(57)【要約】  本発明はＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せ、その使用及び医薬組成物に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ＣＯＸ阻害剤と、
ｂ）Ｍｇ２＋源と、
ｃ）アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む組合せであって、ＣＯＸ阻害剤の重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）が０．０４：１〜１５：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）が１：１〜１２：１の範囲内である、組合せ。
【請求項２】
前記Ｍｇ２＋源がステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される場合において、前記組合せがステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択されない少なくとも１つの更なるＭｇ２＋源を含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記ＣＯＸ阻害剤が、イブプロフェン、メロキシカム、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、ジクロフェナク、ナプロキセン、インドメタシン、トルメチン、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ケトロラク、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、テノキシカム、ピロキシカム、パラセタモール、アンピロキシカム、ブフェキサマク、ザルトプロフェン、フルニキシンメグルミン、リコフェロン、ロルノキシカム、トルフェナム酸、アセメタシン、トリフルサル、ニメスリド、セレコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、アセクロフェナク、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の組合せ。
【請求項４】
前記ＣＯＸ阻害剤がイブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物及びその薬学的に許容可能な塩である、請求項３に記載の組合せ。
【請求項５】
前記Ｍｇ２＋源が有機マグネシウム塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
前記有機マグネシウム塩が、アスパラギン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、ピドロ酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される、請求項５に記載の組合せ。
【請求項７】
アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
構成要素ａ）としてイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、構成要素ｂ）として乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウム、構成要素ｃ）としてＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９】
ＣＯＸ阻害剤の重量対Ｍｇ２＋源の重量が３：１〜５．５：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量が１：１〜５：１の範囲内である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１０】
前記ＣＯＸ阻害剤、前記Ｍｇ２＋源及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が同じ組成物の一部を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１１】
前記ＣＯＸ阻害剤がイブプロフェンであり、イブプロフェンの重量対Ｍｇ２＋源の重量が２：１〜６：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量が１：１〜５：１の範囲内である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１２】
前記ＣＯＸ阻害剤がイブプロフェンであり、イブプロフェンの重量対Ｍｇ２＋源の重量が４：１〜６：１（好ましくは５：１）の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量が２：１〜６：１（好ましくは４：１等の３：１〜５：１）の範囲内である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１３】
サシェ剤、錠剤、顆粒及び粉末から選択される剤形で提供される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
単回投与に適合した前記剤形が、
３００ｍｇ〜７００ｍｇの前記ＣＯＸ阻害剤、好ましくはイブプロフェン（等価のイブプロフェン酸換算）と、
５０ｍｇ〜１５０ｍｇの前記Ｍｇ２＋源（Ｍｇ２＋換算）と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩（等価のアスコルビン酸換算）と、
を含む、請求項１３に記載の組合せ。
【請求項１５】
前記剤形が前記ＣＯＸ阻害剤及び前記Ｍｇ２＋源を含む顆粒と、顆粒外構成要素としてのアスコルビン酸とを含む、請求項１３又は１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記剤形がサシェ剤である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記サシェ剤が真空包装される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
医薬として用いられる請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１９】
顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛からなる群から選択される疾患又は病態の治療及び／又は予防のために用いられる請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２０】
１５ｍｇ〜１５００ｍｇのＣＯＸ阻害剤、２００ｍｇ〜３５０ｍｇのＭｇ２＋源、及び５００ｍｇ〜２０００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩という１日用量で１日１回、２回又は３回投与される、請求項１９に記載の使用のための組合せ。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組合せと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬成分の組合せ、及び筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み、線維筋痛のエピソード（episodes：発作）中の筋肉痛、特に顎関節障害を含む病態の治療又は予防におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
鎮痛剤又は痛み止めとしてのシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤としても知られる）の使用は当該技術分野で既知であり、その用途は筋肉痛を含む様々なタイプの痛みの鎮静を含む。しかしながら、筋肉痛の場合、この症状は筋拘縮、筋肉過負荷、筋肉微細断裂（micro-tears）及び筋痙攣等の１つ又は複数の筋肉のバランスの崩れに伴うことが非常に多い。ＣＯＸ阻害剤の単独使用は筋肉痛を低減するが、上記の筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み、線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、特に顎関節障害を含む病態における筋肉のバランスの崩れと関連する症状の低減又は回復には有用でないことが多い。
【０００３】
イブプロフェン等のＣＯＸ阻害剤を用いた筋肉痛の治療が既知である。例えば、特許文献１はその実施例１８において、２００ｍｇのイブプロフェン、１００ｍｇのマグネシウム及び６０ｍｇのビタミンＣを含む組成物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／００２２０５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この従来技術を踏まえて、本発明は効果的な筋肉痛の治療、特に痛みを効果的に低減し、顎関節機能を回復させるという課題に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩との相乗的組合せに基づいた、上記の筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み、線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、特に顎関節障害を含む病態の治療又は予防に対する解決策を提供する。この組合せはＴＭＪＤの治療又は予防に特に有用である。
【０００７】
したがって、第１の態様では、本発明は、
ａ）ＣＯＸ阻害剤と、
ｂ）Ｍｇ２＋源と、
ｃ）アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む組合せに関する。
【０００８】
ＣＯＸ阻害剤の重量（amount by weight：重量に基づく量）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）は好ましくは０．０４：１〜１５：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）は１：１〜１２：１の範囲内である。好ましいＣＯＸ阻害剤はイブプロフェンである。
【０００９】
第２の態様では、本発明は、薬剤としての使用のための第１の態様に記載の組合せに関する。
【００１０】
第３の態様では、本発明は、筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛を含む疾患又は病態の治療及び／又は予防における使用のための第１の態様に記載の組合せに関する。
【００１１】
第４の態様では、本発明は、第１の態様に記載の組合せと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２及び実施例５のそれぞれにおいて得られる結果、すなわち以下のリッカート項目についての実施例２及び実施例５の治療Ａ（黒抜きの四角又はバツ印）と治療Ｂ（白抜きの四角又は丸）との間の痛みレベルの評価のリッカートスコアを示す図である：１）全体的な痛みの緩和、２）局所的な痛みの緩和、３）本研究前にＴＭＤＪの管理に用いた他の薬理学的治療、例えば鎮痛剤及び鎮痛剤と組み合わせた筋弛緩薬と比較した痛みの緩和、４）治療の有効性、５）治療の不快感、及び６）緩和の開始。
【図２】図１の説明と同様。
【図３】実施例８において得られる結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
組合せ物
第１の態様では、本発明は、
ａ）ＣＯＸ阻害剤と、
ｂ）Ｍｇ２＋源と、
ｃ）アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む組合せに関する。
【００１４】
ＣＯＸ阻害剤の重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）は好ましくは０．０４：１〜１５：１、好ましくは０．５：１〜８：１、例えば２：１〜８：１（３：１〜６：１、例えば４：１〜５：１が特に好ましい）の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）は１：１〜１２：１（２：１〜６：１、例えば２．５：１〜４：１が特に好ましい）の範囲内である。
【００１５】
ＣＯＸ阻害剤の重量対アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量は好ましくは０．２：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜３：１の範囲内である。
【００１６】
本発明において、特に指定のない限り、本明細書に記載される組合せの構成要素の比率及び量について、ＣＯＸ阻害剤及び／又はアスコルビン酸が塩の形態である場合、その比率及び量の値は等価のＣＯＸ阻害剤（酸）（例えばイブプロフェン（酸））及び／又は等価の遊離アスコルビン酸を指す、すなわち塩形成対イオンを考慮しない。マグネシウム源の量は等価のＭｇ２＋カチオンの比率又は量として換算される。また、ＣＯＸ阻害剤及び／又はアスコルビン酸の薬学的に許容可能な塩がマグネシウム塩である場合、上記で説明されるように、その塩を形成するＭｇ２＋対イオンもＭｇ２＋源とみなされる。このため、対応する等価の遊離ＣＯＸ阻害剤及び／又は等価の遊離アスコルビン酸に加えて、上記Ｍｇ２＋も本明細書に記載される組合せにおける構成要素の比率及び量を算出する際にＭｇ２＋源として考慮に入れる必要がある。
【００１７】
「組合せ」という用語は、上述の物ａ）、ｂ）及びｃ）が１つ、２つ又は３つの組成物に分配された１つ、２つ又は３つの組成物の群を指し、ここで１つ、２つ又は３つの組成物は各々、物ａ）、ｂ）及びｃ）の少なくとも１つを含む。組合せの例は特に以下の通りである：
ａ）を含む第１の組成物と、ｂ）を含む第２の組成物と、ｃ）を含む第３の組成物とを含む組合せ、
ａ）を含む第１の組成物と、ｂ）及びｃ）を含む第２の組成物とを含む組合せ、
ａ）及びｂ）を含む第１の組成物と、ｂ）及びｃ）を含む第２の組成物とを含む組合せ、
ａ）及びｂ）を含む第１の組成物と、ｂ）を含む第２の組成物と、ｃ）を含む第３の組成物とを含む組合せ、
ａ）及びｂ）を含む第１の組成物と、ｂ）及びｃ）を含む第２の組成物と、ｃ）を含む第３の組成物とを含む組合せ、
ａ）及びｂ）を含む第１の組成物と、ｂ）及びｃ）を含む第２の組成物と、ａ）及びｃ）を含む第３の組成物とを含む組合せ、並びに、
ａ）、ｂ）及びｃ）を含む組成物を含む組合せ。
【００１８】
ａ）、ｂ）及びｃ）を含む組成物を含む組合せが好ましい。本発明の組合せ、特にａ）、ｂ）及びｃ）を含む組成物はａ）、ｂ）及びｃ）以外に他の活性成分を含有しない。
【００１９】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、受容者への投与後に、本明細書に記載されるような化合物を（直接的又は間接的に）もたらすことが可能な任意の塩を指す。しかしながら、薬学的に許容可能でない塩も、これらが薬学的に許容可能な塩の調製に有用であり得ることから本発明の範囲に含まれることを理解されたい。塩の調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。例えば、本明細書で提示される化合物の薬学的に許容可能な塩は酸付加塩、塩基付加塩又は金属塩である場合があり、これらは塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。概して、かかる塩は例えば、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基又は酸とを、水若しくは有機溶媒又はこれら２つの混合物中で反応させることによって調製される。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、並びに有機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、無機塩、例えばアンモニウム等、並びに有機アルカリ塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン並びにアルギニン及びリジン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。金属塩の例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩及びリチウム塩が挙げられる。
【００２０】
薬学的に許容可能な塩がマグネシウム塩である場合、その塩を形成するＭｇ２＋対イオンもＭｇ２＋源とみなされる。
【００２１】
「立体異性体」という用語は、同じ配列の結合によって結合しているが、互換性のない異なる三次元構造を有する同じ原子で構成された化合物を指す。このため、本明細書中で言及される任意の所与の化合物はラセミ体、１つ又は複数のエナンチオマー形態、１つ又は複数のジアステレオマー形態、１つ又は複数のアトロプ異性体形態、及びそれらの混合物のいずれか１つを表すことを意図するものである。
【００２２】
「ＣＯＸ」又は「シクロオキシゲナーゼ」という用語はプロスタグランジン、プロスタサイクリン及びトロンボキサンを含むプロスタノイドの形成に関与するプロスタグランジン−エンドペルオキシド合成酵素を指す。結果として生じるプロスタグランジン及びトロンボキサン合成の阻害は炎症低減効果、並びに解熱効果、抗血栓効果及び鎮痛効果を有する。このため、ＣＯＸの薬理学的阻害は炎症及び痛みの症状の緩和をもたらし得る。ＣＯＸ−１アイソザイムは、小胞体（ＥＲ）と関連した遍在的及び構成的に発現される酵素である。ＣＯＸ−１アイソザイムは正常な生理的機能の維持に関与する。ＣＯＸ−１アイソザイムは通常、胃腸管、腎臓及び血小板で発現し、トロンボキサンＡ２及びプロスタグランジンの産生の媒介に関与すると考えられる。ＣＯＸ−２アイソザイムは誘導酵素であり、概して非常に低レベルで存在する。ＣＯＸ−２アイソザイムは主に核膜と関連し、主として炎症と関連する。サイトカイン及び成長因子は主に炎症部位でＣＯＸ−２の発現を増大し、炎症、痛み及び発熱を媒介するプロスタグランジンを産生する。
【００２３】
本発明において、「ＣＯＸ阻害剤」という用語はＣＯＸ−１阻害剤及びＣＯＸ−２阻害剤の両方を指す。ＣＯＸ阻害剤は当該技術分野で既知である。ＣＯＸ阻害剤の例は、非選択的ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤、例えばイブプロフェン、メロキシカム、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、ジクロフェナク、ナプロキセン、インドメタシン、トルメチン、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ケトロラク、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、テノキシカム、ピロキシカム、パラセタモール、アンピロキシカム、ブフェキサマク、ザルトプロフェン、フルニキシンメグルミン、リコフェロン、ロルノキシカム、トルフェナム酸、アセメタシン、トリフルサル及びそれらの薬学的に許容可能な塩であり、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、ニメスリド、セレコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、アセクロフェナク、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物である。
【００２４】
「イブプロフェン」は、２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロパン酸のＲエナンチオマー及びＳエナンチオマーのラセミ混合物、すなわち１：１の比率での混合物を指す。このため、「イブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物」はＳエナンチオマー、Ｒエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むＲエナンチオマー及びＳエナンチオマーの任意の比率での混合物を指す。好ましいイブプロフェンの薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー又はその混合物はリシネート塩及びアルギネート塩、より好ましくはリシネート塩（イブプロフェンリシネート）である。
【００２５】
「Ｍｇ２＋源」という用語はＭｇ２＋部分を含む任意の化合物を指す。概して、上記Ｍｇ２＋源は、Ｍｇ２＋部分が有機又は無機対アニオンにイオン結合した有機又は無機化合物の塩である。無機マグネシウム塩の例は硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、臭化マグネシウム、フッ化マグネシウム、リン酸マグネシウムである。有機マグネシウム塩の例は、乳酸マグネシウム（ＤＬ−乳酸マグネシウム、Ｌ−乳酸マグネシウム、Ｄ−乳酸マグネシウムを含む）、酢酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム（ＤＬ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、及びＤ−アスパラギン酸マグネシウムを含む）、サリチル酸マグネシウム、アスコルビン酸マグネシウム、グルセプト酸マグネシウム、ピドロ酸マグネシウムである。本発明による組合せ中のＭｇ２＋源は、Ｍｇ２＋部分を含む１つ又は複数の化合物、好ましくはＭｇ２＋部分を含む１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの化合物、更により好ましくはＭｇ２＋部分を含む１つ、２つ又は３つの化合物を含み得る。
【００２６】
「アスコルビン酸」という用語は任意の形態のビタミンＣ、すなわち下記スキーム１に示すエノール及びケト互変異性体、並びに酸化型デヒドロアスコルビン酸を指す。
【化１】
2017533956.tif 000003
【００２７】
アスコルビン酸の立体異性体は、Ｄ−アスコルビン酸及びＬ−アスコルビン酸並びにそれらの混合物から選択され得る。アスコルビン酸の立体異性体はＬ−アスコルビン酸であるのが好ましい。
【００２８】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
ａ）ＣＯＸ阻害剤と、
ｂ）Ｍｇ２＋源と、
ｃ）アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含み、Ｍｇ２＋源がステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される場合において、上記組合せがステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択されない更なるＭｇ２＋源を含む。
【００２９】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せは、イブプロフェン、メロキシカム、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、ジクロフェナク、ナプロキセン、インドメタシン、トルメチン、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ケトロラク、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、テノキシカム、ピロキシカム、パラセタモール、アンピロキシカム、ブフェキサマク、ザルトプロフェン、フルニキシンメグルミン、リコフェロン、ロルノキシカム、トルフェナム酸、アセメタシン、トリフルサル、ニメスリド、セレコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、アセクロフェナク、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択されるＣＯＸ阻害剤を含み、ＣＯＸ阻害剤はイブプロフェン、メロキシカム、ナプロキセン、セレコキシブ、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択されることが好ましく、ＣＯＸ阻害剤はイブプロフェン、メロキシカム、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物から選択されることがより好ましく、ＣＯＸ阻害剤はイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、例えばリシネート塩又はアルギネート塩であることが更に好ましい。
【００３０】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せは有機マグネシウム源を含む。好ましくは、有機マグネシウム塩はグルコン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム又はその水和物（好ましくは二水和物）、乳酸マグネシウム（ＤＬ−乳酸マグネシウム、Ｌ−乳酸マグネシウム、Ｄ−乳酸マグネシウムを含む）、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択され、より好ましくは、有機マグネシウム源はアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくは二水和物）、又は乳酸マグネシウム（ＤＬ−乳酸マグネシウム、Ｌ−乳酸マグネシウム、Ｄ−乳酸マグネシウムを含む）であり、更に好ましくは、有機マグネシウム源はＬ−乳酸マグネシウムである。グルコン酸マグネシウムと酸化マグネシウムとを組み合わせて使用するのも好ましい。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せはＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３２】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せはイブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物、その薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムと、アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩とを含む。
【００３３】
ＣＯＸ阻害剤（イブプロフェン等）の重量対Ｍｇ２＋源の重量は好ましくは０．５：１〜８：１の範囲内、更により好ましくは２：１〜６：１の範囲内であり、特に好ましくは４：１〜６：１、例えば５：１である。
【００３４】
アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は１：１〜１２：１の範囲内、好ましくは２：１〜５：１又は６：１の範囲内、より好ましくは２．２：１〜４．５：１、例えば４：１である。
【００３５】
イブプロフェン等のＣＯＸ阻害剤の重量対アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量は、好ましくは０．２：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜３：１の範囲内である。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明による組合せにおいて、ＣＯＸ阻害剤の重量対Ｍｇ２＋源の重量は０．５：１〜８：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は１：１〜１２：１の範囲内であり、好ましくは、ＣＯＸ阻害剤の重量対Ｍｇ２＋源の重量は０．５：１〜６：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜５：１の範囲内である。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明による組合せはナプロキセン、セレコキシブ、イブプロフェン及びメロキシカム、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択され、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、及びメロキシカム又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＣＯＸ阻害剤、有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含み、ＣＯＸ阻害剤の重量対Ｍｇ２＋源の重量は０．０４：１〜８：１の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は１：１〜１２：１の範囲内であり、好ましくは、ＣＯＸ阻害剤の重量対Ｍｇ２＋源の重量は０．５：１〜６：１の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜５：１の範囲内である。
【００３８】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せはナプロキセン、セレコキシブ、イブプロフェン及びメロキシカム、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択され、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、及びメロキシカム又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＣＯＸ阻害剤、乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択される有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含み、Ｍｇ２＋源の重量に対するＣＯＸ阻害剤の重量はＭｇ２＋源の重量の０．０４倍〜８倍の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は１：１〜１２：１の範囲内であり、好ましくはＭｇ２＋源の重量に対するＣＯＸ阻害剤の重量はＭｇ２＋源の重量の０．５倍〜６倍の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜５：１の範囲内である。
【００３９】
上記に規定される組合せのいずれにおいても、ＣＯＸ阻害剤がイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、上記ＣＯＸ阻害剤の重量対Ｍｇ２＋源の重量が２：１〜８：１の範囲内、好ましくは３：１〜６：１の範囲内であるのが特に好ましい。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２：１〜８：１の範囲内であり（好ましくは４：１〜６：１、例えば５：１）、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は１：１〜８：１の範囲内である（好ましくは２：１〜６：１、例えば４：１）。好ましくは、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２：１〜６：１の範囲内であり、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２：１〜５：１の範囲内である。より好ましくは、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２：１〜６：１の範囲内であり、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２．２：１〜４．５：１の範囲内である。より好ましくは、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は３：１〜５．５：１の範囲内であり、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は１：１〜５：１の範囲内である。より好ましくは、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は３：１〜５．５：１の範囲内であり、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２：１〜５：１の範囲内である。更に好ましくは、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は３：１〜５．５：１の範囲内であり、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２．２：１〜４．５：１の範囲内である。
【００４１】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウムと、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩とを含み、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）の重量対乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムの重量は２：１〜８：１の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムの重量は１：１〜１２：１の範囲内であり、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）の重量対乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムの重量は３：１〜６：１の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムの重量は２：１〜５：１の範囲内である。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
１５ｍｇ〜１５００ｍｇのＣＯＸ阻害剤、好ましくは３００ｍｇ〜７００ｍｇのＣＯＸ阻害剤と、
５０ｍｇ〜１５０ｍｇのＭｇ２＋源と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００４３】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
１５ｍｇ〜１５００ｍｇのナプロキセン、セレコキシブ、イブプロフェン及びメロキシカム、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択され、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、及びメロキシカム又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＣＯＸ阻害剤と、
２００ｍｇ〜３５０ｍｇの有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
５００ｍｇ〜２０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００４５】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００４６】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
１５ｍｇ〜１５００ｍｇのナプロキセン、セレコキシブ、イブプロフェン及びメロキシカム、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択され、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、及びメロキシカム又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＣＯＸ阻害剤と、
２００ｍｇ〜３５０ｍｇの乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択される有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
５００ｍｇ〜２０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００４７】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００４８】
好ましくは１日１回の投与に使用される上記に規定の組合せのいずれにおいても、ＣＯＸ阻害剤が１０００ｍｇ〜１５００ｍｇの量（遊離イブプロフェン換算で）のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩であるのが特に好ましい。
【００４９】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
１０００ｍｇ〜１５００ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、
２００ｍｇ〜３５０ｍｇの乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウムと、
５００ｍｇ〜２０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００５０】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００５１】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
７．５ｍｇ〜７５０ｍｇのＣＯＸ阻害剤と、
１００ｍｇ〜１７５ｍｇのＭｇ２＋源と、
２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００５２】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００５３】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
７．５ｍｇ〜７５０ｍｇのナプロキセン、セレコキシブ、イブプロフェン及びメロキシカム、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択され、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、及びメロキシカム又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＣＯＸ阻害剤と、
１００ｍｇ〜１７５ｍｇの有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００５４】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００５５】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
７．５ｍｇ〜７５０ｍｇのナプロキセン、セレコキシブ、イブプロフェン及びメロキシカム、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択され、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、及びメロキシカム又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＣＯＸ阻害剤と、
１００ｍｇ〜１７５ｍｇの乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択される有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００５６】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００５７】
好ましくは１日２回の投与に使用される上記に規定の組合せのいずれにおいても、ＣＯＸ阻害剤が５００ｍｇ〜７５０ｍｇの量（遊離イブプロフェン換算で）のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩であるのが特に好ましい。
【００５８】
好ましくは１日２回の投与に使用される上記に規定の組合せのいずれにおいても、ＣＯＸ阻害剤が７．５ｍｇ〜１００ｍｇの量（遊離メロキシカム換算で）のメロキシカム又はその薬学的に許容可能な塩であるのも好ましい。
【００５９】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
５００ｍｇ〜７５０ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、
１００ｍｇ〜１７５ｍｇの乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウムと、
２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００６０】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００６１】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
５ｍｇ〜６００ｍｇのＣＯＸ阻害剤と、
６０ｍｇ〜１５０ｍｇのＭｇ２＋源と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００６２】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセン、セレコキシブ、イブプロフェン及びメロキシカム、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択され、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、及びメロキシカム又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＣＯＸ阻害剤と、
６０ｍｇ〜１５０ｍｇの有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００６４】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００６５】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
５ｍｇ〜６００ｍｇのナプロキセン、セレコキシブ、イブプロフェン及びメロキシカム、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物からなる群から選択され、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、及びメロキシカム又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるＣＯＸ阻害剤と、
６０ｍｇ〜１５０ｍｇの乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択される有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００６６】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００６７】
好ましくは１日３回の投与に使用される上記に規定の組合せのいずれにおいても、ＣＯＸ阻害剤が３００ｍｇ〜５００ｍｇの量（遊離イブプロフェン換算で）のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩であるのが特に好ましい。
【００６８】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
３００ｍｇ〜６００ｍｇ（好ましくは４００ｍｇ〜５００ｍｇ）のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、
６０ｍｇ〜１５０ｍｇのマグネシウム、例えば乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウムと、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００６９】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００７０】
上記で規定される組合せの構成要素の比率及び量において、ＣＯＸ阻害剤及び／又はアスコルビン酸が塩の形態である場合に、その比率及び量の値は等価の遊離ＣＯＸ阻害剤及び／又は等価の遊離アスコルビン酸を指す、すなわち塩形成対イオンを考慮しない。
【００７１】
ＣＯＸ阻害剤及び／又はアスコルビン酸の薬学的に許容可能な塩がマグネシウム塩である場合、上記で説明されるように、その塩を形成するＭｇ２＋対イオンもＭｇ２＋源とみなされる。このため、対応する等価の遊離ＣＯＸ阻害剤及び／又は等価の遊離アスコルビン酸に加えて、上記Ｍｇ２＋も上記の組成物における構成要素の比率及び量を算出する際に考慮に入れる必要がある。
【００７２】
好ましい実施形態では、本発明による組合せの構成要素、すなわち上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は、同じ組成物の一部を形成する。
【００７３】
代替的な実施形態では、本発明による組合せの構成要素、すなわち上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は、異なる組成物の一部を形成する。例えば、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤及びＭｇ２＋源が１つの組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が別の組成物の一部を形成するか、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が１つの組成物の一部を形成し、Ｍｇ２＋源が別の組成物の一部を形成するか、上記で規定されるようなＭｇ２＋源及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が１つの組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤が別の組成物の一部を形成するか、又は上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤が第１の組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなＭｇ２＋源が第２の組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が第３の組成物の一部を形成する。
【００７４】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で３００ｍｇ〜７００ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で２００ｍｇ〜６００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００７５】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で２００ｍｇ〜４００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００７７】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で３００ｍｇ〜７００ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくは二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウム若しくはその水和物との組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で２００ｍｇ〜６００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００７９】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくは二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウム若しくはその水和物との組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で２００ｍｇ〜４００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００８１】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のイブプロフェン酸と等価のイブプロフェンリシネート（５９８ｍｇ〜７６９ｍｇのイブプロフェンリシネート）又はその水和物と、
５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋と等価のアスパラギン酸マグネシウム（５９３ｍｇ〜１７８１ｍｇのアスパラギン酸マグネシウム）又はその水和物、好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物と、
２００ｍｇ〜４００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその水和物と、
を含む。
【００８３】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００８４】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のイブプロフェン酸と等価のイブプロフェンリシネート（５９８ｍｇ〜７６９ｍｇのイブプロフェンリシネート）又はその水和物と、
５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋と等価の酸化マグネシウム及びグルコン酸マグネシウム又はそれらの水和物と、
２００ｍｇ〜４００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその水和物と、
を含む。
【００８５】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００８６】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
５５０ｍｇ〜６５０ｍｇの量のイブプロフェン酸と等価のイブプロフェンリシネート（９４０ｍｇ〜１１１１ｍｇのイブプロフェンリシネート）又はその水和物と、
９０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋と等価の酸化マグネシウム及びグルコン酸マグネシウム又はそれらの水和物と、
２００ｍｇ〜４００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその水和物と、
を含む。
【００８７】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で４５０ｍｇ〜１０５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜９００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００８９】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００９０】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で５２５ｍｇ〜６７５ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜６００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９１】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００９２】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で４５０ｍｇ〜１０５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウムとの組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜９００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９３】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００９４】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で５２５ｍｇ〜６７５ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウムとの組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜６００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９５】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００９６】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で９００ｍｇ〜２１００ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で６００ｍｇ〜１８００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９７】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００９８】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で１０５０ｍｇ〜１３５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で６００ｍｇ〜１２００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９９】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【０１００】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で９００ｍｇ〜２１００ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウム若しくはその水和物との組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で６００ｍｇ〜１８００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【０１０１】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【０１０２】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で１０５０ｍｇ〜１３５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウム若しくはその水和物との組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で６００ｍｇ〜１２００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【０１０３】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【０１０４】
好ましい実施形態では、本発明による組合せの構成要素、すなわち上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩は同じ組成物の一部を形成する。
【０１０５】
代替的な実施形態では、本発明による組合せの構成要素、すなわち上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩は異なる組成物の一部を形成する。例えば、上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩及びＭｇ２＋源が１つの組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が別の組成物の一部を形成するか、上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が１つの組成物の一部を形成し、Ｍｇ２＋源が別の組成物の一部を形成するか、上記で規定されるようなＭｇ２＋源及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が１つの組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が別の組成物の一部を形成するか、又は上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が第１の組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなＭｇ２＋源が第２の組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が第３の組成物の一部を形成する。
【０１０６】
医学的使用
上記のようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩との組合せは、筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛を含む病態の治療及び／又は予防において使用した場合に相乗効果をもたらす。
【０１０７】
このため、第２の態様では、本発明は薬剤の使用のための、上記のようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せに関する。
【０１０８】
本発明の別の態様は、薬剤の製造のための、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せの使用に関する。
【０１０９】
更なる態様では、本発明は、筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、好ましくはＴＭＤＪを含む病態の治療及び／又は予防における使用のための、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せに関する。
【０１１０】
本発明において、「筋肉のバランスの崩れ」という用語は特に筋拘縮、筋肉過負荷、筋肉微細断裂及び筋痙攣を表すために使用される。
【０１１１】
本発明の別の態様は、筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、好ましくはＴＭＤＪを含む病態の治療及び／又は予防のための薬剤の製造における、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せの使用に関する。
【０１１２】
別の態様は、治療有効量の、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せの投与を含む、治療及び／又は予防を必要とする被験体における筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、好ましくはＴＭＤＪを含む病態を治療及び／又は予防する方法に関する。
【０１１３】
「治療する」及び「治療」という用語は本明細書で使用される場合、かかる用語が適用される疾患若しくは病態、又はかかる疾患若しくは病態の１つ若しくは複数の症状、例えば筋肉痛、筋拘縮、筋肉過負荷、筋肉微細断裂及び筋痙攣を改善する、軽減する、その進行を阻害することを意味する。
【０１１４】
顎関節は顎の関節である。両側に１つずつ調和して動作する２つの顎関節が存在する。顎関節は、上部の側頭骨及び下部の顎骨（下顎骨）という、関節を形成する２つの骨の間に位置する線維軟骨組織から構成された関節円板を含む。関節円板により各関節が二分される。下顎骨及び関節円板によって形成される下部関節コンパートメントは、口を開ける際の顎の最初の運動である回転運動に関与する。関節円板及び側頭骨によって形成される上部関節コンパートメントは、口を大きく開ける際の顎の二次的な滑り動作である並進運動に関与する。
【０１１５】
顎関節障害（ＴＭＪＤ）又は顎関節症候群は、関節の炎症又は激しい（painful）進行性の慢性的な痛み及び生活の質の低下をもたらす関節の変性及び／又は咀嚼筋の機能不全によって引き起こされる疾患である。ＴＭＪＤは、下顎運動が制限される等の咀嚼系の機能不全を伴う慢性又は急性の筋骨格痛を特徴とする。
【０１１６】
ＴＭＪＤはストレス、顎の不正咬合、不安及び心理社会的ストレスに起因することが多い顎のクレンチング、歯ぎしり（心因性の歯のグラインディング）、変性関節疾患等の他の筋骨格問題、関節内障、頸部回旋及び歯科処置、稀に外傷に起因して生じる可能性がある。ＴＭＪＤは通例、若い女性に見られ、２０歳代又は３０歳代に生じることが多い。
【０１１７】
特に、ＴＭＪＤの治療に言及する場合、「治療する」及び「治療」という用語は以下の症状の１つ又は複数を改善する、軽減する、その進行を阻害することを意味する：
顎関節を動かすか否かにかかわらず存在し得る顎の圧痛、耳内の又は耳周囲の疼痛、顔の疼痛又はほぼ持続的な痛みを含む痛み、
口を完全に開けることの難しさ、
咀嚼困難又は咀嚼時の不快感、
関節内のクリック音又はポップ音（popping：断裂音）の感覚、
口の開閉を困難にする関節のロッキング、
頭痛、
不快な咬合せ、及び／又は、
１つ又は複数の歯がもう一方の（the other：対面する）歯に接触する前に互いに接触することによる不正咬合。
【０１１８】
「予防する」及び「予防」という用語は本明細書で使用される場合、この用語が適用される疾患若しくは病態、又はかかる疾患若しくは病態の１つ又は複数の症状の発症を阻害することを意味する。
【０１１９】
薬物又は薬理活性物質の「有効量」又は「治療有効量」とは、無毒であるが、所望の効果をもたらすのに十分な薬物又は作用物質の量を意味する。本発明の併用療法においては、組合せのうちの１つの構成要素の「有効量」は、組合せの他の構成要素と組み合わせて用いた場合に所望の効果をもたらすのに有効なその化合物の量である。「有効」量は個体の年齢及び全身状態、特定の活性物質（単数又は複数）等に応じて各被験体によって異なる。このため、必ずしも厳密な「有効量」を規定することが可能であるとは限らない。しかしながら、個々の場合のいずれにおいても当業者は通常の実験を用いて適切な「有効」量を決定することができる。
【０１２０】
上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は同時、順次又は個別に投与することができる。これらの特定の投与方法のいずれにおいても、本発明による組合せはＣＯＸ阻害剤、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の同時投与、順次投与又は個別投与を可能にするように設計される。特定の実施形態では、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は同時に投与される。別の特定の実施形態では、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は順次に投与される。
【０１２１】
同時投与は、例えば上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む１つの組成物の形態で、又は独立して配合される、すなわち同じ組成物の一部を形成しないＣＯＸ阻害剤、Ｍｇ２＋源及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を同時に投与する、すなわち同じ時点で投与することによって行うことができる。
【０１２２】
順次投与は好ましくは、或る時点でＣＯＸ阻害剤、別の時点でＭｇ２＋源、異なる時点でアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の長期的に時間差での投与、或る時点でＣＯＸ阻害剤及びＭｇ２＋源、異なる時点でアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の長期的に時間差での投与、或る時点でＣＯＸ阻害剤及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩、異なる時点でＭｇ２＋源の長期的に時間差での投与、又は或る時点でＭｇ２＋源及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩、異なる時点でＣＯＸ阻害剤の長期的に時間差での投与を意味する。
【０１２３】
個別投与は好ましくは、或る時点でＣＯＸ阻害剤、別の時点でＭｇ２＋源、互いに独立して異なる時点で上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の投与、或る時点でＣＯＸ阻害剤及びＭｇ２＋源、互いに独立して異なる時点でアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の投与、或る時点でＣＯＸ阻害剤及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩、互いに独立して異なる時点でＭｇ２＋源の投与、又は或る時点でＭｇ２＋源及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩、互いに独立して異なる時点でＣＯＸ阻害剤の投与を意味する。
【０１２４】
順次又は個別に投与する場合、上記で規定されるようなＣＯＸ、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は任意の順序であってもよい。特定の一実施形態では、ＣＯＸ阻害剤を初めに投与する。別の特定の実施形態では、Ｍｇ２＋源を初めに投与する。別の特定の実施形態では、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を初めに投与する。別の特定の実施形態では、ＣＯＸ阻害剤及びＭｇ２＋源を初めに投与する。別の特定の実施形態では、ＣＯＸ阻害剤及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を初めに投与する。別の特定の実施形態では、Ｍｇ２＋源及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を初めに投与する。
【０１２５】
特定の実施形態では、本発明による使用のための組合せは、同時投与のための同じ組成物の一部を形成する、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む。
【０１２６】
別の特定の実施形態では、本発明による使用のための組合せは、好ましくは同時投与のための個別の組成物として提供される、上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む。
【０１２７】
上記で規定されるようなＣＯＸ阻害剤、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は特定のガレヌス製剤、適用様式、並びに治療及び／又は予防すべき特定の疾患又は病態等の種々の要因に応じて異なる投与量で投与することができる。年齢、体重、性別、食生活、投与時間、排出率、宿主の病態、薬物の組合せ、反応感度及び疾患の重症度のような他の要因を考慮に入れるものとする。投与は最大耐量の範囲内で連続的又は定期的に行うことができる。ＣＯＸ阻害剤の好ましい用量は、特定のＣＯＸ阻害剤に応じて１５ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日、より好ましくは１００ｍｇ／日〜１４００ｍｇ／日、更に好ましくは２００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日、更により好ましくは２００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日である。Ｍｇ２＋源の好ましい用量は２００ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日、より好ましくは２５０ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日、更により好ましくは２７５ｍｇ／日〜３２５ｍｇ／日、更に好ましくは３００ｍｇ／日である。アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の好ましい用量は５００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、より好ましくは５００ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日、更により好ましくは７５０ｍｇ／日〜１２５０ｍｇ／日、更に好ましくは１０００ｍｇ／日である。
【０１２８】
本発明による使用のための組合せを１日１回、２回、３回、４回又は５回、好ましくは１日１回、２回、３回又は４回、より好ましくは１日２回又は３回投与することができる。本発明による使用のための組合せを治療すべき疾患又は病態の症状が改善される、軽減されるか、又はそれらの進行が阻害されるまで投与することができる。好ましくは、本発明による使用のための組合せは３日間、４日間、５日間、６日間又は７日間、より好ましくは７日間投与される。
【０１２９】
本発明による組合せを経口経路、局所経路又は非経口経路、好ましくは経口経路によって投与することができる。
【０１３０】
医薬組成物
別の態様では、本発明は本発明による組合せ、すなわち上記のようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せ、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１３１】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は活性成分とともに投与されるビヒクル、希釈剤又はアジュバントを指す。かかる医薬賦形剤は水、及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等の滅菌液であり得る。特に注射溶液用の水又は生理食塩水、並びにデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液をビヒクルとして使用するのが好ましい。好適な医薬ビヒクルは、E. W. Martinによる「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第２１版、２００５年に記載されている。本発明の経口投薬医薬組成物についての薬学的に許容可能な賦形剤の例は、結合剤、例えばシロップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、スクローストウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、デキストロース、マルトデキストリン、デキストラン、デキストリン、加工デンプン；流動化剤及び打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛（zinc stearate stearic acid）、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、コロイド状無水ケイ素、グリセリン、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はタルク；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はソルビタン脂肪酸エステル；薬学的に許容可能な湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；水溶性アジュバント、例えば尿素、ベタイン一水和物、硫酸カリウム、酢酸カリウム、マンニトール；アルカリ化剤、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム；甘味剤、例えばサッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム及びアスパルテーム；香味剤、例えばメントール及びハッカ油等の当該技術分野において既知の従来の賦形剤である。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、アルギニンを例えば５重量％〜１０重量％の量で含有するのが好ましい。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤を例えば０．１重量％〜２重量％の量で付加的に含有していてもよい。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、経口経路、局所経路又は非経口経路、好ましくは経口経路によって投与することができる。
【０１３５】
好ましい実施形態では、医薬組成物は固体又は液体の経口形態である。経口投与に好適な投与形態は錠剤、カプセル、シロップ又は溶液、経口溶液又は懸濁液用の粉末、顆粒、サシェ剤である。剤形は粉末、顆粒及びサシェ剤からなる群から選択されるのが好ましい。
【０１３６】
特に好ましい実施形態では、配合物はＣＯＸ阻害剤及びＭｇ２＋源を含む顆粒と、顆粒外（extragranular）構成要素としてアスコルビン酸とを含む。造粒は、湿式造粒又は乾式造粒を用いた標準的な造粒法によって行うことができる。湿式造粒は例えば水、エタノール又はイソプロパノールを用いて行うことができ、イソプロパノールが好ましい。好ましい結合剤はポビドン（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））である。ＣＯＸ阻害剤及びＭｇ２＋源以外に、顆粒は重炭酸ナトリウム及び／又はスクロース等の他の成分を含有していてもよい。本発明の配合物を得るためには、アスコルビン酸粉末を顆粒に添加する。加えて、味を改善する成分（香料（aroma）（例えばペパーミント）又はサッカリン等）及び／又は流動性を改善する成分（二酸化ケイ素粉末等）等の他の構成要素を細胞外に（extracellularly：顆粒外に）添加してもよい。
【０１３７】
顆粒及びアスコルビン酸粉末を含むこの配合物はサシェ剤、より好ましくは真空包装のサシェ剤中で提供されるのが好ましい。
【０１３８】
特定の実施形態では、このサシェ剤は、
等価のイブプロフェン酸量換算で４５０ｍｇ〜１０５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウムとの組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜９００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含有する。
【０１３９】
医薬組成物を適切な単位剤形で滅菌溶液、懸濁液又は凍結乾燥製剤等の非経口投与に適合させることもできる。充填剤、緩衝剤又は界面活性剤等の適当な賦形剤を使用してもよい。
【０１４０】
医薬組成物は適切な単位剤形で滅菌溶液、懸濁液又は凍結乾燥製剤等の局所投与に適合することもできる。充填剤、緩衝剤又は界面活性剤等の適当な賦形剤を使用してもよい。局所投与に好適な剤形の例はゲル、エマルション、溶液、クリーム、軟膏等である。局所投与のための医薬組成物はテープ、粘着テープ、ラップ、硬膏、包帯、絆創膏等の担体上に適用することもできる。
【０１４１】
上述の配合物は、スペイン薬局方及び米国薬局方並びに同様の参照テキスト中に記載又は言及されるような標準的な方法を用いて調製される。
【０１４２】
以下の実施例は本発明の具体的な実施形態を表す。これらの実施例は、本明細書に規定される本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１４３】
実施例１：メロキシカム＋Ｍｇ＋Ｖｉｔ  Ｃを含む薬学的組合せ
以下の成分を含む薬学的組合せを調製した：
メロキシカム  ７．５ｍｇ
ビタミンＣ  ５００ｍｇ
Ｍｇ２＋  １５０ｍｇ（酸化マグネシウム  １３０ｍｇ＋臭化マグネシウム  ８ｍｇ＋フッ化マグネシウム  ０．３５ｍｇ）
【０１４４】
この組合せは１日２回の投与に好適である。
【０１４５】
実施例２：実施例１の組合せを用いたＴＭＪＤの治療
治療を１９人の患者の群において行った。全ての患者はＴＭＤＪと診断され、盲検交差研究において４日間にわたって以下の治療Ａ及び治療Ｂを受けた（患者は一連の異なる治療、すなわち治療Ａ後に治療Ｂ、又は治療Ｂ後に治療Ａを受けた）：
Ａ．  治療Ａは実施例１の組合せの１日２回での投与及び夜間の８時間にわたる咬合スプリントの使用を含み、
Ｂ．  治療Ｂは７．５ｍｇのメロキシカムの１日２回での投与及び夜間の８時間にわたる咬合スプリントの使用を含む。
【０１４６】
治療の結果は、以下の６つの変数（リッカート項目）を考慮することによって評価した：
１．  全体的な痛みの緩和、
２．  局所的な痛みの緩和、
３．  本研究前にＴＭＤＪの管理に用いた他の薬理学的治療、例えば鎮痛剤及び鎮痛剤と組み合わせた筋弛緩薬と比較した痛みの緩和、
４．  全体的な治療有効性、
５．  治療の不快感、及び、
６．  緩和開始の速さ。
【０１４７】
各患者に、２つの治療（Ａ及びＢ）の各々の後に６つの各リッカート項目を１〜５の尺度を用いて格付けするよう求めた。ここでスコア１は非常に不良を意味し、スコア２は不良を意味し、スコア３は普通を意味し、スコア４は良好を意味し、スコア５は非常に良好を意味する。
【０１４８】
各リッカート項目についての全患者のリッカートスコアの平均を算出した。結果を図１に示す。明らかなように、ＣＯＸ阻害剤とビタミンＣとＭｇ２＋源との組合せ（治療Ａ）はＣＯＸ阻害剤単独（治療Ｂ）よりも優れていた。
【０１４９】
実施例３：イブプロフェンとマグネシウムとビタミンＣとを含む薬学的組合せ
薬学的組合せは以下の成分を含み、１日３回投与される：
イブプロフェン  ４００ｍｇ（ラセミ型イブプロフェンリシネート）
ビタミンＣ  ３３０ｍｇ
Ｍｇ２＋  １００ｍｇ（Ｌ−乳酸マグネシウム）
【０１５０】
イブプロフェンの量は、イブプロフェンリシネート塩中に存在する等価の遊離イブプロフェンの量を指す。Ｍｇ２＋の量は、Ｌ−乳酸マグネシウム中に存在するＭｇ２＋の量を指す。
【０１５１】
この組合せは１日３回の投与に好適である。
【０１５２】
実施例４：イブプロフェンとマグネシウムとビタミンＣとを含む薬学的組合せ
以下を含む薬学的組合せを調製した：
ａ）イブプロフェン組成物（市販のイブプロフェンＡｃｔｒｏｎ  ４００ｍｇ組成物１錠）：
イブプロフェン  ４００ｍｇ
ＰＥＧ６００  ２４０．０００ｍｇ
水酸化カリウム  ３４．４００ｍｇ
精製水  ４５．６００ｍｇ
ｎｉｐａｇｉｎ（メチルパラベン）  ０．７９１ｍｇ
ｎｉｐａｓｏｌ（プロピルパラベン）  ０．１９８ｍｇ
ゼラチン  ２１３．５７６ｍｇ
ａｎｈｙｄｒｉｓｏｒｂ  ８５／７０（Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタン）  １０４．２１７ｍｇ
サンセットイエロー  ０．０４９ｍｇ
ｂ）Ｍｇ２＋源組成物（市販のＧＮＣ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ２５０ｍｇ組成物１／２錠）：
Ｍｇ２＋  １２５ｍｇ（酸化マグネシウム＋グルコン酸マグネシウム）
セルロース
二酸化チタン
植物性アセトグリセリド
ｃ）ビタミンＣ組成物（市販のＥｓｖｉｔ−Ｃ  １００ｍｇ組成物３錠）：
ビタミンＣ  ３００ｍｇ
【０１５３】
この組合せは１日３回の投与に好適である。
【０１５４】
実施例５：実施例４の組合せを用いたＴＭＪＤの治療
治療を５人の患者の群において行った。全ての患者はＴＭＤＪと診断され、盲検交差研究において４日間にわたって以下の治療Ａ及び治療Ｂを受けた（患者は一連の異なる治療、すなわち治療Ａ後に治療Ｂ、又は治療Ｂ後に治療Ａを受けた）：
Ａ．  治療Ａは実施例４の組合せの１日３回での投与を含み、
Ｂ．  治療Ｂは４００ｍｇのイブプロフェン（実施例１において項目ａ）に記載されるイブプロフェン組成物）の１日３回での投与を含む。
【０１５５】
治療の結果は、以下の６つの変数（リッカート項目）を考慮することによって評価した：
１．  全体的な痛みの緩和、
２．  局所的な痛みの緩和、
３．  本研究前にＴＭＤＪの管理に用いた他の薬理学的治療、例えば鎮痛剤及び鎮痛剤と組み合わせた筋弛緩薬と比較した痛みの緩和、
４．  全体的な治療有効性、
５．  治療の不快感、及び、
６．  緩和開始の速さ。
【０１５６】
各患者に、２つの治療（Ａ及びＢ）の各々の後に６つの各リッカート項目を１〜５の尺度を用いて格付けするよう求めた。ここでスコア１は非常に不良を意味し、スコア２は不良を意味し、スコア３は普通を意味し、スコア４は良好を意味し、スコア５は非常に良好を意味する。各リッカート項目についての全患者のリッカートスコアの平均を算出した。結果を図１に示す。明らかなように、イブプロフェンとビタミンＣとＭｇ２＋源との組合せ（治療Ａ）はイブプロフェン単独（治療Ｂ）よりも優れていた。
【０１５７】
実施例６：イブプロフェンとマグネシウムとビタミンＣとを含む薬学的組合せ
薬学的組合せは、表１〜表３に示す成分を有する３つの異なるサシェ剤を含む。
【０１５８】
【表１】
2017533956.tif 000004
【０１５９】
【表２】
2017533956.tif 000005
【０１６０】
【表３】
2017533956.tif 000006
【０１６１】
イブプロフェンの量は、イブプロフェンリシネート塩中に存在する等価の遊離イブプロフェンの量を指す。Ｍｇ２＋の量は、アスパラギン酸マグネシウム二水和物中に存在するＭｇ２＋の量を指す。
【０１６２】
この組合せは１日３回の投与に好適である。
【０１６３】
実施例７：イブプロフェンとマグネシウムとビタミンＣとを含む薬学的組合せ
【０１６４】
【表４】
2017533956.tif 000007
【０１６５】
このバッチはＲｏｔｏｌａｂ高剪断ミキサーにて製造した。
【０１６６】
顆粒内（intragranular）構成要素はイブプロフェン、アスパラギン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム及びスクロースである。使用した造粒溶液はイソプロパノール中のＰＶＰ  Ｋ２５である。
【０１６７】
顆粒外構成要素はアスコルビン酸、サッカリン、香料及び二酸化ケイ素である。
【０１６８】
【表５】
2017533956.tif 000008
【０１６９】
実施例８：ＴＭＪ患者における全体的な痛みの低減
配合物におけるビタミンＣの役割を試験するために、７つの顎関節痛を有する患者の群（ｎ＝３）に以下の組合せを投与した：
群１    Ｉｂｕ  ３００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  ｃ  ２００
群２    Ｉｂｕ  ３００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  Ｃ  ６００
群３    Ｉｂｕ  ６００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  ｃ  ２００
群４    Ｉｂｕ  ６００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  Ｃ  ６００
群５    Ｉｂｕ  ３００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  Ｃ  ６０
群６    Ｉｂｕ  ６００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  Ｃ  ６０
群７    Ｉｂｕ      ０    Ｍｇ    ０    ｖｉｔ  Ｃ  ６００
【０１７０】
患者を２４時間にわたって３回治療し、最後の投与から８時間後に、患者の痛み（局所的及び全体的）を１〜１０の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）（１０が最も肯定的な状況である）を用いて評価するよう求めた。２回の評定の結果を総括して、全体的な痛みのスコアを得た。
【０１７１】
【表６】
2017533956.tif 000009
【０１７２】
結果を図３にもまとめる。
【０１７３】
結論
１）Ｍｇ及びイブプロフェンと組み合わせないＶｉｔ  Ｃは効果を有しない。群７は全パラメーターにおいて最も悪い値を有する。
２）１未満：１のビタミンＣ対マグネシウム比の用量による群５及び群６は、実験条件で痛みの低減において奏功しない。
３）イブプロフェン（６００ｍｇ及び３００ｍｇ）と組み合わせた６００ｍｇ及び２００ｍｇのビタミンＣは、全体的な痛みの低減において奏功する。効果は両方の群で非常に高い。
４）主な結論は、２００ｍｇを超えるビタミンＣ用量でイブプロフェンとマグネシウムとの組合せの効果に対してビタミンＣの予期せぬ増強作用が見られるということである。
【０１７４】
実施例９：スポーツによる筋肉のストレス／痛みの管理：
７．５ｍｇメロキシカム＋５００ｍｇビタミンＣ＋１２０ｍｇマグネシウムの組合せを、３５人のエリートラグビー選手に投与した。重症の肉離れ及び筋損傷を生じ得る感覚を有する選手に通常のトレーニングの直後又は試合後のキネシクス（kinesics：身体運動の）管理時に加えて、１２時間及び２４時間の時点で更に２回治療を施した。全ての選手が、治療を受けてない以前の関連状況と比較してより加速した回復の感覚及び不快感の顕著な低減を報告した。潜在的病変の悪化を報告した選手はいなかった。
【図１】
2017533956.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年12月7日(2016.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）イブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物及びその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）Ｍｇ２＋源と、
ｃ）アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む組合せであって、イブプロフェンの重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）が２：１〜６：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）が１：１〜１２：１の範囲内である、組合せ。
【請求項２】
前記Ｍｇ２＋源がステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される場合において、前記組合せがステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択されない少なくとも１つの更なるＭｇ２＋源を含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記Ｍｇ２＋源が有機マグネシウム塩である、請求項１又は２に記載の組合せ。
【請求項４】
前記有機マグネシウム塩が、アスパラギン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、ピドロ酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される、請求項３に記載の組合せ。
【請求項５】
アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
構成要素ａ）としてイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、構成要素ｂ）として乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウム、構成要素ｃ）としてＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
前記イブプロフェン、前記Ｍｇ２＋源及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が同じ組成物の一部を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
イブプロフェンの重量対Ｍｇ２＋源の重量が４：１〜６：１（好ましくは５：１）の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量が２：１〜６：１（好ましくは４：１等の３：１〜５：１）の範囲内である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項９】
サシェ剤、錠剤、顆粒及び粉末から選択される剤形で提供される、請求項７又は８に記載の組成物。
【請求項１０】
単回投与に適合した前記剤形が、
３００ｍｇ〜７００ｍｇの前記イブプロフェン（等価のイブプロフェン酸換算）と、
５０ｍｇ〜１５０ｍｇの前記Ｍｇ２＋源（Ｍｇ２＋換算）と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩（等価のアスコルビン酸換算）と、
を含む、請求項９に記載の組合せ。
【請求項１１】
前記剤形が前記イブプロフェン及び前記Ｍｇ２＋源を含む顆粒と、顆粒外構成要素としてのアスコルビン酸とを含む、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記剤形がサシェ剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記サシェ剤が真空包装される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
医薬として用いられる請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１５】
顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛からなる群から選択される疾患又は病態の治療及び／又は予防のために用いられる請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１６】
１５ｍｇ〜１５００ｍｇのイブプロフェン、２００ｍｇ〜３５０ｍｇのＭｇ２＋源、及び５００ｍｇ〜２０００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩という１日用量で１日１回、２回又は３回投与される、請求項１５に記載の使用のための組合せ。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬成分の組合せ、及び筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み、線維筋痛のエピソード（episodes：発作）中の筋肉痛、特に顎関節障害を含む病態の治療又は予防におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
鎮痛剤又は痛み止めとしてのシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤としても知られる）の使用は当該技術分野で既知であり、その用途は筋肉痛を含む様々なタイプの痛みの鎮静を含む。しかしながら、筋肉痛の場合、この症状は筋拘縮、筋肉過負荷、筋肉微細断裂（micro-tears）及び筋痙攣等の１つ又は複数の筋肉のバランスの崩れに伴うことが非常に多い。ＣＯＸ阻害剤の単独使用は筋肉痛を低減するが、上記の筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み、線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、特に顎関節障害を含む病態における筋肉のバランスの崩れと関連する症状の低減又は回復には有用でないことが多い。
【０００３】
イブプロフェン等のＣＯＸ阻害剤を用いた筋肉痛の治療が既知である。例えば、特許文献１はその実施例１８において、２００ｍｇのイブプロフェン、１００ｍｇのマグネシウム及び６０ｍｇのビタミンＣを含む組成物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／００２２０５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この従来技術を踏まえて、本発明は効果的な筋肉痛の治療、特に痛みを効果的に低減し、顎関節機能を回復させるという課題に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はイブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物及びその薬学的に許容可能な塩と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩との相乗的組合せに基づいた、上記の筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み、線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、特に顎関節障害を含む病態の治療又は予防に対する解決策を提供する。この組合せはＴＭＪＤの治療又は予防に特に有用である。
【０００７】
したがって、第１の態様では、本発明は、
ａ）イブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物及びその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）Ｍｇ２＋源と、
ｃ）アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む組合せに関する。
【０００８】
イブプロフェンの重量（amount by weight：重量に基づく量）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）は２：１〜６：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）は１：１〜１２：１の範囲内である。
【０００９】
第２の態様では、本発明は、薬剤としての使用のための第１の態様に記載の組合せに関する。
【００１０】
第３の態様では、本発明は、筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛を含む疾患又は病態の治療及び／又は予防における使用のための第１の態様に記載の組合せに関する。
【００１１】
第４の態様では、本発明は、第１の態様に記載の組合せと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２及び実施例５のそれぞれにおいて得られる結果、すなわち以下のリッカート項目についての実施例２及び実施例５の治療Ａ（黒抜きの四角又はバツ印）と治療Ｂ（白抜きの四角又は丸）との間の痛みレベルの評価のリッカートスコアを示す図である：１）全体的な痛みの緩和、２）局所的な痛みの緩和、３）本研究前にＴＭＤＪの管理に用いた他の薬理学的治療、例えば鎮痛剤及び鎮痛剤と組み合わせた筋弛緩薬と比較した痛みの緩和、４）治療の有効性、５）治療の不快感、及び６）緩和の開始。
【図２】図１の説明と同様。
【図３】実施例８において得られる結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
組合せ物
第１の態様では、本発明は、
ａ）イブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物及びその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）Ｍｇ２＋源と、
ｃ）アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む組合せに関する。
【００１４】
イブプロフェンの重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）は２：１〜６：１、好ましくは２：１〜８：１（３：１〜６：１、例えば４：１〜５：１が特に好ましい）の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋換算）は１：１〜１２：１（２：１〜６：１、例えば２．５：１〜４：１が特に好ましい）の範囲内である。
【００１５】
イブプロフェンの重量対アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量は好ましくは０．２：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜３：１の範囲内である。
【００１６】
本発明において、特に指定のない限り、本明細書に記載される組合せの構成要素の比率及び量について、ＣＯＸ阻害剤、すなわちイブプロフェン及び／又はアスコルビン酸が塩の形態である場合、その比率及び量の値は等価のＣＯＸ阻害剤（酸）（例えばイブプロフェン（酸））及び／又は等価の遊離アスコルビン酸を指す、すなわち塩形成対イオンを考慮しない。マグネシウム源の量は等価のＭｇ２＋カチオンの比率又は量として換算される。また、ＣＯＸ阻害剤及び／又はアスコルビン酸の薬学的に許容可能な塩がマグネシウム塩である場合、上記で説明されるように、その塩を形成するＭｇ２＋対イオンもＭｇ２＋源とみなされる。このため、対応する等価の遊離ＣＯＸ阻害剤及び／又は等価の遊離アスコルビン酸に加えて、上記Ｍｇ２＋も本明細書に記載される組合せにおける構成要素の比率及び量を算出する際にＭｇ２＋源として考慮に入れる必要がある。
【００１７】
「組合せ」という用語は、上述の物ａ）、ｂ）及びｃ）が１つ、２つ又は３つの組成物に分配された１つ、２つ又は３つの組成物の群を指し、ここで１つ、２つ又は３つの組成物は各々、物ａ）、ｂ）及びｃ）の少なくとも１つを含む。組合せの例は特に以下の通りである：
ａ）を含む第１の組成物と、ｂ）を含む第２の組成物と、ｃ）を含む第３の組成物とを含む組合せ、
ａ）を含む第１の組成物と、ｂ）及びｃ）を含む第２の組成物とを含む組合せ、
ａ）及びｂ）を含む第１の組成物と、ｂ）及びｃ）を含む第２の組成物とを含む組合せ、
ａ）及びｂ）を含む第１の組成物と、ｂ）を含む第２の組成物と、ｃ）を含む第３の組成物とを含む組合せ、
ａ）及びｂ）を含む第１の組成物と、ｂ）及びｃ）を含む第２の組成物と、ｃ）を含む第３の組成物とを含む組合せ、
ａ）及びｂ）を含む第１の組成物と、ｂ）及びｃ）を含む第２の組成物と、ａ）及びｃ）を含む第３の組成物とを含む組合せ、並びに、
ａ）、ｂ）及びｃ）を含む組成物を含む組合せ。
【００１８】
ａ）、ｂ）及びｃ）を含む組成物を含む組合せが好ましい。本発明の組合せ、特にａ）、ｂ）及びｃ）を含む組成物はａ）、ｂ）及びｃ）以外に他の活性成分を含有しない。
【００１９】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、受容者への投与後に、本明細書に記載されるような化合物を（直接的又は間接的に）もたらすことが可能な任意の塩を指す。しかしながら、薬学的に許容可能でない塩も、これらが薬学的に許容可能な塩の調製に有用であり得ることから本発明の範囲に含まれることを理解されたい。塩の調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。例えば、本明細書で提示される化合物の薬学的に許容可能な塩は酸付加塩、塩基付加塩又は金属塩である場合があり、これらは塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。概して、かかる塩は例えば、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基又は酸とを、水若しくは有機溶媒又はこれら２つの混合物中で反応させることによって調製される。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、並びに有機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、無機塩、例えばアンモニウム等、並びに有機アルカリ塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン並びにアルギニン及びリジン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。金属塩の例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩及びリチウム塩が挙げられる。
【００２０】
薬学的に許容可能な塩がマグネシウム塩である場合、その塩を形成するＭｇ２＋対イオンもＭｇ２＋源とみなされる。
【００２１】
「立体異性体」という用語は、同じ配列の結合によって結合しているが、互換性のない異なる三次元構造を有する同じ原子で構成された化合物を指す。このため、本明細書中で言及される任意の所与の化合物はラセミ体、１つ又は複数のエナンチオマー形態、１つ又は複数のジアステレオマー形態、１つ又は複数のアトロプ異性体形態、及びそれらの混合物のいずれか１つを表すことを意図するものである。
【００２２】
「ＣＯＸ」又は「シクロオキシゲナーゼ」という用語はプロスタグランジン、プロスタサイクリン及びトロンボキサンを含むプロスタノイドの形成に関与するプロスタグランジン−エンドペルオキシド合成酵素を指す。結果として生じるプロスタグランジン及びトロンボキサン合成の阻害は炎症低減効果、並びに解熱効果、抗血栓効果及び鎮痛効果を有する。このため、ＣＯＸの薬理学的阻害は炎症及び痛みの症状の緩和をもたらし得る。ＣＯＸ−１アイソザイムは、小胞体（ＥＲ）と関連した遍在的及び構成的に発現される酵素である。ＣＯＸ−１アイソザイムは正常な生理的機能の維持に関与する。ＣＯＸ−１アイソザイムは通常、胃腸管、腎臓及び血小板で発現し、トロンボキサンＡ２及びプロスタグランジンの産生の媒介に関与すると考えられる。ＣＯＸ−２アイソザイムは誘導酵素であり、概して非常に低レベルで存在する。ＣＯＸ−２アイソザイムは主に核膜と関連し、主として炎症と関連する。サイトカイン及び成長因子は主に炎症部位でＣＯＸ−２の発現を増大し、炎症、痛み及び発熱を媒介するプロスタグランジンを産生する。
【００２３】
本発明において、「ＣＯＸ阻害剤」という用語はＣＯＸ−１阻害剤及びＣＯＸ−２阻害剤の両方を指す。ＣＯＸ阻害剤は当該技術分野で既知である。ＣＯＸ阻害剤の例は、非選択的ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤、例えばイブプロフェン、メロキシカム、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、ジクロフェナク、ナプロキセン、インドメタシン、トルメチン、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、メフェナム酸、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ケトロラク、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、テノキシカム、ピロキシカム、パラセタモール、アンピロキシカム、ブフェキサマク、ザルトプロフェン、フルニキシンメグルミン、リコフェロン、ロルノキシカム、トルフェナム酸、アセメタシン、トリフルサル及びそれらの薬学的に許容可能な塩であり、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、ニメスリド、セレコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、アセクロフェナク、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容可能な塩及び混合物である。
【００２４】
「イブプロフェン」は、２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロパン酸のＲエナンチオマー及びＳエナンチオマーのラセミ混合物、すなわち１：１の比率での混合物を指す。このため、「イブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物」はＳエナンチオマー、Ｒエナンチオマー、並びにラセミ混合物を含むＲエナンチオマー及びＳエナンチオマーの任意の比率での混合物を指す。好ましいイブプロフェンの薬学的に許容可能な塩、そのエナンチオマー又はその混合物はリシネート塩及びアルギネート塩、より好ましくはリシネート塩（イブプロフェンリシネート）である。
【００２５】
「Ｍｇ２＋源」という用語はＭｇ２＋部分を含む任意の化合物を指す。概して、上記Ｍｇ２＋源は、Ｍｇ２＋部分が有機又は無機対アニオンにイオン結合した有機又は無機化合物の塩である。無機マグネシウム塩の例は硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、臭化マグネシウム、フッ化マグネシウム、リン酸マグネシウムである。有機マグネシウム塩の例は、乳酸マグネシウム（ＤＬ−乳酸マグネシウム、Ｌ−乳酸マグネシウム、Ｄ−乳酸マグネシウムを含む）、酢酸マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム（ＤＬ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、及びＤ−アスパラギン酸マグネシウムを含む）、サリチル酸マグネシウム、アスコルビン酸マグネシウム、グルセプト酸マグネシウム、ピドロ酸マグネシウムである。本発明による組合せ中のＭｇ２＋源は、Ｍｇ２＋部分を含む１つ又は複数の化合物、好ましくはＭｇ２＋部分を含む１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの化合物、更により好ましくはＭｇ２＋部分を含む１つ、２つ又は３つの化合物を含み得る。
【００２６】
「アスコルビン酸」という用語は任意の形態のビタミンＣ、すなわち下記スキーム１に示すエノール及びケト互変異性体、並びに酸化型デヒドロアスコルビン酸を指す。
【化１】
2017533956.tif 000013
【００２７】
アスコルビン酸の立体異性体は、Ｄ−アスコルビン酸及びＬ−アスコルビン酸並びにそれらの混合物から選択され得る。アスコルビン酸の立体異性体はＬ−アスコルビン酸であるのが好ましい。
【００２８】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
ａ）イブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物及びその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）Ｍｇ２＋源と、
ｃ）アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含み、Ｍｇ２＋源がステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される場合において、上記組合せがステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムからなる群から選択されない更なるＭｇ２＋源を含む。
【００２９】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せは有機マグネシウム源を含む。好ましくは、有機マグネシウム塩はグルコン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム又はその水和物（好ましくは二水和物）、乳酸マグネシウム（ＤＬ−乳酸マグネシウム、Ｌ−乳酸マグネシウム、Ｄ−乳酸マグネシウムを含む）、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択され、より好ましくは、有機マグネシウム源はアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくは二水和物）、又は乳酸マグネシウム（ＤＬ−乳酸マグネシウム、Ｌ−乳酸マグネシウム、Ｄ−乳酸マグネシウムを含む）であり、更に好ましくは、有機マグネシウム源はＬ−乳酸マグネシウムである。グルコン酸マグネシウムと酸化マグネシウムとを組み合わせて使用するのも好ましい。
【００３０】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せはＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、本発明による組合せはイブプロフェン、そのエナンチオマー又はその混合物、その薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムと、アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩とを含む。
【００３２】
ＣＯＸ阻害剤（すなわちイブプロフェン）の重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜６：１の範囲内であり、好ましくは４：１〜６：１、例えば５：１である。
【００３３】
アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は１：１〜１２：１の範囲内、好ましくは２：１〜５：１又は６：１の範囲内、より好ましくは２．２：１〜４．５：１、例えば４：１である。
【００３４】
イブプロフェンの重量対アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量は、好ましくは０．２：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜３：１の範囲内である。
【００３５】
好ましい実施形態では、本発明による組合せにおいて、イブプロフェンの重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜６：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は１：１〜１２：１の範囲内であり、好ましくは、ＣＯＸ阻害剤の重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜６：１の範囲内であり、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜５：１の範囲内である。
【００３６】
特定の実施形態では、本発明による組合せはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含み、イブプロフェンの重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜６：１の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は１：１〜１２：１の範囲内であり、好ましくは、イブプロフェンの重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜６：１の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜５：１の範囲内である。
【００３７】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択される有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含み、Ｍｇ２＋源の重量に対するイブプロフェンの重量はＭｇ２＋源の重量の２倍〜６倍の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は１：１〜１２：１の範囲内であり、好ましくはＭｇ２＋源の重量に対するイブプロフェンの重量はＭｇ２＋源の重量の３倍〜６倍の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対Ｍｇ２＋源の重量は２：１〜５：１の範囲内である。
【００３８】
別の好ましい実施形態では、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２：１〜６：１の範囲内であり（好ましくは４：１〜６：１、例えば５：１）、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は１：１〜８：１の範囲内である（好ましくは２：１〜６：１、例えば４：１）。好ましくは、アスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２：１〜５：１の範囲内である。より好ましくは、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２：１〜６：１の範囲内であり、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２．２：１〜４．５：１の範囲内である。より好ましくは、アスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は１：１〜５：１の範囲内である。より好ましくは、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は３：１〜５．５：１の範囲内であり、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２：１〜５：１の範囲内である。更に好ましくは、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価のイブプロフェン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は３：１〜５．５：１の範囲内であり、及び／又はアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩の重量（等価の遊離アスコルビン酸量換算で）対Ｍｇ２＋源の重量（Ｍｇ２＋量換算で）は２．２：１〜４．５：１の範囲内である。
【００３９】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウムと、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩とを含み、イブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）の重量対乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムの重量は２：１〜８：１の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムの重量は１：１〜１２：１の範囲内であり、好ましくはイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）の重量対乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムの重量は３：１〜６：１の範囲内であり、Ｌ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩の重量対乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウム又はアスパラギン酸マグネシウムの重量は２：１〜５：１の範囲内である。
【００４０】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
１５ｍｇ〜１５００ｍｇのイブプロフェン、好ましくは３００ｍｇ〜７００ｍｇのイブプロフェンと、
５０ｍｇ〜１５０ｍｇのＭｇ２＋源と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００４１】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００４２】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
１５ｍｇ〜１５００ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
２００ｍｇ〜３５０ｍｇの有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
５００ｍｇ〜２０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００４３】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００４４】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
１５ｍｇ〜１５００ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
２００ｍｇ〜３５０ｍｇの乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択される有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
５００ｍｇ〜２０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００４５】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００４６】
好ましくは１日１回の投与に使用される上記に規定の組合せのいずれにおいても、１０００ｍｇ〜１５００ｍｇの量（遊離イブプロフェン換算で）のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩が特に好ましい。
【００４７】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
１０００ｍｇ〜１５００ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、
２００ｍｇ〜３５０ｍｇの乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウムと、
５００ｍｇ〜２０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００４８】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００４９】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
７．５ｍｇ〜７５０ｍｇのイブプロフェンと、
１００ｍｇ〜１７５ｍｇのＭｇ２＋源と、
２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００５０】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
７．５ｍｇ〜７５０ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
１００ｍｇ〜１７５ｍｇの有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００５２】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００５３】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
７．５ｍｇ〜７５０ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
１００ｍｇ〜１７５ｍｇの乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択される有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００５４】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００５５】
好ましくは１日２回の投与に使用される上記に規定の組合せのいずれにおいても、５００ｍｇ〜７５０ｍｇの量（遊離イブプロフェン換算で）のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩が特に好ましい。
【００５６】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
５００ｍｇ〜７５０ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、
１００ｍｇ〜１７５ｍｇの乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウムと、
２５０ｍｇ〜１０００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００５７】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００５８】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
５ｍｇ〜６００ｍｇのイブプロフェンと、
６０ｍｇ〜１５０ｍｇのＭｇ２＋源と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００５９】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００６０】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
５ｍｇ〜５００ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
６０ｍｇ〜１５０ｍｇの有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００６１】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００６２】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
５ｍｇ〜６００ｍｇのイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
６０ｍｇ〜１５０ｍｇの乳酸マグネシウム、酢酸マグネシウム及びグリセロリン酸マグネシウムからなる群から選択される有機マグネシウム塩であるＭｇ２＋源と、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００６３】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００６４】
好ましくは１日３回の投与に使用される上記に規定の組合せのいずれにおいても、３００ｍｇ〜５００ｍｇの量（遊離イブプロフェン換算で）のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩が特に好ましい。
【００６５】
別の特定の実施形態では、本発明による組合せは、
３００ｍｇ〜６００ｍｇ（好ましくは４００ｍｇ〜５００ｍｇ）のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、又はその薬学的に許容可能な塩（リシネート塩又はアルギネート塩等）と、
６０ｍｇ〜１５０ｍｇのマグネシウム、例えば乳酸マグネシウム、好ましくはＬ−乳酸マグネシウムと、
２００ｍｇ〜６００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００６６】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００６７】
上記で規定される組合せの構成要素の比率及び量において、イブプロフェン及び／又はアスコルビン酸が塩の形態である場合に、その比率及び量の値は等価の遊離ＣＯＸ阻害剤及び／又は等価の遊離アスコルビン酸を指す、すなわち塩形成対イオンを考慮しない。
【００６８】
イブプロフェン及び／又はアスコルビン酸の薬学的に許容可能な塩がマグネシウム塩である場合、上記で説明されるように、その塩を形成するＭｇ２＋対イオンもＭｇ２＋源とみなされる。このため、対応する等価の遊離イブプロフェン及び／又は等価の遊離アスコルビン酸に加えて、上記Ｍｇ２＋も上記の組成物における構成要素の比率及び量を算出する際に考慮に入れる必要がある。
【００６９】
好ましい実施形態では、本発明による組合せの構成要素、すなわち上記で規定されるようなイブプロフェン、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は、同じ組成物の一部を形成する。
【００７０】
代替的な実施形態では、本発明による組合せの構成要素、すなわち上記で規定されるようなイブプロフェン、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は、異なる組成物の一部を形成する。例えば、上記で規定されるようなイブプロフェン及びＭｇ２＋源が１つの組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が別の組成物の一部を形成するか、上記で規定されるようなイブプロフェン及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が１つの組成物の一部を形成し、Ｍｇ２＋源が別の組成物の一部を形成するか、上記で規定されるようなＭｇ２＋源及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が１つの組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなイブプロフェンが別の組成物の一部を形成するか、又は上記で規定されるようなイブプロフェンが第１の組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなＭｇ２＋源が第２の組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩が第３の組成物の一部を形成する。
【００７１】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で３００ｍｇ〜７００ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で２００ｍｇ〜６００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００７２】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００７３】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で２００ｍｇ〜４００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００７４】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００７５】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で３００ｍｇ〜７００ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくは二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウム若しくはその水和物との組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で２００ｍｇ〜６００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００７６】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくは二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウム若しくはその水和物との組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で２００ｍｇ〜４００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００７８】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のイブプロフェン酸と等価のイブプロフェンリシネート（５９８ｍｇ〜７６９ｍｇのイブプロフェンリシネート）又はその水和物と、
５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋と等価のアスパラギン酸マグネシウム（５９３ｍｇ〜１７８１ｍｇのアスパラギン酸マグネシウム）又はその水和物、好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物と、
２００ｍｇ〜４００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその水和物と、
を含む。
【００８０】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００８１】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のイブプロフェン酸と等価のイブプロフェンリシネート（５９８ｍｇ〜７６９ｍｇのイブプロフェンリシネート）又はその水和物と、
５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋と等価の酸化マグネシウム及びグルコン酸マグネシウム又はそれらの水和物と、
２００ｍｇ〜４００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその水和物と、
を含む。
【００８２】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００８３】
好ましい実施形態では、本発明による組合せは、
５５０ｍｇ〜６５０ｍｇの量のイブプロフェン酸と等価のイブプロフェンリシネート（９４０ｍｇ〜１１１１ｍｇのイブプロフェンリシネート）又はその水和物と、
９０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のＭｇ２＋と等価の酸化マグネシウム及びグルコン酸マグネシウム又はそれらの水和物と、
２００ｍｇ〜４００ｍｇのＬ−アスコルビン酸又はその水和物と、
を含む。
【００８４】
上記の組合せは１日３回の投与に使用するのが好ましい。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で４５０ｍｇ〜１０５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜９００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００８６】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００８７】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で５２５ｍｇ〜６７５ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜６００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００８８】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００８９】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で４５０ｍｇ〜１０５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウムとの組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜９００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９０】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００９１】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で５２５ｍｇ〜６７５ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウムとの組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜６００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９２】
上記の組合せは１日２回の投与に使用するのが好ましい。
【００９３】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で９００ｍｇ〜２１００ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で６００ｍｇ〜１８００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９４】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００９５】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で１０５０ｍｇ〜１３５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で６００ｍｇ〜１２００ｍｇの量のアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９６】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００９７】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で９００ｍｇ〜２１００ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウム若しくはその水和物との組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で６００ｍｇ〜１８００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【００９８】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【００９９】
特定の実施形態では、本発明による組合せは、
等価のイブプロフェン酸量換算で１０５０ｍｇ〜１３５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で１５０ｍｇ〜４５０ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウム若しくはその水和物との組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で６００ｍｇ〜１２００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含む。
【０１００】
上記の組合せは１日１回の投与に使用するのが好ましい。
【０１０１】
好ましい実施形態では、本発明による組合せの構成要素、すなわち上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩は同じ組成物の一部を形成する。
【０１０２】
代替的な実施形態では、本発明による組合せの構成要素、すなわち上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩は異なる組成物の一部を形成する。例えば、上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩及びＭｇ２＋源が１つの組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が別の組成物の一部を形成するか、上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が１つの組成物の一部を形成し、Ｍｇ２＋源が別の組成物の一部を形成するか、上記で規定されるようなＭｇ２＋源及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が１つの組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が別の組成物の一部を形成するか、又は上記で規定されるようなイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が第１の組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなＭｇ２＋源が第２の組成物の一部を形成し、上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体、水和物若しくは薬学的に許容可能な塩が第３の組成物の一部を形成する。
【０１０３】
医学的使用
上記のようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩との組合せは、筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛を含む病態の治療及び／又は予防において使用した場合に相乗効果をもたらす。
【０１０４】
このため、第２の態様では、本発明は薬剤の使用のための、上記のようなイブプロフェンと、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せに関する。
【０１０５】
本発明の別の態様は、薬剤の製造のための、上記で規定されるようなイブプロフェンと、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せの使用に関する。
【０１０６】
更なる態様では、本発明は、筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、好ましくはＴＭＤＪを含む病態の治療及び／又は予防における使用のための、上記で規定されるようなイブプロフェンと、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せに関する。
【０１０７】
本発明において、「筋肉のバランスの崩れ」という用語は特に筋拘縮、筋肉過負荷、筋肉微細断裂及び筋痙攣を表すために使用される。
【０１０８】
本発明の別の態様は、筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、好ましくはＴＭＤＪを含む病態の治療及び／又は予防のための薬剤の製造における、上記で規定されるようなイブプロフェンと、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せの使用に関する。
【０１０９】
別の態様は、治療有効量の、上記で規定されるようなイブプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せの投与を含む、治療及び／又は予防を必要とする被験体における筋肉痛、任意に筋肉のバランスの崩れに伴う筋肉痛、例えば顎関節障害、筋拘縮に伴う痛み、運動後の筋肉過負荷に伴う痛み及び／又は線維筋痛のエピソード中の筋肉痛、好ましくはＴＭＤＪを含む病態を治療及び／又は予防する方法に関する。
【０１１０】
「治療する」及び「治療」という用語は本明細書で使用される場合、かかる用語が適用される疾患若しくは病態、又はかかる疾患若しくは病態の１つ若しくは複数の症状、例えば筋肉痛、筋拘縮、筋肉過負荷、筋肉微細断裂及び筋痙攣を改善する、軽減する、その進行を阻害することを意味する。
【０１１１】
顎関節は顎の関節である。両側に１つずつ調和して動作する２つの顎関節が存在する。顎関節は、上部の側頭骨及び下部の顎骨（下顎骨）という、関節を形成する２つの骨の間に位置する線維軟骨組織から構成された関節円板を含む。関節円板により各関節が二分される。下顎骨及び関節円板によって形成される下部関節コンパートメントは、口を開ける際の顎の最初の運動である回転運動に関与する。関節円板及び側頭骨によって形成される上部関節コンパートメントは、口を大きく開ける際の顎の二次的な滑り動作である並進運動に関与する。
【０１１２】
顎関節障害（ＴＭＪＤ）又は顎関節症候群は、関節の炎症又は激しい（painful）進行性の慢性的な痛み及び生活の質の低下をもたらす関節の変性及び／又は咀嚼筋の機能不全によって引き起こされる疾患である。ＴＭＪＤは、下顎運動が制限される等の咀嚼系の機能不全を伴う慢性又は急性の筋骨格痛を特徴とする。
【０１１３】
ＴＭＪＤはストレス、顎の不正咬合、不安及び心理社会的ストレスに起因することが多い顎のクレンチング、歯ぎしり（心因性の歯のグラインディング）、変性関節疾患等の他の筋骨格問題、関節内障、頸部回旋及び歯科処置、稀に外傷に起因して生じる可能性がある。ＴＭＪＤは通例、若い女性に見られ、２０歳代又は３０歳代に生じることが多い。
【０１１４】
特に、ＴＭＪＤの治療に言及する場合、「治療する」及び「治療」という用語は以下の症状の１つ又は複数を改善する、軽減する、その進行を阻害することを意味する：
顎関節を動かすか否かにかかわらず存在し得る顎の圧痛、耳内の又は耳周囲の疼痛、顔の疼痛又はほぼ持続的な痛みを含む痛み、
口を完全に開けることの難しさ、
咀嚼困難又は咀嚼時の不快感、
関節内のクリック音又はポップ音（popping：断裂音）の感覚、
口の開閉を困難にする関節のロッキング、
頭痛、
不快な咬合せ、及び／又は、
１つ又は複数の歯がもう一方の（the other：対面する）歯に接触する前に互いに接触することによる不正咬合。
【０１１５】
「予防する」及び「予防」という用語は本明細書で使用される場合、この用語が適用される疾患若しくは病態、又はかかる疾患若しくは病態の１つ又は複数の症状の発症を阻害することを意味する。
【０１１６】
薬物又は薬理活性物質の「有効量」又は「治療有効量」とは、無毒であるが、所望の効果をもたらすのに十分な薬物又は作用物質の量を意味する。本発明の併用療法においては、組合せのうちの１つの構成要素の「有効量」は、組合せの他の構成要素と組み合わせて用いた場合に所望の効果をもたらすのに有効なその化合物の量である。「有効」量は個体の年齢及び全身状態、特定の活性物質（単数又は複数）等に応じて各被験体によって異なる。このため、必ずしも厳密な「有効量」を規定することが可能であるとは限らない。しかしながら、個々の場合のいずれにおいても当業者は通常の実験を用いて適切な「有効」量を決定することができる。
【０１１７】
上記で規定されるようなイブプロフェン、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は同時、順次又は個別に投与することができる。これらの特定の投与方法のいずれにおいても、本発明による組合せはイブプロフェン、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の同時投与、順次投与又は個別投与を可能にするように設計される。特定の実施形態では、上記で規定されるようなイブプロフェン、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は同時に投与される。別の特定の実施形態では、上記で規定されるようなイブプロフェン、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は順次に投与される。
【０１１８】
同時投与は、例えば上記で規定されるようなイブプロフェンと、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む１つの組成物の形態で、又は独立して配合される、すなわち同じ組成物の一部を形成しないイブプロフェン、Ｍｇ２＋源及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を同時に投与する、すなわち同じ時点で投与することによって行うことができる。
【０１１９】
順次投与は好ましくは、或る時点でイブプロフェン、別の時点でＭｇ２＋源、異なる時点でアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の長期的に時間差での投与、或る時点でイブプロフェン及びＭｇ２＋源、異なる時点でアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の長期的に時間差での投与、或る時点でイブプロフェン及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩、異なる時点でＭｇ２＋源の長期的に時間差での投与、又は或る時点でＭｇ２＋源及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩、異なる時点でイブプロフェンの長期的に時間差での投与を意味する。
【０１２０】
個別投与は好ましくは、或る時点でイブプロフェン、別の時点でＭｇ２＋源、互いに独立して異なる時点で上記で規定されるようなアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の投与、或る時点でイブプロフェン及びＭｇ２＋源、互いに独立して異なる時点でアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の投与、或る時点でイブプロフェン及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩、互いに独立して異なる時点でＭｇ２＋源の投与、又は或る時点でＭｇ２＋源及びアスコルビン酸、若しくはその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩、互いに独立して異なる時点でイブプロフェンの投与を意味する。
【０１２１】
順次又は個別に投与する場合、上記で規定されるようなイブプロフェン、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は任意の順序であってもよい。特定の一実施形態では、イブプロフェンを初めに投与する。別の特定の実施形態では、Ｍｇ２＋源を初めに投与する。別の特定の実施形態では、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を初めに投与する。別の特定の実施形態では、イブプロフェン及びＭｇ２＋源を初めに投与する。別の特定の実施形態では、イブプロフェン及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を初めに投与する。別の特定の実施形態では、Ｍｇ２＋源及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を初めに投与する。
【０１２２】
特定の実施形態では、本発明による使用のための組合せは、同時投与のための同じ組成物の一部を形成する、上記で規定されるようなイブプロフェンと、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む。
【０１２３】
別の特定の実施形態では、本発明による使用のための組合せは、好ましくは同時投与のための個別の組成物として提供される、上記で規定されるようなイブプロフェンと、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む。
【０１２４】
上記で規定されるようなイブプロフェン、Ｍｇ２＋源、及びアスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩は特定のガレヌス製剤、適用様式、並びに治療及び／又は予防すべき特定の疾患又は病態等の種々の要因に応じて異なる投与量で投与することができる。年齢、体重、性別、食生活、投与時間、排出率、宿主の病態、薬物の組合せ、反応感度及び疾患の重症度のような他の要因を考慮に入れるものとする。投与は最大耐量の範囲内で連続的又は定期的に行うことができる。イブプロフェンの好ましい用量は、１５ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日、より好ましくは１００ｍｇ／日〜１４００ｍｇ／日、更に好ましくは２００ｍｇ／日〜１３００ｍｇ／日、更により好ましくは２００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日である。Ｍｇ２＋源の好ましい用量は２００ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日、より好ましくは２５０ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日、更により好ましくは２７５ｍｇ／日〜３２５ｍｇ／日、更に好ましくは３００ｍｇ／日である。アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩の好ましい用量は５００ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、より好ましくは５００ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日、更により好ましくは７５０ｍｇ／日〜１２５０ｍｇ／日、更に好ましくは１０００ｍｇ／日である。
【０１２５】
本発明による使用のための組合せを１日１回、２回、３回、４回又は５回、好ましくは１日１回、２回、３回又は４回、より好ましくは１日２回又は３回投与することができる。本発明による使用のための組合せを治療すべき疾患又は病態の症状が改善される、軽減されるか、又はそれらの進行が阻害されるまで投与することができる。好ましくは、本発明による使用のための組合せは３日間、４日間、５日間、６日間又は７日間、より好ましくは７日間投与される。
【０１２６】
本発明による組合せを経口経路、局所経路又は非経口経路、好ましくは経口経路によって投与することができる。
【０１２７】
医薬組成物
別の態様では、本発明は本発明による組合せ、すなわち上記のようなＣＯＸ阻害剤と、Ｍｇ２＋源と、アスコルビン酸又はその立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩とを含む組合せ、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２８】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は活性成分とともに投与されるビヒクル、希釈剤又はアジュバントを指す。かかる医薬賦形剤は水、及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等の滅菌液であり得る。特に注射溶液用の水又は生理食塩水、並びにデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液をビヒクルとして使用するのが好ましい。好適な医薬ビヒクルは、E. W. Martinによる「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第２１版、２００５年に記載されている。本発明の経口投薬医薬組成物についての薬学的に許容可能な賦形剤の例は、結合剤、例えばシロップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、スクローストウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、デキストロース、マルトデキストリン、デキストラン、デキストリン、加工デンプン；流動化剤及び打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛（zinc stearate stearic acid）、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、コロイド状無水ケイ素、グリセリン、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はタルク；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はソルビタン脂肪酸エステル；薬学的に許容可能な湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；水溶性アジュバント、例えば尿素、ベタイン一水和物、硫酸カリウム、酢酸カリウム、マンニトール；アルカリ化剤、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム；甘味剤、例えばサッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム及びアスパルテーム；香味剤、例えばメントール及びハッカ油等の当該技術分野において既知の従来の賦形剤である。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、アルギニンを例えば５重量％〜１０重量％の量で含有するのが好ましい。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤を例えば０．１重量％〜２重量％の量で付加的に含有していてもよい。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、経口経路、局所経路又は非経口経路、好ましくは経口経路によって投与することができる。
【０１３２】
好ましい実施形態では、医薬組成物は固体又は液体の経口形態である。経口投与に好適な投与形態は錠剤、カプセル、シロップ又は溶液、経口溶液又は懸濁液用の粉末、顆粒、サシェ剤である。剤形は粉末、顆粒及びサシェ剤からなる群から選択されるのが好ましい。
【０１３３】
特に好ましい実施形態では、配合物はイブプロフェン及びＭｇ２＋源を含む顆粒と、顆粒外（extragranular）構成要素としてアスコルビン酸とを含む。造粒は、湿式造粒又は乾式造粒を用いた標準的な造粒法によって行うことができる。湿式造粒は例えば水、エタノール又はイソプロパノールを用いて行うことができ、イソプロパノールが好ましい。好ましい結合剤はポビドン（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））である。イブプロフェン及びＭｇ２＋源以外に、顆粒は重炭酸ナトリウム及び／又はスクロース等の他の成分を含有していてもよい。本発明の配合物を得るためには、アスコルビン酸粉末を顆粒に添加する。加えて、味を改善する成分（香料（aroma）（例えばペパーミント）又はサッカリン等）及び／又は流動性を改善する成分（二酸化ケイ素粉末等）等の他の構成要素を細胞外に（extracellularly：顆粒外に）添加してもよい。
【０１３４】
顆粒及びアスコルビン酸粉末を含むこの配合物はサシェ剤、より好ましくは真空包装のサシェ剤中で提供されるのが好ましい。
【０１３５】
特定の実施形態では、このサシェ剤は、
等価のイブプロフェン酸量換算で４５０ｍｇ〜１０５０ｍｇの量のイブプロフェン、そのエナンチオマー若しくはその混合物、その水和物又は薬学的に許容可能な塩（好ましくはイブプロフェンリシネート又はイブプロフェンアルギネート、より好ましくはイブプロフェンリシネート）と、
Ｍｇ２＋量換算で７５ｍｇ〜２２５ｍｇの量のアスパラギン酸マグネシウム若しくはその水和物（好ましくはアスパラギン酸マグネシウム二水和物）、又は酸化マグネシウムとグルコン酸マグネシウムとの組合せから選択されるＭｇ２＋源と、
等価の遊離アスコルビン酸量換算で３００ｍｇ〜９００ｍｇの量のＬ−アスコルビン酸、その水和物又は薬学的に許容可能な塩と、
を含有する。
【０１３６】
医薬組成物を適切な単位剤形で滅菌溶液、懸濁液又は凍結乾燥製剤等の非経口投与に適合させることもできる。充填剤、緩衝剤又は界面活性剤等の適当な賦形剤を使用してもよい。
【０１３７】
医薬組成物は適切な単位剤形で滅菌溶液、懸濁液又は凍結乾燥製剤等の局所投与に適合することもできる。充填剤、緩衝剤又は界面活性剤等の適当な賦形剤を使用してもよい。局所投与に好適な剤形の例はゲル、エマルション、溶液、クリーム、軟膏等である。局所投与のための医薬組成物はテープ、粘着テープ、ラップ、硬膏、包帯、絆創膏等の担体上に適用することもできる。
【０１３８】
上述の配合物は、スペイン薬局方及び米国薬局方並びに同様の参照テキスト中に記載又は言及されるような標準的な方法を用いて調製される。
【０１３９】
以下の実施例は本発明の具体的な実施形態を表す。これらの実施例は、本明細書に規定される本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１４０】
実施例１：メロキシカム＋Ｍｇ＋Ｖｉｔ  Ｃを含む薬学的組合せ（比較例）
以下の成分を含む薬学的組合せを調製した：
メロキシカム  ７．５ｍｇ
ビタミンＣ  ５００ｍｇ
Ｍｇ２＋  １５０ｍｇ（酸化マグネシウム  １３０ｍｇ＋臭化マグネシウム  ８ｍｇ＋フッ化マグネシウム  ０．３５ｍｇ）
【０１４１】
この組合せは１日２回の投与に好適である。
【０１４２】
実施例２：実施例１の組合せを用いたＴＭＪＤの治療（比較例）
治療を１９人の患者の群において行った。全ての患者はＴＭＤＪと診断され、盲検交差研究において４日間にわたって以下の治療Ａ及び治療Ｂを受けた（患者は一連の異なる治療、すなわち治療Ａ後に治療Ｂ、又は治療Ｂ後に治療Ａを受けた）：
Ａ．  治療Ａは実施例１の組合せの１日２回での投与及び夜間の８時間にわたる咬合スプリントの使用を含み、
Ｂ．  治療Ｂは７．５ｍｇのメロキシカムの１日２回での投与及び夜間の８時間にわたる咬合スプリントの使用を含む。
【０１４３】
治療の結果は、以下の６つの変数（リッカート項目）を考慮することによって評価した：
１．  全体的な痛みの緩和、
２．  局所的な痛みの緩和、
３．  本研究前にＴＭＤＪの管理に用いた他の薬理学的治療、例えば鎮痛剤及び鎮痛剤と組み合わせた筋弛緩薬と比較した痛みの緩和、
４．  全体的な治療有効性、
５．  治療の不快感、及び、
６．  緩和開始の速さ。
【０１４４】
各患者に、２つの治療（Ａ及びＢ）の各々の後に６つの各リッカート項目を１〜５の尺度を用いて格付けするよう求めた。ここでスコア１は非常に不良を意味し、スコア２は不良を意味し、スコア３は普通を意味し、スコア４は良好を意味し、スコア５は非常に良好を意味する。
【０１４５】
各リッカート項目についての全患者のリッカートスコアの平均を算出した。結果を図１に示す。明らかなように、ＣＯＸ阻害剤とビタミンＣとＭｇ２＋源との組合せ（治療Ａ）はＣＯＸ阻害剤単独（治療Ｂ）よりも優れていた。
【０１４６】
実施例３：イブプロフェンとマグネシウムとビタミンＣとを含む薬学的組合せ
薬学的組合せは以下の成分を含み、１日３回投与される：
イブプロフェン  ４００ｍｇ（ラセミ型イブプロフェンリシネート）
ビタミンＣ  ３３０ｍｇ
Ｍｇ２＋  １００ｍｇ（Ｌ−乳酸マグネシウム）
【０１４７】
イブプロフェンの量は、イブプロフェンリシネート塩中に存在する等価の遊離イブプロフェンの量を指す。Ｍｇ２＋の量は、Ｌ−乳酸マグネシウム中に存在するＭｇ２＋の量を指す。
【０１４８】
この組合せは１日３回の投与に好適である。
【０１４９】
実施例４：イブプロフェンとマグネシウムとビタミンＣとを含む薬学的組合せ
以下を含む薬学的組合せを調製した：
ａ）イブプロフェン組成物（市販のイブプロフェンＡｃｔｒｏｎ  ４００ｍｇ組成物１錠）：
イブプロフェン  ４００ｍｇ
ＰＥＧ６００  ２４０．０００ｍｇ
水酸化カリウム  ３４．４００ｍｇ
精製水  ４５．６００ｍｇ
ｎｉｐａｇｉｎ（メチルパラベン）  ０．７９１ｍｇ
ｎｉｐａｓｏｌ（プロピルパラベン）  ０．１９８ｍｇ
ゼラチン  ２１３．５７６ｍｇ
ａｎｈｙｄｒｉｓｏｒｂ  ８５／７０（Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタン）  １０４．２１７ｍｇ
サンセットイエロー  ０．０４９ｍｇ
ｂ）Ｍｇ２＋源組成物（市販のＧＮＣ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ２５０ｍｇ組成物１／２錠）：
Ｍｇ２＋  １２５ｍｇ（酸化マグネシウム＋グルコン酸マグネシウム）
セルロース
二酸化チタン
植物性アセトグリセリド
ｃ）ビタミンＣ組成物（市販のＥｓｖｉｔ−Ｃ  １００ｍｇ組成物３錠）：
ビタミンＣ  ３００ｍｇ
【０１５０】
この組合せは１日３回の投与に好適である。
【０１５１】
実施例５：実施例４の組合せを用いたＴＭＪＤの治療
治療を５人の患者の群において行った。全ての患者はＴＭＤＪと診断され、盲検交差研究において４日間にわたって以下の治療Ａ及び治療Ｂを受けた（患者は一連の異なる治療、すなわち治療Ａ後に治療Ｂ、又は治療Ｂ後に治療Ａを受けた）：
Ａ．  治療Ａは実施例４の組合せの１日３回での投与を含み、
Ｂ．  治療Ｂは４００ｍｇのイブプロフェン（実施例１において項目ａ）に記載されるイブプロフェン組成物）の１日３回での投与を含む。
【０１５２】
治療の結果は、以下の６つの変数（リッカート項目）を考慮することによって評価した：
１．  全体的な痛みの緩和、
２．  局所的な痛みの緩和、
３．  本研究前にＴＭＤＪの管理に用いた他の薬理学的治療、例えば鎮痛剤及び鎮痛剤と組み合わせた筋弛緩薬と比較した痛みの緩和、
４．  全体的な治療有効性、
５．  治療の不快感、及び、
６．  緩和開始の速さ。
【０１５３】
各患者に、２つの治療（Ａ及びＢ）の各々の後に６つの各リッカート項目を１〜５の尺度を用いて格付けするよう求めた。ここでスコア１は非常に不良を意味し、スコア２は不良を意味し、スコア３は普通を意味し、スコア４は良好を意味し、スコア５は非常に良好を意味する。各リッカート項目についての全患者のリッカートスコアの平均を算出した。結果を図１に示す。明らかなように、イブプロフェンとビタミンＣとＭｇ２＋源との組合せ（治療Ａ）はイブプロフェン単独（治療Ｂ）よりも優れていた。
【０１５４】
実施例６：イブプロフェンとマグネシウムとビタミンＣとを含む薬学的組合せ
薬学的組合せは、表１〜表３に示す成分を有する３つの異なるサシェ剤を含む。
【０１５５】
【表１】
2017533956.tif 000014
【０１５６】
【表２】
2017533956.tif 000015
【０１５７】
【表３】
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【０１５８】
イブプロフェンの量は、イブプロフェンリシネート塩中に存在する等価の遊離イブプロフェンの量を指す。Ｍｇ２＋の量は、アスパラギン酸マグネシウム二水和物中に存在するＭｇ２＋の量を指す。
【０１５９】
この組合せは１日３回の投与に好適である。
【０１６０】
実施例７：イブプロフェンとマグネシウムとビタミンＣとを含む薬学的組合せ
【０１６１】
【表４】
2017533956.tif 000017
【０１６２】
このバッチはＲｏｔｏｌａｂ高剪断ミキサーにて製造した。
【０１６３】
顆粒内（intragranular）構成要素はイブプロフェン、アスパラギン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム及びスクロースである。使用した造粒溶液はイソプロパノール中のＰＶＰ  Ｋ２５である。
【０１６４】
顆粒外構成要素はアスコルビン酸、サッカリン、香料及び二酸化ケイ素である。
【０１６５】
【表５】
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【０１６６】
実施例８：ＴＭＪ患者における全体的な痛みの低減
配合物におけるビタミンＣの役割を試験するために、７つの顎関節痛を有する患者の群（ｎ＝３）に以下の組合せを投与した：
群１    Ｉｂｕ  ３００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  ｃ  ２００
群２    Ｉｂｕ  ３００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  Ｃ  ６００
群３    Ｉｂｕ  ６００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  ｃ  ２００
群４    Ｉｂｕ  ６００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  Ｃ  ６００
群５    Ｉｂｕ  ３００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  Ｃ  ６０
群６    Ｉｂｕ  ６００    Ｍｇ  ８０    ｖｉｔ  Ｃ  ６０
群７    Ｉｂｕ      ０    Ｍｇ    ０    ｖｉｔ  Ｃ  ６００
【０１６７】
患者を２４時間にわたって３回治療し、最後の投与から８時間後に、患者の痛み（局所的及び全体的）を１〜１０の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）（１０が最も肯定的な状況である）を用いて評価するよう求めた。２回の評定の結果を総括して、全体的な痛みのスコアを得た。
【０１６８】
【表６】
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【０１６９】
結果を図３にもまとめる。
【０１７０】
結論
１）Ｍｇ及びイブプロフェンと組み合わせないＶｉｔ  Ｃは効果を有しない。群７は全パラメーターにおいて最も悪い値を有する。
２）１未満：１のビタミンＣ対マグネシウム比の用量による群５及び群６は、実験条件で痛みの低減において奏功しない。
３）イブプロフェン（６００ｍｇ及び３００ｍｇ）と組み合わせた６００ｍｇ及び２００ｍｇのビタミンＣは、全体的な痛みの低減において奏功する。効果は両方の群で非常に高い。
４）主な結論は、２００ｍｇを超えるビタミンＣ用量でイブプロフェンとマグネシウムとの組合せの効果に対してビタミンＣの予期せぬ増強作用が見られるということである。
【０１７１】
実施例９：スポーツによる筋肉のストレス／痛みの管理：
７．５ｍｇメロキシカム＋５００ｍｇビタミンＣ＋１２０ｍｇマグネシウムの組合せを、３５人のエリートラグビー選手に投与した。重症の肉離れ及び筋損傷を生じ得る感覚を有する選手に通常のトレーニングの直後又は試合後のキネシクス（kinesics：身体運動の）管理時に加えて、１２時間及び２４時間の時点で更に２回治療を施した。全ての選手が、治療を受けてない以前の関連状況と比較してより加速した回復の感覚及び不快感の顕著な低減を報告した。潜在的病変の悪化を報告した選手はいなかった。
【国際調査報告】
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