(57)【要約】  Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの合成方法が提供される。本方法は、ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させて、反応混合物を作成することと、反応混合物を加熱して、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を生成することとを含む。関連組成物もまた提示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの合成の方法であって、
ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させて、反応混合物を作成する工程と、反応混合物を加熱して、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を生成する工程とを含む方法。
【請求項２】
実質的に溶媒を含まない条件下で、ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｎ−メチルピペラジンのジフェノール酸に対するモル比が、約１．５〜約５である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｎ−メチルピペラジンのジフェノール酸に対するモル比が、約３〜約４である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
約１４０℃〜約１８０℃の温度で、約８時間〜約４０時間、反応混合物を加熱する工程を含む、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
約１６０℃〜約１８０℃の温度で、約１６時間〜約２４時間、反応混合物を加熱する工程を含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
結晶化によって反応生成物からＮ−メチルピペラジンジフェノールアミドを単離する工程をさらに含む、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドが約９８％を超える純度を有する、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応生成物がジフェノール酸メチルエステルを実質的に含まない、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ジフェノール酸に対するＮ−メチルピペラジンジフェノールアミドの収率が約８０％よりも大きい、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの合成の方法であって、
実質的に無溶媒の条件下で、ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させて、反応混合物を作成する工程と、
約１６０℃〜約１８０℃の温度で、約１６時間・約２４時間、反応混合物を加熱して、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を形成する工程とを含む、方法。
【請求項１２】
Ｎ−メチルピペラジンのジフェノール酸に対するモル比が、約１．５〜約５である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ−メチルピペラジンのジフェノール酸に対するモル比が、約３〜約４である、請求項１又は請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む組成物であって、
ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させて、反応混合物を作成する工程と、反応混合物を加熱して、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を生成する工程とによって生成された、組成物。
【請求項１５】
組成物がジフェノール酸メチルエステルを実質的に含まない、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドが約９８％を超える純度を有する、請求項１又は請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ジフェノール酸１モルに対して、約１．５モル〜約５モルのＮ−メチルピペラジンを接触させることにより生成される、請求項１４乃至請求項１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ジフェノール酸１モルに対して、約３モル〜約４モルのＮ−メチルピペラジンを接触させることにより生成される、請求項１４乃至請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
約１４０℃〜約１８０℃の温度で、約８時間〜約４０時間、反応混合物を加熱して生成される、請求項１４乃至請求項１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
約１６０℃〜約１８０℃の温度で、約１６時間〜約２４時間、反応混合物を加熱して生成される、請求項１４乃至請求項１９のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの合成方法に概して関する。より詳細には、本発明は、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミド及び関連組成物の一段階合成法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを合成する一般的な方法には、二段階反応が挙げられ、二段階反応は、ジフェノール酸をジフェノール酸メチルエステルに変換することと、その後にエステルをＮ−メチルピペラジンと反応とを含む。しかしながら、そのような方法は、典型的には溶媒の添加が必要であり、溶媒を除去する追加工程を必要とする。また、この二段階方法は、反応生成物（ジフェノール酸メチルエステル及びＮ−メチルピペラジンジフェノールアミド）の単離及び精製の２つの別々の工程も必要とする。したがって、典型的な二段階法は、所望の効率（収率）を提供しない恐れがあり、費用効果がない恐れがある。
【０００３】
したがって、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの費用効果がありかつ効率的な合成方法が望まれている。また、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの一段階合成法も望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０２４７５５号パンフレット
【発明の概要】
【０００５】
本発明の実施形態が、これら及び他の必要性を満たすために含まれる。一実施形態は、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの合成方法である。本方法は、ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させて、反応混合物を作成することと、反応混合物を加熱して、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を生成することとを含む。
【０００６】
一実施形態は、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの合成方法である。本方法は、実質的に溶媒を含まない条件下でジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させて、反応混合物を作成することを含む。本方法は、約１６時間〜約４０時間、約１６０℃〜約１８０℃の温度で反応混合物を加熱して、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を生成することをさらに含む。
【０００７】
一実施形態は、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む組成物である。本組成物は、ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させて、反応混合物を作成することと、反応混合物を加熱してＮ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を生成することとによって、生成される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
近似する文言は、本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたってここで用いられるように、それが関連する基本的機能の変更をもたらすことなく許容範囲で変化することができる定量的表現を修飾するために適用することができる。したがって、「約」及び「実質的に」などの用語で修飾された値は、明記された厳密な値に限定されるものではない。場合によっては、近似する文言は、値を測定するための機器の精度に対応してもよい。ここで、並びに明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて、範囲の限定は組合せ及び／又は置き換えが可能であり、文脈及び文言が特に指示しない限り、このような範囲は識別され、それに包含される全ての部分範囲を含む。
【０００９】
以下の明細書及び特許請求の範囲では、単数形（「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」）は、文脈が特に明確に指示しない限り、複数の言及を含む。本明細書で用いる「又は」という用語は、排他的であることを意味せず、存在する参照された構成要素のうちの少なくとも１つを指し、文脈が別途明確に指示しない限り、参照された構成要素の組合せが存在し得る場合を含む。
【００１０】
Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの合成方法が提供される。具体的には、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの一段階合成法が提供される。本明細書で使用する「一段階法」という用語は、合成スキーム１に示されるように、エステルを生成する中間工程を行わずに、ジフェノール酸を直接Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドに変換することを意味する。合成スキーム１を以下に示す。
【００１１】
【化１】
2017517539.tif 000002
これは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社に譲渡された米国特許第７９８５３３９号に記載されている「二段階法」とは対照的である。
【００１２】
本方法は、ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させ、反応混合物を作成することを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ−メチルピペラジンのジフェノール酸に対するモル比は、約１．５〜約５である。いくつかの実施形態では、Ｎ−メチルピペラジンのジフェノール酸に対するモル比は、約３〜約５である。特定の実施形態では、Ｎ−メチルピペラジンのジフェノール酸に対するモル比は、約３〜約４である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ジフェノール酸は、実質的に溶媒を含まない条件下でＮ−メチルピペラジンと接触させる。本明細書で使用される「実質的に溶媒を含まない条件」という用語は、ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させる工程での添加溶媒の量は、反応混合物全体の約１０重量％未満であることを意味する。特定の実施形態では、反応混合物は、混合物に溶媒を添加することなく作成されており、反応混合物は完全に無溶媒であってもよい。いくつかの実施形態では、反応混合物は、Ｎ−メチルピペラジンの溶液に固体ジフェノール酸を添加して作成した、スラリーの形態であってもよい。
【００１４】
上述のように、典型的な二段階法では、ジフェノール酸を対応するエステルに変換する工程中に、大量の溶媒（例えば、メタノール）を典型的に使用し、その工程は、溶媒を除去する追加工程を必要とし、法外なコストを必要とする恐れがある。対照的に、本発明のいくつかの実施形態による方法は、溶媒を添加する必要性を排除し、従ってより費用効果的でありうる。また、一段階法は、単離及び精製の追加工程を必要とする二段階法と比較して、より効率的で、より高い収率をもたらすことができる。
【００１５】
本方法は、反応混合物を加熱して、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を生成することを、さらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約８時間〜約４０時間、約１４０℃〜約１８０℃の温度で、反応混合物を加熱することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約１６時間〜約４０時間、約１６０℃〜約１８０℃の温度で、反応混合物を加熱することを含む。いくつかの実施形態では、反応混合物を、ある期間にわたって、段階的に所望の温度まで加熱してもよい。いくつかの実施形態では、反応生成物は、溶液又はスラリーの形態であってもよい。
【００１６】
本方法は、反応生成物からＮ−メチルピペラジンジフェノールアミドを単離することをさらに含む。特定の実施形態では、好適な溶媒から結晶化することで、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを反応生成物から単離する。
【００１７】
反応生成物は、ジフェノール酸メチルエステルを実質的に含まないことができる。本明細書で使用される「実質的に含まない」という用語は、反応生成物中のジフェノール酸メチルエステルの量が０．１重量％未満であることを意味する。いくつかの実施形態では、反応生成物はジフェノール酸メチルエステルを全く含まない、即ち、反応生成物中のジフェノール酸メチルエステルの量が、０重量％である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、単離されたＮ−メチルピペラジンジフェノールアミドは、約９６％を超える純度を有しうる。特定の実施形態では、単離されたＮ−メチルピペラジンジフェノールアミドは、約９８％を超える純度を有しうる。また、ジフェノール酸に対するＮ−メチルピペラジンジフェノールアミドの収率は、約８０％を超えうる。特定の実施形態では、ジフェノール酸に対するＮ−メチルピペラジンジフェノールアミドの収率は、約８５％を超えうる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドの合成方法は、実質的に溶媒を含まない条件下でジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させて、反応混合物を作成することと、約１６時間〜約４０時間、約１６０℃〜約１８０℃の温度で、反応混合物を加熱して、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を生成することとを含む。
【００２０】
Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む組成物も、また提示される。本組成物は、ジフェノール酸をＮ−メチルピペラジンと接触させて、反応混合物を作成することと、反応混合物を加熱して、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドを含む反応生成物を生成することとにより、生成される。上述のように、いくつかの実施形態では、組成物がジフェノール酸メチルエステルを実質的に含まない。また、Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドは、約９８％を超える純度を有する。
実施例
化学物質はＡｌｄｒｉｃｈ社から購入し、特に記述がない限り、受け取ったままの状態で使用した。
実施例１  一段階法によるＮ−メチルピペラジンジフェノールアミド（Ｎ−ＭｅＰｉｐ  ＤＰＡ）の調製
還流冷却器及びオーバヘッドメカニカルスターラーを備えた１．０リットル３口フラスコに、４００グラム（４．０モル）のＮ−メチルピペラジンを入れた。得られた溶液を、室温で、窒素雰囲気下で攪拌した。この溶液に、固体のジフェノール酸２８６ｇ（１．００モル）を、確実に、固体の固結がない均質な混合物となるよう、１０分以上かけて添加した。得られたスラリーを外部温度１６０℃の油浴で加熱すると、加熱の過程でスラリーは透明溶液になり、油温が８０℃に近づくと再析出し始めた（アンモニウム塩形成）。油温が１１０℃まで上昇し続けるにつれて、反応混合物は固練りのペースト状になり、油浴温度が１６０℃に近づくと、徐々に緩くなって再溶解した。１６０℃で８時間維持すると、その間に反応混合物は、透明な琥珀色の液体となった。さらに、この間に、槽内の温度は１２５℃から１３６℃まで上昇した。８時間後、油温を１８０℃まで徐々に上昇させ、出発物質が全て消失するまでこの油浴温度を維持した（約８〜１６時間追加）。反応の過程で、過剰のＮ−メチルピペラジンを留去させた（留去したＮ−メチルピペラジンは全量で約１５グラムであった）。反応において冷却時に結晶化するおそれがあるため、２０ｇ以上を留去しないことが望ましいと判明した。反応の過程で、槽の温度は、１２５℃から１４８℃に上昇した。
【００２１】
完了した後、ＨＰＬＣにより決定されるように、混合物を約１１０℃（内部温度）まで冷却し、水１．０Ｌをゆっくりと添加して溶液を維持した。最初に、添加する水の最初の１００ｍｌは２．０ｍｌ／分の速度で、水を加え、その間に、琥珀色の溶液は粘度が低くなり、さらに白色固体として析出し始めた（内部温度は約８６℃に低下した）。１時間かけて（１５ｍｌ／分の速度で）、残りの水を添加した。全ての水を添加した後、温度を室温まで冷却させ、これによって白色沈殿を含むスラリーを得た。沈殿物は濾過により得られ、灰白色の固体を得た。粗製固形物を２４時間かけて真空下で５０℃から８０℃まで徐々に加熱乾燥した（単離収率９５％、純度約９９％）。
【００２２】
得られた乾固物を熱メタノール（１．０リットル）に溶解し、温度を８０℃に維持しながら、水５００ｍｌを徐々に添加した。全ての水を添加すると熱が除去され、得られた溶液を室温まで冷却させ、１２時間さらに攪拌した。再結晶した生成物を濾過により単離し、２４時間かけて、真空下で、５０℃・８０℃で乾燥した。収率８５％で、純度が９９％を超える、融点１９６℃〜１９７℃の純粋な白色固体を３１２．８ｇ得た。
比較例１  二段階法によるＮ−メチルピペラジンジフェノールアミド（Ｎ−ＭｅＰｉｐ  ＤＰＡ）の調製
Ｎ−メチルピペラジンジフェノールアミドは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社に譲渡された米国特許第７９８５３３９号に記載されているように、対応するメチルエステルから二段階法を用いても合成した。二段階法では、アセトン及び水の混合物を用いて沈殿させた粗製物質の単離収率が８０〜８５％の結果となった。したがって、この二段階法からの粗製物全体の収率は、実施例１で説明した一段階法からの粗製物の収率未満である。
【００２３】
添付の特許請求の範囲は、考案されたものと同様の範囲で本発明を主張するものであり、本明細書で提示した例は、多数のあらゆる可能な実施形態から選択された実施形態の例示である。したがって、本発明の特徴を示すために利用した例の選択によって、添付の特許請求の範囲が限定されないことは、本出願人の意図するところである。特許請求の範囲において用いられるように、「含む」という用語及びその文法的変化形は、例えば、これらに限定されるものではないが、「から実質的になる」及び「からなる」などの変化及び異なる程度の句にも論理的に相当し、かつ含む。必要に応じて範囲が提供されているが、これらの範囲は、その間の全ての下位範囲を含む。これらの範囲の変動は、当該技術分野における通常の知識を有する実務者に想起されるであろうことが予想され、これらの変動は、まだ一般に公開されていない場合、可能であれば特許請求の範囲に包含されると解釈されるべきである。また、科学及び技術の進歩が、文言の不正確さにより現在は企図されていない均等物及び代替物を可能にすることも予想されるが、それらの変動も、可能であれば特許請求の範囲に包含されると解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2017517539.tif 000003
2017517539.tif 000004
2017517539.tif 000005