(57)【要約】下記の式（Ｉ）を有する化合物、ならびにこれらの使用および調製の方法を開示する。2017529373.tif 000814別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法を提供する。別の実施形態では、疾患は、がんである。別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法を提供する。
2017529373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６４６】
2017529373.tif 000786
［式中、
Ａは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ５からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は一緒になって、それぞれが任意選択で１〜５個のＲ２０基で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリルまたはＣ５〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＲａからなる群から独立に選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているか、
またはＲ３および１個のＲ４は一緒になって、それぞれが任意選択で１〜５個のＲ２０基で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリルまたはＣ５〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、もしくは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
ｎは、０〜２であり、
各Ｒ２０は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２であるか、または２個のＲ２０基は一緒に接合して、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し得、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５個のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換されており、
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２１で任意選択で置換されているか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｃは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ２１で任意選択で置換されている］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
下記の式（Ｉａ）：
【化６４７】
2017529373.tif 000787
［式中、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４である］
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
下記の式（Ｉｂ）：
【化６４８】
2017529373.tif 000788
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
下記の式（Ｉｃ）：
【化６４９】
2017529373.tif 000789
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｘ１が、ＣＲ１である、請求項１から２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、Ｎである、請求項１から２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２が、ＣＲ４である、請求項１から２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２が、Ｎである、請求項１から２に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、５〜６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、ピペラジニル基を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ピペラジニル基が、オキセタニルで置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化６５０】
2017529373.tif 000790
［式中、
ｍは、０〜２であり、
Ｒ２０’は、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲａｘＲｂｘ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、ＲａｘおよびＲｂｘは、独立に、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている］
である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが、０である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）における
【化６５１】
2017529373.tif 000791
が、
【化６５２】
2017529373.tif 000792
【化６５３】
2017529373.tif 000793
【化６５４】
2017529373.tif 000794
【化６５５】
2017529373.tif 000795
【化６５６】
2017529373.tif 000796
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｈではない、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、−ＮＲａＲｂである、請求項１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５上のＲａおよびＲｂが、これらが結合している原子と一緒に接合し、１〜３個のハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、アミノ、またはＣ１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、−Ｏ−Ｒ５である、請求項１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、請求項４または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、非置換テトラヒドロピラニルである、請求項４または２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５基が、１個または２個のフルオロ基で置換されている、請求項４または２１から２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、
【化６５７】
2017529373.tif 000797
であり、
Ｘａが、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙが、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され、
ＸｂおよびＸｃが、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され、
Ｘｄが、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている、請求項４または２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘｄが、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘａが、ＣＨ２である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘｂが、フルオロである、請求項２６から２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ２０基で置換されている、請求項４、２１または２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、
【化６５８】
2017529373.tif 000798
【化６５９】
2017529373.tif 000799
【化６６０】
2017529373.tif 000800
【化６６１】
2017529373.tif 000801
【化６６２】
2017529373.tif 000802
【化６６３】
2017529373.tif 000803
からなる群から選択される、請求項１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
【化６６４】
2017529373.tif 000804
【化６６５】
2017529373.tif 000805
【化６６６】
2017529373.tif 000806
【化６６７】
2017529373.tif 000807
【化６６８】
2017529373.tif 000808
【化６６９】
2017529373.tif 000809
【化６７０】
2017529373.tif 000810
【化６７１】
2017529373.tif 000811
【化６７２】
2017529373.tif 000812
【化６７３】
2017529373.tif 000813
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
治療において使用するための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
治療；ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法において使用するための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置するため；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置するため；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置するため；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置するため；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置するための医薬の製造における、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）およびＩ−カッパ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫε、ＩＫＢＫΕ）の活性を阻害するか、または別の方法でモジュレートし得る化合物、ならびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＴＢＫ１は、がん、炎症、および宿主−病原体応答において多様な役割を有するセリン／トレオニンキナーゼである。Shen,  R.  R.およびW.  C.  Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁。ＴＢＫ１は、特異的部位の直接のリン酸化によってその基質であるＩＲＦ３およびＩＲＦ７転写因子を活性化し、これらの核への局在性を誘発し、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子の転写を促進する（Sankar,  S.、H.  Chanら、（２００６年）Cell  Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁）。さらに、ＮＦｋＢの阻害剤をリン酸化することによって、ＮＦｋＢ活性化はＴＢＫ１のキナーゼ活性によって増強され得、これにより古典的または非古典的ＮＦｋＢ転写因子の活性化が可能になる。
【０００３】
ＴＢＫ１は、ＫＲＡＳ依存性がんのために必要とされ、ＨＥＲ２＋乳がんのために必要とされ、かつエルロチニブに対する抵抗性の獲得に寄与する重要な遺伝子であることが関連付けられてきた。ｓｈＲＮＡによるＴＢＫ１の枯渇は、ＫＲＡＳ依存性がん細胞系および異種移植片モデルで合成致死をもたらし（Barbie,  D.  A.、P.  Tamayoら、（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁）、ＴＢＫ１は、マウス胎仔線維芽細胞のＲＡＳ媒介形質転換のために必要とされる（Ou,  Y.  H.、M.  Torresら、（２０１１年）Mol  Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はＲＡＳの下流であり、ＲＡＬＢ−ＮＦｋＢおよびＡＫＴ経路を介してその発癌特性を引き出す（Chien,  Y.、S.  Kimら、（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁）。さらに、ＴＢＫ１は、Ｓ４７３においてＡＫＴを直接リン酸化し、ｍＴＯＲＣ１／２経路の下流活性化をもたらす（Ou,  Y.  H.、M.  Torresら、（２０１１年）Mol  Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はまた、ｓｈＲＮＡキノームスクリーンを介したＨＥＲ２＋乳がん細胞系の生存のために重要であることが同定され、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤であるラパチニブとの組合せ効果を示した（Deng,  T.、J.  C.  Liuら、（２０１４年)Cancer  Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁）。さらに、インテグリンアルファＶベータ３は、ＥＧＦＲ治療に抵抗性であり、かつ幹細胞様の特性を有する細胞のマーカーとして同定された。これらの細胞の生存のために必要とされるシグナル伝達カスケードは、ＫＲＡＳ−ＴＡＬＢ−ＴＢＫ１−ＮＦｋＢ軸に起因し、ＴＢＫ１の阻害はこれらの細胞の生存をブロックするのに十分であった。Seguin,  L.、S.  Katoら、（２０１４年）、Nat  Cell  Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁。
【０００４】
ＩＫＫεはセリン／トレオニンキナーゼであり、その遺伝子増幅は乳がんの３０％までにおいて同定されてきた。ｓｈＲＮＡによる、これらの増幅を伴う細胞系におけるＩＫＫεの枯渇は、これらの生存率の減少をもたらす（Boehm,  J.  S.、J.  J.  Zhaoら、（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁）。卵巣がんにおけるＩＫＫεの過剰発現は、シスプラチンに対する抵抗性を媒介することが示されてきており、予後不良因子である（Guo,  J.  P.、S.  K.  Shuら、（２００９年）Am  J  Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁）。
【０００５】
ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方はまた、炎症応答および関連する障害に関与している。ＩＫＫεは、細胞外マトリックス破壊、滑膜炎、および先天性免疫応答の活性化を含む関節リウマチ（ＲＡ）の顕在化に関与していることが示されてきた（Sweeney,  S.  E.、D.  Hammakerら、（２００５年）J  Immunol、１７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁）。ＩＫＫεおよびＩＲＦ３タンパク質レベルは、ＲＡ患者の滑膜において増加しており、ＩＫＫεが欠けているマウスは、コラーゲン誘導関節炎モデルにおける関節炎の臨床的徴候の低減、ならびに炎症およびびらんの関連する低減を示す。Corr,  M.、D.  L.  Boyleら、（２００９年）、Ann  Rheum  Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁。Ｉ型ＩＦＮ応答、およびＴＬＲ３／ＴＬＲ４の上流の活性化またはサイトゾルの核酸センサーの結果として顕在化する他の炎症性障害はまた、それらの発病状態、例えば、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性硬化症を開始および維持するためにＴＢＫ１／ＩＫＫεシグナル伝達軸に依存している可能性がある。Baccala,  R.、K.  Hoebeら、（２００７年）、Nat  Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁。さらに、ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方は、ＩＦＮに応答して活性化した状態にマクロファージを維持することにおいて役割を果たしていることが示されてきた。Solis,  M.、R.  Romieu-Mourezら、（２００７年）Eur  J  Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁。
【０００６】
炎症およびがんに加えて、ＩＫＫεは、肥満症、２型糖尿病、およびインスリン抵抗性に関与している。ＩＫＫεが欠けているマウスは、高脂肪食によって誘発された肥満症、肝脂肪症、インスリン抵抗性、ならびに肝臓および脂肪の慢性炎症から保護されている。Chiang,  S.  H.、M.  Bazuineら、（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁。これと一致して、高レベルのＮＦｋＢ活性化は、肝臓、脂肪細胞、および脂肪組織常在性マクロファージにおいて見られており、健康なマウスと比較してＩＫＫεのレベルを増加させる。ＴＢＫ１／ＩＫＫεへのキナーゼ阻害剤による処置は、高脂肪食を摂食したマウスにおける肥満症が関連する代謝機能不全を改善させた（Reilly,  S.  M.、S.  H.  Chiangら、（２０１３年）Nat  Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁）。
【０００７】
したがって、活性ＴＢＫ１および／またはＩＫＫε経路を有し得るがん、炎症性障害、および代謝性障害を処置するための、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεのキナーゼ活性の阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Shen,  R.  R.およびW.  C.  Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁
【非特許文献２】Sankar,  S.、H.  Chanら、（２００６年）Cell  Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁
【非特許文献３】Barbie,  D.  A.、P.  Tamayoら、（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁
【非特許文献４】Ou,  Y.  H.、M.  Torresら、（２０１１年）Mol  Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁
【非特許文献５】Chien,  Y.、S.  Kimら、（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁
【非特許文献６】Deng,  T.、J.  C.  Liuら、（２０１４年)Cancer  Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁
【非特許文献７】Seguin,  L.、S.  Katoら、（２０１４年）、Nat  Cell  Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁
【非特許文献８】Boehm,  J.  S.、J.  J.  Zhaoら、（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁
【非特許文献９】Guo,  J.  P.、S.  K.  Shuら、（２００９年）Am  J  Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁
【非特許文献１０】Sweeney,  S.  E.、D.  Hammakerら、（２００５年）J  Immunol、１７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁
【非特許文献１１】Corr,  M.、D.  L.  Boyleら、（２００９年）、Ann  Rheum  Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁
【非特許文献１２】Baccala,  R.、K.  Hoebeら、（２００７年）、Nat  Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁
【非特許文献１３】Solis,  M.、R.  Romieu-Mourezら、（２００７年）Eur  J  Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁
【非特許文献１４】Chiang,  S.  H.、M.  Bazuineら、（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁
【非特許文献１５】Reilly,  S.  M.、S.  H.  Chiangら、（２０１３年）Nat  Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
一実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
2017529373.tif 000003
（式中、
Ａは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ５からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は一緒になって、それぞれが任意選択で１〜５個のＲ２０基で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリルまたはＣ５〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＯＲａからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、もしくは３〜１２員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
ｎは、０〜２であり、
各Ｒ２０は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２であるか、または２個のＲ２０基は一緒に接合して、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキル（cylcloalkyl）もしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し得、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５個のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換されており、
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２１で任意選択で置換されているか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１〜５個のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｃは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ２１で任意選択で置換されている）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
別の実施形態は、下記の式（Ｉａ）：
【化２】
2017529373.tif 000004
（式中、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態は、下記の式（Ｉｂ）：
【化３】
2017529373.tif 000005
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態は、下記の式（Ｉｃ）：
【化４】
2017529373.tif 000006
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。別の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ４である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
【００１４】
別の実施形態では、Ａは、５〜６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａは、フェニルである。
【００１５】
別の実施形態では、Ｒ３は、ピペラジニル基を含む。別の実施形態では、ピペラジニル基は、オキセタニル基で置換されている。
【００１６】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【化５】
2017529373.tif 000007
（式中、
ｍは、０〜２であり、
Ｒ２０’は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルである）
である。
【００１７】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【化６】
2017529373.tif 000008
（式中、
ｍは、０〜２であり、
Ｒ２０’は、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲａｘＲｂｘ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、ＲａｘおよびＲｂｘは、独立に、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている）
である。
【００１８】
別の実施形態では、ｍは、０である。
【００１９】
別の実施形態では、式（Ｉ）における下記の置換基
【化７】
2017529373.tif 000009
は、
【化８】
2017529373.tif 000010
【化９】
2017529373.tif 000011
【化１０】
2017529373.tif 000012
【化１１】
2017529373.tif 000013
【化１２】
2017529373.tif 000014
からなる群から選択される。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈではない。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂである。別の実施形態では、Ｒ５上のＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒に接合し、１〜３個のハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、アミノ、またはＣ１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成する。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ５である。別の実施形態では、Ｒ５は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル（propanylnitrile）−ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、非置換テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル（alkylcabonyl）またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニルまたはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ２０基で置換されている。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ５基は、１個または２個のフルオロ基で置換されている。より特定すると、フルオロ基は、Ｒ５基の結合点に対してオルト位において置換されている。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ５は、
【化１３】
2017529373.tif 000015
であり、
Ｘａは、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され、
ＸｂおよびＸｃは、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され、
Ｘｄは、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている。
【００２５】
別の実施形態では、Ｘｄは、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｘａは、ＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘｂは、フルオロである。別の実施形態では、Ｘｃは、Ｈである。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【化１４】
2017529373.tif 000016
【化１５】
2017529373.tif 000017
【化１６】
2017529373.tif 000018
【化１７】
2017529373.tif 000019
【化１８】
2017529373.tif 000020
【化１９】
2017529373.tif 000021
【化２０】
2017529373.tif 000022
からなる群から選択される。
【００２７】
別の実施形態は、
【化２１】
2017529373.tif 000023
【化２２】
2017529373.tif 000024
【化２３】
2017529373.tif 000025
【化２４】
2017529373.tif 000026
【化２５】
2017529373.tif 000027
【化２６】
2017529373.tif 000028
【化２７】
2017529373.tif 000029
【化２８】
2017529373.tif 000030
【化２９】
2017529373.tif 000031
【化３０】
2017529373.tif 000032
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２８】
別の実施形態は、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法を提供する。別の実施形態では、疾患は、がんである。別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法を提供する。
【００３０】
別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与することを含む、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置する方法を提供する。別の実施形態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫からなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与することを含む、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法を提供する。別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与することを含む、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法を提供する。
【００３２】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎（Polymositis）、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法を提供する。
【００３３】
別の実施形態は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、対象においてＴＢＫ１を阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、対象においてＩＫＫεを阻害する方法を提供する。別の実施形態では、この化合物は、ＪＡＫ２以外のものに選択的であるか、またはＪＡＫ２を実質的に阻害しない。
【００３４】
別の実施形態は、治療において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３５】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、この疾患は、がんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３６】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、このＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫からなる群から選択される。
【００３７】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３８】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３９】
別の実施形態は、がんを患っている対象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４０】
別の実施形態は、対象においてＴＢＫ１を阻害する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、対象においてＩＫＫεを阻害する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４１】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、この疾患は、がんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００４２】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、このＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫からなる群から選択される。
【００４３】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００４４】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００４５】
別の実施形態は、対象においてＴＢＫ１を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、対象においてＩＫＫεを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００４６】
別の実施形態は、対象にさらなる治療剤をさらに投与することを提供し、そのリストは下記の詳細な説明において提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
発明の詳細な説明
下記は、本出願を通して使用される略語および頭字語のリストである。
略語            意味
℃              摂氏温度
ATP            アデノシン-5’-三リン酸
AcOH            酢酸
ACN            アセトニトリル
CAN            硝酸セリウムアンモニウム
CDI            1,1’-カルボニルジイミダゾール
conc.          濃
d              二重線
DABCO          1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DAST            三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
dd              二重線の二重線
DCE            1,2-ジクロロエタン
DCM            ジクロロメタン
DEAD            アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD            アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA/DIEA      N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP            4-ジメチルアミノピリジン
DME            1,2-ジメトキシエタン
DMF            ジメチルホルムアミド
DMSO            ジメチルスルホキシド
dppf            1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA              エチルアルコール
ECF            細胞外液
EDTA            エチレンジアミン四酢酸
EGTA            エチレングリコール四酢酸
ETOAC          酢酸エチル
equiv/eq        当量
ESI            エレクトロスプレーイオン化
Ac              アセテート
Et              エチル
g              グラム
HATU            2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
hERG            ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子
(human  Ether-a-go-go  Related  Gene)
HMDS            ヘキサメチルジシラザン(アジド)
HPLC            高速液体クロマトグラフィー
h/hr            時間
Hz              ヘルツ
IC50            最大半量阻害濃度
J              結合定数
Kg              キログラム
LAH            水素化アンモニウムリチウム
LCMS/LC-MS      液体クロマトグラフィー-質量分析法
LDA            リチウムジイソプロピルアミド
M              モル濃度
m              多重線
m/z            質量電荷比
M+              質量ピーク
M+H            質量ピーク+水素
mCPBA          3-クロロ過安息香酸
Me              メチル
MeOH            メチルアルコール/メタノール
mg              ミリグラム
MHz            メガヘルツ
min/m          分
ml/mL          ミリリットル
mM              ミリモル濃度
mmol            ミリモル
MS              質量分析法
mw              マイクロ波
N              規定
mol            モル
NMP            N-メチルピロリジノン
NMR            核磁気共鳴
Ph              フェニル
Pd(PPh3)4      テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PEPPSITM-IPr    [1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
ppm            百万分率
prep            分取
Rf              保持係数
RP              逆相
RT/rt          室温
s              秒
s              一重線
SEM            2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
t              三重線
TEA            トリエチルアミン
TFA            トリフルオロ酢酸
THF            テトラヒドロフラン
2-MeTHF/Me-THF  2-メチルテトラヒドロフラン
TLC            薄層クロマトグラフィー
TMS            トリメチルシリル
WT              野性型
δ              化学シフト
μg            マイクログラム
μL/μl        マイクロリットル
μM            マイクロモル濃度
μm            マイクロメートル
μmol          マイクロモル
【００４８】
他に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「および（ａｎｄ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、その文脈によって明らかにそうではないことが指示されない限り、複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む、などである。
【００４９】
構造において線を通して描かれている波線は、基の結合点、例えば、
【化３１】
2017529373.tif 000033
を示す。
【００５０】
破線は、任意選択の結合を示す。化学基の前または後におけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく１つまたは複数のダッシュを伴ってまたは伴わずに示され得る。ダッシュは、使用されるとき、結合点を示し、例えば、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）＝ＮＲｂは、結合点をＳに有する下記の構造
【化３２】
2017529373.tif 000034
を示す。
【００５１】
複数の置換基が同定されている場合、結合点は、末端置換基にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」について、結合点は、カルボニル置換基にある）。
【００５２】
接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」は、それに続く基がｘ（例えば、１）個からｙ（例えば、６）個の炭素原子を有することを示し、これらのうちの１つまたは複数は、特定の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられていてもよい。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。同様に、用語「ｘ〜ｙ員」環（ここでｘおよびｙは、数値範囲である）、例えば、「３〜１２員ヘテロシクリル」は、ｘ〜ｙ個の原子（例えば、３〜１２個）を含有する環を指し、これらの半分までが、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐであり得、残りの原子は炭素である。
【００５３】
また、ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用してもよく、または使用しなくてもよい。例えば、二価基、例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などはまた、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、またはアルキリル（alkylyl）基、「アリーレン」基または「アリーレニル（arylenyl）」基、またはアリーリル（arylyl）基と称され得る。
【００５４】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素に由来する任意の基を指す。アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル））、ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル））、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デクチル（dectyls）などが含まれる。他に特定しない限り、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を有する。
【００５５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基には、これらに限定されないが、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子、例えば、２〜４個の炭素原子を有する。
【００５６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素に由来する任意の基を指し、１個の三重結合および１個の二重結合を有する基を含む。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが含まれる。他に特定しない限り、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子、例えば、２〜４個の炭素原子を有する。
【００５７】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。アミノ基はまた、本明細書に記載のように、例えば、アルキル、カルボニルまたは他のアミノ基によって置換され得る。用語「アルキルアミノ」は、１個または２個のアルキル置換基で置換されているアミノ基を指す（例えば、ジメチルアミノまたはプロピルアミノ）。
【００５８】
「アリール」は、１個または複数の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式または多環式環系に由来する任意の基を指す。アリール基には、これらに限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含まれる。
【００５９】
「アリールアルキル」（また、「アラルキル」）は、任意の組合せのアリール基およびアルキル基を指す。アリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチルなどに由来する基が含まれる。アリールアルキル基は、６〜３０個の炭素原子を含み、例えば、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含むことができ、アリール基は、５〜２０個の炭素原子を含むことができる。
【００６０】
「架橋」は、環上の隣接していない原子が二価置換基、例えば、アルキレニルもしくはヘテロアルキレニル基または単一のヘテロ原子によって接合している環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。
【００６１】
「シクロアルキル」は、環状アルキルおよびアルケニル基を指す。シクロアルキル基は、１個または複数の環式環を有することができ、完全飽和または部分不飽和である縮合および架橋基を含む。例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル（methylcycloproyl）（シクロプロピルメチル）、エチルシクロプロピル、シクロヘキセニルなどが含まれる。別の例は、Ｃ５〜７シクロアルケニル（cycloakenyl）を含む。
【００６２】
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００６３】
「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子がそれぞれハロゲンで置き換えられているアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など、およびすべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基、例えばペルフルオロアルキルが含まれる。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、それぞれヒドロキシル基で置き換えられているアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨなどが含まれる。
【００６５】
「ハロ３〜６員ヘテロシクリル」は、炭素原子において少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているヘテロシクリル基を指し、３，３−ジフルオロアゼチジニルのように複数のハロゲン原子を含んでもよい。
【００６６】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）のうちの１個または複数が同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団でそれぞれ独立に置き換えられているアルキルを指す。ヘテロ原子には、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれる。ヘテロ原子団には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、これらに限定されないが、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨなどが含まれ、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素および３個までのヘテロ原子、例えば、１〜６個の炭素および１〜２個のヘテロ原子を含む。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、芳香族炭素原子（および任意の関連する水素原子）のうちの１個または複数が上記に定義されているような同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団で独立に置き換えられている、単環式または多環式アリール基を指す。多環式環系は、ヘテロアリールに含まれ、ヘテロ原子を有する環またはアリール環において結合し得る。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、５〜１４員、５〜１０員、または５〜６員を有し得る。
【００６８】
「複素環」、「複素環の」および「ヘテロシクリル」は、上記に定義されているような少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を有する飽和もしくは部分不飽和非芳香環または部分非芳香族複数環系（partially  non-aromatic  multiple-ring  system）を指す。複素環には、これらに限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、１−イミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。ヘテロシクリル基はまた、完全に芳香環系ではないが１個の芳香環および１個の非芳香環を有する縮合環系を含む、１個または複数の二重結合を含有する部分不飽和環系を含む。例には、ジヒドロキノリン（例えば、３，４−ジヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン（例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン）、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（isoindolones）（例えば、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが含まれる。複素環基は、３〜１２員、または３〜１０員、または３〜７員、または５〜６員を有し得る。
【００６９】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は互換的に使用され、−ＯＨを指す。「オキソ」は、＝Ｏ、またはＮ−オキシドもしくはＳ−オキシドが存在する場合、オキシドを指す。化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とが交換可能である。
【００７０】
化学基の組合せを使用してもよく、当業者はそれを認識することが理解される。例えば、基「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシル基を指す。多数のこのような組合せを、容易に想定し得る。本明細書において使用される置換基の組合せのさらなる例には、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（alkylamiocarbonyl）（例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２−）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−モルホリニル−）、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ（例えば、ピロリジニル−Ｏ−）、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−）、およびＣ６〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）が含まれる。
【００７１】
「スピロ」は、同じ炭素原子において２個の結合によって接合される環置換基を指す。スピロ基の例は、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンを含み、それぞれ、シクロペンタンおよびピペリジンがスピロ置換基である。
【００７２】
物質に関して用語「薬学的に許容される」は、一般に安全であると見なされ、かつ合理的な利益／リスク比に相応の、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに使用に適している物質を指す。
【００７３】
本明細書に記載されている化合物は、異性体、立体異性体などを含む。本明細書において使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を指す。また本明細書において使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に関して存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。
【００７４】
用語「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。
【００７５】
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。
【００７６】
オルトというフレーズは、置換基が環の結合点に対して隣り合っている環上の位置を指し、下記で矢印によって示され、式中、ｚは、炭素原子または窒素を表す。
【化３３】
2017529373.tif 000035
【００７７】
同様に、「パラ」は、環の結合点に対して４位における置換基の結合を指し、「メタ」は、環の結合点に対して３位における置換基の結合を指す。
【００７８】
この用語を必要に応じて使用して、ラセミ混合物を指定する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００７９】
絶対立体化学配置は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学配置は、ＲまたはＳに従って特定し得る。その絶対立体配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学配置に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含めたすべてのこのような可能性のある異性体を含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し得、または従来の技術を使用して分割し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、そのシクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を有し得る。すべての互変異性形態も含まれることを意図する。
【００８０】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。このような塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される酸付加塩；または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（napththalenesulfonic  acid）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成される酸付加塩、および親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるときに形成される塩；または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩を含む。この定義には、アンモニウムおよび置換または四級化されたアンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的リストは、S.M.  Bergeら、J.  Pharma  Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびRemington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、R.  Hendrickson編、第２１版、Lippincott,  Williams  &  Wilkins、Philadelphia、PA、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００８１】
「対象」（複数可）は、ヒト、家畜（domestic  animal）（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（farm  animal）（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。
【００８２】
疾患を「処置すること」および「処置」は、下記を含む。
（１）疾患が発生する危険性を予防もしくは低減させること、すなわち、疾患に曝露され得るか、もしくはかかりやすくなっていることがあるが、疾患の症状をまだ経験しておらず、呈してもいない対象において、疾患の臨床症状を発生させないこと、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を抑止もしくは低減させること、または
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすこと。
【００８３】
「有効量」は、疾患を処置するために対象に投与されたとき、このような処置をもたらすのに十分である化合物の量を含めた、所望の生物学的、臨床的、または医学的応答を引き出すのに有効であり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに依存して変化する。有効量は、様々な量を含むことができる。
【００８４】
酵素、例えば、ＪＡＫ２以外のものに「選択的」である化合物への言及は、標的酵素、例えば、ＴＢＫ１またはＩＫＫεに対する相対的活性を示す。例えば、それ以外のものに化合物が選択的である酵素、例えば、ＪＡＫ２と比較して、所望の酵素（複数可）、例えば、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεについて、ＩＣ５０値によって測定して２〜１０倍大きな阻害活性を有する化合物は、参照した酵素以外のものに選択的である。
【００８５】
本発明の化合物は、それらの溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩の形態を含む。
【００８６】
炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素原子が、重水素原子で置き換えられるか、またはトリチウム原子でトリチウム標識されてもよい化合物も提供され、ｎは、その分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体であり、トリチウムは、放射性同位体である。このような化合物、特に、重水素化合物は、代謝に対する抵抗性を増加し得、したがって、哺乳動物に投与したときにこれらの化合物の半減期を増加させるために有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物を含む）の医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされた装置、例えば、ステント、もしくは動脈に挿入された円筒状ポリマーを介したものを含めて、例えば、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する薬剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回または複数回用量で投与し得る。
【００８８】
一態様では、本明細書に記載されている化合物は、経口的に投与し得る。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶錠を介してもよい。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際に、添加剤によって通常希釈されており、かつ／またはカプセル剤、サシェ剤、ペーパーもしくは他の容器の形態でよいものなどの担体内に封入されている。添加剤が賦形剤としての役割を果たすとき、添加剤は固体、半固体、または液体材料の形態（上記のような）でよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌の注射剤、ならびに無菌のパッケージ化された散剤の形態でよい。
【００８９】
適切な添加剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存料、例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。
【００９０】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、対象への投与の後に活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系は、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮的送達装置（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続的または非連続的注入を提供し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のために構成し得る。
【００９１】
組成物は、一部の実施形態では、単位剤形で製剤化し得る。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬添加剤と関連した、所望の治療効果を生じさせるように計算した所定の量の活性材料を含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。化合物は一般に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態では、経口投与のために、各投与量単位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書に記載されている化合物、例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含有する。他の実施形態では、非経口投与のために、各投与量単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載されている化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的活性、個々の対象の年齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた関連性のある状況に照らして医師により決定されることが理解される。
【００９２】
ある特定の実施形態では、投与量レベルは、１日当たり１キログラムの体重当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、１キログラム当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１キログラム当たり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。このような投与量レベルは、場合によっては、上記で示した状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、投与量レベルは、１日当たり対象当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単一の剤形を生成するためにビヒクルと合わせ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定のモードに依存して変化する。投与量単位形態は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【００９３】
投薬の頻度はまた、使用される化合物、および処置される特定の疾患または状態に依存して変化し得る。一部の実施形態では、例えば、自己免疫および／または炎症性疾患の処置のために、１日４回またはそれ未満の投与量レジメンが使用される。一部の実施形態では、１日１回または２回または３回の投与量レジメンが使用される。しかし、任意の特定の対象のための特定の用量レベルは、治療を受けている対象における用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、および排せつ率、薬物の組合せおよび特定の疾患の重症度を含めた種々の要因に依存することが理解される。
【００９４】
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分を医薬添加剤と混合し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均質であると称するとき、活性成分は組成物に亘り均一に分散し得、そのため、この組成物は、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分し得る。
【００９５】
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、コーティングもしくは別の方法で配合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸条件から保護し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬構成要素および外側の投薬構成要素を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。これらの２つの構成要素は、胃における崩壊に抵抗して、内側の構成要素が十二指腸中に未変化のまま通過するか、または放出が遅延することを可能とする役割を果たす、腸溶層によって分離することができる。種々の材料をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および適切な包装を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、使用のための説明書をさらに含む。一態様では、キットは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための説明書を含む。
【００９７】
適切な容器中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造品が提供される。この容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈内バッグでよい。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のさらなる治療剤と合わせられ得る。本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、細胞成長、増殖、またはアポトーシスと直接的または間接的に関連する１つまたは複数の標的を阻害する１種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびそれらの製造品を提供する。１種または複数の治療剤は、Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ（Auroa  kinase）阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤（hibitor）、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、血管新成阻害剤、治療用抗体である化合物または分子、あるいはこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、またはこれらの任意の組合せを標的とし、１つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０デルタアイソフォーム（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ１／２阻害剤である。
【００９９】
ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含めたＪＡＫファミリーのうちの１つまたは複数のメンバーを結合および阻害する。
【０１００】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、構造：
【化３４】
2017529373.tif 000036
を有する化合物Ａである。
【０１０１】
化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドによって呼ばれ得る。ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブとも称される化合物Ａは、ＪＡＫ３と比べてＪＡＫ２およびＪＡＫ１の選択的阻害剤である。式Ｉの化合物および化合物Ａを合成する方法は、米国特許第８，４８６，９４１号に従前に記載されている。この参考文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１０２】
さらなるＪＡＫ阻害剤には、これらに限定されないが、ルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。
【０１０３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、またはこれらの任意の組合せを含めたクラスＩ  ＰＩ３Ｋのうちの１つまたは複数のアイソフォームを阻害する。
【０１０４】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
【化３５】
2017529373.tif 000037
を有する化合物Ｂである。
【０１０５】
他の実施形態では、化合物Ｂは、主に構造：
【化３６】
2017529373.tif 000038
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１０６】
化合物Ｂの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
【化３７】
2017529373.tif 000039
を有する化合物Ｃである。
【０１０８】
さらなる実施形態では、化合物Ｃは、主に構造：
【化３８】
2017529373.tif 000040
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１０９】
化合物Ｃの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
【０１１０】
別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、構造：
【化３９】
2017529373.tif 000041
を有する化合物Ｄである。
【０１１１】
一実施形態では、化合物Ｄは、主に構造：
【化４０】
2017529373.tif 000042
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１１２】
化合物Ｄの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
【０１１３】
また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって命名される化合物Ｅである。一部の他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国仮出願第６１／５４３，１７６号；同第６１／５８１，５２８号；同第６１／７４５，４２９号；同第６１／７４５，４３７号；および同第６１／８３５，３３３号に記載されている化合物を含む。これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１１４】
化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δを選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを合成する方法は、米国特許第７，９３２，２６０号または米国仮出願第６１／５８１，５２８号に従前に記載されている。これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１１５】
さらなるＰＩ３Ｋ阻害剤には、これらに限定されないが、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。
【０１１６】
ＳＹＫ阻害剤には、これらに限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、Ｒ４０６（タマチニブ（tamatinib））、Ｒ７８８（ホスタマチニブ）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、もしくはＲ３４３、または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。Kaurら、European  Journal  of  Medicinal  Chemistry、６７巻（２０１３年）４３４〜４４６頁を参照されたい。一実施形態では、Ｓｙｋ阻害剤は、米国特許第８，４５０，３２１号に記載されているような６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンである。
【０１１７】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＯ１阻害剤である１種または複数の治療剤と合わせられ得る。一実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、構造：
【化４１】
2017529373.tif 000043
を有するＩＮＣＢ２４３６０である。
【０１１８】
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、下記の構造：
【化４２】
2017529373.tif 000044
を有するＮＬＧ−９１９である。
【０１１９】
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、下記の構造：
【化４３】
2017529373.tif 000045
を有するインドキシモドである。
【０１２０】
別の実施形態は、治療；ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する方法；またはがんを患っている対象を処置する方法において使用するための、１種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストからの１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１２１】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する対象を処置するため；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置するため；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置するため；乳がんもしくは卵巣がんを患っている対象を処置するため；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置するため；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置するため；またはがんを患っている対象を処置する治療のための医薬の製造における、１種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストからの１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせての、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１２２】
一実施形態では、上記の組合せは、１種のさらなる治療剤、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤から選択される１種のさらなる治療剤を含む。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、治療における同時、別々または順次の使用のための合わせた調製物として、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数のさらなる治療剤（therpauetic  agents）、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤のうちの１種または複数を含む製品を提供する。
【０１２４】
ある特定の化合物の合成、および化合物を調製するために使用される中間体を、下記のセクションにおいて詳述する。実施例番号を、便宜のために列挙する。
【０１２５】
水分および／または酸素感受性材料が関与するすべての操作は、事前に乾燥させたガラス器具中で乾燥窒素の雰囲気下で行った。他に断らない限り、材料は市販の源から得て、さらに精製することなく使用した。
【０１２６】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ共鳴分光計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を内部標準として使用して、ＴＭＳから低磁場側への百万分率（δ）で報告する。１Ｈ  ＮＭＲ情報は、下記のフォーマットで作表する。多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、ヘルツでの結合定数（Ｊ）、プロトンの数。接頭辞ａｐｐは、真のシグナル多重度が分割されていない場合、適用されることがあり、ｂｒは、当該のシグナルが広幅化していることを示す。
【０１２７】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０を使用して命名した。
【０１２８】
出発材料の生成が特に記載されていないとき、これらの化合物は公知であるか、または当技術分野において公知の方法と類似してもしくは実施例において開示されているように調製し得る。本明細書に記載されている合成の方法論は、本明細書に記載されている化合物の調製のための方法の単に代表的なものであること、ならびに他の公知の方法および本明細書に記載されている方法の変形を使用し得ることを当業者は認識する。−ＳＯ２Ｆ置換基を含有する化合物は、Sulfur(VI)Fluoride  Exchange(SuFEx):Another  Good  Reaction  for  Click  Chemistry、Angewら、Chem.  Int.編、２０１４年、５３巻、２〜２１頁に従って調製される。様々な実施例に記載されている方法または特徴を様々な方法で合わせるか、または適応させて、本明細書に記載されている化合物を作製するさらなる方法を提供し得る。
【実施例】
【０１２９】
本明細書に記載の新規化合物を得るための方法は、例えば、下記の反応スキームおよび実施例において、ならびに本明細書で引用した参考文献において記載されている適当な手順により、当業者に明らかになるであろう。
【０１３０】
一般スキーム１
【化４４】
2017529373.tif 000046
スキーム１は、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下または非存在下において、ＤＭＦ、ＤＭＥもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒またはそのような溶媒の混合物の存在下、室温または高温のいずれかで、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンからの１個のクロロをアニリンにより置き換えて、中間体１−１を得ることから始まり、これをＡ１基の金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木）に供して、タイプ１−２の最終化合物を得る、本発明の化合物の一般的な合成を示す。Ａ１は、好ましくは、
【化４５】
2017529373.tif 000047
である。
【０１３１】
一般スキーム２
【化４６】
2017529373.tif 000048
スキーム２は、金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木、根岸）を行って、中間体２−１を得ることから始まり、これを、一般スキーム１の通り（ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下または非存在下において、ＤＭＦ、ＤＭＥもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒またはそのような溶媒の混合物の存在下、室温または高温で）、アニリンによる２−１からのクロロの置き換えに供して、タイプ２−２の最終化合物を得る、本発明の化合物の一般的な合成を示す。Ａ１は、好ましくは、
【化４７】
2017529373.tif 000049
である。
【０１３２】
一般スキーム３
【化４８】
2017529373.tif 000050
スキーム３は、ベンゾニトリル（３−１）から始まり、求核試薬（式中、Ｚは酸素、窒素または硫黄である）によるフッ素の置き換えを行って３−２を得、これからナトリウムメトキシドによりメチル３−シアノ−４−置換ベンズイミデート３−３を得、これを単離せず、その後、シアナミドおよびＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリドで処理して、１，３，５−トリアジン（３−５）を得る、本発明の化合物の一般的な合成を示す。次いで、クロロトリアジン（chlorotrizine）（３−５）を、一般スキーム１の通り（ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下または非存在下において、ＤＭＦ、ＤＭＥもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒またはそのような溶媒の混合物の存在下、室温または高温で）、アニリンによるクロロの置き換えに供して、タイプ３−６の最終化合物を得る。
【０１３３】
中間体：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2017529373.tif 000051
【０１３４】
ステップ１：無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（４５ｇ、０．２３ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｇ、０．２７ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７０．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）と合わせ、続いてＤＥＡＤ（４７．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。1H  NMR:  (CDCl3,  400  MHz): δ  7.67  (s,  1H),  7.62-7.59  (m,  1H),  6.88  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.62-4.61  (m,  1H),  3.63-3.47  (m,  4H),  1.91-1.85  (m,  4H),  1.47  (s,  9H)
【０１３５】
ステップ２：ジオキサン（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（３７．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３５．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下８０℃で２０時間撹拌した後、混合物を濾過してＫＯＡｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を２回のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）により精製して、表題化合物を得た。1H  NMR:  (CDCl3,  400  MHz): δ  8.03  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.70  (m,  1H),  3.64  (m,  2H),  3.52-3.48  (m,  2H),  1.90-1.84  (m,  4H),  1.59  (s,  9H),1.47-1.34  (m,  12H).
【０１３６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５０】
2017529373.tif 000052
表題化合物は、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。1H  NMR:  (CDCl3,  400  MHz): δ  8.03  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.02  (s,  1H),  3.71-3.57  (m,  4H),  2.27-2.15  (m,  2H),  1.58  (s,  9H),1.34  (s,  12H).
【０１３７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５１】
2017529373.tif 000053
表題化合物は、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い、ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。1H  NMR:  (CDCl3,  400  MHz): δ  8.04  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.04  (s,  1H),  3.73-3.59  (m,  4H),  2.29-2.16  (m,  2H),  1.59  (s,  9H),  1.36  (s,  12H).
【０１３８】
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５２】
2017529373.tif 000054
【０１３９】
ステップ１：乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（２．７ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．５２当量）の溶液に、窒素下０℃の水素化ナトリウム、油中６０％懸濁液（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．５２当量）。０℃で３０分後、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を氷水および酢酸エチルと混合する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）により精製して、５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR:  (CDCl3): δ  7.65  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.26-1.33  (m,  1H),  0.65-0.69  (m,  2H),  0.37-0.41  (m,  2H).
【０１４０】
ステップ２：１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（３６ｇ、０．１４４ｍｏｌ、１当量）の溶液を１０分間脱気し、次いで（Ｂｐｉｎ）２（４０．２ｇ、０．１５６ｍｏｌ、１．０８当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．９８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）および酢酸カリウム（２８．２ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を室温で添加し、１８時間還流させる。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H  NMR:  (CDCl3): δ  8.01  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.91  (dd,  J  =  8.4,  1.6  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.96  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.33  (s,  12H),  1.28-1.34  (m,  1H),  0.65-0.69  (m,  2H),  0.38-0.42  (m,  2H).
【０１４１】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５３】
2017529373.tif 000055
【０１４２】
ステップ１：０℃のＤＭＦ（４００ｍＬ）中のテトラヒドロピラノール（tetrahyropyranol）（３０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１９．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を添加した。５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４９．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液として滴下添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応物をＨ２Ｏに注ぎ入れることによりクエンチした。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１４３】
ステップ２：ジオキサン（５５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ベンゾニトリル（５７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０．４ｇ、６０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に１６時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。水層および有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。1H  NMR:  (CDCl3): δ  8.02  (d,  1H),  7.92-7.89  (m,  1H),  6.95-6.93  (d,  1H),  4.71-4.69  (m,  1H),  4.00-3.98  (m,  2H),  3.63-3.60(m,  2H),  2.04-2.01  (m,  2H),  1.90-1.85  (m,  2H),  1.33  (s,  12H).
【０１４４】
（実施例１）
５−（４−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５４】
2017529373.tif 000056
【０１４５】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェニル）チオモルホリン−１，１−ジオキシド（ＴＣＩ、８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に供して、半純粋物質を得、これを懸濁液としてアセトニトリル水溶液に溶かし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を希クエン酸で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０７．２；実測値：５０７．２
【０１４６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (m,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.67  (m,  2H),  7.59  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.10  (m,  2H),  4.98  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.79  (m,  4H),  3.59  (m,  2H),  3.18  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例２）
（Ｒ）−メチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
2017529373.tif 000057
【０１４７】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−メチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５７．３；実測値：５５７．３
【０１４８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (m,  1H),  8.78  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.58  (m,  3H),  7.01  (br,  2H),  5.37  (br,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.51  (m,  3H),  3.71  (m,  1H),  3.64  (d,  J  =  7.8  Hz,  3H),  3.49  (m,  2H),  3.19  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.26  (m,  2H).
（実施例３）
（Ｒ）−２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５６】
2017529373.tif 000058
【０１４９】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４１．３；実測値：５４１．４
【０１５０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.58  (m,  3H),  7.01  (br,  2H),  5.39  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.51  (m,  2H),  3.66  (m,  3H),  3.49  (m,  1H),  3.19  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.28  (m,  2H),  2.03  (s,  2H),  1.99  (s,  1H).
（実施例４）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５７】
2017529373.tif 000059
【０１５１】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃のブロック上で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．３；実測値：５０２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.53  (bs,  1H),  10.34  (m,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.64  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.62  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.29  (m,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.99  (m,  1H),  4.03  -  3.78  (m,  4H),  3.59  (m,  2H),  3.47  (m,  5H),  3.13  (m,  4H),  2.85  (s,  3H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例５）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化５８】
2017529373.tif 000060
【０１５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中の３−ヒドロキシオキセタン（１．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで浴を取り外した。室温で３０分撹拌した後、混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液としてシリンジにより添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、粒状沈殿物を得た。これを濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.11  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  9.0,  2.5  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.48  (tt,  J  =  5.9,  4.7  Hz,  1H),  4.99  (ddd,  J  =  7.2,  6.0,  1.0  Hz,  2H),  4.61  (ddd,  J  =  7.6,  4.7,  1.0  Hz,  2H).
【０１５３】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６５ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、推定上の２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０１５４】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンおよび４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（ＷＯ２０１３１８８８５６）を添加ＤＩＥＡの存在下０℃で３０分間処理することにより調製し、次いで室温に加温し、反応が完了するまでこれを室温のままにした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た）（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８６．２；実測値：４８６．３
【０１５５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.01  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  5.58  (p,  J  =  5.4  Hz,  1H),  5.04  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  4.67  (m,  2H),  4.61  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.52  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.49  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.19  (m,  4H),  2.45  (m,  4H).
（実施例６）
２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５９】
2017529373.tif 000061
【０１５６】
ステップ１：５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−メチル−３−オキセタンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として室温でシリンジにより添加した。混合物を５０℃のブロックで８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を添加し、得られた懸濁液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８２．０；実測値：２８１．９
【０１５７】
ステップ２：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．０６６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で６０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４ＢＮＯ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３０．２；実測値：３３０．０
【０１５８】
ステップ３：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．３
【０１５９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (m,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.70  -  8.44  (m,  2H),  7.75  -  7.56  (m,  2H),  7.52  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.99  (m,  2H),  4.64  -  4.53  (m,  4H),  4.50  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.37  (m,  4H),  3.47  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),3.17  (m,  4H),  2.44  (m,  4H),  1.44  (s,  3H).
（実施例７）
５−（４−（（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６０】
2017529373.tif 000062
【０１６０】
ステップ１：１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．８３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。収集した固体を廃棄し、一方で、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０２．１；実測値：３０２．１
【０１６１】
ステップ２：４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシアニリンの調製：メタノール（３０ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理した。混合物を水素バルーン下で終夜撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７２．２；実測値：２７２．１
【０１６２】
ステップ３：５−（４−（（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシアニリン（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、５−（４−（（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５２．３；実測値：５５２．３
【０１６３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (m,  1H),  8.81  (s,  1H),  8.67  -  8.58  (m,  2H),  7.66  (bs,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.44  -  7.20  (br,  1H),  6.93  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.21  (tt,  J  =  55.8,  4.3  Hz,  1H),  4.98  (m,  1H),  3.92  (m,  5H),  3.59  (m,  2H),  3.00  (m,  4H),  2.82  (td,  J  =  15.7,  4.3  Hz,  2H),  2.72  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例８）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化６１】
2017529373.tif 000063
【０１６４】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．８３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−アミノ−１−メチルピラゾール（０．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾過された水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物を水および塩化ナトリウムの飽和水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１１．０；実測値：２１１．１
【０１６５】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０５６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ８の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．２；実測値：３４７．３
【０１６６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  8.74  (s,  0.5H),  8.65  (s,  0.5H),  8.46  (dd,  J  =  5.3,  2.2  Hz,  1H),  8.35  (ddd,  J  =  25.3,  9.2,  2.2  Hz,  1H),  8.01  -  7.93  (m,  1H),  7.69  (s,  0.5H),  7.57  (s,  0.5H),  6.94  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.91  (s,  1.5H),  3.86  (s,  1.5H),  3.79  -  3.55  (m,  4H),  2.02  (m,  4H).
（実施例９）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６２】
2017529373.tif 000064
【０１６７】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１３ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．２
【０１６８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  8.83  (s,  0.5H),  8.74  (s,  0.5H),  8.70  -  8.55  (m,  2H),  8.00  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  7.70  (s,  0.5H),  7.64  -  7.56  (m,  1.5H),  4.99  (m,  1H),  4.00  -  3.82  (m,  5H),  3.70  -  3.52  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例１０）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化６３】
2017529373.tif 000065
【０１６９】
０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．１１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、続いて４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得、これを１，２−ジメトキシエタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中の溶液としてさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．１；実測値：３４７．３
【０１７０】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８３．３；実測値：４８３．４
【０１７１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.09  (s,  1H),  8.71  (s,  1H),  8.44  (s,  1H),  8.34  (dd,  J  =  9.2,  2.1  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  24.3  Hz,  2H),  7.09  (s,  2H),  6.94  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.81  (m,  4H),  4.50  (m,  1H),  3.70  (m,  4H),  3.40  -  2.80  (m,  8H),  2.02  (m,  4H).
（実施例１１）
５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６４】
2017529373.tif 000066
【０１７２】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５００．２；実測値：５００．２
【０１７３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (m,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.66  (bs,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.06  (bs,  2H),  4.98  (m,  1H),  3.99  -  3.83  (m,  2H),  3.63  (m,  4H),  3.60  (m,  2H),  3.16  (m,  4H),  2.09  (m,  5H),  1.73  (m,  2H).
（実施例１２）
【０１７４】
５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６５】
2017529373.tif 000067
【０１７５】
４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（１４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かし、氷水浴中で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を浴中で２０分間撹拌した後、４−フルオロイソフタロニトリル（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を浴中で５分間撹拌し続けた後、浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下でほぼ乾固するまで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をメタノールから再結晶して、４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソフタロニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.42  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.16  (dd,  J  =  8.9,  2.1  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.01  (m,  1H),  3.88  (m,  2H),  3.57  (m,  2H),  2.05  (m,  2H),  1.70  (m,  2H).
【０１７６】
メタノール（１５ｍＬ）中の４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソフタロニトリル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ナトリウムメトキシド（２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で２日間撹拌した。シアナミド（０．２８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０日間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（約５ｍＬ）を添加した。固体を減圧濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、Ｎ，３−ジシアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズイミドアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７１．１；実測値：２７０．９
【０１７７】
Ｎ，３−ジシアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズイミドアミド（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶かし、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（２ｍＬ）で処理した。混合物を４５℃に加温した後、追加量のジクロロメタン（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで白色沈殿物を減圧濾過により収集した。
【０１７８】
固体および濾液をジクロロメタン中で合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄すると、固体が沈殿した。水性洗液をジクロロメタンで３回逆抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
【０１７９】
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.01  (s,  1H),  8.78  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.67  (dd,  J  =  9.0,  2.2  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.80  (tt,  J  =  7.2,  3.7  Hz,  1H),  4.04  (ddd,  J  =  11.2,  7.1,  3.6  Hz,  2H),  3.67  (ddd,  J  =  11.4,  7.2,  3.6  Hz,  2H),  2.27  -  2.02  (m,  2H),  2.02  -  1.84  (m,  2H).
【０１８０】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を均質になるまでヒートガンで加温した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、不純な所望の物質を得、これをメタノールから再結晶して、５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．２；実測値：４７２．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.59  (m,  3H),  7.00  (dd,  J  =  11.0,  6.9  Hz,  2H),  4.98  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  3.15  (m,  4H),  2.50  (m,  4H),  2.26  (s,  3H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例１３）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６６】
2017529373.tif 000068
【０１８１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．９１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。上澄み液をピペットにより取り出し、減圧下で濃縮した。この残留物を固体と合わせ、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９４．１；実測値：２９４．２
【０１８２】
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン／メタノールの混合物（１：１、６０ｍＬ）に溶かした。懸濁液をほぼ均質になるまで加温した。室温に冷却した後、混合物を脱気し、その後、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素バルーン下で３日間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６４．２；実測値：２６４．２
【０１８３】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７７．１；実測値：３７７．４。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。濃縮残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４４．３；実測値：５４４．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  (br,  1H),  8.81  (s,  1H),  8.64  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.61  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.67  (bs,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.45  -  7.18  (br,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.98  (m,  1H),  4.60  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.50  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.99  -  3.76  (m,  5H),  3.59  (m,  2H),  3.51  (m,  1H),  3.36  (s,  3H),  3.02  (br,  4H),  2.45  (br,  4H),  2.18  -  2.03  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例１４）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６７】
2017529373.tif 000069
【０１８４】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１２０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン（６０℃）内Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３１．２；実測値：４３１．０1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.61  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.64  (m,  2H),  8.40  (m,  1H),  7.90  (m,  4H),  7.61  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  2.83  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H),  2.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例１５）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化６８】
2017529373.tif 000070
【０１８５】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−乳酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、懸濁液としてアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．４
【０１８６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.70  -  8.45  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  6.99  (m,  2H),  5.07  (m,  1H),  4.97  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.56  -  4.46  (m,  3H),  3.94  -  3.68  (m,  2H),  3.68  -  3.43  (m,  3H),  3.17  (m,  4H),  2.51  -  2.39  (m,  4H),  2.12  -  1.94  (m,  2H),  1.84  -  1.63  (m,  2H),  1.24  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).
（実施例１６）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化６９】
2017529373.tif 000071
【０１８７】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．３；実測値：５７１．４
【０１８８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.61  (m,  2H),  7.01  (s,  2H),  5.04  (m,  1H),  4.60  (m,  3H),  4.52  (m,  2H),  4.17  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.75  (m,  1H),  3.61  (m,  1H),  3.49  (m,  2H),  3.38  (m,  1H),  3.18  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.06  (m,  2H),  1.76  (m,  2H).
（実施例１７）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化７０】
2017529373.tif 000072
【０１８９】
５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カルシウム（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、≦７７％、２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を終夜撹拌し、一方で、氷水浴は徐々に室温に戻った。混合物をジクロロメタンで溶出しながらフリット漏斗に通して濾過した。濾液を５％重亜硫酸ナトリウムの水溶液および飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液でそれぞれ２回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３０．０；実測値：３２９．９
【０１９０】
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２５ＢＮＯ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．１
【０１９１】
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてメタノールで摩砕して、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６２．２；実測値：５６２．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.60  (m,  2H),  7.01  (m,  2H),  5.11  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.27  (m,  4H),  3.19  (s,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.36  (m,  4H).
（実施例１８）
５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化７１】
2017529373.tif 000073
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、推定０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）で処理した。室温で終夜静置した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜６０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５８．２；実測値：４５８．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  (m,  1H),  8.81  (m,  3H),  8.60  (m,  2H),  7.68  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.07  (s,  2H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  3.33  (m,  8H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例１９）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７２】
2017529373.tif 000074
【０１９３】
５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。追加量のＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃の加熱ブロック上で２時間撹拌した後、これを氷（約１００ｇ）上に注ぐと、固体が沈殿し、次いでこれを減圧濾過により収集し、真空オーブン内五酸化リンで乾燥させ、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.03  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.82  (dd,  J  =  9.1,  2.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.74  (m,  1H),  2.83  (m,  2H),  2.63  (m,  2H),  2.16  (m,  2H),  1.90  (m,  2H).
【０１９４】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９５ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、推定上の所望の物質を得た。
【０１９５】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３３ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてメタノールから再結晶して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３０．２；実測値：５３０．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.58  (m,  2H),  7.62  (m,  2H),  7.55  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  4.89  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.19  (m,  4H),  2.88  (m,  2H),  2.70  (m,  2H),  2.45  (m,  4H),  2.25  (m,  2H),  1.98  (m,  2H).
（実施例２０）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７３】
2017529373.tif 000075
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：２−ブロモ−５−ニトロアニソール（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、７．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）を密封管内で合わせ、混合物を８０℃で３日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ５の［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋計算値：２７９．１；実測値：２７９．０。
【０１９７】
４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５．８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間静置し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中で再構成し、濃縮した。このサイクルをジクロロメタンで３回、次いでジエチルエーテルで１回繰り返して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３５．１；実測値：２３４．９。
【０１９８】
４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの調製：３−ヨードオキセタン（０．６６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート（推定３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジにより添加した。混合物を１３０℃のブロック上で加熱しながら終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンおよびアセトニトリルで溶出しながらＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９１．１；実測値：２９１．１。
【０１９９】
３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリンの調製：４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．６４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボトル内でメタノール（約５０ｍＬ）に溶かした。脱気した後、混合物を木炭上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理し、水素（５５ｐｓｉ）下で終夜振とうした。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６３．２；実測値：２６３．１
【０２００】
５−（４−（（３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリン（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、次いでメタノールで摩砕して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４３．３；実測値：５４３．４
【０２０１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.34  (bs,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.63  (m,  2H),  7.74  (br,  1H),  7.62  (m,  1H),  7.42  (m,  1H),  7.25  (m,  1H),  5.00  (m,  1H),  4.58  (m,  2H),  4.49  (m,  2H),  4.00  -  3.78  (m,  5H),  3.59  (m,  2H),  3.44  (m,  1H),  3.02  -  2.74  (m,  3H),  2.09  (m,  2H),  1.89  (m,  2H),  1.73  (m,  6H).
（実施例２１）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド
【化７４】
2017529373.tif 000076
【０２０２】
４−アミノ−２−メトキシベンズアミドの調製：２−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてエタノール／水（３：１、１５ｍＬ）に溶かした。ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、２４ｍｇ、５６μｍｏｌ）を添加した。混合物を密封容器内１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、懸濁液を減圧下で濃縮乾固して、所望のカルボキサミドを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
【０２０３】
濃縮した残留物をメタノールおよび２−メチルテトラヒドロフランで希釈した。懸濁液をヒートガンで加温し、次いで室温に冷却した。混合物を脱気し、次いで炭素上１０％パラジウム（触媒）で処理した。混合物を５０ｐｓｉの水素下で３日間振とうした。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４−アミノ−２−メトキシベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１１Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１６７．１；実測値：１６７．０。
【０２０４】
４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシベンズアミド（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。少量のテトラヒドロフランを添加した。二相混合物を濾過して、４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドを得た。濾過された混合物を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出することにより、追加の所望の物質を得た。合わせた有機物を濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８０．１；実測値：２８０．０。
【０２０５】
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４７．２；実測値：４４７．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.62  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.65  (m,  2H),  7.92  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.62  (m,  2H),  7.46  (m,  2H),  4.99  (m,  1H),  4.02  (s,  3H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例２２）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化７５】
2017529373.tif 000077
【０２０６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物の層を分離した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。
【０２０７】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２９．３；実測値：６２９．２。
【０２０８】
（Ｒ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：粗製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（推定０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２９．３；実測値：５２９．３。
【０２０９】
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：（Ｒ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で終夜静置した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８７．３；実測値：５８７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.25  (m,  1H),  8.81  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  8.64  (m,  2H),  7.78  -  7.51  (m,  2H),  7.33  (br,  1H),  6.99  (m,  1H),  5.41  (m,  1H),  4.68  (m,  2H),  4.60  (m,  2H),  4.51  (m,  2H),  4.07  (m,  1H),  3.86  (m,  4H),  3.70  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.35  (m,  1H),  3.02  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.41  -  2.10  (m,  2H).
（実施例２３）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化７６】
2017529373.tif 000078
【０２１０】
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−乳酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、懸濁液としてアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を数分間超音波処理し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で終夜静置した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８４．３；実測値：５８４．４。
【０２１１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (s,  1H),  8.81  (m,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.72  (m,  2H),  7.60  (m,  1H),  7.31  (m,  2H),  5.18  -  4.91  (m,  3H),  4.85  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.60  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.51  (m,  3H),  3.80  (m,  2H),  3.59  (m,  3H),  2.91  (m,  2H),  2.33  (m,  1H),  2.04  (m,  4H),  1.89  -  1.61  (m,  4H),  1.24  (dd,  J  =  6.6,  1.9  Hz,  3H).
（実施例２４）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化７７】
2017529373.tif 000079
【０２１２】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシアニリン（６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。沈殿した固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６４．２；実測値：４６４．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.29  (bs,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.62  (dd,  J  =  9.0,  2.2  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.28  (br,  2H),  4.99  (m,  1H),  4.03  -  3.77  (m,  8H),  3.70  (s,  3H),  3.59  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例２５および実施例２６）
【０２１３】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、（非極性ジアステレオマー１）および５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、（極性ジアステレオマー２）。
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、ジアステレオマー１
【化７８】
2017529373.tif 000080
【０２１４】
２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーの１：１混合物）の調製：５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで加温することによりアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。冷却した後、混合物を塩化鉄（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、３ｍｏｌ％）で処理した。混合物を室温で約５分間撹拌した後、過ヨウ素酸（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分間撹拌した後、混合物を２５％ｗｔ／ｗｔチオ硫酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、約１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。懸濁液を１０分間撹拌し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。１回目の抽出の後、混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１４．０；実測値：３１４．０。
【０２１５】
２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーの１：１混合物）の調製：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーの１：１混合物、０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、不完全な転化を示した。混合物に、追加の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、９０ｍｏｌ％）を添加した。混合物をさらに４時間加熱し続け、その時点でＬＣ／ＭＳ分析は完全な転化を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物をジアステレオマーの１：１混合物として得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２５ＢＮＯ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６２．２；実測値：３６２．２
【０２１６】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、ジアステレオマー１の調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーの１：１混合物、推定１．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、相対配置が未知である２つの分離可能なジアステレオマーを得た。各コンポーネントを別個に２回目のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、次いでメタノールで摩砕して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、非極性ジアステレオマー１および５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、極性ジアステレオマー２を得た。
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、非極性ジアステレオマー１：
【０２１７】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、非極性ジアステレオマー１：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．３；実測値：５４６．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.61  (m,  3H),  7.02  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  5.09  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.18  (m,  4H),  2.90  (m,  4H),  2.46  (m,  6H),  2.04  (m,  2H).
【０２１８】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、極性ジアステレオマー２：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．３；実測値：５４６．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.62  (m,  3H),  6.99  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  4.88  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.19  (m,  4H),  3.10  -  2.87  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.31  (m,  2H),  2.14  (m,  2H).
（実施例２７）
５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７９】
2017529373.tif 000081
【０２１９】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流させた（９５℃の加熱ブロック）。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。生じた固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８２．１；実測値：２８２．１
【０２２０】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物に溶かした。混合物を脱気し、炭素上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理し、水素（３０ｐｓｉ）下で３日間振とうした。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９ＦＮ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５２．１；実測値：２５２．１。０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＦＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６５．１；実測値：３６５．３。
【０２２１】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３２．２；実測値：５３２．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.47  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.78  -  8.47  (m,  2H),  7.79  (m,  1H),  7.62  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.31  -  7.07  (m,  1H),  5.00  (tt,  J  =  8.0,  4.0  Hz,  1H),  4.92  -  4.69  (m,  4H),  4.53  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.55  -  3.00  (m,  8H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例２８）
５−［４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化８０】
2017529373.tif 000082
【０２２２】
Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミドの調製：ピリジン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロブタノイルクロリド（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。氷水浴をゆっくりと室温に戻し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０３．０；実測値：３０３．０
【０２２３】
５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の粗製のＮ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミド（推定７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）を０℃で添加し、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷酢酸（約５ｍＬ）でクエンチし、水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６５．０；実測値：２６５．１。
【０２２４】
（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸の調製：１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．２３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６４ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく持ち越した。
【０２２５】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３１．１；実測値：２３１．２。
【０２２６】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、粗製の（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９７．２；実測値：４９７．２
（実施例２９）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８１】
2017529373.tif 000083
【０２２７】
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．９１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として室温でシリンジにより添加した。混合物を５０℃のブロック上で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を添加し、生じた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、所望の物質を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.06  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  9.1,  2.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.24  (m,  1H),  3.87  (m,  4H),  2.31  (m,  1H),  2.02  (m,  1H).
【０２２８】
（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．２２ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で５時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.99  -  7.88  (m,  2H),  7.31  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.29  (m,  1H),  4.02  -  3.74  (m,  4H),  2.33  (m,  1H),  2.13  -  1.91  (m,  1H),  1.33  (s,  12H).
【０２２９】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５００．２；実測値：５００．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.71  -  8.50  (m,  2H),  7.61  (m,  2H),  7.49  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.01  (m,  2H),  5.36  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  4.07  -  3.89  (m,  3H),  3.85  (m,  1H),  3.49  (m,  1H),  3.19  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.36  (m,  1H),  2.09  (m,  1H).
（実施例３０）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化８２】
2017529373.tif 000084
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２３０】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３９Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．１
【０２３１】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（推定０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にピペットで入れた。水層を約１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．３；実測値：４９９．３
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０２３２】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０２３３】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５７．３；実測値：５５７．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.59  (m,  3H),  7.01  (br,  2H),  5.41  (m,  1H),  4.70  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  4.09  (m,  2H),  3.74  (m,  3H),  3.51  (m,  1H),  3.18  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.28  (m,  2H).
（実施例３１）
５−（４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８３】
2017529373.tif 000085
【０２３４】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシアニリン塩酸塩（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７０．２；実測値：４７０．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.46  (bs,  1H),  8.88  (s,  1H),  8.65  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.62  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.90  (bs,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.31  (bs,  1H),  7.24  (m,  1H),  7.05  (m,  1H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  5H),  3.60  (m,  2H),  2.08  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例３２）
５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８４】
2017529373.tif 000086
【０２３５】
１−（４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．８３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（０．６８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８０．１；実測値：２８０．１
【０２３６】
１−（４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの調製：メタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（１：１、６０ｍＬ）中の１−（４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（約４．９ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理した。混合物を水素バルーン下で終夜撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５０．２；実測値：２５０．１
【０２３７】
５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、次いでメタノールから再結晶して、５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３０．２；実測値：５３０．３
【０２３８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.28  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.64  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.61  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.69  (bs,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.54  -  7.17  (br,  1H),  6.93  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.98  (m,  1H),  3.92  (m,  5H),  3.60  (m,  6H),  2.94  (m,  4H),  2.07  (m,  5H),  1.73  (m,  2H).
（実施例３３）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化８５】
2017529373.tif 000087
【０２３９】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノール／ジクロロメタンから沈殿させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９２．２；実測値：５９２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.29  (m,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.65  (m,  2H),  7.67  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.33  (m,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.12  (m,  1H),  4.60  (m,  2H),  4.51  (m,  2H),  3.51  (m,  1H),  3.35  (s,  3H),  3.27  (m,  4H),  3.01  (m,  4H),  2.49  -  2.32  (m,  8H).
（実施例３４）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８６】
2017529373.tif 000088
【０２４０】
５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシテトラヒドロピラン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として室温でシリンジにより添加した。混合物を５０℃のブロックで３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を添加し、生じた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、所望の物質を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.04  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  9.1,  2.6  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.64  (m,  1H),  3.82  (m,  1H),  3.63  (m,  3H),  2.05  (m,  1H),  1.83  (m,  2H),  1.57  (m,  1H).
【０２４１】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（７７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２６ＢＮＯ５の［Ｍ＋ＯＨ＋Ｈ］＋計算値：３４７．２；実測値：３４７．１
【０２４２】
ステップ３：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．２。
【０２４３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (m,  1H),  8.92  -  8.72  (m,  1H),  8.58  (m,  2H),  7.58  (m,  3H),  7.00  (m,  2H),  4.77  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.51  (m,  2H),  3.88  (m,  1H),  3.68  (m,  3H),  3.49  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.18  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.12  (m,  1H),  1.89  (m,  2H),  1.61  (m,  1H).
（実施例３５）
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化８７】
2017529373.tif 000089
【０２４４】
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．８９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、１２０℃のブロック上で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０１．２；実測値：３０１．１
【０２４５】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８５．２；実測値：４８５．３
【０２４６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.01  (m,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.53  -  8.25  (m,  2H),  7.60  (br,  2H),  6.99  (br,  2H),  6.71  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.86  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.62  (m,  3H),  4.52  (m,  4H),  4.02  (m,  2H),  3.48  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.17  (m,  4H),  2.45  (m,  4H).
（実施例３６）
５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８８】
2017529373.tif 000090
【０２４７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加し、氷水浴中で冷却した。反応混合物を２０分間撹拌した後、２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を浴中で約１５分間撹拌し続けた後、浴を取り外した。混合物を室温のままにした。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。粗生成物をさらに精製することなく持ち越した。
【０２４８】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．２７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、これを終夜室温のままにした。
【０２４９】
混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３２．１；実測値：３３２．１
【０２５０】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０３８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２；実測値：４９９．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.46  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.59  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  8.13  (s,  1H),  7.94  (br,  1H),  7.60  (m,  1H),  7.45  (m,  1H),  5.00  (m,  1H),  4.81  (m,  1H),  3.91  (m,  4H),  3.58  (m,  4H),  2.21  -  1.97  (m,  4H),  1.72  (m,  4H).
（実施例３７）
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化８９】
2017529373.tif 000091
【０２５１】
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２８ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、８０℃で２日間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄した。合わせた抽出物の一部をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体塊を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８ＢＮ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４５．１；実測値：２４５．４
【０２５２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：クロロホルム（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−プロリン（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を７０℃で終夜磁気撹拌しながら加熱し、次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。
【０２５３】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４２．２；実測値：４４２．０。
【０２５４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０２７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．３；実測値：５７１．５。
【０２５５】
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．８６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜静置した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜３６％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、所望の物質をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７１．２；実測値：４７１．３。
（実施例３８）
５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化９０】
2017529373.tif 000092
【０２５６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．８６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜静置した。上澄み液をデカントし、残った不溶性物質を水に溶かし、減圧濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−ニトロ−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８９．１；実測値：２８９．１
【０２５７】
５−ニトロ−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてメタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（１：１、４０ｍＬ）に溶かした。懸濁液を均質になるまで加熱し、次いで室温に冷却した。脱気した後、混合物に木炭上１０％パラジウム（約２００ｍｇ）を導入した。懸濁液を水素バルーン下で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、５−アミノ−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５９．２；実測値：２５９．２。
【０２５８】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７２．１；実測値：３７２．４。
【０２５９】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０２６０】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３９．２；実測値：５３９．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.58  (s,  1H),  8.90  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  8.21  (m,  1H),  8.00  (m,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.38  (m,  1H),  5.01  (tt,  J  =  8.0,  4.0  Hz,  1H),  4.82  (m,  4H),  4.60  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (ddd,  J  =  11.6,  8.5,  3.1  Hz,  2H),  3.55  -  2.91  (m,  8H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (dtd,  J  =  12.5,  8.3,  3.9  Hz,  2H).
（実施例３９）
Ｎ−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【化９１】
2017529373.tif 000093
【０２６１】
Ｎ−（４−アミノフェニル）アクリルアミドの調製：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｐ−ニトロアニリン（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）のほぼ均質な混合物を、塩化アクリロイル（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下添加しながら、氷水浴中で撹拌した。添加終了時に、混合物を室温に戻した。得られた懸濁液を水で希釈し、濾過した。収集した固体（推定１８ｍｍｏｌ）を水およびジクロロメタンで連続的に洗浄し、次いで懸濁液としてエタノール／水（５：１、１００ｍＬ）に溶かした。鉄粉（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃のブロック上で３時間加熱し、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−アミノフェニル）アクリルアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１６３．１；実測値：１６３．１。
【０２６２】
Ｎ−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−アミノフェニル）アクリルアミド（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドを得た。
【０２６３】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７６．１；実測値：２７６．２。
【０２６４】
Ｎ−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０３９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４３．２；実測値：４４３．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.35  (s,  1H),  10.19  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.74  (m,  3H),  7.63  (m,  2H),  6.48  (dd,  J  =  17.0,  10.1  Hz,  1H),  6.30  (dd,  J  =  17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.79  (dd,  J  =  10.1,  2.1  Hz,  1H),  4.98  (tt,  J  =  8.0,  4.0  Hz,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m  2H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例４０）
５−（４−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化９２】
2017529373.tif 000094
【０２６５】
ステップ１：メタノール（１ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−オール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（５ｍＬ）中の炭素上１０％パラジウムの撹拌懸濁液に添加した。ギ酸アンモニウム（０．４４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オールを得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１４ＮＯの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１５２．１；実測値：１５２．０
【０２６６】
ステップ２：アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の粗製の２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の試料を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。懸濁液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで均質になるまで約１分間ヒートガンで加温した。追加の粗製の２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール（約５０ｍｇ）をアセトニトリル（約０．５ｍＬ）に溶かし、混合物に添加し、これをヒートガンで約１分間加温し、次いで７０℃のブロック上で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.39  (m,  1H),  8.85  (m,  1H),  8.69  -  8.56  (m,  2H),  7.81  (m,  2H),  7.71  (s,  1H),  7.59  (m,  2H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H),  1.47  (s,  6H).
（実施例４１）
４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
【化９３】
2017529373.tif 000095
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１３．３；実測値：６１３．１
【０２６８】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にピペットで入れた。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。
【０２６９】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．３；実測値：５１３．３。
【０２７０】
４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミドの調製：５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の懸濁液として、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１３０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、次いで（メチルイミノ）（オキソ）メタン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留固体を熱アセトニトリルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７０．３；実測値：５７０．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.59  (m,  2H),  7.60  (m,  3H),  6.99  (m,  2H),  6.53  (m,  1H),  4.95  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.64  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.28  (m,  2H),  3.18  (m,  4H),  2.62  (d,  J  =  4.2  Hz,  3H),  2.46  (m,  4H),  1.98  (m,  2H),  1.66  (m,  2H).
（実施例４２）
Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９４】
2017529373.tif 000096
【０２７１】
ピリジン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけてシクロプロパンカルボニルクロリド（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温で３日間放置し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配して、懸濁液を得、次いでこれを減圧下で濃縮乾固した。残留物を１：１のピリジン／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で９０分間撹拌した後、減圧下でほぼ乾固するまで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を水で１回抽出した。合わせた有機物を水、１％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキサミドが固体として残った。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６５．０；実測値：２６５．１。
【０２７２】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４７ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。有機物を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１３．２；実測値：３１３．３。
【０２７３】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０２９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４２．２；実測値：４４２．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.69  (s,  1H),  10.22  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  8.81  (s,  1H),  8.74  -  8.52  (m,  2H),  7.93  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.63  (m,  2H),  7.00  (m,  2H),  3.79  (m,  4H),  3.13  (s,  4H),  2.02  (m,  1H),  0.93  (m,  4H).
（実施例４３）
５−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化９５】
2017529373.tif 000097
【０２７４】
２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．９９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６５．１；実測値：２６５．１。
【０２７５】
１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、懸濁液としてテトラヒドロフラン／メタノール／酢酸エチル（約１：１：１、１００ｍＬ）に溶かし、脱気し、次いで木炭上１０％ｗｔパラジウム（３００ｍｇ）を入れた。懸濁液を水素バルーン下で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３５．２；実測値：２３５．２。
【０２７６】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４８．１；実測値：３４８．３。
【０２７７】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１５．２；実測値：５１５．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.24  (br,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.58  (m,  2H),  8.46  (s,  1H),  8.02  (br,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.08  (br,  1H),  4.99  (tt,  J  =  7.8,  4.0  Hz,  1H),  4.77  (m,  4H),  4.40  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  3.50  -  2.80  (m,  8H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例４４）
２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化９６】
2017529373.tif 000098
【０２７８】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を懸濁液としてアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８０．３；実測値：５８０．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  8.10  (br,  1H),  7.61  (m,  2H),  7.01  (m,  2H),  5.05  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  4.13  (s,  2H),  3.82  -  3.39  (m,  5H),  3.18  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.03  (m,  2H),  1.76  (m,  2H).
（実施例４５）
２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化９７】
2017529373.tif 000099
【０２７９】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシイソ酪酸（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０２８０】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.60  (m,  2H),  7.01  (m,  2H),  5.48  (s,  1H),  5.06  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.64  (m,  2H),  3.52  (m,  3H),  3.19  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.06  (m,  2H),  1.74  (m,  2H),  1.37  (s,  6H).
（実施例４６）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化９８】
2017529373.tif 000100
【０２８１】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内において以下の連続的な間隔で加熱した：８５℃で１５分間、１２０℃で３０分間および１２０℃で１２０分間。室温に冷却した後、固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン（６０℃）内Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５９．２；実測値：４５９．２
【０２８２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.59  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.64  (m,  2H),  8.16  (m,  1H),  7.91  (m,  4H),  7.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  4.99  (m,  1H),  4.15  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H),  1.21  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H).
（実施例４７）
５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化９９】
2017529373.tif 000101
【０２８３】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−オール（Ｅｎａｍｉｎｅ、３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.65  (m,  2H),  8.13  (s,  1H),  7.59  (m,  1H),  7.50  (br,  1H),  7.34  (m,  1H),  7.26  (m,  1H),  5.07  (s,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H),  1.51  (s,  6H).
（実施例４８）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１００】
2017529373.tif 000102
【０２８４】
１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調製：メタノール（５ｍＬ）中の１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｅｎａｍｉｎｅ、０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した後、炭素上１０％パラジウム（４０ｍｇ）を導入した。混合物を水素ガスバルーン下で終夜撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９Ｆ３ＮＯの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１９２．１；実測値：１９２．０。
【０２８５】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．２；実測値：４７２．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.47  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.65  (m,  2H),  8.17  (br,  1H),  7.68  (m,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.45  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.90  (m,  1H),  5.21  (m,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例４９）
５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０１】
2017529373.tif 000103
【０２８６】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５９．２；実測値：４５９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (br,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.60  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  7.65  (br,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.05  (br,  2H),  4.98  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.85  -  3.77  (m,  4H),  3.59  (m,  2H),  3.16  (m,  4H),  2.18  -  2.02  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例５０）
５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０２】
2017529373.tif 000104
【０２８７】
４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）アニリン（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。少量のテトラヒドロフランを添加した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。アセトニトリル中の所望の物質のアリコートを１滴のピロリジンで処理して、所望の物質の存在を間接的に確認した。
【０２８８】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ２Ｓの［Ｍ＋ピロリジン−ＨＣｌ＋Ｈ］＋計算値：３２０．１；実測値：３２０．２。
【０２８９】
５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５２．１；実測値：４５２．１。
【０２９０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.85  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.66  (m,  2H),  8.10  (m,  2H),  7.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.24  (s,  3H),  2.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例５１）
Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ホルムアミド
【化１０３】
2017529373.tif 000105
【０２９１】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−ホルミルグリシン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で３日間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ホルムアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９８．３；実測値：５９８．３
【０２９２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  8.20  (m,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.61  (m,  2H),  7.02  (m,  2H),  5.12  -  5.00  (m,  2H),  4.61  (m,  3H),  4.52  (m,  2H),  4.10  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  3.79  (m,  1H),  3.74  -  3.42  (m,  3H),  3.18  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.05  (m,  2H),  1.76  (m,  2H).
（実施例５２）
Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド
【化１０４】
2017529373.tif 000106
【０２９３】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルグリシン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で３日間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２．３；実測値：６１２．４。
【０２９４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  8.19  (bs,  1H),  8.01  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.61  (m,  2H),  7.02  (m,  2H),  5.04  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  4.02  (t,  J  =  5.0  Hz,  2H),  3.80  (m,  1H),  3.65  (m,  2H),  3.48  (m,  2H),  3.18  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.05  (m,  2H),  1.91  (s,  3H),  1.76  (m,  2H).
（実施例５３）
５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化１０５】
2017529373.tif 000107
【０２９５】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および４−モルホリノアニリン（０．７０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９２．１；実測値：２９２．２。
【０２９６】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２８．２；実測値：４２８．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.01  (bs,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.46  (br,  1H),  8.33  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.63  (br,  2H),  7.00  (br,  2H),  6.94  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.84  -  3.75  (m,  4H),  3.75  -  3.64  (m,  4H),  3.12  (m,  4H),  2.10  -  1.96  (m,  4H).
（実施例５４）
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０６】
2017529373.tif 000108
【０２９７】
４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンの調製：４−フェニルピペリジン（５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２８ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（２８ｍＬ）中の１．８ｍＬの濃硫酸（１．８ｍＬ）の溶液、続いて酢酸（１４ｍＬ）中の９０％硝酸（１．６ｍＬ）の溶液を添加しながら、氷水浴（内部温度＜２０℃）中で撹拌した。冷却浴を取り外し、冷却せずに硫酸（２８ｍＬ）を添加したら、内部温度が最大５０℃に達した。混合物を室温で約２時間撹拌した後、これを氷水（約２００ｇ）に添加し、固体炭酸水素ナトリウムの少量添加で約ｐＨ５に塩基性化した。次いで、混合物を発熱反応において５０／５０（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４にした。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、１％水酸化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、塩化ナトリウムで飽和させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ガム状残留物を還流シクロヘキサンで摩砕した。得られた粉末を減圧濾過により収集して、４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンを得た。
【０２９８】
４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの調製：３−ヨードオキセタン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジにより添加した。バイアルを密封した。混合物を密封容器内１２５℃で加熱しながら撹拌した。５時間後、追加量の炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンおよびアセトニトリルで溶出しながらＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６３．１；実測値：２６３．２
【０２９９】
４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリンの調製：粗製の４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（推定５．２ｍｍｏｌ）をヒートガンでメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。冷却した後、混合物を脱気し、次いで炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理した。混合物を水素バルーン下で５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（約５０ｍＬ）に再溶解した。混合物を脱気した後、これを炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理した。混合物を４５ｐｓｉの水素下で終夜振とうした。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０３００】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３３．２；実測値：２３３．１。
【０３０１】
４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリン（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。１時間後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。固体を濾過により収集し、廃棄した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４６．１；実測値：３４６．２
【０３０２】
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．３；実測値：５１３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  (m,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.62  (dd,  J  =  9.0,  1.9  Hz,  2H),  7.70  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.99  (m,  1H),  4.59  (m,  2H),  4.49  (m,  2H),  3.98  -  3.88  (m,  3H),  3.59  (m,  2H),  3.44  (m,  1H),  2.84  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.90  (m,  2H),  1.85  -  1.60  (m,  6H).
（実施例５５）
５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０７】
2017529373.tif 000109
【０３０３】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズアミド（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５０．０；実測値：２５０．１。
【０３０４】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１７．２；実測値：４１７．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.61  (s,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.64  (m,  2H),  8.03  -  7.81  (m,  5H),  7.62  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.30  (s,  1H),  4.99  (tt,  J  =  8.0,  3.9  Hz,  1H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例５６）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１０８】
2017529373.tif 000110
【０３０５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２．３；実測値：６１２．１
【０３０６】
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１２．３；実測値：５１２．３。
【０３０７】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７０．３；実測値：５７０．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.72  (m,  2H),  7.60  (m,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  5.05  (m,  1H),  4.59  (m,  3H),  4.50  (m,  2H),  4.17  (m,  2H),  3.82  (m,  1H),  3.74  -  3.45  (m,  5H),  2.87  (m,  2H),  2.02  (m,  2H),  1.94  (m,  2H),  1.87  -  1.61  (m,  6H).
（実施例５７）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１０９】
2017529373.tif 000111
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８２ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ５Ｓの［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋計算値：４９５．１；実測値：４９５．２。
【０３０９】
５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。室温で４時間撹拌した後、混合物を、１０％塩酸水溶液およびジクロロメタンを含有する分液漏斗に添加した。得られた濃厚なスラリーを濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性化し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５１．２；実測値：４５１．２
【０３１０】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３日間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ６Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０９．２；実測値：５０９．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.84  (s,  1H),  8.98  (s,  1H),  8.71  -  8.65  (m,  2H),  8.16  -  8.07  (m,  2H),  8.02  -  7.92  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  5.06  (m,  1H),  4.60  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  4.17  (d,  J  =  5.3  Hz,  2H),  3.79  (m,  1H),  3.61  (m,  1H),  3.51  (m,  1H),  3.42  (m,  1H),  3.24  (s,  3H),  2.07  (m,  2H),  1.77  (m,  2H).
（実施例５８）
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１１０】
2017529373.tif 000112
【０３１１】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８４．２；実測値：４８４．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.28  (m,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.71  -  8.47  (m,  2H),  7.67  (bs,  2H),  7.47  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.10  (br,  2H),  5.01  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  4.73  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  4.64  -  4.46  (m,  1H),  4.16  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.84  (m,  2H),  3.49  (m,  2H),  3.33  -  3.01  (m,  4H),  1.35  (m,  1H),  0.85  -  0.55  (m,  2H),  0.57  -  0.26  (m,  2H).
（実施例５９）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１１】
2017529373.tif 000113
【０３１２】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．９０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１１．０；実測値：２１１．１。
【０３１３】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３２ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.65  (m,  1H),  8.81  (s,  1H),  8.72  -  8.54  (m,  2H),  7.74  (m,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.68  (m,  1H),  4.98  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.59  (m,  2H),  2.08  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例６０）
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１１２】
2017529373.tif 000114
【０３１４】
５−ブロモ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１７ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．２９、７．３ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物を５０℃のブロック上で１時間撹拌した。氷水を混合物に添加し、次いでこれを酢酸エチルで分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.06  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  9.1,  2.6  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.89  (m,  1H),  2.23  -  1.98  (m,  4H),  1.98  -  1.90  (m,  4H).
【０３１５】
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリル（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の完全な消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく持ち越した。
【０３１６】
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９７ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４８．３；実測値：５４８．４
【０３１７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.61  (m,  3H),  7.01  (m,  2H),  5.02  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.18  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.27  -  1.87  (m,  8H).
（実施例６１）
５−（４−（（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１３】
2017529373.tif 000115
【０３１８】
１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かし、メタノール（２ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの懸濁液で処理した。混合物を８０℃のブロック上で磁気撹拌しながら加熱した。２０分後、追加の固体ナトリウムメトキシド（３００ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃のブロック上で終夜加熱しながら撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷および水の添加によりクエンチすると、粉末が沈殿し、これを濾過により収集した。固体を水で洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン（６０℃）内で乾燥させて、１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。
【０３１９】
１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物（１：１、６ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気し、炭素上１０％パラジウム（４５ｍｇ）で処理し、水素バルーン下で終夜撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８２．２；実測値：２８２．１。
【０３２０】
５−（４−（（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１００℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、続いて酢酸エチルで摩砕して、５−（４−（（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６２．３；実測値：５６２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.43  (bs,  1H),  8.88  (bs,  1H),  δ  8.64  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.61  (dd,  J  =  9.0,  2.2  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.55  -  7.15  (br,  2H),  4.99  (m,  1H),  4.59  (m,  2H),  4.49  (m,  2H),  3.91  (m,  2H),  3.61  (m,  5H),  3.48  (m,  1H),  3.11  (m,  4H),  2.37  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例６２）
５−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１４】
2017529373.tif 000116
【０３２１】
イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．２；実測値：４７２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.45  (br,  1H),  7.24  (m,  1H),  7.16  (br,  1H),  6.74  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.21  (m,  4H),  2.53  (m,  4H),  2.27  (s,  3H),  2.08  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例６３）
５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１５】
2017529373.tif 000117
【０３２２】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および３−モルホリン−４−イルアニリン（０．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９２．１；実測値：２９２．３。
【０３２３】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５９．２；実測値：４５９．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.27  (bs,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.66  (m,  1H),  7.59  (m,  1H),  7.19  (bs,  1H),  6.77  (m,  1H),  4.99  (tt,  J  =  8.0,  3.8  Hz,  1H),  4.02  -  3.87  (m,  2H),  3.82  (m,  4H),  3.59  (ddd,  J  =  11.5,  8.5,  3.1  Hz,  2H),  3.19  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例６４）
５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１６】
2017529373.tif 000118
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５８．３；実測値：５５８．０。
【０３２５】
５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（推定０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温で１時間静置した後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５８．２；実測値：４５８．２。
【０３２６】
５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１６．２；実測値：５１６．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (s,  1H),  8.73  (m,  1H),  8.55  (m,  2H),  7.56  (m,  3H),  7.02  (m,  2H),  4.98  (m,  1H),  4.66  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  4.18  (d,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.91  (m,  2H),  3.61  (m,  2H),  3.53  (m,  4H),  3.16  (m,  4H),  2.08  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例６５）
５−（４−（（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１７】
2017529373.tif 000119
【０３２７】
１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンの調製：２−メチルテトラヒドロフラン／アセトニトリル（１：１０、１６．５ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（０．７７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、続いて２，２−ジフルオロエチルトリフレート（０．６５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６５℃のブロック上で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７１．１；実測値：２７１．１。
【０３２８】
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アニリンの調製：粗製の１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（推定３．３ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボトル内でメタノール（約２５ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、これを木炭上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理し、水素（５５ｐｓｉ）下で終夜振とうした。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２Ｎ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４１．１；実測値：２４１．１。
【０３２９】
５−（４−（（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アニリン（９１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２１．２；実測値：５２１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.31  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.70  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.19  (tt,  J  =  55.8,  4.3  Hz,  1H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  3H),  3.04  (m,  2H),  2.79  (td,  J  =  15.7,  4.4  Hz,  2H),  2.30  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.91  -  1.59  (m,  6H).
（実施例６６）
５−（４−（（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１８】
2017529373.tif 000120
【０３３０】
５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩（約０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。メタンスルホニルクロリド（３１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加しつつ、混合物を氷水浴中で冷却しながら撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を室温に戻した。１５分後、混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３６．２；実測値：５３６．２。
【０３３１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (m,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.62  (m,  3H),  7.06  (s,  2H),  4.98  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  3.29  (m,  8H),  2.97  (s,  3H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例６７）
【化１１９】
2017529373.tif 000121
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０３３２】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.74  -  8.50  (m,  2H),  7.68  (br,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.11  (br,  2H),  4.99  (m,  1H),  4.91  -  4.74  (m,  4H),  4.52  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (ddd,  J  =  11.6,  8.5,  3.0  Hz,  2H),  3.80  -  3.30  (m,  4H),  3.30  -  2.90  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.87  -  1.64  (m,  2H).
（実施例６８）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１２０】
2017529373.tif 000122
【０３３３】
１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した後、さらなる２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ）を添加した。室温でさらに１０分間撹拌した後、追加量の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値：３２１．０；実測値：３２１．１。
【０３３４】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９７ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値：４８８．２；実測値：４８８．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.04  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.67  (m,  2H),  8.16  (m,  3H),  7.63  (m,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.75  (m,  2H).
（実施例６９）
５−（４−（（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２１】
2017529373.tif 000123
【０３３５】
１−（３−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５ｍＬ）中の１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯすすぎ液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１２５℃のブロック上で終夜撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（約５０ｍＬ）に注ぎ入れた。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６４．１；実測値：２６４．１
【０３３６】
３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製：１−（３−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン混合物（４：１、１０ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（４０ｍｇ）を添加した。懸濁液を水素ガスバルーン下で終夜撹拌放置した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３４．２；実測値：２３４．１。
【０３３７】
５−（４−（（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.26  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.66  (bs,  1H),  7.60  (m,  1H),  7.24  (m,  1H),  7.13  (bs,  1H),  6.75  (m,  1H),  4.99  (m,  1H),  4.60  (m,  2H),  4.51  (m,  2H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.25  (m,  4H),  2.48  (m,  4H),  2.08  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例７０）
２−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１２２】
2017529373.tif 000124
【０３３８】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９７．３；実測値：５９７．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.63  (m,  2H),  7.62  (m,  2H),  7.01  (m,  2H),  6.38  (s,  1H),  5.05  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  4.35  -  3.45  (m,  4H),  3.49  (m,  1H),  3.19  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.08  (m,  2H),  1.76  (m,  2H),  0.98  (dd,  J  =  4.7,  4.3  Hz,  2H),  0.81  (dd,  J  =  4.6  Hz,  2H).
（実施例７１）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２３】
2017529373.tif 000125
【０３３９】
（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．７９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いてＤＭＦ中５０％プロピルホスホン酸無水物溶液（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌放置した後、これを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、連続的に洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３２２．１；実測値：３２２．１。
【０３４０】
（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノンの調製：（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（推定５．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＰａｒｒボトル内でメタノール／テトラヒドロフラン／酢酸エチル（５：２：１、８０ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（２００ｍｇ）を導入した。混合物を５０ｐｓｉの水素下で終夜振とうし、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９２．２；実測値：２９１．９。
【０３４１】
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、続いてアセトニトリルから再結晶して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７２．３；実測値：５７２．１。
【０３４２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.53  (s,  1H),  8.90  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.63  (dd,  J  =  9.0,  2.2  Hz,  1H),  7.86  (br,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.36  (br,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.99  (m,  1H),  4.57  (m,  2H),  4.47  (m,  2H),  3.92  (m,  5H),  3.70  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.47  (m,  1H),  3.25  (m,  2H),  2.34  (m,  2H),  2.24  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例７２）
５−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２４】
2017529373.tif 000126
【０３４３】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびパラ−アニシジン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。固体を濾過により混合物から収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０４．２；実測値：４０４．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (m,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.72  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.00  (m,  2H),  4.98  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.59  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例７３）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２５】
2017529373.tif 000127
【０３４４】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．７４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−アミノピラゾール（０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１１．０；実測値：２１１．１。
【０３４５】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０４３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.30  (br,  1H),  8.86  (s,  1H),  8.57  (br,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.48  (s,  1H),  6.40  (m,  1H),  4.97  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.59  (ddd,  J  =  11.7,  8.4,  3.1  Hz,  2H),  2.08  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例７４）
５−（４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２６】
2017529373.tif 000128
【０３４６】
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．８８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１ｍｏｌ）の撹拌混合物を、シリンジにより３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。少量のメタノールを酢酸エチルに添加した。水相のｐＨを固体炭酸ナトリウムの添加により塩基性にした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３００．１；実測値：３００．１
【０３４７】
３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製：１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／酢酸エチルの混合物（１：３：２、６０ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素バルーン下で終夜撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７０．１；実測値：２７０．２。
【０３４８】
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。懸濁液をプラスチックフリットに通して濾過して、４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。水相を、少量のメタノールを含有する酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、追加の４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８３．１；実測値：３８３．４。
【０３４９】
５−（４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製  １，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７４ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５０．２；実測値：５５０．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.58  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.62  (m,  1H),  7.59  -  7.50  (m,  2H),  5.00  (tt,  J  =  8.0,  4.2  Hz,  1H),  4.59  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.50  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (ddd,  J  =  11.6,  8.5,  3.0  Hz,  2H),  3.52  (m,  1H),  3.14  (m,  4H),  2.41  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例７５）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
【化１２７】
2017529373.tif 000129
【０３５０】
４−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製：０℃の２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−アミノオキセタン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、０．４７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより滴下添加し、直ちに沈殿物を得た。添加終了時に、冷却浴を取り外した。懸濁液を室温で約２時間撹拌し、次いで２週間静置した。懸濁液を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。固体を減圧濾過により収集し、真空下で乾燥させて、所望の物質を得た。上記のように、有機相をエバポレートし、残留固体を収集することにより、追加の所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２２３．１；実測値：２２３．２。
【０３５１】
４−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製：４−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃを１：１のメタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（１：１、４ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（３０ｍｇ）を導入した。混合物を水素ガスバルーン下で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１９３．１；実測値：１９３．０。
【０３５２】
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製：アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間、次いで１２０℃で２時間加熱した。沈殿した固体を減圧濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２。
【０３５３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.64  (s,  1H),  9.05  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.65  (m,  2H),  7.94  (m,  4H),  7.63  (m,  1H),  5.17  -  4.94  (m,  2H),  4.82  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.65  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例７６）
５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２８】
2017529373.tif 000130
【０３５４】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（ＣｈｅｍＳｈｕｔｔｌｅ、３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７１．２；実測値：４７１．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  (bs,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.71  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  3.35  (bs,  3H),  2.99  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.32  (s,  3H),  2.11  (m,  4H),  1.74  (m,  4H).
（実施例７７）
５−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２９】
2017529373.tif 000131
【０３５５】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−２−アミノピリジン（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、続いてアセトニトリルから再結晶して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０５．２；実測値：４０５．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.51  (m,  2H),  8.05  (dd,  J  =  8.9,  2.7  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  6.91  (m,  1H),  4.98  (m,  1H),  3.90  (m,  5H),  3.59  (m,  2H),  2.08  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例７８）
５−（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１３０】
2017529373.tif 000132
【０３５６】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびメタ−アニシジン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をアセトニトリルに溶かし、水を添加して固体を沈殿させた。固体を濾過により収集し、メタノール水溶液で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０４．２；実測値：４０４．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.38  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.62  (m,  2H),  7.32  (m,  2H),  6.73  (m,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.59  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例７９）
５−（４−（フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１３１】
2017529373.tif 000133
【０３５７】
ステップ１：０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４７５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（９ｍＬ）中のアニリン（３００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。透明金色混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、これを室温のままにした。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインでそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中１０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
【０３５８】
ステップ２：ジオキサン／Ｈ２Ｏの脱気混合物（３ｍＬ、４／１）中の４−クロロ−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する密封管を、８５℃で５分間予熱した。次に、Ｋ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を密封管内１００℃で１５時間さらに加熱した。透明物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインでそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、３０分間にわたって２０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）の勾配）により精製して、表題化合物を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (s,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.67  -  8.45  (m,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.56  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.10  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),      4.93  (dt,  J  =  8.2,  4.2  Hz,  1H),  3.97  -  3.76  (m,  2H),  3.54  (m,  2H),  2.04  (m,  2H),  1.68  (m,  2H).
【０３５９】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７４．２；実測値：３７４．１。
（実施例８０）
【０３６０】
（Ｒ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル。
【化１３２】
2017529373.tif 000134
【０３６１】
ステップ１：アルゴン雰囲気下０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．６０２ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、続いて４−アミノフェニルモルホリン（５３５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９２．１２、実測値：２９２．３
【０３６２】
ステップ２：２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（０．３９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（６ｍＬ）を添加した。よく撹拌した混合物に、水（３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４０９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１３０℃で１時間マイクロ波にかけた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４４．２．１２、実測値：５４４．２。
【０３６３】
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４３１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（Ｒ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２．２；実測値：４４４．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  30.2  Hz,  1H),  9.11  (br  s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.67  -  8.44  (m,  2H),  7.607.48  (m,  3H),  6.95  (t,  J  =  9.5  Hz,  2H),  5.41  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),  3.84  -  3.68  (m,  4H),  3.59  (dd,  J  =  13.5,  4.8  Hz,  1H),  3.50  -  3.35  (m,  3H),  3.07  (d,  J  =  6.4  Hz,  4H),  2.39  -  2.17  (m,  2H).
（実施例８１）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１３３】
2017529373.tif 000135
【０３６４】
表題化合物は、実施例１０３で報告した手順と同じ手順を使用して、（Ｒ）−５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルへのグリコール酸カップリングにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．２；実測値：５０２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.69  -  8.43  (m,  2H),  7.51  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.82  -  6.56  (m,  1H),  5.36  (d,  J  =  32.9  Hz,  1H),  4.75  (s,  1H),  4.18  -  3.91  (m,  2H),  3.86  -  3.33  (m,  8H),  3.13  (s,  4H),  2.35  -  2.06  (m,  3H).
（実施例８２）
（Ｒ）−５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化１３４】
2017529373.tif 000136
【０３６５】
表題化合物は、４−モルホリノアニリン（morpholineaniline）の代わりに３−モルホリノアニリンを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。
【０３６６】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２；実測値：４４４．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.24  (s,  1H),  9.13  (br  s,  2H),  8.80  (s,  1H),  8.69  -  8.48  (m,  2H),  7.66  -  7.42  (m,  2H),  7.29  -  6.97  (m,  2H),  6.79  -  6.60  (m,  1H),  5.43  (t,  J  =  4.9  Hz,  1H),  3.76  (s,  4H),  3.59  (dd,  J  =  13.5,  4.9  Hz,  1H),  3.54  -  3.18  (m,  5H),  3.13  (s,  4H),  2.38-2.19  (m,  2H).
（実施例８３）
（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化１３５】
2017529373.tif 000137
【０３６７】
表題化合物は、実施例１０３で報告した手順と同じ手順を使用して、（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（実施例８４）へのグリコール酸カップリングにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．２；実測値：５０２．３
【０３６８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.55  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.72  -  8.50  (m,  2H),  8.11  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.85  (m,  4H),  7.53  (dd,  J  =  9.1,  2.4  Hz,  1H),  5.36  (dd,  J  =  33.4,  4.4  Hz,  1H),  4.64  (d,  J  =  6.2  Hz,  1H),  4.17  -  3.90  (m,  2H),  3.85  -  3.35  (m,  4H),  3.12  (m,  1H),  2.38  -  2.04  (m,  2H),  1.16  (d,  J  =  6.5  Hz,  6H).
（実施例８４）
（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化１３６】
2017529373.tif 000138
【０３６９】
表題化合物は、４−フェニルモルホリンの代わりに４−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２．２；実測値：４４４．３
（実施例８５）
（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド
【化１３７】
2017529373.tif 000139
【０３７０】
表題化合物は、４−フェニルモルホリンの代わりに４−アミノベンズアミドを使用し、続いて実施例１０３に示した通り（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドへのグリコール酸カップリングを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６０．２；実測値：４６０．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.58  (s,  1H),  8.88  (s,  1H),  8.74  (dd,  J  =  4.4,  1.4  Hz,  1H),  8.67  -  8.56  (m,  2H),  8.51  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  7.91-7.84  (m,  3H),  7.55-7.48  (m,  2H),  5.37  (d,  J  =  32.3  Hz,  3H),  4.05  -  3.97  (m,  2H),  3.82  -  3.64  (m,  3H),  3.48-3.41  (m,  2H),  2.31-2.15  (m,  2H).
（実施例８６）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１３８】
2017529373.tif 000140
【０３７１】
表題化合物は、４−フェニルモルホリンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用し、続いて実施例１０３に示した通り（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルへのグリコール酸カップリングを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１５．２；実測値：５１５．４1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  9.96  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.54-8.45  (m,  2H),  7.82  -  7.51  (m,  3H),  7.20  (s,  2H),  5.38  (d,  J  =  33.1  Hz,  1H),  4.88  -  4.52  (m,  2H),  4.32  -  4.02  (m,  3H),  3.97-3.85  (m,  4H),  3.48  -  3.07  (m,  6H),  2.93  (s,  3H),  2.47-2.23  (m,  2H).
（実施例８７）
２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１３９】
2017529373.tif 000141
【０３７２】
窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２．５ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（３．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに添加し、２分間超音波処理して固体粒子を溶液に溶かし、室温で５分間放置した。固体粒子を濾過し、ＤＣＭで２回洗浄し、乾燥させて、クリーム色固体生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．１、実測値：３４７．３。
【０３７３】
４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．７８３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍＬの丸底フラスコ内で１，２−ＤＭＥ（２４ｍＬ）に溶かした。よく撹拌した混合物に、水（１２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．３７５ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を９５℃で４時間加熱した。反応混合物を３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパッドに通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回洗浄した。濾液をシリカゲルに吸着させ、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  21.0  Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.65  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  7.72  (s,  1H),  7.64  -  7.43  (m,  2H),  6.96  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.47-3.40  (m,  1H),  3.13  (d,  J  =  6.6  Hz,  4H),  2.46  -  2.32  (m,  4H).
（実施例８８）
２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４０】
2017529373.tif 000142
【０３７４】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．２
【０３７５】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。乾燥させた残留物を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２；実測値：４９９．３。
【０３７６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.30  -  10.01  (m,  1H),  9.13  (d,  J  =  37.7  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.64  -  8.55  (m,  2H),  7.75  -  7.39  (m,  3H),  7.03  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  5.52  -  5.28  (m,  1H),  4.73  (d,  J  =  5.9  Hz,  4H),    4.39  -  4.36  (m,  1  H)  4.00  -  3.53  (m,  7H),  3.27  -  2.91  (m,  5H),  2.44  -  1.81  (m,  2H).
【０３７７】
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (dd,  J  =  23.9,  10.4  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.42  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.51  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.04  (s,  2H),  5.36  (d,  J  =  19.8  Hz,  1H),  4.77-4.75  (m,  5H),  4.42  -  4.20  (m,  4H),  3.98  -  3.76  (m,  4H),  3.73  -  3.36  (m,  6H),  2.31-2.12  (m,  2H),  1.17  (dd,  J  =  12.3,  6.5  Hz,  3H).
（実施例８９）
（Ｒ）−２−（（１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４１】
2017529373.tif 000143
【０３７８】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに３−ヒドロキシプロパン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。
【０３７９】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２、実測値：５７１．４。
【０３８０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.63  -  8.46  (m,  2H),  7.68  -  7.41  (m,  3H),  6.97  (s,  2H),  5.34  (d,  J  =  27.8  Hz,  1H),  4.59-4.50  (m,  4H),  3.70-3.60  (m,  2H),  3.59-3.56  (m,  8H),  3.15-3.09  (m,  7H),  2.37  -  2.12  (m,  4H).
（実施例９０）
（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４２】
2017529373.tif 000144
【０３８１】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに２−シアノ酢酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。
【０３８２】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６６．２、実測値：５６６．３。
【０３８３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  21.2  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.46  (m,  2H),  7.70  -  7.38  (m,  3H),  6.96  (s,  2H),  5.42  -  5.36  (m,  1H),  4.57-4.49  (m,  4H),  4.00  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  3.96  -  3.76  (m,  1H),  3.68  -  3.57  (m,  6H),  3.45  -  3.40  (m,  1H),  3.15  -3.09  (m,  6H),  2.31  -  2.08  (m,  2H).
（実施例９１）
２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４３】
2017529373.tif 000145
【０３８４】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．４。
【０３８５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  20.3  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.36  (s,  1H),  7.68  -  7.41  (m,  3H),  6.97  (d,  J  =  10.5  Hz,  2H),  5.34  (d,  J  =  30.1  Hz,  1H),  4.93  (d,  J  =  28.9  Hz,  1H),  4.67  -  4.38  (m,  3H),  4.36  -  4.10  (m,  2H),  4.02  -  3.65  (m,  1H),  3.67-3.60  (m,  4H),  3.52  -  3.34  (m,  2H),  3.15-3.09  (m,  6H),  2.35  -  2.05  (m,  2H),  1.21  -  1.10  (m,  3H).
（実施例９２）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１４４】
2017529373.tif 000146
【０３８６】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりにオキセタン−３−カルボン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．３、実測値：５８３．３。
【０３８７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.59  -  8.57  (m,  2H),  7.75  -  7.43  (m,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.33  -  5.30  (m,  1H),  4.91  -  4.56  (m,  8H),  4.10  -  3.81  (m,  4H),  3.65  -  3.47  (m,5H),  3.21  -  2.91  (m,  4H),  2.35  -  2.31  (m,  4H).
（実施例９３）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化１４５】
2017529373.tif 000147
【０３８８】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．２
【０３８９】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。乾燥させた残留物を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２；実測値：４９９．３。
【０３９０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.30  -  10.01  (m,  1H),  9.13  (d,  J  =  37.7  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.64  -  8.55  (m,  2H),  7.75  -  7.39  (m,  3H),  7.03  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  5.52  -  5.28  (m,  1H),  4.73  (d,  J  =  5.9  Hz,  4H),    4.39  -  4.36  (m,  1  H)  4.00  -  3.53  (m,  7H),  3.27  -  2.91  (m,  5H),  2.44  -  1.81  (m,  2H).
（実施例９４）
【０３９１】
（Ｒ）−２−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化１４６】
2017529373.tif 000148
【０３９２】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。
【０３９３】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．２、実測値：５８３．５。
【０３９４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  18.3  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.68  -  8.44  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.52  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.05  (s,  2H),  6.16  (s,  1H),  5.34  (d,  J  =  32.5  Hz,  2H),  4.75  (d,  J  =  6.2  Hz,  4H),  4.41  (br  s,  2H),  4.27  -  3.81  (m,  5H),  3.21-2.98  (m,  5H),  2.43  -  1.97  (m,  2H),  1.17  -  0.64  (m,  4H).
（実施例９５）
（Ｒ）−２−（（１−ホルミルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４７】
2017529373.tif 000149
【０３９５】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりにギ酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．２、実測値：５２７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  20.0  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.65  -  8.43  (m,  2H),  8.21  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  7.72  -  7.42  (m,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.37-5.33  (m,  1H),  4.75-4.72  (m,  4H),  4.50-4.29  (m,  1H),  3.81  -  3.48  (m,  7H),  3.16  -  2.85  (m,  5H),  2.31  -  2.13  (m,  2H).
（実施例９６）
（Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４８】
2017529373.tif 000150
【０３９６】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ酢酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。
【０３９７】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７．２、実測値：５７７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  19.9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.70  -  8.45  (m,  2H),  7.76  -  7.46  (m,  3H),  7.03  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  6.57  (td,  J  =  52.9,  27.6  Hz,  1H),  5.41  (d,  J  =  30.9  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.0  Hz,  4H),  4.39  (br  s,  1H),  4.01  -  3.59  (m,  7H),  3.27  -  2.79  (m,  5H),  2.35  -  2.15  (m,  2H).
（実施例９７）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼパン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４９】
2017529373.tif 000151
【０３９８】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．２。
【０３９９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  18.1  Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.63  -  8.45  (m,  2H),  7.70  -  7.36  (m,  3H),  6.99  (s,  2H),  4.90  (s,  1H),  4.65-4.61  (m,  2H),  4.17  -  3.95  (m,  2H),  3.64-3.41  (m,  8H),  3.22-3.09  (m,  8H),  2.19  -  1.42  (m,  6H).
（実施例９８）
２−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５０】
2017529373.tif 000152
【０４００】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）をｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２；実測値：５９３．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (d,  J  =  23.3  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.68  -  8.47  (m,  2H),  7.71  -  7.44  (m,  3H),  6.97  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  5.60  (d,  J  =  34.2  Hz,  1H),  4.96  (d,  J  =  23.5  Hz,  1H),  4.57-4.48  (m,  4H),  4.18  -  4.07  (m,  5H),  3.90  -  3.53  (m,  4H),  3.16-3.09  (m,  5H),  2.42  (br  s,  1H).
（実施例９９）
２−（（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５１】
2017529373.tif 000153
【０４０１】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  19.9  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.46  (m,  2H),  7.72  -  7.39  (m,  2H),  6.99  (d,  J  =  10.2  Hz,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.77  -  4.36  (m,  4H),  4.19-4.14  (m,  2H),  4.07  -  3.74  (m,  4H),  3.69-3.56  (m,  5H),  3.30  -  3.02  (m,  4H),  2.47-2.31  (m,  3H),  2.19  -  1.94  (m,  2H).
（実施例１００）
２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−５−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５２】
2017529373.tif 000154
【０４０２】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  20.8  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.43  (m,  2H),  7.69  -  7.40  (m,  3H),  6.97  (brs,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.70-4.52  (m,  4H),  4.19-4,17  (m,  1H),  3.94-3.81  (m,  3H),  3.64-3.57  (m,  5H),  3.16-3.09  (m,  6H),  2.47-2.31  (m,  3H),  2.21-1.92  (m,  2H).
（実施例１０１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５３】
2017529373.tif 000155
【０４０３】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．２；実測値：５７５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  20.8  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.68  -  8.34  (m,  2H),  7.63-7.61  (m,  3H),  7.07-7.02  (m,  2H),  5.77  -  5.26  (m,  3H),  4.81-  4.46  (m,  4H),  4.44  (s,  2H),  4.22  -  3.67  (m,  8H),  3.66-3.60  (m,  2H),  3.40  -  3.25  (m,  2H).
（実施例１０２）
２−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５４】
2017529373.tif 000156
【０４０４】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．２；実測値：５８３．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  22.7  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.56  (m,  2H),  7.61  (m,  3H),  7.05  (s,  2H),  4.97  -  4.64  (m,  4H),  4.64  -  4.35  (m,  3H),  4.12  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.04  -  3.91  (m,  3H),  3.38  -  3.16  (m,  4H),  3.07  -  2.85  (m,  2H),  2.69  (d,  J  =  26.3  Hz,  2H),  2.21  -  1.98  (m,  1H),  1.86  -  1.48  (m,  4H).
（実施例１０３）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５５】
2017529373.tif 000157
【０４０５】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４７１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．２；実測値：５０２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.58-8.52  (m,  2H),  7.75  -  7.41  (m,  3H),  6.99  (br  s,  2H),  5.47  -  5.25  (m,  1H),  4.87  -  4.75  (m,  1H),  4.14  -  3.91  (m,  2H),  3.88  -  3.55  (m,  7H),  3.55  -  3.33  (m,  1H),  3.10  (d,  J  =  5.5  Hz,  4H),  2.37  -  2.06  (m,  2H).
（実施例１０４）
【０４０６】
２−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化１５６】
2017529373.tif 000158
【０４０７】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンおよび水を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を添加し、溶液を９５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（trifluoroacteic  acid）緩衝液）により精製して、化合物の２−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J=  20Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.68-7.55  (m,  2H),  7.48-7.4  (m,  1H),  7.12  -  7.00  (m,  2H),  4.76  (d,  J  =  6.4  Hz,  4H),  4.48-4.38  (m,  1H),  4.01  (s,  3H),  3.82-2.85  (m,  8H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２；実測値：４４４．２
（実施例１０５）
【０４０８】
３−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化１５７】
2017529373.tif 000159
【０４０９】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンおよび水を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を添加し、溶液を９５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、化合物の３−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (d,  J  =  21.8  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.26  -  8.01  (m,  2H),  7.66  (dd,  J  =  2.7,  1.4  Hz,  1H),  7.62-7.53  (m,  2H),  7.05-6.95  (m,  2H),  4.70  (d,  J  =  6.9  Hz,  4H),  4.49-4.28  (m,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.80-2.85  (m,  8H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２；実測値：４４４．１
（実施例１０６）
【０４１０】
５−（４−（（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル。
【化１５８】
2017529373.tif 000160
【０４１１】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）アニリン（３３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。きれいな画分を水中重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、５−（４−（（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.37  (s,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.62  -  8.50  (m,  2H),  7.82-7.68  (m,  3H),  7.56  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.17  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  5.15  (s,  2H),  4.97-4.9  (m,  1H),  3.91-3.83  (m,  2H),  3.61  -  3.50  (m,  2H),  2.08  -  1.96  (m,  2H),  1.74-1.62  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５４．１９；実測値：４５４．１。
（実施例１０７）
【０４１２】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル。
【化１５９】
2017529373.tif 000161
【０４１３】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール（３９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３７ｍｌ、０．７８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、８０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により収集した。固体をアセトニトリルに懸濁させ、アセトニトリルとともに１時間撹拌し、次いで濾別して、残留物の（Ｒ）−５−（４−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  -  9.97  (m,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.54  (q,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.63-7.51  (m,  3H),  7.0-6.89  (m,  2H),  4.94-4.88  (m,  1H),  4.75  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  3.99  -  3.89  (m,  1H),  3.88-3.81  (m,  2H),  3.69  -  3.35  (m,  10H),  2.05  -  1.97  (m,  2H),  1.71-1.62  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８９．２２；実測値：４８９．１。
（実施例１０８）
【０４１４】
５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル。
【化１６０】
2017529373.tif 000162
【０４１５】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノフェニル）−３−メチルピロリジン−３−オール（３６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３７ｍｌ、０．７８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、８０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により収集した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。きれいな画分を水中重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.1  -  9.92  (m,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.58  -  8.47  (m,  2H),  7.53  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.5-7.4  (m,  2H),  6.4-6.52  (m,  2H),  4.92-4.88  (m,  1H),  4.76  (s,  1H),  3.89-3.83  (m,  2H),  3.57  -  3.47  (m,  2H),  3.39-3.22  (m,  2H),  3.22-3.14  (m,  2H),  2.11  -  1.98  (m,  2H),  1.9-1.85  (m,  2H),  1.72-1.62  (m,  2H),  1.34  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２。
（実施例１０９）
５−（４−（（２−メチル−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１６１】
2017529373.tif 000163
【０４１６】
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−モルホリノアニリン（３２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中８０℃で２０分間加熱した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。次いで、きれいな画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.59  (br,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.34  (brs,  1H),  7.52  (m,  1H),  7.23    (m,  1H),  6.54  (m,  2H),  4.91  (m,  1H),  3.84  (m,  2H),  3.73  -  3.70  (m,  4H),  3.53  (m,  2H),  3.10  (m,  4H),  2.15  (s,  3H),  2.01  (m,  2H),  1.66  (m,  2H).
（実施例１１０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１６２】
2017529373.tif 000164
【０４１７】
１ｍＬのＤＣＭ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（１４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機層を濃縮し、残留物を、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをジアステレオマーの混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  10.11  (d,  J  =  11Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.54  (m,  2H),  7.56  (m,  3H),  6.95  (m,  2H),  4.95  -  5.03  (m,  2H),  4.55  (t,  J  =  6  Hz,  2H),  4.45  (t,  J  =  6  Hz,  2H),  3.70  -  3.82  (m,  2H),  3.35  -  3.65  (m,  7H),  3.14  (s,  4H),  3.05  -  3.11  (m,  1H),  2.40  (s,  4H),  1.94  -  2.03  (m,  2H),  1.80  -  1.89  (m,  1H),  1.70  -  1.80  (m,  1H).ＥＳ／ＭＳ６０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１６３】
2017529373.tif 000165
【０４１８】
２ｍＬのＤＣＭ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（３９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（３８ｕＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機層を濃縮し、残留物を、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ５８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１２）
２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１６４】
2017529373.tif 000166
【０４１９】
ｌ−ピログルタミン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  26.0  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.48  (m,  2H),  7.72  (d,  J  =  21.2  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.55  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  6.95  (s,  2H),  5.13  (s,  1H),  5.04  (d,  J  =  24.9  Hz,  1H),  4.65  -  4.58  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  3H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.39  (m,  1H),  4.25  -  4.06  (m,  1H),  3.44  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.13  (s,  4H),  2.40  (s,  4H),  2.31  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H),  2.10  (q,  J  =  9.2  Hz,  2H),  1.99  (s,  1H).ＥＳ／ＭＳ６４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１３）
２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１６５】
2017529373.tif 000167
【０４２０】
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４７ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物を、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥して、２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ６４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１４）
（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１６６】
2017529373.tif 000168
【０４２１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に１６時間加熱した。混合物をＭｅＣＮで希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ７に中和した。濾液をシリカゲル上に装填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  17.1  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.63  -  8.48  (m,  2H),  7.70  -  7.51  (m,  3H),  7.46  (s,  1H),  7.03  (s,  2H),  5.17  -  5.06  (m,  1H),  4.85  (m,  2H),  4.69  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.80  (s,  2H),  3.69  -  3.29  (m,  5H),  3.26  -  2.93  (m,  3H),  2.41  -  2.14  (m,  2H),  2.11  (m,  1H),  1.19  (m,  2H).ＥＳ／ＭＳ５２７．２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１５）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１６７】
2017529373.tif 000169
【０４２２】
グリコール酸（１０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５ｕＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  28.7  Hz,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.69  -  8.55  (m,  2H),  7.71  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.66  -  7.55  (m,  3H),  7.06  -  6.96  (m,  2H),  5.35  -  4.93  (m,  2H),  4.66  (s,  1H),  4.61  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.52  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.35  -  4.26  (m,  1H),  4.16  -  4.08  (m,  1H),  3.72  -  3.58  (m,  1H),  3.49  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.22  -  3.13  (m,  5H),  2.46  (s,  4H),  2.24  -  2.15  (m,  1H),  2.07  -  1.89  (m,  1H),  1.41  -  1.34  (m,  2H),  1.34  -  1.25  (m,  J  =  11  Hz,  6H).ＥＳ／ＭＳ６０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１６）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１６８】
2017529373.tif 000170
【０４２３】
ｌ−ピログルタミン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５１ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  23.3  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.57  (m,  1H),  7.76  (d,  J  =  23.7  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  9.2,  6.3  Hz,  1H),  7.62  -  7.44  (m,  2H),  6.96  (s,  2H),  5.37  (s,  1H),  4.63  (dd,  J  =  7.1,  2.8  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.25  -  4.05  (m,  1H),  3.95  -  3.84  (m,  1H),  3.83  -  3.71  (m,  1H),  3.44  (q,  J  =  5.8,  5.0  Hz,  1H),  3.12  (s,  5H),  2.46  -  2.27  (m,  5H),  2.11  (m,  3H),  2.07  -  1.76  (m,  2H).ＥＳ／ＭＳ６６０．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１６９】
2017529373.tif 000171
【０４２４】
（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  26.4  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.67  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.61  -  7.50  (m,  2H),  6.95  (s,  2H),  5.13  (s,  1H),  4.56  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.55  -  4.23  (m,  1H),  3.51  -  3.32  (m,  2H),  3.13  (s,  4H),  2.98  -  3.10  (m,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.14  -  2.08  (m,  2H),  1.95  -  2.04  (m,  1H),  1.91  -  1.56  (m,  4H).ＥＳ／ＭＳ６５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−３−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７０】
2017529373.tif 000172
【０４２５】
（＋／−）−イソチアゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−３−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをエピマーの混合物として得た。δ1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  26.4  Hz,  1H),  8.67  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.61  -  7.50  (m,  2H),  7.24  (d,  J  =  40.0  Hz,  1H),  6.95  (s,  2H),  5.17  -  4.96  (m,  1H),  4.56  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.26  -  4.11  (m,  1H),  3.64  -  3.56  (m,  0H),  3.51  -  3.32  (m,  2H),  3.13  (s,  5H),  2.41  (m,  3H),  2.13  -  2.07  (m,  2H),  1.98  (s,  1H),  1.91  -  1.56  (m,  4H).ＥＳ／ＭＳ６７８．３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７１】
2017529373.tif 000173
【０４２６】
２ｍＬのＤＭＦ中のグリコール酸（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、３０秒間撹拌した。ＤＩＥＡ（３７ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、続いて２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＴＨＦに溶かし、シリカゲル上に装填した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のグリコールアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  10.55  (s,  1H),  8.86  (m,  1H),  8.60  (dd,  J  =  6.5,  2.8  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.7,  2H),  7.64  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  5.20  -  4.93  (m,  2H),  4.75  -  4.60  (m,  1H),  4.18  -  4.04  (m,  3H),  3.89  (s,  1H),  3.74  -  3.07  (m,  4  H),  2.52  (s,  5H),  2.52  (s,  3H),  2.33  (m,  3H),  2.01  -  1.94  (m,  1H).    ＥＳ／ＭＳ５７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１２０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７２】
2017529373.tif 000174
【０４２７】
表題化合物は、実施例１１９と同じ手順により調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  10.54  (s,  1H),  8.86  (s,  1H),  8.68  -  8.52  (m,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.47  -  7.33  (m,  2H),  5.13  (d,  J  =  21.8  Hz,  2H),  5.05  -  4.97  (m,  1H),  4.52  -  4.29  (m,  1H),  4.23  -  3.83  (m,  2H),  3.49  (s,  4H),  2.33  (s,  5H),  1.97  (s,  1H),  1.41  -  1.24  (m,  1H),  1.24  -  1.12  (m,  4H).ＥＳ／ＭＳ５８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１２１）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化１７３】
2017529373.tif 000175
【０４２８】
２−プロパノール（２．０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を１５０℃で撹拌した。２時間後、ＮＭＰ（１ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３．０当量）を添加し、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．６；実測値：５１３．２。
【０４２９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.01  (brs,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.32  (dd,  J  =  9.1,  2.0  Hz,  2H),  7.81  (s,  2H),  7.61  (m,  1H),  7.13  -  6.96  (m,  2H),  6.54  (d,  J  =  8.0  Hz,  NH),  4.74  (m,  4H),  4.03  -  3.88  (m,  2H),  3.60  -  3.40  (m,    4H),  3.20  -  3.00(m,  4H),    1.90  -  1.82  (m,  4H),  1.70  -  1.64  (m,  4H).
（実施例１２２）
２−（（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７４】
2017529373.tif 000176
【０４３０】
０℃のＭｅ−ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−メトキシシクロヘキサノール（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４５分後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水（１．０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４２．６；実測値：５４２．２。
（実施例１２３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７５】
2017529373.tif 000177
【０４３１】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸ナトリウム塩（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．７；実測値：６１７．３
（実施例１２４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７６】
2017529373.tif 000178
【０４３２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸ナトリウム塩（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．７；実測値：６１７．３
（実施例１２５）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７７】
2017529373.tif 000179
【０４３３】
ステップ１：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４５分後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水（０．６ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。
【０４３４】
ステップ２：前ステップからの粗固体をＤＣＭ／ＴＦＡ（６．０ｍＬ、１：１）で希釈し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。
【０４３５】
ステップ３：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の上記粗アミン（ステップ２から、４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、グリコール酸（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．６；実測値：５７１．４
（実施例１２６）
２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７８】
2017529373.tif 000180
【０４３６】
表題化合物は、グリコール酸（glycolc  acid）の代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例１２５（ステップ３）で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．７；実測値：５８５．３
（実施例１２７）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７９】
2017529373.tif 000181
【０４３７】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１２５（ステップ１）で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．６；実測値：５７１．３
（実施例１２８）
２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８０】
2017529373.tif 000182
【０４３８】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、グリコール酸の代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例１２５（ステップ１）で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．７；実測値：５８５．３
（実施例１２９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８１】
2017529373.tif 000183
【０４３９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４０ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．７；実測値：６４２．２
（実施例１３０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８２】
2017529373.tif 000184
【０４４０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリン（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．７；実測値：６２８．２
（実施例１３１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８３】
2017529373.tif 000185
【０４４１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４０ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．７；実測値：６４２．２
（実施例１３２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：
【化１８４】
2017529373.tif 000186
【０４４２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６６４．７；実測値：６６４．２
（実施例１３３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８５】
2017529373.tif 000187
【０４４３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリン（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．７；実測値：６２８．３
（実施例１３４）
（Ｓ）−３−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８６】
2017529373.tif 000188
【０４４４】
ステップ１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン樹脂（１．７ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中の３−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４１１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０４４５】
ステップ２：ジオキサン／水（９ｍＬ、２：１）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ）の混合物を、１０５℃で１時間加熱した。次いで、粗混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。次いで、水層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でｐＨ約７〜８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、続いて有機層を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなくさらに使用した。
【０４４６】
ステップ３：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートに、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用した。
【０４４７】
ステップ４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−乳酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．７；実測値：５８５．３
（実施例１３５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８７】
2017529373.tif 000189
【０４４８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．７；実測値：６５３．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.74  (brs,  1H),  10.24  -  10.09  (m,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.57  (m,    2H),  7.67  -  7.43  (m,  3H),  7.06  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  5.26  -  5.01  (m,  3H),  4.76  (m,  4H),  4.44  (m,  1H),  4.27  -  3.61  (m,  5H),    3.59  -  3.40  (m,  2H),  3.10  -  2.88  (m,  4H),  2.50  (s,  6H),  2.02-1.97  (m,  2H).
（実施例１３６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８８】
2017529373.tif 000190
【０４４９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５９．１；実測値：６５９．３
（実施例１３７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８９】
2017529373.tif 000191
【０４５０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシイソニコチン酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３４ＦＮ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．７；実測値：６５２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (brs,  1H),  10.19  (d,  J  =  24.4  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.59  -  8.57  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  7.10  -7.05  (m,  3H),  6.23  (s,  1H),  6.12  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  5.26  -  5.03  (m,  3H),  4.82  -  4.72  (m,  4H),  4.42-4.35  (m,  2H),  3.63  -  3.41  (m,  4H),  3.3-3.30  (m,  2H),  3.10-2.9  (m,  4H),  2.15  -  1.85  (m,  2H).
（実施例１３８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９０】
2017529373.tif 000192
【０４５１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９８．３：実測値：５９８．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  20.3  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.63  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (t,  J  =  8.8  Hz,  3H),  7.14  -  6.90  (m,  2H),  5.24  -  4.92  (m,  3H),  4.75  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.55  -  4.26  (m,  2H),  4.25  -  3.81  (m,  4H),  3.74  -  3.49  (m,  1H),  3.31  (ddt,  J  =  24.2,  18.0,  12.8  Hz,  2H),  3.19  -  2.83  (m,  4H),  2.10  -  1.79  (m,  2H).
（実施例１３９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９１】
2017529373.tif 000193
【０４５２】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに３−ヒドロキシプロパン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３：実測値：６０３．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  19.3  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.69  -  8.39  (m,  2H),  7.63  (t,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.03  (d,  J  =  10.5  Hz,  2H),  5.22  -  4.87  (m,  3H),  4.75  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.49  -  4.23  (m,  1H),  4.09  (td,  J  =  13.9,  6.7  Hz,  1H),  3.91  -  3.70  (m,  1H),  3.62  (q,  J  =  10.1,  8.4  Hz,  3H),  3.49  -  3.27  (m,  1H),  3.24  -  2.81  (m,  5H),  2.67  -  2.36  (m,  4H),  2.05  -  1.68  (m,  2H).
（実施例１４０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９２】
2017529373.tif 000194
【０４５３】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１５．３：実測値：６１５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.8  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.40  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.05  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  6.39  (s,  1H),  5.25  -  4.88  (m,  2H),  4.75  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.41  (s,  2H),  3.79  (s,  1H),  3.46  (s,  4H),  3.04  (s,  5H),  1.96  (s,  2H),  1.14  -  0.61  (m,  4H).
（実施例１４１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９３】
2017529373.tif 000195
【０４５４】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２４．３：実測値：６２４．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.49  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  10.31  -  10.06  (m,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.69  -  8.45  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.06  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  6.89  (td,  J  =  2.8,  1.4  Hz,  1H),  6.53  (t,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.12  (q,  J  =  2.7  Hz,  1H),  5.26  -  5.07  (m,  2H),  4.77  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  4.48  (t,  J  =  15.0  Hz,  3H),  4.37  -  4.08  (m,  2H),  3.63  (dd,  J  =  31.2,  14.1  Hz,  1H),  3.35  (s,  1H),  3.13  -  2.91  (m,  5H),  2.14  -  1.87  (m,  2H).
（実施例１４２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９４】
2017529373.tif 000196
【０４５５】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．３：実測値：６２５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  20.4  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (t,  J  =  11.3  Hz,  3H),  7.31  -  7.15  (m,  2H),  7.05  (s,  2H),  5.71  (d,  J  =  17.7  Hz,  1H),  5.17  (td,  J  =  46.5,  45.7,  12.7  Hz,  3H),  4.91  -  4.70  (m,  5H),  4.49  (d,  J  =  37.3  Hz,  3H),  4.30  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  4.06  (dd,  J  =  31.3,  14.4  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  37.2  Hz,  1H),  3.67  -  3.42  (m,  1H),  3.28  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  3.15  (s,  2H),  2.19  -  1.83  (m,  3H),  1.23  (q,  J  =  7.1,  6.6  Hz,  1H).
（実施例１４３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９５】
2017529373.tif 000197
【０４５６】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３：実測値：６２６．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.7  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.68  -  8.41  (m,  3H),  7.62  (t,  J  =  12.4  Hz,  4H),  7.19  -  6.91  (m,  2H),  5.30  -  4.94  (m,  3H),  4.87  -  4.65  (m,  5H),  4.65  -  4.21  (m,  3H),  3.81  (s,  1H),  3.53  (dd,  J  =  31.0,  14.3  Hz,  1H),  3.30  (t,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.08  (s,  5H),  2.17  -  1.83  (m,  2H).
（実施例１４４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９６】
2017529373.tif 000198
【０４５７】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３：実測値：６２６．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.1  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.67  -  8.44  (m,  2H),  8.37  (s,  1H),  7.63  (t,  J  =  10.0  Hz,  4H),  7.04  (s,  2H),  5.11  (dd,  J  =  50.3,  23.7  Hz,  3H),  4.75  (d,  J  =  6.7  Hz,  5H),  4.62  -  4.24  (m,  3H),  3.96  -  3.73  (m,  2H),  3.54  (dd,  J  =  34.4,  17.7  Hz,  2H),  3.35  -  3.18  (m,  2H),  3.02  (d,  J  =  36.8  Hz,  2H),  2.17  -  1.82  (m,  2H).
（実施例１４５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９７】
2017529373.tif 000199
【０４５８】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．３：実測値：６２５．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.0  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.69  -  8.42  (m,  2H),  7.79  (s,  1H),  7.62  (t,  J  =  11.2  Hz,  4H),  7.04  (s,  2H),  6.60  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.28  -  4.92  (m,  3H),  4.75  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.61  -  4.17  (m,  2H),  3.94  -  3.37  (m,  4H),  3.15  (s,  5H),  1.98  (d,  J  =  36.7  Hz,  2H).
（実施例１４６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９８】
2017529373.tif 000200
【０４５９】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．３：実測値：６２５．４
【０４６０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  19.9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.65  -  8.30  (m,  3H),  7.88  (s,  1H),  7.63  (t,  J  =  9.2  Hz,  4H),  7.04  (s,  3H),  5.31  -  4.94  (m,  3H),  4.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.41  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H),  3.24  (s,  8H),  2.05  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H).
（実施例１４７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９９】
2017529373.tif 000201
【０４６１】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３：実測値：６４０．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.28  -  10.09  (m,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.55  (m,  2H),  8.52  (s,  2H),  7.74  -  7.49  (m,  2H),  7.04  (s,  2H),  5.10  (dd,  J  =  49.4,  20.3  Hz,  3H),  4.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  4H),  4.68  -  4.25  (m,  2H),  4.08  (s,  3H),  3.98  -  3.61  (m,  5H),  3.18  (dt,  J  =  47.1,  25.8  Hz,  5H),  2.18  -  1.81  (m,  2H).
（実施例１４８）
２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２００】
2017529373.tif 000202
【０４６２】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（９ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３ｍｇ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を８０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（５〜８ｍＬ）でクエンチし、混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４９．３；実測値：６４９．２
【０４６３】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４９．２：実測値：５４９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.24  (s,  1H),  9.62  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.68  -  8.46  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.42  (ddt,  J  =  12.8,  7.9,  3.8  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  6.3  Hz,  4H),  3.75  (qq,  J  =  13.4,  6.5,  5.6  Hz,  6H),  3.39  -  2.99  (m,  7H),  2.27  (ddd,  J  =  78.6,  13.0,  7.2  Hz,  2H).
【０４６４】
（実施例１４９および実施例１５０）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０１】
2017529373.tif 000203
【０４６５】
ラセミ混合物の実施例１４８を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４９．２．２：実測値：５４９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.24  (s,  1H),  9.62  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.68  -  8.46  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.42  (ddt,  J  =  12.8,  7.9,  3.8  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  6.3  Hz,  4H),  3.75  (qq,  J  =  13.4,  6.5,  5.6  Hz,  6H),  3.39  -  2.99  (m,  7H),  2.27  (ddd,  J  =  78.6,  13.0,  7.2  Hz,  2H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４９．２．２：実測値：５４９．４
【０４６６】
（実施例１５１）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２０２】
2017529373.tif 000204
【０４６７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５ｍＬの丸底フラスコ内でＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．２：実測値：６０７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  20.9  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.67  -  8.41  (m,  2H),  7.66  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  7.05  (d,  J  =  10.4  Hz,  3H),  5.36  (ddd,  J  =  12.7,  8.3,  4.1  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.42  (s,  1H),  4.16  (d,  J  =  14.5  Hz,  3H),  3.96  -  3.31  (m,  6H),  3.15  (s,  5H),  2.06  (d,  J  =  64.9  Hz,  2H).
【０４６８】
（実施例１５２および１５３）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０３】
2017529373.tif 000205
【０４６９】
ラセミ混合物の実施例１５１を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．２：実測値：６０７．４。ピークＢ  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．２：実測値：６０７．４
（実施例１５４）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０４】
2017529373.tif 000206
【０４７０】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．２：実測値：６２１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  20.7  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.75  -  7.49  (m,  3H),  7.05  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  5.45  -  5.29  (m,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.8  Hz,  4H),  4.57  -  4.32  (m,  3H),  4.17-3.61  (m,  8H)  3.15  -  2.92  (m,  3H),  2.23  -  1.80  (m,  3H),  1.21  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).
【０４７１】
（実施例１５５および実施例１５６）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０５】
2017529373.tif 000207
【０４７２】
ラセミ混合物の実施例１５４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２０．３：実測値：６２０．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  20.7  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.75  -  7.49  (m,  3H),  7.05  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  5.45  -  5.29  (m,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.8  Hz,  4H),  4.57  -  4.32  (m,  3H),  4.24  -  3.49  (m,  8H),  3.15  -  2.92  (m,  3H),  2.23  -  1.80  (m,  2H),  1.21  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３：実測値：６２１．４
（実施例１５７）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０６】
2017529373.tif 000208
【０４７３】
表題化合物は、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って、異性体の混合物として調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．２：実測値：６２１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  21.3  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.66  -  8.46  (m,  2H),  7.76  -  7.51  (m,  3H),  7.06  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  5.49  -  5.26  (m,  2H),  4.77  (dd,  J  =  6.4,  2.1  Hz,  5H),  4.49  (q,  J  =  9.1,  7.7  Hz,  3H),  4.18  (d,  J  =  15.8  Hz,  2H),4.16-3.45  (m,  5H)  3.07  (s,  2H),  2.25  -  1.78  (m,  3H),  1.21  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).
【０４７４】
（実施例１５８および実施例１５９）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０７】
2017529373.tif 000209
【０４７５】
ラセミ混合物の実施例１５４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３：実測値：６２１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  21.3  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.66  -  8.46  (m,  2H),  7.76  -  7.51  (m,  3H),  7.06  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  5.49  -  5.26  (m,  2H),  4.77  (dd,  J  =  6.4,  2.1  Hz,  5H),  4.49  (q,  J  =  9.1,  7.7  Hz,  3H),  4.18  (d,  J  =  15.8  Hz,  2H),  3.89  (d,  J  =  45.9  Hz,  3H),  3.54  (d,  J  =  70.9  Hz,  3H),  3.07  (s,  2H),  2.25  -  1.78  (m,  2H),  1.21  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３：実測値：６２１．４
（実施例１６０）
（Ｓ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０８】
2017529373.tif 000210
【０４７６】
表題化合物は、２−シアノ酢酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１６．３：実測値：６１６．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  23.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.70  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (dd,  J  =  20.9,  10.5  Hz,  3H),  7.03  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  5.37  (ddd,  J  =  12.6,  8.4,  4.2  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.40  (s,  1H),  4.16  (d,  J  =  38.0  Hz,  3H),  3.96  -  3.40  (m,  5H),  3.09  (d,  J  =  44.1  Hz,  5H),  2.28  -  1.79  (m,  2H).
（実施例１６１）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０９】
2017529373.tif 000211
【０４７７】
表題化合物は、２−ヒドロキシプロピオン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３：実測値：６２１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (dd,  J  =  19.7,  6.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.69  -  8.45  (m,  2H),  7.79  -  7.51  (m,  3H),  7.04  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  5.46  -  5.26  (m,  1H),  4.74  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.39  (s,  1H),  4.10  (td,  J  =  15.7,  7.7  Hz,  1H),  3.96  -  3.67  (m,  3H),  3.64  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.60  -  3.40  (m,  3H),  3.12  -  2.90  (m,  3H),  2.56  (dt,  J  =  11.3,  6.4  Hz,  3H),  2.25  -  1.75  (m,  3H).
（実施例１６２）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１０】
2017529373.tif 000212
【０４７８】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３：実測値：６４２．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.68  -  8.34  (m,  2H),  8.23  -  8.01  (m,  1H),  7.75  -  7.41  (m,  2H),  7.05  (ddd,  J  =  13.6,  6.6,  3.0  Hz,  3H),  6.93  (td,  J  =  2.7,  1.3  Hz,  1H),  6.59  (ddd,  J  =  3.9,  2.6,  1.4  Hz,  1H),  6.14  (dt,  J  =  3.7,  2.4  Hz,  1H),  5.42  (ddt,  J  =  12.7,  8.3,  4.3  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.30  (td,  J  =  15.2,  6.6  Hz,  1H),  4.13  -  3.37  (m,  7H),  3.03  (s,  4H),  2.21  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  1.98  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H).
（実施例１６３）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１１】
2017529373.tif 000213
【０４７９】
表題化合物は、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１６で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ２Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．３：実測値：６４３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  -  10.06  (m,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.70  -  8.44  (m,  2H),  7.65  (dd,  J  =  28.2,  10.3  Hz,  3H),  7.21  (s,  2H),  7.11  -  6.91  (m,  3H),  5.45  (d,  J  =  19.6  Hz,  2H),  4.89  (d,  J  =  18.3  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.4  Hz,  5H),  4.36  (d,  J  =  47.4  Hz,  2H),  4.02  (dd,  J  =  19.6,  12.1  Hz,  1H),  3.92  -  3.57  (m,  2H),  3.17  (d,  J  =  101.5  Hz,  4H),  2.78  (s,  1H),  2.27  (d,  J  =  32.5  Hz,  1H),  2.13  -  1.85  (m,  1H).
（実施例１６４）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１２】
2017529373.tif 000214
【０４８０】
表題化合物は、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ２Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．３：実測値：６４３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.30  (s,  1H),  10.20  (d,  J  =  20.9  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.67  -  8.41  (m,  2H),  7.83  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.76  -  7.50  (m,  3H),  7.04  (s,  2H),  6.68  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  5.41  (s,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.35  (d,  J  =  52.6  Hz,  3H),  4.10  -  3.55  (m,  4H),  3.09  (d,  J  =  48.5  Hz,  5H),  2.25  (d,  J  =  45.3  Hz,  1H),  2.02  (d,  J  =  37.2  Hz,  1H).
（実施例１６５）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１３】
2017529373.tif 000215
【０４８１】
表題化合物は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３：実測値：６４４．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  -  10.05  (m,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.69  -  8.46  (m,  2H),  7.76  -  7.49  (m,  4H),  7.16  -  6.93  (m,  3H),  5.44  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  4.57  -  4.19  (m,  3H),  3.98  (d,  J  =  25.7  Hz,  2H),  3.91  -  3.58  (m,  1H),  3.43  (s,  1H),  3.05  (s,  5H),  2.23  (s,  1H),  2.13  -  1.88  (m,  1H).
（実施例１６６）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１４】
2017529373.tif 000216
【０４８２】
表題化合物は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３：実測値：６４４．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (d,  J  =  21.6  Hz,  1H),  8.71  (s,  1H),  8.64  -  8.40  (m,  2H),  7.59  (dd,  J  =  26.9,  10.9  Hz,  4H),  7.01  (d,  J  =  10.9  Hz,  3H),  5.38  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  4.71  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.46  -  4.16  (m,  2H),  3.97  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  3.83  -  3.28  (m,  3H),  3.04  (d,  J  =  45.8  Hz,  6H),  2.17  (dd,  J  =  12.9,  6.7  Hz,  1H),  1.94  (d,  J  =  10.3  Hz,  1H).
（実施例１６７）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル：
【化２１５】
2017529373.tif 000217
【０４８３】
表題化合物は、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．３：実測値：６４３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  22.2  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.68  -  8.48  (m,  2H),  8.31  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.65  (dd,  J  =  24.6,  11.0  Hz,  4H),  7.06  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  5.41  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  4.77  (dd,  J  =  6.5,  2.1  Hz,  5H),  4.46  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.31-3.62  (m,  5H),  3.43-2.98  (s,  6H),  2.21  (s,  1H),  2.01  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H).
【０４８４】
（実施例１６８）
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２１６】
2017529373.tif 000218
【０４８５】
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（４．６ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を６０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２７．３；実測値：６２７．４
【０４８６】
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。乾燥させた残留物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．２；実測値：５２７．４
【０４８７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３：実測値：５８５．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  23.9  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.62  -  8.41  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.3  Hz,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.08  (tt,  J  =  10.7,  4.5  Hz,  1H),  4.87  -  4.64  (m,  6H),  4.44  (s,  1H),  4.25  -  3.96  (m,  2H),  3.94  -  3.33  (m,  4H),  3.16-3.04  (m,  6H),  2.27  -  1.96  (m,  2H),  1.49  (d,  J  =  196.6  Hz,  5H).
【０４８８】
（実施例１６９）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２１７】
2017529373.tif 000219
【０４８９】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３：実測値：５８５．４．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  18.9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.42  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  9.8  Hz,  2H),  5.19  -  5.05  (m,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.43  (s,  2H),  4.08  (s,  6H),  3.05  (s,  6H),  1.94  (s,  4H),  1.30  (s,  3H).
（実施例１７０）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１８】
2017529373.tif 000220
【０４９０】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３：実測値：５８５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  20.7  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.74  -  7.47  (m,  3H),  7.04  (s,  2H),  4.91  (d,  J  =  24.7  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  6.0  Hz,  4H),  4.57  (s,  1H),  4.24  -  4.01  (m,  3H),  3.95  -  3.57  (m,  4H),  3.35  -  2.78  (m,  8H),  2.21  -  2.03  (m,  1H),  2.01  -  1.77  (m,  1H),  1.65  -  1.36  (m,  1H),  0.97  (dd,  J  =  12.1,  5.8  Hz,  3H).
（実施例１７１）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１９】
2017529373.tif 000221
【０４９１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  30.3  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.69  (s,  3H),  8.61  -  8.46  (m,  2H),  7.58  (t,  J  =  9.6  Hz,  3H),  7.03  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.11  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.95  -  4.81  (m,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  4.39  (s,  1H),  3.78  (s,  1H),  3.71  -  3.55  (m,  1H),  3.35  (s,  1H),  3.05  (s,  4H),  2.41  -  2.16  (m,  2H),  2.12  -  1.88  (m,  2H),  1.78  -  1.43  (m,  2H),  1.35  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H),  1.25  (dd,  J  =  15.2,  7.1  Hz,  3H).
（実施例１７２）
２−（（３−（２−ヒドロキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２０】
2017529373.tif 000222
【０４９２】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．３：実測値：５８３．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  17.6  Hz,  1H),  8.80  -  8.64  (m,  1H),  8.61  -  8.46  (m,  2H),  7.70  -  7.39  (m,  3H),  6.99  (d,  J  =  19.0  Hz,  2H),  4.92  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.66  -  4.44  (m,  4H),  4.22  -  3.85  (m,  2H),  3.61  (dtq,  J  =  10.4,  6.6,  3.4  Hz,  6H),  3.16  -  3.06  (m,  7H),  2.99  -  2.88  (m,  2H),  1.81  (dt,  J  =  11.1,  6.2  Hz,  1H),  1.54  -  1.30  (m,  1H),  1.18  -  0.96  (m,  1H).
（実施例１７３）
２−（（８−（２−ヒドロキシアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２１】
2017529373.tif 000223
【０４９３】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９７．３：実測値：５９７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.65  -  8.46  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.35  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.04  (s,  2H),  5.01  (t,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.73  (s,  5H),  4.51  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  4.26  (s,  1H),  4.05  (q,  J  =  14.9  Hz,  2H),  3.51  (s,  6H),  3.18  -  2.80  (m,  3H),  2.24  -  2.03  (m,  4H),  2.03  -  1.89  (m,  3H),  1.82  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H).
（実施例１７４）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２２】
2017529373.tif 000224
【０４９４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  19.7  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.64  -  8.52  (m,  2H),  7.75  -  7.47  (m,  3H),  7.04  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.75  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.59  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.39  (s,  1H),  4.22  -  4.03  (m,  3H),  3.85  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.69  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.53  (dt,  J  =  11.9,  5.0  Hz,  1H),  3.44  -  3.22  (m,  3H),  3.19  -  2.95  (m,  5H),  2.07  -  1.86  (m,  1H),  1.82  -  1.53  (m,  1H),  1.09  -  0.89  (m,  6H).
【０４９５】
（実施例１７５および実施例１７６）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２３】
2017529373.tif 000225
【０４９６】
ラセミ混合物の実施例１７４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  19.7  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.64  -  8.52  (m,  1H),  8.50  (s,  1H),  7.75  -  7.47  (m,  3H),  7.04  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.75  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.59  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.39  (s,  1H),  4.22  -  4.03  (m,  3H),  3.85  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.69  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.53  (dt,  J  =  11.9,  5.0  Hz,  1H),  3.44  -  3.22  (m,  4H),  3.19  -  2.95  (m,  2H),  2.07  -  1.86  (m,  1H),  1.82  -  1.53  (m,  1H),  1.09  -  0.89  (m,  7H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１７７）
２−（（５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２４】
2017529373.tif 000226
【０４９７】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３：実測値：６１７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  21.2  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.43  (m,  2H),  7.64  (dd,  J  =  9.6,  3.3  Hz,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.09  (d,  J  =  51.6  Hz,  1H),  4.88  (dd,  J  =  20.4,  9.5  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  4.44  (s,  1H),  4.28  -  4.07  (m,  2H),  3.72  (s,  7H),  3.66  -  3.52  (m,  2H),  3.32  (dd,  J  =  50.9,  13.3  Hz,  1H),  3.18  -  2.76  (m,  2H),  1.12  -  0.93  (m,  6H).
【０４９８】
（実施例１７８および実施例１７９）
２−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２５】
2017529373.tif 000227
【０４９９】
ラセミ混合物の実施例１７４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３：実測値：６１７．４。ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３：実測値：６１７．４
（実施例１８０）
２−（（５−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２６】
2017529373.tif 000228
【０５００】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３：実測値：６３１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  21.9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.67  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (t,  J  =  10.3  Hz,  3H),  7.05  (s,  2H),  5.23  -  4.97  (m,  2H),  4.96  -  4.83  (m,  1H),  4.83  -  4.71  (m,  5H),  4.49  (dd,  J  =  14.8,  8.9  Hz,  4H),  3.98  -  3.71  (m,  1H),  3.65  -  3.38  (m,  1H),  3.27  (s,  1H),  3.06  (s,  6H),  1.49  -1.16  (m,  3H),  1.13  -  0.93  (m,  6H).
（実施例１８１）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２７】
2017529373.tif 000229
【０５０１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (d,  J  =  17.0  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.67  -  8.43  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.53  -  7.38  (m,  1H),  7.03  (d,  J  =  10.2  Hz,  2H),  5.11  (s,  1H),  4.87  -  4.65  (m,  5H),  4.42  (q,  J  =  6.5  Hz,  3H),  3.62  (d,  J  =  163.6  Hz,  6H),  3.11  (d,  J  =  55.0  Hz,  4H),  1.96  (d,  J  =  12.0  Hz,  3H),  1.88  -  1.23  (m,  4H),  1.19  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).
（実施例１８２）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２８】
2017529373.tif 000230
【０５０２】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (d,  J  =  17.2  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.62  -  8.44  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  10.8  Hz,  3H),  5.20  -  5.01  (m,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.4  Hz,  5H),  4.58  -  4.19  (m,  3H),  3.81  (s,  3H),  3.39  (s,  1H),  3.24  -  2.77  (m,  4H),  1.95  (d,  J  =  12.8  Hz,  3H),  1.52  -  1.32  (m,  2H),  1.30  -  1.10  (m,  6H).
（実施例１８３）
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２９】
2017529373.tif 000231
【０５０３】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８４）
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３０】
2017529373.tif 000232
【０５０４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８５）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３１】
2017529373.tif 000233
【０５０５】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８６）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３２】
2017529373.tif 000234
【０５０６】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８７）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３３】
2017529373.tif 000235
【０５０７】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および２−シアノ酢酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９４．３：実測値：５９４．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  19.3  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.68  -  8.44  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  7.49  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  5.10  (s,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.2  Hz,  5H),  4.54  -  3.92  (m,  4H),  3.81  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  3.46  (s,  3H),  3.09  (d,  J  =  44.2  Hz,  5H),  1.83  (d,  J  =  78.8  Hz,  4H),  1.30  (dd,  J  =  54.1,  8.1  Hz,  3H).
（実施例１８８）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３４】
2017529373.tif 000236
【０５０８】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２２．３：実測値：６２２．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  17.1  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.67  -  8.44  (m,  2H),  8.15  -  7.78  (m,  1H),  7.63  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  7.50  (dd,  J  =  7.8,  3.9  Hz,  1H),  7.04  (s,  2H),  5.14  (dd,  J  =  5.6,  2.8  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H),  4.41  (s,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.15  (s,  5H),  2.14  -  1.79  (m,  4H),  1.39  (t,  J  =  8.7  Hz,  3H).
（実施例１８９）
２−（（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３５】
2017529373.tif 000237
【０５０９】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０７．３：実測値：６０７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  19.7  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.58  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H),  8.52  (s,  1H),  7.73  -  7.47  (m,  4H),  7.22  (s,  2H),  7.06  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  5.05  (dp,  J  =  7.3,  3.3  Hz,  1H),  4.87  -  4.71  (m,  5H),  4.62  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  4.45  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  4.29  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  13.4  Hz,  2H),  3.64  (s,  1H),  3.10  (s,  6H),  2.07  (s,  2H),  1.77  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H).
（実施例１９０）
２−（（１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３６】
2017529373.tif 000238
【０５１０】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０６．３：実測値：６０６．４1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.63  (s,  1H),  9.19  (s,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.62  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  17.2  Hz,  2H),  7.09  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.06  -  6.86  (m,  3H),  6.56  (t,  J  =  3.2  Hz,  1H),  6.35  -  6.21  (m,  2H),  4.89  (t,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.78  -  4.60  (m,  4H),  4.09  (d,  J  =  13.6  Hz,  2H),  3.96  (s,  2H),  3.67  -  3.51  (m,  1H),  3.27  (s,  4H),  2.05  (dd,  J  =  8.9,  3.9  Hz,  4H),  1.28  (s,  2H),  0.95  -  0.73  (m,  2H).
（実施例１９１）
２−（（１−（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３７】
2017529373.tif 000239
【０５１１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０６．３：実測値：６０６．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  24.5  Hz,  2H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.46  (m,  2H),  7.99  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  9.2  Hz,  4H),  7.04  (s,  3H),  5.06  (td,  J  =  6.8,  6.4,  3.1  Hz,  1H),  4.74  (q,  J  =  7.9,  6.1  Hz,  5H),  4.38  (s,  1H),  3.96  -  3.53  (m,  6H),  3.24  (s,  3H),  2.17  (ddt,  J  =  12.3,  7.7,  3.8  Hz,  2H),  1.93  (ddq,  J  =  14.1,  7.2,  3.6  Hz,  2H),  1.84  -  1.70  (m,  1H),  1.47  -  1.30  (m,  1H).
（実施例１９２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３８】
2017529373.tif 000240
【０５１２】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２：実測値：５７１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.2  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.64  -  8.44  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  5.07  -  4.89  (m,  1H),  4.87  -  4.68  (m,  5H),  4.45  (s,  2H),  4.09  -  3.80  (m,  4H),  3.71  -  3.41  (m,  4H),  3.38  -  2.80  (m,  5H),  2.70  -  2.52  (m,  1H),  1.06  (dd,  J  =  7.1,  5.4  Hz,  3H).
【０５１３】
（実施例１９３）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２３９】
2017529373.tif 000241
【０５１４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．２：実測値：５７５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  21.9  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  14.5  Hz,  3H),  7.05  (s,  2H),  5.62  -  5.27  (m,  2H),  4.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.43  (s,  1H),  4.16  -  3.98  (m,  3H),  3.96  -  3.65  (m,  6H),  3.15  (s,  5H).
（実施例１９４）
２−（（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４０】
2017529373.tif 000242
【０５１５】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護を行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３５．２：実測値：５３５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  27.2  Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.70  -  8.46  (m,  2H),  7.74  -  7.43  (m,  3H),  7.02  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  5.64  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.86  -  4.62  (m,  4H),  4.32  (s,  2H),  4.02  -  3.86  (m,  3H),  3.86  -  3.63  (m,  4H),  3.15  (s,  4H).
【０５１６】
（実施例１９５および実施例１９６）
（Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４１】
2017529373.tif 000243
【０５１７】
表題化合物は、実施例１６８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。次いで、ラセミ混合物を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２；実測値：５９３．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (d,  J  =  23.3  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.68  -  8.47  (m,  2H),  7.71  -  7.44  (m,  3H),  6.97  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  5.60  (d,  J  =  34.2  Hz,  1H),  4.96  (d,  J  =  23.5  Hz,  1H),  4.57-4.48  (m,  4H),  4.18  -  4.07  (m,  5H),  3.90  -  3.53  (m,  4H),  3.16-3.09  (m,  5H),  2.42  (br  s,  1H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２；実測値：５９３．３
（実施例１９７）
（Ｒ）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４２】
2017529373.tif 000244
【０５１８】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびメタンスルホニルクロリドカップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７．２：実測値：５７７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.65  -  8.43  (m,  2H),  7.61  (s,  2H),  7.50  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.73  (s,  4H),  3.86  -  3.64  (m,  4H),  3.55  -  3.36  (m,  6H),  3.04  (s,  3H),  2.95  (s,  3H),  2.35  -  2.14  (m,  2H).
（実施例１９８）
２−（（４，４−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４３】
2017529373.tif 000245
【０５１９】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０７．２：実測値：６０７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  21.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.70  -  8.50  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.3  Hz,  3H),  7.04  (t,  J  =  9.2  Hz,  2H),  5.62  (d,  J  =  29.2  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.51  -  4.24  (m,  3H),  4.24  -  3.59  (m,  6H),  3.09  (s,  5H),  1.19  (dd,  J  =  8.2,  6.5  Hz,  3H).
（実施例１９９）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２４４】
2017529373.tif 000246
【０５２０】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オンで置換することにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．３：実測値：５２７．４．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.29  -  10.07  (m,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.67  -  8.44  (m,  2H),  7.74  -  7.50  (m,  3H),  7.46  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.05  (s,  2H),  5.19  -  5.05  (m,  1H),  4.77  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.45  (s,  1H),  3.82  (s,  2H),  3.60  -  3.30  (m,  2H),  3.06  (s,  5H),  2.43  -  2.18  (m,  2H),  2.17  -  2.02  (m,  2H).
【０５２１】
（実施例２００）
（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２４５】
2017529373.tif 000247
【０５２２】
（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＩＰＡ（２ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。混合物に１５０℃で３時間照射を行った。反応混合物を２５ｍＬの丸底フラスコ内に移し、溶媒を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．２；実測値：５０１．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.05  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.43  (d,  J  =  27.3  Hz,  1H),  8.32  (dd,  J  =  9.2,  2.2  Hz,  1H),  7.62  (s,  2H),  7.04  (s,  2H),  6.94  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  5.49  (dt,  J  =  53.0,  3.4  Hz,  1H),  4.87  -  4.65  (m,  5H),  4.44  (s,  1H),  4.08  -  3.66  (m,  6H),  3.07  (s,  5H),  2.40  -  2.05  (m,  2H).
（実施例２０１）
（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４６】
2017529373.tif 000248
【０５２３】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−フルオロピロリジンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．２；実測値：５０１．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.98  (s,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.43  (d,  J  =  29.4  Hz,  1H),  8.31  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.70  -  7.43  (m,  3H),  6.94  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  5.61  -  5.35  (m,  1H),  4.50  (dt,  J  =  37.5,  6.3  Hz,  4H),  4.07  -  3.68  (m,  4H),  3.43  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.13  (d,  J  =  6.3  Hz,  4H),  2.39  (dd,  J  =  6.5,  3.4  Hz,  4H),  2.34  -  2.06  (m,  2H).
（実施例２０２）
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４７】
2017529373.tif 000249
【０５２４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２：実測値：４９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.90  (s,  1H),  10.08  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  8.28  (dd,  J  =  9.3,  2.2  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  7.03  (s,  2H),  6.89  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.91  (dd,  J  =  7.7,  6.0  Hz,  2H),  4.70  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  4.62  -  4.33  (m,  4H),  3.93  -  3.59  (m,  5H),  3.57  -  3.37  (m,  3H),  3.12  (dd,  J  =  33.2,  20.0  Hz,  3H),  2.14  -  1.83  (m,  2H).
（実施例２０３）
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４８】
2017529373.tif 000250
【０５２５】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２：実測値：４９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.03  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.29  (dd,  J  =  9.2,  2.2  Hz,  1H),  7.62  (s,  2H),  7.03  (s,  2H),  6.88  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.92  -  4.66  (m,  4H),  4.55  -  4.33  (m,  2H),  3.89  -  3.40  (m,  8H),  3.03  (d,  J  =  40.8  Hz,  6H),  2.17  -  1.85  (m,  2H).
（実施例２０４）
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４９】
2017529373.tif 000251
【０５２６】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−３−オールで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．３：実測値：５１３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.06  -  9.89  (m,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.44-8.37  (m,  1H)  8.35  -  8.24  (m,  1H),  7.58  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  7.01  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.94  (s,  2H),  4.99  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.35  (dd,  J  =  13.4,  6.4  Hz,  2H),  4.01  (dd,  J  =  10.9,  4.1  Hz,  1H),  3.51  -  3.37  (m,  2H),  3.12  (d,  J  =  5.8  Hz,  4H),  2.39  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.12  (dd,  J  =  13.0,  6.8  Hz,  1H),  1.78  (ddd,  J  =  12.6,  8.0,  4.4  Hz,  1H),  1.21  (d,  J  =  5.9  Hz,  3H).
（実施例２０５）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２５０】
2017529373.tif 000252
【０５２７】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−３−オールで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．３：実測値：５１３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.95  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.46-8.39  (m,  1H)  8.35  -  8.23  (m,  1H),  7.58  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  7.01  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.94  (s,  2H),  4.99  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.35  (dt,  J  =  13.2,  3.6  Hz,  2H),  4.01  (dd,  J  =  10.9,  4.1  Hz,  1H),  3.53  -  3.37  (m,  2H),  3.12  (d,  J  =  6.1  Hz,  4H),  2.44  -  2.32  (m,  4H),  2.12  (dd,  J  =  12.9,  7.0  Hz,  1H),  1.78  (ddd,  J  =  12.6,  8.1,  4.5  Hz,  1H),  1.21  (d,  J  =  5.9  Hz,  3H).
（実施例２０６）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ベンゾニトリル
【化２５１】
2017529373.tif 000253
【０５２８】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２５．２：実測値：５２５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.97  (s,  1H),  8.63  (s,  1H),  8.40  (d,  J  =  29.1  Hz,  1H),  8.33  -  8.18  (m,  1H),  7.56  (s,  2H),  7.09  -  6.77  (m,  3H),  4.58  (dd,  J  =  15.2,  6.3  Hz,  3H),  4.52  (dd,  J  =  7.4,  3.9  Hz,  2H),  4.50  -  4.42  (m,  3H),  3.89  (s,  2H),  3.72  -  3.60  (m,  2H),  3.50  -  3.37  (m,  2H),  3.12  (s,  3H),  2.39  (t,  J  =  4.8  Hz,  3H),  2.27  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  2.10  (td,  J  =  7.0,  2.1  Hz,  1H).
（実施例２０７）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ベンゾニトリル
【化２５２】
2017529373.tif 000254
【０５２９】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２５．２：実測値：５２５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.04  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.41  (d,  J  =  25.7  Hz,  1H),  8.30  (dd,  J  =  9.2,  2.2  Hz,  1H),  7.62  (s,  2H),  7.03  (s,  2H),  6.87  (dd,  J  =  15.4,  9.1  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.8  Hz,  4H),  4.54  -  4.34  (m,  4H),  3.96  -  3.77  (m,  4H),  3.77  -  3.54  (m,  4H),  3.05  (s,  3H),  2.85  -  2.59  (m,  2H),  2.36  (ddd,  J  =  10.8,  6.7,  3.3  Hz,  1H),  2.15  (dt,  J  =  12.6,  9.0  Hz,  1H).
（実施例２０８）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ベンゾニトリル
【化２５３】
2017529373.tif 000255
【０５３０】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４１．２：実測値：５４１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.05  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.31  (dd,  J  =  9.2,  2.2  Hz,  1H),  7.62  (s,  2H),  7.03  (s,  2H),  6.90  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.76  (dd,  J  =  6.4,  2.7  Hz,  4H),  4.43  (s,  2H),  3.96  (s,  4H),  3.81  -  3.64  (m,  4H),  3.5-3.40  (m,  3H)  3.06  (s,  4H),  2.15  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H).
（実施例２０９）
２−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２５４】
2017529373.tif 000256
【０５３１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ９Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５２．２．３：実測値：５５２．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.95  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  8.63  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  8.32  -  8.20  (m,  1H),  7.55  (s,  2H),  6.93  (s,  2H),  6.87  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.67  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  3.63  -  3.48  (m,  2H),  3.43  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.11  (d,  J  =  5.7  Hz,  4H),  2.67  -  2.52  (m,  2H),  2.45  -  2.29  (m,  6H),  2.22  (s,  3H),  1.95  (ddq,  J  =  19.0,  12.1,  6.8  Hz,  2H),  1.77  (td,  J  =  6.7,  2.5  Hz,  2H).
（実施例２１０）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ベンゾニトリル
【化２５５】
2017529373.tif 000257
【０５３２】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１１．２：実測値：５１１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.06  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.47  -  8.22  (m,  2H),  7.61  (s,  2H),  7.04  (s,  2H),  6.67  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.87  -  4.69  (m,  4H),  4.60  -  4.39  (m,  6H),  4.33  (dd,  J  =  10.1,  1.6  Hz,  4H),  3.80-3.46  (m,  2H)  3.23  -  2.95  (m,  3H),  2.90  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H).
（実施例２１１）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２５６】
2017529373.tif 000258
【０５３３】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３９．２：実測値：５４９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.02  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.48  -  8.19  (m,  2H),  7.61  (s,  2H),  7.02  (s,  2H),  6.65  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.88  (s,  2H),  4.70  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  4.47  (s,  1H),  4.03  (s,  4H),  3.54  (t,  J  =  5.2  Hz,  8H),  3.11  (s,  4H),  1.77  (t,  J  =  5.2  Hz,  4H).
（実施例２１２）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２５７】
2017529373.tif 000259
【０５３４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５３．３：実測値：５５３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.02  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.38  (d,  J  =  16.6  Hz,  1H),  8.28  (dd,  J  =  9.2,  2.1  Hz,  1H),  7.61  (s,  2H),  7.02  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.90  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.4  Hz,  4H),  4.41  (s,  1H),  3.75  (t,  J  =  7.0  Hz,  6H),  3.68  -  3.47  (m,  6H),  3.03  (s,  4H),  1.93  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  1.55  (td,  J  =  6.8,  5.8,  3.9  Hz,  4H).
（実施例２１３）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾニトリル
【化２５８】
2017529373.tif 000260
【０５３５】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５５３．３：実測値：５５３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.10  (d,  J  =  16.8  Hz,  1H),  8.71  (s,  1H),  8.59  -  8.34  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  7.27  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.03  (s,  2H),  4.72  (d,  J  =  6.0  Hz,  5H),  3.76  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.55  -  3.29  (m,  8H),  3.09  (d,  J  =  46.4  Hz,  6H),  1.77  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.69  (t,  J  =  5.6  Hz,  4H).
（実施例２１４）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ベンゾニトリル
【化２５９】
2017529373.tif 000261
【０５３６】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３９．３：実測値：５３９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.37  -  10.00  (m,  1H),  8.84  -  8.61  (m,  1H),  8.57  -  8.35  (m,  1H),  7.67  (d,  J  =  40.5  Hz,  2H),  7.35  -  7.17  (m,  1H),  7.05  (s,  2H),  4.90  -  4.67  (m,  4H),  4.61  -  4.39  (m,  2H),  4.06  -  3.77  (m,  12H),  3.68  -  3.43  (m,  2H),  3.38  -  3.23  (m,  1H),  3.08  -  2.65  (m,  1H),  2.36  -  2.12  (m,  1H),  1.79  -  1.57  (m,  3H).
（実施例２１５）
３−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６０】
2017529373.tif 000262
【０５３７】
アルゴン雰囲気中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）および炭酸ナトリウムの脱気飽和水溶液（０．３ｍｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（１，４−ジオキサンおよび水  ２：１）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中９５℃で２時間加熱した。室温で冷却した後、水を反応混合物に注ぎ入れ、所望の生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と合わせて、ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、３−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.68-8.55  (m,  2H),  8.08  (dt,  J  =  7.8,  1.4  Hz,  1H),  7.78  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.67  -  7.45  (m,  2H),  7.02-6.94  (m,  2H),  4.56  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.43  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.22-3.09  (m,  4H),  2.40  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１４．２；実測値４１４．０。
（実施例２１６）
（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２６１】
2017529373.tif 000263
【０５３８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０．２８ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートした。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、化合物の（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.1  (s.  1H),  8.69  (s,  1H),  8.56  -  8.41  (m,  2H),  7.61-7.52  (m,  2H),  7.43  -  7.33  (m,  1H),  7.00  (t,  J  =  10.0  Hz,  2H),  5.26  (ddt,  J  =  6.1,  4.2,  1.8  Hz,  1H),  4.78  -  4.64  (m,  4H),  4.41  (q,  J  =  7.3,  6.5  Hz,  1H),  3.93  -  3.65  (m,  5H),  3.02-2.89  (m,  7H),  2.28  (dtd,  J  =  14.1,  8.1,  6.1  Hz,  1H),  2.03  -  1.90  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５００．２；実測値：５００．３
（実施例２１７）
２−（シクロヘキシルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６２】
2017529373.tif 000264
【０５３９】
表題化合物は、シクロヘキサノールを使用して、実施例２１６で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  -  10.03  (m,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.59  -  8.37  (m,  2H),  7.70  -  7.48  (m,  2H),  7.43  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.00  (dd,  J  =  9.4,  4.9  Hz,  2H),  4.81  -  4.58  (m,  5H),  4.43-4.32  (m,  2H),  4.12-2.8  (m,  7H),  1.88  (ddd,  J  =  11.7,  7.5,  4.0  Hz,  2H),  1.68  (dp,  J  =  12.7,  5.5,  4.4  Hz,  2H),  1.57  -  1.20  (m,  6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１２．３；実測値：５１２．３
（実施例２１８）
２−（（ｃｉｓ−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６３】
2017529373.tif 000265
【０５４０】
０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（９．５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液（アルゴンでフラッシュした）に、ＤＭＦ中の４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加し、氷浴中で１時間撹拌した。４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶液を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。不溶性粒子を濾別し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。固体を濾過により分離した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.58  (s,  1H),  8.54  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.49  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  7.01  (t,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.93  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  4.67  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  4.46  (q,  J  =  7.0,  6.0  Hz,  1H),  3.86-3.70  (m,  4H),  3.24  -  3.01  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．１；実測値：３４７．０。
【０５４１】
アルゴン雰囲気中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（８５４ｍｇ）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（ＤＭＥ：水＝２：１）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中１０４℃で４０分間加熱した。室温で冷却した後、水を反応混合物に注ぎ入れ、これを２０分間撹拌した。固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗い出した。形成された固体をＡＣＮ中に再懸濁させ、沸点まで加熱し、次いで室温で２時間撹拌した。この懸濁液にジエチルエーテルを添加し、室温で終夜撹拌した。固体を濾過により採取して、所望の生成物を得た。
【０５４２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０．２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５４３】
固体をＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０５４４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と合わせて、ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（ｃｉｓ−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.14  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.56  (q,  J  =  9.0  Hz,  2H),  7.65-7.49  (m,  3H),  7.04  -  6.84  (m,  2H),  5.19-4.95  (m,  2H),  4.84-4.6  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.39  -  3.86  (m,  4H),  3.71-3.35  (m,  3H),  3.13  (d,  J  =  6.4  Hz,  4H),  2.40  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.03  -  1.68  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２１９）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６４】
2017529373.tif 000266
【０５４５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０２１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.0  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.66  -  8.44  (m,  2H),  7.71  -  7.42  (m,  3H),  7.05-6.95  (m,  2H),  5.05-4.95  (m,  1H),  4.82-4.75  (m,  4H),  4.45  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.98  -  2.77  (m,  13H),  2.12-1.9  (m,  2H),  1.8-1.59  (m,  2H),  1.18  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．４。
（実施例２２０）
２−（（ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６５】
2017529373.tif 000267
【０５４６】
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  23.5  Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.62  -  8.46  (m,  2H),  7.65-7.45  (m,  3H),  6.96  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  5.18-5.05  (m,  1H),  4.94  -  4.61  (m,  2H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.29  -  3.74  (m,  4H),  3.60-3.25  (m,  4H),  2.45  -  2.33  (m,  4H),  2.21-2.05  (m,  4H),  1.87  -  1.53  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２２１）
２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６６】
2017529373.tif 000268
【０５４７】
表題化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.10  (d,  J  =  26.9  Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.61  -  8.43  (m,  2H),  7.62-7.51  (m,  3H),  7.00-6.91  (m,  2H),  5.19  -  4.97  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.49-4.41  (m,  3H),  4.31-3.95  (m,  3H),  3.64  (s,  1H),  3.43  (p,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.28-3.12  (m,  5H),  2.44-2.38  (m,  4H),  2.25-2.1  (m,  1H),  2.08-1.99  (m,  1H),  1.92-1.19  (m,  5H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．３。
（実施例２２２）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６７】
2017529373.tif 000269
【０５４８】
表題化合物は、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.08  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.62  -  8.47  (m,  2H),  7.67  -  7.35  (m,  3H),  7.03-6.84  (m,  2H),  5.18  -  5.04  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.50-4.41  (m,  3H),  4.2-4.01  (m,  3H),  3.43  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.20  -  2.99  (m,  4H),  2.44-2.32  (m,  5H),  2.00-1.65  (m,  4H),  1.41-1.2  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．２。
（実施例２２３）
２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６８】
2017529373.tif 000270
【０５４９】
表題化合物は、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  23.7  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.64  -  8.47  (m,  2H),  7.65-7.5  (m,  3H),  7.0-6.85  (m,  2H),  5.15-5.05  (m,  1H),  4.83  -  4.61  (m,  2H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.25-3.98  (m,  3H),  3.92-3.75  (m,  1H),  3.6-3.4  (m,  2H),  3.38-3.3  (m,  1H),  3.2-3.09  (m,  4H),  2.43  -  2.30  (m,  4H),  2.2-2.05  (m,  1H),  1.85-1.55  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２２４）
２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６９】
2017529373.tif 000271
【０５５０】
表題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  25.2  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.45  (m,  2H),  7.78  -  7.36  (m,  3H),  7.0-6.85  (m,  2H),  5.18-4.95  (m,  2H),  4.66  (dt,  J  =  10.6,  5.7  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.40  -  3.86  (m,  4H),  3.67  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  3.60  -  3.35  (m,  2H),  3.13  (d,  J  =  6.4  Hz,  4H),  2.44  -  2.32  (m,  4H),  2.02  -  1.70  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２２５）
５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２７０】
2017529373.tif 000272
【０５５１】
ステップ１：（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール：窒素雰囲気下のＤＭＳＯ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０８４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール（１０００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．９ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｒ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−２−イル）メタノールを得た。
【０５５２】
ステップ２：エタノール中の（Ｒ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール（１４１０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（１６５７ｍｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノールを得た。
【０５５３】
ステップ３：表題化合物は、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノール、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.63  -  8.45  (m,  2H),  7.65-5.49  (m,  3H),  6.97  (d,  J  =  9.8  Hz,  2H),  4.99  (s,  2H),  4.44  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.17  -  3.25  (m,  9H),  2.79  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  2.69  -  2.57  (m,  2H),  2.41  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  2.15-1.92  (m,  2H),  1.68  (d,  J  =  36.0  Hz,  2H),  1.18  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．３；実測値：５６０．２。
（実施例２２６）
２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７１】
2017529373.tif 000273
【０５５４】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (d,  J  =  25.2  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.3  Hz,  3H),  7.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.42  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  4.00  -  3.90  (m,  2H),  3.85  -  3.71  (m,  2H),  3.70  -  3.53  (m,  2H),  3.52  -  3.38  (m,  2H),  3.34  -  3.15  (m,  2H),  2.87  (s,  1H),  2.82  -  2.61  (m,  2H),  2.6-2.45  (m,  2H),  2.41  -  2.26  (m,  1H),  2.17  (s,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２４．３；実測値：５２４．２。
（実施例２２７）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７２】
2017529373.tif 000274
【０５５５】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびグリコール酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  -  9.97  (m,  1H),  8.72  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.65-8.49  (m,  2H),  7.68-7.48  (m,  3H),  7.05  -  6.80  (m,  2H),  5.74  (s,  1H),  4.99  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.78-4.5  (m,  2H),  4.18-4.09  (m,  2H),  3.93  (d,  J  =  12.1  Hz,  1H),  3.80  -  3.69  (m,  1H),  3.66  -  3.37  (m,  8H),  2.65  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  2.39  (s,  1H),  2.00  (q,  J  =  16.6,  11.9  Hz,  2H),  1.70  (d,  J  =  31.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．２４；実測値：５４６．４。
（実施例２２８）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７３】
2017529373.tif 000275
【０５５６】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.25-10.10  (m,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.68  -  8.45  (m,  2H),  7.77-7.5  (m,  3H),  6.98-6.89  (m,  2H),  5.38  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  5.22  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.76  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.17  (s,  1H),  3.88  (dd,  J  =  36.2,  10.4  Hz,  3H),  3.68  -  3.35  (m,  5H),  2.66  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  2.39  (qd,  J  =  9.8,  8.4,  4.4  Hz,  1H),  2.26  -  1.67  (m,  2H),  1.20  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.98  -  0.84  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９６．２；実測値：５９６．４
（実施例２２９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７４】
2017529373.tif 000276
【０５５７】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.14  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.56  (q,  J  =  8.4,  7.8  Hz,  2H),  7.60  (dd,  J  =  19.8,  11.2  Hz,  3H),  6.95  (t,  J  =  10.5  Hz,  2H),  5.25  -  4.91  (m,  2H),  4.74  (s,  2H),  4.40  -  4.29  (m,  1H),  4.21  -  3.83  (m,  5H),  3.76  -  3.03  (m,  7H),  2.64  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.39  (t,  J  =  10.9  Hz,  1H),  2.07  -  1.68  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６４．２；実測値：５６３．５
（実施例２３０）
２−（（（Ｓ）−１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７５】
2017529373.tif 000277
【０５５８】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび酢酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.14  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.56  (q,  J  =  8.4,  7.8  Hz,  2H),  7.60  (dd,  J  =  19.8,  11.2  Hz,  3H),  6.95  (t,  J  =  10.5  Hz,  2H),  5.25  -  4.91  (m,  2H),  4.82-4.69  (m,  2H),  4.40  -  4.29  (m,  1H),  4.21  -  3.83  (m,  5H),  3.76  -  3.03  (m,  6H),  2.64  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.39  (t,  J  =  10.9  Hz,  1H),  2.07  -  1.68  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６６．２；実測値：５６５．５
（実施例２３１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７６】
2017529373.tif 000278
【０５５９】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  24.8  Hz,  1H),  8.74  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.64  -  8.46  (m,  2H),  7.60  (dd,  J  =  17.3,  10.6  Hz,  3H),  6.95  (t,  J  =  10.6  Hz,  2H),  5.25  -  4.89  (m,  2H),  4.55  -  4.30  (m,  2H),  4.24  -  4.02  (m,  1H),  3.98  -  3.84  (m,  2H),  3.76  -  3.25  (m,  6H),  3.14  (s,  1H),  2.71  -  2.58  (m,  1H),  2.39  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.05  -  1.68  (m,  2H),  1.48  -  1.38  (m,  1H),  1.26  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  1.19  (dd,  J  =  6.5,  4.1  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．２；実測値：５７７．５。
（実施例２３２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７７】
2017529373.tif 000279
【０５６０】
表題化合物は、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.14  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.56  (q,  J  =  8.3,  7.0  Hz,  2H),  7.71  -  7.44  (m,  3H),  6.95  (t,  J  =  10.4  Hz,  2H),  5.25  -  4.93  (m,  2H),  4.78  (d,  J  =  16.7  Hz,  2H),  4.33  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  4.22  -  4.00  (m,  3H),  3.99  -  3.84  (m,  2H),  3.75  -  3.03  (m,  7H),  2.64  (t,  J  =  12.1  Hz,  1H),  2.44  -  2.30  (m,  1H),  2.04  -  1.71  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６４．２；実測値：５６３．５
（実施例２３３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７８】
2017529373.tif 000280
【０５６１】
表題化合物は、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノールおよび（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  24.5  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  7.60  (dd,  J  =  20.2,  11.7  Hz,  3H),  7.20-6.89  (m,  2H),  5.23  -  4.87  (m,  3H),  4.76  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.46  (dt,  J  =  13.8,  6.8  Hz,  2H),  4.23  -  3.82  (m,  3H),  3.70  -  3.05  (m,  7H),  2.64  (s,  1H),  2.40  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  1.90  (d,  J  =  59.1  Hz,  2H),  1.24  -  1.15  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．２；実測値：５７７．５
（実施例２３４）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７９】
2017529373.tif 000281
【０５６２】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.63  -  8.41  (m,  2H),  7.65-7.48  (m,  3H),  7.08-6.9  (m,  2H),  5.20-5.10  (m,  2H),  4.92  -  4.34  (m,  7H),  4.21  -  3.95  (m,  1H),  3.87  (s,  1H),  3.66  -  3.38  (m,  2H),  3.22-3.09  (m,  4H),  2.52-2.35  (m,  4H),  2.13  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  1.8-1.55  (m,  1H),  1.19  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．４。
（実施例２３５）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８０】
2017529373.tif 000282
【０５６３】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  8.81  (s,  1H),  8.68-8.58  (m,  2H),  7.81  -  7.51  (m,  3H),  7.08-6.98  (m,  2H),  5.25-5.12  (m,  1H),  5.08-4.7  (m,  2H),  4.64  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.54  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.36  -  4.06  (m,  3H),  4.05-3.85  (m,  1H),  3.71  -  3.46  (m,  3H),  3.22  (d,  J  =  6.5  Hz,  4H),  2.48  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.25-2.15  (m,  1H),  1.95-1.65  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．４。
（実施例２３６）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８１】
2017529373.tif 000283
【０５６４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５６５】
固体をＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、減圧下でエバポレートした。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.2  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.54  (q,  J  =  9.3  Hz,  2H),  7.65-8.45  (m,  3H),  6.97  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  4.92-4.82  (m,  1H),  4.65-4.42  (m,  5H),  3.43  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.26  -  3.18  (m,  1H),  3.18-3.06  (m,  4H),  2.65-2.54  (m,  3H),  2.48-2.35  (m,  4H),  2.34  -  2.24  (m,  1H),  2.13  (d,  J  =  12.2  Hz,  1H),  1.55-1.43  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．３；実測値：５３１．４。
（実施例２３７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８２】
2017529373.tif 000284
【０５６６】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.6-8.5  (m,  2H),  7.7-7.50  (m,  3H),  6.98-6.8  (m,  2H),  5.22  -  4.93  (m,  2H),  4.68  (s,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.39  -  3.84  (m,  4H),  3.74  -  3.21  (m,  3H),  3.12  (d,  J  =  7.0  Hz,  4H),  2.44  -  2.34  (m,  4H),  2.06  -  1.73  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．４。
（実施例２３８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８３】
2017529373.tif 000285
【０５６７】
２−メチル−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、１．９ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（４０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５６８】
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭおよびＴＦＡの１：１混合物（６ｍＬ）で溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下でエバポレートした。固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０５６９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、これをジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.63  -  8.44  (m,  2H),  7.65-7.44  (m,  3H),  7.0-6.88  (m,  2H),  5.22  -  4.94  (m,  3H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.48-4.30  (m,  3H),  4.23  -  3.88  (m,  2H),  3.72  -  3.51  (m,  1H),  3.49  -  3.33  (m,  2H),  3.13  (dd,  J  =  10.3,  5.4  Hz,  4H),  2.39  (t,  J  =  5.0  Hz,  4H),  2.06  -  1.70  (m,  2H),  1.19  (dd,  J  =  6.5,  4.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．２
（実施例２３９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８４】
2017529373.tif 000286
【０５７０】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２３６で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.69-8.55  (m,  2H),  7.74  -  7.56  (m,  3H),  7.08-6.95  (m,  2H),  5.18  -  5.02  (m,  1H),  4.98-4.82  (m,  1H),  4.64  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.54  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.52  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.24-3.18  (m,  4H),  2.98-2.82  (m,  3H),  2.73-2.61  (m,  1H),  2.48  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.22  -  2.07  (m,  1H),  2.00-1.87  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．３；実測値：５３１．４
（実施例２４０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８５】
2017529373.tif 000287
【０５７１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびグリコール酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.36  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.66  -  8.43  (m,  2H),  7.73  -  7.57  (m,  2H),  7.41  (s,  1H),  7.04  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  5.19-4.92  (m,  2H),  4.89-4.6  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.45  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.40  -  3.81  (m,  3H),  3.77  -  3.60  (m,  1H),  3.54-3.34  (m,  2H),  3.00  (d,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.41  (t,  J  =  4.8  Hz,  4H),  2.03  -  1.70  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．３；実測値：６０７．２
（実施例２４１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８６】
2017529373.tif 000288
【０５７２】
ＤＭＳＯ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６３４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５７３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＤＣＭおよびＴＦＡの混合物で溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＤＣＭに再溶解し、次いでＮａＨＣＯ３の撹拌飽和水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。
【０５７４】
メタノール中の（Ｓ）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（６２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４９５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３４ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。これをジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を排出した。水層に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を少量ずつ添加した。これをＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下でエバポレートして、（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。
【０５７５】
エタノール中の（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（６１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（６１５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液（３．１ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。
【０５７６】
０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１０９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液（アルゴンでフラッシュした）に、ＤＭＦ中の（Ｓ）−４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加し、氷浴中で１時間撹拌した。
【０５７７】
反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
【０５７８】
アルゴン雰囲気中の（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ）および炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（ＤＭＥおよび水  ２：１）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下１０４℃で４０分間撹拌した。室温で冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（４−（（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０５７９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０．３７ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで（Ｓ）−２−フルオロ−５−（４−（（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５８０】
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを、ＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０５８１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭおよび水をこの粗反応混合物に添加した。有機層を抽出し、蒸発乾固させた。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  25.9  Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.64  -  8.45  (m,  2H),  7.62-7.45  (m,  3H),  7.00-6.85  (m,  2H),  5.17  -  4.93  (m,  2H),  4.66  (dt,  J  =  10.5,  5.6  Hz,  1H),  4.55  (td,  J  =  6.4,  3.3  Hz,  2H),  4.49  (q,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.4-4.3.9  (m,  3H),  3.71-3.65  (m,  2H),  3.42  -  3.2  (m,  2H),  3.2-3.12  (m,  1H),  2.82  (t,  J  =  10.7  Hz,  1H),  2.69  (dd,  J  =  11.5,  3.9  Hz,  1H),  2.60  -  2.49  (m,  2H),  2.42-2.35  (m,  1H),  2.19  -  2.07  (m,  1H),  2.04  -  1.72  (m,  2H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).
【０５８２】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．４。
（実施例２４２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８７】
2017529373.tif 000289
【０５８３】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  24.3  Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.66  -  8.39  (m,  2H),  7.68-7.42  (m,  3H),  6.99-6.83  (m,  2H),  5.19-4.82  (m,  2H),  4.66  (dt,  J  =  10.6,  5.7  Hz,  1H),  4.55  (tt,  J  =  6.7,  3.3  Hz,  2H),  4.47  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),    4.42-4.02  (m,  3H),  4.02  -  3.85  (m,  1H),  3.73  -  3.59  (m,  1H),  3.43  -  3.1  (m,  3H),    3.12-2.92  (m,  1H),  2.72-2.65  (m,  1H),  2.24  (dd,  J  =  10.8,  3.4  Hz,  1H),  2.07  (td,  J  =  10.7,  3.4  Hz,  1H),  2.01  -  1.73  (m,  2H),  1.02  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．２；実測値：６０３．４
（実施例２４３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８８】
2017529373.tif 000290
【０５８４】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  23.9  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.63  -  8.46  (m,  2H),  7.58  (dd,  J  =  30.4,  11.9  Hz,  3H),  6.95  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H),  5.3-4.95  (m,  2H),  4.75-4.6  (m,  1H),  4.55  (td,  J  =  6.5,  3.2  Hz,  2H),  4.52  -  4.43  (m,  2H),  4.40  -  3.9  (m,  3H),  3.66-3.21  (m,  6H),  2.81  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  2.69  (dd,  J  =  11.5,  3.9  Hz,  1H),  2.59  -  2.50  (m,  1H),  2.42-2.33  (m,  1H),  2.13  (td,  J  =  11.0,  9.9,  3.0  Hz,  1H),  2.02  -  1.73  (m,  2H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．２；実測値：６０３．２
（実施例２４４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８９】
2017529373.tif 000291
【０５８５】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  23.5  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.67  -  8.60-8.45  (m,  2H),  7.64-4.48  (m,  3H),  6.92  (m,  2H),  5.19  -  4.95  (m,  2H),  4.7-4.6  (m,  1H),  4.58-4.51  (m,  2H),  4.47  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.21-3.35  (m,  8H),  3.05-2.9  (m,  1H),  2.75-2.62  (m,  1H),  2.24  (dd,  J  =  10.9,  3.4  Hz,  1H),  2.07  (td,  J  =  10.6,  3.3  Hz,  1H),  1.90-1.78  (m,  2H),  1.22  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．２；実測値：６０３．２
（実施例２４５）
２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９０】
2017529373.tif 000292
【０５８６】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  23.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.67  -  8.45  (m,  2H),  7.71  -  7.47  (m,  3H),  7.14  -  6.76  (m,  2H),  5.42-5.35  (m,  1H),  4.98  -  4.37  (m,  6H),  4.31  -  2.55  (m,  12H),  2.22-1.8  (m,  2H),  1.3-1.02  (m,  6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４６）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９１】
2017529373.tif 000293
【０５８７】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  22.9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.44  (m,  2H),  7.75  -  7.48  (m,  3H),  7.14  -  6.77  (m,  2H),  5.49  -  5.02  (m,  2H),  4.98  -  4.34  (m,  7H),  4.25-4.15  (m,  1H),  4.06  -  3.39  (m,  6H),  3.05-2.58  (m,  3H),  2.20  -  1.69  (m,  2H),  1.32-0.8  (m,  6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４７）
２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９２】
2017529373.tif 000294
【０５８８】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４８）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９３】
2017529373.tif 000295
【０５８９】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  22.9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.44  (m,  2H),  7.75  -  7.48  (m,  3H),  7.14  -  6.77  (m,  2H),  5.49  -  5.02  (m,  2H),  4.98  -  4.34  (m,  7H),  4.25-4.15  (m,  1H),  4.06  -  3.39  (m,  6H),  3.05-2.58  (m,  3H),  2.20  -  1.69  (m,  2H),  1.32-0.8  (m,  6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９４】
2017529373.tif 000296
【０５９０】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  22.9  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.46  (m,  2H),  7.75-7.49  (m,  3H),  6.75-6.85  (m,  2H),  5.21  -  4.91  (m,  3H),  4.56  (td,  J  =  6.5,  3.0  Hz,  2H),  4.48-4.38  (m,  4H),  4.21  -  4.00  (m,  1H),  3.99-3.84  (m,  1H),  3.45  -  3.33  (m,  1H),  3.30-3.11  (m,  4H),  2.98  (d,  J  =  12.2  Hz,  1H),  2.68  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.24  (dd,  J  =  10.8,  3.4  Hz,  1H),  2.07  (td,  J  =  10.5,  3.3  Hz,  1H),  1.95-1.78  (m,  2H),  1.2  (s,  3H),  1.00  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３；実測値：６１７．４
（実施例２５０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９５】
2017529373.tif 000297
【０５９１】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−シアノ酢酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  23.8  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.64  -  8.47  (m,  2H),  7.70  -  7.44  (m,  3H),  6.95-6.87  (m,  2H),  5.2-4.92  (m,  2H),  4.56  (td,  J  =  6.5,  3.0  Hz,  2H),  4.47  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.27  -  4.03  (m,  1H),  3.94-3.82  (m,  2H),  3.72-3.5  (m,  3H),  3.4-3.32  (m,  1H),  3.35-3.15  (m,3H),  3.1-2.92  (m,  1H),  2.72-2.65  (m,  1H),  2.24  dd,  J  =  10.7,  3.3  Hz,  1H),  2.10  -  1.92  (m,  3H),  1.00  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２．３；実測値：６１２．３
（実施例２５１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９６】
2017529373.tif 000298
【０５９２】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.08  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.56  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  7.74  -  7.38  (m,  3H),  6.97-6.85  (m,  2H),  5.18-4.9  (m,  2H),  4.60  -  4.44  (m,  4H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.35-4.02  (m,  2H),  3.98  -  3.74  (m,  2H),  3.69  -  3.57  (m,  2H),  3.38  (h,  J  =  5.6,  5.2  Hz,  2H),  3.32-3.15  (m,  2H),  3.1-2.92  (m,  2H),  2.75-2.65  (m,  1H),  2.61  -  2.52  (m,  1H),  2.24  (dd,  J  =  10.8,  3.5  Hz,  1H),  2.12  -  2.02  (m,  1H),  1.99-1.9  (m,  2H),  1.00  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３；実測値：６１７．３
（実施例２５２）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９７】
2017529373.tif 000299
【０５９３】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  22.4  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.65  -  8.51  (m,  2H),  7.66  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.65-7.51  (m,  2H),  7.01-6.85  (m,  2H),  5.45-5.32  (m,  1H),  5.21  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.56  (td,  J  =  6.5,  3.0  Hz,  2H),  4.48  (q,  J  =  5.7  Hz,  2H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.25-4.06  (m,  1H),  4.05  -  3.69  (m,  3H),  3.64-3.16  (m,  3H),  3.09-2.91  (m,  1H),  2.67  (s,  1H),  2.26  -  1.73  (m,  5H),  1.20  (d,  J  =  9.0  Hz,  3H),  1.00  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．２
（実施例２５３）
２−（（（Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９８】
2017529373.tif 000300
【０５９４】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−シアノ酢酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  23.8  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.65  -  8.45  (m,  2H),  7.65  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.69-7.49  (m,  2H),  6.92  (s,  2H),  5.44-5.32  (m,  1H),  4.56  (td,  J  =  6.5,  3.0  Hz,  2H),  4.47  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.21  (s,  1H),  4.16  -  3.72  (m,  2H),  3.65  -  3.36  (m,  2H),  3.25  -  3.07  (m,  2H),  2.97  (s,  1H),  2.67  (s,  1H),  2.29  -  1.96  (m,  4H),  1.22  (s,  3H),  1.09  -  0.93  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３０．３；実測値：６３０．３
（実施例２５４）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９９】
2017529373.tif 000301
【０５９５】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.10  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.65  -  8.47  (m,  2H),  7.71  -  7.62  (m,  1H),  7.56  (d,  J  =  15.1  Hz,  2H),  6.91  (d,  J  =  10.2  Hz,  2H),  5.35  (s,  1H),  4.56  (td,  J  =  6.5,  2.9  Hz,  3H),  4.47  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.18  -  3.99  (m,  1H),  3.95-3.68  (m,  2H),  3.64  (q,  J  =  6.2  Hz,  3H),  3.39  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.25  -  2.64  (m,  4H),  2.56  (dt,  J  =  10.7,  6.3  Hz,  2H),  2.25  -  1.64  (m,  5H),  1.00  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．２
（実施例２５５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３００】
2017529373.tif 000302
【０５９６】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.60-8.5  (m,  2H),  7.92  (s,  1H),  7.65-7.5  (m,  4H),  6.95-6.85  (m,  2H),    5.26  -  4.85  (m,  2H),  4.56  (td,  J  =  6.4,  2.9  Hz,  2H),  4.48  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.21  -  3.97  (m,  1H),  3.98-3.85  (m,  1H),  3.40  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.25  -  3.08  (m,  3H),  3.05-2.92  (m,  1H),  2.71-2.65  (m,  2H),  2.27  -  2.17  (m,  1H),  2.14  -  2.02  (m,  2H),  2.01  -  1.88  (m,  2H),  1.01  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３；実測値：６４０．２。
（実施例２５６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０１】
2017529373.tif 000303
【０５９７】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例Ｇで報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32-10.12  (m,  1H),  8.83  -  8.65  (m,  1H),  8.65  -  8.22  (m,  3H),  7.84  (s,  1H),  7.61  (dd,  J  =  11.3,  7.1  Hz,  3H),  7.22-6.95  (m,  2H),  5.13  (d,  J  =  22.7  Hz,  3H),  4.82  -  4.58  (m,  5H),  4.46  -  3.00  (m,  11H),  2.16  -  1.70  (m,  2H),  0.95  (d,  J  =  15.0  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３；実測値：６３９．３
（実施例２５７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０２】
2017529373.tif 000304
【０５９８】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  56.9  Hz,  1H),  8.72  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.60-8.45  (m,  2H),  7.8-7.5  (m,  4H),  7.2-6.85  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.2-5.0  (m,  1H),  4.85-4.6  (m,  3H),  4.51  -  4.08  (m,  3H),  3.32  -  2.66  (m,  11H),  2.05-1.8  (m,  2H),  0.96  (d,  J  =  65.4  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３；実測値：６３９．３
（実施例２５８）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０３】
2017529373.tif 000305
【０５９９】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４２で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.59  -  9.84  (m,  2H),  8.74  (s,  1H),  8.65  -  8.42  (m,  2H),  8.12-8.01  (m,  1H),  7.63  (t,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.3-6.92  (m,  2H),  5.39  (s,  1H),  4.96  -  4.50  (m,  3H),  4.33-3.0  (m,  15H),  2.29  -  1.58  (m,  2H),  1.44  -  0.59  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．３；実測値：６５８．３
（実施例２５９）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０４】
2017529373.tif 000306
【０６００】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.55  (dt,  J  =  15.0,  7.5  Hz,  2H),  8.11  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.62  (t,  J  =  11.2  Hz,  3H),  7.14-6.99  (m,  2H),  5.50  -  5.26  (m,  1H),  4.81  -  4.52  (m,  5H),  4.4-2.6  (m,  10H),  2.05  (d,  J  =  84.1  Hz,  4H),  1.25  -  0.59  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４Ｆ２Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５７．３；実測値：６５７．２
（実施例２６０）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０５】
2017529373.tif 000307
【０６０１】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.4-10.1  (m,  2H),  8.83  -  8.65  (m,  1H),  8.56  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.05  (d,  J  =  81.4  Hz,  3H),  5.39  (s,  1H),  4.88  -  3.85  (m,  8H),  3.6-2.65  (m,  7H),  2.28  -  1.75  (m,  3H),  1.25  -  0.57  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．３；実測値：６５８．２
（実施例２６１）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０６】
2017529373.tif 000308
【０６０２】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  -  10.00  (m,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.64  -  8.50  (m,  2H),  7.71  -  7.62  (m,  1H),  7.62  -  7.44  (m,  2H),  6.95  (d,  J  =  9.4  Hz,  2H),  5.41-5.32  (m,  1H),  4.93-4.84  (m,  1H),  4.62  -  4.42  (m,  4H),  4.23  -  3.93  (m,  3H),  3.95-3.82  (m,  1H),  3.72  -  3.55  (m,  3H),  3.50-3.32  (m,  2H),  2.88  -  2.60  (m,  2H),  2.60  -  2.34  (m,  2H),  2.22  -  2.03  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３；実測値：６２１．２
（実施例２６２）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０７】
2017529373.tif 000309
【０６０３】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  22.7  Hz,  1H),  8.73  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.62-8.49  (m,  2H),  7.66  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.62-7.48  (m,  2H),  6.93  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  5.32-5.26  (m,  2H),  4.59  -  4.35  (m,  5H),  4.13  (s,  1H),  3.88  -  3.54  (m,  4H),  3.42-3.25  (m,  3H),  2.89  -  2.59  (m,  2H),  2.59  -  2.32  (m,  2H),  2.14  (td,  J  =  10.0,  9.1,  5.3  Hz,  2H),  1.21  (t,  J  =  5.1  Hz,  3H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．２
（実施例２６３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０８】
2017529373.tif 000310
【０６０４】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.14  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.64  -  8.48  (m,  2H),  8.05  (d,  J  =  43.5  Hz,  1H),  7.71-7.52  (m,  4H),  6.93  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  5.07  (d,  J  =  52.8  Hz,  2H),  4.59  -  4.38  (m,  4H),  4.23  (s,  1H),  3.72-3.59  (m,  2H),  3.39-3.25  (m,  5H),  3.09  -  2.59  (m,  4H),  2.20  -  1.72  (m,  2H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３；実測値：６４０．２
（実施例２６４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０９】
2017529373.tif 000311
【０６０５】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  25.3  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.63  -  8.47  (m,  2H),  7.70  -  7.41  (m,  3H),  7.02-6.89  (m,  2H),  5.21  -  4.82  (m,  3H),  4.66  -  4.29  (m,  2H),  4.24  -  3.84  (m,  2H),  3.75  -  3.53  (m,  3H),  3.36  (d,  J  =  12.6  Hz,  3H),  3.13  (s,  2H),  2.82  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  2.69  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  2.53-2.40  (m,  2H),  2.13  (t,  J  =  10.3  Hz,  1H),  2.04  -  1.69  (m,  2H),  1.25-1.19  (m,  3H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３、実測値：６１７．２
（実施例２６５）
５−（４−（（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３１０】
2017529373.tif 000312
【０６０６】
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.2  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.65  -  8.51  (m,  2H),  7.70  -  7.45  (m,  3H),  6.95-6.82  (m,  2H),    5.21  -  4.82  (m,  3H),  4.66  -  4.29  (m,  2H),  4.26  -  3.91  (m,  2H),  3.79  -  3.42  (m,  2H),  3.39-2.92  (m,  3H),  2.88-2.65  (m,  4H),  2.25-1.92  (m,  5H),  1.52-1.39  (m,  3H),  0.88-0.79  (m,  6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３、実測値：６３１．２
（実施例２６６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１１】
2017529373.tif 000313
【０６０７】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５３．３、実測値：６５３．２
（実施例２６７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１２】
2017529373.tif 000314
【０６０８】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３、実測値：６３９．２
（実施例２６８）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１３】
2017529373.tif 000315
【０６０９】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０６１０】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８０．２；実測値：５８０．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.40  (bs,  1H),  8.85  (s,  1H),  8.63  (m,  2H),  7.72  (dd,  J  =  15.0,  2.4  Hz,  1H),  7.62  (m,  1H),  7.48  (bs,  1H),  7.09  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  5.12  (p,  J  =  4.7  Hz,  1H),  4.60  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.51  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.51  (p,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.27  (m,  4H),  3.06  (m,  4H),  2.47  (m,  4H),  2.36  (m,  4H).
（実施例２６９）
２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１４】
2017529373.tif 000316
【０６１１】
ステップ１：２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジン塩酸塩（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、１２０℃で終夜加熱し続けた。混合物を室温に冷却した後、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１５．２；実測値：３１５．１
【０６１２】
ステップ２：２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．３；実測値：４９９．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.02  (d,  J  =  17.7  Hz,  1H),  8.79  -  8.63  (m,  1H),  8.53  -  8.30  (m,  2H),  7.61  (m,  2H),  6.99  (m,  2H),  6.73  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.61  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.52  (m,  4H),  4.39  (m,  1H),  4.10  (m,  2H),  3.50  (m,  1H),  3.32  (s,  3H),  3.17  (m,  4H),  2.45  (m,  4H).
（実施例２７０）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１５】
2017529373.tif 000317
【０６１３】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ６Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６１．２；実測値：５６１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (bs,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.64  (dd,  J  =  8.8,  1.8  Hz,  2H),  7.70  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  5.12  (p,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.59  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.49  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.44  (p,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.34  -  3.18  (m,  4H),  2.84  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  2.37  (m,  4H),  1.96  -  1.85  (m,  2H),  1.80  (m,  2H),  1.72  (m,  2H).
（実施例２７１）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１６】
2017529373.tif 000318
【０６１４】
ステップ１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製：Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（約１００ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、次いでジエチルエーテルで３回抽出した。これらの合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＦＮＯ２の［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値：２３４．０；実測値：２３３．９
【０６１５】
ステップ２：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロチオピラン−４−オール（０．７９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水トルエンに溶かした。トリブチルホスフィン（４．１ｇ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加しながら、撹拌混合物を氷水浴中で冷却した。添加後、混合物を氷水浴中で１０分間撹拌した。次いで、浴を取り外した。室温で２時間撹拌した後、混合物を１２０℃で４時間加熱し、室温で終夜撹拌放置した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮＯＳの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１６．０；実測値：３１６．０
【０６１６】
ステップ３：５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カルシウム（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。３−クロロ過安息香酸（≦７７％、２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を５％重亜硫酸ナトリウムの水溶液および飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液でそれぞれ２回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮＯ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４８．０；実測値：３４７．９
ステップ４：（３−シアノ−４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ボロン酸の調製
【０６１７】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の（３−シアノ−４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ボロン酸をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＢＦＮＯ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１４．１；実測値：３１４．０
ステップ５：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０６１８】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、粗製の（３−シアノ−４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ボロン酸（推定０．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８０．２；実測値：５８０．３
【０６１９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.27  (d,  J  =  28.9  Hz,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.60  -  8.33  (m,  2H),  7.60  (m,  2H),  7.01  (dd,  J  =  16.0,  8.4  Hz,  2H),  4.94  (m,  1H),  4.61  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.52  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.49  (p,  J  =  6.5  Hz,  1H),  3.31  (m,  4H),  3.19  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.38  (m,  4H).
（実施例２７２）
２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１７】
2017529373.tif 000319
ステップ１：２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０６２０】
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）および３−メチルスルホニルアゼチジン塩酸塩（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）に溶かし、１２０℃で終夜加熱し続けた。混合物を室温に冷却した後、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＢＮ２Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６３．２；実測値：３６３．１
ステップ２：２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０６２１】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４７．２；実測値：５４７．３
（実施例２７３）
２−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１８】
2017529373.tif 000320
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【０６２２】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．６９ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で一度に添加した。撹拌を室温で約３０分間続けた後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応を水および氷の添加によりクエンチした。得られたオフホワイトの固体をブフナー濾過により収集し、イソプロパノールで洗浄し、五酸化リンで乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ３の［Ｍ−イソブチレン＋Ｈ］＋計算値：２９７．０；実測値：２９６．９
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【０６２３】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１１０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ２Ｏ５の［Ｍ−イソブチレン＋Ｈ］＋計算値：３４５．２；実測値：３４５．０
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【０６２４】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（推定１．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８１ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。
【０６２５】
粗二相混合物を、酢酸エチルおよび水で溶出しながら、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土の短いパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．２
ステップ４：２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０６２６】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８５．２；実測値：４８５．３
ステップ５：２−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０６２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を終夜冷蔵し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６３．２；実測値：５６３．３
（実施例２７４）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１９】
2017529373.tif 000321
【０６２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。室温で終夜静置した後、混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４３．２；実測値：５４３．４
（実施例２７５）
５−（４−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３２０】
2017529373.tif 000322
【０６２９】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２，２−ジフルオロベンゾジオキソール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内９０℃で３０分間加熱した。沈殿した固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−（４−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５４．１；実測値：４５４．１
（実施例２７６）
１−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート
【化３２１】
2017529373.tif 000323
ステップ１：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０６３０】
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．０뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢銃菣궃苣랂苣벂菣뢂菣ꦡ藩ꦡ볯邼볯颼볯螽胣颼볯醼뷯趽뷯貽볯銂蟦膿뛦ꢁ臣ꚁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯銼볯趽볯覼臣뚺臣鞁胣醼볯邼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣骶臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀臣貂苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂뻥龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꊼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯㲑牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 醼볯銼裢뢂菣袃苣랂苣뾂菣袼볯궼볯膀볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯銼볯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯邼볯邼볯醼뷯膀볯邼뷯辽뷯薼볯꺁럦袐觧銂胣銼볯궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯躼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯㲓牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂蟦膿뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ뫦讁臣龁胣뢇뿦늶苣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯銼볯캕겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣랰냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯醼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣뮈臣龁胣꒮룦ꞁ볯蚈雩릒详鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣랰냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣膀藥꺁賥ꚭ蟩隫臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣袂臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣ꞁ蟥蚐臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣銂뻥龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼臣뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯隼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯㲓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾†듎†〱〮‴⠠Ɽ†⁊㴠†㠱㘮†穈‬ㄠ⥈‬㠠㜮‱⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㐵†‭㠠㌮′⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸷ㄶ†洨‬㈠⥈‬㜠〮‰⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸶ㄸ†搨‬䨠†‽㤠〮†穈‬ㄠ⥈‬㔠㔮‰⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㤷†‭㐠㘮‷⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸴ㄶ†琨‬䨠†‽㘠㔮†穈‬㈠⥈‬㐠㔮′⠠ⱴ†⁊㴠†⸶‰䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸴㌴†‭㐠㌮‷⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㜵†‭㌠㐮‴⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸳㘳†猨‬㌠⥈‬㌠ㄮ‸⠠Ɑ†䠴Ⱙ†⸲㔴†洨‬㐠⥈㰮牢ਾ†볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲閼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㌷琮晩㸢〲㜱㈵㌹㌷琮晩ꃂ〰㌰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钼裢꾂菣궃裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣閼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼볯鎼볯覼裢ꪂ菣袼볯躽뷯趽뷯躽뷯膀볯鎼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯겼胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ蛥颼볯莄臣銼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣閼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂뻥龁胣㲂牢ਾ†볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯躼볯ઑ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㐨〰†䡍ⱺ†䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 츠₴ㄠ⸱〷†猨‬ㄠ⥈‬ㄠ⸰ㄴ†猨‬ㄠ⥈‬㠠㠮‶⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸸㈶†洨‬㈠⥈‬㜠㘮‹⠠獢‬ㄠ⥈‬㜠㔮‹⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸷ㄴ†戨ⱳ†䠱Ⱙ†⸷ㄳ†洨‬ㄠ⥈‬㐠㤮‹⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸳㈹†洨‬㈠⥈‬㌠㘮‰⠠摤Ɽ†⁊㴠†ㄱ㘮‬㠠㔮‬㌠ㄮ†穈‬㈠⥈‬㈠〮‹⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸱㐷†洨‬㈠⥈㰮牢ਾ†볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲閼裢袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㜳⸳楴≦㈾㄰㔷㤲㜳⸳楴쉦゠〰㈳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鎼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯貼볯뢂菣膃菣ꒂ菣覃菣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯銽뷯躽뷯薽뷯辽뷯₎ꊼ뷯辽볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ늼뷯鎽뷯膽뷯莽뷯膀볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯겼胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ蛥颼볯莄臣銼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣閼裢袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯㲒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