(57)【要約】  本件では、被験体の結腸及び結腸直腸の癌の診断又は認識に関するパネルが開示される。開示されるパネル、及び関連する方法は、患者の結腸腫瘍状態を予測又は評価するために使用される。これらは、腫瘍の性質、再発、又は処置に対する患者の応答を判定するために使用され得る。前記方法の実施形態の中には、臨床管理のために報告書を作成する工程を含む。【選択図】図７Ａ
2017520775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の結腸直腸癌状態を分類する方法であって、該方法は：
個体から血液サンプルを得る工程；
血液サンプル中のタンパク質のパネルに関するタンパク質蓄積レベルを判定する工程；
前記個体から得たサンプル中のタンパク質のパネルのタンパク質蓄積レベルを、既知の癌状態に対応するレベルと比較する工程；及び
前記個体の結腸直腸癌状態のパネルタンパク質蓄積レベルが、前記既知の結腸直腸癌状態に対応する前記結腸直腸癌状態のパネルタンパク質蓄積レベルにほぼ一致する場合に、前記既知の結腸直腸癌状態として、前記個体の前記結腸直腸癌状態を分類する工程
を含み、
ここで、前記分類する工程は少なくとも７０％の特異性を持ち、前記分類する工程は少なくとも７０％の感度を持つ
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記分類する工程は少なくとも７５％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記分類する工程は少なくとも８０％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記分類する工程は少なくとも８５％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記分類する工程は少なくとも９０％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記分類する工程は少なくとも７５％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記分類する工程は少なくとも８０％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記分類する工程は少なくとも８５％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記分類する工程は少なくとも９０％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記判定する工程は、前記血液サンプルをＥＬＩＳＡアッセイに供することを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記判定する工程は、前記血液サンプルを質量分光計アッセイに供することを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＯＳＴＰ、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＦＧＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１４】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１５】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＧＥＬＳ、ＳＡＡ１、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１６】
前記パネルは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１７】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１８】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも３つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１９】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも４つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２０】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも５つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２１】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも６つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２２】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも７つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２３】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも８つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２４】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも９つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２５】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１０のタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２６】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１１のタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２７】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１２のタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２８】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１３のタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２９】
前記パネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含み、前記分類する工程は０．７６より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３０】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３１】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１を含み、前記分類する工程は０．８３より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３２】
前記パネルは、ＡＰＯＡ１、ＣＯ３、及びＣＯ９を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３３】
前記パネルは、ＡＰＯＡ１、ＣＯ３、及びＣＯ９を含み、前記分類する工程は０．８１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３４】
前記パネルは、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３５】
前記パネルは、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳを含み、前記分類する工程は０．８１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３６】
前記パネルは、ＳＰＢ６、ＧＥＬＳ、Ａ１ＡＴ、ＦＩＢＧ、及びＣＯ３を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３７】
前記パネルは、ＳＰＢ６、ＧＥＬＳ、Ａ１ＡＴ、ＦＩＢＧ、及びＣＯ３を含み、前記分類する工程は０．７９より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３８】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３９】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１を含み、前記分類する工程は０．９１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４０】
前記パネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４１】
前記パネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含み、前記分類する工程は０．８７より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４２】
前記パネルは、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＣＯ９、及びＣＡＴＤを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４３】
前記パネルは、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＣＯ９、及びＣＡＴＤを含み、前記分類する工程は０．８４より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４４】
前記パネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、及びＦＩＢＧを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４５】
前記パネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、及びＦＩＢＧを含み、前記分類する工程は０．８１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４６】
前記パネルはＡ１ＡＴ及びＴＲＦＥを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４７】
前記パネルはＡ１ＡＴ及びＴＲＦＥを含み、前記分類する工程は０．８９より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４８】
前記パネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４９】
前記パネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３を含み、前記分類する工程は０．８０より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５０】
前記パネルは、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５１】
前記パネルは、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１を含み、前記分類する工程は０．７８より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５２】
前記パネルは、ＣＲＰ、ＳＥＰＲ、ＳＢＰ１、ＳＲＣ、及びＤＰＰ４を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５３】
前記パネルは、ＣＲＰ、ＳＥＰＲ、ＳＢＰ１、ＳＲＣ、及びＤＰＰ４を含み、前記分類する工程は０．７８より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５４】
前記パネルはＣＲＰ及びＴＭＰを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５５】
前記パネルはＣＲＰ及びＴＭＰを含み、前記分類する工程は０．７６より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５６】
前記パネルは、ＳＹＧ、ＡＡＣＴ、及びＣＯ９を含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５７】
前記パネルは、ＳＹＧ、ＡＡＣＴ、及びＣＯ９を含み、前記分類する工程は０．８６より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５８】
前記パネルは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５９】
前記分類する工程に相関する推奨を提供する工程を更に含む、請求項１乃至５８の何れか１つに記載の方法。
【請求項６０】
前記分類する工程は、癌の無い個体としてである、ことを特徴とする請求項１乃至５９の何れか１つに記載の方法。
【請求項６１】
前記推奨は継続的なモニタリングを含む、ことを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記分類する工程は、ＣＲＣを患う個体としてである、ことを特徴と請求項１乃至５９の何れか１つに記載の方法。
【請求項６３】
前記推奨は結腸内視鏡検査を受けることを含む、ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記推奨はＳ状結腸鏡検査法を受けることを含む、ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記推奨は独立した癌アッセイを受けることを含む、ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記推奨は便癌アッセイを受けることを含む、ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
前記推奨は化学療法を受けることを含む、ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記推奨は生物抗癌剤の投与を含む、ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】
前記推奨は外科的介入を含む、ことを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項７０】
個体に施される結腸直腸癌処置レジメンに対する前記個体の応答をモニタリングする方法であって、該方法は、第１の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルを、第２の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルと比較する工程を含む、方法。
【請求項７１】
前記モニタリングは、前記血液サンプルをＥＬＩＳＡアッセイに供することを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記モニタリングは、前記血液サンプルを質量分光計アッセイに供することを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＯＳＴＰ、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＦＧＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項７６】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＧＥＬＳ、ＳＡＡ１、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項７７】
前記パネルは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項７８】
前記パネルは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項７９】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８０】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも３つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８１】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも４つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８２】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも５つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８３】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも６つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８４】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも７つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８５】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも８つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８６】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも９つのタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８７】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１０のタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８８】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１１のタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項８９】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１２のタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９０】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１３のタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９１】
前記パネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９２】
前記パネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含み、分類は０．７６より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９３】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９４】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１を含み、分類は０．８３より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９５】
前記パネルは、ＡＰＯＡ１、ＣＯ３、及びＣＯ９を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９６】
前記パネルは、ＡＰＯＡ１、ＣＯ３、及びＣＯ９を含み、分類は０．８１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９７】
前記パネルは、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９８】
前記パネルは、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳを含み、分類は０．８１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項９９】
前記パネルは、ＳＰＢ６、ＧＥＬＳ、Ａ１ＡＴ、ＦＩＢＧ、及びＣＯ３を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１００】
前記パネルは、ＳＰＢ６、ＧＥＬＳ、Ａ１ＡＴ、ＦＩＢＧ、及びＣＯ３を含み、分類は０．７９より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０１】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０２】
前記パネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１を含み、分類は０．９１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０３】
前記パネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含み、分類は０．８７より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０４】
前記パネルは、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＣＯ９、及びＣＡＴＤを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０５】
前記パネルは、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＣＯ９、及びＣＡＴＤを含み、分類は０．８４より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０６】
前記パネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、及びＦＩＢＧを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０７】
前記パネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、及びＦＩＢＧを含み、分類は０．８１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０８】
前記パネルはＡ１ＡＴ及びＴＲＦＥを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１０９】
前記パネルはＡ１ＡＴ及びＴＲＦＥを含み、分類は０．８９より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１０】
前記パネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１１】
前記パネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３を含み、分類は０．８０より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記パネルは、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記パネルは、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１を含み、分類は０．７８より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１４】
前記パネルは、ＣＲＰ、ＳＥＰＲ、ＳＢＰ１、ＳＲＣ、及びＤＰＰ４を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１５】
前記パネルは、ＣＲＰ、ＳＥＰＲ、ＳＢＰ１、ＳＲＣ、及びＤＰＰ４を含み、分類は０．７８より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１６】
前記パネルはＣＲＰ及びＴＭＰを含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１７】
前記パネルはＣＲＰ及びＴＭＰを含み、分類は０．７６より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１８】
前記パネルは、ＳＹＧ、ＡＡＣＴ、及びＣＯ９を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１１９】
前記パネルは、ＳＹＧ、ＡＡＣＴ、及びＣＯ９を含み、分類は０．８６より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１２０】
第１の期間に得たサンプルは血清を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１２１】
第１の期間に得たサンプルは血液タンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１２２】
第１の期間に得たサンプルは、血液サンプルから得たタンパク質を含む、ことを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項１２３】
第１の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの前記蓄積レベルを、第３の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルと比較する工程を更に含む、請求項７０乃至１２２の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２４】
第１のサンプルは前記処置レジメンの開始前に得られる、ことを特徴とする請求項７０乃至１２３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２５】
結腸直腸癌状態を評価するためのＥＬＩＳＡアッセイに使用される抗体のパネルを含む、キット。
【請求項１２６】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＯＳＴＰ、及びＳＥＰＲに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１２７】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＦＧＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１２８】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１２９】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＧＥＬＳ、ＳＡＡ１、及びＳＥＰＲに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３０】
前記抗体のパネルは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、及びＳＥＰＲに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３１】
前記抗体のパネルは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３２】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３３】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも３つのバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３４】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも４つのバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３５】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３６】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも６つのバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３７】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも７つのバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３８】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも８つのバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１３９】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも９つのバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４０】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１０のバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４１】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１１のバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４２】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１２のバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４３】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１３のバイオマーカーに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４４】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１に対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４５】
前記抗体のパネルは、ＡＰＯＡ１、ＣＯ３、及びＣＯ９に対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４６】
前記抗体のパネルは、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４７】
前記抗体のパネルは、ＳＰＢ６、ＧＥＬＳ、Ａ１ＡＴ、ＦＩＢＧ、及びＣＯ３に対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４８】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１に対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１４９】
前記抗体のパネルは、ＣＯ９及びＧＥＬＳに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５０】
前記抗体のパネルは、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＣＯ９、及びＣＡＴＤに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５１】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、及びＦＩＢＧに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５２】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＴ及びＴＲＦＥに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５３】
前記抗体のパネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３に対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５４】
前記抗体のパネルは、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１に対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５５】
前記抗体のパネルは、ＣＲＰ、ＳＥＰＲ、ＳＢＰ１、ＳＲＣ、及びＤＰＰ４に対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５６】
前記抗体のパネルは、ＣＲＰ及びＴＭＰに対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５７】
前記抗体のパネルは、ＳＹＧ、ＡＡＣＴ、及びＣＯ９に対する抗体を含む、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５８】
結腸直腸癌状態を評価するためのＥＬＩＳＡアッセイは少なくとも８０％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１５９】
結腸直腸癌状態を評価するためのＥＬＩＳＡアッセイは少なくとも８５％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１６０】
結腸直腸癌状態を評価するためのＥＬＩＳＡアッセイは少なくとも９０％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１６１】
結腸直腸癌状態を評価するためのＥＬＩＳＡアッセイは少なくとも８０％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１６２】
結腸直腸癌状態を評価するためのＥＬＩＳＡアッセイは少なくとも８５％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１６３】
結腸直腸癌状態を評価するためのＥＬＩＳＡアッセイは少なくとも９０％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１２５に記載のキット。
【請求項１６４】
前記キットは、個体から血液を抽出するための試薬、及び血液からタンパク質を抽出するための試薬を含む、ことを特徴とする請求項１２５乃至１６３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１６５】
被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを処置する方法であって、該方法は：
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び／又は進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６６】
被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断する方法であって、該方法は：
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６７】
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを得る工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定データに基づいてバイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルを生成する工程；
（ｃ）バイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較する工程；及び
（ｄ）上記（ｃ）に基づいて進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの可能性を判定する工程
を含む、方法。
【請求項１６８】
被験体の進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
進行結腸直腸腺腫は、１センチメートル以上の寸法を含む、ことを特徴とする請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
進行結腸直腸腺腫は絨毛状の特徴を持つ、ことを特徴とする請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７１】
７０％より高い感度を持つ進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程を含む、請求項１６８乃至１７０の何れか１つに記載の方法。
【請求項１７２】
７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％より高い感度を持つ進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程を含む、請求項１６８乃至１７１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１７３】
被験体から進行結腸直腸腺腫を除去する工程であって、それにより被験体の結腸直腸癌の進行を予防する、工程を更に含む、請求項１６８乃至１７２の何れか１つに記載の方法。
【請求項１７４】
前記バイオマーカーパネルはＣＡＴＤ及びＦＵＣＯを含む、ことを特徴とする請求項１６８乃至１７３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１７５】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ及びＦＵＣＯの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ及びＦＵＣＯの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ及びＦＵＣＯの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ及びＦＵＣＯの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、ことを特徴とする請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７７】
バイオマーカーパネルは３つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７８】
３つのバイオマーカーは、ＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯである、ことを特徴とする請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
３つのバイオマーカーは、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢである、ことを特徴とする請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８２】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８４】
３つのバイオマーカーは、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨである、ことを特徴とする請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８５】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８７】
前記バイオマーカーパネルは３以下のバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項１７７乃至１８６の何れか１つに記載の方法。
【請求項１８８】
バイオマーカーパネルは４つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項１７４に記載の方法。
【請求項１８９】
４つのバイオマーカーは、ＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨである、ことを特徴とする請求項１８８に記載の方法。
【請求項１９０】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９２】
被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程を含む、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１９３】
前記バイオマーカーパネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含む、ことを特徴とする請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
被験体から得た生体サンプル中のＣＯ９及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、ＣＯ９及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
被験体から得た生体サンプル中のＣＯ９及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、ＣＯ９及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９６】
バイオマーカーパネルは少なくとも３つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９７】
少なくとも３つのバイオマーカーは、ＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧである、ことを特徴とする請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
被験体から得た生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧの少なくとも１つのレベルが、ＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
被験体から得た生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧの少なくとも１つのレベルが、ＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項１９７に記載の方法。
【請求項２００】
前記バイオマーカーパネルはＣＲＰ及びＴＩＭＰ１を含む、ことを特徴とする請求項１９２に記載の方法。
【請求項２０１】
被験体から得た生体サンプル中のＣＲＰ及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルが、ＣＲＰ及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
被験体から得た生体サンプル中のＣＲＰ及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルが、ＣＲＰ及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０３】
前記バイオマーカーパネルは少なくとも４つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項１９２に記載の方法。
【請求項２０４】
少なくとも４つのバイオマーカーは、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤを含む、ことを特徴とする請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
被験体から得た生体サンプル中のＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤの少なくとも１つのレベルが、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
被験体から得た生体サンプル中のＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤの少なくとも１つのレベルが、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０７】
少なくとも４つのバイオマーカーは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３を含む、ことを特徴とする請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０８】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１０】
少なくとも４つのバイオマーカーは、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１を含む、ことを特徴とする請求項２０３に記載の方法。
【請求項２１１】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１の少なくとも１つのレベルが、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
被験体から得た生体サンプル中のＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１の少なくとも１つのレベルが、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１３】
少なくとも４つのバイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳを含む、ことを特徴とする請求項２０３に記載の方法。
【請求項２１４】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１５】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１６】
バイオマーカーパネルは１３のバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項１９２に記載の方法。
【請求項２１７】
１３のバイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１である、ことを特徴とする請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２１７に記載の方法。
【請求項２１９】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２１７に記載の方法。
【請求項２２０】
１３のバイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１である、ことを特徴とする請求項２１６に記載の方法。
【請求項２２１】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２３】
前記バイオマーカーパネルは、被験体の生体サンプル中に少なくとも５つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項１９２に記載の方法。
【請求項２２４】
少なくとも５つのバイオマーカーは、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳを含む、ことを特徴とする請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
被験体から得た生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２６】
被験体から得た生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２７】
少なくとも５つのバイオマーカーは、Ａ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６を含む、ことを特徴とする請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２８】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２２９】
被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２２７に記載の方法。
【請求項２３０】
少なくとも５つのバイオマーカーは、ＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣを含む、ことを特徴とする請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３１】
被験体から得た生体サンプル中のＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣの少なくとも１つのレベルが、ＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
被験体から得た生体サンプル中のＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣの少なくとも１つのレベルが、ＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３３】
被験体は男性被験体である、ことを特徴とする請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３４】
バイオマーカーパネルは５以下のバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項１６７に記載の方法。
【請求項２３５】
バイオマーカーパネルは、ＣＯ３−ｄｅｓＡＲｇ、ＯＲＭ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＣＲＰ、ＳＡＡ２、又はＣＥＡを含まない、ことを特徴とする請求項１６７に記載の方法。
【請求項２３６】
被験体の結腸直腸癌を処置する方法であって、該方法は：
（ａ）ＡＰＯＡ１である第１のバイオマーカーのレベルの、被験体から得た生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１の比率を判定する工程；
（ｂ）判定に基づいて被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程
を含む、方法。
【請求項２３７】
被験体の結腸直腸癌を処置する方法であって、該方法は：
（ａ）ＡＰＯＡ１である第１のバイオマーカーのレベルの、被験体から得た生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１の比率を判定する工程；
（ｂ）判定に基づいて被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸直腸癌の診断を確認するために、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程
を含む、方法。
【請求項２３８】
第２のバイオマーカーは、ＣＯ３、ＣＯ９、Ａ１ＡＴ、及びＦＩＢＧから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項２３６又は２３７に記載の方法。
【請求項２３９】
第１の比率はＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率である、ことを特徴とする請求項２３８に記載の方法。
【請求項２４０】
ＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率がＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４１】
ＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率がＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４２】
第１の比率はＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率である、ことを特徴とする請求項２３８に記載の方法。
【請求項２４３】
ＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率がＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２４２に記載の方法。
【請求項２４４】
ＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率がＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２４２に記載の方法。
【請求項２４５】
第１の比率はＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率である、ことを特徴とする請求項２３８に記載の方法。
【請求項２４６】
ＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率がＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４７】
ＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率がＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４８】
第１の比率はＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率である、ことを特徴とする請求項２３８に記載の方法。
【請求項２４９】
ＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率がＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２４８に記載の方法。
【請求項２５０】
ＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率がＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２４８に記載の方法。
【請求項２５１】
前記（ｂ）は更に、ＡＰＯＡ１である第１のバイオマーカーのレベルの、被験体の生体サンプル中の第３のバイオマーカーのレベルに対する第２の比率を判定する工程を含む、ことを特徴とする請求項２３６乃至２５０の何れか１つに記載の方法。
【請求項２５２】
前記第３のバイオマーカーは、ＣＯ３、ＣＯ９、Ａ１ＡＴ、及びＦＩＢＧから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項２５１に記載の方法。
【請求項２５３】
第１の比率はＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率であり、第２の比率はＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率である、ことを特徴とする請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５４】
第１の比率はＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率であり、第２の比率はＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率である、ことを特徴とする請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５５】
第１の比率が陰性対照基準の第１の比率と少なくとも１０％異なる場合、第２の比率が陰性対照基準の第２の比率と少なくとも１０％異なる場合、第１の比率が陽性対照基準の第１の比率と１０％未満異なる場合、及び、第２の比率が陽性対照基準の第２の比率と１０％未満異なる場合のうち、少なくとも１つの場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５６】
被験体の結腸直腸癌を処置する方法であって、該方法は：
（ａ）Ａ１ＡＴである第１のバイオマーカーのレベルの、被験体から得た生体サンプル中のＴＲＦＥである第２のバイオマーカーのレベルに対する比率を判定する工程；
（ｂ）判定に基づいて被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程
を含む、方法。
【請求項２５７】
被験体の結腸直腸癌を処置する方法であって、該方法は：
（ａ）Ａ１ＡＴである第１のバイオマーカーのレベルの、被験体から得た生体サンプル中のＴＲＦＥである第２のバイオマーカーのレベルに対する比率を判定する工程；
（ｂ）判定に基づいて被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸直腸癌の診断を確認するために、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程
を含む、方法。
【請求項２５８】
被験体は男性である、ことを特徴とする請求項２５６又は２５７に記載の方法。
【請求項２５９】
比率が陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む、請求項２５６乃至２５８の何れか１つに記載の方法。
【請求項２６０】
比率が陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在をする工程を含む、請求項２５６乃至２５８の何れか１つに記載の方法。
【請求項２６１】
生体サンプルは、全血、血清、血漿、血液成分、骨髄、唾液、口腔粘膜検体採取、尿、便、リンパ液、ＣＮＳ流体、及び病変浸出液から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１６７乃至２６０の何れか１つに記載の方法。
【請求項２６２】
生体サンプルは血液サンプルである、ことを特徴とする請求項２６１に記載の方法。
【請求項２６３】
血液サンプルは全血サンプルである、ことを特徴とする請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６４】
血液サンプルは血漿サンプルである、ことを特徴とする請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６５】
血液サンプルは血清サンプルである、ことを特徴とする請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６６】
被験体はヒト被験体である、ことを特徴とする請求項１６７乃至２６５の何れか１つに記載の方法。
【請求項２６７】
被験体は結腸直腸癌に対し無症候性である、ことを特徴とする請求項２６６に記載の方法。
【請求項２６８】
被験体は少なくとも３０歳以上の年齢である、ことを特徴とする請求項２６６に記載の方法。
【請求項２６９】
被験体は少なくとも４０歳以上の年齢である、ことを特徴とする請求項２６６に記載の方法。
【請求項２７０】
被験体は少なくとも５０歳以上の年齢である、ことを特徴とする請求項２６６に記載の方法。
【請求項２７１】
被験体は、結腸直腸癌の症状、結腸直腸癌の家族歴、及び結腸直腸癌に対する危険因子の１以上を有している、ことを特徴とする請求項２６６に記載の方法。
【請求項２７２】
被験体は、結腸直腸ポリープ、腺腫、及びＣＲＣの少なくとも１つの既往歴がある、ことを特徴とする請求項１６７に記載の方法。
【請求項２７３】
前記測定する工程は、少なくとも２つのバイオマーカーのフラグメント、抗原、又は転移イオンのレベルを検出又は測定することを含む、ことを特徴とする請求項１６７に記載の方法。
【請求項２７４】
前記測定する工程は、イムノアッセイ、フローサイトメトリーアッセイ、バイオチップアッセイ、質量分析アッセイ、及びＨＰＬＣアッセイの少なくとも１つの使用を含む、ことを特徴とする請求項１６７に記載の方法。
【請求項２７５】
被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を検出するためのコンピュータシステムであって、該コンピュータシステムは：
（ａ）被験体の生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを受け取る記憶装置であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、記憶装置；
（ｂ）請求項１乃至２７４の何れかに記載の方法に従って測定データを分析するためのコンピュータ実行可能指示；及び
（ｃ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示
を含む、コンピュータシステム。
【請求項２７６】
被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無の報告書を作成するためのコンピュータ実行可能指示を更に含む、請求項２７５に記載のコンピュータシステム。
【請求項２７７】
ユーザーに前記報告書を通信又は表示するように構成されたユーザーインターフェースを更に含む、請求項２７６に記載のコンピュータシステム。
【請求項２７８】
コンピュータ可読媒体であって、該コンピュータ可読媒体は：
（ａ）被験体の生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを分析するコンピュータ実行可能指示であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、コンピュータ実行可能指示；及び
（ｂ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示
を含む、コンピュータ可読媒体。
【請求項２７９】
（ｃ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定に使用される１以上の組成物であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、１以上の組成物；及び
（ｄ）請求項１乃至２７４の何れかに記載の方法を実行するための指示
を含む、キット。
【請求項２８０】
請求項２７８に記載のコンピュータ可読媒体を更に含む、請求項２７９に記載のキット。
【請求項２８１】
被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを処置する方法であって、該方法は：
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び／又は進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程
を含む、方法。
【請求項２８２】
被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断する方法であって、該方法は：
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程
を含む、方法。
【請求項２８３】
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを得る工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定データに基づいてバイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルを生成する工程；
（ｃ）バイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較する工程；及び
（ｄ）上記（ｃ）に基づいて進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの可能性を判定する工程
を含む、方法。
【請求項２８４】
被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを処置する方法であって、該方法は：
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び／又は進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程
を含む、方法。
【請求項２８５】
被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断する方法であって、該方法は：
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び
（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程
を含む、方法。
【請求項２８６】
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを得る工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定データに基づいてバイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルを生成する工程；
（ｃ）バイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較する工程；及び
（ｄ）上記（ｃ）に基づいて進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの可能性を判定する工程
を含む、方法。
【請求項２８７】
被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を検出するためのコンピュータシステムであって、該コンピュータシステムは：
（ａ）被験体の生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを受け取る記憶装置であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、記憶装置；
（ｂ）請求項１乃至２７４及び２８１乃至２８６の何れか１つに記載の方法に従って測定データを分析するためのコンピュータ実行可能指示；及び
（ｃ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示
を含む、コンピュータシステム。
【請求項２８８】
被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を検出するためのコンピュータシステムであって、該コンピュータシステムは：
（ａ）被験体の生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを受け取る記憶装置であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、記憶装置；
（ｂ）請求項１乃至２７４及び２８１乃至２８６の何れか１つに記載の方法に従って測定データを分析するためのコンピュータ実行可能指示；及び
（ｃ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示
を含む、コンピュータシステム。
【請求項２８９】
コンピュータ可読媒体であって、該コンピュータ可読媒体は：
（ａ）被験体から得た生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを分析するコンピュータ実行可能指示であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、コンピュータ実行可能指示；及び
（ｂ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示
を含む、コンピュータ可読媒体。
【請求項２９０】
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定に使用される１以上の組成物であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、１以上の組成物；及び
（ｂ）請求項１乃至２７４及び２８１乃至２８６の何れか１つに記載の方法を実行するための指示
を含む、キット。
【請求項２９１】
コンピュータ可読媒体であって、該コンピュータ可読媒体は：
（ａ）被験体から得た生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを分析するコンピュータ実行可能指示であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、コンピュータ実行可能指示；及び
（ｂ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示
を含む、コンピュータ可読媒体。
【請求項２９２】
（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定に使用される１以上の組成物であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、１以上の組成物；及び
（ｂ）請求項１乃至２７４及び２８１乃至２８６の何れか１つに記載の方法を実行するための指示
を含む、キット。
【請求項２９３】
被験体の結腸直腸癌及び／又は進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断する方法であって、該方法は：
個体から血液サンプルを得る工程；
血液サンプル中のタンパク質のパネルに関するタンパク質蓄積レベルを判定する工程；
前記個体から得たサンプル中のタンパク質のパネルのタンパク質蓄積レベルを、既知の癌状態に対応するレベルと比較する工程；及び
前記個体の結腸直腸癌状態のパネルタンパク質蓄積レベルが、前記既知の結腸直腸癌状態に対応する前記結腸直腸癌状態のパネルタンパク質蓄積レベルにほぼ一致する場合に、前記既知の結腸直腸癌状態として、前記個体の前記結腸直腸癌状態を分類する工程
を含み、
ここで、前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項２９４】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも３つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９５】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも４つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９６】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９７】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも６つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９８】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも７つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項２９９】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも８つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３００】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも９つのバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０１】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１０のバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０２】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１１のバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０３】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１２のバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０４】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＣＴＮＢ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＲＣ、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも１３のバイオマーカーを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０５】
前記バイオマーカーパネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含み、前記分類する工程は０．７６より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０６】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１を含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０７】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１を含み、前記分類する工程は０．８３より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０８】
前記バイオマーカーパネルは、ＡＰＯＡ１、ＣＯ３、及びＣＯ９を含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３０９】
前記バイオマーカーパネルは、ＡＰＯＡ１、ＣＯ３、及びＣＯ９を含み、前記分類する工程は０．８１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１０】
前記バイオマーカーパネルは、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１１】
前記バイオマーカーパネルは、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳを含み、前記分類する工程は０．８１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１２】
前記バイオマーカーパネルは、ＳＰＢ６、ＧＥＬＳ、Ａ１ＡＴ、ＦＩＢＧ、及びＣＯ３を含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１３】
前記バイオマーカーパネルは、ＳＰＢ６、ＧＥＬＳ、Ａ１ＡＴ、ＦＩＢＧ、及びＣＯ３を含み、前記分類する工程は０．７９より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１４】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１を含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１５】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１を含み、前記分類する工程は０．９１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１６】
前記バイオマーカーパネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含み、前記分類する工程は０．８７より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１７】
前記バイオマーカーパネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１８】
前記バイオマーカーパネルは、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＣＯ９、及びＣＡＴＤを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３１９】
前記バイオマーカーパネルは、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＣＯ９、及びＣＡＴＤを含み、前記分類する工程は０．８４より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２０】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、及びＦＩＢＧを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２１】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、及びＦＩＢＧを含み、前記分類する工程は０．８１より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２２】
前記バイオマーカーパネルはＡ１ＡＴ及びＴＲＦＥを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２３】
前記バイオマーカーパネルはＡ１ＡＴ及びＴＲＦＥを含み、前記分類する工程は０．８９より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２４】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３を含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２５】
前記バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３を含み、前記分類する工程は０．８０より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２６】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１を含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２７】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１を含み、前記分類する工程は０．７８より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２８】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＥＰＲ、ＳＢＰ１、ＳＲＣ、及びＤＰＰ４を含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３２９】
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＥＰＲ、ＳＢＰ１、ＳＲＣ、及びＤＰＰ４を含み、前記分類する工程は０．７８より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３３０】
前記バイオマーカーパネルはＣＲＰ及びＴＩＭＰを含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３３１】
前記バイオマーカーパネルはＣＲＰ及びＴＭＰを含み、前記分類する工程は０．７６より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３３２】
前記バイオマーカーパネルは、ＳＹＧ、ＡＡＣＴ、及びＣＯ９を含む、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３３３】
前記バイオマーカーパネルは、ＳＹＧ、ＡＡＣＴ、及びＣＯ９を含み、前記分類する工程は０．８６より大きな受信者動作特性曲線下にある領域を持つ、ことを特徴とする請求項２９３に記載の方法。
【請求項３３４】
前記分類する工程は少なくとも８０％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１８０乃至２２１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３３５】
前記分類する工程は少なくとも８５％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１８０乃至２２１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３３６】
前記分類する工程は少なくとも９０％の感度を持つ、ことを特徴とする請求項１８０乃至２２１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３３７】
前記分類する工程は少なくとも８０％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１８０乃至２２１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３３８】
前記分類する工程は少なくとも８５％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１８０乃至２２１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３３９】
前記分類する工程は少なくとも９０％の特異性を持つ、ことを特徴とする請求項１８０乃至２２１の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年３月２８日出願の米国仮特許出願第６１／９７２，１５３号の利益を主張し；本出願は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年５月３０日出願の米国仮特許出願第６２／００５，８３５号の利益を主張し；そして本出願は、全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年１月２３日出願の米国仮特許出願第６２／１０７，２６５号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
結腸直腸癌（ＣＲＣ）は、結腸又は直腸（大腸の部分）、或いは虫垂における、制御されていない細胞増殖から結果として生じ得る。ＣＲＣは結腸ポリープから進行し得る。結腸ポリープは典型的に、大腸又は直腸の内膜に生じる良性細胞の集まりを含む。多くの結腸ポリープが悪性でない一方で、ポリープは腺腫へと進行し得る。その後、結腸直腸腺腫は、進行型結腸直腸腺腫に成長し、そしてＣＲＣに進行し得る。ＣＲＣは世界で３番目の最も一般的に診断された癌であり、２００８年だけで、約１２３万人の事例が新たに診断され、６０万８千人がＣＲＣにより死亡した。先進国において、ＣＲＣを患う患者の約３３％がこの疾患により最終的に死亡する。生存は、検出後の癌の段階に関連し得る。例えば、初期段階での検出の生存率は、末期癌の生存率の約５倍であり得る。ＣＲＣの早期検診には、ＣＲＣによる死亡を６０％減らす可能性があり得る。第１期の患者の生存率は８５％までであり、一方で５年生存率は、第２期患者において６５−７５％まで、第３期患者においては３５−５０％までに落ち込む。
【０００３】
結腸直腸癌の最も一般的な非侵襲的検査は便潜血検査（「ＦＯＢＴ」）である。あいにく、その高い無病誤診率に加えて、ＦＯＢＴの感度は約５０％のままであり、初期段階のＣＲＣの検出に関する感度には満たないこともある。癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、糖鎖抗原１９−９、及び脂質関連シアル酸などの多数の血清マーカーが結腸直腸癌において調査されてきた。しかし、それらの感度が低いことで、米国臨床腫瘍学会は、どれもスクリーニング及び診断に推奨することができず、且つそれらの使用が術後の監視に制限されねばならないと述べていた。
【０００４】
結腸内視鏡検査及びＳ状結腸鏡検査は、結腸癌を検出するための究極の判断基準であり続けている。しかし、非常に侵略的な性質及びこのような試験の費用は、集団からの受諾の低下に寄与している。更に、そのような非常に侵襲的な手順は、被験体を感染症の危険性に潜在的に晒しかねない。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書には、進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの診断及び／又は処置のための方法、組成物、キット、コンピュータ可読媒体、及びシステムが提供される。例えば、本明細書には、進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの診断及び／又は処置に有用なバイオマーカーパネル及びアッセイが提供される。
【０００６】
例えば、本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを処置する方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び／又は進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程。
【０００７】
本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを処置する方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び／又は進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程。
【０００８】
また本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断する方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【０００９】
別の例において、本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断、又は、個体の結腸直腸の状態を分類するための方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００１０】
別の例において、本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断、又は、個体の結腸直腸の状態を分類するための方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＯＳＴＰ、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００１１】
別の例において、本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断、又は、個体の結腸直腸の状態を分類するための方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＦＧＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００１２】
別の例において、本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断、又は、個体の結腸直腸の状態を分類するための方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；
（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００１３】
別の例において、本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断、又は、個体の結腸直腸の状態を分類するための方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＧＥＬＳ、ＳＡＡ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００１４】
別の例において、本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断、又は、個体の結腸直腸の状態を分類するための方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００１５】
別の例において、本明細書には、被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つを診断、又は、個体の結腸直腸の状態を分類するための方法が提供され、該方法は以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程であって、バイオマーカーパネルは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び進行結腸直腸腺腫の少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００１６】
また本明細書には、個体に施される結腸直腸癌治療レジメンに対する、前記個体の反応をモニタリングする方法が提供され、該方法は、第１の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルを、第２の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルと比較する工程を含み、ここで、バイオマーカーパネルはＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＯＳＴＰ、及びＳＥＰＲを含む。
【００１７】
また本明細書には、個体に施される結腸直腸癌治療レジメンに対する、前記個体の反応をモニタリングする方法が提供され、該方法は、第１の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルを、第２の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルと比較する工程を含み、ここで、バイオマーカーパネルはＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＦＧＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲを含む。
【００１８】
また本明細書には、個体に施される結腸直腸癌治療レジメンに対する、前記個体の反応をモニタリングする方法が提供され、該方法は、第１の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルを、第２の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルと比較する工程を含み、ここで、バイオマーカーパネルはＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲを含む。
【００１９】
また本明細書には、個体に施される結腸直腸癌治療レジメンに対する、前記個体の反応をモニタリングする方法が提供され、該方法は、第１の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルを、第２の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルと比較する工程を含み、ここで、バイオマーカーパネルはＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＧＥＬＳ、ＳＡＡ１、及びＳＥＰＲを含む。
【００２０】
また本明細書には、個体に施される結腸直腸癌治療レジメンに対する、前記個体の反応をモニタリングする方法が提供され、該方法は、第１の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルを、第２の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルと比較する工程を含み、ここで、バイオマーカーパネルはＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、及びＳＥＰＲを含む。
【００２１】
また本明細書には、個体に施される結腸直腸癌治療レジメンに対する、前記個体の反応をモニタリングする方法が提供され、該方法は、第１の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルを、第２の期間に前記個体から得た血液サンプル中のタンパク質のパネルの蓄積レベルと比較する工程を含み、ここで、バイオマーカーパネルはＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲを含む。
【００２２】
また、本明細書に提供される方法は、以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを得る工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定データに基づいてバイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルを生成する工程；（ｃ）バイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較する工程；及び（ｄ）上記（ｃ）に基づいて進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの可能性を判定する工程。
【００２３】
別の例において、本明細書に提供される方法は、以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを得る工程であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、工程；（ｂ）測定データに基づいてバイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルを生成する工程；（ｃ）バイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較する工程；及び（ｄ）上記（ｃ）に基づいて進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの可能性を判定する工程。
【００２４】
幾つかの実施形態において、前述の方法の何れかは、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、進行結腸直腸腺腫は、１センチメートル以上の寸法を持つ。幾つかの実施形態において、進行結腸直腸腺腫は絨毛状の特徴がある。幾つかの実施形態において、前記方法は、７０％より高い感度を持つ進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％より高い感度を持つ進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は更に、被験体から進行結腸直腸腺腫を除去する工程であって、それにより被験体の結腸直腸癌の進行を予防する、工程を含む。幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルはＣＡＴＤ及びＦＵＣＯを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ及びＦＵＣＯの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ及びＦＵＣＯの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ及びＦＵＣＯの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ及びＦＵＣＯの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルは３つのバイオマーカーを含む。幾つかの実施形態において、３つのバイオマーカーはＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯである。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、３つのバイオマーカーはＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢである。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＦＩＢＢの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、３つのバイオマーカーはＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨである。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルは３つ未満のバイオマーカーを含む。幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルは４つのバイオマーカーを含む。幾つかの実施形態において、４つのバイオマーカーはＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨである。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルが、ＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、及びＳＡＨＨの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の進行結腸直腸腺腫の存在を検出する工程を含む。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルはＣＯ９及びＧＥＬＳを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＯ９及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、ＣＯ９及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＯ９及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、ＣＯ９及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。
【００２６】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルは、少なくとも３つのバイオマーカーを含む。幾つかの実施形態において、少なくとも３つのバイオマーカーはＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧの少なくとも１つのレベルが、ＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧの少なくとも１つのレベルが、ＡＡＣＴ、ＣＯ９、及びＳＹＧの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルはＣＲＰ及びＴＩＭＰ１を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＲＰ及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルが、ＣＲＰ及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＲＰ及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルが、ＣＲＰ及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。
【００２７】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルは、少なくとも４つのバイオマーカーを含む。幾つかの実施形態において、少なくとも４つのバイオマーカーは、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤの少なくとも１つのレベルが、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤの少なくとも１つのレベルが、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、及びＣＡＴＤの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも４つのバイオマーカーは、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、及びＣＥＡＭ３の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも４つのバイオマーカーは、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１の少なくとも１つのレベルが、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１の少なくとも１つのレベルが、ＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、及びＣＴＮＢ１の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも４つのバイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。
【００２８】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルは、１３のバイオマーカーを含む。幾つかの実施形態において、１３のバイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１である。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、及びＳＡＡ１の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、１３のバイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１である。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。
【００２９】
幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルは、被験体の生体サンプル中に少なくとも５つのバイオマーカーを含む。幾つかの実施形態において、少なくとも５つのバイオマーカーは、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルが、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、及びＧＥＬＳの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも５つのバイオマーカーは、Ａ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６の少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６の少なくとも１つのレベルが、Ａ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、及びＳＰＢ６の少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも５つのバイオマーカーは、ＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣを含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣの少なくとも１つのレベルが、ＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣの少なくとも１つの陰性対照基準レベルと少なくとも１０％異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、被験体から得た生体サンプル中のＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣの少なくとも１つのレベルが、ＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、及びＳＲＣの少なくとも１つの陽性対照基準レベルと１０％未満異なる場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、被験体は男性の被験体である。
【００３０】
本明細書に記載される方法の何れかの幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルは５つ未満のバイオマーカーを含む。本明細書に記載される方法の何れかの幾つかの実施形態において、バイオマーカーパネルは、ＣＯ３−ｄｅｓＡＲｇ、ＯＲＭ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＣＲＰ、ＳＡＡ２、又はＣＥＡを含まない。
【００３１】
また本明細書には、被験体の結腸直腸癌を処置する方法が記載され、該方法は以下を含む：（ａ）ＡＰＯＡ１である第１のバイオマーカーのレベルの、被験体から得た生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１の比率を判定する工程；（ｂ）判定に基づいて被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程。
【００３２】
また本明細書には、被験体の結腸直腸癌を処置する方法が記載され、該方法は以下を含む：（ａ）ＡＰＯＡ１である第１のバイオマーカーのレベルの、被験体から得た生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１の比率を判定する工程；（ｂ）判定に基づいて被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸直腸癌の診断を確認するために、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００３３】
また、本明細書に記載される方法は、ＡＰＯＡ１である第１のバイオマーカーのレベルの、被験体から得た生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１の比率の測定値を含むデータを得る工程、測定値に基づいて被験体特有のバイオマーカープロファイルを生成する工程、及び、被験体特有のバイオマーカープロファイルを第１の比率の基準プロファイルと比較する工程を含む。前記方法は更に、比較に基づいて結腸直腸癌の可能性を判定する工程を含み得る。
【００３４】
幾つかの実施形態において、第２のバイオマーカーは、ＣＯ３、ＣＯ９、Ａ１ＡＴ、及びＦＩＢＧから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、第１の比率は、ＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率である。幾つかの実施形態において、前記方法は、ＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率がＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、ＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率がＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、第１の比率は、ＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率である。幾つかの実施形態において、前記方法は、ＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率がＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、ＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率がＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、第１の比率は、ＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率である。幾つかの実施形態において、前記方法は、ＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率がＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、ＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率がＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、第１の比率は、ＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率である。幾つかの実施形態において、前記方法は、ＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率がＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在をする工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、ＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率がＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は更に、ＡＰＯＡ２である第１のバイオマーカーのレベルの、被験体の生体サンプル中の第３のバイオマーカーのレベルに対する第２の比率を判定する工程を含む。幾つかの実施形態において、第３のバイオマーカーは、ＣＯ３、ＣＯ９、Ａ１ＡＴ、及びＦＩＢＧから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、第１の比率はＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率であり、第２の比率はＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率である。幾つかの実施形態において、第１の比率はＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率であり、第２の比率はＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率である。幾つかの実施形態において、前記方法は、次のうち少なくとも１つの場合、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む：第１の比率が陰性対照基準の第１の比率と少なくとも１０％異なる場合、第２の比率が陰性対照基準の第２の比率と少なくとも１０％異なる場合、第１の比率が陽性対照基準の第１の比率と１０％未満異なる場合、及び、第２の比率が陽性対照基準の第２の比率と１０％未満異なる場合。
【００３５】
本明細書には、被験体の結腸直腸癌を処置する方法が記載され、該方法は以下を含む：（ａ）Ａ１ＡＴである第１のバイオマーカーのレベルの、被験体から得た生体サンプル中のＴＲＦＥである第２のバイオマーカーのレベルに対する比率を判定する工程；（ｂ）判定に基づいて被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程。
【００３６】
本明細書には、被験体の結腸直腸癌を処置する方法が記載され、該方法は以下を含む：（ａ）Ａ１ＡＴである第１のバイオマーカーのレベルの、被験体から得た生体サンプル中のＴＲＦＥである第２のバイオマーカーのレベルに対する比率を判定する工程；（ｂ）判定に基づいて被験体の結腸直腸癌の存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸直腸癌の診断を確認するために、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００３７】
また、本明細書で提供される方法は、被験体から得た生体サンプルからデータを得る工程であって、該データは、Ａ１ＡＴである第１のバイオマーカーのレベルの、生体サンプル中のＴＲＦＥである第２のバイオマーカーのレベルに対する比率の測定値を含む、工程；測定値に基づいて被験体特有のバイオマーカープロファイルを生成する工程、及び、被験体特有のバイオマーカープロファイルを比率の基準プロファイルと比較する工程を含む。前記方法は更に、比較に基づいて結腸直腸癌の可能性を判定する工程を含み得る。
【００３８】
幾つかの実施形態において、被験体は男性である。幾つかの実施形態において、前記方法は、比率が陰性対照基準比率と少なくとも１０％異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在を検出する工程を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は、比率が陽性対照基準比率と１０％未満異なる場合に、被験体の結腸直腸癌の存在をする工程を含む。
【００３９】
前述の方法の何れかの幾つかの実施形態において、生体サンプルは、全血、血清、血漿、血液成分、骨髄、唾液、口腔粘膜検体採取、尿、便、リンパ液、ＣＮＳ流体、及び病変浸出液から成る群から選択される。幾つかの実施形態において、生体サンプルは血液サンプルである。幾つかの実施形態において、血液サンプルは全血サンプルである。幾つかの実施形態において、血液サンプルは血漿サンプルである。幾つかの実施形態において、血液サンプルは血清サンプルである。幾つかの実施形態において、被験体はヒト被験体である。幾つかの実施形態において、被験体は結腸直腸癌に対し無症候性である。幾つかの実施形態において、被験体は少なくとも３０歳以上の年齢である。幾つかの実施形態において、被験体は少なくとも４０歳以上の年齢である。幾つかの実施形態において、被験体は少なくとも５０歳以上の年齢である。幾つかの実施形態において、前記方法は、１年につき１回又はそれ以上の頻度で行われる。幾つかの実施形態において、被験体は、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は結腸組織生検を受けている。幾つかの実施形態において、前記方法は、測定の結果に基づいて、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は結腸組織生検の結果を検証する工程を含む。幾つかの実施形態において、被験体に結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は結腸組織生検を受けていない。幾つかの実施形態において、被験体は、結腸直腸癌の症状、結腸直腸癌の家族歴、及び結腸直腸癌に対する危険因子の１以上を有している。幾つかの実施形態において、被験体は、結腸直腸ポリープ、腺腫、及びＣＲＣの少なくとも１つの既往歴がある。幾つかの実施形態において、測定する工程は、少なくとも２つのバイオマーカーのフラグメント、抗原、又は転移イオンのレベルを検出又は測定することを含む。幾つかの実施形態において、第２のバイオマーカーに対する第１のバイオマーカーの比率を判定する工程、及び随意に、第３のバイオマーカーに対する第１のバイオマーカーの比率を判定する工程は、第１のバイオマーカーのフラグメント、抗原、又は転移イオンのレベルを検出又は測定すること、第２のバイオマーカーのフラグメント、抗原、又は転移イオンのレベルを検出又は測定すること、及び随意に、第３のバイオマーカーのフラグメント、抗原、又は転移イオンのレベルを検出又は測定することを含む。幾つかの実施形態において、測定する工程は、イムノアッセイ、フローサイトメトリーアッセイ、バイオチップアッセイ、質量分析アッセイ、及びＨＰＬＣアッセイの少なくとも１つの使用を含む。
【００４０】
また本明細書には、被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を検出するためのコンピュータシステムが提供され、該コンピュータシステムは以下を含む：（ａ）被験体の生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを受け取る記憶装置であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、記憶装置；（ｂ）前述の請求項の何れかに記載の方法に従って測定データを分析するためのコンピュータ実行可能指示；及び（ｃ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示。幾つかの実施形態において、前記コンピュータシステムは更に、被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無の報告書を作成するためのコンピュータ実行可能指示を含む。幾つかの実施形態において、前記コンピュータシステムは更に、ユーザに前記報告書を通信又は表示するように構成されたユーザインターフェースを含む。
【００４１】
また本明細書には、被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を検出するためのコンピュータシステムが提供され、該コンピュータシステムは以下を含む：（ａ）被験体の生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを受け取る記憶装置であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、記憶装置；（ｂ）前述の請求項の何れかに記載の方法に従って測定データを分析するためのコンピュータ実行可能指示；及び（ｃ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示。幾つかの実施形態において、前記コンピュータシステムは更に、被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無の報告書を作成するためのコンピュータ実行可能指示を含む。幾つかの実施形態において、前記コンピュータシステムは更に、ユーザに前記報告書を通信又は表示するように構成されたユーザインターフェースを含む。
【００４２】
また、本明細書に提供されるコンピュータ可読媒体は、以下を含む：（ａ）被験体の生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを分析するコンピュータ実行可能指示であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、コンピュータ実行可能指示；及び（ｂ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示。幾つかの実施形態において、分析することは、測定値に基づいてバイオマーカーパネルの被験体特有のバイオマーカープロファイルを生成することを含む。幾つかの実施形態において、分析することは、被験体特有のバイオマーカープロファイルを基準バイオマーカープロファイルと比較することを含む。
【００４３】
また、本明細書に提供されるコンピュータ可読媒体は、以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプルからのバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを分析するコンピュータ実行可能指示であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、コンピュータ実行可能指示；及び（ｂ）分析に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの存在の有無を判定するためのコンピュータ実行可能指示。幾つかの実施形態において、分析することは、測定値に基づいてバイオマーカーパネルの被験体特有のバイオマーカープロファイルを生成することを含む。幾つかの実施形態において、分析することは、被験体特有のバイオマーカープロファイルを基準バイオマーカープロファイルと比較することを含む。
【００４４】
また、本明細書にはキットが提供され、該キットは以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定に使用される１以上の組成物であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む、１以上の組成物；及び（ｂ）前述の請求項の何れかに記載の方法を実行するための指示。幾つかの実施形態において、前記キットは、本明細書に記載されるコンピュータ可読媒体を含む。
【００４５】
また、本明細書にはキットが提供され、該キットは以下を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定に使用される１以上の組成物であって、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含む、１以上の組成物；及び（ｂ）前述の請求項の何れかに記載の方法を実行するための指示。幾つかの実施形態において、前記キットは、本明細書に記載されるコンピュータ可読媒体を含む。
【００４６】
例えば、そのようなキットは、サンプルが由来する個体の結腸直腸癌の状態を評価するためのＥＬＩＳＡアッセイ用の抗体から成り得る。場合によっては、そのようなキットは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＯＳＴＰ、及びＳＥＰＲに対して反応的な抗体を含む。場合によっては、そのようなキットは、Ａ１ＡＧ１、ＡＰＯＡ１Ａ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＦＧＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲに対して反応的な抗体を含む。場合によっては、そのようなキットは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲに対して反応的な抗体を含む。場合によっては、そのようなキットは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＧＥＬＳ、ＳＡＡ１、及びＳＥＰＲに対して反応的な抗体を含む。場合によっては、そのようなキットは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、及びＳＥＰＲに対して反応的な抗体を含む。場合によっては、そのようなキットは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、及びＳＥＰＲに対して反応的な抗体を含む。
【００４７】
また、本明細書で提供されるキットは、本明細書に記載されるコンピュータ可読媒体、及び該コンピュータ可読媒体に使用される使用説明書を含む。
【００４８】
本明細書に開示されるようなパネルは、患者のサンプル中のタンパク質蓄積レベルの測定値を方向付けるために使用される。少なくとも１つの患者のサンプルが得られ、タンパク質蓄積レベルはパネル中の複数のタンパク質について判定される。場合によっては、パネル中のタンパク質についての蓄積レベルは、既知の癌状態の個体のタンパク質レベルと比較される。比較のための個体は、場合によっては、分析される癌を患っていないと分かっている個体である。場合によっては、個体は、分析される癌に対して陽性であると知られている。場合によっては、パネル中のタンパク質についての蓄積レベルは、分析される癌を患っていないといった、既知の癌状態の複数の個体のタンパク質レベルと比較される。場合によっては、パネル中のタンパク質についての蓄積レベルは、分析される癌に対して陽性である複数の個体のタンパク質レベルと比較される。
【００４９】
パネル中のタンパク質蓄積レベルは、場合によっては、サンプルの質量又は容量、或いは、非パネル中のタンパク質蓄積レベルの蓄積などに対して標準化される。通常、サンプルタンパク白質パネル及び対照パネルに関する測定と計算の方法は、蓄積レベルが与えられたパネルに関する標準タンパク質蓄積レベルとサンプルタンパク質蓄積レベルとの間で自由に比較可能であるように、同様である。
【００５０】
多くの場合において、タンパク質蓄積レベルは、個別にではなく、パネルからパネルへと比較される。即ち、個々のタンパク質蓄積レベルが測定され且つ比較されるが、分析される癌を患っていない可能性がある、又は分析される癌を患う可能性のある患者の分類に関する判定は、任意の単一タンパク質蓄積レベルの不一致に基づくものではない。むしろ、全体としてのパネル測定値が比較される。タンパク質パネルメンバーの蓄積レベルを比較する多くの方法が当業者に既知であり、本明細書で考慮される。例えば、比較的単純な場合において、パネル中の各タンパク質について、標準及び患者のサンプルの蓄積レベルの差が計算され、パネルは、パネルの各メンバーについてサンプルと標準との間の差の合計に基づいて、標準に似ているもの、又は似ていないものとして評価される。代替的な実施形態、又は組み合わせにおいて、サンプルと標準のパネルは、蓄積レベルのパターンにおけるサンプルと標準との間の差を識別するために、カイ二乗検定又はＡＮＯＶＡ統計的検定を使用して試験される。即ち、相対的な蓄積レベルの比較よりむしろ、或いは相対的な蓄積レベルの比較に加えて、パネル蓄積パターンが分析される。代替的な実施形態、又は組み合わせにおいて、分析される癌を患っていない、又は分析される癌を患っているものとして個体を分類するために、個体の測定されたバイオマーカーに分級機が適用される。そのような分級機は、例えば、分級機と、分級機の片側にある最も近くのデータポイントとの間の距離を最大限にするように、ｎ−次元の空間（例えば、寸法がｎ個のバイオマーカーの測定値である空間）を分ける、（ｎ−１）次元の超平面であり得る。そのような分級機は、分析される癌を患っていると知られる患者のバイオマーカーのパネルを測定すること、前記測定値を健常な個体の測定値と比較すること、及び、分級機を生成するためにサポートベクトルマシン学習モデルなどの指導者付き学習モデルを使用することにより、生成され得る。サンプルパターン内の相対的な蓄積パターンの差が、対照パネルと比較されるように、サンプルが標準と同様である、又は同様ではないことを示すように、アッセイが実行される。故に、幾つかの実施形態において、単一のタンパク質蓄積レベルは患者の状態の決定要因ではない。むしろ、患者の状態の有益な情報を得るために比較されているのは、本明細書に開示されるようなパネルである。
【００５１】
多くの場合において、サンプルは患者の血液から得られる。代替的に、又は組み合わせにおいて、サンプルは、尿又は唾液など他の患者の体液から得られる。場合によっては、サンプルは患者の便から得られる。タンパク質蓄積レベルは、多くの方法の何れか１つを介して判定される。例えば、場合によっては、タンパク質蓄積レベルは、サンプルタンパク質をＥＬＩＳＡアッセイに供することで判定され、ＥＬＩＳＡアッセイは、タンパク質パネルにおける各タンパク質のアッセイのための試薬を含むキットとして提供されるものなどである。場合によっては、試薬は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、或いはモノクローナル抗体とポリクローナル抗体の両方などの抗体を含む。場合によっては、サンプルは質量分析を使用して分析される。場合によっては完全なポリペプチドが分析され、一方で代替的な実施形態、又は組み合わせにおいて、ポリペプチドフラグメントがタンパク質蓄積レベルの典型として分析される。
【００５２】
パネル比較アッセイの結果に依存して、多くの推奨が利用可能である。場合によっては、パネルの比較が分析される癌が無いことを示すなどの場合、推奨は、毎年のモニタリング、２年ごとのモニタリング、５年毎のモニタリング、又は６か月の間隔でのモニタリングなどの、継続的なモニタリングを含む。他の時間間隔も考慮される。同様に、健常な標準に対する陽性パネルの比較は、運動する、保健食を維持する、又は発癌物質を回避するといった推奨に従う。場合によっては、健常な標準に対する陽性パネルの比較は、糞便サンプル試験などを介して、ＣＲ健康の独立した評価を実行するための推奨に従う。
【００５３】
場合によっては、陽性パネルの比較は、堅調な推奨又はモニタリングの推薦を伴わない。
【００５４】
場合によっては、パネルの比較が分析される癌疾病の存在を示すなどの場合、推奨は、毎年又は半年ごとのモニタリングなどの継続的なモニタリングを含む。場合によっては、パネルの比較が分析される癌疾病の存在を示す等の場合、推奨は、結果を確認するために、アッセイの反復、又は、便アッセイなどの独立したアッセイの実行を含む。場合によっては、推奨は、パネルの比較の結果の「究極の判断基準」確認を得るための結腸内視鏡検査又はＳ状結腸鏡検査を含む。
【００５５】
場合によっては、推奨は、分析される癌疾病を処置、その症状を改善、その進行を妨害、その進行を半減、その寛解を誘発、或いは癌疾病を除去するための治療レジメンの嗜好又は開始を含む。そのような薬剤は、５ＦＵ、カペシタビン、オキサリプラチン及びベバシズマブを、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。場合によっては、パネルの比較が分析される癌疾病の存在を示す場合、推奨は、上記で議論されるような治療レジメンと組み合わせた継続的なモニタリングを含み、それによりそのような処置の効果が、治療レジメンが処置の目的にむけて効果を実証すると予測されるかどうかを判定する等のために、経時的にモニタリングされる。
【００５６】
多くの治療レジメンが本明細書で考慮され、当業者に既知であり、例えば、化学療法、生物学的治療剤の投与、及び、低位前方切徐術又は腹部会陰部切除術などの外科的介入、或いはオストミーなどである。
【００５７】
＜参照による組み込み＞
本明細書に言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述の詳細な説明、及び以下の添付図面を参照することによって得られる。
【図１】本明細書に記載される方法を実施するための典型的なコンピュータシステムを表す。
【図２】タンパク質バイオマーカーパネルの発見及び確認のための、発見及び確認のセットを表す。
【図３Ａ】タンパク質Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１を含む典型的なバイオマーカーパネルの分析により得られた、発見及び確認それぞれのＲＯＣ曲線を表す。
【図３Ｂ】タンパク質Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、及びＴＩＭＰ１を含む典型的なバイオマーカーパネルの分析により得られた、発見及び確認それぞれのＲＯＣ曲線を表す。
【図４Ａ】タンパク質ＣＯ９及びＧＥＬＳを含む典型的なバイオマーカーパネルの分析により得られた、発見及び確認それぞれのＲＯＣ曲線を表す。
【図４Ｂ】タンパク質ＣＯ９及びＧＥＬＳを含む典型的なバイオマーカーパネルの分析により得られた、発見及び確認それぞれのＲＯＣ曲線を表す。
【図５Ａ】Ａ１ＡＴ／ＡＰＯＡ１及びＡＰＯＡ１／ＦＩＢＧのタンパク質比率の分析により得られた、発見及び確認それぞれのＲＯＣ曲線を表す。
【図５Ｂ】Ａ１ＡＴ／ＡＰＯＡ１及びＡＰＯＡ１／ＦＩＢＧのタンパク質比率の分析により得られた、発見及び確認それぞれのＲＯＣ曲線を表す。
【図６Ａ】ＡＰＯＡ１／ＣＯ３及びＡＰＯＡ１／ＣＯ９のタンパク質比率の分析により得られた、発見及び確認それぞれのＲＯＣ曲線を表す。
【図６Ｂ】ＡＰＯＡ１／ＣＯ３及びＡＰＯＡ１／ＣＯ９のタンパク質比率の分析により得られた、発見及び確認それぞれのＲＯＣ曲線を表す。
【図７Ａ】サンプルのセットにより誤分類を試験するための、誤分類の分析からの結果を表す。
【図７Ｂ】サンプルのセットにより誤分類を試験するための、誤分類の分析からの結果を表す。
【図８】ＦＵＣＯ、ＦＩＢＢ、ＣＡＴＤ、及びＳＡＨＨを含む、進行した結腸直腸腺腫のための典型的なバイオマーカーパネルを分析することにより得られた、確認のＲＯＣ曲線を表す。
【図９】ＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、及びＦＵＣＯを含む、進行した結腸直腸腺腫のための典型的なバイオマーカーパネルを分析することにより得られた、確認のＲＯＣ曲線を表す。
【００５９】
本出願の全体にわたり、本発明の様々な実施形態は、範囲の形式（ｒａｎｇｅ  ｆｏｒｍａｔ）で提示されてもよい。範囲の形式における記載は単に利便性と簡潔さのためのものであり、本発明の範囲に対する確固たる制限として解釈されるべきでないことを、理解されたい。従って、範囲の記載は、全ての可能なサブ範囲、同様にその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと考慮されねばならない。例えば、１乃至６などの範囲の記載は、１乃至３、１乃至４、１乃至５、２乃至４、２乃至６、３乃至６といった、具体的に開示されたサブ範囲、同様に、例えば１、２、３、４、５、及び６といった範囲内にある個々の数字を有すると、考慮されねばならない。これは、範囲の広さにかかわらず適用される。
【００６０】
本発明の実施は、他の示されない限り、当業者の考え得る範囲内にある、免疫学、生化学、化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、ゲノミクス、及び組み換えＤＮＡの従来技術を利用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，  Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ，  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＣＬＯＮＩＮＧ：  Ａ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＭＡＮＵＡＬ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０１２）；  ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ  （Ｆ．  Ｍ．  Ａｕｓｕｂｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．  ｅｄｓ．，  （１９８７））；  ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＩＮ  ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ  （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．）：  ＰＣＲ  ２：  Ａ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨ  （Ｍ．  Ｊ．  ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，  Ｂ．  Ｄ．  Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．  Ｒ．  Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．  （１９９５）），  ＣＵＬＴＵＲＥ  ＯＦ  ＡＮＩＭＡＬ  ＣＥＬＬＳ：  Ａ  ＭＡＮＵＡＬ  ＯＦ  ＢＡＳＩＣ  ＴＥＣＨＮＩＱＵＥ  ＡＮＤ  ＳＰＥＣＩＡＬＩＺＥＤ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｒ．  Ｉ．  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，  ｅｄ．  （２０１０），  及びＬａｎｇｅ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．  ４：Ａｒｔｉｃｌｅ  ２２２  （２００８）を参照。
【００６１】
＜定義＞
［００７０］  本明細書及びの特許請求の範囲で使用されるように、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が他に明確に示していない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「サンプル」は複数のサンプルを含み、その混合物も含む。
【００６２】
用語「判定すること（ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）」、「測定すること（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ）」、「評価すること（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）」、「評価すること（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」、「分析すること（ａｓｓａｙｉｎｇ）」、及び「分析すること（ａｎａｌｙｚｉｎｇ）」は、測定の任意の形態を指し、且つ１つの要素の存在の有無を判定すること（例えば、検出）を含むように、本明細書で互換的に使用され得る。このような用語は、定量的及び／又は定質的両方の判定を含み得る。評価は相対的、又は絶対的な場合がある。「〜の存在を検出すること」は、何らかの量を判定すること、同様に、その存在の有無を判定することを含み得る。
【００６３】
用語「パネル」、「バイオマーカーパネル」、「分級機モデル」、及び「モデル」は、バイオマーカーのセットを指すように本明細書で互換的に使用され得、ここで、バイオマーカーのセットは少なくとも２つのバイオマーカーを含む。バイオマーカーパネルは、被験体の健康状態、疾患、又は疾病を予測可能、及び／又はそれらの情報を与え得る。
【００６４】
用語「結腸直腸癌」及び「ＣＲＣ」は、互換的に使用される。用語「結腸直腸癌状態」、「ＣＲＣ状態」は、被験体の疾患の状態を指し得る。ＣＲＣ状態のタイプの例は、限定されないが、結腸直腸癌、疾患（例えばポリープ又は腺癌）の存在の有無、患者の疾患（例えば癌腫）の段階、及び疾患の処置の効果を含む、被験体の癌の危険性を含む。
【００６５】
用語「質量分析計」は、気相イオンの質量−対−電荷（ｍ／ｚ）の比率に翻訳され得るパラメータを測定する、気相イオン分光計を指し得る。質量分析計は通常、イオン源及び質量アナライザを含む。質量分析計の例は、飛行時間、磁場セクタ、四重極フィルタ、イオントラップ、イオンサイクロトロン共鳴、静電気セクタ・アナライザー、及びこれらの混成である。「質量分析」は、気相イオンを検出するための質量分析計の使用を指し得る。
【００６６】
用語「タンデム質量分析計」は、イオン混合物中のイオンを含むイオンの、ｍ／ｚに基づく弁別又は測定の２つの連続段階を実行可能な、任意の質量分析計を指し得る。前記フレーズは、タンデムインスペース（ｔａｎｄｅｍ−ｉｎ−ｓｐａｃｅ）のイオンのｍ／ｚに基づく弁別又は測定の２つの連続段階を実行可能な、２つの質量アナライザを持つ質量分析計を含む。前記フレーズは更に、タンデムインタイム（ｔａｎｄｅｍ−ｉｎ−ｔｉｍｅ）のイオンのｍ／ｚに基づく弁別又は測定の２つの連続段階を実行可能な、１つの質量アナライザを持つ質量分析計を含む。前記フレーズは故に、Ｑｑ−ＴＯＦ質量分析計、イオントラップ質量分析装置、イオントラップ−ＴＯＦ質量分析計、ＴＯＦ−ＴＯＦ質量分析計、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計、静電気セクタ−磁場セクタ質量分析計、及びそれらの組み合わせを明確に含む。
【００６７】
用語「バイオチップ」は、吸着体が付けられる全体的に水平な表面を持つ固体基板を指し得る。場合によっては、バイオチップの表面は、複数のアドレス処理可能な位置を含み、その位置の各々は、そこに吸着体を結合することもある。バイオチップは、プローブインターフェースに係合し、及びそれ故プローブとして機能するように適合され得る。タンパク質バイオチップは、ポリペプチドの捕捉に適しており、アドレス処理可能位置でクロマトグラフィー又は生体特異性の吸着体が付く表面を含む。マイクロアレイチップは通常、ＤＮＡ及びＲＮＡ遺伝子発現検出に使用される。
【００６８】
用語「バイオマーカー」及び「マーカー」は本明細書で互換的に使用され、ポリペプチド、遺伝子、核酸（例えば、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ）を指し、それらは、疾患を患っていない対照被験体から得た比較可能なサンプル（例えば、陰性診断又は検出できないＣＲＣを持つ人、正常又は健康な被験体、又は例えば、異なる時点で同じ個体からのもの）と比較して、診断が所望される疾患（例えば、ＣＲＣ）を患う被験体から得たサンプルに異なって存在する。バイオマーカーは、ＤＮＡ又はＲＮＡ、或いはＤＮＡ又はＲＮＡの遺伝子変異体、それらの結合パートナー、スプライス変異体といった遺伝子であり得る。バイオマーカーは、タンパク質、タンパク質フラグメント、アミノ酸配列の転移イオン、又はタンパク質の１以上の修飾であり得る。加えて、タンパク質バイオマーカーは、タンパク質、タンパク質フラグメント、又はアミノ酸配列の転移イオンの結合パートナーであり得る。
【００６９】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は本明細書で互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指し得る。ポリペプチドは、隣接したアミノ酸残基のカルボキシル基とアミノ基との間のペプチド結合により共に結合される、アミノ酸の単一の線状ポリマー鎖であり得る。ポリペプチドは、例えば、炭水化物の追加やリン酸化などにより修飾され得る。タンパク質は１以上のポリペプチドを含み得る。
【００７０】
「イムノアッセイ」は、抗原（例えばマーカー）に特異的に結合するために抗体を使用するアッセイであり得る。イムノアッセイは、抗原を単離、標的化、及び／又は定量化するために特定の抗体の特異的な結合特性を使用することにより特徴化され得る。
【００７１】
用語「抗体」は、免疫グロブリン遺伝子により実質的にコード化されたポリペプチドリガンド、又はそのフラグメントを指し、エピトープに特異的に結合し、それを認識する。抗体は、例えば、無傷の免疫グロブリン、又は、様々なペプチダーゼによる消化により生成された多数の十分に特徴付けられたフラグメントとして存在する。これは例えば、Ｆａｂ’’及びＦ（ａｂ）’’２のフラグメントを含む。本明細書で使用されるように、用語「抗体」はまた、全体の抗体の修飾により生成された抗体フラグメント、又は組換ＤＮＡ方法を使用して新たに合成された抗体フラグメントの何れかを含む。それはまた、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は単一の鎖抗体を含む。抗体の「Ｆｃ」部分は、１以上の重鎖定常領域ドメインを含むが重鎖可変領域を含まない、免疫グロブリン重鎖遺伝子のその部分を指し得る。
【００７２】
用語「腫瘍」は、癌細胞又は非癌細胞により形成され得る固形物又は流体で満ちた病変を指し得る。用語「質量」及び「小節」は、「腫瘍」と共に頻繁に同義的に使用される。腫瘍は悪性腫瘍又は良性腫瘍を含む。悪性腫瘍の一例は、形質転換細胞を含むと知られる癌腫であり得る。
【００７３】
用語「結合パートナー」は、分子の対、典型的には特異的結合を示す生体分子の対を指し得る。タンパク質間相互作用は、２以上のタンパク質間で、それらが頻繁に自身の生体機能を行うよう共に結合した場合に生じ得る。タンパク質間の相互作用は、大多数の生体機能にとって重要である。例えば、細胞の外部からのシグナルは、シグナル伝達分子のタンパク質間相互作用によりその細胞の内部へとリガンド受容体タンパク質を介して媒介される。例えば、分子結合パートナーは、限定されないが、受容体及びリガンド、抗体及び抗原、ビオチン及びアビジン、並びにその他を含む。
【００７４】
用語「対照基準」は、未知の疾病に関連したバイオマーカーの量と比較するために使用され得る既知の疾病に関連した、既知の又は測定された量のバイオマーカーを指し得る。対照基準はまた、非定常状態分子の値を較正又は標準化するために使用され得る、定常状態分子を指し得る。対照基準値は、バイオマーカー濃度の組み合わせ、又は濃度の範囲の組み合わせなどの、因子の組み合わせ又は因子の範囲の組み合わせから計算された値であり得る。
【００７５】
用語「被験体」、「個体」、又は「患者」は、本明細書で互換的に使用される。「被験体」は、発現された遺伝物質を含む生物学的実体であり得る。生物学的実体は、例えば、細菌、ウィルス、真菌類、及び原生動物を含む、植物、動物、又は微生物であり得る。被験体は、インビボで得られたか、又はインビトロで培養された生物学的実体の組織、細胞、及びそれらの子孫であり得る。被験体は哺乳動物で有り得る。哺乳動物はヒトで有り得る。被験体は、疾患について高い危険性があると診断されるか、又はそうであると疑われることもある。疾患は癌であり得る。癌はＣＲＣ（ＣＲＣ）であり得る。場合によっては、被験体は必ずしも、疾患について高い危険性があると診断されるか、又はそうであると疑われることはない。
【００７６】
用語「インビボ」は、被験体の身体に生じる事象を指し得る。
【００７７】
用語「インビトロ」は、被験体の身体の外部に生じる事象を指し得る。インビトロのアッセイは、生きている又は死んでいる細胞が利用される、細胞ベースのアッセイを包含し得る。インビトロのアッセイはまた、無傷の細胞が利用されない無細胞のアッセイを包含し得る。
【００７８】
用語「特異性」又は「無病正診率」は、疾病を正確に除外する試験の能力を指し得る。例えば、診断試験において、試験の特異性は、疾患を患っていないと分かっている患者の比率であり、この患者の疾患に関する試験結果は陰性である。場合によっては、これは、集団における健康な個体の総数（即ち、試験結果が陰性であり疾患を患っていない患者と、試験結果が陽性であり疾患を患っていない患者との合計）に対する、真の陰性（即ち、疾患を患っていない、試験結果が陰性である患者）の比率を判定することにより、計算される。
【００７９】
用語「感度」又は「有病正診率」は、疾病を正確に識別する試験の能力を指し得る。例えば、診断試験において、試験の感度は、疾患を患っていないと分かっている患者の比率であり、この患者の疾患に関する試験結果は陽性である。場合によっては、これは、疾病を患う集団における個体の総数（即ち、試験結果が陽性であり疾病を患う患者と、試験結果が陰性であり疾患を患っていない患者との合計）に対する、真の陽性（即ち、疾病を患う、試験結果が陽性である患者）の比率を判定することにより、計算される。
【００８０】
本明細書で使用されるように、用語「約」の付く数字は、その数字のプラス又はマイナス１０％の数字を指す。用語「約」の付く範囲は、最低値のマイナス１０％、及び最大値のプラス１０％の範囲を指す。
【００８１】
本明細書で使用されるように、用語「処置」及び「処置すること」は本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが治療効果及び／又は予防効果を含む、有益な又は所望の結果を得るための方法を指し得る。治療効果は、処置されている根本的な障害の根絶又は寛解を意味し得る。また、治療効果は、被験体が未だに根本的な障害による影響を受けるかもしれないことにもかかわらず、被験体の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１以上の根絶又は寛解により達成され得る。予防効果は、疾患又は疾病の出現を遅延、予防、又は排除すること、疾患又は疾病の症状の発症を遅延又は排除すること、疾患又は疾病の進行を遅くする、止める、又は逆転させること、或いはそれらの任意の組み合わせを含む。予防効果に関して、特定の疾患を進行させる危険のある被験体、又は、疾患の生理学低症状の１以上を報告する被験体は、たとえこの疾患の診断が行われなかったとしても、処置を受けることがある。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本明細書には、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つの非侵襲的な検出のためのバイオマーカーパネル、方法、組成物、キット、及びシステムが提供される。本明細書に記載されるバイオマーカーパネル、方法、組成物、キット、及びシステムの何れかは、被験体が進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１を患っている可能性を判定するために使用され得る。そのようなバイオマーカーパネル、方法、組成物、及びキットは、高感度及び高特異性の少なくとも１つにより、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書に提供されるバイオマーカーパネル、方法、組成物、キットは、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は約１００％である感度で、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、７０％の感度で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、７５％の感度で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、８０％の感度で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、８５％の感度で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、９０％の感度で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。
【００８３】
本明細書に提供されるバイオマーカーパネル、方法、組成物、キットは、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は約１００％である特異性で、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、７０％の特異性で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、７５％の特異性で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、８０％の特異性で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、８５％の特異性で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。例えば、本明細書中の方法及びキットは、９０％の特異性で進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。
【００８４】
場合によっては、本明細書に提供されるバイオマーカーパネル、診断法、キット、及び組成物は、少なくとも７０％の感度と特異性で、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出する。場合によっては、本明細書に提供されるバイオマーカーパネル、診断法、キット、及び組成物は、少なくとも７５％の感度と特異性で、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出する。場合によっては、本明細書に提供される診断法、キット、及び組成物は、少なくとも８０％の感度と特異性で、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出する。場合によっては、本明細書に提供される診断法、キット、及び組成物は、少なくとも８５％の感度と特異性で、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出する。場合によっては、本明細書に提供される診断法、キット、及び組成物は、少なくとも９０％の感度と特異性で、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出する。更に、本明細書に提供される診断法は、侵襲的な結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は組織生検を必要とすることなく実行され得る。例えば、本明細書に提供される診断法は、は単純な血液検査を介して実行され得る。
【００８５】
本明細書に記載されるバイオマーカーパネル、方法、組成物、及びキットは、被験体から得た生体サンプル中の１以上のバイオマーカーの検出及び／又は測定値に基づき、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つに診断アッセイを提供することができる。幾つかの実施形態において、生体サンプルは血液サンプルである。血液サンプルは、全血サンプル、血漿サンプル、又は血清サンプルであり得る。場合によっては、本明細書に提供される診断法は、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。そのような診断法は、少なくとも７０％の感度及び少なくとも７０％の特異性の少なくとも１つを備え得る。場合によっては、本明細書に提供される診断法は、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。そのような診断法は、生体サンプル中の１５以下のバイオマーカーの測定に基づき、７０％以上の感度及び少なくとも７０％の特異性の少なくとも１つを備え得る。場合によっては、本明細書に提供される診断法は、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを検出することができる。そのような診断法は、２以下のバイオマーカー、３以下のバイオマーカー、４以下のバイオマーカー、５以下のバイオマーカー、６以下のバイオマーカー、７以下のバイオマーカー、８以下のバイオマーカー、９以下のバイオマーカー、１０以下のバイオマーカー、１１以下のバイオマーカー、１２以下のバイオマーカー、１３以下のバイオマーカー、１４以下のバイオマーカー、又は１５以下のバイオマーカーの測定に基づき、少なくとも７０％以上の感度及び少なくとも７０％の特異性の少なくとも１つを備え得る。
【００８６】
本明細書に記載されるバイオマーカーパネル、方法、組成物、及びキットはまた、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は結腸組織生検のための品質管理基準として有用であり得る。例えば、本明細書に記載される方法に基づく、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つの陽性の検出は、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は結腸組織生検の結果を検証するために使用され得る。例えば、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は結腸組織生検が陰性の結果をもたらしたが、本明細書に記載される方法が陽性の結果をもたらした幾つかの場合において、そのような方法は、別の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は結腸組織生検を実行するよう介護者に警告するために使用され得る。
【００８７】
場合によっては、本明細書に提供される方法は次を含む：（ａ）被験体から生体サンプルを得る工程；（ｂ）被験体の生体サンプル中のバイオマーカーのパネルを測定する工程；（ｃ）測定に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つの存在の有無を検出する工程；及び（ｄ）（ｉ）検出に基づいて被験体の進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを処置する工程、又は（ｉｉ）検出の結果に基づいて結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は結腸直腸の組織生検を被験体に推奨する工程。本明細書に記載される１以上の方法に関して、「処置する工程」は、ＣＲＣの処置の開始の推奨を含む報告書を、被験体又はその世話人に提供することを含む。本明細書に記載される１以上の方法に関して、「被験体に結腸内視鏡検査を推奨すること」は、ＣＲＣの診断を確認するために被験体が結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は組織生検を受けるという推奨を含む報告書を、被験体又はその世話人に提供することを含む。場合によっては、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、又は組織生検は、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを除去し、それにより進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つを処置するために使用され得る。
【００８８】
典型的な方法は次を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを得る工程；（ｂ）測定データに基づいてバイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルを生成する工程；（ｃ）バイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較する工程；及び（ｄ）上記（ｃ）に基づいて進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの可能性を判定する工程。
【００８９】
典型的な方法は次を含み得る：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び／又は進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて被験体の結腸直腸癌を処置する工程。
【００９０】
典型的な方法は次を含み得る：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを得る工程；（ｂ）測定データに基づいてバイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルを生成する工程；（ｃ）バイオマーカーパネルの被験体特有プロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較する工程；及び（ｄ）上記（ｃ）に基づいて進行結腸直腸腺腫及び結腸直腸癌の少なくとも１つの可能性を判定する工程。場合によっては、本明細書に提供される方法は次を含む：（ａ）被験体から得た生体サンプル中のバイオマーカーパネルを測定する工程；（ｂ）測定に基づいて被験体の結腸直腸癌及び／又は進行結腸直腸腺腫の存在の有無を検出する工程；及び（ｃ）検出に基づいて、被験体の結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、並びに組織生検の少なくとも１つを被験体に推奨する工程。
【００９１】
＜アルゴリズムに基づく方法＞
本明細書に記載される方法、組成物、キット、及びシステムの何れかは、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つの存在の有無を予測するための、アルゴリズムに基づく診断アッセイを利用することができる。１以上のタンパク質バイオマーカーの発現レベル、及び随意に、例えば年齢、体重、性別、病歴、危険因子、家族歴などの１以上の被験体の特徴は、進行結腸直腸腺腫及びＣＲＣの少なくとも１つの存在の有無の可能性を予測するために使用され得る定量的スコアを計算するために、単独で使用されるか、又は、機能的な亜群に配される場合がある。
【００９２】
アルゴリズムに基づくアッセイ、及び、本明細書に記載される方法の何れかの実施により提供される関連情報は、被験体における最適な処置の意志決定を促すことができる。例えば、そのような臨床的手段により、医者又は世話人は、進行結腸直腸腺腫又は癌腫を患う可能性が低いがゆえに抗癌処置を必要としない患者、又は、進行結腸直腸腺腫又はＣＲＣを患う可能性が高いがゆえに抗癌処置を必要とする患者を識別することが可能となり得る。
【００９３】
定量的スコアは、特異的なアルゴリズムの適用により判定される場合がある。本明細書に開示される方法において定量的スコアを計算するために使用されるアルゴリズムは、バイオマーカー又はバイオマーカーの群の発現レベルの値をグループ化する場合がある。加えて、バイオマーカーの特定の群の形成は、定量的スコアに対する、バイオマーカー又はバイオマーカーの亜群（例えば分級機）の様々な発現レベルの貢献の数学的な増量を促進することができる。本明細書には、定量的スコアを計算するための典型的なアルゴリズムが記載される。
【００９４】
＜バイオマーカー＞
場合によっては、本明細書に記載されるバイオマーカーパネルは少なくとも２つのバイオマーカーを含む。バイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹＢ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＦＵＣＯ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＡＨＨ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、及びＴＲＦＥ、或いはそれらのフラグメントから成る群から選択され得る。本明細書に記載されるバイオマーカーの何れかはタンパク質バイオマーカーであり得る。
【００９５】
別の実施形態において、本明細書に記載されるバイオマーカーパネルは、少なくとも２つのバイオマーカーを含む。バイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、及びＳＥＰＲから成る群から選択され得る。本明細書に記載されるバイオマーカーの何れかはタンパク質バイオマーカーであり得る。
【００９６】
典型的なバイオマーカー、及びそれらのヒトアミノ酸配列は表１に列挙される。
【００９７】
【表１−１】
2017520775.tif 000003
【００９８】
【表１−２】
2017520775.tif 000004
【００９９】
【表１−３】
2017520775.tif 000005
【０１００】
【表１−４】
2017520775.tif 000006
【０１０１】
【表１−５】
2017520775.tif 000007
【０１０２】
【表１−６】
2017520775.tif 000008
【０１０３】
【表１−７】
2017520775.tif 000009
【０１０４】
【表１−８】
2017520775.tif 000010
【０１０５】
【表１−９】
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【０１０６】
【表１−１０】
2017520775.tif 000012
【０１０７】
【表１−１１】
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【０１０８】
【表１−１２】
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【０１０９】
【表１−１３】
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【０１１０】
【表１−１４】
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【０１１１】
【表１−１５】
2017520775.tif 000017
【０１１２】
バイオマーカーは、本明細書に記載されるアミノ酸配列のいずれかと少なくとも５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み得る。バイオマーカーは、本明細書に記載される配列のいずれかの５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、２０以上、２１以上、２２以上、２３以上、２４以上、２５以上、２６以上、２７以上、２８以上、２９以上、３０以上、３１以上、３２以上、３３以上、３４以上、３５以上、３６以上、３７以上、３８以上、３９以上、４０以上、４１以上、４２以上、４３以上、４４以上、４５以上、４６以上、４７以上、４８以上、４９以上、５０以上、５１以上、５２以上、５３以上、５４以上、５５以上、５６以上、５７以上、５８以上、５９以上、６０以上、６１以上、６２以上、６３以上、６４以上、６５以上、６６以上、６７以上、６８以上、６９以上、７０以上、７１以上、７２以上、７３以上、７４以上、７５以上、７６以上、７７以上、７８以上、７９以上、８０以上、８１以上、８２以上、８３以上、８４以上、８５以上、８６以上、８７以上、８８以上、８９以上、９０以上、９１以上、９２以上、９３以上、９４以上、９５以上、９６以上、９７以上、９８以上、９９以上、または１００以上の連続するアミノ酸残基長さにわたって、少なくとも５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％  ９７％  ９８％  ９９％、または、１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み得る。
【０１１３】
本明細書に記載されるバイオマーカーは、本明細書に記載されるアミノ酸配列のいずれかに対して少なくとも５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の相同性を有するアミノ酸配列でポリペプチドをコード化する核酸、およびそのすべての修飾形態および／またはフラグメントを含み得る。バイオマーカーの修飾された形態は、例えば、開示されたバイオマーカーの任意のスプライスバリアントとそれらをコード化する対応ＲＮＡまたはＤＮＡを含む。特定のケースでは、修飾された形態、フラグメント、あるいはそれらの対応ＲＮＡまたはＤＮＡは、完全長のタンパク質よりも診断時に優れた差別力を示すことがある。
【０１１４】
本明細書に記載されるバイオマーカーは、本明細書に記載されるタンパク質のいずれかの切断型またはポリペプチドフラグメントも含み得る。タンパク質の切断型またはポリペプチドフラグメントは、Ｎ−末端除去または切断型、およびＣ−末端除去または切断型を含み得る。タンパク質の切断型またはフラグメントは、限定されないが、代替的な翻訳、体外（ｅｘｏ−）および／または体内（ｅｎｄｏ−）タンパク質分解および／または分解、例えば、物理的、化学的、および／または酵素的なタンパク質分解によるなどの任意のメカニズムによって発生するフラグメントを含み得る。限定されないが、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドの切断型またはフラグメントは、タンパク質のアミノ酸配列の１％未満または１％を超えて、１５％未満または１５％を超えて、例えば、＞２０％、＞３０％、または＞４０％、＞５０％など、例えば、＞６０％、＞７０％、または＞８０％、または９０％、あるいは＞９５％さえ表すことがある。
【０１１５】
限定されないが、タンパク質の切断型またはフラグメントは、対応する完全長のタンパク質の約５−２０の連続するアミノ酸、約１０−５０の連続するアミノ酸、または約２０−１００の連続するアミノ酸、または約３０−１５０の連続するアミノ酸、または約５０−５００の連続するアミノ酸、または約２００−１０００の連続するアミノ酸、または１０００を超える連続するアミノ酸の配列を有することもある。
【０１１６】
いくつかの例では、フラグメントは、対応する対応する成熟した完全長のタンパク質またはその溶解可能な形態あるいは血漿循環する形態と比較して、例えば、１乃至約１５のアミノ酸、または１乃至約１０のアミノ酸、または１乃至約５のアミノ酸などの１乃至約２０のアミノ酸によりＮ−末端および／またはＣ−末端で切断されることもある。
【０１１７】
ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、およびそのフラグメントの本開示の任意のタンパク質バイオマーカーも、限定されないが、リン酸化、グリコシル化、脂質化、メチル化、システイニル化、スルホン化、グルタチオン付加、アセチル化、メチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホンへのメチオニンの酸化などのような修飾を含む発現後修飾などの前記マーカー、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、およびフラグメントの修飾形態を包含することもある。
【０１１８】
いくつかの例では、断片化したタンパク質はＮ−末端および／またはＣ−末端を切断されることもある。そのような断片化したタンパク質は、Ｎ−末端（ａ、ｂ、ｃ−イオン）および／またはＣ−末端（ｘ、ｙ、ｚ−イオン）切断されたタンパク質またはペプチドの１つ以上またはすべての移行型イオンを含み得る。本明細書で教示されるような典型的なヒトのマーカー、核酸、タンパク質、またはポリペプチドは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｂａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）あるいはＳｗｉｓｓｐｒｏｔ／Ｕｎｉｐｒｏｔ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／）受け入れ番号下で注釈を付けられることもある。いくつかの例において、前記配列は、本明細書で教示されるようなマーカー、核酸、タンパク質、またはポリペプチドの前駆体（例えば、プレタンパク質）であってもよく、成熟した分子から遠ざけて処理される部分を含むことがある。いくつかの例において、１つ以上のアイソフォームだけは開示されることもあるが、配列のアイソフォームはすべて意図されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される診断方法は、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＡＴＳ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＦＵＣＯ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＡＨＨ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、およびＴＲＦＥからなる群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを、生体サンプル中で測定する工程を含む。他の実施形態では、本明細書で提供される診断方法は、Ａ１ＡＧ１、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、およびＳＡＡ１からなるバイオマーカーパネルを生体サンプル中で測定する工程を含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される診断方法は、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、およびＳＥＰＲからなる群から選択された少なくとも２つのバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを生体サンプル中で測定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される診断方法は、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＯ９、ＯＳＴＰ、およびＳＥＰＲからなるバイオマーカーパネルを、生体サンプル中で測定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される診断方法は、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＳＢＰ１、およびＳＥＰＲからなるバイオマーカーパネルを生体サンプル中で測定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される診断方法は、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＯ９、およびＳＥＰＲからなるバイオマーカーパネルを生体サンプル中で測定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される診断方法は、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＧＥＬＳ、ＳＡＡ１、およびＳＥＰＲからなるバイオマーカーパネルを生体サンプル中で測定する工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される診断方法は、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、およびＳＥＰＲからなるバイオマーカーパネルを生体サンプル中で測定する工程を含む。本明細書に記載される方法のいずれも、生体サンプル中の少なくとも２つのバイオマーカーの各々の量を、少なくとも２つのバイオマーカーの各々の基準量と比較する工程を含むことができる。本明細書に記載される方法のいずれも、被験体におけるバイオマーカーパネルのプロファイルを、バイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較する工程を含むことができる。基準量は対照被験体におけるバイオマーカーの量であり得る。バイオマーカーパネルの基準プロファイルは対照被験体のバイオマーカープロファイルであり得る。対照被験体は既知の診断の下った被験体であり得る。例えば、対照被験体は陰性対照被験体であり得る。陰性対照被験体は進行した結腸直腸腺腫に罹っていない被験体であり得る。陰性対照被験体はＣＲＣに罹っていない被験体であり得る。陰性対照被験体は大腸ポリープに罹っていない被験体であり得る。他の例については、対照被験体は陽性対照被験体であり得る。陽性対照被験体は進行した結腸直腸腺腫の確定診断の下りた被験体であり得る。陽性対照被験体はＣＲＣの確定診断の下りた被験体であり得る。陽性対照被験体は、ＣＲＣ（例えば、ステージ０、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＣ、ステージＩＩＩ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ、ステージＩＶ、ステージＩＶＡ、またはステージＩＶＢ）の任意のステージの確定診断の下りた被験体であり得る。基準量はバイオマーカーのあらかじめ定義されたレベルであり得、はあらかじめ定義されたレベルは対照被験体の測定された量のバイオマーカーに基づいて設定される。
【０１２１】
ある症例では、比較する工程は、被験体から得られた生体サンプル中のバイオマーカーの量とバイオマーカーの基準量の間の差を決定する工程を含む。該方法は例えば、少なくとも１つの測定されたバイオマーカーの基準量と比較して、被験体から得られた生体サンプル中の測定されたバイオマーカーの少なくとも１つの量の偏差（例えば測定された差）に基づいて、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの存在または不在を検知する工程を含むことができる。いくつかの例において、該方法は、陽性基準値（例えば、陽性対照被験体からの測定されたバイオマーカーの量）と比較して、被験体から得られた生体サンプルからの少なくとも１つの測定されたバイオマーカーの量の偏差が低い場合に、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの存在を検知する工程を含む。他の例については、該方法は、陰性基準値（例えば、陰性対照被験体から測定された）と比較して、被験体から得られた生体サンプルからの少なくとも１つの測定されたバイオマーカーの量の偏差が高い場合に、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの存在を検知する工程を含む。いくつかの例において、該方法は、陽性基準値（例えば、陽性対照被験体から測定された）と比較して、被験体から得られた生体サンプルからの少なくとも１つの測定されたバイオマーカーの量の偏差が高い場合に、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの不在を検知する工程を含む。いくつかの例において、該方法は、陰性基準値（例えば、陰性対照被験体から測定された）と比較して、被験体から得られた生体サンプルからの少なくとも１つの測定されたバイオマーカーの量の偏差が低い場合に、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの不在を検知する工程を含む。ある症例では、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの存在または不在の検出は、本明細書に記載されるアルゴリズムによって生成される臨床成績スコアに基づくことができる。アルゴリズムは被験体から得られた生体サンプル中の測定されたバイオマーカーの量とバイオマーカーの基準量の間の偏差を評価するために使用可能である。
【０１２２】
本明細書に記載される方法のいずれかを実行する際に、比較する工程は、被験体のバイオマーカープロファイルと基準バイオマーカープロファイルとの間の差を決定する工程を含むことができる。該方法は例えば、基準バイオマーカープロファイルと比較して、被験体のバイオマーカープロファイルの偏差（例えば、測定された差）に基づいて、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの存在または不在を検知する工程を含むことができる。例えば、該方法は、陽性の基準バイオマーカープロファイル（例えば、陽性対照被験体からのパネルバイオマーカーの測定に基づいたバイオマーカープロファイル）に対する被験体のバイオマーカープロファイルの偏差が低い場合に、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの存在を検知する工程を含むことができる。他の例については、該方法は、陰性基準バイオマーカープロファイル（例えば、陰性対照被験体からのパネルバイオマーカーの測定に基づいたバイオマーカープロファイル）と比較して、被験体のバイオマーカープロファイルの偏差が高い場合に、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの存在を検知する工程を含むことができる。ある症例では、該方法は、陽性基準バイオマーカープロファイルと比較して、被験体のバイオマーカープロファイルの偏差が高い場合に、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの不在を検知する工程を含む。いくつかの例において、該方法は、陰性基準バイオマーカープロファイルと比較して、被験体のバイオマーカープロファイルの偏差が低い場合に、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの不在を検知する工程を含む。ある症例では、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つの存在または不在の検出は、本明細書に記載されるアルゴリズムにより生成される臨床成績スコアに基づくことができる。アルゴリズムは基準バイオマーカープロファイルに対する被験体のバイオマーカープロファイルとの間の偏差を評価するために使用可能である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、該方法は被験体の進行した結腸直腸腺腫の存在または不在を検知する工程を含む。進行した結腸直腸腺腫は結腸直腸の進行した結腸直腸腺腫であり得る。本明細書に記載される方法は、１ｃｍよりも大きな寸法を有する進行した結腸直腸腺腫の存在または不在を検知するために使用可能である。本明細書に記載される方法は、絨毛特性の進行した結腸直腸腺腫の存在または不在を検知するために使用可能である。ある症例では、本明細書で提供される診断方法は、生体サンプル中の少なくとも２つのバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを測定する工程を含み、少なくとも２つのバイオマーカーはＣＡＴＤとＦＵＣＯを含む。特別の症例では、こうした診断方法は、生体サンプル中の３つのバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを測定する工程を含む。３つのバイオマーカーは例えばＣＡＴＤ、ＣＡＴＳおよびＦＵＣＯであり得る。３つのバイオマーカーはＣＡＴＤ、ＦＵＣＯおよびＦＩＢＢであり得る。３つのバイオマーカーはＣＡＴＤ、ＦＵＣＯおよびＳＡＨＨであり得る。ある症例では、こうした診断方法は、生体サンプル中の４つのバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを測定する工程を含む。４つのバイオマーカーは、例えば、ＣＡＴＤ、ＦＩＢＢ、ＦＵＣＯ、およびＳＡＨＨであり得る。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、ＦＩＢＢ、およびＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、進行した結腸直腸腺腫の陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、ＦＩＢＢ、およびＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、進行した結腸直腸腺腫の陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、ＦＩＢＢ、およびＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、進行した結腸直腸腺腫の陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＡＴＤ、ＦＵＣＯ、ＦＩＢＢ、およびＳＡＨＨの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、進行した結腸直腸腺腫の陽性診断を与える工程を含む。こうした診断方法は、５０％よりも大きな、５５％よりも大きな、６０％よりも大きな、６５％よりも大きな、７０％よりも大きな、７５％よりも大きな、８０％よりも大きな、８５％よりも大きな、９０％よりも大きな、９５％よりも大きな、９６％よりも大きな、９７％よりも大きな、９８％よりも大きな、９９％よりも大きな、または約１００％の感度で、進行した結腸直腸腺腫を検知することができる。こうした診断方法は、約５０％−１００％、約６０％−１００％、約７０％−１００％、約８０％−１００％、または約９０−１００％の感度で、進行した結腸直腸腺腫を検知することができる。こうした診断方法は、５０％よりも大きな、５５％よりも大きな、６０％よりも大きな、６５％よりも大きな、７０％よりも大きな、７５％よりも大きな、８０％よりも大きな、８５％よりも大きな、９０％よりも大きな、９５％よりも大きな、９６％よりも大きな、９７％よりも大きな、９８％よりも大きな、９９％よりも大きな、または約１００％の特異性で、進行した結腸直腸腺腫を検知することができる。こうした診断方法は、約５０％−１００％、約６０％−１００％、約７０％−１００％、約８０％−１００％、または約９０−１００％の特異性で、進行した結腸直腸腺腫を検知することができる。特定の実施形態では、こうした診断方法は、５０％よりも大きな、６０％よりも大きな、７０％よりも大きな、７５％よりも大きな、８０％よりも大きな、８５％よりも大きな、９０％よりも大きな感度と特異性で、進行した結腸直腸腺腫を検知することができる。特定の実施形態では、こうした診断方法は、約５０％−１００％、約６０％−１００％、約７０％−１００％、約８０％−１００％、または約９０−１００％の感度と特異性で、進行した結腸直腸腺腫を検知することができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーパネルは、ＣＯ９とＧＥＬＳである少なくとも２つのバイオマーカーを含む。こうした診断方法は、被験体におけるＣＲＣの検出に使用可能である。いくつかの実施形態では、ＣＯ９とＧＥＬＳである２以下のバイオマーカーが生体サンプル中で測定される。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＯ９とＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＯ９とＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＯ９とＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＯ９とＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１２５】
ある症例では、パネル中の少なくとも２つのバイオマーカーはＣＲＰとＴＩＭＰ１を含む。こうしたバイオマーカーパネルは、被験体におけるＣＲＣの検出に使用可能である。いくつかの実施形態では、ＣＲＰとＴＩＭＰ１である２以下のバイオマーカーが生体サンプル中で測定される。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＲＰとＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＲＰとＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＲＰとＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＲＰとＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１２６】
ある症例では、本明細書で提供される診断方法は、生体サンプル中の３つのバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを測定する工程を含む。３つのバイオマーカーはＡＡＣＴ、ＣＯ９、およびＳＹＧであり得る。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ９、およびＳＹＧの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ９、およびＳＹＧの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ９、およびＳＹＧの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ９、およびＳＹＧの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＣＴ、ＣＯ９、およびＳＹＧである３以下のバイオマーカーが、生体サンプル中で測定される。
【０１２７】
ある症例では、ＣＲＣの検出のために本明細書で提供される診断方法は、生体サンプル中の４つのバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを測定する工程を含む。いくつかの実施形態では、４つを超えるバイオマーカーが生体サンプル中で測定される。いくつかの実施形態では、４以下のバイオマーカーは生体サンプル中で測定される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、４つのバイオマーカーは、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、およびＣＡＴＤである。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、およびＣＡＴＤの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、およびＣＡＴＤの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、およびＣＡＴＤの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＯ９、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、およびＣＡＴＤの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、４つのバイオマーカーはＡ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、およびＣＥＡＭ３である。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、およびＣＥＡＭ３の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、およびＣＥＡＭ３の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、およびＣＥＡＭ３の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＦＩＢＢ、およびＣＥＡＭ３の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、４つのバイオマーカーはＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、およびＣＴＮＢ１である。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、およびＣＴＮＢ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、およびＣＴＮＢ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、およびＣＴＮＢ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＡＨ１、ＣＲＰ、ＦＩＢＧ、およびＣＴＮＢ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、４つのバイオマーカーはＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳである。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、該方法は、生体サンプル中で測定される４つを超えるバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを測定する工程を含む。本明細書に記載される診断方法の特定の実施形態は、バイオマーカーパネルを測定する工程を含み、バイオマーカーパネルは生体サンプル中の４つを超えるバイオマーカーを含み、４つを超えるバイオマーカーはＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳを含む。例えば、バイオマーカーパネルは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０を超えるバイオマーカーを含むことができ、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０を超えるバイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳを含むことができる。ある症例では、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳを含んでいる、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０を超えるバイオマーカーを含み、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳを含んでいる５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０を超えるバイオマーカーは：ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＬ１、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＨＰＴ、ＳＡ１１、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、およびＴＩＭＰ１の少なくとも１つを含んでいる。ある症例では、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＯ９、およびＧＥＬＳを含んでいる、５−２０、８−１６、または１０−１５のバイオマーカーを含む。ある症例では、バイオマーカーパネルは１３のバイオマーカーを含む。具体的な症例では、１３のバイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、およびＳＡＡ１である。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、およびＳＡＡ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、およびＳＡＡ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、およびＳＡＡ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、およびＳＡＡ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１３３】
ある症例では、１３のバイオマーカーは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、およびＴＩＭＰ１である。こうしたバイオマーカーパネルは、被験体におけるＣＲＣの検出に使用可能である。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、およびＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、およびＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、およびＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、およびＴＩＭＰ１の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１３４】
ある症例では、本明細書で提供される診断方法は、生体サンプル中の５つのバイオマーカーを含むバイオマーカーパネルを測定する工程を含む。５つのバイオマーカーはＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、およびＧＥＬＳであり得る。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、およびＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、およびＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、およびＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、およびＧＥＬＳの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１３５】
５つのバイオマーカーはＡ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、およびＳＰＢ６であり得る。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、およびＳＰＢ６の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、およびＳＰＢ６の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、およびＳＰＢ６の少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＡ１ＡＴ、ＣＯ３、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、およびＳＰＢ６の少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１３６】
５つのバイオマーカーはＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、およびＳＲＣであり得る。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、およびＳＲＣの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、およびＳＲＣの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、およびＳＲＣの少なくとも１つのレベルでの偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、およびＳＲＣの少なくとも１つのレベルでの偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。５つのバイオマーカーがＣＲＰ、ＤＰＰ４、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、およびＳＲＣであるいくつかの症例では、被験体は男性である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーパネルは５以下のバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、５つを超えるバイオマーカーが生体サンプル中で測定される。こうした診断方法とバイオマーカーパネルは、被験体におけるＣＲＣの検出に使用可能である。
【０１３８】
ある症例では、パネルは、第２のバイオマーカーのレベルに対する第１のバイオマーカーのレベルの比率を含む。これに応じて、ある症例では、本明細書で提供される診断方法は、被験体から得られた生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１のバイオマーカーのレベルの比率を決定する工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１のバイオマーカーの比率における偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１のバイオマーカーの比率における偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１のバイオマーカーの比率における偏差が高い場合に、陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中の第２のバイオマーカーのレベルに対する第１のバイオマーカーの比率における偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１３９】
ある症例では、第１のバイオマーカーはＡ１ＡＴであり、第２のバイオマーカーはＴＲＦＥである。第１のバイオマーカーがＡ１ＡＴであり、第２のバイオマーカーがＴＲＦＥであるいくつかの症例において、被験体は男性である。こうした診断方法は、被験体におけるＣＲＣの検出に使用可能である。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＴＲＦＥに対するＡ１ＡＴの比率における偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＴＲＦＥに対するＡ１ＡＴの比率における偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＴＲＦＥに対するＡ１ＡＴの比率における偏差が高い場合に、陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＴＲＦＥに対するＡ１ＡＴの比率における偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＴＲＦＥに対するＡ１ＡＴの比率における偏差が低く、被験体が男性である場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＴＲＦＥに対するＡ１ＡＴの比率における偏差が高く、被験体が男性である場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＴＲＦＥに対するＡ１ＡＴの比率における偏差が高く、被験体が男性である場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中のＴＲＦＥに対するＡ１ＡＴの比率における偏差が低く、被験体が男性である場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１４０】
ある症例では、第１のバイオマーカーはＡＰＯＡ１である。第１のバイオマーカーがＡＰＯＡ１であるいくつかの症例において、第２のバイオマーカーは、ＣＯ３、ＣＯ９、Ａ１ＡＴ、およびＦＩＢＧからなる群から選択される。例えば、本明細書で提供される方法は、以下の少なくとも１つを含むことができる：ＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率を決定する工程、ＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率を決定する工程、ＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率を決定する工程、および、ＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率を決定する工程。ある症例では、該方法は、第２の比率を決定する工程をさらに含み、第２の比率は、被験体の生体サンプル中の第３のバイオマーカーのレベルに対するＡＰＯＡ１の比率である。ある症例では、第３のバイオマーカーは、ＣＯ３、ＣＯ９、Ａ１ＡＴ、およびＦＩＢＧからなる群から選択される。例えば、本明細書で提供される方法は、ＣＯ３に対するＡＰＯＡ１の比率とＣＯ９に対するＡＰＯＡ１の比率を決定する工程を含むことができる。他の例について、本明細書で提供される方法は、ＡＰＯＡ１に対するＡ１ＡＴの比率とＦＩＢＧに対するＡＰＯＡ１の比率を決定する工程を含むことができる。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中の第１の比率と第２の比率の少なくとも１つにおける偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中の第１の比率と第２の比率の少なくとも１つにおける偏差が高い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陽性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中の第１の比率と第２の比率の少なくとも１つにおける偏差が高い場合に、陽性診断を与える工程を含む。ある症例では、該方法は、陰性基準値と比較して、被験体から得られた生体サンプル中の第１の比率と第２の比率の少なくとも１つにおける偏差が低い場合に、ＣＲＣの陽性診断を与える工程を含む。
【０１４１】
被験体のＣＲＣの検出について本明細書に記載される診断方法のいずれも、５０％よりも大きな、５５％よりも大きな、６０％よりも大きな、６５％よりも大きな、７０％よりも大きな、７５％よりも大きな、８０％よりも大きな、８５％よりも大きな、９０％よりも大きな、９５％よりも大きな、９６％よりも大きな、９７％よりも大きな、９８％よりも大きな、９９％よりも大きな、または約１００％の感度で、ＣＲＣを検知することができる。こうした診断方法は、約５０％−１００％、約６０％−１００％、約７０％−１００％、約８０％−１００％、または約９０−１００％の感度で、ＣＲＣを検知することができる。こうした診断方法は、５０％よりも大きな、５５％よりも大きな、６０％よりも大きな、６５％よりも大きな、７０％よりも大きな、７５％よりも大きな、８０％よりも大きな、８５％よりも大きな、９０％よりも大きな、９５％よりも大きな、９６％よりも大きな、９７％よりも大きな、９８％よりも大きな、９９％よりも大きな、または約１００％の特異性で、ＣＲＣを検知することができる。こうした診断方法は、約５０％−１００％、約６０％−１００％、約７０％−１００％、約８０％−１００％、または約９０−１００％の特異性で、ＣＲＣを検知することができる。特定の実施形態では、こうした診断方法は、５０％よりも大きな、６０％よりも大きな、７０％よりも大きな、７５％よりも大きな、８０％よりも大きな、８５％よりも大きな、９０％よりも大きな感度と特異性で、ＣＲＣを検知することができる。特定の実施形態では、こうした診断方法は、約５０％−１００％、約６０％−１００％、約７０％−１００％、約８０％−１００％、または約９０−１００％の感度と特異性で、ＣＲＣを検知することができる。
【０１４２】
典型的な被験体
生体サンプルは、進行した結腸直腸腺腫とＣＲＣの少なくとも１つを抱えている可能性を判断したい被験体から集めることができる。被験体は健康で無症状性であり得る。被験体は任意の年齢であり得る。例えば、被験体は、０歳乃至約３０歳、約２０歳乃至約５０歳、約４０歳乃至約１００歳、または１００歳以上であり得る。様々な実施形態では、被験体は無症状性で健康で、かつ、０歳乃至３０歳、２０歳乃至５０歳、４０歳乃至１００歳、または１００歳以上である。被験体は、少なくとも３０歳、少なくとも４０歳、または少なくとも５０歳であり得る。被験体は、５０歳未満、４０歳未満、または３０歳未満であり得る。様々な実施形態では、被験体は健康で無症状性である。様々な実施形態では、被験体は以下の少なくとも１つの家族歴がない：ＣＲＣ、腺腫、およびポリープ。様々な実施形態では、被験体は結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、または結腸組織生検を受けたことがない。様々な実施形態では、被験体は健康で無症状性であり、かつ結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、または結腸組織生検を受けたことがない。ある症例では、被験体は、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、または結腸組織生検を受けたことがなく、以下の１つ以上を有する：ＣＲＣの症状、ＣＲＣの家族歴、およびＣＲＣの危険因子。ある症例では、生体サンプルは、定期健診中に被験体から得ることができるか、またはバイオマーカーの基準線レベルを確立するため得ることができる。ある症例では、被験体には、結腸直腸癌の症状がなく、結腸直腸癌の家族歴がなく、および／または結腸直腸癌の認識された危険因子がなくてもよい。
【０１４３】
ある症例では、被験体は以下の少なくとも１つが有することがある：結腸直腸癌の症状、結腸直腸癌の家族歴、および結腸直腸癌の認識された危険因子。ある症例では、被験体は、スクリーニング検査（例えば、便潜血検査またはＳ状結腸鏡検査）または直腸デジタル試験、または厳正なあるいは柔軟な大腸内視鏡検査、またはＣＴスキャン、または他のＸ線技術を介して、ＣＲＣの高いリスクがあるか、またはＣＲＣを抱えていると特定されることもある。例えば、本明細書に記載される１つ以上の方法は、被験体が受けている治療または処置の有効性を判断するために、ＣＲＣの処置を受ける被験体に適用されてもよい。
【０１４４】
典型的な生体サンプル
典型的な生体サンプルは、限定されないが、尿、便通、涙、全血、血清、血漿、血液成分、骨髄、組織、細胞、器官、唾液、頬スワブ、リンパ液、脳脊髄液、病変浸出液、および身体によって生成される他の流体の１つ以上を含み得る。生体サンプルは固体の生体サンプル（例えば組織生検）であり得る。生検は固定され、パラフィン包埋され、または新鮮であり得る。
【０１４５】
生体サンプルは、本明細書に記載されるような１つ以上のバイオマーカーの測定を使用可能にするために、当該技術分野で知られている、またはさもなければ本明細書に記載されている任意の手段を用いて処理されることもある。サンプル調製作業は、例えば、核酸、タンパク質、または他の高分子の抽出などの細胞または組織からの細胞内の材料の抽出および／または単離を含むことがある。本開示の方法と共に使用可能なサンプル調製は、限定されないが、遠心分離、親和性クロマトグラフィー、磁気分離、イムノアッセイ、核酸分析、受容体に基づいた分析、細胞数測定分析、比色測定法、酵素分析、電気泳動分析、電気化学分析、分光学的分析、クロマトグラフィー分析、顕微鏡分析、トポグラフィー分析、熱量測定分析、放射性同位体分析、タンパク質合成分析、組織学的分析、培養分析、およびその組み合わせを含む。
【０１４６】
サンプル調製はさらに適切な溶媒による希釈を含むことができ、濃度水準の適切な範囲を確保するための量が所定の分析により検知される。
【０１４７】
サンプルの細胞間隙から核酸と高分子にアクセスすることは、物理的な方法、化学的な方法、またはその両方の組み合わせのいずれかによって一般に行われてもよい。該方法のいくつかの適用では、粗製抽出物の隔離の後に、多くの場合、核酸、タンパク質、細胞膜粒子などを分離することが望ましい。方法のいくつかの適用では、そのタンパク質を含む核酸と細胞膜粒子を維持することが望ましい。
【０１４８】
本明細書で提供される方法のいくつかの適用では、核酸とタンパク質は本開示の方法を用いる分析の前に、生体サンプルから抽出可能である。抽出は、限定されないが、洗浄薬溶解産物、音波処理、またはガラスビーズによる攪拌の使用を含み得る。
【０１４９】
いくつかの適用では、分子は、限定されないが、勾配遠心分離（例えば、塩化セシウム勾配、スクロース勾配、グルコース勾配など）、遠心分離プロトコル、沸騰、精製キット、およびＴｒｉｚｏｌまたはＤＮＡｚｏｌを使用する方法などの薬剤抽出方法の使用を含む従来技術分野の適切な任意の技術も使用して単離可能である。
【０１５０】
サンプルは、所望の検出方法に依存して標準的な生体サンプル調製に従って調製されてもよい。例えば、質量分析法検出については、患者から得られた生体サンプルは遠心分離機にかけられ、ろ過され、免疫親和性カラムによって処理され、画分へ分離され、部分的に温浸され、および、その組み合わせの処理をされてもよい。様々な画分は、ＬＣＭＳローディングバッファーを含む検出と分析のためのバッファーまたは他のタイプのローディング溶液といった適切な担体中で再懸濁されることもある。
【０１５１】
バイオマーカー評価
本開示は、生体サンプル中で１以上のバイオマーカーパネルを測定する方法を提供する。本明細書に記載されたパネルのいずれかのバイオマーカーの１つ以上を検知するために、任意の適切な方法を使用することができる。
【０１５２】
本明細書に記載される方法のいずれかを実施する際に使用することができる有用な分析物捕捉剤としては、限定されないが、抗体、精製された抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、合成抗体、抗体フラグメント（例えば、ＦＡｂフラグメント）を含む粗の血清などの抗体；プロテインＡ、炭水化物結合タンパク質、および他の反応体のような抗体相互作用剤；タンパク質反応体（例えば、アビジンとその誘導体）；ペプチド；および、酵素基質、補助因子、金属イオン／キレート化合物、アプタマー、およびハプテンのような小さな化学成分が挙げられる。抗体は標的または固体表面（例えば、バイオチップとカラム）への結合を最適化するように修飾または化学上に処置されてもよい。
【０１５３】
バイオマーカーはイムノアッセイを使用して生体サンプル中で測定することができる。イムノアッセイは、抗原（例えば、タンパク質またはペプチド上の部位、バイオマーカー標的）に特異的に結合するか、または該抗原を認識する抗体を使用することができる。イムノアッセイは、生体サンプルを抗体に接触させる工程、抗体にサンプル中の抗原を含む複合体を形成させる工程、サンプルを洗浄する工程、および、検出試薬で抗体抗原複合体を検知する工程を含み得る。バイオマーカーを認識する抗体は市販で入手可能なことがある。バイオマーカーを認識する抗体は、抗体産生の既知の方法によって生成することができる。
【０１５４】
イムノアッセイは間接的な分析を含んでもよく、例えば、第２の標識抗体は結合したマーカーに特異的な抗体を検知するために使用可能である。典型的な検知可能な標識は、磁気ビーズ（例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（商標））、蛍光染料、放射標識、酵素（例えば、ホースラディッシュ過酸化物、アルカリホスファターゼ、および他の一般に使用されているもの）、ならびにコロイド金または色ガラスまたはプラスチックビーズなどの熱量測定ラベルを含んでいる。サンプル中のバイオマーカーは競合アッセイまたは阻害アッセイを使用して測定することができ、例えば、マーカーの明瞭なエピトープに結合するモノクローナル抗体は混合物とともに同時にインキュベートされる。
【０１５５】
イムノアッセイを使用する抗原を検知する条件は、使用される特定の抗体に依存し得る。さらに、培養時間は、分析フォーマット、マーカー、溶液の量、濃度などによって変動し得る。イムノアッセイは室温で実行することができるが、イムノアッセイは、使用される抗体に依存して、約０度から摂氏約４０度までなどといった温度範囲で実行可能である。
【０１５６】
本開示のバイオマーカーの検出のための分析を調整するために出発基準として使用可能な当該技術分野で知られている様々なタイプのイムノアッセイがある。有用なアッセイは、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）のような酵素免疫測定法（ＥＩＡ）を含み得る。例えば、抗原が固定支持体または表面に結合可能である場合、抗原は特定の抗体でそれを反応させることにより検知可能であり、抗体は、第２の抗体と反応させるか、または第１の抗体に直接標識を組み込むことによって、定量化可能である。代替的に、抗体は固体表面と加えられた抗原に結合可能である。その後、抗原上の明瞭なエピトープを認識する第２の抗体を加え、検知することができる。こうした測定は「サンドイッチアッセイ」と呼ぶことができ、高いバックグラウンドまたは非特異的な反応の問題を回避するために使用することができる。こうしたタイプのアッセイは、生体サンプル中での抗原の低い濃度を測定するのに十分なほど高感度かつ再現可能である。
【０１５７】
イムノアッセイはサンプル中のマーカーの量と同様に、サンプル中のマーカーの存在または不在を判断するために使用可能である。抗体マーカー複合体の量または存在を測定する方法は、限定されないが、螢光、発光、化学発光、吸収度、反射率、透過率、複屈折、または、屈折率（例えば、表面プラズモン共鳴、楕円偏光法、共振ミラー方法、格子結合器導波路方法、または干渉法）を含む。こうした試薬は、顕微鏡検査法、画像化法、および非画像化方法の様々な形態といった光検知方法とともに使用可能である。電気化学的方法はボルタンメトリーと電流測定方法を含んでもよい。無線周波方法は多極共振分光法を含んでもよい。
【０１５８】
バイオマーカーの測定は、抗体の使用を採用することができる。本明細書に記載されるバイオマーカーのいずれかに特異的に結合する抗体は、当該技術分野で知られている標準的な方法を使用して調製可能である。例えば、ポリクローナル抗体は、大量の抗体のために、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、またはウマなどの哺乳動物に抗原を注入することにより生産可能である。こうした動物から単離された血液は、ポリクローナル抗体−−同じ抗原に結合する多数の抗体を含むことができる。代替的に、ポリクローナル抗体は、卵黄中のポリクローナル抗体の生成のためにニワトリに抗原を注入することにより生産可能である。加えて、抗体は、バイオマーカーのリン酸化形態などのバイオマーカーの修飾された形態を認識するように作成可能であり、例えば、抗体はリン酸化の後にチロシンまたはセリンを認識することができるが、リン酸塩の不在下では認識することができない。このように、抗体は特別なバイオマーカーのリン酸化状態を判断するために使用可能である。
【０１５９】
抗体は市販で入手可能であるか、または十分に確立された方法を使用して作成可能である。抗原の単一のエピトープに特異的な抗体を得るために、抗体分泌リンパ球は動物から単離可能であり、癌細胞株を有するリンパ球を融合することにより不死化可能である。融合細胞はハイブリドーマとも呼ばれ、絶えず増殖することができ、培養物中で抗体を分泌することができる。単一のハイブリドーマ細胞は、すべて同じ抗体を産生する細胞クローンを生成するために、希釈クローニングにより単離され、こうした抗体はモノクローナル抗体と呼ぶことができる。
【０１６０】
ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は、幾つかの方法で精製され得る。例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＬ、または組換え融合タンパク質である、プロテインＡ／Ｇなどの、細菌タンパク質に結合され得る抗原親和性クロマトグラフィーを使用して、抗体を分離することができ、その後、２８０ｎｍの吸光度でＵＶ光を介して溶出画分を検出して、どの画分が抗体を含有するかを決定する。プロテインＡ／Ｇは、ヒトＩｇＧのすべてのサブクラスに結合することができ、これによって、サブクラスが決定されていないポリクローナルまたはモノクローナルのＩｇＧ抗体の精製が有用となる。さらに、プロテインＡ／Ｇは、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、および（幾つかの場合には、より少ない程度まで）ＩｇＤに結合することができる。プロテインＡ／Ｇは、マウスＩｇＧのすべてのサブクラスに結合することができるが、幾つかの場合には、マウスＩｇＡ、ＩｇＭ、または血清アルブミンを結合しない。この特徴によって、プロテインＡ／Ｇは、ＩｇＡ、ＩｇＭ、および血清アルブミンからの干渉なしで、マウスのモノクローナルＩｇＧ抗体の精製および検出に使用することができる。
【０１６１】
抗体は、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＡ  ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、およびＩｇＧなどの、異なるクラスまたはアイソタイプの分子から生じることができる。ＩｇＡが、体液中の分泌のために設計され得る一方で、ＩｇＭのような他のものは、細胞表面上に発現されるように設計されている。抗体は、ＩｇＧ抗体になり得る。幾つかの場合には、ＩｇＧは、２つの「重」鎖および２つの「軽」鎖を含む２つのサブユニットを含む。これらは、対称構造で集められ、各ＩｇＧは、２つの同一の抗原認識ドメインを有することができる。抗原認識ドメインは、重鎖および軽鎖両方からのアミノ酸の組み合せになり得る。分子は「Ｙ」状に荒く形作られ得、分子のアーム（ａｒｍｓ）／先端は、抗原認識領域またはＦａｂ（フラグメント、抗原結合）領域を含み、一方でＦｃ（フラグメント、結晶化可能）領域のステムは、認識に必ずしも関係せず、かなり一定であり得る。定常領域は同じアイソタイプのすべての抗体において同一であるが、異なるアイソタイプの抗体においては異なり得る。
【０１６２】
さらに、ウエスタンブロット法によって分画後にタンパク質を検出するために抗体を使用することも可能である。ウエスタンブロット法は、バイオマーカーの検出及び／又は測定に使用され得る。
【０１６３】
１つ以上の検出方法は、フローサイトメトリーを利用することができる。フローサイトメトリーは、バイオマーカーの検出、定量化（細胞計算）、および細胞分離に使用され得る、レーザーベースの、生物物理学的技術であり得る。この技術は、健康障害、特に血液癌の診断に使用され得る。一般に、フローサイトメトリーは、流体の流れにおいて単細胞を懸濁することを含むことができる。単一波長の光束（通常、レーザー光線）は、液体の流れ上に向けられ得、および通過する細胞によって引き起こされた散乱光が、電子検出装置によって検出され得る。本明細書に記載される１つ以上の方法に有用なフローサイトメトリーの方法論は、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）を含むことができる。ＦＡＣＳは、対象の細胞上の抗原を検出するために蛍光標識された抗体を使用することができる。ＦＡＣＳにおける抗体標識の使用のこの更なる特徴によって、各細胞の蛍光標識された細胞の特定の光散乱および蛍光特性に基づいて、マルチパラメーターの解析および定量化を同時に行うことができ、従来のフローサイトメトリーと同様に、対象の細胞集団の物理的分離が提供される。
【０１６４】
広範囲のフルオロフォアが、フローサイトメトリーにおける標識として使用され得る。フルオロフォアは、典型的に細胞上または細胞内の標的の特徴を認識する抗体に付けられ得る。適切な蛍光標識の例は、限定されないが：フルオレセイン（ＦＩＴＣ）、５，６−カルボキシメチルフルオレセイン、Ｔｅｘａｓ ｒｅｄ、ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル（ＮＢＤ）、およびシアニン色素Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、およびＣｙ７、を含む。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）色素、ＤＡＰＩなどのＤＮＡ含量色素、およびＨｏｅｃｈｓｔ色素などの他の蛍光標識が当該技術分野で周知であり、様々な商用源から容易に得ることができる。 各フルオロフォは、特徴的なピーク励起および発光波長を有することができ、発光スペクトルは、しばしば重なり合う。吸収および発光の最大値は、それぞれ、これらの蛍石に対して：ＦＩＴＣ（４９０ｎｍ；５２０ｎｍ）、Ｃｙ３（５５４ｎｍ；５６８ｎｍ）、Ｃｙ３．５（５８１ｎｍ；５８８ｎｍ）、Ｃｙ５（６５２ｎｍ：６７２ｎｍ）、Ｃｙ５．５（６８２ｎｍ；７０３ｎｍ）、およびＣｙ７（７５５ｎｍ；  ７７８ｎｍ）、であり得る。蛍光標識は、様々な商用源から得ることができる。量子ドットは、従来のフルオロフォアの代わりに使用することができる。検出のために使用することができる他の方法には、ランタニド同位体などの、同位体標識抗体を含む。
【０１６５】
幾つかの場合には、イムノアッセイは、免疫組織化学的検査を含む。免疫組織化学的検査は、組織サンプル中の要求されたバイオマーカーの発現を検出するために使用され得る。抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ビオチンなどのハプテン標識、あるいは西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼなどの酵素による、抗体自体の直接的な標識化によって検出することができる。代替的に、非標識の一次抗体は、一次抗体に特異的な、抗血清、ポリクローナル抗血清または原モノクローナル抗体を含む、標識化された二次抗体とともに使用することができる。免疫組織化学的検査のプロトコルは、当該技術分野で周知であり、プロトコルおよび抗体は、市販で入手可能である。代替的に、組織サンプル中の発現レベルを決定するのに有用であろう本明細書に開示されるものとしての、バイオマーカーまたはバイオマーカーの修飾されたバージョンあるいは結合パートナーに対する抗体を作成することが可能であり得る。
【０１６６】
幾つかの場合には、バイオマーカーの測定は、バイオチップの使用を含む。バイオチップは、多くの高分子をスクリーニングするために使用され得る。バイオチップは、固定化された核酸分子、全長タンパク質、抗体、人工抗体（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ）（モノクローナル抗体を模倣するように人工的に作られた小分子）、アプタマー（核酸ベースのリガンド）または化学化合物とともに設計され得る。チップは、１つのチップ上で複数の高分子タイプを検出するように設計され得る。例えば、チップは、１つのチップ上で核酸分子、タンパク質、および代謝物質を検出するように設計され得る。バイオチップは、単一のサンプル中でパネルイオマーカーを同時に分析するために使用且つ設計され、これらのバイオマーカーに対する被験体（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）プロファイルを生成することができる。バイオチップの使用によって、複数の解析が、全体的な処理時間および必要とされるサンプルの量を減少させて実行されることが可能となる。
【０１６７】
タンパク質マイクロアレイは、本開示とともに使用することができる特定タイプのバイオチップになり得る。幾つかの場合には、チップは、スライドガラス、ニトロセルロース膜、ビーズ、またはマイクロタイタープレートなどの、支持体表面を含み、これに、捕捉タンパク質のアレイが、固体表面上への配列されたフォーマットで結合され得る。タンパク質アレイの検出方法は、高シグナルおよび低バックグラウンドを与えることができる。蛍光染料で典型的に標識化された検知プローブ分子（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｐｒｏｂｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）は、アレイに加えられ得る。プローブと固定化されたタンパク質との間のあらゆる反応が、結果として検出可能な信号の放出につながり得る。そのようなタンパク質マイクロアレイは、急速で、自動化され、診断検査のためにタンパク質バイオマーカーの読出（ｒｅａｄ−ｏｕｔｓ）の高感度を提供することができる。しかしながら、この技術とともに使用することができる様々な検出方法があることは、すぐに当業者に理認識されるだろう。典型的なマイクロアレイは、分析マイクロアレイ（捕捉アレイとしても知られる）、機能タンパク質マイクロアレイ（標的タンパク質アレイとしても知られる）、および逆相タンパク質マイクロアレイ（ＲＰＡ）を含む。
【０１６８】
分析タンパク質マイクロアレイは、抗体、アプタマー、または人工抗体のライブラリを使用して構築され得る。分析タンパク質マイクロアレイは、特異的に結合するタンパク質分子を捕捉することによって機能する、血液、血清、または細胞溶解物などの、複合タンパク質溶液で精査され（ｐｒｏｂｅｄ）得る。様々な検出システムを使用する結果として生じる結合反応の分析は、結合の親和性および特異性の測定値の他に、サンプル中の特定のタンパク質の発現レベルに関する情報を提供することができる。このタイプのタンパク質マイクロアレイは、異なるサンプル中のタンパク質発現を比較するのに特に有用であり得る。機能タンパク質マイクロアレイは、多くの精製された全長機能タンパク質またはタンパク質ドメインを固定化することによって構築され得、タンパク質−タンパク質、タンパク質−ＤＮＡ、タンパク質−ＲＮＡ、タンパク質−リン脂質、およびタンパク質−小分子相互作用を特定する、酵素活性を分析する、および抗体を検出し、それらの特異性を実証するために使用され得る。これらのタンパク質マイクロアレイのバイオチップは、サンプル中のプロテオーム全体の生物化学的活性を研究するために使用され得る。
【０１６９】
１つ以上のバイオマーカーが、逆相タンパク質マイクロアレイ（ＲＰＡ）を使用して測定され得る。逆相タンパク質マイクロアレイは、マイクロアレイ上へと配列され得る及び対象の標的タンパク質に対する抗体で精査され得る組織および細胞溶解物から構築され得る。これらの抗体は、化学発光、蛍光、または比色のアッセイで検出され得る。溶解物中のタンパク質に加えて、基準対照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）ペプチドは、タンパク質定量化を可能にするためにスライド上でプリントされ得る。ＲＰＡは、疾患の結果であり得、異常細胞中に存在し得る、変性タンパク質または他の薬剤の存在の判定を可能にする。
【０１７０】
１つ以上のバイオマーカーは、（代替的に質量分析法とも呼ばれる）質量分光法を使用して測定され得る。質量分析法（ＭＳ）は、荷電粒子の質量電荷比を測定する分析技術を指すことができる。それは、主として、サンプルまたは分子の元素組成の判定、およびペプチドと他の化学化合物などの分子の化学構造の解明のために使用され得る。ＭＳは、化学化合物をイオン化して、荷電分子または分子のフラグメントを生成する、およびそれらの質量電荷比を測定することによって働き、ＭＳ装置は、典型的に、以下の３つのモジュールから成る；（１）気相サンプル分子をイオンへと変換することができる（または、エレクトロスプレイイオン化の場合には、溶液中に存在するイオンを気相へと移動させることができる）、イオン源、（２）電磁場を適用することによってイオンをそれらの質量で分類する、質量分析器、および（３）指標量（ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｑｕａｎｔｉｔｙ）の値を測定し、それ故、各イオンの存在量を計算するためのデータを提供する、検出器。
【０１７１】
本開示とともに使用される適切な質量分析方法は、限定されないが、エレクトロスプレイイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）、ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ／（ＭＳ）ｎ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法の飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）、表面増強レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）、タンデム液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）の質量分析、
シリコン上の脱離／イオン化（ＤＩＯＳ）、二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）、四重極飛行時間（Ｑ−ＴＯＦ）、大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ−ＭＳ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＡＰＣＩ−（ＭＳ）、大気圧光イオン化質量分析（ＡＰＰＩ−ＭＳ）、ＡＰＰＩ−ＭＳ／ＭＳ、およびＡＰＰＩ−（ＭＳ）ｎ、四重極質量分析、フーリエ変換質量分析（ＦＴＭＳ）、およびイオントラップ質量分析、の１つ以上を含み、ここでｎは、０を超える整数であり得る。
【０１７２】
ＬＣ−ＭＳは、複合混合物の成分を分解するために一般に使用され得る。ＬＣ−ＭＳ方法は、一般に、プロテアーゼの消化および変性を伴い（通常、トリプシンなどのプロテアーゼ、および三次構造を変性する尿素およびシステイン残基をキャップする（ｃａｐ）ヨードアセトアミドなどの、変性剤を伴う）、その後、ペプチドマスフィンガープリンティングによるＬＣ−ＭＳまたは個々のペプチドの配列を引き出すＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（タンデムＭＳ）が続く。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳは、複合サンプルのプロテオミクス解析に使用され得、ここでペプチド質量は、高分解能質量分析計とも重なり得る（ｏｖｅｒｌａｐ）。ヒト血清のような複合生体液のサンプルは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルまたはＨＰＬＣ−ＳＣＸ上で最初に分離され得、その後、１０００を超えるタンパク質の同定を可能にするＬＣ−ＭＳ／ＭＳにおいて実行され得る。
【０１７３】
複数の質量分析の手法が、本明細書で提供されるような開示の方法とともに使用され得るが、幾つかの用途において、対象のタンパク質の選択されたサブセットからの生体サンプル中でタンパク質を定量化することが望まれ得る。本開示とともに使用することができる１つのそのようなＭＳ技術は、多重反応モニタリング質量分析（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＭＲＭ−ＭＳ）であるか、または代替的に、選択的反応モニタリング質量分析（Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＳＲＭ−ＭＳ）と呼ばれる。
【０１７４】
ＭＲＭ−ＭＳ技術は、対象のペプチドから正電荷を持つイオンを選択し、正電荷を持つイオンを断片化し、その後、選択された正電荷を持つ断片イオンの存在量を測定するために、三連四重極（ＱＱＱ）質量分析計を使用することができる。この測定は、一般に、遷移（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）及び／又は遷移イオンと呼ばれ得る。ほんの実例となる例ではあるが、アミノ酸配列ＩＡＥＬＬＳＰＧＳＶＤＰＬＴＲを含むペプチド断片は、以下の表２に提供される次の典型的な遷移イオンのバイオマーカーの１つ以上を下に含むことができる。
【０１７５】
【表２−１】
2017520775.tif 000018
【０１７６】
【表２−２】
2017520775.tif 000019
【０１７７】
幾つかの用途では、ＭＲＭ−ＭＳは、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびより最近では、超高圧液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）と連結され得る。他の用途では、ＭＲＭ−ＭＳは、対象のペプチドおよびタンパク質のすべてに対して望ましいＬＣ−ＭＳ遷移測定を行なうために、ＱＱＱ質量分析計によるＵＨＰＬＣと連結され得る。
【０１７８】
幾つかの用途では、四重極飛行時間（ｑＴＯＦ）質量分析計、飛行時間−飛行時間（ＴＯＦ−ＴＯＦ）質量分析計、Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計、四重極のＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析計、または任意の四重極イオントラップ（Ｑｕａｄｒｕｐｏｌａｒ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ）質量分析計の利用は、１つ以上の対象のペプチドから正電荷を持つイオンに対して選択するために用いられ得る。その後、断片化された、正電荷を持つイオンは、対象のペプチドまたはタンパク質の定量化のための正電荷を持つイオンの存在量を決定するために測定され得る。
【０１７９】
幾つかの用途では、飛行時間（ＴＯＦ）、四重極飛行時間（ｑＴＯＦ）質量分析計、飛行時間−飛行時間（ＴＯＦ−ＴＯＦ）質量分析計、Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計、または四重極のＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析計の利用は、定量化のための断片化なしで、対象のタンパク質からの正電荷を持つペプチドイオンの質量および存在量を測定するために用いられ得る。この用途では、分析物の質量測定の精度は、アッセイの選択基準として用いられ得る。既知の組成および濃度の同位体で標識された内部標準は、質量分析の定量化方法の部分として用いられ得る。
【０１８０】
幾つかの用途では、飛行時間（ＴＯＦ）、四重極飛行時間（ｑＴＯＦ）質量分析計、飛行時間−飛行時間（ＴＯＦ−ＴＯＦ）質量分析計、Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計、または四重極のＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析計は、定量化のための対象のタンパク質の質量および存在量を測定するために用いられ得る。この用途では、分析物の質量測定の精度は、アッセイの選択基準として用いられ得る。随意に、この適用は、質量分析による分析の前にタンパク質のタンパク質消化を用いることができる。既知の組成および濃度の同位体で標識された内部標準は、質量分析の定量化方法の部分として用いられ得る。
【０１８１】
幾つかの用途では、様々なイオン化技術は、望ましい情報を生み出すために、本明細書で提供される質量分析計に連結され得る。本開示とともに使用することができる限定しない典型的なイオン化技術は、限定されないが、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）、脱離エレクトロスプレイイオン化（ＤＥＳＩ）、直接支援リアルタイム（Ｄｉｒｅｃｔ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ）（ＤＡＲＴ）、表面支援レーザー脱離イオン化（ＳＡＬＤＩ）、またはエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）を含む。
【０１８２】
幾つかの用途では、ＨＰＬＣおよびＵＨＰＬＣは、質量分析計に連結され得、多くの他のペプチドおよびタンパク質の分離技術が、質量分光分析の前に実行され得る。マトリックスの背景からの望ましい分析物（例えば、ペプチドまたはタンパク質）の分離に使用することができる幾つかの典型的な分離技術は、限定されないが、タンパク質またはペプチドの逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＬＣ）、ＭＡＬＤＩ前のオフライン（ｏｆｆｌｉｎｅ）液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、一次元のゲル分離、二次元のゲル分離、強カチオン交換（Ｓｔｒｏｎｇ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ）（ＳＣＸ）クロマトグラフィー、強アニオン交換（ＳＡＸ）クロマトグラフィー、弱カチオン交換（Ｗｅａｋ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ）（ＷＣＸ）、および弱アニオン交換（Ｗｅａｋ Ａｎｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ）（ＷＡＸ）を含む。上記の技術の１つ以上は、質量分光分析の前に使用され得る。
【０１８３】
１つ以上のバイオマーカーは、マイクロアレイを使用して測定され得る。差次的遺伝子発現も、特定され得るか、またはマイクロアレイ技術を使用して確認され得る。したがって、発現プロファイルのバイオマーカーは、マイクロアレイ技術を使用して、新鮮な又は固定された組織中で測定され得る。この方法において、（ｃＤＮＡおよびオリゴヌクレオチドを含む）対象のポリヌクレオチド配列は、マイクロチップ基板上に蒔かれ得るか、または配列され得る。その後、配列された配列は、対象の細胞または組織から特定のＤＮＡプローブでハイブリダイズされ得る。ｍＲＮＡのソースは、生体サンプルから分離された総ＲＮＡになり得、対応する正常組織または細胞株は、差次的発現を判定するために使用され得る。
【０１８４】
ｃＤＮＡクローンのＰＣＲ増幅された挿入物（ｉｎｓｅｒｔｓ）は、濃密配列中の基板に適用され得る。好ましくは、少なくとも１０，０００のヌクレオチド配列が、基板に適用され得る。各々が１０，０００の要素でマイクロチップ上で固定化された、マイクロアレイされた遺伝子は、厳しい条件下でハイブリダイゼーションに適合することができる。蛍光標識されたｃＤＮＡプローブは、対象の組織から抽出されたＲＮＡの逆転写による蛍光ヌクレオチドの取り込みによって生成され得る。チップに適用された標識化されたｃＤＮＡプローブは、アレイ上のＤＮＡの各スポットに特異的にハイブリダイズする。ストリンジェントに洗浄して、非特異的に結合されたプローブを除去した後、マイクロアレイチップは、共焦点レーザー顕微鏡などのデバイスによって、またはＣＣＤカメラなどの別の検出方法によってスキャンされ得る。各々の配列された要素のハイブリダイゼーションの定量化によって、対応するｍＲＮＡの存在量の評価が可能となる。二重色蛍光によって、ＲＮＡの２つのソースから生成された、別々に標識化されたｃＤＮＡプローブは、アレイに対でハイブリダイズされ得る。したがって、各々の指定された遺伝子に対応する２つのソースからの転写物の相対的存在量は、同時に決定され得る。マイクロアレイ分析は、製造業者のプロトコルに従って、市販の機器によって実行され得る。
【０１８５】
１つ以上のバイオマーカーは、ｑＲＴ−ＰＣＲを使用して測定され得、これは、薬物療法によって又はそれなしで、異なるサンプル集団において、正常組織および腫瘍組織において、ｍＲＮＡレベルを比較して、遺伝子発現のパターンを特徴づける、密接に関連するｍＲＮＡを区別する、およびＲＮＡ構造を分析するために使用され得る。ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイルの第１工程は、生体サンプルからＲＮＡを抽出し、その後、ｃＤＮＡへとＲＮＡ鋳型を逆転写し、ＰＣＲ反応によって増幅する工程であり得る。逆転写反応の工程は、一般に、発現プロファイリングの目的に応じて、特異的プライマー、ランダムな六量体、またはオリゴ−ｄＴプライマーを使用して、プライミングされ得る。逆転写酵素は、トリ骨髄芽球症ウィルス逆転写酵素（ａｖｉｌｏ ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ ｖｉｒｕｓ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）（ＡＭＶ−ＲＴ）及び／又はＭｏｌｏｎｅｙマウス白血病ウィルス逆転写酵素（Ｍｏｌｏｎｅｙ ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）（ＭＬＶ−ＲＴ）になり得る。
【０１８６】
ＰＣＲ工程は、様々な耐熱性のＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼを使用することができるが、典型的には、５’−３’ヌクレアーゼ活性を有することができるが、３’−５’プルーフリーディングエンドヌクレアーゼ活性を欠く、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼを利用する。したがって、ＴａｑＭａｎ（商標）ＰＣＲは、典型的には、ＴａｑまたはＴｔｈのポリメラーゼの５’−ヌクレアーゼ活性を利用して、その標的アンプリコンに結合されたハイブリダイゼーションプローブを加水分解するが、同等な５’ヌクレアーゼ活性を有するあらゆる酵素が使用され得る。２つのオリゴヌクレオチドプライマーは、ＰＣＲ反応に典型的なアンプリコンを生成するために使用され得る。第３オリゴヌクレオチド、またはプローブは、２つのＰＣＲプライマーの間に位置するヌクレオチド配列を検出するように設計され得る。プローブは、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ酵素によって伸張不可能（ｎｏｎ−ｅｘｔｅｎｄｉｂｌｅ）にされ得、レポーターの蛍光染料および消光剤の蛍光染料で標識化され得る。レポーター色素からのあらゆるレーザー誘発発光は、２つの色素がプローブ上にあるときに一緒に密接して位置付けられると、消光色素によって消光され得る。増幅反応中に、Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ酵素は、鋳型依存的な方法でプローブを開裂することができる。結果として生じたプローブ断片は、溶液中で分離することができ、放出されたレポーター色素からのシグナルは、第２フルオロフォアの消光効果から解放され得る。レポーター色素の１つの分子は、合成された各々の新しい分子のために遊離され得、消光されていないレポーター色素の検出は、データの定量的説明のための基準を提供することができる。
【０１８７】
ＴａｑＭａｎ（商標）ＲＴ−ＰＣＲは、例えば、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００（商標）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ−Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， Ｃａｌｉｆ．， ＵＳＡ）、または Ｌｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ （Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｍａｎｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ）などの、市販の機器を使用して実行され得る。好ましい実施形態では、５’ヌクレアーゼ処理は、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（商標）などの、リアルタイム定量ＰＣＲ方策上で実行される。このシステムは、サーモサイクラー、レーザー、電荷結合素子（ＣＣＤ）、カメラ、およびコンピュータを含む。このシステムは、機器を実行のための及びデータを分析するためのソフトウェアを含む。５’−ヌクレアーゼの試験データは、Ｃｔ、または閾値サイクル数として最初に表わされる。上に議論されるように、蛍光値は、あらゆるサイクル中に記録され、増幅反応中のそのポイント（ｔｈａｔ ｐｏｉｎｔ）に増幅された産物の量を表わす。蛍光シグナルが統計的に有意なものとして最初に記録されるときのポイントは、閾値サイクル数（Ｃｔ）になり得る。
【０１８８】
誤差およびサンプル間の変動の効果を最小限にするために、ＲＴ−ＰＣＲが、内部標準を使用して実行され得る。内部標準は、様々な組織間で一定レベルで表わされ得、実験処置による影響を受けない。遺伝子発現のパターンを正規化するために最も頻繁に使用されるＲＮＡは、ハウスキーピング遺伝子（グリセルアルデヒド３‐リン酸デヒドロゲナーゼおよびβアクチン）のためのｍＲＮＡである。
【０１８９】
ＲＴ−ＰＣＲ技術のより最近のバリエーションとしては、二重標識の蛍光プローブ（即ち、ＴａｑＭａｎ（商標）プローブ）によってＰＣＲ産物の蓄積を測定することができる、リアルタイム定量ＰＣＲが挙げられる。リアルタイムＰＣＲは、各標的配列の内部競争者が正規化に使用され得る、競合性定量性（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）ＰＣＲ、およびサンプル内に含まれる正規化遺伝子（ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ）またはＲＴ−ＰＣＲのためのハウスキーピング遺伝子を使用する、比較性定量性（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ）ＰＣＲの両方に適合性があり得る。さらなる詳細は、例えば、Ｈｅｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６：９８６−９９４ （１９９６）を参照。
【０１９０】
＜データの正規化＞
本明細書で開示される方法に使用される測定データは、正規化され得る。正規化は、例えば、分析される遺伝子またはタンパク質のレベルの量の差および使用される鋳型の質の変動を修正し、遺伝子またはタンパク質の発現の処理および検出に伴う系統的変動測定値（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）の不要なソースを除去するプロセスを指すことができる。系統的変動の他のソースは、実験室での処理条件に起因する。
【０１９１】
幾つかの例では、正規化方法は、実験室での処理条件の正規化に使用され得る。本開示の方法とともに使用され得る実験室での処理の正規化の限定しない例は、限定されないが、データ生成プロセス中の機器、試薬、および設備の間、及び／又はデータ収集における日時と時間または時間の経過との間の系統的差を説明することを含む。
【０１９２】
アッセイは、特定の正規化する標準の遺伝子またはタンパク質の発現を組み込むことによって正規化を提供することができ、これは、関連のある条件下での発現レベルに有意な差はなく、すなわち、それらは、その特定のサンプルタイプにおいて安定且つ一貫した発現レベルを有すると知られている。本開示とともに使用することができる適切な正規化の遺伝子およびタンパク質は、ハウスキーピング遺伝子を含む。例えば、Ｅ． Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９（７）：３６２−３６５ （２００３）を参照。幾つかの用途では、参照遺伝子としても言及される、正規化するバイオマーカー（遺伝子およびタンパク質）は、進行した結腸直腸腺腫またはＣＲＣを有さない対照被験体と比較して、進行した結腸直腸腺腫またはＣＲＣを有する被験体において有意義に異なる発現レベルを示さないと知られている。幾つかの用途では、使用することができる安定同位体標識された基準を加え、データ正規化に使用するための既知の特性を備えた実体（ｅｎｔｉｔｙ）を表わすことが有用であり得る。他の用途では、標準、固定されたサンプルは、機器および毎日の測定変動を説明するために、個々の分析バッチ（ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｂａｔｃｈ）を用いて測定され得る。
【０１９３】
幾つかの用途では、診断、予後、および予測の遺伝子は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、または５０、あるいはそれ以上の参照の遺伝子およびタンパク質の平均に比例して正規化され得る。正規化は、分析されたバイオマーカーのすべての平均または中央値のシグナルに基づき得るか、または総合的バイオマーカー正規化アプローチによるものであり得る。当業者は、正規化が多数の方法で達成され得ることを認識し、上に記載される技術は、典型的なもののみを意図する。
【０１９４】
＜データの標準化＞
本明細書に開示される方法に使用される測定データは、標準化され得る。標準化は、遺伝子をすべて比較可能なスケール上に有効に置くためのプロセスを指し得る。標準化は、例えば、各発現値を、その遺伝子またはタンパク質のためのすべてのサンプルにわたるその標準偏差で割ることによって実行され得る。
【０１９５】
＜臨床成果スコア＞
区別できるバイオマーカーおよび随意に被験体特性を下位選択する（ｓｕｂ−ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ）ための、および分級モデルを構築するための機械学習アルゴリズムが、臨床成果スコアを判定するために使用され得る。これらのアルゴリズムは、限定されないが、弾性ネットワーク、ランダムフォレスト、サポートベクトルマシン、およびロジスティク回帰を含む。これらのアルゴリズムは、重要なバイオマーカーの特徴の選択を助け、基礎をなす測定値を、例えば、臨床成果、疾患リスク、疾患可能性、疾患の存在または欠如、処置反応、及び／又は疾病状態の分級に関連するスコアまたは確率に変換することができる。
【０１９６】
臨床成果スコアは、被験体から得られた生体サンプル中の少なくとも２つのバイオマーカーのレベルを少なくとも２つのバイオマーカーの基準レベルと比較することによって判定され得る。臨床成果スコアは、バイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較することによって判定され得る。幾つかの場合には、基準レベルまたは基準プロファイルは、既知の診断を表わすことができる。例えば、基準レベルまたは基準プロファイルは、進行した結腸直腸腺腫の陽性診断を表わすことができる。基準レベルまたは基準プロファイルは、ＣＲＣの陽性診断を表わすことができる。他の例に関して、基準レベルまたは基準プロファイルは、進行した結腸直腸腺腫の陰性診断を表わすことができる。基準レベルまたは基準プロファイルは、ＣＲＣの陰性診断を表わすことができる。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、スコアの増加は、以下の１つ以上の増加の可能性を示す：乏しい臨床成果、良い臨床成果、高リスクの疾患、低リスクの疾患、完全寛解、部分寛解、安定した疾患、無反応、および疾病管理の推奨された処置。幾つかの実施形態では、定量スコアの減少は、以下の１つ以上の増加の可能性を示す：乏しい臨床成果、良い臨床成果、高リスクの疾患、低リスクの疾患、完全寛解、部分寛解、安定した疾患、無反応、および疾病管理の推奨された処置。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、基準プロファイルに類似した患者からのバイオマーカープロファイルは、以下の１つ以上の増加の可能性を示す：乏しい臨床成果、良い臨床成果、高リスクの疾患、低リスクの疾患、完全寛解、部分寛解、安定した疾患、無反応、および疾病管理の推奨された処置。幾つかの用途では、基準プロファイルに類似していない患者からのバイオマーカープロファイルは、以下の１つ以上の増加の可能性を示す：乏しい臨床成果、良い臨床成果、高リスクの疾患、低リスクの疾患、完全寛解、部分寛解、安定した疾患、無反応、および疾病管理の推奨された処置。
【０１９９】
幾つかの用途では、１つ以上のバイオマーカー閾値の増加は、以下の１つ以上の増加の可能性を示す：乏しい臨床成果、良い臨床成果、高リスクの疾患、低リスクの疾患、完全寛解、部分寛解、安定した疾患、無反応、および疾病管理の推奨された処置。幾つかの用途では、１つ以上のバイオマーカー閾値の減少は、以下の１つ以上の増加の可能性を示す：
乏しい臨床成果、良い臨床成果、高リスクの疾患、低リスクの疾患、完全寛解、部分寛解、安定した疾患、無反応、および疾病管理の推奨された処置。
【０２００】
幾つかの用途では、定量スコアの少なくとも１つ、１つ以上のバイオマーカー閾値、類似したバイオマーカープロファイル値の増加は、以下の１つ以上の増加の可能性を示す：乏しい臨床成果、良い臨床成果、高リスクの疾患、低リスクの疾患、完全寛解、部分寛解、安定した疾患、無反応、および疾病管理の推奨された処置。幾つかの用途では、定量スコアの少なくとも１つ、１つ以上のバイオマーカー閾値、類似したバイオマーカープロファイル値またはそれらの組み合せの減少は、以下の１つ以上の増加の可能性を示す：乏しい臨床成果、良い臨床成果、高リスクの疾患、低リスクの疾患、完全寛解、部分寛解、安定した疾患、無反応、および疾病管理の推奨された処置。
【０２０１】
＜コンピュータシステム＞
本明細書には、進行した結腸直腸腺腫およびＣＲＣの少なくとも１つの存在または欠如を検出するために本明細書に記載される方法のいずれかを実施するためのコンピュータシステムが提供される。例えば、本明細書には、進行した結腸直腸腺腫の存在また欠如を検出するためのコンピュータシステムが提供される。さらに、本明細書には、ＣＲＣの存在また欠如を検出するためのコンピュータシステムが提供される。本明細書で開示されるコンピュータシステムは、記憶装置を含み得る。記憶装置は、被験体の生体サンプルからバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを受信するように構成され得る。バイオマーカーパネルは、本明細書に記載されるあらゆるバイオマーカーパネルになり得る。例えば、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＡＨ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＴＮＢ１、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＤＰＰ４、ＥＣＨ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＢ６、ＳＰＯＮ２、ＳＹＧ、ＴＩＭＰ１、およびＴＲＦＥから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含むことができる。随意に、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、ＡＡＣＴ、ＣＯ３、ＣＯ９、およびＳＡＡ１から成り得る。本明細書に開示されるコンピュータシステムは、以下の少なくとも１つを実行するためのコンピュータ実行可能なコードを含み得る：測定データに基づいて本明細書に記載されるバイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルを生成すること、バイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較すること、および被験体における進行した結腸直腸腺腫の可能性を判定すること。本明細書に開示されるコンピュータシステムは、以下の少なくとも１つを実行するためのコンピュータ実行可能なコードを含み得る：測定データに基づいて本明細書に記載されるバイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルを生成すること、バイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較すること、および被験体におけるＣＲＣの可能性を判定すること。
【０２０２】
さらに、  本明細書には、進行した結腸直腸腺腫およびＣＲＣの少なくとも１つの存在または欠如を検出するために本明細書に記載される方法のいずれかを実施するためのコンピュータシステムが提供される。例えば、本明細書には、進行した結腸直腸腺腫の存在また欠如を検出するためのコンピュータシステムが提供される。さらに、本明細書には、ＣＲＣの存在また欠如を検出するためのコンピュータシステムが提供される。本明細書で開示されるコンピュータシステムは、記憶装置を含み得る。記憶装置は、被験体の生体サンプルからバイオマーカーパネルの測定値を含むデータを受信するように構成され得る。バイオマーカーパネルは、本明細書に記載されるあらゆるバイオマーカーパネルになり得る。例えば、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、およびＳＥＰＲから成る群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含むことができる。随意に、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＯ９、ＯＳＴＰ、およびＳＥＰＲから成り得る。随意に、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＳＢＰ１、およびＳＥＰＲから成り得る。随意に、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＯ９、およびＳＥＰＲから成り得る。随意に、バイオマーカーパネルは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＧＥＬＳ、ＳＡＡ１、およびＳＥＰＲから成り得る。随意に、バイオマーカーパネルは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、およびＳＥＰＲから成り得る。本明細書に開示されるコンピュータシステムは、以下の少なくとも１つを実行するためのコンピュータ実行可能なコードを含み得る：測定データに基づいて本明細書に記載されるバイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルを生成すること、バイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較すること、および被験体における進行した結腸直腸腺腫の可能性を判定すること。本明細書に開示されるコンピュータシステムは、以下の少なくとも１つを実行するためのコンピュータ実行可能なコードを含み得る：測定データに基づいて本明細書に記載されるバイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルを生成すること、バイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルをバイオマーカーパネルの基準プロファイルと比較すること、および被験体におけるＣＲＣの可能性を判定すること。
【０２０３】
本明細書に記載されるコンピュータシステムは、本明細書に記載されるアルゴリズムのいずれかを実行するためのコンピュータ実行可能なコードを含み得る。コンピュータシステムはさらに、進行した結腸直腸腺腫およびＣＲＣの少なくとも１つの存在または欠如を通信する報告書を提供するための、結腸内視鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、または結腸直腸組織生検を推奨するための、及び／又は処置を推奨するための、コンピュータ実行可能なコードを含み得る。幾つかの実施形態では、コンピュータシステムは、コンピュータ可読媒体に含まれる指示を実行する。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、プロセッサは、１つ以上のコントローラ、計算ユニット、及び／又はコンピュータシステムの他のユニットに関連付けられるか、またはファームウェアに埋め込まれる。幾つかの実施形態では、方法の１つ以上の工程は、ハードウェアで実施される。幾つかの実施形態では、方法の１つ以上の工程は、ソフトウェアで実施される。ソフトウェアルーチンはフラッシュメモリ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、磁気ディスク、レーザーディスク（登録商標）、または、本明細書に記載される又は当該技術分野で知られるような他の記憶媒体などの、任意のコンピュータ可読記憶装置に保存され得る。ソフトウェアは、例えば、電話回線、インターネット、ワイヤレス接続などの通信チャネル、またはコンピュータ可読のディスク、フラッシュドライブなどの移送可能媒体を含む、あらゆる既知の通信方法によってコンピューティング デバイスに通信され得る。本明細書に記載される方法の１つ以上の工程は、順に、ファームウェア、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェア、ハードウェア、およびソフトウェアの任意の組み合わせで実施され得る、様々なオペレーション、ツール、ブロック、モジュールおよび技術として実施され得る。ハードウェアで実施されたときに、ブロック、オペレーション、技術などの幾つか又はすべてが、例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、カスタム集積回路（ＩＣ）、フィールドプログラマブルロジックアレイ（ＦＰＧＡ）、またはプログラマブルロジックアレイ（ＰＬＡ）において実施され得る。
【０２０５】
図１は、本明細書に記載される方法を実施するのに適した典型的なコンピュータシステム（１００）を描写する。システム（１００）は、本明細書に記載される典型的な方法を実施するようにプログラムされるセントラルコンピュータサーバー（１０１）を含む。サーバー（１０１）は、シングルコアプロセッサ、マルチコアプロセッサ、または並列処理用の複数のプロセッサであり得る中央処理装置（ＣＰＵ、「プロセッサ」とも）（１０５）を含む。サーバー（１０１）はまた、メモリ（１１０）（例えば、ランダムアクセスメモリ、読み取り専用メモリ、フラッシュメモリ）；電子記憶装置（１１５）（例えばハードディスク）；１つ以上の他のシステムと通信するための通信用インターフェース（１２０）（例えばネットワークアダプタ）；およびキャッシュ、他のメモリ、データ記憶装置、及び／又は電子ディスプレイアダプタを含み得る、周辺機器（１２５）、を含む。メモリ（１１０）、記憶装置（１１５）、インターフェース（１２０）、および周辺機器（１２５）は、マザーボードなどの、通信バス（実線）を介してプロセッサ（１０５）と通信している。記憶装置（１１５）は、データを保存するためのデータ記憶装置になり得る。サーバー（１０１）は、通信用インターフェース（１２０）の助けによってコンピュータネットワーク（「ネットワーク」）（１３０）に動作可能に結合される。ネットワーク（１３０）は、インターネット、イントラネット及び／又はエクストラネット、インターネットと通信しているイントラネット及び／又はエクストラネット、テレコミュニケーション、またはデータネットワークであり得る。幾つかの場合におけるネットワーク（１３０）は、サーバー（１０１）の助けによって、サーバー（１０１）に連結されたデバイスが、クライアントまたはサーバーとして作用することが可能であり得る、ピアツーピアネットワークを実施することができる。
【０２０６】
記憶装置（１１５）は、被験体の報告書などのファイル及び／又は介護者との通信、配列決定データ（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄａｔａ）、個体に関するデータ、または本発明に関連するデータのあらゆる態様を保存することができる。
【０２０７】
サーバーは、ネットワーク（１３０）を介して１つ以上のリモートコンピュータシステムと通信することができる。１つ以上のリモートコンピュータシステムは、例えば、パーソナルコンピュータ、ラップトップ、タブレット、電話、スマートフォン、または携帯情報端末であり得る。
【０２０８】
幾つかの状況では、システム（１００）は、シングルサーバー（１０１）を含む。他の状況では、システムは、イントラネット、エクストラネット、及び／又はインターネットを介して互いに通信にする複数のサーバーを含む。
【０２０９】
サーバー（１０１）は、測定データ、被験体からの患者保護、例えば、多型性、突然変異性、病歴、家族歴、人口統計データなど、及び／又は潜在的な関連のある他の情報を保存するように適合され得る。そのような情報は、記憶装置（１１５）またはサーバー（１０１）上に保存され得、そのようなデータは、ネットワークを介して送信され得る。
【０２１０】
本明細書に記載されるような方法は、例えば、メモリ（１１０）、または電子記憶装置（１１５）上などの、サーバー（１０１）の電子記憶装置の位置上に保存された、機械（またはコンピュータプロセッサ）実行可能なコード（またはソフトウェア）経由で実施され得る。使用中に、コードは、プロセッサ（１０５）によって実行され得る。幾つかの場合には、コードは、記憶装置（１１５）から検索され、プロセッサ（１０５）による素早いアクセスのためにメモリ（１１０）上に保存され得る。幾つかの状況では、電子記憶装置（１１５）は排除され得、機械実行可能な指示が、メモリ（１１０）上に保存される。代替的に、コードは、第２コンピュータシステム（１４０）上で実行され得る。
【０２１１】
サーバー（１０１）などの、本明細書で提供されるシステムおよび方法の態様は、プログラミングにおいて具体化され得る。当該技術の様々な態様は、一種の機械可読媒体において実行される又は具体化される、機械（またはプロセッサ）実行可能なコード及び／又は関連データの形態で典型的な、「産物（ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」または「製品（ａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）」と考えられ得る。機械実行可能なコードは、メモリ（例えば、読み取り専用メモリ、ランダムアクセスメモリ、フラッシュメモリ）またはハードディスクなどの、電子記憶装置上に保存され得る。「記憶」タイプの媒体は、様々な半導体メモリなどの、コンピュータ、プロセッサなどの有形メモリ、またはその関連するモジュール、テープドライブ、ディスクドライブなどのいずれか又はすべてを含むことができ、これによって、ソフトウェアプログラミングのためにいつでも非一時的な保存が提供され得る。ソフトウェアのすべて又は一部は、インターネットまたは様々な他の通信ネットワークを介して時々通信され得る。そのような通信は、例えば、１つのコンピュータまたはプロセッサから別のコンピュータまたはプロセッサへの、例えば、管理サーバーまたはホストコンピュータからアプリケーションサーバーのコンピュータプラットフォームへのソフトウェアのロードを可能にし得る。したがって、ソフトウェア要素を有し（ｂｅａｒ）得る別のタイプの媒体は、ローカル装置間の物理インターフェースにわたって、有線ネットワークおよび光有線ネットワーク（ｏｐｔｉｃａｌ ｌａｎｄｌｉｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）を介して、および様々なエアリンクによって使用されるような、光波、電波、および電磁波を含む。無線または有線のリンク、光リンクなどの、そのような波を運ぶ物理要素はまた、ソフトウェアを有する媒体と見なされ得る。本明細書で使用されるように、非一時的で、有形の「記憶」媒体に制限されない限り、コンピュータまたは機械「可読媒体」などの用語は、実行のためのプロセッサへの指示の提供に関与するあらゆる媒体を指すことができる。
【０２１２】
したがって、コンピュータ実行可能なコードなどの機械可読媒体は、限定されないが、有形記憶媒体、搬送波媒体、または物理送信媒体を含む、多くの形態をとり得る。不揮発性記憶媒体は、例えば、システムを実施するために使用され得るものなどの、任意のコンピュータなどにおける記憶デバイスのいずれかなどの、光ディスクまたは磁気ディスクを含むことができる。有形送信媒体は、同軸ケーブル、銅線、および（コンピュータシステム内にバスを含むワイヤーを含む）ファイバーオプティクスを含むことができる。搬送波送信媒体は、電気信号または電磁信号、または無線周波（ＲＦ）および赤外線（ＩＲ）のデータ通信中に生成されたものなどの、音響波または光波の形態をとり得る。それ故、コンピュータ可読媒体の一般的な形態は、例えば：フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、任意の他の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、任意の他の光学媒体、パンチカード、紙テープ（ｐａｐｅｒ ｔａｍｅ）、せん孔のパターンを有する任意の他の物理記憶媒体、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭおよびＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ−ＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップまたはカートリッジ、データまたは指示を輸送する搬送波、ケーブル、またはそのような搬送波を輸送するリンク、あるいはコンピュータがプログラミングのコード及び／又はデータを読み取り得る任意の他の媒体、を含む。コンピュータ可読媒体のこれらの形態の多くは、１つ以上の指示の１つ以上の配列を実行のためにプロセッサに運ぶことに関係し得る。
【０２１３】
進行した結腸直腸腺腫およびＣＲＣの少なくとも１つの存在または欠如の検出、被験体の報告書の作成、及び／又は介護者への報告書の通信の結果は、グラフィカルユーザインターフェースなどのユーザインターフェースの助けによってユーザに提示され得る。
【０２１４】
コンピュータシステムは、例えば、サンプル収集、サンプル処理、測定データを生成するための本明細書に記載される１つ以上のタンパク質の量の測定、測定データを生成するためのタンパク質の別のタンパク質に対する比率の決定、測定データを基準量と比較する工程、バイオマーカーパネルの被験体特有のプロファイルを生成する工程、被験体特有のプロファイルを基準プロファイルと比較する工程、病歴を受信する工程、医療記録を受信する工程、本明細書に記載される１つ以上の方法によって得られた測定データを受信し、保存する工程、（例えば、本明細書に記載されるアルゴリズムを実行することによって）進行した結腸直腸腺腫およびＣＲＣの少なくとも１つの存在または欠如を判定するために前記測定データを分析する工程、報告書を作成する工程、および結果を受信者に報告する工程、を含む本明細書に記載される方法の１つ以上の工程を実施するために使用され得る。
【０２１５】
クライアントサーバー及び／又はリレーショナルデータベースのアーキテクチャは、本明細書に記載される方法のいずれかで使用され得る。一般に、クライアントサーバーアーキテクチャは、ネットワーク上のコンピュータまたはプロセスのそれぞれが、クライアントまたはサーバーのいずれかである、ネットワークアーキテクチャである。サーバーコンピュータは、ディスクドライブ（ファイルサーバー）、プリンタ（プリントサーバー）、またはネットワークトラフィック（ネットワークサーバー）の管理に特化した強力なコンピュータであり得る。クライアントコンピュータは、本明細書で開示されるような典型的な出力デバイスの他に、ユーザがアプリケーションを実行するＰＣ（パーソナルコンピュータ）またはワークステーションを含むことができる。クライアントコンピュータは、ファイル、デバイス、および処理パワーなどの、資源用のサーバーコンピュータに依存し得る。サーバーコンピュータは、データベース機能のすべてを処理する。クライアントコンピュータは、フロントエンドのデータ管理を処理するソフトウェアを有し、ユーザからのデータ入力を受信することができる。
【０２１６】
計算を実行した後に、プロセッサは、計算などから、例えば入力デバイスまたは記憶装置に戻して、同じか異なるコンピュータシステムの別の記憶装置に、あるいは出力デバイスに出力を提供することができる。プロセッサからの出力は、データディスプレイ、例えば、ディスプレイスクリーン（例えば、デジタルデバイス上のモニターまたはスクリーン）、プリントアウト、データ信号（例えば、パケット）、グラフィカルユーザインターフェース（例えば、ウェブページ）、アラーム（例えば、フラッシングライトまたはサウンド）、または上記のいずれかの組み合わせによって表示され得る。一実施形態では、出力は、ネットワーク（例えばワイヤレスネットワーク）を介して出力デバイスに送信される。出力デバイスは、データ処理コンピュータシステムから出力を受信するために、ユーザによって使用され得る。出力がユーザによって受信された後、ユーザは、医療関係者であるときの医学的処置などの、行動計画を決定または実行することができる。幾つかの実施形態では、出力デバイスは、入力デバイスと同じデバイスである。典型的な出力デバイスは、限定されないが、電話、無線電話、携帯電話、ＰＤＡ、フラッシュメモリドライブ、光源、音波発生装置、ファックス、コンピュータ、コンピュータモニター、プリンタ、ｉＰｏｄ（登録商標）、およびウェブページを含む。ユーザステーションは、サーバーによって処理された情報を出力するためにプリンタまたはディスプレイモニターと通信し得る。そのようなディスプレイ、出力デバイス、およびユーザステーションは、被験体またはその介護者に警戒を与えるために使用され得る。
【０２１７】
本開示に関連するデータは、受信者による受信及び／又はレビューのためのネットワークまたは接続を介して送信され得る。受信者は、限定されないが、報告書が関係する被験体；またはその介護者、例えば、医療従事者、マネージャー、他の医療専門家、あるいは他の介護人；遺伝子型判定分析を実行及び／又は命じた人または実体；遺伝子カウンセラー、であり得る。受信者はまた、そのような報告書を保存するためのローカルまたはリモートのシステム（例えば、サーバーまたは「クラウドコンピューティング」アーキテクチャの他のシステム）であり得る。一実施形態では、コンピュータ可読媒体は、生体サンプルの分析の結果の送信に適した媒体を含む。
【０２１８】
＜キット＞
本開示はまた、キットを提供する。幾つかの場合には、本明細書に記載されるキットは、本明細書に記載される１つ以上のバイオマーカーの測定及び／又は検出のための１つ以上の組成物、試薬、及び／又は装置部品を含む。本明細書に記載されるようなキットは、本明細書で提供される方法のいずれかを実施するための指示をさらに含むことができる。キットは、ＥＬＩＳＡアッセイ、イムノアッセイ、タンパク質チップまたはマイクロアレイ、ＤＮＡ／ＲＮＡチップまたはマイクロアレイ、ＲＴ−ＰＣＲ、核酸配列決定、質量分析、免疫組織化学、フローサイトメトリー、またはハイコンテント細胞スクリーニング（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｅｎｔ ｃｅｌｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）などの様々なアッセイのタイプによって、バイオマーカーの検出を可能にするための試薬をさらに含む。キットはまた、本明細書に記載される方法を実施するためのコンピュータ実行可能なコードを含むコンピュータ可読媒体を含むことができる。
【０２１９】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、本開示で別記されるバイオマーカーの抗体を含む。キットは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＰＲＤＸ１、ＳＡＡ１、ＳＢＰ１、およびＳＥＰＲから成る群から選択されるバイオマーカーに対して各々が反応する少なくとも２つの抗体を含み得る。幾つかの場合には、キットは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＯ９、ＯＳＴＰ、およびＳＥＰＲに対して反応する抗体を含み得る。幾つかの場合には、キットは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＰＯＡ１、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＬＵＳ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＦＩＢＢ、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＳＢＰ１、およびＳＥＰＲに対して反応する抗体を含み得る。幾つかの場合には、キットは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＯ９、およびＳＥＰＲに対して反応する抗体を含み得る。幾つかの場合には、キットは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＣＡＴＤ、ＣＥＡＭ３、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＧＥＬＳ、ＳＡＡ１、およびＳＥＰＲに対して反応する抗体を含み得る。幾つかの場合には、キットは、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ３、ＣＯ９、ＧＥＬＳ、およびＳＥＰＲに対して反応する抗体を含み得る。
【０２２０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるキットは、包装材料を含む。本明細書で使用されるように、用語「包装材料」は、キットの構成要素を収納する物理構造を指すことができる。包装材料は、キットの構成要素の無菌を維持することができ、そのような目的に一般に使用される材料（例えば、紙、波形のファイバー（ｃｏｒｒｕｇａｔｅｄ ｆｉｂｅｒ）、ガラス、プラスチック、箔、アンプルなど）で作られ得る。キットはまた、緩衝剤、防腐剤、またはタンパク質／核酸安定化剤を含むことができる。
【実施例】
【０２２１】
実施例１：ＣＲＣの診断のためのタンパク質バイオマーカーパネルの発見（ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）および検証
＜研究設計および患者サンプルの収集＞
１３７人の手順を確認したＣＲＣ患者および１３７人の健全な対照患者からの血漿サンプルを、研究に使用した。これらのサンプルを、３つの独立したコホートから収集し、対照および疾患のサンプルを、年齢および性別に関して平均化した。対照および疾患のサンプルのおよそ半分（１３８）を、すべての分級機モデルの開発に使用されるトレーニング（例えば、発見）セットに入れ、残りのサンプル（１３６）を、発見セットにおいて開発されたモデルを試験するためにのみ使用される、ホールドアウト検証セット（ｈｏｌｄ−ｏｕｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｅｔ）に入れた。発見および確証のセットを、図２および以下の表３に描写する。
【０２２２】
【表３】
2017520775.tif 000020
【０２２３】
＜ＭＲＭアッセイ開発＞
最初に、ＣＲＣとの関連性を有すると以前に報告された１８８のタンパク質を、インシリコで尋問し（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｅｄ）、標的としたプロテオミクスプロファイリングに対する潜在的なペプチド候補を明らかにした。何万もの潜在的なトリプシンペプチドから、１０５６の予備セットを、実験検証に選択した。最終的な多重反応モニタリング（ＭＲＭ）アッセイを含むために、１８７のタンパク質を表わす３３７のペプチドの最終セットを、実験検証から選択した。さらに、重い（すべての炭素１３）アルギニン（Ｒ）またはリジン（Ｋ）で標識化された正確な配列組成を有する、３３７の補体ペプチドを、正規化基準として最終的な分析に使用される、内部標準として組み込んだ。
【０２２４】
＜血漿タンパク質分析のためのサンプル調製＞
患者の血漿タンパク質サンプルを、それぞれ、「希釈（ｄｉｌｕｔｅ）」および「枯渇（ｄｅｐｌｅｔｅ）」として呼ばれる、２つの方法にしたがって、ＭＲＭ ＬＣＭＳ測定のために調製した。
【０２２５】
希釈方法では、血漿サンプルを、−８０℃の貯蔵から解凍し、脂質および粒子を、濾過遠心分離によって除去した。残りのタンパク質を、トリプシン−ＴＦＥ消化によって還元し、結果として生じるペプチドを、アセトニトリル／ギ酸のＭＲＭ ＬＣＭＳローディングバッファー中で再懸濁した。
【０２２６】
枯渇方法では、血漿サンプルを、−８０℃の貯蔵から解凍し、脂質および粒子を、濾過遠心分離によって除去した。濾過した血漿中の多量のタンパク質を、免疫親和性のカラムベースの枯渇（ｉｍｍｕｎｏａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｏｌｕｍｎ−ｂａｓｅｄ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）によって除去した。より少量の、フロースルーの（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）タンパク質を、トリプシン−ＴＦＥ消化によって還元し、結果として生じるペプチドを、アセトニトリル／ギ酸のＭＲＭ ＬＣＭＳローディングバッファー中で再懸濁した。
【０２２７】
例えば、患者の血漿サンプルは、以下のようにＭＲＭ ＬＣＭＳ測定のために調製され得る。血漿サンプルを、３０分間４℃で解凍し、その後、４７５μＬのＭｕｌｔｉｐｌｅ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｍｏｖａｌ Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＡＲＳ）Ｂｕｆｆｅｒ Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって２５μＬの血漿を２０倍希釈した。希釈した血漿を、０．２２μｍのフィルター（Ａｇｉｌｅｎｔ）に通して濾過し、その後、脂質除去のための５Ｋの分画分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｃｕｔ−ｏｆｆ）（ＭＷＣＯ）（Ａｇｉｌｅｎｔ）の濾過工程が続いた。残余分を、ＭＡＲＳ Ｂｕｆｆｅｒ Ａで９５０μＬに再構成し、全体量を、１０ｍｍｘ１００ｍｍのＭＡＲＳ−１４ ＬＣカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を介して免疫親和性の枯渇のためのオートサンプラーバイアルに移した。免疫親和性カラムのフロースルーのピークを、２−ｍＬの９６ウェルのプレート（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）へと収集した。全タンパク質アッセイ（Ｔｏｔａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ， Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の前に、全体の収集したサンプル体積を、新しい５ＫのＭＷＣＯフィルタに移し、ＭＡＲＳ Ａバッファーを１００ｍＭの重炭酸アンモニウムと交換した。サンプルを、２ｍＬの９６ウェルのプレートに移し、プロテオミクスのＣｅｎｔｒｉｖａｐシステム（ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ Ｃｅｎｔｒｉｖａｐ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｌａｂｃｏｎｃｏ）において凍結乾燥した。プレートを、３７℃で１６時間、１００ｍＭの重炭酸アンモニウム中の５０％の２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）による変性、２００ｍＭのＤＬ−ジチオトレイトール（Ｓｉｇｍａ）による還元、２００ｍＭのヨードアセトアミド（Ａｒｃｏｓ）によるアルキル化、およびトリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ）による酵素消化のために、Ｔｅｃａｎ ＥＶＯ１５０のリキッドハンドラに移した。消化を、１０Ｌの純粋なギ酸でクエンチし、凍結乾燥のために３３０μＬの９６ウェルのプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に移した。下に言及されるように、サンプル用のＬＣＭＳデータを、１２９０ ＵＨＰＬＣ機器（Ａｇｉｌｅｎｔ）に連結されたＱＱＱ質量分析計上で得た。一例として、１０μＬ注入量の３μｇ／μＬの消化された血漿を、４５０μＬ／分で、２．１×１５０ｍｍの寸法、１．８μｍの粒子径を有する、ＺＯＲＢＡＸ ＲＲＨＤ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）上で分離した、ＬＣ移動相Ａは、水中の０．１％のギ酸で構成され、移動相Ｂは、アセトニトリル中の０．１％のギ酸で構成された。３０分のＵＨＰＬＣの線形セグメント勾配を使用して、以下のセグメントを有する分析物を分離した：最初の０．５分間の３％のＢ、０．５分で３−６％、２分で６−１０％、１８．７５分で１０−３０％、５分で３０−４０％、１．２５分で４０−８０％、０．７５分で３％のＢに返る前に１．２５分間８０％で保持された。
【０２２８】
単回投与でＬＣＭＳ上で測定された分析物の数の最大化には、機器が任意の与えられた分析物上に留まる時間を、重複または同時発生を回避しながら最小の許容レベルに最適化することが必要とされる。アッセイを、測定される同時発生的な分析物中の高周波が原因のスパースサンプリングの効果（ｓｐａｒｓｅ ｓａｍｐｌｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ）を最小限にするように設計し、各分析物に対してピークにわたって１２点以上を標的にした。ピークにわたる点の平均数は、１６．２±５．４であった。３０分のクロマトグラフィープロファイル内で、各分析物に、ダイナミックＭＲＭ（ｄＭＲＭ）取得モードにおけるＭＳ機器でのデータ収集のための４２秒のウィンドウを割り当てた。データ取得ウィンドウの最小化によって、およそ１５００の最大の単回投与の分析物容量（ａｎａｌｙｔｅ ｃａｐａｃｉｔｙ）が可能となった。クロマトグラフィーのドリフト（ｄｒｉｆｔ）に対するロバスト性試験は、１５０乃至２００のＬＣＭＳ投与が、標的とされた保持時間を再調節したり、逆相ＬＣＭＳカラムを交換する必要なしに達成され得ることを示した。一例として、１８７の選択されたタンパク質から、合計１３４８の遷移が、１００の遷移の最大の同時発生での各３０分のＬＣＭＳの投与の間に、ｄＭＲＭ方法によってモニタリングされた。ｄＭＲＭ取得方法に対する最小および最大の滞留時間は、それぞれ、３．１９および１２３．７５ミリ秒であった。
【０２２９】
＜ＬＣＭＳデータ取得および遷移特徴の定量化＞
各患者の血漿サンプルから再懸濁されたペプチドを、ＵＨＰＬＣによって定量分析のための三連四重極質量分析計（ＱＱＱ）に注入した。収集したデータ（保持時間、前駆体質量、フラグメント質量、およびイオン存在量）を、遷移として言及される観察されたピークを検出するために分析した。
【０２３０】
二次元ピークの積分アルゴリズムを、遷移ピークの各々に対する曲線下面積（ＡＵＣ）を決定するために利用した。
【０２３１】
重い（すべての炭素１３）アルギニン（Ｒ）またはリジン（Ｋ）を標識化された正確な配列組成の補体ペプチドを、６７６の標的とされた遷移の各々に対する内部標準として利用した。遷移ＡＵＣ値を、補足的な（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）内部標準ＡＵＣ値で正規化し、各遷移に対する濃度値を引き出した。
【０２３２】
＜データ正規化、特徴選択および分級機アセンブリ＞
分級機アセンブリおよびパフォーマンス評価のために、特徴濃度値を、関連する標識化された標準ペプチドの未加工の（ｒａｗ）ピーク面積に対する未加工のペプチドピーク面積の比率に基づいて使用した。幾つかの分級モデルのために、与えられたタンパク質に関連するすべての遷移の集計値（例えば、中央値、平均値、最大の信号／ノイズを有する遷移の値）が、タンパク質ごとのメタ特徴を得るために最初に計算された場合に、タンパク質特徴の比率を使用した。次に、あらゆる考えられ得るタンパク質比率を、これらのタンパク質特徴から構築して、タンパク質比率特徴を得た。基礎をなす未加工のピーク面積の正規化は適用されなかった。遷移に対する欠測値を、各々の特定の遷移に対する最小値または平均値に、または０に設定した。
【０２３３】
分級機モデルおよび関連する分類性能を、１０×１０の（１０ ｂｙ １０−ｆｏｌｄ）交差検証の手順を使用して評価した。様々な特徴選択の方法を使用し、さらに、網羅的な特徴組み合わせの調査方法を利用した。分級機モデルの開発において、発見データセットのみを使用し、それを、トレーニングセットと試験セットにさらに分割した。交差検証の手順において、特徴選択を、最初に、使用される特徴の数を減少させるために適用し、その後、分級機モデルの開発および続いて分類性能評価を行った。１０倍の交差検証の各々のために、データを、１０に分割し、その各々が、トレーニングセットとして９０％のサンプルおよび試験セットとして残りの１０％のサンプルを含んだ。このプロセスでは、サンプルの各々を、試験セットで１回評価した。特徴選択およびモデルアセンブリを、トレーニングセットのみを使用して実行し、その後、これらのモデルを、分級機のパフォーマンスを評価するために試験セットに適用した。ここで特徴選択をモデル開発の前に実行しなかったという点を除いて、同じ手順を、網羅的な特徴組み合わせの調査方法で使用した。代わりに、すべてのｎ−ｃｈｏｏｓｅ−ｒの特徴組み合わせを、個々に評価した。すべての特徴組み合わせの全列挙が、必ずしも計算上実現可能とは限らないため、ｎおよびｒに対する特徴の数は、実用的価値に限定された。入力したｎ特徴を得るために、最大情報係数（ＭＩＣ）を、すべての特徴対（ｆｅａｔｕｒｅ ｐａｉｒｓ）のために計算し、これらの対を、高値から低値までＭＩＣによってランク付けした。本実施例に関して、ｎが典型的に５０−５００の範囲である、このランク付けからの特有のセットの上位の（ｔｏｐ）ｎ特徴を、その後、ｒの値を使用して網羅的な特徴セットの評価に使用し、ここで、本実施例に関して、ｒは典型的に２乃至６の範囲である。その後、これらの特徴を、上に記載される１０倍の交差検証の手順で評価した。
【０２３４】
分類性能の一般化をさらに評価するために、この１０倍の交差検証の手順全体を、１０回繰り返し、その各々でトレーニングセットおよび試験セットの異なるサンプリングを用いた。
【０２３５】
このプロセスが完了した後、発見セットから試験セットのＡＵＣ値によって評価されるようなパフォーマンスが上位のモデルを、検証評価のために選択した。ロックダウンされた（ｌｏｃｋｅｄ−ｄｏｗｎ）モデルを、検証データセットに直接適用し、ＡＵＣパフォーマンスを判定した。
【０２３６】
分級機分析に使用された遷移特徴の総数は、６７４であった。より少数の特徴を有する分類性能を調査するために、弾性ネットワークの正則化（Ｅｌａｓｔｉｃ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を、分級モデルを構築する前の主要な特徴選択方法として適用した。このプロセスでは、弾性ネットワークのモデルを構築し、モデル係数を、上位のｎ特徴を分級モデリングに選択するために使用した。分級モデルの幾つかのために使用される別の特徴選択の手順において、相関特徴選択、カイ二乗フィルタリング、整合フィルタリング、線形相関フィルタリング、順位相関フィルタリング、情報利得フィルタリング、比率利得フィルタリング、対称不確実性フィルタリング、ＯｎｅＲフィルタリング、ランダムフォレストフィルタリング、およびＲＲｅｌｉｅｆＦフィルタリングから成る、１１の異なる特徴選択方法の組み合わせも使用した。すべての１１の方法によって特定された特有の特徴、およびその特徴が１１の方法のうちの幾つにおいて選択されたかによってランク付けされた上位の特徴を、分級機モデルの構築のために使用した。別の特徴選択方法は、ｔ検定のｐ値が基準より低かった特徴の中で、対照と疾患の手段（ｍｅａｎｓ）の間の最大の違いを有する特徴を選択する。モデルにおいて使用される選択した特徴の総数は、典型的に２乃至２０の範囲に及んだ。
【０２３７】
特徴選択の工程後、分級機モデルを、以下の幾つかの分類アルゴリズムの１つを使用して構築した：サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）アルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム（ＲＦ）、弾性ネットワーク回帰モデル、ロジスティク回帰モデル、ＧＬＭＢｏｏｓｔモデル、ｋ近傍（ｋ−Ｎｅａｒｅｓｔ Ｎｅｉｇｈｂｏｒ）モデル、および単一特徴の一変量のＡＵＣパフォーマンス（ｓｉｎｇｌｅ ｆｅａｔｕｒｅ ｕｎｉｖａｒｉａｔｅ ＡＵＣ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）に基づいたモデル。トレーニングセット上の分級機モデルの構築後、それを、修正なしで試験セットに直接適用し、関連する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線が生成された。生成されたＲＯＣ曲線から、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。このプロセスは、結果として、発見データのみを利用する予期されたホールドアウトセットの検証パフォーマンスの推定値をもたらした。その後、発見セットの評価からのパフォーマンスが上位のモデルを、修正なしで、検証セットに適用し、実際のホールドアウトセットのパフォーマンスを得た。パフォーマンスが上位の１３のモデルからの結果を、以下の表４に要約する。
【０２３８】
【表４−１】
2017520775.tif 000021
【０２３９】
【表４−２】
2017520775.tif 000022
【０２４０】
上位の１３のモデルのうち、３のモデルが、発見および検証のデータセットにおいて高い分類性能を示した。パフォーマンスが最上位のモデルは、モデル５であった。モデル５は、ランダムフォレストモデルを用いて上に記載される１１の特徴選択方法の組み合わせを使用して選択された、１３のタンパク質からの１５の遷移特徴を含んだ。最初のモデルの１３のタンパク質は、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＭＹ２Ｂ、ＣＬＵＳ、ＣＯ９、ＥＣＨ１、ＦＲＩＬ、ＧＥＬＳ、ＯＳＴＰ、ＳＢＰ１、ＳＥＰＲ、ＳＰＯＮ２、ＴＩＭＰ１であった。モデル５に対する発見セットおよび検証セットに起因するＲＯＣ曲線を、それぞれ、図３Ａおよび図３Ｂで描写する。結果として生じる発見セットのＡＵＣは０．８２＋／−０．０１であり（図３Ａ）、検証のＡＵＣは０．９１であった（図３Ｂ）。最大精度の検証ＲＯＣ点では、感度は０．８７であり、特異度は０．８１であった。
【０２４１】
パフォーマンスが第２位のモデルは、モデル６であった。モデル６は、ＣＯ９およびＧＥＬＳであった２つのタンパク質からの２つの遷移を含んだ。モデル６に対する発見セットおよび検証セットに起因するＲＯＣ曲線を、それぞれ、図４Ａおよび図４Ｂで描写する。結果として生じる発見セットのＡＵＣは０．８１＋／−０．００２であり（図４Ａ）、検証のＡＵＣは０．８７であった（図４Ｂ）。最大精度の検証ＲＯＣ点では、感度は０．８５であり、特異度は０．７９であった。
【０２４２】
別のパフォーマンスが上位のモデルは、モデル８であった。モデル８は、弾性ネットワークの特徴選択およびＳＶＭモデル（線形カーネル）を使用して選択された３つのタンパク質からの２つのタンパク質比率の特徴を含んだ。２つのタンパク質比率は、Ａ１ＡＴ／ＡＰＯＡ１およびＡＰＯＡ１／ＦＩＢＧであった。モデル８に対する発見セットおよび検証セットに起因するＲＯＣ曲線を、それぞれ、図５Ａおよび図５Ｂで描写する。結果として生じる発見セットのＡＵＣは０．７７＋／−０．００２であり（図５Ａ）、検証のＡＵＣは０．８１であった（図５Ｂ）。最大精度の検証ＲＯＣ点では、感度は０．６６であり、特異度は０．８８であった。
【０２４３】
別のパフォーマンスが上位のモデルは、モデル１であり、これは、Ａ１ＡＧ１、Ａ１ＡＴ、ＡＡＣＴ、ＡＮＸＡ１、ＡＰＯＡ１、ＣＯ９、ＣＲＰ、ＣＳＦ１、ＦＨＬ１、ＦＩＢＧ、ＧＥＬＳ、ＨＰＴ、ＳＡＡ１であった１３のタンパク質からの１５の遷移特徴を含んだ。別のパフォーマンスが上位のモデルは、モデル２であり、これは、ＡＰＯＡ１、ＣＯ３、およびＣＯ９であった３つのタンパク質からの２つのタンパク質比率の特徴を含んだ。２つのタンパク質比率は、ＡＰＯＡ１／ＣＯ３およびＡＰＯＡ１／ＣＯ９であった。モデル２から生成されたＲＯＣ曲線を、図６Ａ（発見セットからのＲＯＣ曲線）および図６Ｂ（検証セットからのＲＯＣ曲線）で描写する。また、別のパフォーマンスが上位のモデルは、モデル７であり、これは、ＧＥＬＳ、ＰＲＤＸ１、ＣＯ９、およびＣＡＴＤであった４つのタンパク質からの４つの遷移特徴を含んだ。このモデルは、結果として０．８４の検証ＡＵＣをもたらす。
【０２４４】
実施例２：サンプルセットによる誤分類分析。
ＣＲＣの誤分類またはＣＲＣのない誤分類が、使用されるサンプルセットによって影響を受けるかどうかを判定するために、実験を行った。コホート１、コホート２、およびコホート３からのサンプルセットを、それぞれ、モデル６を使用して評価した（ＣＯ９およびＧＥＬＳの測定）。この実験からの検証ＲＯＣ曲線を図７Ａに示し、最大精度（８２％）の点を円によって示す。最大精度の点を診断決定閾値として使用して、個々のコホートのサンプルセットの誤分類を評価した。図７Ｂは、０．１１のカイ二乗ｐ値を有するすべてのサンプルセットにおける類似した誤分類の発生率（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）を実証し、このことは、サンプルの誤分類がサンプルセットによって偏らないことを実証している。
【０２４５】
実施例３：進行した結腸直腸腺腫を予測するタンパク質バイオマーカーパネルの発見および検証
血漿タンパク質プロファイルを患者の結腸内視鏡検査の成果と関連付けるために、血液サンプルを、それらの処置の日に結腸内視鏡検査に参加する患者から収集した。包含基準として、患者は、１８歳以上であり、インフォームドコンセントに署名する意思がある且つ署名できる必要があった。これは、患者が、推奨された、定期的なスクリーニングとして、前の個人または家族の病歴による予防措置として、または個人の健康上の症状に対するフォローアップとして処置を受け得る「すべての参加者」に対する研究であった。
【０２４６】
排泄物を除去するために夜間絶食、液体タイプの制約（ｌｉｑｕｉｄ−ｔｙｐｅ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ）、および腸管前処置を含んだ結腸内視鏡検査の定期的な調製後、血液サンプルを、抗凝血剤としてＥＤＴＡを含んだ血漿収集装置に取り込んだ。血液サンプルを混合し、製造業者の指示に従って、遠心分離機にかけて血漿を分離し、分離した血漿を、４時間以内に収集し、−８０℃で凍結した。
【０２４７】
血漿サンプルに加えて、年齢、体重、性別、民族性、現在の薬剤および徴候、および個人および家庭の健康歴などの患者の臨床データを、あらゆる収集した及び検査した組織に関する結腸内視鏡検査の処置報告および病理報告として収集した。５００を超える患者サンプルを収集した。
【０２４８】
１３６のサンプル（６８の進行した結腸直腸腺腫、６８の対照）を、分級機分析のために選択した。進行した結腸直腸腺腫のサンプルを、最も深刻な腺腫のサイズまたはタイプに基づいて、より大きな研究コホートから選択した。ここでは、＞＝１ｃｍの腺腫、または絨毛腺腫を、進行した結腸直腸腺腫として分類した。年齢および性別を進行した結腸直腸腺腫のサンプルに一致させることによって、対照サンプルを、より大きな研究コホートから選択した。
【０２４９】
＜ＭＲＭアッセイ開発＞
ＲＭアッセイ開発を、実施例１に記載されるように実行した。
【０２５０】
＜血漿タンパク質分析のためのサンプル調製＞
患者の血漿タンパク質のサンプルを、実施例１に記載されているように、ＭＲＭ ＬＣＭＳ測定のために調製した。
【０２５１】
＜ＬＣＭＳデータ取得および遷移特徴の定量化＞
ＬＣＭＳデータ取得および遷移特徴の定量化を、実施例１に記載されているように実行した。
【０２５２】
＜データ正規化、特徴選択および分級機アセンブリ＞
分級機アセンブリおよびパフォーマンス評価のために、特徴濃度値を、関連する標識化された標準ペプチドの未加工のピーク面積に対する未加工のペプチドピーク面積の比率に基づいて使用した。幾つかの分級モデルのために、与えられたタンパク質に関連するすべての遷移の集計値（例えば、中央値、平均値、最大の信号／ノイズを有する遷移の値）が、タンパク質ごとのメタ特徴を得るために最初に計算された場合に、タンパク質特徴の比率を使用した。次に、あらゆる考えられ得るタンパク質比率を、これらのタンパク質特徴から構築して、タンパク質比率特徴を得た。基礎をなす未加工のピーク面積の正規化は適用されなかった。遷移に対する欠測値を、各々の特定の遷移に対する最小値、平均値、または中央値、あるいは０に設定した。
【０２５３】
分級機モデルおよび関連する分類性能を、１０×１０の交差検証の手順を使用して評価した。様々な特徴選択の方法を使用し、さらに、網羅的な特徴組み合わせの調査方法を利用した。分級機モデルの開発において、データセットを、交差検証の手順を介して評価されたトレーニングセットと試験セットに分割した。交差検証の手順において、特徴選択を、最初に、使用される特徴の数を減少させるために適用し、その後、分級機モデルの開発および続いて分類性能評価を行った。１０倍の交差検証の各々のために、データを、１０に分割し、その各々が、トレーニングセットとして９０％のサンプルおよび試験セットとして残りの１０％のサンプルを含んだ。このプロセスでは、サンプルの各々を、試験セットで１回評価した。特徴選択およびモデルアセンブリを、トレーニングセットのみを使用して実行し、その後、これらのモデルを、分級機のパフォーマンスを評価するために試験セットに適用した。ここで特徴選択をモデル開発の前に実行しなかったという点を除いて、同じ手順を、網羅的な特徴組み合わせの調査方法で使用した。代わりに、すべてのｎ−ｃｈｏｏｓｅ−ｒの特徴組み合わせを、個々に評価した。すべての特徴組み合わせの全列挙が、必ずしも計算上実現可能とは限らないため、ｎおよびｒに対する特徴の数は、実用的価値に限定された。典型的な計算のために、ｎは、多くても、遷移特徴の総数（６７４）であり、ｒ＜１０であった。幾つかの計算において、特徴の質に基づいた遷移のフィルタリングも、評価する特徴の総数を減少させるために利用した。
【０２５４】
分類性能の一般化をさらに評価するために、この１０倍の交差検証の手順全体を、１０回繰り返し、その各々でトレーニングセットおよび試験セットの異なるサンプリングを用いた。
【０２５５】
このプロセスが完了した後、パフォーマンスが上位のモデルを、交差検証の手順から試験セットのＡＵＣ値によって評価した。
【０２５６】
分級機分析に使用された遷移特徴の総数は、６７４であった。より少数の特徴を有する分類性能を調査するために、弾性ネットワークの正則化を、分級モデルを構築する前の特徴選択方法として適用した。このプロセスでは、弾性ネットワークのモデルを構築し、モデル係数を、上位のｎ特徴をモデリングに選択するために使用した。別の特徴選択の手順において、あらゆる考えられ得るｎ−ｃｈｏｏｓｅ−ｒの特徴組み合わせを、個々に評価した。
【０２５７】
特徴選択の工程後、分級機モデルを、例として、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）アルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、弾性ネットワーク回帰モデル、およびロジスティク回帰モデルを含む、幾つかの分類アルゴリズムの１つを使用して構築した。トレーニングセット上の分級機モデルの構築後、それを、修正なしで試験セットに直接適用し、関連する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を生成して、そこから、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。このプロセスは、結果として、発見データのみを利用する予期されたホールドアウトセットの検証パフォーマンスの推定値をもたらした。
【０２５８】
２つのモデルが、高い分類性能を示した。最初のモデルは、すべての４つの特徴分級機の全数探索によって特定された４つのタンパク質からの４つの遷移特徴を含んだ。モデル１に対する４つのタンパク質およびそれらの遷移特徴を、以下の表５に示す。
【０２５９】
【表５】
2017520775.tif 000023
【０２６０】
モデル１のための結果として生じる交差検証の試験セットのＡＵＣ（上記）は、０．７７＋／−０．０１であった（図８）。
【０２６１】
第２のモデルは、すべての３つの特徴分級機の全数探索によって特定された３つのタンパク質からの３つの遷移を含んだ。モデル２に対する３つのタンパク質およびそれらの遷移特徴を、以下の表６に示す。
【０２６２】
【表６】
2017520775.tif 000024
【０２６３】
モデル２のための結果として生じる交差検証の試験セットのＡＵＣ（上記）は、０．７４＋／−０．０２を与えた（図９）。
【０２６４】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され、記載されている一方で、そのような実施形態が単に例示目的のみで提供されることは当業者に明白となる。多数の変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者によって想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。
【０２６５】
実施例４
結腸直腸癌のリスクのある患者を、本明細書で開示されるようなパネルを使用して試験する。血液サンプルを、患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌を有する患者として８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２６６】
結腸内視鏡検査が推奨され、結腸直腸癌の証拠が個体において検出される。
【０２６７】
実施例５
実施例４の患者に、外科的介入を含む処置レジメンを処方する。血液サンプルを、外科的介入の前に患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌を有する患者として８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２６８】
血液サンプルを、外科的介入に続いて患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌をもはや有さない患者として８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２６９】
実施例６
実施例４の患者に、５−ＦＵ投与を含む化学療法的介入を含む処置レジメンを処方する。血液サンプルを、化学療法的介入の前に患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌を有する患者として８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２７０】
血液サンプルを、化学療法的処置の間に1週間間隔で患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較する。経時的な患者のパネル結果は、癌が化学療法による処置に反応しており、結腸直腸癌が、処置レジメンの完成によってもはや検出できないことを示す。
【０２７１】
実施例７
実施例４の患者に、経口のカペシタビン投与を含む化学療法的介入を含む処置レジメンを処方する。血液サンプルを、化学療法的介入の前に患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌を有する患者として８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２７２】
血液サンプルを、化学療法的処置の間に1週間間隔で患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較する。経時的な患者のパネル結果は、癌が化学療法による処置に反応しており、結腸直腸癌が、処置レジメンの完成によってもはや検出できないことを示す。
【０２７３】
実施例８
実施例４の患者に、経口のオキサリプラチン投与を含む化学療法的介入を含む処置レジメンを処方する。血液サンプルを、化学療法的介入の前に患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌を有する患者として８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２７４】
血液サンプルを、化学療法的処置の間に1週間間隔で患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較する。経時的な患者のパネル結果は、癌が化学療法による処置に反応しており、結腸直腸癌が、処置レジメンの完成によってもはや検出できないことを示す。
【０２７５】
実施例９
実施例４の患者に、ベバシズマブと組み合わせた経口のオキサリプラチン投与を含む化学療法的介入を含む処置レジメンを処方する。血液サンプルを、化学療法的介入の前に患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌を有する患者として８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２７６】
血液サンプルを、化学療法的処置の間に1週間間隔で患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較する。経時的な患者のパネル結果は、癌が化学療法による処置に反応しており、結腸直腸癌が、処置レジメンの完成によってもはや検出できないことを示す。
【０２７７】
実施例１０
結腸直腸癌のリスクのある患者を、本明細書で開示されるようなパネルを使用して試験する。血液サンプルを、患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのメンバーを検出するためにＥＬＩＳＡキット中の試薬を使用して測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌を有する患者として８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２７８】
結腸内視鏡検査が推奨され、結腸直腸癌の証拠が個体において検出される。
【０２７９】
実施例１１
結腸直腸癌のリスクのある患者を、本明細書で開示されるようなパネルを使用して試験する。血液サンプルを、患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのメンバーを検出するために質量分析を使用して測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌を有する患者として８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２８０】
結腸内視鏡検査が推奨され、結腸直腸癌の証拠が個体において検出される。
【０２８１】
実施例１２
結腸直腸癌のリスクのある１０００人の患者を、本明細書で開示されるようなパネルを使用して試験する。血液サンプルを、患者から得て、タンパク質蓄積レベルを、他のマーカーの中から、ＣＡＴＤ、ＣＥＡ、ＣＯ９、およびＳＥＰＲを含むパネルのメンバーを検出するために測定する。患者のパネル結果を、既知のステータスのパネル結果と比較し、患者を、結腸癌のカテゴリーへと８０％の感度および８０％の特異性で分類する。
【０２８２】
結腸内視鏡検査が、陽性として分類された患者に推奨される。結腸癌を有すると分類された患者のうち、８０％は結腸癌を有すると個別に確認される。
【０２８３】
結腸癌を有していないと分類された患者のうち、２０％は、独立したフォローアップ試験によって結腸癌を有すると後に判明し、これは、結腸内視鏡検査によって確認された。
【図１】
2017520775.tif 000025
【図２】
2017520775.tif 000026
【図３Ａ】
2017520775.tif 000027
【図３Ｂ】
2017520775.tif 000028
【図４Ａ】
2017520775.tif 000029
【図４Ｂ】
2017520775.tif 000030
【図５Ａ】
2017520775.tif 000031
【図５Ｂ】
2017520775.tif 000032
【図６Ａ】
2017520775.tif 000033
【図６Ｂ】
2017520775.tif 000034
【図７Ａ】
2017520775.tif 000035
【図７Ｂ】
2017520775.tif 000036
【図８】
2017520775.tif 000037
【図９】
2017520775.tif 000038
【配列表】
2017520775000001.app
【国際調査報告】
2017520775.tif 000039
2017520775.tif 000040
2017520775.tif 000041
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