(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、明細書中に定義される任意の意義を有する）の化合物およびその塩ならびにその組成物および使用に関する。化合物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のインヒビターとして有用である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物、ならびに種々のＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の処置においてかかる化合物および塩を使用する方法も含まれる。本発明は、ＣＢＰ／ＥＰ３００のインヒビターとして有用な化合物およびかかるインヒビターを使用した癌の処置方法に関する。2017530176.tif 000520
2017530176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３４４】
2017530176.tif 000465
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
各々のＲａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ａ環は、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環であり、Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換され；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｆ基で任意選択的に置換され；
各々のＲｆは、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択的に置換され、
各々のＲｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＲｊ基で任意選択的に置換されるか、または、２つのＲｇが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｈは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｊは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｋ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｋは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｉは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｌは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｍ基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｌが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｍは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｎ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｎは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｏ基で任意選択的に置換されるか、または、２つのＲｄが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｏは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｒｐ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒｑ、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｐは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｒ基に任意選択的に置換され、
各々のＲｒは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｓ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｓは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｑは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｔ基で任意選択的に置換され、
各々のＲｔは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｕ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｕは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
２つのＲｅ基が、それらが結合する炭素とともに、３〜２０員カルボシクリルを形成する）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
ＸはＮＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ＸはＯである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
ＸはＳである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
ＸはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換されたベンゾ環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換されたベンゾ環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
式（Ｉａ）：
【化３４５】
2017530176.tif 000466
（式中、Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるＲｂ基で任意選択的に置換される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるＲｂ基で任意選択的に置換される、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒｂは、Ｈ、メチル  エチル、エテニル、エチニル、
【化３４６】
2017530176.tif 000467
【化３４７】
2017530176.tif 000468
【化３４８】
2017530176.tif 000469
【化３４９】
2017530176.tif 000470
【化３５０】
2017530176.tif 000471
【化３５１】
2017530176.tif 000472
【化３５２】
2017530176.tif 000473
【化３５３】
2017530176.tif 000474
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
式（Ｉｂ）：
【化３５４】
2017530176.tif 000475
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、または−ＣＨ２−であり；
Ｒｃは、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、および５〜１４員ヘテロアリールであり、任意のＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、および５〜１４員ヘテロアリールは、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｆ基で任意選択的に置換され、該３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｍ基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｉ基で任意選択的に置換され；
Ｒｈは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒｃは、
【化３５５】
2017530176.tif 000476
【化３５６】
2017530176.tif 000477
【化３５７】
2017530176.tif 000478
【化３５８】
2017530176.tif 000479
【化３５９】
2017530176.tif 000480
【化３６０】
2017530176.tif 000481
である、請求項１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
式（Ｉｃ）：
【化３６１】
2017530176.tif 000482
（式中、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、各々のＣ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｒｐ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｏ基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒｑ、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｐは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され；
Ｒｑは、１つまたは複数のハロに任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒｄは、
【化３６２】
2017530176.tif 000483
【化３６３】
2017530176.tif 000484
である、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
式（Ｉｄ）：
【化３６４】
2017530176.tif 000485
（式中、
Ｒｃは、−（６〜１０員アリール）−Ｙ、−（６〜１０員アリール）−Ｙ、または５〜１４員ヘテロアリールであり、任意の６〜１０員アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールは、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択的に置換され；
Ｙは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択的に置換された（６〜１０員アリール）または（５〜１４員ヘテロアリール）であり；
各々のＲｉは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｌは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｍ基で任意選択的に置換され；
各々のＲｍは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｎ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｎは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒｃは、
【化３６５】
2017530176.tif 000486
【化３６６】
2017530176.tif 000487
【化３６７】
2017530176.tif 000488
【化３６８】
2017530176.tif 000489
である、請求項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
式（Ｉｅ）：
【化３６９】
2017530176.tif 000490
（式中、
Ｄ、Ｅ、およびＦのうちの１つはＮであり、Ｄ、Ｅ、およびＦのうちの残りはＣＨであり；
Ｒｂは６〜１０員アリールまたは５〜１４員ヘテロアリールであり、任意の６〜１０員アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールは、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒｂは、
【化３７０】
2017530176.tif 000491
【化３７１】
2017530176.tif 000492
【化３７２】
2017530176.tif 000493
【化３７３】
2017530176.tif 000494
【化３７４】
2017530176.tif 000495
【化３７５】
2017530176.tif 000496
【化３７６】
2017530176.tif 000497
【化３７７】
2017530176.tif 000498
である、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒｂは、
【化３７８】
2017530176.tif 000499
である、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
式（Ｉｆ）：
【化３７９】
2017530176.tif 000500
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｒｂは−Ｏ−Ｒｄであり；
ＲｄはＣ１〜６アルキルであり、各々のＣ１〜６アルキルは、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｂは、
【化３８０】
2017530176.tif 000501
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｂは、
【化３８１】
2017530176.tif 000502
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
【化３８２】
2017530176.tif 000503
【化３８３】
2017530176.tif 000504
【化３８４】
2017530176.tif 000505
【化３８５】
2017530176.tif 000506
【化３８６】
2017530176.tif 000507
【化３８７】
2017530176.tif 000508
【化３８８】
2017530176.tif 000509
【化３８９】
2017530176.tif 000510
【化３９０】
2017530176.tif 000511
【化３９１】
2017530176.tif 000512
【化３９２】
2017530176.tif 000513
【化３９３】
2017530176.tif 000514
【化３９４】
2017530176.tif 000515
【化３９５】
2017530176.tif 000516
【化３９６】
2017530176.tif 000517
【化３９７】
2017530176.tif 000518
【化３９８】
2017530176.tif 000519
ならびにその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項２７】
さらなる治療剤と組み合わせた請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項３０】
前記障害が、癌、炎症性障害、または自己免疫疾患である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および黒色腫から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
医薬療法における使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３５】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３６】
動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項３７】
動物における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
動物における癌治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、該癌治療を受けている動物に投与することを含み、該式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの該癌治療に対する応答の持続時間が、該式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与がない該癌治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法。
【請求項４０】
個体における癌を処置する方法であって、（ａ）請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、および癌代謝のインヒビターから選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞毒性剤がタキサンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記細胞毒性剤が白金製剤である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストがＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＲＡＦインヒビターがＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ＣＢＰ／ＥＰ３００のインヒビターとして有用な化合物およびかかるインヒビターを使用した癌の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝集型）とユークロマチン（弛緩型）形態に分類される。クロマチンの主な成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにＤＮＡをより小さな体積にパッケージングし、ＤＮＡを強化して有糸分裂および減数分裂を可能にし、発現およびＤＮＡ複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特に、ヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内）に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
【０００３】
全てのタンパク質クラスのうち、ヒストンは、翻訳後修飾に対する感受性が最も高い。ヒストン修飾は、特異的刺激に応答して付加または除去することができるので動的な修飾であり、この修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子転写を変化させる。別の酵素クラス（すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ  Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６）。
【０００４】
ブロモドメインは、およそ１１０アミノ酸長であり、多数のクロマチン関連タンパク質中に見出され、およそ７０種のヒトタンパク質中で同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接する（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ  Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３；およびＴａｍｋｕｎ  Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造の変化および遺伝子制御の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、疾患過程（癌、炎症、およびウイルス複製が含まれる）に関与している。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）およびＭｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１１）を参照のこと。
【０００５】
細胞型に応じて特異性を付与し、組織が適切に機能するためには、その環境に密接に影響を受ける異なる転写プログラムを厳格に調節する必要がある。この転写ホメオスタシスの変化は、多数の疾患状態（最も注目すべきは癌、免疫性炎症、神経学的障害、および代謝性疾患）に直接関連する。ブロモドメインは、特徴的な疾患関連転写経路を調節する働きをする重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。このことは、ブロモドメイン含有タンパク質の変異が癌ならびに免疫機能障害および神経機能障害に関連するという観察から明らかである。それ故、特定のファミリーにわたってブロモドメインを選択的に阻害すること（ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインの選択的阻害など）により、ヒト機能障害における新規の治療剤としての様々な機会が生まれる。
癌、免疫障害、および他のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン関連疾患の処置が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｔｒｕｈｌ  Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６
【非特許文献２】Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ  Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３
【非特許文献３】Ｔａｍｋｕｎ  Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２
【非特許文献４】Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）
【非特許文献５】Ｍｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
１つの態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2017530176.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
各々のＲａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
Ａ環は、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環であり、Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換され；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｆ基で任意選択的に置換され；
各々のＲｆは、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択的に置換され、
各々のＲｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｊ基で任意選択的に置換されるか、または、２つのＲｇが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｈは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｊは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｋ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｋは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｉは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｌは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｍ基で任意選択的に置換され；または、２つのＲｌが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｍは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｎ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｎは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｏ基で任意選択的に置換されるか、または、２つのＲｄが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員ヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｏは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｒｐ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒｑ、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｐは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｒ基で任意選択的に置換され、
各々のＲｒは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｓ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｓは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｑは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｔ基で任意選択的に置換され、
各々のＲｔは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｕ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｕは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
２つのＲｅ基が、それらが結合する炭素とともに、３〜２０員カルボシクリルを形成する、
またはその塩）の化合物またはその塩を含む。
【０００８】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
【０００９】
別の態様は、動物におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
【００１０】
別の態様は、医薬療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１１】
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００１２】
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害を処置するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【００１３】
別の態様は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の研究のための化合物を含む。
【００１４】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定する。
【００１６】
別段の定めがある場合を除き、式Ｉの化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で、またはフッ素を１８Ｆで独立して置き換えまたは富化した式Ｉの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
【００１７】
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
【００１９】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００２０】
用語「オキソ」は、＝Ｏをいう。
【００２１】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２２】
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の環系をいう。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
【００２３】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
【００２４】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、およびブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって示される直鎖または分枝鎖のラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
【００２７】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
【００２８】
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６〜２０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６〜１０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換され得るか独立して置換され得る、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環に縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニル、ジヒドロフェナントリル、またはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
【００２９】
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系、または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である４〜６員の単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である５〜６員の単環式芳香族基が含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環が１〜２０個の炭素原子を含み、残りの環原子が１つまたは複数の窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール基である。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、およびピリド−２−イルＮ−オキシドが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが、１つまたは複数の、アリール環、カルボシクリル環、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環、または三環であり得る。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている上記定義の「カルボシクリル」をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和環系（３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環系（５〜１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルを、本明細書中に定義の置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換することができる。
【００３１】
一例では、ヘテロシクリルは、３〜１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系、およびスピロ環系を含み、ここで、環原子が炭素であり、かつ、１〜５個の環原子が窒素、硫黄、または酸素から選択されるヘテロ原子であり、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換される。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）であってよい。ヘテロシクリルの例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンイル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルの例は、チアゾリル（チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルの例には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）、およびテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、およびベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子および任意選択的な硫黄原子または酸素原子を含む６員ヘテロシクリルの例は、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、およびピラジニル）である。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシドならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、および１，３，４−トリアジン−２−イルの各基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインに結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約２０μＭ未満（ｌｅｓｓ  ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
【００３４】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式Ｉの化合物またはその組成物およびかかるブロモドメインを含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物またはその組成物がないかかるブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメイン活性の測定可能な低下（例えば、クロマチンのリジンアセチル認識の認識の低下）をいう。
【００３５】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
【００３６】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
【００３７】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００３８】
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００３９】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００４０】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる本発明の化合物の量をいう。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数の癌に関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。癌治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。
【００４１】
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間、または予後の改善の１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な（ａｂｂｅｒｅｎｔ）発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体が含まれる。
【００４２】
「ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」または「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインインヒビター」は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインに結合して、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を阻害および／または低下させる化合物をいう。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を介してＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に主に（例えば、専ら）結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインならびにさらなるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を介してＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。いくつかの実施形態では、生物学的活性は、クロマチン（例えば、ＤＮＡに会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質へのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの結合である。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、Ｔ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞の死滅）を、機能障害状態から抗原刺激に修復するためにＣＢＰ／ＥＰ３００活性を遮断する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＣＢＰブロモドメインに結合してこれを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、ＥＰ３００ブロモドメインに結合してこれを阻害する。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２のものまたはそれ以上を意味する。
【００４４】
典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
ある特定の実施形態では、ＸはＮＨである。
【００４５】
ある特定の実施形態では、ＸはＯである。
【００４６】
ある特定の実施形態では、ＸはＳである。
【００４７】
ある特定の実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【００４８】
ある特定の実施形態では、Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環；またはその塩である。
【００４９】
ある特定の実施形態では、Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換された６員ヘテロアリール環；またはその塩である。
【００５０】
ある特定の実施形態では、Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換されたベンゾ環；またはその塩である。
【００５１】
ある特定の実施形態では、Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換されたベンゾ環、またはその塩である。
【００５２】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2017530176.tif 000004
（式中、Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるＲｂ基で任意選択的に置換される）
の化合物またはその塩である。
【００５３】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）（式中、Ａ環は、Ｒｃ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｒｄ、および−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｅ）２からなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるＲｂ基で任意選択的に置換される）の化合物またはその塩である。
【００５４】
ある特定の実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、メチル  エチル、エテニル、エチニル、
【化３】
2017530176.tif 000005
【化４】
2017530176.tif 000006
【化５】
2017530176.tif 000007
【化６】
2017530176.tif 000008
【化７】
2017530176.tif 000009
【化８】
2017530176.tif 000010
【化９】
2017530176.tif 000011
である。
【００５５】
ある特定の実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、メチル  エチル、エテニル、エチニル、
【化１０】
2017530176.tif 000012
【化１１】
2017530176.tif 000013
【化１２】
2017530176.tif 000014
【化１３】
2017530176.tif 000015
【化１４】
2017530176.tif 000016
【化１５】
2017530176.tif 000017
【化１６】
2017530176.tif 000018
である。
【００５６】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１７】
2017530176.tif 000019
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、または−ＣＨ２−であり；
Ｒｃは、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、および５〜１４員ヘテロアリールであり、任意のＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、６〜１０員アリール、および５〜１４員ヘテロアリールは、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｆ基で任意選択的に置換され、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｍ基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｉ基で任意選択的に置換され；
Ｒｈは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択される）
の化合物またはその塩である。
【００５７】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）
（式中、Ｒｃは、
【化１８】
2017530176.tif 000020
【化１９】
2017530176.tif 000021
【化２０】
2017530176.tif 000022
【化２１】
2017530176.tif 000023
【化２２】
2017530176.tif 000024
【化２３】
2017530176.tif 000025
【化２４】
2017530176.tif 000026
である）
の化合物またはその塩である。
【００５８】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）：
【化２５】
2017530176.tif 000027
（式中、
Ｘは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、各々のＣ１〜６アルキル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−Ｏ−Ｒｐ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のＲｏ基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜Ｃ６アルキル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｒｑ、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒｐは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され；
Ｒｑは、１つまたは複数のハロに任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）
の化合物またはその塩である。
【００５９】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）
（式中、Ｒｄは、
【化２６】
2017530176.tif 000028
である）
の化合物またはその塩である。
【００６０】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）：
【化２７】
2017530176.tif 000029
（式中、
Ｒｃは、−（６〜１０員アリール）−Ｙ、−（６〜１０員アリール）−Ｙ、または５〜１４員ヘテロアリールであり、任意の６〜１０員アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールは、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択的に置換され；
Ｙは、１つまたは複数のＲｉ基で任意選択的に置換された（６〜１０員アリール）または（５〜１４員ヘテロアリール）であり；
各々のＲｉは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択され；
各々のＲｌは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜２０員カルボシクリル、および３〜２０員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲｍ基で任意選択的に置換され；
各々のＲｍは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、−Ｓｉ（Ｒｎ）３、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、任意の３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｎは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６カルボシクリルからなる群から独立して選択される）
の化合物またはその塩である。
【００６１】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｄ）
（式中、Ｒｃは、
【化２８】
2017530176.tif 000030
【化２９】
2017530176.tif 000031
【化３０】
2017530176.tif 000032
【化３１】
2017530176.tif 000033
である）
の化合物またはその塩である。
【００６２】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）：
【化３２】
2017530176.tif 000034
（式中、
Ｄ、Ｅ、およびＦのうちの１つはＮであり、Ｄ、Ｅ、およびＦのうちの残りはＣＨであり；
Ｒｂは６〜１０員アリールまたは５〜１４員ヘテロアリールであり、任意の６〜１０員アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールは、オキソ、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ−Ｒｇ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｓｉ（Ｒｈ）３、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｇ、Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｇ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、３〜２０員カルボシクリル、３〜２０員ヘテロシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｏ−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｌ）２、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｌ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｌ、３〜２０員ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜２０員カルボシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
の化合物またはその塩である。
【００６３】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）
（式中、Ｒｂは、
【化３３】
2017530176.tif 000035
【化３４】
2017530176.tif 000036
【化３５】
2017530176.tif 000037
【化３６】
2017530176.tif 000038
【化３７】
2017530176.tif 000039
【化３８】
2017530176.tif 000040
【化３９】
2017530176.tif 000041
である）
の化合物またはその塩である。
【００６４】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｅ）
（式中、Ｒｂは、
【化４０】
2017530176.tif 000042
である）
の化合物またはその塩である。
【００６５】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｆ）：
【化４１】
2017530176.tif 000043
（式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または−Ｃ（Ｒａ）２−であり；
Ｒｂは−Ｏ−Ｒｄであり；
ＲｄはＣ１〜６アルキルであり、各々のＣ１〜６アルキルは、３〜２０員カルボシクリルおよび３〜２０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される）
の化合物である。
【００６６】
ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉｆ）
（式中、Ｒｂは、
【化４２】
2017530176.tif 000044
である）
の化合物である。
【００６７】
ある特定の実施形態では、Ｒｂは、
【化４３】
2017530176.tif 000045
である。
【００６８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化４４】
2017530176.tif 000046
ならびにその塩からなる群から選択される化合物である。
【００６９】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化４５】
2017530176.tif 000047
【化４６】
2017530176.tif 000048
【化４７】
2017530176.tif 000049
【化４８】
2017530176.tif 000050
【化４９】
2017530176.tif 000051
【化５０】
2017530176.tif 000052
【化５１】
2017530176.tif 000053
【化５２】
2017530176.tif 000054
【化５３】
2017530176.tif 000055
【化５４】
2017530176.tif 000056
【化５５】
2017530176.tif 000057
【化５６】
2017530176.tif 000058
【化５７】
2017530176.tif 000059
【化５８】
2017530176.tif 000060
【化５９】
2017530176.tif 000061
【化６０】
2017530176.tif 000062
ならびにその塩からなる群から選択される化合物である。
【００７０】
ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書中の実施例に記載の化合物またはその遊離塩基もしくは塩である。
【００７１】
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
【００７２】
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
【００７３】
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
【００７５】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
【００７６】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【００７７】
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【００７８】
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
【００７９】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【００８０】
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
【００８２】
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式（Ｉ）の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
【００８５】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
【００８６】
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式Ｉの化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【００８７】
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【００８８】
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
【００８９】
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの）ブロモドメインの阻害（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでのＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインの阻害）のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を含む。
【００９０】
別の実施形態は、動物においてブロモドメイン媒介障害（例えば、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害）を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。ＣＢＰ／ＥＰ３００媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
【００９２】
別の実施形態は、動物における癌治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、癌治療を受けている動物に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの癌治療に対する応答の持続時間が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与がない癌治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
【００９３】
別の実施形態は、個体における癌を処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（proapoptotic  agent）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびに癌代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
【００９４】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、癌を有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量の本明細書中に開示の任意のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを投与することを含む、方法を提供する。任意の方法のいくつかの実施形態では、個体内のＣＤ８Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較してプライミング、活性化、増殖、および／または細胞溶解活性が増強されていた。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞数は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して増加する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して、１つまたは複数の以下のバイオマーカー：ＩＦＮＡ１７、ＩＧＦｌ、ＦＳＣＮｌ、ＳＵＭＯ２、ＣＩｏｒｆ１２９、ＥＩＦ２Ｓ２、ＴＤＧＦ１、ＡＩＤＡ、ＣＣＲ４、ＣＤ１６０、ＭＣ４Ｒ、ＫＲＴＡＰ２−２、ＭＴＩＪＰ、ＯＲ４Ｎ２、ＫＲＴＡＰ４−５、ＭＴＩＬ／／ＭＴＩＬ、ＩＬＩ３、ＬＣＥＩＤ、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＬＯＣ１５８６９６、ＬＩＦ、ｌＬ２８Ａ、ＴＡＳ２Ｒ１３、ＣＴＬＡ４、および／またはＦＯＸＰ３の発現レベルが低下していた。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して、ＣＤｌ６０および／またはＫＩＲ２ＤＬ２の発現レベルが低下していた。
【００９６】
免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、免疫機能の増強は、個体内の（例えば、腫瘍部位（複数可）での）Ｔｒｅｇ細胞が、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターの投与前と比較して、１つまたは複数の以下のマーカー：ｌＬ２８Ａ、ＧＰＲ８７、ＡＮＫＲＤ３７、ＣＡＢＬＥＳ１、ＲＡＰＧＥＦ２、ＴＲＩＭ６９、ＭＴ１Ｌ／／ＭＴ１Ｌ、ＦＡＭ１１３８、ＦＯＸＰ３、ＣＳＦ２、ＯＣＭ２、ＧＬＩＰＲ１、ＦＧＦＢＰ２、ＣＴＬＡ４、ＣＳＴ７、ＧＯＬＧＡ６Ｌ１、ＩＦＩＴ３、ＦＡＭｌ３Ａ、ＡＰＯＤ、ＡＫ２、ＣＬＤＮ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＤＮＡＪＣ１２、ＰＨＥＸ、ＩＬ２、ＦＯＸＤ４Ｌ３、ＧＮＡ１５、ＺＢＴＢ３２、ＲＤＨ１０、ＯＲ５２Ｅ５、ＣＹＰ２Ａ６、ＧＺＭＨ、ＣＣＬ２０、ＡＤＭ、ＬＯＣ１００１３１５４１、ＲＮＦ１２２、ＦＡＭ３６Ａ、ＡＭＹ２Ｂ、ＧＰＲ１８３、ＭＹＯＦ、ＩＬ２９、ＡＩＤＡ、ＳＰＲＹＩ、ＥＮＯＰＨ１、ＩＬ１ＲＮ、ＳＬＡＭＦ１、ＰＧＭ２Ｌ１、ＳＳＢＰ３、ＭＭＰ２３Ｂ、ＨＩＳＴｌＨ３Ｊ、ＭＹＯ１Ｂ、ＢＥＮＤ５、Ｓ１ＰＲ１、ＣＤＫ６、ＧＰＲ５６、ＺＣ３ＨＩＺＡ、ＤＯＫ５、ＤＵＳＰＩ、ＣＹＢ５Ｒ２、ＫＣＮＡＢ２、ＬＡＧ３、ＫＬＦ１０、ＧＫ、ＳＨＣ４、ＩＬ１２ＲＢ２、ＣＤ１０９、ＨＡＶＣＲ２（ＴＩＭ−３）、ＬＴＡ、ＦＡＭ４０Ｂ、ＨＭＧＣＳＩ、ＨＳＰＡｌＡ、ＺＮＦ７０５Ａ、ＣＭＡＨ、ＫＩＦ３Ａ、ＣＨＮ１、ＫＢＴＢＤ８、ＴＮＦ、ＭＯＰ−１、ＲＡＳＧＲＰ４、ＩＮＳＩＧ１、ＳＬＡＭＦ７、ＯＲｌ０Ｈ４、ＬＰＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＬＩＦ、ＩＧＦ１、ＩＬｌ８ＲＡＰ、ＯＲ５２Ｎ４、ＯＲ１Ｄ２、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＩＬ１Ｒ１、ＭＩＣＡＬ２、ＮＲＮｌ、ＰＩＣＡＬＭ、Ｂ３ＧＮＴ５、ＩＦＩ４４Ｌ、ＣＸＣＲ３、ＩＣＯＳ、ＩＦＩＴ２、ＮＣＲ３、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＣＤ８０、ＧＮＧ２、Ｃ７ｏｒｆ６８、ＧＰＲｌ７１、ＲＰＳｌ０Ｐ７、ＩＬ２３Ａ、ＬＯＣ２８３１７４、ＰＬＫ２、ＥＭＰ１、ＦＮＢＰ１Ｌ、ＣＤ２２６、ＲＢＭＳ３、ＩＬ２３Ｒ、ＰＴＧＥＲ４、ＧＺＭＢ、Ｆ５、および／またはＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫの発現を低下させることによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、Ｔｒｅｇ細胞バイオマーカーは、１つまたは複数のＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、および／またはＦＯＸＰ３である。免疫機能を増強する方法のいくつかの実施形態では、免疫機能の増強は、Ｔｒｅｇ細胞の存在下でのＣＤ３／ＣＤ２８刺激に対するナイーブＴ細胞の応答性の増強によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞プライミングは、Ｔ細胞増殖の増加および／またはＣＤ８Ｔ細胞における細胞溶解活性の増強によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞活性化は、Ｔ−ＩＦＮ＋ＣＤ８Ｔ細胞の頻度の上昇によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８Ｔ細胞は、抗原特異的Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫回避が阻害される。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した方法は、免疫原性の増強（癌処置のための腫瘍免疫原性の増大など）が望ましい状態の処置で有用である。例えば、Ｔ細胞機能を増強して細胞媒介性免疫応答を上方制御するのに使用するため、かつＴ細胞機能不全障害を処置（腫瘍免疫）するためのＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の抑制機能の阻害および／または慢性的に刺激されたＣＤ８＋Ｔ細胞のＴ細胞消耗の軽減によって抗腫瘍免疫を促進する。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、胸腺外Ｔｒｅｇ細胞分化中のＦＯＸＰ３発現を低下させるのにさらに有用である。連続的なＦＯＸＰ３発現は、Ｔｒｅｇ細胞における抑制活性の維持に不可欠である。いくつかの実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害によるＦＯＸＰ３発現の低下により、Ｔｒｅｇ細胞の抑制活性が損なわれ、腫瘍抗免疫が促進される。Ｔｒｅｇ細胞は、複数の癌適応症（黒色腫、ＮＳＣＬＣ、腎癌、卵巣癌（ｏｖｅｒｉａｎ）、結腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、および乳癌が含まれる）由来の腫瘍で非常に豊富である。これらの適応症のサブセットでは、腫瘍内Ｔｒｅｇ細胞密度の増大は、患者の予後不良に関連する。これらの適応症には、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、膵臓癌、肝細胞癌、および乳癌（ｂｒｅａｔ  ｃａｎｃｅｒ）が含まれる。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターは、これらの癌適応症における腫瘍内（ｉｎｔｒｔｕｍｏｒａｌ）Ｔｒｅｇ細胞機能を害してエフェクターＴ細胞活性を増強させると予想される。他の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを、いくつかの病原体が制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞を操作して宿主を免疫抑制し、それにより確実に生存するように進化した可能性のある感染症（レトロウイルス感染（例えば、ＨＩＶ）、マイコバクテリア感染（例えば、結核）、および寄生虫感染（例えば、リーシュマニアおよびマラリア）など）を処置するために使用することができる。
【００９８】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害
「ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行におけるＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの関与によって特徴付けられる。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害はＣＢＰブロモドメイン媒介障害である。１つの実施形態では、ブロモドメイン媒介障害はＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害である。
【００９９】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００ブロモドメイン媒介障害には癌が含まれ、癌には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（acute  myelocytic  leukemia）（単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨芽球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病（chronic  myelocytic  (granulocytic)  leukemia）、慢性骨髄性白血病（chronic  myelogenous  leukemia）、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（dysproliferative  change）（異形成および化生）、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（lymphagioendotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワンデンシュトレーム（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒ６ｍ’ｓ）マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
ある特定の実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、癌は肺癌である。ある特定の実施形態では、肺癌はＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、癌は乳癌である。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、癌は黒色腫である。
【０１０２】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。
【０１０３】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、ならびに薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；肥満；異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も含まれる。
【０１０４】
ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００インヒビターを、男性避妊法を提供するために使用することもできる。
【０１０５】
化合物および他の薬剤の共投与
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患および癌を処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
【０１０６】
用語「共投与」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
【０１０７】
これらのさらなる薬剤を、複数の投薬レジメンの一部として本発明の化合物を含む組成物と別々に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と混合される単回投薬形態の一部であり得る。複数の投薬レジメンの一部として投与する場合、２つの活性薬剤を、同時、順次、または互いにある時間内（通常、互いに５時間内）に投与することができる。
【０１０８】
本明細書中で使用する場合、用語「組み合わせ（物）」、「組み合わせた」、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時投与または順次投与をいう。例えば、本発明の化合物を、別の治療剤と同時に投与するか、または個別の単位投薬形態で順次投与するか、または単一の単位投薬形態で共に投与することができる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位投薬形態を提供する。
【０１０９】
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）本発明の化合物およびさらなる治療剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
【０１１０】
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
【０１１１】
１つの実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；および癌代謝のインヒビターから選択することができる。
【０１１３】
「化学療法剤」には、癌処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビ���デシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
【０１１４】
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１１５】
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０１１６】
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、および���Ｏ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
【０１１７】
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ  ａｎｄ  ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ��ｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
【０１１８】
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
【０１１９】
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商���））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
【０１２０】
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、化学療法剤には、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびメシル酸イマチニブなどが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本発明の化合物を、生物薬剤（ベバシズマブまたはパニツムマブなど）と組み合わせて投与する。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る組成物を、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスファート、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロナート、またはゾレドロン酸のうちの任意の１つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与する。
【０１２３】
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（treatment）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
【０１２４】
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
【０１２５】
別の実施形態では、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストと組み合わせた、癌を処置し、かつ／または進行を遅延させるためのＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターを使用する方法を提供する。癌を有する個体における免疫機能を増強する方法であって、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビターおよび有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む、方法を本明細書中にさらに提供する。ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
【０１２６】
用語「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞障害を除去するために、ＰＤ−１軸結合パートナーと１つまたは複数のその結合パートナーのいずれかとの相互作用を阻害する（その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞の死滅）が修復または増強される）分子である。本明細書中で使用する場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、およびＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
【０１２７】
用語「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−１と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２など）との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより低くする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ために、ＰＤ−１を介したシグナル伝達によって媒介されたＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によるか、または細胞表面タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体である。特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のＭＤＸ−１１０６である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のＭｅｒｃｋ３７４５である。別の特定の態様では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のＣＴ−０１１である。
【０１２８】
用語「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ１と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１、Ｂ７−１など）のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１および／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−Ｌ１と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１、Ｂ７−１など）との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより低くする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ために、ＰＤ−Ｌ１を介したシグナル伝達によって媒介されたＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によるか、または細胞表面タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書中に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書中に記載のＭＤＸ−１１０５である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書中に記載のＭＰＤＬ３２８０Ａである。
【０１２９】
用語「ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニスト」は、ＰＤ−Ｌ２と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１など）のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２アンタゴニストには、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−Ｌ２と１つまたは複数のその結合パートナー（ＰＤ−１など）のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、または干渉する他の分子が含まれる。１つの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、機能障害性Ｔ細胞の機能障害をより低くする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ために、ＰＤ−Ｌ２を介したシグナル伝達によって媒介されたＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によるか、または細胞表面タンパク質を介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。
【０１３０】
「ＰＤ−１」の別名には、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤ−Ｌ１」の別名には、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、およびＢ７−Ｈが含まれる。「ＰＤ−Ｌ２」の別名には、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、およびＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌｌ、およびＰＤ−Ｌ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤ−Ｌｌ、およびＰＤ−Ｌ２である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤ−Ｌｌおよび／またはＰＤ−Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌｌのその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌｌ結合パートナーは、ＰＤ−１および／またはＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ−Ｌ２結合パートナーはＰＤ−１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３４７５（以下としても公知：ペムブロリズマブ、ラムブロリズマブ、またはＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ＣＴ−０１１、およびＭＰＤＬ３２８０Ａからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合アンタゴニストはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌｌ結合アンタゴニストは、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、およびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（それぞれ配列番号２０および２１に示す重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列）は、ＷＯ２０１０／０７７６３４Ａｌ号に記載の抗ＰＤ−Ｌｌである。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８としても公知のＭＤＸ−１１０６は、ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５またはＳＣＨ−９００４７５としても公知のＭｅｒｃｋ３７４５は、ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても公知のＣＴ−０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知のＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７号およびＷＯ２０１１／０６６３４２号に記載のＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６である。「ＭＤＸ−１１０６」の別名には、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブが含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、および腎細胞癌腫である。
【０１３１】
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（aurothiomalate）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（folate）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（ｇｒｕｃｏｓａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−ｌ  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８��Ｐ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ−０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）。
【０１３２】
クローン病の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
【０１３３】
炎症性腸疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン−γと共投与することができる。
【０１３４】
多発性硬化症の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
【０１３５】
ＡＩＤＳの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
【０１３７】
強直性脊椎炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
【０１３８】
喘息の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
【０１３９】
ＣＯＰＤの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
【０１４０】
乾癬の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（betamethasone  diprop  augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（moisturizing  formula）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（bismuth  subgal）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（sunscreen）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
【０１４１】
乾癬性関節炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
【０１４２】
狼瘡の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）と共投与することができる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））と共投与することもできる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
【０１４８】
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
【０１４９】
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式（Ｉ）の化合物またはその塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
【０１５０】
さらなる治療剤および式（Ｉ）の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
【０１５１】
癌を有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
【０１５２】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（targeted  therapy）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１５３】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
【０１５４】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
【０１５６】
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
【０１５７】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（chemotherapy）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
【０１５８】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
【０１５９】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ  ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
【０１６０】
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（radiotherapy）である。
【０１６１】
任意の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
【実施例】
【０１６２】
実施例
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順に従って調製する。本明細書中に記載のように、一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
中間体ＡおよびＢの一般的手順
【化６１】
2017530176.tif 000063
工程１：
（Ｒ）−３−（（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化６２】
2017530176.tif 000064
【０１６３】
１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．３ｇ、４０．９１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−アミノブタン酸（１．７ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を８０℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．７ｇ、９０％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化６３】
2017530176.tif 000065
【０１６４】
（Ｒ）−３−（（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸（７．５ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）を含む酢酸（５０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（７．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（中間体Ａ、３．２ｇ、５１％）を白色固体として得た。1H  NMR(400  MHz,  DMSO-d6)δ  9.63(s,  1H),  7.26(d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.87(d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.71  -  6.67(m,  1H),  4.58(s,  1H),  3.98  -  3.97(m,  1H),  2.40  -  2.41(m,  1H),  2.21  -  2.18(m,  1H),  1.20(d,  J  =  6.0  Hz,  3H).
工程３：
（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化６４】
2017530176.tif 000066
【０１６５】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２５ｍＬ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（ｔｉｔｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｄ）（中間体Ｂ、１．８ｇ、粗化合物）を褐色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
実施例１
（４Ｒ）−４−メチル−６−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化６５】
2017530176.tif 000067
工程１：
（Ｒ）−４−メチル−６−ビニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化６６】
2017530176.tif 000068
【０１６６】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４４５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１００℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、氷水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２５％）を褐色固体として得た。
工程２：
（４Ｒ）−４−メチル−６−［（Ｅ）−２−（３−ピリジル）ビニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化６７】
2017530176.tif 000069
【０１６７】
（Ｒ）−４−メチル−６−ビニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むトリエチルアミン（３ｍＬ）の混合物に、１２０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、氷水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１７−１７％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.72  (s,  1H),  8.40  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  7.49  -  7.45  (m,  2H),  7.10  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  6.97  -  6.94  (m,  2H),  4.18  -  4.14  (m,  1H),  2.58  -  2.53  (m,  1H),  2.29  -  2.24  (m,  1H),  1.35  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  280.
以下の化合物を実施例１に類似の様式で調製した：
【表１】
2017530176.tif 000070
実施例４
（４Ｒ）−４−メチル−６−［（Ｅ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ビニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化６８】
2017530176.tif 000071
工程１：
（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−６−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化６９】
2017530176.tif 000072
【０１６８】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、５００．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−６−メチル−２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン（dioxazaborocane）−４，８−ジオン（９６８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８３．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１６８．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて７０℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ）を褐色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
（４Ｒ）−４−メチル−６−［（Ｅ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ビニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化７０】
2017530176.tif 000073
【０１６９】
（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−６−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（２７．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および２−ジ−ｔ−ブチル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（３ｍＬ）の混合物に、９５℃で４５分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、氷水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル８−３８％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.79  -  7.76  (m,  2H),  7.41  -  7.35  (m,  1H),  7.19  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  7.00  -  6.85  (m,  3H),  4.21  -  4.12  (m,  1H),  3.91  (s,  3H),  2.59  -  2.54  (m,  1H),  2.30  -  2.25  (m,  1H),  1.37  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  283.
【０１７０】
以下の化合物を実施例４に類似の様式で調製した：
【表２】
2017530176.tif 000074
【表３】
2017530176.tif 000075
【表４】
2017530176.tif 000076
実施例１３
（４Ｒ）−６−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルビニル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化７１】
2017530176.tif 000077
【０１７１】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、１００ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ）、（Ｅ）−（２−シクロヘキシルビニル）ボロン酸（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１１０℃に０．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル６４−７４％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.21  -  7.19  (m,  1H),  6.91  -  6.86  (m,  2H),  6.64  -  6.59  (m,  1H),  6.10  -  6.04  (m,  1H),  4.15  -  4.07  (m,  1H),  2.52  -  2.49  (m,  1H),  2.28  -  2.23  (m,  2H),  1.90  -  1.75  (m,  4H),  1.74  -  1.68  (m,  1H),  1.40  -  1.18  (m,  8H).LCMS  M/Z  (M+H)  285.
【０１７２】
以下の化合物を実施例１３に類似の様式で調製した：
【表５】
2017530176.tif 000078
【表６】
2017530176.tif 000079
実施例２０
Ｎ−［４−［（Ｅ）−２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］ビニル］フェニル］アセトアミド
【化７２】
2017530176.tif 000080
工程１：
（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−６−（４−ニトロスチリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化７３】
2017530176.tif 000081
【０１７３】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含むＴＥＡ（５ｍＬ）の溶液に、１−ニトロ−４−ビニルベンゼン（２６３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１２０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。
工程２：
（Ｒ，Ｅ）−６−（４−アミノスチリル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化７４】
2017530176.tif 000082
【０１７４】
（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−６−（４−ニトロスチリル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５／１、８ｍＬ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（１３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶液を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：
Ｎ−［４−［（Ｅ）−２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］ビニル］フェニル］アセトアミド
【化７５】
2017530176.tif 000083
【０１７５】
（Ｒ，Ｅ）−６−（４−アミノスチリル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル８−３８％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.58  -  7.55  (m,  4H),  7.44  -  7.36  (m,  2H),  7.07  -  6.93  (m,  3H),  4.22  -  4.14  (m,  1H),  2.59  -  2.54  (m,  1H),  2.32  -  2.24  (m,  1H),  2.15  (s,  3H),  1.38  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  336.
【０１７６】
以下の化合物を実施例２０に類似の様式で調製した：
【表７】
2017530176.tif 000084
実施例２２
（４Ｒ）−６−（１−イソプロピルインドール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化７６】
2017530176.tif 000085
工程１：
５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール
【化７７】
2017530176.tif 000086
【０１７７】
０℃の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（３６５ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌後、２−ヨードプロパン（１．３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、黄色固体を濾過によって回収した。沈殿物を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（１．０ｇ、８２％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化７８】
2017530176.tif 000087
【０１７８】
５−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７９３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（６１３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温へ冷却した後、溶液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
工程３
（４Ｒ）−６−（１−イソプロピルインドール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化７９】
2017530176.tif 000088
【０１７９】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２５２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ（diphenylphosphion））フェロセンジクロリドパラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に、１００℃で１時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５０−６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ、４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.55  -  7.49  (m,  2H),  7.41  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.12  -  7.04  (m,  2H),  6.96  -  6.95  (m,  2H),  6.50  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  4.81  -  4.77  (m,  1H),  3.97  -  3.92  (m,  1H),  2.74  -  2.69  (m,  1H),  2.30  -  2.25  (m,  1H),  1.54  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.12  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  334.
【０１８０】
以下の化合物を実施例２２に類似の様式で調製した：
【表８】
2017530176.tif 000089
【表９】
2017530176.tif 000090
実施例２８
（４Ｒ）−６−（１−エチルインドール−２−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化８０】
2017530176.tif 000091
工程１：
１−エチル−１Ｈ−インドール
【化８１】
2017530176.tif 000092
【０１８１】
０℃のＮａＨ（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の懸濁液に、１Ｈ−インドール（１．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ヨードエタン（１．８７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、８３％）を無色オイルとして得た。
工程２：
（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸
【化８２】
2017530176.tif 000093
【０１８２】
０℃の１−エチル−１Ｈ−インドール（５８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ（１．３Ｍ、５．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、トリイソプロピルボラート（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（０．５ｇ、６６％）を白色固体として得た。
工程３：
（４Ｒ）−６−（１−エチルインドール−２−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化８３】
2017530176.tif 000094
【０１８３】
（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）の混合物を、２時間還流温度に加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４９−７９％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（４４ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.59  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.21  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.11  -  7.07  (m,  3H),  7.00  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.47  (s,  1H),  4.10  -  3.95  (m,  2H),  3.94  -  3.86  (m,  1H),  2.69  -  2.65  (m,  1H),  2.38  -  2.33  (m,  1H),  1.18  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.11  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  320.
【０１８４】
以下の化合物を実施例２８に類似の様式で調製した：
【表１０】
2017530176.tif 000095
【表１１】
2017530176.tif 000096
実施例３３
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化８４】
2017530176.tif 000097
工程１：
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化８５】
2017530176.tif 000098
【０１８５】
５−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９５．４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８６．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４８８．６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層（ｌａｇｅｒ）をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１から１／１）によって精製して、表題化合物（２７０ｇ、７８．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９１．
工程２：
１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化８６】
2017530176.tif 000099
【０１８６】
５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２７０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２４３．２ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５８．３ｍｇ、０．０７９８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２３４．６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、粗化合物）を褐色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化８７】
2017530176.tif 000100
【０１８７】
１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３２０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、１９３．１ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３１３．４ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２６−５６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03  (s,  1  H),  7.93  -  7.89  (m,  1H),  7.83  -  7.81  (m,  1H),  7.53  -  7.49  (m,  1H),  7.43  -  7.39  (m,  1H),  7.13  -  7.07  (m,  1H),  7.01  -  6.92  (m,  2H),  4.15  (s,  3H),  4.01  (s,  3H),  3.99  -  3.96  (m,  1H),  2.82  -  2.75  (m,  1H),  2.51  -  2.45  (m,  1H),  1.19  (d,  J  =  6.27  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  387.
実施例３４
（４Ｒ）−４−メチル−６−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化８８】
2017530176.tif 000101
工程１：
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【化８９】
2017530176.tif 000102
【０１８８】
２０℃の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．５ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．５ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、８１％）を黄色固体として得た。
工程２：
５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化９０】
2017530176.tif 000103
【０１８９】
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８．０ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．８ｇ、５０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．３４ｇ、６７．６０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．４７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（６．３ｇ、６４％）を褐色固体として得た。
工程３：
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化９１】
2017530176.tif 000104
【０１９０】
５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．２ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４１ｍｇ、０．７４ｍｏｌ）を含むジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
工程４：
（４Ｒ）−４−メチル−６−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化９２】
2017530176.tif 000105
【０１９１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、３８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１０ｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル７−１５％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.03  (s,  1H),  9.59  (s,  1H),  8.41  (s,  1H),  7.96  -  7.91  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  6.97  -  6.89  (m,  3H),  3.89  -  3.83  (m,  5H),  2.61  (s,  1H),  2.20  (s,  1H),  1.05  (s,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  373.
実施例３５
（４Ｒ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化９３】
2017530176.tif 000106
工程１：
２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール
【化９４】
2017530176.tif 000107
【０１９２】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソラン−２−オン（２７０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて２時間還流温度に加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
工程２：
（４Ｒ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化９５】
2017530176.tif 000108
【０１９３】
２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ＝３：１（３．０ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、１４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ、５％）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.00  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.52  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.43  -  7.39  (m,  2H),  7.07  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.96  -  6.93  (m,  2H),  4.54  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  4.21  -  4.18  (m,  2H),  3.99  (s,  3H),  3.96  (m,  1H),  3.62  (s,  1H),  3.03  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  2.79  (m,  1H),  2.75  (m,  1H),  1.19  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H).LCMS  M/Z  (M+H)  417.
実施例３６および３７
【０１９４】
（Ｒ）−６−（１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化９６】
2017530176.tif 000109
工程１：
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノール
【化９７】
2017530176.tif 000110
【０１９５】
０℃の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）に、ＴＨＦ中シクロプロピルマグネシウムブロミド（１１８ｍＬ、０．５Ｍ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題生成物（５ｇ、４１％）を無色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.70  -  7.68  (m,  1H),  7.40  -  7.34  (m,  1H),  6.95  -  6.90  (m,  1H),  4.34  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  1.23  -  1.21  (m,  1H),  0.65  -  0.62  (m,  1H),  0.55  -  0.45  (m,  3H).
工程２：
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン
【化９８】
2017530176.tif 000111
【０１９６】
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（８．８７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物を、４０℃に５時間加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．８ｇ、９７％）を褐色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.87  -  7.85  (m,  1H),  7.61  -  7.57  (m,  1H),  7.08  -  7.03  (m,  1H),  4.13  -  4.11  (m,  1H),  2.63  -  2.60  (m,  1H),  1.28  -  1.26  (m,  2H),  1.11  -  1.08  (m,  2H).
工程３：
５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール
【化９９】
2017530176.tif 000112
【０１９７】
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（５．０ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（４．０ｇ、１２３．６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＯ（８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を、１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ、５５％）を褐色オイルとして得た。
工程４：
５−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール
【化１００】
2017530176.tif 000113
【０１９８】
０℃の５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（３０４ｍｇ、１２．６１ｍｍｏ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌後、２−ブロモブタン（３．１ｇ、１５．７７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
工程５：
１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１０１】
2017530176.tif 000114
【０１９９】
５−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．６ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２５ｍｇ、０．８５ｍｏｌ）を含むジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題生成物（９４０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。
工程６：
【０２００】
（Ｒ）−６−（１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化１０２】
2017530176.tif 000115
【０２０１】
１−（ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、４５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、ラセミ化合物（４００ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、５０％ＩＰＡ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ８０ｍＬ／分）を使用して分離して、（Ｒ）−６−（１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１２４ｍｇ、第１ピーク）を白色固体として、かつ（Ｒ）−６−（１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、第２ピーク）を白色固体として得た。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例３６：1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.71  (s,  1H),  7.62  (d,  J=  8.4  Hz,  1H),  7.37  -  7.34  (m,  1H),  7.08  (d,  J=  6.0  Hz,  1H),  7.02  -  6.98  (m,  2H),  4.65  -  4.61  (m,  1H),  4.03  -  3.99  (m,  1H),  2.78  -  2.74  (m,  1H),  2.36  -  2.27  (m,  2H),  2.15  -  2.04  (m,  1H),  1.95  -  1.85  (m,  1H),  1.54  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.19  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H),  1.06  -  1.03  (m,  4H),  0.78  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  389.実施例３７：1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.71  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.10  -  7.08  (m,  1H),  7.01  -  6.98  (m,  2H),  4.65  -  4.62  (m,  1H),  4.04  -  3.99  (m,  1H),  2.79  -  2.74  (m,  1H),  2.36  -  2.24  (m,  2H),  2.15  -  2.04  (m,  1H),  1.95  -  1.85  (m,  1H),  1.56  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.19  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.06  -  1.03  (m,  4H),  0.78  (t,  J  =  7.6Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  389.
実施例３８および３９
【０２０２】
（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリルおよび（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリル
【化１０３】
2017530176.tif 000116
工程１
３−（５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリル
【化１０４】
2017530176.tif 000117
【０２０３】
０℃の５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（３０４ｍｇ、１２．６１ｍｍｏ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌後、３−ブロモブタンニトリル（２．３ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、８１％）を黄色固体として得た。
工程２：
３−（３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリル
【化１０５】
2017530176.tif 000118
【０２０４】
３−（５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリル（２．６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．２ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４１ｍｇ、０．７４ｍｏｌ）を含むジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題生成物（９００ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
工程３：
【０２０５】
（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリルおよび（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリル
【化１０６】
2017530176.tif 000119
【０２０６】
３−（３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、３８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１０ｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製してラセミ化合物（３４０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。これをキラルＳＦＣ（ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、２０ｕｍ）、３５％ＭｅＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ８０ｍＬ／分）を使用して分離して、（Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリル（７９．８ｍｇ、第１ピーク）を白色固体として、かつ（Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブタンニトリル（９３．８ｍｇ、第２ピーク）を白色固体として得た。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例３８：1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.74  (s,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.10  -7.07  (m,  1H),  7.03  -  6.98  (m,  2H),  5.20  -  5.12  (m,  1H),  4.02  -  3.98  (m,  1H),  3.16  -  3.14  (m,  1H),  3.07  -  3.06  (m,  1H),  2.76  -  2.73  (m,  1H),  2.36  -  2.26  (m,  2H),  1.63  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.18  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H),  1.07  -  1.04  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  400.実施例３９：1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.75  (s,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.10  -7.08  (m,  1H),  7.02  -  7.00  (m,  2H),  5.19  -  5.14  (m,  1H),  4.03  -  3.98  (m,  1H),  3.16  -  3.14  (m,  1H),  3.08  -  3.07  (m,  1H),  2.77  -  2.74  (m,  1H),  2.36  -  2.30  (m,  2H),  1.63  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.18  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H),  1.08  -  1.05  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  400.
実施例４０
（４Ｒ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ピラゾール−４−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１０７】
2017530176.tif 000120
工程１：
エチル２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート
【化１０８】
2017530176.tif 000121
【０２０７】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（６０３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
工程２：
２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール
【化１０９】
2017530176.tif 000122
【０２０８】
室温の２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２３０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：
（４Ｒ）−６−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ピラゾール−４−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１１０】
2017530176.tif 000123
【０２０９】
２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２４−５４％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によってさらに精製して、表題化合物（１８ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.50  (s,  1  H),  7.92  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  6.99  -  6.95  (m,  1H),  6.85  -  6.79  (m,  2H),  4.92    (s,  1H),  4.05  -  4.03  (m,  1H),  3.96  -  3.94  (m,  1H),  3.59  (d,  J  =  4.0  Hz,  2H),  2.20  -  2.15  (m,  1H),  1.50  (s,  6H),  1.18  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  315.
実施例４１
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１１１】
2017530176.tif 000124
工程１：
（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノール
【化１１２】
2017530176.tif 000125
【０２１０】
０℃の５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ中シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、２４．０ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（０．５７ｇ、２４％）を無色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.16  -  8.10  (m,  2H),  4.30  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.14  (s,  1H),  1.17  -  1.14  (m,  1H),  0.65  -  0.49  (m,  4H).
工程２：
５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノン
【化１１３】
2017530176.tif 000126
【０２１１】
（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノール（０．５７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２．０１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の混合物を、４０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４８５ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
工程３：
５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化１１４】
2017530176.tif 000127
【０２１２】
（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノン（０．５８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン（４０％水溶液、１．３７ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＯ（９．４ｍｇ、１１．９ｕｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６５６．９ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物を、１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（０．３７ｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５４．
工程４：
３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【化１１５】
2017530176.tif 000128
【０２１３】
５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８６．８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２４９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９３ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
工程５：
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１１６】
2017530176.tif 000129
【０２１４】
３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、８５．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、３３ｕｍｏｌ）を含むジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.50  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.05  -  6.94  (m,  3H),  4.13  (s,  3H),  3.99  (m,  1H),  3.44  (s,  1H),  2.81  -  2.77  (m,  1H),  2.51  -  2.46  (m,  1H),  2.22  -  2.19  (m,  1H),  1.24  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.08  -  1.06  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  348.
実施例４２
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１１７】
2017530176.tif 000130
工程１：
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
【化１１８】
2017530176.tif 000131
【０２１５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（２７４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、粗化合物）を無色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１１９】
2017530176.tif 000132
【０２１６】
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、２３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、６％）を白色固体（ｗｈｉｔｅ  ｓｏｉｌｄ）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.70  (s  ,  1H),  8.46  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.89  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.28  -  7.22  (m  ,  1H),  7.14  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),    7.00    6.85  (m  ,  2H),  4.15  -  3.99  (m  ,  1H),  3.84  (br  s  ,  1H),  2.82  -  2.76  (m,  1H),  2.52  -  2.47  (m,  1H),  1.35  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  320.
実施例４３
（４Ｒ）−６−［１−（４−フルオロフェニル）スルホニルインドール−２−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１２０】
2017530176.tif 000133
工程１：
１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化１２１】
2017530176.tif 000134
【０２１７】
０℃のＮａＨ（０．４９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の懸濁液に、１Ｈ−インドール（１．２ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌後、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．３３ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、８９％）を無色オイルとして得た。
工程２：
（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸
【化１２２】
2017530176.tif 000135
【０２１８】
０℃の１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ（１．３Ｍ、５．２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、トリイソプロピルボラート（４．７ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（０．４ｇ、３２％）を白色固体として得た。
工程３：
（４Ｒ）−６−［１−（４−フルオロフェニル）スルホニルインドール−２−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１２３】
2017530176.tif 000136
【０２１９】
（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（３１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、２５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）の混合物を、２時間還流温度に加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４５−７５％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.99  -  7.95  (m,  2H),  7.84  (s,  1H  ),  7.54  (s,  2H),  7.33  -  7.23  (m,  4H),  6.96  -  6.93  (m,  2H),  6.85  -  6.84  (m,  1H),  6.70  (s,  1H),  3.80  (s,  1H),  2.94  (s,  1H),  2.68  -  2.64  (m,  1H),  2.37  -  2.33  (m,  1H),  0.99  -  0.98  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  450.
実施例４４
４−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
2017530176.tif 000137
【０２２０】
（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリドパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、３３ｕｍｏｌ）を含むジオキサン（３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の混合物に、１１０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.00  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.55  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.03  -  6.97  (m,  3H),  4.02  -  3.96  (m,  1H),  2.76  -  2.70  (m,  1H),  2.31  -  2.27  (m,  1H),  1.17  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  332.
【０２２１】
以下の化合物を実施例４４に類似の様式で調製した：
【表１２】
2017530176.tif 000138
【０２２２】
実施例４９
４−［（Ｚ）−２−フルオロ−１−メチル−２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］ビニル］ベンゾニトリル
【化１２５】
2017530176.tif 000139
工程１：
（Ｅ）−４−（１−ブロモ−１−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１２６】
2017530176.tif 000140
【０２２３】
４−アセチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９０３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、およびトリブロモフルオロメタン（９３３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を２０℃で１０時間撹拌した。２０℃のジエチル亜鉛溶液（１Ｍヘキサン溶液、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、１時間滴下して添加した。メタノール（２ｍＬ）の添加によってクエンチした後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題生成物（５００ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
工程２：
４−［（Ｚ）−２−フルオロ−１−メチル−２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］ビニル］ベンゾニトリル
【化１２７】
2017530176.tif 000141
【０２２４】
（Ｅ）−４−（１−ブロモ−１−フルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、２７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬ（ジオキサン／Ｈ２Ｏ＝５／１）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（１５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して２つのオレフィン異性体を得た。これらをキラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝４５／５５；８０ｍＬ／分）を使用してさらに分離して、表題化合物（１０ｍｇ、３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.63  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.79  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.09  -  7.01  (m,  2H),  6.90  -  6.86  (m,  1H),  4.70  (s,  1H),  3.98  (m,  1H),  2.50  -  2.46  (m,  1H),  2.23  -  2.21  (m,  1H),  1.89  (s,  3H),  1.20  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  336.
【０２２５】
以下の化合物を実施例４９に類似の様式で調製した：
【表１３】
2017530176.tif 000142
【０２２６】
実施例５３
（４Ｒ）−６−（１−ベンジル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１２８】
2017530176.tif 000143
工程１：
１−ベンジル−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１２９】
2017530176.tif 000144
【０２２７】
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１５ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌後、臭化ベンジル（２３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物（２４０ｍｇ、粗化合物）を得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
（４Ｒ）−６−（１−ベンジル−５−メチル−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１３０】
2017530176.tif 000145
【０２２８】
１−ベンジル−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に、１１０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−６０％／０．１％ＨＣｌ水溶液）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.41  -  7.40  (m,  4H),  7.34  -  7.32  (m,  2H),  6.95  -  6.94  (m,  2H),  6.46  (s,  1H),  5.36  (s,  2H),  3.92  -  3.91  (m,  1H),  2.31  (s,  3H),  2.18  -  2.16  (m,  1H),  2.54  -  2.53  (m,  1H),  2.36  (s,  3H),  2.28  -  2.25  (m,  1H),  1.09  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  347.
【０２２９】
以下の化合物を実施例５３に類似の様式で調製した：
【表１４】
2017530176.tif 000146
【０２３０】
実施例５５
（４Ｒ）−４−メチル−６−（１−メチル−３−プロピル−インドール−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１３１】
2017530176.tif 000147
工程１：
（Ｅ）−１−メチル−３−（プロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール
【化１３２】
2017530176.tif 000148
【０２３１】
０℃のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ（１．３Ｍ、７．７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌後、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（１．３２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（０．９ｇ、６３％）を白色固体として得た。
工程２：
１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−インドール
【化１３３】
2017530176.tif 000149
【０２３２】
（Ｅ）−１−メチル−３−（プロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール（３４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５重量％、０．１ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて（１５ｐｓｉ）２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、７２％）を無色オイルとして得た。
工程３：
２−ブロモ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−インドール
【化１３４】
2017530176.tif 000150
【０２３３】
１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５５％）を無色オイルとして得た。
工程４：
（４Ｒ）−４−メチル−６−（１−メチル−３−プロピル−インドール−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１３５】
2017530176.tif 000151
【０２３４】
２−ブロモ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、２４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させた。混合物を、２時間還流温度に加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４７−７７％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.61  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.23  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.12  -  7.09  (m,  2H),  7.04  -  7.00  (m,  2H),  3.93  -  3.85  (m,  1H),  3.49  (s,  3H),  2.75  -  2.65  (m,  2H),  2.50  -  2.35  (m,  2H),  1.63  -  1.58  (m,  2H),  1.12  -  1.03  (m,  3H),  0.90  -  0.83  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  348.
実施例５６
（４Ｒ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−インドール−２−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１３６】
2017530176.tif 000152
工程１：
２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン
【化１３７】
2017530176.tif 000153
【０２３５】
０℃のトリメチルスルホニウムヨージド（６．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、５分間撹拌後、１−（２−フルオロフェニル）エタノン（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、７９％）を無色オイルとして得た。
工程２：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
【化１３８】
2017530176.tif 000154
【０２３６】
２−（２−フルオロフェニル）−２−メチルオキシラン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−アミン（１．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物に、２４０℃で２時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、５３％）を無色オイルとして得た。
工程３：
６−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール
【化１３９】
2017530176.tif 000155
【０２３７】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（５６１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含む（トリフルオロメチル）ベンゼン（３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（５３４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２時間還流温度に加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６３％）を無色オイルとして得た。
工程４：
（４Ｒ）−６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−インドール−２−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１４０】
2017530176.tif 000156
【０２３８】
６−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニル（ｔｒｉｏｈｅｎｙｌ）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物に、１３０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（２７ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.69  -  7.64  (m,  1H),  7.55  (s,  1H  ),  7.37  (s,  1H),  7.14  -  7.08  (m,  3H),  6.96  -  6.91  (m,  2H),  3.97  (s,  1H),  3.86  (s,  1H),  2.83  -  2.79  (m,  1H),  2.46  -  2.42  (m,  1H),  2.36  -  2.32  (m,  3H),  1.76  -  1.72  (m,  9H),  1.22  -  1.18  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  362.
実施例５７
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１４１】
2017530176.tif 000157
工程１：
５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【化１４２】
2017530176.tif 000158
【０２３９】
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（５．０ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン（４０％水溶液、５．７ｇ、１２３．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＯ（８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を、１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題生成物（２．７ｇ、５２％）を褐色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (s,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.93  (s,  3H),  2.14  -  2.09  (m,  1H),  1.01  -  1.00  (m,  4H).
工程２：
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１４３】
2017530176.tif 000159
【０２４０】
５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１９９ｍｇ、０．７９ｍｏｌ）、（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２６−５６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４６ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.74  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.42  -  7.39  (m,  1H),  7.10  -  7.00  (m,  3H),  4.02  -  3.97  (m,  4H),  2.77  -  2.72  (m,  1H),  2.37  -  2.26  (m,  2H),  1.17  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  1.07  -  1.03  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  347.
実施例５８
１−メチル−５−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４４】
2017530176.tif 000160
工程１：
メチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
【化１４５】
2017530176.tif 000161
【０２４１】
２０℃のメチル５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（７６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２０ｍｌ）に、炭酸カリウム（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．１ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。
工程２：
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４６】
2017530176.tif 000162
【０２４２】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍｌ）の混合物に、水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５４．
工程３：
１−メチル−５−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４７】
2017530176.tif 000163
【０２４３】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１０−４０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.23  (s,  1H),  7.77  -  7.75  (m,  1H),  7.50  -  7.48  (m,  1H),  7.11  -  7.09  (m,  1H),  7.02  -  7.01  (m,  2H),  4.21  (s,  3H),  4.04  -  4.00  (m,  1H),  2.78  -  2.74  (m,  1H),  2.59  -  2.31  (m,  1H),  1.17  -  1.16  (s,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  350.
実施例５９
１−メチル−５−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］インダゾール−３−カルボニトリル
【化１４８】
2017530176.tif 000164
工程１：
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【化１４９】
2017530176.tif 000165
【０２４４】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３２０ｍｇ、粗化合物）を含むＴＨＦ（９ｍｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９ｍｌ）およびピリジン（０．９ｍｌ）を添加した。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
１−メチル−５−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］インダゾール−３−カルボニトリル
【化１５０】
2017530176.tif 000166
【０２４５】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、粗化合物）、炭酸セシウム（７６７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３９−５９％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４６ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.88  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.60  -  7.58  (m  ,  1H),  7.09  -  7.08  (m,  1H),  7.06  -  7.02  (m,  2H),  4.25  (s,  3H),  4.03  -  4.01  (m,  1H),  2.79  -  2.75  (m,  1H),  2.37  -  2.33  (m,  1H),  1.19  (s,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  332.
実施例６０
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドール−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１５１】
2017530176.tif 000167
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
【化１５２】
2017530176.tif 000168
【０２４６】
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（６２３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．４８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１２．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（１５ｇ、９５％）を黄色固体として得た。
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
【化１５３】
2017530176.tif 000169
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（５ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、２１ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ）を−７８℃で滴下して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて−７８℃で１時間撹拌後、Ｉ２（４．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ、７３％）を黄色固体として得た。
工程３：
６−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール
【化１５４】
2017530176.tif 000170
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（５．２ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、２４．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、得られた混合物を真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（３ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
工程４：
６−ブロモ−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１５５】
2017530176.tif 000171
【０２４９】
０℃の６−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール（３ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（１．１ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（４ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（１．３６ｇ、４３％）を黄色固体として得た。
工程５：
（Ｒ）−６−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化１５６】
2017530176.tif 000172
【０２５０】
６−ブロモ−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール（８６０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、５／１）の溶液に、（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、７７３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５４２．６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。
工程６：
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドール−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１５７】
2017530176.tif 000173
【０２５１】
（Ｒ）−６−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、５／１）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２７４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応器を密閉し、１３０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２８−５８％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.63  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.02  -  6.96  (m,  2H),  6.89  -  6.85  (m,  1H),    6.43  (s,  1H),  4.27  (s,  1H),  3.91  -  3.82  (m,  4H),  3.54  (s,  3H),  2.62  -  2.58  (m,  1H),  2.26  -  2.21  (m,  1H),  1.05  (s,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  386.
実施例６１
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−メチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドール−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１５８】
2017530176.tif 000174
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
【化１５９】
2017530176.tif 000175
【０２５２】
７−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（６２３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．４８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１２．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（１３．６ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
【化１６０】
2017530176.tif 000176
【０２５３】
−７８℃のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（５ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、２１ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ）を滴下して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて−７８℃で１時間撹拌後、Ｉ２（４．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（５．０ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
工程３：
７−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール
【化１６１】
2017530176.tif 000177
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、９．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、得られた混合物を真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（１．４ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
工程４：
７−ブロモ−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１６２】
2017530176.tif 000178
【０２５５】
０℃の７−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−インドール（１．４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（０．５２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２．４７ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（０．６ｇ、４１％）を黄色固体として得た。
工程５：
（Ｒ）−６−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化１６３】
2017530176.tif 000179
【０２５６】
７−ブロモ−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、５／１）の溶液に、（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、６４７．６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７８．６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
工程６：
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−メチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）インドール−２−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１６４】
2017530176.tif 000180
【０２５７】
（Ｒ）−６−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、５／１）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応器を密封し、１１０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−６０％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.61  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.60  (s,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.07  -  6.84  (m,  4H),  6.53  (s,  1H),  4.35  (s,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.19  (s,  3H),  2.62  -  2.60  (m,  1H),  2.49  -  2.20  (m,  2H),  1.09  (s,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  386.
実施例６２
（４Ｒ）−４−メチル−６−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１６５】
2017530176.tif 000181
工程１：
３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【化１６６】
2017530176.tif 000182
【０２５８】
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８２７ｍｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍｌ）の溶液に、ヨウ素（３．７４ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、９８％）を黄色固体として得た。
工程２：
３−ヨード−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【化１６７】
2017530176.tif 000183
【０２５９】
０℃の３−ヨード−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（１．８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（８７１ｍｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間の撹拌後、ＭｅＩ（２．６ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍｌ）によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、６３％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.66  (s,  3H),  2.55  -  2.52  (m,  2H),  2.21  -  2.18  (m,  2H),  1.74  -  1.71  (m,  2H),  1.67  -  1.64  (m,  2H).
工程３：
（４Ｒ）−４−メチル−６−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１６８】
2017530176.tif 000184
【０２６０】
（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール（１０４ｍｇ、０．４０）、Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２６−５６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２９ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.47  (s,  1H),  7.11  -  7.04  (m,  1H),  7.01  (s,  1H),  6.86  -  6.79  (m,  2H),  3.86  -  3.84  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  2.65  -  2.62  (m,  2H),  2.51  -  2.50  (m,  2H),  2.39  -  2.38  (m,  1H),  2.20  -  2.18  (m,  1H),  1.80  -  1.78  (m,  2H),  1.70  -  1.64  (m,  2H),  1.09  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  LCMS  M/Z  (M+H)  311.
実施例６３
（４Ｒ）−４−メチル−６−（１−フェニルピラゾール−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１６９】
2017530176.tif 000185
工程１：
４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
【化１７０】
2017530176.tif 000186
【０２６１】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９５０ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１．８７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．４８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、粗化合物）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７１．
工程２：
（４Ｒ）−４−メチル−６−（１−フェニルピラゾール−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１７１】
2017530176.tif 000187
【０２６２】
４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｂ、５３５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２８−５８％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１１３ｍｇ、２４％）を灰色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.04  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.52  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.48  (br  s,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.6  Hz,  2H),  7.10  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),    6.97  -  6.88  (m,  2H),  4.11  -  3.97  (m,  1H),  3.85  (br  s,  1H),  2.81  -  2.76  (m,  1H),  2.53  -  2.46  (m,  1H),  1.35  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  319.
【０２６３】
以下の化合物を実施例６３に類似の様式で調製した：
【表１５】
2017530176.tif 000188
【０２６４】
中間体Ｃの一般的手順
【化１７２】
2017530176.tif 000189
工程１：
（Ｒ）−３−（（２−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化１７３】
2017530176.tif 000190
【０２６５】
メチル２−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（４．０ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．８ｇ、６０．３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−アミノブタン酸（２．３ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．１ｇ、７３％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
（Ｒ）−メチル４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート
【化１７４】
2017530176.tif 000191
【０２６６】
（Ｒ）−３−（（２−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸（４．１ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（４．２ｇ、７５．２１ｍｏｌ）を含む酢酸（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、４４％）を白色固体として得た。
工程３：
（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸
【化１７５】
2017530176.tif 000192
【０２６７】
（Ｒ）−メチル４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート（１．３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７２０ｍｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収して、表題化合物（中間体Ｃ、１．０ｇ、８２％）を白色固体として得た。
実施例６６
（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−［［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７６】
2017530176.tif 000193
【０２６８】
（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸（中間体Ｃ、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌した。氷水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−６０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.54  (s,  1H),  9.02  -  8.99  (m,  1H),  7.42  -  7.33  (m,  5H),  7.01  -  6.99  (m,  1H),  6.80  -  6.78  (m,  1H),  4.50  -  4.47  (m,  2H),  3.89  -  3.85  (m,  1H),  2.41  -  2.37  (m,  1H),  2.24  -  2.19  (m,  1H),  1.26  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  394.
以下の化合物を実施例６６に類似の様式で調製した：
【表１６】
2017530176.tif 000194
【表１７】
2017530176.tif 000195
【表１８】
2017530176.tif 000196
【表１９】
2017530176.tif 000197
実施例７６
（４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−［３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド
【化１７７】
2017530176.tif 000198
工程１：
３−（３−ニトロフェノキシ）オキセタン
【化１７８】
2017530176.tif 000199
【０２６９】
０℃のオキセタン−３−オール（５００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（４０５ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌後、１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．１４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌後、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、３２％）を黄色オイルとして得た。
工程２：
３−（オキセタン−３−イルオキシ）アニリン
【化１７９】
2017530176.tif 000200
【０２７０】
３−（３−ニトロフェノキシ）オキセタン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にてラネーニッケル（２０ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を真空中で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（バルーン）下にて室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。
工程３：
（４Ｒ）−４−メチル−Ｎ−［３−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８０】
2017530176.tif 000201
【０２７１】
（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸（中間体Ｃ、１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、３−（オキセタン−３−イルオキシ）アニリン（１３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１９−４９％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（ｔｉｔｌｅ  ｃｏｐｏｕｎｄ）（１０５ｍｇ、４２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.45  -  7.43  (m,  1H),  7.24  -  7.22  (m,  3H),  7.11  -  7.08  (m,  1H),  6.96  -  6.92  (m,  1H),  6.55  -  6.53  (m,  1H),  5.28  -  5.24  (m,  1H),  5.02  -  4.98  (m,  2H),  4.70  -  4.67  (m,  2H),  4.04  -  4.03  (m,  1H),  2.57  -  2.52  (m,  1H),  2.35  -  2.30  (m,  1H),  1.26  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  368.
実施例７７
（４Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８１】
2017530176.tif 000202
工程１：
３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン
【化１８２】
2017530176.tif 000203
【０２７２】
０℃の５−ブロモピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌後、２−ヨードプロパン（７３９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、４５％）を黄色オイルとして得た。
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）カルバマート
【化１８３】
2017530176.tif 000204
【０２７３】
３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（２８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（２２８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（１２５ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）、ならびにジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７５ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）の混合物に、１００℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。
工程３：
５−イソプロポキシピリジン−３−アミン塩酸塩
【化１８４】
2017530176.tif 000205
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
工程４：
（４Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８５】
2017530176.tif 000206
【０２７５】
５−イソプロポキシピリジン−３−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸（中間体Ｃ、８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２３−４３％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.40  (s,  1H),  7.96  -  7.89  (m,  2H),  7.50  -  7.48  (m,  1H),  7.13  -  7.10  (m,  1H),  6.96  -  6.92  (m,  1H),  4.70  -  4.65  (m,  1H),  4.07  -  4.02  (m,  1H),  2.59  -  2.54  (m,  1H),  2.37  -  2.31  (m,  1H),  1.37  -  1.35  (m,  6H),  1.27  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  355.
実施例７８
（４Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８６】
2017530176.tif 000207
工程１：
（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８７】
2017530176.tif 000208
【０２７６】
（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸（中間体Ｃ、３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、４−ブロモアニリン（２７９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５時間撹拌後、氷水（１０ｍＬ）に添加した。得られた固体を濾過によって回収し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物（３００ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
工程２：
（４Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド
【化１８８】
2017530176.tif 000209
【０２７７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（３ｍＬ）の溶液に、ＣｕＣＮ（４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、２００℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１３−４３％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ    10.70  (s,  1H),  9.61  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.79  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.38  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H)  7.06  (d,  J  =  7.2  Hz,1H),  6.85  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.58  (s,  1H),  3.94  (s,  1H),  2.47-2.42  (m,  1H),  2.25-2.20  (m,  1H),  1.14  (m,  J  =  6.4  Hz,  2H),  LCMS  M/Z  (M+H)  321.
実施例７９
ベンジル（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキシラート
【化１８９】
2017530176.tif 000210
【０２７８】
（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸（中間体Ｃ、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、フェニルメタノール（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を真空中で脱気し、Ｎ２で数回パージ後、（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物に滴下して添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、粗残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５−５０％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、４３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.84  -  7.82  (m,  1H),  7.48  -  7.37  (m,  5H),  7.15  -  7.13  (m,  1H),  6.82  -  6.77  (m,  1H),  5.36  (s,  2H),  4.09  -  4.03  (m,  1H),  2.62  -  2.58  (m,  1H),  2.49  -  2.43  (m,  1H),  1.34  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  311.
中間体Ｄの一般的手順
【化１９０】
2017530176.tif 000211
工程１：
４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン
【化１９１】
2017530176.tif 000212
【０２７９】
０℃の３−フルオロ−２−ニトロアニリン（９．５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（９．７５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１３．５ｇ、９４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.54  -  7.50  (m,  1H),  7.16  (s,  2H),  6.76  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H).
工程２：
１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン
【化１９２】
2017530176.tif 000213
【０２８０】
０℃の４−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリン（６．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＮＯ２（１．９４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を１時間撹拌後、ＣｕＣｌ（３．８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に調整し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜２０／１）によって精製して、表題化合物（４．８ｇ、７４％）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.10  -  8.06  (m,  1H),  77.67  -  7.65  (m,  1H).
工程３：
（Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化１９３】
2017530176.tif 000214
【０２８１】
１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノブタン酸（２４３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（６ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に１６時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、粗化合物）を灰色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程４：
（Ｒ）−６−ブロモ−９−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化１９４】
2017530176.tif 000215
【０２８２】
（Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸（５２０ｍｇ、粗化合物）およびＦｅ粉（４３０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を含む酢酸（５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮してから水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を炭酸カリウムによってｐＨ８に調整し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｄ、５５０ｍｇ、粗化合物）を褐色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
実施例８０
（２Ｒ）−６−クロロ−９−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン
【化１９５】
2017530176.tif 000216
工程１：
３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化１９６】
2017530176.tif 000217
【０２８３】
５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５．０ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．１ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．９ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ、２．００ｍｏｌ）を含むジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題生成物（３．０ｇ、５１％）を黄色固体として得た。
工程２：
（２Ｒ）−６−クロロ−９−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン
【化１９７】
2017530176.tif 000218
【０２８４】
（Ｒ）−６−ブロモ−９−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｄ、２４１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３６−６６％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、１４．２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.52  -  7.31  (m,  3H),  7.15  -  6.96  (m,  2H),  4.04  (s,  4H),  3.65  (s,  1H),  2.94  -  2.65  (m,  1H),  2.58  -  2.35  (m,  1H),  2.30  -  2.08  (m,  1H),  1.32  -  1.15  (m,  3H),  1.13  -  1.00  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  381.
【０２８５】
以下の化合物を実施例８０に類似の様式で調製した：
【表２０】
2017530176.tif 000219
【０２８６】
実施例８２
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４，９−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化１９８】
2017530176.tif 000220
【０２８７】
（Ｒ）−９−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｄ、２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、カリウムメチルトリフルオロボラート（２４２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（４６．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）および水（５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−７０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２９ｍｇ、１２％）を黄色固体（ｓｏｉｌｄ）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1  H),  7.42  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.13  -  7.00  (m,  2H),  6.93  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.14  -  3.94  (m  ,  4H),  3.55  (br  s,  1H),  2.81-2.75  (m,  1H),  2.43  -  2.29  (m,  4H),  2.26  -  2.13  (m,  1H),1.21  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.12  -  0.98  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  361.
実施例８３
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−９−カルボニトリル
【化１９９】
2017530176.tif 000221
【０２８８】
（Ｒ）−９−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｄ、２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム（１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（５５．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１２９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４５−５５％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.70  (s,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.35  -  7.23  (m,  2H),  7.15  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.10  -  3.97  (m,  4H),  3.73  (s,  1H),  3.82  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  2.55  -  2.50  (m,  1H),  2.28  -  2.12  (m,  1H),  1.24  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H),  1.13  -  1.00  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  372.
中間体Ｅの一般的手順
【化２００】
2017530176.tif 000222
工程１：
１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン
【化２０１】
2017530176.tif 000223
【０２８９】
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（２ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．９８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を含む濃硫酸（２０ｍＬ）の混合物を２６℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、５０％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
（Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化２０２】
2017530176.tif 000224
【０２９０】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノブタン酸（８６５ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、粗化合物）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：
（Ｒ）−６−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化２０３】
2017530176.tif 000225
【０２９１】
（Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（ｐｏｄｗｅｒ）（４３６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を炭酸カリウムによってｐＨ８に調整し、濾過した。濾液をＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｅ、１３０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
実施例８４
（２Ｒ）−９−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン
【化２０４】
2017530176.tif 000226
工程１：
（２Ｒ）−９−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン
【化２０５】
2017530176.tif 000227
【０２９２】
（Ｒ）−６−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｅ、１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１７０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３３．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０−７０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.39  (br  s  ,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.98  -  6.97  (m,  1H),  6.75  -  6.72  (m,  1H),  4.04  (s,  3H),  4.00  -  3.89  (m,  1H),  3.79  (br  s,  1H),  2.84  -  2.81  (m,  1H),  2.61  -  2.56  (m,  1H),  2.27  -  2.15  (m,  1H),  1.22  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H),  1.12  -  0.99  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  365.
【０２９３】
以下の化合物を実施例８４に類似の様式で調製した：
【表２１】
2017530176.tif 000228
実施例８６
（２Ｒ）−９−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン
【化２０６】
2017530176.tif 000229
工程１：
（Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化２０７】
2017530176.tif 000230
【０２９４】
（Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２５１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、６０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物をＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、粗化合物）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
（Ｒ）−６−ブロモ−９−メトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化２０８】
2017530176.tif 000231
【０２９５】
（Ｒ）−３−（（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（２９４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を含むＨＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を炭酸カリウムによってｐＨ８に調整し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、粗化合物）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：
（２Ｒ）−９−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン
【化２０９】
2017530176.tif 000232
【０２９６】
（Ｒ）−６−ブロモ−９−メトキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２３０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２１２．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１８ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５−６５％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)    δ  7.68  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.98  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.04  (s,  3H),  3.97  -  3.87  (m,  4H),  3.73  (br  s,  1H),  2.81  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  2.60  -  2.54  (m,  1H),  2.28  -  2.13  (m,  1H),  1.21  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H),  1.13  -  0.98  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  377.
中間体Ｆの一般的手順
【化２１０】
2017530176.tif 000233
工程１：
（Ｒ）−３−（（２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化２１１】
2017530176.tif 000234
【０２９７】
１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−ニトロベンゼン（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノブタン酸（４９５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ６に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６３０ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程２：
（Ｒ）−６−ブロモ−８−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化２１２】
2017530176.tif 000235
【０２９８】
（Ｒ）−３−（（２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸（６３０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（５２０．８ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮してから水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を炭酸カリウムでｐＨ８に調整し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｆ、１０３ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
実施例８７
（４Ｒ）−８−クロロ−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２１３】
2017530176.tif 000236
【０２９９】
（Ｒ）−６−ブロモ−８−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ｆ、１０３ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２７．４ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４７．４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８−５９％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.77  (s,  1H),  7.63  -  7.59  (m,  1H),  7.44  -  7.38  (m,  1H),  7.09  -  7.01  (m,  2H),  4.69  -  4.60  (m,  1H),  4.02  (s,  4H),  2.80  -  2.73  (m,  1H),    2.40  -  2.26  (m,  2H),  1.17  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H),  1.11  -  0.99  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  381.
以下の化合物を実施例８７に類似の様式で調製した：
【表２２】
2017530176.tif 000237
【０３００】
中間体Ｇの一般的手順
【化２１４】
2017530176.tif 000238
工程１：
（Ｒ）−メチル３−アミノブタノアート
【化２１５】
2017530176.tif 000239
【０３０１】
（Ｒ）−３−アミノブタン酸（２．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に、ＳＯＣｌ２（４．６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、４５％）を淡褐色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.70  (s,  3H)  3.44  -  3.36  (m,  1H)  2.46  -  2.29  (m,  2H)  1.14  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H).
工程２：
（Ｒ）−メチル３−（（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）ブタノアート
【化２１６】
2017530176.tif 000240
【０３０２】
３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−メチル３−アミノブタノアート（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６３％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１８．
工程３：
（Ｒ）−９−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン
【化２１７】
2017530176.tif 000241
【０３０３】
（Ｒ）−メチル３−（（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）ブタノアート（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（４００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を含む酢酸（２０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮してから水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を炭酸カリウムでｐＨ８に調整し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｇ、２６０ｍｇ、８１％）を淡褐色固体として得た。
実施例８９
（２Ｒ）−９−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オン
【化２１８】
2017530176.tif 000242
【０３０４】
（Ｒ）−９−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｇ、１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（９４ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.70  (s,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.74  -  7.72  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.16  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.84  -  3.82  (m,  1H),  2.66  -  2.51  (m,  1H),  2.53  -  2.49  (m,  1H),  2.32  -  2.24  (m,  1H),  1.13  -  1.12  (m,  2H),  1.03  (s,  3H),  0.96  -  0.91  (m,  2H).  LCMS  M/Z  (M+H)  348.
【０３０５】
以下の化合物を実施例８９に類似の様式で調製した：
【表２３】
2017530176.tif 000243
【０３０６】
実施例９１
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２１９】
2017530176.tif 000244
工程１：
１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化２２０】
2017530176.tif 000245
【０３０７】
１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を含む濃硫酸（４．１ｍＬ）の混合物を１５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、９９％）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.11  (s,  1  H)  8.00  (s,  1  H).
工程２：
（Ｒ）−３−（（２−ブロモ−６−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸
【化２２１】
2017530176.tif 000246
【０３０８】
１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノブタン酸（４８４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．３５ｇ、粗化合物）を褐色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２３．
工程３：
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化２２２】
2017530176.tif 000247
【０３０９】
（Ｒ）−３−（（２−ブロモ−６−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮してから水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を炭酸カリウムでｐＨ８に調整し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、粗化合物）を褐色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２３．
工程４：
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２２３】
2017530176.tif 000248
【０３１０】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４５−７５％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.78  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  7.2  Hz  1H),  7.25  (d,  J  =  4.8  Hz,  2H),  4.01  (s,  4H),  2.77  -  2.73  (m,  1H),  2.51  -  2.47  (m,  1H),  2.46  -  2.28  (m  ,  1H),  1.20  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.06  -  1.01  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  415.
実施例９２
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−８−フルオロ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２２４】
2017530176.tif 000249
工程１：
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン
【化２２５】
2017530176.tif 000250
【０３１１】
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を含む濃硫酸（１５ｍＬ）の混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、表題化合物（０．７ｇ、２３％）を無色オイルとして得た。
工程２：
（Ｒ）−３−（（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化２２６】
2017530176.tif 000251
【０３１２】
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゼン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノブタン酸（２８８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．５ｇ、粗化合物）を褐色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２１．
工程３：
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化２２７】
2017530176.tif 000252
【０３１３】
（Ｒ）−３−（（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（１３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含む酢酸（５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を炭酸カリウムでｐＨ８に調整し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、粗化合物）を褐色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７３．
工程４：
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−８−フルオロ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２２８】
2017530176.tif 000253
【０３１４】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５−６５％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２８．０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.76  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.41  -  7.38  (m,  1H),  6.87  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.00  -  3.95  (m,  4H),  2.77  -  2.74  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  2.32  -  2.27  (m,  2H),  1.14  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.06  -  1.01  (m,  4H).LCMS  M/Z  (M+H)  365.
実施例９３
（４Ｒ）−６−（１−ベンジルスルホニルインドール−２−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２２９】
2017530176.tif 000254
工程１：
Ｎ−（２−エチニルフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化２３０】
2017530176.tif 000255
【０３１５】
２０℃の２−エチニルアニリン（２３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に、ピリジン（１．０ｍＬ）およびフェニルメタンスルホニルクロリド（４５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５５％）を黄色オイルとして得た。
工程２：
（４Ｒ）−６−（１−ベンジルスルホニルインドール−２−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２３１】
2017530176.tif 000256
【０３１６】
Ｎ−（２−エチニルフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ／ＴＥＡ（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合物を、２時間還流温度に加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５６−８６％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（２７ｍｇ、５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  7.99  -  7.97  (m,  1  H),  7.61  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.38  -  7.26  (m,  4H),  7.18  -  7.16  (m,  2H),  6.90  -  6.86  (m,  1H),  6.75  -  6.73  (m,  3H),  6.54  -  6.52  (m,  1H),  6.23  -  6.21  (m,  1H),  4.46  -  4.43  (m,  1  H),  4.30  -  4.24  (m,  1H),  4.14  -  3.90  (m,  1H),  3.50  -  3.40  (m,  1H),  2.99  -  2.68  (m,  1H),  2.49  -  2.26  (m,  1H),  1.25  (t,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  446.
実施例９４
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【化２３２】
2017530176.tif 000257
工程１：
５−（３−フルオロ−４−ニトロピリジン−２−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２３３】
2017530176.tif 000258
【０３１７】
２−クロロ−３−フルオロ−４−ニトロピリジン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流温度で３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、粗混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。
工程２：
（Ｒ）−メチル−３−（（２−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−ニトロピリジン−３−イル）アミノ）ブタノアート
【化２３４】
2017530176.tif 000259
【０３１８】
５−（３−フルオロ−４−ニトロピリジン−２−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１６０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−メチル３−アミノブタノアート（８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下にて１６時間還流温度に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、３９％）を褐色固体として得た。
工程３：
（４Ｒ）−４−メチル−６−［１−メチル−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）インダゾール−５−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【化２３５】
2017530176.tif 000260
【０３１９】
（Ｒ）−メチル３−（（２−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−ニトロピリジン−３−イル）アミノ）ブタノアート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（４９ｍｇ、０．８９ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、粗混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.13  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.04  (m,  3H),  7.92  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.4  Hz,1H),  7.52  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),,  4.13  (s,  3H),  3.99  (s,  3H),  3.93  (m,  2H),  2.87  (m,  1H),  2.66  (m,  1H),  3.43  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  388.
中間体Ｈの一般的手順
【化２３６】
2017530176.tif 000261
工程１：
メチル３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）ベンゾアート
【化２３７】
2017530176.tif 000262
【０３２０】
メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾアート（１０．０ｇ、５０．７２ｍｍｏｌ）、ペンタ−４−エン−２−オール（４．７ｇ、５４．５７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４．０ｇ、９１．５０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（２１．１ｇ、９１．６４ｍｍｏｌ）を小さく分割して１時間にわたって添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ、３９％）を黄色固体として得た。
工程２：
３−（２−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェノキシ）ブタン酸
【化２３８】
2017530176.tif 000263
【０３２１】
メチル３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）ベンゾアート（２．４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびオキソン（１１．７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ＯｓＯ４（２３ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、９８％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：
メチル２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシラート
【化２３９】
2017530176.tif 000264
【０３２２】
３−（２−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェノキシ）ブタン酸（５．２ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１００ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（５．１ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｈ、２．０ｇ、４６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.81  (s,  1H),  7.35  -  7.33  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.85  -  4.80  (m,  1H),  2.63  -  2.58  (m,  1H),  2.42  -  2.37  (m,  1H),  1.36  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).
実施例９５
２−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−９−カルボキサミド
【化２４０】
2017530176.tif 000265
【０３２３】
０℃のアニリン（７９．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＡｌＭｅ３の溶液（２．０Ｍトルエン溶液、０．４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、ガス発生が終了するまで３０分間撹拌した。メチル２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボキシラート（中間体Ｈ、１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を、１５時間還流温度に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で慎重にクエンチした。合わせた有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−５０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  (s,  1H),  9.83    (s,  1H),  7.70  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.36  -  7.28  (m,  3H),  7.18  -  7.07  (m,  3H),  4.87  -  4.83  (m,  1H),  2.77  -  2.72  (m,  1H),  2.50  -  2.43  (m,  1H),  1.30  (d,  J  =  7.6  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  297.
【０３２４】
以下の化合物を実施例９５に類似の様式で調製した：
【表２４】
2017530176.tif 000266
【０３２５】
中間体Ｉの一般的手順
【化２４１】
2017530176.tif 000267
工程１：
（Ｒ）−１−ブロモ−３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）ベンゼン
【化２４２】
2017530176.tif 000268
【０３２６】
２−ブロモ−６−ニトロフェノール（１０．０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−オール（４．７ｇ、５４．５７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２４．０ｇ、９１．５０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（２１．１ｇ、９１．６４ｍｍｏｌ）を小さく分割して１時間にわたって添加した。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ、４０％）を黄色固体として得た。
工程２：
（Ｒ）−３−（２−ブロモ−６−ニトロフェノキシ）ブタン酸
【化２４３】
2017530176.tif 000269
【０３２７】
（Ｒ）−１−ブロモ−３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）ベンゼン（２．６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびオキソン（１１．７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ＯｓＯ４（２３ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．８ｇ、１００％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：
（Ｒ）−９−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
【化２４４】
2017530176.tif 000270
【０３２８】
（Ｒ）−３−（２−ブロモ−６−ニトロフェノキシ）ブタン酸（５．６ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（５．１ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１００ｍＬ）の混合物を、８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｉ、２．０ｇ、４２％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.81  (s,  1H),  7.35  -  7.33  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  4.85  -  4.80  (m,  1H),  2.63  -  2.58  (m,  1H),  2.42  -  2.37  (m,  1H),  1.36  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).
実施例１００
（Ｒ，Ｅ）−９−（４−メトキシスチリル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
【化２４５】
2017530176.tif 000271
【０３２９】
（Ｒ）−９−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｉ、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−（４−メトキシスチリル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８．６８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５．７２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（２Ｍ、１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物に、９０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、氷水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５０−８０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製した。生成物を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝３０／７０；８０ｍＬ／分）を使用してさらに精製して、表題化合物（５ｍｇ、４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ    7.56  -  7.49  (m,  3H),  7.35  (d,  J  =  16.4  Hz,  1H),  7.19  -  7.13  (m,  2H),  6.94  (d,  J  =  8.8  Hz,  3H),  4.96  -  4.93  (m,  1H),  3.83  (s,  3H),  2.76  -  2.73  (m,  1H),  2.49-    2.44  (m,  1H),  1.51  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  310.
【０３３０】
以下の化合物を実施例１００に類似の様式で調製した。実施例１０１および１０３の中間体ブロミドを、対応する（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−オールを代わりに使用して中間体Ｉに類似の様式で調製した。
【表２５】
2017530176.tif 000272
【０３３１】
実施例１０４
（２Ｒ）−２−メチル−９−（５−メチル−２−フリル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン
【化２４６】
2017530176.tif 000273
【０３３２】
（Ｒ）−９−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｉ、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（５−メチルフラン−２−イル）ボロン酸（９２．００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（３２．４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（２Ｍ、１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（３ｍＬ）の混合物に、９０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、氷水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３５−６５％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製した。生成物を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝４０／６０；５０ｍＬ／分）を使用してさらに精製して、表題化合物（ｔｉｔｌｅ  ｃｏｍｏｕｎｄ）（１１．７ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.69  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.12(t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  6.22  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  4.82  -  4.78  (m,  1H),  2.79  -  2.74  (m,  1H),  2.34  -  2.29  (m,  4H),  1.43  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  258.
中間体Ｊの一般的手順
【化２４７】
2017530176.tif 000274
工程１：
メチル３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）ベンゾアート
【化２４８】
2017530176.tif 000275
【０３３３】
メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾアート（９．０ｇ、４５．６５ｍｍｏｌ）、ペンタ−４−エン−２−オール（４．７ｇ、５４．５７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４．０ｇ、９１．５０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（２１．１ｇ、９１．６４ｍｍｏｌ）を小さく分割して１時間にわたって添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（６．０ｇ、５０％）を黄色固体として得た。
工程２：
３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）安息香酸
【化２４９】
2017530176.tif 000276
【０３３４】
メチル３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）ベンゾアート（９．０ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１、２００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（８．１ｇ、９５％）を白色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：
ベンジル３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）ベンゾアート
【化２５０】
2017530176.tif 000277
【０３３５】
３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）安息香酸（８．１ｇ、３２．２４ｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．９ｇ、６４．４０ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（５．５ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１０．１ｇ、９２％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程４：
３−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−ニトロフェノキシ）ブタン酸
【化２５１】
2017530176.tif 000278
【０３３６】
ベンジル３−ニトロ−２−（ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）ベンゾアート（９．３ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）およびオキソン（３５．１ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＯｓＯ４（６９ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９．８ｇ、１００％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程５：
２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸
【化２５２】
2017530176.tif 000279
【０３３７】
３−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−ニトロフェノキシ）ブタン酸（９．８ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（７．６ｇ、１３６．０９ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１５０ｍＬ）の溶液を、１００℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（４．１ｇ、４８％）を白色固体として得た。
工程６：
２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸
【化２５３】
2017530176.tif 000280
【０３３８】
２−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸（３．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にてＰｄ／Ｃ（５重量％、０．６ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、次いで、Ｈ２でパージした。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｊ、２．２１ｇ、１００％）を白色固体として得た。
実施例１０５
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−９−カルボキサミド
【化２５４】
2017530176.tif 000281
【０３３９】
（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸（中間体Ｊ、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、４−イソシアナトベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。氷水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０−５０％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製した。残渣を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝４０／６０；８０ｍＬ／分）を使用してさらに精製して、表題化合物（６ｍｇ、８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.69  (s,  1H),  9.86  (s,  1H),  7.91  -  7.81  (m,  4H),  7.30  -  7.17  (m,  3H),  4.85  -  4.80  (m,  1H),  2.76  -  2.71  (m,  1H),  2.47  -  2.42  (m,  1H),  1.27  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  322.
【０３４０】
以下の化合物を実施例１０５に類似の様式で調製した：
【表２６】
2017530176.tif 000282
実施例１０７
６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【化２５５】
2017530176.tif 000283
工程１：
エチル４−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブタ−２−エノアート
【化２５６】
2017530176.tif 000284
【０３４１】
室温の１−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−オン（１０．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＯＫ（７．９３ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）およびエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（１５．９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（９．０ｇ、６８％）を透明なオイルとして得た。
工程２：
エチル４−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブタノアート
【化２５７】
2017530176.tif 000285
【０３４２】
エチル４−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブタ−２−エノアート（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および二酸化白金（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下にて（１５ｐｓｉ）２３℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、粗化合物）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程３：
４−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブタン酸
【化２５８】
2017530176.tif 000286
【０３４３】
エチル４−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブタノアート（１ｇ、粗化合物）を含むＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ２〜３に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１ｇ、粗化合物）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程４：
５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【化２５９】
2017530176.tif 000287
【０３４４】
４−（２−ブロモフェニル）−３−メチルブタン酸（１ｇ、粗化合物）を含むポリリン酸（２０ｇ）を、９０℃に２時間加熱した。次いで、混合物を６０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、粗化合物）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３９．
工程５：
５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム
【化２６０】
2017530176.tif 000288
【０３４５】
５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（７００ｍｇ、粗化合物）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３．６ｍｌ）の混合物に、ピリジン（２．２ｍｌ）を添加した。混合物を、７０℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、粗化合物）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程６：
６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化２６１】
2017530176.tif 000289
【０３４６】
５−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（８００ｍｇ、粗化合物）およびポリリン酸（１１ｇ）の混合物を、１３０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５４．
工程７：
６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【化２６２】
2017530176.tif 000290
【０３４７】
６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および３−シクロプロピル−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５０−８０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.68  (s,  1  H),  7.54  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.34  -  7.30  (m,  1H),  7.20  -  7.17  (m,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.01  (s,  3H),  2.75  -  2.72  (m,  1H),  2.62  -  2.59  (m  ,  2H),  2.39  -  2.25  (m,  2H),  2.09  -  2.07  (m,  1H),  1.07  -  1.01  (m,  7H).LCMS  M/Z  (M+H)  346.
実施例１０８および１０９
（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オンおよび（４Ｓ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【化２６３】
2017530176.tif 000291
【０３４８】
ラセミ体の６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オンを、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝７５／２５；６０ｍＬ／分）を使用して分離して、（４Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン（７１ｍｇ、第１ピーク）および（４Ｓ）−６−（３−シクロプロピル−１−メチル−インダゾール−５−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５９ｍｇ、第２ピーク）を白色固体として得た。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例１０８：1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.67  (s,  1  H),  7.54  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.36  -  7.30  (m,  1H),  7.19  -  7.17  (m,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.02  (s,  3H),  2.75  -  2.72  (m,  1H),  2.62  -  2.59  (m  ,  2H),  2.39  -  2.27  (m,  2H),  2.08  -  2.05  (m,  1H),  1.07  -  1.01  (m,  7H).LCMS  M/Z  (M+H)  346.実施例１０９:1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.67  (s,  1  H),  7.53  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.32  -  7.29  (m,  1H),  7.19  -  7.17  (m,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.01  (s,  3H),  2.76  -  2.71  (m,  1H),  2.62  -  2.59  (m  ,  2H),  2.38  -  2.26  (m,  2H),  2.08  -  2.06  (m,  1H),  1.07  -  1.01  (m,  7H).LCMS  M/Z  (M+H)  346.
実施例１１０
（２Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン
【化２６４】
2017530176.tif 000292
工程１：
（Ｒ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェノキシ）ブタン酸
【化２６５】
2017530176.tif 000293
【０３４９】
０℃のナトリウム（Ｒ）−３−ヒドロキシブタノアート（１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦに、水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌後、４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５３６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、混合物をさらに１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３２．
工程２：
（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
【化２６６】
2017530176.tif 000294
【０３５０】
（Ｒ）−３−（５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロフェノキシ）ブタン酸（１４０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（１８９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を含む酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（ｔｉｔｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｄ）（７５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８４．
工程３：
（２Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン
【化２６７】
2017530176.tif 000295
【０３５１】
（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ  ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５重量％、２８ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下にて２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２４ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.36  (s,  1H),  9.33  (s,  1H),  6.79  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.47  (dd,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  4.69  (m,  1H),  2.53  (m,  1H),  2.29  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  1.28  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  194.
実施例１１１
（２Ｒ）−２−メチル−８−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン
【化２６８】
2017530176.tif 000296
【０３５２】
室温のポリマー結合トリフェニルホスフィン３．２ｍｍｏｌ／ｇ（１６２ｍｇ）、（Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタノール（０．０９５ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（０．１１９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（４４ｍｇ、５７％）を無定形固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.24  -  9.55  (m,  1H),  7.35  (d,  J  =  17.6  Hz,  4H),  7.17  -  7.28  (m,  1H),  6.78  -  6.87  (m,  1H),  6.58  -  6.67  (m,  1H),  6.43  -  6.57  (m,  1H),  5.32  -  5.49  (m,  1H),  4.56  -  4.72  (m,  1H),  2.51  -  2.54  (m,  1H),  2.26  -  2.35  (m,  1H),  1.50  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.26  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  298.
【０３５３】
以下の化合物を実施例１１１に類似の様式で調製した：
【表２７】
2017530176.tif 000297
【表２８】
2017530176.tif 000298
【表２９】
2017530176.tif 000299
【０３５４】
実施例１１８
（２Ｒ）−８−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン
【化２６９】
2017530176.tif 000300
【０３５５】
（２Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、シクロヘキシルメタノール（７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１４５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル５−８５％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（１５．２ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.42  (s,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.69  -  6.61  (m,  1H),  6.57  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.79  -  4.66  (m,  1H),  3.72  (d,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.60  -  2.50  (m,  1H),  2.40  -  2.29  (m,  1H),  1.82  -  1.59  (m,  6H),  1.31  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.27  -  1.09  (m,  3H),  1.09  -  0.95  (m,  2H).LCMS  M/Z  (M+H)  290.
【０３５６】
以下の化合物を実施例１１８に類似の様式で調製した：
【表３０】
2017530176.tif 000301
【０３５７】
実施例１２１
（４Ｒ）−メチル−７−（１−フェニルエトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２７０】
2017530176.tif 000302
工程１：
２−フルオロ−１−ニトロ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゼン
【化２７１】
2017530176.tif 000303
【０３５８】
３−フルオロ−４−ニトロフェノールを含むトルエンの溶液に、（１−ブロモエチル）ベンゼンおよび炭酸銀を添加した。混合物を５０℃に３０分間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６２．
工程２：
（３Ｒ）−３−（２−ニトロ−５−（１−フェニルエトキシ）フェニルアミノ）ブタン酸
【化２７２】
2017530176.tif 000304
【０３５９】
２−フルオロ−１−ニトロ−４−（１−フェニルエトキシ）ベンゼン（０．４８６ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノブタン酸ＨＣｌ（０．３８９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５１４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を無定形固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４５．
工程３：
（４Ｒ）−メチル−７−（１−フェニルエトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２７３】
2017530176.tif 000305
【０３６０】
（３Ｒ）−３−（２−ニトロ−５−（１−フェニルエトキシ）フェニルアミノ）ブタン酸（０．１３３ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（４ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）の溶液に、鉄粉（０．１７３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、表題化合物（９２ｍｇ、８０％）をオフホワイト色のジアステレオマーの無定形固体混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.28  (br  s,  2H),  7.30  -  7.43  (m,  8H),  7.22  -  7.28  (m,  2H),  6.66  -  6.74  (m,  2H),  6.46  -  6.53  (m,  2H),  6.31  -  6.41  (m,  2H),  5.33  (q,  J  =  6.3  Hz,  4H),  3.76  -  3.89  (m,  2H),  2.39  (dd,  J  =  13.5,  4.2  Hz,  2H),  2.10  -  2.19  (m,  2H),  1.51  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.50  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.17  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  1.14  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  297.
以下の化合物を実施例１２１に類似の様式で調製した：
【表３１】
2017530176.tif 000306
【０３６１】
実施例１２３
（４Ｒ）−４−メチル−７−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２７４】
2017530176.tif 000307
工程１：
（Ｒ）−３−（（５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化２７５】
2017530176.tif 000308
【０３６２】
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．５３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノブタン酸、ＨＣｌ（１．５ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７０ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を添加した。
【０３６３】
混合物を、１００℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、３８％）を橙色オイルとして得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４１．
工程２：
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【化２７６】
2017530176.tif 000309
【０３６４】
（Ｒ）−３−（５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニルアミノ）ブタン酸（０．４３３、１．８０３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）の溶液に、鉄粉（０．８０５ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール）によって精製して無定形固体を得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９３．
工程３：
（４Ｒ）−４−メチル−７−［（１Ｒ）−１−フェニルエトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２７７】
2017530176.tif 000310
【０３６５】
室温のポリマー結合トリフェニルホスフィン３．２ｍｍｏｌ／ｇ（０．１３４ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．０４９ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（０．０９２ｍｌ、０．７６５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（０．１１７ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製して、表題化合物（７．３ｍｇ、７％）をオフホワイト色の無定形固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.28  (s,  1H),  7.30  -  7.40  (m,  4H),  7.21  -  7.28  (m,  1H),  6.70  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.52  (br  s,  1H),  6.36  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  5.33  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.82  (dd,  J  =  10.7,  6.7  Hz,  1H),  2.39  (dd,  J  =  13.5,  4.1  Hz,  1H),  2.13  (dd,  J  =  13.4,  7.3  Hz,  1H),  1.51  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.14  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  297.
実施例１２４
（４Ｒ）−４−メチル−６−［（Ｅ）−スチリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２７８】
2017530176.tif 000311
【０３６６】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の溶液に、スチレン（０．２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．０６５２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．０５５６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（４７２ｍｇ、８５％）をオフホワイト色の無定形固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.49  (s,  1H),  8.08  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  15.8  Hz,  1H),  7.63  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.54  (s,  2H),  7.39  -  7.51  (m,  3H),  6.84  -  6.94  (m,  2H),  5.09  (s,  1H),  3.98  -  4.11  (m,  1H),  2.44  (dd,  J  =  12.8,  4.8  Hz,  1H),  2.14  (dd,  J  =  12.9,  7.1  Hz,  1H),  1.26  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  279.
【０３６７】
以下の化合物を実施例１２４に類似の様式で調製した：
【表３２】
2017530176.tif 000312
【０３６８】
以下の化合物を、実施例１１０および１２３に類似の様式で、対応するヒドロキシル／アミノプロパノアートおよび適切に置換されたクロロ置換ニトロベンゼンまたはフルオロ置換ニトロベンゼンから調製した：
【表３３】
2017530176.tif 000313
【表３４】
2017530176.tif 000314
【０３６９】
実施例１３４
（４Ｒ）−４−メチル−６−（２−フェニルエチニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２７９】
2017530176.tif 000315
【０３７０】
窒素雰囲気下の（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、６７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウムビスアセトニトリル（８．２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３０．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６９ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルアセチレン（４５．４μｌ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後にアセトニトリル（１ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃に３６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／０．１％トリエチルアミンで溶離）によって精製して、表題化合物（８．５ｍｇ、１０％）をオフホワイト色の無定形固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  -  10.29  (m,  1H),  7.52  -  7.56  (m,  3H),  7.46  -  7.52  (m,  1H),  7.21  -  7.28  (m,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.83  -  6.89  (m,  1H),  6.50  (s,  1H),  4.62  -  4.73  (m,  1H),  3.06  -  3.16  (m,  1H),  2.85  -  2.95  (m,  2H),  1.28  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  277.
【０３７１】
以下の化合物を実施例１３４に類似の様式で調製した：
【表３５】
2017530176.tif 000316
【表３６】
2017530176.tif 000317
【０３７２】
実施例１３９
（２Ｒ）−９−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン
【化２８０】
2017530176.tif 000318
【０３７３】
使い捨ての反応バイアルに、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（９５ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−９−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ａ、７５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）プレ触媒（１０．８２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、撹拌子、および１，４−ジオキサン／水（１９：１）（２ｍＬ）を充填後、脱気し（４真空／窒素補充サイクル）、１００℃に６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の無定形固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.79  (br  s,  1H),  7.72  (td,  J  =  8.0,  1.5  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.34  (dt,  J  =  7.7,  1.3  Hz,  1H),  7.27  (dt,  J  =  7.5,  1.0  Hz,  1H),  7.23  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.08  (dd,  J  =  7.9,  1.7  Hz,  1H),  4.89  -  4.97  (m,  J  =  5.4  Hz,  1H),  2.82  (dd,  J  =  14.3,  5.6  Hz,  1H),  2.39  (dd,  J  =  14.3,  4.7  Hz,  1H),  1.49  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  294.
【０３７４】
以下の化合物を、実施例１３９に類似の様式で中間体Ａまたは中間体Ｉのいずれかから調製した。選択した構成要素の合成を、表の前に示す。
３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの混合物
【化２８１】
2017530176.tif 000319
工程１：
【０３７５】
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．８０５ｇ、５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に、（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．６８２ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。
【０３７６】
混合物を、５０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して無色オイルを得た。これをさらに精製する必要はなかった。
【０３７７】
実施例１５７〜１６０のアルキル化したインドールおよびインダゾールを、上記と類似の条件を使用して調製した。
工程２：
【０３７８】
窒素雰囲気下のメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１５．３０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールとの混合物（１０４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１４μｌ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６４μｌ、１．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、実施例１８２および１８３の合成で使用した。
１−（１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２８２】
2017530176.tif 000320
【０３７９】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０１５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液に、１−ブロモエチル）ベンゼン（０．７７４ｍｌ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して表題化合物を無色オイルとして得た。これを実施例１７３の合成で使用した。
【０３８０】
以下の２つの臭化物を記載のように調製し、次いで、実施例８０の工程１で使用した構成要素について記載の条件と同一の条件を使用して、その対応するボロン酸ピナコールに変換した。
２−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール
【化２８３】
2017530176.tif 000321
【０３８１】
実施例１５１に使用するインドールブロミドを、以下の文献に記載の手順に従って調製した：Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｒ．Ｂ．；Ｆｅｙ，Ｎ．；Ｈａｄｄｏｗ，Ｍ．Ｆ．；Ｓａｎｋｅｙ，Ｒ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１１，４７，３６４９−３６５１．
（Ｅ）−１−（ブロモメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【化２８４】
2017530176.tif 000322
【０３８２】
実施例１６９に使用するブロミドを、以下の文献に記載の手順に従って調製した：Ｂｈｏｒｇｅ，Ｙ．Ｒ．；Ｃｈａｎｇ，Ｓ．−Ｈ．；Ｃｈａｎｇ，Ｃ．−Ｔ．；Ｙａｎ，Ｔ．−Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１２，６８，４８４６−４８５１．
【表３７】
2017530176.tif 000323
【表３８】
2017530176.tif 000324
【表３９】
2017530176.tif 000325
【表４０】
2017530176.tif 000326
【表４１】
2017530176.tif 000327
【表４２】
2017530176.tif 000328
【表４３】
2017530176.tif 000329
【表４４】
2017530176.tif 000330
【表４５】
2017530176.tif 000331
【表４６】
2017530176.tif 000332
【表４７】
2017530176.tif 000333
【表４８】
2017530176.tif 000334
【表４９】
2017530176.tif 000335
【表５０】
2017530176.tif 000336
【表５１】
2017530176.tif 000337
【表５２】
2017530176.tif 000338
【表５３】
2017530176.tif 000339
【表５４】
2017530176.tif 000340
【表５５】
2017530176.tif 000341
【表５６】
2017530176.tif 000342
実施例１８８
メチル１−メチル−３−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］インドール−６−カルボキシラート
【化２８５】
2017530176.tif 000343
【０３８３】
窒素雰囲気下の（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（２ｍＬ）の溶液に、メチル１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート（０．１４８ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．００９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０８ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、およびピバル酸（０．０２０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１１０℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、２０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.58  (s,  1H),  8.17  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.4,  1.5  Hz,  2H),  7.69  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.85  -  7.01  (m,  3H),  3.94  (s,  3H),  3.89  -  3.92  (m,  1H),  3.88  (s,  3H),  2.66  (dd,  J  =  13.2,  4.7  Hz,  1H),  2.18  -  2.25  (m,  1H),  1.05  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  364.
【０３８４】
以下の化合物を実施例１８８に類似の様式で調製した。選択した構成要素の合成を、表の前に示す。
１−メチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【化２８６】
2017530176.tif 000344
【０３８５】
例Ｇ０２７９２１１７およびＧ０２７９２１１８で使用されるＮ−メチルインドール出発物質を、以下の文献の手順に従って調製した：Ｈｅｂｅｉｓｅｎ，Ｐ．，Ｋｉｔａｓ，Ｅ．Ａ．，Ｍｉｎｄｅｒ，Ｒ．Ｅ．，Ｍｏｈｒ，Ｐ．，Ｗｅｓｓｅｌ，Ｈ．Ｐ．Ａｎｉｍｏｔｈｉａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＷＯ２００９０６８４６７，Ｊｕｎｅ  ４，２００９．
【表５７】
2017530176.tif 000345
【表５８】
2017530176.tif 000346
【表５９】
2017530176.tif 000347
【０３８６】
実施例１９５
４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【化２８７】
2017530176.tif 000348
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル１−イミノ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラート
【化２８８】
2017530176.tif 000349
【０３８７】
−７８℃のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．７９ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を含むジグリム（１０００ｍＬ）の溶液に、ブチルリチウム（１６．３９ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、−７８℃に再冷却した。反応混合物に２−メチルベンゾニトリル（２．４ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、５分間撹拌後、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−２−エノアート（２．９１ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、反応物を２０℃に加温し、この温度で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６０．
工程２：
３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【化２８９】
2017530176.tif 000350
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル１−イミノ−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラート（５ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、６Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を７０℃に（ガス発生が認められた）１．５時間加熱後、反応物を水で希釈し、生成物をジエチルエーテル（４回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ジエチルエーテル１９：１〜８：２）によって精製して、表題化合物（収率は決定せず）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６１．
工程３：
３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム
【化２９０】
2017530176.tif 000351
【０３８９】
３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２６０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、さらなるヒドロキシルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（６２．４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を７０℃に約１．５時間加熱後、反応物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとジクロロメタンとの混合物（９：１）に懸濁し、セライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体（５４７ｍｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７６．
工程４：
４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【化２９１】
2017530176.tif 000352
【０３９０】
ポリリン酸（１０ｍＬ）を３−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（５４７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１２０℃に２時間加熱した。次いで、反応物を５０℃に冷却後、水（２００ｍＬ）（発熱過程）でクエンチした（反応混合物が高粘度であるために、より低い温度でクエンチを実施することは困難であった）。生成物をジクロロメタン（４回繰り返す）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５〜６５：３５）によって精製して、表題化合物を白色固体（４２５ｍｇ、７８％）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.53  (br  s,  1H),  7.17  -  7.26  (m,  2H),  7.07  (tt,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  2.81  (dd,  J  =  13.4,  6.7  Hz,  1H),  2.44  -  2.53  (m,  1H),  2.31  (dd,  J  =  13.3,  6.6  Hz,  1H),  2.21  (dd,  J  =  12.3,  6.9  Hz,  1H),  1.79  (dd,  J  =  12.3,  6.9  Hz,  1H),  0.99  (dd,  J  =  6.7,  1.3  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  176.
実施例１９６
（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド
【化２９２】
2017530176.tif 000353
【０３９１】
０℃の（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸（中間体Ｃ、５０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびアニリン（１０６ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を含むジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の溶液に、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ、１２６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌後、さらなるＣＯＭＵ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ）を黄色無定形固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.34  (s,  1H),  9.61  (s,  1H),  7.66  -  7.75  (m,  2H),  7.39  (dd,  J  =  7.8,  1.3  Hz,  1H),  7.34  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.10  (tt,  J  =  7.4,  1.0  Hz,  1H),  7.07  (dd,  J  =  7.9,  1.5  Hz,  1H),  6.87  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  3.89  -  4.01  (m,  1H),  2.45  (dd,  J  =  13.5,  4.0  Hz,  1H),  2.24  (dd,  J  =  13.4,  8.0  Hz,  1H),  1.17  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  296.
実施例１９７および１９８
（４Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化２９３】
2017530176.tif 000354
【０３９２】
（４Ｒ）−６−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例１７０、４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を含む３：１  ＥｔＯＡｃ／アセトン混合物（４ｍＬ）の溶液に、炭素担持パラジウム（３６ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）にて室温で５時間撹拌し、次いで、水素を除去し、反応物をセライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２〜２：８）によって精製し、次いで、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水１０：９０〜１００：０、０．１％ＴＦＡを含む）によって精製して、（４Ｒ）−６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（実施例１９７、１９ｍｇ、３２％、第２ピーク）および（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシフェネチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（実施例１９８、１０ｍｇ、１８％、第１ピーク）を得た。実施例１９７：1H  NMR  〜1:1  Mixture  of  diastereomers.(400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.49  (s,  1H),  7.24  (t,  J  =  6.80  Hz,  1H),  7.15  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.06  (ddd,  J  =  7.2,  5.4,  1.7  Hz,  1H),  6.78  -  6.91  (m,  4H),  6.05  (q,  J  =  9.3  Hz,  1H),  3.95  (sxt,  J  =  5.7  Hz,  1H),  3.73  (dt,  J  =  16.2,  9.5  Hz,  1H),  2.96  -  3.10  (m,  1H),  2.46  (dd,  J  =  13.0,  5.0  Hz,  1H),  2.07  -  2.20  (m,  1H),  1.20  (t,  J  =  6.0  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  295.実施例１９８：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.75  (s,  1H),  8.67  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.31  -  7.38  (m,  3H),  7.26  (s,  2H),  7.13  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.09  (dd,  J  =  7.8,  1.8  Hz,  1H),  4.75  (q,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.45  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.74  (dd,  J  =  14.3,  5.4  Hz,  1H),  2.30  (dd,  J  =  14.3,  4.9  Hz,  1H),  1.26  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).
LCMS  M/Z  (M+H)  297.
実施例１９９
（２Ｒ）−９−エチニル−２−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン
【化２９４】
2017530176.tif 000355
【０３９３】
（２Ｒ）−２−メチル−９−（２−トリメチルシリルエチニル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（実施例１３７、３０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、水（０．１ｍＬ）および１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３〜０：１０）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、５５％）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.74  (s,  1H),  7.21  (dd,  J  =  6.9,  2.2  Hz,  1H),  7.01  -  7.09  (m,  2H),  4.81  -  4.90  (m,  1H),  4.24  (s,  1H),  2.59  (dd,  J  =  14.3,  4.7  Hz,  1H),  2.44  (dd,  J  =  14.2,  7.9  Hz,  1H),  1.36  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  202.
実施例２００
（２Ｒ）−９−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン
【化２９５】
2017530176.tif 000356
【０３９４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−９−イル］インドール−１−カルボキシラート（実施例１４３）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜０：１０）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ、９２％）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.22  (s,  1H),  9.72  (s,  1H),  7.57  (dd,  J  =  7.8,  1.3  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.09  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.97  -  7.02  (m,  2H),  6.95  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.85  (sxt,  J  =  6.0  Hz,  1H),  2.73  (dd,  J  =  13.9,  5.7  Hz,  1H),  2.33  (dd,  J  =  13.8,  5.5  Hz,  1H),  1.34  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  293.
実施例２０１
（２Ｒ）−２−メチル−９−（１−メチルスルホニルインダゾール−５−イル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン
【化２９６】
2017530176.tif 000357
【０３９５】
（２Ｒ）−９−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（実施例１６８、０．０７０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に、ピリジン（０．０５７ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２２ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に６時間加温した。混合物にさらなるピリジン（０．０５７ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２２ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １９：１〜０：１０）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、２４％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.76  (s,  1H),  8.96  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  7.84  (t,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.75  (td,  J  =  9.3,  0.9  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  9.1,  1.6  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  0.5  Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  7.04  -  7.10  (m,  1H),  4.68  (qd,  J  =  11.8,  6.1  Hz,  1H),  3.76  (s,  3H),  2.69  (dd,  J  =  14.2,  5.2  Hz,  1H),  2.36  (dd,  J  =  13.9,  6.6  Hz,  1H),  1.06  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  372.
実施例２０２
（４Ｒ）−４−メチル−６−（２−フェニルエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化２９７】
2017530176.tif 000358
【０３９６】
使い捨ての反応管に５ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ（６８．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および撹拌子を充填後、排気し、窒素をバックフィル（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。この混合物に、（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−６−スチリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（実施例１２４、６３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２ｍＬ）を添加し、その後にエタノール（２ｍＬ）を添加し、雰囲気の排気および水素のバックフィルを３回行った。混合物を室温で４時間撹拌後、雰囲気を空気で置き換えた。触媒を濾過によって除去し、濾液をセライトで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。真空中での濃縮により、表題化合物（２５．９ｍｇ、５７％）を白色無定形固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.34  -  9.43  (m,  1H),  7.23  -  7.31  (m,  4H),  7.15  -  7.22  (m,  1H),  6.86  -  6.92  (m,  1H),  6.75  (s,  2H),  4.40  -  4.46  (m,  1H),  3.85  -  3.95  (m,  1H),  2.82  (s,  4H),  2.33  -  2.41  (m,  1H),  2.02  -  2.11  (m,  1H),  1.22  (d,  J  =  6.02  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  281.
中間体Ｋの一般的手順
【化２９８】
2017530176.tif 000359
工程１：
３−（（２−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化２９９】
2017530176.tif 000360
【０３９７】
メチル２−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（５３４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４０５μｌ、８．０４ｍｍｏｌ）および３−アミノブタン酸（３９３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
工程２：
３−（（２−アミノ−６−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ブタン酸
【化３００】
2017530176.tif 000361
【０３９８】
使い捨ての管に５ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ（２８５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および撹拌子を充填後、排気し、窒素をバックフィルした。この混合物に、３−（２−（メトキシカルボニル）−６−ニトロフェニルアミノ）ブタン酸（７５７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を含む１：１酢酸エチル／エタノール（１０ｍＬ）を添加し、容器の排気および水素のバックフィルを３回行った。混合物を室温で１時間撹拌後、触媒を濾去した。混合物を真空中で濃縮し、粗残渣はさらなる精製を必要としなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５３．
工程３：
メチル４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート
【化３０１】
2017530176.tif 000362
【０３９９】
使い捨ての管に３−（２−アミノ−６−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ブタン酸（６７７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および撹拌子を充填した。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、その後にＨＡＴＵ（１１２２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９３７μｌ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、セライトを使用して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（０．５２７ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２３５．
工程４：
４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸
【化３０２】
2017530176.tif 000363
【０４００】
メチル４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキシラート（０．５２７ｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨを含む水（１１．２５ｍｌ、１１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収して、表題化合物（中間体Ｋ、３７４ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２１．
実施例２０３
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド
【化３０３】
2017530176.tif 000364
【０４０１】
４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボン酸（中間体Ｋ、４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５−８５％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（４．３ｍｇ、７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.77  (s,  1H),  9.58  (s,  1H),  7.75  (dd,  J  =  7.9,  1.6  Hz,  1H),  7.49  (dd,  J  =  7.8,  1.5  Hz,  1H),  7.18  (ddd,  J  =  8.2,  7.4,  1.7  Hz,  1H),  7.13  -  7.03  (m,  2H),  7.02  -  6.92  (m,  1H),  6.88  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  3.99  -  3.86  (m,  1H),  3.83  (s,  3H),  2.48  -  2.42  (m,  1H),  2.31  -  2.21  (m,  1H),  1.19  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  326.
【０４０２】
以下の化合物を実施例２０３に類似の様式で調製した：
【表６０】
2017530176.tif 000365
【表６１】
2017530176.tif 000366
【表６２】
2017530176.tif 000367
【表６３】
2017530176.tif 000368
【表６４】
2017530176.tif 000369
【表６５】
2017530176.tif 000370
【０４０３】
実施例２２２
（４Ｒ）−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化３０４】
2017530176.tif 000371
【０４０４】
（４Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（中間体Ａ、５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨの溶液に、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＳｉｌｉＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（５０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１１０℃で１５分間マイクロ波を照射した。混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル５−８５％／０．１％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（９．３ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.49  (s,  1H),  7.45  -  7.34  (m,  1H),  7.18  -  7.07  (m,  2H),  7.07  -  7.00  (m,  1H),  6.94  -  6.75  (m,  3H),  3.97  -  3.79  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.47  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  2.47  -  2.42  (m,  1H),  2.20  -  1.99  (m,  1H),  1.07  -  0.83  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  283.
以下の化合物を実施例２２２に類似の様式で調製した：
【表６６】
2017530176.tif 000372
【表６７】
2017530176.tif 000373
【０４０５】
実施例２２８
（Ｒ）−Ｎ−（１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキサミド
【化３０５】
2017530176.tif 000374
工程１：
（Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキサミド
【化３０６】
2017530176.tif 000375
【０４０６】
（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボン酸（中間体Ｃ、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌを添加し、混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物に４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−アミン（１６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を充填し、室温でさらに１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、７６％）を得た。
工程２：
（Ｒ）−Ｎ−（１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボキサミド
【化３０７】
2017530176.tif 000376
【０４０７】
（４Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−カルボキサミド（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．５ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）の溶液に、（１−メチルピラゾール−４−イル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に１０分間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を捨て、有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル５−８５％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、８６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.82  (s,  1H),  9.57  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  7.63  (s,  1H),  7.50  (dd,  J  =  7.6,  1.5  Hz,  1H),  7.11  -  7.01  (m,  2H),  6.87  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  3.90  (s,  1H),  3.84  (d,  J  =  5.5  Hz,  6H),  3.29  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.17  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  2.51  -  2.40  (m,  2H),  2.27  (dd,  J  =  13.4,  8.0  Hz,  1H),  1.15  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).  3.90  (s,  1H),  3.84  (d,  J  =  5.5  Hz,  6H),  3.29  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.17  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  2.51  -  2.40  (m,  2H),  2.27  (dd,  J  =  13.4,  8.0  Hz,  1H),  1.15  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  380.
実施例２２９
（Ｒ）−６−（４−イソプロピルフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化３０８】
2017530176.tif 000377
【０４０８】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．５ｍｌ）の溶液に、４−イソプロピル−フェニルボロン酸（３８．５７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、０．５ｍｌの２Ｍ炭酸カリウム水溶液、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６５％）を添加した。次いで、混合物を、１３０℃に１時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル５−８５％／０．１％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.53  (s,  1H),  7.39  -  7.31  (m,  2H),  7.32  -  7.24  (m,  2H),  6.95  -  6.82  (m,  3H),  3.88  (qd,  J  =  6.0,  3.1  Hz,  1H),  3.75  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  2.94  (h,  J  =  6.9  Hz,  1H),  2.60  (dd,  J  =  13.1,  4.8  Hz,  1H),  2.18  (dd,  J  =  13.2,  5.7  Hz,  1H),  1.25  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H),  1.09  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H).  LCMS  M/Z  (M+H)  295.
【０４０９】
以下の実施例を、実施例２２９に類似の様式で合成した：
【表６８】
2017530176.tif 000378
【表６９】
2017530176.tif 000379
【表７０】
2017530176.tif 000380
【表７１】
2017530176.tif 000381
【表７２】
2017530176.tif 000382
【表７３】
2017530176.tif 000383
【表７４】
2017530176.tif 000384
【表７５】
2017530176.tif 000385
【表７６】
2017530176.tif 000386
【表７７】
2017530176.tif 000387
【表７８】
2017530176.tif 000388
【表７９】
2017530176.tif 000389
【表８０】
2017530176.tif 000390
【表８１】
2017530176.tif 000391
【表８２】
2017530176.tif 000392
【表８３】
2017530176.tif 000393
実施例２８８および２８９
（４Ｒ）−メチル−６−［１−（１−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（４Ｓ）−メチル−６−［１−（１−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化３０９】
2017530176.tif 000394
【０４１０】
ラセミ体の４−メチル−６−［１−（１−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例１７３、６５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ  ＷｈｅｌｋＯ−１（ｓ，ｓ）（１５０ｍｍ＊２１．２ｍｍ）、４０％メタノールおよび０．１％ＮＨ４ＯＨ）を使用して、（４Ｒ）−メチル−６−［１−（１−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（２１ｍｇ、第１ピーク）および（４Ｓ）−メチル−６−［１−（１−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（２３ｍｇ、第２ピーク）に分離した。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例２８８:1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.50  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.36  -  7.23  (m,  5H),  6.99  (dd,  J  =  2.8,  6.4  Hz,  1H),  6.87  -  6.79  (m,  2H),  5.65  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.99  (br  s,  1H),  3.93  (br  s,  1H),  2.55  -  2.50  (m,  1H),  2.14  (dd,  J  =  6.0,  13.2  Hz,  1H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.13  (dd,  J  =  1.8,  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  347.実施例２８９:1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.50  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.38  -  7.24  (m,  5H),  6.98  (dd,  J  =  2.8,  6.4  Hz,  1H),  6.87  -  6.79  (m,  2H),  5.65  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.99  (br  s,  1H),  3.93  (br  s,  1H),  2.55  -  2.50  (m,  1H),  2.16  (dd,  J  =  6.0,  13.2  Hz,  1H),  1.85  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.13  (dd,  J  =  1.8,  6.2  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  347.
実施例２９０
（Ｒ）−４−メチル−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化３１０】
2017530176.tif 000395
工程１：
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化３１１】
2017530176.tif 000396
【０４１１】
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７．０ｇ、８０．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５．０ｇ、１２０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３．２ｇ、２４０．４７ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１５０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題生成物（８．０ｇ、４７％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.71  (s,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.08  -  7.06  (m,  2H),  6.50  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.23  (t,  J  =  5.2  Hz,  1H),  2.75  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  1.94  -  1.88  (m,  2H).
工程２：
（Ｒ）−４−メチル−６−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化３１２】
2017530176.tif 000397
【０４１２】
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３０１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３４０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２５−５５％／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  (s,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.17  (S,  1H),  7.02  -  6.97  (m,  2H),  6.84  -  6.77  (m,  2H),  6.20  -  6.10  (m,  1H),  4.55  -  4.46(m,  1H),  3.97  -  3.91(m,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.51  -  3.41  (m,  3H),  3.01  -  2.91  (m,  2H),  2.71  -  2.68  (m,  1H),  2.54  -  2.52  (m,  1H),  2.15  -  2.14  (m,  2H),  1.30  -  1.20  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  388.
実施例２９１〜３０４
【０４１３】
実施例２９１〜３０４を、実施例２９０に類似のＰｄカップリング手順を使用して合成する。
【化３１３】
2017530176.tif 000398
ならびにその塩。
【０４１４】
以下の化合物を実施例２９０に類似の様式で調製した：
【表８４】
2017530176.tif 000399
【表８５】
2017530176.tif 000400
【表８６】
2017530176.tif 000401
【表８７】
2017530176.tif 000402
【表８８】
2017530176.tif 000403
実施例３０５
（４Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【化３１４】
2017530176.tif 000404
工程１：
７−（ジフルオロメチル）−１−（３−フルオロ−４−ニトロピリジン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化３１５】
2017530176.tif 000405
【０４１５】
２−クロロ−３−フルオロ−４−ニトロ−ピリジン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１４０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ、１１％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０４．
工程２：
（Ｒ）−メチル３−（（２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ニトロピリジン−３−イル）アミノ）ブタノアート
【化３１６】
2017530176.tif 000406
【０４１６】
７−（ジフルオロメチル）−１−（３−フルオロ−４−ニトロ−２−ピリジル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびメチル（３Ｒ）−３−アミノブタノアート（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、６５％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５０１．
工程３：
（４Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【化３１７】
2017530176.tif 000407
【０４１７】
（Ｒ）−メチル３−（（２−（７−（ジフルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ニトロピリジン−３−イル）アミノ）ブタノアート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む酢酸（２ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル１５−３５／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ、９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.01  (s,  1H),  7.78  -  7.67  (m,  2H),  7.49  (s,  1H),  7.13  (s,  1H),  6.86  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  6.76  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  6.35  (s,  1H),  5.03  (s,  1H),  3.90  -  3.82  (m,  4H),  3.50  -  3.46  (m,  2H),  2.92  -  2.86  (m,  2H),  2.72  -  2.64  (m,  2H),  2.10  -  2.06  (m,  2H),  1.14  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  439.
実施例３０６
１−メチル−４−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
【化３１８】
2017530176.tif 000408
工程１：
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
【化３１９】
2017530176.tif 000409
【０４１８】
０℃の２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を含む硫酸（４０ｍＬ）の溶液に、硝酸カリウム（１６．７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３６ｇ、９８％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.67  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H).
工程２：
２−ブロモ−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル
【化３２０】
2017530176.tif 000410
【０４１９】
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２７ｇ、４０．８１ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（１．８４ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、８０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、表題化合物（４．５ｇ、７４％）を黄色オイルとして得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03  (s,  1H),  7.46  (s,  1H),  3.91  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  3.56  (t,  J  =  5.2  Hz,  2H),  2.95  (s,  3H).
工程３：
２−ブロモ−４−（（２−クロロエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル
【化３２１】
2017530176.tif 000411
【０４２０】
０℃の２−ブロモ−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（２．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．７ｇ、９８％）を黄色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程４：
５−アミノ−２−ブロモ−４−（（２−クロロエチル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
【化３２２】
2017530176.tif 000412
【０４２１】
２−ブロモ−４−（（２−クロロエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロベンゾニトリル（４．７ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を含む酢酸（４０ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（４．１２ｇ、７３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４ｇ、９４％）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。
工程５：
７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
【化３２３】
2017530176.tif 000413
【０４２２】
５−アミノ−２−ブロモ−４−（（２−クロロエチル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル（４．０ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４．６ｇ、２７．７２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５．７５ｇ、４１．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、８０℃に７時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３ｇ、８６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５１．８．
工程６：
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
【化３２４】
2017530176.tif 000414
【０４２３】
７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて７０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、７７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５４．
工程７：
１−メチル−４−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル
【化３２５】
2017530176.tif 000415
【０４２４】
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、１６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル２０−５０％／０．２％ギ酸水溶液）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.89  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.34  (s,  1H),  6.96  -  6.83  (m,  3H),  6.62  (s,  1H),  6.32  (s,  1H),  4.41  -  4.33  (m,  1H),  3.99  -  3.92  (m,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.80  -  3.75  (m,  2H),  3.46  -  3.41  (m,  2H),  3.09  (s,  3H),  2.76  -  2.52  (m,  2H),  1.28  -  1.22  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  428.
実施例３０７および３０８
【０４２５】
（Ｒ，Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（Ｒ，Ｓ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化３２６】
2017530176.tif 000416
工程１：
２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルキノリン−７−イル）−１−フェニルエタノン
【化３２７】
2017530176.tif 000417
【０４２６】
７−クロロ−４−メチル−キノリン（５．０ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の溶液に、２，２−ジフルオロ−１−フェニル−エタノン（８．７９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１．６６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２３．９ｇ、１１２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５ｇ、粗化合物）を褐色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９８．
工程２：
７−（ジフルオロメチル）−４−メチルキノリン
【化３２８】
2017530176.tif 000418
【０４２７】
２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−７−キノリル）−１−フェニル−エタノン（５．０ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）および水（６ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（５．６６ｇ、１００．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ、８０％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９４．
工程３：
７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化３２９】
2017530176.tif 000419
【０４２８】
０℃の７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−キノリン（３．７ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）およびシアノホウ素化水素ナトリウム（６．０２ｇ、９５．７６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２０．６７ｍＬ、３８．３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃に３６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリンの混合物（２．５ｇ、比率＝７：２）を褐色オイルとして得た。得られた混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて（１５ｐｓｉ）２５℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（１．９ｇ、５０％）を淡黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９８．
工程４：
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化３３０】
2017530176.tif 000420
【０４２９】
０℃の７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６３２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１ｇ、粗化合物）を赤色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７６．
工程５：
７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化３３１】
2017530176.tif 000421
【０４３０】
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９０４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．１５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４０％）を赤色オイルとして得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.53  (s,  1H),  7.40  (s,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.81  (s,  1H),  6.54  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.45  -  3.23  (m,  2H),  3.00  -  2.79  (m,  1H),  1.99  -  1.97  (m,  1H),  1.73  -  1.69  (m,  1H),  1.31  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H).
工程６：
【０４３１】
（Ｒ，Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（Ｒ，Ｓ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化３３２】
2017530176.tif 000422
【０４３２】
７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（中間体Ａ、３０４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３１２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下にて１１０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。上記の手順を繰り返した。合わせた粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３８−６８％／０．０５％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、ラセミ化合物（３０ｍｇ、３．１％）を淡黄色固体として得た。これを、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＤＥＡ＝５５／４５、５０ｍＬ／分）を使用して分離して、（Ｒ，Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（８ｍｇ、第１ピーク）を黄色固体として、および（Ｒ，Ｓ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−４−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（１２ｍｇ、第２ピーク）を黄色固体として得た。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例３０７:1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.66  -  9.65  (m,  1H),  7.74  -  7.73  (m,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.17  -  7.15  (m,  1H),  6.95  -  6.72  (m,  4H),  6.30  -  6.29  (m,  1H),  4.72  -  4.63  (m,  1H),  3.90  -  3.85  (m,  4H),  3.62  -  3.44  (m,  1H),  3.28  -  3.04  (m,  2H),  2.30  -  2.20  (m,  2H),  2.08  -  1.80  (m,  1H),  1.37  -  1.34  (m,  3H),  1.30  -  1.23(m,  1H),  1.17  -  1.09  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  452.実施例３０８:1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.67  -  9.65  (m,  1H),  7.74  (s,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.19  -  7.15  (m,  1H),  6.92  -  6.71  (m,  4H),  6.29  -  6.25  (m,  1H),  4.80  -  4.55  (m,  1H),  3.90  -  3.85  (m,  4H),  3.57  -  3.49  (m,  1H),  2.29  -  2.22  (m,  2H),  2.08  -  1.80  (m,  1H),  1.38  -  1.20  (m,  5H),  1.18  -  1.07  (m,  3H),  0.90  -  0.83  (m,  1H).LCMS  M/Z  (M+H)  452.
実施例３０９および３１０
【０４３３】
（Ｒ，Ｓ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（Ｒ，Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化３３３】
2017530176.tif 000423
【０４３４】
実施例３０９および３１０を、７−クロロ−４−メチル−キノリンの代わりに対応する７−ブロモ−３−メチルキノリンを使用して実施例３０７および３０８に類似の様式で調製した。（４Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（１０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＭＥＯＨ＋ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝６０／４０；８０ｍｌ／分）を使用して分離して、（Ｒ，Ｓ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（１ｍｇ、第１ピーク）を白色固体として、および（Ｒ，Ｒ）−６−［７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（１ｍｇ、第２ピーク）を白色固体として得た。各鏡像異性体に絶対配置を任意に割り当てた。実施例３０９:1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  9.65  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.09  -  7.08  (m,  1H),  6.92  -  6.87  (m,  2H),  6.84  -  6.75  (m,  1H),  6.72  (t,  J  =  56.0  Hz,  1H),  6.31  -  6.26  (m,  1H),  5.33  -  5.31  (m,  1H),  3.92  -  3.80  (m,  4H),  3.30  -  3.29  (m,  1H),  3.24  -  2.86  (m,  3H),  2.30  -  2.25  (m,  1H),  2.06  -  1.90  (m,  2H),  1.23  (s,  3H),  1.11  -  1.03  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  452.実施例３１０:1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  9.65  -  7.63  (m,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.47  -  7.46  (m,  1H),  7.08  (s,  1H),  6.97  -  6.77  (m,  3H),  6.74  -  6.64  (m,  1H),  6.31  -  6.28  (m,  1H),  5.35  -  5.29  (m,  1H),  3.88  -  3.82  (m,  4H),  3.24  -  3.19  (m,  1H),  3.04  -  2.86  (m,  3H),  2.53  -  2.52  (m,  1H),  2.02  -  1.97  (m,  2H),  1.23  (s,  3H),  1.18  -  1.03  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  452.
実施例３１１
５−［７−（ジフルオロメチル）−１−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−６−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド
【化３３４】
2017530176.tif 000424
工程１：
７−（ジフルオロメチル）−１−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化３３５】
2017530176.tif 000425
【０４３５】
３−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）および７−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８３３ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４４ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１３０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、３１％）を赤色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.87  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.30  -  7.25  (m,  1H),  7.13  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.49  (s,  1H),  6.41  (d,  J  =  56.8  Hz,  1H),  3.61  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  2.91  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.11  -  2.04  (m,  2H).
工程２：
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１−（２−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【化３３６】
2017530176.tif 000426
【０４３６】
０℃の７−（ジフルオロメチル）−１−（２−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２４９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相（ｏｒｇａｉｎｃ  ｐｈａｓｅ）を分離し、無水（ａｎｈｙｄｒｏｕ）Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、８９％）を赤色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.97  -  7.87  (m,  1H),  7.66  -  7.55  (m,  1H),  7.36  -  7.28  (m,  2H),  6.74  (t,  J  =  54.8  Hz,  1H),  6.64  (s,  1H),  3.62  (J  =  5.6  Hz,  2H),  2.91  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.14  -  2.02  (m,  2H).
工程３：
（Ｒ）−３−（（２−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸
【化３３７】
2017530176.tif 000427
【０４３７】
６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−１−（２−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−アミノブタン酸（１７４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ３〜４に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗化合物）を赤色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８４．
工程４：
（Ｒ）−６−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化３３８】
2017530176.tif 000428
【０４３８】
（Ｒ）−３−（（２−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含む酢酸（３ｍＬ）の溶液に、Ｆｅ粉（９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１００℃に２時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、粗化合物）を赤色オイルとして得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４３６．
工程５：
（Ｒ）−５−（７−（ジフルオロメチル）−１−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化３３９】
2017530176.tif 000429
【０４３９】
（Ｒ）−６−（６−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（ｐｉｎｃｏｌ  ｅｓｔｅｒ）（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に，６０℃で０．５時間マイクロ波を照射した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３４−６４％／０．０５％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  9.66  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.80  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  7.00  -  6.89  (m,  2H),  6.86  -  6.83  (m,  1H),  6.81  (t,  J  =  51.2  Hz,  1H),  6.35  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.87  -  4.64  (m,  1H),  3.98  -  3.80  (m,  1H),  3.61  -  3.40  (m,  2H),  2.98  -  2.93  (m,  2H),  2.84  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.61  -  2.55  (m,  1H),  2.31  -  2.25  (m,  1H),  2.23  -  1.95  (m,  2H),  1.31  -  1.03  (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  492.
実施例３１２
（４Ｒ）−４−メチル−６−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−８−イソキノリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化３４０】
2017530176.tif 000430
工程１：
８−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン
【化３４１】
2017530176.tif 000431
【０４４０】
３−ブロモ−８−クロロイソキノリン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、５：１）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４３７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.49  (s,  1H),  8.37  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  7.89  -  7.86  (m,  1H),  7.72  -  7.70  (m,  2H),  3.92  (s,  3H).
工程２：
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン
【化３４２】
2017530176.tif 000432
【０４４１】
８−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９３８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて１２０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、粗化合物）を黄色固体として得た。これをさらに精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３６．
工程３：
（４Ｒ）−４−メチル−６−［３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−８−イソキノリル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン
【化３４３】
2017530176.tif 000433
【０４４２】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、（４Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃に１６時間加熱した。室温への冷却後、反応物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−６０％／０．０５％ＮＨ４ＯＨの水溶液）によって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  9.42  (s,  1H),  8.81  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.26  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.85  -  7.76  (m,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  6.96  -  6.89  (m,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.76  -  3.72  (m,  1H),  3.66  -  3.57  (m,  2H),  2.29  -  2.24  (m,  1H),  0.96  -  0.79    (m,  3H).LCMS  M/Z  (M+H)  384.
実施例３１３
ＣＢＰ  ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
【０４４３】
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＣＢＰをクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＣＢＰの結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化小分子化合物と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＣＢＰ（最終濃度４ｎＭ）をビオチン−リガンド（最終濃度６０ｎＭ）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と組み合わせた。室温で１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４  Ａｎｔｉ−６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＣＲ１３０−１００）との混合物を、最終濃度が０．２ナノモル濃度（nMolar）の抗体および５０ナノモル濃度のＡＰＣ−ＳＡにそれぞれ添加した。２０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
【０４４４】
ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＢＲＤ４  ＢＤ１４２−１６８をクローン化し、発現させ、まで精製した。ＢＲＤ４の結合および阻害を、ＡｌｐｈａＬｉｓａテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化Ｈ４−テトラアセチルペプチド（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、ＮＥＰ２０６９−１／１３）と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度１．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＢＲＤ４（ＢＤ１）（最終濃度３０ｎＭ）を、ペプチド（最終濃度２００ｎＭ）を含む４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と組み合わせた。室温で２０分間のインキュベーション後、ＡｌｐｈａストレプトアビジンドナービーズおよびＡｌｐｈａＬｉｓａ抗Ｆｌａｇアクセプタービーズを、それぞれの最終濃度が１０ｕｇ／ｍＬとなるように添加した。３時間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
【０４４５】
ＭＶ−４−１１細胞におけるＭＹＣ＿ＲＰＬ１９  ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅアッセイ
ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ  ２．０  Ｒｅａｇｅｎｔシステム、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ：ＨＵＭＡＮ  ＭＹＣＮ；Ｖ−ｍｙｃ骨髄球腫症ウイルス関連癌遺伝子、神経芽細胞腫由来（トリ）；ＮＭ＿００５３７８  ＳＡ−１５００８。１０，０００個のＭＶ−４−１１細胞（ＧＮＥインハウス）を、７５ｕｌの以下の完全培地にプレートした：ＲＰＭＩ−１６４０（ＧＮＥインハウス）、１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１００８２）、１％Ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（ＧＮＥインハウス）を含む９６ウェル透明平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３５９５）。３倍系列希釈を使用した１０点用量応答（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２％）において、２５ｕｌの化合物を３７℃で４時間添加した。次いで、細胞を、アッセイキットのプロトコールに従って溶解させ、−８０℃で凍結させた。翌日、適量のワーキングプローブセットを、以下の試薬を以下に列挙した順序で組み合わせることによって調製した：無ヌクレアーゼ水、溶解混合物、ブロッキング試薬、および２．０プローブセット（ＭＹＣまたはＲＰＬ１９）。２０ｕｌのワーキングプローブセットを、捕捉プレート上の各アッセイウェル中に添加し、次いで、８０ｕｌのライセートを、アッセイプレート中に移した。捕捉プレートを、５５℃のインキュベーターに一晩おいてハイブリダイゼーションさせた（１６〜２０時間）。翌日、製造者の指示に従って洗浄緩衝液を調製した。捕捉プレートを、３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄した。次いで、１００ｕｌのプレアンプリファイア（Pre-Amplifier）をプレートに添加し、５５℃で６０分間インキュベーションした。インキュベーション後、捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌのアンプリファイア（Amplifier）をプレートに添加して５５℃で６０分間インキュベーションした。捕捉プレートを３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回再度洗浄し、１００ｕｌラベルプロープをプレートに添加して５０℃で６０分間インキュベーションした。次いで、捕捉プレートを、３００ｕｌ／ウェルの１×洗浄緩衝液で３回洗浄し、１００ｕｌの２．０基質をプレートの各ウェルに添加した。プレートを、暗所にてＲＴで５分間インキュベーションし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにて積分時間を０．２秒に設定した発光プロトコールを使用して読み取った。
【０４４６】
３つの上記アッセイ由来の代表的な式（Ｉ）の化合物のデータを、以下の表に提供する。
【表８９】
2017530176.tif 000434
【表９０】
2017530176.tif 000435
【表９１】
2017530176.tif 000436
【表９２】
2017530176.tif 000437
【表９３】
2017530176.tif 000438
【表９４】
2017530176.tif 000439
【表９５】
2017530176.tif 000440
【表９６】
2017530176.tif 000441
【表９７】
2017530176.tif 000442
【表９８】
2017530176.tif 000443
【表９９】
2017530176.tif 000444
【表１００】
2017530176.tif 000445
【表１０１】
2017530176.tif 000446
【表１０２】
2017530176.tif 000447
【表１０３】
2017530176.tif 000448
【表１０４】
2017530176.tif 000449
【表１０５】
2017530176.tif 000450
【表１０６】
2017530176.tif 000451
【表１０７】
2017530176.tif 000452
【表１０８】
2017530176.tif 000453
【表１０９】
2017530176.tif 000454
【表１１０】
2017530176.tif 000455
【表１１１】
2017530176.tif 000456
【表１１２】
2017530176.tif 000457
【表１１３】
2017530176.tif 000458
【表１１４】
2017530176.tif 000459
【表１１５】
2017530176.tif 000460
【表１１６】
2017530176.tif 000461
【表１１７】
2017530176.tif 000462
【表１１８】
2017530176.tif 000463
【表１１９】
2017530176.tif 000464
【０４４７】
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
【国際調査報告】
2017530176.tif 000521
2017530176.tif 000522
2017530176.tif 000523