(57)【要約】  この出願は、パーキンソン病（ＰＤ）に罹患しているヒト対象を、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物で処置する方法であって、（ｉ）パーキンソン病に罹患しているヒト対象からゲノムを含む生物学的試料を取得する工程と、（ｉｉ）ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡを、プローブまたはプライマーを使用してアッセイして、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５におけるヒト対象の二倍体遺伝子型を決定する工程と、（ｉｉｉ）二倍体遺伝子型がｒｓ１０７６５６０でＣＣ、ｒｓ２２８３２６５でＣＣ、またはｒｓ１０７６５６０とｒｓ２２８３２６５の両方でＣＣである場合に、ヒト対象をラサギリンに対する予測される応答者として同定する工程と、（ｉｖ）ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定される場合に、ヒト対象に、ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与する工程とを含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病（ＰＤ）に罹患しているヒト対象を、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物で処置する方法であって、
（ｉ）前記パーキンソン病に罹患しているヒト対象からゲノムを含む生物学的試料を取得する工程と、
（ｉｉ）前記ヒト対象からの前記生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡを、プローブまたはプライマーを使用してアッセイして、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５における前記ヒト対象の二倍体遺伝子型を決定する工程と、
（ｉｉｉ）前記二倍体遺伝子型がｒｓ１０７６５６０でＣＣ、ｒｓ２２８３２６５でＣＣ、またはｒｓ１０７６５６０とｒｓ２２８３２６５の両方でＣＣである場合に、前記ヒト対象をラサギリンに対する予測される応答者として同定する工程と、
（ｉｖ）前記ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定される場合に、前記ヒト対象に、前記ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
前記ヒト対象が女性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒト対象が男性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒト対象が自己申告によるコーカサス人種である、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒト対象が自己申告による非コーカサス人種である、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物が単独療法として投与される、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物が、少なくとも１つの他のパーキンソン病治療薬と組み合わせて投与される、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程ｉｖ）が、前記対象が予測される応答者ではない場合に、前記対象にラサギリンを含まない医薬組成物を投与することをさらに含む、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が応答者として同定されない場合に、前記ヒト対象に、ブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドパ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パーキンソン病（ＰＤ）に罹患しているヒト対象を処置する方法であって、
（ｉ）前記ヒト対象に、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む治療量の医薬組成物を投与する工程と、
（ｉｉ）前記パーキンソン病に罹患しているヒト対象からゲノムを含む生物学的試料を取得する工程と、
（ｉｉｉ）前記ヒト対象からの前記生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをプローブまたはプライマーを使用してアッセイして、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５における前記ヒト対象の二倍体遺伝子型を決定する工程と、
（ｉｖ）前記二倍体遺伝子型がｒｓ１０７６５６０でＣＣ、ｒｓ２２８３２６５でＣＣ、またはｒｓ１０７６５６０とｒｓ２２８３２６５の両方でＣＣである場合に、前記ヒト対象をラサギリンに対する予測される応答者として同定する工程と、
（ｖ）前記ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定される場合に、前記医薬組成物の投与を継続し、または前記ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定されない場合に、前記ヒト対象に対する前記医薬組成物の前記投与を変更する工程と
を含む方法。
【請求項１１】
工程ｉｉ）が、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩の投与開始から１２、２４または３６週後に行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｉｉ）が、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩の投与開始から１２週後に行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
予測される応答者のパーキンソン病の改善率がＵＰＤＲＳ合計スコアによって定量され、持続的改善は、１２週または２４週のいずれかで、最初に観察されたものより３．５以上のＵＰＤＲＳスコアの減少であって、それぞれ２４週または３６週で持続していることである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヒト対象を、１２週を超える、２４週を超える、または３６週を超える期間、ラサギリンに対する予測される応答者として同定することを含む、請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬的に許容される塩が、酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、または硫酸塩である、請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬的に許容される塩が、メシル酸塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、固体剤形、経口、および／または錠剤形態である、請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、０．５〜２０．０ｍｇの用量のラサギリン、０．５〜１０．０ｍｇの用量のラサギリン、または０．５〜２．０ｍｇの用量のラサギリンを含む、請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、０．５ｍｇの用量のラサギリン、１．０ｍｇの用量のラサギリン、または２．０ｍｇの用量のラサギリンを含む、請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記遺伝子型が、前記対象から取得された核酸含有試料から決定される、請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記遺伝子型が、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）もしくはアレイ、またはそれらの組合せを使用して決定される、請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記遺伝子型が、少なくとも１対のＰＣＲプライマーおよび少なくとも１つのプローブを使用して決定される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記遺伝子型が、アレイを使用して決定される、請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アレイが、遺伝子アレイ、ＤＮＡアレイ、ＤＮＡマイクロアレイ、またはビーズアレイである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象の前記遺伝子型を前記１つ以上のＳＮＰで決定することが、
（ｉ）前記対象から取得した試料からＤＮＡを取得することと、
（ｉｉ）任意に前記ＤＮＡを増幅することと、
（ｉｉｉ）前記ＤＮＡまたは前記増幅されたＤＮＡを、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、アレイ、またはそれらの組合せに供することと
を含む、請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヒト対象が未治療患者である、請求項１〜２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ヒト対象が、ラサギリン以外のパーキンソン病治療薬を以前に投与されている、請求項１〜２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記１つ以上のＳＮＰにおける前記対象の前記遺伝子型が、前記１つ以上のＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰにおける前記対象の前記遺伝子型を決定することによって間接的に取得される、請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２９】
工程ｉｉ）が、アッセイしてｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７における前記ヒト対象の二倍体遺伝子型を決定することをさらに含む、請求項１〜２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記二倍体遺伝子型がｒｓ３６０２３でＡＡおよび／またはｒｓ１０７９５９７でＣＣである場合に、前記ヒト対象をラサギリンに対する応答者として同定することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
パーキンソン病に罹患しているヒト対象におけるラサギリンを用いた処置に対する応答性を評価するための診断キットであって、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５に対して特異的な少なくとも１つのプローブと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する前記対象の応答性を評価するための前記少なくとも１つのプローブの使用についての指示書と
を含む診断キット。
【請求項３２】
前記診断キットが、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７に対して特異的な少なくとも１つのプローブと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する前記対象の応答性を評価するための前記少なくとも１つのプローブの使用についての指示書と
をさらに含む、請求項３１に記載の診断キット。
【請求項３３】
パーキンソン病に罹患しているヒト対象におけるラサギリンを用いた処置に対する応答性を評価するための診断キットであって、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する前記対象の応答性を評価するための前記少なくとも１対のＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
を含む診断キット。
【請求項３４】
前記診断キットが、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する前記対象の応答性を評価するための前記少なくとも１対のＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
をさらに含む、請求項３３に記載の診断キット。
【請求項３５】
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）前記１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するための前記ＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
を含むＰＣＲ増幅キット。
【請求項３６】
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）前記１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するための前記ＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
をさらに含む、請求項３５に記載のＰＣＲ増幅キット。
【請求項３７】
パーキンソン病に罹患しているヒト対象におけるラサギリンを用いた処置に対する応答性を評価するための診断キットであって、
（ｉ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５の少なくとも１つを含む１つ以上のＳＮＰの同一性を決定するための制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅を実施するための試薬と、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する前記対象の応答性を評価するための前記試薬の使用についての指示書と
を含む診断キット。
【請求項３８】
前記診断キットが、
（ｉ）ｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７の少なくとも１つを含む１つ以上のＳＮＰの同一性を決定するための制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅を実施するための試薬と、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する前記対象の応答性を評価するための前記試薬の使用についての指示書と
をさらに含む、請求項３７に記載の診断キット。
【請求項３９】
パーキンソン病と診断されたヒト対象からなる対象群から選択された対象における１００００個未満の一塩基多型（ＳＮＰ）の対立遺伝子の同一性を決定して、前記パーキンソン病と診断された選択された対象の多型プロファイルを生成するための方法であって、
（ｉ）前記パーキンソン病と診断された選択された対象からゲノムを含む生物学的試料を取得することと、
（ｉｉ）前記パーキンソン病と診断された選択された対象のゲノム内における少なくともｒｓ１０７６５６０にあるＳＮＰおよびｒｓ２２８３２６５にあるＳＮＰを対立遺伝子同一性解析のために選択することと、
（ｉｉｉ）プローブまたはプライマーを用いて、
ａ）ｒｓ１０７６５６０における対立遺伝子同一性が、前記工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＣＣであるか、
ｂ）ｒｓ２２８３２６５における対立遺伝子同一性が、前記工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＣＣであるかどうかをアッセイすることと
を含み、
１００００個未満のＳＮＰが、工程ｉｉ）における対立遺伝子同一性解析のために選択され、同じ１００００個未満のＳＮＰが工程ｉｉｉ）でアッセイされる、方法。
【請求項４０】
前記方法が、
（ｉ）前記パーキンソン病と診断された選択された対象からゲノムを含む生物学的試料を取得することと、
（ｉｉ）前記パーキンソン病と診断された選択された対象のゲノム内における少なくともｒｓ３６０２３にあるＳＮＰおよびｒｓ１０７９５９７にあるＳＮＰを対立遺伝子同一性解析のために選択することと、
（ｉｉｉ）プローブまたはプライマーを用いて、
ａ）ｒｓ３６０２３における対立遺伝子同一性が、前記工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＡＡであるか、
ｂ）ｒｓ１０７９５９７における対立遺伝子同一性が、前記工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＣＣであるかどうかをアッセイすることと
をさらに含み、
１００００個未満のＳＮＰが、工程ｉｉ）における対立遺伝子同一性解析のために選択され、同じ１００００個未満のＳＮＰが工程ｉｉｉ）でアッセイされる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が、二倍体遺伝子型が、ｒｓ１０７９５９７でＣＣ、ｒｓ３６０２３でＡＡ、またはｒｓ１０７９５９７でＣＣおよびｒｓ３６０２３でＡＡである場合に、前記ヒト対象をラサギリンに対する予測される応答者として同定することをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記方法が、前記ヒト対象に、ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物の投与を受けるように指示することをさらに含む、請求項３９〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記方法が、前記ヒト対象を、１２週を超える、２４週を超える、または３６週を超える期間、ラサギリンに対する予測される応答者として同定することをさらに含む、請求項３９〜４２の何れか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプライマーを含む場合、アッセイすることが、
ｉ）プライマーをｒｓ１０７６５６０もしくはｒｓ２２８３２６５のＳＮＰに近接する領域の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること、または
ｉｉ）プライマーをｒｓ１０７６５６０もしくはｒｓ２２８３２６５のＳＮＰの配列を有する核酸にハイブリダイズさせること
を含み、
前記ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプローブを含む場合、アッセイすることが、
ｉ）プローブをｒｓ１０７６５６０にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること、または
ｉｉ）プローブをｒｓ２２８３２６５にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること
を含む、請求項１〜３０または３９〜４３の何れか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプライマーを含む場合、アッセイすることが、
ｉ）プライマーをｒｓ３６０２３もしくはｒｓ１０７９５９７のＳＮＰに近接する領域の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること、または、
ｉｉ）プライマーをｒｓ３６０２３もしくはｒｓ１０７９５９７のＳＮＰの配列を有する核酸にハイブリダイズさせること
をさらに含み、
前記ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプローブを含む場合、アッセイすることが、
ｉ）プローブをｒｓ１０７９５９７にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること、または
ｉｉ）プローブをｒｓ３６０２３にあるＡ対立遺伝子の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること
をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、アッセイされた対立遺伝子の同一性に基づいて前記ヒト対象の多型プロファイルを生成することをさらに含む、請求項３９〜４１の何れか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記多型プロファイルが、物理的または電子的報告書に含まれ、前記物理的または電子的報告書が、前記多型プロファイルに基づいて、前記ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者であるかどうかを同定する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプローブを使用するものであり、該プローブはアレイ上にある、請求項１〜３０または３９〜４７の何れか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記アレイが、
ｉ）ｒｓ１０７６５６０にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸、または
ｉｉ）ｒｓ２２８３２６５にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸
に完全に相補的な少なくとも１つのプローブを含む、
請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記アレイが、
ｉ）ｒｓ１０７９５９７にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸、または
ｉｉ）ｒｓ３６０２３にあるＡ対立遺伝子の配列を有する核酸
に完全に相補的な少なくとも１つのプローブをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＰＤに罹患しているヒト対象の多型プロファイルを含む物理的または電子的データベースであって、各多型プロファイルは１００００個未満のＳＮＰの二倍体遺伝子型を含み、前記１００００個未満のＳＮＰはｒｓ１０７６５６０およびｒｓ３６０２３を含む、データベース。
【請求項５２】
前記１００００個未満のＳＮＰがｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７をさらに含む、請求項５１に記載のデータベース。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は、参照によりその全体の内容がここに組み込まれる２０１４年４月１日に出願された米国仮出願第６１／９７３，６０３号の優先権を主張する。
【０００２】
本出願を通して、様々な公開文献、公開された特許出願および特許が参照されている。これらの文献の開示は全体として、本発明が属する分野の技術水準をより完全に説明するために、参照によりここに組み込まれる。
発明の背景
ラサギリン
米国特許第５，５３２，４１５号、第５，３８７，６１２号、第５，４５３，４４６号、第５，４５７，１３３号、第５，５９９，９９１号、第５，７４４，５００号、第５，８９１，９２３号、第５，６６８，１８１号、第５，５７６，３５３号、第５，５１９，０６１号、第５、７８６、３９０号、第６，３１６，５０４号、第６，６３０，５１４号、第７，７５０，０５１号、および第７，８５５，２３３号は、ラサギリンとしても知られるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）とその医薬的に許容される塩を開示している。これらの米国特許はまた、ラサギリンが酵素モノアミンオキシダーゼのＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であり、脳におけるＭＡＯ−Ｂの阻害により、パーキンソン病および様々な他の状態を処置するために有用であることも開示している。
【０００３】
ここに参照により組み込まれる米国特許第６，１２６，９６８号、第７，５７２，８３４号および第７，５９８，４２０号、米国特許出願第１２／２８３，０２２号および第１２／２８３，１０７号、ならびにＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／１１０１６およびＷＯ２００６／０１４９７３は、ラサギリンを含む医薬組成物およびそれらの調製方法を開示している。
【０００４】
ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）は、市販のラサギリンメシレート即時放出型製剤であり、初期の単剤療法として、およびレボドパに対する補助療法として、特発性パーキンソン病の徴候および症状の処置のために適応される。現在市販されているラサギリン製剤（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））は、急速に吸収され、およそ１時間で血漿濃度のピーク（ｔmax）に達する。ラサギリンの絶対的バイオアベイラビリティは約３６％である（ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）製品ラベル、２００６年５月）。
【０００５】
薬理ゲノミクス
薬理ゲノミクスは、遺伝的多様性を薬物に対する生理学的および臨床的応答と関連づける方法論である。薬理遺伝学は、薬理ゲノミクスの一区分であり、「薬物応答に関連するＤＮＡ配列の多様性に関する学問（the study of variations in DNA sequence as related to drug response）」として定義される（ＩＣＨ  Ｅ１５；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍｌ２９２  ９６．ｐｄｆ）。薬理遺伝学は、薬物代謝、薬物の作用機構、基礎疾患の種類および薬物関連副作用と関連した遺伝子の遺伝的多型に着目することが多い。薬理遺伝学は、有効で安全な処置を得るための個別化された薬物治療法の展開、および個々の患者に対する有効で安全なプロファイルをさらに最適化するための既存の処置レジメンの調節を可能にする個別化医療の礎石である。
【０００６】
薬理遺伝学は、多くの薬物開発プログラムの重要な一部分となっており、治験における対象間の薬物応答の多様性を説明するため、予想外に現れる臨床的問題、例えば有害事象に対処するため、治験（プレスクリーニング）の適格性を決定して試験の収率を最適化するため、薬物コンパニオン診断試験を展開して処置から利益を受ける可能性が高いもしくは可能性が低い患者の同定または有害事象を受けるリスクがある患者の同定のため、医師を処置決定に導く薬物標識における情報を提供するため、新規および既存の薬物の作用メカニズムまたは代謝をより良く理解するため、ならびに処置の応答に関連する疾患のメカニズムのより良い理解を提供するために使用されている。
【０００７】
一般的に、薬理遺伝学的解析は、候補遺伝子検索法およびゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）の２つの方法論的アプローチのいずれかで実施される。候補遺伝子検索法は、疾患、薬物の作用機序、薬物の毒性または代謝の知識を利用して予め選択された候補遺伝子における多型を検出することに基づく仮説駆動型の手法である。ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）は、ゲノム全体にわたって１Ｍ（１００万）を超える多型の標準的な既知のセットをスクリーニングする。このアプローチは、関連遺伝子が未知であるときまたは効果サイズの小さい新規遺伝子が探索されるとき、試験されたコホートの十分な大きさが与えられる場合に使用される。ＧＷＡＳに使用されるＤＮＡアレイは、候補遺伝子手法と同様に遺伝子ごとに解析することもできるが、機能的または非ＳＮＰ変化形が対象に含まれないことがよくある。さらに、タグＳＮＰのみがＧＷＡＳマイクロアレイで使用され、したがって、いくつかの候補遺伝子内の重要な変化形は、タグＳＮＰを有するゲノム領域がいかに高密度に含まれているかに依存して見逃されうる。
発明の概要
本発明は、パーキンソン病（ＰＤ）に罹患しているヒト対象を、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物で処置する方法であって、
（ｉ）パーキンソン病に罹患しているヒト対象からゲノムを含む生物学的試料を取得する工程と、
（ｉｉ）ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡを、プローブまたはプライマーを使用してアッセイして、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５におけるヒト対象の二倍体遺伝子型を決定する工程と、
（ｉｉｉ）二倍体遺伝子型がｒｓ１０７６５６０でＣＣ、ｒｓ２２８３２６５でＣＣ、またはｒｓ１０７６５６０とｒｓ２２８３２６５の両方でＣＣである場合に、ヒト対象をラサギリンに対する予測される応答者として同定する工程と、
（ｉｖ）ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定される場合に、ヒト対象に、ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与する工程と
を含む方法を提供する。
【０００８】
また本発明は、パーキンソン病に罹患しているヒト対象を処置する方法であって、
（ｉ）ヒト対象に、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む治療量の医薬組成物を投与する工程と、
（ｉｉ）パーキンソン病に罹患しているヒト対象からゲノムを含む生物学的試料を取得する工程と、
（ｉｉｉ）ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡを、プローブまたはプライマーを使用してアッセイして一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５におけるヒト対象の二倍体遺伝子型を決定する工程と、
（ｉｖ）二倍体遺伝子型がｒｓ１０７６５６０でＣＣ、ｒｓ２２８３２６５でＣＣ、またはｒｓ１０７６５６０とｒｓ２２８３２６５の両方でＣＣである場合に、ヒト対象をラサギリンに対する予測される応答者として同定する工程と、
（ｖ）ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定される場合に、医薬組成物の投与を継続し、またはヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定されない場合に、ヒト対象に対する医薬組成物の投与を変更する工程と
を含む方法を提供する。
【０００９】
また本発明は、パーキンソン病に罹患しているヒト対象におけるラサギリンを用いた処置に対する応答性を評価するための診断キットであって、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５に対して特異的な少なくとも１つのプローブと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する対象の応答性を評価するための少なくとも１つのプローブの使用についての指示書と
を含む診断キットを提供する。
【００１０】
また本発明は、パーキンソン病に罹患しているヒト対象におけるラサギリンを用いた処置に対する応答性を評価するための診断キットであって、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する対象の応答性を評価するための少なくとも１対のＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
を含む診断キットを提供する。
【００１１】
また本発明は、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するためのＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
を含むＰＣＲ増幅キットを提供する。
【００１２】
また本発明は、パーキンソン病に罹患しているヒト対象におけるラサギリンを用いた処置に対する応答性を評価するための診断キットであって、
（ｉ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５の少なくとも１つを含む１つ以上のＳＮＰの同一性を決定するための、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅を実施するための試薬と、
ラサギリンを用いた処置に対する対象の応答性を評価するための試薬の使用についての指示書と
を含む診断キットを提供する。
【００１３】
また本発明は、パーキンソン病と診断されたヒト対象からなる対象群から選択された対象における１００００個未満の一塩基多型（ＳＮＰ）の対立遺伝子の同一性を決定して、パーキンソン病と診断された選択された対象の多型プロファイルを生成するための方法であって、
（ｉ）パーキンソン病と診断された選択された対象からゲノムを含む生物学的試料を取得することと、
（ｉｉ）パーキンソン病と診断された選択された対象のゲノム内における少なくともｒｓ１０７６５６０にあるＳＮＰおよびｒｓ２２８３２６５にあるＳＮＰを対立遺伝子同一性解析のために選択することと、
（ｉｉｉ）プローブまたはプライマーを用いて、
ａ）ｒｓ１０７６５６０における対立遺伝子同一性が、工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＣＣであるか、
ｂ）ｒｓ２２８３２６５における対立遺伝子同一性が、工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＣＣであるかどうかをアッセイすることと
を含み、
１００００個未満のＳＮＰが、工程ｉｉ）における対立遺伝子同一性解析のために選択され、同じ１００００個未満のＳＮＰが工程ｉｉｉ）でアッセイされる、方法を提供する。
【００１４】
また本発明は、ＰＤに罹患しているヒト対象の多型プロファイルを含む物理的または電子的データベースであって、各多型プロファイルは１００００個未満のＳＮＰの二倍体遺伝子型を含み、１００００個未満のＳＮＰはｒｓ１０７６５６０およびｒｓ３６０２３を含む、データベースを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】祖先クラスタリング。試験したコホートの民族性を決定するための主成分解析。祖先サブクラスタリングを正しく決定するために十分なマーカーはなく、したがって良好に機能することが既知の自己申告による民族性を使用した。
【図２】ヘテロ接合性分布。重複試料および非コーカサス人種の祖先のものを除去した後の薬理遺伝学的集団のヘテロ接合性プロット。
【図３】処置群残差。処置個体群についての固定効果モデルに対する残差対適合値。特異的なパターンは検出されず、したがって正常と考えられた。
【図４】プラセボ群残差。プラセボ個体群についての固定効果モデルに対する残差対適合値。
【図５】データ残差。このデータは、固定効果のみのモデルである。青色の曲線は、最小二乗線であり、赤色の曲線は平滑化ｌｏｅｓｓ適合線である。
【図６】プラセボデータのＱ−Ｑプロット。これはモデル構築セクションで構築されたモデルのデータの正常性を示すＱＱプロットである。これはプラセボ群のみについてのプロットである。
【図７】処置群データのＱＱプロット。このＱＱプロットは、モデル構築セクションのモデルを使用した処置のみの群についてのプロットである。データはほとんど線ｙ＝ｘに従うので、正常性が実証される。
【図８】モデル：プラセボの残差。このグラフはモデル構築セクションのモデルの残差を示す。これらの残渣にパターンはなく、データの正常性がさらに支持される。
【図９】モデル：処置群の残差。これは処置群のみについてのモデルの残差のプロットである。この場合も明確なパターンはなく、正常性がさらに支持される。
【図１０】モデルのデータ残差。これは、モデル構築セクションの線形モデルの固定効果のみの残差をモデルとしている。赤色曲線は、ｌｏｅｓｓ曲線適合線であり、青色は、最小二乗線である。
【図１１】線形性。主成分（ＰＣ）フェーズデータのＬｏｅｓｓ曲線。Ｌｏｅｓｓ曲線は赤色で示している。
【図１２】処置群の軌跡。処置を受けた個体のサブセットに対する経時的なＵＰＤＲＳの個体軌跡の選択。
【図１３】プラセボ群の軌跡。プラセボを受けた個体のサブセットに対する経時的なＵＰＤＲＳの個体軌跡の選択。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
ラサギリンとしても知られるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）は、以下の化学構造：
【００１７】
【化１】
2017517481.tif 000002
【００１８】
を有する小分子である。
【００１９】
ラサギリンは、酵素モノアミンオキシダーゼのＢ型（「ＭＡＯ−Ｂ」）の選択的阻害剤であることが報告されており、脳のＭＡＯ−Ｂ阻害によるパーキンソン病および様々な他の状態の処置に有用である。
【００２０】
ラサギリンの医薬的に許容される塩であるラサギリンクエン酸塩およびその調製プロセスは、参照によりその全体がここに組み込まれる米国特許第７，８５５，２３３号に記載されている。
【００２１】
結晶性ラサギリンおよびその調製方法は、参照によりその全体がここに組み込まれる米国特許第７，７５０，０５１号、第７，９６８，７４９号に記載されている。
【００２２】
遅延放出ラサギリン製剤は、それぞれ参照によりその全体がここに組み込まれる米国特許出願公開第２００９／０１８１０８６号、第２０１０／０１８９７９０号、第２０１０／０１８９７８８号、第２０１０／０１８９７８７号および第２０１０／０１８９７９１号に記載されている。
【００２３】
本発明は、パーキンソン病（ＰＤ）に罹患しているヒト対象を、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物で処置する方法であって、
（ｉ）パーキンソン病に罹患しているヒト対象からゲノムを含む生物学的試料を取得する工程と、
（ｉｉ）ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡを、プローブまたはプライマーを使用してアッセイして、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５におけるヒト対象の二倍体遺伝子型を決定する工程と、
（ｉｉｉ）二倍体遺伝子型がｒｓ１０７６５６０でＣＣ、ｒｓ２２８３２６５でＣＣ、またはｒｓ１０７６５６０とｒｓ２２８３２６５の両方でＣＣである場合に、ヒト対象をラサギリンに対する予測される応答者として同定する工程と、
（ｉｖ）ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定される場合に、ヒト対象に、ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与する工程と
を含む方法を提供する。
【００２４】
一態様において、工程ｉｉ）は、アッセイしてｒｓ３６０２３におけるヒト対象の二倍体遺伝子型を決定することをさらに含む。
【００２５】
一態様において、ｒｓ３６０２３における二倍体遺伝子型がＡＡである場合に、ヒト対象を、ラサギリンに対する応答者として同定することをさらに含む。
【００２６】
一態様において、ヒト対象は、女性である。
【００２７】
一態様において、ヒト対象は、男性である。
【００２８】
一態様において、ヒト対象は、自己申告によるコーカサス人種である。
【００２９】
一態様において、ヒト対象は、自己申告による非コーカサス人種である。
【００３０】
一態様において、医薬的に許容される塩は、酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩または硫酸塩である。
【００３１】
一態様において、医薬的に許容される塩は、メシル酸塩である。
【００３２】
一態様において、医薬組成物は、固体剤形である。
【００３３】
一態様において、医薬組成物は、経口剤形である。
【００３４】
一態様において、医薬組成物は、錠剤形態である。
【００３５】
一態様において、医薬組成物は、０．５〜２０．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００３６】
一態様において、医薬組成物は、０．５〜１０．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００３７】
一態様において、医薬組成物は、０．５〜２．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００３８】
一態様において、医薬組成物は、２．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００３９】
一態様において、医薬組成物は、１．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００４０】
一態様において、医薬組成物は、０．５ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００４１】
一態様において、ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物は、単独療法として投与される。
【００４２】
一態様において、ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物は、少なくとも１つの他のパーキンソン病治療薬と組み合わせて投与される。
【００４３】
一態様において、方法は、前記ＳＮＰの２つ以上で対象の遺伝子型を決定することを含む。
【００４４】
一態様において、工程ｉｖ）は、対象が予測される応答者ではない場合に、対象にラサギリンを含まない医薬組成物を投与することをさらに含む。
【００４５】
一態様において、対象が応答者として同定されない場合に、ヒト対象に、ブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドパ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物が投与される。
【００４６】
また本発明は、パーキンソン病に罹患しているヒト対象を処置する方法であって、
（ｉ）ヒト対象に、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む治療量の医薬組成物を投与する工程と、
（ｉｉ）パーキンソン病に罹患しているヒト対象からゲノムを含む生物学的試料を取得する工程と、
（ｉｉｉ）ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡを、プローブまたはプライマーを使用してアッセイして一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５におけるヒト対象の二倍体遺伝子型を決定する工程と、
（ｉｖ）二倍体遺伝子型がｒｓ１０７６５６０でＣＣ、ｒｓ２２８３２６５でＣＣ、またはｒｓ１０７６５６０とｒｓ２２８３２６５の両方でＣＣである場合に、ヒト対象を、ラサギリンに対する予測される応答者として同定する工程と、
（ｖ）ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定される場合に、医薬組成物の投与を継続し、またはヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者として同定されない場合に、ヒト対象に対する医薬組成物の投与を変更する工程と
を含む方法を提供する。
【００４７】
一態様において、工程ｉｉｉ）は、アッセイしてｒｓ３６０２３におけるヒト対象の二倍体遺伝子型を決定することをさらに含む。
【００４８】
一態様において、ｒｓ３６０２３における二倍体遺伝子型がＡＡである場合に、ヒト対象をラサギリンに対する応答者として同定することをさらに含む。
【００４９】
一態様において、工程ｉｉ）は、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩の投与開始から１２、２４または３６週後に行われる。
【００５０】
一態様において、工程ｉｉ）は、ラサギリンまたはラサギリンの医薬的に許容される塩の投与開始から１２週後に行われる。
【００５１】
一態様において、予測される応答者のパーキンソン病の改善率がＵＰＤＲＳ合計スコアによって定量され、持続的改善は、１２週または２４週のいずれかで、最初に観察されたものより３．５以上のＵＰＤＲＳスコアの減少であって、それぞれ２４週または３６週で持続していることである。
【００５２】
一態様において、方法は、ヒト対象を、１２週を超える、２４週を超える、または３６週を超える期間、ラサギリンに対する予測される応答者として同定することをさらに含む。
【００５３】
一態様において、医薬的に許容される塩は、酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、または硫酸塩である。
【００５４】
一態様において、医薬的に許容される塩は、メシル酸塩である。
【００５５】
一態様において、医薬組成物は、固体剤形である。
【００５６】
一態様において、医薬組成物は、経口剤形である。
【００５７】
一態様において、医薬組成物は、錠剤形態である。
【００５８】
一態様において、医薬組成物は、０．５〜２０．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００５９】
一態様において、医薬組成物は、０．５〜１０．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００６０】
一態様において、医薬組成物は、０．５〜２．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００６１】
一態様において、医薬組成物は、２．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００６２】
一態様において、医薬組成物は、１．０ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００６３】
一態様において、医薬組成物は、０．５ｍｇの用量のラサギリンを含む。
【００６４】
一態様において、遺伝子型は、対象から取得された核酸を含有する試料から決定される。
【００６５】
一態様において、遺伝子型は、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）もしくはアレイまたはそれらの組合せを用いて決定される。
【００６６】
一態様において、遺伝子型は、少なくとも１対のＰＣＲプライマーおよび少なくとも１つのプローブを用いて決定される。
【００６７】
一態様において、遺伝子型は、アレイを使用して決定される。
【００６８】
一態様において、アレイは、遺伝子アレイ、ＤＮＡアレイ、ＤＮＡマイクロアレイ、またはビーズアレイである。
【００６９】
一態様において、対象の遺伝子型を前記１つ以上のＳＮＰで決定することは、
（ｉ）対象から取得した試料からＤＮＡを取得することと、
（ｉｉ）任意にＤＮＡを増幅することと、
（ｉｉｉ）ＤＮＡまたは増幅したＤＮＡを、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、アレイまたはそれらの組合せに供することと
を含む。
【００７０】
一態様において、ヒト対象は未治療患者である。
【００７１】
一態様において、ヒト対象は、ラサギリン以外のパーキンソン病治療薬を以前に投与されている。
【００７２】
一態様において、前記１つ以上のＳＮＰにおける対象の遺伝子型は、前記１つ以上のＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰにおける対象の遺伝子型を決定することによって間接的に取得される。
【００７３】
一態様において、工程ｉｉ）は、アッセイしてｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７におけるヒト対象の二倍体遺伝子型を決定することをさらに含む。
【００７４】
一態様において、方法は、二倍体遺伝子型がｒｓ３６０２３でＡＡおよび／またはｒｓ１０７９５９７でＣＣである場合に、ヒト対象をラサギリンに対する応答者として同定することをさらに含む。
【００７５】
また本発明は、パーキンソン病に罹患しているヒト対象におけるラサギリンを用いた処置に対する応答性を評価するための診断キットであって、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５に対して特異的な少なくとも１つのプローブと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する対象の応答性を評価するための少なくとも１つのプローブの使用についての指示書と
を含む、キットを提供する。
【００７６】
一態様において、キットは、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７に対して特異的な少なくとも１つのプローブと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する対象の応答性を評価するための少なくとも１つのプローブの使用についての指示書と
をさらに含む。
【００７７】
また本発明は、パーキンソン病に罹患しているヒト対象におけるラサギリンを用いた処置に対する応答を評価するための診断キットであって、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する対象の応答を評価するための少なくとも１対のＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
を含む、キットを提供する。
【００７８】
一態様において、キットは、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する対象の応答性を評価するための少なくとも１対のＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
をさらに含む。
【００７９】
また本発明は、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するためのＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
を含むＰＣＲ増幅キットを提供する。
【００８０】
一態様において、ＰＣＲ増幅キットは、
（ｉ）ＳＮＰ  ｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７を含む１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するために設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと、
（ｉｉ）１つ以上のＤＮＡセグメントを増幅するためのＰＣＲプライマーの使用についての指示書と
をさらに含む。
【００８１】
また本発明は、パーキンソン病に罹患しているヒト対象におけるラサギリンを用いた処置に対する応答性を評価するための診断キットであって、
（ｉ）ｒｓ１０７６５６０またはｒｓ２２８３２６５の少なくとも１つを含む１つ以上のＳＮＰの同一性を決定するための、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅を実施するための試薬と、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する対象の応答性を評価するための試薬の使用についての指示書と
を含む診断キットを提供する。
【００８２】
一態様において、診断キットは、
（ｉ）ｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７の少なくとも１つを含む１つ以上のＳＮＰの同一性を決定するための、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅を実施するための試薬と、
（ｉｉ）ラサギリンを用いた処置に対する対象の応答性を評価するための試薬の使用についての指示書と
をさらに含む。
【００８３】
また本発明は、パーキンソン病と診断されたヒト対象からなる対象群から選択された対象における１００００個未満の一塩基多型（ＳＮＰ）の対立遺伝子の同一性を決定して、パーキンソン病と診断された選択された対象の多型プロファイルを生成するための方法であって、
（ｉ）パーキンソン病と診断された選択された対象からゲノムを含む生物学的試料を取得することと、
（ｉｉ）パーキンソン病と診断された選択された対象のゲノム内における少なくともｒｓ１０７６５６０にあるＳＮＰおよびｒｓ２２８３２６５にあるＳＮＰを対立遺伝子同一性解析のために選択することと、
（ｉｉｉ）プローブまたはプライマーを用いて、
ａ）ｒｓ１０７６５６０における対立遺伝子同一性が、工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＣＣであるか、
ｂ）ｒｓ２２８３２６５における対立遺伝子同一性が、工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＣＣであるかどうかをアッセイすることと
を含み、
１００００個未満のＳＮＰが、工程ｉｉ）における対立遺伝子同一性解析のために選択され、同じ１００００個未満のＳＮＰが、工程ｉｉｉ）でアッセイされる、方法を提供する。
【００８４】
一態様において、方法は、
（ｉ）パーキンソン病と診断された選択された対象からゲノムを含む生物学的試料を取得することと、
（ｉｉ）パーキンソン病と診断された選択された対象のゲノム内における少なくともｒｓ３６０２３にあるＳＮＰおよびｒｓ１０７９５９７にあるＳＮＰを対立遺伝子同一性解析のために選択することと、
（ｉｉｉ）プローブまたはプライマーを用いて、
ａ）ｒｓ３６０２３における対立遺伝子同一性が、工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＡＡであるか、
ｂ）ｒｓ１０７９５９７における対立遺伝子同一性が、工程ｉ）の生物学的試料におけるゲノムのヌクレオチド配列内でＣＣであるかどうかをアッセイすることと
をさらに含み、
１００００個未満のＳＮＰが、工程ｉｉ）における対立遺伝子同一性解析のために選択され、同じ１００００個未満のＳＮＰが、工程ｉｉｉ）でアッセイされる。
【００８５】
一態様において、方法は、二倍体遺伝子型がｒｓ１０７９５９７でＣＣ、ｒｓ３６０２３でＡＡ、またはｒｓ１０７９５９７でＣＣおよびｒｓ３６０２３でＡＡである場合にヒト対象をラサギリンに対する予測される応答者として同定することをさらに含む。
【００８６】
一態様において、方法は、ヒト対象に、ラサギリンと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物の投与を受けるように指示することをさらに含む。
【００８７】
一態様において、方法は、ヒト対象が、１２週を超える、２４週を超える、または３６週を超える期間、ラサギリンに対する予測される応答者として同定されることをさらに含む。
【００８８】
一態様において、
ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプライマーを含む場合、アッセイすることが、
ｉ）プライマーをｒｓ１０７６５６０もしくはｒｓ２２８３２６５にあるＳＮＰに近接する領域の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること、または
ｉｉ）プライマーをｒｓ１０７６５６０もしくはｒｓ２２８３２６５にあるＳＮＰの配列を有する核酸にハイブリダイズさせること
を含み、
ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプローブを含む場合、アッセイすることが、
ｉ）プローブをｒｓ１０７６５６０にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること、または
ｉｉ）プローブをｒｓ２２８３２６５にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること
を含む。
【００８９】
一態様において、
ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプライマーを含む場合、アッセイすることが、
ｉ）プライマーをｒｓ３６０２３もしくはｒｓ１０７９５９７にあるＳＮＰに近接する領域の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること、または
ｉｉ）プライマーをｒｓ３６０２３もしくはｒｓ１０７９５９７のＳＮＰにある配列を有する核酸にハイブリダイズさせること
をさらに含み、
ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプローブを含む場合、アッセイすることが、
ｉ）プローブをｒｓ１０７９５９７にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること、または
ｉｉ）プローブをｒｓ３６０２３にあるＡ対立遺伝子の配列を有する核酸にハイブリダイズさせること
をさらに含む。
【００９０】
一態様において、方法は、アッセイされた対立遺伝子の同一性に基づいてヒト対象の多型プロファイルを生成することをさらに含む。
【００９１】
一態様において、多型プロファイルは、物理的または電子的報告書に含まれ、物理的または電子的報告書は、多型プロファイルに基づいて、ヒト対象がラサギリンに対する予測される応答者であるかどうかを同定する。
【００９２】
一態様において、ヒト対象からの生物学的試料のＤＮＡまたはＲＮＡをアッセイすることがプローブを使用するものであり、該プローブはアレイ上にある。
【００９３】
一態様において、アレイは、
ｉ）ｒｓ１０７６５６０にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸、または
ｉｉ）ｒｓ２２８３２６５にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸
に完全に相補的な少なくとも１つのプローブを含む。
【００９４】
一態様において、アレイは、
ｉ）ｒｓ１０７９５９７にあるＣ対立遺伝子の配列を有する核酸、または
ｉｉ）ｒｓ３６０２３にあるＡ対立遺伝子の配列を有する核酸
に完全に相補的な少なくとも１つのプローブをさらに含む。
【００９５】
また本発明は、ＰＤに罹患しているヒト対象の多型プロファイルを含む物理的または電子的データベースであって、各多型プロファイルは１００００個未満のＳＮＰの二倍体遺伝子型を含み、１００００個未満のＳＮＰはｒｓ１０７６５６０およびｒｓ３６０２３を含む、データベースを提供する。
【００９６】
一態様において、１００００個未満のＳＮＰはｒｓ３６０２３またはｒｓ１０７９５９７をさらに含む。
【００９７】
ここで使用するとき、遺伝子マーカーは染色体上に既知の位置を有し、そのヌクレオチド保有状態において個体間の変動性を示すＤＮＡ配列を指す。遺伝子マーカーに分類されるいくつかの非限定的な例としては、ＳＮＰ（一塩基多型）、ＳＴＲ（ショートタンデムリピート）、ＳＦＰ（単一特徴多型）、ＶＮＴＲ（可変数タンデムリピート）、マイクロサテライト多型、挿入および欠失が挙げられる。本発明と関連する遺伝子マーカーはＳＮＰである。ここで使用するとき、ＳＮＰまたは「一塩基多型」は、個体間でＤＮＡ塩基（つまりヌクレオチド）に差異があるゲノム内の特異的部位を指す。いくつかの態様において、ＳＮＰは遺伝子のコード領域にある。他の態様において、ＳＮＰは遺伝子の非コード領域にある。さらに他の態様において、ＳＮＰは遺伝子間領域にある。
【００９８】
ヒト疾患に関連するＳＮＰまたは遺伝子についての情報を検索してもよいデータベースのいくつかの非限定的な例としては、ＮＣＢＩリソース、Ｔｈｅ  ＳＮＰ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ＬＴＤ、ＮＣＢＩ  ｄｂＳＮＰデータベース、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＨａｐＭａｐ  Ｐｒｏｊｅｃｔ、１０００  Ｇｅｎｏｍｓ  Ｐｒｏｊｅｃｔ、Ｇｌｏｖａｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  Ｂｒｏｗｓｅｒ、ＳＮＰＳｔａｔｓ、ＰｈａｒｍＧＫＢ、ＧＥＮ−ＳｎｉＰおよびＳＮＰｅｄｉａが挙げられる。いくつかの態様において、本発明と関連するＳＮＰは、表７〜９に列挙される１つ以上のＳＮＰを含む。いくつかの態様において、複数のＳＮＰが同時に評価され、他の態様においてＳＮＰは別個に評価される。ＳＮＰは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／で公的に利用可能なＮＣＢＩ  ｄｂＳＮＰデータベースにしたがったｒｓ識別番号を使用してここで表される。
【００９９】
いくつかの態様において、本発明に関連するＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰは、同様の結果を取得するために有用である。ここで使用するとき、連鎖不平衡は、１遺伝子座におけるＳＮＰのランダムでない相関を指す。連鎖不平衡を測定するための技術は当該分野で既知である。２つのＳＮＰが、ランダムな選択を上回ってまとまって遺伝する場合は連鎖不平衡であり、それらが提供する情報は、一定程度で関連する。モデルに含まれるＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰは、データベース、例えばＨａｐＭａｐもしくは他の関連データベースから、実験室で実施される実験的仕組みから、またはコンピュータ支援インシリコ実験から取得できる。ここで特定された、例えばＮＣＢＩ  ｄｂＳＮＰ  ｒｓ識別子により特定されたＳＮＰの位置で対象の遺伝子型を決定することは、直接的に遺伝子型決定すること、例えばＳＮＰの遺伝子座で各対立遺伝子のヌクレオチドの同一性を決定すること、および／または、間接的に遺伝子型決定すること、例えば対象とするＳＮＰと連鎖不平衡にあり、対象とするＳＮＰの遺伝子座の各対立遺伝子の同一性を実質的に確証される程度に推論可能（補完と呼ばれることもある）とする１つ以上の座位で各対立遺伝子の同一性を決定することを含んでもよい。いくつかの場合において、間接的に遺伝子型決定することは、対象とするＳＮＰの遺伝子座の各対立遺伝子の同一性を少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９９％確証する確からしさで推論可能とする、対象とするＳＮＰと十分に高い連鎖不平衡にある１つ以上の座位において、各対立遺伝子の同一性を決定することを含んでもよい。
【０１００】
ＳＮＰのある位置における対立遺伝子（ＳＮＰ「における」対立遺伝子）は、個体がゲノムにわたって２つの染色体を保有している（つまり、１つを生物学的母親から受け継ぎ、１つを生物学的父親から受け継いでいる）とすれば、そのＳＮＰにおいて個体が保有する２つのヌクレオチドのうち１つが何であるのかに対応する単一文字で表すことができ、ここでＡはアデニンを表し、Ｔはチミンを表し、Ｃはシトシンを表し、Ｇはグアニンを表す。遺伝子型を含む単一ＳＮＰにおける２つの対立遺伝子が何であるのか（つまりＳＮＰにおいて個体によって保有されている両方のヌクレオチド）は、Ａ、Ｔ、Ｃ、およびＧの２つの文字の組合せによって表すことができ、ここで２つの文字の組合せの第１の文字は第１の対立遺伝子を表し、第２の文字は第２の対立遺伝子を表し、Ａはアデニンを表し、Ｔはチミンを表し、Ｃはシトシンを表し、Ｇはグアニンを表す。したがって、ＳＮＰにおける２つの対立遺伝子の遺伝子型は、例えば、ＡＡ、ＡＴ、ＡＧ、ＡＣ、ＴＴ、ＴＧ、ＴＣ、ＧＧ、ＧＣ、またはＣＣで表すこともできる。ＡＴ、ＡＧ、ＡＣ、ＴＧ、ＴＣ、およびＧＣは、それぞれＴＡ、ＧＡ、ＣＡ、ＧＴ、ＣＴ、およびＣＧに相当することは理解される。
【０１０１】
本発明のＳＮＰは、パーキンソン病に罹患している対象のラサギリンに対する応答の予測識別子として使用することができる。本発明の側面は、患者ＤＮＡ試料の取得を通してＳＮＰの存在を決定することおよび１つ以上のＳＮＰにおいて保有されている遺伝子型またはある特定の一連のＳＮＰについて患者試料を評価することに関する。患者のＤＮＡ試料は抽出することができ、ＳＮＰは、当業者に既知の任意の手段を通じて、試料中で検出できることが理解されるべきである。既知の技術のいくつかの非限定的な例としては、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、マイクロアレイ、例えば限定されないが平面状マイクロアレイまたはビーズアレイ、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、および変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）を介した検出が挙げられる。いくつかの態様において、ＳＮＰは、ＰＣＲ増幅およびＳＮＰを含むＤＮＡ領域の配列決定を通じて検出される。いくつかの態様において、ＳＮＰはＤＮＡチップとも呼ばれるＤＮＡマイクロアレイを使用して検出される。遺伝的な多型、変化または変異（一般的に、遺伝的変異）、例えばＤＮＡ配列におけるＳＮＰの検出のためのマイクロアレイは、試験される遺伝的変異に相補的な多数の遺伝的配列（プローブ）が配列された固体表面、典型的にはガラスを含む。プローブをアレイに適用する標準的ロボットプリンタを使用して、高密度の個々のプローブフィーチャを得ることができ、例えば、通常、１ｃｍ2あたり６００フィーチャ以上のプローブ密度を達成することができる。アレイ上のプローブの位置は、印刷装置（ロボット、インクジェットプリンタ、フォトリソグラフィマスクなど）によって正確に制御することができ、プローブは格子状に整列される。アレイ上のプローブの組織化は、特異的なプローブ標的相互作用の連続的同定を容易にする。さらに、必ずではないが、アレイフィーチャを、後にサブアレイと称されるより小さく、また、格子状の区分に分割することが一般的である。サブアレイは、典型的には、３２個の個々のプローブフィーチャを含むが、より少ない（例えば、１６）またはより多い（例えば、６４個以上）フィーチャが各サブアレイに含まれてもよい。いくつかの態様において、遺伝的変異、例えば、ＳＮＰの存在の検出は、試験試料に由来するＤＮＡの断片における正常および変異対立遺伝子を特異的に認識する配列へのハイブリダイゼーションに関する。典型的には、断片は、例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して増幅され、例えば蛍光分子で標識される。レーザーを使用してチップ上に結合された標識された断片を検出することができ、正常な対立遺伝子にホモ接合性である個体を、ヘテロ接合性である個体（常染色体優性条件の場合、これらの個体は、保有者と呼ばれる）または変異対立遺伝子に対してホモ接合性である個体と特異的に区別することができる。いくつかの態様において、増幅反応および／または伸長反応は、マイクロアレイ上またはビーズ自体で実施される。ハイブリダイゼーションに基づく様々な方法に対して、遺伝子型決定のためにハイブリダイゼーションデータを解析するためのいくつかの方法がある。ハイブリダイ��ーションレベルの増加：正常および変異対立遺伝子に相補的なプローブのハイブリダイゼーションレベルが比較される。ハイブリダイゼーションレベルの低下：対照試料と試験試料との間の配列の差異を、参照配列と完全に相補的なオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションレベルの低下により同定しうる。変異ホモ接合性個体ではおよそ１００％の喪失が生じ、ヘテロ接合体ではおよそ５０％の喪失しか生じない。両方の鎖における長さが「ｎ」のヌクレオチド（「オリゴヌクレオチド」）の配列の全ての塩基を調べるためのマイクロアレイにおいて、該ヌクレオチドを除く全ての配列で、先のオリゴヌクレオチドと重複する最小で「２ｎ」のオリゴヌクレオチドが必要である。典型的には、オリゴヌクレオチドのサイズは約２５ヌクレオチドである。しかしながらオリゴヌクレオチドは当業者によって理解されるように適切な任意の長さであってよいことが理解されるべきである。配列を再構築するために使用されるオリゴヌクレオチドの数を増加させることは、ハイブリダイゼーションレベルの変動に由来するエラーを減少させる。しかしながら、配列の正確な変化は、この方法では識別できない。いくつかの態様において、この方法は変異を識別する配列決定と組み合わされる。増幅または伸長がマイクロアレイ上またはビーズ自体で実施される場合、３つの方法が例として提示される：ミニシーケンシング方法においては、変異特異的プライマーがスライド上に固定され、蛍光ジデオキシヌクレオチドと共に伸長反応された後、マイクロアレイの画像がスキャナーで捕捉される。プライマー伸長方法においては、２つのオリゴヌクレオチドが、野生型および変異型配列の検出のためにそれぞれ設計される。その後、伸長反応が、１つの蛍光標識されたヌクレオチドおよび残りの標識されていないヌクレオチドと共に実施される。いずれの場合にも、出発材料は、ＲＮＡ試料またはＰＣＲで増幅されたＤＮＡ産物のいずれかでありうる。タグアレイ方法においては、伸長反応は、決定された５1配列または「タグ」を保有する特定的なプライマーを含む溶液中で実施される。これらの配列または「タグ」に相補的なオリゴヌクレオチドと共にマイクロアレイを使用することにより、得られる伸長産物の捕捉が可能になる。この例として、高密度マイクロアレイ「Ｆｌｅｘ−ｆｌｅｘ」（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）が挙げられる。Ｉｌｌｕｍｉｎａ  １Ｍ  Ｄｏｕ  ＢｅａｄＣｈｉｐ  ａｒｒａｙ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｈｕｍａｎｌｍ＿ｄｕｏ＿ｄｎａ＿ａｎａｌｙｓｉｓ＿ｂｅａｄｃｈｉｐ＿ｋｉｔｓ．ｉｌｍｎ）において、ＳＮＰ遺伝子型は、製造業者のデフォルトクラスタ設定を使用して蛍光強度から生成される。
【０１０２】
またそれらに使用するためのキットおよび指示書も本発明の範囲内である。いくつかの態様において、本発明に関連するキットは、患者試料内の１つ以上のＳＮＰを同定するためのキットである。いくつかの態様において、キットは、特異的遺伝子座を増幅するためのプライマーを含んでもよい。いくつかの態様において、キットは、特異的ＳＮＰをハイブリダイズするためのプローブを含んでもよい。本発明のキットは、限定されないが、以下のアッセイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）解析、マイクロアレイ、例えば限定されないが、平面状マイクロアレイもしくはビーズアレイ、配列決定、一本鎖高次構造多型解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチ部位の化学的切断（ＣＣＭ）、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、ＰＣＲ増幅およびＳＮＰを含むＤＮＡ領域の配列決定、のそれぞれを実施するための試薬を含んでもよい。本発明のキットは、ここで開示される任意の生物学的または化学的メカニズムに関与するキットの内容物の使用説明書を含んでもよい。キットは、キットの成分を単独で使用するための、あるいは試料のスクリーニング補助もしくは診断のためおよび／または対象がラサギリンに対する応答者もしくは非応答者であるかどうかを決定するための他の方法または組成物と組み合わせて使用するための、指示書を含んでもよい。
【０１０３】
ここで開示されるいずれの態様も、他に特定しない限り、本発明のいずれの他の態様とも組み合わせることができる。
【０１０４】
開示される組成物のいずれにおいてもＲ（＋）ＰＡＩの好ましい投与量は以下の範囲内、経口または坐剤製剤に対して、１日に適用される投与量単位あたり０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは１日に適用される投与量単位あたり０．５〜５ｍｇ、であってよく、より好ましくは１日に適用される投与量単位あたり１ｍｇまたは２ｍｇが使用されてもよい。
【０１０５】
ここで開示される任意の範囲により、その範囲内の全ての百分の１、十分の１、および整数の単位量が本発明の一部として具体的に開示されていると意味される。したがって、例えば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇは、０．０２、０．０３．．．０．０９；０．１、０．２．．．０．９；および１、２．．．４９ｍｇの単位量が、本発明の態様として含まれることを意味する。
【０１０６】
なお、本発明の化合物の構造には不斉炭素原子が含まれ、したがって、化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、および単離された単一エナンチオマーを生じる。これらの化合物のそのような異性体は全て明確に本発明に含まれる。各不斉炭素は、ＲまたはＳ配置をとってもよい。したがって、そのような不斉性から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は、他に断りのない限り、本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、古典的分離技術により、および立体化学的に制御された合成法により、例えば「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊ．  Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．  Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｗｉｌｅｎ、Ｐｕｂ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８１に記載の方法により、実質的に純粋な形態で取得されてもよい。例えば、分割は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーにより実施されてもよい。
【０１０７】
また本発明は、ここで開示される化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体には、原子数は同じであるが質量数の異なる原子が含まれる。一般的な例として、および限定されないが、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が含まれる。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【０１０８】
なお、本出願を通じて、構造における炭素の表示は、さらに表示がないとき、炭素の全ての同位体、例えば、12Ｃ、13Ｃ、または14Ｃを表すことが意図されている。さらに、13Ｃまたは14Ｃを含有する任意の化合物が、ここで開示される化合物のいずれの構造を具体的に有してもよい。
【０１０９】
なお、本出願を通じて、構造における水素の表示は、さらに表示がないとき、水素の全ての同位体、例えば1Ｈ、2Ｈまたは3Ｈを表すことが意図されている。さらに、2Ｈまたは3Ｈを含有する任意の化合物が、ここで開示される化合物のいずれの構造を具体的に有してもよい。
【０１１０】
同位体標識された化合物は、当業者に既知の通常の技術により、またはここで開示される例に記載のプロセスと同様のプロセスで、使用される非標識試薬に代えて適切な同位体標識された試薬を使用することにより、一般的に調製してもよい。
【０１１１】
化合物の特徴は、１Ｈ核磁気分光法、質量分析、赤外、紫外もしくは蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、元素分析、エームス試験、溶解、安定性によって決定される、例えばピークまたは保持時間、といった化合物が示す任意の性質、および解析方法によって決定されうる任意の他の性質を指す。化合物の特徴が分かったら、その情報を使用して、試料中の化合物の存在について、例えば、スクリーニングまたは試験することができる。試料中に存在する化合物の量または重量パーセントは、適切な装置、例えばＨＰＬＣにより決定することができる。
【０１１２】
ここで使用するとき、ラサギリンの「医薬的に許容される塩」としては、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩および硫酸塩が挙げられる。本発明の化合物の医薬的に許容される酸付加塩の調製については、遊離塩基を、通常の方法により、適切な溶媒の存在下に所望の酸と反応させてもよい。
【０１１３】
ラサギリンは、その遊離塩基形態で使用してもよい。ラサギリンの遊離塩基の製造方法は、参照によりその内容がここに組み込まれる米国特許第７，７５０，０５１号および第７，９６８，７４９号に記載されている。
【０１１４】
ここで使用するとき、「医薬原体」は、薬理学的活性または診断、治癒、緩和、処置もしくは疾患の予防における他の直接的作用をもたらし、またはヒトもしくは動物の体の構造もしくは任意の機能に作用する、医薬品の有効成分を指す。
【０１１５】
ここで使用するとき、「医薬品」は、医薬原体と少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含有する最終剤形を指す。
【０１１６】
ここで使用するとき、「単離された」化合物は、単離の積極的作用の後、粗反応混合物から単離された化合物である。単離作用は、化合物を粗反応混合物の他の既知の化合物から分離すると共に、若干の不純物、未知の副生物、および残余量の粗反応混合物の他の既知成分の残存も必然的に含む。精製は、単離の積極的作用の一例である。
【０１１７】
ここで使用するとき、化学的実体を「含まない」組成物とは、組成物が、組成物からの化学的実体の分離による組成物の精製を意図する積極的作用の後に、もしあったとしても避けることのできない量の化学的実体を含有していることを意味する。
【０１１８】
ここで使用するとき、「安定性試験」は、特定の時間間隔および様々な環境条件（例えば、温度および湿度）で実施し、その指定された貯蔵寿命期間にわたり医薬品が分解されるかどうかを調べるまたは医薬品を分解する程度を調べる試験を指す。試験の特定の条件および時間は、医薬品がその貯蔵寿命の間に遭遇することが予期される条件を加速した条件である。例えば、最終医薬品に対する安定性試験のための詳細な要件は、参照によりその全体がここに組み込まれる２１Ｃ．Ｆ．Ｒ§２１１．１６６に体系化されている。
【０１１９】
ここで使用するとき、医薬組成物が「Ｘ週齢」とは、医薬組成物が作製されてからの期間、この場合は１週間を指す。
【０１２０】
ここで使用するとき、「周囲温度」は、約２０℃から約３０℃の温度を指す。
【０１２１】
試料中の化合物の存在についてのスクリーニングまたは試験で使用される解析方法についての「検出限界」は、それ未満では試料中の化合物が解析方法、例えばＨＰＬＣ、ＭＳ、ＮＭＲ、またはＦＴ−ＩＲ方法により検出できない閾値を示す。
【０１２２】
ここで使用するとき、測定可能な数値の文脈における「約」は、測定に使用される解析方法の標準誤差内の数値を意味する。
【０１２３】
投薬単位は単一の化合物またはその化合物の混合物を含んでもよい。投薬単位は、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤または顆粒剤に調製してもよい。
【０１２４】
ここで使用するとき、「医薬的に許容される」担体または賦形剤は、不当な副作用（例えば、毒性、炎症、およびアレルギー反応）がなく、合理的な利益／リスク比に釣り合う、ヒトおよび／または動物への使用が適切な担体または賦形剤である。
【０１２５】
経口剤形の製剤化に使用されうる医薬的に許容される担体および賦形剤の具体的な例は、例えば２０００年１０月３日に発行されたＰｅｓｋｉｎ他の米国特許第６，１２６，９６８号に記載されている。本発明において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、下記の参照文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ、Ｅｄｉｔｏｒｓ、１９７９）；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、１９８１）；  Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）；  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｅｄｓ．、１９９２）；  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ  ７．（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｅｄｓ．、１９９５）；  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｅｒｉｅｓ  ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｅｄ．、１９８９）；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ  ６１（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ、Ｅｄ．、１９９３）；  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；  Ｊ．  Ｇ．  Ｈａｒｄｙ、Ｓ．  Ｓ．  Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．  Ｗｉｌｓｏｎ、Ｅｄｓ．）；  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ  ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ、Ｅｄｓ．）。
【０１２６】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、流動誘導剤、溶融助剤、安定化剤、溶解剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート剤、フィラーおよび可塑剤を含んでもよい。例えば、錠剤またはカプセル剤の単位剤形の経口投与のために、有効薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ゼラチン、寒天、デンプン、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせてもよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、コーンスターチ、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、没食子酸ならびにその塩およびエステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸（editic acid）が挙げられる。これらの投薬単位形態で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。適切な可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【０１２７】
ＵＰＤＲＳ（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｏｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ、パーキンソン病統一スケール）合計スコアは、パーキンソン病の症状のレベルまたは重症度を表している。これは、処置の間の有効性変動度をベースラインからの変化として測定するために使用される。ＵＰＤＲＳは、３つに分かれた試験から構成される。合計で３１項目が、パートＩ、ＩＩおよびＩＩＩの試験に含まれる。各項目には、０から４の範囲のスコアが与えられ、０は障害がないことを表し、４は最も高度の障害を表す。各研究訪問時のパートＩ、ＩＩおよびＩＩＩの合計により、ＵＰＤＲＳ合計スコアが提供される。パートＩは、精神機能、行動および気分を評価するように設計されており（項目１〜４）、評価は経歴情報として集められる。パートＩＩ（項目５〜１７）も経歴情報である。パートＩＩＩ（項目１８〜３１）は、訪問時の運動能力検査である。
【０１２８】
パートＩ：精神機能、行動および気分
項目１．知的機能の障害
０：なし。
１：軽度。健忘が一貫してみられるが、部分的に事象を思い出す。他の障害はない。
２：中等度の記憶障害に加え、見当識障害と複雑な問題への対処に中等度の障害がある。家庭内でも軽度ながら明らかに障害があり、ときに支援を必要とする。
３：重度の記憶障害に加え、時間としばしば場所とに対する見当識障害がある。問題の対処に重度の障害がある。
４：重度の記憶障害に加え、見当識は人に対してのみ保たれている。判断や問題解決は不可能である。身の回りのことにもかなりの援助が必要で、一人にしておくことは全くできない。
【０１２９】
項目２．思考の障害（痴呆または薬物中毒による）
０：なし。
１：生々しい夢をみる。
２：良性の幻覚。病識はある。
３：ときどきまたはしばしば幻覚または妄想がある。病識がない。日常生活に支障をきたすことがある。
４：持続的に幻覚、妄想または病勢盛んな精神病がある。自分に注意を向けることができない。
【０１３０】
項目３．抑うつ。
０：なし。
１：ときに正常以上の悲しみや罪悪感に悩まされる。数日または数週間続くことはない。
２：持続的抑うつ（１週間以上）。
３：自律神経症状（不眠、食欲不振、体重減少、興味の消失）を伴う持続的抑うつ。
４：自律神経症状を伴う持続的抑うつに加え、自殺念慮または自殺企図を伴う。
【０１３１】
項目４．意欲／自発性
０：正常。
１：通常より消極的。より受動的。
２：選択的（非ルーチン）活動を自発的に行わないまたは興味の喪失。
３：日々の（ルーチン）活動を自発的に行わないまたは興味の喪失。
４：引きこもり。意欲の完全な喪失。
【０１３２】
パートＩＩ：日常生活動作（スコア０〜４）
項目５．会話
０：正常。
１：軽度の障害。理解されることに支障なし。
２：中等度の障害。ときどき言ったことをもう一度くり返すように頼まれる。
３：重度の障害。しばしば言ったことをもう一度くり返すように頼まれる。
４：ほとんどの時間、理解不能。
【０１３３】
項目６．唾液
０：正常。
１：口中の唾液が軽度ながら明らかに増加。夜間の流涎をみることがある。
２：中等度に唾液が増加。極微の流涎があることもある。
３：著明に唾液が増加。ときに流涎。
４：著明に流涎。ティッシュやハンカチを常に必要とする。
【０１３４】
項目７．嚥下
０：正常。
１：まれに息詰まり。
２：ときどき息詰まり。
３：柔らかい食事を必要とする。
４：鼻管チューブまたは胃瘻を必要とする。
【０１３５】
項目８．書字
０：正常。
１：軽度に書字が遅いまたは字が小さい。
２：中等度に書字が遅いまたは字が小さい。全ての語が読める。
３：重度に障害；全ての語が読めるとは限らない。
４：大多数の語が読めない。
【０１３６】
項目９．食べ物の切断、食器の取扱い
０：正常。
１：やや遅いが、援助は必要としない。
２：ぎこちなく、遅いが、たいていの食べ物は切断できる。一部援助を必要とする。
３：食べ物は他の人に切ってもらわないといけないが、ゆっくりと食べることはできる。
４：食事を与えられる必要がある。
【０１３７】
項目１０．着衣
０：正常。
１：やや遅いが、援助は必要としない。
２：ボタンを留め、袖に腕を通す時に介助を要する。
３：かなりの援助を必要とするが、いくらか自分でできることもある。
４：自分では何もできない。
【０１３８】
項目１１．衛生
０：正常
１：やや遅いが援助は必要としない。
２：シャワーもしくは入浴に援助を必要とする、または衛生の手入れがとても遅い。
３：洗顔、歯磨き、髪を梳くこと。風呂に行くことに介助を要する。
４：膀胱カテーテルまたは他の機械的補助。
【０１３９】
項目１２．寝返りおよびシーツの調整
０：正常。
１：やや遅く、不器用だが、援助は必要としない。
２：一人で寝返りをうつことまたはシーツを調整することができるが、非常な困難を伴う。
３：寝返りをうつことまたはシーツを調整することを始められるが一人でできない。
４：自分では何もできない。
【０１４０】
項目１３．転倒（すくみとは無関係）
０：なし。
１：まれに転倒。
２：ときどき転倒。一日あたり１回未満。
３：平均して一日に１回転倒。
４：一日に２回以上転倒。
【０１４１】
項目１４．歩行中のすくみ
０：なし。
１：歩行中にまれにすくみ、歩き始めることが難しい場合がある。
２：ときどき歩行中にすくむ。
３：しばしばすくむ。これによりときどき転倒する。
４：すくみによりしばしば転倒する。
【０１４２】
項目１５．歩行
０：正常。
１：軽度障害。腕の振りがないことまたは脚を引きずることがある。
２：中等度障害。しかし介助はほとんどまたは全く不要。
３：歩行の高度障害。介助を要する。
４：介助があってさえ全く歩行不能。
【０１４３】
項目１６．振戦
０：なし。
１：軽度でまれに起こる。
２：中等度。患者にとって気になる。
３：重度。多くの活動に支障。
４：顕著。ほとんどの活動に支障。
【０１４４】
項目１７．パーキンソン症候群に関連した感覚障害
０：なし。
１：ときどき、感覚鈍麻、刺痛、または軽度の痛み。
２：しばしば感覚鈍麻、刺痛、または痛み。窮迫していない。
３：しばしば痛みを感じる。
４：耐え難い痛み。
パートＩＩＩ：運動能力検査（スコア０〜４）
項目１８．会話
０：正常。
１：表現、用語、および／または声量の軽度の消失。
２：単調で不明瞭だが理解できる；中等度の障害。
３：顕著な障害。理解困難。
４：理解不能。
【０１４５】
項目１９．顔の表情
０：正常。
１：極微に表情が乏しい。通常の「ポーカーフェース」に見える。
２：軽度だが明らかな顔の表情の異常な減少。
３：中等度に表情が乏しい。口を開いているときがある。
４：深刻なもしくは完全な顔の表情の喪失を伴う仮面様または動きのない顔。口は１／４インチ以上開いている。
【０１４６】
項目２０．安静時の振戦
ａ）顔面、唇および顎
ｂ）右手
ｃ）左手
ｄ）右足
ｅ）左足
０：なし。
１：軽度でまれに起こる。
２：軽度の振幅で持続的、または中等度の振幅だが、断続的にしか起こらない。
３：中等度の振幅でほとんどの時間起こる。
４：顕著な振幅でほとんどの時間起こる。
【０１４７】
項目２１．手の動作時または姿勢時振戦
０：なし。
１：軽度；動作に伴って起こる。
２：中等度の振幅で動作に伴って起こる。
３：中等度の振幅で姿勢をとった時および動作時に起こる。
４：顕著な振幅で食事が妨げられる。
【０１４８】
項目２２．硬直（対象は座位で安静にして、主要な関節の受動的運動で判断する。歯車現象は無視）
ａ）頚部
ｂ）右上肢
ｃ）左上肢
ｄ）右下肢
ｅ）左下肢
０：なし。
１：軽微またはミラームーブメントもしくは他の運動で誘発したときに判る程度。
２：軽度または中等度。
３：顕著だが、全可動域を容易に達成。
４：重度。可動域の達成に困難あり。
【０１４９】
項目２３．指タップ（対象は親指と人差指をできるだけ大きい振幅で素早く連続してタップする。それぞれの手は別々に）
ａ）右手
ｂ）左手
０：正常  ＞１５／５秒
１：すこし遅いおよび／または振幅が減少している（１１〜１４．５秒）。
２：中等度の障害。明らかに疲れやすい。ときどき運動が停止することがある（７〜１０／５秒）。
３：重度の障害。運動の開始時にしばしばすくむ、または運動中に停止する（３〜６／５秒）。
４：ほとんど課題を行うことができない（０〜２／５秒）。
【０１５０】
項目２４．手の運動（対象はできるだけ大きい振幅で素早く連続して手の開閉をくり返す。それぞれの手は別々に）
ａ）右手
ｂ）左手
０：正常。
１：すこし遅いおよび／または振幅が減少している。
２：中等度の障害。明らかに疲れやすい。ときどき運動が停止することがある。
３：重度の障害。運動の開始時にしばしばすくむ、または運動中に停止する。
４：ほとんど課題を行うことができない。
【０１５１】
項目２５．手の素早い交互運動（手の回内回外運動。垂直または水平に、できるだけ大きな振幅で。両方の手は同時に）
０：正常。
１：すこし遅いおよび／または振幅が減少している。
２：中等度の障害。明らかに疲れやすい。ときどき運動が停止することがある。
３：重度の障害。運動の開始時にしばしばすくむ、または運動中に停止する。
４：ほとんど課題を行うことができない。
【０１５２】
項目２６．下肢の敏捷性（対象は、全肢を上げて、素早く連続して踵で床をタップする。振幅は約３インチとする）
０：正常。
１：すこし遅いおよび／または振幅が減少している。
２：中等度の障害。明らかに疲れやすい。ときどき運動が停止することがある。
３：重度の障害。運動の開始時にしばしばすくむ、または運動中に停止する。
４：ほとんど課題を行うことができない。
【０１５３】
項目２７．イスから立ち上がる（対象は、まっすぐの背もたれの木か金属のイスから、腕を組んだまま立ち上がることを試みる）
０：正常。
１：遅い、または２回以上試みる必要がある。
２：肘掛けに腕をついて立ち上がる。
３：イスに倒れ込みやすく、２回以上試みる必要があるが、援助なしで立ち上がることができる。
４：援助なしでは立ち上がれない。
【０１５４】
項目２８．姿勢
０：正常、直立。
１：完全に直立ではない。軽度の前屈姿勢。高齢者では正常な程度。
２：中等度に前屈姿勢。明らかに異常。軽度に一方に傾いている場合がある。
３：重度に前屈姿勢で、脊柱後彎（亀背）を伴う。中等度に一方に傾いている場合がある。
４：顕著に屈曲し、姿勢は極端に異常。
【０１５５】
項目２９．歩行
０：正常。
１：歩行は緩慢。小股歩行を伴うひきずり足になる場合があるが、加速歩行や前方突進はない。
２：歩行は困難を伴うが介助は少ししか要しないか、または要しない。加速歩行、小股歩行または前方突進がある場合がある。
３：重度に障害。歩行に介助を要する。
４：介助があっても全く歩行できない。
【０１５６】
項目３０．姿勢の安定性（突発的な後方変位に対する反応）
０：正常。
１：後方突進、ただし補助なしで立ち直せる。
２：姿勢反応がおきない。試験官が支えなければ倒れてしまう。
３：きわめて不安定。自然にバランスを失いやすい。
４：介助なしでは立てない。
【０１５７】
項目３１．身体の動作緩慢および運動機能減退（緩慢、ちゅうちょ、腕の振りの減少、運動の振幅が小さいことと運動が乏しいことを総合的に組み合わせる）
０：なし。
１：極微に緩慢、運動は慎重な性質を与えられる；人によっては正常のこともある。振幅は減少していることが多い。
２：軽度に緩慢で運動が乏しく明らかに異常。あるいは振幅がいくらか減少。
３：中等度に緩慢、運動が乏しいまたは運動の振幅が小さい。
４：顕著に緩慢、運動が乏しいまたは運動の振幅が小さい。
【０１５８】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって一層よく理解されるが、当業者であれば、詳述された特定の実験が、後に続く特許請求の範囲により完全に記載されている本発明の単なる例示にすぎないことを容易に認識するであろう。
【０１５９】
［実施例］
実験の詳細
方法
対象
パーキンソン病に対するラサギリンの二重盲検・遅延開始試験（「ＡＤＡＧＩＯ」）［Ｏｌａｎｏｗ  ｅｔ  ａｌ、２００９］の治験開始から１８カ月以内にパーキンソン病（ＰＤ）と診断されたが処置を受けていない３０〜８０歳の男性および女性を募った。診断は、英国パーキンソン病協会ブレインバンク（ＵＫ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｂｒａｉｎ  Ｂａｎｋ）の臨床的にほぼ確実な疾患に対する診断基準に基づいて行い、疾患の３つの特徴である静止時振戦、動作緩慢または硬直のうちの少なくとも２つがあることを要件に含めた。静止時振戦がない場合には、症状の一側発生を要件とした。合計で１１７６人の患者がＡＤＡＧＩＯ治験のために募集され、そのうち８０５人が薬理遺伝学的下位研究に同意した。７５３個の試料を、中毒および精神保健センター（Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、ＣＡＭＨ；トロント、カナダ）の神経遺伝学研究室に送った。
【０１６０】
ＡＤＡＧＩＯ治験患者は、１４カ国１２９施設から募られ、コンピュータによりランダム化された集中処理スケジュールにしたがって均衡調整された異なる処置および投与群に割り当てた。処置群は、ラサギリンによる処置の「遅延開始」群および「早期開始」群であった。２つの処置群内で、患者に、１ｍｇまたは２ｍｇのいずれかのラサギリンを投与した。患者を、ベースライン時および７２週後、ならびにおよそ１２、２４、３６、４２、４８、５４、６０、６６および７２週時の訪問における入手可能な追跡データで評価した。最初の３６週において、遅延開始群の個体にはプラセボを投与し、次いで有効なラサギリン処置に切り替えた。早期開始群には、ベースライン評価後にラサギリンを投与した。両方の処置パラダイムは、マッチドプラセボ処置群で結び付けられた。ＰＤ症状が、調査者の評価に基づいて抗パーキンソン治療を要する点まで進行した場合には、その個体へ適切な治療を開始し、治験から外すかまたはラサギリン処置に早期に切り替えた。遅延開始群の全ての応答データおよび早期開始群の最初の３６週の応答データが、それらのマッチドプラセボ群（つまりプラセボでの遅延開始群）を含めて、薬理遺伝学研究に利用可能であった。
【０１６１】
一塩基多型（ＳＮＰ）選択および遺伝子型決定
２８個の候補遺伝子から全部で２０４個のＳＮＰおよび５個の可変数タンデムリピート（ＶＮＴＲ）が遺伝子型決定された。遺伝子は、ラサギリンの作用機序、代謝、［Ｂａｒ−Ａｍ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０；  Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｓｗｏｐｅ  ２００５；  Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｌｙ  ２００６］または先のゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）［２０１１；  Ｄｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１；  Ｎａｉｌｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１］のＰＤ感受性との関連における遺伝子産物の役割に基づいて選択した。遺伝子は、ドーパミン受容体、カテコールアミン合成および異化酵素ならびにカテコールアミントランスポーター、チトクロムＰ４５０  １Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）、およびグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）［Ｂａｒ−Ａｍ、Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ａｍｉｔ、ａｎｄ  Ｙｏｕｄｉｍ  ２０１０；  Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｓｗｏｐｅ  ２００５；  Ｃｈｅｎ  ａｎｄ      Ｌｙ２００６］を含んだ。機能ＳＮＰならびにタグＳＮＰを調査のために選択した；タグＳＮＰ選択パラメータ：ｒ2＝０．８、平均対立遺伝子出現頻度（ＭＡＦ）＝１０％、遺伝子あたりのカバレッジ＞８０％、遺伝子あたり翻訳領域のいずれかの側の１０ｋｂを包含。ＳＮＰを、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＯｐｅｎＡｒｒａｙ  ＮＴ遺伝子型決定プラットフォーム（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）で遺伝子型決定した。このプラットフォームは、１日あたり９０，０００個までのＳＮＰ遺伝子型を決定する迅速な解析を可能にする。概略して述べれば、抽出されたＤＮＡは、ＯｐｅｎＡｒｒａｙ反応のための最適化された試薬と混合した。組み合わされた混合物は、使用者により定義された目的のＳＮＰの解析のための特異的オリゴヌクレオチドプライマーおよびプローブのセットを含有するアレイ上にロボット制御により載せた。反応物は次いで標準的なポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅にかけられ、その産物が視覚化され、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲシステムおよびソフトウェア（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を使用して自動的に遺伝子型決定される。ＶＮＴＲ［ＤＡＴ１  ＶＮＴＲにおいて、ＤＲＤ４、ＬＰＲ（ｒｓ２５５３１  ＳＮＰを含む）、およびＭＡＯＡ遺伝子］を、標準的ＰＣＲサイクリング方法を使用して増幅し、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ３１３０  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）で電気泳動した。ＭＡＯＡ  ｒｓ６３２３を、標準ＰＣＲサイクリング方法を使用して増幅させ、酵素Ｆｎｕ４ＨＩを用いて一晩消化させ、アガロースゲルで電気泳動した。性特異的アメロゲニンマーカーを使用して各個体の性別を決定した。
【０１６２】
遺伝子データクオリティコントロール（ＱＣ）
遺伝子型決定後、ＱＣのための１９個の意図的な重複を含む遺伝子データを有する、全部で７５３個の試料があった。この遺伝子データについて、調査者および検査技師は、重複試料状態について以前に知らされていなかった。さらに、試料のうち最少１０％は各マーカーに対して重複して遺伝子型決定し、９０％より低い遺伝子型決定率のマーカーは再度遺伝子型決定した。試料は、非コーカサス人種の祖先、重複状態、遺伝子型低決定率、かけ離れたヘテロ接合性、性別矛盾および下記除外基準に当てはまるものについては除外した。
【０１６３】
祖先：全集団に対して、主成分と祖先との間のパターンを調査するために、ＳＮＰデータを使用して、主成分解析を実施した。図１参照。
【０１６４】
自己申告された祖先にしたがって人々をクラスター化し、集団を完全に分離するにはマーカーの数が少なかったので、前者は、非コーカサス個体の除外のために使用した。
【０１６５】
重複試料：ペアワイズ家系同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ  ｂｙ  ｄｅｓｃｅｎｔ、ＩＢＤ）を、ＰＬＩＮＫソフトウェア［ハーバード大学、マサチューセッツ州］を使用して算出し、重複試料を除外した（つまり、低い遺伝子型決定コールレイトを有する重複は解析から除外した）。ＰＬＩＮＫによる検討は、Ｐｕｒｃｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、２００７で提供される。
【０１６６】
遺伝子型決定率：遺伝子型不明の割合が１０％を超える個体は除外した。
【０１６７】
ヘテロ接合性：全てのマーカーのヘテロ接合性を各試料について計算し、２人の個体を外れ値として除外した。図２を参照。
【０１６８】
重複遺伝子型決定：重複遺伝子型決定からの全体のエラー率は＜１％であった。４人の個体は、遺伝子型決定率が低いために再度決定したマーカーのうち１０を超える遺伝子型の矛盾があったため、これらの個体は除外した。
【０１６９】
性別矛盾：４人の男性は、性関連ＳＮＰでヘテロ接合性であることから除外し、２つの試料を、性別矛盾のために除外した。
【０１７０】
他の矛盾：ＩＢＤ解析で同定された重複は、用心のために除外した。クオリティコントロールが終了した後、統計解析に含むことが可能な対象として６９４人の個体が残った。
【０１７１】
マーカーＱＣ：次の３つのＳＮＰは、ハーディー・ワインベルク平衡（ＨＷＥ）がｐ値＜０．００１で外れ値となるため除外した：ｒｓ２０６９５１４、ｒｓ３６０２４およびｒｓ１１８６８０３５。２つのＳＮＰは、ＭＡＦは低かった。ｒｓ２０６９５１４はＭＡＦが３．２％であり、ｒｓ２７３５９１７はＭＡＦが３．４％であった。
【０１７２】
正規性、線形性、独立性および等分散の前提条件
このセクションおよびモデル構築セクションの全ての数字および計算は、研究の最初の３６週における参加者のデータを使用して実施した。このデータには、遅延開始群のプラセボ相と早期開始群の有効なラサギリン処置からのデータも含まれた。正規性が決定された。
【０１７３】
図３〜４は、モデルの残差を示す；データに明らかなパターンはなかったことから、等分散が確認される。図５は、残差を各共変量に対してプロットしたとき、データ中にパターンがなかったことを実証しており、独立性が実証される。
【０１７４】
図６〜１０は、モデル構築セクションで記載されるモデルのＱＱプロットと残差を示す。
【０１７５】
モデル構築
経時的な応答の軌跡に対して線形的傾向の基礎的前提がなされた場合、時間に対する連続的な変数が適切であり、変動係数は傾きがある。そうでない場合は分類別時間変数を適合させうる。線形性は視覚的に決定してもよい。軌跡は、固定効果モデルを使用して調べた：
モデル（１）変化＝処置＋ＵＰＤＲＳ＿週＋処置＊ＵＰＤＲＳ＿週＋ＴｉｍｅＤｉａｇ＋ＢＵＰＤＲＳ＋年齢＋タバコ＋国、
ここで、処置はプラセボまたは有効な処置のいずれかでの処置を表し、ＵＰＤＲＳ＿週は週単位での研究の時間を表し、処置＊ＵＰＤＲＳ＿週は、これらの２つの効果の相互作用であり、ＴｉｍｅＤｉａｇはパーキンソン病と診断されてからの時間であり、ＢＵＰＤＲＳはベースラインＵＰＤＲＳであり、年齢は、研究に入ったときの個体の年齢である。タバコは喫煙状態を表し、国は居住地を示す。
【０１７６】
図１１〜１３：モデル構築は経時的なデータの傾向を調べるために役立つ；経時的なＵＰＤＲＳは線形性を示し、量的時間がカテゴリー的変数全体に対して好ましいことが示唆される。
【０１７７】
クラークテストは、ノンネスティド・モデルを検定するための統計学的方法である。この例では、量的対カテゴリー的時間を検定するために使用した。クラークテストを２つのモデル（つまり量的対カテゴリー的時間）に対して適用した。各モデルについて対数尤度値と検定統計量を導いた。分布によらない両側クラークテストは、モデル中央値の差異に着目し、そこからｐ値を導く［Ｃｌａｒｋｅ  ２００７  ；  Ｖｕｏｎｇ  １９８９］。クラークテストを、カテゴリー的時間の線形モデル対量的時間を有するモデルに対して行った。これらのテストに使用したモデルは、モデル（１）と同じであった。しかしながら、一方のテストは、量的インプットとしてＵＰＤＲＳ＿週を用いた固定効果モデルを使用し、別のモデルではカテゴリー的時間値を使用した。カテゴリー的時間は、生の時間値を１２週、２４週または３６週の最も近いカテゴリーに割り当てた。
【０１７８】
表１の結果は、いずれのモデルも好ましくなかったことを示している。したがって、時間は、カテゴリー的変数でなく量的変数として、線形的なモデルとなった。したがって、モデル構築は、量的変数としてＵＰＤＲＳ＿週を用いて継続した。
【０１７９】
表１：クラークテスト。カテゴリー的時間または量的時間のいずれを用いたモデルが好ましいかを調べるための検定
【０１８０】
【表１】
2017517481.tif 000003
【０１８１】
共変量
最大適合モデルは「十分に良好な」モデル適合するために必要であった。この場合において、モデル（１）における変数を全て含め、ＵＰＤＲＳ＿週を量的変数として使用し、標準的プラクティスである個体のランダム切片を含む混合モデルに着目し、さらにランダム傾斜として「週」を含めた。ＴｅｖａｌＤｎは、異なる対象由来のデータの混合を避けるために、対象の数の識別子を保持している変数である。
【０１８２】
モデル（２）変化＝処置*ＵＰＤＲＳ＿週＋ＴｉｍｅＤｉａｇ＋ＢＵＰＤＲＳ＋年齢＋タバコ＋国＋（１｜ＴｅｖａｌＤｎ）＋（１｜ＵＰＤＲＳ  週）
このモデルは、Ｋｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｇｅｒｓ法の分母の自由度を用いたＩＩＩ型検定により検定し、結果を表２に示す。
【０１８３】
表２：プラセボまたは処置のいずれかと考えられる処置を用いたモデル（２）についての自由度にＫｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｇｅｒ近似を用いた変数表の解析
【０１８４】
【表２】
2017517481.tif 000004
【０１８５】
このモデルの結果から、全ての共変量を含める必要がないことが示唆された。実際、ＵＰＤＲＳ＿週、ＢＵＰＤＲＳおよび処置と週との相互作用のみが有意であり、処置の主効果は自動的に含まれる。
【０１８６】
ランダム効果
固定効果の検定に加えて、このモデルのランダム効果を、ｌｍｅｒＴｅｓｔパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｃｒａｎ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／ｗｅｂ／ｐａｃｋａｇｅｓ／ｌｍｅｒＴｅｓｔ／ｌｍｅｒＴｅｓｔ．ｐｄｆ）における「ｒａｎｄ」関数を用いてさらに検定した。表３。ｌｍｅｒＴｅｓｔパッケージからのランダム効果の有意差検定により、ランダム効果に対する対数尤度比検定が実施され、対応するｐ値を用いてχ2検定統計量のデータフレームが回収された。モデル（２）についてのランダム効果解析を以下の表に示す。両方のランダム効果が非常に有意であった。
【０１８７】
表３：モデルのランダム効果の解析
【０１８８】
【表３】
2017517481.tif 000005
【０１８９】
有意な変数のみを含む縮小モデルをカテゴリー的および量的とする時間を用いてクラークテストにより検定した結果、表４となり、量的時間モデルが、有意なｐ値ｐ＜０．０５を有し、好ましいことが示される。したがって、縮小モデルについての量的時間変数を追跡した。このモデルは、上記のモデル適合により示された有意な共変量のみを含む。
【０１９０】
表４：カテゴリー的または量的として時間変数を検証するためのクラークテスト。量的時間は、有意なｐ値を持つことが好ましい。
【０１９１】
【表４】
2017517481.tif 000006
【０１９２】
ランダム傾斜
ランダム傾斜モデルを検定した。このとき、ランダム切片モデルは反保守的であり、高いＩ型エラー率を有する。一般的に、個体は、実験操作に対する応答に差異がある可能性があり、したがって、各個体または項目（ＵＰＤＲＳ＿週）に対する処置効果が同じとは予期されないので、ランダム傾斜がより適切である。
【０１９３】
ランダム傾斜モデルを行うために、モデル（２）のように切片としてのランダム効果を高く関連づけてはいけない。モデル（２）のランダム効果の相関関係を調べた。表５。
【０１９４】
表５：モデル（３）に適合するランダム傾斜モデルの結果
【０１９５】
【表５】
2017517481.tif 000007
【０１９６】
個体は６９１人であった。したがってこのモデルに完全な相関はなかった。
【０１９７】
検定されたランダム傾斜モデルは、以下のとおりである：
モデル（３）変化＝処置*ＵＰＤＲＳ＿週＋（１＋ＵＰＤＲＳ＿週｜ＴｅｖａＩＤｎ）。
【０１９８】
モデル（３）のランダム効果の有意性を検定した。検定は、モデル（３）に対してＩｍｅｒＴｅｓｔパッケージのｒａｎｄ関数により行った。表６。
【０１９９】
表６：モデル（８）についてのランダム効果の有意性。ランダム傾斜期間は、このモデルに対して非常に有意であった。
【０２００】
【表６】
2017517481.tif 000008
【０２０１】
ランダム効果間の関係を検定後、表６、高い相関は観察されなかった。ランダム傾斜も非常に有意である。表６。ランダム傾斜モデルが好ましかった。
【０２０２】
この研究では、７つの解析のそれぞれを両方のモデルについて行った。
【０２０３】
解析１
第１の解析は、プラセボ対照フェーズ中のＵＰＤＲＳの解析であった。Ｎ＝６９２。この解析は、研究の最初の３６週中の全ての個体を含めて行い、およそ半分の個体は処置を受け、およそ半分の対象はプラセボを受けた。各時間点でのベースラインからのＵＰＤＲＳにおける変化を調べた。帰無仮説は、週と遺伝子型との相互作用による処置効果はないというものであった。Ｋｅｎｗａｒｄ−Ｒｏｇｅｒｓ法の分母の自由度を用いたＩＩＩ型検定を用いると、帰無仮説は棄却できなかった。
【０２０４】
解析２
この解析は、遅延開始個体のみ行った。Ｎ＝３３３。各訪問時からのデータを解析に使用した。したがって、０（ベースライン）、１２、２４、３６、４２、４８、５４、６０、６６、および７２週のＵＰＤＲＳ記録があった。再度、週と遺伝子型との相互作用によるフェーズはないとの帰無仮説についてベースラインからのＵＰＤＲＳの変化に着目すると、いずれのモデルについてもその帰無仮説は棄却できなかった。
【０２０５】
解析３
この解析については、処置のみを行っている個体の全て、Ｎ＝６７７、つまり早期開始群と遅延開始群の解析を組み合わせて使用した。遅延開始群については、早期開始群の読み取りと同等の時間点での４つのＵＤＰＲＳ読み取りのみを使用した。早期開始群については、０（ベースライン）、１２、２４および３６、遅延開始群については３６（ベースライン）、４８、６０および７２を使用した。この解析には、プラセボデータは含めなかった。この解析に対して、上記で展開したモデルのいずれについても、週と遺伝子型との相互作用はないという帰無仮説は棄却できなかった。
【０２０６】
この解析を、モデルの共変量として用量を含めて繰り返した。用量変数を含めると、この帰無仮説は棄却できなかった。まとめるに、処置効果のある遺伝子型はなかった。
【０２０７】
解析４
この解析では、３６週にわたる持続的改善を調べた。それは、Ｃｏｘ比例ハザードモデルであった。３６週の処置を完了した全ての個体の最初の３６週からのデータを使用した。Ｎ＝６３４。持続的改善は、３．５以上のＵＰＤＲＳスコアの改善（つまり、減少）が、最初に１２または２４週のいずれかで観察され、それぞれ２４または３６週で持続していることと定義した。ＩＩＩ型検定を使用したこの解析において、遺伝子型相互作用による処置はないという帰無仮説は棄却できなかった。
【０２０８】
解析５
この解析は、１２、２４または３６週における最大の改善として定義されたピーク運動有益性との遺伝子の関連について調べた。個体は、少なくとも１２週で研究を完了した場合にこの検定に含めた。Ｎ＝６８２。この解析は、最初に、初期開始群からのデータおよびプラセボ群からのデータを使用して行い、陽性結果が見られた場合に遅延開始群で繰り返した。この解析において、個体は、処置中のいずれかの時間点で示された最大の改善度に基づき、不応答者、中等度応答者および著効応答者の群に分類した。この解析は、集団を三つに分けて行った。不応答者は、ピーク運動有益性で４点未満の改善を示し、中等度応答者はピーク運動有益性で４〜１２点を示し、著効応答者はピーク運動有益性で１２点を超える改善を示す。次いで比較を、不応答者対その残り、および著効応答者対その残り、として行った。両方のテストについて、いずれのモデルに対しても遺伝子型による処置効果はないという帰無仮説は棄却できないことが分かった。
【０２０９】
臨床的に意義のある最小変化量の基準に基づいて、集団を２つの群に分け、同様の解析を繰り返した。その群は、ＵＰＤＲＳスコアにおける減少が３．５未満のピーク運動有益性を有する対象の群と、３．５以上のピーク運動有益性を有する対象の群であった。再び、いずれのモデルに対しても帰無仮説は棄却できなかった。
【０２１０】
解析５Ａ
この解析は、１２、２４または３６週における最大の改善として定義されたピーク運動有益性との遺伝子の関連について調べた。個体は、少なくとも１２週で研究を完了した場合にこの検定に含めた。Ｎ＝６８２。この解析は、最初に初期開始群からのデータおよびプラセボ群からのデータを使用して行い、陽性結果が見られた場合に遅延開始群で繰り返した。この解析において、個体は、処置中のいずれかの時間点で示された最大の改善度に基づき、不応答者、中等度応答者および著効応答者の群に分類した。この解析は、集団を三つに分けて行った。不応答者は、ピーク運動有益性で４点未満の改善を示し、中等度応答者はピーク運動有益性で４〜１２点を示し、著効応答者はピーク運動有益性で１２点を超える改善を示す。次いで比較を、不応答者対その残り、および著効応答者対その残り、として行った。両方の試験について、いずれのモデルに対しても遺伝子型による処置効果はないという帰無仮説は棄却できないことが分かった。
【０２１１】
臨床的に意義のある最小変化量の基準に基づいて、集団を２つの群に分け、同様の解析を繰り返した。その群は、ＵＰＤＲＳスコアにおける減少が３．５未満のピーク運動有益性を有する対象の群と、３．５以上のピーク運動有益性を有する対象の群であった。再び、いずれのモデルに対しても帰無仮説は棄却できなかった。
【０２１２】
解析６
１２、２４、３６週でのＵＰＤＲＳスコアの変化
このモデルでは、早期と遅延の両方の開始群におけるベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳにおける変化を測定した。Ｎ＝６７９。この解析に使用したモデルは以下であった：
ＡＵＰＤＲＳ＝処置＿ｇ*ｓｎｐｓ＋ＴｉｍｅＤｉａｇ＋ＢＵＰＤＲＳ＋ａｇｅｐｃ＋国
ここで、処置＿ｇは早期（有効な処置）または遅延開始（プラセボ）のいずれかを表し、ＳＮＰｓはマーカーを表し、ＴｉｍｅＤｉａｇは診断からの時間を表し、ＢＵＰＤＲＳはベースラインのスコアを表し、ａｇｅｐｃは治験に入ったときの年齢であり、国は治験中に患者が存在した場所であった。偽陽性率（ＦＤＲ）を使用した複数の検定に対する補正で残った、４つの有意な結果が同定された。ＳＮＰは、この解析で見出されたｐ値と共に表７に列挙している。まとめるに、プラセボ効果を対照とする１２週データを使用して、これらの４つのＳＮＰが有意であることが見出された。
【０２１３】
表７：１２週ＳＮＰ。有意なＦＤＲ  ｐ値を有することが分かったＳＮＰ。
【０２１４】
【表７】
2017517481.tif 000009
【０２１５】
２４および３６週のデータの同様の形式の解析では、プラセボと比較したラサギリンのより長期的またはより持続的な効果が表された。これらの解析はＮ＝６７９のデータ点を含んでおり、これらの時間点以外は上記と同じモデルを使用して行った。帰無仮説は棄却されず、つまり遺伝子型による処置効果は見出されなかった。
【０２１６】
用量は１２週モデルに対する共変量として追加され、この追加後、帰無仮説は棄却されなかった。遺伝子型による処置効果はなかった。
【０２１７】
連鎖不平衡（ＬＤ）解析
ＵＰＤＲＳ検定における１２週変化でみられる４つの陽性結果のうち３つは、ドーパミンＤ２受容体遺伝子（ＤＲＤ２）内のＳＮＰ由来であった。ＬＤ構造は、これらのＳＮＰに対してＰＬＩＮＫで検査した。ペアワイズｒ2値は全て＞０．９５であったので、条件付き解析は行わなかった。ＤＲＤ２のＳＮＰについてのｒ2に対する相関マトリックスが表８である。
【０２１８】
表８：ＤＲＤ２  ＬＤに対する相関マトリックス
【０２１９】
【表８】
2017517481.tif 000010
【０２２０】
上記ＬＤ結果に示されるように、１２週解析で有意であることが分かったＳＮＰの３つは、互いに高いＬＤであり、ＤＲＤ２内に局在していた。これは多くのＳＮＰによって同定される単一シグナルであったと結論づけられた。上記相関マトリックスにおけるＳＮＰの頻度が表９である。
【０２２１】
ＵＰＤＲＳスコアの１２週変化と関連づけられて同定された第４のＳＮＰ  ｒｓ３６０２３は、ノルエピネフリントランスポーター（ＳＬＣ６Ａ２）をコードする遺伝子内に位置していた。
【０２２２】
表９：ＳＮＰ情報  １２週解析において陽性結果を有するＳＮＰについての情報。
【０２２３】
【表９】
2017517481.tif 000011
【０２２４】
解析７
１２、２４、３６週におけるＵＰＤＲＳスコアの変化。
【０２２５】
このモデルは、早期と遅延の両方の開始群でのベースラインから１２週目までのＵＰＤＲＳの変化を測定した。Ｎ＝６７９。この解析で使用したモデルは以下であった：
ＡＵＰＤＲＳ＝処置＿ｇ*ｓｎｐｓ＋ＢＵＰＤＲＳ
ここで処置＿ｇは、早期（有効な処置）または遅延開始（プラセボ）のいずれかを表し、ＳＮＰはマーカーを表し、ＢＵＰＤＲＳはベースラインのスコアである。偽陽性率（ＦＤＲ）を使用して複数の検定に対して補正して残った２つの有意な結果が同定された。ＳＮＰを、この解析で見出されたｐ値と共に、表１０に列挙している。まとめるに、プラセボ効果を対照とする１２週データを使用して、これらの２つのＳＮＰが有意であることが見出された。
【０２２６】
表１０：１２週ＳＮＰ。有意なＦＤＲ  ｐ値を有することが分かったＳＮＰ。
【０２２７】
【表１０】
2017517481.tif 000012
【０２２８】
２４および３６週のデータの同様の形式での解析は、プラセボと比較したラサギリンのより長期的またはより持続的な効果を表した。この解析は、Ｎ＝６８４のデータ点を含んでおり、これらの時間点以外は上記と同じモデルを使用して行った。帰無仮説は棄却されず、つまり遺伝子型による処置効果は見出されなかった。
【０２２９】
投与量は１２週モデルに対する共変量として追加され、この追加後、帰無仮説は棄却されなかった。遺伝子型による処置効果はなかった。
【０２３０】
連鎖不平衡（ＬＤ）解析
ＵＰＤＲＳ検定における１２週変化でみられる２つの陽性結果は、ドーパミンＤ２受容体遺伝子（ＤＲＤ２）内のＳＮＰ由来であった。ＬＤ構造は、これらのＳＮＰに対してＰＬＩＮＫで検査した。ペアワイズｒ2値は全て＞０．９５であったので、条件付き解析は行わなかった。ＤＲＤ２のＳＮＰについてのｒ2に対する相関マトリックスが表１１である。
【０２３１】
表１１：ＤＲＤ２  ＬＤに対する相関マトリックス
【０２３２】
【表１１】
2017517481.tif 000013
【０２３３】
上記ＬＤ結果に示されるように、１２週解析で有意であることが分かったＳＮＰは、互いに高いＬＤであり、ＤＲＤ２内に局在していた。これは多くのＳＮＰによって同定される単一シグナルであったと結論づけられた。上記相関マトリックスにおけるＳＮＰの頻度が表１２である。
【０２３４】
表１２：ＳＮＰ情報。１２週解析において陽性結果を有するＳＮＰについての情報。
【０２３５】
【表１２】
2017517481.tif 000014
【０２３６】
解析６によるＡＤＡＧＩＯ  ＰＧＸ研究において見出された効果の概要
ドーパミンＤ２受容体遺伝子（ＤＲＤ２）内で緊密な連鎖不平衡にある２つのＳＮＰは、１２週でのＵＰＤＲＳスコアのピーク変化に有意に関連していることが見出された（ｒｓ１０７６５６０およびｒｓ２２８３２６５、偽陽性率［ＦＤＲ］−補正値、それぞれｐ＝０．０４５）。
【０２３７】
ベースラインから１２週目までのＵＰＤＲＳの変化は、ｒｓ１０７６５６０  ＣＣ遺伝子型を有するＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）処置対象に対して−２．１９±０．５６（Ｎ＝２２８、３２．８％）、他のＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）対象に対して０．１５±０．６５（Ｎ＝１１４、１６．４％）、プラセボ対象に対して−０．３１±０．５３（Ｎ＝３５３、５０．８％）であった。表１３を参照。
【０２３８】
表１３：ｒｓ１０７６５６０バリアントについてのベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２３９】
【表１３】
2017517481.tif 000015
【０２４０】
これらの結果は、ＣＣ遺伝子型を有するＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）処置対象が他のＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）対象に対して−２．３４ＵＰＤＲＳ有利であること（９５％ＣＩ：−３．４０〜−１．２８）、およびＣＣ遺伝子型を有するＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）処置対象がプラセボ対象に対して−１．８８ＵＰＤＲＳ有利であること（９５％ＣＩ：−２．６８〜−１．０８）を反映していた。ＡＡまたはＡＣ遺伝子型を有するＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）対象とプラセボ対象との間の差異は０．４６であり、統計学的に有意でない（９５％ＣＩ：−−０．５４〜１．４６）。表１４を参照。
【０２４１】
表１４：ｒｓ１０７６５６０バリアントについてのベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２４２】
【表１４】
2017517481.tif 000016
【０２４３】
ｒｓ２２８３２６５についての結果はほぼ同一であり、２つのＳＮＰは連鎖不平衡にある。表１５〜１６を参照。
【０２４４】
表１５：ｒｓ２２８３２６５バリアントについてのベースラインから１２週目までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２４５】
【表１５】
2017517481.tif 000017
【０２４６】
表１６：ｒｓ２２８３２６５バリアントについてのベースラインから１２週目までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２４７】
【表１６】
2017517481.tif 000018
【０２４８】
ノルエピネフリントランスポーター（ＳＬＣ６Ａ２）遺伝子内の第３のＳＮＰもまた、このエンドポイントに関連していることが見出された（ｒｓ３６０２３、ＦＤＲ−補正値  ｐ＝０．０４５）。
【０２４９】
ベースラインから１２週目までのＵＰＤＲＳの変化はＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）処置対象に対して−１．３７±０．５４（Ｎ＝３４２、４９．２％）であり、ＡＡ遺伝子型を有するプラセボ対象に対して１．７０±０．０．９４（Ｎ＝３８、５．５％）であり、他のプラセボ対象に対して−０．３１±０．５３（Ｎ＝３１５、４５．３％）であった。表１７を参照。
【０２５０】
表１７．ｒｓ３６０２３バリアントについてのベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２５１】
【表１７】
2017517481.tif 000019
【０２５２】
これらの結果は、ＡＡ遺伝子型を有するプラセボ処置対象が他のプラセボ対象と比較して２．２３ＵＰＤＲＳ不利であること（９５％ＣＩ：０．５７〜３．８８）、およびＡＡ遺伝子型を有するプラセボ処置対象がＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）対象と比較して３．０８ＵＰＤＲＳ不利であること（９５％ＣＩ：１．４４〜４．７１）を反映している。Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）対象もまた、ＡＧまたはＧＧ遺伝子型を有するプラセボ対象に対して０．８５ＵＰＤＲＳ有利であった（９５％ＣＩ：０．１１〜１．５９）。表１８を参照。
【０２５３】
表１８：ｒｓ３６０２３バリアントについてのベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２５４】
【表１８】
2017517481.tif 000020
【０２５５】
解析７によるＡＤＡＧＩＯ  ＰＧＸ研究において見出された効果の概要
ドーパミンＤ２受容体遺伝子（ＤＲＤ２）内で緊密な連鎖不平衡にある２つのＳＮＰは、１２週でのＵＰＤＲＳスコアのピーク変化に有意に関連していることが見出された（ｒｓ１０７６５６０およびｒｓ２２８３２６５。偽陽性率［ＦＤＲ］−補正値  それぞれｐ＝０．０３０）。
【０２５６】
ベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳの変化は、ｒｓ１０７６５６０  ＣＣ遺伝子型を有するＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）処置対象に対して−１．６８±０．３１（Ｎ＝２３１、３３．４％）であり、他のＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）対象に対して０．６４±０．４４（Ｎ＝１１４、１６．５％）であり、プラセボ対象に対して−０．２４±０．２６（Ｎ＝３４７、５０．１％）であった。表１９を参照。
【０２５７】
表１９：ｒｓ１０７６５６０バリアントについてのベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２５８】
【表１９】
2017517481.tif 000021
【０２５９】
これらの結果は、ＣＣ遺伝子型を有するＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）処置対象が、他のＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）対象に対して−２．３２ＵＰＤＲＳ有利であること（９５％ＣＩ：−３．３８〜−１．２７）およびＣＣ遺伝子型を有するＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）処置対象がプラセボ対象と比較して−１．９２ＵＰＤＲＳ有利であること（９５％ＣＩ：−２．７１〜−１．２８）を反映している。ＡＡまたはＡＣ遺伝子型を有するＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）対象とプラセボ対象との間の差異は０．４１であり、統計学的に有意でない（９５％ＣＩ：−０．６０〜１．４１）。表２０を参照。
【０２６０】
表２０：ｒｓ１０７６５６０バリアントについてのベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２６１】
【表２０】
2017517481.tif 000022
【０２６２】
ｒｓ２２８３２６５についての結果はほぼ同一であり、２つのＳＮＰは連鎖不平衡にある。表２１〜２２参照。
【０２６３】
表２１：ｒｓ２２８３２６５バリアントについてのベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２６４】
【表２１】
2017517481.tif 000023
【０２６５】
表２２：ｒｓ２２８３２６５バリアントについてのベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳ変化の最小二乗平均
【０２６６】
【表２２】
2017517481.tif 000024
【０２６７】
Ｘ染色体解析
Ｘ染色体を上記の検定に対して二度解析した。第２の解析は、各個体が有する対立遺伝子の数を計数することにより行った；男性は０または１のいずれかの対立遺伝子を有し、女性は０、１または２のコピーを有する。上記解析において、男性についての対立遺伝子の数は、［４］におけるｘ不活性化を考慮して２倍にし、０または２のいずれかのコピーを有した。
【０２６８】
Ｘ染色体上でＳＮＰを記録した後、帰無仮説はいずれの検定に対しても棄却されなかった。
【０２６９】
ＡＤＡＧＩＯ  ＰＧＸ事後解析の説明および結果
解析の説明
ＡＤＡＧＩＯ  ＰＧｘ研究の統計学的解析に記載した解析後、事後様式で３つの解析をさらに実施し、Ａｚｉｌｅｃｔによる処置のＵＰＤＲＳの短期変化と遺伝子型との間の関係を調べた。
【０２７０】
３つの解析は３つの応答変数で実施した。
【０２７１】
・ベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳの変化
・ベースラインから２４週までのＵＰＤＲＳの変化
・ベースラインから３６週までのＵＰＤＲＳの変化
解析は共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデル（ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＧＬＭ）を使用した。
【０２７２】
モデルは、以下の効果を含んだ。
【０２７３】
・処置群−プラセボ（１ｍｇ遅延開始群および２ｍｇ遅延開始群の組み合わせ）またはＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）（１ｍｇ早期開始群および２ｍｇ早期開始群の組み合わせ）
・遺伝子型
・遺伝子型相互作用による処置
・ＰＤ診断からの時間
・ベースラインでのＵＰＤＲＳ合計スコア
・ベースラインでの年齢
・喫煙状態−現時点で喫煙者：はい／いいえ。この共変量は、ＣＹＰ１Ａ２マーカーのみモデルで含まれる。
【０２７４】
・国
検定仮説の多重性はＦＤＲを使用して制御した。
【０２７５】
結果
遺伝子型相互作用による４つの統計学的に有意な処置が検出され、全て、ベースラインから１２週目までのＵＰＤＲＳの変化に関連した。結果の概要は下記表２３に示す。
【０２７６】
表２３：ベースラインから１２、２４および３６週までのＵＰＤＲＳスコアの変化の解析；遺伝子型による処置効果の検定
【０２７７】
【表２３】
2017517481.tif 000025
【０２７８】
ＤＲＤ２遺伝子で検出された３つのＳＮＰはＬＤ内にあるようである。
【０２７９】
マーカーＤＲＤ２  ｒｓ１０７９５９７  ｎについての結果
表２４：処置群ごとのマーカーＤＲＤ２＿ｒｓ１０７９５９７＿ｎの調整平均および標準偏差
【０２８０】
【表２４】
2017517481.tif 000026
【０２８１】
表２５：遺伝子型レベル内の処置効果−ＤＲＤ２＿ｒｓ１０７９５９７＿ｎ（Ａｚｉｌｅｃｔ−プラセボ）
【０２８２】
【表２５】
2017517481.tif 000027
【０２８３】
結果は、ＣＣ遺伝子型を有する患者は、Ａｚｉｌｅｃｔで処置されるとき、ＣＣ遺伝子型を有する未処置患者と比較して１．８８ＵＰＤＲＳ有利であることを示している。
【０２８４】
マーカーＤＲＤ２  ｒｓ２２８３２６５  ｎについての結果
表２６：処置群ごとのマーカーＤＲＤ２＿ｒｓ２２８３２６５＿ｎの調整平均および標準偏差
【０２８５】
【表２６】
2017517481.tif 000028
【０２８６】
表２７：遺伝子型レベル内の処置効果−ＤＲＤ２＿ｒｓ１０７９５９７＿ｎ（Ａｚｉｌｅｃｔ−プラセボ）
【０２８７】
【表２７】
2017517481.tif 000029
【０２８８】
結果は、ＣＣ遺伝子型を有する患者は、Ａｚｉｌｅｃｔで処置されるとき、ＣＣ遺伝子型を有する未処置患者と比較して１．９０ＵＰＤＲＳ有利であることを示している。
【０２８９】
マーカーＳＬＣ６Ａ２  ｒｓ３６０２３  ｎについての結果
表２８：処置群ごとのマーカーＳＬＣ６Ａ２＿ｒｓ３６０２３＿ｎの調整平均および標準偏差
【０２９０】
【表２８】
2017517481.tif 000030
【０２９１】
表２９：遺伝子型レベル内の処置効果−ＳＬＣ６Ａ２＿ｒｓ３６０２３＿ｎ（Ａｚｉｌｅｃｔ−プラセボ）
【０２９２】
【表２９】
2017517481.tif 000031
【０２９３】
結果は、ＡＡ遺伝子型を有する患者は、Ａｚｉｌｅｃｔで処置されるとき、ＡＡ遺伝子型を有する未処置患者と比較して３．６２ＵＰＤＲＳ有利であることを示している。さらに、ＡＧ遺伝子型を有する患者は、Ａｚｉｌｅｃｔで処置されるとき、ＡＧ遺伝子型を有する未処置患者と比較して１．６７ＵＰＤＲＳ有利であることを示している。
【０２９４】
ＡＤＡＧＩＯ治験におけるＡＺＩＬＥＣＴ処置のゲノム効果についての統計解析
ＡＤＡＧＩＯ  ＰＧＸデータの解析から、２つの遺伝子の４つのＳＮＰが、ベースラインから１２週までのＵＰＤＲＳ変化の短期効果に関与していることが分かった。
【０２９５】
ドーパミンＤ２受容体遺伝子（ＤＲＤ２）内のＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０、ｒｓ１０７９５９７およびｒｓ２２８３２６５に関して、解析により、これらのＳＮＰでＣＣ遺伝子型を有するＡｚｉｌｅｃｔ処置対象が他のＡｚｉｌｅｃｔ対象およびプラセボ処置対象に対して有利性を反映し、一方で、プラセボ処置対象と遺伝子型ＡＡまたはＡＣを有するＡｚｉｌｅｃｔ処置対象との間では統計学的に有意な差異がなかった。
【０２９６】
ノルエピネフリントランスポーター（ＳＬＣ６Ａ２）遺伝子内のＳＮＰ  ｒｓ３６０２３に関しては、解析により、ＡＡ遺伝子型を有するプラセボ処置対象が、他のプラセボ対象およびＡｚｉｌｅｃｔ処置対象と比較して不利であることが反映された。Ａｚｉｌｅｃｔ処置対象は、ＡＧまたはＧＧ遺伝子型を有するプラセボ処置対象に対しても有利であった。
【０２９７】
例１
パーキンソン病と診断されている患者から、ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０およびｒｓ２２８３２６５で遺伝子型決定されるＤＮＡ試料が提供される。対象の遺伝子型は、ｒｓ１０７６５６０でＣＣであると分かり、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）に対する予測される応答者として同定される。患者に１．０ｍｇの投与量でＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与され、成功裏に処置される。
【０２９８】
例２
パーキンソン病に罹患しているヒト対象に、２．０ｍｇのＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が１２週間毎日投与され、遺伝子型決定のためのＤＮＡ試料が提供される。対象の遺伝子型はｒｓ１０７６５６０およびｒｓ２２８３２６５でＣＣであると分かり、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）に対する予測される応答者として同定される。Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）の毎日の投与が継続され、対象は成功裏に処置される。
【０２９９】
例３
パーキンソン病と診断された３人の患者は、ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０、ｒｓ２２８３２６５およびｒｓ３６０２３で遺伝子型決定される。
【０３００】
対象Ａの遺伝子型は、ｒｓ１０７６５６０およびｒｓ２２８３２６５でＣＣと分かる。対象Ｂの遺伝子型は、ｒｓ１０７６５６０でＣＣと分かる。対象Ｃの遺伝子型は、ｒｓ３６０２３でＡＡ、ｒｓ１０７６５６０でＣＣと分かる。３人の対象は全てＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）に対する予測される応答者として同定され、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与される。３人の対象は全て成功裏に処置される。
【０３０１】
例４
パーキンソン病に罹患している男性患者にＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与される。患者から遺伝子型決定のためのＤＮＡ試料が提供される。患者の遺伝子型は、ｒｓ１０７６５６０でＣＣまたはｒｓ２２８３２６５でＣＣのいずれでもないと分かる。
【０３０２】
患者はＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）に対する予測される応答者として同定されず、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）の投与が変更される。
【０３０３】
例５
パーキンソン病に罹患しているヒト対象に、１．０ｍｇのＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与される。この対象から遺伝子型決定のためのＤＮＡ試料が提供される。対象の遺伝子型は、ｒｓ１０７６５６０でＣＣまたはｒｓ２２８３２６５でＣＣでないと分かる。
【０３０４】
対象に、ブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドパ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンが投与される。
【０３０５】
例６
パーキンソン病に罹患しているヒト対象から、試料が回収される。試料からＤＮＡが抽出され、増幅され、ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０、ｒｓ２２８３２６５およびｒｓ３６０２３に対するプローブを含有するＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＯｐｅｎＡｒｒａｙ  ＮＴ遺伝子型決定プラットフォームアレイに適用される。
【０３０６】
ヒト遺伝子型は、ｒｓ１０７６５６０でＣＣ、ｒｓ３６０２３でＡＡと分かる。ヒトは、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）に対する予測される応答者として同定され、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与される。対象は、成功裏に処置される。
【０３０７】
例７
パーキンソン病に罹患している患者から、ＳＮＰ  ｒｓ１０７９５９７、ｒｓ１０７６５６０およびｒｓ２２８３２６５で遺伝子型決定されるＤＮＡ試料が提供される。対象の遺伝子型は、ｒｓ１０７９５９７でＣＣと分かり、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）に対する予測される応答者として同定される。患者に、１．０ｍｇの投与量でＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与され、成功裏に処置される。
【０３０８】
例８
パーキンソン病と診断された３人の患者は、ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０、ｒｓ２２８３２６５、ｒｓ１０７９５９７およびｒｓ３６０２３で遺伝子型決定される。
【０３０９】
対象Ａの遺伝子型は、ｒｓ１０７９５９７、ｒｓ１０７６５６０およびｒｓ２２８３２６５でＣＣと分かる。対象Ｂの遺伝子型は、ｒｓ１０７９５９７でＣＣと分かる。対象Ｃの遺伝子型は、ｒｓ３６０２３でＡＡ、ｒｓ１０７９５９７でＣＣと分かる。３人の対象は全てＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）に対する予測される応答者として同定され、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与される。３人の対象は全て成功裏に処置される。
【０３１０】
例９
パーキンソン病を有する男性患者に、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与される。この患者から、遺伝子型決定のためのＤＮＡ試料が提供される。患者の遺伝子型は、ｒｓ１０７６５６０でＣＣ、またはｒｓ２２８３２６５でＣＣ、またはｒｓ１０７９５９７でＣＣのいずれでもないと分かる。
【０３１１】
患者はＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）に対する予測される応答者として同定されず、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）の投与が変更される。
【０３１２】
例１０
パーキンソン病に罹患しているヒト対象に１．０ｍｇのＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与される。この対象から、遺伝子型決定のためのＤＮＡ試料が提供される。対象の遺伝子型は、ｒｓ１０７６５６０でＣＣ、またはｒｓ２２８３２６５でＣＣまたはｒｓ１０７９５９７でＣＣでないと分かる。
【０３１３】
対象に、ブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドパ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンが投与される。
【０３１４】
例１１
パーキンソン病に罹患しているヒトから、試料が回収される。試料からＤＮＡが抽出され、増幅され、ＳＮＰ  ｒｓ１０７６５６０、ｒｓ２２８３２６５、ｒｓ１０７９５９７およびｒｓ３６０２３に対するプローブを含有するＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＯｐｅｎＡｒｒａｙ  ＮＴ遺伝子型決定プラットフォームアレイに適用される。
【０３１５】
その人の遺伝子型は、ｒｓ１０７９５９７でＣＣ、ｒｓ３６０２３でＡＡと分かる。その人は、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）に対する予測される応答者として同定され、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）が投与される。対象は、成功裏に処置される。
【０３１６】
参照文献：
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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