(57)【要約】本発明は、新たに発見されたオキサジアゾールクラスの抗生物質を提供する。オキサジアゾールは、細胞壁の生合成を傷害し、かつメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）並びにバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌及びリネゾリド耐性黄色ブドウ球菌を含む細菌である黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌に対して活性を示す。例えば、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（抗生物質７５ｂ）は、ＭＲＳＡ感染症のモデルマウスにおいて有効であり、長い半減期、大きい分布容積、かつ低いクリアランスを示した。抗生物質７５ｂ抗生物質は、殺菌性であり、かつ経口で生物学的に利用可能である。このクラスの抗生物質は、ＭＲＳＡなどのグラム陽性菌による感染症に対する治療剤として使用することができる。【選択図】  図１
2017533187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｌ−Ｄ（Ｉ）
［式中、
Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はインドリルであり、それぞれ１〜３個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロ−イミダゾールであり；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、前記フェニル又は前記二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが５−インドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが１，２，４−オキサジアゾールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃがフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが任意選択で置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄがフェニル、４−ＣＦ３−フェニル、又は４−Ｆ−フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化１】
2017533187.tif 000054
［式中、
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロ−イミダゾールであり；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、前記フェニル又は前記二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2017533187.tif 000055
［式中、
破線が２つの共役二重結合を形成し、Ｘ１及びＸ２を含む環がピラゾリル環、イミダゾリル環、又はピロリル環を形成するように、Ｘ１は、ＣＨ又はＮＨであり、Ｘ２は、Ｃ又はＮであり、Ｑは、Ｈ又は存在せず；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロ−イミダゾールであり；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、前記フェニル又は前記二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸ、ＲＸ１、及びＲＸ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
【化３】
2017533187.tif 000056
［式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロ−イミダゾールであり；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、前記フェニル又は前記二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｖ）：
【化４】
2017533187.tif 000057
［式中、
Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はインドリルであり、それぞれ１〜３個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、前記フェニル又は前記二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、前記フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＶＩ）：
【化５】
2017533187.tif 000058
［式中、
Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はインドリルであり、それぞれ１〜３個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロ−イミダゾールであり；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）：
【化６】
2017533187.tif 000059
［式中、
Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はインドリルであり、それぞれ１〜３個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロ−イミダゾールであり；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
ＲＸ、ＲＸ１、ＲＸ２、及びＲＸ３はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2017533187.tif 000060
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、４位が任意選択で置換された２−ピロリル、４位が任意選択で置換された３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、又は５−インドリルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが１，２，４−オキサジアゾールである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃが任意選択で置換されたフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃが任意選択で置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃが任意選択で置換された二環式複素環である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＬがＯ又はＳである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｄが−Ｆ又は−ＣＦ３で置換されたフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＸＩ）：
【化８】
2017533187.tif 000061
［式中、
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、ハロ、ニトロ、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ≡Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ≡Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、又はシクロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロ、又はニトロであり；
ｎは、１又は２であり；
或いは、Ｒ１及びＸはそれらが結合するフェニル環とともに、窒素含有５員環を形成し；
Ｙは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ３である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＸＩＩ）：
【化９】
2017533187.tif 000062
［式中、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ３である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙ基が、それが結合するフェニル環の酸素に対して、パラである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１３又は請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２５】
グラム陽性菌を請求項１〜１３又は請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それによって細菌の増殖を阻害することを含む、グラム陽性菌の増殖を阻害する方法。
【請求項２６】
接触が、ヒト又は動物においてｉｎ  ｖｉｖｏで実施される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
グラム陽性菌が、エンテロコッカス属又はブドウ球菌属のグラム陽性菌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
グラム陽性菌感染症を治療するための又はグラム陽性菌の増殖を阻害するための、請求項１〜１３又は請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
グラム陽性菌が、エンテロコッカス属又はブドウ球菌属のグラム陽性菌である、請求項２６に記載の使用。
【請求項３０】
化合物が、
【化１０】
2017533187.tif 000063
［式中、Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、又は−ＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｎ、又は−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである］又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２０１４年９月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／０５５，６０４号についての米国特許法第１１９条（ｅ）による優先権を主張するものであり、この仮出願は参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
［政府支援］
本発明は国立衛生研究所により授与される助成金番号第ＡＩ０９０８１８の下で政府支援により行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
［発明の背景］
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）は、主なヒトの細菌性病原体であり、医療環境及び市中環境においてよく見られる感染源である。２０１３年のＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）は、継続中の深刻な脅威として優先的な抗生物質耐性黄色ブドウ球菌（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐｒｉｏｒｉｔｉｚｅｄ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）について報告している。２０１１年の記録では、米国における抗生物質耐性細菌及び抗生物質耐性真菌によってもたらされた死者２３，０００名のうち１１，２８５名はＭＲＳＡ感染症に直接起因していたことが示されている。正確な死亡率の計算が難しいため、これらの数字は控えめの推定として与えられたものであり、実際の数はもっと大きいと考えられる。病院及び診療所が負う財務費用を計測するのはさらに困難であるが、２００９年の調査では、手術中に起こったＭＲＳＡ感染症では、追加の処置及び入院の延長に患者１人当たり６０，０００ドルの費用が病院にかかったと推定される。
【０００４】
全体的には、医療状況下における重篤なＭＲＳＡ感染症の症例数は減少している。しかし、過去１０年にわたって、市中関連（ＣＡ）感染症の数は常に上昇してきている。この傾向が継続し、新種の株であるＭＲＳＡが現存の抗生物質にさらなる耐性を示した場合、ＣＤＣは脅威レベルを重大から緊急に上げる意向がある。さらに、ＣＡ−ＭＲＳＡ感染症によって課せられる財務負担は、患者１人当たり７，０７０ドル〜２０，４８９ドル、社会的な年間費用は１４億ドル〜３８億ドルと推定されてきた。これらの理由によって、ＭＲＳＡ感染症の治療のための新しいクラスの抗生物質、とりわけ経口投与可能な抗生物質を発見することは必須である。
【０００５】
ＭＲＳＡ感染症の治療に承認された抗生物質は、バンコマイシン（グリコペプチド）、リネゾリド（オキサゾリジノン）、ダプトマイシン（リポペプチド）、並びに最近では、セフタロリン（β−ラクタム）及びテジゾリド（オキサゾリジノン）である。リネゾリド及びテジゾリドのみが、これらの薬剤のうち経口で生物学的に利用可能である。その上、これらの抗生物質に対する耐性はそれぞれ既知である。したがって、新しいクラスの抗生物質、特に、β−ラクタム抗生物質に耐性を示す細菌を含む、細菌の耐性株に対して効果的な新しいクラスの抗生物質が必要とされる。
【０００６】
［概要］
本発明は、本明細書に記載の化合物及び組成物、並びに化合物及び組成物を使用して、細菌感染症を治療する方法、及び細菌を殺傷するか又は細菌増殖を阻害する方法を提供する。したがって、本発明は式（ＡＩ）：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｌ−Ｄ（ＡＩ）
［式中、
Ａは、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又は複素環であり、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又は複素環は、１〜５個のＲＡ基で任意選択で置換されており；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロ−イミダゾールであり；
Ｃは、フェニル、又は二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環であり、フェニル、又は二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＡ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環（例を挙げると、ピペリジニル）、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、フェニルは、１〜５個のＲＡ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＡはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
Ａがヘテロアリールのとき、ヘテロアリールは任意選択で置換された、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、又はピロールピリジンとすることができ、これらはそれぞれ１〜５個のＲＡ基で任意選択で置換されている。Ａが複素環のとき、複素環は任意選択で置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピリミジン−ジオンとすることができる。
【０００８】
式（ＡＩ）の化合物は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｌ−Ｄ（Ｉ）
［式中、
Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はインドリルであり、それぞれ１〜３個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロイミダゾールであり；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、フェニル又は二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環（例を挙げると、ピペリジニル）、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とすることができる。
【０００９】
Ａに対する１つの特定の値は、５−インドリルである。
【００１０】
Ｂに対する１つの特定の値は、１，２，４−オキサジアゾールである。
【００１１】
Ｃに対する１つの特定の値は、フェニルである。
【００１２】
Ｄに対する１つの特定の値は、任意選択で置換されたフェニルである。Ｄに対する他の特定の値としては、フェニル、４−ＣＦ３−フェニル、又は４−Ｆ−フェニルが挙げられる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１】
2017533187.tif 000003
［式中、
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロイミダゾールであり；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、フェニル又は二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環（例を挙げると、ピペリジニル）、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とすることができる。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2017533187.tif 000004
［式中、
破線が２つの共役二重結合を形成し、Ｘ１及びＸ２を含む環がピラゾリル環、イミダゾリル環、又はピロリル環を形成するように、Ｘ１は、ＣＨ又はＮＨであり、Ｘ２は、Ｃ又はＮであり、Ｑは、Ｈ又は存在せず；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロイミダゾールであり；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、フェニル又は二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸ、ＲＸ１、及びＲＸ２はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とすることもできる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化３】
2017533187.tif 000005
［式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロイミダゾールであり；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、フェニル又は二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とすることもできる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化４】
2017533187.tif 000006
［式中、
Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はインドリルであり、それぞれ１〜３個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｃは、フェニル、二環式ヘテロアリール、又は二環式複素環であり、フェニル又は二環式ヘテロアリール若しくは二環式複素環は、１個又は５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
Ｄは、フェニル、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、フェニルは、１〜５個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
或いは、Ｃが二環式ヘテロアリール又は二環式複素環のとき、−Ｌ−Ｄは存在せず；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とすることもできる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化５】
2017533187.tif 000007
［式中、
Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はインドリルであり、それぞれ１〜３個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロイミダゾールであり；
ＲＸはそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とすることもできる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2017533187.tif 000008
［式中、
Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又はインドリルであり、それぞれ１〜３個のＲＸ基で任意選択で置換されており；
Ｂは、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２−オキサゾール、１，３−オキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、又はジヒドロイミダゾールであり；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
ＲＸ、ＲＸ１、ＲＸ２、及びＲＸ３はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｏ−アリル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、又はシクロアルキル−ＮＲａＲｂ、又は−Ｃ≡Ｃ−ＲＹであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、又は窒素保護基であり；
ＲＹは、−Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はケイ素保護基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とすることもできる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2017533187.tif 000009
の化合物とすることもできる。
【００２０】
任意の該当する式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）において、Ａは、４位が任意選択で置換された２−ピロリル、４位が任意選択で置換された３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、又は５−インドリルとすることができる。
【００２１】
任意の該当する式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）において、Ｂは１，２，４−オキサジアゾールとすることができる。
【００２２】
任意の該当する式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）において、Ｃは任意選択で置換されたフェニルとすることができる。Ｃに関する他の特定の値は、任意選択で置換された二環式ヘテロアリールである。Ｃに関するさらなる特定の値は、任意選択で置換された二環式複素環である。
【００２３】
任意の該当する式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）において、ＬはＯとすることができるか、又はＬはＳとすることができる。
【００２４】
任意の該当する式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）において、Ｄはフェニル或いは−Ｆ又は−ＣＦ３で置換されたフェニルとすることができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化８】
2017533187.tif 000010
［式中、
Ｒ１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、ハロ、ニトロ、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ≡Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ≡Ｃ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、又はシクロアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロ、又はニトロであり；
ｎは１又は２であり；
或いは、Ｒ１及びＸはそれらが結合するフェニル環とともに、窒素含有５員環を形成し；並びに
Ｙは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ３である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とすることもできる。式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化９】
2017533187.tif 000011
［式中、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、又はＣＦ３である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とすることができる。Ｙ基は、それが結合するフェニル環の酸素に対して、パラとすることができる。他の実施形態において、Ｙは、それが結合するフェニル環の酸素に対して、オルトとすることができるか又はメタとすることができる。
【００２６】
本明細書で例示される式において、基、部分、又は置換基が、芳香族環又は複素環式芳香族の可変部位に位置するように示されるとき、構造の結合の可変特性（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｏｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）は構造の基礎を与え、芳香環の特定の炭素又はヘテロ原子のいずれかでの結合を示すように描かれることを意図する。また、基又は部分が１つ又は複数の任意選択の置換基（例を挙げると、ＲＸ基）を含むことができるとき、その置換基は、ピロリル環、ピラゾリル環、イミダゾリル環、又はインドリル環の任意の利用可能な価電子結合部などの、基又は部分の任意の利用可能な位置に位置することができる。
【００２７】
本発明はまた、上記の式うちのいずれか１つの化合物を薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明はまた、グラム陽性菌を本明細書に記載の化合物又は組成物と接触させることを含む、グラム陽性菌を殺傷するか又はグラム陽性菌の増殖を阻害する方法を提供し、その方法によって細菌は殺傷されるか又は細菌増殖は阻害される。接触は、ヒト又は動物においてｉｎ  ｖｉｖｏで、或いはｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えばアッセイで実施することができる。グラム陽性菌は、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属又はブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属のグラム陽性菌とすることができる。特定の実施形態において、細菌はブドウ球菌属の薬物耐性株である。特定の特有の実施形態において、細菌はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株である。
【００２９】
したがって、本発明は、本明細書に記載の式の新規の化合物、本明細書に記載の式の化合物を合成するための中間体、並びに本明細書に記載の式の化合物の調製方法を提供する。本発明はまた、他の有用な化合物を合成するための中間体として有用である、本明細書に記載の式の化合物を提供する。本発明は、ヒトなどの哺乳動物における細菌感染症の治療に有用な医薬品を製造するための、本明細書に記載の式の化合物の使用を提供する。
【００３０】
本発明は、薬物療法に使用するための、本明細書に記載の組成物の使用を提供する。薬物療法により、細菌感染症を治療することができる。本発明はまた、哺乳動物における疾患、例えばヒトにおける細菌感染症を治療する医薬品を製造するための、本明細書に記載されるような組成物の使用を提供する。医薬品は、薬学的に許容される、希釈剤、賦形剤、又は担体を含むことができる。
【００３１】
下記の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の実施形態又は種々の態様をさらに立証するために含まれる。場合によっては、本発明の実施形態は、添付の図面を、本明細書で示される詳細な説明と組み合わせて参照することによって最も理解することができる。説明及び添付の図面は、本発明の、特定の具体的な例又は特定の態様を強調することができる。しかし、実施例又は態様の一部を本発明の他の実施例又は態様と組み合わせて使用することができることは、当業者であれば理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】マウスに２０ｍｇ／ｋｇで単回ｉｖ投与及びｐｏ投与した後の、７５ｂの薬物動態の図である（１時点当たりｎ＝３）。
【図２−１】化合物及び阻害データの表である。ＭＨはミュラーヒントンブロス、ＢＳＡはウシ血清アルブミンである。
【図２−２】図２−１に続く図である。
【図２−３】図２−２に続く図である。
【図２−４】図２−３に続く図である。
【図２−５】図２−４に続く図である。
【図２−６】図２−５に続く図である。
【図２−７】図２−６に続く図である。
【図２−８】図２−７に続く図である。
【図２−９】図２−８に続く図である。
【図２−１０】図２−９に続く図である。
【図２−１１】図２−１０に続く図である。
【図２−１２】図２−１１に続く図である。
【図２−１３】図２−１２に続く図である。
【図２−１４】図２−１３に続く図である。
【図２−１５】図２−１４に続く図である。
【図２−１６】図２−１５に続く図である。
【図２−１７】図２−１６に続く図である。
【図２−１８】図２−１７に続く図である。
【図２−１９】図２−１８に続く図である。
【図２−２０】図２−１９に続く図である。
【図２−２１】図２−２０に続く図である。
【図２−２２】図２−２１に続く図である。
【図２−２３】図２−２２に続く図である。
【図２−２４】図２−２３に続く図である。
【図２−２５】図２−２４に続く図である。
【図２−２６】図２−２５に続く図である。
【図２−２７】図２−２６に続く図である。
【図２−２８】図２−２７に続く図である。
【図２−２９】図２−２８に続く図である。
【図２−３０】図２−２９に続く図である。
【図２−３１】図２−３０に続く図である。
【図２−３２】図２−３１に続く図である。
【図２−３３】図２−３２に続く図である。
【図２−３４】図２−３３に続く図である。
【図２−３５】図２−３４に続く図である。
【図２−３６】図２−３５に続く図である。
【図２−３７】図２−３６に続く図である。
【図２−３８】図２−３７に続く図である。
【図２−３９】図２−３８に続く図である。
【図２−４０】図２−３９に続く図である。
【図２−４１】図２−４０に続く図である。
【図２−４２】図２−４１に続く図である。
【図２−４３】図２−４２に続く図である。
【図２−４４】図２−４３に続く図である。
【図２−４５】図２−４４に続く図である。
【図２−４６】図２−４５に続く図である。
【図２−４７】図２−４６に続く図である。
【図２−４８】図２−４７に続く図である。
【図２−４９】図２−４８に続く図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、新たに発見されたオキサジアゾールクラスの抗生物質を提供する。オキサジアゾールは、細胞壁の生合成を傷害し、かつメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）並びにバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌及びリネゾリド耐性黄色ブドウ球菌を含む細菌である黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌に対して活性を示す。例えば、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（化合物７５ｂ）は、ＭＲＳＡ感染症のモデルマウスにおいて有効であり、長い半減期、大きい分布容積、かつ低いクリアランスを示した。抗生物質７５ｂは、殺菌性であり、かつ経口で生物学的に利用可能である。さらに、このクラスの抗生物質は、ＭＲＳＡなどのグラム陽性菌による感染症に対する治療剤として使用することができる。
【００３４】
定義
明細書及び特許請求の範囲を明白にかつ一貫して理解できるように、下記の定義を含める。本明細書において列挙される用語は、下記の意味を有する。本明細書において使用される他のすべての用語及び語句は、当業者が理解できるような、それらの通常の意味を有する。こうした通常の意味は、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ第１４版、Ｒ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、２００１などの専門用語辞書を参照することによって得ることができる。
【００３５】
本明細書において「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、その他に対する指示対象は、記載された実施形態が固有の態様、特長、構造、部分、又は特性を含むことができるが、あらゆる実施形態が態様、特長、構造、部分、又は特性を必ずしも含むものではないということを示す。さらに、このような語句は、必ずしもそうとは限らないが、本明細書の他の一部で言及される同一の実施形態を指す。さらに、固有の態様、特長、構造、部分、又は特性が実施形態と関連して記載されるとき、こうした態様、特長、構造、部分、又は特性が他の実施形態に影響すること又は関連することは、明示的に記載されてもされていなくとも、当業者の知識の範囲内である。
【００３６】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかに別の内容が示されることがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「１つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に対する指示対象は複数のその化合物を含み、したがって化合物Ｘは複数の化合物Ｘを含む。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択の要素を除外するよう起草できることをさらに留意されたい。そのため、この記述は、本明細書に記載のあらゆる要素と関連して「唯一の（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などの排他的専門用語を使用するための先行詞として、及び／又は請求項の要素を列挙するか若しくは「否定的（ｎｅｇａｔｉｖｅ）」限定を使用するための先行詞として機能するよう意図される。
【００３７】
「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」という用語は、この用語が関連する、項目のうちの任意の１つ、項目の任意の組み合わせ、又はすべての項目を意味する。「１つ又は複数の（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」及び「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」という語句は、詳細には、その用途の文脈を読むときに、当業者によって容易に理解される。例えば、その語句は１、２、３、４、５、６、１０、１００、又は列挙される下限値より約１０倍、約１００倍、若しくは約１０００倍大きい任意の上限値を意味することができる。例えば、フェニル環の１つ又は複数の置換基は１〜５個を指し、又は例えば、フェニル環が２置換されている場合、１〜４個を指す。
【００３８】
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、指定された値の±５％、±１０％、±２０％、又は±２５％の変動を指すことができる。例えば、いくつかの実施形態において、「約５０（ａｂｏｕｔ  ５０）」％は４５〜５５％の変動を有することができる。整数の範囲に関して、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、その範囲の各端における、列挙された整数を上回る及び／又は下回る１つ又は２つの整数を含むことができる。本明細書において特に指示がない限り、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、個々の成分、組成、又は実施形態の機能性に関して同等である、列挙された範囲に近い値、例を挙げると重量％を含むことを意図する。約という用語は、本段落において上記で論じられるように列挙された範囲の端点を変更することもできる。
【００３９】
当業者によって理解されるであろうように、すべての数は、成分量、分子量などの特性、反応条件などを表すすべての数を含み、近似値であり、かつすべての場合において「約（ａｂｏｕｔ）」という用語によって任意選択で修飾されるものとして理解される。これらの値は、当業者によって、本明細書における説明の教示を利用し、得ようと努められる所望の特性に応じて変えることができる。こうした値は、これらの各試験計測値において見られる標準偏差から必然的に生じるばらつきを本質的に含むことも理解されたい。
【００４０】
当業者によって理解されるであろうように、任意のかつすべての目的のため、詳細には書面による説明を提供するという点から、本明細書において列挙されるすべての範囲は、任意のかつすべての可能な部分範囲及びその部分範囲の組み合わせ、並びに範囲を構成する個々の値、詳細には整数も含む。列挙される範囲（例を挙げると、重量％又は炭素基）は、範囲内に各特定の値、整数、少数、又は同一のものを含む。任意の列記された範囲は十分な記載として容易に認識することができ、範囲は少なくとも等しくなるよう、２個、３個、４個、５個、又は１０個に分割することが可能である。非限定例として、本明細書において論じられる各範囲は、下３分の１、中間３分の１、及び上３分の１などに容易に分割することができる。また当業者によって理解されるであろうように、「〜まで（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「〜を上回る（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「〜を下回る（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」、「〜を超える（ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ）」、「又は複数の（ｏｒ  ｍｏｒｅ）」などのすべての言語は、列挙された数を含み、これらの用語は、上記で論じられるような部分範囲にその後分割することができる範囲を指す。同様に、本明細書において列挙されるすべての割合も、広範な割合の範囲に入るすべての部分割合を含む。したがって、ラジカル、置換基、及び範囲に関して列挙された特定の値は、例示のみのためであり、ラジカル及び置換基に関する他の定義された値又は定義された範囲内の他の値を除外するものではない。
【００４１】
また、メンバーが、マーカッシュ群などの一般的な方式で群を作る場合、本発明は全体として列記された群全体のみではなく、個々の群のそれぞれのメンバー及び主群のすべての可能な部分群を含むことは、当業者であれば容易に理解するであろう。さらに、あらゆる目的のために、本発明は主群のみではなく、群のメンバーのうちの１つ又は複数を欠く主群も含む。さらに本発明は、列挙された群のメンバーのうちの任意の１つ又は複数の明確な除外を想定する。したがって、列挙された要素、種類、又は実施形態のうちの任意の１つ又は複数が範疇又は実施形態から除外される可能性がある場合、例えば明確な否定的限定における使用のために、ただし書きを開示されたこのような範疇又は実施形態のいずれかに適用することができる。例えば、本明細書に記載の式のＲ基（例を挙げると、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＸ、ＲＹなど）は、Ｈ基、ＯＨ基、ハロ基又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩを含む特有のハロ基、ニトロ基、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）基、メトキシ基、メチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ニトリル基、或いはＲ基の定義において列挙される任意の他の基などの特定の基を詳細には除外することができる。除外は１つのＲ基からすることができ、他からすることはできない。除外は、式のうちの１つのアリール環又はフェニル環における特定のオルト、メタ、又はパラ位を対象とすることもできる。したがって、式は、既知の化合物を除外することができ、及び／又は本発明の特定の実施形態に選択されない。
【００４２】
「接触（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」という用語は、触れる行為、接触する行為、又は直近若しくは近傍まで移動する行為を指し、細胞レベル又は分子レベルで、例を挙げると、溶液中、反応混合物中、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、例えば、生理学的反応、化学反応、又は物理的変化を引き起こすこと含む。
【００４３】
「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、疾患、障害、及び／又は状態を治療するため、或いは列挙された効果をもたらすために有効な量を指す。例えば、有効量は、治療される状態又は症状の進行又は重症度を低下させるために有効な量とすることができる。治療有効量の決定は、とりわけ本明細書において提供される詳細な開示の点から、十分に当業者の能力の範囲内である。「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、例を挙げると、宿主において疾患又は障害を治療又は予防するために或いは疾患又は障害の症状を治療するために有効である、本明細書に記載の化合物の量又は本明細書に記載の化合物を組み合わせた量を含むことを意図する。したがって、「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、所望の効果を与える量を一般的には意味する。
【００４４】
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、（ｉ）疾患、病理学的状態又は医学的状態を阻害すること、或いはそれらの進行を妨げること、（ｉｉ）疾患、病理学的又状態又は医学的状態を緩和すること、及び／又は（ｉｉｉ）疾患、病理学的状態又は医学的状態と関連する症状を軽減することを含む。「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療される状態又は症状の進行又は重症度を減少させること、抑えること、又は回復させることを含むことができる。そのため、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、必要に応じて医学的投与及び／又は治療的投与を含むことができる。
【００４５】
「感染症（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」という用語は、複製しかつ増加し、局部細胞の損傷、毒の放出、又は細胞内での病原菌抗体反応による疾患の原因となる、病原菌（例を挙げると、細菌）が宿主へ侵入すること指す。本明細書に記載の化合物及び組成物は、グラム陽性菌感染症、例えば、ヒトなどの哺乳動物における感染症の治療に使用することができる。
【００４６】
「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、及び「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」という用語は、疾患、感染症、状態、又は細胞群の増殖又は進行を、遅くすること、止めること、又は回復させることを指す。阻害は、例えば、有効量の本明細書に記載の抗菌化合物又は抗菌組成物で治療しないか又は接触させない場合に生じる増殖又は進行と比較して、例えば、約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９９％を上回ることとすることができる。
【００４７】
ラジカル、置換基、及び範囲に関して以下に列記される特定の値は、例示のみのためであり、ラジカル及び置換基に関して他の定義された値又は定義された範囲内の他の値を除外するものではない。一般用語は、それらの種類をそれぞれ含む。例えば、ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを含み、かつ明示的にそれらとすることができる。
【００４８】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、例えば１〜２０個の炭素原子、多くの場合、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を有する分岐の又は非分岐の炭化水素を指す。例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル（イソ−プロピル）、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルなどが挙げられる。アルキルは、非置換であっても、又は例えば以下に記載の置換基で任意選択で置換されていてもよい。アルキルは、任意選択で、部分的に又は完全に不飽和とすることもできる。そのため、特定の実施形態において、アルキル基の列挙は、アルケニル基又はアルキニル基の両方を任意選択で含むことができる。上記で記載されかつ例示されるように、アルキルは一価の炭化水素ラジカルとすることができるか、又はそのラジカルが用いられる文脈に応じて二価の炭化水素ラジカル（すなわち、アルキレン）とすることができる。
【００４９】
アルキルは、１つ又は複数のアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナト、スルファモイル、スルフィンアモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘで任意選択で置換されていてもよく、式中、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシである。アルキルには、１つ又は複数の非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、イミノ（−Ｎ（Ｈ）−）、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボニルジオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボキシラト（−ＯＣ（＝Ｏ）−）、イミノ（Ｃ＝ＮＨ）、スルフィニル（ＳＯ）、又はスルホニル（ＳＯ２）が任意選択で割り込むことができる。さらに、アルキルは任意選択で、少なくとも部分不飽和であるとすることができ、それによってアルケニルを提供することができる。
【００５０】
「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、直鎖、第二級、第三級、又は環状の炭素原子を含む、Ｃ２〜Ｃ１８炭化水素を指す。例としては、これらに限定されるものではないが、エチレン又はビニル（−ＣＨ２＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。上記で記載されかつ例示されるように、アルケニルは一価の炭化水素ラジカルとすることができるか、又は二価の炭化水素ラジカル（すなわち、アルケニレン）とすることができる。
【００５１】
アルケニルは、１つ又は複数のアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナト、スルファモイル、スルフィンアモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘで任意選択で置換されていてもよく、式中、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシである。さらに、アルケニルには、１つ又は複数の非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、イミノ（−Ｎ（Ｈ）−）、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボニルジオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボキシラト（−ＯＣ（＝Ｏ）−）、イミン（Ｃ＝ＮＨ）、スルフィニル（ＳＯ）、又はスルホニル（ＳＯ２）が任意選択で割り込むことができる。
【００５２】
「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、単環（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）又は縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ）を有する、例えば、３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。シクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、又はアダマンチル、ピネニルなどの多環構造が挙げられる。シクロアルキル基は一価又は二価とすることができ、例えば、１つ又は複数のアルキル基によって任意選択で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、１つ又は複数の不飽和部位を任意選択で含むことができ、例えば、シクロアルキル基は、例えば、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルなど、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を含むことができる。
【００５３】
「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」という用語は、アルキル−Ｏ−基を指し、式中、アルキルは本明細書において定義されるとおりである。好ましいアルコキシ基としては、例を挙げると、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００５４】
アルコキシは、１つ又は複数のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナト、スルファモイル、スルフィンアモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘで任意選択で置換されていてもよく、式中、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシである。
【００５５】
「アシル（ａｃｙｌ）」基という用語は、カルボニル部分を含む基を指し、基はカルボニル炭素原子を介して結合する。カルボニル炭素原子は他の炭素原子にも結合し、他の炭素原子は、アルキル基、アリール基、アリールアルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基などの一部とすることができる。カルボニル炭素原子が水素原子に結合するという特別な場合、基は「ホルミル（ｆｏｒｍｙｌ）」基であり、用語としてのアシル基は本明細書において定義される。他の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ピリジルアセチル基、シンナモイル基、及びアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子へ結合する炭素原子を含む基がハロゲンを含む場合、基は「ハロアシル（ｈａｌｏａｃｙｌ）」基と呼ばれる。例は、トリフルオロアセチル基である。アシルオキシ基は酸素へ結合したアシル部分であり、置換基を形成することができる。
【００５６】
「アミノ（ａｍｉｎｏ）」という用語は−ＮＨ２を指す。「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語に関して本明細書において定義されるように、アミノ基は任意選択で置換されていてもよい。「アルキルアミノ（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）」という用語は−ＮＲ２を指し、式中、少なくとも１つのＲはアルキルであり、他方はアルキル又は水素である。「アシルアミノ（ａｃｙｌａｍｉｎｏ）」という用語はＮ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒはそれぞれ独立に、水素、アルキル、又はアリールである。本明細書に記載の種々のＲ基は、種々の実施形態において、アミノ基、アルキルアミノ基、又はアシルアミノ基とすることができる。
【００５７】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（又は「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、Ｃ−アミド基、すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基、及びＮ−アミド基、すなわち−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基をそれぞれ指す。さらに、アミド基としては、これらに限定されるものではないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）及びホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられる。
【００５８】
「アルカノイル（ａｌｋａｎｏｙｌ）」又は「アルキルカルボニル（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）」という用語は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、既に定義されているようにアルキル基である。
【００５９】
「アシルオキシ（ａｃｙｌｏｘｙ）」又は「アルキルカルボキシ（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）」という用語は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは既に定義されているようにアルキル基である。アシルオキシ基の例としては、これらに限定されるものではないが、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、及びペンタノイルオキシが挙げられる。上記で定義されるような任意のアルキル基は、アシルオキシ基を形成するために使用することができる。「アルコキシカルボニル（ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（又は「ＣＯＯＲ」）を指し、式中、Ｒは既に定義されているようにアルキル基である。
【００６０】
「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、親芳香族環系の単一の炭素原子から少なくとも１つの水素原子を除去することにより誘導された、芳香族炭化水素基を指す。ラジカル結合部位は、親環系の飽和炭素原子又は不飽和炭素原子とすることができる。アリール基は環状骨格内に、６〜２０個の炭素原子、例えば、約６〜１０個の炭素原子を有することができる。アリール基は、単環（例を挙げると、フェニル）又は縮合（融合）多環を有することができ、少なくとも１つの環は芳香族（例を挙げると、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル、又はアントリル）である。典型的なアリール基としては、これらに限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられる。アルキル基に関して記載されているように、アリールは非置換でもよく、又は任意選択で置換されていてもよい。
【００６１】
アリールは、１つ又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナト、スルファモイル、スルフィンアモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘで任意選択で置換されていてもよく、式中、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシである。
【００６２】
「アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）」及び「アリールアルコキシ（ａｒｙｌａｌｋｏｘｙ）」という用語は、酸素原子へ結合したアリール基、及びアルキル部分で酸素原子へ結合したアリールアルキル基をそれぞれ指す。例としては、これらに限定されるものではないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、及びベンジルオキシが挙げられる。「アロイル（ａｒｏｙｌ）」という用語はアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００６３】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語は、１個、２個、又は３個の芳香族環を含み、かつ芳香族環内に少なくとも１つの窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を含む、単環系、二環系、又は三環系を指す。「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」の定義で記載されているように、ヘテロアリールは非置換であってもよく、又は例えば１つ又は複数の、特に１〜３個の置換基で置換されていてもよい。典型的なヘテロアリール基は、１つ又は複数のヘテロ原子に加えて、２〜２０個の炭素原子を環骨格内に含む。
【００６４】
ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されるものではないが２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンノリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。１つの実施形態において、「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語は、炭素、及び非過酸化物酸素、硫黄、及びＮ（Ｚ）から独立に選択される、１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含む、５個又は６個の環原子を含む単環式芳香族環を表わし、式中、Ｚは存在しないか、或いはＨ、Ｏ、アルキル、アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、それから誘導される約８〜１０個の環原子のオルト融合した二環式複素環、特に、ベンズ誘導体、又はプロピレンジラジカル、トリメチレンジラジカル、若しくはテトラメチレンジラジカルをベンズ誘導体に縮合することにより誘導されるものを表わす。
【００６５】
ヘテロアリールは、１つ又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナト、スルファモイル、スルフィンアモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘで任意選択で置換されていてもよく、式中、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシである。例えば、任意のインドリル環の窒素は、Ｎ−置換されて、Ｎ−アルキルインドリル化合物、Ｎ−メチルインドリル化合物、又はＮ−保護基インドリル化合物とすることができる。ヘテロアリールは、以下の置換基の定義に記載されているような置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、酸素、窒素、及び硫黄の群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、アルキル又はＣ（＝Ｏ）ＯＲｂで任意選択で置換されている、飽和環系又は部分不飽和環系を指し、式中、Ｒｂは水素又はアルキルである。典型的な複素環は、酸素、窒素、及び硫黄の群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む、単環式基、二環式基、又は三環式基である。複素環基は、環へ結合したオキソ基（＝Ｏ）を含むこともできる。複素環基の非限定例としては、１，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピぺラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、及びチオモルホリンが挙げられる。複素環は任意選択で二価ラジカルとすることができ、それによってヘテロサイクレンが得られる。
【００６７】
複素環は、１つ又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナト、スルファモイル、スルフィンアモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘで任意選択で置換されていてもよく、式中、Ｒｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシである。複素環は、以下の置換基の定義に記載されているような置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
窒素複素環及び窒素ヘテロアリールの例としては、これらに限定されるものではないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、並びにＮ−アルコキシ窒素含有複素環が挙げられる。
【００６９】
「ハロ（ｈａｌｏ）」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。同様に、「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００７０】
「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、本明細書において定義されるような１〜４個のハロ基によって置換された、本明細書において定義されるようなアルキルを指し、ハロ基は同一でも又は異なっていてもよい。代表的なハロアルキル基としては、例として、トリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロヘプチルなどが挙げられる。
【００７１】
「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」を用いた表現で示される基の、１つ又は複数の（例を挙げると、１個、２個、３個、４個、又は５個、いくつかの実施形態において、１個、２個、又は３個、及び他の実施形態において１個又は２個）の水素原子が「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」で置き換えられていることを示す。置換基は、示された基（複数可）から選択したもののうちの１つとすることができるか、又は当業者に既知の適切な基とすることができるが、ただし置換される原子の通常の原子価は超えず、さらに置換することによって安定な化合物がもたらされる。適切な置換基としては、例を挙げるとアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アロイル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環スルフィニル、複素環スルホニル、ホスフェート、スルフェート、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシル（アルキル）アミン、及びシアノが挙げられる。さらに、適切な置換基は、例を挙げると−Ｘ、−Ｒ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲとすることができ、式中、Ｘはそれぞれ独立に、ハロゲン（「ハロ（ｈａｌｏ）」）：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、（アリール）アルキル（例を挙げると、ベンジル）、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、複素環、複素環（アルキル）、又は保護基である。当業者によって容易に理解されるであろうように、置換基がケト（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）などであるとき、その結果、置換される原子上の２つの水素原子が置き換えられる。いくつかの実施形態において、上記の置換基のうちの１つ又は複数は、置換される基の置換基に対して可能性がある値（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｖａｌｕｅｓ）の群から除外される。
【００７２】
保護基
本発明の化合物は、１つ又は複数の適切な保護基をさらに含むことができる。「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、ｓｐ中心へ結合するときに、ヒドロキシル、窒素、又は他のヘテロ原子をそれらの基において生じる望ましくない反応から保護し、しかも、従来の化学的ステップ又は酵素的ステップによって除去し、アルキン基、ヒドロキシル基、窒素基、又は他のヘテロ原子基などの「非保護」部分を再構築することができる、任意の基を指す。用いられる特定の除去可能な基は、種々の合成経路において、他の基と多くの場合交換可能である。特定の除去可能な保護基としては、例えば、アリル保護基、ベンジル保護基、アセチル保護基、クロロアセチル保護基、チオベンジル保護基、ベンジリジン保護基、フェナシル保護基、メチルメトキシ保護基、ケイ素保護基（「シリルエーテル（ｓｉｌｙｌ  ｅｔｈｅｒｓ）」）（例を挙げると、トリメチルシリル（ＴＭＳ）保護基、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）保護基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）保護基、又はｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）保護基）、及びヒドロキシル又は他の部分へ化学的に導入し、その後、化学的方法又は酵素的方法のいずれかによって、生成物の性質に適した緩和な条件下で選択的に除去することができる任意の他の基などの従来の置換基が挙げられる。
【００７３】
多くの保護基及び相当する化学的開裂反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１、ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」、この文献は参照により本明細書にその全体が組み込まれるものとする）に記載される。Ｇｒｅｅｎｅには、多くの窒素保護基、例えば、アミド形成基が記載されている。特に、第１章、保護基：概要、１〜２０頁、第２章、ヒドロキシル保護基、２１〜９４頁、第４章、カルボキシル保護基、１１８〜１５４頁、及び第５章、カルボニル保護基、１５５〜１８４頁を参照のこと。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）も参照のこと。この文献は参照により本明細書にその全体が組み込まれるものとする。本発明の方法とともに用いることができるいくつかの特有の保護基を、以下で論じる。
【００７４】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８頁）に記載されている典型的な窒素保護基及び酸素保護基としては、ベンジルエーテル、シリルエーテル、スルホン酸エステルを含むエステル、炭酸塩、硫酸塩、及びスルホン酸塩が挙げられる。例えば、適切な窒素保護基又は酸素保護基としては、置換メチルエーテル；置換エチルエーテル；ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル；置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリル、ジフェニルメチル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニル−ジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニル−メチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；シリルエーテル（シリルオキシ基）（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリル）；エステル（ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、コロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート））；カルボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカルボネート）；補助開裂を伴う基（２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、各種のエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ホスホロジアミデート、ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート）；及びスルホン酸塩（硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、ベンジルスルホン酸塩、トシラート、トリフラート）を挙げることができる。
【００７５】
１つ又は複数の置換基を含む、本明細書に記載の基のいずれかに関しては、当然ながら、それらの基は立体的に実現困難及び／又は合成的に実現不可能である任意の置換又は置換パターンを含まないことが理解される。さらに、本開示の発明の主題の化合物は、その化合物を置換することで生じるすべての立体化学的異性体を含む。
【００７６】
本明細書に記載の化合物の選択された置換基は、ある反復度（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｄｅｇｒｅｅ）まで存在する。これに関連して、「反復置換基（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」とは、置換基がそれ自体の他の事例を列挙できることを意味する。そのような置換基の反復的性質のため、理論的には、任意の所与の請求項において数多く存在することができる。医薬品化学及び有機化学の分野における当業者は、そのような置換基の総数が、意図する化合物の所望の特性によって合理的に制限されることを理解する。そのような特性としては、例としてかつ限定ではないが、分子量、溶解度、又はｌｏｇＰなどの物理的特性、意図する標的に対する活性などの適用特性、及び合成の容易性などの実用的特性が挙げられる。
【００７７】
反復置換基は、開示された発明の主題の意図された態様である。医薬品化学及び有機化学の分野における当業者は、そのような置換基の多用途性を理解している。反復置換が、開示される発明の主題の請求項において存在する程度まで、総数は上述のように決定されるであろう。
【００７８】
「薬学的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔｓ）」という用語は、イオン化合物を指し、非イオン親化合物はその酸性塩又は塩基性塩を作ることによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたものを挙げることができる。有機酸から調製される塩としては、酢酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ベヘン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、イセチオン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メシラート又はメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、トルエンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩などを挙げることができる。特定の化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の概説に関しては、例を挙げると、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６（１）、１〜１９頁を参照のこと。この文献は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７９】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般的には、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を適切な化学量論量の塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中或いは２つの混合液中で反応させることによって調製することができる。一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水媒質が好ましい。多くの適切な塩の列記は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２００５）で見い出される。
【００８０】
「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」という用語は、その固体構造と結びついた１つ又は複数の溶媒分子を有する固体化合物を指す。溶媒和物は、固体化合物が溶媒から結晶化されるときに形成することができ、１つ又は複数の溶媒分子は固体結晶マトリックスの不可欠な一部となる。本明細書に記載の式の化合物は、溶媒和物、例えば、エタノール溶媒和物とすることができる。他のタイプの溶媒和物は水和物である。「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、その固体構造又は結晶構造と分子レベルで密に結びついた１つ又は複数の水分子を有する固体化合物を同じく指す。水和物は特有のタイプの溶媒和物である。水和物は、化合物が水中で固化又は結晶化するときに形成することができ、１つ又は複数の水分子は固体結晶マトリックスの不可欠な一部となる。本明細書に記載の式の化合物は、水和物とすることができる。
【００８１】
「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」という用語は、ヒトの摂取に適するにもかかわらず薬理学的に不活性な物質を指し、本発明の剤形において賦形剤の役割を果たす。希釈剤は、広範囲な実際の用量のＡＰＩが組み込まれた典型的なサイズの錠剤を調製することができるように、本発明の剤形においてＡＰＩを希釈する役割を果たす。
【００８２】
「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」という用語は剤形の成分を指し、医学的活性はないが、ＡＰＩを希釈する役割を果たし、患者の胃内で錠剤が分散することを助け、錠剤を固め、かつ分解に対してＡＰＩを安定化させるような他の機能の役割を果たす。
【００８３】
オキサジアゾール抗生物質
我々は、オキサジアゾールクラスの抗生物質の発見を最近記載した（Ｏ’Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４、１３６、３６６４〜３６７２頁）。このクラスのリード化合物は、ＭＲＳＡのペニシリン結合タンパク質２ａ（ＰＢＰ２ａ）に対する潜在的阻害剤のｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ検索から得られた。ＰＢＰはβ−ラクタム抗生物質の標的である。細胞壁の生合成を阻止するため、β−ラクタムによるＰＢＰの阻害は殺菌性である。β−ラクタム系抗生物質に対する耐性は広範囲にわたるが、抗生物質の標的としてのＰＢＰの重要性は失われていない。我々は、ＰＢＰは依然として抗生物質に対して価値のある標的であることを論じ、この酵素に対する新しいクラスの非β−ラクタム系阻害剤をこの試みにおいての発見しようと務めた。
【００８４】
ＺＩＮＣライブラリから１２０万個の化合物をｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ検索し、かつスコア化（ｓｃｏｒｉｎｇ）することにより、生存細菌とスクリーニングに対して最も有力な化合物を選択し、購入した。我々は、組み換えタンパク質の代わりに、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）及びＥＳＫＡＰＥのパネルに対して抗生物質である化合物を最初にスクリーニングすることによって、最初からレベルを高く設定した。ＥＳＫＡＰＥパネルは、大部分の院内感染症の原因となる細菌の集合である、エンテロコッカスフェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクターバウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、及びエンテロバクター属種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）からなる。スクリーニングのためのこの戦略は、細菌に対して活性を有さないと思われる任意の化合物を容易に消去し、このようにして検索は合理化された。この検索により、リードオキサジアゾール１（スキーム１、このスキームは環文字表記及びオキサジアゾール環ナンバリングシステム（ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を示す）の発見がもたらされた。
【００８５】
【化１０】
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【００８６】
種々の新しいオキサジアゾール化合物を合成することによって、オキサジアゾール抗生物質の構造空間を研究することが本明細書に記載される。そして、これらの良好な抗ＭＲＳＡ活性を示した番号の化合物を、細菌パネルに対してスクリーニングした。他の取り組みにおいて、発見プロセスを合理化するために、有望な化合物を感染症のＭＲＳＡ腹膜炎モデルマウスへ直接与えた。１４β−ラクタム系抗生物質及びリネゾリドに関して、このモデルは、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とＥＤ５０（５０％の動物を感染症から救う有効用量）の間に優れた相関関係を示した。これは簡易な感染症の動物モデルであり、４８時間以内に１００％の致死率をもたらす。有効性を示すと思われる化合物は、論理的な薬物動態（ＰＫ）特性を必然的に示すはずである。この手法により、早期にｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有する化合物を識別することによってリード最適化が速められた。その後、動物の生存をもたらした化合物は、構造空間周辺での更なる合成による最適化に関して、並びにＰＫの改善、代謝の減少、及び哺乳動物細胞に対する毒性の欠如などの特質に関して、さらに詳細に研究された。オキサジアゾール１（スキーム１）の環Ａは、こうした更なる研究のための絶好の機会を提供する。これらの取り組みは、１２０個の合成環Ａ誘導体によって試験されたように、オキサジアゾールのＳＡＲをもたらした。
【００８７】
合成
このＳＡＲ試験の焦点は、オキサジアゾールリード物質（ｌｅａｄ）の環Ａ内の構造の変形であった。この環は、１，２，４−オキサジアゾール部分の５位に結合しており、このクラスの多くの有効な抗生物質の生成において多用途であることが立証された。ジフェニルエーテル部分（環Ｃ及び環Ｄ）を、４−フルオロベンゾニトリル（２）又は４−ヨードベンゾニトリル（３）のいずれかと、適切な対応するフェノール（４ａ、４ｂ、又は４ｃ、スキーム２）と反応させることによって得た。
【００８８】
【化１１】
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【００８９】
化合物１４、１５、及び２８は、塩化アシルから調製され、化合物４０はメチルエステルから調製され、残りのすべては対応するカルボン酸から調製された。芳香族置換は、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０〜１００℃で、ウルマンカップリングは、ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン・ＨＣｌ、１，４−ジオキサン、９０℃で行った。
【００９０】
典型的には、２とのカップリングは芳香族求核置換を経由して行い、３との反応はウルマンカップリングを用いて達成した。ジフェニルエーテルの芳香族環に対する我々の変形は、最小限であり、環Ｄの４位におけるフルオロ基又はトリフルオロメチル基での置換を伴うのみであった。環Ｄのパラ置換、詳細にはＤ環の２通りの変形は、代謝安定性の改善及びクリアランスの低下に有益であることが立証された。ニトリル５ａ、５ｂ、及び５ｃを、ヒドロキシルアミンを用い、エタノールで還流しながら、対応するＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミド６ａ、６ｂ、及び６ｃにそれぞれ変換した。
【００９１】
オキサジアゾール（構造に関してはスキーム１に示す）の左側部分には、最終的には環Ａ及びオキサジアゾール環のＣ５になるはずである、対応するカルボン酸を用いて出発することによって（少数の例外を含む）アクセスした（スキーム２を参照のこと）。出発物質を、塩化オキサリル又塩化チオニルのいずれかを用いて反応させることによって、対応する塩化アシルへ変換した。出発材料としては、いくつかの安息香酸誘導体（７〜２８）及びさまざまなヘテロ原子含有カルボン酸（２９〜５６）が挙げられる。リード化合物１及び少数の近似の類似体の生物学的分析により、環Ａの４位の水素結合供与体は黄色ブドウ球菌に対する活性に一般的には有益であることが確立された。したがって、フェノール性ヒドロキシルはいくつかの異なる保護された誘導体（７〜１６）を用いて保持されたが、４−アミノ基（アニリンに対する）は、対応する４−ニトロ安息香酸誘導体（１７〜２１）を用いて出発することによってアクセスし、後で窒素官能基を還元した。我々は、前駆体２２〜２８によって例示されるような、フェニル環の４位におけるいくつかの他の置換基の効果も検討した。
【００９２】
ヘテロ原子含有出発材料としては、いくつかのピラゾール（２９〜３４）、ピロール（３５、３６）、イミダゾール３７、トリアゾール（３８、３９）、インドール４０、インダゾール（４１、４２）、ピロロピリジン４３、ピリジン（４４〜４８）、いくつかの脂肪族誘導体（４９〜５３）、保護アミノ酸（５４、５５）、及びピリミジン５６が挙げられる。これらの大部分の前駆体は市販されているが、カルボン酸９、１２、１３、２０、２７、及び５２、並びに塩化アシル１４及び１５は合成しなければならない（手順は以下の実施例で与えられる）。一度入手してから、塩化アシルを６ａ、６ｂ、又は６ｃとピリジン／トルエン又は１，４−ジオキサンで還流しながら反応させ、１，２，４−オキサジアゾールを生成した。
【００９３】
これらの即時に得られた（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ）オキサジアゾール生成物の多くは、さらなる合成操作（保護基の除去、ニトロ還元、金属触媒によるカップリング、アミンの置換、その他）が行われ、誘導体の構造多様性が広げられた。これらの反応は以下の実施例に記載される。
【００９４】
構造活性関係（ＳＡＲ）
前述の大腸菌を加えたＥＳＫＡＰＥの細菌パネルに対する抗菌性スクリーニングを用いて、合成オキサジアゾール化合物のＳＡＲを研究した。１２０個の合成サンプルは、リード物質である１，２，４−オキサジアゾール（スキーム１中の環Ａ）の５位に修飾を含むが、３位は４置換ジフェニルエーテル部分として一定を維持した（スキーム３）。オキサジアゾールは、グラム陽性菌に対して活性を示す。
【００９５】
我々は、この試験のために、黄色ブドウ球菌に対する活性を特別に検討した。ＳＡＲは、スクリーニングの目的で、標準的なメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）株である黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２９２１３に対して最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を計測することによって評価した。活性が高い化合物（ＭＩＣ≦８μｇ／ｍＬ）をスキーム３に示し、活性が低い化合物をスキーム４に示す。環Ｄの４位の置換基は、水素、トリフルオロメチル、又はフッ素であった（スキーム３）。こうした修飾により、以下で論じられるいくつかの特有の場合を除いて、化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性にわずかな効果が与えられた。しかし、４位をトリフルオロメチル又はフッ素で置換すると、クリアランスの低下及び優れた代謝安定性がもたらされ、それによって、ＰＫ特性が改善された。
【００９６】
【化１２】
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【００９７】
【化１３】
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【００９８】
スキーム３及び４において、Ａ環内の官能基（長方形内に示す）が変化させ、一連の合成化合物を生成したが、Ｙは示される３つの置換基に限定した。スキーム３に示される高活性化合物（ＭＩＣ≦８μｇ／ｍＬ）とともに、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２９２１３に対して計測されたＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）を示す。化合物６０ｂ、６０ｃ、６５ｂ、６６ｂ、７５ｂ、及び７６ｂには、以下で論じられるｉｎ  ｖｉｖｏ評価を行った。化合物５７ｂは化合物１と同じであり、後の本文では化合物１と称する。
【００９９】
環Ａのフェノール部分又はアニリン部分を特定の複素環で置き換えると、抗菌活性が改善された。４−ハロゲン置換ピラゾール（６０ａ〜ｃ、６１ａ〜ｂ、６２ａ〜ｃ）を導入すると、１μｇ／ｍＬ以上のＭＩＣ値が維持された。ピラゾリル化合物はＮＯ２置換基（６３ａ〜ｃ）及びＮＨ２（６４ｂ）置換基も４位に許容したが、アミンにイソプロピル基を導入すると（６５ａ〜ｂ）、ＭＩＣはさらに０．５μｇ／ｍＬに低下した。最も低く観察されたＭＩＣ値である０．２５μｇ／ｍＬは、エチニル置換誘導体６６ｂから得られた。他のｓｐ−混成官能基置換基（６７ｂ及び６８ｂ）も良好な活性を維持した。
【０１００】
３−ヒドロキシル基（６９ｂ〜ｃ）を加えると活性が保持され、フェノール（７０ａ〜ｃ及び７１ｂ〜ｃ）及びアニリン（７２ｂ、７３ａ〜ｂ）の３位及び５位にフッ素原子を加えると、活性の有意な損失を避けることができたが、１，２，４  オキサジアゾールとフェノール環（７４ａ）の間にさらなるメチレンスペーサーを加えると、ＭＩＣが８μｇ／ｍＬに上昇した。良好な活性を保持した他の複素環置換基は、インドリル化合物（７５ａ〜ｃ）、イミダゾリル化合物（７６ｂ）、置換ピリジニル化合物（７７ｂ〜ｃ）、及びニトロ置換ピロリル化合物（７８ｂ）であった。
【０１０１】
水素結合供与性のフェノール基及びアニリン基をアリールハロゲンで置き換えると（８０ａ〜ｂ、８１ｂ〜ｃ）、活性の損失がもたらされ、他の水素結合受容性アリール部分（８２ａ〜ｂ、８４ｃ）で置換しても同様であった。興味深いことに、４−Ｈ及び４−ＣＦ３置換化合物（５８ａ〜ｂ）のＭＩＣ値が低いにもかかわらず、ビフェニルエーテルに４Ｆ置換基を有するアニリン誘導体（５８ｃ）は、抗生物質活性を有さなかった。２位又は３位のヒドロキシル基への変化（９５ａ、９６ａ、９７ａ）も含めて、他のすべての置換アリール系（８７ｂ〜ｃ、８８ｃ、８９ｃ、９０ｃ、９１ｃ、９２ｃ、９３ｂ）は有意な活性を示さなかった。非置換ピラゾール（１０２ｂ〜ｃ）には活性がみられず、第二級アミン系に見られる活性は、さらに大きい直鎖アルキル置換基又は環状アルキル置換基（１０４ｂ、１０５ｂ、１０６ｂ、１０７ｂ）或いはアシル化（１０８ｂ、１０９ｂ）までには及ばなかった。アリール部分を単純なヒドロキシル（１１２ａ）又はメチル（１１３ａ）で完全に置き換えると、活性は消失し、１，２，４−オキサジアゾール環と水素結合供与基の間のスペーシング基（ｓｐａｃｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）の活性に対する重要性が強調される。他の複素環式芳香族置換基のいずれかを導入しても活性は観察されなかった（１１４ａ、１１５ａ、１１６ｂ、１１７ｂ、１１８ｃ、１１９ｃ、１２０ｂ〜ｃ、１２１ｂ〜ｃ、１２２ｂ〜ｃ、１２３ｂ〜ｃ、１２４ａ、１２５ｂ〜ｃ、７８ｃ、１２６ｃ、１２７ｃ）。
【０１０２】
不活性４−Ｆジフェニルエーテル置換アニリン（５８ｃ）で観察された同様の傾向において、活性４−ＣＦ３誘導体（７６ｂ）と比較して４−Ｆジフェニルエーテル置換イミダゾール誘導体（７６ｃ）は活性を示さなかった。こうした場合における、４位ジフェニルエーテル置換基の活性に対する効果は、まだ解明されていない。飽和環状置換基を有するいくつかの誘導体も合成されたが、活性は低かった（≧３２μｇ／ｍＬ）（１２８ａ、１３２ａ、１３３ｂ、１３４ｂ、１３５ｂ、１３６ａ、１３７ａ）。
【０１０３】
グラム陽性微生物に対する活性
化合物６０ｂ、６０ｃ、６５ｂ、６６ｂ、７５ｂ、及び７６ｂをグラム陽性微生物のパネルに対して評価した。ピラゾールは、バンコマイシン耐性株を含む、黄色ブドウ球菌ＭＳＳＡ（ＡＴＣＣ  ２９２１３）株及びＭＲＳＡ（ＡＴＣＣ  ２７６６０、ＮＲＳ１１９、ＶＲＳ１、及びＶＲＳ２）株に対して活性を示した（表１）。ピラゾールは黄色ブドウ球菌  ＮＲＳ１２０及び他のグラム陽性微生物に対して活性を示さなかった。ピラゾールをインドール（７５ｂ）で置き換えると、グラム陽性微生物に対する活性スペクトルが広がった。インドール７５ｂの活性は、フェノール誘導体１の活性と類似していた（以下の表１を参照のこと）。
【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
表１に関して：ａはＭＩＣ試験の精度をモニターするための品質対照株（ｑｕａｌｉｔｙ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｒａｉｎ）であり；ｂはｍｅｃＡ陽性であって、メチシリン、オキサシリン、及びテトラサイクリンに対して耐性を示し、バンコマイシン及びリネゾリドに対して感受性を示し；ｃはｍｅｃＡ陽性であって、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、オキサシリン、ペニシリン、及びリネゾリドに対して耐性を示し；ｄはミシガン州由来のバンコマイシン耐性ＭＲＳＡ（ｖａｎＡ）臨床単離株であり；ｅはペンシルベニア州由来のバンコマイシン耐性ＭＲＳＡ（ｖａｎＡ）臨床単離株であり；ｆはバンコマイシン感受性臨床単離株であり；ｇはバンコマイシン耐性臨床単離株である。
【０１０６】
血漿タンパク結合率
化合物６０ｂ、６０ｃ、６５ｂ、６６ｂ、７５ｂ、及び７６ｂに対するタンパク結合率を、ヒト血漿で平衡透析を用いて測定した。結果を表２に示す。ピラゾール６０ｂ、６０ｃ、６５ｂ、６６ｂ、及びイミダゾール７６ｂのタンパク結合率は、インドール７５ｂのタンパク結合率（９８．２±３．２％）より低かった。血漿タンパク結合率は高かったが、最も高頻度で処方される薬物１５００個のうち４３％は９０％を超えるタンパク結合率を有し、最も処方される薬物１００個のうち１２個は９８％を超える血漿タンパク結合率を有している。ダプトマイシン、オキサシリン、テイコプラニン、リファンピシン、及びクリンダマイシンを含む市販の多くの抗生物質の血漿タンパク結合率は９１％を超えている。
【０１０７】
【表２】
2017533187.tif 000017
【０１０８】
迅速薬物動態（ＰＫ）試験（Ｆａｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  （ＰＫ）  Ｓｔｕｄｉｅｓ）
化合物のＰＫ特性を迅速に確認するため、迅速ＰＫ試験を行った。こうした試験は、少数の時点に対して限られた数の動物（１時点当たりｎ＝２マウス）を用いた化合物の投与を伴う。この試験によって、化合物の予備ＰＫ特性を迅速に比較することが可能になり、従って、完全ＰＫ試験（ｆｕｌｌ  ＰＫ  ｓｔｕｄｙ）は最も有望な化合物（複数可）のみで行われる。すべての化合物は、２０ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内（ｉｖ）に投与した。アルキン置換ピラゾール６６ｂは、最も低いクリアランス及び濃度曲線下面積（ＡＵＣ、表２）によって計測されたように最も高い全身曝露を有した。最も高いクリアランスは６０ｃで観察され、結果として６０ｃは最も低い全身曝露を有した。
【０１０９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性
我々はＨｅｐＧ２細胞を用いたＸＴＴアッセイを使用し、化合物６０ｂ、６０ｃ、６５ｂ、６６ｂ、７５ｂ、及び７６ｂのｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性を評価した（表２）。最も高い毒性が６５ｂで、最も低い毒性がインドール７５ｂで観察された。リード物質１と比較すると、インドール７５ｂの毒性は５分の１であった。
【０１１０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
化合物６０ｂ、６０ｃ、６５ｂ、６６ｂ、７５ｂ及び７６ｂを、感染症の腹膜炎モデルマウスで評価した（表２）。我々は、異種集団を形成するＩＣＲ異形交配株のマウスを使用し、ヒトの状況と類似させ、それによって、抗菌効果の妥当性を確実にした。この感染症の動物モデルは広く使用されており、実行が容易であり、評価項目（死亡又は生存）が迅速に判定され、他の感染症モデルと比較して費用がかからない。さらに、ＭＩＣとＥＤ５０の間の優れた相関が、このモデルを用いた１４β−ラクタム抗生物質で示される（Ｋｒａｔｏｃｈｗｉｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２、６４、１３５５）。腹膜炎感染モデルマウスは、ヒト病原体に対する抗生物質の有効性を評価するための重要なモデル重要なモデルであり続けている。リード物質の経口アベイラビリティーの知識がなくとも有効性をテストすることが可能になるため、我々は最初の有効性試験においてｉｖ投与経路を用いる。評価は２０ｍｇ／ｋｇで行った。最も高い有効性がインドール７５ｂで観察された（表２）。
【０１１１】
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）
化合物７５ｂのＭＢＣを、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２９２１３、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２７７６６０、及びエンテロコッカスフェシウムＮＣＴＣ  ７１７１を用いて測定した。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２９２１３（ＭＳＳＡ株）に関して、ＭＢＣ値はＭＩＣ値と同一であったが、他の２つの株はＭＢＣ値がＭＩＣ値の２倍であった。これらのデータより、化合物７５ｂは細菌増殖を阻害する濃度で殺菌性であることが示された。
【０１１２】
完全ＰＫ試験
インドール７５ｂをｉｖ投与及び経口（ｐｏ）投与した後に、完全ＰＫ試験を行った。この化合物は、腹膜炎感染モデルマウスにおいて最も低いｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性及び最も高い有効性を有していた。結果を表３〜４に要約する。抗生物質７５ｂは、５．６８ｍＬ／分／ｋｇ（肝血流量の１０％を下回る）の低いクリアランス、４．７３Ｌ／ｋｇの高い分布容積、及び９．６時間のｉｖ投与後の終末相半減期で特徴づけられた。経口投与から６時間後に最大濃度が観察され、その後も比較的高濃度が持続された。経口投与後の終末相半減期は長かった（１８．６時間）。７５ｂの９７％の経口アベイラビリティーは高く、化合物１の経口アベイラビリティーと類似していた。抗生物質７５ｂは、１の１３倍の分布容積及び３分の１のクリアランスを有し、１よりもより迅速に吸収された（ｔ１／２ａｂｓは０．８時間対３．３時間）（表４）。したがって、抗生物質７５ｂは１と比較して優れたＰＫ特性を有する。
【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
７５ｂのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
抗生物質７５ｂを、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２７６６０（ＭＲＳＡ）を用いた腹膜炎感染モデルマウスで、ｉｖ投与及びｐｏ投与した後に評価した（表３）。感染から３０分後及び７．５時間後にｉｖ投与及びｐｏ投与した後の平均有効用量（ＥＤ５０）値はそれぞれ７．６ｍｇ／ｋｇ及び１．７ｍｇ／ｋｇであった。経口での優れた有効性は、ｐｏ投与後に抗生物質７５ｂの血漿濃度が持続することに起因した。７５ｂをｉｖ投与した後のＥＤ５０値は１のＥＤ５０値より６倍優れていた。感染から１時間後に単回ｐｏ投与した後の、化合物７５ｂのＥＤ５０も評価した。化合物７５ｂは、リネゾリドのＥＤ５０である２．８ｍｇ／ｋｇと比較して、３．１ｍｇ／ｋｇの優れたＥＤ５０を有し（表３）、１のＥＤ５０より１４倍優れている。これらのデータにより、抗生物質７５ｂは１より有意に優れており、有効性においてリネゾリドに匹敵することが示された。
【０１１６】
要約すると、最近発見されたオキサジアゾールクラスの抗ＭＲＳＡ抗生物質により、これらの細胞壁活性抗生物質の構造空間を検討する機会が与えられた。我々は本研究において、数十個が黄色ブドウ球菌株及びＭＲＳＡ株に対して抗菌活性を示す１２０個の構造変形体を合成しかつ評価することによって、このクラスのＳＡＲを開示した。水素結合を供与する能力を有する特定の複素環は、環Ａにおいて良好に許容される。したがって、４−フェノール類似体（５７ａ〜５９ｂ、６９ｂ〜７１ｃ）及び４−アニリン類似体（７２ｂ〜７３ｂ）は黄色ブドウ球菌に対して活性があるが、リン酸塩（８４ｃ）、スルホンアミド（８７ｂ、８７ｃ）、アミド（８８ｃ）、及びカルボン酸（８９ｃ）などの置換基は活性を低下させるか又は消滅させる。環Ａの水素結合受容性置換基は活性を消失させる（例を挙げると、８０ａ〜８２ｂ、９１ｃ、９３ｂ、９４ａ、９９ａ〜１０１ｃ）。環Ａのフェニル部分を芳香族複素環で置き換えると、場合によっては活性が保持される。インドール（７５ａ〜７５ｃ）及びイミダゾール（７６ｂ）に活性があるように、ハロゲン（６０ａ〜６２ｃ）、ニトロ基（６３ａ〜６３ｃ）、イソプロピルアミノ基（６５ａ、６５ｂ）、又はｓｐ−混成基（６６ｂ〜６８ｂ）で置換されたピラゾールはすべて活性がある。大きい置換基（１０４ｂ〜１１０ｂ）を有するアミノ基を含むピラゾールは、抗菌活性の消失をもたらす。脂肪族複素環（１２８ａ〜１３５ｂ）の抗菌活性が消失するように、ピリジン（１１４ａ、１１５ａ、１２０ｂ〜１２２ｃ）、トリアゾール（１１６ｂ、１１７ｂ）、及びピロール（７８ｃ、１２６ｃ、１２７ｃ）などの複素環式芳香族系の抗菌活性は一般的には消失する。
【０１１７】
環Ａにピラゾールを導入すると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで生存細菌に強力な活性がある化合物が一般的には得られるが、これらの化合物は一般的には細胞毒性もある。したがって、ピラゾール誘導体６５ｂ及び６６ｂは、本明細書において報告される最も活性のある化合物の１つであると同時に、哺乳動物細胞に対して最も高い毒性も示す。ピラゾールをインドールで置き換えると、抗菌活性は保持されると同時に、こうした毒性は回避される。１つの化合物である抗生物質７５ｂは、長い半減期、高い分布容積、及び低いクリアランスとともに優れた有効性をｉｎ  ｖｉｖｏで示す。抗生物質７５ｂは殺菌性であり、経口で９７％が生物学的に利用可能である。このクラスの抗生物質は、こうした困難なヒト病原体による感染症の治療に大いに有望である。
【０１１８】
オキサジアゾール構造活性関係のさらなる分析
この項の化合物のナンバリングは以下のスキーム５〜６及び表５に示される化合物を指し、さらにこの項で繰り返される化合物番号は、上記のスキーム２〜４及び表１〜４、並びに以下の実施例１〜３に記載の化合物に関して上で言及した化合物のナンバリングを指すものではない。
【０１１９】
１，２，４−オキサジアゾールクラスの抗生物質は、詳細には黄色ブドウ球菌に対してグラム陽性活性を示す。我々は、Ｃ環、又はＣ環及びＤ環を変形した５９個の一連の誘導体を合成し、評価して、このクラスの抗生物質の構造活性関係（ＳＡＲ）を定義する。合計で１７個の化合物が黄色ブドウ球菌に対して活性を示した。４個の誘導体を、いくつかのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株を含む１６種類のグラム陽性株のパネルに対して評価した。これらの化合物はグラム陽性菌に対して活性が広範囲である。
【０１２０】
グラム陽性菌である黄色ブドウ球菌はヒトに対する片利共生生物であり、人口の３０％の皮膚及び粘膜に存在する。黄色ブドウ球菌は院内感染の主な原因であり、最も多くかつ重篤な院内感染は入院患者の菌血症及び心内膜炎である。この微生物は、多くの異なるクラスの抗生物質に対して耐性を示すようになってきている。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）と称される株に特に関心がもたれるが、この株は、黄色ブドウ球菌による感染症の治療に歴史的に選ばれてきた薬剤である大抵のβ−ラクタム系抗生物質に広く耐性を示す。黄色ブドウ球菌感染症を治療する新規の抗生物質の新しい活性の発見はあったが、抗生物質耐性変異体の出現は不可避であり、こうした微生物に対して効果的な新規のクラスの抗生物質の検索が必要とされている。
【０１２１】
１，２，４−オキサジアゾールクラスの抗生物質は、阻害のために細胞壁を標的とし、良好なｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性及びｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示し、経口で生物学的に利用可能である。本明細書に記載の１，２，４−オキサジアゾールは、代表的な化合物１によって示されるように、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤとして表わされる４つの環から一般的にはなる。
【０１２２】
【化１４】
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【０１２３】
Ａ環の水素結合供与体は抗菌活性を高める。フェノール、アニリン、及びピラゾールなどの水素結合能力を有するいくつかの複素環は許容される。しかし、この部位における、スルホンアミド、アミド、及びカルボン酸などのいくつかの置換基は抗菌活性を低下させるか又は不活性にする。Ａ環の水素結合受容体は好ましくない。図のように、Ａ環のインドールに活性があるように、ハロゲン置換基を有するすべてのピラゾールに活性がある。脂肪族複素環を有する変形体が活性を失うように、ピリジン、トリアゾール、及びピロールなどの複素環式芳香族系を有する他の変形体は一般的には活性を失う。
【０１２４】
５９個の一連のさらなるオキサジアゾール類似体の我々の調製及び評価を、本明細書において概説する。一般的には、上記化合物１に示される分子の右側（すなわち、Ｃ環及びＤ環）の抗菌活性に対する構造多様性の効果を検討することを、誘導体で試みた。融合環変形体を含む多様な類似体が、環Ｃ又は環Ｃ及び環Ｄを変形させるために選択された（以下のスキーム６を参照のこと）。これらの試験により、このクラスの抗菌薬に対する構造活性関係（ＳＡＲ）がさらに定義される。
【０１２５】
このライブラリの一般的な合成は、スキーム５に示される方法論に従った。融合したＣ環及びＤ環を有するニトリル中間体は、一般的には市販されている（例２６及び３３）。ニトリル中間体２〜５０が、１，２，４−オキサジアゾール誘導体を形成するための鍵であった。ビフェニルエーテルフラグメントは、ウルマン反応又は芳香族置換によって形成することができる。ウルマン反応は、ヨウ化アリールとフェノールの間で、ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン・ＨＣｌ下、９０℃で行う。フッ化アリールとフェノールの間の芳香族求核置換は、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて達成された。入手したニトリル２〜５０を用いて、ニトリルとヒドロキシルアミンの間のエタノール中での反応からアミドキシムが容易に生成された。標準的な条件下で、塩化アシルをアミドキシムと、ピリジン存在下、還流下で反応させると、鍵となる１、２、４−オキサジアゾール中間体が得られた。保護基を除去すると最終化合物が得られた。例えば、Ｂｏｃ基は酸へ曝露することによって除去し、ベンジルの脱保護はＢＢｒ３の存在下で実施した。
【０１２６】
【化１５】
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【０１２７】
芳香族置換条件は、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０〜１００℃であり；ウルマン反応条件は、ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン・ＨＣｌ、１，４−ジオキサン、９０℃である。
【０１２８】
【化１６】
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【０１２９】
これらの化合物を、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３を含むＥＳＫＡＰＥの細菌パネルに対して最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより、抗菌活性に関してスクリーニングした。活性化合物はＭＩＣ値が８μｇ／ｍＬ以下の化合物として表わされ、合成化合物１７を含んでいた。ＭＩＣデータ及びそれに対応する構造をスキーム６に列記する。
【０１３０】
【化１７】
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【化１８】
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【０１３１】
環Ｃの官能基を変化させて、こうした系統の合成化合物を生成し、Ｙは示された３個の示された官能基（ｅｎｔｉｔｉｅｓ）に限定した。ＭＩＣ値はμｇ／ｍＬで計測した。活性化合物（スキーム６のパートＡ）は８μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【０１３２】
すべての活性誘導体（５１ａ〜６７ａ）はＡ環としてフェノール部分を有する。化合物５１ａ及び５２ａはＭＩＣ値が２μｇ／ｍＬであり、同じ抗菌効力を示し、このことは、電子求引性基である塩素と電子供与性ヒドロキシルはどちらも良好に許容されたことを示した。Ｒ１位及びＲ２位における、ヨウ素、フッ素、及びニトロ基などの他の置換基は、同一の傾向を示した。興味深いことに、Ｒ２にＮＨ２基を有する化合物６８ａは抗菌活性を全く有さない。Ｒ１位とＲ２位の間でＮＯ２基が入れ替わった５５ａと５８ａの間で、抗菌活性にわずかな違いが観察された（ＭＩＣ＝４μｇ／ｍＬ対ＭＩＣ＝８μｇ／ｍＬ）。それどころか、Ｒ１とＲ２の間でアジドの位置を変えるとき、一方の化合物（５３ａ）は活性が立証され、他方（６９ａ）は不活性であった。興味深いことに、置換基としての塩素は、Ｒ１位とＲ２位（５２ａ及び７０ａ）の間で反対の傾向を示した。架橋酸素を硫黄で置き換えても、化合物６１ａ、６２ａ、６３ａ、及び６５ａの活性は変わらない。また、ＮＨ基によって酸素を置換すると（６４ａ）活性は保持されるが、ＭＩＣ値に関しては２倍の作用があった。酸素をＮＨで置き換えると（８５ａ）不活性になるように、酸素がＣＨ２によって置換された化合物８６ａは不活性になったことに留意されたい。同一の位置のＣＯ、ＳＯ、及びＳＯ２基は同じように作用し、活性の損失をもたらした（８７ａ、８９ａ、及び９０ａ）。より極性のあるピペリジン誘導体６７ａは活性があった（ＭＩＣ＝８μｇ／ｍＬ）。
【０１３３】
ピペリジン（９３ａ）又はピペラジン（１０２ａ）を導入するための他の試みでは、活性化合物を生成することができなかった。ピリジン環を有する化合物７４ａ〜７６ａは活性がなかった。ＭＩＣが８μｇ／ｍＬであり、活性を示した５９ａ及び６０ａを除いて、融合したＣ環及びＤ環を有する化合物の大部分が不活性であった。５９ａ及び６０ａは。異性化合物５９ａ及び６０ａは同一の活性を示し、このことによりインドール窒素に対する位置が異なっていても抗菌活性に影響を及ぼさないことが示された。インドール窒素をＯ、Ｓ、又はＮＢｎによって置換すると、不活性化合物が得られた（７１ａ、７２ａ、及び７３ａ）。本明細書において上述したように、Ａ環として４−クロロピラゾール又はインドール、並びにＣ環及びＤ環に対してビフェニルエーテルを有するいくつかの誘導体は、強力な抗菌活性を有する。しかし、本試験で調製され、Ｃ環及びＤ環が融合した変形体は、活性化合物とはならなかった。
【０１３４】
このＳＡＲの試みは５９個の化合物のライブラリーに基づいており、オキサジアゾール抗生物質に関するいくつかの重要な所見が確立された。これらの所見は、（ｉ）Ｃ環の構造を変形すると、抗菌活性を支持することができ；（ｉｉ）Ｃ環とＤ環の間の架橋部分で酸素を硫黄に置換すると、一般的には許容することができるが、同一の部位で他の部分に置換すると弊害がもたらされ；（ｉｉｉ）環Ｃ及び環Ｄを融合させ、Ａ環としてフェノールを有すると、活性は保持され；（ｉｖ）Ａ環がピラゾール又はインドールのいずれかの場合、Ｃ環を変形すると活性は消失する；ということである。
【０１３５】
抗生物質５１ａ〜５３ａ及び６３ａを、抗生物質耐性株を含む１６種類のグラム陽性菌のより大きいパネルで評価した（表５）。これらの株の特性を表の脚注に示す。これらの化合物は、こうした多くの主なグラム陽性細菌性病原体菌に対して広範囲の活性を一般的に示す。
【０１３６】
【表５】
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【０１３７】
したがって、われわれは、Ｃ環又は融合したＣ環及びＤ環が修飾された一連の１，２，４−オキサジアゾール類似体の、設計、合成、及びグラム陽性菌に対する抗菌活性を記載した。本試験は、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ検索及びスクリーニングから明らかになったこうした新規のクラスの抗菌薬の構造特性を定義する。代表的な化合物の選択されたスペクトルデータを以下の実施例４に提供する。
【０１３８】
本明細書における開示と組み合わせて使用することができる有用な化合物、組成物、方法、及び技術は、米国特許第９，０４５，４４２号（Ｍｏｂａｓｈｅｒｙら）に記載され、この明細書は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１３９】
本発明の方法
本明細書に記載の化合物をアロステリック部位へ結合させると、β−ラクタム系抗生物質によってＰＢＰ２ａを不活性化しやすくすることができる。さらに、本明細書に記載の化合物はβ−ラクタムとともに相乗効果を与えることができる。さらに、この相乗効果により、旧世代の（ｏｂｓｏｌｅｔｅ）β−ラクタム系抗生物質をＭＲＳＡの治療において復活させることができる。したがって、本発明は、ＭＲＳＡなどの細菌感染症の治療に対して相乗的な組み合わせであり得る、２つ以上の抗生物質の組成物を提供する。
【０１４０】
本発明の実施形態は、本明細書に記載の化合物を用いて、細菌を殺傷する方法又は細菌増殖を阻害する方法を提供する。１つの実施形態において、細菌を含む原料を準備することと、原料を、本明細書に記載の式の化合物などの少なくとも１つの本明細書に記載の化合物と、個々に又は他の抗菌化合物と組み合わせて接触させることとを含む、細菌増殖を阻害する方法が提供される。１つの実施形態において、ヒト又は動物における細菌感染症は、本明細書に記載の化合物を投与することによって治療することができる。他の実施形態において、細菌は本明細書に記載の化合物と、例えば抽出されたサンプル又は試験サンプルにｉｎ  ｖｉｔｒｏで接触させることができる。いくつかの実施形態において、グラム陽性菌、特にグラム陽性菌のＰＢＰを効果的に殺傷することができるか又は阻害することができる。特定の実施形態において、エンテロコッカス属及び／又は黄色ブドウ球菌の株は、効果的に殺傷することができるか又は阻害することができる。他の実施形態において、これらに限定されるものではないが、ヒト結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｅｓ）、又は他の菌などの他の細菌株を標的とすることができる。
【０１４１】
本明細書の記載の化合物は、ＰＢＰ２ａのアロステリック部位へ結合し、活性部位の開放をもたらすことができる。ＰＢＰ２ａの活性部位は普段は閉じているため、β−ラクタム系抗生物質はその部位へ結合できないことから、ＭＲＳＡに対して活性を示さない。本明細書に記載の化合物はＰＢＰ２ａのアロステリック部位へ結合し、活性部位の開放をもたらすことができるため、β−ラクタムを含む他の抗菌剤とともに、相乗的に作用することができる。したがって、本化合物は、細菌感染症の効果的な治療に関する、現在使用されていないβ−ラクタム系抗生物質を復活させるための新たな戦略を公開する。
【０１４２】
したがって、本発明は、本明細書に記載の式の化合物又は本明細書に記載の特有の化合物を含む組成物を、第２の抗菌剤と組み合わせて提供する。細菌感染症の治療のために本明細書に記載の化合物と組み合わせるときに、相乗的に作用することができる１つのクラスの抗菌剤は、β−ラクタム系抗生物質である。本明細書に記載の化合物と組み合わせることができる１つの特有の抗菌剤は、セフタロリンである。細菌感染症の治療のために本明細書に記載の化合物と組み合わせるときに、相乗的に作用することができる他のクラスの抗菌剤としては、アミノグリコシド、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、マクロライド、ポリミキシン、グリシルサイクリン、及びリンコサミドが挙げられる。
【０１４３】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗菌剤としては、これらに限定されるものではないが、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリン、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシルセフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ダプトマイシン、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが挙げられる。
【０１４４】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができるさらなる抗菌剤としては、これらに限定されるものではないが、セフェピム或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグなどのセファロスポリン；アズトレオナム又はカルモナム或いはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグなどのモノバクタム；チゲサイクリン或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグなどのグリシルサイクリン；これらに限定されるものではないが、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含むアミノグリコシド；これらに限定されるものではないが、イミペネム、ビアペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、パニペネム、ＰＺ−６０１、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含むカルバペネム；これらに限定されるものではないが、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びそれら薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含むマクロライド；これらに限定されるものではないが、レポフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含むフルオロキノロン；ピペラシリン或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグなどのアシルアミノペニシリン；タゾバクタム或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ；ダプトマイシン或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが挙げられる。
【０１４５】
２つの抗菌剤は一緒に投与することができるか、又は連続的に投与することができる。種々の実施形態において、本明細書に記載の化合物及び第２の抗菌剤、例えば上記に列挙されるものは、単回投与又は複数回投与で約１ｍｇ〜２０ｇ／日の併用用量を投与することができる。他の実施形態において、併用用量は約１０ｍｇ〜１０ｇ／日に及ぶことができる。さらに他の実施形態において、併用用量は約２０ｍｇ〜５ｇ／日に及ぶことができる。特定の実施形態において、併用用量は約３０ｍｇ〜２ｇ／日に及ぶことができる。特定の特有な実施形態において、１日併用用量は、約２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、２４５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２５５０ｍｇ、２６００ｍｇ、２６５０ｍｇ、２７５０ｍｇ、２８００ｍｇ、２８５０ｍｇ、２９００ｍｇ、２９５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ又は１０ｇとすることができる。
【０１４６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグは、病原菌に感染したヒト又は動物の体重で、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量で投与することができる。さらに他の実施形態において、１日用量は約５〜３０ｍｇ／体重ｋｇに及ぶことができる。いくつかの実施形態において、１日用量は約２０ｍｇ／体重ｋｇとすることができる。いくつかの実施形態において、１日用量は単回用量で、例えば、２４時間毎に投与することができる。他の実施形態において、１日用量は２〜６分割用量で、例えば４時間、６時間、８時間、又は１２時間毎に投与することができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグは、単回投与又は複数回投与で１日当たり約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲の用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグは、単回投与又は複数回投与で１日当たり約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ及び１８００ｍｇを投与することができる。例えば、本明細書に記載の化合物或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの１日用量は、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、又は約１２００ｍｇとすることができる。治療期間は、例えば、５日〜７日の間、５日〜１０日の間、５日〜１４日の間、又は５日〜２１日の間とすることができる。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、細菌感染症は、これらに限定されるものではないが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、地域感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＣＡＭＲＳＡ）、バンコマイシン中等度感受性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（ＭＲ−ＣｏＮＳ）、バンコマイシン中等度感受性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＶＩ−ＣｏＮＳ）、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ペニシリン耐性株［ＰＲＳＰ］及び多剤耐性株［ＭＤＲＳＰ］を含む）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、化膿連鎖球菌、並びにエンテロコッカスフェカリスを含むグラム陽性菌を原因とすることができる。特定の実施形態において、細菌感染症としては、これらに限定されるものではないが、複雑性皮膚及び皮膚組織感染症（ｃＳＳＳＩ）；地域感染型肺炎（ＣＡＰ）；複雑性虫垂炎、腹膜炎、複雑性胆嚢炎、及び複雑性憩室炎などの複雑性腹腔内感染症；腎盂腎炎などの単純性尿路感染症及び複雑性尿路感染症；並びに呼吸器感染症及び他の院内感染症を挙げることができる。
【０１４９】
医薬製剤
本明細書に記載の化合物は、例えば、化合物を薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と組み合わせることによって、治療用医薬組成物の調製に使用することができる。化合物は塩又は溶媒和物の形態で担体へ添加することができる。例えば、化合物が十分に塩基性又は酸性であり、安定で非毒性の酸塩又は塩基塩を形成する場合、塩として化合物を投与することは適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを形成する酸、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びβ−グリセロリン酸と形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、ハロゲン化物塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む適切な無機塩も形成することができる。
【０１５０】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの十分な塩基性化合物を適切な酸と反応させ、生理学的に許容されるイオン化合物をもたらすことによって、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、又はリチウム塩）或いはアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩）も、類似の方法によって調製することができる。
【０１５１】
本明細書に記載の式の化合物は、医薬組成物として配合し、ヒト患者などの哺乳動物宿主へさまざまな形態で投与することができる。形態は選ばれた投与経路、例を挙げると、経口投与、又は静脈内経路、筋肉内経路、局所経路、又は皮下経路による非経口投与に詳細には適応することができる。
【０１５２】
本明細書に記載の化合物は、不活性な希釈剤又は吸収可能な食用担体などの薬学的に許容されるベヒクルと組み合わせて、全身投与することができる。経口投与の場合、化合物は、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル中に封入するか、錠剤に圧縮するか、又は患者の食事となる食品へ直接組み込むことができる。化合物は１つ又は複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、オブラート（ｗａｆｅｒｓ）など形態で使用することもできる。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を典型的には含む。組成物及び調製物の百分率は変えることができ、与えられる単位剤形の重量の約０．５％〜約６０％、約１％〜約２５％、又は約２％〜約１０％と簡便にはすることができる。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量レベルを得ることができるような量とすることができる。
【０１５３】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、１つ又は複数の下記のもの：ガムトラガカント、アカシア、コーンスターチ、又はゼラチンなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；並びにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むこともできる。スクロース、フルクトース、ラクトース、又はアスパルテームなどの甘味剤；或いはペパーミント香味料、ウィンターグリーン油香味料、又はチェリー香味料などの香味剤を添加することができる。単位剤形がカプセルのとき、カプセルは上記タイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。種々の他の材料が、コーティングとして、又はそうでない場合、固体単位剤形の物理的形態を修飾するために存在することができる。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、糖などでコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、並びにチェリー風味又はオレンジ風味などの香味料を含むことができる。任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、薬学的に許容され、かつ使用量は実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、持続放出調製物及び持続放出デバイスに組み込むことができる。
【０１５４】
活性化合物は、点滴又は注射によって静脈内投与又は腹腔内投与することができる。活性化合物又はその塩の溶液は、非毒性界面活性剤と任意選択で混合された水で調製することができる。分散体は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、又はそれらの混合物、或いは薬学的に許容される油で調製することができる。通常の保存条件下及び使用条件下で、調製物は微生物の増殖を予防するための保存剤を含むことができる。
【０１５５】
注射又は点滴に適した医薬剤形としては、即時調製用の無菌注射溶液又は点滴溶液、或いはリポソーム中に任意選択で封入された分散体に適応した活性成分を含む、無菌水溶液、分散体、又は無菌粉末を挙げることができる。最終的な剤形は、製造条件下及び保存条件下で、無菌であり、液体であり、かつ安定であるべきである。液体担体又は液体ベヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、並びにそれらの適切な混合物を含む、溶媒又は液体分散媒質とすることができる。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散体の場合には必要とされる粒子径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動の予防は、種々の抗菌剤及び／又は抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及び／又はゼラチンによってもたらすことができる。
【０１５６】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒に必要に応じて上記で挙げた種々の他の成分とともに組み込み、任意選択でその後ろ過滅菌することによって調製することができる。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術を含むことができ、その技術により、溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分に加えて活性成分の粉末が得られる。
【０１５７】
局所投与の場合、例を挙げると液体のときに、化合物は純粋な形態で塗布することができる。しかし、活性薬剤は、組成物又は製剤として、例えば、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて皮膚へ投与することが一般的には望ましいであろう。皮膚科学的に許容される担体は、固体、液体などとすることができる。
【０１５８】
有用な固体担体としては、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール、グリコール、又は水−アルコール／グリコール混和物が挙げられ、化合物は、任意選択で非毒性界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解するか又は分散することができる。芳香剤及びさらなる抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の使用に向けた特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸着パッドから塗布するか、絆創膏及び他の包帯剤に含浸させるために使用するか、又はポンプタイプ若しくはエアロゾルスプレーを使用して患部へ噴霧することができる。
【０１５９】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、改変セルロース、又は改変無機材料などの増粘剤を液体担体とともに用い、使用者の皮膚へ直接塗布するための、塗り広げることが可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などに形成することもできる。
【０１６０】
活性薬剤を皮膚へ送達する皮膚科学的組成物の例は当技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，９９２，４７８号（Ｇｅｒｉａ）、米国特許４，８２０，５０８号（Ｗｏｒｔｚｍａｎ）、米国特許第４，６０８，３９２号（Ｊａｃｑｕｅｔら）、及び米国特許第４，５５９，１５７（Ｓｍｉｔｈら）を参照されたい。このような皮膚科学的組成物は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができ、こうした組成物の成分は本明細書に記載の化合物と任意選択で置き換えることができるか、又は本明細書に記載の化合物は組成物へ添加することができる。
【０１６１】
本明細書に記載の化合物の有用な用量は、動物モデルにおいて、それらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性及びｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することによって測定することができる。ヒトに対する有効な用量をマウス及び他の動物において推定する方法は、当技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（Ｂｏｒｃｈら）を参照されたい。治療に使用するために必要とされる化合物或いはその活性塩又は誘導体の量は、特定の化合物又は選択された塩のみではなく、投与経路、治療される状態の特長、並びに患者の年齢及び状態とともに変わり、最終的には担当の医師又は担当の臨床医の裁量となるであろう。
【０１６２】
化合物は、例えば、単位剤形当たり、５〜１０００ｍｇ／ｍ２、簡便には１０〜７５０ｍｇ／ｍ２、最も簡便には５０〜５００ｍｇ／ｍ２の活性成分を含む単位剤形で、簡便には投与することができる。所望の用量は、単回用量で又は分割用量に簡便には含まれ、適切な間隔で、例えば、１日当たり２回、３回、４回、又は５回以上のサブ用量で投与することができる。サブ用量自体は、例を挙げると、いくつかの不連続で不正確に間隔をあけた投与（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｌｏｏｓｅｌｙ  ｓｐａｃｅｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ）にさらに分割することができる。
【０１６３】
本発明は、感染症を有する哺乳動物へ有効量の本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することを伴う、哺乳動物における感染症の治療方法を提供する。哺乳動物としては、霊長類、ヒト、齧歯動物、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、ウシなどが挙げられる。
【０１６４】
感染症を治療するための本発明の化合物の能力は、当技術分野において周知のアッセイを用いて測定することができる。例えば、治療プロトコールの設計、毒性評価、データ分析、細胞殺傷の定量、及び種々のスクリーニングを用いることの生物学的有意性は、既知である。さらに、感染症を治療するための化合物の能力は、本明細書に記載の試験を用いて測定することができる。
【０１６５】
下記の実施例は、上記発明を例示することを意図し、その範囲を制限するものとして解釈するべきではない。当業者であれば、実施例が、本発明を実施することができる多くの他の手段を示唆することを容易に理解するであろう。依然として本発明の範囲内であると同時に、多数の変形及び改変を行えることを理解されたい。
【実施例】
【０１６６】
ＭＩＣ測定の一般的な実験手順及び合成手順のさらなる情報を以下に提供する。選択されたスペクトルデータ及びＥＳＫＡＰＥパネルのグラム陽性微生物に対するそのＭＩＣ値も提供する（図２も参照のこと）。
【０１６７】
略語
ＡＵＣは濃度曲線下面積、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン、ＭＩＣは最小発育阻止濃度、ＭＲＳＡはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ＰＫは薬物動態、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＵＰＬＣは超迅速液体クロマトグラフィー、ＵＶは紫外線である。
【０１６８】
実施例１．非β−ラクタム系抗生物質
Ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏスクリーニング
ＣｈｅｍＤｉｖのＺＩＮＣデータベースの一部から提供された１２０万個の薬物様化合物のライブラリ（Ｉｒｗｉｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２００５、４５、１７７）を、ＰＢＰ２ａ（ＰＤＢ  ＩＤ：１ＶＱＱ）のＸ線構造に対するハイスループットバーチャルスクリーニングのために準備した（Ｌｉｍら、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００２、９、８７０）。タンパク質はＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｗｉｚａｒｄ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ、２００９）を用いて準備した。Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｇｌｉｄｅによってスコア化された上位１０％の化合物をＧｌｉｄｅ−ＳＰ、Ａｕｔｏｄｏｃｋ、Ｇｏｌｄ−ｃｈｅｍｓｃｏｒｅ、Ｇｏｌｄ−ｇｏｌｄｓｃｏｒｅ、及びＧｏｌｄ−ＰＬＰを使用してクロスドッキング（ｃｒｏｓｓ−ｄｏｃｋｅｄ）させた。スコア化された上位２，０００ポーズをそれぞれＧｌｉｄｅ−ＸＰモードを使用して抽出し、精製した。最も優れた２，５００個の化合物を、構造的類似性に従い、階層的クラスタリングを使用してクラスター化した。これらのクラスターの結合ポーズを視覚的に調べた。これらの化合物から、２９個を選択し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性実験用にＣｈｅｍＤｉｖから購入した。
【０１６９】
合成
ｉｎ  ｖｉｖｏ評価のために選ばれた６種の化合物の合成手順を以下に詳述する。これらは他の誘導体を調製するために使用されていた代表的な方法である。最終生成物の純度は、ＨＰＬＣによって確認されたように、一般的には９５％を超えた。詳細な条件はＨＰＬＣの項で提供される。
【０１７０】
メチル１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（４０）
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（０．８４３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３．２１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、及びＮａＨＣＯ３（１．７６ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を、室温で３日にわたってＤＭＦ（２４ｍＬ）中で撹拌し、この時点で水（５０ｍＬ）を混合物へ添加し、ミルク様沈殿を形成させ、この沈殿を酢酸エチル３０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ５０ｍＬで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、懸濁液をろ過した。ろ液を真空中で濃縮乾固すると、灰白色の固体が生成し、この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１０）によって精製すると、白色固体として所望の生成物（０．８２０ｇ、９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９３（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄｔ  Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ  Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５２．０７、１０４．２４、１１０．９４、１２２．１５、１２３．５９、１２４．００、１２５．７２、１２７．６９、１３８．６２、１６８．５０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１７６．０７０６、実測値１７６．０７１０。
【０１７１】
５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６０ｂ）
この化合物は６３ｂと同一の手順を使用して合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）によって精製すると、灰白色粉末として生成物（５８％）が得られた。ｍｐ  １９３〜１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、１３．５８（ｂｒ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１０．８、１１９．８、１２０．６、１２２．６、１２４．８、１２５．１、１２８．３（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１３０．１、１３０．９、１３４．１、１５８．８、１５９．９、１６８．０、１７０．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０７．０５１７、実測値４０７．０５４０。
【０１７２】
５−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６０ｃ）
この化合物は６３ｂと同一の手順を使用して合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：６）によって精製すると、灰白色粉末として生成物（６１％）が得られた。ｍｐ  ２１２〜２１４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７〜７．１３（ｍ，６Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１０．１、１１６．８、１１７．０、１１７．９、１２０．６、１２１．８、１２１．９、１２９．３、１３０．３、１３３．５、１５１．２、１５１．３、１５７．６、１６０．０、１６０．２、１６７．４、１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５７．０５４９、実測値３５７．０５４４。
【０１７３】
５−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６２ｂ）
この化合物は６３ｂの手順に従って合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３．５）によって精製すると、灰白色粉末として化合物６２ｂ（６４．０％）が得られた。ｍｐ  ２２２〜２２５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６０．４、１１９．１、１２０．０、１２２．１、１２２．８、１２４．１、１２４．４、１２５．５、１２７．６（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１２９．４、１３７．４、１３８．３、１５８．１、１５９．２、１６７．３、１７０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３ＩＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９８．９８７３、実測値４９８．９８７９。
【０１７４】
５−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６３ｂ）
４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（３４、０．２４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（２．２ｍＬ、３０．５４８ｍｍｏｌ）へ溶解し、溶液を還流しながら２時間にわたって撹拌した。過剰なＳＯＣｌ２を真空中で蒸発乾固させ、残渣をトルエン（１５ｍＬ）及びピリジン（０．６１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズイミドアミド（６ｂ、０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を環流しながら終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：１）によって精製すると、黄色粉末として表題化合物（０．２０ｇ、４８．０％）が得られた。ｍｐ  ２０４〜２０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２０．０、１２０．５、１２２．２、１２３．５、１２５．０、１２５．３、１２６．２、１２８．３（ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１３０．２、１３３．１、１３４．８、１５９．２、１５９．８、１６８．４、１６９．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１０Ｆ３Ｎ５ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４４０．０５７７、実測値４４０．０５７９。
【０１７５】
３−（３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６４ｂ）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を、丸底フラスコ中の硫黄（０．２２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（７４．４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物へ、室温でゆっくりと添加した。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物６３ｂ（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を上記混合物へ滴下添加してから、６５℃に２．５時間にわたって加熱した。室温に冷却してからすぐに、水（６ｍＬ）及びジエチルエーテル（６ｍＬ）を添加し、混合物を５分にわたって撹拌した。層を分離し、水性部分をジエチルエーテル１２ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２〜２：１）によって精製すると、黄色泡状物として表題化合物（７５．４ｍｇ、８０．０％）が得られた。ｍｐ  １８４〜１８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７〜７．１３（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１８．３、１１９．０、１１９．２、１２２．３、１２４．１、１２６．０、１２６．３、１２７．５（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１２９．５、１３２．４、１５８．６、１５９．２、１６７．３、１７０．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８８．１０１６、実測値３８８．１０１０。
【０１７６】
Ｎ−イソプロピル−３−（３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６５ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中の化合物６４ｂ（７５．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びアセトン（１７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、活性化３Åモレキュラーシーブ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で７日にわたって撹拌した。混合物をセライトろ過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）によって精製すると、粘性油状物として所望の生成物（４４ｍｇ、５３％）が得られた。ｍｐ  １５８〜１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８〜８．２１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２３．２、４７．８、１１６．０、１１９．１、１１９．６、１２２．８、１２２．９、１２５．９、１２６．２、１２７．６（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２９．８、１３５．７、１５８．９、１５９．６、１６７．６、１７０．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３０．１４８５、実測値４３０．１４８９。
【０１７７】
５−（４−エチニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６６ｂ）
化合物１０３ｂ（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及び１０ｍＬＭｅＯＨを丸底フラスコへ入れた。混合物を室温で１７時間にわたって撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）によって精製すると、灰白色粉末として化合物（８４．７ｍｇ、８１％）が得られた。ｍｐ  ２０６〜２０９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．２３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７２．８、８３．１、１１９．２、１１９．８、１２２．５、１２２．９、１２５．６、１２６．０、１２６．４、１２７．６（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２９．９、１５９．１、１５９．５、１６８．５、１６９．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９７．０９０７、実測値３９７．０９１４。
【０１７８】
５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（７５ｂ）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズイミドアミド（６ｂ、１．０２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌し、水素化ナトリウム（６０％、鉱油中、０．１７２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）をフラスコへ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し続け、次いで、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（４０、０．３０２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を環流しながら３．５時間にわたって加熱した。一度溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合液を酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いでろ過し、ろ液を蒸発させると、オレンジ色の残渣が残された。この残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン、９：１）を使用して精製すると、白色固体として所望の生成物（０．１９０ｇ、２６％）が得られた。ｍｐ  １３８〜１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６９（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄｔ  Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．６Ｈｚ  １Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ  ２Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈｚ，１．６Ｈｚ  １Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０４．２２、１１１．９２、１１６．２０、１１８．９０、１１９．７５、１２２．０９、１２２．３２、１２３．４９、１２４．３１（ｑ，Ｊ＝２７２．２Ｈｚ）、１２５．９０（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ）、１２６．２２、１２７．５０（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２８．１９、１２９．７１、１３８．３８、１５８．５６、１５９．７２、１６８．３４、１７７．４０；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９９．９０（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２２．１１１１、実測値４２２．１０７８。
【０１７９】
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（７６ｂ）
化合物を６３ｂに使用された手順に従って合成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４〜１：１．５）によって精製すると、灰白色粉末として生成物（７２．０％）が得られた。ｍｐ  ２４３〜２４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、１３．００（ｂｒ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１９．２、１１９．８、１２２．４、１２２．５、１２４．１、１２４．４、１２６．３、１２７．７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２９．４、１３８．３、１５８．０、１５９．２、１６７．２、１７２．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７３．０９０７、実測値３７３．０９１１。
【０１８０】
３−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（４−（（トリメチルシリル）エチニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０３ｂ）
化合物６２ｂ（０．１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコへ入れ、無水ＴＨＦ５ｍＬをフラスコへ添加した。エチニルトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２１．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．００ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を上記混合物へ添加した。得られた溶液を還流しながら５時間にわたって加熱した。反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：６）によって精製すると、白色泡状物として生成物（０．１４ｇ、７９．５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．３２（ｓ，９Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１、９３．７、１００．８、１０５．５、１１９．２、１１９．７、１２２．６、１２２．９、１２５．６、１２６．０、１２６．４、１２７．６（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２９．９、１３５．６、１３８．５、１５９．１、１５９．４、１５９．５、１６８．５、１６９．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６９．１３０３、実測値４６９．１３３６。
【０１８１】
迅速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
使用された装置は、オートサンプラー、ＵＶ／ＶＩＳ検出器、ＬＣポンプ、ＮＣＩ  ９００  Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ、及び６００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｌｉｎｋ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｓｅｒｉｅｓ  ２００  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ウォルサム、マサチューセッツ州、米国）であった。サンプルは、Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８分析カラム（５．０μｍ、４．６ｍｍ内径×２５０ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、サンタクララ、カリフォルニア州、米国）で分析した。移動相は、水／０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びアセトニトリル／０．１％ＴＦＡの１：１混合液を用いた流速１．０ｍＬ／分での１０分にわたる定組成溶出からなり、溶出液はＵＶ検出器（検出窓は２５０〜２５５ｎｍに設定）によってモニターした。
【０１８２】
実施例２．一般的な実験手順及びスペクトルデータ
塩化ベンゾイル及びヘテロアリールアシルクロライドの一般的な合成手順
種々の塩化ベンゾイルの一般的な合成手順は、例えば、Ｏ’Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４、１３６、３６６４〜３６７２頁によって既に記載されている。ヘテロアリールアシルクロライドに関しては、カルボン酸（１．０当量）を塩化チオニル（２５当量）へ溶解し、混合物を還流しながら２．５時間にわたって加熱した。過剰な塩化チオニルを真空中で除去し、得られた固体をさらに精製せずに使用した。
【０１８３】
ジフェニルエーテルの一般的な合成手順、方法Ａ（芳香族求核置換）
４−フルオロベンゾニトリル誘導体（１．０当量）、フェノール誘導体（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２．０当量）をＤＭＳＯ又はＤＭＦのいずれかに溶解し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（使用したＤＭＳＯ又はＤＭＦの２倍の体積）で希釈し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、次いで、ブラインで１回洗浄し、乾燥させた（無水Ｎａ２ＳＯ４）。真空中で濃縮した後、粗製材料はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８４】
ジフェニルエーテルの一般的な合成手順、方法Ｂ（ウルマンカップリング）
ジフェニルエーテルの合成は、一般的には、Ｏ’Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４、１３６、３６６４〜３６７２頁によって記載されるように行った。
【０１８５】
Ｆｅ／ＨＣｌを使用したニトロ還元の手順
ニトロ還元の手順は、一般的には、Ｏ’Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４、１３６、３６６４頁によって記載されるように行った。
【０１８６】
ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏを用いたニトロ還元の一般的な手順
文献手順（Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８４、２５、８３９〜８４２頁）の適応を用いて、出発材料（１．０当量）をエタノール（６．０ｍＬ／出発材料ｍｍｏｌ）へ溶解し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．０当量）を添加した。混合物を７０℃で４時間にわたって撹拌し、次いで、室温（約２３℃）に冷却し、氷へ注ぎ入れた。ｐＨは飽和ＮａＨＣＯ３を用いて約７〜８に調整し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８７】
Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドの一般的な合成手順
Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド合成手順は、一般的には、Ｏ’Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４、１３６、３６６４〜３６７２頁によって記載されるように行った。
【０１８８】
アリル保護フェノールの一般的な合成手順
アリル保護フェノール９（Ｙｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、２１、４７３０〜４７４３頁）、１２（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５、３６、６３３３〜６３３６頁）、１３（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５、８４９３〜８５０１頁）、及び２０（Ｃｏｐｐｏｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、６６９６〜６７１２頁）は既知の化合物であり、既に記載の手順（Ｙｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、２１、４７３０〜４７４３頁）を用いて合成した。化合物５２、１４、及び１５は既に記載の手順（Ｏ’Ｄａｎｉｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４、１３６、３６６４〜３６７２頁；Ｐｅｒｅｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、５２、５８２６〜５８３６頁）を用いて合成した。
【０１８９】
【表６】
2017533187.tif 000026
【表７】
2017533187.tif 000027
【表８】
2017533187.tif 000028
【表９】
2017533187.tif 000029
【表１０】
2017533187.tif 000030
【表１１】
2017533187.tif 000031
【表１２】
2017533187.tif 000032
【表１３】
2017533187.tif 000033
【表１４】
2017533187.tif 000034
【表１５】
2017533187.tif 000035
【表１６】
2017533187.tif 000036
【表１７】
2017533187.tif 000037
【表１８】
2017533187.tif 000038
【表１９】
2017533187.tif 000039
【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０１９０】
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【０１９１】
実施例３．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
微生物株
初回スクリーニングのＥＳＫＡＰＥ微生物（エンテロコッカスフェシウムＮＣＴＣ（ＡＴＣＣ  １９７３４）、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２９２１３、肺炎球菌ＡＴＣＣ  ７００６０３、アシネトバクターバウマンニイＡＴＣＣ  １７９６１、緑膿菌ＡＴＣＣ  １７８５３、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）ＡＴＣＣ  ３５０２９）、及び大腸菌ＡＴＣＣ  ２５９２２）、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２７６６０、表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ３５５４７、溶血性連鎖球菌ＡＴＣＣ  ２９９７０、ストレプトコッカスオラリスＡＴＣＣ  ９８１１、化膿連鎖球菌ＡＴＣＣ  ４９３９９、バシラスセレウスＡＴＣＣ  １３０６１、バシラスリケニホルミスＡＴＣＣ  １２７５９、並びにエンテロコッカスフェカリスＡＴＣＣ  ２９２１２は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（マナッサス、バージニア州、米国）から購入した。黄色ブドウ球菌株ＮＲＳ１００、ＮＲＳ１１９、ＮＲＳ１２０、ＶＲＳ１、及びＶＲＳ２は、Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（シャンティリー、バージニア州、米国）から得た。エンテロコッカスフェカリス株２０１及び９９、並びにエンテロコッカスフェシウム株１１９〜３９Ａ及び１０６は、Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅから収集した。
【０１９２】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
ＭＩＣの測定手順は、既に報告された手順（Ｔｒａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５；ｄｏｉ  １０．１００７／Ｓ４０２５７−０１５−０１２５−９）と同一であった。
【０１９３】
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の測定
インドリル抗生物質７５ｂのＭＢＣは、１．５×１０５細胞の黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２７６６０、及びエンテロコッカスフェシウムＮＣＴＣ７１７１の、ＭＩＣ、２倍のＭＩＣ、及び４倍のＭＩＣでのインキュベーションによって測定した。アリコート１０μＬ（１．５×１０４細胞に対応する）を寒天プレートへ蒔き、４８時間インキュベートし、抗生物質７５ｃの存在下及び非存在下におけるコロニーの数を数えた。ＭＢＣは、１０００倍を超えるコロニーの減少をもたらす抗生物質７５ｂの濃度であった。
【０１９４】
血漿タンパク結合率
血漿タンパク結合率は、ヒト血漿及びｒａｐｉｄ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｄｅｖｉｃｅ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ウォルサム、マサチューセッツ州、米国）を使用して測定した。ヒト血漿を解凍し、１２００ｇで１０分間遠心分離し、微粒子を除去した。ヒト血漿のアリコート２００μＬをサンプルチャンバーへ添加し、０．１５ｍＭ塩化ナトリウムを含む０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）３５０μＬを隣のチャンバーへ添加した。ＤＭＳＯ中での濃度が１ｍＭの化合物の原液アリコート２μＬをヒト血漿で希釈し、最終薬物濃度を１０μＭとし、サンプルチャンバーへ添加した。化合物は、オービタルシェーカーで、３７℃で６時間にわたって透析した。アリコート（５０μＬ）を緩衝液チャンバー（遊離濃度を表わす）及び血漿チャンバー（総濃度を表わす）から取り、アセトニトリル中の内部標準１００μＬと混合し、最終濃度を５μＭとした。サンプルを、ＵＰＬＣによって、２８５ｎｍのＵＶ検出器を用いて分析した。血漿タンパク結合比（Ｂ％）を下記の式に従って計算した。
Ｂ％＝（Ｃｐ−Ｃｆ）／Ｃｐ×１００
式中、Ｃｐ及びＣｆはそれぞれ総血漿濃度及び化合物の遊離濃度である。
【０１９５】
ＸＴＴ細胞毒性アッセイ
ＸＴＴ細胞毒性アッセイは、既に記載（Ｔｒａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５；ｄｏｉ  １０．１００７／Ｓ４０２５７−０１５−０１２５−９）のように、ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）を用いて３連で実施した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を使用して計算した。
【０１９６】
動物
メスＩＣＲマウス（６〜８週齢、体重約２０ｇ）をＰＫ及び腹膜炎試験に使用した。動物はＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．（インディアナポリス、インディアナ州、米国）から購入し、Ｔｅｋｌａｄ  ２０１９  Ｅｘｔｒｕｄｅｄ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ及び水を自由に与えた。マウスは、ポリカーボネートの靴箱ケージで、１／４インチのトウモロコシの穂軸（Ｔｈｅ  Ａｎｄｅｒｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、マウミー、オハイオ州）及びＡｌｐｈａ−ｄｒｉ（Ｓｈｅｐｅｒｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐａｐｅｒｓ、Ｉｎｃ．、リッチランド、ミシガン州）を敷き詰め、１２時間明かりをつけ／１２時間暗くするサイクル下、７２±２°Ｆで飼育した。
【０１９７】
迅速薬物動態（ＰＫ）試験
迅速ＰＫ試験に関して、化合物を１０％ＤＭＳＯ／２５％Ｔｗｅｅｎ−８０／６５％水へ溶解し、５ｍｇ／ｍＬの濃度とした。投与製剤は、Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルター（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、アンアーバー、ミシガン州、米国）へ連結した、０．２μｍ、直径１３ｍｍのＰＴＦＥ膜を通してろ過することによって滅菌した。マウス（１時点当たりｎ＝２）には、試験化合物（複数可）２０ｍｇ／ｋｇに相当する１００μＬを静脈内（ｉｖ）で与えた。末梢血液を、５分、４０分、２時間、４時間、及び８時間で採取し、血液を１２００ｇで１０分間遠心分離し、血漿を収集した。
【０１９８】
完全ＰＫ試験
抗生物質７５ｂを１０％ＤＭＳＯ／２５％Ｔｗｅｅｎ−８０／６５％水へ溶解し、５ｍｇ／ｍＬの濃度とした。マウス（１投与経路当たり１時点につきｎ＝３）に、７５ｂ（２０ｍｇ／ｋｇに相当する）１００μＬをｉｖで投与した。別の群のマウスには、７５ｂ（２０ｍｇ／ｋｇに相当する）１００μＬを経口（ｐｏ）で与えた。末梢血液を、ｉｖ投与から２、５、１０、２０、及び４０分後と、１、２、３、４、８、及び２４時間後とに、並びにｐｏ投与から０．５、１、２、３、４、６、９、２４、及び３６時間後に、心穿刺によってヘパリン中に採取した。血液を１２００ｇで１０分間遠心分離し、血漿を得た。血漿サンプルを、分析するまで−８０℃で保存した。
【０１９９】
生物学的分析方法
血漿（５０μＬのアリコート）を、内部標準を含むアセトニトリル１００μＬと混合した（最終濃度は８μｇ／ｍＬ）。１００００ｇで１０分間遠心分離した後、超迅速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって、２８５ｎｍのＵＶ検出器を用い、上清を分析した。バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、及びフォトダイオードアレイ検出器からなるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  （Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ミルフォード、マサチューセッツ州、米国）を使用した。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｍｍ内径×５０ｍｍカラムを使用した。７０％Ａ／３０％Ｂを用いて０．５ｍＬ／分で２分間、続いて１０％Ａ／９０％Ｂへ１０分間の直線勾配をかけ、次いで、７０％Ａ／３０％Ｂで２分間にわたって溶出した。Ａは０．１％ギ酸／水及びＢは０．１％ギ酸／アセトニトリルである。２８５ｎｍのＵＶ検出器によってモニターした。内部標準を含む対照血漿で、それぞれの化合物に対する較正曲線を準備した。ＰＫサンプルの濃度を、内部標準に対するピーク面積比及び較正曲線回帰分析パラメーターを用いて得た。この方法は０．０１〜１００μｇ／ｍＬの線形であり、決定計数Ｒ２は０．９８〜０．９９に及んだ。
【０２００】
薬物動態パラメーター
濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｄ）、及び終末相半減期を、均質秤量を用いたＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３  （Ｃｅｒｔａｒａ  ＬＰ、セントルイス、ミズーリ州、米国）非コンパートメント分析を使用して計算した。半減期は、直線の傾きが速度定数ｋ及びｔ１／２がｌｎ２／ｋである直線回帰による濃度−時間データの初期期又は終末期の直線部分から推定した。
【０２０１】
マウス腹膜炎試験
マウス腹膜炎モデルには、既に記載されているように（Ｔｒａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５；ｄｏｉ  １０．１００７／Ｓ４０２５７−０１５−０１２５−９）、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２７６６０を用いた。最終的な細菌接種物は５×１０７ｃｆｕ／ｍＬ及び５％ムチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、セントルイス、ミズーリ州、米国）を含んでいた。接種の直前に、１０８ｃｆｕ／ｍＬの細菌を１０％ムチンと１：１で混合した。細菌接種物０．５ｍＬを、マウス（１群あたりｎ＝６）に腹腔内で与えた。感染から３０分後及び７．５時間後に、尾静脈注射によって化合物のｉｖ投与をマウスに２回行った。ベヒクル群及び陽性対照群（５ｍｇ／ｋｇのバンコマイシン）が含まれていた。マウスは４８時間モニターし、そのときに生存マウスの数を数えた。
【０２０２】
ＥＤ５０測定
マウスの５０％生存をもたらす有効用量をＰｒｏｂｉｔ分析（ＸＬＳＴＡＴ、ニューヨーク、ニューヨーク州）を使用して測定した。１用量レベルあたり６匹のマウスの群を、２．５、５、７．５、１０、１５、及び２０ｍｇ／ｋｇのｉｖ投与時に、かつ２．５、５、１０、２０、及び４０ｍｇ／ｋｇのｐｏ投与後に、マウス腹膜炎感染症モデルで評価した。１回用量は感染してから３０分後及び７．５時間後に与えた。さらに、感染から１時間後に単回ｐｏ投与を行った後の、化合物７５ｂ及びリネゾリドのＥＤ５０値を測定した。
【０２０３】
【表２６】
2017533187.tif 000046
【表２７】
2017533187.tif 000047
【０２０４】
さらなる化合物及び阻害データを図２に提供する。図２中、ＮＧは細菌の増殖はないこと（又は不完全アッセイ／未測定アッセイ）、≧はＭＩＣ値がその値より上回るか又は同じであることとする。縦列中には２つ以上の数があり、最初の数はＭＩＣであり、丸括弧（）中の数は２％ＢＳＡでのＭＩＣであり、波括弧｛｝中の数は脳／心臓ブロス培地でのＭＩＣである。
【０２０５】
実施例４．１，２，４−オキサジアゾール抗生物質の調製及びデータ
１、２、４−オキサジアゾール誘導体の一般的な合成手順は既に報告されている（Ｏ’Ｄａｎｉｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４、１３６、３６６４〜３６７２頁；Ｓｐｉｎｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１５、５８、１３８０頁）。化合物の代表的なスペクトルデータは以下のとおりである。
【０２０６】
【化１９】
2017533187.tif 000048
【０２０７】
５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フェノキシフェノール５１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０６〜７．０９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．１２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．０９（ｄ，２Ｈ  Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、９．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，２ｘＯＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１１６．５、１１６．７、１１７．１、１１８．６、１２０．３、１２１．５、１２４．０、１２４．６、１３０．７、１３１．０、１４７．３、１５０．１、１５８．２、１６２．８、１６９．０、１７６．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４７．１０２６、実測値３４７．１００９。
【０２０８】
【化２０】
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【０２０９】
４−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール５２ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１６．４、１１６．６、１２０．０、１２０．３、１２０．５、１２５．０、１３０．４、１３０．６、１３３．１、１３４．８、１５５．５、１６０．３、１６０．４、１６７．４、１７５．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．０６８７、実測値３６５．０６７７。
【０２１０】
【化２１】
2017533187.tif 000050
【０２１１】
４−（３−（３−アジド−４−フェノキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール５３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１１〜７．１４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．２２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．３Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ）、９．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１１６．３、１１７．２、１１９．３、１２０．９、１２１．４、１２４．５、１２５．１、１２５．９、１３１．１、１３１．１、１３２．７、１５２．１、１５７．４、１６２．９、１６８．４、１７６．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７２．１０９１、実測値３７２．１０８６。
【０２１２】
【化２２】
2017533187.tif 000051
【０２１３】
４−（３−（４−（フェニルチオ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール６１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９〜７．４５（ｍ，６Ｈ）、８．００〜８．０３（ｍ，４Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１４．０、１１６．３、１２４．４、１２７．９、１２８．６、１２９．１、１２９．９、１３０．１、１３２．３、１３２．７、１４０．５、１６２．１、１６７．５、１７５．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４７．０８４９、実測値３４７．０８６９。
【０２１４】
【化２３】
2017533187.tif 000052
【０２１５】
４−（３−（４−（（４−フルオロフェニル）チオ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール６２ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．９９〜８．０２（ｍ，４Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１４．０、１１６．３、１１７．０、１１７．２、１２４．２、１２７．３、１２７．４、１２７．９、１２８．３、１３０．１、１３５．８、１３５．９、１４１．１、１６１．５、１６２．１、１６３．４、１６７．５、１７５．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．０７５５、実測値３６５．０７２８。
【０２１６】
【化２４】
2017533187.tif 000053
【０２１７】
４−（３−（４−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）チオ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェノール６３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９９〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．１１〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、１０．５（ｂｒ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１３．９、１１６．４、１２６．１、１２６．３、１２６．４、１２８．４、１３０．１、１３０．２、１３２．３、１３６．６、１６２．２、１６７．４、１７５．７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１４ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１５．０７２３、実測値４１５．０７２９。
【０２１８】
実施例５．医薬剤形
下記の製剤は、本明細書に記載の式の化合物、本明細書において詳細には開示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物（以下、「化合物Ｘと称する」）の治療的投与又は予防的投与に使用することができる、代表的な医薬剤形を示す。
【０２１９】
（ｉ）錠剤 ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」                  １００．０
ラクトース                    ７７．５
ポビドン                      １５．０
クロスカルメロースナトリウム  １２．０
微結晶セルロース              ９２．５
ステアリン酸マグネシウム      ３．０
３００
【０２２０】
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」                    ２０．０
微結晶セルロース                ４１０．０
デンプン                        ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム  １５．０
ステアリン酸マグネシウム        ５．０
５００
【０２２１】
（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
「化合物Ｘ」                    １０．０
コロイド状二酸化ケイ素          １．５
ラクトース                      ４６５．５
α化デンプン                    １２０．０
ステアリン酸マグネシウム        ３．０
６００
【０２２２】
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（遊離酸形態）        １．０
リン酸水素ナトリウム              １２．０
リン酸二水素ナトリウム            ０．７
塩化ナトリウム                    ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液      適量
（ｐＨは７．０〜７．５に調整）
注射用水                          適量を添加して１ｍＬとする
【０２２３】
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍＬ） ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（遊離酸形態）        １０．０
リン酸二水素ナトリウム            ０．３
リン酸水素ナトリウム              １．１
ポリエチレングリコール４００      ２００．０
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液      適量
（ｐＨは７．０〜７．５に調整）
注射用水                          １ｍＬとする適量
【０２２４】
（ｖｉ）エアロゾル ｍｇ／缶
「化合物Ｘ」                      ２０
オレイン酸                        １０
トリクロロモノフルオロメタン      ５，０００
ジクロロジフルオロメタン          １０，０００
ジクロロテトラフルオロエタン      ５，０００
【０２２５】
（ｖｉｉ）局所用ゲル１ ｗｔ．％
「化合物Ｘ」                      ５％
カルボマー９３４                  １．２５％
トリエタノールアミン              適量
（ｐＨは５〜７に調整）
メチルパラベン                    ０．２％
精製水                            １００ｇとする適量
【０２２６】
（ｖｉｉｉ）局所用ゲル２ ｗｔ．％
「化合物Ｘ」                      ５％
メチルセルロース                  ２％
メチルパラベン                    ０．２％
プロピルパラベン                  ０．０２％
精製水                            適量で１００ｇとする
【０２２７】
（ｉｘ）局所用軟膏 ｗｔ．％
「化合物Ｘ」                      ５％
プロピレングリコール              １％
無水軟膏基剤                      ４０％
ポリソルベート８０                ２％
メチルパラベン                    ０．２％
精製水                            １００ｇとする適量で
【０２２８】
（ｘ）局所用クリーム１ ｗｔ．％
「化合物Ｘ」                      ５％
白蝋                              １０％
流動パラフィン                    ３０％
ベンジルアルコール                ５％
精製水                            １００ｇとする適量で
【０２２９】
（ｘｉ）局所用クリーム２ ｗｔ．％
「化合物Ｘ」                        ５％
ステアリン酸                        １０％
モノステアリン酸グリセリン          ３％
ポリオキシエチレンステアリルエーテル  ３％
ソルビトール                          ５％
パルミチン酸イソプロピル              ２％
メチルパラベン                        ０．２％
精製水                                １００ｇとする適量
【０２３０】
これらの製剤は、医薬技術分野で周知の従来の手順によって調製することができる。上記医薬組成物は、周知の医薬技術に従って、活性成分「化合物Ｘ」のさまざまな量及びタイプが適合するように変えることができることを理解されたい。エアロゾル製剤（ｖｉ）は、標準的な定量エアロゾルディスペンサーとともに使用することができる。さらに、特有の成分及び比率は例示を目的としている。成分は適切な等価物に交換することができ、比率は目的の剤形の所望の特性に従って変えることができる。
【０２３１】
特有の実施形態は開示された実施形態及び実施例を参照しながら上記に述べてきたが、こうした実施形態は単なる例示であり、発明の範囲を限定するものではない。変更及び変形は、下記の特許請求の範囲で定義されるようなその広範な態様において、本発明から逸脱することなく当業者により行うことができる。
【０２３２】
すべての刊行物、特許、及び特許文献は、参照により個々に組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本開示と一致しない限定はそこから理解されるべきではない。本発明は、種々で特有のかつ好ましい実施形態及び技術を参照しながら記載されてきた。しかし、依然として本発明の意図及び範囲内であると同時に、多くの変形及び改変を行うことができることを理解されたい。
【図１】
2017533187.tif 000064
【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
2017533187.tif 000072
【図２−９】
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【図２−１０】
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【図２−１１】
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【図２−１２】
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【図２−１３】
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【図２−１４】
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【図２−１５】
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【図２−１６】
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【図２−１７】
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【図２−１８】
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【図２−１９】
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【図２−２０】
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【図２−２１】
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【図２−２２】
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【図２−２３】
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【図２−２４】
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【図２−２５】
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【図２−２６】
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【図２−２７】
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【図２−２８】
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【図２−２９】
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【図２−３０】
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【図２−３１】
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【図２−３２】
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【図２−３３】
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【図２−３４】
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【図２−３５】
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【図２−３６】
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【図２−３７】
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【図２−３８】
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【図２−３９】
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【図２−４０】
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【図２−４１】
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【図２−４２】
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【図２−４３】
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【図２−４４】
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【図２−４５】
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【図２−４６】
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【図２−４７】
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【図２−４８】
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【図２−４９】
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【国際調査報告】
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