(57)【要約】  本開示は、皮膚を酸性化するよう設計された局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄組成物、および浴水調整剤、ならびに表皮の酸性度を回復させるため、表皮バリアを回復させるため、炎症を抑制するため、バランスの取れた共生微生物叢の維持に適当な環境を確立するため、および表皮(哺乳動物の皮膚の外層)における病原微生物の増殖を阻止するためのそれらの使用を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の、
少なくとも1種の酸性化剤；および
少なくとも1種のカルシウム錯化剤
を含む、局所皮膚用製剤。
【請求項２】
前記酸性化剤が、以下：小さい(すなわち、C1 - C6)モノカルボン酸、小さい(すなわち、C2 - C9)ジカルボン酸、小さい(すなわち、C6 - C9)トリカルボン酸、小さい(すなわち、C6 - C8)ヒドロキシ酸、小さい(すなわち、C6 - C8)ポリヒドロキシ酸またはそのラクトン、酢、および粉末酢のうちの1種以上である、請求項1記載の局所皮膚用製剤。
【請求項３】
前記酸性化剤が、以下：酢酸、グルコノデルタ-ラクトン、酢、および粉末酢のうちの1種以上である、請求項2記載の局所皮膚用製剤。
【請求項４】
前記カルシウム錯化剤が以下：EDTAおよびEGTAの一方または両方である、請求項3記載の局所皮膚用製剤。
【請求項５】
前記の皮膚用製剤のpHが約4.2〜約6.0；約4.3〜約5.9；約4.4〜約5.8；約4.5〜約5.7；約4.6〜約5.6；約4.7〜約5.5；約4.8〜約5.8；約4.9〜約5.3；または約5.0〜約5.2である、請求項3記載の局所皮膚用製剤。
【請求項６】
少なくとも1種のゲル化剤をさらに含む、請求項3記載の局所皮膚用製剤。
【請求項７】
前記ゲル化剤が、一般的なクラスのカルボキシビニルポリマー、天然ゴム、および粘土のうちの1種以上から選択される1種以上の親水性ゲル化剤である、請求項6記載の局所皮膚用製剤。
【請求項８】
前記ゲル化剤が多糖類から構成される1種以上の天然ゴムである、請求項7記載の局所皮膚用製剤。
【請求項９】
前記ゲル化剤が、アクリル酸の架橋ホモポリマーを含む1種以上のカルボマーである、請求項6記載の局所皮膚用製剤。
【請求項１０】
少なくとも1種の防腐剤をさらに含む、請求項3記載の局所皮膚用製剤。
【請求項１１】
前記防腐剤が1,2-ヘキサンジオールと1,2-オクタンジオールの混合物である、請求項10記載の局所皮膚用製剤。
【請求項１２】
重量モル浸透圧濃度調整剤、油、硬化剤、皮膚軟化剤、乳化剤、湿潤剤、親水性または親油性の活性剤、酸化防止剤、香料、充填剤、UV遮断剤、および着色料のうちの1種以上をさらに含む、請求項3記載の局所皮膚用製剤。
【請求項１３】
異常に高い皮膚pHにより少なくとも部分的に特徴付けられる皮膚の疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の皮膚用製剤を患者の罹患した皮膚に投与することを含み、ここで該疾患または該障害が以下：
a)アトピー性皮膚炎(黄色ブドウ球菌(S. aureus)-皮膚のひだに定着する-により悪化することが知られている)；
b)間擦疹(およびカンジダspp.(Candida spp.)による他の皮膚粘膜感染症)；
c)指間感染症；
d)点状角質融解症；
e)悪臭を伴う足および腋窩(コリネバクテリウムspp.(Corynebacterium spp.)の異常増殖と関連していることが多い)；
f)紅色陰癬；
g)幾つかの形態の体部白癬(皮膚のひだにある場合)；
h)足白癬；
i)魚鱗癬；
j)乾癬；
k)ざ瘡；
l)酒さ；
m)脂漏性皮膚炎；
n)おむつ皮膚炎；
o)幾つかの形態の刺激性接触皮膚炎；
p)毛孔性角化症；
q)乾皮症；ならびに
r)尿毒症で一般に見られる皮膚障害
から選択される、上記方法。
【請求項１４】
治療上有効な量の、
少なくとも1種の酸性化剤；
少なくとも1種のカルシウム錯化剤；および
少なくとも1種の合成洗剤
を含む、皮膚用洗浄剤。
【請求項１５】
前記酸性化剤が、以下：小さい(すなわち、C1 - C6)モノカルボン酸、小さい(すなわち、C2 - C9)ジカルボン酸、小さい(すなわち、C6 - C9)トリカルボン酸、小さい(すなわち、C6 - C8)ヒドロキシ酸、小さい(すなわち、C6 - C8)ポリヒドロキシ酸またはそのラクトン、酢、および粉末酢、のうちの1種以上である、請求項14記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項１６】
前記酸性化剤が、以下：酢酸、グルコノデルタ-ラクトン、酢、および粉末酢、のうちの1種以上である、請求項15記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項１７】
前記カルシウム錯化剤が以下：EDTAおよびEGTAの一方または両方である、請求項16記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項１８】
前記皮膚用洗浄剤のpHが、約4.2〜約6.0；約4.3〜約5.9；約4.4〜約5.8；約4.5〜約5.7；約4.6〜約5.6；約4.7〜約5.5；約4.8〜約5.8；約4.9〜約5.3；または約5.0〜約5.2である、請求項16記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項１９】
少なくとも1種のゲル化剤をさらに含む、請求項16記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項２０】
前記ゲル化剤が、一般的なクラスのカルボキシビニルポリマー、天然ゴム、および粘土のうちの1種以上から選択される1種以上の親水性ゲル化剤である、請求項19記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項２１】
前記ゲル化剤が多糖類から構成される1種以上の天然ゴムである、請求項20記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項２２】
前記ゲル化剤が、アクリル酸の架橋ホモポリマーを含む1種以上のカルボマーである、請求項19記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項２３】
少なくとも1種の防腐剤をさらに含む、請求項16記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項２４】
前記防腐剤が1,2-ヘキサンジオールと1,2-オクタンジオールの混合物である、請求項23記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項２５】
重量モル浸透圧濃度調整剤、油、硬化剤、皮膚軟化剤、乳化剤、湿潤剤、親水性または親油性の活性剤、酸化防止剤、香料、充填剤、UV遮断剤、および着色料のうちの1種以上をさらに含む、請求項16記載の皮膚用洗浄剤。
【請求項２６】
異常に高い皮膚pHにより少なくとも部分的に特徴付けられる皮膚の疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項14〜25のいずれか1項に記載の皮膚用洗浄剤を用いて患者の罹患した皮膚を洗浄することを含み、ここで該疾患または該障害が以下：
a)アトピー性皮膚炎(黄色ブドウ球菌(S. aureus)-皮膚のひだに定着する-により悪化することが知られている)；
b)間擦疹(およびカンジダspp.(Candida spp.)による他の皮膚粘膜感染症)；
c)指間感染症；
d)点状角質融解症；
e)悪臭を伴う足および腋窩(コリネバクテリウムspp.(Corynebacterium spp.)の異常増殖と関連していることが多い)；
f)紅色陰癬；
g)幾つかの形態の体部白癬(皮膚のひだにある場合)；
h)足白癬；
i)魚鱗癬；
j)乾癬；
k)ざ瘡；
l)酒さ；
m)脂漏性皮膚炎；
n)おむつ皮膚炎；
o)幾つかの形態の刺激性接触皮膚炎；
p)毛孔性角化症；
q)乾皮症；ならびに
r)尿毒症で一般に見られる皮膚障害
から選択される、上記方法。
【請求項２７】
治療上有効な量の、
少なくとも1種の酸性化剤；および
少なくとも1種のカルシウム錯化剤
を含む、浴水調整剤。
【請求項２８】
前記酸性化剤が、以下：小さい(すなわち、C1 - C6)モノカルボン酸、小さい(すなわち、C2 - C9)ジカルボン酸、小さい(すなわち、C6 - C9)トリカルボン酸、小さい(すなわち、C6 - C8)ヒドロキシ酸、小さい(すなわち、C6 - C8)ポリヒドロキシ酸またはそのラクトン、酢、および粉末酢のうちの1種以上である、請求項27記載の浴水調整剤。
【請求項２９】
前記酸性化剤が、以下：酢酸、グルコノデルタ-ラクトン、酢、および粉末酢のうちの1種以上である、請求項28記載の浴水調整剤。
【請求項３０】
前記カルシウム錯化剤が以下：EDTAおよびEGTAの一方または両方である、請求項29記載の浴水調整剤。
【請求項３１】
異常に高い皮膚pHにより少なくとも部分的に特徴付けられる皮膚の疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項27〜30のいずれか1項に記載の浴水調整剤を浴水に溶解させるかまたは浴水で希釈することにより調整済みの浴水を作製すること、およびこの調整済みの浴水に皮膚の疾患または障害を有する患者を浸からせることを含み、ここで該疾患または障害が、以下：
a)アトピー性皮膚炎(黄色ブドウ球菌(S. aureus)-皮膚のひだに定着する-により悪化することが知られている)；
b)間擦疹(およびカンジダspp.(Candida spp.)による他の皮膚粘膜感染症)；
c)指間感染症；
d)点状角質融解症；
e)悪臭を伴う足および腋窩(コリネバクテリウムspp.(Corynebacterium spp.)の異常増殖と関連していることが多い)；
f)紅色陰癬；
g)幾つかの形態の体部白癬(皮膚のひだにある場合)；
h)足白癬；
i)魚鱗癬；
j)乾癬；
k)ざ瘡；
l)酒さ；
m)脂漏性皮膚炎；
n)おむつ皮膚炎；
o)幾つかの形態の刺激性接触皮膚炎；
p)毛孔性角化症；
q)乾皮症；ならびに
r)尿毒症で一般に見られる皮膚障害
から選択される、上記方法。
【請求項３２】
以下の3種の成分：
請求項1〜12のいずれか1項に記載の局所皮膚用製剤、
請求項14〜25のいずれか1項に記載の皮膚用洗浄剤、および
請求項27〜30のいずれか1項に記載の浴水調整剤；
のうちの1種以上、ならびにその使用に関する説明書を含むキット。
【請求項３３】
前記キットの1種以上の成分を用いる治療の前後に皮膚のpHを評価または測定するための手段をさらに含む、請求項32記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮出願第61／968,073号(2014年3月20日出願)、および米国仮出願第61／971,416号(2014年3月27日出願)の利益を主張するものであり、これらの出願は共に、参照によりその全内容を本明細書中に組み入れるものとする。
技術分野
本開示は、局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤、ならびに表皮の酸外套を回復させるため、および／または破壊された表皮バリアを修復するかもしくは回復させるための、それらの使用を対象とする。表皮の酸外套を回復させることで、開示した組成物により炎症を抑制し、バランスの取れた共生表皮微生物叢の増殖を促進し、病原微生物の増殖を阻止し、皮膚の下層における脂質の合成およびプロセシングを積極的に変化させて、剥離に有益な影響を与え、また過度に高い表皮pHの特徴を共有する様々な皮膚の疾患および障害を治療することができる。
【背景技術】
【０００２】
ヒト皮膚は通常は酸性であり、そのpH値は約4〜約6である。この現象は1892年初期にHeussにより認識され、また1928年には、健康な(かつ通常は酸性の)皮膚により形成される保護的「酸外套」を説明するためにSauremantelというドイツ語を作り出したSchadeおよびMarchioniniによりさらに記載された(Der Sauremantel der Haut nach Gaskettenmessngen.  Klin. Wochenschr. 1928, 7：12-14)。健康な皮膚により示される透過バリアは、一連のラメラ二重層として配列されているその脂質内容物の分布と構成に由来する疎水特性を呈する角質層から生じる(EliasおよびMenon；Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier.  Adv. Lipid Res., 1991；24：1-26)。依然として活発な研究が行なわれている分野ではあるが、低pHの正常なヒト皮膚は、幾つかの内因性機構、例えば、ナトリウム／プロトンポンプタンパク質NHE1の活性、および分泌性ホスホリパーゼA2(sPLA2)ファミリーの酵素のメンバーによるリン脂質からの遊離脂肪酸変換に帰することができると思われる(ChanおよびMauro.  Acidification in the epidermis and the role of secretory phospholipases.  Dermato-Endocrinology April／May／June 2011, 3：84-90)。さらに、表皮バリアは角質層の細胞外脂質膜に特異的に存在し、また酸性のpHは種々の傷害に対する該バリアの能力を維持するのに必要である。該バリアの重要な部分は、例えば、角質層の細胞外空間内の遊離脂肪酸を含み、これは4.5〜6.0のpH値で部分的にイオン化されると、保護的ラメラ液晶を形成する。
【０００３】
ここ10年ほどの間に、表皮バリアの恒常性が皮膚のpHに強く影響を受けること、および皮膚の適当な酸性度が、正常な皮膚の脱落(剥離)を促進しかつ病原微生物の定着から防御する角質層の完全性と結合を維持するために重要であるということが実証されている。近年の総説についてはAliおよびYosipovitch (Skin pH：  From Basic Science to Basic Skin Care, Acta Derm Veneroel, 2013, 93：261-267)を参照されたい。実際、正常な表皮バリアの形成および維持は、酸性環境における、幾つかのクラスの酵素による親油性成分の段階的な生成、遊離およびプロセシングを必要とする。親油性成分のプロセシングに関与するクラスの酵素には、2つのファミリー、β-グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼが含まれ、それぞれ5.6および4.5という至適pHを有する(Rippkeら、The acidic milieu of the horny layer：  New findings on the physiology and pathophysiology of skin pH.  Am. J. Clin. Dermatol. 2002, 3：261-272)。これら2つのファミリーの酵素は、健康な皮膚の正常な透過バリアの必須成分であることが知られているセラミドの合成に関与している。これら2つのファミリーの酵素の酸性至適pH、およびセラミド産生におけるそれらの中心的役割を考慮すると、ラメラ体により分泌される脂質のプロセシングおよびラメラ構造の形成に酸性環境が必要とされることは、恐らく驚くことではないだろう(Mauroら、Barrier recovery is impeded at neutral pH, independent of ionic effects：  Implications for extra-cellular lipid processing. Arch. Dermatol. Res. 1998, 290：215-222)。この通常は酸性である環境のpHが上昇すると、脂質プロセシングが中断され、次いで表皮バリアが妨害または破壊される可能性がある。
【０００４】
健康な角質層の酸性pHは、表皮バリアの恒常性にとって、さらには角質層の完全性および結合にとっても特に重要であるが、角質細胞が皮膚の表面に向かって進むにつれて、遊離水素イオン(H+)の減少勾配が明らかに生じている。また、この逆勾配は正常な剥離にとって重要であると思われる。実際、死んだ角質細胞が皮膚の表面に向かって移動するにつれて、皮膚のpHは(より中性の値へと)わずかに上昇すると考えられている。驚くことではないが、セラミド合成および表皮バリアの確立に関与する酵素と違って、剥離過程に関与する酵素は中性の至適pHを有すると思われる。これらの酵素としては、デスモグレイン1の分解を介して剥離を促進するセリンプロテアーゼである、カリクレイン5(角質層トリプシン様酵素)およびカリクレイン7(角質層キモトリプシン様酵素)が挙げられる。そのため、角質層の表面方向への局所pHの上昇は、これらのセリンプロテアーゼの活性化と、これに対応する、セラミド合成を担う酵素の非活性化をもたらすと考えられている。セリンプロテアーゼ活性が増大すると、ラメラ体分泌が遮断され、また角質細胞が剥離する病状になる。
【０００５】
健康な皮膚の特徴である表皮透過バリアは、下層組織を脱水から保護すると同時に、外部傷害に対する先天的な抵抗性を皮膚に付与する。健康な皮膚の「酸外套」は、健康な皮膚の微生物叢を構成する正常な微生物相の増殖を促進する。健康な皮膚の微生物叢を構成する正常な細菌叢および真菌叢は、健康な皮膚上および皮膚内に見出される弱酸性条件を好む。
【０００６】
病原体による定着に対する防御の手段として健康な微生物叢の増殖を促進することに加えて、ヒトの身体は病原微生物の侵入に対する幾つかの他の系統の防御を進化させてきた。例えば、ヒトの汗にはダーミシジンと命名された天然の抗菌ペプチドが含まれている。ダーミシジンは様々な病原微生物に対する抗菌活性を示す。ダーミシジンはpH 6.5よりもpH 5.5でより有効な殺菌剤であることが知られている(Schittekら、Dermicidin：  A novel human antibiotic peptide secreted by the sweat glands.  Nat. Immumol. 2001, 2：1133-1137)。
【０００７】
汗には硝酸塩も含まれており、これが常在菌により亜硝酸塩に変換される。その結果得られる亜硝酸塩は酸性環境において活性窒素種を形成することが知られており、これが細菌性病原体による定着からさらに防御する(Wellerら、Antimicrobial effect of acidified nitrite on dermatophyte fungi, Candida and bacterial skin pathogens.  J. Appl. Microbiol. 2001, 90：648-652)。
【０００８】
上記を考慮すると、酸外套が損なわれた場合、皮膚において、表皮透過バリアに悪影響を及ぼす広範囲にわたる変化があると思われることは、驚くべきことではない。さらに、透過バリアの破壊を伴うことが知られている幾つかの皮膚疾患もまた、正常な酸外套の破壊と一致するpHの変化と関係していることが見出されている。その結果として、正常で健康な皮膚の特徴である正常な酸外套を再確立および／または維持するために使用しうる局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤が明らかに必要とされている。
【０００９】
さらに、健康な皮膚は、表皮の基底部から表面への特徴的かつ複雑な経皮的カルシウム(Ca2+)勾配を呈する。具体的には、健康な哺乳動物の表皮は、表皮層の基底部において(すなわち、基底層において)低レベルのCa2+を示し、その上に重なる有棘層を経てレベルが徐々に上昇し、顆粒層の外側に向かってピークに達し、そして淡明層および角質層を経て低下する。この特徴的で複雑な勾配は、透過バリアの恒常性と表皮細胞の分化にとって重要であると考えられる。この特徴的な勾配の重要性の根拠は、有機溶剤、洗浄剤または角質層のテープストリッピングにより引き起こされる急性のバリア破壊が存在する研究という形でもたらされる。これらの傷害にもかかわらず、Ca2+勾配は6時間後に再び現れ、その間に透過バリアが並行して回復する(Eliasら、Origin of the epidermal calcium gradient：  Regulation by barrier status and role of active vs passive mechanisms.  J. Invest. Dermatol. 2002, 119：1269-1274)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Der Sauremantel der Haut nach Gaskettenmessngen.  Klin. Wochenschr. 1928, 7：12-14
【非特許文献２】EliasおよびMenon；Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier.  Adv. Lipid Res., 1991；24：1-26
【非特許文献３】ChanおよびMauro.  Acidification in the epidermis and the role of secretory phospholipases.  Dermato-Endocrinology April／May／June 2011, 3：84-90
【非特許文献４】AliおよびYosipovitch (Skin pH：  From Basic Science to Basic Skin Care, Acta Derm Veneroel, 2013, 93：261-267)
【非特許文献５】Rippkeら、The acidic milieu of the horny layer：  New findings on the physiology and pathophysiology of skin pH.  Am. J. Clin. Dermatol. 2002, 3：261-272
【非特許文献６】Mauroら、Barrier recovery is impeded at neutral pH, independent of ionic effects：  Implications for extra-cellular lipid processing. Arch. Dermatol. Res. 1998, 290：215-222
【非特許文献７】Schittekら、Dermicidin：  A novel human antibiotic peptide secreted by the sweat glands.  Nat. Immumol. 2001, 2：1133-1137
【非特許文献８】Wellerら、Antimicrobial effect of acidified nitrite on dermatophyte fungi, Candida and bacterial skin pathogens.  J. Appl. Microbiol. 2001, 90：648-652
【非特許文献９】Eliasら、Origin of the epidermal calcium gradient：  Regulation by barrier status and role of active vs passive mechanisms.  J. Invest. Dermatol. 2002, 119：1269-1274
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
その結果として、正常で健康な皮膚に特徴的に見出されるカルシウム勾配を再確立および／または維持するため、ならびに無傷で回復力に富む透過バリアの確立を促進するために使用できる局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤が明らかに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
詳細な説明
本開示は、表皮の酸外套を修復するかまたは回復させるために使用し、またその結果、破壊された表皮バリアの修復および回復を促進することができる局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤を提供する。また本開示は、表皮の酸外套を維持するために使用し、またその結果、丈夫で健康な表皮バリアを維持することができる局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤を提供する。また本開示は、健康な皮膚で観察される経表皮的カルシウム勾配を連想させる経表皮的カルシウム勾配を回復させるために使用できる局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
表皮の酸外套を回復させて維持することにより、開示した局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤は、皮膚／表皮の炎症を抑制し、バランスの取れた共生表皮微生物叢の増殖を促進し、病原微生物の増殖を阻止し、皮膚の下層における脂質の合成およびプロセシングを積極的に変化させ、剥離に有益な影響を与え、かつ罹患した皮膚の過度に高い(中性またはアルカリ性の)表皮pHにより部分的に特徴付けられる様々な皮膚の疾患および障害を有効に治療することができる。
【００１４】
健康な皮膚で観察される経表皮的カルシウム勾配を連想させる経表皮的カルシウム勾配を回復させて維持することにより、開示した局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤は、健康な皮膚で観察されるような、基底膜上の基底層から角質層の表面への細胞の正常な分化を促進することができる。さらに、健康な皮膚で観察される経表皮的カルシウム勾配を連想させる経表皮的カルシウム勾配を回復させて維持することにより、開示した局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤は、皮膚の健康に必要とされる有効な透過バリアの修復および回復を促進することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
酸性化剤
本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤は、かかる局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤が皮膚と直接接触することになるため、皮膚に適合するよう慎重に選択された酸性化剤を含有する。さらに、酸性化剤の濃度は、所望量の表皮酸化を達成するのに十分な遊離水素イオン(H+)の量を提供するよう慎重に選択される。一般に、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する酸性化剤は、水溶液中で部分的に解離する弱有機酸である。
【００１６】
本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤は、従って、製剤に約pH4.0〜約pH6.0である所望の酸性pHを付与するのに十分な酸性化剤として、1種の弱有機酸、または弱有機酸の組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、弱有機酸は、製剤に約4.2〜約6.0のpHを付与するのに十分である。他の実施形態では、弱有機酸は、製剤に約4.3〜約5.9のpHを付与するのに十分である。他の実施形態では、弱有機酸は、製剤に約4.4〜約5.8のpHを付与するのに十分である。他の実施形態では、弱有機酸は、製剤に約4.5〜約5.7のpHを付与するのに十分である。他の実施形態では、弱有機酸は、製剤に約4.6〜約5.6のpHを付与するのに十分である。他の実施形態では、弱有機酸は、製剤に約4.7〜約5.5のpHを付与するのに十分である。他の実施形態では、弱有機酸は、製剤に約4.8〜約5.4のpHを付与するのに十分である。他の実施形態では、弱有機酸は、製剤に約4.9〜約5.3のpHを付与するのに十分である。他の実施形態では、弱有機酸は、製剤に約5.0〜約5.2のpHを付与するのに十分である。他の実施形態では、弱有機酸は、製剤に約4.6、約4.8、約5.0、約5.2、約5.4、または約5.6のpHを付与するのに十分である。
【００１７】
本開示の局所皮膚用製剤および洗浄剤の場合、前記の弱酸は約0.002 wt％〜約5 wt％の濃度で存在しうる。本開示の局所皮膚用製剤および洗浄剤の幾つかの実施形態では、前記の弱酸は約0.005 wt％〜約1 wt％の濃度で存在しうる。本開示の局所皮膚用製剤および洗浄剤の幾つかの実施形態では、前記の弱酸は約0.1 wt％〜約0.8 wt％の濃度で存在しうる。本開示の局所皮膚用製剤および洗浄剤の幾つかの実施形態では、前記の弱酸は約0.2 wt％〜約0.75 wt％の濃度で存在しうる。
【００１８】
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する弱有機酸は、小さい(すなわち、C1 - C6)モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、またはカプロン酸である。これらの低分子モノカルボン酸は、それぞれ、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、およびヘキサン酸としても知られている。これらの小さい(すなわち、C1 - C6)モノカルボン酸は、水溶液に比較的溶解するという利点を有する。
【００１９】
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する弱有機酸は、小さい(すなわち、C2 - C9)ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸またはアゼライン酸である。これらの低分子ジカルボン酸は、それぞれ、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、ヘプタン二酸、オクタン二酸およびノナン二酸としても知られている。これらの小さい(すなわち、C2 - C9)ジカルボン酸は、水溶液に比較的溶解しかつ1分子当たり2個のカルボキシル基を有するという利点を有する。幾つかの実施形態では、これらの小さい(すなわち、C2 - C9)ジカルボン酸として、不飽和ジカルボン酸、例えば、マレイン酸またはフマル酸(他にはtrans-ブテン二酸としても知られている)が挙げられる。
【００２０】
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する弱有機酸は、小さい(すなわち、C6 - C9)トリカルボン酸、例えば、クエン酸、イソクエン酸、cis-およびtrans-アコニット酸、プロパン-1,2,3-トリカルボン酸(トリカルバリル酸またはカルバリル酸としても知られている)、ならびにトリメシン酸(ベンゼン-1,3,5-トリカルボン酸としても知られている)である。これらの小さい(すなわち、C6- C9)トリカルボン酸は、水溶液に比較的溶解しかつ1分子当たり3個のカルボキシル基を有するという利点を有する。
【００２１】
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する弱有機酸は、小さい(すなわち、C4 - C8)ヒドロキシ酸、例えば、アルファヒドロキシ酸、グリコール酸、リンゴ酸、乳酸(ヒドロキシプロパン酸としても知られている)、イソクエン酸、酒石酸、マンデル酸(フェニルグリコール酸)、およびベンジル酸(ジフェニルグリコール酸)である。
【００２２】
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する弱有機酸は、小さい(すなわち、C6 - C8)ポリヒドロキシ酸、および多くの場合は糖酸とも称されるそれらのラクトンである。例えば、幾つかの実施形態では、前記の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する弱有機酸は、グルコン酸および／またはそのラクトンであるグルコノデルタ-ラクトンであってもよく、これは以下にさらに説明するように、グルコノラクトンとしても知られている。
【００２３】
「グルコノデルタ-ラクトン」は、「グルコノラクトン」、「D-グルコノ-1,5-ラクトン」、「1,5-D-グルコノラクトン」、「1,5-デルタ-グルコノラクトン」、「D-グルコン酸δ-ラクトン」、または「GDL」としても知られており、下記構造：
【化１】
2017509705.tif 000002
を有するD-グルコン酸のラクトン(環状エステル)または酸化誘導体を指す。グルコノラクトンは、金属をキレート化することが可能であり、かつフリーラジカルの捕捉もしうるポリヒドロキシ酸(PHA)である。水に溶解させると、グルコノラクトンは部分的に加水分解されてグルコン酸となり、ラクトン型と酸型のバランスが化学平衡として確立される。グルコン酸は非腐食性、不揮発性、非毒性で3.7のpKaを有する穏やかな有機酸である(Ramachandranら、Gluconic Acid：  A Review.  Food Technol. Biotechnol. 2006；44(2)： 185-95.)。これらの特性のため、グルコノデルタ-ラクトンは「金属イオン封鎖剤」および「酸味料」の両方として食品に使用される。食品添加物に関連して一般に使用される用語である「金属イオン封鎖剤」は、さもなければ食品中の油脂の酸化における触媒として働く金属イオン、特に銅、鉄およびニッケルイオンとのキレート錯体を形成することにより、食料品の品質および安定性を改善する。特に、遊離鉄イオンをキレート化することにより、グルコノデルタ-ラクトンはヒドロキシルラジカルの生成を阻止し、それによって酸化防止剤として働く。
【００２４】
加えて、グルコノデルタ-ラクトンは光保護活性を有することも知られており(Bernsteinら、The polyhydroxy acid gluconolactone protects against ultraviolet radiation in an in vitro model of cutaneous photoaging.  Dermatol. Surg. 2004 Feb., 30(2 Pt 1)：189-95.)、またアルファヒドロキシ酸として、グルコノデルタ-ラクトンが角質層の剥離を増進し、皮膚の外観を改善し、かつ皮膚刺激を予防することが知られている(Berardescaら、Alpha hydroxyacids modulate stratum corneum barrier function. Br. J. Dermatol. 1997 Dec, 137(6)：934-8)。その結果、グルコノデルタ-ラクトンは、開示した製剤の幾つかの実施形態では、皮膚を酸性化し、紫外線放射による損傷から皮膚を保護し、刺激を軽減または予防し、所望の角質層剥離を増進し、かつ皮膚の外観を改善するその能力のために酸性化剤として利用される。幾つかの実施形態では、グルコノデルタ-ラクトンは、本明細書中に記載したように、他の弱有機酸と組み合わせて使用される。
【００２５】
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する弱有機酸はいわゆる「糖酸」であり、これはカルボキシル基が結合した単糖であって、多くの場合はポリヒドロキシ酸と称することができる。例えば、幾つかの実施形態では、前記の皮膚用製剤に使用する弱有機酸は、グリセリン酸、キシロン酸、アスコルビン酸、アルドン酸、ウロソン酸、ウロン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、粘液酸、サッカリン酸、またはアルダル酸でありうる。
【００２６】
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する弱有機酸は、いわゆるビオン酸であり、これはポリヒドロキシ酸に連結された炭水化物モノマーを有する。例えば、幾つかの実施形態では、前記の皮膚用製剤に使用する弱有機酸は、ラクトビオン酸(グルコン酸とガラクトースの縮合により形成される二糖)、マルトビオン酸、およびセロビオン酸、またはその組み合わせである。
【００２７】
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する弱有機酸は、天然物の固有成分として提供される。例えば、幾つかの実施形態では、弱有機酸は酢の成分として提供される酢酸である。幾つかの実施形態では、前記酸性化剤を含有する天然物を、例えば、噴霧乾燥により加工することで、弱有機酸を含有する天然物を本来の形態から変更された形態で提供する。例えば、幾つかの実施形態では、弱有機酸は粉末酢の成分として提供される酢酸である。弱有機酸が酢などの天然物の成分または粉末酢などの加工された天然物として提供されるこれらの実施形態では、その天然物、または加工された天然物は、様々な他の成分を提供しうる。例えば、酢の酢酸と共に提供されうる他の成分には、没食子酸、4-ヒドロキシベンズアルデヒド、カテキン、バニリン酸、カフェー酸、シリンガ酸、バニリン、シリンガアルデヒド、p-クマル酸、m-クマル酸、アニスアルデヒド、エピカテキン、シナピン酸、サリチルアルデヒド、スコポレチン、ベラトルアルデヒドおよびo-クマル酸がある(Galvezら、Analysis of polyphenolic compounds of different vinegar samples.  Zeitschrift fur Lebensmittel-Untersuchung und Forschung；1994, 199(1)：29-31およびCerezoら、The phenolic composition of red wine vinegar produced in barrels made from different woods.  Food Chem. 2008, 109(1)：606-615)。一般に、これらの他の成分はごく少量、またはほんの微量見出され、ほとんど検出できない。
【００２８】
幾つかの実施形態では、前記の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤に使用する酸性化剤は、先に開示した種から選択される単一種の弱有機酸である。他の実施形態では、前記の皮膚用製剤および浴水調整剤に使用する酸性化剤は、先に開示した種から選択される種々の弱有機酸種の慎重に選択された組み合わせである。
【００２９】
カルシウムキレート化剤
本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤は、カルシウムをキレート化する1成分、または複数の成分も含みうる。幾つかの実施形態では、カルシウムキレート化剤はエチレンジアミン四酢酸、すなわちEDTAである。他の実施形態では、カルシウムキレート化剤はエチレングリコール四酢酸、すなわちEGTAである。さらに他の実施形態では、カルシウムキレート化剤はEDTAとEGTAの組み合わせである。
【００３０】
前記の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤に使用するカルシウムキレート化剤がEDTAである場合、該EDTAは約0.05 wt％の濃度で見出されうる。幾つかの実施形態では、EDTAはカルシウムキレート化剤として使用され、かつ該EDTAは約0.001 wt％〜約0.5 wt％に及ぶ濃度で存在する。幾つかの実施形態では、EDTAはカルシウムキレート化剤として使用され、かつ該EDTAは約0.01 wt％〜約0.25 wt％の濃度で存在する。幾つかの実施形態ではEDTAはカルシウムキレート化剤として使用され、かつ該EDTAは約0.02 wt％〜約0.1 wt％の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、EDTAはカルシウムキレート化剤として使用され、かつ該EDTAは約0.04 wt％〜約0.08 wt％の濃度で存在する。
【００３１】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、カルシウムキレート化剤の量および種類は、カルシウムを角質層の最外層から除去し、かつ健康な皮膚のカルシウム勾配(カルシウム濃度が基底層および有棘層を経て徐々に上昇し、外側の顆粒層でピークに達した後、淡明層および角質層を経て低下する)を連想させるカルシウム勾配の形成を助長するのに十分なキレート化能力を提供するために、慎重に選択される。
【００３２】
増粘剤、粘度増強剤、および／またはゲル化剤
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤および皮膚用洗浄剤は、増粘剤、粘度増強剤、もしくはゲル化剤、またはその組み合わせを含む。これらの薬剤はいずれも、製剤の粘度を高めるように作用し、またゲル化またはチキソトロピー挙動などの他の望ましい特徴を前記の皮膚用製剤に付与することもできる。かかる増粘剤、粘度増強剤、またはゲル化剤は、ヒトの皮膚に適合し、かつ有害ではないことが知られている、任意のそうした薬剤から選択することができる。
【００３３】
幾つかの実施形態では、本開示の皮膚用組成物は、一旦適用されると、製剤の酸性化剤および／またはカルシウムキレート化剤の持続的な局所濃度を提供する水溶性ゲルである。かかるゲル製剤には、例えば、一般的なクラスのカルボキシビニルポリマー、天然ゴム、および粘土から選択しうる親水性ゲル化剤を利用することができる。使用しうる親油性ゲルとしては、ベントンなどの変性粘土、ステアリン酸アルミニウムなどの脂肪酸の金属塩、および疎水性シリカが挙げられる。
【００３４】
幾つかの実施形態では、本開示の皮膚用洗浄剤の局所皮膚用製剤に用いるゲル化剤は、多糖類から構成される天然ゴムなどの天然に存在するゲル化剤である。幾つかの実施形態では、本開示の皮膚用製剤に用いるゲル化剤は、キサンタンガム、ゲランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、カラギーナン、トラガカント、ペクチンおよびゼラチンから選択される。幾つかの実施形態では、本開示の皮膚用製剤に用いるゲル化剤は、合成的に処理された多糖類ゲル化剤、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースである。幾つかの実施形態では、本開示の皮膚用製剤に用いるゲル化剤は、合成的に製造されたゲル化剤、例えば、カルボマー、ポロキサマー、またはポリビニルアルコールである。幾つかの実施形態では、本開示の皮膚用製剤に用いるゲル化剤は、特定の種類のカルボマー、例えば、Carbopol(登録商標)などのアクリル酸の架橋ホモポリマーを含むカルボマーである。本開示の特定の皮膚用製剤では、ゲル化剤は、Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, OHにより製造および販売されているCarbopol(登録商標)Ultrez 30ポリマー、Carbopol(登録商標)910、Carbopol(登録商標)934、Carbopol(登録商標)934P、Carbopol(登録商標)940もしくはCarbopol(登録商標)941、またはその組み合わせでありうる。
【００３５】
幾つかの実施形態では、用いるゲル化剤により、チキソトロピー性を呈する安定したヒドロゲルが形成される。これらの実施形態では、ゲル化剤は天然粘土および合成粘土から選択することができる。幾つかの実施形態では、前記ヒドロゲルは、天然粘土鉱物であるヘクトライトに構造上および組成上類似している完全合成鉱物の使用により得ることができる。しかしながら、天然粘土とは異なり、合成鉱物は典型的には不純物を含まないが、天然ヘクトライトと構造上は同等でありうる。かかる合成鉱物の1つは、American Chemical Society's Chemical Abstracts Service(CAS)にケイ酸マグネシウムリチウムナトリウムの名称で(登録番号53320-86-8)、またCosmetic, Toiletries and Fragrance Association (CTFA)辞典にケイ酸マグネシウムナトリウムとして記載されている。この合成鉱物は、LAPONITE(登録商標)(Southern Clay Products, Inc., Gonzales, TXの登録商標)という商品名で市販されている。少なくとも1種のゲル化剤の他の非限定的な例としては、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、スメクタイト粘土、およびアロフェンなどの非晶質粘土鉱物；二層型の結晶性粘土鉱物、例えば、等次元状結晶(equidimensional crystal)、カオリナイト、およびナカライト(nacarite)；細長い結晶、例えばハロイサイト；三層型の結晶性粘土鉱物、例えば、ナトリウムモンモリロナイト、カルシウムモンモリロナイト、ソーコナイト、バーミキュライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、およびベントナイト；鎖構造の結晶性粘土鉱物、例えば、アタパルジャイト、セピオライト、およびパリゴルスカイト；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００３６】
いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、天然および合成の粘土鉱物の膨潤性により、水和の際のコロイド粒子の形成が可能になると考えられる。これらのコロイド粒子は反発的表面電荷を示す可能性があり、その結果、該電荷により溶液中の均一懸濁物を維持できる可能性がある。このコロイド懸濁物に、例えば、USP塩化ナトリウム、USP塩化カリウムなどのイオン化合物を添加すると、反発的粒子電荷を有意に減少させることができ、使用する粘土鉱物に特有でありうるレオロジー特性を持つ粘性水性ゲルの形成が可能となる。形成されたゲルは、古典的にはチキソトロピックと称される流動特性およびレオロジー挙動などの少なくとも1つの特性を示す可能性があり、その際、半固体ゲルは振盪または攪拌によりゾル(希薄液)となるよう誘導され、また静置時にはもう一度半固体ゲルに戻ることができる。
【００３７】
少なくとも1種のゲル化剤が、前記の組成物中に、任意の所望量または有効量で存在しうる。幾つかの実施形態では、少なくとも1種のゲル化剤は、前記の組成物全体の約0.1 wt％〜約10 wt％の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、少なくとも1種のゲル化剤は、前記の組成物全体の約0.2 wt％〜約5 wt％の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、少なくとも1種のゲル化剤は、前記の組成物の総重量の約0.4 wt％〜約1.0 wt％の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、少なくとも1種のゲル化剤は、前記の組成物の総重量の約0.5 wt％〜約0.8 wt％の濃度で存在する。少なくとも1種のゲル化剤の濃度を変更することで、前記のゲル組成物に重液から粘度の高い、わずかに濁ったゲルまでの粘稠度を持たせることができる。
【００３８】
幾つかの実施形態では、少なくとも1種の有機修飾剤を、前記の少なくとも1種のゲル化剤と、両方の最も良い特性を実現するために組み合わせることができる。少なくとも1種のゲル化剤および少なくとも1種の有機修飾剤は、組み合わせで、例えば約4部の少なくとも1種のゲル化剤と約1部の少なくとも1種の有機修飾剤というおおよその比率で使用することができる。少なくとも1種の有機修飾剤は、一般的には本質的にセルロース由来である可能性があり、また典型的にはチキソトロピー性ゲルを形成させるために当分野で使用することができる。少なくとも1種の有機修飾剤の非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、カルボマー、キサンタンガム、ポリエチレングリコール(PEG)ブロック重合体、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００３９】
ゲル製剤である本開示の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤の全ての実施形態では、1種または複数種のゲル化剤を、特にある一定の望ましいレオロジー特性を該ゲル製剤に付与するために選択する。本開示の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤の全ての実施形態では、利用したゲル化剤は、これらの望ましいレオロジー特性を、ゲル製剤に、該製剤が皮膚を酸性化しかつ治療すべき疾患または障害を治療する上で効果を呈するのに必要な所望の標的酸性pHで付与しなければならない。さらに、使用する増粘剤、粘度増強剤、またはゲル化剤の選択は、一般に、何がヒトの皮膚に最も適合するか、および何が抗原性が最も低いかによって決定される。
【００４０】
防腐剤
場合によっては、また幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤は防腐剤を含みうる。適当な防腐剤の選択は、かかる局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤がそれらを適用する皮膚の刺激または過敏症を引き起こさないことを保証するために、慎重に為されなければならない。さらに、本開示の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤に使用すべき防腐剤は、欧州連合の加盟国により化粧製品に認められている防腐剤のリストからの防腐剤を含んでいてもよく、例として、安息香酸およびその塩、プロピオン酸およびその塩；サリチル酸およびその塩；ヘキサ-2,4-ジエン酸およびその塩；ホルムアルデヒドおよびパラホルムアルデヒド；ビフェニル-2-オールおよびその塩；ピリチオン亜鉛；無機亜硫酸塩および亜硫酸水素塩；クロロブタノール；4-ヒドロキシ安息香酸およびその塩とエステル；3-アセチル-6-メチルピラン-2,4-(3H)-ジオンおよびその塩；ギ酸およびそのナトリウム塩；3,3’-ジブロモ-4,4’-ヘキサメチレンジオキシジベンズアミジンおよびその塩；チオメルサール；フェニル水銀塩；ウンデカ-10-エン酸およびその塩；5-ピリミジンアミン、1,3-ビス-(2-エチルヘキシル)ヘキサヒドロ-5-メチル；5-ブロモ-5-ニトロ1,3-ジオキサン；ブロノポール；2,4-ジクロロベンジルアルコール；1-(4-クロロフェニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)尿素；クロロクレゾール；5-クロロ-2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェノール；クロロキシレノール；N,N”-メチレンビス[N’[3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]尿素]；ポリ(メチレン)、α,ω-ビス[[[(アミノイミノメチル)アミノ]イミノメチル]アミノ]-、二塩酸塩；2-フェノキシエタノール；メテナミン；メテナミン3-クロロアリロクロリド；1-(4-クロロフェノキシ)-1-(イミダゾール-1-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；1-(4-クロロフェノキシ)-1-(イミダゾール-1-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オン；ベンジルアルコール；1-ヒドロキシ-4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-2ピリドンおよびそのモノエタノールアミン塩；2,2'-メチレンビス(6-ブロモ-4-クロロフェノール)；4-イソプロピル-m-クレゾール；5-クロロ-2-メチル-イソチアゾール-3(2H)-オンおよび2-メチルイソチアゾール-3(2H)-オンと塩化マグネシウムおよび硝酸マグネシウムとの混合物；2-ベンジル-4-クロロフェノール；2-クロロアセトアミド；N,N'-ビス(4-クロロフェニル)-3,12-ジイミノ-2,4,11,13-テトラアザテトラデカンジアミジンおよびそのジグルコン酸塩、二酢酸塩および二塩酸塩；1-フェノキシプロパン-2-オール；アルキル(C12-C22)トリメチルアンモニウムブロミドおよびクロリド；4,4-ジメチル-1,3,-オキサゾリジン；N-(ヒドロキシメチル)-N-(ジヒドロキシメチル-1,3-ジオキソ-2,5-イミダゾリジニル-4)-N'-(ヒドロキシメチル)尿素；ベンゼンカルボキシミドアミド、4,4'-(1,6-ヘキサンジイルビス(オキシ))ビス-、およびその塩(例えば、イソチオン酸塩およびp-ヒドロキシ安息香酸塩)；グルタルアルデヒド(ペンタン-1,5-ジアール)；5-エチル-3,7-ジオキサ-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン；3-(p-クロロフェノキシ)-プロパン-1.2-ジオール；ヒドロキシメチルアミノ酢酸ナトリウム；二酸化チタンに担持された塩化銀；ベンゼンメタンアミニウム、N,N-ジメチル-N-[2-[2-[4-(1,1,3,3,-テトラメチルブチル)フェノキシ]エトキシ]エチル]-、クロリド；ベンザルコニウ��塩化物、臭化物およびサッカリン酸塩；メタノール、(フェニルメトキシ)-；3-ヨード-2-プロピニルブチルカルバマート；ならびに2-メチル-2H-イソチアゾール-3-オンが挙げられる(化粧製品に関しては、2009年11月30日の欧州議会および理事会規則(EC)1223/2009の附属書Vを参照されたい)。
【００４１】
本開示の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤に使用すべき他の防腐剤の例は、メチル-パラベン、エチル-パラベン、プロピル-パラベン、ブチル-パラベン、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、メチルクロロ-イソチアゾロン、メチル-イソチアゾロン、ヨードプロピニルブチルカルバマート、メチルジブロモグルタロニトリル、安息香酸ナトリウム、クロルアセトアミド、フェノキシエタノール、トリクロサン、DMDM-ヒダントイン、クアテルニウム-15、ベンジルアルコール、カプリリルグリコール、プロピレングリコール、ヨードプロピニル、パラベン、カプリル酸、およびソルビン酸カリウム、またはその組み合わせを含みうる。幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤は、Symrise Inc., of Teterboro, New JerseyからSymDiol(登録商標)68の商品名で市販されている、1,2-ヘキサンジオールと1,2-オクタンジオール(またはカプリリルグリコール)の相乗的混合物を含有しうる。
【００４２】
前記の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤とは違って、本開示の浴水調整剤は一般に、それらが微生物の増殖を支持しない乾燥粉末として調製および送達されるため、追加の防腐剤を必要としない。さらに、本開示の浴水調整剤と局所皮膚用製剤および皮膚用洗浄剤は共に、通常は、浴水調整剤の乾燥粉末中に存在するか局所適用のためのヒドロゲル中に存在するかにかかわらず抗菌活性をも有し、またそれ故に防腐剤の1種としても機能しうる、EDTAなどのカルシウムキレート化剤を含む。
【００４３】
存在する場合、前記の局所製剤または皮膚用洗浄剤に使用する防腐剤、または防腐剤の組み合わせは、約1 wt％以下の濃度で使用する。幾つかの実施形態では、防腐剤は、約0.01 wt％〜約8.0 wt％の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、防腐剤は、約0.05 wt％〜約4.0 wt％の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、防腐剤は、約0.1 wt％〜約2.0 wt％の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、防腐剤は、約0.5 wt％〜約1.0 wt％の濃度で存在する。
【００４４】
重量モル浸透圧濃度調整剤
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤または浴水調整剤は、鉱物塩などの重量モル浸透圧濃度調整剤を含む。幾つかの実施形態では、前記の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤または浴水調整剤中に存在する重量モル浸透圧濃度調整剤は、塩化ナトリウムもしくは塩化カリウム、またはその組み合わせから選択される。存在する場合、重量モル浸透圧濃度調整剤は、前記の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤の重量モル浸透圧濃度を、健康なヒト組織のおおよその重量モル浸透圧濃度(1キログラム当たり約285〜約295ミリオスモル、またはおよそ0.9％w／vの塩化ナトリウム、または1リットルの水性製剤当たり約9.0 gの塩化ナトリウム)とほぼ一致させる役割を果たす。幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤は、皮膚への改善された感触のために重量モル浸透圧濃度調整剤を含む。
【００４５】
追加の成分
幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤または皮膚用洗浄剤は、化粧用調製物中に一般的に含まれる従来の構成要素から選択される追加の成分を含む。例えば、本開示の皮膚用製剤は、水、油、硬化剤(stiffeners)、皮膚軟化剤、乳化剤、湿潤剤、親水性または親油性の活性剤、酸化防止剤、香料、充填剤、UV遮断剤、および着色料（着色剤）を含みうる。硬化剤は通常、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコールおよびミリスチルアルコール、またはその組み合わせから選択される油溶性脂肪アルコールである。皮膚軟化剤は通常、ミリスチン酸イソプロピル、ラノリン、ラノリン誘導体、パルミチン酸イロプロピル、ステアリン酸イロプロピルおよび対応するセバシン酸塩、ならびにその組み合わせである。乳化剤は、好ましくは非イオン性であり、また通常はソルビタンモノオレアートおよびステアリン酸ポリオキシル40、またはその組み合わせである。湿潤剤は通常、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、グリセリンまたはその組み合わせである。油としては、存在する場合、鉱物油、植物油(すなわち、ホホバ油、アンズ油、およびゴマ油)、合成油(すなわち、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸オクチル、水添ポリイソブテン)、シリコーン油(すなわち、シクロメチコン)ならびにフッ素化油(すなわち、ペルフルオロポリエーテル)を挙げることができる。セチルアルコールなどの脂肪アルコール、および脂肪酸を、同様にこれらの油に添加してもよい。本開示の局所皮膚用組成物または皮膚用洗浄剤に同様に組み入れることができる親水性活性剤としては、タンパク質またはタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、特にグリセロールまたはソルビトール、尿素、アラントイン、糖および糖誘導体を挙げることができる。本開示の局所皮膚用組成物または皮膚用洗浄剤に同様に組み入れることができる親油性活性剤としては、レチノール(ビタミンA)およびその誘導体、トコフェロール(ビタミンE)およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、精油、ならびにサリチル酸およびその誘導体を挙げることができる。親油性または親水性の特性を有するUV遮断剤もまた、本開示の組成物中に、単独で、またはチタンの酸化物および亜鉛の酸化物と組み合わせて含めることができる。
【００４６】
これらの追加の成分、またはその様々な組み合わせはいずれも、約1 wt％以下の濃度で存在しうる。幾つかの実施形態では、追加の成分は、約0.01 wt％〜約1.0 wt％の濃度で存在しうる。幾つかの実施形態では、追加の成分は、約0.02 wt％〜約0.5 wt％の濃度で存在しうる。幾つかの実施形態では、追加の成分は、約0.04 wt％〜約0.25 wt％の濃度で存在しうる。幾つかの実施形態では、追加の成分は、約0.05 wt％〜約0.1 wt％の濃度で存在しうる。
【００４７】
製剤の種類
局所皮膚用製剤
本開示の局所皮膚用製剤は、それが特定の患部に対する局所的なものであるか、またはより全身的なものであるかにかかわらず、皮膚への即時適用に適した任意の形態で提供することができる。該製剤は、液体、ゲル、ローション、クリーム、軟膏またはエアゾールの形態であってもよい。理想的には、該製剤を、皮膚の特定の患部により長く持続する被覆を提供するためにゲルまたはローションとして製剤化する。かかるゲルまたはローションは水性であってもよく、また適切なゲル化剤または増粘剤を含有する。あるいは、該製剤をエマルション(水中油型エマルションまたは油中水型エマルション)として提供してもよい。かかるエマルションは、典型的には、先に概説したような、皮膚に適合しかつ皮膚への直接適用に適していることが知られている従来の構成要素を使用して調製する。
【００４８】
言及した通り、本開示の局所皮膚用製剤は、液体、ゲル、ローション、クリーム、軟膏またはエアゾールの形態をとりうる。従って、該局所皮膚用製剤は、患部皮膚に直接適用するよう設計されている。適用方法の1つは、単に該製剤を罹患した皮膚に塗り込むことであろう。あるいは、エアゾールとして製剤化した場合、その製剤は、単に罹患した皮膚にエアゾールを噴霧することにより適用できる。この適用の方法には、皮膚を物理的に損なわないという利点を有し、皮膚が高度に炎症を起こしている、圧痛がある、および／または接触に敏感である場合に有利となることがある。
【００４９】
浴水調整剤
本開示は、入浴中の広範囲の皮膚の治療のために使用できる浴水調整剤もまた提供する。これらの実施形態では、浴槽に湯を満たす間に、またはその直後に、ある量の粉末化した浴水調整剤を浴槽に添加し、さらに浴水と十分に混合する。一旦完全に混合したら、患者は患部を(または実際には全身を)調整済みの浴水に一定期間浸すだけでよい。幾つかの実施形態では、浴水と混合した後の浴水調整剤は、5分間、10分間、15分間、20分間、30分間、40分間、50分間または60分間、罹患した皮膚、または全身を浸すことによる治療を可能にするには十分である。浸すことによる治療に続き、患者は調整済みの浴水を真水で濯ぎ落とすことを選択してもよいし、または単に、濯がずにタオルで乾かして服を着てもよい。調整済みの浴水は弱酸性であるため、目に入らないよう注意すべきである。
【００５０】
皮膚用洗浄組成物--身体洗浄剤および棒状石鹸
本明細書中に記載した皮膚用組成物および浴水調整剤に加えて、本開示は、開示した皮膚用組成物および浴水調整剤と同じ特徴および成分のうちの多くを組み入れた皮膚用洗浄組成物もまた提供する。幾つかの実施形態では、これらの皮膚用洗浄組成物は、液状身体洗浄剤である。他の実施形態では、これらの皮膚用洗浄組成物は棒状の「石鹸」である。皮膚用洗浄組成物のこれらの実施形態のいずれにおいても、含める成分は、適切に酸性であり、かつ／またはカルシウムをキレート化する組成物を得るために慎重に選択される。幾つかの実施形態では、該皮膚用洗浄組成物は、酸性化剤、カルシウムキレート化剤、およびある種の、または複数種の組み合わせの合成洗剤を含む。
【００５１】
幾つかの実施形態では、本開示の皮膚用洗浄組成物に使用する1種または複数種の合成洗剤は、少なくとも1種の陽イオン洗剤の形態、少なくとも1種の両性電解質(もしくは両性)洗剤の形態、またはそのある種の組み合わせである。これらの実施形態で使用する陽イオン洗剤は一般に、通常は分子の正電荷および界面活性特性の付与に関与している少なくとも1つの第4級アミン基を含む長鎖陽イオンを含有する。かかる合成陽イオン洗剤は、配合用の成分として粉末形態、ペーストの形で、または水溶液として提供されることが多く、湿潤特性、起泡特性および乳化特性、ならびに場合によっては、殺菌特性を提供することができる。これらの実施形態で使用する両性電解質洗剤は一般に、長鎖双性イオン(すなわち、正電荷または負電荷を有するイオン性基の組み合わせ)を含有する。幾つかの実施形態では、中性または非イオン洗剤を陽イオン洗剤および／または両性電解質洗剤と組み合わせて使用することもできる。陰イオン洗剤もまた具体化した皮膚用洗浄組成物に使用することができるが、かかる陰イオン洗剤を使用する場合、先に開示した通り、それらは約pH4.0〜約pH6.0のpHを有しかつ前記酸性化剤のうちの1種以上を含む最終組成物との関連において湿潤特性、起泡特性または乳化特性を提供できなければならない。
【００５２】
開示した皮膚用洗浄組成物に使用しうる陽イオン合成洗剤(界面活性剤)の具体例としては、オクテニジン二塩酸塩、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、およびジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミドが挙げられる。開示した皮膚用洗浄組成物に使用しうる両性電解質(両性)洗剤(界面活性剤)の具体例としては、3-[(3-コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート、スルタイン、例えばコカミドプロピルヒドロキシスルタイン、ベタイン、例えばコカミドプロピルベタイン、およびレシチンが挙げられる。開示した皮膚用洗浄組成物に使用しうる非イオン洗剤(界面活性剤)の具体例としては、脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール(セチルアルコールとステアリルアルコールの混合物)、オレイルアルコール；ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテルおよびBrij；ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル；グルコシドアルキルエーテル、例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシドおよびオクチルグルコシド；ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル、例えばTriton X-100；ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、例えばNonoxynol-9；グリセロールアルキルエステル、例えば、ラウリン酸グリセリル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、例えばソルビン酸塩；ソルビタンアルキルエステル；コカミドMEA；コカミドDEA；ドデシルジメチルアミンオキシド；ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロック共重合体；ならびにポリエトキシ化牛脂アミンが挙げられる。これらの皮膚用洗浄組成物に使用しうる合成陰イオン洗剤の具体例としては、例えば、ココイルイセチオン酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、ミレス硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにドキュセート、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸塩、ペルフルオロブタンスルホン酸塩、および直鎖アルキルベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
【００５３】
幾つかの実施形態では、開示した皮膚用洗浄組成物は、入浴またはシャワーにおける皮膚の洗浄後の表皮内の水分を保持するよう設計された追加の構成要素を含有する。かかる構成要素としては、皮膚科学的に許容される湿潤剤、例えば、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、三酢酸グリセリル、ビニルアルコール、ネオアガロビオース、糖アルコールおよび糖ポリオール、例えば、グリセリンおよびグリセロール、ソルビトール、キシリトールおよびマルチトール、高分子ポリオール、例えば、ポリデキストロース、キラヤ、尿素、アロエベラゲル、MPジオールならびにアルファヒドロキシ酸などの化合物を挙げることができる。
【００５４】
追加の構成要素は、開示した皮膚用洗浄組成物に含めることができる。湿潤剤の他には、かかる追加の構成要素として、先に記載したように、防腐剤、水、油、硬化剤、皮膚軟化剤、乳化剤、親水性または親油性の活性剤、酸化防止剤、香料、充填剤、UV遮断剤、および着色料を挙げることができる。
【００５５】
包装
開示した組成物および製剤は、一用量または複数用量を提供するため、ならびに運搬、取扱い、および投与の簡便な手段を提供するために包装されていてもよい。開示した組成物および製剤は同様に、製剤を酸化、細菌汚染、または他の形の劣化もしくは分解から保護するような方法で包装されていてもよい。例えば、開示した組成物および製剤は、単回適用、または限られた回数の適用に十分な組成物または製剤を適宜含有させうる、クリンプチューブ、エアレス容器、またはホイルで裏打ちした密封パケットに包装することができる。開示した局所皮膚用製剤および洗浄組成物は、複数回の適用のために設計された、より大きな容器に包装することができる。そうしたより大きな容器に包装する場合、それらの容器は、汚染または酸化の可能性を低下させると同時に前記の組成物または製剤の適当な量の送達を容易にするよう設計された手動ポンプまたは他の機構を備えていてもよい。
【００５６】
開示した浴水調整製剤は、その製剤の均一量を取り出して運搬するために使用しうるスクープまたは他の測定器具をさらに含有していてもよい、大型のねじ蓋式容器中の乾燥粉末として提供することができる。例えば、該測定器具または該スクープは、治療目的の入浴の準備をするためには患者が1スクープの材料を浴槽に運び、浴水に浸かる前に該材料を浴水に完全に溶かしさえすればよいように、平均的なサイズの浴槽の水を調整するのに十分な量の浴水調整剤を運搬するのに十分な大きさでありうる。
【００５７】
治療すべき疾患および障害
開示した局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄組成物および浴水調整剤は、上昇した表皮pH(すなわち、約6.0より高いpH)に起因する、上昇した表皮pHをもたらす、もしくは上昇した表皮pHにより特徴付けられる、および／または表皮バリアの破壊もしくは機能不全に関連する、皮膚および粘膜の疾患または障害または病状を治療することを意図したものである。開示した組成物および製剤は、例えば病原微生物による感染、侵入または異常増殖による正常な微生物叢の変化に起因する、該変化をもたらす、または該変化により特徴付けられる皮膚および粘膜の疾患または障害または病状を治療することを意図したものである。開示した組成物および製剤は、例えばカンジダspp.(Candida spp.)、スタフィロコッカスspp.(Staphylococcus spp.)、コリネバクテリウムspp.(Corynebacterium spp.)、プロピオニバクテリウムspp.(Propionibacterium spp.)などによる感染、侵入または異常増殖による正常な微生物叢の変化に起因する、該変化をもたらす、または該変化により特徴付けられる皮膚および粘膜の疾患または障害または病状を治療することを意図したものである。開示した組成物および製剤はまた、皮膚のpHを約4.0〜約6.0という所望の範囲内まで低下させることにより疾患、障害、または病状の症状の発現を、それが完全に発症する前に予防するか、軽減するか、または遅延させるために予防的に使用してもよい。
【００５８】
従って、開示した組成物および製剤を、以下の疾患、障害、または病状：
a)アトピー性皮膚炎(黄色ブドウ球菌(S. aureus)-皮膚のひだに定着する-により悪化することが知られている)；
b)間擦疹(およびカンジダspp.(Candida spp.)による他の皮膚粘膜感染症)；
c)指間感染症；
d)点状角質融解症；
e)悪臭を伴う足および腋窩(コリネバクテリウムspp.(Corynebacterium spp.)の異常増殖と関連していることが多い)；
f)紅色陰癬；
g)幾つかの形態の体部白癬(皮膚のひだにある場合)；
h)足白癬；
i)魚鱗癬；
j)乾癬；
k)ざ瘡；
l)酒さ；
m)脂漏性皮膚炎；
n)おむつ皮膚炎；
o)幾つかの形態の刺激性接触皮膚炎；
p)毛孔性角化症；
q)乾皮症；ならびに
r)尿毒症で一般に見られる皮膚障害
のいずれかを治療するか、その症状を軽減するか、その症状を予防するか、またはその症状の発現を遅延させるために使用してもよい。
【００５９】
治療の方法
開示した皮膚用組成物、皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤と共に用いるべき治療の方法は、治療すべき疾患、障害、または病状、およびその重症度に応じて変化する。該方法は、治療すべき対象の本質；その種、性別、および年齢などによっても変化する。患者自身により、または治療を管理する医療提供者により判断されることであろうが、特定の組成物、製剤、洗浄剤および調整剤の選択、それらの組成物、製剤、洗浄剤および調整剤の形態、投与の頻度、ならびに治療の継続期間を含む治療の最適な方法は、患者の応答、および治療の効果に応じて調整される。治療の方法に関する具体的な詳細は、治療を監督している医療提供者により、または患者により、結果が得られるように定義されうる。
【００６０】
有効な結果は、大抵の場合、開示した製剤を、薄い層として直接一箇所または複数箇所の患部に、またはカンジダ性間擦疹を呈する皮膚のひだなどの所望の結果を得ようとする部位に局所適用することにより達成される。幾つかの実施形態では、本明細書中で開示したように、皮膚を先ず開示した皮膚用洗浄組成物で洗浄した後に、開示した製剤を局所的に投与する。広範囲の皮膚を治療しようとする場合などの幾つかの実施形態では、本明細書中に開示した浴水調整剤を含有する浴水に患者を浸からせるかまたは入浴させることが望ましい場合がある。幾つかの実施形態では、治療は、特定の開示した製剤の薄層の局所適用と、その後の破壊された表皮バリアを回復させるよう設計された他の処方製剤の局所適用からなるものであってもよい。他の実施形態では、治療は、1％ヒドロコルチゾンクリームなどの市販製剤を組み入れた、特定の順序での特定の開示した製剤の薄層の局所適用からなるものであってもよい。他の実施形態では、治療は、次亜塩素酸ナトリウムによる同一部位の治療(例えば、米国特許第7,622,434号に開示されている次亜塩素酸ナトリウムゲルによる治療)に続く特定の開示した製剤の薄層の局所適用からなるものであってもよい。あるいは、さらに他の実施形態では、治療は、患者に先ず、該患者の医師に指示された通りに次亜塩素酸ナトリウム浴をさせて、続いて該患者を本明細書中で開示した浴水調整剤を含有する浴水に浸からせるかもしくは入浴させること、または本明細書中に開示した局所皮膚用製剤を患部だけに適用することからなるものであってもよい。さらに他の実施形態では、治療は、患者に先ず、該患者の医師に指示された通りに次亜塩素酸ナトリウム浴をさせて、続いて該患者を本明細書中に開示した浴水調整剤を含有する浴水に浸からせるかもしくは入浴させること、または本明細書中に開示した皮膚用洗浄剤で洗浄した後に本明細書中に開示した局所皮膚用製剤を皮膚の患部のみに適用することからなるものであってもよい。
【００６１】
幾つかの実施形態では、治療は、本開示の局所皮膚用製剤を滅菌ガーゼ包帯もしくは創傷被覆材に塗布すること、または滅菌ガーゼ包帯もしくは創傷被覆材に開示した製剤を染み込ませることと、その後のこの湿った、もしくは染み込んだガーゼ包帯もしくは創傷被覆材の湿布としての長期局所適用からなるものであってもよい。かかる実施形態では、該湿布は、所望の効果を提供するのに十分な時間、任意の有効な手段により罹患した皮膚の位置に保持することができる。
【００６２】
治療すべき疾患、障害、または病状、およびその重症度、ならびにその治療が治療的または予防的な理由のために行なわれているかどうかに応じて、有効な結果を、週に1回の適用から、1日1回、1日に複数回の適用までの適用速度で達成してもよい。幾つかの実施形態では、本開示の局所皮膚用製剤を1日2回適用し、1回目の適用は患者の1日の開始時で入浴またはシャワーの後とし、また2回目の適用は同日の終わり、該患者が就寝する直前とした。伝統的には、かかる適用は朝または晩に行なわれるであろうが、適用の時刻は患者の1日の予定または日課に合わせることができる。
【００６３】
全ての実施形態では、治療レジメンの継続期間を、患者のニーズに応じて、また治療に対する患者の疾患または障害の応答に応じて、調整することができる。一旦症状が減退もしくは消失したら、治療を中止するか、またはその頻度を減らすことができる。あるいは、症状の減退または消失を過ぎて一定期間継続すると治療に有利な場合があり、また他の症例では、表皮pHの慢性的な上昇に苦しむ患者における予防的治療として無期限に継続すると治療に有利な場合がある。
【００６４】
キット
本開示の実施形態は、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、および浴水調整剤のうちの1種以上をそれらの使用に関する説明書と共に含むキットの形で製剤化、包装および提供してもよい。かかるキットは、場合によっては、該キットの1種以上の成分を用いる治療の前後の皮膚のpHを評価または測定するための手段を含んでいてもよい。治療の前後の皮膚のpHを評価または測定するための手段を含める場合、pH試験試薬、pH試験(リトマス)紙、または非侵襲性の電子pH計の包含がさらに必要となる可能性がある。該キットは、本開示の局所皮膚用製剤、皮膚用洗浄剤、または浴水調整剤を用いる治療の前または後に皮膚に投与すべき他の皮膚用製剤を含んでいてもよい。理想的には、該キットは、該キットのあらゆる全ての成分の使用に関する説明書を含む。該キットは、該キットの種々の成分を含有するラベル付き容器を用いて都合良く包装されていてもよい。
【００６５】
前記キット内に、本開示の浴水調整剤を用いて調整した浴水に入ることにより、および／または本開示の皮膚用洗浄剤を用いて皮膚を洗浄することにより、および／または本開示の局所皮膚用製剤を適用することにより皮膚の治療を支援する追加の物質を含めることもまた本開示の範囲内にある。かかる物質の具体例には、スプレーボトル、測定装置、専用アプリケーター、被覆材および包帯、ならびに所望の皮膚の酸性度および適当な表皮カルシウム勾配を維持するか、または、さもなければ有害に変更しないよう具体的に製剤化されている他の組成物が含まれる場合がある。
【実施例】
【００６６】
例示的な製剤
例示的製剤A -- 浴水調整剤：
ここで提供するのは、本明細書中で提供し開示した製剤と一致する浴水調整剤である、第1の例示的な製剤である。
2017509705.tif 000003
【００６７】
例示的製剤B -- 局所皮膚用ゲル：
ここで提供するのは、本明細書中に提供し開示した製剤と一致する局所皮膚用ゲルである、第1の例示的な製剤である。
2017509705.tif 000004
【００６８】
例示的製剤C -- 局所皮膚用ゲル：
ここで提供するのは、本明細書中に提供し開示した製剤と一致する局所皮膚用ゲルである第1の例示的な製剤である。
2017509705.tif 000005
【国際調査報告】
2017509705.tif 000006
2017509705.tif 000007