(57)【要約】  本発明は、アミノ置換胆汁酸誘導体の化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、およびＦＸＲ媒介性もしくはＴＧＲ５媒介性の疾患もしくは病状を予防または治療するためのこれらの化合物の使用方法を提供する。一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物もしくは本発明の化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩形態、立体異性体、溶媒和物、水和物もしくはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。  【化１】2017536379.tif 000164【選択図】なし
2017536379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017536379.tif 000123
（式中、
Ｒａは、水素または置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；好ましくは、Ｒａは水素またはメチルであり；
Ｒｂは、
１）水素；
２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；
３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１；および
４）−ＳＯ２Ｒ１
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
１）ハロゲン；
２）ヒドロキシル；
３）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
６）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
７）置換または非置換アリール；
８）置換または非置換アリールアルキル；
９）置換または非置換ヘテロシクロアルキル；
１０）置換または非置換ヘテロアリール；
１１）置換または非置換ヘテロアリールアルキル；および
１２）−ＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
１）水素；
２）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
３）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
４）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
５）置換または非置換アリールアルキル；および
６）置換または非置換アリール
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、水素であり；
ｍは、０、１、２および３から選択され、好ましくは、ｍは、０〜２であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２または−ＯＰＯ３２−であり、好ましくは、Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３２−、−ＳＲ２または−ＮＨＲ２であり、式中、Ｒ２は、先に定義した通りであり；好ましくは、Ｒ４は水素であり；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、−ＣＨ＝ＣＨ−、または限定されないが、シクロプロピル、もしくはエポキシドなどのシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、または限定されないが、アセチル、トリメチルシリル、もしくはベンジルなどのヒドロキシル保護基から選択され；好ましくは、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
Ｒ７は、
１）水素；
２）ハロゲン；
３）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；および
６）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、より好ましくは、Ｒ７はエチルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と共に複素環を形成する）
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、またはそれらの組み合わせ。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2017536379.tif 000124
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびｍは、請求項１で定義した通りである）
によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、またはそれらの組み合わせ。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2017536379.tif 000125
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｍは、請求項１で定義した通りである）
によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、またはそれらの組み合わせ。
【請求項４】
式（ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１８）：
【化４】
2017536379.tif 000126
（式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０およびｍは、請求項３で定義した通りである）
のうちの１つによって表される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＶ−Ａおよび式ＩＶ−Ｂ：
【化５】
2017536379.tif 000127
（式中、Ｒ１およびｍは、先に請求項１で定義した通りである）
によって表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、またはそれらの組み合わせ。
【請求項６】
（Ａ）式ＩＶ−Ａ：
【化６】
2017536379.tif 000128
（式中、Ｒ１およびｍは、表１で各化合物について説明されている）
による化合物：
【表１】
2017536379.tif 000129
2017536379.tif 000130
ならびに
（Ｂ）式ＩＶ−Ｂ：
【化７】
2017536379.tif 000131
（式中、Ｒ１およびｍは、表２で各化合物について説明されている）
による化合物：
【表２】
2017536379.tif 000132
2017536379.tif 000133
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
（Ａ）式Ｖ−Ａ：
【化８】
2017536379.tif 000134
（式中、Ｒ１およびｍは、表３で各化合物について説明されている）
による化合物：
【表３】
2017536379.tif 000135
2017536379.tif 000136
ならびに
（Ｂ）式Ｖ−Ｂ：
【化９】
2017536379.tif 000137
（式中、Ｒ１およびｍは、表４で各化合物について説明されている）
による化合物：
【表４】
2017536379.tif 000138
2017536379.tif 000139
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
（Ａ）式ＶＩ−Ａ：
【化１０】
2017536379.tif 000140
（式中、Ｒ１０およびｍは、表５で各化合物について説明されている）
による化合物：
【表５】
2017536379.tif 000141
2017536379.tif 000142
ならびに
（Ｂ）式ＶＩ−Ｂ：
【化１１】
2017536379.tif 000143
（式中、Ｒ１０およびｍは、表６で各化合物について説明されている）
による化合物：
【表６】
2017536379.tif 000144
2017536379.tif 000145
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
以下に記載の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
【表７】
2017536379.tif 000146
2017536379.tif 000147
2017536379.tif 000148
2017536379.tif 000149
2017536379.tif 000150
2017536379.tif 000151
2017536379.tif 000152
2017536379.tif 000153
2017536379.tif 000154
2017536379.tif 000155
2017536379.tif 000156
2017536379.tif 000157
2017536379.tif 000158
2017536379.tif 000159
2017536379.tif 000160
2017536379.tif 000161
2017536379.tif 000162
2017536379.tif 000163
。
【請求項１０】
哺乳動物においてＦＸＲ媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療のための方法であって、ＦＸＲ媒介性の疾患もしくは病状を患っている前記哺乳動物に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記ＦＸＲ媒介性の疾患または病状が、慢性肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、心血管疾患、および代謝疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記慢性肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発胆汁うっ滞、妊娠時肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌の異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性疾患、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびアルファ１−アンチトリプシン欠損症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記腎疾患が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎疾患からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記代謝疾患が、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、ならびに肥満からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物においてＴＧＲ５媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療のための方法であって、ＴＧＲ５媒介性の疾患もしくは病状を患っている前記哺乳動物に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＦＸＲ媒介性もしくはＴＧＲ５媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１〜９のいずれか一項で定義した化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、ＦＸＲ／ＴＧＲ５調節因子として有用な化合物および医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、胆汁酸誘導体ならびにそれらの調製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、最初にラット肝臓ｃＤＮＡライブラリーから同定され、昆虫エクジソン受容体に最も密接に関連するオーファン核内受容体である（ＢＭ．Ｆｏｒｍａｎら、Ｃｅｌｌ，１９９５，８１（５），６８７−６９３）。ＦＸＲは、ステロイド、レチノイド、および甲状腺ホルモンの受容体を含むリガンド活性化転写因子の核内受容体ファミリーのメンバーである（ＤＪ．Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、Ｃｅｌｌ，１９９５，８３（６），８４１−８５０）。ＦＸＲの関連する生理学的リガンドは、胆汁酸である（Ｄ．Ｐａｒｋｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４（５４１８），１３６２−１３６５）。最も有力なものは、胆汁酸ホメオスタシスに関与するいくつかの遺伝子の発現を調節するケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）である。ファルネソールおよびその誘導体は、ファルネソイドとも呼ばれ、もともと高濃度でラットオルソログを活性化すると説明されているが、それらはヒトまたはマウス受容体を活性化しない。ＦＸＲは、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、卵巣、副腎および腎臓を含む胃腸管全体にわたって、肝臓で発現している。細胞内の遺伝子発現を制御することを超えて、ＦＸＲは、サイトカイン線維芽細胞増殖因子の発現をアップレギュレートすることによってパラ分泌シグナル伝達および内分泌シグナル伝達にも関与すると思われる（Ｊ．Ｈｏｌｔら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００３，１７（１３），１５８１−１５９１；Ｔ．Ｉｎａｇａｋｉら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，２００５，２（４），２１７−２２５）。
【０００３】
ＦＸＲ調節因子として作用する小分子化合物は、以下の刊行物に開示されている：ＷＯ  ２０００／０３７０７７、ＷＯ  ２００３／０１５７７１、ＷＯ  ２００４／０４８３４９、ＷＯ  ２００７／０７６２６０、ＷＯ  ２００７／０９２７５１、ＷＯ  ２００７／１４０１７４、ＷＯ  ２００７／１４０１８３、ＷＯ  ２００８／０５１９４２、ＷＯ  ２００８／１５７２７０、ＷＯ  ２００９／００５９９８、ＷＯ  ２００９／０１２１２５、ＷＯ  ２００８／０２５５３９、ＷＯ  ２００８／０２５５４０、ＷＯ  ２０１１／０２０６１５、およびＷＯ  ２０１３／００７３８７。
【０００４】
さらなる小分子ＦＸＲ調節因子が、最近概説された（Ｒ．Ｃ．Ｂｕｉｊｓｍａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１２，１０１７−１０７５）。
【０００５】
ＴＧＲ５受容体は、胆汁酸（ＢＡ）に応答する細胞表面受容体として同定されたＧタンパク質共役型受容体である。ＴＧＲ５の一次構造および胆汁酸へのその応答性は、ヒト、ウシ、ウサギ、ラット、およびマウスの間でＴＧＲ５において高度に保存されていることが見出され、このことにより、ＴＧＲ５は、重要な生理学的機能を有することが示唆された。ＴＧＲ５は、リンパ組織だけではなく、他の組織でも広く分布していることが見出されている。高レベルのＴＧＲ５  ｍＲＮＡが、胎盤、脾臓、および単球／マクロファージで検出されている。胆汁酸は、細胞膜から細胞質にＴＧＲ５融合タンパク質の内在化を誘導することが示されている（Ｋａｗａｍａｔａら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８，９４３５）。ＴＧＲ５は、ＴａｋｅｄａらのＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００２，５２０，９７−１０１によって報告されたｈＧＰＣＲ１９と同一であることが見出されている。
【０００６】
ＴＧＲ５は、多様な細胞型で広く発現しているｃＡＭＰの細胞内蓄積と関連している。マクロファージにおけるこの膜受容体の活性化が、炎症促進性サイトカイン産生を減少させるが（Ｋａｗａｍａｔａ，Ｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，９４３５−９４４０）、脂肪細胞および筋細胞でのＢＡによるＴＧＲ５の刺激は、エネルギー消費を高める（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍら、Ｎａｔｕｒｅ．２００６，４３９，４８４−４８９）。この後者の効果は、Ｔ４のＴ３への局所変換によって、増大した甲状腺ホルモン活性を生じさせる２型ヨードチロニン脱ヨウ素酵素（Ｄ２）のｃＡＭＰ依存性誘導を伴う。エネルギー代謝の制御におけるＴＧＲ５の役割と一致し、雌のＴＧＲ５ノックアウトマウスが、高脂肪食を負荷された場合に体重増加と共に有意な脂肪蓄積を示すことから、ＴＧＲ５の欠如は、エネルギー消費を減少させ、肥満を誘発することが示される（Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｔら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００６，１９１，１９７−２０５）。加えて、エネルギー恒常性におけるＴＧＲ５の関与に沿って、膜受容体の胆汁酸活性化はまた、マウス腸内分泌細胞株においてグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の産生を促進することが報告されている（Ｋａｔｓｕｍａ，Ｓ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，３２９，３８６−３９０）。上記のすべての観測に基づき、ＴＧＲ５は、疾患、例えば、肥満、糖尿病およびメタボリック症候群の治療のための魅力的な標的である。
【０００７】
代謝疾患の治療および予防のためのＴＧＲ５アゴニストの使用に加えて、ＴＧＲ５調節因子を調節する化合物はまた、他の疾患、例えば、中枢神経疾患ならびに炎症性疾患の治療に有用である（ＷＯ  ０１／７７３２５およびＷＯ  ０２／８４２８６）。ＴＧＲ５の調節因子はまた、胆汁酸およびコレステロールの恒常性、脂肪酸吸収、ならびにタンパク質および炭水化物の消化を調節する方法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
疾患の治療および予防のためのＦＸＲならびに／またはＴＧＲ５調節因子の開発が必要である。本発明は、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲを調節するアミノ、尿素、スルホニ尿素（ｓｕｌｆｏｎｙｕｒｅａ）またはスルホンアミド部分を含有する化合物、ならびに疾患を治療するためのそれらの化合物の使用方法を特定した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2017536379.tif 000003
（式中、
Ｒａは、水素または置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；好ましくは、Ｒａは水素またはメチルであり；より好ましくは、Ｒａは水素であり；
Ｒｂは、
１）水素；
２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；
３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１；および
４）−ＳＯ２Ｒ１
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
１）ハロゲン；
２）ヒドロキシル；
３）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
６）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
７）置換または非置換アリール；
８）置換または非置換アリールアルキル；
９）置換または非置換ヘテロシクロアルキル；
１０）置換または非置換ヘテロアリール；
１１）置換または非置換ヘテロアリールアルキル；および
１２）−ＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
１）水素；
２）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
３）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
４）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
５）置換または非置換アリールアルキル；および
６）置換または非置換アリール
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルであり、
ｍは、０、１、２および３から選択され、好ましくは、ｍは、０、１または２であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２または−ＯＰＯ３２−であり、好ましくは、Ｒ３は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３２−、−ＳＲ２または−ＮＨＲ２であり、式中、Ｒ２は、先に定義した通りであり；好ましくは、Ｒ４は水素であり、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、−ＣＨ＝ＣＨ−、または限定されないが、シクロプロピル、もしくはエポキシドなどのシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、または限定されないが、アセチル、トリメチルシリル、もしくはベンジルなどのヒドロキシル保護基から選択され；好ましくは、Ｒ５およびＲ６は水素であり、
Ｒ７は、
１）水素；
２）ハロゲン；
３）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；および
６）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、より好ましくは、Ｒ７はエチルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と共に複素環を形成し；好ましくは、Ｒ１１は水素である）
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物またはそれらの組み合わせを提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物もしくは本発明の化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩形態、立体異性体、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、ＦＸＲ媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療のための方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＦＸＲ媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療用の医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＴＧＲ５媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療のための方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＴＧＲ５媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療用の医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００１３】
特定の実施形態において、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する疾患は、代謝疾患、炎症性疾患、肝疾患、自己免疫疾患、心疾患、腎疾患、癌、および胃腸疾患から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の第１の実施形態は、上記の式Ｉによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ７はエチルである。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ’
【化２】
2017536379.tif 000004
（式中、
Ｒａは、水素であり；
Ｒｂは、
１）水素；
２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；
３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１；および
４）−ＳＯ２Ｒ１
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
１）ハロゲン；
２）ヒドロキシル；
３）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
６）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
７）置換または非置換アリール；
８）置換または非置換アルキルアリール；
９）置換または非置換ヘテロシクロアルキル；
１０）置換または非置換ヘテロアリール；
１１）置換または非置換アルキルヘテロアリール；および
１２）−ＮＲ１０Ｒ１１
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
１）水素；
２）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
３）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
４）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；
５）置換または非置換アルキルアリール；および
６）置換または非置換アリール
からなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルであり；
ｍは、０、１、２および３から選択され、好ましくは、ｍは、０、１または２であり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２または−ＯＰＯ３２−であり、好ましくは、Ｒ３は、水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３２−、−ＳＲ２または−ＮＨＲ２であり、式中、Ｒ２は、先に定義した通りであり；好ましくは、Ｒ４は水素であり、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、−ＣＨ＝ＣＨ−、または限定されないが、シクロプロピル、もしくはエポキシドなどのシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、および限定されないが、アセチル、トリメチルシリル、もしくはベンジルなどのヒドロキシル保護基から選択され；好ましくは、Ｒ５およびＲ６は水素であり；
Ｒ７は、
１）水素；
２）ハロゲン；
３）置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；
４）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；
５）置換または非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；および
６）置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
からなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、より好ましくは、Ｒ７はエチルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と共に複素環を形成し、好ましくは、Ｒ１１は水素である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１６】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＡ：
【化３】
2017536379.tif 000005
（式中、
ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、これらの変数について式ＩまたはＩ’に与えられた意味を有する）
に記載された立体化学を有する。
【００１７】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化４】
2017536379.tif 000006
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびｍは、先に式ＩまたはＩ’に定義した通りである）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化５】
2017536379.tif 000007
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｍは、先に式ＩまたはＩ’に定義した通りである）
よって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
式（ＩＩＩ）の例示的な構造は、限定されないが、式（ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−５４）：
【化６】
2017536379.tif 000008
2017536379.tif 000009
2017536379.tif 000010
によって表すことができ、式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１０およびｍは、先に式ＩまたはＩ’に定義した通りである。
【００２０】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、またはＩＶ−Ｄ
【化７】
2017536379.tif 000011
（式中、Ｒ１およびｍは、先に式ＩまたはＩ’に定義した通りである）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００２１】
本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換または非置換−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、５員または６員のヘテロシクロアルキル、アミノ、置換もしくは非置換フェニルまたはハロゲンである。
【００２２】
本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、エチル、ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、ベンジル、ビニル、アリル、ＣＦ３、
【化８】
2017536379.tif 000012
もしくはフルオロであり；またはＲ１はメチル、イソプロピルもしくはフェニルである。本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ジメチルアミノまたはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。
【００２３】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、以下の表に記載された基から選択される：
【表１】
2017536379.tif 000013
2017536379.tif 000014
2017536379.tif 000015
【００２４】
本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換フェニルである。
【００２５】
本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、ベンジル、ビニル、アリル、ＣＦ３、
【化９】
2017536379.tif 000016
である。
【００２６】
本発明の代表的な化合物には、式ＩＶ−Ａ
【化１０】
2017536379.tif 000017
（式中、Ｒ１およびｍは、表１に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表１の化合物１〜７５）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
【表２】
2017536379.tif 000018
2017536379.tif 000019
【００２８】
本発明の代表的な化合物には、式ＩＶ−Ｂ
【化１１】
2017536379.tif 000020
（式中、Ｒ１およびｍは、表２に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表２の化合物７６〜１５０）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
【表３】
2017536379.tif 000021
2017536379.tif 000022
【００３０】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｖ−ＡおよびＶ−Ｂ
【化１２】
2017536379.tif 000023
（式中、Ｒ１およびｍは、先に式ＩまたはＩ’に定義した通りである）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
本発明の代表的な化合物には、式Ｖ−Ａ
【化１３】
2017536379.tif 000024
（式中、Ｒ１およびｍは、表３に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表３の化合物１５１〜２２５）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
【表４】
2017536379.tif 000025
2017536379.tif 000026
【００３３】
本発明の代表的な化合物には、式Ｖ−Ｂ
【化１４】
2017536379.tif 000027
（式中、Ｒ１およびｍは、表４に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表４の化合物２２６〜３００）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
【表５】
2017536379.tif 000028
2017536379.tif 000029
【００３５】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ＡおよびＶＩ−Ｂ：
【化１５】
2017536379.tif 000030
（式中、Ｒ１０およびｍは、先に式ＩまたはＩ’に定義した通りである）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００３６】
本発明の代表的な化合物には、式ＶＩ−Ａ
【化１６】
2017536379.tif 000031
（式中、Ｒ１０およびｍは、表５に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表５の化合物３０１〜３７５）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
【表６】
2017536379.tif 000032
2017536379.tif 000033
【００３８】
本発明の代表的な化合物には、式ＶＩ−Ｂ
【化１７】
2017536379.tif 000034
（式中、Ｒ１０およびｍは、表６に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表６の化合物３７６〜４５０）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
【表７】
2017536379.tif 000035
2017536379.tif 000036
【００４０】
本発明の代表的な化合物には、式ＶＩ−Ｃ
【化１８】
2017536379.tif 000037
（式中、Ｒ１およびｍは、表７に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表７の化合物４５１〜５２５）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
【表８】
2017536379.tif 000038
2017536379.tif 000039
【００４２】
本発明の代表的な化合物には、式ＶＩ−Ｄ
【化１９】
2017536379.tif 000040
（式中、Ｒ１およびｍは、表８に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表８の化合物５２６〜６００）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
【表９】
2017536379.tif 000041
2017536379.tif 000042
【００４４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ−Ａまたは式ＶＩＩ−Ｂ：
【化２０】
2017536379.tif 000043
（式中、Ｒ１およびｍは、先に式ＩまたはＩ’に定義した通りである）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００４５】
本発明の代表的な化合物には、式ＶＩＩ−Ａ
【化２１】
2017536379.tif 000044
（式中、Ｒ１およびｍは、表９に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表９の化合物６０１〜６７５）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
【表１０】
2017536379.tif 000045
2017536379.tif 000046
【００４７】
本発明の代表的な化合物には、式ＶＩＩ−Ａ
【化２２】
2017536379.tif 000047
（式中、Ｒ１およびｍは、表１０に各化合物について示されている）
による以下の化合物（表１０の化合物６７６〜７５０）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
【表１１】
2017536379.tif 000048
2017536379.tif 000049
【００４９】
特定の実施形態において、本発明は、ＦＸＲ媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療のための方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＦＸＲ媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療用の医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００５０】
特定の実施形態において、ＦＸＲ媒介性の疾患または病状は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、もしくは高脂血症、慢性肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、代謝疾患、癌（すなわち、結腸直腸癌）、または脳卒中などの神経学的徴候である。
【００５１】
特定の実施形態において、慢性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発胆汁うっ滞、妊娠時肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌の異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内もしくは肝外悪性疾患、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、またはアルファ１−アンチトリプシン欠損症である。特定の実施形態において、胃腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌の異常増殖、吸収不良、放射線照射後の大腸炎、または顕微鏡的大腸炎である。
【００５２】
特定の実施形態において、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、または多発性嚢胞腎疾患である。
【００５３】
特定の実施形態において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、または高トリグリセリド血症である。
【００５４】
特定の実施形態において、代謝疾患は、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、または肥満である。
【００５５】
さらに別の実施形態において、本発明は、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する対象における疾患を治療または予防するための医薬の製造における、本発明の化合物または医薬組成物の使用を提供する。本発明は、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することによって、対象におけるＴＧＲ５受容体の調節が関与する疾患を治療または予防する方法を含む。
【００５６】
特定の実施形態において、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する疾患は、代謝疾患、炎症性疾患、肝疾患、自己免疫疾患、心疾患、腎疾患、癌、および胃腸疾患から選択される。
【００５７】
一態様において、本発明は、疾患がアレルギー、骨関節炎、虫垂炎、気管支喘息、膵炎、アレルギー性発疹、および乾癬から選択される炎症性疾患である場合の該使用を提供する。本発明は、アレルギー、骨関節炎、虫垂炎、気管支喘息、膵炎、アレルギー性発疹、および乾癬から選択される炎症性疾患を治療または予防する方法を含む。
【００５８】
一態様において、本発明は、疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、およびＩ型糖尿病から選択される自己免疫疾患である場合の該使用を提供する。本発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、およびＩ型糖尿病から選択される自己免疫疾患を治療または予防する方法を含む。
【００５９】
一態様において、本発明は、疾患が炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、短腸症候群（放射線照射後の大腸炎）、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群（吸収不良）、および細菌の異常増殖から選択される胃腸疾患である場合の該使用を提供する。本発明は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、短腸症候群（放射線照射後の大腸炎）、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群（吸収不良）、および細菌の異常増殖から選択される胃腸疾患を治療または予防する方法を含む。
【００６０】
一態様において、本発明は、疾患が糖尿病性腎症、慢性腎不全、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎疾患から選択される腎疾患である場合の該使用を提供する。本発明は、糖尿病性腎症、慢性腎不全、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎疾患から選択される腎疾患を治療または予防する方法を含む。
【００６１】
一態様において、本発明は、疾患が結腸直腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、胆管癌、腎臓癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、およびインスリノーマから選択される癌である場合の該使用を提供する。本発明は、結腸直腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、胆管癌、腎臓癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、およびインスリノーマから選択される癌を治療または予防する方法を含む。
【００６２】
一態様において、該化合物は、ＴＧＲ５アクチベーターを上回る選択的ＦＸＲアゴニストである。
【００６３】
一態様において、該化合物は、ＦＸＲ活性化剤を上回る選択的ＴＧＲ５アゴニストである。
【００６４】
一態様において、該化合物は、ＦＸＲとＴＧＲ５の両方のためのデュアルアゴニストである。
【００６５】
さらに、本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の合成手段のいずれかを使用して、本明細書に記載の化合物のいずれかを製造するプロセスである。
【００６６】
定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、特に具体的な場合に限定されない限り、個別にまたはより大きなグループの一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して使用されるような用語に適用する。
【００６７】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、飽和の、一価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ８アルキル基を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない；かつＣ１〜Ｃ８アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基、およびオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、単一水素原子の除去によって炭化水素部分から誘導される１価の基を表し、その中の炭化水素部分は少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する。好ましいアルケニル基には、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ８アルケニル基が含まれる。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、およびオクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、単一水素原子の除去によって炭化水素部分から誘導される１価の基を表し、その中の炭化水素部分は少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する。好ましいアルキニル基には、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基およびＣ２〜Ｃ８アルキニル基が含まれる。代表的なアルキニル基には、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、およびオクチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「炭素環」は、ヘテロ原子環原子を含有しない飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」もしくは「シクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば「アリール」）の環系を指す。「環原子」または「環員」は、１つまたは複数の環を形成するために共に結合した原子である。炭素環基が、示された化学構造（式ＩＡの中のＺなどの）中の２つの他の要素を連結する二価部分である場合、炭素環基は、任意の２個の置換可能な環原子を介して２つの他の要素に結合することができる。Ｃ４〜Ｃ６炭素環は、４〜６個の環原子を有する。
【００７１】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、単一水素原子の除去によって単環式または多環式の飽和炭素環化合物から誘導される一価の基を表す。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基が含まれる。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」は、単一水素原子の除去によって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式の炭素環化合物から誘導される１価の基を表す。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基およびＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル基が含まれる。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用する用語「アリール」は、１個もしくは２個の芳香環を有する単環式または二環式炭素環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、アリール環に結合したＣ１〜Ｃ３アルキル残基またはＣ１〜Ｃ６アルキル残基を指す。例としては、ベンジル、およびフェネチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される５〜１０個の環原子を有する単環式、二環式、もしくは三環式芳香族基または芳香環を指す。前記環内に含有される任意のＮまたはＳは、必要に応じて酸化されていてもよい。好ましいヘテロアリール基は、単環式または二環式である。ヘテロアリール基には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびキノキサリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール環に結合したＣ１〜Ｃ３アルキル残基またはＣ１〜Ｃ６アルキル残基を指す。例としては、ピリジニルメチル、およびピリミジニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用する用語「置換」は、そこの上の水素原子の１、２または３個以上と、重水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｎ３、保護されたアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、−ハロ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または−Ｌ’−Ｒ’（式中、Ｌ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ’は、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルである）を含むが、これらの限定されない置換基との独立した置換を指す。アリール、ヘテロアリール、およびアルキルなどは、さらに置換することができることが理解される。場合によって、置換部分の中の各置換基は、１個以上の基で必要に応じてさらに置換され、各基は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選択される。
【００７８】
本発明によると、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００７９】
本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分は、脂肪族基、脂環式基または複素環基でもあり得ることが理解される。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせを含有していてもよく、必要に応じて１個以上の不飽和単位、例えば、二重結合および／または三重結合を含有していてもよい非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖状、分岐状または環状であってよく、好ましくは、約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、約１〜約１２個の炭素原子を含有する。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどの、例えばポリアルコキシアルキルを含む。そのような脂肪族基は、さらに置換されていてもよい。脂肪族基は、本明細書に記載のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基の代わりに使用されてもよいことが理解される。
【００８０】
本明細書で使用する用語「脂環式」は、単一水素原子の除去によって単環式または多環式の飽和炭素環化合物から誘導される一価の基を表す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような脂環式基は、さらに置換されていてもよい。
【００８１】
用語「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、互換的に使用することができ、非芳香族の３−、４−、５−、６−もしくは７−員環または二環式もしくは三環式基融合システムを指し、（ｉ）各環は酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各５員環は０〜１個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよく、（ｖ）上記の環のいずれかがベンゼン環に縮合していてもよく、かつ（ｖｉ）残りの環原子は、必要に応じてオキソ置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基には、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルが含まれるが、これらに限定されない。そのような複素環基は、置換複素環が得られるようにさらに置換されてもよい。
【００８２】
本発明の様々な実施形態において、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、一価または二価であることが意図されることは明らかであろう。そのため、アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アリールアルキレン基、ヘテロアリールアルキレン基およびヘテロシクロアルキレン基は、上記の定義に含まれるべきであり、適切な原子価を有する本明細書中の式を提供するために適用可能である。
【００８３】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ活性化基」は、置換反応または脱離反応などにおける合成手順中に離れるようにヒドロキシ基を活性化することが当技術分野で公知の不安定な化学部分を指す。ヒドロキシ活性化基の例としては、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、およびホスホネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用する用語「活性化ヒドロキシ」は、例えば、メシレート基、トシレート基、トリフレート基、ｐ−ニトロベンゾエート基、ホスホネート基を含む、上記で定義した通りのヒドロキシ活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。
【００８５】
本明細書で使用する用語「保護ヒドロキシ」は、ベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、およびメトキシメチル基を含む、上記で定義した通りのヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。
【００８６】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護することが当技術分野で公知の不安定な化学部分を指す。前記合成手順（複数可）後に、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去され得る。公知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．，Ｓ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびトリイソプロピルシリルなどが挙げられる。本発明に好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）、およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。
【００８７】
本明細書で使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００８８】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の不斉中心を含有し、そのため、絶対立体化学の用語で、アミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体型を生じる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ型および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分割することにより、それぞれの光学活性前駆体から調製され得る。分割は、クロマトグラフィーもしくは反復結晶化または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組み合わせによって、分割剤の存在下で実行することができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、エナンチオマー、ラセミ体、および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）の中で見つけることができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、その化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体も含まれることが意図される。本明細書に現れる任意の炭素−炭素二重結合の配置は、単に便宜上選択され、文脈がそのように述べない限り、特定の構成を指定することを意図しない。そのため、トランスとして本明細書で任意に示される炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、または任意の割合の２つの混合物であってよい。
【００８９】
本明細書で使用する用語「対象」は、哺乳動物を指す。対象は、したがって、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、およびモルモットなどを指す。好ましくは、該対象はヒトである。該対象がヒトである場合、該対象は、本明細書では患者と称され得る。
【００９０】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に相応する、本発明のプロセスによって形成される化合物のそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。
【００９１】
Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）の中で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製するか、または適切な有機酸と遊離塩基官能基とを反応させることにより別々に調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、非毒性の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。さらに薬学的に許容される塩には、必要に応じて、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成されたアミン陽イオンが含まれる。
【００９２】
薬学的に許容される塩はまた、適切な塩基と親化合物の脱プロトン化により調製することができ、それによって、親化合物のアニオン性共役塩基が形成される。このような塩において、対イオンは陽イオンである。好適な陽イオンには、アンモニウムが含まれ、かつＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣｓ＋を含むアルカリ金属陽イオン、ならびにＭｇ２＋およびＣａ２＋などのアルカリ土類金属陽イオンなどの金属陽イオンが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用する用語「アミノ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが当技術分野で公知の不安定な化学部分を指す。前記合成手順（複数可）後に、本明細書に記載のアミノ保護基は、選択的に除去することができる。公知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．ＧＭ．Ｗｕｔｓの有機合成における保護基、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解し、親化合物またはその塩を残すためにヒトの体内で容易に分解するものを含む、本発明のプロセスによって形成される化合物のエステルを指す。適当なエステル基には、例えば、各アルキルまたはアルケニル部分が都合よく６個より多い炭素原子を有していない薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが含まれる。特定のエステルの例としては、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に相応し、かつそれらの使用目的に効果的である、本発明のプロセスによって形成される化合物のそのようなプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を指す。本明細書で使用する「プロドラッグ」は、本発明の式により示される任意の化合物を得るために、代謝手段によって（例えば、加水分解により）インビボで変換可能な化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、酵素学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「プロドラッグのデザインと適用、ドラッグデザインと開発の教科書（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、第５章、１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５頁以降（１９８８）；ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、新規ドラッグデリバリーシステムとしてのプロドラッグ、アメリカ化学会（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，「薬物の加水分解およびプロドラッグ代謝：化学、生化学および酵素学（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社（２００２）で説明されているような様々な形態のプロドラッグが当技術分野で公知である。
【００９６】
本明細書で使用する用語「治療」は、疾患状態または病状の緩和、軽減、低減、除去、調節、または改善、すなわち、退行を引き起こすことを意味する。治療はまた、既存の疾患状態または病状の阻害、すなわち、発症を阻止すること、および、例えば、疾患状態または病状が既に存在し得る場合、既存の疾患状態または病状の緩和または改善、すなわち、退行を引き起こすことを含むことができる。
【００９７】
本明細書で使用する用語「予防」は、特に、患者または対象がそのような疾患状態もしくは病状に罹患しやすいか、または疾患状態もしくは病状に罹患するリスクがある場合に、患者または対象において、疾患状態もしくは病状が発症するのを完全にまたはほぼ完全に停止することを意味する。
【００９８】
さらに、本発明の化合物、例えば、該化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【００９９】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態に一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、そのために、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合は、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１つと水の１以上の分子の組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、１以上の水和物を形成することができる。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「類似体」は、構造的に別のものと類似しているが、組成がわずかに異なる（異なる元素の原子による、もしくは特定の官能基の存在下での１個の原子の置換、または１個の官能基の別の官能基による置換のような）化学化合物を指す。そのため、類似体は、参照化合物の機能および外観と類似または同等である化合物である。
【０１０１】
本明細書で使用する用語「非プロトン性溶媒」は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわち、プロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例として、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環式化合物、ならびにジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテル類が挙げられるが、これらに限定されない。このような溶媒は、当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および反応条件に好ましいものであり得る。非プロトン性溶媒のさらなる説明は、有機化学の教科書または専門の研究論文、例えば、化学技術シリーズ（Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）の中の有機溶媒物性および精製の方法（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ    Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、第４版、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編集、ＩＩ巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６の中で見つけることができる。
【０１０２】
本明細書で使用する用語「プロトン性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびｔ−ブタノールなどのプロトンを提供する傾向がある溶媒を指す。このような溶媒は、当業者に周知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および反応条件に好ましいものであり得る。プロトン性溶媒のさらなる説明は、有機化学の教科書または専門の研究論文、例えば、化学技術シリーズ（Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）の中の有機溶媒物性および精製の方法（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、第４版、Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編集、ＩＩ巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６の中で見つけることができる。
【０１０３】
本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定化合物の形成をもたらすものだけである。本明細書で使用する用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述する目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）に有用である十分な時間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１０４】
合成化合物は、反応混合物から分離し、さらに、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法により精製することができる。さらに、様々な合成工程を、所望の化合物を得るために、代替の配列または順序で行ってもよい。加えて、本明細書に記載の溶媒、温度、反応持続時間などは、例示のみを目的としたものであり、反応条件を変えることによって、本発明の所望の架橋大環状生成物を生成することができる。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の方法（保護および脱保護）は、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，総合的な有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ出版社（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，フィーザーとフィーザーの有機合成のための試薬（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、有機合成のための試薬の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載のものを含む。
【０１０５】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、本明細書に記載の合成手段を介して様々な機能を付加することにより修飾されてよい。このような修飾には、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口アベイラビリティを増大させるもの、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させるもの、代謝を変化させるもの、および排泄速度を変化させるものが含まれる。
【０１０６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体と共に製剤化される治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される担体」は、任意の種類の、非毒性で、不活性固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースならびにその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油；胡麻油；オリーブオイル；コーン油および大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も、処方者の判断に従って、組成物中に存在することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏、またはドロップによる）、頬側投与、または経口スプレーもしくは経鼻スプレーとして投与することができる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、膣内投与または移植リザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有してよい。場合によって、製剤のｐＨは、製剤化化合物またはその送達形態の安定性を向上させるために、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調整され得る。本明細書で使用する用語非経口は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１０８】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤を含有してよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、ならびに香料などのアジュバントを含むことができる。
【０１０９】
注射製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化されてよい。無菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、米国薬局方および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０１１０】
注射用製剤は、例えば、濾過によって、細菌保持フィルターを通して、または使用前に滅菌水もしく他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０１１１】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい場合が多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロエンカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによって調製される。
【０１１２】
直腸または膣内投与用組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの適切な非刺激賦形剤または担体と、本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１１３】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体投薬形態において、該活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０１１４】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１１５】
該活性化合物はまた、上記のように１以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤および医薬製剤分野で周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、該活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合されてよい。そのような剤形はまた、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形は緩衝剤も含んでよい。剤形は、必要に応じて不透明化剤を含有してよく、活性成分（複数可）のみを、または優先的に腸管の特定の部分に、必要に応じて遅延様式で放出する組成物のものでもあり得る。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。該活性成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて、任意の必要な防腐剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲内であると企図される。
【０１１７】
本発明の活性化合物に加えて、軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、動物脂肪および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
【０１１８】
本発明の化合物に加えて、粉末およびスプレーは、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤を含有することができる。
【０１１９】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体中に該化合物を溶解または分注することによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１２０】
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、一般的に、当業者に公知の意味と一致する。本明細書で言及した全ての刊行物、特許、公開特許出願、および他の参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
略語
以下のスキームおよび実施例の説明で使用される略語は以下のとおりである：
アセトニトリルについてはＡＣＮ；
２−メルカプトエタノールについてはＢＭＥ；
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについてはＢＯＰ；
塩化ベンゾイルについてはＢｚＣｌ；
カルボニルジイミダゾールについてはＣＤＩ；
シクロオクタジエンについてはＣＯＤ；
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンについてはＤＡＢＣＯ；
三フッ化ジエチルアミノ硫黄についてはＤＡＳＴ；
６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホラミダイトについてはＤＡＢＣＹＬ；
１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンについてはＤＢＵ；
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドについてはＤＣＣ；
ジクロロメタンについてはＤＣＭ；
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートについてはＤＩＡＤ；
水素化ジイソブチルアルミニウムについてはＤＩＢＡＬ−Ｈ；
ジイソプロピルエチルアミンについてはＤＩＰＥＡ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンについてはＤＭＡＰ；
エチレングリコールジメチルエーテルについてはＤＭＥ；
ダルベッコ改変イーグル培地についてはＤＭＥＭ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについてはＤＭＦ；
ジメチルスルホキシドについてはＤＭＳＯ；
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートについてはＤＳＣ；
ジフェニルホスホリルアジドについてはＤＰＰＡ；
【化２３】
2017536379.tif 000050
についてはＤＵＰＨＯＳ；
５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸についてはＥＤＡＮＳ：
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩についてはＥＤＣＩまたはＥＤＣ；
酢酸エチルについてはＥｔＯＡｃ；
エチルアルコールについてはＥｔＯＨ；
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートについてはＨＡＴＵ；
塩酸についてはＨＣｌ；
ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）についてはＨｏｖｅｙｄａ’ｓ  Ｃａｔ；
インジウムについてはＩｎ；
ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
メシルについてはＭｓ；
Ｎ−４−メチルモルホリンについてはＮＭＭ；
Ｎ−メチルイミダゾールについてはＮＭＩ；
Ｎ−４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドについてはＮＭＯ；
ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについてはＰｙＢｒＯＰ；
フェニルについてはＰｈ；
閉環メタセシスについてはＲＣＭ；
逆転写についてはＲＴ；
逆転写ポリメラーゼ連鎖反応についてはＲＴ−ＰＣＲ；
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルについてはＴＢＭＥ；
トリエチルアミンについてはＴＥＡ；
トリフルオロメタンスルホン酸無水物についてはＴｆ２Ｏ；
トリフルオロ酢酸についてはＴＦＡ；
テトラヒドロフランについてはＴＨＦ；
薄層クロマトグラフィーについてはＴＬＣ；
ヘキサメチルジシラザンについては（ＴＭＳ）２ＮＨ；
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルについてはＴＭＳＯＴｆ；
ｔ−ブチルジメチルシリルについてはＴＢＳ；
トリメチルシリルについてはＴＭＳ；
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムについてはＴＰＡＰ；
トリフェニルホスフィンについてはＴＰＰまたはＰＰｈ３；
トリチルクロライドについてはＴｒＣｌ；
４，４’−ジメトキシトリチルクロライドについてはＤＭＴｒＣｌ；
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルについてはｔＢＯＣまたはＢｏｃ。
【０１２２】
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、単なる例示として意図され、本発明の範囲を限定するものではない、本発明の化合物が調製され得る方法を例示する以下の合成スキームに関連してより良く理解されるであろう。開示される実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、および／または方法に関連するものを含むそのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１２３】
スキーム１に示されるように、式（１−５）の化合物の新規胆汁酸類似体は、式（１−１）の化合物から調製され、式中、Ｒ１、ｍ、およびＲ７は先に定義されており、Ｐ１およびＰ２は、ヒドロキシル保護基である。そのため、式（１−１）の化合物の２個のヒドロキシル基は、式（１−２）の化合物を得るために、Ｐ１およびＰ２基で保護されている。Ｐ１およびＰ２は、同じであるかまたは異なり得る。Ｐ１およびＰ２は、限定されないが、Ａｃ、Ｂｚ、クロロアセチル、ＴＥＳ、ＴＢＳ、ＭＯＭおよびＢｎなどの任意のヒドロキシル保護基であり得る。ヒドロキシル基の保護のための手順、試薬および条件のより詳細な説明は、例えば、「有機合成における保護基」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ社、１９９９の中のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる文献に記載されている。次に、式（１−２）の化合物は、限定されないが、ＤＰＰＡなどの適当な試薬を用いて、式（１−３）のアシルアジド化合物に変換される。反応溶媒は、限定されないが、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびトルエンであり得る。好ましい溶媒はＴＨＦである。反応温度は、−２０℃〜４０℃である。高温でのスルホンアミドとの反応による式（１−３）の化合物のさらなる転位により、式（１−４）の化合物が得られる。次いで、Ｐ１およびＰ２基の脱保護により、式（１−５）のスルホニルウレア化合物が得られる。ヒドロキシル保護基の脱保護のための手順、試薬および条件のより詳細な説明は、例えば、「有機合成における保護基」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ社、１９９９の中のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる文献に記載されている。
【０１２４】
【化２４】
2017536379.tif 000051
【０１２５】
スキーム２は、式（１−３）の化合物からの式（２−２）の尿素化合物の調製を示し、式中、Ｒ１０、ｍ、およびＲ７は先に定義されており、Ｐ１およびＰ２は、ヒドロキシル保護基である。そのため、高温でのアミンとの反応による式（１−３）の化合物の転位により、式（２−１）の化合物が得られる。次いで、Ｐ１およびＰ２基の脱保護により、式（２−２）の尿素化合物が得られる。ヒドロキシル保護基の脱保護のための手順、試薬および条件のより詳細な説明は、例えば、「有機合成における保護基」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ社、１９９９の中のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる文献に記載されている。
【０１２６】
【化２５】
2017536379.tif 000052
【０１２７】
スキーム３は、式（１−３）の化合物からの式（３−４）のスルホンアミド化合物の調製を示し、式中、Ｒ１、ｍ、およびＲ７は先に定義されており、Ｐ１およびＰ２は、ヒドロキシル保護基である。そのため、式（１−３）の化合物は、クルチウス転位を介して式（３−１）の化合物に変換される。クルチウス転位のための手順、試薬および条件のより詳細な説明は、例えば、「高度な有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ社、１９９２の中のＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈによる文献に記載されている。次いで、酸性条件下での式（３−１）の化合物のＢｏｃ脱保護により、式（３−２）のアミン化合物が得られる。次いで、式（３−２）の化合物を塩化スルホニルと反応させて、式（３−３）のスルホンアミド化合物を得る。ヒドロキシル保護基Ｐ１およびＰ２のさらなる脱保護により、式（３−４）の化合物が得られる。ヒドロキシル保護基およびアミノ保護基の保護ならびに脱保護のための手順、試薬および条件のより詳細な説明は、例えば、「有機合成における保護基」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ社、１９９９の中のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる文献に記載されている。
【０１２８】
【化２６】
2017536379.tif 000053
【０１２９】
式（４−３）のスルホンアミド化合物を調製するための代替手順は、スキーム４に示されており、式中、Ｒ１、ｍ、およびＲ７は先に定義されており、Ｐ１およびＰ２は、ヒドロキシル保護基である。式（１−２）の化合物を適切なカップリング条件を用いて、スルホンアミドとカップリングすると、式（４−１）の化合物が得られる。該カップリング試薬は、限定されないが、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＴＦＦＨおよびＨＡＴＵから選択することができる。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリンおよびＤＭＡＰが含まれるが、これらに限定されない。カップリング反応は、限定されないがＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で行われる。反応温度は、０℃〜約５０℃で変更することができる。式（４−１）の化合物を還元剤で処理すると、式（４−２）の化合物が得られる。該還元剤は、限定されないが、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢＡＬ、ＢＨ３から選択することができる。反応は、限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で行われる。反応温度は、０℃〜約１００℃で変更することができる。式（４−２）の化合物のさらなる脱保護により、式（４−３）の化合物が得られる。ヒドロキシル保護基の脱保護のための手順、試薬および条件のより詳細な説明は、例えば、「有機合成における保護基」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ社、１９９９の中のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる文献に記載されている。
【０１３０】
【化２７】
2017536379.tif 000054
【０１３１】
実施例
本発明の化合物およびプロセスは、単なる例示として意図され、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例に関連してより良く理解されるであろう。開示される実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含むそのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１３２】
実施例１：
【化２８】
2017536379.tif 000055
工程１−１：
【化２９】
2017536379.tif 000056
１ドラムバイアルに、６（α）−エチル−ケノデオキシコール酸（６−ＥＣＤＣＡ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＴＢＳＣｌ（１０７．５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（５７．２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、反応混合物をＲＴで２２時間撹拌した。分離漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン−水（１０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）で洗浄した。乾燥させ、濾過し、濃縮して得られた白色固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４９．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃まで冷却した。次いで、反応混合物を、ｐＨ７未満になるように０．１ＮのＨＣｌを添加して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後に得られた粗物質をコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（１２ｇのＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝０〜４０％）により精製し、白色固体として、２工程で８８ｍｇ、６５．６％収率の化合物（１）を得た。
【０１３３】
工程１−２：
【化３０】
2017536379.tif 000057
ＴＢＳ保護した６（α）−エチル−ケノデオキシコール酸化合物（１）（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７４μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出（２回）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、２５℃で真空濃縮した。残留物をヘキサン中に取り、Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過し、２５℃で真空濃縮した。粗生成物の化合物（２）（１５０ｍｇ）を精製することなく次の工程に使用した。
【０１３４】
工程１−３：
【化３１】
2017536379.tif 000058
上記で得られたアシルアジド化合物（２）（７５ｍｇ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解し、５時間還流した。混合物を室温まで冷却し、ナフタレン−２−スルホンアミド（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を溶離液として０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−スルホニル尿素化合物（３）（７４ｍｇ）を得た。
【０１３５】
工程１−４：
【化３２】
2017536379.tif 000059
上記で得られた化合物（３）（７４ｍｇ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、続いて、３７％の濃ＨＣｌを１滴加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を溶離液として０〜５０％のアセトン／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、実施例１の化合物（４４ｍｇ）を得た。
【０１３６】
実施例２から実施例８の実施例を、実施例１で使用したものと同じ手順を用いて調製した。ＭＳデータおよび１Ｈ  ＮＭＲデータを表９に示す。
【化３３】
2017536379.tif 000060
【０１３７】
【表１２】
2017536379.tif 000061
【０１３８】
実施例８：
【化３４】
2017536379.tif 000062
工程８−１：
【化３５】
2017536379.tif 000063
６（α）−エチル−ケノデオキシコール酸（２．１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（１１ｍｌ）に溶解した。この溶液にギ酸（９８％、３．０ｍＬ）および過塩素酸（７０％、２０μＬ）を滴加した。混合物を１０５℃で３．５時間撹拌し、室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。０〜４０％のアセトン／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーによる残留物の精製により、化合物（８−１）（７３０ｍｇ）を得た。
【０１３９】
工程８−２：
【化３６】
2017536379.tif 000064
化合物（８−１）（７３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液にＥｔ３Ｎ（４２５μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３４７μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、２５℃で真空濃縮した。上記で得られた粗生成物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で３０分間撹拌し、ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーによる残留物の精製により、化合物（８−２）（４０１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ測定値［Ｍ＋ＮＨ４］＋，５６５．４２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．９５（６Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．６５（３Ｈ，ｓ）。
【０１４０】
工程８−３：
【化３７】
2017536379.tif 000065
化合物（８−２）（４０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１．１ｍＬ）を滴加し、反応液を室温まで温め、１時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。化合物（８−３）（３００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ測定値［Ｍ＋Ｈ］＋，４４８。
【０１４１】
工程８−４：
【化３８】
2017536379.tif 000066
アミン化合物（８−３）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（６７μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３でクエンチし、およびＤＣＭで抽出（３回）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーによる残留物の精製により、化合物（８−４）（５７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ測定値［Ｍ＋ＮＨ４］＋，６１９．３８；［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ］−，６４６．２７。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．８９（６Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）。
【０１４２】
工程８−５：
【化３９】
2017536379.tif 000067
化合物（８−４）（５７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に５０％  ＮａＯＨ水溶液（０．２３ｍＬ、３０当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物の精製により、実施例８の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ測定値［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ］−，５９０．２５。
【０１４３】
実施例９：
【化４０】
2017536379.tif 000068
化合物（８−３）（５７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に５０％  ＮａＯＨ水溶液（０．２３ｍＬ、３０当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物の精製により、実施例９の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ測定値［Ｍ＋１］，３９２．２５。
【０１４４】
実施例１０：
【化４１】
2017536379.tif 000069
アシルスルホンアミド（１０−１）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、−７８℃でＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．４４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物を、飽和酒石酸カリウムナトリウムを用いて０℃でクエンチし、１４時間、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２回）し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーによる残留物の精製により、実施例１０の化合物（４２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ測定値［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ］−，５９０．２９。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６９（１Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．６２（３Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
実施例１１：
【化４２】
2017536379.tif 000070
実施例１１の化合物を、実施例１０の化合物と同様の手順を用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ測定値［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ］−，５５６．３１．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．９３−０．８９（９Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，Ｓ）。
【０１４６】
実施例１２９〜実施例１４３の実施例を、上記と同様の手順を用いて調製した。ＭＳデータを表１０に示す。
【表１３】
2017536379.tif 000071
2017536379.tif 000072
【０１４７】
実施例１０８：
【化４３】
2017536379.tif 000073
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド（１４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をトルエン中の化合物（２ａ）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１０８（１５．５ｍｇ）を得た。
【０１４８】
実施例１０９：
【化４４】
2017536379.tif 000074
１）．化合物（１０９−１）の合成
【化４５】
2017536379.tif 000075
化合物（１０９−ＳＭ）（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温でクロロスルホン酸（１０ｍＬ）に添加し、混合物を１００℃までゆっくりと温め、次いで、２時間、１００〜１１０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、撹拌しながら砕氷１５０ｍＬ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を合わせ、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、黄色の油として表題化合物（１０９−１）１．２５ｇを取得し、これを次の工程で直接使用した。
【０１４９】
２）．化合物（１０９−２）の合成
【化４６】
2017536379.tif 000076
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびアンモニア（４０ｍＬ）中の化合物（１０９−１）の溶液（１．２５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）をＲＴで１．５時間撹拌した。その後、この溶液を濃縮した。残留物を、石油エーテル中４０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物（１０９−２）（５１０ｍｇ、４５％）を得た。
【０１５０】
３）．実施例１０９の合成
【化４７】
2017536379.tif 000077
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（１０９−２）（８７．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の化合物（２ａ）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。この混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１０９（２５．１ｍｇ）を得た。
【０１５１】
実施例１１１：
【化４８】
2017536379.tif 000078
１）．化合物（１１１−１）の合成
【化４９】
2017536379.tif 000079
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のチオフェン（６．０ｇ、７１．３１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２−メチルプロパン（９．７ｇ、７０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）中のトリクロロアルマン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｌｕｍａｎｅ）（９．４ｇ、７０．５０ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌し、一晩ＲＴまで温めた。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、５％水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、黄色油として所望の化合物６．１ｇ（粗）を得た。
【０１５２】
２）．化合物（１１１−２）の合成
【化５０】
2017536379.tif 000080
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１１１−１）の溶液（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（１２．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、氷に注いだ。溶液をＤＣＭで抽出（２０ｍＬで３回）した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色油として（１１１−２）４．１ｇ（粗）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１５３】
３）．化合物（１１１−３）の合成
【化５１】
2017536379.tif 000081
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびアンモニア（４０ｍＬ）中の（１１１−２）の溶液（４．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を１．５時間ＲＴで撹拌した。次いで、濃縮した。残留物を、石油エーテル中４０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物（２．１ｇ、５６％）を得た。
【０１５４】
４）．実施例１１１の合成
【化５２】
2017536379.tif 000082
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（１１３−３）（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＰｈＣＨ３中の化合物（２ａ）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。この混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１１１（２９．４ｍｇ）を得た。
【０１５５】
実施例１１２：
【化５３】
2017536379.tif 000083
１）．化合物（１１２−１）の合成
【化５４】
2017536379.tif 000084
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物（１１２−ＳＭ）の溶液（４ｍＬ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（１０ｍＬ）の氷冷溶液に滴加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、氷に注いだ。溶液をＤＣＭで抽出（２０ｍＬで３回）した。合わせた有機層を、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色油として（１１２−１）１．１ｇ（粗）を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１５６】
２）．化合物（１１２−２）の合成
【化５５】
2017536379.tif 000085
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびアンモニア（４０ｍＬ）中の化合物（１１２−１）（１．１ｇ）の溶液をＲＴで１．５時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮した。残留物を、石油エーテル中５０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物（１１２−２）５５０ｍｇを得た。
【０１５７】
３）．実施例１１２の合成
【化５６】
2017536379.tif 000086
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（１１２−２）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の化合物（２ａ）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１１２（２１．５ｍｇ、１８％）を得た。
【０１５８】
実施例１１３：
【化５７】
2017536379.tif 000087
１）．化合物（１１３−１）の合成
【化５８】
2017536379.tif 000088
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１０００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中６−ＥＣＤＣＡ（１８．０ｇ、０．０４ｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（８６．５ｇ、０．８６ｍｏｌ、２０．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６３ｇ、０．００４ｍｏｌ、０．１当量）、および無水酢酸（８７．３ｇ、０．８６ｍｏｌ、２０．０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を９０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、それを濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、次いで、水（１００ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として所望の化合物（１１３−１）（２０．０ｇ、９２．６％）を得た。
【０１５９】
２）．化合物（１１３−２）の合成
【化５９】
2017536379.tif 000089
ＴＦＡ（１５０ｍＬ）中の（９３−１）の溶液（２０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡＡ（６３．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮａＮＯ２を０℃で４５分かけて、５回に分けて添加した。０℃で１時間撹拌した後、溶液を４０分間で４０℃まで温度を上げた。溶液を室温まで冷却した後、水でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル中１０〜３０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として所望の化合物（１２．２ｇ、６５．６％）を得た。
【０１６０】
３）．化合物（１１３−３）の合成
【化６０】
2017536379.tif 000090
ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中の（１１３−２）の溶液（１１．７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ（５０．０ｇ、８９２．８ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を６ＮのＨＣｌでクエンチし、ｐＨを５〜６に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として所望の化合物（９．０ｇ、８９％）を得た。
【０１６１】
４）．化合物（１１３−４）の合成
【化６１】
2017536379.tif 000091
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（１１３−３）の溶液（５．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（５．９ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５．６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸溶液でクエンチし、ｐＨを５〜６に調整し、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで３回）した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として粗生成物（７．２ｇ、粗）を得た。ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍＬ）中の黄色固体に、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸溶液でクエンチし、ｐＨを５〜６に調整し、酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで３回）した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０〜２０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として所望の化合物（３．３ｇ、５６％）を得た。
【０１６２】
５）．化合物（１１３−５）の合成
【化６２】
2017536379.tif 000092
トルエン（１０ｍＬ）中の（１１３−４）の溶液（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（４．２ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＤＰＰＡ（２．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で順次添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、１００℃まで温め、５時間撹拌した。ＲＴまで冷却した後、トルエン中の化合物（１１３−５）の０．２Ｍ溶液を取得し、次の工程の反応のために、いくつかの部分に分割することができる。
【０１６３】
６）．実施例１１３の合成
【化６３】
2017536379.tif 000093
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のシクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、トルエン中のＰＨ−ＥＴＡ−Ｃ−００５−５の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。この混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１１３（４４．７ｍｇ）を得た。
【０１６４】
実施例１１４：
【化６４】
2017536379.tif 000094
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物（１１４−２）（７１．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、トルエン中の（１１３−５）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１１４（１２．７ｍｇ）を得た。
【０１６５】
実施例１１５：
【化６５】
2017536379.tif 000095
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物（１１５−２）（６３．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５３ｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン中の（１１３−５）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１１５（２５．９ｍｇ）を得た。
【０１６６】
実施例１１６：
【化６６】
2017536379.tif 000096
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物（１１６−２）（７２．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５３ｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン中の（１１３−５）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１１６（２４．２ｍｇ）を得た。
【０１６７】
実施例１１７：
【化６７】
2017536379.tif 000097
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物（１１７−２）（６０．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５３ｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン中の（１１３−５）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１１７（３２．８ｍｇ）を得た。
【０１６８】
実施例１１８：
【化６８】
2017536379.tif 000098
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（１１８−２）（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５３ｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン中の（１１３−５）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１１８（４０ｍｇ）を得た。
【０１６９】
実施例１１９：
【化６９】
2017536379.tif 000099
【０１７０】
１．化合物（１１９−１）の合成
【化７０】
2017536379.tif 000100
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびビストリメチルシリルサルフェート（０．５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間１６０℃で加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、得られた固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次いで、固体をＨ２Ｏに溶解し、溶液を真空濃縮し、白色固体として表題化合物６００ｍｇ（粗）を得た。
【０１７１】
２）．化合物（１１９−２）の合成
【化７１】
2017536379.tif 000101
化合物（１１９−１）（６００ｍｇ）を０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）にＰＣｌ５（９３１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ添加した。次いで、混合物をＲＴまで温めた、次いで、ＲＴで３時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏに溶解した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色固体として表題化合物３２０ｍｇを得、さらに精製することなく直接使用した。
【０１７２】
３）．化合物（１１９−３）の合成
【化７２】
2017536379.tif 000102
アンモニア（１０ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１１９−２）の溶液（３２０ｍｇ）に添加し、室温で１．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を、石油エーテル中４０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶出勾配でのフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物（１６０ｍ、５４．７％）を得た。
【０１７３】
４）．実施例１１９の合成
【化７３】
2017536379.tif 000103
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（１１９−３）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトルエン中の化合物（２ａ）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１１９（２４．３ｍｇ）を得た。
【０１７４】
実施例１２１：
【化７４】
2017536379.tif 000104
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物（１２１−２）（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１５３ｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン中の（９３−５）の溶液（１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３７％  ＨＣｌを１滴添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、白色固体として実施例１２１（２９．７ｍｇ）を得た。以下の所望の実施例を、上記と同様の手順を用いて調製した。ＭＳデータおよび１Ｈ  ＮＭＲデータを表１１に示す。
【０１７５】
【表１４】
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【０１７６】
アッセイ
ヒトＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）アッセイ
リガンド結合媒介性のＦＸＲの活性化を定量するためのリガンド媒介性Ｇａｌ４プロモーターに促進されるトランス活性化の決定。ＦＸＲの活性化を誘導することができる、Ｅｎａｎｔａ社によって開発された化合物の効力および有効性を決定するために、Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社からＦＸＲレポーターアッセイキット（カタログ番号：ＩＢ００６０１）を購入した。このレポーターアッセイシステムの主な用途は、ヒトＦＸＲの機能活性を定量することである。このアッセイは、ヒトＮＲ１Ｈ４タンパク質（ＦＸＲと呼ばれる）を発現するように遺伝子操作された非ヒト哺乳動物細胞のＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を利用する。レポーター細胞はまた、基質を触媒し、光子放出をもたらす甲虫ルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを取り込む。反応の発光強度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーディングルミノメーターを用いて定量する。レポーター細胞は、ＦＸＲ応答性プロモーターに機能的に連結されたルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む。そのため、処理されたレポーター細胞におけるルシフェラーゼ発現の変化の定量化は、ＦＸＲ活性の変化の敏感な代替的測定を提供する。ＥＣ５０および有効性（１００％として設定したＣＤＣＡに対して正規化する）をＸＬフィットによって決定する。このアッセイは、製造元の指示に従う。簡単に説明すると、このアッセイは、異なる用量の化合物と共に細胞を含有する１００μｌの最終容量を用いて、白色９６ウェルプレート中で行った。−８０℃の貯蔵からレポーター細胞を取り出す。凍結細胞のチューブの中に３７℃の細胞回収培地１０ｍｌ量を移すことによって凍結細胞の急速解凍を行う。レポーター細胞のチューブに再び蓋を付け、５〜１０分間、３７℃の水浴にすぐに入れる。水浴からレポーター細胞懸濁液のチューブを取り出す。７０％アルコール綿棒でチューブの外側表面を消毒し、次いで、細胞培養フードにそれを移す。９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに細胞懸濁液９０μｌを分注する。３７℃のインキュベーターにプレートを移し、ウェルの底に細胞を接着させる。希釈プレート（ＤＰ）の中で化合物を希釈し、アッセイプレート（ＡＰ）で細胞に与える。試料のＤＭＳＯ含量を０．２％に維持した。ルシフェラーゼ活性を測定する前に、細胞をさらに２２時間インキュベートした。ＦＸＲ活性を定量する３０分前に、冷蔵庫から検出基質および検出緩衝液を取り出し、それらが室温まで平衡化できるように低照度領域にそれらを置く。プレートの蓋を外し、適切な廃棄容器にそれを吐出することにより、すべての培地内容物を捨てる。清浄な吸収性ペーパータオルの上に反転させたプレートを穏やかに軽くたたき、残留液滴を除去する。細胞は、ウェル底にしっかりと付着したままである。アッセイプレートの各ウェルにルシフェラーゼ検出試薬を１００μｌ加える。アッセイプレートを、少なくとも５分間、室温で静止させた後、ＬＤＲを添加する。装置（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）にセットし、第１のアッセイウェルを読み取る前に、５秒間だけ「プレートシェイク」を行う。読み取り時間は、ウェルあたり０．５秒（５００ｍ秒）であってよい。ＥＣ５０および有効性（１００％として設定したＣＤＣＡに対して正規���する）をＸＬフィットによって決定する。
【０１７７】
インビトロでのヒトＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１）活性アッセイ
ＴＧＲ５受容体に対する本発明の化合物の効力および有効性を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社製の発現キット（ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒｓ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓ  ＧＰＢＡＲ１  ＣＨＯ−Ｋ１  ＧＰＣＲアッセイ；カタログ番号：９５−００４９Ｅ２ＣＰ２Ｓ）を用いて実行するインビトロアッセイを用いて評価した。ＧＰＢＡＲ１（Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのメンバーをコードする。リガンド結合後のＧＰＢＡＲ１活性化は、細胞応答をもたらす一連の二次メッセンジャーカスケードを開始する。ＧＰＢＡＲ１を発現するＣＨＯ細胞の胆汁酸による処理は、細胞内ｃＡＭＰおよび受容体の内在化の産生を誘導する。酵素フラグメント相補性（ＥＦＣ）に基づく競合イムノアッセイを用いて、生細胞内の環状アデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰまたはｃＡＭＰ）レベルを測定することによるＧＰＢＡＲ１活性化の化合物の効力および有効性。
【０１７８】
簡単に説明すると、白色９６ウェルマイクロプレートに細胞を播種した後、試験前に１８〜２４時間、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターの中にそのプレートを入れる。２日目に、製造元の指示に従って適切なｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ  ｅＸｐｒｅｓｓプロトコルを進める。所望のストック濃度でＤＭＳＯ中のアゴニスト化合物を溶解し、細胞アッセイ緩衝液中のアゴニスト化合物の３倍連続希釈液を調製する。各希釈物の濃度は、最終スクリーニング濃度の４倍で調製しなければならない（すなわち、１５μＬの化合物＋４５μＬの細胞アッセイ緩衝液／ｃＡＭＰ抗体試薬）。各希釈について、溶媒の最終濃度は一定のままでなければならない。１５μＬの希釈化合物をアッセイプレートへ移し、３７℃で３０分間このプレートをインキュベートする。アゴニストインキュベーション後、適切なウェルに作業用のｃＡＭＰ検出試薬／ｃＡＭＰ溶液混合物（ｃＡＭＰ溶解バッファー、基質試薬１、ｃＡＭＰ溶液Ｄ）６０μＬを添加する。光から保護しながら、室温（２３℃）で１時間インキュベートする。適切なウェルにｃＡＭＰの溶液Ａ６０μｌを添加する。光から保護しながら、室温（２３℃）で３時間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ標準発光プレートリーダーにて試料を読み取る。対数変換後の平均ＥＣ５０を計算する。
【０１７９】
実施例の化合物ならびに参照化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するために、効力範囲を、下記の表１２にまとめたようにヒトＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）アッセイにおいて決定した。有効性を１００％として設定したＣＤＣＡに対して正規化した。（Ａ＝ＥＣ５０＜０．１μＭ；Ｂ＝０．１μＭ＜ＥＣ５０＜１．０μＭ；Ｃ＝１．０μＭ＜ＥＣ５０＜１０μＭ；Ｄ＝ＥＣ５０＞１０μＭ）。
【０１８０】
【表１５】
2017536379.tif 000119
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【０１８１】
本発明を特にその好ましい実施形態を参照して示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更がなされ得ることを当業者なら理解するであろう。
【国際調査報告】
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