(57)【要約】  鉄代謝の疾患、ベータサラセミア、ヘモクロマトーシス、鉄負荷貧血、アルコール性肝疾患または慢性Ｃ型肝炎のような、しかし、これらに限定されない、ヘプシジン活性と関係する状態について対象を処置するために使用できる、化合物および方法をここに記載する。
2017519810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2017519810.tif 000067
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３または−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であり、
ここで、
Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルは分枝または非分枝であり；
Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルは分枝または非分枝であり；
Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルは分枝または非分枝である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｓ−Ｚ１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚ１が置換または非置換メチル、エチル、ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＺ２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚ２が置換または非置換メチル、エチル、ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項１または４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｚ３が置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１、６または７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
化合物２
【化２】
2017519810.tif 000068
の式を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
化合物３
【化３】
2017519810.tif 000069
の式を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
化合物４
【化４】
2017519810.tif 000070
の式を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
処置を必要とする対象に請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象または処置を必要とする対象における鉄代謝の疾患、ベータサラセミア、ヘモクロマトーシス、鉄負荷貧血、アルコール性肝疾患または慢性Ｃ型肝炎を処置する方法。
【請求項１４】
処置を必要とする対象に請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象における鉄代謝の疾患、ベータサラセミア、ヘモクロマトーシス、鉄負荷貧血、アルコール性肝疾患または慢性Ｃ型肝炎を処置する方法。
【請求項１５】
化合物またはその薬学的に許容される塩が対象に投与され、化合物１
【化５】
2017519810.tif 000071
の化合物またはその薬学的に許容される塩に変換される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
式II
【化６】
2017519810.tif 000072
〔式中、
Ｒ１はＨ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３または−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７アルキル、
【化７】
2017519810.tif 000073
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｌ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジウム基が修飾または置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、Ａｃｈ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅであり；
Ｒ４はＩｄａ、Ａｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、Ｎ−ＭｅＡｓｐ、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａまたはアセチル−Ｇｌｙ−ＡｓｐまたはｐＨ４を超えるその負電荷を除去するためのその誘導体であり；
Ｒ５はＣＲ６Ｒ７、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは存在しないかまたは５〜７員環を形成し；
ｑは０〜６であり、Ｒ５がアリールまたはヘテロアリールであるとき、ｑは１であり、Ｂは存在せず；
Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロアルキルである、
ただし、Ｒ１がＨであるとき、本化合物は化合物１ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式II−Ａ、II−ＢまたはII−Ｃ
【化８】
2017519810.tif 000074
【化９】
2017519810.tif 000075
または
【化１０】
2017519810.tif 000076
の化合物である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１がＨ、−Ｓ−Ｚ１または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３である、請求項１６または１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｚ１が置換または非置換メチル、エチル、ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｚ３が置換または非置換メチル、エチル、ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式III
【化１１】
2017519810.tif 000077
〔式中、
Ｒ１はＨ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７アルキル、
【化１２】
2017519810.tif 000078
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｌ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジウム基が修飾または置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、Ａｃｈ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅであり；
Ｒ４はＩｄａ、Ａｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、Ｎ−ＭｅＡｓｐ、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａまたはアセチル−Ｇｌｙ−ＡｓｐまたはｐＨ４を超えるその負電荷を除去するためのその誘導体であり；
Ｂは存在しないかまたは５〜７員環を形成し；
Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝である；
ただし、Ｒ１がＨであるとき、本化合物は化合物１ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
化合物またはその薬学的に許容される塩が式III−Ａ
【化１３】
2017519810.tif 000079
の式を有する、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ５がＣＲ６Ｒ７である、請求項１６または１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６およびＲ７がＨである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７がハロ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロアルキルである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ５がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１６または１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ５がフェニルである、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が
【化１４】
2017519810.tif 000080
である、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ３が
【化１５】
2017519810.tif 000081
である、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３の一方が
【化１６】
2017519810.tif 000082
であり、他方が
【化１７】
2017519810.tif 000083
である、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ４がＩｄａまたはｐＨ４を超えるその負電荷を除去するためのその誘導体である、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ４の側鎖カルボキシル基がそのｐＨ４を超える負電荷を除去するために修飾される、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ４の側鎖カルボキシル基がグリシン残基に共有結合してグリシンまたはＮ−アセチルグリシンを形成する、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
【化１８】
2017519810.tif 000084
が電荷を減らすように修飾される、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｂが５員環である、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
ペプチド主鎖が５員環の２位および３位に炭素を含む、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
ペプチド主鎖が５員環の２位および４位に炭素を含む、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｂが６員環である、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
ペプチド主鎖が６員環の２位および３位に炭素を含む、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
ペプチド主鎖が６員環の２位および４位に炭素を含む、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
ペプチド主鎖が６員環の２位および５位に炭素を含む、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｂが７員環である、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
ペプチド主鎖が７員環の２位および３位に炭素を含む、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
ペプチド主鎖が７員環の２位および４位に炭素を含む、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
ペプチド主鎖が７員環の２位および５位に炭素を含む、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
ペプチド主鎖が７員環の２位および６位に炭素を含む、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｂが、それが結合しているＮおよびＣとピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環を形成する、請求項１６〜２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
環が芳香族である、請求項１６〜２７および３２〜４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｂ環が一部不飽和である、請求項１６〜２７および３２〜４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
環がヘテロ環である、請求項１６〜２７および３２〜４６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
ｑが０〜２である、請求項１４〜５０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
式IV
【化１９】
2017519810.tif 000085
〔式中、カルボニルは６員環のＣａ、ＣｂまたはＣｃと結合を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６または２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
カルボニルは６員環のＣａと結合を形成する、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
化合物５またはその薬学的に許容される塩である、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
化合物６またはその薬学的に許容される塩である、請求項５２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
式Ｖ
【化２０】
2017519810.tif 000086
〔式中、カルボニルはＣｄまたはＣｅで５員環と結合を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６または２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
式VI
【化２１】
2017519810.tif 000087
〔式中、カルボニルからの結合は、Ｃｆ、Ｃｇ、ＣｈまたはＣｉで７員環と結合を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６または２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
カルボニルがＣｆで７員環と結合を形成する、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
化合物５
【化２２】
2017519810.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６または２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
化合物６
【化２３】
2017519810.tif 000089
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載のまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９および化合物１０またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
式Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−Ｐ４−Ｐ５−Ｐ６−Ｐ７−Ｐ８−Ｐ９−Ｐ１０またはＰ１０−Ｐ９−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、Ｐ１〜Ｐ１０は下記表に定義するとおりである)：
【表１】
2017519810.tif 000090
ここで、Ｘ３はＡｈｘ−Ｉｄａ(ＮＨ−ＰＡＬ)−ＮＨ２であり、Ｉｄａはイミノ二酢酸であり；ｂｈＰｒｏはベータ−ホモプロリンであり、ＮｐｃはＬ−ニペコチン酸であり；ｉｓｏＮｐｃはイソニペコチン酸であり、ｂＡｌａはベータ−アラニンである。
【請求項６３】
請求項１４〜６２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
対象に請求項１４〜６２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項６３に記載の医薬組成物を投与することを含む、対象または処置を必要とする対象における鉄代謝の疾患、ベータサラセミア、ヘモクロマトーシス、鉄負荷貧血、アルコール性肝疾患または慢性Ｃ型肝炎を処置する方法。
【請求項６５】
疾患が鉄代謝の疾患である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
疾患がベータサラセミアである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
疾患がヘモクロマトーシス、鉄負荷貧血、アルコール性肝疾患または慢性Ｃ型肝炎である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
式
【化２４】
2017519810.tif 000091
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３またはＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３である、請求項６８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
Ｒ１がＨである、請求項６８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
式
【化２５】
2017519810.tif 000092
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３またはＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項７２】
薬学的に許容される添加物をさらに含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
Ｒ１がＨである、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
対象に式
【化２６】
2017519810.tif 000093
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３またはＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、対象における血清鉄濃度を低減する方法。
【請求項７６】
Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ１がＨである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
対象が処置を必要とする対象である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
対象に
【化２７】
2017519810.tif 000094
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３またはＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、対象におけるベータサラセミアを処置する方法。
【請求項８０】
Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ１がＨである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
対象が処置を必要とする対象である、請求項７９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願６１／９７６,４８９号(２０１４年４月７日出願)および米国仮出願６２／０８５,８１７号(２０１４年１２月１日出願)に基づく優先権を主張し、この各々を、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
背景
肝臓により産生されるペプチドホルモンであるヘプシジンは、鉄代謝の制御因子であり、ヒトおよび他の哺乳動物において、鉄のヘモグロビンへの取り込みのための鉄貯蔵所または食餌から赤血球への移動を制御する。ヘプシジンは鉄排出経路フェロポーチンと結合し、その内部移行および分解を起こすことにより作用する。ヘプシジンがフェロポーチンを細胞表面から除去させたとき、体内の細胞性の貯蔵所または腸における食餌内容物からの鉄の移動が阻止される。ヒトヘプシジンは２５アミノ酸ペプチド(Ｈｅｐ２５)である。引用によりその全体を、そして、例えば、Ｈｅｐ２５の配列について本明細書に包含させる、Krause et al. (2000) FEBS Lett 480: 147-150およびPark et al. (2001) J Biol Chem 276:7806-7810参照。ヘプシジンの生理活性２５アミノ酸形態の構造は、引用によりその全体を、そして、例えば構造および配列についての他の情報について本明細書に包含させる、Jordan et al. (2009) J Biol Chem 284:24155-67により記載のように、４ジスルフィド結合を形成する８システインを有するヘアピンである。Ｎ末端領域は鉄調節機能に必要であることが示されており、５個のＮ末端アミノ酸残基の欠失は、鉄調節機能喪失に至る(Nemeth et al. (2006) Blood 107:328-33)。この知見は、薬物様ヘプシジン模倣ペプチドの設計をもたらしている(Preza et al., Clin Invest. 2011;121(12):4880-4888)。
【０００３】
鉄の欠乏または過剰の両者が疾患を起こすため、ヘプシジンレベルは、鉄貯蔵を生理学的に許容される範囲内に維持するために変化する。ヘプシジンレベルが異常に低いとき、フェロポーチンを経る鉄移動は対応して高い。結果的に食餌からの鉄吸収は制限されず、細胞損傷および臓器不全を起こす重篤な鉄過剰症が発症し得る。逆に、ヘプシジンレベルが異常に高いとき、発達中の赤血球への鉄移動の制限が、赤血球新生の減少を起こし得て、最終的に貧血に至る。
【０００４】
ヘプシジン模倣ペプチドは、鉄負荷貧血および遺伝性ヘモクロマトーシスを含むヘプシジンレベルが異常に低い多数の種々の血液疾患および代謝疾患において使用できる可能性がある。ベータサラセミアおよび骨髄異形成症候群のような鉄負荷貧血は、無効な赤血球新生の存在により特徴付けられ、これは重篤な貧血に貢献し、またヘプシジン産生の減少も引き起こし、重篤な鉄過剰症に至る。鉄過剰症からの合併症は、これらの患者の罹病率および死亡率の主原因である。ヘプシジン欠乏は、非輸血患者における鉄過剰症の主原因であり、かつ輸血患者における鉄過剰症に貢献する。これらの患者における鉄過剰症の現在の処置は鉄キレート化であり、これは高度に負担となり、ある場合無効であり、頻繁な副作用を伴う。
【０００５】
さらに、異常に低いヘプシジンレベルは、遺伝性ヘモクロマトーシスまたは慢性肝疾患のような他の鉄過剰疾患と関係する。遺伝性ヘモクロマトーシス(ＨＨ)は、主にヘプシジン欠乏または極めて稀にはヘプシジン抵抗性が原因である、遺伝的鉄過剰疾患である。これが、食餌からの鉄の過剰な吸収と鉄過剰症の発症をさせる。ＨＨの臨床的顕在化は肝疾患(肝硬変、肝細胞癌)、糖尿病および心不全を含み得る。現在、ＨＨの唯一の治療は定期的静脈切開術であり、これは有効ではあるが、患者にとって非常に負担である。
【０００６】
ヘプシジン模倣ペプチドはまた真性多血症のような異常に加速された赤血球新生が存在する疾患における赤血球新生速度の制御にも使用し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このような疾患の処置のためのヘプシジン模倣ペプチドの使用は、投与後にヘプシジン活性の産生に高度に活性であるが、投与用に製剤するのに適するように十分に安定かつ可溶性である化合物を必要とする。このような状態を処置する化合物に対する要望がなお存在する。ここに開示する態様は、これらの要望およびその他を充足する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要約
ここに開示する態様は、式Ｉ
【化１】
2017519810.tif 000003
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３または−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であり、
ここで、
Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルは分枝または非分枝であり；
Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルは分枝または非分枝であり；
Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルまたはＣ１−Ｃ１８アルケニルは分枝または非分枝である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
ある態様において、化合物は化合物２
【化２】
2017519810.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
ある態様において、化合物は化合物３
【化３】
2017519810.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
ある態様において、化合物は化合物４
【化４】
2017519810.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
ある態様において、式II
【化５】
2017519810.tif 000007
〔式中、
Ｒ１はＨ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３または−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７アルキル、
【化６】
2017519810.tif 000008
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｌ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジウム基が修飾または置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、Ａｃｈ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅであり；
Ｒ４はＩｄａ、Ａｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、Ｎ−ＭｅＡｓｐ、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａまたはアセチル−Ｇｌｙ−ＡｓｐまたはｐＨ４を超えるその負電荷を除去するためのその誘導体であり；
Ｒ５はＣＲ６Ｒ７、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは存在しないかまたは５〜７員環を形成し；
ｑは０〜６であり、Ｒ５がアリールまたはヘテロアリールであるとき、ｑは１であり、Ｂは存在せず；
Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロアルキルである；
ただし、Ｒ１がＨであるとき、本化合物は化合物１ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１３】
ある態様において、化合物は、式II−Ａ、II−ＢまたはII−Ｃ
【化７】
2017519810.tif 000009
【化８】
2017519810.tif 000010
または
【化９】
2017519810.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
ある態様において、式III
【化１０】
2017519810.tif 000012
〔式中、
Ｒ１はＨ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７アルキル、
【化１１】
2017519810.tif 000013
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｌ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジウム基が修飾または置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、Ａｃｈ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅであり；
Ｒ４はＩｄａ、Ａｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、Ｎ−ＭｅＡｓｐ、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａまたはアセチル−Ｇｌｙ−ＡｓｐまたはｐＨ４を超えるその負電荷を除去するためのその誘導体であり；
Ｂは存在しないかまたは５〜７員環を形成し；
Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝である；
ただし、Ｒ１がＨであるとき、本化合物は化合物１ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１５】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、式IIIで定義した可変基を有する式III−Ａの式を有する。
【化１２】
2017519810.tif 000014
【００１６】
ある態様において、化合物は、式IV
【化１３】
2017519810.tif 000015
〔式中、カルボニルはＣａ、ＣｂまたはＣｃで６員環と結合を形成し、可変基は式IIIで定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
ある態様において、化合物は、式Ｖ
【化１４】
2017519810.tif 000016
〔式中、カルボニルはＣｄまたはＣｅで５員環と結合を形成し、可変基は式IIIで定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
ある態様において、化合物は、式VI
【化１５】
2017519810.tif 000017
〔式中、カルボニルはＣｆ、Ｃｇ、ＣｈまたはＣｉで７員環と結合を形成し、可変基は式IIIで定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
ある態様において、化合物５またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【化１６】
2017519810.tif 000018
【００２０】
ある態様において、化合物６またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【化１７】
2017519810.tif 000019
【００２１】
ある態様において、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９および化合物１０またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２２】
ある態様において、式Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−Ｐ４−Ｐ５−Ｐ６−Ｐ７−Ｐ８−Ｐ９−Ｐ１０またはＰ１０−Ｐ９−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、Ｐ１〜Ｐ１０は下記表に定義するとおりである)が提供される。
【表１】
2017519810.tif 000020
ここで、Ｘ３はＡｈｘ−Ｉｄａ(ＮＨ−ＰＡＬ)−ＮＨ２であり、Ｉｄａはイミノ二酢酸であり；ｂｈＰｒｏはベータ−ホモプロリンであり、ＮｐｃはＬ−ニペコチン酸であり；ｉｓｏＮｐｃはイソニペコチン酸であり、ｂＡｌａはベータ−アラニンである。
【００２３】
ある態様において、式
【化１８】
2017519810.tif 000021
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３またはＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２４】
ある態様において、式
【化１９】
2017519810.tif 000022
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３またはＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【００２５】
ある態様において、対象に式
【化２０】
2017519810.tif 000023
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３またはＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、対象における血清鉄濃度を低減する方法が提供される。
【００２６】
ある態様において、対象に
【化２１】
2017519810.tif 000024
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３またはＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、対象におけるベータサラセミアを処置する方法が提供される。
【００２７】
ある態様において、対象に投与する化合物は、化合物６またはその薬学的に許容される塩に変換される。
【００２８】
ある態様において、ここに記載する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある態様において、医薬組成物は化合物１を含まないかまたは実質的に含まない。
【００２９】
ある態様において、このような処置を必要とする対象を処置するまたはここに列挙する疾患を処置する方法が提供される。ある態様において、方法は、対象にここに記載する化合物またはここに記載する医薬組成物を投与することを含む。ある態様において、疾患は、鉄代謝の疾患、ベータサラセミア、ヘモクロマトーシス、鉄負荷貧血、アルコール性肝疾患または慢性Ｃ型肝炎である。
【００３０】
ある態様において、投与する化合物は、化合物１の化合物またはその薬学的に許容される塩に変換される。
【化２２】
2017519810.tif 000025
【００３１】
ある態様において、投与する化合物は、化合物１の化合物またはその薬学的に許容される塩に変換されない。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】ラットにおける化合物１〜４の皮下投与後(７.５mg／kg)の血清鉄レベルに対する影響を示す。
【図２】ラットにおける化合物１(７.５mg／kg)皮下投与後の化合物１の血中レベルの経時変化および血清鉄の変化を示す。
【図３】ラットにおける化合物３(７.５mg／kg)皮下投与後の化合物１および化合物３の血中レベルの経時変化および血清鉄の変化を示す。
【図４】ラットにおける化合物２(７.５mg／kg)皮下投与後の化合物１および２の血中レベルならびにおよび血清鉄レベルの経時変化を示す。
【図５】ラットにおける化合物４(７.５mg／kg)皮下投与後の化合物４の血中レベルおよび血清鉄の経時変化を示す。
【図６】ラットにおける皮下投与(７.５mg／kg)後の化合物２および化合物５血中レベルおよび対応する得られた血清鉄レベルの比較を示す。
【図７】ラットにおける化合物２または化合物５(７.５mg／kg)のいずれか皮下投与後の化合物２および化合物５ならびに各代謝物、化合物１および化合物６の血中レベルを示す。
【図８】上部パネルは、ラットにおける記載した化合物(７.５mg／kg)皮下投与後の血中レベルを示す；下部パネルは、記載した化合物投与後の血清鉄の対応する減少(ベースラインからの減少％)を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
詳細な記載
ここに記載する化合物および組成物は、ここに記載する種々の状態および疾患の処置に使用できる。化合物および組成物はまた、優れた溶解性、優れたインビトロおよびインビボ安定性および血清鉄濃度を低減させる能力を含むが、これらに限定されない優れた、予期されないおよび驚くべき特性および結果を有する。化合物および組成物はまた、ここに含まれる実施例および記載において証明されるような他の予期されないおよび驚くべき特性も有する。ここに記載する化合物は、ヘプシジン模倣体として機能できる。ヘプシジン模倣活性を保持するこれらの特徴を有するこのような化合物は、より容易かつ費用効果の高い薬物を可能にし、よりよい処置法をもたらす。
【００３４】
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、開示する態様が属する分野の当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。ここに記載するのと類似するまたは等価な方法および材料を本態様の実施または試験に際して使用できるが、適当な方法および材料を下に記載する。ここに記載する全ての刊行物、特許出願、特許および他の引用文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が支配する。さらに、材料、方法および実施例は、限定する意図がない説明のためのみのものである。本態様の他の特性および利点は、次の詳細な記載および請求の範囲から明らかとなる。
【００３５】
ここに記載する態様の理解を促進する目的で、特定の態様を参照し、それを記載するために具体的な用語を使用する。ここで使用する用語は、特定の態様のみを記載する目的であり、本開示の範囲を限定する意図はない。
【００３６】
本化合物、組成物、タンパク質、ペプチドなどおよび方法を記載する前に、これらの態様は、異なる場合があるため、記載する特定の方法論、プロトコールおよび試薬に限定されないことは理解すべきである。ここで使用する用語は、特定の態様のみを記載する目的であり、本態様または特許請求の範囲の範囲を限定する意図はないことも理解すべきである。
【００３７】
ここで使用する用語“必要とする”は、動物または哺乳動物が、特定の方法または処置の必要性を有すると同定されているまたは疑われていることを意味する。ある態様において、同定は、あらゆる診断手段によるものであり得る。ここに記載する方法および処置のいずれにおいても、動物または哺乳動物は必要とするものであり得る。ある態様において、動物または哺乳動物は、特定の疾患、障害または状態が流行している環境にあるかまたはその環境に旅行する。
【００３８】
ここで使用する用語“対象”、“個体”または“患者”は、相互交換可能に使用し、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたはヒトのような霊長類のような哺乳動物を含むあらゆる動物を意味する。ある態様において、対象はヒトである。
【００３９】
ここで使用する単数表現は、文脈が明らかに他の意味を指示するのでない限り、“少なくとも１”または“１以上”を意味する。
【００４０】
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ある態様において、ハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。ある態様において、ハロ基はフルオロおよびクロロである。
【００４１】
あらゆる場所で使用する化学用語はその通常の意味を有する。例えば、用語アルキルは、分枝または非分枝飽和炭化水素基をいう。用語“ｎ−アルキル”は、非分枝アルキル基をいう。用語“Ｃｘ−Ｃｙアルキル”は、分枝または非分枝炭化水素基に、ｘ〜ｙ個の炭素原子(両端を含む)を有するアルキル基をいう。説明として、限定はしないが、用語“Ｃ１−Ｃ４アルキル”は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基をいう。用語“Ｃ１−Ｃ４  ｎ−アルキル”は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを含む１〜４個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基をいう。Ｃｘ−Ｃｙにおいて、ｘは１〜１０であってよく、ｙは２〜２０である。用語“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルをいう。用語“Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル”はまたシクロヘプチルも含む。シクロアルキルアルキルは、アルキルリンカー鎖を介して連結したシクロアルキル基、例として、しかし、限定しないが、シクロプロピルメチル、ジメチルシクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルプロピルをいう。各アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、ここに特記するように、しかし、限定しないが、場合により置換されていてよい。ある態様において、基は一または二置換されている。ある態様において、アルキルはＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６またはＣ１−Ｃ１０アルキルである。ある態様において、置換は他のアルキル基またはハロ基である。置換はまた芳香族または他の環基でもあり得る。
【００４２】
炭素環は単環式または二環式非芳香環系である。炭素環は、ヘテロ原子を含んでよい(すなわち、ヘテロ環)。炭素環は二重結合を含んでよいが、それらは芳香族ではない。炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。ある態様において、炭素環は
【化２３】
2017519810.tif 000026
であり、ここで、炭素環例におけるＸ１およびＸ２は独立してＯ、Ｓ、ＮまたはＮＨである。
【００４３】
アリール基は単環式芳香族基または二環式芳香族基であり、これは芳香族基にヘテロ原子を含んでよい(例えばヘテロアリール)。例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化２４】
2017519810.tif 000027
【化２５】
2017519810.tif 000028
【００４４】
アリール、アルキル、炭素環(非芳香族)／ヘテロ環(Ｏ、Ｎ、Ｓを含む１〜３個のヘテロ原子を有する非芳香族)は、非置換でも小置換基で置換されていてもよい。小置換基は、シアノ、ハロゲン、アルキル(分枝および非分枝アルキル)、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、炭素環または炭素環−アルキルであり得る。ある態様において、小置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、Ｐｈ、ベンジル、ＭｅＳＯ２、ホルミルおよびアセチルから選択される。
【００４５】
ここで使用する用語“約”は、数値が近似であり、小さな変動は、開示する態様の実施に顕著に影響しないことを意味する。数値限定が使用されるとき、文脈から他のことが示されない限り、“約”は、数値が±１０％変わってよく、開示する態様の範囲内のままであることを意味する。数値が用語“約”と共に使用されているとき、用語“約”がない数値も開示され、用語“約”無しで使用できる。
【００４６】
ここで使用する用語“動物”は、ヒトおよび野生動物、家庭用動物および家畜のような非ヒト脊椎動物を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
ここで使用する用語“含む”(および“含み”、“含んで”および“含め”のような含むのあらゆる形態)、“有する”(および“有し”および“有して”のような有するのあらゆる形態)、“包含する”(および“包含し”および“包含して”のような包含するのあらゆる形態)または“含有する”(および“含有し”および“含有して”のような含有のあらゆる形態)は、包括的またはオープンエンドであり、さらなる、列挙されない要素または方法工程を除外しない。
【００４８】
ここで使用する用語“Ｘ〜Ｙの整数”は、端を含むあらゆる整数を意味する。すなわち、範囲が開示されているとき、端を含む範囲内の各整数が開示される。例えば、用語“Ｘ〜Ｙの整数”は、１、２、３、４または５ならびに範囲１〜５を開示する。
【００４９】
ここで使用する用語“哺乳動物”は、齧歯類(すなわち、マウス、ラットまたはモルモット)、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタまたはヒトを意味する。ある態様において、哺乳動物はヒトである。
【００５０】
ここで使用する用語“治療有効量”は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により組織、系、動物、個体またはヒトにおいて探索されている生物学的応答または医薬応答を惹起する、活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、処置する障害または所望の生物学的効果による。そのようなものとして、治療効果は、障害と関係する症状の重症度の軽減および／または障害の進行の阻害(部分的または完全な)または障害または副作用の処置、治癒、予防または根絶改善であり得る。治療応答の惹起に必要な量は、対象の年齢、健康、体格および性別に基づき決定できる。最適量は、処置に対する対象の応答のモニタリングに基づいても決定できる。
【００５１】
ここで使用する用語“処置”、“処置する”または“処置し”は、目的が望ましくない生理学的状態、障害または疾患の予防または遅延(軽減)であるまたは有利なまたは望ましい臨床結果を得ることである、治療的処置および／または予防または防止策をいうことができる。ここに記載する態様の目的で、有利なまたは望ましい臨床結果は、症状軽減；状態、障害または疾患の程度の軽減；状態、障害または疾患の安定化(すなわち、悪化しない)状態；状態、障害または疾患の発症または進行の遅延；検出可能であれ検出不可能であれ、状態、障害または疾患状態の改善または寛解(部分的であれ全体的であれ)；必ずしも患者により認識できるものではない、少なくとも１個の測定可能な身体パラメータの改善；または状態、障害または疾患の増強または改善を含むが、これらに限定されない。処置はまた過剰なレベルの副作用なく、臨床的に有意な応答を誘発することも含み得る。処置はまた処置を受けない場合の予想生存と比較した、生存延長も含む。
【００５２】
ここで使用する略語のいくつかの定義を下に示す。他の略語は、本明細書の他の場所に提供する。ここで明示的に定義していないあらゆる略語は、当業者による慣習的使用に従い使用する。
【表２】
2017519810.tif 000029
【００５３】
ここに記載する化合物(例えばペプチド)は環状形態であってもよく、上記式の化合物の環状不完全形態、環状不完全二量体形態および環状不完全三量体形態を、任意の既知法を使用して製造し得る。不完全形態は、ここに記載するペプチドまたは模倣体のいずれかの端または両端から除去された１以上のアミノ酸残基を有する。ペプチドは、化合物のＣ末端およびＮ末端の各末端から独立してまたは内部に除去された１または２アミノ酸を有し得る。ここに記載するように、ここに記載する化合物はまたＰ１−Ｐ２−Ｐ３−Ｐ４−Ｐ５−Ｐ６−Ｐ７−Ｐ８−Ｐ９−Ｐ１０またはＰ１０−Ｐ９−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の式により表され得る。したがって、Ｐ１〜Ｐ１０のある態様において、サブユニットの１、２、３または４が末端または内部欠失として除去される。ある態様において、Ｐ１は存在しない。ある態様において、Ｐ２は存在しない。ある態様において、Ｐ３は存在しない。ある態様において、Ｐ４は存在しない。ある態様において、Ｐ５は存在しない。ある態様において、Ｐ６は存在しない。ある態様において、Ｐ７は存在しない。ある態様において、Ｐ８は存在しない。ある態様において、Ｐ９は存在しない。ある態様において、Ｐ１０は存在しない。ある態様において、Ｐ１〜Ｐ１０の２個は存在しない。Ｐ１〜Ｐ１０の１個が存在しないならば、ペプチド様結合は隣接サブユニットと形成される。例えば、Ｐ４が存在しないならば、Ｐ３がＰ５と結合するであろう。
【００５４】
ある態様によって、遊離アミノ基と遊離カルボキシル基の架橋により上記式の化合物の環状形態を製造し得る。ある態様によって、環状化合物の形成は、必要ならば適当な保護を伴う、当分野で知られる手段による脱水剤での処理により、慣習的に実施し得る。ある態様によって、開放鎖(直線形態)から環状形態反応は、プロリンのｔｒａｎｓからｃｉｓ異性化を含み得る。ある態様によって、開放鎖(直線形態)から環状形態反応は、分子内環化を含み得る。
【００５５】
ここに記載するペプチドの変異体も包含される。用語“変異体”は、本タンパク質またはペプチドのアミノ酸配列と比較して、１以上(すなわち、１、２、３、４など)のアミノ酸置換、欠失および／または挿入が存在するタンパク質またはポリペプチドをいい、タンパク質またはペプチドの天然に存在する対立形質変異体または選択的スプライシング変異体を含む。用語“変異体”は、ペプチド配列における１以上のアミノ酸の類似もしくは相同アミノ酸または非類似アミノ酸での置換を含む。ある変異体は、１以上のアミノ酸位置にアラニン置換を含む。他の置換は、タンパク質の全体的正味荷電、極性または疎水性にほとんどまたは全く影響しない保存的置換を含む。保存的置換は下表に示す。ある態様によって、ペプチドまたはペプチド模倣体は、ここに記載する態様のアミノ酸またはアミノ酸アナログ配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％配列同一性を有する。
【００５６】
【表３】
2017519810.tif 000030
【００５７】
下記表は、アミノ酸置換の他のスキームを示す。置換は、アミノ酸のＬ体またはＤ体であり得る。ある態様において、置換はＬ体である。
【表４】
2017519810.tif 000031
【００５８】
他の変異体は、ａ)例えば、ターン、シート、伸長配座またはらせん形構造としての、置換の領域におけるポリペプチド主鎖の構造、(ｂ)標的部位での分子の電荷または疎水性または(ｃ)側鎖の嵩を維持する効果がより顕著に異なる残基の選択のような、あまり保存的ではないアミノ酸置換からなり得る。一般に機能により顕著な影響を有することが予測される置換は、(ａ)グリシンおよび／またはプロリンが他のアミノ酸により置換されるまたはそれが欠失または挿入される、(ｂ)親水性残基、例えば、セリルまたはスレオニルが、疎水性残基、例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリルまたはアラニルの変わりである(またはそれにより置換されている)、(ｃ)システイン残基が任意の他の残基の変わりである(またはそれにより置換されている)、(ｄ)陽性側鎖を有する残基、例えば、リジル、アルギニルまたはヒスチジルが陰性荷電を有する残基、例えば、グルタミルまたはアスパルチルの変わりである(またはそれにより置換されている；または(ｅ)嵩高い側鎖を有する残基、例えば、フェニルアラニンが、このような側鎖を有しないもの、例えば、グリシンの変わりである(またはそれにより置換されている)ものである。他の変異体は、新規グリコシル化および／またはリン酸化部位を産生するように設計されたものまたは既存のグリコシル化および／またはリン酸化部位を欠失するように設計されたものを含む。変異体は、グリコシル化部位、タンパク質切断部位および／またはシステイン残基に少なくとも１アミノ酸置換を含む。変異体はまたリンカーペプチド上のタンパク質またはペプチドアミノ酸配列の前または後にさらなるアミノ酸残基を伴うタンパク質およびペプチドも含む。用語“変異体”はまたアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端のいずれかまたは両端に隣接した少なくとも１および最大２５(例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０)のさらなるアミノ酸を有する本態様のタンパク質／ペプチドのアミノ酸配列を有するポリペプチドも包含する。残基はまたＬ体でもＤ体でもよい。例えば、上の表に示すプロリンの置換について、ベータ−ホモプロリン、ニペコチン酸またはイソニペコチン酸はＤまたはＬであり得る。
【００５９】
用語“変異体”はまた、２ポリペプチドのアミノ酸の位置における類似性の比較に一般に使用される標準法により決定して、ここに記載する本態様のタンパク質のアミノ酸配列と少なくとも６０〜９９％同一(例えば、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９８、９９、包括的)であるタンパク質も包含する。２タンパク質間の類似性または同一性の程度は、既知方法により容易に計算できる。同一性を決定する方法は、試験配列の間の最大マッチを与えるように設計する。同一性および類似性を決定する方法は、公的に利用可能なコンピュータープログラムに体系化されている。変異体は、場合によって、比較タンパク質またはペプチドと比較して、概して１以上(例えば、２、３、４、５など)のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を有する。
【００６０】
関連ポリペプチドの同一性および類似性は、既知方法により容易に計算できる。このような方法は、Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York (1988); Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York (1993); Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey (1994); Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press (1987); Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York (1991);およびCarillo et al., SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988)に記載のものを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
ある態様において、同一性および／または類似性を決定する方法は、試験配列間の最大マッチを与えるように設計する。同一性および類似性を決定する方法は、公的に利用可能なコンピュータープログラムに記載される。ある態様において、２配列間の同一性および類似性を決定するコンピュータープログラム法は、ＧＡＰを含むＧＣＧプログラムパッケージ(Devereux et al., Nucl. Acid. Res., 12:387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮおよびＦＡＳＴＡ(Altschul et al., J. Mol. Biol., 215:403 410 (1990))を含むが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴＸプログラムはNational Center for Biotechnology Information(ＮＣＢＩ)および他の源(BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul et al., supra (1990))から公的に利用可能である。周知のSmith-Watermanアルゴリズムも同一性の決定に使用し得る。ペプチド間の類似性を決定するために、ＢＬＡＳＴＰは、ペプチドの小さいサイズを考慮に入れて、デフォルト設定で使用できる。
【００６２】
２アミノ酸配列を整列させるためのあるアラインメントスキームは、２配列の短領域のみのマッチングをもたらし得て、この小さな整列領域は、２つの完全長配列の間に顕著な相関がなくても、極めて高い配列同一性を有し得る。したがって、ある態様において、選択したアラインメント法(ＧＡＰプログラム)は、標的ポリペプチドの少なくとも８、１０、２０、３０、４０または５０連続アミノ酸に及ぶアラインメントをもたらす。
【００６３】
例えば、コンピューターアルゴリズムＧＡＰ(Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)を使用して、同一性パーセントを決定する２ポリペプチドを、その各アミノ酸の最適マッチングのために整列させる(アルゴリズムにより決定した“対応スパン”)。ギャップ開始ペナルティ(これは、平均対角の３×として計算され、“平均対角”は使用する比較マトリクスの対角の平均であり、“対角”は、特定の比較マトリクスにより各完全アミノ酸マッチに割り当てられるスコアまたは数である)およびギャップ伸長ペナルティ(これは、通常ギャップ開始ペナルティの１／１０倍である)ならびにＰＡＭ  ２５０またはＢＬＯＳＵＭ  ６２のような比較マトリクスをアルゴリズムと組み合わせて使用する。標準比較マトリクス(ＰＡＭ  ２５０比較マトリクスについてDayhoff et al., Atlas of Protein Sequence and Structure, 5(3) (1978)；ＢＬＯＳＵＭ  ６２比較マトリクスについてHenikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89:10915 10919 (1992)参照)もアルゴリズムにより使用される。ある態様において、ポリペプチド配列比較のためのパラメータは次のものを含む：アルゴリズム：Needleman et al., J. Mol. Biol., 48:443 453 (1970)；比較マトリクス：Henikoff et al., supra (1992)からのＢＬＯＳＵＭ  ６２；ギャップペナルティ：１２  ギャップ長ペナルティ：４  類似性の閾値：０。ＧＡＰプログラムを上記パラメータと共に使用できる。上記パラメータは、ＧＡＰアルゴリズムを使用するポリペプチド比較(末端ギャップについてペナルティ無しと共に)のためのデフォルトパラメータである。
【００６４】
Program Manual, Wisconsin Package, Version 9, September, 1997に示されるものを含む、アルゴリズム、ギャップ開始ペナルティ、ギャップ伸長ペナルティ、比較マトリクス、類似性の閾値などの他の例が当業者により使用され得る。なすべき特定の選択は当業者に明らかであり、ＤＮＡ対ＤＮＡ、タンパク質対タンパク質、タンパク質対ＤＮＡのような、なすべき特定の比較；およびさらに、比較がある配列対間であるか(この場合、ＧＡＰまたはＢｅｓｔＦｉｔが一般に使用される)または１つの配列と配列の大きなデータベースの間であるか(この場合ＦＡＳＴＡまたはＢＬＡＳＴＡが使用される)による。
【００６５】
本態様の化合物は、ここに記載する一般式の一つを有する化合物と、それに加えてその誘導体および／または模倣体を含む。
【００６６】
用語“誘導体”は、プロセシングおよび他の翻訳後修飾のような自然過程だけでなく、例えば、１以上のポリエチレングリコール分子、糖、リン酸および／または他のこのような分子(ここで、１以上の分子は野生型タンパク質に自然に結合していない)の付加によるような化学修飾技術によるいずれかで化学的に修飾されている化学的に修飾されたタンパク質またはポリペプチドをいう。誘導体は塩を含む。このような化学修飾は基本的な教科書およびより詳細な研究論文ならびに膨大な研究文献に十分に記載され、それらは当業者に周知である。同じタイプの修飾が、あるタンパク質またはポリペプチドにおける数箇所に同程度でまたは種々の程度で存在し得ることは認識される。また、あるタンパク質またはポリペプチドは多種の修飾を含み得る。修飾は、ペプチド主鎖、アミノ酸側鎖およびアミノ末端またはカルボキシル末端を含む、タンパク質またはポリペプチドのあらゆる場所に生じ得る。修飾は、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク分解性プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質付着、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、ヒドロキシル化およびＡＤＰ−リボシル化、セレニル化、硫酸化、アルギニル化のようなアミノ酸のタンパク質への転移ＲＮＡ仲介付加およびユビキチン化を含む。それらはまたビオチン、葉酸またはビタミンＢ１２のようなビタミンにも結合できる。例えば、Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993) and Wold, F., “Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects,” pgs. 1-12 in Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990)およびRattan et al., “Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging,” Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992)参照。用語“誘導体”は、タンパク質またはポリペプチドを、分枝または、分枝を伴うもしくは伴わない環状とする化学修飾も含む。環状、分枝および分枝環状タンパク質またはポリペプチドは翻訳後自然過程に由来でき、かつ同様に完全に合成方法により製造できる。ある態様において、化合物を、血清アルブミンまたは他の血漿タンパク質のような担体タンパク質に共有結合できる。
【００６７】
用語“ペプチド模倣体”または“模倣体”は、ペプチドまたはタンパク質の生物学的活性を模倣するが、化学的性質がもはやペプチド性ではない、すなわち、もはやペプチド結合(すなわち、アミノ酸間のアミド結合)を含まない、生物学的活性化合物をいう。ここで、用語ペプチド模倣は、シュードペプチド、半ペプチドおよびペプトイドのような、性質がもはや完全にペプチド性ではない分子を含む広い意味で使用される。この広い意味でのペプチド模倣体の例(ペプチドの一部がペプチド結合を欠く構造で置き換えられている場合)を下に記載する。完全または部分的非ペプチドに関わらず、この態様によるペプチド模倣体は、ペプチド模倣体が元とするペプチドにおける活性基の三次元的配置に酷似する反応性化学的部分の空間配置を提供する。この類似活性部位幾何学の結果として、ペプチド模倣体は、生物学的系に対して、該ペプチドの生物学的活性に類似する効果を有する。模倣体は、化合物とも称し得る。
【００６８】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉ
【化２６】
2017519810.tif 000032
〔式中、Ｒ１は−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３または−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であり、
ここで、
Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であるかまたはＺ１は電子吸引性または供与性基であり；
Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であるかまたはＺ２は電子吸引性または供与性基であり；
Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であるかまたはＺ３は電子吸引性または供与性基であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のアルキル基は、各々電子吸引性または供与性基で独立して置換され得る。〕
の式を有する。
【００６９】
ある態様において、電子吸引性または供与性基の効果は、硫黄とＲ１の間の結合の不安定性に影響を与えることである。ある態様において、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ３である。
【００７０】
ある態様において、不安定性は、化合物２の化合物に示す結合と比較して、増加する。ある態様において、不安定性は、化合物２の化合物に示す結合と比較して、減少する。硫黄とＲ１の間の結合の不安定性に対する影響はまた化合物の活性および／または安定性に影響を有し得る。例えば、ここでの実施例部分に記載するように、化合物２の化合物は、両結合が交換可能であってさえ、化合物３の化合物より安定である。それゆえに、異なる電子供与性または吸引性基の存在を使用して、化合物の安定性および活性に影響を与え得る。結合の不安定性は、ここに記載するもののような、血漿または化学的安定性アッセイを使用して測定できる。ある態様において、基はハロまたはハロアルキルである。
【００７１】
ある態様において、Ｚ１は置換または非置換メチル、エチル、ブチルまたはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００７２】
ある態様において、Ｚ２は置換または非置換メチル、エチル、ブチルまたはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００７３】
ある態様において、Ｚ３は置換または非置換メチル、エチル、ブチルまたはｔ−ブチルである。ある態様において、Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００７４】
ある態様において、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６またはＣ１−Ｃ１０アルキルである。ある態様において、式Ｉに示すＤＰＡ基をフェニルアラニン残基で置き換える。ある態様において、ｂｈＰｒｏをプロリン残基で置き換える。ある態様において、式Ｉに示すＤＰＡおよびｂｈＰｒｏを、それぞれフェニルアラニンおよびプロリンで置き換える。
【００７５】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【化２７】
2017519810.tif 000033
の式を有する。
【００７６】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【化２８】
2017519810.tif 000034
の式を有する。
【００７７】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物４
【化２９】
2017519810.tif 000035
の式を有する。
【００７８】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩のある態様において、電子求引性基または電子供与性基はジスルフィド結合により硫黄原子に接続する。ある態様において、電子求引性基または電子供与性基はチオエステルにより硫黄原子に接続する。ある態様において、電子求引性基または電子供与性基はは、不可逆性結合により硫黄に接続する。ここで使用する用語“不可逆性結合”は、通常の生理学的条件下で開裂して、遊離スルフヒドリルを産生しない結合をいう。例えば、Ｒ１がジスルフィド結合により硫黄に接続しているならば、ジスルフィドを還元して、Ｒ１および上記分子の両者に遊離スルフヒドリルを産生できる。このジスルフィド結合は不可逆性結合とは判断されない。ある態様において、式Ｉの化合物を還元して、遊離スルフヒドリルを産生する。
【００７９】
式Ｉの化合物のある態様において、Ｒ１が−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であるとき、化合物は、化合物１
【化３０】
2017519810.tif 000036
の化合物またはその薬学的に許容される塩に変換され得る。
【００８０】
ここに記載する化合物を医薬組成物として対象に投与または調製でき、化合物は、化合物１に変換され得る。
【００８１】
ある態様において、ここに提供する化合物は化合物１またはその薬学的に許容される塩ではない。
【００８２】
ある態様において、式IIまたはIIIの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【化３１】
2017519810.tif 000037
または
【化３２】
2017519810.tif 000038
【００８３】
〔式中、
Ｒ１はＨ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７アルキル、
【化３３】
2017519810.tif 000039
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｌ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジウム基が修飾または置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、Ａｃｈ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅであり；
Ｒ４はＩｄａ、Ａｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、Ｎ−ＭｅＡｓｐ、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａまたはアセチル−Ｇｌｙ−ＡｓｐまたはｐＨ４を超えるその負電荷を除去するためのその誘導体であり；
Ｒ５はＣＲ６Ｒ７、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは存在しないかまたは５〜７員環を形成し；
ｑは０〜６であり、Ｒ５がアリールまたはヘテロアリールであるとき、ｑは１であり、Ｂは存在せず；
ここで、
Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは炭素環である。
ただし、Ｒ１がＨであるとき、該化合物は化合物１の化合物ではない。〕
【００８４】
誤解を避けるため、ＣＲ６Ｒ７における“Ｃ”は、Ｒ５に関して言及するとき、炭素であり、システイン残基ではない。
【００８５】
ある態様において、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ３である。ある態様において、式IIまたはIIIの化合物を還元して遊離スルフヒドリルを産生する。例えば、Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３であるとき、該化合物をＲ１がＨであるものにインビトロまたはインビボで還元できる。したがって、ある態様において、式IIまたはIIIの化合物を、硫黄との結合が可逆性(すなわち、交換可能)であるとき、Ｒ１がＨである化合物に変換できる。ある態様において、式IIまたはIIIの化合物を医薬組成物として対象に投与または調製でき、化合物は、Ｒ１がＨ(還元スルフヒドリル)である化合物に変換できる。
【００８６】
ここで使用する“Ｂは存在しないかまたは５〜７員環を形成”は、環部分が存在しないかまたは存在することをいう。環が存在しないならば、ペプチド結合の主鎖は構造になお存在する。ある態様において、Ｂにより形成される環における窒素は炭素により置き換えられる。
【００８７】
例えば、式IIにおいてＢが存在しないならば、化合物またはその薬学的に許容される塩は、式II−Ａ
【化３４】
2017519810.tif 000040
の化合物またはその薬学的に許容される塩として表すことができ、式IIの化合物について上で定義した可変基を有する。ある態様において、式II−Ａの化合物を還元して遊離スルフヒドリルを産生する。例えば、Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３であるとき、該化合物をＲ１がＨであるものにインビトロまたはインビボで還元できる。したがって、ある態様において、式II−Ａの化合物を、硫黄との結合が可逆性(すなわち、交換可能)であるとき、Ｒ１がＨである化合物に変換できる。ある態様において、式II−Ａの化合物を医薬組成物として対象に投与または調製でき、化合物は、Ｒ１がＨ(還元スルフヒドリル)である化合物に変換できる。
【００８８】
ある態様において、式IIまたはIIIにおいてＢが存在しないとき、化合物またはその薬学的に許容される塩を式II−Ｂ、II−ＣまたはIII−Ａ
【化３５】
2017519810.tif 000041
【化３６】
2017519810.tif 000042
または
【化３７】
2017519810.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容される塩として表すことができ、式IIおよび式IIIの化合物について上で定義した可変基を有する。さらに、ある態様において、ペプチド様主鎖に示すフェニル環を、示しているパラ位に加えて、オルト位およびメタ位で接続できる。
【００８９】
ある態様において、式II−Ｂ、II−ＣまたはIII−Ａの化合物を還元して遊離スルフヒドリルを産生する。例えば、Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３であるとき、該化合物をＲ１がＨであるものにインビトロまたはインビボで還元できる。したがって、ある態様において、式II−Ｂ、II−ＣまたはIII−Ａの化合物を、硫黄との結合が可逆性(すなわち、交換可能)であるとき、Ｒ１がＨである化合物に変換できる。ある態様において、式II−Ｂ、II−ＣまたはIII−Ａの化合物を医薬組成物として対象に投与または調製でき、化合物は、Ｒ１がＨ(還元スルフヒドリル)である化合物に変換できる。
【００９０】
形成した環は、環を形成するための出発物質に基づき、“Ｒ”または“Ｓ”またはラセミ混合物であり得る。ある態様において、化合物は、Ｂ環の位置で、本質的に純粋な“Ｒ”または本質的に純粋な“Ｓ”である。異なるエナンチオマーを、キラルカラムを使用して、分離および精製できる。ある態様において、化合物を、出発物質に基づき、実質的に純粋な形態として製造する。異なるエナンチオマーを、特定の位置でＤまたはＬ形態の残基を使用することにより製造できる。
【００９１】
ある態様において、Ｂは５員環である。ある態様において、Ｂは６員環である。ある態様において、Ｂは７員環である。ある態様において、ペプチド主鎖は、Ｂ環の２位および３位に炭素を含む。ある態様において、ペプチド主鎖は、Ｂ環の２位および４位に炭素を含む。ある態様において、ペプチド主鎖は、Ｂ環の２位および５位に炭素を含む。ある態様において、ペプチド主鎖は、Ｂ環の２位および６位に炭素を含む。
【００９２】
ある態様において、Ｂは、それが結合しているＮおよびＣとピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環を形成する。ある態様において、Ｂにより形成される環はヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族または炭素環である。炭素環であるとき、窒素は炭素で置き換えられる。ヘテロ環は１を超えるヘテロ原子を有し得る。ある態様において、ヘテロ環は、分子の主鎖における窒素を含み、２または３ヘテロ原子を有する。
【００９３】
ある態様において、Ｒ６およびＲ７はＨである。ある態様において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はハロ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロアルキルである。ある態様において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はアリールである。ある態様において、アリールはフェニルである。ある態様において、アリールはヘテロアリールである。ある態様において、アリールはここに記載するアリール基の例の一つである。ある態様において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルのような、しかしこれらに限定されない炭素環である。ある態様において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はヘテロ環である。ある態様において、ｑが２〜６であるとき、それぞれのＲ５は異なる。例えばｑが２であるならば、一方のＲ５はＣＨ２、すなわちＲ６およびＲ７は両者ともＨであり、二つ目のＲ５はＣＨＣＨ３、すなわちＲ６はＨであり、Ｒ７はＣＨ３である。ある態様において、それぞれのＲ５は同じである。ある態様において、それぞれのＲ５は他方と無関係である。これにより、ｑが２〜６であるとき、Ｒ５の置換の修飾により回転拘束を組み込むことが可能となる。ある態様において、Ｒ５がアリールまたはヘテロアリールであるとき、Ｒ５はフェニルである。
【００９４】
ある態様において、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は、式IV
【化３８】
2017519810.tif 000044
〔式中、カルボニルからの結合は、Ｃａ、ＣｂまたはＣｃで６員環との結合を形成し(この位置で、結合はＤ体またはＬ体であり得る)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の可変基は式IIIの化合物について上で定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。Ｃａ、ＣｂまたはＣｃの原子は炭素である。ある態様において、カルボニルは６員環のＣａと結合を形成する。ある態様において、カルボニルは６員環のＣｂと結合を形成する。ある態様において、カルボニルは６員環のＣｃと結合を形成する。ある態様において、６員環は一部飽和または芳香族である。ある態様において、６員環は完全に飽和である。ある態様において、Ｃａ、ＣｂおよびＣｃの１以上の炭素がＮまたはＯで置き換えられている。ある態様において、Ｃａの炭素がＮまたはＯで置き換えられており、ＣｂおよびＣｃは炭素のままである。ある態様において、Ｃｂの炭素がＮまたはＯで置き換えられており、ＣａおよびＣｃは炭素のままである。ある態様において、Ｃｃの炭素がＮまたはＯで置き換えられており、ＣａおよびＣｂは炭素のままである。ある態様において、式IVの化合物は、ここに示すような化合物５または６の化合物である。ある態様において、Ｃａ、ＣｂまたはＣｃを含む環において示される窒素は炭素により置き換えられる。
【００９５】
ある態様において、式IVの化合物は還元されて、遊離スルフヒドリルを産生する。例えば、Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３であるとき、該化合物をＲ１がＨであるものにインビトロまたはインビボで還元できる。したがって、ある態様において、式IVの化合物を、硫黄との結合が可逆性(すなわち、交換可能)であるとき、Ｒ１がＨである化合物に変換できる。ある態様において、式IVの化合物を医薬組成物として対象に投与または調製でき、化合物は、Ｒ１がＨ(還元スルフヒドリル)である化合物に変換できる。
【００９６】
ある態様において、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ
【化３９】
2017519810.tif 000045
〔式中、カルボニルからの結合は、ＣｄまたはＣｅで５員環と結合を形成し(この位置で、結合はＤ体またはＬ体であり得る)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の可変基は式IIIの化合物について上で定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ＣｄおよびＣｅの原子は炭素である。ある態様において、５員環は一部飽和または芳香族である。ある態様において、５員環は完全に飽和である。ある態様において、ＣｄおよびＣｅの一方または両方の炭素がＮまたはＯで置き換えられている。ある態様において、Ｃｄの炭素がＮまたはＯで置き換えられており、Ｃｅは炭素のままである。ある態様において、Ｃｅの炭素がＮまたはＯで置き換えられており、Ｃｄは炭素のままである。
【００９７】
ある態様において、式Ｖの化合物を還元して遊離スルフヒドリルを産生する。例えば、Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３であるとき、該化合物をＲ１がＨであるものにインビトロまたはインビボで還元できる。したがって、ある態様において、式IVの化合物を、硫黄との結合が可逆性(すなわち、交換可能)であるとき、Ｒ１がＨである化合物に変換できる。ある態様において、式Ｖの化合物を医薬組成物として対象に投与または調製でき、化合物は、Ｒ１がＨ(還元スルフヒドリル)である化合物に変換できる。
【００９８】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、式VI
【化４０】
2017519810.tif 000046
〔式中、カルボニルからの結合は、Ｃｆ、Ｃｇ、ＣｈまたはＣｉで７員環と結合を形成し(これは、この位置でＤ体でもＬ体でもよい)、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の可変基は式IIIの化合物について上で定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある態様において、カルボニルからの結合はＣｆと結合を形成する。Ｃｆ、Ｃｇ、ＣｈまたはＣｉの原子は炭素である。ある態様において、７員環は一部飽和または芳香族である。ある態様において、７員環は完全に飽和である。ある態様において、Ｃｆ、Ｃｇ、ＣｈまたはＣｉの１以上の炭素がＮまたはＯで置き換えられている。ある態様において、Ｃｆ、Ｃｇ、ＣｈまたはＣｉの１以上の炭素がＮまたはＯで置き換えられている。ある態様において、Ｃｆ、Ｃｇ、ＣｈまたはＣｉの２個の炭素がＮまたはＯで置き換えられている。ある態様において、Ｃｆの炭素がＮまたはＯで置き換えられており、Ｃｇ、ＣｈまたはＣｉは炭素のままである。
【００９９】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、式VI−Ａ
【化４１】
2017519810.tif 000047
〔式中、Ｒ１はＨ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３または−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｚ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７アルキル、
【化４２】
2017519810.tif 000048
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｌ−Ｎω,ω−ジメチル−アルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジウム基が修飾または置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、Ａｃｈ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｎ−ＭｅＩｌｅ、
ここで、
Ｚ１は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝であり；
Ｚ３は置換または非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ１８アルキルは分枝または非分枝である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
ある態様において、Ｒ１は−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ３である。
【０１０１】
ある態様において、ジスルフィドまたはＲ１により形成される結合をＨに還元する。ある態様において、式VI−Ａの化合物を還元して遊離スルフヒドリルを産生する。例えば、Ｒ１が−Ｓ−ＣＨ３であるとき、該化合物をＲ１がＨであるものにインビトロまたはインビボで還元できる。したがって、ある態様において、式VI−Ａの化合物を、硫黄との結合が可逆性(すなわち、交換可能)であるとき、Ｒ１がＨである化合物に変換できる。ある態様において、式VI−Ａの化合物を医薬組成物として対象に投与または調製でき、化合物は、Ｒ１がＨ(還元スルフヒドリル)である化合物に変換できる。
【０１０２】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物６
【化４３】
2017519810.tif 000049
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
ある態様において、Ｒ２およびＲ３は
【化４４】
2017519810.tif 000050
である。ある態様において、Ｒ２およびＲ３は
【化４５】
2017519810.tif 000051
である。ある態様において、Ｒ２およびＲ３の一方は
【化４６】
2017519810.tif 000052
であり、他方は
【化４７】
2017519810.tif 000053
である。
【０１０４】
ここに記載する化合物および式のある態様において、Ｒ４はＩｄａまたはｐＨ４を超えるその負電荷を除去するためのその誘導体である。ある態様において、Ｒ４はＡｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、Ｎ−ＭｅＡｓｐ、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａまたはアセチル−Ｇｌｙ−ＡｓｐまたはｐＨ４を超えるその負電荷を除去するためのその誘導体である。ある態様において、Ｒ４の側鎖カルボキシル基がそのｐＨ４を超える負電荷を除去するために修飾される。ある態様において、側鎖カルボキシル基はグリシン残基と共有結合して、Ｎ−アセチルグリシンを形成する。
【０１０５】
ある態様において、Ｒ２およびＲ３は
【化４８】
2017519810.tif 000054
である。ある態様において、
【化４９】
2017519810.tif 000055
は電荷を減らすように修飾される。Ｒ４でｐＨ４を超える負電荷を有しない誘導体を産生するためのここに記載する修飾は単なる例であり、他の適当な修飾を使用できる。
【０１０６】
ここに記載する化合物および式のある態様において、ｑは０、１、２、３、４、５または６である。ある態様において、ｑは０〜２である。ある態様において、ｑは１または２である。
【０１０７】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物５
【化５０】
2017519810.tif 000056
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０８】
ある態様において、化合物５の化合物またはその薬学的に許容される塩を、化合物６の化合物またはその薬学的に許容される塩に還元する。ある態様において、ここに記載するように、化合物の投与により、Ｒ１がＨではない式IIの化合物の投与により、本化合物は、Ｒ１がＨである化合物に還元されるが、該化合物は化合物１の化合物ではない。
【０１０９】
ここに記載する化合物を、望ましい化合物を製造するために材料を修飾することにより、ここに記載する方法に従い製造できる。このような方法の態様をここに記載する。
【０１１０】
ここに記載する化合物は、ここに示す式により表すことができるが、ある態様において、本化合物はまた式Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−Ｐ４−Ｐ５−Ｐ６−Ｐ７−Ｐ８−Ｐ９−Ｐ１０の形でも表すことができ、ここで、可変基は下記表に定義するとおりである。
【表５】
2017519810.tif 000057
ここで、Ｘ３はＡｈｘ−Ｉｄａ(ＮＨ−ＰＡＬ)−ＮＨ２であり、Ｉｄａはイミノ二酢酸であり、ｂｈＰｒｏはベータ−ホモプロリンであり、ＮｐｃはＬ−ニペコチン酸であり、ｉｓｏＮｐｃはイソニペコチン酸であり、ｂＡｌａはベータ−アラニンである。上記表において、Ｐ７は、ある態様において、Ｃｙｓ−Ｓ−ＣＨ３、Ｃｙｓ−ＣＨ２−ＣＨ３およびＣｙｓ−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３として示す。明確にするために、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３および−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３はシステインのＳ原子に結合し、ペプチド様主鎖の一部ではない。この結合の例は、化合物２〜５のようなここに示す化学式に見ることができる。したがって、ある化合物において、化合物７、８、９または１０の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある化合物において、化合物２、３、４、５または６の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は化合物１ではない。化合物はまたＰ１０−Ｐ９−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の逆の順番でも産生できる。ある態様において、化合物は、全てまたは一部Ｄ−アミノ酸からなる。
【０１１１】
ここに記載する化合物の多くをアミノヘキサン酸リンカーと共に示す。このリンカーは、ＰＥＧまたはポリグリシンのような、しかし、これに限定されない、直鎖または分枝アルキル鎖または他のリンカーに置き換え得る。
【０１１２】
さらに、ある態様において、構造においてパルミトイル炭素鎖を他の炭素鎖に置き換え得る。種々の式によりここに示す化合物は、完全に飽和された１６炭素の鎖を示す。本炭素鎖は、１〜１０炭素増やすまたは１〜１０炭素減らすことができる。本炭素鎖は不飽和であってもよく、１以上の二重結合を含み得る。ある態様において、炭素鎖は、８〜２４、１０〜２４、１２〜２４、１４〜２４、１６〜２４、１８〜２４、２０〜２４、２２〜２４、８〜２２、１０〜２２、１２〜２２、１４〜２２、１６〜２２、１８〜２２、２０〜２２、８〜２０、１０〜２０、１２〜２０、１４〜２０、１６〜２０、１８〜２０、８〜１８、１０〜１８、１２〜１８、１４〜１８、１６〜１８、８〜１６、１０〜１６、１２〜１６、１４〜１６、８〜１４、１０〜１４または１２〜１４炭素である。ある態様において、炭素鎖は８、１０、１２、１４、１６、１８、２０または２４炭素原子を有する。ある態様において、炭素鎖は完全に飽和である。ある態様において、鎖は不飽和である。ある態様において、炭素鎖は、交互の二重結合を有する。ある態様において、炭素鎖は、ビタミンＥおよびビタミンＥスクシネートのような、しかしこれに限定されないそのアナログで置き換えられる。
【０１１３】
ここに記載する化合物またはその薬学的に許容される塩はまたここに記載するように医薬組成物としても調製でき、ここに記載する方法において使用される。ある態様において、医薬組成物は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含まないまたは実質的に含まない。ある態様において、医薬組成物は化合物２またはその薬学的に許容される塩を含み、化合物１またはその薬学的に許容される塩を実質的に含まない。ある態様において、医薬組成物は、唯一の活性成分として化合物２またはその薬学的に許容される塩を含む。ある態様において、医薬組成物は、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.５％、０.１％未満の化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む。パーセントは医薬組成物(例えば投与形態)の総重量に対してまたは活性成分の合計に対してであり得る。ここに記載するように、化合物またはその薬学的に許容される塩を、遊離スルフヒドリル形態に還元できる。そのようなものとして、ある態様において、医薬組成物は、化合物またはその薬学的に許容される塩の還元スルフヒドリル形態を含まない。ある態様において、医薬組成物は、化合物またはその薬学的に許容される塩の還元スルフヒドリル形態を実質的に含まない。ある態様において、医薬組成物は、最大でまたは約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.５％、０.１％の化合物またはその薬学的に許容される塩の還元スルフヒドリル形態を含む。パーセントは医薬組成物(例えば投与形態)の総重量に対してまたは活性成分の総重量に対してであり得る。
【０１１４】
ある態様において、化合物を医薬組成物として調製できる。ここに記載する態様において使用する医薬組成物は、１以上の生理学的に許容される担体または添加物を使用して標準技術により製剤できる。ある態様において、製剤は緩衝液および／または防腐剤を含み得る。化合物およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物を、１以上の薬学的に許容される担体を含む媒体内に、吸入、局所的、経鼻、経口、非経腸(例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内または髄腔内)または直腸を含む、あらゆる適当な経路による投与のために製剤でき、その比率は、ペプチドの溶解性および化学的性質、選択した投与経路および標準的な生物学的慣行により決定される。
【０１１５】
ある態様によって、ここに記載する１以上の化合物の有効量を、例えば、薬学的に許容される希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または他の担体と共に含む、医薬組成物が提供される。このような組成物は、種々の緩衝剤内容物(例えば、ＴＲＩＳまたは他のアミン、炭酸、リン酸、アミノ酸、例えば、グリシンアミド塩酸塩(特に生理学的ｐＨ範囲で)、Ｎ−グリシルグリシン、リン酸ナトリウムもしくはカリウム(二塩基性、三塩基性)などまたはＴＲＩＳ−ＨＣｌまたは酢酸)、ｐＨおよびイオン強度の希釈剤；イオン性および非イオン性界面活性剤および可溶化剤(例えば、プルロニック、ツイン２０、ツイン８０(ポリソルベート８０)、クレモフォールのような界面活性剤、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールのようなポリオールなど)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、チメロサール(Thimersol)、ベンジルアルコール、パラベンなど)および増量物質(例えば、スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロースのような糖、ポリビニルピロリドンまたはデキストランのようなポリマーなど)のような添加物；および／またはポリ乳酸、ポリグリコール酸などのような重合体化合物の粒子調製物へのまたはリポソームまたはミセルまたは小胞への物質の取り込みを含む。ヒアルロン酸も使用し得る。このような組成物を用いて、ここに記載する化合物の物理状態、安定性、インビボ放出速度およびインビボクリアランス速度に影響を与え得る。例えば、引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) pages 1435-1712参照。組成物は、例えば、液体形態で製造できまたは凍結乾燥形態のような乾燥粉末であり得る。このような組成物の特定の投与方法は下に記載する。
【０１１６】
緩衝液が製剤に包含されるとき、緩衝液は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトレート、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンまたはこれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的緩衝液の各々は、代替的態様を構成する。ある態様において、緩衝液はグリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはこれらの混合物である。
【０１１７】
薬学的に許容される防腐剤が製剤に包含されるとき、防腐剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、２−フェノキシエタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、２−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノールおよびチメロサールまたはこれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的防腐剤の各々は、代替的態様を構成する。ある態様において、防腐剤はフェノールまたはｍ−クレゾールである。
【０１１８】
ある態様において、防腐剤は、約０.１mg／ml〜約５０mg／mlの濃度、約０.１mg／ml〜約２５mg／mlの濃度または約０.１mg／ml〜約１０mg／mlの濃度で存在する。
【０１１９】
医薬組成物における防腐剤の使用は、当業者に周知である。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995を参照する。
【０１２０】
ある態様において、製剤はさらにキレート剤を含んでよく、ここで、キレート剤はエチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ヒスチジン、クエン酸およびアスパラギン酸の塩およびこれらの混合物から選択され得る。これらの具体的キレート剤の各々は、代替的態様を構成する。
【０１２１】
ある態様において、キレート剤は０.１mg／ml〜５mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、キレート剤は０.１mg／ml〜２mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、キレート剤は２mg／ml〜５mg／mlの濃度で存在する。医薬組成物におけるキレート剤の使用は、当業者に周知である。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995を参照する。
【０１２２】
ある態様において、製剤は、さらに、高分子量ポリマーまたは低分子化合物の群から選択される安定剤をさらに含んでよく、ここで、このような安定剤は、ポリエチレングリコール(例えばＰＥＧ３３５０)、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、種々の塩(例えば塩化ナトリウム)、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リシン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニンチオグリセロール、メチオニン、Ｎ−アセチルシステインおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。これらの具体的安定剤の各々は、代替的態様を構成する。ある態様において、安定剤は、Ｌ−ヒスチジン、イミダゾールおよびアルギニンからなる群から選択される。
【０１２３】
ある態様において、高分子量ポリマーは０.１mg／ml〜１００mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、高分子量ポリマーは０.１mg／ml〜５mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、高分子量ポリマーは５mg／ml〜１０mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、高分子量ポリマーは１０mg／ml〜２０mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、高分子量ポリマーは２０mg／ml〜３０mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、高分子量ポリマーは３０mg／ml〜５０mg／mlの濃度で存在する。
【０１２４】
ある態様において、低分子量化合物は約０.１mg／ml〜１００mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、低分子量化合物は約０.１mg／ml〜５mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、低分子量化合物は５mg／ml〜１０mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、低分子量化合物は１０mg／ml〜２０mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、低分子量化合物は２０mg／ml〜３０mg／mlの濃度で存在する。ある態様において、低分子量化合物は３０mg／ml〜５０mg／mlの濃度で存在する。
医薬組成物における安定剤の使用は、当業者に周知である。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995を参照する。
【０１２５】
ある態様において、製剤は、さらに界面活性剤を含んでよく、ここで、界面活性剤は界面活性剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えば１８８および４０７、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、例えばアルキル化およびアルコキシル化誘導体(ツイン、例えばツイン−２０またはツイン−８０)、モノグリセリドまたはそのエトキシル化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸またはその誘導体、レシチン、アルコールおよびリン脂質、グリセロ脂質(レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン)、グリセロ糖脂質(ガラクトピラノシド)、スフィンゴリン脂質(スフィンゴミエリン)およびスフィンゴ糖脂質(セラミド、ガングリオシド)、ＤＳＳ(ドクサートナトリウム、ドクサートカルシウム、ドクサートカリウム、ＳＤＳ(ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム)、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸およびその塩およびグリシンまたはタウリン抱合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルホネート、アニオン性(アルキル−アリール−スルホネート)一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル−Ｌ−セリン、リゾリン脂質(例えばエタノールアミン、コリン、セリンまたはスレオニンの１−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェートエステル)、リゾホスファチジルコリンおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ(アルキルエーテル)誘導体、例えばリゾホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよび極性頭基の修飾、すなわちコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトールおよび正に帯電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルスレオニン、双性イオン性界面活性剤(例えばＮ−アルキル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホネート、３−コラミド−１−プロピルジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン)、カチオン性界面活性剤(４級アンモニウム塩基)(例えば臭化セチル−トリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム)、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド／ポリブロピレンオキシドブロックコポリマー(プルロニック／Tetronics、トリトンＸ−１００、ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド)または重合体界面活性剤(ツイン−４０、ツイン−８０、ブリッジ−３５)、フシジン酸誘導体−(例えばナトリウムタウロ−ジヒドロフシデートなど)、長鎖脂肪酸およびその塩Ｃ６−Ｃ１２(例えばオレイン酸およびカプリル酸)、アシルカルニチンおよび誘導体、リシン、アルギニンもしくはヒスチジンのＮα−アシル化誘導体またはリシンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導���、リシン、アルギニンまたはヒスチジンと中性または酸性アミノ酸の任意の組合せを含むジペプチドのＮα−アシル化誘導体、中性アミノ酸と帯電アミノ酸の任意の組合せを含むトリペプチドのＮα−アシル化誘導体からなる群から選択でき、または界面活性剤はイミダゾリン誘導体またはこれらの混合物からなる群から選択できる。これらの具体的界面活性剤の各々は、代替的態様を構成する。
【０１２６】
医薬組成物における界面活性剤の使用は、当業者に周知である。便宜上、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995を参照する。
【０１２７】
ある態様において、薬学的に許容される甘味料は、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドまたはスクラロース(４,１',６'−トリクロロ−４,１',６'−トリデオキシガラクトスクロース)またはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウムのような少なくとも一つの高甘味度甘味料および所望によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、トレハロース、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜のようなバルク甘味料を含む。
【０１２８】
高甘味度甘味料は、好都合に低濃度で用いられる。例えば、サッカリンナトリウムの場合、濃度は最終製剤の総体積に基づき０.０４％〜０.１％(ｗ／ｖ)の範囲であってよく、ある態様において、低用量製剤において約０.０６％および高用量製剤において約０.０８％である。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％または約１０％〜１５％(ｗ／ｖ)の範囲の大量で効率的に使用され得る。
【０１２９】
製剤は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 1985またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995に記載のような、従来技術により製造でき、ここで、製薬業界のこのような従来技術は、成分を適宜溶解および混合して、望ましい最終産物を得ることを含む。
【０１３０】
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、動物、より具体的にヒトにおける使用について、連邦政府または州政府の規制当局により承認されているまたは米国薬局方または他の一般に認識される薬局方(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985))に挙げられていることを意味する。
【０１３１】
ここに記載するように、ここに記載する化合物のいずれも薬学的に許容される塩のような塩形態で製造できる。用語“薬学的に許容される塩”は、哺乳動物のような患者への投与が許容される塩基または酸から製造される塩を意味する(例えば、ある投与レジメについて許容される哺乳動物安全性を有する塩)。しかしながら、患者への投与が意図されない中間化合物の塩のように、ここで包含される塩は、必ずしも薬学的に許容される塩であることが必要ではないことは理解される。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基および薬学的に許容される無機または有機酸由来であり得る。
【０１３２】
化合物の投与は、当分野で知られる任意の方法を使用して実施し得る。例えば、投与は経皮、非経腸、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼、脳室内、嚢内、脊髄内、大槽内、腹腔内、脳室内、髄腔内、鼻腔内、エアロゾル、坐薬または経口投与であり得る。ある態様において、医薬組成物は、注射または経口による投与、肺、経鼻、経皮、眼投与用であり得る。ある態様において、製剤は、持続性デポ製剤である。
【０１３３】
経口投与のために、ペプチドまたはその治療的許容される塩を、カプセル剤または錠剤のような単位投与形態に製剤できる。錠剤またはカプセル剤は、結合剤、例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース；充填剤、例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはカルシウム水素ホスフェート；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含む薬学的に許容される添加物と共に慣用手段により製剤できる。錠剤は、当分野で周知の方法により被覆できる。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形をとることができまたは使用前に水または他の適当な媒体で構成するための乾燥産物として提供できる。このような液体製剤は、薬学的に許容される添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化可食脂肪；乳化剤、例えば、レシチンまたはアカシア；非水性媒体、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油；および防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸またはビタミンＥおよびその誘導体(例えばトコトリエノール)と共に慣用手段により製剤できる。製剤はまた緩衝性塩、風味剤、着色剤および／または甘味料も適宜含み得る。望ましいならば、経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすように適当に製剤できる。
【０１３４】
局所投与のために、組成物は、０.１〜１０％または０.５〜５％の活性化合物を含む薬学的に許容される媒体に製剤され得る。このような製剤は、クリーム、ローション、舌下錠、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形であってよく、この目的のために当分野で慣用のように、マトリクスまたはリザーバー型の経皮またはバッカルパッチに包含させてよい。
【０１３５】
非経腸投与のために、化合物を、薬学的に許容される媒体または担体を含む組成物で、静脈内、皮下または筋肉内注射により投与できる。化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または持続点滴による非経腸投与用に製剤され得る。注射用製剤は、防腐剤添加され、単位投与形態、例えば、アンプルまたは多用量コンテナで提供できる。組成物は、油性または水性媒体中懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形を取ることができ、製剤化剤(formulatory agents)、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば、無菌発熱性物質除去水で構成するための粉末形態であり得る。
【０１３６】
注射による投与のために、緩衝液または防腐剤のような他の溶質ならびに溶液を等張(±１０％)とし、ｐＨを４.０〜８.０にするのに十分量の薬学的に許容される塩またはグルコースも含み得る無菌水性媒体中の溶液で化合物を使用するのが一般的である。ある態様において、医薬組成物は、注射剤投与のための無菌溶液または懸濁液を提供するために、薬学的に許容される担体と製剤され得る。特に、注射剤は、液体溶液または懸濁液、注射前に液体中で溶液または懸濁液とするのに適する固体形態またはエマルジョンとして製造され得る。ある態様において、製剤は、５０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％を超えて非水性であり得る。適当な添加物は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、望ましいならば、注射可能医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などのような微量の非毒性補助物質を含み得る。望ましいならば、吸収増強製剤(例えば、リポソーム)を利用し得る。適当な医薬担体は、“Remington's pharmaceutical Sciences” by E. W. Martinに記載される。
【０１３７】
吸入による投与のために、化合物は、好都合に、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴い、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー体裁の形で送達され得る。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、定量を送達するためのバルブの提供により決定できる。吸入器または吹き入れ器(insufflator)で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含み製剤され得る。鼻腔内投与のために、化合物は、例えば、液体スプレー、粉末または液滴の形で使用され得る。
【０１３８】
化合物はまた、直腸組成物、例えば、慣用の坐薬基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含む、例えば、坐薬または停留浣腸に製剤できる。
【０１３９】
さらに、化合物はデポー製剤として製剤できる。このような長時間作用型製剤は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)または注射(例えば、皮下または筋肉内)により投与できる。それゆえに、例えば、化合物を、適当な重合体または疎水性物質(例えば許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と共にまたはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として製剤できる。
【０１４０】
組成物は、望ましいならば、活性成分を含む１以上の単位投与形態を含み得るパックまたはディスペンサー装置に提示され得る。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含み得る。パックまたはディスペンサー装置は、投与指示を伴い得る。
【０１４１】
化合物は、全体としてまたは一部、ここに記載するように、介在される、疾患および障害の予防、処置または管理のための治療有効用量で患者に投与され得る。１以上の化合物を含む医薬組成物を、患者において有効な保護的または治療的応答を誘発するのに十分な量で患者に投与し得る。これを達成するのに適する用量を“治療有効用量”または“治療有効量”として定義する。
【０１４２】
このような化合物の毒性および治療的有効性を、例えば、細胞培養または実験動物における標準的製薬過程により、例えば、ＬＤ５０(集団の５０％の致死量)およびＥＤ５０(集団の５０％に治療効果)の決定により決定できる。毒性と治療効果の間の用量比は治療指数であり、比率、ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きな治療指数を示す化合物を使用できる。毒性副作用を示す化合物を使用できるが、このような化合物を、正常細胞の損傷の可能性を最小限にするために、罹患組織部位を標的とし、それにより、副作用を軽減する、送達系の設計に注意を払わなければならない。
【０１４３】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータを、ヒトにおいて使用するための用量範囲の公式化のために使用できる。ある態様において、このような化合物の用量は、毒性をほとんどまたは全く伴わない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。用量は、用いる投与形態および投与経路の範囲により、この範囲内で変わり得る。本方法において使用するあらゆる化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから概算され得る。細胞培養において決定したような、ＩＣ５０(症状の最大の半分阻害を達成する試験化合物濃度)を含む、循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて用量を公式化できる。このような情報を使用して、ヒトにおける有効用量をより正確に決定できる。血漿におけるレベルを、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、および、ある態様において、マススペクトロメトリー(ＬＣ−ＭＳ)と組み合わせて測定できる。一般に、モジュレーターの用量当量は、典型的対象に対して約１ng／kg〜２０mg／kgである。
【０１４４】
化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置する症状の重症度のような因子を考慮して、担当臨床医の判断に従い制御される。通常の技術の医師または獣医師は、状態の進行を予防する、対抗するまたは停止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方できる。一般に有効量は、０.００１mg／kg〜１０mg／kg体重、特に０.０１mg／kg〜１mg／kg体重であると考えられる。より具体的に、有効量は、１２時間〜１４日の期間、０.０１μg／kg体重／分〜１００μg／kg体重／分の静脈内投与による持続注入と考えられる。必要投与量を、１日をとおして、適当な間隔で、２、３、４以上の分割用量で投与することが適切であり得る。該分割用量を、例えば、単位投与形態あたり活性成分０.０１〜５００mg、特に０.１mg〜２００mg含む、単位投与形態として製剤し得る。
【０１４５】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、凡そまたは少なくとも１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、６０分、１２０分、１８０分または２４０分投与(例えば注入)する。ある態様において、投与時間は約５分〜約６０分である。ある態様において、投与時間は約１０分〜約４５分である。投与時間は約２０分〜約４０分である。
【０１４６】
ある態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩を、約０.５μg／kg／分〜約２０μg／kg／分、約０.５μg／kg／分〜約１５μg／kg／分、約０.５μg／kg／分〜約１０μg／kg／分、約０.５μg／kg／分〜約５μg／kg／分、約０.５μg／kg／分〜約４μg／kg／分、約０.５μg／kg／分〜約３μg／kg／分、約０.５μg／kg／分〜約２μg／kg／分、約０.５μg／kg／分〜約１μg／kg／分、約１μg／kg／分〜約２μg／kg／分、約１μg／kg／分〜約３μg／kg／分、約１μg／kg／分〜約４μg／kg／分、約１μg／kg／分〜約５μg／kg／分、約１μg／kg／分〜約１０μg／kg／分、約１μg／kg／分〜約１５μg／kg／分、約１μg／kg／分〜約１５μg／kg／分、約１μg／kg／分〜約２０μg／kg／分の速度で投与する。ある態様において、ここに記載する化合物またはその薬学的に許容される塩を、約または少なくとも０.５μg／kg／分、１μg／kg／分、２μg／kg／分、３μg／kg／分、４μg／kg／分、５μg／kg／分、６μg／kg／分、７μg／kg／分、８μg／kg／分、９μg／kg／分、１０μg／kg／分、１５μg／kg／分または２０μg／kg／分の速度で投与する。一用量を、約または少なくとも１〜２４時間または終点を含むその中の任意の時間単位で投与できる。ある態様において、一用量を、約１〜約７日、約２〜約７日、約３〜約７日、約４〜約７日、約５〜約７日または約６〜約７日かけて投与する。ある態様において、一用量を約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約７日かけて投与する。
【０１４７】
ある態様において、医薬製剤は、単位投与形態である。このような形態において、製剤を、適切な量、例えば、望ましい目的を達成するための有効量の活性成分を含む、適当なサイズの単位投与量に細分する。製剤の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用により、約０.０１mg〜約１０００mg、約０.０１mg〜約７５０mg、約０.０１mg〜約５００mgおよび約０.０１mg〜約２５０mgで変え得るまたは調節し得る。ある態様において、用量は約１mg〜約５０mgである。ある態様において、用量は約１０mg〜約５０mg、約１０mg〜約４０mg、約１０mg〜約３０mg、約１０mg〜約２０mg、約２０mg〜約５０mg、約２０mg〜約４０mgまたは約２０mg〜約３０mgである。ある態様において、用量は約５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、３５mg、４０mg、４５mgまたは５０mgである。用いる実際の用量は、患者の要求および処置する状態の重症度により変わり得る。特定の状態に適する用量レジメンの決定は、当業者の範囲内である。簡便のために、総用量を分割し、１日を通して必要に応じて小分けで投与してよい。ある態様において、用量を連日、１日２回、週２回、毎週、二週に１回(２週間毎)、月２回または毎月投与する。投薬スケジュールを、化合物の治療指数に適合するように修飾し得る。
【０１４８】
ある態様において、単位投与形態を、約２５〜約１０００ng／mlの血中レベルの化合物またはその薬学的に許容される塩またはその活性形態(例えば還元スルフヒドリル形態のような、しかしこれに限定されない活性代謝物)を送達させる量で投与する。
【０１４９】
ここに記載する化合物および組成物を、ヘプシジンレベルが異常に低いとき、血中の高い鉄または鉄過剰症と関係する疾患の処置に使用できる。このような状態の例は、ベータサラセミアまたはヘモクロマトーシスを含むが、これらに限定されない。したがって、ある態様において、ベータサラセミアまたはヘモクロマトーシスを処置する方法が提供される。ここに記載する化合物および組成物はまた他の鉄代謝の疾患の処置にも使用できる。ある態様において、方法は、対象または処置を必要とする対象に、ここに記載する化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある態様において、化合物は、式Ｉ、II、II−Ａ、II−Ｂ、II−Ｃ、III、III−Ａ、IV、Ｖ、VI、VI−Ａ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９または化合物１０の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、対象または処置を必要とする対象に投与しない。ある態様において、方法は、後に化合物６またはその塩に変換される化合物５またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。ある態様において、方法は、後に化合物１またはその塩に変換される、化合物２またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１５０】
ここで使用する“鉄代謝の疾患”は、異常な鉄代謝が直接疾患を起こすまたは鉄血中レベルが制御不全であり、疾患を起こすまたは鉄調節不全が他の疾患の結果であるまたは疾患が鉄レベルの調節により処置できるなどの場合の疾患を含む。より具体的に、本開示による鉄代謝の疾患は、鉄過剰疾患、鉄欠乏障害、鉄体内分布の障害、他の鉄代謝の障害および鉄代謝と関連する可能性のある他の障害などを含む。鉄代謝の疾患は、例えば、ヘモクロマトーシス、ＨＦＥ変異ヘモクロマトーシス、フェロポーチン変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体２変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏、輸血鉄過剰症、重症型ベータサラセミア、中間型ベータサラセミア、ＨｂＥ／サラセミア、アルファサラセミア、鉄芽球性貧血、骨髄異形成症候群、鎌状赤血球症、ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、アフリカ鉄過剰症、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠乏、無トランスフェリン血症、先天性赤血球異形成貧血、慢性疾患の貧血、炎症の貧血、感染の貧血、低色素性小球性貧血、鉄−欠乏貧血、鉄剤不応性鉄欠乏貧血、慢性腎疾患の貧血、エリスロポエチン抵抗性、肥満の鉄欠乏、他の貧血、フリートライヒ運動失調症、gracile症候群、ハラーフォルデン−シュパッツ疾患、ウィルソン病、肺ヘモジデリン沈着症、アルコール性肝疾患、Ｃ型肝炎、非アルコール性肝疾患(ＮＡＳＨ)、肝細胞癌、癌、肝炎、肝硬変、異食症、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病を含む。したがって、ある態様において、このような疾患を処置する方法が提供される。ある態様において、方法は、対象または処置を必要とする対象に、ここに記載する化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある態様において、化合物は、式Ｉ、II、II−Ａ、II−Ｂ、II−Ｃ、III、III−Ａ、IV、Ｖ、VI、VI−Ａ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９または化合物１０の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、対象または処置を必要とする対象に投与しない。ある態様において、方法は、後に化合物６またはその塩に変換される化合物５またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。ある態様において、方法は、後に化合物１またはその塩に変換される、化合物２またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１５１】
ある態様において、化合物を、糖尿病(Ｉ型またはII型)の処置に使用でき、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および他の障害は、根底の鉄代謝障害の処置により改善され得る。ある態様において、鉄代謝の疾患は、ヘモクロマトーシス、鉄負荷貧血、アルコール性肝疾患および慢性Ｃ型肝炎を含むが、これらに限定されない鉄過剰疾患である。したがって、ある態様において、このような疾患を処置する方法が提供される。ある態様において、方法は、対象または処置を必要とする対象に、ここに記載する化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある態様において、化合物は、式Ｉ、II、II−Ａ、II−Ｂ、II−Ｃ、III、III−Ａ、IV、Ｖ、VI、VI−Ａ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９または化合物１０の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、対象または処置を必要とする対象に投与しない。ある態様において、方法は、後に化合物６またはその塩に変換される化合物５またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。ある態様において、方法は、後に化合物１またはその塩に変換される、化合物２またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１５２】
ある態様において、ここに記載する化合物を赤血球新生の加速と関係する疾患の処置に使用できる。このような状態の例は、真性多血症を含むが、これに限定されない。したがって、ある態様において、このような疾患を処置する方法が提供される。ある態様において、方法は、対象または処置を必要とする対象に、ここに記載する化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある態様において、化合物は、式Ｉ、II、II−Ａ、II−Ｂ、II−Ｃ、III、III−Ａ、IV、Ｖ、VI、VI−Ａ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９または化合物１０の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、対象または処置を必要とする対象に投与しない。ある態様において、方法は、後に化合物６またはその塩に変換される化合物５またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。ある態様において、方法は、後に化合物１またはその塩に変換される、化合物２またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１５３】
ここに記載する化合物はまた血清鉄濃度の低減にも使用できる。ある態様において、化合物は、血清鉄濃度を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減させる。低減の程度は、化合物投与前の血清イオン濃度レベルとの比較である。したがって、ある態様において、血清鉄濃度を低減する方法が提供される。ある態様において、方法は、対象または処置を必要とする対象に、ここに記載する化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある態様において、化合物は、式Ｉ、II、II−Ａ、II−Ｂ、II−Ｃ、III、III−Ａ、IV、Ｖ、VI、VI−Ａ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９または化合物１０の化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある態様において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、対象または処置を必要とする対象に投与しない。ある態様において、方法は、後に化合物６またはその塩に変換される化合物５またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。ある態様において、方法は、後に化合物１またはその塩に変換される、化合物２またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【０１５４】
ここに記載する化合物を、類似する疾患の処置に使用される他の化合物と組み合わせて投与できる。化合物を、同時にまたは逐次的に投与できる。このような分子の例は、例えば米国特許公開２０１２００４０８９４号、２０１３０２０３６６２号およびＰＣＴ公開ＷＯ／２０１３／０８６１４３号に記載され、この各々を、その全体を引用により本明細書に包含させる。ここに記載する化合物は、同様に類似の方法により製造できるが、あらゆる製造法を使用できる。
【０１５５】
ここに記載する化合物を、医薬として製造または使用もできる。化合物は、鉄代謝の疾患、ベータサラセミアまたはヘモクロマトーシスおよび本明細書の至る所に記載する他の状態を含むが、これらに限定されない、ここに記載するあらゆる状態または疾患用の医薬として製造できる。ここに記載する態様はまたここに記載するあらゆる疾患または状態の処置におけるまたは処置のためのあらゆるここに記載する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。それらはまた血清鉄濃度の低減にも使用できる。ある態様において、血清鉄濃度の低減用医薬の製造においてそれらは使用される。化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、ここに記載する疾患または状態の処置における、医薬の製造において使用できる。
【０１５６】
ある態様において、ベースペプチド、Ｉｄａ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｄｐａ−Ｎｐｃ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｉｄａ(ＮＨ−Ｐａｌ)−ＮＨ２を、標準的固相合成法により産生する。例えば、ペプチドを、伝統的なＦｍｏｃ／ｔＢｕに基づく化学を使用して、Ｆｍｏｃ  Ｒｉｎｋ修飾ポリスチレン樹脂上に構築する。保護されたアミノ酸は、Ｂｏｃ−イミノ二酢酸、Ｆｍｏｃ−ε−アミノヘキサン酸−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ(Ｐｂｆ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−β−３−ホモプロリン−ＯＨ(CAS #: 193693-60-6)、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ジフェニルアラニン−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−イミノ二酢酸−ＯＨ(CAS # 112918-82-8)、パルミチルアミン、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ(ｔＢｕ)−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ(Ｂｏｃ)−ＯＨを含み得る。ある態様において、Ｆｍｏｃ−β−３−ホモプロリン−ＯＨの代わりに、Ｆｍｏｃ−ニペコチン(Ｆｍｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸)酸を使用して、化合物５または化合物６の化合物を産生する。Ｆｍｏｃ−ニペコチン酸は、ＲまたはＳエナンチオマーまたはラセミ混合物であり得る(例えば(Ｒ)またはＤ−：CAS #: 193693-67-3、(Ｓ)またはＬ−： CAS #: 193693-68-4、各々引用により包含させる)。ある態様において、Ｌ体を使用する。ある態様において、Ｄ体を使用する。ある態様において、化合物を、Ｆｍｏｃ−β−３−ホモプロリン−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸(Ｆｍｏｃ−Ｌ−ホモプロリン、(Ｒ)−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−２−カルボン酸(CAS #: 86069-86-5)を使用して産生する。ある態様において、Ｆｍｏｃ−β−３−ホモプロリン−ＯＨの代わりに、Ｆｍｏｃ−イソＮＰＣ(CAS #: 148928-15-8)またはＦｍｏｃ−ｂＡｌａ(CASE # 35737-10-1)を使用して、ここに記載する化合物を産生する。ＩｄａのＦｍｏｃ誘導体(CAS #: 112918-82-8)およびＤｐａのＦｍｏｃ誘導体(CAS #: 201484-50-6)を、ここに記載する化合物の製造に使用できる。
【０１５７】
あるいは、ある態様において、ここに記載するペプチドを、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)の変わりに、最終産物におけるシステインの修飾を反映するシステイン誘導体を使用して、例えば、しかし、限定せずに、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ(Ｓ−Ｓ−ＣＨ３)(スルフェニル化システイン)を使用して、構築する。Ｆｍｏｃ化学を、Ｆｍｏｃ−イミノ二酢酸から開始し、続いてパルミチルアミン、次いでＦｍｏｃ−ε−アミノヘキサン酸−ＯＨ、そして、ペプチド配列が樹脂上に構築されるまでその後のアミノ酸の付加が続くペプチド鎖構築を通して使用できる。ペプチド合成の分野において知られる標準法を使用して、側鎖保護基およびペプチドを樹脂から除去し、単離する。ペプチドを、ＨＣｌ塩のような塩として精製および単離できる。ある態様において、ペプチドを、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩形態として単離できる。ある態様において、遊離システインスルフヒドリルは、粗製ペプチド段階でまたはベースペプチド、例えば(Ｉｄａ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ｄｐａ−Ｎｐｃ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ｉｄａ(ＮＨ−Ｐａｌ)−ＮＨ２)を精製後に修飾できる。ある態様において、システインの側鎖を、メタンチオスルホン酸メチル(ＭＭＴＳ)、酢酸無水物またはヨウ化メチルで修飾して、ぞれぞれ、ベースペプチドのスルフェニル化(−ＳＣＨ３)、アセチル化(−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)およびエチル化(−ＣＨ２ＣＨ３)誘導体を産生できる。他の既知修飾またはここに記載する方法の同等な工程も、ここに記載する化合物を製造するために使用できる。同じ合成を、望ましい化合物に基づき修飾されたここに記載する化合物のいずれにも適用できる。例えば、上記合成において、β−３−ホモプロリンをニペコチン残基(ピペリジン−３−カルボン酸)と置き換えて、化合物５または化合物６の化合物を産生できる。上記のように、化合物は、その位置でＲまたはＳエナンチオマーまたはラセミ混合物であり得る。ある態様において、化合物を、さらなる化合物を産生するためのＦｍｏｃ−β−３−ホモプロリン−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸(Ｆｍｏｃ−Ｌ−ホモプロリン)、(Ｒ)−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−２−カルボン酸(CAS #: 86069-86-5)を使用して合成する。
【０１５８】
組み合わせ治療において、１以上の化合物または組成物を、ここに記載する疾患の処置のためのおよび／または高用量のこれらの治療剤と関係する副作用を軽減するための１以上の薬物と共投与する。ここに記載する組み合わせ治療は、相乗的および相加的治療効果を有し得る。相乗性は、組み合わせた効果が、個々の効果の合計より大きい、２以上の薬剤の相互作用として定義する。例えば、疾患の処置における薬物Ａ単独の効果が２５％であり、疾患の処置における薬物Ｂの効果が２５％であるが、２剤を組み合わせたとき、疾患の処置における効果が７５％であるならば、ＡとＢの効果は相乗的である。相加性は、組み合わせた効果が、個々の効果の合計と同等である、２以上の薬剤の相互作用として定義する。例えば、疾患の処置における薬物Ａ単独の効果が２５％であり、疾患の処置における薬物Ｂの効果が２５％であるが、２剤を組み合わせたとき、疾患の処置における効果が５０％であるならば、ＡとＢの効果は相加的である。
【０１５９】
薬物治療的レジメンの改善は、組み合わせた効果が、共治療に使用するいずれかまたは両剤の有害事象(ＡＥ)の発生を減らす、２以上の薬剤の相互作用として記載する。有害事象の発生における減少は、例えば、共治療におけるいずれかまたは両剤の低用量での投与に由来し得る。例えば、表示用量で薬物Ａ単独の効果が２５％であり、４５％の有害事象発生率を有し、表示用量で薬物Ｂ単独の効果が２５％であり、３０％の有害事象発生率を有するが、２剤を各々の表示用量より低用量で組み合わせたとき、全体的効果が３５％(改善されてはいるが、相乗的でも相加的でもない)であり、有害事象発生率が２０％であるならば、薬物治療的レジメンに改善がある。
【実施例】
【０１６０】
次の実施例は、ここに記載する方法および組成物の、限定ではなく、説明である。治療において通常遭遇する多様な条件およびパラメータの他の適当な修飾および適合および当業者に明確なものは、本態様の精神および範囲内である。
【０１６１】
実施例１. 化合物の安定性
最初に、化合物１の安定性は先に特徴付けされており、約２４時間、４０℃(表１)後のＨＰＬＣで顕著な分解が観察され、ここで、主ピークの９０％(曲線下面積％、％ＡＵＣ)が約２４時間後に失われた。医薬において使用されるはずである種々の抗酸化剤およびチオールスカベンジャーの効果を試験した。
【表６】
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分解は、これらの抗酸化剤およびチオールスカベンジャーによりいくぶん減少したが、顕著な分解はなお観察された(約３０〜７０％)。
【０１６２】
他の３化合物、化合物２、化合物３および化合物４も試験した。化合物２、３および４は、システイン７の側鎖で化合物１を修飾したものである。化合物２は、システイン７に結合したジスルフィド結合を有し、化合物３は、システイン７に結合したチオエステル結合を有し、化合物４は、システイン７の側鎖硫黄に結合したエチル基を有する。ペプチドを、酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６中、２温度条件でインキュベートし、逆相ＨＰＬＣで分析した。行ったクロマトグラフィーは、Ascentis Phenyl ２.７ミクロンカラム(４.６×１５０mm)であった。二成分勾配(１ml／分)は、４０分で３６％〜５６％Ｂ、続いて５分で６５％Ｂまでの増加であり、Ａ＝０.１％トリフルオロ酢酸水溶液およびＢ＝０.１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液であった。
下記表２および３および添付する図面に示すように、化合物２、化合物３および化合物４の安定性は、システイン７の側鎖の修飾と共に種々の程度で増強した。
【０１６３】
遊離システインを有する化合物１は、１８時間、４０℃でほぼ完全に分解した(表２、３)。驚くべきことにかつ予想外に、観察された安定性差異は、システイン側鎖硫黄の修飾のタイプに依存した。硫黄上に不可逆的に修飾されたシステインを有する化合物４は、予想外ではないが、システインが関与する分解の証拠を示さなかった。予想外に、安定性における有意な差は、システインを遮断するために、種々の交換可能化学結合を使用したとき、観察された。システイン側鎖上にチオエステル結合を有する化合物３は、１８時間、４０℃の後、３０％の相当量の分解を示したが、システインがジスルフィド結合により遮断される化合物２は、優れた安定性を示し、１８時間、４０℃の後、分解はほとんど観察されなかった。
【０１６４】
さらなる驚くべきかつ予期されない効果は、観察された顕著な分解ピークの数であった。化合物１は、約１９分の保持時間を有し、約３７分の単一主要ピークと一つの小さいショルダーに分解した。チオエステルで遮断された反応性硫黄を有する化合物３は、生来のピーク直前の２１分を含む、複数の大きなピークを示した。化合物２は、類似の条件下で顕著な分解ピークを示さない。これらのデータは、システイン上の硫黄を遮断する化学基の性質が、化学的安定性における予期されない差異をもたらすことを示す。それゆえに、化合物２は、他の可逆性硫黄遮断基(例えば化合物３の化合物)と比較して、驚くべきかつ予期されない安定性を有する。
【表７】
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【０１６５】
【表８】
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種々の化合物で見られる分解産物は、引用によりその全体を包含させる、２０１４年１２月１日出願の米国仮出願６２／０８５,８１７に見ることができる、クロマトグラフで示す。
【０１６６】
化合物２と同じ反応性システインのジスルフィドブロックを有する化合物５も、５０mM  酢酸Ｎａ  ｐＨ５中、種々の温度で４週間にわたる安定性試験において評価した。結果を表４に要約する。化合物５は、試験した両温度で優れた４週間安定性を有する。
【表９】
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【０１６７】
化合物５の安定性も、０.０１％ＨＣｌ中、高温で試験し、再び、表５に示すように、予期されないかつ顕著な安定性を示した。
【表１０】
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【０１６８】
実施例２. ラット血漿における化合物の半減期
化合物１〜４のラット血漿における３７℃でのインビトロ安定性を試験して、動物全体モデルにおける安定性の指針を得た(表６)。予想通り、化合物２〜４の血漿安定性は、これらの化合物において反応性システインが遮断されているため、化合物１より良好であった。化学的安定性に基づき、化合物２が化合物３より顕著に高い安定性を有することが予測されたが、しかしながら血漿において観察されたのは、逆であった。データは、遮断基化学結合の性質が血漿安定性に影響することを示す。
化合物５のインビトロ安定性は、化合物２よりさらに大きく(データは示していない)、これは予期されない利益であり、予測されなかった。
【表１１】
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【０１６９】
実施例３. 薬物動態および薬力学的特徴付け
化合物１〜４をラットで試験して、インビボで血清鉄低減により測定して、化合物薬物動態およびヘプシジン模倣活性を決定した。血清鉄低減についての化合物の有効性は、鉄代謝障害の処置と相関するはずである。本実施例および次の実施例における個々の化合物は、一般にDSPE-PEG(2000)(SUNBRIGHT(登録商標)DSPE-020CN, NOF America Corporation)(３０mg／ml)中に製剤し、７.５mg／kgの化合物用量で皮下投与した。
化合物を、次の典型的製造に従い調製した。投薬溶液を、化合物をバイアルに測り入れ、一定量のエタノールをバイアルに添加し、混合物をボルテックス処理することにより調製した(透明溶液中７.５mg化合物／mL)。DSPE-020CNを添加し、溶液をボルテックス処理し、必要であれば、混合物を３７℃で１０〜１５分加熱して、DSPE-020CNを完全に溶解させた。エタノールを窒素ガス流で１〜３時間蒸発させた。次いで無菌水を添加し、混合物をボルテックス処理するか、または、必要であれば、超音波処理して、透明溶液を得た。
皮下注射後、血中の化合物量を、ＬＣ／ＭＳによりその後２４時間測定した。一般に曲線下面積(ＡＵＣ(０−２４))(表７)で測定した血中化合物レベル(暴露)は、インビトロ血漿試験(表６)で観察されたものに一致した。
【表１２】
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【０１７０】
血清鉄をラットへの化合物１〜４の皮下投与後２４時間測定し、図１に要約する。化合物１〜３は、全て、ヘプシジン模倣体から予想されるように、血清鉄の持続的低減を示した。血清鉄に対する効果は、システイン７における差異および化合物の血中レベルの差異に関わらず、予想外に化合物１〜３で類似した(表７)。化合物４は、極めて高い血中レベルにも関わらず、２４時間後の血清鉄低減は最小であり、他の化合物と比較して、顕著なヘプシジン活性の喪失を示す。
データを示す他の方法は、時間の関数として化合物の血中レベルおよび鉄レベルの低減の両者を示すことである。ラットへの皮下送達後の化合物１の血中レベルおよびその鉄レベルに対する効果を図２に示す。化合物１は、ヘプシジン模倣体から予測されるように、血清鉄レベルの顕著な低下を起こす。化合物１の血中レベルは、少なくとも２４時間ほとんど変わらないままであった。
【０１７１】
化合物３で、血清鉄に対する類似効果が観察された(図３)。しかしながら化合物３の血漿血中レベルは、化合物１で観察されたより５〜９倍大きかった。これらのデータは、化合物３が化合物１より効果が低いことを示唆した。化合物３はシステイン上に可逆性遮断基を有するため、本ペプチドが活性代謝物を産生するためにシステイン硫黄の修飾の除去によりインビボで化合物１に変換されるはずであると仮説立てられた。さらなる分析は、化合物１のみを投薬したときに観察されたのと同等なレベルの化合物１のレベルを示し、予想外に化合物３が化合物１に変換されたことを示唆した(図３)。
化合物２をラットに皮下投与により投与し、結果を長時間追跡した。化合物１と類似する血清鉄レベル低減が観察された(図４)。さらに、化合物３で観察されたように、化合物２の投与は、化合物１の血中レベルをもたらした。しかしながら、この場合、化合物１の血中レベルは、観察されたプロドラッグ化合物２の低いレベルに基づき予測されたより予想外に高く(図４)、化合物３を投与したときの観察と対照的であった(図３)。
化合物４は、図５に示すように、インビボでほとんど活性を示さなかった。化合物４を投与した動物の血漿サンプルで化合物１のレベルは観察されなかった。
【０１７２】
観察された結果に基づき、可逆性に遮断されたシステインを有するペプチドは優れた製剤安定性を有し、同時にヘプシジン活性を保持する。このような化合物の生物学的活性を、該化合物の遊離システイン残基を有する種への変換により決定する。化合物２および３の場合、活性種は化合物１であると考えられるが、ペプチドのアミノ酸配列が変えられたならば、他の活性種が産生され得る(実施例５参照)。これらの結果に基づき、システイン硫黄上の結合の性質が、化学的安定性に対してだけでなく、またインビボ安定性および薬力学的特性にも影響する予期されないかつ驚くべき結果に至ることが、ここで示されている。ここに記載するように、システインへの結合の性質を修飾でき、この結合の不安定性に影響する電子供与性または吸引性基の付加を含み得る。化合物２および３で示されたデータは、化学的安定性ならびに薬力学的特性の両者における、驚くべきかつ予期されないを特に示す。化合物３は化合物２より低い化学的安定性を有するが(表２および３)、血漿安定性は優れる(表６)。加えて、化合物２および３は、図３および４に示すように化合物１に変換されると考えられ、他の化合物からの活性代謝物(化合物１)の産生は、システイン硫黄上の結合の性質により決定される。化合物２および３両者のインビトロおよびインビボ両者の特徴付けにおけるこれらの結果は予測できたものではなく、驚くべきものである。
【０１７３】
実施例４：化合物５は予期されない溶解性特徴を有する
環境温度での化合物の溶解性を、表８に示すように、種々の条件下で試験した。医薬組成物の基剤として一般に使用される、種々の特性を有する種々の溶媒組成物を既知量の記載する化合物に添加し、混合した。透明溶液が得られなかったら、さらに溶媒を添加し、溶液を混合した。この工程を、化合物が透明溶液となるまでまたは溶解性に顕著な改善がなくなるまで繰り返した。溶解性の範囲を示した条件は、真の溶解性がこの範囲内にあることを示唆する。例えば“５０〜１００”は、化合物が１００mg／mlで可溶性ではなかったが、５０mg／mlの最終濃度とする溶媒を添加したとき、化合物が可溶性であったことを示す。
【表１３】
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【０１７４】
化合物５は、試験した他の化合物と比較して、多くの条件下で予想外に優れた溶解性特徴を有する。ヒト投与に最も適する弱酸性条件(＞ｐＨ４)で、この差異はよりさらに顕著である。これらの条件での化合物５の溶解性増加は、ヒトに送達する製剤の開発に有利であろう。さらに、化合物２の化合物は、ｐＨ４以上で溶解性の顕著な減少を示し、これは、組織刺激を減少させるために大部分の水性非経腸薬物の製剤に好ましいｐＨ範囲(ｐＨ４〜７)である。化合物５は、ｐＨで溶解性の顕著な差異を示さなかった。この溶解性増加は、これらの化合物間で極性または電荷分布に変化がないため、驚きであり、かつ予期されなかった。
【０１７５】
薬物送達におけるさらに重要な面は、特に冷蔵条件下での、経時的な溶解性の維持(物理的安定性)である。冷蔵条件下で、化合物５が溶液溶解性または溶液特徴に変化がなく、一方、試験した他の化合物が物理的形態に極めて重大な変化を有し、しばしばゲルに固化することは、驚きであり、かつ予期されなかった(表９)。予想外に、配列にわずかな変更のみで(例えば化合物７および８)、化合物５と他の化合物の間で物理的安定性に明確な差異が観察された。弱酸性条件での１００mg／mlを超える予期されない溶解性と、製造後の溶液特徴の顕著な変化の欠失は、予期されず、医薬品に有利である。
【表１４】
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【０１７６】
何らかの特定の理論に縛られないが、５位のベータホモプロリン(ｂｈＰｒｏ)が、ターン構造を産生する大きな可能性を有して、より可動性のペプチド主鎖を生じるとの仮説が立てられる。これは、先に観察されている(Malesevic et al. Spectroscopic detection of pseudo-turns in homodetic cyclic penta- and hexapeptides comprising beta-homoproline. International Journal of Peptide Research and Therapeutics. 2006;12(2):165-177)。５位のｂｈＰｒｏを、ペプチド主鎖をより可動性および回転自由とするベータアラニン(化合物１０)に置き換えることにより、溶解性特徴は改善しない。実際、溶解性特徴は予想外に減少した。ペプチド主鎖における大きな可動性を可能とするｂｈＰｒｏまたはベータアラニンを有する化合物は、全て主鎖に固いスペーサーを有する化合物５、７および８より悪い溶解性特徴を有した。これらのデータは、５位の立体構造的可動性の低下が、予期されない溶解性特徴のいくつかを担い得ることを示唆する。この位置での他の置き換えは記載されており、これは、この位置での立体構造的空間を制限するための他の方法を示唆する(Burgess, Proc Natl. Acad. Sci. USA 91, 2649-2653)。
【０１７７】
実施例５. 薬物動態および薬力学的特徴付け
化合物２および５は、５位以外同じ配列を有し、当該場所では、化合物２はｂｈＰｒｏ残基を有し、化合物５はニペコチン酸残基(Ｎｐｃ)を有する。これらの残基は、特性およびペプチド主鎖の構造に対する影響がかなり異なる。化合物５を、実施例３のように製剤し、ラットに７.５mg／kgの用量で皮下投与した。５位にＮｐｃを有する化合物は顕著なヘプシジン活性を保持し、これは図６に示す。これらの化合物を皮下投与したとき、血清鉄の同等な低減が観察され、化合物５は、予期されないかつ驚くべき長い効果を有した。図７は、注射後の各化合物の対応する代謝物のレベルを示し、両化合物が、それぞれの対応する活性代謝物である、システイン上に遊離スルフヒドリル基を有する化合物に変換され、これらの代謝物種の暴露レベルは類似したことを示す。
【０１７８】
実施例６：５位の変化はインビボ血清鉄低減に影響する
化合物２、５、７、８、９および１０を実施例３に記載のように製剤し、７.５mg／kgの化合物用量でラットに皮下送達した。化合物５は、他の化合物に比して、驚くほど高い血中レベルを有した。しかしながら、全試験化合物は、血清鉄の低減に同等な効果を有した。ニペコチン酸(およびまたＬ体およびＤ体)の包含により、より束縛された回転制限された種を有する化合物５、７および８が同等な活性を有することは驚きである。この知見は、該位置でのアラニン残基の置換が活性の約２０％損失をもたらすとのインビトロ構造／活性相関試験による先の教示と対照的である(引用によりその全体を本明細書に包含させる、Clark RJ et al., Chem Biol. 2011 Mar 25;18(3):336-43.  Understanding the structure/activity relationships of the iron regulatory peptide hepcidin)。
【０１７９】
本明細書に記載するおよび／または出願データシートに挙げる上記米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願およびＣＡＳを含む非特許刊行物の全てを、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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