(57)【要約】本発明は、β−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）活性の調節のために有用な新種の化合物を提供する。前記化合物は、一般式（Ｉ）を有し、2017523223.tif 000753式（Ｉ）の変数Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７のそれぞれは独立して本明細書中で定義される。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、ならびにＢＡＣＥの生物活性に起因するＡ−βプラーク形成及び１５沈着に関連する障害ならびに／または状態の治療のための前記化合物ならびに前記組成物の使用も提供する。前記ＢＡＣＥ介在性障害としては、例えばアルツハイマー病、認知障害、認識障害、統合失調症及び他の中枢神経系疾患が挙げられる。本発明は更に、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）ならびにその副次式の化合物の実施形態、中間体、ならびに本発明の化合物の調製方法を提供する。
2017523223.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2017523223.tif 000727
またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、ここで、
Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲａまたはＲｂのいずれかは任意に結合して、１つのＳヘテロ原子を含む５員飽和環を形成することができ；
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル−ＯＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであって、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル基のヘテロシクリル基が完全もしくは部分的に不飽和３、４、５、６または７員単環であって、前記環が３員環である場合Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含んでおり、前記環が４または５員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含んでおり、前記環が６または７員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含んでおり、ここで前記−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリール基のうちのヘテロアリール基が、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む、５または６員環であり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル基のＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルならびにＣ３−６シクロアルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、メチル、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており、更にここで−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル基のヘテロシクリル基のそれぞれが、Ｆ、メチル、ＯＨまたはＯＣＨ３から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換されており、更にここで−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリール基のヘテロアリール基のそれぞれがハロ、メチルまたはＯＨから独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノニル、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、２−ペンチルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、−ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６チオアルコキシル、−ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアクリル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、ジオキソリル、−Ｏ−ヘテロシクリルまたは−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、ここで−Ｏ−ヘテロシクリル基のヘテロシクリルが３、４、５、６または７員単環式の飽和環であって、前記ヘテロシクリル環が３員環である場合Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロシクリル環が４または５員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロシクリル環が６または７員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含んでおり、ここで−ＯＣＨ２−ヘテロアリール基のヘテロアリール基がＮ、ＯもしくはＳから選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む、５または６員環であり、更にここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、−ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアクリル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、ジオキソリルまたは−ＯＣＨ２−ヘテロアリールのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、オキセタン−２−イルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはヘテロアリールであって、−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリールのヘテロアリール基が１つもしくは２つのメチル基で任意に置換されたトリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１０が−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ２−ヘテロアリールのヘテロアリール基が独立して１つまたは２つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチル基で任意に置換されたオキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉの化合物、
【化２】
2017523223.tif 000728
またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、ここで、
Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨまたはＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルである、請求項１または請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である、請求項１、４または５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３である、請求項１、４、５または６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである、請求項１または４〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり、ならびにＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである、請求項１または４〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３であり、ならびにＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨである、請求項１または４〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項１または４〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり：
またはＲ７が、
【化３】
2017523223.tif 000729
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、請求項１または４〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１、４または１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
【化４】
2017523223.tif 000730
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、請求項１または４〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、請求項１または４〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ７が
【化５】
2017523223.tif 000731
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、請求項１または４〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つのみがＮであることを条件としており；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、請求項１または４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１または請求項４に記載の式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、
【化６】
2017523223.tif 000732
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
またはＲ７が、
【化７】
2017523223.tif 000733
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１、４または１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
【化８】
2017523223.tif 000734
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである、請求項１、４〜１０、１８または１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ７が、
【化９】
2017523223.tif 000735
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり、ならびにＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式Ｉ−Ａを有する、請求項１、４〜１５、１８、１９、２０または２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
【化１０】
2017523223.tif 000736
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される、前記化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１、４〜６、１１〜２２または２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、ここで、
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、請求項１、４〜２１、２４または２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
式ＩＩ−Ａを有する、請求項１、４〜１５、１８〜２１、２４、２５または２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
【化１１】
2017523223.tif 000737
ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり；
ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全に不飽和の５もしくは６員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、前記化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨである、請求項２７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項２７または２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ３がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ３がＣＨ２Ｆである、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ３がＣＨＦ２である、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ａ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ａ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ａ４がＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
請求項２７〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、ここで、
Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、前記化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ９がピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている、請求項２７〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
請求項２７〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、ここでＲ９が、
【化１２】
2017523223.tif 000738
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシルまたはＣ１−６チオアルコキシルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル及びＣ１−６チオアルコキシルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、前記化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
【化１３】
2017523223.tif 000739
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
【化１４】
2017523223.tif 000740
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
【化１５】
2017523223.tif 000741
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
【化１６】
2017523223.tif 000742
であり、
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
式ＩＩ−Ｂを有する、請求項１、４〜１４、１６〜２０、２２または２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩であって、
【化１７】
2017523223.tif 000743
ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり；
ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全に不飽和の５もしくは６員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨである、請求項４３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項４３または４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ３がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ３がＣＨ２Ｆである、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ａ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ａ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ａ４がＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＣＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
【化１８】
2017523223.tif 000744
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
【化１９】
2017523223.tif 000745
2017523223.tif 000746
から選択される、請求項１または請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；及び
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；または
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルから選択される、請求項１または請求項４に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（（〜２〜Ｈ＿５＿）−２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
５−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド）［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
４−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２−プロパノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（エトキシメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−シアノエチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−５−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
（（８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）アセトニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，２，４−オキサゾール−３−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−フルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン−１−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−アミン；
エチル（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−プロペノエート；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２−プロペン酸；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（３−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｚ）−２−メチル−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−２−メチル−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−イソオキサゾリル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−イソオキサゾリル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
４−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（（１，１−〜２〜Ｈ＿２＿）−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
メチル３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ベンゾエート；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロ−２−ピリジニル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（４−メチル−２−ピリミジニル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（（５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリミジニルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリミジニルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル−２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
１−（２−（（５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）−２−ピロリジノン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−２−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ５−（（２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ５−（（２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−ペンチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１−メチルエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１−プロピン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
４−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；または、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬剤的に許容できる塩。
【請求項５５】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチルＮ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（トリ重水素メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバメート；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（アミノメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２、２−ジフルオロシクロプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（（５−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロブチルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（２Ｒ）−２−メトキシプロピル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（２Ｓ）−２−メトキシプロピル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチルプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２Ｒ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２Ｓ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ベンジルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−エトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルクロロプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（アセチルアミノ）メチル）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（エトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−ペンチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１−メチルクロロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロブチルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（２Ｒ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（２Ｓ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−ペンチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１−メチルクロロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ネオペンチルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；または、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬剤的に許容できる塩。
【請求項５６】
【化２０】
2017523223.tif 000747
2017523223.tif 000748
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩。
【請求項５７】
【化２１】
2017523223.tif 000749
2017523223.tif 000750
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容できる塩。
【請求項５８】
請求項１〜５７のいずれかに１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５９】
請求項１〜５７のいずれかに１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６０】
対象の脳脊髄液のβアミロイドペプチドレベルを低下させるための請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５８もしくは請求項５９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６１】
対象のアルツハイマー病、認知障害またはこれらの組み合わせを治療するための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５８もしくは請求項５９の医薬組成物の使用。
【請求項６２】
対象の軽度の認知障害、ダウン症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される、神経疾患の治療のための請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５８もしくは請求項５９の医薬組成物の使用。
【請求項６３】
対象の脳でのプラークの形成の低減のための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５８もしくは請求項５９の医薬組成物の使用。
【請求項６４】
対象の脳脊髄液のβアミロイドペプチドレベルを低下させるための請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５８もしくは請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
対象のアルツハイマー病、認知障害またはこれらの組み合わせを治療するための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５８もしくは請求項５９の医薬組成物。
【請求項６６】
対象の軽度の認知障害、ダウン症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される、神経疾患の治療するための請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５８もしくは請求項５９の医薬組成物。
【請求項６７】
対象の脳でのプラーク形成の低減で使用するための、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５８もしくは請求項５９の医薬組成物。
【請求項６８】
請求項４に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
【化２２】
2017523223.tif 000751
前記方法が保護化合物２０：
【化２３】
2017523223.tif 000752
（式中、化合物２０の各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、ならびにＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８は請求項４に記載のとおりである）を、無水物もしくは酸活性化剤の存在下で構造Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを有する化合物と、または酸の存在下で構造Ｒ９−Ｃｌを有する化合物と反応させる工程を含み、ここでＲ９が請求項４に記載の化合物を調製するために請求項４に記載のとおりである、前記調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年８月８日出願の米国仮特許出願第６２／０３５，２６９号の利益及びそれに対する優先権を主張するものであり、前記明細書はすべての目的についてあたかも本明細書に記載しているかのように本出願においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は概して、薬学的に活性な化合物、医薬組成物、ならびにアルツハイマー病、プラーク形成及び関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含むが、これらに限定されない、β−セクレターゼ介在性疾患ならびに状態を治療するためのその使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は世界中で１２００万人を超える高齢者が患っており、重要なことに罹患者数は増え続けている。ＡＤは６０歳を過ぎて臨床的に診断された認知症の大部分を占める。ＡＤは概して、記憶力、論理的思考、判断力及び見当識の進行性低下によって特徴づけられる。この疾患が進行するにつれて、運動能力、感覚能力及び発声能力に支障をきたし、複数の認知機能に広範な障害が生じる。認知機能の喪失は徐々に起こり、通常は自己、家族及び友人の認知の減退に至る。重度の認知障害の患者及び／または末期ＡＤと診断された患者は、概して寝たきりで、失禁状態になり、介護型ケアに依存する。ＡＤ患者は最終的に、最初の診断後、平均で約９〜１０年で死亡する。身体機能を奪い、概して屈辱的であり、最終的に致死的なＡＤの作用のために、診断されると直ちにＡＤを効果的に治療する必要がある。
【０００４】
ＡＤは、脳における２つの主要な生理学的変化によって特徴づけられる。第１の変化であるβアミロイドプラーク形成は、ＡＤが特徴的なβアミロイドペプチド（Ａ−β）、またはそのＡ−βフラグメントの形成、脳における沈着物（通常、βアミロイド「プラーク」もしくは「プラーク沈着物」と称する）及び脳血管における沈着物（βアミロイド血管症）によって引き起こされるという考えの「アミロイドカスケード仮説」を裏付ける。β−アミロイドと付随するアミロイドプラーク形成がＡＤの病態生理学の中心となり、この難治性神経変性障害の初期に関与する可能性があることは、豊富な証拠によって示唆される。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。ＡＤにおける第２の変化は、タンパク質タウの凝集形態からなる神経細胞内神経原線維変化の形成である。ＡＤ患者で見いだされる以外に、神経細胞内神経原線維変化は他の認知症誘発性障害でも見いだされる。Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）。
【０００５】
Ａ−βの進行性脳沈着がＡＤの発症機序で重大な役割を果たし、認知症状に数年または更に数十年先行し得ることが、いくつかの証拠により示される。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）。培養物中で成長させた神経細胞からのＡ−βの放出ならびに健常者及びＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡ−βの存在が証明されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検によって、記憶力及び認知に重要であると考えられるヒト脳の領域中にこれら２つの因子を含む、多数の病変が明らかになっている。
【０００６】
更に限定された解剖学的分布でのより少数のこれらの病変が、臨床的ＡＤを有しないほとんどの高齢者の脳で見いだされる。アミロイドを含有するプラーク及び血管性アミロイド血管症は、ダウン症、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経変性障害の個人の脳でも見いだされた。
【０００７】
Ａ−β形成はＡＤ発症の原因となる前兆または因子であると推定されている。更に詳細には、認知因子に関与する脳の領域でのＡ−βの沈着は、ＡＤ発症の主な要因と考えられる。βアミロイドプラークは主にアミロイドβペプチド（Ａ−βペプチド）からなる。Ａ−βペプチドは大きな膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク分解による切断から誘導され、約３９〜４２のアミノ酸残基からなるペプチドである。Ａ−β４２（４２アミノ酸長）は、アルツハイマー病患者の脳におけるこれらプラーク沈着の主成分であると考えられている。Ｃｉｔｒｏｎ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）。
【０００８】
同様のプラークは、レビー小体認知症のいくつかの変種及び筋肉疾患である封入体筋炎で表れる。Ａβはまた、脳アミロイド血管症において脳血管を被覆する凝集体も形成する。これらのプラークは、タンパク質ミスフォールディング疾患に関連するプリオンなどの他のペプチドと共通するタンパク質フォールドである、アミロイド繊維と呼ばれる規則的な繊維状凝集体の神経原線維変化からなる。実験用ラットの研究は、ペプチドの二量体可溶性形態がアルツハイマー病発症における原因物質であり、可溶性アミロイドβオリゴマーの最小のシナプス毒性種であることを示唆する。Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅ  ｄｏｉ  １０：１０３８  ｎｍ  １７８２。
【０００９】
β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼを含むいくつかのアスパルチルプロテアーゼはＡＰＰのプロセシングまたは切断に関与しており、その結果Ａ−βペプチドが形成されると考えられている。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ、通常はメマプシンとも称される）は、まずＡＰＰを切断して２つのフラグメント：（１）第１のＮ末端フラグメント（βＡＰＰ）及び（２）第２のＣ−９９フラグメントを生成して、その後γセクレターゼによって切断されてＡ−βペプチドを生じる。ＡＰＰはα−セクレターゼによって切断されて、β−アミロイドプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるα−ｓＡＰＰを生成することも判明している。この別の経路は、Ａ−βペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク質分解プロセシングフラグメントの説明は、例えば米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７１２，１３０号及び同第５，９４２，４００号で見いだされる。
【００１０】
ＢＡＣＥは５０１のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰのプロセシングに関与する。ＢＡＣＥはＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、ＡＰＰの特異的切断部位に応じてそのように表示される。βセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）及びＰＣＴ出願第ＷＯ２０００／１７３６９号に記載されている。Ａ−βペプチドは、ＢＡＣＥによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積するという説が提示されている。更にβセクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａ−β産生における律速工程であると考えられている。Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）。したがってＢＡＣＥ酵素活性の阻害はＡＤの治療において望ましい。
【００１１】
研究によって、ＢＡＣＥの阻害はＡＤの治療と関連がある可能性があることが示されている。ＢＡＣＥ酵素はβ−アミロイドすなわちＡ−βの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスはβ−アミロイドを産生せず、ニューロン欠損及び一定の記憶力欠如を含むアルツハイマーに関連する症状がない。Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，２００７．ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配した場合、ＢＡＣＥ欠損マウスの子孫は対照動物と比較して脳抽出液中のＡ−βの量の減少を示す（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１））。ＢＡＣＥがβ−アミロイドの形成を開始するという事実、及びＢＡＣＥレベルがこの疾患で上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害に対しておこなわれ、したがってβ−アミロイド及びその関連する毒性を減少させる療法を開発するための直接的かつ有力な理由を与える。この目的のためにβセクレターゼ活性の阻害及び脳におけるＡ−βの対応する減少は、ＡＤ及び他のβアミロイドまたはプラーク関連障害を治療するための治療法を提供することとなる。
【００１２】
したがってＡＤの可能性のある治療としてＡ−βペプチド形成及び沈着を調節または減少させるアプローチは、研究者及び投資家などのどちらからも同様に多大な注目、支持ならびに協力を得ている。Ａ−β降下剤である、小分子γ−セクレターゼ阻害剤ＬＹ４５０１３９（「セマガセスタット」）は、アルツハイマー病の治療の第ＩＩＩ相臨床試験まで進んだ。血漿中のセマガセスタットの薬物動態学、ならびにセマガセスタット投与に対する薬力学反応としての血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａ−βペプチドレベルを単回及び複数回投与における健常なヒト対象で評価し、そして薬物動態及び薬力学的変化を２回の臨床試験において軽度〜中度のＡＤ患者でも評価した（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０）；Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ３１７−３２５）；及びＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ６０２−６２４））。
【００１３】
ＡＤ及びプラーク関連障害を治療しようとして、更なるアプローチがとられている。脳におけるプラーク沈着の形成を減少させるための１つのそのようなアプローチは、ＢＡＣＥ活性の阻害及びしたがってその低減を含む。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。例えば以下の特許公報のそれぞれは、ＡＤ及び他のβ−セクレターゼ介在性障害を治療するために有用なＢＡＣＥの阻害剤を記載する。ＷＯ１４／０９８８３１、ＷＯ１４／０９３１９０、ＷＯ１４／０６６１３２、ＷＯ１４／６５４３４、ＷＯ１４／０６２５５３、ＷＯ１４／０６２５４９、ＷＯ１４／０９８８３１、ＷＯ１４／０９９７９４、ＷＯ１４／０９９７８８、ＷＯ１４／０９７０３８、ＷＯ１４／０１３０７６、ＷＯ１３／１８２６３８、ＷＯ１３／１６４７３０、ＷＯ１３／０３０７１３、ＷＯ１３／０２８６７０、ＷＯ１３／００４６７６、ＷＯ２０１２１６２３３４、ＷＯ１２／１６２３３０、ＷＯ１２／１４７７６２、ＷＯ２０１３１３９４２５、ＷＯ２０１２１３８７３４、ＵＳ２０１２０２４５１５７、２０１２０２４５１５４、２０１２０２３８５５７、２００９０８２５６０、２０１０１６０２９０、２０１００７５９５７、ＷＯ２００９１５１０９８、ＷＯ２０１１０２９８０３、ＷＯ２０１４０４５１６２、ＷＯ２０１１０５７３８、ＷＯ２００９１３４６１７、ＷＯ２０１０１３７９４、ＷＯ２０１０１３３０２、ＵＳ２０１１０１５２２５３、２００９２０９７５５、ＥＰ２７０３４０１（ＷＯ２０１２１４６７６２と同じ）及びＥＰ０１９４２１０５。例えばＵＳ２０１２０２４５１５４は、一般式
【化１】
2017523223.tif 000003
の神経疾患を治療するためのＢＡＣＥ阻害剤としての「置換アミノチアジン誘導体」を記載し、
一方、欧州特許第２７０３４０１号は「ピリジン誘導体及びそれを含有するＢＡＣＥ１阻害剤」を記載して、一般式：
【化２】
2017523223.tif 000004
の化合物を開示する。
【００１４】
リソソームアスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は真核生物で遍在的に発現される。ＣａｔＤ活性は、エンドサイトーシス、ファゴサイトーシスもしくはオートファゴサイトーシスにより送達される、真核生物内のエンドソーム及びリソソーム区画内のタンパク質基質の酸依存性の広範または部分的タンパク質分解を達成するために必須である。ＣａｔＤはまた、サイトゾル及び細胞外環境中の小さなサイズの基質に対して生理的ｐＨで作用することもできる。マウス及びショウジョウバエＣａｔＤノックアウトモデルは、組織ホメオスタシス及び臓器発達におけるＣａｔＤの多病態生理学的役割を明らかにした。
【００１５】
タンパク質カテプシンＤの阻害は、望ましくない副作用に関係するとされている。例えばカテプシンＤの阻害は、異常な網膜発生及び網膜萎縮に関連すると考えられている。特にマウスにおいて、カテプシンＤは網膜の光受容体細胞の代謝維持に必須であり、欠乏すると細胞のアポトーシスが起こり、一方でＩＮＬニューロンの喪失は小膠細胞からの一酸化窒素放出が関与することが見いだされた。しかしまったく同じマウスで、カテプシンＢまたはＬが不足しているマウスの網膜では萎縮変化は検出されないことも判明した。Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ２２（２）：１４６−１６１．更にカテプシンＤ（ＣａｔＤ）欠乏の動物モデルは、バッテン病と総称される小児神経変性疾患群である、ニューロンセロイド脂褐素症（ＮＣＬ）で観察されるものと類似した進行性かつ執拗な神経変性表現型によって特徴づけられる。アポトーシス促進性分子であるＢａｘの標的欠失はアポトーシスマーカーを防止するが、ＣａｔＤ欠乏によって誘導される神経細胞死及び神経変性は防止しないことが示されており、このことは、マクロオートファジー−リソソーム分解経路における変化が、アポトーシスの非存在下でＮＣＬ／バッテン病における神経細胞死に関与する可能性があることを示唆する。Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６。最終的にＣａｔＤの阻害の有害作用は、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ７−１−２０１１で提示されているデータから明らかである。ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ誌の著者らは、ゼブラフィッシュにおいて、カテプシンＤのノックダウンが網膜色素上皮に影響を及ぼし、浮袋発生を損ない、そして早死の原因となることを見いだした。ゼブラフィッシュにおいてＣａｔＤノックダウンによって生じる主な表現型の変化は次のものであった。１．眼及び網膜色素上皮の発達異常；２．浮袋がないこと；３．皮膚の色素過剰；４．成長抑制及び早死。レスキュー実験でこれら表現型の変化に至る発生過程におけるＣａｔＤの関与を確認した。
【００１６】
更に文献を考慮すると、このような毒性所見がヒトＢａｃｅ介在性アルツハイマー病臨床試験の終了に影響を及ぼした可能性がある。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙは、ラット毒性試験で、より高用量の化合物を３ヶ月投与するとラットの眼の色素上皮を損傷することを証明した後に、ＬＹ２８１１３７６の第Ｉ相臨床試験を終了した。網膜層には封入体があり、広範の損傷があった。第Ｉ相投薬試験を終了し、眼の診断のために招かれたヒトは異常を示さなかった。（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ３−２０１１ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）
【００１７】
したがって他のタンパク質もしくは生物学的経路の発現及び／もしくは機能との介入もしくはその低減、または直接的もしくは間接的阻害におそらくは起因する望ましくない副作用の問題はなく、ＢＡＣＥの活性を調節し、ＢＡＣＥについて適度に選択的である化合物を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第５，４４１，８７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１２，１３０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９４２，４００号明細書
【特許文献４】国際公開第２０００／１７３６９号
【特許文献５】国際公開第２０１４／０９８８３１号
【特許文献６】国際公開第２０１４／０９３１９０号
【特許文献７】国際公開第２０１４／０６６１３２号
【特許文献８】国際公開第２０１４／６５４３４号
【特許文献９】国際公開第２０１４／０６２５５３号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／０６２５４９号
【特許文献１１】国際公開第２０１４／０９８８３１号
【特許文献１２】国際公開第２０１４／０９９７９４号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０９９７８８号
【特許文献１４】国際公開第２０１４／０９７０３８号
【特許文献１５】国際公開第２０１４／０１３０７６号
【特許文献１６】国際公開第２０１３／１８２６３８号
【特許文献１７】国際公開第２０１３／１６４７３０号
【特許文献１８】国際公開第２０１３／０３０７１３号
【特許文献１９】国際公開第２０１３／０２８６７０号
【特許文献２０】国際公開第２０１３／００４６７６号
【特許文献２１】国際公開第２０１２／１６２３３４号
【特許文献２２】国際公開第２０１２／１６２３３０号
【特許文献２３】国際公開第２０１２／１４７７６２号
【特許文献２４】国際公開第２０１３／１３９４２５号
【特許文献２５】国際公開第２０１２／１３８７３４号
【特許文献２６】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書
【特許文献２９】米国特許出願公開第２００９／０８２５６０号明細書
【特許文献３０】米国特許出願公開第２０１０／１６０２９０号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第２０１０／０７５９５７号明細書
【特許文献３２】国際公開第２００９／１５１０９８号
【特許文献３３】国際公開第２０１１／０２９８０３号
【特許文献３４】国際公開第２０１４／０４５１６２号
【特許文献３５】国際公開第２０１１／０５７３８号
【特許文献３６】国際公開第２００９／１３４６１７号
【特許文献３７】国際公開第２０１０／１３７９４号
【特許文献３８】国際公開第２０１０／１３３０２号
【特許文献３９】米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書
【特許文献４０】米国特許出願公開第２００９／２０９７５５号明細書
【特許文献４１】欧州特許出願公開第２７０３４０１号明細書
【特許文献４２】欧州特許第０１９４２１０５号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）
【非特許文献２】Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）
【非特許文献３】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）
【非特許文献４】Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）
【非特許文献５】Ｃｉｔｒｏｎ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）。
【非特許文献６】Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅ  ｄｏｉ  １０：１０３８  ｎｍ  １７８２。
【非特許文献７】Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）
【非特許文献８】Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）
【非特許文献９】Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，２００７
【非特許文献１０】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１）
【非特許文献１１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０）
【非特許文献１２】Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ３１７−３２５）
【非特許文献１３】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ６０２−６２４）
【非特許文献１４】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ２２（２）：１４６−１６１
【非特許文献１５】Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６
【非特許文献１６】ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ７−１−２０１１
【非特許文献１７】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ３−２０１１ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、βセクレターゼ活性の調整のため、及びＡＤの治療法として有用な新種の化合物を提供する。特に本発明の化合物は、Ａ−βペプチドの形成の調節または軽減のため、したがって脳ならびにＣＮＳの両方でのβアミロイドプラークの形成の調節及び／または軽減のために有用である。この目的のために化合物は、ＡＤ及び他のβセクレターゼ及び／またはプラーク関連及び／または介在性障害の治療に有用である。例えば化合物は、ＡＤならびに脳でのβアミロイドペプチドの沈着または蓄積及びプラーク形成を伴う他の疾患または状態の急性及び／または慢性の予防及び／または治療のために有用である。
【００２１】
本発明により提供される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物は概して式Ｉによって定義され、
【化３】
2017523223.tif 000005
式ＩのＡ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７のそれぞれは下記に定義される。本発明は更に式Ｉ及びその副次式の化合物を作成する手順、ならびに前記手順で有用な中間体も提供する。
【００２２】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びβセクレターゼ介在性疾患の治療でのこれらの組成物の使用を更に提供する。例えば一実施形態で本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた有効な投与量の式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００２３】
前述の記載は本発明のある特定の態様を単にまとめたものであり、いかなる場合であっても本発明を制限することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。本明細書中で引用されたすべての特許及び他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の実施形態１において、概して式Ｉによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物、
【化４】
2017523223.tif 000006
またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩が提供されており、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、
ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される。
【００２５】
本発明の代替的実施形態１では、概して式Ｉによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物が提供されており、
【化５】
2017523223.tif 000007
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲａまたはＲｂのいずれかは任意に結合して、１つのＳヘテロ原子を含む５員飽和環を形成することができ；
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル−ＯＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであって、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル基のヘテロシクリル基が完全もしくは部分的に不飽和３、４、５、６または７員単環であって、前記環が３員環である場合Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含んでおり、前記環が４または５員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含んでおり、前記環が６または７員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含んでおり、ここで前記−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリール基のうちのヘテロアリール基が、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む、５または６員環であり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル基のＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルならびにＣ３−６シクロアルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、メチル、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており、更にここで前記−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル基のヘテロシクリル基のそれぞれが、Ｆ、メチル、ＯＨまたはＯＣＨ３から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換されており、更にここで−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリール基のヘテロアリール基のそれぞれがハロ、メチルまたはＯＨから独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｎ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ピロリジノニル、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、２−ペンチルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、−ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６チオアルコキシル、−ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアクリル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、ジオキソリル、−Ｏ−ヘテロシクリルまたは−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、ここで−Ｏ−ヘテロシクリル基のヘテロシクリルが３、４、５、６または７員単環式の飽和環であって、前記ヘテロシクリル環が３員環である場合Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロシクリル環が４または５員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロシクリル環が６または７員環である場合Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含んでおり、ここで−ＯＣＨ２−ヘテロアリール基のヘテロアリール基がＮ、ＯもしくはＳから選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含む、５または６員環であり、更にここでシクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、−ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアクリル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、ジオキソリルまたは−ＯＣＨ２−ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、オキセタン−２−イルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される。
【００２６】
代替的実施形態１のいくつかの実施形態で本発明は、代替的実施形態１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１が−ＣＨ２−ヘテロアリールまたはヘテロアリールであって、−ＣＨ２−ヘテロアリール及びヘテロアリールのヘテロアリール基が１つまたは２つのメチル基で任意に置換されたトリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１０が−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ２−ヘテロアリールのヘテロアリール基が独立して１つまたは２つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチル基で任意に置換されたオキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される。
【００２７】
代替的実施形態１のいくつかの実施形態で本発明は、代替的実施形態１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１０が−ＯＣＨ２−ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ２−ヘテロアリールのヘテロアリール基が独立して１つまたは２つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはメチル基で任意に置換されたオキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される。
【００２８】
実施形態２において、本発明は実施形態１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨまたはＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルである。
【００２９】
実施形態３において、本発明は実施形態１または２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である。
【００３０】
実施形態４において、本発明は実施形態１、２または３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３である。
【００３１】
実施形態５において、本発明は実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである。
【００３２】
実施形態６において、本発明は実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３のそれぞれ、及びＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである。
【００３３】
実施形態６ａにおいて、本発明は実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３のそれぞれ、及びＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨである。
【００３４】
実施形態７において、本発明は実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨである。
【００３５】
実施形態８において、本発明は実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【００３６】
実施形態９において、本発明は実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
またはＲ７が、
【化６】
2017523223.tif 000008
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
【００３７】
実施形態１０において、本発明は実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００３８】
実施形態１１において、本発明は実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
【化７】
2017523223.tif 000009
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
【００３９】
実施形態１２において、本発明は実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である。
【００４０】
実施形態１３において、本発明は実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ７が
【化８】
2017523223.tif 000010
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
【００４１】
実施形態１４において、本発明は実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つのみがＮであることを条件としており；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である。
【００４２】
実施形態１５において本発明は、概して式Ｉによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物、
【化９】
2017523223.tif 000011
またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供しており、ここで
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ８がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここでＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
またはＲ７が、
【化１０】
2017523223.tif 000012
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００４３】
実施形態１６において本発明は、概して式ＩＩによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物を提供しており、
【化１１】
2017523223.tif 000013
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；
またはＲ７が、
【化１２】
2017523223.tif 000014
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される。
【００４４】
実施形態１７において、本発明は実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで
Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００４５】
実施形態１８において、本発明は実施形態１〜６、７及び１６〜１７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
【化１３】
2017523223.tif 000015
であり
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである。
【００４６】
実施形態１９において、本発明は実施形態１６〜１７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である。
【００４７】
実施形態２０において、本発明は実施形態１６〜１８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ７が
【化１４】
2017523223.tif 000016
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
【００４８】
実施形態２１において、本発明は実施形態１６〜２０のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３のそれぞれ、及びＲａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦである。
【００４９】
実施形態２２において、本発明は、式Ｉ−Ａを有する実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
【化１５】
2017523223.tif 000017
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
添字ｏが０、１または２から選択される。
【００５０】
実施形態２３において、本発明は実施形態１〜３、８〜２０及び２２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００５１】
実施形態２４において、本発明は実施形態１〜１９及び２２〜２３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８の１つ以下がＮであることを条件としており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨであり；
Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである。
【００５２】
実施形態２５において、本発明は、式ＩＩ−Ａを有する実施形態１〜１２、１６〜１９及び２２〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
【化１６】
2017523223.tif 000018
ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全に不飽和の５もしくは６員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００５３】
実施形態２６において、本発明は実施形態２５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨである。
【００５４】
実施形態２７において、本発明は実施形態２５及び２６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【００５５】
実施形態２８において、本発明は実施形態２５〜２７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【００５６】
実施形態２９において、本発明は実施形態２５〜２８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２Ｆである。
【００５７】
実施形態３０において、本発明は実施形態２５〜２８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨＦ２である。
【００５８】
実施形態３１において、本発明は実施形態２５〜３０のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
【００５９】
実施形態３２において、本発明は実施形態２５〜３１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
【００６０】
実施形態３３において、本発明は実施形態２５〜３１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
Ａ４がＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
【００６１】
実施形態３４において、本発明は実施形態２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００６２】
実施形態３５において、本発明は実施形態２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ９がピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている。
【００６３】
実施形態３６において、本発明は実施形態２５〜３５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ９が、
【化１７】
2017523223.tif 000019
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシルまたはＣ１−６チオアルコキシルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル及びＣ１−６チオアルコキシルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００６４】
実施形態３７において、本発明は実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
【化１８】
2017523223.tif 000020
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００６５】
実施形態３８において、本発明は実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
【化１９】
2017523223.tif 000021
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００６６】
実施形態３９において、本発明は実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
【化２０】
2017523223.tif 000022
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００６７】
実施形態４０において、本発明は実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
【化２１】
2017523223.tif 000023
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００６８】
実施形態４１において、本発明は、式ＩＩ−Ｂを有する実施形態１〜１１、１３〜１８及び２０〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
【化２２】
2017523223.tif 000024
ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ９が炭素原子から形成される完全に不飽和の５もしくは６員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されており；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
【００６９】
実施形態４２において、本発明は実施形態４０に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨである。
【００７０】
実施形態４３において、本発明は実施形態４１または４２のいずれかの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【００７１】
実施形態４４において、本発明は実施形態４１〜４３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である。
【００７２】
実施形態４５において、本発明は実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２Ｆである。
【００７３】
実施形態４６において、本発明は実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨＦ２である。
【００７４】
実施形態４７において、本発明は実施形態４１〜４６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
【００７５】
実施形態４８において、本発明は実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
【００７６】
実施形態４９において、本発明は実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＡ４がＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨである。
【００７７】
実施形態５０において、本発明は実施形態４１〜４９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここで
【化２３】
2017523223.tif 000025
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００７８】
実施形態５１において本発明は、概して式ＩＩＩによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物を提供しており、
【化２４】
2017523223.tif 000026
ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ４がＦまたはＣｌであり；
Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり、または
Ｒ７が、
【化２５】
2017523223.tif 000027
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００７９】
実施形態５２において本発明は、概して式ＩＩＩ−Ａによって定義される、実施形態５１に記載の化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物を提供しており、
【化２６】
2017523223.tif 000028
ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、
ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００８０】
実施形態５３において、本発明は実施形態５１〜５２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ９が、
【化２７】
2017523223.tif 000029
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシルまたはＣ１−６チオアルコキシルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル及びＣ１−６チオアルコキシルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００８１】
実施形態５４において、本発明は実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨＦ２であり；Ｒ９が
【化２８】
2017523223.tif 000030
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００８２】
実施形態５５において、本発明は実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
【化２９】
2017523223.tif 000031
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００８３】
実施形態５６において、本発明は実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨＦ２であり；
Ｒ９が
【化３０】
2017523223.tif 000032
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００８４】
実施形態５７において、本発明は実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ３がＣＨ２Ｆであり；Ｒ９が
【化３１】
2017523223.tif 000033
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００８５】
実施形態５８において本発明は、概して式ＩＩＩ−Ｂによって定義される化合物であって、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び薬学的に許容される塩を含む化合物を提供しており、
【化３２】
2017523223.tif 000034
ここでＡ４がＣＲ４であって、Ｒ４がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであって、Ｒ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ８がＨまたはＦであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
【化３３】
2017523223.tif 000035
であり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００８６】
実施形態５９において、本発明は式ＩＩＩ−Ａ−１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
【化３４】
2017523223.tif 000036
ここでＡ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨまたはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨであり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
ＷがＣＲ１０またはＮであり；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００８７】
実施形態６０において、本発明は式ＩＩＩ−Ａ−２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
【化３５】
2017523223.tif 000037
ここでＡ４がＣＦまたはＣＣｌであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ８がＣＨまたはＮであって、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
ＷがＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００８８】
実施形態６１において、本発明は実施形態５９〜６０のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨＦ２である。
【００８９】
実施形態６２において、本発明は実施形態５９〜６０のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２Ｆである。
【００９０】
実施形態６３において、本発明は実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＷがＣＨである。
【００９１】
実施形態６４において、本発明は実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＷがＮである。
【００９２】
実施形態６５において、本発明は実施形態５９〜６４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００９３】
実施形態６６において、本発明は実施形態５９〜６５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ３である。
【００９４】
実施形態６７において、本発明は実施形態５９〜６６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ８がＣＨである。
【００９５】
実施形態６８において、本発明は実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＣＣＨ３である。
【００９６】
実施形態６８において、本発明は実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨ、ＣＦまたはＣＣＨ３である。
【００９７】
実施形態６８において、本発明は実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨまたはＮである。
【００９８】
実施形態６９において、本発明は式ＩＩＩ−Ａ−３の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
【化３６】
2017523223.tif 000038
ここでＡ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
ＷがＣＨまたはＮであり；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【００９９】
実施形態７０において、本発明は実施形態６９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨＦ２である。
【０１００】
実施形態７１において、本発明は実施形態６９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ３がＣＨ２Ｆである。
【０１０１】
実施形態７２において、本発明は実施形態６９〜７１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＷがＣＨである。
【０１０２】
実施形態７３において、本発明は実施形態６９〜７１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＷがＮである。
【０１０３】
実施形態７４において、本発明は実施形態６９〜７４のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【０１０４】
実施形態７５において、本発明は実施形態６９〜７５のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここで各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＨ３である。
【０１０５】
実施形態７７において、本発明は実施形態６９〜７６のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３またはＮである。
【０１０６】
実施形態７８において、本発明は実施形態６９〜７７のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨ、ＣＦまたはＮである。
【０１０７】
実施形態７９において、本発明は実施形態６９〜７８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨまたはＮである。
【０１０８】
実施形態８０において、本発明は実施形態６９〜７９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＣＨである。
【０１０９】
実施形態８１において、本発明は実施形態６９〜７９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供し、ここでＡ５がＮである。
【０１１０】
実施形態８２において、本発明は式ＩＩＩ−Ｂ−１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
【化３７】
2017523223.tif 000039
ここでＡ４がＣＦであり；
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ６がＣＨであり；
Ａ８がＣＨまたはＮであり、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＦであり；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
各ＷがＣＲ１０またはＮであり、ただし２つ以下のＷがＮであることを条件としており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【０１１１】
実施形態８３において、本発明は式ＩＩＩ−Ｂ−２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、
【化３８】
2017523223.tif 000040
ここでＡ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ａ８がＣＨまたはＮであって、ただしＡ５及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり；
各ＷがＣＲ１０またはＮであり、ただし１つ以下のＷがＮであることを条件としており；
各Ｒ１０がそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシまたはＣ１−２アルコキシルであって、ここで前記Ｃ１−２アルコキシルがＦ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリルまたはチアゾリルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【０１１２】
同様に本発明は、上述の実施形態または本明細書のＡ、Ａ−１〜Ａ−４、Ｂ、Ｂ−１〜Ｂ−１０、Ｃ、Ｃ−１〜Ｃ−１０、Ｄ、Ｄ−１〜Ｄ−６、Ｅ、Ｅ−１〜Ｅ−５、Ｆ、Ｆ−１〜Ｆ−４、Ｇ、Ｇ−１〜Ｇ−４、Ｈ、Ｈ−１〜Ｈ−４、Ｉ、Ｉ−１〜Ｉ−９、Ｊ、Ｊ−１〜Ｊ−８、Ｋ、Ｋ−１〜Ｋ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１〜Ｎ−２、Ｏ−１〜Ｏ−２、Ｐ−１〜Ｐ−２、Ｑ及びＱ−１〜Ｑ−２を含む後述の実施形態のいずれかに関連して、後述のように副次式ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ及びＩＩＩ−Ｆの化合物をそれぞれ提供する
【化３９】
2017523223.tif 000041
【０１１３】
本発明は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩならびにその副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ及びＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｆの種々の異なる実施形態が、後述のように必要に応じてＡ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｖ及びＷの個々の変数に関して以下の実施形態を含むことができることを企図する。したがって個々の変数Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｖ及びＷに関するこれら実施形態は必要に応じて、「他の｛上述及び後述の｝実施形態のいずれかに関連して」適用して、一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ、ならびに本明細書で実際にまたは個別に記載されていないその各副次式の様々な実施形態を作成することができる。更に具体的には「上述または後述の実施形態のいずれかに関連して」という語は、これも本明細書に記載される一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ、ならびにその副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ及びＩ−ＣならびにＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｆに当てはまるので、本明細書に記載される実施形態Ａ、Ａ−１〜Ａ−４、Ｂ、Ｂ−１〜Ｂ１０、Ｃ、Ｃ−１〜Ｃ−１０、Ｄ、Ｄ−１〜Ｄ−６、Ｅ、Ｅ−１〜Ｅ−５、Ｆ、Ｆ−１〜Ｆ−４、Ｇ、Ｇ−１〜Ｇ−４、Ｈ、Ｈ−１〜Ｈ−４、Ｉ、Ｉ−１〜Ｉ−９、Ｊ、Ｊ−１〜Ｊ−８、Ｋ、Ｋ−１〜Ｋ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１〜Ｎ−２、Ｏ−１〜Ｏ−２、Ｐ−１〜Ｐ−２、Ｑ及びＱ−１〜Ｑ−２を包含する。
【０１１４】
別の実施形態Ａにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
【０１１５】
別の実施形態Ａ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２である、化合物を含む。
【０１１６】
別の実施形態Ａ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１１７】
別の実施形態Ａ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１１８】
別の実施形態Ａ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨである化合物を含む。
【０１１９】
別の実施形態Ｂにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１はＲ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれが、Ｆ、ＣＮ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
【０１２０】
別の実施形態Ｂ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル、−ＯＣ１−３−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル及び−ＯＣ１−３−アルキルのＣ１−３−アルキル部分のそれぞれがＦ及びＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
【０１２１】
別の実施形態Ｂ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨまたはＣ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６−アルキルである、化合物を含む。
【０１２２】
別の実施形態Ｂ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＦ２ＨまたはＣＨ２ＯＣＦ３である、化合物を含む。
【０１２３】
別の実施形態Ｂ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１２４】
別の実施形態Ｂ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１２５】
別の実施形態Ｂ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＨである、化合物を含む。
【０１２６】
別の実施形態Ｂ−７において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１２７】
別の実施形態Ｂ−８において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨである化合物を含む。
【０１２８】
別の実施形態Ｂ−９において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＦである、化合物を含む。
【０１２９】
別の実施形態Ｂ−１０において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ１がＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＨである、化合物を含む。
【０１３０】
別の実施形態Ｃにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分のそれぞれがＦ、オキソまたはＯＨの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
【０１３１】
別の実施形態Ｃ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル、−ＯＣ１−３−アルキルであって、ここで前記Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル及び−ＯＣ１−３−アルキルのＣ１−３−アルキル部分のそれぞれがＦの１〜４つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
【０１３２】
別の実施形態Ｃ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２である、化合物を含む。
【０１３３】
別の実施形態Ｃ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＦ２ＨまたはＣＨ２ＯＣＦ３である、化合物を含む。
【０１３４】
別の実施形態Ｃ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１３５】
別の実施形態Ｃ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１３６】
別の実施形態Ｃ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨ、ＦまたはＣＦ３である、化合物を含む。
【０１３７】
別の実施形態Ｃ−７において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１３８】
別の実施形態Ｃ−８において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＨである化合物を含む。
【０１３９】
別の実施形態Ｃ−９において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＦである、化合物を含む。
【０１４０】
別の実施形態Ｃ−１０において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ２がＣＦ３である化合物を含む。
【０１４１】
別の実施形態Ｄにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されている、化合物を含む。
【０１４２】
別の実施形態Ｄ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜４つのＦ原子で任意で置換されている、化合物を含む。
【０１４３】
別の実施形態Ｄ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２Ｈまたはシクロプロピルであって、ここで前記Ｃ１−４アルキル及びシクロプロピルのそれぞれが１〜２つのＦ原子で任意で置換されている、化合物を含む。
【０１４４】
別の実施形態Ｄ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１４５】
別の実施形態Ｄ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１４６】
別の実施形態Ｄ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣＨ３またはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１４７】
別の実施形態Ｄ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ３がＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１４８】
別の実施形態Ｅにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
【０１４９】
別の実施形態Ｅ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
【０１５０】
別の実施形態Ｅ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、化合物を含む。
【０１５１】
別の実施形態Ｅ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１５２】
別の実施形態Ｅ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であって、ここでＲ４がＦである、化合物を含む。
【０１５３】
別の実施形態Ｅ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＮである化合物を含む。
【０１５４】
別の実施形態Ｆにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＣＲ５であり、及びＲ５がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
【０１５５】
別の実施形態Ｆ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＣＲ５であって、ここでＲ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
【０１５６】
別の実施形態Ｆ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＣＲ５であり、及びＲ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３またはＮである、化合物を含む。
【０１５７】
別の実施形態Ｆ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＣＲ５であり、及びＲ５がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３である、化合物を含む。
【０１５８】
別の実施形態Ｆ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ５がＮである化合物を含む。
【０１５９】
別の実施形態Ｇにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＣＲ６であって、ここでＲ６がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
【０１６０】
別の実施形態Ｇ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＣＲ６であって、ここでＲ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
【０１６１】
別の実施形態Ｇ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＣＲ６であって、ここでＲ６がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、化合物を含む。
【０１６２】
別の実施形態Ｇ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＣＲ６であって、ここでＲ６がＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１６３】
別の実施形態Ｇ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ６がＮである化合物を含む。
【０１６４】
別の実施形態Ｈにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＣＲ８であって、ここでＲ８がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
【０１６５】
別の実施形態Ｈ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＣＲ８であって、ここでＲ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
【０１６６】
別の実施形態Ｈ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＣＲ８であって、ここでＲ８がＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、化合物を含む。
【０１６７】
別の実施形態Ｈ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＣＲ８であって、ここでＲ８がＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１６８】
別の実施形態Ｈ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ８がＮである化合物を含む。
【０１６９】
別の実施形態Ｉにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの２つより多くがＮであることはない化合物を含む。
【０１７０】
別の実施形態Ｉ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはない化合物を含む。
【０１７１】
別の実施形態Ｉ−２において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であり、Ａ５がＣＲ５またはＮであり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０１７２】
別の実施形態において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４またはＮであり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０１７３】
別の実施形態Ｉ−３において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０１７４】
別の実施形態Ｉ−４において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であり、Ａ５がＮであり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０１７５】
別の実施形態Ｉ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ４であり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、及びＡ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０１７６】
別の実施形態Ｉ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ａ４がＣＲ５であり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、及びＡ８がＮである、化合物を含む。
【０１７７】
別の実施形態Ｉ−７において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここで
Ａ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１７８】
別の実施形態Ｉ−８において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここで
Ａ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＦまたはＣＨ３である、化合物を含む。
【０１７９】
別の実施形態Ｉ−９において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここでＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ５がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ６がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ８がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つがＮである。
【０１８０】
別の実施形態Ｊにおいて本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり；またはＲ７が、
【化４０】
2017523223.tif 000042
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ１０が本明細書で定義されているとおりである、化合物を含む。
【０１８１】
別の実施形態Ｊ−１において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
【化４１】
2017523223.tif 000043
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ１０が本明細書で定義されているとおりである、化合物を含む。
【０１８２】
別の実施形態Ｊ−２において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
【化４２】
2017523223.tif 000044
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮであり；
Ｒ１０が本明細書で定義されているとおりである、化合物を含む。
【０１８３】
別の実施形態Ｊ−３において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、化合物を含む。
【０１８４】
別の実施形態Ｊ−４において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここでＲ７が−ＮＨ−Ｒ９である、化合物を含む。
【０１８５】
別の実施形態Ｊ−５において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が
【化４３】
2017523223.tif 000045
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、化合物を含む。
【０１８６】
別の実施形態Ｊ−６において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が
【化４４】
2017523223.tif 000046
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである、化合物を含む。
【０１８７】
別の実施形態Ｊ−７において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９である化合物を含む。
【０１８８】
別の実施形態Ｊ−８において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であって、Ｒ９が炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
【０１８９】
別の実施形態Ｋにおいて本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、各Ｒ９が独立してフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される環であって、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル及び環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
【０１９０】
別の実施形態Ｋ−１において本発明は、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここで各Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチエニルから選択される環であって、ここで前記環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されている、化合物を含む。
【０１９１】
別の実施形態Ｋ−２において本発明は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、ここでＲ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル及びピロリルからなる群から選択される環であって、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜３つの置換基で任意に置換されており；各Ｒ１０が独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、またはオキセタン−３イルである。
【０１９２】
別の実施形態Ｌにおいて本発明は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣまたはＩＩで定義される化合物ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体及び薬学的に許容可能なその塩を提供しており、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８はＣＲ８またはＮであり、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２またはシクロプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１９３】
別の実施形態Ｍにおいて本発明は、式Ｉ及びＩＩで定義される化合物ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体及び薬学的に許容可能なその塩を提供しており、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＲ７が−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９または
【化４５】
2017523223.tif 000047
であり、
式中、ＶがＮＲ１０、ＯまたはＳであり；
各Ｗが独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３またはＮである。
【０１９４】
別の実施形態Ｎ−１において本発明は式Ｉ−Ａの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ９がアセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたは炭素原子から形成される完全もしくは部分的に不飽和の３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であって、前記環が任意に、単環であれば１〜４つのヘテロ原子を含み、または二環であれば１〜５つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル及び環がＲ１０の１〜５つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【０１９５】
別の実施形態Ｎ−２において本発明は式Ｉ−Ａの化合物を含んでおり、上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮまたはＯＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒ２がＨ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ９がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニルまたはピロリルから選択される環であって、ここで前記環が独立してＲ１０の１〜３つの置換基で任意に置換されており；
各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであって、ここで前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルのそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルまたはオキセタン−３イルの１〜５つの置換基で独立して任意に置換されている。
【０１９６】
別の実施形態Ｏ−１において本発明は式Ｉ−Ｂの化合物を含んでおり、式Ｉ−Ｂに関して上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
ここでＲ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１９７】
別の実施形態Ｏ−２において本発明は式Ｉ−Ｂの化合物を含んでおり、式Ｉ−Ｂに関して上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨまたはＦであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである。
【０１９８】
別の実施形態Ｐ−１において本発明は式Ｉ−Ｃの化合物を含んでおり、式Ｉ−Ｃに関して上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４であり；
Ａ５がＣＲ５であり；
Ａ６がＣＲ６であり；
Ａ８がＣＲ８であり；ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである。
【０１９９】
別の実施形態Ｐ−２において本発明は式Ｉ−Ｃの化合物を含んでおり、式Ｉ−Ｃに関して上述または後述の実施形態のいずれかに関連して、
ここでＡ４がＣＲ４またはＮであり；
Ａ５がＣＲ５またはＮであり；
Ａ６がＣＲ６またはＮであり；
Ａ８がＣＲ８またはＮであって、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８のそれぞれが独立してＨまたはＦであって、ただしＡ４、Ａ５、Ａ６及びＡ８のうちの１つより多くがＮであることはないことを条件としており；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立してＨ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれが独立してＨまたはＦであり；
Ｒ３がＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２ＨまたはＣＨ２Ｆである。
【０２００】
別の実施形態において本発明は本明細書に教示かつ記載されているように式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩならびにその副次式の化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２０１】
別の実施形態において本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、もしくはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供しており、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；及び
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；または
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルから選択される。
【０２０２】
別の実施形態において本発明は、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供しており、
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（（〜２〜Ｈ＿５＿）−２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
５−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド）［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
４−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２−プロパノール；
（１Ｒ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール；
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（エトキシメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
８−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シアノメチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−シアノエチル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−５−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
（（８−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−イル）オキシ）アセトニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，２，４−オキサゾール−３−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−フルオロプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（（４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン−１−イル）オキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（メチルスルホニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４，４ａ，４ｂ，５−テトラヒドロチエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパン［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−アミン；
エチル（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−プロペノエート；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−２−プロペン酸；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（３−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（３−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（１Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｚ）−２−メチル−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１Ｅ）−２−メチル−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−イソオキサゾリル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（３−イソオキサゾリル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシ）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，１−ジ重水素−プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
４−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（（〜２〜Ｈ＿３＿）メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（（１，１〜２〜Ｈ＿２＿）−２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
メチル３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ベンゾエート；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２，２−ジフルオロプロポキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロ−２−ピリジニル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（４−メチル−２−ピリミジニル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
２−（（５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１，５−ビス（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリミジニルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピリミジニルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル−２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
１−（２−（（５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）エチル）−２−ピロリジノン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
５−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボン酸；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
１−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−ブチン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−２−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
４−（（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（２−（２−ブチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ５−（（２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ５−（（２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−（（１Ｓ）−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（フルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロ−３−ピリジニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−７−（（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
（２Ｅ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−ペンチン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（（１−メチルエトキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１−プロピン−１−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
４−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−７，７−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；または、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−４ａ，４ｂ，５，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，４’：２，３］シクロプロパ［１，２−ｅ］［１，３］チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドから選択される。
【０２０３】
更に別の実施形態において本発明は、式Ｉの化合物、またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供しており、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチルＮ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（（トリ重水素メチルオキシ）メチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
メチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（２−（２−プロピン−１−イルオキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバメート；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（アミノメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２、２−ジフルオロシクロプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（（５−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，５−ジメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−メトキシ−３−ピリジニル−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（４−モルホリニルカルボニル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−シアノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−（（（５−シアノ−２−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロピン−１−イル）オキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロブチルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（２Ｒ）−２−メトキシプロピル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（２Ｓ）−２−メトキシプロピル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチルプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２Ｒ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２Ｓ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（２−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ベンジルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロペン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−エトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（１−メチルクロロプロピル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（アセチルアミノ）メチル）−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−５−（２−フルオロ−５−（（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（エトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−ペンチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（１−メチルクロロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロブチルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（３−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルプロポキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（２Ｒ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（２Ｓ）−２−オキセタニルメトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−ペンチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（１−メチルクロロプロピル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｒ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペン−１−イル）オキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−フルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ネオペンチルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；または、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドから選択される。
【０２０４】
本発明を代表する追加の一般的かつ特定の化合物は、以下を含む：
【化４６】
2017523223.tif 000048
2017523223.tif 000049
【０２０５】
追加の実施形態において本発明は、以下から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
【化４７】
2017523223.tif 000050
2017523223.tif 000051
【０２０６】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化４８】
2017523223.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２０７】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化４９】
2017523223.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２０８】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５０】
2017523223.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２０９】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５１】
2017523223.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１０】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５２】
2017523223.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１１】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５３】
2017523223.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１２】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５４】
2017523223.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１３】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５５】
2017523223.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１４】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５６】
2017523223.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１５】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５７】
2017523223.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１６】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５８】
2017523223.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１７】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化５９】
2017523223.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１８】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化６０】
2017523223.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２１９】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化６１】
2017523223.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２２０】
追加の実施形態において本発明は、以下から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
【化６２】
2017523223.tif 000066
2017523223.tif 000067
【０２２１】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化６３】
2017523223.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２２２】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化６４】
2017523223.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２２３】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化６５】
2017523223.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２２４】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化６６】
2017523223.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２２５】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化６７】
2017523223.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２２６】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化６８】
2017523223.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２２７】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化６９】
2017523223.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２２８】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化７０】
2017523223.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２２９】
したがって一実施形態において本発明は、化合物
【化７１】
2017523223.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２３０】
実施形態８４において本発明は、以下から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
【化７２】
2017523223.tif 000077
または
【０２３１】
実施形態８５において本発明は、実施形態８２〜８４に記載の各個別化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２３２】
例えば実施形態８６において本発明は、化合物
【化７３】
2017523223.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２３３】
実施形態８７において本発明は、化合物
【化７４】
2017523223.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２３４】
実施形態８８において本発明は、化合物
【化７５】
2017523223.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２３５】
実施形態８９において本発明は、化合物
【化７６】
2017523223.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２３６】
実施形態９０において本発明は、化合物
【化７７】
2017523223.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２３７】
実施形態９１において本発明は、化合物
【化７８】
2017523223.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２３８】
実施形態９２において本発明は、化合物
【化７９】
2017523223.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２３９】
実施形態９３において本発明は、化合物
【化８０】
2017523223.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４０】
実施形態９４において本発明は、化合物
【化８１】
2017523223.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４１】
実施形態９５において本発明は、化合物
【化８２】
2017523223.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４２】
実施形態９６において本発明は、化合物
【化８３】
2017523223.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４３】
実施形態９７において本発明は、化合物
【化８４】
2017523223.tif 000089
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４４】
実施形態９８において本発明は、化合物
【化８５】
2017523223.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４５】
上述の構造において、１，３−オキサジン先端基中の「−Ｎ」は−ＮＨ２（アミン基）であることを意図しており、アミドリンカー中の「−Ｎ」は−ＮＨであることを意図しており、原子なしで終了するラインが−ＣＨ３基であることを当業者は理解する。
【０２４６】
式Ｉの化合物の種々のＲ基に関する本願明細書に記載のすべての可能な実施形態は、式ＩＩ及びＩＩＩならびにその任意の副次式に適合するように適用されてよい。
【０２４７】
別の実施形態において本発明は、本明細書に記載の各実施例の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、誘導体またはそのプロドラッグ及び関連する中間体を提供する。
【０２４８】
別の実施形態では本発明は、本明細書に記載の例示の化合物、及びそのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
【０２４９】
定義
以下の定義は、本発明の境界の理解に役立つはずである。
【０２５０】
「含む」という用語は非限定的、すなわちすべてを包含して限定的ではないことを意味する。それは、本明細書中で「有する」と同義に使用してもよい。含むとは、他の成分または要素を排除せず、それぞれすべての表示または記載した成分または要素（複数可）を包含することを意図する。
【０２５１】
本発明の化合物は、前記化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、非天然の比率の原子同位体を含むことができる。例えば前記化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で識別することができる。放射標識された化合物は、治療薬または予防薬、研究用試薬、例えばアッセイ用試薬、ならびに診断薬、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ造影剤として有用である。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは放射性か否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることを目的とする。例えば変数がＨである場合、これは変数が重水素（Ｄ）または三重水素（Ｔ）でもよいことを意味する。しかしある特定の重水素化合物で、構造にＤ基が示されている場合、この部位はＤを多く含有する。
【０２５２】
「Ｃα−βアルキル」という用語は、単独でまたは「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」など他の用語内で用いられるいずれの場合においても、α〜βつの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４など）を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。特に指示のない限り、１つ以上の炭素原子の「アルキル」ラジカルはシクロアルキル部分などで置換される。「アルキル」ラジカルの例としては、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【０２５３】
「Ｃα−βアルケニル」という用語は単独でまたは組み合わせて用いられる場合、α〜βの範囲の複数の炭素原子数を有する部分に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを意味する。アルケニルラジカルの例としては、２〜約６つの炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカル、及び例えば２〜約４つの炭素原子を有する低級アルケニルラジカルを包含する。アルケニルラジカルの例としては、エチニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、当業者に理解されるように「シス」及び「トランス」配置、または「Ｅ」及び「Ｚ」配置を包含する。
【０２５４】
「Ｃα−βアルキニル」という用語は単独でまたは組み合わせて用いられる場合、α〜βの範囲の複数の炭素原子数を有する部分に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例としては、２〜約６つの炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカル、及び例えば２〜約４つの炭素原子を有する低級アルキニルラジカルを包含する。このようなラジカルの例としてはエチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５５】
「Ｃα−β−アルキル」、「Ｃα−β−アルケニル」及び「Ｃα−β−アルキニル」という用語は、「ここで前記Ｃα−β−アルキル、Ｃα−β−アルケニルまたはＣ２α−β−アルキニルの１つ、２つもしくは３つの炭素原子はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮから選択されるヘテロ原子で任意に置換される」など他の用語とともに使用される場合、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換される直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。このような「アルキル」ラジカルの例としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３などが挙げられる。したがってこのようなラジカルとしては、Ｒ７がＣα−β−アルキルとして定義され得る−ＯＲ７に包含されるラジカルも挙げられる。このような「アルケニル」ラジカルの例としては、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などが挙げられる。当業者に理解されるように、同様の例がこのような「アルキニル」ラジカルについて存在する。
【０２５６】
「Ｃα−βアルコキシル」または「−ＯＣα−βアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、それぞれがα〜βつの炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１０など）を有する直鎖または分枝鎖状酸素含有アルキルラジカルを包含する。「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、それぞれが１つ以上の炭素原子のアルキル及び置換アルキル部分を有する直鎖または分枝鎖状酸素含有ラジカルを包含する。このようなラジカルの例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びネオペントキシが挙げられる。アルコキシラジカルは、「ハロアルコキシ」ラジカルを提供するためにフルオロ、クロロもしくはブロモなど１つ以上のハロ原子で、または他の置換で更に置換してもよい。このようなラジカルの例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが挙げられる。
【０２５７】
「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、１、２またはさらには３つの環を含む炭素環式芳香族部分を意味し、このような環は縮合により互いに結合することができる。「アリール」多環系のすべての環が芳香族である必要はなく、芳香環に縮合した環（複数可）は部分的にまたは完全に不飽和であり得て、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。したがって「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族ラジカルを包含する。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノなどを含む１〜５つの置換基などで置換してもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０２５８】
「Ｃα−β−シクロアルキル」という用語はまた本明細書中で「炭素環式」とも称され、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、α〜βの範囲の複数の炭素原子数を有する部分的または完全飽和環ラジカルを意味する。「シクロアルキル」は１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）またはさらには３つ（「三環式」）の環を含んでもよく、このような環は縮合により互いに結合することができ、及びそれぞれ炭素原子から形成される。飽和炭素環式ラジカルの例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンなどの飽和３〜６員単環式基が挙げられる。シクロアルキルは本明細書に記載されるように置換され得る。
【０２５９】
「環」及び「環系」という用語は記載された数の原子を含む環を指し、原子は炭素である、または表示されている場合、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。「単環式系」または「二環式系」など原子の数が記載されていない場合、原子の数は単環式については３〜８個であり、二環式環については６〜１２個である。環自体ならびにその上の任意の置換基は、安定な化合物の形成を可能にする任意の原子に結合してよい。「非芳香族」環また環系という用語は、二環式または三環式系中の必ずしもすべてでなくてもよいが少なくとも１つの環が非芳香族であるという事実を指す。
【０２６０】
各個別の環に関する「部分もしくは完全に飽和または不飽和」及び「飽和または部分もしくは完全に不飽和」という用語は、完全芳香族（完全不飽和）、部分芳香族（もしくは部分飽和）または完全飽和（内部に二重結合もしくは三重結合を含まない）のいずれかとしての環を指す。そのように指定されない場合、環系（二環式または三環式である場合）中の各環（単環式）は、完全芳香族、部分的芳香族または完全飽和のいずれかであり得て、任意で５つまでの置換基で置換されることが企図される。これは炭素環式、ヘテロ環式、アリール及びヘテロアリール環を包含する。
【０２６１】
「ハロ」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０２６２】
「ハロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、任意の１つ以上のアルキル炭素原子が上で定義したハロで置換されているラジカルを包含する。例えばこの用語はモノハロアルキル、ジハロアルキル、及びパーハロアルキルなどポリハロアルキルラジカルを包含する。例えばモノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフッ素原子のいずれかを有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は本明細書で使用する場合、すべての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキルラジカルを指す。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０２６３】
本明細書で使用する場合「ヘテロアリール」という用語は単独でまたは組み合わせて、炭素原子から形成され、ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。環部分または環系は、１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）またはさらには３つ（「三環式」）の環を含んでもよく、このような環は縮合により互いに結合する。「ヘテロアリール」環系のすべての環が芳香族である必要はなく、（ヘテロ芳香族環に）縮合している環（複数可）は、部分的または完全飽和であり得て、任意で窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環を含まない。
【０２６４】
不飽和ヘテロアリールラジカルの例としては、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］及びテトラゾールを含む、１〜４つの窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニルなどを含む、１〜４つの窒素原子を含有する不飽和７〜１０員ヘテロ二環式基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなど酸素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えば２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなど硫黄原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの１〜２つの酸素原子と１〜３つの窒素原子とを含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］の１〜２つの硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、が挙げられる。
【０２６５】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、１つ、２つまたは３つの環を含む部分的もしくは完全飽和環部分を意味し、ここでこのような環は縮合により互いに結合してもよく、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。飽和ヘテロ環式ラジカルの例としては、１〜４つの窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２つの酸素原子と１〜３つの窒素原子とを含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２つの硫黄原子と１〜３つの窒素原子とを含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分的飽和ヘテロ環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０２６６】
「ヘテロ環」という用語は、ヘテロ環式ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合しているラジカル：１〜５つの窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２つの酸素原子及び１〜３つの窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基［例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２つの硫黄原子及び１〜３つの窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基［例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに１〜２つの酸素または硫黄原子を含む飽和、部分的不飽和及び不飽和縮合ヘテロ環基［例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル］も包含する。ヘテロ環式ラジカルの例としては、５〜１０員縮合または非縮合ラジカルが挙げられる。
【０２６７】
部分的飽和及び完全飽和ヘテロ環の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６８】
「３〜８員単環式または６〜１２員二環式系であって、炭素原子から形成される前記環系は任意で単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子はＯ、ＮもしくはＳから選択され、前記環系は任意で置換される」という用語は、表示された数の原子を含む、３、４、５、６、７もしくは８員の単環、または６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員二環式系を指し、原子は炭素、または表示されている場合は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）もしくは硫黄（Ｓ）などのヘテロ原子である環系を指す。「単環式系」または「二環式系」など原子の数が記載されていない場合、原子の数は単環式については３〜８個であり、二環式環については６〜１２個である。環または環系はそこに任意の原子で結合した置換基を含んでもよく、それによって安定な化合物の形成が可能になる。二環は、縮合環系ならびにスピロ縮合環を含むことが意図される。この語句は炭素環、ヘテロ環、アリール環及びヘテロアリール環を包含する。
【０２６９】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノラジカルが１つのアルキルラジカルで独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノラジカルは１〜６つの炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。更に好ましいのは、１〜３つの炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。このような低級アルキルアミノラジカルの例としては、Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどが挙げられる。
【０２７０】
「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノラジカルが２つのアルキルラジカルで独立して置換されている「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノラジカルは１〜６つの炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。更に好ましいのは、１〜３つの炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。このような低級アルキルアミノラジカルの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられる。
【０２７１】
「カルボニル」という用語は単独で使用される、または「アミノカルボニル」などの他の用語とともに使用されるかに関わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。「カルボニル」は本明細書中では「オキソ」という用語と同義にも用いられる。
【０２７２】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、２価硫黄原子に結合した１〜１０つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の一例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０２７３】
「式Ｉ」という用語は、式ＩＩ及びＩＩＩなどの任意の副次式を包含する。式ＩＩ及びＩＩＩと同様に、記載されている場合は副次式を包含する。
【０２７４】
本明細書で使用する場合、特に指示がない限り「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他の鏡像異性体を実質的に含まない。通常の立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体の約８０重量％超及び化合物の他の立体異性体の約２０重量％未満、より好ましくは化合物の１つの立体異性体の約９０重量％超及び化合物の他の立体異性体の約１０重量％未満、更により好ましくは化合物の１つの立体異性体の約９５重量％超及び化合物の他の立体異性体の約５重量％未満、ならびに最も好ましくは化合物の１つの立体異性体の約９７重量％超及び化合物の他の立体異性体の約３重量％未満を含む。例えば構造または構造の一部の立体化学が太字または点線で示されない場合、構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含すると解釈される。波線で示される結合は、両方の立体異性体が含まれることを示す。
【０２７５】
本発明の種々の化合物は１つ以上のキラル中心を含んでおり、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物または鏡像異性的にもしくは光学的に純粋な化合物として存在できる。本発明はこのような化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、ならびにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば本発明の特定の化合物の鏡像異性体の等しいまたは等しくない量を含む混合物を、本発明の方法及び組成物で使用してもよい。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分解剤など標準的な技術を用いて非対称的に合成または分解できる。例えばＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照。
【０２７６】
本発明の化合物には、本発明の化合物の互変異性形態も含まれる。例えば本発明は、式Ｉの化合物ならびに下記のその互変異性体を含む：
【化８６】
2017523223.tif 000091
同様に式ＩＩ及びＩＩＩの化合物ならびに式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の副次式の化合物の互変異性体も、本発明に含まれる。
【０２７７】
「薬学的に許容される」という用語は式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に関して使用される場合、投与するのに安全な化合物の形態を指すことが意図される。例えば米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関または規制機関によって、経口摂取または他の投与経路による哺乳動物の使用について認可されている式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは誘導体形態は薬学的に許容される。
【０２７８】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物には、遊離塩基性化合物の薬学的に許容される塩形態が含まれる。「薬学的に許容される塩」という語は、アルカリ金属塩を形成するため及び遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。当業者には理解されるように塩はイオン会合、電荷間相互作用、共有結合、錯体生成、配位などから形成することができる。塩の性質は薬学的に許容されるならば重要ではない。
【０２７９】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸及びスルホン酸の部類の有機酸から選択することができ、その例としてはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンフル酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモン酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としてはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製される塩などの金属塩、または１級、２級及び３級アミン、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン及びトリメチルアミンなどの環状アミンを含む置換アミンを含有する有機塩基から作製される塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩はすべて、例えば適切な酸または塩基と式Ｉ〜ＩＩＩの化合物とを反応させることによって、本発明の対応する化合物から通常の手段によって調製することができる。
【０２８０】
また塩基性窒素含有基はメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミドならびにヨージドなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェートなどのジアルキルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミドならびにヨージドなどの長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチルブロミドなどのアラルキルハロゲン化物などの薬剤で４級化することができる。水もしくは油溶性または分散性生成物がそれによって得られる。
【０２８１】
このような塩の更なる例はＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）で見いだすことができる。従来の方法を用いて塩を形成することができる。例えば本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒または溶媒の組み合わせ中の所望の化合物の遊離塩基と所望の化学量論量のリン酸とを、所望の温度、通常は加熱下（溶媒の沸点に応じて）で組み合わせることによって作製することができる。当業者によって理解されるように冷却（徐冷または急冷）によって塩を析出させることができ、及び結晶化させることができる（すなわち結晶性である場合）。更に本発明の化合物のヘミ−、モノ−、ジ、トリ−及びポリ−塩形態も本明細書では企図される。同様に化合物の半水和形、一水和形、二水和形、三水和形及び多水和形、その塩ならびに誘導体も本明細書で企図される。
【０２８２】
「薬学的に許容される誘導体」という用語は本明細書で使用する場合、薬学的に許容される誘導体を意味する。
【０２８３】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物（複数可）は、化合物（複数可）を医薬組成物として投与することによって対象を治療するために使用することができる。この目的のために化合物（複数可）を、限定されるものではないが担体、希釈剤またはアジュバントを含む１つ以上の賦形剤と組み合わせて、本明細書で更に詳細に記載する好適な組成物を形成することができる。
【０２８４】
「賦形剤」という用語は本明細書で使用する場合、処方及び／もしくは投与目的のために通常含有される任意の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバントまたは医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の他の好適な成分を意味する。「希釈剤」及び「アジュバント」は本明細書で後に定義する。
【０２８５】
「治療する」「治療すること」「治療」及び「療法」という語は、本明細書で使用する場合、治療的療法、予防的療法及び防止的療法を含む療法を指すが、これらに限定されない。予防的治療は一般に、障害全体の開始の防止または個体の障害の臨床前に明らかな段階の開始の遅延を構成する。
【０２８６】
「有効投与量」という語句は各薬剤の量を定量化することを意図し、これは代替的療法に通常関連する有害な副作用を回避しつつ、各薬剤単独の治療に比べて障害重篤度及び発生頻度における改善の目標を達成する。したがってこの語句は単回投与に限定されず、対象において治療的または予防的応答をもたらすために必要な複数回投与を含むことができる。例えば「有効投与量」は単一のカプセルまたは錠剤に限定されず、１つ以上のカプセルまたは錠剤を含むことができ、これは資格のある医師または医療介護者によって対象に処方される用量である。
【０２８７】
「脱離基」（「ＬＧ」とも表示される）という用語は一般に、求核試薬で置換可能な基を指す。このような脱離基は当該技術分野で公知である。脱離基の例としては、ハロゲン化物（例えばＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート）、スルフィド（例えばＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。求核試薬は脱離基の結合点で分子を攻撃し、脱離基の置換を引き起こすことができる種である。求核試薬は当該技術分野で公知である。求核基の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン性種（例えばアルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８８】
一般的合成工程
本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の調製のための手順を更に含む。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１、２、３ａ、３ｂ、４及び５で記載される手順に従って合成することができ、ここで置換基は更に記載する場合を除いて、上記式Ｉ〜ＩＩＩについて定義したとおりである。後述の合成法は単に例示であって、本発明の化合物は、当業者には理解されるように、他の合成法を利用した別の経路によって合成することもできる。
【０２８９】
本明細書全体にわたって使用する略語の以下のリストは、以下のものを表し、本発明の理解に助けになるはずである。
ＣＡＮ  −  アセトニトリル
Ａｑ．、ａｑ．  −  水溶液
Ａｒ  −  アルゴン（気体）
ＢＯＣ  −  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ  −  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシヘキサフルオロホスフェート
ＢｕＬｉ  −  ブチルリチウム
Ｃｓ２ＣＯ３  −  炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３  −  クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ  −  ジクロロメタン、塩化メチレン
Ｃｕ（１）Ｉ  −  ヨウ化銅（１）
ＣＯＭＵ  −  （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ  −  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡ  −  ジエチルアミン
ＤＩＣ  −  １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ  −ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  −  ジメトキシエタン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ  −  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ−  −  エタノール
ｇ、ｇｍ  −  グラム
ｈ、ｈｒ  −  時間
Ｈ２  −  水素（気体）
Ｈ２Ｏ  −  水
ＨＡＴＵ  −  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ  −  臭化水素酸
ＨＣｌ  −  塩酸
ＨＭＤＳ  −  ヘキサメチルジシラザンまたはビス（トリメチルシリル）アミン
ＨＯＢｔ  −  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＨＰＬＣ  −  高圧液体クロマトグラフィ
ＩＰＡ、ｉＰｒＯＨ  −  イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＩ  −  ヨウ化カリウム
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ  −  脱離基
ＬｉＨＭＤＳ  −  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ  −  水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ＭＳ  −  質量スペクトル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
Ｎ２  −  窒素（気体）
ＮａＣＮＢＨ３  −  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  −  炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −  重炭酸ナトリウム
ＮａＨ  −  水素化ナトリウム
ＮａＩ  −  ヨウ化ナトリウム
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  −  水酸化アンモニウム
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３  −  トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
Ｐｈ３ＰまたはＰＰｈ３  −  トリフェニルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ  −  パラジウム炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −  パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  −  パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロリド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２  −  パラジウムジシアノフェニルジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −  酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  −  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ  −  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ、ｒｔ  −  室温
ＲＢＦ、ｒｂｆ  −  丸底フラスコ
ＳＥＭ  −  ［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアセタール
ＳＦＣ  −  超臨界流体クロマトグラフィ
Ｔ３Ｐ  −  プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ  −  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ  −  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ、ｔｌｃ  −  薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳＣｌ  −  トリメチルシリルクロリドまたはクロロトリメチルシラン
ＵＶ  −  紫外線
【０２９０】
一般的合成スキーム及び実施例
本発明を代表する一般的合成スキーム、出発物質、合成中間体、及び化合物（例）、すなわち式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲及び式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を合成するために使用され得る種々の方法のより良好な理解及び認識を助けるはずである。上述の一般的な方法及び以下の具体例は、本発明の補助及びその理解のための例示にすぎず、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではない。
【０２９１】
クロマトグラフィ：
別段の指示がない限り、粗生成物を含む残留物は、粗製物質または濃縮物をＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｃｏブランドのシリカゲルカラム（ＳｉＯ２であらかじめ充填または個々に充填）のいずれかを通過させて、生成物をカラムから表示する溶媒勾配で溶出させることによって精製した。例えば（３３０ｇ  ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という記載は、３３０グラムのシリカを充填したカラムから、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出させることによって生成物を得たことを意味する
【０２９２】
分取ＨＰＬＣ方法：
そのように表示される場合、本明細書で記載される化合物は、以下の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５マイクロメートルまたは１０マイクロメートル、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のいずれかを利用する以下の機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎのうちの１つを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２９３】
前記機器の典型的な通過は、水（０．１％ＴＦＡ）中１０％（ｖ／ｖ）から１００％ＡＣＮ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）への線状勾配で１０分にわたって４５ｍｌ／分にて溶出させることを含み、条件は、最適な分離を達成するために変えることができる。
【０２９４】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒシリーズ３００ＭＨｚ機器またはＢｒｕｋｅｒシリーズ４００ＭＨｚ機器で実施した。前記のように特性決定される場合、すべての観察されたプロトンは、表示した適切な溶媒中、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準から低磁場側の１００万分の１部（ｐｐｍ）で記録する。
【０２９５】
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発物質、中間体及び／または例示の化合物のすべての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）で報告する。報告される分子イオンは、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステムを利用するエレクトロスプレー検出法（通常、ＥＳＩ  ＭＳと称する）によって得た。臭素などの同位体原子を有する化合物は一般的に、当業者に理解されるように検出された同位体パターンに従って報告する。
【０２９６】
本明細書で開示しかつ記載する化合物は、（１）Ｃｈｅｍ  Ｏｆｆｉｃｅで使用できるＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０ソフトウェアで提供される命名規則を使用して、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＬａｂｓすなわちＡＣＤソフトウェア）によって命名した。
【０２９７】
一般的合成スキーム１
【化８７】
2017523223.tif 000092
2017523223.tif 000093
一般的合成スキーム１は、重要な中間体アニリン１ｍを調製するための例示的方法を記載する。好適な条件下で（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリドを使用して、化合物１ａからはじめて、ケチミンを対応するスルフィンアミドに転換した。２段階の工程（ＬｉＢＨ４の後、ＳＯ３−ピリジンによる処理）またはＤＩＢＡＬ−Ｈを使用する還元によって、化合物１ｂのエステルをアルデヒドに変えて、中間体１ｃを生成した。１ｃ中のキラル補助基はＰＴＳＡ／ＭｅＯＨによって除去されて、アルデヒドはＨＣｌ／ＭｅＯＨを使用してジメチルアセタールに転換し、１ｄを得た。１ｄをＰｈＣＯＮＣＳで処理し、続いて濃硫酸中で加熱して、チアジン１ｅを得た。１ｅ中のアミノ基はＢｏｃ及びＳＥＭにより保護されて、１ｆを得て、それは３段階の工程（リチウム化、カルボン酸形成及びエステル化）を経てエステル１ｇに転換した。１ｇのシクロプロパン化により、混合物に２つのジアステレオマー、１ｈ（主要生成物）及び１ｉ（軽微な生成物）をもたらし、それはほとんどの場合シリカゲルクロマトグラフィを介して分離され得る。エステル１ｈはアルデヒド１ｊへ転換して（ＬｉＢＨ４、その後ＳＯ３−ピリジンによる処理を経て）、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（ウィルキンソン）で処理されて中間体１ｋを得た。  
【０２９８】
アニリン１ｍは、ニトロ化、その後のニトロ基還元を介して１ｋ（Ｒ４＝Ｈ）から生成された。他の場合では、アニリン１ｍは、３段階の工程、臭化物からアジ化物への転換、トリメチルホスフィンによるアジ化物還元、その後のＴＦＡによる保護基の除去によって、１ｋ（Ｒ４＝Ｂｒ）から生成された。
【０２９９】
一般的合成スキーム２
一般的合成スキーム２は、Ｃ−１位置に置換基を含むｃＰｒ−チアジンを調製する例示の方法を記載する。１ｈの鹸化は、シアノ（２ａ）またはアミド（２ｂ）へ誘導体化され得る酸をもたした。１ｈの還元は、ＣＨ２Ｆ（２ｄ）またはＣＨＦ２（２ｅ）またはＣＨ２Ｏ−アルキル（２ｆ）へ誘導体化され得るアルコール２ｃをもたらした。
【化８８】
2017523223.tif 000094
【０３００】
一般的合成スキーム３
【化８９】
2017523223.tif 000095
一般的合成スキーム３は、生物学的試験化合物１ｎ及び１ｏを調製する例示の方法を記載する。アニリン１ｍはプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の存在下でカルボン酸とカップリングして、アミド１ｎを生成した。１ｑの脱離基はＰＴＳＡの存在下でアニリン１ｍで置換されて、化合物１ｏをもたらした。アニリン１ｒがアニリン１ｍの代わりに用いられた場合、酸（Ｈ２ＳＯ４またはＰＴＳＡなど）が弾頭Ｎ原子上の保護基（Ｂｏｃ及びＳＥＭ）を除去するために使用され得る。
【０３０１】
中間体の合成
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ａ）。
【化９０】
2017523223.tif 000096
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエタノンの調製。［注意：３×１０ｇの反応は別途実施した。飽和ＮＨ４Ｃｌでのクエンチ後、反応混合物を混合して、次いで精製した。]−７８℃のＴＨＦ（１７５ｍＬ)中の１，２−ジフルオロベンゼン（８．８１ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６０Ｍ、６１．５０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、フルオロ酢酸エチル（８．６４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。前記反応物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、次いでＲＴへ加熱した。３つのバッチを混合して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液をシリカゲルカラム（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濃縮かつ精製し、１８．９０ｇの所望の生成物を得た。
【０３０２】
化合物２０１Ａの調製。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエタノン（１８．９ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２６．３ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ）、その後テトライソプロポキシチタン（９３．０ｇ、３２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応物を２時間加熱還流させた。ＬＣＭＳは出発ケトンが完全に消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却して、それから塩水（４００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤によりろ過した。ろ塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮して、シリカゲルカラム（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色油状物の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を得た。
【０３０３】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０１）の調製。
【化９１】
2017523223.tif 000097
化合物２０１Ｂの調製。２−Ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２４．２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ａ、１．２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で５分かけて滴下して加えた。溶液を５分間０℃で、次いでＲＴで２時間撹拌した。それから溶液を冷却して０℃に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７．５ｍＬ）で滴下処理して、懸濁液が得られた。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤でろ過して、ろ塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物はシリカゲルプラグ上で吸着されて、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製され、油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタノエート（２０１Ｂ、１．５５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２４−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ、２Ｈ）５．３７（ｓ、１Ｈ）５．１７（ｄｄ、Ｊ＝４７．１４、１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）４．８６（ｄｄ、Ｊ＝４６．５６、１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１６．２４、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）３．０１（ｄ、Ｊ＝１５．８５Ｈｚ、１Ｈ）１．３７−１．４１（ｍ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）．
【０３０４】
化合物２０１Ｃの調製。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、９０．０ｍＬ、１８０．０ｍｍｏｌ）を、温度計を備えた５００ｍＬのＲＢＦのＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタノエート（２０１Ｂ、３５．４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、約６分かけてゆっくり加えた。それから無水ＭｅＯＨ（２９．２ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して約４分かけて加えた。反応物の内部温度は４１℃まで上昇して、発泡が生じた。反応混合物を更に０．５ｈ撹拌し、次いで０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出して、混合有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、白色固体の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ｃ、２７．８ｇ、８６ｍｍｏｌ、９６％の粗収率）を得て、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．１ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（５０．０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、上述の反応からの粗生成物）の撹拌溶液に−１０℃で加えた。三酸化硫黄ピリジン錯体（７．３８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を４回に分けて８分かけて加えた。反応混合物を更に−１０℃で８分間撹拌し、その後０℃に温めて、３時間撹拌した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（０．７４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を更に１時間、０℃で撹拌した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（１．４８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を更に１時間、０℃で撹拌した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（２．９６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を更に１時間、０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層は分離されて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過されて、真空下で濃縮した。生じた物質をトルエンで共沸し、残留ピリジンを除去して、油状の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ｃ、１１．９ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０６】
化合物２０１Ｄの調製。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の粗（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０１Ｃ、１１．９ｇ、３７．０）の撹拌溶液に加えた。前記反応混合物を３時間加熱還流させて、それからＲＴに冷却した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、９．２５ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで５０分間撹拌し、ある程度真空下で濃縮して、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、混合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた油状物は、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィを介して精製されて、茶色油状物の（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０１Ｄ、６．２５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、２工程で収率６４．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．０７−７．１９（ｍ、２Ｈ）４．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１１、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）４．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１１、８．８０、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．０４、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．２１（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、６Ｈ）２．２５−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．２２（ｍ、３Ｈ）．
【０３０７】
化合物２０１Ｅの調製。内蔵温度プローブを備えた１０００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−フルオロ−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０１Ｄ、２４．７ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、イソチオシアン酸ベンゾイル（１３．９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、混合物をＲＴに温めて、２時間撹拌した。それから反応物を真空下で濃縮して、茶色の油状物を得た。硫酸（１５０ｍＬ）を２回に分けて加えて、それから混合物を６時間、６０℃で撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、それから氷（２×２Ｌの三角フラスコ、それぞれその中に７００ｍＬの氷を有する）に注ぎ入れて、混合物をＲＴ近くで維持しつつ、これらの混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ）で慎重に中和した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（それぞれ２Ｌの三角フラスコで３×２５０ｍＬ）、混合抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、それからシリカゲル上で吸着した。５〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄褐色の固体として（Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０１Ｅ、１９．８ｇ、７６．０ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ、２Ｈ）６．６０−６．７３（ｍ、３Ｈ）６．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．７８（ｍ、２Ｈ）．
【０３０８】
化合物２０１Ｆの調製。内蔵温度プローブを備える２０００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、（Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０１Ｅ、１９．７ｇ、７６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２１．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）を分けて添加し、それから混合物を１５時間５０℃で加熱した。追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．２ｇ）を加えて、物質を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却して、それから真空下で濃縮した。０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０１Ｆ、２６．５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）７．１８−７．４２（ｍ、３Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．００、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．４７−４．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）．
【０３０９】
化合物２０１Ｇの調製。内蔵温度プローブを備えた１０００ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０１Ｆ、２６．４ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２２０ｍＬ）を加えた。混合物を−１０℃に冷却して、内部温度を−９℃未満に維持したまま、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、８１．０ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。添加が終了した後、溶液を２０分間−１０℃で撹拌して、それから内部温度を−９℃未満に維持したまま、ＴＨＦ２０ｍＬ中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１４．３ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を−１０℃で５分間撹拌し、それから冷却浴を取り外して、溶液をＲＴに温めた。２時間後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、シリカ上に吸着した。０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、無色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｇ、３２．４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．８８、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ、２Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）６．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．３９、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）５．１９（ｓ、２Ｈ）４．５９−４．９０（ｍ、２Ｈ）３．５７（ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）０．７８−０．９０（ｍ、２Ｈ）−０．０４（ｓ、９Ｈ）．
【０３１０】
化合物２０１Ｈの調製。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液）（２．５８ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｇ、１．９４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）溶液に滴下して加えた。混合物を４５分間撹拌して、ＣＯ２ガスを−７８℃で反応物に通気した。３分後に冷却浴は取り除かれ、ＣＯ２の添加が止まり、混合物をＲＴに温めた。それから反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃ内に抽出した（３回）。混合抽出物は、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄されて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過されて、真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。
【０３１１】
油状物を（９：１）ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解して、混合物を０℃まで冷却した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ、３．９７ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を３０分間撹拌し、その時点でＨＯＡｃ（０．９２ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液が無色になるまで、混合物をその温度で撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えて、前記層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。混合抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、無色油状の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０１Ｈ、１．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１７−７．１７（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．２５（ｍ、３Ｈ）５．２９−５．３６（ｍ、２Ｈ）４．９０（ｄｄ、Ｊ＝４６．９５、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）４．６８（ｄｄ、Ｊ＝４７．１４、９．００Ｈｚ、１Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）３．６５（ｔ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）１．５４（ｓ、９Ｈ）０．８９−０．９６（ｍ、２Ｈ）−０．０１（ｓ、９Ｈ）．
【０３１２】
化合物２０１Ｉ及び化合物２０２Ｉの調製
コーリー−チャイコフスキー試薬の調製：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、ＲＴでアルゴン雰囲気下にてＤＭＳＯ（２７ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（７．３２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を１時間撹拌して、その後、後述のとおり使用した。
【０３１３】
イリド溶液（１３．５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にてジメチルスルホキシド（２７ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０１Ｈ、７．５８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。イリド溶液を更に２．０ｍＬ加えて、反応混合物を更に２．５時間撹拌した。それから反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、真空下で濃縮して、油状物を得た。油状物を０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０１Ｉ、５．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率７２％）、及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０２Ｉ、０．９５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。
【０３１４】
２０１Ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４６（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．２０（ｍ、２Ｈ）５．３１（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．０８（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）４．７２−５．０２（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）３．６５（ｔ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）２．６８（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）１．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．９８、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）１．５１−１．５６（ｍ、９Ｈ）１．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．２４、５．４８Ｈｚ、１Ｈ）０．８７−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）．
【０３１５】
２０２Ｉ：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．０２−７．１８（ｍ、３Ｈ）５．２４（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．０７（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）４．９２（ｄｄ、Ｊ＝４６．９５、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）４．７１（ｄｄ、Ｊ＝４６．９５、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）３．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．００、７．４３Ｈｚ、２Ｈ）２．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．８８、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）１．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、５．４８Ｈｚ、１Ｈ）１．５９−１．６４（ｍ、１Ｈ）１．５１（ｓ、９Ｈ）０．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、７．３４Ｈｚ、２Ｈ）−０．０１−０．０２（ｍ、９Ｈ）．
【０３１６】
化合物２０１Ｊの調製。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、９．９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで窒素雰囲気下にて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０１Ｉ、５．５４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約３分かけてゆっくり加えた。それから無水ＭｅＯＨ（３．２０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を約１分かけて加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、０℃に冷却し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、それから混合抽出物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５．９３ｇ）を得た。
【０３１７】
ＴＥＡ（５．５０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５．９３ｇ、上述の反応から得た）の撹拌溶液に注射器によりゆっくりと添加した。三酸化硫黄ピリジン錯体（３．１５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を混合し、それから飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮して、油状物を得た。得られた粗生成物を０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｊ、４．８８ｇ、９．２ｍｍｏｌ、２工程で収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．１６（ｓ、１Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ、２Ｈ）５．３４（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）４．９２（ｄｄ、Ｊ＝４６．７５、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）４．７２（ｄｄ、Ｊ＝４６．７５、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）３．６６（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）２．５７（ｔ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）１．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．９８、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）１．５２−１．５７（ｍ、９Ｈ）１．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．４３、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）０．８３−１．０５（ｍ、２Ｈ）−０．０１−０．０３（ｍ、９Ｈ）．
【０３１８】
化合物２０１Ｋの調製。クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（４．２６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｊ、１．６３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、得られた赤褐色のスラッジをヘプタン中で粉末化して、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過した。ろ塊を９：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで複数回、次いでＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、ＤＣＭ中にスラリー化して、ろ過した。収集した黄色の固体を破棄して、ろ液を再度真空下で濃縮して、茶色の油状物を得た。ヘプタンを加えて、得られた懸濁物をろ過し、収集した固体を破棄した。ろ液を濃縮して粗生成物を得て、それを０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｋ、１．５４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４３（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．０６−７．１７（ｍ、２Ｈ）５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）５．０７（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）４．７３−５．０２（ｍ、２Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ、２Ｈ）２．２４−２．３１（ｍ、１Ｈ）２．００−２．０７（ｍ、１Ｈ）１．５３（ｓ、９Ｈ）１．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１５、７．４８、５．８７Ｈｚ、１Ｈ）０．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、７．５３Ｈｚ、２Ｈ）０．６５（ｑ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）−０．０２−０．０３（ｍ、９Ｈ）．
【０３１９】
化合物２０１Ｌの調製。ＲＴにて濃硫酸（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０１Ｋ、１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、それから０℃まで冷却した。硝酸ナトリウム（０．２４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。反応混合物を氷へと注いで、ＤＣＭで希釈した。Ｋ３ＰＯ４（２０ｇ）を複数に分けて１５分かけて添加して、それから混合物をＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ）でｐＨ７〜８にした。得られた二相混合物を分離して、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。混合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、真空下で濃縮して、油状物を得た。この油状物を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０１Ｌ、０．５４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．５１−８．５６（ｍ、１Ｈ）８．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０５、６．４１、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）４．７３（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、４Ｈ）２．２５−２．３６（ｍ、１Ｈ）１．９２−２．０６（ｍ、１Ｈ）１．０７−１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｑ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３２０】
化合物２０１の調製。亜鉛（ナノ粉末、１．７３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（１２ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０１Ｌ、１．６８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物をＲＴで４５分間撹拌し、それからＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤に通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、次に混合物をＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ）によりｐＨ約７にした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう１度抽出した。混合有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。収集した生成物をそれからＥｔＯＡｃに溶解し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。得られた有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０１、１．２９ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．６６（ｄｔ、Ｊ＝４．８４、２．５７Ｈｚ、１Ｈ）６．３８−６．４５（ｍ、１Ｈ）４．７８（ｓ、４Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）２．２６−２．３４（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．８９（ｍ、１Ｈ）１．０５−１．１４（ｍ、１Ｈ）０．５３（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３２１】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０２）。
【化９２】
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この化合物は、中間体２０１で記載したものに類似する化学手順を使用して２０２Ｉから調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．３８−６．４９（ｍ、２Ｈ）４．６８−４．７６（ｍ、１Ｈ）４．５０−４．６６（ｍ、１Ｈ）３．６５（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、１Ｈ）１．０２−１．１１（ｍ、２Ｈ）．
【０３２２】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ａ）。
【化９３】
2017523223.tif 000099
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロアセトフェノン（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３８．８ｇ、３２０ｍｍｏｌ）、その後テトライソプロポキシチタン（１４２ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３日間加熱還流させた。混合物をＲＴに冷却して、それから塩水（５５０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤のパッドを通してろ過した。ろ塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮して、シリカゲルカラム（１０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の油状物の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ａ、３５．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２３】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０３）。
【化９４】
2017523223.tif 000100
化合物２０３Ｂの調製。添加漏斗及び内蔵温度プローブを備えた３０００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ａ、３０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４５０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ、４６３ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）を内部温度を２℃未満に維持しながら２時間かけて滴下して加えた。反応混合物は均一のままであった。添加が完了した後、氷浴を融解させて（約２〜３時間）、一晩ＲＴに温めた。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）をゆっくり加えて慎重にクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５０ｍＬ）。混合抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（２０３Ｂ、３０．２ｇ、８０ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２４】
化合物２０３Ｃの調製。内蔵温度プローブを備えた５００ｍＬの３つ口ＲＢＦのＴＨＦ１５０ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタノエート（２０３Ｂ、１１．６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、３１．０ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。それから無水ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり混合物に加えた。反応物の内部温度は３７℃まで上昇して、穏やかな発泡が生じた。混合物を６０分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却して、８０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりとクエンチした。次に混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過して、真空下で濃縮して、オフホワイトの非結晶質固体の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．７ｇ）を得て、それを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を、１０００ｍＬのＲＢＦのＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．７ｇ、上述の反応から得た粗生成物）の溶液に−１０℃で注射器により滴下して加えた。三酸化硫黄ピリジン（７．９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて１分かけて加えた。混合物を５分間撹拌して、それから冷却浴を氷浴に置き換えた。混合物を５時間、約０℃で撹拌した。それを水（５０ｍＬ）で処理して、ＤＣＭ２００ｍＬで３回抽出した。混合有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で、続いて塩水（２５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。それをシリカゲルプラグ上へ吸着させて、ＤＣＭ中の１〜５％ＭｅＯＨ勾配により溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（２２０ｇ）でクロマトグラフ処理して、非結晶固体の（Ｒ）−Ｎ−(（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ｃ、９．６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
化合物２０３Ｄの調製。還流冷却器を備えた１０００ｍＬのＲＢＦに、（Ｒ）−Ｎ−(（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０３Ｃ、９．４０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２９５ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した。それをＲＴに冷却して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、８．１４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した後、真空下で濃縮して、それからクロロホルム３００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬで処理した。層を分離し、水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水１０ｍＬで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜８％ＭｅＯＨ勾配を使用するＴｈｏｍｓｏｎカラム２×１１０ｇ）で精製して、黄色油状物の（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０３Ｄ、６．０５ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｂｒ．２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ−１３７．６３（ｄ、Ｊ＝２０．１６Ｈｚ、１Ｆ）−１３９．０３（ｄ、Ｊ＝１９．５１Ｈｚ、１Ｆ）．
【０３２６】
化合物２０３Ｅの調製。０℃で窒素下のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０３Ｄ、６．０８ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（４．４５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。それを２０分間０℃で撹拌して、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、黄褐色のシロップを得た。０℃の黄褐色のシロップに、未希釈硫酸（２９．１ｍＬ、５４５ｍｍｏｌ）を加えた。温めた溶液を２０分間撹拌して、次いで２２時間５０℃へ加熱した。反応物をＲＴに冷却して、それから氷２００ｇ上に注ぎ込んだ。スラリーにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、二相溶液を０℃まで外部の通常の氷浴で冷却し、それから１０ＭのＮａＯＨをかなりゆっくり添加してｐＨ＝１４まで塩基性化した。有機層を分離して、水層を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０〜７５％ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィ（１６０ｇ）で精製して、茶色の非晶質固体の（Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０３Ｅ、３．２４ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１９（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．２６−６．３２（ｍ、２Ｈ）、５．００−４．００（ｂｒ．２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ−１３８．００（ｄ、Ｊ＝２０．２７Ｈｚ、１Ｆ）−１３８．７５（ｄ、Ｊ＝２０．２７Ｈｚ、１Ｆ）．
【０３２７】
化合物２０３Ｆの調製。ＲＴのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０３Ｅ、３．０６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．１１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）で注射器を介してゆっくり処理した。前記溶液を５０℃まで油浴中で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、ジ−Ｂｏｃへの完全な転換を示した。反応混合物を１２℃まで冷却して、水（１０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１．６０３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。反応物を５０℃まで３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、モノ−Ｂｏｃへの１００％転換を示した。反応物を次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。いくらかの白色固体が混合物から沈殿した。それをフリット漏斗に通してろ過した。固体は破棄した（ＬＣＭＳは所望の生成物を示さなかった）。このろ液を分液漏斗に移した。水層を破棄した。有機層を５ｍＬの塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中１５〜４５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、粘稠の茶色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０３Ｆ、４．２８ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．５（ｂｒ．１Ｈ）、７．０１−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．１４−６．２９（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｒ．３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）．
【０３２８】
化合物２０３Ｇの調製。窒素下で−１２℃（通常の氷／アセトン）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０３Ｆ、４．２０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、内部温度が−５℃を超えない速度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１６．０４ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。−７℃で１５分後、内部温度が−２℃を超えない速度で、反応混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド溶液（２．８４ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後冷却浴を取り除くと、反応混合物は透明溶液になった。前記反応を１８時間、ＲＴで行った。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機溶液を塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、粘稠な黄色油状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｇ、５．３ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．４２、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ−１３８．１４（ｄ、Ｊ＝２０．２７Ｈｚ、１Ｆ）−１３８．７３（ｄ、Ｊ＝２０．２７Ｈｚ、１Ｆ）．
【０３２９】
化合物２０３Ｈの調製。−７０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｇ、１０．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−６８℃を超えない速度でリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２．０Ｍ、１３．５１ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この濃色溶液を２０分間−７２℃で撹拌した。それから反応物を、撹拌溶液のヘッドスペース内（水中ではない）のレクチャーボトルからの二酸化炭素の穏やかな気流にさらした。内部温度がゆっくり−６０℃まで上がった。７分後二酸化炭素の気流を除去し、内部温度は−６５℃だった。それから反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。懸濁液が５℃になったら、１ＭのＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）を添加した。発泡が弱まった後、反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と１ＭのＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄して（２×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、無色油状物の酸を得た。油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させて、窒素下で１６℃まで冷却し、２２℃を超えない速度で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ、２８．２ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次に氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）にて６℃の反応でクエンチした。クエンチは、１９℃に上昇した温度及び明白な気体発生を伴って発熱する。それから反応物を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５００ｍＬ）と１ＭのＫＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を更に５％のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）の両方で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇ）で精製して、無色油状物として（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０３Ｈ、１０．９ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３７、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−５．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．５５（ｍ、９Ｈ）、０．８６−０．９５（ｍ、２Ｈ）−０．０１（ｍ、９Ｈ）．
【０３３０】
化合物２０３Ｉの調製。コーリー−チャイコフスキー試薬［ＤＭＳＯ中の０．２Ｍ］を以下のとおり調製した。２０℃のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（８．３９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。内部温度が２２℃に上がった。溶液を１時間撹拌した。
【０３３１】
窒素下で２０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０３Ｈ、１５．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製したコーリー−チャイコフスキー試薬［ＤＭＳＯ中０．２Ｍ］を添加漏斗を介して１０分かけて滴下して加えた。前記反応は２１〜２３℃の温度範囲のままであった。ＲＴにて３０分間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を滴下してクエンチし、水（４００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を３：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。水相を更に１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２００ｍＬ）で、次に塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。ヘプタンとともに物質を充填して、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇ）で、残留物を精製して、無色油状物として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、１２．７ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３７（ｔ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．１２（ｍ、２Ｈ）５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）５．０１（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）２．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、７．９２Ｈｚ、１Ｈ）１．７６（ｓ、３Ｈ）１．５０−１．５５（ｍ、９Ｈ）１．４６−１．５０（ｍ、１Ｈ）１．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．４３、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）０．９０−０．９６（ｍ、２Ｈ）−０．０３−０．００（ｍ、９Ｈ）．
【０３３２】
化合物２０３Ｊの調製。ＲＴにて、ＴＨＦ６０ｍＬ中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、４．１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）（７．５５ｍＬ、１５．１１ｍｍｏｌ）で、次にＭｅＯＨ（２．４５ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間、ＲＴで撹拌して、それから氷浴で冷却し、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下して加えてクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を、１０ｍＬの氷冷１Ｎ  ＨＣｌ、５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ及び５ｍＬの塩水で順次洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。それをろ過して、減圧下で濃縮し、透明で粘稠な油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．６８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得て、更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＲＴで、上述で得た粗ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．３６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭ及び８．３ｍＬのＤＭＳＯに取り込んだ。前記溶液を、ヒューニッヒ塩基（４．５４ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）で、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体（２．０７８ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１５ｍＬ）で、続いて１０ｍＬの塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過及び減圧下で濃縮して、黄色油状物が得られ、それをシリカゲルカラム（ヘキサン中の１０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｊ、２．７９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｂｒ．１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｄ、Ｊ＝５．８７、９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３９．１５（ｄ、Ｊ＝２１．４０Ｈｚ、１Ｆ）−１３９．４６（ｄ、Ｊ＝２１．４６Ｈｚ、１Ｆ）．
【０３３３】
化合物２０３Ｋの調製。２０℃で窒素下の１，２−ジクロロエタン（２３．０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｊ、２．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム（ｉ）（ウィルキンソン試薬、５．４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、それから窒素下で激しく加熱還流した。３時間後、ＬＣＭＳは８０％転換を示した。反応混合物に更にウィルキンソン試薬（２．５ｇ）を加えて、１時間の還流に戻した。それをＲＴに冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を２０時間撹拌して、６：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中で粉末化した。超音波処理の助けを借りて、固体を更に６：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中で粉末化し、各回ともＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤の層によって固体を捕捉した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。超音波処理の助けを借りて、得られた油状物／固体を更に６：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中で粉末化し、各回ともＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤の層によって固体を捕捉した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、シリカにヘプタンとともに充填し、それから０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ）により精製して、無色油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｋ、２．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｔｄ、Ｊ＝８．３６、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、０．９０−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７０（ｑ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．
【０３３４】
化合物２０３Ｌの調製。０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｋ、１．２９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（６．３８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、氷浴を取り除いて、シロップを２０℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却して、硝酸ナトリウム（０．３１７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。氷浴を取り除いて、反応物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物をピペットを介して氷（１００ｇ）に添加した。酸性溶液を氷浴で冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。素早く撹拌した混合物に、２０分かけてリン酸三カリウム（１６．９５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えて、それから混合物を１ＭのＮａＯＨでｐＨ約８にした。有機層を分離して、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０３Ｌ、０．４５ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を黄褐色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．４４−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９３、６．３１、９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄｔ、Ｊ＝５．２８、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、０．８５−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｑ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３３５】
化合物２０３の調製。２０℃で氷ＨＯＡｃ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０３Ｌ、０．４６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、少しずつ亜鉛（ナノ粉末、０．６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後に反応物を減圧下で濃縮して、濃い油状物／懸濁液を得た。残留物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と１０％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）の間で分配した。分離した水層を更に、９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留する固体を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３の１〜６％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）で精製して、黄褐色の泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０３）（０．３３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．６９（ｄｔ、Ｊ＝４．９９、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２−６．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８１−４．５８（ｂｒ．２Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）、２．１８（ｔｄ、Ｊ＝８．２２、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７５（ｍ、３Ｈ）、０．８８−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）．
【０３３６】
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４Ａ）。
【化９５】
2017523223.tif 000101
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエタノンの調製。窒素雰囲気下のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．３１ｍＬ、１８．２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下して加えて、反応物を１時間、−７８℃で撹拌した。モノフルオロ酢酸エチル（２．１ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して加えて、反応物を１時間、−７８℃で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、ＲＴに温めた。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（２．４５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．９Ｍ＋．
【０３３７】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４Ａ）の調製。ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエタノン（１４ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．４４ｇ、１１９ｍｍｏｌ、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、テトラエトキシチタン（２７．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物をＲＴにて１６時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌している水（７００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れて、得られた懸濁物を２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えて、懸濁液を更に２０分間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ろ過助剤でろ過して、ろ塊を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離して、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。物質をヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、黄色油状の標題化合物（２０４Ａ、１５．３５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８．０Ｍ＋．
【０３３８】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０４）。
【化９６】
2017523223.tif 000102
化合物２０４Ｂの調製。添加漏斗及び内蔵温度プローブを備える２０００ｍＬの３つ口ＲＢＦに、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４Ａ、２１．３５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ、２５３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を内部温度を５℃未満に維持しながら７５分かけて滴下して加えた。添加が終了した後、氷浴を取り除いて、反応混合物をＲＴで８０分間撹拌した。反応混合物に、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を、次に水（２００ｍＬ）をゆっくり加えて慎重にクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタノエート（２０４Ｂ、２２．３３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色の油状物として得て、それは放置しておくと凝固した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４７５．８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３３９】
化合物２０４Ｃの調製。内蔵温度プローブを備えた１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコのＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタノエート（２０４Ｂ、２２．３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、５０．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を４５分かけて加えた。それから無水ＭｅＯＨ（１６．０ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を、内部温度を３５℃未満に保ちながら５５分かけてゆっくり混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬでゆっくりクエンチした。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、それから水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．３４ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の泡状物質として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。この物質を、内蔵温度プローブを備えた１０００ｍＬの３つ口ＲＢＦのＤＣＭ（１４０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中に溶解した。混合物を氷／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。内部温度を−５℃未満に保ちながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を注射器を介して滴下して加えて、続いて三酸化硫黄ピリジン（９．５１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を５分間撹拌して、それから冷却浴を氷浴に置き換えた。混合物を１時間、約０℃で撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮して、粗製物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、透明ペーストの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４Ｃ、１１．３６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、１１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−５．１８（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．２９（ｍ、９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ−１１１．７２（ｓ、１Ｆ）−��１７．４８（ｓ、１Ｆ）．
【０３４０】
化合物２０４Ｄの調製。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０８５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。２時間後、反応物をＲＴに冷却した。この混合物を氷浴で撹拌しながら、ＨＣｌ（ジオキサン溶液中４Ｍの１．６ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、一晩、混合物をＲＴで撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０４Ｄ、２．０６ｇ、１００％）を得て、それを次の工程で更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４１】
化合物２０４Ｅの調製。０℃でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４，４−ジメトキシブタン−２−アミン（２０４Ｄ、２５．４ｇ、７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（１４．０７ｇ、８６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。添加後、氷浴を除去して、ＲＴで２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、茶色油状物を得て、これをトリフリン酸（５．６５ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間５０℃に加熱して、次いで２時間７０℃に加熱した。反応混合物を冷却して、ビーカー中の氷に注ぎ、ｐＨ＝９まで１０ＮのＮａＯＨで塩基性化した。それをＤＣＭで抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０４Ｅ、１．５９ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．５Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、０．５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４２】
化合物２０４Ｆの調製。（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（２０４Ｅ、４．８１ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）との混合物をそのままで５０℃で２４時間適切に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０４Ｆ、６．３２ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３６２．９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４３】
化合物２０４Ｇの調製。−１０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）カルバメート（２０４Ｆ、４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１１．４５ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物をこの温度で１時間撹拌して、それからＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．８８ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物をＲＴに徐々に温めて、１６時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理して、ヘキサンで抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、それからシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｇ、４．７７ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６−５．３１（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）０．６９−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５７３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３４４】
化合物２０４Ｈの調製。−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．２７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ溶液中の１Ｍ３．７１ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を−７８℃で４５分間撹拌して、それからエチルクロロホルメート（６．５８ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。それを−７８℃で１０分間撹拌して、それから飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０４Ｈ、１．７５ｇ、４９．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５７−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ、９Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６４３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３４５】
化合物２０４Ｉの調製。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１３．６０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。添加後、混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を、ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２０４Ｈ、１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（ｆ（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレートルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０４Ｉ、３．９４ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、７．４Ｈｚ、２Ｈ）−０．０１−０．０２（ｓ、９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６５７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３４６】
化合物２０４Ｊの調製。ＲＴでＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０４Ｉ、３．９４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ溶液中の１Ｍ６．２０ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、混合物を２時間撹拌した。それを氷浴で冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．６４ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−５．００（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９３−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），−０．０２−０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６１７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３４７】
ＴＥＡ（３．４１ｍＬ、２４．４６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＲＢＦのＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．６２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）溶液に注射器を介して滴下して加えた。三酸化硫黄ピリジン（４．３３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２時間撹拌した。水を加えて、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。混合有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｊ、３．６２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．５８（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），−０．０３−０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６１５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３４８】
化合物２０４Ｋの調製。ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−ホルミル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．２２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ｉ）（３．５３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で４時間加熱した。混合物を冷却して、濃縮乾固させ、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で粉末化した。橙色固体をろ別して、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。ろ液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｋ、１．７５ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔｄｄ，Ｊ＝９．２，６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５８５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３４９】
化合物２０４Ｌの調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．３１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、ナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（０．２９１ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８０ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．１４５ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２３２ｍＬ、１．４６８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、油状物を得た。
【０３５０】
９：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の前記油状物の溶液に、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍの６．４６ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、それをＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮し、淡茶色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｌ、２．８５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔｄｄ，Ｊ＝９．２，６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９７−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），−０．０２−０．０２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５１】
化合物２０４の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｌ、２．８５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．３９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで５時間撹拌して、濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏで処理して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。固体を収集して、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜４０％のアセトン／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０４、１．２ｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．７８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔｄ，Ｊ＝３．４５，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−５．３１（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０４，７．５３，８．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１．７５，６．８７，９．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８５，７．３８，９．２８Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｑ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５２】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０５）。
【化９７】
2017523223.tif 000103
標題の化合物を、中間体２０６で記載したものに類似する化学手順を使用して２０１Ｉから調製した（下記を参照）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．５９−６．６５（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５７，６．４１，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）５．０３（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．５２−４．７１（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ）０．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，５．０９Ｈｚ，１Ｈ）０．４４（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５３】
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２０６）。
【化９８】
2017523223.tif 000104
化合物２０６Ａの調製。ＲＴにて、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル)−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、２．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの硫酸で処理して、１０分間撹拌して、それから０℃まで冷却した。硝酸ナトリウム（０．４１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した。追加の硝酸ナトリウム（０．４１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をＲＴに温めた。１時間後、更に３ｍＬの硫酸を加えた（出発物質を可溶化しようとした）。反応物を０℃まで冷却して、発熱を抑制した。３０分後、反応混合物を、約１００ｍＬの通常の氷に注ぎ入れた。５０ｍＬのＤＣＭを添加した。リン酸三カリウム（２９．７０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、混合物に約２０分かけて添加した。次に１０ＮのＮａＯＨ水溶液を、ｐＨが約８に達するまで添加した。混合物を９：１のクロロホルム：ＩＰＡ１００ｍＬにて３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過して、減圧下で濃縮して、粘着性の茶色の固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル)−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレートを得た（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋）。前記固体を４ｍＬのＨＯＡｃ及び２ｍＬのＴＦＡ中に取り込んだ。亜鉛（ナノ粉末、１．２０ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌して、次いで減圧下で濃縮した。残留物を９：１のクロロホルム：ＩＰＡ５０ｍＬに取り込んで、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ約８．０まで塩基性化した。次にＮＨ４ＯＨを約１０ｍＬ添加した。混合物を分配して、水相部分を９：１のクロロホルム：ＩＰＡ１００ｍＬで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇのＧｒａｃｅカラム、ＤＣＭ中４０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０６Ａ、０．６３ｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３２８．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｂｒ．，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５４】
化合物２０６の調製。ＲＴにて（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０６Ａ、０．６３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬ中に取り込み、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、４．８１ｍｌ、９．６２ｍｍｏｌ）で、次にＭｅＯＨ（１．５６ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０ｍＬを滴下して加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで２回抽出し、混合有機抽出物を塩水２０ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ろ過して、減圧下で濃縮し、オフホワイトの非晶質固体として（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２０６、０．５４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３００．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６８（ｂｒ．，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．，２Ｈ），５．０９（ｂｒ．，２Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１１．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．５８，１１．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１４０．５２（ｄ，Ｊ＝２３．３５Ｈｚ，１Ｆ），−１５５．９８（ｄ，Ｊ＝２３．３５Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３５５】
（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２０７）。
【化９９】
2017523223.tif 000105
化合物２０７Ａの調製。ＲＴにてジアステレオマー２１０Ｂの混合物（３．９２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（２５ｍＬ、０．４７モル）で処理して、１０分間ＲＴで撹拌した。粘着性混合物を氷（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加えた。１０ＭのＮａＯＨでｐＨを９に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの泡状物質の（５Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ａ）を得て、更に精製することなく次工程にて使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
化合物２０７Ｂ及び化合物２０７Ｃの調製。室温にてヨウ化銅（Ｉ）（０．２４１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．２４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及び（５Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ａ、物質は上述のとおり調製された）の混合物に、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）を加えた。５分間窒素を溶液に通気することにより反応混合物を脱気して、Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２００ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を１０：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ／水酸化アンモニウムに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮し、暗黄色の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）に溶解して、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間ＲＴで撹拌し、分液漏斗へ移して、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（３回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮し、黄色の泡状物質を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（８０ｇ、ヘプタン中５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配による溶出）により、白色泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ｂ、１．６２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．９２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．５１，３．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，５．０９Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．０９Ｈｚ，１Ｈ）．更に（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ｃ、０．２８０ｇ）を黄色の泡状物質として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），４．５３−４．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，７．４３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，１Ｈ）．
【０３５７】
化合物２０７の調製。ＲＴにて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０７Ｂ、１．２４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、５．７０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌでゆっくりクエンチした。発泡が停止した後、反応混合物を分液漏斗へ移して、水、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して（４回）、混合有機抽出物を塩水で洗浄して（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（４０ｇ、ヘプタン中４０％〜１００％ＥｔＯＡｃ［１０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３）］勾配による溶出）により、白色固体の（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−イル）メタノール（２０７、１．０６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３２，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．２２，３．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，６．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，５．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，４．９９Ｈｚ，１Ｈ），０．４１（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５８】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０８）。
【化１００】
2017523223.tif 000106
標題の化合物を、中間体２０９で記載した化学手順を使用して２０１Ｉから調製し（下記を参照）、ただしＬＨＭＤＳをＮａＨＭＤＳの代わりに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１８，２．９３，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．３８−６．４５（ｍ，１Ｈ）４．５６−４．９１（ｍ，３Ｈ）３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ）１．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）０．７４（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３５９】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０９）。
【化１０１】
2017523223.tif 000107
化合物２０９Ａの調製。２０℃にて窒素下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２０３Ｉ、２．７０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、４．９８ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（２．０１ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨの添加後、気体発生を認めた。１５分後、次いで反応物を０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で慎重にクエンチした。反応物を次に０．５ＭのＫＨＰＯ４（４０ｍＬ）と１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（７５ｍＬ）の間で分配した。水層を更に、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄して（２×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、それから減圧下で濃縮して、粘着性油状のアルコール中間体（２．７０ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１５．２（Ｍ＋１）＋．
【０３６０】
０℃にて窒素下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の粗アルコール中間体（２．７０ｇ）の溶液に、５℃を超えない速度でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、６．４７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で５分間撹拌して、それからヨードメタン（０．４３３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を７℃を超えない速度で添加した。冷却浴を取り除いて、反応物を２時間２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは９５％転換を示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチして、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた０．５ＭのＫＨＰＯ４（２０ｍＬ）と１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（７５ｍＬ）の間で分配した。水相部分を更に、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ）で精製して、無色油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０９Ａ、２．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２９．３（Ｍ＋１）＋．
【０３６１】
化合物２０９の調製。ＲＴで、磁気撹拌棒及び０℃の窒素ライン（溶媒なし）を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコのｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０９Ａ、２．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）に、冷却した（０℃）未希釈硫酸（１５ｍＬ）を添加した。内部温度は５℃に達して、気体発生が明白になり、赤色が発色した。１５分後、反応物を氷浴で冷却して、硝酸ナトリウム（０．３５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）で一度に処理した。１０分後、５００ｍＬの三角フラスコに含まれる通常の氷（１００ｍＬ）上に、反応物を注ぎ入れた。それからフラスコを、通常の氷冷却浴で覆った。ｐＨ１４になるまで内部温度が５℃を超えない速度で、混合物にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、続いてＮａＯＨ（４Ｍ、１５０ｍＬ）を滴下して加えた。フラスコに、９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移して、層を分離した。水相部分を更に、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡで抽出した（２×５０ｍＬ）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３の０〜１．５％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ）で精製して、琥珀色の油状の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．６３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４４．０（Ｍ＋１）＋．
【０３６２】
２０℃にて氷ＨＯＡｃ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．６３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナノ粉末亜鉛（０．６７ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後に反応物を減圧下で濃縮して、濃い油状物／懸濁液を得た。残留物を９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５０ｍＬ）と１０％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）の間で分配した。分離した水層を更に、９：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。混合有機溶液を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３の１〜６％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄褐色の泡状物質の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０９、０．５３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３１４．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６７（ｂｒ．，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ．，２Ｈ），５．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｒ．，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｂｒ．，１Ｈ），０．５７（ｂｒ．，１Ｈ）．
【０３６３】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１０）。
【化１０２】
2017523223.tif 000108
化合物２１０Ａの調製。窒素下の−７８℃にてＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０４Ｇ、４０．２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液、３６．６ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を内部温度が−５０℃を超えない速度で滴下して加えた。添加後、次に混合物を同じ温度で４５分撹拌した。内部温度が−５０℃を超えない速度で３０分間、ＣＯ２（気体）を混合物に通気した。混合物をＲＴに温め、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。それをＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＨＣｌ（１Ｎ）で続いて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残留物をＴＨＦ（２２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４．４４ｍＬ）中に溶解させて、氷浴で冷却した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ溶液、４３．９ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。それを２０分間０℃で撹拌して、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、白色固体の（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１０Ａ、３１．２ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６０７．１，６０９．０，６２９．０，６３１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．４３（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９５−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０３６４】
化合物２１０Ｂの調製。０℃の窒素下にてジメチルスルホキシド（３９ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（８．７４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を２度に分けて加えた。反応混合物（Ａ）をＲＴで１時間撹拌した。２０ｍＬの反応混合物（Ａ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１０Ａ、１２．０６ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加後、混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＬＣＭＳはいくらかの出発物質を示した。それを混合物Ａの追加の２ｍＬで処理して、ＲＴで一晩撹拌した。ＬＣＭＳはいくらかの出発物質を示した。それを４ｍＬの混合物Ａで処理して、ＲＴで４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質がないことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機溶液を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮して、１３．１６ｇの濃い油状物２１０Ｂとして、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−メチル５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ[４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（軽微な生成物）及び（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−メチル−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（主要生成物）の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６２１．０，６２３．２。
【０３６５】
化合物２１０Ｃの調製。０℃の窒素下にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２１０Ｂ（６．１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、９．８１ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、続いてＭｅＯＨ（３．１８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間４５分撹拌した。それを飽和塩化アンモニウムでクエンチして、ＨＣｌ（１Ｎ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１０Ｃ、４．６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５９３．２，５９５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．８７（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９４−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
【０３６６】
化合物２１０Ｄの調製。０℃の窒素下にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（ヒドロキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１０Ｃ、３．２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、８．０９ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間０℃で撹拌して、ヨードメタン（０．５０２ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。それを２０分間０℃で、続いてＲＴで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈した。それをＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１０Ｄ、３．１７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝６０７．１，６０９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．３２（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９４−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）
【０３６７】
化合物２１０Ｅの調製。０℃でｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１０Ｄ、３．１７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を含有するＲＢＦに、濃硫酸（１３．９０ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間０℃で撹拌した。それを５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１０〜１４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１０Ｅ、１．７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３７７．０，３７９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．９２（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６８】
化合物２１０の調製。ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、ＩＰＡ（３．０ｍＬ）、）及び水（１．５０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１０Ｅ、１．７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．８９４ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．２１８ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．２２７ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１８１ｍＬ、１．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで窒素を混合物中に５分間通気した。混合物を窒素下の７０℃にて３時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１、２０ｍＬ）に溶解して、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（４．５９ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯの器具を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−１−（メトキシメチル）−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１０、１．０７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝３１４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．８９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３６９】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１１）。
【化１０３】
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化合物２１１Ｂの調製。−１０℃（氷／塩）にて、ＤＣＭ５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−ホルミル−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２０３Ｊ、３８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デオキソフルオル（ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ）（０．４８ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。それを１時間０℃で、次いでＲＴで２時間撹拌した。それを３０ｍＬのＤＣＭで希釈して、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で、続いて５ｍＬの塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、以下を得た。
【０３７０】
１）第１の溶出物、茶色の濃い油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，８−ジフルオロ−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ[４．２．０］オクタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１１Ａ、９５ｍｇ、収率２４％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３５．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１６（ｍ，０．５Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，０．５Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ．，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１１２．７１（ｓ，１Ｆ），−１３８．５０（ｄ，Ｊ＝１９．９４Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．７６（ｄ，Ｊ＝１９．９４Ｈｚ，１Ｆ），−１７３．６８（ｓ，１Ｆ）．
【０３７１】
２）第２の溶出物、茶色の粘着性油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ[４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１１Ｂ、２４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率６２％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３５．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１１８．００（ｄ，１Ｊ＝２８０Ｈｚ，１Ｆ），−１２０．０１（ｄ，１Ｊ＝２８０Ｈｚ，１Ｆ），−１３８．７３（ｄ，２Ｊ＝１９．９４Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．１８（ｄ，２Ｊ＝１９．９４Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３７２】
化合物２１１の調製。ＲＴにて硫酸（１ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２１１Ｂ、１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。それをＲＴにて１０分間撹拌した。それを氷浴で冷却して、硝酸ナトリウム（２４．８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。それを氷浴で冷却して、角氷で、続いて１５ｍＬのＤＣＭで、次いでリン酸三カリウム一水和物（４．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。２ｍＬの２ＮのＮａＯＨを添加し、ｐＨは約１０であった。それを２０ｍＬの（９：１＝ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ）で２回抽出した。有機抽出物を５ｍＬの塩水で洗浄して、濃縮した。（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを含有する、得られた茶色の残留物を、０．８ｍＬの氷ＨＯＡｃ及び０．４ｍＬのＴＦＡに溶解させて、ＲＴで亜鉛（ナノ粉末、８８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。それをＲＴで３時間撹拌して、減圧下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。ｐＨが約１０になるまで、残留物を２ＮのＮａＯＨで塩基性化した。混合物を２０ｍＬの（９：１＝ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ）で２回抽出した。有機抽出物を５ｍＬの塩水で洗浄して、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中のＭｅＯＨ中２Ｍの５％ＮＨ３）で精製して、茶色の非結晶固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１１、４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３２０．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５２（ｂｒ．，１Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｂｒ．，１Ｈ），５．７７−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ．，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１１８．０６（ｄ，１Ｊ＝２７３Ｈｚ，１Ｆ），−１１５．４７（ｄ，１Ｊ＝２７３Ｈｚ，１Ｆ），−１４０．２８（ｄ，２Ｊ＝２２．５４Ｈｚ，１Ｆ），−１５５．３５（ｄ，２Ｊ＝２２．６４Ｈｚ，１Ｆ）． 
【０３７３】
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１２）。
【化１０４】
2017523223.tif 000110
化合物２１２Ａの調製。５００ｍＬのＲＢＦ中、−７８℃にてＴＨＦ３０ｍＬ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（３．０５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）（４．２１ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌して、エチルクロロホルメート（１．８５２ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ）で注射器を介して一度に処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌して、それからＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬでクエンチして、ＲＴに温めた。それをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、１５ｍＬの塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（８０ｇのＧｒａｃｅカラム、ヘキサン中５〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、無色の粘稠油状の（Ｓ）−エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１２Ａ、２．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４３．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１６（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ−１３７．７０（ｄ，Ｊ＝２０．２７Ｈｚ，１Ｆ），−１３８．２５（ｄ，Ｊ＝２０．２７Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３７４】
化合物２１２Ｂの調製。コーリー−チャイコフスキー試薬（ＤＭＳＯ中０．２５Ｍ）の調製：水素化ナトリウム（６０重量％）（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にてＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌して、アリコートをシクロプロパン化に使用した。  
【０３７５】
ＲＴにて、ＴＨＦ１５ｍＬ中の（Ｓ）−エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−６−カルボキシレート（２１２Ａ、２．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したコーリー−チャイコフスキー試薬（ＤＭＳＯ中０．２５Ｍ溶液）（２７．６ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴにて４５分間撹拌した。それを氷浴で冷却し、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×７５ｍＬ）。有機抽出物を塩水１５ｍＬで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇのＧｒａｃｅカラム、ヘキサン中１〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出）を介して精製して、濃い油状の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１２Ｂ、２．１１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５７．３（Ｍ＋１）＋．
【０３７６】
化合物２１２Ｃの調製。ＲＴにて硫酸（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ)を、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）アミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２．０３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）に加えた。それをＲＴにて１０分間撹拌して、次いで氷浴で冷却して、硝酸ナトリウム（０．４０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外した。混合物をＲＴにて４５分間撹拌した。それを氷浴で冷却して、角氷で、続いて１５ｍＬのＤＣＭで、次いでリン酸三カリウム一水和物（２３．０３ｇ、１００ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物のｐＨは約８であり、１ＮのＮａＯＨ５ｍＬを添加して、ｐＨは約１０であった。それを（９：１＝ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ）（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮して、残留物を４０ｇのシリカゲルカラム（ヘキサン中２５〜５５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、茶色の非晶質固体の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１２Ｃ、１．２１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３７２．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝３．１３，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，９．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０３７７】
化合物２１２の調製。亜鉛（０．８１９ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を、０℃にてＨＯＡｃ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍＬ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物をＲＴで４５分間撹拌し、それから減圧下で濃縮した（ＴＦＡを除去するため）。残留物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬの５ＮのＮａＯＨの間で分配した。有機溶液を５ｍＬの塩水で洗浄して、濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィを介して精製して、黄褐色の固体として（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−エチル３−アミノ−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−チア−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−１−カルボキシレート（２１２）（４８０ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４２．０（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７１（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，９．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，７．２４Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１４０．１４（ｄ，Ｊ＝２０．２０Ｈｚ，１Ｆ），−１５６．２８（ｄ，Ｊ＝２０．２０Ｈｚ，１Ｆ）．
【０３７８】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２裢膃苣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣龃菣袼볯醼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㈳㌲琮晩㸢〲㜱㈵㈳㌲琮晩ꃂ〰㄰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯뎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯늼볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣膃菣릂菣閃苣뎃苣龃菣覼菣뾂菣ꢂ菣袃볯銼볯鎼볯覼臣뾪ꏨ芀볯겼臣鎼臣ꎏ볯ꊼ볯ꮁ胣袼볯貼볯覼裢꺼裢袼볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣膃菣螃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢릂菣閃苣뎃苣龃菣袼볯醼볯ꆼ胣閼볯螽胣醼볯馼뷯趽뷯貽볯誏臣뒼볯ꚼ볯钼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀菣ꦃ苣뎂臣꾁룦ꚺ菣궃菣隃迥뎁苣벃菣벃菣莃菣릒详ꢙ臣随苣颻臣覂苣龁胣뚺뛦銂胣覃菣ꒂ苣ꒂ苣込苣뮂菣뎃뗦ꮁ臣薆菩ꦸ뫥銂裢閼볯躼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꦡ賥鲺觩袼볯ꦼ볯袼苣벃菣ꮃ룤邼볯閼볯膀볯馼볯趽볯膀볯馼볯趽뷯辽뷯膀볯覽뷯讽뷯₅궼뷯钽뷯貽뷯覼苣膀鋦貋뫦늶臣ꮂ菣ꖃ菣것苣讻臣ꚁ볯閼裥讁臣ꚁ苣ꎁ臣誂럦ꂊ臣龁胣銼볯蚈뻥覃菣ꒂ苣ꒂ苣込苣뮂菣뎃뗦銂迥誂ꓥ鞁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣ꦸ苣ꚁ胣醼볯芙雩릒详鞁臣芀菣ꦃ苣뎂苣랰볯뒰뗦ꮁ뷧蒁臣閼蓢뺁臣랆跥鞁臣膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯뒰볯뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯邼볯趽볯覼苣蚂臣辁苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯쎒鎼볯邼뷯겼볯芀럦袐鳦龩뇥銂볯骼볯꺁ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯붣鋥뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ뫦늶볯銼鯥覼迥뎁ꇥ뒰臣蚠곦鞴뗦鞁胣鶁臣貾ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣鮸鳥许臣莿룧鞁胣뺔뷧馁苣ꢁ蟥몛臣讂믩늉닦뚊臣鞲볯뎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼볯醼裢뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꊂ菣覃볯隃苣躃苣벃菣袼볯钼볯钼볯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽胣銼볯鎼뷯膀迥螎볯邼볯薼볯銂뻥龁胣趉꣨ꦉ돨銂胣蚐ꯨ誸臣躏軧銂믤骮臣ꚁ鯦ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦ꖷ꣧ꮁ臣뾽铧鞁臣芀볯뎼†뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢릂菣閃苣뎃苣龃菣袼볯醼볯ꎼ볯꺁ꫨ붣胣鎼볯꺁룤ꒁ迥늼볯ꚼ臣膀볯ꢼ볯袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯뎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼볯醼裢뢂菣膃菣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꊂ菣覃볯隃苣躃苣벃菣袼볯钼볯馼뷯膀볯钼볯趽뷯辽뷯膀볯醼볯芽볯뚺뛦銂藥貂臣芀菣ꦃ苣뎂臣꾁苣벃菣벃菣莃菣릒详ꢙ胣銼볯邼뷯겼럦ꂊ볦鞖迥뎁룦ꚺ菣궃菣隃臣随苣颻臣覂苣龁胣뮷諥込雦ꮁ胣ꮂ菣ꖃ菣것苣讻臣ꚁ볯覽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯뒼볯ꚼ룤銼볯邼볯膀볯颼볯趽볯膀볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯覽뷯趽뷯₁ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯銂藥貂臣芀볯覽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣꒮룦ꮁ臣릒详뚺뛦ꮁ諥袁臣芀믦许볦鞖苣随苣隤臣ꚁ胣鶁臣貾臣궼뷯꾼볯袼볯邼볯醼뷯겼胣鞼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣醼볯閼뷯겼臣뒻룤込雦ꢁ뫤鮏臣龁胣궼뷯꾼볯銂胣뒻룤込雦銂믤鞁臣늼볯ꞁ鋦貋뫦늶臣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣鞰뷤꺁駧龔臣뎦꿥閁苣ꚁ胣趏뿥ꦉ臣薆菩ꦸ뫥꾁迥鲿臩讨臣辂臣ꎁ臣钼볯躼볯莄臣ꞁ룤螘臣ꚁ胣鶁苣讁苣꺎臣誂꟥膂臣芀蛥ꢃ룦ꚺ臣銼볯莄臣钁臣讂臣膀볯閼볯趽볯꺁믦许볦鞖苣趏뿥閃菣릂苣ꮁ迥誂믤醁臣膀苣讃菣벃菣銂믤鞁臣겼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯ꢼ볯궸볯躼볯궼臣醼볯隼뷯겼胣鎼볯銼뷯趽뷯貽胣뎼뷯螽뷯膽†볯貽뷯銽뷯莽뷯覼臣붿諥辇苣ꂊ臣龁胣겼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銂迥鲿觧ꮁ諥袁臣芀믦许볦鞖苣随苣隤臣ꚁ胣鶁苣讁苣궼뷯꾼볯袼볯邼볯醼뷯겼胣鞼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣醼볯閼뷯겼臣뒻룤込雦ꢁ뫤鮏臣龁胣궼뷯꾼볯銂鋦貋뫦늶臣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣鞰뷤꺁駧龔臣뎦꿥閁苣ꚁ胣薆菩ꦸ뫥꾁볯閼蓢뺁臣誸飦鞁臣膀臣貂臣覂軩뺁臣龁胣銼볯蚈뻥膀菣ꦃ苣뎂苣랰볯뒰뗦ꮁ뷧蒁臣膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯뒰볯뚺뛦ꞁ藦趇臣꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿觧銂냦誏臣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣醼볯芙雩릒详鞁臣芀鯥ꊽ觧銂苣ꖈ臣ꚁ胣ꖼ뷯꾼볯莽臣鞴뗦鞁臣芀苣늶迥뎁듦蒵뛦銂럦袐臣ꚁ胣蚈뛦込雦ꮁ꟧鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀駧늉鯥鎽臣袼볯覼裢꺼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢銃菣궃苣랂菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꎂ菣ꊂ菣覃볯閼볯躼볯鎼뷯覼苣鞾臣芀볯뎼†뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鎁臣ꦉ돨銂닧龔裦ꦉ臣鞁臣뾽铧鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢꺼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢銃菣궃苣랂菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꎂ菣ꊂ菣覃볯閼볯閼뷯膀볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯궼볯钼볯邼뷯겼볯ꮁ迥誂뻨鎂臣芀菣릂裢麃菣膃菣骃菣ꢃ菣뢂菣뎃볯꒼볯낼볯袼볯躼볯鞼뷯膀볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯覽뷯趽뷯₁ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎼볯蚈뻥膀迥鲿觧銂胣閼볯趽볯꺁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦誏臣閼볯趽볯꺁볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣ꚁ胣鶁臣貾裥超臣龁胣뒰鯧ꢃ裥銂볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣膀럦袐鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣龁胣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀뛧蒁臣颃苣떂菣궸볯邼胣隼볯薼볯钽볯ꆼ뷯뺋藩銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣誂胣袼볯覼裢꺼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꎂ菣ꊂ菣覃볯銼볯鎼볯膀볯躼볯螽胣馼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯覼苣辀飦ꪁ닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯₳趽볯骽볯鎼볯钼볯邼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯銼볯鎼볯覼臣뾪ꏨ芀볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢릂菣閃苣뎃苣龃菣袼볯躼볯螽胣馼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯醼볯莽볯銂볯薽볯ꢼ볯閼볯趽볯覼臣随苣벾苣ꂁ胣邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅룤뒰鋥ꦉ볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯覽뷯趽뷯₁ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯銂럦ꂊ臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣ꞁ諥놆臣龁胣鎼볯蚈뻥膀럦袐觧銂볯뒼臣랆跥鞁臣膀볯ꎼ뷯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸臣钼볯邼볯膀볯躼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣뎼뷯螽뷯膽†볯貽뷯銽뷯莽뷯覼苣ꂊ臣龁胣醼駦鎖뻥膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦馕觧銂胣馼볯醼臣꾂菣궃菣ꮃ菣骼볯낼볯袼볯邼뷯겼볯꺁뫦늶臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뒰鯧ꢃ裥銂볯骼볯꺁苣궃菣鮃菣ꂃ볯ꦼ볯ꆼ볯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀럦袐鳦龩諦몇觧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣龁胣趂臩鞁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀믩늉닦뚊臣袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯銼볯鎼뷯膀볯躼볯螽胣颼볯颼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯覼苣鞾臣芀铧邈觧銂鯦ꮁ닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀볯뎼†뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯銈볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢钼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯銈苣龃菣袼볯醼볯ꖼ볯꺁ꫨ붣胣꒼볯궼볯醼볯钼뷯겼볯궸臣袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯銼볯躼볯鎼뷯膀볯銼뷯趽뷯貽胣銼볯鎼뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣늼볯ꮁ臣ꒂ苣膃苣랂苣뎃藩馃菣뺂苣ꮃ볯醼볯躼볯邼뷯겼胣颼볯趽뷯辽뷯膀볯覽뷯趽뷯₁ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣膀곦蒁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂ꇧ뢅볯馼볯趽볯膀볯鞼볯馼뷯趽뷯貽볯ꮁ迥誂뻨뾁胣趏뿥ꦉ苣閼볯莄臣ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꆬ臣骀룥꺁냦銂郥覜臣讂룤銧菣ꦃ苣뎂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琮晩ꃂ〰㈰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧钼볯銼볯꺁ꫨ붣胣꒼볯궼볯閼뷯겼볯궸臣醼볯醼裢뢂苣ꖃ苣蚃菣銈菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯邼볯颼뷯膀볯鎼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣늼볯ꮁ臣꒼볯궼볯閼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣궃菣覼苣閃苣讃菣랂菣뎃볯閼볯鎼볯趽볯膀볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苣龃菣뺂菣ꮃ볯醼볯鎼볯趽볯膀볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁臣芀럦袐觧銂볯뒼臣醼볯芙雩릒详鞁胣뒰臣貸蟩鞁臣膀苣벃菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣趂臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣邼胣醼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꞁ닧붣臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯醼볯醼裢뢂苣ꖃ苣蚃菣鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯螽胣钼볯躼볯薼볯銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯鞼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯ꊼ臣뾪ꏨ芀볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯醼볯醼裢뢂苣ꖃ苣蚃菣鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯螽胣閼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꮁ臣躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ뫦늶볯颃苣떂菣궸볯躼볯궼볯袼볯躼볯隼뷯겼胣鞼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀볯邼裥貾胣ꢃ菣覃菣뾂菣銈볯鎼볯邼볯钼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂苣ꎁ臣誂諥袁臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯뒼臣ꚁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁臣膀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦ꞁ胣ꆬ臣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀菣鞃苣뎃룤邼胣醼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꞁ닧붣臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯醼볯醼볯钼볯钼볯钼裢骃菣뾂苣ꖃ苣蚃菣隃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼苣閃苣讃菣랂菣뎃볯醼볯銼볯螽胣隼볯躼볯薼볯銂럦蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎볯躼볯钼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯醼볯醼볯钼볯钼볯钼裢骃菣뾂苣ꖃ苣蚃菣隃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃볯钼볯銼볯꺁ꫨ붣胣뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯醼볯醼볯钼볯钼볯钼裢骃菣뾂苣ꖃ苣蚃菣隃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼苣閃苣讃菣랂菣뎃臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯뚺뛦袼볯ꢼ볯궸臣醼볯覼볯醼볯馼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣늼볯ꮁ臣醼駦鎖鋦貋臣ꚁ胣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣붊蟥鞁臣袼볯麛볯芀럦袐鳦龩諦몇觧銂ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣膀苣躁臣膀菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣벃臣莿룧鞁臣芀볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣뢂菣Ꚃ菣궃裢隃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ苣ꮐ鳦馁苣膀뻥覂苣龁껦馕觧銂胣邼蓢ꮁ臣뒼볯ꚼ볯銼뷯겼볯궸臣뚺꟨閁臣ꚁ胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯颼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣릂菣ꪃ菣銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀鯥鎽臣銼볯閼裢뢂苣궃菣钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣袼볯閼볯ꆼ胣邼볯醼볯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀蛥뒍뗦銂迥誂駩蒁臣膀럦袐觧銂볯뒼臣ꚁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣趂臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣邼胣隼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꞁ닧붣臣ꚁ胣閼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯醼볯醼볯钼볯钼볯钼裢骃菣뾂苣ꖃ苣蚃菣隃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃볯邼볯邼볯閼뷯膀볯銼볯馼볯薼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯銈苣궃菣銈볯銈볯骃菣뾂裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃볯钼볯鎼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㌲㈲⸳楴≦㈾㄰㔷㌲㈲⸳楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽臣馨ꇩ隌郥ꦉ볯邼볯馼볯螽胣鎼볯颼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鎼볯覼苣膀룤鎖뷤銼볯馼臣ꊖ臣ꚁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃볯銼볯馼볯膀볯躼볯钼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誏臣銼裢骃菣膃菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯邼뷯겼胣閼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뾽铧鞁臣膀ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎뷯邽뷯醼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯醽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯銼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯ꎼ볯궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼볯㲎牢ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖钼裢꾂菣궃裢鞼裢閃菣ꪂ菣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯钼볯钼볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㌲㈲⸳楴≦㈾㄰㔷㌲㈲⸳楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ 閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃菣钃苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣袼볯钼볯ꆼ볯꺁ꫨ붣胣랂苣뎃賥薊볯ꦼ볯袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃볯邼볯馼볯螽胣钼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁臣膀럦袐觧銂볯芙雩醼볯邼蓢뺁臣ꂊ蛧鞁臣芀볯뒼臣랆跥鞁臣貾胣ꖼ뷯꾼볯莽볯钼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾볯骼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯뒰뫦늶胣銼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣貺鯧랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁臣膀곦ꮁ뇥銂裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣袼볯麛볯膀곦ꮁ럦袐諦몇觧銂냦ꞁ듦蒵臣ꚁ볯銼鯥覼胣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣릲諧ꦉ苣鞾臣芀닦뚊觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮁ룧袐臣ꚁ胣鶁苣讁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯鲀볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃该超볯膀꣦財룤鎖뷤钼볯钼볯袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼볯캚邽뷯趽볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯閼볯醼볯骽볯醼볯覼볯겼볯込볯뎼볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯醼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣钃苣ꪃ菣ꊂ菣覃臣뾪ꏨ袼볯钼볯ꊼ볯芀냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯颼蟩辇볯膀볯躼볯閼뷯겼胣隼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뒰볯醼볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢讃菣궃菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣ꂊ臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯邼볯鎼볯螽胣醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣醼볯蚈雩讁臣ꚁ냥鞁臣ꒁ諥袁臣芀뻥覂苣龁賨늉臣뢇뿦늶苣銼駦鎖鋦貋臣膀臣貂臣覂苣躁臣龁胣뚌觨몛뷤銂냦ꞁ볯麛듦蒵臣ꚁ胣鶁苣讁苣목냦뺹蟧鞁胣馨ꇩ궸雩鎽볯钼볯ꊼ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯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颼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯鞼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯貼볯躼볯鞼볯馼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯馼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯鞼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯꺁ꫨ붣胣늼볯ꮁ臣뒼볯ꚼ볯趽볯궸臣袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈菣膃菣鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢袼볯銈볯閼裢꾂菣궃菣뎂菣뎃苣龃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼껥붖뻤馼볯膀볯隼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣Ꚃ듧ꪃ菣Ꚃ菣袼볯ꢼ볯궸볯궼뫦늶臣鞼볯캒겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒻苣뮷諥鞁臣芀볯芙雩릒详鞁臣貾胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯銂藦趇臣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥ꦉ苣꾂苣뎃菣鞁臣芀臣貂苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯麛볯芀럦袐鳦龩諦몇觧銂매ꖇ臣ꚁ볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣趂臩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯ꎼ볯궸볯邼胣馼볯薼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂苣膀볯銈볯閼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣钃苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯龮雦设볯邼볯膀볯銼뷯螽胣躏軧钼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼†뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯궼뷯꾼볯覼듎볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯銼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯颼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯颼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯馼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯閼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯骼볯醼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢閼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢膃苣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣龃菣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㌲㈲⸳楴≦㈾㄰㔷㌲㈲⸳楴쉦゠〰㠵㰴愯㰾䐯噉ਾ ꢼ볯ꆼ뷯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯醼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢閼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢膃苣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣钼裢꾂菣궃裢鞼裢閃菣ꪂ菣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣颼볯莄臣ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂볯뒼臣랆跥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁臣膀곦ꮁꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ闦麛듦蒵臣龁胣鶁苣讁苣鞾苣貂臣覜ꧦ뚺뛦銂蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣趂臩鞁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣릲諧ꦉ苣鞾臣芀닦뚊觧銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯ꎼ볯궸볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯芽뷯躼뷯躼볯醼볯覼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯颼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鞼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯鎼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯躼볯邼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯醼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯躼볯邼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯邼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯閼볯閼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼볯뎼†뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯鞼볯꺼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣钃苣ꪃ菣ꊂ菣覃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㈳㌲琮晩㸢〲㜱㈵㈳㌲琮晩ꃂ〰㔰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꦃ苣뎂볯骼볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯꒼볯袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯钼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀듧醼裥ꞁ냦鎽臣몙铧鞁臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣ꚁ胣鶁苣讁苣늼볯ꮁ蛥뒍臣龁胣閃菣릂苣ꊼ볯늼볯ꮁ臣膀볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢銼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼룤鎖뷤銼볯颼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣閃菣릂苣ꆼ臣뚺뛦袼볯躼볯趽볯膀듧醼볯醼볯鎽蟩覼臣ꚇ郧鞁臣芀菣ꦃ苣뎂볯궸臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣鎼볯蚈諥놆臣龁胣閃菣릂苣ꆼ臣覂臣뚺뛦꺁뿨ꂊ菩蚈볯邼볯醼뷯겼볯銂胣閃菣릂苣ꊼ臣ꂊ臣龁胣銼韦鎖臣ꂊ蛧鞁臣貾胣閃菣릂苣ꊼ臣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰볯銼뷯겼볯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽볯覼迥뎁ꇥ뒰볯銼뷯겼볯ꞁꃩꆬ듦蒵臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀럦袐鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣莿룧鞁臣膀믩늉닦뚊觧銂뻥龁胣겼볯궼볯袼볯뎼볯膀駩覼볯銼볯袼볯讼볯覼볯늼볯ꮁ臣蒻觨릲諧ꦉ苣膀ꇧ뢅볯邼볯銼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣銼볯蚈뻥膀럦袐觧銂냦袼볯螽볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣邽볯麼볯銼臣ꪁ苣뺁臣꺼뷯꾼볯袼볯꺼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯鎼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀럦袐鳦龩諦몇觧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣颃菣뾂菣궸볯꒼볯궼룤袼볯薽볯ꢼ룤銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯薼볯袼볯邼胣閼볯薼볯뚺蟥銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣誸臣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꞁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣膀蟥邵매ꖇ볯ꆼ볯꺼裢뒰볯鞁臣龮雦设볯鎼볯銂駧늉雨螉볯醼볯趽뷯膀볯鎼볯覼臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ胣붙볯鎼볯銼볯궼볯醼볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼苣뮂菣讃菣ꪃ菣銈뷯鎼볯캉馼볯馼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯꺼볯覼볯颼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯颼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯鞼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯钼볯颼볯袼뷯銽볯貼볯ꢼ볯꺼볯銼볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯钼볯颼볯貼볯躼볯鎼볯馼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢邼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼裢袼볯閼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯隼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢膃苣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼볯鎼볯覼胣誏臣袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢膃苣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣龃菣袼볯鎼볯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㈳㌲琮晩㸢〲㜱㈵㈳㌲琮晩ꃂ〰㔰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯낼볯袼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢銼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼룤鎖뷤銼볯颼볯袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣閼裢꾂菣궃裢銼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣袼룤鎖뷤銼볯銼볯袼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁뷯銈菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣颼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣ꮡ藩袼볯躼볯閼뷯겼胣钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣閼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣랰볯閼뷯覼臣꾂苣뎃菣鞁臣膀뷯ꢼ볯醼볯ꮁ臣讂臣ꞁ볯膽볯ꢼ볯閼볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯쎓閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣랷郥覜ꧦ뢛苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣꒼볯궼룤뮼볯钽볯ꆼ뷯궸볯궼뷯꾼볯궸볯꺼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯邼볯붼볯醼볯鲀볯邼볯覼该超苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ룤꾂菣麃菣낂菣閃苣ꞁ닧붣臣ꚁ胣銼铧蚈苣鞾臣芀곧醼臣뮔裥꾁胣龮雦设볯鎼볯誏臣龮雦设볯鎼볯꺁럦袐觧ꞁ臣ꎁ臣芀곧銼臣뮔裥꾁胣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ臣钴닧ꪁ껥붖뻤隼볯颼볯馼뷯螽胣躏軧醼볯薼볯ꞁ臣ꎁ臣芀껥붖뻤隼볯颼臣蚈黦螃菣뾂볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉醼볯躼볯鞼볯芽뷯躼뷯躼볯醼볯覼볯馼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢颼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯閼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯躼뷯躼볯銼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯钼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢邼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ胣붙볯鎼볯颼볯邼볯궼볯醼볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鎼볯誏臣龮雦设볯鎼볯꺁럦袐觧銂胣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘꞼ뷯趽뷯躽뷯ꮂ菣ꂃ胣閼菣ꒂ苣궃菣벃菣ꮃ胣ꎼ볯颼胣醼볯邼蓢膀볯閼볯쎐鎼볯趽뷯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸볯ꚼ볯邼볯醼볯膀该超볯薼胣隼볯薼苣뾽铧鞁臣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ볯Ꞽ뷯貽뷯辽뷯₎Ꞽ볯銼볯醼볯ꞁ볯隼裥讁臣ꚁ닧붣臣龁胣龮雦设볯鎼볯銂郥覜臣讂铧蚈苣莿룧鞁臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽볯覼臣ꦼ볯ꆼ볯鎼볯覼裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯꺁雩ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ뢛苣趆뫥붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀臣꺁觧ꪳ苣뺹蟧鞁臣袼볯ꎼ볯銈냦讁苣趇뗧뺹蟧覼胣袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢膃苣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣龃菣袼껥붖뻤隼볯馼胣銼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯覼苣蒻觨蒖觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ裢蒽볯覼듎볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯颼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯鞼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯閼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯閼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯躼뷯躼볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯鞼볯閼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯鎼볯覼볯邼볯馼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯鞼볯閼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯邼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯겼볯궼볯袼볯뎼볯膀駩覼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鞼볯銼볯꺼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈볯閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢钃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㈳㌲琮晩㸢〲㜱㈵㈳㌲琮晩ꃂ〰㔰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧鞼볯銼볯꺁ꫨ붣胣隌郥ꦉ볯閼볯ꆼ臣뚺뛦ꞁ臣讂胣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼뷯뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃볯뮸ꛨ覼迥뎁볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼뷯뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣誃菣袃볯붻뻥覼胣袼볯躼볯螽胣醼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯醼볯螽胣醼볯鞼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦ꂊ뻥膀臣貂臣覂럦袐觧銂볯뒼臣ꚁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣袼볯覼裢겼裢ꊂ苣뎂菣鎃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯鎼볯颼뷯趽뷯貽볯膀ꇧ뢅諩袼뷯覽볯钺냦貒觧袼볯躼볯隼볯螽胣醼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯誏臣袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯銈苣뮂菣것菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁苣讁苣랷郥ꦉ苣늼볯ꮁ臣銼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀臣貂苣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯쎒醼볯趽볯覼胣랷郥覜ꧦ붊蟥ꦉ苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣ꦼ볯ꎼ볯꺁駥랅苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯邼胣醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯銼볯ꆼ苣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣芁苣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯뎼볯閼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼裢袼볯钼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣膀迥뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯늼볯閼볯貼볯늼볯銈볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼裢袼볯钼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꊂ裢钼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣銈볯銈苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯覼臣랷郥ꦉ臣鞁臣膀蓧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯붙苣ꪂ菣覼뷯込뷯骼볯醼볯貼볯醼볯袼볯讼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鞼볯銼볯꺁ꫨ붣胣ꖼ뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼迥뎁냦袼뷯躼볯趽볯覼룤꺁볯銼볯ꆼ볯鞼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯隼뷯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢃ苣隌諩袼覼볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣袼볯覼裢겼裢ꊂ苣뎂菣鎃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯馼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鶁苣讁苣랷郥ꦉ臣閼裥鎖ꫧꂴ苣骀냦鞁臣膀곦ꮁ菣ꦃ菣릂裢꺼볯꺼胢銈苣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣떂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯邼뷯겼胣邼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣貂臣覂뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢꺁ꫧꂴ룤ꮁ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁苣銂ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯袼볯邼볯醼胣閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯銼鯥覼胣랷郥覜ꧦ붊蟥ꦉ苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨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†뷯貽뷯辽뷯螽뷯躽뷯莽†뷯閽뷯鎽뷯銽뷯钽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ钽뷯薽†뷯膽뷯覽뷯₄膽뷯蒽†뷯薽뷯鎽뷯钽뷯隽뷯₅膽뷯鎽뷯馽†뷯蚽†뷯膽뷯袽뷯邽뷯覽뷯₎ꖼ†뷯躽뷯₄莽뷯钽뷯薽뷯鎽뷯躽†볯貼볯躼볯覽뷯莽뷯薽뷯躼볯醼볯閼볯醼볯鎼볯貼볯馼볯馼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣龮雦鞁臣节苣蒁胣뒛臣ꮂ菣鞃苣뎃볯誏臣ꮂ菣鞃苣뎃볯ꊂ菣뮂苣꾁胣낼볯뒼藥놠볯꾼볯邼볯醼볯隼볯馼볯钼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣鎁臣랼볯낼볯겅ꃥ꾁胣銼臣꺁諨馦韦몟臣떥苣ꚁ諥ꎁ臣ꮂ菣鞃苣뎃볯誏臣込臣龁臣ꮂ菣鞃苣뎃볯뮘껥뮴胦銂뗧袐臣讂苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣銂鳦馁苣ꊼ볯ꎼ볯뮘껥ꒉ賥袐觧銂꣨覼臣讂볯ꢡ볯銂迥ꞅ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꦈ铧꾏菨ꪁꃥ袐胣견볯꺁触蚠臣龮雦閁苣龁郥龮雦设臣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽†볯膽뷯꒼†볯늼볯뒼苣莃苣ꒂ菣벃苣銂迦鮾臣讂胣设臣낁껥붖뻤钼볯꺁賥袐觧꾁볯膽뷯꒼†볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ볯钼볯邼뷯궼苣覜臣讂胣颫菣꾂菣ꊃ菣ꎼ뷯钽볯螃菣뾂볯떥苣ꚁ諥ꎁ臣뮴胦뺁臣꾁볯膽뷯꒼臣뺯臣ꚁ룤뮴胦覼臣몤臣袂臣ꮁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀볯膽뷯꒼듦Ꞁ臣ꆄ臣讁臣貂苣뮁臣鎂臣醊裥鞁臣蒁菨鮊臣蒁臣袺菦隤臣릉胦节若袁臣蒁苣芀賥袐觧꺁苣ꊂ臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰迥뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵몟臣鎖臣꺁苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣뺁臣꾁苣龃菣ꪃ菣ꮂ菣꺁뗧뾁뻨뾁臣鶁苣麁苣膀苣뎃菣꾂돨ꎼ뷯钽볯ꮁ釨鞁臣躽룤鞁臣节臣辁臣ꎊ臣龁菨鮊苣颻룤馁苣膀臣龁臣붃諥銂믤躸臣ꪁ臣鎁臣貁ꧩ辁臣趁臣ꢁ臣辂臣ꎁ臣芀臣龁臣ꎁ臣鎁臣骩臣릁臣뢁諦Ꞁ菣궃菣ꆂ苣ꮃ臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀뛧鲆部꺸胣ꪁ苣뎁臣벜臣ꪁ苣뎁臣ꎼ뷯钽볯꺁귦뢸ꧦ붃迥뎁듦Ꞁ臣ꊖ胩馁苣늶蛨늉듧Ꞁ룤꺚臣몙臩낕룥꺁믤辄臣농駩Ꞁ苣肜냥隌臣讂胣躽룤閁臣讂臣龁臣貮藥ꮁ駩뮎臣讂臣莀臣覂苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ닎裢뮂苣것苣벃苣ꦼ뷯₎隽뷯隽뷯뮘껥㲳牢ਾ†菣Ꚃ苣膀菣莃菣膀苣貃迥뎁苣ꮃ苣ꮐ苣蒁臣ꒁ臣꺁该ꦉ菣螃菣꾁胣ꚩ꣩隌郥ꦉꧨ首臣閊룤貾胣覽뷯₎隽뷯隽뷯₏츠銈苣꾂菣뾂菣벂듦Ꞁ飩뎮臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣膂臣뾽铧閁苣鞾苣芀鳦몙飦ꞁ뷤ꢔ臣讂该ꦉ臣膀蟩龔黥膀菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣뺁臣꾁臩鶼귥躃菣꾂苣Ꚃ菣開觧ꞁ臣誂뻥讂胣设臣낁胣ꢼ뷯覽뷯辽†뷯钽†뷯貽볯貼볯馼볯隼볯뎼뷯覽뷯躽뷯薽†볯鞼볯貼볯馼裢醼볯銼臣風볨꺁臣誁苣鲽裦龮雦閁苣龁볯螽볯閼볯隼菣Ꚃ苣ꊃ菣ꮃ胣誏臣隻臣麝菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣뺁臣꾁臩鶼귥躃菣꾂苣Ꚃ菣開觧꾁胣醊裥ꚩ꣩隌郥ꦉ臣颭鳥许臣膀苣龃菣ꒂ菣캉骃菣膃菣袼볯芽뷯钽뷯覼铧邈臣覽뷯₎隽뷯隽뷯뮘껥銂裥邞臣讂臣ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀胩뢸볯鲀볯颼臣袜臣뒼뷯銼볯鞼볯麃苣릂胣몁볤邭菣莃苣ꊂ苣袃菣Ꚃ苣뺁臣꾁鷩袃菣뎃苣뢂苣讃菣꾂该ꦉ臣膀菣銃苣ꮃ볯设臣낁苣꾂菣螃苣릂菣ꦃ菣膀菣뎃藩ꦡ럧鶡觥膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣뺁臣꾁믤꺁ꗥꦁ臣鎃菣꾂菣覼臣超郥閁苣龁ꧨ鎨賥袐觧銂諦躸臣貂苣芀賥袐觧꺁諦躸臣醼胣銼볯芙雩貾胣開觧꾁뇥몮臣貂臣膀蓨ꪁ苣뎁臣뎄蓨蒫뛦袼볯뎼볯覼迥뎁ꇨ뾼臣膀볯캡것菣ꮃ迥뎁雨ꦉ臣龁臣ꚩ꣩隌郥ꦉ뿦ꚺ臣蚈黦꺁臣膂臣随苣몇臣貂苣袼볯辽뷯薽뷯ₙ薽뷯ₔ膽뷯躼볯銼볯邼볯貼볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆꺼뷯閽뷯辽뷯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯貼볯隼볯醼볯鎼裢醼볯醼볯芀駦鎖볯ꞁ雩讧臣膀该ꦉ臣膀뗧ꎏ菨ꆮꃦ誤臣龁臣膀臩꺁믤꺁触떮볯设臣낁鷩ꢳ볯ꮁ苣ꎁ臣膀꣦隺臣鎾鷦꺁藩袐볯设臣낁볯薼臣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ菣膃菣뮂菣궃菣릂胣醼볯꺁볯鞽뷯薽뷯颼볯覼臣肜ꯩ醼볯邼뷯螽볯讽뷯꺁諦뚈ꧨ鎨賥袐觧銂諦躸臣貂苣芀裥꺁뻧꺁该ꦉ臣膀ꧨ鎨賥袐觧銂郥뺁臣膀볯薼菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀볯薼볯鞽뷯薽뷯颼볯꺁臣銂迥醁胣鎃菣꾂菣뺯藧꒾臣鞁臣龩菨馁苣芀ꧨ鎨鳦鎖臣芵뫤芙臣開觧꾁껦閁苣ꚁ胣뎄뗧钹胣股볦뺁臣꾁蓨誄ꯩ늶苣躏鯩馁苣芀蓨꾁胣閼볯趽볯꺁볯膽볯貽룤꺁볯躼볯薼臣뢂苣膃菣ꊂ菣뎃볯꒼볯ꆼ볯꺁볯邼뷤趩볯鞽볯隽볯ꞁ볯ꊼ뷯鎽뷯ₔ薽뷯ₔ膽뷯躼볯₌銼볯邼볯貼†볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽뷯螽뷯ₙ膽뷯蒽†볯颽뷯薽뷯覽뷯薽뷯钽뷯貽†볯袽뷯銽뷯邽뷯閽뷯覽뷯鎽볯鎼볯鎼볯₌馼볯銼裢馼볯颼볯膀臣龁臣袃菣릂럧鶡ꇥ뒰볯邽볯蒴볯躼볯覼룤꺁볯躼볯薼臣뒼뷯覽뷯辽뷯뢼裢醼볯邼臣醼볯鎽ꧧꞁ鷥ꪳ賥閁苣讂胣鮃菣뢂菣벃菣銂胣钼蓢ꮁ臣鎼볯蚈雩鎼볯閼볯邼볯邼뷯ꞁ臩莿裥ꊛ臣讂胣鶁苣讁苣ꎼ볯ꚼ臣龁臣뎄룤薸苣膀볯ꎼ볯袼鯩鞰賥ꚭ駧覅볯ꖼ뷯薽뷯钽뷯辽뷯袽뷯趽뷯貽뷯趽뷯躽뷯鎽뷯薽뷯莽뷯覼볯肊ꇨꮁ鿥ꖁ臣ꚁ胣릉껥꺁苣뎃菣ꒂ菣膃볯겼볯뎼볯閳臣袂臣ꚁ胣ꆼ裢캒骃菣膃菣꺁귥ꢜ苣ꊂ菣뮂苣馁苣芀뻤袁臣膀菣莃菣ꆼ닎볯邼臣膀跦覍諦鎽臣鞁臣꺁菣ꪂ菣뎃賥钼볯颼볯뎼뷯躽뷯钽볯誏臣鲤蟥ꢔ諦鎽臣鞁臣꺁볯膽뷯钼볯袼볯캡钼볯꺁볯ꮜꯧꮁ觧낕賥鞁臣ꒂ菣较苣릂諦鎽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ룦骮臣貂苣芀뻤袁臣膀볯邼볯螽臣蒛臣릂菣것菣낂菣벃菣벃菣莃菣ꮁ볯薼菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀볯薼볯鞽뷯薽뷯颼볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼룤꺁ꧨ鎨賥袐觧鎼볯趽뷯込뷯螽臣貵迥閊룤꺁볯芙雩貾胣ꊂ菣궃苣覃닎菣鞃菣覃뿦ꚺ臣膀菣銃苣ꮃ蟥蚐臣龁臣龁臣뺯藧麃苣릂臣겸껥鞁臣것菣ꮃ臣钯臣龁臣趁胣뎄蓨蒫뛦誏臣뎄臣貂臣貂臣뢼볯誏臣림볯꺁룦醰臣ꒁ臣ꚁ룦骮臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뾽铧馁苣龮髩꺁菣銃苣ꮃ볯貵迥骼볯薼볯낼볯ꎼ胣醼볯뒼뷯薽뷯躽볯邼胣邽볯銼볯銼戼㹲ꦼ볯骼볯薼볯薽뷯钽뷯辽뷯薽룤꺁볯薼볯钽볯ꢼ胣钼볯薼菣궃菣것菣낂菣뎂菣ꮃ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖鎼뷯邽뷯膀볯邼뷯邽뷯뺁臣꾁볯邼뷯邽뷯袼뷯邽뷯鶼该ꦉ臣讽뷯趇蟩鎽臣誂賥袐觧趽뷯覼臣閊룤莿뫥꺁볯芙雩貾臣麃苣릂臣龁臣ꦃ菣袃蓨誄ꯩ늶볯ꎼ볯ꚼ볯ꪁ苣뎁臣뎄臣誁臣讂苣龃菣ꒂ菣캉骃菣膃菣꺁뷥邈迥뎁볯뺁臣꾁닦肝苣躽룦馁苣鎁臣銂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣몤臣鎁臣貁臣趁苣芀ꇨ醼볯ꆼ胣ꢡ볯钼볯誏臣ꢡ볯钼볯꺁믤许臣龮雦设臣膀菣莃菣꺁볯뎼볯誏臣뎄臣醼볯趽뷯讽볯릉臣躘꣨鞁臣蒁駩誂볯ꞁ臣ꆼ닎볯邼룦醰볯銂ꓧ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㈳㌲琮晩㸢〲㜱㈵㈳㌲琮晩ꃂ〰㜰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㌲㈲⸳楴≦㈾㄰㔷㌲㈲⸳楴쉦゠〰㈷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㌲㈲⸳楴≦㈾㄰㔷㌲㈲⸳楴쉦゠〰㈷㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㈳㌲琮晩㸢〲㜱㈵㈳㌲琮晩ꃂ〰㜰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㈳㌲琮晩㸢〲㜱㈵㈳㌲琮晩ꃂ〰㜰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ臩鲿韧㲇牢ਾ†苣龃菣ꒂ菣ꮂ苣놂菣覃믤겪臣袂苣낁胣ꊂ菣궃苣覃裢캒骃菣膃菣袼볯캡覼臣뎄닦肝臣膀苣ꮃ菣较苣麃菣薗볯ꆼ볯覼韧ꂛ臣誁臣ꚁ蟩膦臣芁苣芀볯캡龔裦꾁胣캁뮂苣것苣벃苣袼볯ꆼ볯ꖼ볯覼臣ꊂ菣궃苣覃觥蚧뷤뾂菣醃苣ꪳ苣螈雦馁苣ꢁ臣ꮁ꟥뺁苣芀韧뚊볯肜裥ꮁ믨ꚺꫨꖟ髩뎮臣芁苣ꢁ飦覂臣ꮁ臣貂苣覼臣늀ꇨꮁ胣뺯뇨꺁蓨蒫뛦袼볯뎼볯覼臣캮ꊂ菣궃苣覃苣뎃菣꾂돨袼볯銈닎볯꺁鏨趩臣鲞臣鞁臣蒁苣ꢁ뿤颁苣貂臣蒁臣립觥膀迥뎁臣貂臣肜뗧蒚臣ꆼ볯ꮁ蟨讂臣ꢁ苣膀볯薽†볯薽뷯薽뷯覂臣趆ꋧ趪臣讂胣ꆼ뷯莽뷯₈꺼뷯閽뷯辽뷯躼볯鞼볯颼볯骼볯钼볯銈볯閼볯貼볯邼볯邼볯设臣낁닎苣꾂菣뾂菣벂볯ꊼ볯ꎼ볯覼迥뎁돎苣꾂菣뾂菣벂苣ꮐ苣ꊂ苣醃菣膃菣鞃菣蚃苣벃苣떅듧ꮁ苣讂苣뎃菣꾂돨蚈꟨螈雦ꮁ苣ꎁ臣膀苣龃菣ꒂ菣趉꟩鎽苣뎃菣꾂돨袼볯낼볯覼臣覂駧龔臣讂苣龃菣ꒂ菣銈뷯袼볯캡覼菣鞃菣覃臣膀臣鶁苣辁볯꒼韧ꂛ臣龎鯥꺁뷥늉苣鲞臣馁볯뒼뷯躽뷯覽†뷯躽뷯₄ꊼ뷯銽뷯銽뷯趽볯ꎼ뷯貽뷯貼볯醼볯邼볯骼볯钼볯銈볯閼볯貼볯邼볯閼볯랼뷯貽뷯袽†뷯躽뷯₄뎼뷯貽뷯辽뷯貼볯薽뷯銽뷯躽볯袼볯钼볯骼볯颼볯銈볯馼볯貼볯邼볯钼볯芀볯캡銯胦꺁귦몢臣ꆃ苣讃苣ꂃ臣趸飦ꂁ臣膀볯캡꺁苣ꪃ苣麃菣ꊽ臣膀苣誃菣릂꟦ꂀ迥뎁ꧦ붃苣覤鯦馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꫨꖟ뷤许臣ꊖ룤馁苣꾏菨Ꞁ臣芁苣芀볯낼뷯貽뷯邽†뷯躽뷯₄궼뷯莽뷯薽볯꺼뷯钽볯꺼뷯閽뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯貼볯醼볯覼볯颼볯銼裢颼볯颼볯銼볯醼볯鮼볯薽뷯讽뷯薽볯ꊼ뷯袽뷯隽뷯辽뷯膽뷯₌ꊼ뷯膽뷯躽†볯薽뷯躼볯袼볯馼볯覼볯醼볯隼裢醼볯鎼볯銼볯邼볯鮼볯袽뷯躽뷯膽뷯ₒ薽뷯ₔ膽뷯躼볯꺼뷯钽볯궼뷯蒽뷯莽뷯躽뷯袼볯钼볯骼볯鎼볯銈볯钼볯貼볯邼볯颼볯芀ꓥ낕뷤ꆼ볯낼苣躁觥몙迧閁臣ꚁ胣颫菣馃菣꺁볯芽苣龔臣讂菣ꦃ菣릂苣Ꞃ菣莃苣麃苣릂菣螃菣꾁胣ꊂ菣궃苣覃ꇨ辰鷦袲鷧膀苣誃菣릂곦趐胣ꚭ뿧誏臣風蛦鲚껥ꪁ苣뎁臣隻臣財该낕룥銂ꓧ馁볯Ꞽ뷯趽뷯鎽†뷯钽†뷯貽볯貼볯膽뷯閽뷯薽볯袼볯鞼볯覼볯閼볯鎼裢閼볯鞼볯醼볯馼볯鮼볯辽ꣂ뷯骽†뷯钽†뷯貽볯貼볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ낼뷯馽뷯袽뷯膽뷯銽뷯袼볯覼볯隼볯钼裢隼볯鎼볯銼볯邼볯鮼볯鎽뷯膽†뷯钽†뷯貽볯貼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