(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換テトラヒドロピリドチエノピリミジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに単独の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2017519737.tif 000190
（式中、
Aは
【化２】
2017519737.tif 000191
から選択される基を表し；
＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1は水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R4
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−またはヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されており；
Xは結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR4a）−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−C（＝O）−、−N（R4b）−C（＝O）−N（R4a）−、−O−C（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−C（＝O）−O−から選択される二価基を表し；
R2は水素原子またはハロゲン原子または
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、−N（R4a）R4b、−SR4a、−SCF3および−SF5
から選択される基を表し；
R3はハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
R4aは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4bは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−またはヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4は一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cは同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R6はハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
pは0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
Aが
【化３】
2017519737.tif 000192
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R4から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
Xが結合または−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−N（R4a）−から選択される二価基を表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が水素原子またはハロゲン原子またはC1〜C3−アルコキシ−、−SR4aから選択される基を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R2がメトキシ−基を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R4がC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
N（R4a）R4が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Aが
【化４】
2017519737.tif 000193
から選択される基を表し；
＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が−C（＝O）−R4、−C（＝O）−O−R4、−C（＝O）−N（R4a）−R4、−S（＝O）2−R4、−CH2−N（R4a）−R4から選択される基を表し；
R2が−O−CH3または−S−CH3を表し；
R4aがメチル基を表し；
R4がC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリールから選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R6がフッ素原子または
メチル−、H3C−S（＝O）2−
から選択される基を表す、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
N−［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
tert−ブチル4−｛［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート、
tert−ブチル4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート、
tert−ブチル4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート、
tert−ブチル4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート、
tert−ブチル4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート、
tert−ブチル4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
1−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−4−（メチルスルホニル）ブタン−1−オン、
N−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N，N−ジメチル−4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
N，N−ジメチル−4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
N，N−ジメチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
6−［（7−イソブチリル−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
1−［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］−2−メチルプロパン−1−オン、
2−メチル−1−［4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］プロパン−1−オン、
2−メチル−1−［4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］プロパン−1−オン、
1−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−2−メチルプロパン−1−オン、
7−（メチルスルホニル）−N−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
モルホリン−4−イル［4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
tert−ブチル4−［（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート、
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
4−［（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
N−（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
4−［（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
N，N−ジメチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
6−［（7−｛［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン、
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
7−（メチルスルホニル）−N−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
6−｛［7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
7−（メチルスルホニル）−N−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
6−｛［7−（モルホリン−4−イルカルボニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン、
モルホリン−4−イル［4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
N−（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N，N−ジメチル−4−｛［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
［4−｛［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン、
N−［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
｛4−［（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
｛4−［（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
3，3，3−トリフルオロ−1−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝プロパン−1−オン、
1−｛4−［（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−2−メチルプロパン−1−オン、
1−｛4−［（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−2−メチルプロパン−1−オン、
1−｛4−［（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−2−メチルプロパン−1−オン、
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
tert−ブチル4−［（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート、
7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−N−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
6−（｛7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−N−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
4−［（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
6−（｛7−［（1−メチルピペリジン−4−イル）カルボニル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
（1−メチルピペリジン−4−イル）［4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン、
［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（ピペリジン−1−イル）メタノン、
3−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−N，N−ジメチルプロパンアミド、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（ピロリジン−1−イル）メタノン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1−メチル−1H−ピロール−2−イル）メタノン、
（1−メチルピペリジン−4−イル）［4−｛［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
1H−イミダゾール−5−イル｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン、
（5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン、
（1−メチルピペリジン−4−イル）［4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
N−（2−エトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
（1−メチルピペリジン−4−イル）［4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（1，2，4−オキサジアゾール−3−イルメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1，3−オキサゾール−4−イル）メタノン、
4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−｛2−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］エチル｝−N−メチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
1−（3−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝プロピル）イミダゾリジン−2−オン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−［3−（1H−ピロール−1−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
1−（2−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝エチル）ピロリジン−2−オン、
1−（3−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝プロピル）ピロリジン−2−オン、
4−（3−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝プロピル）モルホリン−3−オン、
5−（｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メチル）−N，N−ジメチル−1，2−オキサゾール−3−カルボキサミド、
7−｛3−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］プロピル｝−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−［3−（モルホリン−4−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
シクロペンチル｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン、
シクロヘキシル｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン、
［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン、
［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン、
［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン、
4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1，2−オキサゾール−5−イル）メタノン、
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノン、
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（II）：
【化５】
2017519737.tif 000194
（式中、R1は請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の中間体化合物を一般式（IV）：
【化６】
2017519737.tif 000195
（式中、Aは請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物と反応させる、方法。
【請求項１２】
疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項１３】
請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
−請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
−化学療法抗癌剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む医薬組み合わせ。
【請求項１５】
疾患を予防または治療するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１６】
疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１７】
前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応であり、特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1経路によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移、あるいは膵炎である、請求項12、15または16に記載の使用。
【請求項１８】
一般式（II）：
【化７】
2017519737.tif 000196
（式中、R1は請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の中間体化合物。
【請求項１９】
4−クロロ−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン、
4−クロロ−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
1−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）−2−メチルプロパン−1−オン、
4−クロロ−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（モルホリン−4−イル）メタノン、
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
4−クロロ−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（ピペリジン−1−イル）メタノン、
3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）−N，N−ジメチルプロパンアミド、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（ピロリジン−1−イル）メタノン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1H−イミダゾール−5−イル）メタノン、
（4−アミノ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル）メタノン、
4−クロロ−N−（2−クロロエチル）−N−メチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
4−クロロ−7−（1，2，4−オキサジアゾール−3−イルメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1，3−オキサゾール−4−イル）メタノン、
1−［3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）プロピル］イミダゾリジン−2−オン、
4−クロロ−7−［3−（1H−ピロール−1−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン、
1−［2−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）エチル］ピロリジン−2−オン、
1−［3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）プロピル］ピロリジン−2−オン、
4−［3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）プロピル］モルホリン−3−オン、
5−［（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）メチル］−N，N−ジメチル−1，2−オキサゾール−3−カルボキサミド、
4−クロロ−7−｛3−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］プロピル｝−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン、
4−クロロ−7−［3−（モルホリン−4−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（シクロペンチル）メタノン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
4−クロロ−7−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン、
4−クロロ−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
4−クロロ−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1，2−オキサゾール−5−イル）メタノンおよび
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノン
から選択される、請求項18に記載の中間体化合物。
【請求項２０】
請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（II）：
【化８】
2017519737.tif 000197
（式中、R1は請求項1から10のいずれか一項に記載の一般式（I）について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の中間体化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換テトラヒドロピリドチエノピリミジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに単独の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk1としても知られている）および／またはMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk2としても知られている）を阻害する化合物に関する。
【０００３】
ヒトMKNKは、選択的スプライシングにより2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によってコードされる4つのタンパク質のグループを含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠く。MKNK1およびMKNK2の触媒ドメインは非常に類似であり、他のタンパク質キナーゼでは通常はDFG（Asp−Phe−Gly）である、サブドメインVIIの独特のDFD（Asp−Phe−Asp）モチーフを含み、ATP結合を変化させることが示唆されている［Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005およびJauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006］。MKNK1aはERKおよびp38 MAPキナーゼに結合し、これらによって活性化されるが、JNK1によってはされない。MKNK2aはERKに結合し、これによってのみ活性化される。MKNK1bは全ての条件下で活性が低く、MKNK2bはERKまたはp38 MAPキナーゼから独立した基礎活性を有する［Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００４】
MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質会合スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。
【０００５】
eIF4Eは多くのがんで増幅する発癌遺伝子であり、KOマウス試験によって示されているようにもっぱらMKNKタンパク質によってリン酸化される［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008；Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を有する。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、細胞mRNAを、eIF4GおよびeIF4Aも含むeIF4F複合体の一部としてリボソームに送達する。全てのキャップ化mRNAが翻訳にeIF4Eを要するわけではないが、mRNAのプールは翻訳に関してeIF4E活性上昇に非常に依存する。これらのいわゆる「弱いmRNA」は通常、その長く複雑な5’UTR領域のためにあまり効率的に翻訳されず、これらのmRNAはVEGF、FGF−2、c−Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL−2、MCL−1、MMP−9、ヘパラナーゼ等を含む、悪性腫瘍の全ての態様で有意な役割を果たすタンパク質をコードする。eIF4Eの発現および機能は、複数のヒト癌で上昇し、疾患進行に直接関連している［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008］。
【０００６】
MKNK1およびMKNK2は、Ser209でeIF4Eをリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度はeIF4Eのリン酸化によって影響を受けないが、eIF4Eのリン酸化が、「弱いmRNA」のより効率的な翻訳を最終的に可能にするポリソーム形成（すなわち、一本のmRNAの複数のリボソーム）に寄与していることが示唆されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化は、48S複合体が開始コドンの場所を見つけるために「弱いmRNA」に沿って移動することができるように、5’キャップからのeIF4E放出を促進し得る［Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280〜91、2011］。したがって、eIF4Eのリン酸化増加は、非小細胞肺癌患者の予後不良を予測する［Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16（1）：240〜8、2010］。マウス胚線維芽細胞においてキナーゼデッド型（kinase−dead）MKNK1でなく恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を加速するので、さらなるデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を指し示している［Chrestensen C．A．ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化および活性の増加は、乳がんにおけるHER2の過剰発現と相関している［Chrestensen，C．A．ら、J．Biol．Chem．282、4243〜4252、2007］。恒常的活性型であり、キナーゼデッド型でないMKNK1はまた、マウスにおいて腫瘍を産生するためにEμ−Mycトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルで腫瘍成長を加速した。S209D突然変異を有するeIF4Eを分析すると、同様の結果が得られた。S209D突然変異は、MKNK1リン酸化部位のリン酸化を模倣するものである。対照的に、eIF4Eの非リン酸化可能型は腫瘍成長を減弱した［Wendel HGら、Genes Dev．21（24）：3232〜7、2007］。eIF4Eのリン酸化を遮断する選択的MKNK阻害剤はインビトロでアポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤はまた、体重に影響を及ぼすことなく、実験的B16黒色腫肺転移の増生および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicekら、Cancer Res．71（5）：1849〜57、2011］。免疫組織化学による膵管腺癌患者のコホートのスクリーニングは、eIF4Eのリン酸化が疾患等級、疾患の早期発症および予後不良と相関することを示した。さらに、前臨床インビトロ知見に基づいて、MNK／eIF4E経路が化学療法剤治療（例えば、ゲムシタビン）に耐えるために膵管腺癌細胞によって利用される逃走経路となっていることが示唆された［Adesso Lら、Oncogene．2012年7月16日］。さらに、ラパマイシンが、MKNK依存性機構によって、多発性骨髄腫細胞系および一次標本のMKNK1キナーゼ活性を活性化することが観察された。MKNK活性の薬理学的阻害またはMKNK1の遺伝子サイレンシングは、c−myc  IRES活性のラパログ（rapalog）誘導性上方制御を防いだ。ラパマイシンは、単独で使用すると、mycタンパク質発現にほとんど影響を及ぼさなかったが、MKNK阻害剤と組み合わせると、mycタンパク質発現が抑止された。これらのデータは、mTOR阻害剤との組み合わせ治療のための治療的標的化MKNKキナーゼの理論的根拠を提供する［Shi Yら、Oncogene．2012年2月27日］。要約すると、MKNKタンパク質活性を通したeIF4Eのリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換にとって重要である。MKNK活性の阻害は、扱いやすい癌治療の手法を提供し得る。
【０００７】
さらに、MKNK1が外分泌性膵液分泌に要求される腺房細胞特異的キナーゼであることが分かっている［Cendrowski J、Sanchez−Arevalo Lobo VJ、Sendler MらGut；オンラインで最初に公開された：2014年7月18日；doi：10．1136／gutjnl−2013−306068］。
【０００８】
国際公開第2009／33581号パンフレットは、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤としてテトラヒドロピリドチエノ［2，3−d］ピリミジン誘導体を開示している。
【０００９】
国際公開第2010／023181号パンフレット、国際公開第2011／104334号パンフレット、国際公開第2011／104337号パンフレット、国際公開第2011／104338号パンフレットおよび国際公開第2011／104340号パンフレット（Boehringer Ingelheim）は、Mnk1および／またはMnk2のキナーゼ活性の阻害によって影響を及ぼされ得る疾患を予防および／または治療するためのチエノピリミジン−4−アミンに関する。
【００１０】
米国特許出願公開第2010／120805号明細書は、チロシンキナーゼ阻害剤として縮合二環式または三環式ピリミジン化合物を開示している。
【００１１】
一定のテトラヒドロピリドチエノ［2，3−d］ピリミジン誘導体がEGFRチロシンキナーゼを不可逆的に阻害することが分かっている（Mostafa M．Hamedら、MedChemComm、2013、第4巻、1202〜1207頁）。
【００１２】
米国特許出願公開第2010／298297号明細書は、腫瘍細胞増殖アッセイで抗増殖活性を示すテトラヒドロピリドチエノ［2，3−d］ピリミジン誘導体を開示している。
【００１３】
本明細書で定義される本発明の一般式（I）の特定の置換テトラヒドロピリドチエノピリミジン化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性と呼ばれるその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物は今まで開示されていない。
【００１４】
本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
【００１５】
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNKキナーゼを有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNKキナーゼによって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第2009／33581号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2010／023181号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2011／104334号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2011／104337号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2011／104338号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2011／104340号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第2010／120805号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第2010／298297号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005
【非特許文献２】Jauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006
【非特許文献３】Buxade M等、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日
【非特許文献４】Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008
【非特許文献５】Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004
【非特許文献６】Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280〜91、2011
【非特許文献７】Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16（1）：240〜8、2010
【非特許文献８】Chrestensen C．A．ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007
【非特許文献９】Chrestensen，C．A．ら、J．Biol．Chem．282、4243〜4252、2007
【非特許文献１０】Wendel HGら、Genes Dev．21（24）：3232〜7、2007
【非特許文献１１】Konicekら、Cancer Res．71（5）：1849〜57、2011
【非特許文献１２】Adesso Lら、Oncogene．2012年7月16日
【非特許文献１３】Shi Yら、Oncogene．2012年2月27日
【非特許文献１４】Cendrowski J、Sanchez−Arevalo Lobo VJ、Sendler MらGut；オンラインで最初に公開された：2014年7月18日；doi：10．1136／gutjnl−2013−306068
【非特許文献１５】Mostafa M．Hamedら、MedChemComm、2013、第4巻、1202〜1207頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式（I）：
【化１】
2017519737.tif 000002
（式中、
Aは
【化２】
2017519737.tif 000003
から選択される基を表し；
＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1は水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R4
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されており；
Xは結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR4a）−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−C（＝O）−、−N（R4b）−C（＝O）−N（R4a）−、−O−C（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−C（＝O）−O−から選択される二価基を表し；
R2は水素原子またはハロゲン原子または
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、−N（R4a）R4b、−SR4a、−SCF3および−SF5
から選択される基を表し；
R3はハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
R4aは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4bは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4は一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cは同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R6はハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
pは0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００１９】
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００２１】
「C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基；なおさらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピルである。
【００２２】
「C1〜C10−アルキレン」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、2−メチルブチレン、n−ヘキシレン、3−メチルペンチレン基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は直鎖であり、2、3、4または5個の炭素原子を有する（「C2〜C5−アルキレン」）、例えば、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン基、さらに特に3または4個の炭素原子を有する（「C3〜C4−アルキレン」）、例えば、n−プロピレンまたはn−ブチレン基である。
【００２３】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００２４】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２５】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２６】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２７】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２８】
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、
（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、
（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニルまたはヘキサ−1，5−ジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００２９】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００３０】
「C3〜C6−シクロアルキル」という用語は、3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価の単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C6−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル炭化水素環である。
【００３１】
「C3〜C6−シクロアルキルオキシ」という用語は、「C3〜C6−シクロアルキル」が上に定義される通りである（C3〜C6−シクロアルキル）−O−基を指す。例としては、それだけに限らないが、シクロプロパノキシおよびシクロブタノキシが挙げられる。
【００３２】
「C4〜C6−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5または6個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1個または2個の二重結合とを含む非芳香族の一価の単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C4〜C10−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル炭化水素環である。
【００３３】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−N（Ra）−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルおよび架橋ヘテロシクロアルキルも本定義の範囲に含まれる。
【００３４】
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個の共通の環炭素原子を共有し、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロスピロシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキル−基は、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル−、アザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［5．3］ノニル−、オキサアザスピロ［4．3］オクチル−、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル−、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［4．3］オクチル−またはアザスピロ［5．5］デシル−である。
【００３５】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、2個の環が2個の隣接した環原子を共有し、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロビシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロビシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル−、アザビシクロ［4．3．0］ノニル−、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、チアザビシクロ［4．3．0］ノニル−またはアザビシクロ［4．4．0］デシル−である。
【００３６】
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、2個の環が隣接していない2個の共通の環原子を共有し、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C7−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記架橋ヘテロシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記架橋ヘテロシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、アザビシクロ［2．2．2］オクチル−、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、チアザビクロ［2．2．2］オクチル−、アザビシクロ［3．2．1］オクチル−、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、アザビシクロ［3．3．1］ノニル−、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、アザビシクロ［4．2．1］ノニル−、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、アザビシクロ［3．3．2］デシル−、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル−、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル−、チアザビシクロ［3．3．2］デシル−またはアザビシクロ［4．2．2］デシル−である。
【００３７】
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００３８】
特に、これに限定されないが、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
【００３９】
前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロル−2（1H）−イル環または5，6員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環であり得る。
【００４０】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−N（Ra）−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む非芳香族不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例には、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある。
【００４１】
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環、二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。
【００４３】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イルおよびピリジン−4−イレンを含む；あるいはチエニルまたはチエニレンという用語は、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イルおよびチエン−3−イレンを含む。
【００４４】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４５】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４６】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C6；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４７】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４８】
「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式（I）の化合物を調製するために使用される中間体中の窒素に結合する保護基である。このような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのアミノ基の化学修飾によって導入される。アミノ基のための保護基は、例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されており；より具体的には、前記基は、置換スルホニル基、例えば、メシル−、トシル−もしくはフェニルスルホニル−、アシル基、例えば、ベンゾイル、アセチルもしくはテトラヒドロピラノイル−、またはカルバメート系基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（Boc）から選択することができる、あるいは例えば、2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）のようにケイ素を含むことができる。
【００５２】
本発明は、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種を含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００５３】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００５４】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００５５】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００５６】
本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：
【化３】
2017519737.tif 000004
（式中、＊は分子の残りが結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。
【００５７】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００５８】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００５９】
純粋な立体異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００６０】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００６１】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）もしくは（S）異性体、または（E）もしくは（Z）異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００６２】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化４】
2017519737.tif 000005
としてさえ存在することができる。
【００６３】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００６４】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００６５】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００６６】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００６８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Berge等「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【００６９】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００７０】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩、または四級アンモニウム塩、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウムもしくはN−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウムである。
【００７１】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００７２】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００７３】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００７４】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：
【化５】
2017519737.tif 000006
（式中、
Aは
【化６】
2017519737.tif 000007
から選択される基を表し；
＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1は水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R4
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C6−シクロアルケニル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されており；
Xは結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR4a）−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−C（＝O）−、−N（R4b）−C（＝O）−N（R4a）−、−O−C（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−C（＝O）−O−から選択される二価基を表し；
R2は水素原子またはハロゲン原子または
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C4〜C8−シクロアルケニル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、−N（R4a）R4b、−SR4a、−SCF3および−SF5
から選択される基を表し；
R3はハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
R4aは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4bは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4は水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4は一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cは同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R6はハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
pは0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００７５】
好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化７】
2017519737.tif 000008
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化８】
2017519737.tif 000009
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化９】
2017519737.tif 000010
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化１０】
2017519737.tif 000011
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化１１】
2017519737.tif 000012
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化１２】
2017519737.tif 000013
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化１３】
2017519737.tif 000014
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化１４】
2017519737.tif 000015
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化１５】
2017519737.tif 000016
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化１６】
2017519737.tif 000017
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化１７】
2017519737.tif 000018
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R4から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−および3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子またはC1〜C6−アルキル−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R4から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−C（＝O）−R4、−C（＝O）−O−R4、−C（＝O）−N（R4a）−R4、−S（＝O）2−R4および−CH2−N（R4a）−R4から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−C（＝O）−R4、−C（＝O）−O−R4、−C（＝O）−N（R4a）−R4、−S（＝O）2−R4、−（CH2）p−R4および−CH2−N（R4a）−R4から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1がC1〜C6−アルキル−基を表し、前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1がハロ−C1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1がF3C−CH2−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−（CH2）q−X−（CH2）p−R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−X−R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−CH2−CH2−X−R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−（CH2）p−R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−C（＝O）−O−R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−C（＝O）−R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−C（＝O）−N（R4a）R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−S（＝O）2−R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−CH2−CH2−N（R4a）R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1が−CH2−CH2−C（＝O）N（R4a）R4を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが結合または
−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR4a）−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R4a）−および−N（R4a）−C（＝O）−
から選択される二価基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが結合または−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R4a）−から選択される二価基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−S（＝O）2−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−N（R4a）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−O−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R4a）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが結合を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が水素原子またはハロゲン原子または
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、−N（R4a）R4b、−SR4a、−SCF3および−SF5
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が水素原子またはハロゲン原子または
ヒドロキシ−、シアノ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、−N（R4a）R4b、−SR4a、−SCF3および−SF5
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が水素原子またはハロゲン原子または
C1〜C3−アルコキシ−および−SR4a
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−O−CH3または−S−CH3を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2がハロゲン原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が臭素原子または塩素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2がC1〜C6−アルコキシ−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2がC1〜C3−アルコキシ−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2がメトキシ基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−SR4aを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−S−CH3を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3がハロゲン原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3がフッ素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3が−C（＝O）−NR5aR5b基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4aがC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4aがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4aが水素原子またはメチル基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4aがメチル基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4aが水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4bがC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4bがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4bが水素原子またはメチル基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4bがメチル基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4bが水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がC1〜C6−アルキル−基を表し、前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がC1〜C4−アルキル−基を表し、前記C1〜C4−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がC1〜C4−アルキル−基を表し、前記C1〜C4−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個のR5−S（＝O）2−基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がC1〜C6−アルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がC3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4が3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4が
アゼチジニル−、オキセタニル−、ピロリジニル−、テトラヒドロフラニル−、ピペリジニル−、ピペラジニル−、モルホリニル−、テトラヒドロピラニル−、アゼピニル−、オキサゼピニル−およびジアゼピニル−
から選択される4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4が3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のC1〜C3−アルキル−基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4が4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のC1〜C3−アルキル−基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4が
アゼチジニル−、オキセタニル−、ピロリジニル−、テトラヒドロフラニル−、ピペリジニル−、ピペラジニル−、モルホリニル−、テトラヒドロピラニル−、アゼピニル−、オキサゼピニル−およびジアゼピニル−
から選択される4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のC1〜C3−アルキル−基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4が
ピロリジニル−、テトラヒドロフラニル−、ピペリジニル−、ピペラジニル−、モルホリニル−、テトラヒドロピラニル−
から選択される5〜6員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記5〜6員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のC1〜C3−アルキル−基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がヘテロアリール−基を表し、前記ヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリルから選択されるヘテロアリール−基を表し；前記ヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がピロリル−、イミダゾリル−、イソオキサゾリル−、オキサゾリル−、ピラゾリル−およびオキサジアゾリル−から選択されるヘテロアリール−基を表し；前記ヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4がピロリルおよびイミダゾリルから選択されるヘテロアリール−基を表し；前記ヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4が
【化１８】
2017519737.tif 000019
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R4が
【化１９】
2017519737.tif 000020
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R4a）R4が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R4a）R4が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のC1〜C3−アルキル−基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R4a）R4が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のC1〜C3−アルキル−基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R4a）R4が一緒になって、
【化２０】
2017519737.tif 000021
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R4a）R4が一緒になって、
【化２１】
2017519737.tif 000022
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aが水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5bが水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5bがC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5bがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5bがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5aがメチル−基を表し、R5bがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１６９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5cが水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5cがC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5cがC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R5がC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がハロゲン原子またはC1〜C6−アルキル−、R5−S（＝O）2−から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、R5−S（＝O）2−から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がフッ素原子またはメチル−、H3C−S（＝O）2−から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がハロゲン原子またはC1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、R5−S（＝O）2−および−C（＝O）−NR5aR5bから選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、R5−S（＝O）2−および−C（＝O）−NR5aR5bから選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がフッ素原子またはメチル−、エトキシ−、H3C−S（＝O）2−および−C（＝O）−N（CH3）2から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がC1〜C6−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がC1〜C3−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がメチル基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がR5−S（＝O）2−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がH3C−S（＝O）2−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
pが0を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
qが0を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
qが1または2を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
qが2を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
pが0を表し、qが0を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
pが0を表し、qが2を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。
【０１９３】
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０１９４】
好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化２２】
2017519737.tif 000023
から選択される基を表し；
＊が前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH2）q−X−（CH2）p−R4
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されており；
Xが結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR4a）−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−C（＝O）−から選択される二価基を表し；
R2が水素原子またはハロゲン原子または
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、−N（R4a）R4b、−SR4a、−SCF3および−SF5
から選択される基を表し；
R3がハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
R4aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4bが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−またはヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R6がハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
pが0または1の整数を表し；
qが0、1または2の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化２３】
2017519737.tif 000024
から選択される基を表し；
＊が前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R4
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されており；
Xが結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−S（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）−、−S（＝O）2−N（R4a）−、−N（R4a）−S（＝O）2−、−S（＝O）（＝NR4a）−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R4a）−、−N（R4a）−C（＝O）−から選択される二価基を表し；
R2が水素原子またはハロゲン原子または
ヒドロキシ−、シアノ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、−N（R4a）R4b、−SR4a、−SCF3および−SF5
から選択される基を表し；
R3がハロゲン原子または
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
R4aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR6基で置換されており；
R4bが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR6基で置換されており；
R4が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−またはヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し；
R6がハロゲン原子または
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表し；
pが0または1の整数を表し；
qが0、1または2の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化２４】
2017519737.tif 000025
から選択される基を表し；
＊が前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が水素原子または
C1〜C6−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R4
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されており；
Xが結合または−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−N（R4a）−から選択される二価基を表し；
R2が水素原子またはハロゲン原子または
C1〜C3−アルコキシ−、−SR4a
から選択される基を表し；
R3がハロゲン原子を表し；
R4aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R4bが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R4が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；
R6がハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、R5−S（＝O）2−から選択される基を表し；
pが0の整数を表し；
qが0または2の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化２５】
2017519737.tif 000026
から選択される基を表し；
＊が前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が水素原子または
C1〜C3−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R4
から選択される基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR3基で置換されており；
Xが結合または−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−N（R4a）−から選択される二価基を表し；
R2が水素原子またはフッ素原子または塩素原子または
メトキシ−、CH3S−
から選択される基を表し；
R3がフッ素原子を表し；
R4aが水素原子またはメチル−基を表し；
R4が水素原子またはC1〜C3−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5がメチル−基を表し；
R6がハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、R5−S（＝O）2−および−C（＝O）−NR5aR5bから選択される基を表し；
pが0の整数を表し；
qが0、1、2または3の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化２６】
2017519737.tif 000027
から選択される基を表し；
＊が前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が水素原子または
C1〜C6−アルキル−、−（CH2）q−X−（CH2）p−R4
から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR3基で置換されており；
Xが結合または−S（＝O）2−、−C（＝O）−、−N（R4a）−、−C（＝O）−O−、−C（＝O）−N（R4a）−から選択される二価基を表し；
R2が水素原子またはハロゲン原子または
C1〜C3−アルコキシ−、−SR4a
から選択される基を表し；
R3がハロゲン原子を表し；
R4aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R4bが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R4が水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5がC1〜C3−アルキル−基を表し；
R6がハロゲン原子またはC1〜C3−アルキル−、R5−S（＝O）2−から選択される基を表し；
pが0の整数を表し；
qが0または2の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化２７】
2017519737.tif 000028
から選択される基を表し；
＊が前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が−C（＝O）−R4、−C（＝O）−O−R4、−C（＝O）−N（R4a）−R4、−S（＝O）2−R4、−CH2−N（R4a）−R4から選択される基を表し；
R2が−O−CH3または−S−CH3を表し；
R4aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4がC1〜C6−アルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R6がハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化２８】
2017519737.tif 000029
から選択される基を表し；
＊が前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が−C（＝O）−R4、−C（＝O）−O−R4、−C（＝O）−N（R4a）−R4、−S（＝O）2−R4、−CH2−N（R4a）−R4から選択される基を表し；
R2が−O−CH3または−S−CH3を表し；
R4aが水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R4がC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されている；
あるいは
N（R4a）R4が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R5a、R5b、R5cが同じであるまたは異なり、独立にR5から選択され；
R5が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R6がハロゲン原子または
ヒドロキシ−、オキソ（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R5−O−、−C（＝O）−R5、−C（＝O）−O−R5、−O−C（＝O）−R5、−N（R5a）−C（＝O）−R5b、−N（R5a）−C（＝O）−NR5bR5c、−NR5aR5b、−C（＝O）−NR5aR5b、R5−S−、R5−S（＝O）−、R5−S（＝O）2−、−N（R5a）−S（＝O）−R5b、−S（＝O）−NR5aR5b、−N（R5a）−S（＝O）2−R5b、−S（＝O）2−NR5aR5b、−S（＝O）（＝NR5a）R5bおよび−N＝S（＝O）（R5a）R5b
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化２９】
2017519737.tif 000030
から選択される基を表し；
＊が前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が−C（＝O）−R4、−C（＝O）−O−R4、−C（＝O）−N（R4a）−R4、−S（＝O）2−R4、−CH2−N（R4a）−R4から選択される基を表し；
R2が−O−CH3または−S−CH3を表し；
R4aがメチル基を表し；
R4がC1〜C6−アルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリールから選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R6がフッ素原子または
メチル−、H3C−S（＝O）2−
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが
【化３０】
2017519737.tif 000031
から選択される基を表し；
＊が前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R1が−C（＝O）−R4、−C（＝O）−O−R4、−C（＝O）−N（R4a）−R4、−S（＝O）2−R4、−CH2−N（R4a）−R4から選択される基を表し；
R2が−O−CH3または−S−CH3を表し；
R4aがメチル基を表し；
R4がC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリールから選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−およびヘテロアリール−が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR6基で置換されており；
R6がフッ素原子または
メチル−、H3C−S（＝O）2−
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０２０３】
本発明は、上記の一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。
【０２０４】
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
【０２０５】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【０２０６】
好ましい実施形態では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、該方法では一般式（II）：
【化３１】
2017519737.tif 000032
（式中、R1は上記の一般式（I）について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の中間体化合物を一般式（IV）：
【化３２】
2017519737.tif 000033
（式中、Aは上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物と反応させる。
【０２０７】
別の態様では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【０２０８】
特に、本発明は、一般式（II）
【化３３】
2017519737.tif 000034
（式中、R1は上記の一般式（I）について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の中間体化合物に関する。
【０２０９】
本発明の一般式（I）の化合物の合成
一般式（I）（式中、AおよびR1は上記の一般式（I）について示される意味を有する）の化合物を、式（IX）（式中、R’はR1または保護基PGを表す）のシントンから始めて、スキーム1に示される一般的手順により合成することができる。
【０２１０】
【化３４】
2017519737.tif 000035
スキーム1：式（IX）のシントンからの一般式（I）の化合物の合成
スキーム1に例示される異なる経路は、最後の合成ステップでAまたはR1の変化を可能にする。式（IV）の化合物と（II）または（VI）などのシントンのカップリングは、場合により塩酸などの酸の存在下、エタノールまたは式C1〜C4−アルキル−OHの関連低級脂肪族アルコールまたは環状エーテル（テトラヒドロフランまたは1，4ージオキサンなど）などの適当な溶媒中で、2つの反応物質を反応させることによって達成することができる。式（IV）の化合物は遊離塩基としてまたは有機もしくは無機酸による対応する塩として使用することができる。あるいは、このようなアミノ化反応を、パラジウムなどの金属による触媒作用を用いて行って（例えば、J．Y．Yoonら、Synthesis 2009、（5）、815およびその中に引用されている文献参照）、式（I）または（III）の化合物を得ることができる。式（Ia）または（V）（式中、Aは一般式（I）について示される意味を有し、LGは脱離基を表す）のアミンを、有機合成の分野の当業者の一般的知識により一般式（I）の化合物に変換することができる。式（Ia）または（V）の前記アミンを、広く商業的に入手可能なカルボン酸塩化物、カルバミン酸塩化物、カルボノクロリダート、スルホニルクロリドまたは式LGーR1（式中、LGは脱離基を表す）の化合物と反応させて、アミド、尿素、カルバメート、スルホンアミドまたはアミンをそれぞれ形成することができる。あるいは、式（Ia）または（V）のアミンをホスゲンまたはトリホスゲンと反応させてカルバミン酸塩化物を形成し、これをアルコールまたはアミンとそれぞれ反応させることによってカルバメートまたは尿素にさらに変換することができる。あるいは、式（Ia）または（V）のアミンを広く商業的に入手可能なカルボン酸、適当なカップリング剤、例えばHATU、TBTUまたは2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）と反応させて、アミドを形成することができる。
【０２１１】
置換基R1を、式（Ia）または（V）のアミンをアルデヒドおよび適当な還元剤、例えばナトリウムトリス（アセタト−κO）（ヒドリド）ボレートまたはナトリウムシアノボロヒドリドと反応させる還元的アミノ化反応によって導入することもできる。
【０２１２】
式（Ia）または（V）のアミンは遊離塩基としてまたは有機もしくは無機酸による対応する塩として使用することができる。
【０２１３】
例示の変形の前および／または後で、置換基AおよびR1のいずれかの修飾を行うことができる。しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。
【０２１４】
前記修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、エステルもしくはカルボキサミドの形成もしくは切断、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０２１５】
一般式（VI）（式中、R’はR1または保護基PGを表し、LGは脱離基を表す）の中間体化合物は、一般式（IX）のケトンから始めて、中間体チオフェン誘導体（VIII）（式中、REはC1〜C6−アルキル基を表す）を得る、いわゆるGewaldチオフェン合成（影響力のある刊行物については、例えば、K．Gewaldら、Chem．Ber．1966、94、99参照）によってスキーム1に示されるように容易に調製することができる。
【０２１６】
次いで、前記中間体を、ホルムアミドなどの適当なC1シントンを使用して、それぞれのピリミドン互変異性体と平衡なヒドロキシ−チエノピリミジン（VII）に環化する。次いで、得られたヒドロキシピリミジン（VII）を、当業者に既知の適当な手順、例えば室温から溶媒の沸点に及ぶ温度で、追加の不活性溶媒、例えば、トルエンを用いてまたは用いないで、アルコールをハロゲン化剤、例えば、三塩化リンまたは三臭化リンと反応させることによって、一般式（VI）（式中、LGは脱離基、例えば、塩素または臭素原子などのハロゲン原子を表す）の化合物に移すことができる。式（VI）（式中、LGは脱離基、例えば、メタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートもしくは1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホネートなどのアルキルスルホネート、または例えば、ベンゼンスルホネートもしくは4−メチルベンゼンスルホネートなどのアリールスルホネートを表す）の化合物は、例えば、−40℃から溶媒の沸点に及ぶ温度で、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンまたはジクロロメタン中、場合により適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンまたはN，N−ジメチルピリジン−4−アミンの存在下で、アルコールを適当なハロゲン化アルキルススホニル、例えば、メタンスルホニルクロリドもしくはトリフルオロメタンスルホニルクロリドもしくは1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオライドと反応させることによって、またはアルコールを適当なハロゲン化アリールスルホニル、例えば、ベンゼンスルホニルクロリドもしくは4−メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって式（VII）の化合物から合成することができる。スキーム1に概説される順序についての指導的な代表的プロトコルは、国際公開第2005／010008号パンフレット、実施例14、ステップ1〜3に見出すことができる。
【０２１７】
式（IV）のシントンは、当業者に知られている、多種多様な置換基で商業的に入手可能である、または当業者に既知の手順と同様に合成することができる。代表的な例として、式（IVa）（式中、R3はC1〜C6−アルコキシ基を表す）の5−アミノインダゾールシントンの合成が、特に、対応するオルト−トルイジンのジアゾ化、引き続くインダゾールへの環化によって記載されてきた（例えば、H．D．PorterおよびW．D．Peterson、Org．Syn．、Coll．第3巻（1955）、660または米国特許第5444038号明細書参照）。近年、オルト−フルオロベンズアルデヒドとヒドラジン水和物の反応を介した中間体として適した置換インダゾールの合成が記載されている（例えば、R．C．Wheelerら、Org．Process Res．Dev 2011、15、565参照、関連する刊行物については、K．Lukinら、J．Org．Chem．2006、71、8166も参照）。両方法は典型的にはニトロ基などのアミン前駆体を特徴とするインダゾールをもたらし、これを還元によって所望のインダゾール−5−アミンに容易に変換することができる（例えば、J．Med．Chem．2003、46、5663参照）。
【０２１８】
【化３５】
2017519737.tif 000036
スキーム2：2−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド（XIII）からの式（IVa）のアミノインダゾールシントンの合成
前記合成手法の例として、スキーム2は、式（IV）の化合物のサブセットを構成する式（IVa）のインダゾール中間体の調製を概説している。硫酸中硝酸を用いた2−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド（XIII、CAS番号348−27−6）のニトロ化によって、対応する5−ニトロ−ベンズアルデヒド（XII）がもたらされ、その後、これを例えば、優先的に高温で、式C1〜C4−アルキル−OHの脂肪族アルコール、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中でヒドラジン水和物と反応させることによって、環化することができる。得られた5−ニトロ−1H−インダゾール−6−オール（XI）を、例えば、適当な溶媒（環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランなど）中で、脂肪族アルコールC1〜C6−アルキル−OH、適当なトリアルキルまたはトリアリールホスファン（トリフェニルホスファンなど）および適当なジアルキルアゾジカルボキシレート（ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなど）を用いるいわゆる光延反応（Mitsunobu，O．Synthesis 1981、1、1〜28）を適用することによって化学選択的にO−アルキル化して、式（X）の6−アルコキシ−5−ニトロ−（1H）−インダゾールを得ることができ、これを当業者に周知の還元法、例えば、適当な溶媒（メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランなど）中でパラジウム／炭触媒を用いる反応によって式（IVa）の対応する6−アミノインダゾール誘導体に還元することができる。
【０２１９】
【化３６】
2017519737.tif 000037
スキーム3：4−アミノ−ピリジン（XIX）からの式（IVb）のピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミンシントンの合成
前記合成手法の別の例として、スキーム3は、式（IV）の化合物のサブセットを構成する式（IVb）（式中、R2は上に定義される意味を有する）のピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン中間体の調製を概説している。スキーム3は、式（XIX）の商業的に入手可能な4−アミノ−ピリジンから始める、R2の変形および修正を可能にする1つの経路を例示している。（XIX）のアミノ基を、場合により適当な保護基（PG）、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル−またはアリルオキシカルボニル−基によって保護して式（XVIII）の化合物を得てもよい。
【０２２０】
式（XVIII）の化合物へのN−アミノ化は、式（XVIII）の化合物を式（XVII）（式中、Arは場合により置換されたアリール基、例えば、2−［（アミノオキシ）スルホニル］−1，3，5−トリメチルベンゼンを表す）の商業的に入手可能なアミノオキシ−スルホニル化合物と反応させることによって達成される。あるいは、N−アミノ化を、式（XVIII）の化合物をO−（2，4−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンと反応させることによって達成することもできる。
【０２２１】
式（XVI）の化合物は、場合により有機または無機塩基の存在下で、式（XV）（式中、REは水素原子またはC1〜C6−アルキル基を表す）のプロピオレート化合物と反応して式（XIV）の化合物になる。エステル（RE＝水素）の開裂、脱炭酸および保護基（PG）の除去によって、式（IVb）の化合物がもたらされる。
【０２２２】
場合により、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０２２３】
しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物（IVb）を合成してもよい。スキーム3に例示されている変換の順序はまた限定的であることを意図していない。さらに、上記の例示の変形の前および／または後で、R2、PGおよびREについて本明細書で定義される置換基のいずれかの相互変換を行うことができる。
【０２２４】
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【０２２５】
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの化学名または構造式の接尾辞は、化学量論的指定としてではなく、単なる塩型として理解されるべきである。
【０２２６】
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
【０２２７】
実施例および中間体のIUPAC名は、ACD LABS製のプログラム「ACD／NAMEバッチバージョン12．01」を用いて作成し、必要に応じて適合させた。
【０２２８】
実施例1
N−［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化３７】
2017519737.tif 000038
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）1．02g（3．12mmol）、6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例1aにより調製）560mg、エタノール25mL、N，N−ジエチルエタンアミン435μLおよび塩酸（4N）195μLを含む混合物を100℃で16時間加熱した。2当量のN，N−ジエチルエタンアミンを添加し、攪拌を23℃で続けた。沈殿を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させると標記化合物795mg（66％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．44（3H），2．62−2．74（1H），3．03−3．15（4H），3．95（2H），7．39（1H），7．94（1H），8．05（1H），8．13（1H），8．22（1H），12．98−13．04（1H）ppm．
【０２２９】
実施例1a
6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−アミン
【化３８】
2017519737.tif 000039
6−（メチルスルファニル）−5−ニトロ−1H−インダゾール（中間体実施例1bにより調製）100mg（478mmol）、エタノール20mLおよびパラジウム炭（10％）25mgを含む混合物を水素雰囲気下23℃で5時間振盪した。触媒および溶媒を除去すると標記化合物76mg（89％）が得られた。
【０２３０】
実施例1b
6−（メチルスルファニル）−5−ニトロ−1H−インダゾール
【化３９】
2017519737.tif 000040
5−ニトロ−6−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール（中間体実施例1cにより調製）1．00g（4．05mmol）、N，N−ジメチルホルムアミド20mLおよびナトリウムメタンチオレート851mgを含む混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物368mg（43％）が得られた。
【０２３１】
実施例1c
5−ニトロ−6−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール（A）およびN，N−ジメチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−6−アミン（B）
【化４０】
2017519737.tif 000041
2−フルオロ−5−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（中間体実施例1dにより調製）11．73g（46．3mmol）、N，N−ジメチルアセトアミド50mLおよびヒドラジン水和物11．3mLを含む混合物を120℃で3時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、沈殿を回収し、クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物A 3．44g（30％）および標記化合物B 340mg（3％）が得られた。
【０２３２】
実施例1d
2−フルオロ−5−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
【化４１】
2017519737.tif 000042
2−フルオロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（CAS番号：1227628−83−2）28．20g（135．5mmol）の濃硫酸150mL中溶液を−15℃に冷却した。濃硝酸20mLおよび硫酸40mLを含む混合物をゆっくり添加した。1時間後、混合物を氷水に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、
水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させると、標記化合物34．87g（100％）が得られた。
【０２３３】
実施例2
tert−ブチル4−｛［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート
【化４２】
2017519737.tif 000043
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）80mg（246μmol）、6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例1aにより調製）44mg、エタノール2mLおよびN，N−ジエチルエタンアミン34μLを含む混合物を100℃で16時間加熱した。2当量のN，N−ジエチルエタンアミンを添加し、攪拌を23℃で続けた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物17．7mg（12％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．45（9H），2．44（3H），3．18−3．25（2H），3．69−3．76（2H），4．64−4．71（2H），7．35−7．38（1H），7．82−7．88（1H），8．02−8．06（1H），8．23（2H），12．98−13．04（1H）ppm．
【０２３４】
実施例3
tert−ブチル4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート
【化４３】
2017519737.tif 000044
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）100mg（307μmol）、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（CAS番号：56354−98−4）51mg、ジメチルスルホキシド2mLおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン160μLを含む混合物を100℃で16時間加熱した。粗生成物をクロマトグラフィーおよび結晶化により精製すると標記化合物40．5mg（36％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．45（9H），3．20（2H），3．69（2H），4．68（2H），7．11（1H），7．47（1H），7．84（1H），8．25（1H），8．38（1H），11．87（1H）ppm．
【０２３５】
実施例4
tert−ブチル4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート
【化４４】
2017519737.tif 000045
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）100mg（307μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物23．8mg（16％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．46（9H），3．20（2H），3．78（2H），3．98（3H），4．68（2H），7．10（1H），8．01（1H），8．18（1H），8．47（1H），8．69（1H），12．87（1H）ppm．
【０２３６】
実施例5
tert−ブチル4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート
【化４５】
2017519737.tif 000046
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）100mg（307μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物70．5mg（52％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．46（9H），3．24（2H），3．71（2H），4．68（2H），7．49−7．56（2H），8．00（1H），8．06（1H），8．27（1H），8．35（1H），13．04（1H）ppm．
【０２３７】
実施例6
tert−ブチル4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート
【化４６】
2017519737.tif 000047
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）100mg（307μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミン（CAS番号942185−01−5）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物41．0mg（30％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．44（9H），3．24（2H），3．71（2H），4．68（2H），8．14（1H），8．33（1H），8．38（1H），8．40（1H），8．62（1H），13．61（1H）ppm．
【０２３８】
実施例7
tert−ブチル4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート
【化４７】
2017519737.tif 000048
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）100mg（307μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−アミン（CAS番号1049672−75−4）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物14．8mg（11％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．45（9H），3．24（2H），3．71（2H），4．68（2H），8．14（1H），8．34（1H），8．38（1H），8．39（1H），8．62（1H），13．61（1H）ppm．
【０２３９】
実施例8
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化４８】
2017519737.tif 000049
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）569mg（1．75mmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物527mg（78％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．01−3．13（4H），3．94（2H），3．97（3H），7．09（1H），7．99（1H），8．19（1H），8．46（1H），8．79（1H），12．86（1H）ppm．
【０２４０】
実施例9
1−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−4−（メチルスルホニル）ブタン−1−オン
【化４９】
2017519737.tif 000050
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例8により調製）100mg（257μmol）、N，N−ジメチルホルムアミド4．0mL、4−（メチルスルホニル）ブタン酸（CAS番号：148928−08−9）55．6mg、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン134μLおよびN−［（｛［（1E）−1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）（モルホリン−4−イル）メチレン］−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート143mgを含む混合物を23℃で16時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、沈殿を濾別し、クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物42．0mg（32％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．91−2．02（2H），2．57−2．74（2H），2．96−3．00（3H），3．08−3．21（3H），3．24−3．31（1H），3．85−3．94（2H），3．95−4．03（3H），4．77−4．86（2H），7．10（1H），8．00（1H），8．17（1H），8．46−8．51（1H），8．66−8．77（1H），12．87（1H）ppm．
【０２４１】
実施例10
N−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化５０】
2017519737.tif 000051
4−クロロ−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例10aにより調製）75mg（244μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミン（CAS番号942185−01−5）を用いて実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物25．2mg（99％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．05−3．13（2H），3．28（2H），3．46（2H），4．00（2H），8．15（1H），8．32−8．42（3H），8．63（1H），13．59−13．66（1H）ppm．
【０２４２】
実施例10a
4−クロロ−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン
【化５１】
2017519737.tif 000052
7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール（中間体実施例10bにより調製）213mg（737μmol）およびフェニルホスホン酸ジクロリド（90％）2．32mLを含む混合物を110℃で16時間加熱した。テトラヒドロフランを添加し、引き続いてpH7に調整されるまで炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、標記化合物226mg（94％）を単離し、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４３】
実施例10b
7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール
【化５２】
2017519737.tif 000053
エチル2−アミノ−6−（2，2，2−トリフルオロエチル）−4，5，6，7−テトラヒドロチエノ［2，3−c］ピリジン−3−カルボキシレート（中間体実施例10cにより調製）1．84g（5．97mmol）、N，N−ジメチルアセトアミド12．4mLおよび酢酸イミドホルムアミド（1：1）（CAS番号：3473−63−0）1．55gを含む混合物を135℃で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物864mg（50％）が得られた。
【０２４４】
実施例10c
エチル2−アミノ−6−（2，2，2−トリフルオロエチル）−4，5，6，7−テトラヒドロチエノ［2，3−c］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５３】
2017519737.tif 000054
1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−オン（CAS番号：81363−14−6）1．00g（5．52mmol）、シアノ酢酸エチル587μL、硫黄186mg、モルホリン481μLおよびエタノール9．1mLを含む混合物を23℃で16時間攪拌した。沈殿を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させると、標記化合物1．84g（最大100％）が粗生成物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４５】
実施例11
N−［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化５４】
2017519737.tif 000055
4−クロロ−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例10aにより調製）75mg（244μmol）を、6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−アミン（中間体実施例1aにより調製）を用いて実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物59．4mg（54％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．44（3H），3．07−3．14（2H），3．25（2H），3．46（2H），3．99（2H），7．38（1H），7．92（1H），8．05（1H），8．18（1H），8．24（1H），13．01（1H）ppm．
【０２４６】
実施例12
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化５５】
2017519737.tif 000056
4−クロロ−7−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例10aにより調製）75mg（244μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物68．2mg（64％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．12−3．25（4H），3．47（2H），3．96−4．04（5H），7．10（1H），8．00（1H），8．21（1H），8．49（1H），8．78（1H），12．87（1H）ppm．
【０２４７】
実施例13
N，N−ジメチル−4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化５６】
2017519737.tif 000057
4−クロロ−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例13aにより調製）80mg（270μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミン（CAS番号942185−01−5）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物30．2mg（27％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．84（6H），3．31（2H），3．53（2H），4．50（2H），8．15（1H），8．34（1H），8．39（1H），8．43（1H），8．64（1H），13．63（1H）ppm．
【０２４８】
実施例13a
4−クロロ−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化５７】
2017519737.tif 000058
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）1．00g（3．81mmol）、ジメチルスルホキシド20mL、ピリジン926μL、N，N−ジメチルピリジン−4−アミン466mgおよびジメチルカルバミン酸クロリド562μLを含む混合物を23℃で16時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物533mg（47％）が得られた。
【０２４９】
実施例14
N，N−ジメチル−4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化５８】
2017519737.tif 000059
4−クロロ−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例13aにより調製）80mg（270μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−アミン（CAS番号1049672−75−4）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物65．4mg（58％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．84（6H），3．32（2H），3．54（2H），4．48（2H），8．25（1H），8．45（1H），8．56（1H），8．65（1H），8．86（1H），13．55（1H）ppm．
【０２５０】
実施例15
4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化５９】
2017519737.tif 000060
4−クロロ−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例13aにより調製）80mg（270μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物50．7mg（45％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．83（6H），3．31（2H），3．52（2H），4．49（2H），7．49−7．55（2H），8．00（1H），8．06（1H），8．28（1H），8．34（1H），13．04（1H）ppm．
【０２５１】
実施例16
4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化６０】
2017519737.tif 000061
4−クロロ−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例13aにより調製）80mg（270μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物33．7mg（28％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．83（6H），3．26（2H），3．59（2H），3．99（3H），4．50（2H），7．10（1H），8．01（1H），8．18（1H），8．47（1H），8．69（1H），12．87（1H）ppm．
【０２５２】
実施例17
N，N−ジメチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化６１】
2017519737.tif 000062
4−クロロ−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例13aにより調製）80mg（270μmol）を、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物46．2mg（38％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．83（6H），3．27（2H），3．50（2H），4．48（2H），7．11（1H），7．47（1H），7．84（1H），8．25（1H），8．37（1H），11．86（1H）ppm．
【０２５３】
実施例18
6−［（7−イソブチリル−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化６２】
2017519737.tif 000063
1−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）2−メチルプロパン−1−オン（中間体実施例18aにより調製）100mg（338μmol）を、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物62．1mg（41％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．02＋1．09（6H），2．95−3．10（1H），3．18＋3．29（2H），3．83＋3．87（2H），4．79＋4．91（2H），7．10＋7．13（1H），7．44＋7．46（1H），7．84（1H），8．24＋8．26（1H），8．38（1H），11．87（1H）ppm．
【０２５４】
実施例18a
1−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）−2−メチルプロパン−1−オン
【化６３】
2017519737.tif 000064
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）1．00g（3．81mmol）、ジクロロメタン30mL、N，N−ジエチルエタンアミン1．60mL、N，N−ジメチルピリジン−4−アミン46．6mgおよび2−メチルプロパノイルクロリド562μLを含む混合物を23℃で2時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物954mg（85％）が得られた。
【０２５５】
実施例19
1−［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］−2−メチルプロパン−1−オン
【化６４】
2017519737.tif 000065
1−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）−2−メチルプロパン−1−オン（中間体実施例18aにより調製）100mg（338μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物22．3mg（16％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．03−1．09（6H），3．03（1H），3．23＋3．32（2H），3．81−3．92（2H），4．79＋4．91（2H），7．48−7．56（2H），8．00（1H），8．07（1H），8．28（1H），8．36（1H），13．04（1H）ppm．
【０２５６】
実施例20
2−メチル−1−［4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］プロパン−1−オン
【化６５】
2017519737.tif 000066
1−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）−2−メチルプロパン−1−オン（中間体実施例18aにより調製）100mg（338μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−アミン（CAS番号1049672−75−4）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物79．2mg（57％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．02＋1．09（6H），2．95−3．14（1H），3．22＋3．34（2H），3．86＋3．92（2H），4．80＋4．92（2H），8．25（1H），8．49（1H），8．57（1H），8．65（1H），8．86（1H），13．55（1H）ppm．
【０２５７】
実施例21
2−メチル−1−［4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］プロパン−1−オン
【化６６】
2017519737.tif 000067
1−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）−2−メチルプロパン−1−オン（中間体実施例18aにより調製）100mg（338μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミン（CAS番号942185−01−5）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物28．6mg（20％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．03＋1．09（6H），2．96−3．10（1H），3．24＋3．33（2H），3．86＋3．90（2H），4．81＋4．92（2H），8．15（1H），8．36（1H），8．39（1H），8．42（1H），8．63（1H），13．64（1H）ppm．
【０２５８】
実施例22
1−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−2−メチルプロパン−1−オン
【化６７】
2017519737.tif 000068
1−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）−2−メチルプロパン−1−オン（中間体実施例18aにより調製）100mg（338μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物26．0mg（17％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．03＋1．09（6H），3．00＋3．09（1H），3．13−3．39（2H），3．88−4．04（5H），4．79＋4．92（2H），7．10（1H），8．01（1H），8．17＋8．19（1H），8．49（1H），8．71＋8．73（1H），12．87（1H）ppm．
【０２５９】
実施例23
7−（メチルスルホニル）−N−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化６８】
2017519737.tif 000069
4−クロロ−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例23aにより調製）100mg（329μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−アミン（CAS番号1049672−75−4）を用いて実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物105．6mg（76％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．00（3H），3．39（2H），3．61（2H），4．59（2H），8．24（1H），8．53（1H），8．57（1H），8．62（1H），8．86（1H），13．53（1H）ppm．
【０２６０】
実施例23a
4−クロロ−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン
【化６９】
2017519737.tif 000070
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）1．00g（3．81mmol）を、メタンスルホニルクロリドを用いて中間体実施例18aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物781mg（67％）が得られた。
【０２６１】
実施例24
モルホリン−4−イル［4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化７０】
2017519737.tif 000071
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（モルホリン−4−イル）メタノン（中間体実施例24aにより調製）100mg（295μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−アミン（CAS番号1049672−75−4）を用いて実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物81．2mg（60％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．23（4H），3．31（2H），3．57（2H），3．61（4H），4．52（2H），8．23（1H），8．43（1H），8．55（1H），8．63（1H），8．84（1H），13．52（1H）ppm．
【０２６２】
実施例24a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（モルホリン−4−イル）メタノン
【化７１】
2017519737.tif 000072
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）1．00g（3．81mmol）を、モルホリン−4−カルボニルクロリドを用いて中間体実施例18aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1．01g（78％）が得られた。
【０２６３】
実施例25
tert−ブチル4−［（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート
【化７２】
2017519737.tif 000073
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）100mg（307μmol）を、6−ブロモ−1H−インダゾール−5−アミン（例えば、Pharmablock，Inc．Sunnyvale、CA、米国）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物16．5mg（11％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．46（9H），3．23（2H），3．74（2H），4．69（2H），7．94（1H），8．03（1H），8．14（1H），8．26（1H），8．38（1H），13．21（1H）ppm．
【０２６４】
実施例26
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７３】
2017519737.tif 000074
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）2．51g（7．70mmol）を、6−クロロ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物2．11g（64％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．11（4H），3．99（2H），7．76（1H），8．14（2H），8．26（1H），8．27（1H），13．21（1H）ppm．
【０２６５】
実施例27
4−［（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化７４】
2017519737.tif 000075
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例26により調製）100mg（280μmol）、ジメチルスルホキシド3mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン59μLおよび2−メチルプロパノイルクロリド30μLを含む混合物を23℃で2．5日間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物70．0mg（55％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．82（6H），3．27（2H），3．54（2H），4．49（2H），7．77（1H），8．08（1H），8．14（1H），8．27（1H），8．35（1H），13．21（1H）ppm．
【０２６６】
実施例28
N−（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化７５】
2017519737.tif 000076
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）3．00g（9．21mmol）を、6−ブロモ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物2．32g（55％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．10（4H），3．99（2H），7．94（1H），8．09（1H），8．14（1H），8．23（1H），8．27（1H），13．21（1H）ppm．
【０２６７】
実施例29
4−［（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化７６】
2017519737.tif 000077
N−（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例28により調製）100mg（249μmol）を、実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物65．5mg（56％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．82（6H），3．29（2H），3．54（2H），4．49（2H），7．93（1H），8．03（1H），8．13（1H），8．25（1H），8．36（1H），13．20（1H）ppm．
【０２６８】
実施例30
N，N−ジメチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化７７】
2017519737.tif 000078
4−クロロ−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例13aにより調製）50mg（168μmol）を、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン（CAS番号1101120−37−9）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物19．0mg（18％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．84（6H），3．32（2H），3．52（2H），4．51（2H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．47（1H），8．54（1H），8．63（1H）ppm．
【０２６９】
実施例31
6−［（7−｛［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化７８】
2017519737.tif 000079
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例31aにより調製）100mg（273μmol）を、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて中間体実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物53．5mg（38％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．09（6H），2．55（2H），3．27（2H），3．48−3．63（6H），4．53（2H），7．11（1H），7．47（1H），7．84（1H），8．25（1H），8．37（1H），11．86（1H）ppm．
【０２７０】
実施例31a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化７９】
2017519737.tif 000080
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）1．00g（3．81mmol）、ジクロロメタン40mLおよびN，N−ジエチルエタンアミン1．60mLを含む溶液に、トリクロロ酢酸無水物1．19gを0℃で添加した。混合物を0℃で0．5時間攪拌し、（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン1．88mLを添加し、攪拌を23℃で2時間続けた。N，N−ジエチルエタンアミン1．0mLを添加し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物825mg（59％）が得られた。
【０２７１】
実施例32
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン
【化８０】
2017519737.tif 000081
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例31aにより調製）100mg（273μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて中間体実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物17．4mg（11％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．10（6H），2．55（2H），3．26（2H），3．48−3．67（6H），3．98（3H），4．54（2H），7．10（1H），8．01（1H），8．18（1H），8．46（1H），8．67（1H），12．87（1H）ppm．
【０２７２】
実施例33
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化８１】
2017519737.tif 000082
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例31aにより調製）100mg（273μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて中間体実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物58．4mg（44％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．10（6H），2．55（2H），3．31（2H），3．49−3．62（6H），4．53（2H），7．52（2H），8．00（1H），8．06（1H），8．28（1H），8．34（1H），13．03（1H）ppm．
【０２７３】
実施例34
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化８２】
2017519737.tif 000083
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例31aにより調製）100mg（273μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−アミン（CAS番号1049672−75−4）を用いて中間体実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物68．9mg（52％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．10（6H），2．50−2．60（4H），3．49−3．63（6H），4．52（2H），8．25（1H），8．47（1H），8．56（1H），8．65（1H），8．86（1H），13．55（1H）ppm．
【０２７４】
実施例35
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化８３】
2017519737.tif 000084
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例31aにより調製）100mg（273μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミン（CAS番号942185−01−5）を用いて中間体実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物40．1mg（30％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．10（6H），2．56（2H），3．33（2H），3．49−3．62（6H），4．55（2H），8．15（1H），8．34（1H），8．39（1H），8．43（1H），8．64（1H），13．63（1H）ppm．
【０２７５】
実施例36
7−（メチルスルホニル）−N−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化８４】
2017519737.tif 000085
4−クロロ−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例23aにより調製）80mg（263μmol）を、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物10．9mg（10％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．03（3H），3．40（2H），3．60（2H），4．61（2H），6．53（1H），7．15（1H），7．94（1H），8．14（1H），8．47（1H），8．57（1H），8．65（1H）ppm．
【０２７６】
実施例37
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化８５】
2017519737.tif 000086
4−クロロ−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例23aにより調製）100mg（329μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物94．4mg（63％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．03（5H），3．67（2H），4．00（3H），4．58（2H），7．11（1H），8．01（1H），8．21（1H），8．50（1H），8．74（1H），12．87（1H）ppm．
【０２７７】
実施例38
N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化８６】
2017519737.tif 000087
4−クロロ−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例23aにより調製）100mg（329μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物61．1mg（44％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．03（3H），3．39（2H），3．59（2H），4．58（2H），7．50−7．57（2H），8．02（1H），8．07（1H），8．29（1H），8．37（1H），13．05（1H）ppm．
【０２７８】
実施例39
6−｛［7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化８７】
2017519737.tif 000088
4−クロロ−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例23aにより調製）100mg（329μmol）を、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物110mg（73％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．02（3H），3．35（2H），3．58（2H），4．58（2H），7．13（1H），7．47（1H），7．86（1H），8．26（1H），8．40（1H），11．87（1H）ppm．
【０２７９】
実施例40
7−（メチルスルホニル）−N−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化８８】
2017519737.tif 000089
4−クロロ−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例23aにより調製）100mg（329μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミン（CAS番号942185−01−5）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物35．1mg（25％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．04（3H），3．40（2H），3．61（2H），4．59（2H），8．16（1H），8．37（1H），8．41（1H），8．43（1H），8．65（1H），13．64（1H）ppm．
【０２８０】
実施例41
6−｛［7−（モルホリン−4−イルカルボニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化８９】
2017519737.tif 000090
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（モルホリン−4−イル）メタノン（中間体実施例24aにより調製）100mg（295μmol）を、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物52．6mg（36％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．17−3．30（6H），3．54（2H），3．62（4H），4．54（2H），7．11（1H），7．47（1H），7．84（1H），8．25（1H），8．37（1H），11．85（1H）ppm．
【０２８１】
実施例42
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化９０】
2017519737.tif 000091
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（モルホリン−4−イル）メタノン（中間体実施例24aにより調製）100mg（295μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物39．8mg（29％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．19−3．30（6H），3．62（6H），3．98（3H），4．55（2H），7．10（1H），8．01（1H），8．17（1H），8．46（1H），8．67（1H），12．88（1H）ppm．
【０２８２】
実施例43
［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン
【化９１】
2017519737.tif 000092
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（モルホリン−4−イル）メタノン（中間体実施例24aにより調製）100mg（295μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物67mg（50％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．22（4H），3．29（2H），3．54（2H），3．61（4H），4．53（2H），7．48−7．53（2H），7．98（1H），8．04（1H），8．25（1H），8．33（1H），13．01（1H）ppm．
【０２８３】
実施例44
モルホリン−4−イル［4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化９２】
2017519737.tif 000093
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（モルホリン−4−イル）メタノン（中間体実施例24aにより調製）100mg（295μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミン（CAS番号942185−01−5）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物37．7mg（28％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．24（4H），3．32（2H），3．57（2H），3．63（4H），4．56（2H），8．15（1H），8．34（1H），8．38（1H），8．43（1H），8．64（1H），13．62（1H）ppm．
【０２８４】
実施例45
N−（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化９３】
2017519737.tif 000094
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）3．00g（9．21mmol）を、6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物2．94g（81％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．09−3．30（4H），4．02（2H），4．07（3H），7．99（2H），8．43（1H），8．91（1H），13．14（1H）ppm．
【０２８５】
実施例46
N，N−ジメチル−4−｛［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化９４】
2017519737.tif 000095
N−［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例1により調製）80mg（217μmol）を、ジメチルカルバミン酸クロリドを用いて実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物60．0mg（63％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．43（3H），2．81（6H），3．27（2H），3．53（2H），4．48（2H），7．36（1H），7．85（1H），8．03（1H），8．20（1H），8．21（1H），12．99（1H）ppm．
【０２８６】
実施例47
［4−｛［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン
【化９５】
2017519737.tif 000096
N−［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例1により調製）80mg（217μmol）を、モルホリン−4−カルボニルクロリドを用いて実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物70．0mg（67％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．44（3H），3．23（4H），3．29（2H），3．58（2H），3．62（4H），4．55（2H），7．36（1H），7．84（1H），8．04（1H），8．23（2H），13．01（1H）ppm．
【０２８７】
実施例48
N−［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化９６】
2017519737.tif 000097
N−［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例1により調製）80mg（217μmol）を、メタンスルホニルクロリドを用いて実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物35．0mg（36％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．45（3H），3．03（3H），3．36（2H），3．62（2H），4．57（2H），7．38（1H），7．89（1H），8．05（1H），8．26（1H），8．27（1H），13．02（1H）ppm．
【０２８８】
実施例49
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化９７】
2017519737.tif 000098
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例26により調製）100mg（280μmol）を、メタンスルホニルクロリドを用いて実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物14．5mg（12％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．02（3H），3．34（2H），3．61（2H），4．57（2H），7．77（1H），8．12（1H），8．14（1H），8．29（1H），8．36（1H），13．20（1H）ppm．
【０２８９】
実施例50
N−（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−7−（メチルスルホニル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化９８】
2017519737.tif 000099
N−（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例45により調製）100mg（283μmol）を、メタンスルホニルクロリドを用いて実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物6．5mg（5％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．02（3H），3．33（2H），3．65（2H），4．02（3H），4．57（2H），8．01（1H），8．12（1H），8．45（1H），8．80（1H），13．37（1H）ppm．
【０２９０】
実施例51
｛4−［（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化９９】
2017519737.tif 000100
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例26により調製）100mg（280μmol）を、モルホリン−4−カルボニルクロリドを用いて実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物77．7mg（58％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．22（4H），3．27（2H），3．57（2H），3．61（4H），4．54（2H），7．75（1H），8．06（1H），8．12（1H），8．26（1H），8．34（1H），13．18（1H）ppm．
【０２９１】
実施例52
｛4−［（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化１００】
2017519737.tif 000101
N−（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例45により調製）100mg（283μmol）を、モルホリン−4−カルボニルクロリドを用いて実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物36．3mg（25％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．19−3．27（6H），3．55−3．65（6H），4．00（3H），4．54（2H），8．00（1H），8．09（1H），8．40（1H），8．70（1H），13．36（1H）ppm．
【０２９２】
実施例53
｛4−［（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン
【化１０１】
2017519737.tif 000102
N−（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例28により調製）100mg（249μmol）を、モルホリン−4−カルボニルクロリドを用いて実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物63．7mg（50％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．22（4H），3．28（2H），3．57（2H），3．61（4H），4．54（2H），7．92（1H），8．00（1H），8．12（1H），8．24（1H），8．36（1H），13．18（1H）ppm．
【０２９３】
実施例54
3，3，3−トリフルオロ−1−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝プロパン−1−オン
【化１０２】
2017519737.tif 000103
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例8により調製）100mg（257μmol）を、3，3，3−トリフルオロプロパン酸を用いて実施例9と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15．0mg（13％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．22＋3．32（2H），3．75−3．97（4H），3．99＋4．02（3H），4．83＋4．87（2H），7．11＋7．12（1H），8．01＋8．02（1H），8．16＋8．19（1H），8．49＋8．51（1H），8．70＋8．77（1H），12．88（1H）ppm．
【０２９４】
実施例55
1−｛4−［（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−2−メチルプロパン−1−オン
【化１０３】
2017519737.tif 000104
N−（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例45により調製）100mg（283μmol）、ジメチルスルホキシド2．27mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン123μL、2−メチルプロパン酸32μLおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド溶液（N，N−ジメチルホルムアミド中50％）250μLを含む混合物を60℃で2．5日間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物10．8mg（9％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．01＋1．08（6H），2．98＋3．06（1H），3．15＋3．27（2H），3．89＋3．94（2H），4．02（3H），4．77＋4．90（2H），8．01（1H），8．07（1H），8．42（1H），8．79（1H），13．33（1H）ppm．
【０２９５】
実施例56
1−｛4−［（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−2−メチルプロパン−1−オン
【化１０４】
2017519737.tif 000105
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例26により調製）100mg（280μmol）を、実施例55と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物10．0mg（8％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．03＋1．09（6H），3．03（1H），3．20＋3．29（2H），3．87＋3．92（2H），4．80＋4．92（2H），7．78（1H），8．07−8．20（2H），8．30（1H），8．37（1H），13．22（1H）ppm．
【０２９６】
実施例57
1−｛4−［（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−2−メチルプロパン−1−オン
【化１０５】
2017519737.tif 000106
N−（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例28により調製）100mg（249μmol）を、実施例55と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物16．4mg（13％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．03＋1．09（6H），3．03（1H），3．21＋3．32（2H），3．88＋3．92（2H），4．80＋4．92（2H），7．94（1H），8．06（1H），8．14（1H），8．28（1H），8．37＋8．38（1H），13．21（1H）ppm．
【０２９７】
実施例58
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化１０６】
2017519737.tif 000107
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例31aにより調製）75mg（204μmol）を、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン（CAS番号1101120−37−9）を用いて実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物24．1mg（24％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．10（6H），2．56（2H），3．31（2H），3．48−3．63（6H），4．56（2H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．47（1H），8．54（1H），8．63（1H）ppm．
【０２９８】
実施例59
tert−ブチル4−［（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート
【化１０７】
2017519737.tif 000108
tert−ブチル4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキシレート（国際公開第2009／33581号パンフレットにより調製）100mg（307μmol）、6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミン（中間体実施例59aにより調製）50．4mg、エタノール2mLおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン53．5μLを含む混合物を還流で2日間加熱した。粗生成物をクロマトグラフィーおよび結晶化により精製すると標記化合物32．0mg（23％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．46（9H），3．21（2H），3．76（2H），4．02（3H），4．69（2H），8．03（1H），8．12（1H），8．43（1H），8．73（1H），13．40（1H）ppm．
【０２９９】
実施例59a
6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミン
【化１０８】
2017519737.tif 000109
6−メトキシ−5−ニトロ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン（中間体実施例59bにより調製）4．00g（20．6mmol）、エタノール120mL、テトラヒドロフラン120mLおよびパラジウム炭（10％）1．10gを含む混合物を水素雰囲気下23℃で一晩攪拌した。触媒および溶媒を除去すると標記化合物3．26g（96％）が得られた。
【０３００】
実施例59b
6−メトキシ−5−ニトロ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン
【化１０９】
2017519737.tif 000110
0℃で発煙硝酸2．2mLを無水酢酸6．8mLに慎重に添加した。6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン（CAS番号1260664−24−1）1．00g（mmol）を小分けで添加し、混合物を10℃で22時間攪拌し、氷に注ぎ入れた。2〜3の間のpHが得られるまで、炭酸水素ナトリウムを慎重に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣を結晶化により精製すると標記化合物640mg（39％）が得られた。
【０３０１】
実施例60
7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−N−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化１１０】
2017519737.tif 000111
4−クロロ−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例60aにより調製）100mg（295μmol）、1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−アミン79．2mgおよびエタノール4mLを含む混合物を150℃で8時間加熱した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物42．0mg（31％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．42（4H），2．53（2H），2．70（2H），2．91（2H），3．23（2H），3．57（4H），3．80（2H），8．26（1H），8．39（1H），8．56（1H），8．68（1H），8．86（1H），13．55（1H）ppm．
【０３０２】
実施例60a
4−クロロ−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン
【化１１１】
2017519737.tif 000112
4−（2−クロロエチル）モルホリン2．06g、アセトン50mLおよびヨウ化ナトリウム8．23gを50℃で2日間攪拌し、4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）1．50g（5．72mmol）、ジクロロメタン45mL、N，N−ジエチルエタンアミン2．39mLおよびN，N−ジメチルピリジン−4−アミン140mgを含む混合物に添加した。攪拌を23℃で16時間続け、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーおよび結晶化により精製すると標記化合物645mg（33％）が得られた。
【０３０３】
実施例61
N−（1H−インダゾール−5−イル）−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化１１２】
2017519737.tif 000113
4−クロロ−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例60aにより調製）100mg（295μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物57．2mg（42％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．43（4H），2．54（2H），2．70（2H），2．87（2H），3．23（2H），3．58（4H），3．78（2H），7．49−7．57（2H），8．02（1H），8．06（1H），8．20（1H），8．34（1H），13．03（1H）ppm．
【０３０４】
実施例62
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化１１３】
2017519737.tif 000114
4−クロロ−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例60aにより調製）100mg（295μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物64．7mg（43％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．02（2H），3．16（2H），3．21（4H），3．28（4H），3．81（4H），3．99（3H），4．02（2H），7．12（1H），8．02（1H），8．22（1H），8．50（1H），8．76（1H），12．89（1H）ppm．
【０３０５】
実施例63
6−（｛7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化１１４】
2017519737.tif 000115
4−クロロ−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例60aにより調製）100mg（295μmol）を、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物40．2mg（28％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．42（4H），2．54（2H），2．69（2H），2．86（2H），3．19（2H），3．57（4H），3．77（2H），7．11（1H），7．47（1H），7．85（1H），8．17（1H），8．36（1H），11．84（1H），ppm．
【０３０６】
実施例64
7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−N−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化１１５】
2017519737.tif 000116
4−クロロ−7−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例60aにより調製）100mg（295μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物42．0mg（31％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．43（4H），2．53（2H），2．70（2H），2．89（2H），3．24（2H），3．58（4H），3．79（2H），8．15（1H），8．34（1H），8．35（1H），8．41（1H），8．64（1H），13．63（1H）ppm．
【０３０７】
実施例65
4−［（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化１１６】
2017519737.tif 000117
N−（6−メトキシ−1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例45により調製）100mg（283μmol）を、ジメチルカルバミン酸クロリドを用いて実施例27と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物34．5mg（28％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．83（6H），3．26（2H），3．57（2H），4．02（3H），4．50（2H），8．02（1H），8．11（1H），8．42（1H），8．74（1H），13．39（1H）ppm．
【０３０８】
実施例66
6−（｛7−［（1−メチルピペリジン−4−イル）カルボニル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン
【化１１７】
2017519737.tif 000118
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン（中間体実施例66aにより調製）75mg（214μmol）を、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物25．1mg（23％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．53−1．72（4H），1．94（2H），2．15（3H），2．65（2H），2．78（2H），3．17（1H），3．82＋3．86（2H），4．78＋4．90（2H），7．06（1H），7．37（1H），7．75（1H），8．18（1H），8．36（1H），11．84（1H）ppm．
【０３０９】
実施例66a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン
【化１１８】
2017519737.tif 000119
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）500mg（1．91mmol）を、1−メチルピペリジン−4−カルボニルクロリドを用いて中間体実施例18aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物589mg（73％）が得られた。
【０３１０】
実施例67
（1−メチルピペリジン−4−イル）［4−（1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化１１９】
2017519737.tif 000120
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン（中間体実施例66aにより調製）75mg（214μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−b］ピリジン−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15．7mg（16％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．54−1．73（4H），1．94（2H），2．15（3H），2．67（2H），2．79（2H），3．23（1H），3．85＋3．69（2H），4．80＋4．92（2H），8．15（1H），8．34（1H），8．39（1H），8．31−8．55（1H），8．63（1H），13．62（1H）ppm．
【０３１１】
実施例68
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン
【化１２０】
2017519737.tif 000121
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン（中間体実施例66aにより調製）75mg（214μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物21．9mg（20％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．51−1．71（4H），1．94（2H），2．14（3H），2．61−2．84（3H），3．09−3．32（2H），3．89＋3．93（2H），3．97（3H），4．76＋4．90（2H），7．08（1H），7．99（1H），8．14（1H），8．45（1H），8．64＋8．69（1H），12．86（1H）ppm．
【０３１２】
実施例69
［4−（1H−インダゾール−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン
【化１２１】
2017519737.tif 000122
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン（中間体実施例66aにより調製）75mg（214μmol）を、1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物24．7mg（25％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．52−1．70（4H），1．92（2H），2．14（3H），2．65（1H），2．76（2H），3．20（1H），3．28（1H），3．81＋3．86（2H），4．77＋4．90（2H），7．46−7．56（2H），7．98（1H），8．05（1H），8．26（1H），8．34（1H），13．03（1H）ppm．
【０３１３】
実施例70
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（ピペリジン−1−イル）メタノン
【化１２２】
2017519737.tif 000123
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（ピペリジン−1−イル）メタノン（中間体実施例70aにより調製）45mg（134μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物35．4mg（62％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．54（6H），3．21（4H），3．25（2H），3．58（2H），3．97（3H），4．49（2H），7．10（1H），8．01（1H），8．18（1H），8．46（1H），8．66（1H），12．88（1H）ppm．
【０３１４】
実施例70a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（ピペリジン−1−イル）メタノン
【化１２３】
2017519737.tif 000124
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）100mg（381μmol）を、ピペリジン−1−カルボニルクロリドを用いて中間体実施例18aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物132mg（97％）が得られた。
【０３１５】
実施例71
3−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝−N，N−ジメチルプロパンアミド
【化１２４】
2017519737.tif 000125
3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）−N，N−ジメチルプロパンアミド（中間体実施例71aにより調製）39mg（120μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物21．0mg（37％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．59（2H），2．80（2H），2．81（3H），2．92（2H），3．00（3H），3．17（2H），3．76（2H），3．98（3H），7．09（1H），7．99（1H），8．18（1H），8．47（1H），8．78（1H），12．84（1H）ppm．
【０３１６】
実施例71a
3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）−N，N−ジメチルプロパンアミド
【化１２５】
2017519737.tif 000126
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）100mg（381μmol）を、3−クロロ−N，N−ジメチルプロパンアミドを用いて中間体実施例18aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物41．9mg（25％）が得られた。
【０３１７】
実施例72
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（ピロリジン−1−イル）メタノン
【化１２６】
2017519737.tif 000127
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（ピロリジン−1−イル）メタノン（中間体実施例72aにより調製）50mg（155μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物35．1mg（62％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（4H），3．24（2H），3．37（4H），3．64（2H），3．98（3H），4．53（2H），7．10（1H），8．01（1H），8．18（1H），8．47（1H），8．70（1H），12．87（1H）ppm．
【０３１８】
実施例72a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（ピロリジン−1−イル）メタノン
【化１２７】
2017519737.tif 000128
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）100mg（381μmol）を、ピロリジン−1−カルボニルクロリドを用いて中間体実施例18aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物118mg（86％）が得られた。
【０３１９】
実施例73
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1−メチル−1H−ピロール−2−イル）メタノン
【化１２８】
2017519737.tif 000129
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン（実施例8により調製）100mg（284μmol）を、1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸を用いて実施例55と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物2．6mg（2％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．34（2H），3．72（3H），3．98（3H），4．06（2H），4．97（2H），6．11（1H），6．53（1H），6．98（1H），7．11（1H），8．01（1H），8．20（1H），8．47（1H），8．66（1H），12．88（1H）ppm．
【０３２０】
実施例74
（1−メチルピペリジン−4−イル）［4−｛［6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−イル］アミノ｝−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化１２９】
2017519737.tif 000130
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン（中間体実施例66aにより調製）75mg（214μmol）を、6−（メチルスルファニル）−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物25．5mg（23％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．55−1．70（4H），1．94（2H），2．15（3H），2．44（3H），2．67（2H），2．78（2H），3．19（1H），3．86＋3．91（2H），4．79＋4．91（2H），7．37（1H），7．85＋7．87（1H），8．05（1H），8．23（2H），13．02（1H）ppm．
【０３２１】
実施例75
1H−イミダゾール−5−イル｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン
【化１３０】
2017519737.tif 000131
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1H−イミダゾール−5−イル）メタノン（中間体実施例75aにより調製）100mg（313μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物125mg（85％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．33（2H），3．97（3H），4．03−4．30（2H），4．97（1H），5．23（1H），7．10（1H），8．00（1H），8．12（1H），8．19（1H），8．47（1H），8．65（1H），8．86（1H），12．90（1H）ppm．
【０３２２】
実施例75a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1H−イミダゾール−5−イル）メタノン
【化１３１】
2017519737.tif 000132
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）790mg（3．01mmol）を、1H−イミダゾール−5−カルボニルクロリドを用いて中間体実施例18aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物812mg（84％）が得られた。
【０３２３】
実施例76
（5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル）｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン
【化１３２】
2017519737.tif 000133
（4−アミノ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル）メタノン（中間体実施例76aにより調製）100mg（272μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物86．5mg（61％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．33（2H），3．65（3H），3．98（3H），4．04（2H），4．96（2H），6．25（1H），6．59（1H），7．10（1H），8．01（1H），8．19（1H），8．47（1H），8．66（1H），12．88（1H）ppm．
【０３２４】
実施例76a
（4−アミノ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−イル）メタノン
【化１３３】
2017519737.tif 000134
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）700mg（2．67mmol）を、5−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニルクロリドを用いて中間体実施例18aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物114mg（12％）が得られた。
【０３２５】
実施例77
（1−メチルピペリジン−4−イル）［4−（1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化１３４】
2017519737.tif 000135
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン（中間体実施例66aにより調製）48mg（137μmol）を、1H−ピラゾロ［3，4−c］ピリジン−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15．6mg（24％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．79−1．96（4H），2．72（3H），2．84−3．47（7H），3．86＋3．93（2H），4．80＋4．94（2H），8．24（1H），8．43＋8．48（1H），8．55＋8．57（1H），8．58＋8．67（1H），8．85（1H），13．58（1H）ppm．
【０３２６】
実施例78
N−（2−エトキシエチル）−4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化１３５】
2017519737.tif 000136
4−クロロ−N−（2−クロロエチル）−N−メチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例78aにより調製）113mg（327μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物8．7mg（5％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．18（3H），2．56（3H），3．15−3．26（6H），3．38（2H），3．57（2H），3．87（3H），4．73（2H），7．06（1H），7．98（1H），8．35−8．41（3H），12．85（1H）ppm．
【０３２７】
実施例78a
4−クロロ−N−（2−クロロエチル）−N−メチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化１３６】
2017519737.tif 000137
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）373mg（1．42mmol）を、（2−クロロエチル）メチルカルバミン酸クロリドを用いて中間体実施例18aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物347mg（71％）が得られた。
【０３２８】
実施例79
（1−メチルピペリジン−4−イル）［4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル］メタノン
【化１３７】
2017519737.tif 000138
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチルピペリジン−4−イル）メタノン（中間体実施例66aにより調製）75mg（214μmol）を、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物10．1mg（10％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．53−1．70（4H），1．93（2H），2．11−2．18（3H），2．66（1H），2．77（2H），3．22（1H），3．32（1H），3．76−3．89（2H），4．79＋4．91（2H），6．48（1H），7．09−7．15（1H），7．90（1H），8．08（1H），8．45（1H），8．52（1H），8．61（1H）ppm．
【０３２９】
実施例80
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−（1，2，4−オキサジアゾール−3−イルメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化１３８】
2017519737.tif 000139
4−クロロ−7−（1，2，4−オキサジアゾール−3−イルメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例80aにより調製）100mg（325μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物78．7mg（53％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．37（4H），3．96（3H），4．24（2H），4．40（2H），7．09（1H），8．00（1H），8．22（1H），8．48（1H），8．67（1H），9．73（1H），12．84（1H）ppm．
【０３３０】
実施例80a
4−クロロ−7−（1，2，4−オキサジアゾール−3−イルメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン
【化１３９】
2017519737.tif 000140
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）1．00g（3．81mmol）を、3−（クロロメチル）−1，2，4−オキサジアゾールを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物866mg（74％）が得られた。
【０３３１】
実施例81
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1，3−オキサゾール−4−イル）メタノン
【化１４０】
2017519737.tif 000141
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1，3−オキサゾール−4−イル）メタノン（中間体実施例81aにより調製）100mg（312μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物45．5mg（29％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．26−3．40（2H），3．92−4．32（2H），3．96（3H），4．88−5．32（2H），7．08（1H），7．99（1H），8．17（1H），8．46（1H），8．59（1H），8．68（1H），12．85（1H）ppm．
【０３３２】
実施例81a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1，3−オキサゾール−4−イル）メタノン
【化１４１】
2017519737.tif 000142
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）695mg（2．65mmol）を、1，3−オキサゾール−4−カルボン酸を用いて実施例55と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物136mg（16％）が得られた。
【０３３３】
実施例82
4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−｛2−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］エチル｝−N−メチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化１４２】
2017519737.tif 000143
4−クロロ−N−（2−クロロエチル）−N−メチル−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例78aにより調製）70mg（203μmol）、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン31．4mgおよびN，N−ジメチルアセトアミド1．5mLを含む混合物を80℃で5時間加熱した。N，N−ジエチルエタンアミン26．8μLを添加し、溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物5．9mg（5％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．57（3H），3．17−3．40（6H），3．48（2H），3．90（3H），3．91（3H），4．61（2H），5．64（1H），6．62（1H），6．90（1H），7．08（1H），7．66（1H），7．99（1H），8．34（1H），8．36（1H），8．44（1H），12．51（1H），12．85（1H）ppm．
【０３３４】
実施例83
1−（3−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝プロピル）イミダゾリジン−2−オン
【化１４３】
2017519737.tif 000144
1−［3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）プロピル］イミダゾリジン−2−オン（中間体実施例83aにより調製）58．5mg（166μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物66．5mg（79％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．72（2H），2．45−2．63（4H），2．91（2H），3．12（2H），3．17−3．27（4H），3．74（2H），4．00（3H），6．25（1H），7．10（1H），8．01（1H），8．20（1H），8．49（1H），8．79（1H），12．87（1H）ppm．
【０３３５】
実施例83a
1−［3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）プロピル］イミダゾリジン−2−オン
【化１４４】
2017519737.tif 000145
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）145mg（553μmol）を、1−（3−クロロプロピル）イミダゾリジン−2−オンを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物65．3mg（30％）が得られた。
【０３３６】
実施例84
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−［3−（1H−ピロール−1−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化１４５】
2017519737.tif 000146
4−クロロ−7−［3−（1H−ピロール−1−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例84aにより調製）87．3mg（262μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物92．1mg（69％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．99（2H），2．55（2H），2．91（2H），3．21（2H），3．74（2H），3．97（2H），4．00（3H），6．00（2H），6．78（2H），7．11（1H），8．01（1H），8．20（1H），8．49（1H），8．78（1H），12．87（1H）ppm．
【０３３７】
実施例84a
4−クロロ−7−［3−（1H−ピロール−1−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン
【化１４６】
2017519737.tif 000147
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）200mg（763μmol）を、1−（3−ブロモプロピル）−1H−ピロールを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物97．7mg（35％）が得られた。
【０３３８】
実施例85
1−（2−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝エチル）ピロリジン−2−オン
【化１４７】
2017519737.tif 000148
1−［2−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）エチル］ピロリジン−2−オン（中間体実施例85aにより調製）25．2mg（75μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物16．3mg（45％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．92（2H），2．21（2H），2．70（2H），2．95（2H），3．17（2H），3．42（4H），3．80（2H），4．00（3H），7．11（1H），8．01（1H），8．20（1H），8．48（1H），8．77（1H），12．87（1H）ppm．
【０３３９】
実施例85a
1−［2−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）エチル］ピロリジン−2−オン
【化１４８】
2017519737.tif 000149
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）200mg（763μmol）を、1−（2−クロロエチル）ピロリジン−2−オンを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物28．7mg（10％）が得られた。
【０３４０】
実施例86
1−（3−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝プロピル）ピロリジン−2−オン
【化１４９】
2017519737.tif 000150
1−［3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）プロピル］ピロリジン−2−オン（中間体実施例86aにより調製）40．5mg（115μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物21．0mg（32％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．72（2H），1．91（2H），2．20（2H），2．53（2H），2．89（2H），3．18（2H），3．23（2H），3．35（2H），3．72（2H），3．98（3H），7．09（1H），7．99（1H），8．18（1H），8．47（1H），8．77（1H），12．84（1H）ppm．
【０３４１】
実施例86a
1−［3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）プロピル］ピロリジン−2−オン
【化１５０】
2017519737.tif 000151
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）200mg（763μmol）を、1−（3−クロロプロピル）ピロリジン−2−オンを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物45．0mg（14％）が得られた。
【０３４２】
実施例87
4−（3−｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝プロピル）モルホリン−3−オン
【化１５１】
2017519737.tif 000152
4−［3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）プロピル］モルホリン−3−オン（中間体実施例87aにより調製）17．1mg（47μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物7．9mg（31％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（2H），2．56（2H），2．91（2H），3．20（2H），3．35−3．43（4H），3．74（2H），3．83（2H），4．00（3H），4．02（2H），7．11（1H），8．01（1H），8．21（1H），8．49（1H），8．79（1H），12．87（1H）ppm．
【０３４３】
実施例87a
4−［3−（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）プロピル］モルホリン−3−オン
【化１５２】
2017519737.tif 000153
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）200mg（763μmol）を、4−（3−クロロプロピル）モルホリン−3−オンを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物19．0mg（6％）が得られた。
【０３４４】
実施例88
5−（｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メチル）−N，N−ジメチル−1，2−オキサゾール−3−カルボキサミド
【化１５３】
2017519737.tif 000154
5−［（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）メチル］−N，N−ジメチル−1，2−オキサゾール−3−カルボキサミド（中間体実施例88aにより調製）76．5mg（202μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物80．0mg（74％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．97−3．06（2H），3．02（3H），3．09（3H），3．24（2H），3．85（2H），3．99（3H），4．06（2H），6．73（1H），7．10（1H），8．01（1H），8．20（1H），8．49（1H），8．78（1H），12．87（1H）ppm．
【０３４５】
実施例88a
5−［（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）メチル］−N，N−ジメチル−1，2−オキサゾール−3−カルボキサミド
【化１５４】
2017519737.tif 000155
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）136mg（519μmol）を、5−（クロロメチル）−N，N−ジメチル−1，2−オキサゾール−3−カルボキサミドを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物85．5mg（41％）が得られた。
【０３４６】
実施例89
7−｛3−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］プロピル｝−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化１５５】
2017519737.tif 000156
4−クロロ−7−｛3−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］プロピル｝−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例89aにより調製）139．5mg（366μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物18．9mg（9％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．07（6H），1．84（2H），2．64（2H），2．92−3．87（14H），3．98（3H），7．10（1H），8．00（1H），8．19（1H），8．48（1H），8．76（1H），12．85（1H）ppm．
【０３４７】
実施例89a
4−クロロ−7−｛3−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］プロピル｝−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン
【化１５６】
2017519737.tif 000157
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）200mg（763μmol）を、（2R，6S）−4−（3−クロロプロピル）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物164．9mg（54％）が得られた。
【０３４８】
実施例90
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−［3−（モルホリン−4−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化１５７】
2017519737.tif 000158
4−クロロ−7−［3−（モルホリン−4−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例90aにより調製）29．7mg（84μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物6．7mg（15％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．71（2H），2．25−2．41（6H）2．68（2H），2．90（2H），3．19（2H），3．58（4H），3．73（2H），4．00（3H），7．11（1H），8．01（1H），8．21（1H），8．49（1H），8．80（1H），12．87（1H）ppm．
【０３４９】
実施例90a
4−クロロ−7−［3−（モルホリン−4−イル）プロピル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン
【化１５８】
2017519737.tif 000159
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）200mg（763μmol）を、4−（3−クロロプロピル）モルホリンを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物33．3mg（11％）が得られた。
【０３５０】
実施例91
シクロペンチル｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン
【化１５９】
2017519737.tif 000160
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（シクロペンチル）メタノン（中間体実施例91aにより調製）120mg（373μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物95．9mg（57％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．50−1．93（8H），3．05−3．24（2H），3．27（1H），3．92＋3．97（2H），3．98＋4．00（3H），4．79＋4．91（2H），7．10（1H），8．01（1H），8．16＋8．18（1H），8．48（1H），8．72（1H），12．87（1H）ppm．
【０３５１】
実施例91a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（シクロペンチル）メタノン
【化１６０】
2017519737.tif 000161
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）150mg（572μmol）を、シクロペンタンカルボン酸を用いて実施例55と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物122．9mg（63％）が得られた。
【０３５２】
実施例92
シクロヘキシル｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン
【化１６１】
2017519737.tif 000162
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（シクロヘキシル）メタノン（中間体実施例92aにより調製）85mg（253μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物71．0mg（61％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．18（1H），1．29−1．46（4H），1．61−1．79（5H），2．75（1H），3．16＋3．28（2H），3．90＋3．95（2H），3．98＋3．99（3H），4．77＋4．91（2H），7．10（1H），8．00（1H），8．16（1H），8．47（1H），8．65＋8．71（1H），12．87（1H）ppm．
【０３５３】
実施例92a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（シクロヘキシル）メタノン
【化１６２】
2017519737.tif 000163
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）150mg（572μmol）を、シクロヘキサンカルボン酸を用いて実施例55と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物87．9mg（43％）が得られた。
【０３５４】
実施例93
［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン
【化１６３】
2017519737.tif 000164
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例93aにより調製）70mg（191μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物61．4mg（65％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝0．98（6H），3．15（1H），3．23−3．44（5H），3．53（1H），3．73（2H），3．96（3H），3．99（1H），4．70（2H），7．08（1H），7．99（1H），8．15（1H），8．44（1H），8．62（1H），12．84（1H）ppm．
【０３５５】
実施例93a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１６４】
2017519737.tif 000165
4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボニルクロリド（中間体実施例93bにより調製）100mg（347μmol）、ジクロロメタン2．0mL、（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン42mgおよびN，N−ジエチルエタンアミン145μLを含む混合物を23℃で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物73．3mg（55％）が得られた。
【０３５６】
実施例93b
4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボニルクロリド
【化１６５】
2017519737.tif 000166
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）4．00g（15．26mmol）、ジクロロメタン160mLおよびN，N−ジエチルエタンアミン6．38mLを含む溶液に、ビス（トリクロロメチル）カルボネート4．75gを0℃で添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、N，N−ジエチルエタンアミン6．0mLを添加し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物3．40g（73％）が得られた。
【０３５７】
実施例94
［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン
【化１６６】
2017519737.tif 000167
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例94aにより調製）120mg（327μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物100．1mg（62％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．13（6H），2．96（2H），3．20−3．34（4H），3．60（2H），3．92−4．01（2H），3．96（3H），4．51（2H），7．09（1H），7．99（1H），8．17（1H），8．45（1H），8．67（1H），12．84（1H）ppm．
【０３５８】
実施例94a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１６７】
2017519737.tif 000168
4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボニルクロリド（中間体実施例93bにより調製）100mg（347μmol）を、（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて中間体実施例93aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物123mg（82％）が得られた。
【０３５９】
実施例95
［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン
【化１６８】
2017519737.tif 000169
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例95aにより調製）125mg（341μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物107．5mg（64％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．13（6H），2．96（2H），3．20−3．34（4H），3．60（2H），3．92−4．01（2H），3．96（3H），4．51（2H），7．09（1H），7．99（1H），8．17（1H），8．45（1H），8．67（1H），12．84（1H）ppm．
【０３６０】
実施例95a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１６９】
2017519737.tif 000170
4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボニルクロリド（中間体実施例93bにより調製）100mg（347μmol）を、（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて中間体実施例93aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物128mg（96％）が得られた。
【０３６１】
実施例96
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１７０】
2017519737.tif 000171
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例96aにより調製）137mg（388μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物105．4mg（57％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．21（3H），3．16−3．28（4H），3．40−3．79（7H），3．96（3H），4．51（2H），7．09（1H），7．99（1H），8．16（1H），8．45（1H），8．65（1H），12．84（1H）ppm．
【０３６２】
実施例96a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１７１】
2017519737.tif 000172
4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボニルクロリド（中間体実施例93bにより調製）100mg（347μmol）を、（3R）−3−メチルモルホリンを用いて中間体実施例93aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物139mg（最大100％）が得られた。
【０３６３】
実施例97
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１７２】
2017519737.tif 000173
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例97aにより調製）129mg（366μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物102．1mg（58％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．21（3H），3．16−3．28（4H），3．40−3．79（7H），3．96（3H），4．51（2H），7．09（1H），7．99（1H），8．16（1H），8．45（1H），8．65（1H），12．84（1H）ppm．
【０３６４】
実施例97a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１７３】
2017519737.tif 000174
4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボニルクロリド（中間体実施例93bにより調製）100mg（347μmol）を、（3S）−3−メチルモルホリンを用いて中間体実施例93aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物132mg（最大100％）が得られた。
【０３６５】
実施例98
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−7−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン
【化１７４】
2017519737.tif 000175
4−クロロ−7−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例98aにより調製）197mg（616μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5．4mg（2％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．93（2H），3．19（2H），3．69−3．75（4H），3．82（3H），3．98（3H），6．22（1H），7．10（1H），7．65（1H），8．01（1H），8．19（1H），8．48（1H），8．79（1H），12．87（1H）ppm．
【０３６６】
実施例98a
4−クロロ−7−［（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メチル］−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン
【化１７５】
2017519737.tif 000176
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）500mg（1．91mmol）を、3−（クロロメチル）−1−メチル−1H−ピラゾールを用いて中間体実施例60aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物203mg（33％）が得られた。
【０３６７】
実施例99
4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化１７６】
2017519737.tif 000177
4−クロロ−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例99aにより調製）131mg（346μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物96．8mg（55％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．54−2．65（2H），2．94（3H），3．25（2H），3．42（2H），3．58（2H），3．99（3H），4．49（2H），7．11（1H），8．01（1H），8．18（1H），8．48（1H），8．72（1H），12．87（1H）ppm．
【０３６８】
実施例99a
4−クロロ−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化１７７】
2017519737.tif 000178
4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボニルクロリド（中間体実施例93bにより調製）100mg（347μmol）を、3，3，3−トリフルオロ−N−メチルプロパン−1−アミンを用いて中間体実施例93aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物135mg（92％）が得られた。
【０３６９】
実施例100
4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化１７８】
2017519737.tif 000179
4−クロロ−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド（中間体実施例100aにより調製）64mg（175μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物32．6mg（38％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．44（2H），3．16（2H），3．31（2H），3．77（2H），3．98（3H），4．66（2H），7．04（1H），7．09（1H），7．99（1H），8．16（1H），8．47（1H），8．72（1H），12．85（1H）ppm．
【０３７０】
実施例100a
4−クロロ−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボキサミド
【化１７９】
2017519737.tif 000180
4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボニルクロリド（中間体実施例93bにより調製）100mg（347μmol）を、3，3，3−トリフルオロプロパン−1−アミンを用いて中間体実施例93aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物67mg（48％）が得られた。
【０３７１】
実施例101
［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝メタノン
【化１８０】
2017519737.tif 000181
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン（中間体実施例101aにより調製）61mg（166μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物44．8mg（49％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝0．98（6H），3．15（1H），3．23−3．44（5H），3．53（1H），3．73（2H），3．96（3H），3．99（1H），4．70（2H），7．08（1H），7．99（1H），8．15（1H），8．44（1H），8．62（1H），12．84（1H）ppm．
【０３７２】
実施例101a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）［（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン
【化１８１】
2017519737.tif 000182
4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−カルボニルクロリド（中間体実施例93bにより調製）100mg（347μmol）を、（3S，5S）−3，5−ジメチルモルホリンを用いて中間体実施例93aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物64．9mg（51％）が得られた。
【０３７３】
実施例102
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1，2−オキサゾール−5−イル）メタノン、
【化１８２】
2017519737.tif 000183
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1，2−オキサゾール−5−イル）メタノン（中間体実施例102aにより調製）60mg（187μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物20．1mg（23）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．34−4．15（7H），4．97（2H），7．04−7．11（2H），7．99（1H），8．16（1H），8．46（1H），8．59＋8．67（1H），8．78−8．85（1H），12．85（1H）ppm．
【０３７４】
実施例102a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1，2−オキサゾール−5−イル）メタノン
【化１８３】
2017519737.tif 000184
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）696mg（2．65mmol）を、1，2−オキサゾール−5−カルボン酸を用いて実施例55と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物63mg（7％）が得られた。
【０３７５】
実施例103
｛4−［（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）アミノ］−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル｝（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノン
【化１８４】
2017519737.tif 000185
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノン（中間体実施例103aにより調製）100mg（300μmol）を、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミンを用いて実施例60と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物91mg（63％）が得られた。
1H−NMR（DMSO−d6）：δ＝3．23−4．38（10H），4．93＋5．32（2H），6．63（1H），7．09（1H），7．82（1H），7．99（1H），8．18（1H），8．46（1H），8．64＋8．69（1H），12．86（1H）ppm．
【０３７６】
実施例103a
（4−クロロ−5，8−ジヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン−7（6H）−イル）（1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル）メタノン
【化１８５】
2017519737.tif 000186
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロピリド［4’，3’：4，5］チエノ［2，3−d］ピリミジン塩酸塩（米国特許出願公開第2010／298297号明細書により調製）623mg（2．38mmol）を、1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて実施例55と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物183mg（23％）が得られた。
【０３７７】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
【０３７８】
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
【０３７９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
【０３８０】
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０３８１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
【０３８２】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
【０３８３】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
【０３８４】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
【０３８５】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０３８６】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0．5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
【０３８７】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
【０３８８】
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
【０３８９】
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
【０３９０】
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
【０３９１】
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
【０３９２】
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。
【０３９３】
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
【０３９４】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
【０３９５】
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。
【０３９６】
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
【０３９７】
本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：
滅菌IV溶液：本発明の所望の化合物の5mg／mL溶液を滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mLに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。
【０３９８】
IV投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mLのクエン酸ナトリウムおよび（iii）Dextran 40 300〜3000mgを用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mLの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0．2〜0．4mg／mLにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。
【０３９９】
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mLのTWEEN 80
9mg／mLの塩化ナトリウム
9mg／mLのベンジルアルコール
硬カプセル剤：それぞれ粉末有効成分100mgを含む標準的ツーピース硬ガランチン（galantine）カプセル、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。
【０４００】
軟ゼラチンカプセル剤：有効成分のダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注射して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。
【０４０１】
錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0．2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98．8mgとなるように従来手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を増加させ、優雅さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。
【０４０２】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位を、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用させる。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固する。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。
【０４０３】
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
【０４０４】
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０４０５】
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
【０４０６】
本発明の化合物は、単独の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
【０４０７】
「化学療法剤」および「抗癌剤」という用語には、それだけに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、BAY86−9766（RDEA119）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、
クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビンジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザスタウリン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、
フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミ、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デフォロリムス、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラロタキセル、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、
ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ノボリムス、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ン、ラゾキサン、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サゴピロン、サルグラモスチム、セルメチニブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タペリホシン、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、
プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラパマイシモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリシリビン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、
バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン、ゾタロリムス、ARRY−162、ARRY−300、ARRY−704、AS−703026、AZD−5363、AZD−8055、BEZ−235、BGT−226、BKM−120、BYL−719、CAL−101、CC−223、CH−5132799、E−6201、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0623、GDC−0941、GDC−0973、GDC−0980、GSK−2110183、GSK−2126458、GSK−2141795、INK128、MK−2206、OSI−027、PF−04691502、PF−05212384、PX−866、RG−7167、RO−4987655、RO−5126766、TAK−733、UCN−01、WX−554、XL−147、XL−765、ZSTK−474が含まれる。
【０４０８】
「化学療法剤」および「抗癌剤」という用語には、タンパク質治療薬、例えば、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、βまたはγ）上作動性（supraagonistic）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Tuebingen）、TRP−1タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1＋ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN−35、MT−103、リンファバート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19に基づく放射免疫療法、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r（m）CRP、MORAb−009、アビスクミン（aviscumine）、
MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1．3、IGN−311、エンドステイン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド（tigapotide）、CAT−3888、ラベツズマブ、α粒子放出放射線同位元素結合リンツズマブ、EM−1421、HyperAcuteワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、Javelin−前立腺がん、Javelin−メラノーマ、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス（cintredekin besudotox）、WX−G250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エフングマブ（efungumab）または131I−chTNT−1／Bも含まれる。
【０４０９】
「化学療法剤」および「抗癌剤」という用語には、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブなどのタンパク質治療薬として有用なモノクローナル抗体も含まれる。
【０４１０】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、（5）治療されている患者間の高い奏功率を提供する、（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。
【０４１１】
細胞を放射線に感作させる方法
本発明の別個の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
【０４１２】
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。
【０４１３】
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
【０４１４】
一実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。
【０４１５】
別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
【０４１６】
本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。
【０４１７】
別の態様では、細胞はインビトロである。別の態様では、細胞はインビボである。
【０４１８】
上記のように、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK1を有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移、あるいは膵炎の疾患の治療または予防に使用され得る。
【０４１９】
そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０４２０】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
【０４２１】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。
【０４２２】
前2段落で言及される疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患である。
【０４２３】
本発明の文脈、特に本明細書で使用される「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症反応」の文脈内の「不適当な」という用語は、好ましくは正常より小さいまたは大きい、また前記疾患の病理学に関連する、の原因であるまたはをもたらす応答を意味するものと理解されるべきである。
【０４２４】
好ましくは、使用は疾患の治療または予防におけるものであり、疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０４２５】
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０４２６】
乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０４２７】
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０４２８】
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０４２９】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０４３０】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
【０４３１】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０４３２】
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０４３３】
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０４３４】
皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
【０４３５】
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０４３６】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０４３７】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
【０４３８】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０４３９】
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、がんなどの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０４４０】
キナーゼ障害を治療する方法
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショックまたは喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。
【０４４１】
有効量の本発明の化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、がん）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このようながんおよび他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼと障害との間の関係にもかかわらず、本発明の化合物により治療することができる。
【０４４２】
「異常なキナーゼ活性」または「異常なセリントレオニンキナーゼ活性」という句は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドの任意の異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例としては、それだけに限らないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。
【０４４３】
本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびそのジアステレオ異性体型を含む本発明の化合物を投与するステップを含む、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてキナーゼ活性を阻害することができる。
【０４４４】
用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０４４５】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
【０４４６】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０４４７】
好ましくは、前記方法の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０４４８】
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
【０４４９】
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
【０４５０】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０４５１】
生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
【０４５２】
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
【０４５３】
MKNK1キナーゼアッセイ
本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるMKNK1 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
【０４５４】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０４５５】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（0．1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．05μg／mlの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０４５６】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続1：3．4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０４５７】
MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ
MKNK1とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるTR−FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを使用して定量化した。
【０４５８】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０４５９】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3．3mM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0．1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．003μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。
【０４６０】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。データを表1に提示する。
【０４６１】
【表１Ａ】
2017519737.tif 000187
【表１Ｂ】
2017519737.tif 000188
【０４６２】
MKNK2キナーゼ高ATPアッセイ
MKNK2とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK2阻害活性を、以下の段落に記載されるTR−FRETベースのMKNK2高ATPアッセイを使用して定量化した。
【０４６３】
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製し、MAPK12を用いてインビトロで活性化したグルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK2（Genbank受入番号NP＿060042．2）の組換え融合タンパク質を、Invitrogen（製品番号PV5608）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０４６４】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nlを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK2の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）Nonidet−P40（G−Biosciences、St．Louis、米国）］中溶液2μlを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3．3mM⇒5μlアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0．1μM⇒5μlアッセイ体積中最終濃度は0．06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μlを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK2の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．0045μg／mlの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7．5）中溶液5μlを添加することによって反応を停止した。
【０４６５】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０４６６】
EGFRキナーゼアッセイ
本発明の化合物のEGFR阻害活性を、以下の段落に記載されTR−FRETベースのEGFRアッセイを使用して定量化した。
【０４６７】
ヒト癌腫A431細胞（Sigma−Aldrich、＃E3641）から精製した上皮成長因子受容体（EGFR）親和性をキナーゼとして使用した。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−AEEEEYFELVAKKK（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
【０４６８】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、EGFRの水性アッセイ［50mM Hepes／HCl pH7．0、1mM MgCl2、5 mM MnCl2、0．5mM活性化オルトバナジウム酸ナトリウム、0．005％（v／v）Tween−20］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1．67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。EGFRの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は3U／mlの範囲にあった。HTRF検出試薬（0．1μMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cis Biointernational製のテルビウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Tb−キレートの代わりに、Perkin−Elmer製のPT66−Eu−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中80mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μlを添加することによって反応を停止した。
【０４６９】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、337nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算した。
【０４７０】
CDK2／CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性を、以下の段落に記載されるCDK2／CycE TR−FRETアッセイを使用して定量化することができる。
【０４７１】
昆虫細胞（Sf9）中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、GSTおよびヒトCDK2と、GSTおよびヒトCycEの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg、ドイツ）から購入することができる。例えば、会社JERINI peptide technologies（Berlin、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用することができる。
【０４７２】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK2／CycEの水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH8．0、10mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、0．1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0．01％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1．25μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．75μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを付加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。CDK2／CycEの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は130ng／mlの範囲にある。TR−FRET検出試薬（0．2μMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびBD Pharmingen製の1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体［＃558389］および1．2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin−Elmer、製品番号AD0077、代替物としてCisbio Bioassays製のテルビウム−クリプターゼ標識抗マウスIgG抗体を使用することができる］）の水性EDTA溶液（100mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０４７３】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にする。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続1：3．4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０４７４】
PDGFRBキナーゼアッセイ
本発明の化合物のPDGFRB阻害活性を、以下の段落に記載されるPDGFRB HTRFアッセイを使用して定量化することができる。
【０４７５】
キナーゼとして、ヒトPDGFRB（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。
【０４７６】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、PDGFRBの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7．5、10mM MgCl2、2．5mMジチオトレイトール、0．01％Triton−X100（v／v）（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2．27μg／ml⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1．36μg／ml［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるPDGFRBの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約125pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XLent［Cis Biointernational］および1．4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０４７７】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLentおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０４７８】
Fynキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Invitrogenから購入、P3042）中で発現させたヒトT−FynのC末端His6タグ化ヒト組換えキナーゼドメインをキナーゼとして使用する。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用する。
【０４７９】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、T−Fynの水性アッセイ緩衝液［25mM Tris／HCl pH7．2、25mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン、0．03％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1．2μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを付加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。Fynの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．13nMであった。HTRF検出試薬（0．2μMストレプトアビジン−XL［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および0．66nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cisbio Bioassays製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中125mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０４８０】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０４８１】
Flt4キナーゼアッセイ
本発明の化合物のFlt4阻害活性を、以下の段落に記載されているFlt4 TR−FRETアッセイを使用して定量化することができる。
【０４８２】
キナーゼとして、ヒトFlt4（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端、Biosyntan、Berlin−Buch、ドイツから購入）をキナーゼ反応のための基質として使用する。
【０４８３】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Flt4の水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7．5、10mM MgCl2、2mMジチオトレイトール、0．01％Triton−X100（v／v）（Sigma）、0．5mM EGTAおよび5mMB−ホスホ−グリセロール］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1．67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるFlt4の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約120pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cisbio Bioassays（Codolet、フランス）製のテルビウム−クリプターゼ標識抗ホスホ−チロシン抗体）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中50mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０４８４】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Tb−クリプターゼとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Tb−クリプターゼからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０４８５】
TrkAキナーゼアッセイ
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、以下の段落に記載されているTrkA HTRFアッセイを使用して定量化することができる。
【０４８６】
キナーゼとして、ヒトTrkA（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。
【０４８７】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、TrkAの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7．0、10mM MgCl2、1mMジチオトレイトール、0．01％（v／v）NP−40（Sigma）、0．2mM EDTA］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2．27μg／ml⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1．36μg／ml［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるTrkAの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約20pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1．4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。
【０４８８】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC50値を計算する。
【０４８９】
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを使用して細胞溶解物中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定することができる。AlphaScreen SureFire技術により、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出が可能になる。このアッセイでは、分析物（p−eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーおよびアクセプタービーズによって捕捉し、これらを近接させる。ドナービーズの励起により、一重項酸素分子の放出が誘発され、これがアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘因し、520〜620nmの発光をもたらす。
【０４９０】
20％FCS刺激によるA549細胞におけるSureFire EIF4e AlphaScreen
アッセイのために、共にPerkin Elmer製のAlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10Kアッセイポイント用）を使用する。
【０４９１】
1日目に、50．000個のA549細胞を、生育培地（安定グルタミンを含むDMEM／Hams’F12、10％FCS）に100μL／ウェルで96ウェルプレートに蒔き、37℃でインキュベートする。細胞の接着後、培地を飢餓培地（DMEM、0．1％FCS、グルコースを含まない、グルタミンを含む、5g／Lマルトースを補充）に変える。2日目に、試験化合物を50μL飢餓培地に連続希釈して1％の最終DMSO濃度にし、試験化合物の活性に応じて10μM〜10nMの最終濃度範囲で試験プレートのA549細胞に添加する。処理細胞を37℃で2時間インキュベートする。37ul FCSを20分間ウェルに添加する（＝最終FCS濃度20％）。次いで、培地を除去し、50μL溶解緩衝液を添加することによって溶解する。次いで、プレートをプレート振盪機上で10分間攪拌する。10分の溶解時間後、溶解物4μLを384ウェルプレート（Perkin Elmer製のProxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む5μL反応緩衝液＋活性化緩衝液混合物を添加する。プレートをTopSeal−A接着膜で密閉し、室温においてプレート振盪機上で2時間穏やかに攪拌する。その後、AlphaScreenドナービーズを含む2μL希釈緩衝液を穏やかな光の下で添加し、プレートを再度TopSeal−A接着膜で密閉し、ホイルで覆う。インキュベーションを室温でさらに2時間穏やかに攪拌して行う。次いで、プレートをAlphaScreenプログラムを用いてEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定する。各データポイント（化合物希釈）を3連として測定する。
【０４９２】
増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用することができる腫瘍細胞増殖アッセイは、細胞増殖の阻害を測定するPromega（登録商標）により開発されたCell Titer−Glow（登録商標）Luminescent Cell Viability Assayと呼ばれる読出しを伴う（B．A．Cunning−ham、「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays、Modern kits ease quantification of cell growth」、The Scientist 2001、15（13）、26；S．P．Crouchら、「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」、Journal of Immunological Methods 1993、160、81〜88）。発光シグナルの産生は、代謝的に活性の（増殖している）細胞の数に正比例する、存在するATPの量に対応する。
【０４９３】
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（MOLM−13（DSMZ＃ACC554から得たヒト急性骨髄性白血病細胞）、JJN−3（DSMZ＃ACC541から得たヒト形質細胞白血病細胞）、Ramos（RA1）（ATCC＃CRL−159から得たヒトバーキットリンパ腫細胞））を、10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの生育培地100μL中96ウェルマルチタイタープレート（Costar 3603黒色／透明底）に、2500個細胞／ウェル（JJN−3）、3000個細胞／ウェル（MOLM−13）、4000個細胞／ウェル（Ramos（RA1））の密度で蒔く。24時間後、1つのプレート（0ポイントプレート）の細胞の生存率を測定する。そのため、70μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を0ポイントプレートに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化する。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。同時並行で、連続的に試験化合物を生育培地に希釈し、3倍希釈50μL／ウェルを試験プレートにピペットで入れる（最終濃度：0μMならびに0．001〜30μMの範囲）。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．3〜0．4％である。細胞を試験物質の存在下で3日間インキュベートする。105μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を試験ウェルに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化する。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算する。
【０４９４】
【表２】
2017519737.tif 000189
【０４９５】
したがって、本発明の化合物は、1種または複数のキナーゼを有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNKによって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。
【国際調査報告】
2017519737.tif 000198
2017519737.tif 000199
2017519737.tif 000200
2017519737.tif 000201
2017519737.tif 000202