(57)【要約】  本明細書には、患者の線維症を治療する方法が開示され、該方法は、この治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤（たとえば、イブルチニブのような、たとえば不可逆的ＢＴＫ阻害剤のようなＢＴＫ阻害剤）を投与する工程を含む。【選択図】図３Ａ〜３Ｂ
2017536397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維症の治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量の式（Ａ）の構造を有する化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩を投与し、これによって前記線維症を治療する工程を含む、患者の線維症を治療する方法であって：
【化１】
2017536397.tif 000049
式中、
Ａは窒素を表し、
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルを表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素を表し、
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇを表し、
式中、Ｌ３は任意であり、そして結合が存在する場合、任意に置換もしくは非置換のアルキル、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、任意に置換もしくは非置換のアルケニル、任意に置換もしくは非置換のアルキニルを表し、
Ｘは任意であり、そして結合が存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−を表し、
Ｌ４は任意であり、そして結合が存在する場合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環を表し、
またはＬ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成し、
Ｇは
【化２】
2017536397.tif 000050
を表し、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲ９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、及び置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲ１０は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級シクロアルキルを表し、または
２個のＲ１０基は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
Ｒ１０及びＲ１１は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
それぞれのＲ１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルから独立して選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｌ３、Ｘ及びＬ４が一緒になって窒素を含む複素環を形成する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記窒素を含む複素環はピペリジン基である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｇは
【化３】
2017536397.tif 000051
である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ａ）の前記化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）
【化４】
2017536397.tif 000052
またはその医薬的に許容される塩である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記線維症は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に伴わない請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記線維症は強皮症ＧＶＨＤ、肺慢性ＧＶＨＤまたは肝臓慢性ＧＶＨＤに伴わない請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記線維症は肝臓、肺、膵臓、腎臓、骨髄、心臓、皮膚、腸または関節に発症する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記線維症は肝臓に発症する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記線維症は肺に発症する請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記線維症は膵臓に発症する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者は肝硬変、慢性膵炎、嚢胞性線維症、またはがんに罹患している請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんは固形腫瘍がんである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記固形腫瘍がんは、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、大腸がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、食道がん、目がん、卵管がん、腎臓がん、肝がん、肺がん、髄芽細胞腫、黒色腫、口腔がん、卵巣がん、膵がん、膵管腺癌、副甲状腺疾患、ペニスがん、下垂体性腫瘍、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、喉頭がん、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、及び外陰がんから成る群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記固形腫瘍がんは膵がんである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記膵がんは膵管腺癌である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
膵がんの治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量の式（Ａ）の構造を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、及び治療量のゲムシタビンを投与し、これによって前記膵がんを治療する工程を含む、患者の膵がんを治療する方法であって：
【化５】
2017536397.tif 000053
式中、
Ａは窒素を表し、
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルを表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素を表し、
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇを表し、
式中、Ｌ３は任意であり、そして結合が存在する場合、任意に置換もしくは非置換のアルキル、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、任意に置換もしくは非置換のアルケニル、任意に置換もしくは非置換のアルキニルを表し、
Ｘは任意であり、そして結合が存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−を表し、
Ｌ４は任意であり、そして結合が存在する場合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環を表し、
またはＬ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成し、
Ｇは
【化６】
2017536397.tif 000054
を表し、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲ９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、及び置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲ１０は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級シクロアルキルを表し、または
２個のＲ１０基は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
Ｒ１０及びＲ１１は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
それぞれのＲ１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルから独立して選択される
ことを特徴とする方法。
【請求項１８】
Ｌ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記窒素を含む複素環はピペリジン基である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｇは
【化７】
2017536397.tif 000055
である請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ａ）の前記化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）
【化８】
2017536397.tif 000056
またはその医薬的に許容される塩である請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記膵がんは膵管腺癌である請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
ゲムシタビンのみを投与する場合と比較して患者の生存期間が増加する請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
膵臓線維症が減少する請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の線維症を治療する方法に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、線維症の治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤（たとえば、イブルチニブのような、たとえば不可逆的ＢＴＫ阻害剤のようなＢＴＫ阻害剤）を投与する工程を含む、患者の前記線維症を治療する方法が開示される。本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、線維症の治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量の式（Ａ）の構造を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を投与し、これによって前記線維症を治療する工程を含む、患者の線維症を治療する方法が開示され：
【０００３】
【化１】
2017536397.tif 000003
式中、
Ａは窒素を表し、
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルを表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素を表し、
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇを表わし、
式中、Ｌ３は任意であり、そして結合が存在する場合、任意に置換もしくは非置換のアルキル、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、任意に置換もしくは非置換のアルケニル、任意に置換もしくは非置換のアルキニルを表し、
Ｘは任意であり、そして結合が存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−を表し、
Ｌ４は任意であり、そして結合が存在する場合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環を表し、またはＬ３、Ｘ及びＬ４は結合すれば窒素を含む複素環を形成し、
Ｇは
【０００４】
【化２】
2017536397.tif 000004
を表わし、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲ９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、及び置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲ１０は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級シクロアルキルを表し、または
２個のＲ１０基は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
Ｒ１０及びＲ１１は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、またはそれぞれのＲ１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルから独立して選択される。
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記窒素を含む複素環はピペリジン基である。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｇは
【０００５】
【化３】
2017536397.tif 000005
である。本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）の前記化合物は、（Ｒ）‐１‐（３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジン１‐イル）プロパ‐２‐エン‐１‐オン（イブルチニブ）
【０００６】
【化４】
2017536397.tif 000006
またはその医薬的に許容される塩である。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を伴わない。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は強皮症ＧＶＨＤ、肺慢性ＧＶＨＤまたは肝臓慢性ＧＶＨＤを伴わない。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は肝臓、肺、膵臓、腎臓、骨髄、心臓、皮膚、腸または関節に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は肝臓に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は肺に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は膵臓に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記患者は肝硬変、慢性膵炎、嚢胞性線維症、またはがんに罹患している。本発明のいくつかの実施形態においては、前記がんは固形腫瘍がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍がんは、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、大腸がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、食道がん、目がん、卵管がん、腎臓がん、肝がん、肺がん、髄芽細胞腫、黒色腫、口腔がん、卵巣がん、膵がん、膵管腺癌がん、副甲状腺疾患、ペニスがん、下垂体性腫瘍、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、喉頭がん、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、及び外陰がんから成る群から選択される。本発明のいくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍がんは膵がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、前記膵がんは膵管腺癌である。
【０００７】
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、患者の膵がんを治療する方法が開示され、該方法は、この治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤（たとえば、イブルチニブのような、たとえば不可逆的ＢＴＫ阻害剤のようなＢＴＫ阻害剤）及び治療上有効な量のゲムシタビンを投与する工程を含む。本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、膵がんの治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量の式（Ａ）の構造を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、及び治療量のゲムシタビンを投与し、これによってこの膵がんを治療する工程を含む、患者の膵がんを治療する方法が開示され：
【０００８】
【化５】
2017536397.tif 000007
式中、
Ａは窒素を表し、
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルを表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素を表し、
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇを表わし、
式中、Ｌ３は任意であり、そして結合が存在する場合、任意に置換もしくは非置換のアルキル、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、任意に置換もしくは非置換のアルケニル、任意に置換もしくは非置換のアルキニルを表し、
Ｘは任意であり、そして結合が存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−を表し、
Ｌ４は任意であり、そして結合が存在する場合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環を表し、
またはＬ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成し、
Ｇは
【０００９】
【化６】
2017536397.tif 000008
を表わし、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲ９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、及び置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲ１０は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級シクロアルキルを表し、または
２個のＲ１０基は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
Ｒ１０及びＲ１１は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
それぞれのＲ１１は水素、または置換もしくは非置換のアルキルから独立して選択される。
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記窒素を含む複素環はピペリジン基である。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｇは
【００１０】
【化７】
2017536397.tif 000009
である。本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）の前記化合物は、（Ｒ）‐１‐（３‐（４‐アミノ‐３‐（４‐フェノキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐１‐イル）ピペリジン１‐イル）プロパ‐２‐エン‐１‐オン（イブルチニブ）
【００１１】
【化８】
2017536397.tif 000010
またはその医薬的に許容される塩である。本発明のいくつかの実施形態においては、前記膵がんは膵管腺癌である。本発明のいくつかの実施形態においては、ゲムシタビンのみを投与する場合と比較して、患者の生存期間が増加する。本発明のいくつかの実施形態においては、膵臓線維症が減少する。本発明のいくつかの実施形態においては、（式（Ａ）の化合物またはイブルチニブのような）ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンの併用投与は、ゲムシタビンのみの投与よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％または６０％効果的である。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンの併用投与は、ゲムシタビンのみの投与よりも５０％効果的である。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンの併用投与は、ＡＣＫ阻害剤のみの投与よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、または３５％効果的である。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンの併用投与は、ＡＣＫ阻害剤のみの投与よりも２５％効果的である。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンは、統一的な剤形または別々の剤形で投与される。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンは、同時または連続して投与される。
【００１２】
参照による組み込み
本明細書において言及されるすべての公刊物、特許、及び特許出願は、それぞれ個々の公刊物、特許、及び特許出願が特定的かつ個別的に参照することによって本明細書に組み込まれるべきことを指摘した場合と同様に、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００１３】
本発明の種々の態様が、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の原理を用いた実施態様を記載した以下の発明の詳細な説明、及び添付の以下の図面を参照すれば、本発明の特徴及び利点を一層理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】腫瘍の微小環境に対するイブルチニブ投与の効果を説明する。イブルチニブ（ｎ＝４）または溶媒対照群（ｎ＝４）を４週間投与した、生後８週間のｐ５３ＥＲ／ＥＲ；ＬＳＬＫＲａｓＧ１２Ｄ；ｐｄｘ１−Ｃｒｅマウスの組織学的分析を示す。膵臓の組織学的分析は、対照動物（６７．８％、９５％Ｃｌ＝３６．９％から９８．７％）と比較して、イブルチニブを投与したマウス（１４．９％、９５％Ｃｌ＝７．５％から２２．３％）におけるＫｉ６７陽性（増殖）細胞の減少を示す。ｐ値＝０．００１６。１条件につき３頭の動物、１動物につき５個の断片をＩＨＣ定量化のために分析した。
【図１Ｂ】腫瘍の微小環境に対するイブルチニブ投与の効果を説明する。溶媒投与したマウスと比較してイブルチニブを投与したマウスではＣＤ１１ｂ陽性の明白な減少を伴ったＣＤ１１ｂ（単球、好中球、ナチュラルキラー細胞、顆粒球及びマクロファージと結びつく白血球マーカー）に関する免疫組織化学を表す。
【図１Ｃ】腫瘍の微小環境に対するイブルチニブ投与の効果を説明する。フローサイトメトリーによって評価し、全細胞のパーセントで表した、陰性の投与していない同腹の子［（−）ＬＭ］から、及びイブルチニブを投与したまたは投与していない腫瘍をもったマウスから分離した正常な膵臓の単細胞浮遊液中のＣＤ１１ｂ＋細胞（ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｃ−）及び腫瘍関連マクロファージ（ＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｃ−Ｌｙ６Ｇ−Ｆ４／８０＋）のパーセントを表す。示した結果は平均値を表し、エラーバーは９５％の確信間隔を示す。統計的有意性は、＊ｐ  ＜０．０５  ＊＊ｐ  ＜０．０１  ＊＊＊ｐ  ＜０．００１で、対応のないｔ−検定によって決定した。少なくとも１条件に付き３頭の動物を分析した。
【図１Ｄ】腫瘍の微小環境に対するイブルチニブ投与の効果を説明する。イブルチニブまたは溶媒を投与した、陰性の同腹の子［（−）ＬＭ］から及び腫瘍をもったマウスから採取した膵臓のサンプルのピクロシリウスレッド染色を表す。イブルチニブを投与した動物は、溶媒を投与した動物と比較してコラーゲン量が減少したことを示した。少なくとも１条件につき３頭の動物及び１動物につき５個の断片を分析した。
【図２Ａ】組織線維症の原因である肥満細胞機能を説明する。腹腔内ナトリウムクロモグリク酸（ｎ＝３）または溶媒対照（ｎ＝３）を４週間投与した、生後８週間のｐ５３ＥＲ／ＥＲ；ＬＳＬＫＲａｓＧ１２Ｄ；ｐｄｘ１−Ｃｒｅマウスの組織学的分析を示す。ピクロシリウスレッド染色による膵臓の組織学的分析は、溶媒を投与した対照動物と比較して、クロモリンを投与したマウスではコラーゲンの沈着が少なかったことを示している。１条件につき３頭の動物及び１動物につき５個の断片を分析した。レッド染色は腫瘍間質中のコラーゲンを表す。
【図２Ｂ】組織線維症の原因である肥満細胞機能を説明する。患者由来の腫瘍を皮下異種移植したＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおけるコラーゲン沈着は、イブルチニブ投与の間に減少を示した。ピクロシリウスレッド染色を、投与していない（ｎ＝６）またはイブルチニブを投与したマウス（ｎ＝６）から採取した腫瘍サンプルに対して行った結果、腫瘍間質中にコラーゲンの沈着を示す。１条件につき６頭の動物及び１動物につき４個の断片を分析した。
【図３Ａ】単剤療法としてのまたは標準的なケアと組み合わせてのイブルチニブによる処置におけるマウスの生存パーセントを説明する。イブルチニブ（ｎ＝１１）または溶媒対照（ｎ＝１１）を、ｐ５３ＥＲ／ＥＲ；ＬＳＬＫＲａｓＧ１２Ｄ；ｐｄｘ１−Ｃｒｅマウスに対する、生後８週間から開始した投与を表す。イブルチニブのみの投与は、投与した動物に延命効果を与える（ｐ値＝０．０２６）。対数順位検定をデータの統計的分析に使った。
【図３Ｂ】単剤療法としてのまたは標準的なケアと組み合わせてのイブルチニブによる処置におけるマウスの生存パーセントを説明する。ゲムシタビン（ｎ＝８）またはゲムシタビン及びイブルチニブの組合せ（ｎ＝９）の、ｐ５３ＥＲ／ＥＲ；ＬＳＬＫＲａｓＧ１２Ｄ；ｐｄｘ１−Ｃｒｅマウスに対する、生後８週間から開始した投与を表す。標準的なケアにイブルチニブを加えると、動物の生存を改善する（ｐ値＝０．０２６）。対数順位検定をデータの統計的分析に使った。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、患者の線維症を治療する方法が開示され、該方法は、線維症の治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤（たとえば、イブルチニブのような、たとえば不可逆的ＢＴＫ阻害剤のようなＢＴＫ阻害剤）を投与する工程を含む。本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、線維症の治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量の式（Ａ）の構造を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を投与し、これによって線維症を治療する工程を含む、患者の線維症を治療する方法が開示され：
【００１６】
【化９】
2017536397.tif 000011
式中、
Ａは窒素を表し、
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルを表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素を表し、
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇを表し、
式中、Ｌ３は任意であり、そして存在する場合、結合、任意に置換もしくは非置換のアルキル、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、任意に置換もしくは非置換のアルケニル、任意に置換もしくは非置換のアルキニルを表し、
Ｘは任意であり、そして存在する場合、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−を表し、
Ｌ４は任意であり、そして存在する場合、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環を表し、
またはＬ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成し、
Ｇは
【００１７】
【化１０】
2017536397.tif 000012
を表し、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲ９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、及び置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲ１０は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級シクロアルキルを表し、または
２個のＲ１０基は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
Ｒ１０及びＲ１１は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
それぞれのＲ１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルから独立して選択される。
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記窒素を含む複素環はピペリジン基である。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｇは
【００１８】
【化１１】
2017536397.tif 000013
である。本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）の前記化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）
【００１９】
【化１２】
2017536397.tif 000014
またはその医薬的に許容される塩である。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を伴わない。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は強皮症ＧＶＨＤ、肺慢性ＧＶＨＤまたは肝臓慢性ＧＶＨＤを伴わない。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は肝臓、肺、膵臓、腎臓、骨髄、心臓、皮膚、腸または関節に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は肝臓に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は肺に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記線維症は膵臓に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記患者は肝硬変、慢性膵炎、嚢胞性線維症、またはがんに罹患している。本発明のいくつかの実施形態においては、前記がんは固形腫瘍がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍がんは、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、大腸がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、食道がん、目がん、卵管がん、腎臓がん、肝がん、肺がん、髄芽細胞腫、黒色腫、口腔がん、卵巣がん、膵がん、膵管腺癌、副甲状腺疾患、ペニスがん、下垂体性腫瘍、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、喉頭がん、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、及び外陰がんから成る群から選択される。本発明のいくつかの実施形態においては、前記固形腫瘍がんは膵がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、前記膵がんは膵管腺癌である。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、患者の膵がんを治療する方法が開示され、該方法は、この治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤（たとえば、イブルチニブのような、たとえば不可逆的ＢＴＫ阻害剤のようなＢＴＫ阻害剤）及び治療上有効な量のゲムシタビンを投与する工程を含む。本発明のいくつかの実施形態において本明細書には、膵がんの治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量の式（Ａ）の構造を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩、及び治療量のゲムシタビンを投与し、これによってこの膵がんを治療する工程を含む、患者の膵がんを治療する方法が開示され：
【００２１】
【化１３】
2017536397.tif 000015
式中、
Ａは窒素を表し、
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルを表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素を表し、
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇを表し、
式中、Ｌ３は任意であり、そして結合が存在する場合、任意に置換もしくは非置換のアルキル、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、任意に置換もしくは非置換のアルケニル、任意に置換もしくは非置換のアルキニルを表し、
Ｘは任意であり、そして結合が存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−を表し、
Ｌ４は任意であり、そして結合が存在する場合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環を表し、
またはＬ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成し、
Ｇは
【００２２】
【化１４】
2017536397.tif 000016
を表し、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのＲ９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、及び置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲ１０は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級シクロアルキルを表し、または
２個のＲ１０基は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
Ｒ１０及びＲ１１は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
それぞれのＲ１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルから独立して選択される。
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成する。本発明のいくつかの実施形態においては、前記窒素を含む複素環はピペリジン基である。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｇは
【００２３】
【化１５】
2017536397.tif 000017
である。本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）の前記化合物は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（イブルチニブ）
【００２４】
【化１６】
2017536397.tif 000018
またはその医薬的に許容される塩である。本発明のいくつかの実施形態においては、前記膵がんは膵管腺癌である。本発明のいくつかの実施形態においては、ゲムシタビンのみを投与する場合と比較して、患者の生存期間が増加する。本発明のいくつかの実施形態においては、膵臓線維症が減少する。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤（式（Ａ）の化合物またはイブルチニブのような）及びゲムシタビンの併用投与は、ゲムシタビンのみの投与よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％または６０％効果的である。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンの併用投与は、ゲムシタビンのみの投与よりも５０％効果的である。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンの併用投与は、ＡＣＫ阻害剤のみの投与よりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、または３５％効果的である。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンの併用投与は、ＡＣＫ阻害剤のみの投与よりも２５％効果的である。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンは、統一的な剤形または別々の剤形で投与される。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤及びゲムシタビンは、同時または連続して投与される。
【００２５】
いくつかの用語
上記の一般的説明及び以下の詳細な説明は例示及び説明のみのためのものであって、いかなるクレームされた対象も限定するものではない。本出願においては、特に別段の記載がない限り、単数形の使用は、複数形をも含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使われる場合、文脈上別段の意図でない限り、単数形“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は複数形の指示対象を含むものとする。本明細書においては、別段の記載がない限り、「または」の使用は、「及び／または」を意味する。さらには、「含む（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）、その他“ｉｎｃｌｕｄｅ”、“ｉｎｃｌｕｄｅｓ”、及び“ｉｎｃｌｕｄｅｄ”のような他の形式の用語の使用は限定するものではない。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「改善」とは、永久的か一時的か、持続的か短期的かを問わず、化合物または組成物の投与に起因しうるまたは伴いうる、全ての重症度の軽減、発症の遅延、進行の減速、または組織線維症の継続期間の短縮をいう。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「ＡＣＫ」及び「アクセシブルシステインキナーゼ」は同義語である。これらは、アクセシブルシステイン残基を有するキナーゼを意味する。ＡＣＫはＢＴＫ、ＩＴＫ、Ｂｍｘ／ＥＴＫ、ＴＥＣ、ＥＦＧＲ、ＨＥＲ４、ＬＣＫ、ＢＬＫ、Ｃ−ｓｒｃ、ＦＧＲ、Ｆｙｎ、ＨＣＫ、Ｌｙｎ、ＹＥＳ、ＡＢＬ、Ｂｒｋ、ＣＳＫ、ＦＥＲ、ＪＡＫ３、ＳＹＫを含むが、これらに限定されない。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫはＴＥＣファミリーキナーゼである。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫはＨＥＲ４である。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫはＢＴＫである。本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫはＩＴＫである。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「ブルトンチロシンキナーゼ」という用語は、たとえば，米国特許番号６，３２６，４６９で開示されているように、ホモ・サピエンス（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００００５２）由来のブルトンチロシンキナーゼをいう。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ブルトンチロシンキナーゼ相同体」という用語は、たとえば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＡＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００１００７７９９）、チキン（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿９８９５６４）、ゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＸＰ＿６９８１１７）由来のオルソログなどのブルトンチロシンキナーゼのオルソログ、及びブルトンチロシンキナーゼの１個以上の基質（たとえば、アミノ酸配列“ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ”配列番号：１を有するペプチド基質）に対してキナーゼ活性を示す、前記したもののいずれかの融合タンパク質をいう。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「相同システイン］という用語は、本明細書で定義するように、ブルトンチロシンキナーゼのシステイン４８１の配列位置と同属である配列位置内に存在するシステイン残基をいう。たとえば、システイン４８２はブルトンチロシンキナーゼのラットオルソログの相同システインであり、システイン４７９はチキンオルソログの相同システインであり、そしてシステイン４８１はゼブラフィッシュオルソログにおける相同システインである。別の実施例においては、ブルトンチロシンと結びついているＴｅｃキナーゼファミリーであるＴＸＫの相同システインは、Ｃｙｓ  ３５０である。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「不可逆的ＢＴＫ阻害剤」という用語は、ＢＴＫのアミノ酸残基と共有結合を形成できるＢＴＫの阻害剤をいう。本発明の一つの実施形態においては、ＢＴＫのこの不可逆的阻害剤は、ＢＴＫのＣｙｓ残基と共有結合を形成でき、特定の実施形態においては、この不可逆的阻害剤はＢＴＫのＣｙｓ４８１残基（またはその相同体）または別のチロシンキナーゼの相同する対応位置におけるシステイン残基と共有結合を形成できる。
【００３２】
「個体」、「患者」及び「被験体」は同じ意味で使われる。これらは、治療または観察の対象である哺乳動物（たとえば、ヒト）をいう。この用語は、医療従事者（たとえば、医師、医師の補助者、看護師、用務係、ホスピス介護士）の監督が必要であると解されてはならない。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、組織線維症の重症度の軽減、組織線維症の発症の遅延、組織線維症の軽減の実現、組織線維症によって引き起こされる疾患の緩和、または組織線維症から生じる症状を止めることを含む。がんの治療の関連では、これらの用語は、固形腫瘍重症度の軽減、固形腫瘍の発症の遅延、固形腫瘍の成長の減速、固形腫瘍の細胞の転移の減速、固形腫瘍の継続期間の短縮、固形腫瘍の発達の阻止、固形腫瘍の軽減の実現、固形腫瘍によって引き起こされる疾患の緩和、または固形腫瘍からもたらされる症状を止めることを含む。「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、予防的、及び／または治療的医療を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
線維症
本発明のいくつかの実施形態においては、本明細書には、本明細書で開示される化合物で線維症を治療する方法が開示される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「線維症」は、外傷、炎症、組織修復、免疫学的反応、細胞過形成、及び新生物形成に引き続き生じる細胞外基質成分の蓄積をいう。組織線維症の例は、肺線維症、腎臓線維症、心臓線維症、肝硬変及び肝臓の線維症、皮膚の傷跡及びケロイド、癒着、線維腫症、アテローム性動脈硬化症、及びアミロイド症を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態においては、本明細書には、線維性細胞または組織を、線維症を減少または抑止するのに十分な量の本明細書に開示される化合物と接触させる工程を含む、組織の線維症を減少させる方法が開示される。本発明のいくつかの実施形態においては、この線維症は線維性疾患を含む。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態においては、線維症の減少または線維性疾患の治療は、細胞外基質タンパク質の形成または沈着、線維症を進行させる種類の細胞の数（たとえば、線維芽細胞または免疫細胞の数）、線維性病変内の細胞コラーゲンまたはヒドロキシプロリン含有量、線維形成タンパク質の発現または活性、の中の１つ以上を減少または抑止させ、または炎症反応に伴う線維症を減少させることを含む。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態においては、線維性疾患は原発性線維症である。本発明のいくつかの実施形態においては、線維性疾患は特発性である。本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、病気（たとえば、感染性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性もしくはがん性疾患及び／または結合性疾患）、毒素、損傷（たとえば、環境危険因子（たとえば、石綿、炭塵、多環式芳香族炭化水素）、喫煙、負傷）、医療（たとえば、外科的切開、化学療法または放射線）、またはこれらの組合せに伴う（たとえば、引き続いて起こる）。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、肺の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、心臓または血管系線維性疾患、腎臓の線維性疾患、皮膚の線維性疾患、消化管の線維性疾患、骨髄または造血組織の線維性疾患、神経系の線維性疾患、またはこれらの組合せである。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、筋肉、腱、軟骨、皮膚（たとえば、皮膚表皮または内皮）、心臓組織、血管組織（たとえば、動脈、静脈）、膵臓組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、子宮組織、卵巣の組織、神経組織、睾丸組織、腹膜組織、結腸、小腸、胆道、腸、骨髄、または造血組織の一つ以上から選択される組織に影響を与える。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、肺の線維性疾患である。本発明のいくつかの実施形態においては、この肺の線維性疾患は、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、普通の間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性繊維化肺胞炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、または気管支拡張症の一つ以上から選択される。本発明のいくつかの実施形態においては、この肺の線維性疾患は、病気、毒素、損傷、治療、またはこれらの組合せに引き続いて起こる。本発明のいくつかの実施形態においては、この肺の線維性疾患は、石綿症及び珪肺症のような疾病経過、職業上の危険、環境汚染物質、喫煙、自己免疫結合組織障害（たとえば、慢性関節リウマチ、硬皮症及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））、サルコイドーシスのような結合組織疾患、感染性疾患、たとえば、感染、特に慢性感染症、放射線療法及び薬物治療、たとえば、化学療法（たとえば、ブレオマイシン、メトトレキサート、アミオダロン、ブスルファン、及び／またはニトロフラントインによる治療）を含むが、これらに限定されない治療の中の一つ以上に伴う。本発明のいくつかの実施形態においては、本発明の方法で治療したこの肺の線維性疾患は、がん治療、たとえば、がんの治療（たとえば、ブレオマイシンによる扁平上皮癌、精巣がん、ホジキン病の治療）に伴う（たとえば、続いて行う）。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は肝臓の線維性疾患である。本発明のある実施形態においては、肝臓のこの線維性疾患は、脂肪性肝疾患、脂肪肝（たとえば、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞肝疾患（たとえば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））、肝硬変、アルコール誘発肝臓線維症、胆汁導管損傷、胆汁線維症、胆汁うっ滞または胆管症の一つ以上から選択される。本発明のいくつかの実施形態においては、肝臓線維症は、アルコール中毒に伴う肝臓線維症、ウイルス感染、たとえば、肝炎（たとえば、Ｃ型、Ｂ型またはＤ型肝炎）、自己免疫肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性塊状線維症、毒素もしくは刺激物（たとえば、アルコール、製薬及び環境毒素）への暴露を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、心臓の線維性疾患である。本発明のある実施形態においては、心臓のこの線維性疾患は、心筋線維症（たとえば、放射線心筋炎に伴う心筋線維症、外科手技合併症（たとえば、心筋術後線維症）、感染性疾患（たとえば、シャガス病、細菌性、旋毛虫病または菌類筋心臓炎））、肉芽腫、代謝性貯蔵障害（たとえば、心筋症、血色素沈着症）、発達障害（たとえば、心内膜線維弾性症）、動脈硬化症、または毒素もしくは刺激物への暴露（たとえば、薬物誘発心筋症、薬物誘発心毒性、アルコール性心筋症、コバルト中毒もしくは曝露）である。本発明のいくつかの実施形態においては、この心筋線維症は、心臓組織の炎症性障害（たとえば、心筋サルコイドーシス）に伴う。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、腎臓の線維性疾患である。本発明のいくつかの実施形態においては、腎臓のこの線維性疾患は、腎臓線維症（たとえば、慢性腎臓線維症）、怪我／線維症に伴う腎症（たとえば、糖尿病に伴う慢性腎症（たとえば、糖尿病性腎症））、ループス、腎臓の硬皮症、糸球体腎炎、焦点性分節糸球体硬化、ヒト慢性腎臓病に伴うＩｇａ腎症線維症（ＣＫＤ）、慢性進行性腎症（ＣＰＮ）、尿細管間質性線維症、尿管障害、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線腎症、糸球体硬化症、進行性糸球体腎症（ＰＧＮ）、内皮／血栓性微小血管障害損傷、ＨＩＶ関連腎症、または毒素、刺激物、または化学療法剤への暴露に伴う線維症の一つ以上から選択される。
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、皮膚の線維性疾患である。本発明のいくつかの実施形態においては、この皮膚の線維性疾患は、皮膚線維症、硬皮症、（たとえば、重症の腎不全患者のＭＲＩのための対照度物質として多用されるガドリニウムへの暴露の後起こる）腎遺伝子全身性線維症、瘢痕化及びケロイドの一つ以上から選択される。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、消化管の線維性疾患である。本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、硬皮症に伴う線維症、放射線誘発腸線維症、バレット食道及び慢性胃炎のような前腸炎症性障害に伴う線維症、及び／または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎及びクローン病のような後腸炎症性障害に伴う線維症の一つ以上から選択される。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は癒着である。本発明のいくつかの実施形態においては、この癒着は、腹部癒着、腹膜癒着、骨盤癒着、心膜癒着、硬膜外癒着、腱周囲または癒着性関節包炎の一つ以上から選択される。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は目の線維性疾患である。本発明のいくつかの実施形態においては、この目の線維性疾患は、緑内障及び角膜不透明化のような前眼部の病気を含み、本発明のいくつかの実施形態においては、この目の線維性疾患は、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及び血管新生緑内障のような後眼部の病気を含み、本発明のいくつかの実施形態においては、この目の線維症疾患は、目の手術の後の線維症に起因する。
【００４９】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維性疾患は、骨髄または造血組織の線維性疾患である。本発明のいくつかの実施形態においては、この骨髄の線維性疾患は、原発性骨髄線維症（本明細書では、特発性骨髄線維症または慢性原発性骨髄線維症ともいう）のような骨髄の慢性骨髄増殖性疾患の本質的な特性である。本発明のいくつかの実施形態においては、この骨髄線維症は、悪性の疾患またはクローン性増殖性疾病によって引き起こされる疾患に伴う（たとえば、これに引き続いて起こる）。本発明のいくつかの実施形態においては、この骨髄線維症は、血液学的障害（たとえば、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄形成異常症、毛様細胞白血病、リンパ腫（たとえば、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、多発性骨髄腫または慢性骨髄遺伝子白血病（ＣＭＬ）の一つ以上から選ばれる血液学的障害）に伴う。本発明のいくつかの実施形態においては、この骨髄線維症は、非血液学的障害（たとえば、骨髄へ転移した固形腫瘍、自己免疫不全（たとえば、全身エリテマトーデス、硬皮症、混合結合組織疾患、または多発性筋炎）、感染症（たとえば、結核）、またはビタミンＤ欠乏に伴う二次的副甲状腺機能亢進症から選ばれる非血液学的障害）に伴う（たとえば、これに引き続いて起こる）。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態においては、この線維症は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に伴わない。本発明のいくつかの実施形態においては、この線維症は、強皮症ＧＶＨＤ、肺慢性ＧＶＨＤまたは肝臓慢性ＧＶＨＤに伴わない。本発明のいくつかの実施形態においては、この線維症は肝臓、肺、膵臓、腎臓、骨髄、心臓、皮膚、腸または関節に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、この線維症は肝臓に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、この線維症は肺に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、この線維症は膵臓に発症する。本発明のいくつかの実施形態においては、患者は肝硬変、慢性膵炎、嚢胞性線維症、またはがんに罹患している。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは固形腫瘍癌である。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「固形腫瘍」とは、細胞の異常な成長または分裂（つまり、新生物形成）によって生じる異常な組織塊である。固形腫瘍は液体領域がないという特徴がある。本発明のいくつかの実施形態においては、この固形腫瘍は良性である。本発明のいくつかの実施形態においては、この固形腫瘍は悪性（つまり、がん）である。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態においては、この固形腫瘍は肉腫またはがんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この固形腫瘍は肉腫である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、またはその他の結合または支持組織のがんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この肉腫は、肺胞性横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮腫、血管肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、軟部組織の明白な細胞肉腫、脱分化型脂肪肉腫、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、胎児性横紋筋肉腫、類上皮線維肉腫、類上皮血管内皮腫、類上皮肉腫、知覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、腎外性棒状態腫瘍、骨外性ミクソイド軟骨性肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、巨大細胞腫瘍、血管外皮細胞腫、小児線維肉腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、カポジ肉腫、骨の平滑筋肉腫、脂肪肉腫、骨の脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、骨の悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性間葉細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、間充織軟骨性肉腫、粘液線維肉腫、粘液様脂肪肉腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、血管周囲類上皮細胞分化に伴う新生物、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、血管周囲類上皮細胞分化に伴う新生物、骨膜骨肉腫、多形性脂肪肉腫、多形性横紋筋肉腫、ＰＮＥＴ／骨外性ユーイング腫瘍、横紋筋肉腫、円形細胞脂肪肉腫、小細胞骨肉腫、孤在性線維性腫瘍、滑液膜肉腫、血管拡張性骨肉腫から選択される。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態においては、この固形腫瘍はがんである。がんは、上皮細胞で始まるがんである。がんは、腺がん、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌、小細胞癌に分類できる。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌または小細胞癌から選択される。本発明のいくつかの実施形態においては、この癌は、肛門がん、虫垂ガン、胆管がん（つまり、胆管がん）、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、大腸がん、原発不明のがん（ＣＵＰ）、食道がん、目がん、卵管がん、腎臓がん、肝がん、肺がん、髄芽細胞腫、黒色腫、口腔がん、卵巣がん、膵がん、副甲状腺疾患、ペニスのがん、下垂体性腫瘍、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、喉頭がん、甲状腺がん、子宮がん、膣がん、または陰門がんから選択される。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは、乳がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この乳がんは、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、浸潤性小葉性癌、または非浸潤性小葉癌である。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは、膵臓がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この膵臓がんは、腺癌、または小島細胞癌である。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは、結腸直腸がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この結腸直腸がんは、腺癌である。本発明のいくつかの実施形態においては、この固形腫瘍は、大腸ポリープである。本発明のいくつかの実施形態においては、この大腸ポリープは、家族性大腸腺腫症に伴う。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは、膀胱がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この膀胱がんは、移行性細胞膀胱がん、扁平上皮細胞膀胱がん、または腺癌である。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは、肺がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この肺がんは、非小細胞肺がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この非小細胞肺がんは、腺癌、扁平上皮細胞肺がん、または大細胞肺がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この肺がんは、小細胞肺がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは、前立腺がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この前立腺がんは、腺癌または小細胞癌である。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは、卵巣がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この卵巣がんは、卵巣上皮がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、このがんは、胆管がんである。本発明のいくつかの実施形態においては、この胆管がんは、近位胆管癌、または遠位胆管癌である。
【００５４】
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、患者の膵臓がんを治療する方法であって、この治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤（たとえば、イブルチニブのような、たとえば不可逆的ＢＴＫ阻害剤のようなＢＴＫ阻害剤）及び治療上有効な量のゲムシタビンを投与する工程を含む方法が開示される。膵臓腺癌は、細胞外基質、内皮細胞、免疫細胞、線維芽細胞及び星状細胞から成る高密度線維形成である特長を有する。この上皮及び間質の仕切りは、この疾患の攻撃的な性質及びその治療に対する抵抗性を高めているように見える。実際、この高密度の間質の線維性炎症反応は、低血液供給、低薬物輸送、及び低酸素を生じさせる。
【００５５】
ＡＣＫ阻害剤化合物
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、患者の線維症を治療する方法であって、この治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤（たとえば、イブルチニブのような、たとえば不可逆的ＢＴＫ阻害剤のようなＢＴＫ阻害剤）を投与する工程を含む方法が開示される。
【００５６】
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書には、患者の膵臓がんを治療する方法であって、この治療を必要としている患者に対して、治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤（たとえば、イブルチニブのような、たとえば不可逆的ＢＴＫ阻害剤のようなＢＴＫ阻害剤）及び治療上有効な量のゲムシタビンを投与する工程を含む方法が開示される。
【００５７】
本明細書で説明するこのＡＣＫ阻害剤化合物は、この阻害剤化合物上にマイケル受容体部分と共有結合を形成できるアクセシブルシステインを有するキナーゼに対して選択性を有する。本発明のいくつかの実施形態においては、このシステイン残基は、この不可逆的阻害剤の結合部位部分がこのキナーゼと結合するときにアクセスできるまたはアクセスできるようになる。つまり、この不可逆的阻害剤の結合部位部分は、ＡＣＫの活性部位と結合し、不可逆的阻害剤のマイケル受容体部分はアクセスを得るか（本発明の一つの実施形態においては、この結合のステップはＡＣＫの構造変化をもたらし、システインを暴露する）、またはそうでなければシステイン残基に曝露される。その結果、システイン残基の「Ｓ」と不可逆的阻害剤のマイケル受容体の間に共有結合が形成される。その結果、この不可逆的阻害剤の結合部位部分は結合したままであるか、またはそうでなければＡＣＫの活性部位を遮断する。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫは、ＢＴＫにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同するアミノ酸配列位置におけるシステイン残基を有するＢＴＫ、ＢＴＫ相同体またはチロシンキナーゼである。本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫはＩＴＫである。本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫはＨＥＲ４である。本明細書で説明される阻害剤化合物は、マイケル受容体部分、結合部位部分、及びこの結合部位部分とマイケル受容体部分を結合するリンカーを含む（そして、本発明のいくつかの実施形態においては、このリンカーの構造は配座を提供し、またはそうでなければ特定のＡＣＫのために不可逆的阻害剤の選択性を改善するようにマイケル受容体部分を導く）。本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫ阻害剤はＩＴＫ及びＢＴＫを阻害する。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫ阻害剤は式（Ａ）の化合物、及びその医薬的に活性を有する代謝産物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグであり：
【００６０】
【化１７】
2017536397.tif 000019
式中、
Ａは独立して窒素またはＣＲ５を表し、
Ｒ１は水素、Ｌ２−（置換もしくは非置換のアルキル）、Ｌ２−（置換もしくは非置換のシクロアルキル）、Ｌ２−（置換もしくは非置換のアルケニル）、Ｌ２−（置換もしくは非置換のシクロアルケニル複素環）、Ｌ２−（置換もしくは非置換のヘテロアリール）、Ｌ２−（置換もしくは非置換のアリール）であって、Ｌ２は結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、−（置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）、または−（置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）を表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、低級アルキル及び置換低級アルキルを表し、
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇを表し、
式中、Ｌ３は任意であり、そして結合が存在する場合、任意に置換もしくは非置換のアルキル、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、任意に置換もしくは非置換のアルケニル、任意に置換もしくは非置換のアルキニルを表し、
Ｘは任意であり、そして結合が存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、−ＮＨ−、−ＮＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−を表し、
Ｌ４は任意であり、そして結合が存在する場合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環を表し、またはＬ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成し、
Ｇは
【００６１】
【化１８】
2017536397.tif 000020
を表し、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、低級アルキルもしくは置換低級アルキル、低級ヘテロアルキルもしくは置換低級ヘテロアルキル、置換もしくは非置換低級シクロアルキル、及び置換もしくは非置換低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択され、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−Ｌ６−（置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｌ６−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、−Ｌ６−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−Ｌ６−（置換もしくは非置換アリール）であって、Ｌ６は結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨを表す）を表し、
それぞれのＲ９は水素、置換もしくは非置換低級アルキル、及び置換もしくは非置換低級シクロアルキルの中から独立して選択され、
それぞれのＲ１０は独立して水素、置換もしくは非置換低級アルキル、または置換もしくは非置換低級シクロアルキルを表し、または
２個のＲ１０基は結合して５、６、７、または８員複素環を形成でき、または
Ｒ１０及びＲ１１は結合して５、６、７、または８員複素環を形成でき、または
それぞれのＲ１１は水素またはアルキルから独立して選択される。
【００６２】
本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）のこの化合物はＢＴＫ阻害剤である。本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）のこの化合物はＩＴＫ阻害剤である。本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）のこの化合物はＩＴＫ及びＢＴＫを阻害する。
【００６３】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（つまり、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である。
【００６４】
【化１９】
2017536397.tif 000021
【００６５】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４１７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）またはＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）である。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）、７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）、６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１、６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）、Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）、またはＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）である。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫは、
【００６８】
【化２０】
2017536397.tif 000022
【００６９】
【化２１】
2017536397.tif 000023
【００７０】
【化２２】
2017536397.tif 000024
【００７１】
【化２３】
2017536397.tif 000025
である。
【００７２】
ＢＴＫ阻害剤
本発明のいくつかの実施形態においては、このＡＣＫ阻害剤はＢＴＫ阻害剤である。本明細書で説明されるこのＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫにおけるシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するＢＴＫ及びキナーゼに対して選択性がある。このＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫのＣｙｓ４８１と（たとえば、マイケル反応によって）共有結合を形成できる。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＢＴＫ阻害剤は、式（Ａ）の構造を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩であり：
【００７４】
【化２４】
2017536397.tif 000026
式中、
Ａは窒素を表し、
Ｒ１はフェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルを表し、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素を表し、
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇを表し、
式中、Ｌ３は任意であり、そして結合が存在する場合、任意に置換もしくは非置換のアルキル、任意に置換もしくは非置換のシクロアルキル、任意に置換もしくは非置換のアルケニル、任意に置換もしくは非置換のアルキニルを表し、
Ｘは任意であり、そして結合が存在する場合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−を表し、
Ｌ４は任意であり、そして結合が存在する場合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環を表し、
またはＬ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成し、
Ｇは
【００７５】
【化２５】
2017536397.tif 000027
を表し、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールの中から独立して選択され、
それぞれのＲ９は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、及び置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから独立して選択され、
それぞれのＲ１０は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換の低級シクロアルキルを表し、または
２個のＲ１０基は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
Ｒ１０及びＲ１１は結合して５、６、７、または８員の複素環を形成でき、または
それぞれのＲ１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルから独立して選択される。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって窒素を含む複素環を形成する。本発明のいくつかの実施形態においては、この窒素を含む複素環はピペリジン基である。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｇは
【００７６】
【化２６】
2017536397.tif 000028
である。本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）のこの化合物は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである。
【００７７】
本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）のこのＢＴＫ阻害剤化合物は式（Ｂ）の構造を有し、及びその医薬的に許容される活性代謝産物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグを有し：
【００７８】
【化２７】
2017536397.tif 000029
式中、
Ｙはアルキルもしくは置換アルキル、または４、５もしくは６員シクロアルキル環を表し、
それぞれのＲａは独立して水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｌａ−（置換もしくは非置換アルキル）、−Ｌａ−（置換もしくは非置換アルケニル）、−Ｌａ−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−Ｌａ−（置換もしくは非置換アリール）であって、Ｌａは結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨを表し、
Ｇは
【００７９】
【化２８】
2017536397.tif 000030
を表し、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、低級アルキルもしくは置換低級アルキル、低級ヘテロアルキルもしくは置換低級ヘテロアルキル、置換もしくは非置換低級シクロアルキル、及び置換もしくは非置換低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択され、
Ｒ１２は水素または低級アルキルを表し、または
Ｙ及びＲ１２は一緒になって４、５、または６員複素環を形成する。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｇは
【００８１】
【化２９】
2017536397.tif 000031
の中から選択される。本発明のいくつかの実施形態においては、
【００８２】
【化３０】
2017536397.tif 000032
は、
【００８３】
【化３１】
2017536397.tif 000033
の中から選択される。
【００８４】
本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ｂ）のこのＢＴＫ阻害剤化合物は式（Ｃ）の構造を有し、及びその医薬的に許容される活性代謝産物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグを有し：
【００８５】
【化３２】
2017536397.tif 000034
式中、
Ｙはアルキルもしくは置換アルキル、または４、５もしくは６員シクロアルキル環を表し、
Ｒ１２は水素または低級アルキルを表し、または
Ｙ及びＲ１２は一緒になって４、５、または６員複素環を形成し、
Ｇは
【００８６】
【化３３】
2017536397.tif 000035
を表し、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、低級アルキルもしくは置換低級アルキル、低級ヘテロアルキルもしくは置換低級ヘテロアルキル、置換もしくは非置換低級シクロアルキル、及び置換もしくは非置換低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択される。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）、式（Ｂ）、または式（Ｃ）のいずれにおける「Ｇ」基は、この分子の物理学的及び生物学的特長を調整するのに使われるいずれかの基である。このような調整／修正は、この分子のマイケル受容体の化学反応性、酸性度、塩基度、親油性、可溶性、およびその他の物理学的性質を調節する基を使って行うことができる。このような修正によってＧに調節された物理学的及び生物学的特長は、ほんの例として挙げれば、マイケル受容体基の化学反応性、可溶性、生体内吸収性、及び生体内代謝を高めることを含む。さらには、生体内代謝は、ほんの例として挙げれば、生体内ＰＫ特性、標的外活性、ｃｙｐＰ４５０相互作用に伴う潜在的毒性、薬剤間相互作用等の制御を含みうる。さらには、ほんの例として挙げれば、Ｇに対する修正によって、生体内でプラズマタンパク質及び脂質に結合している特定または不特定タンパク質及び組織分配の調製を通じて、化合物の生体内有効性を調節することができる。
【００８８】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＢＴＫ阻害剤化合物は式（Ｄ）の構造を有し：
【００８９】
【化３４】
2017536397.tif 000036
式中、
ＬａはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し、
Ａｒは任意に置換された芳香族炭素環または芳香族ヘテロ環を表し、
Ｙは任意に置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、ヘテロ環、またはこれらの組合せを表し、
ＺはＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであって、ｘは１または２を表し、及び
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、ヘテロ環、またはこれらの組合せから独立して選択される。
【００９０】
本発明のいくつかの実施形態においては、ＬａはＯである。
【００９１】
本発明のいくつかの実施形態においては、Ａｒはフェニルである。
【００９２】
本発明のいくつかの実施形態においては、ＺはＣ（Ｏ）である。
【００９３】
本発明のいくつかの実施形態においては、それぞれのＲ１、Ｒ２、及びＲ３は水素である。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態においては、本明細書には式（Ｄ）の化合物、及び、その医薬的に活性を有する代謝産物、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩、または医薬的に許容されるプロドラッグが提供される。式（Ｄ）は以下の通りであり：
【００９５】
【化３５】
2017536397.tif 000037
式中、
ＬａはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し、
Ａｒは置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを表し、
Ｙはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される任意に置換された基を表し、
ＺはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであって、ｘは１または２を表し、
Ｒ７及びＲ８は水素、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択され、または
Ｒ７及びＲ８は一緒になって結合を形成し、
Ｒ６は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）を表す。
【００９６】
いずれの及びすべての実施形態について、置換基は記載された選択肢のサブセットの中から選択できる。たとえば、本発明のいくつかの実施形態においては、ＬａはＣＨ２、Ｏ、またはＮＨである。本発明の別の実施形態においては、ＬａはＯ、またはＮＨである。本発明のさらに別の実施形態においては、ＬａはＯである。
【００９７】
本発明のいくつかの実施形態においては、Ａｒは置換もしくは非置換アリールである。本発明のさらに別の実施形態においては、Ａｒは６員アリールである。本発明の別のいくつかの実施形態においては、Ａｒはフェニルである。
【００９８】
本発明のいくつかの実施形態においては、ｘは２である。本発明のさらに別の実施形態においては、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、またはＮＨＳ（＝Ｏ）ｘである。本発明の別のいくつかの実施形態においては、ＺはＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である。
【００９９】
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｒ７及びＲ８は水素、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、及び置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルの中から独立して選択され、またはＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成する。本発明のさらに別の実施形態においては、それぞれのＲ７及びＲ８は水素であり、またはＲ７及びＲ８は一緒になって結合を形成する。
【０１００】
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｒ６は水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。本発明の別のいくつかの実施形態においては、Ｒ６は水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。本発明のさらに別の実施形態においては、Ｒ６は水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（５または６員ヘテロアリール）である。本発明のいくつかの実施形態においては、Ｒ６は水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（１または２個の窒素原子を含む５または６員ヘテロアリール）、またはＣ１−Ｃ４アルキル（１または２個の窒素原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル）である。
【０１０１】
本発明のいくつかの実施形態においては、Ｙはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される任意に置換された基である。本発明の別の実施形態においては、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、４、５、６または７員シクロアルキル、及び４、５、６または７員ヘテロシクロアルキルの中から選択される任意に置換された基である。本発明のさらに別の実施形態においては、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、５または６員シクロアルキル、及び１または２個の窒素原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキルの中から選択される任意に置換された基である。本発明の別のいくつかの実施形態においては、Ｙは５または６員シクロアルキル、または１または２個の窒素原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキルである。
【０１０２】
種々の変数について上記説明した基のいずれの組合せも、本明細書において熟慮される。本明細書において記載された化合物の置換基及び置換パタ−ンは、化学的に安定しており、しかも本明細書に記載された技術だけでなく、この技術分野において知られている技術によって合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができる。
【０１０３】
本発明のいくつかの実施形態においては、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）のＢＴＫ阻害剤化合物は、
【０１０４】
【化３６】
2017536397.tif 000038
【０１０５】
【化３７】
2017536397.tif 000039
【０１０６】
【化３８】
2017536397.tif 000040
から成る群から選択される化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＢＴＫ阻害剤化合物は、
【０１０８】
【化３９】
2017536397.tif 000041
の中から選択される。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＢＴＫ阻害剤化合物は、１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）、（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物５）、１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−スルホニルエテン（化合物６）、１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（化合物８）、１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物９）、Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１０）、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）、１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１２）、１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）、１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）、及び（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１５）の中から選択される。
【０１１０】
本明細書を通じて、基及びその置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために当業者が選択できる。
【０１１１】
式（Ａ）、または式（Ｂ）、または式（Ｃ）、または式（Ｄ）のいずれにおける化合物も、ＢＴＫを不可逆的に抑止でき、そしてがん、自己免疫その他の炎症疾患を含むが、これらに限定されない、ブルトンチロシンキナーゼに依存するまたはブルトンチロシンキナーゼで媒介される疾患または病気を患う患者を治療するために使用できる。
【０１１２】
「イブルチニブ」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン１−イル）プロパ−２−エン−１−オン」または「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン」または「２−プロペン−１−オン、１［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」またはイブルチニブまたはその他のいずれの適切な名称は、以下の構造を有する化合物を意味する：
【０１１３】
【化４０】
2017536397.tif 000042
【０１１４】
非常に多様な医薬的に許容される塩がイブルチニブから形成されており、以下のものを含む：
−イブルチニブを有機酸と反応させて形成される酸付加塩は、脂肪族モノ酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族芳香族スルホン酸、アミノ酸等を含み、たとえば、酢酸、三フルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。
−イブルチニブを無機酸と反応させて形成される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む。
【０１１５】
イブルチニブに関する「医薬的に許容される塩」という用語は、それを投与した哺乳動物に著しい刺激を引き起こさず、しかもこの化合物の生物学的活性及び性質を著しく損なわないイブルチニブの塩をいう。
【０１１６】
医薬的に許容される塩という場合、溶媒を添加した形態（溶媒和物）を含むものとする。溶媒和物は、溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含み、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル等のような医薬的に許容される溶媒との生成物形成またはその分離の過程で形成される。本発明の一つの態様において、溶媒和物はクラス３の溶媒を使うが、これに限定されて形成される。溶媒の分類は、たとえば、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の「不純物」：残余溶媒に関するガイドライン、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）（２００５年１１月）で定義されている。溶媒が水の場合は水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合はアルコラートが形成される。本発明のいくつかの実施形態においては、イブルチニブの溶媒和物またはその医薬的に許容される塩は本明細書で説明する工程の間に都合よく調製または形成される。本発明のいくつかの実施形態においては、イブルチニブの溶媒和物は無水性である。本発明のいくつかの実施形態においては、イブルチニブまたはその医薬的に許容される塩は非溶媒和の形態で存在する。本発明のいくつかの実施形態においては、イブルチニブまたはその医薬的に許容される塩は非溶媒和の形態で存在し、無水性である。
【０１１７】
本発明のさらに別の実施形態においては、イブルチニブまたはその医薬的に許容される塩は非晶相、結晶形、粉砕形及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない種々の形態で調製される。本発明のいくつかの実施形態においては、イブルチニブまたはその医薬的に許容される塩は非晶質である。本発明のいくつかの実施形態においては、イブルチニブまたはその医薬的に許容される塩は非晶質で無水性である。本発明のいくつかの実施形態においては、イブルチニブまたはその医薬的に許容される塩は結晶質である。本発明のいくつかの実施形態においては、イブルチニブまたはその医薬的に許容される塩は結晶質で無水性である。
【０１１８】
本発明のいくつかの実施形態においては、イブルチニブは米国特許番号７，５１４，４４４に要約されているところに従い調製される。
【０１１９】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＢＴＫ阻害剤はＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃ）である。
【０１２０】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＢＴＫ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）、７−ベンジル−１−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）、（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）、６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）、Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）、またはＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾ−ル−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２１】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＢＴＫ阻害剤は、
【０１２２】
【化４１】
2017536397.tif 000043
【０１２３】
【化４２】
2017536397.tif 000044
【０１２４】
【化４３】
2017536397.tif 000045
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２５】
ＩＴＫ阻害剤
本発明のいくつかの実施形態においては、ＡＣＫ阻害剤はＩＴＫ阻害剤である。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００２／０５０００７１に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００５／０７０４２０に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００５／０７９７９１に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００７／０７６２２８に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００７／０５８８３２に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００４／０１６６１０に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００４／０１６６１１に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００４／０１６６００記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００４／０１６６１５に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００５／０２６１７５に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００６／０６５９４６に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００７／０２７５９４に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００７／０１７４５５に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００８／０２５８２０に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００８／０２５８２１に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００８／０２５８２２に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２０１１／０１７２１９に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２０１１／０９０７６０に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００９／１５８５７１に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２００９／０５１８２２に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＵＳ２０１１０２８１８５０に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２０１４／０８２０８５に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２０１４／０９３３８３に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＵＳ８７５９３５８に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２０１４／１０５９５８に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＵＳ２０１４／０２５６７０４に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＵＳ２０１４０３１５９０９に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＵＳ２０１４０３０３１６１に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤はＷＯ２０１４／１４５４０３に記載されたＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体が参照することによって組み込まれる。
【０１２６】
本発明のいくつかの実施形態においては、このＩＴＫ阻害剤は  
【０１２７】
【化４４】
2017536397.tif 000046
【０１２８】
【化４５】
2017536397.tif 000047
から選択される構造を有する。
【実施例】
【０１２９】
実施例１：
【０１３０】
（イブルチニブとしても知られている）ＰＣＩ−３２７６５は、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の新規な阻害剤であり、インスリノーマのマウスモデルにおける有力な全身性の肥満細胞ブロッカーであった。そこで、イブルチニブ、及びイブルチニブと追加の治療薬との組合せがＰＤＡＣの前臨床モデルで研究された。
【０１３１】
免疫組織化学及びコラーゲン染色
【０１３２】
免疫組織化学分析のために、組織の試料を中性にｐＨを緩衝化したホルマリン中で一晩固着し、パラフィンに包埋し、そして薄片に切り分けた（５μｍ）。次に、切片を脱パラフィン化し、抗原賦活化のために０．０１Ｍのクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で１分間再水和しマイクロ波を照射した。一次抗体（ラットモノクローナル抗−ＣＤ１１ｂ（クローン  Ｍ１／７０）、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；ウサギモノクローナル抗‐Ｋｉ６７（クローン  ＳＰ６）、Ｎｅｏｍａｒｋｅｒｓ）を、ブロッキングバッファー（ＰＢＳ中に、２．５％ＢＳＡ、５％ヤギ血清、及び０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中で２時間適用し、続いてＶｅｃｔａｓｔａｉｎ  ＡＢＣ  ｋｉｔ及びＤＢＡ試薬（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いた。Ａｘｉｏｖｅｒｔ  Ｓ１００  ＴＶ  倒立蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）及びＯｐｅｎ  Ｌａｂ  ３．５．１ｓｏｆｔｗａｒｅ、またはＨａｍａｍａｔｓｕ  Ｏｒｃａデジタルカメラを備えたＡｘｉｏｖｅｒｔ  １００  倒立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）を用いて画像を取得した。肥満細胞を、エタノールに溶解した１％のトルイジンブルーを使って確認した。製造者の指示に従い、Ｉ型及びＩＩＩ型コラーゲンを染色するのにピクロシリウスレッド染色キット（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使った。
【０１３３】
フローサイトメトリー
【０１３４】
切除の後、ＰＢＳかん流マウスから分離したＰＤＡＣ腫瘍を氷冷したＰＢＳ中にただちに置き、次いで鋏を使って手でその腫瘍を細かく切り、血清を含まないＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｇｅｎ））中で、１．２５ｍｇ／ｍＬのＩＶ型コラゲナーゼ（Ｒｏｃｈｅ）、０．１％のトリプシン阻害剤、及び５０Ｕ／ｍｌのＤＮａｓｅ  Ｉ（Ｒｏｃｈｅ）を用いて、３７℃、連続撹拌の下で、酵素による消化を２０分間行った。次に、組織を、７０μｍナイロンストレーナー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を通すことによって単細胞浮遊液を調製した。ＰＢＳ中で、Ｒａｔ  Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ  ＣＤ１６／ＣＤ３２ｍＡｂ（１：２５０ｃｌｏｎｅ  ２．４Ｇ２，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、３０分間、４℃で細胞を培養した。ＰＢＳは、生きている細胞と死んでいる細胞を区別するためにＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ  Ａｑｕａ  ｓｔａｉｎ（１：２５０，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）も含んでいた。次に、１００μｌのフルオロフォア共益抗マウス抗体（希釈、クローン）を有する、１．０％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）及び２ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ中で、細胞を３０分間培養した：ＰＥ−Ｃｙ７−ＣＤ４５（１：８００；  ３０−Ｆ１１）、ＰｅｒＣｐ−Ｃｙ５．５−ＣＤ３ｅ（１：４００；１４５−２Ｃ１１）、ＰｅｒＣｐ−Ｃｙ５．５−ＣＤ１９（１：２００；  ６Ｄ５）ＰｅｒＣｐ−Ｃｙ５．５−ＣＤ４９ｂ（１：４００；  ＤＸ５）、Ａｌｅｘａ  ７００−ＣＤ１１ｂ（１：４００；  Ｍ１／７０）ＡＰＣ７８０−ＣＤ１１ｃ（１：２００；  Ｎ４１８）、ｅＦｌｕｏｒ４５０−ＭＨＣＩＩ（１：８００；Ｍ５／１１４．１５．２）、ＡＰＣ−Ｌｙ６Ｃ（１：８００；ＨＫ１．４）、ＰＥ−Ｌｙ６Ｇ（１：４００；１Ａ８）、及びＰＥ−Ｃｙ５−Ｆ４／８０（１：４００；ＢＭ８）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅまたはＢｉｏｌｅｇｅｎｄ）。次に、１．０％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）及び２ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳで細胞を１回洗い、次いで、氷上で３０分間、ＢＤ  Ｃｙｔｏｆｉｘを用いて固着した。最後の洗浄の後、細胞はＦＡＣＳＤｉｖａ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いたＬＳＲＩＩを使ってデータを獲得するまで、４℃で保存された。ＦｌｏｗＪｏソフトプログラム（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ  Ｉｎｃ．）を使って分析を行った。
【０１３５】
動物研究
【０１３６】
カリフォルニア大学サンフランシスコ校（ＵＣＳＦ）のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）及びＶａｌｌ  ｄ’Ｈｅｂｒｏｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＶＨＩＯ），ＢａｒｃｅｌｏｎａのＣＥＥＡ（Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｉｍａｌｄ）によって承認されたプロトコールに従って、マウスは飼育され扱われた。
【０１３７】
すべての実験において、混合したＣ５７ＢＬ／６−ＦＶＢ／Ｎバックグラウンドの、生後８週間の雄と雌のｐ５３ＥＲ／ＥＲ；ＬＳＬＫＲａｓＧ１２Ｄ；ｐｄｘ１−Ｃｒｅマウスを二つのグループ（処理グループと対照グループ）に無作為に分けた。処理動物の飲料水にイブルチニブ（１％の２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）中に０．１６ｍｇ／ｍＬ）を添加し、対照動物は媒体（１％のＨｐ−β−ＣＤ）のみを含む水を与えられた。ゲムシタビン（７５ｍｇ／ｋｇ）を週２回で３週間、腹腔内に注射し、その後１週間の休み期間を設けた。カロモグリク酸ナトリウム（１０／ｋｇ）を食塩水に溶解し、腹腔内に注射したが、対照マウスは媒体のみを投与された。エンドポイント基準は、腫瘍の負担によって引き起こされる一般的な罹患率及び不活発状態に加えて、２０％の体重減少として定義した。膵外性ＫＲＡＳＧ１２Ｄ発現によって引き起こされる腸の化生または皮膚粘膜乳頭腫のために安楽死させられたマウスは、生存研究から除外した。
【０１３８】
ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入された。採用した匿名のヒトのサンプルは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｖａｌｌ  ｄ’Ｈｅｂｒｏｎの組織生体物質の一部であった。このサンプルは、患者によって署名された同意書に基づいて収集され、その使用はこの病院の倫理委員会（ＣＥＩ）によって承認されたものである。このサンプルは、入手できる患者のサンプルの中から無作為に選ばれたものである。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｖａｌｌ  ｄ’Ｈｅｂｒｏｎですい臓除去を行った患者の腫瘍生体組織検査から異所性の異種移植片が発生した。切除したすい臓の日常的な病理学的肉眼検査によって腺癌が発見された際に、１−２ｍｍの厚さの薄片はＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ  １６４０培地に移され、氷の中で保存された。約３０分以内に、この組織サンプルは殺菌条件の下で１５ｍｍ３の小片に切断され、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に懸濁され動物施設のＳＰＦエリアへ運ばれた。２、３個の生後６週間の雌のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの脇腹の皮下に、腫瘍の一片を移植した。成功裏に移植した腫瘍が約７５０ｍｍ３の大きさに達したとき、その腫瘍を移植した。ここで説明する研究に使われた異種移植片は、第４世代の生後６週間の雌のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスに移植され、６週間後にはキャリパーで測定できるほどの腫瘍をもった１２個の群を生み出した。動物は、無作為に二つのグループに分けられた。一つはイブルチニブを投与するグループで、他は投与しないグループである。腫瘍の大きさはキャリパーによる測定で毎週を評価し、腫瘍の体積を以下の公式で計算した。
【０１３９】
【数１】
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腫瘍の体積が１５００ｍｍ３に達したとき、動物は安楽死させられ、腫瘍は収集されて中性のｐＨに緩衝されたホルマリン中に一晩固着された。
【０１４０】
すべての動物研究は、ＡＲＲＩＶＥのガイドライン、及び代替法の利用、使用動物数の削減、及び苦痛の軽減原則の３Ｒ法則に従って行われた。
【０１４１】
統計
【０１４２】
統計的分析は、両側Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定（ＩＨＣ計算について）、両側不対ｔ検定（フローサイトメトリーについて）及び対数順位検定（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線について）によって行われる。図面の簡単な説明に記載されているように、標準誤差（±ＳＥＭ）及び標準偏差（±ＳＤ）は、グラフに表されているか、またはすべての測定値の平均値に従う。統計的分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４を使っておこなった。
【０１４３】
ＰＤＡＣにおいては、イブルチニブが腫瘍微小環境に影響した。
【０１４４】
膵臓に特定的なＰＤＸ−１によって動かされるＣｒｅリコンビナーゼ活性と相まった、内因性ＫＲａｓ位置の中に挿入されたＣｒｅ活性化ＫＲａｓＧ１２Ｄ対立遺伝子を抱えるＡｐ５３ＥＲ／ＥＲ；ＬＳＬＫＰａｓＧ１２Ｄ；ｐｄｘ１−Ｃｒｅマウスモデルが使われた。ＫＲａｓ突然変異と相まったＴｒｐ５３シグナル伝達の途絶は、わずか８週間以内にヒト膵臓線癌に特徴的な急速な腫瘍形成及び病理組織学上の特長を引き起こす。この段階で動物はそれらの飲料水に添加された２５ｍｇ／Ｋｇ／ｄａｙの投与量のイブルチニブで処理されたか、または媒体対照で処理された。動物は４週間後に安楽死させられ、膵臓が分析のために集められた。肥満細胞が腫瘍間質に動員されたが、脱顆粒はイブルチニブの投与によって効果的に抑止された。この後者の効果は、損傷を受けていないと観察された膵臓のトルイジンブルー染色によって裏付けられ、集中的で強度の染色を示した。染色された媒体で処理された肥満細胞では、細胞の境界は破壊され、その顆粒が放出されていた。さらには、イブルチニブで処理された腫瘍は、増殖速度の低下を示した（図１Ａ、非処理動物では６７．８±２９．５％、処理動物では１４．９±７．０％）。その間質もまた影響を受けており、免疫組織化学（図１Ｂ）で示され、ＦＡＣＳ分析（図１Ｃ、左パネル）によって確認されたように、特にＣＤ１１ｂ陽性細胞に関してはそのように云える。この後者の分析は、Ｆ４／８０陽性マクロファージの顕著な減少も示している（図１Ｃ、右パネル）。この現象の理由は、ＩＬ６のような肥満細胞によって生成するいくつかのケモカインが、単球細胞の移動及びマクロファージ活性化にとって有力な刺激因子であるために、肥満細胞を抑止することがその動員を防ぐことができることが知られているという事実を含むことができる。その上、イブルチニブによる処理は、腫瘍に存在するコラーゲンの量を減少させた（図１Ｄ）。
【０１４５】
イブルチニブの抗線維性効果は肥満細胞に依存した
【０１４６】
この線維症に対する効果が特に肥満細胞の妨害によるものであることを検証するために、二つの独立した対照実験が行われた。最初の実験では、肥満細胞の脱顆粒及び炎症誘引物質の放出の特長的なブロッカーであるクロモグリク酸ナトリウム（クロモリン）が使用された。ｐ５３ＥＲ／ＥＲ；ＬＳＬＫＰａｓＧ１２Ｄ；ｐｄｘ１−Ｃｒｅマウスは、生後８週間から、クロモリン１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の毎日の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を受けた。動物は、４週間後に安楽死させられ、そしてその膵臓が分析された。クロモグリク酸ナトリウムによる処理は、イブルチニブが示す抗線維性効果を再現した（図２Ａ）。さらには、この発見は、肥満細胞がＰＤＡＣに見られる腫瘍微小環境の細胞及び細胞外の活動力を悪化させることがあることを示した。
【０１４７】
第二の実験では、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの患者に由来する腫瘍の皮下の異種移植（ＰＤＸ）（図２Ｂ）が使われた。これらのマウスは、Ｂ及びＴ細胞機能の両者に欠けている。イブルチニブによる処理は、組織の線維症の減少をもたらし（図２Ｂ）、この文脈におけるイブルチニブの活性の主要なメカニズムとして、Ｂ及びＴ細胞のシグナル変調を除外する。
【０１４８】
これらの二つの実験は、肥満細胞がコラーゲン沈着を刺激することに関わっていることを示し、このことは肥満細胞トリプターゼが星状細胞の増殖及びコラーゲン合成を促進することによって肝臓線維症を持続させうることを示すデータと一致し、肥満細胞が種々の線維症疾患の元凶でありうるという考え方とも一致する。
【０１４９】
イブルチニブはＰＤＡＣの有効な治療法であり、標準的な医療の結果を改善した
【０１５０】
ＰＤＡＣでは、高密度の間質線維症は標準的な医療にとって大きな障害である。イブルチニブのみの治療効果をテストし、ゲムシタビンと組み合わせたイブルチニブの効果を評価する二つの独立した生存実験が行われた。単剤療法として、イブルチニブは処理されない対照と比較して、処理されたマウスに対してかなりの生存上の利点を付与した（図３Ａ）。イブルチニブ＋ゲムシタビンの併用処理においては、ゲムシタビンのみの場合と比較して生存上の利点は拡大し（図３Ｂ）、イブルチニブを加えることで標準的な医療の結果は改善できることを確認した。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態を本明細書において示し説明したが、このような実施形態は例を挙げることによってのみ提供されたことは当業者にとって明らかである。多数のバリエーション、変更、及び代替が、本発明から離れることなしに当業者に起こるであろう。本発明を実施するために、本明細書で説明された本発明の実施形態の種々の代替案を採用し得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を規定するものであり、これらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらに相当するものは、請求項によってカバーされているものとする。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2017536397.tif 000058
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
2017536397.tif 000063
【図３Ｂ】
2017536397.tif 000064
【国際調査報告】
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