(57)【要約】  本発明は、固相が、シロキサン結合の連続的なネットワーク、および一つまたは複数の金属ドーパントをドープした一つまたは複数のリン酸カルシウム相から構成されるヒドロゲル配合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロキサン結合の連続的なネットワーク、および一つまたは複数の金属ドーパントをドープした一つまたは複数のリン酸カルシウム相から構成される固相と、
水性相とを含むヒドロゲル配合物、
あるいはその前駆体またはその無水和物。
【請求項２】
前記一つまたは複数の金属ドーパントが、希土類元素のイオンであるか、または希土類元素のイオンを含む請求項１に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項３】
前記希土類元素が、エルビウム、セリウムおよびイッテルビウムからなる群から選択される請求項２に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項４】
前記一つまたは複数の金属ドーパントが、アルミニウムイオンであるか、またはアルミニウムイオンを含む請求項１から３のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項５】
前記一つまたは複数のリン酸カルシウム相がフッ化物イオン置換されている請求項１から４のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項６】
前記一つまたは複数のリン酸カルシウム相がフルオロアパタイトを含む請求項１から５のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項７】
前記一つまたは複数のリン酸カルシウム相がフッ化物イオン置換されており、かつ前記一つまたは複数の金属ドーパントが、アルミニウムイオンであるか、またはアルミニウムイオンを含む請求項１から６のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項８】
前記一つまたは複数のリン酸カルシウム相がフッ化物イオン置換されており、かつ前記一つまたは複数の金属ドーパントが、希土類元素のイオンであるか、または希土類元素のイオンを含む請求項１から７のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項９】
前記一つまたは複数のリン酸カルシウム相がフッ化物イオン置換されており、かつ前記一つまたは複数の金属ドーパントが、アルミニウムイオンおよび希土類元素のイオンであるか、またはアルミニウムイオンおよび希土類元素のイオンを含む請求項１から８のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１０】
前記一つまたは複数のリン酸カルシウム相が、合成ヒドロキシアパタイト若しくはその合成前駆体であるか、または合成ヒドロキシアパタイト若しくはその合成前駆体を含む請求項１から９のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１１】
前記一つまたは複数のリン酸カルシウム相が、式ＣａＨＰＯ４．ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは０、１または２である。）の合成鉱物であるか、または式ＣａＨＰＯ４．ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは０、１または２である。）の合成鉱物を含む請求項１から１０のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１２】
前記一つまたは複数のリン酸カルシウム相が、主要なリン酸カルシウム相であるモネタイトを含む請求項１から１１のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１３】
前記一つまたは複数のリン酸カルシウム相が、主要なリン酸カルシウム相であるブルシャイトを含む請求項１から１２のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１４】
前記固相が、キトサンからさらに構成される請求項１から１３のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１５】
（ａ）シロキサンネットワーク前駆体の存在下で、カルシウムイオン含有溶液、リン酸イオン含有溶液および金属ドーパント含有溶液の水性混合物を調製するステップと、
（ｂ）前記水性混合物中で前記固相を形成させるステップと、
（ｃ）前記ヒドロゲル配合物を分離するステップとを含むプロセスにより得られる、または得ることができる請求項１から１４のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１６】
前記シロキサンネットワーク前駆体がオルトシリケートである請求項１５に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１７】
前記シロキサンネットワーク前駆体が、式：
Ｒ（Ｒ’）（Ｒ’’）ＳｉＯＲ’’’
（式中：
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１−６−アルキル基、または任意選択でヒドロキシル化若しくはアルコキシル化されたＣ１−６−アルコキシ基から相互に無関係に選択され、および
Ｒ’’’は、水素、または任意選択でヒドロキシル化若しくはアルコキシル化されたＣ１−６−アルキル基である。）を有する請求項１５に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１８】
前記金属ドーパント含有溶液が、希土類元素のイオンを含む請求項１５から１７のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項１９】
前記金属ドーパント含有溶液が、アルミニウムイオンを含む請求項１５から１８のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項２０】
前記水性混合物が、フッ化物イオンをさらに含む請求項１５から１９のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項２１】
前記水性混合物が、キトサンの酸性溶液をさらに含む請求項１５から２０のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項２２】
前記水性混合物のｐＨが４．５以下である請求項１５から２１のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項２３】
（ａ０）前記カルシウムイオン含有溶液、前記リン酸イオン含有溶液、前記金属ドーパント含有溶液、前記シロキサンネットワーク前駆体および存在するときはフッ化物イオンの源の対の水性予備混合物を調製するステップがステップ（ａ）に先行する請求項１５から２２のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項２４】
前記対が、前記シロキサンネットワーク前駆体および前記カルシウムイオン含有溶液である請求項２３に記載のヒドロゲル配合物。
【請求項２５】
（ａ１）前記カルシウムイオン含有溶液、前記リン酸イオン含有溶液、前記金属ドーパント含有溶液、前記シロキサンネットワーク前駆体および存在するときはフッ化物イオンの前記源の別の対または三つ組の別の水性予備混合物を調製するステップがステップ（ａ）にさらに先行する請求項２３または２４のいずれかに記載のヒドロゲル配合物。
【請求項２６】
請求項１５から２５のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物を調製するためのプロセス。
【請求項２７】
被験者または非ヒト被験動物の歯における歯の状態を抑制するための方法であって、
（Ａ）前記一つまたは複数の金属ドーパントが、希土類元素のイオンであるか、または希土類元素のイオンを含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の、或る量のヒドロゲル配合物を前記歯に施して、象牙細管を少なくとも部分的に閉塞させるステップと、
（Ｂ）緻密化を促進するために前記量の前記ヒドロゲル配合物をレーザ照射で照射するステップとを含む方法。
【請求項２８】
被験者または非ヒト被験動物の歯のホワイトニングまたはベニヤのための審美的方法であって、
（１）請求項１から２５のいずれか一項に記載の、或る量のヒドロゲル配合物を象牙質表面以外の前記歯の表面に施すステップと、
（２）緻密化を促進するために前記量の前記ヒドロゲル配合物をレーザ照射で照射するステップとを含む方法。
【請求項２９】
被験者または非ヒト被験動物の歯の露出した象牙質表面の画像を生成するための方法であって、
（Ａ）前記一つまたは複数の金属ドーパントが、希土類元素のイオンであるか、または希土類元素のイオンを含む請求項１から２５のいずれか一項に記載の、或る量のヒドロゲル配合物を前記露出した象牙質表面に投与するステップと、
（Ｂ）前記ヒドロゲル配合物を照射で照射するステップと、
（Ｃ）前記ヒドロゲル配合物により発せられる前記放射を捕捉するステップと、
（Ｄ）前記ヒドロゲル配合物により発せられる前記放射から、前記露出した象牙質表面の画像を生成するステップとを含む方法。
【請求項３０】
焼結またはアブレーションした、請求項１から２５のいずれか一項に記載のヒドロゲル配合物から構成される自己支持構造体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロゲル配合物、ヒドロゲル配合物を調製するためのプロセス、歯の状態の抑制（言い換えると、対抗，抵抗；例えば、治療または予防）、歯のホワイトニング若しくはベニヤ（言い換えると、前装）または歯の露出した象牙質表面の画像の生成におけるその使用、並びに焼結したヒドロゲル配合物から構成される鋳造構造体に関する。
【背景技術】
【０００２】
平均余命が一層長くなることで歯周病，外傷，および齲蝕による骨粗鬆症や歯牙喪失などのような老化関連の状態に関する有病率が高くなった特に先進国において、骨および歯の再生において助けとなり得る材料がますます関心事となっている。先進国においてさらに、エナメル質の欠損および象牙細管の露出によって引き起こされる歯の過敏症に対処することが、臨床上、大いに必要とされている。過敏症は、高温または低温に歯が曝されたとき、痛みとして現れる。大部分の治療は、症状に対処したり、または象牙細管を一時的に閉塞して歯神経が刺激に曝されないようにしたりするだけである。合成ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）は、天然に存在するヒドロキシアパタイトによく似ていることから、この生物医学的な目的に用いられる。合成ヒドロキシアパタイトのコーティングは象牙質を覆い、エナメル質表面を修復するが、その最適な機能のために満たされなければならない条件は厳しい。材料は、非毒性であり且つ良好な生体適合性／生体親和性を発揮しながらも、歯の特性に厳密に適合し、かつ表面に結合しなければならない。国際公開第２０１２／０４６０８２（Ａ）号パンフレットには、水熱沈殿合成または化学沈殿合成によるＨＡｐの調製が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０４６０８２（Ａ）号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、シリコンアルコキシドまたはシラノールの加水分解および重縮合と同時に、ドープされたリン酸カルシウム（ＣａＰ）相を共沈させることにより、レーザ照射（例えば、（例えば）ＰＬＤによる低エネルギーレーザ照射）を受けて急速な緻密化を示すヒドロゲル配合物が生成されるという認識に基づいている。
【０００６】
したがって、一つの態様から見て、本発明は、
シロキサン結合の連続的なネットワーク（言い換えると、網状結合）、および一つまたは複数の金属ドーパントをドープした一つまたは複数のリン酸カルシウム相から構成される固相と、
水性相とを含むヒドロゲル配合物、
あるいはその前駆体またはその無水和物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）を提供する。
【０００７】
本発明のヒドロゲル配合物は、ティッシュエンジニアリング（別言すれば、組織操作，組織改変）の間、生体適合性リン酸カルシウム相を生体内原位置で迅速に均質に鋳造するための手段を具合良く提供する。ヒドロゲル配合物の被膜は、リン酸カルシウム材料単独で得られるよりも滑らかで無垢な表面へと焼結可能である。
【０００８】
ヒドロゲル配合物は、固相が連続的であり、水性相が非連続的である分散物でもよい。
【０００９】
シロキサン結合の連続的なネットワークは、連続的なポリマーネットワークでもよい。連続的なポリマーネットワークは、鎖状の連続的なポリマーネットワークでもよい。連続的なポリマーネットワークは、一次元、二次元または三次元の連続的なポリマーネットワークでもよい。連続的なネットワークは、共有結合ポリマーネットワークでもよい。
【００１０】
好ましくは、水性相は水である。
【００１１】
ヒドロゲル配合物またはその無水和物は通常、生理的に許容される。ヒドロゲル配合物またはその無水和物は、骨原性、骨伝導性または骨誘導性でもよい。
【００１２】
前駆体はコロイド（例えばゾル）でもよい。無水和物は、ヒドロゲル配合物を加熱することにより（例えば、ヒドロゲル配合物をか焼、アブレーションまたは焼結（光焼結など）することにより）得られ得るようにしてもよい。無水和物は結晶質または非晶質でもよく、ペースト、粉末または散布液の形態を取ってもよい。
【００１３】
その（または各）金属ドーパントは、アルカリ土類金属、希土類元素、遷移金属またはアルミニウムのイオンでもよい。
【００１４】
好ましい実施形態において、一つまたは複数の金属ドーパントは、希土類元素のイオンであるか、または希土類元素のイオンを含む。
【００１５】
希土類元素のイオンによる一つまたは複数のリン酸カルシウム相の光増感は、レーザエネルギーの効率的な吸収を容易にし、迅速なアブレーションを促進する。この光増感は、歯の充填中の効率的な填塞および焼結を得るために利用されてもよい。光増感は、温度を低く（例えば４１℃未満に）保つことにより、健康な組織の付随的な損傷を最小限に抑える。
【００１６】
好ましくは、希土類元素のイオンは、一つまたは複数のリン酸カルシウム相の一つまたは複数の吸収バンドと概ね一致するか、または重なる吸収バンドを示す。特に好ましくは、希土類元素のイオンは、一つまたは複数のＯＨ−イオン、ＣＯ３２−イオン、リン酸イオンまたは水の一つまたは複数の吸収バンド（例えば、リン酸イオンのバンドの第１倍振動（言い換えると、基本振動，基本成分）またはＯＨの基本バンド）と概ね一致するか、または重なる吸収バンドを示す。
【００１７】
好ましくは、希土類元素のイオンは、範囲１４００〜１８００ｎｍの、またはこれと重なる吸収バンドを示す。
【００１８】
好ましくは、希土類元素のイオンは、範囲２７００〜３５００ｎｍの、またはこれと重なる吸収バンドを示す。
【００１９】
好ましくは、希土類元素のイオンは、範囲４０００〜４５００ｎｍの、またはこれと重なる吸収バンドを示す。
【００２０】
好ましくは、希土類元素のイオンは、範囲１９００〜２１００ｎｍの、またはこれと重なる吸収バンドを示す。
【００２１】
好ましくは、希土類元素およびカルシウムのイオンは、概ね同等の半径（例えば、±１５％以内のイオン半径）を有する。これは、希土類イオンによるカルシウムの置換を具合良く容易にする。
【００２２】
その（または各）金属ドーパントは、（例えば）望ましい波長（例えば、ＵＶ(紫外)波長または可視波長）において吸収または励起を実質的に示してもよい。その（または各）金属ドーパントは、光焼結中の熱放散を最小限に抑えて安全性を高めるために利用され得る広い吸収バンドを示してもよい。
【００２３】
希土類元素はランタニドでもよい。希土類元素は、セリウム、ガドリニウム、ホルミウム、ツリウム、ジスプロシウム、エルビウム、イッテルビウムおよびネオジムからなる群から選択されてもよい。
【００２４】
好ましくは、希土類元素は、ジスプロシウム、セリウム、イッテルビウム、エルビウム、ホルミウムおよびツリウムからなる群から選択される。特に好ましくは、希土類元素は、エルビウム、セリウムおよびイッテルビウムからなる群から選択される。
【００２５】
希土類元素は、一つまたは複数のリン酸カルシウム相に比べて、１００ｐｐｍ以上の（例えば、１００〜５００００ｐｐｍの範囲で）過剰な量で存在してもよい。
【００２６】
一つまたは複数の金属ドーパントは、遷移金属のイオンでもよく、または遷移金属のイオンを含んでもよい。一つまたは複数の金属ドーパントは、鉄、クロムまたは銀のイオンでもよく、或いは鉄、クロムまたは銀のイオンを含んでもよい。
【００２７】
一つまたは複数の金属ドーパントは、アルカリ土類金属のイオンでもよく、またはアルカリ土類金属のイオンを含んでもよい。一つまたは複数の金属ドーパントは、バリウム若しくはストロンチウムのイオンでもよく、またはバリウム若しくはストロンチウムのイオンを含んでもよい。
【００２８】
好ましくは、一つまたは複数の金属ドーパントは、アルミニウムイオンであるか、またはアルミニウムイオンを含む。アルミニウムイオンは、ＯＨイオンおよびＨＰＯ４イオンを消費してリン酸アルミニウムを生成する傾向が強く、これは、ＯＨ部位における重炭酸塩経由の炭酸塩の生成（これは、格子内の弱い結合の原因である。）が減少することを意味する。したがって、ヒドロゲル配合物は、焼結されたとき、口腔環境中の酸の攻撃に耐える能力の向上を発揮する。
【００２９】
好ましい実施形態において、一つまたは複数のリン酸カルシウム相はフッ化物イオン置換される。一つまたは複数のリン酸カルシウム相におけるフッ化物イオンによる水酸化物イオンの置換は、希土類イオン（３＋）によるカルシウム（２＋）の置換によって引き起こされる電荷の不均衡を具合良く是正する。
【００３０】
好ましくは、一つまたは複数のリン酸カルシウム相は、フルオロアパタイトを含む。
【００３１】
好ましい実施形態において、一つまたは複数のリン酸カルシウム相はフッ化物イオン置換され、かつ一つまたは複数の金属ドーパントは、アルミニウムイオンであるか、またはアルミニウムイオンを含む。
【００３２】
好ましい実施形態において、一つまたは複数のリン酸カルシウム相はフッ化物イオン置換され、かつ一つまたは複数の金属ドーパントは、希土類元素のイオンであるか、または希土類元素のイオンを含む。
【００３３】
特に好ましい実施形態において、一つまたは複数のリン酸カルシウム相はフッ化物イオン置換され、かつ一つまたは複数の金属ドーパントは、アルミニウムイオンおよび希土類元素のイオンであるか、またはアルミニウムイオンおよび希土類元素のイオンを含む。
【００３４】
一つまたは複数のリン酸カルシウム相は、ヒドロゲル配合物中に、５０重量％以上の量で（例えば、５０〜７０重量％の範囲で）存在してもよい。
【００３５】
好ましくは、一つまたは複数のリン酸カルシウム相は、合成ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）またはその合成前駆体であるか、或いは合成ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）またはその合成前駆体を含む。合成ヒドロキシアパタイトはナノ結晶質でもよい。合成ヒドロキシアパタイトの合成前駆体はリン酸オクタカルシウムでもよい。
【００３６】
好ましくは、一つまたは複数のリン酸カルシウム相は、式ＣａＨＰＯ４．ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは０、１または２である。）の合成鉱物であるか、または式ＣａＨＰＯ４．ｘＨ２Ｏ（式中、ｘは０、１または２である。）の合成鉱物を含む。特に好ましくは、ｘは０または２である。
【００３７】
その（または各）金属ドーパントは通常、合成ヒドロキシアパタイト（またはその合成前駆体）の、或いは、一つまたは複数のＣａＨＰＯ４．ｘＨ２Ｏ鉱物の、結晶格子中のカルシウムを置換する。
【００３８】
通常、一つまたは複数のリン酸カルシウム相の主要な相は、一つまたは複数のＣａＨＰＯ４．ｘＨ２Ｏ鉱物である。
【００３９】
好ましくは、一つまたは複数のリン酸カルシウム相はモネタイトを含む。モネタイトは主要なリン酸カルシウム相でもよい。
【００４０】
好ましくは、一つまたは複数のリン酸カルシウム相はブルシャイト（別言すれば、ブラッシュ石）を含む。ブルシャイトは主要なリン酸カルシウム相でもよい。
【００４１】
好ましくは、一つまたは複数のリン酸カルシウム相は、モネタイトおよびブルシャイトを含む。
【００４２】
一つまたは複数のリン酸カルシウム相は、合成ヒドロキシアパタイト、ブルシャイトおよびモネタイトの固溶体でもよい。
【００４３】
ヒドロゲル配合物の固相は、金属ドーパントまたはフッ化物イオンの源（言い換えると、供給源）の一つまたは複数の相からさらに構成されてもよい。金属ドーパントまたはフッ化物イオンの源は、フッ化カルシウム、フッ化スズ、塩化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムからなる一つまたは複数の群でもよい。好ましくは、ヒドロゲル配合物の固相は、ＣａＦ２およびＡｌＰＯ４からさらに構成される。
【００４４】
好ましくは、ヒドロゲル配合物の固相は、キトサンからさらに構成される。
【００４５】
一つまたは複数のリン酸カルシウム相はナノ粒子でもよい。例えば、ナノ粒子は、実質的に扁平状でも、実質的にロッド状（棒状）、プレート（小板）、フレーク（薄片）、ニードル（針状）またはウィスカー（ひげ結晶）でもよい。
【００４６】
好ましくは、ヒドロゲル配合物（またはその無水和物）は、歯の象牙細管を少なくとも部分的に（例えば、完全に）（例えば、少なくとも１μｍの深さまで）閉塞することができる。
【００４７】
好ましくは、ヒドロゲル配合物（またはその無水和物）は、歯の象牙細管の主要な部分を少なくとも部分的に（例えば、実質的に完全に）閉塞することができる。主要な部分は、８０％以上、好ましくは９０％以上でもよい。
【００４８】
好ましくは、ヒドロゲル配合物（またはその無水和物）は、歯の象牙細管の主要な部分を実質的に完全に閉塞することができる。主要な部分は、６０％以上、好ましくは７０％以上でもよい。
【００４９】
好ましくは、ヒドロゲル配合物は、シロキサンネットワーク前駆体（言い換えると、シロキサン網状結合前駆体）の存在下で行われる共沈反応により得られるか、または得ることができる。
【００５０】
好ましい実施形態において、ヒドロゲル配合物は、
（ａ）シロキサンネットワーク前駆体の存在下で、カルシウムイオン含有溶液、リン酸イオン含有溶液および金属ドーパント含有溶液の水性混合物を調製するステップと、
（ｂ）前記水性混合物中で固相を形成させるステップと、
（ｃ）ヒドロゲル配合物を分離するステップと
を含むプロセスにより得られるか、または得ることができる。
【００５１】
シロキサンネットワーク前駆体は、シラノールまたはシリコンアルコキシドでもよい。
【００５２】
好ましいシロキサンネットワーク前駆体はシリコンテトラアルコキシドである。
【００５３】
シロキサンネットワーク前駆体は、Ｓｉ（ＯＣＨ３）４、Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）４、Ｓｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｓｉ（ＯｔＢｕ）４またはＳｉ（ＯｎＢｕ）４からなる群から選択されてもよい。
【００５４】
好ましいシロキサンネットワーク前駆体はオルトシリケートである。特に好ましいのは、テトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）、テトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）またはテトラキス（２−ヒドロキシエチル）オルトシリケート（ＴＨＥＯＳ）である。最も好ましいのはテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）である。
【００５５】
好ましいシロキサンネットワーク前駆体は、式：
Ｒ（Ｒ’）（Ｒ’’）ＳｉＯＲ’’’
（式中：
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれは、水素、Ｃ１−６−アルキル基、または任意選択でヒドロキシル化若しくはアルコキシル化されたＣ１−６−アルコキシ基から相互に無関係に選択され、および
Ｒ’’’は、水素、または任意選択でヒドロキシル化若しくはアルコキシル化されたＣ１−６−アルキル基である。）を有する。
【００５６】
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれは、メチル、エチル、プロピル（例えばイソプロピル）またはブチル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）から相互に無関係に選択されてもよい。
【００５７】
好ましくは、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれはＣ１−６−アルコキシ基である。
【００５８】
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばイソプロポキシ）およびブトキシ（例えばｔｅｒｔ−ブトキシ）から相互に無関係に選択されてもよい。
【００５９】
好ましくは、Ｒ’’’はＣ１−６−アルキル基である。
【００６０】
Ｒ’’’は、メチル、エチル、プロピル（例えばイソプロピル）またはブチル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）から選択されてもよい。
【００６１】
通常、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のそれぞれは同じである。好ましくは、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＯＲ’’’のそれぞれは同じである。
【００６２】
カルシウムイオン含有溶液中のカルシウムイオンの源（言い換えると、供給源）はカルシウム塩（例えば、炭酸塩、硝酸塩または塩化物塩）でもよい。通常、カルシウム塩は水和している。
【００６３】
リン酸イオン含有溶液中のリン酸イオンの源はリン酸塩（例えばリン酸水素塩）でもよい。通常、リン酸塩は水和している。
【００６４】
好ましくは、金属ドーパント含有溶液は希土類元素のイオンを含む。希土類元素のイオンの源は、炭酸塩、アセテート、水酸化物塩、硝酸塩、酸化物塩またはハロゲン化物塩（好ましくはアセテート、クエン酸塩、硝酸塩、塩化物塩、フッ化物塩または塩化物塩）などの塩でもよい。塩は結晶質でもよい。塩は水和していてもよい。金属ドーパント含有溶液の調製に使用される希土類元素のイオンの源の量は、カルシウムイオン含有溶液の調製に使用されるカルシウムイオンの源およびリン酸イオン含有溶液の調製に使用されるリン酸イオンの源の全重量の好ましくは５重量％以下（特に好ましくは１〜５重量％、より好ましくは１〜２重量％）である。希土類元素のイオンの源の具体例には、Ｔｍ（ＯＨ）３、Ｅｒ（ＯＨ）３、Ｔｍ２Ｏ３、Ｙｂ２Ｏ３、Ｈｏ２Ｏ３、Ｅｒ２Ｏ３、ＴｍＦ３、ＥｒＦ３、Ｃｅ（ＮＯ３）３．６Ｈ２Ｏ、Ｔｍ（ＮＯ３）３．５Ｈ２Ｏ、Ｅｒ（ＮＯ３）３．５Ｈ２Ｏ、Ｙｂ（ＮＯ３）３．５Ｈ２ＯおよびＥｒＣｌ３が含まれる。
【００６５】
好ましくは、金属ドーパント含有溶液はアルミニウムイオンを含む。アルミニウムイオンの源の量は、好ましくは、アルミニウムイオンが、カルシウムイオン含有溶液の調製に使用されるカルシウムイオンの源およびリン酸イオン含有溶液の調製に使用されるリン酸イオンの源の全重量の５重量％以下（特に好ましくは２重量％以下）の量で存在するような量である。アルミニウムイオンの源はアルミニウム塩でもよい。例えば、アルミニウムイオンの源は、硝酸アルミニウム、リン酸アルミニウムまたは三塩化アルミニウム六水和物でもよい。好ましいのはＡｌ（ＮＯ３）３．９Ｈ２Ｏである。
【００６６】
好ましくは、水性混合物はフッ化物イオンをさらに含む。フッ化物イオンの源の量は、好ましくは、カルシウムイオン含有溶液の調製に使用されるカルシウムイオンの源およびリン酸イオン含有溶液の調製に使用されるリン酸イオンの源の全重量の５重量％以下（特に好ましくは２重量％以下）である。例えば、フッ化物イオンの源は、フッ化カルシウム、フッ化アンモニウムまたはフッ化スズでもよい。フッ化アンモニウムが好ましく、ゲル化を具合良く促進する。
【００６７】
好ましくは、水性混合物は、キトサンの酸性溶液をさらに含む。
【００６８】
ステップ（ａ）のカルシウムイオン含有溶液およびリン酸イオン含有溶液は、好ましくは、水性混合物中のＣａ：Ｐのモル比が約１．６７であるような溶液である。例えば、ステップ（ａ）において、リン酸イオン含有溶液は、水性混合物中のＣａ：Ｐのモル比が約１．６７になるまでカルシウムイオン含有溶液に滴下されて加えられてもよい。
【００６９】
ステップ（ａ）において、水性混合物がかき混ぜられてもよい（例えば、撹拌されてもよい）。ステップ（ｂ）において、水性混合物がかき混ぜられてもよい（例えば、撹拌されてもよい）。ステップ（ａ）および（ｂ）における連続的なかき混ぜは、ヒドロゲル配合物における均一性を向上させる。
【００７０】
ステップ（ａ）において、水性混合物を熟成させてもよい（例えば２４時間以上）。
【００７１】
水性混合物のｐＨは、通常６以下、好ましくは５．５以下、特に好ましくは５以下、より好ましくは４．５以下である。より低いｐＨはゲル化を促進する。
【００７２】
好ましくは、ステップ（ａ）に対して：
（ａ０）カルシウムイオン含有溶液、リン酸イオン含有溶液、金属ドーパント含有溶液、シロキサンネットワーク前駆体および（存在するとき）フッ化物イオンの源の対の水性予備混合物を調製するステップが先行する。
【００７３】
特に好ましくは、対は、シロキサンネットワーク前駆体を含む。より好ましくは、対は、シロキサンネットワーク前駆体およびカルシウムイオン含有溶液である。
【００７４】
好ましくは、ステップ（ａ）に対して：
（ａ１）カルシウムイオン含有溶液、リン酸イオン含有溶液、金属ドーパント含有溶液、シロキサンネットワーク前駆体および（存在するとき）フッ化物イオンの源の別の対または三つ組の別の水性予備混合物を調製するステップがさらに先行する。
【００７５】
別の対は、希土類元素のイオンの源およびフッ化物イオンの源でもよい。
【００７６】
独立して特許可能な重要性は、シロキサンネットワーク前駆体の存在下で行われる共沈反応において、一つまたは複数の金属ドーパントの存在がゲル化の促進に役立つことである。
【００７７】
別の態様から見て、本発明は、以下を含む、本明細書において前述のヒドロゲル配合物を調製するためのプロセスを提供する：
（ａ）シロキサンネットワーク前駆体の存在下で、カルシウムイオン含有溶液、リン酸イオン含有溶液および金属ドーパント含有溶液の水性混合物を調製するステップと、
（ｂ）水性混合物中で固相を形成させるステップと、
（ｃ）ヒドロゲル配合物を分離するステップ。
【００７８】
ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、本明細書において前述の通りでもよい。
【００７９】
他の態様から見て、本発明は、以下を含む、被験者または非ヒト被験動物の歯における歯の状態を抑制する（言い換えると、対抗，抵抗；例えば、治療または予防する）ための方法を提供する：
（Ａ）一つまたは複数の金属ドーパントが、希土類元素のイオンであるか、または希土類元素のイオンを含む、本明細書において前述の、或る量のヒドロゲル配合物を歯に施して、象牙細管を少なくとも部分的に閉塞させるステップと、
（Ｂ）緻密化を促進するためにその量のヒドロゲル配合物をレーザ照射で照射するステップ。
【００８０】
歯の状態は、齲蝕、歯牙磨耗または齲歯、感受性（例えば急性過敏症）または齲蝕性感染に起因する痛みでもよい。
【００８１】
好ましくは、ステップ（Ａ）において、その量のヒドロゲル配合物が露出した象牙質表面に施される。
【００８２】
好ましくは、レーザ照射はアイセーフである。
【００８３】
好ましくは、レーザ照射は赤外照射である。特に好ましくは、レーザ照射は、近赤外、中赤外または短波長赤外照射である。より好ましくは、レーザ照射は短波長赤外照射である。
【００８４】
レーザ照射の波長は、９８０〜４５００ｎｍ（好ましくは１４００〜３０００ｎｍ）の範囲であってもよい。
【００８５】
レーザ照射の波長は、ＯＨ−イオン、ＣＯ３２−イオン、リン酸イオンまたは水の一つまたは複数の吸収バンドと一致してもよい。
【００８６】
好ましくは、レーザ照射の波長は、１４００ｎｍ〜１８００ｎｍの範囲にある。１４００〜１８００ｎｍの範囲にある波長は、副作用を最小限に抑え、（例えば）１桁を超えるより多くのパルスエネルギーを対象に送ることが可能になる一方、レーザ製品の安全（Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｌａｓｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に関する国際規格（ＩＥＣ  ６０８２５−１）によるアイセーフ・クラスＩのクラス分けを依然として保持する。１４００〜１８００ｎｍの範囲にある波長は、有利には、ＯＨ−イオンの第１倍振動（言い換えると、基本振動，基本成分）の吸収バンドと一致する。
【００８７】
好ましくは、レーザ照射の波長は、２７００〜３５００ｎｍの範囲にある。２７００〜３０００ｎｍの範囲にある波長は、有利には、ＯＨ−イオンの基本吸収バンドおよびリン酸イオンの高調波と一致する。
【００８８】
好ましくは、レーザ照射の波長は、１９００〜２１００ｎｍの範囲にある。１９００〜２１００ｎｍの範囲にある波長は、有利には、ＯＨ−イオンの倍音およびＣＯ３２−の高調波の吸収バンドと一致する。
【００８９】
好ましくは、レーザ照射の波長は、４０００〜４５００ｎｍの範囲にある。４０００〜４５００ｎｍの範囲にある波長は、有利には、ＯＨ−イオンおよびＣＯ２の高調波の吸収バンドと一致する。
【００９０】
レーザは、連続波レーザ（連続発振レーザやＣＷレーザとも呼ばれる）（例えば近ＩＲ連続波レーザ）でもよい。レーザは、パルスレーザ（例えば超短パルスレーザ）でもよい。レーザは、超短パルスを発生してもよい。パルスレーザは、ピコ秒、ナノ秒、マイクロ秒またはフェムト秒パルスレーザでもよい。レーザは、２０ｆｓ〜１５０ｐｓの範囲（例えば約１３５ｐｓ）の長さのパルスを発してもよい。好ましくは、パルスレーザはフェムト秒パルスレーザである。
【００９１】
レーザは、（例えば）ＣＯ２レーザ、ＥｒがドープされたまたはＨｏがドープされたＮｄ−ＹＡＧレーザ、Ｔｍがドープされたレーザ、Ｔｉ−サファイアレーザ、ダイオード励起レーザ（ＹｂがドープされたまたはＣｒがドープされた結晶レーザなど）または光ファイバレーザでもよい。
【００９２】
レーザは、（例えば）シリカファイバを用いて出力を送る短パルスファイバレーザでもよい。
【００９３】
パルスエネルギーは通常、１ｎＪ〜１μＪの範囲にある。パルスは、最大１０ＧＨｚ（例えば１００ＭＨｚ）の繰り返し周波数で発せられてもよい。レーザの平均出力はサブワット（ｓｕｂ−Ｗａｔｔ）でもよい。
【００９４】
通常、レーザ照射は、比較的小さいスポットサイズ（例えば約３０μｍ）に焦点を合わせたレーザビームである。レーザビームは、ガウシアン型または非ガウシアン型を有してもよい。
【００９５】
好ましくは、レーザビームは非ガウシアン型を有する。非ガウシアン型を有するレーザビームの例には、エアリービーム、ラゲール−ガウシアンビームまたはベッセルビームが含まれる。
【００９６】
特に好ましくは、レーザビームはベッセルビームである。本実施形態において、非拡散形センタービーム（ｎｏｎ−ｄｉｖｅｒｇｉｎｇ  ｃｅｎｔｒｅ  ｂｅａｍ）はリングに取り囲まれている。放射は、はるかに長い距離にわたって一定幅のビームが維持されることを可能にするガウシアン伝播に関連する回折挙動を伴って中心領域において伝播する。これにより、焼結を成功させるのに通常なら必要な厳密なアラインメントが緩和される。さらに、ベッセルビームの再生的な挙動（ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）は、同等のガウシアンビームに対しては汚染が散乱を引き起こす恐れのある環境におけるベッセルビームの使用を具合良く可能にする。
【００９７】
本発明のヒドロゲル配合物の利点は、単に審美的（非修復的）である方法においてさらに利用されてもよい。
【００９８】
さらに別の態様から見て、本発明は、以下を含む、被験者または非ヒト被験動物の歯のホワイトニングまたはベニヤ（言い換えると、前装）のための審美的方法（ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ）を提供する：
（１）本明細書において前述の、或る量のヒドロゲル配合物を象牙質表面以外の歯の表面に施すステップと、
（２）緻密化を促進するためにその量のヒドロゲル配合物をレーザ照射で照射するステップ。
【００９９】
好ましくは、ステップ（１）において、ヒドロゲル配合物が歯のエナメル質表面に単独で施される。
【０１００】
希土類イオンは、吸収波長で励起されたとき、放射を発する。別の特許可能な態様において、本発明は、発せられた光を捕捉して、（例えば）本発明のヒドロゲル配合物が内部に投与された歯腔の画像を生成することができる。
【０１０１】
さらに別の態様から見て、本発明は、以下を含む、被験者または非ヒト被験動物の歯の露出した象牙質表面の画像を生成するための方法を提供する：
（Ａ）一つまたは複数の金属ドーパントが、希土類元素のイオンであるか、または希土類元素のイオンを含む、本明細書において前述の、或る量のヒドロゲル配合物を露出した象牙質表面に投与するステップと、
（Ｂ）ヒドロゲル配合物を照射で照射するステップと、
（Ｃ）ヒドロゲル配合物により発せられる放射を捕捉するステップと、
（Ｄ）ヒドロゲル配合物により発せられる放射から、露出した象牙質表面の画像を生成するステップ。
【０１０２】
投与部位の画像を迅速に提供することで、（例えば）希土類イオン含有金属ドーパントの結晶化の状態、ヒドロゲル配合物の構造および形態・組織（モルホロジー，モルフォロジとも呼ばれる）または象牙質の健康状態に関する情報がもたらされる。
【０１０３】
露出した象牙質表面は、歯腔の一部または齲蝕の特性でもよい。
【０１０４】
ステップ（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）は分光学的に行われてもよい。ステップ（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）は、ＩＲ分光法、ラマン分光法または蛍光分光法によって行われてもよい。
【０１０５】
さらに別の態様から見て、本発明は、焼結した（例えばレーザ焼結した）またはアブレーションした、本明細書において前述のヒドロゲル配合物から構成される自己支持構造体（例えば生体鉱物構造体）を提供する。
【０１０６】
骨誘導、骨伝導および骨結合に極めて重要な条件を実現するために、自己支持構造体の表面強度およびバルク強度（体積強度）が、その気孔率／多孔度と共に、焼結によって制御されてもよい。自己支持構造体は、コラーゲン、成長因子および間葉系幹細胞が異種移植片として移植前に生体外で培養されてもよい骨材料であって、オーダーメイドの骨材料でもよい。
【０１０７】
自己支持構造体は、異種移植片、骨移植片、インプラント（例えば歯科インプラント）、移植組織／移植体／移植片またはエナメル質の代替え品／交換品／補充物でもよい。
【０１０８】
自己支持構造体は鋳造構造体／鋳造組織でもよい。自己支持構造体は、鉱物構造体または複合構造体でもよい。
【０１０９】
さらに別の態様から見て、本発明は、修復歯科または美容歯科あるいは３Ｄ印刷における、本明細書において前述のヒドロゲル配合物の使用を提供する。
【０１１０】
以下の実施例および図を参照して、これから本発明を非限定的に説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】（ａ）バッチ１および（ｂ）バッチ２中に存在するＣａＰゲルのイメージ（言い換えると、概念）である。
【図２】ＣａＰゲルのＸＲＤスペクトルである。
【図３】ＣａＰゲルのＳＥＭ像である。（ａ）は粒子凝集中のＣａＰゲルのＳＥＭ像である。（ｂ）は小板状粒子形成中のＣａＰゲルのＳＥＭ像である。（ｃ）は小板状粒子のＣａＰゲルのＳＥＭ像である。
【図４】Ｃａ−ＰゲルのＥＤＸスペクトルである。（ａ）はＣｅおよびＦをドープしたＣａ−ＰゲルのＥＤＸスペクトルである。（ｂ）はＹｂおよびＦをドープしたＣａ−ＰゲルのＥＤＸスペクトルである。（ｃ）はＣｅ、ＹｂおよびＦをドープしたＣａ−ＰゲルのＥＤＸスペクトルである。
【図５】さまざまなドーパントを含むＣａＰゲルのラマンスペクトルである。
【図６】さまざまなドーパントを含むＣａＰゲルのＦＴＩＲスペクトルである。
【図７】さまざまなドーパントを含むＣａＰゲルのＵＶ(紫外)−可視スペクトルである。
【図８】異なる時間での加熱前後のＣａＰゲルのＸＲＤ分析を示す図である。
【図９】アブレーションしたＣａＰゲルとアブレーションしていないＣａＰゲルとのＦＴＩＲスペクトルの比較を示す図である。
【図１０】アブレーションしたＣａＰゲルとアブレーションしていないＣａＰゲルとのラマンスペクトルの比較を示す図である。
【図１１】Ａ００１とＣ０１１との比較をブルシャイトの参照パターンと共に示す図である。
【図１２】熱処理前のＣ０１１と熱処理後（Ｃ０１１ｂ）との比較をモネタイトの参照パターンと共に示す図である。
【図１３】Ｂ００７とフルオロアパタイトの参照パターンとの比較を示す図である。
【図１４】ＣａＰゲル粉末とブルシャイトの参照パターンとの比較を示す図である。
【図１５】非ドープのブルシャイト結晶（Ａ００１）のＳＥＭ像を示す図である。
【図１６】ドープされたブルシャイト結晶（Ｃ０１１）のＳＥＭ像を示す図である。
【図１７（ａ）】Ｃ０１１ｂのドープされたモネタイト結晶のＳＥＭ像を示す図である。
【図１７（ｂ）】Ｃ０１２ｂのドープされたモネタイト結晶のＳＥＭ像を示す図である。
【図１８（ａ）】３０００倍のＣａＰゲル粒子のＳＥＭ像を示す図である。
【図１８（ｂ）】４０００倍のＣａＰゲル粒子のＳＥＭ像を示す図である。
【図１９】ブルシャイト、乾燥したＣａＰゲルおよびモネタイトの熱分析を示す図である。
【図２０】Ｂｏｈｌｉｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＩＩレオメーターおよびコーン−プレートジオメトリを示す図である。
【図２１】（ａ）は試験をして従来の流体と比較した三つのサンプルの粘度結果を示す図である。（ｂ）は粘度データへのＳｉｓｋｏモデルのあてはめを示す図である。
【図２２】（ａ）（左）酸蝕したウシ切歯と結合した生体鉱物を示す図である。（ｂ）（右）小さな柱状物は、口腔のｐＨ環境で２００ｇのブラシ荷重を１日４回適用して、３週間のブラッシング試験でウシ切歯を試験した後にレーザ照射を実施した領域である。
【図２３】骨誘導、伝導および骨結合の調査のための中空の骨形状を作成するための鋳造ヒドロゲル材料を示す図である。
【図２４】（ａ）は図２３に示す鋳造材料由来のレーザ結晶化ゲル粉末のＸ線粉末回折パターンを示す図である。（ｂ）はレーザ結晶化前はヒドロゲルの大部分が非晶質であることを示す図である。
【図２５】ブルシャイト結晶と２５℃で混合（比率１０：１）した後のキトサンおよびｔ−オルトシリケートの混合物の粘度測定を示す図である。
【図２６】ａ）レーザ照射前、およびｂ）レーザ照射後（繰り返し周波数ｆｓ−ｐ  １ＧＨｚ、スポットサイズ３０μｍおよび平均出力０．４Ｗ）の実施例５のヒドロゲル配合物でコーティングしたエナメル質サンプルを示す図である。
【図２７】ａ）ｔ−オルトシリケートヒドロゲル配合物のコーティングと、ｂ）キトサンおよびｔ−オルトシリケートヒドロゲル配合物のコーティングとの比較を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【０１１２】
合成
異なる手順を用いて二つのバッチのＣａＰゲルを合成した。
【０１１３】
バッチ１については、３７．５ｍＬの０．１Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４溶液を７５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液に連続的に撹拌しながら滴下して加えた。次いで、連続的に撹拌しながら、０．１ＭのＹｂ（ＮＯ３）３．５Ｈ２Ｏ溶液およびＮＨ４Ｆ溶液をそれぞれ３．７５ｍＬ滴下して加えた。混合物を約２４時間撹拌したままにし、次いで、撹拌しながら３０ｍＬのテトラエチルオルトシリケートを加えた。溶液を約２時間撹拌し、次いで、約２５℃で放置してＣａＰゲルを生成させた。
【０１１４】
バッチ２については、１０ｍＬのテトラオルトシリケートを２５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液に連続的に撹拌しながら滴下して加えた。連続的に撹拌しながら、１２．５ｍＬの０．１Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４も加え、続いて０．１ＭのＹｂ（ＮＯ３）３．５Ｈ２ＯおよびＮＨ４Ｆ溶液もそれぞれ１．２５ｍＬ加えた。混合物を約２４時間撹拌し、次いで、約２５℃で放置してＣａＰゲルを生成させた。
【０１１５】
バッチ２の調製に適用した手順を同様に適用して、セリウムおよびフッ素をドープしたＣａＰゲル、ならびにセリウム、イッテルビウムおよびフッ素をドープしたＣａＰゲルを調製した。
【０１１６】
キャラクタリゼーション（特性決定／特性指摘）
ＣａＰゲルについて構造解析、分光分析および熱分析を行った。
【０１１７】
乾燥したＣａＰゲルおよび粉末のＸ線回折パターンを用いて、これらの結晶構造を明らかにした。走査型電子顕微鏡法を用い、その分解能力を利用してサンプル表面の三次元表示を行い、サンプルの分布を得た。手順は、最初にＬＥＯスタブに金をコーティングし、コーティングしたＬＥＯスタブにサンプルを施し、サンプルに金をコーティングし、次いでＳＥＭ装置に挿入するものであった。異なる倍率で画像を撮った。エネルギー分散Ｘ線を利用してサンプルの元素分析を実施した。
【０１１８】
ＵＶ(紫外)−可視分光法を利用し、分光装置を用いてサンプルを通るＵＶ(紫外)光の吸光度または透過度を測定した。この測定では、１：１の比率で蒸留水で希釈し、超音波浴中で約５分間、完全に混合してサンプル懸濁液を調製する必要があった。次いで、サンプルホルダー内のキュベットに移す。異なるエネルギー準位による吸収スペクトルを観察し、サンプル中に存在する化学イオンの予測／同定に用いた。ラマン分光法を利用して、異なるエネルギー振動数（例えば振動または回転）を解析することにより、サンプルのアイデンティティ（個性）および結晶方位を確認した。吸収および発光スペクトルを与えることによりサンプルを同定および組成調査するためにＦＴＩＲ分光法も利用した。ＭＩＲおよびＮＩＲで測定されるであろうバックグラウンドとして測定した二つのＫＢｒ窓の間にサンプルを置いた。
【０１１９】
ＣａＰゲルを所与の温度まで加熱し、Ｘ線回折による位相解析を行った。非常に低いエネルギー（１０μｍ未満）および波長８００ｎｍにおけるレーザ照射により、サンプルに対してアブレーション調査を実施した。フェムト秒レーザを用いて、非常に短い時間間隔（１分）でＣａＰゲルを５分間励起し、重量の変化を測定して水の損失およびレーザ励起に関連する密度の変化を求めた。次いで、アブレーションしたＣａＰゲルをラマンおよびＦＴＩＲにより分析し、結果をアブレーションしていないＣａＰゲルの結果と比較した。
【０１２０】
結果と考察
【０１２１】
（１）合成
図１から、バッチ１において、イッテルビウムおよびフッ素をドープしたＣａＰゲルを合成する試みは、初めは三つの相である生成物を生じさせたことが分かる。上部相は、ほとんど水からなるものであった。下部相は、ほとんどテトラエチルオルトシリケートからなるものであった。下の沈殿物中の粉末状粒子は、ほとんどＣａ、Ｐ、ＣｅおよびＦの相からなるものであった。しばらくして、加水分解および拡散が起こり始めると混合物は増粘し始め、ＣａＰゲルを生成した。上部相の水は吸収され、粉末相は高濃度の領域からより低濃度の領域へ分散した。
【０１２２】
バッチ２の生成物はかなり均質で、約２４時間以内で高粘度であった。テトラエチルオルトシリケートをＣａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏに最初に加えることで反応が促進された。テトラエチルオルトシリケートを含む溶液の撹拌時間を長くすると、拡散過程を速めるのに役立った。このことは、バッチ２においてＣａＰゲルがより速く生成することを説明する。ゲル化は拡散を介した加水分解により起こるため、より小さいバッチ２の体積はバッチ１の体積よりも有利である。
【０１２３】
（２）Ｘ線回折
ＸＲＤピークの同定にＸｐｅｒｔ  ｈａｎｄｓ  ｐｌｕｓソフトウェアを使用してＨａｎｄｓｖｏｌｔ法を用い、さまざまなピークを同定した。図２に示すＸＲＤスペクトルは非晶質材料の典型的なものであり、非晶質のゲルの存在を確認するものである。ブルシャイトに対応する少数のピークが点１１．３８、２３．１０、２９．０４および４７．７０（４，１１）で検出された。要約すると、ブルシャイトの特質を有する非晶質のＣａＰゲルが生成された。
【０１２４】
（３）ＳＥＭ分析
ＣａＰゲルは、ヒドロキシアパタイトに特徴的な小板状の構造充填を示した（図３参照）。位相解析データを用いてサンプルの主要な相を決定した。こうして、図２からＣａＰゲルがほとんどブルシャイトを含んでいたことが明らかになった。
【０１２５】
（４）エネルギー分散Ｘ線
図４はサンプルの一部のＥＤＸスペクトルを示し、マッピングした各領域内に存在するさまざまな元素を示す。カルシウムが濃度が最も高く、続いてシリカ、次いで、酸素およびリン酸塩である。セリウム、イッテルビウムおよびフッ素は非常に少ない量で見られた。この装置は、非常に低い水素のエネルギーを検出することができなかった。
【０１２６】
（５）ラマン分光法
ピークからＫＢｒ窓を差し引いた後、ラマンスペクトルを得て解析した（図５）。４２８．７８のピークは、ＰＯ４２−イオンのＶ２変角振動に対応するため、Ｐ−ＯＨの変角振動に帰属された。５８６．９１のピークは、縮退（言い換えると、縮重）した変角振動によるＶ４振動モードに対応するため、同様にＰ−ＯＨの変角に帰属された。８７５．６３、９６１．９１、１０４８．７３および１２７７．３１のピークは、対称のＶ１振動伸縮に対応するため、Ｐ−ＯＨの伸縮に帰属された。１６５２．１０のピークは水の倍音から生じるＯ−Ｈの変角に帰属され、約２９３４．４５のピークは水のＯ−Ｈの伸縮に帰属された。
【０１２７】
（６）ＦＴＩＲ分光法
図６のＦＴＩＲデータを解析して、対称のＶ１モードおよび非対称のＶ３モードの結果生じるＰ−ＯＨの伸縮振動は、６６６．２１および１０４４．３６に観察されるピークに帰属され、リン酸カルシウムの存在を確認した。６６６．２１のＰ−ＯＨの振動は、アパタイト性のリン酸イオンによる振動に特異的に帰属された。１６３５．２９のピークは、水のＯ−Ｈの変角モードに帰属された。２０７５．９６のピークは、シリケートゲル化材料によるＳｉ−Ｈの振動に帰属された。約２８００〜３７００において、水およびＨＡｐの水素結合したＯ−Ｈの伸縮振動に帰属された非常に広いピークが存在した。
【０１２８】
したがって、相補的なラマンおよびＦＴＩＲの結果から、Ｏ−Ｈ結合およびＰ−ＯＨ結合について、同様の振動ピークが同様の波長で観察されたことが見られた。水によるＯ−Ｈの振動はヒドロゲルの生成と一貫しており、Ｐ−ＯＨの振動はアパタイトの生成と一貫していた。
【０１２９】
（７）ＵＶ(紫外)−可視分光法
セリウムを含むＣａＰゲルにおいて、約３００ｎｍの文献値と一致するさらに小さい３０１．７７のピークと並んで、およそ２７１．１６にピークが観察された（Ｚｉｎｋｓｔｏｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ．Ｂ，Ａｔｏｍｉｃ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｈｙｓｉｃｓ：ａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ．，２００２，３５，ｐ．２６９３−２７０２）。イッテルビウムドープのＣａＰゲルについては波長２９６．５０でピークが観察され、これはほとんどの文献総説（約９８０ｎｍ）とまったく異なるが、異なる同位体について三つの紫外遷移の同位体シフトが測定されると共に異なる波長が同定され、最も近い波長が２６７．２８ｎｍであったＺｉｎｋｓｔｏｋらとは一致した。
【０１３０】
（８）ＣａＰゲルの結晶化
図８のＸＲＤスペクトルから、どのような鋭いピークも存在しないことは、加熱前はＣａＰゲルが非晶質であったことを示した。しかし、１時間加熱後、いくつかの広く小さいピークは、非晶相から結晶相への転換があったことを示した。さらに加熱して分析すると、ピークはさらに鋭く、細くなったが、これは結晶化度の上昇を示す。
【０１３１】
（９）レーザアブレーションしたＣａＰゲルのキャラクタリゼーション
各間隔の後にＣａＰゲルの重量を記録した。その重量を表１に示す。開始時、おそらく遊離した鉱物が大量に存在するため、減量は大きかった。しかし、減量の速度は経時的に小さくなった。これは、遊離した鉱物がほとんど残っていなかったことを示唆する。
【０１３２】
【表１】
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【０１３３】
図９は、アブレーションしたＣａＰゲルおよびアブレーションしていないＣａＰゲルのＦＴＩＲスペクトルのほんのわずかな差を示しており、ほとんど変化が起きなかったことを示唆する。第一に、鋭いピークの代わりに、ノイズが存在しているか、または１８００ｃｍ−１の前にＰ−ＯＨのピークが存在しない。第二に、ＣａＰゲルからの水の損失の結果生じる約２８００〜３７００の水によるものであると同定された広いピークにおいて、ハイポクロミック・シフト（淡色変位）が存在する。これらの変化は、水の損失およびＣａＰゲル内の関連する構造変化を確認するものである。
【０１３４】
図１０は、アブレーションしたＣａＰゲルとアブレーションしていないＣａＰゲルのラマンスペクトルを比較している。リン酸塩の結合振動の同様のピークが１０４８．７３に観察された。アブレーションしていないＣａＰゲルにおいて約２９３４．４５に観察された水のピークがアブレーションしたＣａＰゲルには見られず、このことは、水の大きな損失を確認するものである。最も顕著には、ＨＰＯ４２−の吸収の結果生じる非常に鋭いピークが約２６０５．０５に存在した。レーザアブレーションが水の大きな損失および緻密化につながったことは明らかであった。
【０１３５】
ラマンの結果をＦＴＩＲと比較して、図９の１８００ｃｍ−１の前にＰ−ＯＨのピークが存在しないことは、リン酸結合の損失または破壊の結果であるとすることはできない。なぜなら、ラマンスペクトルにおいて、Ｐ−ＯＨの振動ピークが１０４８．７３および１２７７．３１に存在したからである（図１０）。いずれの手法も、結晶化を示す細くて非常に鋭いＨＰＯ４２−の吸収ピーク（図１０）と共に、材料から水が失われたことを示す。
【０１３６】
結論
ドープされたＣａＰゲルの合成のために、Ｃｅ、ＹｂおよびＦの硝酸塩溶液をＣａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４およびＴＥＯＳの原液に混合した。分光分析は、ＨＡｐおよびヒドロゲルからのＰ−ＯＨ結合およびＯ−Ｈ結合の存在を示した。位相解析は、ブルシャイトが優勢であることを示した。ＳＥＭ分析は、小板状の構造を明らかにした。ＣａＰゲルのレーザアブレーションは、水の損失による減量、構造的変化および緻密化につながった。
【実施例２】
【０１３７】
この実施例の目的は、レーザ焼結後に、歯のエナメル質を侵食から効果的に保護するであろう適した材料を開発することであった。四つの材料を以下の通り合成した：
ブルシャイト含有材料。
モネタイト含有材料。
フルオロアパタイト含有材料。
ＣａＰゲル粒子。
【０１３８】
材料合成
【０１３９】
ブルシャイト
ブルシャイトの合成は、五つのステップに分けることができる：
【０１４０】
（ａ）１Ｍ原液の調製：第一の溶液について、４７．２３０ｇのＣａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏをメスフラスコに入れた。全体積が２００ｍｌになるまで水を加えた。混合物を絶えず撹拌しながら室温で１０分間保った。第二の溶液について、２６．４１１ｇの（ＮＨ４）３ＰＯ４をメスフラスコに入れ、全体積が２００ｍｌになるまで水を加えた。混合物を絶えず撹拌しながら室温で１０分間保った。
【０１４１】
（ｂ）０．１Ｍ溶液の調製および予熱：０．１Ｍ硝酸カルシウム溶液の調製のために、ビーカー（６００ｍｌ）内で２０ｍｌの第一の原液を体積が２００ｍｌに達するまで蒸留水で希釈した。その後、溶液を加熱板上に置き、連続的に撹拌しながら３７℃まで加熱した。０．１Ｍリン酸アンモニウム溶液の調製のために、ビーカー内で２０ｍｌの第二の原液を体積が２００ｍｌに達するまで１８０ｍｌの蒸留水で希釈した。混合物を２００ｍｌのビュレットに入れた。合成中、Ｋ型熱電対で温度を連続監視した。
【０１４２】
（ｃ）原料の混合：硝酸カルシウム溶液が３７℃に達したとき、リン酸アンモニウム溶液（０．１Ｍ）をビュレットで滴下して加えた。（ＮＨ４）３ＰＯ４の添加時、温度のわずかな低下が確認された（３５℃）。混合後、ｐＨを測定した。通常、このｐＨは５．３〜５．６の間になるはずである。
【０１４３】
（ｄ）ドーパントの添加：二つの異なる群のドーパントを試験した。第一の群は、酸化エルビウム（Ｅｒ２Ｏ３）０．１６１ｇ、フッ化カルシウム（ＣａＦ２）０．０３３ｇおよびリン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４）０．０５３ｇからなるものであった。第二の群は、硝酸エルビウム［Ｅｒ（ＮＯ３）３・５Ｈ２Ｏ］０．１８５０ｇ、フッ化カルシウム（ＣａＦ２）０．０３３ｇおよび硝酸アルミニウム［Ａｌ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ］０．１６６０ｇからなるものであった。いずれの場合も、結晶形態のドーパントを（ＮＨ４）３ＰＯ４およびＣａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏの混合物に加え、３７℃で１時間撹拌した。
【０１４４】
（ｅ）沈殿、濾過および乾燥：沈殿を得るために混合物を１時間沈降させ、次いで、ブルシャイト結晶を濾紙（Ｗｈａｔｍａｎグレード４４）上に集めた。結晶を８０℃まで２４時間乾燥した。
【０１４５】
ブルシャイトの合成中、パラメータが最終生成物にどのように影響するか調査するために、いくつかのパラメータを変更した。Ｃａ：Ｐ比および混合時間（ステップｄ）などのパラメータはブルシャイト結晶に影響しないことが明らかになった。他方で、より重要なのは、混合温度、混合物のｐＨおよび加えたドーパントの質量であると思われる。
【０１４６】
モネタイト
ブルシャイト結晶をオーブンに２００℃で７２時間入れた。７２時間の時間は、ブルシャイトからモネタイトへ確実に完全に変換するために選ばれたが、この変換は、おそらくもっと短い時間で達成することができたであろう。
【０１４７】
フルオロアパタイト
フルオロアパタイトの合成については、ステップａ、ｂ、ｃおよびｅは同じであったが、ステップｄ中に加えたドーパントは異なっていた。フルオロアパタイトの生成は、ＣａＦ２をＮＨ４Ｆで置き換えることにより実現した。ＮＨ４Ｆを加えるとｐＨが５．５から４．６に低下し、一方、ＮＨ４Ｆの溶解度はＣａＦ２よりも大きくなり、その結果、ＣａＰの結晶との反応により多くのＦ−イオンが利用できた。
【０１４８】
ＣａＰゲル
ＣａＰゲルの調製のための方法は、以下の四つのステップに分けることができる：
【０１４９】
ステップ１：０．０３３ｇのＮＨ４Ｆを１００ｍｌの（ＮＨ４）２ＨＰＯ４溶液（０．１Ｍ）に加え、混合物を５分間撹拌した。
【０１５０】
ステップ２：１００ｍｌのＣａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液（０．１Ｍ）を３７℃まで加熱した。その後、連続的に撹拌しながら（ＮＨ４）２ＨＰＯ４およびＮＨ４Ｆの混合物を滴下して加えた。同時に、ＥｒＮＯ３  ０．１８５ｇおよびＡｌＮＯ３  ０．１６６ｇを粉末状で加えた。混合物を１０分間撹拌した。
【０１５１】
ステップ３：５０ｍｌのテトラエチルオルトシリケートを２００ｍｌの混合物（１：４の比率）に直ちに加えた。混合物を３７℃まで約１時間撹拌した。
【０１５２】
ステップ４：混合物を室温（約２５℃）で７２時間撹拌し、ＣａＰゲルを生成させた。
【０１５３】
混合物を連続的に撹拌しないと、三つの相が形成される。底部にあるのは沈殿したＣａＰ粒子である。中間にあるのは水の相である。上部にあるのは、水よりも密度が低い（０．９３ｇ／ｍｌ）未反応のオルトシリケートである。連続的な撹拌は、ＣａＰゲルの均一性を向上させる。
【０１５４】
別の重要な観察は、非ドープ（言い換えると、ドープされていない）の混合物においてゲル化が完全でなかったことであった。その理由は最終的なｐＨであると考えることができる。ＮＨ４Ｆを加えると、ｐＨは約４．５であるが、非ドープのＣａＰゲルの場合、ｐＨは約５．３である。したがって、非ドープのＣａＰゲルを生成するためには、酸を加えてｐＨを調整しなければならない。
【０１５５】
これらの手順を用いて多くのサンプルを調製した。最も代表的なサンプルを表１に示す。サンプルＡ００１は非ドープのブルシャイトであり、Ａ００１ｂは非ドープのモネタイトであり、Ｂ００６およびＢ００７はフルオロアパタイトであり、Ｃ０１１およびＣ０１２は、異なる鉱物をドープしたブルシャイトであり、Ｃ０１１ｂおよびＣ０１２ｂはそれぞれモネタイトである。
【０１５６】
【表２】
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【０１５７】
ＸＲＤキャラクタリゼーション
Ｘ線粉末回折法を利用して、Ｄ８  ｄｉｓｃｏｖｅｒ（Ｂｒｕｃｋｅｒ社）で単色のＣｕＫａの０．１５４０９８ｎｍの線を用いて合成した粉末を分析した。粉末のキャラクタリゼーションのためのステップサイズは０．０６２°、走査範囲は約２５分にわたって５°〜７０°であった。
【０１５８】
図１１に、非ドープ（Ａ００１）およびドープされた（Ｃ０１１）サンプルのパターンをブルシャイトの参照パターン（参照コード０１−０７４−６５４９）と比較して示す。いずれの場合も、ブルシャイトが主要な相であることは明らかである。非ドープのサンプルにおいて、すべての特徴的なピークが参照パターンと一致する（２θ  １１．５８、２１．０９、３０、３０．６、３４．２において）。ドープされたサンプルにおいて、ブルシャイトの特徴的なピークが、ドーパントに起因するピーク（すなわち、２９．２の強いピーク、および酸化エルビウムのパターンに対応する４８．９のピーク）と共に存在する。１１．６°のピークが他のピークよりもはるかに高いため、ピークの相対強度は参照パターンとまったく異なる。これは、ブルシャイト結晶の組織（すなわち、多結晶サンプルの結晶方位の分布）による。
【０１５９】
図１２において、ブルシャイト結晶（Ｃ０１１）、熱処理後のサンプル（Ｃ０１１ｂ）およびモネタイトの参照パターン（参照コード００−００９−００８０）の間の比較を行っている。モネタイトへの変換は明らかである。サンプルＣ０１１ｂにおいて、ブルシャイトの特徴的なピークは存在しないが、モネタイトの特徴的なピークは存在する（２θ  １３．２４、２６．５８、２８．７３、３０．３０）。２６．５８°のピークが参照パターンと比較して比較的高いため、組織現象がモネタイトについては存在する。
【０１６０】
図１３は、サンプルＢ００７のパターンおよびフルオロアパタイトの参照パターン（参照コード０４−００７−２７７１）である。すべての特徴的なピークが認識できる（２θ  １０．６１、２３．０８、２５．８８、２８．１、２９．０９、３２．１５、３３．０１、３４．１４、４０．０４、４６．７０）が、組織現象は存在しない。
【０１６１】
ＸＲＤによるＣａＰゲルのキャラクタリゼーションのために、ビーカー内に少量（２０ｍｌ）を室温で２４時間放置して、粉末状に乾燥した。図１４において、ＣａＰゲルのＸＲＤパターンをブルシャイトの参照パターンと比較している。ＣａＰゲル中にブルシャイト結晶が存在することは明らかであるが、同時に、非晶質相（ゲル化したオルトシリケート）の存在を示す広いピーク（２θ  ２０〜３０）が存在する。この非晶質相の存在は、ブルシャイト結晶のランダムな配列を確実にするものであり、したがって組織は観察されなかった。
【０１６２】
ＳＥＭ分析
走査型電子顕微鏡法を利用して結晶の形状およびサイズを調査した。図１５に非ドープのブルシャイト粉末（Ａ００１）の画像を示す。この場合、結晶は、長さ５〜８０μｍおよび幅３〜１０μｍのフレーク（薄片）の形状を有する。ドープされたサンプル（図１６）についても同じ特徴が観察されたが、未反応のドーパントも見られた（酸化エルビウムに対応する白色粒子）。同じ形状はブルシャイトの脱水およびブルシャイトのモネタイトへの変換後も残る。ブルシャイトとモネタイトの間の唯一の違いは、２番目のケースにおいて、結晶の表面に粗い領域が見られることである（図１７ａおよび図１７ｂ参照）。これらの粗い領域は、欠陥の形成の結果であるとすることができる。積層欠陥の外観は、相転移中、一般に結晶の加熱中および冷却中、非常に一般的である。ブルシャイトおよびモネタイトのフレーク形状は粒子の配列に有利であり、ＸＲＤ分析中に観察された組織による高いピークを説明できる。
【０１６３】
図１８において、乾燥したＣａＰゲル粒子が観察される。主要な相はオルトシリケート高分子の粒子であるが、その中に捕捉されたブルシャイトの認識できるフレーク状結晶を伴う（図１８ａおよび図１８ｂ参照）。
【０１６４】
熱分析
熱同時測定装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、ＳＴＡ  ８０００）を使用して、加熱中に起こる反応および相変化を調査した。範囲４０〜２００℃、加熱速度１０℃／分で実験を実施した。図１９にブルシャイトサンプル（Ａ００１）、乾燥したＣａＰゲルおよびモネタイト（Ｃ０１１ｂ）の曲線を示す。ブルシャイトサンプルおよびＣａＰゲルサンプルにおいて、１９８℃で相転移が示されている。結晶からの水分子の除去およびブルシャイトのモネタイトへの変換を示すため、これは予想されていた。モネタイトの場合、反応または相転移は見られなかった。
【０１６５】
粘度測定
適したデリバリーシステムの開発およびエナメル質表面へのコーティングの機構の理解のために、ＣａＰゲルのレオロジー測定は非常に重要である。その理由から、コーン−プレートジオメトリを上に取り付けたＢｏｈｌｉｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＩＩレオメーターを使用した（図２０参照）。三つのサンプルを試験した；ＣａＰゲルサンプル、ＣａＰゲルおよびブルシャイト粉末の混合物（１０％  ｗ／ｖ）サンプルならびに乾燥したＣａＰゲルサンプル。２５℃の安定した温度および範囲１〜５００ｓ−１のせん断速度で測定を実施した。
【０１６６】
図２１はサンプルの粘度結果を示す。すべてのサンプルがせん断減粘性挙動（すなわち、せん断速度の増加に伴って粘度が低下する。）によって特徴づけられることは明らかである。予想される通り、ＣａＰゲルの粘度が最も低い一方、単に乾燥したサンプルおよび粉末はほぼ同じ粘度曲線を有する。サンプルは、グリセロールよりもはるかに粘度が高いが、練り歯磨きよりも粘度が低いことが明らかになった。
【０１６７】
計算流体力学（ＣＦＤ）シミュレーションを進めるために、流体の粘度を記述するモデルが必要である。いくつかの周知の粘度モデル（Ｃａｓｓｏｎ、Ｈｅｒｓｈｅｙ  Ｂｕｃｋｌｅｙ、Ｓｉｓｋｏ、べき法則）を実験データにあてはめて試験した。最も適切なモデルはＳｉｓｋｏモデルであることが判明した（数式１）：
【０１６８】
【数１】
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【０１６９】
ｎ∞＝見掛け粘度
γ＝せん断速度
ｋ＝粘度定数
ｎ＝べき法則係数（ｐｏｗｅｒ  ｌａｗ  ｆａｃｔｏｒ）
【０１７０】
結論
ブルシャイト、モネタイト、フルオロアパタイトおよびＣａＰゲルの存在によってそれぞれ特徴づけられる四つの材料を合成した。合成は、Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ  ０．１Ｍおよび（ＮＨ４）３ＰＯ４  ０．１Ｍの溶液を用いて低温（３７℃）で行われる。モネタイトは、ブルシャイトの脱水（２００℃、７２時間）により生成され、一方、フルオロアパタイトは、ＮＨ４Ｆがドーパントとして用いられるときに生成される。
【０１７１】
ブルシャイト結晶およびモネタイト結晶はほぼ同一であると思われる。いずれも範囲５〜８０μｍの長さ、および範囲３〜１０μｍの幅のフレークである。レオロジー測定を実施して、ＣａＰゲルの粘度を測定した。サンプルはＳｉｓｋｏモデルを用いて記述できるせん断減粘性挙動に従うことが明らかになった。
【実施例３】
【０１７２】
本発明のプロセスの別の実施形態を以下で簡潔に概説する。
【０１７３】
一般的な手法
三つのステップ、すなわち（ａ）原液の調製、（ｂ）溶液の調製、および（ｃ）ゲル化に分けることができる同様の手順を用いてゲルサンプルを調製した。
【０１７４】
ａ）原液の調製：電磁撹拌機を用いて各試薬を再蒸留水に溶解し、濃度０．１Ｍの原液を得る。この原液を密閉ガラス瓶に保管した。
【０１７５】
ｂ）溶液の調製：絶えず撹拌しながらドーパント（セリウム、フッ素およびイッテルビウム）をリン酸アンモニウム溶液に滴下して加えた。その後、溶液を約２時間撹拌したままにした。別のビーカー内で、連続的に撹拌しながらゲル化材料（テトラエチルオルトシリケート）を硝酸カルシウム溶液に比率１：４で滴下して加え、約２時間撹拌したままにした。後から、連続的に撹拌しながら、リン酸アンモニウムおよびドーパントの溶液混合物を、硝酸カルシウムおよびオルトシリケートの溶液に滴下して加えた。
【０１７６】
ｃ）ゲル化：調製した溶液を連続的に撹拌しながら約２４時間放置してゲル化させた。
【０１７７】
ゲルサンプルの調製
【０１７８】
（１）セリウムおよびフッ素をドープしたリン酸カルシウム（バッチ１）：
・連続的に撹拌しながら、７．５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃｅ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液を７５ｍＬの０．１Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４溶液に滴下して加えた。後から、連続的に撹拌しながら、同じように７．５ｍＬの０．１Ｍ  ＮＨ４Ｆ溶液を加えた。
【０１７９】
・次いで、連続的に撹拌しながら、ドーパントを含むリン酸塩溶液９０ｍＬを、１５０ｍＬの硝酸カルシウム溶液が入っているビーカーに滴下して加えた。
【０１８０】
・混合物を約２４時間撹拌したままにした。
【０１８１】
・次いで、６２．５ｍＬのテトラエチルオルトシリケートを溶液に加え、約１時間撹拌したままにした。
【０１８２】
・混合物を約２５℃の環境に放置してゲルを生成させた。
【０１８３】
（２）セリウムおよびフッ素をドープしたリン酸カルシウム（バッチ２）：
・連続的に撹拌しながら、３．７５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃｅ（ＮＯ３）３．６Ｈ２Ｏ溶液を０．１Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４溶液３７．５ｍＬに滴下して加えた。後から、連続的に撹拌しながら、３．７５ｍＬの０．１Ｍ  ＮＨ４Ｆ溶液を同じように加えた。
【０１８４】
・７５．５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液を６２．５ｍＬのテトラエチルオルトシリケートと混合した（溶液中のテトラエチルオルトシリケートの比率は、カルシウム溶液に加えるにつれて高くなった）。
【０１８５】
・連続的に撹拌しながら、ドーパントを含むリン酸塩溶液４５ｍＬを、１３８ｍＬのＣａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液およびテトラエチルオルトシリケートが入っているビーカーに滴下して加えた。
【０１８６】
・混合物を約２時間撹拌したままにした。
【０１８７】
・混合物を約２５℃の環境に放置してゲルを生成させた。
【０１８８】
（３）セリウムおよびフッ素をドープしたリン酸カルシウム（バッチ３）：
・３．７５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃｅ（ＮＯ３）３．６Ｈ２Ｏ溶液を３．７５ｍＬの０．１Ｍ  ＮＨ４Ｆ溶液と混合し、次いで、３７．５ｍＬの０．１Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４に滴下して加えた。
【０１８９】
・ドーパントを含むリン酸塩溶液４５ｍＬを、７５．５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液が入っているビーカーに滴下して加え、約１時間撹拌したままにした。
【０１９０】
・次いで、３０ｍＬのテトラエチルオルトシリケートを溶液に加え、約２時間撹拌したままにした。
【０１９１】
・混合物を約２５℃の環境に放置してゲルを生成させた。
【０１９２】
（４）イッテルビウムおよびフッ素をドープしたリン酸カルシウム（バッチ１）：
・連続的に撹拌しながら、３７．５ｍＬの０．１Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４溶液を７５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液に滴下して加えた。
【０１９３】
・次いで、連続的に撹拌しながら、０．１ＭのＹｂ（ＮＯ３）３．５Ｈ２Ｏ溶液およびＮＨ４Ｆ溶液をそれぞれ３．７５ｍＬ滴下して加えた。
【０１９４】
・混合物を約２４時間撹拌したままにした。
【０１９５】
・撹拌しながら３０ｍＬのテトラエチルオルトシリケートを加えた。溶液を約２時間撹拌したままにした。
【０１９６】
・混合物を約２５℃の環境に放置してゲルを生成させた。
【０１９７】
（５）イッテルビウムおよびフッ素をドープしたリン酸カルシウム（バッチ２）：
・連続的に撹拌しながら、１０ｍＬのテトラオルトシリケートを２５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液に滴下して加えた。
【０１９８】
・連続的に撹拌しながら、１２．５ｍＬの０．１Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４も加え、続いて、０．１Ｍ  Ｙｂ（ＮＯ３）３．５Ｈ２ＯおよびＮＨ４Ｆ溶液もそれぞれ１．２５ｍＬ加えた。
【０１９９】
・混合物を約３時間撹拌したままにした。
【０２００】
・混合物を約２５℃の環境に放置してゲルを生成させた。
【０２０１】
（６）セリウム、イッテルビウムおよびフッ素をドープしたリン酸カルシウム（バッチ１）：
・連続的に撹拌しながら、１０ｍＬのテトラオルトシリケートを２５ｍＬの０．１Ｍ  Ｃａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ溶液に滴下して加えた。
【０２０２】
・連続的に撹拌しながら、１１．２５ｍＬの０．１Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４も加え、続いて、０．１Ｍ  Ｙｂ（ＮＯ３）３．５Ｈ２Ｏ、Ｃｅ（ＮＯ３）３．６Ｈ２ＯおよびＮＨ４Ｆもそれぞれ１．２５ｍＬ加えた。
【０２０３】
・混合物を約３時間撹拌したままにした。
【０２０４】
・混合物を約２５℃の環境に放置してゲルを生成させた。
【０２０５】
（７）セリウム、イッテルビウムおよびフッ素をドープしたリン酸カルシウム（バッチ２）：
・連続的に撹拌しながら、３０ｍＬのテトラオルトシリケートを７５ｍＬの硝酸カルシウム溶液に滴下して加えた。
【０２０６】
・連続的に撹拌しながら、３３．７５ｍＬの０．１Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４も加え、続いて、０．１Ｍ  Ｙｂ（ＮＯ３）３．５Ｈ２Ｏ、Ｃｅ（ＮＯ３）３．６Ｈ２ＯおよびＮＨ４Ｆもそれぞれ３．７５ｍＬ加えた。
【０２０７】
・混合物を約２４時間撹拌したままにした。
【０２０８】
・混合物を約２５℃の環境に放置してゲル化を継続した。
【実施例４】
【０２０９】
１５２０ｎｍのフェムト秒レーザの照射前に、本発明のヒドロゲル配合物の層を堆積させた。層は、リン酸カルシウム相ベースの材料などのバイオセラミック材料単独よりも滑らかで無垢な表面を速やかに形成した。ブラッシング試験後の照射は、図２２ａおよび図２２ｂに示す通り、エナメル象牙質表面との迅速な結合および密着による耐摩耗性の提供におけるリン酸カルシウム相の緻密化の利益とその重要性を示した。
【０２１０】
ヒドロゲル配合物は、歯の表面に施すための散布液またはペーストの生成に理想的であり、図２３に示す中空管など、予備加工した鉱物構造体に鋳造されてもよい。レーザ照射時間および速度を制御することにより、ガラス材料またはセラミック材料の成長を操作することも可能かもしれない。図２４ａおよび図２４ｂに示すＸ線回折スペクトルは、レーザ誘起された緻密化によって気孔率も制御される複合構造へ進行する相転移につながるであろうヒドロゲル配合物中の結晶化の始まりを確認するものである。
【実施例５】
【０２１１】
キトサンを含んだ本発明のヒドロゲル配合物の実施形態は以下の通り調製した。
【０２１２】
ステップ１：１ｇのキトサン粉末を１００ｍｌの乳酸水溶液に溶解した（２％  ｖ／ｖ）。他の酸を使用することもできる（例えば酢酸）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。
【０２１３】
ステップ２：ＮＨ４Ｆ、Ｅｒ（ＮＯ３）３・９Ｈ２ＯおよびＳｒ（ＮＯ３）２を０．１〜０．５％  ｗ／ｖの間の濃度で加えた。
【０２１４】
ステップ３：１０ｍｌのテトラエチルオルトシリケートをテトラエチルオルトシリケート：キトサン溶液＝１：１０の量で加えた。生じる混合物を３７℃で１時間撹拌し、その後、ゲル化が起こるまで室温で３〜５日間撹拌した。
【０２１５】
ステップ４：キトサン／オルトシリケート混合物をブルシャイト結晶と重量でゲル：ブルシャイト＝１０：１の量で混合した。生じたヒドロゲル配合物は非ニュートン（せん断減粘性）懸濁液であった（図２５参照）。コーティングの厚さの制御に極めて重要である最終粘度は、ゲル：ブルシャイトの比率を変えることによって調整することができた。
【０２１６】
レーザ処理
ヒドロゲル配合物を歯のエナメル質に均質な薄層（およそ２０μｍ）に施し、室温で１０分間放置して乾燥した。フェムト秒パルスレーザおよび連続波（ＣＷ）レーザを用いて照射実験を実施した。いずれの場合も、ブルシャイト結晶の融解および再石灰化された表面の形成が観察された（図２６参照）。
【０２１７】
キトサンの使用の利点
ヒドロゲル配合物へのキトサンの添加の利点は三つからなる：
【０２１８】
・ブルシャイト結晶が均質に分布した強固／緻密なコーティングを生じる一方、それらの間の気孔率は大幅に低下する。レーザ照射中、これは効果的な熱放散に寄与し、最終的には材料の焼結に寄与するため非常に重要である。
【０２１９】
・エナメル質サンプルおよびチタンサンプルに対するキトサンを含むテトラエチルオルトシリケートのヒドロゲル配合物の密着性は、キトサンを含まないテトラエチルオルトシリケートのヒドロゲル配合物と比較して高かった（図２７参照）。
【０２２０】
・キトサンの存在は、骨移植片またはチタンインプラントのコーティングに重要である細胞の増殖および成長を促進する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７（ａ）】
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【図１７（ｂ）】
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【図１８（ａ）】
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【図１８（ｂ）】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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2017529383.tif 000035
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