(57)【要約】本書において、ミオカルディン関連転写因子および血清応答因子、またはミオカルディン関連転写因子および血清応答因子の両方（「ＭＲＴＦ／ＳＲＦ」）によって媒介される遺伝子転写の阻害剤、ならびに癌および繊維症の治療または予防にこれらを使用するための方法を開示する。詳細には、式（I）および式（II）の化合物ならびにそれらの薬剤的に許容できる塩であって、式中の置換基が、記載の通りである前記化合物を本書で開示する。2017533244.tif 0002722017533244.tif 000273【選択図】  なし
2017533244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化３０１】
2017533244.tif 000248
式中：
Ｘは、
【化３０２】
2017533244.tif 000249
であり；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２、またはＳであり；
Ｚは、
【化３０３】
2017533244.tif 000250
であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ１は、ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール、ＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ５２、ＣＮ、またはＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯＣ１〜３アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ５、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＮＨＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５であるか、またはＲ４両方は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、もしくはＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、Ｃ０〜６アルキレン−アリール、Ｃ０〜６アルキレン−ヘテロアリールであるか、または２つのＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７の原子の複素環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはＯＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
但し、
（ａ）Ｘが、
【化３０４】
2017533244.tif 000251
であり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｚが、
【化３０５】
2017533244.tif 000252
であり、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＨであり、各Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨである場合には、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリル以外であり；または
（ｂ）Ｒ１が、非置換型フラニル、非置換型チオフェニル、非置換型チアゾリル、非置換型オキサゾリル、もしくは非置換型オキサジアゾリルである場合には、
（i）Ｘは、
【化３０６】
2017533244.tif 000253
以外であり、かつＲ６はＨ以外であるか；もしくは
（ii）ＹはＣＨ２以外であるか；もしくは
（iii）Ｚは、
【化３０７】
2017533244.tif 000254
以外であるか；もしくは
（iv）Ｒ２はＣｌ以外であるか；もしくは
（v）Ｒ３はＨ以外であるか；もしくは
（vi）少なくとも１つのＲ４はＨ以外であるか；もしくは
（vi）ｐは１以外である、
前記化合物。
【請求項２】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、
【化３０８】
2017533244.tif 000255
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＥＴが、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、またはフラニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＥＴが、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＨＥＴが、
【化３０９】
2017533244.tif 000256
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが０である、請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、独立して、ＨまたはＣＨ３である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、
【化３１０】
2017533244.tif 000257
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、およびチアジアゾリルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化３１１】
2017533244.tif 000258
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｈまたはハロである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、
【化３１２−１】
2017533244.tif 000259
【化３１２−２】
2017533244.tif 000260
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、
【化３１３】
2017533244.tif 000261
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが、
【化３１４】
2017533244.tif 000262
である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ７がＨまたはＣＨ３であり、ｎが０である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、ＣＨ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２、またはＳであり、Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、またはＣ０〜６アルキレン−アリールである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、ＣＨ２、ＮＭｅ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＣＯＮＨＰｈ、ＮＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＯＭｅ、ＮＣＯＥｔ、ＮＣＯｉＰｒ、ＮＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＣＯ２Ｅｔ、ＮＣＯ２Ｐｒ、ＮＣＯ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｓ（Ｏ）２、またはＳである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＹがＣＨ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ４がＨである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
各Ｒ４がＦである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
（ａ）一方のＲ４がＨであり、もう一方のＲ４がＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＲ５、もしくはＮＲ５ＣＯ２Ｒ５であるか；または
（ｂ）各Ｒ４が、ＦもしくはＯＭｅであるか；または
（ｃ）両方のＲ４が、それらが結合している炭素と共にＣ＝ＯもしくはＣ＝ＣＨ２を形成する、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
一方のＲ４が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２Ｐｈ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯ２Ｅｔ、およびＮＨＣＯ２Ｐｈからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが１であり、Ｒ２がハロである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＣｌである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＣｌがＺに対してパラである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
少なくとも１つのＲ２が、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、またはＭｅである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
【化３１５−１】
2017533244.tif 000263
【化３１５−２】
2017533244.tif 000264
【化３１５−３】
2017533244.tif 000265
【化３１５−４】
2017533244.tif 000266
【化３１５−５】
2017533244.tif 000267
【化３１５−６】
2017533244.tif 000268
【化３１５−７】
2017533244.tif 000269
【化３１５−８】
2017533244.tif 000270
【化３１５−９】
2017533244.tif 000271
からなる群から選択される化合物。
【請求項３２】
Ｅ−０１９、Ｅ−０２３、Ｅ−０２４、Ｅ−０２９、Ｅ−０３１、Ｅ−０４２、Ｅ−０５０、Ｅ−０６８、Ｅ−０７２、Ｅ−０８６、Ｅ−０８７、Ｅ−０８９、Ｅ−０９０、およびＥ−１００からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬製剤。
【請求項３４】
請求項３３に記載の医薬製剤および前記医薬製剤を患者に投与するための説明書を含んでなるキット。
【請求項３５】
細胞内でＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写を阻害する方法であって、前記遺伝子転写を阻害する量の請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と前記細胞を接触させることを含んでなる、前記方法。
【請求項３６】
前記接触がインビボで起こる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記接触が、それを必要とする患者への投与を含んでなる、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に関連する疾患に罹患している、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者のＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に関連する疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項３３に記載の医薬製剤を前記患者に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４０】
前記疾患が、癌、線維症、糖尿病、インスリン感受性、機能亢進性血小板、代謝性疾患、炎症、炎症性疾患、肺動脈高血圧、神経損傷後の軸索再生、レイノー現象、脳血管疾患、循環器疾患、勃起不全、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、ユーイング腫瘍、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、有棘細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起グリオーマ、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、白血病、巨核芽球性白血病、真性多血症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が、巨核芽球性白血病、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、またはこれらの組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記線維症が、全身性硬化症、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、肝硬変、腎線維症、慢性腎不全、肺線維症、腎性全身性線維症、移植片対宿主病、デュピュイトラン拘縮、炎症性腸疾患、クローン病、眼線維症、緑内障、線維柱帯切除後線維症、角膜線維症、翼状片、グレーブス眼症（Grauves  opthmalopathy）、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、術後癒着、反応性線維症、慢性心不全、またはこれらの組み合わせである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記線維症が、全身性硬化症または特発性肺線維症である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記代謝性疾患が、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、またはこれらの組み合わせである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記糖尿病がII型糖尿病である、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府支援の陳述
本発明は、国立衛生研究所により授けられた付与番号Ｒ０１  ＡＲ０６６０４９−０１の下で政府支援を受けてなされた。政府は、本発明において特定の権利を有す。
関連出願の相互参照
【０００２】
米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１４年１１月７日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／０７６，７３５号の利益をここに主張し、その開示を、ここに本明細書の一部を構成するものとして援用する。
背景
【０００３】
本開示は、ミオカルディン関連転写因子および／または血清応答因子（「ＭＲＴＦ／ＳＲＦ」）によって媒介される遺伝子転写の新規の小分子阻害剤、ならびにＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写を阻害するため、および疾患を治療するために、前記小分子を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
関連技術の説明
細胞成長、増殖、移動、および浸潤は、多くの成長因子、マイトジェン、および走化性物質に依存している。組織培養における細胞の成長用の培地は、一般に、血清（例えばウシ胎児血清）を含有し、血清も、癌細胞および線維芽細胞の移動および浸潤を刺激する。血清での細胞の処理は、血清応答因子（「ＳＲＦ」）を介した遺伝子転写の強い活性化をもたらす（Norman  et  al.,  Cell  55:989-1003  (1988)を参照されたい）。ＳＲＦは、細胞形質転換および上皮間充織転換に関連している（Iwahara  et  al.,  Oncogene  22:5946-5957  (2003);  Psichari  et  al.,  J  Biol  Chem  277:29490-29495  (2002)を参照されたい）。
【０００５】
血清によるＳＲＦの活性化の１つの重要な機構は、Ｇタンパク質共役受容体を介したＲｈｏ  ＧＴＰアーゼ（特にｒｈｏＡおよびｒｈｏＣ）の活性化を含み、その他の機構も含む可能性がある。ｒｈｏＡおよびｒｈｏＣの活性化は、アクチン重合および転写コアクチベーターであるミオカルディン関連転写因子（「ＭＲＴＦ」）の放出を誘発する（  Cen  et  al.,  Mol  Cell  Biol  23:6597-6608  (2003);  Miralles  et  al.,  Cell  113:329-342  (2003);  Selvaraj  and  Prywes,  J  Biol  Chem  278:41977-41987  (2003)を参照されたい）。ＭＫＬとしても知られているＭＲＴＦは、白血病関連ｒｈｏＧＥＦ（「ＬＡＲＧ」，Mercher  et  al.,  Genes  Chromosomes  Cancer  33:22-28  (2002)を参照されたい）と同様に、白血病（巨核芽球性白血病）おける遺伝子転座の部位として最初に同定された。転座遺伝子のタンパク質産物は、野生型タンパク質と比べて、非常に活性が高い。また、ＭＲＴＦおよびＭＫＬは、急性白血病（「ＭＡＬ」）およびＢＳＡＣにおいて呼び名が変えられている（Miralles  et  al.,  Cell  113:329-342  (2003);  Sasazuki  et  al.,  J  Biol  Chem  277:28853-28860  (2002)を参照されたい）。２つのＭＲＴＦ遺伝子（それぞれ、ＭＲＴＦ−ＡおよびＭＲＴＦ−ＢまたはＭＫＬ１およびＭＫＬ２）がある。その作用は、両方のタンパク質が発現される場所で、ほとんど重複している（Shaposhnikov,  Cell  Cycle  12:1762-72  (2013)を参照されたい）。ＭＲＴＦは、腫瘍壊死因子誘発性細胞死を抑制する遺伝子の抗アポトーシススクリーニングにおいて同定された（Sasazuki  et  al.,  J  Biol  Chem  277:28853-28860  (2002)を参照されたい）。ｒｈｏシグナリングの結果として、ＭＲＴＦは、核に転座し、ＳＲＦに結合して、ｃ−ｆｏｓの発現を引き起こし、ｃ−ｆｏｓは、ｃ−ｊｕｎと共に転写因子ＡＰ−１を形成する。ＡＰ−１転写因子は、様々なＭＭＰおよびその他の細胞運動性遺伝子の活性を促進する（Benbow  and  Brinckerhoff,  Matrix  Biol  15:519-526  (1997)を参照されたい）。これらの遺伝子の発現は、癌細胞浸潤および転移を引き起こす。従って、Ｒｈｏ／ＭＲＴＦにより制御される生物学的過程と癌転移との間には関連がある。同様に、ＬＡＲＧおよびＭＫＬの両方が、これらの過程において重要な役割を果たす。
【０００６】
Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼのシグナリングおよびＭＲＴＦにより調節される遺伝子転写は、肺（Sandbo  et  al,  Am  J  Respir  Cell  Mol  Biol.  41:332-8  (2009);  Luchsinger  J  Biol  Chem.  286:44116-25  (2011)を参照されたい）、皮膚（Haak  et  al,  J  Pharmacol  Exp  Ther.  349:480-6  (2014)を参照されたい）、および腸（Johnson  et  al,  Inflamm  Bowel  Dis.  20:154-65  (2014)を参照されたい）における組織の線維化にも関係している。    繊維症に関与する多くの遺伝子（アルファ−平滑筋アクチン、ＣＴＧＦ、およびコラーゲン自体）は、Ｒｈｏにより調節されるＭＲＴＦ／ＳＲＦ機構によって活性化される（Haak  et  al,  J  Pharmacol  Exp  Ther.  349:480-6,  (2014)を参照されたい）。
【０００７】
癌転移は、米国において深刻な医学的問題であり、米国では、原発性腫瘍ではなく転移性腫瘍に起因する癌に関連した死亡が、２００３年において５００，０００（癌死亡の約９０％）を超えることが推定されている。癌転移は、原発部位から二次部位への細胞運動を制御する、いくつかの厳密に調節された細胞過程における、機能不全を必要とする。これらの細胞過程は、細胞生存、接着、移動、およびタンパク質分解を含み、これらは、細胞外マトリックス再構築、免疫エスケープ、血管新生およびリンパ脈管新生、ならびに標的の「ホーミング」をもたらす。ほとんどの既存の癌処理は、腫瘍細胞を殺傷することに焦点を当てているが、このような化学療法介入は、健康な細胞および組織に対して実質的に毒性となる。癌の拡散または転移は、癌に関連した死亡率の主原因であるので、転移を誘発するシグナルを特異的に阻害または防止できる薬剤の必要性が存在する。
【０００８】
Ｒｈｏタンパク質は、結腸、胸部、肺、精巣生殖細胞、ならびに頭部および頸部の有棘細胞の癌を含む様々な腫瘍で過剰発現される（Sawyer,  Expert  Opin.  Investig.  Drugs.,  13:  1-9  (2004)を参照されたい）。低分子量ＧＴＰ結合タンパク質のｒｈｏファミリーは、多くの正常な生物学的過程および癌において、重要な役割を果たす（Schmidt  and  Hall,  Genes  Dev.,  16:1587-1609  (2002);  Burridge  and  Wennerberg,  Cell,  116:167-179  (2004)を参照されたい）。このファミリーには、３つの主要グループ：ｒｈｏ、ｒａｃ、およびｃｄｃ４２が含まれる。Ｒｈｏは、成長因子受容体、免疫受容体、細胞接着、およびＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を含む多数の外部刺激により活性化される（Schmidt  and  Hall,  Genes  Dev.,  16:1587-1609  (2002),  Sah  et  al.,  Annu.  Rev.  Pharmacol.  Toxicol.,  40:459-489  (2000)を参照されたい）。
【０００９】
ｒｈｏＡおよびｒｈｏＣは、転移において役割を果たす（Clark  et  al.,  Nature  406:532-535  (2000);  Ikoma  et  al.,  Clin  Cancer  Res  10:1192-1200  (2004);  Shikada  et  al.,  Clin  Cancer  Res  9:5282-5286  (2003);  Wu  et  al.,  Breast  Cancer  Res  Treat  84:3-12  (2004);  Hakem  et  al,  Genes  Dev  19:1974-9  (2005)を参照されたい）。ｒｈｏＡおよびｒａｃ１は両方とも、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質である、エズリン、モエシン、およびラディキシンの機能を、ｒｈｏＡ経路を介したエズリンのリン酸化およびエズリンアンタゴニストのリン酸化により、神経線維腫症２型では、ｒａｃ１経路により、調節し得る（Shaw  et  al.,  Dev  Cell  1:63-72  (2001);  Matsui  et  al.,  J  Cell  Biol  140:647-657  (1998)を参照されたい）。これらのＥＣＭタンパク質は、ＥＣＭ受容体であるＣＤ４４を利用してアクチン細胞骨格と形質膜とをつなげることにより、細胞運動を促進する。また、ｒｈｏＡおよびｒａｃ１は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）またはそのアンタゴニストである組織性メタロプロテアーゼ阻害因子（ＴＩＭＰ）のレベルを制御することにより、ＥＣＭ再構築を調節する（Bartolome  et  al.,  Cancer  Res  64:2534-2543  (2004)を参照されたい）。ＲｈｏＡは、転移における重要な過程である溢出における一つの役割を示す、経内皮移動中の単球尾部収縮にも必要である（Worthylake  et  al.,  J  Cell  Biol  154:147-160  (2001)を参照されたい）。
【００１０】
ｒｈｏおよびｒａｃタンパク質の転移性形質における相対的寄与が研究されている（Sahai  and  Marshall,  Nat  Rev  Cancer  2:133-142  (2002);  Whitehead  et  al.,  Oncogene  20:1547-1555  (2001)を参照されたい）。SahaiおよびMarshall（Nat  Cell  Biol  5:711-719  (2003)を参照されたい）は、異なる腫瘍細胞株が、異なる運動性および浸潤の機構を呈することを示した。詳細には、３７５ｍ２メラノーマおよびＬＳ１７４Ｔ結腸癌細胞株は、Matrigelマトリックスに浸潤中に顕著に「丸く」かつ「小胞状」の形態を示した。この浸潤は、完全にｒｈｏ依存性であり、Ｃ３外毒素、Ｎ１７ｒｈｏ主要ネガティブタンパク質、およびＲＯＣＫキナーゼ阻害因子により阻害された。対照的に、２つの他の細胞株は、ｒｈｏまたはＲＯＣＫ阻害因子ではなく、ｒａｃ主要ネガティブ変異により阻害された。これらの後者の２つの細胞株（ＢＥ結腸癌およびＳＷ９６２有棘細胞癌）は、長い形態を有した。第３の株は、混合した形態を示し、ｒｈｏおよびｒａｃの両方の阻害因子により部分的に阻害された。また、ｒｈｏＣ欠損マウスは、ウイルス誘導性乳房腫瘍の肺への転移が著しく減少した(Hakem  et  al,  Genes  Dev  19:1974-9  (2005)を参照されたい)。また、ＳＲＦまたはその転写コアクチベーターであるＭＫＬのノックダウンは、乳房またはメラノーマ異種移植からの肺転移を減少させた（Medjkane  et  al,  Nat  Cell  Biol.  11:257-68  (2009)を参照されたい）。従って、転移に寄与する腫瘍細胞の挙動機構における重要な不均一性がある。細胞成長およびアポトーシス機構は、腫瘍によって大きな違いがあり、治療方法のカスタマイズを必要とすることが広く認識されている。
【００１１】
肝硬変、心不全、および糖尿病性腎症などの慢性疾患のほぼ４０％は、線維化またはコラーゲンを含む細胞外マトリックスの過剰沈着により特徴付けられる。いくつかの奇病（強皮症または全身性硬化症（「ＳＳｃ」）、特発性肺線維症（「ＩＰＦ」など））の臨床転帰不良は、組織の線維化によって主に決まり、急速で致死性の臨床経過にもかかわらず、全く有効な治療がない。
【００１２】
全身性硬化症は、皮膚ならびに内部臓器系（肺、心臓、腎臓、および胃腸系）の線維化を引き起こし得る希少多臓器自己免疫障害である。全身性硬化症は、あらゆるリウマチ性疾患の中で致死率が最も高い。ＳＳｃは、主に女性が発症し（Beyer  et  al.,  Arthritis  Rheum  62:  2831-2844  (2010);  Boukhalfa  G,  et  al.,  Exp  Nephrol  4:  241-247  (1996);  Buhl  AM,  et  al.,  J  Biol  Chem  270:  24631-24634  (1995);  Chaqour  et  al.,  FEBS  J  273:  3639-3649  (2006);  Charles  et  al.,  Lancet  367:  1683-1691  (2006)  を参照されたい）、年齢と共に増加する。ＳＳｃの詳細な発症機序は、まだ解明されていないが、ＳＳｃの主要な臨床的特徴−コラーゲン産生、血管損傷、および炎症／自己免疫−は、環境刺激および遺伝的影響を必要とし、環境刺激および遺伝的影響は、当該疾患の３つの基本的特徴と、いくつかの時点で相互作用する（Charles  et  al.,  Lancet  367:  1683-1691  (2006)を参照されたい）。一般的に、初期炎症があるが、炎症が消散した後、または薬物治療により抑制された後でも、線維化は持続する（Beyer  et  al.,  Curr  Opin  Rheumatol  24:  274-280  (2012);  Wynn  TA,  and  Ramalingam  TR.  Nat  Med  18:  1028-1040  (2012)を参照されたい）。
従って、癌および繊維化を治療および管理できる標的療法のための新しい化合物および方法の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Norman  et  al.,  Cell  55:989-1003  (1988)
【非特許文献２】Iwahara  et  al.,  Oncogene  22:5946-5957  (2003)
【非特許文献３】Psichari  et  al.,  J  Biol  Chem  277:29490-29495  (2002)
【非特許文献４】Cen  et  al.,  Mol  Cell  Biol  23:6597-6608  (2003)
【非特許文献５】Miralles  et  al.,  Cell  113:329-342  (2003)
【非特許文献６】Selvaraj  and  Prywes,  J  Biol  Chem  278:41977-41987  (2003)
【非特許文献７】Mercher  et  al.,  Genes  Chromosomes  Cancer  33:22-28  (2002)
【非特許文献８】Sasazuki  et  al.,  J  Biol  Chem  277:28853-28860  (2002)
【非特許文献９】Shaposhnikov,  Cell  Cycle  12:1762-72  (2013)
【非特許文献１０】Benbow  and  Brinckerhoff,  Matrix  Biol  15:519-526  (1997)
【非特許文献１１】Sandbo  et  al,  Am  J  Respir  Cell  Mol  Biol.  41:332-8  (2009)
【非特許文献１２】Luchsinger  J  Biol  Chem.  286:44116-25  (2011)
【非特許文献１３】Haak  et  al,  J  Pharmacol  Exp  Ther.  349:480-6  (2014)
【非特許文献１４】Johnson  et  al,  Inflamm  Bowel  Dis.  20:154-65  (2014)
【非特許文献１５】Sawyer,  Expert  Opin.  Investig.  Drugs.,  13:  1-9  (2004)
【非特許文献１６】Schmidt  and  Hall,  Genes  Dev.,  16:1587-1609  (2002)
【非特許文献１７】Burridge  and  Wennerberg,  Cell,  116:167-179  (2004)
【非特許文献１８】Sah  et  al.,  Annu.  Rev.  Pharmacol.  Toxicol.,  40:459-489  (2000)
【非特許文献１９】Clark  et  al.,  Nature  406:532-535  (2000)
【非特許文献２０】Ikoma  et  al.,  Clin  Cancer  Res  10:1192-1200  (2004)
【非特許文献２１】Shikada  et  al.,  Clin  Cancer  Res  9:5282-5286  (2003)
【非特許文献２２】Wu  et  al.,  Breast  Cancer  Res  Treat  84:3-12  (2004)
【非特許文献２３】Hakem  et  al,  Genes  Dev  19:1974-9  (2005)
【非特許文献２４】Shaw  et  al.,  Dev  Cell  1:63-72  (2001)
【非特許文献２５】Matsui  et  al.,  J  Cell  Biol  140:647-657  (1998)
【非特許文献２６】Bartolome  et  al.,  Cancer  Res  64:2534-2543  (2004)
【非特許文献２７】Worthylake  et  al.,  J  Cell  Biol  154:147-160  (2001)
【非特許文献２８】Sahai  and  Marshall,  Nat  Rev  Cancer  2:133-142  (2002)
【非特許文献２９】Whitehead  et  al.,  Oncogene  20:1547-1555  (2001)
【非特許文献３０】Medjkane  et  al,  Nat  Cell  Biol.  11:257-68  (2009)
【非特許文献３１】Beyer  et  al.,  Arthritis  Rheum  62:  2831-2844  (2010)
【非特許文献３２】Boukhalfa  G,  et  al.,  Exp  Nephrol  4:  241-247  (1996)
【非特許文献３３】Buhl  AM,  et  al.,  J  Biol  Chem  270:  24631-24634  (1995)
【非特許文献３４】Chaqour  et  al.,  FEBS  J  273:  3639-3649  (2006)
【非特許文献３５】Charles  et  al.,  Lancet  367:  1683-1691  (2006)
【非特許文献３６】Beyer  et  al.,  Curr  Opin  Rheumatol  24:  274-280  (2012)
【非特許文献３７】Wynn  TA,  and  Ramalingam  TR.  Nat  Med  18:  1028-1040  (2012)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本開示の一態様は、式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化１】
2017533244.tif 000003
式中：
Ｘは、
【化２】
2017533244.tif 000004
であり；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２、またはＳであり；
Ｚは、
【化３】
2017533244.tif 000005
であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ１は、ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール、ＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ５２、ＣＮ、またはＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯＣ１〜３アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ５、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＮＨＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５であるか、またはＲ４両方は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、もしくはＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、Ｃ０〜６アルキレン−アリール、Ｃ０〜６アルキレン−ヘテロアリールであるか、または２つのＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７の原子の複素環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはＯＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
但し、
（ａ）Ｘが、
【化４】
2017533244.tif 000006
であり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｚが、
【化５】
2017533244.tif 000007
であり、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＨであり、各Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨである場合には、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリル以外であり；または
（ｂ）Ｒ１が、非置換型フラニル、非置換型チオフェニル、非置換型チアゾリル、非置換型オキサゾリル、もしくは非置換型オキサジアゾリルである場合には、
（i）Ｘは、
【化６】
2017533244.tif 000008
以外であり、かつＲ６はＨ以外であるか；もしくは
（ii）ＹはＣＨ２以外であるか；もしくは
（iii）Ｚは、
【化７】
2017533244.tif 000009
以外であるか；もしくは
（iv）Ｒ２はＣｌ以外であるか；もしくは
（v）Ｒ３はＨ以外であるか；もしくは
（vi）少なくとも１つのＲ４はＨ以外であるか；もしくは
（vi）ｐは１以外である、
前記化合物を与える。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ｐは１である。
【００１６】
いくつかの場合において、Ｘは、
【化８】
2017533244.tif 000010
である。ＨＥＴは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、またはフラニルであり得る。様々な場合において、ＨＥＴは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルである。例えば、ＨＥＴは、
【化９】
2017533244.tif 000011
からなる群から選択され得る。様々な場合において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立して、ＨまたはＣＨ３である。
【００１７】
様々な場合において、Ｘは、
【化１０】
2017533244.tif 000012
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、およびチアジアゾリルからなる群から選択される。様々な実施形態において、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルである。例えば、Ｒ１は、
【化１１】
2017533244.tif 000013
およびＮＨＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの場合において、Ｒ６は、Ｈまたはハロである。
【００１８】
例えば、Ｘは、
【化１２−１】
2017533244.tif 000014
【化１２−２】
2017533244.tif 000015
からなる群から選択され得る。いくつかの場合において、Ｘは、
【化１３】
2017533244.tif 000016
である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｚは、
【化１４】
2017533244.tif 000017
である。様々な場合において、Ｒ７はＨまたはＣＨ３であり、ｎは０である。
【００２０】
様々な実施形態において、Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２、またはＳであり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、またはＣ０〜６アルキレン−アリールである。例えば、Ｙは、ＣＨ２、ＮＭｅ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＣＯＮＨＰｈ、ＮＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＯＭｅ、ＮＣＯＥｔ、ＮＣＯｉＰｒ、ＮＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＣＯ２Ｅｔ、ＮＣＯ２Ｐｒ、ＮＣＯ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｓ（Ｏ）２、またはＳであり得る。いくつかの実施形態において、ＹはＣＨ２である。
【００２１】
様々な場合において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである。例えば、Ｒ３は、Ｈであり得る。
【００２２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、Ｈである。様々な実施形態において、各Ｒ４は、Ｆである。いくつかの場合において、一方のＲ４はＨであり、もう一方はＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＲ５、またはＮＲ５ＣＯ２Ｒ５である。様々な場合において、各Ｒ４は、ＦまたはＯＭｅである。いくつかの実施形態において、両方のＲ４は、それらが結合している炭素と共にＣ＝ＯまたはＣ＝ＣＨ２を形成する。例えば、一方のＲ４は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２Ｐｈ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯ２Ｅｔ、およびＮＨＣＯ２Ｐｈからなる群から選択され得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ２はハロである。例えば、Ｒ２は、Ｃｌであり得る。様々な実施形態において、Ｃｌは、Ｚに対してパラである。いくつかの場合において、少なくとも１つのＲ２は、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、またはＭｅである。
【００２４】
本開示の他の態様は、Ｅ−００１、Ｅ−００３〜Ｅ−０３３、Ｅ−０３５、Ｅ−０３７〜Ｅ−０７３、およびＥ−０７５〜Ｅ−１１５からなる群から選択される化合物を与える。いくつかの場合において、本開示は、Ｅ−０１９、Ｅ−０２３、Ｅ−０２４、Ｅ−０２９、Ｅ−０３１、Ｅ−０４２、Ｅ−０５０、Ｅ−０６８、Ｅ−０７２、Ｅ−０８６、Ｅ−０８７、Ｅ−０８９、Ｅ−０９０、およびＥ−１００からなる群から選択される化合物を与える。
【００２５】
本開示のさらなる他の態様は、式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化１５】
2017533244.tif 000018
式中：
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ＡおよびＢの一方は、ＣＲ６であり、もう一方は、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、またはＮＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ１は、ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール、ＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリール、またはＳＯ２ＮＲ５２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯＣ１〜３アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ５、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＮＨＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５であるか、またはＲ４両方は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、もしくはＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、Ｃ０〜６アルキレン−アリール、Ｃ０〜６アルキレン−ヘテロアリールであるか、または２つのＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７の原子の複素環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはＯＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
但し、ｎが０であり、ｍが１であり、ＡおよびＢがそれぞれＣＨであり、Ｒ２がハロ（例えば、クロロ）であり、各Ｒ４がＨであり、ＹがＣＨ２である場合には、Ｒ１は、非置換型フラニル、非置換型チオフェニル、非置換型チアゾリル、非置換型オキサゾリル、または非置換型オキサジアゾリル以外である、前記化合物を与える。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、オルトである。様々な実施形態において、Ｒ1は、メタである。いくつかの場合において、Ｒ1は、パラである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（IＡ）を含んでなる。
【化１６】
2017533244.tif 000019
式（IＡ）の化合物に関する様々な実施形態において、ｎは０である。
【００２７】
いくつかの場合において、ＡおよびＢは、それぞれＣＨである。様々な場合において、ＡまたはＢの一方はＣＨであり、もう一方はＮである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、またはＮＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、またはＣ０〜６アルキレン−アリールである。様々な実施形態において、Ｙは、ＣＨ２、ＮＭｅ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＣＯＮＨＰｈ、ＮＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＯＭｅ、ＮＣＯＥｔ、ＮＣＯｉＰｒ、ＮＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＣＯ２Ｅｔ、ＮＣＯ２Ｐｒ、ＮＣＯ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、またはＮＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。いくつかの場合において、ＹはＣＨ２である。
【００２９】
いくつかの場合において、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。様々な場合において、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ２はハロである。様々な実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、ハロである。いくつかの場合において、Ｒ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、式（IＢ）を含んでなる。
【化１７】
2017533244.tif 000020
式（IＢ）の化合物に関するいくつかの場合において、ｎは０である。
【００３１】
いくつかの場合において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである。様々な場合において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、もしくはｉＰｒ）、またはＯＣ１〜３アルキル（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｎ−Ｐｒ、もしくはＯ−ｉＰｒ）である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、Ｈである。様々な実施形態において、一方のＲ４はＯＨもしくはＯＭｅであり、もう一方はＨ、ＯＨ、もしくはＯＭｅであるか、または両方のＲ４は、それらが結合している炭素と共にＣ＝ＯもしくはＣ＝ＣＨ２を形成する。いくつかの場合において、各Ｒ４は、Ｆである。
【００３３】
いくつかの場合において、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキルである。様々な場合において、Ｒ７は、Ｈである。
【００３４】
様々な実施形態において、式（I）の化合物は、式（IＣ）を含んでなり、
【化１８】
2017533244.tif 000021
式中：
ＡおよびＢはそれぞれＣＨであるか、またはＡおよびＢのうちの一方はＣＨで、他方はＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＭｅ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＣＯＮＨＰｈ、ＮＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＯＭｅ、ＮＣＯＥｔ、ＮＣＯｉＰｒ、ＮＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＣＯ２Ｅｔ、ＮＣＯ２Ｐｒ、ＮＣＯ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、またはＮＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅあり；
Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり；
但し、ＡおよびＢがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＨ２である場合には、Ｒ１は、非置換型フラニル、非置換型チオフェニル、非置換型チアゾリル、非置換型オキサゾリル、および非置換型オキサジアゾリル以外である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、式（IＤ）を含んでなる。
【化１９】
2017533244.tif 000022
【００３６】
例えば、式（I）の化合物は、Ｅ−００１〜Ｅ−００３２からなる群から選択され得る。
【００３７】
本開示の他の態様は、式（I）（例えば、式（IＡ）、（IＢ）、（IＣ）、もしくは（IＤ））または式（II）の化合物および薬剤的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬製剤に関する。いくつかの場合において、医薬製剤は、化合物Ｅ−００１、Ｅ−００３〜Ｅ−０３３、Ｅ−０３５、Ｅ−０３７〜Ｅ−０７３、Ｅ−０７５〜Ｅ−１１５またはそれらの組み合わせおよび薬剤的に許容できる賦形剤を含んでなる。
【００３８】
本開示のさらなる他の態様は、本明細書で開示される医薬製剤および前記医薬製剤を患者に投与するための説明書を含んでなるキットに関する。
【００３９】
本開示のさらなる他の態様は、細胞内でＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写を阻害する方法であって、前記遺伝子転写を阻害する量の式（I）（例えば、式（IＡ）、（IＢ）、（IＣ）、もしくは（IＤ））の化合物および／または式（II）の化合物と前記細胞を接触させることを含んでなる、前記方法に関する。いくつかの場合において、式（I）の化合物は、Ｅ−００１、Ｅ−００３〜Ｅ−０３３、Ｅ−０３５、Ｅ−０３７〜Ｅ−０７３、Ｅ−０７５〜Ｅ−１１５、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、接触は、インビボで起こる。様々な実施形態において、接触は、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。いくつかの場合において、患者は、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に関連する疾患に罹患している。
【００４０】
本開示のさらなる他の態様は、患者のＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に関連する疾患を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で開示される医薬製剤を前記患者に投与することを含んでなる前記方法に関する。いくつかの実施形態において、疾患は、癌、線維症、糖尿病、インスリン感受性、機能亢進性血小板、代謝性疾患、炎症、炎症性疾患、肺動脈高血圧、神経損傷後の軸索再生、レイノー現象、脳血管疾患、循環器疾患、勃起不全、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００４１】
いくつかの場合において、癌は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、ユーイング腫瘍、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、有棘細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起グリオーマ、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、白血病、巨核芽球性白血病、真性多血症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、癌は、巨核芽球性白血病、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、またはこれらの組み合わせであり得る。
【００４２】
いくつかの場合において、前記線維症は、全身性硬化症、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、肝硬変、腎線維症、慢性腎不全、肺線維症、腎性全身性線維症、移植片対宿主病、デュピュイトラン拘縮、炎症性腸疾患、クローン病、眼線維症、糖尿病性網膜症、齢性黄斑変性症、術後癒着、反応性線維症、慢性心不全、緑内障、線維柱帯切除後線維症、角膜線維症、翼状片、グレーブス眼症（Grauves  opthmalopathy）、またはこれらの組み合わせである。例えば、線維症は、全身性硬化症または特発性肺線維症であり得る。
【００４３】
いくつかの場合において、代謝性疾患は、肥満、糖尿病（例えば、II型糖尿病）、インスリン抵抗性、またはこれらの組み合わせである。
【００４４】
他の態様および利点は、図面と合わせて以下の詳細な説明を考察することにより、当業者に明らかとなるであろう。本開示は、例示的なものであり、本発明を本明細書に記載の具体的な実施形態に限定することを意図されていないという了解の下で、以下の説明は、具体的な実施形態を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】（Ａ）０．１％ＤＭＳＯ、（Ｂ）０．１％ＤＭＳＯおよび１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ１、ならびに（Ｃ）０．１％ＤＭＳＯ中の１μＭのＥ−０１９で処理した皮膚線維芽細胞の光学顕微鏡写真を表す。
【００４６】
【図２】示された濃度の０．１％ＤＭＳＯ中のＥ−００２またはＥ−０１９、および１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ  β１による刺激で処理された皮膚線維芽細胞中のＳＭＡ陽性細胞の％を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
詳細な説明
ミオカルディン関連転写因子および／または血清応答因子によって媒介される遺伝子転写を阻害し得る化合物であって、他の小分子阻害剤を超える効力を示す（例えば、インビトロでＳＳｃ皮膚線維芽細胞において筋線維芽細胞マーカーを阻害するのに、ピルフェニドンよりも約１００倍強力である）前記化合物が、本明細書で開示される。本明細書で開示される阻害剤は、癌または線維症などの疾患を治療または予防し、苦しんでいる個体のクオリティオブライフを改善するために使用され得る。
【００４８】
本明細書で開示される阻害剤は、式（I）または式（II）の構造を有し、式中の置換基を、以下で詳細に説明する。
【化２０】
2017533244.tif 000023
【化２１】
2017533244.tif 000024
様々な場合において、式（I）および式（II）の化合物は、約７５μＭ以下、または約５０μＭ以下、または約２５μＭ以下、または約１５μＭ以下、または約１０μＭ以下、または約５μＭ以下、または約１μＭ以下のＩＣ５０で、血清応答要素（ＳＲＥ）を阻害する。いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、ＳＲＥに関するＩＣ５０値が、約５０μＭ未満、または約２５μＭ未満、または約２０μＭ未満、または約１５μＭ未満、または約１０μＭ未満、または約５μＭ未満、または約４μＭ未満、または約３μＭ未満、または約２μＭ未満、または約１μＭ未満、または約０．８μＭ未満、または約０．６μＭ未満、または約０．４μＭ未満、または約０．３μＭ未満、または約０．２μＭ未満、または約０．１μＭ未満、または約０．０５μＭである。様々な場合において、式（I）の化合物のＩＣ５０値は、約０．０５μＭ〜約５０μＭ、０．３μＭ〜約５０μＭ、または約０．４μＭ〜約２．０μＭ、または約０．４μＭ〜約１μＭである。
定義
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子または１〜１０個の炭素原子など１〜３０個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状飽和炭化水素基を表す。用語Ｃｎは、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。Ｃ１〜Ｃ７アルキルは、全範囲（すなわち、１〜７個の炭素原子）ならびに全てのサブ群（例えば、１〜６、２〜７、１〜５、３〜６、１、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子の数を有するアルキル基を表す。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（２−メチルプロピル）、ｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）、３，３−ジメチルペンチル、および２−エチルヘキシルが挙げられる。別段の定めがない限り、アルキル基は、非置換型アルキル基または置換型アルキル基であり得る。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、１個以上の炭素間二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子または２〜１０個の炭素原子などの２〜３０個の炭素原子を有することを除いて、「アルキル」と同様に定義される。用語Ｃｎは、アルケニル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルケニルは、４個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。Ｃ２〜Ｃ７アルケニルは、全範囲（すなわち、２〜７個の炭素原子）ならびに全てのサブ群（例えば、２〜６、２〜５、３〜６、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子の数を有するアルケニル基を表す。具体的に考えられるアルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびブテニルが挙げられる。別段の定めがない限り、アルケニル基は、非置換型アルケニル基または置換型アルケニル基であり得る。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を表す。例えば、用語「アルキレン−アリール」は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。用語Ｃｎは、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ１〜６アルキレンは、「アルキル」基について上述したように、全範囲および全サブ群を包含する炭素原子の数を有するアルキレン基を表す。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子（例えば、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子）を含む脂肪族環状炭化水素基を表す。用語Ｃｎは、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ５シクロアルキルは、環中に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルは、全範囲（すなわち、５〜８個の炭素原子）ならびに全てのサブ群（例えば、５〜６、６〜８、７〜８、５〜７、５、６、７、および８個の炭素原子）を包含する炭素原子の数を有するシクロアルキル基を表す。シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。別段の定めがない限り、シクロアルキル基は、非置換型シクロアルキル基または置換型シクロアルキル基であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、孤立している、他のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基と炭素原子を共有している、または他のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、および／もしくはヘテロアリール基に縮合していることができる。シクロアルキル基は、アルキル、アルキレン−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、アリール、ハロアルキル、ハロ、およびＯＨから独立に選択される１〜３個の基などで置換されていても良い飽和または部分的に不飽和の環系であり得る。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、環が、酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例として、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、アルキル、アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、アリール、ハロアルキル、ハロ、およびＯＨから独立に選択される１〜３個の基などで置換されていても良い飽和または部分的に不飽和の環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、所望により、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレン−アリール、およびアルキレン−ヘテロアリールでさらにＮ−置換されていることができる。本明細書に記載のヘテロシクロアルキル基は、孤立している、他のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基と炭素原子を共有している、または他のヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、および／もしくはヘテロアリール基に縮合していることができる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式または多環式（例えば、縮合二環式および縮合三環式）炭素環式芳香族環系を表す。アリール基の例として、限定はされないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、ビフェニレニル、インダニル、インデニル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。別段の定めがない限り、アリール基は、非置換型アリール基または置換型アリール基であり得る。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単環式または多環式（例えば、縮合二環式および縮合三環式）芳香族環系であって、１〜４個の環原子が酸素、窒素、または硫黄から選択され、残りの環原子が炭素であり、環原子のいずれかが分子の残部と結合している前記環系を表す。ヘテロアリール基の非限定的な例として、限定はされないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。別段の定めがない限り、ヘテロアリール基は、非置換型ヘテロアリール基または置換型ヘテロアリール基であり得る。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を表す。
用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換されているアルキル基を表す。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「エーテル」は、「アルキル−Ｏ−アルキル」基を表す。エーテル基は、非置換型または置換型であり得る。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「置換型」は、化学官能基を修飾するために使用される場合、官能基上の１個以上の水素ラジカルの置換基による置換を表す。置換基には、限定はされないが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、チオエーテル、ポリチオエーテル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、オキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、エステル、チオエステル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、アセトアミド、およびハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）が含まれ得る。化学官能基が１個より多い置換基を含む場合、置換基は、同じ炭素原子、または２個以上の異なる炭素原子に結合していることができる。置換型化学官能基自体が、１個以上の置換基を含み得る。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、特定の疾患もしくは状態の１つ以上の症候を改善、軽減、もしくは解消する、または特定の疾患もしくは状態の１つ以上の症候の発症を予防するもしくは遅延させる、化合物または治療効果のある化合物の組み合わせの量を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「患者」および「対象」は、交換可能に使用されていることがあり、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびヒツジ（すなわち、ヒトではない動物）ならびにヒトなどの動物を意味する。具体的な患者または対象は、哺乳類（例えば、ヒト）である。患者および対象という用語は、オスおよびメスを含む。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「薬剤的に許容できる」は、本開示の化合物、または前記化合物を含有する製剤、または特定の賦形剤などの言及されている物質が、安全であり、患者または対象への投与に適していることを意味する。用語「薬剤的に許容できる担体」は、活性成分の生物活性の有効性を妨げず、投与される宿主に対して毒性をもたない媒質を表す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「治療（treating）」、「治療（treat）」、または「治療（treatment）」などは、予防（例えば予防薬）および緩和療法を含む。いくつかの場合において、治療は、本明細書に開示されている障害または疾患の症候を治療することを表す。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外のあらゆる薬剤的に許容できる添加剤、担体、希釈剤、佐剤、またはその他の成分を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「ｒｈｏ」または「ｒｈｏタンパク質」は、ｒｈｏＡ、ｒｈｏＢ、ｒｈｏＣ、またはその他を含み、Sahai  and  Marshall  Nat.  Rev.  Cancer  2:133-142  (2002)に記載されているｒｈｏサブファミリーを表す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写」は、ミオカルディン関連転写因子、血清応答因子、またはミオカルディン関連転写因子および血清応答因子の両方によって媒介される遺伝子転写を表す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害」は、ＭＲＴＦ、ＳＲＦ、またはＭＲＴＦおよびＳＲＦの両方によって媒介される異常または欠陥のある遺伝子転写に関する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「線維症」は、慢性炎症または組織の修復および再構築などに起因し得る線維化を伴う疾患に関する。線維化は、人体のあらゆる臓器（例えば、皮膚、肺、膵臓、肝臓、または腎臓）で起こり得る。従って、本開示は、全身性硬化症、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、肝硬変、腎線維症、慢性腎不全、肺線維症、腎性全身性線維症、移植片対宿主病、デュピュイトラン拘縮、炎症性腸疾患、クローン病、眼線維症、糖尿病性網膜症、齢性黄斑変性症、ケロイドおよびその他の瘢痕／創傷治癒異常、術後癒着、反応性線維症、（例えば心筋梗塞後の）慢性心不全、またはこれらの組み合わせなどの線維症の治療および／または予防にも関する。
ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の小分子阻害剤
【００６８】
式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化２２】
2017533244.tif 000025
式中：
Ｘは、
【化２３】
2017533244.tif 000026
であり；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２、またはＳであり；
Ｚは、
【化２４】
2017533244.tif 000027
であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ１は、ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール、ＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＲ５２、ＣＮ、またはＳＯ２Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯＣ１〜３アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ５、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＮＨＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５であるか、またはＲ４両方は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、もしくはＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、Ｃ０〜６アルキレン−アリール、Ｃ０〜６アルキレン−ヘテロアリールであるか、または２つのＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７の原子の複素環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはＯＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
但し、
（ａ）Ｘが、
【化２５】
2017533244.tif 000028
であり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｚが、
【化２６】
2017533244.tif 000029
であり、ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＨであり、各Ｒ４がＨであり、Ｒ６がＨである場合には、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリル以外であり；または
（ｂ）Ｒ１が、非置換型フラニル、非置換型チオフェニル、非置換型チアゾリル、非置換型オキサゾリル、もしくは非置換型オキサジアゾリルである場合には、
（i）Ｘは、
【化２７】
2017533244.tif 000030
以外であり、かつＲ６はＨ以外であるか；もしくは
（ii）ＹはＣＨ２以外であるか；もしくは
（iii）Ｚは、
【化２８】
2017533244.tif 000031
以外であるか；もしくは
（iv）Ｒ２はＣｌ以外であるか；もしくは
（v）Ｒ３はＨ以外であるか；もしくは
（vi）少なくとも１つのＲ４はＨ以外であるか；もしくは
（vi）ｐは１以外である、
前記化合物が本明細書で与えられる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、ｐは０である。様々な実施形態において、ｐは１である。
【００７０】
いくつかの場合において、Ｘは、
【化２９】
2017533244.tif 000032
である。いくつかの実施形態において、ＨＥＴは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、またはフラニルである。いくつかの場合において、ＨＥＴは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルであり得る。いくつかの実施形態において、ＨＥＴは、ハロ、Ｃ１〜３アルキル（例えばＣＨ３、ＣＦ３、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ）またはＯＣ１〜３アルキル（例えばＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯｉＰｒ）で置換されている。例えば、ＨＥＴは、
【化３０】
2017533244.tif 000033
を含み得る。いくつかの実施形態において、ｑは０である。様々な場合において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。様々な実施形態において、各Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの場合において、各Ｒ７は、独立して、ＨまたはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、一方のＲ７はＨであり、一方のＲ７はＣＨ３である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｘは、
【化３１】
2017533244.tif 000034
である。様々な実施形態において、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、およびチアジアゾリルからなる群から選択される。いくつかの場合において、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルである。例えば、Ｒ１は、
【化３２】
2017533244.tif 000035
からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、カルボニルおよびＲ７を有する置換基に対してオルトである。様々な実施形態において、Ｒ１は、カルボニルおよびＲ７を有する置換基に対してメタである。いくつかの場合において、Ｒ１は、カルボニルおよびＲ７を有する置換基に対してパラである。様々な実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。いくつかの場合において、Ｒ６は、Ｃ１〜３ハロアルキル（例えばＣＦ３）、またはＯＣ１〜３ハロアルキル（例えばＯＣＦ３）である。
【００７２】
例えば、Ｘは、
【化３３−１】
2017533244.tif 000036
【化３３−２】
2017533244.tif 000037
からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｘは、
【化３４】
2017533244.tif 000038
である。
【００７３】
いくつかの場合において、Ｙは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、またはＮＳＯ２Ｒ５である。これらの場合の一部において、Ｒ５はＨである。様々な場合において、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。これらの実施形態の一部において、Ｒ５は、Ｃ３〜７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、１−プロペニル，２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、または３−ブテニル）である。様々な実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル（例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの場合において、Ｒ５は、Ｃ０〜６アルキレン−アリール（例えば、非置換型フェニル、置換型フェニル、またはＣＨ２−フェニル）である。いくつかの場合において、Ｒ５は、Ｃ０〜６アルキレン−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、２つのＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７個の原子の複素環（例えば、ピロリン環またはピペリジン環）を形成する。例えば、Ｙは、ＣＨ２、ＮＭｅ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＣＯＮＨＰｈ、ＮＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＯＭｅ、ＮＣＯＥｔ、ＮＣＯｉＰｒ、ＮＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＣＯ２Ｅｔ、ＮＣＯ２Ｐｒ、ＮＣＯ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｓ（Ｏ）２、およびＳから選択され得る。例えば、Ｙは、ＣＨ２であり得る。
【００７４】
いくつかの場合において、Ｚは、
【化３５】
2017533244.tif 000039
である。様々な場合において、Ｚは、
【化３６】
2017533244.tif 000040
である。いくつかの実施形態において、Ｚは、
【化３７】
2017533244.tif 000041
である。様々な実施形態において、Ｚは、
【化３８】
2017533244.tif 000042
である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。様々な実施形態において、ｎは１である。いくつかの場合において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。いくつかの場合において、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨまたはＣＨ３であり、ｎは０である。いくつかの場合において、Ｒ７はＨであり、ｎは０である。
【００７５】
いくつかの場合において、ｍは0である。
【００７６】
様々な場合において、ｍは１である。これらの場合の一部において、Ｒ２はＺに対してオルトである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＺに対してメタである。様々な場合において、Ｒ２はＺに対してパラである。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。いくつかの場合において、Ｒ２は、ＯＣ１〜６アルキル（例えば、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。様々な実施形態において、Ｒ２は、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール（例えば、ＣＨ２−フェニルもしくはフェニル）またはＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリールである。いくつかの場合において、Ｒ２は、ＳＯ２ＮＲ５２（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。いくつかの場合において、Ｒ２は、ＣＮである。様々な実施形態において、Ｒ２は、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル（例えばＳＯ２Ｍｅ）である。いくつかの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ２はハロ（例えばＣｌ）である。様々な実施形態において、少なくとも１つのＲ２は、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、またはＭｅである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ｍは２である。これらの場合の一部において、Ｒ２部分は、Ｚに関してオルトおよびメタである。様々な場合において、Ｒ２部分は、Ｚに対してオルトおよびパラである。いくつかの実施形態において、Ｒ２部分は、Ｚに対してメタおよびパラである。いくつかの場合において、各Ｒ２は、Ｚに対してオルトである。様々な場合において、各Ｒ２は、Ｚに対してメタである。これらの実施形態のいずれかにおいて、１つまたはそれぞれのＲ２は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれぞれのＲ２は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。いくつかの場合において、１つまたはそれぞれのＲ２は、ＯＣ１〜６アルキル（例えば、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。様々な実施形態において、１つまたはそれぞれのＲ２は、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール（例えば、ＣＨ２−フェニルもしくはフェニル）またはＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリールである。いくつかの場合において、１つまたはそれぞれのＲ２は、ＳＯ２ＮＲ５２（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【００７８】
様々な実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの場合において、Ｒ３は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）である。様々な場合において、Ｒ３は、ＯＣ１〜３アルキル（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、またはＯｉＰｒ）である。例えば、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＭｅであり得る。
【００７９】
いくつかの場合において、各Ｒ４は、Ｈである。様々な実施形態において、各Ｒ４は、Ｆである。様々な場合において、少なくとも１つのＲ４は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの場合において、少なくとも１つのＲ４は、ＯＲ５（例えば、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、またはＯｉＰｒ）である。いくつかの場合において、各Ｒ４は、ＯＲ５（例えば、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、またはＯｉＰｒ）である。いくつかの場合において、少なくとも１つのＲ４は、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＮＨＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５である。様々な場合において、一方のＲ４はＨであり、もう一方はＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＲ５、またはＮＲ５ＣＯ２Ｒ５である。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、ＦまたはＯＭｅである。いくつかの場合において、両方のＲ４は、それらが結合している炭素と共にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ３〜７シクロアルキルを形成する。例えば、少なくとも１つのＲ４は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２Ｐｈ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＣＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯ２Ｅｔ、およびＮＨＣＯ２Ｐｈからなる群から選択され得る。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｅ−００１〜Ｅ−０１１５からなる群から選択される化合物、例えばＥ−００１、Ｅ−００３〜Ｅ０３３、Ｅ０３５、Ｅ０３７〜Ｅ０７３、およびＥ０７５〜Ｅ１１５からなる群から選択される化合物が、本明細書で開示される。いくつかの場合において、本開示は、Ｅ−０１９、Ｅ−０２３、Ｅ−０２４、Ｅ−０２９、Ｅ−０３１、Ｅ−０４２、Ｅ−０５０、Ｅ−０６８、Ｅ−０７２、Ｅ−０８６、Ｅ−０８７、Ｅ−０８９、Ｅ−０９０、およびＥ−１００からなる群から選択される化合物を与える。
【００８１】
式（I）の化合物およびその薬剤的に許容できる塩であって、
【化３９】
2017533244.tif 000043
式中：
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ＡおよびＢの一方は、ＣＲ６であり、もう一方は、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、またはＮＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ１は、ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール、ＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリール、またはＳＯ２ＮＲ５２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯＣ１〜３アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ５、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＮＨＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５であるか、またはＲ４両方は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、もしくはＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、Ｃ０〜６アルキレン−アリール、Ｃ０〜６アルキレン−ヘテロアリールであるか、または２つのＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７の原子の複素環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはＯＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
但し、ｎが０であり、ｍが１であり、ＡおよびＢがそれぞれＣＨであり、Ｒ２がハロ（例えば、クロロ）であり、各Ｒ４がＨであり、ＹがＣＨ２である場合には、Ｒ１は、非置換型フラニル、非置換型チオフェニル、非置換型チアゾリル、非置換型オキサゾリル、および非置換型オキサジアゾリル以外である、
前記化合物も本明細書で与えられる。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。様々な実施形態において、ｎは１である。いくつかの場合において、ｎは２である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれＣＲ６である。様々な場合において、少なくとも１つのＲ６はＨであり、いくつかの場合において、両方のＲ６はＨである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり（例えば、Ｒ６はＦであり）、様々な実施形態において、両方のＲ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである（例えば、両方のＲ６はＦである）。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ１〜３フルオロアルキル（例えば、Ｒ６はＣＦ３）またはＯＣ１〜３フルオロアルキル（例えば、Ｒ６はＯＣＦ３）であり、いくつかの場合において、両方のＲ６は、Ｃ１〜３フルオロアルキル（例えば、両方のＲ６はＣＦ３）またはＯＣ１〜３フルオロアルキル（例えば、両方のＲ６はＯＣＦ３）である。例えば、ＡまたはＢの少なくとも１つが、ＣＨであるか、またはＡおよびＢの両方が、ＣＨである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＡおよびＢの一方は、ＣＲ６であり、もう一方は、Ｎである。様々な場合において、ＡはＣＲ６であり、ＢはＮである。いくつかの場合において、ＡはＮであり、ＢはＣＲ６である。様々な実施形態において、Ｒ６はＨである。いくつかの場合において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである（例えば、Ｒ６はＦである）。様々な実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜３フルオロアルキル（例えば、Ｒ６はＣＦ３）、またはＯＣ１〜３フルオロアルキル（例えば、Ｒ６はＯＣＦ３）である。例えば、ＡはＣＨであり、ＢはＮであるか、または、ＡはＮであり、ＢはＣＨである。
【００８５】
いくつかの場合において、Ｙは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、またはＮＳＯ２Ｒ５である。これらの場合の一部において、Ｒ５はＨである。様々な場合において、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。これらの実施形態の一部において、Ｒ５は、Ｃ３〜７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、１−プロペニル，２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、または３−ブテニル）である。様々な実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル（例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ３）である。いくつかの場合において、Ｒ５は、Ｃ０〜６アルキレン−アリール（例えば、非置換型フェニル、置換型フェニル、またはＣＨ２−フェニル）である。いくつかの場合において、Ｒ５は、Ｃ０〜６アルキレン−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、２つのＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７個の原子の複素環（例えば、ピロリン環またはピペリジン環）を形成する。例えば、Ｙは、ＣＨ２、ＮＭｅ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＣＯＮＨＰｈ、ＮＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＯＭｅ、ＮＣＯＥｔ、ＮＣＯｉＰｒ、ＮＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＣＯ２Ｅｔ、ＮＣＯ２Ｐｒ、ＮＣＯ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、またはＮＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択され得る。いくつかの実施形態において、ＹはＣＨ２である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。いくつかの場合において、Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルである。例えば、Ｒ１は、フラニル（例えば２−フラニル）、チオフェニル（例えば２−チオフェニル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル）、オキサゾリル（例えば５−オキサゾリル）、またはオキサジアゾリル（例えば５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、オルトである。様々な実施形態において、Ｒ１は、メタである。いくつかの場合において、Ｒ１は、パラである。いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、式（IＡ）の化合物を含んでなる。
【化４０】
2017533244.tif 000044
式（IＡ）の化合物に関するいくつかの場合において、ｎは０である。
【００８８】
いくつかの場合において、ｍは０である。
【００８９】
様々な場合において、ｍは１である。これらの場合の一部において、Ｒ２は、
フェニル環上の−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−部分に関してオルトである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル環上の−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−部分に関してメタである。様々な場合において、Ｒ２は、フェニル環上の−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−部分に関してパラである。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。いくつかの場合において、Ｒ２は、ＯＣ１〜６アルキル（例えば、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。様々な実施形態において、Ｒ２は、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール（例えば、ＣＨ２−フェニルもしくはフェニル）またはＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリールである。いくつかの場合において、Ｒ２は、ＳＯ２ＮＲ５２（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ｍは２である。これらの場合の一部において、Ｒ２部分は、フェニル環上の−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−部分に関してオルトおよびメタである。様々な場合において、Ｒ２部分は、フェニル環上の−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−部分に関してオルトおよびパラである。いくつかの実施形態において、Ｒ２部分は、フェニル環上の−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−部分に関してメタおよびパラである。いくつかの場合において、各Ｒ２は、フェニル環上の−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−部分に関してオルトである。様々な場合において、各Ｒ２は、フェニル環上の−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−部分に関してメタである。これらの実施形態のいずれかにおいて、１つまたはそれぞれのＲ２は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれぞれのＲ２は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。いくつかの場合において、１つまたはそれぞれのＲ２は、ＯＣ１〜６アルキル（例えば、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。様々な実施形態において、１つまたはそれぞれのＲ２は、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール（例えば、ＣＨ２−フェニルもしくはフェニル）またはＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリールである。いくつかの場合において、１つまたはそれぞれのＲ２は、ＳＯ２ＮＲ５２（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ２はＣｌである。様々な実施形態において、式（I）の化合物は、式（IＢ）の化合物を含んでなる。
【化４１】
2017533244.tif 000045
式（IＢ）の化合物に関するいくつかの場合において、ｎは０である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。いくつかの場合において、Ｒ３は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）である。いくつかの実施形態において、一方のＲ４はＨであり、もう一方のＲ７はＦである。様々な実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）である。例えば、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＯＨである。様々な実施形態において、Ｒ３は、ＯＣ１〜３アルキルである。例えば、Ｒ３は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｎ−Ｐｒ、またはＯ−ｉＰｒであり得る。
【００９３】
いくつかの場合において、各Ｒ４は、Ｈである。様々な場合において、各Ｒ４は、Ｆである。いくつかの実施形態において、１つまたはそれぞれのＲ４は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）である。いくつかの場合において、１つまたはそれぞれのＲ４は、ＯＲ５（例えば、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、またはＯｉＰｒ）である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれぞれのＲ４は、ＮＲ５２（例えば、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）２）である。様々な実施形態において、１つまたはそれぞれのＲ４は、ＮＲ５ＣＯＮＨＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５（例えば、ＮＨＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＨＣＯＮＨＰｈ、ＮＨＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＥｔ、ＮＨＣＯｉＰｒ、ＮＨＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＨＣＯ２Ｅｔ、ＮＨＣＯ２Ｐｒ、ＮＨＣＯ２Ｐｈ、ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、またはＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）から選択される。
【００９４】
様々な場合において、両方のＲ４は、それらが結合している炭素と共にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、またはＣ３〜７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）を形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅから選択されるか、または両方のＲ４は、それらが結合している炭素と共にＣ＝ＯもしくはＣ＝ＣＨ２を形成する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。様々な実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）である。例えば、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり得る。
【００９７】
様々な実施形態において、式（I）の化合物は、式（IＣ）を含んでなり、
【化４２】
2017533244.tif 000046
式中：
ＡおよびＢはそれぞれＣＨであるか、またはＡおよびＢのうちの一方はＣＨで、他方はＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＭｅ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＣＯＮＨＰｈ、ＮＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＯＭｅ、ＮＣＯＥｔ、ＮＣＯｉＰｒ、ＮＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＣＯ２Ｅｔ、ＮＣＯ２Ｐｒ、ＮＣＯ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、またはＮＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅあり；
Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり；
但し、ＡおよびＢがそれぞれＣＨであり、ＹがＣＨ２である場合には、Ｒ１は、非置換型フラニル、非置換型チオフェニル、非置換型チアゾリル、非置換型オキサゾリル、および非置換型オキサジアゾリル以外である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、式（IＤ）を含んでなり、
【化４３】
2017533244.tif 000047
ＡおよびＢはそれぞれＣＨであるか、またはＡおよびＢのうちの一方はＣＨで、他方はＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＮＭｅ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＣＯＮＨＰｈ、ＮＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＯＭｅ、ＮＣＯＥｔ、ＮＣＯｉＰｒ、ＮＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＣＯ２Ｅｔ、ＮＣＯ２Ｐｒ、ＮＣＯ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、またはＮＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅあり；
Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはメチルである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｅ−００１〜Ｅ−０３２からなる群から選択される化合物が、本明細書で開示される。
ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の阻害剤の合成
【０１００】
本明細書に記載の阻害剤を、当業者に知られている任意の方法によって合成し得る。例えば、アミン保護ピペリジン−３−カルボン酸は、アミノ置換フェニル基とのアミドカップリング反応（スキーム１，ステップａ）を受けて、中間体を形成し得る。次に、中間体を脱保護し（スキーム１，ステップｂ）、安息香酸または複素環酸誘導体とカップリングさせて、所望の阻害剤を形成し得る（スキーム１，ステップｃ）。
スキーム１
【化４４】
2017533244.tif 000048
【０１０１】
本明細書で開示される阻害剤製造のための他の合成手順は、実施例のセクションで見られる。
方法
【０１０２】
本明細書で開示される化合物は、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写を阻害し得、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に関連する疾患の予防または治療に有用である。
【０１０３】
ＧＴＰアーゼのｒｈｏファミリーは、細胞内アクチン動態の多くの様態を調節する。Ｒｈｏシグナリングにより、ＭＲＴＦが細胞核に転座し、ＳＲＦに結合するようになる。ＭＲＴＦのＳＲＦとの結合は、ｃ−ｆｏｓの発現を引き起こし、ｃ−ｆｏｓは、ｃ−ｊｕｎと共に転写因子ＡＰ−１を形成する。ＡＰ−１転写因子は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ（「ＭＭＰ」）およびその他の細胞運動性遺伝子の活性を促進し、それらの過剰発現は、癌細胞浸潤および転移を引き起こす。従って、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害は、癌転移に関係している。
【０１０４】
ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害は、線維化にも関係している。線維症の顕著な特徴は、正常線維芽細胞の筋線維芽細胞への変換であり、アルファ平滑筋アクチン（「α−ＳＭＡ」）の発現および細胞外マトリックス（「ＥＣＭ」）の産生により特徴付けられる。線維芽細胞の筋線維芽細胞への活性化は、多岐にわたる細胞外の線維化促進性刺激に由来する共通のＲｈｏ媒介性シグナリング経路によって刺激された遺伝子転写に起因する。詳細には、ｒｈｏは、Ｇ−アクチンのＦ−アクチンへの変換を媒介し、Ｇ−アクチン結合ＭＲＴＦを放出する。Ｇ−アクチン結合ＭＲＴＦの放出は、核におけるＭＲＴＦの蓄積をもたらし、ＭＲＴＦは、核で、血清応答要素（「ＳＲＥ」）プロモーター上でＳＲＦと結合する。従って、ＭＲＴＦは、創傷治癒に使用される繊維化過程の調節因子として機能し、ＭＲＴＦの調節異常および／または過剰刺激は、線維化を引き起こし得る。
【０１０５】
そのため、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に関連する疾患を、式（I）および／または式（II）の化合物などの本明細書で開示される化合物を使用して治療または予防する方法が、さらに与えられる。
【０１０６】
従って、本開示の１つの態様は、細胞内でＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写を阻害する方法であって、遺伝子転写を阻害するのに有効な量の本明細書で開示される化合物と前記細胞を接触させることを含んでなる、前記方法に関する。例えば、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写を、式（I）および／または式（II）の化合物などの本明細書で開示される化合物に細胞を接触させることによって、細胞内で阻害し得る。細胞の接触は、インビトロまたはインビボで起こり得る。いくつかの場合において、細胞の接触は、インビトロで起こる。他の場合において、細胞の接触は、インビボで起こる。式（I）（例えば、式（IＡ）、（IＢ）、（IＣ）、もしくは（IＤ）の化合物）および／または式（II）の化合物などの本明細書で開示される化合物は、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の阻害を必要とする対象に化合物を投与することによって、インビボで細胞と接触し得る。従って、本開示は、式（I）（例えば、式（IＡ）、（IＢ）、（IＣ）、もしくは（IＤ）の化合物）および／または式（II）の化合物などの本明細書で開示される化合物のうち１つ以上を、ヒトなどのそれを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に関連する疾患（例えば、癌、線維症、糖尿病、インスリン感受性、機能亢進性血小板、代謝性疾患、炎症、炎症性疾患、肺動脈高血圧、神経損傷後の軸索再生、レイノー現象、脳血管疾患、循環器疾患、勃起不全、およびそれらの組み合わせ）に罹患している。
【０１０７】
様々な場合において、対象は癌に罹患している。いくつかの実施形態において、癌は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、ユーイング腫瘍、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、有棘細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起グリオーマ、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、白血病、巨核芽球性白血病、真性多血症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの場合において、対象は、巨核芽球性白血病、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される癌に罹患している。
【０１０８】
いくつかの場合において、対象は線維症に罹患している。いくつかの場合において、線維症は、全身性硬化症、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、肝硬変、腎線維症、慢性腎不全、肺線維症、腎性全身性線維症、移植片対宿主病、デュピュイトラン拘縮、炎症性腸疾患、クローン病、眼線維症、緑内障、線維柱帯切除後線維症、角膜線維症、翼状片、グレーブス眼症（Grauves  opthmalopathy）、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、術後癒着、反応性線維症、慢性心不全、またはこれらの組み合わせである。いくつかの場合において、対象は、全身性硬化症または特発性肺線維症に罹患している。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、対象は代謝性疾患に罹患している。いくつかの場合において、代謝性疾患は、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、またはこれらの組み合わせである。いくつかの場合において、代謝性疾患は、II型糖尿病などの糖尿病である。
【０１１０】
対象のＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に起因する状態を治療するために、式（I）および／または式（II）の化合物などの本明細書で開示される化合物を使用すること、ならびに前記状態を治療するための薬剤の製造に前記化合物を使用することが、考えられる。
【０１１１】
ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写を阻害するための本明細書で開示される化合物、例えば式（I）および／または式（II）の化合物の使用に対するさらなる指針は、以下の実施例のセクションで見られる。
医薬製剤
【０１１２】
本明細書で上述した式（I）および／または式（II）の化合物、ならびに１種以上の薬剤的に許容できる賦形剤を含有する医薬製剤も、本明細書で与えられる。
【０１１３】
本明細書に記載の阻害剤を、治療有効量で対象に投与し得る。阻害剤を、単独で、または薬剤的に許容できる組成物または製剤の一部として投与し得る。また、阻害剤を、一度に、複数回で全部を投与すること、または一定期間にわたって実質的に均等に送達することができる。また、化合物の投与量を経時的に変え得ることを述べておく。
【０１１４】
本明細書で開示される阻害剤を、１つ以上の追加の薬剤的に活性な化合物／薬剤との併用で投与し得る。追加の薬剤的に活性な化合物／薬剤は、小分子であってもよく、またはタンパク質、抗体、ペプチド抗体、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子もしくはこのような巨大分子の断片であり得る。
【０１１５】
本明細書で開示される阻害剤およびその他の薬剤的に活性な化合物を、所望により、任意の好適な経路により、例えば、経口、直腸内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内に、またはバッカル、吸入、もしくは鼻噴霧として、患者または対象に投与し得る。投与は、全身作用を与えることがあり得る（例えば、経腸または非経口）。薬剤的に活性な薬剤を投与するために当業者が使用できる全ての方法が、考えられる。
【０１１６】
非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容できる無菌の水性または非水水性の溶液、分散体、懸濁液、または乳剤、および無菌の注射可能な溶液または分散体に再構成するための無菌の散剤を含んでなり得る。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合に必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持し得る。
【０１１７】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの佐剤も含有し得る。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを加えることにより、微生物汚染を防ぎ得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含有することが望ましい場合もある。吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により、注射可能な医薬組成物の持続的吸収をもたらし得る。
【０１１８】
経口投与用の固形の剤形には、カプセル、錠剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固形の剤形において、活性な化合物は、１種以上の不活性で通例のクエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなどの賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ａ）パラフィンなどの溶液抑制剤（solution  retarder）；（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物などの滑沢剤と混合されている。カプセルおよび錠剤の場合において、剤形は、緩衝剤も含んでなり得る。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いる軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。
【０１１９】
錠剤、糖剤、カプセル、丸剤、および顆粒剤などの固形の剤形を、コーティングおよび殻、例えば腸溶コーティングおよび当業で周知のその他を用いて製造し得る。固形の剤形は、乳白剤も含有し得る。さらに、固形の剤形は、腸管の特定の部位で活性のある化合物を遅延式に放出するように、組成物を埋封していてもよい。使用し得る埋封組成物の例は、重合物質およびワックスである。活性のある化合物は、必要に応じて１種以上の賦形剤を用いる、マイクロカプセル化した形態でもあり得る。
【０１２０】
経口投与用の液体の剤形は、薬剤的に許容できる乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。活性のある化合物に加えて、液体の剤形は、水またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当業で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的には綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物、ならびに同類のもの、を含有し得る。
【０１２１】
このような不活性な希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、および香料などの佐剤も含有し得る。懸濁液は、活性のある化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化（metahydroxide）アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物、ならびに同類のもの、を含有し得る。
【０１２２】
直腸内投与用の組成物は、坐剤であることが好ましく、前記坐剤は、通常の室温で固体であるが、体温で液体であり、そのため直腸または腟腔で溶けて活性成分を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体と本開示の化合物とを混合することによって製造し得る。
【０１２３】
本明細書に記載の阻害剤を、患者または対象に、１日当たり約０．１〜約３，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで投与し得る。体重が約７０ｋｇである健常成人では、キログラム体重当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量で、通常十分である。使用することになる具体的な投与量および投与量範囲は、患者または対象の要求、治療される状態または疾患の重症度、および投与される化合物の薬理活性を含む多数の因子に潜在的に依存し得る。特定の患者または対象に関する投与量範囲および最適投与量の決定は、当業の通常の知識の範囲内にある。
【０１２４】
患者または対象が複数の薬剤的に活性な化合物を受ける予定である、または受けている場合、化合物を、同時に、または連続して投与し得る。例えば、錠剤の場合において、活性のある化合物は、１つの錠剤、または、一度に、もしくは任意の順序で連続的に投与し得る別々の錠剤に見られ得る。また、組成物は、様々な形態であり得ることを認識すべきである。例えば、１つ以上の化合物を、錠剤により送達し得、一方で、他の化合物を、注射により、またはシロップとして経口で投与する。全ての配合、送達方法、および投与順序が、考えられる。
【０１２５】
人体で実施される方法の特許取得を禁止する法域において、ヒト対象への組成物の「投与」の意味を、ヒト対象が任意の技術によって自己投与（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）する規制物質を処方することに限定するものとする。特許を受けることができる対象を規定する法律または規制と一致する最も広い合理的な解釈が、意図されている。人体で実施される方法の特許取得を禁止しない法域において、組成物の「投与」は、人体で実施される方法と上述の行為の両方を含む。
キット
【０１２６】
本明細書で前述した式（I）および／または式（II）の化合物を含んでなる医薬製剤、ならびに前記医薬製剤を患者に投与するための説明書を含むキットも、本明細書に与えられる。いくつかの実施形態において、キットは、製剤を患者に投与するための装置と共に与えられる。キットは、様々な容器、例えば、バイアル、チューブ、ボトルなど、をさらに含み得る。いくつかの場合において、キットの装置は、エアロゾル調剤装置であり、製剤は、エアロゾル装置内にパッケージされている。様々な実施形態において、キットは、シリンジおよび針を含んでなり、製剤は、必要に応じてシリンジ内にパッケージされている。
【実施例】
【０１２７】
以下の実施例は、例示のために与えられており、本発明の範囲を限定することは意図されていない。
材料および方法
Dual  Luciferaseアッセイ
【０１２８】
シードＰＣ−３前立腺癌細胞（４０，０００細胞／ウェル）を、９６ウェルプレートで１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地で成長させた。細胞を、ＳＲＥ．Ｌ−ホタルルシフェラーゼレポーターコンストラクトと共に、６時間Ｒｈｏ／ＭＫＬ１経路のＧａｌ２ＱＬ活性化因子で一過性にトランスフェクトした。また、細胞を、非特異的化合物効果の指標としてのＴＫ−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターでコトランスフェクトした。様々な濃度の本明細書に開示されている化合物を、９６ウェルプレートに添加した。プレートを、０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地で、１９時間、３７℃、５％ＣＯ２で、インキュベートした。細胞をIX  Passive  Lysis  Buffer（Promega）を用いて溶解した。プレートを３０分間室温でインキュベートした。Victor2  （Perkin-Elmer）プレートリーダーでルミネセンスカウントを読んだ。
ＷＳＴ１細胞生存率アッセイ
【０１２９】
Dual  Luciferaseアッセイのための細胞溶解の１時間前に、ウェル当り１０μｌのＷＳＴ１試薬（Roche）を９６ウェルプレートに添加した。プレートを、１時間、３７℃、５％ＣＯ２で、インキュベートした。Victor2  （Perkin-Elmer）プレートリーダーで４５０ｎｍでのＷＳＴ１の吸光度により、細胞生存率を測定した。
ＳＲＥ．Ｌ−ルシフェラーゼレポーターアッセイ
【０１３０】
本明細書で開示されている化合物の生物活性を、ＳＲＥ．Ｌルシフェラーゼレポーターアッセイで評価した。材料および方法のセクションで記載されているように、ＰＣ−３前立腺癌細胞を、５０ｎｇのＳＲＥ．Ｌルシフェラーゼレポータープラスミドおよび７ｎｇのｐＲＬ−ＴＫルシフェラーゼレポータープラスミドと共に、２ｎｇのＧα１２Ｑ２３１Ｌ発現プラスミドでコトランスフェクトした。細胞を、溶解前のトランスフェクション後１９時間、０（賦形剤，ＤＭＳＯのみ）、１、３、１０、３０、および１００μＭの本明細書で開示されている化合物で処理した。材料および方法のセクションで記載されているように、ルミネセンスを測定した。細胞溶解の直前に、材料および方法のセクションで記載されているように、ＷＳＴ−１細胞増殖試薬を用いて、細胞の生存率を測定した。データを阻害のパーセンテージとして表す（ＤＭＳＯのみ＝０％）。試験を３回別々に実施して、３通りにｎ＝３を達成した。
【０１３１】
ＳＲＥ．Ｌ−ルシフェラーゼアッセイの結果を以下の表に示す。
【表１−１】
2017533244.tif 000049
【表１−２】
2017533244.tif 000050
【表１−３】
2017533244.tif 000051
【表１−４】
2017533244.tif 000052
【表１−５】
2017533244.tif 000053
【表１−６】
2017533244.tif 000054
【表１−７】
2017533244.tif 000055
【表１−８】
2017533244.tif 000056
【表１−９】
2017533244.tif 000057
【表１−１０】
2017533244.tif 000058
【表１−１１】
2017533244.tif 000059
【表１−１２】
2017533244.tif 000060
【表１−１３】
2017533244.tif 000061
【表１−１４】
2017533244.tif 000062
【表１−１５】
2017533244.tif 000063
【表１−１６】
2017533244.tif 000064
【表１−１７】
2017533244.tif 000065
【表１−１８】
2017533244.tif 000066
【表１−１９】
2017533244.tif 000067
【表１−２０】
2017533244.tif 000068
【表１−２１】
2017533244.tif 000069
【表１−２２】
2017533244.tif 000070
【表１−２３】
2017533244.tif 000071
【０１３２】
α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）のＴＧＦ−βで刺激された発現の阻害に関するアッセイ
健常なヒトドナーからの皮膚線維芽細胞を、７２時間、１０ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ１による刺激と共に、または前記刺激なしで、示された濃度の化合物Ｅ−０２またはＥ−０１９（および０．１％ＤＭＳＯコントロール）で処理した。次に、細胞を、α−ＳＭＡに対する一次抗体、次いでフルオロフォア結合二次抗体＋ＤＡＰＩで検出した。細胞を、蛍光顕微鏡を用いて４０Ｘの倍率で撮像した。数量化のために、３つのランダムな非オーバーラップの視野からの細胞を、処理について知らない観察者によって、α−ＳＭＡ陽性または非陽性としてスコアリングした。図１および２を参照されたい。
製造１：３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸）ｔｅｒｔ−ブチル
【化４５】
2017533244.tif 000072
【０１３３】
Ｎ２下、０〜５℃で、塩化オキサリル（０．４５ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および１滴のＤＭＦの混合物中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（０．８ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下した。１時間後、混合物を真空乾燥させ、残渣を１５ｍＬのＴＨＦに再溶解し、室温で、Ｎ２下で攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで４〜５ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロアニリン（０．４１ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１８時間後、混合物を２５０ｍＬの水に注ぎ、攪拌した。数時間後、沈殿物をろ別し、水でリンスし、乾燥させて、生成物（１．１０ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
製造２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2017533244.tif 000073
【０１３４】
室温で、トリフルオロ酢酸（２．４ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９ｍＬ）中の３−（（４−クロロ−フェニル）−カルバモイル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。２４時間後、混合物をストリッピングして、真空乾燥した。残渣をジエチルエーテルで粉末化し、ろ別し、リンスし、乾燥させて、生成物（０．５ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
実施例１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2017533244.tif 000074
【０１３５】
室温、Ｎ２下で、３−（フラン−２−イル）安息香酸（０．１１５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−３−フルオロピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（０．２５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１４１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．１９８ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０３０ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。２２時間後、混合物を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、等しい体積の１Ｎ  ＨＣｌと振盪した。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン中で短時間だけ超音波処理し、次いで固体をろ別し、ヘキサンでリンスし、乾燥して、粗生成物（０．１６ｇ）を白色泡として得た。シリカゲルのカラムを用い、圧力下で、３：２：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／アセトンで溶離するクロマトグラフィー、次いで、エタノールからの結晶化により、表題化合物を白色固体（９８ｍｇ，３８％）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.34,  10.16,  7.76,  7.67,  7.46-7.26,  7.04,  6.60,  4.72,  4.46,  3.8-3.7,  3.59,  3.33,  2.96,  2.1-2.0,  1.7-1.6.
製造３：３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
2017533244.tif 000075
【０１３６】
室温、Ｎ２下で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（４．０ｇ，１７．４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の４−クロロアニリン（３．３４ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．０２ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．６１ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３２ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。２３時間後、混合物を２５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、等しい体積の１Ｎ  ＨＣｌと振盪した。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、生成物（４．４ｇ，７４％）を淡黄色泡として得、これは、次のステップのために十分に純粋であった。
製造４：Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化４９】
2017533244.tif 000076
【０１３７】
室温で、トリフルオロ酢酸（２．５ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。２０時間後、混合物を減圧下で乾燥させると、生成物（５ｇ，９６％）が、次のステップに使用するのに十分に純粋な透明で暗い琥珀色のシロップとして残った。
実施例２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化５０】
2017533244.tif 000077
【０１３８】
室温、Ｎ２下で、３−（フラン−２−イル）安息香酸（０．２４ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（０．５ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。１８時間後、混合物を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、等しい体積の１Ｎ  ＨＣｌと振盪した。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、減圧下でシリカゲルのカラムを用い、１：１のＨｘａ／ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィーにかけ、生成物（０．３ｇ，５７％）を白色泡として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22,  10.00,  7.78,  7.67,  7.36,  7.3-7.2,  7.04,  6.62,  4.54,  4.27,  3.7-3.5,  3.1-2.9,  2.6-2.5,  2.02,  1.7-1.6,  1.45.
実施例３：１−（３−（５−クロロフラン−２−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化５１】
2017533244.tif 000078
【０１３９】
室温、Ｎ２下で、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０３９ｇ，２９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（０．１ｇ，２４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。２４時間後、混合物を６０℃に加熱し、さらに２４時間後、２時間で８５℃に加熱し、次に放冷した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、２時間攪拌した。沈殿物をろ別し、水でリンスし、乾燥し、次に１：１の酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、圧力下でシリカゲルの短いカラムによりろ過した。ろ液に対して真空中で溶媒のストリッピングを行い、生成物（０．０４４ｇ，３９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.06,  7.66-7.62,  7.42,  7.29-7.26,  6.64,  6.25,  4.14,  4.0-3.9,  3.51,  2.75,  2.35,  1.93,  1.56.
製造５：２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）
【化５２】
2017533244.tif 000079
【０１４０】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（０．８４ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、触媒的な４−（ジメチルアミノ）ピリジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一夜室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２ｇ，８５％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  (ロータマー)  δ  8.59-7.83,  7.37,  7.24,  5.20,  4.75,  4.56,  3.92,  3.23,  3.04,  1.44.
製造６：２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【化５３】
2017533244.tif 000080
【０１４１】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ，６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一夜室温で攪拌した。反応物を濃縮し、得られた粗製油を、ジクロロメタンに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１．７ｇ，１００％）を得、これを精製しないで次のステップに使用した。
実施例４：２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【化５４】
2017533244.tif 000081
【０１４２】
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（２６０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、一夜室温で攪拌した。反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、次にジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜４０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６６０ｍｇ，９８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  (ロータマー)  δ  8.93,  8.08,  7.72,  7.52,  7.46,  7.36,  7.27,  6.67,  6.47,  5.23,  5.16-3.63,  3.52-2.98.
製造７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2017533244.tif 000082
【０１４３】
メタノール（３０ｍｌ）中の２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（３３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、スパチュラチップにいっぱいの１０％のパラジウム炭素を加えた。反応物を水素下に４９ｐｓｉで置き、一夜撹拌した。反応物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の８０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質固体として得た（１８０ｍｇ，７３％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  (ロータマー)  δ  9.02,  7.72,  7.55,  7.47,  7.43,  7.29,  6.70,  6.48,  4.33-3.50,  3.45,  3.25-2.76.
実施例５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−１−プロピオニルピペラジン−２−カルボキサミド
【化５６】
2017533244.tif 000083
【０１４４】
ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸（０．０１１ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．２ｍｇ，１０μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜８０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ，５１％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  (ロータマー)  δ  9.68,  9.02,  8.51,  7.67,  7.53-7.11,  6.67,  6.47,  5.49-4.91,  4.72,  4.42,  4.29,  3.84,  3.60,  3.35,  2.62,  2.45,  1.19.
実施例６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−１−イソブチリルピペラジン−２−カルボキサミド
【化５７】
2017533244.tif 000084
【０１４５】
上記の化合物を、実施例５で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  9.67,  8.92,  8.45,  7.85,  7.71,  7.46,  7.40,  7.22,  6.68,  6.47,  5.51-4.91,  4.79,  4.51,  4.31,  3.91,  3.65-3.15,  2.88,  1.28-1.11.
実施例７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−１−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【化５８】
2017533244.tif 000085
【０１４６】
上記の化合物を、実施例５で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  (ロータマー)  δ  9.62-8.77,  7.90,  7.73,  7.47,  7.41,  7.27,  6.93,  6.69,  6.48,  5.59-4.25,  4.06-3.90,  3.84,  3.44,  3.23.
実施例８：１−アセチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【化５９】
2017533244.tif 000086
【０１４７】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（０．０６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．０３ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで触媒的な４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。得られた混合物を、１８時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−アセチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（０．０３ｇ，４０．８％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (ロータマー)  δ    10.26,    9.92,  7.75-7.49,  6.74-7.48,  6.62,  4.85,  4.11-  4.81,  2.21.
尿素類に関する基本手順
実施例９：Ｎ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−Ｎ１−フェニルピペラジン−１，２−ジカルボキサミド
【化６０】
2017533244.tif 000087
【０１４８】
室温で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアナトベンゼン（２３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、固体を溶液から析出させた。固体をろ別し、エーテルで洗浄し、一夜乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ，６７％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (ロータマー)  δ  10.29,  9.88,  8.68,  7.81-6.80,  6.54,  4.84,  4.65,  4.38,  4.04,  3.72,  3.08.
実施例１０：Ｎ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−Ｎ１−イソプロピルピペラジン−１，２−ジカルボキサミド
【化６１】
2017533244.tif 000088
【０１４９】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−イソシアナトプロパン（０．０１８ｍｌ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を振盪機に室温で一夜置いた。反応物を濃縮し、次に、ヘキサン中の７０〜８０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ，７２％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  9.69,  9.04,  7.87,  7.73,  7.62,  7.47,  7.42,  7.26,  6.69,  6.48,  5.51-4.68,  4.49,  4.29,  3.99,  3.80,  3.55,  3.45,  3.01,  1.22.
実施例１１：Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ１−シクロペンチル−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド
【化６２】
2017533244.tif 000089
【０１５０】
上記の化合物を、実施例９で記載した尿素類に関する基本手順に従って製造した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)(ロータマー)  δ  10.21,  9.82,  7.82-6.74,  6.53,  6.41,  4.77,  4.55,  4.34,  3.97,  3.87,  3.76,  3.56,  2.98,  1.75,  1.60,  1.43.
実施例１２：Ｎ１−アリル−Ｎ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド
【化６３】
2017533244.tif 000090
【０１５１】
上記の化合物を、実施例９で記載した尿素類に関する基本手順に従って製造した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  9.65,  9.01,  7.73,  7.60-7.07,  6.65,  6.46,  5.84,  5.45,  5.15,  4.87,  4.29,  3.81-3.07.
実施例１３：２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸プロピル
【化６４】
2017533244.tif 000091
【０１５２】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３４ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）、次いでカルボノクロリド酸プロピル（０．０２７ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で振盪機に３０分間置いた。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜６０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ，７２％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  8.95,  8.06,  7.88-7.03,  6.68,  6.48,  5.25-4.29,  4.16,  4.08-3.62,  3.37,  1.70,  0.96.
カルバメート類に関する基本手順
実施例１４：２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル
【化６５】
2017533244.tif 000092
【０１５３】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリド酸エチル（０．０２３ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（４９ｍｇ，８３％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  8.93,  8.11,  7.90-7.22,  6.68,  6.48,  5.25-4.36,  4.25,  4.16-3.65,  3.49-2.96,  1.31.
実施例１５：２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸フェニル
【化６６】
2017533244.tif 000093
【０１５４】
上記の化合物を、実施例１４で記載したカルバメート類に関する基本手順に従って製造した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  9.29,  8.98,  8.30,  7.71,  7.60-7.08,  6.65,  6.47,  5.28-3.02.
実施例１６：２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル
【化６７】
2017533244.tif 000094
【０１５５】
上記の化合物を、実施例１４で記載したカルバメート類に関する基本手順に従って製造した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  8.95,  8.16,  7.82-7.16,  6.67,  6.47,  5.52-4.47,  4.34,  4.24-3.71,  3.63,  3.36,  3.33-3.01.
実施例１７：１−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
【化６８】
2017533244.tif 000095
【０１５６】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応溶液に、１滴の酢酸を加え、溶液を一夜置いた。反応混合物に、ベンズアルデヒド（１９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、次いで追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜５０％の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ，６５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  8.90,  7.72,  7.54-7.26,  6.69,  6.48,  4.70,  4.25,  3.98,  3.57,  3.32,  3.19,  2.53.
実施例１８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−１−メチルピペラジン−２−カルボキサミド
【化６９】
2017533244.tif 000096
【０１５７】
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３．７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、２時間室温で攪拌した。溶液は、均一になった。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−１−メチルピペラジン−２−カルボキサミド（０．０１ｇ，２５．１％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)(ロータマー)    δ    10.53,  9.47,  7.25-7.78,  7.03,  6.62,  3.24-4.49,  2.74.
製造８：３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７０】
2017533244.tif 000097
【０１５８】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロアニリン（３．１ｇ，２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍｌ，６１ｍｍｏｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜７０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色膜として得た（２．０ｇ，２８％）。
製造９：３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７１】
2017533244.tif 000098
【０１５９】
丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍｌ）および塩化オキサリル（０．９２ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１５分後、トリエチルアミンを加えた（４．６ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）。反応物を３０分間攪拌し、室温に３０分かけて温めた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、３回ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜７０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質固体として得た（１．５ｇ，５８％）。
製造１０：５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７２】
2017533244.tif 000099
【０１６０】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，１−トリフルオロ−ｌ４−スルファナミン（sulfanamine）（０．８３ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、室温に温めた。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜２０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質固体として得た（４５０ｍｇ，２９％）。
製造１１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【化７３】
2017533244.tif 000100
【０１６１】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−３，３−ジフロオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮した。粗製混合物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２８０ｍｇ，９５％）。
実施例１９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化７４】
2017533244.tif 000101
【０１６２】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニルｃｈ）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド（２８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（２９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（４２０ｍｇ，９４％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  (ロータマー)  δ  9.65,  8.64,  7.74,  7.44,  7.23,  7.19,  7.09,  6.68,  6.47,  5.03,  4.04,  3.41,  3.16,  2.96,  2.52-2.23.
製造１２：３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７５】
2017533244.tif 000102
【０１６３】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温で攪拌後、３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を３時間攪拌した。反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜２０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油として得、これを静置して凝固させた（６９ｍｇ，６９％）。
製造１３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−メチレンピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化７６】
2017533244.tif 000103
【０１６４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して無色油を得、これをさらなる精製をせずに次のステップに使用した（４９ｍｇ，６８％）。
実施例２０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−５−メチレンピペリジン−３−カルボキサミド
【化７７】
2017533244.tif 000104
【０１６５】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−５−メチレンピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（４９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（５５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ，０．７９ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の２０〜４０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質固体として得た（３４ｍｇ，４１％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  9.47,  8.37,  7.72,  7.67,  7.57,  7.45,  7.40,  7.24,  7.08,  4.96,  4.77,  4.66,  4.48,  4.09,  3.92,  3.78,  3.62,  2.76,  2.62,  2.43.
製造１４：５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−３，３−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７８】
2017533244.tif 000105
【０１６６】
メタノール（１５ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（３．９ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）、次いでｐ−トルエンスルホン酸（３８０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３１０ｍｇ，３３％）を得た。
製造１５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメトキシピペリジン−３−カルボキサミド
【化７９】
2017533244.tif 000106
【０１６７】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−３，３−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を精製をしないで次の反応に導入した（収率＝１２０ｍｇ，５３％）。
実施例２１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−５，５−ジメトキシピペリジン−３−カルボキサミド
【化８０】
2017533244.tif 000107
【０１６８】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメトキシピペリジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（９３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（5０ｍｇ，２６％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  (ロータマー)  δ  9.44,  8.47,  7.80,  7.75-7.62,  7.58,  7.47-7.35,  7.23,  7.13,  6.67,  6.47,  4.65,  4.40,  3.88,  3.75,  3.59,  3.26,  3.01,  2.94,  2.84,  2.49,  2.35-2.10.
実施例２２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（チオフェン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化８１】
2017533244.tif 000108
【０１６９】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（５７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（チオフェン−２−イル）安息香酸（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜６０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質白色固体として得た（９０ｍｇ，８７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  9.25,  8.12,  7.64,  7.41,  7.24,  7.08,  4.60,  4.16,  3.95,  3.55,  3.43,  2.88,  2.68,  2.49,  2.23,  1.92,  1.60,  1.51.
実施例２３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−{[５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル]カルボニル}ピペリジン−３−カルボキサミド
【化８２】
2017533244.tif 000109
【０１７０】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（８６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（フラン−２−イル）ニコチン酸（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．７３ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一夜室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明膜として得た（５１ｍｇ，５１％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  at  50  oC)  δ  9.96,  8.97,  8.47,  8.01,  7.82,  7.51,  7.27,  7.14,  6.63,  3.17,  3.14,  2.57,  2.00,  1.76,  1.50.
実施例２４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−{[４−（フラン−２−イル）ピリジン−２−イル]カルボニル}ピペリジン−３−カルボキサミド
【化８３】
2017533244.tif 000110
【０１７１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（フラン−２−イル）ピコリン酸（６６ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４．３ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の６０〜８０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色非晶質固体として得た（２６ｍｇ，１８％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  (ロータマー)  δ  9.88,  9.25,  8.50,  7.94,  7.77,  7.54,  7.22,  6.90,  6.53,  4.40,  3.70,  3.40,  2.71,  2.35-1.60.
実施例２５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−{[４−（フラン−２−イル）ピリジン−２−イル]カルボニル}ピペリジン−３−カルボキサミド
【化８４】
2017533244.tif 000111
【０１７２】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（フラン−２−イル）ピコリン酸（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（３７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌後、追加の１００μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、３６ｍｇの３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩、および２８ｍｇの４−（フラン−２−イル）ピコリン酸を加えた。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜７０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２２ｍｇの表題化合物を得た。ジクロロメタンを次に生成物に加え、析出した固体を真空下で乾燥して、表題化合物を高純度で得た（５．４ｍｇ，１０％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.20,  8.73,  8.56,  8.00,  7.74,-7.47,  7.30,  6.95,  6.56,  4.55,  4.32,  3.99,  3.77,  3.50,  3.05,  2.80-2.50,  2.39.
実施例２６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−{[５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル]カルボニル}ピペリジン−３−カルボキサミド
【化８５】
2017533244.tif 000112
【０１７３】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（フラン−２−イル）ニコチン酸（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（３７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜７０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ，８４％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.21,  8.98,  8.53,  7.98,  7.52,  7.47,  7.23,  6.81,  6.51,  5.01,  4.81,  3.96,  3.48,  3.22,  2.98,  2.52,  2.41.
製造１６：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−カルボン酸
【化８６】
2017533244.tif 000113
【０１７４】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（１．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）、次いで塩化ｔｅｒｔブチルジメチルシリル（３．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色非晶質固体として得た（２．６ｇ，７２％）。
製造１７：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
2017533244.tif 000114
【０１７５】
テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−カルボン酸酸（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロアニリン（０．３７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ，８．８ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（０．８４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０７１ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質固体として得た（８３２ｍｇ，６３％）。
製造１８：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化８８】
2017533244.tif 000115
【０１７６】
０℃で、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０２５ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０２５ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、さらに５０μＬのトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを加えた。１０分後、反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の５〜１０％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明膜として得た（１６ｍｇ，６１％）。
製造１９：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化８９】
2017533244.tif 000116
【０１７７】
テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（２２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（１３ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．０ｍｇ，８．２μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８ｍｇ，８７％）を得た。
実施例２７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド
【化９０】
2017533244.tif 000117
【０１７８】
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中で１Ｍ）（０．０７８ｍｌ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜７０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（１９ｍｇ，８５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.20,  8.57,  7.75,  7.62,  7.44,  7.39,  7.34-7.20,  7.11,  6.64,  6.44,  4.83,  4.59,  4.26,  4.01,  3.82,  3.41,  3.28,  3.18,  3.00,  2.23,  2.10-1.93.
製造２０：３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【化９１】
2017533244.tif 000118
【０１７９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のカルボン酸（０．５ｇ，２．０６ミリモル）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．２０）、および４−クロロアニリン（０．２６ｇ）の溶液に、ＥＤＣ（０．４３ｇ）を加えた。反応混合物をＮ２下で４８時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、１０％  ＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、および水（２×１０ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、生成物をさらなる変換に適した純度で得た（０．６１ｇ，８４％）。
製造２１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【化９２】
2017533244.tif 000119
【０１８０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアミド（０．５２ｇ，１．４７ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。溶媒を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶剤を減圧下で除去して、遊離アミン（０．２ｇ，５４％）を得た。
実施例２８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【化９３】
2017533244.tif 000120
【０１８１】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のカルボン酸（０．０４５ｇ，０．２３７ミリモル）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０４７ミリモル）、およびピペリジン誘導体（０．０６ｇ，０．２３７ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（０．０５ｇ，０．２６１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、１０％  ＫＨＳＯ４（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２×２ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、２０〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い３５０ｍＬで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（０．０９ｇ，９０％）。1H  NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ  9.60,  7.82  -  7.71,  7.61,  7.51  -  7.46,  7.45  -  7.39,  7.35  -  7.28,  7.23  -  7.17,  6.65,  6.49,  5.12,  3.91  -  3.80,  3.24  -  3.11,  2.85,  2.73  -  2.62,  1.67  -  1.53  &  1.43  -  1.31.
実施例２９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（５−メチルフラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化９４】
2017533244.tif 000121
【０１８２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のカルボン酸（０．０８５ｇ，０．４２ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０．０８４ミリモル）、およびピペリジン誘導体（０．１ｇ，０．４２ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（０．０８８ｇ，０．４６ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で４時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、１０％  ＫＨＳＯ４（１ｍＬ）、および水（２×２ｍＬ）で抽出した。分離した有機部分を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。粗製化合物を、４０〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い３５０ｍＬで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。溶媒を減圧下で除去して、化合物を純粋な泡で得た（０．１４ｇ，７９％）。1H  NMR  (400  MHz,  (CD3)2SO,  70  oC)    δ  9.91,  7.67,  7.61  -  7.54,  7.43,  7.30,  7.23  -  7.19,  6.83,  6.19,  3.10  -  3.02,  2.65  -  2.50,  2.34,  2.05  -  1.97,  1.81  -  1.71  &  1.52  -  1.39.
実施例３０：１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化９５】
2017533244.tif 000122
【０１８３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のカルボン酸（０．０７９ｇ，０．４２ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０．０８４ミリモル）、およびピペリジン誘導体（０．１ｇ，０．４２ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（０．０８８ｇ，０．４６ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で４時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、１０％  ＫＨＳＯ４（１ｍＬ）、および水（２ｍＬ）で抽出した。分離した有機部分を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。粗製化合物を、５０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い４００ｍＬで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。溶媒を減圧下で除去して、化合物を純粋な泡で得た（０．１４５ｇ，８５％）。1H  NMR  (400  MHz,  (CD3)2SO,  70  oC)    δ  9.91,  8.47,  7.89,  7.84  -  7.81,  7.74,  7.61  -  7.50,  7.33  -  7.26,  6.53,  3.12  -  3.01,  4.47  -  3.49,  3.24  -  3.15,  2.63  -  2.53,  2.07  -  1.97,  1.83  -  1.71  &  1.55  -  1.42.
実施例３１：１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2017533244.tif 000123
【０１８４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のカルボン酸（０．０４７ｇ，０．２５ミリモル）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０５ミリモル）、およびピペリジン誘導体（０．０６ｇ，０．２５ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（０．０５３ｇ，０．２８ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で４時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、１０％  ＫＨＳＯ４（１ｍＬ）、および水（２×２ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。粗製化合物を、６０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い５００ｍＬで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を純粋な泡で得た（０．０６９ｇ，６７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  56  oC)    δ  9.07,  7.82,  7.64  -  7.54,  7.49,  7.40,  7.27  -  7.19,  4.19  -  3.27,  2.68,  2.25,  1.95  &  1.71  -  1.43.
実施例３２：１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化９７】
2017533244.tif 000124
【０１８５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のカルボン酸（０．０４７ｇ，０．２５ミリモル）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０５ミリモル）、およびピペリジン誘導体（０．０６ｇ，０．２５ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（０．０５３ｇ，０．２８ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で４時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、１０％  ＫＨＳＯ４（１ｍＬ）、および水（２×２ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。粗製化合物を、７０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い４００ｍＬで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を純粋な泡で得た（０．０７８ｇ，７６％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  55  oC)    δ  9.17,  7.89,  7.79,  7.67  -  7.58,  7.46  -  7.28,  7.24  -  7.15,  6.60,  4.27  -  4.03,  3.69,  2.63,  2.27  -  2.04,  1.72  -  1.55,  1.95  -  1.85  &  1.48  -  1.40.
ピペリジン類とのアミドカップリングに関する基本手順
【化９８】
2017533244.tif 000125
実施例３３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化９９】
2017533244.tif 000126
【０１８６】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（９３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ，０．９８ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間攪拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜１００％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ，収率２３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)(ロータマー)  δ  12.95,  10.20,  10.14,  7.60,  7.34,  6.93,  5.56,  4.60,  4.38,  3.78,  3.76,  3.60,  3.27,  3.01,  2.61,  2.03,  1.85,  1.75,  1.53.
実施例３４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１００】
2017533244.tif 000127
【０１８７】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した（２３ｍｇ，収率２２％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  100  oC)  δ  9.67,  9.11,  7.91,  7.75,  7.54,  7.40,  7.27,  6.71,  4.43  br,  3.82  br,  3.17,  2.64,  2.03,  1.81,  1.56.
製造２２：１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル
【化１０１】
2017533244.tif 000128
【０１８８】
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）（１３０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．４６ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。水層をヘキサン中の５０％の酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の２０〜１００％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色粉末として得た（１０９ｍｇ，３９％）。
製造２３：１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸
【化１０２】
2017533244.tif 000129
【０１８９】
水（１．０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で加熱し、２時間攪拌した。反応物を濃縮してメタノールを除去し、１５ｍＬの水を加えた。反応混合物をｐＨ２に酸性化し、氷上で冷却し、得られた白色固体をろ過した。ろ液を約２ｍＬに濃縮して、再度氷上で冷却した。白色固体をろ過した。まとめた固体を真空で一夜乾燥して、表題化合物を白色飛散性（fluffy）固体として得た（４８ｍｇ，４９％）。
実施例３５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１０３】
2017533244.tif 000130
【０１９０】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した（６ｍｇ，収率６％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)(ロータマー)  δ  10.39,  8.72,  7.69,  7.65,  7.43,  7.36,  7.24,  4.52,  4.02,  3.86,  3.65,  2.93,  2.45,  1.85,  1.78.
実施例３６：１−（２−ブロモチアゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１０４】
2017533244.tif 000131
【０１９１】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（８４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜１００％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ，４６％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ  9.80,  8.02,  7.58,  7.30,  4.29,  4.07,  3.22,  3.09,  2.58,  2.02,  1.97,  1.78.
実施例３７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１０５】
2017533244.tif 000132
【０１９２】
４：１のジオキサン／水の混合物（３．７ｍＬ）中の１−（２−ブロモチアゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（４８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−２−イルボロン酸（１４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．５ｍｇ，５．６μｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、４８時間攪拌した。反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。まとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜６０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として単離した（３７ｍｇ，６２％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ロータマー)  δ  9.79,  7.97,  7.81,  7.58,  7.30,  7.08,  6.66,  4.39,  4.18,  3.19,  3.09,  2.64,  2.04,  1.79,  1.54.
実施例３８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2017533244.tif 000133
【０１９３】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した（７２ｍｇ，収率８２％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ロータマー)  δ  9.80,  7.98,  7.81,  7.57,  7.30,  7.08,  6.66,  4.38,  4.17,  3.22,  3.08,  2.63,  2.02,  1.79,  1.53.
実施例３９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１０７】
2017533244.tif 000134
【０１９４】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した（４６ｍｇ，収率５９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ロータマー)  δ  9.80,  7.88,  7.57,  7.29,  7.13,  6.86,  6.70,  4.50,  4.16,  3.95,  3.50,  3.17,  2.61,  2.03,  1.81,  1.53.
実施例４０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１０８】
2017533244.tif 000135
【０１９５】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した（４５ｍｇ，収率４９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ロータマー)  δ  13.39,  9.81,  7.68,  7.58,  7.30,  6.78,  6.73,  6.57,  4.50  br,  3.20,  2.59,  2.02,  1.79,  1.52.
製造２５：３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸
【化１０９】
2017533244.tif 000136
【０１９６】
エタノール（９ｍｌ）中の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（４００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（２５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（７６０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（II）（２０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２０分間窒素流をバブリングすることによって、脱気した。反応物を８０℃で８時間加熱し、次に室温に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、次にジクロロメタンで３回洗浄した。白色固体が析出（crashed  out）するまで、水層を１Ｎ  ＨＣｌで再び酸性化した。固体をろ過し、乾燥して、表題化合物を得た（１８６ｍｇ，４７％）。
実施例４１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１１０】
2017533244.tif 000137
【０１９７】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した（６０ｍｇ，収率４６％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ロータマー)  δ  10.03,  8.66,  7.74,  7.71,  7.61,  7.57,  7.32,  4.23,  3.58,  3.26,  2.96,  2.33.
製造２６：５−ブロモニコチン酸
【化１１１】
2017533244.tif 000138
【０１９８】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモニコチン酸メチル（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（５ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間攪拌した。反応物を酢酸でｐＨ６に酸性化し、次に酢酸エチルで３回抽出した。まとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１５３ｍｇ，３３％）。
製造２７：１−（５−ブロモニコチノイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2017533244.tif 000139
【０１９９】
ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモニコチン酸（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の２０〜５０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明膜として得た（１６８ｍｇ，８９％）。
実施例４２：１−（［３，４´−ビピリジン］−５−カルボニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【化１１３】
2017533244.tif 000140
【０２００】
４：１のジオキサン／水の混合物（３．８ｍＬ）中の１−（５−ブロモニコチノイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（１１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｍｇ，４．４μｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。まとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の８０〜１００％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ，７２％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ロータマー)  δ  10.02,  9.07,  8.69,  8.17,  7.76,  7.57,  7.32,  4.24,  3.61,  3.31,  2.95,  2.35.
製造２８：５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル
【化１１４】
2017533244.tif 000141
【０２０１】
ジクロロメタン（４５ｍｌ）中の５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．１ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。追加の３００μＬの塩化メタンスルホニルおよび５００μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、反応物を１２時間攪拌した。混合物を次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製をしないで次の反応に進めた。
製造２９：５−アジドピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル
【化１１５】
2017533244.tif 000142
【０２０２】
５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル（３．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、アジ化ナトリウム（３．７ｇ，５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ブラストシールド（blast  shield）を取り付け、７０℃に加熱し、一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の２５〜４５％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、透明油として、ジアステレオマーの混合物として単離した（１．９ｇ，５３％）。
製造３０：５−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化１１６】
2017533244.tif 000143
【０２０３】
メタノール（１５ｍｌ）中の５−アジドピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル（１．９ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１５ｍｌの２Ｍ溶液）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製混合物をさらなる精製をしないで次のステップに進めた（１．５ｇ，収率８３％）。
製造３１：３−アジド−５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１７】
2017533244.tif 000144
【０２０４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロアニリン（０．７１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の２０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質固体として、ジアステレオマーの混合物として得た（１．２ｇ，収率５６％）。
製造３２：５−アジド−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１１８】
2017533244.tif 000145
【０２０５】
ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の３−アジド−５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。追加の１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を２時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製をしないで次のステップに進めた。
製造３３：５−アジド−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１１９】
2017533244.tif 000146
【０２０６】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−アジド−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ，７．１ｍｍｏｌ）、３−（フラン−２−イル）安息香酸（０．６７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の３０〜５０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（１．２ｇ，７８％）。
実施例４３：５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１２０】
2017533244.tif 000147
【０２０７】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）および水（１５．００ｍｌ）の混合物中の５−アジド−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１．２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、６時間攪拌した。反応物を一夜室温で撹拌し、次に乾燥するまで濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜７％の７Ｎアンモニアメタノール溶液で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た（１．１ｇ，収率９４％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ  9.92,  9.80,  7.75,  7.71,  7.65,  7.57,  7.48,  7.41,  7.29,  6.95,  6.90,  6.58,  4.23,  3.91,  3.47,  3.31,  3.20,  3.02,  2.94,  2.70,  2.62,  2.15,  1.99,  1.62.
実施例４４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−５−（メチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１２１】
2017533244.tif 000148
【０２０８】
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０２６ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、次いで、１滴の酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。追加の２６μＬのホルムアルデヒドを加え、反応物を一夜撹拌した。粗製残渣を、１％の７Ｎアンモニアを含有するジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として単離した（１１ｍｇ，収率８％）。    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  50  oC)(ロータマー,  ジアステレオマーの３：２混合物)  δ  11.56,  8.91,  7.69,  7.50,  7.45,  7.25,  6.62,  6.47,  4.30,  3.94,  3.81,  3.58,  3.01,  2.66,  2.33,  2.13,  1.93,  1.57.
製造３４：５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル
【化１２２】
2017533244.tif 000149
【０２０９】
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１６ｍｌ）を加えた。次に溶液を０℃に冷却し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中で２Ｍ）（２．５ｍｌ，４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間攪拌した。室温に温め、３０分間攪拌した。酢酸数滴を加えることにより、反応物をクエンチした。反応物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油として得た（８３０ｍｇ，収率７９％）。
製造３５：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボン酸
【化１２３】
2017533244.tif 000150
【０２１０】
０℃で、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル（４５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間攪拌し、次にヨウ化メチル（０．１６ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜室温に温まらせた。追加の１００ｍｇの水素化ナトリウムおよび２００μＬのヨウ化メチルを加えた。６時間後、塩化アンモニウム溶液を加えて、反応物をクエンチした。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。まとめたジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜８％のメタノール溶液で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの２：１混合物として得た（３９３ｍｇ，収率６５％）。
製造３６：３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２４】
2017533244.tif 000151
【０２１１】
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボン酸（２９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロアニリン（１７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油として得た（３３０ｍｇ，収率７９％）。
製造３７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド
【化１２５】
2017533244.tif 000152
【０２１２】
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。粗製反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得、これを精製しないで次のステップに使用した（２４０ｍｇ，収率１００％）。
実施例４５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド−ジアステレオマーＡ
実施例４６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド−ジアステレオマーＢ
【化１２６】
2017533244.tif 000153
【０２１３】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（７７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一夜室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜６０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの分離したジアステレオマーの表題化合物を得た。
【０２１４】
実施例４５：ジアステレオマーＡ（１５ｍｇ，収率９％）1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  60  oC)(ロータマー)  δ  8.46,  7.75,  7.71,  7.47,  7.41,  7.32,  7.24,  6.67,  6.47,  4.35,  3.76,  3.50,  3.36,  3.19,  2.95,  2.21,  2.09.
【０２１５】
実施例４６：ジアステレオマーＢ（５１ｍｇ，収率３１％）  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  60  oC)(ロータマー)  δ  9.17,  7.69,  7.56,  7.44,  7.39,  7.24,  6.61,  6.45,  4.25,  3.73,  3.63,  3.34,  3.21,  2.66,  2.43,  2.03.
実施例４７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１２７】
2017533244.tif 000154
【０２１６】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸（４８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一夜室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色非晶質固体として得た（８０ｍｇ，収率９６％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ  10.06,  7.66,  7.57,  7.55,  7.46,  7.39,  7.33,  7.08,  4.25,  3.67,  3.55,  3.22,  3.01,  2.94,  2.48,  2.29.
実施例４８：５−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１２８】
2017533244.tif 000155
【０２１７】
ジクロロエタン（２ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．０２２ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの３：１混合物として得た（１０ｍｇ，収率１３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ジアステレオマーの混合物)  δ  9.87,  9.75,  7.76,  7.70,  7.67,  7.62,  7.56,  7.47,  7.41,  7.29,  7.20,  6.94,  6.86,  6.58,  4.28,  4.12,  3.68,  3.38,  3.08,  2.60,  2.48,  2.28,  2.00,  1.55.
実施例４９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−５−プロピオンアミドピペリジン−３−カルボキサミド
【化１２９】
2017533244.tif 000156
【０２１８】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４３ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）、次いで塩化プロピオニル（１８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜４％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの分離したジアステレオマーを得た。ジアステレオマーＢ（ジクロロメタン中の４％のメタノール中でほとんど極性）を、ジアステレオマーの８７：５混合物として単離した（３６ｍｇ，収率４９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ  9.91,  7.75,  7.70,  7.68,  7.57,  7.47,  7.31,  7.29,  6.97,  6.58,  4.15,  3.76,  3.00,  2.73,  2.18,  2.04,  1.69,  0.97.
実施例５０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−（３−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１３０】
2017533244.tif 000157
【０２１９】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（４４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一夜室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜６０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５ｍｇ，９０％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ  10.04,  8.90,  8.49,  8.43,  7.63,  7.56,  7.44,  7.32,  4.33,  4.20,  3.57,  3.25,  3.00,  2.96,  2.46,  2.30.
製造３８：５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル
【化１３１】
2017533244.tif 000158
【０２２０】
−７８℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．４９ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（０．７９ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、３ｍＬのジクロロメタン中の５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１５分後、トリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に室温に温めた。２時間後、反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油として得た（８９０ｍｇ，収率８７％）。
製造３９：５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル
【化１３２】
2017533244.tif 000159
【０２２１】
−７８℃で、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル（４４０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．４５ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次に２時間かけて室温に温めた。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中の１０〜１５％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィー（過マンガン酸カリウム溶液で変色）により精製して、表題化合物を無色油として得た（２４０ｍｇ，収率５０％）。
製造４０：３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３３】
2017533244.tif 000160
【０２２２】
室温で、メタノール（５ｍｌ）中の５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ３−メチル（２４０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応物をクエンチした。ジクロロメタンで３回抽出した。まとめた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１５〜３５％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色膜として得た（１７０ｍｇ，収率７９％）。
製造４１：３，３−ジフルオロ−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３４】
2017533244.tif 000161
【０２２３】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．０７９ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製混合物を精製しないで次のステップに使用した（２２２ｍｇ，１００％）。
製造４２：５−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３５】
2017533244.tif 000162
【０２２４】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３，３−ジフルオロ−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノール（１７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃に加熱し、５時間攪拌した。４８時間室温に置いた。反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインに注いだ。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油として得た（２５７ｍｇ）。
製造４３：５−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン
【化１３６】
2017533244.tif 000163
【０２２５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。反応物を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、次にジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜４％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（９０ｍｇ，収率  ２ステップで５１％）。
実施例５１：（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（５−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン
【化１３７】
2017533244.tif 000164
【０２２６】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色非晶質固体として得た（１２ｍｇ，収率１５％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  55  oC)  δ  10.39,  7.84,  7.56,  7.41,  7.27,  7.22,  7.67,  4.38,  4.25,  3.91,  3.40,  3.08,  2.45,  2.35,  1.99.
製造４４：２−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３８】
2017533244.tif 000165
【０２２７】
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオモルホリン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロアニリン（１７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）、および４Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一夜室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の１０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色ゴムとして得た（２９６ｍｇ，収率６８％）。
製造４５：Ｎ−（４−クロロフェニル）チオモルホリン−２−カルボキサミド
【化１３９】
2017533244.tif 000166
【０２２８】
ジクロロメタン（４ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）チオモルホリン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、次にジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色油を得、これを静置して凝固させ、表題化合物を得た（１２５ｍｇ，収率８９％）。
実施例５２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）チオモルホリン−２−カルボキサミド
【化１４０】
2017533244.tif 000167
【０２２９】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）チオモルホリン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ，０．９７ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一夜室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の６０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色非晶質固体として得た（１９４ｍｇ，９４％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  50  oC)  δ  8.61,  7.73,  7.69,  7.50,  7.47,  7.42,  7.30,  7.27,  7.26,  6.67,  6.48,  4.54,  4.15,  3.97,  3.70,  3.51,  2.90,  2.65.
実施例５３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）チオモルホリン−２−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【化１４１】
2017533244.tif 000168
【０２３０】
０℃で、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）チオモルホリン−２−カルボキサミド（４８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（１９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜７０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ，収率３９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ  10.14,  7.69,  7.50,  7.42,  7.31,  6.88,  6.56,  4.42,  4.30,  4.10,  4.03,  3.67,  3.28,  3.20.
実施例５４：５−ベンズアミド−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド  ジアステレオマーＡ
実施例５５：５−ベンズアミド−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド  ジアステレオマーＢ
【化１４２】
2017533244.tif 000169
【０２３１】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２２ｍｌ，０．１６ｍｍｏｌ）、次いで塩化ベンゾイル（１１μｌ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の６０〜８０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの分離したジアステレオマーを得た。
【０２３２】
実施例５４：ジアステレオマーＡ（極性が低い）：（１７ｍｇ，収率４２％）（２３２４８０）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ  9.78,  7.92,  7.80,  7.66,  7.62,  7.51,  7.43,  7.30,  7.20,  6.79,  6.51,  4.33,  3.91,  3.72,  3.61,  3.18,  3.03,  2.10.
【０２３３】
実施例５５：ジアステレオマーＢ（極性が高い）（１６ｍｇ，収率３９％）（２３２４８１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ  9.97,  8.28,  7.80,  7.74,  7.69,  7.57,  7.43,  7.31,  6.96,  6.57,  4.17,  4.04,  3.14,  3.01,  2.77,  2.48,  2.28,  1.91.
実施例５６：５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸フェニル
【化１４３】
2017533244.tif 000170
【０２３４】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸フェニル（０．０１３ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜７０％の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、３３ｍｇの白色固体を得た。固体をクロロホルムに溶解し、析出した固体をろ過し、乾燥して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。白色固体を単離した（１４ｍｇ，収率３７％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ジアステレオマー)  δ  9.96,  9.70,  7.74,  7.70,  7.57,  7.47,  7.33,  7.17,  7.05,  6.97,  6.89,  6.57,  6.55,  4.20,  4.00,  3.61,  3.08,  3.04,  2.91,  2.74,  2.30,  2.13,  1.99,  1.81.
実施例５７：５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル
【化１４４】
2017533244.tif 000171
【０２３５】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸メチル（８．２μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜７０％の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。白色非晶質固体を単離した（２６ｍｇ，収率７６％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ジアステレオマー)  δ  9.91,  9.65,  7.73,  7.66,  7.61,  7.54,  7.46,  7.36,  7.27,  7.20,  7.00,  6.94,  6.86,  6.74,  6.55,  4.19,  4.05,  3.84,  3.47,  3.43,  3.01,  2.88,  2.71,  2.17,  2.02,  1.87,  1.69.
実施例５８：５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）カルバミン酸エチル
【化１４５】
2017533244.tif 000172
【０２３６】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸エチル（１０μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜７０％の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。白色固体を単離した（３１ｍｇ，収率８８％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)(ジアステレオマー)  δ  9.92,  9.65,  7.75,  7.69,  7.64,  7.56,  7.48,  7.39,  7.31,  7.23,  6.97,  6.89,  6.67,  6.59,  4.21,  4.06,  3.94,  3.51,  3.02,  2.90,  2.78,  2.69,  2.49,  2.19,  2.04,  1.90,  1.71,  1.11.
実施例５９：（５−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）（３−（フラン−２−イル）フェニル）メタノン
【化１４６】
2017533244.tif 000173
【０２３７】
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の５−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピペリジン（４５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．２ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質固体として得た（６１ｍｇ，収率８２％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  50  oC)(ロータマー)    δ  7.75,  7.72,  7.29,  7.27,  7.21,  6.77,  6.68,  6.48,  4.26,  3.90,  3.39,  3.08,  2.45,  2.34,  2.00.
製造４６：３−（ベンジル（メチル）アミノ）−５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４７】
2017533244.tif 000174
【０２３８】
ジクロロエタン（７ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（３８０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９９０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）、および酢酸（１滴）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の０〜７％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質固体として得た（５４０ｍｇ，収率７６％）。
製造４７：５−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１４８】
2017533244.tif 000175
【０２３９】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の３−（ベンジル（メチル）アミノ）−５−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題混合物を精製しないで次のステップに進めた（３４８ｍｇ，収率８２％）。
実施例６０：５−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド−ジアステレオマーＡ
実施例６１：５−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド−ジアステレオマーＢ
【化１４９】
2017533244.tif 000176
【０２４０】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の５−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（１８０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド二塩酸塩（２８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜９０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２つの分離したジアステレオマーとして得た。
【０２４１】
実施例６０：ジアステレオマーＡ。白色非晶質固体（３０２ｍｇ，収率５８％）（ロータマー）  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.14,  8.64,  7.73,  7.68,  7.54,  7.45,  7.39,  7.22,  7.10,  7.65,  6.47,  4.83,  4.74,  3.91,  3.63,  3.45,  3.08,  2.95,  2.59,  2.36,  2.23,  2.13.
【０２４２】
実施例６１：ジアステレオマーＢ。白色非晶質固体（１２３ｍｇ，収率２３％）（ロータマー）1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.49,  7.72,  7.63,  7.45,  7.26,  7.16,  6.62,  6.47,  4.76,  3.81,  3.53,  3.40,  3.29,  3.01,  2.71,  2.56,  2.04,  1.89.
製造４８：３−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５０】
2017533244.tif 000177
【０２４３】
室温で、ジクロロメタン（７ｍｌ）中の３−アミのピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）、次いで４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３８０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の２０〜６０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色非晶質固体として得た（４６９ｍｇ，収率８４％）。
製造４９：４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５１】
2017533244.tif 000178
【０２４４】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェニル）スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を精製しないで次の反応に使用した。
実施例６２：４−クロロ−Ｎ−（１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５２】
2017533244.tif 000179
【０２４５】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（９２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（６３．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．６７ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜９０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色非晶質固体として得た（１３３ｍｇ，収率８９％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  (ロータマー)  δ  7.85,  7.70,  7.60,  7.47,  7.36,  7.15,  6.70,  6.47,  6.00,  4.04,  3.86,  3.51,  3.34,  3.21,  3.08,  2.88,  2.06,  1.80,  1.68,  1.41.
製造５０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−オキシピペリジン−３−カルボキサミド
【化１５３】
2017533244.tif 000180
【０２４６】
ジオキサン（４ｍＬ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ）（１ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。追加のＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ）（１ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応物を濃縮し、酢酸エチルから２回ロータリーエバポレーションにより蒸発させた（rotovaped）。さらなる精製をしないでＨＣｌ塩として次の反応に進めた。
実施例６３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−５−オキソピペリジン−３−カルボキサミド
【化１５４】
2017533244.tif 000181
【０２４７】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェニル）−５−オキソピペリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ（２５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（１６０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜置いた。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜７０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た（３５ｍｇ，収率１０％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  9.95,  7.71,  7.66,  7.57,  7.54,  7.38,  7.29,  7.18,  6.84,  6.56,  4.26,  4.10,  3.96,  3.87,  3.19,  2.68.
製造５１：３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
2017533244.tif 000182
【０２４８】
ジクロロエタン（４ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ）（０．７４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、および酢酸（４２μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。
【０２４９】
反応物を室温で４時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の３〜５％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色非晶質固体として得た（２７６ｍｇ，収率９８％）。
製造５２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１５６】
2017533244.tif 000183
【０２５０】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェニル）カルバモイル）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製をしないで次の反応に使用した。
実施例６４：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１５７】
2017533244.tif 000184
【０２５１】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した（３０ｍｇ，収率  ２ステップで２５％）（ジアステレオマーの混合物）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.36,  9.50,  9.03,  7.69,  7.42,  7.24,  6.67,  6.48,  4.81,  4.70,  3.93,  3.83,  3.67,  3.46,  3.24,  2.99,  2.58,  2.45,  2.20,  2.11,  1.94,  1.78.
製造５３：３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５８】
2017533244.tif 000185
【０２５２】
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ安息香酸（４７０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（８７０μｌ，５．０ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（７２０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６１．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。粗製残渣を、ヘキサン中の３０〜５０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を非晶質固体として得た（７０２ｍｇ，８３％）。
製造５４：４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１５９】
2017533244.tif 000186
【０２５３】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製反応混合物を精製しないで次の反応に使用した。
実施例６５：４−クロロ−Ｎ−（１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１６０】
2017533244.tif 000187
【０２５４】
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（フラン−２−イル）安息香酸（７９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、３−（（（エチリミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０〜６０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色非晶質固体として得た（１４９ｍｇ，収率８７％）（ロータマー）1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  50  oC)  δ  7.67,  7.42,  7.36,  7.31,  7.24,  6.62,  6.44,  4.14,  3.79,  3.58,  3.47,  2.15,  1.97,  1.71,  1.59.
製造５５：３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６１】
2017533244.tif 000188
【０２５５】
０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９７ｍｌ，７．０ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．４３ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を粘性油として得た（１．４９ｇ，定量的収率）。精製をしないで次の反応に進めた。
製造５６：３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６２】
2017533244.tif 000189
【０２５６】
ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェノール（３３０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（１．７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃に加熱した。３時間後、反応物を室温に冷却し、室温で３６時間置いた。反応混合物を水に注ぎ、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中の０〜１０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油として得た（３６７ｍｇ，収率６５％）。
製造５７：３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン
【化１６３】
2017533244.tif 000190
【０２５７】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を濃縮し、精製をしないで次の反応に進めた。
実施例６６：（３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（３−（フラン−２−イル）フェニル）メタノン
【化１６４】
2017533244.tif 000191
【０２５８】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−（（４−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン（１２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および３−（フラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン中の３０〜５０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明ゴムとして得た（１６２ｍｇ，収率７７％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  50  oC)  δ  7.69,  7.67,  7.44,  7.36,  7.22,  7.10,  6.82,  6.64,  6.56,  6.45,  4.71,  4.33,  3.83,  3.72,  3.03,  2.08,  1.92,  1.80,  1.65,  1.45.
実施例６７：１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【化１６５】
2017533244.tif 000192
【０２５９】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した（７７ｍｇ，７９％）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3,  50  oC)(ロータマー)  δ  9.44,  9.06,  7.90,  7.81,  7.71,  7.51,  7.43,  7.31,  7.18,  6.47,  5.01,  4.82,  3.99,  3.42,  3.16,  2.96,  2.82,  2.37.
実施例６８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−（３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2017533244.tif 000193
【０２６０】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した（７８ｍｇ，９４％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ  10.04,  8.65,  7.88,  7.76,  7.68,  7.62,  7.58,  7.50,  7.32,  4.31,  4.19,  3.57,  3.24,  3.00,  2.50,  2.31.
実施例６９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１６７】
2017533244.tif 000194
【０２６１】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。  （３４ｍｇ，９６％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.93,  7.97-7.91,  7.63-7.57,  7.54-7.47,  7.34-7.28,  4.52,  4.35,  3.11,  2.64,  2.53,  2.08-1.99,  1.88-1.74,  1.55.
実施例７０：１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【化１６８】
2017533244.tif 000195
【０２６２】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（１４ｍｇ，４４％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  12.13,  10.13,  7.66-7.59,  7.49,  7.39-7.30,  7.17-7.09,  4.65-4.33,  4.27-4.05,  3.48-3.26,  2.93,  2.47-2.19.
実施例７１：１−（２−（ベンゾフラン−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１６９】
2017533244.tif 000196
【０２６３】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３０ｍｇ，９０％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.87,  7.63  -  7.54,  7.47,  7.35  -  7.30,  7.26  -  7.18,  6.69,  4.01,  3.08,  2.84,  2.51,  1.98,  1.79  -  1.68,  1.47  -  1.37.
実施例７２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７０】
2017533244.tif 000197
【０２６４】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３５ｍｇ，９５％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.91,  7.93  -  7.86,  7.62  -  7.57,  7.52  -  7.47,  7.34  -  7.29,  4.15,  3.86,  3.35  -  3.18,  2.60,  2.44  -  2.40,  2.02,  1.80,  1.56  -  1.42.
実施例７３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７１】
2017533244.tif 000198
【０２６５】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３０ｍｇ，８４％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.95,  8.08,  7.99  -  7.92,  7.60,  7.49,  7.37  -  7.28,  4.50,  4.29,  3.14  -  3.04,  2.69,  2.05,  1.87  -  1.72,  1.64  -  1.49.
実施例７４：１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７２】
2017533244.tif 000199
【０２６６】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（２５ｍｇ，７５％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.90,  9.43,  8.21,  8.07,  7.58,  7.49,  7.35  -  7.27,  4.43  -  3.66,  3.31  -  3.18,  3.15  -  3.10,  2.67  -  2.57,  2.09  -  1.99,  1.84  -  1.73,  1.57  -  1.46.
実施例７５：１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７３】
2017533244.tif 000200
【０２６７】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３２ｍｇ，８４％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  13.03,  10.17,  7.71  -  7.59,  7.38  -  7.28,  3.99  -  3.41,  4.77,  2.50  -  2.33,  3.04  -  2.93.
実施例７６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７４】
2017533244.tif 000201
【０２６８】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（４５ｍｇ，９９％）。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6,  50oC)    δ  11.24,  10.25,  7.61,  7.50,  7.47,  7.38  -  7.33,  7.09  -  7.05,  4.53  -  4.11,  6.53  -  6.48,  3.70  -  3.45,  3.20  -  3.12,  3.00  -  2.90,  2.36  -  2.21,  2.48  -  2.43.
実施例７７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプルパノイル）−ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７５】
2017533244.tif 000202
【０２６９】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（５３ｍｇ，８７％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.76,  7.95  -  7.89,  7.55,  7.44,  7.32  -  7.23,  4.24,  3.90  -  3.77,  2.82,  2.70  -  2.62,  2.34  -  2.24,  1.85,  1.56,  1.53  -  1.41,  1.08.
実施例７８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アセチル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７６】
2017533244.tif 000203
【０２７０】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（５５ｍｇ，９６％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.85,  7.87  -  8.03,  7.55  -  7.65,  7.42,  7.19  -  7.37,  4.03  -  4.55,  3.87  -  4.01,  3.14  -  3.43,  2.66  -  2.96,  2.40  -  2.48,  1.92  -  2.06,  1.65  -  1.81,  1.32  -  1.49.
実施例７９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７７】
2017533244.tif 000204
【０２７１】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３７ｍｇ，７４％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  11.42,  9.91,  7.74  -  7.53,  7.42  -  7.27,  7.20  -  7.12,  6.98  -  6.79,  4.58  -  4.43,  4.40  -  4.25,  3.40  -  3.26,  2.67  -  2.59,  2.17  -  2.02,  1.95  -  1.76,  1.69  -  1.48.
実施例８０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７８】
2017533244.tif 000205
【０２７２】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（４３ｍｇ，９０％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  11.32,  9.92,  7.70  -  7.56,  7.44,  7.39  -  7.29,  7.18,  7.04,  6.78,  4.64  -  4.46,  4.45  -  4.22,  3.36  -  3.16,  2.71  -  2.59,  2.14  -  2.02,  1.94  -  1.76,  1.66  -  1.49.
実施例８１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１７９】
2017533244.tif 000206
【０２７３】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３８ｍｇ，９３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  11.17,  9.92,  7.67  -  7.57,  7.40  -  7.29,  7.07,  6.85,  6.74  -  6.67,  4.60  -  4.44,  4.40  -  4.28,  3.77,  3.42  -  3.22,  2.67  -  2.59,  2.12  -  2.02,  1.90  -  1.76,  1.62  -  1.49.
実施例８２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８０】
2017533244.tif 000207
【０２７４】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（１６ｍｇ，３３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  13.08,  9.92,  8.13,  7.91  -  7.84,  7.68  -  7.58,  7.46  -  7.32,  4.31  -  4.16,  4.03  -  3.89,  3.28  -  3.20,  3.17  -  3.12,  2.69  -  2.60,  2.11  -  2.02,  1.88  -  1.75,  1.60  -  1.47.
実施例８３：１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８１】
2017533244.tif 000208
【０２７５】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（４３ｍｇ，８３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  10.58,  9.89,  7.68  -  7.58,  7.57  -  7.49,  7.40  -  7.29,  7.17  -  6.93,  4.62  -  3.71,  3.10,  3.07  -  2.88,  2.79  -  2.71,  2.50,  2.05  -  1.92,  1.81  -  1.67,  1.46  -  1.31.
実施例８４：１−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８２】
2017533244.tif 000209
【０２７６】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３６ｍｇ，７２％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  10.72,  9.85,  7.68  -  7.54,  7.42  -  7.29,  7.19,  7.10,  6.99,  4.64  -  3.94,  3.91  -  3.75,  3.07  -  2.63,  2.47  -  2.38,  2.02  -  1.89,  1.76  -  1.63,  1.37  -  1.22.
実施例８５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８３】
2017533244.tif 000210
【０２７７】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３６ｍｇ，７５％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  13.13,  9.92,  8.04,  7.70  -  7.58,  7.44  -  7.39,  7.38  -  7.33,  7.14,  4.38  -  4.07,  3.97  -  3.75,  3.32  -  3.26,  3.15  -  3.08,  2.69  -  2.60,  2.11  -  2.02,  1.85  -  1.75,  1.54  -  1.44.
実施例８６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８４】
2017533244.tif 000211
【０２７８】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３９ｍｇ，８１％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  11.10,  9.92,  7.65  -  7.55,  7.51  -  7.40,  7.38  -  7.29,  7.10  -  7.03,  6.53  -  6.41,  4.34  -  4.15,  4.07  -  3.89,  3.26  -  3.15,  3.11  -  3.03,  2.67  -  2.57,  2.12  -  1.97,  1.86  -  1.70,  1.59  -  1.43.
実施例８７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８５】
2017533244.tif 000212
【０２７９】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３９ｍｇ，８１％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  11.12,  9.93,  7.68  -  7.58,  7.48  -  7.43,  7.41,  7.38  -  7.31,  7.20  -  7.15,  6.56  -  6.48,  4.33  -  4.19,  4.10  -  3.95,  3.24  -  3.16,  3.12  -  3.03,  2.68  -  2.58,  2.11  -  2.01,  1.87  -  1.74,  1.58  -  1.46.
実施例８８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール-3−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８６】
2017533244.tif 000213
【０２８０】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（３８ｍｇ，７９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  13.31,  9.94,  8.04  -  7.97,  7.70  -  7.54,  7.48  -  7.39,  7.39  -  7.29,  7.28  -  7.19,  4.85  -  4.73,  4.65  -  4.56,  3.43  -  3.14,  2.73  -  2.61,  2.15  -  2.04,  1.92  -  1.75,  1.65  -  1.47.
実施例８９：１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８７】
2017533244.tif 000214
【０２８１】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（２９ｍｇ，６０％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  13.07  -  12.71,  9.97,  7.86  -  7.51,  7.42  -  7.19,  5.56  -  5.17,  4.81  -  4.25,  3.90  -  3.22,  2.77  -  2.63,  2.18  -  2.04,  1.98  -  1.79,  1.69  -  1.55.
実施例９０：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８８】
2017533244.tif 000215
【０２８２】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（５７ｍｇ，６７％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.82,  7.99  -  7.88,  7.67  -  7.59,  7.59  -  7.32,  7.31  -  7.14,  6.41,  4.40,  3.30  -  3.07,  2.96  -  2.54,  1.97  -  1.65,  1.58  -  1.37.
実施例９１：１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１８９】
2017533244.tif 000216
【０２８３】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（５６ｍｇ，６５％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.91,  7.78,  7.60  -  7.53,  7.49,  7.43  -  7.38,  7.35  -  7.24,  7.07,  4.51  -  4.37,  3.32  -  3.02,  2.99  -  2.69,  2.00  -  1.69,  1.62  -  1.46.
実施例９２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−  カルボキサミド
【化１９０】
2017533244.tif 000217
【０２８４】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（４８ｍｇ，５６％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80oC)    δ  9.96,  7.81  -  7.68,  7.65  -  7.45,  7.42  -  7.31,  7.26,  6.81  -  6.50,  4.71  -  4.49,  3.37  -  3.10,  3.08  -  2.80,  2.77  -  2.53,  2.12  -  1.82,  1.75  -  1.62,  1.59  -  1.24.
実施例９３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１９１】
2017533244.tif 000218
【０２８５】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（６２ｍｇ，７７％）。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6,  50oC)    δ  13.13,  10.02,  8.11,  7.81,  7.59,  7.54,  7.35  -  7.30,  7.10,  4.50  -  3.41,  3.17  -  2.97,  2.06  -  1.99,  1.80  -  1.70,  1.47,  1.25.
実施例９４：１−（ベンゾフラン−５−カルボニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１９２】
2017533244.tif 000219
【０２８６】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（７６ｍｇ，９５％）。1H  NMR  (500  MHz,  Chloroform-d,  50oC)  δ  9.08,  7.71  -  7.54,  7.51,  7.32,  7.25  -  7.23,  6.80  -  6.75,  4.22,  3.93  -  3.88,  3.51,  2.70,  2.30,  1.93,  1.64  -  1.48.
【０２８７】
製造１：１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
【化１９３】
2017533244.tif 000220
【０２８８】
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３−（フラン−２−イル）安息香酸（０．２１ｇ，１．１２ミリモル）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０．１６ミリモル）、およびピペリジンカルボン酸塩（０．１８４ｇ，１．２８ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（０．２４ｇ，１．２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣは、生成物の形成を示したが、反応を室温で一夜進行させた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、１０％  ＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、粗製化合物を得た。粗製化合物をシリカゲル（２５ｇ）の充填カラムに入れ、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを４００ｍＬ、次いで４５％以下のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１５０ｍＬ用いて溶離した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。収率：０．１７ｇ（４９％）。
製造２：１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化１９４】
2017533244.tif 000221
【０２８９】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（０．１７ｇ，０．５４ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１０４ｇ，４．４３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＮａＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。収率：１６０ｍｇ，９９％）
実施例９５：１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１９５】
2017533244.tif 000222
【０２９０】
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中のピペリジンカルボン酸誘導体（０．０４４ｇ，０．１４７ミリモル）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ，０．０５７ミリモル）、およびアニリン誘導体（０．０２５ｇ，０．１４７ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０６１ｇ，０．１６２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは、まだ出発物質の存在を示した。反応物を室温で２０時間撹拌させた。ＴＬＣは生成物のある程度の形成を示したが、反応混合物中にかなりの出発物質がまだ残っていた。反応混合物を室温で６５時間撹拌させた。氷水に注ぐことによって、反応物をワークアップした。沈殿物は粘着性になり、これをＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗製化合物を、シリカゲル（４ｇ）のフラッシュカラムに入れ、５０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを３００ｍＬ用いて、１２ｍＬ／分で溶離した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。収率：１３ｍｇ（２０％）。1H  NMR  (500  Mhz,  クロロホルム-d,  50oC)  δ  9.48,  7.91  -  7.85,  7.77  -  7.67,  7.47  -  7.46,  7.42,  7.24,  6.66,  6.48  -  6.47,  4.38,  3.88  -  3.80,  3.64  -  3.37,  3.02,  2.83  -  2.72,  2.47  -  2.29,  1.99  -  1.87,  1.61  -  1.52.
実施例９６：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−（３−（ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１９６】
2017533244.tif 000223
【０２９１】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（４７ｍｇ，９４％）。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6,  50oC)  δ    10.24,  8.71  -  8.67,  8.21  -  8.17,  8.15  -  8.12,  8.01  -  7.97,  7.93  -  7.88,  7.67  -  7.54,  7.48,  7.41  -  7.31,  4.84  -  3.48,  3.21,  3.01  -  2.89,  2.52  -  2.43,  2.39  -  2.22.
実施例９７：Ｎ−（２，６−ジフロオロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１９７】
2017533244.tif 000224
【０２９２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．０５２ｇ，０．１６７ミリモル）およびＣＤＩ（３３ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液を、室温で１時間攪拌した。次に、アニリン誘導体（２６ｍｇ，０．２ミリモル）を加えた。反応混合物を還流しながら２４時間撹拌した。
【０２９３】
次に、反応混合物を室温に冷却させた。水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗製化合物を、シリカゲル（４ｇ）のフラッシュカラムに入れ、２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを３５０ｍＬ用いて溶離した。ＴＬＣを確認後、収集した画分をプールした。収率：１５ｍｇ（２２％）。1H  NMR  (500  Mhz,  クロロホルム-d,  50oC)  δ  8.27,  7.73  -  7.67,  7.48  -  7.45,  7.42  -  7.38,  7.29  -  7.26,  7.20  -  7.13,  6.90,  6.69  -  6.64,  6.49  -  6.45,  4.18  -  3.92,  3.67  -  3.21,  2.83  -  2.63,  2.31  -  2.12,  2.04  -  1.93,  1.73  -  1.63,  1.59  -  1.49.
実施例９８：１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【化１９８】
2017533244.tif 000225
【０２９４】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（５６ｍｇ，６９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  75oC)  δ    12.43,  10.10,  8.04  -  8.01,  7.99  -  7.97,  4.48  -  3.99,  7.58,  7.52,  7.36  -  7.31,  7.18  -  7.06,  3.63  -  3.45,  3.30  -  3.17,  2.96  -  2.89,  2.42  -  2.18.
実施例９９：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１９９】
2017533244.tif 000226
【０２９５】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（４２ｍｇ，８４％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  75oC)  δ    10.09,  9.17,  9.13  -  9.08,  7.89  -  7.86,  7.78  -  7.75,  7.64  -  7.60,  7.58  -  7.53,  7.50  -  7.46,  7.33  -  7.28,  4.49  -  3.95,  3.65  -  3.46,  3.30  -  3.15,  2.98  -  2.88,  2.42  -  2.13.
実施例１００：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−１−（３−（ピリジン-3−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２００】
2017533244.tif 000227
【０２９６】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（２４ｍｇ，４８％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  75oC)  δ    10.13,  8.92  -  8.87,  8.62  -  8.56,  8.09  -  8.03,  7.86  -  7.80,  7.70,  7.63  -  7.56,  7.50  -  7.44,  7.35  -  7.31,  4.53,  3.67  -  3.47,  3.30  -  3.14,  3.09,  3.00  -  2.89,  2.44  -  2.19.
実施例１０１：Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０２９７】
【化２０１】
2017533244.tif 000228
【０２９８】
上記の化合物を、実施例９５で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（６ｍｇ，１６％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d,  50  oC)  δ    8.30  -  8.22,  7.76  -  7.67,  7.47  -  7.45,  7.41,  7.35,  7.30  -  7.27,  7.27  -  7.22,  7.08  -  6.99,  6.70  -  6.65,  6.50  -  6.43,  4.66,  3.37  -  3.26,  3.20  -  2.97,  2.58,  2.18  -  2.10,  2.02  -  1.91,  1.89  -  1.75,  1.67  -  1.52.
製造３：１−（（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（ブトキシ）メチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２０２】
2017533244.tif 000229
【０２９９】
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５１ｍｇ，０．２９７ミリモル）、Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（８５ｍｇ，０．３５６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ，０．２９７ミリモル）、およびｎ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ，５．４６ミリモル）の混合物を、７５℃で２４時間加熱した。ＤＣＭを加え、混合物をセライトを用いてろ過した。溶媒を減圧下、８０℃で、除去した。残渣をそのまま精製をしないで以下の反応に使用した。収率：０．１１ｇ（７９％）。
実施例１０２：１−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオマーＢ）
【化２０３】
2017533244.tif 000230
【０３００】
エーテル（７ｍＬ）中の化合物（０．１１ｇ，０．２３６ミリモル）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中で３Ｍ，０．２ｍＬ，０．４７１ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を氷冷の飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、溶液を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機部分を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗製化合物を、１０ｇ  biotageカラムに入れ、最初に５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１５０ｍＬ用いて溶離した。次いで、８０％以下の（１％  ２Ｎ  ＮＨ３−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶離した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。収率：２２ｍｇ（２３％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ    10.40,  7.92  -  7.88,  7.73  -  7.65,  7.52  -  7.47,  7.38  -  7.35,  7.30  -  7.26,  6.48  -  6.44,  3.63,  3.31  -  3.19,  2.95  -  2.87,  2.67  -  2.61,  2.42  -  2.34,  2.09  -  2.01,  1.79  -  1.68,  1.62  -  1.55,  1.51.
実施例１０３：１−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオマーＡ）
【化２０４】
2017533244.tif 000231
【０３０１】
上記の化合物を、実施例１０２の手順に従って製造した。（６ｍｇ，６％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d,  50  oC)  δ    10.58,  8.05  -  7.97,  7.92  -  7.89,  7.75  -  7.70,  7.68  -  7.62,  7.56  -  7.49,  7.36  -  7.28,  6.55  -  6.44,  3.68,  3.11  -  3.03,  2.68  -  2.56,  2.33  -  2.11,  2.07  -1.97,  1.83  -  1.73,  1.68  -  1.48.
実施例１０４：Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２０５】
2017533244.tif 000232
【０３０２】
上記の化合物を、実施例９５で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（１４ｍｇ，３２％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ    9.76,  7.82,  7.73,  7.68,  7.58,  7.47,  7.45  -  7.41,  7.24,  6.67,  6.49,  4.17  -  3.93,  3.62  -  3.44,  2.78  -  2.68,  2.34  -  2.20,  1.95  -  1.85,  1.66  -  1.50.
実施例１０５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２０６】
2017533244.tif 000233
【０３０３】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（９ｍｇ，２１％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ    9.01,  7.77  -  7.59,  7.49  -  7.38,  7.26-  7.22,  7.07  -  6.95,  6.70  -  6.63,  6.51  -  6.44,  4.25  -  4.09,  4.04  -  3.93,  3.61  -  3.28,  2.73,  2.39  -  2.25,  1.95  -  1.85,  1.65  -  1.45.
実施例１０６：１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボキサミド
【化２０７】
2017533244.tif 000234
【０３０４】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（２８ｍｇ，６４％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ    10.89,  9.24,  7.86,  7.63,  7.61  -  7.55,  7.53,  7.46,  7.33  -  7.27,  4.86  -  4.64,  4.10  -  3.91,  3.56  -  3.41,  3.40  -  3.31,  2.98  -  2.87,  2.61  -  2.44,  2.40  -  2.28.
実施例１０７：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化２０８】
2017533244.tif 000235
【０３０５】
上記の化合物を、実施例33で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（８１ｍｇ，９２％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)  δ    9.96,  7.79  -  7.75,  7.73,  7.63  -  7.57,  7.49,  7.44  -  7.39,  7.36  -  7.29,  6.98,  6.59,  3.71  -  3.46,  2.23  -  2.18,  2.19  -  2.06.
実施例１０８：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０３０６】
【化２０９】
2017533244.tif 000236
【０３０７】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（２９ｍｇ，５４％）。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ    7.85  -  7.33,  7.15,  6.82,  6.69,  6.51,  4.62,  3.83  -  2.65,  2.38,  1.84,  1.38.
実施例１０９：１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２１０】
2017533244.tif 000237
【０３０８】
無水ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．０２２ｇ，０．１２９ミリモル）およびＮ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（０．０４ｇ，０．１６８ミリモル）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＯＨ（０．０４ｍＬ，デカン中で５Ｍ，０．１６８ミリモル）を加えた。反応混合物を還流しながら５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質のある程度の存在を示した。さらにＴＢＨＰ（０．０５ｍＬ）を加え、反応物をさらに５時間還流した。次に、水（５ｍＬ）でクエンチし、有機部分をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。
【０３０９】
粗製化合物をシリカゲル（１０ｇ）の充填カラムに入れ、３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを３５０ｍＬ、次いで８０％以下のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１５０ｍＬ用いて溶離した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。収率：０．１１ｇ（２１％）。1H  NMR  (500  Mhz,  クロロホルム-d)  δ    9.13,  7.66,  7.48,  7.43,  7.29,  7.11,  6.38,  5.30,  4.25,  3.91,  3.56,  2.76,  2.41,  1.92,  1.68.
実施例１１０：１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２１１】
2017533244.tif 000238
【０３１０】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．０２９ｇ，０．１６８ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ，０．１６８ミリモル）、およびＮ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（０．０４ｇ，０．１６８ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０７１ｇ，０．３３５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質のある程度の存在を示した。反応物を室温でさらに１８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機部分をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。粗製化合物をシリカゲル（４ｇ）の充填カラムに入れ、４０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２５０ｍＬ、次いで１００％以下のＥｔＯＡｃを用いて溶離した。ＴＬＣを確認後、画分をプールした。収率：０．０４ｇ（６１％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ    10.43,  7.49  -  7.45,  7.39  -  7.34,  7.28,  7.27,  7.07,  6.35,  3.59,  3.55,  3.14,  2.68  -  2.62,  2.35,  2.17,  2.07,  1.81  -  1.73,  1.66  -  1.59.
実施例１１１：１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（ｐ−トリル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２１２】
2017533244.tif 000239
【０３１１】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（４４ｍｇ，８１％）。1H  NMR  (500  Mhz,  クロロホルム-d)  δ    8.63,  7.74  -  7.67,  7.51,  7.42,  7.26,  7.13,  6.67,  6.48,  4.06,  3.49,  2.70,  2.32,  1.94,  1.81  -  1.46.
実施例１１２：Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２１３】
2017533244.tif 000240
【０３１２】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（４６ｍｇ，７８％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d)  δ    7.72  -  7.69,  7.59,  7.49,  7.39,  7.29,  7.25,  7.21  -  7.17,  7.08  -  7.04,  6.69  -  6.64,  6.51  -  6.46,  4.56,  4.37  -  4.29,  3.95,  3.44,  2.57,  2.24,  1.89,  1.55  -  1.49.
実施例１１３：Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（エチルアミノ）ベンジル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２１４】
2017533244.tif 000241
【０３１３】
上記の化合物を、実施例１１０で記載した還元的アミノ化に関する手順に従って製造した。（３２ｍｇ，５１％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d,  50  oC)  δ    10.55,  7.48  -  7.43,  7.26  -  7.23,  7.11  -  7.07,  6.58  -  6.53,  3.46,  3.37,  3.15,  3.01,  2.60,  2.23,  2.08,  1.78  -  1.67),  1.64  -  1.55,  1.25.
実施例１１４：１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２１５】
2017533244.tif 000242
【０３１４】
上記の化合物を、実施例１１０で記載した還元的アミノ化に関する手順に従って製造した。（３３ｍｇ，５０％）。1H  NMR  (500  MHz,  クロロホルム-d,  50  oC)  δ    10.47,  7.96  -  7.91,  7.77  -  7.66,  7.53  -  7.38,  7.32  -  7.26,  6.61  -  6.,  3.68  -  3.52,  3.23  -  2.95,  2.72  -  2.60,  2.45  -  2.32,  2.24  -  2.03,  1.80  -  1.60.
実施例１１５：１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２１６】
2017533244.tif 000243
【０３１５】
上記の化合物を、実施例３３で記載したアミドカップリングに関する基本手順に従って製造した。（５３ｍｇ，６２％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6,  80  oC)    δ  9.89,  8.22,  7.71  -  7.67,  7.62  -  7.61,  7.60  -  7.54,  7.35  -  7.31,  7.29,  7.10,  3.30  -  3.14,  3.14  -  3.11,  3.08  -  3.04,  2.64  -  2.53,  2.04  -  1.98,  1.80  -  1.72,  1.53  -  1.44.
開示の態様
【０３１６】
一態様において、式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
【化２１７】
2017533244.tif 000244
式中：
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ＡおよびＢの一方は、ＣＲ６であり、もう一方は、ＣＲ６またはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、ＮＣＯ２Ｒ５、またはＮＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ１は、ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ０〜６アルキレン−アリール、ＯＣ０〜６アルキレン−ヘテロアリール、またはＳＯ２ＮＲ５２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、またはＯＣ１〜３アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＲ５、ＮＲ５２、ＮＲ５ＣＯＮＨＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５であるか、またはＲ４両方は、それらが結合している炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、もしくはＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、Ｃ０〜６アルキレン−アリール、Ｃ０〜６アルキレン−ヘテロアリールであるか、または２つのＲ５は、それらが結合している窒素と共に、３〜７の原子の複素環を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはＯＣ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
但し、ｎが０であり、ｍが１であり、ＡおよびＢがそれぞれＣＨであり、Ｒ２がクロロであり、各Ｒ４がＨであり、ＹがＣＨ２である場合には、Ｒ１は、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリル以外である、
前記化合物を本明細書で与える。
【０３１７】
式（IＡ）を含んでなる、パラグラフ[０３１６］の化合物。
【化２１８】
2017533244.tif 000245
【０３１８】
ｎが０である、パラグラフ[０３１６］または[０３１７］の化合物。
【０３１９】
ＡおよびＢが、それぞれＣＨである、パラグラフ[０３１６］〜[０３１８］のいずれか１つの化合物。
【０３２０】
ＡまたはＢの一方がＣＨであり、もう一方がＮである、パラグラフ[０３１６］〜[０３１８］のいずれか１つの化合物。
【０３２１】
Ｙが、ＣＨ２、ＮＲ５、ＮＣＯＮＨＲ５、ＮＣＯＲ５、またはＮＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキレン−エーテル、またはＣ０〜６アルキレン−アリールである、パラグラフ[０３１６］〜[０３２０］のいずれか１つの化合物。
【０３２２】
Ｙが、ＣＨ２、ＮＭｅ、ＮＣＨ２Ｐｈ、ＮＣＯＮＨｉＰｒ、ＮＣＯＮＨＰｈ、ＮＣＯＮＨ−シクロペンチル、ＮＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＯＭｅ、ＮＣＯＥｔ、ＮＣＯｉＰｒ、ＮＣＯ（パラ−メトキシフェニル）、ＮＣＯ２Ｅｔ、ＮＣＯ２Ｐｒ、ＮＣＯ２Ｐｈ、ＮＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、またはＮＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅある、パラグラフ[０３２１］の化合物。
【０３２３】
ＹがＣＨ２である、パラグラフ[０３２２］の化合物。
【０３２４】
Ｒ１が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、パラグラフ[０３１６］〜[０３２３］のいずれか１つの化合物。
【０３２５】
Ｒ１が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアゾリルである、パラグラフ[０３２４］の化合物。
【０３２６】
ｍが１であり、Ｒ２がハロである、パラグラフ[０３１６］〜[０３２５］のいずれか１つの化合物。
【０３２７】
少なくとも１つのＲ２が、ハロである、パラグラフ[０３１６］〜[０３２５］のいずれか１つの化合物。
【０３２８】
Ｒ２がＣｌである、パラグラフ[０３２６］または［０３２７］の化合物。
【０３２９】
式（IＢ）を含んでなる、パラグラフ[０３２９］の化合物。
【化２１９】
2017533244.tif 000246
【０３３０】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである、パラグラフ[０３１６］〜[０３２９］のいずれか１つの化合物。
【０３３１】
Ｒ３がＨである、パラグラフ[０３３０］の化合物。
【０３３２】
各Ｒ４がＨである、パラグラフ[０３１６］〜[０３３１］のいずれか１つの化合物。
【０３３３】
一方のＲ４がＯＨもしくはＯＭｅであり、もう一方がＨ、ＯＨ、もしくはＯＭｅであるか、または両方のＲ４が、それらが結合している炭素と共にＣ＝ＯもしくはＣ＝ＣＨ２を形成する、パラグラフ[０３１６］〜[０３３１］のいずれか１つの化合物。
【０３３４】
各Ｒ４がＦである、パラグラフ[０３１６］〜[０３３１］のいずれか１つの化合物。
【０３３５】
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルキルである、パラグラフ[０３１６］〜[０３３４］のいずれか１つの化合物。
【０３３６】
Ｒ７がＨである、パラグラフ[０３１６］〜[０３３４］のいずれか１つの化合物。
【０３３７】
式（IＤ）を含んでなる、パラグラフ[０３３４］〜[０３３６］の化合物。
【化２２０】
2017533244.tif 000247
【０３３８】
Ｅ−００１およびＥ−００３〜Ｅ−０３２からなる群から選択される化合物。
【０３３９】
パラグラフ[０３１６］〜[０３３８］のいずれか１つの化合物を含んでなる医薬製剤、および薬剤的に許容できる賦形剤。
【０３４０】
パラグラフ[０３３９］の医薬製剤および前記医薬製剤を患者に投与するための説明書を含んでなるキット。
【０３４１】
細胞内でＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写を阻害する方法であって、前記遺伝子転写を阻害する量のパラグラフ[０３１６］〜[０３３８］のいずれか１つの化合物と前記細胞を接触させることを含んでなる、前記方法。
【０３４２】
接触が、インビボで起こる、パラグラフ[０３４１］の方法。
【０３４３】
接触が、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、パラグラフ[０３４１］または［０３４２］の方法。
【０３４４】
患者が、ＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に関連する疾患に罹患している、パラグラフ[０３４３］の方法。
【０３４５】
患者のＭＲＴＦ／ＳＲＦ媒介性遺伝子転写の機能障害に関連する疾患を治療する方法であって、治療有効量のパラグラフ[０３３９］の医薬製剤を前記患者に投与することを含んでなる、前記方法。
【０３４６】
疾患が、癌、線維症、糖尿病、インスリン感受性、機能亢進性血小板、代謝性疾患、炎症、炎症性疾患、肺動脈高血圧、神経損傷後の軸索再生、レイノー現象、脳血管疾患、循環器疾患、勃起不全、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、パラグラフ[０３４４］〜[０３４５］の方法。
【０３４７】
癌が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、ユーイング腫瘍、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、有棘細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起グリオーマ、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、白血病、巨核芽球性白血病、真性多血症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、パラグラフ[０３４６］の方法。
【０３４８】
癌が、巨核芽球性白血病、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、またはこれらの組み合わせである、パラグラフ[０３４７］の方法。
【０３４９】
線維症が、全身性硬化症、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、肝硬変、腎線維症、慢性腎不全、肺線維症、腎性全身性線維症、移植片対宿主病、デュピュイトラン拘縮、炎症性腸疾患、クローン病、眼線維症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、術後癒着、反応性線維症、慢性心不全、またはこれらの組み合わせである、パラグラフ[０３４６］の方法。
【０３５０】
線維症が、全身性硬化症または特発性肺線維症である、パラグラフ[０３４９］の方法。
【０３５１】
代謝性疾患が、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、またはこれらの組み合わせである、パラグラフ[０３４６］の方法。
【０３５２】
糖尿病がII型糖尿病である、パラグラフ[０３５１］の化合物。
【０３５３】
上記の説明は、明確な理解のためにのみ与えられており、不要な限定がないことを上記の説明から理解するべきであり、本発明の範囲内にある修正が当業者には明らかであろう。
【０３５４】
本明細書および以下に続くクレームにわたって、文脈上別の意味に解釈すべき場合を除き、語「含んでなる（comprise）」ならびに「含んでなる（comprises）」および「含んでなる（comprising）」などの変化形は、記載の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群の包含を意味するが、あらゆる他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の排除を意味しないものとして理解されることとする。
【０３５５】
本明細書にわたって、組成物が成分または材料を含有するとして記載されている場合、別段の記載が無い限り、組成物は、記載の成分または材料のあらゆる組み合わせから本質的になる、またはなることもできることが企図されている。同様に、方法が特定のステップを含むとして記載されている場合、別段の記載が無い限り、方法は、記載のステップのあらゆる組み合わせから本質的になる、またはなることもできることが企図されている。本明細書に実例として開示されている発明は、本明細書に具体的に開示されていないあらゆる要素またはステップの非存在下で好適に実施され得る。
【０３５６】
本明細書に開示されている方法およびその個々のステップの実行は、手動で、および／または電子装置により与えられる自動化を活用して、実施され得る。方法は特定の実施形態に関連して記載されているが、当業者は、方法に関連する行為のその他の実施様式が使用され得ることを容易に理解するであろう。例えば、様々なステップの順序は、別段の記載が無い限り、本方法の範囲または精神から逸脱することなく変更され得る。また、個々のステップの一部は、まとめられる、除外される、または追加のステップへとさらに再分割されることができる。
【０３５７】
本明細書に引用される全ての特許、刊行物、および参考文献は、ここに、完全に参照によって組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、刊行物、および参考文献との間に矛盾がある場合、本開示が優先するものとする。
【図１】
2017533244.tif 000274
【図２】
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【国際調査報告】
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