(57)【要約】  本発明は、新規なペプチド誘導体およびそれらを含んでなる組成物を提供する。本発明はさらに、新規なペプチド誘導体および／またはそれらを含んでなる組成物を投与することを含んでなる治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
Ｒａ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｒｂ（Ｉ）
（式中、
Ｒａが、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
ＲｂがＲｃであり；
Ｒｃが、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒ’ｄ）、−（Ｃ３−Ｃ８）−アミノシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシであり；
Ｒｄ、Ｒ’ｄが、独立に、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒ’ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒｅ、Ｒ’ｅが、独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
Ｘａａ１が
【化１】
2017533890.tif 000190
であり；
Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ’１１が、独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
ｎ１が１〜４の整数であり；
Ｘａａ２が
【化２】
2017533890.tif 000191
であり、
Ｘ２が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏであり、
Ｒ２、Ｒ’２が、独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
Ｒ２２が、独立に、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルであり；
ｎ２が１〜３の整数であり；
Ｘａａ３が
【化３】
2017533890.tif 000192
であり；
Ｘ３が、独立に、Ｎ（Ｒ３３）、Ｏであり；
Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ  Ｒ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ  Ｒ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルで置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールで置換されていてもよく、前記アリールは、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３３、Ｒ’３３、Ｒ’’３３が、独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
Ｒ３３３、Ｒ’３３３、Ｒ’’３３３、Ｒ’’’３３３が、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
ｎ３が１〜３の整数であり；
Ｘａａ４が
【化４】
2017533890.tif 000193
であり；
Ｘ４が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏであり；
Ｒ４、Ｒ’４が、独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
Ｘａａ５が
【化５】
2017533890.tif 000194
であり；
Ｘ５が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏであり；
Ｒ５、Ｒ’５が、独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
Ｒ５５５、Ｒ’５５５、Ｒ’’５５５、Ｒ’’’５５５が、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシであり；
ｎ５が１〜３の整数であり；
Ｘａａ６が
【化６】
2017533890.tif 000195
であり；
Ｘ６が、独立に、Ｎ（Ｒ６６）、Ｏであり；
Ｒ６が、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６６Ｒ’６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６６Ｒ’６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルで置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールで置換されていてもよく、ここで、前記アリールは、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ’６６が、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、またはＮ［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］であり；
ｎ６が０〜３の整数であり；
Ｘａａ７が
【化７】
2017533890.tif 000196
であり；
Ｘ７が、独立に、Ｎ（Ｒ７７）、Ｏであり；
Ｒ７が、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ７７Ｒ’７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７７Ｒ’７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで一置換または多置換されていてもよく；
Ｒ７７  Ｒ’７７が、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、またはＮ［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］であり；
ｎ７が０〜３の整数であり；
Ｘａａ８が
【化８】
2017533890.tif 000197
であり；
Ｘ８が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏであり；
Ｒ８、Ｒ’が、独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
Ｒ８８、Ｒ’８８、Ｒ’’８８、Ｒ’’’８８が、独立に、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、またはハロゲンであり；
ｎ８が独立に１〜４の整数であり；
Ｘａａ９が
【化９】
2017533890.tif 000198
であり；
Ｘ９が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏであり；
Ｒ９、Ｒ’９が、独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ９９が、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｒ９９が、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
ｎ９が独立に１〜３の整数である。）。
【請求項２】
Ｘ２が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）であり、Ｘ３がＮ（Ｒ３３）であり、Ｘ４が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）であり、Ｘ５が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）であり、Ｘ６がＮ（Ｒ６６）であり、Ｘ７がＮ（Ｒ７７）であり、Ｘ８が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）であり、かつ、Ｘ９が、独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、ｉ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり、かつ、Ｒ’４がＨであるか、またはＲ４およびＲ’４の両方がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｃが、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−（Ｃ３−Ｃ８）−アミノシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシであり；
Ｒｄが、独立に、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒ’ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルまたはフェニルであり；
Ｘａａ１が
【化１０】
2017533890.tif 000199
であり；
Ｘａａ２が
【化１１】
2017533890.tif 000200
であり；
Ｘａａ４が
【化１２】
2017533890.tif 000201
であり；
Ｒ５、Ｒ’５が、独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
Ｘａａ７が
【化１３】
2017533890.tif 000202
であり；
Ｒ８８、Ｒ’８８、Ｒ’’８８が、独立に、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ９、Ｒ’９が、独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３３３、Ｒ’３３３、Ｒ’’３３３が、ＯＨ、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシである、請求項１〜５いずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘａａ５が
【化１４】
2017533890.tif 000203
であり、かつ、
Ｒ５が、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘａａ４が
【化１５】
2017533890.tif 000204
であり；
Ｘａａ５が
【化１６】
2017533890.tif 000205
であり；かつ
Ｒ５が、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである
、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、またはトリフルオロアセチルであり；
ＲｂがＲｃであり；
Ｒｃが、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル−ＮＨ（Ｒｅ）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−ＯＨ、−ＮＨ−フェニル、Ｎ−ピペリジニル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシであり；
Ｒｅが、Ｈまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘａａ１が
【化１７】
2017533890.tif 000206
であり；
Ｒ１が、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、アセチル、またはトリフルオロアセチルであり；
ｎ１が１〜３の整数であり；
Ｘａａ２が
【化１８】
2017533890.tif 000207
であり；
Ｒ２が、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ２２が、ＯＨ、フッ素、メチル、またはメトキシであり；
Ｘａａ３が
【化１９】
2017533890.tif 000208
であり；
Ｒ３が、Ｈ、フルオロ、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ２）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）−ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨ（Ｒ３３）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ３３が、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｘａａ４が
【化２０】
2017533890.tif 000209
であり；
Ｘａａ５が
【化２１】
2017533890.tif 000210
であり；
Ｒ５が、Ｈ、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘａａ６が
【化２２】
2017533890.tif 000211
であり；
Ｘａａ７が
【化２３】
2017533890.tif 000212
（ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化２４】
2017533890.tif 000213
（ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化２５】
2017533890.tif 000214
（ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化２６】
2017533890.tif 000215
（ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化２７】
2017533890.tif 000216
（ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化２８】
2017533890.tif 000217
（ここで、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化２９】
2017533890.tif 000218
であり；
Ｘａａ８が
【化３０】
2017533890.tif 000219
であり；
Ｒ８が、Ｈ、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり；
ｎ８が独立に２〜４の整数であり；
Ｘａａ９が
【化３１】
2017533890.tif 000220
であり；
Ｒ９が、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎ９が２〜４の整数である
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
【化３２】
2017533890.tif 000221
2017533890.tif 000222
2017533890.tif 000223
2017533890.tif 000224
2017533890.tif 000225
2017533890.tif 000226
2017533890.tif 000227
2017533890.tif 000228
2017533890.tif 000229
2017533890.tif 000230
2017533890.tif 000231
2017533890.tif 000232
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の他の抗生物質化合物とを含んでなる、化合物の組合せ。
【請求項１１】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または化合物の組合せと、少なくとも１種類の許容可能な担体、好ましくは、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬または獣医用組成物。
【請求項１２】
薬剤としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または化合物の組合せ。
【請求項１３】
抗生物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または化合物の組合せ。
【請求項１４】
必要とする対象における細菌感染症の治療または予防においてそれを使用することを特徴とする、請求項１４に記載のその使用のための化合物または化合物の組合せ。
【請求項１５】
前記対象が、鳥類、ブタ、ウシまたはヒトなどの哺乳動物である、請求項１５に記載のその使用のための化合物または化合物の組合せ。
【請求項１６】
前記細菌感染症が多剤耐性菌により引き起こされる、請求項１５または１６に記載のその使用のための化合物または化合物の組合せ。
【請求項１７】
経口、非経口または局所投与される、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のその使用のための化合物または化合物の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に引用されている総ての特許、特許出願および刊行物は、参照することによりその全内容が本明細書の一部とされる。これらの刊行物の開示はその全内容が、本明細書に記載され特許請求される本発明の日付において当業者に知られているような技術水準をより十分に記載するために、参照することにより本出願の一部とされる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規なペプチドに基づく化合物およびそれらを含んでなる組成物、ならびに微生物疾患の治療におけるこのような化合物およびそれらの組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
微生物感染症は、世界的パンデミックおよび地域的流行の両方の原因であり、処置されずに放置されれば、または適切な処置が提供されなければ、重大な死亡率がもたらされることがある。重要なことでは、多くの利用可能な抗生物質は多くの微生物による耐性の獲得のためにますます無効となっている。多剤耐性菌病原体の例としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、拡張型β−ラクタマーゼ産生菌（ＥＳＢＬ）、カルバペネム耐性腸内細菌科（ＣＲＥ）、多剤耐性シュードモナスおよびアシネトバクター種が挙げられる。これらの細菌に対しては、治療上有効な既存の抗生物質は少数しかない。
【０００４】
新規な抗生物質化合物の必要がある。また、細菌感染症および細菌感染症が関連する様々な病態の新規かつ効果的な治療の必要もある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明者らは、ＷＯ２０１３０４５６００号で、本発明者らが最初オジロマイシンと呼称し、その後、オジロラブジンと改名した新規なクラスの抗生物質の発見を報告した。最初の３つのオジロラブジン分子は、細菌ゼノラブダス・ネマトフィラ(Xenorhabdus nematophila)により天然に産生される。オジロラブジンは、多剤耐性臨床単離株を含む細菌病原体に対して着目される抗菌活性を有する。しかしながら、オリジナルのオジロラブジンの欠点は、カルシウムチャネル（Ｎ型）に対するそれらの親和性であり、これはカルシウムチャネルに重大な有害事象を与える。これらの有害事象はそのままのオジロラブジンの薬物としての直接的使用を阻む。本発明者らは、医薬品化学プログラムおよび構造−活性相関研究に従って抗菌活性を保持するオジロラブジンのはるかに安全な合成アナログ（類似体）を設計することによってこの問題を克服することに成功した。これらのより安全な抗菌アナログが本特許出願の目的である。
【０００６】
発明の概要
１つの態様において、本発明は、請求項１に定義される式（Ｉ）：
Ｒａ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｒｂ（Ｉ）
の化合物のクラスを対象とする。
【０００７】
本発明はまた、ＲｂがＸａａ１０−Ｒｃであり、
Ｘａａ１０が
【化１】
2017533890.tif 000002
であり、
Ｘ１０が、独立にＮＨ、Ｏであり、好ましくは、Ｘ１０がＮＨであり；
Ｒ１０、Ｒ’１０が、独立にＨ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；
Ｒ１００が、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり；かつ、ｎ１０が１〜４の整数である
式（Ｉ）の化合物も開示する。
【０００８】
Ｒｂ＝Ｒｃである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネルに対してより低い親和性を示し（実施例１１参照）、従って、重大な有害事象のリスクが著しく軽減された改良された忍容性を示す。
【０００９】
本発明の主題はまた、本発明による少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの他の抗生物質との組合せに関する。好ましくは、前記組合せは、２つの抗生物質、すなわち、本発明の化合物と別の抗生物質との組合せである。本発明による少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの他の抗生物質との組合せは、対象に、時間的に同時に、個別にまたは逐次に投与され得る。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【００１１】
さらに別の態様では、必要とする対象に対する細菌感染症の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物の投与を含んでなる方法が提供される。本発明の化合物および／または組成物は、例えば、細菌感染症および／または疾患の治療、抑制、および／または予防において有用であり得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象において細菌感染症を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物の投与を含んでなる方法を対象とする。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、前記細菌を式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物と接触させることを含んでなる殺菌方法を対象とする。
【００１４】
本発明のさらに他の目的および利点は、単に例示であって限定ではない本明細書の開示から当業者には自明となる。よって、他の実施形態は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく当業者により認識されるであろう。
【発明の具体的説明】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、抗菌化合物、方法および／または組成物、ならびに対象において細菌感染症を治療、抑制および／または予防するために有用な方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に治療上有効な量の式Ｉの化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる組成物を投与することを含んでなる。本組成物または方法は、１以上の付加的抗菌薬を場合により含んでなってもよい。
【００１６】
特に、実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容可能な塩の投与を含んでなる、細菌感染症に関連する疾患または病態の治療、抑制、および／または予防方法に関する。
【００１７】
略語および定義
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素またはヨウ素、より好ましくは、フッ素を意味する。
【００１８】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用する場合、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型の一価飽和炭化水素鎖を意味し、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００１９】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのハロゲン原子、好ましくは、少なくとも１つのフッ素原子で置換された、上記で定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。それは特にトリフルオロメチル基であり得る。
【００２０】
用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、本明細書で使用する場合、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を含んでなる、直鎖または分岐型の一価不飽和炭化水素鎖を意味し、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどが含まれる。
【００２１】
用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、本明細書で使用する場合、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの三重結合を含んでなる、直鎖または分岐型の一価不飽和炭化水素鎖を意味し、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどが含まれる。
【００２２】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して分子に結合された上記で定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味し、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシなどが含まれる。
【００２３】
用語「（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、３〜１０個の炭素原子を有する炭化水素環を意味し、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが含まれる。
【００２４】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、例えば、フェニルまたはナフチル基などの１以上の縮合環を含んでなる芳香族炭化水素基を意味する。有利には、それはフェニル基であろう。
【００２５】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール」は、本明細書で使用する場合、上記で定義されるアルキル基を介して分子に結合された上記で定義されるアリール基を意味する。特に、アラルキル基はベンジル基である。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、１以上の縮合環を含んでなり、その１または複数の環の原子が１以上、有利には１〜４個、より有利には１または２個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄原子からなり、残りは炭素原子である、芳香族基、好ましくは５〜１０員の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、特に、チエニル、フラニル、ピロリルなどであり得る。
【００２７】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ラジカル」は、本明細書で使用する場合、上記で定義されるアルキル基を介して分子に結合された、その化学式または本用語内の名称によって定義されるラジカルを意味する。
【００２８】
用語「本発明の化合物」は、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物またはその任意の亜属または種を意味する。この用語はまた、その薬学上許容可能な塩も包含することを意図する。
【００２９】
用語「本発明の組成物」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物を含んでなる組成物を意味する。本発明の組成物はさらに、例えば、担体、賦形剤、安定剤、滑沢剤、および溶媒などの他の薬剤を含んでなってもよい。
【００３０】
「医薬組成物」とは、１種類以上の本発明の化合物と生理学的に許容可能な担体および賦形剤などの他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物または対象への化合物の投与を助長することである。
【００３１】
用語「薬学上許容可能な塩」は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２スルホン酸およびその他の酸を含む無機または有機酸から誘導された塩；ならびに例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはテトラフルオロホウ酸塩を含む無機または有機塩基から誘導された塩を含むことを意図する。例示的な薬学上許容可能な塩は、例えば、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるBerge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2、およびGould, P.L., Int. J. Pharmaceutics 1986, 33, 201-217に見出される。
【００３２】
本発明で使用する場合、用語「約」は、およそ、概数で、前後、または範囲を意味して本明細書で使用される。用語「約」が数値範囲とともに使用される場合、それは示されている数値の上限および下限を拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、本明細書では、２０パーセント上または下の（高いまたは低い）変動によって記載の値より上および下に数値を修飾するために使用される。
【００３３】
用語「担体」は、化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを意味する。このような医薬担体の限定されない例としては、水、ならびに石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、およびゴマ油などを含む油などの液体が挙げられる。医薬担体はまた、生理食塩水、アラビアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、および尿素などであり得る。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤も使用可能である。好適な医薬担体の他の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Alfonso Gennaro ed., Krieger Publishing Company (1997); Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版 (Lippincot, Williams & Wilkins (2005); Modern Pharmaceutics, vol. 121 (Gilbert Banker and Christopher Rhodes, CRC Press (2002)に記載され、それぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【００３４】
アミノ酸残基におけるα−炭素原子の配置は「Ｄ」または「Ｌ」であり得、式（Ｉ）の化合物中の他のアミノ酸残基の配置には非依存的であり得る。アミノ酸側鎖におけるヒドロキシル基の配置は「Ｒ」または「Ｓ」であり得、式（Ｉ）の化合物中の他のヒドロキシル基の配置には非依存的であり得る。よって、いくつかの実施形態では、１以上のヒドロキシル基は「Ｒ」配置を有する。いくつかの実施形態では、１以上のヒドロキシル基は「Ｓ」配置を有する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基のそれぞれは「Ｒ」配置を有する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基のそれぞれは「Ｓ」配置を有する。
【００３５】
特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物は、例えば、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む総ての立体異性体を含む。例示的異性体はまた、シスおよびトランス−二重結合も含む。式（Ｉ）の化合物はさらに、異性体的に富化された化合物ならびに異性体混合物、ラセミ混合物および単一の鏡像異性体を含む。
【００３６】
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、有利には、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、有利には、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、メチル、アセチル、またはトリハロアセチル、特に、Ｈ、メチル、アセチル、またはトリフルオロアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈ、メチル、またはアセチル、特に、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲａはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒａはメチルである。
【００３７】
Ｘａａ１は
【化２】
2017533890.tif 000003
であり；Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ’１１は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；ｎ１は１〜４の整数である。有利には、ｎ１は１〜３の整数であり、特に、ｎ１は１、２または３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ’１１は独立に、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−ハロアルキルであり；かつ、ｎ１は１〜３の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ’１１は独立に、Ｈ、メチル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである。特に、これらの実施形態では、Ｒ’１１はＨである。有利には、Ｒ１は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、特に、Ｈ、メチル、エチルであり、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−ハロアルキル、特に、Ｈ、メチル、アセチルまたはトリフルオロアセチルであり、かつ、Ｒ’１１はＨである。
【００３８】
ラジカルＲ１または−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＲ１１Ｒ’１１を保持する不斉(asymetric)炭素原子の配置は好ましくはＳである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は
【化３】
2017533890.tif 000004
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は
【００４０】
【化４】
2017533890.tif 000005
である。
【００４１】
有利には、Ｘａａ１は
【化５】
2017533890.tif 000006
である。
【００４２】
特に、Ｘａａ１は
【化６】
2017533890.tif 000007
である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は
【化７】
2017533890.tif 000008
である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は
【化８】
2017533890.tif 000009
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は
【化９】
2017533890.tif 000010
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は
【化１０】
2017533890.tif 000011
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１は
【化１１】
2017533890.tif 000012
である。
【００４５】
Ｘａａ２は
【化１２】
2017533890.tif 000013
であり；Ｘ２は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏであり、Ｒ２、Ｒ’２は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ２２は独立に、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルであり；かつ、ｎ２は１〜３の整数である。
【００４６】
Ｘ２は、好ましくはＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より好ましくはＮＨである。別の実施形態では、Ｘ２はＯである。
【００４７】
有利には、Ｒ２は独立に、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−ハロアルキル；より有利にはＨ、メチル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである。この実施形態では、Ｒ’２は、有利にはＨ、メチル、エチル、より有利にはＨである。
【００４８】
ｎ２は１〜３の整数、特に、１、２または３であり、有利には、ｎ２は１である。
【００４９】
有利には、Ｒ２２は独立に、ＯＨ、フッ素、メチル、またはメトキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、特に、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３である。この実施形態では、Ｒ２、Ｒ’２は上記で定義される通りである。特に、Ｒ２は独立に、Ｈ、メチル、アセチルまたはトリフルオロアセチル、有利には、Ｈ、Ｒ’２はＨである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は
【化１３】
2017533890.tif 000014
である。特に、Ｘａａ２は
【化１４】
2017533890.tif 000015
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は
【化１５】
2017533890.tif 000016
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ２は
【化１６】
2017533890.tif 000017
である。
【００５１】
Ｘａａ３は
【化１７】
2017533890.tif 000018
であり；Ｘ３は独立に、Ｎ（Ｒ３３）、Ｏであり；Ｒ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルで置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールで置換されていてもよく、ここで、前記アリールは、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ３３、Ｒ’３３、Ｒ’’３３は独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ３３３、Ｒ’３３３、Ｒ’’３３３、Ｒ’’’３３３は独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；かつ、ｎ３は１〜３の整数である。
【００５２】
１つの実施形態では、Ｘ３はＮ（Ｒ３３）、特に、（ＮＨ）または（ＮＣＨ３）である。別の実施形態では、Ｘ３はＯである。
【００５３】
−Ｘ３と−Ｃ（Ｏ）の間の不斉炭素原子の配置は好ましくはＳである。従って、Ｘａａ３は有利には
【化１８】
2017533890.tif 000019
である。
【００５４】
Ｘ３は有利には、Ｎ（Ｒ３３）、特に、（ＮＨ）または（ＮＣＨ３）である。Ｒ３３は有利には独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５または−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、有利には、Ｈ、メチルである。Ｒ３３がＸ３によって保持されている場合には、それはより有利にはＨである。Ｒ’３３、Ｒ’’３３は有利には独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。Ｒ’’３３は有利には独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、より有利にはＨである。
【００５５】
Ｒ３３３は有利には独立に、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。Ｒ’３３３は有利には独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、有利には、Ｈ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、より有利にはＨである。Ｒ’’３３３は有利には独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、有利には、Ｈ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、より有利にはＨである。Ｒ’’’３３３は有利には独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、有利にはＨである。
【００５６】
Ｒ３は有利には独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ  Ｒ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ  Ｒ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルで置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールで置換されていてもよく、ここで、前記アリールは、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい。有利には、Ｒ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールで置換されていてもよく、ここで、前記アリールは、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい。より有利には、Ｒ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨＲ３３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピロール、フラン、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、またはピリミジンから、より詳しくは、イミダゾール、ピロール、チアゾール、フラン、またはチオフェンから、より詳しくは、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、より詳しくは、イミダゾール、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−アリールから選択され、前記アリールはベンゼンである。
【００５７】
１つの実施形態では、Ｘａａ３は
【化１９】
2017533890.tif 000020
である。Ｘ３は有利にはＮ（Ｒ３３）である。Ｒ３３は有利には独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５または−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、有利には、Ｈ、メチル、より有利には、Ｈである。Ｒ３は有利には独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ  Ｒ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ  Ｒ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルで置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールで置換されていてもよく、ここで、前記アリールは、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい。有利には、Ｒ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ’３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールで置換されていてもよく、ここで、前記アリールは、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい。より有利には、Ｒ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨＲ３３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピロール、フラン、チオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、またはピリミジンから、より詳しくは、イミダゾール、ピロール、チアゾール、フラン、またはチオフェンから、より詳しくは、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールから、より詳しくは、イミダゾール、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−アリールから選択され、ここで、前記アリールはベンゼンである。
【００５８】
別の実施形態では、Ｘａａ３は
【化２０】
2017533890.tif 000021
である。Ｘ３は有利にはＮ（Ｒ３３）である。Ｒ３３は有利には独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５または−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、有利には、Ｈ、メチル、より有利には、Ｈである。ｎ３は１〜３の整数であり、特に、ｎ３は１、２または３である。
【００５９】
別の実施形態では、Ｘａａ３は
【化２１】
2017533890.tif 000022
である。Ｘ３は有利にはＮ（Ｒ３３）である。Ｒ３３、Ｒ’３３、Ｒ’’３３は独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ３３３は独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。Ｒ３３は有利には独立に、Ｈ、メチル、エチル、有利には、Ｈ、メチル、より有利には、Ｈである。Ｒ’３３、Ｒ’’３３は有利には独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。Ｒ’３３は有利には独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。Ｒ’’３３は有利には独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり、より有利には、Ｈである。Ｒ３３３は有利には独立に、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたは−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、より有利には、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ３である。Ｒ３３３を保持する不斉炭素原子の配置は有利にはＳである。
【００６０】
１つの実施形態では、Ｘａａ３は
【化２２】
2017533890.tif 000023
から選択される。Ｘ３、Ｒ３、Ｒ３３、Ｒ’３３、Ｒ’’３３、Ｒ３３３、Ｒ’３３３、Ｒ’’３３３、Ｒ’’’３３３、およびｎ３は上記で定義される通りである。
【００６１】
Ｘａａ４は
【化２３】
2017533890.tif 000024
である。Ｘ４は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏであり、かつ、Ｒ４、Ｒ’４は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり、かつ、Ｒ’４はＨであるか、またはＲ４およびＲ’４は両方ともＨである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は
【化２４】
2017533890.tif 000025
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は
【化２５】
2017533890.tif 000026
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は
【化２６】
2017533890.tif 000027
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ４は
【化２７】
2017533890.tif 000028
である。Ｘ４は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、有利には、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より有利には、ＮＨである。
【００６３】
Ｘａａ５は
【化２８】
2017533890.tif 000029
であり；Ｘ５は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏであり、Ｒ５、Ｒ’５は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ５５５、Ｒ’５５５、Ｒ’’５５５、Ｒ’’’５５５は独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシであり；かつ、ｎ５は１〜３の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ’５は独立に、Ｈ、メチル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５  Ｒ’５は独立に、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ’５は独立にＨである。いくつかの実施形態では、ｎ５は２である。これらの実施形態では、Ｘ５は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏであり、有利には、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）であり、より有利にはＮＨである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は
【化２９】
2017533890.tif 000030
であり、かつ、Ｒ５は、Ｈ、メチル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は
【化３０】
2017533890.tif 000031
であり、かつ、Ｒ５は、Ｈ、メチル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は
【化３１】
2017533890.tif 000032
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ５は
【化３２】
2017533890.tif 000033
である。これら総ての実施形態では、Ｘ５は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、有利には、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より有利には、ＮＨである。
【００６５】
Ｘａａ６は
【化３３】
2017533890.tif 000034
であり；Ｘ６は独立に、Ｎ（Ｒ６６）、Ｏであり；Ｒ６は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ６６Ｒ’６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６６Ｒ’６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６６、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルで置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールで置換されていてもよく、ここで、前記アリールは、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ６６、Ｒ’６６は独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、またはＮ［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］であり；かつ
ｎ６は０〜３の整数である。
【００６６】
Ｒ６６は有利には独立に、ＨまたはＣＨ３またはハロゲンである。Ｒ’６６は有利には独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、またはＮ［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］である。Ｒ６は有利には独立に、ＨまたはＣＨ３である。
【００６７】
１つの実施形態では、Ｘ６はＮ（Ｒ６６）であり、有利には、（ＮＨ）または（ＮＣＨ３）である。別の実施形態では、Ｘ６はＯである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ６は
【化３４】
2017533890.tif 000035
であり；Ｒ６は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ６６は有利には、ＨまたはＣＨ３またはハロゲンであり、Ｒ’６６は独立に、Ｈ、ハロゲン、メチル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；ＮＲ６６６  Ｒ’６６６、Ｒ６６６、Ｒ’６６６は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；かつ、ｎ６は０〜３の整数である。Ｘ６は独立に、Ｎ（Ｒ６６）、Ｏ、有利には、Ｎ（Ｒ６６）、より有利には、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ６は
【化３５】
2017533890.tif 000036
であり、Ｒ６６は有利には、ＨまたはＣＨ３またはハロゲンであり、Ｒ’６６は独立に、Ｈ、ハロゲン、メチル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり、ＮＲ６６６Ｒ’６６６、Ｒ６６６、Ｒ’６６６は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；かつ、ｎ６は０〜３の整数である。有利には、ｎ６は０、１または２である。Ｒ６６は有利にはＨまたはＦである。Ｒ’６６は有利にはＨ、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３であり、ＮＨＲ６６６、Ｒ６６６は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。Ｒ’６６は、より有利には、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨである。Ｒ６６、Ｒ’６６は、同じ炭素原子により保持され得る。Ｒ６６、Ｒ’６６またはＲ６６およびＲ’６６を保持する炭素原子の配置はＳまたはＲ、有利には、Ｓであり得る。
【００７０】
これら総ての実施形態では、−Ｘ６に、および−Ｃ（Ｏ）−に連結された炭素原子の配置は有利にはＳである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ６は
【化３６】
2017533890.tif 000037
である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ６は
【化３７】
2017533890.tif 000038
である。
【００７３】
Ｘａａ７は
【化３８】
2017533890.tif 000039
であり；Ｘ７は独立に、Ｎ（Ｒ７７）、Ｏであり；Ｒ７は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ７７Ｒ’７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７７Ｒ’７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで一置換または多置換されていてもよく；Ｒ７７、Ｒ’７７は独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、またはＮ［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］［（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル］であり；かつ、ｎ７は０〜３の整数である。
【００７４】
１つの実施形態では、Ｘ７はＮ（Ｒ７７）、有利には、（ＮＨ）または（ＮＣＨ３）である。別の実施形態では、Ｘ７はＯである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は
【化３９】
2017533890.tif 000040
であり；Ｘ７は独立に、Ｎ（Ｒ７７）、Ｏ、であり、Ｒ７は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ７７Ｒ’７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７７Ｒ’７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールであり、ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで一置換または多置換されていてもよく；かつ、Ｒ７７、Ｒ’７７は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、または−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。Ｘ７は有利には、Ｎ（Ｒ７７）、より有利には、（ＮＨ）または（ＮＣＨ３）である。あるいは、Ｘ７はＯである。
【００７６】
Ｒ７は有利には、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ７７、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＮＲ７７Ｒ’７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７７Ｒ’７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ヘテロアリールまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで一置換または多置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノレイン、イソキノレイン、キノキサリン、キノキソリン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピロール、チオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、ベンゾフランまたはトリアゾールから選択され、前記アリールはベンゼンまたはナフタレンである。ヘテロアリールは有利には、ピリジン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピロール、チオフェンまたはトリアゾール、より有利には、ピリジン、イソインドール、イミダゾール、チオフェンである。前記アリールまたはヘテロアリールは有利には、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはハロゲンで、特に、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、またはＩで一置換、二置換または三置換されている。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＯＲ７７、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−ＳＲ７７、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ７７、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７７、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７７、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７７、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−アリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、上記のように一置換または多置換されており；かつ、Ｒ７７は独立に、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである。
【００７８】
Ｘ７は有利にはＮである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は
【化４０】
2017533890.tif 000041
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化４１】
2017533890.tif 000042
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化４２】
2017533890.tif 000043
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化４３】
2017533890.tif 000044
（Ｒ、Ｒ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化４４】
2017533890.tif 000045
（Ｒ、Ｒ’は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化４５】
2017533890.tif 000046
（Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化４６】
2017533890.tif 000047
である。これら総ての実施形態では、Ｘ７は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、有利には、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より有利には、ＮＨである。
【００８０】
これら総ての実施形態では、−Ｘ７に、および−（ＣＯ）−に連結された炭素原子の構成は、有利にはＳである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ７は
【化４７】
2017533890.tif 000048
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化４８】
2017533890.tif 000049
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化４９】
2017533890.tif 000050
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化５０】
2017533890.tif 000051
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化５１】
2017533890.tif 000052
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化５２】
2017533890.tif 000053
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化５３】
2017533890.tif 000054
である。これら総ての実施形態では、Ｘ７は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、有利には、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より有利には、ＮＨである。
【００８２】
Ｘａａ８は
【化５４】
2017533890.tif 000055
であり；Ｘ８は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、好ましくは、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より好ましくは、ＮＨであり；Ｒ８、Ｒ’８は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ８８、Ｒ’８８、Ｒ’’８８、Ｒ’’’８８は独立に、Ｈ、ＯＨ  −（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、またはハロゲン、特に、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり；かつ、ｎ８は１〜４の整数である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は
【化５５】
2017533890.tif 000056
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は
【化５６】
2017533890.tif 000057
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は
【化５７】
2017533890.tif 000058
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は
【化５８】
2017533890.tif 000059
である。これら総ての実施形態では、Ｘ８は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、有利には、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より有利には、ＮＨである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は独立に、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−ハロアルキルであり；かつ、ｎ８は１〜３の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は独立に、Ｈ、メチル、アセチルまたはトリフルオロアセチル、特に、Ｈである。ｎ８は１、２または３、特に、３である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は
【化５９】
2017533890.tif 000060
である。これら総ての実施形態では、Ｘ８は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、有利には、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より有利には、ＮＨである。
【００８６】
これら総ての実施形態では、−Ｘ８に、および−Ｃ（Ｏ）−に連結された炭素原子の配置は有利にはＳである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は
【化６０】
2017533890.tif 000061
である。これら総ての実施形態では、Ｘ８は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、有利には、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より有利には、ＮＨである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は
【化６１】
2017533890.tif 000062
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は
【化６２】
2017533890.tif 000063
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ８は
【化６３】
2017533890.tif 000064
である。これら総ての実施形態では、Ｘ８は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、有利には、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、より有利には、ＮＨである。
【００８９】
Ｘａａ９は
【化６４】
2017533890.tif 000065
であり；Ｘ９は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、特に、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）、より詳しくは、ＮＨであり；Ｒ９、Ｒ’９は独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ９９は、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；かつ、ｎ９は独立に１〜３の整数である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は
【化６５】
2017533890.tif 000066
であり；Ｒ９は独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ９９は、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；かつ、ｎ９は独立に１〜３の整数である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は
【化６６】
2017533890.tif 000067
であり；Ｘ９は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、特に、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）、より詳しくは、ＮＨであり；Ｒ９は独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；Ｒ９９は、Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；かつ、ｎ９は独立に１〜２の整数である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は
【化６７】
2017533890.tif 000068
である。これら総ての実施形態では、Ｘ９は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、特に、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）、より詳しくは、ＮＨである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は
【化６８】
2017533890.tif 000069
である。これら総ての実施形態では、Ｘ９は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、特に、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）、より詳しくは、ＮＨである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は
【化６９】
2017533890.tif 000070
である。これら総ての実施形態では、Ｘ９は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、特に、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）、より詳しくは、ＮＨである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は
【化７０】
2017533890.tif 000071
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は
【化７１】
2017533890.tif 000072
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は
【化７２】
2017533890.tif 000073
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ９は
【化７３】
2017533890.tif 000074
である。これら総ての実施形態では、Ｘ９は独立に、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｏ、特に、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）、より詳しくは、ＮＨである。
【００９６】
Ｘａａ１０は
【化７４】
2017533890.tif 000075
であり；Ｒ１０は独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ１００は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり；かつ、ｎ１０は１〜４の整数である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は
【化７５】
2017533890.tif 000076
であり；Ｒ１０は独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり；Ｒ１００は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンであり；かつ、ｎ１０は１〜３の整数である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は
【化７６】
2017533890.tif 000077
であり；Ｒ１０は独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、アセチル、トリフルオロメチルであり；かつ、Ｒ１００は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は
【化７７】
2017533890.tif 000078
である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は
【化７８】
2017533890.tif 000079
である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は
【化７９】
2017533890.tif 000080
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は
【化８０】
2017533890.tif 000081
である。いくつかの実施形態では、Ｘａａ１０は
【化８１】
2017533890.tif 000082
である。
【０１０２】
Ｘａａ１０は不在であり、従って、ＲｂはＲｃである。
【０１０３】
Ｒｃは、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒ’ｄ）、−（Ｃ３−Ｃ８）−アミノシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、ＯＨ、−ＮＨ（Ｒｄ）、−（Ｃ３−Ｃ８）−アミノシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、ＯＨ、−ＮＨ（Ｒｄ）、−（Ｃ５−Ｃ６）−アミノシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、ＯＨ、−ＮＨ（Ｒｄ）、−（Ｃ５−Ｃ６）−アミノシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、ＯＨまたは−ＮＨ（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、ＲｃはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは−ＮＨ（Ｒｄ）である。
【０１０４】
Ｒｄ、Ｒ’ｄは独立に、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒ’ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは独立に、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ、Ｒ’ｄはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは独立に、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨ（Ｒｅ）、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは独立に、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、−（Ｃ２−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨ（Ｒｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒｄは独立に、Ｈ、ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨ（Ｒｅ）である。いくつかの実施形態では、Ｒｄは独立に、ＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨ（Ｒｅ）である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒｅ、Ｒ’ｅは独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは独立に、Ｈ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｅは独立に、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲｅはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｅはメチルである。これらの実施形態では、Ｒ’ｅは有利にはＨである。
【０１０６】
１つの実施形態では、Ｘ２は独立にＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４は独立にＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）であり、Ｘ５は独立にＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）であり、Ｘ６はＮであり、Ｘ７はＮであり、Ｘ８は独立にＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）であり、かつ、Ｘ９は独立にＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）である。
【０１０７】
有利には、
ＲｃはＯＨ、−Ｎ（Ｒｄ）２、−（Ｃ３−Ｃ８）−アミノシクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ；特に、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｄ）２、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシであり、
Ｒｄは独立に、Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒ’ｅ）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルまたはフェニルであり；特に、Ｒｄは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒ’ｅ）であり、より詳しくは、ＲｄはＨであり、
Ｘａａ１は
【０１０８】
【化８２】
2017533890.tif 000083
であり、
Ｘａａ２は
【化８３】
2017533890.tif 000084
であり、特に、Ｒ２２はＯＨであり、Ｒ２、Ｒ’２は両方ともＨであり、
Ｘａａ３は上記で定義される通りであり、特に、Ｘａａ３は
【化８４】
2017533890.tif 000085
であり、
Ｘａａ４は
【化８５】
2017533890.tif 000086
であり；
Ｘａａ５は上記で定義される通りであり、ここで、Ｒ５、Ｒ’５は独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、特に、Ｒ５、Ｒ’５Ｈであり；
Ｘａａ６は上記で定義される通りであり、特に、Ｘａａ６は
【化８６】
2017533890.tif 000087
であり、
Ｘａａ７は
【化８７】
2017533890.tif 000088
であり、
Ｘａａ８は上記で定義される通りであり、ここで、Ｒ８８、Ｒ’８８、Ｒ’’８８は独立に、ＨまたはＯＨであり、特に、Ｘａａ８は
【化８８】
2017533890.tif 000089
であり、
Ｘａａ９は上記で定義される通りであり、ここで、Ｒ９、Ｒ’９は独立に、Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり、特に、Ｘａａ９は
【化８９】
2017533890.tif 000090
であり、Ｒ’９はＨであり、かつ、Ｒ９は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルである。他のラジカルは上記で定義される通りである。
【０１０９】
特に、Ｒ３３３、Ｒ’３３３、Ｒ’’３３３は、ＯＨ、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシである。
【０１１０】
特に、
Ｘａａ５は
【化９０】
2017533890.tif 000091
であり、かつ、Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルであり、有利には、Ｒ５はＨである。特に、Ｘ５はＮＨである。
【０１１１】
１つの実施形態では、
Ｘａａ４は
【化９１】
2017533890.tif 000092
であり；特に、Ｘ４はＮＨであり、
Ｘａａ５は
【化９２】
2017533890.tif 000093
であり；かつ、Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、特に、Ｈであり；特に、Ｘ５はＮＨである。
【０１１２】
他のラジカルは上記で定義される通りであり、特に、
Ｘａａ１は有利には
【化９３】
2017533890.tif 000094
であり、
Ｘａａ２は有利には
【化９４】
2017533890.tif 000095
であり、ここで、Ｒ２２＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｒ’２＝ＨかつＸ２＝ＮＨ、
Ｘａａ８は有利には
【化９５】
2017533890.tif 000096
であり、ここで、Ｘ８＝ＮＨ、Ｒ８＝Ｒ’８＝Ｈ、
Ｘａａ９は有利には
【化９６】
2017533890.tif 000097
であり、ここで、Ｘ９＝ＮＨである。
【０１１３】
１つの実施形態では、
Ｒａは、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、またはトリフルオロアセチル、有利には、Ｈ、メチルであり；
Ｒｂは、Ｒｃであり；
Ｒｃは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキル−ＮＨ（Ｒｅ）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−ＯＨ、−ＮＨ−フェニル、Ｎ−ピペリジニル、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、有利には、ＯＨ、ＮＨ２、または−（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシであり；
Ｒｅは、Ｈまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘａａ１は
【化９７】
2017533890.tif 000098
であり、
Ｒ１は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、アセチル、またはトリフルオロアセチル、有利には、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルであり；
ｎ１は１〜３の整数であり；
Ｘａａ２は
【化９８】
2017533890.tif 000099
であり、有利には
【化９９】
2017533890.tif 000100
であり；
Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、アセチルまたはトリフルオロアセチル、有利には、Ｈであり；
Ｒ２２は、ＯＨ、フッ素、メチル、またはメトキシ、有利には、ＯＨであり；
Ｘａａ３は
【化１００】
2017533890.tif 000101
【０１１４】
であり、有利には
【化１０１】
2017533890.tif 000102
【０１１５】
であり；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ２）−ハロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）−ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨ（Ｒ３３）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、有利には、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ２）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−ＮＨ（Ｒ３３）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ３３は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、アセチル、トリフルオロアセチル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、有利には、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、アセチル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｘａａ４は
【化１０２】
2017533890.tif 000103
であり；
Ｘａａ５は
【化１０３】
2017533890.tif 000104
であり；
Ｒ５は、Ｈ、アセチルまたはトリフルオロアセチル、有利には、Ｈであり；
Ｘａａ６は
【化１０４】
2017533890.tif 000105
であり；
Ｘａａ７は
【化１０５】
2017533890.tif 000106
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化１０６】
2017533890.tif 000107
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化１０７】
2017533890.tif 000108
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化１０８】
2017533890.tif 000109
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化１０９】
2017533890.tif 000110
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化１１０】
2017533890.tif 000111
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ｔＢｕ、ＮＨ２、ＣＯＯＨである）、
【化１１１】
2017533890.tif 000112
であり；
Ｘａａ８は
【化１１２】
2017533890.tif 000113
、有利には
【化１１３】
2017533890.tif 000114
であり；
Ｒ８は、Ｈ、アセチルまたはトリフルオロアセチル、有利には、Ｈであり；
ｎ８は独立に、２〜４の整数であり、有利には、ｎ＝３であり；
Ｘａａ９は
【化１１４】
2017533890.tif 000115
、有利には
【化１１５】
2017533890.tif 000116
であり；
Ｒ９は、Ｈまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎ９は、２〜４の整数であり、有利には、ｎ＝２である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本化合物は、以下からなる群から選択される。
【化１１６】
2017533890.tif 000117
2017533890.tif 000118
2017533890.tif 000119
2017533890.tif 000120
2017533890.tif 000121
2017533890.tif 000122
2017533890.tif 000123
2017533890.tif 000124
2017533890.tif 000125
2017533890.tif 000126
2017533890.tif 000127
2017533890.tif 000128
2017533890.tif 000129
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、細菌感染症を患う対象を治療するための方法であって、前記対象に式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象において細菌感染症を抑制するための方法であって、前記対象に式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象において細菌感染症を予防するための方法であって、前記対象に式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、多剤耐性菌感染症を患う対象を治療するための方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、多剤耐性菌感染症を抑制するための方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、多剤耐性菌感染症を予防するための方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、他の薬物または抗生物質に対して耐性のある細菌、またはそれらに関連する感染症の阻害を提供する。いくつかの実施形態では、これらの方法は、多剤耐性菌の感染症の治療、抑制、および／または予防を提供する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、第２の抗生物化合物の投与をさらに含んでなる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、細菌感染症は、多剤耐性である。いくつかの実施形態では、細菌株は、院内獲得(hospital-acquired)株である。いくつかの実施形態では、細菌株は院内感染(nosocomial)株である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、細菌感染症は、グラム陰性菌の感染症を含んでなる。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、グラム陽性細菌の感染症を含んでなる。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、２つ以上の細菌株による感染症を含んでなる。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、本組成物は、第２の抗生物化合物をさらに含んでなる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物が投与される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物は多剤耐性菌に有効である。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、投与に好適な医薬組成物に組み込むことができる。このような組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学上許容可能な担体とを含んでなり得る。よって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は医薬組成物中に存在する。
【０１３１】
１つの態様において、本発明はまた、微生物感染症または微生物疾患の治療のための薬剤の製造における、それらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１３２】
別の態様において、本発明はまた、特に微生物感染症または微生物疾患の抑制のためなどの抗生物質としての薬剤の製造における、それらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１３３】
別の態様において、本発明はまた、特に微生物感染症または微生物疾患の抑制のためなどの抗生物質としての薬剤の製造における、それらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１３４】
本発明の意味において、抗生物質は、微生物を死滅させるかまたは微生物の成長を阻害する薬剤として理解されるべきである。微生物は、顕微鏡的であり、単細胞または多細胞から構成され得る生物である。よって、抗生物質という用語は、真核または原核微生物を死滅させるかまたはそれらの成長を阻害する薬剤に関する。本発明に関してこのような抗生物質の例は、抗菌薬、抗真菌薬、抗藻類薬などである。好ましくは、本発明に関して、抗生物質は抗菌薬である。
【０１３５】
別の態様において、本発明はまた、多剤耐性微生物感染症または微生物疾患の治療のための薬剤の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１３６】
別の態様において、本発明はまた、多剤耐性微生物感染症または微生物疾患の抑制のための薬剤の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１３７】
別の態様において、本発明はまた、多剤耐性微生物感染症または微生物疾患の予防のための薬剤の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１３８】
別の態様において、本発明はまた、抗生物組成物の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１３９】
１つの態様において、本発明はまた、微生物感染症または微生物疾患の治療のための抗生物組成物の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１４０】
１つの態様において、本発明はまた、微生物感染症または微生物疾患の抑制のための抗生物組成物の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１４１】
１つの態様において、本発明はまた、微生物感染症または微生物疾患の予防のための抗生物組成物の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１４２】
別の態様において、本発明はまた、多剤耐性微生物感染症または微生物疾患の治療のための抗生物組成物の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１４３】
別の態様において、本発明はまた、多剤耐性微生物感染症または微生物疾患の抑制のための抗生物組成物の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１４４】
別の態様において、本発明はまた、多剤耐性微生物感染症または微生物疾患の予防のための抗生物組成物の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。
【０１４５】
１つの態様において、本発明はまた、微生物感染症または微生物の予防のための薬剤の製造におけるそれらの使用のための式（Ｉ）の化合物に関連付けられる。本発明によれば、薬学上許容可能な担体は、薬学的投与に適合する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などのいずれか、また総てを含んでなり得る。薬学的に有効な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。有効化合物と適合する従来の媒体または薬剤はいずれも使用可能である。補助的有効化合物も本組成物に組み込むことができる。
【０１４６】
別の態様において、本発明はまた、上記に挙げられた適応の１以上のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関連付けられる。
【０１４７】
本明細書に記載の治療適用はいずれも、そのような療法を必要とする、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、サル、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはヒトなどの哺乳動物を含むいずれの対象に適用することができる。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、鳥類、ブタ、ウシまたはヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、マウス、ラットまたはヒトである。いくつかの実施形態では、対象はマウスである。いくつかの実施形態では、対象はラットである。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本化合物または組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、本化合物または組成物は非経口投与される。いくつかの実施形態では、本化合物または組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本化合物または組成物は局所投与される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象において細菌感染症を治療するために使用される。感染症を引き起こす多剤耐性細菌病原体としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、拡張型β−ラクタマーゼ産生菌（ＥＳＢＬ）、カルバペネム耐性腸内細菌科、多剤耐性シュードモナスおよびアシネトバクター種が含まれる。いくつかの実施形態では、細菌または微生物感染症は、アクロモバクター(Achromobacter)、アクチノバチルス(Actinobacillus)、アクチノミセス(Actinomyces)、アシネトバクター(Acinetobacter)、アエロモナス(Aeromonas)、アナプラズマ(Anaplasma)、バチルス(Bacillus)、バクテリオイデス(Bacteroides)、バルトネラ(Bartonella)、ブデロビブリオ(Bdellovibrio)、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)、ボルデテラ(Bordetella)、ボレリア(Borrelia)、ブルセラ(Brucella)、バークホルデリア(Burkholderia)、カンピロバクター(Campylobacter)、カプノサイトファーガ(Capnocytophaga)、カルビドバクテリウム(Cardiobacterium)、クラミジア(Chlamydia)、クラミドフィラ(Chlamydophila)、クロモバクテリウム(Chromobacterium)、シトロバクター(Citrobacter)、クロストリジウム(Clostridium)、コリネバクテリウム(Corynebacterium)、コクシエラ(Coxiella)、エーリキア(Ehrlichia)、エンテロバクター(Enterobacter)、腸球菌(Enterococcus)、エリシペロスリクス(Erysipelothrix)、エシェリキア(Erysipelothrix)、フランシセラ(Francisella)、フゾバクテリウム(Fusobacterium)、ヘモフィルス(Haemophilus)、ヘリコバクター(Helicobacter)、ヘモバルトネラ(Hemobartonella)、クレブシエラ(Klebsiella)、ラクトバチルス(Lactobacillus)、レジオネラ(Legionella)、レプトスピラ(Leptospira)、リステリア(Listeria)、マンヘミア(Mannheimia)、モラクセラ(Moraxella)、モルガネラ(Morganella)、マイコバクテリア(Mycobacterium)、マイコプラズマ(Mycoplasma)、ナイセリア(Neisseria)、ネオリケッチア(Neorickettsia)、ノカルジア(Nocardia)、パスツレリア(Pasteurella)、ペプトストレプトカッコス(Peptostreptococcus)、フォトラブダス(Photorhabdus)、ポルフィロモナス(Porphyromonas)、プレボテラ(Prevotella)、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)、プロテウス(Proteus)、シュードモナス(Pseudomonas)、リケッチア(Rickettsia)、サルモネラ(Salmonella)、セラチア(Serratia)、赤痢菌(Shigella)、スフェロフォルス(Sphaerophorus)、スピリルム(Spirillum)、ブドウ球菌(Staphylococcus)、ステノトロホモナス(Stenotrophomonas)、ストレプトバチルス(Streptobacillus)、連鎖球菌(Streptococcus)、トレポネーマ(Treponema)、トロフェリマ(Tropheryma)、ウレアプラズマ(Ureaplasma)、ビブリオ(Vibrio)、またはエルシニア(Yersinia)科の細菌によって完全にまたは部分的に引き起こされる感染症である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、細菌または微生物感染症は、アシネトバクター種、バチルス種、バークホルデリア種、エンテロバクター種、腸球菌種、エシェリキア種、クレブシエラ種、ブドウ球菌種、ステノトロホモナス種、セラチア種およびシュードモナス種の細菌により完全にまたは部分的引き起こされる感染症である。いくつかの実施形態では、細菌は、ブドウ球菌種、エシェリキア種、クレブシエラ種、シュードモナス種、またはアシネトバクター種からなる群から選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、細菌または微生物感染症は、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、枯草菌(Bacillus subtilis)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter clocae)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、大腸菌(Escherichia coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、霊菌(Serratia marescens)または緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) によって完全にまたは部分的に引き起こされる感染症である。いくつかの実施形態では、細菌または微生物感染症は、アシネトバクター・バウマニ、大腸菌、肺炎桿菌、黄色ブドウ球菌、または緑膿菌によって完全にまたは部分的に引き起こされる感染症である。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所的）、経粘膜、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射水、生理食塩水、硬化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などのバッファー；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力の調整のための薬剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたは多用量バイアルに封入することができる。
【０１５３】
注射使用に好適な医薬組成物としては、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および無菌注射溶液または分散液の即時調製用の無菌粉末が含まれる。静脈内投与では、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＭ（商標）（ＢＡＳＦ、パーシッパニ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。総ての場合で、本組成物は、無菌でなければならず、かつ、容易な注射針通過性が存在する程度まで流動性であるべきである。本組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、薬学上許容可能なポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチメロサールによって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトー、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含有することが有用であり得る。注射用組成物の持続的吸収は、その組成物中に、吸収を遅延させ薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含有させることによってもたらされ得る。
【０１５４】
無菌注射溶液は、必要とされる量の本化合物を、必要であれば本明細書に列挙した成分の１つまたは組合せとともに適切な溶媒中に配合した後、濾過除菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散液は、基本分散媒および本明細書に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に有効化合物を配合することによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、有用な調製方法の例は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより有効成分と予め濾過除菌したその溶液由来の任意の所望の付加的成分の粉末が得られる。
【０１５５】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入することもできるし、または打錠することもできる。経口治療投与の目的では、有効化合物は、賦形剤とともに配合され、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用され得る。経口組成物はまた、口内洗浄剤としての使用のために流動担体を用いて調製することもでき、ここで、流動担体中の化合物は、経口適用され、うがいをしてはき出すか、飲み込まれる。
【０１５６】
薬学上適合する結合剤および／またはアジュバント物質が組成物の一部として含有され得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれか含んでもよい：微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート(sterotes)などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素など流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味剤。
【０１５７】
全身性投与はまた、経粘膜または経皮手段によってもよい。経粘膜または経皮投与では、浸透させるべき障壁に対して適切な浸透剤が処方物に使用される。このような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与では、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻噴霧または坐剤の使用を通じて達成され得る。経皮投与では、有効化合物は、一般に当技術分野において公知である軟膏(ointment)、軟膏(salve)、ゲル、またはクリーム中に処方される。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物は、当業者の範囲内の方法によって合成される。このような化合物が合成され得る例示的方法としては、限定されるものではないが、液相有機合成および固相有機合成が挙げられる。いくつかの実施形態では、固相有機合成は、ペプチド合成装置による合成を含んでなる。このような実施形態およびその実施は十分に当業者の範囲内にある。例示的合成方法は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるBodanzky, et al. “The Practice of Peptide Synthesis,” Springer-Verlag (1994)に記載されている。さらなる例示的方法が実施例に示される。
【０１５９】
本明細書に開示されるいずれの実施形態の１以上の特徴も組み合わせ、かつ／または本発明の範囲内で再構成されてさらなる実施形態を成し、それらもまた本発明の範囲内にあると認識される。当業者ならば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し、または慣例の実験だけを用いてそれらを確認することができるであろう。このような等価物も本発明の範囲内であることが意図される。
【０１６０】
本発明をさらに以下の限定されない例によって説明する。
【実施例】
【０１６１】
本発明のより完全な理解を助けるために以下に実施例を示す。以下の実施例は本発明を作製および実施する例示的様式を示す。しかしながら、本発明の範囲はこれらの実施例に開示される特定の実施形態に限定されず、同様の結果を得るために別の方法が利用できることからこれらの実施例は単に例である。
【０１６２】
略語
Ｂｏｃ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：  Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
Ｆｍｏｃ：  ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＴＢＭＥ：  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ：  トリチル
【０１６３】
化学アナログは、直交Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ戦略を適用する固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ；引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるMerrifield R. B. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149）によって得た。古典的ペプチドカップリングはウロニウム試薬ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵを用いて行った。各カップリングでは、３．０当量のアミノ酸と２．９当量のＨＡＴＵまたはＨＢＴＵを用いた。各カップリングは１回、２回または３回繰り返した。カップリング工程の終了時に、ＤＭＦ／ピペリジン溶液を用いてＦｍｏｃの脱保護を行い、同じ方法を用いて次のアミノ酸を付加した。必要であれば、デヒドロアルギニンをジペプチド構成ブロックとして導入し、デヒドロアルギニンはＣ末端位にある（スキーム１）。
【０１６４】
スキーム１  デヒドロアルギニンジペプチド構成ブロック
【化１１７】
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【０１６５】
合成の終了時に、酸感受性側鎖の保護および樹脂からのペプチドの切断は、ＴＦＡ、水およびトリイソプロピルシランの溶液をスカベンジャーとして用い、一工程で行った。最終ペプチド産物は、最終的に分取ＨＰＬＣにより精製した。最終化合物純度はＬＣ−ＭＳ分析によって確認した。
【０１６６】
最終純度確認のためのＨＰＬＣ−ＭＳ分析方法：
流速：  ０．７ｍＬ／分
移動相Ａ：  Ｈ２Ｏ  ｍｉｌｌｉＱ、ＴＦＡ  ０．１％
移動相Ｂ：  アセトニトリル
勾配：  １５分でから３０％のＢ
分取ＨＰＬＣ精製方法：
流速：  ２．５ｍＬ／分
移動相Ａ：  Ｈ２Ｏ  ｍｉｌｌｉＱ、ＴＦＡ  ０．１％
移動相Ｂ：  アセトニトリル
勾配：  １２分で０％から１２％のＢ
分析時間：  １９分
【０１６７】
実施例１：  市販されていないアミノ酸構成ブロック：アミノトレオニンの合成
アミノトレオニン構成ブロックを、特許出願ＦＲ１４５１６２３号明細書（引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる）に従って作製した。
【０１６８】
工程１：
ヒドロキシエクトン（５０．０ｇ、３１６．４ｍｍｏｌ）を水（２６０ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（２．０当量、６３２．９ｍｍｏｌ、２５．３ｇ）を少量ずつ加え、この混合物を総てのＮａＯＨが溶解するまで室温で撹拌した。得られた溶液を５０℃で６時間加熱した後、室温に、その後、氷浴を用いて５℃に冷却した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）をｐＨ＝４まで注意深く加えた（約１００ｍＬ）。得られた溶液を−８０℃に冷凍した後、凍結乾燥させた。得られた白色固体をＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３００ｍＬ）に溶かし、この混合物を１１０℃で３時間加熱した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、−８０℃に冷凍した後、凍結乾燥させ、（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシ−ブタン酸（１−１）を淡黄色固体として得た（１０７ｇ、２．０当量のＮａＣｌを含有、純度＞９０％）。ＬＣ−ＭＳ（０．７ｍＬ／分；１０分で１００：０から９０：１０の水（０．１％ＴＦＡ）／ＡｃＣＮ）：Ｒｔ＝２．３０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３５。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，６００ＭＨｚ，２つのジアステレオ異性体の７０：３０混合物）：δ（ｐｐｍ）３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２および１３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，１．７Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝３．０および１０．２Ｈｚ，０．７Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，０．３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１５０ＭＨｚ，２つのジアステレオ異性体の混合物）：δ（ｐｐｍ）４２．６５，４３．３８，５７．７０，６６．９２，６７．４５，１７０．４５。マーフィーの分析：２Ｓ，３Ｓ／２Ｒ，３Ｓ＝７３：２７（２Ｓ，３Ｓ：Ｒｔ＝９６．０１分，７３％；２Ｒ，３Ｓ：Ｒｔ＝９７．８４分，２７％）。
【０１６９】
工程２：
（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシ−ブタン酸（１−１）（５３ｇ、約１６０ｍｍｏｌ）を２Ｌの丸底フラスコに入れ、水（２５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（３．０当量、４８０ｍｍｏｌ、１９．０ｇ）を少量ずつ加えた（やや発熱）。この混合物を固体が溶解するまで撹拌した後、水（１２５ｍＬ）中、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．５当量、８０ｍｍｏｌ、２０．０ｇ）の溶液をゆっくり加えた。得られた暗青色溶液を室温の油浴中に入れた。この系を１１０℃で３０分間加熱した後、４時間、室温までゆっくり冷却した。ジオキサン（２７５ｍＬ）中、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０当量、３２０ｍｍｏｌ、５２．０ｇ）の溶液を加え、反応物を室温で７０時間撹拌した。ジオキサン（６０ｍＬ）中、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５当量、８０ｍｍｏｌ、１３．０ｇ）の溶液をゆっくり加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。得られた淡青色の固体を水（約７００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（約３００ｍＬ）ですすいだ後、乾燥させ、（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸）２Ｃｕ（１−２）を淡青色固体として得た（１７．１ｇ、２工程の収率４０％）。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程で未精製物として使用した。
【０１７０】
工程３：
（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸）２Ｃｕ（１−２）（１７．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）に懸濁させた。水（３００ｍＬ）中、Ｎａ２ＥＤＴＡ（１．５当量、４８．０ｍｍｏｌ、１５．９ｇ）およびＮａＯＨ（３．０当量、９６．０ｍｍｏｌ、３．８４ｇ）の溶液を加えた。この混合物を、懸濁液が完全に溶解するまで室温で４時間撹拌した。得られた溶液を氷浴中で冷却した後、ジオキサン（５００ｍＬ）中、ＦｍｏｃＯＳｕ（２．５当量、８０．０ｍｍｏｌ、３５．７ｇ）の溶液をゆっくり加えた。添加の終了時に、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量、８０．０ｍｍｏｌ、８．５ｇ）を加え、この混合物を室温まで昇温した後、室温で１８時間撹拌した。得られた明澄な青色溶液をＥｔ２Ｏ（４＊２００ｍＬ）で洗浄した後、氷浴中で冷却した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝３〜４まで（約２５０ｍＬ）ゆっくり加えた。この水相をＡｃＯＥｔ（５＊２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２＊１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油状物を得た。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で７０時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体をＡｃＣＮ（１００ｍＬ）ですすいだ後、乾燥させ、（２Ｓ，３Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸（１−３）を白色粉末として得た（２９．１ｇ、定量的収量、ＬＣ−ＭＳにより９５％純度（ＤＢＦ５％、ジアステレオ異性体は得られなかった））。ＬＣ−ＭＳ（０．７ｍＬ／分；１５分で１００：０から７０：３０の水（０．１％ＴＦＡ）／ＡｃＣＮ）：Ｒｔ＝１３．９６分，９５％（２５４ｎｍ），［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋＝３５７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ，３４３Ｋ）：δ（ｐｐｍ）１．３９（ｓ，９Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，０．８Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０ＭＨｚ，３４３Ｋ）：δ（ｐｐｍ）２７．９３，４２．８８，４６．４８，５７．２６，６５．６９，６９．９６，７７．５６，１１９．６５，１２４．８７，１２６．７０，１２７．２４，１４０．４０，１４３．５０，１４３．５４，１５１．３０，１５５．４１，１５５．６５，１７１．０６。マーフィーの分析：Ｒｔ＝９５．６０分（２Ｓ，３Ｓ），１００％（３４０ｎｍ），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５。
【０１７１】
工程４：
（２Ｓ，３Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブタン酸（１−３）（２９．１ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）をアセトンと２，２−ジメトキシプロパンの混合物（１：１、４８０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を氷浴で冷却した後、ＢＦ３．ＯＥｔ２（触媒、９００μＬ）を滴下した。この反応物を明澄な橙色／褐色溶液が得られるまで融解氷浴中で撹拌した（約２．５時間、反応の完了をＬＣ−ＭＳにより確認した）。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）、ＡｃＯＥｔ（４００ｍＬ）、次いで水（３００ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２＊２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色油状物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、この溶液を氷浴中で冷却した後、ヘキサン（４００ｍＬ）を加えた。ヘキサンを添加している間に懸濁液の形成が見られた。添加の終了時にフラスコの底に粘着性の固体が見られた。Ｅｔ２Ｏを室温で加え、この混合物を摩砕して白色固体を得、これを１８時間、摩砕した。得られた懸濁液を濾過し、（２Ｓ）−２−［（５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−５−イル］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）酢酸（１−４）を白色粉末として得た（２２．９ｇ、収率７３％、ＬＣ−ＭＳによれば純度９６％（２％のＤＢＦおよび１．５％の出発材料が見られ、ジアステレオ異性体は見られなかった））。ＬＣ−ＭＳ（０．７ｍＬ／分；１５分で１００：０から７０：３０の水（０．１％ＴＦＡ）／ＡｃＣＮ）：Ｒｔ＝１９．６６分，９６％（２５４ｎｍ），［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ−ＣＨ（ＣＨ３）２］＋＝３５７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ，３４３Ｋ）：δ（ｐｐｍ）１．４３（ｓ，１２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０ＭＨｚ，３４３Ｋ）：δ（ｐｐｍ）２７．７８，４６．４８，４６．８４，６５．７２，７２．８１，７８．８６，９２．９４，１１９．６５，１２４．８３，１２６．６６，１２７．２５，１４０．４１，１４３．４８，１５１．０４，１５５．５１，１７０．３７。保護の位置選択性をＨＭＢＣおよびＨＳＱＣ分析を用いて決定した。ＨＭＢＣにおいて、ＣＨα（４．２５ｐｐｍ）とα位のアミンを保護するＦｍｏｃのＣＯ（１５５．５ｐｐｍ）の間に明瞭なシグナルが見られた。マーフィーの分析：Ｒｔ＝９６．１９分（２Ｓ，３Ｓ），１００％（３４０ｎｍ），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５。
【０１７２】
実施例２：  市販されていないアミノ酸構成ブロック：リシン−デヒドロアルギニンジペプチドの合成
リシン−デヒドロアルギニンジペプチド構成ブロックを、Schmidt, U. and Wild, J. Ang. Chem. Int. Ed. 1984, 23, 991（引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる）に記載され、Berwe, M. et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1348; and Freeman, N. S. et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 3078（引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる）において適用された手順に従って作製した。
【０１７３】
スキーム２  リシン−デヒドロアルギニンジペプチド構成ブロックの合成
【化１１８】
2017533890.tif 000131
【０１７４】
工程１：
トルエン（８４０ｍＬ）中、カルバミン酸ベンジル（９０．０ｇ、０．５９ｍｏｌ、１．０当量）およびジヒドロキシ酢酸一水和物１（６０．３ｇ、１．１ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を２Ｌのフラスコに導入し、この溶液を４０℃で１．５時間加熱した。溶媒の半分を減圧下で濃縮した。トルエン（５４０ｍＬ）を加え、溶媒の半分を減圧下で濃縮した。トルエン（５４０ｍＬ）を加え、この反応物を４０℃で２時間撹拌した後、２０℃に冷却した。白色固体を濾過し、トルエンですすぎ、真空下で乾燥させた。予想された化合物２（１３３．０ｇ、定量的収量、純度９５％（１Ｈ  ＮＭＲ））を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：５．０５（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．１０−１３．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
工程２：
工程ｉ：
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ酢酸２（１３３．０ｇ、０．５９ｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（４８０ｍＬ）で希釈した。オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ、１３０．２ｍＬ、１．１１ｍｏｌ、２．０当量）およびメタノール中塩酸（１．２５Ｍ、２４ｍＬ、０．０３ｍｏｌ、０．０５当量）を順次加えた。この混合物を５６℃で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、６００ｍＬのＥｔ２Ｏを加えた。必要があれば、出発材料を濾去した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させた。予想された中間体（１４９．６ｇ）を白色固体として得た。純度をＮＭＲにより評価し、＞９５％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７６】
工程ｉｉ：
滴下漏斗および冷却器を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコを３回の加熱＋真空／アルゴンサイクルによって乾燥させた。従前の中間体（１４９．５ｇ、０．５９ｍｏｌ、１．０当量）をアルゴン下で導入した後、無水トルエン（７２０ｍＬ）を導入した。３滴の濃硫酸を加えた。三塩化リン（８０ｍＬ、０．６９ｍｏｌ、１．２当量）を滴下漏斗で導入した。この混合物を７５℃で加熱し、ＰＣｌ３をこの温度で１時間かけて加えた。添加の終了時に、この混合物を７５℃で１３時間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾去し、濾液を真空下で濃縮して過剰なＰＣｌ３を除去した。粗混合物をアルゴン下、７２０ｍＬの無水トルエンで希釈した。次に、亜リン酸トリエチル（１００ｍＬ、０．６５ｍｏｌ、１．１当量）を加え、この混合物を７５℃で２時間、次いで、９０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒および過剰な亜リン酸トリエチルを真空下で除去した。粗混合物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をＥｔ２Ｏ中で沈澱させた（５℃で１時間）。この懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥させ、３を白色固体として得た（１６５．１ｇ、２工程で収率７０％、純度９０％（１Ｈ  ＮＭＲ））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．７４−３．８７（ｍ，９Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝２２．４および９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．１４（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，５Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１８．４５。
【０１７７】
工程３：
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸メチル３（２０．１ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を６００ｍＬのＥｔＯＨに溶かした。１０％パラジウム／炭素（２．０ｇ、触媒）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下で８〜１４時間撹拌した。脱保護を３１Ｐ  ＮＭＲによりモニタリングした。完了した後、混合物をセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗物質をＤＣＭに溶かし、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨの痕跡を除去するために操作を３回繰り返した。遊離アミンをそのまま次の工程で使用した。
【０１７８】
粗生成物を６０ｍＬのＤＣＭに溶かした。Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２６．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、次いで、ＰｙＢＯＰ（２９．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶かした。この反応混合物を０℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミン（２８．０ｍＬ、１６０．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を５％ＫＨＳＯ４水溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、およびブラインで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカ（４０〜６３μｍ、孔径６０Å、１．４ｋｇ、１００％ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃの痕跡を除去するために、粗混合物をＣＨＣｌ３に溶かし、減圧下で濃縮し、４を白色泡沫として得た（３３．４ｇ、収率８３％、純度９５％（１Ｈ  ＮＭＲ））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．１５−１．６２（ｍ，２１Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０３−４．２５（ｍ，８Ｈ），４．９０−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．７７−８．８５（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１６．０８，２２．７６，２８．２４，２９．１８，３１．５４，３１．７３，４６．６０，４９．４３，５０．８８，５２．６７，５２．７１，５４．１６，６３．０６，６３．１１，６３．２８，６３．３５，６５．６３，７７．３２，１２０．０７，１２５．２６，１２７．０３，１２７．６０，１４０．６６，１４３．７４，１４３．８３，１５５．５２，１５５．８９，１６７．１１，１７２．７１。３１Ｐ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１８．２５。
【０１７９】
工程４：
１．３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュードウレア（５０．０ｇ、１７２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を４００ｍＬのＤＭＦに溶かした。アミノプロパン−３−オール（５２．５ｍＬ、６８８．０ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、をジメチルアミノピリジン（２．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴下した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を４ＬのＥｔ２Ｏに溶かした。有機相を８００ｍＬの０．１Ｍ  ＡｃＯＨ水溶液、８００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、８００ｍＬのＨ２Ｏおよび８００ｍＬのブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。５を白色固体として得た（５１．１ｇ、定量的収量、純度９５％（１Ｈ  ＮＭＲ））。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，４Ｈ），８．４２−８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
工程５および５’：
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ（１．０当量の４）のために１．２当量のアルデヒドを調製した。
【０１８１】
工程５：
２Ｌのフラスコで、５（２０．５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭに溶かした（アミレン、４１０ｍＬ上で安定化）。ピリジン（３０．９ｍＬ、４６５．１ｍｍｏｌ、７．２当量）、次いで、デス・マーチン・ペルヨージナン（２９．７ｇ、７０ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６００ｍｌ）および３００ｍＬのＥｔ２Ｏを得た。この混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトで濾過した。１．１ＬのＥｔ２Ｏを加え、有機相を水（３×１Ｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。アルデヒド６を黄色油状物として得（２２．１ｇ、定量的）、精製せずにそのまま次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４８（ｓ，  ９Ｈ），１．５０（ｓ，  ９Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５６−８．６４（ｍ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
工程５’：
アルゴン下、５００ｍＬのフラスコで、４（３６．１ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３００ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮで溶かした。乾燥塩化リチウム（２．７３ｇ、６４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。アルデヒド６（２２．１ｇ）を４０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮに溶かした。この溶液を反応混合物に溶かした後、ジイソプロピルエチル−アミン（１０．８３ｍｌ、６４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を室温で３〜４日間撹拌した。反応物を３１Ｐ  ＮＭＲによってモニタリングした。完了した後、１ＬのＥｔＯＡｃを加え、有機相を１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ分析後、Ｚ／Ｅ比は８６／１４と決定された。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（４０〜６３μｍ、孔径６０Å、１．５ｋｇ、３／２  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  約２Ｌ、次いで、１／１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  約３Ｌ、次いで、２／３  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製した。アルケンＥを含有する第１の画分、ＺアルケンとＥアルケンの混合物を含有する第２の画分、およびアルケンＺを含有する第３の画分の３画分を良好な純度（ＨＰＬＣによれば＞９５％）で得た。第２の画分をカラムクロマトグラフィーによって精製した。種々の画分を合わせた後、（Ｚ）−７を白色泡沫として得た（３０．０ｇ、収率７１％、純度９０％（１Ｈ  ＮＭＲ））。（Ｚ）−７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２３−１．４６（ｍ，３１Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．２６（ｍ，４Ｈ），６．４１−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．３７−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２２．７４，２７．３４，２７．５５，２７．９５，２８．２５，２９．２３，３１．５１，４６．６３，５１．８７，５４．４２，６５．６１，７７．３０，７８．１２，８２．８０，１２０．０６，１２５．２８，１２７．０１，１２７．５９，１２８．０４，１３２．９３，１４０．６７，１４３．７３，１４３．８４，１５１．８５，１５５．２７，１５５．５１，１５５．９３，１６３．０４，１６４．３９，１７１．３１。ＮＯＥＳＹ試験（２Ｄ  ＮＭＲ）は、ビニルＣＨに隣接するＣＨ２と二重結合のＺ立体化学をもたらすアミド結合のＮＨの間の明らかな相互作用を示した。それを確認するために、他の異性体に対してもＮＯＥＳＹ試験を行い、ビニルＣＨと二重結合のＥ立体化学をもたらすアミド結合のＮＨの間の相互作用を示した。
【０１８３】
工程６：
ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（７／３）の混合物中、０．８Ｍ  ＣａＣｌ２溶液１Ｌを作製した。（Ｚ）−７（３０．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を５８０ｍＬの０．８Ｍ  ＣａＣｌ２溶液に溶かした。この混合物を室温で２０分間撹拌した後、０℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、７１．６ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。粗混合物をシリカ（４０〜６３μｍ、孔径６０Å、１ｋｇ、粗物質をシリカに吸着、１００％ＤＣＭ、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ２／９８、４／９６、６／９４、８／９２  １０／９０）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｚ）−８を白色泡沫として得た（１７．０ｇ、収率５５％、純度＞９５％（ＬＣ−ＭＳ））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２３−１．４６（ｍ，３１Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０８−４．２９（ｍ，４Ｈ），６．２６−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２２．９１，２７．５４，２７．９５，２８．２３，２９．２０，３１．６０，４６．６４，５４．９２，６５．６６，７７．２６，７８．０９，８２．７７，１２０．０３，１２１．３４，１２５．２８，１２７．０１，１２７．２４，１２７．５６，１２８．８７，１４０．６６，１４３．７２，１４３．８４，１５１．９４，１５５．２２，１５５．５０，１５５．９９，１６３．０４，１７０．１９。ＬＣ−ＭＳ（０．７ｍＬ／分；２５分で６０：４０から１０：９０の水（０．１％ＴＦＡ）／ＡｃＣＮ）：Ｒｔ＝１７．３０分，９０％（２５４ｎｍ），［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２３。同じ反応を（Ｅ）−７から出発して行い、対応する（Ｅ）−８を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２３−１．４６（ｍ，３１Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８−４．２９（ｍ，３Ｈ），６．１２−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（０．７ｍＬ／分；２５分中６０：４０から１０：９０の水（０．１％ＴＦＡ）／ＡｃＣＮ）：Ｒｔ＝２０．９７分，９６％（２５４ｎｍ），［Ｍ＋��］＋＝８２３。
【０１８４】
実施例３：  市販されていないアミノ酸構成ブロック：アラニン−デヒドロアルギニンジペプチドの合成
アラニン−デヒドロアルギニンジペプチド構成ブロックをSchmidt, U. and Wild, J. Ang. Chem. Int. Ed. 1984, 23, 991（引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる）に記載され、Berwe, M. et al., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1348;およびFreeman, N. S. et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 3078（それぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる）適用された手順に従って作製した。化合物を工程３でＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを用い、実施例２で記載した手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．２３−１．４６（ｍ，２１Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０８−４．２９（ｍ，４Ｈ），６．２６−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例４：  Ｃ末端位にＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）５ＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２およびＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２を有するペプチドの合成
下記を用い、このタイプのペプチドを合成するために同じプロトコールを用いた。
・Ｃ末端位のＣＯＮＨ２のためのリンクアミド樹脂。最初の膨潤の後に、樹脂を脱保護し（ＤＭＦ／ピペリジン（８０：２０、４．０ｍＬ）の溶液を樹脂に添加）、この混合物を２０分間振盪し、次いで、真空下で濾過して溶媒を除去した。この工程を１回繰り返した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、この混合物を２０秒振盪した後に濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、真空下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。反応容器にＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、真空下で濾過した。反応容器にＤＣＭ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、減圧下で濾過した）。
・Ｃ末端位のＣＯＮＨ（ＣＨ２）５ＮＨ２のための１，５−ジアミノペンタントリチル樹脂。
・Ｃ末端位のＣＯＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ２のための１，４−ジアミノブタントリチル樹脂。
・Ｃ末端位のＣＯＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨのための１，３−ジアミノプロパントリチル樹脂。
・Ｃ末端位のＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２のための１，２−ジアミノエタントリチル樹脂。
【０１８６】
工程１：
樹脂の膨潤。樹脂（１．０当量、０．０８ｍｍｏｌ）を反応容器に入れた。総ての樹脂が浸漬するようにＤＣＭ（３．０ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間振盪した。ＤＣＭを減圧下での濾過によって除去した。
【０１８７】
工程２：
ＨＢＴＵとの標準的カップリング。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を膨潤した樹脂に加え、混合物を２０秒間振盪し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＩＰＥＡ（４．０当量、０．３２ｍｍｏｌ、５５μＬ）を含むＤＭＦ（１．３ｍＬ）中、最初のアミノ酸またはジペプチド（３．０当量、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、２０秒振盪した。ＨＢＴＵ（２．９当量、０．２３ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）を加え、反応容器を蓋で密閉し、この系を６０分間振盪した。混合物を減圧下で濾過し、ジペプチドが反応した場合（カップリング１回）を除き、カップリングを２回繰り返した。この混合物を減圧下で濾過した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、濾過した。この洗浄を４回繰り返した。反応容器にＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。反応容器にＤＣＭ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を５回繰り返した。
【０１８８】
工程３：
Ｆｍｏｃの除去。カップリング（工程２）の終了時に得られた樹脂に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加えた。この混合物を２０秒振盪した後、溶媒を減圧下での濾過により除去した。ＤＭＦ／ピペリジンの溶液（８０：２０、４．０ｍＬ）を樹脂に加え、この混合物を２０分振盪した後、減圧下で濾過した。この工程を１回繰り返した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、この混合物を２０秒振盪した後に濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。反応容器にＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。反応容器にＤＣＭ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒浸透し、減圧下で濾過した。この洗浄を５回繰り返した。工程２〜工程３のサイクルを、配列の各アミノ酸またはジペプチドに関して繰り返した。最後のアミノ酸の場合（カップリング３回）および保護されたアミノトレオニンの場合（カップリング１回、時間が１２０分に延長）以外は２回のカップリングを行い、ヒドロアルギニンを含有するジペプチド（カップリング１回の後、キャッピング）を導入した。
【０１８９】
キャッピング手順は以下の通りであった：
樹脂をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で膨潤させ、２０秒振盪した。溶媒を濾過により除去した。この反応容器にＤＭＦ中Ａｃ２Ｏ／ＤＩＰＥＡの０．５Ｍ溶液０．８ｍＬを加え、この容器を３分間振盪した。溶液を濾過により除去した後、１．３ｍＬの同じ溶液を加え、試験管を７分間振盪した。溶液を濾過により除去し、樹脂をＤＣＭ（２．５ｍＬ）で３回洗浄した。キャッピングはカイザーテストを用いてモニタリングした。青色が現れたら、キャッピング工程を１回繰り返した。
【０１９０】
工程４：
樹脂からのペプチドの切断および側鎖の脱保護。最後のＦｍｏｃ除去の後、樹脂をＤＣＭ（５＊２．５ｍＬ）で注意深くすすいだ。５ｍＬの切断カクテルを新たに調製し（ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ、８５／７．５／７．５：４．２５ｍＬ／０．４ｍＬ／０．４ｍＬ）、２ｍＬを樹脂に加えた。混合物を３時間振盪した。この反応容器を、３０ｍＬの冷（０℃）撹拌ＴＢＭＥの入った遠沈管の上に載せた。反応容器上の溶液を冷ＴＢＭＥ中へ滴下した。２ｍＬの切断カクテルを樹脂に再び加え、混合物を２０分間振盪し、この溶液を従前の冷溶液に滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた沈澱を遠心分離（２，２００ｇ、５分）により単離し、冷（０℃）ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄した後、再び遠心分離した（２，２００ｇ、５分）。得られた粗生成物を室温で風乾し（３時間）、褐色油状物を得た。粗生成物を水（４ｍＬ）に溶かし、溶液を凍結させ、凍結乾燥させた。
【０１９１】
工程５：
精製。粗生成物をｍｉｌｌｉＱ水（約１００ｍｇ／ｍＬ）に溶かし、２）に記載のＨＰＬＣ精製法を適用して精製した。純粋な生成物を含有する試験管を合わせ、その溶液を−８０℃で凍結させ、凍結乾燥させ、最終生成物を得た。この最終生成物を、上記の最終純度の確認のためにＨＰＬＣ−ＭＳ分析法を適用して、ＨＰＬＣ−ＭＳにより分析した。
【０１９２】
実施例５：  Ｃ末端位にリシンとＣＯ２Ｈを有するペプチドの合成
クロロ−トリチル樹脂（０．０８ｍｍｏｌ）を反応容器に入れた。総ての樹脂が浸漬するようにＤＣＭ（３．０ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間振盪した。ＤＣＭを減圧下での濾過により除去した。Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＡｌｌ．ＨＣｌ（３．０当量）を、最小量のＤＣＭ（１ｍＬ）を用いて溶解させ、完全な溶解を果たした。ＤＩＰＥＡ（５．０当量）を加え、溶液を十分に混合した。この溶液をすぐに樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を６０分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、この手順を１回繰り返した。樹脂をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、濾過した。この洗浄を２回繰り返した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ（８０／１５／５）（１ｍＬ）の混合物を樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を１０分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、このプロセスを１回繰り返した。混合物を減圧下で濾過し、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し）、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を２回繰り返した。ＤＭＦ／ピペリジン（８０：２０、４．０ｍＬ）の溶液を樹脂に加え、この混合物を２０分間振盪し、次いで、減圧下で濾過して溶媒を除去した。この工程を１回繰り返した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、この混合物を２０秒振盪した後、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。反応容器にイソプロパノール（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を２回繰り返した。反応容器にヘキサン（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、濾過し、減圧下で２４時間乾燥させた。
【０１９３】
実施例４に記載の工程２〜工程３のサイクルを、配列の各アミノ酸またはジペプチドに関して繰り返した。
【０１９４】
最後のアミノ酸のカップリングの後、以下のプロトコールを用いてＣ末端位を脱保護した：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）をＤＣＭ（１．３ｍＬ）に溶かした。この溶液にフェニルシラン（１０．０当量）を加え、この溶液を反応容器に導入した。この混合物を４５分間振盪した後、減圧下で濾過した。Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（ＤＭＦ中０．０２Ｍ、４ｍＬ）の溶液を樹脂に加え、この混合物を１５分間振盪した後、減圧下で濾過して溶媒を除去した。この工程を２回繰り返した。この樹脂にＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、混合物を２０秒振盪した後、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。
【０１９５】
Ｎ末端位を実施例４に記載の工程３に従って脱保護した。樹脂からのペプチドの切断および側鎖の脱保護は、実施例４に記載の工程４に従って行った。最終精製は、実施例４に記載の工程５に従って行った。
【０１９６】
実施例６  Ｃ末端位にデヒドロアルギニンとＣＯ２Ｈを有するペプチドの合成
クロロ−トリチル樹脂（０．０８ｍｍｏｌ）を反応容器に入れた。総ての樹脂が浸漬するようにＤＣＭ（３．０ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間振盪した。ＤＣＭを減圧下での濾過により除去した。ジペプチドＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−α，β−デヒドロＡｒｇ（Ｂｏｃ）２−ＯＨ（３．０当量）を、最小量のＤＣＭ（１ｍＬ）を用いて溶解させ、完全な溶解を果たした。ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を加え、溶液を十分に混合した。この溶液をすぐに樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を６０分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、この手順を１回繰り返した。樹脂をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、濾過した。この洗浄を２回繰り返した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ（８０／１５／５）の混合物（０．０８ｍｍｏｌの樹脂に対して１ｍＬ）を樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を１０分間振盪した。混合物を減圧下で濾過し、この手順を１回繰り返した。この混合物を減圧下で濾過した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を２回繰り返した。ＤＭＦ／ピペリジンの溶液（８０：２０、４．０ｍＬ）を樹脂に加え、この混合物を２０分間振盪した後、減圧下で濾過して溶媒を除去した。この工程を１回繰り返した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、この混合物を２０秒振盪した後、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。反応容器にイソプロパノール（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を２回繰り返した。反応容器にヘキサン（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
【０１９７】
実施例４に記載の工程２〜工程３のサイクルを、配列の各アミノ酸またはジペプチドに関して繰り返した。Ｎ末端位を、実施例４に記載の工程３に従って脱保護した。樹脂からのペプチドの切断および側鎖の脱保護は、実施例４に記載の工程４に従って行った。最終精製は、実施例４に記載の工程５に従って行った。
【０１９８】
実施例７  Ｃ末端位にエステル官能基を有するペプチドの合成
クロロ−トリチル樹脂（０．０８ｍｍｏｌ）を反応容器に入れた。総ての樹脂が浸漬するようにＤＣＭ（３．０ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間振盪した。ＤＣＭを減圧下での濾過により除去した。対応するＦｍｏｃ保護アミノ酸のアリルエステル（側鎖は非保護）（３．０当量）を、最小量のＤＣＭ（１ｍＬ）を用いて溶解させたところ、完全な溶解が見られた。ＤＩＰＥＡ（５．０当量）を加え、溶液を十分に混合した。この溶液をすぎに樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を６０分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、この手順を１回繰り返した。この樹脂をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、濾過した。この洗浄を２回繰り返した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ（８０／１５／５）の混合物（１ｍＬ）を樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を１０分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、全プロセスを１回繰り返した。この混合物を減圧下で濾過した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を２回繰り返した。この樹脂に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加えた。この混合物を２０秒間振盪した後、溶媒を減圧下での濾過により除去した。
【０１９９】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）をＤＣＭ（１．３ｍＬ）に溶かした。この溶液にフェニルシラン（１０．０当量）を加え、この溶液をシリンジに導入した。この混合物を４５分振盪した後、減圧下で濾過した。Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムの溶液（ＤＭＦ中０．０２Ｍ、４ｍＬ）を樹脂に加え、この混合物を１５分間振盪した後、減圧下で濾過して溶媒を除去した。この工程を２回繰り返した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を樹脂に加え、この混合物を２０秒振盪した後、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。
【０２００】
光延法：
樹脂を少量の無水ＴＨＦで３回すすぎ、痕跡量の水を除去した。トリフェニルホスフィン（５．０当量）を小バイアルに移し、少量の無水ＴＨＦ（約１．３ｍＬ）に溶かした。無水アルコールＲＯＨ（１０．０当量）を加え、得られた溶液を、樹脂を含有する反応容器に移した。ＤＩＡＤ（５．０当量）を滴下した。ＤＩＡＤ添加が完了した後、反応容器に蓋をし、１５分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）  で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を３回繰り返し、光延法を１回繰り返した。
【０２０１】
ＤＭＦ／ピペリジンの溶液（８０：２０、０．０８ｍｍｏｌの樹脂に対して４．０ｍＬ）を樹脂に加え、この混合物を２０分間振盪した後、減圧下で濾過し、溶媒を除去した。この工程を１回繰り返した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、この混合物を２０秒振盪した後、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。反応容器にイソプロパノール（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を２回繰り返した。反応容器にヘキサン（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、濾過し、減圧下で２４時間乾燥させた。
【０２０２】
実施例４に記載の工程２〜工程３のサイクルを、配列の各アミノ酸またはジペプチドに関して繰り返した。Ｎ末端位を、実施例４に記載の工程３に従って脱保護した。樹脂からのペプチドの切断および側鎖の脱保護は、実施例４に記載の工程４に従って行った。最終精製は、実施例４に記載の工程５に従って行った。
【０２０３】
実施例８  Ｎ−Ｍｅアミノ酸またはα，β−デヒドロアミノ酪酸を含有するペプチドの合成
配列にＮ−Ｍｅアミノ酸またはα，β−デヒドロアミノ酪酸を導入するために、これらのアミノ酸のカップリングに、および次のアミノ酸のカップリングに特定の手順を用いた残りの合成には、従前に記載した手順を用いた。
【０２０４】
膨潤した樹脂にＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、この混合物を２０秒振盪し、溶媒を減圧下で除去した。Ｆｍｏｃ保護Ｎ−Ｍｅアミノ酸またはα，β−デヒドロアミノ酪酸（３．０当量）およびＨＡＴＵ（２．９当量）を最小量のＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（６．０当量）を加え、この溶液を十分に混合した。この溶液をすぐにＮ脱保護ペプチジル樹脂に加えた。反応容器を蓋で密閉し、この系を６０分間振盪した。この混合物を減圧下で濾過し、カップリングを１回繰り返した。この混合物を減圧下で濾過した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、濾過した。この試験管の蓋と縁をＤＭＦ（２．５ｍＬ）で洗浄し、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を１回繰り返した。反応容器にＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。反応容器にＤＣＭ（２．５ｍＬ）を満たし、２０秒振盪し、減圧下で濾過した。この洗浄を４回繰り返した。
【０２０５】
実施例９  実施例１〜８を介して合成された化合物および分析データ（表１）
【０２０６】
【表１】
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【０２０７】
実施例１０  抗菌活性
最小阻害濃度（ＭＩＣ）決定手順はＣＬＳＩ(Clinical and Laboratory Standards Institute, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically- Ninth Edition: Approved Standard M07-A9, 2012)によって推奨されているとおりに行った。使用した方法は微量液体希釈と呼ばれた。
【０２０８】
以下の参照株を抗微生物活性の評価に使用した：
緑膿菌ＡＴＣＣ  ２７８５３、大腸菌ＡＴＣＣ  ２５９２２、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  １３７０９、肺炎桿菌ＡＴＣＣ  ４３８１６およびアシネトバクター・バウマニＡＴＣＣ  １９６０６。
以下の多剤耐性大腸菌および肺炎桿菌株を抗微生物活性の評価に使用した：
Ｅｃ＃１（ＮＣＴＣ１３４７６）、Ｅｃ＃２（ＭＩＮ）、Ｅｃ＃３（ＥＧＢ９５７）、Ｅｃ＃４（ＧＵＥ）、Ｅｃ＃５（ＤＳＭ２２３１５）、Ｋｐ＃１（ＮＣＴＣ１３４３９）、Ｋｐ＃２（ＤＵＢ）、Ｋｐ＃３（Ａ３３５０４）、Ｋｐ＃４（ＡＴＣＣ  ＢＡＡ１９０４）、Ｋｐ＃５（６５６０）。これらの株の耐性の特性を表２に示す。
【０２０９】
【表２】
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【０２１０】
微量液体希釈法：
・試験培地はCation-Adjusted Mueller-Hinton Broth（ＣＡＭＨＢ）であった。
・１８〜２４時間のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレートから選択した単離コロニーの、そのままの３ｍＬ  ＣＡＭＨＢ懸濁液で、６００ｎｍ（Ａ６００）の吸光度が０．１１〜０．１５となるようにすることで、接種物を調製する。
・この懸濁液を生理食塩水で１：２０希釈する。
・１００μＬの無菌水を９６ウェルマイクロタイタープレートの総ての周辺ウェルに分注する。
・１９０μＬのＣＡＭＨＢを第２列のウェルに、１００μＬのＣＡＭＨＢを第３〜１１列の総てのウェルに分注する。
・１０μｌの１．２８ｍｇ／ｍＬ抗生物質溶液を第２列のウェルにピペットで加える。
・これらの抗生物質を第２の列のウェルに、６〜８回吸ったり出したりすることにより混合する。
・第２列から１００μＬを抜き取り、これを第３列に加える。これにより第３列は第２列の２倍希釈液となる。
・この手順を第１０列まで繰り返す。抗生物質は０．２５〜６４μｇ／ｍＬの範囲の終濃度（連続２倍希釈液から調製）で試験した。
・第１０列から１００μＬを廃棄する。
・１０μＬの細菌懸濁液を第２〜１０列のウェルに分注する。第１１列には細菌を加えない（無菌対照）。標準的なＭＩＣのための適当な接種量は５×１０５ＣＦＵ／ｍＬである。
・接種済みのマイクロプレートを読み取りまで３５℃で１６〜２０時間インキュベートした。
【０２１１】
ＭＩＣを目に見える成長のない最低抗生物質濃度と定義した。活性結果を表３および表４に示す。
【０２１２】
【表３】
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【０２１３】
【表４】
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【０２１４】
実施例１１  カルシウムチャネル相互作用
Ｎ型カルシウムチャネルとの相互作用を、Wagner et al. (J. Neurosci. 8: 3354-3359)により記載されている手順を適用して、放射性標識競合結合アッセイを用いて評価した。Ｎ型カルシウムチャネルはラット大脳皮質から調製し、［１２５Ｉ］ω−コノトキシンＧＶＩＡ（０．００１ｎＭ）とともにインキュベートした。検討する分子を加え反応物を室温で３０分インキュベートした。結合シフトをシンチレーション計数によりモニタリングした。
【０２１５】
【表５】
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【０２１６】
実施例１２  マウス腹膜炎／敗血症モデルにおけるアナログ２４．６６の投与
この試験では、雌ＣＤ−１マウス（体重２５ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を使用した。マウス８個体の６群に０．９％無菌生理食塩水中１０８．１ＣＦＵ／ｍｌおよび５％（ｗｔ／ｖｏｌ）ムチンを含有する０．５ｍｌ肺炎桿菌ＡＴＣＣ  ＢＡＡ２４７０懸濁液の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により接種を行った。０日目の細菌投与の１時間後に、マウスを０．９％無菌生理食塩水中に処方した抗生物質溶液による静脈内（ｉ．ｖ．）経路によって処置した。
【０２１７】
４群にそれぞれ６ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇのアナログ２４．６６の単回ボーラス用量を投与した。１つの群には、２０ｍｇ／ｋｇのチゲサイクリンの単回ボーラス用量を投与した。１つの群は無処置とした。接種物を注射した後２４時間マウスを観察した（表１）。アナログ２４．６６のＥＤ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０５を用いて評価し、２０．４ｍｇ／ｋｇと計算された。
【０２１８】
【表６】
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【０２１９】
実施例１３  マウス腹膜炎／敗血症モデルにおけるオジロラブジンＡの投与
この試験では、雌ＣＤ−１マウス（体重２０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を使用した。マウス６〜８個体の６群に０．９％無菌生理食塩水中１０７．７ＣＦＵ／ｍｌおよび５％（ｗｔ／ｖｏｌ）ムチンを含有する０．５ｍｌ肺炎桿菌ＡＴＣＣ  ＢＡＡ２４７０懸濁液の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により接種を行った。０日目の細菌投与の１時間後に、マウスを０．９％無菌生理食塩水中に処方した抗生物質溶液による静脈内（ｉ．ｖ．）経路によって処置した。
【０２２０】
４群にそれぞれ５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇのオジロラブジンＡの単回ボーラス用量を投与した。１つの群には、１５ｍｇ／ｋｇのチゲサイクリンの単回ボーラス用量を投与した。１つの群は無処置とした。接種物を注射した後２４時間マウスを観察した（表２）。オジロラブジンＡのＥＤ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０５を用いて評価し、１３．９ｍｇ／ｋｇと計算された（図１）。オジロラブジンＡおよびアナログ２４．６６は、このマウス肺炎桿菌ＮＤＭ−１腹膜炎／敗血症モデルにおいて同等の有効性を有していた。
【０２２１】
【表７】
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【０２２２】
図１  マウス腹膜炎／敗血症モデルにおけるオジロラブジンＡおよびアナログ２４．６６の投与  生存率％＝ｆ（用量ｍｇ／ｋｇ）、白三角  オジロラブジンＡ、黒三角  アナログ２４．６６
【０２２３】
実施例１４  マウスにおけるオジロラブジンＡおよびアナログ２４．６６の忍容性
この試験では、雌ＣＤ−１マウス（体重２０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を使用した。マウス５個体の７群に０．９％無菌生理食塩水中に処方した抗生物質溶液を静脈内（ｉ．ｖ．）経路により接種した。５群にそれぞれ５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇのオジロラブジンＡの単回ボーラス用量を投与した。６群にそれぞれ１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、および６００ｍｇ／ｋｇのアナログ２４．６６の単回ボーラス用量を投与した。抗生物質の注射後５日間マウスを観察した。オジロラブジンＡおよびアナログ２４．６６のＬＤ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０５を用いて評価し、それぞれ１８．６ｍｇ／ｋｇおよび４９４．３ｍｇ／ｋｇと計算された（図２）。
【０２２４】
図２  マウスにおけるオジロラブジンＡおよびアナログ２４．６の忍容性  生存率％＝ｆ（用量ｍｇ／ｋｇ）、白三角  オジロラブジンＡ、黒三角  アナログ２４．６６
【０２２５】
以上の例示的実施形態で本発明を記載および例示してきたが、本開示は単に例として示され、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく本発明の実装形態の詳細における多くの変更を成すことができると理解される。開示された実施形態の特徴は本発明の範囲および趣旨内で多様に組み合わせ、かつ／または再構成してさらなる実施形態を成すことができ、それらの実施形態もまた本発明の範囲内にある。当業者ならば、慣例の実験だけを用いて、本開示に具体的に記載された特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し、または確認することがでる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【国際調査報告】
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