(57)【要約】  ヌクレオシド、ヌクレオチド類似体、ヌクレオチド類似体を合成する方法、ならびにフィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染などの疾患および／または状態を１種または複数のヌクレオシドおよび／またはヌクレオチド類似体で処置する方法が、本明細書で開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス感染を改善または処置するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
前記式（Ｉ）の化合物は、構造：
【化１】
2017519780.tif 000385
（式中：
Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する任意選択で置換されたヘテロ環式塩基であり；
-------は、非存在または単結合であり、但し、両方の-------が非存在であるか、または両方の-------が単結合であることを条件とし；
-------が両方とも非存在である場合、Ｚ１は非存在であり、Ｏ１はＯＲ１Ａであり、Ｒ３Ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸からなる群から選択され、Ｒ４Ａは、水素、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸およびＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２からなる群から選択され、またはＲ３ＡおよびＲ４Ａは、両方ともカルボニルを介して連結して５員環を形成する酸素原子であり；
-------がそれぞれ単結合である場合、Ｚ１は、
【化２】
2017519780.tif 000386
であり、Ｏ１はＯであり、Ｒ３ＡはＯであり；Ｒ４Ａは、水素、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸およびＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２からなる群から選択され；Ｒ１Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−で任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、
【化３】
2017519780.tif 000387
、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され；
Ｒａ１およびＲａ２は、独立して、水素または重水素であり；
ＲＡは、水素、重水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜３アルキニルまたはシアノであり；
Ｒ１Ａは、水素、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸、
【化４】
2017519780.tif 000388
からなる群から選択され；
Ｒ２Ａは、水素、アジド、ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン（Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜６環Ａまたは−ＣＮであり；
Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ６Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、非存在、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意選択で置換された＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【化５】
2017519780.tif 000389
からなる群から独立して選択され；または
Ｒ６Ａは、
【化６】
2017519780.tif 000390
であり、Ｒ７Ａは、非存在もしくは水素であり；または
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換された
【化７】
2017519780.tif 000391
および任意選択で置換された
【化８】
2017519780.tif 000392
からなる群から選択される部分を形成し、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素、リン、および前記部分は、６員〜１０員の環系を形成し；
Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体であり；
Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり；
Ｒ１４Ａは、Ｏ−、ＯＨまたはメチルであり；
各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ５ＢおよびＲ６Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ２１ＡおよびＲ４Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２４ＡおよびＲ７Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび
【化９】
2017519780.tif 000393
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２は、−Ｃ≡Ｎ、任意選択で置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意選択で置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２８Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換された２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルおよび任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ”Ａおよび各Ｒ”Ｂは、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり；
各Ｒ”Ｂ１および各Ｒ”Ｂ２は、独立して、水素および任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
環Ａは、任意選択で置換された単環式ヘテロアリールまたは任意選択で置換された単環式ヘテロシクリルであり；
ｍおよびｗは、独立して、０または１であり；
ｐおよびｑは、独立して、１、２または３であり；
ｒおよびｓは、独立して、０、１、２または３であり；
ｔおよびｖは、独立して、１または２であり；
ｕおよびｙは、独立して、３、４または５であり；
Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、Ｚ４Ａ、Ｚ１ＢおよびＺ２Ｂは、独立して、ＯまたはＳである）を有し；
前記ウイルス感染は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスによって引き起こされる、使用。
【請求項２】
前記ウイルスが、フィロウイルス科（Filoviridae）ファミリーのメンバーである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスが、エボラウイルス（Ebolavirus）である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記エボラウイルス（Ebolavirus）が、エボラウイルス（Ebola virus）（ＥＢＯＶ）、レストンエボラウイルス（Reston ebolavirus）（ＲＥＢＯＶ）、スーダンエボラウイルス（Sudan ebolavirus）（ＳＥＢＯＶ）、タイ森林エボラウイルス（Tai Forest ebolavirus）（ＴＡＦＶ）およびブンディブギョエボラウイルス（Bundibugyo ebolavirus）（ＢＥＢＯＶ）からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスが、マールブルグウイルス（Marburgvirus）である、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
前記マールブルグウイルス（Marburgvirus）が、マールブルグウイルス（Marburg virus）（ＭＡＲＶ）およびラビンウイルス（Ravn virus）（ＲＡＶＶ）からなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２Ａがハロゲンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記ハロゲンがフルオロである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２Ａが、非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２Ａが、非置換Ｃ２〜４アルケニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２Ａが、非置換Ｃ２〜４アルキニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ２Ａが、ハロゲン（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ２Ａが、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）１〜６Ｆである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）１〜６Ｃｌである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ２Ａがアジドである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
、
Ｒ２Ａが水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）１〜６環Ａである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ２Ａが、−ＣＮである、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ４Ａが水素である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ４ＡがＯＨである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ４Ａがハロゲンである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記ハロゲンがＦである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記ハロゲンがＣｌである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ４Ａが、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ５Ａが水素である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ５Ａがハロゲンである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ５ＡがＯＨである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ５Ａが、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
Ｒ５Ａが、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
Ｒ５Ａが、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
-------が、両方とも非存在である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ１Ａが水素である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ１Ａが、任意選択で置換されたアシルまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
Ｒ１Ａが、
【化１０】
2017519780.tif 000394
である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
Ｒ６Ａが、
【化１１】
2017519780.tif 000395
であり、Ｒ７Ａが、非存在または水素であり、ｍが０である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
Ｒ６Ａが、
【化１２】
2017519780.tif 000396
であり、Ｒ７Ａが、非存在または水素であり、ｍが１である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、非存在または水素である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４０】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４１】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、任意選択で置換された＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは任意選択で置換された＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルである、請求項３６に記載の使用。
【請求項４２】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、
【化１３】
2017519780.tif 000397
である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、独立して、
【化１４】
2017519780.tif 000398
である、請求項３６に記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが、一緒になって、任意選択で置換された
【化１５】
2017519780.tif 000399
および任意選択で置換された
【化１６】
2017519780.tif 000400
からなる群から選択される部分を形成し、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素、リンおよび前記部分は、６員〜１０員環系を形成する、請求項３６に記載の使用。
【請求項４５】
Ｚ１ＡがＯである、請求項３６から４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
Ｚ１ＡがＳである、請求項３６から４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４７】
Ｒ１Ａが、
【化１７】
2017519780.tif 000401
である、請求項３３に記載の使用。
【請求項４８】
Ｒ８Ａが、任意選択で置換されたアリールである、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
Ｒ８Ａが、任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
Ｒ９Ａが、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体である、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５１】
Ｒ９Ａが、
【化１８】
2017519780.tif 000402
であり、ここで、Ｒ３３Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３４Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ３５Ａは、水素もしくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり；またはＲ３４ＡおよびＲ３５Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
Ｒ９Ａが、
【化１９】
2017519780.tif 000403
からなる群から選択される、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
Ｚ２ＡがＯである、請求項４７から５２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５４】
Ｚ２ＡがＳである、請求項４７から５２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５５】
Ｒ１Ａが、
【化２０】
2017519780.tif 000404
である、請求項３３に記載の使用。
【請求項５６】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが、独立して、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが、独立して、
【化２１】
2017519780.tif 000405
であり、ここで、Ｒ３６Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３７Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され；Ｒ３８Ａは、水素もしくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり；またはＲ３７ＡおよびＲ３８Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａが、
【化２２】
2017519780.tif 000406
からなる群から独立して選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
Ｚ３ＡがＯである、請求項５５から５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６０】
Ｚ３ＡがＳである、請求項５５から５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
Ｒ３Ａが水素である、請求項３３から６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６２】
Ｒ３Ａがハロゲンである、請求項３３から６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６３】
前記ハロゲンがフルオロである、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記ハロゲンがクロロである、請求項６２に記載の使用。
【請求項６５】
Ｒ３ＡがＯＨである、請求項３３から６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６６】
Ｒ３Ａが、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である、請求項３３から６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６７】
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａが、両方ともカルボニルを介して連結して５員環を形成する酸素原子である、請求項３３から６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６８】
-------が、それぞれ単結合である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６９】
Ｒ１Ｂが、Ｏ−またはＯＨである、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
Ｒ１Ｂが、−Ｏ−で任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項６８に記載の使用。
【請求項７１】
Ｒ１Ｂが、
【化２３】
2017519780.tif 000407
、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７２】
ＲＡが水素である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７３】
ＲＡが重水素である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７４】
ＲＡが、非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項１から７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７５】
ＲＡが、非置換Ｃ２〜４アルケニルである、請求項１から７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７６】
ＲＡが、非置換Ｃ２〜３アルキニルである、請求項１から７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７７】
ＲＡがシアノである、請求項１から７１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７８】
Ｒａ１およびＲａ２が、両方とも水素である、請求項１から７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７９】
Ｒａ１およびＲａ２が、両方とも重水素である、請求項１から７７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
Ｂ１Ａが、
【化２４】
2017519780.tif 000408
からなる群から選択され、ここで、
ＲＡ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪ２からなる群から選択され、ここで、ＲＪ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２からなる群から選択され、
ＲＢ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷ２であり、ここで、ＲＷ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２からなる群から選択され；
ＲＣ２は、水素またはＮＨＲＯ２であり、ここで、ＲＯ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２からなる群から選択され；
ＲＤ２は、水素、重水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され；
ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２からなる群から選択され；
ＲＦ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され；
Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＮまたはＣＲＩ２であり、ここで、ＲＩ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６−アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６−アルキニルからなる群から選択され；
Ｗ１は、ＮＨ、−ＮＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２または−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ１Ａ）２であり；ここで、Ｗ１Ａは、非存在、水素および任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
ＲＧ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
ＲＨ２は、水素またはＮＨＲＴ２であり、ここで、ＲＴ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２からなる群から独立して選択され；
ＲＫ２，ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２およびＲＶ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から独立して選択される、請求項１から７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
Ｂ１Ａが、
【化２５】
2017519780.tif 000409
である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
Ｂ１Ａが、
【化２６】
2017519780.tif 000410
である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８３】
Ｂ１Ａが、
【化２７】
2017519780.tif 000411
である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８４】
Ｂ１Ａが、
【化２８】
2017519780.tif 000412
である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８５】
Ｂ１Ａが、
【化２９】
2017519780.tif 000413
である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８６】
Ｂ１Ａが、
【化３０】
2017519780.tif 000414
である、請求項８０に記載の使用。
【請求項８７】
化合物が、
【化３１−１】
2017519780.tif 000415
【化３１−２】
2017519780.tif 000416
【化３１−３】
2017519780.tif 000417
、または前述の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８８】
前記化合物が、
【化３２−１】
2017519780.tif 000418
【化３２−２】
2017519780.tif 000419
【化３２−３】
2017519780.tif 000420
【化３２−４】
2017519780.tif 000421
【化３２−５】
2017519780.tif 000422
【化３２−６】
2017519780.tif 000423
、または前述の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項８９】
前記化合物が、
【化３３−１】
2017519780.tif 000424
【化３３−２】
2017519780.tif 000425
【化３３−３】
2017519780.tif 000426
【化３３−４】
2017519780.tif 000427
【化３３−５】
2017519780.tif 000428
【化３３−６】
2017519780.tif 000429
【化３３−７】
2017519780.tif 000430
【化３３−８】
2017519780.tif 000431
【化３３−９】
2017519780.tif 000432
【化３３−１０】
2017519780.tif 000433
【化３３−１１】
2017519780.tif 000434
【化３３−１２】
2017519780.tif 000435
【化３３−１３】
2017519780.tif 000436
【化３３−１４】
2017519780.tif 000437
【化３３−１５】
2017519780.tif 000438
【化３３−１６】
2017519780.tif 000439
【化３３−１７】
2017519780.tif 000440
【化３３−１８】
2017519780.tif 000441
【化３３−１９】
2017519780.tif 000442
【化３３−２０】
2017519780.tif 000443
、または前述の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９０】
前記化合物が、
【化３４−１】
2017519780.tif 000444
【化３４−２】
2017519780.tif 000445
【化３４−３】
2017519780.tif 000446
【化３４−４】
2017519780.tif 000447
【化３４−５】
2017519780.tif 000448
【化３４−６】
2017519780.tif 000449
【化３４−７】
2017519780.tif 000450
【化３４−８】
2017519780.tif 000451
【化３４−９】
2017519780.tif 000452
【化３４−１０】
2017519780.tif 000453
【化３４−１１】
2017519780.tif 000454
、または前述の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９１】
インターフェロンの使用をさらに含む、請求項１から９０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９２】
前記インターフェロンが、ペグ化インターフェロンである、請求項９１に記載の使用。
【請求項９３】
前記インターフェロンが、１型インターフェロンである、請求項９１または９２に記載の使用。
【請求項９４】
前記１型インターフェロンが、アルファ−インターフェロン（ＩＦＮ−α）である、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
前記ＩＦＮ−αが、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））およびインターフェロンアルファコン−１（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））からなる群から選択される、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記インターフェロンが、ベータ−インターフェロン（ＩＦＮ−β）である、請求項９３に記載の使用。
【請求項９７】
前記インターフェロンが、２型インターフェロンである、請求項９１または９２に記載の使用。
【請求項９８】
前記インターフェロンが、３型インターフェロンである、請求項９１または９２に記載の使用。
【請求項９９】
前記３型インターフェロンが、ラムダ−インターフェロン（ＩＮＦ−λ）である、請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
前記ＩＦＮ−λが、ペグ化インターフェロンラムダである、請求項９９に記載の使用。
【請求項１０１】
リバビリン、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール、５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−３−カルボキサミド、ヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル、ＡＶＩ−７５３７、ＡＶＩ−７２８８、ＺＭａｐｐおよびＴＫＭ−Ｅｂｏｌａからなる群から選択される化合物、または前述の薬学的に許容される塩の使用をさらに含む、請求項１から１００のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
すべての優先権出願への参照による組み込み
外国または国内の優先権主張が、例えば、本出願とともに提出された出願データシートまたは願書で特定されるありとあらゆる出願は、３７  ＣＦＲ  １．５７、ならびに規則４．１８および２０．６の下で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本出願は、化学、生化学および医学の分野に関する。より詳細には、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、１種または複数のヌクレオシド、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体を含む医薬組成物、ならびにそれらを合成する方法が本明細書で開示される。単独でまたは１種もしくは複数の他の作用物質との併用療法において、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体によって疾患および／または状態を処置する方法も本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００３】
説明
ヌクレオシド類似体は、インビトロとインビボの両方で抗ウイルスおよび抗がん活性を発揮することが示されており、したがって、ウイルス感染の処置のための幅広い研究の対象となっている化合物のクラスである。ヌクレオシド類似体は、宿主またはウイルス酵素によってそれらの対応する活性抗代謝物に変換され、これは、そして次に、ウイルスまたは細胞増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る、通常は治療的に不活性の化合物である。その活性化は、様々な機構、例えば、１個もしくは複数のリン酸基の付加、および他の代謝過程、または他の代謝過程と組み合わせてなどの様々な機構によって起こる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に開示される一部の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染を改善および／または処置する方法であって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染に罹っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するために使用され得る、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本明細書に開示される一部の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染を改善および／または処置する方法であって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するための医薬の製造における本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用であって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによってフィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染を改善および／または処置するために使用され得る、化合物または医薬組成物に関する。
【０００６】
本明細書に開示される一部の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスの複製を阻害する方法であって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用であって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩）、あるいは本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによってフィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスの複製を阻害するために使用され得る、化合物または医薬組成物に関する。一部の実施形態において、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスは、エボラウイルス（Ebola virus）および／またはマールブルグウイルス（Marburg virus）であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
フィロウイルス科（Filoviridae）ファミリーのウイルスは、エンベロープを持った、マイナスセンス一本鎖線状ＲＮＡウイルスである。フィロウイルス科（Filoviridae）ファミリー内の３つの属は、エボラウイルス（Ebola virus）、マールブルグウイルス（Marburg virus）および「クウェバウイルス（Cuevavirus）」（暫定的）である。エボラウイルス（Ebola virus）の５つの認められた種は、エボラウイルス（Ebola virus）（ＥＢＯＶ）、レストンエボラウイルス（Reston ebolavirus）（ＲＥＢＯＶ）、スーダンエボラウイルス（Sudan ebolavirus）（ＳＥＢＯＶ）、タイ森林エボラウイルス（Tai Forest ebolavirus）（ＴＡＦＶ）およびブンディブギョエボラウイルス（Bundibugyo ebolavirus）（ＢＥＢＯＶ）である。マールブルグウイルス（Marburgvirus）の２つの認められた種は、マールブルグウイルス（Marburg virus）（ＭＡＲＶ）およびラビンウイルス（Ravn virus）（ＲＡＶＶ）である。エボラウイルス（Ebola virus）およびマールブルグウイルス（Marburgvirus）は、高度に感染性および接触伝染性である。両ウイルスは、感染した人の血液、体液および／または組織との直接の接触により伝染される。エボラウイルス（Ebola virus）およびマールブルグウイルス（Marburgvirus）は、病にかかったまたは死んだ感染野性動物を取り扱うことによっても伝染され得る。エボラ出血熱（ＥＨＦ）は、エボラウイルス（Ebolavirus）感染によって引き起こされる。マールブルグウイルス病（ＭＶＤ）は、マールブルグウイルス（Marburgvirus）によって引き起こされ、マールブルグウイルス出血熱（ＭＨＦ）を引き起こすヒト疾患である。
【０００８】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語のすべては、当業者によって普通に理解される通りのと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許、出願、公開された出願および他の刊行物のすべては、特に断りのない限り、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書での用語について複数の定義がある場合、特に断りのない限り、この項におけるものが優先する。
【０００９】
本明細書で使用される場合、任意の「Ｒ」基（単数または複数）、例えば、限定することなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６Ｅ、Ｒ６Ｆ、Ｒ６Ｇ、Ｒ６Ｈ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、示された原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても、非置換であってもよい。２個の「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが、「一緒になって」いると示される場合、それは、それらが、環：
【００１０】
【化１】
2017519780.tif 000002
を形成するために互いに共有結合していることを意味する。さらに、２個の「Ｒ」が、それらが結合している原子（単数または複数）と「一緒になって」、代替として環を形成すると記載される場合、Ｒ基は、前に定義された可変要素または置換基に限定されない。
【００１１】
基が「任意選択で置換されている」と記載されている場合はいつでも、その基は、非置換であっても、指された置換基の１個または複数で置換されていてもよい。同様に、基が「非置換であるかまたは置換されている」と記載されている場合に、置換されているとすると、その置換基（単数または複数）は、示された置換基の１個または複数から選択されてもよい。示されている置換基がない場合、それは、示された「任意選択で置換された」または「置換された」基は、個別に、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナオト、イソチアシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基から独立して選択される１個または複数の基（単数または複数）で置換されていてもよいことが意味される。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基中の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロシクリルの環は、「ａ」〜「ｂ」（両端を含む）個の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するアルキル基のすべて、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して指定されている「ａ」および「ｂ」がない場合、これらの定義に記載された最も広い範囲が仮定されるべきである。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重または三重結合なし）炭化水素基を含む直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有してもよい（それが本明細書で現れる場合はいつでも、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲における各整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個を含む２０個までの炭素原子からなってもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現にも及ぶ）。アルキル基はまた、１〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることもできる。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」と指定されてもよく、または同様の指定であってもよい。ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択される。典型的なアルキルには、決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていても、非置換であってもよい。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐の炭化水素鎖中に１つまたは複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐の炭化水素鎖中に１つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和（二重または三重結合なし）の単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、環は、縮合様式で一緒に接合されていてもよい。シクロアルキル基は、環（単数または複数）中に３〜１０個の原子または環（単数または複数）中３〜８個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基には、決して限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の二重結合を含有する単環式または多環式炭化水素環系を指すが；２つ以上がある場合、二重結合は、環のすべてを通して完全局在化パイ電子系を形成することができない（そうでなければ、基は、本明細書で定義される通りの「アリール」である）。２つ以上の環から構成される場合、環は、縮合様式で一緒に連結されていてもよい。シクロアルケニルは、環（単数または複数）中に３〜１０個の原子、または環（単数または複数）中に３〜８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても、置換さされていてもよい。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環のすべてを通して完全局在化パイ電子系を有する炭素環式（すべて炭素）の単環式または多環式芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変わり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例には、限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれる。アリール基は、非置換であっても、置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個または複数のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子）、すなわち、限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含む、炭素以外の元素を含有する単環式、二環式および三環式芳香族環系（完全局在化パイ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（単数または複数）中の原子の数は、変わり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（単数または複数）中に４〜１４個の原子、環（単数または複数）中に５〜１０個の原子、または環（単数または複数）中に５〜６個の原子を含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」には、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２個のヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系が含まれる。ヘテロアリール環の例には、限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１８員までの単環式、二環式および三環式環系であって、１〜５個のヘテロ原子と一緒の炭素原子が前記環系を構成する環系を指す。ヘテロ環は、しかしながら、完全局在化パイ電子系が環のすべてを通しては存在しないように位置する１つまたは複数の不飽和結合を任意選択で含有してもよい。ヘテロ原子（単数または複数）は、限定されないが、酸素、硫黄および窒素を含めて、炭素以外の元素である。ヘテロ環は、１個または複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有してもよく、その結果、この定義が、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメートなどのオキソ系およびチオ系を含むようになる。２つ以上の環から構成される場合、環は、縮合様式で一緒に接合されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリシクリル中のいずれの窒素も、四級化されていてもよい。ヘテロシクリルまたはヘテロ脂環式基は、非置換であっても、置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」基の例には、限定されないが、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して、置換基として連結されたアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレンおよびアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。例には、限定されないが、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）、およびナフチル（アルキル）が含まれる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して、置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。例には、限定されないが、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、およびそれらのベンゾ縮合類似体が含まれる。
【００２３】
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」および「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して、置換基として連結されたヘテロ環式またはヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換されていても、非置換であってもよい。例には、限定されないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）および１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が含まれる。
【００２４】
「低級アルキレン基」は、直鎖−ＣＨ２−係留基（tethering group）であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する。例には、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１個または複数の水素を、「置換された」の定義の下に提示される置換基（単数または複数）で置き換えることによって置換され得る。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、Ｒが、本明細書で定義される通りの、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである、式−ＯＲを指す。アルコキシの非限定的な一覧は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して、置換基として連結された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）を指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１個または複数がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基には、限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが含まれる。ヒドロキシアルキルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられているアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおおびトリ−ハロアルキル）を指す。このような基には、限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられている−Ｏ−アルキル基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）を指す。このような基には、限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００３０】
「スルフェニル」基は、Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「−ＳＲ」基を指す。スルフェニルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００３１】
「スルフィニル」基は、Ｒが、スルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００３２】
「スルホニル」基は、Ｒが、スルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る、「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００３３】
「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが、本明細書で定義される通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００３４】
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」は、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義されたのと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキシは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００３５】
「チオカルボニル」基は、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義されたのと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００３６】
「トリハロメタンスルホニル」基は、各Ｘがハロゲンである、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
【００３７】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、各Ｘがハロゲンであり、ＲＡが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合の用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００４０】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合の用語「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００４２】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００４３】
「チオイソシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００４４】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００４５】
「メルカプト」基は、「−ＳＨ」基を指す。
【００４６】
「カルボニル」基は、「Ｃ＝Ｏ」基を指す。
【００４７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００４８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００４９】
「Ｏ−カルバミル」基は、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５０】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５３】
「Ｃ−アミド」基は、ＲＡおよびＲＢが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５４】
「Ｎ−アミド」基は、ＲおよびＲＡが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００５５】
本明細書で使用される場合の用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、元素の周期律表の第７列の放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれか一つを意味する。
【００５６】
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、存在する１個または複数の置換基があってもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンの１個または複数を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１、２または３個の原子を含有する同じまたは異なるアルコキシ基の１個または複数を含んでもよい。
【００５７】
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物についての略語は、別に示されない限り、それらの共通使用、認められている略語、または生化学命名に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（IUPAC-IVB Commission on Biochemical Nomenclature）（Biochem.11:942-944(1972)参照）に従っている。
【００５８】
用語「ヌクレオシド」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味において本明細書で使用され、ヘテロ環式塩基またはその互変異性体に結合した、例えば、プリン塩基の９位またはピリミジン塩基の１位を介して結合した任意選択で置換されたペントース部分または修飾ペントース部分から構成される化合物を指す。例には、限定されないが、リボース部分を含むリボヌクレオシドおよびデオキシリボース部分を含むデオキシリボヌクレオシドが含まれる。修飾ペントース部分は、酸素原子が炭素で置き換えられた、および／または炭素が硫黄もしくは酸素原子で置き換えられたペントース部分である。「ヌクレオシド」は、置換塩基および／または糖部分を有し得るモノマーである。さらに、ヌクレオシドは、より大きいＤＮＡおよび／またはＲＮＡポリマーおよびオリゴマーに組み込むことができる。一部の場合に、ヌクレオシドは、ヌクレオシド類似体薬物であり得る。
【００５９】
用語「ヌクレオチド」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味において本明細書で使用され、例えば、５’位でペントース部分に結合したリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環式塩基」は、任意選択で置換されたペントース部分または修飾ペントース部分に結合していることができる、任意選択で置換された窒素含有ヘテロシクリルを指す。一部の実施形態において、ヘテロ環式塩基は、任意選択で置換されたプリン塩基、任意選択で置換されたピリミジン塩基および任意選択で置換されたトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択され得る。用語「プリン塩基」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味において本明細書で使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味において本明細書で使用され、その互変異性体を含む。任意選択で置換されたプリン塩基の非限定的な一覧には、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが含まれる。ピリミジン塩基の例には、限定されないが、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシルおよび５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が含まれる。任意選択で置換されたトリアゾール塩基の例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。ヘテロ環式塩基の他の非限定的な例には、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルおよび５−ブロモウラシル）、プソイドイソシトシン、イソシトリン、イソグアニン、ならびに米国特許第５，４３２，２７２号明細書および同第７，１２５，８５５号明細書（これらは、追加のヘテロ環式塩基を開示する限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載された他のヘテロ環式塩基が含まれる。一部の実施形態において、ヘテロ環式塩基は、アミンまたはエノール保護基（単数または複数）で、任意選択で置換され得る。
【００６１】
用語「−Ｎ−連結アミノ酸」は、主鎖アミノまたは一置換アミノ基を介して示された部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｎ−連結アミノ酸で結合している場合、主鎖アミノ基または一置換アミノ基の一部である水素の１つが存在せず、アミノ酸は窒素を介して結合している。Ｎ−連結アミノ酸は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００６２】
用語「−Ｎ−連結アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖のカルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。一部の実施形態において、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非限定的な一覧には、以下の置換および非置換バージョンが含まれる：メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−。Ｎ−連結アミノ酸エステル誘導体は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００６３】
用語「−Ｏ−連結アミノ酸」は、その主鎖のカルボン酸基からのヒドロキシを介して示された部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ−連結アミノ酸で結合している場合、主鎖のカルボン酸基からのヒドロキシの一部である水素が存在せず、アミノ酸は酸素を介して結合している。Ｏ−連結アミノ酸は、置換され得るか、または非置換であり得る。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、限定されないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸を含めて、任意のアミノ酸（標準および非標準アミノ酸の両方）を指す。適切なアミノ酸の例には、限定されないが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれる。適切なアミノ酸のさらなる例には、限定されないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ベータ−アラニン、アルファ−エチル−グリシン、アルファ−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれる。
【００６５】
用語「インターフェロン」は、当業者によって一般的に理解される通りに本明細書で使用される。インターフェロンのいくつかの型、例えば、１型インターフェロン、２型インターフェロンおよび３型インターフェロンが当業者に公知である。例の非限定的な一覧には、アルファ−インターフェロン、ベータ−インターフェロン、デルタ−インターフェロン、ガンマ−インターフェロン、ラムダ−インターフェロン、オメガ−インターフェロン、タウ−インターフェロン、χ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロ−インターフェロンが含まれる。インターフェロンは、ペグ化され得る。１型インターフェロンの例には、インターフェロンアルファ１Ａ、インターフェロンアルファ１Ｂ、インターフェロンアルファ２Ａ、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、Ｒｏｃｈｅ）、組み換えインターフェロンアルファ２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンアルファ２ｂ（ＡＥＲＸ、Ａｒａｄｉｇｍ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組み換えインターフェロンアルファ２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンベータ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．ａｎｄ  Ｐｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンアルファ（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が含まれる。２型インターフェロンの例には、インターフェロンガンマ１、インターフェロンガンマ２およびペグ化インターフェロンガンマが含まれ；および３型インターフェロンの例には、インターフェロンラムダ１、インターフェロンラムダ２およびインターフェロンラムダ３が含まれる。
【００６６】
用語「ホスホロチオエート」および「ホスホチオエート」は、一般式
【００６７】
【化２】
2017519780.tif 000003
の化合物、そのプロトン化形態（例えば、
【００６８】
【化３】
2017519780.tif 000004
）
およびその互変異性体（例えば、
【００６９】
【化４】
2017519780.tif 000005
）を指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「リン酸塩」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味において使用され、そのプロトン化形態（例えば、
【００７１】
【化５】
2017519780.tif 000006
）を含む。本明細書で使用される場合、用語「一リン酸塩」、「二リン酸塩」および「三リン酸塩」は、当業者によって理解される通りのその通常の意味で使用され、プロトン化形態を含む。
【００７２】
本明細書で使用される場合の用語「保護基（単数）」および「保護基（複数）」は、分子内の既存の基が望まれない化学反応を行うことを防止するために分子に付加される、任意の原子または原子群を指す。保護基部分の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999、およびJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、これらの両方は、適切な保護基を開示するという限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。保護基部分は、ある特定の反応条件に対して安定であり、当該技術分野から公知の方法論を使用して都合の良い段階で容易に除去されるように、選択されてもよい。保護基の非限定的な一覧には、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソプロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）；非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、および本明細書に記載されるもの）；非環状アセタール；環状アセタール（例えば、本明細書に記載されるもの）；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載されるもの）およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル）（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書に記載されるもの）が含まれる。
【００７３】
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を消滅させない、化合物の塩を指す。一部の実施形態において、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンの塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩を形成することによって得ることができる。
【００７４】
本出願、およびその変形、特に添付された特許請求の範囲に使用される用語および句は、特に明記されない限り、限定的とは反対に、オープンエンドと解釈されるべきである。前述の例として、用語「含む（including）」は、「限定することなく、含む」、「限定されないが、含む」などを意味すると読まれるべきであり；本明細書で使用される場合の用語「含む（comprising）」は、「含む（including）」、「含有する（containing）」、または「を特徴とする（characterized by）」と同義であり、かつ包括的またはオープンエンドであり、かつ追加の、列挙されていない要素または方法のステップを排除せず；用語「有する（having）」は、「少なくとも有する（having at least）」と解釈されるべきであり；用語「含む（includes）」は、「限定されないが、含む」と解釈されるべきであり；用語「例（example）」は、その網羅的または限定的な一覧でなく、検討中の項目の例示的な例を与えるために使用され；「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、または「望ましい」のような用語、および同様の意味の語の使用は、ある特定の特徴が構造または機能にとって決定的、本質的、またはさらには重要であることを暗示すると理解されるべきでなく、代わりに、特定の実施形態で利用されても、利用されなくてもよい代わりのまたは追加の特徴を強調することが単に意図されると理解されるべきである。さらに、用語「含む（comprising）」は、句「少なくとも有する（having at least）」または「少なくとも含む（including at least）」と同義に解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含む（comprising）」は、少なくとも列挙されたステップを含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物またはデバイスの文脈で使用される場合、用語「含む（comprising）」は、化合物、組成物またはデバイスが、少なくとも列挙された特徴または構成要素を含むが、また追加の特徴または構成要素を含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された項目の群は、特に明記されない限り、それらの項目の各々およびあらゆるものがその集団に存在することを要すると読まれるべきでなく、むしろ、「および／または」と読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された項目の群は、特に明記されない限り、その群の中で相互の排他性を要すると読まれるべきでなく、むしろ、「および／または」と読まれるべきである。
【００７５】
本明細書での実質的にいかなる複数形および／または単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈および／または適用に適切であるように複数形から単数形および／または単数形から複数形に翻訳することができる。様々な単数形／複数形の並べ替えが、明確さのために本明細書で明示的に示されてもよい。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数形を排除しない。単一の処理装置または他のユニットは、特許請求の範囲で列挙されるいくつかの項目の機能を果たしてもよい。ある特定の手段が互いに異なる従属項で列挙されるという単なる事実は、これらの手段の組合せが有利に使用することができないことを示さない。特許請求の範囲中のいかなる参照符号も、範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【００７６】
絶対立体化学が明示的に示されていない場合、１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載されるいかなる化合物においても、それぞれの中心は、独立して、Ｒ−配置もしくはＳ−配置またはそれらの混合物のものであってもよいことが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋、エナンチオマー的に豊富、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋、ジアステレオマー的に豊富であっても、または立体異性体の混合物であってもよい。さらに、ＥまたはＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つまたは複数の二重結合（単数または複数）を有する本明細書に記載されるいかなる化合物においても、それぞれの二重結合は、独立して、ＥもしくはＺ、またはそれらの混合物であってもよいことが理解される。
【００７７】
同様に、記載されるいずれの化合物においても、すべての互変異性型が含まれることも意図されることが理解される。例えば、ホスフェート基およびホスホロチオエート基の互変異性体のすべてが、含まれることが意図される。ホスホロチオエートの互変異性体の例には、以下：
【００７８】
【化６】
2017519780.tif 000007
が含まれる。さらに、当該技術分野で公知のヘテロ環式塩基の互変異性体のすべては、天然および非天然のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体を含めて、含まれることが意図される。
【００７９】
本明細書に開示される化合物が満たされていない原子価を有する場合、原子価は、水素またはその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）で満たされるべきであることが理解されるべきである。
【００８０】
本明細書に記載される化合物は、同位体標識され得ることが理解される。ジュウテリウム（重水素）などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少などからもたらされるある特定の治療上の利点を与え得る。化合物構造で表される通りの各化学元素は、前記元素のいかなる同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、明確に開示されていても、化合物中に存在していると理解されてもよい。水素原子が存在していてもよい化合物のいずれの位置でも、水素原子は、限定されないが、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）を含めて、水素のいずれの同位体であることもできる。したがって、化合物への本明細書での言及は、特に文脈によって明らかに指図されない限り、すべての可能な同位体形態を包含する。
【００８１】
本明細書に記載される方法および組合せは、結晶形態（多形としても公知である、これは、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物および水和物を含むと理解される。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどと溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含有し、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの結晶化の過程の間に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にアルコレートが形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態のみならず非溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法のために非溶媒和形態と等価と見なされる。
【００８２】
値の範囲が与えられている場合、その上限および下限、ならびにその範囲の上限と下限との間のそれぞれの中間値は、その実施形態内に包含されると理解される。
【００８３】
使用の方法
本明細書に開示される一部の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、対象に有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を処置および／または改善する方法であって、ウイルス感染に罹っていると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、方法に関する。
【００８４】
本明細書に記載される一部の実施形態は、対象に有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与することを含み得る、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を改善および／または処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、ウイルスに感染した対象に有効量の本明細書に記載される１種または複数の化合物を投与することによって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を改善および／または処置するために使用され得る、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）に関する。
【００８５】
本明細書に開示される一部の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を改善および／または処置する方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を改善および／または処置するための医薬の製造における、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）であって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスにより引き起こされた感染を、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによって、改善および／または処置するために使用され得る、化合物に関する。
【００８６】
本明細書に開示される一部の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載される１種もしくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）であって、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスの複製を、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることによって阻害するために使用され得る、化合物に関する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、したがって、ＲＮＡの複製を阻害し得る。一部の実施形態において、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスのポリメラーゼは、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスに感染した細胞を本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）と接触させることによって阻害され得る。
【００８７】
エボラウイルス（Ebolavirus）は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスファミリーのメンバーである。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、エボラウイルス（Ebolavirus）感染を改善および／または処置し得る。他の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、エボラウイルス（Ebolavirus）により引き起こされた感染を改善および／または処置するための医薬に製造され得る。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、エボラウイルス（Ebolavirus）により引き起こされた感染の改善および／または処置に使用され得る。本明細書に記載される場合、いくつかのエボラウイルス（Ebolavirus）が、公知である（例えば、ＥＢＯＶ、ＲＥＢＯＶ、ＳＥＢＯＶ、ＴＡＦＶおよびＢＥＢＯＶ）。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、エボラウイルス（Ebolavirus）の２種以上の種、例えば、２、３、４および／または５種に対して有効であり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、エボラウイルス（Ebolavirus）に対して有効であり、それにより、エボラウイルス（Ebolavirus）感染の１つまたは複数の症状を改善し得る。エボラウイルス（Ebolavirus）に感染した対象により発現される症状の例には、重症出血熱、倦怠感、発熱、悪寒、関節痛、筋肉痛、胸痛、悪心、虚弱、腹痛、下痢、嘔吐、体重減少、咽頭炎、咽頭痛、咳、呼吸困難、しゃっくり、頭痛、興奮、混乱、疲労、意気消沈、発作、昏睡、斑点状丘疹、点状出血、紫斑、斑状出血、血腫、多臓器障害症候群（ＭＯＤＳ）、低血圧、播種性血管内凝固、巣状組織壊死、腎機能障害、肝機能障害、低白血球数、低血小板、肝酵素上昇および出血（鼻、口、直腸、眼および／または耳からを含めて体内および／または体外）が含まれる。
【００８８】
マールブルグウイルス（Marburgvirus）も、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスファミリーのメンバーである。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、マールブルグウイルス（Marburgvirus）感染を改善および／または処置し得る。他の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、マールブルグウイルス（Marburgvirus）により引き起こされた感染を改善および／または処置するための医薬に製造され得る。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、マールブルグウイルス（Marburgvirus）により引き起こされた感染の改善および／または処置であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る改善および／または処置のために使用され得る。ＭＡＲＶおよびＲＡＶＶは、２種の公知のマールブルグウイルス（Marburg virus）である。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＭＡＲＶおよび／またはＲＡＶＶに対して有効であり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、マールブルグウイルス（Marburg virus）に対して有効であり、それにより、マールブルグウイルス（Marburg virus）感染の１つまたは複数の症状を改善し得る。マールブルグウイルス（Marburg virus）感染の症状には、重症出血熱、発熱、頭痛、倦怠感、筋肉の痛み（muscle ache）、筋肉痛（muscle pain）、関節の痛み（joint ache）、関節痛（joint pain）、咽頭痛、虚弱、充血眼、発疹、下痢、腹痛、痙攣（cramping）、悪心、胸痛、咳、体重減少、嘔吐、引っ込んだ目、無表情な顔、無気力、発疹、糞便中血、吐血、静脈穿刺部位からの出血、混乱、易刺激性、攻撃性、睾丸炎および出血（鼻、口、直腸、眼および／または耳からを含めて体内および／または体外）が含まれる。
【００８９】
エボラ出血熱（ＥＨＦ）は、エボラウイルス（Ebolavirus）感染により引き起こされた疾患であり；およびマールブルグウイルス出血熱（ＭＨＦ）は、マールブルグウイルス（Marburg virus）感染により引き起こされた疾患である。エボラ出血熱およびマールブルグウイルス出血熱の両方は、重症で、しばしば致死的な疾患である。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ＥＨＦおよび／またはＭＨＦを改善および／または処置し得る。他の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、ＥＨＦおよび／またはＭＨＦを改善および／または処置するための医薬に製造され得る。さらに他の実施形態において、本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、ウイルスに感染した細胞を有効量の前記化合物（単数または複数）と接触させることを含み得る、ＥＨＦおよび／またはＭＨＦの改善および／または処置に使用され得る。
【００９０】
フィロウイルス科（Filoviridae）のウイルス感染を処置および／または改善するための方法の有効性を決定するための様々な指標が当業者に公知である。適切な指標の例には、限定されないが、ウイルス負荷の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョンへの時間の減少（ウイルスが患者血清中で検出できない）、臨床転帰の羅患率または死亡率の減少、および／または疾患応答の他の指標（単数または複数）が含まれる。さらなる指標には、１つまたは複数の全体的な生活の質の健康指標、例えば、疾病持続期間の減少、疾病重症度の減少、正常健康および正常活動に戻る時間の減少、ならびに１つまたは複数の症状の緩和までの時間の減少が含まれる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、処置されていない対象である対象と比較して、前述の指標の１つまたは複数の減少、緩和またはポジティブな徴候をもたらし得る。
【００９１】
一部の実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、肝線維症のマーカーのレベルを、未処置対象またはプラセボ処置対象におけるマーカーのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％だけ減少させ得る。血清マーカーを測定する方法は、当業者に公知であり、所与の血清マーカーに対して特異的な抗体を使用して、免疫学ベースの方法、例えば、酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどを含む。マーカーの例の非限定的な一覧には、公知の方法を使用して、血清のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ガンマ−グルタミルトランスペプチターゼ（ＧＧＴ）および総ビリルビン（ＴＢＩＬ）のレベルを測定することが含まれる。一般に、約４５ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）未満のＡＬＴレベル、１０〜３４ＩＵ／Ｌの範囲のＡＳＴ、４４〜１４７ＵＩ／ＬのＡＬＰ、０〜５１ＩＵ／Ｌの範囲のＧＧＴ、０．３〜１．９ｍｇ／ｄＬの範囲のＴＢＩＬは、正常と見なされる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴおよび／またはＴＢＩＬのレベルを、正常レベルと見なされるレベルまで減少させるのに有効な量であり得る。
【００９２】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、未処置対象である対象と比較して、フィロウイルス科（Filoviridae）のウイルス感染に伴う１つまたは複数の症状の長さおよび／または重症度の減少をもたらし得る。表１は、未処置対象と比較して、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用して得られたパーセンテージの向上の一部の実施形態を与える。例には以下が含まれる：一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染（例えば、マールブルグウイルス（Marburgvirus））について未処置である対象によって経験される疾病の持続期間と比較して、約１０％〜約３０％少ない範囲である疾病の持続期間をもたらし得；および一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、エボラウイルス（Ebola virus）感染に対して未処置である対象によって経験される同じ症状の重症度と比較して、２５％少ない症状（例えば、本明細書に記載されるものの一つ）の重症度をもたらす。副作用および／または症状の重症度を定量化する方法は、当業者に公知である。
【００９３】
【表１】
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【００９４】
一部の実施形態において、化合物は、Ｒ１Ａが水素であり得る、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり得る。他の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物が、一、二または三リン酸塩であり得る、式（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩であり得る。さらに他の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物が、チオ一リン酸塩、アルファ−チオ二リン酸塩、またはアルファ−チオ三リン酸塩であり得る、式（Ｉ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩であり得る。一部の実施形態において、フィロウイルス科（Filoviridae）のウイルス感染を改善および／もしくは処置し、ならびに／またはフィロウイルス科（Filoviridae）ウイルスの複製を阻害するために使用され得る、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、段落［０１１１］〜段落［０１７１］に記載される実施形態のいずれかで提供される実施形態のいずれでもあり得る。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「対象」は、処置、観察または実験の目的である動物を指す。「動物」には、冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、特に哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、限定することなく、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、および類人猿、特にヒトが含まれる。一部の実施形態において、対象はヒトである。
【００９６】
本明細書で使用される場合、用語「処置する（treating）」、「処置（treatment）、「治療の（therapeutic）」、または「治療（therapy）」は、疾患または状態の全治癒または撲滅を必ずしも意味しない。疾患または状態のいずれかの望ましくない兆候または症状の、どのような程度にあっても、なんらかの緩和は、処置および／または治療と見なすことができる。さらに、処置は、患者の幸福または外観についての全体的な気持ちを悪化させ得る行為を含んでもよい。
【００９７】
用語「治療有効量」および「有効量」は、示された生物学的または医学的応答を引き出す、活性化合物、または薬学的作用物質の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善し、または処置されている対象の生存を延長するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトで起こってもよく、処置されている疾患の兆候または症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書で提供される開示を考慮して、当業者の能力の十分に範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与の経路、処置される、ヒトを含めた動物の種類、および考慮下の特定の動物の身体特性に依存する。用量は、所望の効果を達成するために特注され得るが、体重、食事、併用薬物治療のような要因、および医療技術分野の当業者が理解する他の要因に依存する。
【００９８】
当業者に容易に明らかであるように、投与されるべき有用なインビボでの投与量および投与の特定の形式は、年齢、体重、苦痛の重症度、および処置される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、ならびにこれらの化合物が用いられる具体的な用途に依存して変わる。有効投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床治験およびインビトロでの研究を使用して当業者によって遂行することができる。
【００９９】
投与量は、所望の効果および治療指標に依存して、広範に及び得る。代わりに、投与量は、当業者により理解される通りに、患者の表面積に基づき、計算されてもよい。ほとんどの場合、正確な投与量は薬物ごとの基準で決定されるが、投与量に関する一部の一般化を行うことができる。成人ヒト患者のための１日投与量レジメンは、例えば、各活性成分の０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇの間、例えば、５〜２００ｍｇの経口用量であってもよい。投与量は、対象により必要とされるように、単回、または１日または複数日の過程で与えられる一連の２回または複数回であってもよい。一部の実施形態において、化合物は、連続治療の期間の間、例えば、１週間以上、または数か月もしくは数年の間投与される。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、別の作用物質の投与の頻度と比較してより少ない頻度で投与され得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩による処置レジメンの全時間は、別の作用物質の処置レジメンの全時間と比較して少なくあり得る。
【０１００】
化合物に対するヒト投与量が少なくとも一部の状態について確立された場合、それらの同じ投与量、または確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％の間、より好ましくは約２５％〜２５０％の間である投与量が使用されてもよい。新たに発見された医薬組成物の場合であるように、ヒト投与量が確立されていない場合、適当なヒト投与量は、ＥＤ５０もしくはＩＤ５０値、または動物における毒性研究および効力研究により資格を与えられた通りに、インビトロもしくはインビボでの研究から導かれた他の適切な値から推定され得る。
【０１０１】
薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算されてもよい。当業者によって理解される通りに、ある特定の状況において、特に攻撃的な疾患または感染を有効にかつ攻撃的に処置するために、上記の好ましい投与量範囲を超える、またはさらにははるかに超える量で本明細書に開示される化合物を投与することが必要であり得る。
【０１０２】
投与量の量および間隔は、調節作用、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分である、活性部分の血漿中レベルを与えるために、個別に調整されてもよい。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変わるが、インビトロでのデータから見積もられ得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個人特性および投与の経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを、血漿中濃度を決定するために使用することができる。投与量の間隔も、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。組成物は、その時間の１０〜９０％、好ましくは３０％〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の間ＭＥＣを超える血漿中レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与または選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度に関係しないことがあり得る。
【０１０３】
担当医師は、毒性または臓器機能不全のために投与を終了し、中断し、または調整する仕方および時を知っていることが留意されるべきである。逆に、担当医師は、臨床応答が適切でない場合、処置をより高いレベルに調整する（毒性を妨げる）仕方も知っている。目的の障害の管理における投与用量の大きさは、処置される状態の重症度とともに、および投与の経路に対して変わる。状態の重症度は、例えば、一部分において、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。さらに、用量および恐らくは用量頻度は、個別の患者の年齢、体重、および応答によっても変わる。上で検討されたものと同等のプログラムが、獣医学において使用されてもよい。
【０１０４】
本明細書に記載される化合物は、公知の方法を使用して効力および毒性について評価することができる。例えば、特定の化合物、またはある特定の化学的部分を共有する、化合物のサブセットの毒物学は、細胞株、例えば、哺乳動物の、好ましくはヒトの細胞株に対するインビトロでの毒性を決定することによって確立されてもよい。このような研究の結果は、動物、例えば、哺乳動物、またはより具体的にはヒトにおける毒性をしばしば予測する。代わりに、動物モデル、例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはサルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の効力は、いくつかの認められた方法、例えば、インビトロ法、動物モデル、またはヒト臨床治験を使用して確立されてもよい。効力を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、最新技術によって導かれて、適切なモデル、用量、投与の経路および／またはレジメンを選択することができる。
【０１０５】
本明細書に記載される場合、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分（単数または複数）を有し得る。リン酸塩またはチオリン酸塩上の電荷を中和することによって、細胞膜の透過は、化合物の親油性の増加の結果として促進され得る。細胞の中に一旦吸収および取り入れられると、リンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼ、および／または他の酵素によって容易に除去され得る。一部の実施形態において、リンに結合した基は、簡単な加水分解によって除去され得る。細胞の内側で、このようにして放出されたリン酸塩は、次いで、細胞酵素によって二リン酸塩または活性三リン酸塩に代謝されてもよい。同様に、チオリン酸塩は、アルファ−チオ二リン酸塩またはアルファ−チオ三リン酸塩に代謝されてもよい。さらに、一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の上の置換基を変えることは、望ましくない効果、例えば、異性化を減少させることによって、このような化合物の効力を維持するのを助けることができる。
【０１０６】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のチオ一リン酸塩のリン酸化は、立体選択的であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物のチオ一リン酸塩は、５’−Ｏ−リン原子に関して（Ｒ）または（Ｓ）ジアステレオマーに富んでいることができるアルファ−チオ二リン酸塩および／またはアルファ−チオ三リン酸塩化合物を与えるためにリン酸化することができる。例えば、アルファ−チオ二リン酸塩および／またはアルファ−チオ三リン酸塩化合物の５’−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）または（Ｓ）配置の一方は、５’−Ｏ−リン原子に関する（Ｒ）または（Ｓ）配置の他方の量と比較して、＞５０％、≧７５％、≧９０％、≧９５％または≧９９％の量で存在し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のリン酸化は、５’−Ｏ−リン原子において（Ｒ）−配置を有する化合物の形成をもたらし得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のリン酸化は、５’−Ｏ−リン原子において（Ｓ）−配置を有する化合物の形成をもたらし得る。
【０１０７】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＲＮＡ合成の連鎖停止剤として作用し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、化合物がＲＮＡ鎖中に一旦組み込まれると、さらなる延長が生じることが観察されないように、２’−炭素位置における部分を含有することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルなどの非水素２’−炭素修飾を含有し得る。
【０１０８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、増加した代謝安定性および／または血漿安定性を有することができる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、加水分解に対してより耐性、および／または酵素変換反応に対してより耐性であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＯＨとしてＯ１を有し、ＲＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒａ１およびＲａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３ＡおよびＲ４ＡがそれぞれＯＨであることを除いて構造が同一である化合物と比較して、増加した代謝安定性、増加した血漿安定性を有することができ、加水分解に対してより耐性であり得、および／または酵素変換反応に対してより耐性であり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、向上した特性を有し得る。特性例の非限定的な一覧には、限定されないが、生物学的半減期の増加、生物学的利用能の増加、効能の増加、インビボでの応答の持続、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の減少、疾患状態の処置のための必要とされる量の減少、ウイルス負荷の減少、セロコンバーションまでの時間の減少（すなわち、ウイルスは患者血清中で検出できなくなる）、持続したウイルス応答の増加、臨床転帰における罹患率または死亡率の減少、対象の服薬遵守の増加、肝臓状態（例えば、肝線維症、肝硬変および／または肝臓がん）の減少、および他の薬物治療との適合性が含まれる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、２４時間を超える生物学的半減期を有し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＯＨとしてＯ１を有し、ＲＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒａ１およびＲａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３ＡおよびＲ４ＡがそれぞれＯＨであることを除いて構造が同一である化合物を超える生物学的半減期を有し得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＯＨとしてＯ１を有し、ＲＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒａ１およびＲａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３ＡおよびＲ４ＡがそれぞれＯＨであることを除いて構造が同一である化合物と比較して、より強力な抗ウイルス活性を有し得る。
【０１０９】
さらに、一部の実施形態において、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分（単数または複数）の存在は、その分解を阻害することによって化合物の安定性を増加させ得る。また、一部の実施形態において、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分（単数または複数）の存在は、化合物をインビボでの開裂により耐性にさせ、持続した、拡大した効力を与え得る。一部の実施形態において、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分は、化合物をより親油性にさせることによって式（Ｉ）の化合物による細胞膜の透過を促進し得る。一部の実施形態において、リン酸塩またはチオリン酸塩の電荷を中和する部分（単数または複数）は、向上した経口生物学的利用能、向上した水溶液中での安定性および／または減少した副生成物関連毒性のリスクを有し得る。一部の実施形態において、比較のために、式（Ｉ）の化合物を、ＯＨとしてＯ１を有し、ＲＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒａ１およびＲａ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３ＡおよびＲ４ＡがそれぞれＯＨであることを除いて構造が同一である化合物と比較することができる。
【０１１０】
組合せ治療
一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に開示される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、フィロウイルス科（Filoviridae）のウイルス感染を処置、改善および／または阻害するために１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて使用され得る。
【０１１１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１種の医薬組成物で、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と一緒に投与され得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、２種以上の別個の医薬組成物として１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１種の医薬組成物で投与することができ、追加の作用物質の少なくとも１種を第２の医薬組成物で投与することができる。少なくとも２種の追加の作用物質がある場合、追加の作用物質の１種または複数は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中にあり得、追加の作用物質（単数または複数）の少なくとも１種は、第２の医薬組成物中にあり得る。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および１種または複数の追加の作用物質を使用する場合の投与量（単数または複数）および投与スケジュール（単数または複数）は、当業者の知識の範囲内である。１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と一緒の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与の順序は、変わり得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、すべての追加の作用物質の前に投与され得る。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の作用物質の前に投与され得る。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と同時に投与され得る。なおさらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の作用物質の投与の後に投与され得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、すべての追加の作用物質の投与の後に投与され得る。
【０１１３】
一部の実施形態において、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせての、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組合せは、相加効果をもたらし得る。一部の実施形態において、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組合せは、相乗効果をもたらし得る。一部の実施形態において、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組合せは、強い相乗効果をもたらし得る。
１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせての、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組合せは、拮抗的ではない。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、用語「拮抗的な」は、化合物の組合せの活性が、それぞれの化合物の活性が個別に決定される（すなわち、単一の化合物として）場合の組合せにおける化合物の活性の合計と比較して、より少ないことを意味する。本明細書で使用される場合、用語「相乗効果」は、化合物の組合せの活性が、それぞれの化合物の活性が個別に決定される場合の組合せにおける化合物の個別の活性の合計よりも大きいことを意味する。本明細書で使用される場合、「相加効果」は、化合物の組合せの活性が、それぞれの化合物の活性が個別に決定される場合の組合せにおける化合物の個別の活性の合計とほぼ等しいことを意味する。
【０１１５】
１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用することの潜在的な利点は、１種または複数の作用物質（単数または複数）が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩なしに投与される場合に同じ治療結果を達成するために必要とされる量と比較して、本明細書に開示される疾患状態（例えば、フィロウイルス科（Filoviridae）のウイルス感染）を処置する際に有効である、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）の必要とされる量（単数または複数）の減少であり得る。例えば、マールブルグウイルス（Marburg virus）感染を処置する場合、組合せで使用される追加の作用物質（その薬学的に許容される塩を含む）の量は、単剤治療として投与される場合の同じウイルス負荷減少を達成するために必要とされる追加の作用物質（その薬学的に許容される塩を含む）の量と比較してより少なくあり得る。１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用することの別の潜在的な利点は、作用の異なる機構を有する２種以上の化合物の使用が、化合物が単剤治療として投与される場合のバリヤと比較して、耐性ウイルス株の発生に対するより高いバリヤを作り出し得ることである。
【０１１６】
１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用することのさらなる利点には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、その１種または複数の作用物質（単数または複数）との間の皆無かそれに近い交差耐性；式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）の除外のための異なる経路；式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の追加の作用物質（単数または複数）との間の皆無またはそれに近い重複毒性；シトクロムＰ４５０に対する皆無またはそれに近い有意な効果；式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、その１種または複数の作用物質（単数または複数）との間の皆無かそれに近い薬物動態学的相互作用；化合物が単剤治療として投与される場合と比較して持続したウイルス応答を達成する対象のより大きいパーセンテージおよび／または化合物が単剤治療として投与される場合と比較して持続したウイルス応答を達成するための処置時間の減少が含まれ得る。
【０１１７】
フィロウイルス科（Filoviridae）のウイルス感染の処置の場合、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用され得る追加の作用物質の例は、本明細書に記載されている。フィロウイルス科（Filoviridae）ウイルス感染の処置のための組合せで使用され得る化合物には、インターフェロン（例えば、インターフェロン−アルファ２ｂおよび／またはＩＦＮ−β処置などの本明細書に記載されるもの）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール（ＢＣＸ  ４４３０、ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−３−カルボキサミド（Ｔ−７０５、ファビピラビル（favipiravir））、ヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル（cidofovir）（ブリンシドフォビル（brincidofovir）、ＣＭＸ００１）、ＡＶＩ−７５３７（ウイルスＶＰ２４トランスクリプトＲＮＡ（ＧＣＣ＋ＡＴＧ  ＧＴ＋Ｔ  ＴＴ＋Ｔ  ＴＣ＋Ｔ  Ｃ＋ＡＧ  Ｇ）に直接結合するＰＭＯｐｌｕｓオリゴマー）、Ｓａｒｅｐｔａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＶＩ−７２８８（６．５  １０−１２Ｍ間の結合平衡定数を有する核タンパク質（ＮＰ）トランスクリプトのウイルスＲＮＡ（ＣＣ＋Ｔ  ＧＣＣ  Ｃ＋ＴＴ  ＴＧＴ＋ＴＣＴ＋ＡＧＴ＋ＴＧ）に直接結合するＰＭＯｐｌｕｓオリゴマー、Ｓｅｒｅｐｔａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＭａｐｐ（ＭＢ−００３の組合せ治療（Pettitt, J., et al., Sci Transl Med (21 August 2013) 5(199):199ra113））およびＺＭａｂ（Qin, X., et al., Sci Transl Med (13 June 2012) 4(138):138ra81, Mapp Pharmaceuticals）ならびにTKM-Ebola（抗エボラウイルスＲＮＡｉ治療薬（Geisbert, T.W. et al., The Lancet (29 May 2010) 375(9729):1896-1905）, Tekmira Pharmaceuticals）が含まれる。
【０１１８】
化合物
本明細書に開示される実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【０１１９】
【化７】
2017519780.tif 000009
（式中：Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基または保護アミノ基を有する任意選択で置換されたヘテロ環式塩基であり得；-------は、非存在または単結合であり得、但し、両方の-------が非存在であるか、または両方の-------が単結合であることを条件とし；-------が両方とも非存在である場合、Ｚ１は非存在であり得、Ｏ１はＯＲ１Ａであり得、Ｒ３Ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸から選択され得、Ｒ４Ａは、水素、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸およびＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２から選択され得、またはＲ３ＡおよびＲ４Ａは、両方ともカルボニルを介して連結して５員環を形成する酸素原子であり得；-------がそれぞれ単結合である場合、Ｚ１は、
【０１２０】
【化８】
2017519780.tif 000010
であり得、Ｏ１はＯであり得、Ｒ３ＡはＯであり得；Ｒ４Ａは、水素、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂ、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸およびＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２から選択され得；Ｒ１Ｂは、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−で任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、
【０１２１】
【化９】
2017519780.tif 000011
、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体から選択され得；Ｒａ１およびＲａ２は、独立して、水素または重水素であり得；ＲＡは、水素、重水素、非置換Ｃ１〜３アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜３アルキニルまたはシアノであり得；Ｒ１Ａは、水素、任意選択で置換されたアシル、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸、
【０１２２】
【化１０】
2017519780.tif 000012
から選択され得；Ｒ２Ａは、水素、アジド（Ｎ３）、ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン（Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３、−（ＣＨ２）１〜６ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜６環Ａまたは−ＣＮであり得；Ｒ５Ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得；Ｒ６Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、非存在、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意選択で置換された＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【０１２３】
【化１１】
2017519780.tif 000013
から独立して選択され得；またはＲ６Ａは、
【０１２４】
【化１２】
2017519780.tif 000014
であり得、Ｒ７Ａは、非存在もしくは水素であり得；またはＲ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換された
【０１２５】
【化１３】
2017519780.tif 000015
および任意選択で置換された
【０１２６】
【化１４】
2017519780.tif 000016
から選択される部分を形成し得、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素、リン、およびその部分は、６員〜１０員の環系を形成し；Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体から独立して選択され得；Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、独立して、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体であり得；Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得；Ｒ１４Ａは、Ｏ−、ＯＨまたはメチルであり得；各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルまたはアルコキシであり得；Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ５ＢおよびＲ６Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールから独立して選択され得；Ｒ２１ＡおよびＲ４Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから独立して選択され得；Ｒ２４ＡおよびＲ７Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルおよび
【０１２７】
【化１５】
2017519780.tif 000017
から独立して選択され得；Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールから独立して選択され得；Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２は、−Ｃ≡Ｎ、任意選択で置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意選択で置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから独立して選択され得；Ｒ２８Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換された２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルおよび任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜４アルキル）から独立して選択され得；Ｒ”Ａおよび各Ｒ”Ｂは、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得；各Ｒ”Ｂ１および各Ｒ”Ｂ２は、独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得；環Ａは、任意選択で置換された単環式ヘテロアリールまたは任意選択で置換された単環式ヘテロシクリルであり得；ｍおよびｗは、独立して、０または１であり得；ｐおよびｑは、独立して、１、２または３であり得；ｒおよびｓは、独立して、０、１、２または３であり得；ｔおよびｖは、独立して、１または２であり得；ｕおよびｙは、独立して、３、４または５であり得；Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、Ｚ４Ａ、Ｚ１ＢおよびＺ２Ｂは、独立して、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）であり得る）
の方法および／または使用に関する。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、ヌクレオシド、ヌクレオチド（一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、チオ一リン酸塩、アルファ−チオ二リン酸塩および／またはアルファ−チオ三リン酸塩を含む）またはヌクレオチドプロドラッグであり得る。一部の実施形態において、-------は、両方とも非存在であり得、Ｚ１は非存在であり得、Ｏ１はＯＲ１Ａであり得、Ｒ３Ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸から選択され得、Ｒ４Ａは、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂおよび任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸から選択され得、またはＲ３ＡおよびＲ４Ａは、両方ともカルボニルを介して連結して、５員環を形成する酸素原子であり得る。
【０１２９】
両方の-------が非存在である場合、様々な置換基が、式（Ｉ）の５’位に結合していることができる。一部の実施形態において、Ｒ１Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ１Ａは、任意選択で置換されたアシルであり得る。例えば、Ｒ１Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３９Ａであり得、ここで、Ｒ３９Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜１２アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜１２アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜１２アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ５〜８シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ６〜１０アリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ３９Ａは、置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ３９Ａは、非置換Ｃ１〜１２アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒａ１およびＲａ２の両方は、水素であり得る。他の実施形態において、Ｒａ１は水素であり得、Ｒａ２は重水素であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒａ１およびＲａ２の両方は、重水素であり得る。
【０１３０】
さらに他の実施形態において、Ｒ１Ａは、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり得る。適切なＯ−連結アミノ酸の例には、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれる。適切なアミノ酸の追加の例には、限定されないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ベータ−アラニン、アルファ−エチル−グリシン、アルファ−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれる。一部の実施形態において、Ｏ−連結アミノ酸は、構造
【０１３１】
【化１６】
2017519780.tif 000018
を有し得、ここで、Ｒ４０Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ４１Ａは、水素もしくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ４０ＡおよびＲ４１Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。当業者は、Ｒ１Ａが任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である場合、式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸素は、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸の一部であることを理解する。例えば、Ｒ１Ａが、
【０１３２】
【化１７】
2017519780.tif 000019
である場合、「＊」で示された酸素は、式（Ｉ）のＲ１ＡＯ−の酸素である。
【０１３３】
Ｒ４０Ａが置換されている場合、Ｒ４０Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一部の実施形態において、Ｒ４０Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４０Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ４０Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４１Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ４１Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４１Ａはメチルであり得る。Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａについて選択される基に依存して、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素は、キラル中心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ４０ＡおよびＲ４１Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０１３４】
適切な
【０１３５】
【化１８】
2017519780.tif 000020
の例には、以下：
【０１３６】
【化１９】
2017519780.tif 000021
が含まれる。
【０１３７】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０１３８】
【化２０】
2017519780.tif 000022
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも非存在であり得る。さらに他の実施形態において、少なくとも一方のＲ６ＡおよびＲ７Ａは、非存在であり得る。なおさらに他の実施形態において、少なくとも一方のＲ６ＡおよびＲ７Ａは、水素であり得る。当業者は、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａが非存在である場合、結合している酸素（単数または複数）は、負電荷を有することを理解する。例えば、Ｒ６Ａが非存在である場合、Ｒ６Ａに結合している酸素は、負電荷を有する。一部の実施形態において、Ｚ１Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態において、Ｚ１Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、一リン酸塩であり得る。他の実施形態において、Ｒ１Ａは、一チオリン酸塩であり得る。
【０１３９】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０１４０】
【化２１】
2017519780.tif 000023
であり得；Ｒ６Ａは、
【０１４１】
【化２２】
2017519780.tif 000024
であり得；Ｒ７Ａは、非存在または水素であり得；Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得；Ｒ１４Ａは、Ｏ−、ＯＨまたはメチルであり得；ｍは、０または１であり得る。一部の実施形態において、ｍは、０であり得、Ｒ７Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得る。他の実施形態において、ｍは１であり得、Ｒ７Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得；Ｒ１４Ａは、Ｏ−、ＯＨまたはメチルであり得る。一部の実施形態において、ｍは１であり得、Ｒ７Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得；Ｒ１４Ａは、Ｏ−またはＯＨであり得る。他の実施形態において、ｍは１であり得、Ｒ７Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは、独立して、非存在または水素であり得；Ｒ１４Ａはメチルであり得る。当業者は、ｍが０の場合、Ｒ６Ａは、Ｚ１Ａが酸素である場合に、二リン酸塩であり得、またはＺ１Ａが硫黄である場合に、アルファ−チオ二リン酸塩であり得ることを理解する。同様に、当業者は、ｍが１である場合、Ｒ６Ａは、Ｚ１Ａが酸素である場合に、三リン酸塩であり得、Ｚ１Ａが硫黄である場合に、アルファ−チオ三リン酸塩であり得ることを理解する。
【０１４２】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０１４３】
【化２３】
2017519780.tif 000025
である場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方は、水素であり得、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方は、水素であり得、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、独立して、以下：ミリストレイル、ミリスチル、パルミトレイル、パルミチル、サピエニル、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリルおよびセロチルから選択される任意選択で置換された基であり得る。
【０１４４】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態において、各Ｒ１５Ａおよび各Ｒ１６Ａは、水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａの少なくとも一方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａの少なくとも一方は、アルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であり得る。一部の実施形態において、ｐは１であり得る。他の実施形態において、ｐは２であり得る。さらに他の実施形態において、ｐは３であり得る。
【０１４５】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであり得る。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであり得る。一部の実施形態において、各Ｒ１７Ａおよび各Ｒ１８Ａは、水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａの少なくとも一方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態において、ｑは１であり得る。他の実施形態において、ｑは２であり得る。さらに他の実施形態において、ｑは３であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方が、＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルまたは＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルである場合、Ｃ１〜２４アルキルは、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、およびセロチルから選択され得、Ｃ２〜２４アルケニルは、ミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシルおよびドコサヘキサエニルから選択され得る。
【０１４６】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０１４７】
【化２４】
2017519780.tif 000026
である場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０１４８】
【化２５】
2017519780.tif 000027
から選択され得；Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの他方は、非存在、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。
【０１４９】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０１５０】
【化２６】
2017519780.tif 000028
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、
【０１５１】
【化２７】
2017519780.tif 000029
であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方が、
【０１５２】
【化２８】
2017519780.tif 000030
である場合、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールから独立して選択され得；Ｒ２１Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａは、水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ１９ＡおよびＲ２０Ａの少なくとも一方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルまたは任意選択で置換されたアリールであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２１Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２１Ａは、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０１５３】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、
【０１５４】
【化２９】
2017519780.tif 000031
であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方が、
【０１５５】
【化３０】
2017519780.tif 000032
である場合、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルおよび任意選択で置換されたアリールから独立して選択され得；Ｒ２４Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから独立して選択され得；ｓは、０、１、２または３であり得；Ｚ４Ａは、独立して、Ｏ（酸素）または硫黄（Ｓ）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａは、水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ２２ＡおよびＲ２３Ａの少なくとも一方は、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルまたは任意選択で置換されたアリールであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２４Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換されたアリールであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意選択で置換された−Ｏ−アリール、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ２４Ａは、
【０１５６】
【化３１】
2017519780.tif 000033
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２４Ａは、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｚ４Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態において、Ｚ４Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。一部の実施形態において、ｓは０であり得る。他の実施形態において、ｓは１であり得る。さらに他の実施形態において、ｓは２であり得る。なおさらに他の実施形態において、ｓは３であり得る。一部の実施形態において、ｓは０であり得、Ｒ２４は、
【０１５７】
【化３２】
2017519780.tif 000034
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方は、任意選択で置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ、任意選択で置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）基であり得、任意選択で置換されたビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成し得る。他の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方は、任意選択で置換されたピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａはそれぞれ、任意選択で置換されたピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であり得、任意選択で置換されたビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成し得る。
【０１５８】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、
【０１５９】
【化３３】
2017519780.tif 000035
であり得る。Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの一方または両方が、
【０１６０】
【化３４】
2017519780.tif 000036
である場合、Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２は、独立して、−Ｃ≡Ｎ、またはＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニルおよびＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される任意選択で置換された置換基であり得；Ｒ２８Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルおよび任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得；ｔは、１または２であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２７Ａ１は、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ２７Ａ２は、任意選択で置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり得る。他の実施形態において、Ｒ２７Ａ１は、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ２７Ａ２は、任意選択で置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２の両方は、任意選択で置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２７Ａ１およびＲ２７Ａ２の両方は、任意選択で置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり得る。一部の実施形態において、この段落に記載されるものを含めて、Ｒ２８Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２８Ａは、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、ｔは１であり得る。他の実施形態において、ｔは２であり得る。
【０１６１】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも任意選択で置換されたアリールであり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、任意選択で置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたナフチルであり得る。置換されている場合、置換アリールは、１、２、３または４個以上の置換基で置換され得る。３個以上の置換基が存在する場合、置換基は、同じかまたは異なり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方が置換フェニルである場合、置換フェニルは、パラ−、オルト−またはメタ−置換フェニルであり得る。
【０１６２】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。例えば、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの両方は、任意選択で置換されたベンジルであり得る。置換されている場合、置換ベンジル基は、１、２、３または４個以上の置換基で置換され得る。３個以上の置換基が存在する場合、置換基は、同じかまたは異なり得る。一部の実施形態において、アリール（Ｃ１〜６アルキル）のアリール基は、パラ−、オルト−またはメタ−置換フェニルであり得る。
【０１６３】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも
【０１６４】
【化３５】
2017519780.tif 000037
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０１６５】
【化３６】
2017519780.tif 000038
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２５Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ２５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２５Ａは、任意選択で置換されたアリール（例えば、任意選択で置換されたフェニル）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２５Ａは、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐および直鎖）、およびヘキシル（分岐および直鎖）であり得る。一部の実施形態において、ｗは０であり得る。他の実施形態において、ｗは１であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも任意選択で置換されたＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であり得、任意選択で置換されたＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成し得る。
【０１６６】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも
【０１６７】
【化３７】
2017519780.tif 000039
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０１６８】
【化３８】
2017519780.tif 000040
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２６Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ２６Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２６Ａは、任意選択で置換されたアリール、例えば、任意選択で置換されたフェニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２６Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２６Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルであり得る。一部の実施形態において、ｙは３であり得る。他の実施形態において、ｙは４であり得る。さらに他の実施形態において、ｙは５であり得る。
【０１６９】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも
【０１７０】
【化３９】
2017519780.tif 000041
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０１７１】
【化４０】
2017519780.tif 000042
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２９Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ２９Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２９Ａは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２９Ａは、任意選択で置換されたアリール、例えば、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換されたナフチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、両方とも任意選択で置換されたジオキソレノン基であり、任意選択で置換されたジオキソレノンプロドラッグを形成し得る。
【０１７２】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換された
【０１７３】
【化４１】
2017519780.tif 000043
を形成し得る。例えば、Ｒ１Ａは、任意選択で置換された
【０１７４】
【化４２】
2017519780.tif 000044
であり得る。置換されている場合、環は、１、２、３または４回以上置換され得る。複数の置換基で置換されている場合、置換基は、同じかまたは異なり得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０１７５】
【化４３】
2017519780.tif 000045
である場合、環は、任意選択で置換されたアリール基および／または任意選択で置換されたヘテロアリールで置換され得る。適切なヘテロアリールの一例は、ピリジニルである。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換された
【０１７６】
【化４４】
2017519780.tif 000046
、例えば、
【０１７７】
【化４５】
2017519780.tif 000047
を形成し得、ここで、Ｒ３２Ａは、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールまたは任意選択で置換されたヘテロシクリルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、任意選択で置換された環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部分を形成し得る。
【０１７８】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換された
【０１７９】
【化４６】
2017519780.tif 000048
を形成し得、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素、リンおよびその部分は、６員〜１０員環系を形成する。任意選択で置換された
【０１８０】
【化４７】
2017519780.tif 000049
の例には、
【０１８１】
【化４８】
2017519780.tif 000050
が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、任意選択で置換されたシクロサリゲニル（ｃｙｃｌｏＳａｌ）プロドラッグを形成し得る。
【０１８２】
一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、同じであり得る。一部の実施形態において、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは異なり得る。
【０１８３】
一部の実施形態において、Ｚ１Ａは酸素であり得る。他の実施形態において、Ｚ１Ａは、硫黄であり得る。
【０１８４】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０１８５】
【化４９】
2017519780.tif 000051
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ８Ａは、非存在、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルおよび任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得；Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルおよび任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから独立して選択され得る。
【０１８６】
一部の実施形態において、Ｒ８Ａは水素であり得、Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。適切なＣ１〜６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐および直鎖）、およびヘキシル（分岐および直鎖）が含まれる。他の実施形態において、Ｒ８Ａは水素であり得、Ｒ９Ａは、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａであり得、ここで、Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜４アルキル）から独立して選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａの一方は、水素であり得、Ｒ３０ＡおよびＲ３１Ａの他方は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルケニルおよび任意選択で置換されたベンジルであり得る。
【０１８７】
一部の実施形態において、Ｒ８Ａは、非存在または水素であり得；Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体であり得る。他の実施形態において、Ｒ８Ａは、任意選択で置換されたアリールであり得；Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ８Ａは、任意選択で置換されたヘテロアリールであり得；Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体であり得る。一部の実施形態において、Ｒ９Ａは、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体から選択され得る。任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体の例には、以下：Ｎ−アラニンイソプロプルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロプルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステルの任意選択で置換されたバージョンが含まれる。一部の実施形態において、Ｒ９Ａは、構造
【０１８８】
【化５０】
2017519780.tif 000052
を有し得、ここで、Ｒ３３Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ３４Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ３５Ａは、水素もしくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ３４ＡおよびＲ３５Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０１８９】
Ｒ３４Ａが置換されている場合、Ｒ３４Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一部の実施形態において、Ｒ３４Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３４Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ３４Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルの例には、以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐および直鎖）、およびヘキシル（分岐および直鎖）の任意選択で置換された変異型が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、メチルまたはイソプロピルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、エチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例には、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルの任意選択で置換された変異型が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたベンジルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。一部の実施形態において、Ｒ３５Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ３５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３５Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例には、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルの任意選択で置換された変異型が含まれる。Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａについて選択される基に依存して、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は、キラル中心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ３４ＡおよびＲ３５Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０１９０】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０１９１】
【化５１】
2017519780.tif 000053
である場合、Ｚ２Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０１９２】
【化５２】
2017519780.tif 000054
である場合、Ｚ２Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０１９３】
【化５３】
2017519780.tif 000055
である場合、式（Ｉ）の化合物は、任意選択で置換されたホスホロアミデートプロドラッグ、例えば、任意選択で置換されたアリールホスホロアミデートプロドラッグであり得る。
【０１９４】
一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０１９５】
【化５４】
2017519780.tif 000056
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、両方とも任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体から独立して選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、以下：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステルの任意選択で置換されたバージョンであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、構造
【０１９６】
【化５５】
2017519780.tif 000057
を独立して有し、ここで、Ｒ３６Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ３７Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ３８Ａは、水素または任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ３７ＡおよびＲ３８Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０１９７】
Ｒ３７Ａが置換されている場合、Ｒ３７Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一部の実施形態において、Ｒ３７Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３７Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ３７Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルの例には、以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐および直鎖）、およびヘキシル（分岐および直鎖）の任意選択で置換された変異型が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、メチルまたはイソプロピルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、エチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例には、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルの任意選択で置換された変異型が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたベンジルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。一部の実施形態において、Ｒ３８Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ３８Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３８Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例には、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルの任意選択で置換された変異型が含まれる。Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａについて選択される基に依存して、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は、キラル中心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ３７ＡおよびＲ３８Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０１９８】
適切な
【０１９９】
【化５６】
2017519780.tif 000058
の基の例には、以下が含まれる：
【０２００】
【化５７】
2017519780.tif 000059
【０２０１】
一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、同じであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０ＡおよびＲ１１Ａは、異なり得る。
【０２０２】
一部の実施形態において、Ｚ３Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態において、Ｚ３Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ａが、
【０２０３】
【化５８】
2017519780.tif 000060
である場合、式（Ｉ）の化合物は、任意選択で置換されたホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。
【０２０４】
様々な置換基が、ペントース環の４’位に存在し得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。非置換Ｃ１〜４アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換Ｃ２〜４アルケニル、例えば、エテニル、プロペニルおよびブテニルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換Ｃ２〜４アルキニル、例えば、エチニル、プロピニルおよびブチニルであり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、ハロゲン（Ｃ１〜６アルキル）、例えば、−（ＣＨ２）０〜５（ＣＲ２Ａ１Ｒ２Ａ２）ハロゲンであり得、ここで、Ｒ２Ａ１およびＲ２Ａ２は、Ｒ２Ａ１およびＲ２Ａ２の少なくとも一方がハロゲンであることを条件として、独立して、水素またはハロゲンであり得る。ハロゲン（Ｃ１〜６アルキル）の例は、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜５（ＣＨ）（ハロゲン）２および−（ＣＨ２）０〜５−Ｃ（ハロゲン）３である。一部の実施形態において、ハロゲン（Ｃ１〜６アルキル）は、−（ＣＨ２）１〜６Ｆまたは−（ＣＨ２）１〜６Ｃｌであり得る。他の実施形態において、ハロアルキルは、−（ＣＨ２）０．５ＣＨＦ２または−（ＣＨ２）０〜５ＣＦ３であり得る。一部の実施形態において、ハロゲン（Ｃ１〜６アルキル）は、フルオロメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、ＣＨＦ２であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、ＣＦ３であり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６アジドアルキルであり得る。例えば、Ｒ２Ａは、アジドメチル、アジドエチル、アジドプロピル、アジドブチル、アジドペンチルまたはアジドヘキシルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、Ｃ１〜６アミノアルキルであり得る。例えば、Ｒ２Ａは、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチルまたはアミノヘキシルであり得る。他の実施形態において、Ｒ２Ａはハロゲンであり得る。例えば、Ｒ２Ａは、フルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは水素であり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ２Ａはアジド（Ｎ３）であり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜６環Ａであり得る。本明細書に記載される場合、一部の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換された単環式ヘテロアリール（例えば、５または６員の任意選択で置換されたヘテロアリール）であり得る。他の実施形態において、環Ａは、任意選択で置換された単環式ヘテロシクリル、例えば、５または６員の任意選択で置換されたヘテロシクリルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ２Ａは、−ＣＮであり得る。
【０２０５】
様々な置換基が、ペントース環の２’位に存在することもできる。一部の実施形態において、Ｒ４ＡはＯＨであり得る。他の実施形態において、Ｒ４Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、ここで、Ｒ”Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得、ここで、Ｒ”Ｂは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ４Ａはハロゲンであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４ＡはＦであり得る。他の実施形態において、Ｒ４ＡはＣｌであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｎ３であり得る。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、ＮＲ”Ｂ１Ｒ”Ｂ２であり得る。例えば、Ｒ４Ａは、ＮＨ２であり得る。他の例は、一置換Ｃ１〜６アルキル−アミンまたは二置換Ｃ１〜６アルキル−アミンであり得る。他の実施形態において、Ｒ４Ａは、水素（Ｈ）であり得る。
【０２０６】
さらに他の実施形態において、Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸、例えば、Ｏ−連結アルファ−アミノ酸であり得る。一部の実施形態において、Ｏ−連結アミノ酸は、構造
【０２０７】
【化５９】
2017519780.tif 000061
を有し得、ここで、Ｒ４２Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ４３Ａは、水素または任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ４２ＡおよびＲ４３Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０２０８】
Ｒ４２Ａが置換されている場合、Ｒ４２Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一部の実施形態において、Ｒ４２Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４２Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ４２Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４３Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ４３Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４３Ａはメチルであり得る。Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａについて選択される基に依存して、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素は、キラル中心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ４２ＡおよびＲ４３Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０２０９】
適切な
【０２１０】
【化６０】
2017519780.tif 000062
の例には、以下が含まれる：
【０２１１】
【化６１】
2017519780.tif 000063
【０２１２】
一部の実施形態において、Ｒ５Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ５Ａは、ＦおよびＣｌを含めて、ハロゲンであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ５Ａは、以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐または直鎖）、およびヘキシル（分岐または直鎖）の置換または非置換バージョンであり得る。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｆであり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルであり得る。例えば、Ｒ５Ａは、エチニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、ヒドロキシ（ＯＨ）であり得る。
【０２１３】
様々な置換基が、ペントース環の１’位に存在し得る。一部の実施形態において、ＲＡは水素であり得る。一部の実施形態において、ＲＡは重水素であり得る。さらに他の実施形態において、ＲＡは、非置換Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）であり得る。なおさらに他の実施形態において、ＲＡは、非置換Ｃ２〜４アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル（分岐または直鎖）およびブテニル（分岐または直鎖））であり得る。一部の実施形態において、ＲＡは、非置換Ｃ２〜３アルキニル（例えば、エチニルおよびプロピニル（分岐または直鎖））であり得る。他の実施形態において、ＲＡは、非置換シアノであり得る。
【０２１４】
一部の実施形態において、-------は、式（Ｉ）の化合物が構造：
【０２１５】
【化６２】
2017519780.tif 000064
を有するように、両方とも非存在であり得る。-------が両方とも非存在である場合、３’位は、存在する様々な基を有し得る。一部の実施形態において、Ｒ３Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ３Ａはハロゲンであり得る。例えば、Ｒ３Ａは、フルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）であり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ３Ａは、ＯＨであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａであり得、ここで、Ｒ”Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａであり得、ここでＲ”Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態において、Ｒ３Ａは、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸、例えば、任意選択で置換されたＯ−連結アルファ−アミノ酸であり得る。任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸は、構造：
【０２１６】
【化６３】
2017519780.tif 000065
を有し得、ここで、Ｒ４４Ａは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換された任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ４５Ａは、水素もしくは任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ４４ＡおよびＲ４５Ａは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０２１７】
Ｒ４４Ａが置換されている場合、Ｒ４４Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１個または複数の置換基で置換され得る。一部の実施形態において、Ｒ４４Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４４Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ４４Ａはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４５Ａは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ４５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソポロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４５Ａはメチルであり得る。Ｒ４４ＡおよびＲ４５Ａについて選択される基に依存して、Ｒ４４ＡおよびＲ４５Ａが結合している炭素は、キラル中心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ４４ＡおよびＲ４５Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ４４ＡおよびＲ４５Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０２１８】
適切な
【０２１９】
【化６４】
2017519780.tif 000066
の例には、以下が含まれる：
【０２２０】
【化６５】
2017519780.tif 000067
【０２２１】
一部の実施形態において、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａはそれぞれ、カルボニルを介して連結して、５員環を形成し得る酸素原子であり得る。
【０２２２】
一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ３Ａはフルオロであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ４Ａはフルオロであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ３Ａはフルオロであり得、Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ４Ａはフルオロであり得、Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ３Ａはフルオロであり得、Ｒ４Ａは、ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａはフルオロであり得、Ｒ３Ａは、ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａであり得、Ｒ４Ａはフルオロであり得る。一部の実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａはそれぞれ、Ｆであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、＊−（ＣＨ２）１〜６ハロゲン（例えば、−ＣＨ２Ｆ）であり得、Ｒ３Ａは、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり得、Ｒ４ＡはＯＨであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲン（例えば、−ＣＨ２Ｆ）であり得、Ｒ３Ａは、ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり得、Ｒ４ＡはＯＨであり得、Ｒ５Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３（例えば、−ＣＨ２Ｎ３）であり得、Ｒ３ＡはＯＨであり得、Ｒ４Ａはフルオロであり得る。他の実施形態において、Ｒ２Ａは、アジドであり得、Ｒ３Ａは、ＯＨであり得、Ｒ４Ａは、フルオロであり得る。
【０２２３】
一部の実施形態において、-------はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物が、構造：
【０２２４】
【化６６】
2017519780.tif 000068
を有するような単結合であり得る。-------がそれぞれ単結合である場合、Ｒ３Ａは、酸素（Ｏ）であり得る。一部の実施形態において、-------がそれぞれ単結合である場合、Ｒ１Ｂは、Ｏ−またはＯＨであり得る。他の実施形態において、-------がそれぞれ単結合である場合、Ｒ１Ｂは、−Ｏ−で任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ１Ｂは、−Ｏ−非置換Ｃ１〜６アルキルであり得る。
【０２２５】
一部の実施形態において、-------がそれぞれ単結合である場合、Ｒ１Ｂは、
【０２２６】
【化６７】
2017519780.tif 000069
であり得る。他の実施形態において、Ｒ１Ｂは、
【０２２７】
【化６８】
2017519780.tif 000070
であり得る。例えば、Ｒ１Ｂは、任意選択で置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシまたは任意選択で置換されたピバロイルオキシメチルオキシ基であり得る。さらに一部の実施形態において、Ｒ１Ｂは、
【０２２８】
【化６９】
2017519780.tif 000071
であり得る。任意選択で置換されたＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基は、
【０２２９】
【化７０】
2017519780.tif 000072
基の一例である。なおさらに他の実施形態において、Ｒ１Ｂは、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体、例えば、任意選択で置換されたＮ−連結アルファ−アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アルファ−アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０２３０】
任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸および任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステル誘導体の例は、本明細書に記載されている。一部の実施形態において、Ｒ１Ｂは、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体から選択され得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ｂは、以下：Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステルの任意選択で置換されたバージョンであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１Ｂは、構造
【０２３１】
【化７１】
2017519780.tif 000073
を有し得、ここで、Ｒ１０Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）および任意選択で置換されたハロアルキルから選択され得；Ｒ１１Ｂは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６アリール、任意選択で置換されたＣ１０アリールおよび任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得；Ｒ１２Ｂは、水素または任意選択で置換されたＣ１〜４アルキルであり得；またはＲ１１ＢおよびＲ１２Ｂは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０２３２】
本明細書に記載される場合、Ｒ１１Ｂは、置換され得る。置換基の例には、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意選択で置換されたアリール、ヒドロキシ、任意選択で置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１種または複数の置換基が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ１１Ｂは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１１Ｂは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ１１Ｂはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、メチル、エチル、イソプロピルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例には、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの任意選択で置換された変異型が含まれる。一部の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、例えば、任意選択で置換されたベンジルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１０Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。一部の実施形態において、Ｒ１２Ｂは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ１２Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１２Ｂはメチルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂは、一緒になって、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂについて選択される基に依存して、Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂが結合している炭素は、キラル中心であってもよい。一部の実施形態において、Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態において、Ｒ１１ＢおよびＲ１２Ｂが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０２３３】
適切な
【０２３４】
【化７２】
2017519780.tif 000074
基の例には、以下が含まれる：
【０２３５】
【化７３】
2017519780.tif 000075
【０２３６】
一部の実施形態において、Ｒ１Ｂは、
【０２３７】
【化７４】
2017519780.tif 000076
であり得る。一部の実施形態において、Ｒ９Ｂは水素であり得る。他の実施形態において、Ｒ９Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態において、Ｒ９Ｂは、任意選択で置換されたアリール、例えば、任意選択で置換されたフェニルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ９Ｂは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。一部の実施形態において、Ｒ９Ｂは、非置換Ｃ１〜６アルキルであり得る。一部の実施形態において、ｕは３であり得る。他の実施形態において、ｕは４であり得る。さらに他の実施形態において、ｕは５であり得る。
【０２３８】
一部の実施形態において、Ｚ１Ｂは、酸素（Ｏ）であり得る。他の実施形態において、Ｚ１Ｂは、Ｓ（硫黄）であり得る。
【０２３９】
様々な任意選択で置換されたヘテロ環式塩基が、ペントース環に結合していることができる。一部の実施形態において、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基のアミンおよび／またはアミノ基の１つまたは複数が、適切な保護基で保護されてもよい。例えば、アミノ基は、アミンおよび／またはアミノ基をアミドまたはカルバメートに転換することによって保護されてもよい。一部の実施形態において、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基または任意選択で置換されたヘテロ環式塩基は、化合物の溶解度を向上する基（例えば、−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ１Ａ）２）を含み得る。一部の実施形態において、任意選択で置換されたヘテロ環式塩基、または１個または複数の保護アミノ基を有する任意選択で置換されたヘテロ環式塩基は、以下の構造：
【０２４０】
【化７５】
2017519780.tif 000077
の１つを有し得、ここで、ＲＡ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲＪ２から選択され得、ここで、ＲＪ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２から選択され得、ＲＢ２は、ハロゲンまたはＮＨＲＷ２であり得、ここで、ＲＷ２は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２から選択され得；ＲＣ２は、水素またはＮＨＲＯ２であり得、ここで、ＲＯ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２から選択され得；ＲＤ２は、水素、重水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得；ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２から選択され得；ＲＦ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され得；Ｙ２およびＹ３は、独立して、Ｎ（窒素）またはＣＲＩ２であり得、ここで、ＲＩ２は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６−アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６−アルキニルから選択され得；Ｗ１は、ＮＨ、−ＮＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２または−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ１Ａ）２から選択され得；ここで、Ｗ１Ａは、非存在、水素および任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルから選択され得；ＲＧ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルであり得；ＲＨ２は、水素またはＮＨＲＴ２であり得、ここで、ＲＴ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２から独立して選択され得；ＲＫ２，ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２およびＲＶ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され得る。一部の実施形態において、上に示された構造は、１個または複数の水素を、「置換された」の定義を与えられた置換基の一覧から選択される置換基で置き換えることによって修飾され得る。Ｂ１Ａの一部の実施形態において、水素は重水素で置き換えられ得る。当業者は、Ｗ１Ａが非存在である場合、酸素原子には負電荷が結合していることを理解する。一部の実施形態において、塩基上の置換基は、式（Ｉ）の化合物の塩の形成という結果をもたらし得る。
【０２４１】
一部の実施形態において、Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたプリン塩基であり得る。他の実施形態において、Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたピリミジン塩基であり得る。一部の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２４２】
【化７６】
2017519780.tif 000078
であり得る。他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２４３】
【化７７】
2017519780.tif 000079
であり得る。さらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２４４】
【化７８】
2017519780.tif 000080
、例えば、
【０２４５】
【化７９】
2017519780.tif 000081
であり得る。なおさらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２４６】
【化８０】
2017519780.tif 000082
であり得、ここで、Ｗ１は、−ＮＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２または−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ１Ａ）２であり得る。一部の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２４７】
【化８１】
2017519780.tif 000083
、例えば、
【０２４８】
【化８２】
2017519780.tif 000084
であり得る。他の実施形態において、ＲＤ２は水素であり得る。さらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２４９】
【化８３】
2017519780.tif 000085
であり得る。一部の実施形態において、ＲＢ２は、ＮＨ２であり得る。他の実施形態において、ＲＢ２は、ＮＨＲＷ２であり得、ここで、ＲＷ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２であり得る。さらに他の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２５０】
【化８４】
2017519780.tif 000086
であり得る。一部の実施形態において、Ｂ１Ａは、
【０２５１】
【化８５】
2017519780.tif 000087
であり得る。
【０２５２】
一部の実施形態において、Ｒ２Ａがハロゲン（例えば、フルオロ）であり；-------が、両方とも非存在であり；Ｚ１が、非存在であり；Ｏ１はＯＲ１Ａであり；Ｂ１Ａが、任意選択で置換された
【０２５３】
【化８６】
2017519780.tif 000088
、任意選択で置換された
【０２５４】
【化８７】
2017519780.tif 000089
、任意選択で置換された
【０２５５】
【化８８】
2017519780.tif 000090
、任意選択で置換された
【０２５６】
【化８９】
2017519780.tif 000091
、任意選択で置換された
【０２５７】
【化９０】
2017519780.tif 000092
および任意選択で置換された
【０２５８】
【化９１】
2017519780.tif 000093
から選択され、ここで、Ｒａ２は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒａ３およびＲａ４は、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ３〜６アルケニル、非置換Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択され、Ｒａ５はＮＨＲａ８であり、Ｒａ６は、水素、ハロゲンまたはＮＨＲａ９であり；Ｒａ７は、ＮＨＲａ１０であり；Ｒａ８は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１２から選択され；Ｒａ９は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１４から選択され；Ｒａ１０は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１６から選択され；Ｘａ１は、Ｎまたは−ＣＲａ１７であり；Ｒａ１７は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択され；Ｒａ１１、Ｒａ１２、Ｒａ１３、Ｒａ１４、Ｒａ１５およびＲａ１６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され；Ｒ３Ａは、水素、ハロゲン、および任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸から選択され；Ｒ４Ａは、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸から選択され；または、Ｒ４Ａは、任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり；Ｒ３Ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａおよび任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸から選択され；または、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、両方ともカルボニルを介して連結して、５員環を形成する酸素原子であり；また、Ｒ１Ａは、
【０２５９】
【化９２】
2017519780.tif 000094
であり、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、独立して、
【０２６０】
【化９３】
2017519780.tif 000095
（ここで、ｓは、１、２または３である）、
【０２６１】
【化９４】
2017519780.tif 000096
であり、または、Ｒ１Ａは、
【０２６２】
【化９５】
2017519780.tif 000097
であり、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、一緒になって、任意選択で置換された
【０２６３】
【化９６】
2017519780.tif 000098
および任意選択で置換された
【０２６４】
【化９７】
2017519780.tif 000099
から選択される部分を形成し、ここで、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａに連結された酸素、リン、およびその部分は、６員〜１０員環系を形成する。一部の実施形態において、Ｒ２Ａがハロゲン（例えば、フルオロ）であり；-------が、それぞれ単結合である場合；Ｒ４Ａは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である。一部の実施形態において、Ｒ２Ａが非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンまたは−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３であり；-------が、両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＲ１Ａであり；Ｒ３ＡがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり；Ｒ４Ａがハロゲンである場合；Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニルおよび任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルから選択される。一部の実施形態において、Ｒ２Ａが、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンまたは−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３であり；-------が両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＲ１Ａであり；Ｒ４Ａがハロゲンであり；Ｒ５Ａが水素またはハロゲンである場合；Ｒ３Ａは、水素またはハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ２Ａが非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンまたは−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３であり；-------が、両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＲ１Ａであり；Ｒ３Ａが、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり；Ｒ４Ａがハロゲンであり；Ｒ５Ａが、水素またはハロゲンであり；Ｒ１Ａが、
【０２６５】
【化９８】
2017519780.tif 000100
である場合、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０２６６】
【化９９】
2017519780.tif 000101
であり、ここで、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから独立して選択され；または、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０２６７】
【化１００】
2017519780.tif 000102
であり、ここで、ｓは、１，２または３であり；または、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａの少なくとも一方は、
【０２６８】
【化１０１】
2017519780.tif 000103
であり、ここで、ｓは０であり、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールまたは任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ２Ａが非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ２〜４アルケニル、非置換Ｃ２〜４アルキニル、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンまたは−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３であり；-------が両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＲ１Ａであり；Ｒ３ＡがＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸であり；Ｒ４Ａがハロゲンであり；Ｒ５Ａが水素またはハロゲンであり；Ｒ１Ａが
【０２６９】
【化１０２】
2017519780.tif 000104
である場合、Ｒ８Ａは、
【０２７０】
【化１０３】
2017519780.tif 000105
であり、ここで、Ｒ２１Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリールおよび任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから独立して選択され；またはＲ８Ａは、
【０２７１】
【化１０４】
2017519780.tif 000106
であり、ここで、ｓは、１、２または３であり；またはＲ８Ａは、
【０２７２】
【化１０５】
2017519780.tif 000107
であり、ここで、ｓは０であり、Ｒ２４Ａは、任意選択で置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意選択で置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルまたは
【０２７３】
【化１０６】
2017519780.tif 000108
である。一部の実施形態において、-------が両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＨであり；Ｒ２Ａがメチルであり；Ｒ３ＡがＯＨである場合；Ｒ４Ａは、ハロゲン、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ｂまたは任意選択で置換されたＯ−連結アミノ酸である。一部の実施形態において、-------が両方とも非存在であり；Ｚ１が非存在であり；Ｏ１がＯＲ１Ａであり；Ｒ２Ａがハロゲン（例えば、Ｆ）であり；Ｒ３ＡがＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａであり；Ｒ４Ａがハロゲン（例えば、Ｆ）であり；Ｒ５Ａがメチル、エチルまたはエテニルである場合；Ｒ１Ａは、水素、
【０２７４】
【化１０７】
2017519780.tif 000109
から選択され得ず、ここで、Ｒ８Ａは、非置換アリールであり；Ｒ９Ａは、
【０２７５】
【化１０８】
2017519780.tif 000110
であり、Ｚ２Ａは、酸素である。一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、例えば、Ｒ３Ａがハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｒ４ＡがＯＨである場合、水素（Ｈ）でない。一部の実施形態において、Ｒ１Ａは、
【０２７６】
【化１０９】
2017519780.tif 000111
ではなく、ここで、Ｚ１Ａは、Ｏであり、Ｒ６Ａは、例えば、Ｒ４Ａがハロ（例えば、フルオロ）であり、Ｒ３ＡがＯＨである場合、
【０２７７】
【化１１０】
2017519780.tif 000112
である。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、水素（Ｈ）でない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、ハロゲンでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、フルオロ（Ｆ）でない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−ＣＮでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−ＣＨＦ２でない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−ＣＦ３でない。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、水素またはハロでない。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、−ＯＨでない。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、水素（Ｈ）でない。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、ハロでない。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、フルオロ（Ｆ）でない。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、クロロ（Ｃｌ）でない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換Ｃ２〜４アルケニルでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換Ｃ２〜４アルキニルでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜６ハロゲンでない。一部の実施形態において、Ｒ２Ａは、−（ＣＨ２）１〜６Ｎ３でない。一部の実施形態において、Ｒ４Ａは、Ｒ５Ａがフルオロである場合、水素でない。一部の実施形態において、Ｒ６Ａは、任意選択で置換されたアリールでない。一部の実施形態において、Ｒ６Ａは、非置換アリールでない。一部の実施形態において、Ｒ９Ａは、Ｎ−アラニンイソプロピルエステルでない。一部の実施形態において、Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキルでない。例えば、Ｒ５Ａは、非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチルでない。一部の実施形態において、Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたウラシル、例えば、ハロ置換ウラシルでない。一部の実施形態において、Ｒ１Ａが水素、任意選択で置換されたアシル、
【０２７８】
【化１１１】
2017519780.tif 000113
［ここで、Ｒ６Ａは、
【０２７９】
【化１１２】
2017519780.tif 000114
（ここで、Ｒ８Ａは、非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換ナフチルであり、Ｒ９Ａは、任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸または任意選択で置換されたＮ−連結アミノ酸エステルである）であり得る］であり；Ｒ２Ａがフルオロであり、Ｒ３ＡがＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−非置換もしくは置換フェニルであり；Ｒ４Ａがフルオロであり；Ｒ５ＡがＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である場合；Ｂ１Ａは、任意選択で置換されたピリミジン塩基、例えば、
【０２８０】
【化１１３】
2017519780.tif 000115
であり得ない。一部の実施形態において、Ｒ１Ａが
【０２８１】
【化１１４】
2017519780.tif 000116
であり、Ｒ２Ａが水素であり、Ｒ３ＡがＯＨであり、Ｒ４ＡがＯＨまたはハロゲン（例えば、Ｆ）である場合、Ｒ５Ａは、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ２〜６アルケニル、または任意選択で置換されたＣ２〜６アルキニルでない。一部の実施形態において、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物、または前述の薬学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／０９２４８１号パンフレット（２０１２年１２月１７日出願）、米国特許出願公開第２０１４／０１７８３３８号明細書（２０１３年１２月１７日出願）、米国特許出願公開第２０１３／０１６４２６１号明細書（２０１２年１２月２０日出願）、国際公開第２０１４／１００５０５号パンフレット（２０１３年１２月１９日出願）、国際公開第２０１３／０９６６７９号パンフレット（２０１２年１２月２０日出願）、国際公開第２０１３／１４２５２５号パンフレット（２０１３年３月１９日出願）、国際公開第２０１４／２０９９８３号パンフレット（２０１４年６月２４日出願）、国際公開第２０１４／２０９９７９号パンフレット（２０１４年６月２４日出願）ならびに／または米国特許出願公開第２０１５／０１０５３４１号明細書（２０１４年１０月９日出願）における化合物、または前述の薬学的に許容される塩ではない。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の例には、限定されないが、
【０２８３】
【化１１５−１】
2017519780.tif 000117
【０２８４】
【化１１５−２】
2017519780.tif 000118
【０２８５】
【化１１５−３】
2017519780.tif 000119
【０２８６】
【化１１５−４】
2017519780.tif 000120
、または前述の薬学的に許容される塩が含まれる。
【０２８７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の追加の例には、限定されないが、
【０２８８】
【化１１６−１】
2017519780.tif 000121
【０２８９】
【化１１６−２】
2017519780.tif 000122
、または前述の薬学的に許容される塩が含まれる。
【０２９０】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
【０２９１】
【化１１７−１】
2017519780.tif 000123
【０２９２】
【化１１７−２】
2017519780.tif 000124
【０２９３】
【化１１７−３】
2017519780.tif 000125
【０２９４】
【化１１７−４】
2017519780.tif 000126
【０２９５】
【化１１７−５】
2017519780.tif 000127
【０２９６】
【化１１７−６】
2017519780.tif 000128
、または前述の薬学的に許容される塩から選択されてもよい。
【０２９７】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
【０２９８】
【化１１８−１】
2017519780.tif 000129
【０２９９】
【化１１８−２】
2017519780.tif 000130
【０３００】
【化１１８−３】
2017519780.tif 000131
【０３０１】
【化１１８−４】
2017519780.tif 000132
【０３０２】
【化１１８−５】
2017519780.tif 000133
【０３０３】
【化１１８−６】
2017519780.tif 000134
【０３０４】
【化１１８−７】
2017519780.tif 000135
【０３０５】
【化１１８−８】
2017519780.tif 000136
【０３０６】
【化１１８−９】
2017519780.tif 000137
【０３０７】
【化１１８−１０】
2017519780.tif 000138
【０３０８】
【化１１８−１１】
2017519780.tif 000139
【０３０９】
【化１１８−１２】
2017519780.tif 000140
【０３１０】
【化１１８−１３】
2017519780.tif 000141
【０３１１】
【化１１８−１４】
2017519780.tif 000142
【０３１２】
【化１１８−１５】
2017519780.tif 000143
【０３１３】
【化１１８−１６】
2017519780.tif 000144
【０３１４】
【化１１８−１７】
2017519780.tif 000145
【０３１５】
【化１１８−１８】
2017519780.tif 000146
【０３１６】
【化１１８−１９】
2017519780.tif 000147
【０３１７】
【化１１８−２０】
2017519780.tif 000148
、または前述の薬学的に許容される塩から選択されてもよい。
【０３１８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、
【０３１９】
【化１１９−１】
2017519780.tif 000149
【０３２０】
【化１１９−２】
2017519780.tif 000150
【０３２１】
【化１１９−３】
2017519780.tif 000151
【０３２２】
【化１１９−４】
2017519780.tif 000152
【０３２３】
【化１１９−５】
2017519780.tif 000153
【０３２４】
【化１１９−６】
2017519780.tif 000154
【０３２５】
【化１１９−７】
2017519780.tif 000155
【０３２６】
【化１１９−８】
2017519780.tif 000156
【０３２７】
【化１１９−９】
2017519780.tif 000157
【０３２８】
【化１１９−１０】
2017519780.tif 000158
【０３２９】
【化１１９−１１】
2017519780.tif 000159
、または前述の薬学的に許容される塩から選択されてもよい。
【０３３０】
医薬組成物
本明細書に記載される一部の実施形態は、有効量の本明細書に記載される１種または複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）、および薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤またはそれらの組合せを含み得る、医薬組成物に関する。一部の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の単一のジアステレオマー（例えば、単一のジアステレオマーは、その他のジアステレオマーの全濃度と比較して、９９％超の濃度で医薬組成物中に存在する）を含み得る。他の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含み得る。例えば、医薬組成物は、その他のジアステレオマーの全濃度と比較して、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、または≧９８％の１種のジアステレオマーの濃度を含み得る。一部の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、２種のジアステレオマーの１：１の混合物を含む。
【０３３１】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示される１種または複数の化合物と、他の化学的構成要素、例えば、賦形剤または担体との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は、一般に特定の意図された投与の経路に適合される。医薬組成物は、ヒトおよび／または獣医学用途に適する。
【０３３２】
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性および特性を消滅させない担体、賦形剤または添加剤を定義する。
【０３３３】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞または組織中への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織中への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に利用される担体である。
【０３３４】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、薬理学的活性を欠くが、薬学的に必要であるか、または望ましいことがあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、賦形剤は、その質量が製造および／または投与には小さすぎる強力な薬物のバルクを増加させるために使用されてもよい。それはまた、注射、摂食または吸入によって投与される薬物の溶解のための液体であってもよい。当該技術分野における賦形剤の一般的な形態は、緩衝水溶液、例えば、限定することなく、ヒト血液の組成を模倣するリン酸緩衝食塩水である。
【０３３５】
本明細書で使用される場合、「添加剤」は、医薬組成物に添加されて、限定することなく、バルク、粘稠度、安定性、結合能、滑沢、崩壊能などを組成物に与える不活性物質を指す。「賦形剤」は、添加剤の種類である。
【０３３６】
本明細書に記載される医薬組成物は、それ自体で、またはそれらが、併用療法におけるように、他の活性成分と、または担体、賦形剤、添加剤もしくはそれらの組合せと混合される医薬組成物でヒト患者に投与され得る。適当な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される化合物の製剤および投与のための技術は、当業者に公知である。
【０３３７】
本明細書に記載される医薬組成物は、それ自体公知である方式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、捕捉、または錠剤化のプロセスによって、製造されてもよい。さらに、活性成分は、その意図された目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示される医薬組合せで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供されてもよい。
【０３３８】
限定されないが、経口、直腸、局所、エアロゾル、注射および非経口送達（筋内、皮下、静脈内、髄内注射、髄腔内、直接心室内、腹腔内、鼻腔内および眼内注射を含む）を含めて、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在する。
【０３３９】
また、全身方式よりもむしろ局所方式で、例えば、しばしばデポー剤または持続放出製剤で、感染領域に直接化合物を注射することによって化合物を投与してもよい。さらに、標的薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体で被覆されたリポソームで、化合物を投与してもよい。リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。
【０３４０】
所望ならば、組成物は、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有してもよいパックまたはディスペンサーデバイスに存在させてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの、金属またはプラスチックホイルを含んでもよい。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書を伴っていてもよい。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局によって指示された形態で容器に関連した掲示を伴っていてもよく、この掲示は、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の当局による認可を反映している。例えば、このような掲示は、処方薬、または認可製品インサートのための米国食品薬品局によって認可された標識であってもよい。適合する薬学的担体中に製剤化された本明細書に記載される化合物を含み得る組成物はまた、示された状態の処置のために、調製され、適切な容器に入れられ、標識されてもよい。
【０３４１】
合成
式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されるものは、様々な仕方で調製されてもよい。式（Ｉ）の化合物への一般的な合成経路および式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発材料の一部の例が、スキーム１、スキーム２、スキーム３およびスキーム４に示され、本明細書に記載される。本明細書に示されおよび記載される経路は、単に例証的なものであり、それがどうであれ、いかなる方式でも特許請求の範囲の範囲を限定することは意図されないし、限定すると解釈されるべきでもない。当業者は、開示された合成の変更を理解し、本明細書での開示に基づいて代替経路を工夫することができ、このような変更および代替経路のすべては、特許請求の範囲の範囲内である。
【０３４２】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の様々な方法を使用して調製することができる。方法の例は、スキーム１、スキーム２、スキーム３およびスキーム４に示される。適切なリン含有前駆体は、商業的に得ることができるか、または当業者に公知の合成方法によって調製することができる。リン含有前駆体の一般構造の例は、スキーム１、スキーム２、スキーム３およびスキーム４に示され、ホスホロクロリデートおよびチオホスホロクロリデートを含む。適切なホスホロクロリデートおよびチオホスホロクロリデートは、市販されているか、または合成により調製することができる。
【０３４３】
【化１２０】
2017519780.tif 000160
【０３４４】
スキーム１に示す通りに、４’位がハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製することができる。スキーム１において、Ｒａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書に記載される通りのＲＡ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＢ１Ａと同じであり得、ＰＧ１は、適切な保護基である。ヒドロキシアルキル基は、当業者に公知の適切な条件を使用してペントース環の４’位において形成することができる。ヒドロキシアルキルを形成するための適切な条件の例には、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）水性ホルムアルデヒドおよびホウ水素化ナトリウムの使用が含まれる。式（Ｂ）の化合物は、適切な作用物質（単数または複数）を使用してハロアルキルに、例えば、イミダゾール、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素を使用してヨウ化物に；三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を使用してフルオロに；またはジクロロエチレン（ＤＣＥ）中トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を使用してクロロに転換することができる。
【０３４５】
【化１２１】
2017519780.tif 000161
【０３４６】
Ｒ２ＡがＣ１〜６アジドアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ヌクレオシド、例えば、式（Ａ）のヌクレオシドから調製することができる。スキーム２において、Ｒａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書に記載される通りのＲＡ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＢ１Ａと同じであり得、ＰＧ２は、適切な保護基であり得、ＬＧ２は、適切な脱離基であり得る。ヌクレオシドの５’位は、当業者に公知の方法を使用してアルデヒドに酸化することができる。適切な酸化条件には、限定されないが、Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化およびＣｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化が含まれ；適切な酸化剤には、限定されないが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン、ＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ（テトラプロピルアンモニウムペルテネート／Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）、Ｓｗｅｒｎ酸化試薬、ＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメート）、ＰＤＣ（ピリジニウムジクロメート）、過ヨウ素酸ナトリム、Ｃｏｌｌｉｎ’ｓ試薬、硝酸セリウムアンモニウムＣＡＮ、水中Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７、セライト上Ａｇ２ＣＯ３、水性グリム中高温ＨＮＯ３、Ｏ２−ピリジンＣｕＣｌ、Ｐｂ（ＯＡｃ）４−ピリジンおよび過酸化ベンゾイル−ＮｉＢｒ２が含まれる。ヒドロキシメチル基は、アルコールへのアルデヒドの還元とともにペントース環の４’位に付加することができる。ヒドロキシメチル基は、ホルムアルデヒドおよび塩基、例えば、水酸化ナトリウムを使用して縮合反応によって付加することができる。ヒドロキシメチル基の付加後、還元試薬を使用して、４’−ヒドロキシメチル基による中間体化合物の還元を行うことができる。適切な還元剤の例には、限定されないが、ＮａＢＨ４およびＬｉＡｌＨ４が含まれる。適切な脱離基、例えば、トリフレートは、４’位に結合したヒドロキシメチル基の水素を置き換えることによって形成することができ、５’位に結合した酸素を、適切な保護基によって（例えば、塩基Ｂ１ａによる環化によって、または別個の保護基によって）保護することができる。脱離基は、金属アジド試薬、例えば、アジ化ナトリウムを使用してアジド基で置き換えることができる。当業者に公知の様々な還元剤／条件を利用することができる。例えば、アジド基は、水素化（例えば、Ｈ２−Ｐｄ／ＣまたはＨＣＯ２ＮＨ４−Ｐｄ／Ｃ）、シュタウディンガー反応、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、Ｆｅ／ＮＨ４ＣｌまたはＺｎ／ＮＨ４Ｃｌによってアミノ基に還元することができる。
【０３４７】
【化１２２】
2017519780.tif 000162
【０３４８】
【化１２３】
2017519780.tif 000163
【０３４９】
ペントース環の５’位に結合したリン含有基を有する式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の様々な方法を使用して調製することができる。方法の例は、スキーム３およびスキーム４に示される。スキーム３およびスキーム４において、Ｒａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＢ１ａは、式（Ｉ）について本明細書に記載される通りのＲＡ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＢ１Ａと同じであり得る。リン含有前駆体は、ヌクレオシド、例えば、式（Ｂ）の化合物にカップリングさせることができる。リン含有前駆体のカップリングに続いて、いずれの脱離基も、適切な条件、例えば、加水分解下で切断することができる。当業者に公知の方法を使用して、例えば、ピロホスフェートを使用してさらなるリン含有基を付加することができる。所望ならば、それぞれのリン含有基の付加の間に１種または複数の塩基を使用することができる。適切な塩基の例は、本明細書に記載される。
【０３５０】
一部の実施形態において、アルコキシドは、有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬を使用して、式（Ｃ）の化合物から生成させることができる。アルコキシドはリン含有前駆体にカップリングさせることができる。適切なグリニャール試薬は、当業者に公知であり、限定されないが、塩化アルキルマグネシウムおよび臭化アルキルマグネシウムを含む。一部の実施形態において、適切な塩基を使用することができる。適当な塩基の例には、限定されないが、アミン塩基、例えば、アルキルアミン（モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含む）、任意選択で置換されたピリジン（例えば、コリジン）および任意選択で置換されたイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール）が含まれる。代わりに、リン含有前駆体をヌクレオシドに付加させて、ホスファイトを形成することができる。ホスファイトは、当業者に公知の条件を使用してホスフェートに酸化することができる。適切な条件には、限定されないが、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）および酸化剤としてヨウ素および酸素供与体として水が含まれる。
【０３５１】
式（Ｉ）の化合物が、硫黄であるＺ１Ａ、Ｚ２ＡまたはＺ３Ａを有する場合、硫黄は、当業者に公知の様々な方式で付加することができる。一部の実施形態において、硫黄は、リン含有前駆体、例えば、
【０３５２】
【化１２４】
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の一部であり得る。代わりに、硫黄は、硫化試薬を使用して付加することができる。適切な硫化剤は、当業者に公知であり、限定されないが、元素硫黄、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬、シクロオクタ硫黄、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン−１，１−ジオキシド（Ｂｅａｕｃａｇｅ’ｓ試薬）、３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＤＤＴＴ）およびビス（３−トリエトキシシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）が含まれる。
【０３５３】
本明細書に記載される場合、一部の実施形態において、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａはそれぞれ、酸素原子であり得、ここで、酸素原子は、カルボニル基により一緒に連結されている。−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基は、当業者に公知の方法を使用して形成することができる。例えば、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａが両方ともヒドロキシ基である、式（Ｉ）の化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理することができる。
【０３５４】
一部の実施形態において、ペントース環の２’位および３’位は、任意選択で置換された、結合した−Ｏ−アシル基、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”Ａを有することができる。任意選択で置換された−Ｏ−アシル基は、当業者に公知の様々な方法を使用して２’位および／または３’位に形成することができる。一例として、２’位および３’位がそれぞれ、結合したヒドロキシ基を有する、式（Ｉ）の化合物は、アルキル無水物（例えば、無水酢酸およびプロピオン酸無水物）またはアルキル酸クロリド（例えば、塩化アセチル）で処理することができる。所望ならば、触媒を使用して、反応を促進することができる。適切な触媒の例は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。代わりに、任意選択で置換された置換−Ｏ−アシル基の基（単数または複数）は、カルボジイミドまたはカップリング試薬の存在下でアルキル酸（例えば、酢酸またはプロピオン酸）と反応させることによって２’−および３’位に形成することができる。カルボジイミドの例には、限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が含まれる。
【０３５５】
副生成物の形成を減少させるために、ペントース環に結合した１個または複数の基を、１個もしくは複数の適切な保護基で保護することができ、および／またはＢ１ａ上に存在するいずれかの−ＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を、１個もしくは複数の適切な保護基で保護することができる。一例として、２’位および／または３’位がヒドロキシ基（単数または複数）である場合、ヒドロキシ基（単数または複数）は、適切な保護基、例えば、トリアリールメチルおよび／またはシリル基で保護することができる。トリアリールメチル基の例には、限定されないが、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’、４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’、４”−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４”−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４”−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエノキシトリチルが含まれる。適切なシリル基の例は、本明細書に記載されており、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリ−イソプロピルシリルオキシメチルおよび［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルを含む。代わりに、Ｒ３Ａおよび／またはＲ４Ａは、単一のアキラルまたはキラル保護基によって、例えば、オルトエステル、環状アセタールまたは環状ケタールを形成することによって保護することができる。適切なオルトエステルには、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、およびアルファ−メトキシベンジリデンオルトエステルが含まれ；適切な環状アセタールには、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｔ−ブチルメチリデンアセタール、３−（ベンジルオキシ）プロピルアセタール、ベンジリデンアセタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタールおよびｐ−アセトキシベンジリデンアセタールが含まれ；および適切な環状ケタールには、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタールおよび１−（４−メトキシフェニル）エチリデンケタールが含まれる。
（実施例）
【０３５６】
追加の実施形態を以下の実施例においてさらに詳細に開示するが、以下の実施例は決して特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【０３５７】
化合物１
【０３５８】
【化１２５】
2017519780.tif 000165
【０３５９】
ピリジン（７５０ｍＬ）中の１−１（１００．０ｇ、３７８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１６４．９ｇ、４８７．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥＡに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、イミダゾール（４４．３ｇ、６５０．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９１．９ｇ、６０９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄黄色固体として得た。粗製物（２３６．４ｇ、３４７．６ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）上で精製して、１−２（１３１．２ｇ、９１．９％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
無水ＣＨ３ＣＮ（１２００ｍＬ）中の１−２（１３１．２ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１２１．２ｇ、４３２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３時間還流させ、次いで０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、粗アルデヒド（１２１．３ｇ）を黄色固体として得た。アルデヒドを１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）に溶解した。３７％ＣＨ２Ｏ（８１．１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５３．８ｍＬ、５０７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。溶液に、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（５１．２ｇ、１．３５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、１−３（５１．４ｇ、３８．９％）を白色固体として得た。
【０３６１】
無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の１−３（５１．４ｇ、１２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（４９．１ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、モノＤＭＴｒ保護中間体を黄色泡状物（５７．４ｇ、６２．９％）として得た。中間体（５７．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（８．４ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（３４．１ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、残留物（７２．４５ｇ）を白色固体として得た。残留物を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４００ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、１−４（３７．６ｇ、８４．２％）を白色固体として得た。
【０３６２】
無水ジクロロメタン中の１−４（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（９１９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮して、粗アルデヒドを得、これを精製することなく次のステップに使用した。無水ＴＨＦ中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（３．８８ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫの溶液（９．８１ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に１時間加温した。０℃に１時間冷却した後、ＴＨＦ中のアルデヒド（７００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−５（１６７ｍｇ、３０％）を得た。
【０３６３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−５（４５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物をＨ２（バルーン）下室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の１−６（４４０ｍｇ、９７．１％）を白色固体として得た。
【０３６４】
無水ＭｅＣＮ中の１−６（３１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（３７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応物をＮＨ３・Ｈ２Ｏでクエンチし、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−７（２００ｍｇ、６３％）を得た。
【０３６５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−７（２８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（１．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２時間還流させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、化合物１（８１ｍｇ、６３．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【０３６６】
化合物２
【０３６７】
【化１２６】
2017519780.tif 000166
【０３６８】
ＤＭＦ中の２−１（２．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＩ（６．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、２−２（１．７ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
【０３６９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−２（１．７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（４．５ｍＬ）を０℃で添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をｐＨ＝７に調整し、減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭ層を高真空で乾燥させて、２−３（１．２ｇ、６８％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３７０】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−３（１．２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＣＯＯＨ（６５０ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下室温で１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０．５％ＴＥＡおよび１％ＭｅＯＨ）上で精製して、２−４（５４５ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．２［Ｍ＋２３］＋。
【０３７１】
化合物２−４を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、２０℃で１８時間保持した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエン（３×２５ｍＬ）と共蒸発させた。残留物を水（３ｍＬ）に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。２０℃で２時間後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＣＭ中メタノールの５から５０％の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製された化合物２（１４ｍｇ）を白色固体として得た。
【実施例３】
【０３７２】
化合物４
【０３７３】
【化１２７】
2017519780.tif 000167
【０３７４】
化合物４−１（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロプリン（３．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共濃縮した。無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物の撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで７０℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラム（ＰＥ／ＥＡ：１５／１から３／１）により精製して、４−２（２．５ｇ、４６．３％）を白色泡状物として得た。
【０３７５】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−２（１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（８．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびコリジン（１０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＭＥ＝２０／１から８／１）により精製して、４−３（１０ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
【０３７６】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−プロピオニトリル（３．５１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−３（８．５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水によりクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から２０／１）により精製して、４−４（４．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０３７７】
化合物４−４（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共濃縮した。無水ピリジン（３０ｍＬ）中の４−４の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（１．０８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から１５／１）により精製して、４−５（１．４ｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０３７８】
アセトン（６０ｍＬ）中の４−５（４．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３．４５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜還流させた。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によりクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から１５／１）により精製して、４−６（４ｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０３７９】
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−６（４．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３．６７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から２０／１）により精製して、４−７（２ｇ、６１％）を白色固体として得た。
【０３８０】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−７（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ２（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の４−８（２５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０３８１】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗製の４−８（９００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（７９５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、４−９（３００ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
【０３８２】
無水ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の粗製の４−９（７５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２日間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、粗製の４−１０（５５０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０３８３】
粗製の４−１０（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、５０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／１から２０／１）により精製して、４−１１（６２ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
８０％ギ酸（０．５ｍＬ）中の４−１１（１２ｍｇ）の溶液を室温で３．５時間静置し、次いで濃縮した。残留物をバイアル内でＭｅＯＨ／トルエンと４回共蒸発させ、次いで４０℃でＥｔＯＡｃとすり混ぜた。ＥｔＯＡｃ溶液をピペットで除去し、すり混ぜるステップを数回繰り返した。残った固体をＭｅＯＨに溶解した。溶液を濃縮し、乾燥させて、化合物４（４．７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０３８５】
化合物５
【０３８６】
【化１２８】
2017519780.tif 000168
【０３８７】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−１（１．２ｇ；４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８２０ｍｇ；１当量）およびオルトギ酸トリメチル（１４ｍＬ；３０当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をメタノール性アンモニアで中和し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、５−２（１．１８ｇ、８７％）を得た。
【０３８８】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−２（０．９１ｇ；２．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．１ｍＬ；ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のホスホロクロリデート試薬（２．２ｇ；２．５当量）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２層に分離した。有機層を水、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ｉＰｒＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、５−３のＲｐ／Ｓｐ混合物（１．５９ｇ；９３％）を得た。
【０３８９】
５−３（１．４５ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）および８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（７ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３滴）で処理し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、化合物５のＲｐ／Ｓｐ混合物（９５０ｍｇ；７０％）を得た。31P-NMR (DMSO-d6): δ 3.52, 3.37.ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ−１］。
【実施例５】
【０３９０】
化合物６
【０３９１】
【化１２９】
2017519780.tif 000169
【０３９２】
化合物３２−１（５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共蒸発させた。無水ピリジン（１５ｍＬ）中の３２−１の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（３．４３ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりチェックした。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。化合物６−１（６．３５ｇ、１００％）を次のステップに直接使用した。
【０３９３】
アセトン（３００ｍＬ）中の６−１（３１．７７ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（６５．８６ｇ、４３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流した。反応をＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から６％）により精製して、６−２（１１．５ｇ、３８％）を白色固体として得た。
【０３９４】
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の６−２（１１．５ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１２．８７ｇ、８４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱した。反応物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して、６−３（５．５ｇ、５４％）を白色固体として得た。
【０３９５】
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−３（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、および乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ２（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を３時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、低圧で蒸発させて、粗製の６−４（４２０ｍｇ、６６％）を得た。
【０３９６】
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の粗製の６−４（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液中のＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、粗製の６−５（１５０ｍｇ、４６％）を得た。
【０３９７】
乾燥ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の粗製の６−５（６５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１．０３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１．５９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２日間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、６−６（２１０ｍｇ、３２．４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：９００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
６−６（２５ｍｇ）およびＢｕＮＨ２（０．８ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１５％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、６−７（１５ｍｇ、９１％）を得た。
【０３９９】
ＡＣＮ（０．２５ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣＬ／ジオキサン（１９μＬ）中の６−７（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、蒸発させた。粗残留物をＭｅＣＮで処理し、固体を濾過して、化合物６（７ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ−１］。
【実施例６】
【０４００】
化合物７
【０４０１】
【化１３０】
2017519780.tif 000170
【０４０２】
７−１（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびメタノール性アンモニア（７Ｎ；３ｍＬ）の混合物を、室温で８時間撹拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１１％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、７−２（１００ｍｇ、９０％）を得た。
【０４０３】
化合物７−２を、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。アセトニトリル（１ｍＬ）中の７−２（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（１７μＬ、５当量）の溶液に、ホスホロクロリデート（５０ｍｇ、３．５当量）を６時間の間隔で２回に分けて添加した。混合物を室温で１日間撹拌し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１２％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、７−３（１０ｍｇ、２８％）を得た。
【０４０４】
８０％ギ酸中の７−３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５〜１５％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合物７（３ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２４［Ｍ−１］。
【実施例７】
【０４０５】
化合物８
【０４０６】
【化１３１】
2017519780.tif 000171
【０４０７】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８−１（８０ｍｇ；０１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．２２ｍＬ；ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のホスホロクロリデート試薬（０．１６ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２層に分離した。有機層を水、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（２〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、８−２のＲｐ／Ｓｐ混合物（１０２ｍｇ；８０％）を得た。
【０４０８】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）中の８−２（１００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で１．５時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、化合物８のＲｐ／Ｓｐ混合物（５２ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ−１］。
【実施例８】
【０４０９】
化合物９
【０４１０】
【化１３２】
2017519780.tif 000172
【０４１１】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の９−１（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ一水和物（０．８２ｇ、１当量）およびオルトギ酸トリメチル（１４ｍＬ、３０当量）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応物を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、白色固体を濾過により除去した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、８０％ＡｃＯＨ水溶液（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４５分間保持し、次いで蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（２５ｇカラム）上で精製して、９−２（１．１８ｇ、８７％）を得た。
【０４１２】
化合物９−３（１３７ｍｇ、７５％）は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１４７ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６６ｍｇ）とともに９−２（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．４４ｍｍｏｌ）から調製した。精製は、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（３〜１０％勾配）で行った。
【０４１３】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の９−３（１３７ｍｇ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、化合物９（１００ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１７５（２Ｍ−１）。
【実施例９】
【０４１４】
化合物１０
【０４１５】
【化１３３】
2017519780.tif 000173
【０４１６】
化合物１０−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸発させた。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１０−１の溶液に、ＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラム（ＰＥ中ＥＡ、１０％から４０％）により精製して、１０−２（４８．０ｇ、収率：８８．７％）を黄色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１０−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ添加した。混合物をＮ２下室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。混合物を濾過し、フィルターを飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、５％から５０％）により精製して、粗製の１０−３（６８ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で溶解し、ゆっくりと室温に加温した。化合物１０−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を、新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、混合物を低圧で濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して、１０−４（３４．０ｇ、７５．２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
化合物１０−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させた。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１０−４の氷冷溶液に、ピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりチェックした（約７０％が所望の生成物であった）。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、溶液を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して、粗製の１０−５（２５．０ｇ、６２．２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
アセトン（１５０ｍＬ）中の１０−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．０ｇ）を添加し、終夜還流させた。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）により精製して、粗生成物を得た。乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して、１０−６（１２．０ｇ、６７．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１０−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応が完了した後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。溶液をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から５０％）により精製して、１０−７（７．２ｇ、７２．０％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗製の１０−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から３０％）により精製して、１０−８（８．０ｇ、８６．４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１０−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で３６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から３０％）により精製して、粗製の１０−９（６．０ｇ、８０．０％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
化合物１０−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共蒸発させ、室温にてＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、３０％から５０％）により精製して、１０−１０（１．９ｇ、７１．７％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
化合物１０−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸発させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を、０℃にてＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびホスホロクロリデート試薬（３３８．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、３０％から５０％）により精製して、１０−１１（２４０ｍｇ、５３．３％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
化合物１０−１１（２４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から３％）により精製して、化合物１０（８７．６ｍｇ、５１．７％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０４２７】
化合物１２
【０４２８】
【化１３４】
2017519780.tif 000174
【０４２９】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１２−１（２０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１５．９ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５３．５ｇ、２０３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＩ２（４１．３ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物をゆっくりと室温に加温し、１４時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦ／ＥＡ（１／１）（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶して、純粋な１２−２（２３ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０４３０】
無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１２−２（２３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＯＣＨ３（１０．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、ドライアイスでクエンチした。固体が沈殿し、これを濾過により除去した。濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から１０％）上で精製して、１２−３（１３．１ｇ、９２．５％）を白色泡状固体として得た。
【０４３１】
無水ＣＨ３ＣＮ中の１２−３（１２．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（８．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１０．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、ゆっくりと室温に加温した。混合物をさらに３０分間撹拌した。固体を濾過により取り出し、ＤＣＭで洗浄して、１２−４（１４ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ピリジン（１００ｍＬ）中の１２−４（１２．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｚ２Ｏ（２１．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、低圧で濃縮乾固した。粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、１２−５（１５ｇ、８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
水酸化テトラブチルアンモニウム（５４〜５６％水溶液として２８８ｍＬ、５７６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４８ｍＬ）の添加によりｐＨ約４に調整した。得られた溶液を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１２−５（１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。激しく撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（３０ｇ、６０〜７０％、１２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を終夜撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２−６（７．５ｇ、６８％）を得た。
【０４３４】
化合物１２−６（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を７Ｎ  ＮＨ３・ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、混合物を５時間撹拌した。次いで、混合物を低圧で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭで洗浄し、固体を濾過して、１２−７（２．１ｇ、７５％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
ピリジン中の１２−７（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＩＤＰＳＣｌ（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、室温で１２時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、低圧で濃縮乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から５０％）により精製して、純粋な１２−８（１．６ｇ、４０％）を白色泡状物として得た。
【０４３６】
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１２−８（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（１．６９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を低圧で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、２％から５０％）により精製して、純粋な１２−９（１．２ｇ、８０％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
化合物１２−９（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。エチニルマグネシウムブロミド（８ｍＬのシクロヘキサン中０．５Ｍ溶液）を室温で添加した。３０分後、追加のエチニルマグネシウムブロミド（８ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間放置し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。生成物をＥＡで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＥＡ中のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、暗色を除去した。黄色化合物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）で３０分間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（２５ｇ）上でのシリカゲルクロマトグラフィーに供した。水で飽和させたＥＡを定組成溶出に使用した。各画分を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１  ｖ：ｖ）中のＴＬＣにより分析した。高いＲｆを有する異性体のみを含有する画分を濃縮して、純粋な化合物１２（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：２８５．１［Ｍ−１］。
【実施例１１】
【０４３８】
化合物１３
【０４３９】
【化１３５】
2017519780.tif 000175
【０４４０】
化合物１２（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルイミダゾール（４０ｕＬ）を含有するＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。ホスホロクロリデート試薬（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜保持した。混合物を水とＥＡとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物を、０％から１５％のＤＣＭ中メタノールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。化合物１３を得た（４６ｍｇ、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ５９３．９［Ｍ−１］。
【実施例１２】
【０４４１】
化合物１４
【０４４２】
【化１３６】
2017519780.tif 000176
【０４４３】
無水ＭｅＣＮ中の１４−１（５．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＩＢＸ（７．６６ｇ、２７．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いでゆっくりと室温に冷却した。濾過した後、濾液を濃縮して、粗製の１４−２（４．８７ｇ、９８％）を得た。
【０４４４】
Ｎ２下−７８℃の無水ＴＨＦ中の１４−２（４．９６ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１９．５３ｍＬ、５８．５９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物をゆっくりと室温に加温し、１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−３（４．３７ｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０４４５】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１４−３（４．３７ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．９５ｇ、３２．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．９１ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（６．８０ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製の１４−４（５．３ｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０４４６】
酢酸（１０ｍＬ）中の１４−４（３．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（４．９１ｇ、４８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（９８％、２．４１ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−５（２．３ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０４４７】
無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６−Ｃｌ−グアニン（５６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および１４−５（１．１１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（１．２７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（２．４５ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を１５分間でゆっくりと添加した。次いで、混合物を３０分間で室温に加温した。混合物を６０℃で４時間加熱した。次いで、混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−６（８００ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０４４８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１４−６（８３９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１．４６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（６９７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（７９４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。濾過した後、濾液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−７（１．３ｇ、７２．５％）を白色固体として得た。
【０４４９】
３−ヒドロキシルアクリルニトリル（４．１３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃にてＮａＨ（４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、ゆっくりと室温に加温し、３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１４−７（９１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−８（６００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０４５０】
０℃の無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１４−８（６．２０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（４．５４ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−９（６．０ｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０４５１】
アセトン（３０ｍＬ）中の１４−９（６．０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４．９７ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、終夜還流させた。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−１０（５．４３ｇ、９６．４％）を白色固体として得た。
【０４５２】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１４−１０（５．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（４．４９ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で終夜撹拌した。混合物をゆっくりと室温に冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４−１１（３．５ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０４５３】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１４−１１（３．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＡｇＦ（４．４２ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のヨウ素（３．５４ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製の１４−１２（１．３７ｇ、３１％）を白色固体として得た。
【０４５４】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１４−１２（１．３７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸ナトリウム（２．８２ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４．３１ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３日間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ分離により精製して、１４−１３（２５０ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：６９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
液体アンモニア中の１４−１３（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、高圧ガラス容器内に室温で終夜保持した。次いで、アンモニアを蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、１４−１４（１８０ｍｇ、８５％）を得た。
【０４５６】
化合物１４（８５ｍｇ、５６％）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．１１ｍＬ）およびホスホロクロリデート試薬（９４ｍｇ）とともに１４−１４（９９ｍｇ）から調製し、続いて脱保護を行った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋１］。
【実施例１３】
【０４５７】
化合物１５
【０４５８】
【化１３７】
2017519780.tif 000177
【０４５９】
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１５−１（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に、Ｉ２（５０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、１５−２（１９０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０４６０】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１５−２（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、１５−３（７５ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
【０４６１】
ＭｅＣＮ（無水、４ｍＬ）中の１５−３（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（２１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で７時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１５−４（３００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。
【０４６２】
ピリジン（５ｍＬ）中の１５−４（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、反応物を水でクエンチした。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１５−５（３９７ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０４６３】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１５−５（１．０５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＢｕ４ＮＯＨ（１ｍＬ）の混合物を添加し、続いてｍ−ＣＰＢＡ（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、１５−６（４５０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
【０４６４】
化合物１５−６（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１５（１２０ｍｇ、６６％）を白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４】
【０４６５】
化合物１６
【０４６６】
【化１３８】
2017519780.tif 000178
【０４６７】
ナトリウム（６．０ｇ、２６１．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に０℃で溶解し、ゆっくりと室温に加温した。化合物１４−７（３２．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を、０℃にて、新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、混合物を低圧で濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０．５％から２％）により精製して、１６−１（２０．０ｇ、７６．６％）を白色固体として得た。
【０４６８】
化合物１６−１（２０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させた。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１６−１の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（９．５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応物を２０℃で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０．５％から２％）により精製して、１６−２（２０．０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
【０４６９】
アセトン（１００ｍＬ）中の１６−２（２０．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３１．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流した。反応をＬＣＭＳによりチェックした。反応が完了した後、混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０．５％から２％）により精製して、粗生成物を得た。乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、ＤＢＵ（１６．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０．５％から２％）により精製して、１６−３（１２．０ｇ、７７．９％）を黄色固体として得た。
【０４７０】
乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１６−３（１１．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（５．４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３・３ＨＦ（３．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応が完了した後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１２％から５０％）により精製して、１６−４（１１．０ｇ、７９．９％）を得た。
【０４７１】
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１６−４（１０．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１９．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（３０．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で４８時間撹拌し、ＥＡで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１２％から５０％）により精製して、１６−５（８．０ｇ、８０．０％）を得た。
【０４７２】
化合物１６−５（６．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共蒸発させ、室温にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（４Ｎ、５０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、２０％から５０％）により精製して、１６−６（４．５ｇ、８７．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の１６−６（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（４６μＬ、８当量）の氷冷混合物に、ホスホロクロリデート試薬（７３ｍｇ、３当量）を添加し、室温で終夜撹拌した。追加量のＮＭＩ（４６ｕＬ）およびホスホロクロリデート試薬（７３ｍｇ）を添加し、撹拌を１日続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、化合物１６（１８ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋１］。
【実施例１５】
【０４７４】
化合物１８
【０４７５】
【化１３９】
2017519780.tif 000179
【０４７６】
ピリジン（５ｍＬ）中の化合物１５（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１８−１（２７４ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
【０４７７】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１８−１（４９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮＨ４ＯＨ水溶液を室温で添加した。混合物を０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、１８−２（２５０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
【０４７８】
化合物１８−２（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＤＣＭ）により精製して、化合物１８（９５ｍｇ、６６％）を白色粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６】
【０４７９】
化合物２０
【０４８０】
【化１４０】
2017519780.tif 000180
【０４８１】
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物２０−１（３０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドの溶液（１２０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）をＮ２下−７８℃で滴下添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで濾過した。濾液をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、２０−２（２６ｇ、８６％）を無色油状物として得た。
【０４８２】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（３７．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物２０−２（２７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をＮ２下−２０℃で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、Ｎ２下で反応温度を−２５から−２０℃の間に維持しながら、ＣＢｒ４（４２ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を−１７℃未満で２０分間撹拌した。シリカゲルを溶液中に添加し、次いでフラッシュシリカゲルカラム分離により精製して、粗油状生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％から２０％）により精製して、２０−３（α−異性体、１７ｇ、５５％）を無色油状物として得た。
【０４８３】
ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の６−Ｃｌ−グアニン（１１．６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（８．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２０−３（１０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で終夜加熱した。反応物を水（４０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（５ｇ）の溶液でクエンチし、混合物を濾過した。濾液を低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２０−４（６ｇ、４２％）を黄色固体として得た。
【０４８４】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２０−４（１２．５ｇ、２３．８ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（８．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、コリジン（５．７７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濾過し、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体（１６ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（４．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体（１０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２０−５（５．８ｇ、７７％）を黄色固体として得た。
【０４８５】
無水ピリジン（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（７．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物を、ピリジン（４０ｍＬ）中の２０−５（９．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２０−６（７ｇ、６６％）を黄色固体として得た。
【０４８６】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２０−６（７．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（５．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２０−７（４．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０４８７】
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２０−７（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（０．６５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．５３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、２つの異性体（約１：１）を分離した。ＮＯＥは、極性異性体が白色固体として２０−８（０．６ｇ、１６％）であることを示した。
【０４８８】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の２０−８（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（１４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２０−９（０．６５ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０４８９】
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２０−９（０．６５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１．１５ｇ、８ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１．７７ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２０−１０（５００ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。
【０４９０】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１００ｍＬ）中の化合物２０−１０（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２０−１１（２２０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
化合物２０−１１（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール中５０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２時間保持した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と共蒸発させて、微量の酸を除去した。残留物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中に懸濁させ、遠心分離した。沈殿物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。化合物２０を無色固体（２１ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ−１］。
【実施例１７】
【０４９２】
化合物２１
【０４９３】
【化１４１】
2017519780.tif 000181
【０４９４】
化合物２１（１５ｍｇ、１６％）は、化合物７と同じ方法で、ホスホロクロリデート試薬（０．１４ｇ）およびＮＭＩ（０．１ｍＬ）とともにアセトニトリル（２ｍＬ）中の２１−１（５０ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋１］。
【実施例１８】
【０４９５】
化合物２２
【０４９６】
【化１４２】
2017519780.tif 000182
【０４９７】
化合物２２（３０ｍｇ、３２％）は、化合物７と同じ方法で、ホスホロクロリデート試薬（０．１４ｇ）およびＮＭＩ（０．１ｍＬ）とともにアセトニトリル（２ｍＬ）中の２２−１（５０ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋１］。
【実施例１９】
【０４９８】
化合物２３
【０４９９】
【化１４３】
2017519780.tif 000183
【０５００】
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物１５（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．１４２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃（ドライアイス／アセトン浴）で添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデートの溶液（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、温度をその後１時間かけて１０℃まで上げた。反応物を１０℃で３時間放置した。混合物を０から５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、水（５ｍＬ）を添加した。溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解した。化合物を、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結乾燥して、白色泡状物を得た。生成物をＥｔＯＡｃに再溶解し、５０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、凍結乾燥して、化合物２３の２つの異性体（Ｒｐ／Ｓｐ）（６．３ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ５８６．０５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例２０】
【０５０１】
化合物２４
【０５０２】
【化１４４】
2017519780.tif 000184
【０５０３】
無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物１５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（２３６μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃（ドライアイス／アセトン浴）で添加し、続いてホスホロクロリデートの溶液（３２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、反応温度をその後１時間１０℃まで上げ、溶液を１０℃でその後４時間放置した。混合物を０から５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、水を添加した（１５ｍＬ）。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解した。残留物を、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結乾燥して、化合物２４の２つの異性体の混合物（１７．５ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ５４６．０５（Ｍ−Ｈ）。
【実施例２１】
【０５０４】
化合物２５および２６
【０５０５】
【化１４５】
2017519780.tif 000185
【０５０６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２５−１（０．４７ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（０．２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、コリジン（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（０．３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、フィルターを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、２５−２（０．５５、８５％）を白色固体として得た。
【０５０７】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２５−２（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．９ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で７２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、２５−３（０．３ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０５０８】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２５−３（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２５−４（１４５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の２５−４（１６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１１８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０から５℃（氷／水浴）で添加し、続いて２５−５の溶液（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）を添加した。溶液を０から５℃で４時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水を添加した（１５ｍＬ）。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０から４０％のＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、２５−６（８２．６ｍｇ）をより速く溶出する異性体として、２５−７（１０６ｍｇ）をより遅く溶出する異性体として得た。
【０５１０】
化合物２５−６（８２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３５μＬ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結乾燥して、化合物２５（１９．４ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.9 (s, 1H), 7.32-7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.2-7.12 (m, 3H), 6.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.55-4.4 (m, 3H), 3.94-3.9 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 15H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.06 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６５３．１５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１１】
化合物２５−７（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５０μＬ）を０から５℃で添加した。化合物２５を得るための手順に従って、化合物２６（３１．８ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.54-1.24 (m, 16H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.91 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６５３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例２２】
【０５１２】
化合物２７および２８
【０５１３】
【化１４６】
2017519780.tif 000186
【０５１４】
無水ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の４−１（５０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−クロロプリン（２８．６ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（７７．８ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５０．５ｇ、６７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を、室温で２０分間、透明溶液が形成されるまで撹拌した。混合物を９０〜１１０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥＡで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２７−１（３０ｇ、５５．５％）を白色固体として得た。
【０５１５】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２７−１（３０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（３０ｍＬ）、ＡｇＮＯ３（２４ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（４３．６ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、２７−２（３５ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０５１６】
無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２７−２（３５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ中のＥｔＯＮａの溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／２）により精製して、２７−３（１９ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０５１７】
化合物２７−３（１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共濃縮した。無水ピリジン（１２０ｍＬ）中の２７−３の氷冷溶液に、ピリジン（４０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（６．６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、反応混合物を濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に再溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、２７−４（１６ｇ、６７％）を黄色固体として得た。
【０５１８】
アセトン（１００ｍＬ）中の２７−４（１５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流させ、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、２７−５（９ｇ、６３．７％）を白色固体として得た。
【０５１９】
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２７−５（８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（５．１２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／アセトン＝４／１）により精製して、２７−６（５．７ｇ、８６％）を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OH, 400MHz) δ = 8.18 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 12H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
【０５２０】
無水ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の２７−６（４．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（１．２３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２．１６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝１００／２）により精製して、２７−７（４．４ｇ、７９．８％）を白色固体として得た。
【０５２１】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２７−７（５．３６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（３．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、２７−８（５．６ｇ、８１．３％）を白色固体として得た。
【０５２２】
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２７−８（５．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（７．６４ｇ、５３ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、２７−９（３．９ｇ、７８．５％）を白色固体として得た。
【０５２３】
ＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ、６０ｍＬ）中の化合物２７−９を、室温で１８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して、２７−１０（５００ｍｇ、７４．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
無水ピリジン（４ｍＬ）中の２７−１０（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加し、室温で１５時間撹拌した。反応物を無水ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチした。溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中１０〜３０％ＥＡ）により精製して、２７−１１（３３８ｍｇ、８１．８％）を白色固体として得た。
【０５２５】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物２７−１１（３２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２２６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５９ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下室温で終夜撹拌し、完了までＴＬＣによりモニターした。混合物を予め充填されたセライトフィルターに通して濾過し、濾液を水、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥＡ、０％から３０％）により精製して、２７−１２（３３７ｍｇ）を得た。
【０５２６】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２７−１２（３３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（０．６６ＭＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。反応物をゆっくりと室温に加温し、１時間撹拌した。混合物をシリカゲルでクエンチし、濾過した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥＡ、０％から５０％）により精製して、２７−１３（１８８ｍｇ）を得た。
【０５２７】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の２７−１３（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１３２μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷／水浴）で添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデートの溶液（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）を添加した。溶液を室温で２．５時間撹拌し、混合物をＥＡで希釈し、続いて水（１５ｍＬ）を添加した。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０から４０％のＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、２７−１４（７５．８ｍｇ）を得、２７−１５（１０８ｍｇ）をより遅く溶出する異性体として得た。
【０５２８】
化合物２７−１４（７６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４７μＬ）を０から５℃（氷／水浴）で添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、化合物２７（２６．６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
化合物２７−１５（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６７μＬ）を０から５℃（氷／水浴）で添加した。混合物を室温で６０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、化合物２８（４０．３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０５３０】
化合物３０および３１
【０５３１】
【化１４７−１】
2017519780.tif 000187
【０５３２】
【化１４７−２】
2017519780.tif 000188
【０５３３】
ＤＣＥ（３００ｍＬ）中の予めシリル化した６−Ｃｌ−グアニン（ＨＭＤＳおよび（ＮＨ４）２ＳＯ４を使用）（２５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、３０−１（５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３３．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をＥＡに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）上で精製して、純粋な３０−２（４５ｇ、７３％）を白色固体として得た。
【０５３４】
ＥｔＯＨ（７３ｍＬ）中の３０−２（４５ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中１Ｎ、３６０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、純粋な３０−３（１９ｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０５３５】
ピリジン（１２０ｍＬ）中の３０−３（１９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＩＰＤＳＣｌ２（１９．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をＥＡに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、純粋な３０−４（２２ｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０５３６】
ＤＭＦ／ピリジン（５／１、１００ｍＬ）中の３０−４（２２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（１２．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで塩化イソブチリル（５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮＨ４ＯＨによりクエンチした。混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで有機層を乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、純粋な３０−５（１５ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０５３７】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３０−５（１５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＤＣ（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（９．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、次いでＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＴＭＳＣＣＨ（１２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、４４ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１５分間、０℃で１５分間撹拌した。混合物を−７８℃にてＴＨＦ中の粗ケトンの溶液で処理し、−３０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、次いでＥＡにより抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、純粋な３０−６（３．１ｇ、１８％）を白色固体として得た。
【０５３８】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の３０−６（７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、次いでＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水物で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、純粋な３０−７（３．１ｇ、１８％）を白色固体として得た。
【０５３９】
飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物３０−７（４．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌し、低圧で濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、Ｎ２下、ＡｇＮＯ３（２７．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、コリジン（２２ｍＬ）およびＭＭＴｒＣｌ（２３．０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、純粋な中間体を得た。中間体を、ＴＢＡＦ／ＴＨＦの溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、純粋な３０−８（３．０ｇ、８６％）を白色固体として得た。
【０５４０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３０−８（３．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（８４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液によりクエンチし、次いでＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、粗製の３０−９（４．２ｇ、＞１００％、ＴＰＰＯを含有）を白色固体として得た。
【０５４１】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗製の３０−９の溶液に、ＤＢＵ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱した。混合物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混合物を水によりクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、３０−１０（２．０ｇ、６９％）を白色固体として得た。
【０５４２】
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３０−１０（２．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（７７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３・３ＨＦ（５３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。完了後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から３／１）により精製して、３０−１１（２．１ｇ、８４．０％）を白色固体として得た。
【０５４３】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗製の３０−１１（２．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（５８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１から３／１）により精製して、３０−１２（２．０ｇ、８３．４％）を白色固体として得た。
【０５４４】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３０−１２（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（３．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（５．１１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応物を水によりクエンチし、混合物をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１から３／１）により精製して、３０−１３（８３０ｍｇ、４２．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８３６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
無水ｎ−ブチルアミン（４ｍＬ）中の３０−１３（８３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０％から１０％）により精製して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムを使用して再精製して、３０−１４を薄桃色固体（５６３ｍｇ）として得た。
【０５４６】
無水ピリジン（５ｍＬ）中の３０−１４（５６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７８．６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２０２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を無水ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を減圧下で濃縮乾固し、トルエンと３回共蒸発させた。残留物をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０％ＥＡ）により精製して、３０−１５（３０３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５４７】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３０−１５（３０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２０８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５５ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（３７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を予め充填されたセライトフィルターに通して濾過し、濾液を水および５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥＡ、０％から３０％）により精製して、３０−１６（３７４ｍｇ、９０％）を得た。
【０５４８】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３０−１６（３７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルでクエンチし、濾過した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥＡ、０％から５０％）により精製して、３０−１７（２６５ｍｇ）を得た。
【０５４９】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の３０−１７（１８７．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１３６μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷／水浴）で添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデートの溶液（２１４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いでＥＡで希釈し、続いて水（１５ｍＬ）を添加した。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０から４０％のＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、３０−１８の（単一異性体）（１０８ｍｇ）を得た。後半の画分を溶出して、３０−１９の（単一異性体）（１２０ｍｇ）をガラス状固体として得た。
【０５５０】
化合物３０−１８（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６７μＬ）を０から５℃（氷／水浴）で添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結乾燥して、化合物３０（２６．６ｍｇ）を白色泡状物として得た。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 25.2 Hz, 1H), 4.75-4.42 (m, 6H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.76-1.51 (m, 5H), 1.45-1.25 (m, 12H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.04 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
３０−１９を使用し、化合物３０について記載した手順に従って、化合物３１（４４．４ｍｇ、単一異性体）を得た。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), ), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.75-1.5 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.95 (s), -155.84-155.99 (m); 31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.94 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０５５２】
化合物３２
【０５５３】
【化１４８】
2017519780.tif 000189
【０５５４】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシプロパンニトリル（２７ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．４ｇ、０．２１ｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１０−３（２７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を、０℃にてこの混合物で処理した。合わせた混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２−１（９．３８ｇ、５５％）を得た。
【０５５５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）およびアセトン（８ｍＬ）中の３２−１（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃に３時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２−２（５２０ｍｇ、８７％）を得た。
【０５５６】
ピリジン（１００ｍＬ）中の３２−２（１０．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（５３．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。粗生成物をトルエンと３回共蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の無水粗生成物（２．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（２．２４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルピリジン（１．０７ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１．５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗黄色固体を得た。粗黄色固体（７．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｆ（７．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を５０℃に８時間加熱した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３２−３（４．８ｇ、８０％）を得た。
【０５５７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３２−３（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ・Ｐｙ（４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）およびＤＣＣ（１９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６時間撹拌し、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の生成物（０．２ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、２Ｍ）を室温で添加した。混合物を５時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３２−４（１２５ｍｇ、６０％）を得た。
【０５５８】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３２−４（４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）およびＢｚＣｌ（９２０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物をゆっくりと室温まで加温した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３２−５（３．２５ｇ、７０％）を得た。
【０５５９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３２−５（５．７５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３．５８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−ピリジン（１．８７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（２．６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３２−６（６．２５ｇ、８０％）を得た。
【０５６０】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３２−６（４．３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．８２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３２−７（２．８９ｇ、７５％）を得た。
【０５６１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３２−７（０．５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４７８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（０．２０１ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の溶液を−３５℃でゆっくりと添加した。混合物をゆっくりと−５℃まで加温した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得た。生成物の溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（２５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物を低圧で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３２−８（２２１ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
化合物３２−８（２．１４ｇ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、これは終夜室温であった。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をメタノールから２回結晶化させた。結晶を、ＴＨＦおよび３６％ＨＣｌの４：１  ｖ／ｖの混合物に溶解し、終夜放置した。溶媒を蒸発させ、ヌクレオシドをＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより単離した。０．１％ＨＣＯＯＨを含む０から６０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。化合物３２を得た（３７０ｍｇ、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ３１６．２［Ｍ−１］。
【実施例２５】
【０５６３】
化合物１７
【０５６４】
【化１４９】
2017519780.tif 000190
【０５６５】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の１７−１（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間保持した。混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、１７−２（８ｍｇ、５４％）を得た。
【０５６６】
アセトニトリル（０．４ｍＬ）中の１７−２（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＩ（１５ｍＬ、８当量）およびホスホロクロリデート試薬とともに室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、化合物１７（９ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋１］。
【実施例２６】
【０５６７】
化合物３５
【０５６８】
【化１５０】
2017519780.tif 000191
【０５６９】
無水ピリジン（５０ｍＬ）中の３２−２（５．０ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（３．３３ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５−１（５．６９ｇ、８５．１％）を得た。
【０５７０】
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．１５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（０．４９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分間撹拌した後、ジオキサン（１０ｍＬ）中の３５−１（２．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。溶液をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、３５−２（２ｇ、７８．４％）を白色固体として得た。
【０５７１】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の３５−２（８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（５．６７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、コリジン（４．０３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（７．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。完了後、混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３５−３（１０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０５７２】
メタノール（１００ｍＬ）中の３５−３（１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（１０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ中５０％ＰＥ）により精製して、３５−４を白色固体（５ｇ、５９％）として得た。
【０５７３】
無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の３５−４（４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３．６５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ・Ｐｙ（１．２１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。濾過した後、フィルターを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物（４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド（４ｍＬ）に溶解し、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）を室温で添加した。混合物を３０℃で終夜撹拌した。ＮａＢＨ４（０．７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を５℃で少量ずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、３５−５（２．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０５７４】
ピリジン（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３５−５（２．２９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（０．５３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３５−６（１．６２ｍｇ、６２％）を得た。
【０５７５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３５−６（１．６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（７１４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、コリジン（５０８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（９７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。濾過した後、フィルターを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３５−７（２ｇ、９１．３％）を白色固体として得た。
【０５７６】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３５−７（２．１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（２２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。すべての出発物質が消失したことがＴＬＣにより示された後、反応物をドライアイスでクエンチし、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５−８（１．３ｇ、６９％）を白色固体として得た。
【０５７７】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の３５−８（１．３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（５８５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物（１．４８ｇ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温にてＴＢＡＦ（３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。混合物を終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、３５−９（１．２５ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ９４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
化合物３５−９（０．５５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を氷冷８０％ＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）中に添加し、５℃で終夜保持した。混合物を減圧下５℃で濃縮した。濃厚な油状残留物をトルエンと数回共蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１５％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、化合物３５（７５ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋１］。
【実施例２７】
【０５７９】
化合物３６
【０５８０】
【化１５１】
2017519780.tif 000192
【０５８１】
化合物３６（８ｍｇ、１０％）は、化合物７と同じ方法で、ホスホロクロリデート試薬（０．１４ｇ）およびＮＭＩ（０．１７ｍＬ）とともにアセトニトリル（１．５ｍＬ）中の化合物１５（４８ｍｇ）から調製した。精製は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜１００％Ｂ、Ａ：水中５０ｍＭ  ＴＥＡＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ中５０ｍＭ  ＴＥＡＡ）により行った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ−１］。
【実施例２８】
【０５８２】
化合物３８
【０５８３】
【化１５２】
2017519780.tif 000193
【０５８４】
アセトン（２００ｍＬ）中の３８−１（１７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（３４．２７ｇ、３２９．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．８９ｇ、６２．６ｍｍｏｌ、０．９５当量）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮して、３８−２（１９ｇ、９７％）を得た。
【０５８５】
無水ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の３８−２（６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（７．０５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）を室温で添加した。混合物を１時間還流させ、０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の３８−３（６ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０５８６】
化合物３８−３（６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解した。３７％ＨＣＨＯ（６ｍＬ、６９ｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。混合物を１０℃にてＮａＢＨ４（１．５３ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）上で精製して、３８−４（３．５ｇ、５３％）を白色固体として得た。
【０５８７】
無水ピリジン（６０ｍＬ）中の３８−４（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）を−３０℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をＭｅＯＨで処理し、低圧で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、３８−５（３ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０５８８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３８−５（２．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（０．８１６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、イミダゾール（０．５４ｇ、８ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製の３８−６（３．４ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０５８９】
化合物３８−６（４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をＭｅＯＨで処理し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、３８−７（１．２ｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０５９０】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３８−７（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン試薬（１．１２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下０℃で添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を４％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の添加によりクエンチし、４％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物をさらに１５分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３８−８（０．７ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０５９１】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２．９５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、３．８当量）を窒素雰囲気下−７０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３８−８（１．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下０℃で滴下添加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３８−９（０．９ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０５９２】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３８−９（０．８５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素雰囲気下−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３８−１０（０．４ｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０５９３】
無水ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３８−１０（０．４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（０．４３３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（０．１７４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（１．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、０．１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、３８−１１（０．２ｇ、５０％）を黄色固体として得た。
【０５９４】
化合物３８−１１（１．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を８０％ＨＯＡｃ水溶液（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固した。粗製物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、化合物３８（１８０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２９】
【０５９５】
化合物３９
【０５９６】
【化１５３】
2017519780.tif 000194
【０５９７】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のシクロペンタノン（６．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびトリメトキシメタン（８ｍＬ）を室温で添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＯＭｅでクエンチし、混合物をヘキサン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗製の１，１−ジメトキシシクロペンタン（９．２ｇ）を得、これを１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、３８−１（５．０ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応物をＴＥＡでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、３９−１（４．７７ｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０５９８】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３９−１（４．７７ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（６．５６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を室温で１０時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物をＰＥ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、固体を沈殿させた。濾過した後、濾液を濃縮して、粗製の３９−２（４．７８ｇ、１００％）を泡状物として得た。
【０５９９】
粗製の３９−２（４．７７ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に再溶解した。溶液に、ＣＨ２Ｏ水溶液（３７％、３．６ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１１．３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃にてＮａＢＨ４（１．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中４０％ＥＡ）上で精製して、３９−３（２．６ｇ、４９．９％）を白色固体として得た。
【０６００】
ピリジン（５．６ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３９−３（５．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を−３５℃で滴下添加した。混合物をゆっくりと０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、３９−４（４．５ｇ、５２％）を得た。
【０６０１】
３９−４（４．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に０℃で溶解した。溶液をＮａＨ（鉱油中６０％、０．３２ｇ、８ｍｍｏｌ、１．１当量）で少量ずつ処理し、混合物を室温で８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、次のステップに直接使用する粗生成物を得た。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の粗生成物（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を終夜進行させた。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、約２当量）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥＡとの間で分配した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、３９−６（０．６ｇ、４６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６０２】
化合物３９−６（３．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３９−６（３．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ２Ｏ（１．８２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を高真空ポンプで乾燥させて、粗製の３９−７（３．３ｇ、８０．９％）を得た。
【０６０３】
無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３９−７（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（５０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。アンモニウム溶液（３．０ｍＬ）を室温で添加し、溶液を２時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９−８（２５０ｍｇ、６３％）を得た。
【０６０４】
８０％ギ酸（３ｍＬ）中の化合物３９−８（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。混合物を低圧で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９−９（１３０ｍｇ、６６％）を得た。
【０６０５】
化合物３９−９（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を６時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、溶液を凍結乾燥して、化合物３９（１１８ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２８．３［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋。
【実施例３０】
【０６０６】
化合物４０
【０６０７】
【化１５４】
2017519780.tif 000195
【０６０８】
化合物４０−１（３．０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４０−１（３．０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ２Ｏ（２．０１ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。溶液を１．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を高真空ポンプで乾燥させて、粗製の４０−２（３．３ｇ、８５％）を得た。
【０６０９】
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４０−２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（２６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０６．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。アンモニウム溶液（１．３３ｍＬ）を室温で添加し、２時間撹拌放置した。混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０−３（１５０ｍｇ、７５％）を得た。
【０６１０】
８０％ギ酸（２ｍＬ）中の化合物４０−３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０−４（５０ｍｇ、５８％）を得た。
【０６１１】
化合物４０−４（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を６時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、溶液を凍結乾燥して、化合物４０（１０５ｍｇ、５３．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３１】
【０６１２】
化合物４１
【０６１３】
【化１５５】
2017519780.tif 000196
【０６１４】
化合物４１−１（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４１−１（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ２Ｏ（２．０１ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を３時間撹拌した。反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を高真空ポンプで乾燥させて、粗製の４１−２（３．５ｇ、８５％）を固体として得た。
【０６１５】
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の４１−２（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（２６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０６．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。アンモニウム溶液（１．３３ｍＬ）を室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１−３（１５０ｍｇ、７５％）を得た。
【０６１６】
８０％ギ酸（２ｍＬ）中の化合物４１−３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。混合物を低圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１−４（５０ｍｇ、５８％）を得た。
【０６１７】
化合物４１−４（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を６時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、溶液を凍結乾燥して、化合物４１（１０５ｍｇ、５３．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７５．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３２】
【０６１８】
化合物４２
【０６１９】
【化１５６】
2017519780.tif 000197
【０６２０】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の４２−１（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３１５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（７８２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で３時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＨ３の溶液を添加し、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２−２（３７０ｍｇ、６２％）を白色泡状固体として得た。
【０６２１】
メタノール性アンモニウム中の化合物４２−２（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固して、化合物４２（２００ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３３】
【０６２２】
化合物４３
【０６２３】
【化１５７】
2017519780.tif 000198
【０６２４】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．６ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＣ）ホスフェート（０．２ｇ）およびＥｔ３Ｎ（８３μＬ）から調製）の溶液に、４３−１（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させ、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。残留物を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ；１０当量）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．２５ｇ；５当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．１１ｇ；５当量）を添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、５０ｍｇ（３７％）の４３−２を得た。
【０６２５】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の４３−２（４０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で８時間加熱した。混合物を蒸発させ、トルエンと共蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合物４３（３５ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９［Ｍ＋１］。
【実施例３４】
【０６２６】
化合物４４
【０６２７】
【化１５８】
2017519780.tif 000199
【０６２８】
化合物４４−２は、４３−２の調製のための手順と同様の手順に従って、４０−１から調製した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３５〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４４−２（０．４５ｇ、７５％）を得た。
【０６２９】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（１５ｍＬ）中の４４−２（０．４０ｇ；０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で８時間加熱した。混合物を蒸発させ、トルエンと共蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合物４４（０．２７ｇ、７５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋１］。
【実施例３５】
【０６３０】
化合物４５
【０６３１】
【化１５９】
2017519780.tif 000200
【０６３２】
ＣＨ３ＣＮ／ピリジン（１５ｍＬ／２０ｍＬ）中の４５−１（３．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（０．６７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を１０℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％から５０％）上で精製して、４５−２（２．６ｇ、７２％）を固体として得た。
【０６３３】
ピリジン（８ｍＬ）中の４５−２（１．０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（０．６４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０〜３５℃で終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターした。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、４５−３（１．５ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０６３４】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１、１０ｍＬ）中の４５−３（１．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．１１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応物をドライアイスでクエンチし、低圧で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％から５０％）上で精製して、４５−４（１．０ｇ、７９％）を得た。
【０６３５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４５−４（９５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２４１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（３４４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣおよびＬＣＭＳにより判定された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗製の４５−５（１．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０６３６】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４５−５（１．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、３０〜４０℃で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％から５０％）により精製して、４５−６（０．６２ｇ、６５％）を得た。
【０６３７】
ＴＦＡ（９０％、５ｍＬ）中の４５−６（０．５５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０〜６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで処理し、低圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４５（６０ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３６】
【０６３８】
化合物４６
【０６３９】
【化１６０】
2017519780.tif 000201
【０６４０】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．３３ｍｍｏｌ、１１０ｍｇのビス（ＰＯＣ）ホスフェートおよび４６μＬのＥｔ３Ｎから調製）の溶液に、４６−１（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させ、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。残留物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１０当量）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．１４ｇ、５当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６３ｍｇ、５当量）を添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（２〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、４６−２（１３ｍｇ、１０％）および４６−３（９５ｍｇ、５８％）を得た。
【０６４１】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（３ｍＬ）中の４６−２および４６−３（それぞれ１３ｍｇおよび９５ｍｇ）の溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、化合物４６を（４２ｍｇ、９４％）の収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋１］。
【実施例３７】
【０６４２】
化合物４７
【０６４３】
【化１６１】
2017519780.tif 000202
【０６４４】
化合物４７−１（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＯＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／２／１）の混合物（７ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４７（３８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９６．９［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋。
【実施例３８】
【０６４５】
化合物４８
【０６４６】
【化１６２】
2017519780.tif 000203
【０６４７】
無水ピリジン（２４０ｍＬ）中の４８−１（３０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＩＰＤＳＣｌ（５４．９８ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、低圧で濃縮乾固した。残留物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、４８−２（５８ｇ、９９％）を得た。
【０６４８】
０℃の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４８−２（２０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＨＰ（３３．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６．８４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ＝８に調整した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、４８−３（１６ｇ、６８％）を得た。
【０６４９】
無水ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４８−３（４１ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（５１．８８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−４（２３．１ｇ、９６％）を得た。
【０６５０】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の４８−４（２３．１ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（６．８９ｇ、１０１．３２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１０．９２ｇ、７４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、濃縮乾固した。残留物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、４８−５（２３ｇ、７４％）を得た。
【０６５１】
無水ＭｅＣＮ（５６０ｍＬ）中の４８−５（２７．５６ｇ、６０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１８．４３ｇ、１５１．１ｍｏｌ）およびＰｈＯＣＳＣｌ（１４．５５ｇ、８４．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、反応物を水でクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物を、ＰＥ中３０％ＥＡで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、４８−６（２３ｇ、６４％）を得た。
【０６５２】
無水トルエン（７００ｍＬ）中の４８−６（１４．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１０ｍＬ）中のＡＩＢＮ（１．２１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＢｕ３ＳｎＨ（１０．７３ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２を溶液中に３０分間バブリングした。混合物を１３５℃に２時間加温した。飽和ＣｓＦ水溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を低圧で除去した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、４８−７（１０．５ｇ、９７％）を得た。
【０６５３】
無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４８−７（２１ｇ、４７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（３５．３２ｇ、９５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−８（１４ｇ、９０％）を得た。
【０６５４】
ＴＦＡ・Ｐｙ（２．３７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の４８−８（４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７．５８ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。３７％ホルムアルデヒド（１０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌し、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０℃で終夜撹拌し、ＡｃＯＨでｐＨ＝７に中和した。ＮａＢＨ４（１．８７ｇ、４９．０８ｍｍｏｌ）を５℃で少量ずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−９（２ｇ、４６％）を白色固体として得た。
【０６５５】
無水ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の４８−９（２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液中のピリジン（１０ｍＬ）およびＢｚＣｌ（０．７９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−１０（１．６ｇ、６２％）を得た。
【０６５６】
無水ピリジン（１６ｍＬ）中の４８−１０（１．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１．６１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗製の４８−１１（２．５５ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０６５７】
無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４８−１１（２．５５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＣＨ３（０．２８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌し、ドライアイスを使用することによりｐＨ＝７にバブリングし、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−１２（０．９３ｇ、４２％）を得た。
【０６５８】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４８−１２（０．９３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．１７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（０．６３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−３０℃〜０℃で２０分間、０℃で１０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗製の４８−１３（１．１３ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０６５９】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４８−１３（１．１３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（３．８６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、４７−１（０．４２ｇ、４５％）を得た。
【０６６０】
無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の４７−１（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（４８．０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９．３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。２８％アンモニア水溶液（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、４８−１４（４０ｍｇ、８０％）を得た。
【０６６１】
化合物４８−１４（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、混合物を１０℃で１時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４８（４３ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、５４７．１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３９】
【０６６２】
化合物４９
【０６６３】
【化１６３】
2017519780.tif 000204
【０６６４】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の４９−１（２０．０ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１９．１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（４２．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。溶液を２５℃で１５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで濾過した。濾液を濃縮乾固して、ＴＢＳ保護誘導体（３６．４ｇ、９９％）を得た。ＴＢＳ保護誘導体（３６．５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、次いでＡｃＯＨ（３００ｍＬ）を添加した。溶液を８０℃で１３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮乾固して、４９−２（３１．２ｇ、６１％）を白色固体として得た。
【０６６５】
無水ピリジン（３００ｍＬ）中の４９−２（３１．２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１１．９ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（７２．３ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（３９．９ｇ、２３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で１５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加して反応物をクエンチし、溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、ＭＭＴｒ保護アミン誘導体（３５．２ｇ、６３％）を得た。ＭＭＴｒ保護アミン誘導体（３５．２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から５０：１）により精製して、４９−３を黄色固体（２８．６ｇ、８７％）として得た。
【０６６６】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４９−３（１２．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１１．３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。有機層をブライン（２×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、アルデヒド（１２．６ｇ）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中のアルデヒド（１２．６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ（１１．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１３．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１０．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、４９−４（７．５ｇ、５９％）を黄色固体として得た。
【０６６７】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４９−４（３．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、ＭＭＴｒ保護誘導体（３．６ｇ、６６％）を黄色固体として得た。無水ピリジン（３０ｍＬ）中のＭＭＴｒ保護誘導体（３．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（２．９６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１．８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、ＴＢＤＰＳ保護誘導体（３．８ｇ、８５．１％）を固体として得た。無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＢＤＰＳ保護誘導体（３．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１．８ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（３．６ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１から５０：１）により精製して、４９−５（２．２ｇ、８０％）を得た。
【０６６８】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４９−５（８００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（３３６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（３６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を氷水によりクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製のビス（トリフレート）誘導体を得た。無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のビス（トリフレート）誘導体（７９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＣｌ（３０２ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。溶液をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）上で精製して、４９−６（４３０ｍｇ、６１％）を得た。
【０６６９】
ＭｅＯＨ（８５ｍＬ）中の４９−６（４７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、ＮＨ４Ｆ（８．１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を終夜加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製して、ジオール（２５０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ギ酸（５ｍＬ）中のジオール（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２５℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の残留物を７０℃で終夜撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより判定された。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物４９（５８ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.73 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.58 (br, 2H), 6.08 (q, J = 4.8, 9.2 Hz, 2H), 5.64 (dt, J = 5.6, 52.8 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.64 (q, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋、６６６．６［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４０】
【０６７０】
化合物５０
【０６７１】
【化１６４】
2017519780.tif 000205
【０６７２】
化合物５０−１（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および６−クロロプリン（３．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共蒸発させた。無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５０−１および６−クロロプリンの撹拌懸濁液に、ＤＢＵ（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を、０℃で１５分間、透明溶液が形成されるまで撹拌した。混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、６％から５０％）上で精製して、５０−２（２．５ｇ、４６．３％）を白色泡状物として得た。
【０６７３】
化合物５０−２（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ内４０〜６０℃にて１２時間、ＭｅＯＨ中ＮＨ３（８Ｎ、２０ｍＬ）で処理した。混合物を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ中ＭｅＯＨ、０から１０％）上で精製して、５０−３（１．０ｇ、７１％）を白色泡状物として得た。
【０６７４】
アセトン／ＤＭＦ（４／１、４０ｍＬ）中の５０−３（４．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（３０ｇ、０．２９６ｍｏｌ）を添加し、混合物を６０〜７０℃で１２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、５０％から１００％）上で精製して、５０−４（５．０ｇ、８３％）を得た。
【０６７５】
ピリジン（５０ｍＬ）中の５０−４（１０．５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（５．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、５０−５（８．４ｇ、６０％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０６７６】
化合物５０−５（８．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をピリジンと共蒸発させた。ピリジン（３５ｍＬ）中の５０−５（８．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（８．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下３０〜４０℃で１２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、１０％から２０％）上で精製して、５０−６（１０．８ｇ、８０％）を固体として得た。
【０６７７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５０−６（１１．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（４．６２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、５０％から１００％）上で精製して、５０−７（８．８ｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の５０−７（４．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（４．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、ＴＦＡ・Ｐｙ（１．４８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をゆっくりと室温に加温し、４時間撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、５０−８（４．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０６７９】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の５０−８の溶液に、水（２０ｍＬ）、ＨＣＨＯ（３７％、７ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、１５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。混合物をＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、３０分間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）溶液のゆっくりとした添加によりｐＨ＝７〜８に調整し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、４５−１（３．０ｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
無水ピリジン（３０ｍＬ）中の４５−１（１．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をＭｅＯＨでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０−９（３ｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０６８１】
ピリジン（１０ｍＬ）中の５０−９（１．１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．２４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．３５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、５０−１０（０．８３ｇ、６７％）を得た。
【０６８２】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の５０−１０（１．１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を−７０℃で添加し、１時間撹拌した。溶液を−７０℃にてＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣｌ２ＣＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）で処理し、混合物を−７０〜−１０℃で２０分間撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、１５％から３０％）上で精製して、５０−１１（０．５８ｇ、７４％）を得た。
【０６８３】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５０−１１（２００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、ゆっくりと室温に加温した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。粗製の５０−１２（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をさらに精製することなく使用した。
【０６８４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５０−１２（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、３０〜４０℃で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。粗製の５０−１３をさらに精製することなく使用した。
【０６８５】
ＴＨＦ中の５０−１３（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、２％から５０％）上で精製して、５０−１４（１５０ｍｇ、７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
化合物５０−１４（０．２ｍｍｏｌ）をメタノール中の５０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で終夜保持した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と共蒸発させて、微量の酸を除去した。残留物をメタノール中２０％トリエチルアミンに溶解し、１５分間保持し、蒸発させた。生成物をＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより単離した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から６０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。化合物５０を得た（４５ｍｇ、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ３３８．０［Ｍ−１］。
【実施例４１】
【０６８７】
化合物５１
【０６８８】
【化１６５】
2017519780.tif 000206
【０６８９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５１−１（１２．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＣｓＦ（３０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、５１−２（４．１ｇ、６１％）を白色固体として得た。
【０６９０】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の５１−２（４．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、１３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約７に中和した。混合物をＥＡと水との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、５１−３（３．１ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６９１】
化合物５１−３（０．２ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を４５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と共蒸発させて、微量の酸を除去した。残留物をメタノール中２０％トリエチルアミンに溶解し、１５分間保持し、蒸発させた。化合物５１（６８％）を、５％から２０％のＤＣＭ中メタノールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ２８９．０［Ｍ−１］。
【実施例４２】
【０６９２】
化合物５２
【０６９３】
【化１６６】
2017519780.tif 000207
【０６９４】
アセトン（１３ｍＬ）中の５２−２（１．２ｇ；４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．６ｇ；４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。化合物５２−１（１ｇ；３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ；４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０〜１００％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、５２−３を無色泡状物（１．１４ｇ；６４％）として得た。
【０６９５】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（２．３ｍｍｏｌ、ビス（ＰＯＣ）ホスフェート（０．７５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ）から調製）の溶液に、５２−３（１．１４ｇ；１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させ、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。残留物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ；２当量）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．７２ｇ；１．５当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．３２ｇ；１．５当量）を添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、（１．２ｇ、７０％）の５２−４を得た。
【０６９６】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の５２−４（１．２ｇ；１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（２５ｇカラム）上で精製して、５２−５（０．９６ｇ、８５％）を得た。
【０６９７】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の５２−５（０．５２ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン；０．２９ｍＬ、２当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２（常圧）下で１時間撹拌した。触媒をセライトパッドに通す濾過により除去し、濾液を蒸発させて、化合物５２をそのＨＣｌ塩（４．２ｇ；９６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３２［Ｍ＋１］。
【実施例４３】
【０６９８】
化合物５３
【０６９９】
【化１６７】
2017519780.tif 000208
【０７００】
化合物５３−２（０．２０ｇ、６４％）は、５２−４の調製ための手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（２５０ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１１２ｍｇ）とともに５３−１（０．１６ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．７４ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。
【０７０１】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の５３−２（０．２０ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製し、続いて、両方とも５０ｍＭ  ＴＥＡＡを有するＨ２ＯおよびＡＣＮを使用するＳｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰカラム２５０×３０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐ／Ｎ  ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上でのＲＰ−ＨＰＬＣ精製を５回実行した。勾配は、２４ｍＬ／分、２５４ｎＭ検出にて２０分間で２５〜７５％ＡＣＮであった。生成物は１６．０分で溶出した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥した。生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＯおよびＡＣＮのみを使用する同じカラム上に生成物を注入することにより、ＴＥＡＡを除去した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、化合物５３（１８ｍｇ）を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１９７（２Ｍ＋１）。
【実施例４４】
【０７０２】
化合物５４
【０７０３】
【化１６８】
2017519780.tif 000209
【０７０４】
クロロギ酸クロロメチル（１１２ｍｍｏｌ；１０．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（ＤＭＣ）（１００ｍＬ）中の２−メトキシエタノール（９７ｍｍｏｌ；７．７ｍＬ）の氷冷溶液に添加し、続いてピリジン（９．９６ｍＬ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌで２回洗浄し、続いて水および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、真空中で蒸留して、５４−２を無色油状物（１３．０ｇ）として得た。
【０７０５】
化合物５４−２（５．７ｇ）を、アセトン（４５ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（２１．０７ｇ）の溶液に添加した。４０℃で２．５時間撹拌した後、混合物を氷中で冷却し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５４−３を薄黄色油状物の５４−３（８．５ｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０７０６】
ベンジルアルコール（１３ｇ；１２．５ｍＬ）中のリン酸（結晶、２．４ｇ）およびトリエチルアミン（６．６ｍＬ）の混合物を、リン酸が完全に溶解するまで室温で撹拌した。トリクロロアセトニトリル（１７．２ｇ；１１．９４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒および過剰のトリクロロアセトニトリルを減圧下で除去した。残留物を水（約２００ｍＬ）に溶解し、水溶液をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ベンジルリン酸（トリエチルアミン塩）を、凍結乾燥後に黄色がかった半固体（７．１５ｇ）として得た。ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のベンジルリン酸（ＴＥＡ塩、１．６ｇ）の溶液を、室温にて１８時間、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２−４００（「１５３ｍＬ」固定樹脂）で処理した。樹脂を濾過により除去し、炭酸銀粉末（１．２５ｇ）を濾液に添加した。懸濁液を８０℃で１時間加熱した後、すべての溶媒を減圧下で除去して乾固させた。固体をさらに精製することなく使用した。
【０７０７】
乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）をベンジルリン酸（銀塩）に添加し、続いて５４−３（３．１２ｇ；１２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で終夜撹拌した。固体を濾過により除去した後、生成物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：１  ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５４−４を無色液体（８６０ｍｇ、５０％）として得た。
【０７０８】
化合物５４−４（７５０ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ炭素（８５ｍｇ）およびＴＥＡ（１当量）を添加した。フラスコに１時間水素ガスを入れた。触媒を濾過し、溶媒を真空中で除去して、５４−５（トリエチルアンモニウム塩）（５１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。
【０７０９】
化合物５４−６（３２０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）および５４−５（５１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ；１．５×）を、ピリジンと２回およびトルエンと２回共蒸発させた。化合物５４−５および５４−６をＴＨＦ（８ｍＬ）に０℃で溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６２ｍＬ；４当量）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（Ｂｏｐ−Ｃｌ）（０．４５ｇ；２当量）、ニトロトリアゾール（０．２ｇ、２当量）を添加した。混合物を０℃で２時間保持し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残留物を、ヘキサン中ＥＡの１０から１００％の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製された５４−７（４３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１０】
精製された５４−７を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、４５℃で１８時間保持した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残留物をトルエン（３×２５ｍＬ）と共蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中メタノールの０から２０％の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製された化合物５４（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.65-5.81 (m, 5H), (d, 2H), 4.76 (dd, 2H), 4.44-4.46 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 5H), 4.22 (2H), 4.04 (1H), 3.65 (t, 4H), 3.39 (6H), 1.8 (s, 1H), 1.24 (s, 3H). 31P-NMR (CDCl3): δ - 4.09 ppm.
【実施例４５】
【０７１１】
化合物５５
【０７１２】
【化１６９】
2017519780.tif 000210
【０７１３】
化合物５５−２（１５８ｍｇ、５０％）は、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１７８ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（８０ｍｇ）とともに５５−１（０．２１ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０７１４】
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン；８５μＬ）中の５５−２（１５８ｍｇ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、化合物５５（８５ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋１］。
【実施例４６】
【０７１５】
化合物５６
【０７１６】
【化１７０】
2017519780.tif 000211
【０７１７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４９−３（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液中のＴｆ２Ｏ（１３６ｍｇ、０．４８ｍｏｌ）を−３０℃で滴下添加した。混合物を−３０℃から０℃で２０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の５６−１（３５２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０７１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５６−１（３５２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、５６−２（２７０ｍｇ、３１％）を得た。
【０７１９】
無水トルエン（３０ｍＬ）中の５６−２（６００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１０ｍＬ）中のＡＩＢＮ（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＢｕ３ＳｎＨ（３０７．７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３０分間バブリングし、１３５℃に２時間加熱した。混合物を飽和ＣｓＦ水溶液で処理し、次いで２時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、５６−３および副産物（４００ｍｇ、７２％）を得た。
【０７２０】
９０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の５６−３（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５６（４６ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４７】
【０７２１】
化合物５７
【０７２２】
【化１７１】
2017519780.tif 000212
【０７２３】
化合物５７−２（１２０ｍｇ、７２％）は、５２−３からの５２−４について記載した方法を使用して、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１１４ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５１ｍｇ）とともに５７−１（０．１１ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．３５ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。
【０７２４】
化合物５７（１４ｍｇ、７７％）は、化合物５５について記載した方法を使用して、アセトニトリル（０．１ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８μＬ）中の５７−２（２５ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋１］。
【実施例４８】
【０７２５】
化合物６０
【０７２６】
【化１７２】
2017519780.tif 000213
【０７２７】
無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中のウラシル（２１ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＳＡ（１１０ｇ、５４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、６０−１（５５ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１４５ｇ、６５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜還流させた。出発物質が消失した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカカラムゲル（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、６０−２（３８ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０７２８】
化合物６０−２（３５ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、室温にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ、２００ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＤＣＭで洗浄して、６０−３（１３ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０７２９】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のシクロペンタノン（６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびトリメトキシメタン（８ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。得られたものをＮａＯＭｅ（０．３８５ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）でクエンチし、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、１，１−ジメトキシシクロペンタンを得た。１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の６０−３（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシシクロペンタン（５７ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（２．１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に終夜加熱した。反応物をトリエチルアミンでクエンチし、低圧で濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨで洗浄して、６０−４（３０ｇ、８２％）を得た。
【０７３０】
無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の６０−４（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（８．４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で添加した。混合物を１２時間還流させ、次いで０℃に冷却した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗製の６０−５（１０ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０７３１】
粗製の６０−５（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。３７％ＨＣＨＯ（１０ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ｐＨ＝７に調整した。混合物を０℃にてＮａＢＨ４（４．４４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、６０−６（５．５ｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０７３２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６０−６（５．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加した。溶液をゆっくりと０℃に加温し、０℃で０．５時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）で洗浄した。ＤＣＭ層を低圧で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム上で精製して、６０−７（４．５ｇ、５２％）を白色固体として得た。
【０７３３】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６０−７（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を終夜進行させた。反応をＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、約２当量）を添加し、溶液を１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液とＥＡとの間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、６０−８（０．８ｇ、４６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７３４】
化合物６０−８（０．２ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を４５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と共蒸発させて、微量の酸を除去した。残留物をメタノール中２０％トリエチルアミンに溶解し、１５分間保持し、蒸発させた。化合物６０（６５〜６８％）を、５％から２０％のＤＣＭ中メタノールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ３２１．０［Ｍ−１］。
【実施例４９】
【０７３５】
化合物６３
【０７３６】
【化１７３】
2017519780.tif 000214
【０７３７】
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物４５（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ一水和物（１８ｍｇ、１当量）およびオルトギ酸トリメチル（０．３ｍＬ；３０当量）の混合物を、室温で１日撹拌した。反応物をＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、次いで濾過した。濾液を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および８０％ＡｃＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を室温で１時間保持し、次いで蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１５％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、６３−１（３０ｍｇ、９１％）を得た。
【０７３８】
化合物６３−２（２８ｍｇ、５２％）は、５２−３から５２−４を調製するための方法を使用して、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５６μＬ）、ＢｏｐＣｌ（４０ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１８ｍｇ）とともに６３−１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．１２ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。精製は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）で行った。
【０７３９】
化合物６３（１５ｍｇ、６７％）は、５２−５を調製するための方法を使用して、６３−２（２４ｍｇ）から調製した。精製は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）で行った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ＋１］。
【実施例５０】
【０７４０】
化合物６４
【０７４１】
【化１７４】
2017519780.tif 000215
【０７４２】
化合物６４−１（８ｍｇ、４０％）は、６３−１と同じ方法で、ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＰＴＳＡ一水和物（９ｍｇ）とともに化合物５０（１７ｍｇ）およびオルトギ酸トリメチル（０．１５ｍＬ）から調製した。
【０７４３】
化合物６４−２（１０ｍｇ、７２％）は、６３−２と同じ方法で、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４μＬ）、ＢｏｐＣｌ（１０ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５ｍｇ）とともに６４−１（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．０３６ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。
【０７４４】
化合物６４（１５ｍｇ、６７％）は、６３と同じ方法で、６４−２（２４ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋１］。
【実施例５１】
【０７４５】
化合物６５
【０７４６】
【化１７５】
2017519780.tif 000216
【０７４７】
市販のクロロメチルメチルカーボネート（５．０ｇ）をＮａＩで処理して、６５ａ（５．３８ｇ）を得た。化合物５４について記載した通り、ベンジルホスフェート（銀塩）および６５ａを反応させて、精製された６５ｂ（１．５ｇ）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.11 (d, 2H), 3.8 (s, 6H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.47 ppm.化合物６５ｂ（４１５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を脱保護して、６５−１（トリエチルアンモニウム塩）（５１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。化合物５４−６（３２０ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）および６５−１（５１０ｍｇ）を反応させて、精製された６５−２（４００ｍｇ）を得た。化合物６５−２（２３０ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物６５（２５０ｍｇ）を得た。前述の反応は、化合物５４の調製に記載した方法を使用して行った。1H-NMR (CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.86 (t, 6H), 3.70 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H). 31P-NMR (CDCl3): δ - 4.13 ppm.
【実施例５２】
【０７４８】
化合物６６
【０７４９】
【化１７６】
2017519780.tif 000217
【０７５０】
化合物６６ａは、１，３−ジメトキシプロパン−２−オールから調製した。1H-NMR (CDCl3) δ 5.73 (s,2H) , 5.03-5.06 (m,1H), 3.59 (d,4H), 3.38 (s,6H).乾燥ＡＣＮ（２５ｍＬ）をベンジルホスフェート（銀塩）（５ｍｍｏｌ）に添加し、続いて６６ａ（３．１２ｇ；１２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。固体を濾過により除去した後、生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥＡ（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６６ｂを無色液体（５４０ｍｇ、５０％）として得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.61 (d, 4H), 5.10 (d, 2H), 4.97-5.01 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 8H), 3.30 (s, 6H), 3.28 (s, 6H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.42 ppm.化合物６６ｂ（５４０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を脱保護して、６６−１（トリエチルアンモニウム塩）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。化合物５４−６（２８５ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）および６６−１を反応させて、精製された６６−２（３００ｍｇ）を得た。化合物６６−２（３００ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物６６（２９０ｍｇ）を得た。前述の反応は、化合物５４の調製に記載した方法を使用して行った。1H-NMR (CDCl3): δ 9.35 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.66-5.82 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.76 (dd, 2H), 4.60 (d, 1/2H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.58 (s, 8H), 3.57 (s, 12H), 1.93 (s, 1H), 1.23 (s, 3H).  31P-NMR (CDCl3): δ - 4.08 ppm.
【実施例５３】
【０７５１】
化合物６７
【０７５２】
【化１７７】
2017519780.tif 000218
【０７５３】
化合物６７−１（１８０ｍｇ、６２％）は、化合物４４について記載した方法を使用して、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（０．２５ｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．１１ｇ）とともに５４−６（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（アセチルオキシメチル）ホスフェート（１．０ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。精製は、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）で行った。
【０７５４】
化合物６７（６０ｍｇ、７８％）は、化合物４４について記載した方法を使用して、６７−１（８５ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０２７（２Ｍ−１）。
【実施例５４】
【０７５５】
化合物６８
【０７５６】
【化１７８】
2017519780.tif 000219
【０７５７】
無水ピリジン（１８０ｍＬ）中の６８−１（１５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（２３．３ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６８−２（２７ｇ、９３．５％）を白色固体として得た。
【０７５８】
化合物６８−２（２７ｇ、４７ｍｍｏｌ）を９０％ＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃に加熱した。混合物を１１０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗製の６８−３を得た。
【０７５９】
化合物６８−３をＮＨ３／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、６８−４（１２ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０７６０】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の６８−４（１５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７．７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗製の６８−５を得た。
【０７６１】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６８−５の溶液に、コリジン（６．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１７．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（９．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥＡ）により精製して、６８−６（３２ｇ、８７％）を得た。
【０７６２】
化合物６８−６（３２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、４当量）に室温で溶解した。混合物を終夜撹拌し、溶媒を除去した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３３％ＥＡ）により精製して、６８−７（２１ｇ、７９％）を得た。
【０７６３】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６８−７（２１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９．２ｍＬ、１１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（４９ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液および重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、希釈ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＢＨ４（８．８ｇ、２３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、過剰の水酸化ナトリウム水溶液を氷水で除去した。混合物をＥＡで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、６８−８（１０ｇ、５０．５％）を白色泡状物として得た。
【０７６４】
化合物６８−８（４．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共蒸発させた。残留物を無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）およびピリジン（６．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリフル酸無水物（４．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。この温度で、反応物を４０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ中５０％ＥＡ）は、反応が完了したことを示した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、０から２０％）により精製して、６８−９（６．１ｇ、８６．４％）を褐色泡状物として得た。
【０７６５】
化合物６８−９（６．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温にてＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）で処理した。混合物を終夜撹拌した。ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応物を０℃にて水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、６８−１０（２．１ｇ、５０．６％）を得た。
【０７６６】
無水ピリジン（１５ｍＬ）中の６８−１０（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５３０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５８５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、６８−１１（１．５ｇ、８４．５％）を得た。
【０７６７】
無水ＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）中の６８−１１（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５５５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（１．６６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、粗製の６８−１２を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、６８−１２（１．２ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０７６８】
８０％ＨＣＯＯＨ（６０ｍＬ）中の６８−１２（１．２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。粗生成物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１０％）により精製して、化合物６８（４８０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５５】
【０７６９】
化合物６９
【０７７０】
【化１７９】
2017519780.tif 000220
【０７７１】
０℃の無水ピリジン／ＤＣＭ中の６８−８（２．６３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（３．２７ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６９−１（２．６０ｇ、６７％）を得た。
【０７７２】
無水ＤＭＦ中の６９−１（２．６５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で１時間添加した。溶液を精製することなく次のステップに使用した。溶液を室温にてＬｉＣｌ（４０２ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗製の６９−２を得た。
【０７７３】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６９−２（１．８１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６９−３（１．３４ｇ、７２％）を得た。
【０７７４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６９−３（９２５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（７１３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３２３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を低圧で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６９−４（１．０ｇ、９０％）を得た。
【０７７５】
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６９−４（１．２４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（１．３４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４３ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して、６９−５（１．０ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０７７６】
化合物６９−５（１．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上で精製して、化合物６９（２６４ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５６】
【０７７７】
化合物７０
【０７７８】
【化１８０】
2017519780.tif 000221
【０７７９】
ベンジルホスフェート（銀塩）および市販のイソ酪酸クロロメチル（５．０ｇ）により、精製された７０ａ（３．８４ｇ）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.09 (d, 2H), 1.94-1.96 (m, 2H), 1.12-1.17 (m, 12H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.03 ppm.化合物７０ａ（７８０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を脱保護して、７０−１（トリエチルアンモニウム塩）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。化合物５４−６（３５６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および７０−１を反応させて、精製された７０−２（２３０ｍｇ）を得た。化合物７０−２（２３０ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物７０（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。前述の反応は、化合物５４および６６の調製に記載した方法を使用して行った。1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.86 (t, 6H), 3.70 (d, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H). 31P-NMR (CDCl3): δ - 4.41 ppm.
【実施例５７】
【０７８０】
化合物７１
【０７８１】
【化１８１】
2017519780.tif 000222
【０７８２】
化合物７１−２（０．３４ｇ、６０％）は、ＮａＩ（０．１９ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ）とともにアセトン（６ｍＬ）中の５２−１（０．３３ｇ）および７１−１（０．３４ｇ）から調製した。
【０７８３】
化合物７１−３（０．２８ｇ、７４％）は、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（０．２５ｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．１１ｇ）とともに７１−２（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（エトキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．９ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。精製は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０〜１００％勾配）で行った。
【０７８４】
８０％ＡｃＯＨ水溶液中の７１−３（０．２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（２滴）を含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、７１−４（０．２２ｇ、８４％）を得た。
【０７８５】
０℃のＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）中の７１−４（１４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間保持した。エーテルを添加すると、化合物７１が沈殿した。混合物を濾過し、エーテルで洗浄して、化合物７１（１００ｍｇ、７５％）を得た。前述の反応は、化合物５２の調製に記載した方法を使用して行った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０４［Ｍ＋１］。
【実施例５８】
【０７８６】
化合物３３
【０７８７】
【化１８２】
2017519780.tif 000223
【０７８８】
化合物３３−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸発させた。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の３３−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）および６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を、０℃で３０分間、透明溶液が観察されるまで撹拌した。混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラム（ＰＥ中ＥＡ、１０％から４０％）により精製して、３３−２（４８．０ｇ、８８．７％）を黄色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８９】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３３−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で少量ずつ添加した。混合物をＮ２下室温で３時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣにより判定された。濾過した後、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、５％から５０％）により精製して、粗製の３３−３（６８ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で溶解し、ゆっくりと室温に加温した。化合物３３−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を、新たに調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、室温で終夜撹拌した。反応の完了がＴＬＣおよびＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して、３３−４（３４．０ｇ、７５．２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９１】
化合物３３−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させた。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の３３−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、Ｈ２Ｏでクエンチした。溶液を低圧で濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して、粗製の３３−５（２５．０ｇ、６２．２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９２】
アセトン（１５０ｍＬ）中の３３−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．０ｇ）を添加し、混合物を終夜還流させた。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から２０：１）により精製して、粗生成物を得た。乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から５％）により精製して、３３−６（１２．０ｇ、６７．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９３】
無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３３−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりチェックした。反応が完了した後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から５０％）により精製して、３３−７（７．２ｇ、７２．０％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３３−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から３０％）により精製して、３３−８（８．０ｇ、８６．４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９５】
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３３−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で３６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から３０％）により精製して、粗製の３３−９（６．０ｇ、８０．０％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
化合物３３−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと３回共蒸発させ、室温にてＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、３０％から５０％）により精製して、生成物３３−１０（１．９ｇ、７１．７％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
化合物３３−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、無水トルエンと３回共蒸発させ、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を、０℃にてＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびホスホロクロリデート試薬（３２６．３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、３０％から５０％）により精製して、３３−１１（２１０ｍｇ、４７．５％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ９１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
化合物３３−１１（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了がＬＣＭＳにより判定された。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１％から３％）により精製して、化合物３３（７１．８ｍｇ、４８．７％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５９】
【０７９９】
化合物７５
【０８００】
【化１８３】
2017519780.tif 000224
【０８０１】
無水ＭｅＣＮ中の１−５（３１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＰＳＣｌ（３７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物をアンモニウム溶液で処理し、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５−１（２００ｍｇ、６３％）を得た。
【０８０２】
メタノール（１０ｍＬ）中の７５−１（２８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびフッ化アンモニウム（５００ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で精製して、化合物７５（７５ｍｇ、５７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６０】
【０８０３】
化合物７６
【０８０４】
【化１８４】
2017519780.tif 000225
【０８０５】
化合物７６−１（０．４４ｇ、３４％）は、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（０．７６ｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．３４ｇ）とともに５２−３（０．８８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソブチリルオキシメチル）ホスフェート（３ｍｍｏｌ）から調製した。精製は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５〜１００％勾配）で行った。化合物７６−２（０．４３ｇ、８５％）は７６−１（０．４４ｇ）から調製した；化合物７６（０．１９ｇ、９８％）は、Ｈ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１３２μＬ）とともにＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の７６−２（０．２２ｇ）から調製した。前述の反応は、化合物５２の調製に記載した方法を使用して行った。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋１］。
【実施例６１】
【０８０６】
化合物７７
【０８０７】
【化１８５】
2017519780.tif 000226
【０８０８】
ピリジン（２０ｍＬ）中の７７−１（２．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（３．８６ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で添加した。混合物をゆっくりと室温に加温し、２時間撹拌した。ＰｉｖＣｌ（１．７１ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｆ（１．４ｇ、３７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−２（２．２ｇ、８５％）を得た。
【０８０９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびシクロペンタノン（６ｍＬ）の混合物中の７７−２（８．５ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシシクロペンタン（２ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ（６．６３ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をトリエチルアミンでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−３（６．５ｇ、６５％）を得た。
【０８１０】
無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の７７−３（６．０ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＮａ（２．２５ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２時間撹拌し、次いでＨＯＡｃで中和した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−４（４．４ｇ、９２％）を得た。
【０８１１】
無水ピリジン（５０ｍＬ）中の７７−４（５．０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（３．２４ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−５（５．４４ｇ、８２％）を得た。
【０８１２】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７７−５（５．０ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（５．０１ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）、コリジン（５ｍＬ）およびＡｇＮＯ３（２．７６ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加し、混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−６（７．１ｇ、８９％）を得た。
【０８１３】
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の７７−６（７．１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（５．０５ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−７（５．１ｇ、８７％）を得た。
【０８１４】
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の７７−７（３．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．０４ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（３．２８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒド（１．８ｇ）を得た。ジオキサン（２９．２ｍＬ）中のアルデヒド（１．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％ＨＣＨＯ（２．３６ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶液をＨＯＡｃで中和した。混合物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１．６６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−８（２．０１ｇ、６１％）を得た。
【０８１５】
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７７−８（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−９（１７５ｍｇ、６４％）を得た。
【０８１６】
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７７−９（２７０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を、出発物質が消失するまで室温で撹拌した。混合物を低圧で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−１０（２５０ｍｇ、８３．３％）を得た。
【０８１７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物７７−１０（３００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＢＡＦの溶液（０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−１１（１７０ｍｇ、７５％）を得た。
【０８１８】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の７７−１１（４００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２９９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（８４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を、出発物質が消失するまで室温で撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−１２（４０１ｍｇ、８５％）を得た。
【０８１９】
化合物７７−１２（５００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下室温にてＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、２ｍＬ）で処理した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７７−１３（１５０ｍｇ、４０．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２０】
化合物７７−１３（５０ｍｇ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を４５℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエンと共蒸発させて、微量の酸を除去した。残留物をメタノール中２０％トリエチルアミンに溶解し、１５分間保持し、次いで蒸発させた。化合物７７（１８ｍｇ、７５％）を、０％から１５％のＤＣＭ中メタノールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ３１２．５［Ｍ−１］。
【実施例６２】
【０８２１】
化合物７８
【０８２２】
【化１８６】
2017519780.tif 000227
【０８２３】
化合物７８ａを市販の３−ヒドロキシオキセタン（５．０ｇ）から調製した。1H-NMR (CDCl3) δ 5.73 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).化合物７８ｂ（８．０ｇ）を７８ａから調製した。1H-NMR (CDCl3) δ 5.95 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).ベンジルホスフェート（銀塩）および７８ｂ（８．０ｇ）を反応させて、精製された７８ｃ（１．９２ｇ）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.62 (d, 4H), 5.39-5.42 (m, 2H), 5.15 (d, 2H), 4.80-4.83 (m, 4H), 4.56-4.60 (m, 4H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.55 ppm.化合物７８ｃを脱保護して、７８−１（トリエチルアンモニウム塩）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。化合物５４−６（３５６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および７８−１を反応させて、精製された７８−２（２３０ｍｇ）を得た。化合物７８−２（２３０ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物７８（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。前述の反応は、化合物５４の調製に記載した方法を使用して行った。1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.66-5.75 (m, 4H), 5.44-5.49 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 5H), 4.61-4.78 (m, 5H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.25 (s, 3H). 31P-NMR (CDCl3): δ - 4.28 ppm.
【実施例６３】
【０８２４】
化合物８３
【０８２５】
【化１８７】
2017519780.tif 000228
【０８２６】
化合物８３−２（７０ｍｇ、５８％）は、化合物４４の調製に記載した通り、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（８７μＬ）、ＢｏｐＣｌ（４４ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（２９ｍｇ）とともに化合物８３−１（９０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．２ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。精製は、２０〜８０％勾配のヘキサン／ＥｔＯＡｃで行った。
【０８２７】
化合物８３（２５ｍｇ、６４％）は、化合物５５の調製に記載した通り、アセトニトリル（０．６ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０μＬ）中の８３−２（７０ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋１］。
【実施例６４】
【０８２８】
化合物８４
【０８２９】
【化１８８】
2017519780.tif 000229
【０８３０】
化合物８４−２（６９ｍｇ、９０％）は、化合物４４の調製に記載した通り、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７４μＬ）、ＢｏｐＣｌ（５１ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（２３ｍｇ）とともに８４−１（５２ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。精製は、２０〜１００％勾配のヘキサン／ＥｔＯＡｃで行った。
【０８３１】
化合物８４（２７ｍｇ、６２％）は、化合物４４の調製に記載した通り、８４−２（６５ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋１］。
【実施例６５】
【０８３２】
化合物８５
【０８３３】
【化１８９】
2017519780.tif 000230
【０８３４】
ピリジン中の７６−２および無水酢酸の混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、８５−１（１２ｍｇ、６９％）を得た。
【０８３５】
化合物８５（１０ｍｇ、９２％）は、化合物５２と同じ方法で、Ｈ２雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（７μＬ）とともにＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の８５−１（１２ｍｇ）から調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４２［Ｍ＋１］。
【実施例６６】
【０８３６】
化合物８６および８７
【０８３７】
【化１９０】
2017519780.tif 000231
【０８３８】
新たに調製した乾燥ＥｔＯＨ中ＥｔＯＮａ（２Ｎ、１５０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２０−４（１３．６７ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、８６−１（１０ｇ、９８％）を黄色固体として得た。
【０８３９】
無水ピリジン（６０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．７３ｇ、１０．４ｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（２．４８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ピリジン（１０ｍＬ）中の８６−１（３．９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、８６−２（３．０ｇ、７５％）を黄色化した固体として得た。
【０８４０】
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の８６−２の溶液に、ＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、８６−３（０．６ｇ、３７．５％）を白色固体として得た。
【０８４１】
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の８６−３（２．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（０．９７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（０．８２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、８６−４（１．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０８４２】
乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中の８６−４（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＣｌ（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３０分間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、８６−５（０．９ｇ、７８％）を白色固体として得た。
【０８４３】
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の８６−５（２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（３．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４．５ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で７２時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１５％ＥＡ）により精製して、８６−６（１．５ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０８４４】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物８６−６（１．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、８６−７（０．９ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の８６−７（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９２．７μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０から５℃（氷／水浴）に冷却し、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート（３６．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Reddy et al., J. Org. Chem. (2011) 76 (10):3782-3790の手順に従って調製）を混合物に添加した。混合物を０から５℃（氷／水浴）で１５分間撹拌し、続いてＮ−メチルイミダゾール（２６．３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０から５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、８６−７が存在しないことを示した。ＥＡ（１００ｍＬ）、続いて水を添加した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０から１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上で精製して、８６−ａおよび８６−ｂの混合物（６１．５ｍｇ）を得た。
【０８４６】
８６−ａおよび８６−ｂの混合物（６１．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６４μＬ）を０から５℃（氷／水浴）で添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結乾燥して、化合物８６（１．８ｍｇ）および化合物８７（１４．５ｍｇ）を得た。
【０８４７】
化合物８６：1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 8.0 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H),5.9-5.6 (br s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 3H), 1.49-1.3 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.8 (s), -160.06 (s);; 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.97 (s).ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８７：1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28-6.1 (br s, 1H), 4.81-4.5 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 12H); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.84 (s).ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０。［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６７】
【０８４８】
化合物８８および８９
【０８４９】
【化１９１】
2017519780.tif 000232
【０８５０】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の８８−１（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４１μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０から５℃（氷／水浴）に冷却し、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、Reddy et al., J. Org. Chem. (2011) 76 (10):3782-3790の手順に従って調製）を添加した。混合物を０から５℃（氷／水浴）で１５分間撹拌し、続いてＮ−メチルイミダゾール（４０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０から５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質８８−１が存在しないことを示した。ＥＡ（１００ｍＬ）、続いて水を添加した。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０から１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上で精製して、８８−２ａ（１６．９ｍｇ、より速く溶出する異性体）および８８−２ｂ（７２．７ｍｇ、より遅く溶出する異性体）を得た。
【０８５１】
化合物８８−２ａおよび８８−２ｂを、本明細書に記載の手順を使用して脱保護した。化合物８８（７．３ｍｇ、８８−２ａ（１６．５ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）からの単一異性体）および化合物８９（２９．０ｍｇ、８８−２ｂ（７２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）からの単一異性体）を得た。
【０８５２】
化合物８８：1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.00-5.9 (br s, 1H), 4.9-4.487 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 3H), 1.45-1.39 (s, 9H), 1.2 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -120.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.19 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物８９：1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.78-5.64 (br s, 1H), 4.95-4.48 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 1.48-1.42 (s, 9H), 1.1 (s, 3H),;19F NMR (CD3OD-d4) δ -121.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.38 (s);ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６８】
【０８５３】
化合物９０
【０８５４】
【化１９２】
2017519780.tif 000233
【０８５５】
無水ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中の９０−１（５３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（２．０ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を０から５℃（氷／水浴）で添加し、続いて、新たに調製し蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデートの溶液（０．５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５時間撹拌した。混合物をＥＡ、続いて水（１５ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０から８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上で精製して、粗生成物（７２ｍｇ）を得た。粗生成物を、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で再精製し、続いて凍結乾燥して、化合物９０（４３．６ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、３９３．０［Ｍ−Ｈ］−、７８７．０５．０［２Ｍ−Ｈ］−。
【実施例６９】
【０８５６】
化合物９６
【０８５７】
【化１９３】
2017519780.tif 000234
【０８５８】
乾燥した５１（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中浴温度４２℃で１５分間蒸発させ、次いで室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（９ｕｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０〜４０分間保持した。反応をＬＣＭＳにより制御し、９６の出現によりモニターした。単離を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより行った。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して過剰の緩衝液を除去して、化合物９６を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．０［Ｍ−１］。
【実施例７０】
【０８５９】
化合物９７および９８
【０８６０】
【化１９４】
2017519780.tif 000235
【０８６１】
乾燥した５１（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中浴温度４２℃で１５分間蒸発させ、次いで室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてＰＳＣｌ３（９ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０〜４０分間保持した。反応をＬＣＭＳにより制御し、ヌクレオシド５’−チオホスフェートの出現によりモニターした。反応完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、均一な溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。ジアステレオマーの混合物としての５’−トリホスフェートを、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラムＨｉＬｏａｄ  １６／１０を使用するＡＫＴＡ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ上でのＩＥクロマトグラフィーにより単離した。分離は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中０から１ＮのＮａＣｌの直線勾配で行った。チオトリホスフェートを含有する画分を合わせ、濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより脱塩した。５０ｍＭトリエチルアンモニウム緩衝液中０から３０％のメタノールの直線勾配を、２０分間にわたって流速１０ｍＬ／分で溶出に使用した。化合物９７および９８を収集した。分析ＲＰ  ＨＰＬＣを、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上、７分間で０％から２５％のアセトニトリルの直線勾配を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液中で行った。化合物９７：ＲＴ５．５０分。31P NMR: δ+42.45(1P, d), -6.80 (1P, d), -23.36 (1P, q).ＭＳ：ｍ／ｚ５４４．９［Ｍ−１］。化合物９８：ＲＴ６．０１分。31P NMR: δ+41.80(1P, d), -6.57 (1P, d), -23.45 (1P, q).ＭＳ：ｍ／ｚ５４４．９［Ｍ−１］。
【実施例７１】
【０８６２】
化合物９９
【０８６３】
【化１９５】
2017519780.tif 000236
【０８６４】
無水メタノール（２ｍＬ）中の９９ａ（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、触媒ケーキをメタノールで洗浄した。洗液および濾液を合わせた。溶媒を真空下で除去して、９９ｂを半固体（２５２ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.57 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 31P NMR (CDCl3) δ- 4.64 (s).
【０８６５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のトリエチルアンモニウムビス（ＥＯＣ）ホスフェート（０．７ｍｍｏｌ、２１３ｍｇの９９ｂおよび０．２ｍＬのＴＥＡから調製）の溶液に、９９−１（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１０３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して白色固体を得、これをシリカゲルカラム（ＣＨ３ＯＨ：ＤＣＭ；９．５：０．５）上で精製して、９９−２（１８９ｍｇ、６６％）を得た。
【０８６６】
８０％ＨＣＯＯＨ（７ｍＬ）中の９９−２（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いでトルエンと３回共蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラム上で精製して、凍結乾燥後に化合物９９（９７．３ｍｇ）を白色泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７２】
【０８６７】
化合物１００
【０８６８】
【化１９６】
2017519780.tif 000237
【０８６９】
化合物１００ａを市販の２−（２−メトキシエトキシ）−エタノール（１１．５６ｍＬ）から調製した。化合物１００ａ（１３．５ｇ）を透明無色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).化合物１００ｂ（９．６ｇ）を１００ａから調製し、透明でわずかに着色されている油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 5.96 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).ベンジルホスフェート（銀塩）および１００ｂ（２．４ｇ）を反応させて、精製された１００ｃ（１．０２ｇ）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.60 (d, 4H), 5.11 (d, 2H), 4.27-4.29 (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 3.56 (t, 4H), 3.46 (t, 4H), 3.30 (s, 6H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.55 ppm.化合物１００ｃ（６２０ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を脱保護して、１００−１（トリエチルアンモニウム塩）を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。化合物５４−６（３５６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および１００−１を反応させて、精製された１００−２（２５０ｍｇ）を得た。化合物１００−２（２５０ｍｇ）を脱保護して、精製された化合物１００（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。前述の反応は、化合物５４の調製に記載した方法を使用して行った。1H-NMR (CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.64-5.79 (m, 5H), 4.76 (dd, 2H), 4.37-4.46 (m, 6H), 4.25 (d, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.75 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 3.58 (t, 4H), 3.38 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.25 (s, 3H).  31P-NMR (CDCl3): δ - 3.90 ppm.
【実施例７３】
【０８７０】
化合物１０４
【０８７１】
【化１９７】
2017519780.tif 000238
【０８７２】
化合物４４（０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を通常生理食塩溶液（３ｍＬ、ｐＨ７．３）に添加し、３７℃のヒートブロック内で６日間貯蔵した。混合物を、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）およびＡＣＮ（０．１％ギ酸）の溶媒（２０分間で０〜６５％の勾配）を用いるＳｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物は１３．０分で溶出した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、化合物１０４（０．００５ｇ、６３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋１］。
【実施例７４】
【０８７３】
化合物１０２
【０８７４】
【化１９８】
2017519780.tif 000239
【０８７５】
１０２−１（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（０．４ｍＬ）の混合物を、室温で終夜保持し、次いで蒸発させた。粗残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１２％勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇカラム）上で精製して、１０２−２を無色ガラス状物（２０ｍｇ、５６％）として得た。
【０８７６】
ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の１０２−２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３５μＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。残留物をＡＣＮで処理して、化合物１０２をオフホワイトの固体（９ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋１］。
【実施例７５】
【０８７７】
化合物１０５
【０８７８】
【化１９９】
2017519780.tif 000240
【０８７９】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の１０５−１（５０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（８３．７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で終夜進行させた。溶液を低圧下で濃縮して、残留物を得、これを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５’−ＯＴＢＤＰＳエーテルを白色泡状物（９４ｇ）として得た。
【０８８０】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５’−ＯＴＢＤＰＳエーテル（９４．０ｇ、１９４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（６６．０３ｇ、３８８．４ｍｍｏｌ）およびコリジン（２３５ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。１５分後、混合物を０℃に冷却し、モノメトキシトリチルクロリド（２３９．３ｇ、７７６．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＴＢＭＥで希釈した。溶液を１Ｍクエン酸、希釈ブラインおよび５％重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、完全に保護された中間体を黄色泡状物として得た。
【０８８１】
この完全に保護された中間体をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（６０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに入れ、溶液を最初に飽和重炭酸ナトリウムで、次いでブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、１０５−２（９１ｇ、８６．４％）を白色泡状物として得た。
【０８８２】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０５−２（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６．１７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（３３．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４％）および重炭酸ナトリウム水溶液（４％）の添加によりクエンチした（溶液をｐＨ６、約１５０ｍＬに調整した）。混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、希釈ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１．２ｇ、１０当量）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。室温で０．５時間撹拌した後、過剰の水酸化ナトリウム水溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１５０ｍＬ）で除去した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、１０５−３（９．２ｇ、８３．６％）を白色泡状物として得た。
【０８８３】
化合物１０５−３（２３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）をトルエンと２回共蒸発させた。残留物を無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリフル酸無水物（２４．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。この温度で、反応物を４０分間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によりモニターした。完了後、反応混合物を０℃にて水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、ＥＡで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、１０５−４（３０．０ｇ、８８．３％）を褐色泡状物として得た。
【０８８４】
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１０５−４（４．４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶液を、さらなる後処理をすることなく次のステップに使用した。
【０８８５】
撹拌溶液に、ＮａＮ３（１．５ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した有機相をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０８８６】
無水１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の１０５−６（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．４ｍＬ、水中２Ｍ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した有機相をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、１０５−７（２．９ｇ、９３％）を白色泡状物として得た。
【０８８７】
化合物１０５−７（５２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を８０％のＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）に室温で溶解した。混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨおよびトルエンで３回処理した。ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０５（１２０ｍｇ、４４．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３２４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例７６】
【０８８８】
化合物１０６
【０８８９】
【化２００】
2017519780.tif 000241
【０８９０】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０５−７（１．１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１．７７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１．４７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびコリジン（１．０５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２５℃で添加した。反応物を１２時間還流させた。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を除去して乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）上で精製して、１０６−１（１．６ｇ、８５．１％）を白色泡状物として得た。
【０８９１】
無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１０６−１（８００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（５７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を黄色泡状物としてシリカゲルカラム上で精製した。分取ＴＬＣによりさらに精製して、１０６−２（７００ｍｇ、８７．１％）を白色固体として得た。
【０８９２】
化合物１０６−２（３００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を８０％のＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）に室温で溶解した。混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。次いで、溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨおよびトルエンで処理した（３回）。ＮＨ３／ＭｅＯＨを添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０６（１２４ｍｇ、８２．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、６０１．０［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７７】
【０８９３】
化合物１０８
【０８９４】
【化２０１】
2017519780.tif 000242
【０８９５】
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１０８−１（２０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３０ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（２５ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温（ＲＴ）に加温し、室温で１０時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）によりクエンチした。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（ＥＡ）およびＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）に再溶解した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、水相をＥＡおよびＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、１０８−２（２２．５ｇ、７８．９％）を白色固体として得た。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 3H), 0.97 (s, 3H).
【０８９６】
無水ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の１０８−２（２４．３ｇ、６６．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（１０．６９ｇ、１９８．０９ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。混合物を３時間還流させた。溶媒を除去し、残留物を無水ピリジン（２００ｍＬ）に再溶解した。混合物に、Ａｃ２Ｏ（８４．９ｇ、８３３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を６０℃に加温し、１０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中１０〜５０％ＥＡ）上で精製して、１０８−３（１５ｇ、７０．１％）を白色固体として得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.07 (d, J = 5.2Hz, 6H), 1.45 (s, 3H).
【０８９７】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１０８−３（１５ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡｇＦ（２９．３９ｇ、２３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＤＣＭ（１．０Ｌ）中のＩ２（２３．５１ｇ、９２．５８ｍｍｏｌ）を、溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０〜３０％ＥＡ）上で精製して、１０８−４（９．５ｇ、４３．６％）を白色固体として得た。1H NMR: (メタノール-d4, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
【０８９８】
無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１０８−４（７．０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（２１．４４ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（３２．７５ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、シリカゲルカラム（ＰＥ中１０〜３０％ＥＡ）上で精製して、１０８−５（２．８ｇ、４０．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．９［Ｍ−Ｆ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
１０８−５（４．０ｇ；８．６ｍｍｏｌ）および液体アンモニアの混合物を、高圧ステンレス鋼容器内に室温で終夜保持した。次いで、アンモニアを蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶媒混合物（４〜１２％勾配）を用いるシリカ（５０ｇカラム）上で精製して、化合物１０８を無色泡状物（２．０ｇ；収率８４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例７８】
【０９００】
化合物１０９および１１０
【０９０１】
【化２０２】
2017519780.tif 000243
【０９０２】
乾燥した化合物１０８（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７５０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中浴温度４２℃で１５分間蒸発させ、次いで室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間保持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびピロホスフェートのＮ−テトラブチルアンモニウム塩（１００ｍｇ）を添加した。乾燥ＤＭＦ（約１ｍＬ）を添加して、均一な溶液を得た。１時間で、反応物を、水（１０ｍＬ）で希釈した２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）でクエンチし、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラムＨｉＬｏａｄ  １６／１０上に装填した。分離は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中０から１ＮのＮａＣｌの直線勾配で行った。６０％緩衝液Ｂで溶出した画分は化合物１０９を含有しており、８０％緩衝液Ｂで溶出した画分は化合物１１０を含有していた。対応する画分を濃縮し、残留物をＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。化合物１０９：P31-NMR (D20): -3.76 (s);ＭＳ：３７８．２［Ｍ−１］。化合物１１０：P31-NMR (D20): -9.28(d, 1H, Pα), -12.31(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ);ＭＳ５１５．０［Ｍ−１］。
【実施例７９】
【０９０３】
化合物１１２
【０９０４】
【化２０３】
2017519780.tif 000244
【０９０５】
化合物１１２（３６ｍｇ、６３％）は、ネオペンチルエステルホスホロクロリデート試薬を使用して、化合物２について記載した通りに合成した。ＭＳ：５７２．６［Ｍ−１］。
【実施例８０】
【０９０６】
化合物１１６および１１７
【０９０７】
【化２０４】
2017519780.tif 000245
【０９０８】
乾燥した化合物１０８（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７５０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中浴温度４２℃で１５分間蒸発させ、次いで室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてＰＳＣｌ３（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間保持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびピロホスフェートのＮ−テトラブチルアンモニウム塩（２００ｍｇ）を添加した。乾燥ＤＭＦ（約１ｍＬ）を添加して、均一な溶液を得た。２時間で、反応物を２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを用いるカラムＨｉＬｏａｄ  １６／１０上に装填した。分離は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中０から１ＮのＮａＣｌの直線勾配で行った。８０％緩衝液Ｂで溶出した画分は化合物１１６および１１７を含有していた。対応する画分を濃縮し、残留物をＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から２０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。２つのピークを収集した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。ピーク１（より高極性）：31P-NMR (D2O): +42.68(d, 1H, Pα), -9.05(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ);ＭＳ５３０．９．０［Ｍ−１］。ピーク２（より低極性）：31P-NMR (D2O): +42.78(d, 1H, Pα), -10.12(bs, 1H, Pγ), -23.94(t, 1H, Pβ);およびＭＳ５３０．９．０［Ｍ−１］。
【実施例８１】
【０９０９】
化合物１１８および１２１
【０９１０】
【化２０５】
2017519780.tif 000246
【０９１１】
化合物５のジアステレオマーを、ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  ３０×２５０ｍ  ４ｕ粒子カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＰＮ  ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間にわたるＨ２Ｏ中１０〜４３％ＡＣＮの勾配により、化合物１２１（２９．５分）および化合物１１８（３０．１分）を溶出した。純粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末を生成した。化合物１２１：31P-NMR (DMSO-d6) 3.448 ppm;ＭＳ：ｍ／ｚ：５４４Ｍ−１；化合物１１８：31P-NMR (DMSO-d6) 3.538 ppm;ＭＳ：ｍ／ｚ：５４４Ｍ−１。
【実施例８２】
【０９１２】
化合物１２０および１１９
【０９１３】
【化２０６】
2017519780.tif 000247
【０９１４】
化合物８のジアステレオマーを、ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  ３０×２５０ｍ  ４ｕ粒子カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＰＮ  ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間にわたるＨ２Ｏ中２５〜５２％ＡＣＮの勾配により、化合物１１９（２４．８分）および化合物１２０（２５．３分）を溶出した。純粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末を生成した。化合物１１９：31P-NMR (DMSO-d6) 3.492 ppm;ＭＳ：ｍ／ｚ：５８４Ｍ−１。化合物１２０：31P-NMR (DMSO-d6) 3.528 ppm;ＭＳ：ｍ／ｚ：５８４Ｍ−１。
【実施例８３】
【０９１５】
化合物１２２、ビスリチウム塩
【０９１６】
【化２０７】
2017519780.tif 000248
【０９１７】
化合物１２２−１は、アラニンベンジルエステル塩酸塩を使用し、化合物２を調製するための手順と同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９２［Ｍ−１］−。
【０９１８】
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の１２２−１（１．１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。混合物を２時間水素化（バルーン）し、ＨＰＬＣによりモニターした。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、アセトン中の過塩素酸リチウムの３％溶液（２５ｍＬ）中に懸濁させた。固体を濾過により単離し、アセトンですすぎ、真空下で乾燥させて、化合物１２２（ビスリチウム塩）（７３１ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２６［Ｍ−１］−。
【実施例８４】
【０９１９】
化合物１５１
【０９２０】
【化２０８】
2017519780.tif 000249
【０９２１】
化合物１０８（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェート（０．２１ｍｍｏｌ、８０ｍｇのビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェートおよび３０μＬのＥｔ３Ｎから調製）を、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。蒸発残留物を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、３当量）、ＢｏｐＣｌ（７１ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３２ｍｇ、２当量）を添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製し、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ）を行って、化合物１５１（１３ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６７（２Ｍ−１）。
【実施例８５】
【０９２２】
化合物１５９
【０９２３】
【化２０９】
2017519780.tif 000250
【０９２４】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル−１）ホスフェート（０．２８ｍｍｏｌ、１００ｍｇのビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル−１）ホスフェートおよび４０μＬのＥｔ３Ｎから調製）の溶液に、１５９−１（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させ、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。蒸発残留物を無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ、３当量）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（９２ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（４１ｍｇ、２当量）を添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１５９−２（１９ｍｇ、１７％）を得た。
【０９２５】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の１５９−２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で９０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、トルエンと、次いで少量のＥｔ３Ｎ（１滴）を含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、化合物１５９（５ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ−１］。
【実施例８６】
【０９２６】
化合物１６０
【０９２７】
【化２１０】
2017519780.tif 000251
【０９２８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＣＤＩ（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）中のベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間、次いで４０℃で２０分間撹拌した。溶液を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．７５ｍＬ）中の化合物４４（１２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に８０℃で添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水との間で分配した。有機層を０．１Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１６０−１（８３ｍｇ、５０％）を無色泡状物として得た。
【０９２９】
ＥｔＯＨ中の１６０−１（８３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ；５０μＬ、２当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気（常圧）下で１時間撹拌した。触媒をセライトパッドに通す濾過により除去し、濾液を蒸発させて、化合物１６０（５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０２［Ｍ＋１］。
【実施例８７】
【０９３０】
化合物１１３
【０９３１】
【化２１１】
2017519780.tif 000252
【０９３２】
化合物５−２（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間放置し、フェニル（イソプロピル−Ｌ−アラニニル）チオホスホロクロリデートを添加した（０．３ｍｍｏｌ）。混合物を室温で終夜放置した。ＬＳＭＳ分析は、約２０％の未反応出発物質を示した。同量のグリニャール試薬およびチオホスホロクロリデートを添加し、混合物を３７℃で４時間加熱した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた油状物を８０％ギ酸（４ｍＬ）に溶解し、１時間で蒸発させた。化合物１１３を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ｕ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上での３０％から９５％の水中メタノールの勾配でＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、無色固体を得た。化合物１１３（７ｍｇ、収率１２．５％）。ＭＳ５６０．０（Ｍ−Ｈ）。
【実施例８８】
【０９３３】
化合物１２５
【０９３４】
【化２１２】
2017519780.tif 000253
【０９３５】
化合物１２５−１（１０９ｍｇ）を８０％ＨＣＯＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間保持し、次いで蒸発させた。残留物を、室温にて１時間、ＮＨ３／ＭｅＯＨで処理して、ホルミルを含有する副生物を除去した。蒸発させた後、化合物１２５を、メタノールを使用する結晶化により精製して、化合物１２５（５２ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ：３３９．６［Ｍ−１］、６７９．７（２Ｍ−１）。
【実施例８９】
【０９３６】
化合物１４８
【０９３７】
【化２１３】
2017519780.tif 000254
【０９３８】
化合物１４８−１（１５．０ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）を、室温にて９０％ＨＯＡｃ（１５０ｍＬ）で処理した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、溶液をブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、１４８−２（１１．０ｇ、８８．９％）を白色固体として得た。
【０９３９】
化合物１４８−２（１２．０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を、室温にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（２００ｍＬ、７Ｍ）で処理した。溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１４８−３（６．５ｇ、９５．０％）を白色固体として得た。
【０９４０】
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１４８−３（４．３ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８．１６ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（７．９１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物をゆっくりと室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を低圧で除去し、残留物をＥＡおよびＴＨＦの混合物（０．２Ｌ、１０：１）に再溶解した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×）で洗浄した。水相をＥＡおよびＴＨＦの混合物（０．２Ｌ、１０：１、２×）で抽出した。濃縮した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４８−４（５．１ｇ、８５．０％）を白色固体として得た。
【０９４１】
化合物１４８−４（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＢＵ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物にＮ２下室温で溶解した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＯＡｃで中和し、ＥＡおよびＴＨＦの混合物（１０：１、４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１４８−５（２４０ｍｇ、４４．９％）を白色固体として得た。
【０９４２】
無水ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の１４８−５（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（１．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（１．１２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４８−６（０．９１ｇ、４８．６％）を白色固体として得た。
【０９４３】
無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１４８−６（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（０．８３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、１４８−７（１．２ｇ、６６．２％）を白色固体として得た。
【０９４４】
水酸化テトラブチルアンモニウム（２５．７８ｍＬ、５１．７８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４．３ｍＬ）でｐＨ＝４に中和し、溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１４８−７（１．０９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。激しく撹拌しながらｍ−ＣＰＢＡ（１．８５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、１４８−８（３５０ｍｇ、４１．１％）を白色固体として得た。
【０９４５】
化合物１４８−８（２８０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、室温にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（１０ｍＬ、７Ｍ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１４８（１１０ｍｇ、５３．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９０】
【０９４６】
化合物１５０
【０９４７】
【化２１４】
2017519780.tif 000255
【０９４８】
無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１５０−１（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％ＭｅＣＮ）により精製して、１５０−２（１２ｇ、７４％）を黄色固体として得た。
【０９４９】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１５０−２（２２ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（１７．６ｇ、１２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１５０−３（３０ｇ、８８％）を白色泡状物として得た。
【０９５０】
無水ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の１５０−３（６．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（１５．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（２９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で４８時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、有機溶媒を低圧で除去した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１５０−４（３ｇの粗製物、４６．１％）を油状物として得た。
【０９５１】
化合物１５０−４（３ｇ、粗製）をＭｅＯＨ中ＮＨ３（１２０ｍＬ、７Ｍ）で処理した。混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。溶液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％イソプロパノール）により精製して、１５０−５（１．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400mHz) δ = 1.19(s, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.07 Hz, 1H).
【０９５２】
化合物１５０−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共蒸発させた。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）およびＮＭＩ（２９５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物中の１５０−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の１５０−Ｃ（２５５．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、調製は以下に記載）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ｉ−ＰｒＯＨ）上で精製して、粗生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、化合物１５０（４６．７ｍｇ、２３．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０９５３】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１５０−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびナフタレン−１−オール（１．８９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。添加後、混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２．２０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。有機溶媒を低圧で除去した。残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（無水ＤＣＭ）上で精製して、１５０−Ｃ（１．０ｇ、２４．８％）を無色油状物として得た。
【実施例９１】
【０９５４】
化合物１５２および１５３
【０９５５】
【化２１５】
2017519780.tif 000256
【０９５６】
無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の１５０−５（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（８９２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の１５２−Ｃ（７３６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、調製は以下に記載）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ｉＰｒＯＨ、１％から５％）により精製して、粗化合物１５２（２７６ｍｇ、粗製）を得た。粗化合物１５２（９６ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、純粋な化合物１５２（４６ｍｇ、４７．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６０［Ｍ−Ｆ］＋。
【０９５７】
無水ピリジン（６ｍＬ）中の化合物１５２（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を水でクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ｉ−ＰｒＯＨ、１％から３％）により精製して、粗化合物１５３（１７２ｍｇ）を得た。粗化合物１５３を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、純粋な化合物１５３（４６ｍｇ、２３．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０２．３［Ｍ−Ｆ］＋。
【０９５８】
化合物１５２−Ｃ（１．０２ｇ、２３％、無色油状物）は、１５０−Ａ（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノール（１．６８ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を使用し、１５０−Ｃの調製と同様の手順を使用して調製した。
【実施例９２】
【０９５９】
化合物１６５
【０９６０】
【化２１６】
2017519780.tif 000257
【０９６１】
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の１６５−１（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）、シクロペンタノン（５．２５ｇ、０．０６ｍｏｌ、４．５当量）およびトリメトキシメタン（６．５２ｇ、０．０６ｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＴＳＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１６５−２（３．８ｇ、６０％）を白色油状物として得た。
【０９６２】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ、無水）中の１６５−２（５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（５．３３ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．１１当量）を室温で添加した。混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、１６５−３（４．５ｇ、純度：９０％）を得た。
【０９６３】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の１６５−３（５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｏ（３．６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（１１．３ｍＬ、２Ｎ）を室温で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１．４８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、１６５−４（２．１ｇ、３８％）を白色油状物として得た。
【０９６４】
ＤＣＭ（２７ｍＬ）中の１６５−４（３ｇ、０．００８８ｍｏｌ）およびピリジン（３．５１ｍＬ、５当量）の撹拌溶液に、Ｔｆ２Ｏ（３．２７ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を−３５℃で添加した。混合物をゆっくりと０℃に加温し、０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥＡ）により精製して、１６５−５（２．６５ｇ、３９％）を白色油状物として得た。
【０９６５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１６５−５（１２．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．９７７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＬｉＣｌ（２．６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）で処理し、次いで２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、１６５−６（３．１１ｇ、４５％）を白色油状物として得た。
【０９６６】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１６５−６（１２ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（３８．８ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１．０Ｎ）溶液でｐＨ＝７に調整し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６５−７（７．５８ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０９６７】
１６５−７（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１６５−７（３ｇ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｂｚ２Ｏ（２．０１ｇ、１当量）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥＡ）により精製して、１６５−８（３．１ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０９６８】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ、無水）中の１６５−８（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（２６０ｍｇ、２当量）、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１０６．４ｍｇ、２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。
【０９６９】
混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３３％、１．３３ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６５−９（８５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０９７０】
１６５−９（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（７ｍＬ、８０％）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中９０％ＥＡ）により精製して、１６５−１０（５１ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０９７１】
１６５−１０（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、−６０℃にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温に加温した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１６５（６０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
【実施例９３】
【０９７２】
化合物１６９
【０９７３】
【化２１７】
2017519780.tif 000258
【０９７４】
無水ピリジン（５ｍＬ）中の１０６（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌し、反応混合物をＥＡで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨからＤＣＭ中２５％ＭｅＯＨ）により精製して、１６９−１（１５３ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０９７５】
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１６９−１（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（９５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴｒＣｌ（２６２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。混合物を、予め充填されたセライト漏斗に通して濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液、１．０Ｍクエン酸溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２５％ＥＡから１００％ＥＡ）により精製して、１６９−２（８３．５ｍｇ、６３．６％）を得た。
【０９７６】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１６９−２（８３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（０．１２２ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を氷浴温度で添加した。混合物を１．５時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、１６９−３（６６．６ｍｇ、９１％）を白色泡状物として得た。
【０９７７】
１６９−３（６６．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をトルエンおよびＴＨＦ（３×）と共蒸発させた。ビス（ＰＯＣ）ホスフェート（３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトルエン（３×）と共蒸発させた。混合物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴（０から５℃）中で冷却した。３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を０から５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１６９−４（６８ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０９７８】
１６９−４（６８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨに溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏを使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製した。生成物を凍結乾燥して、１６９（４．８ｍｇ、１４％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１２２５．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９４】
【０９７９】
化合物１４５
【０９８０】
【化２１８】
2017519780.tif 000259
【０９８１】
ＡＡ−１（２．２０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、８０％ＨＣＯＯＨ（４０ｍＬ）に室温（１８℃）で溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物を、ヘキサン中５０％ＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＡＡ−２（１．０５ｇ、９１．３％）を白色固体として得た。
【０９８２】
無水ピリジン（２０ｍＬ）中のＡＡ−２（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（７４７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４５１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温（１６℃）で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮乾固し、残留物を、ヘキサン中２０％ＥＡを使用するシリカゲルカラム上で精製して、ＡＡ−３（１．４ｇ、７９．５％）を白色固体として得た。
【０９８３】
無水ＣＨ３ＣＮ（２８ｍＬ）中のＡＡ−３（１．５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（１．７１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２．０５当量）、ＤＭＡＰ（６９１．７０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＴＥＡ（５７３．００ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温（１５℃）で添加した。混合物を２時間撹拌した。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、ＡＡ−４（２．３ｇ、粗製）を黄色泡状物として得た。
【０９８４】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡＡ−４（１．９０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１．８２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチルピリジン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温（１５℃）で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＥＡ（８０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＡＡ−５（１．４ｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０９８５】
ＡＡ−５（２．４０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）に溶解した。混合物を室温（１５℃）で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をＥＡ（６０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＡＡ（１．５０ｇ、９５．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０９８６】
ピリジン（１ｍＬ）中のＡＡ（６０．０ｍｇ、９９．５７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、無水イソ酪酸（３１．５０ｍｇ、１９９．１３μｍｏｌ、２．００当量）をＮ２雰囲気下室温（１５℃）で一度に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥＡと水との間で分配した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、１４５−１（５９．００ｍｇ、７９．７７％）を白色固体として得た。
【０９８７】
１４５−１（５７．００ｍｇ、７６．７４μｍｏｌ、１．００当量）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。溶液を室温（１５℃）で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４５（２３．００ｍｇ、６８．０５％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、４６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例９５】
【０９８８】
化合物１７０
【０９８９】
【化２１９】
2017519780.tif 000260
【０９９０】
１７０−１は、ピリジン（１ｍＬ）および無水プロピオン酸（２５．９２ｍｇ、１９９．１３μｍｏｌ、２．００当量）中のＡＡ（６０．００ｍｇ、９９．５７μｍｏｌ、１．００当量）を使用して、１４５−１と同様の方法で調製した。１７０−１（白色固体、５６．００ｍｇ、７８．６９％）。
【０９９１】
１７０は、１７０−１（５４．００ｍｇ、７５．５５μｍｏｌ、１．００当量）を使用して、１４５と同様の方法で調製した。１７０（白色泡状物、１８．００ｍｇ、５７．７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９６】
【０９９２】
化合物１７１
【０９９３】
【化２２０】
2017519780.tif 000261
【０９９４】
１７１−１は、ピリジン（１ｍＬ）および無水ペンタン酸（３８．３２ｍｇ、２０５．７７μｍｏｌ、２．００当量）中のＡＡ（６２．００ｍｇ、１０２．８９μｍｏｌ、１．００当量）を使用して、１４５−１と同様の方法で調製した。１７１−１（白色固体、６０．００ｍｇ、７５．６５％）。
【０９９５】
１７１は、１７１−１（７５．００ｍｇ、９７．３０μｍｏｌ、１．００当量）を使用して、１４５と同様の方法で調製した。１７１（白色泡状物、２８．００ｍｇ、６１．４３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９７】
【０９９６】
化合物１４６
【０９９７】
【化２２１】
2017519780.tif 000262
【０９９８】
１４６−２（４０．７ｍｇ、５３％）は、１６９−４と同様の方法で、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（６６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とともに１４６−１（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（５８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。
【０９９９】
１４６−２（４０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３４μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１４６（１５．４ｍｇ、７６％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１２２７．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９８】
【１０００】
化合物１７２
【１００１】
【化２２２】
2017519780.tif 000263
【１００２】
１７２−１（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３×）、トルエン（３×）およびＣＨ３ＣＮ（３×）と共蒸発させ、高真空下で終夜乾燥させた。１７２−１をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。プロトンスポンジ（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（４９ｕＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を０から５℃で３時間撹拌して、中間体１７２−２を得た。この溶液に、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１４６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１４ｕＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０から５℃で４時間撹拌した。混合物を０から５℃で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１７２−３（６７ｍｇ、４３．７％）を白色固体として得た。
【１００３】
１７２−３（６５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。第２分量のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１５μＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（３００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＣＨ３ＣＮおよび水を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、１７２（９ｍｇ、２０％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１２１５．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９９】
【１００４】
化合物１７３
【１００５】
【化２２３】
2017519780.tif 000264
【１００６】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１７３−１（４．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ；Villard et al., Bioorg. Med. Chem. (2008) 16:7321-7329の手順に従って調製）およびＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロジクロリダイト（１．０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７５℃で１時間かけて滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。油状残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２〜２０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７３−３（１．４ｇ、２６％）を得た。
【１００７】
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の１７３−２（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１７３−３（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（エチルチオ）テトラゾール（０．７５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ；ＣＨ３ＣＮ中０．２５Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を−４０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１時間かけて室温に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中の７％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７３−４（５２ｍｇ、４５％）を得た。
【１００８】
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（４５μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の１７３−４（５２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７３（１４ｍｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１００】
【１００９】
化合物１７４
【１０１０】
【化２２４】
2017519780.tif 000265
【１０１１】
１７４−１（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ；２００７年１２月２８日出願の国際公開第２００８／０８２６０１号パンフレットに記載されている手順に従って調製）および１７３−２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジンと蒸発させることにより無水にし、次いでピリジン（３ｍＬ）に溶解した。塩化ピバロイル（４８μＬ）を−１５℃で滴下添加した。混合物を−１５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０〜１００％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７４−２（５０ｍｇ、２４％）を得た。
【１０１２】
ＣＣｌ４（０．８ｍＬ）、Ｌ−バリンイソプロピルエステル塩酸塩（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）中の１７４−２（４３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７４−３（３５ｍｇ、７５％）を得た。
【１０１３】
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）およびＨＣｌ（４０μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の１７４−３（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨの添加でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７４（１１ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０１】
【１０１４】
化合物１７５
【１０１５】
【化２２５】
2017519780.tif 000266
【１０１６】
無水ピリジン（０．５ｍＬ）中のＡＡ（３００．０ｍｇ、４９７．８３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３３７．３６ｍｇ、９９５．６６μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温（１７℃）で添加した。溶液を５０℃〜６０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＥＡ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ中２０％ＥＡを使用するシリカゲルカラム上で精製して、１７５−１（３００ｍｇ、６６．５９％）を白色固体として得た。
【１０１７】
無水ピリジン（０．５ｍＬ）中の１７５−１（１００．００ｍｇ、１１０．５０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（６．７５ｍｇ、５５．２５μｍｏｌ）、ＤＣＣ（２２．８０ｍｇ、１１０．５０μｍｏｌ）およびｎ−オクタン酸（３１．８７ｍｇ、２２１．００μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温（１８℃）で添加した。溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ中１５％ＥＡを使用するシリカゲルカラム上で精製して、１７５−２（９８．００ｍｇ、８６．０％）を白色泡状物として得た。
【１０１８】
１７５−２（９０．００ｍｇ、８７．２８μｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）に室温（１６℃）で溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７５（３３．００ｍｇ、８８．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０２】
【１０１９】
化合物１７６
【１０２０】
【化２２６】
2017519780.tif 000267
【１０２１】
無水ピリジン（１ｍＬ）中のＢＢ−１（５００．００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（２３６．５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で添加した。溶液を５０℃〜６０℃で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、ＢＢ−２（５１０．００ｍｇ、８５．０６％）を白色固体として得た。
【１０２２】
無水ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のＢＢ−２（４３０．００ｍｇ、６２５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＰＳＣｌ（３６８．６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５２．７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２６．５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２５％ＥＡ）上で精製して、ＢＢ−３（５００ｍｇの粗製物）を黄色泡状物として得た。
【１０２３】
無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＢＢ−３（５００ｍｇの粗製物、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（３６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびコリジン（３０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（１８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温（１５℃）で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、ＢＢ−４（５００ｍｇ、７０．３％）を白色固体として得た。
【１０２４】
ＢＢ−４（１．００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、ＢＢ（０．８０ｇ、９１．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ８７３．７［Ｍ＋１］＋。
【１０２５】
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中のＢＢ（１００．００ｍｇ、１１４．２９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２．７９ｍｇ、２２．８６μｍｏｌ）、ＤＣＣ（７０．７５ｍｇ、３４２．８８μｍｏｌ）およびｎ−オクタン酸（４９．４５ｍｇ、３４２．８８μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温（１８℃）で添加した。溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、ＰＥ中１５％ＥＡを使用するシリカゲルカラム上で精製して、１７６−１（９５．００ｍｇ、８３．０３％）を白色泡状物として得た。
【１０２６】
１７６−１（１１０．００ｍｇ、１０９．８７μｍｏｌ）を、８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（２５ｍＬ）に室温（１５℃）で溶解した。混合物を１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７６（３０．００ｍｇ、６４．０３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０３】
【１０２７】
化合物１７７
【１０２８】
【化２２７】
2017519780.tif 000268
【１０２９】
１７７−１は、ＢＢ（２５０．０ｍｇ、２７６．２５μｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（３６０．１１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８３．８６ｍｇ、８２８．７５μｍｏｌ）を使用して、１４３−１と同様の方法で調製した。１７７−１（白色泡状物、２２０．０ｍｇ、７２．１２％）。
【１０３０】
１７７−２は、１７７−１（２３０．００ｍｇ、２０８．２９μｍｏｌ、１．００当量）を使用して、１４３−２と同様の方法で調製した。１７７−２（白色泡状物、８０．００ｍｇ、７７．６６％）。
【１０３１】
１７７は、１７７−２（１００．００ｍｇ、２００．２０μｍｏｌ、１．００当量）を使用して、１４３と同様の方法で調製した。１７７（白色固体、５６ｍｇ、５９．５７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４２２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；７９９．１［２Ｍ＋Ｈ］＋、８２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１０４】
【１０３２】
化合物１７８
【１０３３】
【化２２８】
2017519780.tif 000269
【１０３４】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の１７８−１（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃（氷／水浴）で添加した。１７８−２の溶液（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）（Bondada, L. et al., ACS Medicinal Chemistry Letters (2013) 4(8):747-751に記載されている一般手順に従って調製）を添加した。溶液を０から５℃で１時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を０から５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、続いて水（５ｍＬ）を添加した。溶液を１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＥＡ／ヘキサン（２５〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１７８−３（５６．４ｍｇ、３３．７％）を白色泡状物として得た。
【１０３５】
１７８−３（５６ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４４μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０μＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１７８（２７．６ｍｇ、６９％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０５】
【１０３６】
化合物１７９
【１０３７】
【化２２９】
2017519780.tif 000270
【１０３８】
無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の１７９−１（１．９２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．４３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．２５ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１．１１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％から５％のＭｅＯＨ）上で精製して、１７９−２（１．４３ｇ、７１％）を白色泡状物として得た。
【１０３９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１７９−２（１．４３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＴｒＣｌ（０．９９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、ＥＡで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７９−３（１．１３ｇ、５６％）を黄色固体として得た。
【１０４０】
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１７９−３（１．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（０．６１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７９−４（１．２２ｇ、８８％）を白色泡状物として得た。
【１０４１】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１７９−４（１．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（０．６ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、１７９−５（０．５２ｇ、５６％）を白色泡状物として得た。
【１０４２】
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（０．２１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）中の１７９−５（０．５２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴｆ２Ｏ（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、１７９−６（４４２ｍｇの粗製物）を黄色泡状物として得た。
【１０４３】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１７９−６（４４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（１３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ、２×）により抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）上で精製して、１７９−７（３５２ｍｇ、８８％）を白色泡状物として得た。
【１０４４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１７９−７（３５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｆ（３９２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。固体を濾過により除去した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％から５％のＭｅＯＨ）上で精製して、粗製の１７９−８（１５１ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、１７９−８（７１．５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４５】
１７９−８（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェートの混合物を、トルエンと蒸発させることにより無水にした後、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢｏｐＣｌ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を０．５Ｎクエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ｉ−ＰｒＯＨを用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７９−９（３８ｍｇ、４０％）を得た。
【１０４６】
ＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）およびＨＣｌ（３０μＬ；ジオキサン中４Ｎ）中の１７９−９（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１００分間撹拌した。反応物をＥｔＯＨでクエンチし、混合物を蒸発させた。粗残留物を、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、１７９（１０ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０６】
【１０４７】
化合物１８０
【１０４８】
【化２３０】
2017519780.tif 000271
【１０４９】
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＢＢ（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のビス−ＳＡＴＥ−ホスホロアミデート（６２．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＣＨ３ＣＮ中の５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（０．２５Ｍ；０．５６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を０から５℃で滴下添加した。混合物をＡｒ下０から５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７７％ｍ−ＣＰＢＡ（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をＡｒ下０から５℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、ＥＡ／ヘキサン（１０〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１８０−１（７２ｍｇ、５０．８％）を白色固体として得た。
【１０５０】
１８０−１（７２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（８７μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。中間体１８０−２がＬＣＭＳによって観察された。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。得られた残留物を８０％ＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）に再溶解した。混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。無水ＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）を添加した。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏを使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、凍結乾燥して、１８０（１９．２ｍｇ）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１３３７．２５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０７】
【１０５１】
化合物１８１
【１０５２】
【化２３１】
2017519780.tif 000272
【１０５３】
１８１−１（９８ｍｇ、７２．６％）は、１６９−４と同じ方法で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とともにＢＢ（１００ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から同じ方法で調製した。
【１０５４】
１８１（３０．２ｍｇ、６０％）は、１４６と同じ方法で、１８１−１（９８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）から調製した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、１２１７．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０８】
【１０５５】
化合物１８２および１８３
【１０５６】
【化２３２】
2017519780.tif 000273
【１０５７】
化合物１８２、１８２ａａ、１８２ａｂおよび１８３は、２０１４年６月２７日公開のＰＣＴ公開国際公開第２０１４／９６６８０号パンフレットに記載されている通りに調製した。１８２：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１８２ａａおよび１８２ａｂ：より速く溶出するジアステレオマー−３１Ｐ  ＮＭＲ  ６７．１、ＬＣ／ＭＳ５５２［Ｍ−１］。より遅く溶出するジアステレオマー−３１Ｐ  ＮＭＲ  ６７．９、ＬＣ／ＭＳ５５２［Ｍ−１］。１８３：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０９】
【１０５８】
化合物１８６〜２０１
【１０５９】
【化２３３−１】
2017519780.tif 000274
【１０６０】
【化２３３−２】
2017519780.tif 000275
【１０６１】
化合物１８６〜２０１は、２０１４年６月２７日公開のＰＣＴ公開国際公開第２０１４／９６６８０号パンフレットに記載されている通りに調製した。１８６：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１８７：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１８８：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１８９：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１９０：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１９１：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１９２：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１９３：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１９４：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋、５９０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１９５：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１９６：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１９７：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１９８：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１９９：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。２００：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。２０１：ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１０】
【１０６２】
化合物２０４
【１０６３】
【化２３４】
2017519780.tif 000276
【１０６４】
化合物２０４を調製するための方法が、２００９年８月４日出願の国際公開第２０１０／０１５６４３号パンフレットにおいて提供されている。
【実施例１１１】
【１０６５】
化合物２０６
【１０６６】
【化２３５】
2017519780.tif 000277
【１０６７】
２０６−１（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させて、Ｈ２Ｏを除去した。無水ピリジン（９ｍＬ）中の２０６−１の氷冷溶液に、ピリジン（３ｍＬ）中のＴｓＣｌ（８０８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、次いでＨ２Ｏでクエンチした。低圧で濃縮した後、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、２０６−２（９８０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
【１０６８】
アセトン（１０ｍＬ）中の２０６−２（９８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（１．０１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜加熱還流した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、２０６−３（７００ｍｇ、７９％）を固体として得た。
【１０６９】
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２０６−３（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（８１７ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、２０６−４（２５０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
【１０７０】
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２０６−４（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＥｔ３・３ＨＦ（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％アセトン）により精製して、２０６−５（１７０ｍｇ、４４％）を得た。
【１０７１】
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２０６−５（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１５８．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（１３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４〜５時間撹拌し、ＬＣＭＳによりチェックした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２０６−６（２９０ｍｇ、８６％）を固体として得た。
【１０７２】
乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２０６−６（９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２０６−７（５００ｍｇ、５６％）を固体として得た。
【１０７３】
無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２０６−７（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＰＳＣｌ（７４１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９９．６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、混合物をＴＨＦ中ＮＨ３（５ｍＬ）で処理し、次いでさらに３０分間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を０．５％ＡｃＯＨ溶液で洗浄した。有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％アセトン）により精製して、２０６−８（２５７ｍｇ、５１．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７４】
２０６−８（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で終夜保持し、蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化させて、２０６（３０ｍｇ）を得た。母液をＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して過剰の緩衝液を除去して、追加の２０６（１３ｍｇ）を得た。２０６（全収量４３ｍｇ、７３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ２９９．７［Ｍ−１］−。
【実施例１１２】
【１０７５】
化合物２０７
【１０７６】
【化２３６】
2017519780.tif 000278
【１０７７】
２０７−１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＮ−メチルイミダゾール（２００ｕＬ）の混合物に溶解した。ホスホロクロリデート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間保持した。混合物を水とＥＡとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ホスホロアミデートを、３％から１０％のＤＣＭ中メタノールの勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。対応する画分を濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより再精製した。０．１％ギ酸を含有する３％から９５％のＤＣＭ中メタノールの直線勾配を溶出に使用した。２０７を、ＲｐおよびＲｓ異性体の混合物（９ｍｇ、１６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５６２．１［Ｍ−１］−。
【実施例１１３】
【１０７８】
化合物２１１
【１０７９】
【化２３７】
2017519780.tif 000279
【１０８０】
無水トルエン（２００ｍＬ）中の２１１−１（２３．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３１．９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、溶液を−７８℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を低圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、２１１−２（１６．５ｇ、７１％）を黄色泡状物として得た。
【１０８１】
メタノール（１００ｍＬ）中の２１１−２（１６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｆ（３．０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、塩を濾過により除去した。濾液を低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）上で精製して、２１１−３（５．１ｇ、６９．０％）を白色泡状物として得た。
【１０８２】
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２１１−３（４．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８．２ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ２（５．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）上で精製して、純粋な２１１−４（４．４ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．１［Ｍ＋１］＋。
【１０８３】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２１１−４（２．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨＯＡｃでクエンチし、２−Ｍｅ−テトラヒドロフランで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）上で精製して、２１１−５（１．１ｇ、６８．９％）を白色泡状物として得た。
【１０８４】
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２１１−５（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（５１０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（７８５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、徐々に室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、純粋な２１１−６（６９５ｍｇ、５７．９％）を黄色固体として得た。
【１０８５】
ピリジン（３ｍＬ）中の２１１−６（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（５０７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％のＥＡ）上で精製して、２１１−７（５５０ｍｇ、６７％）を白色泡状物として得た。
【１０８６】
水酸化テトラブチルアンモニウム（５４〜５６％水溶液として９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）をＴＦＡでｐＨ約４に中和し（１．５ｍＬ）、混合物を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２１１−７（３７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。激しく撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（９２４ｍｇ、６０〜７０％、３．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％のＥＡ）により精製して、２１１−８（２３０ｍｇ、７８．８％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．１［Ｍ＋１］＋。
【１０８７】
２１１−８（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を７Ｎ  ＮＨ３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、５時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１５％のプロパン−２−オール）上で精製して、２１１（５３ｍｇ、６０．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８８．８［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１４】
【１０８８】
化合物２１２ａおよび２１２ｂ
【１０８９】
【化２３８】
2017519780.tif 000280
【１０９０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２１２−１（０．４７ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（０．２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、コリジン（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（０．３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、フィルターを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、２１２−２（０．５５、８５％）を白色固体として得た。
【１０９１】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２１２−２（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＢｚ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．９ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で７２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、２１２−３（０．３ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【１０９２】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２１２−３（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２１２−４（１４５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９３】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の２１２−４（１６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１１８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０から５℃（氷／水浴）で添加し、続いて２１２−５の溶液（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）を添加した。溶液を０から５℃で４時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水を添加した（１５ｍＬ）。溶液をＨ２Ｏ、５０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０から４０％のＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して、２１２−６（８２．６ｍｇ）をより速く溶出する異性体として、２１２−７（１０６ｍｇ）をより遅く溶出する異性体として得た。
【１０９４】
２１２−６（８２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３５μＬ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエンと３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、アセトニトリルおよび水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）上で精製し、続いて凍結乾燥して、２１２ａ（１９．４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６５３．１５［Ｍ−Ｈ］−。
【１０９５】
２１２−７（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５０μＬ）を０から５℃で添加した。２１２ａを得るための手順に従って、２１２ｂ（３１．８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６５３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１１５】
【１０９６】
化合物２１３
【１０９７】
【化２３９】
2017519780.tif 000281
【１０９８】
Ｎ２下０℃の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のヌクレオシド（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（４６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のオキシ塩化リン（３３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、（Ｓ）−エチル２−アミノプロパノエートの塩化水素塩（９９８ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０℃で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を低圧で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２１３（２０ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３５［Ｍ−Ｆ］＋。
【実施例１１６】
【１０９９】
化合物２１４
【１１００】
【化２４０】
2017519780.tif 000282
【１１０１】
ヌクレオシド（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間保持し、次いでアミンを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を１０％クエン酸で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、１０カラム容量にわたる０％から１２％のＤＣＭ中メタノールの直線勾配でシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、室温にて１時間、８０％ＨＣＯＯＨで処理した。混合物を蒸発乾固させ、ＣＨ３ＣＮ中に懸濁させた。沈殿物を分離し、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２１４（２７ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３２６．５［Ｍ−１］−。
【実施例１１７】
【１１０２】
化合物２１６
【１１０３】
【化２４１】
2017519780.tif 000283
【１１０４】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２１６−１（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１．６５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加し、混合物を０℃で１５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＴＢＭＥにより洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２１６−２（２．７ｇ、６２．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．１［Ｍ＋１］＋。
【１１０５】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−３ａ−メチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（０．４６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、０℃に再冷却した。２１６−２（４６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）上で精製して、２１６−３を白色泡状物（２３０ｍｇ、７８％）として得た。
【１１０６】
２１６−３（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して、粗生成物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）により精製して、２１６を２つのＰ−異性体の混合物（７５ｍｇ、３３％）として得た。ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１８】
【１１０７】
化合物２１８
【１１０８】
【化２４２】
2017519780.tif 000284
【１１０９】
２１８−１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＮ−メチルイミダゾール（２００ｕＬ）の混合物に溶解した。ホスホロクロリデート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜保持した。温度を６５℃に上昇させ、１時間加熱した。混合物を水とＥＡとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。アジド−ホスホロアミデートを、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中３０％から１００％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。アジド−ホスホロアミデート（８ｍｇ）をピリジン／Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、８：１  ｖ：ｖ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ２Ｓガスを溶液に吹き込んで１０分間バブリングし、反応物を室温で１時間保持した。溶媒を蒸発させ、残留物をＲＰ  ＨＰＬＣにより単離した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して過剰の緩衝液を除去して、２１８（１．２ｍｇ）をＲｐおよびＲｓ異性体の混合物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５４４．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１９】
【１１１０】
化合物２１９
【１１１１】
【化２４３】
2017519780.tif 000285
【１１１２】
乾燥ＣＨ３ＣＮ（２Ｌ）中のＩＢＸ（１３３．３３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２１９−１（１００．０ｇ、２１６ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を還流させ、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を低圧で濃縮して、２１９−２を黄色油状物（９０．０ｇ、９０．４％）として得た。
【１１１３】
２１９−２（５０．０ｇ、１０８．７０ｍｍｏｌ）を無水トルエンと２回共蒸発させて、Ｈ２Ｏを除去した。エチニルマグネシウムブロミド（８００ｍＬ、４００．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の７３−２の溶液中に−７８℃で２０分間かけて滴下添加した。混合物を−７８℃で約１０分間撹拌した。出発物質が消費されたら、氷−アセトン冷却浴を取り外した。混合物を撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで室温に加温した。混合物をＥＡで抽出し、セライトに通して濾過し、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮して、粗製の２１９−３を濃黄色油状物（４８．０ｇ、収率：９０．８％）として得た。
【１１１４】
２１９−３（２００．０ｇ、４１１．５２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）に溶解し、次いでＤＭＡＰ（１００．４１ｇ、８２３．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２４．９４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃にて塩化ベンゾイル（１７３．４６ｇ、１．２３ｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチした。合わせた水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、黒色油状物を得た。油状物を、溶離液としてＰＥ中７％〜２０％ＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物を得た。残留物をＣＨ３ＯＨとすり混ぜ、濾過した。濾過ケーキを真空中で濃縮して、２１９−４を白色固体（３０．０ｇ、３６．４％）として得た。
【１１１５】
ウラシル（３４．１７ｇ、３０５．０８ｍｍｏｌ）を無水トルエンと２回共蒸発させて、Ｈ２Ｏを除去した。無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のウラシルの撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ＢＳＡ（１２３．８６ｇ、６１０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１．５時間還流させ、次いで室温に冷却した。２１９−４（９０ｇ、１５２．５４ｍｍｏｌ、無水トルエンと２回共蒸発させてＨ２Ｏを除去した）を添加した。次いで、ＴＭＳＯＴｆ（２３７．０５ｇ、１．０７ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を７０℃に加熱し、次いで終夜撹拌し、次いでＬＣＭＳによりモニターした。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。溶液をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低圧で濃縮した。残留物を、ＰＥ中１０％〜５０％ＥＡで溶出するシリカゲルカラムを使用して精製して、２１９−５を白色固体（４５ｇ、５０．９％）として得た。
【１１１６】
２１９−５（５０ｇ、８６．２１ｍｍｏｌ）を室温にてＭｅＯＨ中ＮＨ３（１Ｌ）で処理し、次いで４８時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−６（１２．６ｇ、５４．５５％）を白色固体として得た。
【１１１７】
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のシクロペンタノン（１００ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１５０ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＮａＯＭｅ（０．３２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏでクエンチし、溶液をｎ−ヘキサンにより抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで低圧で濃縮した。シクロペンチルジメトキシアセタールおよび２１９−６（２０ｇ、７４．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）に溶解し、次いでＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−７（１５．４ｇ、６１．８％）を白色固体として得た。
【１１１８】
２１９−７（２０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を無水ピリジンと３回共蒸発させて、Ｈ２Ｏを除去した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の２１９−７の氷冷溶液に、ＴｓＣｌ（２２．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を終夜撹拌し、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターした。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）により精製して、２１９−８（２０．０ｇ、６９．０％）を白色固体として得た。
【１１１９】
アセトン（２００ｍＬ）中の２１９−８（２０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、終夜加熱還流し、ＬＣＭＳによりモニターした。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）により精製して、２１９−９（１５．０ｇ、８３．３％）を白色固体として得た。
【１１２０】
密封管内のジオキサン（６０ｍＬ）中の２１９−９（３０．０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）に、ＣｕＢｒ（４．９ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１３．６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（５．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１６時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１から１５：１）により精製して、２１９−１０（１０．０ｇ、３２．３％）を白色固体として得た。
【１１２１】
２１９−１０（１０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を、室温にてＨ２Ｏ中ＨＣＯＯＨ（８０％）で処理した。溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−１１（５．１ｇ、５８．５５％）を白色固体として得た。
【１１２２】
２１９−１１（５ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、室温にてＮａＯＭｅ（４．８３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を６０℃で３６時間撹拌した。混合物をＣＯ２でクエンチし、次いで低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−１２（２．３ｇ、６８．０５％）を黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 8 Hz 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (d, J = 8 .0 Hz 1H), 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.45 (s, 1H).
【１１２３】
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の２１９−１２（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（１．６６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ・３ＨＦ（０．７３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２１９−１３（１．０８ｇ、４６．２％）を黄色固体として得た。
【１１２４】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２１９−１３（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．６０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃にて塩化ベンゾイル（０．７９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−１４（０．９ｇ、５９．６％）を白色固体として得た。
【１１２５】
Ｂｕ４ＮＯＨ（Ｈ２Ｏ中５５％、１３．７４ｍＬ）をＴＦＡで処理した（ｐＨ＝３〜４に調整した）。混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２１９−１４（０．９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８０％、１．５７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ａｌ２Ｏ３カラムに通過させ、溶液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２１９−１５（０．２６ｇ、３５．１％）を黄色固体として得た。
【１１２６】
２１９−１５（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、７Ｍ）に溶解し、混合物をＮ２下室温で２４時間撹拌した。混合物を低圧にて室温で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２１９−１６（１００ｇ、６７．７５％）を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7.83 (d, J = 8 Hz 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (d, J = 6 .0 Hz 1H), 5.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 4.38 (d, J = 19.6 Hz 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 1H).
【１１２７】
２１９−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共蒸発させて、Ｈ２Ｏを除去した。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）およびＮＭＩ（２７１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物中の２１９−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の２１９−Ｃ（２１６．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応物を水でクエンチした。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ｉ−ＰｒＯＨ）上で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、２１９（３５．６ｍｇ、１９．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１１２８】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２１９−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．２２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、次いで２時間撹拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２．２０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、次いで２時間撹拌した。有機溶媒を低圧で除去し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（無水ＤＣＭ）上で精製して、２１９−Ｃ（０．９ｇ、２２．３％）を無色油状物として得た。
【実施例１２０】
【１１２９】
化合物２２０
【１１３０】
【化２４４】
2017519780.tif 000286
【１１３１】
乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を、ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中４２℃で１５分間蒸発させ、次いで室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０〜４０分間保持し、ＬＣＭＳにより２２０の形成についてモニターした。反応物を水でクエンチし、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより単離した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から３０％のメタノールの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．５［Ｍ−１］−。
【実施例１２１】
【１１３２】
化合物２２３
【１１３３】
【化２４５】
2017519780.tif 000287
【１１３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の２２３−１（１６．７０ｇ、０．３６３ｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６．６６ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（５５．６５ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で２５分間かけて滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を低圧で濃縮し、残留物を、カウヘッド（cow-head）画分収集器を用いて高真空（約１０ｍｍＨｇ）下で蒸留した。２２３−２を４５℃（蒸留ヘッド温度）の間で無色液体（３０．５ｇ、収率５０％）として収集した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.44 (dq, J=10.85, 7.17 Hz, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 6.75 (br. s., 1 P).
【１１３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２２７−Ａ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を−２０℃に冷却し、次いで２２３−２（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液で１０分間にわたって滴下処理した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いでＮＭＩ（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２０℃で撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温した。混合物を終夜撹拌した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を低圧で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、２２３−３（６０ｍｇ、収率：５６％）を固体として得た。
【１１３６】
８０％ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の２２３−３（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出するシリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、２２３（２３ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２２】
【１１３７】
化合物２２４
【１１３８】
【化２４６】
2017519780.tif 000288
【１１３９】
２２４−２は、イソブタノール（２３．９ｇ、３２２．９８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（４９．５ｇ、３２２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、２２３−２の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２２４−２（２６ｇ、収率４２％）を無色液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.10 (dd, J=9.04, 6.39 Hz, 2 H), 2.09 (dq, J=13.24, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 7.06 (br. s., 1 P).
【１１４０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２２７−Ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を−２０℃に冷却し、次いで２２４−２（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いでＮＭＩ（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで終夜ゆっくりと室温に加温した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を低圧で濃縮し、残留物をシリカカラムゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、２２４−３（３１０ｍｇ、収率：８４％）を固体として得た。
【１１４１】
８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の２２４−３（３１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出するシリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、２２４（７９ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２３】
【１１４２】
化合物２２５
【１１４３】
【化２４７】
2017519780.tif 000289
【１１４４】
２２５−２は、イソプロピルアルコール（２１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５３．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液を使用し、２２３−２の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２２５−２（４０．５ｇ、収率６５％）を無色液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.94 - 5.10 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 6 H); 31P- NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 5.58 (br. s., 1 P).
【１１４５】
２２５−３は、２２５−２（１２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２２７−Ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用し、２２４−３の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２２５−３（３００ｍｇ、８３％）を固体として得た。
【１１４６】
２２５は、８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の２２５−３（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用し、２２４の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２２５（８０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２４】
【１１４７】
化合物２２７
【１１４８】
【化２４８】
2017519780.tif 000290
【１１４９】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、１時間撹拌した。粗製の２２７−１を得た。
【１１５０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２．１７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、粗製の２２７−１を−７０℃で添加した。ＴＥＡ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に−７０℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、ｎ−プロピルアミンでクエンチした。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１〜１：１）により精製して、純粋な２２７−２（１．６ｇ、３５％）を得た。
【１１５１】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２２７−２（ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２４０ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をｓｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）により精製して、２２７−３（３８０ｍｇ、９３％）を得た。
【１１５２】
２２７−３（３８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍＬ）に溶解し、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物を低圧で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＥＡ）により精製して、粗製の２２７を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性系、ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、純粋な２２７（７０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２５】
【１１５３】
化合物２２８
【１１５４】
【化２４９】
2017519780.tif 000291
【１１５５】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、１時間撹拌した。２２８−１の粗溶液を得た。
【１１５６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２．３５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、および２２８−１の粗溶液を−７０℃で添加した。混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、ｎ−プロピルアミンでクエンチした。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１〜１：１）により精製して、純粋な２２８−２（１．８ｇ、３７％）を得た。
【１１５７】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２２８−２（ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２４９ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、次いでＨ２Ｏでクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１を使用するクロマトグラフィーにより精製して、２２８−３（３６０ｍｇ、８７％）を得た。
【１１５８】
２２８−３（３６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍＬ）に溶解し、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、次いでＭｅＯでクエンチした。混合物を低圧で濃縮し、残留物を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を使用するクロマトグラフィーにより精製して、粗製の２２８を生成した。生成物を分取ＨＰＬＣ（中性系、ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２２８（７０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２６】
【１１５９】
化合物２２９
【１１６０】
【化２５０】
2017519780.tif 000292
【１１６１】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェノール（１．２２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、１時間撹拌した。２２９−１の粗溶液を得た。
【１１６２】
２２９は、２２９−２（ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２０５ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩および２２９−１から得た）および２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用し、２２８の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２２９（５０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２７】
【１１６３】
化合物２３０
【１１６４】
【化２５１】
2017519780.tif 000293
【１１６５】
２３０は、２３０−２（ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２１４ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、（Ｓ）−イソブチル２−アミノプロパノエート塩酸塩および２３０−１から得た）および２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用し、２２８の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２３０（７０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２８】
【１１６６】
化合物２３１
【１１６７】
【化２５２】
2017519780.tif 000294
【１１６８】
２３１は、２３１−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）、（Ｓ）−シクロペンチル２−アミノプロパノエート塩酸塩および２３１−１から得た）および２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用し、２２８の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２３１（６２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２９】
【１１６９】
化合物２３２
【１１７０】
【化２５３】
2017519780.tif 000295
【１１７１】
２３２は、２３２−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）、（Ｓ）−３−ペンチル２−アミノプロパノエート塩酸塩および２３２−１から得た）および２２７−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用し、２２８の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２３２（４２ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３０】
【１１７２】
化合物２３３
【１１７３】
【化２５４】
2017519780.tif 000296
【１１７４】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の三塩化ホスホリル（１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および５−キノリン（９５５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−７８℃にてＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（６６５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、次いで（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（１．２８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾別し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（純粋なＡｃＯＥｔ）により精製して、２３３−１を無色油状物（５００ｍｇ、２０％）として得た。
【１１７５】
無水ＣＨ３ＣＮ（０．９ｍＬ）中の２３３−２（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２７６．６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）中の２３３−１（３８８ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３３％ＥＡ）により精製して、２３３−３を黄色粉末（３００ｍｇ、７１．９％）として得た。
【１１７６】
２３３−３（３００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔと水との間で分配した。有機層相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、２３３を黄色粉末（８１ｍｇ、粗生成物）として得た。粗生成物（８１ｍｇ）をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、２３３を白色固体（２８．７ｍｇ、１７．１％）として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３１】
【１１７７】
化合物２３４
【１１７８】
【化２５５】
2017519780.tif 000297
【１１７９】
２３４−１は、三塩化ホスホリル（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、１−ナフトール（１．８８２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（２．５４９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を使用し、２３３−１の調製のための手順と同様の手順を使用して調製した。２３４−１（６００ｍｇ、１２％）を無色油状物として得た。
【１１８０】
無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の２３４−２（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２１２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の２３４−１（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＨ３ＯＨ、１％から５％）により精製して、２３４−３（３００ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
【１１８１】
２３４−３（３００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、５ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＨ３ＯＨ、１％から５％）により精製して、粗製の２３４（１０５ｍｇ）を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、２３４（４５ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３２】
【１１８２】
化合物２３５
【１１８３】
【化２５６】
2017519780.tif 000298
【１１８４】
無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２３５−１（２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）および２３５−２（２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−７８℃にてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．１１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで徐々に室温に加温した。有機溶媒を低圧で除去し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾別し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（乾燥ＤＣＭ）上で精製して、２３５−３を無色油状物（１ｇ、２０．９６％）として得た。
【１１８５】
２３５−４（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共蒸発させて、Ｈ２Ｏを除去した。乾燥させた２３５−４をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）およびＮＭＩ（２４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１０分間撹拌した。混合物を、ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の２３５−３（２９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中７５％ＥＡ）上で精製して、２３５−５（３００ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
【１１８６】
２３５−５（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ、８０％）で処理し、５０℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中６７％ＥＡ）により精製して、粗製の２３５を得、これをＨＰＬＣにより精製した。生成物を凍結乾燥により乾燥させて、２３５（３０ｍｇ、１８．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３３】
【１１８７】
化合物２４７
【１１８８】
【化２５７】
2017519780.tif 000299
【１１８９】
２４７−１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を８０％ギ酸（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、水と共蒸発させて、酸を除去した。残留物を、メタノールおよびトリエチルアミンの混合物（３ｍＬ、４：１  ｖ：ｖ）に溶解した。０．５時間後、溶媒を蒸発させた。ヌクレオシドを水から凍結乾燥して、２４７（４０ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３１５．５［Ｍ−１］。
【実施例１３４】
【１１９０】
化合物２４８
【１１９１】
【化２５８】
2017519780.tif 000300
【１１９２】
無水ピリジン（１８０ｍＬ）中の２４８−１（１５．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｚＣｌ（２３．３ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機相を低圧で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２４８−２（２７ｇ、９３．５％）を白色固体として得た。
【１１９３】
２４８−２（２７．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を９０％ＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機相を低圧で濃縮して、粗製の２４８−３（２１．７ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。
【１１９４】
２４８−３（２１．７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２４８−４（１２ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【１１９５】
無水ピリジン（２００ｍＬ）中の２４８−４（１５．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（７．７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（９．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機相を低圧で濃縮して、粗製の２４８−５（２１．３ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。
【１１９６】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２４８−５（２１．３ｇ、粗製）の撹拌溶液に、コリジン（６．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１７．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（９．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５％ＥＡ）により精製して、２４８−６（３２ｇ、８７％）を薄黄色固体として得た。
【１１９７】
２４８−６（３２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、４．０当量）に室温で溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３３％ＥＡ）により精製して、２４８−７（２１．０ｇ、７９％）を白色固体として得た。
【１１９８】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２４８−７（２１．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（９．２ｍＬ、１１６．４ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（４９ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（２１．０ｇ）を得た。
【１１９９】
粗生成物（２１．０ｇ、粗製）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）および２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液をＮａＢＨ４（８．８ｇ、２３２．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で０．５時間撹拌した後、反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、２４８−８（１０．０ｇ、５０．５％）を白色泡状物として得た。
【１２００】
２４８−８（４．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２×）と共蒸発させた。残留物を無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）およびピリジン（６．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。トリフル酸無水物（４．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。０℃で、混合物を４０分間にわたって撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によりモニターした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０〜４：１）により精製して、２４８−９（６．１ｇ、８６．４％）を褐色泡状物として得た。
【１２０１】
２４８−９（６．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、２４８−１０（２．１ｇ、５０．６％）を白色固体として得た。
【１２０２】
２４８−１０（７００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ（４０ｍＬ）に室温で溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でクエンチし、１２時間撹拌した。溶媒を低圧で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２４８（２１０ｍｇ、５７．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３５】
【１２０３】
化合物２５０
【１２０４】
【化２５９】
2017519780.tif 000301
【１２０５】
ＣＨ３ＣＮ（２．０Ｌ）中の２５０−１（１２０ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＩＢＸ（１０９ｇ、０．３９ｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過した。濾液を低圧で濃縮乾固した。
【１２０６】
２５０−２（１３０ｇ、粗製、０．２６ｍｏｌ）を無水トルエン（３×）と共蒸発させた。ビニルマグネシウムブロミド（７００ｍＬ、０．７８ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｎ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２５０−２の溶液中に−７８℃で３０分間かけて滴下添加し、混合物を室温で約１時間撹拌した。出発物質が消費されたとＴＬＣにより判定されたら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。
【１２０７】
無水ＣＨ２Ｃｌ２中の上記残留物（１７０ｇ、粗製、０．３４６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０５ｇ、１．０４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８４ｇ、０．６９ｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（１４６ｇ、１．０４ｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、ＰＥ中ＥＡ（１０％から５０％）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５０−３（１０７ｇ、５２％）を得た。
【１２０８】
ウラシル（トルエン（２×）と共蒸発させた）およびＮＯＢＳＡ（８１．４ｇ、０．４ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）の混合物を、１．５時間撹拌還流した。室温に冷却した後、混合物を２５０−３（５９ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１５５ｇ、０．７ｍｏｌ）で処理した。混合物を６０〜７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れると、固体が沈殿した。濾過した後、純粋な２５０−４を白色固体（４０ｇ、６９％）として得た。
【１２０９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２５０−４（５０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ＰＭＢＣｌ（１６ｇ、０．１ｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、２５０−５（６５ｇ）を得た。
【１２１０】
ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５００ｍＬ、ｖ：ｖ＝４：１）中の２５０−５（６５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１６．８ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応物をＣＯ２（固体）でクエンチし、低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、２５０−６を黄色泡状物（２５ｇ、７５％）として得た。
【１２１１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２５０−６（２５．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１０．５ｇ、０．２６ｍｏｌ、石炭油中６０％）、ＢｎＢｒ（３６．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）を氷浴中で添加し、室温で１２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をｓｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ中１５％ＥＡ）により精製して、２５０−７（２０ｇ、４６％）を得た。
【１２１２】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）中の２５０−７（２０ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＮＭＭＯ（７ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（２．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。
【１２１３】
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ（ｖ：ｖ：ｖ＝１７０ｍＬ：３０ｍＬ：５０ｍＬ）中のジオール生成物（０．０３ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（９．６ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。濾過した後、フィルターを次のステップに直接使用した。
【１２１４】
前記溶液を０℃にてＮａＢＨ４（１．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ）溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をｓｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ中２５％ＥＡ、ＴＬＣ：ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、２５０−８（３ステップにわたって１２ｇ、６１％）を得た。
【１２１５】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２５０−８（１４ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機相をＨＣｌ（０．２Ｎ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をｓｉｌ−ｇｅｌ（ＰＥ中２５％ＥＡ）により精製して、Ｍｓ生成物（１４ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【１２１６】
Ｍｓ生成物（４１ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（Ａｌｆａ、ＴＨＦ中１Ｎ、５００ｍＬ）で処理し、７０〜８０℃で３日間撹拌した。混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をｓｉｌ−ｇｅｌカラム（ＰＥ中２５％ＥＡ）により精製して、２５０−９（９．９ｇ、２７％）を得た。
【１２１７】
ＣＡＮ：Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝３：１、５２ｍＬ）中の２５０−９（６．３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（１５．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２５％ＥＡ）により精製して、２５０−１０（３．６ｇ、７１％）を黄色油状物として得た。
【１２１８】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２５０−１０（２．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｎ、３０ｍＬ）を−７０℃で添加し、−７０℃で２時間撹拌した。反応物を−７０℃にてＭｅＯＨでクエンチした。混合物を低圧にて３５℃未満で直接濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡから１００％ＥＡ）により精製して、２５０−１１（１．２ｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１９】
ピリジン（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（３．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３０分間、橙色が現れるまで撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ピリジン（５ｍＬ）中の２５０−１１（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下室温で１２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和、３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から２％のＭｅＯＨ）により精製して、２５０−１２（１．８ｇ、５８％）を薄黄色泡状物として得た。
【１２２０】
ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（ｖ：ｖ＝１０ｍＬ：５ｍＬ）中の２５０−１２（１．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０６ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０〜７０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．２Ｎ）溶液でｐＨ＝７〜８に調整した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５０−１３（０．５ｇ、５５％）を得た。
【１２２１】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の２５０−１３（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（７３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および３ＨＦ・ＴＥＡ（３３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和）溶液でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡおよびＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、２５０−１４（１．２ｇ、８０％）を褐色油状物として得た。
【１２２２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２５０−１４（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｚＣｌ（１．１５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（水性）溶液でクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２５０−１５（８５０ｍｇ、８５％）を得た。
【１２２３】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２５０−１５（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢｚＯＮａ（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０〜１００℃で２４時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製して、２５０−１６（２７５ｍｇ、３７％）を薄黄色泡状物として得た。
【１２２４】
ＮＨ３・ＭｅＯＨ（７Ｎ、５ｍＬ）中の２５０−１６（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物を低圧で直接濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製し、分取ＨＰＬＣにより再精製して、２５０（３３ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３６】
【１２２５】
化合物１２６
【１２２６】
【化２６０】
2017519780.tif 000302
【１２２７】
無水ピリジン（９０ｍＬ）中の１２６−１（３．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３．０３ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６．６９ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２５℃で添加した。溶液を２５℃で１５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＥＡに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を低圧で除去して、粗製の１２６−２（４．４９ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【１２２８】
ＥＡおよびＥｔＯＨの混合物（１：１、５５ｍＬ）中の１２６−２（３．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ（１０．７ｇ、５６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０℃で８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、溶液を除去して乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、１２６−３（１．７５ｇ、６５％）を白色泡状物として得た。
【１２２９】
無水ピリジン（１７ｍＬ）中の１２６−３（３．４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（４．３ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（５．５０ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（８．０２ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を低圧で除去して乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、１２６−４（５．７６ｇ、７０％）を白色泡状物として得た。
【１２３０】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１２６−４（２．０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（２．８ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。混合物を−１０℃に加温し、この温度で２０分間撹拌した。反応物を−１０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、１２６−５（０．９９ｇ、７０％）を白色泡状物として得た。
【１２３１】
無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の１２６−５（３．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（３．３０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）およびＰｙ・ＴＦＡ（１．０３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応物を０℃にて冷水でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。沈殿物を濾過した。有機層をブライン（３×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機相を低圧で濃縮して、粗製の１２６−６（３．５ｇ）を黄色油状物として得た。
【１２３２】
ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の１２６−６（３．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％ＨＣＨＯ（１１．１ｍＬ）およびＴＥＡ（４．３３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（２６ｍＬ）およびＮａＢＨ４（３．２５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡからＰＥ中５０％ＤＣＭ）により精製して、１２６−７（１．４６ｇ、４０％）を白色固体として得た。
【１２３３】
ピリジン（２４ｍＬ）およびＤＣＭ（９．６ｍＬ）中の１２６−７（１．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下−３５℃で添加した。溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、１０％から３０％）により精製して、１２６−８（１．６０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【１２３４】
無水ピリジン（５ｍＬ）中の１２６−８（１．０７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（０．６５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．０４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１０％ＥＡ）上で精製して、１２６−９（０．９３ｇ、７０％）を白色泡状物として得た。
【１２３５】
無水ＤＣＭ（１３．４３ｍＬ）中の１２６−９（１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ（２．６９ｍＬ）を−７８℃で添加した。混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。有機相をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０．５％から２％）により精製して、１２６−１０（０．４８ｇ、６５％）を固体として得た。
【１２３６】
無水ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の１２６−１０（０．４ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（１７１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を−３５℃で滴下により添加した。混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮して、粗製の１２６−１１（０．４６ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１２３７】
無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１２６−１１（０．４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥＡ、５％から１５％）上で精製して、１２６−１２（０．３１ｇ、７０％）を固体として得た。
【１２３８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１２６−１２（０．３１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（０．３６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を７０℃で添加した。混合物をこの温度で２４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０．５％から２．５％）上で精製して、１２６−１３（１１７ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
【１２３９】
１２６−１３（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を８０％のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、低圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２６（１００ｍｇ、６１．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３７】
【１２４０】
化合物１３７
【１２４１】
【化２６１】
2017519780.tif 000303
【１２４２】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の１４６−１（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．０９２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃（氷／水浴）で添加した。次いで、フェニル（イソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデートの溶液（１２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解）を添加した（McGuigan et al., J. Med. Chem. (2008) 51:5807-5812に記載されている一般手順に従って調製）。溶液を０から５℃で時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を０から５℃に冷却し、ＥＡで希釈し、続いて水（５ｍＬ）を添加した。溶液を１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＥＡ／ヘキサン（２５〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１３７−１（５７．３ｍｇ、４９％）を泡状物として得た。
【１２４３】
１３７−１（５７．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１３７（２７．８ｍｇ、７２％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１１４１．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３８】
【１２４４】
化合物１３８
【１２４５】
【化２６２】
2017519780.tif 000304
【１２４６】
１３８−１（６８．４ｍｇ、４４．７％）は、１６９−４と同じ方法で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１９２μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とともに１４６−１（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（１２６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から調製した。
【１２４７】
１３８（３１．４ｍｇ、６７％）は、１４６と同じ方法で、１３８−１（６８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から調製した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋、１２１９．２５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３９】
【１２４８】
化合物１３９
【１２４９】
【化２６３】
2017519780.tif 000305
【１２５０】
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の１４６−１（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ中の５−エチルチオ−１Ｈ−テトラゾール（０．２５Ｍ；０．８４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のビス−ＳＡＴＥ−ホスホロアミデート（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０から５℃で滴下添加した。混合物をＡｒ下０から５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７７％ｍ−ＣＰＢＡ（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をＡｒ下０から５℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、ＥＡ／ヘキサン（２０〜１００％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、１３９−１（１０５ｍｇ、６３．６％）を白色泡状物として得た。
【１２５１】
１３９−１（１０５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（８４μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１〜７％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製し、凍結乾燥して、１３９（４２．７ｍｇ、５７％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９２．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋、１３３９．３０［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４０】
【１２５２】
化合物１４３
【１２５３】
【化２６４】
2017519780.tif 000306
【１２５４】
無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（６２０．７８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４４．５７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢ（２５０．００ｍｇ、２８５．７３μｍｏｌ）を添加した。混合物をピリジンおよびトルエンと共蒸発させて、水を除去した。残留物をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３６９．２８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（３６３．６８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１６２．９５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温（１８℃）で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＥＡ（４０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）上で精製して、１４３−１（２２０ｍｇ、粗製）を白色泡状物として得た。
【１２５５】
１４３−１（２５０．０ｍｇ、２３２．７３μｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、溶液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、１４３−２（８０．００ｍｇ、６８．８２％）を白色泡状物として得た。
【１２５６】
１４３−２（７８．００ｍｇ、１５６．１６μｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＥＡ（１．５ｍＬ）に室温（１９℃）で溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を低圧で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１４３（２３ｍｇ、３１．２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４００．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、７９９．３６［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４１】
【１２５７】
化合物１５４
【１２５８】
【化２６５】
2017519780.tif 000307
【１２５９】
１５４−１は、１５４−１の調製の説明の限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれるLefebre et al., J. Med. Chem. (1995) 38:3941-3950に記載されている手順に従って調製した。
【１２６０】
１５４−２（０．３３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）は、１５５−５および１５４−１を使用し、１５５−６を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製した。１５４−２を白色固体として得た。１５５を調製するために使用した手順と同様の手順を使用し、１５４−２を使用して１５４（１３０ｍｇ）を調製した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.2 (t, 4H), 1.69 (s, 4H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H); 31P-NMR (CDCl3): -2.4 ppm.
【実施例１４２】
【１２６１】
化合物１５５
【１２６２】
【化２６６】
2017519780.tif 000308
【１２６３】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の水硫化ナトリウム（４．２６ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチリルクロリド（７６．２ｍｍｏｌ；９．３５ｍＬ）を０℃で滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。２−（２−クロロエトキシ）エタノール（５７ｍｍｏｌ；６．０ｍＬ）およびＴＥＡ（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０時間加熱還流した。混合物を濾過し、次いで小容量にまで濃縮した。残留物をＥＡに溶解し、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物（１０．０ｇ）を単離し、５グラムを、ヘキサン中０から１００％のＥＡの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５５−３（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を透明無色油状物として得た。1H-NMR ( CDCl3): 3.70-3.74 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).
【１２６４】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１５５−３（４．５ｇ；２１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロジクロリダイト（２．０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン下−７８℃で１時間かけて滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で蒸発させて、淡黄色油状物を得た。５％トリエチルアミンを含有するヘキサン中ＥＡ（０〜５％）の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５５−４（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を透明無色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 10H), 3.1 (t, 4H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H); 31P-NMR (CDCl3): 148.0 ppm.
【１２６５】
１５５−５（２８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＩ（１７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮと２回共蒸発させ、次いでＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。ＡＣＮ（４ｍＬ）中の１５５−４（７９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＴＬＣによりモニターした。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．５ｍＬのデカン中５．５Ｍ溶液）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中ＥＡ（０〜１００％）の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５５−６（０．１７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１５５−６を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（５ｍＬ）に溶解した。室温で３０分後、溶媒を除去し、トルエンと２回共蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を添加した。室温で２分後、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ中メタノール（０〜１５％）の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５５（９０ｍｇ）を得た。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 4H) 1.61 (s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H).  31P-NMR (CDCl3): -1.55 ppm.
【実施例１４３】
【１２６６】
化合物１５６
【１２６７】
【化２６７】
2017519780.tif 000309
【１２６８】
１５６−１（６．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）は、４−クロロブタノールを使用し、１５５−３を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製した。１５６−１を透明無色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 3.67 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
【１２６９】
１５６−２（２．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）は、１５５−４を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製した。１５６−２を透明無色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 3.67 (m, 6H), 2.86 (t, 4H), 1.65 (m, 8H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H).  31P-NMR (CDCl3): 143.7 ppm.
【１２７０】
１５６−３（０．２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）は、１５５−５および１５６−２を使用し、１５５−６を調製するために使用した手順と同様の手順を使用して調製した。１５６−３を白色固体として得た。１５５を調製するために使用した手順と同様の手順を使用し、１５６−３を使用して１５６（１７０ｍｇ）を調製した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 2.8 (t, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.69 (s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H).  31P-NMR (CDCl3): -1.56 ppm.
【実施例１４４】
【１２７１】
化合物１６１
【１２７２】
【化２６８】
2017519780.tif 000310
【１２７３】
１６１−１（１０９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．６ｍｍｏｌ、１９５ｍｇのビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェートおよび８５μＬのＥｔ３Ｎから調製）を、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。残留物を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、３当量）、ＢｏｐＣｌ（１９０ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（８１ｍｇ、２当量）を添加し、混合物を０℃で９０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製し、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ａ：水中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）を行って、１６１（２８ｍｇ、１２％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ 7.24 (d, 1H), 6.6 (br, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.65-5.73 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.1 (b, 1H), 2.88 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (m, 12H).
【実施例１４５】
【１２７４】
化合物２６９
【１２７５】
【化２６９】
2017519780.tif 000311
【１２７６】
１０６（３０ｍｇ、０．１ミリモル）を、１０％Ｐｄ／Ｃの上でＭｅＯＨ中標準圧で水素化した。触媒を濾別し、濾液を、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０から２０％のＭｅＯＨの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し（３×）、過剰の緩衝液を除去して、２６９（１７ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２９７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１４６】
【１２７７】
化合物２７５
【１２７８】
【化２７０】
2017519780.tif 000312
【１２７９】
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の２８０（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（５０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アセトニトリル（０．１５ｍＬ）中の２７５−１（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＨでクエンチし、混合物を濃縮した。蒸発残留物をＥｔＯＡｃとクエン酸（０．５Ｎ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製して、２７５（３０ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋１］。
【実施例１４７】
【１２８０】
化合物１５７
【１２８１】
【化２７１】
2017519780.tif 000313
【１２８２】
化合物１５７−１は、５４−２の調製について記載した手順を使用して、市販の３−ヒドロキシオキセタン（５．０ｇ）から調製した（５．６ｇ）。1H-NMR (CDCl3) δ 5.73 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).
【１２８３】
化合物１５７−２は、５４−３の調製について記載した手順を使用して、１５７−１から調製した（８．０ｇ）。1H-NMR (CDCl3) δ 5.95 (s,2H) , 5.48-5.51 (m,1H), 4.90 (d,2H), 4.72 (d, 2H).
【１２８４】
ベンジルホスフェート（銀塩）および１５７−２（８．０ｇ）を、５４−４の調製について記載した通りに反応させて、精製された１５７−３（１．９２ｇ）を得た。1H-NMR (CD3CN): δ 7.39-7.42 (m, 5H), 5.62 (d, 4H), 5.39-5.42 (m, 2H), 5.15 (d, 2H), 4.80-4.83 (m, 4H), 4.56-4.60 (m, 4H). 31P-NMR (CD3CN): δ - 4.55 ppm.
【１２８５】
化合物１５７−３（９７０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミンを含有するメタノール（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）に溶解した。室温で３時間後、溶媒を真空中で除去して、粗製の１５７−４を得、これをさらに精製することなく使用した。
【１２８６】
化合物１５７−５（４００ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）および１５７−４（９００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ；１．５×）をピリジン（２×）およびトルエン（２×）と共蒸発させ、次いでＴＨＦ（８ｍＬ）に０℃で溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．８２ｍＬ；４当量）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（Ｂｏｐ−Ｃｌ）（０．６ｇ；２当量）、ニトロトリアゾール（０．２６６ｇ、２当量）を添加した。混合物を０℃で２時間保持した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残留物を、ヘキサン中ＥＡの１０から１００％の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製された１５７−６（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。
【１２８７】
精製された１５７−６を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、２０℃で１時間保持した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエン（３×２５ｍＬ）と共蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０から２０％の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製された１５７（２６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８９．６［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１４８】
【１２８８】
化合物１５８
【１２８９】
【化２７２】
2017519780.tif 000314
【１２９０】
ヌクレオシド１５８−１（Ｗｕｘｉから入手）（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、トリメチルホスフェート（２ｍＬ）および乾燥ピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を真空中４２℃で１５分間蒸発させ、次いで室温に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いてＰＯＣｌ３（０．０２７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で保持した。反応を０〜５０％勾配でＬＣ／ＭＳによりモニターした。４時間後、反応が完了した。反応物を２Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（２ｍＬ）、ｐＨ７．５（ＴＥＡＡ）でクエンチした。１５８−２を、５０ｍＭ  ＴＥＡＡ中０〜３０％ＡＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  ２５０×２１．２ｍｍ）上で単離した。
【１２９１】
化合物１５８−２（トリエチルアンモニウム塩；４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（３×）との共蒸発を繰り返すことにより乾燥させた。１５８−２を乾燥ピリジン（１ｍＬ）に溶解し、溶液を、ピリジン（４ｍＬ）中のジイソプロピルカルボジイミド（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の沸騰溶液中に２．５時間かけて滴下添加した。混合物を１時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、反応物を２Ｍ  ＴＥＡＡ緩衝液（２ｍＬ）でクエンチし、２５℃で１時間保持した。溶液を濃縮乾固し、残留ピリジンを、トルエン（３×２ｍＬ）と共蒸発させることにより除去した。１５８−３を、５０ｍＭ  ＴＥＡＡ中０〜３０％ＡＣＮの勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  ２５０×２１．２ｍｍ）上で単離した。
【１２９２】
化合物１５８−３（トリエチルアンモニウム塩；２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）にアルゴン下室温で溶解した。撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いて炭酸クロロメチルイソプロピル（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの０〜１５％勾配を使用するシリカカラムにより精製した。１５８を有する画分をプールし、混合物を濃縮乾固して、１５８（２．３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６７．５［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１４９】
【１２９３】
化合物２７６
【１２９４】
【化２７３】
2017519780.tif 000315
【１２９５】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の２７６−１（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（５３．４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃（氷／水浴）で添加した。一般手順（McGuigan et al., J. Med. Chem. (2008) 51:5807-5812）に従って調製した、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解したフェニル（シクロヘキシルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を０から５℃で３時間撹拌した。０℃（氷／水浴）のＮ−メチルイミダゾール（５０μＬ）、続いてフェニル（シクロヘキシルオキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデートの溶液（５２ｍｇ、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０から５℃に冷却し、ＥＡで希釈した。水（５ｍＬ）を添加した。溶液を１．０Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％勾配）を用いるシリカ（１０ｇカラム）上で精製して、２７６−２（９６．８ｍｇ、６４％）を泡状物として得た。
【１２９６】
化合物２７６−２（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（７７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０から５℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、トルエン（３×）と共蒸発させた。残留物を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５０〜１００％勾配）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ上で精製し、凍結乾燥して、２７６（３７．７ｍｇ、５２．５％）を白色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１３０５．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９７】
無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２７６−Ａ（５６ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の溶液に、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドの溶液（２１６ｍＬ、１Ｍ、０．２１６ｍｏｌ）をＮ２下−７８℃で３０分間滴下添加した。溶液を−７８℃から０℃の間で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２７６−Ｂ（５２ｇ、９２％）を無色油状物として得た。
【１２９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＰＰｈ３（４５．７ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２７６−Ｂ（３４ｇ、０．０８７ｍｏｌ）をＮ２下−２０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌した。Ｎ２流下で温度を−２５℃から−２０℃の間に維持しながら、ＣＢｒ４（５８ｇ、０．１７４ｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、混合物を−１７℃未満で２０分間撹拌した。混合物をシリカゲルで処理した。溶液を冷シリカカラムゲルに通して濾過し、冷溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から４：１）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下室温で濃縮して、粗油状生成物を得た。残留物をシリカカラムゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から４：１）により精製して、２７６−Ｃ（α−異性体、２４ｇ、６１％）を無色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ = 8.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.62 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 5.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.68-4.86 (m, 3H), 1.88 (s, 3H).
【１２９９】
ｔ−ＢｕＯＨ（１Ｌ）中の６−Ｃｌ−グアノシン（８０．８ｇ、０．４７８ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５７ｇ、０．５０９ｍｏｌ）の混合物を、３０〜３５℃で３０分間撹拌した。２７６−Ｃ（５００ｍＬのＭｅＣＮ中、７２ｇ、０．１５９ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１から２：１）により精製して、２７６−Ｄ（１４ｇ、１６％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93-8.04 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.06-5.10 (m, 1H), 4.81-4.83 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
【１３００】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２７６−Ｄ（１４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ３（８．８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）およびコリジン（６．３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１２．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。濾過した後、フィルターをブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から３：１）により精製して、２７６−Ｅ（１６ｇ、８０％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 8.05-8.07 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.18-7.57 (m, 18H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.77 (d, J =10.0 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 1.06 (s, 3H).
【１３０１】
ナトリウム（１７０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に７０℃で溶解し、溶液を０℃に冷却した。２７６−Ｅ（１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物をＣＯ２でｐＨ７．０に中和し、低圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２７６−１（０．４ｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５０】
【１３０２】
化合物２２２
【１３０３】
【化２７４】
2017519780.tif 000316
【１３０４】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２２１−９（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）をＮ２下で添加した。混合物をＨ２（１ａｔｍ）下２５℃で１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、次いで低圧で濃縮して、粗製の２２２−１（３０７ｍｇ）を白色固体として得た。
【１３０５】
化合物２２２−１（３０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、７Ｍ）に溶解した。混合物をＮ２下室温で２４時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、２２２−２（２ステップにわたって３０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
【１３０６】
化合物２２２−２（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共蒸発させて、Ｈ２Ｏを除去した。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）およびＮＭＩ（２５４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物中の２２２−２（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の２２２−Ｃ（２０３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、粗製の２２２を得、これを分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、２２２（３０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．１［Ｍ−Ｆ］＋。
【実施例１５１】
【１３０７】
化合物２２６
【１３０８】
【化２７５】
2017519780.tif 000317
【１３０９】
乾燥ピリジン（４００ｍＬ）中の２２６−１（５０ｇ、２０４．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＩＰＤＳＣｌ（７０．７８ｇ、２２５．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物を、ＰＥ中２０％ＥＡを使用するクロマトグラフィーにより精製して、２２６−２（１１１．５ｇ、１００％）を白色固体として生成した。
【１３１０】
無水ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の２２６−２（５０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（４３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜還流させ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によりモニターした。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、粗製の２２６−３（５０ｇ、９９％）を白色固体として得た。
【１３１１】
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８０ｍＬ、２００ｍＬ）を−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に１０分間加温した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２２６−３（３０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、混合物に−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温した。混合物を２０分間撹拌し、次いで反応物を−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＥＡで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％ＥＡ）により精製して、２２６−４を白色固体（１４ｇ、５０％）として得た。
【１３１２】
化合物２２６−４（１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＮ２下で無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、撹拌を１．５時間続けた。混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２２６−５を白色固体（１２ｇ、８１％）として得た。
【１３１３】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２２６−５（１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｆ（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２２６−６（３．１ｇ、５８％）を白色固体として得た。
【１３１４】
乾燥Ｐｙ（５０ｍＬ）中の２２６−６（３．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０〜６０℃で３時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２２６−７を白色固体（５ｇ、８６％）として得た。
【１３１５】
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の２２６−７（４．５ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ（６４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６７５ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流させ、次いで室温に冷却した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１５％ＥＡ）により精製して、２２６−８を白色固体（２．０ｇ、４３％）として得た。
【１３１６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２２６−８（２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｆ（２．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流させた。室温に冷却した後、混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、２２６−９（９４６ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
【１３１７】
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２２６−９（９４６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４５３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ２（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）上で精製して、２２６−１０（２．１ｇ、粗製）を白色固体として得た。
【１３１８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２２６−１０（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、酢酸で中和した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）により精製して、２２６−１１を白色固体（８００ｍｇ、９０％）として得た。
【１３１９】
乾燥ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の２２６−１１（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＥｔ３・３ＨＦ（４８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．６８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中２５％ＥＡ）により精製して、２２６−１２（８５０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
【１３２０】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２２６−１２（８５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（４２２ｍｇ、３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４〜５時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりモニターした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２２６−１３（９００ｍｇ、８７％）を白色泡状物として得た。
【１３２１】
水酸化テトラブチルアンモニウム（５４〜５６％水溶液として２１ｍＬ、約４２ｍｍｏｌ、２４当量）をＴＦＡでｐＨ約４に調整し（約３．５ｍＬ）、溶液を、ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の２２６−１３（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。激しく撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（２．１ｇ、６０〜７０％、約８．７５ｍｍｏｌ、約５当量）を少量ずつ添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を（ＰＥ中４０〜７０％ＥＡ）中のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２６−１４を油状物として得た。残留物をＴＬＣ（ＰＥ中５０％ＥＡ）により精製して、純粋な２２６−１４（３５０ｍｇ、５０％）を得た。
【１３２２】
化合物２２６−１４（３５０ｍｇ、０．８６ｍｇ）を、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１５ｍＬ）で処理した。混合物を２〜３時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を低圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％イソプロパノール）により精製して、２２６−１５（２５０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ = 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.35 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.59-4.29 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H) .
【１３２３】
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２２６−１６（３．７９ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２２６−１７（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＴＥＡ（４ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を低圧で濃縮し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残留物を乾燥カラムクロマトグラフィー（無水ＤＣＭ）により精製して、純粋な２２６−１８を無色油状物（３ｇ、５４％）として得た。
【１３２４】
化合物２２６−１５（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共蒸発させて、Ｈ２Ｏを除去した。化合物２２６−１５をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）およびＮＭＩ（５４１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で撹拌し、次いでＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の２２６−１８（４０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中５％ｉＰｒＯＨ）により精製して、粗生成物を得、これをＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、２２６（３３ｍｇ、９％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例１５２】
【１３２５】
化合物２７７および２７８
【１３２６】
【化２７６】
2017519780.tif 000318
【１３２７】
２０００ｍＬの丸底フラスコ内に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）中の２７８−１（１００ｇ、３８４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で入れた。ＮａＨ（１１．８ｇ、４９１．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を数バッチに分けて添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（７８．９２ｇ、４６１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチした。溶液をＥＡ（２０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥＡ：ＰＥ（１：１０）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２７８−２（１０５ｇ、７８％）を得た。
【１３２８】
１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、２７８−２（１００ｇ、２８５．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を入れた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（２０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の２７８−３（６４ｇ）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３２９】
５０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の２７８−３（１４０ｇ、４５１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。水（１０００ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１３５．２ｇ、６３２．１０ｍｍｏｌ、１．４０当量）の溶液を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＥＡ（２０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を減圧下、オーブン内で乾燥させて、粗製の２７８−４（９７ｇ）を黄色油状物として得た。
【１３３０】
３０００ｍＬの丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の２７８−４（１００ｇ、３５９．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で入れた。水（５００ｍＬ）を添加した。混合物に、ＮａＯＨ溶液（６００ｍＬ、水中２Ｎ）を０℃で添加し、続いてホルムアルデヒド水溶液（２４０ｍＬ、３７％）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。混合物をＥＡ（１５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ：ＰＥ（１：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２７８−５（５２．５ｇ、４７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３３１】
３０００ｍＬの丸底フラスコ内に、アセトニトリル（１５００ｍＬ）中の２７８−５（７６ｇ、２４４．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で入れた。ＮａＨ（６．７６ｇ、２８１．６７ｍｍｏｌ、１．１５当量）を数バッチに分けて０℃で添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで（ブロモメチル）ベンゼン（４８．２ｇ、２８１．８２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３０００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥＡ：ＰＥ（１：５）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２７８−６（５０ｇ、５１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３３２】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、トルエン（１０ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６．６ｍＬ、２．００当量）の溶液を室温で入れた。トルエン（１２０ｍＬ）中の２７８−６（１０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。溶液を油浴中６０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥＡ：ＰＥ（１：５）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２７８−７（５０００ｍｇ、５０％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３３３】
Ｎ２の不活性雰囲気でパージされ維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ内に、酢酸（８０ｍＬ）中の２７８−７（１０ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）を入れた。無水酢酸（６ｍＬ）および硫酸（０．０５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥＡ：ＰＥ（１：１０〜１：５）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２７８−８（６ｇ、５４％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３３４】
パージされた５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の２７８−８（４ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（４ｇ）の溶液を入れた。この混合物に、約３気圧でＨ２（ガス）を導入した。溶液を室温で４８時間撹拌した。固体を濾過により収集し、溶液を減圧下で濃縮して、２７８−９（０．７ｇ、２９％）を無色油状物として得た。
【１３３５】
２５ｍＬの丸底フラスコ内に、ピリジン（８ｍＬ）中の２７８−９（２０００ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｃ２Ｏ（８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８３．２ｍｇ、０．２０当量）を入れた。溶液を室温で３時間撹拌した。反応物は飽和重炭酸ナトリウム溶液であった。溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥＡ：ＰＥ（１：７）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、（１５００ｍｇ、５７％）の２７８−１０を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【１３３６】
２５ｍＬの丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２７８−１０（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で入れた。トリメチルシランカルボニトリル（１６９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加し、続いてテトラクロロスタンナン（２２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で添加した。溶液を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２７８−１１（１１０ｍｇ、４０％）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 5.67〜5.75(m, 2H), 4.25〜4.78(m, 5H), 2.19(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.10(s, 3HI
【１３３７】
２５ｍＬの丸底フラスコ内に、テトラクロロメタン（５ｍＬ）中の２７８−１１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（２２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。溶液を２５０Ｗタングステンランプ上で３時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。溶液はＥＡ（１００ｍＬ）であり、これを飽和ＮａＣｌ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ（７：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２７８−１２（１２０ｍｇ、４８％）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 6.03(d, J=4.8Hz, 1H), 5.90(d, J=4.8Hz, 1H), 4.29-4.30(m, 4H),  2.25(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H).
【１３３８】
アルゴンの不活性雰囲気でパージされ維持された２５ｍＬの丸底フラスコ内に、ＨＭＤＳ（３ｍＬ）中のＮ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（５４．３ｍｇ、２．００当量）および（ＮＨ４）２ＳＯ４（５ｍｇ）の溶液を入れた。溶液を油浴中１２０℃で終夜撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残留物をＡｒ下でＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解した。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２７８−１２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、続いてＡｇＯＴｆ（３２．５ｍｇ、１．００当量）を添加した。溶液を１０ｍＬの密封管内８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、２７８−１３（３０ｍｇ、４５％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３９】
２５ｍＬの丸底フラスコ内に、ＡＣＮ（３ｍＬ）中の２７８−１３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。４−ジメチルアミノピリジン（２８．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、続いてＴＰＳＣｌ（２１２．８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗製の２７８−１４（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【１３４０】
２５ｍＬの丸底フラスコ内に、ＡＣＮ（３ｍＬ）およびアンモニウムオキシダニド（３ｍＬ）中の２７８−１４（１４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。溶液を油浴中３５℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［（分取ＨＰＬＣ−０２０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ  １３ｎｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＡＣＮ（８分間で３５．０％ＡＣＮから４８．０％まで）含有水；検出器、ｎｍ］により精製して、２７８（２１．３ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ：３０１．１［Ｍ＋１］＋。
【１３４１】
２５ｍＬの丸底フラスコ内に、２７８−１３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、飽和ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液を入れた。溶液を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ［（分取ＨＰＬＣ−０２０）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ  １３ｎｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡおよびＡＣＮ（８分間で３５．０％ＡＣＮから４８．０％まで）含有水；検出器、ｎｍ］により精製して、２７７（１３．６ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ  ＭＳｍ／ｚ：２９９．９［Ｍ−１］−。
【実施例１５３】
【１３４２】
化合物２７９
【１３４３】
【化２７７】
2017519780.tif 000319
【１３４４】
ヌクレオシド２７９−１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロンＨｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）上でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中１０から６０％のＭｅＯＨの直線勾配を溶出に使用した。対応する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥（３×）して過剰の緩衝液を除去して、２７９（２０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３０８［Ｍ−１］。
【実施例１５４】
【１３４５】
化合物２８０
【１３４６】
【化２７８】
2017519780.tif 000320
【１３４７】
無水ＤＣＭ（１．０Ｌ）中の２８０−１（ジクロロメタン中４３．６％、３４５．８７ｇ、１．１６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（４００ｇ、１．１００ｍｏｌ）を−４０℃で３０分間かけて滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＴＭＢＥ（２．０Ｌ）中に懸濁させた。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中１．２％ＥＡ）上で精製して、２８０−２（１９１．３ｇ、８０．２６％）を白色泡状物として得た。1H-NMR (400 Hz, CDCl3), δ = 6.66 (dd, J = 6.8, 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.86 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 3H), 3.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【１３４８】
アセトン（２．０Ｌ）中の２８０−２（１００ｇ、０．４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＭｎＯ４（９０ｇ、０．５７ｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ添加した。混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ）を使用してクエンチした。２時間後、無色懸濁液が形成された。固体を濾過により除去した。濾過ケーキをＥＡ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮して、粗製の２８０−３（５０ｇ、４３．４％）を固体として得た。
【１３４９】
無水ＤＣＭ（１．０Ｌ）中の２８０−３（５０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４．０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（３６．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、冷水（１．０Ｌ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮して、粗製物を褐色油状物として得た。無水アセトニトリル中の粗製物に、ＴＥＭＰＯ触媒（５００ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（３３．８７ｇ、０．４０ｍｏｌ）を０℃で添加した。次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０〜１３％、５００ｍＬ）を０℃で２０分間滴下添加した。溶液を２５℃で１時間撹拌した。有機相を濃縮し、水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２８０−４（５３．０ｇ、８５．４８％）を黄色油状物として得た。
【１３５０】
無水ジオキサン（１．５Ｌ）中の２８０−４（６２．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＣｌ（１５５．４ｇ、０．５０ｍｏｌ）を２５℃で添加した。溶液を１００℃で１０時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、２、２−ジメトキシプロパン（７００ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌ（１２Ｎ、４２ｍＬ）で処理した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製の２８０−５を褐色油状物（４５．５ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１３５１】
粗製の２８０−５（４５．５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１２Ｎ、３．０ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（３×）と共蒸発させて、粗製の２８０−６（２４．６ｇ、粗製）を褐色油状物として得、これを次のステップに使用した。
【１３５２】
無水ピリジン（８００ｍＬ）中の粗製の２８０−６（２４．６ｇ、粗製）およびＤＭＡＰ（４．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（８４．０ｇ、０．６０ｍｏｌ）を０℃で４０分間かけて滴下添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（１．５Ｌ）に溶解した。溶液を１．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）およびブライン（８００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、褐色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中に懸濁させた。濾過した後、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、２８０−７（４０．０ｇ、７５．０％）を白色固体として得た。
【１３５３】
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２８０−７（７．０ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド（２７ｍＬ、１．０Ｍ、２７．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下−７８℃で３０分間かけて滴下添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで希釈した。濾過した後、濾液をＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧で濃縮した。残留物をシリカカラムゲル（ＰＥ中５％ＥＡ）により精製して、２８０−８（６．８ｇ、９６．７％）を無色油状物として得た。
【１３５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＰＰｈ３（１．３４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２８０−８（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＮ２下−２０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ２流下で反応温度を−２５から−２０℃の間に維持しながら、ＣＢｒ４（１．９６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加完了後、混合物を−１７℃未満で２０分間撹拌した。反応物をシリカゲルで処理した。濾過した後、シリカゲルのパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液をシリカカラムゲル（ＰＥ中ＥＡ、２％から２５％）により精製して、２８０−９（α−異性体、０．５ｇ、４３．４％）を無色油状物として得た。
【１３５５】
０．２５Ｌの３つ口丸底フラスコに、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（５．５ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）、続いて無水ｔ−ＢｕＯＨ（４５ｍＬ）を撹拌しながら入れた。この溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８９ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）をＮ２流下室温で少量ずつ添加した。３０分後、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２８０−９（４．９２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で５分間かけて添加した。混合物をゆっくりと５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を固体ＮＨ４Ｃｌおよび水で処理し、次いでセライト短いパッドに通して濾過した。パッドをＥＡで洗浄し、濾液を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムゲル（ＰＥ中ＥＡ、２％から２０％）により精製して、２８０−１０（１．７ｇ、２８．９％）を白色泡状物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.37 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.37(d, J=19.3 Hz, 1H), 6.26-6.13 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.76-4.68 (m, 2H), 1.3 (d, J=20 Hz, 3 H).
【１３５６】
化合物２８０−１０（７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中４％ＨＣｌ（２５ｍＬ）に２５℃で溶解した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８０−１１（４０１ｍｇ、５９．２％）を白色固体として得た。
【１３５７】
化合物２８０−１１（２５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、２５℃にてＭｅＯＨ中７．０Ｍ  ＮＨ３（２５ｍＬ）で処理し、１８時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３系）により精製して、２８０（８５ｍｇ、５６．４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋、６３０．５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５５】
【１３５８】
化合物２８１
【１３５９】
【化２７９】
2017519780.tif 000321
【１３６０】
無水ＤＣＭ（３６ｍＬ）中の２８１−１（３．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＤＣ（３．９４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（５．３４ｇ、５２．３０ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（７．７５ｇ、１０４．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を非常に短いシリカゲルカラム上に装填し、ＥＡで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製して、２８１−２（２．４０ｇ、７１．３％）を白色泡状物として得た。
【１３６１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２８１−２（２．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２８１−３（１．００ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【１３６２】
粗製の２８１−３（１．００ｇ、粗製）を、トルエン（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。ＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍ、３．１７ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を減圧下室温で濃縮した。残留物をＥＡ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、２８１−４（４５１ｍｇ、４３．２％）を白色固体として得た。水相を濃縮して、２８１−３（５００ｍｇ、５０．０％）を白色固体として得た。
【１３６３】
無水ＣＤ３ＯＤ（１８ｍＬ）中の２８１−４（４５１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＤ４（３４４ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＣＤ３ＯＤ（０．２ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）で中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、２８１−５（４１０ｍｇ、９８．７％）を白色固体として得た。
【１３６４】
ピリジン（２．５ｍＬ）中の２８１−５（４１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（４５９ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（６１０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製して、２８１−６（４４０ｍｇ、６１．３％）を白色固体として得た。
【１３６５】
無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の２８１−６（４４０ｍｇ、８２７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０９．３２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６２６．５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２８１−７（４２０ｍｇ、９５．６３％）を白色固体として得た。
【１３６６】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２８１−７（４２０ｍｇ、７９１μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｆ（５８６ｍｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９０〜１００℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、２８１（２０１ｍｇ、収率６１．８％、重水素１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、６０５．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５６】
【１３６７】
化合物２７４
【１３６８】
【化２８０】
2017519780.tif 000322
【１３６９】
トリエチルアンモニウムビス（ＰＯＭ）ホスフェート（７ｍｍｏｌ、２．３ｇのビス（ＰＯＭ）ホスフェートおよび１ｍＬのＥｔ３Ｎから調製）および２７４−１（１．３６ｇ；４．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ；２１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２．６８ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１．２０ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発残留物を、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶媒系（２〜１２％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、２７４−２（２．１３ｇ、８０％）を得た。
【１３７０】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中の２７４−２（２．１３ｇ）の溶液を、４５℃で８時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、残留物を得た。残留物をトルエン、および数滴のＥｔ３Ｎを含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。蒸発残留物を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３〜１０％勾配）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、２７４を白色泡状物（１．１ｇ、５６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ−１］。
【実施例１５７】
【１３７１】
化合物２８２
【１３７２】
【化２８１】
2017519780.tif 000323
【１３７３】
４０−１（１．７８ｇ、５ｍｍｏｌ）および化合物Ａ（３．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ；国際公開第２００８／８２６０１（Ａ２）号パンフレットにおいて提供されている手順に従って調製）をピリジンと共蒸発させ、次いでピリジン（７０ｍＬ）に溶解した。塩化ピバロイル（１．２２ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下添加し、混合物を−１５℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８２−２（２．１ｇ、５０％）を得た。
【１３７４】
ＣＣｌ４（６ｍＬ）中の２８２−２（０．５１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（０．３４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８２−３（０．４６ｇ、８０％）を得た。
【１３７５】
２８２−３（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および８０％ＴＦＡ水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４〜１２％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８２（３２ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋１］＋。
【実施例１５８】
【１３７６】
化合物２８３
【１３７７】
【化２８２】
2017519780.tif 000324
【１３７８】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＺ−Ａｌａ−ＯＨ（１１１．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＡｒ雰囲気下４０℃で１時間撹拌した。この溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４４（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を、０から５℃（氷／水浴）での１Ｍクエン酸（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡで希釈した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を４０から９０％のＥＡ−ヘキサン中のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８３−１（２０２ｍｇ、７６％）を白色泡状物として得た。
【１３７９】
無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２８３−１（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、続いて４Ｎ  ＨＣｌ（３１μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。反応完了後、混合物をセライトに通して濾過した。触媒ケーキを無水ＥｔＯＨで洗浄した。洗液および濾液を合わせ、溶媒を真空下で除去して、２８３（３３．３ｍｇ、７９．７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１３４７．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５９】
【１３８０】
化合物２８４
【１３８１】
【化２８３】
2017519780.tif 000325
【１３８２】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＺ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＡｒ雰囲気下４０℃で２時間、続いて８０℃で３０分間撹拌した。この溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４４（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、０から５℃（氷／水浴）での１Ｍクエン酸（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡで希釈した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を４０から９０％のＥＡ−ヘキサン中のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８４−１（２０８．５ｍｇ、７９．６％）をオフホワイトの泡状物として得た。
【１３８３】
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２８４−１（７５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、続いて４Ｎ  ＨＣｌ（４７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応完了後、混合物をセライトに通して濾過した。触媒ケーキを無水ＥｔＯＨで洗浄した。洗液および濾液を合わせ、溶媒を真空下で除去して、２８４（４４．３ｍｇ、７１．５％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、１３１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６０】
【１３８４】
化合物２８５
【１３８５】
【化２８４】
2017519780.tif 000326
【１３８６】
ＣＣｌ４（３ｍＬ）中の２８２−２（２２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１３５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｅｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８５−１（０．１６ｇ、６２％）を得た。
【１３８７】
２８５−１（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および８０％ＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８５（３１ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋１］＋。
【実施例１６１】
【１３８８】
化合物２８６および３５１
【１３８９】
【化２８５】
2017519780.tif 000327
【１３９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の４０−１（１．０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ３（１．２２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジベンジルクロロメチルホスフェート（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で終夜撹拌した。冷却した後、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製の蒸発残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８６−１（５８０ｍｇ、３０％）を得た。
【１３９１】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（１．８ｍｍｏｌ、０．６０ｇのビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェートおよびＥｔ３Ｎから調製）の溶液に、２８６−１（０．５８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発させ、ピリジン、続いてトルエンと共蒸発させることにより無水にした。蒸発残留物を無水ＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．６９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（０．３１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％Ｂ勾配）を用いるシリカカラム上で精製して、２８６−２（０．７７ｇ、８９％）を得た。
【１３９２】
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の２８６−２（５０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２（大気圧）下で１時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）で３時間処理し、次いで蒸発させ、ＲＰ−볯낼볯ꎼ볯ꆼ볯閼볯趽볯₭뒼볯ꆼ볯뒰뫦늶胣ꊼ볯궼뷯ꎼ볯궸볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼볯隼볯銼볯趽뷯膀볯钼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯骼뷯込뷯鶼볯醼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯莄臣ꖼ뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯颼볯袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ뷯꾼볯궸볯躼볯궼†볯钽볯꺼뷯袼볯躼볯趽볯鮼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂믦许럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ諥ꦸ臣膀뻥覂苣龁駧늉鯥鎽苣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀룤蒾臣늶苣莻ꏦ鞁臣芀鯥鎽苣ꖼ뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁胣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣膀볯閼볯袼볯趽뷯覼苣鞾臣芀볯뎼볯趽볯骽볯鞼볯鎼볯궼볯醼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯颼볯ગ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㜹〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㜹〸琮晩ꃂ〰㌰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣뮂菣뎃볯钼볯覼룤꺁볯颼볯銈볯袼볯邼볯螽胣醼볯颼볯趽뷯貽볯꺁鋦貋蟦膿뛦ꮁ胣莿볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯隼뷯겼볯銂껥ꦸ臣뒻룤뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣몛뷤꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궸鋥鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣ꚁ胣銼볯鞼裢銼볯鎼볯醼뷯膀닧붣볯銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꆄ냦꒼볯궼볯銼볯覼룤꺁볯颼볯銈볯袼볯颼볯螽胣鞲ꏨ膀볯躼볯颼뷯辽뷯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯馼볯螽胣銼볯颼볯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯ꎼ뷯袼볯隼볯螽胣鎼볯鞼볯趽뷯貽볯銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸매몛臣膀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯낼볯궸볯薼볯ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼볯鞼裢鎼볯銼苣蚃菣鞃臣閼볯馼뷯膀볯鞼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†蓧뒰볯ꢼ볯袼볯겼볯궸臣銼볯鞼裢鎼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯鞼뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯ꊼ볯겼裢ꢼ볯鞼볯邼뷯겼胣邼볯鞼볯趽뷯貽胣袃菣ꢂ菣궸볯躼볯궼볯銂裢鞼볯莄臣鎼駦鎖럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꞁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂볯ꆼ臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯낼볯궸볯醼볯ꖼ볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯颼볯銈볯袼볯銼볯螽胣颼볯躼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꒂ苣鞃菣钃菣袃菣閃苣讃菣鮃苣鮃菣Ꚃ菣ꢃ菣뢂菣袼볯銼볯躼볯螽胣邼볯馼볯趽뷯貽볯銂蓧뒰볯ꢼ볯袼볯겼볯궸臣뢇뿦閁臣膀볯莄臣랆跥鞁臣芀볯閽볯覽뫦늶볯뒼볯ꚼ룤銼볯閼볯膀볯馼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯辽뷯覼苣邼볯閼駦鎖臣醁臣뒻룤뮷諥鞁臣芀뿦꒵觨뚺뛦銂볯莄臣邼볯閼駦鎖뛧膌臣膀볯ꢼ볯袼볯겼볯궸臣銼볯鞼裢钼볯銼볯鞼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯辽뷯覼苣銼駦鎖臣醁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ諥ꦸ臣膀볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣袲껦鞁臣몛뷤銂뿦躁臣袂苣꒙軥鞁臣芀뿦늶苣ꖼ볯ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뷤Ꞝ臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯궸볯邼볯讁苣鎼볯薼臣ꖼ볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯颼볯銈볯袼볯邼볯躼볯螽胣钼볯薼볯銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†蓧뒰볯薽볯꺼볯鞼볯趽볯覼룤꺁볯颼볯銈볯袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣ꦼ볯뢼볯鞼볯馼뷯膀볯颼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼駦鎖苩膵臣鮁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯궸볯薼볯ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼볯鞼裢隼볯钼볯隼뷯膀볯钼볯颼볯覼苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆄ냦꒼볯ꚼ볯閼볯趽볯覼룤꺁볯颼볯銈볯袼볯躼볯螽胣閼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃볯銼볯銼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣겼뷯ꢼ볯꒼볯袼볯ꢼ볯궸볯躼볯궼胣醼볯躼볯趽볯覼苣銈볯颼蓢ꞁ믦许럦ꂊ臣龁胣銈볯颼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀鳦龩鯧銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣ꖼ볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸매몛臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ룤邼볯銼볯薼볯ꆼ볯誸臣뺲ꏨ鞁臣膀볯颼볯銈볯袼볯躼볯螽胣鎼볯躼볯薼볯銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢‬〴‰䡍⥺츠₴‽⸸㄰㜭㤮‷洨‬䠲Ⱙ㜠㜮ⴴ⸷〷⠠Ɑㄠ⥈‬⸷ㄶ㜭㔮‷洨‬䠲Ⱙ㔠㠮‰搨‬㵊⸱‶穈‬䠱Ⱙ㐠㈮‶搨‬㵊ㄱ㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㠰⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㌰⠠Ɽ䨠ㄽ⸱′穈‬䠱Ⱙ㌠㠮‶猨‬䠱Ⱙㄠ㠮′猨‬䠳Ⱙㄠ㘮‹猨‬䠳Ⱙㄠ㔮‴猨‬䠳Ⱙㄠ㐮‱搨‬㵊㈱㐮䠠ⱺ㘠⥈‬⸰㤸⠠ⱳ㤠⥈‬⸰㤰⠠Ɽ䨠㤽㘮䠠ⱺ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼볯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯颼볯銈볯袼볯躼볯螽胣鞼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯螽볯鎼볯隼뷯膀볯钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ볯꾼볯莽볯醼볯躼볯螽胣銼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂냦뒰臣ꢳ臣ꖅ苣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂볯ꆼ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ룤邼볯銼볯ꖼ볯覼룤ꞁ닧붣臣ꚁ胣銼볯鞼裢颼볯醼볯醼볯螽胣鎼볯薼볯銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢‬〴‰䡍⥺츠₴‽⸵㠸㔭㜮‴洨‬䠲Ⱙ㌠㤮ⴸ⸳㠷⠠Ɑ㌠⥈‬⸳〳⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㠰⠠ⱳㄠ⥈‬⸱㌸⠠ⱳ㌠⥈‬⸱〷⠠ⱳ㌠⥈‬⸱ㄴ猨‬䠳Ⱙㄠ㌮‵搨‬㵊㌲㈮䠠ⱺ㘠⥈‬⸰〹⠠Ɽ䨠㐽㐮䠠ⱺ㤠⥈‬⸰㠰⠠Ɽ䨠㜽㘮䠠ⱺ㘠⥈ਮ䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯颼볯銈볯袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꢼ볯궸臣뒼볯ꆼ볯꺁뫦늶볯隼뷯겼胣醼볯邼볯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯궸볯薼볯ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼볯鞼裢馼볯鎼볯銼뷯螽胣钼볯躼볯薼볯銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†蓧뒰볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯颼볯銈볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯銼볯钼뷯螽胣銼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯骽볯貽볯銼볯颼뷯螽胣醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥貁껥蚺臣龁뻥膀迥鲿觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯궸볯薼볯ꆼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼볯鞼裢醼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯鞼볯钼볯覼苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆄ냦꒼볯궼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯颼볯銈볯邼볯钼볯邼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋뫦늶臣膀뫦늶臣銝觨ꮁ臣讂臣ꞁ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂裢鞼볯莄臣邃菣ꪃ菣낂臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣膀뫦늶臣ꆄ觨ꮁ臣讂臣ꞁ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣隃菣뎃苣鞁臣芀鳦龩뇥銂鋨몙臣鮁臣膀볯颼볯銈볯醼볯钼볯邼뷯螽胣鞲ꏨ覼苣鞾胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼볯뒼볯ꆼ볯隼뷯겼볯궸臣銼볯鞼裢醼볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀럦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