(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、本発明の化合物を製造するための方法、およびその治療的使用を提供する。本発明はさらに、薬理学的に活性な薬剤と医薬組成物との組合せを提供する。
2017519836.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による化合物
【化１】
2017519836.tif 000158
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｚ１は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換されていてもよく、前記ピペラジニル環は、さらに、ヒドロキシルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ５およびＲ５ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
ｎが０のとき、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ、水素であり、ｎが１のとき、Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ６およびＲ６ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成する）。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物
【化２】
2017519836.tif 000159
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され；または
Ｒ４は、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）ヘテロアリールでＮ−置換されているピペリジニルであり、前記ヘテロアリールは、５または６つの環原子、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５、６、９もしくは１０員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、前記ヘテロアリールは、１または２つの環、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ５およびＲ５ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ６およびＲ６ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成する］。
【請求項３】
ＺがＯである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、前記Ｎ−置換基が、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、Ｓ（Ｏ）２エチル、Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（エチル）２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がエチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａが水素である；またはＲ６がメチルであり、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ６ａが水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ５ａがメチルであり、またはＲ５およびＲ５ａが組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；Ｒ６およびＲ６ａが水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒがメチルまたはエチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒがトリフルオロメチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、式（ＩＩ）
【化３】
2017519836.tif 000160
（式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ７が２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、またはＣ（Ｏ）シクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａが水素である、請求項１４または請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
化合物が、式（ＩＩＩ）
【化４】
2017519836.tif 000161
（式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
化合物が、式（ＩＩＩ）
【化５】
2017519836.tif 000162
（式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ７が２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、またはＣ（Ｏ）シクロプロピルである、請求項１７または請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ６がメチルであり、Ｒ６ａが水素である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、緑内障の治療および眼圧のコントロールに有用な眼科用医薬組成物。
【請求項２３】
緑内障を治療するまたは眼圧をコントロールする方法であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の医薬組成物を、患者の患眼に適用することを含む方法。
【請求項２４】
眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術を使用することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
βアドレナリン受容体拮抗薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤、および神経保護剤からなる群から選択される緑内障治療剤を、患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＰＤＥ−Ｖ阻害剤を患者の患眼に投与することをさらに含む、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィルから選択される、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化する化合物に関する。本発明はさらに、緑内障の治療における、ならびに、緑内障および高眼圧症に関連する眼圧などの眼圧を下げることにおける、前記ｓＧＣ活性化剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼疾患である緑内障は、視神経の不可逆的損傷による、視機能の永久喪失を特徴とする。いくつかの形態的におよび機能的に異なった、緑内障のタイプは、疾患の病理経過と因果関係があると考えられる、眼圧（ＩＯＰ）の望ましくない上昇を一般に特徴とする。継続的に上昇するＩＯＰは、最終的に視機能の喪失をもたらす視神経損傷である、網膜神経節細胞の進行性消失に関連している。いくつかの場合において、ＩＯＰが上昇している状態である高眼圧症は、視機能が明らかに失われることなく現れる可能性がある。しかし、高眼圧症患者は、緑内障に関連する視力低下が結局は進むリスクが高いと考えられる。したがって、緑内障性網膜症の可能性または重症度を低下させるために、ＩＯＰを下げることが、緑内障患者、および高眼圧症患者に対する現在の治療目標である。残念ながら、多くの個体は、既存の緑内障治療法で治療されてもよく応答しない。
【０００３】
正常眼圧または低眼圧緑内障患者として知られている患者は、比較的低いＩＯＰを有するが、緑内障性視野欠損を呈する。これらの患者は、ＩＯＰを下げるおよびコントロールする薬剤から利益を得る可能性がある。なぜなら、早期に検出され、直ちに治療された緑内障は、視機能の喪失を減少または遅延させた可能性があるからである。ＩＯＰの低下に有効であることが証明されている従来の治療剤は、房水産生を減少させる薬剤と、房水流出能を高める薬剤の両方を含む。そのような薬剤は、一般に、眼への直接適用による局所経路、または経口経路の２つの経路のうちの１つによって投与される。しかし、これらの薬剤の多くは、それらの薬剤を眼治療剤として望ましくないものにしかねない、関連した副作用を有する。
【０００４】
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、筋肉細胞、上皮細胞、神経性細胞、および内皮細胞を含めたいくつかの細胞型における、二次メッセンジャーである一酸化窒素（ＮＯ）の受容体酵素である。ヒトにおいて、機能的なｓＧＣは、ヘム補欠分子族を有するβ１サブユニットと組み合わさったα１またはα２サブユニットで構成されるヘテロ二量体である。生理的条件下で、ＮＯは、グアノシン−５’−三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）への変換を触媒する酵素を活性化するｓＧＣの補欠分子ヘムと結合する。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＧ）アイソフォーム、ホスホジエステラーゼ、およびｃＧＭＰ依存性イオンチャネルを活性化することによって効果を発揮する二次メッセンジャーである。したがって、その際、ｓＧＣは、高血圧症（動脈および肺）、心不全、アテローム性動脈硬化症、勃起不全、肝硬変、および腎線維症を含めた疾患に関連する数多くの経路を調節することができる。前述の病的状態下で、長期の酸化ストレスによって、ｓＧＣのヘム族の酸化（第１鉄から第２鉄状態への）が引き起こされる可能性があり、これはＮＯによって活性化することができず、疾患経過の増悪の一因となりうる。ｓＧＣ酸化、およびＮＯへの不応答の結果として、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、安定もしくは不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、脳卒中、または勃起不全が悪化する。したがって、ｓＧＣを薬理学的に刺激または活性化することによって、ｃＧＭＰ産生を正常化させる可能性が得られ、したがって、そのような障害の治療および／または予防が可能となる。
【０００５】
これを試みるにあたって、ＮＯ非依存性／還元型ヘム依存性ｓＧＣ刺激剤、およびＮＯ非依存性／ヘム非依存性ｓＧＣ活性化剤を含めた、２つのクラスの化合物が同定されている。ｓＧＣ刺激剤は、ヘムに依存するが、ｓＧＣが酸化すると活性でなくなる。その一方で、ｓＧＣ活性化剤は、一酸化窒素（ＮＯ）の非存在下、および／または疾患組織においてｓＧＣの酸化を誘導する酸化ストレス下でさえも、ｃＧＭＰを生成する酵素を依然として活性化することができる。したがって、これらの状況におけるｓＧＣの活性は、ｓＧＣ刺激剤によってではなく、ｓＧＣ活性化剤によって正されるであろうし、特に酸化ストレス後の、ＮＯ経路におけるシグナル伝達欠陥により引き起こされる多くの疾患において利益をもたらす可能性を有するであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、部分的に、ｓＧＣの新規の活性化剤、および疾患の治療におけるその使用に関する。一態様では、本明細書において提供するｓＧＣ活性化剤は、ヒト患者または他の哺乳動物において緑内障を治療する方法での使用に適している。本発明はまた、ヒト患者または他の哺乳動物において、正常なまたは上昇したＩＯＰを下げるまたはコントロールする方法に関する。特に、本発明は、下記のｓＧＣ活性化剤化合物の投与によって、緑内障を治療および／または予防する方法を提供する。
【０００７】
眼において、７０〜８０％の房水が、通常、眼の前房を出て、眼圧（ＩＯＰ）を下げる、線維柱帯房水流出路は、原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）において病的に障害されている。酸化ストレスは、小柱網機能に悪影響を及ぼす可能性がある根本的な原因と考えられており、それは、ＰＯＡＧにおけるＩＯＰ上昇から生じる／ＰＯＡＧにおけるＩＯＰ上昇をもたらす。活性酸素種（ＲＯＳ）は、一酸化窒素（ＮＯ）のバイオアベイラビリティを低下させるだけでなく、ｓＧＣの酸化還元平衡を、先述の通りＮＯに応答しない、ｓＧＣの酸化形態にシフトさせる。ｓＧＣの酸化形態の選択的活性化は、推定上の標的組織である小柱網／シュレム管組織における、病的状態の標的酵素のみを標的とするはずであり、したがって、現在の治療法と併用されて機能するはずである非常に革新的な緑内障治療法となる。
【０００８】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の構造
【０００９】
【化１】
2017519836.tif 000003
（式中、可変物は、以下に規定されているものである）
を有するｓＧＣ活性化剤およびその塩が提供される。
【００１０】
本発明のある特定の実施形態は、ｓＧＣを活性化することができ、それによって、眼において眼圧を調節することができる化合物を含むまたは使用する、組成物または方法を含む。したがって、本発明のある特定の実施形態による対象化合物は、ｓＧＣ受容体の活性を活性化することによって、ヒトおよび他の温血動物において、正常眼圧緑内障、高眼圧症、および原発開放隅角緑内障を含めた緑内障に関連するＩＯＰを下げるおよび／またはコントロールするのに有用である。そのような用途で使用される場合、該化合物は、眼への局所送達に適した医薬組成物として製剤化されてもよい。
【００１１】
上述の概要は、本発明のある特定の実施形態の特徴および技術的利点を広く説明している。追加の特徴および技術的利点を、以下の、発明の詳細な説明において説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
その用語を本明細書で使用する場合、「ｓＧＣ活性化剤」は、ｓＧＣ活性を調節して、普通なら一酸化窒素に応答しないはずであるｃＧＭＰのシグナル伝達を発生させることができる化合物である。それに対して、「ｓＧＣ刺激剤」は、還元型ヘムドメインが酵素に存在する限り、一酸化窒素と相乗することができ、ｃＧＭＰ産生を直接刺激することができる化合物を指す。
【００１３】
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）による化合物
【００１４】
【化２】
2017519836.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｚ１は、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルケノキシ、ヘテロアリール、またはＣＯ（Ｏ）２ベンジルでＮ−置換されているピペリジニルであり、ここで、各シクロアルキルは、ヒドロキシにより置換されていてもよく、各アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよく、各ヘテロアリールは、５または６つの環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を有し、１または２つのＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で置換されていてもよく、そのピペラジニル環は、さらに、ヒドロキシルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５もしくは６員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、５または６員の縮合された飽和アザ環式環（azacyclic ring）を形成し、そのヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ５およびＲ５ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
ｎが０のとき、Ｒ６およびＲ６ａはそれぞれ、水素であり、ｎが１のとき、Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ６およびＲ６ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成する）
を提供する。
【００１５】
第１の実施形態のある特定の化合物としては、以下の式の化合物
【００１６】
【化３】
2017519836.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され；または
Ｒ４は、ハロＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）ヘテロアリールでＮ−置換されているピペリジニルであり、そのヘテロアリールは、５または６つの環原子、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は組み合わさって、ベンジルまたは５、６、９もしくは１０員のヘテロアリールメチルで置換されていてもよい、６員の縮合された飽和アザ環式環を形成し、そのヘテロアリールは、１または２つの環、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ５およびＲ５ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ６およびＲ６ａは組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成する］が挙げられる。実施形態１の好ましい化合物としては、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのうちの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つが水素である化合物が挙げられる。
【００１７】
第１の実施形態のある特定の他の化合物としては、以下の式の化合物
【００１８】
【化４】
2017519836.tif 000006
が挙げられる。
【００１９】
第２の実施形態では、ＺがＯである、実施形態１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２０】
第３の実施形態では、Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、そのＮ−置換基が、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態１もしくは実施形態２の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２１】
第４の実施形態では、Ｒ２が、Ｎ−置換されているピペリジン−４−イルであり、そのＮ−置換基が、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、Ｓ（Ｏ）２エチル、Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（エチル）２である、実施形態１から３のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２２】
第５の実施形態では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である、実施形態１から４のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２３】
第６の実施形態では、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ３がエチルである、実施形態１から４のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２４】
第７の実施形態では、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａが、水素およびメチルから独立に選択される、実施形態１から６のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。第７の実施形態のある特定の好ましい化合物においては、Ｒ５は、メチルであり、Ｒ５ａは、水素またはメチルであり、Ｒ６およびＲ６ａは、水素である。第７の実施形態の他の好ましい化合物においては、Ｒ５およびＲ５ａは、メチルであり、Ｒ６およびＲ６ａは、水素である。第７の実施形態のさらに他の好ましい化合物においては、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、水素であり、Ｒ６は、水素である。
【００２５】
第８の実施形態では、Ｒ５およびＲ５ａがメチルであり、またはＲ５およびＲ５ａが組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成し；Ｒ６およびＲ６ａが水素である、実施形態１から６のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２６】
本発明のある特定の他の態様では、Ｒ５およびＲ５ａが水素であり、Ｒ６およびＲ６ａがメチルである、またはＲ６およびＲ６ａが組み合わさって、スピロ環式シクロプロピル環を形成する、実施形態１から６のいずれか１つの化合物が提供される。
【００２７】
第９の実施形態では、Ｒがトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、実施形態１から８のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２８】
第１０の実施形態では、Ｒがメチルまたはエチルである、実施形態１から９のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
第１１の実施形態では、Ｒがトリフルオロメチルである、実施形態１から９のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００３０】
第１２の実施形態では、ＸがＮである、実施形態１から１１のいずれか１つの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００３１】
第１３の実施形態では、化合物が、式（ＩＩ）
【００３２】
【化５】
2017519836.tif 000007
（式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５およびＲ５ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、実施形態１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００３３】
第１４の実施形態では、Ｒ７が２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、またはＣ（Ｏ）シクロプロピルである、実施形態１３の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００３４】
第１５の実施形態では、Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａが水素である、実施形態１３もしくは実施形態１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００３５】
第１６の実施形態では、化合物が、式（ＩＩＩ）
【００３６】
【化６】
2017519836.tif 000008
（式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、実施形態１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００３７】
第１７の実施形態では、化合物が、式（ＩＩＩ）
【００３８】
【化７】
2017519836.tif 000009
（式中、
Ｒは、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、水素またはエチルであり；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、水素およびメチルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ７は、２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）エチル、Ｃ（Ｏ）イソプロピル、Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシメチル）、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、ＣＯ２メチル、Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）シクロブチル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、Ｓ（Ｏ）２メチル、Ｓ（Ｏ）２エチル、またはＳ（Ｏ）２シクロプロピルである）により表される、実施形態１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００３９】
第１８の実施形態では、Ｒ７が２，２，２−トリフルオロエチル、Ｃ（Ｏ）（１−ヒドロキシエチル）、またはＣ（Ｏ）シクロプロピルである、実施形態１６もしくは１７の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４０】
第１９の実施形態では、Ｒ６がメチルであり、Ｒ６ａが水素である、実施形態１６、１７もしくは１８の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａのそれぞれが水素である、第１の実施形態の化合物が提供される。
【００４２】
本発明の第２０の実施形態では、
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（エチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−ピコリノイルピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（２−（キノリン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−エチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６’−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）；
１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６’−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６−（３−メチル−２−（（（２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（±）−１−（６−（２−（（４−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（シクロプロパンカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態１の化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の態様では、本発明の実施形態１から２０の化合物の調製での使用に適している合成中間体が提供される。特に、以下の式
【００４４】
【化８】
2017519836.tif 000010
による中間体が提供され、ここで、ｎ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、実施形態１において規定した通りの置換基である。Ｗは、遷移金属介在クロスカップリング反応に適した部分である。好ましい中間体においては、Ｗは、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート（ＯＳＯ２ＣＦ３）、メシレート（ＯＳＯ２ＣＨ３）、もしくはトシレート（ＯＳＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅ））である、またはＷは、ボロン酸（例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、）、もしくはボロン酸エステル（例えば、Ｂ（Ｏアルキル）２、もしくはアルキルで置換されていてもよい１，３，２−ジオキサボロラニル）である。
【００４５】
ある特定の態様では、好ましい合成中間体としては、以下の式
【００４６】
【化９】
2017519836.tif 000011
の化合物が挙げられ、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６およびＲ６ａは、実施形態１において規定した通りの置換基である。Ｑは、Ｒ７がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルである、Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。Ｗは、遷移金属介在クロスカップリング反応に適した部分である。好ましい中間体においては、Ｗは、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート（ＯＳＯ２ＣＦ３）、メシレート（ＯＳＯ２ＣＨ３）、もしくはトシレート（ＯＳＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｍｅ））である、またはＷは、ボロン酸（例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、）、もしくはボロン酸エステル（例えば、Ｂ（Ｏアルキル）２、もしくはアルキルで置換されていてもよい１，３，２−ジオキサボロラニル）である。
【００４７】
本発明の化合物のうちのいくつかの調製での使用に適した、ある特定の特に好ましい中間体としては、
２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−（（２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（６−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）−スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（６−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
が挙げられる。
【００４８】
第２１の実施形態では、本発明は、緑内障を治療もしくは予防する、または眼圧を下げる方法であって、実施形態１から１６のいずれか１つの化合物から選択されるｓＧＣ活性化剤を、それを必要としている対象に投与することを含む方法に関する。本発明は、驚くべきことに、治療法を必要としている患者へのｓＧＣ活性化剤の投与が、ＩＯＰを下げることおよび緑内障の治療において、望ましい持続的な効力を有することを示している。別段の指定がない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）およびその部分式の化合物およびそれらの塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（重水素置換物を含む）、ならびに本来的に形成される部分を指す。
【００４９】
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体、またはラセミ体およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在しうる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めた、すべてのそのような可能な異性体を含むものであることを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてもよいし、従来の技術を使用して分割されてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置を有しうる。すべての互変異性形態が含まれることも意図する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基、あるいはそれらに類似した基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することができる。
【００５１】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
【００５２】
塩を得ることができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【００５３】
塩を得ることができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【００５４】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。
【００５５】
塩を得ることができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表の１族から１２族の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から得られ；特に適切な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。
【００５６】
塩を得ることができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピぺラジン、およびトロメタミンが挙げられる。
【００５７】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩  トリフェナテート（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態の式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺラジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
【００５９】
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺラジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
【００６０】
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
【００６１】
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
【００６２】
別の態様では、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩および銅塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供し；特に適切な無機塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。本発明はさらに、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピぺラジン塩およびトロメタミン塩形態の１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピぺリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を提供する。この実施形態の化合物は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、塩形態で提供される。
【００６３】
また、本明細書に示すいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表すことを意図している。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置きかえられていることを除いて、本明細書に示す式により表された構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で規定した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、検出もしくは画像化技術、例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものでありうる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知の従来技術によって、または付随する実施例および調製法に記述したものに類似したプロセスによって、これまで用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【００６４】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性に起因するある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要用量の低減または治療指数の改善をもたらしうる。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって規定されうる。本明細書で使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と示されている場合、そのような化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（指定した重水素原子それぞれでの５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００６５】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体で置換された、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってもよい、溶媒和物が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することが可能でありうる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製されうる。そのような手順は、結晶化条件下で、式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と粉砕する、加熱する、共昇華させる、共溶融させる、または溶液中で接触させることと、それによって形成された共結晶を単離することとを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されているものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に知られているような、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色料など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用を企図する。
【００６８】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の活性化を引き出す、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を遅らせるもしくは遅延させる、または疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ｓＧＣの活性化によって媒介される、または（ｉｉ）ｓＧＣ活性の低下に関連する、または（ｉｉｉ）ｓＧＣの活性（正常なもしくは異常な）を特徴とする、状態または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または改善するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞性生体材料、または培地に投与されたとき、ｓＧＣの活性を少なくとも部分的に高めるのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「活性化する」、「活性化」または「活性化すること」は、生物学的活性または過程のベースライン活性の有意な上昇を指す。
【００７１】
本明細書で使用するとき場合、任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるまたは阻止するまたは軽減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者が認識できない可能性があるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、または両方のいずれかで調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害の発症もしくは発生または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
【００７２】
本明細書で使用する場合、対象が治療によって生物学的に、医学的に、またはクオリティー・オブ・ライフにおいて利益を得る場合、そのような対象はそのような治療「を必要としている」。
【００７３】
本明細書で使用する場合、本発明に関連して（特に、特許請求の範囲に関連して）使用する「１つの（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語および同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または明らかに文脈と矛盾していない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【００７４】
本明細書に記述するすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または他の点で明らかに文脈と矛盾していない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に示すあらゆる例、または例示を表す言葉（例えば、「などの」）の使用は、本発明をより明解にすることを意図したものにすぎず、別途特許請求した本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００７５】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）、または（Ｒ，Ｓ）配置で存在しうる。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置のいずれかで、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能である場合、ｃｉｓ（Ｚ）型またはｔｒａｎｓ（Ｅ）型で存在していてもよい。
【００７６】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在しうる。
【００７７】
異性体の任意の得られる混合物は、構成物質の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００７８】
最終生成物または中間体の任意の得られるラセミ体は、既知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
【００７９】
さらに、本発明の化合物（それらの塩も含む）は、それらの水和物の形態で得ることもできるし、それらの結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）で溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含するものであることを意図する。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、製薬技術分野でよく使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である該複合体を指す。
【００８０】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本質的にまたは設計により、多形を形成することができる。
【００８１】
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
【００８２】
一般的合成の態様
下記の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するのに役立つ。
【００８３】
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。
【００８４】
ＲａがＣ１〜Ｃ４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、ＲｂがＲａまたはトリフルオロメチルであり、ＷａがＣＨまたはＮであり、ＸａがＣｌまたはＢｒである、１−３などの化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
【００８５】
【化１０】
2017519836.tif 000012
【００８６】
室温から還流の間の温度で、ＥｔＯＨなどのアルコール溶媒において、アリールヒドラジン１−１とβ−ケトエステル誘導体１−２とを反応させて、ピラゾール誘導体１−３を得ることができる。あるいは、β−ケトエステル誘導体１−５は、対応するβ−ケトエステル１−４とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセチルとの室温での反応によって調製することができる。１−３を得るための、１−５と１−１との反応は、１−２との反応について上記した同様の条件を適用することによって達成することができる。
【００８７】
Ｒｃ−１がＨ、Ｆ、Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはヒドロキシメチルであり、Ｒｃ−２がＲｂ、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはフッ素であり、Ｒｄが水素またはメチルであり、ＲｅがＢｏｃ、Ｃ（Ｏ）−Ｅｔ、または−Ｃ（Ｏ）−ｃＰｒであり、ＲｗがＣ（Ｏ）−Ｅｔ、または−Ｃ（Ｏ）−ｃＰｒである、２−５などの化合物は、スキーム２に従って合成することができる。
【００８８】
【化１１】
2017519836.tif 000013
【００８９】
２−１は、ボロン酸エステル２−２との鈴木型カップリングを利用して、２−３へと転換させることができる。２−３は、Ｒｄ＝Ｍｅのとき、Ｐｄ／Ｃまたは酸化白金などの触媒による水素化、その後の、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、ＴＦＡなどの酸による処理、およびその後の、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリメチルアミン）と併せた、プロピオン酸無水物などの酸無水物またはシクロプロピルカルボニルクロリドなどの酸塩化物との反応によって、２−４へと転換することができる。２−４は、室温での、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の三臭化ホウ素による処理によって、２−５へと転換することができる。あるいは、２−３は、Ｒｄ＝Ｈのとき、Ｐｄ／Ｃまたは酸化白金などの触媒による水素化によって、２ａ−５（Ｒｅ＝Ｂｏｃ）へと直接変換することができ、または２−３は、Ｒｄ＝Ｈのとき、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、ＴＦＡなどの酸による処理、およびその後の、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリメチルアミン）と併せた、プロピオン酸無水物などの酸無水物またはシクロプロピルカルボニルクロリドなどの酸塩化物との反応、その後の、Ｋ２ＣＯ３存在下でのＭｅＯＨによる処理によって、２−５（Ｒｅ＝Ｒｗ）へと直接変換することができる。
【００９０】
２ｂ−３などの化合物は、スキーム２ｂに従って、ＷｂがＮＨ２またはＮＯ２である２ｂ−２から調製することができる。
【００９１】
【化１２】
2017519836.tif 000014
【００９２】
２ｂ−１は、ボロン酸エステル２−２との鈴木型カップリングを利用して、２ｂ−２へと転換することができる。２ｂ−２は、Ｗｂ＝ＮＯ２のとき、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中の、ＴＦＡなどの酸による処理、およびその後の、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリメチルアミン）と併せた、プロピオン酸無水物などの酸無水物またはシクロプロピルカルボニルクロリドなどの酸塩化物との反応、その後の、Ｐｄ／Ｃまたは酸化白金などの触媒による水素化によって、２ｂ−３へと転換することができる。あるいは、２ｂ−２は、Ｗｂ＝ＮＯ２またはＮＨ２のとき、Ｐｄ／Ｃまたは酸化白金などの触媒による水素化によって、Ｒｅ＝Ｂｏｃの２ｂ−３へと直接転換することができる。
【００９３】
３ａ−４などの化合物は、スキーム３ａに従って調製することができる。
【００９４】
【化１３】
2017519836.tif 000015
【００９５】
ケトン３ａ−１（ｎ＝０または１）は、０℃または室温での、ＤＣＭまたはクロロホルム中のＰＢｒ３およびＤＭＦによる処理によって、ブロモアルデヒド３ａ−２へと転換することができる。アルデヒド３ａ−２のヒドリドホウ酸ナトリウム還元は、アルコール３ａ−３をもたらし、３ａ−３は、室温での、ＴＢＳＣｌおよびイミダゾールによる処理によって、３ａ−４へと変換することができる。
【００９６】
Ｒｆが、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択される、３ｂ−４などの化合物は、スキーム３ｂに従って調製することができる。
【００９７】
【化１４】
2017519836.tif 000016
【００９８】
−７８℃から０℃の間の温度での、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中の、ＮａＨ、その後の、トリフル酸無水物などの試薬による処理は、３ｂ−２をもたらす。その後の、−７８℃から０℃の間の温度での、ＤＣＭなどの溶媒中の、ＤＩＢＡＬなどの還元剤を用いることによる３ｂ−２の還元は、アルコール３ｂ−３をもたらすことができ、次いで、３ｂ−３は、スキーム３ａ（すなわち、３ａ−３→３ａ−４）に記述したように、対応するＴＢＳエーテル３ｂ−４へと変換することができる。
【００９９】
Ｒｇが、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）からそれぞれ独立に選択される、３ｃ−４などの化合物は、スキーム３ｃに従って、およびOrganic Letters 2003, 5, 2869-2871で言及されている通り、調製することができる。
【０１００】
【化１５】
2017519836.tif 000017
【０１０１】
ＮａＨおよびその次のｎ−ＢｕＬｉによる、ケトエステル３ｃ−１の処理、その後の、３ｃ−２によるアルキル化は、化合物タイプ３ｃ−３をもたらすことができ、次いで、昇温、好ましくは、５０℃で、ジオキサンなどの溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）の存在下で、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）を用いることによって、３ｃ−３を環化させて、シクロへキセノン３ｃ−４を得ることができる。３ｃ−５および３ｃ−６を経る、３ｃ−４から３ｃ−７への転換は、スキーム３ｂ（すなわち、３ｂ−１→３ｂ−２→３ｂ−３→３ｂ−４）に記述する経路に従って達成することができる。
【０１０２】
スキーム３ｄにおける３ｄ−２などの化合物は、スキーム３ｂで略述したものと同様の経路によって、適切に置換されたシクロペンタノン類似体３ｄ−１から出発して調製することができる。
【０１０３】
【化１６】
2017519836.tif 000018
【０１０４】
Ｘｂ＝ＯＴｆまたはＢｒの、４−１などの化合物は、スキーム４に従って合成することができる。
【０１０５】
【化１７】
2017519836.tif 000019
【０１０６】
３ａ−３、３ｂ−３または３ｃ−６などのヒドロキシメチルシクロヘキセン誘導体を、トリフェニルホスフィンなどのトリアリールもしくはトリアルキルホスフィン、およびＤＩＡＤなどのアゾジカルボン酸エステルを、０℃から室温の間の温度で、ＤＭＦ、トルエン、もしくはＴＨＦなどの適切な溶媒中で用いることによって、またはシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホランを、７０℃から１１０℃の温度で、トルエンなどの適切な溶媒中で用いることによって、２−５などの様々なフェノール誘導体と反応させて、４−１を得ることができる。
【０１０７】
５−４などの化合物は、スキーム５に従って合成することができる。
【０１０８】
【化１８】
2017519836.tif 000020
【０１０９】
８０℃から１１０℃の間の温度での、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物および酢酸カリウムなどの条件を用いる、ビス（ピナコラト）ジボロンによる、タイプ１−３の化合物の宮浦型ホウ素化反応は、対応するボロン酸エステルをもたらすことができ、次いで、そのボロン酸エステルを、８０℃から１１０℃の間の温度での、ジオキサン中の、炭酸ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物などの条件を用いる鈴木型反応によって、３ａ−４、３ｂ−４、３ｃ−７、または３−２ｄと反応させて、５−１を得ることができる。５−１の脱保護を、０℃から室温の間の温度での、ＴＨＦなどの溶媒中のＴＢＡＦによる処理によって達成し、５−２を得ることができ、その後の、２−５などのフェノールによる生成したアルコール５−２のエーテル化を、スキーム４に記述する経路に従って達成し、５−３を得ることができる。
【０１１０】
あるいは、化合物タイプ５−３は、上記のもの（すなわち１−３→５−１）と同様の方法で、１−３をトリフレート４−１と反応させることによって、合成することができる。
【０１１１】
最後に、５−３の鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、５−４を得ることができる。
【０１１２】
６−３または６−６などの化合物は、スキーム６に従って合成することができるであろう。
【０１１３】
【化１９】
2017519836.tif 000021
【０１１４】
中間体６−３および６−６の調製は、トリフル酸無水物などの試薬およびＮａＨなどの塩基を用いる、対応するフェノール２−５および６−４のトリフレート化によって達成することができるであろう。次いで、スルホン６−２は、前に形成したトリフレートとの、パラジウム触媒によるα−アリール化を経て、それぞれ、対応するアリールスルホン中間体６−３および６−６を与えることができるであろう。
【０１１５】
７−４などの化合物は、スキーム７に従って合成することができるであろう。
【０１１６】
【化２０】
2017519836.tif 000022
【０１１７】
アルコール５−２からメシレート７−１への変換は、Ｅｔ３ＮおよびＭｓＣｌのよる処理などの標準的な条件下で達成することができるであろう。メシレート７−１による、上述の調製したスルホン６−３のアルキル化を、ＬＤＡまたはｎＢｕＬｉなどの適切な塩基による処理で達成して、７−２を得ることができるであろう。７−２のフェニルスルホン部分の還元除去は、適切な条件下で、亜鉛、ナトリウムまたはマグネシウムなどの還元剤を用いて達成し、７−３を得ることができるであろう。最後に、７−３の鹸化を、スキーム５に記述するものと同様の方法により達成し、７−４を得ることができるであろう。
【０１１８】
Ｌが、ＯまたはＣＨ２であり；Ｒｅ−２が、Ｒａ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、またはヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが、５または６つの環原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１または２つの環ヘテロ原子を有し；Ｒｅ−３が、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒｅ−４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒｅ−５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、８−２ｂ、８−３ｂ、８−４ｂおよび８−５ｂなどの化合物は、スキーム８に従って合成することができる。
【０１１９】
【化２１】
2017519836.tif 000023
【０１２０】
５−３（Ｒｖ＝Ｂｏｃ、Ｌ＝Ｏのとき）または７−３（Ｒｅ＝Ｂｏｃ、Ｌ＝ＣＨ２のとき）のＢｏｃ基の脱保護を、０℃から室温での、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の、ＴＦＡなどの適切な酸による処理によって達成し、８−１を得ることができ、次いで、８−１は、クロロギ酸メチル（Ｒｅ−２＝−ＯＭｅ）などの様々なクロロギ酸エステル、もしくはジメチルカルバミン酸クロリド（Ｒｅ−２＝−ＮＭｅ２）などのカルバミン酸クロリド、もしくはイソシアン酸エチル（Ｒｅ−２＝−ＮＨＥｔ）などのイソシアン酸エステルとの反応によって、８−２ａへと；または当業者に周知のペプチドカップリング方法（例えば、ＨＡＴＵなど）を用いることによる、２−シクロプロピル酢酸（Ｒｅ−３＝−ＣＨ２−ｃＰｒ）もしくは２−ヒドロキシプロパン酸（Ｒｅ−３＝−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３）などの様々なカルボン酸とのペプチドカップリングによって、８−３ａへと；または０℃から室温の間の温度での、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下での、ＤＣＭ中の、メタンスルホニルクロリド（Ｒｅ−４＝−Ｍｅ）などのスルホニルクロリドによる８−１の処理によって、８−４ａへと；または６０℃での、溶媒としてのＤＭＦ中の、塩基としてのＫ２ＣＯ３などの条件を利用する、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（Ｒｅ−５＝−ＣＨ２ＣＦ３）もしくはシクロプロピルメチルブロミド（Ｒｅ−５＝−ＣＨ２−ｃＰｒ）などの求電子試薬による、８−１のアルキル化によって、８−５ａへと転換することができる。最後に、８−２ａ、８−３ａ、８−４ａおよび８−５ａの鹸化は、スキーム５（すなわち、５−３→５−４）に記述する方法によって達成することができる。
【０１２１】
９−２ｂなどの化合物は、スキーム９に従って合成することができる。
【０１２２】
【化２２】
2017519836.tif 000024
【０１２３】
化合物９−１ａは、スキーム５（すなわち、５−２→５−３）に記述したものと同様の方法による、５−２と６−４との反応によって（Ｌ＝Ｏの９−１ａ）；またはスキーム７で略述した通り、５−２および６−６から出発して（Ｌ＝ＣＨ２の９−１ａ）、合成することができる。９−１ａから９−２ｂへの転換は、スキーム８（すなわち、８−１→８−５ａ）に記述する経路に従って達成することができる。
【０１２４】
１０−３ｂなどの化合物は、スキーム１０に従って合成することができる。
【０１２５】
【化２３】
2017519836.tif 000025
【０１２６】
化合物５−２（ｎ＝０または１）を、酸化マンガンなどの酸化剤によって酸化して、１０−１を得ることができ、その後の、アニリン２ｂ−３を用いる還元的アミノ化は、１０−２をもたらすことができる。１０−２から１０−３ａへのさらなる転換は、Ｂｏｃ部分を除去するための、０℃から室温の間の温度での、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中の、ＴＦＡなどの適切な酸による処理、その後の、ペプチドカップリング条件下、例えば、ＨＡＴＵおよびトリメチルアミンの存在下での、シクロプロパンカルボン酸などのカルボン酸との反応によって達成することができる。次いで、１０−３ａの鹸化を、室温から７０℃の間の温度での、ＭｅＯＨとＴＨＦとの溶媒混合物中のＬｉＯＨ水溶液などの条件を用いて達成し、１０−３ｂを得ることができる。
【０１２７】
本発明はさらに、本プロセスの任意の段階で得ることができる中間生成物が、出発材料として使用され、残りのステップが実施される、または出発材料が、反応条件下で、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成される、または反応成分が、それらの塩の形態、もしくは場合により純物質の形態で使用される、本プロセスの任意の変形を含む。
【０１２８】
本発明の化合物、および中間体は、当業者に一般的に知られている方法に従って、互いへと変換することもできる。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、該組成物は、本明細書で記述するもののような、少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。本発明の目的のために、別段の指定がない限り、溶媒和物および水和物を、概して、組成物と考える。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。該医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投与、および直腸内投与などのために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、もしくは坐剤を含む）、または液体形態（限定されないが、液剤、懸濁剤、もしくは乳剤を含む）で作ることができる。該医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に供することができ、および／または従来の不活性な希釈剤、滑沢剤、もしくは緩衝剤、ならびに補助剤、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などを含有することができる。
【０１３０】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはプロエチレングリコール；また、錠剤についての
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望により、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料、および甘味料
のうちの１つまたは複数と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１３１】
錠剤は、当分野で既知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。
【０１３２】
経口投与に適した組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口当たりの良い調製物を与えるために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされないか、または消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたり持続的に作用させるために既知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている、硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として与えることができる。
【０１３３】
ある特定の注射用組成物は、水性の等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪性の乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／または補助剤、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含有してもいてもよい。加えて、それらはまた、他の治療上有益な物質を含有していてもよい。前記組成物は、それぞれ、通常の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１３４】
経皮適用に適した組成物は、適切な担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏張り部材と、化合物を任意選択で担体と共に含有するリザーバーと、任意選択で、制御された所定の速度で長期間にわたり化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含むバンデージの形態である。
【０１３５】
例えば、皮膚および眼への、局所適用に適した組成物としては、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアロゾルなどによる送達のための、噴霧用製剤が挙げられる。そのような局所送達系は、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚癌の治療に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切であろう。したがって、それらは、当分野で周知の、化粧用を含む局所製剤での使用に特に適している。それらは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存料を含有していてもよい。
【０１３６】
本明細書で使用する場合、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用にも関連しうる。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独で、混合物、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えば、リン脂質との、混合成分粒子としてのいずれか）で、または適切な噴射剤を使用するもしくは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供物の形態で、好都合に送達されうる。
【０１３７】
本発明の組成物は、当業者に既知の様々な投薬計画において利用されうる。そのような投薬頻度は、治療計画に応じて、様々な継続期間の間維持される。特定の治療計画の継続期間は、１回の投薬から、１か月、１年またはそれ以上にわたる維持治療計画まで様々でありうる。当業者は、特定の適応症に対する治療計画の決定に精通しているであろう。本発明の好ましい投薬計画としては、それらに限定されないが、１日１回の投薬、および１日２回の投薬が挙げられる。
【０１３８】
眼疾患の治療、特に、本明細書に記述する、緑内障の治療のための方法において、対象への本発明の化合物の投与は、それらに限定されないが、局所、結膜下、眼球周囲、眼球後、テノン嚢下、眼球内、網膜下、後強膜近傍（posterior juxtascleral）、または脈絡膜上投与を含めた、当業者に既知の様々な方法によるものでありうる。好ましい実施形態では、本発明の組成物の投与は、眼表面への局所投与によるものである。
【０１３９】
本発明の組成物におけるｓＧＣ活性化剤の濃度は、変動しうるが、好ましくは、０．００１〜１．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜１．０ｗ／ｖ％または０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることを企図する。最も好ましい濃度範囲は、０．０１〜０．３ｗ／ｖ％であり、最も好ましい濃度は、約０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％の間である。本発明のｓＧＣ活性化剤は、そのような化合物および立体異性体（適用可能な場合）の薬学的に有用な水和物および塩を含み、薬学的に許容されるビヒクルと共に製剤化されてもよい。
【０１４０】
緑内障を治療する方法は、眼局所投与、眼球周囲注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、前房内注射、硝子体内注射、視神経管内注射、結膜嚢に送達デバイスを埋め込むこと、強膜近傍に送達デバイスを埋め込むこと、眼内に送達デバイスを埋め込むこと、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、非経口投与、経皮投与、および経鼻投与からなる群から選択される技術によって、ｓＧＣ活性化剤化合物を投与することを含んでもよい。
【０１４１】
本発明のある特定の態様では、本発明の化合物は、片方の治療剤が、先に開示したｓＧＣ活性化剤であり、第２の治療剤が、有効な緑内障薬である、緑内障治療において効果的な２種の治療剤の固定されたおよび固定されていない組合せとして製剤化されてもよい。他の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤を含む本発明の医薬組成物は、単独で、または効能、効力を高めるおよび／またはＩＯＰ低下の継続期間を延ばすために他のＩＯＰ低下剤と組み合わせて、患者に投与することができる。ある特定の好ましい組合せにおいて、第２のＩＯＰ低下剤は、炭酸脱水酵素阻害剤、βアドレナリン受容体拮抗薬、プロスタグランジン剤、α２作動薬、セロトニン２作動薬、α１拮抗薬、ドーパミン作動薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ミオシンＩＩ  Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ活性化剤、アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）活性化剤、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ作動薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｋ＋チャネル遮断薬、およびＭａｘｉ−Ｋチャネル活性化剤から選択される。本発明の併用療法は、房水のぶどう膜強膜流出を誘発すること、および房水の流入を阻害することを含み、化合物の用量の低減を可能にすることができ、それにより副作用のリスクを低下させる、２つのメカニズムによって、ＩＯＰを下げるという利益をもたらす。
【０１４２】
本発明の医薬組成物はまた、有利には、メマンチン、エリプロディル、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、およびベタキソロールなどの適切な神経保護剤と組み合わせることもできる。
【０１４３】
本発明のさらなる態様では、ｓＧＣ活性化剤は、単独で、または緑内障の治療に適している第２の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。ある特定の好ましい第２の治療剤としては、βアドレナリン受容体拮抗薬、プロスタグランジン類似体、炭酸脱水酵素阻害剤、α２作動薬、有糸分裂剤（miotics）、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、および神経保護剤が挙げられる。１つの好ましい組合せにおいては、ラタナプロスト（Latanaprost）およびトラボプロストからなる群から選択されるプロスタグランジンＦ２α類似体が、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤と組み合わせて投与される。別の好ましい組合せにおいては、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル、ロデナフィル、およびミロデナフィルからなる群から選択されるＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤と組み合わせて投与される。さらに別の好ましい組合せにおいては、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤は、ｓＧＣ刺激剤（例えば、リオシグアト）、またはＮＯ前駆体（例えば、ニトロプロシドナトリウムもしくはニトログリセリン）と組み合わせて投与される。別の好ましい組合せにおいては、式（Ｉ）またはその部分式のｓＧＣ活性化剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＲ−１３３２４のみ、またはＡＲ−１３３２４とラタナプロストとの組合せ）と組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明のさらなる実施形態では、式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤は、緑内障を治療するまたはＩＯＰを下げる炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド）と組み合わせて投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤は、緑内障を治療するまたはＩＯＰを下げるα２アドレナリン作動薬（例えば、ブリモニジン）と組み合わせて投与される。特に好ましい併用療法においては、式（Ｉ）のｓＧＣ活性化剤は、緑内障を治療するまたはＩＯＰを下げる、ブリモニジンとブリンゾラミドとの固定された組合せ（例えば、Ａｌｃｏｎ、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴｅｘａｓからのＳＩＭＢＲＩＮＺＡ（商標））と組み合わせて投与される。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤および第２の薬学的薬剤は、別個の医薬組成物で、同時に投与される。他の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤および第２の薬学的薬剤は、１つの医薬組成物として一緒に製剤化され投与される。さらに他の実施形態では、ｓＧＣ活性化剤および第２の薬学的薬剤は、別個の医薬組成物で、連続的に投与される。
【０１４６】
本発明の併用療法においては、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師に合剤を販売する前に（例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下で）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、患者自身で、１つの併用療法としてまとめられてもよい。
【０１４７】
ｓＧＣ活性化剤に加えて、本発明の組成物は、場合により、１種または複数の賦形剤を含む。医薬組成物によく使用される賦形剤としては、それらに限定されないが、張性剤（tonicity agent）、保存料、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、および抗酸化剤が挙げられる。他の賦形剤は、可溶化剤、安定剤、快適性を高める薬剤、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤、および／または滑沢剤を含む。水、水と水混和性溶媒（例えば、Ｃ１〜Ｃ７アルカノール）との混合物、０．５〜５％の無毒の水溶性ポリマーを含む植物油または鉱油、天然産物、例えば、アルギン酸塩、ペクチン、トラガント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアカシア、デンプン誘導体、例えば、酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルセルロースまたはデンプン、さらには他の合成製品、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、酸化ポリエチレン、好ましくは、架橋ポリアクリル酸、およびそれらの製品の組合せを含めた、様々な賦形剤のいずれかが、本発明の組成物に使用されてもよい。賦形剤の濃度は、通常、ｓＧＣ活性化剤の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態では、賦形剤は、ｓＧＣ活性化剤に対するそれらの不活性性に基づいて選択される。
【０１４８】
眼科用製剤に関連して、適切な張性調整剤としては、それらに限定されないが、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。適切な緩衝剤としては、それらに限定されないが、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩などが挙げられる。適切な界面活性剤としては、それらに限定されないが、イオン性および非イオン性界面活性剤（非イオン性界面活性剤が好ましいけれども）、ＲＬＭ１００、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０などのＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８などのポロキサマーが挙げられる。適切な抗酸化剤としては、それらに限定されないが、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が挙げられる。
【０１４９】
本明細書に記述する組成物は、１種または複数の防腐剤を含んでいてもよい。そのような防腐剤の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、亜塩素酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、パラベン、例えば、メチルパラベンもしくはプロピルパラベン、アルコール、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、もしくはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリマー性四級アンモニウム化合物、例えば、Ｏｎａｍｅｒ  ＭおよびＰｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１（ＡｌｃｏｎからのＰＯＬＹＱＵＡＤ（登録商標））、過ホウ酸ナトリウム、またはソルビン酸が挙げられる。ある特定の実施形態では、該組成物は、防腐剤を必要としない自己保存性（self-preserved）であってもよい。
【０１５０】
好ましい組成物においては、本発明のｓＧＣ活性化剤は、眼への局所適用のために、点眼剤の形態の水性液剤にとして製剤化されることとなる。用語「水性」は、組成物の５０重量％超、より好ましくは７５重量％超、特に９０重量％超が水である、水性組成物を通常意味する。これらの点眼剤は、単回投与アンプルから送達されてもよく、そのアンプルは、好ましくは、無菌であってもよく、したがって、組成物の静菌成分が不必要となってもよい。あるいは、点眼剤は、複数回投与ボトルから送達されてもよく、そのボトルは、点眼剤が送達されるときに、組成物からいかなる防腐剤も抽出する装置を好ましくは含んでいてもよく、そのような装置は、当分野で既知である。
【０１５１】
他の態様では、本発明の構成成分は、濃縮ゲルもしくは類似のビヒクルとして、または眼瞼の下に置かれる溶解可能な挿入物として、眼に送達されてもよい。さらに他の態様では、本発明の構成成分は、軟膏、油中水型および水中油型乳剤、液剤または懸濁剤として、眼に送達されてもよい。
【０１５２】
本発明の組成物、特に、局所用組成物は、蒸発および／または疾患により引き起こされる涙のいかなる高浸透圧にも対処するために、好ましくは、等張性またはわずかに低張性である。このことは、この組成物のオスモル濃度を、１ｋｇあたり２１０〜３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）のレベル、またはこれに近いレベルにする、張性剤を必要としうる。本発明の組成物は、一般に、２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有し、好ましくは、２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する。該眼科用組成物は、通常、滅菌した水性液剤として製剤化されることとなる。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、本発明のｓＧＣ活性化剤は、１種または複数の涙代用物を含む組成物として製剤化される。様々な涙代用物が当分野で既知であり、その涙代用物としては、それらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなどのモノマー性ポリオール；ポリエチレングリコールなどのポリマー性ポリオール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエステル；デキストラン７０などのデキストラン；ポリビニルアルコールなどのビニルポリマー；ＨＰ−グアーおよび他のグアー誘導体などのグアー；ならびに、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、およびカルボマー９７４Ｐなどのカルボマーが挙げられる。本発明のある特定の組成物は、コンタクトレンズまたは他の眼科用製品と共に使用されてもよい。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、本明細書に記述する組成物は、０．５〜１００ｃｐｓ、好ましくは、０．５〜５０ｃｐｓ、最も好ましくは、１〜２０ｃｐｓの粘度を有する。これらの粘度は、生成物が、心配のないものであり、かすみを引き起こさず、製造、移動および充填作業の間、簡単に処理されることを確実にする。
【０１５５】
好ましい組成物は、ｐＨを約３から約８．０、好ましくは５．５〜７．５、最も好ましくは６．０〜７．４に維持する緩衝系を使用して調製される。適用または投与される組織に適合する生理的ｐＨを有する局所用組成物（特に、局所用の眼科用組成物）が好ましい。
【０１５６】
本発明の選択された実施形態をさらに例示するために、下記の実施例を示す。
【０１５７】
【表１】
2017519836.tif 000026
【０１５８】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、次の項目で示すｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験で示された、したがって、治療法について、または研究用化学物質、例えば、ツール化合物としての使用について示された、有益な薬理学的特性、例えば、ｓＧＣ調節特性を示す。より詳細には、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、ｓＧＣを活性化し、それは、疾患の治療における使用に適している。
【０１５９】
１つの好ましい使用においては、式Ｉの化合物は、眼圧（ＩＯＰ）を下げることおよび緑内障の治療における使用に適している。本発明の化合物は、単独で、緑内障の治療のための第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。実施形態はさらに、対象において、緑内障を治療するまたは眼圧を下げる方法であって、式Ｉの化合物を、単独で、または第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。ある特定の態様では、本方法は、そのような治療法を必要としている対象への、式Ｉの化合物の眼局所投与を企図する。好ましい態様では、本方法は、単剤療法剤としての式Ｉの化合物の投与を含む。ある特定の他の態様では、本方法は、式Ｉの化合物およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤の共投与（同時または連続の）を含む。
【０１６０】
特に好ましい使用においては、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、または１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩が、眼圧（ＩＯＰ）を下げることおよび緑内障の治療における使用に適している。１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、または１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または緑内障の治療のための第２の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。実施形態はさらに、対象において、緑内障を治療するまたは眼圧を下げる方法であって、先に挙げた特定の化合物のうちの１つを、単独で、または第２の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。ある特定の態様では、本方法は、そのような治療法を必要とする対象に、先に挙げた特定の化合物のうちの１つの眼局所投与を企図する。好ましい態様では、本方法は、単剤療法剤としてのこれらの特定の化合物のうちの１つの投与を含む。ある特定の他の態様では、本方法は、式Ｉの化合物およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤の共投与（同時または連続の）を含む。１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、または１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、ラセミ形態または鏡像異性的に富化された形態で、緑内障の治療、または眼圧を下げることにおいて使用されてもよい。
【０１６１】
本発明の化合物はまた、腎疾患、泌尿器障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、脳卒中、心不全、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、虚血再灌流障害、血栓塞栓性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、安定および不安定狭心症、血栓塞栓性障害から選択される適応症の治療に有用でありうる。加えて、本発明の化合物は、腎疾患、糖尿病、線維性障害（肝臓、腎臓、および肺の線維性障害を含む）、泌尿器障害（過活動膀胱を含む）、良性前立腺肥大症、勃起不全、神経障害性疼痛、および神経障害（アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む）を治療する可能性を有する。本発明のｓＧＣ活性化剤による治療は、さらに、炎症性障害、例えば、乾癬、多発性硬化症、関節炎、喘息、嚢胞性線維症、および慢性閉塞性肺疾患の治療において利益をもたらしうる。
【０１６２】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療法における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、治療法は、ｓＧＣの活性化により治療されうる疾患から選択される。好ましい適用においては、疾患は、前述のリストから選択され、適切には緑内障である。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、ｓＧＣの活性化により治療される疾患を治療する方法であって、薬学的に許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその塩の投与を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、適切には緑内障である。
【０１６４】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬品の製造のための、式（Ｉ）またはその部分式の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、医薬品は、ｓＧＣの活性化により治療されうる疾患の治療のためのものである。別の実施形態では、疾患は、前述のリストから選択され、適切には緑内障である。
【０１６５】
全身投与の場合、投与される本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について、単位用量約１〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の状態にすることができる。化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢、治療される個々の状態、障害もしくは疾患、またはその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床家または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または抑制するのに必要な活性成分それぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１６６】
先に引用した用量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または摘出した器官、組織、およびそれらの調製物を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験で実証可能である。本発明の化合物は、液剤、例えば、水性液剤の形態でｉｎ  ｖｉｔｒｏで、および、例えば、懸濁剤としてまたは水溶液の状態で、経腸的または非経口的に、有利には静脈内にｉｎ  ｖｉｖｏで適用することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの用量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の間の範囲でありうる。ｉｎ  ｖｉｖｏでの治療有効量は、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の、投与経路に応じた範囲でありうる。
【０１６７】
本発明による化合物の活性は、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ方法によって評価することができる。
【０１６８】
以下の実施例は、本発明を説明するものであることを意図し、本発明への制限であると解釈すべきではない。温度は、℃で示される。特に言及されていなければ、すべての蒸発は、減圧下、典型的には、約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準の分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
【０１６９】
本発明の化合物を合成するために利用される、すべての出発材料、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す通り、当業者に既知の方法によって製造することができる。
【０１７０】
略語
ＡＣ  アセチル
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  アゾビスイソブチロニトリル
Ａｐｐ、ａｐｐ．  見かけの
ａｑ．  水溶液
ａｔｍ  雰囲気
ビス（ピナコラト）ジボロン  ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ
Ｂｏｃ無水物  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｂｏｃ）２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｂｒ．広幅
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＢｕＯＨ  ブタノール
ｃａｌｃｄ．  計算した
ＣＨＡＰＳ  ３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホネート
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ｄ  二重線
ＤＢＵ  １，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ｄｄ  二重の二重線
ＤＣＥ  １，２−ジクロロメタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４，４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン  Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬；１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ＃８７４１３−０９−０）
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｘ  実施例
ＦＣＣ  フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＣ  ＨＰＣＬ条件
ＨＢＳＳ  ハンクス液
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＦＩＰ  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−３−プロパノール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＭＸ  １−メチル−３−（２−メチルプロピル）−７Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ＩＰＡ  ２−プロパノール
ＩＲ  赤外分光法
Ｌ  リットル
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ  モルの
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍ  多重線
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＩ  ヨードメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ｍｍ  ミリメートル
ｍｉｎ  分
ｍｌ  ミリリットル
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭＰ  融点
ＭＳ  質量分析法
ＭｓＣｌ  メタンスルホニルクロリド
Ｍｓ２Ｏ  メタンスルホン酸無水物
ＭｓＯＨ  メタンスルホン酸
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ  質量電荷比
Ｎ  ノルマル
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ  水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＯＤＱ  １Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＣＡＳ＃４１４４３−２８−１）
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／ｃ  炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃ１２付加物  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ  フェニル
ｐｐｍ  百万分率
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒａｃ  ラセミの
ＲＰ  逆相
ロッシェル塩  酒石酸ナトリウムカリウム（ＣＡＳ＃３０４−５９−６）
ｒｔ  室温
ｓ  一重線
ｓａｔ．  飽和した
ｓａｔ’ｄ  飽和した
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ  三重線
ｔｒ  保持時間
Ｔ３Ｐ  プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＴ  テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート
ＴＢＳ  テトラブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ｔｅｒｔ−  ターシャリー
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＰ  ２，２’，６，６’−テトラメチルピぺリジン、２，２’，６，６’−テトラメチルピペリジル
ＴＭＳＣＦ３  トリフルオロメチルトリメチルシラン
ＴＭＳ  トリメチルシリル
Ｔｓ  ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＵＰＬＣ  超高速液体クロマトグラフィー
ｖ／ｖ  体積／体積
ｗ／ｖ  重量／体積
ｗ／ｗ  重量／重量
【０１７１】
以下の実施例は、本発明を説明するものであることを意図し、本発明への制限であると解釈すべきではない。別段の断りがない限り、以下に記述する実施例の化合物の１種または複数の互変異性形態が、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製されてもよい、および／または単離されてもよい。以下の記述する実施例の化合物のすべての互変異性形態が開示されていると考えるべきである。温度は、℃で示される。特に言及されていなければ、すべての蒸発は、減圧下、好ましくは、約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準の分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
【０１７２】
本発明の化合物を合成するために利用される、すべての出発材料、基礎的要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す通り、当業者に既知の方法によって製造することができる。
【０１７３】
すべての反応は、別段の断りがない限り、窒素またはアルゴン下で行われる。旋光度を、ナトリウムランプのＤ線を使用して、ＭｅＯＨ中で測定した。
【０１７４】
プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、重溶媒中で行われる。本明細書に開示するある特定の化合物においては、１つまたは複数の１Ｈシフトが、溶媒中の残存タンパク質のシグナルと重なるが、これらのシグナルは、以下に示す実験において報告されていない。
【０１７５】
本発明の化合物が１つまたは複数の臭素原子を有する場合、質量分光データについて、複数の親イオン質量が報告される。臭素は、約１：１のモル比の７９Ｂｒ：８１Ｂｒとして存在する。したがって、１つの臭素原子を有する化合物は、２ａｍｕの差異を有する２つの親質量イオンを示すこととなる。より小さい質量が、以下の実験で報告されている。
【０１７６】
ＲＰ−ＨＰＬＣについて、以下の調製方法を使用した。
ＨＣ−Ａ：
−  固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１００ｍｍ
−  移動相：勾配、０．１％ＴＦＡを有する水／アセトニトリル
ＨＣ−Ｂ
−  固定相：Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  １１０Ａ  １００×３０ｍｍ
−  移動相：勾配、０．１％（２８％水酸化アンモニウム）を有する水／アセトニトリル
ＨＣ−Ｃ
−  固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  ５μｍ、３０ｍｍ  ５０ｍｍ
−  移動相：勾配、０．１％（２８％水酸化アンモニウム）を有する水／アセトニトリル
【０１７７】
絶対立体化学、キラルＨＰＬＣの保持時間、および／または旋光度が、適用できる場合、本発明の実施形態について与えられる。本発明は、本明細書に示す化合物のすべての立体化学形態を企図する。絶対化学が与えられた場合、評価を、Ｘ線回折および／または化学相関によって行い、および／または少なくとも１つのキラル中心は、購入した市販の、エナンチオピュア（＞１５：１  ｅｒ）な出発材料由来である。
【０１７８】
中間体を含めたラセミ試料の場合、鏡像異性体は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離され、キラル固定相を用いるＨＰＬＣ保持時間、および「鏡像異性体−１」もしくは「鏡像異性体−２」という名称によって、ならびに／またはデータが入手可能な場合、偏光の回転を指す特定の「＋」もしくは「−」記号によって、同定／区別される。
【０１７９】
いくつかの場合において、分子は、ジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物をもたらす合成条件を使用して調製されてもよい。個々の立体異性体は、キラルＳＦＣなどの標準の分離技術を使用して分離されてもよい。精製された立体異性体の絶対立体化学が未知である場合、個々の立体異性体は、旋光度によって、または「鏡像異性体−１」および「鏡像異性体−２」として、ならびに／またはキラルＳＦＣの保持時間によって同定される。ジアステレオマーの絶対立体化学が、未知である、または部分的に既知である（すなわち、１つまたは複数のキラル中心が、既知の絶対立体化学を有するが、少なくとも１つのさらなるキラル中心が、未知の絶対立体化学を有する）場合、得られるジアステレオマー混合物は、キラルＳＦＣによって分離され、両方とも鏡像異性的に純粋な（例えば、＞９０％ｅｅ）形態の２つの別々のジアステレオマーを与える。個々のジアステレオマーは、「ジアステレオマー−１」および「ジアステレオマー−２」として、ならびに／またはキラルＳＦＣの保持時間によって同定される。
【０１８０】
実施例が、最終の精製手順の間に、そのまま酸性官能基を有するいくつかの場合において、試料は、遊離酸と、標題化合物のカリウムおよび／またはリチウム塩との未確定混合物を含有しうる。存在する塩の量のわずかな変化が、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのいくつかのピークについての観察される化学シフトまたは強度を変化させうる。
【０１８１】
中間体１−１．エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート。
【０１８２】
【化２４】
2017519836.tif 000027
２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（ＣＡＳ番号２６９４４−７１−８；１２．６３ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液を、アセトン／ＣＯ２浴中で冷却し、次いでエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（ＣＡＳ番号５７１−５５−１、１３．７２ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を２時間かけて室温に徐々に加温した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。次いで有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインで洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.96 (t, J=7.82 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 4.37 (q, J=7.13 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3H).
【０１８３】
中間体１−２．下記表に描写した通りに出発物質として適切なヒドラジンおよび３−オキソブチル酸塩を使用して、上記した方法と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０１８４】
【表２】
2017519836.tif 000028
【０１８５】
中間体１−３．エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０１８６】
【化２５】
2017519836.tif 000029
２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）およびエチル２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソペンタノエート（ＣＡＳ番号８９１９３−２３−７、２．３３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中溶液を、７０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
中間体１−４．エチル１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０１８８】
【化２６】
2017519836.tif 000030
中間体１−２−２（１．０４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．７３０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．７９２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８．６ｍｌ）中混合物に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７、０．１２５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で９０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。セライト（登録商標）を反応混合物に加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 6.8, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H).
【０１８９】
中間体１−５．エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０１９０】
【化２７】
2017519836.tif 000031
２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（５．０４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびエチル２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（ＣＡＳ番号５１１４５−５７−４；４．９６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８１ｍＬ）中混合物を、７０℃に１．５時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、その間沈殿物が生成した。次いで水（８０ｍＬ）を混合物に加え、得られた不均一混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下に乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
中間体２−１．
中間体２−１−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１９２】
【化２８】
2017519836.tif 000032
４−ブロモ−２−メチルフェノール（ＣＡＳ番号２３６２−１２−１、５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ番号２８６９６１−１４−６、８．２７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、２６．７ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５４ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（１．０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。セライト（登録商標）を反応混合物に加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
中間体２−１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１９４】
【化２９】
2017519836.tif 000033
中間体２−１−Ａ（４．４ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％、０．８ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過した。次いで濾液を濃縮して、標題化合物を直接得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２９０．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１９５】
中間体２−２．
中間体２−２−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１９６】
【化３０】
2017519836.tif 000034
４−クロロ−３−エチルフェノール（ＣＡＳ番号５９−５０−７、３ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．７０ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７、０．６４４ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９６ｍＬ）中混合物に、２Ｍリン酸カリウム水溶液（２８．７ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。次いで有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から６／４）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４８．２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０１９７】
中間体２−２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１９８】
【化３１】
2017519836.tif 000035
中間体２−２−Ａ（５．４ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８９４ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、次いでこれをＭｅＯＨで洗浄した。次いで濾液を濃縮して、標題化合物を直接得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０１９９】
中間体２−３．２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノール
【０２００】
【化３２】
2017519836.tif 000036
中間体２−１（３．９８ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３７ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（１２．６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１．５時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
中間体２−４．シクロプロピル（４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０２０２】
【化３３】
2017519836.tif 000037
中間体２−３（２．６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（２．４７ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチした。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで有機層を濃縮した。残留物を撹拌しながら室温で２時間ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（９．３９ｇ、６８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。次いで得られた有機層を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
中間体２−５．適切な出発物質を使用して、上記した方法と同様の方法で以下の化合物を調製した。具体的には、中間体２−５−１は中間体２−１から中間体２−４を得る方法と同様の方法で、中間体２−２から出発して調製できる。中間体２−１−Ａを得るために概説した手順、次いで中間体２−４を得るための手順と同様の方法で、４−ブロモ−２−エチルフェノールから出発して中間体２−５−２を得ることができる。
【０２０４】
【表３】
2017519836.tif 000038
【０２０５】
中間体３．
中間体３−１．ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０２０６】
【化３４】
2017519836.tif 000039
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール臭化水素酸塩（ＣＡＳ番号５９８３９−２３−５、０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．８７ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次いで有機相を分離した。次いで有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.50 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
【０２０７】
中間体３−２．２−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
【０２０８】
【化３５】
2017519836.tif 000040
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール臭化水素酸塩（ＣＡＳ番号５９８３９−２３−５、２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．８５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８７ｍｌ）中混合物に、０℃で２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（ＣＡＳ番号３１１０６−８２−８、２．４２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１：１水／飽和重炭酸ナトリウムおよびＤＣＭで希釈した。次いで混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。次いで有機相を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘプタン、０〜５０％）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
中間体４．
中間体４−Ａ．２−ブロモシクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド
【０２１０】
【化３６】
2017519836.tif 000041
ＰＢｒ３（ＣＡＳ番号７７８９−６０−８、２７．４ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を、０℃でクロロホルム（１６０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液に、シクロヘキサノン（ＣＡＳ番号１０８−９４−１、１０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温にゆっくり加温し、次いで１６時間撹拌した。次いで反応混合物を氷冷ＮａＯＡｃ水溶液（１５０ｍＬ中４７．６ｇ）中に注ぎ入れた。５Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨを約５に調節し、クロロホルムを減圧下に除去した。水層をヘプタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 2.77 (tt, J = 6.3, 2.3 Hz, 2H), 2.30 (tt, J = 5.8, 2.3 Hz, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 4H).
【０２１１】
中間体４−Ｂ．（２−ブロモシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メタノール
【０２１２】
【化３７】
2017519836.tif 000042
ＮａＢＨ４（２．１７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体４−Ａ（８．３３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に１５分かけて少しずつゆっくり加えた。反応物を０℃で２．５時間撹拌した。アセトンおよび水を加え、混合物を部分的に濃縮した。水相を０．１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.03 (dtd, J = 5.9, 1.6, 0.8 Hz, 2H), 2.43 (tq, J = 5.9, 2.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 4H).
【０２１３】
中間体４．（（２−ブロモシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０２１４】
【化３８】
2017519836.tif 000043
ＴＢＳＣｌ（６．１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、室温で中間体４−Ｂ（７．０３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．８８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタンの１／１混合物で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 0.81 (d, J = 5.1 Hz, 9H), -0.06 (s, 6H).
【０２１５】
中間体５．
中間体５−１−Ａ．２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２１６】
【化３９】
2017519836.tif 000044
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘプタン中１Ｍ、３４．７ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を、−７８℃でエチル２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（ＣＡＳ番号１２２１３５−８３−５、５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に滴下添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物を１：１水／飽和ロッシェル塩溶液でクエンチした。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４３．０（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０２１７】
中間体５−１．２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２１８】
【化４０】
2017519836.tif 000045
ＤＩＡＤ（９５μｌ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、０℃の中間体２−４（１２６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）および中間体５−１−Ａ（１１５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に５分かけて滴下添加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で３．５時間撹拌し、次いでヘプタン約２ｍＬで希釈した。混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
中間体５−２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−（（２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２０】
【化４１】
2017519836.tif 000046
中間体５−１にて記載した方法と同様の方法で、中間体５−１−Ａおよび中間体２−１から標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４．２（Ｍ−ｔ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）。
【０２２１】
中間体６．
中間体６−Ａ．（±）−エチル４−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
【０２２２】
【化４２】
2017519836.tif 000047
ＮａＨ（０．５６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、０℃でエチル４−メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（ＣＡＳ番号１３５３７−８２−１、２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を室温に加温し、１０分間撹拌した。次いで反応物を−７８℃に冷却した。この時点で、トリフル酸無水物（triflic anhydride）（２．４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に徐々に加温した。室温で１時間後、１０％クエン酸溶液をゆっくり加えることにより反応物をクエンチした。次いで混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を混合し、次いで分離した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
中間体６−Ｂ．（±）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２２４】
【化４３】
2017519836.tif 000048
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３．６ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、１Ｍ  ヘプタン）を、−７８℃で中間体６−Ａ（３．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に滴下添加した。１５分後、溶液を冷却浴から除去し、室温に徐々に加温した。室温で０．５時間撹拌した後、水１ｍＬ、１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ）および水２．５ｍＬを加えることにより反応物をクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌した後、ＭｇＳＯ４を加えた。１５分間撹拌を続け、次いで混合物をセライト（登録商標）上で濾過した。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.12 (m, 2H), 2.48 - 2.22 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
【０２２５】
中間体６．（±）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２２６】
【化４４】
2017519836.tif 000049
中間体６−Ｂ（２．７６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．７１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．５９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応物をＤＣＭで希釈し、２％クエン酸溶液で洗浄した。有機層をブラインでさらに洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 - 4.20 (m, 2H), 2.42 - 2.17 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.07 (d, J = 0.7 Hz, 6H).
【０２２７】
中間体７．
中間体７−Ａ．メチル３−オキソオクタ−６−エノエート
【０２２８】
【化４５】
2017519836.tif 000050
メチルアセトアセテート（ＣＡＳ番号１０５−４５−３、１．８５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を、０℃でＮａＨ（０．７６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）の懸濁液に滴下添加した。１０分後、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、ヘプタン中２．５Ｍ）を滴下添加した。さらに１０分後、クロトニルブロミド（ＣＡＳ番号５５６００−７０−９、１．７７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にゆっくり加温した。２時間後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物をＥ−およびＺ−異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
中間体７−Ｂ．（±）−メチル２−メチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【０２３０】
【化４６】
2017519836.tif 000051
中間体７−Ａ（４．３５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ番号５４７６１−０４−５、４．７６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号１４５９２−５６−４、０．６６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）中混合物を、５０℃で３０時間加熱した。この時点で、溶媒を減圧下に除去した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルプラグに通した。次いで溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
中間体７−Ｃ．（±）−メチル６−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
【０２３２】
【化４７】
2017519836.tif 000052
中間体７−Ｂ（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（０．３０５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。懸濁液を室温に加温し、１０分間撹拌した。次いで反応物を−７８℃に冷却した。この時点で、次いでトリフル酸無水物（１．２９ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温に徐々に加温した。この温度で１時間後、１０％クエン酸溶液をゆっくり加えて反応物をクエンチした。次いで混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を混合し、次いで分離した。水層をＤＣＭでさらに抽出した。次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２３３】
中間体７−Ｄ．（±）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２３４】
【化４８】
2017519836.tif 000053
中間体７−Ｃ（５．１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７０ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（３５．４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を冷却溶液に加えた。反応物を１時間かけて室温にゆっくり加温し、この時点で反応は完全に転化していることを示した（ＴＬＣ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＫＭｎＯ４着色）。次いで室温で１５分間激しく撹拌しながら水２．１ｍＬを加えて反応物をクエンチした。引き続き１５％ＮａＯＨ水溶液２．１ｍＬを加えた。固体が生成するまで、激しく撹拌しながら反応物をさらに混合した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.05 (d, 1H), 2.62 - 2.76 (m, 1H), 2.30 - 2.39 (m, 2H), 1.64 - 1.95 (m, 3H), 1.37 - 1.50 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２３５】
中間体７．（±）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２３６】
【化４９】
2017519836.tif 000054
中間体７−Ｄ（６．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、室温でイミダゾール（１．７１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３．６３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃのヘプタン中２５％溶液を用いてＴＬＣによりモニターし、ＫＭｎＯ４で着色した。次いで反応物を２５％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出するセライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。次いで得られた溶液を濃縮した。残留物に水を加え、これをＥｔＯＡｃ／ヘプタンの約１／１混合物で抽出し、有機相を希薄ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 2.18 - 2.30 (m, 2H), 1.72 - 1.85 (m, 1H), 1.57 - 1.72 (m, 2H), 1.30 - 1.41 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
【０２３７】
中間体８．
中間体８−Ａ．メチル７−メチル−３−オキソオクタ−６−エノエート
【０２３８】
【化５０】
2017519836.tif 000055
メチルアセトアセテート（ＣＡＳ番号１０５−４５−３、７．４３ｍｌ、６８．９ｍｍｏｌ）を、０℃でＮａＨ（３．０３ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）の懸濁液に滴下添加した。１０分後、ｎ−ＢｕＬｉ（３０．３ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらに１０分後、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（ＣＡＳ番号８７０−６３−３、８．０２ｍｌ、６８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にゆっくり加温した。２時間後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
中間体８−Ｂ．メチル２，２−ジメチル−６−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【０２４０】
【化５１】
2017519836.tif 000056
中間体８−Ａ（１２．５ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１２．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１．７６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中溶液を、５０℃で加熱した。３０時間後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルプラグに通した。次いで溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.24 - 3.37 (m, 3H), 2.30 - 2.58 (m, 2H), 1.86 - 1.98 (m, 2H), 1.57 - 1.85 (m, 3H), 1.05 (d, J = 15.4 Hz, 6H).
【０２４１】
中間体８−Ｃ．メチル６，６−ジメチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
【０２４２】
【化５２】
2017519836.tif 000057
中間体８−Ｂ（６．３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１．４３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこれを−７８℃に冷却した。次いでトリフル酸無水物（５．７８ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にゆっくり加温した。反応物を水で希釈し、１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
中間体８−Ｄ．２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２４４】
【化５３】
2017519836.tif 000058
中間体８−Ｃ（７．２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、反応物を室温に戻し、終夜撹拌した。次いで、水０．１７ｍＬを加えた。５分間撹拌した後、１５％ＮａＯＨ（水溶液）０．１７ｍＬを加えた。固体が生成するまで撹拌を続けた。次いで反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。次いで残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.20 - 4.25 (m, 2H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 1.46 - 1.55 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
【０２４５】
中間体８．２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２４６】
【化５４】
2017519836.tif 000059
中間体８−Ｄ（６．７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１．８２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＴＢＳＣｌ（３．８５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣ（ＫＭｎＯ４で着色した２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によりモニターした。次いで反応物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、次いで濃縮した。水を加え、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで抽出を行った。有機相を水次いでブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、続いて減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.30 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.46 - 1.54 (m, 2H), 1.19 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 1.6 Hz, 9H), 0.10 (s, 6H).
【０２４７】
中間体９．
中間体９−Ａ．エチル１−（６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０２４８】
【化５５】
2017519836.tif 000060
中間体１−１（５．００ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ番号７３１８３−３４−３（３．８４ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０２２ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７）（０．１８５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）中懸濁液を、１１０℃で３．５時間撹拌した。次いで混合物に、中間体４（５．８７ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４ｍＬ）中溶液を、続いてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．４６２ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液、１３．７３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水次いでブラインで洗浄した。次いで合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
中間体９．エチル１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０２５０】
【化５６】
2017519836.tif 000061
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を、室温で中間体９−Ａ（１．３６５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水次いでブラインで洗浄した。次いで合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
中間体１０．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（６−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）−スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５２】
【化５７】
2017519836.tif 000062
ＤＩＡＤ（６．４３ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を、０℃の中間体２−２（１１．８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．６８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および中間体７−Ｄ（８．２５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１８ｍＬ）溶液に２．５分かけて滴下添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０６．３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋。
【０２５３】
中間体１１．
中間体１１−Ａ．（±）−メチル５−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−１−エンカルボキシレート
【０２５４】
【化５８】
2017519836.tif 000063
ＮａＨの代わりにＤＩＰＥＡを使用した以外は、中間体６−Ａにて記載した方法と同様の方法により、（±）−メチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（J.Org.Chem.5364-5366(1983)、ＣＡＳ番号１８０６７−３３−９）から標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２５５】
中間体１１−Ｂ．（±）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２５６】
【化５９】
2017519836.tif 000064
中間体６−Ｂにて記載した方法と同様に、（±）−メチル５−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロペンタ−１−エンカルボキシレートから出発して標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２５７】
中間体１１．（±）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２５８】
【化６０】
2017519836.tif 000065
中間体６の調製と同様に、（±）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (d, J = 3.2 Hz, 6H).
【０２５９】
中間体１２．（（２−ブロモシクロペンタ−１−エン−１−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０２６０】
【化６１】
2017519836.tif 000066
中間体６の調製と同様に、（２−ブロモシクロペンタ−１−エン−１−イル）メタノール（ＣＡＳ番号１２１８９８−５４−２）から出発して標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.35 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.86 (見かけ五重線, J=7.6 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０２６１】
中間体１３．
中間体１３−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−エチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２６２】
【化６２】
2017519836.tif 000067
４−ブロモ−３−エチルアニリン（ＣＡＳ番号５２１２１−４２−３、５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．６６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．０２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、２Ｍリン酸カリウム水溶液（３７．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１１０℃で５０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いで有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／０から４／６）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
中間体１３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
【０２６４】
【化６３】
2017519836.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−エチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから出発し、中間体２−１の合成にて記載した方法と同様の方法で、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４９．３（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
【０２６５】
中間体１４．
中間体１４−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
【０２６６】
【化６４】
2017519836.tif 000069
４−ブロモ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（ＣＡＳ番号５２４１４−９８−９）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを使用して、中間体２−１−Ａの調製と同様に標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１７．２（Ｍ−Ｈ）。
【０２６７】
中間体１４−Ｂ．シクロプロピル（４−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。
【０２６８】
【化６５】
2017519836.tif 000070
中間体２−３にて記載した通りにＢｏｃ部分を最初に脱保護化することにより、中間体２−４の合成にて記載した方法と同様の方法で、中間体１４−Ａから標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
中間体１４．（４−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン。
【０２７０】
【化６６】
2017519836.tif 000071
中間体１４−Ｂ（５．９８ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．１１ｇ）のＥｔＯＨ（１０４ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＨで濯いだ。濾液を濃縮した。得られた残留物を同じ反応条件に８時間再度供し、混合物をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０．２％Ｅｔ３Ｎ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から０／１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
中間体１５．（４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン。
【０２７２】
【化６７】
2017519836.tif 000072
４−ブロモ−２−メチル−１−ニトロベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−ニトロベンゼン（ＣＡＳ番号５８６−７８−７）を使用した以外は、中間体１４の合成に記載した方法と同様の方法により、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
中間体１６．（±）−シクロプロピル（（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０２７４】
【化６８】
2017519836.tif 000073
（±）−（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール（ＣＡＳ番号１８８８６６−４４−６、２９５ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）の５％ＮａＨＣＯ３水溶液／ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ／５ｍＬ／１０ｍＬ）中懸濁液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（２００μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド（１００μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温でさらに６時間撹拌した。次いで反応物をＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチレンジアミンでクエンチした。次いで混合物を２時間撹拌した。次いで混合物を半飽和ＫＨＳＯ４により酸性にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで混合物をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏで摩砕した。得られた固体を濾取して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
〔実施例１〕
【０２７５】
実施例１−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２７６】
【化６９】
2017519836.tif 000074
ＤＩＡＤ（０．２０９ｍＬ、１．０７２ｍｍｏｌ）を、室温で中間体９（３７３ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、中間体２−１（２５０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２８１ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６６９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
実施例１−Ｂ．エチル１−（６−（２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０２７８】
【化７０】
2017519836.tif 000075
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例１−Ａ（３９６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に滴下添加した。全混合物を０℃で３０分間撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を混合物に加え、次いで溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いでＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。有機物を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
実施例１−Ｃ．エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０２８０】
【化７１】
2017519836.tif 000076
シクロプロピルカルボニルクロリド（ＣＡＳ番号４０２３−３４−１、０．００６ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例１−Ｂ（３８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水を加えた。次いで混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。有機物を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
実施例１．１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０２８２】
【化７２】
2017519836.tif 000077
ＬｉＯＨ（０．１８ｍＬ、１Ｍ水溶液）を、実施例１−Ｃ（２３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ／１ｍＬ）に加えた。次いで混合物を５０℃で１６時間撹拌した。０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応混合物をｐＨ＜４にまで酸性にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.32 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 6H), 1.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 1H), 0.77 - 0.65 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６０９．２６８９、実測値６０９．２６８２。
〔実施例２〕
【０２８３】
適切な出発物質を使用して、上記した方法と同様の方法で以下の化合物を調製した。特に、実施例２−１、実施例２−６、実施例２−７、実施例２−８、実施例２−９、実施例２−１０、実施例２−１１および実施例２−１２を、実施例１と同様の方法で調製した。実施例２−２、実施例２−３、実施例２−４および実施例２−５を、出発物質として中間体１−１および中間体５−２を用いた以外は、中間体９−Ａにて記載した方法と同様の方法で鈴木型カップリングにより調製し、実施例１−Ａから実施例１に変換するプロセスと同様の方法で、引き続く生成物を標題化合物にさらに変換できた。
【０２８４】
【表４−１】
2017519836.tif 000078
【０２８５】
【表４−２】
2017519836.tif 000079
【０２８６】
【表４−３】
2017519836.tif 000080
【０２８７】
【表４−４】
2017519836.tif 000081
【０２８８】
【表４−５】
2017519836.tif 000082
【０２８９】
【表４−６】
2017519836.tif 000083
【０２９０】
【表４−７】
2017519836.tif 000084
〔実施例３〕
【０２９１】
実施例３−Ａ．（Ｓ）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０２９２】
【化７３】
2017519836.tif 000085
ＨＡＴＵ（３８．４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、室温で実施例１−Ｂ（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−乳酸（ＣＡＳ番号７９−３３−４、８．７１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。次いで混合物を１時間撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
実施例３．（Ｓ）−１−（６−（２−（（４−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０２９４】
【化７４】
2017519836.tif 000086
ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．３１２ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、実施例３−Ａ（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ／１ｍＬ）に加えた。次いで混合物を５０℃で３時間撹拌した。０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応混合物をｐＨ＜４にまで酸性にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (br s, 1 H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.04 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 2.43 (br s, 2H), 2.31 (br s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 7H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３２Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６１２．２５６０、実測値６１３．２６８６。
〔実施例４〕
【０２９５】
中間体２−１、中間体９および適切な酸出発物質を使用して、実施例３にて記載した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０２９６】
【表５】
2017519836.tif 000087
〔実施例５〕
【０２９７】
実施例５−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０２９８】
【化７５】
2017519836.tif 000088
ＤＩＡＤ（０．０６０ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、室温で中間体３−１（６４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、中間体９（１１０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（８１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下添加した。反応物を１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
実施例５−Ｂ．エチル１−（６−（２−（（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３００】
【化７６】
2017519836.tif 000089
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例５−Ａ（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に滴下添加した。全混合物を０℃で４５分間撹拌した。アセトニトリル（３ｍＬ）を混合物に加え、次いでこれを濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。次いで有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
実施例５−Ｃ．エチル１−（６−（２−（（（２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３０２】
【化７７】
2017519836.tif 000090
実施例５−Ｂ（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（ＣＡＳ番号６８４７０−５９−７、１２．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％（１０％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ））により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例５．１−（６−（２−（（（２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３０４】
【化７８】
2017519836.tif 000091
実施例５−Ｃ（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中混合物を、５０℃で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により酸性（ｐＨ５〜６）にした。有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルで摩砕し、次いで得られた沈殿物を濾取して、標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (br. s., 2H), 2.27 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３３Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６０４．２５３５、実測値６０４．２５６３。
〔実施例６〕
【０３０５】
適切な出発物質を使用して、実施例５にて記載した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０３０６】
【表６−１】
2017519836.tif 000092
【０３０７】
【表６−２】
2017519836.tif 000093
〔実施例７〕
【０３０８】
実施例７−Ａ．エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３０９】
【化７９】
2017519836.tif 000094
ＤＩＡＤ（０．０３１ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、室温で中間体９（５５．７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、中間体２−５−１（３５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４２．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタンからヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例７．１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３１１】
【化８０】
2017519836.tif 000095
１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例７−Ａ（６４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加えた。次いで混合物を５０℃で３時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで１０％クエン酸を加えることによりｐＨを約６にまで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、次いで水（２回）次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルで摩砕し、次いで得られた固体を濾取して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (br. s., 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.08 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 6.57-6.61 (m, 2H), 4.50 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 4.31-4.41 (m, 3H), 3.11-3.22 (m, 1H), 2.90 (tt, J = 3.45, 11.83 Hz, 1H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.42 (br. s., 2H), 2.27 (br. s., 2H), 1.95-2.03 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 0.65-0.79 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ４としての計算値６２３．２８４５（Ｍ＋Ｈ）、実測値６２３．２９０４。
〔実施例８〕
【０３１２】
適切な出発物質を使用して、実施例７にて上記した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０３１３】
【表７】
2017519836.tif 000096
〔実施例９〕
【０３１４】
実施例９−Ａ．エチル１−（６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３１５】
【化８１】
2017519836.tif 000097
中間体１−３（５８４ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５７ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．２ｍＬ）中懸濁液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７、５５．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に中間体４（５００ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．２ｍＬ）中溶液を、続いて２Ｍリン酸カリウム水溶液（２．４ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６６．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をマイクロ波照射下１１０℃で３０分間撹拌した。次いで有機相を分離し、次いでセライト（登録商標）上に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
実施例９−Ｂ．エチル５−エチル−１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３１７】
【化８２】
2017519836.tif 000098
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４７８μｌ、０．４７８ｍｍｏｌ）を、０℃で実施例９−Ａ（２１４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１／１水：飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。次いで有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
実施例９−Ｃ．エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３１９】
【化８３】
2017519836.tif 000099
実施例９−Ｂ（１６２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、中間体２−１（１１８ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１４３ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（１０６μｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで混合物を１時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび水で希釈した。次いで混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通した。次いで有機相をセライト（登録商標）上に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から５０／５０）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例９．１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３２１】
【化８４】
2017519836.tif 000100
実施例９−Ｃ（１４８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（２．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。１Ｍ  ＨＣｌ（約２．５ｍＬ）を加えることにより反応混合物を酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、次いで濃縮した。得られた残留物をＳＦＣ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、２−エチルピリジン２１ｘ１５０ｍｍ  ５ｕｍ、ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ修飾剤）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.51 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (tt, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 6H), 1.66 - 1.41 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H).ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ４１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋としての計算値５６９．３０５０、実測値５６９．３１２９。
〔実施例１０〕
【０３２２】
実施例１０−Ａ．エチル１−（６’−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３２３】
【化８５】
2017519836.tif 000101
中間体１−４（７０．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、中間体５−１（１０７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．１ｍＬ）およびＤＭＦ（３４８μｌ）ならびに水（５０ｕＬ）中懸濁液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７、５．７４ｍｇ、８．５３μｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、次いでセライト（登録商標）上に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
〔実施例１０〕
【０３２４】
１−（６’−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３２５】
【化８６】
2017519836.tif 000102
実施例１０−Ａ（３８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）およびＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（水中２Ｍ、１４９μｌ、０．２９９ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（約０．３ｍＬ）の添加により酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、次いで濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｃ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.67 - 1.41 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋としての計算値６０８．２６５８、実測値６０８．２６７３。
〔実施例１１〕
【０３２６】
１−（６−（２−（（４−（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３２７】
【化８７】
2017519836.tif 000103
実施例１−Ｂから出発して標題化合物を合成した。実施例１−Ｂ（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−Ｂｏｃグリシン（ＣＡＳ番号４５３０−２０−５、７．７６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、この時点で混合物にさらにＨＡＴＵ（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を仕込み（charge with）、さらに２時間撹拌した。次いで混合物をほぼ濃縮乾固し、得られた残留物を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液を仕込んだ。次いで混合物を５０℃で約３０分間加熱した。次いで混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をゆっくり添加することにより酸性化し、さらにＤＣＭおよび水で希釈し、得られた混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器に通し、有機溶離液を集め、濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を仕込み、１５分間撹拌し、この時点で混合物を濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br. s., 1H), 8.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (dd, J=0.6, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=0.6, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.78 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.30 (br. s., 2H), 2.15 (br. s., 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.15 (dq, J=4.2, 12.5 Hz, 1H).ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値５９８．２６４１、実測値５９８．２６５７。
〔実施例１２〕
【０３２８】
実施例１２−Ａ．（±）−エチル１−（６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３２９】
【化８８】
2017519836.tif 000104
中間体１−１（２．４０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０８９ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．９７ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２．２５時間撹拌した。次いで混合物に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０８９ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１時間撹拌し、次いで６５℃に冷却した。反応混合物を、カヌーレにより中間体６（３．３３ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．２２２ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、６．５９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで全混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５％アセトン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５２４．２。
【０３３０】
実施例１２−Ｂ．（±）−エチル１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３３１】
【化８９】
2017519836.tif 000105
実施例１２−Ａ（０．７２０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦの溶液（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。次いで得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
実施例１２−Ｃ．（±）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３３３】
【化９０】
2017519836.tif 000106
中間体２−１を使用して、実施例１２−Ｂから出発して、実施例７の調製と同様の方法で、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６５１．２。
【０３３４】
実施例１２ａ．（±）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３３５】
【化９１】
2017519836.tif 000107
実施例１２−Ｃ（０．０６１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７１ｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約ｐＨ＝３）の添加により酸性にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次いで有機層を分離した。次いで水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 23.0, 12.4 Hz, 4H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.37 (ddd, J = 12.4, 9.1, 5.5 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.76 (m, 4H);ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６２３．２８４５、実測値６２３．２８８２。
【０３３６】
実施例１２ｂ．（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３３７】
【化９２】
2017519836.tif 000108
（±）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−１、ｔｒ＝２．７分）および（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−２、ｔｒ＝３．２３分）を得た。
〔実施例１３〕
【０３３８】
実施例１３−Ａ．（±）−エチル１−（６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３３９】
【化９３】
2017519836.tif 000109
中間体１−１（２．８１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．１６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物に、酢酸カリウム（１．１４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、続いてクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に、（±）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体７）（３．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．２６ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）を、次いで１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で２０時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水（２回）およびブラインで洗浄した。次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次いでこれを水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
実施例１３−Ｂ．（±）−エチル１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３４１】
【化９４】
2017519836.tif 000110
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、室温で実施例１３−Ａ（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、次いで水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
実施例１３−Ｃ（ａ）．（±）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３４３】
【化９５】
2017519836.tif 000111
中間体２−４（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、実施例１３−Ｂ（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（０．２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。
【０３４４】
実施例１３−Ｃ（ｂ）．（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝２．３分）および（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝２．５分）。
（±）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中５〜５５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝２．３分）および（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝２．５分）を得た。
【０３４５】
実施例１３ａ．（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３４６】
【化９６】
2017519836.tif 000112
（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１３−Ｃ（ｂ）、エナンチオマー−１、ｔｒ＝２．３分）（７３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ約２）の添加により酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 1H), 6.52 - 6.63 (m, 2H), 4.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.54 (m, 3H), 2.93 - 3.07 (m, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 1H), 2.50 - 2.67 (m, 4H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 1.46 - 1.92 (m, 8H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.75 - 0.99 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６３７．２９９６、実測値６３７．３０１４。
【０３４７】
実施例１３ｂ．（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３４８】
【化９７】
2017519836.tif 000113
実施例１３ａの調製と同様に、（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１３−Ｃ（ｂ）、（エナンチオマー−２、ｔｒ＝２．５分）から、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 1H), 6.52 - 6.63 (m, 2H), 4.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.54 (m, 3H), 2.93 - 3.07 (m, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 1H), 2.50 - 2.67 (m, 4H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 1.46 - 1.92 (m, 8H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.75 - 0.99 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ４０Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６３７．２９９６、実測値６３７．３０１４。
〔実施例１４〕
【０３４９】
実施例１４−Ａ．エチル１−（６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３５０】
【化９８】
2017519836.tif 000114
中間体１−１、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．１００ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁液を、１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物に中間体８（３．０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．２５１ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、次いで水次いでブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次いでこれを水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
実施例１４−Ｂ．エチル１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３５２】
【化９９】
2017519836.tif 000115
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、室温で実施例１４−Ａ（２５７ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次いで有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
実施例１４−Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５４】
【化１００】
2017519836.tif 000116
実施例１４−Ｂ（４５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、中間体２−２（４８．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４１．８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（０．０４ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
実施例１４−Ｄ．エチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３５６】
【化１０１】
2017519836.tif 000117
実施例１４−Ｃ（６２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をトルエンで希釈し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例１４−Ｅ．エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３５８】
【化１０２】
2017519836.tif 000118
実施例１４−Ｄ（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６７９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
実施例１４．１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３６０】
【化１０３】
2017519836.tif 000119
実施例１４−Ｅ（３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で２０時間撹拌し、水で希釈し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝２）により酸性にした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.98 - 7.07 (m, 1H), 6.59 (dt, J = 4.4, 2.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.01 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.95 - 2.07 (m, 1H), 1.49 - 1.93 (m, 9H), 1.21 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.73 - 0.99 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４２Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６５１．３１５３、実測値６５１．３１６５。
〔実施例１５〕
【０３６１】
実施例１５−Ａ（ａ）．（±）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３６２】
【化１０４】
2017519836.tif 000120
中間体２−４（１５２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１９２ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）および実施例１３−Ｂ（２４０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
実施例１５−Ａ（ｂ）．（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝２．６分）および（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝２．８分）。
（±）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中３０％（２−プロパノール中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ）を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝２．６分）および（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝２．８分）を得た。
【０３６４】
実施例１５ａ．（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸。
【０３６５】
【化１０５】
2017519836.tif 000121
（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１５−Ａ（ｂ）、エナンチオマー−１、ｔｒ＝２．６分）（７０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により酸性にした（約ｐＨ＝２）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ａ）により精製して、標題化合物を得た1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 2H), 4.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.30 (m, 3H), 2.99 (tt, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.44 (m, 9H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.73 (m, 4H).
ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６２３．２８４０、実測値６２３．２８７０。
【０３６６】
実施例１５ｂ．（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３６７】
【化１０６】
2017519836.tif 000122
実施例１５ａの調製と同様に、（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１５−Ａ（ｂ）、エナンチオマー−２、ｔｒ＝２．８分）から標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 2H), 4.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.30 (m, 3H), 2.99 (tt, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.44 (m, 9H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.73 (m, 4H).ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６２３．２８４０、実測値６２３．２８７０。
〔実施例１６〕
【０３６８】
実施例１６−Ａ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（６−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６９】
【化１０７】
2017519836.tif 000123
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（６−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）−スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１０）（１．２２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８２７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．３８４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２１．７ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃で２時間、次いで８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８４．５（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋
【０３７０】
実施例１６−Ｂ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７１】
【化１０８】
2017519836.tif 000124
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（６−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−５）（１．２６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（４．３４ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７、０．０９７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いで混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７２】
実施例１６−Ｃ．（±）−エチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３７３】
【化１０９】
2017519836.tif 000125
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７４】
実施例１６−Ｄ（ａ）．（±）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３７５】
【化１１０】
2017519836.tif 000126
（±）−エチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ）を、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０６７ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例１６−Ｄ（ｂ）．（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝５．９分）および（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝７．５分）。
（±）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ｉＰｒＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝５．９分）および（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝７．５分）を得た。
【０３７７】
実施例１６ａ．（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３７８】
【化１１１】
2017519836.tif 000127
（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝５．９分）（１６０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．２ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理することにより酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1 H) 7.90 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1 H) 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 6.53 - 6.60 (m, 2 H) 4.58 - 4.69 (m, 1 H) 4.48 - 4.54 (m, 1 H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.52 - 2.64 (m, 4 H) 2.35 - 2.47 (m, 1 H) 1.94 - 2.04 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 2 H) 1.46 - 1.82 (m, 6 H) 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 0.76 - 0.94 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ４３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値５８３．３２７９、実測値５８３．３２５３。
【０３７９】
実施例１６ｂ．（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝７．５分）を実施例１６ａに記載した通りに鹸化して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは、実施例１６ａと実質的に一致した。
〔実施例１７〕
【０３８０】
実施例１７−Ａ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
【０３８１】
【化１１２】
2017519836.tif 000128
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−３）（０．５６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．３４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０５８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液を、１１０℃で２時間撹拌した。次いで混合物に、５０℃で（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（６−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）−スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１０）（０．９２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０５８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を５０℃で１５時間、次いで１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】
実施例１７−Ｂ．（±）−エチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３８３】
【化１１３】
2017519836.tif 000129
実施例１６−Ｃに記載した通りの手順と同様に、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから出発して、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８４】
実施例１７−Ｃ（ａ）．（±）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３８５】
【化１１４】
2017519836.tif 000130
実施例１６−Ｄ（ａ）に記載した手順と同様に、（±）−エチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートをシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させることにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例１７−Ｃ（ｂ）．（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝６．５分）および（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝７．８分）。
（±）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ｉＰｒＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝６．５分）および（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝７．８分）を得た。
【０３８７】
実施例１７ａ．（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３８８】
【化１１５】
2017519836.tif 000131
実施例１６ａに記載した方法と同様の方法により、（＋）または（−）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−１、ｔｒ＝６．５分）を鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD δ 8.00 (s, 1 H) 7.91 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 1 H) 6.52 - 6.60 (m, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 4.36 - 4.58 (m, 4 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 2.67 - 2.79 (m, 1 H) 2.51 - 2.66 (m, 4 H) 2.34 - 2.45 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.45 - 1.82 (m, 6 H) 1.16 - 1.26 (m, 6 H) 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 0.74 - 0.95 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３６Ｈ４５Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値５９７．３４３５、実測値５９７．３３９８。
【０３８９】
実施例１７ｂ．（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１６ａに記載した方法と同様の方法により（−）または（＋）−エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（エナンチオマー−２、ｔｒ＝７．８分）を鹸化して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＲＭＳデータは、実施例１７ａと実質的に一致した。
〔実施例１８〕
【０３９０】
実施例１８−Ａ（ａ）．エチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３９１】
【化１１６】
2017519836.tif 000132
ＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、０℃で（±）−エチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１７−Ｂ）（０．３２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−乳酸（０．０６５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９ｍＬ）溶液に加えた。次いで混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで水で希釈した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
実施例１８−Ａ（ｂ）．エチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）およびエチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）
エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、エチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１、ｔｒ＝１０．１分）およびエチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２、ｔｒ＝１３．４分）を得た。
【０３９３】
実施例１８ａ．５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）。
【０３９４】
【化１１７】
2017519836.tif 000133
実施例１６ａに記載した方法によりエチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１、ｔｒ＝１０．１分）を鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 8.07 (m, 2 H) 7.68 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 7.36 (d, J = 7.58 Hz, 1 H) 7.00 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 6.34 - 6.74 (m, 2 H) 4.79 (br. s., 1 H) 4.40 - 4.56 (m, 3 H) 4.36 (d, J = 11.37 Hz, 1 H) 4.05 (d, J = 12.00 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.08 (t, J = 12.57 Hz, 1 H) 2.81 - 2.94 (m, 1 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 2.54 (d, J = 7.45 Hz, 3 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 1.57 - 1.71 (m, 3 H) 1.31 - 1.56 (m, 3 H) 1.11 - 1.26 (m, 9 H) 1.07 (t, J = 7.52 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ４５Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６０１．３３９０、実測値６０１．３３８４。
【０３９５】
実施例１８ｂ．５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）。
エチル５−エチル−１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２、ｔｒ＝１３．４分）を実施例１６ａに記載した通りに鹸化して、標題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br. s., 1H), 7.95-8.03 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 6.56 - 6.63 (m, 2H), 4.78 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 4.40 - 4.54 (m, 3H), 4.35 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (m, 3H), 3.02-3.15 (m, 1H), 2.83 - 2.94 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 1H), 2.52 - 2.60 (m, 3H), 2.30 - 2.41 (m, 1H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.30 - 1.72 (m, 6H), 1.11 - 1.24 (m, 9H), 1.06 (t, J = 7.52 Hz, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ４５Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６０１．３３９０、実測値６０１．３３９１。
〔実施例１９〕
【０３９６】
実施例１９−Ａ（ａ）．エチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３９７】
【化１１８】
2017519836.tif 000134
実施例１８−Ａ（ａ）にて記載した方法により、（±）−エチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、実施例１６−Ｃから標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
実施例１８−Ａ（ｂ）  エチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１）およびエチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２）。
エチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートのジアステレオマーの分割を、ＣＯ２中２０％ｉＰｒＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、エチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１、ｔｒ＝１６．０分）およびエチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２、ｔｒ＝１９．５分）を得た。
【０３９９】
実施例１９ａ．１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−１）。
【０４００】
【化１１９】
2017519836.tif 000135
実施例１６ａに記載した方法によりエチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−１、ｔｒ＝１６．０分）を鹸化することにより、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 8.04 (m, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.00 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 6.49 - 6.67 (m, 2 H) 4.79 (br. s., 1 H) 4.35 - 4.55 (m, 5 H) 4.05 (d, J = 14.02 Hz, 1 H) 3.08 (t, J = 11.87 Hz, 1 H) 2.88 (t, J = 11.68 Hz, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 2.54 (d, J = 7.45 Hz, 5 H) 1.79 (d, J = 7.96 Hz, 2 H) 1.62 (d, J = 12.88 Hz, 3 H) 1.34 - 1.55 (m, 3 H) 1.13 - 1.24 (m, 6 H) 1.07 (t, J = 7.52 Hz, 3 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ４３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）としての計算値５８７．３２３３、実測値５８７．３２１８。
【０４０１】
実施例１９ｂ．１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ジアステレオマー−２）。
エチル１−（６−（２−（（３−エチル−４−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ジアステレオマー−２、ｔｒ＝１９．５分）を実施例１６ａに記載した通りに鹸化して、標題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br. s., 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 7.68 (dd, J=0.63, 8.08 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=0.69, 7.64 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.57-6.64 (m, 2H), 4.72-4.86 (m, 1H), 4.37-4.55 (m, 4H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.52-2.71 (m, 5H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.30-1.72 (m, 6H), 1.12-1.24 (m, 6H), 1.07 (t, J=7.52 Hz, 3H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ４３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）としての計算値５８７．３２３３、実測値５８７．３２２３。
〔実施例２０〕
【０４０２】
実施例２０（ａ）．（±）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４０３】
【化１２０】
2017519836.tif 000136
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−２−３）から出発して標題化合物を合成した。順序は、中間体１−２−３とビス（ピナコラト）ジボロンとの反応で始まり、引き続き実施例１７−Ｃ（ａ）にて概説した変換と同様に（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−（（６−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）−スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１０）と鈴木カップリングし、次いで実施例１６ａに記載した方法と同様に鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (br. s., 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.62 (t, J = 52.4 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 6.56 - 6.67 (m, 2 H) 4.44 - 4.56 (m, 2 H) 4.27 - 4.44 (m, 2 H) 3.09 - 3.22 (m, 1 H) 2.94 - 2.84 (m, 1 H) 2.53 - 2.71 (m, 5 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.31 - 1.86 (m, 8 H) 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 0.62 - 0.83 (m, 4 H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ４１Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６１９．３０９６、実測値６１９．３０７４。
【０４０４】
実施例２０（ｂ）．（＋）および（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−１、ｔｒ＝３．６分）および（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−２、ｔｒ＝４．４分）を得た。
〔実施例２１〕
【０４０５】
実施例２１−Ａ．エチル１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４０６】
【化１２１】
2017519836.tif 000137
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−１）から出発し、（（２−ブロモシクロペンタ−１−エン−１−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（中間体１２）を中間体４の代わりに使用して、中間体９の合成にて記載した方法を用いて、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例２１−Ｂ．エチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４０８】
【化１２２】
2017519836.tif 000138
シクロプロピル（４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン（中間体２−４）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、エチル１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびシクロプロピル（４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）メタノン（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．７ｍＬ）中懸濁液に、トリ−ｎ−ブチルシアノメチレンホスホラン（ＣＡＳ番号１５７１４１−２７−０、０．１１ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１００℃で４０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡＣ）により直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
実施例２１．１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４１０】
【化１２３】
2017519836.tif 000139
実施例７に記載した方法によりエチル１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを鹸化し、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）を行って、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 13.44 (br. s., 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.49 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.31 (m, 2H), 0.80 - 0.66 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値５９５．２５３２、実測値５９５．２５４９。
〔実施例２２〕
【０４１１】
実施例２２−Ａ．（±）−エチル１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４１２】
【化１２４】
2017519836.tif 000140
エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−１）から出発し、（±）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体１１−Ｃ）を中間体４の代わりに使用して、中間体９の合成にて概説した通りに標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
実施例２２（ａ）．（±）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４１４】
【化１２５】
2017519836.tif 000141
（±）−エチル１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートから出発し、これを実施例１４にて記載した方法によりｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２−２）と反応させて標題化合物を合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製を行って、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 7.59 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 5.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.22 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.05 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.29 (m, 6H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 - 0.64 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３４Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６２３．２８４５、実測値６２３．２８１８。
【０４１５】
実施例２２（ｂ）．（＋）−および（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（±）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のエナンチオマーの分割を、ＣＯ２中５〜５５％ＭｅＯＨを用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣにより行って、（＋）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−１、ｔｒ＝３．９分）および（−）−１−（６−（２−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェノキシ）メチル）−３−メチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（エナンチオマー−２、ｔｒ＝４．２分）を得た。
〔実施例２３〕
【０４１６】
実施例２３−Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１７】
【化１２６】
2017519836.tif 000142
実施例１−Ａの合成にて記載した方法と同様の方法により、エチル１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例２１−Ａ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２−１）と反応させることにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
実施例２３−Ｂ．エチル１−（６−（２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４１９】
【化１２７】
2017519836.tif 000143
実施例１−Ｂの合成にて記載した方法でＢｏｃ基を除去することにより、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
実施例２３．１−（６−（２−（（４−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４２１】
【化１２８】
2017519836.tif 000144
エチル１−（６−（２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、続いてジメチルカルバミルクロリド（ＣＡＳ番号７９−４４−７、７．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／０．１ｍＬ）に溶解した。混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）を加え、次いで混合物を５０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで混合物を濃ＨＣｌにより酸性にし、次いでこれをＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 10H), 2.6 - 2.5 (2H, m), 2.12 (s, 3H), 1.92 (見かけ五重線, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 1.8, 12.8 Hz, 2H), 1.50 (dq, J = 3.7, 12.5 Hz, 2H).ＨＲＭＳ；Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値５９８．２６４１、実測値５９８．２６５５。
〔実施例２４〕
【０４２２】
下記表に描写した通りに、中間体２３−Ｂおよび試薬−Ａをジメチルカルバミルクロリドの代わりに使用することにより、実施例２３の合成にて記載した方法と同様の方法により、以下の化合物を調製した。
【０４２３】
【表８−１】
2017519836.tif 000145
【０４２４】
【表８−２】
2017519836.tif 000146
〔実施例２５〕
【０４２５】
１−（６−（２−（（２−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４２６】
【化１２９】
2017519836.tif 000147
エチル１−（６−（２−（（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例２３−Ｂ）（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１２．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を４５℃で１時間撹拌した。次いで混合物にＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）を加え、次いで混合物を５０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで混合物を濃ＨＣｌにより酸性にし、次いでこれをＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ−Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (br. s., 1H), 8.11 (s, 2H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.41 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.16 (q, J=10.3 Hz, 2H), 2.97 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (五重線, J=7.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３０Ｈ３１Ｆ６Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６０９．２３００、実測値６０９．２３１８。
〔実施例２６〕
【０４２７】
実施例２６−Ａ．エチル１−（６−（２−ホルミルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４２８】
【化１３０】
2017519836.tif 000148
中間体９（７４４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（ＣＡＳ番号１３１３−１３−９、３．２７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液を室温で１６時間激しく撹拌した。懸濁液をセライト（登録商標）のプラグに通して濾過し、得られたＤＣＭ溶離液を濃縮または追加の精製をせずに次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
実施例２６−Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４３０】
【化１３１】
2017519836.tif 000149
実施例２６−ＡからのＤＣＭ溶離液を、室温で中間体１３（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１５ｍＬ）に加えた。混合物を減圧下に部分的に濃縮してほとんどのＤＣＭを除去し、容量約１５ｍＬを得た。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ番号５６５５３−６０−７、５５８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。次いで２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液の溶液を混合物に加えて、ｐＨ約１０にした。次いで得られた層を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８２．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
実施例２６．１−（６−（２−（（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−エチルフェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４３２】
【化１３２】
2017519836.tif 000150
実施例１４−Ｄと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２−（６−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）アミノ）−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから出発しこれをＴＦＡで処理して、保護化していないピペリジンを得、次いで実施例３−Ａに概説した変換と同様の方法でこれをシクロプロパンカルボン酸と反応させて、標題化合物を合成した。得られた生成物を実施例１４に記載した通りに鹸化して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (br. s., 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.09 (見かけt, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 6.23 (br. dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.17 (br. d, J = 2.4 Hz, 1 H) 4.27 - 4.55 (m, 2 H) 3.54 (s, 2 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 2.73 - 2.84 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 2.35 - 2.46 (m, 4 H) 2.19 (br. s., 2 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 1.64 (br. s., 5 H) 1.25 - 1.59 (m, 4 H) 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 0.62 - 0.79 (m, 4 H).ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６２２．３００５、実測値６２２．２９８６。
〔実施例２７〕
【０４３３】
実施例２６にて記載した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。下記表に描写した通りに中間体２５−Ａと必要なアニリン（アニリン−Ａ）との間の還元アミノ化により、実施例２６−Ｂにて記載した方法を用いるカップリング生成物を得、これを引き続き実施例１４に記載した方法により鹸化した。
【０４３４】
【表９】
2017519836.tif 000151
〔実施例２８〕
【０４３５】
実施例２８−Ａ．（±）−エチル１−（６’−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０４３６】
【化１３３】
2017519836.tif 000152
（±）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体６）（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、エチル１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（中間体１−４）（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／７ｍＬ）中懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いで混合物をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水した。抽出物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮した。得られた残留物にＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を仕込み、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水した。抽出物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７８／２２から５６／４４）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１．２（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０４３７】
実施例２８．（±）−１−（６’−（（４−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０４３８】
【化１３４】
2017519836.tif 000153
実施例１２−Ｂの代わりに（±）−エチル１−（６’−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使用した以外は、実施例１２ａの調製に概説した方法により、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.85 (dd, J=2.2, 8.31 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.61 (br. d, J=12.1 Hz, 1H), 4.42 (br. d, J=13.0 Hz, 1H), 4.25-4.33 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94-2.07 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 4H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.27-1.42 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73-0.93 (m, 4H).ＨＲＭＳ；Ｃ３５Ｈ３９Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）としての計算値６２２．２８９３、実測値６２２．２８７２。
〔実施例２９〕
【０４３９】
中間体９の代わりに下記表に描写した通りのアルコールＡおよび中間体２−５−１の代わりに下記表に描写した通りのフェノール−Ａを使用して、実施例７にて記載した方法と同様の方法で以下の化合物を調製した。
【０４４０】
【表１０−１】
2017519836.tif 000154
【０４４１】
【表１０−２】
2017519836.tif 000155
【０４４２】
生物学的実施例−１．ＣＨＯ細胞アッセイ
可溶性グアニル酸シクラーゼを過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を作製し、細胞においてｓＧＣ活性化剤の効果を試験した。ＧＵＣＹＡ３（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＭ＿０００８５６．３）およびＧＵＣＹＢ３（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＭ＿０００８５７．１）のヒトｃＤＮＡを、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）ｃＤＮＡライブラリーから、ＰＣＲによって増幅し、哺乳動物の発現ベクター中にクローニングした。ＣＨＯ  Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−６１）を、製造業者の使用説明書に従ってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００を使用して、トランスフェクトし、安定発現したクローンを、抗生物質選択により同定した。ＣＨＯ  ＧＵＣＹクローン８Ｅ１０を、その後の実験のために使用した。
【０４４３】
細胞を、白色の３８４ウェルのプロキシプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に、３０００細胞／ウェルの密度で播種し、一晩中インキュベートし、次いで、培地を除去し、細胞を、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ  １ＢＭＸ、２０μＭ  ＯＤＱ）で洗浄した。ｓＧＣ活性化剤を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し、次いで、アッセイ緩衝液中で希釈した後、細胞に添加した（１０μｌ／ウェル、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）。細胞を、化合物と共に室温で１時間インキュベートし、次いで、製造業者の使用説明書に従ってＣｉｓｂｉｏ  ｃＧＭＰ  ＨＴＲＦキット（６２ＧＭ２ＰＥＣ）を使用して、ｃＧＭＰ産生についてアッセイした。
【０４４４】
ＥＣ５０を、４パラメーターＳ字状用量−応答を使用して、標準曲線から内挿したｃＧＭＰの量に基づいて計算する。
【０４４５】
本発明の化合物は、ｓＧＣ活性化に関して有効である。表１のデータを、生物学的実施例１のアッセイを使用して収集した。アッセイの最小ＥＣ５０定量下限値は、０．５ｎＭであり、したがって、０．５ｎＭのＥＣ５０値を有すると挙げられたいかなる化合物も、０．５ｎＭ以下の実際のＥＣ５０を有する。
【０４４６】
【表１１−１】
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【０４４７】
【表１１−２】
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【国際調査報告】
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