(57)【要約】ダプソン及びその中間体を合成する方法を記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダプソンを合成する方法であって、次の工程：
（ａ）非プロトン性極性溶媒中において塩基の存在下、及び非極性溶媒中において触媒量のアミンの存在下で、式（ＩＩ）：
【化１】
2017523216.tif 000017
の化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2017523216.tif 000018
の化合物の間の縮合反応を行って、式（ＩＶ）：
【化３】
2017523216.tif 000019
の化合物を与える工程、ここで、
−Ｒ１は、Ｈ原子及びアセチル基からなる群から選択され、
−Ｘは、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択され、そして
−Ｒ２は、線状Ｃ１〜１０アルキル及び分岐状Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択される；
（ｂ）（ｂ．ｉ）・式（ＩＶ）の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式（Ｖ）：
【化４】
2017523216.tif 000020
の化合物を与え、
・溶媒中において塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物の加水分解反応を行って、式（ＶＩ）：
【化５】
2017523216.tif 000021
の化合物を与えるか、或いは
（ｂ．ｉｉ）・溶媒中において塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物の鹸化反応を行って、式（ＸＩＩＩ）：
【化６】
2017523216.tif 000022
の化合物を与え、そして
・式（ＸＩＩＩ）の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式（ＶＩ）の化合物を与える工程；
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を、極性非プロトン性溶媒中において縮合剤の存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって、対応する式（ＶＩＩ）：
【化７】
2017523216.tif 000023
のヒドロキサム酸に転化させる工程；
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物のロッセン転位反応を行って、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2017523216.tif 000024
の化合物を与える工程；
（ｅ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、
・アルコールと反応させて、式（ＩＸ）：
【化９】
2017523216.tif 000025
（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜１０線状アルキル又はＣ１〜１０分岐状アルキルからなる群から選択される）の化合物を与えるか、或いは
・水と反応させて、式（Ｘ）：
【化１０】
2017523216.tif 000026
の化合物を与える工程；及び
（ｆ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物の官能基を脱保護してダプソンを与える工程；
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、工程（ａ）において、該塩基が炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、工程（ａ）において、該非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、工程（ａ）において、該触媒量のアミンが４−ジメチルアミノピリジンである方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、工程（ａ）において、該非極性溶媒が、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｂ．ｉ）及び（ｂ．ｉｉ）における該酸化反応を、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、及び過炭酸ナトリウムからなる群から選択される化合物で、プロトン性極性溶媒中において、場合によってはトリクロロイソシアヌル酸、スクシンイミド、アセトアミド、及びシアヌル酸からなる群から選択される化合物の存在下で行う方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、該プロトン性極性溶媒が、酢酸；アルコール；並びに、水、アルコールからなる群から選択される極性溶媒と、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドから選択される非極性溶媒との混合物；からなる群から選択される方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｂ．ｉ）及び工程（ｂ．ｉｉ）において、該塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムからなる群から選択される方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｂ．ｉ）及び（ｂ．ｉｉ）において、該溶媒が、水との混合物であって、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、並びにメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールからなる群から選択されるアルコールからなる群から選択される溶媒との混合物である方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｃ）において、該縮合剤が、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−エチルカルボジイミド、２，４，６−トリ−ｎ−プロピル−２−１，４，６−トリオキソ，３，５，２，４，６−トリオキソトリホスホリナンからなる群から選択される方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｃ）において、該非プロトン性極性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｃ）を、アセトニトリル中においてカルボニルジイミダゾールの存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって行う方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｄ）において、該ロッセン転位反応を、
・無水物、アシルハロゲン化物、Ｒ４ＣＯＣｌ、Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ４ＰＯ２Ｃｌの反応による式（ＶＩＩ）のヒドロキシルアミン酸のＯ−活性化を行うことにより、そして
・極性非プロトン性溶媒中において芳香族アミン触媒の存在下で塩基と反応させることによって行うものであり、ここで、
・Ｒ４が、線状Ｃ１〜１０アルキル、分岐状Ｃ１〜１０アルキル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルからなる群から選択される置換されていてもよいアリール基、塩化チオニル、ＳＯ３・Ｅｔ３Ｎ、ジアルキルカルボジイミド、活性化芳香族ハロゲン化物、シリル化剤、カルボニルジイミダゾールからなる群から選択され；
・塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１，５−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−５−エン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンからなる群から選択され；
・極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｄ）を、アセトニトリル中において、塩化ｐ−ニトロベンゾイルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び触媒の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で行う方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｅ）において、該アルコールが、アリルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールからなる群から選択される方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、工程（ｅ）において、式（Ｘ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）のイソシアネートを水と反応させることによって得られる方法。
【請求項１７】
ダプソンの合成に使用するための、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＩＸ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダプソンを合成する方法、及びそれを製造するための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダプソン（ジアミノジフェニルスルホン）は、ハンセン菌感染症（ハンセン病）を治療するための多剤併用療法（ＭＤＴ）として、リファンピシン及びクロファジミンと組み合わせて最も通常的に用いられている抗菌剤である。
【０００３】
ハンセン病は、慢性経過を有し、一般に致死的な結果を与える伝染性の感染症であり；これはまた、Mycobacterium leprae中の病原体を最初に単離したノルウェーの医師に由来してハンセン氏病（ＨＤ）としても知られている。
【０００４】
最も通常的な感染は直接的な対人感染によるか、或いは虫、特に節足動物によって媒介される。
潜伏期（１〜２乃至３０年間）の後に、しばしば発熱、頭痛、鼻血、及び神経痛のような一般症状を伴う侵襲期が続く。
【０００５】
第３期においては、３つの形態：類結核型癩、結節性癩、及び混合癩の１つの特徴的症状が現れる。
類結核型癩は、種々の大きさの孤立性又は融合性で再吸収される可能性がある小結節が皮膚及び内臓上に出現し、萎縮性又は有色素又は潰瘍化した後遺症の白斑として残ることを特徴とする。
【０００６】
結節性癩においては、水疱性発疹（癩性天疱瘡）、色素脱失性の麻痺性創傷、壊疽、麻痺性の「片状部」の領域、「ブーツ状」又は「スリーブ状」の麻痺部が出現する可能性がある。混合癩においては、１つの形態又は他の形態が広がる可能性がある。変化する長さの経過後に、カヘキシー、或いは腎臓、肺、又は他の器官の問題のために死亡が起こる。ダプソンは、第二次世界大戦以降ハンセン病に対して用いられているスルホンアミドであり；これは、葉酸の構造の一部になるパラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）を置換するその能力のために静菌作用を有している。バクテリア及び原生動物中に存在するがヒトには存在しない、ＰＡＢＡのジヒドロ葉酸への組込みを触媒する酵素である細菌性ジヒドロプテロイン酸シンセターゼがスルホンアミドで置き換えられるために、これはもはやジヒドロ葉酸を合成することはできず、その結果として細菌増殖が停止する。
【０００７】
したがって、ダプソンは代謝拮抗物質として作用するが、それは細菌を殺さないので、患者は一生涯治癒される。
併用化学療法（即ち、２種類又は３種類の医薬：リファンピシン、クロファジミン、及びダプソンの併用）は、世界中でハンセン病の最も重要な治療法であり続けており；初期の治療は１〜３年間又はそれ以上の範囲の期間継続していたが、今日では治療期間は減少しており、６〜１２月の範囲である。
【０００８】
ダプソンはまた、皮膚疾患の治療においても用いられており；この場合には、その薬力学は未だ良く理解されてはいない。確実に、これは抗炎症及び免疫調節効果を有することは明らかである。
【０００９】
ダプソンは、化学的に４，４’−ジアミノジフェニルスルホンとして知られており、ＦＲ８２９９２６に記載されており、Aczone（登録商標）の名称で販売されている式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2017523216.tif 000002
【００１１】
の化合物である。
ＦＲ８２９９２６においては、スキーム１：
【００１２】
【化２】
2017523216.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｘはハロゲンである）
で報告されている、アンモニア、或いはアンモニア又はＮに結合している少なくとも１つの水素原子を含む有機アミンを含む薬剤の存在下で行うダプソンの合成方法が開示されている。
【００１４】
ＵＳ７，５３１，６９４においては、スキーム２：
【００１５】
【化３】
2017523216.tif 000004
【００１６】
で報告されているダプソンの合成方法が開示されている。
ＵＳ６，９９８，４９０においては、スキーム３：
【００１７】
【化４】
2017523216.tif 000005
【００１８】
で報告されているダプソンの合成方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】ＦＲ８２９９２６
【特許文献２】ＵＳ７，５３１，６９４
【特許文献３】ＵＳ６，９９８，４９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、添付の特許請求の範囲によるダプソンの合成方法及びその中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、次の工程：
（ａ）式（ＩＩ）：
【００２２】
【化５】
2017523216.tif 000006
【００２３】
の化合物と、式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化６】
2017523216.tif 000007
【００２５】
の化合物の間の縮合反応を行って、式（ＩＶ）：
【００２６】
【化７】
2017523216.tif 000008
【００２７】
の化合物を与え；
上式中において、−Ｒ１は、Ｈ原子及びアセチル基からなる群から選択され；
−Ｘは、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択され、好ましくはＸはＦであり；
−Ｒ２は、線状Ｃ１〜１０アルキル及び分岐状Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、好ましくはＲ２はメチルであり；
（ｂ）（ｂ．ｉ）・式（ＩＶ）の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式（Ｖ）：
【００２８】
【化８】
2017523216.tif 000009
【００２９】
の化合物を与え；そして
・式（Ｖ）の化合物の加水分解反応を行って、式（ＶＩ）：
【００３０】
【化９】
2017523216.tif 000010
【００３１】
の化合物を与えるか；或いは
（ｂ．ｉｉ）・式（ＩＶ）の化合物の鹸化反応を行って、式（ＸＩＩＩ）：
【００３２】
【化１０】
2017523216.tif 000011
【００３３】
の化合物を与え；そして
・式（ＸＩＩＩ）の化合物のスルホンに酸化反応を行って、式（ＶＩ）の化合物を与え；
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を、対応する式（ＶＩＩ）：
【００３４】
【化１１】
2017523216.tif 000012
【００３５】
のヒドロキサム酸に転化させ；
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物のロッセン転位反応を行って、式（ＶＩＩＩ）：
【００３６】
【化１２】
2017523216.tif 000013
【００３７】
の化合物を与え；
（ｅ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、
・アルコールと反応させて、式（ＩＸ）：
【００３８】
【化１３】
2017523216.tif 000014
【００３９】
（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜１０線状アルキル又はＣ１〜１０分岐状アルキルからなる群から選択され、好ましくはＲ３はアリルである）
の化合物を与えるか；或いは
・水と反応させて、式（Ｘ）：
【００４０】
【化１４】
2017523216.tif 000015
【００４１】
の化合物を与え；
（ｆ）式（ＩＸ）又は（Ｘ）の化合物をダプソンに転化させる；
工程を含む、ダプソンを合成する方法に関する。
【００４２】
本発明の対象の方法の工程（ａ）は、非プロトン性極性溶媒中において塩基の存在下で行う。
塩基は、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択され、好ましくは塩基は炭酸カリウムである。
【００４３】
非プロトン性極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択され；好ましくは、非プロトン性極性溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００４４】
Ｒ１が水素原子を表す場合には、式（ＩＶａ）：
【００４５】
【化１５】
2017523216.tif 000016
【００４６】
（式中、Ｒ２は上記に報告した意味を有する）
の化合物が得られる。
式（ＩＶ）の化合物は、次に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒量のアミンの存在下、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される非極性溶媒中（好ましくは、非極性溶媒はトルエンである）において、アミノ基を無水酢酸でアセチル化反応することによって得られる。
【００４７】
本発明の対象の方法の工程（ｂ．ｉ）及び（ｂ．ｉｉ）の酸化反応は、過ホウ酸ナトリウム（これが好ましい態様である）、次亜塩素酸ナトリウム、及び過炭酸ナトリウムからなる群から選択される化合物を用いて、プロトン性極性溶媒中において、場合によってはトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）、スクシンイミド、アセトアミド、及びシアヌル酸からなる群から選択される化合物の存在下で行う。
【００４８】
プロトン性極性溶媒は、酢酸、アルコール、並びに、水、アルコールからなる群から選択される極性溶媒と、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドから選択される非極性溶媒の混合物、好ましくは水とトルエンの混合物からなる群から選択され；好ましくは、プロトン性極性溶媒は酢酸である。好ましくは、酢酸中において過ホウ酸ナトリウムを用いる。
【００４９】
本発明の対象の方法の工程（ｂ．ｉ）の加水分解反応、及び工程（ｂ．ｉｉ）の鹸化反応は、好適な溶媒中において塩基の存在下で行う。塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムからなる群から選択され；好ましくは、塩基は水酸化ナトリウムである。溶媒は、水と、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、並びにメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノールのようなアルコールからなる群から選択される溶媒の混合物である。好ましくは、テトラヒドロフランと水の混合物を用いる。
【００５０】
本発明の対象の方法の工程（ｃ）は、縮合剤の存在下、極性非プロトン性溶媒中において塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって行う。縮合剤は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩酸Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、２，４，６−トリ−ｎ−プロピル−２−１，４，６−トリオキソ，３，５，２，４，６−トリオキソトリホスホリナン（T3P（登録商標））から選択され、好ましくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。非プロトン性極性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドからなる群から選択され；好ましくは、非プロトン性極性溶媒はアセトニトリルである。
【００５１】
好ましくは、本発明の対象の方法の工程（ｃ）は、カルボニルジイミダゾールの存在下、アセトニトリル中において塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによって行う。
或いは、ヒドロキシルアミンで処理することによって、式（ＶＩ）の化合物から直接ヒドロキサム酸を得ることができる。
【００５２】
本発明方法の工程（ｄ）においては、ロッセン転位反応を、無水物、アシルハロゲン化物（Ｒ４ＣＯＣｌ）、Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ、又はＲ４ＰＯ２Ｃｌの反応による式（ＶＩＩ）のヒドロキサム酸のＯ−活性化によって行うことができる。ここで、Ｒ４は、線状Ｃ１〜１０アルキル、分岐状Ｃ１〜１０アルキル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルのような置換されていてもよいアリール基、塩化チオニル、ＳＯ３・Ｅｔ３Ｎ、ジアルキルカルボジイミド、活性化芳香族ハロゲン化物（例えば２，４−ジニトロクロロベンゼン）、シリル化剤、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）からなる群から選択される。
【００５３】
次に、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような芳香族アミン触媒の存在下、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択され、好ましくはアセトニトリルである極性非プロトン性溶媒中において、塩基（ここで塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１，５−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリブチルアミンからなる群から選択される）との反応を行う。
【００５４】
好ましくは、工程（ｄ）は、塩化ｐ−ニトロベンゾイルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、及び触媒の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＩＭＡＯ）の存在下、アセトニトリル中において行う。
【００５５】
本発明方法の工程（ｅ）においては、アルコールは、アリルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールからなる群から選択され、好ましくはアルコールはアリルアルコールである。
【００５６】
或いは、式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のイソシアネートを水と反応させることによって得られる。
本発明方法の工程（ｆ）においては、官能基の公知の脱保護法によって、ダプソンを、式（ＩＸ）の化合物から、又は式（Ｘ）の化合物から直接得る。好ましくは、脱保護は酸性水を用いて行う。
【００５７】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）の化合物はダプソン合成において有用な新規な中間体であり、これらは本発明の他の対象を示す。
本発明をその特徴的な形態において記載したが、当業者に明らかな修正及び均等範囲は本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
ここで、幾つかの実施例によって本発明を示すが、これらは本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。
本出願において用いる全ての用語は、他に示していない限りにおいて当該技術において公知のそれらの通常の意味で理解すべきである。
【００５９】
本出願において用いる幾つかの用語に関する他のより特有の定義を下記において強調し、異なる定義が明らかにより広い定義を与えない限りにおいては、明細書及び特許請求の範囲全体にわたって一貫して適用する。
【実施例】
【００６０】
実施例１：
４−（４−アミノフェニルチオ）安息香酸メチルの合成：
反応フラスコ内に、９．００ｇの４−メチルフルオロ安息香酸メチル（０．０５８モル）、６．８８ｇの４−アミノチオフェノール（０．０５５モル）、５５ｍＬのジメチルスルホキシド、８．４３ｇの炭酸カリウム（０．０６１モル）を充填し、反応混合物を約２５℃の温度において約２時間放置した。
【００６１】
反応の終了時において、２００ｍＬの塩化ナトリウムの飽和溶液中の２００ｍＬのトルエンを加え、水相をトルエンで抽出した（１×１４０ｍＬ）。有機相を合わせて、真空蒸留によって体積減少させて残渣にして、３．６ｇの４−（４−アミノフェニルチオ）安息香酸メチルを与えた。
【００６２】
実施例２：
４−（４−アセトアミドフェニルチオ）安息香酸メチルの合成：
反応フラスコ内に、３．６ｇの４−（４−アミノフェニルチオ）安息香酸メチル（０．０１４モル）、２４ｍＬのアセトニトリル、０．０８５ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．００７モル）、及び滴加で１．７３ｇの無水酢酸（０．０１７モル）を充填した。反応混合物を撹拌下で約１時間放置した。
【００６３】
反応の終了時において、温度を１５℃にし、得られた固形物を、４ｍＬのアセトニトリルを用いて低温濾過し、次に真空乾燥オーブン内において３８℃で乾燥して、３．４ｇの４−（４−アセトアミドフェニルチオ）安息香酸メチルを与えた。
【００６４】
実施例３：
４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸メチルの合成：
反応フラスコ内に、３．２ｇの４−（４−アセトアミドフェニルチオ）安息香酸メチル（０．０１０６モル）、３２ｍＬの酢酸、５．３ｇの過ホウ酸ナトリウム（０．０５３モル）を充填し、温度を約４５℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約１．５時間放置した。
【００６５】
反応の終了時において、温度を２５℃にし、次に４０ｍＬの酢酸エチル及び３５ｍＬの水を充填し；水相を酢酸エチルで抽出し（１×２０ｍＬ）、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（２×６０ｍＬ）。
【００６６】
得られた生成物を濾過し、真空乾燥オーブン内において４５℃で乾燥して、３．５ｇの４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸メチルを与えた。
実施例４：
４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸メチルの合成：
反応フラスコ内に、０．１００ｇの４−（４−アセトアミドフェニルチオ）安息香酸メチル（０．０００３モル）、２ｍＬのトルエン、０．００７ｇのトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ、０．００００３モル）、及び０．０５６０ｇの１２％の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（０．０００９モル）を充填した。反応混合物を撹拌下で２時間放置した。
【００６７】
反応の終了時において、３ｍＬの酢酸エチル及び２ｍＬの水を加え；水相を酢酸エチルで抽出し（１×５ｍＬ）、有機相を集めて重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（２×５ｍＬ）。
【００６８】
得られた生成物を濾過し、次に真空乾燥オーブン内において４５℃で乾燥して、０．０８０ｇの４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸メチルを与えた。
実施例５：
４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸の合成：
反応フラスコ内に、２．１ｇの４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸メチル（０．００６２モル）、１０．５ｍＬのテトラヒドロフラン、３．６ｍＬの水、０．９０７ｇの３０％水酸化ナトリウム（０．００６８モル）を充填し、温度を３０℃にし、反応混合物を撹拌下で約２時間放置した。
【００６９】
反応の終了時において、温度を２５℃にし、１８ｍＬのトルエン及び１２ｍＬの水を加えた。水相をトルエンで抽出し（１×１０ｍＬ）、塩酸の２Ｎ溶液を加えて１のｐＨ値に到達させた。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し（２×３ｍＬ）、次に真空乾燥オーブン内において４８℃で乾燥して、３．９ｇの４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸を与えた。
【００７０】
実施例６：
４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンアミドの合成：
反応フラスコ内に、０．３００ｇの４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸（０．００１モル）、３ｍＬのアセトニトリル、０．１９５ｇのカルボニルイミダゾール（ＣＤＩ、０．００１２モル）、及び０．０８７ｇの塩酸ヒドロキシルアミン（０．００１３モル）を充填した。反応混合物を室温において約４時間放置した。
【００７１】
反応の終了時において、真空蒸留によって溶媒を除去し、３ｍＬの水、５ｍＬの酢酸エチルを加え、２Ｎの塩酸溶液を用いてｐＨを約１の値にした。有機相を集めて、真空下で蒸留することによって体積減少させて残渣にして、０．２５０ｇの４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドを与えた。
【００７２】
実施例７：
４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）フェニルカルバミン酸アリルの合成：
反応フラスコ内に、０．２００ｇの４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（０．０００６モル）、３．５ｍＬのテトラヒドロフラン、０．１９４ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．００１５モル）を充填し、温度を約０℃にし、０．１４６ｇの塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル（０．０００７モル）を加え、反応混合物をこれらの条件下で約２．５時間放置した。
【００７３】
反応の終了時において、温度を約２５℃にし、次に０．０１５ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．０００１モル）、０．０７０ｇのアリルアルコール（０．００１２モル）を加え、反応混合物をこれらの条件下で約３時間放置した。
【００７４】
反応の終了時において、１５ｍＬの酢酸エチル及び８ｍＬの水を加え、水相を酢酸エチルで抽出した（１×６ｍＬ）。有機相を、塩酸の２Ｎ溶液（１×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）、及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１×１２ｍＬ）で洗浄した。有機相を集めて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０８０ｇの４−（４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）フェニルカルバミン酸アリルを与えた。
【００７５】
実施例８：
Ｎ−（４−（４−アミノフェニルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成：
反応フラスコ内に、０．０３０ｇの４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）フェニルカルバミン酸アリル（０．００００８モル）、２．５ｍＬのメタノール、０．００１ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００００００８モル）、０．０７０ｇの炭酸カリウム（０．０００５モル）を充填し、反応混合物を２５℃の温度に約１２時間維持した。
【００７６】
反応の終了時において、３ｍＬのメチルエチルケトン及び１．５ｍＬの水を加え、水相をメチルエチルケトンで抽出し（２×２ｍＬ）、有機相を合わせて真空下での蒸留によって体積減少させて残渣にして、１０ｍｇのＮ−（４−（４−アミノフェニルスルホニル）フェニル）アセトアミドを与えた。
【００７７】
実施例９：
４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸の合成：
反応フラスコ内に、０．３００ｇの４−（４−アセトアミドフェニルチオ）安息香酸（０．００１１モル）、４ｍＬの酢酸、０．５５０ｇの過ホウ酸ナトリウム（０．００５５モル）を充填し、温度を約４５℃に上昇させ、反応混合物をこれらの条件下に約１時間維持した。
【００７８】
反応の終了時において、形成された固形物を熱濾過し、水で洗浄し（２×１．５ｍＬ）、真空乾燥オーブン内において４５℃で乾燥して、０．２００ｇの４−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）安息香酸を与えた。
【００７９】
実施例１０：
４−（４−アセトアミドフェニルチオ）安息香酸の合成：
反応フラスコ内に、９．７ｇの４-メチルフルオロ安息香酸メチル（０．０６３モル）、１０ｇのアセトアミドチオフェノール（０．０６０モル）、５０ｍＬのジメチルスルホキシド、及び１．０４ｇの１，５−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−５−エン（ＤＢＵ、０．００７モル）を充填し、反応を撹拌下で約３時間保持した。
【００８０】
反応の終了時において、１６．６ｇの炭酸カリウム、３ｍＬの３０％水酸化ナトリウム溶液を加え、温度を約５５℃にし、反応をこれらの条件下で約３時間保持した。
反応の終了時において、温度を約１５℃にし、次に２００ｍＬの水、及び１のｐＨ値になるまで３７％の塩酸の溶液を加えた。
【００８１】
沈澱した固形物を濾過し、洗浄して１２．１ｇの４−（４−アセトアミドフェニルチオ）安息香酸を与えた。
実施例１１：
ダプソンの合成：
反応フラスコ内に、１０ｍｇのＮ−（４−（４−アミノフェニルスルホニル）フェニル）アセトアミド（０．００００８モル）、２ｍＬのメタノール、１ｍＬの水、及び６ｍｇのＮａＯＨ（０．０００１６モル）を充填し、温度を約３５℃にし、反応混合物をこれらの条件下で約２時間保持した。
【００８２】
反応の終了時において、２ｍＬの酢酸エチルを加え、水相を酢酸エチルで抽出し（１×１ｍＬ）、有機相を集めて真空下での蒸留によって体積減少させて残渣にして５ｍｇのダプソンを与えた。
【国際調査報告】
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