(57)【要約】  本開示は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害、例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤまたはアトピー性皮膚炎のためのバイオマーカーとしてのＤＰＰ４（タンパク質または遺伝子発現レベル）の使用に関する。所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるかまたは下回るＤＰＰ４バイオマーカーのレベルは、（ｉ）ＩＬ−１３拮抗剤を用いる特定の治療への患者の適格性を判定するため、（ｉｉ）ＩＬ−１３媒介性の状態または障害の、特異的なＩＬ−１３拮抗剤を用いる特定の治療を開始すべきか、中止すべきか、または変更すべきかを判定するため、（ｉｉｉ）ＩＬ−１３媒介性の状態または障害が特異的なＩＬ−１３拮抗剤で治療可能であるかまたは治療不能であるかを診断するため、（ｉｖ）ＩＬ−１３媒介性の状態または障害を特異的なＩＬ−１３拮抗剤で治療するアウトカムを予測するために用いることができる。本開示は、ＤＰＰ４の検出のためのアッセイキット、ならびにコンピュータで実行される診断方法をさらに提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、前記患者から採取される１つ以上の試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチターゼ４）のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）前記患者から採取される１つ以上の試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチターゼ４）のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および任意選択的に（ｂ）前記患者が、（ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血液好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血液好酸球≧０．１４×１０9／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％、（ｖ）≧６８％の肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、または（ｖｉ）それらの組み合わせを呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項３】
前記患者のＤＰＰ４レベルが免疫測定法で測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫測定法では、ヒトＤＤＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片が用いられる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＩＬ−１３拮抗剤が、抗ＩＬ−１３抗体もしくはその抗原結合断片、ＩＬ−１３変異タンパク質、およびＩＬ−４変異タンパク質、抗ＩＬ−１３Ｒα１抗体もしくはその抗原結合断片、または抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、ＩＬ−１３拮抗剤の投与の前、間、または後のいずれかに、１つ以上の追加的な薬物で治療されている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の追加的な薬物がステロイドを含み、および任意選択的に気管支拡張薬を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ステロイドがフルチカゾンまたはブデソニドであり、かつ前記気管支拡張薬がサルブタモールまたはサルメテロールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の追加的な薬物が、吸入により、経口投与により、注射により、またはそれらの組み合わせにより投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
吸入投与が、定量吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステロイドが高用量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＩＬ−１３拮抗剤が、抗ＩＬ１３抗体またはその抗原結合断片であり、
（ｉ）前記抗体またはその抗原結合断片は、トラロキヌマブ（ＶＨ：配列番号３；ＶＬ：配列番号４）と同じＩＬ−１３エピトープに結合するか、またはトラロキヌマブのＩＬ−１３への結合を競合的に阻害するか、またはその両方であり；
（ｉｉ）前記抗体またはその抗原結合断片は、トラロキヌマブ（ＶＨ：配列番号３；ＶＬ：配列番号４）またはその抗原結合断片を含み；
（ｉｉｉ）前記抗体またはその抗原結合断片は、トラロキヌマブ（ＶＨ：配列番号３；ＶＬ：配列番号４）またはその抗原結合断片からなり；
（ｉｖ）前記抗体またはその抗原結合断片は、レブリキズマブ（ＶＨ：配列番号１；ＶＬ：配列番号２）と同じＩＬ−１３エピトープに結合するか、またはレブリキズマブのＩＬ−１３への結合を競合的に阻害するか、またはその両方であり；
（ｖ）前記抗体またはその抗原結合断片は、レブリキズマブ（ＶＨ：配列番号１；ＶＬ：配列番号２）またはその抗原結合断片を含み；
（ｖｉ）前記抗体またはその抗原結合断片は、レブリキズマブ（ＶＨ：配列番号１；ＶＬ：配列番号２）またはその抗原結合断片からなり；または
（ｖｉｉ）前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３、配列番号４、またはその抗原結合断片を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者から採取される前記１つ以上の試料および／または前記１つ以上の対照試料が、全血液、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、皮膚、鼻茸、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＬ−１３拮抗剤が一定用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＩＬ１３抗体がトラロキヌマブであり、トラロキヌマブが約３００ｍｇ／用量の一定用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１３拮抗剤が２回以上の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＩＬ−１３拮抗剤が、毎週、隔週または毎月投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＩＬ−１３拮抗剤が、静脈内に、筋肉内に、皮下に、またはそれらの組み合わせで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記所定のＤＰＰ４閾値レベルが、ＥＬＩＳＡ  ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）アッセイを用いる血清中での測定によると、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記所定のＤＰＰ４閾値レベルが約３６５ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記１つ以上の対照試料が、（ｉ）正常な健常者から得られる１つもしくは複数の試料；（ｉｉ）喘息の非ＩＬ−１３媒介性サブセットを有する患者から得られる１つもしくは複数の試料；（ｉｉｉ）コルチコステロイド治療に対してナイーブな喘息患者から得られる１つもしくは複数の試料；（ｉｖ）コルチコステロイドで治療された喘息患者から得られる１つもしくは複数の試料；（ｖ）未治療のアトピー性皮膚炎患者から得られる１つもしくは複数の試料；（ｖｉ）治療されたアトピー性皮膚炎患者から得られる１つもしくは複数の試料；（ｖｉｉ）所定の標準量の単離されたＤＰＰ４；または（ｖｉｉｉ）それらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＬ−１３拮抗剤の投与が、
（ａ）ＡＥＲ（急性増悪率）の低下であって、プラセボで治療される患者の集団内で認められるＡＥＲと比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも４５％である、ＡＥＲの低下；
（ｂ）ＦＥＶ1（１秒間の強制呼気量）の増加であって、プラセボで治療される患者の集団内で認められるＦＥＶ1と比べて、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも９％、少なくとも１１％、少なくとも１３％、少なくとも１５％、少なくとも１７％、または少なくとも１９％である、ＦＥＶ1の増加；
（ｃ）改善されたＡＣＱ−６（喘息管理質問票、６項目バージョン）の結果；
（ｄ）改善されたＡＱＬＱ（喘息ＱＯＬ質問票）の結果；または
（ｅ）それらの組み合わせ
をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＩＬ−１３媒介性疾患または障害が、肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記肺疾患または障害が、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、またはアレルギー性鼻炎である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記慢性炎症性皮膚疾患または障害が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹または乾癬である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記喘息が、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、またはコルチコステロイドに対して制御されない喘息である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
患者におけるＩＬ−１３媒介性疾患または障害を診断する方法であって、前記患者から採取される試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチターゼ４）のレベルを測定するステップを含み、前記患者は、前記ＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、前記ＩＬ−１３媒介性疾患または障害と診断される、方法。
【請求項２８】
患者を、ＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療における候補として同定する方法であって、前記患者から採取される試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチターゼ４）のレベルを測定するステップを含み、所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える前記ＤＰＰ４のレベルにより、前記患者が前記ＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療における候補として同定される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
電子的に提出された配列表の参照
本願とともに出願された、ＡＳＣＩＩテキストファイルで電子的に提出された配列表の内容（名称：ＩＬ１３−４００ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ａｓｃｉｉ．ｔｘｔ；サイズ：１７４，６９４バイト；および作成日：２０１５年１月１５日）は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息は、気道過敏性、粘液過剰産生、線維症、および血清ＩｇＥレベルの上昇によって特徴付けられる肺の一般的な持続性炎症性疾患である。気道過敏性（ＡＨＲ）は、冷気などの非特異的刺激に対する気道の過剰収縮（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）である。ＡＨＲと粘液過剰産生との両方が、喘息発作（増悪）を特徴とする息切れをもたらし、またこの疾患に伴う死亡率に関与する、可変性の気道閉塞に関与すると考えられる。
【０００３】
現行の英国胸部学会（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＢＴＳ）および国際喘息ガイドライン（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ）（ＧＩＮＡ）の指針は、喘息の治療に向けての段階的手法を示唆する（Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂ．Ｔ．，Ｔｈｏｒａｘ，２００３．５８  Ｓｕｐｐｌ  １：１−９４；ＧＩＮＡ，Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｔｒａｔｅｄｙ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，２００２，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）。軽度から中等度喘息は通常、β刺激薬またはロイコトリエン阻害剤と組み合わされた吸入コルチコステロイドの使用によって制御され得る。しかし、記録されたコルチコステロイドの副作用に起因し、患者は治療計画に従わない傾向があり、それは治療の有効性を低減する（Ｍｉｌｇｒｏｍ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２．８８：４２９−３１；Ｆｉｓｈ，Ｌ．ａｎｄ  Ｃ．Ｌ．Ｌｕｎｇ，Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１．８６：２４−３０；Ｂｅｎｄｅｒ，Ｂ．Ｇ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２．１０９：Ｓ５５４−９）。喘息は、様々な治療に応答して有意な異質性を呈し、それにより、この疾患に対するより有効な治療法を開発する、または具体的な治療法に対する応答を予測するバイオマーカーを同定するという必要性が強調される。
【０００４】
アトピー性皮膚炎は、アレルギー性鼻炎および喘息などの他のアトピー性障害を伴うことが多い一般的な慢性炎症性皮膚疾患である（Ｂｉｅｂｅｒ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８，３５８：１４８３−１４９４）。ＩＬ−１３  ｍＲＮＡの上方制御が、アトピー性皮膚炎の亜急性および慢性病変において認められている（Ｔａｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，２００４，２９５：４５９−４６４；Ｐｕｒｗａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，２００６，１２６，１０４３−１０５１；Ｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１１，１８６：７２３２−４２）。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、様々な程度の慢性気管支炎、末梢気道病変および気腫を有する患者集団を含み、現行の喘息に基づく治療への応答が悪い進行性・不可逆性の肺機能低下によって特徴付けられる。ＣＯＰＤの根本原因は理解が乏しい状態である。Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１０６：１０８１−９３，２０００）は、マウス肺におけるＩＬ−１３の過剰発現が、気腫、粘液産生の増加および炎症を引き起こし、ヒトＣＯＰＤの態様を反映することを実証している。さらに、ＡＨＲ、すなわちアレルギー性炎症のマウスモデルにおけるＩＬ−１３依存性応答が、喫煙者における肺機能低下を予測することが示されている（Ｔａｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１５３（６  Ｐｔ  １）：１８０２−１  １，１９９６）。ＩＬ−１３プロモーター多型とＣＯＰＤの発症に対する感受性との間の関連についても確立されている（Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｐｏｕｗ  Ｋｒａａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ．３：４３６−９，２００２）。したがって、その徴候は、ＩＬ−４／ＩＬ−１３経路、特にＩＬ−１３が、ＣＯＰＤの病因において重要な役割を果たすことである。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８：ｅ６８２２２，２０１３；Ｄｅｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ８４：９８−１００，２０１２；Ｇｒｕｂｅｋ−Ｊａｗｏｒｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ８４：１０１−１０７，２０１２；Ｗａｌｓｈ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １１：１３０５−１２，２０１０（これらのすべては全体的に参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂ．Ｔ．，Ｔｈｏｒａｘ，２００３．５８  Ｓｕｐｐｌ  １：１−９４
【非特許文献２】ＧＩＮＡ，Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｔｒａｔｅｄｙ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，２００２，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ
【非特許文献３】Ｍｉｌｇｒｏｍ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２．８８：４２９−３１
【非特許文献４】Ｆｉｓｈ，Ｌ．ａｎｄ  Ｃ．Ｌ．Ｌｕｎｇ，Ａｎｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１．８６：２４−３０
【非特許文献５】Ｂｅｎｄｅｒ，Ｂ．Ｇ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２．１０９：Ｓ５５４−９
【非特許文献６】Ｂｉｅｂｅｒ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８，３５８：１４８３−１４９４
【非特許文献７】Ｔａｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，２００４，２９５：４５９−４６４
【非特許文献８】Ｐｕｒｗａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，２００６，１２６，１０４３−１０５１
【非特許文献９】Ｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１１，１８６：７２３２−４２
【非特許文献１０】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１０６：１０８１−９３，２０００
【非特許文献１１】Ｔａｓｈｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１５３（６  Ｐｔ  １）：１８０２−１  １，１９９６
【非特許文献１２】Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｐｏｕｗ  Ｋｒａａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ．３：４３６−９，２００２
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８：ｅ６８２２２，２０１３
【非特許文献１４】Ｄｅｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ８４：９８−１００，２０１２
【非特許文献１５】Ｇｒｕｂｅｋ−Ｊａｗｏｒｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ８４：１０１−１０７，２０１２
【非特許文献１６】Ｗａｌｓｈ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １１：１３０５−１２，２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
インターロイキン（ＩＬ）−１３は、約１２ｋＤａの未修飾の分子量を有する１１４アミノ酸サイトカインである（ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ａ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９３．１５０：５４３６−４４；Ｍｉｎｔｙ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９３．３６２：２４８−５０）。ＩＬ−１３レベルは、喘息患者およびアレルギー性炎症の齧歯類モデルにおける疾患重症度と相関することが示されている（２０１２年３月１日に公開され、その全体が参照により本明細書中に援用される米国特許出願公開第２０１２−００５２０６０号明細書を参照）。ＩＬ−１３はまた、炎症性腸疾患の病因における役割を果たし得、また線維化状態、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連している。抗ＩＬ−１３抗体は現在、中等度から重症喘息を有する患者の治療における治療法として開発されつつある。しかし、喘息患者のサブセットのみがＩＬ−１３駆動型疾患を有するようにみられる。したがって、かかる患者を同定し、かつ単純なバイオマーカーまたはバイオマーカーの組み合わせを用いて、抗ＩＬ−１３抗体などのＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療のアウトカムを予測するという必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。また、提供されるのは、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が、（ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０9／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％、（ｖ）肺のＣＴスキャンによる測定として約６８％を超える亜区域気道の壁面積％（ＷＡ％）、または（ｖｉ）それらの組み合わせを呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法である。
【０００９】
さらに、本開示は、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）を呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。また、提供されるのは、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）を呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法である。また、提供されるのは、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０9／Ｌとして定義される高いＴｈ２）を呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法である。また、提供されるのは、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％を呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法である。また、提供されるのは、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が、ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０9／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％および（ｖ）肺のＣＴスキャンによる測定として約６８％を超える亜区域気道の壁面積％（ＷＡ％）のうちの１つ以上を呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法である。
【００１０】
さらに、本開示は、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が、所定のバイオマーカーの閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のバイオマーカーレベルを超える、患者から採取される試料中の少なくとも１つの追加的なバイオマーカーのレベルを呈し、前記追加的なバイオマーカーが、ＰＯＳＴＮ（配列番号８）、ＣＳＴ１（配列番号９）、ＣＣＬ２６（配列番号１０）、ＣＬＣＡ１（配列番号１１）、ＣＳＴ２（配列番号１２）、ＰＲＲ４（配列番号１３）、ＳＥＲＰＩＮＢ２（配列番号１４）、ＣＥＡＣＡＭ５（配列番号１５）、ｉＮＯＳ（配列番号１６）、ＳＥＲＰＩＮＢ４（配列番号１７）、ＣＳＴ４（配列番号１８）、ＰＲＢ４（配列番号１９）、ＴＰＳＤ１（配列番号２０）、ＴＰＳＧ１（配列番号２１）、ＭＦＳＤ２（配列番号２２）、ＣＰＡ３（配列番号２３）、ＧＰＲ１０５（配列番号２４）、ＣＤＨ２６（配列番号２５）、ＧＳＮ（配列番号２６）、Ｃ２ＯＲＦ３２（配列番号２７）、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）（配列番号２８）、ＤＮＡＪＣ１２（配列番号２９）、ＲＧＳ１３（配列番号３０）、ＳＬＣ１８Ａ２（配列番号３１）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（配列番号３２）、ＳＨ３ＲＦ２（配列番号３３）、ＦＣＥＲ１Ｂ（配列番号３４）、ＲＵＮＸ２（配列番号３５）、ＰＴＧＳ１（配列番号３６）、ＡＬＯＸ１５（配列番号３７）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１１】
本明細書に開示される方法の一部の態様では、試料は、患者から得られ、試料中のＤＰＰ４レベルの測定用に提出される。他の態様では、患者のＤＰＰ４レベルは免疫測定法で測定される。一部の態様において、免疫測定法では、ヒトＤＤＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片が用いられる。
【００１２】
また提供されるのは、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料を試料中のＤＰＰ４レベルの測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップとを含む、方法である。また提供されるのは、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者から得られる試料中のＤＰＰ４レベルを測定するステップであって、試料中の患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超えるかを判定するステップと；（ｃ）患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するように医療提供者に助言するステップとを含む、方法である。
【００１３】
上記開示方法の一部の態様では、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害は、肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害である。他の態様では、肺疾患または障害は、喘息またはアレルギー性鼻炎である。一部の態様では、慢性炎症性皮膚疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。一部の態様では、肺疾患または障害はＣＯＰＤである。一部の態様では、ＣＯＰＤは、安定ＣＯＰＤまたはＣＯＰＤ急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）である。
【００１４】
本開示はまた、肺疾患または障害と診断された患者を治療する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の態様では、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される。
【００１５】
また提供されるのは、肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料を試料中のＤＰＰ４レベルの測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップとを含む、方法である。
【００１６】
また提供されるのは、肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者をＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で治療すべきか否かを判定する方法であって、（ａ）肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者から得られる試料中のＤＰＰ４レベルを測定するか、または測定するように臨床検査室に指示するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、患者をＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で治療するか、または治療するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法である。
【００１７】
また提供されるのは、肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者をＩＬ−１３拮抗剤による治療計画による治療の候補として選択する方法であって、（ａ）肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者から得られる試料中のＤＰＰ４レベルを測定するか、または測定するように臨床検査室に指示するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、患者をＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で治療するか、または治療するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法である。一部の態様では、肺疾患または障害は、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ（安定ＣＯＰＤまたはＡＥＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、またはアレルギー性鼻炎である。一部の態様では、喘息は、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、またはコルチコステロイドで制御されない喘息である。一部の態様では、慢性炎症性皮膚疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。
【００１８】
上記開示方法の一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は、抗ＩＬ−１３抗体もしくはその抗原結合断片、ＩＬ−１３変異タンパク質、ＩＬ−４変異タンパク質、抗ＩＬ−１３Ｒα１抗体もしくはその抗原結合断片、または抗ＩＬ−４Ｒα抗体もしくはその抗原結合断片のうちの１つ以上を含む。一部の態様では、患者は、ＩＬ−１３拮抗剤の投与の前、間、または後のいずれかに、１つ以上の追加的な薬物療法で治療されている。一部の態様では、１つ以上の追加的な薬物療法は、ステロイドを含む。他の態様では、１つ以上の追加的な薬物療法は、気管支拡張薬をさらに含む。一部の態様では、ステロイドは、フルチカゾンまたはブデソニドである。一部の態様では、気管支拡張薬は、サルブタモールまたはサルメテロールである。他の態様では、１つ以上の追加的な薬物療法は、吸入により、経口投与により、注射により、またはそれらの組み合わせにより投与される。一部の態様では、吸入投与は、定量吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて行われる。一部の態様では、ステロイドは高用量で投与される。
【００１９】
本明細書に開示される方法の一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は、抗ＩＬ−１３抗体またはその抗原結合断片である。一部の態様では、抗体またはその断片は、トラロキヌマブと同じＩＬ−１３エピトープに結合するか、またはトラロキヌマブのＩＬ−１３への結合を競合的に阻害するか、またはその両方である。他の態様では、抗体またはその断片は、トラロキヌマブまたはその抗原結合断片を含む。一部の態様では、抗体またはその断片は、トラロキヌマブまたはその抗原結合断片からなる。一部の態様では、抗体またはその断片は、レブリキズマブと同じＩＬ−１３エピトープに結合するか、またはレブリキズマブのＩＬ−１３への結合を競合的に阻害するか、またはその両方である。一部の態様では、抗体またはその断片は、レブリキズマブまたはその抗原結合断片を含む。他の態様では、抗体またはその断片は、レブリキズマブまたはその抗原結合断片からなる。
【００２０】
本明細書に開示される方法の一部の態様では、患者から採取される試料は、全血液、血清、血漿、皮膚、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、または鼻茸のうちの１つ以上を含む。一部の態様では、患者から採取される試料は血清である。一部の態様では、本明細書に開示される方法は、（ｉ）患者のＩｇＥレベルのレベル、（ｉｉ）患者の好酸球数、（ｉｉｉ）患者の呼気一酸化窒素濃度（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｈａｌｅｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ）（ＦＥNO）、（ｉｖ）患者の好酸球／リンパ球および好酸球／好中球（ＥＬＥＮ）指数、（ｖ）患者のＥＯＳ指数、（ｖｉ）肺のＣＴスキャンを介して測定される約６８％を超える亜区域気道の壁面積％（ＷＡ％）、または（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせを測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む。一部の態様では、本明細書に開示される方法は、ヒトペリオスチンのアイソフォーム１、２、３、もしくは４の発現レベルもしくは活性、患者の血中好酸球細胞数、患者のＩｇＥレベルのレベル、気管支拡張薬投与前もしくは後のＦＥＶ１可逆性、またはその組み合わせを測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む。
【００２１】
一部の態様では、本明細書に開示される方法は、ｓＣＴＬＡ−３（可溶性ＣＴＬＡ−３；細胞傷害性Ｔリンパ球関連セリンエステラーゼ３、グランザイムＡ、またはグランザイム１としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１２５４４）、ｓＣＤ２８（可溶性ＣＤ２８；表面抗原分類２８またはＴｐ４４としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１０７４７）、ＣＣＬ５（ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド５；ＲＡＮＴＥＳとしても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１３５０１）、ＣＣＬ１１（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１１；好酸球走化性タンパク質またはエオタキシン−１としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ５１６７１）、ＣＣＬ２２（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン２２；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｏ００６２６）、またはその組み合わせの発現レベルまたは活性を測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む。
【００２２】
一部の態様では、本明細書に開示される方法は、ＰＯＳＴＮ（配列番号８）、ＣＳＴ１（配列番号９）、ＣＣＬ２６（配列番号１０）、ＣＬＣＡ１（配列番号１１）、ＣＳＴ２（配列番号１２）、ＰＲＲ４（配列番号１３）、ＳＥＲＰＩＮＢ２（配列番号１４）、ＣＥＡＣＡＭ５（配列番号１５）、ｉＮＯＳ（配列番号１６）、ＳＥＲＰＩＮＢ４（配列番号１７）、ＣＳＴ４（配列番号１８）、ＰＲＢ４（配列番号１９）、ＴＰＳＤ１（配列番号２０）、ＴＰＳＧ１（配列番号２１）、ＭＦＳＤ２（配列番号２２）、ＣＰＡ３（配列番号２３）、ＧＰＲ１０５（配列番号２４）、ＣＤＨ２６（配列番号２５）、ＧＳＮ（配列番号２６）、Ｃ２ＯＲＦ３２（配列番号２７）、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）（配列番号２８）、ＤＮＡＪＣ１２（配列番号２９）、ＲＧＳ１３（配列番号３０）、ＳＬＣ１８Ａ２（配列番号３１）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（配列番号３２）、ＳＨ３ＲＦ２（配列番号３３）、ＦＣＥＲ１Ｂ（配列番号３４）、ＲＵＮＸ２（配列番号３５）、ＰＴＧＳ１（配列番号３６）、ＡＬＯＸ１５（配列番号３７）、およびこれらの組み合わせの発現レベルまたは活性を測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む。
【００２３】
一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は一定用量で投与される。具体的な態様では、トラロキヌマブは約３００ｍｇ／用量の一定用量で投与される。一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は２回以上の用量で投与される。他の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は、毎週、隔週または毎月投与される。特定の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は隔週投与される。
【００２４】
一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、またはそれらの組み合わせで投与される。他の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、ＥＬＩＳＡを用いる血清中での測定によると、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２７５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５７５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである。一部の態様では、ＥＬＩＳＡは、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）アッセイである。一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは約３６５ｎｇ／ｍＬである。
【００２５】
一部の態様では、１つ以上の対照試料は、正常な健常者；喘息の非ＩＬ−１３媒介性サブセットを有する患者；コルチコステロイド治療に対してナイーブな喘息患者；コルチコステロイドで治療された喘息患者；所定の標準量の単離されたＤＰＰ４；またはそれらの組み合わせから得られる。一部の態様では、１つ以上の対照試料は、全血液、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む。
【００２６】
本明細書に開示される方法の一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤の投与は、（ａ）ＡＥＲ（急性増悪率）の低下；（ｂ）ＦＥＶ1（１秒間の強制呼気量）の増加；（ｃ）改善されたＡＣＱ−６（喘息管理質問票、６項目バージョン）の結果；（ｄ）改善されたＡＱＬＱ（喘息クオリティーオブライフ（ＱＯＬ）質問票）の結果；または（ｅ）それらの組み合わせをもたらす。一部の態様では、ＡＥＲの低下は、プラセボで治療される患者の集団内で認められるＡＥＲと比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも４５％である。他の態様では、平均ＡＥＲの低下は、プラセボで治療される患者の集団内で認められる平均ＡＥＲと比べて約２８％である。一部の態様では、ＦＥＶ1の増加は、プラセボで治療される患者の集団内で認められるＦＥＶ１と比べて、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも９％、少なくとも１１％、少なくとも１３％、少なくとも１５％、少なくとも１７％、または少なくとも１９％である。他の態様では、平均ＦＥＶ1の増加は、プラセボで治療される患者の集団内で認められる平均ＦＥＶ1と比べて約１０％である。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】肺におけるＩＬ−１３によって調節された遺伝子を同定するのに用いられるスキームを示す。スクリーニングで同定された候補遺伝子の正常および喘息血清中のタンパク質レベルが測定された。正常なヒト気管支上皮細胞またはＥＰＩＡＩＲＷＡＹ（商標）モデル由来のヒト気管支上皮細胞が、ＩＬ−１３で２４時間刺激され、採取され、溶解され、得られた転写変化が、全ゲノムアレイ（ＷＧＡ）およびＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ＰＣＲによって分析された。
【図２】ＥＰＩＡＩＲＷＡＹ（商標）モデル由来の正常なヒト気管支上皮細胞のＩＬ−１３刺激によって上方制御された遺伝子を示す。ＩＬ−１３刺激後の各遺伝子におけるｌｏｇ２倍数変化（ｆｃ）値が示される。ＣＣＬ２６／エオタキシン３、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）、フェチュインＢ（ＦＥＴＵＢ）およびペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）を含むいくつかの遺伝子が、ＩＬ−１３処理によって上方制御されることが見出された。全ＲＮＡが、刺激されないかまたは１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１３で２４時間刺激された、多層の高度に分化した気体−液体界面モデル（ＥＰＩＡＩＲＷＡＹ（商標）、Ｍａｔｔｅｋ  Ｃｏｒｐ．）において成長した正常な気管支上皮細胞から調製された。ＲＮＡは、ｃＤＮＡに逆転写され、全ゲノムマイクロアレイによりアッセイされた。
【図３】正常なヒト気管支上皮細胞のＩＬ−１３刺激によって上方制御された遺伝子を示す。ＩＬ−１３刺激後の各遺伝子におけるｌｏｇ２倍数変化（ｆｃ）値が示される。ＣＣＬ２６／エオタキシン３、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）、フェチュインＢ（ＦＥＴＵＢ）およびペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）を含むいくつかの遺伝子が、ＩＬ−１３処理によって上方制御されることが見出された。全ＲＮＡが、刺激されないかまたは１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１３で２４時間刺激された、単層で成長した正常な気管支上皮細胞から調製された。ＲＮＡは、ｃＤＮＡに逆転写され、全ゲノムマイクロアレイによりアッセイされた。
【図４】図２および図３に示されるＩＬ−１３刺激後のマイクロアレイデータのＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ｑＰＣＲによる確認を示す。刺激されない細胞／組織内での遺伝子発現をＩＬ−１３刺激後の遺伝子発現と比較した、平均±標準偏差の線形倍率変化値が示される。ＩＬ−１３刺激によって増加することが示された４つの遺伝子（ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、ＣＣＬ２６およびＦＥＴＵＢ）が、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ｑＰＣＲ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）により分析された。刺激されない（Ｕｎｓｔｉｍ）試料、ならびにジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）、ペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）、ＣＣＬ２６／エオタキシン３（ＣＣＬ２６）、およびフェチュインＢ（ＦＥＴＵＢ）に対応する結果が示される。全ＲＮＡは、刺激を受けないかまたはＩＬ−１３で２４時間刺激された後、気管支上皮（２ドナー；各試料における左カラム）、正常なＥＰＩＡＩＲＷＡＹ（商標）組織（３ドナー；各試料における中カラム）、または喘息ＥＰＩＡＩＲＷＡＹ（商標）組織（４ドナー；各試料における右カラム）のいずれかから単離された。試料は、ｃＤＮＡに逆転写され、予め増殖された。
【図５】ＤＰＰ４タンパク質レベルが、重症喘息患者由来の血清中で増加したことを示す。健常ボランティア（ｎ＝３８）および中等度（ｎ＝１３）または重症（ｎ＝１２）のいずれかに同定された喘息患者に由来する血清は、市販供給源から得られた。ＤＰＰ４レベル（ｎｇ／ｍＬ）は、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）ＥＬＩＳＡを用いて測定された。各集団内のＤＰＰ４中央値が黒棒で示される。ＤＰＰ４の増加傾向が中等度疾患を有する喘息患者で認められ、ＤＰＰ４の発現における統計学的に有意な増加（*ｐ値＜０．０５）が重症疾患を有する喘息患者で認められた。
【図６】ＤＰＰ４タンパク質レベルが、経口および吸入ステロイドを摂取する喘息患者由来の血清中で低下したことを示す。様々な薬物（薬物なし、ｎ＝８；ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）のみ、ｎ＝１８；アルブテロールおよび吸入ステロイド、ｎ＝２７；または経口および吸入ステロイド、ｎ＝４０）を摂取するものとして同定された喘息患者由来の血清は、市販供給源から得られた。ＤＰＰ４レベル（ｎｇ／ｍＬ）は、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）ＥＬＩＳＡを用いて測定された。各集団内のＤＰＰ４中央値が黒棒で示される。ＤＰＰ４レベル中央値は、評価された患者の内、経口および吸入ステロイドを摂取する患者において低下した。
【図７】トラロキヌマブ第２ｂ相試験（ＣＤ−ＲＩ−ＣＡＴ−３５４−１０４９）の設計および主要な質問、投与頻度、参加基準、および主要な一次および二次エンドポイント（ＥＰ）のまとめを示す。Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ４Ｗ＝４週間毎；Ｗｋ＝週；ＳＣ＝皮下投与。
【図８】気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの経時的変化を示す（ＩＴＴ集団）。プラセボと比べてのＦＥＶ１の相対的増加が、試験の最初から１７週間にわたり両治療群で認められた。これらの増加は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗ群では５３週目まで維持されたが、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗ群では低下した。ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＩＴＴ＝治療意図；ＭＭＲＭ＝混合モデル反復測定（ｍｉｘｅｄ−ｅｆｆｅｃｔ  ｍｏｄｅｌ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅ）；ＳＥＭ＝平均の標準誤差；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ。
【図９Ａ】ＦＥＶ１可逆性および血清ペリオスチンレベルによる年間急性増悪率低下（Ａｃｕｔｅ  Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  Ｒａｔｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ）（ＡＥＲＲ）および５３週目での気管支拡張薬投与前におけるベースラインからの変化を示すフォレストプロットを示す。図９Ａは、ＣＡＴ−３５４  Ｑ２ＷまたはＣＡＴ−３５４  Ｑ４Ｗコホートにおける、プラセボ（ＰＢＯ）と比べての、ＦＥＶ１可逆性および血清ペリオスチンレベルによる年間％ＡＥＲＲでの百分率低下を示すフォレストプロットである。ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ２／４Ｗ＝２回注射、２週間毎を１２週、その後４週間毎を３８週。
【図９Ｂ】ＦＥＶ１可逆性および血清ペリオスチンレベルによる年間急性増悪率低下（Ａｃｕｔｅ  Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  Ｒａｔｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ）（ＡＥＲＲ）および５３週目での気管支拡張薬投与前におけるベースラインからの変化を示すフォレストプロットを示す。図９Ｂは、ＣＡＴ−３５４  Ｑ２ＷまたはＣＡＴ−３５４  Ｑ４Ｗコホートにおける、ＦＥＶ１可逆性および血清ペリオスチンレベルによる気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１のベースラインからの変化における差異対プラセボを示すフォレストプロットである。ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ２／４Ｗ＝２回注射、２週間毎を１２週、その後４週間毎を３８週。
【図１０Ａ】ＦＥＶ１可逆性および血清ペリオスチンレベルによる５３週目のＡＣＱおよびＡＱＬＱ（Ｓ）を示すフォレストプロットを示す。図１０Ａは、ＣＡＴ−３５４  Ｑ２ＷまたはＣＡＴ−３５４  Ｑ４Ｗコホートにおける、ＦＥＶ１可逆性およびペリオスチンによるＡＣＱにおける差異対プラセボを示すフォレストプロットである。ＡＣＱ−６＝喘息管理質問票６；ＡＱＬＱ（Ｓ）＝喘息ＱＯＬ質問票の標準化バージョン；ＣＩ＝信頼区間；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＩＴＴ＝治療意図；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ２／４Ｗ＝２回注射、２週間毎を１２週、その後４週間毎を３８週。
【図１０Ｂ】ＦＥＶ１可逆性および血清ペリオスチンレベルによる５３週目のＡＣＱおよびＡＱＬＱ（Ｓ）を示すフォレストプロットを示す。図１０Ｂは、ＣＡＴ−３５４  Ｑ２ＷまたはＣＡＴ−３５４  Ｑ４Ｗ群における、ＦＥＶ１可逆性およびペリオスチンによるＡＱＬＱ（Ｓ）における差異対プラセボを示すフォレストプロットである。ＡＣＱ−６＝喘息管理質問票６；ＡＱＬＱ（Ｓ）＝喘息ＱＯＬ質問票の標準化バージョン；ＣＩ＝信頼区間；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＩＴＴ＝治療意図；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ２／４Ｗ＝２回注射、２週間毎を１２週、その後４週間毎を３８週。
【図１１】亜群分析の年間急性増悪率（ＡＥＲ）に対する効果を示すフォレストプロットである。ＩＴＴ集団では、プラセボと比べての一次エンドポイント、年間ＡＥＲにおける低下は、いずれのトラロキヌマブ治療コホートにおいても認められなかったが、トラロキヌマブを受ける患者におけるＡＥＲの低下傾向は、ベースラインでのＳＡＢＡに対するＦＥＶ１の可逆性≧１２％の存在、高ペリオスチン、高好酸球、および高Ｔｈ２亜群を含むいくつかの予め定められた亜群で認められた。ＡＥＲの低下は、慢性ＯＣＳを受ける亜群では、いずれのトラロキヌマブ治療コホートにおいても認められなかった。ＡＥＲＲ＝喘息増悪率低下；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；Ｅｏｓ＝好酸球；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＩＴＴ＝治療意図；ＯＣＳ＝経口コルチコステロイド；ＰＢＯ＝プラセボ；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ２／４Ｗ＝２回注射、２週間毎を１２週、その後４週間毎を３８週；Ｔｈ２＝２型ヘルパーＴ。
【図１２】亜群分析の気管支拡張薬投与前の（ｐｒｅ−ＢＤ）ＦＥＶ１に対する効果を示すフォレストプロットである。ＩＴＴ集団では、プラセボと比べての５３週目の気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの統計学的に有意な増加が、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートにおいて認められた。５３週目のトラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートの中で、プラセボと比べての気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１の増加は、高および低ペリオスチン亜群の両方で厳密に一致し、高可逆性、高好酸球および高Ｔｈ２亜群では、対応する低亜群の場合よりも数値的に高かった。気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１の増加は、慢性ＯＣＳを受ける亜群では、いずれのトラロキヌマブ治療コホートにおいても認められなかった。ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；Ｅｏｓ＝好酸球；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＩＴＴ＝治療意図；ＯＣＳ＝経口コルチコステロイド；ＰＢＯ＝プラセボ；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ２／４Ｗ＝２回注射、２週間毎を１２週、その後４週間毎を３８週；Ｔｈ２＝２型ヘルパーＴ。
【図１３Ａ】ベースライン血清ペリオスチンレベルによる、患者における５３週目の喘息増悪率低下および気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの平均パーセント変化を示す（トラロキヌマブＱ２Ｗ対プラセボ）。図１３Ａは、血清ペリオスチンレベルによるＡＥＲ低下（９５％ＣＩ）の継続的表現であり、分析において用いられるペリオスチン中央値および５３週目のＡＥＲ低下に対してペリオスチン中央値（ベースラインペリオスチンカットポイント）を変化させる効果を示す。Ｑ２Ｗ＝２週間毎；ＡＥＲ＝喘息増悪率；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＣＩ＝信頼区間。
【図１３Ｂ】ベースライン血清ペリオスチンレベルによる、患者における５３週目の喘息増悪率低下および気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの平均パーセント変化を示す（トラロキヌマブＱ２Ｗ対プラセボ）。図１３Ｂは、血清ペリオスチンレベルによる気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからのパーセント変化（９５％ＣＩ）の継続的表現であり、分析において用いられるペリオスチン中央値および５３週目の気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからのパーセント変化に対してペリオスチン中央値（ベースラインペリオスチンカットポイント）を変化させる効果を示す。Ｑ２Ｗ＝２週間毎；ＡＥＲ＝喘息増悪率；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＣＩ＝信頼区間。
【図１４Ａ】ペリオスチン≧中央値の場合での気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの経時的なパーセント変化を示す（ＩＴＴ集団）。ＦＥＶ１の相対的増加が、５３週目までで３００ｍｇのＱ２Ｗ群で認められた。ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＩＴＴ＝治療意図；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ２／４Ｗ＝２回注射、２週間毎を１２週、その後４週間毎を３８週；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ。
【図１４Ｂ】ペリオスチン＜中央値の場合での気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの経時的なパーセント変化を示す（ＩＴＴ集団）。ＦＥＶ１における有意な増加は、５３週目までで３００ｍｇのＱ２Ｗ群またはＱ２／４Ｗ群で認められなかった。ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＩＴＴ＝治療意図；Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ２／４Ｗ＝２回注射、２週間毎を１２週、その後４週間毎を３８週；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ。
【図１５】治療意図（ＩＴＴ）集団のトラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ群では、プラセボと比べて、急性増悪率低下、ＦＥＶ１におけるベースラインからの百分率変化、ベースラインからのＡＣＱ−６の変化、およびベースラインからのＡＱＬＱの変化を含む様々なエンドポイントにおいて、ＤＰＰ４（ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ分類指標；すなわちＤＰＰ４≧中央値）が、ペリオスチン（ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｈｉｇｈ分類指標；すなわちペリオスチンレベル≧中央値）より優れることを示すデータを示す。ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＡＣＱ−６＝喘息管理質問票６；ＡＱＬＱ（Ｓ）＝喘息ＱＯＬ質問票の標準化バージョン；ＣＩ＝信頼区間；Ｑ２Ｗ＝２週間毎。
【図１６】４つの分類指標：ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｈｉｇｈ（ペリオスチンレベル≧中央値）、ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｌｏｗ（ペリオスチンレベル＜中央値）、ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ（ＤＰＰ４レベル≧中央値）、およびＤＰＰ４−ｌｏｗ（ＤＰＰ４レベル＜中央値）に従って層別化された、治療意図（ＩＴＴ）集団のトラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ群における、急性増悪率低下、ＦＥＶ１におけるベースラインからの百分率変化、ベースラインからのＡＣＱ−６の変化、およびベースラインからのＡＱＬＱの変化を比較する。ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＡＣＱ−６＝喘息管理質問票６；ＡＱＬＱ＝喘息ＱＯＬ質問票；ＣＩ＝信頼区間；Ｑ２Ｗ＝２週間毎。
【図１７Ａ】５３週目までの、ＤＰＰ４分類指標の使用（すなわち、ＤＰＰ４レベル≧中央値またはＤＰＰ４レベル＜中央値）に応じての、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗ群またはＱ２／４Ｗ群での異なるエンドポイントにおけるベースラインからのパーセント変化を示す。Ｑ２Ｗ＝２週間毎；Ｑ２／４Ｗ＝２回注射、２週間毎を１２週、その後４週間毎を３８週；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；ＢＳＬ＝ベースライン；ＷＸ＝Ｘ週；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＡＣＱ−６＝喘息管理質問票６；ＡＱＬＱ（Ｓ）＝喘息ＱＯＬ質問票の標準化バージョン。図１７Ａ（気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの経時的なパーセント変化およびＤＰＰ４≧中央値）、図１７Ｂ（気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの経時的なパーセント変化およびＤＰＰ４＜中央値）、図１７Ｃ（平均ＡＣＱ−６のベースラインからの経時的変化およびＤＰＰ４≧中央値）、図１７Ｄ（平均ＡＣＱ−６のベースラインからの経時的変化およびＤＰＰ４＜中央値）、図１７Ｅ（平均ＡＱＬＱ（Ｓ）のベースラインからの経時的変化およびＤＰＰ４≧中央値）、図１７Ｆ（平均ＡＱＬＱ（Ｓ）のベースラインからの経時的変化およびＤＰＰ４＜中央値）、図１７Ｇ（気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの経時的なパーセント変化、ベースラインのＦＥＶ１可逆性≧１２％およびＤＰＰ４≧中央値）、図１７Ｈ（平均ＡＣＱ−６のベースラインからの経時的変化、ベースラインのＦＥＶ１可逆性≧１２％およびＤＰＰ４≧中央値）、および図１７Ｉ（平均ＡＱＬＱ（Ｓ）のベースラインからの経時的変化、ベースラインのＦＥＶ１可逆性≧１２％およびＤＰＰ４≧中央値）。５３週目、プラセボと比べて、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからのパーセント変化における増加（１７Ａ）、平均ＡＣＱ−６のベースラインからの変化における低下（１７Ｃ）、および平均ＡＱＬＱ（Ｓ）のベースラインからの変化における増加（１７Ｅ）が、ＤＰＰ４≧中央値におけるトラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートにおいて認められた（各々、図１７Ａ、１７Ｃ、１７Ｅ）。これらの変化は、ＤＰＰ４レベル＜中央値の群で失われた（各々、図１７Ｂ、１７Ｄ、１７Ｆ）。同様に、５３週目、プラセボと比べて、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからのパーセント変化における増加（１７Ｇ）、平均ＡＣＱ−６のベースラインからの変化における低下（１７Ｈ）、および平均ＡＱＬＱ（Ｓ）のベースラインからの変化における増加（１７Ｉ）が、ベースラインの短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１の可逆性≧１２％＋ＤＰＰ４≧中央値の群におけるトラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートにおいて認められた。
【図１７Ｂ】図１７Ａの続きである。
【図１７Ｃ】図１７Ａの続きである。
【図１７Ｄ】図１７Ａの続きである。
【図１７Ｅ】図１７Ａの続きである。
【図１７Ｆ】図１７Ａの続きである。
【図１７Ｇ】図１７Ａの続きである。
【図１７Ｈ】図１７Ａの続きである。
【図１７Ｉ】図１７Ａの続きである。
【図１８】ＤＰＰ４レベルによる喘息増悪率低下の継続的表現であり、プラセボと比べて、ＣＡＴ−３５４  Ｑ２Ｗで治療されたベースラインＤＰＰ４≧カットポイントを有する被験体における喘息増悪率低下（９５％ＣＩ）を示す。分析に用いられるＤＰＰ４中央値および喘息増悪率低下に対してＤＰＰ４中央値（ベースラインＤＰＰ４カットポイント）を変化させる効果が示される。Ｑ２Ｗ＝２週間毎；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；ＣＩ＝信頼区間。
【図１９】ＣＡＴ−３５４  Ｑ２Ｗで治療されたベースラインＤＰＰ４≧カットポイントを有する被験体における、プラセボと比べての５３週目の気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの平均パーセント変化（９５％ＣＩ）の継続的表現である。分析に用いられるＤＰＰ４中央値および気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの平均パーセント変化に対してＤＰＰ４中央値（ベースラインＤＰＰ４カットポイント）を変化させる効果が示される。Ｑ２Ｗ＝２週間毎；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；ＣＩ＝信頼区間；ｐｒｅ−ＢＤ＝気管支拡張薬投与前；ＦＥＶ１＝ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量。
【図２０】ＣＡＴ−３５４  Ｑ２Ｗで治療されたベースラインＤＰＰ４≧カットポイントを有する被験体における、プラセボと比べての５３週目の平均ＡＣＱ−６スコアにおけるベースラインからの平均変化（９５％ＣＩ）の継続的表現である。分析に用いられるＤＰＰ４中央値およびＡＣＱ−６におけるベースラインからの平均変化に対してＤＰＰ４中央値（ベースラインＤＰＰ４カットポイント）を変化させる効果が示される。Ｑ２Ｗ＝２週間毎；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；ＣＩ＝信頼区間；ＡＣＱ−６＝喘息管理質問票６。
【図２１】治療群と無関係に、ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ（血清ＤＰＰ４≧中央値）；ＤＰＰ−ｌｏｗ（血清ＤＰＰ４＜中央値）；ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｈｉｇｈ（血清ペリオスチン≧中央値）；およびｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｌｏｗ（血清ペリオスチン＜中央値）として分類される被験体の相対的分布を示す。各象限において、上の数は被験体の数に対応する一方、下の数は全被験体の％に対応する（例えば、ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ、ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｈｉｇｈ＝１２５名の患者または２７．８４％の試験被験体）。ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ群とｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｈｉｇｈ群の間には部分的重複がある。
【図２２】治療群と無関係に、ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ（血清ＤＰＰ４≧中央値）；ＤＰＰ−ｌｏｗ（血清ＤＰＰ４＜中央値）；Ｔｈ２−ｈｉｇｈ（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０９／Ｌ）；およびＴｈ２−ｌｏｗ（Ｔｈ−２  ｈｉｇｈとして分類されない被験体）として分類される被験体の相対的分布を示す。各象限において、上の数は被験体の数に対応する一方、下の数は全被験体の％に対応する（例えば、ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ、Ｔｈ２−ｈｉｇｈ＝１１４名の患者または２７．６７％の試験被験体）。ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ群とＴｈ２−ｈｉｇｈ群の間には部分的重複がある。
【図２３】治療群と無関係に、ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ（血清ＤＰＰ４≧中央値）；ＤＰＰ−ｌｏｗ（血清ＤＰＰ４＜中央値）；ＥＯＳ−ｈｉｇｈ（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）；およびＥｏｓ−ｌｏｗ（血中好酸球数＜３００細胞／μＬ）として分類される被験体の相対的分布を示す。各象限において、上の数は被験体の数に対応する一方、下の数は全被験体の％に対応する（例えば、ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ、Ｅｏｓ−ｈｉｇｈ＝８４名の患者または１９．８６％の試験被験体）。ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ群とＥｏｓ−ｈｉｇｈ群の間には部分的重複がある。
【図２４】慢性ＯＣＳの使用を伴う（陽性）被験体または伴わない（陰性）被験体における血清ＤＰＰ４レベルの平均および中央値を示す。血清ＤＰＰ４レベルの平均および中央値は、慢性的にＯＣＳで治療された患者で低下する。ＯＣＳ＝経口コルチコステロイド；Ｎ＝被験体の数。
【図２５】ベースラインＦＥＶ１の短時間作用性β２刺激薬に対する可逆性（≧１２％または＜１２％）および高い（≧中央値）または低い（＜中央値）血清ＤＰＰ４を有する、慢性的にＯＣＳで治療されていない被験体でのＣＡＴ−３５４における、プラセボと比べてのＡＥＲＲ、増悪率、ベースラインＦＥＶ１からの平均パーセント変化、ＡＣＱ−６のベースラインからの平均変化およびＡＱＬＱのベースラインからの平均変化を示す。ＯＣＳ＝経口コルチコステロイド；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；ＢＬ＝ベースライン；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＡＣＱ−６＝喘息管理質問票６；ＡＱＬＱ＝喘息ＱＯＬ質問票；ｐｂｏ＝プラセボ；Ｎ＝被験体の数；ＣＩ＝信頼区間。
【図２６】ベースラインＦＥＶ１の短時間作用性β２刺激薬に対する可逆性（≧１２％または＜１２％）および高い（≧中央値）または低い（＜中央値）血清ペリオスチンを有する、慢性的にＯＣＳで治療されていない被験体でのＣＡＴ−３５４における、プラセボと比べてのＡＥＲＲ、増悪率、ベースラインＦＥＶ１からの平均パーセント変化、ＡＣＱ−６のベースラインからの平均変化およびＡＱＬＱのベースラインからの平均変化を示す。ＯＣＳ＝経口コルチコステロイド；ＣＡＴ−３５４＝トラロキヌマブ；ＢＬ＝ベースライン；ＦＥＶ１＝１秒間の強制呼気量；ＡＣＱ−６＝喘息管理質問票６；ＡＱＬＱ＝喘息ＱＯＬ質問票；ｐｂｏ＝プラセボ；Ｎ＝被験体の数；ＣＩ＝信頼区間。
【図２７】全ゲノムマイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を用い、２つのプローブ、すなわちプローブ１５５５７７８（パネルＡ）およびプローブ２１０８０９（パネルＢ）の各々を用いて測定された、正常な皮膚およびアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の皮膚におけるペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）ｍＲＮＡの発現強度レベルを示す。全ＲＮＡは、正常な皮膚（３１のドナー）またはアトピー性皮膚炎と診断された被験体由来の皮膚（４つのドナー）のいずれかから単離された。ビオチン標識された増幅ｃＲＮＡが、全ＲＮＡから作成され、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ  ２．０  ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）アレイ上でのハイブリダイゼーション用に断片化された。各集団における発現強度レベル中央値は、黒棒で示される。ＰＯＳＴＮ  ｍＲＮＡの発現は、ＡＤ皮膚試料において正常な皮膚と比べて増大する。
【図２８】全ゲノムマイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を用い、２つのプローブ、すなわちプローブ２０３７１７（パネルＡ）およびプローブ２０３７１６（パネルＢ）の各々を用いて測定された、正常な皮膚およびアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の皮膚のＤＰＰ４  ｍＲＮＡの発現強度レベルを示す。全ＲＮＡは、正常な皮膚（３１のドナー）またはアトピー性皮膚炎と診断された被験体由来の皮膚（４つのドナー）のいずれかから単離された。ビオチン標識された増幅ｃＲＮＡが、全ＲＮＡから作成され、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ  ２．０  ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）アレイ上でのハイブリダイゼーション用に断片化された。各集団における発現強度レベル中央値は、黒棒で示される。ＤＰＰ４  ｍＲＮＡの発現は、ＡＤ皮膚試料において正常な皮膚と比べて増大する。
【図２９】様々な気管支気道を示す、ｖｉｓｉｔ４（パネルＡ）およびｖｉｓｉｔ３０（パネルＢ）での患者由来の肺の代表的なコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像を示す。
【図３０】肺の三次元コンピュータ断層撮影イメージングスキャンのＶＩＤＡ  ＡＰＯＬＬＯ（登録商標）ソフトウェアを用いて測定された、ベースライン（ｖｉｓｉｔ４）およびｖｉｓｉｔ３０からの、プラセボまたはトラロキヌマブで治療された患者における内腔面積（ＬＡ）の相対的変化を示す。ＲＢ１気管支気道（パネルＡ）、区域気道（パネルＢ）、および亜区域気道（パネルＣ）に対応するＬＡの相対的変化が示される。トラロキヌマブで治療された患者で、プラセボと比べて、亜区域気道の内腔面積における有意な増加が認められた（ｐ値＝０．０２１）。Ｔｒａｌｏ＝トラロキヌマブ；ｐ＝ｐ値。
【図３１】肺の三次元コンピュータ断層撮影イメージングスキャンのＶＩＤＡ  ＡＰＯＬＬＯ（登録商標）ソフトウェアを用いて測定された、ベースライン（ｖｉｓｉｔ４）およびｖｉｓｉｔ３０からの、プラセボまたはトラロキヌマブ（Ｔｒａｌｏ）で治療された患者における気管支壁面積百分率（ＷＡ％）の相対的変化を示す。ＲＢ１気管支気道（パネルＡ）、区域気道（パネルＢ）、および亜区域気道（パネルＣ）に対応するＷＡ％の相対的変化が示される。トラロキヌマブで治療された患者で、プラセボと比べて、亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）における有意な低下が認められた（ｐ値＝０．００４９）。Ｔｒａｌｏ＝トラロキヌマブ；ｐ＝ｐ値。
【図３２】肺の三次元コンピュータ断層撮影イメージングスキャンのＶＩＤＡ  ＡＰＯＬＬＯ（登録商標）ソフトウェアを用いて測定された、ベースライン（ｖｉｓｉｔ４）およびｖｉｓｉｔ３０からの、プラセボまたはトラロキヌマブ（Ｔｒａｌｏ）で治療された患者における気道抵抗性の相対的変化を示す。さらなる詳細については実施例６を参照されたい。ＲＢ１気管支気道（パネルＡ）、区域気道（パネルＢ）、および亜区域気道（パネルＣ）に対応する気道抵抗性の相対的変化が示される。破線長方形は、ベースラインＷＡ％閾値（ＷＡ％中央値）に従って図３３Ａで再分析された気道抵抗性データセットを示す。トラロキヌマブで治療された患者で、プラセボと比べて、亜区域気道の気道抵抗性における有意な低下が認められた（ｐ値＝０．００８１）。Ｔｒａｌｏ＝トラロキヌマブ；ｐ＝ｐ値。
【図３３】トラロキヌマブで治療された患者における亜区域気道の気道抵抗性（パネルＡ）および気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１（パネルＢ）におけるベースライン（ｖｉｓｉｔ４）およびｖｉｓｉｔ３０からの相対的変化を示す。ベースラインで６８％を超える亜区域気道の壁百分率（ＷＡ％）を有する患者は、ベースラインで６８％未満の壁百分率（ＷＡ％）を有する患者と比べて、気道抵抗性の有意な低下（ｐ値＝０．００３７）およびＦＥＶ１応答の有意な改善（ｐ値＝０．０４５）を有した。Ｔｒａｌｏ＝トラロキヌマブ；ｐ＝ｐ値。
【図３４】気体液体界面で成長した高度に分化した気管支上皮細胞（ＥＰＩＡＩＲＷＡＹ（商標）モデル）由来のＣＣＬ−２６（パネルＡ）、ＤＰＰ４（パネルＢ）、ペリオスチンＰＯＳＴＮ−７４５（パネルＣ）、およびペリオスチンＰＯＳＴ−８１５（パネルＤ）転写物のＩＬ−１３に特異的な上方制御を示す。試料は、３つの正常なドナー（各々、Ｎｏｒｍａｌ−２５、Ｎｏｒｍａｌ−２１およびＮｏｒｍａｌ−３０と命名）（各セット、左から右へ、棒１〜３）、および３つのＣＯＰＤドナー（各々、ＣＯＰＤ−１５、ＣＯＰＤ−１２およびＣＯＰＤ−１８と命名）（各セット、左から右へ、棒４〜６）に対応した。
【図３５】中等度（Ｍｏｄ）または重症（Ｓｅｖ）アトピー性皮膚炎を患うアトピー性皮膚炎患者におけるペリオスチン（パネルＡ）およびＤＰＰ４（パネルＢ）の発現レベルを示す。データは、９５％信頼区間を伴う幾何平均（中心点に隣接する数）として表される（黒棒および白棒）。個々の患者の各観察結果が、別々の点として示される。水平線およびそれに伴う数は、中等度患者の点推定値周囲の上限および下限信頼区間を表す。
【図３６】免疫測定法によって測定された、健常対照（ｎ＝２０の被験体）、安定ＣＯＰＤ（ｎ＝１０１の被験体）およびＣＯＰＤの急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ；ｎ＝６１の被験体）におけるペリオスチンの血清レベルを示す。血清ペリオスチンレベルは、健常対照と比べて、ＣＯＰＤを患う患者（安定ＣＯＰＤおよびＣＯＰＤの急性増悪の両方）で有意に増加する。Ｐ＝ｐ値；ＮＳ＝有意差なし。
【図３７】免疫測定法によって測定された、健常対照（ｎ＝２０の被験体）、安定ＣＯＰＤ（ｎ＝１０４の被験体）およびＣＯＰＤの急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ；ｎ＝７２の被験体）におけるＤＰＰ４の血清レベルを示す。血清ＤＰＰ４レベルは、健常対照と比べて、ＣＯＰＤを患う患者（安定ＣＯＰＤおよびＣＯＰＤの急性増悪の両方）で有意に増加する。Ｐ＝ｐ値；ＮＳ＝有意差なし。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本開示は、ＤＰＰ４（配列番号５、膜結合型タンパク質配列；配列番号６、可溶性型タンパク質配列；配列番号７、ＤＰＰ４遺伝子ｃＤＮＡ配列）の、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害、例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ（例えば、安定ＣＯＰＤまたはＣＯＰＤの急性増悪）、またはアトピー性皮膚炎に対するバイオマーカーとしての使用に関する。したがって、本開示は、被験体をＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有するものとして診断し、治療するための方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超える場合、またはＤＰＰ４レベルが１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルと比べて高い場合、ＩＬ−１３拮抗剤、例えば抗ＩＬ−１３抗体を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。特に、所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるかまたは下回るＤＰＰ４バイオマーカーのレベルの存在を用いることで、例えば、（ｉ）ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を患う患者がＩＬ−１３拮抗剤（例えばトラロキヌマブなどの抗体）を用いる特定の治療に適格であるかまたは非適格であるかを判定する、（ｉｉ）ＩＬ−１３拮抗剤を用いるＩＬ−１３媒介性疾患または障害の特定の治療を開始するべきか、保留するべきか、または変更するべきかを判定する、（ｉｉｉ）ＩＬ−１３媒介性疾患または障害が特定のＩＬ−１３拮抗剤で治療可能であるかまたは治療不能であるかを診断する、（ｉｖ）特定のＩＬ−１３拮抗剤によるＩＬ−１３媒介性疾患または障害の治療のアウトカムを予測することなどが可能になる。
【００２９】
一部の態様では、ＩＬ−１３媒介性肺疾患もしくは障害（例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤ）またはＩＬ−１３媒介性慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害（例えば、アトピー性皮膚炎）を患う患者から得られる試料（例えば、血清または皮膚）中で所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるかまたは下回るＤＰＰ４レベルの存在を用いることで、例えば、（ｉ）患者が特定の治療薬を用いる治療に適格であるかまたは非適格であるかを判定する、（ｉｉ）特定の治療を開始するべきか、保留するべきか、または変更するべきかを判定する、（ｉｉｉ）疾患または障害が特定の治療薬で治療可能であるかまたは治療不能であるかを診断する、（ｉｖ）特定の治療薬による疾患または障害（例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤまたはアトピー性皮膚炎）の治療のアウトカムを予測することなどが可能になる。
【００３０】
一部の態様では、（ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０9／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％、（ｖ）肺のＣＴスキャンによる測定として約６８％を超える亜区域気道の壁面積％（ＷＡ％）、または（ｖｉ）それらの組み合わせのうちの１つ以上を組み合わせた、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害（例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤ）あるいはＩＬ−１３媒介性の慢性炎症性皮膚疾患または障害（例えば、アトピー性皮膚炎）を患う患者から得られた試料（例えば、血清または皮膚）中で所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるかまたは下回るＤＰＰ４レベルの存在を用いることで、例えば、（ｉ）ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を患う患者がＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗体）を用いる特定の治療に適格であるかまたは非適格であるかを判定する、（ｉｉ）特定の治療を開始するべきか、保留するべきか、または変更するべきかを判定する、（ｉｉｉ）疾患または障害が特定の治療薬で治療可能であるかまたは治療不能であるかを診断する、（ｉｖ）特定の治療薬による疾患または障害（例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤまたはアトピー性皮膚炎）の治療のアウトカムを予測することなどが可能になる。
【００３１】
本開示が一層容易に理解され得るように、特定の用語が最初に定義される。さらなる定義は、詳細な説明の全体を通して示される。
【００３２】
Ｉ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲の中で、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上特に明示されない限り、複数への言及を含む。用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、ならびに用語「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、本明細書中で交換可能に使用され得る。
【００３３】
さらに、「および／または」は、本明細書中で使用されるとき、２つの具体的な特徴または構成成分の各々の具体的な開示として、他を含むと含まないとにかかわらず、解釈されるべきである。したがって、用語「および／または」は、本明細書で「Ａおよび／またはＢ」などの語句中で使用されるとき、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むように意図される。同様に、用語「および／または」は、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句中で使用されるとき、以下の態様、すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含するように意図される。
【００３４】
態様が本明細書で用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」で記述される場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および／または「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」の用語で記述される他の類似の態様もまた提供される。
【００３５】
用語「約」は、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、数値との関連で使用されるとき、当業者によく知られており、許容できる精度の間隔を表す。一般に、精度のかかる間隔は±１５％である。
【００３６】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、本開示に関係する当業者によって一般に理解されている場合と同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ，２ｎｄ  ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  Ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓは、当業者に、本開示で使用される用語の多くに関する一般的辞書を提供する。
【００３７】
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（Ｓｙｓｔｅｍｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｄｅ  Ｕｎｉｔｅｓ）（ＳＩ）に承認された形式で表される。数値範囲は、範囲を規定する数を含む。別段の指示がない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に左から右へ記述される。本明細書に提供される表題は、様々な態様または本開示の態様を限定するものではなく、全体として本明細書を参照することにより、含まれ得る。したがって、直後に定義される用語は、全体的に本明細書を参照することにより、より十分に定義される。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「抗体」（または断片、変異体、またはその誘導体）は、Ｂ細胞によって産生される典型的な抗体との関連では、抗原に結合することができる抗体の少なくとも最低限の部分、例えば少なくとも重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を指す。脊椎動物系における基本的な抗体構造は、比較的十分に理解されている。例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．１９８８）を参照されたい。
【００３９】
抗体または抗原結合断片、変異体、またはその誘導体として、限定はされないが、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、エピトープ結合断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖｓ、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片が挙げられる。ＳｃＦｖ分子は、当該技術分野で公知であり、例えば米国特許第５，８９２，０１９号明細書に記載されている。本開示によって包含される免疫グロブリンまたは抗体分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。
【００４０】
「特異的に結合する」は、一般に、抗体または断片、変異体、またはその誘導体が、エピトープにその抗原結合ドメインを介して結合し、またその結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間に相補性を一部伴うことを意味する。この定義によると、抗体は、そのエピトープにその抗原結合ドメインを介して、それがランダムな無関係のエピトープに結合する場合よりも容易に結合するとき、エピトープに「特異的に結合する」と言われる。
【００４１】
抗体または断片、変異体、またはその誘導体は、そのエピトープに、参照抗体または抗原結合断片のエピトープへの結合をある程度まで遮断するという範囲で優先的に結合する場合、参照抗体または抗原結合断片の所与のエピトープへの結合を競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当該技術分野で公知の任意の方法、例えば競合ＥＬＩＳＡアッセイにより、測定することができる。結合分子は、参照抗体または抗原結合断片の所与のエピトープへの結合を少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または少なくとも５０％、競合的に阻害すると言うことができる。
【００４２】
本明細書に開示される抗体または抗原結合断片、変異体、またはその誘導体は、抗原のエピトープまたは部分、例えばそれらが認識または特異的に結合する標的多糖類の観点から説明または特定することができる。例えば、抗ＤＰＰ４抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用するヒトＤＰＰ４の部分は「エピトープ」である。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、用語「ＩＬ−１３媒介性疾患または障害」は、障害を有する被験体における異常なレベルのＩＬ−１３により（単独でまたは他のメディエーターとの関連で）引き起こされるか、それにより増悪するか、それに随伴するか、またはそれにより遷延される任意の病態を指す。ＩＬ−１３媒介性疾患または障害の非限定例として、喘息、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、潰瘍性膀胱炎（ＵＣ）、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、用語「肺疾患または障害」は、少なくとも部分的に肺または呼吸器系を冒す任意の病態を指す。非限定例として、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、または慢性副鼻腔炎が挙げられる。特定の態様では、肺疾患または障害はＩＬ−１３媒介性である。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「慢性炎症性皮膚疾患または障害」は、少なくとも部分的に皮膚を冒す任意の病態を指す。非限定例として、アトピー性皮膚炎、皮膚線維症、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹または乾癬が挙げられる。特定の態様では、慢性炎症性皮膚疾患または障害はＩＬ−１３媒介性である。
【００４６】
用語「喘息」は、根底にある炎症に関連する場合または関連しない場合に可逆的な気道閉塞および／または気管支反応性亢進を呈する疾患を指す。喘息の例として、例えば、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ３：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｔｈｍａ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（２００７）（「ＮＡＥＰＰ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ」）（その全体が参照により本明細書中に援用される）中に述べられたように、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、コルチコステロイドで制御されない喘息および他の喘息が挙げられる。
【００４７】
用語「ＣＯＰＤ」は、本明細書で使用されるとき、慢性閉塞性肺疾患を指す。用語「ＣＯＰＤ」は、２つの主な状態、すなわち気腫および慢性閉塞性気管支炎を含む。したがって、最も広義には、用語ＣＯＰＤは、本明細書で使用されるとき、ＣＯＰＤ自体に加え、その代替症状（ｓｕｂｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）としての慢性気管支炎および気腫を指す。慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＧＯＬＤ）は、ＣＯＰＤを４つの異なるステージに分類している。ＣＯＰＤステージ０におけるＧＯＬＤ分類：ＣＯＰＤのリスクあり。慢性的な咳および痰が出る症状を呈する場合があるが、患者は正常な肺活量測定値を有する。ステージＩ：軽度のＣＯＰＤ。ＦＥＶ1≧８０％、ＦＥＶ1／ＦＶＣ＜７０％によって特徴付けられる。患者は、慢性的な咳および痰発生の増加を有する場合も有さない場合もある。ステージＩＩ：中等度ＣＯＰＤ。気流の悪化（３０％≧ＦＥＶ1＞８０％）によって特徴付けられる。ステージＩＩ疾患を有する患者は、症候性があり、医学的配慮を求め、また労作時の息切れを有することが多い。ステージＩＩは、２つの下位カテゴリ、すなわちＩＩＡおよびＩＩＢを有する。ＩＩＡ患者は５０％〜８０％のＦＥＶ1を有し、ステージＩＩＢ患者は３０％〜５０％のＦＥＶ1を有する。５０％未満のＦＥＶ1を有する患者は特に、疾患の急性増悪になりやすい。ステージＩＩＩ：重篤なＣＯＰＤ。３０％未満のＦＥＶ1によって特徴付けられる。患者は、呼吸不全または右心不全を有する場合にも、ステージＩＩＩに含まれる。これらの患者では、生活の質が著しく損なわれる。この患者集団における急性増悪は、入院を必要とすることが多く、また生命を危うくすることが多い。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「早期ステージ」ＣＯＰＤは、ＧＯＬＤステージ０またはそれに対する前駆状態を意味することが意図される。
【００４９】
一部の態様では、ＣＯＰＤは安定ＣＯＰＤである。他の態様では、ＣＯＰＤはＣＯＰＤ増悪を指す。本明細書で使用されるとき、用語「増悪」は、患者のベースライン状態に対するＣＯＰＤの症状悪化を指す。特定の実施形態では、ＣＯＰＤ増悪は、正常な日々の変動を超える患者のベースラインでの肺機能、呼吸困難、咳、および／または痰における変化によって特徴付けられる、疾患の自然経過における事象と定義することができ、発症が急性であり、根底にＣＯＰＤを有する患者における投薬上の変化を必要とし得る。特定の実施形態では、ＣＯＰＤの増悪は、息切れおよび／または喘鳴の症状の急増、および／または膿性痰の発生の増加であり得る。
【００５０】
用語「特発性肺線維症」（ＩＰＦ）は、肺の進行性瘢痕、または線維症によって特徴付けられる疾患を指す。それは、肺胞が線維化組織に徐々に置き換わるようになる、間質性肺疾患の特異型である。ＩＰＦの場合、進行性瘢痕が原因で、通常は薄くて柔軟な組織が肥厚して堅くなり、肺が拡張することがより困難になり、酸素が容易に血流に入るのが阻止される。例えば、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０００．１６１：６４６−６６４を参照されたい。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、用語「アトピー性皮膚炎」は、アレルギー性鼻炎および喘息などの他のアトピー性障害を伴うことが多い慢性炎症性、再発性、非伝染性およびかゆみのある皮膚障害を指す（Ｂｉｅｂｅｒ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８，３５８：１４８３−１４９４）。用語「アトピー性皮膚炎」は、「神経皮膚炎」、「アトピー性湿疹」または「内因性湿疹」に相当する。アトピー性皮膚炎の特定型（その名前は、それが発生する場所から、またはその外見から、またはそれを誘発するストレス要因から得られる）はまた、本開示によると、用語「アトピー性皮膚炎」に含まれる。これらは、限定はされないが、屈面性湿疹、マルラスカトゥム湿疹（ｅｃｚｅｍａ  ｍｕｌｌｕｓｃａｔｕｍ）、いぼ状湿疹、ワクチニア性湿疹、ジスコイデス湿疹（ｅｃｚｅｍａ  ｄｙｓｋｏｉｄｅｓ）、異汗性湿疹、微生物性湿疹、貨幣状湿疹、脂漏性湿疹および湿疹の他の型；口囲皮膚炎および眼窩周囲皮膚炎（ｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）を含む。本明細書で使用されるとき、アトピー性皮膚炎という用語はまた、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）感染に起因するものなどの頻発性の細菌二次感染、伝染性膿痂疹およびその派生疾患（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）などの膿皮症、ならびに毛包性毛瘡（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｉｓ  ｂａｒｂａｅ）またはウイルス二次感染を含む。ＩＬ−１３は、疾患の病因に関与し、重要なインビボでの誘導物質である。例えば、Ｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：７２３２−４２（２０１１）；Ｔａｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２９５：４５９−４６４（２００４）；Ｍｅｔｗａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｇｙｐｔ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：１７１−７（２００４）を参照されたい。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「〜の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ）」（例えば、「ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する」という語句中）は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害への可能性を低下させること、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害の発生率を低下させること、および／またはＩＬ−１３媒介性疾患または障害の重症度を、好ましくは被験体がそれに起因する不快感および／または機能変化をもはや患わない程度まで低下させること（例えば、未治療患者と比較される場合での喘息増悪の相対的低下）を指す。例えば、治療は、被験体に投与される場合の治療の、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害の発生を予防する能力、および／あるいはＩＬ−１３媒介性疾患の症状、徴候、または原因を治癒するかまたは緩和する能力を指すことができる。治療はまた、少なくとも１つの臨床症状の緩和または低減、および／あるいは状態の進行における阻害または遅延、および／あるいは疾患または疾病の発症の予防または遅延を指す。したがって、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「〜の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ）」（または文法的に均等な用語）は、予防的および治療的処置計画の両方を指す。
【００５３】
本開示は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害の治療において治療効果をもたらす方法およびシステムを提供する。治療効果は、必ずしも特定のＩＬ−１３媒介性疾患または障害に対する治癒ではなく、最も典型的には、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害の緩和あるいは生存の増加、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害の除去、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害に付随する症状の低下、一次ＩＬ−１３媒介性疾患または障害の発生に起因する二次疾患、障害または状態の予防または緩和、および／あるいはＩＬ−１３媒介性疾患または障害の予防を含む結果を包含する。
【００５４】
用語「被験体」または「患者」は、本明細書で使用されるとき、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害の診断、予後、または治療が所望される場合の任意の被験体、特に哺乳類被験体を指す。本明細書で使用されるとき、用語「被験体」または「患者」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、すべての脊椎動物、例えば、哺乳類および非哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、クマ、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。本明細書で使用されるとき、「ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者」などの語句は、治療、イメージングまたは他の診断手順の施し、および／あるいはそのＩＬ−１３媒介性疾患または障害に対する予防的処置から恩恵を受けることになる被験体、例えば哺乳類被験体を含む。本開示の一部の態様では、被験体は、ナイーブな被験体である。ナイーブな被験体は、治療、例えば治療薬を施されていない被験体である。一部の態様では、ナイーブな被験体は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害、例えば、喘息、ＩＦＰ、ＣＯＰＤ、ＵＣ、またはアトピー性皮膚炎を有すると診断される前に、治療薬で治療されていない。別の態様では、被験体は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有すると診断される前に、治療および／または１用量以上の治療薬（例えば、ＩＬ−１３媒介性疾患もしくは障害、肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害に付随する炎症性応答を調節することが可能な治療薬）を受けている。一態様では、治療薬は小分子薬剤である。具体的な態様では、治療薬はコルチコステロイドである。別の態様では、治療薬は、モンテルカスト、ザフィルルカストまたはジロートンなどのロイコトリエン修飾因子であり得る。さらなる態様では、治療薬は、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）またはクロモン（例えば、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミル）であり得る。別の態様では、治療薬は、サルメテロール、ホルモテロール、またはインダカテロールなどの長時間作用性β２刺激薬であり得る。さらなる態様では、治療薬は、メトトレキサートまたはシクロスポリンであり得る。
【００５５】
特定の態様では、治療薬は、喘息またはＣＯＰＤを予防するか、治療するか、管理するか、または寛解させるのに用いられる作用物質であり得る。喘息またはＣＯＰＤを対象とする治療薬の非限定例として、抗コリン剤（例えば、イプラトロピウム臭化物およびオキシトロピウム臭化物）、β２拮抗剤（例えば、アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）またはＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標））、ビトルテロール（ＴＯＭＡＬＡＴＥ（登録商標））、フェノテロール、ホルモテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、サルブタモール、サルブタモールテルブタリン、およびサルメテロール、テルブタリン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（登録商標）））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＶＡＮＣＥＲＩＬ（登録商標）またはＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（ＡＺＭＡＣＯＲＦ（登録商標））、フルニソリド（ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標））、およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）））、ロイコトリエン拮抗剤（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートン）、テオフィリン（ＴＨＥＯ−ＤＵＲ（登録商標）、ＵＮＩＤＵＲ（登録商標）錠剤、およびＳＬＯ−ＢＩＤ（登録商標）Ｇｙｒｏｃａｐｓ）、およびサルメテロール（ＳＥＲＥＶＥＮＴ（登録商標））、クロモリン、およびネドクロミル（ＩＮＴＡＬ（登録商標）およびＴＩＬＡＤＥ（登録商標）））、ＩｇＥ拮抗剤、ＩＬ−４拮抗剤（抗体を含む）、ＩＬ−５拮抗剤（抗体を含む）、ＰＤＥ４阻害剤、ＮＦ−κＢ阻害剤、ＩＬ−１３拮抗剤（抗体を含む）、ＣｐＧ、ＣＤ２３拮抗剤、セレクチン拮抗剤（例えば、ＴＢＣ１２６９）、肥満細胞プロテアーゼ阻害剤（例えば、トリプターゼキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、およびゲニステイン）、ホスファチジルイノシチド−３’（ＰＩ３）−キナーゼ阻害剤（例えば、カルフォスチンＣ）、および他のキナーゼ阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、Ｃ２ａ受容体拮抗剤（抗体を含む）、ならびに支持的呼吸療法、例えば補助的で機械的な換気が挙げられる。
【００５６】
一部の態様では、被験体は、少なくとも１回の治療有効量の経口または吸入コルチコステロイドを受けている。一部の態様では、被験体は、複数回の治療有効量の経口または吸入コルチコステロイドを受けている。一部の態様では、被験体は、慢性経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）使用者である。
【００５７】
特定の態様では、被験体は、長時間作用性β２アドレナリン刺激薬、例えばキシナホ酸サルメテロールを受けている。一部の態様では、被験体は、合成グルココルチコイド、例えばプロピオン酸フルチカゾンを受けている。特定の態様では、被験体は、キシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾン（ＡＤＶＡＩＲ（登録商標））の組み合わせを受けている。特定の態様では、被験体は、β２アドレナリン気管支拡張薬、例えば硫酸アルブテロールを受けている。
【００５８】
一態様では、本明細書に開示される方法に従って用いられる治療薬は、抗体、例えば抗ＩＬ−１３抗体またはその抗原結合断片である。したがって、一部の態様では、被験体は、ＩＬ−１３媒介性の病態を中和することが可能な少なくとも１回の治療有効量の抗体（例えば、抗ＩＬ−１３抗体またはその抗原結合断片）を受けているかまたは受ける候補である。一部の態様では、抗ＩＬ−１３抗体は、トラロキヌマブ（配列番号３および４）またはその抗原結合断片である。米国特許第７，８２９，０９０号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。使用可能な他の抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体は、２０１２年３月１日に公表された米国特許出願公開第２０１２−００５２０６０号明細書中に記載のものを含む。他のＩＬ−１３拮抗剤として、限定はされないが、（ａ）抗ヒトＩＬ−１３抗体、例えば、レブリキズマブ（ＭＩＬＲ１４４４Ａ／ＲＧ３６３７，Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（配列番号１および２）またはその抗原結合断片、ＡＢＴ−３０８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＧＳＫ６７９５８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）またはＱＡＸ５７６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；（ｂ）抗ヒトＩＬ−１３Ｒα１抗体、例えばＭｅｒｃｋ  ＭＫ６１０５；（ｃ）ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）などのＩＬ−１３毒素抱合体；（ｄ）ＩＬ−４変異タンパク質ＡＥＲＯＶＡＮＴ（商標）（Ａｅｒｏｖａｎｃｅ，Ｉｎｃ．）；（ｅ）デュピルマブ／ＲＥＧＮ６６８（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）などの抗ＩＬ−４Ｒα抗体；（ｆ）ＡＩＲ６４５（Ｉｓｉｓ）などのＩＬ−４Ｒαに特異的な二本鎖オリゴヌクレオチド；または（ｇ）ＧＳＫ２４３４７３５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などのＩＬ−４／ＩＬ−１３二重特異性抗体が挙げられる。一部の態様では、被験体は、被験体のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超える場合、またはＤＰＰ４レベルが１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加する場合、本明細書に開示される少なくとも１回の治療有効量の抗ＩＬ−１３抗体またはその抗原結合断片を投与され得る。他の態様では、被験体は、被験体のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超える場合、またはＤＰＰ４レベルが１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加する場合、本明細書に開示される少なくとも１回の治療有効量の抗ＩＬ−１３抗体またはその抗原結合断片を受けるのに適格とみなすことができる。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、用語「ＩＬ−１３拮抗剤」は、インビトロまたはインビボのいずれかで、ＩＬ−１３の発現、活性、または半減期、あるいはＩＬ−１３媒介性疾患または障害、例えば喘息を有する被験体内のＩＬ−１３によって誘発または悪化される症状、病態、または続発症に影響し得る任意の作用物質を指す。ＩＬ−１３拮抗剤は、本明細書に定義されるとおりの任意の「治療薬」であり得、ＩＬ−１３の活性を直接的または間接的のいずれかで阻害、低減、または中和し得るか、ＩＬ−１３の発現を阻害または低減し得るか、ＩＬ−１３の半減期を減少させ得るか、あるいはＩＬ−１３に起因する症状の増悪を予防し得る。特定の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は、抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体、例えばトラロキヌマブ、または例えば米国特許出願公開第２０１２−００５２０６０号明細書（２０１２年３月１日に公表）中に記載の他の抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体である。
【００６０】
本明細書で使用される用語「治療」は、例えば、治療薬、計測手段、対症療法、および外科手術またはリハビリテーション手順を含む、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を治療、緩和、または予防するための任意の手段を含む。この点において、治療という用語は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害の予防、管理、治療、および／または寛解において使用可能な任意のプロトコル、方法および／または治療または診断を包含する。
【００６１】
本明細書で使用される用語「治療薬」は、所望される通常有益な効果をもたらす、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する被験体に投与される任意の治療活性物質を指す。治療薬という用語は、例えば、限定はされないが、抗体またはその活性断片、ペプチド、脂質、タンパク質薬、タンパク質複合体薬、酵素、オリゴヌクレオチド、リボザイム、遺伝子材料、プリオン、ウイルス、細菌、および真核細胞を含む、一般的に小分子薬剤および生物製剤と称される古典的な低分子量治療薬を含む。治療薬はまた、被験体に投与されるとき、所望される治療活性物質に代謝するプロドラッグであり得る。一部の態様では、治療薬は予防薬である。さらに、治療薬は、薬学的に配合され得る。治療薬はまた、光または超音波エネルギーなどのエネルギーの他のいくつかの形態により、または全身性に投与され得る他の循環する分子により活性化される放射性同位元素または薬剤であり得る。
【００６２】
「治療有効」量は、本明細書で使用されるとき、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害、例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤなどのＩＬ−１３媒介性肺疾患または障害；あるいはアトピー性皮膚炎などの慢性炎症性皮膚疾患または障害を有する被験体にいくつかの改善または恩恵をもたらす治療薬の量である。したがって、「治療有効」量は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害、例えば、喘息、ＩＰＦ、またはＣＯＰＤなどのＩＬ−１３媒介性肺疾患または障害；あるいはアトピー性皮膚炎などの慢性炎症性皮膚疾患または障害のうちの少なくとも１つの臨床症状におけるいくつかの軽減、緩和、および／または低下をもたらす量である。本開示の方法およびシステムによって治療され得る、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害、例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤなどのＩＬ−１３媒介性肺疾患または障害；あるいはアトピー性皮膚炎などの慢性炎症性皮膚疾患または障害に随伴する臨床症状は、当業者に周知である。さらに、当業者は、いくつかの恩恵が被験体にもたらされる限り、治療効果が完全または治癒的である必要がないことを理解するであろう。一部の態様では、用語「治療的に有効な」は、ＩＬ−１３活性を低減することが可能な治療薬治療薬のそれを必要とする患者における量を指す。
【００６３】
本明細書で使用されるとき、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者における、「十分な量」または特定の結果に達する「のに十分な量」は、任意選択的に治療効果（すなわち治療有効量の投与による）である、所望される効果をもたらすのに有効な治療薬（例えばトラロキヌマブなどの抗体）の量を指す。一部の態様では、かかる特定の結果は、それを必要とする患者におけるＩＬ−１３活性の低下である。
【００６４】
用語「試料」は、本明細書で使用されるとき、被験体から得られる、任意の生体液または組織、例えば全血液、血清、筋肉、唾液、または皮膚を含む。試料は、任意の生体液または組織、例えば、全血液、血清、筋肉、唾液、尿、滑液、骨髄、髄液、鼻汁、痰、羊水、気管支肺胞洗浄液、肺組織、末梢血単核球、全白血球、リンパ節細胞、脾臓細胞、扁桃腺細胞、または皮膚を含む。一部の具体的な態様では、その試料は、血液またはその画分、筋肉、皮膚、またはそれらの組み合わせである。試料は、当該技術分野で公知の任意の手段により得ることができる。一部の態様では、試料は、限定はされないが肺を含む、患者の器官または組織のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンである。一部の態様では、試料は、多数の被験体由来の生物学的試料から採取して、それらをプールするか、または各被験体の生物学的試料の一定分量をプールすることによって、得ることができる。プールされた試料は、単一の被験体由来の試料として治療することができる。試料という用語はまた、前述のすべての実験的に分離された画分を含む。例えば、血液試料は、血清にまたは特殊な型の細胞を有する画分に分画することができる。一部の態様では、試料は、個体由来の試料の組み合わせ、例えば組織および体液試料の組み合わせであり得る。
【００６５】
本開示の方法およびシステムを適用するため、患者由来の試料は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を治療するため、治療を施す前または後に得ることができる。いくつかの場合、一連の試料は、治療が開始してからかまたは治療が終了してから、患者から得ることができる。試料は、例えば、医療提供者（例えば医師）または医療給付提供者（ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｐｒｏｖｉｄｅｒ）により要求され得て、同じまたは異なる医療提供者（例えば、看護師、病院）または臨床検査室により入手および／または処理され得て、処理後、結果は、元の医療提供者またはさらに別の医療提供者、医療給付提供者または患者に送られ得る。同様に、１つ以上のスコアの測定／判定、スコア間の比較、スコアの評価および治療決定は、１つ以上の医療提供者、医療給付提供者、および／または臨床検査室によって実施され得る。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、用語「医療提供者」は、生存被験体、例えばヒト患者に直接的に交流し、投与する個体または施設を指す。医療提供者の非限定例として、医師、看護師、技術者、セラピスト、薬剤師、カウンセラー、代替医療施術者、医療施設、医院、病院、救急室、クリニック、緊急医療センター、代替医療クリニック／施設、ならびに限定はされないが、一般医療、専門医療、外科、および／または任意の他のタイプの治療、評価、維持、治療、投薬および／または助言を含む、一般および／または専門治療、評価、維持、治療、投薬、および／または患者の健康状態の全部または任意の一部に関わる助言を提供する任意の他の実体が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、用語「臨床検査室」は、生存被験体、例えばヒト由来の材料の検査または処理のための施設を指す。処理の非限定例として、例えば、生存被験体、例えばヒトの任意の疾患または障害の診断、予防、または治療、あるいはその健康の評価についての情報を提供することを目的とした、ヒト身体由来の材料の、生物学的検査、生化学的検査、血清学的検査、化学的検査、免疫血液学的検査、血液学的検査、生物物理学的検査、細胞学的検査、病理学的検査、遺伝学的検査、または他の検査が挙げられる。これらの検査はまた、試料を採取するかまたは他に入手するか、生存被験体、例えばヒトの身体内の様々な物質の存在または不在、または生存被験体、例えばヒトの身体から得られる試料について、調製するか、判定するか、測定するか、または他に記述するための手順を含み得る。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、用語「医療給付提供者」は、個別の団体、組織、またはグループが、患者に、１つ以上の医療給付、給付制度、健康保険、および／または医療費勘定プログラムの利用について、全体的または部分的に、提供するか、提示するか、勧誘するか、支払うか、あるいはその他、提供に関与することを包含する。
【００６９】
一部の態様では、医療提供者は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を治療するような治療を施すように、別の医療提供者を管理または指示することができる。医療提供者は、試料を入手する、試料を処理する、試料を提出する、試料を受け取る、試料を移す、試料を分析または測定する、試料を定量化する、試料の分析／測定／定量化から得られる結果を提供する、試料の分析／測定／定量化から得られる結果を受け取る、１つ以上の試料の分析／測定／定量化から得られる結果を比較／スコア付けする、１つ以上の試料からの比較／スコアを提供する、１つ以上の試料からの比較／スコアを得る、治療（例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、潰瘍性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎などのＩＬ−１３媒介性疾患または障害を治療する治療薬）を施す、治療の施しを開始する、治療の施しを終了する、治療の施しを継続する、治療の施しを一時的に中断する、投与される治療薬の量を増加する、投与される治療薬の量を低減する、ある量の治療薬の投与を継続する、治療薬の投与の頻度を増加する、治療薬の投与の頻度を低減する、治療薬に対して同じ投与頻度を維持する、ある治療または治療薬を少なくとも別の治療または治療薬で置き換える、ある治療または治療薬を少なくとも別の治療または追加的な治療薬と組み合わせるといった行為を実行するか、または実施するように別の医療提供者または患者に指示することができる。
【００７０】
一部の態様では、医療給付提供者は、例えば、試料の採取、試料の処理、試料の提出、試料の受け取り、試料の移行、試料の分析または測定、試料の定量化、試料の分析／測定／定量化から得られる結果の提供、試料の分析／測定／定量化から得られる結果の移行、１つ以上の試料の分析／測定／定量化から得られる結果の比較／スコア付け、１つ以上の試料からの比較／スコアの移行、治療または治療薬の施し、治療または治療薬の施しの開始、治療または治療薬の施しの中断、治療または治療薬の施しの継続、治療または治療薬の施しの一時的中断、投与される治療薬の量の増加、投与される治療薬の量の低下、ある量の治療薬の投与の継続、治療薬の投与の頻度における増加、治療薬の投与の頻度における低下、治療薬に対して同じ投与頻度を維持すること、ある治療または治療薬を少なくとも別の治療または治療薬で置き換えること、あるいはある治療または治療薬を少なくとも別の治療または追加的な治療薬と組み合わせることを認可または否認することができる。
【００７１】
さらに、医療給付提供者は、例えば、治療の処方を認可または否認し、治療の適用範囲を認可または否認し、治療費の償還を認可または否認し、治療に対する適格性を決定または否定することなどができる。
【００７２】
一部の態様では、臨床検査室は、例えば、試料を採取または入手する、試料を処理する、試料を提出する、試料を受け取る、試料を移す、試料を分析または測定する、試料を定量化する、試料の分析／測定／定量化から得られる結果を提供する、試料の分析／測定／定量化から得られる結果を受け取る、１つ以上の試料の分析／測定／定量化から得られる結果を比較／スコア付けする、１つ以上の試料からの比較／スコアを提供する、１つ以上の試料からの比較／スコアを得る、あるいは他の関連した行動をとることができる。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、用語「コンピュータ断層撮影」または「ＣＴ」は、スキャンされた器官、組織または対象の特定領域の断層撮影画像（仮想的「スライス」）を用いるイメージング方法を指す。対象または器官の内部の三次元（３Ｄ）画像を単一の回転軸周囲で撮られた一連の二次元（２Ｄ）Ｘ線撮影画像から作成するため、デジタル幾何学処理が用いられる。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、用語「コンピュータ断層撮影スキャン」または「ＣＴスキャン」は、限定はされないが、Ｘ線、多検出器コンピュータ断層撮影（ＭＤＣＴ）、高分解能コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、陽電子放射断層撮影・コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ−ＣＴ）、単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータＸ線体軸断層撮影（ＣＡＴスキャン）、コンピュータ支援断層撮影、キセノン換気コンピュータ断層撮影（ｘｅｎｏｎ  ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、および過分極ガスＭＲＩ肺換気イメージング（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄｆ  ｇａｓ  ｌｕｎｇ  ＭＲＩ  ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ）を含む任意の好適な方法を用いて得られる、断層撮影画像の生成を指す。
【００７５】
ＩＩ．バイオマーカーとしてのＤＰＰ４
用語「ＤＰＰ４」は、本明細書で使用されるとき、ＤＰＰ４遺伝子によってコードされるジペプチジルペプチダーゼＩＶタンパク質（ＥＣ３．４．１４．５；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ２７４８７）を指す。ＤＰＰ４は、ＤＰＰ−ＩＶ、アデノシンデアミナーゼ複合タンパク質２、またはＣＤ２６（表面抗原分類２６）としても公知である。ＤＰＰ４は、アトラクチン、ＦＡＰ、ＤＰＰ８およびＤＰＰ９に関する。ＤＰＰ４は、循環系内（血漿）と、上皮、内皮およびリンパ球様細胞を含むいくつかの細胞型の表面上との両方に存在する、高度に保存された多機能性のＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＤＰＰ４は、Ｔ細胞同時刺激、ケモカイン生物学、ＩＩ型糖尿病、および腫瘍生物学に関与するセリンプロテアーゼファミリーの一部である（Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２０１３；２２６：３０５−３１４）。ＤＰＰ４の内因性基質は、成長因子、ケモカイン、神経ペプチドおよび血管作用性ペプチドなどの多種多様なプロリン含有ペプチドを含む（Ｇｏｒｒｅｌｌ，Ｍ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．１０８，２７７−２９２，２００５；ＭｃＩｎｔｏｓｈ，Ｃ．Ｈ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３８，８６０−８７２，２００６）。喘息のような炎症性呼吸器疾患におけるＤＰＰ４の役割は、制御されない喘息に随伴するイエダニアレルギー性鼻炎（ｄｕｓｔ  ｍｉｔｅ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）を有する子供の鼻粘膜上皮内にＤＰＰ４転写物（および他のＴｈ２サイン遺伝子）の増加を見出した、Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉ−Ｃｈａｍｉ（Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉ−Ｃｈａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１２  Ｍａｙ；３９（５）：１１９７−２０５）により示唆されている。ＤＰＰ４という用語はまた、断片、変異体（例えば、当該技術分野で公知のＫ１Ｒ、Ｖ７Ｉ、Ｓ４３７Ｉ、Ｔ５５７Ｉ、Ｄ６６３Ｅ変異体）、およびその誘導体（例えば、ＤＰＰ４タンパク質のグリコシル化または脱グリコシル化タンパク質型、またはその他としてタンパク質の化学修飾型）を含む。一部の態様では、ＤＰＰ４という用語はＤＰＰ４遺伝子を指し、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、およびその断片を含む。一部の態様では、ＤＰＰ４という用語はまた、ストリンジェントな条件下でＤＰＰ４遺伝子に特異的にハイブリダイズすることが可能なオリゴヌクレオチドを指す。一部の態様では、オリゴヌクレオチドは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、またはＵと異なる核酸塩基、例えばユニバーサル塩基を含む。
【００７６】
用語「レベル」、例えば「ＤＰＰ４レベル」などは、生物学的試料中のＤＰＰ４の存在または発現（タンパク質発現または遺伝子発現）を検出するための任意の分析方法を用いて得られ、かつ、生物学的試料中のＤＰＰ４の、そのＤＰＰ４における、またはそのＤＰＰ４に対応する存在、不在、絶対量または濃度、相対量または濃度、力価、発現レベル、測定レベルの比などを示す測定値を指す。「値」または「レベル」の正確な性質は、ＤＰＰ４を検出するのに用いられる特定の分析方法（例えば、免疫測定法、質量分析法、インビボ分子イメージング、遺伝子発現プロファイリング、アプタマーに基づくアッセイなど）の具体的な設計および構成成分に依存する。例えば、米国特許出願公開第２０１０／００２２１７５２号明細書を参照されたい。
【００７７】
本明細書でＤＰＰ４を参照して用いられるとき、用語「増加したＤＰＰ４」、「高いＤＰＰ４」、「増加したＤＰＰ４レベル」または「高いＤＰＰ４レベル」は、生物学的試料（例えば血清）中の正常なレベルまたは範囲より高いレベルを指す。ＤＰＰ４における正常なレベルまたは範囲は、標準的習慣に従って規定される。したがって、特定の生物学的試料中で測定されたレベルは、類似の正常な試料中で測定されたレベルまたはレベルの範囲と比較することができる。これに関連して、正常な試料であれば、ＩＬ−１３媒介性疾患の症状を検出することができない個体から得られる試料ということになる。ＤＰＰ４のレベルが増加すると言われる場合、ＤＰＰ４は、試験試料中に正常な試料中よりも高いレベルまたは範囲で存在する。
【００７８】
本明細書に開示される方法は、可溶性ＤＰＰ４を含有し得る任意の試料、ならびに膜結合型のＤＰＰ４、その細胞内、膜貫通、もしくは細胞外部分、またはその任意のペプチド画分を含有する試料を用いて実施され得る。便宜的試料として、例えば、血液、血球、血清、血漿、尿などが挙げられる。一部の態様では、試料は、必要に応じて適切な緩衝液での希釈により前処理されるか、または濃縮され得る。リン酸塩、トリスなど各種緩衝液のいずれかを生理学的ｐＨで用いる、多数の標準水性緩衝液のいずれかおよび／またはプロテアーゼ阻害剤を用いることができる。
【００７９】
ＤＰＰ４レベル（発現されたタンパク質レベル、またはｍＲＮＡレベルなどの核酸レベルのいずれか）は、当業者に周知の多数の方法のいずれかにより、検出し、定量化することができる。これらの方法は、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、過剰拡散（ｈｙｐｅｒｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）クロマトグラフィー、質量分析など、または様々な免疫学的な方法、例えば、流体またはゲル沈降反応、免疫拡散法（単一または二重）、免疫組織化学、アフィニティークロマトグラフィー、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光アッセイ、ウエスタンブロッティングなどの生化学的分析方法を含む。
【００８０】
一態様では、ＤＰＰ４は、電気泳動ポリペプチド分離（例えば、一次元または二次元電気泳動）で検出および／または定量化することができる。電気泳動技法を用いてポリペプチドを検出する手段は、当業者に周知である（一般に、Ｒ．Ｓｃｏｐｅｓ（１９８２）Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．；Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ，（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．１８２：Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．を参照）。本態様のバリエーションでは、試料中のＤＰＰ４の存在を検出し、定量化するためのウエスタンブロット（イムノブロット）分析が用いられる。この技法は、一般に、試料のポリペプチドを分子量に基づいてゲル電気泳動によって分離することと、分離されたポリペプチドを好適な固体支持体（ニトロセルロースフィルター、ナイロンフィルター、または誘導体化ナイロンフィルターなど）に移すことと、試料を分析物に特異的に結合する抗体とともにインキュベートすることとを含む。分析物に特異的に結合する抗体は、直接標識するか、またはその他として、その後、一次抗体のドメインに特異的に結合する標識抗体（例えば、標識ヒツジ抗マウス抗体）を用いて検出してもよい。
【００８１】
一部の態様では、試料および／またはＤＰＰ４は、検出および／または定量化アッセイの過程で、ある程度形質転換される。例えば、試料は、ＤＰＰ４が少なくとも１つの他の試料成分と分離されるように分画され得る。ＤＰＰ４は、液体画分で回収され得るかまたは検出され得る一方、分離培地、例えばゲルで包埋され得る。質量分析のおいては、ＤＰＰ４は検出のために揮発される。
【００８２】
具合的な態様では、ＤＰＰ４は、免疫測定法を用いて、生物学的試料中で検出され、および／または定量化される。免疫測定法の一般的レビューとしては、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ３７：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｓａｉ，ｅｄ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）；Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｔｉｔｅｓ＆Ｔｅｒｒ，ｅｄｓ．（１９９１）もまた参照されたい。一部の態様では、免疫測定法では、ヒトＤＤＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いることができる。
【００８３】
特定の態様では、免疫測定法は、第１の抗ＤＰＰ４「捕捉」抗体またはその抗原結合断片が固体支持体に付着される、サンドイッチ免疫測定法、例えば酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）またはサンドイッチ電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを含む。試料または標準物質由来の抗原を捕捉抗体に結合させておき、次に第２の抗ＤＰＰ４「検出」抗体またはその抗原結合断片が添加され、酵素反応、ＥＣＬ反応、放射能、または他の検出方法のいずれかにより検出される。
【００８４】
特定の態様では、免疫測定法は以下のステップを含み、すなわち第１に、捕捉抗体またはその断片は、固体支持体、例えば、マルチウェルプレートまたは当業者に公知の他のアッセイ装置に結合状態にされる。捕捉抗体は、ある期間、例えば一晩にわたり付着状態にされ、次に未結合の抗体が除去される。次にプレートは、任意の未結合の捕捉抗体を除去するために洗浄され得る。次にプレートは、ブロッキング溶液で処理することができ、非特異的なタンパク質が固体支持体の任意の未結合領域に結合することが可能になる。
【００８５】
典型的なブロッキング溶液は、無関係のタンパク質、例えば脱脂粉乳または血清アルブミンを含む。次に、プレートは、任意の未結合のブロッキング溶液を除去するために再び洗浄され得る。次いで、ＤＰＰ４を含有すると疑われる試料がプレートに添加される。試料は、典型的には連続希釈され、二連または三連に蒔かれる。標準量のＤＰＰ４またはその好適な断片を含む対照および様々な陰性対照もまた含まれる。抗原は、捕捉抗体に室温である期間、例えば１時間結合状態にされる。インキュベーション後、プレートは次に、任意の未結合の抗原を除去するために洗浄され得る。
【００８６】
次いで、検出抗体が添加される。検出抗体は、典型的には、捕捉抗体とは異なるＤＰＰ４エピトープに結合する抗ＤＰＰ４抗体である。検出抗体は、標識または非標識であり得る。検出抗体が非標識である場合、標識二次抗体を添加する添加ステップは、当業者に周知されるとおり必要となる。検出抗体は、酵素、例えば西洋わさびペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼで直接標識され得るか、あるいは酵素の結合を可能にするタグで標識され得る。例えば、検出抗体は、ビオチンにコンジュゲートされ、また酵素は、後続ステップで酵素コンジュゲートストレプトアビジンのビオチンタグへの結合を可能にすることにより、付着され得る。
【００８７】
あるいは、検出抗体は、化学発光、蛍光、またはＥＣＬタグにコンジュゲートされ得る。後者の例として、ルテニウムキレートが挙げられる。インキュベーション後、プレートは次に、任意の未結合の検出抗体を除去するために洗浄され得る。
【００８８】
検出抗体の検出は、用いられる検出抗体のタイプに基づいて異なる方法によって行うことができる。検出抗体がビオチンで標識される場合、次に酵素コンジュゲートストレプトアビジンが添加され、未結合のストレプトアビジンが洗い流され、基質が添加され、例えば分光光度計で読み取り可能な比色反応がもたらされる。検出抗体がルテニウムキレートにコンジュゲートされる場合、プレートに電流が流され、光放射が測定される。
【００８９】
特定の態様では、本方法では、患者試料中のＤＰＰ４レベルが直接的に測定され、ここでは、免疫測定結果を、例えば精製された完全長またはＤＰＰ４の断片を用いて標準曲線上にプロットすることにより、絶対レベルが算出される。次に、検出抗体から検出されたシグナルは、プレート上に含まれる様々な標準物質および対照に基づいて定量化され得る。結果を標準曲線上にプロットすることにより、試験試料中のＤＰＰ４の絶対レベルは、例えば、ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬまたはｎｇのＤＰＰ４／ｍｇのタンパク質で算出することができる。
【００９０】
既知の対照試料との比較に基づき、「ＤＰＰ４閾値レベル」は測定することができ、またＤＰＰ４閾値レベル（例えば、ＤＰＰ４タンパク質発現および／または遺伝子発現の閾値レベル）を超える範囲に該当する試験試料によると、試料が採取される患者が、ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体による治療から恩恵を得ることができる。ＤＰＰ４閾値レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が、予め定められる必要があり、かつ試料のタイプ（例えば、血清、肺組織、皮膚）、疾患のタイプ（例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、ＵＣ、またはアトピー性皮膚炎）、およびいくつかの例では使用されるアッセイに関して合致する必要があることが示され得る。一部の態様では、血清試料中の所定のＤＰＰ４閾値レベルは、図５〜６、図１８〜２０または図２４に表されるとおりのＤＰＰ４中央値またはＤＰＰ４平均レベルであり得る。一部の態様では、血清試料中の所定のＤＰＰ４閾値レベルは、少なくとも約１００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清〜約１０００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、例えば少なくとも約１００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約１５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約２００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約２５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、約３００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約３５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約４００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約４５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約５００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約５５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約６００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約６５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約７００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約７５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約８００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、少なくとも約８５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清、または少なくとも約９００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清であり得る。一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、少なくとも約３００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約３１０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約３２０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約３３０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約３４０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約３６０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約３７０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約３８０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約３９０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも４００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約４１０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約４２０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約４３０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約４４０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約４６０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約４７０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約４８０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約４９０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも５００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約５１０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約５２０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約５３０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約５４０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約５６０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約５７０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約５８０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、少なくとも約５９０ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ、または少なくとも６００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬである。
【００９１】
一部の態様では、血清試料中の所定のＤＰＰ４閾値レベルは、少なくとも約２００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清〜約５００ｎｇ  ＤＰＰ４／ｍＬ血清であり得る。一部の態様では、血清試料中の所定のＤＰＰ４閾値レベルは、少なくとも約３００ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清〜約４００ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清であり得る。一部の態様では、血清試料中の所定のＤＰＰ４閾値レベルは、少なくとも約３１５ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清〜約３８０ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清であり得る。一部の態様では、血清中のＤＰＰ４レベルは、ＥＬＩＳＡを用いて測定される。一部の具体的な態様では、ＥＬＩＳＡは、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）アッセイである。
【００９２】
ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）ＤＰＰ４アッセイ（実施例２）および慢性の経口コルチコステロイド使用者集団に由来する血清試料を用いて得られた定量化したＤＰＰ４レベルによると、中央値が３７１ｎｇ／ｍＬであるとともに、最小値が１３４ｎｇ／ｍＬでかつ最大値が９０５ｎｇ／ｍＬであることが示された。図２４を参照されたい。したがって、一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値は、かかる中央値、または約３７１ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清である。
【００９３】
ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）ＤＰＰ４アッセイ（実施例２）および非使用者または慢性の経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）使用者の集団に由来する血清試料を用いて得られた定量化したＤＰＰ４レベルによると、中央値が３２１ｎｇ／ｍＬであるとともに、最小値が１６９ｎｇ／ｍＬでかつ最大値が５４０ｎｇ／ｍＬであることが示された。図２４を参照されたい。したがって、一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値は、かかる中央値、または約３２１ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清である。
【００９４】
ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）ＤＰＰ４アッセイ（実施例２）および臨床試験に登録された４３７名の被験体に由来する血清試料（実施例３を参照）を用いて得られる定量化されたＤＰＰ４レベルによると、中央値が３６４ｎｇ／ｍＬであるとともに、最小値が１３４ｎｇ／ｍＬでかつ最大値が９０５ｎｇ／ｍＬであることが示された。したがって、一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値は、かかる中央値、または約３６４ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清である。プラセボ群では、中央値は３４３ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清であった。表５を参照されたい。したがって、一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値は、約３４３ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清である。２週毎（Ｑ２Ｗ）にトラロキヌマブで治療された群では、中央値は３７２ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清であった。表５を参照されたい。したがって、一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値は、約３７２ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清である。４週毎（Ｑ４Ｗ）にトラロキヌマブで治療された群では、中央値は３７５ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清であった。表５を参照されたい。したがって、一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値は、約３７５ｎｇのＤＰＰ４／ｍＬ血清である。
【００９５】
ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）ＤＰＰ４アッセイの製造業者の使用説明書に示されるように、血清、ＥＤＴＡ血漿、またはヘパリン血漿における正常なＤＰＰ４レベルは各々、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）ヒトＤＰＰ４免疫測定法を用いると、１９７〜６１５ｎｇ／ｍＬ、１８７〜６０４ｎｇ／ｍＬ、および１５９〜５８８ｎｇ／ｍＬである。尿においては、正常なＤＰＰ４レベルは２．２６〜１３．３ｎｇ／ｍＬである。唾液においては、測定された正常なＤＰＰ４レベルは１３．０〜６９．９ｎｇ／ｍＬである。
【００９６】
ＤＰＰ４閾値レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）は、アッセイの性質、例えば、使用される捕捉および検出抗体、供給源、純度、およびＤＰＰ４標準の組成物などに基づいて変動し得る。一態様では、患者がＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体）による治療から恩恵を得ることができるか否かを判定するための任意の閾値レベルの代わりに、患者のＤＰＰ４レベルは、１つ以上の対照ＤＰＰ４レベルと比較され得る。本態様によると、試験試料（例えば、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を患う患者由来の試料）は、１つ以上の対照試料（例えば、正常な健常者から採取される試料、同一の患者から以前に採取された試料、患者の疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、ＵＣ、またはアトピー性皮膚炎の非ＩＬ−１３媒介性のサブセットを有する患者から採取される試料、所定の標準量の単離されたＤＰＰ４、またはそれらの組み合わせ）と比較される。
【００９７】
結果は、患者のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）における対照ＤＰＰ４レベルと比べた場合のパーセント増加またはパーセント減少を判定する、対照試料との比として表すことができる。本態様によると、対照試料は、患者試料、例えば、患者試料が全血液である場合の全血液、患者試料が血清である場合の血清、患者試料が血漿である場合の血漿、患者試料が唾液である場合の唾液、患者試料が尿である場合の尿、患者試料が痰である場合の痰、患者試料が気管支肺胞洗浄液である場合の気管支肺胞洗浄液、患者試料が肺組織である場合の肺組織、または患者試料が皮膚である場合の皮膚のうちの１つ以上と互いに適合し得る。
【００９８】
ＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）は、対照ＤＰＰ４レベルよりも、少なくとも約１０％、少なくとも２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％高い場合、増加すると考えられる。ＤＰＰ４は、対照ＤＰＰ４レベルよりも、少なくとも約１０％、少なくとも２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％低い場合、減少すると考えられる。
【００９９】
ＤＰＰ４を検出するための免疫測定法は、競合的または非競合的のいずれかであり得る。非競合的免疫測定法は、捕捉分析物の量が直接的に測定されるアッセイである。競合アッセイでは、試料中の分析物の量は、試料中に存在する分析物により捕捉剤から置換される（または競合によって除外される）添加された（外因性）標識分析物の量を測定することにより、間接的に測定される。１つの競合アッセイでは、既知量の、この場合、標識ＤＰＰ４が試料に添加され、次に試料は捕捉剤と接触される。抗体に結合された標識ＤＰＰ４の量は、試料中に存在するＤＰＰ４の濃度に反比例する。
【０１００】
ＤＰＰ４検出アッセイでは、当業者に周知の標準的方法に従って（分析物の量の陽性または陰性として）スコア付けすることができる。スコアリングの特定の方法は、アッセイフォーマットおよび標識の選択に依存することになる。例えば、ウエスタンブロットアッセイでは、酵素標識によって生成される着色された生成物を可視化することにより、スコア付けすることができる。正確な分子量での明確に可視的な着色されたバンドまたはスポットは、陽性結果としてスコア付けされる一方、明確に可視的なスポットまたはバンドの不在は、陰性としてスコア付けされる。バンドまたはスポットの強度は、分析物濃度の定量的測定を提供し得る。
【０１０１】
一旦判定されると、ＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）は、患者の医療記録に記録され得る。一部の態様では、本明細書に開示される方法は、診断、時には鑑別診断を、少なくとも部分的にはＤＰＰ４レベルに基づいて行うことを含む。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、用語「鑑別診断」は、類似症状を有する２つ以上の疾患が、臨床データの分析に基づき、被験体の症状に関与する可能性が高いと判定することを指す。同用語はまた、患者がＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療に感受性を示すか否かを、患者試料由来の試料中の測定されたＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加するかに応じて判定することを示し得る。
【０１０３】
特定の態様では、本明細書に開示される方法は、被験体に、ＤＰＰ４アッセイおよび／または少なくとも部分的にはＤＰＰ４レベルに基づく診断の結果を通知することを含む。患者は、言語で、書面で、および／または電子的に通知され得る。
【０１０４】
この診断はまた、患者医療記録に記録することができる。例えば、様々な態様では、特定のＩＬ−１３拮抗剤を用いて治療可能なＩＬ−１３媒介性疾患または障害の診断は、医療記録に記録される。用語「医療記録」または「患者医療記録」は、典型的には、患者の病歴および愁訴、医師の身体所見、診断検査および手順の結果、および患者への薬物療法および治療手技のうちの１つ以上を含む、患者の検査および／または治療の報告を指す。医療記録は、典型的には、１人以上の医師および／または医師の補助者によって作成され、また、診療を必要とする様々な疾患もしくは損傷、および／または接種、および／またはアレルギー、および／または治療、および／または予後、および／または頻繁には親、兄弟、および／もしくは職業に関わる健康情報についての、記入された、転記された、またはその他には記録された記録および／または履歴である。同記録は、状態を診断する際に医師によってレビューされ得る。
【０１０５】
医療記録は、紙形態であり得、および／またはコンピュータで読み出し可能な媒体で維持され得る。医療記録は、研究室、診療所、病院、健康維持組織、保険会社、および／または個人医療記録ウェブサイトによって維持され得る。一部の態様では、少なくとも部分的にＤＰＰ４レベルに基づく診断は、カード、着用物品（ｗｏｒｎ  ａｒｔｉｃｌｅ）、および／または高周波同定（ＲＦＩＤ）タグなどの医療警告物品（ｍｅｄｉｃａｌ  ａｌｅｒｔ  ａｒｔｉｃｌｅ）の上または中に記録される。本明細書で使用されるとき、用語「着用物品」は、限定はされないが、タグ、ブレスレット、ネックレス、腕章、または頭帯を含む、被験体の身体に着用可能な任意の物品を指す。
【０１０６】
本明細書に開示される方法はまた、例えば、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害（例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤまたはアトピー性皮膚炎）に対する予防および／または治療を処方し、開始し、および／または変更するステップを含む。特定の態様では、本方法は、１つ以上の追加的なアッセイを要求し、および／または実施することが必要とされ得る。例えば、ＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が、正常な範囲内である（すなわち増加しない）ように測定される場合、ＤＰＰ４アッセイを繰り返すことで偽陰性結果を除外することができ、および／または１つ以上の追加的なＤＰＰ４アッセイを実施し、被験体の状態を監視することができる。ＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が増加するように測定される場合、ＤＰＰ４アッセイを繰り返すことで偽陰性結果を除外することが望ましい場合がある。特定の態様では、例えばＩＬ−１３媒介性疾患（例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤまたはアトピー性皮膚炎）の別の指標をアッセイし、診断を確認することが望ましいことになる。
【０１０７】
当業者であれば、（ｉ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加する場合、陽性セレクター（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｅｌｅｃｔｏｒｓ）、すなわち特定の行動（例えば、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者をＩＬ−１３拮抗剤で治療する）が採用されることになる；あるいは（ｉｉ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを下回るか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して低下する場合、陰性セレクター（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｅｌｅｃｔｏｒｓ）、すなわち特定の行動（例えば、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者をＩＬ−１３拮抗剤で治療する）が採用されることになる；あるいは（ｉｉｉ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超える／下回るか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルよりも高い／低い場合、陽性および陰性の両方のセレクター、例えば、特定の治療（例えば、経口コルチコステロイド治療）が終了しかつ異なる治療（例えば抗ＩＬ−１３抗体を用いる治療）が開始し得ることから、ＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が、限定はされないが、治療、診断、および監視方法を含む、本明細書に開示される方法に従って用いることができることを理解するであろう。
【０１０８】
ＩＩＩ．診断および治療の方法
本開示は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者、あるいはＩＬ−１３媒介性であり得る病因が未知の肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害を有する患者を治療する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。一態様では、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片、あるいは抗原結合断片、変異体またはその誘導体を用いる免疫測定法で測定される。
【０１０９】
本開示はまた、患者が、ＩＬ−１３拮抗剤、例えば抗ＩＬ−１３抗体またはその抗原結合断片、例えばトラロキヌマブ、または断片、変異体、またはその誘導体、トラロキヌマブと同じＩＬ−１３エピトープに結合する抗体またはその断片、あるいはトラロキヌマブのＩＬ−１３への結合を競合的に阻害する抗体またはその断片を用いる治療から恩恵を受けることになるか否かについての医療提供者、医療給付提供者、または臨床検査室による測定を容易にするための方法、アッセイ、およびキットを提供する。本明細書に提供される方法、アッセイおよびキットはまた、患者が、本明細書に開示のまたは当業者に公知の任意の他のＩＬ−１３拮抗剤ＩＬ−１３を用いる治療から恩恵を受けることになるか否かについての医療提供者、医療給付提供者、または臨床検査室による測定を容易にすることになる。
【０１１０】
本開示は、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害（例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤまたはアトピー性皮膚炎）を有する患者を治療する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の態様では、試料は、患者から得られ、試料中のＤＰＰ４レベルの測定用に、例えば臨床検査室に提出される。
【０１１１】
また提供されるのは、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料を試料中のＤＰＰ４レベルの測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えば、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップとを含む、方法である。
【０１１２】
本開示はまた、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者から得られる試料中のＤＰＰ４レベルを測定するステップであって、試料中の患者のＤＰＰ４レベルは、例えば、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超えるかを判定するステップと；（ｃ）患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するように医療提供者に助言するステップとを含む、方法を提供する。
【０１１３】
一部の態様では、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される。他の態様では、患者のＤＰＰ４レベル（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡレベル）は、ＤＰＰ４遺伝子の発現を特異的に測定することが可能な１つ以上のオリゴヌクレオチドプローブを用いるアッセイで測定される。
【０１１４】
特定の態様では、ＤＰＰ４検出アッセイ（例えば免疫測定法）は、患者を治療する医療専門家により、患者から得られる試料に対して実施される（例えば、「ポイントオブケア」診断キットとして構築された、本明細書に記載されるとおりの免疫測定法を用いる）。一部の態様では、試料は患者から得られ、医療専門家の使用説明書に従う試料中のＤＰＰ４レベルの測定用に、例えば臨床検査室に提出される。（例えば、本明細書に記載されるとおりの免疫測定法を用いる）。特定の態様では、アッセイを実施する臨床検査室は、患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値を超えるか、または１つ以上の対照試料に対して増加するかに基づき、患者がＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療から恩恵を受け得るか否かについて医療提供者に助言することになる。
【０１１５】
特定の態様では、本開示は、長期にわたってＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、患者から採取される第１の試料中の第１のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を測定するか、または患者から採取される第１の試料を試料中の第１のＤＰＰ４レベルの測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；第１の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップとを含む、方法を提供する。試験は、上述のとおり、医療提供者または臨床検査室によって実施することができる。
【０１１６】
本態様によると、本方法は、患者から採取される第２の試料中の第２のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を測定するか、または患者から採取される第２の試料を試料中の第２のＤＰＰ４レベルの測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で再び測定される、ステップと；患者における第１のＤＰＰ４レベルと第２のＤＰＰ４レベルを比較するステップと、用量を変更する、例えば、患者に投与されるＩＬ−１３拮抗剤の量または頻度を増加させるかまたは維持するか、あるいはさらに、第２の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが第１の試料中のＤＰＰ４レベルより高い場合、ＩＬ−１３拮抗剤治療を中断するか、あるいは第２の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが第１の試料中のＤＰＰ４レベルに対してより低いかまたはほぼ同じである場合、患者に投与されるＩＬ−１３拮抗剤の量または頻度を維持または低減するステップとをさらに含み得る。
【０１１７】
本明細書で提供される治療態様のすべての方法の特定の態様では、患者において所望される治療レベルを達成するため、「負荷」用量のＩＬ−１３拮抗剤が投与される。負荷用量が、患者のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）に有意に影響しないかまたは患者のＤＰＰ４レベルの上昇に影響しない場合、治療を中断する、例えば非ＩＬ−１３拮抗剤治療を用いるという決定がなされ得る。負荷用量が患者においてＤＰＰ４レベルの安定化または低下をもたらす場合、用量サイズまたは頻度を「維持」用量に低減するという決定がなされ得る。本明細書に提供される方法が、医療提供者が治療を施す場合の指針であり、また最終的な治療決定が医療提供者の確固たる判断に基づくことになることを認めることは重要である。
【０１１８】
特定の態様では、本明細書に提供されるような免疫測定法の結果は、患者の保険がＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療をカバーすることになるか否かを判定するため、医療給付提供者に提出され得る。
【０１１９】
特定の態様では、本開示は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、例えば臨床検査室内で、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者から得られる第１の試料、例えば医療提供者によって提供される試料の中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を測定するステップであって、第１の試料中の患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；第１の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加するかを判定するステップと；患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するように医療提供者に助言するステップとを含む、方法を提供する。
【０１２０】
特定の態様では、本方法は、患者から得られる第２の試料、例えば医療提供者によって提供される試料の中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を測定するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で再び測定される、ステップと；第２の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが、第１の試料中で測定されたＤＰＰ４レベルに対してより高いか、ほぼ同じか、またはより低いかを判定するステップと；例えば患者に投与されるＩＬ−１３拮抗剤の量または頻度を増加させるかまたは維持するように指示される場合、ＩＬ−１３拮抗剤治療を調節するように医療提供者に助言するか、あるいは第２の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが第１の試料中のＤＰＰ４レベルより高い場合、ＩＬ−１３拮抗剤治療を中断するか、あるいは第２の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが第１の試料中のＤＰＰ４レベルに対してより低いかまたはほぼ同じである場合、患者に投与されるＩＬ−１３拮抗剤の量または頻度を維持または低減するステップとをさらに含み得る。
【０１２１】
一部の態様では、試料は、患者から得られ、例えば臨床検査室に、例えば免疫測定法を用いる、試料中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）の測定用に提出される。特定の態様では、アッセイを実施する臨床検査室は、患者が、患者のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が所定のＤＰＰ４閾値を超えるか、または１つ以上の対照試料に対して増加するか否かに基づき、ＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療から恩恵を受け得るか否かに関して、医療提供者に助言することになる。
【０１２２】
同様に、本開示は、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者におけるＩＬ−１３拮抗剤の治療計画の治療有効性を監視する方法であって、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者から得られる第１の試料中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を測定するか、または測定するように臨床検査室に指示するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；第１の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するか、または投与するように医療専門家に助言するステップと；患者から得られる第２の試料中のＤＰＰ４レベルを測定するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で再び測定される、ステップと；第２の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが、第１の試料中で測定されるＤＰＰ４レベルに対してより高いか、ほぼ同じか、またはより低いかを判定するか、あるいはそのことを示す結果を得るステップとを含み、ＩＬ−１３拮抗剤の治療計画は、第２の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが第１の試料中のＤＰＰ４レベルに対してより低いかまたはほぼ同じである場合に有効である、方法を提供する。
【０１２３】
特定の態様では、患者は、肺疾患または障害と診断され、また診断の過程で、患者をＩＬ−１３拮抗剤で治療するべきか否かの決定がなされ得る。したがって、特定の態様では、本開示は、肺疾患または障害と診断された患者を治療する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含み、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、方法を提供する。
【０１２４】
特定の態様では、本開示は、肺疾患もしくは障害（例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤ）または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害（例えば、またはアトピー性皮膚炎）と診断された患者を治療する方法であって、
（ａ）患者から採取される試料を、試料中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）の測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；
（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップと
を含む、方法を提供する。
【０１２５】
特定の態様では、本開示はまた、肺疾患もしくは障害（例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤ）または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害（例えば、またはアトピー性皮膚炎）と診断された患者をＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で治療するべきか否かを判定する方法であって、
（ａ）肺疾患もしくは障害（例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤ）または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害（例えば、またはアトピー性皮膚炎）と診断された患者から得られる試料中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を測定するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；
（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で患者を治療するか、または治療するように医療提供者に指示するステップと
を含む、方法を提供する。
【０１２６】
特定の態様では、本開示は、肺疾患もしくは障害（例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤ）または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害（例えば、またはアトピー性皮膚炎）と診断された患者を治療する方法であって、患者から採取される第１の試料を、試料中の第１のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）の測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；第１の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップとを含む、方法を提供する。ＤＰＰ４レベルは、医療専門家によって、または患者試料を医療専門家から得て、医療専門家により試料中のＤＰＰ４を測定するように指示される臨床検査室によって測定され得る。
【０１２７】
特定の態様では、上で提供される治療方法は、患者から採取される第２の試料を、試料中の第２のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）の測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で再び測定される、ステップと；患者に投与されるＩＬ−１３拮抗剤の量または頻度を増加させるかまたは維持するか、あるいはさらに、第２の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが第１の試料中のＤＰＰ４レベルより高い場合、ＩＬ−１３拮抗剤治療を中断するか、あるいは第２の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが第１の試料中のＤＰＰ４レベルに対してより低いかまたはほぼ同じである場合、患者に投与されるＩＬ−１３拮抗剤の量または頻度を維持または低減するステップとをさらに含み得る。本明細書に提供される方法が、医療提供者が治療を施す場合の指針であり、また最終的な治療決定が医療提供者の確固たる判断に基づくことになることを認めることは重要である。
【０１２８】
特定の態様では、本開示は、肺疾患もしくは障害（例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤ）；または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害（例えば、またはアトピー性皮膚炎）と診断された患者をＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で治療するべきか否かを判定する方法であって、肺疾患もしくは障害（例えば、喘息、ＩＰＦまたはＣＯＰＤ）または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害（例えば、またはアトピー性皮膚炎）と診断された患者から得られる第１の試料中のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を測定するか、または測定するように臨床検査室に指示するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、例えばヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、ステップと；第１の試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルに対して増加する場合、ＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で患者を治療するか、または治療するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法を提供する。特定の態様では、ＤＰＰ４レベルを測定するアッセイ（例えば免疫測定法）の結果は、患者の保険がＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療をカバーすることになるか否かを判定するため、医療給付提供者に提出され得る。
【０１２９】
一部の態様では、本明細書に開示される方法は、ＣＯＰＤを診断するために用いることができる。他の態様では、本明細書に開示される方法は、被験体におけるＣＯＰＤの、ＣＯＰＤのＧＯＬＤ分類における１つのステージから後のステージへの進行を予防するために用いることができる。別の態様では、本明細書に開示される方法は、ＣＯＰＤ疾患のＧＯＬＤ分類における１つのステージから後のステージへの進行を監視することを可能にする。本明細書に開示されるＣＯＰＤマーカーはまた、上で定義される、ＣＯＰＤステージＩ／ＩＩを患うヒトとＣＯＰＤステージＩＩＩ／ＩＶを患うヒトとを区別するのに適している。これらのＣＯＰＤステージの区別は、適切な治療を判定するのに重要である。別の態様では、本明細書に開示される方法は、ＣＰＯＤのＧＯＬＤ分類における１つのステージから後のステージへの進行を監視することを可能にする。別の態様では、本明細書に開示される方法は、ＣＯＰＤ治療の進行を監視することを可能にする。さらに別の態様では、本明細書に開示される方法は、被験体におけるＣＯＰＤの、ＣＯＰＤのＧＯＬＤ分類における１つのステージから後のステージへの進行を予防するかまたは寛解させるために用いることができる。一部の態様では、本明細書に開示される方法は、ＣＯＰＤ増悪を予防するか、治療するか、または寛解させるために用いることができる。
【０１３０】
特定の態様では、患者は、ＩＬ−１３拮抗剤の投与の前、間、または後のいずれかに、１つ以上の追加的な薬物療法で治療されているかまたは治療中である。例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、ＵＣおよびアトピー性皮膚炎を治療するのに有用な様々な他の薬物療法は、本明細書中の別の箇所で説明される。特定の態様では、患者は、例えば、ステロイド、気管支拡張薬、またはそれらの組み合わせを含む１つ以上の追加的な薬物療法で治療されているか、治療が継続されるか、または治療されることになる。特定の態様では、ステロイドは、コルチコステロイドである。一部の態様では、コルチコステロイドは、経口コルチコステロイドである。一部の態様では、ステロイドは、フルチカゾンまたはブデソニドである。一部の態様では、気管支拡張薬は、サルブタモールまたはサルメテロールである。特定の態様では、追加的な薬物療法は、少なくとも１つのステロイドを含み、ステロイドは、フルチカゾンまたはブデソニドであり、また、少なくとも１つの気管支拡張薬を含み、気管支拡張薬は、サルブタモールまたはサルメテロールである。特定の態様では、１つ以上の追加的な薬物療法は、吸入により、経口投与により、注射により、またはそれらの組み合わせにより投与される。一部の態様では、吸入投与は、定量吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて行われる。
【０１３１】
一部の態様では、ステロイドは、高用量で投与される。高用量という用語は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に適用するとき、例えば、全一日量として少なくとも５００μｇのＩＣＳ（例えばフルチカゾン）ＤＰＩまたは少なくとも４４０μｇのＩＣＳ  ＭＤＩを示し得る。一部の態様では、高いＩＣＳの全一日量は、少なくとも約３００μｇ、少なくとも約３５０μｇ、少なくとも約４００μｇ、少なくとも約４５０μｇ、少なくとも約５００μｇ、少なくとも約５５０μｇ、少なくとも約６００μｇ、少なくとも約６５０μｇ、少なくとも約７００μｇ、少なくとも約７５０μｇ、少なくとも約８００μｇ、少なくとも約８５０μｇ、少なくとも約９００μｇ、少なくとも約９５０μｇ、または少なくとも１０００μｇのＩＣＳ（例えばフルチカゾン）ＤＰＩである。一部の態様では、高いＩＣＳの全一日量は、少なくとも約３００μｇ、少なくとも約３５０μｇ、少なくとも約４００μｇ、少なくとも約４５０μｇ、少なくとも約５００μｇ、少なくとも約５５０μｇ、少なくとも約６００μｇ、少なくとも約６５０μｇ、少なくとも約７００μｇ、少なくとも約７５０μｇ、少なくとも約８００μｇ、少なくとも約８５０μｇ、少なくとも約９００μｇ、少なくとも約９５０μｇ、または少なくとも１０００μｇのＩＣＳ（例えばフルチカゾン）ＭＰＩである。
【０１３２】
用語「高用量」は、（例えばサルメテロールなどの気管支拡張薬を用いた）併用療法における吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）（例えばフルチカゾン）に適用される場合、例えば、１日２回の２吸入用量でのＭＤＩとしての約２３０μｇのフルチカゾンおよび約２１μｇのサルメテロール、または単回用量のＤＰＩとしての約５００μｇのフルチカゾンおよび約５０μｇのサルメテロールを示し得る。単独でならびに他の治療薬と組み合わせて高用量として考えられるコルチコステロイドの濃度は、当該技術分野で周知である。
【０１３３】
特定の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は、抗ＩＬ−１３抗体またはその抗原結合断片、例えば、トラロキヌマブ、ＩＬ−１３変異タンパク質、例えば、ＩＬ−１３Ｅ１３Ｋ（Ｋｉｏｉ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４  ２２９：４１−５１）、ＩＬ−４変異タンパク質、例えばＰｉｔｒａｋｉｎｒａ（ＡＥＲ−００１、ＢＡＹ−１６−９９９６）（Ａｎｔｏｎｉｕ  ＳＡ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０１０  １１：１２８６−９４）、抗ＩＬ−１３Ｒα１抗体またはその抗原結合断片、または抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片のうちの１つを含む。特定の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は、抗ＩＬ１３抗体またはその抗原結合断片である。特定の態様では、抗ＩＬ−１３抗体またはその断片は、トラロキヌマブと同じＩＬ−１３エピトープに結合するかまたはトラロキヌマブのＩＬ−１３への結合を競合的に阻害するか、またはその両方である。特定の態様では、抗体は、トラロキヌマブまたはその抗原結合断片を含む。他の態様では、抗体またはその断片は、トラロキヌマブまたはその抗原結合断片からなる。
【０１３４】
一部の態様では、抗ＩＬ−１３抗体またはその断片は、レブリキズマブと同じＩＬ−１３エピトープに結合するかまたはレブリキズマブのＩＬ−１３への結合を競合的に阻害するか、または両方である。一部の態様では、抗ＩＬ−１３抗体またはその断片は、レブリキズマブまたはその抗原結合断片を含む。一部の態様では、抗ＩＬ−１３抗体またはその断片は、レブリキズマブまたはその抗原結合断片からなる。
【０１３５】
一部の態様では、本明細書に開示される方法において用いられる試料は、患者から採取され、全血液、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、尿、肺上皮細胞、皮膚、または鼻茸のうちの１つ以上を含む。特定の態様では、患者から採取される試料は血清である。
【０１３６】
一部の態様では、ベースライン（すなわちＩＬ−１３拮抗剤の投与前）での気道寸法、例えば亜区域気道の肺のＣＴスキャンを用いて測定される壁面積％（ＷＡ％）は、ＩＬ−１３拮抗剤（例えばトラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ−１３抗体）を用いて治療される患者またはそうした治療用の候補における治療応答（例えば、気道抵抗性および／またはＦＥＶ1における改善）を予測するために用いることができる。用語「壁面積」は、本明細書で使用されるとき、気管支壁（例えば、上葉内の区域および亜区域気管支）の断面積を指す。壁面積百分率（ＷＡ％）は、次のように、すなわち１００*壁面積／（壁面積＋内腔面識）で算出される。壁面積および壁面積百分率を測定するためのツールは、当該技術分野で周知である。例えば、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３（３）：７２９−７３８（２０１４）；Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ．６５（９）：７７５−８１（２０１０）を参照されたい。一部の態様では、気道寸法は、肺のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）イメージングデータから測定される。かかるイメージングデータは、例えば、ＶＩＤＡ  Ａｐｏｌｌｏ（例えば、Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＶＩＤＡ）Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ，ＶＩＤＡ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，Ｉｏｗａ）などの市販のソフトウェアを用いて処理され得る。一部の態様では、肺のＣＴスキャンデータからの亜区域気道のＷＡ％は、例えば、ＩＬ−１３媒介性疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気腫、ＩＰＦ、ＵＣ、またはアトピー性皮膚炎を患う患者を治療すべきか、その治療を変更すべきか、またはその治療を監視すべきかを判定するため、用いることができる。一部の態様では、ＣＴスキャンデータからの亜区域気道のＷＡ％は、抗ＩＬ−１３治療薬（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブ）に応答する、ＩＬ−１３媒介性疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気腫、ＩＰＦ、ＵＣ、またはアトピー性皮膚炎を患う患者集団を同定するため、単独でまたは他のバイオマーカー（例えば、ペリオスチン、ＤＰＰ４、および／またはＦＥＶ1可逆性などの臨床的特性）と組み合わせて用いることができる。したがって、本開示で提供される方法は、患者の肺のＣＴスキャンイメージングデータから測定されたＷＡ％を評価するステップと、亜区域気道のＷＡ％が所定のＷＡ％閾値レベルを超えるかまたは下回るか、あるいはそれが１つ以上の対照ＣＴスキャンにおけるＷＡ％を超えるかまたは下回るかを判定するステップとを含み、所定のＷＡ％閾値レベルを超えるかまたは１つ以上の対照ＣＴスキャンにおけるＷＡ％を超える亜区域気道ＷＡ％値を有する、ＩＬ−１３媒介性疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気腫、ＩＰＦ、ＵＣ、またはアトピー性皮膚炎）を患う患者は、ＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ−１３抗体）で治療される。ＷＡ％は、本明細書に開示される方法において、独立してまたはペリオスチンレベル、ＤＰＰ４レベルおよび／またはＦＥＶ1可逆性などの臨床的特性と組み合わせて用いる���とができる。
【０１３７】
一部の態様では、本明細書に開示される方法において有用な所定のＷＡ％閾値レベルは、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％である。一部の態様では、本明細書に開示される方法において有用な所定のＷＡ％閾値レベルは、約６０％〜約８０％である。他の態様では、本明細書に開示される方法において有用な所定のＷＡ％閾値レベルは、約６５％〜約７５％である。他の態様では、本明細書に開示される方法において有用な所定のＷＡ％閾値レベルは約６０％である。他の態様では、本明細書に開示される方法において有用な所定のＷＡ％閾値レベルは約６８％である。具体的な態様では、本明細書に開示される方法において有用な所定のＷＡ％閾値レベルは６８％である。一部の態様では、本明細書に開示される方法において有用な所定のＷＡ％閾値レベルは、患者の集団の平均ＷＡ％値である。他の態様では、本明細書に開示される方法において有用な所定の閾値ＷＡ％レベルは、患者の集団のＷＡ％中央値である。一部の態様では、患者は、ＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブ）で治療されている。一部の態様では、患者は、ＩＬ−１３拮抗剤で治療されていない（例えば、彼らは非ＩＬ−１３拮抗剤の治療薬で治療されているか、またはいかなる治療薬でも治療されていない）。
【０１３８】
一部の態様では、ＷＡ％は、区域気管支を用いる肺スキャンのＣＴスキャンデータの三次元気道分析を用いて測定される。他の態様では、ＷＡ％は、亜区域気管支を用いる肺スキャンのＣＴスキャンデータの三次元気道分析を用いて測定される。一部の態様では、区域または亜区域気管支は、上葉に由来する。一部の態様では、区域または亜区域気管支は、全肺に由来する。一部の態様では、区域気道は、右肺の尖区（ｒｉｇｈｔ  ａｐｉｃａｌ）（ＲＢ１）、右肺の前上葉区（ｒｉｇｈｔ  ａｎｔｅｒｉｏｒ）（ＲＢ２）、右肺の後上葉区（ｒｉｇｈｔ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ）（ＲＢ３）、左肺の肺尖後区（ｌｅｆｔ  ａｐｉｃｏｐｏｓｔｅｒｉｏｒ）（ＬＢ１＋２）、ＬＢ３（左肺の前上葉区（ｌｅｆｔ  ａｎｔｅｒｉｏｒ））、またはその組み合わせである。一部の態様では、亜区域気道は、ＲＢ１ａ、ＲＢ１ｂ、ＲＢ２ａ、ＲＢ２ｂ、ＲＢ３ａ、ＲＢ３ｂ、ＬＢ１、ＬＢ１ａ、ＬＢ１ｂ、ＬＢ２、ＬＢ２ａ、ＬＢ２ｂ、ＬＢ３ａ、ＬＢ３ｂ、またはその組み合わせである。Ｎａｉｄｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ，Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｉｒｗａｙｓ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，２００５を参照されたい。一部の態様では、気道パラメータは、各気道区域について別々に算出され、次に各被験体における区域および／または亜区域気道にわたって平均される。
【０１３９】
一部の態様では、特定の閾値を超えるＷＡ％（例えば、亜区域レベルで少なくとも６０％のＷＡ％）を有する患者は、気道抵抗性において統計学的に有意な改善を呈する。一部の態様では、特定の閾値を超えるＷＡ％（例えば、亜区域レベルで少なくとも６０％のＷＡ％）を有する患者は、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１における統計学的に有意な改善を呈する。一部の態様では、ＷＡ％は、ＣＴスキャンデータの三次元気道分析を用いて得られる他のバイオマーカー、例えば、内腔面積（ＬＡ）、壁面積（ＷＡ）、壁厚面積（ＷＴ）、気道抵抗性、またはそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【０１４０】
一部の態様では、ＤＰＰ４のレベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）の測定に加えて、本開示の方法は、
（ｉ）患者のＩｇＥレベルのレベル、
（ｉｉ）患者の好酸球数、
（ｉｉｉ）患者の呼気一酸化窒素濃度（ＦＥNO）、
（ｉｖ）患者の好酸球／リンパ球および好酸球／好中球（ＥＬＥＮ）指数（その全体が参照により本明細書中に援用される国際公開第２０１２１５８９５４号パンフレットを参照）、
（ｖ）患者のＥＯＳ指数（その全体が参照により本明細書中に援用される国際公開第２０１２１５８９５４号パンフレットを参照）、
（ｖｉ）肺のＣＴスキャンデータからの亜区域気道の患者の壁面積百分率（ＷＡ％）、または
（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせ
を測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含み得る。
【０１４１】
したがって、上記の特定の態様では、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者は、肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断されており、それは鑑別診断の一部においてＩＬ−１３媒介性であり得る。例えば、米国特許出願公開第２０１２−０３２８６０６号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。特定の態様では、ＩＬ−１３媒介性の病態を有すると疑われる疾患または障害は、喘息、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、潰瘍性膀胱炎（ＵＣ）、またはアトピー性皮膚炎である。
【０１４２】
一部の態様では、ＤＰＰ４のレベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）の測定に加えて、本明細書に開示される方法は、ヒトペリオスチンのアイソフォーム１、２、３、もしくは４、またはその組み合わせの発現レベルまたは活性を測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップを含み得る。ＩＬ−１３媒介性疾患におけるバイオマーカーとしてのペリオスチンの使用については、例えば、Ｊｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１２  １３０：６４７−６５４；Ｔａｋａｙａｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６  １１８：９８−１０４；およびＰＣＴ公開番号国際公開第２０１２／０８３１３２号パンフレット（各々はその全体が参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【０１４３】
用語「ペリオスチン」は、本明細書で使用されるとき、ＰＯＳＴＮ遺伝子によってコードされる骨芽細胞特異的因子タンパク質（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３）を指す。ペリオスチンは、骨芽細胞特異的因子２（ＯＳＦ−２）としても公知である。ペリオスチンは、α−Ｖ／β−３およびα−Ｖ／β−５インテグリンに対するリガンドとして機能し、上皮細胞の接着および遊走を支持する。ペリオスチンは、ｇｌａドメインのビタミンＫ依存性因子である。
【０１４４】
ペリオスチンという用語はまた、断片、変異体（例えば、選択的スプライシングによって生成されるアイソフォーム）、およびその誘導体（例えば、タンパク質のグリコシル化または脱グリコシル化タンパク質型、またはその他としてタンパク質の化学修飾型）を含む。選択的スプライシングによって生成される７つのアイソフォーム、すなわち、８３６アミノ酸長のＯＳＦ−２ＯＳとしても公知であるアイソフォーム１（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−１）；７７９アミノ酸長のＯＳＦ−２ｐ１としても公知であるアイソフォーム２（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−２）；７８１アミノ酸長のアイソフォーム３（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−３）；７５１アミノ酸長のアイソフォーム４（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−４）；８０９アミノ酸長のアイソフォーム５（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−５）；７４９アミノ酸長のアイソフォーム６（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−６）；および７２１アミノ酸長のアイソフォーム７（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−７）は、当該技術分野で公知である。公知のペリオスチン変異体は、基準のアイソフォーム−１配列に対する以下の配列差異、すなわち、Ｉ２９０Ｆ、Ｄ４２１Ｖ、Ｔ３３９Ｉ、またはＶ８１４Ｍのうちのいずれかを有するものを含む。
【０１４５】
一部の態様では、ペリオスチンという用語は、ペリオスチン遺伝子を指し、それはゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、およびその断片を含む。一部の態様では、ペリオスチンという用語はまた、ストリンジェントな条件下で、ペリオスチン遺伝子に特異的にハイブリダイズすることが可能なオリゴヌクレオチドを指す。一部の態様では、オリゴヌクレオチドは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、またはＵとは異なる核酸塩基、例えばユニバーサル塩基を含む。Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９４：２７１−２７８（１９９３）；Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２：８４３−８４８（２００１）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：２８９−２９６（２００８）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ＆Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ．Ａｍ．２９：１４１−１４８（２００９）；Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０７：１４１７０−１４１７５（２０１０）；Ｋａｎｅｍｉｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３２：３０５−１２（２０１３）（それら全体が参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。
【０１４６】
他の態様では、ＤＰＰ４のレベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）および／またはペリオスチンのレベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）の測定に加えて、本明細書に開示される方法は、患者の血中好酸球細胞数、患者のＩｇＥレベルのレベル、気管支拡張薬投与前または後のＦＥＶ１可逆性、肺のＣＴスキャンデータからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、またはその組み合わせを測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップを含み得る。
【０１４７】
他の態様では、ＤＰＰ４のレベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）の測定に加えて、本明細書に開示される方法は、ｓＣＴＬＡ−３（可溶性ＣＴＬＡ−３；細胞傷害性Ｔリンパ球関連セリンエステラーゼ３、グランザイムＡ、またはグランザイム１としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１２５４４）、ｓＣＤ２８（可溶性ＣＤ２８；表面抗原分類２８またはＴｐ４４としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１０７４７）、ＣＣＬ５（ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド５；ＲＡＮＴＥＳとしても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１３５０１）、ＣＣＬ１１（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１１；好酸球走化性タンパク質またはエオタキシン−１としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ５１６７１）、ＣＣＬ２２（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン２２；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｏ００６２６）、またはその組み合わせの発現レベルまたは活性を測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップを含み得る。これらのバイオマーカーは、ＩＬ−１３媒介性疾患において、例えばＬｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７  ２７：４３０−４３７中に開示されている。
【０１４８】
一部の態様では、ＤＰＰ４のレベルの測定に加えて、本明細書に開示される方法は、ＣＣＬ２６、ＦＺＤ５、ＤＯＫ１、ＣＳＴ２、ＺＮＦ４３６、Ｃ２０ｏｒｆ１００、ＮＡＧＳ、ＣＳＴ１、ＣＤＨ１３、ＨＲＨ１、ＴＭＥＭ１３２Ｂ、ＮＴＲＫ１、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＩｇＥ、ＦＥＴＵＢ、ＫＲＴ３１ＩＫＲＴ３４、Ｃ６ｏｒｆ１３８、ＡＴＰ５Ｊ、ＴＵＢＡＬ３、ＪＡＭ２、ＮＯＶＡ２、ＮＯＳ２Ａ、ＨＳ３ＳＴ４、ＧＲＭ８、ＩＬ１Ｒ２、ＣＴＤＳＰＬ、ＣＥＰ７２、ＬＯＣ１９９８００、ＬＹＰＤ１、ＤＩＳＰ１、ＮＫＸ１−２、Ｃ４ｏｒｆ３８、ＬＯＸＬ４、ＰＲＫＤ１、ＰＡＭ１２４Ｂ、ＧＰＲ４４、ＨＩＧＤ１Ｂ、ＣＬＣＡ１、ＳＥＰＴ１１、ＣＹＹＲ１、ＣＤ３６、ＡＬＯＸ１５、ＡＡＤＡＣ、ＡＣＴＡ１、ＯＤＣ１、ＤＫＦＺｐ４３４Ｆ１４２、ＡＣＨＥ、ＣＳＦ３、ＬＯＣ１００１３２５５２、Ｃ１２ｏｒｆ２７、ＺＮＦ３３１、ＧＫ５、ＤＵＳＰ１ＩＤＵＳＰ４、ＬＲＷＤ１、ＰＧＬＹＲＰ４、ＧＵＳＢＬ２、ＣＬＧＮ、ＮＲ１Ｉ２、ＥＳＴ、ＬＲＲＣ３７Ｂ、ＳＡＡ４、ＳＬＣ１２Ａ３、ＴＭＥＭ４５Ａ、ＦＬＪ３７４６４、ＭＵＣ５Ｂ、ＣＸＣＬ６、ＧＬＲＢ、ＤＫＦｐ６８６Ｋ０１１１４、ＦＯＬＲ１、ＴＳＰＡＮ６、ＡＫＲ１Ｃ１、ＫＩＡＡ０２３２、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＣＹＴ２、ＲＨＯＶ、ＰＲＯＳ１、Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＴＣＴＮ１、ＰＩＰ５Ｋ１Ｂ、ＯＳＢＰＬ６、ＮＳＵＭ７、ＧＪＢ７、ＩＲＳ２、またはそれらの組み合わせの発現レベルまたは活性を測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含み得る。これらの遺伝子は、Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６（３）：１８６１−９（２０１１）および国際公開第２００９１２４０９０号パンフレット（それら両方は、それら全体が参照により本明細書中に援用される）に開示されるＴｈ−２サインの一部分である。
【０１４９】
一部の態様では、ＤＰＰ４のレベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）の測定に加えて、本明細書に開示される方法は、ＰＯＳＴＮ（配列番号８）、ＣＳＴ１（配列番号９）、ＣＣＬ２６（配列番号１０）、ＣＬＣＡ１（配列番号１１）、ＣＳＴ２（配列番号１２）、ＰＲＲ４（配列番号１３）、ＳＥＲＰＩＮＢ２（配列番号１４）、ＣＥＡＣＡＭ５（配列番号１５）、ｉＮＯＳ（配列番号１６）、ＳＥＲＰＩＮＢ４（配列番号１７）、ＣＳＴ４（配列番号１８）、ＰＲＢ４（配列番号１９）、ＴＰＳＤ１（配列番号２０）、ＴＰＳＧ１（配列番号２１）、ＭＦＳＤ２（配列番号２２）、ＣＰＡ３（配列番号２３）、ＧＰＲ１０５（配列番号２４）、ＣＤＨ２６（配列番号２５）、ＧＳＮ（配列番号２６）、Ｃ２ＯＲＦ３２（配列番号２７）、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）（配列番号２８）、ＤＮＡＪＣ１２（配列番号２９）、ＲＧＳ１３（配列番号３０）、ＳＬＣ１８Ａ２（配列番号３１）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（配列番号３２）、ＳＨ３ＲＦ２（配列番号３３）、ＦＣＥＲ１Ｂ（配列番号３４）、ＲＵＮＸ２（配列番号３５）、ＰＴＧＳ１（配列番号３６）、ＡＬＯＸ１５（配列番号３７）、およびそれらの組み合わせの発現レベルまたは活性を測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含み得る。
【０１５０】
ＰＯＳＴＮ（ペリオスチン）の例として、配列番号８を含むポリペプチドおよび他のＰＯＳＴＮ天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号３８および／または３９にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＰＯＳＴＮおよびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１５１】
ＣＳＴ１（シスタチン−ＳＮ；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１０３７）の例として、配列番号９を含むポリペプチドおよび他のＣＳＴ１天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号４０にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＣＳＴ１およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１５２】
ＣＣＬ２６（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２６；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ９Ｙ２５８）の例として、配列番号１０を含むポリペプチドおよび他のＣＣＬ２６天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号４１にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＣＣＬ２６およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１５３】
ＣＬＣＡ１（カルシウム活性化クロライドチャネル調節因子１（ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  １）；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ａ８Ｋ７Ｉ４）の例として、配列番号１１を含むポリペプチドおよび他のＣＬＣＡ１天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号４２にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＣＬＣＡ１およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１５４】
ＣＳＴ２（シスタチン−ＳＡ；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０９２２８）の例として、配列番号１２を含むポリペプチドおよび他のＣＳＴ天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号４３にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＣＳＴ２およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１５５】
ＰＲＲ４（プロリンリッチタンパク質４；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１６３７８）の例として、配列番号１３を含むポリペプチドおよび他のＰＲＲ４天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号４４にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＰＲＲ４およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１５６】
ＳＥＲＰＩＮＢ２（プラスミノゲンアクチベーター阻害剤−２（胎盤ＰＡＩ）、ＨｓＴ１２０１、ＰＡＩ、ＰＡＩ−２、ＰＡＩ２またはＰＬＡＮＨ２としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０５１２０）の例として、配列番号１４を含むポリペプチドおよび他のＳＥＲＰＩＮＢ２天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号４５にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＳＥＲＰＩＮＢ２およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１５７】
ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＤ６６ｅ（表面抗原分類６６）としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０６７３１）の例として、配列番号１５を含むポリペプチドおよび他のＣＥＡＣＡＭ５天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号４６にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＣＥＡＣＡＭ５およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１５８】
ｉＮＯＳ（誘導性ＮＯＳ、ｉＮＯＳまたはＮＯＳ２として公知である）の例として、配列番号１６を含むポリペプチドおよび他のｉＮＯＳ天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号４７にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるｉＮＯＳおよびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１５９】
ＳＥＲＰＩＮＢ４（セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ（オバルブミン）、メンバー４、ＬＥＵＰＩＮ、ＰＩ１１、ＳＣＣＡ−２、ＳＣＣＡ１、またはＳＣＣＡ２としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ４８５９４）の例として、配列番号１７を含むポリペプチドおよび他のＳＥＲＰＩＮＢ４天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号４８および／または４９にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＳＥＲＰＩＮＢ４およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６０】
ＣＳＴ４（シスタチンＳ；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０１０３６）の例として、配列番号１８を含むポリペプチドおよび他のＣＳＴ４天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号５０にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＣＳＴ４およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６１】
ＰＲＢ４（塩基性の唾液プロリンリッチタンパク質４；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１０１６３）の例として、配列番号１９を含むポリペプチドおよび他のＰＲＢ４天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号５１にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＰＲＢ４およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６２】
ＴＰＳＤ１（トリプターゼデルタ１１、デルタ−トリプターゼ、肥満細胞ＭＭＣＰ−７様タンパク質、またはＨｍＭＣＰ−３様トリプターゼＩＩＩとしても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ９ＢＺＪ３）の例として、配列番号２０を含むポリペプチドおよび他のＴＰＳＤ１天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号５２〜５８からなる群から選択される配列にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＴＰＳＤ１およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６３】
ＴＰＳＧ１（トリプターゼガンマ１、ＴＭＴ、トリプターゼガンマＩ、トリプターゼガンマＩＩ、セリンプロテアーゼ３１、肺トリプターゼ、肥満細胞プロテアーゼＩＩ、肥満細胞トリプターゼ、または皮膚トリプターゼとしても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ９ＮＲＲ２）の例として、配列番号２１を含むポリペプチドおよび他のＴＰＳＧ１天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号５９〜６２からなる群から選択される配列にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＴＰＳＧ１およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６４】
ＭＦＳＤ２（２Ａタンパク質を有する主要なファシリテーター（ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ）スーパーファミリードメイン；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ８ＮＡ２９）の例として、配列番号２２を含むポリペプチドおよび他のＭＦＳＤ２天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号６３にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＭＦＳＤ２およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６５】
ＣＰＡ３（カルボキシペプチダーゼＡ３、肥満細胞カルボキシペプチダーゼＡ、組織カルボキシペプチダーゼＡ、またはＭＣ−ＣＰＡ２としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１５０８８）の例として、配列番号２３を含むポリペプチドおよび他のＣＰＡ３天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号６４にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＣＰＡ３およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６６】
ＧＰＲ１０５（Ｇタンパク質共役受容体１０５、ＵＤＰ−グルコースに対するＧタンパク質共役受容体、Ｐ２Ｙプリン受容体１４、ＢＰＲ１０５、ＵＤＰ−グルコース受容体、プリン作動性受容体Ｐ２Ｙ  Ｇタンパク質共役型１４、またはＰ２ＲＹ１４としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５３９１）の例として、配列番号２４を含むポリペプチドおよび他のＧＰＲ１０５天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号６５にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＧＰＲ１０５およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６７】
ＣＤＨ２６（カドヘリン２６、ＶＲ２０としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ８ＩＸＨ８）の例として、配列番号２５を含むポリペプチドおよび他のＣＤＨ２６天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号６６にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＣＤＨ２６およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６８】
ＧＳＮ（ゲルゾリン、ブレビン、ＡＤＦ、ＡＧＥＬ、またはアクチン解重合因子２としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ０６３９６）の例として、配列番号２６を含むポリペプチドおよび他のＧＳＮ天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号６７にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＧＳＮおよびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１６９】
Ｃ２ＯＲＦ３２（カンナビノイド受容体相互作用タンパク質１１、ＣＲＩＰ−１としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ９６Ｆ８５）の例として、配列番号２７を含むポリペプチドおよび他のＣ２ＯＲＦ３２天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号６８にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＣ２ＯＲＦ３２およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７０】
ＴＲＡＣＨ２０００１９６（膜貫通タンパク質７１１またはＴＭＥＭ７１；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ６Ｐ５Ｘ７）の例として、配列番号２８を含むポリペプチドおよび他のＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号６９にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＴＲＡＣＨ２０００１９６およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７１】
ＤＮＡＪＣ１２（ＤｎａＪ（Ｈｓｐ４０）ホモログ、サブファミリーＣ、メンバー１２１、ＪＤＰ１またはＪドメインタンパク質１としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ９ＵＫＢ３）の例として、配列番号２９を含むポリペプチドおよび他のＤＮＡＪＣ１２天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号７０にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＤＮＡＪＣ１２およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７２】
ＲＧＳ１３（Ｇタンパク質シグナル伝達調節因子１３；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｏ１４９２１）の例として、配列番号３０を含むポリペプチドおよび他のＲＧＳ１３天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号７１にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＲＧＳ１３およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７３】
ＳＬＣ１８Ａ２（小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）、溶質担体ファミリー１８メンバー２（ＳＬＣ１８Ａ２）としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ０５９４０）の例として、配列番号３１を含むポリペプチドおよび他のＳＬＣ１８Ａ２天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号７２にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＳＬＣ１８Ａ２およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７４】
ＳＥＲＰＩＮＢ１０（セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ（オバルブミン）、メンバー１０；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ４８５９５）の例として、配列番号３２を含むポリペプチドおよび他のＳＥＲＰＩＮＢ１０天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号７３にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＳＥＲＰＩＮＢ１０およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７５】
ＳＨ３ＲＦ２（ＳＨ３リングフィンガー２タンパク質）の例として、配列番号３３を含むポリペプチドおよび他のＳＨ３ＲＦ２天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号７４にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＳＨ３ＲＦ２およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７６】
ＦＣＥＲ１Ｂ（高親和性免疫グロブリンε受容体サブユニットβまたはＭＳ４Ａ２；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ０１３６２）の例として、配列番号３４を含むポリペプチドおよび他のＦＣＥＲ１Ｂ天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号７５にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＦＣＥＲ１Ｂおよびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７７】
ＲＵＮＸ２（ラント関連転写因子２；コア結合因子サブユニットα−１またはＣＢＦ−α−１としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１３９５０）の例として、配列番号３５を含むポリペプチドおよび他のＲＵＮＸ２天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号７６にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＲＵＮＸ２およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７８】
ＰＴＧＳ１（シクロオキシゲナーゼ−１、ＣＯＸ−１、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ１、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ１またはプロスタグランジンＨ２シンターゼ１としても公知である；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ２３２１９）の例として、配列番号３６を含むポリペプチドおよび他のＰＴＧＳ１天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号７７にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＰＴＧＳ１およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１７９】
ＡＬＯＸ１５（アラキドン酸１５−リポキシゲナーゼ；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１６０５０）の例として、配列番号３７を含むポリペプチドおよび他のＡＬＯＸ１５天然配列ポリペプチド、例えばストリンジェントな条件下で配列番号７８にハイブリダイズ可能な核酸配列によってコードされる天然に存在する変異体および天然配列ポリペプチドが挙げられる。また、かかるＡＬＯＸ１５およびその断片をコードする核酸、およびそれらの相補配列も含まれる。
【０１８０】
一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤は、一定用量で投与される。一部の具体的な態様では、ＩＬ拮抗剤はトラロキヌマブであり、一定用量は約３００ｍｇ／用量である。一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体は、２回以上の用量で投与される。一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体は、毎週、隔週または毎月投与される。一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体は、隔週投与される。一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、またはそれらの組み合わせで投与される。
【０１８１】
一部の態様では、１つ以上の対照試料は、正常な健常者；喘息の非ＩＬ−１３媒介性サブセットを有する患者；コルチコステロイド治療に対してナイーブな喘息患者；コルチコステロイドで治療された喘息患者；所定の標準量の単離されたＤＰＰ４（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）；またはそれらの組み合わせから得られる。
【０１８２】
一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体の患者への投与は、
（ａ）ＡＥＲ（急性増悪率）の低下；
（ｂ）ＦＥＶ1（１秒間の強制呼気量）の増加；
（ｃ）改善されたＡＣＱ−６（喘息管理質問票、６項目バージョン）の結果；
（ｄ）改善されたＡＱＬＱ（喘息クオリティーオブライフ（ＱＯＬ）質問票）の結果；または
（ｅ）それらの組み合わせ
をもたらす。
【０１８３】
一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤の投与（例えば、３００ｍｇ／用量の一定用量のトラロキヌマブの隔週投与）後のＡＥＲの低下は、プラセボで治療される患者の集団内で認められるＡＥＲと比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも６０％である。一部の具体的な態様では、ＩＬ−１３拮抗剤の投与（例えば、３００ｍｇ／用量の一定用量のトラロキヌマブの隔週投与）後のＡＥＲの低下は、プラセボで治療される患者の集団内で認められる平均ＡＥＲと比べて約２８％である。
【０１８４】
一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤の投与（例えば、３００ｍｇ／用量の一定用量のトラロキヌマブの隔週投与）後のＦＥＶ1の増加は、プラセボで治療される患者の集団内で認められるＦＥＶ1と比べて、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約９％、少なくとも約１１％、少なくとも約１３％、少なくとも約１５％、少なくとも約１７％、または少なくとも約１９％である。一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤の投与（例えば、３００ｍｇ／用量の一定用量のトラロキヌマブの隔週投与）後のＦＥＶ1の増加は、プラセボで治療される患者の集団内で認められる平均ＦＥＶ1と比べて約１０％である。
【０１８５】
一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤の投与（例えば、３００ｍｇ／用量の一定用量のトラロキヌマブの隔週投与）後のＡＣＱ−６の変化は、プラセボで治療される患者の集団内で認められる平均ＡＣＱ−６と比べて約−０．５である。一部の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤の投与（例えば、３００ｍｇ／用量の一定用量のトラロキヌマブの隔週投与）後のＡＱＬＱの変化は、プラセボで治療される患者の集団内で認められる平均ＡＱＬＱと比べて約−０．５である。
【０１８６】
特定の態様では、本開示は、患者をＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブを含む抗ＩＬ１３抗体またはその抗原結合断片、またはレブリキズマブまたはその抗原結合断片）による治療における候補として同定する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）のレベルを測定するステップを含み、所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超えるＤＰＰ４のレベルにより、患者がＩＬ−１３拮抗剤による治療における候補として同定される、方法を提供する。
【０１８７】
一部の態様では、患者をＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブを含む抗ＩＬ１３抗体またはその抗原結合断片、またはレブリキズマブまたはその抗原結合断片）による治療における候補として同定する方法は、ペリオスチン、好酸球細胞数、ＩｇＥおよびＦＥＶ１可逆性のうちの１つ以上を測定するステップをさらに含み、所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超えるＤＰＰ４のレベル、ならびに（ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０９／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％、または（ｖ）約６８％を超える肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の患者の壁面積百分率（ＷＡ％）のうちの１つ以上により、患者がＩＬ−１３拮抗剤による治療における候補として同定される、方法をさらに含む。
【０１８８】
特定の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブを含む抗ＩＬ１３抗体またはその抗原結合断片、あるいはレブリキズマブまたはその抗原結合断片）による治療における候補として同定された患者は、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎を有する。特定の態様では、ＩＬ−１３拮抗剤による治療における候補として同定された患者は、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、またはコルチコステロイドで制御されない喘息を有する。
【０１８９】
一部の態様では、患者をＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはその抗原結合断片、またはレブリキズマブまたはその抗原結合断片を含む抗ＩＬ１３抗体）による治療における候補として同定するために用いられる血清試料中の所定のＤＰＰ４閾値レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）は、ＥＬＩＳＡ（例えば、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）アッセイ）を用いる血清中での測定によると、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである。
【０１９０】
特定の態様では、患者をＩＬ−１３拮抗剤による治療における候補として同定するために用いられる１つ以上の対照試料は、正常な健常者；喘息の非ＩＬ−１３媒介性サブセットを有する患者；コルチコステロイド治療に対してナイーブな喘息患者；コルチコステロイドで治療された喘息患者；所定の標準量の単離されたＤＰＰ４；またはそれらの組み合わせから得られ、かつ、全血液、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含み得る。
【０１９１】
特定の態様では、本開示は、患者におけるＩＬ−１３媒介性疾患または障害を診断する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）のレベルを測定するステップを含み、患者は、ＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害であると診断される、方法を提供する。
【０１９２】
さらに、本開示は、患者におけるＩＬ−１３媒介性疾患または障害を診断する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）のレベル、およびペリオスチン、好酸球細胞数、ＩｇＥ、ＦＥＶ１可逆性または肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）のうちの１つ以上を測定するステップを含み、患者は、ＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超え、また患者が、（ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０９／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％、または（ｖ）約６８％を超える肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の患者の壁面積百分率（ＷＡ％）のうちの１つ以上を有する場合、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害と診断される、方法をさらに提供する。
【０１９３】
特定の態様では、本明細書に開示される方法を用いて診断されるＩＬ−１３媒介性疾患または障害は、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、コルチコステロイドで制御されない喘息、またはアトピー性皮膚炎である。
【０１９４】
一部の態様では、患者におけるＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を診断するのに用いられる試料中の所定のＤＰＰ４閾値レベルは、ＥＬＩＳＡ（例えば、ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）アッセイ）を用いる血清中での測定によると、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである。
【０１９５】
特定の態様では、患者をＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有するものとして診断するのに用いられる１つ以上の対照試料は、正常な健常者；喘息の非ＩＬ−１３媒介性サブセットを有する患者；コルチコステロイド治療に対してナイーブな喘息患者；コルチコステロイドで治療された喘息患者；所定の標準量の単離されたＤＰＰ４；またはそれらの組み合わせから得られ、また全血液、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、皮膚またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含んでもよい。
【０１９６】
ＩＶ．ＤＰＰ４検出アッセイおよびキット
本開示はまた、ＤＰＰ４（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を例えば免疫測定法により検出するためのキットを提供する。かかるキットは容器を含み得、その各々は、例えば１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体を含む、本方法で用いられる様々な試薬の１つ以上を（例えば濃縮形態で）有する。１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体、例えば捕捉抗体は、既に固体支持体に結合した状態で提供され得る。１つ以上の抗体、例えば検出抗体は、検出可能な標識、例えばビオチンまたはルテニウムキレートに既にコンジュゲートした状態で提供され得る。キットはまた、検出可能な標識を抗体（ならびに標識自体）にカップリングするための試薬、緩衝液、ならびに／または本明細書に提供されるアッセイの実行を支持するための試薬および器具を提供し得る。特定の態様では、検出抗体に結合する標識二次抗体が提供され得る。本開示に従って提供されるキットは、好適な容器、プレート、および本明細書に提供されるアッセイを実行するのに必要な任意の他の試薬または材料をさらに含み得る。
【０１９７】
一部の態様では、キットは、ＤＰＰ４遺伝子配列（配列番号７）の部分配列を高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ可能な１つ以上の核酸プローブ（例えば、天然および／または化学修飾ヌクレオチド単位を含むオリゴヌクレオチド）を含む。一部の態様では、ＤＰＰ４遺伝子配列（配列番号７）の部分配列を高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ可能な１つ以上の核酸プローブ（例えば、天然および／または化学修飾ヌクレオチド単位を含むオリゴヌクレオチド）は、マイクロアレイチップに結合される。
【０１９８】
本開示に従って提供されるキットはまた、本方法を記載するパンフレットまたは使用説明書を含み得る。ＤＰＰ４検出免疫測定法、特にサンドイッチ免疫測定法、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイまたはＥＣＬアッセイにおいては、サンドイッチ免疫測定法は、固体支持体に結合された一次抗ＤＰＰ４「捕捉」抗体またはその抗原結合断片、および二次抗ＤＰＰ４「検出」抗体またはその抗原結合断片を含む。免疫測定法は、本明細書に提供される方法または当業者に周知でかつ理解されている方法により実施され得る。一態様では、免疫測定法は、捕捉抗体またはその断片を固体支持体に結合させるステップと；試験試料または対照試料を適用し、ＤＰＰ４（試料中に存在する場合）が捕捉抗体またはその断片に結合することを可能にするステップと；捕捉抗体またはその断片に既に結合したＤＰＰ４に結合し得る、検出抗体またはその断片を適用するステップと；ＤＰＰ４に結合した検出抗体またはその断片の量を測定するステップとを含む。特定の態様では、アッセイは、洗浄ステップ、ブロッキングステップおよびインキュベーションステップをさらに含み得る。
【０１９９】
試験キットは、１つ以上のＤＰＰ４検出アッセイ、例えば免疫測定法または核酸検出アッセイを実行するための使用説明書を含み得る。キット中に含まれる使用説明書は、包装材に添付され得るかまたは添付文書として含まれ得る。使用説明書は、典型的には手書き物または印刷物であるが、それらに限定されることはない。かかる使用説明書を保存し、それらをエンドユーザに伝えることが可能な任意の媒体が検討される。かかる媒体として、限定はされないが、電子保存媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）などが挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「使用説明書」は、使用説明書を提供するインターネットサイトのアドレスを含み得る。
【０２００】
Ｖ．コンピュータ方法およびソフトウェア
本明細書に開示される方法は、生物学的試料を収集するかまたはその他として入手するステップと、ＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を、単独でまたは他のバイオマーカー（例えば、遺伝子サイン、例えばＴｈ−２サインを誘導するために用いられる遺伝子パネル）と組み合わせて検出し、測定するため、分析方法を実施するステップとを含み得る。ＤＰＰ４と組み合わせ可能なバイオマーカーは、ヒトペリオスチンのアイソフォーム１、２、３、もしくは４、ｓＣＴＬＡ−３、ｓＣＤ２８、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２６、ＦＺＤ５、ＤＯＫ１、ＣＳＴ２、ＺＮＦ４３６、Ｃ２０ｏｒｆ１００、ＮＡＧＳ、ＣＳＴ１、ＣＤＨ１３、ＨＲＨ１、ＴＭＥＭ１３２Ｂ、ＮＴＲＫ１、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＩｇＥ、ＦＥＴＵＢ、ＫＲＴ３１ＩＫＲＴ３４、Ｃ６ｏｒｆ１３８、ＡＴＰ５Ｊ、ＴＵＢＡＬ３、ＪＡＭ２、ＮＯＶＡ２、ＮＯＳ２Ａ、ＨＳ３ＳＴ４、ＧＲＭ８、ＩＬ１Ｒ２、ＣＴＤＳＰＬ、ＣＥＰ７２、ＬＯＣ１９９８００、ＬＹＰＤ１、ＤＩＳＰ１、ＮＫＸ１−２、Ｃ４ｏｒｆ３８、ＬＯＸＬ４、ＰＲＫＤ１、ＰＡＭ１２４Ｂ、ＧＰＲ４４、ＨＩＧＤ１Ｂ、ＣＬＣＡ１、ＳＥＰＴ１１、ＣＹＹＲ１、ＣＤ３６、ＡＬＯＸ１５、ＡＡＤＡＣ、ＡＣＴＡ１、ＯＤＣ１、ＤＫＦＺｐ４３４Ｆ１４２、ＡＣＨＥ、ＣＳＦ３、ＬＯＣ１００１３２５５２、Ｃ１２ｏｒｆ２７、ＺＮＦ３３１、ＧＫ５、ＤＵＳＰ１ＩＤＵＳＰ４、ＬＲＷＤ１、ＰＧＬＹＲＰ４、ＧＵＳＢＬ２、ＣＬＧＮ、ＮＲ１Ｉ２、ＥＳＴ、ＬＲＲＣ３７Ｂ、ＳＡＡ４、ＳＬＣ１２Ａ３、ＴＭＥＭ４５Ａ、ＦＬＪ３７４６４、ＭＵＣ５Ｂ、ＣＸＣＬ６、ＧＬＲＢ、ＤＫＦｐ６８６Ｋ０１１１４、ＦＯＬＲ１、ＴＳＰＡＮ６、ＡＫＲ１Ｃ１、ＫＩＡＡ０２３２、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＣＹＴ２、ＲＨＯＶ、ＰＲＯＳ１、Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＴＣＴＮ１、ＰＩＰ５Ｋ１Ｂ、ＯＳＢＰＬ６、ＮＳＵＭ７、ＧＪＢ７、ＩＲＳ２、またはそれらの組み合わせを含む。Ｌｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：４３０−４３７（２００７）、Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６（３）：１８６１−９（２０１１）、および国際公開第２００９１２４０９０Ａ１号パンフレット（それら全体が参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。本願全体を通して用いられる識別子によって名付けられるタンパク質および遺伝子の標準的名称、別名など（例えばＰＩＰ５Ｋ１Ｂ）は、例えばＧｅｎｅｃａｒｄｓ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）またはＵｎｉｐｒｏｔ（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）を介して同定され得る。
【０２０１】
ＤＰＰ４と組み合わせることが可能なバイオマーカーは、ＰＯＳＴＮ（配列番号８）、ＣＳＴ１（配列番号９）、ＣＣＬ２６（配列番号１０）、ＣＬＣＡ１（配列番号１１）、ＣＳＴ２（配列番号１２）、ＰＲＲ４（配列番号１３）、ＳＥＲＰＩＮＢ２（配列番号１４）、ＣＥＡＣＡＭ５（配列番号１５）、ｉＮＯＳ（配列番号１６）、ＳＥＲＰＩＮＢ４（配列番号１７）、ＣＳＴ４（配列番号１８）、ＰＲＢ４（配列番号１９）、ＴＰＳＤ１（配列番号２０）、ＴＰＳＧ１（配列番号２１）、ＭＦＳＤ２（配列番号２２）、ＣＰＡ３（配列番号２３）、ＧＰＲ１０５（配列番号２４）、ＣＤＨ２６（配列番号２５）、ＧＳＮ（配列番号２６）、Ｃ２ＯＲＦ３２（配列番号２７）、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）（配列番号２８）、ＤＮＡＪＣ１２（配列番号２９）、ＲＧＳ１３（配列番号３０）、ＳＬＣ１８Ａ２（配列番号３１）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（配列番号３２）、ＳＨ３ＲＦ２（配列番号３３）、ＦＣＥＲ１Ｂ（配列番号３４）、ＲＵＮＸ２（配列番号３５）、ＰＴＧＳ１（配列番号３６）、ＡＬＯＸ１５（配列番号３７）、およびそれらの組み合わせを含む。
【０２０２】
測定されたＤＰＰ４レベル由来のＤＰＰ４レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）または正規化スコアは、単独で（例えば、治療、診断、予後、または監視目的）、または他のバイオマーカー（例えば、遺伝子サイン、例えばＴｈ−２サインを誘導するために用いられる遺伝子パネル）由来のレベルまたは正規化スコアと組み合わせて用いることができる。これらのスコアはまた、診断スコアを得るため、例えば、（ｉ）患者のＩｇＥレベルのレベル、（ｉｉ）患者の好酸球数、（ｉｉｉ）患者の呼気一酸化窒素濃度（ＦＥNO）、（ｉｖ）患者の好酸球／リンパ球および好酸球／好中球（ＥＬＥＮ）指数、（ｖ）患者のＥＯＳ指数、（ｖｉ）患者のＩｇＥレベル、（ｖｉｉ）気管支拡張薬ＦＥＶ１投与前または後のＦＶＣ測定値または可逆性、（ｖｉｉｉ）肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、または（ｉｘ）それらの２つ以上の組み合わせに対応するスコアと組み合わせることができる。この手法では、診断スコアは、疾患の存在または不在の指標である予め設定されたＤＰＰ４閾値と比べられるすべてのマーカー計算値の合計から判定される単一の数であってもよい。または診断スコアは、一連のバーであってもよく、各々はバイオマーカー値を表し、また応答のパターンは、疾患の存在または不在の判定のため、予め設定されたパターンと比べてもよい。
【０２０３】
本明細書に記載の方法の少なくとも一部の態様は、関係する計算が複雑である故、バイオマーカーとしてのＤＰＰ４の使用を含む方法は、コンピュータを用いて実施することができる。一部の態様では、コンピュータシステムは、プロセッサ、入力装置、出力装置、記憶装置、コンピュータで読み込み可能な記憶媒体リーダー、通信システム、処理加速（例えば、ＤＳＰまたは専用プロセッサ）、およびメモリを含む、バスを介して電気的に連結されたハードウェア要素を含む。コンピュータで読み込み可能な記憶媒体リーダーは、コンピュータで読み込み可能な情報を一時的および／またはより永久的に含むように、コンピュータで読み込み可能な記憶媒体、すなわち、リモート、ローカル、固定および／または取り外し可能な記憶装置＋記憶媒体、メモリなどを包括的に表す組み合わせにさらに連結可能であり、記憶装置、メモリおよび／または任意の他のかかるアクセス可能なシステム資源を含み得る。
【０２０４】
現行望ましいプロトコル、プロトコルのバリエーション、拡張などに従ってさらに設計可能な１つ以上のサーバを装備する場合には、単一のアーキテクチャを用いてもよい。しかし、実施形態がより具体的な用途の要件に応じて十分に利用可能であることは当業者にとって明らかになるであろう。カスタマイズされたハードウェアであっても利用可能であり、かつ／または特定の要素はハードウェア、ソフトウェアまたは両方に装備可能である。さらに、ネットワーク入力／出力装置などの他のコンピュータデバイス（図示せず）への接続が利用可能であり、有線、無線、モデム、および／または他のコンピュータデバイスへの１つもしくは複数の他の接続であっても利用可能であることは理解されるべきである。
【０２０５】
一態様では、システムは、入力データを１つ以上のプロセッサに提供するため、１つ以上の装置をさらに含む。システムは、ランク付けされたデータ要素のデータセットを格納するためのメモリをさらに含む。別の態様では、入力データを提供するための装置は、データ要素の特性を検出するための検出器、例えば、蛍光プレートリーダー、質量分析計、または遺伝子チップリーダーなどを含む。
【０２０６】
さらに、システムは、データベース管理システムを含んでもよい。ユーザの要求またはクエリーは、関連性のある情報をトレーニングセットのデータベースから抽出するためにクエリーを処理する、データベース管理システムによって理解される適切な言語でフォーマットすることができる。システムは、ネットワークサーバと１つ以上のクライエントが接続されたネットワークに接続可能であってもよい。ネットワークは、当該技術分野で公知であるようなローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）またはワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）であってもよい。好ましくは、サーバは、ユーザの要求を処理するためにデータベースのデータにアクセスするためのコンピュータプログラム製品（例えばソフトウェア）を実行するのに必要なハードウェアを含む。システムは、データ要素に関するデータ（例えば発現値）をシステムに提供するための入力装置と通信することができる。一態様では、入力装置は、例えば、質量分析計、遺伝子チップまたはアレイリーダーなどを含む遺伝子発現プロファイリングシステムを含み得る。
【０２０７】
本明細書に記載の一部の態様は、コンピュータプログラム製品を含むように実装され得る。コンピュータプログラム製品は、アプリケーションプログラムにデータベースを有するコンピュータ上で実行させるため、媒体中に具体化されたコンピュータで読み込み可能なプログラムコードを有する、コンピュータで読み込み可能な媒体を含んでもよい。本明細書で使用されるとき、「コンピュータプログラム製品」は、任意の性質（例えば、書記、電子、磁気、光学またはそれ例外）の物理的媒体上に含まれ、かつコンピュータまたは他の自動化データ処理システムで使用可能な、自然またはプログラミング言語のステートメントの形式での秩序付けられた命令セットを指す。かかるプログラミング言語のステートメントは、コンピュータまたはデータ処理システムによって実行される場合、コンピュータまたはデータ処理システムを、ステートメントの特定のコンテンツに従って機能するように誘導する。
【０２０８】
コンピュータプログラム製品は、限定はされないが、コンピュータで読み込み可能な媒体中に組み込まれた、ソースおよびオブジェクトコードおよび／またはテストまたはデータライブラリでのプログラムを含む。さらに、コンピュータシステムまたはデータ処理装置デバイスを予め選択された方法で機能させることができるコンピュータプログラム製品は、限定はされないが、元のソースコード、アセンブリコード、オブジェクトコード、機械語、それらの暗号化または圧縮バージョン、およびありとあらゆる均等物を含む多数の形式で提供してもよい。
【０２０９】
一態様では、コンピュータプログラム製品は、本明細書に開示される治療、診断、予後、または監視方法を実行する、例えば、ＩＬ−１３拮抗剤（例えばトラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体）を、それを必要とする患者に、患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超える場合、投与すべきか否かを判定するのに提供される。
【０２１０】
コンピュータプログラム製品は、コンピュータ装置またはシステムのプロセッサによって実行可能であるプログラムコードを具体化するコンピュータで読み込み可能な媒体を含み、プログラムコードは以下を含む。
（ａ）被験体由来の生物学的試料に属したデータを検索するコードであり、ここでデータは、ＤＰＰ４レベル値（または通常はこれらのレベル値に由来するデータ）を単独でまたは生物学的試料中の他のバイオマーカー（例えば、遺伝子サイン、例えばＴｈ−２サインまたはペリオスチンを誘導するために用いられる遺伝子パネル）に対応する値と併せて含む。これらの値はまた、例えば、（ｉ）患者のＩｇＥレベルのレベル、（ｉｉ）患者の好酸球数、（ｉｉｉ）患者の呼気一酸化窒素濃度（ＦＥNO）、（ｉｖ）患者の好酸球／リンパ球および好酸球／好中球（ＥＬＥＮ）指数、（ｖ）患者のＥＯＳ指数、（ｖｉ）肺のＣＴスキャンデータからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、（ｖｉｉ）患者のＩｇＥレベル、（ｖｉｉｉ）気管支拡張薬投与前または後のＦＥＶ１、ＦＶＣ測定値または可逆性、または（ｉｘ）それらの２つ以上の組み合わせに対応する値と組み合わせることができる。
（ｂ）例えばＩＬ−１３拮抗剤をそれを必要とする患者に投与すべきか否かを示す分類方法を実行するコード。
【０２１１】
様々な態様が方法または装置として説明されている一方、態様がコンピュータに連結されたコード、例えば、コンピュータ上に常駐するかまたはコンピュータによってアクセス可能なコードを通じて実行可能であることは理解されるべきである。例えば、ソフトウェアおよびデータベースは、上で考察された方法の多くを実行する場合、利用することができる。したがって、ハードウェアによって達成される態様に加えて、これらの態様は、その中に具体化されたコンピュータで読み込み可能なプログラムコードを有するコンピュータで使用可能な媒体からなる製品の使用を通じて達成可能であり、それにより本明細書中に開示される機能が実施可能になることも注目される。したがって、態様がまた、同様にそのプログラムコード手段において本特許により保護されるとみなされることは望ましい。
【０２１２】
さらに、一部の態様は、限定はされないが、ＲＡＭ、ＲＯＭ、磁気媒体、光学媒体、または磁気光学媒体を含む、仮想的に任意の種類のコンピュータで読み込み可能な記憶装置内でコードが格納され得る。さらにより一般には、一部の態様は、ソフトウェア、またはハードウェア、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば限定はされないが、汎用プロセッサ、マイクロコード、ＰＬＡ、またはＡＳＩＣ上で動作するソフトウェアにおいて実行され得る。
【０２１３】
また、一部の態様が搬送波ならびに伝送媒体中を伝播する信号（例えば、電気および光）において具体化されるコンピュータ信号として達成され得ることも想定される。したがって、上で考察された様々なタイプの情報であれば、ある構造、例えばあるデータ構造でフォーマットされ、伝送媒体中を電気信号として伝達されるかまたはコンピュータで読み込み可能な媒体に格納され得る。
【０２１４】
Ｖ．実施形態
実施形態は、「Ｅｎ」スキーマ（ここでＥは「実施形態」を意味し、ｎは実施形態の序数である）に従って指定される。
【０２１５】
Ｅ１．インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法。
【０２１６】
Ｅ２．インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が、（ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０9／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％、（ｖ）≧６８％の肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、または（ｖｉ）それらの組み合わせを呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法。
【０２１７】
Ｅ３．インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が、所定のバイオマーカーの閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のバイオマーカーレベルを超える、患者から採取される試料中の少なくとも１つの追加的なバイオマーカーのレベルを呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含み、前記追加的なバイオマーカーが、ＰＯＳＴＮ（配列番号８）、ＣＳＴ１（配列番号９）、ＣＣＬ２６（配列番号１０）、ＣＬＣＡ１（配列番号１１）、ＣＳＴ２（配列番号１２）、ＰＲＲ４（配列番号１３）、ＳＥＲＰＩＮＢ２（配列番号１４）、ＣＥＡＣＡＭ５（配列番号１５）、ｉＮＯＳ（配列番号１６）、ＳＥＲＰＩＮＢ４（配列番号１７）、ＣＳＴ４（配列番号１８）、ＰＲＢ４（配列番号１９）、ＴＰＳＤ１（配列番号２０）、ＴＰＳＧ１（配列番号２１）、ＭＦＳＤ２（配列番号２２）、ＣＰＡ３（配列番号２３）、ＧＰＲ１０５（配列番号２４）、ＣＤＨ２６（配列番号２５）、ＧＳＮ（配列番号２６）、Ｃ２ＯＲＦ３２（配列番号２７）、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）（配列番号２８）、ＤＮＡＪＣ１２（配列番号２９）、ＲＧＳ１３（配列番号３０）、ＳＬＣ１８Ａ２（配列番号３１）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（配列番号３２）、ＳＨ３ＲＦ２（配列番号３３）、ＦＣＥＲ１Ｂ（配列番号３４）、ＲＵＮＸ２（配列番号３５）、ＰＴＧＳ１（配列番号３６）、ＡＬＯＸ１５（配列番号３７）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【０２１８】
Ｅ４．試料が、患者から得られ、試料中のＤＰＰ４レベルの測定用に提出される、実施形態Ｅ１〜Ｅ３に記載の方法。
【０２１９】
Ｅ５．患者のＤＰＰ４レベルが免疫測定法で測定される、実施形態Ｅ１〜Ｅ４に記載の方法。
【０２２０】
Ｅ６．免疫測定法では、ヒトＤＤＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片が用いられる、実施形態Ｅ５に記載の方法。
【０２２１】
Ｅ７．ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料を試料中のＤＰＰ４レベルの測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いて測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップとを含む、方法。
【０２２２】
Ｅ８．ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者から得られる試料中のＤＰＰ４レベルを測定するステップであって、試料中の患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いて測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超えるかを判定するステップと；（ｃ）患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するように医療提供者に助言するステップとを含む、方法。
【０２２３】
Ｅ９．ＩＬ−１３媒介性疾患または障害が、肺疾患もしくは障害、炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害である、実施形態Ｅ１〜Ｅ８のいずれか１つに記載の方法。
【０２２４】
Ｅ１０．肺疾患または障害が、喘息またはアレルギー性鼻炎である、実施形態Ｅ９に記載の方法。
【０２２５】
Ｅ１１．肺疾患もしくは障害または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者を治療する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法。
【０２２６】
Ｅ１２．患者のＤＰＰ４レベルが、ヒトＤＤＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いる免疫測定法で測定される、実施形態Ｅ１１に記載の方法。
【０２２７】
Ｅ１３．肺疾患もしくは障害または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料を試料中のＤＰＰ４レベルの測定用に提出するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いて測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップとを含む、方法。
【０２２８】
Ｅ１４．肺疾患もしくは障害または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者をＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で治療すべきか否かを判定する方法であって、（ａ）肺疾患もしくは障害または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者から得られる試料中のＤＰＰ４レベルを測定するか、または測定するように臨床検査室に指示するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いて測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、患者をＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で治療するか、または治療するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法。
【０２２９】
Ｅ１５．肺疾患もしくは障害または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者をＩＬ−１３拮抗剤による治療計画による治療の候補として選択する方法であって、（ａ）肺疾患もしくは障害または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害と診断された患者から得られる試料中のＤＰＰ４レベルを測定するか、または測定するように臨床検査室に指示するステップであって、患者のＤＰＰ４レベルは、ヒトＤＰＰ４を認識する１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体またはその抗原結合断片を用いて測定される、ステップと；（ｂ）試料中の患者のＤＰＰ４レベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、患者をＩＬ−１３拮抗剤の治療計画で治療するか、または治療するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法。
【０２３０】
Ｅ１６．肺疾患または障害が、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、またはアレルギー性鼻炎であるか、あるいは慢性炎症性皮膚疾患または障害が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹または乾癬である、実施形態Ｅ１２〜Ｅ１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２３１】
Ｅ１７．喘息が、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、またはコルチコステロイドで制御されない喘息である、実施形態Ｅ１６に記載の方法。
【０２３２】
Ｅ１８．ＩＬ−１３拮抗剤が、抗ＩＬ−１３抗体もしくはその抗原結合断片、ＩＬ−１３変異タンパク質、およびＩＬ−４変異タンパク質、抗ＩＬ−１３Ｒα１抗体もしくはその抗原結合断片、または抗ＩＬ−４Ｒα抗体もしくはその抗原結合断片のうちの１つ以上を含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ１７のいずれか１つに記載の方法。
【０２３３】
Ｅ１９．患者が、ＩＬ−１３拮抗剤の投与の前、間、または後のいずれかに、１つ以上の追加的な薬物療法で治療されている、実施形態Ｅ１〜Ｅ１８のいずれか１つに記載の方法。
【０２３４】
Ｅ２０．１つ以上の追加的な薬物療法がステロイドを含む、実施形態Ｅ１９に記載の方法。
【０２３５】
Ｅ２１．１つ以上の追加的な薬物療法が気管支拡張薬をさらに含む、実施形態Ｅ１９または実施形態Ｅ２０に記載の方法。
【０２３６】
Ｅ２２．ステロイドがフルチカゾンまたはブデソニドである、実施形態Ｅ２０または実施形態Ｅ２１に記載の方法。
【０２３７】
Ｅ２３．気管支拡張薬がサルブタモールまたはサルメテロールである、実施形態Ｅ２１または実施形態Ｅ２２に記載の方法。
【０２３８】
Ｅ２４．１つ以上の追加的な薬物療法が、吸入により、経口投与により、注射により、またはそれらの組み合わせにより投与される、実施形態Ｅ１９〜Ｅ２３のいずれか１つに記載の方法。
【０２３９】
Ｅ２５．吸入投与が、定量吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて行われる、実施形態Ｅ２４に記載の方法。
【０２４０】
Ｅ２６．ステロイドが高用量で投与される、実施形態Ｅ２０〜Ｅ２５に記載の方法。
【０２４１】
Ｅ２７．ＩＬ−１３拮抗剤が、抗ＩＬ１３抗体、またはその抗原結合断片である、実施形態Ｅ１〜Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。
【０２４２】
Ｅ２８．抗体またはその断片が、トラロキヌマブと同じＩＬ−１３エピトープに結合するか、またはトラロキヌマブのＩＬ−１３への結合を競合的に阻害するか、またはその両方である、実施形態Ｅ２７に記載の方法。
【０２４３】
Ｅ２９．抗体またはその断片が、トラロキヌマブまたはその抗原結合断片を含む、実施形態Ｅ２７または実施形態Ｅ２８に記載の方法。
【０２４４】
Ｅ３０．抗体またはその断片が、トラロキヌマブまたはその抗原結合断片からなる、実施形態Ｅ２７〜Ｅ２９のいずれか１つに記載の方法。
【０２４５】
Ｅ３１．抗体またはその断片が、レブリキズマブと同じＩＬ−１３エピトープに結合するか、またはレブリキズマブのＩＬ−１３への結合を競合的に阻害するか、またはその両方である、実施形態Ｅ２７に記載の方法。
【０２４６】
Ｅ３２．抗体またはその断片が、レブリキズマブまたはその抗原結合断片を含む、実施形態Ｅ２７または実施形態Ｅ３１に記載の方法。
【０２４７】
Ｅ３３．抗体またはその断片が、レブリキズマブまたはその抗原結合断片からなる、実施形態Ｅ２７、実施形態Ｅ３１、または実施形態Ｅ３２に記載の方法。
【０２４８】
Ｅ３４．患者から採取される試料が、全血液、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、皮膚、または鼻茸のうちの１つ以上を含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ３３のいずれか１つに記載の方法。
【０２４９】
Ｅ３５．患者から採取される試料が血清である、実施形態Ｅ３４に記載の方法。
【０２５０】
Ｅ３６．（ｉ）患者のＩｇＥレベルのレベル、（ｉｉ）患者の好酸球数、（ｉｉｉ）患者の呼気一酸化窒素濃度（ＦＥNO）、（ｉｖ）患者の好酸球／リンパ球および好酸球／好中球（ＥＬＥＮ）指数、（ｖ）患者のＥＯＳ指数、（ｖｉ）肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の患者の壁面積百分率（ＷＡ％）、または（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせを測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ３５のいずれか１つに記載の方法。
【０２５１】
Ｅ３７．ヒトペリオスチンのアイソフォーム１、２、３、もしくは４の発現レベルまたは活性、患者の血中好酸球細胞数、患者のＩｇＥレベルのレベル、気管支拡張薬投与前または後のＦＥＶ１可逆性、肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、またはその組み合わせを測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ３６のいずれか１つに記載の方法。
【０２５２】
Ｅ３８．ｓＣＴＬＡ−３、ｓＣＤ２８、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ２２、またはその組み合わせの発現レベルまたは活性を測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ３７のいずれか１つに記載の方法。
【０２５３】
Ｅ３９．ＰＯＳＴＮ（配列番号８）、ＣＳＴ１（配列番号９）、ＣＣＬ２６（配列番号１０）、ＣＬＣＡ１（配列番号１１）、ＣＳＴ２（配列番号１２）、ＰＲＲ４（配列番号１３）、ＳＥＲＰＩＮＢ２（配列番号１４）、ＣＥＡＣＡＭ５（配列番号１５）、ｉＮＯＳ（配列番号１６）、ＳＥＲＰＩＮＢ４（配列番号１７）、ＣＳＴ４（配列番号１８）、ＰＲＢ４（配列番号１９）、ＴＰＳＤ１（配列番号２０）、ＴＰＳＧ１（配列番号２１）、ＭＦＳＤ２（配列番号２２）、ＣＰＡ３（配列番号２３）、ＧＰＲ１０５（配列番号２４）、ＣＤＨ２６（配列番号２５）、ＧＳＮ（配列番号２６）、Ｃ２ＯＲＦ３２（配列番号２７）、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）（配列番号２８）、ＤＮＡＪＣ１２（配列番号２９）、ＲＧＳ１３（配列番号３０）、ＳＬＣ１８Ａ２（配列番号３１）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（配列番号３２）、ＳＨ３ＲＦ２（配列番号３３）、ＦＣＥＲ１Ｂ（配列番号３４）、ＲＵＮＸ２（配列番号３５）、ＰＴＧＳ１（配列番号３６）、ＡＬＯＸ１５（配列番号３７）、およびこれらの組み合わせの発現レベルまたは活性を測定するか、測定用に患者から採取される試料を提出するか、あるいは測定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ３８のいずれか１つに記載の方法。
【０２５４】
Ｅ４０．ＩＬ−１３拮抗剤が一定用量で投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ３９のいずれか１つに記載の方法。
【０２５５】
Ｅ４１．トラロキヌマブが約３００ｍｇ／用量の一定用量で投与される、実施形態Ｅ３０に記載の方法。
【０２５６】
Ｅ４２．ＩＬ−１３拮抗剤が２回以上の用量で投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
Ｅ４３．ＩＬ−１３拮抗剤が、毎週、隔週または毎月投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。
【０２５８】
Ｅ４４．ＩＬ−１３拮抗剤が隔週で投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２５９】
Ｅ４５．ＩＬ−１３拮抗剤が、静脈内、筋肉内、皮下、またはそれらの組み合わせで投与される、実施形態Ｅ１〜Ｅ４４のいずれか１つに記載の方法。
【０２６０】
Ｅ４６．所定のＤＰＰ４閾値レベルが、ＥＬＩＳＡを用いる血清中での測定によると、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｅ１〜Ｅ４５のいずれか１つに記載の方法。
【０２６１】
Ｅ４７．ＥＬＩＳＡがＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）アッセイである、実施形態Ｅ４６に記載の方法。
【０２６２】
Ｅ４８．所定のＤＰＰ４閾値レベルが約３６５ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｅ４６または実施形態Ｅ４７に記載の方法。
【０２６３】
Ｅ４９．１つ以上の対照試料が、正常な健常者；喘息の非ＩＬ−１３媒介性サブセットを有する患者；コルチコステロイド治療に対してナイーブな喘息患者；コルチコステロイドで治療された喘息患者；所定の標準量の単離されたＤＰＰ４；またはそれらの組み合わせから得られる、実施形態Ｅ１〜Ｅ４８のいずれか１つに記載の方法。
【０２６４】
Ｅ５０．１つ以上の対照試料が、全血液、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、皮膚、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、実施形態Ｅ４９に記載の方法。
【０２６５】
Ｅ５１．ＩＬ−１３拮抗剤の投与が、
（ａ）ＡＥＲ（急性増悪率）の低下；
（ｂ）ＦＥＶ１（１秒間の強制呼気量）の増加；
（ｃ）改善されたＡＣＱ−６（喘息管理質問票、６項目バージョン）の結果；
（ｄ）改善されたＡＱＬＱ（喘息クオリティーオブライフ（ＱＯＬ）質問票）の結果；または
（ｅ）それらの組み合わせ
をもたらす、実施形態Ｅ１〜Ｅ５０のいずれか１つに記載の方法。
【０２６６】
Ｅ５２．ＡＥＲの低下が、プラセボで治療される患者の集団内で認められるＡＥＲと比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも４５％である、実施形態Ｅ５１に記載の方法。
【０２６７】
Ｅ５３．平均ＡＥＲの低下が、プラセボで治療される患者の集団内で認められる平均ＡＥＲと比べて約２８％である、実施形態Ｅ５１または実施形態Ｅ５２に記載の方法。
【０２６８】
Ｅ５４．ＦＥＶ１の増加が、プラセボで治療される患者の集団内で認められるＦＥＶ１と比べて、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも９％、少なくとも１１％、少なくとも１３％、少なくとも１５％、少なくとも１７％、または少なくとも１９％である、実施形態Ｅ５１に記載の方法。
【０２６９】
Ｅ５５．平均ＦＥＶ１の増加が、プラセボで治療される患者の集団内で認められる平均ＦＥＶ１と比べて約１０％である、実施形態Ｅ５１または実施形態Ｅ５４に記載の方法。
【０２７０】
Ｅ５６．（ａ）患者から採取される試料中のＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および（ｂ）患者が、（ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０9／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％、（ｖ）≧６８％の肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、または（ｖｉ）それらの組み合わせを呈する場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、実施形態Ｅ３〜Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。
【０２７１】
Ｅ５７．ＤＰＰ４が免疫測定法で測定される、実施形態Ｅ７〜Ｅ５６のいずれか１つに記載の方法。
【０２７２】
Ｅ５８．患者を、ＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療における候補として同定する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）のレベルを測定するステップを含み、所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超えるＤＰＰ４のレベルにより、患者がＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療における候補として同定される、方法。
【０２７３】
Ｅ５９．ペリオスチン、好酸球細胞数、ＩｇＥおよびＦＥＶ１可逆性のうちの１つ以上を測定するステップをさらに含み、所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超えるＤＰＰ４のレベル、ならびに（ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０9／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）≧６８％の肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、または（ｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％のうちの１つ以上により、患者がＩＬ−１３拮抗剤による治療における候補として同定される、実施形態Ｅ５８に記載の方法。
【０２７４】
Ｅ６０．患者が、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎を有する、実施形態Ｅ５８またはＥ５９のいずれか１つに記載の方法。
【０２７５】
Ｅ６１．喘息が、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、またはコルチコステロイドで制御されない喘息である、実施形態Ｅ６０に記載の方法。
【０２７６】
Ｅ６２．ＩＬ−１３拮抗剤が抗ＩＬ１３抗体またはその抗原結合断片である、実施形態Ｅ５８〜Ｅ６１のいずれか１つに記載の方法。
【０２７７】
Ｅ６３．抗ＩＬ１３抗体またはその抗原結合断片が、トラロキヌマブもしくはその抗原結合断片、またはレブリキズマブもしくはその抗原結合断片を含む、実施形態Ｅ６２に記載の方法。
【０２７８】
Ｅ６４．所定のＤＰＰ４閾値レベルが、ＥＬＩＳＡを用いる血清中での測定によると、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｅ５８〜Ｅ６３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７９】
Ｅ６５．ＥＬＩＳＡがＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）アッセイである、実施形態Ｅ６４に記載の方法。
【０２８０】
Ｅ６６．所定のＤＰＰ４閾値レベルが約３６５ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｅ６４または実施形態Ｅ６５に記載の方法。
【０２８１】
Ｅ６７．１つ以上の対照試料が、正常な健常者；喘息の非ＩＬ−１３媒介性サブセットを有する患者；コルチコステロイド治療に対してナイーブな喘息患者；コルチコステロイドで治療された喘息患者；未治療のアトピー性皮膚炎患者；治療されたアトピー性皮膚炎患者；所定の標準量の単離されたＤＰＰ４；またはそれらの組み合わせから得られる、実施形態Ｅ５８〜Ｅ６６のいずれか１つに記載の方法。
【０２８２】
Ｅ６８．１つ以上の対照試料が、全血液、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、皮膚、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、実施形態Ｅ６７に記載の方法。
【０２８３】
Ｅ６９．患者におけるＩＬ−１３媒介性疾患または障害を診断する方法であって、患者から採取される試料中のＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）のレベルを測定するステップを含み、患者は、ＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害と診断される、方法。
【０２８４】
Ｅ７０．ペリオスチン、好酸球細胞数、ＩｇＥおよびＦＥＶ１可逆性のうちの１つ以上を測定するステップをさらに含み、患者は、ＤＰＰ４のレベルが所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルを超える場合、および患者が、（ｉ）高いペリオスチン（≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ）、（ｉｉ）高い好酸球細胞数（血中好酸球数≧３００細胞／μＬ）、（ｉｉｉ）高いＴｈ２（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０9／Ｌとして定義される高いＴｈ２）、（ｉｖ）≧６８％の肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、または（ｖ）短時間作用性β２刺激薬に対するＦＥＶ１可逆性≧１２％のうちの１つ以上を有する場合、ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有するものと診断される、実施形態Ｅ６９に記載の方法。
【０２８５】
Ｅ７１．ＩＬ−１３媒介性疾患または障害が、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎である、実施形態Ｅ６９またはＥ７０のいずれかに記載の方法。
【０２８６】
Ｅ７２．喘息が、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、またはコルチコステロイドで制御されない喘息である、実施形態Ｅ７１に記載の方法。
【０２８７】
Ｅ７３．所定のＤＰＰ４閾値レベルが、ＥＬＩＳＡを用いる血清中での測定によると、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｅ６９〜Ｅ７２のいずれか１つに記載の方法。
【０２８８】
Ｅ７４．ＥＬＩＳＡがＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）アッセイである、実施形態Ｅ７３に記載の方法。
【０２８９】
Ｅ７５．所定のＤＰＰ４閾値レベルが約３６５ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｅ７３または実施形態Ｅ７４に記載の方法。
【０２９０】
Ｅ７６．１つ以上の対照試料が、正常な健常者；喘息の非ＩＬ−１３媒介性サブセットを有する患者；コルチコステロイド治療に対してナイーブな喘息患者；コルチコステロイドで治療された喘息患者；所定の標準量の単離されたＤＰＰ４；またはそれらの組み合わせから得られる、実施形態Ｅ６９〜Ｅ７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２９１】
Ｅ７７．１つ以上の対照試料が、全血液、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、皮膚、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、実施形態Ｅ７６に記載の方法。
【０２９２】
Ｅ７８．（ａ）患者の肺から取得されるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンから壁面積百分率（ＷＡ％）を判定するステップ；（ｂ）ＣＴスキャンからのＷＡ％の判定用に患者の肺から取得されるＣＴスキャンを提出するステップ；または（ｃ）ＣＴスキャンからＷＡ％を判定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ７７のいずれか１つに記載の方法。
【０２９３】
Ｅ７９．インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、患者の肺のＣＴスキャンから測定される壁面積百分率（ＷＡ％）が所定のＷＡ％閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照ＣＴスキャンから算出されるＷＡ％閾値レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップを含む、方法。
【０２９４】
Ｅ８０．ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者の肺のＣＴスキャンを、ＣＴスキャンからの壁面積百分率（ＷＡ％）の測定用に提出するステップと；（ｂ）ＣＴスキャンからの患者のＷＡ％が所定のＷＡ％閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照ＣＴスキャンから算出されるＷＡ％閾値レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するステップとを含む、方法。
【０２９５】
Ｅ８１．ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、（ａ）ＩＬ−１３媒介性疾患または障害を有する患者の肺から得られるＣＴスキャンから壁面積百分率（ＷＡ％）を測定するステップと；（ｂ）患者のＷＡ％が所定のＷＡ％閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照ＣＴスキャンから算出されるＷＡ％閾値レベルを超えるかを判定するステップと；（ｃ）患者のＷＡ％が所定のＷＡ％閾値レベルを超えるか、または１つ以上の対照ＣＴスキャンから算出されるＷＡ％閾値レベルを超える場合、ＩＬ−１３拮抗剤を患者に投与するように医療提供者に助言するステップとを含む、方法。
【０２９６】
Ｅ８２．ＩＬ−１３媒介性疾患または障害が、肺疾患もしくは障害、または炎症性腸疾患もしくは障害、または慢性炎症性皮膚疾患もしくは障害である、実施形態Ｅ７９〜Ｅ８１のいずれか１つに記載の方法。
【０２９７】
Ｅ８３．肺疾患または障害が、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ、気腫、慢性副鼻腔炎、またはアレルギー性鼻炎であるか、あるいは慢性炎症性皮膚疾患または障害が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹または乾癬である、実施形態Ｅ８２に記載の方法。
【０２９８】
Ｅ８４．喘息が、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、またはコルチコステロイドで制御されない喘息である、実施形態Ｅ８３に記載の方法。
【０２９９】
Ｅ８５．ＩＬ−１３拮抗剤が抗ＩＬ１３抗体またはその抗原結合断片である、実施形態Ｅ７９〜Ｅ８４のいずれか１つに記載の方法。
【０３００】
Ｅ８６．抗体またはその断片が、トラロキヌマブもしくはその抗原結合断片、またはレブリキズマブもしくはその抗原結合断片を含む、実施形態Ｅ８５に記載の方法。
【０３０１】
Ｅ８７．上葉における亜区域気管支のＣＴスキャンの三次元分析を用いた測定によると、所定の壁面積百分率（ＷＡ％）閾値レベルが、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％である、実施形態Ｅ７９〜Ｅ８６のいずれか１つに記載の方法。
【０３０２】
Ｅ８８．上葉における亜区域気管支のＣＴスキャンの三次元分析を用いた測定によると、所定の壁面積百分率（ＷＡ％）閾値レベルが約６８％である、実施形態Ｅ７９〜Ｅ８６のいずれか１つに記載の方法。
【０３０３】
本明細書で参照されるすべての特許および刊行物は、それら全体が参照により明示的に援用される。
【０３０４】
本開示の態様は、本開示の特定の抗体の調製および本開示の抗体を用いるための方法について詳述する以下の非限定的な例を参照することにより、さらに規定され得る。材料および方法の両方に対する多数の変更形態が、本開示の範囲から逸脱することなく実行され得ることが当業者にとって明らかになるであろう。
【実施例】
【０３０５】
実施例１
肺におけるＩＬ−１３活性化の末梢マーカーの同定
肺におけるＩＬ−１３によって調節される遺伝子を同定するため、ヒト肺上皮細胞、および正常ヒト気管支上皮細胞の気体−液体界面モデルをＩＬ−１３で刺激し、もたらされた転写変化を全ゲノムアレイ（ＷＧＡ）およびＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ＰＣＲにより分析した（図１を参照）。これらの刺激から得られた結果によると、ＩＬ−１３経路活性化に対するいくつかの有望なマーカーが明らかになった。ＥｐｉＡｉｒｗａｙモデルおよび正常ヒト気管支上皮細胞におけるＷＧＡ結果を各々、図２および図３に示す。ＷＧＡを介して得られた結果は、図４に示すように、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ｑＰＣＲを用いて確認した。予想どおり、ペリオスチンが、ＩＬ−１３に応答して大幅に上方制御されることが見出された。ペリオスチンの上方制御に加えて、ＩＬ−１３によって改変された他の遺伝子、すなわち、ＤＰＰ４、ＣＣＬ２６、ＦＥＴＵＢ、およびＣＳＴ１が同定された。したがって、バイオマーカーとしてこれらの遺伝子（またはそれら各々の発現タンパク質）の１つ以上を選択することは、ＩＬ−１３拮抗剤治療、例えばトラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体による治療に応答する見込みのある患者を選択するのに有用であり得る。
【０３０６】
１つのかかる上方制御された遺伝子は、ジペプチジルペプチターゼ４（ＤＰＰ４）／ＣＤ２６、流出型または分泌型としても存在する高度に保存されたＩＩ型膜貫通糖タンパク質であった。ＤＰＰ４は、いくつかの疾患状況における循環系で見出されており、ＤＰＰ４阻害剤は現在、ＩＩ型糖尿病の治療に用いられている。加えて、ＤＰＰ４は、肺における複数の細胞型で発現され、吸入コルチコステロイド治療とは無関係に、アレルギー性喘息患者由来の血漿中で上方制御されることが先行的に示されている（Ｌｕｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＣＤ２６  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７；２７：４３０−４３７）。
【０３０７】
ＤＰＰ４のレベルを、市販の試験（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）Ｈｕｍａｎ  ＤＰＰＩＶ  ＥＬＩＳＡ）を用いて、喘息患者由来の血清試料中で測定した。重症喘息患者においては、健常ドナーと比べてＤＰＰ４レベルの統計学的に有意な増加（ｐ＜０．０５）が見出され、中等度の疾患を有する喘息患者においては、ＤＰＰ４レベルの漸増傾向が見出された（図５）。逆に、ＤＰＰ４タンパク質レベルは、経口および吸入ステロイドを摂取した喘息患者由来の血清中では、薬物なしの患者、ＡＤＶＡＩＲ（登録商標）のみ摂取した患者、またはアルブテロールおよび吸入ステロイドを摂取した患者と比べて低下した（図６）。ＩＬ−１３がＤＰＰ４を調節する、中等度または重症疾患を有する喘息患者において血清ＤＰＰ４が増加する、また経口および吸入ステロイドが血清ＤＰＰ４レベルを低下させるという知見によると、ＤＰＰ４が、（１）喘息肺におけるＩＬ−１３経路活性化の末梢マーカーとして使用可能であること；（２）喘息患者用の有望な治療法を選出する上で有益であり得ること、および（３）ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブなどの抗ＩＬ−１３抗体を用いる治療に応答する患者を選択する上で有用であり得ることが示唆された。
【０３０８】
実施例２
ヒト血清中のＤＰＰ４の定量化のための方法
ＤＰＰ４を、改良されたヒトＤＰＰ４／ＣＤ２６  ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；カタログ番号ＤＣ２６０）を用いてヒト血清試料から測定した。ＱＵＡＮＴＩＫＩＮＥ（登録商標）免疫測定法は、細胞培養上清、血清、血漿、唾液、および尿におけるヒトＤＰＰ４濃度の定量測定用に用いることができる。免疫測定法は、ＮＳ０発現の組換えヒトＤＰＰ４、およびその組換え因子に対して産生される抗体を含む。アッセイでは、定量サンドイッチ酵素免疫測定技術を用いた。ＤＰＰ４に特異的なモノクローナル抗体は、マイクロプレート上にプレコートした。標準および試料をウェル内にピペッティングし、存在する任意のＤＰＰ４を固定化抗体によって結合させた。任意の非結合物質を洗い流した後、ＤＰＰ４に特異的な酵素結合ポリクローナル抗体をウェルに添加した。任意の非結合抗体−酵素試薬を除去するために洗浄した後、基質溶液をウェルに添加することで、最初のステップにおいて結合されたＤＰＰ４の量に比例して発色がみられた。発色を停止させ、色の強度を測定する。
【０３０９】
ＤＰＰＩＶ試薬：
（１）ＤＰＰＩＶマイクロプレート、Ｒ＆Ｄ  Ｐａｒｔ  ８９２９５１：ＤＰＰ４に対するラットモノクローナル抗体でコーティングされた９６ウェルポリスチレンマイクロプレート（８ウェル１２ストリップ）
（２）ＤＰＰＩＶコンジュゲート、Ｒ＆Ｄ  Ｐａｒｔ  ８９２９５２：保存剤とともに西洋わさびペルオキシダーゼにコンジュゲートされたＤＰＰ４に対する２１ｍＬのポリクローナル抗体
（３）ＤＰＰＩＶ標準、Ｒ＆Ｄ  Ｐａｒｔ  ８９２９５３：凍結乾燥された保存剤を有する緩衝液中、２００ｎｇの組換えヒトＤＰＰ４
（４）アッセイ希釈液ＲＤ１−５７、Ｒ＆Ｄ  Ｐａｒｔ  ８９５２０７：青色色素および保存剤とともに１１ｍＬの緩衝化タンパク質基剤
（５）標準物質希釈液ＲＤ５−３３、Ｒ＆Ｄ  Ｐａｒｔ  ８９５８１３：血清／血漿試料用の保存剤とともに３バイアル（２１ｍＬ／バイアル）の緩衝化タンパク質基剤（また保存剤とともに２１ｍＬの動物血清からなる他の標準物質希釈液ＲＤ５Ｋ、Ｒ＆Ｄ  Ｐａｒｔ  ８９５１１９を、細胞培養上清、唾液、および尿試料用に用いることができる）
（６）発色試薬Ａ、Ｒ＆Ｄ  Ｐａｒｔ  ８９５０００：１２．５ｍＬの安定化過酸化水素
（７）発色試薬Ｂ、Ｒ＆Ｄ  Ｐａｒｔ  ８９５００１：１２．５ｍＬの安定化色素原（テトラメチルベンジジン）
（８）停止溶液、Ｒ＆Ｄ  Ｐａｒｔ  ８９５０３２：６ｍＬの２Ｎ硫酸
（９）プレートカバー：４つの接着片
【０３１０】
試料採取および保存：以下の方法により、試料を採取し、保存した。
（１）細胞培養上清：微粒子を遠心分離により除去し、直ぐにアッセイするか、または試料をアリコートに分割し、−２０℃以下の温度で保存した。反復凍結−解凍サイクルを回避した。
（２）血清：血清セパレーターチューブ（ＳＳＴ）を使用した。試料を、１０００×ｇで１５分間の遠心分離前に３０分間凝固させておいた。血清を除去し、直ぐにアッセイするかまたは試料をアリコートに分割し、−２０℃以下の温度で保存した。反復凍結−解凍サイクルを回避した。
（３）血漿：血漿を、抗凝固剤としてヘパリンまたはＥＤＴＡを用いて採取した。血漿を、採取から３０分以内に１０００×ｇで１５分間遠心分離した。血漿試料は直ぐにアッセイするかまたはアリコートに分割し、−２０℃以下の温度で保存した。反復凍結−解凍サイクルを回避した。
（４）唾液：唾液を、ＳＡＬＩＶＥＴＴＥ（登録商標）などの採取装置または均等物を用いて採取した。唾液試料を直ぐにアッセイするかまたはアリコートに分割し、−２０℃以下の温度で保存した。反復凍結−解凍サイクルを回避した。
（５）尿：一日の１回目の尿（中間尿）を無菌採取し、滅菌容器内に直接入れた。試料を、微粒子状物質を除去するために遠心分離し、直ぐにアッセイするか、またはアリコートに分割し、−２０℃以下の温度で保存した。反復凍結−解凍サイクルを回避した。
【０３１１】
ＤＰＰ４アッセイ手順：すべての試薬および試料は、使用前に室温にした。すべての試料、標準、および対照は、二連でアッセイした。
（１）すべての試薬、標準希釈、および試料は、標準Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）の製造業者のプロトコルに指示されるとおりに調製した。
（２）試料は１：５０ＭＲＤ（最小希釈倍率（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ））で試験した。すべての試料は、２％血清マトリックスで試験した。試料は、室温で解凍し、標準物質希釈液ＲＤ５−３３で希釈した。
【０３１２】
【表１】
2017509692.tif 000002
【０３１３】
【表２】
2017509692.tif 000003
【０３１４】
（３）１００μＬのアッセイ希釈液ＲＤ１−５７を各ウェルに添加した。
（４）５０μＬの標準、対照、または試料を各ウェルに添加した。試料は、プレートシーラーで覆い、室温で２時間インキュベートした。
（５）各ウェルを吸引し、洗浄し、３回プロセスを繰り返し、全部で４回洗浄した。
（６）２００μＬのＤＰＰ４コンジュゲートを各ウェルに添加した。試料を新しいプレートシーラーで覆い、室温で２時間インキュベートした。
（７）ウェル内容物を吸引し、ウェルを４回洗浄した。
（８）２００μＬの基質溶液を各ウェルに添加した。試料を室温で３０分間インキュベートし、光から保護した。
（９）５０μＬの停止溶液を各ウェルに添加した。３０分以内に各ウェルについて光学密度を４５０ｎｍで測定した。
【０３１５】
実施例３
制御されない重症喘息を有する成人におけるＳＣトラロキヌマブの有効性および安全性を評価するための第２ｂ相無作為化二重盲検試験
【０３１６】
【表３】
2017509692.tif 000004
【０３１７】
Ｉ．試験の目的および設計
試験ＣＤ−ＲＩ−ＣＡＴ−３５４−１０４９は、追加的なコントローラー薬の存在下または不在下での、高用量のＩＣＳおよびＬＡＢＡを必要とする制御されない重症喘息を有する成人におけるトラロキヌマブでの２つのＳＣ治療計画の有効性および安全性を評価するための第２ｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間多施設試験であった（高用量ＩＣＳは全一日量が＞５００μｇのフルチカゾンＤＰＩまたは＞４４０μｇの定量吸入器と定義される（ＭＤＩ；Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ（ＧＩＮＡ）２０１２、ｗｗｗ．ｇｉｎａｓｔｈｍａ．ｏｒｇ；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｔｈｍａ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ３：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ  Ｆｕｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００７から入手可能）。５週間のスクリーニング／導入期間（−５週目〜−１週目［−１日目］）は、無作為化に先行した。−４週目（−２８日目）から、患者に、一定用量のフルチカゾン／サルメテロールの合剤を、１日２回の２吸入用量でのＭＤＩ（２３０μｇ／２１μｇ）または１日２回の１吸入用量でのＤＰＩ（５００μｇ／５０μｇ）のいずれかで投与した。患者が追加的な喘息コントローラー薬（ロイコトリエン修飾因子、テオフィリン、クロモン、二次ＩＣＳ、または経口プレドニゾロン≦２０ｍｇ／日または当量のＯＣＳを含む）をさらに摂取していた場合、これらの薬物は、スクリーニング／導入期間および治療期間の間、安定的な用量で継続されるものとした。
【０３１８】
主要な組み入れ基準：
（ｉ）スクリーニング／導入期間の少なくとも１２か月前に記録され、医師に診断された喘息、および
（ａ）Ｖｉｓｉｔ１前の３６か月以内に記録されたＳＡＢＡに対する気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１可逆性≧１２％および≧２００ｍＬの証拠；または
（ｂ）Ｖｉｓｉｔ１前の３６か月以内に記録されたメタコリン（ＦＥＶ1の２０％低下、［ＰＣ20］≦８ｍｇ／ｍＬ）、ヒスタミンまたはマンニトール負荷に対する陽性応答の証拠；または
（ｃ）Ｖｉｓｉｔ１または２での気管支拡張薬投与後のＦＥＶ1の増加≧１２％および≧２００ｍＬ
のいずれか（可逆性評価のため、最大で４００μｇのサルブタモールが投与される）、
（ｉｉ）喘息コントローラー投薬計画が、スクリーニング／導入期間の１２か月前の少なくとも６か月において、ＧＩＮＡガイドライン（ＧＩＮＡ，２００９）のステップ４または５に記載されるものと一致し、スクリーニング／導入期間前の少なくとも３０日間、医師に処方された高用量ＩＣＳをＬＡＢＡと併用している必要があること、
（ｉｉｉ）スクリーニング／導入期間前の１２か月以内に記録された少なくとも２つであるが６つ以下の喘息増悪イベントの病歴、
（ｉｖ）スクリーニングおよび無作為化来院の両方での午前における４０％〜８０％の予測される気管支拡張薬投与前のＦＥＶ1値または前週における≧１．５のＡＣＱ−６スコアのうちの少なくとも１つ。
【０３１９】
１８〜７５歳の少なくとも３９０名の患者は、２つのコホート（コホート１またはコホート２）のうちの１つに１：１の比で無作為化されるように計画された。各コホート内で、患者は、２：１の比で無作為化され、次のようにトラロキヌマブ（３００ｍｇ）またはプラセボの投与を受けた。
コホート１：２回の皮下注射、Ｑ２Ｗを５０週にわたり全部で２６用量としてのトラロキヌマブ３００ｍｇ（ｎ＝１３０）またはプラセボ（ｎ＝６５）。
コホート２：２回の皮下注射、Ｑ２Ｗを１２週、その後Ｑ４Ｗを３８週にわたり全部で１６用量としてのトラロキヌマブ３００ｍｇ（ｎ＝１３０）またはプラセボ（ｎ＝６５）。
【０３２０】
患者は、スクリーニング時、過去１２か月における喘息増悪の数（２に対して＞２であるが≦６の増悪）および慢性ＯＣＳの使用（存在対不在）により層別化した。
【０３２１】
本試験の一次目標は、５２週にわたるトラロキヌマブでの２つのＳＣ治療計画（３００ｍｇ、Ｑ２Ｗおよび３００ｍｇ、Ｑ２Ｗ／４Ｗ）のＡＥＲに対する効果を評価することであった。二次目標は、トラロキヌマブの安全性および耐容性、トラロキヌマブの肺機能に対する効果、患者報告アウトカム（ＡＣＱ−６スコアおよびＡＱＬＱ［Ｓ］を用いるＨＲＱｏＬ、ならびに喘息日誌を用いた喘息症状を含む）を評価することであった。試験の設計ならびに主要な一次および二次エンドポイントを図７にまとめる。
【０３２２】
喘息増悪は、救急薬の開始後に回復せず、患者にとって悩ましい状態を維持し、
１．全身性コルチコステロイド（錠剤、懸濁液、または注射）の使用または少なくとも連続３日の持続期間での安定な全身性維持用量の増加、あるいは
２．患者における少なくとも連続３日の持続期間での全身性コルチコステロイドの開始
のいずれかをもたらす、喘息症状（咳、喘鳴、胸部絞扼感、および／または息切れ）の進行性増加と定義した。
【０３２３】
試験では、各トラロキヌマブ治療群における年間ＡＥＲが、コホート１および２からの組み合わされたプラセボと比べて４０％低下することを検出することに注力し、ここでは１．２のプラセボ群における年間増悪率における検出力が８０％、有意水準が０．１５であると仮定した。試料サイズは、トラロキヌマブに対する臨床的応答と、血清ペリオスチン、末梢好酸球数、およびＴｈ２状態（ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０９／Ｌとして定義される高Ｔｈ２；Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００９；１８０：３８８−３９５）を含む、喘息肺におけるＩＬ−１３の上方制御に関連した末梢血バイオマーカーの存在との間の関係を探求するための予め定められたサブ解析にとって十分であった。
【０３２４】
全体で４５２名の患者を、１５か国（アルゼンチン、カナダ、チリ、チェコ共和国、フランス、ドイツ、日本、メキシコ、フィリピン、ポーランド、ロシア、韓国、スペイン、英国および米国）から無作為化した。５３週目まで収集されたすべての有効性および安全性データを分析している。
【０３２５】
ＩＩ．疾患の評価および方法
可逆性の算出を含む、気管支拡張薬投与前および後のＦＥＶ１およびＦＶＣの測定
気管支拡張薬投与前および後のＦＥＶ１およびＦＶＣは、各肺活量測定評価として実施した。可逆性評価は、次のように実施した。
（１）気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１測定は、肺活量測定を用いて評価した。肺活量測定は、米国胸部学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＲＳ）ガイドライン（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２００５  ２６：１５３−６１）に従って、中心的ベンダーによって提供された機器で実施した。以下の値、すなわち気管支拡張薬投与前および後のＦＥＶ１、ＦＥＶ６、ＦＶＣ、およびＩＣを取得した。肺活量測定試験は、午前中、６：００ＡＭ〜１１：００ＡＭの間に実施した。治療日には、肺活量測定試験は治験薬の投与前に実施した。すべての午前の肺活量測定試験は６：００ＡＭ〜１１：００ＡＭの間に完了し、その時間の±１時間以内に肺活量のスクリーニング測定を完了した。例えば、肺活量のスクリーニング測定が８：００ＡＭである場合、その後の来院時のすべての肺活量測定試験は、７：００ＡＭ〜９：００ＡＭの間に完了しなければならなかった。被験体は、肺活量測定試験前の３０分間、激しい運動を控える必要があった。
（２）穏やかで不完全な呼息の後、１００μｇ用量のサルブタモール（または当量の短時間作用性気管支拡張薬）を、スペーサー器具から全肺気量まで一息で吸入した。
（３）次に、被験体が呼息する前、息は５〜１０秒間保持された。４つの個々の１００μｇ用量のサルブタモールは、３０秒間隔で送達した。
（４）被験体は１５〜３０分（短時間作用性抗コリン剤が用いられる場合には３０分）間待機した。
（５）気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１測定を評価し、ＡＴＳ／ＥＲＳの認容性および再現性の判断基準を満たす２つのベストエフォートを記録した。２つのベストエフォートの最大ＦＥＶ１を分析に用いた。各被験体は、試験全体を通して、同じ用量およびタイプの短時間作用性気管支拡張薬を用いた。全用量として４００μｇ未満のサルブタモールまたは均等物を、可逆性評価用に用いた。
可逆性は次のように算出した。
％可逆性＝（気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１−気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１）×１００／気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１
【０３２６】
ＡＣＱ−６：喘息管理質問票
ＡＣＱは、喘息症状（夜間覚醒、覚醒時の症状、活動制限、息切れ、喘鳴）および日常の救急気管支拡張薬の使用およびＦＥＶ１（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１９９９  １４：９０２−７）を評価する患者によって報告される質問票である。ＡＣＱ−６は、元のＡＣＱスコアからＦＥＶ１測定を省略した、喘息症状（夜間覚醒、覚醒時の症状、活動制限、息切れ、喘鳴、および短時間作用性β２刺激薬の使用）を評価するＡＣＱの短縮版である。ＡＣＱ−６は、Ｖｉｓｉｔ１（５週目）の間に完了した。被験体は、Ｖｉｓｉｔ２でｅＰＲＯ装置を提供され、Ｖｉｓｉｔ２〜４の間に毎週、またその後からＶｉｓｉｔ３３（７５週目）にかけて４週毎に自宅でＡＣＱ−６を完了した。被験体は、１つの気管支拡張薬の使用に関する質問と５つの症状に関する質問に回答することにより、前週の間に彼らの喘息がどのようであったかを想起するように求められた。質問は、等しく重み付けされ、０（完全に制御されている）から６（著しく制御されていない）までスコア付けされた。平均ＡＣＱスコアは、応答の平均であった。≦０．７５の平均スコアは十分に制御された喘息を示し、０．７５〜≦１．５のスコアは部分的に制御された喘息を示し、またスコア＞１．５は制御されていない喘息を示した（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．２００６  １００：６１６−２１）。少なくとも０．５の個別の変化は、臨床的に有意であると考えられた（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．２００５  ９９：５５３−８）。
【０３２７】
ＡＱＬＱ：喘息ＱＯＬ質問票（標準化バージョン）
ＡＱＬＱ（Ｓ）は、喘息患者によって経験されるＨＲＱｏＬを測定する３２項目の質問票であり（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ．１９９９  Ｍａｙ；１１５（５）：１２６５−７０）、１週目の来院時、次に７５週目の来院にかけて４週毎にｅＰＲＯ装置を用いて自宅で完了した。質問票は、４つの個々のドメイン（症状、活動制限、情緒機能、および環境刺激）からなった。被験体は、直前の２週間の間における彼らの経験について想起し、３２の質問の各々を７（障害なし）〜１（重篤な障害あり）の範囲の７ポイントスケールでスコア付けをするように求められた。全スコアは、すべての質問に対する応答の平均として算出された。４つの個々のドメインスコア（症状、活動制限、情緒機能、および環境刺激）は、ドメインの各々における質問に対する応答の平均であった。全スコアと０．５の個々のドメインスコアの両方における個別の改善は、最低限の重要な変化として同定され、＞１．５のスコア変化は大幅な有意な変化として同定された（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９９４；４７：８１−７）。
【０３２８】
喘息増悪
本試験の目的として、Ｖｉｓｉｔ１後に発生する喘息増悪は、救急薬の開始後に回復せず、被験体にとって悩ましい状態を維持し、（１）全身性コルチコステロイド（錠剤、懸濁液、または注射）の使用または少なくとも連続３日の持続期間での安定な全身性維持用量の増加、あるいは（２）少なくとも連続３日の持続期間での全身性コルチコステロイドの開始のいずれかをもたらす、喘息症状（咳、喘鳴、胸部絞扼感、および／または息切れ）の進行性増加と定義した。
【０３２９】
喘息増悪イベントは、ＯＣＳの最終用量が投与されてから７日目（注射用コルチコステロイドの投与後１０日目）に回復したものと考えられた。この期間後に開始されたコルチコステロイドの過程は、別の新たな喘息増悪と考えられた。
【０３３０】
喘息増悪の重症度は、次のように分類した。
（ａ）中等度：少なくとも連続３日間、全身性コルチコステロイドを必要とする症状悪化；および
（ｂ）重症：全身性コルチコステロイドを必要とし、かつ応急手当ての評価および／または入院を必要とする症状悪化
【０３３１】
ＩＩＩ．エンドポイント
肺機能に対するトラロキヌマブの効果
肺機能に対するトラロキヌマブの効果は、診療所来院時（午前）に気管支拡張薬投与前および後のＦＥＶ１、ＦＥＶ６、ＦＶＣ、およびＩＣによって測定し、またＰＥＦおよびＦＥＶ１は自宅で測定した。平均値におけるベースラインからの変化および様々な時点でのベースラインからのパーセント変化は、記述統計学を用いてまとめた。被験体の肺機能におけるベースラインからの変化およびベースラインからのパーセント変化を個々のトラロキヌマブ治療群と組み合わされたプラセボとの間で比較するため、２標本ｔ検定を用いた。
【０３３２】
患者報告アウトカムに対するトラロキヌマブの効果
平均ＡＣＱ−６スコアにおけるベースラインからの変化を分析した。試験期間中、ＡＣＱ−６≦０．７５、ＡＣＱ−６≦１．５、および平均ＡＣＱ−６スコアのベースラインからの低下≧０．５を達成した被験体の割合を、フィッシャー直接確率法を用いて、個々のトラロキヌマブ治療群と組み合わされたプラセボとの間で比較した。平均ＡＣＱ−６スコアのベースラインからの低下≧０．５が最初に認められたと定義される最初の喘息制御までの時間を比較するため、層別ｌｏｇ−ｒａｎｋ検定を実施した。健康関連ＱＯＬを、ＡＱＬＱ（Ｓ）およびＥＱ−５Ｄを用いて評価した。ＡＱＬＱ（Ｓ）応答からの全体スコアおよび４つのドメインスコアを、ベースラインからのそれら各々の変化とともに、記述統計学を用いてまとめた。加えて、ＡＱＬＱ（Ｓ）応答者の割合が報告された。すなわち、各来院時、ＡＱＬＱ（Ｓ）スコアの、ベースラインからの＞０．５の改善を有する被験体および＞１．５の改善を有する被験体が別々に報告された。
【０３３３】
ＥＱ−５Ｄ質問票では、運動、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、および不安／抑うつの５つの側面を評価した。各側面は、増加する困難度のレベルを反映する３つの応答オプション（問題なし、ある程度または中程度の問題、および対処できないまたは極度の問題）を有した。質問票はまた、患者が自らの現在の健康を０〜１００のスケール（０は考えられる最悪の健康状態である）で等級付けすることが求められる場合、視覚的アナログスケールを含んだ。各側面からの応答および視覚的アナログスケールは、治療群および来院によってまとめた。変化表を各側面に対して提供した。視覚的アナログスケールにおけるベースラインからの変化は、来院により、記述統計学でまとめた。
【０３３４】
ＩＶ．結果
有効性
一次有効性分析は、治療意図（Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）集団（ｎ＝４５２）に基づいた。ＩＴＴ集団は、試験の中で無作為化されたすべての患者を含んだ。治療群は、患者が何らかの治験薬を受けるか、または無作為化対象とは異なる治験薬を受けるかに無関係に、最初の無作為化に従って割り当てた。
【０３３５】
人口統計および基礎疾患特性
ベースラインの人口統計学的特性は、一般にプラセボ群とトラロキヌマブ群との間で類似していた（表４）。患者集団の平均年齢は５０．３歳（１８〜７５歳の範囲）であった。患者の大半がラテンアメリカ系またはラテン系ではなく、患者の約半数が白人であり、３分の１がアジア系であった。集団の約３分の２が女性であった。
【０３３６】
【表４】
2017509692.tif 000005
【０３３７】
血清ペリオスチンレベル、血中好酸球数、およびＴｈ２状態を含む、ベースラインの疾患特性は、一般にプラセボ群とトラロキヌマブ群の間で類似していた（表５）。患者の１６％〜１８％は、慢性ＯＣＳを受けることが報告された。ＤＰＰ４は、実施例２に記載のとおりに測定した。
【０３３８】
平均ＦＥＶ１％可逆性は、１０．０％〜１２．７％の範囲であり、患者の約３分の１はベースラインでＦＥＶ１可逆性≧１２％を示した。平均ＡＣＱ−６スコアおよび％気管支拡張薬投与前ＦＥＶ１予測値は、ベースラインで十分に制御されていない喘息を有する患者集団を反映している。
【０３３９】
【表５】
2017509692.tif 000006
【０３４０】
患者の約３分の１は、小児喘息を有し、成人発症喘息の年齢中央値が３５〜３７歳であった（表６）。アレルギーは、患者の過半数における喘息のトリガーとして報告された。患者の３分の１超において、前年に３〜６の喘息増悪が報告され（治験登録時に、患者は前年に２〜６の増悪を有することが求められた）、また患者の約１７％〜２１％が喘息に関連した入院が報告された。
【０３４１】
【表６】
2017509692.tif 000007
【０３４２】
一次および主要な二次有効性エンドポイントの分析：ＩＴＴ集団
５３週目での年間喘息増悪率のまとめ
ＩＴＴ集団において、５３週目の年間ＡＥＲは、プラセボ群とトラロキヌマブ群の間で類似していた（表７）。
【０３４３】
【表７】
2017509692.tif 000008
【０３４４】
主要な二次有効性エンドポイント：トラロキヌマブのＦＥＶ１に対する効果
試験の主要な二次有効性エンドポイントは、肺機能に対するトラロキヌマブの効果を、肺活量測定変数、特に気管支拡張薬投与前および後のＦＥＶ１におけるベースラインからの変化による評価として評価することであった。プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗ群において、５３週目、気管支拡張薬投与前および後の両方のＦＥＶ１におけるベースラインからの統計学的に有意な平均増加が認められた（ｐ＜０．００４；表８）。プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗ群においては、５３週目、気管支拡張薬投与前および後のＦＥＶ１いずれにおいても、ベースラインからの統計学的に有意な平均変化が認められなかった。
【０３４５】
【表８】
2017509692.tif 000009
【０３４６】
プラセボと比べて、試験の最初の１７週の間に両方の治療群において、ＦＥＶ１における相対的増加が認められた（図８）。これらの増加は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗ群において５３週目まで維持されたが、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗ群では失われ、Ｑ４Ｗでの維持投薬が、気道閉塞における改善を維持するのに不十分であることが示唆された。
【０３４７】
主要な二次有効性エンドポイント：患者報告アウトカムＡＣＱ−６およびＡＱＬＱ（Ｓ）に対するトラロキヌマブの効果
ＡＣＱ−６は、元のＡＣＱスコアからＦＥＶ１測定を省略した、喘息症状（夜間覚醒、覚醒時の症状、活動制限、息切れ、喘鳴、およびＳＡＢＡの使用）を評価するＡＣＱの短縮版である。質問は、等しく重み付けされ、０（完全に制御されている）から６（著しく制御されていない）までスコア付けされた。平均ＡＣＱスコアは、応答の平均である。≧１．５のＡＣＱスコアは、患者が喘息を不適切に制御している場合の０．８８の正の予測値を有する（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。≦０．７５の平均スコアは十分に制御された喘息を示し、０．７５〜＜１．５のスコアは部分的に制御された喘息を示し、またスコア≧１．５は、制御されていない喘息を示す（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．２００６  １００：６１６−２１）。少なくとも０．５の個別の変化は、臨床的に有意であると考えられる（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．２００５  ９９：５５３−８）。
【０３４８】
本試験では、ＡＣＱ−６は、治療期間中、４週間毎にｅＰＲＯ装置を用いて自宅で完了した。５３週目までのベースラインからの変化を評価した。５３週目にプラセボ群とトラロキヌマブ群とを比較するとき、ＡＣＱ−６スコアにおける統計学的有意差は見出されなかった（表９）。
【０３４９】
ＡＱＬＱ（Ｓ）は、喘息患者によって経験されるＨＲＱｏＬを測定する３２項目の質問票である（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ．１９９９  １１５：１２６５−７０）。質問票は、４つの別々のドメイン（症状、活動制限、情緒機能、および環境刺激）から構成された。患者は、過去２週間の彼らの経験を想起し、３２の質問の各々を７（障害なし）から１（重篤な障害あり）の範囲の７ポイントスケールでスコア付けするように求められた。全スコアは、すべての質問に対する平均応答として算出された。０．５の全スコアにおける個別の改善は、最低限の重要な変化として同定されており、＞１．５のスコア変化は大幅な有意な変化として同定されている（Ｊｕｎｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９９４；４７：８１−７）。
【０３５０】
本試験では、ＡＱＬＱ（Ｓ）は、治療期間中、４週間毎にｅＰＲＯ装置を用いて自宅で完了した。５３週目までのベースラインからの変化を評価した。５３週目にプラセボ群とトラロキヌマブ群とを比較するとき、ＡＱＬＱ（Ｓ）スコアにおける統計学的有意差は見出されなかった（表９）。
【０３５１】
【表９】
2017509692.tif 000010
【０３５２】
主要な二次有効性エンドポイント：喘息日誌に対するトラロキヌマブの効果
喘息日誌は、１３項目の質問票である。喘息日誌は、ｅＰＲＯ装置を用いてＶｉｓｉｔ２（−４週）から７５週目の来院まで毎朝評価した。患者は、昼間および夜間の症状頻度および重症度、活動回避および制限、喘息に伴う不安、および疲労、ならびに救急薬の使用を含む自身の経験を想起することが求められた。全症状スコアは、昼間の重症度スコア、昼間の頻度スコア、および夜間の重症度スコアの平均として算出したもので、０（症状なし）から４（考えられる最悪の症状）の範囲である。
【０３５３】
５３週目までのベースラインからの変化を評価した。５３週目にプラセボ群とトラロキヌマブ群を比較するとき、喘息日誌の喘息症状スコア全体において統計学的有意差は見出されなかった（表１０）。
【０３５４】
【表１０】
2017509692.tif 000011
【０３５５】
主要な一次および二次有効性エンドポイントの亜群分析
いくつかの予め定められた亜群分析は、トラロキヌマブに対する臨床的応答とベースライン臨床基準との関係を探索することと定義した。ベースラインＦＥＶ１％可逆性（≧１２％対＜１２％）、およびＯＣＳ使用（存在対不在）によって定義される亜群を提示する。さらに、ベースラインでの過去１２か月における先行的増悪（２対＞２であるが≦６）による亜群分析を実施し、トラロキヌマブに対する応答との関係は認められなかった。トラロキヌマブに対する臨床的応答とＩＬ−１３の上方制御に関連した末梢血バイオマーカーとの間の関係を探索するため、ベースラインの血清ペリオスチン（≧中央値対＜中央値）、末梢好酸球数（≧３００細胞／μＬ対＜３００細胞／μＬ）、およびＴｈ２状態（定義されたＴｈ２  ｈｉｇｈ対Ｔｈ２  ｌｏｗ）によって定義される亜群を提示する。
【０３５６】
亜群分析：ベースラインＦＥＶ１可逆性
無作為化来院時での気管支拡張薬の投与後のＳＡＢＡに対するＦＥＶ１可逆性の程度に基づき、亜群分析を実施した。高可逆性亜群（ＳＡＢＡ投与後、ベースラインからのＦＥＶ１における≧１２％の変化）および低可逆性亜群（＜１２％の変化）を定義した。
【０３５７】
５３週目の分析によると、プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートでは、高可逆性群での年間ＡＥＲの低下（３４％［９５％ＣＩ：−３２，６７％］）が示された。低可逆性群では、年間ＡＥＲの低下は認められなかった（表１１）。
【０３５８】
トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホート内でも、高可逆性亜群における年間ＡＥＲの低下（２４％［９５％ＣＩ：−５４，６３％］）は、低可逆性群における場合（２％［９５％ＣＩ：−６０，４０％］）よりも数値的に大きかった。
【０３５９】
【表１１】
2017509692.tif 000012
【０３６０】
５３週目の分析によると、プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗでは、高可逆性亜群（１１．０７％［９５％ＣＩ：０．９９，２１．１４）と低可逆性亜群（７．４８％［２．５５，１２．４０］）との両方においてＦＥＶ１のベースラインからの増加が示され、この増加は、高可逆性亜群において数値的により高かった。ＦＥＶ１における臨床的に意義のある変化は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホートでは、高可逆性亜群または低可逆性亜群のいずれでも認められなかった（表１２）。
【０３６１】
【表１２】
2017509692.tif 000013
【０３６２】
プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗを受ける患者では、ＡＣＱ−６スコアにおける平均変化は、高可逆性亜群（−０．４４［９５％ＣＩ：−０．８９，０．０１］）において、低可逆性亜群（０．０６［９５％ＣＩ：−０．３７，０．２４］）と比べて数値的に大きく、臨床的に重要な最小変化量に近づいた（ＭＣＩＤ；−０．５）。同じ関係がトラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホート内の亜群間で認められたが、高可逆性亜群においてＭＣＩＤは達成されなかった（表１２）。
【０３６３】
プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗを受ける患者では、ＡＱＬＱ（Ｓ）全スコアの平均変化における改善が、高可逆性亜群（０．５９［９５％ＣＩ：０．１０，１．０９］）において認められ、０．５のＭＣＩＤに達した。ＡＱＬＱ（Ｓ）における改善は、低可逆性亜群において認められなかった。同じ関係がトラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホート内の亜群間で認められたが、高可逆性亜群においてＭＣＩＤは達成されなかった（表１２）。
【０３６４】
プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗを受ける患者では、喘息日誌の症状スコア全体で５３週目に、高可逆性亜群（−０．２３［９５％ＣＩ：−０．５１，−０．０４］）において、低可逆性亜群（−０．０２［９５％ＣＩ：−０．２２，０．１９］）と比べて、ベースラインからの数値的により大きい低下が認められた。同じ関係性がトラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホート内の亜群間で認められた（表１２）。
【０３６５】
亜群分析：ＯＣＳの使用
５３週目の分析によると、慢性ＯＣＳの使用を伴わない患者では、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗ（２１％［９５％ＣＩ：−１７，４７％］）およびＱ２／４Ｗコホート（１３％［９５％ＣＩ：−３４，４３％］）の両方において、プラセボと比べて、年間ＡＥＲが低下することが示された。慢性ＯＣＳの使用を伴う患者では、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２ＷおよびＱ２／４Ｗコホートにおいて、プラセボと比べて、年間ＡＥＲの低下は認められなかった（表１３）。
【０３６６】
【表１３】
2017509692.tif 000014
【０３６７】
５３週目の分析によると、プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートでは、慢性ＯＣＳの使用を伴わない患者（７．３３％［９５％ＣＩ：２．５２，１２．１４］）において、慢性ＯＣＳの使用を伴う患者（０．８７％［９５％ＣＩ：−１４．７０，１６．４４］；表１４）と比べて、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１にベースラインからの数値的により大幅な増加があることが示された。ＦＥＶ１における臨床的に重要な変化は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホートでは、慢性ＯＣＳの使用を伴う亜群または伴わない亜群のいずれでも認められなかった。
【０３６８】
ＡＣＱ−６、ＡＱＬＱ（Ｓ）、および喘息日誌の症状スコアにおけるプラセボからの臨床的に重要な変化は、いずれのトラロキヌマブコホートにおいても、慢性ＯＣＳの使用を伴う亜群または伴わない亜群において認められなかった。
【０３６９】
【表１４】
2017509692.tif 000015
【０３７０】
亜群分析：ベースライン血清ペリオスチンレベル
ベースラインでの血清ペリオスチンレベルによる５３週目の亜群分析によると、プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートでは、高ペリオスチン群（≧ベースラインでの血清ペリオスチンレベル中央値；２５％［９５％ＣＩ：−１９，５３％］）において、年間ＡＥＲの低下が認められることが示された。低ペリオスチン群（＜ベースラインでの血清ペリオスチンレベル中央値；表１５）では、ＡＥＲの低下は認められなかった。
【０３７１】
【表１５】
2017509692.tif 000016
【０３７２】
プラセボと比べてのＦＥＶ１におけるベースラインからの改善が、高ペリオスチン亜群（６．７５％［９５％ＣＩ−０．３１，１３．８２］）および低ペリオスチン亜群（７．０６％［９５％ＣＩ：０．５１，１３．６０］；表１６）の両方において認められた。
【０３７３】
ＦＥＶ１における臨床的に重要な変化は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホートでは、いずれのペリオスチン亜群においても認められなかった。ＡＣＱ−６、ＡＱＬＱ（Ｓ）、および喘息日誌の症状スコアにおけるプラセボからの臨床的に重要な変化は、いずれのトラロキヌマブコホートにおいても、高または低ペリオスチン亜群において認められなかった。
【０３７４】
【表１６】
2017509692.tif 000017
【０３７５】
亜群分析：ベースライン末梢血好酸球数
ベースラインでの血中好酸球数による５３週目の亜群分析によると、プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートでは、高好酸球群（ベースラインで血中好酸球数≧３００細胞／μＬ；２２％［９５％ＣＩ：−３１，５４％］）においてＡＥＲの低下が示された。３００ｍｇのＱ２Ｗコホートでの年間ＡＥＲの低下は、低好酸球群（血中好酸球数＜３００細胞／μＬ）においては認められなかった。表１７を参照されたい。
【０３７６】
逆に、年間ＡＥＲの低下は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホートでは、高好酸球亜群において認められなかった一方、低好酸球亜群においては年間ＡＥＲの低下が認められた（２３％）。
【０３７７】
【表１７】
2017509692.tif 000018
【０３７８】
トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗを受ける患者では、プラセボと比べてのＦＥＶ１のベースラインからの百分率増加は、高好酸球亜群（１３．４９％［９５％ＣＩ：４．９９，２２．００］）において、低好酸球亜群（４．３８％［９５％ＣＩ：−１．５１，１０．２７３］）；表１８）と比べて、数値的により高かった。ＦＥＶ１における臨床的に重要な変化は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホートでの高好酸球亜群においては認められなかった。
【０３７９】
トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗを受ける患者では、プラセボと比べてのＡＣＱ−６スコアにおける平均変化は、高好酸球亜群（−０．４９［９５％ＣＩ：−０．８８，−０．０９］）において、低好酸球亜群（−０．０２［９５％ＣＩ：−０．３４，０．２９０］）と比べてより大きく、−０．５０のＭＣＩＤに近づいた。亜群間のこの差は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホートでは明白でなかった。
【０３８０】
ＡＱＬＱ（Ｓ）スコアにおけるプラセボからの臨床的に重要な変化は、いずれのトラロキヌマブ治療コホートにおいても高好酸球亜群で認められなかった。
【０３８１】
３００ｍｇトラロキヌマブのＱ２ＷおよびＱ２／４Ｗコホートの両方では、高好酸球亜群（各々、−０．２１［９５％ＣＩ：−０．４７，０．０４］および−０．１９［９５％ＣＩ：−０．４５，０．０７］）において、低好酸球亜群（０．０３［９５％ＣＩ：−０．１７，０．２３］および−０．１２［９５％ＣＩ：−０．３２，０．０７］）と比べて、プラセボと比べての喘息日誌の症状スコアにおける数値的により大幅な低下が認められた。
【０３８２】
【表１８】
2017509692.tif 000019
【０３８３】
亜群分析：ベースラインＴｈ２状態
ベースラインでのＴｈ２状態による５３週目の亜群分析によると、プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００  Ｑ２Ｗコホートでは、ベースラインでの高Ｔｈ２群（２３％［９５％ＣＩ：−２５，５２％）において年間ＡＥＲの低下が示された。低Ｔｈ２群では、年間ＡＥＲの低下が認められなかった（表１９）。
【０３８４】
年間ＡＥＲにおける治療効果の増大は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホートでは、高または低Ｔｈ２亜群において認められなかった。
【０３８５】
【表１９】
2017509692.tif 000020
【０３８６】
プラセボと比べてのＦＥＶ１のベースラインからの百分率増加における改善は、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗを受ける患者では、高Ｔｈ２亜群（８．６４％［９５％ＣＩ：１．５７，１５．７１６］）および低Ｔｈ２亜群（３．４２％［９５％ＣＩ：−２．６１，９．４４］）の両方において認められた。ＦＥＶ１における臨床的に重要な変化は、トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２／４Ｗコホートでは、高または低Ｔｈ２亜群において認められなかった（表２０）。
【０３８７】
ＡＣＱ−６、ＡＱＬＱ（Ｓ）、および喘息日誌の症状スコアにおけるプラセボからの臨床的に重要な変化は、いずれのトラロキヌマブ治療コホートにおいても高または低Ｔｈ２亜群で認められなかった（表２０）。
【０３８８】
【表２０】
2017509692.tif 000021
【０３８９】
事後亜群分析
トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホートでは、短時間作用性気管支拡張薬に対するＦＥＶ１可逆性の存在が、年間ＡＥＲ、ＦＥＶ１、ＡＣＱ−６、ＡＱＬＱ（Ｓ）、および喘息日誌の症状スコアに対する臨床的に重要な利益として有望であることを示す重要な患者特性として同定された。さらに、上方制御されたＩＬ−１３（高ペリオスチン、高好酸球、高Ｔｈ２）に関連することが仮定される亜群における年間ＡＥＲの低下は、対応する「低い」亜群における場合よりも数値的に大きかった。
【０３９０】
トラロキヌマブに対する臨床的応答をさらに探求し、トラロキヌマブに対して最適な応答を有する患者群を同定するため、高ＦＥＶ１可逆性対低ＦＥＶ１可逆性の組み合わせについてのさらなる亜群分析を、１２％のカットポイントおよび末梢血バイオマーカーに基づいて探求した。
【０３９１】
事後亜群分析：ベースラインＦＥＶ１可逆性および血清ペリオスチンレベル
高可逆性群内における、ベースラインでの血清ペリオスチンレベルによる分析によると、年間ＡＥＲの低下が、プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホートでは、高ペリオスチン群（５４％［９５％ＣＩ：−６５，８７％）において、低ペリオスチン群（４％［９５％ＣＩ：−１４０，６１％］；表２１）と比べて数値的により大きいことが示された。
【０３９２】
【表２１】
2017509692.tif 000022
【０３９３】
さらに、プラセボと比べてのＦＥＶ１におけるベースラインからの百分率増加は、高ペリオスチン亜群（１３．８５％［９５％ＣＩ：−０．１８，２７．８７］）では、低ペリオスチン亜群（７．６２％［９５％ＣＩ：−７．６０，２２．８４］；表２２）と比べて数値的により高かった。
【０３９４】
【表２２】
2017509692.tif 000023
【０３９５】
ベースラインでＦＥＶ１可逆性≧１２％を有するトラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホートの患者では、ＡＥＲおよび気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１における改善が認められ、この治療効果は、ペリオスチン＞中央値も有する患者において増強された。トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２／４Ｗコホート内では、これらのエンドポイントに対するエフェクトサイズは一般により低く、またベースラインでのペリオスチン＞中央値の効果は認められなかった（表２２および図９）。
【０３９６】
トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２ＷおよびＱ２／４Ｗコホートの両方におけるＡＣＱ−６、ＡＱＬＱ（Ｓ）、および喘息日誌のエンドポイントに対する、ベースラインでＦＥＶ１可逆性≧１２％を有する患者で認められた治療効果は、ペリオスチン＞中央値も有する患者においてさらに増強されることがなかった（表２３および図１０）。
【０３９７】
トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートでは、ＡＣＱ−６およびＡＱＬＱ（Ｓ）の変化が、ベースラインでＦＥＶ１可逆性≧１２％を有する患者において、ＭＣＩＤに達するかまたは近づいたが（表２３）、Ｑ２／４Ｗコホートでは、これが認められなかったことは留意すべきである。
【０３９８】
【表２３】
2017509692.tif 000024
2017509692.tif 000025
【０３９９】
有効性のまとめ
ＩＴＴ集団内では、一次エンドポイントである年間ＡＥＲの低下は、プラセボと比べて、いずれのトラロキヌマブ治療コホートにおいても認められなかった。しかしながら、トラロキヌマブを受ける患者におけるＡＥＲの低下傾向は、いくつかの予め定められた亜群では認められた（図１１）。特に、ベースラインでのＳＡＢＡに対するＦＥＶ１可逆性≧１２％の存在が重要な臨床的特性として同定され、年間ＡＥＲにおける３４％（９５％ＣＩ：−３２，６７％）の低下がトラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホートにおける高可逆性亜群で、また２４％［９５％ＣＩ：−５４，６３％］の低下がＱ２／４Ｗコホートにおいて認められた一方、低可逆性亜群では、ＡＥＲの低下は、いずれのコホートにおいても認められなかった。
【０４００】
トラロキヌマブ３００ｍｇのＱ２Ｗコホートにおいては、高ペリオスチン、高好酸球、および高Ｔｈ２亜群における各々、２５％（９５％ＣＩ：−１９，５３％）、２２％（９５％ＣＩ：−３１，５４％）、および２３％（９５％ＣＩ：−２５，５２％）の年間ＡＥＲの低下が認められ、対応する低い亜群における低下は認められなかった。Ｑ２／４Ｗコホートにおいては、年間ＡＥＲの低下が、高いまたは低いバイオマーカー亜群で認められなかった。
【０４０１】
ＡＥＲの低下は、いずれのトラロキヌマブ治療コホートにおいても慢性ＯＣＳを受ける亜群では認められなかった。
【０４０２】
ＩＴＴ集団では、プラセボと比べて、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホートでは、５３週目での気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからの統計学的に有意な増加７．１０％（９５％ＣＩ：２．３５，１１．８４％）が認められた。トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２／４Ｗコホートにおけるエフェクトサイズは１．５７％（９５％ＣＩ：−３．２２，６．３５％）低下し、これは用量−応答関係を示し、この関係もまた予め定められた亜群にわたって認められ、５３週目での気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１の増加が、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホートでは、Ｑ２／４Ｗコホートと比べて一貫してより高かった（図１２）。５３週目のトラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホート内では、プラセボと比べての気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１の増加は、高および低ペリオスチン亜群の両方において厳密に一致し、また高可逆性、高好酸球および高Ｔｈ２亜群においては、対応する低い亜群におけるよりも数値的に高かった。
【０４０３】
気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１の増加は、いずれのトラロキヌマブ治療コホートにおいても慢性ＯＣＳを受ける亜群では認められなかった。
【０４０４】
ＩＴＴ集団では、ＡＣＱ−６、ＡＱＬＱ（Ｓ）、および喘息日誌の症状スコアにおける臨床的に重要な変化は、プラセボと比べて、いずれのトラロキヌマブ治療コホートにおいても認められなかった。高可逆性亜群では、プラセボと比べてのＡＣＱ−６およびＡＱＬＱスコアにおける平均変化は、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２ＷコホートにおけるＭＣＩＤに近づき、Ｑ２／４Ｗコホートにおける場合よりも数値的に高かった一方、これらの改善は、いずれの投与計画においても低可逆性亜群では認められなかった。また、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホートでは、喘息日誌の症状スコアにおける最大の低下が高可逆性亜群で認められた。高ペリオスチン、高好酸球および高Ｔｈ２亜群では、ＡＣＱ−６、ＡＱＬＱ（Ｓ）、およびＡＳＭＡ症状スコアにおける臨床的に重要な変化は、いずれかのトラロキヌマブコホートにおいて一貫して認められない場合があった。
【０４０５】
予め定められたＩＴＴおよび亜群分析から、次の３つの主な結論に達した。
（ｉ）ＩＴＴ集団および試験された大半の亜群では、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ1の増加が、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホートでは認められた。用量反応は明白であり、このエンドポイントに対する効果は、Ｑ２／４Ｗコホートでは、より小さいか、または存在しないかのいずれかであった。
（ｉｉ）トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホート内での亜群分析によると、年間ＡＥＲの低下が認められる有望な応答者集団が同定された。同定された主要な亜群は、次のとおりであった。
（ａ）ベースライン低下でのＳＡＢＡに対するＦＥＶ1可逆性≧１２％を有する患者。この亜群では、主要な二次エンドポイントにおける一貫した改善が認められた（ＦＥＶ1の増加が１１．０７％（９５％ＣＩ：０．９９，２１．１４）、平均ＡＣＱ−６の低下が−０．４４（９５％ＣＩ：−０．８９，０．０１）、およびＡＱＬＱ（Ｓ）の増加が０．５９（９５％ＣＩ：０．１０，１．０９）。
（ｂ）上方制御された気道ＩＬ−１３（高ペリオスチン、高好酸球、高Ｔｈ２）の存在に関連すると仮定される亜群中の患者であり、ＩＬ−１３の上方制御に関連した血液バイオマーカーが最高の恩恵をもたらすことになる患者を同定するのに重要であり得ることが示唆される。
（ｉｉｉ）ＡＥＲの低下は、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２／４Ｗコホートでは、同様の主要な亜群において明確に再現されることはなかった。
【０４０６】
事後分析では、ベースラインでＦＥＶ１可逆性≧１２％および血清ペリオスチン≧中央値を有する患者が、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗに対して増強された治療応答を有するという仮説を探索した。患者のこのサブセットにおける、ＡＥＲの低下は５４％（９５％ＣＩ：−６５，８７％）であり、プラセボと比べての気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１のベースラインからの百分率増加１３．８５％（９５％ＣＩ：−０．１８，２７．８７）は、ＦＥＶ１可逆性≧１２％および血清ペリオスチン＜中央値を有する被験体の場合よりも数値的に大きかった（ＡＥＲの低下４％［９５％ＣＩ：−１４０，６１％］およびＦＥＶ１の増加７．６２％［９５％ＣＩ：−７．６０，２２．８４］）。
【０４０７】
要約すると、用量３００ｍｇ  Ｑ２Ｗでのトラロキヌマブの高用量ＩＣＳおよび他の喘息コントローラー治療薬への添加により、ＩＴＴ集団での気管支拡張薬投与前のＦＥＶ1における増加、および生物学的に関連のある亜群でのＡＥＲの低下がもたらされる。これらのエンドポイントにおける臨床的に重要な改善が、ベースラインで気管支拡張薬に応答する患者で認められ、またこれらの改善は、ベースラインで血清ペリオスチン≧中央値をも有する患者でさらに増強された。トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ４Ｗの維持投与計画は、本試験において不適切であることが示された。
【０４０８】
安全性のまとめ
試験から入手可能な全安全性データの評価では、３００ｍｇ  Ｑ２Ｗまたは３００ｍｇ  Ｑ２／４Ｗ投与計画のいずれでも、トラロキヌマブに関連した医学的に重要なリスクは同定されていない。ＴＥＡＥの頻度は、プラセボ（８４．８％）とトラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２／４Ｗコホート（８４．８％）との間で同じであり、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホートではやや高めであった（８９．３％）。患者の大半が、重症度が軽度または中等度であり、治験薬に関係しないＴＥＡＥを有した。注射部位でのＴＥＡＥの割合は、Ｑ２Ｗトラロキヌマブコホート内の被験体（２３．３％）においては、プラセボＱ２Ｗを受ける患者（９．２％）と比べて高めであったが、トラロキヌマブＱ２／４Ｗ（２０．５％）またはプラセボＱ２／４Ｗ（１８．７％）のいずれかを受ける患者と類似し、イベントの大半は重症度が軽度から中等度であり、結果として治験薬を中断した患者はほとんどなかった。ＴＥＳＡＥの頻度は、プラセボ（１３．９％）とトラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗコホート（１２．０％）との間で類似し、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２／４Ｗコホート（１６．６％）ではやや高めであり、治験薬に関係したＴＥＳＡＥを有する患者はほとんどなかった。予想どおり、重症喘息を有する患者集団内でのこの持続期間の試験において、ＴＥＳＡＥと報告された数例の喘息増悪があったが、これらのイベントの頻度は、プラセボ（４．０％）、トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ（６．０％）、およびトラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２／４Ｗコホート（６．６％）の間でバランスがよく、治験薬に関係すると考えられたＱ２／４Ｗコホートで２イベントに過ぎなかった。
【０４０９】
ペリオスチン
ペリオスチンレベルは、第２ｂ相試験において無作為化された患者から採取されるベースライン血清試料中で、すなわちトラロキヌマブ治療前に測定された。主要な試験エンドポイント、中央値のまたは中央値を超えるベースライン血清ペリオスチンレベルを有する患者が中央値を下回る場合と比べてトラロキヌマブからより大きな恩恵をもたらす場合に測定される血清ペリオスチンレベル中央値によって層別化されたＡＥＲ低下、ＦＥＶ1、およびＡＣＱ−６を含む。トラロキヌマブ３００ｍｇ  Ｑ２Ｗの場合、ＦＥＶ1の増加（中央値のまたは中央値を超えるベースライン血清ペリオスチンを有する患者における６．７５％に対する血清ペリオスチンレベルとは無関係の患者における８．６５％）およびＡＥＲのさらなる低下（中央値のまたは中央値を超える血清ペリオスチンを有する患者における２５％に対する血清ペリオスチンレベルとは無関係の患者における７％）が、５３週目に認められた（図１４Ａおよび図１４Ｂ）。高ペリオスチンを規定するための試験において用いられるペリオスチンレベル中央値は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製のＡＲＣＨＩＴＥＣＴプラットフォームによる測定では、≧２３ｎｇ／ｍＬのベースライン血清ペリオスチン（すなわち高ペリオスチン）であった。ペリオスチンレベルによるＡＥＲ低下および血清ペリオスチンレベルによる気管支拡張薬投与前のＦＥＶ1におけるベースラインからのパーセント変化の継続的表現については、図１３を参照されたい。
【０４１０】
事後分析では、ベースライン血清ペリオスチンレベル≧中央値を有する可逆性患者（気管支拡張薬投与後のＦＥＶ1の可逆性≧１２％）は、ＦＥＶ1のより大幅な増加を有し（中央値のまたは中央値を超える血清ペリオスチンを有する可逆性患者における１３．８５％に対する血清ペリオスチンレベルとは無関係の可逆性患者における１１．０７％）、ＡＥＲのさらなる低下（中央値のまたは中央値を超える血清ペリオスチンを有する可逆性患者における５４％に対する血清ペリオスチンレベルとは無関係の可逆性患者における３４％；表２１および２２）が認められた。
【０４１１】
血清ペリオスチンレベルは、トラロキヌマブの初回投与直後に実質的に低下し、試験期間中、低値を維持した。ベースラインでの血清ペリオスチンレベルが中央値を超える患者では、中央値を下回る患者と比べて、血清ペリオスチンレベルのさらなる低下が認められた。これらの結果は、血清ペリオスチンがＩＬ−１３経路における代替マーカーであるという仮説に対してさらなる支持を提供した。
【０４１２】
実施例４
末梢喘息バイオマーカーとしてのＤＰＰ４
喘息患者におけるペリオスチンより優れたＩＬ−１３の他の有望な新規の末梢バイオマーカーを同定するため、正常なヒト被験体由来のＩＬ−１３で刺激された気管支細胞の培養物中で上方制御される遺伝子パネルを同定するための実験を行った（図１〜４）。次に、このＩＬ−１３誘導パネルの中で、正常試料および喘息血清試料を調べて、喘息患者の血清中に様々なレベルを有し、かつ妥当な喘息に関する生物学（ａｓｔｈｍａ  ｂｉｏｌｏｇｙ）を有するタンパク質を同定した（図４〜５）。喘息患者由来の血漿中で他のＴｈ２サイトカインと相関する対照血清と比べてＤＰＰ４が増加することを示したＬｕｎの知見（Ｌｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４３０−３７）と同様、喘息血清試料中で正常な血清と比べてジペプチジルペプチターゼ４（ＤＰＰ４［ＣＤ２６］）のレベルが上昇することが認められた。加えて彼らは、喘息ＣＤ４＋Ｔ細胞に対して膜ＤＰＰ４の発現が増大することを見出した。
【０４１３】
加えて、血清ＤＰＰ４レベルが、経口および吸入ステロイドを摂取する被験体（図６）および慢性的に経口コルチコステロイドで治療される被験体（図２４を参照）において低下することが認められた。
【０４１４】
予備の事後分析として、本発明者らは、中央値のまたは中央値を超えるベースライン血清ＤＰＰ４レベルを有する患者が、中央値を下回る場合と比べて、トラロキヌマブからより大きな恩恵をもたらすか否かを判定するため、血清ＤＰＰ４レベル中央値によって層別化されたＡＥＲ低下、ＦＥＶ１、およびＡＣＱ−６を含む（図１８、１９、および２０）、トラロキヌマブ第２ｂ相試験からの一次および二次エンドポイントを評価した（実施例３を参照）。血清ＤＰＰ４は、実施例２に記載のとおりに測定した。
【０４１５】
トラロキヌマブ（３００ｍｇ  Ｑ２Ｗ）で治療される中央値のまたは中央値を超える血清ＤＰＰ４を有する患者では、５３週目、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからのパーセント変化の統計学的に有意な増加（図１７Ａおよび図１７Ｂを参照）、平均ＡＣＱ−６のベースラインからの変化（図１７Ｃおよび図１７Ｄを参照）、および平均ＡＱＬＱ（Ｓ）のベースラインからの変化（図１７Ｅおよび図１７Ｆを参照）が認められた（表２４）。加えて、ペリオスチンと異なり、中央値のまたは中央値を超える血清ＤＰＰ４を有する患者では、ＡＣＱ６およびＡＱＬＱにおける統計学的に有意な変化もまた認められた（表２４）。ＡＣＱ−６、ＦＥＶ１、およびＡＥＲ低下における様々なＤＰＰ４カットポイントの評価（図１８〜２０）によると、分析における中央値の使用が支持され、また中央値からの変化により、これらのエンドポイントに対する有効性が有意に高まることがないことが示された。
【０４１６】
事後分析では、ベースライン血清ＤＰＰ４レベル≧中央値を有する可逆性患者（短時間作用性β刺激薬に対する気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１の可逆性≧１２％）では、ＦＥＶ１の増加（図１７Ｇを参照）およびさらなるＡＥＲの低下が認められた。また、図１７Ｈ、図１７Ｉ、および図２５を参照されたい。
【０４１７】
ＤＰＰ４は、急性増悪率の低下、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１におけるベースラインからのパーセント変化、平均ＡＣＱ−６のベースラインからの変化、および平均ＡＱＬＱ（Ｓ）のベースラインからの変化を含む種々のエンドポイントにおいて、ペリオスチンより優位性があった（図１５〜１６）。これらの知見は、ＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ１３抗体）を用いる治療から恩恵を受ける見込みがより大きい患者を同定するための血清ＤＰＰ４（例えば、ベースライン血清ＤＰＰ４レベル≧中央値）の有用性を強く支持する。これらの結果はまた、喘息患者における増悪、増悪率、ＦＥＶ１応答および喘息症状（例えば、夜間覚醒、覚醒時の症状、活動制限、息切れ、喘鳴、およびＳＡＢＡの使用）を予測するための血清ＤＰＰ４（例えば、ベースラインの血清ＤＰＰ４レベル≧中央値）の有用性を強く支持する。
【０４１８】
バイオマーカーと臨床的特性の両方によって規定される亜群でＡＥＲがさらに低下するという観察結果により、ＯＣＳを受けない、ベースラインで可逆性を示す被験体の集団（ｎ＝３３）を探索することになった。この群では、プラセボに対して、ＡＥＲの低下およびＦＥＶ１、ＡＣＱ−６、およびＡＱＬＱ（Ｓ）における有意な改善が認められた（表２５）。有効性におけるさらなる改善の証拠が、ベースラインで増加したペリオスチンまたはＤＰＰ４を有する被験体で認められた（表２５）。また、可逆性患者（短時間作用性β刺激薬に対する気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１の可逆性≧１２％）におけるＤＰＰ４およびペリオスチンをベースライン血清ＤＰＰ４またはペリオスチンレベル≧中央値と比較する、慢性経口コルチコイドステロイド治療に無関係の、図２５および図２６を参照されたい。
【０４１９】
ＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ１３抗体）を用いる治療から恩恵を受ける見込みがより大きい患者を同定するため、ＤＰＰ４は、例えば、高ペリオスチン（Ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｈｉｇｈ）、すなわち≧血清ペリオスチン中央値または約２３ｎｇ／ｍＬ；高好酸球細胞数（Ｅｏｓ−ｈｉｇｈ）、すなわち血中好酸球数≧３００細胞／μＬ；または高Ｔｈ２（ｔｈ２−ｈｉｇｈ）、すなわちＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血中好酸球≧０．１４×１０9／Ｌを含む他のマーカー／分類指標と組み合わせることができる。ＤＰＰ４−ｈｉｇｈ（ＤＰＰ４レベル≧中央値）群と他の群、すなわちｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｈｉｇｈ（ペリオスチンレベル≧中央値）（図２１）、Ｔｈ２−ｈｉｇｈ（図２２）、およびＥＯＳ−ｈｉｇｈ（好酸球数≧３００）（図２３）との間の部分的重複は、ＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ１３抗体）を用いる治療から恩恵を受ける見込みがより大きい患者を同定するため、ＤＰＰ４をこれらのバイオマーカー（例えば、Ｔｈ２、ペリオスチン、および／またはＥｏｓ）の１つ以上と併用することができるという考えを支持する。
【０４２０】
【表２４】
2017509692.tif 000026
【０４２１】
【表２５】
2017509692.tif 000027
【０４２２】
結論として、この二重盲検第２ｂ相試験では、重症喘息を有し、スクリーニングから３年以内／スクリーニング時での気管支拡張薬投与後での１秒間の強制呼気量（ＦＥＶ１）の可逆性≧１２％および≧２００ｍＬならびに前年での喘息増悪≧２である成人を登録した。被験体は、フルチカゾン／サルメテロールの５００μｇ／５０μｇ、１日２回（または均等物）を受け、試験前のコントローラー投薬を継続した。５週間の導入期間後、予測された４０−８０％のＦＥＶ１または喘息管理質問票６（ＡＣＱ−６）スコア≧１．５を有する被験体は、トラロキヌマブ３００ｍｇ／プラセボ（２：１）を２週間毎（Ｑ２Ｗ）、またはトラロキヌマブ３００ｍｇ／プラセボ（２：１）をＱ２Ｗで１２週間、その後４週間毎（Ｑ４Ｗ）に無作為化した。一次エンドポイントは、５２週にわたる喘息増悪率（ＡＥＲ）であった。二次エンドポイントは、ＦＥＶ１、ＡＣＱ−６、喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）、および安全性を含んだ。治験では、組み合わされたプラセボ群に対する各トラロキヌマブ群（Ｑ２ＷまたはＱ４Ｗ）でのＡＥＲにおける４０％の低下を、８０％の検出力および０．１５の有意水準で検出することに注力した。ベースラインＦＥＶ１可逆性≧１２％を有する被験体は、「可逆性」亜群と定義した。ＩＬ−１３によって発現が高度に誘導される遺伝子としての血清ＤＰＰ４およびペリオスチンのベースラインレベルが、レベル中央値によって規定される亜群で、有望な代替バイオマーカーとして評価された。
【０４２３】
分析は、治療意図集団（ＩＴＴ、Ｎ＝４５２）に基づいた。ベースライン特性は、平均（標準偏差）で、年齢：５０．２（１２．３）；ＡＣＱ−６：２．５５（０．９７）；予測されるＦＥＶ１％：６８．６（１８．１）である。５３週目のＡＥＲは、トラロキヌマブ群とプラセボ群の両方において類似していた。Ｑ２ＷにおけるＡＥＲの低下傾向が、可逆性、ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｈｉｇｈ、およびＤＰＰ４−ｈｉｇｈ亜群で認められた（表２４）。可逆性およびｐｅｒｉｏｓｔｉｎ−ｈｉｇｈ亜群でのＡＥＲ低下は５４％（−６５，８７％）であり、経口コルチコステロイドを受ける被験体を除外する場合に６７％（２，８９％）であった。５３週目、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１における統計学的に有意な増加がＱ２Ｗにおいて認められ、すべての亜群において増加は明白であった（表２４）。ＡＣＱ−６およびＡＱＬＱは、Ｑ２Ｗにおける可逆性およびＤＰＰ４−ｈｉｇｈ亜群において、プラセボと有意に異なっていた（表２４）。Ｑ４Ｗの群または亜群における二次エンドポイントとして、プラセボに対する有意差は認められなかった。治療中に発生した重篤な有害事象／有害事象の頻度は、安全性集団内で類似していた（トラロキヌマブＱ２Ｗ：１２．０／８９．３％；Ｑ４Ｗ：１６．６／８４．８％；プラセボ：１３．９／８４．８％）。
【０４２４】
実施例５
アトピー性皮膚炎におけるＩＬ−１３活性化の末梢マーカーの同定
ペリオスチンおよび／またはＤＰＰ４がアトピー性皮膚炎を患う患者のヒト皮膚においても上方制御されるか否かを検討するため、４つのアトピー性皮膚炎の皮膚試料および３１の正常な皮膚試料における転写変化を、全ゲノムマイクロアレイを用いて分析した。簡潔に述べると、ビオチン標識増幅ｃＲＮＡを、ｃＤＮＡ合成およびＩＶＴ標識キットを用いて全ＲＮＡから作成し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ  ２．０  ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）アレイ上でのハイブリダイゼーション用に断片化した。データ収集および品質評価は、ＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅツールを用いて実施した。Ｒ統計分析ツールは、アレイＣＥＬファイルからプローブレベル概要（ｐｒｏｂｅ−ｌｅｖｅｌ  ｓｕｍｍａｒｉｅｓ）（ｆｒｍａ）を算出するために用いた。全ゲノムアレイ分析からの発現強度データ（線形）によると、アトピー性皮膚炎の皮膚におけるペリオスチン（図２７）およびＤＰＰ４（図２８）のｍＲＮＡ発現が正常な皮膚と比べて増大することが示された。
【０４２５】
ＤＰＰ４およびペリオスチン発現レベルがアトピー性皮膚炎患者の皮膚において増大するという知見は、ＤＰＰ４および／またはペリオスチン遺伝子の発現レベルであれば、（１）アトピー性皮膚炎患者におけるＩＬ−１３経路活性化の末梢マーカーとして使用可能であること；（２）アトピー性皮膚炎患者用の有望な治療法を選出する上で有益であり得ること、および（３）ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ−１３抗体を用いる治療に応答する患者を選択する上で有用であり得ることを示す。
【０４２６】
アトピー性皮膚炎患者由来の皮膚試料を用いて得られた結果によると、血清中のＤＰＰ４および／またはペリオスチンの発現レベル（例えば、遺伝子発現および／またはタンパク質発現）がアトピー性皮膚炎におけるバイオマーカーとしても使用可能であることが示唆される。ＤＰＰ４およびペリオスチンのタンパク質レベルもまた、アトピー性皮膚炎患者の血清中で増加した（実施例８を参照）。したがって、血清および皮膚のＤＰＰ４および／またはペリオスチンのタンパク質レベルがアトピー性皮膚炎において増加するというこれらの知見は、ＤＰＰ４および／またはペリオスチンレベルであれば、（１）アトピー性皮膚炎患者におけるＩＬ−１３経路活性化の末梢マーカーとして使用可能であること；（２）アトピー性皮膚炎患者用の有望な治療法を選出する上で有益であり得ること、および（３）ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ−１３抗体を用いる治療に応答する患者を選択する上で有用であり得ることを示唆する。
【０４２７】
実施例６
ＣＡＴ−３５４−１０４９コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像データ分析：三次元気道分析
本明細書で考察されるように、ＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療的介入から恩恵を受けると思われる患者を同定し、また抗ＩＬ−１３抗体などのＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療のアウトカムを予測する必要がある。これは、上記の実施例３〜５に記載のように、ＤＰＰ４、ペリオスチンなどの生化学的バイオマーカーおよび／またはＦＥＶ１可逆性などの臨床的特性、またはそれらの組み合わせを用いて達成される。別の手法では、高性能ＣＴスキャナーが大部分の病院で利用可能であり、また標準化された画像分析がサービスとして得られることから、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像データを用いる。気道寸法の変化、および特に亜区域気道寸法から推定可能な気道抵抗性は、肺機能の改善に関連し、ＦＥＶ１などの標準的な肺機能検査よりも客観的な測定であるべきである。
【０４２８】
他のグループが、大気道（ＲＢ１）における寸法の変化を治療効果の指標の１つとして試験している（例えば、Ｈａｌｄａｒ，ｅｔ  ａｌ  ２００９を参照）。そこで本発明者らは、より末梢の気道、例えば亜区域気管支の寸法を定量化することが、これらの気道がＲＢ１を含むより太い気道ほど強固でないという理由で、有効性を反映するより大きな可能性を有するはずであることから、ベースラインからの亜区域気道寸法の変化によって測定される、トラロキヌマブ投与後の治療効果を検討した。
【０４２９】
ＣＡＴ−３５４−１０４９臨床試験（実施例３に記載）に登録された患者から得られた肺スキャンのコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像データは、当該技術分野で周知の方法を用い、ＶＩＤＡ  ＡＰＯＬＬＯ（登録商標）ソフトウェア（バージョン１．２．００１＿Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；ＶＩＤＡ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＡ）を用いて分析した。例えば、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３（３）：７２９−７３８（２０１４）を参照されたい。臨床試験では、ＣＴ走査は、気道壁構造変化に対するトラロキヌマブ投与の効果を測定するために用いた。画像データは、スパイラル／ヘリカルＭＳＣＴ（マルチスライスコンピュータ断層撮影）イメージングを用いて取得した。多施設治験においては、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＰｈｉｌｉｐｓおよびＳｉｅｍｅｎｓ製のＣＴスキャナーを用いた。イメージングおよび再構築パラメータは、管電圧１２０ｋＶｐ、スライス厚≦１．０ｍｍ、ｒｅｋｏｎ  ｋｅｒｎｅｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ（ＧＥ），Ｂ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）およびＢ３０ｆ（Ｓｉｅｍｅｎｓ）として各々標準化した。すべての画像は、全吸気時に取得した（ＴＬＣ）。この試験では、肺の上部のみを画像化し、上葉における区域および亜区域気道の分析を可能にした。ＶＩＤＡ  ＡＰＯＬＬＯ（登録商標）ソフトウェアは、気道寸法、特に気管支に関するパラメータの三次元分析を可能にした。本明細書で使用されるとき、用語「気管支」は、気管支および細気管支を含む、気管支またはその分枝のいずれかを意味する。各気管支（または区域）について測定されるパラメータは、平均内腔断面積（ＬＡ）、壁面積（ＷＡ）、壁面積百分率（ＷＡ％）、および壁厚（ＷＴ）であった。用語「内腔」は、気管支の内部空間または空洞を指す。用語「壁面積」は、気管支壁の断面積を指す。壁面積百分率は、１００*壁面積／（壁面積＋内腔面積）に従って算出された。測定は、すべての画像化された上葉における区域および亜区域気管支において実施した。区域気道（各被験体において最大５つ）は、右肺の尖区（ＲＢ１）、右肺の前上葉区（ＲＢ２）、右肺の後上葉区（ＲＢ３）；左肺の肺尖後区（ＬＢ１＋２）、および左肺の前上葉区（ＬＢ３）であった。亜区域気道（各被験体において最大１４）は、ＲＢ１ａおよびｂ、ＲＢ２ａおよびｂ、ＲＢ３ａおよびｂ、ＬＢ１、ＬＢ１ａ*およびｂ*、ＬＢ２、ＬＢ２ａ*およびｂ*、ＬＢ３ａおよびｂであり、ここでアスタリスクで表示した領域は亜亜区域気道である。ＬＢ１およびＬＢ２は、他としては各々、ＬＢ１＋２ａおよびＬＢ１＋２ｂと名付けることができる。対応する（上記のアスタリスクで表示した）亜亜区域気道は、他として各々、ＬＢ１＋２ａｉ、ＬＢ１＋２ａｉｉ、ＬＢ１＋２ｂｉ、ＬＢ１＋２ｂｉと名付けることができる。例えば、Ｎａｉｄｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ，Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｉｒｗａｙ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，２００５を参照されたい。
【０４３０】
本明細書に開示されるベースライン測定値は、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３（３）：７２９−７３８（２０１４）を含む、喘息における他のＣＴ試験で観察されたベースライン測定値に一致した。
【０４３１】
上記の気道パラメータにおける変化は、各気道区域に対して別々に算出し、次に各被験体における区域および亜区域気道にわたって平均化した。気道抵抗性および気道断面での平均の算出は、Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｌａｂ  Ｒ２０１０ａ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ））において実施した。ベースライン（ｖｉｓｉｔ４）（図２９、パネルＡを参照）とフォローアップ（ｖｉｓｉｔ３０）（図２９、パネルＢを参照）との間の相対的変化のみを算出した。群間差は、全トラロキヌマブ（すなわち、３００ｍｇ  Ｑ２＋３００ｍｇ  Ｑ２／４Ｗコホート）と全プラセボとの間に限って算出した。
【０４３２】
分析データセットでは、ベースライン、すなわちｖｉｓｉｔ４、およびフォローアップ、すなわちｖｉｓｉｔ３０の両方でのＣＴスキャンを有する全被験体を用いた。最も厳しいＣＴプロトコル偏差（すなわち、ｖｉｓｉｔ４とｖｉｓｉｔ３０との間での画像スライス厚または再構築カーネルにおける変化）は除外した。
【０４３３】
気道抵抗性は、層状気流および気道の直径よりも実質的に長い気道区域を仮定して算出した。したがって、気道抵抗性は、次のように理論的に算出した。
【数１】
2017509692.tif 000028
ここで、ｒは気道の半径である（μ＝粘度、ｌ＝長さ、Ｖ＝流速）。面積が約ｒ2であることから、抵抗性における相対的変化は、結果的に、
【数２】
2017509692.tif 000029
として推定することができる。
【０４３４】
気道抵抗性における相対的変化は、いくつかの気管支にわたって平均する前に各気道区域について算出した。
【０４３５】
ｖｉｓｉｔ３０までのベースラインからの内腔面積（ＬＡ）における相対的変化は、表２６および図３０に示す。
【０４３６】
【表２６】
2017509692.tif 000030
【０４３７】
ＬＡにおける相対的変化は、ベースラインでの体表面積（ＢＳＡ）での正規化により影響されないものとする。すなわち、次のとおりである。
【数３】
2017509692.tif 000031
【０４３８】
ｖｉｓｉｔ３０までのベースラインからの壁面積（ＷＡ）における相対的変化は、表２７に示す。
【０４３９】
【表２７】
2017509692.tif 000032
【０４４０】
ＷＡにおける相対的変化は、ベースラインでの体表面積（ＢＳＡ）での正規化により影響されないものとする。すなわち、次のとおりである。
【数４】
2017509692.tif 000033
【０４４１】
ｖｉｓｉｔ３０までのベースラインからの壁面積百分率（ＷＡ％）における相対的変化は、表２８および図３１に示す。
【０４４２】
【表２８】
2017509692.tif 000034
【０４４３】
ｖｉｓｉｔ３０までのベースラインからの壁厚（ＷＴ）における相対的変化は、表２９に示す。
【０４４４】
【表２９】
2017509692.tif 000035
【０４４５】
ｖｉｓｉｔ３０までのベースラインからの気道抵抗性における相対的変化は、表３０および図３２に示す。トラロキヌマブにおけるデータセット（図３２中の点線の箱）は、亜区域の気道抵抗性およびＦＥＶ１％における相対的改善に関する後続分析用に、ベースラインでのＷＡ％に従って２つの亜群に分割した。ＷＡ％に基づくカットオフ中央値を用いて、６８％のカットオフレベルが得られた（図３３を参照）。
【０４４６】
【表３０】
2017509692.tif 000036
【０４４７】
結論：
（ｉ）ＷＡ％の三次元測定は、二次元測定よりも、公表されたデータと一致し、変動性が少なかった；
（ｉｉ）右肺の尖区の区域気管支（ＲＢ１）における二次元および三次元測定は、内腔面積では比較的一致していたが、壁測定では変動性が大きかった；
（ｉｉｉ）三次元分析において複数の気道にわたって各パラメータの相対的変化を平均することにより、変動性が低下した；
（ｉｖ）トラロキヌマブは、区域気管支の場合に比べて、気道がより小さい（亜区域）場合に、ＬＡおよびＷＡ％に対してより大きな効果を有した；
（ｖ）亜区域気管支における内腔面積、壁面積百分率、気道抵抗性は、プラセボと比べて、トラロキヌマブの場合に有意に改善された（各々、ｐ＝０．０２１、ｐ＜０．００５およびｐ＜０．０１）；
（ｖｉ）壁面積および壁厚では、有意な治療効果が認められなかった；
（ｖｉｉ）トラロキヌマブ治療の気道抵抗性に対する効果は、ベースラインで最高の壁面積百分率（６８％のカットオフ中央値より高い亜区域気道のＷＡ％）を有するトラロキヌマブ群の半数では、最低の壁面積百分率（６８％のカットオフ中央値より低い亜区域気道のＷＡ％）を有する場合の半数と比べて有意に高かった（ｐ＝０．０３７）
ことを含むいくつかの結論が、これらの試験から得ることができる。図３３を参照されたい。確かに、特定の閾値を超えるＷＡ％（例えば、亜区域レベルで少なくとも６８％のＷＡ％）を有する患者は、気道抵抗性における統計学的に有意な改善を呈し、気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１における統計学的に有意な改善を呈する。図３３を参照されたい。
【０４４８】
まとめると、これらの試験は、亜区域気道の肺のＣＴスキャンを用いた測定としての壁面積％（ＷＡ％）が、ＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ−１３抗体）を用いて治療される患者またはそれを用いる治療の候補における治療応答（例えば、気道抵抗性および／またはＦＥＶ１における改善）を予測するのに用いることができることを示唆する。さらに、これらの試験は、治療前に、所定のＷＡ％閾値レベルを超えるかまたは１つ以上の対照試料中のＷＡ％を超えるＷＡ％値（例えば、ＷＡ％閾値レベルは、亜区域気道の約６８％、約６０％超または６０％〜８０％）を有する、ＩＬ−１３媒介性疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、ＩＰＦ、ＵＣ、またはアトピー性皮膚炎）を患う患者が、ＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ−１３抗体）を用いる治療に適した候補であることを示唆する。さらに、ＩＬ−１３拮抗剤（例えば、トラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ−１３抗体）を用いる治療に適している患者の集団を同定するため、壁面積百分率（ＷＡ％）は、ＣＴスキャンデータの三次元気道分析を用いて得られる他の測定値、例えば内腔面積（ＬＡ）、壁面積（ＷＡ）、壁厚面積（ＷＴ）、気道抵抗性、またはそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【０４４９】
ベースラインでの壁面積百分率（ＷＡ％）は、気道がいかに構築され／肥厚するか、また結果的にはトラロキヌマブまたはレブリキズマブなどのＩＬ−１３拮抗剤を用いる治療で達成され得る有望な改善について物語る。ＷＡ％が比として計算されることから、それは個別の患者における気道寸法で自動的に正規化され、このパラメータはベースライン特性としての合理的選択になる。
【０４５０】
この方法は、重症喘息における使用に加えて、限定はされないが、ＣＯＰＤ、気腫、およびＩＰＦを含む他の肺疾患の場合に適用可能となる。
【０４５１】
実施例７
ＣＯＰＤ被験体由来の気道上皮におけるペリオスチンおよびＤＰＰ４発現の誘導
ＣＯＰＤ内部の気道炎症は、不均一性であり、ＩＬ−１７、ＩＬ−３３およびＩＬ−１３を含む種々の炎症性メディエーターによって調節される。（ＥＰＩＡＩＲＷＡＹ（商標）組織）気体−液体界面での分化した正常およびＣＯＰＤ気管支上皮細胞は、ＭＡＴＴＥＫ（ＭＡ，ＴＴＥＫ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＭＡ）から入手し、５％ＣＯ2リッチインキュベーター内、３７℃で２４時間培養した。次に、組織をＰＢＳで２回すすぎ、血清またはステロイドが欠如した培地中でさらに２４時間培養した。この期間後、細胞を、２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７Ｅ、ＩＬ−１３、ＴＳＬＰまたはＩＬ−３３（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，ＮＪ）でさらに２４時間刺激した。次に、全ＲＮＡを、ｍｉｒＶａｎａ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎプロトコル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＭＤ）を用いて抽出し、Ｔｈｅ  ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＩＩＩ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＭＤ）により逆転写し、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）遺伝子発現ＰＣＲアッセイ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＭＤ）により定量化した。
【０４５２】
ＣＣＬ−２６、ＤＰＰ４、ペリオスチンＰＯＳＴＮ−７４５、およびペリオスチンＰＯＳＴ−８１５のＩＬ−１３に特異的な上方制御が、正常な被験体およびＣＯＰＤ被験体に由来する高度に分化した気管支上皮細胞から得られる転写物中で認められた。気管支上皮細胞は、気体液体界面（ＥＰＩＡＩＲＷＡＹ（商標）モデル）で成長した。図３４を参照されたい。図３４に提示されるデータは、上で示されるとおり、２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７Ｅ、ＩＬ−１３、ＴＳＬＰまたはＩＬ−３３で２４時間刺激後の、基礎／未治療の基礎状態に対する、ＣＣＬ−２６、ＤＰＰ４、ペリオスチンＰＯＳＴＮ−７４５、およびペリオスチンＰＯＳＴ−８１５遺伝子転写物におけるｌｏｇ２倍数変化（ｆｃ）を表す。これらの知見は、ペリオスチンおよびＤＰＰ４が、ＩＬ−１３媒介性ＣＯＰＤに対する特異的なマーカーであることを示す。分化した気道上皮細胞に対応するこの実験データは、ＩＬ−１３媒介性炎症が、ＣＣＬ−２６、ＤＰＰ４およびペリオスチンの特異的発現によって、他の表現型と区別可能であることを示す。同データはまた、ＩＬ−１３（ＩＬ−１７Ａ／Ｆ／Ｅ、ＴＳＬＰ、またはＩＬ−３３ではない）が、ＣＯＰＤ被験体由来の気道上皮においてペリオスチンおよびＤＰＰ４の発現を有意に誘導することを示す。正常および患部上皮にわたる保存されたこれらのアウトカムは、誘導されるペリオスチンおよびＤＰＰ４が、ＩＬ−１３媒介性気道炎症に冒されたＣＯＰＤ患者を同定するためのバイオマーカーとして使用可能であることを示す。
【０４５３】
実施例８
アトピー性皮膚炎患者におけるペリオスチンおよびＤＰＰ４の発現
被験体の選択：アトピー性皮膚炎患者が、インフォームドコンセントを伴い、血清試料および臨床的特性を提供した。中等度アトピー性皮膚炎を有する患者１００名および重症アトピー性皮膚炎を有する患者１００名に対応する試料を、匿名でアクセスし、選択した。中等度および重症の比較群の間で平衡させるため、利用可能な患者試料は、性別および年齢に関して一致させた。
【０４５４】
ＤＰＰ４の定量化：ＤＰＰ４は、ヒトＤＰＰＩＶ／ＣＤ２６  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡキットを用いて定量化した。参照標準原液（ＲＳ）は、キットからのヒトＤＰＰＩＶ標準であった。ＱＣ試料原液（ＱＣＳ）は、キットからのヒトＤＰＰＩＶ標準であった。Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＱＣ）は、アッセイの開始前日に調製した。キット中に提供される少なくとも２つの参照標準（ＤＰＰＩＶ標準、Ｐａｒｔ８９２９５３）（ＲＳ）バイアルは再構成した。各ＲＳは、添付文書のとおり、１０００μＬのｄｉＨ２Ｏで再構成した。再構成した濃縮物から、２００ｎｇ／ｍＬの原液が得られた。試験試料は、１：７０のＭＲＤで調製した。試料は、室温で解凍し、標準物質希釈液ＲＤ５−３３で希釈した。参照標準原液（ＲＳ）を調製するため、ＲＳは１０００μＬのｄｉＨ２Ｏで再構成した。再構成した濃縮物から、２００ｎｇ／ｍＬの原液が得られた。参照標準は、まず参照標準原液（ＲＳ）で調製した。Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＱＣ）試料は、まず凍結ＱＣ原液（ＱＣＳ）で調製した。５０μＬの調製した参照標準、ＱＣ、および希釈した試験試料は、適切なウェル内にピペッティングした。１つもしくは複数のプレートは、密封し、オービタルプレートシェーカー上、約４５０ｒｐｍでの振盪下、室温で２時間±１５分間インキュベートした。１つもしくは複数のプレートは、プレートウォッシャーを用いて４回洗浄した。洗浄後、任意の残存する洗浄用緩衝液が、クリーンペーパータオルに対してブロットすることにより除去された。２００μＬのＤＰＰＩＶコンジュゲートを各ウェルに添加した。１つもしくは複数のプレートは、密封し、オービタルプレートシェーカー上、約４５０ｒｐｍでの振盪下、室温で２時間±１５分間インキュベートした。１つもしくは複数のプレートは、プレートウォッシャーを用いて４回再洗浄した。基質試薬を、ウェルに添加する前に、等容積の基質ＡおよびＢを添加することによって調製した。２００μＬの基質試薬を各ウェルに添加した。１つもしくは複数のプレートは、密封し、オービタルプレートシェーカー上、約４５０ｒｐｍでの振盪下、室温で３０分間±５分間インキュベートした。試料は、光から保護した。５０μＬの停止溶液を添加し、各ウェル内の吸光度を、分光光度マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍで測定した。停止溶液添加から３０分以内にウェルを読み取った。データは、４−ＰＬ非線形フィット（ＳｏｆｔＭａｘ  ＰｒｏＧｘＰ  ｖ５．２）を用いて分析した。ブランク値は、濃度に逆算する際に、標準曲線値から差し引かなかった。アッセイの許容については、アッセイプレート上の標準曲線およびＱｕａｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ複製物が、１００±３０％回復および≦２５％ＣＶの許容基準を通過しなければならなかった。アッセイプレート上の試験試料複製物は、≦２５％ＣＶの許容基準を通過しなければならなかった。
【０４５５】
ペリオスチンの定量化：ＭＳＤアッセイプレート（ＭＳＤ  Ｌ１５ＸＡ）（ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）は、抗ヒトペリオスチン抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，クローン番号４Ｂ４．Ｂ１１、米国仮特許出願第６１／９３６，９６７号明細書（参照により本明細書中に援用される）中に開示され、２０１３年４月１７日に寄託番号ＰＴＡ−１２０２１０の下、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ（ＡＴＣＣ）に寄託されたもの）でコーティングした。１×ＰＢＳ中の捕捉抗体（Ｌｏｎｚａ，カタログ番号１７−５１６Ｑまたは均等物）を最終濃度２μｇ／ｍｌにした。５０μｌ／ウェル、２μｇ／ｍｌの捕捉抗体を各ウェルに添加し、プレートは接着性マイクロプレートシーラーで覆った。プレートは、２℃〜８℃で一晩インキュベートし、その後ＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液で洗浄した。
【０４５６】
コーティングされたアッセイプレートは、１×ＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液（０．０５％ツイーン−２０、１×ＰＢＳ）で３回洗浄し、ゆっくりと振とうさせながら室温（ＲＴ）で最低１時間（６０分以上であるが４時間以内）、１５０μｌ／ウェルのＩ−Ｂｌｏｃｋ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＩＢＢ）（Ｉ−Ｂｌｏｃｋ  Ｂｕｆｆｅｒ：０．５％ツイーン−２０、１×ＰＢＳ、０．２％Ｉ−Ｂｌｏｃｋ  Ｂｕｆｆｅｒ）（Ｔｒｏｐｉｘ  Ｉ−Ｂｌｏｃｋ（商標），Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号Ｔ２０１５）でブロッキングした。
【０４５７】
組換えヒトペリオスチン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号３５４８−Ｆ２）を標準として用いた。ＩＢＢで調製した参照標準（ＲＳ）、品質対照（ＱＣ）および陰性対照（ＮＣ）、ならびにＩＢＢで最小希釈倍率１：１０に希釈した血清試験試料を、プレートに添加し、プレートシェーカー上でゆっくりと振とうさせながら、室温で約１時間インキュベートした。未結合分析物を、プレートをＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液で洗浄することによって除去した。結合分析物を検出するため、ルテニル化（Ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｅｄ）抗ヒトペリオスチン（Ｒｕ−７Ｂ５，コンジュゲート抗体クローン番号７Ｂ５．Ｃ４，ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，米国仮特許出願第６１／９３６，９６７号明細書（参照により本明細書中に援用される）中に開示され、２０１３年４月１７日に寄託番号ＰＴＡ−１２０２１１の下、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ（ＡＴＣＣ）に寄託されたもの）を最終濃度２μｇ／ｍｌに調製し、各ウェルを２００μｌ／ウェルの１×ＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液で洗浄後、３０μｌ／ウェルの検出抗体を各ウェルに添加し、プレートをプレートシェーカー上でゆっくりと振とうさせながら室温で約１時間（６０分±１０分）インキュベートした（露光から保護した）。未結合検出抗体は、プレートをＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液で洗浄することによって除去した。
【０４５８】
リードバッファー（ＭＳＤ）は、蒸留水を用いて「４×リードバッファーＴ」（４×、ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ９２ＴＣ−１）ストックを「１×」に希釈することにより調製した。リードバッファーをプレートに添加し、プレートをＭＳＤプレートリーダーで読み取った。Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｕｎｉｔｓ（ＥＣＬＵ）における生データを、さらなる分析のため、ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏソフトウェア（ＳｏｆｔＭａｘ（登録商標）Ｐｒｏ  ｖ５．２  ＧｘＰ）に、またＥｘｃｅｌ表計算ソフトに移した。各アッセイにおける参照標準曲線は、４パラメータ・ロジスティック加重（１／ｙ2）カーブフィット法を用いてプロットされた。ペリオスチン濃度は、フィットされた曲線から、各ＱＣレベル、ＮＣについて、また血清試験試料について内挿された。
【０４５９】
結果および結論：ペリオスチンが、重症アトピー性皮膚炎患者の血清中で、中等度アトピー性皮膚炎患者の場合と比べてより高いレベルで発現された。図３５、パネルＡを参照されたい。ＤＰＰ４の発現もまたアトピー性皮膚炎患者の血清中で増大したが、発現レベルは疾患重症度とは無関係であった。図３５、パネルＢを参照されたい。ＤＰＰ４およびペリオスチンの発現レベルが重症および中等度アトピー性皮膚炎患者の血清中で増加するという知見によれば、ＤＰＰ４が、（１）アトピー性皮膚炎患者におけるＩＬ−１３経路活性化の末梢バイオマーカーとして使用可能であること；（２）アトピー性皮膚炎患者用の有望な治療法を選出する上で有益であり得ること、および（３）ＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ−１３抗体を用いる治療に応答する患者を選択する上で有用であり得ることが示される。
【０４６０】
実施例９
安定ＣＯＰＤおよびＣＯＰＤの急性増悪におけるペリオスチンおよび血清ＤＰＰ４
ＣＯＰＤの急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）におけるペリオスチンおよび／またはＤＰＰ４の発現レベルが、安定ＣＯＰＤで認められる発現レベルに対して異なるか否かを判定するため、ペリオスチン（図３６）および血清ＤＰＰ４（図３７）のレベルを、健常対照、安定ＣＯＰＤ患者、およびＣＯＰＤの急性増悪を経験している患者において測定した。健常対照血清は、非喫煙被験体２０名（女性１０名および男性１０名、１７〜５９歳）に由来し、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  ＭＤ，ＵＳＡ）から得られた。ＣＯＰＤおよびＡＥＣＯＰＤ血清は、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって出資されたＭＩ−ＣＰ２２１臨床的バイオマーカー試験から得られた。ペリオスチンおよびＤＰＰ４レベルは、上記のとおり、免疫測定法により測定した。データによると、ペリオスチンおよび血清ＤＰＰ４が、健常対照に対して、安定ＣＯＰＤ、さらにはＡＥＣＯＰＤで増加することが示された。これは、ＤＰＰ４および／またはペリオスチンが、安定ＣＯＰＤおよびＡＥＣＯＰＤの両方におけるバイオマーカーとして使用可能であり、またＩＬ−１３拮抗剤、例えばトラロキヌマブまたはレブリキズマブなどの抗ＩＬ−１３抗体を用いる治療に応答するＣＯＰＤ患者を選択する上で有用であり得ることを示した。
【０４６１】
概要および要約のセクションではなく、詳細な説明のセクションが、特許請求の範囲の解釈に用いられるように意図されていることは理解されるべきである。概要および要約のセクションは、本発明者によって検討されるように、１つ以上であるがすべてでない本発明の例示的な実施形態を示す場合があり、故に、本発明および添付の特許請求の範囲を限定することは決して意図されていない。
【０４６２】
本発明は、機能的構成要素を用いて上に説明されており、その具体的な機能および関係の実施を例示している。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書中に任意に定義されている。別の境界は、その具体的な機能および関係が適切に実施される限り、定義され得る。
【０４６３】
具体的な実施形態の前述の説明は、本発明の一般的性質を十分に示すことになることから、他者は、当業者の有する知見を適用することにより、過度の実験を行うことなく、本発明の一般概念から逸脱することなく、具体的な実施形態のような様々な応用を、容易に変更し、および／または適応させることができる。したがって、かかる適応形態および変更形態は、本明細書中に提示される教示および指導に基づき、開示される実施形態の均等物の意味および範囲の中に含まれるように意図されている。本明細書中の表現または用語は、説明を目的とし、限定を目的とするものでなく、それ故、本明細書の用語または表現が、当業者により、教示および指導内容を考慮して解釈されるべきであることは理解されるべきである。
【０４６４】
本発明の幅および範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれかによって限定されるべきではなく、あくまで以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物に従って定義されるべきである。
【０４６５】
すべての刊行物、特許、特許出願、および／または本願中に引用される他の文献は、個別の刊行物、特許、特許出願、および／または他の文献の各々があたかもあらゆる目的で参照により援用されるように個別に示されるのと同じ程度に、あらゆる目的で全体的に参照により援用される。
【図１】
2017509692.tif 000037
【図２】
2017509692.tif 000038
【図３】
2017509692.tif 000039
【図４】
2017509692.tif 000040
【図５】
2017509692.tif 000041
【図６】
2017509692.tif 000042
【図７】
2017509692.tif 000043
【図８】
2017509692.tif 000044
【図９Ａ】
2017509692.tif 000045
【図９Ｂ】
2017509692.tif 000046
【図１０Ａ】
2017509692.tif 000047
【図１０Ｂ】
2017509692.tif 000048
【図１１】
2017509692.tif 000049
【図１２】
2017509692.tif 000050
【図１３Ａ】
2017509692.tif 000051
【図１３Ｂ】
2017509692.tif 000052
【図１４Ａ】
2017509692.tif 000053
【図１４Ｂ】
2017509692.tif 000054
【図１５】
2017509692.tif 000055
【図１６】
2017509692.tif 000056
【図１７Ａ】
2017509692.tif 000057
【図１７Ｂ】
2017509692.tif 000058
【図１７Ｃ】
2017509692.tif 000059
【図１７Ｄ】
2017509692.tif 000060
【図１７Ｅ】
2017509692.tif 000061
【図１７Ｆ】
2017509692.tif 000062
【図１７Ｇ】
2017509692.tif 000063
【図１７Ｈ】
2017509692.tif 000064
【図１７Ｉ】
2017509692.tif 000065
【図１８】
2017509692.tif 000066
【図１９】
2017509692.tif 000067
【図２０】
2017509692.tif 000068
【図２１】
2017509692.tif 000069
【図２２】
2017509692.tif 000070
【図２３】
2017509692.tif 000071
【図２４】
2017509692.tif 000072
【図２５】
2017509692.tif 000073
【図２６】
2017509692.tif 000074
【図２７】
2017509692.tif 000075
【図２８】
2017509692.tif 000076
【図２９】
2017509692.tif 000077
【図３０】
2017509692.tif 000078
【図３１】
2017509692.tif 000079
【図３２】
2017509692.tif 000080
【図３３】
2017509692.tif 000081
【図３４】
2017509692.tif 000082
【図３５】
2017509692.tif 000083
【図３６】
2017509692.tif 000084
【図３７】
2017509692.tif 000085
【配列表】
2017509692000001.app
【国際調査報告】
2017509692.tif 000086