(57)【要約】  ＧＰＲ４０の調節により影響される疾患を治療するための化合物、組成物及び方法が開示される。そのような化合物は式（Ｉ）で表され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ、及びＡは本明細書で定義される。
2017530986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017530986.tif 000147
〔式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ1は、水素又はメチルアセチレニルから選択されるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素又はメチルから選択され、
Ｒ3は、水素、クロロ、又は、Ｃ1〜3アルキル、ヒドロキシ、１，１−ジオキソチアン−４−イル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イルカルボニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニルアミノ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及び−ＯＲ4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのＣ1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜8アルキル、
ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル、
ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イルメチル、
ｉｖ）１，１−ジオキソチアン−４−イル、
ｖ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖｉｉ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉｉｉ）２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル、
ｉｘ）３−メチルオキセタン−３−イル−メチル、
ｘ）（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル、
ｘｉ）（１−Ｃ3〜6シクロアルキル−１−オール）メチル、
ｘｉｉ）４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イルメチル、
ｘｉｉｉ）２−（Ｃ3〜7シクロアルキル）−２−ヒドロキシエチル、
ｘｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｘｖ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
環Ｗがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｗがピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−ＣＨ2Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが−ＯＣＨ2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＣＨである場合、Ｒ6が水素であり、かつＲ1が（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とが共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＮでである場合、Ｒ6が水素であり、かつＲ1が（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とが共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、水素、クロロ、又は、Ｃ1〜3アルキル、ヒドロキシ、１，１−ジオキソチアン−４−イル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イルカルボニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニルアミノ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及び−ＯＲ4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、Ｒ4が、
ｉ）１つ若しくは２つのＣ1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜8アルキル、
ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル、
ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イルメチル、
ｉｖ）１，１−ジオキソチアン−４−イル、
ｖ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖｉｉ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉｉｉ）２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル、
ｉｘ）３−メチルオキセタン−３−イル−メチル、
ｘ）（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル、
ｘｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｘｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、水素、又は置換基−ＯＲ4であり、
ここで、Ｒ4が、
ｉ）１つ若しくは２つのヒドロキシ又はＣ1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜4アルキル、
ｉｉ）（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メチル、
ｉｉｉ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｖｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、水素、メチル、ヒドロキシ、クロロ、（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メトキシ、４−（３−メチルスルホニルプロポキシ、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソチアン−４−イル、（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシ、（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、２−メトキシエトキシ、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ、（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ、（３−（メチルスルホニル）プロポキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、２−エトキシエトキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、メチル、メトキシ、クロロ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化２】
2017530986.tif 000148
〔式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ1は、水素又はメチルアセチレニルから選択され、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素、クロロ、又は、Ｃ1〜3アルキル、ヒドロキシ、１，１−ジオキソチアン−４−イル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イルカルボニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニルアミノ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及び−ＯＲ4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのＣ1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜8アルキル、
ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル、
ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イルメチル、
ｉｖ）１，１−ジオキソチアン−４−イル、
ｖ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖｉｉ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉｉｉ）２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル、
ｉｘ）３−メチルオキセタン−３−イル−メチル、
ｘ）（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル、
ｘｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｘｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
ＺがＣＨである場合、Ｒ6が水素であり、かつＲ1が（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
又は、
ＺがＮである場合、Ｒ6が水素であり、かつＲ1が（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とが共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブト−３−オン−イルを形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化３】
2017530986.tif 000149
〔式中、
環Ｗは、ピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
ＺはＣＨであり、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、又は
ＺはＮであり、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素、又は置換基−ＯＲ4であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのヒドロキシ又はＣ1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜4アルキル、
ｉｉ）（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メチル、
ｉｉｉ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｖｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化４】
2017530986.tif 000150
〔式中、
環Ｗは、フェニルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
ＺがＣＨである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、又は
ＺがＮである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素、又はピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、若しくは−ＯＲ4である置換基であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのヒドロキシ又はＣ1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜4アルキル、
ｉｉ）（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メチル、
ｉｉｉ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｖｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化５】
2017530986.tif 000151
〔式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−であり、
ＺがＣＨである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、又は
ＺがＮである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素、又は置換基−ＯＲ4であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのヒドロキシル又はＣ1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜4アルキル、
ｉｉ）（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メチル、
ｉｉｉ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｖｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化６】
2017530986.tif 000152
〔式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ1は、水素又はメチルアセチレニルから選択され、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素又はメチルから選択され、
Ｒ3は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メトキシ、４−（３−メチルスルホニルプロポキシ、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、
１，１−ジオキソチアン−４−イル、（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシ、（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ、
３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、２−メトキシエトキシ、
（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ、（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ、（３−（メチルスルホニル）プロポキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、
２−エトキシエトキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ、
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、
メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。〕の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、
環Ｗは、フェニルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−であり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ1は、（Ｓ）−メチルアセチレニルであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素であり、
Ｒ5は、メチルである、
前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
式（Ｉ）：
【化７】
2017530986.tif 000153
の化合物であって、
化合物１：３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸、
化合物２：（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物３：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メトキシ］−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物４：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［２−メチル−４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物７：（３Ｓ）−３−［４−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物８：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物９：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシ−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物１０：（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物１１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１３：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１４：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１５：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１６：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１７：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１８：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１９：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２０：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２３：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２４：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２５：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２６：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２７：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２８：２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物２９：２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３０：２−（３−オキソ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物３１：２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物３２：２−（１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３３：２−（１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３４：２−（１−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３５：２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物３６：２−（（１ｒ，３ｒ）−１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）酢酸、
化合物３７：２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物３８：２−（１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３９：２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物４０：２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物４１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４３：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４４：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−６−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４５：３−（６−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物４６：３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物４７：３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物４８：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４９：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５０：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５３：３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）プロパン酸、
化合物５４：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５５：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５６：（３Ｓ）−３−（４−［［（３−［２−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５７：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５８：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５９：（３Ｓ）−３−｛４−［（（３−｛４−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ）メチル］フェニル｝へクス−４−イン酸、
化合物６０：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物６１：３−［６−（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸、
化合物６２：３−（６−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物６３：３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物６４：３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物６５：（３Ｓ）−３−［４−（［３−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６６：（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６７：（３Ｓ）−３−［４−（［３−［３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６８：（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６９：（３Ｓ）−３−（４−［［３−（２−メタンスルホニルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−６−イル］メトキシ］フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物７０：（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７１：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７２：（３Ｓ）−３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７３：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７４：（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７５：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７６：（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７７：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７８：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物７９：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８０：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８３：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８４：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８５：（３Ｒ）−３−［６−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸、
化合物８６：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物８７：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物８８：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物８９：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物９０：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物９１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９２：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物９３：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９４：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９５：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９６：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９７：３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、及び
化合物９８：（３Ｒ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸
からなる群から選択される、前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９７）である、式（Ｉ）：
【化８】
2017530986.tif 000154
の化合物。
【請求項２２】
（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［Ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物２）である、式（Ｉ）：
【化９】
2017530986.tif 000155
の化合物。
【請求項２３】
請求項１又は２０に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２１に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２２に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
治療を必要とする対象に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＧＰＲ４０受容体により調節される疾患の治療方法。
【請求項２９】
疾患の治療方法であって、該疾患が、ＧＰＲ４０受容体のアゴニズムによって影響を受けるものであり、該方法が、治療を必要とする対象に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、疾患の治療方法。
【請求項３０】
前記疾患が、２型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患が２型糖尿病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の組成物の治療的有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む、２型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される疾患の治療方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む、２型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される状態の治療方法。
【請求項３４】
治療を必要とする対象における、２型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、疾患又は状態を治療するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
治療を必要とする対象における、２型糖尿病、肥満、肥満関連障害、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば高血圧、並びに管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される疾患を治療するための方法に使用するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は米国特許仮出願第６２／０６１，３３０号（２０１４年１０月８日出願）に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＧＰＲ４０アゴニストであり、ＧＰＲ４０受容体の調節により影響される疾患の治療に有用な新規化合物に関する。本発明は更に、１つ又は２つ以上のそのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びに様々な疾病、症候群及び疾患の治療のためのそのような化合物及び組成物の使用に関するものであり、そのような疾病、症候群及び疾患には、２型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば高血圧、及び管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、湿疹など、ＧＰＲ４０調節に関連するものが挙げられる。
【背景技術】
【０００３】
ＷＨＯによる２０１３年の推定によれば、糖尿病は世界の人口に対して健康リスクの増加をもたらし続けており、世界で３億４７００万人が罹患しているとされる。糖尿病には２つの主要なタイプがある。１型糖尿病は、糖尿病患者の約１０％を占め、膵臓インスリン供給の欠乏によって特徴付けられるもので、インスリン産生β細胞の自己免疫破壊によって起こる。この治療には、エネルギー需要に対応するため外来性インスリンの投与が必要になる。２型糖尿病は、糖尿病患者の大半（約９０％）を占め、産生されるインスリンを身体が効率的に利用できない場合に起こる。インスリン応答不全には数多くの因子が寄与している可能性があり、これには、インスリン産生量の低下、インスリン分泌量の低下、又はインスリン感受性の低下が挙げられる。２型糖尿病の初期段階では、多くの患者のβ細胞は機能総量及びインスリン産生量の補償的増大を行う。疾病が進行すると、この補償的反応は最終的に破綻し、グルコース濃度を適切に調節するために薬剤による介入が必要になる。しかしながら、更に疾病が進行すると、最初に処方した薬剤の有効性は次第に低下するため、追加の薬剤を治療レジメンに組み込む必要が生じ、これらの薬剤はそれぞれ、副作用の可能性又はリスクをもたらす。
【０００４】
肝臓のグルコース産生を低下させる薬剤、いわゆるビグアニド系と呼ばれる薬剤（例えばメトホルミン又はフェンホルミン）は、新たに診断された患者に対する一次治療薬として一般に推奨されている。グリタゾン系（例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）の活性化により、インスリン増感剤（すなわち、インスリンの作用を強化する）として機能する。これらの薬剤は、筋肉、肝臓及び脂肪などの組織内でのインスリン作用を強化する効果を与えることができるが、それらの使用はしばしば、体重増加及び浮腫を伴う。加えて、ロシグリタゾンは最近になって心臓発作との関連が見出されており、それ以降、その使用は以前より制限されるようになっている。インスリン分泌促進薬のスルホニル尿素剤（例えばトルブタミド、クロルプロパミド、グリピジド又はグリブリド）は、機能性β細胞からのインスリン分泌を強化し、しばしば、ビグアニド又はグリタゾン治療と併用される。しかしながら、このインスリン放出を刺激する作用はグルコース濃度とは独立であるため、スルホニル尿素剤は低血糖症を引き起こすリスクを有している。この化合物のクラスでは、一般的な副作用として体重増加も起こる。
【０００５】
最近では、グルコースに依存するかたちでβ細胞からのインスリン分泌を誘導することができる薬剤が開発されており、これは、インクレチンペプチドホルモン（例えばＧＡＰ−１、ＧＩＰ）の作用機序に基づくものである。重要なこととして、この種の薬剤はグルコース依存性の作用機序を有しているため、低血糖症のリスクを回避しながら、グルコース管理を提供することができる。インビボで高い代謝安定性を与えるように設計されたＧＬＰ−１受容体直接アゴニストであるエキセンジン−４（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））及びリラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））が、市販の生物学的治療薬として開発されている。ジペプチジル−ペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬（例えばシタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、アナグリプチン、又はアログリプチンなどのいわゆるグリプチン系と呼ばれるもの）は、内因性インクレチンの代謝分解を阻害し、これによって、循環グルコース濃度の上昇に応じて、インスリン分泌を間接的に増加させる。
【０００６】
最も最近では、活性化によりグルコース依存性インスリン分泌を高める受容体としてＧＰＲ４０が注目され、この推定的な治療標的に対する選択的アゴニストの探索が行われている。ＧＰＲ４０は、脂肪酸受容体１（ＦＦＲ１）とも呼ばれ、Ｇタンパク質結合受容体群の１つであり、受容体の脱オーファン化研究により、中鎖〜長鎖（Ｃ12〜20程度）の飽和及び不飽和脂肪酸により内因的に活性化されることが示されている（Ｂｒｉｓｃｏら、２００３、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７８：１１３０３〜１１３１１；Ｉｔｏｈら、２００３、Ｎａｔｕｒｅ、４２２：１７３〜１７６；Ｋｏｔａｒｓｋｙら、２００３、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、３０１：４０６〜４１０）。ヒト及び齧歯類では、脳及び腸内分泌細胞中にも存在しているが、その発現は特に膵臓β細胞で高くなっている。主にＧαq/11シグナリングを介して機能するβ細胞のＧＰＲ４０活性化は、細胞間カルシウム濃度の増加を引き起こし、グルコースの存在下において、最終的にインスリン分泌の増強をもたらす。腸内分泌細胞においては、脂肪酸によるＧＰＲ４０活性化によって、インクレチン分泌の刺激が引き起こされる（Ｅｄｆａｌｋら、２００８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５７：２２８０〜２２８７）。よって、腸内分泌細胞中のＧＰＲ４０活性化は、島β細胞からのＧＳＩＳを直接促進すること以外に、放出されるインクレチンの作用によりＧＳＩＳを刺激する間接的な手段を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＧＰＲ４０媒介のインスリン分泌に対する効果の高血糖依存性により、この受容体の選択的活性化は、低血糖症発生のリスクを最小限に抑えながら糖尿病状態の治療を行うための、他に例のない潜在的な治療作用機序を提供する。ＧＰＲ４０の比較的限定的な組織発現パターンにより、選択的ＧＰＲ４０アゴニストは、上述の治療薬に比べて、改善された安全性プロファイルを提供する付加的利点を提供することができる。ゆえに、本発明のＧＰＲ４０アゴニストは、ＧＰＲ４０調節と関連した、２型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹を含む、糖尿病（特に２型糖尿病）及びそれに伴う状態の治療において治療効果を与えうるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2017530986.tif 000003
［式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ1は、水素又はメチルアセチレニルから選択されるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素又はメチルから選択され、
Ｒ3は、水素、クロロ、又は、Ｃ1〜3アルキル、ヒドロキシ、１，１−ジオキソチアン−４−イル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イルカルボニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニルアミノ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及び−ＯＲ4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのＣ1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜8アルキル、
ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル、
ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イルメチル、
ｉｖ）１，１−ジオキソチアン−４−イル、
ｖ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖｉｉ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉｉｉ）２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル、
ｉｘ）３−メチルオキセタン−３−イル−メチル、
ｘ）（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル、
ｘｉ）（１−Ｃ3〜6シクロアルキル−１−オール）メチル、
ｘｉｉ）４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イルメチル、
ｘｉｉｉ）２−（Ｃ3〜7シクロアルキル）−２−ヒドロキシエチル、
ｘｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｘｖ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、Ｃ1〜6アルコキシ−Ｃ1〜6アルコキシル、Ｃ1〜6アルキルスルホニル、又はトリフルオロメチルである］の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を目的とする。
【００１０】
同様に、本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩とを含むか、又はそれらからなるか、かつ／又はそれらから本質的になる医薬組成物も提供する。
【００１１】
更に、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤とを混合することを含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
【００１２】
本発明は更に、疾病、症候群又は状態がＧＰＲ４０のアゴニズムにより影響される、２型糖尿病などの哺乳類及び／又はヒトを含む対象における疾病、症候群又は状態を、式（Ｉ）の化合物を使用して治療又は改善するための方法を提供する。
【００１３】
本発明は、治療を必要とする対象における、２型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、ＧＰＲ４０のアゴニズムにより影響される疾病又は状態を治療するための医薬の調製における、本明細書に記載される化合物のいずれかの使用も目的とする。
【００１４】
本発明は、ＧＰＲ４０受容体の選択的アゴニストとして作用する、置換ベンゾチオフェニル誘導体の調製も目的とする。
【００１５】
本発明を例示するものとしては、上述の化合物又は医薬組成物のいずれかの治療的有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含む、２型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば、管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、ＧＰＲ４０により調節される疾患の治療方法がある。
【００１６】
別の一実施形態において、本発明は、２型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば、管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、ＧＰＲ４０のアゴニズムにより影響される疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００１７】
別の一実施形態において、本発明は、２型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、ＧＰＲ４０のアゴニズムにより影響される疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在しうる場合に、それらの置換基が互いに同じでも又は異なってもよい状態を意味する。
【００１９】
単独又は置換基の一部として使用するかに関わらず、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ1〜8）は、独立してアルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−において、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同じでも又は異なってもよい。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで「アルキル」は上記で定義されるものである。
【００２１】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子数を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３〜１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む３〜１０個の環員を有する非芳香族の単環又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１〜２員がＮである５〜７員の非芳香族環、又は、０、１若しくは２員がＮであり、２員以下がＯ若しくはＳであり、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかである５〜７員の非芳香族環が含まれ、ここで、環は、０〜１個の不飽和結合を任意に含み、環が６又は７員のものである場合、２個以下の不飽和結合を任意に含む。ヘテロシクリルの環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語は、架橋されることで二環式環を形成する２個の５員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（例えば、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
【００２４】
「アリール」という用語は、不飽和で芳香族性の６〜１０個の炭素員からなる単環又は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。  「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環が含まれ、ただし前記環は炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子の環員を有する。適当なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、前記ヘテロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる窒素を含む。６員環の場合、前記ヘテロアリール環は、好ましくは１〜３個の窒素原子を含む。６員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、前記ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
【００２５】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００２６】
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００２７】
「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００２８】
「オキソ」又は「オキシド」という用語は、（＝Ｏ）基を指す。
【００２９】
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、前記名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、アルキル部分、アリール部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して意味する。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれるすべての独立した構成員を含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）も含まれる。
【００３０】
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する：
【００３１】
【化２】
2017530986.tif 000004
【００３２】
置換基「−ＣＨ2Ｏ−」は、その酸素原子がＺ含有環に共有結合するような向きである。同様に、置換基「−ＯＣＨ2−」は、そのメチレン基がＺ含有環に共有結合するような向きである。
【００３３】
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ配置であることを示す。同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを意味する。本願明細書で使用する場合、立体中心における「*Ｒ」又は「*Ｓ」という用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であることを指定するのに使用される。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ及びＳ配置の混合物として存在する立体中心を意味する。同様に、「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」という用語は、Ｒ及びＳ配置の混合物として存在し、その分子内の別の立体中心に対してその配置が不明である立体中心を意味する。
【００３４】
１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する２成分混合物である。「*ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、相対的な立体化学が不明である２成分混合物である。立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の立体中心は、Ｒ配置とＳ配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている未標識の立体中心は、その絶対的な立体化学は図示された通りのものである。
【００３５】
特に断らない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本願明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
【００３６】
「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３７】
「治療的有効量」という用語は、治療される疾病、症候群、状態又は疾患の症状の緩和若しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘発する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。
【００３８】
「組成物」という用語は、治療的有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
【００３９】
「ＧＰＲ４０アゴニスト」という用語は、ＧＰＲ４０と相互作用してその触媒活性を大幅に高めることにより、その基質濃度を増大させる化合物を包含することが意図される。
【００４０】
「ＧＰＲ４０により調節された」という用語は、ＧＰＲ４０受容体の調節により影響される状態、例えば、限定するものではないが、疾病又は状態、例えば、２型糖尿病又は耐糖能異常の治療について、ＧＰＲ４０受容体が介在する状態を指して用いられる。
【００４１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ＧＰＲ４０受容体により調節される疾患」とは、疾病、疾患又は状態であって、その特徴的症状の少なくとも１つがＧＰＲ４０受容体アゴニストによる治療によって緩和又は除去されることを特徴とする、いずれかの疾病、疾患又は状態を意味するものとする。適当な例としては、２型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば、管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、２型糖尿病及び耐糖能異常が挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、「心臓血管危険因子」という用語は、肥満又は糖尿病（好ましくは、２型糖尿病）がその開始又は悪化に一定の役割を有するあらゆる心臓血管疾病、疾患又は状態を意味するものとする。適切な例としては、限定するものではないが、高血圧、アテローム硬化症及び心筋線維症が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、（ＧＰＲ４０の受容体活性化作用により影響を受けた疾病、症候群、状態又は疾患に言及する場合の）「影響する」又は「影響される」という用語は、前記疾病、症候群、状態又は疾患の１つ以上の症状又は所見の頻度及び／又は重症度の低下を含み、並びに／又は、前記疾病、症候群、状態若しくは疾患の１つ以上の症状若しくは所見の進行の予防、又は、前記疾病、状態、症候群又は疾患の進行の予防を含む。
【００４４】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０受容体のアゴニズムにより影響される疾病、症候群、状態又は疾患を治療又は改善するための方法に有用である。そのような方法は、そのような治療、改善及び／又は予防を必要とする対象（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含むか、それからなるか、かつ／又はそれから本質的になる。
【００４５】
特に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩は、２型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば、管理されていないコレステロール値及び／又は脂肪値に関連する高血圧並びに心臓血管危険因子）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹などの、疾病、症候群、状態、又は疾患を治療又は改善するために有用である。
【００４６】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩は、２型糖尿病又は耐糖能異常を治療又は改善するのに有用であり、治療を必要とする対象に、治療的有効量の本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
【００４７】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００４８】
【化３】
2017530986.tif 000005
［式中、
ａ）環Ｗは、フェニルであり、
ｂ）環Ｗは、ピリジルであり、
ｃ）Ａは、−ＣＨ2Ｏ−であり、
ｄ）Ａは、−ＯＣＨ2−であり、
ｅ）ＺはＣＨであり、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
ｆ）ＺはＮであり、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
ｇ）Ｒ2は、水素であり、
ｈ）Ｒ3は、水素、クロロ、又は、Ｃ1〜3アルキル、ヒドロキシ、１，１−ジオキソチアン−４−イル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イルカルボニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニルアミノ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及び−ＯＲ4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのＣ1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜8アルキル、
ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル、
ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イルメチル、
ｉｖ）１，１−ジオキソチアン−４−イル、
ｖ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖｉｉ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉｉｉ）２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル、
ｉｘ）３−メチルオキセタン−３−イル−メチル、
ｘ）（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル、
ｘｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｘｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
ｉ）Ｒ3は、水素、又は置換基−ＯＲ4であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのヒドロキシ又はＣ1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜4アルキル、又は
Ｃ1〜3アルコキシ置換基、
ｉｉ）（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メチル、
ｉｉｉ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｖｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
ｊ）Ｒ3は、水素、メチル、ヒドロキシ、クロロ、（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メトキシ、４−（３−メチルスルホニルプロポキシ、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、
１，１−ジオキソチアン−４−イル、（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシ、（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ、
３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、２−メトキシエトキシ、
（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ、（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ、（３−（メチルスルホニル）プロポキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、
２−エトキシエトキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ、
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、
メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシからなる群から選択され、
ｋ）Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルであり、
上記実施形態ａ）〜ｋ）の任意の組み合わせを含むが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせた組み合わせは除外されるものと理解される。］の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
【００４９】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００５０】
【化４】
2017530986.tif 000006
［式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ1は、水素又はメチルアセチレニルから選択されるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素、クロロ、又は、Ｃ1〜3アルキル、ヒドロキシ、１，１−ジオキソチアン−４−イル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イルカルボニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニルアミノ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及び−ＯＲ4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのＣ1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜8アルキル、
ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル、
ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イルメチル、
ｉｖ）１，１−ジオキソチアン−４−イル、
ｖ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖｉｉ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉｉｉ）２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル、
ｉｘ）３−メチルオキセタン−３−イル−メチル、
ｘ）（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル、
ｘｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｘｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。］の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５１】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００５２】
【化５】
2017530986.tif 000007
［式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
ＺがＣＨである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
又は、ＺがＮである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素、クロロ、又は、Ｃ1〜3アルキル、ヒドロキシ、１，１−ジオキソチアン−４−イル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イルカルボニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニル、Ｃ1〜3アルキルスルホニルアミノ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及び−ＯＲ4からなる群から選択される置換基であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのＣ1〜3アルコキシ又はヒドロキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜8アルキル、
ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル、
ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イルメチル、
ｉｖ）１，１−ジオキソチアン−４−イル、
ｖ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖｉｉ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉｉｉ）２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル、
ｉｘ）３−メチルオキセタン−３−イル−メチル、
ｘ）（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メチル、
ｘｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｘｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。］の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５３】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００５４】
【化６】
2017530986.tif 000008
［式中、
環Ｗは、ピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
ＺはＣＨであり、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、又は
ＺはＮであり、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素、又は置換基−ＯＲ4であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのヒドロキシ又はＣ1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜4アルキル、
ｉｉ）（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メチル、
ｉｉｉ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｖｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。］の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５５】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００５６】
【化７】
2017530986.tif 000009
［式中、
環Ｗは、フェニルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
ＺがＣＨである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、又は
ＺがＮである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素、又は置換基ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、若しくは−ＯＲ4であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのヒドロキシ又はＣ1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜4アルキル、
ｉｉ）（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メチル、
ｉｉｉ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｖｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。］の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５７】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００５８】
【化８】
2017530986.tif 000010
［式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−であり、
ＺがＣＨである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、又は
ＺがＮである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素、又は置換基−ＯＲ4であり、
ここで、Ｒ4は、
ｉ）１つ若しくは２つのヒドロキシル又はＣ1〜3アルコキシ置換基で所望により独立して置換されたＣ1〜4アルキル、
ｉｉ）（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メチル、
ｉｉｉ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル、
ｉｖ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
ｖ）Ｃ1〜3アルキルスルホニルプロピル、
ｖｉ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、
又は
ｖｉｉ）テトラヒドロフラン−３−イルであり、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。］の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
【００５９】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００６０】
【化９】
2017530986.tif 000011
［式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ1は、水素又はメチルアセチレニルから選択されるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素又はメチルから選択され、
Ｒ3は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メトキシ、４−（３−メチルスルホニルプロポキシ、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、
１，１−ジオキソチアン−４−イル、（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシ、（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ、
３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、２−メトキシエトキシ、
（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ、（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ、（３−（メチルスルホニル）プロポキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、
２−エトキシエトキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ、
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、
メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。］の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６１】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
【００６２】
【化１０】
2017530986.tif 000012
［式中、
環Ｗは、フェニル又はピリジルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−であり、
ＺがＣＨである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｓ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、  又は
ＺがＮである場合、Ｒ6は水素であり、かつＲ1は（Ｒ）−メチルアセチレニルであるか、又はＲ1とＲ6とは共に、スピロ縮合した３−ヒドロキシシクロブチル若しくはスピロ縮合した３−オキソシクロブチルを形成し、
Ｒ2は、水素又はメチルから選択され、
Ｒ3は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メトキシ、４−（３−メチルスルホニルプロポキシ、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル、１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、
１，１−ジオキソチアン−４−イル、（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシ、（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ、
３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、２−メトキシエトキシ、
（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ、（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ、（３−（メチルスルホニル）プロポキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、
２−エトキシエトキシ、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ、
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、
メチルスルホニル、メチルスルホンアミド、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシからなる群から選択され、
Ｒ5は、メチル、メトキシ、２−メトキシエトキシ、メタンスルホニル、クロロ、又はトリフルオロメチルである。］の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６３】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）：
【００６４】
【化１１】
2017530986.tif 000013
［式中、
環Ｗは、フェニルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−であり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ1は、メチルアセチレニルであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素であり、
Ｒ5は、メチルである。］の化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６５】
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）：
【００６６】
【化１２】
2017530986.tif 000014
［式中、
環Ｗは、フェニルであり、
Ａは、−ＣＨ2Ｏ−であり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ6は、水素であり、
Ｒ1は、（Ｓ）−メチルアセチレニルであり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ3は、水素であり、
Ｒ5は、メチルである。］化合物、
又は、その医薬的に許容可能な塩を含む。
【００６７】
本発明の更なる一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、すなわち３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９７）
【００６８】
【化１３】
2017530986.tif 000015
又はその医薬的に許容可能な塩を目的とする。
【００６９】
本発明の更なる一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、すなわち（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物２）
【００７０】
【化１４】
2017530986.tif 000016
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩を目的とする。
【００７１】
本発明の更なる一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、すなわち３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９７）
【００７２】
【化１５】
2017530986.tif 000017
を目的とする。
【００７３】
本発明の更なる一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、すなわち（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物２）
【００７４】
【化１６】
2017530986.tif 000018
を目的とする。
【００７５】
本発明の更なる一実施形態は、下記の表１のリストに例示されるように、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、あるいは、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は医薬的に許容可能な塩を目的とする。
【００７６】
【表１−１】
2017530986.tif 000019
【００７７】
【表１−２】
2017530986.tif 000020
【００７８】
【表１−３】
2017530986.tif 000021
【００７９】
【表１−４】
2017530986.tif 000022
【００８０】
【表１−５】
2017530986.tif 000023
【００８１】
【表１−６】
2017530986.tif 000024
【００８２】
【表１−７】
2017530986.tif 000025
【００８３】
【表１−８】
2017530986.tif 000026
【００８４】
【表１−９】
2017530986.tif 000027
【００８５】
【表１−１０】
2017530986.tif 000028
【００８６】
【表１−１１】
2017530986.tif 000029
【００８７】
【表１−１２】
2017530986.tif 000030
【００８８】
【表１−１３】
2017530986.tif 000031
【００８９】
【表１−１４】
2017530986.tif 000032
【００９０】
【表１−１５】
2017530986.tif 000033
【００９１】
更なる一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００９２】
【化１７】
2017530986.tif 000034
の化合物であって、
化合物１：３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］
プロパン酸、
化合物２：（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］
へクス−４−イン酸、
化合物３：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）メトキシ］−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物４：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［２−メチル−４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物７：（３Ｓ）−３−［４−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物８：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物９：（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシ−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物１０：（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］
へクス−４−イン酸、
化合物１１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１３：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１４：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１５：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１６：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１７：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１８：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物１９：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）
へクス−４−イン酸、
化合物２０：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）
へクス−４−イン酸、
化合物２１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）
へクス−４−イン酸、
化合物２３：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）
へクス−４−イン酸、
化合物２４：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）
へクス−４−イン酸、
化合物２５：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２６：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物２７：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）
へクス−４−イン酸、
化合物２８：２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物２９：２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３０：２−（３−オキソ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物３１：２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物３２：２−（１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３３：２−（１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３４：２−（１−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３５：２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物３６：２−（（１ｒ，３ｒ）−１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）酢酸、
化合物３７：２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物３８：２−（１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物３９：２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸、
化合物４０：２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸、
化合物４１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４３：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４４：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−６−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４５：３−（６−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）
へクス−４−イン酸、
化合物４６：３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物４７：３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物４８：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物４９：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５０：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５３：３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）プロパン酸、
化合物５４：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５５：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５６：（３Ｓ）−３−（４−［［（３−［２−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物５７：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５８：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物５９：（３Ｓ）−３−｛４−［（（３−｛４−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ）メチル］フェニル｝へクス−４−イン酸、
化合物６０：（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物６１：３−［６−（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸、
化合物６２：３−（６−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物６３：３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物６４：３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物６５：（３Ｓ）−３−［４−（［３−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６６：（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６７：（３Ｓ）−３−［４−（［３−［３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６８：（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物６９：（３Ｓ）−３−（４−［［３−（２−メタンスルホニルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−６−イル］メトキシ］フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物７０：（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７１：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７２：（３Ｓ）−３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７３：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７４：（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７５：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７６：（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７７：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物７８：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物７９：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８０：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８２：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８３：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８４：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物８５：（３Ｒ）−３−［６−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸、
化合物８６：（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸、
化合物８７：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物８８：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物８９：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物９０：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物９１：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９２：（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸、
化合物９３：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９４：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９５：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９６：（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９７：３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸、
化合物９８：（３Ｒ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］
へクス−４−イン酸、
からなる群から選択される、前記化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を目的とする。
【００９３】
医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合、その医薬的に許容可能な塩としては例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適当な有機配位子と形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を挙げることができる。すなわち、代表的な医薬的に許容可能な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００９４】
前記医薬的に許容可能な塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸を含む酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
【００９５】
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な前記化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾病、状態、症候群及び疾患の治療又は予防が包含される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００９６】
本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、更にジアステレオマーとして存在しうる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。さらに、前記化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることを意図する。加えて、前記化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物も、本発明の範囲に包含されることを意図する。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【００９７】
本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体として製造されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより製造することもできる。化合物は、例えば、（−）ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、かかる化合物を分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００９８】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）エナンチオマーを含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる医薬組成物を含む組成物であって、上記化合物の（−）異性体を実質的に含まない組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（−）異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％、より好ましくは約５％、さらにより好ましくは約２％未満及びさらにより好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００９９】
【数１】
2017530986.tif 000035
【０１００】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）エナンチオマーを含む、それよりなる、及び本質的にそれよりなる医薬組成物を含む組成物であって、上記化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（＋）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、さらにより好ましくは約２％未満、さらにより好ましくは約１％未満であることを意味する。
【０１０１】
【数２】
2017530986.tif 000036
【０１０２】
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されるもののような、従来の保護基を用いて実現することができる。保護基は、その後の都合のよい段階で、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
【０１０３】
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な溶媒和物を含む）は単独で投与することもできるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
【０１０４】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適当な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【０１０５】
本発明の化合物を含む固体の経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で前記化合物を投与することも可能である。
【０１０６】
本発明の化合物を投与することができる更なる経口投与形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤及び懸濁剤が挙げられ、それぞれ、着香剤及び着色剤を任意に含む。
【０１０７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与するか、又は座薬若しくはペッサリー、又はローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することもできる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンを含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなるクリームに添加することができる。式（Ｉ）の化合物は、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなるクリームに添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば、空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内又は髄腔内に注入することができる。この場合、前記組成物は、少なくとも１つの適切な担体、適切な賦形剤及び適切な希釈剤も含む。
【０１０９】
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【０１１０】
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を、従来法で製剤することができる錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【０１１１】
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な希釈剤、及び／又は医薬的に許容可能な賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、経口固体製剤を糖などの物質で任意にコーディングするか、又は腸溶性コーディングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤は、水性担体を、適当な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその内側の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその内側の任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその内側の任意の特定の量若しくは範囲の有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される疾病、症候群、状態及び疾患によって変わることは当業者には明白である。
【０１１３】
経口投与では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇ含む錠剤として提供されることが好ましい。
【０１１４】
有利な点として、式（Ｉ）の化合物は、１日量を１回で投与してもよく、１日当たりの総投与量を１日に２回、３回及び４回に分割した用量を投与してもよい。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の投与される最適投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾病、症候群、状態、又は疾患の進行状態によって変わる。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の用量は平均的な場合の例である。当然、より高いか又はより低い用量範囲が有効である個々の例が存在し、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、これを必要とする対象に使用することが求められる場合には、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。
【０１１７】
本発明の一実施形態は、３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９７）と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうち少なくとも１つとを含む、医薬組成物を目的とする。
【０１１８】
本発明の別の一実施形態は、（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物２）と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうち少なくとも１つとを含む、医薬組成物を目的とする。
【０１１９】
ＧＰＲ４０アゴニストとして、前記式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ４０受容体のアゴニズムを含むＧＰＲ４０受容体の調節によって影響される、動物、哺乳類及びヒトなどの対象における疾病、症候群、状態又は疾患を治療又は予防するための方法において有用である。かかる方法は、かかる治療又は予防を必要とする動物、哺乳動物及びヒトなどの対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する工程を含むか、それよりなるか、及び／又は本質的にそれよりなる。
【０１２０】
別の一実施形態において、本発明は、２型糖尿病、肥満、肥満関連疾患、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、その他の心臓血管危険因子（例えば高血圧、及びコレステロール／脂肪）、骨粗鬆症、炎症、及び湿疹からなる群から選択される、ＧＰＲ４０受容体のアゴニズムにより影響される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物を目的とする。好ましくは、２型糖尿病、代謝症候群、及び耐糖能異常が挙げられ、より好ましくは、２型糖尿病又は耐糖能異常が挙げられる。
【０１２１】
別の一実施形態において、本発明は、２型糖尿病の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【０１２２】
別の一実施形態において、本発明は、肥満の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【０１２３】
別の一実施形態において、本発明は、代謝症候群の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【０１２４】
別の一実施形態において、本発明は、インスリン抵抗性の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【０１２５】
別の一実施形態において、本発明は、耐糖能異常の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【０１２６】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは実例であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は充分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。変量は、本明細書に定義される通りである。
【０１２７】
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略称は、以下の通りである。
【０１２８】
【表２−１】
2017530986.tif 000037
【０１２９】
【表２−２】
2017530986.tif 000038
【０１３０】
スキームＡは、本発明の式（Ｉ）で、Ａが−ＣＨ2Ｏ−である特定の化合物の調製方法を示す。
【０１３１】
【化１８】
2017530986.tif 000039
【０１３２】
式（Ｉ−Ａ）の特定の化合物は、スキームＡに示す一般的合成経路に概略が述べられるようにして合成することができる。５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェンＩＩを、ハロゲン化試薬（例えばＮＢＳ、ＮＩＳ）により、又は適当な溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＣＣｌ4、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなど）中で、又はＨＯＡｃ中においてＢｒ2により、好ましくは０〜５０℃の温度で処理することにより、３−ハロゲン化ベンゾチオフェンＩＩＩが得られる（式中、Ｘは臭素又はヨウ素である）。ハロゲン化ベンゾチオフェンＩＩＩを、式（Ｒ3）（Ｒ5）Ｗ−Ｍの化合物（式中、Ｒ3、Ｒ5及びＷは本明細書に定義されている通りである。）と適当なカップリング条件下で反応させることによって式ＩＶの対応するカップリング生成物を得ることができる。選択される式（Ｒ3）（Ｒ5）Ｗ−Ｍの化合物において、Ｍは、（ａ）式（Ｒ3）（Ｒ5）Ｗ−Ｂ（ＯＨ）2の化合物を形成するボロン酸；（ｂ）例えばピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラトボリルなどの適当に選択されたボロン酸エステル；（ｃ）例えばトリ（ｎ−ブチル）スズなどの適当に選択されたトリアルキルスタニル；（ｄ）例えばトリアリルシリルなどの適当に選択されたトリアルキルシリル；（ｅ）例えば２−（ヒドロキシメチル）フェニルジメチルシリルなどの適当に選択されたアリールジアルキルシリル；又は（ｆ）例えば（Ｒ3）（Ｒ5）Ｗ−ＺｎＸ（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。）などの適当に選択された有機亜鉛試薬であってよい。
【０１３３】
例えば、Ｍが好ましくは−Ｂ（ＯＨ）2又は適当に選択されたＷ置換ボロン酸エステルである式（Ｒ3）（Ｒ5）Ｗ−Ｍの
の化合物は、鈴木カップリング条件下で、式ＩＩＩの化合物と、より詳細には、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体、トリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ジクロロ−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、［１，１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）.ＤＣＭ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、（１，１'−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどの適当に選択されたパラジウム触媒の存在下で、所望により、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'，４'，６'−トリ−ｉ−プロピル−１，１'−ビフェニル、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ、ビス［２−（ジフェニル−ホスフィノ）フェニル］エーテル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジメトキシビフェニル、トリス（２−フリル）ホスフィン、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートなどの適当に選択された配位子の存在下で、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウムアンモニウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、又は好ましくは炭酸ナトリウムなどの適当に選択された無機塩基の存在下で、例えば、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン、ＤＭＥ、Ｈ2Ｏ、１，４−ジオキサン、など、又はこれらの組み合わせなどの適当に選択された溶媒中、おおむね室温〜約１８０℃の範囲の温度で反応させることができる。
【０１３４】
式ＩＶの化合物は、光延条件（詳しくはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８１），１〜２８を参照）下で、式ＶＩの化合物（式中、Ｒ1及びＲ-6は本明細書に定義されている通りである。）と、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、又は樹脂に結合したトリフェニルホスフィン同等物（例えばＰＳ−ＰＰｈ3）及びアジドカップリング試薬（例えばＤＩＡＤ、ＡＤＤＰ、ＤＢＡＤ又はＤＥＡＤなど）の存在下で、有機溶媒（例えばＴＨＦ、ＭｅＣＮ、トルエン、Ｎ，Ｎ−ＤＭＡなど）中、好ましくは２５〜１００℃の温度で反応させることによって式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０１３５】
あるいは、式ＩＶの化合物のアルコール官能基を、式Ｖの化合物に例示されるような適当な脱離基（ＬＧ）へと変換することができ（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、ノシラートなど）（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２nd  ｅｄ．；ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７７；ｐｐ  ３２６に記述されている）、次いでこれを適当な塩基の存在下で式ＶＩの化合物と反応させて式ＶＩＩの化合物を得ることもできる。例えば、式ＩＶの化合物を、ハロゲン化反応物質（例えば塩化オキサリル、臭化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニル、Ｐｈ3ＰＢｒ2、ＰＢｒ3など）、又はハロゲン化スルホニル（例えば塩化トシル、塩化メシル、塩化ノシルなど）により、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨ、ＮａＨなどの塩基の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは２５〜１５０℃の温度で処理することによって式Ｖの化合物を得ることができる。式Ｖの化合物の反応を、式ＶＩの化合物と、適当な塩基（例えばＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨ、ＮａＨ、など）の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは２５〜１５０℃の温度で反応させることによって式ＶＩＩの化合物を得ることができる。
【０１３６】
式ＶＩＩの化合物のエステル官能基を様々な条件下で加水分解することができ、これにより式（Ｉ−Ａ）の化合物を得ることができる。（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記述されている）。例えば、式ＶＩＩの化合物を、塩基（例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨなど）を用いて、溶媒（例えばＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ジオキサン及び水など、又はこれらの混合物）中、２５℃〜１００℃の温度で処理することにより式（Ｉ−Ａ）の化合物を得ることができる。この変換の好ましい方法としては、式ＶＩＩの化合物を、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの塩基水溶液により、ＴＨＦ／ＭｅＯＨなどの混合溶媒中、室温程度で処理することが挙げられる。
【０１３７】
式（Ｒ3）（Ｒ5）Ｗ−Ｍ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩＩの特定の化合物では、Ｒ3は、所望により適当な官能保護基（Ｐ）を有しうる官能基を有することができる点は理解されよう（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記述されるもの）。Ｒ3が１個以上のアミノ基で置換されている場合、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなどの適当な保護基を組み込むことができ、これを当業者に周知の適切な条件下で脱保護することで本発明の式（Ｉ−Ａ）の化合物を得ることができる。例えば、Ｂｏｃ保護アミンは、ＨＣｌ、ＴＦＡなどの試薬を用いて、酸性条件下で脱保護することができる。同様に、Ｃｂｚ保護アミンは、酸性条件又は水素化分解下で脱保護することができる。Ｒ3がカルボキシル基で置換されている場合、メチル、エチル及びｔ−ブチルエステルなどの適当な保護基を組み込むことができ、これはＨＣｌ、ＴＦＡなどの酸性条件下で脱保護することができる。Ｒ3ＨＯＡｃがヒドロキシル基で置換されている場合、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−ブチルエーテル、アセトニド（１，２−ジヒドロキシル化置換の場合）などの適当な保護基を組み込むことができ、これはＨＣｌ、ＴＦＡなどの酸性条件下で脱保護することができる。脱保護により生じた保護基が外された官能基は、当業者に周知の方法により更なる化学的変換を行うことによって式（Ｉ−Ａ）の更なる誘導体を得ることができる。
【０１３８】
特定の場合では、本発明の式ＩＶの化合物は、スキームＢに示すように、別のクロスカップリング方法により有利に調製することもできる。
【０１３９】
【化１９】
2017530986.tif 000040
【０１４０】
スキームＡにおいて上述した鈴木カップリング条件下で、式ＩＩＩの化合物をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによって式ＶＩＩＩの対応するボロランを得ることができる。次いで、式ＶＩＩＩの化合物を、式（Ｒ3）（Ｒ5）Ｗ−Ｘの芳香族ハライド（式中、（Ｒ3）（Ｒ5）Ｗ及びＸはスキームＡで定義されている）と反応させることで式ＩＶの化合物を直接得ることができる。特定の場合では、このカップリング反応により、式ＩＸの対応するアルデヒド化合物が得られ、これを適当な還元剤（例えば、ＮａＢＨ4、ＬＡＨ、Ｂ2Ｈ6、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＣＮＢＨ3、ＡｌＨ3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3、ＫＢＨ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）3などで、好ましくはＮａＢＨ4又はＢ2Ｈ6）（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２nd  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；ｐｐ  ６１に記述されている）により、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒中、好ましくは０〜７５℃の温度で処理することにより、式ＩＶのアルコールを得ることができる。
【０１４１】
Ｒ3が−ＯＲ4cである本発明の式ＩＶの特定の化合物は、スキームＣに示すようにして調製することができる。本明細書に定義されているように、Ｒ4cは、ヒドロキシ置換されたＲ4置換基が従来のヒドロキシ保護基によって適当に保護されたＲ4である。
【０１４２】
【化２０】
2017530986.tif 000041
【０１４３】
式ＩＩＩの化合物を、式（Ｒ4cＯ）（Ｒ5）Ｗ−Ｍの化合物（式中、Ｗ、Ｒ5及びＭはスキームＡで定義されている）により、上述のカップリング条件下で処理することにより、式ＩＶａの化合物を直接得ることができる。あるいは、上述の適当なカップリング条件下で、式ＩＩＩの化合物を式（ＨＯ）（Ｒ5）Ｗc−Ｍの化合物（式中、Ｗcはフェニル、及びＭは好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル）と反応させることにより、式Ｘの対応するカップリング生成物を得ることもできる。式Ｘの化合物を、式Ｒ4c−ＬＧの化合物（式中、上述のようにＬＧは適当な脱離基）により、塩基（例えばＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨ、ＮａＨなど）の存在下、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは２５〜１５０℃の温度でアルキル化することにより、式ＩＶａの化合物を得ることができる。あるいは、式Ｘの化合物を、式ＸＩのエポキシド（式中、Ｒcは水素、Ｒ4c1はＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、又はＣ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜8）アルキルとして定義される）と反応させてアルキル化することにより式ＩＶｃの化合物を得ることもできる。同様に、式Ｘの化合物を、式ＸＩのエポキシド（式中、ＲcとＲ4c1とは共にＣ4〜7スピロシクロアルキル、スピロ縮合した１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、及びスピロ縮合したテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルからなる群から選択されるスピロ縮合環を形成しうる）と反応させてアルキル化することにより式ＩＶｃの追加の化合物を得ることもできる。式ＸＩのエポキシドとの反応は、塩基（例えばＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨなど）の存在下、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは約２５〜約１２５℃の温度で好ましくは行われる。
【０１４４】
あるいは、Ｒ3が−ＯＲ4dであり、かつＲ5がＭｅ又はＣＦ3である本発明の式ＩＶの特定の化合物は、スキームＤに示すようにして調製することもできる。本明細書に定義されているように、Ｒ4dは、ヒドロキシ置換されたＲ4置換基が従来のヒドロキシ保護基によって適当に保護されたＲ4である。
【０１４５】
【化２１】
2017530986.tif 000042
【０１４６】
式ＸＩＩのフェノール化合物を、式Ｒ4d−ＬＧの化合物（式中、上述のようにＬＧは適当な脱離基）により、塩基（例えばＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨ、ＮａＨなど）の存在下、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは約２５℃〜約１５０℃の温度でアルキル化することにより、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。スキームＡで定義されるように、鈴木カップリング条件下で、式ＸＩＩＩの化合物をビス（ピナコラト）ジボロンで処理することにより、式ＸＩＶの対応するボロランを得ることができる。式ＸＩＶのボロランは、スキームＡで定義されるように、鈴木カップリング条件下で、式ＸＶのベンゾチオフェンアルデヒドと反応させることにより、式ＸＶＩのアリール化ベンゾチオフェンアルデヒドが得られ、これを更に、適当に選択された還元剤（例えば、ＮａＢＨ4、ＬＡＨ、Ｂ2Ｈ6、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＣＮＢＨ3、ＡｌＨ3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3、ＫＢＨ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）3などで、好ましくはＮａＢＨ4又はＢ2Ｈ6）（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２nd  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；ｐｐ  ６１に記述されている）により、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒中、好ましくは約０〜約７５℃の温度で処理することにより還元し、式ＩＶｄの対応するベンジル性アルコールを得ることができる。
【０１４７】
更に、Ｒ3が１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イルカルボニルである本発明の式ＩＶｅの特定の化合物は、スキームＥに示すようにして調製することができる。
【０１４８】
【化２２】
2017530986.tif 000043
【０１４９】
式ＩＩＩの化合物を、上述の適当なカップリング条件下で、式（Ｒ5）（Ｒ3）Ｗ−Ｍの化合物（式中、（Ｒ5）（Ｒ3）Ｗ−はメトキシカルボニル置換されたフェニル又はピリジル環、及びＭは好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル）と反応させることにより、式ＸＶの対応するカップリング生成物を得ることができる。式ＸＶの化合物のエステル官能基の加水分解は、上述のように様々な条件下で行うことができる。この変換の好ましい方法としては、式ＸＶの化合物を、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨなどの塩基水溶液で、ＴＨＦ／ＭｅＯＨなどの混合溶媒中、室温程度で処理することが挙げられ、これにより式ＸＶＩの化合物を得る。安息香酸ＸＶＩ及びチオモルホリン１，１−ジオキシドを、従来のカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵなど）（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４）と、溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、Ｎ，Ｎ−ＤＭＡ、ＤＭＳＯなど）中、周辺温度で反応させることにより式ＩＶｅの対応するカルボキサミドを得ることができる。
【０１５０】
Ｒ3が−ＯＲ4である本発明の式ＶＩＩの特定の化合物は、スキームＦに示すようにして調製することができる。
【０１５１】
【化２３】
2017530986.tif 000044
【０１５２】
式ＩＩＩの化合物を、スキームＡに定義されるように光延条件下で式ＶＩの化合物と直接反応させることにより、式ＸＸの化合物を得ることができる。あるいは、式ＩＩＩの化合物を式ＸＩＸの化合物に変換し（式中、ＬＧは前述のように適当な脱離基）、上述のように適当な塩基の存在下で式ＶＩのフェノールと反応させることにより、式ＸＸの化合物を得ることもできる。スキームＡに記述された方法を用いて、式ＸＸの化合物を式（Ｒ5）（Ｒ3）Ｗ−Ｍの化合物と反応させることにより、式ＶＩＩの化合物を得る。Ｒ3がヒドロキシであり、Ｗfがフェニルである場合、この反応により式ＸＸＩの化合物が得られる。式ＸＸＩの化合物を、前述の光延条件下で、式Ｒ4ＯＨの化合物と反応させるか、又は前述のように適当な塩基の存在下で式Ｒ4−ＬＧの化合物と反応させることにより、式ＶＩＩａの化合物を得ることができる。あるいは、式ＸＸの化合物を式（Ｒ4Ｏ）（Ｒ5）Ｗ−Ｍの化合物と反応させることにより式ＶＩＩａの化合物を直接得ることもできる。
【０１５３】
Ａが−ＯＣＨ2−である本発明の式（Ｉ）の特定の化合物は、
スキームＧに示すようにして調製することができる。
【０１５４】
【化２４】
2017530986.tif 000045
【０１５５】
式ＸＸＩＩのヒドロキシベンゾチオフェンを、式ＸＸＩＩＩの化合物（式中、フェノール基は適当な官能保護基（Ｐ）を有する）に変換することができる。ハロゲン化条件に対して安定であるエーテル（例えばＴＨＰ、ＭＯＭ、ＳＥＭ、ＴＢＤＭＳなど）、シリルエーテル（例えばＴＢＤＭＳなど）、又はエステル（例えばアセテート、ベンゾエート、ピバロエートなど）を含む適当な保護基を組み込むことができる。式ＸＸＩＩＩの化合物のハロゲン化により式ＸＸＩＶの化合物が得られ、これを当業者に周知の適切な条件下で脱保護することにより、式ＸＸＶの化合物を得ることができる。式ＶＩのフェノールは、式ＸＸＶＩのトリフラートの中間生成物を経て、式ＸＸＶＩＩの対応するベンジルアルコールにホモログ化することができる。すなわち、式ＸＸＶＩのトリフラートを、Ｍｕｒａｉ（Ｍｕｒａｉ，Ｎ．ら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，１４，１２７８〜１２８１）により記述される条件に従い、カリウムアセトキシメチルトリフルオロボラートとパラジウム触媒による直接ヒドロキシメチル化を行って式ＸＸＶＩＩのベンジル性アルコールを得ることができる。式ＸＸＶＩＩの化合物を、スキームＡに定義されるように光延条件下で式ＸＸＶの化合物と直接反応させることにより、式ＸＸＩＸの化合物を得ることができる。あるいは、式ＸＸＶＩＩの化合物を式ＸＸＶＩＩＩの化合物に変換し（式中、ＬＧは前述のように適当な脱離基）、上述のように適当な塩基の存在下で式ＸＸＶのフェノールと反応させることにより、式ＸＸＩＸの化合物を得ることもできる。上述の適当なカップリング条件下で、式ＸＸＩＸの化合物を、スキームＡに定義される式（Ｒ5）（Ｒ3）Ｗ−Ｍ（式中、Ｍは好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル）と反応させることにより、式ＸＸＸの対応するカップリング生成物を得ることができる。スキームＡに記述されるように、次にエステルの加水分解を行い、式（Ｉ−Ｇ）の化合物を得る。
【０１５６】
式ＶＩの化合物（式中、Ｒ1はＲ6と共に３−オキソシクロブタニルとなる）は、スキームＨに示すようにして調製することができる。
【０１５７】
【化２５】
2017530986.tif 000046
【０１５８】
式ＸＸＸＩの３−（ヒドロキシ保護）−シクロブタノン（式中、Ｐは前述のように適当な保護基）を、式ＸＸＸＩＩのホスホラニリデンアセテートによりオレフィン化することにより、式ＸＸＸＩＩＩのカルボキシリデニルシクロブタンが得られ、これを更に、式Ｈ１のボロン酸と金属触媒による共役付加反応に供することによって、式ＸＸＸＩＶの３，３−二置換基シクロブタンを得ることができる。適当な金属触媒系としては、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体、（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）.ＣＨＣｌ3／ＰＰｈ3、ＲｈＣｌ3／ＢＩＮＡＰ、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）／ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2／２，２'−ビピリジンなどが挙げられ、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、水などの溶媒中、約２５℃〜約１００℃の温度で行われる。次に、当業者に周知の適切な条件下で脱保護化を行うことにより、式ＸＸＸＶのヒドロキシシクロブタンが得られ、これを酸化することにより式ＶＩｈのシクロブタノンを得ることができる。この変換を行うための適当な酸化剤には、非限定的に、ＳＯ3−ピリジン錯体、ＰＤＣ、ＰＣＣ、ＭｎＯ2、ＤＭＳＯ／ＮＣＳ、ＤＭＳＯ／Ａｃ2Ｏ、ＤＭＳＯ／ＤＣＩなどが挙げられ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＳＯなどの溶媒中で、約−２０℃〜約８０℃の温度で行われる。
【０１５９】
Ｒ1とＲ6とが共に３−ヒドロキシシクロブタン−１−イルを形成する式（Ｉ−Ｊ１）の特定の化合物は、スキームＪに示すようにして調製することができる。
【０１６０】
【化２６】
2017530986.tif 000047
【０１６１】
カルボン酸官能基の存在下で、式（Ｉ−Ｊ）を適当な還元剤で処理することで、このケトンを選択的に還元して式（Ｉ−Ｊ１）の化合物を得ることができる。特に、かさ張った構造の還元剤は、ケトン官能基を立体選択的に還元することが知られており、式（Ｉ−Ｊ１）の化合物に示される相対的な立体化学的配置を有する対応するアルコールが得られる。適当な還元剤には、好ましくは、ボロヒドリド誘導体（例えばリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、カリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドなど）、ジシアミルボラン、９−ＢＢＮ、ジイソピノカンフェイルボランなどが含まれ、例えばＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、トルエンなどの溶媒中で、約−７０℃〜５０℃の温度で行われる。
【０１６２】
特定の場合では、本発明の式ＶＩＩの化合物は、スキームＫに示すように、別のクロスカップリング方法により有利に調製することができる。
【０１６３】
【化２７】
2017530986.tif 000048
【０１６４】
スキームＤで前述したように鈴木カップリング条件下で、式ＸＸの化合物を式ＸＸＸＶＩの対応するボロン酸エステルに変換することができ、これを次に、式（Ｒ5）（Ｒ3）Ｗ−Ｘの芳香族ハライド（式中、（Ｒ5）はＭｅ及びＣＦ3、（Ｒ3）Ｗ−ＸはスキームＡに定義されている）とカップリングさせて、式ＶＩＩの化合物を直接得ることができる。
【０１６５】
Ｒ3が−ＯＲ4である本発明の式ＩＶの特定の化合物は、スキームＬに示すようにして調製することができる。
【０１６６】
【化２８】
2017530986.tif 000049
【０１６７】
式ＸＬの化合物を、本明細書で上記に定義されている式（Ｒ3）（Ｒ5）Ｗ−Ｍの化合物とカップリングさせて式ＸＬＩの化合物を得ることができる。式ＸＬＩの化合物の官能基Ｔ（エステル又はアルデヒド）を、当業者に周知の従来の方法を用いて還元することにより、式ＩＶ−Ｌ１の対応するメチルアルコールが得られる。あるいは、式ＸＬの化合物を式ＨＯ（Ｒ5）Ｗ1−Ｍの化合物（式中、Ｗ1はフェニル）とカップリングさせて、式ＸＬＩＩの化合物を得ることもできる。本明細書で上記に述べたように、次いで式Ｒ4−ＬＧの試薬と反応させることによって式ＸＬＩＩＩの化合物を得ることができる。式ＸＬＩＩＩの化合物の官能基Ｔ（エステル又はアルデヒド）を、当業者に周知の従来の方法を用いて還元することにより、式ＩＶ−Ｌ２の対応するメチルアルコールが得られる。
【０１６８】
具体的実施例
一般手順Ａ：アリールブロミド又はアリールヨード（１ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸、アリールジオキサボロラン又はビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（０．１ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（２〜３ｍｍｏｌ）の混合物を反応容器に入れ、これを次にアルゴンで完全にパージした。ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、この混合物を８０〜９５℃で１〜３時間撹拌した。室温まで冷ました後、この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（１：１、１０ｍＬ）に注ぎ、この水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、目的の二アリール生成物を得た。
【０１６９】
一般手順Ｂ：アルコール（０．２ｍｍｏｌ）とフェノール（０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に加えた混合物に、ホスフィン（Ｐｈ3Ｐ、Ｂｕ3Ｐ又はｔ−Ｂｕ3Ｐ、０．３ｍｍｏｌ）とアジドジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＢＡＤ又はＡＤＤＰ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を加え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で１〜１６時間撹拌した。次いで、この混合物を抽出プロセスによりワークアップするか（例えば、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出）、又は、減圧下で直接濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）又はＥｔＯＡｃ／石油エーテルで精製して、目的のフェノールエーテルを得た。
【０１７０】
一般手順Ｃ：エステル（０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化物塩基（１Ｎ  ＬｉＯＨ（水溶液）又は１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液））（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１〜３時間、又は加水分解が完了するまで撹拌した。次にこの反応物に１〜２Ｎ  ＨＣｌ又は２Ｍクエン酸のいずれかを加えてｐＨ３〜４の酸性にし、これをＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）の１：１混合物に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５ｍＬ×２回）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、ヘプタンを加えて生成物を沈殿させ、純粋なカルボン酸を得た。
【０１７１】
一般手順Ｄ：ベンジル性アルコール（０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中氷冷溶液に、塩化チオニル（０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。０〜５℃で２時間撹拌した後、この反応物に水（約１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。２層に分配した後、有機層を水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、食塩水の順で洗い、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、対応するベンジル塩化物を得た。これを更なる精製なしに使用した。
【０１７２】
一般手順Ｅ：ベンジル塩化物（０．１１ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に加えた混合物を室温で１６時間撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、この有機層を水、次に食塩水の順で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、対応するベンジル性フェニルエーテル粗生成物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。
【０１７３】
一般手順Ｆ：ベンゾチオフェニルアルデヒド（１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＢＨ4（２．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３０分間撹拌した後、反応物に飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回×２０ｍＬ）、合わせた有機層抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、対応するベンジル性アルコールを得た。
【０１７４】
一般手順Ｇ：２−（３−オキソ−１−アリールシクロブチル）酢酸（０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で２０〜３０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加えて、反応溶液のｐＨを５〜６に調整し、この混合物を次にＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ  ６０％）で精製し、ａｎｔｉ  ２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（アリール）シクロブチル）酢酸を得た。
【実施例】
【０１７５】
（実施例１）
３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（化合物１）
【０１７６】
【化２９】
2017530986.tif 000050
【０１７７】
（Ａ）５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（１．４５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮＢＳ（１．７３ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた溶液を室温まで温め、撹拌を３時間継続した。この反応物を次に減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（９６８ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７８〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７８】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用いて、３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン及び２−メチルフェニルボロン酸から、５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ14ＯＳの質量計算値：２５４．３５、実測値：２７７．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１７９】
（Ｃ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用いて、５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン及びメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートメチルから、３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−プロパノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ24Ｏ3Ｓの質量計算値：４１６．５４、実測値：４３９．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１８０】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、メチル３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−プロパノエートから、３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（化合物１）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７〜２．６９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ25Ｈ22Ｏ3Ｓの質量計算値：４０２．５１、実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１８１】
（実施例２）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物２）
【０１８２】
【化３０】
2017530986.tif 000051
【０１８３】
（Ａ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用いて、５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン（実施例１から）及び（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（国際公開第ＷＯ  ２００５０８６６６１号に従って調製）から、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ26Ｏ3Ｓの質量計算値：４５４．５９、実測値：４５５．１［Ｍ］+、４７７．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１８４】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物２）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ，７Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９、１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．５７、１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ24Ｏ3Ｓの質量計算値：４４０．５６、実測値：４６３．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１８５】
（実施例２ａ）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物２）
【０１８６】
【化３１】
2017530986.tif 000052
【０１８７】
（Ａ）冷却した（−１０℃〜５℃）ジイソプロピルアミン（４２２ｇ、４．１７ｍｏｌ）無水ＴＨＦ（４．０Ｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１５１７ｍＬ、３．７９ｍｏｌ）を、窒素不活性雰囲気下で１．５時間かけて滴下した。添加が完了した時点で、反応溶液を−１０℃〜０℃で更に３０分間撹拌してから、−７８℃まで冷却した。５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（６７０ｇ、３．１６ｍｏｌ）とＴＭＳＣｌ（５１２ｇ、４．７４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４Ｌ）溶液を滴下し、得られた反応混合物を−７８℃で撹拌した。反応が完了した後（ＨＰＬＣ分析の判定による）、窒素雰囲気下のまま、−７８℃〜−６５℃の温度を維持しながら、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５％  ｗ／ｗ、２Ｌ）を、反応混合物に撹拌しながら滴下した。次にこの混合物を室温まで温め、水相を除去した。水（２Ｌ）を有機相に加え、室温で１５分間撹拌した後、水相を除去した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（２Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）トリメチルシラン（８６７ｇ、純度：９０．０ＬＣＡＰ）を薄黄色の液体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、０．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ+）ｍ／ｚ  ２８３．９［Ｍ］+。
【０１８８】
（Ｂ）冷却した（−７８℃）（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）トリメチルシラン（８８４ｇ、３．１０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．４Ｌ）溶液に、窒素不活性雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１４８９ｍＬ、３．７２ｍｏｌ）を、５０分間かけて滴下した。−７８℃で２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２７１ｇ、３．７２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３２６ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、得られた反応混合物を−７８℃で撹拌し、ＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後（２０分間）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を滴下し、この混合物を１５分間−７８℃で撹拌した。次にＮＨ4Ｃｌ水溶液（５％  ｗ／ｗ、２Ｌ）を反応混合物に滴下し、その後、混合物を室温まで温め、水相を除去した。水（２Ｌ）を有機相に加え、室温で１５分間撹拌した後、水相を除去した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（２Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、粗生成物（２−（トリメチルシリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（７６２ｇ）を淡黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、０．４０(０．３８（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
（Ｃ）２−（トリメチルシリル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（９５６ｇ、２．９ｍｏｌ）とＴＦＡ（４．５Ｌ）の混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。次に酢酸（４．５Ｌ）を加え、温度が再び５０℃に達したら、Ｂｒ2（７１８．５ｇ、４．５０ｍｏｌ）の酢酸（４．５Ｌ）溶液を２時間かけて滴下した。この反応物を５０℃で更に２時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を次に濾過し、濾液を氷水（６５Ｌ、５〜１０℃）に注ぎ、２時間撹拌してから濾過した。この沈殿を、水、ＮａＨＣＯ3水溶液（５％  ｗ／ｗ）、水の順で洗い、次に空気乾燥させて（４日間）、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（７９３ｇ、1Ｈ  ＮＭＲによる純度８３％  ｗ／ｗ）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９９(７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ２４０．９［Ｍ＋Ｈ］+、２４２．９［Ｍ＋Ｈ＋２］+。
【０１９０】
（Ｄ）３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−カルバルデヒド（１１５３ｇ、1Ｈ  ＮＭＲによる純度８３％  ｗ／ｗ、３．９８８ｍｏｌ）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（Ｈｅｂｅｉ  Ｍｅｉｘｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入、１６２７ｇ、1Ｈ  ＮＭＲによる純度４０％  ｗ／ｗ、４．７８６ｍｏｌ）、ＤＭＥ（９．２Ｌ）、Ｈ2Ｏ（２．３Ｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１０７０ｇ、１０．０９ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ）3Ｃｌ2（１４０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性窒素雰囲気下に維持し、８０℃で３時間撹拌してから、室温まで冷ました。相を分離し、水相を除去した後、有機相をＭＴＢＥ（５．５Ｌ）で希釈し、水（２回×５．５Ｌ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（５．５Ｌ）で順に洗ってから、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物固体をＭｅＣＮ（５Ｌ）に溶かし、1Ｈ  ＮＭＲで定量した（純度１５．０％  ｗ／ｗ）。
【０１９１】
上記の粗生成物３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（５３３４ｇ、1Ｈ  ＮＭＲアッセイにより１５．０％  ｗ／ｗ、１．０当量）を更にアセトニトリル（１２Ｌ）で希釈し、得られた溶液を撹拌しながら５０℃に加熱した。ＮａＨＳＯ3飽和水溶液（８２５ｇのＮａＨＳＯ3を２００７ｇのＨ2Ｏに溶かす）を、反応温度を５０℃に維持しながら、１．５時間かけて滴下し、この溶液を更に２時間撹拌してから、５〜１０℃に冷却した。１時間後、冷却した混合物を濾過し、沈殿をＭｅＣＮ（８Ｌ）でスラリー状にし、濾過した。この沈殿を水（１０．６Ｌ）中、室温で１０分間撹拌した。Ｎａ2ＣＯ3（９３３ｇ）を加え、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（１０．６Ｌ）を加え、この混合物を３．５時間撹拌した。相を分離した後、水層をＤＣＭで抽出し（１回×４Ｌ）、合わせた有機抽出物を水で洗い（２回×４Ｌ）、減圧下で濃縮して、３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドを濃色の油状物として得た（８５０ｇ、1Ｈ  ＮＭＲによる純度９１％  ｗ／ｗ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３(７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．４４(７．３１（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
（Ｅ）冷却した（０〜５℃）３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（８００ｇ、純度９１％  ｗ／ｗ、２．８９ｍｏｌ）、トルエン（４Ｌ）及びメタノール（４００ｍＬ）の溶液を、不活性窒素雰囲気下に維持し、ＮａＢＨ4（５４．６ｇ、１．４４５ｍｏｌ、０．５０当量）を少量ずつ加えた。１時間撹拌した後、この反応物にアセトン（１１０ｍＬ）を２０分間かけて滴下して反応を止め、この際、反応温度を２０℃未満に維持した。次に１Ｎ  ＨＣｌ（１．５Ｌ）水溶液を加え、層を分離した後、水相をトルエンで抽出した（１回×４Ｌ）。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3水溶液（５％  ｗ／ｗ、４Ｌ）で洗い、減圧下で濃縮した。この回収した残渣を、ＥｔＯＨ（８Ｌ）に溶かした。Ｅｃｏｓｏｒｂ  Ｃ−９４１（２０％  ｗ／ｗ）を加え、得られた懸濁液を３０分間還流させてから、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、体積を約０．５Ｌとした。次にヘプタン（４Ｌ）を加え、得られた溶液を５５〜６０℃で１．５時間撹拌した。この溶液を徐々に室温まで冷ましてから、更に０〜５℃までゆっくり冷却した。得られた懸濁液を更に１時間撹拌してから、濾過した。濾過ケーキを回収し、２５(３０℃で乾燥させて、５８０ｇの（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールを白色固体として得た（純度：９９．３ＬＣＡＰ、収率：７９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ，７Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ２３７．１［Ｍ−ＯＨ］+。
【０１９３】
（Ｆ）冷却した（０〜５℃）ＳＯＣｌ2（１７５．８ｇ、１．４６ｍｏｌ、２．５０当量）及びジクロロメタン（１．２Ｌ）溶液に、不活性窒素雰囲気下で、（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（１５０ｇ、純度９９．３％、０．５８６ｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３．６６ｇ、０．２３４ｍｏｌ、０．４０当量）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下し、得られた冷却された溶液を更に１時間撹拌した。次いで、反応物に氷水（１．５Ｌ）を加えることによって反応を停止させた。相を分離した後、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１．５Ｌ）で洗い、減圧下で濃縮して、粗生成物５−（クロロメチル）−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを赤色の油状物として得た（１６０ｇ、1Ｈ  ＮＭＲによる純度９７．９％  ｗ／ｗ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１(７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５(７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ２３７．１［Ｍ−Ｃｌ］+。
【０１９４】
（Ｇ）５−（クロロメチル）−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（４３５ｇ、純度９７．９％、１．５６ｍｏｌ）、（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）（３８０．４ｇ、１．６１ｍｏｌ、１．０５当量）及びＣｓ2ＣＯ3（１１８５ｇ、３．５６ｍｏｌ、２．２８当量）をＭｅＣＮ（２２Ｌ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮ（２Ｌ）で洗った。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（２〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（７００ｇ、1Ｈ  ＮＭＲによる純度９４％  ｗ／ｗ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２４（ｍ，７Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、２．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．０１（ｍ，３Ｈ）、２．７６(２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
（Ｈ）（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（６３０ｇ、純度９４％、１．２５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（９．０Ｌ）、精製水（１．２Ｌ）、ＭｅＯＨ（０．６Ｌ）及び無水ＬｉＯＨ（１５０ｇ、６．２５ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を精製水（９．５Ｌ）中に回収し、６Ｎ  ＨＣｌ（１．１Ｌ）によりｐＨ  ２〜３の酸性にした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２回×５Ｌ）、合わせた有機抽出物を濾過し、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をＨＯＡｃ（１Ｌ）中に回収し、この混合物を４０〜４５℃の減圧下で濃縮した。この工程を、４００ｍＬのＨＯＡｃで繰り返した。この残渣をＨＯＡｃ（２．６Ｌ）中に回収し、この混合物を６０〜６５℃で３時間加熱した後、精製水（０．８Ｌ）を３時間かけて滴下した。得られた懸濁液を６０〜６５℃で２時間撹拌してから、室温で１４時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾過ケーキを、ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏの５０％（ｖ／ｖ）溶液（２回×１．０Ｌ）、次に精製水（２回×０．６Ｌ）でで順に洗った。この濾過ケーキを減圧下５０〜５５℃で１２時間乾燥させ、５５０ｇの白色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した後、溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。次にこの残渣をｎ−ヘプタン（９．０Ｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温で５時間撹拌し、濾過した。この濾過ケーキを減圧下、５０(５５℃で乾燥させて、（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（５１５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９９．３％、ｅｅ  ９７．３％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ，７Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔｄ，Ｊ＝５．７、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １７２．３、１５７．５、１３９．３、１３９．０、１３７．０、１３６．８、１３５．２、１３４．１、１３３．９、１３０．８、１３０．６、１２８．７、１２８．５、１２６．４、１２６．０、１２４．８、１２３．６、１２２．２、１１５．３、８１．１、７８．６、６９．７、４３．３、３３．１、２０．３、３．７。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
（実施例３）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソチアン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物３）
【０１９７】
【化３２】
2017530986.tif 000053
【０１９８】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用いて、３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（実施例１、工程Ａで得られたもの）及び４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルボロン酸から、５−ヒドロキシメチル−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ14Ｏ2Ｓの質量計算値：２７０．３５、実測値：２９３．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１９９】
（Ｂ）５−ヒドロキシメチル−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１６２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン６，６−ジオキシド（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に加えた混合物を、９０℃で６時間撹拌した。室温まで冷ました後、この反応物をＥｔＯＡｃとＮＨ4Ｃｌ水溶液とに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜８０％  ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、４−ヒドロキシ−４−（（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（２４５ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ22Ｈ24Ｏ5Ｓ2の質量計算値：４３２．５６、実測値：４５５．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２００】
（Ｃ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用いて、４−ヒドロキシ−４−（（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及び（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（国際公開第ＷＯ  ２００５０８６６６１号に従って調製）から、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ7Ｓ2の質量計算値：６３２．８、実測値：６３３．２［Ｍ］+、６５５．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２０１】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−［（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソチアン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物３）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９８〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ34Ｏ7Ｓ2の質量計算値：６１８．８、実測値：６１９．０［Ｍ］+。
【０２０２】
（実施例４）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−［２−メチル−４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物４）
【０２０３】
【化３３】
2017530986.tif 000054
【０２０４】
（Ａ）３−メチルチオプロパノール（１．６ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（３．１６ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．４６ｍＬ、１８．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を次に減圧下で濃縮し、得られたシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、３−（メチルチオ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（３．６ｇ、９２％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ11Ｈ16Ｏ3Ｓ2の質量計算値：２６０．３８、実測値：２８３．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２０５】
（Ｂ）３−（メチルチオ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（３．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中氷冷溶液に、ペルオキシ一硫酸塩（１７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）中懸濁液を、少量ずつ加えた。添加が完了したら、混合物を室温まで温め、撹拌を３時間継続した。この反応物をある程度濃縮してＭｅＯＨを除去し、この混合物を更に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６７％  ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼン−スルホネート（３．７２ｇ、９２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ11Ｈ16Ｏ5Ｓ2の質量計算値：２９２．３８、実測値：３１５．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２０６】
（Ｃ）５−ヒドロキシメチル−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（実施例３で得られたもの）（１０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に加えた混合物を、９０℃で６時間撹拌した。室温まで冷ました後、この反応物をＥｔＯＡｃとＮＨ4Ｃｌ水溶液とに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（８７ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ20Ｈ20Ｏ4Ｓ2の質量計算値：３９０．５２、実測値：４１３．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２０７】
（Ｄ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用いて、５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（国際公開第ＷＯ  ２００５０８６６６１号に従って調製）から、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ−［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ6Ｓ2の質量計算値：５９０．７６、実測値：５９１．０［Ｍ］+、６１３．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２０８】
（Ｅ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［［３−［２−メチル−４−（３−メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物４）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ32Ｏ6Ｓ2の質量計算値：５７６．７３、実測値：５７７．０［Ｍ］+。
【０２０９】
（実施例５）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５）
【０２１０】
【化３４】
2017530986.tif 000055
【０２１１】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用いて、３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（実施例１Ａで得られたもの）及びメチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートから、メチル４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルベンゾエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ16Ｏ3Ｓの質量計算値：３１２．３９、実測値：３３５．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２１２】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、メチル４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルベンゾエートから、４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチル安息香酸が調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ14Ｏ3Ｓの質量計算値：２９８．３６、実測値：３２１．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２１３】
（Ｃ）４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチル安息香酸（１７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次に水で順に洗った。この有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜７０％  ＥｔＯＡｃで溶出）である程度精製し、（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタノン（２４５ｍｇ、６９％、純度約７５％）を得た。これを直接次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ21Ｈ21ＮＯ4Ｓ2の質量計算値：４１５．５３、実測値：４１６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２１４】
（Ｄ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用いて、（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）メタノン及び（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（国際公開第ＷＯ  ２００５０８６６６１号に従って調製）から、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ33ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：６１５．７７、実測値：６１６．２［Ｍ］+、６３８．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２１５】
（Ｅ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−カルボニル）−２−メチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．９２〜４．４０（ｍ，５Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ31ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：６０１．７４、実測値：６０２．１［Ｍ］+、６２５．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２１６】
（実施例６）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６）
【０２１７】
【化３５】
2017530986.tif 000056
【０２１８】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用いて、２−ブロモ−５−ヨードトルエン及び２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから、４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ12Ｈ13ＢｒＳの質量計算値：２６９．２１、実測値：２６９．０［Ｍ］+。
【０２１９】
（Ｂ）４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン（１．１２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中氷冷溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．８６５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で０．５時間撹拌した後、この反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａ2ＣＯ3飽和水溶液（６０ｍＬ）の混合物に注いだ。この水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。この得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（８１５ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ：Ｃ12Ｈ13ＢｒＯ2Ｓの質量計算値：３０１．２０、実測値：３２３．０［Ｍ＋Ｎａ］+、３２５．０［Ｍ＋２＋Ｎａ］+。
【０２２０】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及びビス（ピナコラト）ジボロンから、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ25ＢＯ4Ｓの質量計算値：３４８．２７、実測値：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
（Ｄ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用いて、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及び３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（実施例１Ａで得られたもの）から、４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ21Ｈ20Ｏ3Ｓ2の質量計算値：３８４．５２、実測値：４０７．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２２２】
（Ｅ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用いて、４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及び（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（国際公開第ＷＯ  ２００５０８６６６１号に従って調製）から、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。この生成物を、直接次の工程に用いた。
【０２２３】
（Ｆ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６）が調製された。このようにして得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（最初にヘプタン中４０〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出、次にＥｔＯＡｃ中２〜４％  ＭｅＯＨで溶出）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ，６Ｈ［ＣＨＣｌ3信号に重複］）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．９６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９７〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ30Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５７０．７３、実測値：５７１．０［Ｍ］+、５９３．１［Ｍ＋Ｎａ］+、６１０．０［Ｍ＋Ｋ］+。
【０２２４】
（実施例７）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物７）
【０２２５】
【化３６】
2017530986.tif 000057
【０２２６】
（Ａ）４−ブロモ−３−メチルフェノール（４３ｇ、２２９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＨ（１３．８ｇ、５７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０．５時間撹拌した後、冷却された反応混合物にメトキシメチルクロリド（２２．８ｍＬ、２９８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで温めた後、得られた溶液を更に２時間撹拌した。次にエーテル（３００ｍＬ）を加え、この混合物を３Ｍ  ＮａＯＨで洗い（２回×１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼンを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ＤＭＳＯを溶媒としてジオキサン／水の代わりに用いて、１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、２−（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが調製された。分離された生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２２８】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用いて、２−（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（実施例１Ａで得られたもの）から、（３−（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．２４１（ｓ，２Ｈ）、４．５７−４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
（Ｄ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用いて、（３−（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール及び（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（国際公開第ＷＯ  ２００５０８６６６１号に従って調製）から、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，４Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
（Ｅ）（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（１．９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を加え、得られた溶液を６２℃で１時間撹拌した。次にこの反応物を減圧下で濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶出）により精製して、メチル（３Ｓ）−３−（４−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル）へクス−４−イノエートを薄黄色の固体として得た（１．４ｇ、８０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７６−６．６８（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．７６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ26Ｏ4Ｓの質量計算値：４７０．５８、実測値：４６９．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０２３１】
（Ｆ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、ＴＨＦ／水を溶媒として用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物７）が調製された。粗生成物を抽出した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％  ＭｅＯＨで溶出）により精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ24Ｏ4Ｓの質量計算値：４５６．５６、実測値：４５７．２［Ｍ］+、４７９．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３２】
（実施例８）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−２−メチル−フェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物８）
【０２３３】
【化３７】
2017530986.tif 000058
【０２３４】
（Ａ）４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例６で得られたもの）（１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に加えた混合物を、不活性Ｎ2雰囲気下で調製し、４５〜５０℃に温めた。蟻酸アンモニウム（４７２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、この混合物を５時間撹拌した。室温まで冷ました後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃ／水（２／２０ｍＬ）混合物で処理し、次にヘプタン（３０ｍＬ）で処理し、得られた固体生成物を濾過し、水及びヘプタンで順に洗い、純粋な４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１３６ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ21Ｈ22Ｏ3Ｓ2の質量計算値：３８６．５４、実測値：４０９．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３５】
（Ｂ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用いて、４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及び（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（国際公開第ＷＯ  ２００５０８６６６１号に従って調製）から、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ34Ｏ5Ｓ2の質量計算値：４８６．７７、実測値：５８７．３［Ｍ］+；６０９．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３６】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、２Ｍクエン酸を反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）−２−メチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物８）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．００〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７４〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５７２．７５、実測値：５９５．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３７】
（実施例９）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシ−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物９）
【０２３８】
【化３８】
2017530986.tif 000059
【０２３９】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用いて、メチル３−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート及び（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸から、メチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレートが調製された。ＭＳ：Ｃ18Ｈ16Ｏ3Ｓの質量計算値：３１２．３９、実測値：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］+、３３５．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２４０】
（Ｂ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用いて、メチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート及び４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドから、メチル３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレートが調製された。ＭＳ：Ｃ23Ｈ24Ｏ5Ｓ2の質量計算値：４４４．５７、実測値：４４５．０［Ｍ］+、４６７．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２４１】
（Ｃ）メチル３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間撹拌した後、この混合物を、激しく撹拌しながら、酒石酸ナトリウムカリウム（１Ｍ水溶液、８ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に注ぎ、撹拌を１時間継続した。２相に分離し、この水相をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン  １，１−ジオキシド（２６５ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ22Ｈ24Ｏ4Ｓ2の質量計算値：４１６．５６、実測値：３９９．１［Ｍ−ＯＨ］+、４３９．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２４２】
（Ｄ）一般手順Ｄに従い、４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドから、４−（４−（５−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
（Ｅ）一般手順Ｅに従い、４−（４−（５−（クロロメチル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及び（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（国際公開第ＷＯ  ２００５０８６６６１号に従って調製）から、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．９３（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９９〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４３〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
（Ｆ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、２Ｍクエン酸を反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［［３−［４−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）オキシ−２−メチル−フェニル］−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物９）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．９３（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９９〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ34Ｏ6Ｓ2の質量計算値：６０２．７７、実測値：６０３．１［Ｍ］+、６２５．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２４５】
（実施例１０）
（３Ｓ）−３−［４−［［３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物１０）
【０２４６】
【化３９】
2017530986.tif 000060
【０２４７】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（実施例１Ａで得られたもの）及び２，６−ジメチルフェニルボロン酸から、５−ヒドロキシメチル−３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ16ＯＳの質量計算値：２６８．３７、実測値：２５１．０［Ｍ−１７］+。
【０２４８】
（Ｂ）一般手順Ｄに従い、５−ヒドロキシメチル−３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンから、５−クロロメチル−３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンが調製された。
【０２４９】
（Ｃ）一般手順Ｅに従い、ＤＭＦを溶媒として用い、４０℃で一晩撹拌することにより、５−クロロメチル−３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン及び（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（国際公開第ＷＯ  ２００５０８６６６１号に従って調製）から、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ28Ｏ3Ｓの質量計算値：４６８．６１、実測値：４６９．０［Ｍ］+。
【０２５０】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−メチル３−（４−（（３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１０）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，６Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ26Ｏ3Ｓの質量計算値：４５４．５８、実測値：４５３．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０２５１】
（実施例１１）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１１）
【０２５２】
【化４０】
2017530986.tif 000061
【０２５３】
（Ａ）ベンジル３−ヒドロキシプロパノエート（３．３５ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（３．１２ｇ、３７．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＰＰＴＳ（５．６ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合した後、相を分離し、この水層を更にＤＣＭで抽出した（２回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、ベンジル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノエートを無色の油状物として得た（４．１ｇ、収率８３．０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ20Ｏ4の質量計算値：２６４．３２、実測値：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５４】
（Ｂ）ベンジル３−（オキサン−２−イルオキシ）プロパノエート（４．１ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4（２．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次にＥｔＭｇＢｒ（１３．３ｍＬ、３Ｍ、４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この反応物にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３回×５０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−シクロプロパノールを無色の油状物として得た（２．１ｇ、収率６５．０％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ10Ｈ18Ｏ3の質量計算値：１８６．２５、実測値：１８７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
（Ｃ）１−［２−（オキサン−２−イルオキシ）エチル］シクロプロパン−１−オール（８００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を、４０℃で一晩撹拌した。次に得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパノールを無色の油状物として得た（３７４ｍｇ、収率８５．３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ5Ｈ10Ｏ2の質量計算値：１０２．１３、実測値：１０２．２［Ｍ］+。
【０２５６】
（Ｄ）一般手順Ｄに従い、３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（実施例１Ａで得られたもの）から、３−ブロモ−５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］−チオフェンが調製された。
【０２５７】
（Ｅ）３−ブロモ−５−（クロロメチル）−１−ベンゾチオフェン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）及びＫ2ＣＯ3（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に加えた混合物を、５０℃で一晩撹拌した。この反応物にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（３回×４０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡＣ／石油エーテル）で精製し、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートを無色の油状物として得た（３００ｍｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ23Ｈ21ＢｒＯ3Ｓの質量計算値：４５７．３８、実測値：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５８】
（Ｆ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート及び４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ28Ｏ4Ｓの質量計算値：４８４．６１、実測値：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５９】
（Ｇ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＡＤＤＰを用い、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）−フェニル）へクス−４−イノエート及び１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−オールから、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ5Ｓの質量計算値：５６８．７２、実測値：５６９．２［Ｍ+］。
【０２６０】
（Ｈ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１１）が調製された。生成物の精製を分取ＨＰＬＣにより行った（分取Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．５％  ＴＦＡ）勾配（５０〜７５％）を使用）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．９３（ｍ，４Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、０．５８〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ5Ｓの質量計算値：５４０．６７、実測値：５３９．２［Ｍ−Ｈ］-。
【０２６１】
（実施例１２）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１２）
【０２６２】
【化４１】
2017530986.tif 000062
【０２６３】
（Ａ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＡＤＤＰを用い、３−（４−（（３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｆで得られたもの）及び３−メチルブタン−１，３−ジオールから、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ38Ｏ5Ｓの質量計算値：５７０．７４、実測値：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１２）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．１９−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ5Ｓの質量計算値：５４２．６９、実測値：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
（実施例１３）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１３）
【０２６６】
【化４２】
2017530986.tif 000063
【０２６７】
（Ａ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＡＤＤＰを用い、トルエン（ＴＨＦの代わりに）を用い、６０℃で、４−ブロモ−３−メチルフェノール及び（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールから、４−（（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランが調製された。
【０２６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を８５℃で一晩として、４−（（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【０２７０】
（Ｃ）５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（１２ｇ、５６．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、１５０ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にＤＭＦ（３０ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（３回×５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％  ＥｔＯＡＣ／石油エーテル）で精製して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（６．９ｇ、６８％）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７１】
（Ｄ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（６．９ｇ、５２．５４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（８０ｍＬ）に加えた冷却（１５℃）溶液に、臭素（１０．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。１５℃で２時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を加えたところ、混合物から固体生成物が沈殿した。この沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（７．８ｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９３〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
（Ｅ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドから、３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜７．００（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４８〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．４３（ｍ，３Ｈ）。
【０２７３】
（Ｆ）一般手順Ｆに従って、３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドから、（３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ22Ｈ24Ｏ4Ｓの質量計算値：３８４．４９、実測値：３６７．１［Ｍ−ＯＨ］+。
【０２７４】
（Ｇ）一般手順Ｄに従って、（３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、４−（（４−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランが調製された。
【０２７５】
（Ｈ）一般手順Ｅに従って、４−（（４−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ36Ｈ38Ｏ6Ｓの質量計算値：５９８．７５、実測値：５９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
（Ｉ）（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した。次に水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（１４０ｍｇ、収率７５％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ6Ｓの質量計算値：５５８．６８、実測値：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７７】
（Ｊ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１３）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．９８〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．４６〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ6Ｓの質量計算値：５３０．６３、実測値：５２９．２［Ｍ−Ｈ］-。
【０２７８】
（実施例１４）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１４）
【０２７９】
【化４３】
2017530986.tif 000064
【０２８０】
（Ａ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用い、反応温度を５０℃で一晩として、４−ブロモ−３−メチルフェノール及び（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールから、３−（（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ12Ｈ15ＢｒＯ2の質量計算値：２７１．１５、実測値：２７１．０［Ｍ］+。
【０２８１】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ＤＭＳＯをジオキサン／水の代わりに溶媒として用いて、３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシメチル）−３−メチルオキセタン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ27ＢＯ4の質量計算値：３１８．２２、実測値：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ5Ｓの質量計算値：５６８．７２、実測値：５６９．２［Ｍ］+。
【０２８３】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１４）が調製された。生成物の精製を分取ＨＰＬＣにより行った（分取Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．５％  ＴＦＡ）勾配（６５〜９５％））。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ5Ｓの質量計算値：５４０．６７、実測値：５３９．２［Ｍ−Ｈ］-。
【０２８４】
（実施例１５）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１５）
【０２８５】
【化４４】
2017530986.tif 000065
【０２８６】
（Ａ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＢＡＤを用い、反応温度を５０℃で一晩として、４−ブロモ−３−メチルフェノール及びオキサン−４−オールから、４−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ12Ｈ15ＢｒＯ2の質量計算値：２７１．２、実測値：２７１．０［Ｍ］+、２７３．０［Ｍ＋２］+。
【０２８７】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を７０℃で一晩として、４−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ27ＢＯ4の質量計算値：３１８．２、実測値：３１９．２［Ｍ］+。
【０２８８】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（実施例１３Ｄで得られたもの）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランから、３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ21Ｈ20Ｏ3Ｓの質量計算値：３５２．４５、実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８９】
（Ｄ）一般手順Ｆに従い、３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドから、（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ21Ｈ22Ｏ3Ｓの質量計算値：３５４．４６、実測値：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
（Ｅ）一般手順Ｄに従い、（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、４−（４−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランが調製された。
【０２９１】
（Ｆ）一般手順Ｅに従い、ＤＭＦを溶媒として用い、反応温度を６０℃で１時間として、４−（４−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ5Ｓの質量計算値：５６８．７２、実測値：５６９．２［Ｍ］+。
【０２９２】
（Ｇ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１５）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．００〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．６０〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．４７〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５６〜１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ5Ｓの質量計算値：５４０．６７、実測値：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
（実施例１６）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１６）
【０２９４】
【化４５】
2017530986.tif 000066
【０２９５】
（Ａ）４−ブロモ−３−メチルフェノール（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（４．４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１５ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、この反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼンを黄色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、２−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ25ＢＯ4の質量計算値：２９２．１８、実測値：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（実施例１３Ｄで得られたもの）から、３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０２〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
（Ｄ）一般手順Ｆに従い、３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドから、（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ19Ｈ20Ｏ3Ｓの質量計算値：３２８．４３、実測値：３１１．０［Ｍ−ＯＨ］+。
【０２９９】
（Ｅ）一般手順Ｄに従い、（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、５−（クロロメチル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ19Ｈ19ＣｌＯ2Ｓの質量計算値：３４６．８７、実測値：３４７．１［Ｍ］+。
【０３００】
（Ｆ）一般手順Ｅに従い、５−（クロロメチル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ5Ｓの質量計算値：５４２．６９、実測値：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
（Ｇ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１６）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１３〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ5Ｓの質量計算値：５１４．６３、実測値：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
（実施例１７）
（３Ｓ）−３−｛４−［（３−｛４−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル｝へクス−４−イン酸（化合物１７）
【０３０３】
【化４６】
2017530986.tif 000067
【０３０４】
（Ａ）４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チアン−１，１−ジオン（２．８４ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６３３ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．１０ｇ、５１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．６１ｇ、３４．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。次に水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＣＨＣｌ3で抽出した（３回×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗い（２回×５０ｍＬ）、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チアン−４−イル）メチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（５．３ｇ、９６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ13Ｈ18Ｏ5Ｓ2の質量計算値：３１８．４１、実測値：３１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０５】
（Ｂ）エチル（３Ｓ）−３−（４−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル）へクス−４−イノエート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例１１Ｆで得られたもの）、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を、５０℃で一晩撹拌した。次に水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回×１５ｍＬ）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、エチル（３Ｓ）−３−｛４−［（３−｛４−［（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル｝へクス−４−イノエート（６３ｍｇ、収率６９．１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ36Ｈ38Ｏ6Ｓ2の質量計算値：６３０．８１、実測値：６３１．２［Ｍ］+。
【０３０６】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−｛４−［（３−｛４−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル｝へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−｛４−［（３−｛４−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル｝へクス−４−イン酸（化合物１７）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜７．００（ｍ，４Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．１８〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ34Ｏ6Ｓ2の質量計算値：６０２．７６、実測値：６０３．２［Ｍ］+。
【０３０７】
（実施例１８）
（３Ｓ）−３−｛４−［（３−｛２−メチル−４−［（３−メチル−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル｝へクス−４−イン酸（化合物１８）
【０３０８】
【化４７】
2017530986.tif 000068
【０３０９】
（Ａ）４−ブロモ−３−メチルフェノール（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（３−メチルチエタン−３−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び（ｎ−Ｂｕ）3Ｐ（８１０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の氷冷したトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ＡＤＤＰ（１０２０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了したら、反応混合物を６０℃まで温め、２時間撹拌した。この反応物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回×５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、３−（（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルチエタン（０．６７ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
（Ｂ）３−（（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）メチル）−３−メチルチエタン（５７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＷＯ4．２Ｈ2Ｏ（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、３０％  Ｈ2Ｏ2（１．９２ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシメチル）−３−メチルチエタン−１，１−ジオキシド（４１２ｍｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８３〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ジオキサンを溶媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を８０℃で一晩として、３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシメチル）−３−メチル−チエタン−１，１−ジオキシド及びビス（ピナコラト）ジボロンから、３−メチル−３−［３−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシメチル］−チエタン−１，１−ジオキシドが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０３１２】
（Ｄ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を８０℃で一晩として、３−メチル−３−［３−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシメチル］−チエタン−１，１−ジオキシド及び３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（実施例１３Ｄで得られたもの）から、３−｛２−メチル−４−［（３−メチル−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−カルバルデヒドが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４４〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．２３〜４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０３１３】
（Ｅ）一般手順Ｆに従い、３−｛２−メチル−４−［（３−メチル−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−カルバルデヒドから、３−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾチオフェン−３−イル］−３−メチルフェノキシメチル｝−３−メチル−チエタン−１，１−ジオンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ21Ｈ22Ｏ4Ｓ2の質量計算値：４０２．５３、実測値：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
（Ｆ）一般手順Ｄに従い、３−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾチオフェン−３−イル］−３−メチルフェノキシメチル｝−３−メチル−チエタン−１，１−ジオンから、３−｛４−［５−（クロロメチル）−１−ベンゾチオフェン−３−イル］−３−メチルフェノキシメチル｝−３−メチル−チエタン−１，１−ジオンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ21Ｈ21ＣｌＯ3Ｓ2の質量計算値：４２０．９７、実測値：４２１．１［Ｍ］+。
【０３１５】
（Ｇ）一般手順Ｅに従い、反応温度を６０℃で４時間として、３−｛４−［５−（クロロメチル）−１−ベンゾチオフェン−３−イル］−３−メチルフェノキシメチル｝−３−メチル−チエタン−１，１−ジオン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、エチル（３Ｓ）−３−｛４−［（３−｛２−メチル−４−［（３−メチル−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル｝へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ6Ｓ2の質量計算値：６１６．７９、実測値：６１７．２［Ｍ］+。
【０３１６】
（Ｈ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−｛４−［（３−｛２−メチル−４−［（３−メチル−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル｝へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−｛４−［（３−｛２−メチル−４−［（３−メチル−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル｝へクス−４−イン酸（化合物１８）が調製された。生成物の精製を分取ＨＰＬＣにより行った（分取Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．５％  ＴＦＡ）勾配（６５〜７３％））。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2Ｏ）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．００〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．２１〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、２．５７〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ6Ｓ2の質量計算値：５８８．７３、実測値：５８９．２［Ｍ］+。
【０３１７】
（実施例１９）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１９）
【０３１８】
【化４８】
2017530986.tif 000069
【０３１９】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を９０℃で一晩として、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び２−クロロフェニルボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ25ＣｌＯ3Ｓの質量計算値：４８９．０２、実測値：４８９．１［Ｍ］+。
【０３２０】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物１９）が調製された。生成物の精製を分取ＨＰＬＣにより行った（分取Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．５％  ＴＦＡ）勾配（４０〜９５％））。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ21ＣｌＯ3Ｓの質量計算値：４６０．９７、実測値：４５９．１［Ｍ−Ｈ］-、４６１．１［Ｍ−Ｈ＋２］-。
【０３２１】
（実施例２０）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２０）
【０３２２】
【化４９】
2017530986.tif 000070
【０３２３】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（実施例１３Ｄで得られたもの）及び２−ブロモフェニルボロン酸から、３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ9ＢｒＯＳの質量計算値：３１７．２０、実測値：３１７．０［Ｍ］+、３１９．０［Ｍ＋２］+。
【０３２４】
（Ｂ）一般手順Ｆに従い、３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドから、（３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ11ＢｒＯＳの質量計算値：３１９．２２、実測値：３１９．０［Ｍ］+、３２１．０［Ｍ＋２］+。
【０３２５】
（Ｃ）一般手順Ｄに従い、（３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、３−（２−ブロモフェニル）−５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンが調製された。
【０３２６】
（Ｄ）一般手順Ｅに従い、反応温度を５０℃で２時間として、３−（２−ブロモフェニル）−５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ25ＢｒＯ3Ｓの質量計算値：５３３．４８、実測値：５３３．１［Ｍ］+、５３５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２７】
（Ｅ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−ブロモフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２０）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８９〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ21ＢｒＯ3Ｓの質量計算値：５０５．４２、実測値：５０５．０［Ｍ］-、５０７．０、［Ｍ＋２］-。
【０３２８】
（実施例２１）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２１）
【０３２９】
【化５０】
2017530986.tif 000071
【０３３０】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸及び（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ25Ｆ3Ｏ3Ｓの質量計算値：５２２．５８、実測値：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３１】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用い、反応温度を３０℃で一晩として、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−（Ｔトリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２１）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．４８〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９１〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ21Ｆ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４９４．５２、実測値：４９３．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０３３２】
（実施例２２）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２２）
【０３３３】
【化５１】
2017530986.tif 000072
【０３３４】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ3Ｓの質量計算値：４６９．５９、実測値：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３５】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２２）が調製された。
【０３３６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23ＮＯ3Ｓの質量計算値：４４１．５４、実測値：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３７】
（実施例２３）
（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）
へクス−４−イン酸（化合物２３）
【０３３８】
【化５２】
2017530986.tif 000073
【０３３９】
（Ａ）１−ベンゾチオフェン−５−オール（４．２ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）の氷冷ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（２．４ｇ、３０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応物に水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（３回×５０ｍＬ）、有機層を合わせて、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアセテートを白色の固体として得た（４．８ｇ、収率８９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ10Ｈ8Ｏ2Ｓの質量計算値：１９２．２３、実測値：１９３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４０】
（Ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアセテート（５．８ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ2（５．３ｇ、３３．１６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に水（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（３回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアセテートを白色の固体として得た（３ｇ、収率３７％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ10Ｈ7ＢｒＯ2Ｓの質量計算値：２７１．１３、実測値：２７０．９［Ｍ+］、２７２．９［Ｍ＋２］+。
【０３４１】
（Ｃ）３−ブロモ−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアセテート（２０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５１６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の、メタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応物にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（３回×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オールを白色の固体として得た（１７２ｍｇ、粗生成物）。これを更なる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．６９〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜７．００（ｍ，１Ｈ）。
【０３４２】
（Ｄ）（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（５．２ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）及びトリエチルアミン（６．８ｇ、６７．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．５５ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、この反応物に４００ｍＬのＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加えて反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭで抽出し（２回×２００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）−エチル３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）へクス−４−イノエートを暗赤色の油状物として得た（８．１ｇ、粗生成物）。これを更なる精製なしに使用した。
【０３４３】
（Ｅ）（３Ｓ）−エチル３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（８．１ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び（Ｎａ2ＣＯ3）（４．７ｇ、４４．３４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の混合物に、カリウムアセトキシメチルトリフルオロボラート（８ｇ、４１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３０分間撹拌し、次に１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷ました後、水（１Ｌ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルＥｔＯＡｃで抽出し（２回×１Ｌ）、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、（３Ｓ）−エチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）へクス−４−イノエート（２．６ｇ、４６％）を黄白色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．２４〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９〜４．０９（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４４】
（Ｆ）一般手順Ｂに従い、（Ｂｕ）3Ｐ及びＡＤＤＰを用い、反応温度を５０℃で３時間として、３−ブロモ−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール及び（３Ｓ）−エチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ23Ｈ21ＢｒＯ3Ｓの質量計算値：４５７．３８、実測値：４５７．１［Ｍ］+、４５９．０［Ｍ＋２］+。
【０３４５】
（Ｇ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を８０℃で２時間として、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）−フェニル）へクス−４−イノエート及び（２−メチルフェニル）ボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ28Ｏ3Ｓの質量計算値：４６８．６１、実測値：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４６】
（Ｈ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を３０℃で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２３）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．４１（ｍ，７Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９８〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ24Ｏ3Ｓの質量計算値：４４０．５５、実測値：４３９．０［Ｍ−Ｈ］-。
【０３４７】
（実施例２４）
（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２４）
【０３４８】
【化５３】
2017530986.tif 000074
【０３４９】
（Ａ）４−ブロモ−３−メチルフェノール（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた混合物に、３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１．７２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％  酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、１−ブロモ−４−（３−メタンスルホニルプロポキシ）−２−メチルベンゼン（１．５ｇ、９１％）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０、８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．２９〜２．３８（ｍ，５Ｈ）。
【０３５０】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を９０℃で一晩として、１−ブロモ−４−（３−メタンスルホニルプロポキシ）−２−メチルベンゼン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、２−［４−（３−メタンスルホニルプロポキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ27ＢＯ5Ｓの質量計算値：３５４．３、実測値：３５５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５１】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を８０℃で２時間として、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例２３Ｆで得られたもの）及び２−［４−（３−メタンスルホニルプロポキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ36Ｏ6Ｓ2の質量計算値：６０４．７８、実測値：６０５．２［Ｍ］+。
【０３５２】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を３０℃で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２４）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ32Ｏ6Ｓ2の質量計算値：５７６．７２、実測値：５７５．０［Ｍ−Ｈ］-。
【０３５３】
（実施例２５）
（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２５）
【０３５４】
【化５４】
2017530986.tif 000075
【０３５５】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例２３Ｆで得られたもの）及び４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例６Ｃで得られたもの）から、（３Ｓ）−３−｛４−［（｛３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ34Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５９８．７７、実測値：５９９．１［Ｍ］+。
【０３５６】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を３０℃で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−３−｛４−［（｛３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２５）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９４〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．３７〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ30Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５７０．７２、実測値：５６９．０［Ｍ−Ｈ］-。
【０３５７】
（実施例２６）
（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２６）
【０３５８】
【化５５】
2017530986.tif 000076
【０３５９】
（Ａ）４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド（３０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例６Ｂで得られたもの）及びＰｔＯ2（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に加えた混合物を、室温にて、約０．３ＭＰａ（約５０ｐｓｉ）の圧力で一晩、水素付加した。次にこの混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを白色の固体として得た（２９０ｍｇ、９６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．１６〜２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３６０】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ジオキサンを溶媒として用いて、４−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及びビス（ピナコラト）ジボロンから、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ27ＢＯ4Ｓの質量計算値：３５０．２８、実測値：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６１】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及び（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例２３Ｆで得られたもの）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ5Ｓ2の質量計算値：６００．７９、実測値：６０１．２［Ｍ］+。
【０３６２】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を３０℃で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ−［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２６）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．００〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５７２．７３、実測値：５７１．０［Ｍ−Ｈ］-。
【０３６３】
（実施例２７）
（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２７）
【０３６４】
【化５６】
2017530986.tif 000077
【０３６５】
（Ａ）（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例２３Ｆで得られたもの）、（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に加えた混合物を、密封した試験管中、１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、水（１５ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートを黄色の油状物として得た（８０ｍｇ、収率５１％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ3Ｓの質量計算値：４８２．６３、実測値：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６６】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２，６−ジメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物２７）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．０９〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９６〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ26Ｏ3Ｓの質量計算値：４５４．５８、実測値：４５３．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０３６７】
（実施例２８）
２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物２８）
【０３６８】
【化５７】
2017530986.tif 000078
【０３６９】
（Ａ）３−アセトキシシクロブタノン（２．５６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の氷冷無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、エチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート（９．０６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次にこの反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、エチル２−（３−アセトキシシクロブチリデン）アセテート（２．１５ｇ、５４％）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ10Ｈ14Ｏ4の質量計算値：１９８．２２、実測値：１９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７０】
（Ｂ）クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、１Ｎ  ＮａＯＨ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２．２０６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、次にエチル２−（３−アセトキシシクロブチリデン）アセテート（１．５８６ｇ、８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を加えて、この混合物を５０℃で１時間加熱した。室温まで冷ました後、この反応物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の混合液に注ぎ、次に２Ｎ  ＨＣｌを加えて酸性にし、水相のｐＨを４とした。相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回×１０ｍＬ）、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、エチル２−［３−アセトキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロブチル］アセテートを、ｓｙｎ異性体及びａｎｔｉ異性体の混合物として得た。これをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ20Ｏ5の質量計算値：２９２．３３、実測値：３１５．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３７１】
（Ｃ）エチル２−［３−アセトキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロブチル］アセテート（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．８９ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた混合物を、４０℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配し、２Ｎ  ＨＣｌで処理して酸性にし、水相をｐＨ５〜６とした。相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、エチル２−［３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロブチル］アセテートを、ｓｙｎ異性体及びａｎｔｉ異性体の混合物として得た。これをそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ14Ｈ18Ｏ4の質量計算値：２５０．２９、実測値：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］+、２７３．０［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３７２】
（Ｄ）エチル２−［３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロブチル］アセテート（７４５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３．０８ｍＬ、１７．８６ｍｍｏｌ）を加え、次いで三酸化硫黄−ピリジン錯体（１．８９５ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とに分配し、２Ｎ  ＨＣｌで処理して酸性にし、水相をｐＨ３〜４とした。相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（８０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することにより、エチル２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート（５３７ｍｇ、７３％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ14Ｈ16Ｏ4の質量計算値：２４８．２８、実測値：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７３】
（Ｅ）一般手順Ｂに従い、Ｐｈ3Ｐ及びＤＢＡＤを用いて、エチル２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート及び４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例６Ｄで得られたもの）から、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ34Ｏ6Ｓ2の質量計算値：６１４．７８、実測値：６１５．１［Ｍ］+、６３７．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３７４】
（Ｆ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートから、２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物２８）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．９５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８１〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．１６〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ30Ｏ6Ｓ2の質量計算値：５８６．７３、実測値：５８７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７５】
（実施例２９）
２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物２９）
【０３７６】
【化５８】
2017530986.tif 000079
【０３７７】
（Ａ）４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例６Ｄで得られたもの）及びＰｄ／Ｃ（１０％  Ｗｔ、８０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に加えた混合物に、窒素雰囲気下で、蟻酸アンモニウム（４７２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を５０℃で５時間撹拌した。室温まで冷ました後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過した固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗い、合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、次いでヘプタン（３０ｍＬ）を加えた。得られた回収した固体を濾過し、水（３回×５ｍＬ）及びヘプタン（５ｍＬ）で順に洗い、乾燥させて、４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１３６ｍｇ、７０％）を得た。これを更なる精製なしに使用した。
【０３７８】
（Ｂ）一般手順Ｂに従い、Ｐｈ3Ｐ及びＤＢＡＤを用いて、４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及びエチル２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート（実施例２８Ｄで得られたもの）から、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，４Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７９】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＭｅＣＮをＴＨＦの代わりに用い、反応温度を５０℃で３時間とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートから、２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物２９）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．３９〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．１１〜３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．７６〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ6Ｓ2の質量計算値：５８８．７５、実測値：５８９．０［Ｍ］+。
【０３８０】
（実施例３０）
２−（３−オキソ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸（化合物３０）
【０３８１】
【化５９】
2017530986.tif 000080
【０３８２】
（Ａ）一般手順Ｂに従い、ＰＢｕ3及びＡＤＤＰを用い、トルエンを溶媒として用い（ＴＨＦの代わりに）、６０℃で２時間として、５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン（実施例１Ｂで得られたもの）エチル２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート（実施例２８Ｄで得られたもの）から、エチル２−（３−アセトキシ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）アセテートが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９２〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．３７（ｍ，７Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８３】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル２−（３−アセトキシ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）アセテートから、２−（３−オキソ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−シクロブチル）酢酸（化合物３０）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．５０（ｍ，９Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．４１〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２8Ｈ24Ｏ4Ｓの質量計算値：４５６．５６、実測値：４５５．２［Ｍ−Ｈ］-。
【０３８４】
（実施例３１）
２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸（化合物３１）
【０３８５】
【化６０】
2017530986.tif 000081
【０３８６】
一般手順Ｇに従い、２−（３−オキソ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−シクロブチル）酢酸（実施例３０で得られたもの）から、２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸（化合物３１）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．４６（ｍ，９Ｈ）、６．８５〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８８〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、２．２４〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ26Ｏ4Ｓの質量計算値：４５６．５６、実測値：４５７．１［Ｍ］-。
【０３８７】
（実施例３２）
２−（１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物３２）
【０３８８】
【化６１】
2017530986.tif 000082
【０３８９】
（Ａ）４−ブロモ−３−メチルフェノール（１０ｇ、５３．４７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−エトキシエタン（１０．６２ｇ、６９．４０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１１．１３ｇ、７９．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた混合物を、７５℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、食塩水（２５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い（４回×１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製することにより、１−ブロモ−４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン（１２．２５ｇ、８８％）を薄黄色の油状物として得た。これを直接使用した。
【０３９０】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を１００℃で一晩として、１−ブロモ−４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、２−［４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ27ＢＯ4の質量計算値：３０６．２０、実測値：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９１】
（Ｃ）一般手順Ｂに従い、ＰＢｕ3及びＡＤＤＰを用い、トルエンを溶媒として用い（ＴＨＦの代わりに）、３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（実施例１Ａで得られたもの）及びエチル２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート（実施例２８Ｄで得られたもの）から、エチル２−（１−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ23Ｈ21ＢｒＯ４Ｓの質量計算値：４７３．３８、実測値：４７３．１［Ｍ］+、４７５．０［Ｍ＋２］+。
【０３９２】
（Ｄ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＤＭＦを溶媒として用い、反応温度を６０℃で一晩として、エチル２−（１−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート及び２−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ36Ｏ6Ｓの質量計算値：５７２．７１、実測値：５７３．４［Ｍ＋Ｈ］+、５９５．４［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３９３】
（Ｅ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨ（１０当量）を塩基として用い、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（４：１  ｖ／ｖ）を溶媒として用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートから、２−（１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物３２）が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜８０％  ＥｔＯＡｃ）により行った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、６．８６〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１３〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ32Ｏ6Ｓの質量計算値：５４３．６６、実測値：５４３．１［Ｍ］-。
【０３９４】
（実施例３３）
２−（１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物３３）
【０３９５】
【化６２】
2017530986.tif 000083
【０３９６】
（Ａ）一般手順Ｂに従い、ＤＢＡＤ及びＰｈ3Ｐを用い、反応温度を５０℃で一晩として、４−ブロモ−３−メチルフェノール及び４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドから、４−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．４８（ｍ，７Ｈ）。
【０３９７】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ジオキサンを溶媒として用い、反応温度を１００℃で一晩として、４−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド及びビス（ピナコラト）ジボロンから、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４４〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０３９８】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＤＭＦを溶媒として用い、反応温度を８０℃で一晩として、エチル２−（１−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート（実施例３２Ｃで得られたもの）及び４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドから、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ7Ｓ2の質量計算値：６３２．７９、実測値：６５５．４［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０３９９】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、ＭｅＣＮをＴＨＦの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートから、２−（１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％  ＥｔＯＡｃ）により行った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ，３Ｈ）、５．１４７（ｓ，２Ｈ）、４．７９−４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３２（ｍ，６Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．４９−２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ7Ｓ2の質量計算値：６０４．７３、実測値：６２２．１［Ｍ＋ＮＨ3］+。
【０４００】
（実施例３４）
２−（１−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物３４）
【０４０１】
【化６３】
2017530986.tif 000084
【０４０２】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＤＭＦを溶媒として用い、反応温度を８０℃で一晩として、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（実施例１５Ｂで得られたもの）及びエチル２−（１−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート（実施例３２Ｃで得られたもの）から、エチル２−［１−［４−（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］−３−オキソシクロブチル］アセテートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ6Ｓの質量計算値：５８４．７２、実測値：６０７．４［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４０３】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、ＭｅＣＮをＴＨＦの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル２−［１−［４−（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］−３−オキソシクロブチル］アセテートから、２−（１−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物３４）が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％  ＥｔＯＡｃ）により行った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．８２−１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ6Ｓの質量計算値：５５６．６７、実測値：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］+、５７４．２［Ｍ＋ＮＨ3］+。
【０４０４】
（実施例３５）
２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸（化合物３５）
【０４０５】
【化６４】
2017530986.tif 000085
【０４０６】
一般手順Ｇに従い、２−（１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（実施例３２で得られたもの）から、２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（４−（２−エトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸（化合物３５）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．８６（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ34Ｏ6Ｓの質量計算値：５４６．６７、実測値：５４７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０７】
（実施例３６）
２−（（１ｒ，３ｒ）−１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）酢酸（化合物３６）
【０４０８】
【化６５】
2017530986.tif 000086
【０４０９】
一般手順Ｇに従い、２−（１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（実施例３３Ｄで得られたもの）から、２−（（１ｒ，３ｒ）−１−（４−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）酢酸（化合物３６）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０１−６．８７（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．８１−４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３２（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．２９（ｍ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ7Ｓ2の質量計算値：６０６．７５、実測値：６０５．０［Ｍ−Ｈ］-。
【０４１０】
（実施例３７）
２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸（化合物３７）
【０４１１】
【化６６】
2017530986.tif 000087
【０４１２】
一般手順Ｇに従い、２−（１−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（実施例３４Ｂで得られたもの）から、２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸（化合物３７）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．８７（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．６８−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ，５Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ6Ｓの質量計算値：５５８．６８、実測値：５５７．０［Ｍ−Ｈ］-。
【０４１３】
（実施例３８）
２−（１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物３８）
【０４１４】
【化６７】
2017530986.tif 000088
【０４１５】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＤＭＦを溶媒として用い、反応温度を６０℃で一晩として、エチル２−（１−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート（実施例３２Ｃで得られたもの）及び（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸から、エチル２−（１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ4Ｓの質量計算値：４８５．５９、実測値：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１６】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、ＭｅＣＮをＴＨＦの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル２−（１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートから、２−（１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物３８）が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ）により行った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５３−８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23ＮＯ4Ｓの質量計算値：４５７．５４、実測値：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１７】
（実施例３９）
２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸（化合物３９）
【０４１８】
【化６８】
2017530986.tif 000089
【０４１９】
一般手順Ｇに従い、２−（１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（実施例３８で得られたもの）から、２−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（（３−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸（化合物３９）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５６−８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ25ＮＯ4Ｓの質量計算値：４５９．５６、実測値：４５８．０［Ｍ−Ｈ］-。
【０４２０】
（実施例４０）
２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物４０）
【０４２１】
【化６９】
2017530986.tif 000090
【０４２２】
（Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（４０．０ｇ、２３３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（８０ｇ、２６２．８８ｍｍｏｌ、１．１３当量）をいくつかのバッチに分けて加えた。４０℃で一晩撹拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５．８ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４２３】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５．８ｇ、２３２．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．３８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、及びチオ酢酸（２６．５ｇ、３４８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルスルファニル）−３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４３ｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ）、４．０４〜４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０４２４】
（Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルスルファニル）−３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４３ｇ、１５７．３ｍｍｏｌ）のエーテル（１Ｌ）中の氷冷溶液に、ＬＡＨ（１２ｇ、３１６．２ｍｍｏｌ））をいくつかの分量で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物にＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１．２５Ｌ）を加えて反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×５００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）−３−スルファニルアゼチジン−１−カルボキシレート（２３ｇ、６３％）を赤色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ４．０７〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、２．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４２５】
（Ｄ）トリフェニルホスフィン（８０ｇ、３０５．０ｍｍｏｌ）の冷却（−３０℃）ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、窒素下でＤＩＡＤ（６１．７ｇ、３０５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＨ（２８ｇ、６０７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌を続けた。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン（１Ｌ）で希釈した。得られた沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ジエチルトリフェニルホスホナイト（７６ｇ、７１％）を無色の油状物として得た。31Ｐ  ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）δ−４１．６。
【０４２６】
（Ｅ）ジエチルトリフェニルホスホナイト（５２ｇ、１４７．５６ｍｍｏｌ）の冷却（−３０℃）トルエン（２５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）−３−スルファニルアゼチジン−１−カルボキシレート（２３ｇ、９８．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、この溶液を食塩水で洗った（３回×３００ｍＬ）。次にこの有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  １−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（８ｇ、３８％）を無色の油状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ４．０７〜４．１６（ｍ，４Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．５１（ｍ，９Ｈ）。
【０４２７】
（Ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（８ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２．８ｇ、７４．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、この溶液を順に、１Ｎ  ＮａＯＨで抽出し（３回×１５０ｍＬ）、次にＮａＨＣＯ3飽和水溶液で抽出した（３回×１５０ｍＬ）。この有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９〜３３％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート１，１−ジオキシド（４ｇ、４１％）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００−４．０６（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）。
【０４２８】
（Ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート１，１−ジオキシド（３．４ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。この残渣を水（２０ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥させて、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  １，１−ジオキシドのＴＦＡ塩（３．２ｇ、８６％）を白色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ４．３０−４．４０（ｍ，４Ｈ）、４．０６〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０４２９】
（Ｈ）窒素の不活性雰囲気下で、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン１，１−ジオキシド.ＴＦＡ（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼン（３８５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（２４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に加えた混合物を、５０℃で一晩撹拌した。次に水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い（１回×１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、６−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン１，１−ジオキシド（２７８ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ12Ｈ14ＢｒＮＯ2Ｓの質量計算値：３１６．２１、実測値：３１６．１，３１８．１［Ｍ］+。
【０４３０】
（Ｉ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ＤＭＳＯを溶媒として用い、反応温度を１００℃で一晩として、エチル２−（１−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテート（実施例３２Ｃで得られたもの）及びビス（ピナコラト）ジボロンから、エチル２−（３−オキソ−１−（４−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）アセテートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ33ＢＯ6Ｓの質量計算値：５２０．４４、実測値：５４３．４［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４３１】
（Ｊ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＤＭＦを溶媒として用い、反応温度を８０℃で一晩として、エチル２−（３−オキソ−１−（４−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロブチル）アセテート及び６−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン１，１−ジオキシドから、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ35ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：６２９．７９、実測値：６３０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３２】
（Ｋ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、ＭｅＣＮをＴＨＦの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）アセテートから、２−（１−（４−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−オキソシクロブチル）酢酸（化合物４０）が調製された。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により行った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９３−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．５４−６．４９（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ31ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：６０１．７３、実測値：６０２．０［Ｍ］+。
【０４３３】
（実施例４１）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４１）
【０４３４】
【化７０】
2017530986.tif 000091
【０４３５】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、３−ブロモ−５−ヒドロキシメチルベンゾチオフェン（実施例１Ａで得られたもの）及びビス（ピナコラト）ジボロンから、（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ19ＢＯ3Ｓの質量計算値：２９０．１９、実測値：２７３．１［Ｍ−ＯＨ］+。
【０４３６】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール及び２−ブロモ−４−メタンスルホニル−１−メチルベンゼンから、３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ14Ｏ3Ｓ2の質量計算値：３３０．４２、実測値：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３７】
（Ｃ）３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の氷冷ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、この反応物にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、（３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メタノールを薄黄色の油状物として得た（４０ｍｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ16Ｏ3Ｓ2の質量計算値：３３２．４４、実測値：３１５．０［Ｍ−ＯＨ］+。
【０４３８】
（Ｄ）一般手順Ｂに従い、Ｂｕ3Ｐ及びＡＤＤＰを用い、反応温度を６０℃で１時間として、（３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メタノール及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５４６．７０、実測値：５４７．１［Ｍ］+。
【０４３９】
（Ｅ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４１）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ26Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５１８．６４、実測値：５１８．９［Ｍ］+。
【０４４０】
（実施例４２）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４２）
【０４４１】
【化７１】
2017530986.tif 000092
【０４４２】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）及び１−ブロモ−４−メタンスルホニル−２−メチルベンゼンから、３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ14Ｏ3Ｓ2の質量計算値：３３０．４２、実測値：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
（Ｂ）実施例４１Ｃに記述される手順に従い、３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒド及びＮａＢＨ4から、（３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ16Ｏ3Ｓ2の質量計算値：３３２．４４、実測値：３１４．９［Ｍ−ＯＨ］+。
【０４４４】
（Ｃ）一般手順Ｂに従い、Ｂｕ3Ｐ及びＡＤＤＰを用い、反応温度を６０℃で一晩として、（３−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メタノール及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５４６．７０、実測値：５４７．２［Ｍ］+。
【０４４５】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４２）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ26Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５１８．６４、実測値：５１９．０［Ｍ］+。
【０４４６】
（実施例４３）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４３）
【０４４７】
【化７２】
2017530986.tif 000093
【０４４８】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、３−ブロモ−４−メチルアニリン及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ15ＮＯＳの質量計算値：２６９．３６、実測値：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４９】
（Ｂ）一般手順Ｂに従い、Ｂｕ3Ｐ及びＡＤＤＰを用い、反応温度を６０℃で１時間として、（３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ3Ｓの質量計算値：４８３．６２、実測値：４８４．０［Ｍ］+。
【０４５０】
（Ｃ）（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０７ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌで洗い（３回×５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートを薄黄色の油状物として得た（２００ｍｇ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ31ＮＯ5Ｓ2の質量計算値：５６１．７１、実測値：５６２．１［Ｍ］+。
【０４５１】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ5Ｓ2の質量計算値：５３３．６６、実測値：５５０．９［Ｍ＋ＮＨ3］+。
【０４５２】
（実施例４４）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−６−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４４）
【０４５３】
【化７３】
2017530986.tif 000094
【０４５４】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−ブロモ−３−メチルアニリン及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（２−アミノ−６−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ15ＮＯＳの質量計算値：２６９．３６、実測値：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５５】
（Ｂ）一般手順Ｂに従い、Ｂｕ3Ｐ及びＡＤＤＰを用いて、反応温度を６０℃で１時間として、（３−（２−アミノ−６−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−アミノ−６−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ3Ｓの質量計算値：４８３．６２、実測値：４８４．０［Ｍ］+。
【０４５６】
（Ｃ）実施例４３Ｃに記述される手順に従い、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−アミノ−６−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート及びＭｓＣｌから、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−６−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ31ＮＯ5Ｓ2の質量計算値：５６１．７１、実測値：５６２．１［Ｍ］+。
【０４５７】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−６−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−６−（メチルスルホンアミド）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４４）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９１〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ5Ｓ2の質量計算値：５３３．６６、実測値：５５１．０［Ｍ＋ＮＨ3］+。
【０４５８】
（実施例４５）
３−（６−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物４５）
【０４５９】
【化７４】
2017530986.tif 000095
【０４６０】
（Ａ）６−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド（１０ｇ、７３．００ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１ｇ、７６．７０ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を、７５℃で２時間撹拌し、次に水／氷浴で冷却した。得られた固体を濾過で回収し、減圧下のオーブンで乾燥させて、５−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを黄色の粉末として得た（１８ｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ13Ｈ13ＮＯ5の質量計算値：２６３．２５、実測値：２６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６１】
（Ｂ）ブロモ（プロプ−１−イン−１−イル）マグネシウム（１１４ｍＬ、５７．０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｎ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、５−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０ｇ、３８．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物に、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物を、３００ｍＬのヘキサンで抽出し（これは廃棄した）、水層を回収した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて水層のｐＨを２に調整し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２００ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ブト−２−イニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ17ＮＯ5の質量計算値：３０３．３１、実測値：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６２】
（Ｃ）５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ブト−２−イニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。この反応物にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（３．５ｇ、９７％）を赤色の油状物として得た。これを更なる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ12Ｈ13ＮＯ3の質量計算値：２１９．２４、実測値：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６３】
（Ｄ）３−（６−メトキシピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（８．８ｇ、４０．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、この溶液にＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加えることにより中和してｐＨ５とし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（７．６ｇ、９２％）を茶色の油状物として得た。これを更なる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ11Ｈ11ＮＯ3の質量計算値：２０５．２１、実測値：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６４】
（Ｅ）３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（８ｇ、３９．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液を、濃Ｈ2ＳＯ4（２ｍＬ）で処理し、得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、この溶液にＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加えることにより中和してｐＨ５とし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（２．２ｇ、２４．２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４６〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６５】
（Ｆ）５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン（実施例１で得られたもの）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＰＢｒ3（６４０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、次にＤＭＦ（０．０５ｍＬ、触媒）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した（３回×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、５−（ブロモメチル）−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１５０ｍｇ、６０％）を黄色の油状物として得た。これを後続の反応に直接使用した。
【０４６６】
（Ｇ）５−（ブロモメチル）−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＡｇ2ＣＯ3（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に加えた混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次に水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、エチル３−（６−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（９０ｍｇ、４１％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ3Ｓの質量計算値：４６９．５９、実測値：４７０．０［Ｍ］+。
【０４６７】
（Ｈ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル３−（６−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、３−（６−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物４５）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０４〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、６．６９〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９７〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23ＮＯ3Ｓの質量計算値：４４１．５４、実測値：４３９．９［Ｍ−Ｈ］-。
【０４６８】
（実施例４６）
３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物４６）
【０４６９】
【化７５】
2017530986.tif 000096
【０４７０】
（Ａ）（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、実施例１５Ｄで得られたもの）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ3（０．１６ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した（２回×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、４−（４−（５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２４０ｍｇ、８５％）を無色の油状物として得た。これを後続の反応に直接使用した。
【０４７１】
（Ｂ）実施例４５Ｇに記述される手順に従い、反応温度を６０℃で一晩として、４−（４−（５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン及びエチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（実施例４５Ｅで得られたもの）から、エチル３−（６−（（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ35ＮＯ5Ｓの質量計算値：５６９．７１、実測値：５７０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７２】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル３−（６−（（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物４６）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．５５〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ31ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４１．６６、実測値：５４２．２［Ｍ］+。
【０４７３】
（実施例４７）
３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物４７）
【０４７４】
【化７６】
2017530986.tif 000097
【０４７５】
（Ａ）実施例４６Ａに記述される手順に従い、［３−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メタノール（実施例１６Ｄで得られたもの）及びＰＢｒ３から、５−（ブロモメチル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンが調製された。これを次の工程で直接使用した。
【０４７６】
（Ｂ）実施例４５Ｇに記述される手順に従い、反応温度を６０℃で一晩として、５−（ブロモメチル）−３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン及びエチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（実施例４５Ｅで得られたもの）から、エチル３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７７】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物４７）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．７、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１４〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１５．６２、実測値：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７８】
（実施例４８）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４８）
【０４７９】
【化７７】
2017530986.tif 000098
【０４８０】
（Ａ）６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−オール（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（７３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に加えた混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、この反応物に水（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２回×１００ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン（５００ｍｇ、３８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ9Ｈ12ＢｒＮＯ2の質量計算値：２４６．１０、実測値：２４６．０［Ｍ］+、２４８．０［Ｍ＋２］+。
【０４８１】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＮＯ3Ｓの質量計算値：３２９．４１、実測値：３３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８２】
（Ｃ）一般手順Ｂに従い、Ｂｕ3Ｐ及びＡＤＤＰを用いて、反応温度を５０℃、トルエン中、２時間として、（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８３】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４８）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．２３〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１５．６２、実測値：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８４】
（実施例４９）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４９）
【０４８５】
【化７８】
2017530986.tif 000099
【０４８６】
（Ａ）実施例４８Ａに記述される手順に従い、５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オール及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから、３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ9Ｈ12ＢｒＮＯ2の質量計算値：２４６．１０、実測値：２４６．０［Ｍ］+、２４８．０［Ｍ＋２］+。
【０４８７】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ＤＭＳＯを反応溶媒として用い、反応温度を８５℃で一晩として、３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ24ＢＮＯ4の質量計算値：２９３．１７、実測値：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８８】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び（３Ｓ）−エチル−３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８９】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物４９）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．１７〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１５．６２、実測値：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９０】
（実施例５０）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物５０）
【０４９１】
【化７９】
2017530986.tif 000100
【０４９２】
（Ａ）２−メトキシエタン−１−オール（５．５３ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０重量％、２．９１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で３０分間撹拌した後、３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン（５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この添加の後、この混合物を８５℃で一晩撹拌した。この反応物にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、３−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン（５．６ｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ9Ｈ12ＢｒＮＯ2の質量計算値：２４６．１０、実測値：２４６．０［Ｍ］+、２４７．９［Ｍ＋２］+。
【０４９３】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ＤＭＳＯを反応溶媒として用い、反応温度を８５℃で一晩として、３−ブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ24ＢＮＯ4の質量計算値：２９３．１７、実測値：２９４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９４】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９５】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物５０）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．４２〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１５．６２、実測値：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９６】
（実施例５１）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物５１）
【０４９７】
【化８０】
2017530986.tif 000101
【０４９８】
（Ａ）２−メトキシエタン−１−オール（１．８２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０重量％、９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で３０分間撹拌した後、この混合物を０℃に冷却し、２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（２ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応物にＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルピリジン（１．２ｇ、収率６１％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ9Ｈ12ＢｒＮＯ2の質量計算値：２４６．１０、実測値：２４６．０［Ｍ］+、２４８．０［Ｍ＋２］+。
【０４９９】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ＤＭＳＯを反応溶媒として用い、反応温度を８５℃で一晩として、５−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルピリジン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ24ＢＮＯ4の質量計算値：２９３．１７、実測値：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５００】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０１】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４１〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１５．６２、実測値：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０２】
（実施例５２）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物５２）
【０５０３】
【化８１】
2017530986.tif 000102
【０５０４】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルピリジン及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯＳの質量計算値：２８９．７８、実測値：２９０．０［Ｍ］+、２９２．０［Ｍ＋２］+。
【０５０５】
（Ｂ）一般手順Ｂに従い、Ｂｕ3Ｐ及びＡＤＤＰを用いて、反応温度を６０℃とし、トルエン中、一晩として、（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ26ＣｌＮＯ3Ｓの質量計算値：５０４．０４、実測値：５０４．１［Ｍ］+、５０６．１［Ｍ＋２］+。
【０５０６】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、ＭｅＯＨを溶媒として用い、反応温度を６０℃で２時間として、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物５２）が調製された。ワークアップを行うために、この反応混合物を濾過し、濃縮してから、分取ＨＰＬＣにより直接精製された（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．５％  ＮＨ4ＨＣＯ3）勾配（６５〜７５％）を使用）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ22ＣｌＮＯ3Ｓの質量計算値：４７５．９９、実測値：４７６．１［Ｍ］+、４７８．１［Ｍ＋２］+。
【０５０７】
（実施例５３）
３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）プロパン酸
【０５０８】
（化合物５３）
【０５０９】
【化８２】
2017530986.tif 000103
【０５１０】
（Ａ）４−ブロモベンズアルデヒド（２ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）、エチルプロプ−２−エノエート（１．６２ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）3（３２７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２６ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた混合物を、密封した試験管中、窒素不活性雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗い（２回×５０ｍＬ）、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、（Ｅ）−エチル３−（４−ホルミルフェニル）アクリレート（２ｇ、９１％）を黄色の液体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ12Ｈ12Ｏ3の質量計算値：２０４．２２、実測値：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１１】
（Ｂ）（Ｅ）−エチル３−（４−ホルミルフェニル）アクリレート（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０重量％）及びエタノール（５０ｍＬ）の混合物を、３．５ａｔｍで２時間水素付加し、次いで濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、エチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパノエート（１．５４ｇ、７６％）を無色の液体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ12Ｈ16Ｏ3の質量計算値：２０８．２５、実測値：１９１．０［Ｍ−ＯＨ］+。
【０５１２】
（Ｃ）一般手順Ｂに従い、ＰＢｕ3及びＡＤＤＰを用いて、トルエンを溶媒として用い（ＴＨＦの代わりに）、温度を６０℃で一晩として、エチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパノエート及び３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−オール（実施例２３Ｃで得られたもの）から、エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）フェニル）プロパノエートが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９５〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９、１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１３】
（Ｄ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）フェニル）及び２−メチルフェニルボロン酸から、エチル３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）フェニル）プロパノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ26Ｏ3Ｓの質量計算値：４３０．５６、実測値：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１４】
（Ｅ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）メチル）フェニル）プロパノエートから、３−（４−（（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（化合物５３）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．３６（ｍ，８Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ25Ｈ22Ｏ3Ｓの質量計算値：４０２．５１、実測値：４０１．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０５１５】
（実施例５４）
（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５４）
【０５１６】
【化８３】
2017530986.tif 000104
【０５１７】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに使用して、エチル（３Ｓ）−３−（４−［［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イノエート（実施例２３Ｆで得られたもの）及び（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸から、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ］メチル）フェニル］へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ28Ｏ4Ｓの質量計算値：４８４．６１、実測値：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１８】
（Ｂ）一般手順Ｂに従い、ＰＢｕ3（ヘキサン中１０％）及びＡＤＤＰを用い、トルエンを溶媒として用い（ＴＨＦの代わりに）、温度を６０℃で一晩として、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ］メチル）フェニル］へクス−４−イノエート及び３−メチルブタン−１，３−ジオールから、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ38Ｏ5Ｓの質量計算値：５７０．７４、実測値：５７１．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５１９】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５４）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７６〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ5Ｓの質量計算値：５４２．６９、実測値：５４１．２［Ｍ−Ｈ］-。
【０５２０】
（実施例５５）
（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５５）
【０５２１】
【化８４】
2017530986.tif 000105
【０５２２】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（実施例１３Ｂで得られたもの）及び（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例２３Ｆで得られたもの）から、エチル（３Ｓ）−３−（４−［［（３−［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ36Ｈ38Ｏ6Ｓの質量計算値：５９８．７５、実測値：５９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２３】
（Ｂ）エチル（３Ｓ）−３−（４−［［（３−［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イノエート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次に水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル（０〜５０％）］で精製して、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエート（６０ｍｇ、１９％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ6Ｓの質量計算値：５５８．６８、実測値：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５２４】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５５）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．９７〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．６４〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ6Ｓの質量計算値：５３０．６３、実測値：５２９．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０５２５】
（実施例５６）
（３Ｓ）−３−（４−［［（３−［２−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イン酸（化合物５６）
【０５２６】
【化８５】
2017530986.tif 000106
【０５２７】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（実施例１４Ｂで得られたもの）及びエチル（３Ｓ）−３−（４−［［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イノエート（実施例２３Ｆで得られたもの）から、エチル（３Ｓ）−３−（４−［［（３−［２−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ5Ｓの質量計算値：５６８．７２、実測値：５６９．２［Ｍ］+。
【０５２８】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−（４−［［（３−［２−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−［［（３−［２−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イン酸（化合物５６）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．０６〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ5Ｓの質量計算値：５４０．６７、実測値：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］+、５５８．２［Ｍ＋ＮＨ3］+。
【０５２９】
（実施例５７）
（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５７）
【０５３０】
【化８６】
2017530986.tif 000107
【０５３１】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（実施例１５Ｂで得られたもの）及びエチル（３Ｓ）−３−（４−［［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イノエート（実施例２３Ｆで得られたもの）から、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ5Ｓの質量計算値：５６８．７２、実測値：５６９．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３２】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５７）が調製された。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５０〜７５％）］である程度精製した。更なる精製を分取ＨＰＬＣにより行った（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、均一濃度のアセトニトリル／水（０．０５％  ＴＦＡ）溶離液（７１％）を用いた）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，４Ｈ）、７．１７−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．７０−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ5Ｓの質量計算値：５４０．６７、実測値：５３９．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０５３３】
（実施例５８）
（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５８）
【０５３４】
【化８７】
2017530986.tif 000108
【０５３５】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（実施例１６Ｂで得られたもの）及びエチル（３Ｓ）−３−（４−［［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イノエート（実施例２３Ｆで得られたもの）から、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ5Ｓの質量計算値：５４２．６９、実測値：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３６】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物５８）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８１〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．１４〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ5Ｓの質量計算値：５１４．６３、実測値：５１３．０［Ｍ−Ｈ］-。
【０５３７】
（実施例５９）
（３Ｓ）−３−｛４−［（（３−｛４−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ）メチル］フェニル｝へクス−４−イン酸（化合物５９）
【０５３８】
【化８８】
2017530986.tif 000109
【０５３９】
（Ａ）実施例１７Ｂに記述される手順に従い、反応温度を６０℃として、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ］メチル）フェニル］へクス−４−イノエート（実施例５４Ａで得られたもの）及び（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チアン−４−イル）メチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（実施例１７Ａで得られたもの）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ36Ｈ38Ｏ6Ｓ2の質量計算値：６３０．８１、実測値：６３１．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４０】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−｛４−［（（３−｛４−［（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ）メチル］フェニル｝へクス−４−イン酸（化合物５９）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．９９〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９〜３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．６２〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ34Ｏ6Ｓ2の質量計算値：６０２．７６、実測値：６０１．１［Ｍ］-。
【０５４１】
（実施例６０）
（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物６０）
【０５４２】
【化８９】
2017530986.tif 000110
【０５４３】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、３−メチル−３−［３−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシメチル］−チエタン−１，１−ジオキシド（実施例１８Ｃで得られたもの）及びエチル（３Ｓ）−３−（４−［［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）オキシ］メチル］フェニル）へクス−４−イノエート（実施例２３Ｆで得られたもの）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ36Ｏ6Ｓ2の質量計算値：６１６．７９、実測値：６１７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４４】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）オキシ）メチル）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物６０）が調製された。生成物の精製を分取ＨＰＬＣにより行った（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．０５％  ＮＨ4ＨＣＯ3）勾配（３０〜９５％）を使用）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．１０〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．２１〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９７〜４．０９（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ32Ｏ6Ｓ2の質量計算値：５８８．７３、実測値：５８７．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０５４５】
（実施例６１）
３−［６−（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸（化合物６１）
【０５４６】
【化９０】
2017530986.tif 000111
【０５４７】
（Ａ）（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メタノール（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）（実施例１Ａで得られたもの）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、三臭化リン（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に水（４０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した（３回×４０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェン（１．１ｇ、８７％）を無色の油状物として得た。これを更なる精製なしに使用した。
【０５４８】
（Ｂ）３−ブロモ−５−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェン（１．１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（８８０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）（実施例４５Ｅで得られたもの）及びＡｇ2ＣＯ3（０．７９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜１１％）］で精製して、エチル３−［６−［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエート（９５０ｍｇ、５８％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ22Ｈ20ＢｒＮＯ3Ｓの質量計算値：４５８．３７、実測値：４５８．２［Ｍ］+、４６０．２［Ｍ＋２］+。
【０５４９】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、エチル３−［６−［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエート及び（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸から、エチル３−（６−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ］ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ4Ｓの質量計算値：４８５．５９、実測値：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５０】
（Ｄ）一般手順Ｂに従い、ＰＢｕ3及びＡＤＤＰを用いて、トルエンを溶媒として用い、反応温度を６０℃で一晩として、エチル３−（６−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ］ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート及び３−メチルブタン−１，３−ジオールから、エチル３−［６−（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ37ＮＯ5Ｓの質量計算値：５７１．７３、実測値：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５１】
（Ｅ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル３−［６−（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエートから、３−［６−（［３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸（化合物６１）が調製された。生成物の精製を分取ＨＰＬＣにより行った（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．０５％  ＮＨ4ＨＣＯ3）勾配（３５〜７５％）を使用）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５２】
（実施例６２）
３−（６−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物６２）
【０５５３】
【化９１】
2017530986.tif 000112
【０５５４】
（Ａ）エチル３−（６−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ］ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（実施例６１Ｃで得られたもの）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（２３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２６９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で一晩撹拌した。次に水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル（０〜２０％）］で精製して、エチル３−［６−［（３−［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエート（１００ｍｇ、４１％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ37ＮＯ6Ｓの質量計算値：５９９．７４、実測値：６００．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５５】
（Ｂ）エチル３−［６−［（３−［４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル／石油エーテル（０〜２０％）］で精製して、エチル３−［６−（［３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエート（７０ｍｇ、７５％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ6Ｓの質量計算値：５５９．６７、実測値：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５６】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル３−［６−（［３−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエートから、３−（６−（（３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物６２）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ6Ｓの質量計算値：５３１．６２、実測値：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５７】
（実施例６３）
３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物６３）
【０５５８】
【化９２】
2017530986.tif 000113
【０５５９】
（Ａ）実施例１７Ｂに記述される手順に従い、反応温度を６０℃として、エチル３−（６−［［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ］ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（実施例６１Ｃで得られたもの）及び（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チアン−４−イル）メチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（実施例１７Ａで得られたもの）から、エチル３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ37ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：６３１．８０、実測値：６３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６０】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物６３）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２５〜１２．４０（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜４．００（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ33ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：６０３．７５、実測値：６０４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６１】
（実施例６４）
３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物６４）
【０５６２】
【化９３】
2017530986.tif 000114
【０５６３】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、エチル３−［６−［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエート（実施例６１Ｂで得られたもの）及び３−メチル−３−［３−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシメチル］−チエタン−１，１−ジオキシド（実施例１８Ｃで得られたもの）から、エチル３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ35ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：６１７．７７、実測値：６１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６４】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物６４）が調製された。生成物の精製を分取ＨＰＬＣにより行った（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．０５％  ＮＨ4ＨＣＯ3）勾配（３５〜６５％）を使用）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１７〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、２．５１〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ31ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：５８９．７２、実測値：５８８．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０５６５】
（実施例６５）
（３Ｓ）−３−［４−（［３−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６５）
【０５６６】
【化９４】
2017530986.tif 000115
【０５６７】
（Ａ）実施例１６Ａに記述される手順に従い、３−ブロモ−４−メチルフェノール及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから、２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−１−メチルベンゼンが調製された。ＧＣ／ＭＳ：Ｃ10Ｈ13ＢｒＯ2の質量計算値：２４４．０１、実測値：２４４．１［Ｍ］+、２４６．１［Ｍ＋２］+。
【０５６８】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ＤＭＳＯを溶媒として用いて、２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−１−メチルベンゼン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、２−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．３１〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０５６９】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル］へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び２−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［３−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イノエートが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．８０〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．９０（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，３Ｈ）、１．１５〜１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０５７０】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を３０℃で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［３−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−（［３−［５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６５）が調製された。更なる生成物精製をシリカゲルクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）］により行った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９０〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０７〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ5Ｓの質量計算値：５１４．６３、実測値：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］+、５３７．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５７１】
（実施例６６）
（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６６）
【０５７２】
【化９５】
2017530986.tif 000116
【０５７３】
（Ａ）実施例１６Ａに記述される手順に従い、２−ブロモ−３−メチルフェノール及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから、２−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチルベンゼンが調製された。ＧＣ／ＭＳ：Ｃ10Ｈ13ＢｒＯ2の質量計算値：２４４．０１、実測値：２４４．１［Ｍ］+、２４６．１［Ｍ＋２］+。
【０５７４】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、Ｐｄ（ＯＡｃ）2をパラジウム触媒として用い、Ｐ（ｏ−トリル）3を追加の配位子として用い（０．１当量）、ＤＭＥを溶媒として用い、１００℃で一晩として、２−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチルベンゼン及び［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メタノールが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０５７５】
（Ｃ）一般手順Ｂに従い、Ｂｕ3Ｐ及びＡＤＤＰを用いて、反応温度を６０℃で一晩として、［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メタノール及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ5Ｓの質量計算値：５４２．６９、実測値：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７６】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を３０℃で一晩とし、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６６）が調製された。抽出ワークアップ（ＥｔＯＡｃ）の後、シリカゲルクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１１：１）］により生成物精製を行った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．８９〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８９〜４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ5Ｓの質量計算値：５１４．６３、実測値：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］+、５３７．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５７７】
（実施例６７）
（３Ｓ）−３−［４−（［３−［３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６７）
【０５７８】
【化９６】
2017530986.tif 000117
【０５７９】
（Ａ）実施例１６Ａに記述される手順に従い、３−ブロモ−２−メチルフェノール及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから、１−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼンが調製された。ＧＣ／ＭＳ：Ｃ10Ｈ13ＢｒＯ2の質量計算値：２４４．０１、実測値：２４４．０［Ｍ］+、２４６．０［Ｍ＋２］+。
【０５８０】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＫＯＡｃをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ＤＭＳＯを溶媒として用い、反応温度を９０℃で一晩として、１−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン及びビス（ピナコラト）ジボロンから、２−［３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０５８１】
（Ｃ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−［３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及びエチル（３Ｓ）−３−［４−［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル］へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）から、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［３−［３−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｏ5Ｓの質量計算値：５４２．６９、実測値：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８２】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［３−［３−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−（［３−［３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６７）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．１５〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ30Ｏ5Ｓの質量計算値：５１４．６３、実測値：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］+、５３７．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５８３】
（実施例６８）
（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６８）
【０５８４】
【化９７】
2017530986.tif 000118
【０５８５】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を８０℃で一晩として、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシ］フェニル］へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸から、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ］メチル）フェニル］へクス−４−イノエートが調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８、６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜４．１３（ｍ，３Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．１９〜１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０５８６】
（Ｂ）実施例１６Ａに記述される手順に従い、エチル（３Ｓ）−３−［４−（［［３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ］メチル）フェニル］へクス−４−イノエート及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ32Ｏ5Ｓの質量計算値：５２８．６６、実測値：５４６．２［Ｍ＋ＮＨ3］+。
【０５８７】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を３０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−［４−（［３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）フェニル］へクス−４−イン酸（化合物６８）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０５〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ28Ｏ5Ｓの質量計算値：５００．６１、実測値：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８８】
（実施例６９）
（３Ｓ）−３−（４−［［３−（２−メタンスルホニルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−６−イル］メトキシ］フェニル）へクス−４−イン酸（化合物６９）
【０５８９】
【化９８】
2017530986.tif 000119
【０５９０】
（Ａ）一般手順Ａに従い、Ｐｄ（ＯＡｃ）2をパラジウム触媒として用い、Ｐ（ｏ−トリル）3を追加の配位子として用い（０．１当量）、ＤＭＥを溶媒として用い、１００℃で２時間として、（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）及び１−ブロモ−２−メタンスルホニルベンゼンから、［３−（２−メタンスルホニルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ14Ｏ3Ｓ2の質量計算値：３１８．４１、実測値：３０１．０［Ｍ−ＯＨ］+。
【０５９１】
（Ｂ）一般手順Ｂに従い、Ｂｕ3Ｐ、ＡＤＤＰを用い、トルエンを溶媒として用い（ＴＨＦの代わりに）、反応温度を５０℃で２時間として、［３−（２−メタンスルホニルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メタノール及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、エチル（３Ｓ）−３−（４−［［３−（２−メタンスルホニルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ28Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５３２．６７、実測値：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］+、５５５．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５９２】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル（３Ｓ）−３−（４−［［３−（２−メタンスルホニルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ］フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−［［３−（２−メタンスルホニルフェニル）−１−ベンゾチオフェン−６−イル］メトキシ］フェニル）へクス−４−イン酸（化合物６９）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．９６〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ24Ｏ5Ｓ2の質量計算値：５０４．６２、実測値：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９３】
（実施例７０及び７１）
（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７０）
及び
（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７１）
【０５９４】
【化９９】
2017530986.tif 000120
【０５９５】
（Ａ）ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＳ−Ｈ  ５μカラム（２本×２５ｃｍ）上で均一濃度の移動相［ヘキサン（０．１％  ＨＯＡｃ）／ＥｔＯＨ（８５：１５）、２０ｍＬ／分］を用いたキラルクロマトグラフィーにより（３ＲＳ）−３−（６−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物６１）のエナンチオマー分割を行うことによって（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７０）（ＲＴ＝９．０分間）及び（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７１）（ＲＴ＝１２．５分間）を得た。
【０５９６】
（化合物７０）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ37ＮＯ5Ｓの質量計算値：５７１．７３、実測値：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４１．９［Ｍ−Ｈ］-。
【０５９７】
（化合物７１）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ37ＮＯ5Ｓの質量計算値：５７１．７３、実測値：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４２．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０５９８】
（実施例７２及び７３）
（３Ｓ）−３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７２）
及び
（３Ｒ）−３−（６−（（３−（２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７３）
【０５９９】
【化１００】
2017530986.tif 000121
【０６００】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）メタノール（実施例１Ａで得られたもの）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（実施例１５Ｂで得られたもの）から、［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ21Ｈ22Ｏ3Ｓの質量計算値：３５４．４６、実測値：３３７．２［Ｍ−ＯＨ］+。
【０６０１】
（Ｂ）［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メタノール（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ３（０．１６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応物にＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、この混合物ををＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１１％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−［４−［５−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェン−３−イル］−３−メチルフェノキシ］オキサン（１４０ｍｇ、５０％）を無色の油状物として得た。これを特性評価を行うことなく直接使用した。
【０６０２】
（Ｃ）４−［４−［５−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェン−３−イル］−３−メチルフェノキシ］オキサン（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（２３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）（実施例４５Ｅで得られたもの）及びＡｇ2ＣＯ3（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。この反応物にＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回×１０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー［ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１４％）］で精製することにより、エチル３−［６−（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエート（８０ｍｇ、２４％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ35ＮＯ5Ｓの質量計算値：５６９．７１、実測値：５７０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０３】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、エチル３−［６−（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イノエートから、３−［６−（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸が調製された。この生成物は、酸性化により直接沈殿し、濾過により分離された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ31ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４１．６６、実測値：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０４】
（Ｅ）３−［６−（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸のエナンチオマー分割は、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＳ−Ｈ  ５μカラム（２本×２５ｃｍ）で、均一濃度の移動相［ヘキサン（０．１％  ＨＯＡｃ）／ＥｔＯＨ（７０：３０）、２０ｍＬ／分］を用いたキラルクロマトグラフィーによって行われ、（３Ｓ）−３−［６−（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸（化合物７２）（ＲＴ＝６分間）及び（３Ｒ）−３−［６−（［３−［２−メチル−４−（オキサン−４−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］メトキシ）ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸（化合物７３）（ＲＴ＝９分間）を得た。
【０６０５】
（化合物７２）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２０−１２．６０（ｂｒ．ｍ，１  Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．５５〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ31ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４１．６６、実測値：５４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０６】
（化合物７３）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２０〜１２．６０（ｂｒ．ｍ，１  Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．５５〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ31ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４１．６６、実測値：５４０．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０６０７】
（実施例７４及び７５）
（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７４）
及び
（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７５）
【０６０８】
【化１０１】
2017530986.tif 000122
【０６０９】
３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）
へクス−４−イン酸（化合物６３）のエナンチオマー分割を、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＳ−Ｈ  ５μカラム（２本×２５ｃｍ）上で均一濃度の移動相［ヘキサン（０．１％  ＨＯＡｃ）／ＥｔＯＨ（５０：５０）、１８ｍＬ／分］を用いたキラルクロマトグラフィーにより行うことによって（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）
へクス−４−イン酸（化合物７４）（ＲＴ＝１６分間）及び（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７５）（ＲＴ＝２２分間）を得た。
【０６１０】
（化合物７４）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜４．００（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ33ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：６０３．７５、実測値：６０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１１】
（化合物７５）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜４．００（ｍ，３Ｈ）、３．０５〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．５９〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ33ＮＯ6Ｓ2の質量計算値：６０３．７５、実測値：６０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１２】
（実施例７６及び７７）
（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７６）
及び
（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７７）
【０６１３】
【化１０２】
2017530986.tif 000123
【０６１４】
ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＳ−Ｈ  ５μカラム（２本×２５ｃｍ）上で均一濃度の移動相［ヘキサン（０．１％  ＨＯＡｃ）／ＥｔＯＨ（８５：１５）、２０ｍＬ／分］を用いたキラルクロマトグラフィーにより３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物４７）のエナンチオマー分割を行うことによって（３Ｓ）−３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７６）（ＲＴ＝８分間）及び（３Ｒ）−３−（６−（（３−（４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物７７）（ＲＴ＝１３．５分間）を得た。
【０６１５】
（化合物７６）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．７、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１４〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１５．６２、実測値：５１４．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０６１６】
（化合物７７）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．７、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１４〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１５．６２、実測値：５１４．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０６１７】
（実施例７８）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物７８）
【０６１８】
【化１０３】
2017530986.tif 000124
【０６１９】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ4Ｓの質量計算値：４８５．５９、実測値：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２０】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物７８）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23ＮＯ4Ｓの質量計算値：４５７．５４、実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２１】
（実施例７９）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物７９）
【０６２２】
【化１０４】
2017530986.tif 000125
【０６２３】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び２−メトキシフェニルボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ28Ｏ4Ｓの質量計算値：４８４．６１、実測値：５０２．１［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０６２４】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物７９）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ24Ｏ4Ｓの質量計算値：４５６．５５、実測値：４７９．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６２５】
（実施例８０）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８０）
【０６２６】
【化１０５】
2017530986.tif 000126
【０６２７】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イルボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ4Ｓの質量計算値：４９９．６２、実測値：５２２．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０６２８】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８０）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ25ＮＯ4Ｓの質量計算値：４７１．５７、実測値：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２９】
（実施例８１）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８１）
【０６３０】
【化１０６】
2017530986.tif 000127
【０６３１】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び４−メトキシピリジン−３−イルボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ4Ｓの質量計算値：４８５．５９、実測値：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３２】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（４−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８１）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、３．８９〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５１〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23ＮＯ4Ｓの質量計算値：４５７．５４、実測値：４５６．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０６３３】
（実施例８２）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８２）
【０６３４】
【化１０７】
2017530986.tif 000128
【０６３５】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ4Ｓの質量計算値：４９９．６２、実測値：５００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３６】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、４０℃で一晩として、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８２）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９２〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ25ＮＯ4Ｓの質量計算値：４７１．５７、実測値：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３７】
（実施例８３）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８３）
【０６３８】
【化１０８】
2017530986.tif 000129
【０６３９】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（実施例１１Ｅで得られたもの）及び３−メトキシピリジン−４−イルボロン酸から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ4Ｓの質量計算値：４８５．５９、実測値：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４０】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８３）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．８１〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23ＮＯ4Ｓの質量計算値：４５７．５４、実測値：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４１】
（実施例８４）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８４）
【０６４２】
【化１０９】
2017530986.tif 000130
【０６４３】
（Ａ）６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０重量％、１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を室温にして１時間撹拌した。この混合物を次に０℃に冷却し、ＣＨ3Ｉ（７５５ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）滴下した。室温で１時間撹拌した後、この反応物に水（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×３０ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチルピリジン（４００ｍｇ、収率７４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ7Ｈ8ＢｒＮＯの質量計算値：２０２．０５、実測値：２０２．０、２０４．０［Ｍ、Ｍ＋２］+。
【０６４４】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチルピリジン及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ15ＮＯ2Ｓの質量計算値：２８５．３６、実測値：２８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４５】
（Ｃ）一般手順Ｄに従い、（３−（５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、２−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシ−３−メチルピリジンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ14ＣｌＮＯＳの質量計算値：３０３．８１、実測値：３０４．１［Ｍ］+。
【０６４６】
（Ｄ）一般手順Ｅに従い、２−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシ−３−メチルピリジン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ4Ｓの質量計算値：４９９．６２、実測値：５００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４７】
（Ｅ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、４０℃で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（５−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８４）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ25ＮＯ4Ｓの質量計算値：４７１．５７、実測値：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４８】
（実施例８５）
（３Ｒ）−３−［６−［［３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］メトキシ］ピリジン−３−イル］へクス−４−イン酸（化合物８５）
【０６４９】
【化１１０】
2017530986.tif 000131
【０６５０】
（Ａ）ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＳ−Ｈ  ５μカラム（２本×２５ｃｍ）上で均一濃度の移動相［ＥｔＯＨ（０．２％  ＤＥＡ）／ＣＯ2（５０：５０）、１７０ｇ／分］を用いたキラル超臨界流体クロマトグラフィーによりエチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（実施例４５Ｅで得られたもの）のエナンチオマー分割を行うことによって（３Ｒ）−エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートを得た（ＲＴ＝４．１５分間）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４７〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ  Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、及び（３Ｓ）−エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（ＲＴ＝５．９７分間）。
【０６５１】
（Ｂ）５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン（実施例１Ｂで得られたもの）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の氷冷溶液に、三臭化リン（１４８μＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、この混合物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて中和し、ｐＨ  ６〜７として、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３回×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、粗生成物５−ブロモメチル−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェンを得た。これを精製なしに直接使用した。
【０６５２】
（Ｃ）上述の工程の５−ブロモメチル−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェンのトルエン（１０ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）−エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（１７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＡｇ2ＣＯ3（４３４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。次に水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（８０ｍｇ、収率１９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ3Ｓの質量計算値：４６９．６０、実測値：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５３】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、（３Ｒ）−３−（６−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物８５）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０１〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23ＮＯ3Ｓの質量計算値：４４１．５４、実測値：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５４】
（実施例８６）
（３Ｓ）−３−［４−［（［３−［２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−１−ベンゾチオフェン−５−イル］オキシ）メチル］フェニル］へクス−４−イン酸（化合物８６）
【０６５５】
【化１１１】
2017530986.tif 000132
【０６５６】
（Ａ）一般手順Ｂに従い、ＰＰｈ3及びＤＥＡＤを用いて、４−ブロモ−３−メチルフェノール及び３−ヒドロキシテトラヒドロフランから、３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロフランが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ11Ｈ13ＢｒＯ2の質量計算値：２５７．１２、実測値：２５７．１，２５９．１［Ｍ、Ｍ＋２］+。
【０６５７】
（Ｂ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロフラン及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ20Ｈ20Ｏ3Ｓの質量計算値：３４０．４４、実測値：３２３．１［Ｍ−ＯＨ］+。
【０６５８】
（Ｃ）一般手順Ｄに従い、（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メタノールから、３−（４−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロフランが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ20Ｈ19ＣｌＯ2Ｓの質量計算値：３５８．８８、実測値：３５９．１［Ｍ］+。
【０６５９】
（Ｄ）一般手順Ｅに従い、３−（４−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロフラン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ34Ｏ5Ｓの質量計算値：５５４．７０、実測値：５７２．１［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０６６０】
（Ｅ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度３５℃で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物８６）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．９３（ｍ，４Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．０６〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９６（ｍ，５Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，１Ｈ）１．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ30Ｏ5Ｓの質量計算値：５２６．６４、実測値：５２７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６１】
（実施例８７）
（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物８７）
【０６６２】
【化１１２】
2017530986.tif 000133
【０６６３】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−１−メチルベンゼン（実施例６５Ａで得られたもの）及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ19Ｈ18Ｏ3Ｓの質量計算値：３２６．４１、実測値：３２７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６４】
（Ｂ）一般手順Ｆに従い、３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルバルデヒドから、（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ19Ｈ20Ｏ3Ｓの質量計算値：４２８．４３、実測値：３１１．１［Ｍ−ＯＨ］+。
【０６６５】
（Ｃ）実施例８５Ｂに記述される手順に従い、（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、５−（ブロモメチル）−３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンが調製された。これを次の反応で直接使用した。
【０６６６】
（Ｅ）実施例８５Ｃに記述される手順に従い、５−（ブロモメチル）−３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び（３Ｒ）−エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（実施例８５Ａで得られたもの）から、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６７】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．０７〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１５．６２、実測値：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６６８】
（実施例８８）
（３Ｒ）−３−（６−（（３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物８８）
【０６６９】
【化１１３】
2017530986.tif 000134
【０６７０】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）−１−メチルベンゼン（実施例６７Ａで得られたもの）及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ19Ｈ20Ｏ3Ｓの質量計算値：４２８．４３、実測値：３１１．１［Ｍ−ＯＨ］+。
【０６７１】
（Ｂ）実施例８５Ｂに記述される手順に従い、（３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、５−（ブロモメチル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンが調製された。これを次の反応で直接使用した。
【０６７２】
（Ｃ）実施例８５Ｃに記述される手順に従い、５−（ブロモメチル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び（３Ｒ）−エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（実施例８５Ａで得られたもの）から、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４３．６７、実測値：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７３】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、（３Ｒ）−３−（６−（（３−（３−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１５〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１５．６２、実測値：５１４．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０６７４】
（実施例８９）
（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物８９）
【０６７５】
【化１１４】
2017530986.tif 000135
【０６７６】
（Ａ）実施例８５Ｂに記述される手順に従い（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４８Ｂで得られたもの）から、２−（５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジンが調製された。これを次の反応で直接使用した。
【０６７７】
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ18ＢｒＮＯ2Ｓの質量計算値：３９２．３１、実測値：３９２．２，３９４．２［Ｍ、Ｍ＋２］+。
【０６７８】
（Ｂ）実施例８５Ｃに記述される手順に従い、２−（５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン及び（３Ｒ）−エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（実施例８５Ａで得られたもの）から、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ32Ｈ33ＮＯ5Ｓの質量計算値：５４４．６６、実測値：５４５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６７９】
（Ｃ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ5Ｓの質量計算値：５１６．６１、実測値：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８０】
（実施例９０）
（３Ｒ）−３−（６−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物９０）
【０６８１】
【化１１５】
2017530986.tif 000136
【０６８２】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルピリジン及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯＳの質量計算値：２８９．７８、実測値：２９０．０、２９２．０［Ｍ、Ｍ＋２］+。
【０６８３】
（Ｂ）実施例８５Ｂに記述される手順に従い、（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、２−クロロ−４−（５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メチルピリジンが調製された。これを次の反応で直接使用した。
【０６８４】
（Ｃ）実施例８５Ｃに記述される手順に従い、２−クロロ−４−（５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メチルピリジン及び（３Ｒ）−エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（実施例８５Ａで得られたもの）から、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3Ｓの質量計算値：５０５．０３、実測値：５０５．２，５０７．２［Ｍ、Ｍ＋２］+。
【０６８５】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、（３Ｒ）−３−（６−（（３−（２−クロロ−５−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７、８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3Ｓの質量計算値：４７６．９８、実測値：４７７．１，４７９．１［Ｍ、Ｍ＋２］+。
【０６８６】
（実施例９１）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９１）
【０６８７】
【化１１６】
2017530986.tif 000137
【０６８８】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用い、反応温度を８０℃で一晩として、２−ブロモ−３−メトキシピリジン及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ13ＮＯ2Ｓの質量計算値：２７１．３３、実測値：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６８９】
（Ｂ）一般手順Ｄに従い、（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、２−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メトキシピリジンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯＳの質量計算値：２８９．７８、実測値：２９０．０［Ｍ］+。
【０６９０】
（Ｃ）一般手順Ｅに従い、２−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メトキシピリジン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ27ＮＯ4Ｓの質量計算値：４８５．５９、実測値：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９１】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を３０℃で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９１）が調製された。更なる精製を分取ＨＰＬＣにより行った（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．５％  ＮＨ4ＨＣＯ3）勾配（５５〜７５％）を使用）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９１〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ23ＮＯ4Ｓの質量計算値：４５７．５４、実測値：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９２】
（実施例９２）
（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物９２）
【０６９３】
【化１１７】
2017530986.tif 000138
【０６９４】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、３−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン（実施例４９Ａで得られたもの）及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ19ＮＯ3Ｓの質量計算値：３２９．４１、実測値：３３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９５】
（Ｂ）実施例８５Ｂに記述される手順に従い、（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、３−（５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジンが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ18ＢｒＮＯ2Ｓの質量計算値：３９２．４１、実測値：３９１．９、３９３．９［Ｍ、Ｍ＋２］+。
【０６９６】
（Ｃ）実施例８５Ｃに記述される手順に従い、３−（５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン及び（３Ｒ）−エチル３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）へクス−４−イノエート（実施例８５Ａで得られたもの）から、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓの質量計算値：５４４．６６、実測値：５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９７】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を３５℃で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｒ）−エチル３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イノエートから、（３Ｒ）−３−（６−（（３−（５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）へクス−４−イン酸（化合物９２）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１７〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓの質量計算値：５１６．６１、実測値：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６９８】
（実施例９３）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９３）
【０６９９】
【化１１８】
2017530986.tif 000139
【０７００】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、Ｃｓ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用いて、２−ブロモ−６−クロロ−３−メチルピリジン及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（実施例４１Ａで得られたもの）から、（３−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮＯＳの質量計算値：２８９．７８、実測値：２９０．０、２９２．０［Ｍ、Ｍ＋２］+。
【０７０１】
（Ｂ）一般手順Ｄに従い、（３−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、６−クロロ−２−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルピリジンが調製された。これは次の工程で直接使用された。
【０７０２】
（Ｃ）一般手順Ｅに従い、Ｋ2ＣＯ3をＣｓ2ＣＯ3の代わりに用い、ＤＭＦを溶媒としてＭｅＣＮの代わりに用い、反応温度を６０℃で一晩として、６−クロロ−２−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルピリジン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ26ＣｌＮＯ3Ｓの質量計算値：５０４．０４、実測値：５０４．１［Ｍ］+。
【０７０３】
（Ｄ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、３−（４−（（３−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９３）が調製された。更なる精製を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより行った（Ａｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃ１８カートリッジ、（１２０ｇ、２０〜３５μ、１００Å）、アセトニトリル／水勾配（３５〜９０％））。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝０．８、８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８９〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ22ＣｌＮＯ3Ｓの質量計算値：４７５．９９、実測値：４７５．９［Ｍ］+。
【０７０４】
（実施例９４）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９４）
【０７０５】
【化１１９】
2017530986.tif 000140
【０７０６】
（Ａ）（３−（６−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、実施例９３Ａで得られたもの）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及びナトリウムメトキシドをメタノール（４ｍＬ）に加えた混合物を３０分間、マイクロ波反応炉内で１００℃で加熱した。室温まで冷ました後、この反応物に水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×５０ｍＬ）。合わせた抽出物を減圧下で濃縮して、粗生成物６−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−オールを黒色の油状物として得た。これを更なる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ15Ｈ13ＮＯ2Ｓの質量計算値：２７１．３３、実測値：２７２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０７】
（Ｂ）６−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メチルピリジン−２−オール（３４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＡｇ2ＣＯ3（１．０４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に加えた混合物に、ヨードメタン（０．５３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で一晩撹拌した後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜３０％）で溶出）で精製して、（３−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（１２１ｍｇ、２８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ16Ｈ15ＮＯ2Ｓの質量計算値：２８５．３６、実測値：２８６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０８】
（Ｃ）一般手順Ｄに従い、（３−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノールから、２−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６−メトキシ−３−メチルピリジンが調製された。これを直接使用した。
【０７０９】
（Ｄ）一般手順Ｅに従い、２−（５−（クロロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６−メトキシ−３−メチルピリジン及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ30Ｈ29ＮＯ4Ｓの質量計算値：４９９．６２、実測値：５００．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１０】
（Ｆ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（６−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９４）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ25ＮＯ4Ｓの質量計算値：４７１．５７、実測値：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１１】
（実施例９５）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９５）
【０７１２】
【化１２０】
2017530986.tif 000141
【０７１３】
（Ａ）一般手順Ａに従い、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）．ＣＨ2Ｃｌ2をパラジウム触媒として用い、ＴＥＡをＫ2ＣＯ3の代わりに用い、ＥｔＯＨを溶媒として用い、温度８０℃で一晩として、メチル３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート及び４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルボロン酸から、メチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ17Ｈ14Ｏ3Ｓの質量計算値：２９８．３６、実測値：２９９．０、［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１４】
（Ｂ）メチル３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート（３．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｔｆ2Ｏ（５．５３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜１５％）で溶出）で精製して、メチル３−（２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート（５．０ｇ、８０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ18Ｈ13Ｆ3Ｏ5Ｓ2の質量計算値：４３０．４２、実測値：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１５】
（Ｃ）９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、２０．５ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）を、窒素不活性雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（２．０２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。メチル３−（２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート（４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（２２．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２．８ｇ、９２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４ｍＬ）を加え、得られた溶液を６０℃で更に３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回×１００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜１５％）で溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５１ｇ、７０．８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ33ＮＯ4Ｓの質量計算値：４７９．６３、実測値：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１６】
（Ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中の冷却（−６０℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍトルエン溶液、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えて反応を止め、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出し（３回×１００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。これにより得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜１５％）で溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９１ｇ、５７．８％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ33ＮＯ3Ｓの質量計算値：４５１．６２、実測値：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１７】
（Ｅ）一般手順Ｂに従い、（Ｂｕ）3Ｐ及びＡＤＤＰを用いて、反応温度を７０℃で一晩として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（（４−（１−エトキシ−１−オキソへクス−４−イン−３−イル）フェノキシ）メチル）ベンゾ−［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ41Ｈ47ＮＯ5Ｓの質量計算値：６６５．８８、実測値：６６６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１８】
（Ｆ）（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（（４−（１−エトキシ−１−オキソへクス−４−イン−３−イル）フェノキシ）メチル）ベンゾ−［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。この溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ3水溶液により６に調整し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．０５％  ＴＦＡ）勾配（２５〜７０％）を溶離液として使用）により精製し、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（ＴＦＡ塩）（１３４ｍｇ、１４．４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ36Ｈ39ＮＯ3Ｓの質量計算値：５６５．７６、実測値：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１９】
（Ｇ）一般手順Ｃに従い、ＬｉＯＨを塩基として用い、ＴＨＦ／水（１：１）を溶媒として用い、反応温度を室温で一晩とし、２Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエート（ＴＦＡ塩）から、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９５）が調製された。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μカラム（１９本×１００ｍｍ）、アセトニトリル／水（０．０５％  ＴＦＡ）勾配（２５〜７０％）を溶離液として使用）により精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．７８〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．９６〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．３７〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８１〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ34Ｈ35ＮＯ3Ｓの質量計算値：５３７．７１、実測値：５３６．１［Ｍ−Ｈ］-。
【０７２０】
（実施例９６）
（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９６）
【０７２１】
【化１２１】
2017530986.tif 000142
【０７２２】
（Ａ）一般手順Ａに従い、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4をパラジウム触媒として用い、Ｎａ2ＣＯ3をＫ2ＣＯ3の代わりに用い、温度８０℃で一晩として、メチル３−（２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキシレート（実施例９５Ｂで得られたもの）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ29ＮＯ4Ｓの質量計算値：４６３．５９、実測値：４８６．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７２３】
（Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に加えた混合物を、室温で一晩、水素付加した。次にこの混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、９４％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ27Ｈ31ＮＯ4Ｓの質量計算値：４６５．６０、実測値：４８８．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７２４】
（Ｃ）実施例９５Ｄに記述される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートが調製された。シリカゲルクロマトグラフィー精製には、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜２０％）を溶離液として使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ26Ｈ31ＮＯ3Ｓの質量計算値：４３７．５９、実測値：４６０．１５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７２５】
（Ｄ）一般手順Ｂに従い、（Ｂｕ）3Ｐ及びＡＤＤＰを用いて、反応温度を６０℃で一晩として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び（３Ｓ）−エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）から入手可能、カタログ番号ＰＢ０５７０８）から、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（（４−（（３Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソへクス−４−イン−３−イル）フェノキシ）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ40Ｈ45ＮＯ5Ｓの質量計算値：６５１．８５、実測値：６５２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２６】
（Ｅ）実施例９５Ｆに記述される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（（４−（（３Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソへクス−４−イン−３−イル）フェノキシ）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ35Ｈ37ＮＯ3Ｓの質量計算値：５５１．７４、実測値：５５２．２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２７】
（Ｆ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、ＴＨＦ／水（１：１）を溶媒として用い、反応温度を室温で一晩とし、１Ｎ  ＨＣｌを反応酸性化に用いて、（３Ｓ）−エチル３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、（３Ｓ）−３−（４−（（３−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９６）が調製された。生成物の精製は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２５％）を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．０４〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９８〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３１〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．７５（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ33Ｈ33ＮＯ3Ｓの質量計算値：５２３．６８、実測値：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２８】
（実施例９７）
３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９７）
【０７２９】
【化１２２】
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【０７３０】
（Ａ）一般手順Ｅに従い、反応温度を４０℃として、５−（クロロメチル）−３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（実施例２ａ、工程Ｆで得られたもの）及びメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）へクス−４−イノエート（Ｏｘｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｉｒｗｉｎｄａｌｅ，ＣＡ）から入手可能、カタログ番号ＡＸ８２６７７６３）から、メチル３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートが調製された。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ29Ｈ26Ｏ3Ｓの質量計算値：４５４．１６、実測値：４７７．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７３１】
（Ｂ）一般手順Ｃに従い、ＮａＯＨを塩基として用い、反応温度を３５℃で２時間とし、２Ｍクエン酸を反応酸性化に用いて、メチル３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イノエートから、３−（４−（（３−（２−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メトキシ）フェニル）へクス−４−イン酸（化合物９７）が調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．３６（ｍ，７Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７、８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ28Ｈ24Ｏ3Ｓの質量計算値：４４０．１４、実測値：４６３．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０７３２】
生物学的実施例
インビトロアッセイ
（実施例１）
ＧＰＲ４０カルシウムフラックスアッセイ
ヒトＧＰＲ４０又はラットＧＰＲ４０を安定的に発現するトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を使用したカルシウムフラックスアッセイにおいて各化合物を試験した。ヒトＧＰＲ４０発現細胞を、１０％ウシ胎児血清、１×Ｌ−グルタミン、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、及び５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ高グルコース培地で培養した。ラットＧＰＲ４０発現細胞を、１０％ウシ胎児血清及び１μｇ／ｍＬピューロマイシンを添加したＤＭＥＭ高グルコース培地で培養した。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３８４ウェルプレートに接種し、５％  ＣＯ2／９０％  Ｏ2雰囲気下、３７℃の加湿組織培養インキュベーターで一晩培養した。実験当日、この培地をアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡ）に交換し、細胞を３７℃で１時間インキュベートした。次にカルシウム感受性蛍光染料（Ｆｌｕｏ  ８  Ｎｏ−Ｗａｓｈ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｄｙｅ、ＡＢＤ  Ｂｉｏｑｕｅｓｔ）を加え、光を遮断して細胞を３７℃で更に３０分間、その後、室温で１５分間インキュベートした。細胞プレートと、希釈した式（Ｉ）の各化合物のプレートを、蛍光プレートリーダーに載せ、各ウェルの蛍光強度を測定しながら、細胞に化合物を加えた。プレートリーダーにより１秒間隔で８分間、蛍光強度を記録し、分析用データをＥｘｃｅｌフォーマットで提供した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを使用してＥＣ50値を計算した。得られた平均データを表２に示す。
【０７３３】
【表３−１】
2017530986.tif 000144
【０７３４】
【表３−２】
2017530986.tif 000145
【０７３５】
インビボアッセイ
経口耐糖能試験
オスのＳＤラット（２００〜２５０ｇ）を、温度制御された室内でケージ当たり２匹ずつ収容し、１２時間の明暗サイクルを行った。ラットは自由に水を飲ませ、通常の齧歯類飼料を与えた。経口耐糖能試験（ｏＧＴＴ）の前夜、ラットをきれいなケージに移し、一晩絶食させた。ｏＧＴＴ当日の朝、ラットの体重を計量し、空腹時血糖値及び体重に基づいて無作為化してグループに分けた。ラットに溶媒（０．５％メチルセルロース）又は化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）を与え、３０〜４０分後にｏＧＴＴ（グルコース、２ｇ／ｋｇ、経口投与）を投与した。グルコースチャレンジから０、１０、３０、６０及び１２０分後に尾静脈から血液を採取し、血糖値を測定した。血漿を使用してインスリンレベルを決定した。血糖値変動の曲線下面積を、ｔ＝０〜ｔ＝１２０分まで計算した。血糖値低下率（％）を、溶媒投与群に対するＡＵＣデータから計算した。得られたデータを表３に示す。
【０７３６】
【表４】
2017530986.tif 000146
注：ＡＵＣ＝血糖変動曲線を積分した曲線下面積
（ｔ＝０〜ｔ＝１２０分間）。
【０７３７】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【国際調査報告】
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2017530986.tif 000157