(57)【要約】本発明は、パロキセチンの中間体およびその製造方法と用途に関する。前記方法は、具体的には、下記の式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを、キラルなアミンオキシドＬと希土類金属化合物Ｌｎ（ＯＴｆ）３とからなる錯体の触媒作用で、かつ、有機塩基の存在で反応して下記の式ＩＩＩの化合物を製造する方法である。2017529343.tif 000029（Ｒ１は、アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６のアルキルまたはＣ６−Ｃ１０のアリールである。前記のキラルなアミンオキシドＬは、上記の構造を有し、ここで、ｎ=１、２；Ｒ=Ｐｈ−、２，６−Ｍｅ２Ｃ６Ｈ３−、２，６−Ｅｔ２Ｃ６Ｈ３−、２，６−ｉＰｒ２Ｃ６Ｈ３−、Ｐｈ２ＣＨ−。）
2017529343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉの構造を有する化合物。
【化１６】
2017529343.tif 000023
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６のアルキルまたはＣ６−Ｃ１０のアリールである。）
【請求項２】
下記の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１７】
2017529343.tif 000024
【請求項３】
式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを、キラルなアミンオキシドＬと希土類金属化合物Ｌｎ（ＯＴｆ）３とからなる錯体の触媒作用で、かつ、有機塩基の存在で反応して製造して得る、下記の式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、
【化１８】
2017529343.tif 000025
（ここで、Ｒ１は、アルキル、フェニルまたはベンジルであり、好ましくはＣ１−Ｃ６のアルキル、フェニル、または、ベンジルである。）
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６のアルキルまたはＣ６−Ｃ１０のアリールである。）
前記のキラルなアミンオキシドＬは、下記の構造を有し、
【化１９】
2017529343.tif 000026
（ここで、ｎ=１、２；Ｒ=Ｐｈ−、２，６−Ｍｅ２Ｃ６Ｈ３−、２，６−Ｅｔ２Ｃ６Ｈ３−、２，６−ｉＰｒ２Ｃ６Ｈ３−、Ｐｈ２ＣＨ−。）
前記の希土類金属化合物Ｌｎ（ＯＴｆ）３におけるＬｎはランタノイド金属を示し、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕから選ばれる、
式ＩＩＩの化合物の製造方法。
【請求項４】
前記の有機塩基はアミン類である請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記のＬｎ（ＯＴｆ）３は、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム［Ｇｄ（ＯＴｆ）３］、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム［Ｈｏ（ＯＴｆ）３］、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム［Ｙｂ（ＯＴｆ）３］、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム［Ｅｒ（ＯＴｆ）３］である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルベンジルアミン，ジエチルベンジルアミン、または、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
反応は、溶媒であるペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、エチルベンゼン、クメン、テトラヒドロフラン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルに行われる、請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
下記の式ＩＶの化合物とｐ−フルオロ桂皮酸とを、脱水剤と有機塩基との存在で縮合して得る、式Ｉの化合物の製造方法。
【化２０】
2017529343.tif 000027
【化２１】
2017529343.tif 000028
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の定義は、請求項１と同じである。）
【請求項９】
前記の脱水剤は、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、または、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムである、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記の有機塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルベンジルアミン，ジエチルベンジルアミン、または、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パロキセチンの技術分野に関し、具体的にはパロキセチンの中間体およびその製造方法と用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
パロキセチンは、適応症として、不安を伴ううつ病と反応性うつ病を含む各種のうつ病を治療する。その化学名称は、トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−オキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンであり、下記の構造を有する。
【化１】
2017529343.tif 000003
【０００３】
一方、下記の式ＩＩＩの構造を有する化合物は、パロキセチンを合成するためのよく用いられる中間体である。
【化２】
2017529343.tif 000004
【０００４】
式ＩＩＩの化合物から製造したパロキセチンは、ＷＯ２００９００５６４７Ａ２に記載の方法に従い製造できる。ＷＯ２００９００５６４７Ａ２には、下記の反応式が記載されている。
【化３】
2017529343.tif 000005
【０００５】
従来文献に開示されている式ＩＩＩの化合物の製造方法として、通常下記の２種類がある。例えば、
中国の刊行物である「精細化工中間体」（Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）、２００７、３７（３）、４１−４４には、ラセミ化した式ＩＩＩの化合物を製造する方法が開示されている。当該方法は、４−フルオロ桂皮酸エチルと３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピオン酸エチルとを反応してラセミ化した式ＩＩＩの化合物を得る方法である。光学的に純粋な式ＩＩＩの化合物を得るために当該化合物を光学分割する必要があり、原料のロスがひどくなり、コストの増加につながる。
【０００６】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ:Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２２  （２０１１）  １−３には、下記の方法が開示されている。
【化４】
2017529343.tif 000006
【０００７】
当該方法は、キラル補助剤としての（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンとｐ−フルオロ桂皮酸とを反応させてキラルなアミドとしての（Ｒ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを得、さらに３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピオン酸エチルとを水素化ナトリウムの存在で共役付加反応し、環化して式ＩＩＩの化合物を得る。水素化ナトリウムは、引火性および爆発性を有するため、反応条件に厳しく要求され、工業的な大規模な生産に不利になり、かつ、技術者が実施例の方法に従い反応プロセスを繰り返して得られた生成物が光学的な純度が不良で、収率が低い。
したがって、工業的な大規模な生産のニーズを満足するように、式ＩＩＩの化合物を合成するための新たな合成プロセスの開発が要求されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００９００５６４７号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「精細化工中間体」（Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）、２００７、３７（３）、４１−４４
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ:Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２２  （２０１１）  １−３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、従来のプロセスで製造した式ＩＩＩの化合物が光学的な純度が低く、収率が低いなどの欠点を解決することを目的とし、下記の技術案を提供する。
下記の式Ｉの構造を有する化合物。
【化５】
2017529343.tif 000007
【００１１】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキルまたはＣ６−Ｃ１０のアリールである。
【００１２】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニルである。
【００１３】
好ましくは、前記の式Ｉの化合物が下記の構造から選ばれる。
【化６】
2017529343.tif 000008
【００１４】
また、本発明は、下記の式ＩＩＩの化合物の製造方法を提供する。
【化７】
2017529343.tif 000009
【００１５】
式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを、キラルなアミンオキシドＬと希土類金属化合物Ｌｎ（ＯＴｆ）３とからなる錯体の触媒作用で、かつ、有機塩基の存在で反応して製造して得る。
【化８】
2017529343.tif 000010
【００１６】
ここで、Ｒ１は、アルキル、フェニルまたはベンジルであり、好ましくはＣ１−Ｃ６のアルキル、フェニル、または、ベンジルである。
【００１７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６のアルキルまたはＣ６−Ｃ１０のアリールである。
【００１８】
前記のキラルなアミンオキシドＬは、下記の構造を有する。
【化９】
2017529343.tif 000011
【００１９】
ここで、ｎ=１、２；Ｒ=Ｐｈ−、２，６−Ｍｅ２Ｃ６Ｈ３−、２，６−Ｅｔ２Ｃ６Ｈ３−、２，６−ｉＰｒ２Ｃ６Ｈ３−、Ｐｈ２ＣＨ−。
【００２０】
好ましくは、前記のキラルなアミンオキシドＬはＬ−ＰｉＭｅ２であり、下記の構造を有する。
【化１０】
2017529343.tif 000012
【００２１】
ここで、Ｒは２，６−Ｍｅ２Ｃ６Ｈ３である。
【００２２】
前記の希土類金属化合物Ｌｎ（ＯＴｆ）３におけるＬｎはランタノイド金属を示し、具体的にはＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕであってもよい。
【００２３】
好ましくは、前記の希土類金属化合物Ｌｎ（ＯＴｆ）３がトリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム［Ｇｄ（ＯＴｆ）３］、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム［Ｈｏ（ＯＴｆ）３］、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム［Ｙｂ（ＯＴｆ）３］、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム［Ｅｒ（ＯＴｆ）３］である。
【００２４】
前記の有機塩基は、好ましくはアミン類であり、具体的にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルベンジルアミン，ジエチルベンジルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であってもよい。
【００２５】
前記の反応溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのアルカン類、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類から選ばれる。
【００２６】
前記の反応の温度は、好ましくは３０−３５℃である。
【００２７】
前記の式Ｉの化合物とＬとのモルでの使用量比率は、好ましくが１：（０．００５〜０．０４）であり、より好ましくは１：（０．０１〜０．０３）である。
【００２８】
前記の式Ｉの化合物とＬｎ（ＯＴｆ）３とのモルでの使用量比率は、好ましくが１：（０．００５〜０．０４）であり、より好ましくは１：（０．０１〜０．０３）である。
【００２９】
前記の式Ｉの化合物と前記の有機塩基とのモルでの使用量比率は、好ましくが１：（１〜４）であり、より好ましくは１：（１〜２）である。
【００３０】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【化１１】
2017529343.tif 000013
【００３１】
下記の式ＩＶの化合物とｐ−フルオロ桂皮酸とを、脱水剤と有機塩基との存在で縮合して得る。
【化１２】
2017529343.tif 000014
【００３２】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の定義は、前記の定義と同じである。
【００３３】
前記の脱水剤は、好ましくが１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）などである。
【００３４】
前記の有機塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ジメチルベンジルアミン，ジエチルベンジルアミン、または、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどである。
【００３５】
前記の反応溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのアルカン類、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類から選ばれる。
【００３６】
前記の反応は、反応温度が２０℃から還流温度までであり、好ましくは２０−３０℃である。
【００３７】
前記の式Ｉの化合物と脱水剤とのモルでの使用量比率は、好ましくが１：（１〜３）であり、より好ましくが１：（１〜２）である。
【００３８】
前記の式Ｉの化合物の製造工程において、化合物Ｉと使用される有機塩基とのモルでの使用量比率は１：（１〜３）であり、より好ましくは１：（１〜２）である。
【００３９】
本発明は、下記の方案で式Ｉの化合物を製造するのは好ましい。
【００４０】
下記の式ＩＶの化合物とｐ−フルオロ桂皮酸とを、脱水剤と有機塩基の存在で縮合反応させて、得られた縮合生成物を濃縮して有機溶媒で精製し、前記の式Ｉの化合物を得る。
【００４１】
ここで、精製工程に使用される溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチルからの１種または複数種の混合物である。好ましくは、精製に使用される溶媒が石油エーテル／酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン／酢酸エチル、または、ヘプタン／酢酸エチル、トルエン、または、ＭＴＢＥである。
【００４２】
本発明が提供した技術案で式ＩＩＩの化合物を製造すると、反応原料の転化率が高く、再結晶操作のみで収率が高くかつ光学的な純度が高い生成物が得られる。したがって、高い工業的応用価値を有している。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、ＩＩＩａ化合物のラセミ体コントロール液のＨＰＬＣスペクトルである；
【図２】図２は、実施例２で製造したＩＩＩａ化合物のＨＰＬＣスペクトルである；
【図３】図３は、実施例１で製造したＩａ化合物のＨスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明の内容をより良く理解するために，具体的な実施例を参照してさらに説明するが、本発明の内容は具体的な実施形態に限定されたものではない。
【００４５】
前記の式Ｉの化合物は、下記の実施例で製造して得られる。
【００４６】
汎用方法：式Ｉの化合物の製造
２５０ｍｌ丸底フラスコにピラゾールＩＶ化合物（３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロビル）カルボニルジイミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３０〜４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３０〜４５ｍｍｏｌ）を順に量り入れ、ジクロロメタン１００−２００ｍＬを添加して溶解させた後、ｐ−フルオロ桂皮酸（３０ｍｍｏｌ）を徐々に添加して、一晩反応させ、水で洗浄し、完全に濃縮させ、石油エーテル／酢酸エチル（あるいは、ヘプタン、ヘキサン／酢酸エチル、ヘプタン／酢酸エチル、トルエン、ＭＴＢＥなど）で結晶してｐ−フルオロシンナモイルピラゾール化合物ＩＩＩの純品２１−２９ｍｍｏｌを得、収率が７０−９７％である。
【００４７】
前記の式ＩＩＩの化合物は、下記の方法で製造して得られる。
【００４８】
汎用方法：式ＩＩＩの化合物の製造
乾燥な反応瓶に金属触媒Ｌｎ（ＯＴｆ）３（０．０１−０．０３ｍｏｌ）、キラル配位子Ｌ（０．０２ｍｏｌ）、ｐ−フルオロシンナモイルピラゾールＩＩＩ（０．２ｍｏｌ）を順に量り入れ、窒素ガスで３回置換し、ジクロロメタン３００ｍＬを添加して３５℃で１０〜３０ｍｉｎ活性化させた後、順にモノアミドＩＩ（０．２ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．２−０．４ｍｏｌ）を添加し、３０−５０℃で４０−１００時間反応し、反応液を希塩酸で洗浄して、完全に濃縮させ、石油エーテル／酢酸エチルで結晶して触媒生成物０．０１６−０．０１７４ｍｏｌを得、収率が８０−８７％である。
【００４９】
好ましい実施形態：
実施例１：式Ｉａの化合物の製造
【化１３】
2017529343.tif 000015
【００５０】
２５０ｍｌ丸底フラスコにピラゾール（３０ｍｍｏｌ）と１−エチル−（３−ジメチルアミノプロビル）カルボニルジイミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３０ｍｍｏｌ）を順に量り入れ、ジクロロメタン１００ｍＬを添加して溶解させた後、ｐ−フルオロ桂皮酸（３０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、一晩反応させて、水で洗浄し、完全に濃縮させ、石油エーテル／酢酸エチルで結晶してｐ−フルオロシンナモイル３，５−ジメチルピラゾールの純品７．２gを得、収率が９７％である。  
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），  δ=７．８５８−７．８６１（ｍ，２Ｈ），  δ=７．６４６−７．６８１（ｍ，２Ｈ，），  δ=７．０７４−７．１１７（ｍ，２Ｈ），  δ=６．０１１（ｓ，Ｈ），  δ=２．６１８（ｓ，３Ｈ），  δ=２．２８７（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）=２４４．９［Ｍ+Ｈ］：
融点：９２．５−９４．５℃。
【００５２】
実施例２：式Ｉの化合物の製造
【化１４】
2017529343.tif 000016
【００５３】
乾燥な反応瓶に金属触媒Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．０２ｍｏｌ）、キラルな配位子Ｌ−ＰｉＭｅ２（０．０２ｍｏｌ）、ｐ−フルオロシンナモイル３，５−ジメチルピラゾール（０．２ｍｏｌ）を順に量り入れ、窒素ガスで３回置換し、ジクロロメタン３００ｍＬを添加して３５℃で２０ｍｉｎ活性化させた後、順にモノアミド（０．２ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．２ｍｏｌ）を添加し、３０−５０℃で６０−８０時間反応し、反応液を希塩酸で洗浄して、完全に濃縮させ、石油エーテル／酢酸エチルで結晶して触媒生成物５１gを得、収率が８７％であり、ＨＰＬＣ純度が９４．６５％、ｅｅが９９．１２％であり、生成物のＨＰＬＣスペクトルは、図２に示す。
【００５４】
実施例３−１０は、実施例１と同じ方法で操作して得られた試験データである。
【００５５】
【表１−１】
2017529343.tif 000017
【表１−２】
2017529343.tif 000018
【化１５】
2017529343.tif 000019
【００５６】
実施例１１−１８は、実施例２と同じ方法で操作して得られた試験データである。
【００５７】
【表２−１】
2017529343.tif 000020
【表２−２】
2017529343.tif 000021
【００５８】
実施例１９−２７は、実施例２と同じ方法で操作し、異なる触媒Ｌを使用して得られた試験データである。
【００５９】
【表３】
2017529343.tif 000022
【図１】
2017529343.tif 000030
【図２】
2017529343.tif 000031
【図３】
2017529343.tif 000032
【国際調査報告】
2017529343.tif 000033
2017529343.tif 000034
2017529343.tif 000035
2017529343.tif 000036