】
2017523245.tif 000105
【０３６０】
化合物４ｈｈを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において２４時間用いて、３ｈｈから調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.66（d、J=7.2Hz、1H）、7.55（t、J=7.3Hz、1H）、7.44（t、J=7.7Hz、1H）、7.25（d、J=7.7Hz、1H）、4.13（d、J=17.6Hz、1H）、3.88（q、J=7.2Hz、3H）、3.64-3.52（m、1H）、3.17（ddd、J=12.5、10.5、4.8Hz、1H）、2.60（d、J=18.4Hz、1H）、0.82（t、J=7.2 Hz、3H）。
【０３６１】
（実施例９０）
(±)-シン-エチル4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｉｉ）の合成
【０３６２】
【化９８】
2017523245.tif 000106
【０３６３】
化合物４ｉｉを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において２４時間用い、３ｉｉから97%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.25-7.09（m、5H）、6.18（br. s.、1H）、3.90（q、J=7.2Hz、2H）、3.57-3.41（m、2H）、3.28-3.14（m、2H）、2.89-3.04（m、2H）、2.39（m、1H）、1.89（dd、J=13.8、3.0Hz、1H）、0.91（t、J=7.2Hz、3H）。
【０３６４】
（実施例９１）
(±)-シン-エチル4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｊｊ）の合成
【０３６５】
【化９９】
2017523245.tif 000107
【０３６６】
化合物４ｊｊを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において２４時間用いて、３ｊｊから74%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.31（t、J=7.7Hz、1H）、7.17-7.01（m、3H）、3.87（q、J=7.2Hz、2H）、3.33（t、J=13.8Hz、2H）、3.05（dt、J=12.8、4.3Hz、1H）、2.97（dd、J=13.8、3.6Hz、1H）、2.81-2.65（m、2H）、2.30（qd、J=12.7、4.3Hz、1H）、1.69（dd、J=13.5、2.8Hz、1H）、0.93（t、J=7.2 Hz、3H）。
【０３６７】
（実施例９２）
(±)-シン-エチル 4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｋｋ）の合成
【０３６８】
【化１００】
2017523245.tif 000108
【０３６９】
化合物４ｋｋを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において６５℃で２４時間用い、３ｋｋから81%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 8.58-8.53（m、2H）、7.12（d、J=6.1Hz、2H）、3.95（qd、J=7.2、2.2Hz、2H）、3.71-3.53（m、3H）、3.42（dd、J=13.8、3.6Hz、1H）、3.37-3.27（m、1H）、2.48-2.35（m、1H）、2.11（dd、J=14.4、4.0Hz、1H）、0.94（t、J=7.2Hz、3H）。
【０３７０】
（実施例９３）
(±)-シン-エチル4-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｌｌ）の合成
【０３７１】
【化１０１】
2017523245.tif 000109
【０３７２】
化合物４ｌｌを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において６５℃で２４時間用い、３ｌｌから69%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.51-8.40（m、2H）、7.53（dt、J=8.0、1.7Hz、1H）、7.25-7.18（m、1H）、3.90（q、J=7.2Hz、2H）、3.45-3.30（m、2H）、3.13-2.97（m、2H）、2.85-2.72（m、2H）、2.38（qd、J=12.7、4.3Hz、1H）、1.71（dd、J=13.2、2.8Hz、1H）、0.96（t、J=7.2Hz、3H）。
【０３７３】
（実施例９４）
(±)-シン-エチル4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｑｑ）の合成
【０３７４】
【化１０２】
2017523245.tif 000110
【０３７５】
化合物４ｑｑを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において５０℃で２４時間用い、３ｑｑから60%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.24-7.09（m、2H）、6.84（d、J = 7.15Hz、1H）、3.89（q、J = 7.15Hz、2H）、3.39-3.23（m、2H）、3.06-2.89（m、2H）、2.84-2.64（m、2H）、2.32（qd、J = 4.27、12.70Hz、1H）、1.73-1.63（m、1H）、1.50（s、9H）、0.95（t、J = 7.15Hz、3H）。
【０３７６】
（実施例９５）
(±)-シン-エチル4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｓｓ）の合成
【０３７７】
【化１０３】
2017523245.tif 000111
【０３７８】
化合物４ｓｓを、上記実施例５８の方法に従い、10% Pd/Cを１気圧のH2において５０℃で２４時間用い、３ｓｓから60%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.13-6.96（m、2H）、6.95-6.86（m、1H）、3.92（q、J = 7.15Hz、2H）、3.43-3.25（m、2H）、3.03-2.92（m、2H）、2.80-2.70（m、2H）、2.28（qd、J = 4.40、12.66Hz、1H）、2.17（br. s.、2H）、1.65（dq、J = 3.03、12.66Hz、1H）、1.00（t、J = 7.15Hz、3H）。
【０３７９】
（実施例９６）
(±)-シン-エチル4-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物４ｔｔ）の合成
【０３８０】
【化１０４】
2017523245.tif 000112
【０３８１】
化合物４ｔｔを、上記の実施例５８および７１の方法に従い調製した。1H NMR（300 MHz、CDCl3） δ 8.21（dt、J = 2.20、8.81Hz、2H）、7.31（dt、J = 2.20、8.81Hz、2H）、3.95（q、J = 7.15 Hz、2H）、3.85（t、J = 2.61Hz、2H）、3.22（t、J = 5.92Hz、2H）、2.65-2.45（m、2H）、0.95（t、J = 7.02Hz、3H）。
【０３８２】
（実施例９７）
4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン（化合物１５）の合成
【０３８３】
【化１０５】
2017523245.tif 000113
【０３８４】
化合物１５は、Sakamuria S et al, Bioorg Med Chem Lett 11, 495-500 (2001)（これは参照により本明細書に組み込まれる）において参照される。化合物１５を、上記実施例５８の方法を用いて、１４からろう様白色固体（167mg、56%）として調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.16（dd、J = 5.2、8.8Hz、2H）、6.97（t、J = 8.8Hz、2H）、3.82（br. s、1H）、3.16 - 3.33（m、2H）、2.76（dt、J = 2.2、12.1Hz、2H）、2.61（tt、J = 3.9、12.10Hz、1H）、1.77-1.91（m、2H）、1.70（dt、J = 3.9、12.4Hz、2H）。
【０３８５】
（実施例９８）
APQの合成に関する一般的手順
【０３８６】
【化１０６】
2017523245.tif 000114
【０３８７】
一般的手順：25mLの高圧チューブに、化合物４（100mg、0.4mmol）、Ｉ（80mg、0.42mmol）、およびトルエンまたはCH3CN（3mL）を充填した。チューブを封止し、２日間１００℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、0〜100%のCH2Cl2/EtOAc［Rf  ≫ 0.3（50% CH2Cl2/EtOAc）］を用いて溶出し、オフホワイト色の固体として、シリーズ５の化合物を生成した。
【０３８８】
リガンド５をその後、生物学的試験の前にそれの塩酸塩に変換した。化合物をCHCl3（1mL）に溶解し、1 N HCl（2eq）を次に加え、溶液を５分間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、粗固体を水に溶解した。濾過、および凍結乾燥により溶媒を取り除いた後、純粋な塩を良好な収率で得ることができた。
【０３８９】
（実施例９９）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2- 
ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-フェニルピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ａ）の合成
【０３９０】
【化１０７】
2017523245.tif 000115
【０３９１】
化合物５ａを、上記実施例９８の方法を用いて、４ａおよび１ａから白色固体（59%）として調製した。mp = 169.0〜170.0℃；Rf = 0.33（75% EtOAc/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.93（br. s、1H）、8.11（dd、J = 1.2、8.1Hz、1H）、7.58（dt、J = 1.5、7.2Hz、1H）、7.31-7.12（comp、6H）、7.07（d、J = 8.4Hz、1H）、4.34-4.26（m、1H）、4.22-4.10（m、1H）、3.74（dq、J = 1.8、7.2Hz、2H）、2.38（dd、J = 2.7、8.4Hz、1H）、3.22（d、J = 10.8Hz、1H）、2.98（d、J = 3.9Hz、1H）、2.85（m、1H）、2.71（t、J = 6.9Hz、2H）、2.60（dd、J = 3.3、11.1Hz、1H）、2.28（dt、J =2.7、10.8Hz、1H）、1.82（dd、J = 3.3、12.6Hz、1H）、0.92（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.2、162.4、151.6、143.4、138.6、135.0、128.5、128.0、127.7、126.1、123.4、114.9、114.7、59.7、56.9、55.4、53.8、46.5、42.1、38.3、26.8、14.0；C24H27N3O4について計算した元素分析：C、68.39；H、6.46；N、9.97；実測値：C、68.23；H、6.44；N、9.90；MS（APCI、[M+H]+、m/z）422.2。
【０３９２】
（実施例１００）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(p-トリル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｂ）の合成
【０３９３】
【化１０８】
2017523245.tif 000116
【０３９４】
化合物５ｂを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｂおよび１ａからオフホワイト色の固体（78%）として調製した。mp = 212.5〜213.0℃；Rf  = 0.37（75% EtOAc/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.46（br. s、1H）、8.11（d、J = 7.8Hz、1H）、7.58（dt、J = 1.5、6.6Hz、1H）、7.21（t、J = 6.6Hz、1H）、7.15-7.05（comp、5H）、4.36-4.25（m、1H）、4.24-4.13（m、1H）、3.82-3.70（m、2H）、3.37（dd、J = 3.0、11.1Hz、1H）、3.20（d、J = 10.8Hz、1H）、2.96（d、J = 3.3Hz、1H）、2.87-2.77（m、1H）、2.71（t、J = 7.5 Hz、2H）、2.66-2.50（comp、2H）、2.32-2.17（comp、4H）、1.84-1.77（m、1H）、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）；C27H31N3O6について計算した元素分析：C、68.95；H、6.71；N、9.65；実測値：C、68.90；H、6.79；N、9.65；MS（APCI、[M+H]+、m/z）436.2。
【０３９５】
（実施例１０１）
(±)シン-エチル4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-5-イル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-キナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｃ）の合成
【０３９６】
【化１０９】
2017523245.tif 000117
【０３９７】
化合物５ｃを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｃおよび１ａから白色固体（61%）として調製した。mp = 197.0〜198.0℃；Rf = 0.20（70% EtOAc/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.53（br. s、1H）、8.10（dd、J = 1.5、7.8 Hz、1H）、7.58（dt、J = 1.5、6.9Hz、1H）、7.21（t、J = 7.2Hz、1H）、7.04（d、J = 7.8Hz、1H）、6.77-6.72（comp、3H）、4.30-4.10（comp、6H）、3.77（q、J = 7.2Hz、2H）、3.34（dd、J = 2.4、10.5Hz、1H）、3.18（d、J = 11.1Hz、1H）、2.91（d、J = 3.6Hz、1H）、2.78-2.67（comp、3H）、2.58-2.46（comp、2H）、2.25（t、J = 8.4 Hz、1H）、1.77（dd、J = 2.7、12.9Hz、1H）、0.97（t、J = 7.2Hz、3H）；C26H29N3O6について計算した元素分析：C、65.12；H、6.10；N、8.76；実測値：C、64.83；H、6.02；N、8.54；MS（APCI、[M+H]+、m/z）480.1。
【０３９８】
【表８】
2017523245.tif 000118
【０３９９】
（実施例１０２）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル) エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｄ）の合成
【０４００】
【化１１０】
2017523245.tif 000119
【０４０１】
化合物５ｄを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｄおよび１ａからオフホワイト色の固体（40%）として調製した（注：生成物はEtOAcにおいて再結晶化することによっても精製することが可能である）：mp = 173.0〜175.0℃；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.29（br. s.、1H）、8.11（d、J = 8.3Hz、1H）、7.59（t、J = 7.7Hz、1H）、7.15-7.25（m、3H）、7.10（d、J = 8.3Hz、1H）、6.92（t、J = 8.8Hz、2H）、4.24-4.40（m、1H）、4.09-4.24（m、1H）、3.75（q、J = 6.9Hz、2H）、3.38（d、J = 11.0Hz、1H）、3.22（d、J = 11.0Hz、1H）、2.88-3.01（m、1H）、2.77-2.88（m、1H）、2.66-2.77（m、2H）、2.57（dd、J = 2.5、11.0Hz、2H）、2.26（td、J = 2.5、11.0Hz、1H）、1.69 - 1.93（m、1H）、0.93（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、DMSO-d6）δ 171.8、162.6、162.4、159.4、150.7、140.2、140.0、135.4、129.7、129.6、127.9、122.9、115.6、115.0、114.7、114.3、59.5、57.2、55.3、53.9、46.0、40.9、37.9、26.5、14.3；C24H26N3O4Fについての元素分析：C、65.59；H、5.96；N、9.56；F、4.32；実測値：C、65.51；H、5.93；N、9.49；F、4.41；MS（APCI、[M+H]+、m/z）440.2。
【０４０２】
（実施例１０３）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｅ）の合成
【０４０３】
【化１１１】
2017523245.tif 000120
【０４０４】
化合物５ｅを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｅおよび１ａからオフホワイト色の固体（40%）として調製した。mp = 170.6〜171.4℃；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 9.91（s、1H）、8.12（dd、J = 1.65、7.98Hz、1H）、7.59（td、J = 1.65、7.71Hz、1H）、7.25-7.14（m、2H）、7.08（d、J = 7.98Hz、1H）、7.01（d、J = 7.71Hz、1H）、6.96（dt、J = 2.17、10.53Hz、1H）、6.89-6.79（m、1H）、4.38-4.23（m、1H）、4.22-4.09（m、1H）、3.75（q、J = 7.15Hz、2H）、3.39（dd、J = 2.34、11.14Hz、1H）、3.23（d、J = 11.28Hz、1H）、3.00-2.92（m、1H）、2.83（dt、J = 4.16、11.76Hz、3H）、2.71（t、J = 6.74Hz、2H）、2.63-2.49（m、2H）、2.39-2.19（m、1H）、1.81（dd、J = 3.58、12.93Hz、1H）、0.93（t、J = 7.15Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 171.9、164.4、162.4、161.1、151.8、146.2、146.1、138.7、135.0、129.4、129.3、128.5、123.4、123.2、123.2、114.9、114.8、114.7、114.5、113.1、112.8、59.9、56.9、55.4、53.7、46.3、41.8、38.3、26.7、14.0.；元素分析（C24H26N3O4F）C、H、N、F. MS（APCI、[M+H]+、m/z）440.2。
【０４０５】
（実施例１０４）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｆ）の合成
【０４０６】
【化１１２】
2017523245.tif 000121
【０４０７】
化合物５ｆを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｆおよび１ａからオフホワイト色の固体（40%）として調製した。mp = 211.5〜212.0℃；Rf = 0.40（75% EtOAc/ヘキサン、1% i-Pr-NH2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.02（br. s、1H）、8.02（d、J = 8.1Hz、1H）、7.58（t、J = 7.8Hz、1H）、7.50（d、J = 8.1Hz、2H）、7.37（d、J = 8.1Hz、2H）、7.27-7.20（m、1H）、7.03（d、J = 7.8Hz、1H）、4.33-4.24（m、1H）、4.17-4.09（m、1H）、3.70（q、J = 7.2Hz、2H）、3.39（d、J = 10.8Hz、1H）、3.26（d、J = 12.3Hz、1H）、3.00-2.94（m、1H）、2.91-2.83（m、1H）、2.73-2.69（m、2H）、2.65-2.56（comp、2H）、2.29-2.19（m、1H）、1.82（d、J = 13.2Hz、1H）、0.92（t、J = 7.2Hz、3H）；C25H26F3N3O4について計算した元素分析：C、61.34；H、5.35；N、8.58；F、11.64；実測値：C、61.26；H、5.37；N、8.37；F、11.55；MS（APCI、[M+H]+、m/z）490.1。
【０４０８】
（実施例１０５）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｇ）の合成
【０４０９】
【化１１３】
2017523245.tif 000122
【０４１０】
化合物５ｇを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｇおよび１ａからオフホワイト色の固体（45%）として調製した。mp = 181.0〜182.0℃；Rf = 0.40 （75% EtOAc/ヘキサン、1% i-Pr-NH2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.50（br. s、1H）、8.12（dd、J = 1.2、8.1Hz、1H）、7.62-7.33（comp、5H）、7.19-7.23（m、1H）、7.05（d、J = 8.1Hz、1H）、4.34-4.27（m、1H）、4.19-4.11（m、1H）、3.72（q、J = 6.9Hz、2H）、3.41（d、J = 11.4 Hz、1H）、3.26（d、J = 10.5Hz、1H）、2.98（d、J = 3.3Hz、1H）、2.92-2.84（m、1H）、2.72（t、J = 7.2Hz、2H）、2.65-2.54（comp、2H）、2.26（dt、J = 2.7、11.1Hz、1H）、1.83（dd、J = 3.0、12.9Hz、1H）、0.91（t、J = 7.2Hz、3H）；C25H26F3N3O4について計算した元素分析：C、61.34；H、5.35；N、8.58；F、11.64；実測値：C、61.27；H、5.33；N、8.48；F、11.75；MS（APCI、[M+H]+、m/z）490.1。
【０４１１】
（実施例１０６）
(±)シン-エチル4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｈ）の合成
【０４１２】
【化１１４】
2017523245.tif 000123
【０４１３】
化合物５ｈを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｈおよび１ａからオフホワイト色の固体（55%）として調製した。mp = 203.0〜204.0℃；Rf  = 0.38（75% EtOAc/ヘキサン、1% i-Pr-NH2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.79（br. s、1H）、8.11（dd、J = 1.5、6.6Hz、1H）、7.57（dt、J = 1.5、6.9Hz、1H）、7.20（t、J = 7.5Hz、1H）、7.13（d、J = 8.7Hz、2H）、7.06（d、J = 8.4Hz、1H）、6.65（d、J = 8.7Hz、2H）、4.33-4.14（m、2H）、3.82-3.73（m、2H）、3.33（dd、J = 2.7、10.8Hz、1H）、3.17（d、J = 10.8Hz、1H）、2.95-2.87（comp、7H）、2.83-2.65（comp、3H）、2.63-2.49（comp、2H）、2.28（dt、J = 2.4、10.8Hz、1H）、1.77（dd、J = 3.0、12.6Hz、1H）、0.96（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 172.5、162.4、151.8、149.1、138.7、135.0、131.5、128.4、123.3、114.9、114.7、112.6、59.7、56.7、55.5、53.9、46.6、41.4、40.9、38.3、27.3、14.1；C26H32N4O4について計算した元素分析：C、66.45；H、6.99；N、11.92；実測値：C、66.31；H、7.01；N、11.78；MS（APCI、[M+H]+、m/z）465.2。
【０４１４】
（実施例１０７）
(±)シン-エチル4-(4-カルバモイルフェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｉ）の合成
【０４１５】
【化１１５】
2017523245.tif 000124
【０４１６】
化合物５ｉを、溶媒としてDMF/1,4-ダイオキサン（2/3、体積／体積）を用いることを除いて上記実施例９８の方法を用い、４ｉおよび１ａから白色固体（73mg、38%）として調製した（注：生成物は多くの有機溶媒において難溶性を示し、EtOAc/MeOH（1/1、体積／体積）で洗浄することにより精製した）：1H NMR（300MHz、DMSO-d6）δ 11.41（br. s、1H）、7.92（dd、J = 1.2、7.8Hz、1H）、7.88（br. s、1H）、7.75（d、J = 8.1 Hz、2H）、7.64（t、J = 7.8Hz、1H）、7.33（d、J = 8.1Hz、2H）、7.27（br. s、1H）、7.21-7.15（comp、2H）、4.13-4.03（m、1H）、3.95-3.87（m、1H）、3.68-3.57（m、2H）、3.23（d、J = 11.1Hz、1H）、3.14-3.09（comp、2H）、2.87-2.82（m、1H）、2.58-2.39（comp、4H）、2.17-2.08（m、1H）、1.77（d、J = 9.6Hz、1H）、0.86（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、DMSO-d6）δ 171.8、168.4、162.4、150.7、147.6、140.0、135.5、132.3、127.9、127.6、127.5、123.0、115.6、114.3、59.6、57.3、55.3、53.8、45.9、41.3、37.9、26.3、14.3；C25H28N4O5について計算した元素分析：C、64.64；H、6.08；N、12.06；実測値：C、64.14；H、6.08；N、11.97；MS（APCI、[M+H]+、m/z）465.2。
【０４１７】
（実施例１０８）
(±)シン-エチル4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｊ）の合成
【０４１８】
【化１１６】
2017523245.tif 000125
【０４１９】
化合物５ｊを、上記の一般的手順を用いて、４ｊおよび１ａからオフホワイト色の固体（65%）として調製した。mp = 219.0〜220.0℃；Rf  = 0.40（75% EtOAc/ヘキサン、1% i-Pr-NH2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.77（br. s、1H）、8.12（dd、J = 1.2、7.8Hz、1H）、7.61-7.27（comp、10H）、7.21（t、J = 7.8 Hz、1H）、7.07（d、J = 7.8Hz、1H）、4.36-4.27（m、1H）、4.23-4.14（m、1H）、3.40（d、J = 8.7Hz、1H）、3.24（d、J = 11.4Hz、1H）、3.01（d、J = 3.6Hz、1H）、2.93-2.85（m、1H）、2.73（t、J = 6.9Hz、2H）、2.67-2.56（comp、2H）、2.30（dt、J = 2.7、10.8Hz、1H）、1.85（dd、J = 3.6、12.9Hz、1H）、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）；C27H31N3O6について計算した元素分析：C、68.95；H、6.71；N、9.65；実測値：C、68.90；H、6.79；N、9.65；MS（APCI、[M+H]+、m/z）498.2.
【０４２０】
（実施例１０９）
(±)シン-エチル4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｋ）の合成
【０４２１】
【化１１７】
2017523245.tif 000126
【０４２２】
化合物５ｋを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｋおよび１ａから粘性黄色油（144mg、58%）として調製した。Rf  = 0.10（5% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 9.70（br. s、1H）、8.10（d、J = 7.8Hz、1H）、7.59（ddd、J = 1.8、7.2、9.0Hz、1H）、7.20（t、J = 7.5Hz、1H）、7.14（dd、J = 1.5、3.3Hz、1H）、7.08（d、J = 8.1Hz、1H）、6.11（br. s、1H）、6.04（t、J = 3.3Hz、1H）、4.31-4.14（m、2H）、3.86-3.75（m、2H）、3.54（m、1H）、3.29（dd、J = 3.6、11.4Hz、1H）、3.15-3.07（comp、2H）、2.73-2.56（comp、3H）、2.46（m、1H）、2.28（m、1H）、1.75（d、J = 12.6Hz、1H）、1.57（s、9H）、0.98（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 172.5、162.4、151.7、149.5、138.6、137.0、135.0、128.5、123.3、121.0、114.9、114.7、112.5、110.0、83.4、59.6、55.9、55.5、53.7、44.0、38.3、35.6、28.2、27.9、14.0。
【０４２３】
（実施例１１０）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-(エトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｌ）の合成
【０４２４】
【化１１８】
2017523245.tif 000127
【０４２５】
化合物５ｌを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｌおよび１ａからオフホワイト色の固体（64%）として調製した。mp = 213.0〜213.5℃；Rf = 0.30（75% EtOAc/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.71（br. s、1H）、8.11（dd、J = 1.5、8.1 Hz、1H）、7.93（d、J = 8.4Hz、2H）、7.58（dt、J = 1.2、7.2Hz、1H）、7.32（d、J = 8.4Hz、2H）、7.21（t、J = 7.2Hz、1H）、7.05（d、J = 8.4Hz、1H）、4.37-4.26（comp、3H）、4.20-4.11（m、1H）、3.72（q、J = 7.2Hz、2H）、3.40（d、J = 9.9Hz、1H）、3.24（d、J = 9.9Hz、1H）、2.99（d、J = 3.3Hz、1H）、2.82-2.75（m、1H）、2.71（t、J = 6.6Hz、2H）、2.65-2.54（comp、2H）、2.25（dt、J = 2.7、11.1Hz、1H）、1.84（dd、J = 3.0、12.6Hz、1H）、1.36（t、J = 7.2Hz、3H）、0.91（t、J = 7.2Hz、3H）；C27H31N3O6について計算した元素分析：C、65.71；H、6.33；N、8.51；実測値：C、65.94；H、6.31；N、8.48；MS（APCI、[M+H]+、m/z）494.2。
【０４２６】
（実施例１１１）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｍ）の合成
【０４２７】
【化１１９】
2017523245.tif 000128
【０４２８】
化合物５ｍを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｍおよび１ａからオフホワイト色の固体（158mg、60%）として調製した（注：EtOAc/Et2Oにおいて再結晶化することにより純生成物を得た）：mp = 152.2〜153.5℃；Rf = 0.31（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.30（br. s、1H）、8.10（dd、J = 1.2、7.8Hz、1H）、7.59（ddd、J = 1.5、6.6、8.1Hz、1H）、7.21（t、J = 6.6Hz、1H）、7.13-7.07（comp、2H）、6.88（dd、J = 3.3、5.1Hz、1H）、3.82（d、J = 3.3Hz、1H）、4.33-4.16（m、2H）、3.86（q、J = 6.9Hz、2H）、3.38（br. s、1H）、3.09（dd、J = 6.9、10.8、Hz、1H）、3.01-2.96（comp、2H）、2.83-2.71（comp、3H）、2.56-2.49（m、1H）、2.39-2.29（m、1H）、2.04-1.96（m、1H）、1.01（t、J = 6.9Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）172.1、162.4、151.8、146.3、138.7、135.1、128.5、126.4、124.5、123.4、123.3、115.0、114.7、60.1、55.5、54.2、52.0、46.5、38.3、37.6、30.0、14.0；C22H25N3O4Sについて計算した元素分析：C、61.81；H、5.89；N、9.83；S、7.50；実測値：C、61.71；H、5.79；N、9.75；S、7.29； MS（APCI、[M+H]+、m/z）428.1。
【０４２９】
（実施例１１２）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(5-メチルチオフェン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｎ）
【０４３０】
【化１２０】
2017523245.tif 000129
【０４３１】
化合物５ｎを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｎおよび１ａからオフホワイト色の固体（56mg、20%）として調製した。Rf  = 0.20（80% EtOAc/ヘキサン、1% MeOH、1% Et3N）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.14（br. s、1H）、8.10（d、J = 7.8 Hz、1H）、7.58（m、1H）、7.21（t、J = 7.8Hz、1H）、7.03（d、J = 8.4Hz、1H）、6.59（d、J = 3.3Hz、1H）、6.52（dd、J = 1.2、3.3Hz、1H）、4.28-4.16（m、2H）、3.88（q、J = 7.2Hz、2H）、3.30（br. s、1H）、3.08-3.02（m、1H）、2.95-2.90（comp、2H）、2.79-2.69（comp、3H）、2.53（br. s、1H）、2.39（s、3H）、2.27（br. s、1H）、1.98-1.90（m、1H）、1.04（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 172.1、162.3、151.8、143.6、138.6、137.6、134.9、128.3、124.3、123.3、114.9、114.6、59.9、55.5、53.8、51.7、46.2、38.2、37.6、30.0、15.2、14.0；C23H27N3O4Sについて計算した元素分析：C、62.56；H、6.16；N、9.52；S、7.26；実測値：C、62.49；H、6.12；N、9.37；S、7.26；MS（APCI、[M+H]+、m/z）442.2。
【０４３２】
（実施例１１３）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｐ）の合成
【０４３３】
【化１２１】
2017523245.tif 000130
【０４３４】
化合物５ｐを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｐおよび１ａからオフホワイト色の固体（13%）として調製した。mp = 187.0〜188.0℃；Rf  = 0.15（70% EtOAc/ヘキサン、1% i-Pr-NH2）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 9.58（br. s、1H）、8.11（d、J = 7.5Hz、1H）、7.58（t、J = 7.8Hz、1H）、7.31-7.17（comp、5H）、7.05（d、J = 7.8Hz、1H）、4.89-4.81（m、1H）、4.33-4.23（m、1H）、4.21-4.09（m、1H）、3.73（q、J = 6.6Hz、2H）、3.37（d、J = 10.2Hz、1H）、3.21（d、J = 10.5Hz、1H）、2.95（br. s、1H）、2.87-2.78（m、1H）、2.70（t、J = 6.6Hz、2H）、2.65-2.51（comp、2H）、2.26（t、J = 11.1Hz、1H）、1.77（d、J = 3.3Hz、1H）、1.45（d、J = 6.3Hz、3H）、0.93（t、 J = 6.6Hz、3H）；13C NMR（75 MHz、CDCl3） δ 172.1、162.4、151.9、143.5、142.7、138.7、135.0、128.4、127.8、125.1、123.3、115.0、114.7、70.3、59.7、56.9、55.4、53.8、46.4、41.9、38.3、26.9、25.1、14.0；C26H31N3O5について計算した元素分析：C、65.84；H、6.80；N、8.85；実測値：C、65.88；H、6.62；N、8.91；MS（APCI、[M+H]+、m/z）466.2。
【０４３５】
（実施例１１４）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｑ）の合成
【０４３６】
【化１２２】
2017523245.tif 000131
【０４３７】
化合物５ｑを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｑから72%の収率で調製した。MP(HCl)= 184.6〜186.0℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.75（s、1H）、8.11（dd、J = 1.65、7.98Hz、1H）、7.63-7.53（m、1H）、7.24-7.13（m、3H）、7.06（d、J = 8.26Hz、1H）、6.82-6.75（m、8H）、4.37-4.10（m、2H）、3.78-3.72（m、2H）、3.75（s、3H）、3.35（ddd、J = 1.51、3.23、11.21Hz、1H）、3.20（d、J = 12.38Hz、1H）、2.96-2.88（m、1H）、2.80（dt、J = 4.13、11.56Hz、1H）、2.74-2.64（m、2H）、2.64-2.50（m、2H）、2.33-2.18（m、1H）、1.77（dd J= 3.30、12.38Hz、1H）、0.94（t、J = 7.15Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.3、162.4、157.8、151.7、138.6、135.5、135.0、128.7、128.5、123.3、114.9、114.7、113.4、59.7、56.8、55.4、55.3、53.8、46.5、41.4、38.3、27.1、14.0。元素分析（C27H33N3O4；1.2 HCl；1.3 H2O）C、H、N。
【０４３８】
（実施例１１５）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｒ）の合成
【０４３９】
【化１２３】
2017523245.tif 000132
【０４４０】
化合物５ｒを、上記実施例９８の方法を用いて１ａおよび４ｒから72%の収率で調製した。MP（HCl）=153〜154℃。MP（HCl）=168.5〜170℃。1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 9.63（s、1H）、8.11（d、J = 8.0Hz、1H）、7.58（td、J = 1.6、7.7Hz、1H）、7.24-7.13（m、3H）、7.05（d、J = 8.0Hz、1H）、6.79（d、J = 8.8Hz、2H）、4.35-4.22（m、1H）、4.22-4.09（m、1H）、3.76（s、3H）、3.81-3.67（m、2H）、3.35（d、J = 11.0Hz、1H）、3.20（d、J = 11.3Hz、1H）、2.92（q、J = 3.3Hz、1H）、2.86-2.75（m、1H）、2.75-2.65（m、2H）、2.57（dd、J = 3.2、11.4Hz、2H）、2.32-2.20（m、1H）、1.83-1.72（m、1H）、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.3、162.4、157.8、151.7、138.7、135.5、135.0、128.7、128.5、123.4、114.9、114.7、113.4、59.7、56.8、55.5、55.3、53.9、46.6、41.4、38.3、27.1、14.0。元素分析（C25H29N3O5・ 1.2 HCl ・ 1.3 H2O）C、H、N、Cl。
【０４４１】
（実施例１１６）
(±)-シン-エチル4-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｓ）の合成
【０４４２】
【化１２４】
2017523245.tif 000133
【０４４３】
化合物５ｓを、上記実施例９８の方法を用いて１ａおよび４ｓから93%の収率で調製した。1H NMR（300 MHz、CDCl3） δ 7.98（dd、J = 1.65、7.98Hz、1H）、7.56-7.41（m、1H）、7.30-7.20（m、2H）、7.20-7.04-7.20（m、3H）、7.00（d、J = 7.98Hz、1H）、4.22-3.95（m、2H）、3.76-3.59（m、2H）、3.46-3.35（m、4H）、3.32-3.14（m、2H）、3.05（d、J = 12.11Hz、1H）、2.86（q、J = 3.76Hz、1H）、2.81-2.67（m、1H）、2.67-2.33（m、4H）、2.29-2.12（m、1H）、1.80-1.65（m、1H）、1.41（s、9H）、0.88（t、J = 7.15Hz、3H）。
【０４４４】
（実施例１１７）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)-4-(4-エチルフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｔ）の合成
【０４４５】
【化１２５】
2017523245.tif 000134
【０４４６】
化合物５ｔを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｔから58%の収率で調製した。MP（HCl）= 145〜146℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.79（s、1H）、8.11（dd、J = 1.1、8.0Hz、1H）、7.58（tq、J = 1.6、8.0Hz、1H）、7.25-7.13（m、3H）、7.09（d、J = 2.5 Hz、2H）、7.06（d、J = 2.7Hz、1H）、4.37-4.09（m、2H）、3.75（qd、J = 6.9、2.2Hz、2H）、3.37（dd、J = 3.0、11.3Hz、1H）、3.20（d、J = 11.0Hz、1H）、3.01-2.90（m、1H）、2.90-2.76（m、1H）、2.71（t、J = 6.5Hz、2H）、2.64-2.51（m、4H）、2.27（td、J = 2.7、10.9 Hz、1H）、1.80（dd、J = 3.2、13.1Hz、1H）、1.19（t、J = 7.6Hz、3H）、0.93（t、J = 7.1Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.3、162.4、151.8、141.9、140.6、138.7、135.0、128.5、127.7、127.5、123.3、115.0、114.7、59.7、56.9、55.5、53.9、46.5、41.8、38.3、28.5、15.6、14.0。元素分析（C26H31N3O4；1.5 HCl；1.2 H2O）C、H、N、Cl。
【０４４７】
（実施例１１８）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)-4-(4-イソプロピルフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｕ）の合成
【０４４８】
【化１２６】
2017523245.tif 000135
【０４４９】
化合物５ｕを、上記実施例９８の方法を用いて１ａおよび４ｕから52%の収率で調製した。MP（HCl）= 153〜154℃。1H NMR（300 MHz、CDCl3） δ 9.26 （br. s.、1H）、8.11（d、J = 7.7Hz、1H）、7.57（t、J = 7.4Hz、1H）、7.22-7.14（m、3H）、7.11（d、J = 8.0 Hz、2H）、7.04（d、J = 7.7Hz、1H）、4.36-4.21（m、1H）、4.21-4.03（m、1H）、3.74（q、J = 7.1Hz、2H）、3.35（d、J = 12.4Hz、1H）、3.20（d、J = 9.4Hz、1H）、2.94（br. s.、1H）、2.89-2.75（m、2H）、2.72（t、J = 6.2Hz、2H）、2.58 （d、J = 11.8Hz、2H）、2.35-2.13（m、1H）、1.80（d、J = 11.0Hz、1H）、1.13-1.26（m、J = 6.6Hz、6H）、0.92（t、J = 6.9Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.2、162.3、151.4、146.5、140.7、138.5、135.0、128.5、127.6、126.1、123.4、114.7、114.7、59.7、55.4、53.9、46.5、41.9、38.3、33.7、26.9、24.1、24.1、14.0。元素分析（C27H33N3O4；1.25 HCl；1.25 H2O）C、H、N。
【０４５０】
（実施例１１９）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-フェネチルピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｖ）の合成
【０４５１】
【化１２７】
2017523245.tif 000136
【０４５２】
化合物５ｖを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｖから38%の収率で調製した。MP（HCl）= 140〜141℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.7（br. s.、1H）、8.09（dd、J = 1.5、8.1Hz、1H）、7.59（ddd、J = 1.6、7.1、8.3Hz、1H）、7.31-7.17（comp.、4H）、7.17-7.06（comp.、4H）、4.39-4.12（broad m.、2H）、4.11-3.87（broad m、2H）、2.93-2.73（broad m、1H）、2.73-2.57（broad m、6H）、2.57-2.37（broad m、2H）、1.98-1.70（broad m、3H）、1.70-1.51（m、2H）、1.14（t、J = 7.15Hz、3H）。13C NMR（75 MHz、CDCl3） δ 173.2、162.4、152.4、142.3、138.8、135.0、128.4、128.3、125.8、123.3、115.2、114.7、60.0、55.7、45.0、38.3、33.8、28.1、14.3。元素分析（C26H31N3O4；1.5 HCl；0.25 H2O）C、H、N。
【０４５３】
（実施例１２０）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｘ）の合成
【０４５４】
【化１２８】
2017523245.tif 000137
【０４５５】
化合物５ｘを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｘから40%の収率で調製した。MP= 182.8〜183.6℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.98（Br. S.、1H）、8.12（dd、J = 1.65、7.98Hz、1H）、7.64-7.51（m、1H）、7.40-7.30（m、1H）、7.24-7.17（m、1H）、7.17-6.88（m、4H）、4.39-4.23（m、1H）、4.16（dt、J = 6.36、12.86Hz、1H）、3.73（q、J = 7.15Hz、2H）、3.41（d、J = 10.73Hz、1H）、3.28（d、J = 10.46Hz、1H）、3.16-3.00（m、2H）、2.77-2.66（m、2H）、2.66-2.52（m、1H）、2.36-2.17（m、1H）、1.67（d、J = 11.01Hz、2H）、0.92（t、J = 7.15 Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.2、162.6、162.4、159.4、152.0、138.7、135.0、130.2、130.1、129.7、129.7、129.7、128.4、127.7、127.6、123.6、123.6、123.6、123.4、115.0、114.9、114.9、114.7、114.6、59.7、57.2、55.4、54.1、44.5、38.3、36.0、26.0、14.0。元素分析（C24H26N3O4F）C、H、N、F。MS（APCI、[M+H]+、m/z）440.2。
【０４５６】
（実施例１２１）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)-4-(m-トリル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｙ）の合成
【０４５７】
【化１２９】
2017523245.tif 000138
【０４５８】
化合物５ｙを、上記実施例９８の方法を用いて１ａおよび４ｙから31%の収率で調製した。MP（HCl）= 148.5〜150℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.91（br. s.、1H）、8.11（dd、J = 1.6、8.0Hz、1H）、7.58（ddd、J = 1.4、7.1、8.3Hz、1H）、7.24-7.02（m、5H）、6.96（d、J = 7.2Hz、1H）、4.37-4.09（m、2H）、3.83-3.67（m、2H）、3.38（dd、J = 2.5、11.0Hz、1H）、3.22（d、J = 11.8Hz、1H）、3.02-2.93（m、1H）、2.88-2.77（m、1H）、2.77-2.65（m、2H）、2.63-2.48（m、2H）、2.29（s、3H）、2.34-2.19（m、1H）、1.91-1.75（m、1H）、0.93（t、J = 7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.2、162.4、151.8、143.3、138.7、137.4、135.0、128.6、128.5、127.9、126.8、124.7、123.3、115.0、114.7、59.7、56.9、55.5、53.9、46.4、46.4、42.1、38.3、21.6、14.0。元素分析（C25H29N3O4；1.9 HCl；0.1 H2O）C、H、N。
【０４５９】
（実施例１２２）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)-4-(o-トリル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｚ）の合成
【０４６０】
【化１３０】
2017523245.tif 000139
【０４６１】
化合物５ｚを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｚから38%の収率で調製した。MP（HCl）= 174〜175℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.73（br. s.、1H）、8.12（dd、J = 1.6、8.0Hz、1H）、7.68-7.52（m、1H）、7.40-7.29（m、1H）、7.24-6.99（m、5H）、4.45-4.11（m、2H）、3.76（dq、J = 3.6、7.1Hz、2H）、3.44（d、J = 11.6Hz、1H）、3.27（d、J = 11.6Hz、1H）、3.04-2.85（m、2H）、2.85-2.63（m、3H）、2.63-2.52（m、1H）、2.31（s、3H）、2.40-2.18（m、1H）、1.65（d、J = 14.6Hz、1H）、0.92（t、J = 7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.1、162.4、152.2、140.9、138.8、135.6、135.0、130.2、128.4、128.3、126.2、125.7、123.4、115.2、114.7、59.7、57.2、55.6、54.4、44.0、39.6、38.3、27.1、19.4、14.0。元素分析（C25H29N3O4；1.6HCl；1.0H2O）C、H、N。
【０４６２】
（実施例１２３）
(±)-シン-エチル4-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ａａ）の合成
【０４６３】
【化１３１】
2017523245.tif 000140
【０４６４】
化合物５ａａを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ａａから30%の収率で調製した。MP（HCl）= 179〜180℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.95（s、1H）、8.11（dd、J = 1.6、8.0Hz、1H）、7.64-7.50（m、1H）、7.20（t、J = 7.4Hz、1H）、7.16-7.02（m、2H）、6.68-6.61（m、2H）、6.55（dd、J = 2.5、7.2Hz、1H）、4.38-4.06（m、2H）、3.78（qd、J = 7.1、2.1Hz、5H）、3.40（dd、J = 3.0、12.7Hz、1H）、3.20（d、J = 11.01Hz、1H）、3.04-2.95（m、1H）、2.90（s、6H）、2.71（dd、J = 5.2、7.7Hz、5H）、2.60（dd、J = 3.6、11.3Hz、2H）、2.39-2.17（m、1H）、1.90-1.77（m、1H）、0.95（t、J = 7.0Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.5、162.5、152.2、150.5、144.2、138.9、135.0、128.7、128.3、123.3、116.4、115.2、114.6、112.5、110.7、59.8、56.8、55.6、53.9、46.4、42.5、40.8、38.3、27.3、14.0。元素分析（C26H32N4O4；3 HCl；2 H2O）C、H、N。
【０４６５】
（実施例１２４）
(±)-シン-エチル4-(2-(ジメチルアミノ)フェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｂｂ）の合成
【０４６６】
【化１３２】
2017523245.tif 000141
【０４６７】
化合物５ｂｂを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび５ｂｂから48%の収率で調製した。MP（HCl）= 208〜209℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.29（s、1H）、8.11（dd、J = 1.6、8.0Hz、1H）、7.58（ddd、J = 1.6、7.01、8.3Hz、1H）、7.35（d、J = 7.7Hz、1H）、7.24-7.09（m、4H）、7.07-6.97（m、1H）、4.37-4.15（m、2H）、3.81-3.68（m、2H）、3.41（dt、J = 1.9、8.5Hz、1H）、3.34-3.20（m、3H）、2.84-2.62（m、3H）、2.61（s、6H）、2.62-2.53（m、1H）、2.28（tq、J = 2.7、11.3Hz、1H）、1.69-1.56（m、1H）、0.90（t、J = 7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 173.0、162.5、153.1、152.2、152.1、139.1、138.9、135.0、128.9、128.3、127.1、124.3、123.3、121.0、115.2、114.7、59.5、57.3、55.7、54.6、46.1、46.1、44.6、38.3、37.6、26.8、14.0。元素分析（C26H32N4O4；2 HCl；2.75H2O）C、H、N、Cl。
【０４６８】
（実施例１２５）
(±)-シン-エチル4-(3-アジドフェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｃｃ）の合成
【０４６９】
【化１３３】
2017523245.tif 000142
【０４７０】
水（2mL）中の５ｑｑ（下記）（70mg、0.16mmol）の冷却溶液（０℃）に、濃塩酸（0.3mL）を加えた。溶液を５分間０℃で撹拌し、次にNaNO2を1mLの水に加えた。冷却槽を取り除き、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を再度０℃まで冷却し、1mLの水中のNaN3を混合物に加えた。もう一度、冷却槽を取り除き、溶液を１時間撹拌し、このとき飽和NaHCO3をpH=8まで加えることにより反応物を急冷した。混合物を次に、CH2Cl2（3 x 20 mL）を用いて抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、純化合物５ｃｃをオフホワイト色の泡として81%の収率で生成した。MP（HCl）= 178〜179℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.23（br. s.、1H）、8.11（dd、J = 1.65、7.98Hz、1H）、7.59（ddd、J = 1.51、7.22、8.32Hz、1H）、7.16-7.24（m、2H）、6.99-7.12（m、2H）、6.90（t、J = 2.20Hz、1H）、6.79-6.87（m、1H）、4.09-4.37（m、2H）、3.69-3.81（m、2H）、3.40（dd、J = 2.20、11.28Hz、1H）、3.23（d、J = 11.28Hz、1H）、2.97（q、J = 4.04Hz、1H）、2.82（dt、J = 4.13、11.83Hz、1H）、2.71（t、J = 6.88Hz、2H）、2.48 - 2.65（m、2H）、2.26（td、J = 2.89、11.08Hz、1H）、1.81（dd、J = 3.03、12.66Hz、1H）、0.95（t、J = 7.15Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 元素分析（C26H32N4O4；2 HCl；2.75H2O）C、H、N、Cl。
【０４７１】
（実施例１２６）
(±)-シン-エチル4-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｄｄ）の合成
【０４７２】
【化１３４】
2017523245.tif 000143
【０４７３】
化合物５ｄｄを、上記実施例９８の方法を用いて１ａおよび４ｄｄから48%の収率で調製した。MP（HCl）=154.5〜155.5℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.15（br. s.、1H）、8.11（d、J = 8.0Hz、1H）、7.58（t、J = 8.0Hz、1H）、7.24-7.14（t、J = 7.7Hz、1H）、7.09（d、J = 8.3Hz、1H）、6.91-6.65（m、3H）、4.44-4.09（m、1H）、3.83（s、6H）、3.99-3.66（m、2H）、3.37（d、J = 9.9Hz、1H）、3.20（d、J = 11.3Hz、1H）、2.95（br. s.、1H）、2.82（d、J = 10.5Hz、1H）、2.77-2.67（m、2H）、2.67-2.45（m、2H）、2.41-2.17（m、1H）、1.82（d、J = 10.7Hz、1H）、0.96（t、J = 7.02Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3）172.4、162.4、152.1、148.5、147.3、138.8、136.1、135.0、128.4、123.4、119.7、115.1、114.7、111.3、110.8、59.8、56.8、55.9、55.9、55.5、53.9、46.5、41.8、38.3、27.3、14.1。元素分析（C26H31N3O6; 3 HCl; 2 H2O）C、H、N。
【０４７４】
（実施例１２７）
(±)-シン-エチル4-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｆｆ）の合成
【０４７５】
【化１３５】
2017523245.tif 000144
【０４７６】
化合物５ｆｆを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｆｆから56%の収率で調製した。MP（HCl）= 167〜168.5℃。1H NMR（300MHz、DMSO-d6） δ 7.92（dd、J=8.0、1.7Hz、1H）、7.64（td、J=7.7、1.7Hz、1H）、7.24-7.12（m、2H）、6.65（d、J=2.2Hz、1H）、6.59（m、J=8.0Hz、1H）、6.50（td、J=8.3、1.9Hz、10H）、4.14-3.89（m、2H）、3.76-3.59（m、1H）、3.15（dd、J=10.5、3.9Hz、1H）、3.02（m、J=11.0Hz、1H）、2.94-2.81（m、1H）、2.71-2.57（m、1H）、2.45-2.25（m、2H）、2.12（t、J=9.1Hz、12H）、1.63（d、J=13.5Hz、1H）、0.91（t、J=7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、DMSO-d6） δ 171.9、162.4、150.7、145.0、143.7、140.0、135.4、134.9、127.9、123.0、118.7、115.6、115.5、114.3、59.4、56.8、55.4、54.0、46.2、37.9、27.0、14.4。元素分析（C24H27N3O6；1HCl；2.5H2O）C、H、N。
【０４７７】
（実施例１２８）
(±)-シン-エチル4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｇｇ）の合成
【０４７８】
【化１３６】
2017523245.tif 000145
【０４７９】
化合物５ｇｇを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｇｇから46%の収率で調製した。MP（HCl）= 178〜179℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.55（s、1H）、8.11（dd、J=8.0、1.7Hz、1H）、7.58（ddd、J=8.3、7.2、1.7Hz、1H）、7.21（dt、J=7.2、0.8Hz、1H）、7.05（d、J=8.0Hz、1H）、6.83-6.65（m、3H）、4.34-4.21（m、1H）、4.20（s、4H）、4.19-4.10（m、1H）、3.78（q、J=7.1Hz、2H）、3.34（dd、J=11.0、3.3Hz、1H）、3.19（d、J=11.3Hz、1H）、2.91（q、J=3.6Hz、1H）、2.83-2.62（m、3H）、2.61-2.40（m、2H）、2.26（td、J=10.7、2.5Hz、1H）、1.77（dd、J=12.4、3.3Hz、1H）、0.97（t、J=7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 172.3、162.5、152.2、143.0、141.8、138.9、136.7、135.0、128.3、123.3、120.6、116.7、116.6、115.2、114.6、64.4、59.8、56.6、55.5、53.8、46.4、41.3、38.2、27.2、14.1。元素分析（C26H29N3O6；1 HCl；2.2H2O）C、H、N。
【０４８０】
（実施例１２９）
エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｈｈ）の合成
【０４８１】
【化１３７】
2017523245.tif 000146
【０４８２】
化合物５ｈｈを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｈｈから21%の収率で調製した。MP（HCl）= 153.5〜154.5℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.01（br. s.、1H）、8.10（dd、J=8.0、1.7Hz、1H）、7.60（td、J=8.0、1.4Hz、2H）、7.47（t、J=8.0Hz、1H）、7.35（m、J=7.7、7.7Hz、1H）、7.22（t、J=8.3Hz、1H）、7.14-7.04（m、2H）、4.46-4.22（m、2H）、3.83（q、J=7.1Hz、2H）、3.64（d、J=16.8Hz、1H）、3.37（dt、J=16.5、3.0Hz、1H）、3.11-2.76（m、2 H）、2.72-2.58（m、1H）、2.53-2.41（m、2H）、0.79（t、J=7.0Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 165.6、162.6、152.1、145.8、138.8、135.1、131.5、128.5、128.3、126.9、126.6、126.2、126.1、126.0、123.4、115.2、114.6、60.1、54.8、52.9、49.1、38.1、34.5、13.5。元素分析（C25H24F3N3O4；1.3HCl；1.1H2O）C、H、N。
【０４８３】
（実施例１３０）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｉｉ）の合成
【０４８４】
【化１３８】
2017523245.tif 000147
【０４８５】
化合物５ｉｉを、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｌｌから51%の収率で調製した。MP（HCl）= 150〜151.5℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.02（s、1H）、8.16-8.04（m、1H）、7.59（dt、J=8.3、1.4Hz、1H）、7.32-7.17（m、4H）、7.09（d、J=8.3Hz、3H）、4.39-4.24（m、1H）、4.23-4.06（m、1H）、3.74（q、J=7.1Hz、2H）、3.39（dd、J=10.5、3.6Hz、1H）、3.23（d、J=11.0Hz、1H）、3.02-2.89（m、1H）、2.83（dt、J=11.8、4.1Hz、1H）、2.71（t、J=6.9Hz、2H）、2.58（qd、J=11.8、3.6Hz、2H）、2.25（td、J=10.7、2.8Hz、1H）、1.80（dd、J=12.7、2.8Hz、1H）、0.92（t、J=7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.0、162.4、152.1、147.5、147.5、142.2、138.8、135.0、129.0、128.4、123.4、122.3、120.5、118.9、115.1、114.7、59.9、56.9、55.4、53.8、46.4、41.7、38.2、26.8、13.9。元素分析（C25H26F3N3O5；1.3 HCl；1.1 H2O）C、H、N。
【０４８６】
（実施例１３１）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｊｊ）の合成
【０４８７】
【化１３９】
2017523245.tif 000148
【０４８８】
化合物５ｊｊを、上記実施例９８の方法を用いて１ａおよび４ｊｊから64%の収率で調製した。MP（HCl）= 155〜156℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.32（br. s.、1H）、8.12（dd、J=8.0、1.7Hz、1H）、7.59（td、J=8.3、1.4Hz、1H）、7.25-7.15（m、2H）、7.14-7.05（m、2H）、7.01（td、J=8.0、1.1Hz、1H）、4.39-4.13（m、2H）、3.75（q、J=7.2Hz、2H）、3.40（dd、J=11.4、2.1Hz、1H）、3.24（m、J=11.0、0.8Hz、1H）、2.97（q、J=3.6Hz、1H）、2.85（dt、J=11.5、4.0Hz、1H）、2.72（t、J=6.9Hz、2H）、2.65-2.44（m、2H）、2.26（td、J=11.0、2.2Hz、1H）、1.89-1.76（m、2H）、0.92（t、J=7.0Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3）171.9、162.4、152.0、149.2、149.1、145.9、138.7、135.0、129.2、128.4、126.1、123.4、120.4、118.5、115.0、114.7、59.9、56.9、55.4、53.7、46.3、41.8、38.3、26.7、13.9。元素分析（C25H26F3N3O5；1HCl；1.5H2O）C、H、N。
【０４８９】
（実施例１３２）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物シン-５ｋｋ）の合成
【０４９０】
【化１４０】
2017523245.tif 000149
【０４９１】
化合物シン-５ｋｋを、上記実施例９８の方法を用いて１ａおよび４ｋｋから23%の収率で調製した。MP（HCl）= 210〜211℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.48（d、J=5.8Hz、2H）、8.12（dt、J=7.8、0.9Hz、1H）、7.64-7.52（m、1H）、7.22（d、J=7.7Hz、1H）、7.18（d、J=6.3Hz、2H）、7.07（d、J=8.0Hz、1H）、4.40-4.23（m、1H）、4.23-4.04（m、1H）、3.71（q、J=7.1Hz、2H）、3.40（d、J=12.1Hz、1H）、3.25（d、J=11.3Hz、1H）、3.07-2.94（m、1H）、2.86-2.75（m、1H）、2.75-2.65（m、2H）、2.57（ddd、J=12.4、11.6、3.0Hz、2H）、2.24（m、J=10.7、10.7、2.5Hz、1H）、1.84（dd、J=13.5、3.6Hz、1H）、0.91（t、J=7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 171.6、162.4、152.7、151.9、149.4、138.9、135.0、128.4、123.3、123.0、115.0、114.6、60.0、57.1、55.3、53.4、45.7、41.3、38.2、26.0、13.9。元素分析（C23H26N4O4；2HCl；2H2O）C、H、N。
【０４９２】
（実施例１３３）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物アンチ-５ｋｋ）の合成
【０４９３】
【化１４１】
2017523245.tif 000150
【０４９４】
表題の化合物を、上記実施例９８の方法を用いて、１ａおよび４ｋｋの反応物から5%の収率で単離した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.45（s、1H）、8.49 （dd、J=4.7、1.4Hz、2H）、8.14（dd、J=8.1、1.5Hz、1H）、7.62（ddd、J=8.3、7.2、1.7Hz、1H）、7.29-7.22（m、4H）、7.12（m、J=4.4、1.7Hz、2H）、7.07（d、J=8.0Hz、1H）、4.36-4.18（m、1H）、4.13（q、J=7.0Hz、1H）、3.33（d、J=7.7Hz、1H）、3.22（d、J=11.8Hz、1H）、2.93-2.68（m、3H）、2.39-2.15（m、4H）、1.79（dd、J=8.4、3.2Hz、2H）、1.65-1.52（m、4H）、0.98（t、J=7.0Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.8、162.4、152.7、151.5、149.9、138.6、135.2、128.6、123.5、123.0、114.8、114.7、60.5、58.9、56.3、55.3、53.5、48.3、44.6、38.3、32.7、30.7、23.5、23.2、22.3、14.7、14.0。LC/MSにより純度を求めた。
【０４９５】
（実施例１３４）
(±)-シン-エチル4-(4-アミノフェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｍｍ）の合成
【０４９６】
【化１４２】
2017523245.tif 000151
【０４９７】
表題の化合物を、以下の手順により５ｓ（上記）から93%の収率で調製した：磁気撹拌棒とカルバマート５ｓとを含むフラスコを０℃まで冷却し、それにトリフルオロ酢酸（TFA）を充填した。フラスコを冷却槽から取り出し、３０分間０℃で撹拌してから濃縮して過剰なTFAを取り除いた。残渣を一晩高真空下に置いて純生成物を生成した。MP（HCl）= 263.5〜265℃。1H NMR（300MHz、DMSO-d6） δ 11.40（s、1H）、7.91（dd、J = 1.1、8.0Hz、1H）、7.65（dt、J=7.7、1.4Hz、1H）、7.11-7.26（m、2H）、6.90（d、J = 8.26Hz、2H）、6.43（d、J = 8.53Hz、2H）、4.15-3.98（m、1H）、3.98-3.86（m、1H）、3.79-3.58（m、2H）、3.14（dd、J = 2.2、11.8Hz、1H）、3.02（d、J = 11.3Hz、1H）、2.86（d、J = 3.6Hz、1H）、2.69-2.57（m、1H）、2.45-2.29（m、2H）、2.19-2.06（m、1H）、1.61（dd、J = 2.7、12.1Hz、1H）、0.90（t、J = 7.0Hz、3H）。13C NMR（75MHz、DMSO-d6） δ 172.0、162.4、150.7、147.0、140.0、135.4、131.0、128.4、127.9、123.0、115.6、114.3、114.0、59.4、56.8、55.4、54.0、46.3、37.9、27.0、14.4。元素分析（C24H28N4O4；2.1 HCl；2.3 H2O）C、H、N。
【０４９８】
（実施例１３５）
(±)-シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)エチル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物シン-５ｎｎ）および(±)-アンチ-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)エチル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物アンチ-５ｎｎ）の合成
【０４９９】
【化１４３】
2017523245.tif 000152
【０５００】
【化１４４】
2017523245.tif 000153
【０５０１】
化合物シン-５ｎｎおよび化合物アンチ-５ｎｎを、以下の方法に従って生成した。
【０５０２】
【化１４５】
2017523245.tif 000154
【０５０３】
ジアステロマーを、1% MeOH/CHCl3を用いたprep-TLC溶出により分離した（20mg／プレート、１プレートあたり３〜５溶出）。
【０５０４】
シン-５ｎｎ：単離11mg（アンチ-の15%不純物）1H NMR（300MHz、CDCl3） δ ppm 9.46（s、1H）、8.11（dd、J=8.0、1.7Hz、1H）、7.64-7.54-（m、1H）、7.35-7.17（m、6H）、7.12-6.99（m、2H）、4.37-4.21（m、1H）、4.21-4.06（m、1H）、3.73（q、J=7.0Hz、2H）、3.43-3.29（m、1H）、3.24（d、J=13.5Hz、1H）、2.99-2.85（m、1H）、2.81-2.62（m、3H）、2.61-2.44（m、2H）、2.30-2.14（m、1H）、1.84-1.68（m、1H）、0.94（t、J=7.0Hz、3H）。13C NMR（76MHz、CDCl3） δ 171.7、162.3、151.5、143.9、138.6、135.1、135.0、132.0、129.9、129.9、128.5、127.2、123.4、114.8、114.6、114.6、60.0、57.1、55.3、53.6、46.3、41.5、38.2、26.5、14.0。MP（HCl塩）= 144〜146℃。
【０５０５】
アンチ-５ｎｎ：単離20mg純。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ ppm 9.50（s、1H）、8.13（dd、J=8.0、1.7Hz、1H）、7.69-7.54（m、1H）、7.38-7.17（m、3H）、7.11-6.94（m、2H）、4.40-4.13（m、2H）、3.91（qd、J=7.2、1.7Hz、7H）、3.25（dd、J=29.2、11.3Hz、6H）、2.85-2.63（m、4H）、2.39-2.14（m、2H）、1.85-1.65（m、2H）、1.00（t、J=7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CHLOROFORM-d） δ 172.9、162.4、152.1、144.0、138.7、135.2、132.3、130.5、130.4、129.6、128.5、127.0、123.6、115.1、114.7、60.5、56.4、55.3、53.6、48.9、44.5、38.3、33.0、14.1。
【０５０６】
（実施例１３６）
(±)シン-エチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｏｏ）の合成
【０５０７】
【化１４６】
2017523245.tif 000155
【０５０８】
化合物５ｏｏを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｏｏおよび１ａから白色固体（118mg、38%）として調製した。mp = 194.8〜196.1℃；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 9.39（br. s、1H）、8.12（d、J = 6.6Hz、1H）、7.61-7.56（m、1H）、7.20（dd、J = 11.4、9.0Hz、4H）、7.04（d、J = 8.1Hz、1H）、4.34-4.24（m、1H）、4.19-4.10（m、1H）、3.73（q、J = 7.2Hz、2H）、3.37（d、J = 9.3Hz、1H）、3.26-3.19（m、1H）、2.92（q、J = 3.3Hz、1H）、2.79（dt、J = 4.2、12.0Hz、1H）、2.70（t、J = 6.6Hz、2H）、2.62-2.49（comp、2H）、2.25（dt、J = 2.7、10.5Hz、1H）、1.81-1.74（m、1H）、0.93（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 171.9、162.3、151.5、142.0、138.6、135.0、131.8、129.1、128.5、128.1、123.4、114.8、114.7、59.8、57.0、55.4、53.7、46.4、41.7、38.3、26.7、14.0；C24H26ClN3O4について計算した元素分析：C、63.22；H、5.75；N、9.22；Cl、7.78；実測値：C、63.25；H、5.83；N、9.25；Cl、7.54。
【０５０９】
（実施例１３７）
(±)シン-エチル4-(3-クロロフェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｐｐ）の合成
【０５１０】
【化１４７】
2017523245.tif 000156
【０５１１】
化合物５ｐｐを、上記実施例９８の方法を用いて４ｐｐおよび１ａから白色固体（93mg、27%）として調製した。mp = 161.8〜162.9℃；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.89（br. s、1H）、8.12（dd、J = 1.5、6.6Hz、1H）、7.62-7.56（m、1H）、7.26-7.02（comp、4H）、7.01（d、J = 8.1Hz、1H）、4.32-4.24（m、1H）、4.18-4.09（m、1H）、3.72（q、J = 7.2Hz、2H）、3.37（d、J = 11.1Hz、1H）、3.25-3.22（m、1H）、2.93（q、J = 3.3Hz、1H）、2.78（dt、J = 4.2、12.0Hz、1H）、2.70（t、J = 6.9Hz、2H）、2.61-2.50（comp、2H）、2.22（dt、J = 2.7、10.8Hz、1H）、1.83-1.78（m、1H）、0.93（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 171.9、162.3、151.5、145.6、138.6、135.0、133.9、129.2、128.5、128.0、126.2、125.9、123.4、114.8、114.7、59.9、57.0、55.3、53.7、46.3、41.9、38.2、16.6、14.0；C24H26ClN3O4について計算した元素分析：C、63.22；H、5.75；N、9.22；Cl、7.78；実測値：C、63.11；H、5.94；N、9.04；Cl、7.53。
【０５１２】
（実施例１３８）
(±)-シン-エチル4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｑｑ）の合成
【０５１３】
【化１４８】
2017523245.tif 000157
【０５１４】
化合物５ｑｑを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｑｑおよび１ａから白色固体（199mg、88%）として調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 10.09（br. s.、1H）、8.11（dd、J = 1.65、7.98Hz、1H）、7.62-7.52（m、1H）、7.24-7.10（m、4H）、7.08（d、J = 7.98Hz、1H）、6.92（d、J = 7.15Hz、1H）、4.37-4.15（m、1H）、4.11（q、J = 7.15Hz、2H）、3.80-3.67（m、2H）、3.37（dd、J = 2.06、11.14Hz、1H）、3.21（d、J = 10.46Hz、1H）、3.01-2.90（m、1H）、2.88-2.75（m、1H）、2.71（t、J = 6.88Hz、2H）、2.56（ddd、J = 0.83、2.75、11.28Hz、2H）、2.31-2.17（m、1H）、1.78（d、J = 11.28Hz、1H）、1.50（s、8H）、1.25（t、J = 7.15Hz、3H）、0.93（t、J = 7.15Hz、3H）。
【０５１５】
（実施例１３９）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(1H-ピロール-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｒｒ）の合成
【０５１６】
【化１４９】
2017523245.tif 000158
【０５１７】
シリカゲル（1.07 g）をCH2Cl2（4mL）中の５ｋの溶液（95mg、0.19mmol）に加えた。溶媒を室温で蒸発させ、残渣を真空炉（2mmHg）で４日間５５℃まで加熱した。シリカゲルを室温まで冷却し、EtOAc（5mL）を加えた。混合物を濾紙を介して濾過し、EtOAc（20mL）を用いて完全に洗浄した。混合した濾液および洗浄液を濃縮し真空下で乾燥させ、オフホワイト色の固体として５ｒｒ（41mg、52%）を生成した：mp=202.0℃（Dec.）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.05（br. s、1H）、8.80（br. s、1H）、8.12（d、J = 7.2Hz、1H）、7.57（dt、J = 0.9、7.5Hz、1H）、7.23（t、J = 7.5Hz、1H）、7.03（d、J = 7.8Hz、1H）、6.65（m、1H）、6.05（dd、J = 2.7、5.7、1H）、5.93（br. s、1H）、4.30-4.21（m、1H）、4.17-4.08（m、1H）、3.95-3.84（m、2H）、3.26-3.22（m、1H）、3.11-3.07（m、1 H）、2.99-2.95（m、1H）、2.81（dd、J = 4.2、8.1Hz、1H）、2.68（t、J = 6.9Hz、2H）、2.59（dd、J = 2.7、12.0Hz、1H）、2.51-2.28（comp、2H）、1.75-1.69（m、1H）、1.07（t、J = 7.2Hz、3H）；1H NMR（75MHz、CDCl3） δ 174.2、162.4、151.8、138.6、135.1、133.7、128.5、123.5、116.9、114.9、114.7、107.4、106.2、60.4、56.8、55.5、53.6、46.5、38.3、36.9、29.1、14.1；C22H26N4O4について計算した元素分析.0.25H2O. 0.08 EtOAc：C、63.52；H、6.38；N、13.65；実測値：C、63.67；H、6.38；N、13.18；MS（APCI、[M+H]+、m/z）411.2。
【０５１８】
（実施例１４０）
(±)-シン-エチル4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｓｓ）の合成
【０５１９】
【化１５０】
2017523245.tif 000159
【０５２０】
化合物５ｓｓを、上記実施例９８の方法を用いて、４ｓｓおよび１ａから白色固体（54%収率）として調製した。MP= 196.6〜198.4℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.80（Br. S.1H）、8.11（dd、J = 1.65、7.98Hz、1H）、7.64-7.52（m、1H）、7.27-7.17（t、J = 7.71Hz、2H）、7.12-6.89（m、4H）、4.37-4.077（m、2H）、3.75（q、J = 7.15Hz、2H）、3.45-3.34（d、J = 11.28Hz、1H）、3.23（d、J = 11.56Hz、1H）、2.95-2.88（m、1H）、2.86-2.65（m、3H）、2.62-2.44（m、2H）、2.23（t、J = 11.01Hz、3H）、1.77（d、J = 11.56Hz、1H）、0.95（t、J = 7.15Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ171.8、162.4、151.8、140.6、138.7、135.0、128.5、123.5、123.4、116.8、116.7、116.5、116.5、116.5、114.9、114.7、59.9、57.0、55.3、53.7、46.4、41.5、38.2、26.8、14.0。元素分析（C24H25F2N3O4）C、H、N、F。MS（APCI、[M+H]+、m/z）458.2。
【０５２１】
（実施例１４１）
(±)-シン-エチル4-(4-ニトロフェニル)-1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物５ｔｔ）の合成
【０５２２】
【化１５１】
2017523245.tif 000160
【０５２３】
化合物５ｔｔを、上記実施例９８の方法を用いて４ｔｔおよび１ａから白色固体（60%収率）として調製した。MP=216〜217.4℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.84（s、1H）、8.17-8.03（m、3H）、7.65-7.49（m、1H）、7.48-7.36（m、2H）、7.26-7.12（m、2H）、7.02（d、J = 7.98Hz、1H）、4.43-4.20（m、1H）、4.20-4.03（m、1H）、3.69（q、J = 6.97Hz、2H）、3.43（d、J = 11.01Hz、1H）、3.29（d、J = 11.28Hz、1H）、3.03-2.95（m、1H）、2.89（dt、J = 3.89、11.76Hz、1H）、2.79-2.51（m、4H）、2.24（td、J = 2.75、11.28Hz、1H）、1.85（dd、J = 2.20、12.66Hz、1H）、0.92（t、J = 7.15Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 171.5、162.3、151.5、146.4、138.5、135.0、128.6、128.5、123.5、123.3、114.8、114.7、60.0、57.3、55.2、53.6、46.3、42.2、38.2、26.3、14.0。元素分析（C24H26N4O6）C、H、N。MS（APCI、[M+H]+、m/z）467.2。
【０５２４】
（実施例１４２）
(±)-シン-エチル1-(3-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)プロピル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
【０５２５】
【化１５２】
2017523245.tif 000161
【０５２６】
化合物を、上記実施例９８の方法を用いて、４ｄおよび3-(3-クロロプロピル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（Chem JW et al, J Het Chem25, 1103-1105 (1988)（これは参照により本明細書に組み込まれる）から、白色固体（54%収率）として調製した。MP= 171.8〜172.4℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.27（s、1H）、8.13（dd、J = 1.65、7.98 Hz、1H）、7.65-7.54（m、1H）、7.29-7.18（m、4H）、7.07（d、J = 7.98Hz、1H）、6.95（t、J = 8.81Hz、2H）、4.17-3.87（m、4H）、3.39-3.23（m、1H）、3.04（d、J = 10.46Hz、1H）、2.99-2.90（m、1H）、2.83（dt、J = 4.02、11.76Hz、1H）、2.66-2.34（m、4H）、2.15（td、J = 3.16、11.08Hz、1H）、2.00-1.83（m、2H）、1.79（d、J = 12.38Hz、1H）、1.06（t、J = 7.15Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 172.3、163.0、162.4、159.7、152.0、139.1、139.1、139.1、138.6、135.0、129.2、129.2、129.2、129.1、128.5、123.4、115.0、114.9、114.7、114.6、60.0、56.1、55.9、53.9、46.4、41.7、39.6、27.0、25.3、14.2元素分析（C25H28FN3O4）C、H、N。MS（APCI、[M+H]+、m/z）454.2。
【０５２７】
（実施例１４３）
(±)-シン-エチル1-(4-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ブチル)-4-(4-fフルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
【０５２８】
【化１５３】
2017523245.tif 000162
【０５２９】
化合物を、上記の一般的手順を用いて、４ｄおよび3-(3-クロロブチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（Chem et al, 1988（上記参照））から白色固体（40%収率）として調製した。MP= 148.5〜149.7℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.27（s、1H）、8.13（dd、J = 1.65、7.98Hz、1H）、7.65-7.54（m、1H）、7.29-7.18（m、4H）、7.07（d、J = 7.98Hz、1H）、6.95（t、J = 8.81Hz、2H）、4.17-3.87（m、4H）、3.39-3.23（m、1H）、3.04（d、J = 10.46Hz、1H）、2.99-2.90（m、1H）、2.83（dt、J = 4.02、11.76Hz、1H）、2.66-2.34（m、4H）、2.15（td、J = 3.16、11.08Hz、1H）、2.00-1.83（m、2H）、1.79（d、J = 12.38Hz、1H）、1.06（t、J = 7.15Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 172.3、163.0、162.4、159.7、152.0、139.1、139.1、139.1、138.6、135.0、129.2、129.2、129.2、129.1、128.5、123.4、115.0、114.9、114.7、114.6、60.0、56.1、55.9、53.9、46.4、41.7、39.6、27.0、25.3、14.2 元素分析（C26H30FN3O4）C、H、N、F。MS（APCI、[M+H]+、m/z）454.2。
【０５３０】
（実施例１４４）
(±)-シン-エチル1-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
【０５３１】
【化１５４】
2017523245.tif 000163
【０５３２】
化合物を、上記の一般的手順に従って、４ｄおよびN-(2-ブロモエチル)フタルイミドから57%の収率で調製した。MP（HCl）= 104.5〜105.5℃. 1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.85-7.80（m、2H）、7.71-7.66（m、2H）、7.22（dd、J=8.3、5.8Hz、7H）、6.93（t、J=8.8Hz、2H）、3.92-3.70（m、2 H）、3.63（td、J= 7.3、3.6Hz、2H）、3.27（ddd、J=11.4、3.5、1.9Hz、1 H）、3.21-3.10（m、1 H）、2.93-2.84（m、1H）、2.78（dt、J=11.8、4.2Hz、1H）、2.65（ddd、J=7.4、5.7、2.1Hz、2H）、2.51（dd、J=11.0、3.3Hz、H）、2.18（td、J=10.9、2.9Hz、1H）、1.87-1.70（m、2H）、0.92（t、J=7.2Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 171.8、168.4、162.9、159.7、139.1、139.0、133.9、132.3、129.2、129.1、123.2、114.9、114.6、59.7、56.9、55.6、53.4、46.5、41.6、35.4、26.7, 14.0。元素分析（C24H25FN2O4；1HCl；1.3 H2O）C、H、N。
【０５３３】
（実施例１４５）
(±)-シン-エチル1-(2-(6-ブロモ-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
【０５３４】
【化１５５】
2017523245.tif 000164
【０５３５】
化合物を、４ｄおよび１ｃから51%の収率で調製した。MP（HCl塩）=167〜168oC。1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 8.21（br. s.、1H）、7.64（dd、J = 2.48、8.53Hz、1H）、7.23-7.11（m、2H）、7.06-6.84（m、3H）、4.35-4.08（m、2H）、3.74（q、J = 7.15Hz、2H）、3.44-3.29（m、1H）、3.27-3.11（m、1H）、2.98-2.87（m、1H）、2.82（dt、J = 4.09、11.63Hz、1H）、2.76-2.63（m、2H）、2.63-2.44（m、2H）、2.24（td、J = 2.20、11.01Hz、1H）、1.78（dd、J = 3.58、12.11Hz、1H）、0.94（t、J = 7.15Hz、3H）。13C NMR（76MHz、CDCl3） δ 172.2、163.0、161.2、159.7、151.8、138.9、138.9、138.9、137.8、137.7、130.9、129.1、129.1、129.0、129.0、116.9、116.1、116.0、114.9、114.7、77.5、77.3、77.1、76.7、59.9、56.7、55.3、53.8、46.5、41.5、38.4、26.9、14.0。元素分析（C24H25FN3O4；1 HCl；1.25 H2O）C、H、N。
【０５３６】
（実施例１４６）
(±)-シン-エチル1-(2-(6,8-ジブロモ-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
【０５３７】
【化１５６】
2017523245.tif 000165
【０５３８】
表題の化合物を、４ｄおよび１ｄから58%の収率で調製した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.21（d、J = 2.20Hz、1H）、8.05（s、1H）、7.91（d、J = 2.20Hz、1H）、7.24-7.14（m、2H）、6.94（t、J = 8.67Hz、2H）、4.31-4.02（m、2H）、3.86-3.66（m、2H）、3.31（ddd、J = 1.79、3.51、11.49Hz、1H）、3.22-3.08（m、1H）、2.90（t、J = 3.85、Hz、1H）、2.80（dt、J = 4.13、12.11Hz、4H）、2.67（t、J = 6.74 Hz、2H）、2.42-2.61（m、2H）、2.22（td、J = 2.75、11.01 Hz、1H）、1.78（dd、J = 3.44、12.80Hz、1H）、0.97（t、J = 7.15Hz、3H）。13C NMR（76MHz、CDCl3）δ 171.9、162.9、160.4、159.7、149.4、139.8、139.1、139.0、139.0、135.6、130.8、129.2、129.1、129.1、117.0、115.7、114.9、114.6、109.1、59.7、56.8、55.1、53.7、46.5、41.6、38.7、26.9、14.0。
【０５３９】
（実施例１４７）
シリーズ５の化合物からのシリーズ６の化合物の一般的合成
【０５４０】
【化１５７】
2017523245.tif 000166
【０５４１】
無水K2CO3（0.43 mmol）とアルキルハライド（0.2 mmol）を、５の無水DMF（1.5mL）溶液（0.15 mmol）に加えた。結果として生じる混合物を室温で２時間撹拌し、EtOAc（8mL）および水（3mL）を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。残渣を80% EtOAc／ヘキサン（1% Et3N、1% MeOH）を用いたフラッシュクロマトグラフィ溶出により精製し、６を生成した。
【０５４２】
（実施例１４８）
(±)シン-エチル4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物６ａ）の合成
【０５４３】
【化１５８】
2017523245.tif 000167
【０５４４】
化合物６ａを、上記実施例１４７の方法に従って、５ｄおよびメチルヨウ化物から93%の収率で調製した。mp = 131.1〜133.0℃；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.21（dd、J = 1.8、8.1Hz、1H）、7.66（ddd、J = 1.8、7.2、8.4Hz、1H）、7.27-7.20（comp、4H）、6.94（t、J = 8.7Hz、2H）、4.32-4.13（m、2H）、3.72（q、J = 7.2Hz、2H）、3.61（s、3H）、3.37（d、J = 11.4Hz、1H）、3.21（d、J = 10.8Hz、1H）、2.90（dd、J = 3.6、4.8Hz、1H）、2.80（dt、J = 3.9、11.7Hz、1H）、2.70-2.65（m、2H）、2.62-2.52（comp、2H）、2.23（dt、J = 2.7、10.8Hz、1H）、1.79（dd、J = 3.3、12.6Hz、1H）、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 171.9、161.8、161.3（d、J = 242.2 Hz）、151.1、140.7、139.2、135.1、129.2（d、J = 7.4Hz）、128.9、122.9、115.6、114.7（d、J = 21.2Hz）、113.6、59.7、57.0、55.3、53.9、46.5、41.7、39.1、30.8、26.8、14.0；C25H28FN3O4について計算した元素分析：C、66.21；H、6.22；F、4.19；N、9.27；実測値：C、66.14；H、6.30；F、4.04；N、9.15；MS（APCI、[M+H]+、m/z）454.2
【０５４５】
（実施例１４９）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物６ｂ）の合成
【０５４６】
【化１５９】
2017523245.tif 000168
【０５４７】
化合物６ｂを、上記実施例１４７の方法に従い、５ｄおよび1-ブロモプロパンを用いて67%の収率で調製した：mp = 96.8〜97.7°C；Rf = 0.42（80% EtOAc/ヘキサン、1% Et3N、1% MeOH）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.20（dd、J = 1.5、7.5Hz、1H）、7.64（ddd、J = 1.2、7.5、8.4Hz、1H）、7.27-7.15（comp、4H）、6.94（t、J = 8.7Hz、2H）、4.33-4.10（m、2H）、4.1-4.04（m、2H）、3.74（dq、J = 1.2、7.2Hz、2H）、3.41-3.34（m、1H）、3.20（d、J = 11.7Hz、1H）、2.90（q、J = 3.3Hz、1H）、2.79（dt、J = 3.6、11.1、1H）、2.68（t、J = 7.2Hz、2H）、2.60-2.51（comp、2H）、2.25（dt、J = 3.3、11.1Hz、1H）、1.83-1.71（m、2H）、1.04（t、J = 7.5Hz、3H）、0.95（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 171.9、161.8、161.3（d、J = 241.0）、150.9、140.0、139.2、135.0、129.2、122.7、115.8、114.8 （d、J = 20.6Hz）、113.6、59.7、56.9、55.3、53.8、46.5、45.4、41.7、39.0、26.9、20.7、14.0、11.3；C27H32FN3O4について計算した元素分析：C、67.34；H、6.70；F、3.95；N、8.73；実測値：C、67.57；H、6.66；F、3.81；N、8.69；MS（APCI、[M+H]+、m/z）482.2。
【０５４８】
（実施例１５０）
(±)シン-エチル1-(2-(1-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物６ｃ）の合成
【０５４９】
【化１６０】
2017523245.tif 000169
【０５５０】
化合物６ｃを、上記実施例１４７の方法に従い、５ｄおよびベンジルブロミドを用いて46%の収率で調製した：mp = 134.9〜136.4℃；Rf = 0.61（80% EtOAc/ヘキサン、1% Et3N、1% MeOH）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.20（d、J = 7.8Hz、1H）、7.50（dt、J = 1.2、7.2Hz、1H）、7.37-7.17（comp、3H）、7.08（d、J = 8.4Hz、1H）、6.95（t、J = 9.0Hz、2H）、5.37（dd、J = 16.8、25.5Hz、2H）、4.39-4.32（m、1H）、4.27-4.20（m、1H）、3.70（q、J = 7.2Hz、2H）、3.36（d、J = 11.4Hz、1H）、3.23（d、J = 10.2Hz、1H）、2.91（d、J = 3.6Hz、1H）、2.81-2.71（comp、3H）、2.63-2.50（comb、2H）、2.26（dt、J = 3.3、8.1Hz、1H）、1.78（dd、J = 3.3、9.9Hz、1H）、0.91（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.0、161.8、161.3（d、J = 241.6Hz）、151.5、140.1、139.2、135.8、135.0、129.2、129.1、127.7、126.5、123.0、115.8、114.9、114.5（d、J = 12.0Hz）、59.7、57.0、55.3、53.7、47.5、46.5、41.6、39.2、26.9、14.0；C31H32FN3O4について計算した元素分析：C、70.30；H、6.09；N、7.93；実測値：C、70.17；H、6.10；N、7.74；MS（APCI、[M+H]+、m/z）530.2。
【０５５１】
結合データ
【表９】
2017523245.tif 000170
【０５５２】
（実施例１５１）
(±)-シンエチル4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物６ｄ）
【０５５３】
【化１６１】
2017523245.tif 000171
【０５５４】
【表１０】
2017523245.tif 000172
【０５５５】
化合物６ｄを、上記実施例１４７の方法に従い、５ｅおよびメチルヨウ化物を用いて67%の収率で調製した：mp = 101.2〜102.5℃；Rf = 0.32（80% EtOAc/ヘキサン、1% Et3N、1%MeOH）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.20（dd、J = 1.5、7.8Hz、1H）、1.65（ddd、J = 1.5、6.9、8.4Hz、1H）、7.27-7.17（comp、3H）、7.06-6.97（comp、2H）、6.85（dt、J = 2.7、7.8Hz、1H）、4.35-4.25（m、1H）、4.22-4.13（m、1H）、3.72（q、J = 7.2Hz、2H）、3.60（s、3H）、3.41-3.35（m、1H）、3.22（d、J = 11.1Hz、1H）、2.95（q、J = 3.3Hz、1H）、2.81（dt、J = 3.6、12.3Hz、1H）、2.68（t、J = 6.9Hz、2H）、2.60-2.53（comp、2H）、2.24（dt、J = 3.0、11.1Hz、1H）、1.81（dd、J = 3.3、12.9Hz、1H）、0.94（t、J = 7.2Hz、3H）；NMR（75MHz、CDCl3）δ 171.8、162.8（d、J = 242.8Hz）、161.8、151.1、146.2（d、J = 6.9Hz）、140.7、135.1、129.2（d、J = 8.0Hz）、129.0、123.3、122.9、115.7、114.7 （d、J = 21.2Hz）、113.6、112.8（d、J = 21.2Hz）、59.7、57.0、55.3、53.7、46.3、41.9、39.1、30.8、26.6、14.0；C25H28FN3O4について計算した元素分析：C、66.21；H、6.22；F、4.19；N、9.27；実測値：C、66.04；H、6.32；F、4.09；N、9.22；MS（APCI、[M+H]+、m/z）454.2。
【０５５６】
（実施例１５２）
(±)-シン-エチル1-(2-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物６ｅ）の合成
【０５５７】
【化１６２】
2017523245.tif 000173
【０５５８】
表題の化合物を、上記実施例１４７の方法を用いて５ｍから白色固体（43mg、79%）として調製した。mp = 99.5〜100.7℃；Rf = 0.44（80% EtOAc/ヘキサン、1% Et3N、1% MeOH）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 8.20（dd、J = 1.5、7.8Hz、1H）、7.66（ddd、J = 1.8、6.9、8.7Hz、1H）、7.28-7.23（m、1H）、7.18（d、J = 8.4Hz、1H）、7.11（dd、J = 1.2、5.1Hz、1H）、6.89（dd、J = 3.6、4.8Hz、1H）、6.86-6.84（m、1H）、4.31-4.17（m、2H）、3.84（q、J = 7.2Hz、2H）、3.60（s、3H）、3.35（br. s、1H）、3.11（dd、J = 6.0、11.1Hz、1H）、2.99-2.94（comp、2H）、2.77-2.65（comp、3H）、2.54-2.44（m、1H）、2.42-2.30（m、1H）、2.02-1.91（m、1H）、1.68（br. s、1H）、1.02（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 172.0、161.8、151.1、146.5、140.7、135.1、129.0、126.4、124.4、123.2、122.9、115.6、113.6、60.0、55.5、54.5、52.1、46.5、39.1、37.7、30.8、29.8、14.1；C23H27N3O4Sについて計算した元素分析：C、62.56；H、6.16；S、7.26、N、9.52；実測値：C、62.38；H、6.17；S、7.19；N、9.58；MS（APCI、[M+H]+、m/z）442.2。
【０５５９】
（実施例１５３）
シリーズ７の化合物の合成
【０５６０】
【化１６３】
2017523245.tif 000174
【０５６１】
25mLの高圧チューブに、化合物４（118 mg、0.47 mmol）、１ｂ（91 mg、0.47 mmol）、無水DMF（1mL）、および無水1,4-ジオキサン（1mL）を充填した。チューブを封止し、２０時間９０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、残渣を80% EtOAc/ヘキサン（1% MeOH、1% Et3N）を用いたフラッシュクロマトグラフィ溶出により精製して７を生成した。
【０５６２】
（実施例１５４）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物７ａ）の合成
【０５６３】
【化１６４】
2017523245.tif 000175
【０５６４】
化合物７ａを、上記実施例１５３の方法を用いて、化合物４ｄ（122mg、57%）からオフホワイト色の固体として調製した。mp = 198.8〜201.4℃；Rf  = 0.10（80% EtOAc/ヘキサン、1% MeOH、1% Et3N）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.27-7.19（comp、3H）、6.93（t、J = 8.7 Hz、2H）、6.77（d、J = 5.7Hz、1H）、4.28-4.19（m、1H）、4.15-4.06（m、1H）、3.77（q、J = 7.2Hz、2H）、3.35（dd、J = 3.3、10.5Hz、1H）、3.23（d、J = 11.7Hz、1H）、2.92（d、J = 3.3Hz、1H）、2.81（dt、J = 3.9、11.4Hz、1H）、2.70（t、J = 6.9Hz、2H）、2.60-2.55（comp、2H）、2.24（dt、J = 3.6、11.7Hz、1H）、1.80（dd、J = 3.0、12.3Hz、1H）、0.97（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.2、161.2（d、J = 242.2Hz）、158.8、151.9、149.5、139.1、129.1（d、J = 7.4Hz）、123.4、116.1、115.9、114.7（d、J = 20.6Hz）、59.9、56.9、55.4、53.6、46.5、41.5、38.1、26.9、14.0；C22H24FN3O4Sについて計算した元素分析：C、59.31；H、5.43；N、9.43；S、7.20；F、4.26；実測値：C、59.38；H、5.49；N、9.20；S、7.00；F、4.01；MS（APCI、[M+H]+、m/z）446.1。
【０５６５】
（実施例１５５）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)エチル)-4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物７ｂ）の合成
【０５６６】
【化１６５】
2017523245.tif 000176
【０５６７】
化合物７ｂを、上記実施例１５３の方法を用いて４ｅおよび１ｂから白色固体（137mg、60%）として調製した。mp = 153.3〜155.1℃；Rf  = 0.10（80% EtOAc/ヘキサン、1% MeOH、1% Et3N）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.26（d、J = 5.7Hz、1H）、7.22-7.17（m、1H）、7.04-6.96（comp、2H）、6.86（dt、J = 2.1、7.8Hz、1H）、6.78（d、J = 5.7Hz、1H）、4.28-4.19（m、1H）、4.14-4.06（m、1H）、3.77（q、J = 7.2 Hz、2H）、3.37（d、J = 8.7Hz、1H）、3.23（d、J = 11.1Hz、1H）、2.98-2.96（m、1H）、2.83（dt、J = 4.2、12.0Hz、1H）、2.70（t、J = 7.2Hz、2H）、2.62-2.49（comp、2H）、2.24（dt、J = 3.0、11.4Hz、1H）、1.82（dd、J = 3.3、9.9Hz、1H）、0.97（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.2、161.3（d、J = 242.8Hz）、158.9、152.3、149.9、146.1、146.0、129.4、129.3、123.3、116.0、114.6 （d、J = 21.2Hz）、112.9（d、J = 20.6Hz）、60.0、56.8、55.4、53..5、46.2、41.7、38.1、26.7、14.0；C22H24FN3O4Sについて計算した元素分析：C、59.31；H、5.43；N、9.43；S、7.20；F、4.26；実測値：C、59.06；H、5.52；N、9.23；S、7.05；F、4.06；MS（APCI、[M+H]+、m/z）446.1。
【０５６８】
（実施例１５６）
(±)シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物７ｃ）の合成
【０５６９】
【化１６６】
2017523245.tif 000177
【０５７０】
化合物７ｃを、上記実施例１５３の方法を用いて、４ｆおよび１ｂから白色固体（142mg、52%）として調製した。mp = 190.3〜191.5℃；Rf  = 0.10（80% EtOAc/ヘキサン、1% MeOH、1% Et3N）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.50（d、J = 8.1Hz、2H）、7.37（d、J = 8.1Hz、2H）、7.26（d、J = 5.7Hz、1H）、6.77（d、J = 5.7Hz、1H）、4.31-4.21（m、1H）、4.15-4.07（m、1H）、3.75（q、J = 7.2Hz、2H）、3.40（d、J = 9.3Hz、1H）、3.27（d、J = 11.4Hz、1H）、3.01（d、J = 3.3Hz、1H）、2.92-2.85（m、1H）、2.75-2.66（m、2H）、2.63-2.58（comp、2H）、2.26（dt、J = 2.7、11.1Hz、1H）、1.85（dd、J = 2.7、12.6Hz、1H）、0.95（t、J = 7.2 Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.0、158.8、152.1、149.6、147.6、128.4（q、J = 32.1Hz）、128.0、125.0、124.4（q、J = 269.7Hz）、123.4、116.1、116.0、60.0、57.1、55.3、53.6、46.3、42.0、38.1、26.5、13.9；C23H24F3N3O4Sについて計算した元素分析：C、55.75；H、4.88；N、8.48；S、6.47；F、11.50；実測値：C、55.36；H、4.97；N、8.34；S、6.27；F、11.21；MS（APCI、[M+H]+、m/z）496.1。
【０５７１】
（実施例１５７）
シン-エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)エチル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物７ｄ）の合成
【０５７２】
【化１６７】
2017523245.tif 000178
【０５７３】
化合物７ｄを、上記実施例１５３の方法を用いて、５ｇおよび１ｂから白色固体（150mg、60%）として調製した。mp = 153.5〜156.5℃；Rf  = 0.10（80% EtOAc/ヘキサン、1% MeOH、1% Et3N）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.50-7.36（comp、4H）、7.26（d、J = 5.4 Hz、1H）、6.78（d、J = 5.4Hz、1H）、4.30-4.21（m、1H）、4.14-4.06（m、1H）、3.76（q、J = 7.2Hz、2H）、3.40（d、J = 11.1Hz、1H）、3.27（d、J = 11.7Hz、1H）、2.99（d、J = 3.6Hz、1H）、2.87（dt、J = 3.9、11.7Hz、1H）、2.74-2.67（m、2H）、2.64-2.54（comp、2H）、2.24（dt、J = 2.7、11.4Hz,1H）、1.85（d、J = 12.9Hz、1H）、0.95（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 172.1、158.8、152.2、149.6、144.4、131.1、130.3（q、J = 31.5Hz）、128.5、124.5、124.4（q、J = 270.2Hz）、123.4、123.0、116.1、116.0、60.0、57.0、55.3、53.6、46.3、42.0、38.1、26.6、13.9；C23H24F3N3O4Sについて計算した元素分析：C、55.75；H、4.88；N、8.48；S、6.47；F、11.50；実測値：C、56.01；H、4.98；N、8.37；S、6.24；F、11.26；MS（APCI、[M+H]+、m/z）496.1。
【０５７４】
（実施例１５８）
(±)シン-エチル4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物８ａ）の合成
【０５７５】
【化１６８】
2017523245.tif 000179
【０５７６】
化合物８ａを、上記実施例１４７の方法を用いて、７ａから白色固体（46mg、83%）として調製した。mp = 132.5〜133.8℃；Rf = 0.25（80% EtOAc/ヘキサン、1% Et3N、1% MeOH）；1H NMR（300MHz、CDCl3）δ 7.34（d、J = 5.7Hz、1H）、7.24（dd、J = 3.0、5.4Hz、2H）、6.83（d、J = 5.7Hz、1H）、4.27-4.07（m、2H）、3.74（dq、J = 1.8、7.2Hz、2H）、3.57（s、3H）、3.34（d、J = 9.9Hz、1H）、3.21（d、J = 10.5Hz、1H）、2.9（q、J = 3.3Hz、1H）、2.77（dt、J = 3.6、11.7Hz、1H）、2.67-2.60（comp、2H）、2.58-2.50（comp、2H）、2.22（dt、J = 2.4、11.1Hz、1H）、1.78（dd、J = 3.3、12.9Hz、1H）、0.98（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 171.9、161.3（d、J = 241.6Hz）、158.4、153.6、151.1、139.2、129.1（d、J = 7.4Hz）、124.7、115.8、115.6、114.7（d、J = 21.2 Hz）、59.6、57.0、55.3、53.8、46.5、41.7、38.9、35.0、26.8、14.0；C23H26FN3O4Sについて計算した元素分析：C、60.11；H、5.70；N、9.14；S、6.98；実測値：C、59.88；H、5.83；N、8.89；S、6.98；MS（APCI、[M+H]+、m/z）460.2。
【０５７７】
（実施例１５９）
(±)-シン-メチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物１０ａ）の合成
【０５７８】
【化１６９】
2017523245.tif 000180
【０５７９】
化合物１０ａを、上記スキーム１に従って67%の収率で合成した。MP（HCl）= 191.5〜193℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 9.20（s、1H）、8.12（d、J = 7.98 Hz、1H）、7.58（td、J = 1.4、7.7Hz、1H）、7.24-7.15（m、4H）、7.04（d、J = 8.3Hz、1H）、6.93（t、J = 8.7Hz、2H）、4.35-4.07（m、2H）、3.37（dd、J = 2.9、12.2Hz、1H）、3.28（s、3H）、3.26-3.16（m、1H）、2.93（q、J = 3.8Hz、1H）、2.86-2.74（m、1H）、2.74-2.65（m、2H）、2.62-2.49（m、2H）、2.24（td、J = 2.6、11.1Hz、1H）、1.77（dd、J = 3.0、12.7Hz、1H）。13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.4、162.3、151.4、139.0、139.0、138.5、135.0、129.2、129.1、128.6、123.4、115.0、114.8、114.7、56.8、55.3、53.9、50.9、46.6、41.7、38.2、26.8。元素分析（C23H24FN3O4；1.2 HCl；1.5 H2O）C、H、N、Cl。
【０５８０】
（実施例１６０）
(±)-シン-イソプロピル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H),-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート（化合物１０ｂ）の合成
【０５８１】
【化１７０】
2017523245.tif 000181
【０５８２】
化合物１０ｂを、60%の収率で上記スキーム１に記載したように合成した。MP（HCl）= 157.5〜159℃。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ ppm 9.42（br. s.、1H）、8.11（d、J=8.0Hz、1H）、7.59（td、J=7.6、1.1Hz、5H）、7.24-7.17（m、3H）、7.05（d、J=8.0Hz、1H）、6.93（t、J=8.8Hz、2H）、4.67（quin、J=6.3Hz、1H）、4.36-4.21（m、1H）、4.15（dt、J=12.8、6.5Hz、1H）、3.34（d、J=11.8Hz、1H）、3.22（d、J=9.9Hz、1H）、2.94-2.76（m、2H）、2.69（t、J=6.6Hz、2H）、2.57（dd、J=11.6、3.0Hz、2H）、2.25（td、J=10.8、2.3Hz、1H）、1.80（d、J=10.2Hz、1H）、0.93（d、J=2.8Hz、3H）、0.91（d、J=2.5Hz、3H）。13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 171.6、162.4、151.5、138.6、135.0、129.2、129.1、128.5、123.4、114.8、114.8、114.7、114.6、67.0、56.9、55.4、53.7、46.5、41.4、38.3、21.7、21.5。元素分析（C25H28FN3O4・2HCl）C、H、N。
【０５８３】
（実施例１６１）
化合物１２の合成
【０５８４】
化合物１２をスキーム２に従って合成した。
【０５８５】
【化１７１】
2017523245.tif 000182
a）ACE-Cl 100℃、２時間
b）1a、トルエン １００℃ ２４時間
【０５８６】
（実施例１６２）
エチル4-(4-フルオロフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物１１）の合成
【０５８７】
【化１７２】
2017523245.tif 000183
【０５８８】
丸底フラスコに３ｄ（845mg、2.5mmol）を充填し、次にクロロギ酸α-クロロエチル クロロホルメート（ACE-Cl、2.96mL、27.4mmol）を一部においてシリンジにより窒素下で加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。揮発性物質は真空で取り除き、残渣を無水EtOH（8.3mL）で処置した。フラスコを次に加熱し、２０分間還流させ、真空で濃縮した。固体残渣を0-10% MeOH/EtOAc（1% i-PrNH2）を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製して黄色油（538 mg、87%）として１１を生成した：Rf  = 0.22（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.10（dd、J = 5.50、8.81Hz、2H）、6.99（t、J = 8.81Hz、2H）、3.91（q、J = 7.15Hz、2H）、3.67（t、J = 2.75Hz、2H）、3.05（t、J = 5.78Hz、2H）、2.38（spt、J = 2.75Hz、2H）、0.91（t、J = 6.88Hz、3H）。
【０５８９】
（実施例１６３）
エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4-(4-フルオロフェニル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（化合物１２）の合成
【０５９０】
【化１７３】
2017523245.tif 000184
【０５９１】
化合物１２を、上記スキーム２を用いて１１および１ａから白色固体（95mg、30%）として調製した。mp = 150〜152℃（Dec.）；Rf  = 0.56（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（301MHz、CDCl3） δ 10.31（s、1H）、8.09（d、J = 7.6Hz、1H）、7.60（ddd、J = 1.1、7.2、8.3Hz、1H）、7.21（t、J = 7.6Hz、1H）、7.04 - 7.14（m、3H）、6.98（t、J = 8.8Hz、2H）、4.34（t、J = 6.9Hz、2H）、3.93（q、J = 7.2Hz、2H）、3.50（br. s.、2H）、2.89（m、4H）、2.53（br. s.、2H）、0.93（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、DMSO-d6） δ 167.4、163.6、162.5、160.4、150.7、144.5、140.0、138.5、135.6、129.5、129.4、127.9、126.2、123.1、115.7、115.4、115.2、114.3、60.3、54.7、53.5、49.6、38.1、33.1、14.0；C24H24N3O4F.1/2H2Cについて計算した元素分析：C、64.56；H、5.64；N、9.41；F、4.26；実測値：C、64.34；H、5.40；N、9.23；F、4.39；MS（APCI、[M+H]+、m/z）438.2。
【０５９２】
（実施例１６４）
化合物１６および化合物１８の合成
【０５９３】
化合物１６および化合物１８をスキーム３に従って合成した。
【０５９４】
〔スキーム３〕
【化１７４】
2017523245.tif 000185
(a) NaHMDS, PhN(Tf)2、THF、０℃、１．５時間；(b) 4-フルオロフェニルボロン酸、Pd(PPh3)4、LiCl、K2CO3、1,4-ジオキサン、８５℃；(c) Pd/C、H2、EtOH、室温、２４時間；(d) i) ACE-Cl、１００℃、２時間；ii) EtOH、還流、３０分；(e) 1a、トルエン、１００℃、２４時間。
【０５９５】
（実施例１６５）
3-(2-(4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)エチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（化合物１６）の合成
【０５９６】
【化１７５】
2017523245.tif 000186
【０５９７】
化合物１６を、上記スキーム３を用いて１５および１ａから薄茶色の固体（170mg、86%）として調製した。mp = 263.0〜264.0℃；1H NMR（300MHz、DMSO-d6） δ 11.44（s、1H）、7.93（dd、J = 1.0、8.0Hz、1H）、7.65（td、J = 1.0、7.7Hz、1H）、7.13 - 7.34（m、4H）、7.08（t、J = 8.8Hz、2H）、4.04（t、J = 7.2Hz、2H）、3.03（d、J = 11.0Hz、2H）、2.31-2.64（m、3H）、2.07（t、J = 11.0Hz、2H）、1.64-1.82（m、2H）、1.44-1.64（m、2H）；13C NMR（75MHz、DMSO-d6） δ 162.8、162.4、161.1、150.7、143.0、140.0、135.5、129.0、128.9、127.9、123.1、115.6、115.3、114.3、55.8、54.4、41.5、38.2、33.8；C21H22N3O2Fについて計算した元素分析：C、68.65；H、6.04；N、11.44；F、5.17；実測値：C、68.36；H、6.13；N、11.04；F、4.83；MS（APCI、[M+H]+、m/z）368.2。
【０５９８】
（実施例１６６）
3-(2-(4-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（化合物１８）の合成
【０５９９】
【化１７６】
2017523245.tif 000187
【０６００】
化合物１８を、上記スキーム３を用いて１７および１ａから白色固体（189mg、52%）として調製した。mp = 208.0℃（Dec.）；Rf  = 0.20（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、DMSO-d6） δ 11.44（br. s、1H）、7.93（d、J = 8.0 Hz、1H）、7.65（t、J = 7.7Hz、1H）、7.45（dd、J = 5.5、8.8Hz、2H）、7.21（d、J = 7.7Hz、1H）、7.17（d、J = 8.0Hz、1H）、7.14（t、J = 8.8Hz、2H）、5.97-6.19（m、1H）、4.09（t、J = 6.9Hz、2H）、3.16（d、J = 2.5Hz、2H）、2.71（t、J = 5.5Hz、2H）、2.64（t、J = 6.9Hz、2H）、2.32-2.47（m、2H）；13C NMR（75MHz、DMSO-d6） δ 163.5、162.5、160.3、150.7、140.0、137.1、135.5、133.5、127.9、127.0、126.9、123.1、122.6、115.7（２シグナル）、115.5、114.3、55.2、53.4、50.3、38.1、28.0；C21H20N3O2Fについて計算した元素分析：C、69.03；H、5.52；N、11.50；F、5.20；実測値：C、68.79；H、5.47；N、11.35；F、5.11；MS（APCI、[M+H]+、m/z）366.2。
【０６０１】
（実施例１６７）
シリーズ２３の化合物の合成
【０６０２】
シリーズ２３の化合物をスキーム４に従って調製した。
【０６０３】
【化１７７】
2017523245.tif 000188
(a) (Boc)2O、Et3N、MeOH、６０℃、３０分；(b) EtONa、EtOH、７０℃、３時間；(c) HCl 4M、４５分；(d) 1a、トルエン、１００℃、４８時間
【０６０４】
（実施例１６８）
1-tert-ブチル3α-エチル4α-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（化合物２０ｄ）の合成
【０６０５】
【化１７８】
2017523245.tif 000189
【０６０６】
50mLの丸底フラスコに、５ｄ（215mg、0.86mmol）、MeOH（5mL）、トリエチルアミン（240uL、1.72mmol）、および磁気撹拌棒を充填した。Boc2O（375mg、1.72mmol）を勢いよく撹拌しながら加え、混合物を３０分間６０℃まで加熱した。揮発分を真空で取り除き、残渣をCH2Cl2（15mL）と塩水（5mL）の間で分割した。層を分離し、水層をさらにCH2Cl2（2 x 10mL）で抽出した。混合有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮し、次に0-100% EtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィ溶出により精製して２０ｄ（214mg、71%）を生成した：Rf  = 0.75（50% EtOAc/ヘキサン、1% Et3N）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.19（dd、J = 5.5、8.8Hz、1H）、6.95（t、J = 8.8Hz、2H）、4.09-4.64（m、2H）、3.92（q、J = 7.2Hz、2H）、3.01-3.29（m、1H）、2.71-3.02（m、2H）、2.48-2.71（m、1H）、1.54-1.85（m、2H）、1.47（s、9H）、1.04（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3）δ 171.6、163.3、160.0、154.5、138.3、129.1、129.0、115.2、115.0、79.7、60.2、49.1、45.7、43.6、42.5、28.5、25.9、14.1。
【０６０７】
（実施例１６９）
1-tert-ブチル3β-エチル4α-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート（化合物２１ｄ）の合成
【０６０８】
【化１７９】
2017523245.tif 000190
【０６０９】
50mLの丸底フラスコに２０ｄ（194mg、0.55mmol）、EtOH（5mL）、およびNaOEt（56mg、0.83mmol）を充填し、次に油槽において３時間７０℃まで加熱した。溶液を真空で濃縮し、0-30% EtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィ溶出により精製して、純（トランス）２１ｄ（137mg、71%）を生成した：Rf = 0.87（50% EtOAc/ヘキサン、+1% Et3N）；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.13（dd、J = 5.2、8.8Hz、2H）、6.96（t、J = 8.8Hz、2H）、4.35（br. s、1H）、4.24（br. s.、1H）、3.89（q、J = 7.2Hz、2H）、2.72-3.04（m、3H）、2.47-2.71（m、1H）、1.69-1.87（m、1H）、1.56-1.69（m、H）、1.48（s、9H）、0.95（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、CDCl3） δ 172.5、163.4、160.2、154.5、138.6、129.0、128.9、115.5、115.2、80.2、60.4、49.1、46.3、45.1、44.1、32.9、28.5、14.0。
【０６１０】
（実施例１７０）
エチル 4α-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3β-カルボキシレート（化合物２２ｄ）の合成
【０６１１】
化合物２１ｄ（126mg、0.36mmol）をN2下でHCl（ダイオキサン中に4M、6.3mL）に吸収した。溶液を４５分間撹拌し、固体NaHCO3（4.60g）で中和した。反応混合物を水（20mL）で希釈し、CH2Cl2（3 x 20 mL）で抽出した。混合有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。残渣を、0-10%MeOH/CH2Cl2（1% Et3N）を用いたフラッシュクロマトグラフィ溶出により精製して２２ｄ（90mg、100%）を生成した；1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 7.15（dd、J = 5.2、8.8Hz、2H）、6.94（t、J = 8.8Hz、2H）、3.87（q、J = 7.2Hz、2H）、3.33（dd、J = 3.6、11.8Hz、1H）、3.10-3.25（m、1H）、2.62-2.95（m、4H）、2.25（br. s、1H）、1.74-1.92（m、1H）、1.62（dq、J = 4.1、12.6Hz、1H）、0.95（t、J = 7.2Hz、3H）。
【０６１２】
（実施例１７１）
エチル1-(2-(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)-4α-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3β-カルボキシレート（化合物２３ｄ）の合成
【０６１３】
【化１８０】
2017523245.tif 000191
【０６１４】
化合物２３ｄを、上記の一般的手順を用いて２２ｄおよび１ａからオフホワイト色の固体（68mg、47%）として調製した。mp = 195.0〜197.0℃；Rf  = 0.54（10% MeOH/CH2Cl2）；1H NMR（300MHz、DMSO-d6） δ 11.47（s、1H）、7.94（dd、J = 1.1、8.0Hz、1H）、7.66（ddd、J = 1.4、7.4、8.0Hz、1H）、7.14-7.30（m、4H）、7.07（t、J = 8.8Hz、2H）、4.04（t、J = 6.9Hz、2H）、3.82（qd、J = 1.7、7.2Hz、2H）、3.18（d、J = 10.7Hz、1H）、3.02（d、J = 10.7Hz、1H）、2.65-2.78（m、2H）、2.60（t、J = 6.9Hz、2H）、2.07-2.27（m、2H）、1.51-1.75（m、2H）、0.87（t、J = 7.2Hz、3H）；13C NMR（75MHz、DMSO-d6） δ 172.9、163.0、162.5、159.8、150.7、140.2、140.0、135.6、129.7、129.6、127.9、123.1、115.7、115.6、115.3、114.3、60.1、56.2、55.2、53.9、49.1、44.7、38.0、33.3、14.3；C24H26N3O4Fについて計算した元素分析：C、65.59；H、5.96；N、9.56；F、4.32；実測値：C、65.52；H、6.09；N、9.42；F、4.24；MS（APCI、[M+H]+、m/z）440.2。
【０６１５】
（実施例１７２）
1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
【０６１６】
【化１８１】
2017523245.tif 000192
【０６１７】
氷酢酸（10mL）中のアントラニル酸メチルN-メチルの撹拌混合物（1.46mL、10mmol）に、3mLのH2O中のKOCN（975mg、12mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に３時間７０℃まで加熱した。反応物を０℃まで冷却し、次に濾過した。白色固体を冷却エタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物を白色固体（1.46g）として80%の収率で集めた。1H NMR（300MHz、DMSO-d6） δ 11.53（br. s.、1H）、7.97（d、J = 7.71Hz、1H）、7.88-7.64（m、1H）、7.38（d、J = 8.81Hz、1H）、7.25（t、J = 7.57 Hz、1H）3.42（s、3H）。
【０６１８】
（実施例１７３）
3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
【０６１９】
【化１８２】
2017523245.tif 000193
【０６２０】
乾燥DMF（10mL）中の1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（1.40g、7.95mmol）およびK2CO3（2.2g、15.9mmol）の撹拌溶液に、窒素の正ストリーム下で2-ブロモエタノール（0.62 mL、8.75mmol）を加えた。溶液を３時間９０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。粗油をEtOAc（20mL）で希釈し、塩水（3 x〜50 mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題の化合物（1.13g）を65%の収率で生成した。1H NMR（300MHz、DMSO-d6）8.03（dd、J = 1.65、7.98Hz、1H）、7.76（ddd、J = 1.65、7.09、8.60Hz、1H）、7.43（d、J = 8.26Hz、1H）、7.28（t、J = 7.57Hz、1H）、4.76（t、J = 6.05、Hz、1H）、4.03（t、J = 6.60Hz、2H）、3.55（q、J = 6.51Hz、2H）、3.50（s、3H）。
【０６２１】
（実施例１７４）
2-(1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)アセトアルデヒド（化合物SM B）の合成
【０６２２】
【化１８３】
2017523245.tif 000194
【０６２３】
乾燥CH2Cl2中の3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（500mg、2.27mmol）の溶液に、N2の正ストリーム下でデス・マーチン・ペルヨージナン（1.45g、3.41mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を次に、飽和NaHCO3水溶液の添加により急冷し、CH2Cl2（3 x 20 mL）で抽出した。混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（50〜100% EtOAc/ヘキサン）において精製し、表題の純化合物（410mg）を83%の収率で生成した。1H NMR（300MHz、DMSO-d6） δ 9.60（s、1H）、8.05（dd、J = 1.65、7.71Hz、1H）、7.82（ddd、J = 1.79、7.15、8.67Hz、1H）、7.50（d、J = 8.26 Hz、1H）、7.40-7.27（m、1H）、4.82（s、2H）、3.53（s、3H）。
【０６２４】
（実施例１７５）
-(2-(4-(4-フルオロフェニル)-3-プロピオニル-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
【０６２５】
【化１８４】
2017523245.tif 000195
【０６２６】
乾燥した25mLの丸底フラスコに窒素雰囲気下でSM A（25mg、0.107mmol）およびSM B（25.6mg、0.118 mmol）を加え、続いて乾燥MeOH（2mL）を加えた。NaCNBH3（8.1mg、0.128mmol）を次に溶液に加え、混合物を２時間５０℃まで加熱した。溶液をCH2Cl2で希釈し、有機層を塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（50〜100% EtOAc/ヘキサン）において精製し、表題の化合物を白色固体（45.4mg）として97%の収率で生成した。1H NMR（300MHz、CDCl3） δ 8.20（dd、J = 1.79、7.84Hz、1H）、7.67（ddd、J = 1.65、7.09、8.60Hz、1H）、2.28-7.16（m、2H）、7.16-7.06（m、2H）、7.00（t、J = 8.67Hz、2H）、4.31（t、J = 6.88、6.88Hz、2H）、3.59（s、3H）、3.35（t、J = 2.61Hz、2H）、2.74 - 2.90（m、4H）、2.53（sept.、J = 3.03Hz、2H）、1.96（q、J = 7.25Hz、2H）、0.79（t、J = 7.29Hz、3H）。
【０６２７】
本明細書で引用する特許、特許出願、および刊行物などの全ての文献は、そこで引用される全ての文献、表、および図を含め、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０６２８】
本明細書に記載する化合物、使用、および方法についての前記記載は、当業者が本明細書に記載の化合物、使用、および方法を作成し用いることを可能にするが、当業者は本明細書の特定の実施形態、方法、および例の変形形態、組み合わせ、および同等物の存在を理解し評価するだろう。そのため、本明細書で提供する化合物、使用、および方法は上記の実施形態、方法、または例により限定されるべきではなく、むしろ本明細書で提供する化合物、使用、および方法の範囲および趣旨内にある全ての実施形態および方法を包含する。 
【国際調査報告】
2017523245.tif 000202
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