(57)【要約】  水性組成物であって、８以上のｐＨを有し、かつ（ａ）ある量のエチルセルロースポリマーを含む分散粒子を含む固相と、（ｂ）ある量の１種以上のポリマー分散剤であって、該ポリマー分散剤の重量平均分子量が５，０００ダルトン以上であり、該ポリマー分散剤が、６０〜１９０ｍｇＫＯＨ／ポリマーｇの酸価を有する、分散剤と、を含む水性組成物が提供される。このような組成物の押出機を用いた作製方法もまた提供される。このような組成物から水を除去することによって作製された膜もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性組成物であって、８以上のｐＨを有し、かつ、
（ａ）ある量のエチルセルロースポリマーを含む分散粒子を含む固相と、
（ｂ）ある量の１種以上のポリマー分散剤であって、前記ポリマー分散剤の重量平均分子量が５，０００ダルトン以上であり、前記ポリマー分散剤が、６０〜１９０ｍｇＫＯＨ／ポリマーｇの酸価を有する、分散剤と、を含む、水性組成物。
【請求項２】
前記組成物が、前記組成物の重量に基づいて０〜０．０１重量％の量でモノマー分散剤を含む、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
前記ポリマー分散剤が、１種以上のオレフィンコポリマー、セルロースの１種以上のモノエステル誘導体、またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の水性組成物の作製方法であって、前記方法は、
（ｉ）前記エチルセルロースポリマー及び前記ポリマー分散剤を、押出機の溶融及び混合部に供給し、前記溶融及び混合部において前記エチルセルロースポリマー及び前記ポリマー分散剤を加熱し共に混合して溶融体を形成することと、
（ｉｉ）前記溶融体を、温度及び圧力が制御される前記押出機の乳化部に移送することと、
（ｉｉｉ）塩基及び水を前記乳化部に供給して、前記乳化部において前記溶融体を分散させて６０体積％〜７２体積％の固形分を有する乳剤を形成することと、
（ｉｖ）前記乳剤を前記押出機の希釈及び冷却部に移送することと、前記希釈及び冷却部に水を供給して高内相乳剤を希釈し、それによって前記水性組成物を形成することと、を含む、方法。
【請求項５】
前記塩基が、一過性塩基である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の水性組成物から水を除去することを含むプロセスによって作製された膜。
【請求項７】
前記膜が、多粒子の表面上にあるか、または多粒子をカプセル封入もしくは覆っている、請求項５に記載の膜。
【請求項８】
前記膜が、医薬品錠剤または医薬品カプセルの表面上にある、請求項５に記載の膜。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
エチルセルロースポリマーを含有する膜を作製することがしばしば望ましい。かかる膜は、例えば、他の膜またはビーズに塗布されるコーティングとして有用である。いくつかの場合では、ビーズの集合体が薬物を含有し、次いで、それらのビーズの各々がエチルセルロースポリマーを含有する膜でコーティングされる。エチルセルロースポリマーを含有する膜は、ビーズが、人体内で見られ得るもの等の水性環境中に配置されると、薬物の制御放出を提供することができる。膜が、高引張強度、高引張伸度、及び表面平滑性等の、良好な機械的特性を有するのもまた望ましい。以前は、かかる膜を作製する一般的な方法は、ビーズを、エチルセルロースポリマーを有機溶媒中に溶解させた溶液と、接触させることであった。有機溶媒は、環境及び健康影響のために、望ましくない。エチルセルロースポリマーを含有し、高品質の膜を製造することが可能な、水性コーティング組成物を提供することが望ましい。かかる水性コーティング組成物のある望ましい形態は、水性エチルセルロースポリマー分散体であり、エチルセルロースポリマーの粒子が、連続水性媒体中に分散する形態である。
【０００２】
過去において、一部の分散体は、比較的高レベルのモノマー分散剤を使用して作製されていた。このようなモノマー分散剤は、そのような分散剤から作製された膜の機械的特性のいくつかまたは全てを低下させる可能性があり、このようなモノマー分散剤は、かかる分散剤の貯蔵安定性を低下させる可能性がある。場合によっては、モノマー分散剤は、健康、安全性、または環境問題に悪影響を与え得る。米国特許第４，５０２，８８８号明細書は、可塑剤／安定剤として脂肪酸塩を用いる水不溶性ポリマーの分散体を記載している。ポリマー分散剤を用いるエチルセルロースの水性分散体を提供することが望まれる。
【０００３】
以下は、本発明の陳述である。
【０００４】
本発明の第１の態様は、水性組成物であって、８以上のｐＨを有し、かつ
（ａ）ある量のエチルセルロースポリマーを含む分散粒子を含む固相と、
（ｂ）ある量の１種以上のポリマー分散剤であって、該ポリマー分散剤の重量平均分子量が５，０００ダルトン以上であり、該ポリマー分散剤が、６０〜１９０ｍｇＫＯＨ／ポリマーｇの酸価を有する、分散剤と、を含む、組成物である。
【０００５】
本発明の第２の態様は、第１の態様の水性組成物を作製する方法であって、該方法は、
（ｉ）エチルセルロースポリマー及びポリマー分散剤を、押出機の溶融及び混合部に供給し、該溶融及び混合部においてエチルセルロースポリマー及びポリマー分散剤を加熱し共に混合して溶融体を形成することと、
（ｉｉ）溶融体を、温度及び圧力が制御される押出機の乳化部に移送することと、
（ｉｉｉ）塩基及び水を該乳化部に供給して、該乳化部において該溶融体を分散させて６０体積％〜７２体積％の固形分を有する濃厚乳剤を形成することと、
（ｉｖ）乳剤を押出機の希釈及び冷却部に移送することと、希釈及び冷却部に水を供給して濃厚乳剤を希釈し、それによって該水性組成物を形成することと、を含む、方法である。
【０００６】
本発明の第３の態様は、第１の態様の水性組成物から水を除去するプロセスによって作製された膜である。
【０００７】
以下は、本発明の詳細な説明である。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、文脈上他に明白に示されない限り、指定された定義を有する。
【０００９】
本明細書で使用される場合、水性組成物は、組成物の重量に基づいて、２０重量％以上の水を有する。本明細書で使用される場合、分散体は、２５℃で液体である連続媒体を含有し、連続液体媒体にわたって分布される物質の、離散粒子（本明細書では「分散粒子」と呼ぶ）を含有する、組成物である。本明細書で使用される場合、水性分散体は、連続液体媒体が、連続液体媒体の重量に基づいて、５０重量％以上の水を含有する、分散体である、水性組成物である。連続液体媒体中に溶解する物質は、本明細書では、連続液体媒体の一部であるとみなされる。全分散粒子の集合体は、本明細書では、分散体の「固相」として認知される。本明細書で使用される場合、「乳剤」という用語は、分散粒子が液体である分散体である。
【００１０】
本明細書で使用される場合、水性組成物の「固形分」は、水及び２５０℃以下の沸点を有する化合物が除去されたときに残る材料の量である。固形分は、水性組成物の総重量に基づく重量パーセントまたは水性組成物の総体積に基づく体積割合によって特徴付けられる。
【００１１】
エチルセルロースポリマーは、本明細書で使用される場合、繰り返しグルコース単位上のヒドロキシ基のうちのいくつかが、エチルエーテル基に変換される、セルロースの誘導体を意味する。エチルエーテル基の数は変化し得る。エチルエーテル含有量についてのＵＳＰモノグラフ要件は、４４〜５１％である。
【００１２】
本明細書で使用される場合、エチルセルロースポリマーの粘度は、溶液の重量に基づいて、溶媒中のエチルセルロースポリマーの５重量％溶液の粘度である。溶媒は、８０重量％のトルエンと２０重量％のエタノールとの混合物である。溶液の粘度は、２５℃で、ウベローデ粘度計において測定する。
【００１３】
本明細書で使用される場合、脂肪酸は、カルボキシ基及び脂肪族を有する化合物である。脂肪族は、８個以上の炭素原子を含有する、各々に接続する炭素原子の直鎖または分枝鎖である。炭化水素脂肪族は、炭素及び水素原子のみを含有する。
【００１４】
本明細書で、組成物がある成分の量を「ほとんどまたは全く」含有しないと言われる場合、その成分の量が０であるか、またはエチルセルロースポリマーの乾燥重量に基づいて０．１重量％以下であるかのいずれかであることを意味する。本明細書で、組成物が、成分一覧の量を「ほとんどまたは全く」含有しない言われる場合、それらの成分の量の合計が０であるか、またはエチルセルロースポリマーの乾燥重量に基づいて０．１％以下であるかのいずれかであることを意味する。「ほとんどまたは全くない」のこれらの定義は、組成物が水性組成物であろうと、水性組成物でなかろうと、エチルセルロースポリマーを含有する任意の組成物に適用される。
【００１５】
本明細書で使用される場合、可塑剤は、エチルセルロースポリマーと混和性であり、エチルセルロースポリマーと混合させると該エチルセルロースポリマーのガラス転移温度を低下させる、化合物である。
【００１６】
２グラム以上の化合物が２５℃で１００グラムの水に溶解する場合、化合物は、本明細書では水溶性であるとみなされる。化合物は、水中において２グラム以上の化合物の溶液が２５℃で安定な溶液である限り、溶液を形成するために水を２５℃より高い温度に加熱することが必要であっても、水溶性であるとみなされる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」は、より小さな化学的繰り返し単位の反応生成物から構成される比較的大きな分子である。ポリマーは、単一タイプの繰り返し単位（「ホモポリマー」）を有していてもよく、またはそれらは２つ以上のタイプの繰り返し単位（「コポリマー」）を有していてもよい。コポリマーは、ランダムに、連続して、ブロックで、他の配置で、またはそれらの任意の混合物もしくは組み合わせで配置された様々なタイプの繰り返し単位を有してよい。ポリマーの重量平均分子量は２，０００ダルトン以上である。
【００１８】
互いに反応してポリマーを形成することができる化合物は、本明細書ではモノマーとして知られている。ビニルモノマーは、他の炭素−炭素二重結合と反応してポリマーを形成することができる１種以上の炭素−炭素二重結合を有する。オレフィンモノマーは、ちょうど１種の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素化合物である。
【００１９】
化合物の酸価（ＡＶ）は以下のように測定される。試料は、ホットプレート上でキシレン／イソプロパノールの５０／５０ブレンドに溶解される。溶解すると、溶液は次いで、アルコール性水酸化カリウム溶液（濃度０．１Ｎ）を用いてフェノールフタレイン終点まで滴定される。次いで、ＡＶは、（滴定剤ｍＬ×５６．１×Ｎ）／試料ｇによって計算され、化合物ｇ当たりＫＯＨ  ｍｇの単位で報告される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、分散剤は、分散体中に分散される粒子が、２５℃での貯蔵にさらされたとき、２５℃より高い温度にさらされたとき、せん断にさらされたとき、またはそれらの組み合わせのときに、分散されるようになる（すなわち、連続液体媒体全体に分散される）かつ／または分散したままである性能を改善する、化合物である。ポリマーでもある分散剤は、本明細書ではポリマー分散剤として知られている。２，０００ダルトン未満の重量平均分子量を有する分散剤は、本明細書ではモノマー分散剤として知られている。
【００２１】
本明細書で使用される場合、塩基化合物は、その化合物の共役酸を形成するためにプロトンを受け入れる能力を有する化合物であり、その化合物の共役酸は７．５以上のｐＫａを有する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、一過性（ｆｕｇｉｔｉｖｅ）塩基は、塩基性化合物である。一過性塩基を含有する水性組成物を乾燥させると、残存する乾燥組成物が、乾燥組成物の重量に基づいて、５重量％以下の水を有する場合、乾燥水性組成物中に残存する一過性塩基の量は、乾燥プロセスの前に水性組成物中に存在する一過性塩基の重量に基づいて、５重量％以下である。非一過性塩基は、水性組成物が乾燥プロセスを受けるとき、水性組成物から離れない。つまり、非一過性塩基を含有する水性組成物を乾燥させると、残存する乾燥組成物が、乾燥組成物の重量に基づいて、５重量％以下の水を有する場合、乾燥水性組成物中に残存する非一過性塩基の量は、乾燥プロセスの前に水性組成物中に存在する非一過性塩基の重量に基づいて、８０重量％以上である。
【００２３】
本明細書では水溶性ポリマーは、ポリマーが、水溶液中に存在するときに、３〜１１の任意のｐＨで、イオン性の状態で、任意の共有結合したイオン基の認識できる量がない場合、中性の水溶性ポリマーであるとみなされる。本明細書中で使用される場合、「認識できる量がない」は、ポリマー１グラム当たり０〜０．００１ミリ当量のイオン性基を意味する。
【００２４】
本明細書において、比率がＸ：１以上であると述べる場合、ＹはＸ以上とすると、比率はＹ：１であることを意味する。例えば、ある比率が０．２：１以上であると述べる場合、比率は０．２：１または０．５：１または１００：１であってもよいが、比率は０．１：１または０．０２：１ではない。同様に、本明細書において、比率がＷ：１以下であると述べる場合、ＺはＷ以下とすると、比率はＺ：１であることを意味する。例えば、ある比率が５：１以下であると述べる場合、比率は５：１または４：１または０．１：１であるが、比率は６：１または１０：１ではない。
【００２５】
任意のエチルセルロースポリマーが本発明において使用され得る。エチルセルロースポリマーのエチルエーテル含有量は、４４％以上、好ましくは４７％以上、より好ましくは４８％以上である。エチルセルロースポリマーのエチルエーテル含有量は、５１％以下、好ましくは５０％以下である。
【００２６】
エチルセルロースポリマーは、好ましくは、２ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは５ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは１２ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは１６ｍＰａ−ｓ以上の粘度を有する。エチルセルロースポリマーは、好ましくは、１２０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは１００ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは８０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは６０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは４０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは３０ｍＰａ−ｓ以下の粘度を有する。
【００２７】
本発明において使用され得るエチルセルロースポリマーの市販形態には、例えば、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＥＴＨＯＣＥＬ（商標）の名の下で入手可能なものが挙げられる。本発明の実施例において使用されるエチルセルロースポリマーは、４８．０〜４９．５％のエチルエーテル含有量を有する、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ４、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ７、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  １０、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ２０、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ４５、またはＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  １００として、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。本発明の実施形態において有用な、他の市販のエチルセルロースポリマーには、Ａｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．から入手可能な、特定のグレードのＡＱＵＡＬＯＮ（商標）エチルセルロース、及びＡｓｈａ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．から入手可能な、特定のグレードのＡＳＨＡＣＥＬ（商標）エチルセルロースポリマーが挙げられる。
【００２８】
本発明は、水性分散体を含む。好ましくは、連続液体媒体は、連続液体媒体の重量に基づいて、６０量％以上、より好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上の量の水を含有する。
【００２９】
好ましくは、水性分散体中の分散粒子は、固相の総乾燥重量に基づいて、４０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０重量％以上の量のエチルセルロースポリマーを含有する。好ましくは、水性分散体中の分散粒子は、固相の総乾燥重量に基づいて、９０重量％以下、より好ましくは８０重量％以下の量のエチルセルロースポリマーを含有する。分散粒子は、本明細書では、粒子の内部に位置する材料と、例えば分散剤などの粒子の表面に位置する材料との両方を含有するとみなされる。
【００３０】
本発明の組成物は、１種以上のポリマー分散剤を含有する。ポリマー分散剤の重量平均分子量が５，０００ダルトン以上であり、ポリマー分散剤は、６０以上、好ましくは８０以上、より好ましくは１００以上、より好ましくは１２０以上の酸価を有する。ポリマー分散剤は、好ましくは１９０以下、より好ましくは１８０以下、より好ましくは１７０以下の酸価を有する。
【００３１】
好ましいポリマー分散剤は、ペンダントカルボキシル基を有する。カルボキシル基の量は、ポリマー分散剤１グラム当たりのカルボキシル基のミリ当量（ｍｅｑ／ｇ）によって特徴付けられてもよい。好ましくは、ポリマー分散剤は、１．５ｍｅｑ／ｇ以上、より好ましくは２．０ｍｅｑ／ｇ以上、より好ましくは２．５ｍｅｑ／ｇ以上の量のカルボキシル基を有する。好ましくは、ポリマー分散剤は、５ｍｅｑ／ｇ以下、より好ましくは４ｍｅｑ／ｇ以下、より好ましくは３ｍｅｑ／ｇ以下の量のカルボキシル基を有する。
【００３２】
好ましいポリマー分散剤はペンダントヒドロキシル基を有しない。好ましいポリマー分散剤はペンダントアミン基を有しない。
【００３３】
ペンダントカルボキシル基を有するポリマー分散剤は、カルボキシル基の２５モルパーセント以下がプロトン化状態でありかつアニオン性状態ではない場合、中性形態であると言われる。好ましいポリマー分散剤は、中性の形態である場合、水溶性ではない。
【００３４】
好ましいポリマー分散剤は、オレフィンコポリマー、セルロースのモノエステル誘導体、及びそれらの混合物であり、より好ましくはオレフィンコポリマーである。オレフィンコポリマーは、１種以上のオレフィンモノマーと、ペンダントカルボキシル基を有する１種以上のビニルモノマーとを含むモノマーから形成されるコポリマーである。好ましいオレフィンモノマーは、エチレン、プロピレン、ブチレン、及びそれらの混合物であり、エチレンがより好ましい。ペンダントカルボキシル基を有する好ましいビニルモノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン酸、イタコン酸、及びそれらの混合物であり、アクリル酸がより好ましい。また、オレフィンコポリマーのカテゴリには、１種以上のオレフィンモノマー及び反応性基を有する１種以上のビニルモノマーを含むモノマーから形成されるコポリマー、が含まれ、重合後、反応性基は化学反応によってカルボキシル基に変換される。カルボキシル基は、プロトン化形態、アニオン形態または塩形態であり得る。
【００３５】
セルロースのモノエステル誘導体は、セルロースポリマー鎖中の１種以上の６炭素環が、構造Ｉで終結するペンダント基を有する、セルロースの誘導体であり、
【００３６】
【化１】
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【００３７】
式中、構造Ｉは、セルロースポリマー鎖中の６炭素環の成員であるか、またはこのような６炭素環上のペンダント基の成員であるかのいずれかである、炭素原子に結合する。セルロースの好ましいモノエステル誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
【００３８】
好ましくは、エチルセルロースポリマー対ポリマー分散剤の重量比は１．５：１以上であり、より好ましくは１．８：１以上、より好ましくは２：１以上である。好ましくは、エチルセルロースポリマー対ポリマー分散剤の重量比は８：１以下であり、より好ましくは４：１以下、より好ましくは３：１以下である。
【００３９】
好ましくは、本発明の組成物は、オレイン酸をほとんどまたは全く含有しない。すなわち、好ましくは、全てのオレイン酸、オレエートイオン、及びオレエート塩の重量の合計は、エチルセルロースポリマーの重量に基づいて０〜０．１％である。より好ましくは、全ての非ポリマー脂肪酸、非ポリマー脂肪酸カルボキシレートイオン、及び非ポリマー脂肪酸カルボキシレート塩の重量の合計は、エチルセルロースポリマーの重量に基づいて０〜０．１％である。好ましくは、本発明の組成物は、モノマー分散剤をほとんどまたは全く含有しない。
【００４０】
エチルセルロースポリマーを含有する、本発明以外のいくつかの組成物では、比較的多量の中性の水溶性ポリマーが使用される。一般に使用される中性の水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、及びセルロースの誘導体である中性の水溶性ポリマーが挙げられる。それらの他の組成物とは対照的に、本発明の組成物は、好ましくは、ＰＶＡをほとんどまたは全く含有しない。より好ましくは、本発明の組成物は、ＰＶＡまたはポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）をほとんどまたは全く含有しない。より好ましくは、本発明の組成物は、ＰＶＡ、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、またはセルロースの誘導体である中性の水溶性ポリマーをほとんどまたは全く含有しない。より好ましくは、本発明の組成物は、中性の水溶性ポリマーをほとんどまたは全く含有しない。
【００４１】
エチルセルロースポリマーを含有する本発明以外のいくつかの水性組成物では、比較的多量の可塑剤が存在する。典型的な可塑剤は、２００以上の分子量を有する有機エステル及び２００以上の分子量を有するポリエチレングリコールである。一般的に使用される可塑剤には、例えば、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、２００以上の分子量のポリエチレングリコール、及び２００以上の分子量のトリグリセリドが挙げられる。
【００４２】
これらの他の組成物とは対照的に、本発明の組成物は、好ましくは可塑剤を含有しないか、またはエチルセルロースポリマーの乾燥重量に基づいて、７重量％以下、より好ましくは３重量％以下、より好ましくは１重量％以下、より好ましくは０．３重量％以下、より好ましくは０．１重量％以下の量の可塑剤を含有する。好ましくは、本発明の組成物は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）またはセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）をほとんどまたは全く含有しない。より好ましくは、本発明の組成物は、ＴＥＣ、ＤＢＳ、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、２００以上の分子量のポリエチレングリコール、または２００以上の分子量のトリグリセリドをほとんどまたは全く含有しない。より好ましくは、本発明の組成物は、２００以上の分子量を有するポリエチレングリコールまたは２００以上の分子量を有する有機エステルをほとんどまたは全く含有しない。より好ましくは、本発明の組成物は、可塑剤をほとんどまたは全く含有しない。
【００４３】
本発明の水性組成物を作製するための好ましいプロセスは、以下の通りである。該プロセスは、エチルセルロースポリマー及びポリマー分散剤を、押出機の溶融及び混合部に供給し、エチルセルロースポリマー及びポリマー分散剤を加熱し共に混合して溶融体を形成することと、溶融体を、温度及び圧力が制御される押出機の乳化部に移送することと、塩基及び水を乳化部に供給して、溶融体を分散させて乳剤を形成することと、乳剤を押出機の希釈及び冷却部に移送することと、水を希釈及び冷却部に供給して、高内相乳剤を希釈し、それによって水性分散体を形成することと、を含む。該プロセスを実行するために使用され得る全体的なプロセス条件及び器具は、米国特許第５，５３９，０２１号及び同第５，７５６，６５９号明細書において開示されている。
【００４４】
好ましくは、希釈前の乳剤は、０．６よりも大きい、より好ましくは０．６５以上の体積分率を有する。好ましくは、希釈前の乳剤は、０．７４未満の体積分率を有する。
【００４５】
好ましい押出機は、混合及び移送部、乳化部、ならびに希釈及び冷却部を含むいくつかの部を有する。好ましくは、蒸気圧力は、混合及び移送部内に含有される供給端で維持される。好ましくは、供給端での蒸気圧力は、乳化部の前に混練ブロック及びブリスター要素を配置して溶融シールを形成することによって制御される。好ましくは、希釈及び冷却部に含まれる出口で蒸気圧力が維持される。好ましくは、出口における蒸気圧力は、背圧調整器を用いて制御される。エチルセルロースポリマーは、押出機の供給口に供給され、混合及び移送部に流入する。分散剤（複数可）（１種以上のポリマー分散剤を含む）はまた、好ましくは、混合及び移送部に供給され、別々にまたは一緒に供給されてもよい。分散剤が固形分である場合、任意に押出機供給口を介して押出機に供給されてもよい。エチルセルロースポリマー及びポリマー分散剤を含むポリマー相は、好ましくは、混合及び移送部で溶融され、押出機のバレルを介して乳化部に移送される。
【００４６】
乳化部において、ポリマー相は、好ましくは、初期量の水及び塩基と組み合わされて、乳剤を作り出す。次いで、好ましくは乳剤を押出機に通して移送し、希釈及び冷却部でより多くの水と混合して、固形分６０％以下の水性分散体を形成する。好ましくは、水性分散体中の固形分は、大部分が分散粒子を含有する。すなわち、水性分散体中の分散粒子状の固形分は、８０％以上であることが好ましく、より好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上である。
【００４７】
好ましくは、乳化部に供給される塩基は、一過性塩基である。好ましい一過性塩基は２５０℃以下、より好ましくは２００℃以下の沸点を有する。好ましい一過性塩基は−８０℃以上の沸点を有する。好ましい一過性塩基は共役酸のｐＫａが８以上である。好ましい一過性塩基は共役酸のｐＫａが３５以下である。好ましい塩基は、アンモニア、一過性アミン塩基、及びそれらの混合物であり、アンモニア、モルホリン、アルコールアミン、及びそれらの混合物がより好ましく、アンモニア、モルホリン、ジエタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、及びそれらの混合物がより好ましく、アンモニアがより好ましい。
【００４８】
好ましくは、押出機に供給されるポリマー分散剤において、カルボキシル基の１分当たりのモル数に対する押出機に供給される塩基の１分当たりのモル数の比は、０．８：１以上、より好ましくは０．９：１以上である。好ましくは、押出機に供給されるポリマー分散剤において、カルボキシル基の１分当たりのモル数に対する押出機に供給される塩基の１分当たりのモル数の比は、２：１以下、より好ましくは１．７５：１以下である。
【００４９】
本発明の水性組成物は、好ましくは１２以下、より好ましくは１１以下、より好ましくは１０以下のｐＨを有する。本発明の水性組成物は８以上のｐＨを有する。
【００５０】
本発明の水性組成物中の分散粒子は、好ましくは３マイクロメートル以下、より好ましくは２マイクロメートル以下の体積平均粒径を有する。本発明の水性組成物中の分散粒子は、好ましくは５０ｎｍ以上、より好ましくは１００ｎｍ以上の体積平均粒径を有する。粒径はレーザー回析を使用して測定した。好適な道具は、ＣＯＵＬＴＥＲ（商標）ＬＳ−２３０またはＣＯＵＬＴＥＲ（商標）ＬＳ−１３−３２０粒径分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。
【００５１】
本発明の水性組成物の粘度は、５０ｒｐｍで回転するＲＶ２またはＲＶ３スピンドルを備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶ−ＩＩ粘度計を使用して、２５℃で測定する。スピンドルは、粘度計のトルク範囲の中心に最も近いトルク信号を得るように選択される。好ましくは、水性組成物の粘度は、１００ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは８０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは６０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは４０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは３０ｍＰａ−ｓ以下である。好ましくは、水性組成物の粘度は１ｍＰａ−ｓ以上である。
【００５２】
本発明の水性組成物は、水性組成物の重量に基づいて好ましくは５重量％以上、より好ましくは１０重量％以上、より好ましくは１５重量％以上、より好ましくは２０重量％以上の固形分を有する。本発明の水性組成物は、水性組成物の重量に基づいて好ましくは５５重量％以下、より好ましくは５０重量％以下、より好ましくは４５重量％以下、より好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３５重量％以下の固形分を有する。
【００５３】
本発明の水性組成物の好ましい使用は、膜を製造することである。本発明の水性組成物は、必要に応じて、さらなる成分と混合され、本発明の水性組成物の層を表面に適用し、水を除去する。得られる膜は、好ましくは、膜の重量に基づいて０〜５重量％、より好ましくは０〜２重量％、より好ましくは０〜１重量％、より好ましくは０〜０．５重量％の残留水を含有する。
【００５４】
得られる膜は、任意の目的のために使用してよい。好ましい目的は、医薬品コーティングまたは食品コーティングとしてのものであり、より好ましくは医薬品コーティング、さらに好ましくは放出調節医薬品コーティングである。放出調節医薬品コーティングを作製する好ましい方法は、薬物を含有する多粒子製剤を提供し、多粒子の各々を覆うまたはカプセル封入するために膜のコーティングを適用することである。好ましい多粒子は、糖または微結晶セルロースから作製され、表面に層として塗布されるかまたは噴霧される薬物を有する。あるいは、例えば多粒子が押出成形によって作製され、続いて多粒子化される材料と薬物との混合物の球形化が行われる場合には、多粒子は、粒子の内部に位置する薬物を含有してもよい。本発明の水性組成物から作製された膜によって形成された被膜は、好ましくは粒子の５０％以上（個数）のコーティングの完全な層を形成し、より好ましくは、コーティングは、粒子の７５％以上（個数）のコーティングの完全な層を形成する。好ましくは、９０％以上の粒子（個数）で、コーティングは、各粒子の表面の面積の７５％以上を覆う。
【００５５】
適切な多粒子は、ペレット、顆粒、粉末、または他の形態であり得る。
【００５６】
膜が、錠剤またはカプセルのような医薬品の投薬形態の放出調節コーティングとして使用される実施形態もまた企図される。
【００５７】
本発明の水性組成物を膜の作製に用いる場合には、可塑剤を用いることが好ましい。
【００５８】
可塑剤が使用される場合、可塑剤は、組成物の作製工程中の任意の時点で組成物に添加されてもよい。例えば、可塑剤を、エチルセルロースポリマー及びポリマー分散剤と共に、押出機の溶融及び混合部に添加してもよい。本発明の水性組成物は、可塑剤をほとんどまたは全く用いずに作製され、次いで可塑剤は単純な混合によって水性分散体に添加されるのが好ましい。例えば、本発明の水性組成物は、可塑剤を使用せずに、希釈、冷却、及び押出機からの除去を含む上記の押出法により作製され、好ましくは可塑剤が本発明の水性組成物に添加される。
【００５９】
可塑剤が使用される場合、トリグリセリド、２２０を超える分子量を有する有機エステル、及びアルキルカルボン酸からなる群から選択される１種以上の可塑剤が好ましい。可塑剤が使用される場合、可塑剤の量は、好ましくは固相の全乾燥重量に基づいて１０％重量以上、より好ましくは１５重量％以上である。可塑剤が使用される場合、可塑剤の量は、好ましくは固相の全乾燥重量に基づいて４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下である。
【００６０】
組成物が、複数の粒子にコーティングを形成する場合、コーティングが、ヤング率、引張強度、及び最大伸度の相対的に高い値等の、良好な膜特性を有することが望まれる。これらの特性は、独立膜（つまりどの基質にも付着していない膜）を作製し、独立膜の引張特性を試験することによって試験され得ると企図される。独立膜として許容可能な特性を有する膜は、多粒子のコーティングを形成する場合にも許容可能な特性を有し得ると企図される。
【００６１】
本発明の実施例は以下の通りである。
【００６２】
使用する材料は以下の通りである。
ＥＣ＝Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ＳＴＤ２０エチルセルロースポリマー。
ＰＤ＝Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＰＲＩＭＡＣＯＲ（商標）５９８０コポリマー、ポリマー分散剤、エチレンとアクリル酸とのコポリマーで約２１％のアクリル酸の重合単位、及び１５５ｍｇＫＯＨ／ポリマーｇの酸価を有する。
ＤＢＳ＝ジブチルセバケート。
【００６３】
実施例１：ＰＤを用いたＥＣの水性分散体
【００６４】
Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ押出機（長さと直径の比３６、直径２５ｍｍ）を使用し、ＥＣは、大きなチューブ及び大きな開放らせんを備えたＳｃｈｅｎｃｋ  Ａｃｃｕｒａｔｅ定量固形物供給機を用いて送達され、ＰＤは、大きなチューブ及び大きならせんを備えた第２のＳｃｈｅｎｃｋ  Ａｃｃｕｒａｔｅ定量固形物供給機に送達された。ＥＣ及びＰＤを加熱溶融体及び混合部に送って溶融体を製造した。溶解物を乳化部に移送し、水とアンモニアとを混合して乳剤を製造した。バレルは１７０℃に設定した。フロントエンドヒーター（３方向バルブ、背圧力調整器）は、運転中はオンのまま１８０℃に設定された。最初に給水加熱器（「ＩＡ加熱器」）をオンにして〜約１６０℃で送達した。希釈水加熱器は１２０℃に設定した。押出機出口温度は１６５℃であった。
【００６５】
ＥＣ対ＰＤの重量比は７０：３０であった。ＰＤ上のカルボキシル基に対するアンモニアのモル比は１．４：１であった。乳剤の固形分は７０重量％であった。
【００６６】
得られた分散体：ｐＨは９．２７であった。固形分は２６．９５重量％であった。粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶ２，５０ｒｐｍ、２５℃）は２２ｍＰａ−ｓであった。体積平均粒径は０．５５２μｍであった。
【００６７】
比較例Ａ：ＥＣ、ＤＢＳ、オレイン酸
【００６８】
実施例１と同じ押出機を使用して、ＥＣは、大きなチューブ及び大きな開放らせんを備えたＳｃｈｅｎｃｋ  Ａｃｃｕｒａｔｅ定量固形物供給機を用いて送達された。ＤＢＳ及びオレイン酸を１６．２５／８．７５の重量比でブレンドし、ＩＳＣＯシリンジポンプを使用して送達し、これを溶融部に配管した。溶融部を１３５℃に設定し、乳化部を１２５℃に設定し、出口部を１４５℃に設定した。水及びアンモニアを乳化部に導入した。フロントエンドヒーター（３方向バルブ、ＢＰＲ）は、運転中はオンのままで１８０℃に設定した。
【００６９】
ＩＡ加熱器を１５０℃に作動させ、少なくとも１３０℃で送達していることを確認した。希釈加熱器は１２０℃に設定した。押出機出口温度は１４０℃であった。
【００７０】
ＥＣ／ＤＢＳ／オレイン酸の重量比は７４／１７／９であった。アンモニア対オレイン酸のモル比は１．４：１であった。乳剤の固形分は８２重量％であった。
【００７１】
得られた分散体の特性：ｐＨは９．０２であった。固形分は２７．０２重量％であった。粘度（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶ２，５０ｒｐｍ、２５℃）は１１７ｍＰａ−ｓであった。体積平均粒径は０．２０３μｍであった。
【００７２】
実施例２：ＤＢＳとの合成
【００７３】
実施例１の分散体をＤＢＳと混合した。ＤＢＳの量は、分散体中の固形分の総重量に基づいて２７重量％であった。液体ＤＢＳを水性分散体に添加し、２分間２００ｒｐｍで回転するインペラと組み合わせた。
【００７４】
実施例３：膜の引張試験
【００７５】
膜は以下のように流延された：膜は、ＢＹＫ４辺ドローダウンバーを使用して、予め洗浄したガラス板上に湿潤状態で０．５ｍｍ（２０ミル）の厚さに流延された。膜を覆い、６０℃に設定したオーブンに移動させて２時間硬化させた。膜は、次いで湿度を制御した部屋（相対湿度５５％、２２℃）に、膜の含水量が平衡になるように、少なくとも１２時間置かれた。
【００７６】
引張測定は、滑らかなゴム製グリップを備えた５０Ｎ静的ロードセル（１１ｌｂ）を使用したＩｎｓｔｒｏｎ（商標）ｆｒａｍｅ４２０１引張試験機を使用して行った。分析前に、膜を湿度調節室（２２℃、５０％相対湿度）に保持し、最低１２時間平衡させた。分析の直前に、なた刃を用いて膜をガラス基板から外し、ガラスプレートの表面から膜を持ち上げて剥がした。膜は、ＡＳＴＭ  Ｄ６３８タイプＶ（犬の骨状）ダイを使用し空気圧プレスを使用して打ち抜かれた。膜の各タイプは、少なくとも３つの異なる膜から切断した１０個の試料を用いて分析された。厚さは、Ｍｉｔｕｔｏｙａ  Ｄｉｇｉｍａｔｉｃ（商標）Ｉｎｄｉｃａｔｏｒを用いて膜ストリップの中心の３つの点に沿って測定し、平均厚さを測定することによって決定した。ストリップを０．５０８ｃｍ／分（０．２インチ／分）で引っ張った。ヤング率は、応力／歪み曲線の線形領域に点を取り付けることによって測定した。応力／歪み曲線から値を読み取ることによって、最大応力（引張強度として報告）及び破断時の歪み（％伸度として報告）を手動で決定した。
【００７７】
結果は以下の通りである。
【００７８】
【表１】
2017530224.tif 000003
【００７９】
実施例３は比較例Ａに匹敵する伸度を有し、実施例３は比較例Ａに比べてヤング率及び引張強度を改善した。
【００８０】
比較例Ｂ：ＰＶＯＨを使用する試み
【００８１】
実施例１と同様に押出機を用いた操作を試みた。押出機に供給された成分は、ＥＣ、植物油可塑剤（ＶＥＧ−Ｐ）、及びＰＶＯＨ（Ｃｌａｒｉａｎｔ  ＧｍｂＨからの８７％加水分解されたＭＯＷＩＯＬ（商標）１８−８８ポリビニルアルコール）であった。塩基は押出機に供給されなかった。供給速度は以下の通りである。
【００８２】
【表２】
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【００８３】
全ての試みにおいて、ＥＣの分散は得られなかった。
【国際調査報告】
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