(57)【要約】  本発明は、置換縮合複素環化合物に関する。置換縮合複素環化合物は、ＧＰＲ１１９モジュレーターであり、糖尿病、肥満、脂質異常症および関連障害の予防および／または治療に有用である。本発明は、さらに、医薬における有効成分としての置換縮合複素環化合物の使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2017509679.tif 000023
［式中、
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｂは、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＮまたはＣであり；
Ｇは、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０は、Ｈまたは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、結合、Ｏ、ＣＲ５Ｒ５’、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ３は、結合または（ＣＲ７Ｒ７’）ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル、４員
、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、前記化合物。
【請求項２】
ピロリジノン環の３位が、（Ｒ）−配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｏである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ
【化２】
2017509679.tif 000024
［式中、
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｂは、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＮまたはＣであり；
Ｇは、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０は、Ｈまたは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３は、結合、または（ＣＲ７Ｒ７’）ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
Ａが、ＮまたはＣであり；
Ｂが、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅが、ＮまたはＣであり；
Ｇが、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０が、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ３２が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはＯＨであり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、ＣＨ２であり；
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＦから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、
各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または任意の比の立体異性体の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式中、
Ａが、ＮまたはＣであり；
Ｂが、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅが、ＮまたはＣであり；
Ｇが、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０が、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ３２が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはＯＨであり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、ＣＨ２であり；
Ｒ４が、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、
各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、
Ａが、ＮまたはＣであり；
Ｂが、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅが、ＮまたはＣであり；
Ｇが、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０が、ＣＨ２ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、ＨまたはＦであり；
Ｒ２ａが、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ２であり；
Ｒ４が、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［４−（２−シクロプロピルアセチル）フェノキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［４−（２−シクロプロピルアセチル）フェノキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミドのリストから選択される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドまたは医薬として許容されるその塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドまたは医薬として許容されるその塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−シクロプロピル−２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミドまたは医薬として許容されるその塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、またはそれらのいずれかの生理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
インスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体作動薬、ポリマー結合ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１／ＧＩＰ二重作動薬、ＧＬＰ−１／グルカゴン受容体二重作動薬、ＰＹＹ３−３６またはその類似体、膵臓ポリペプチドまたはその類似体、グルカゴン受容体作動薬または拮抗薬、ＧＩＰ受容体作動薬または拮抗薬、グレリン拮抗薬または逆作動薬、キセニンおよびその類似体、ＤＤＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ−２阻害薬、ＳＧＬＴ−２／ＳＧＬＴ−１二重阻害薬、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＰＡＲモジュレーター、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリン類似体、ＧＰＲ１１９作動薬、ＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０作動薬、ＧＰＲ１４２作動薬、ＴＧＲ５作動薬、ＡＭＰＫ刺激剤、ＡＭＰＫアクチベーター、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害薬、グルコキナーゼのアクチベーター、ＤＧＡＴの阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲン合成キナーゼの阻害薬、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの阻害薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体１作動薬、ＡＣＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸結合性物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、ＬＤＬ受容体上昇調節剤（肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体ベータ作動薬）、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、ＰＬＡ２阻害薬、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、オメガ−３脂肪酸およびその誘導体、肥満の治療のための活性物質、ＣＢ１受容体拮抗薬、ＭＣＨ−１拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬および部分的作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、ＮＰＹ４作動薬、ベータ−３アドレナリン受容体作動薬、レプチンまたはレプチン模倣物、５ＨＴ２ｃ受容体作動薬、リパーゼ阻害薬、脈管形成阻害薬、Ｈ３拮抗薬、ＡｇＲＰ阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬、ＭｅｔＡＰ２阻害薬、線維芽細胞成長因子受容体４またはプロヒビチン標的ペプチド−１の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼすための薬物、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシン受容体二重遮断薬（ＡＲＢ）、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシン転換酵素２（ＡＣＥ−２）アクチベーター、レニン阻害薬、プロレニン阻害薬、エンドセリン転換酵素（ＥＣＥ）阻害薬、エンドセリン受容体遮断薬、エンドセリン拮抗薬、利尿薬、アルドステロン拮抗薬、アルドステロン合成阻害薬、アルファ遮断薬、アルファ−２アドレナリン受容体の拮抗薬、ベータ遮断薬、アルファ−／ベータ−混合遮断薬、カルシウム拮抗薬／カルシウムチャネル遮断薬（ＣＢＢ）、二重鉱質コルチコイド／ＣＣＢ、中枢作用性抗高血圧薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、アミノペプチダーゼ−Ａ阻害薬、バソペプチド阻害薬、バソペプチド二重阻害薬、ネプリリシン−ＡＣＥ阻害薬、ネプリリシン−ＥＣＥ阻害薬、二重作用性アンジオテンシン（ＡＴ）受容体−ネプリリシン阻害薬、ＡＴ１／エンドセリン−１（ＥＴＡ）二重拮抗薬、糖化最終産物破壊剤、組み換えレナラーゼ、血圧ワクチン、抗ＲＡＡＳワクチン、ＡＴ１−またはＡＴ２−ワクチン、抗高血圧反応を伴う遺伝子多型性のモジュレーター、ならびに血小板凝集阻害薬のリストから選択される１種またはそれ以上の有効成分をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
メトホルミンをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも１種のＤＰＰ−ＩＶ阻害薬をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が、アログリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、ビルダグリプチン、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチンおよびデュトグリプチンのリストから選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
少なくとも１種のＳＧＬＴ−２阻害薬をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＳＧＬＴ−２阻害薬が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジンおよびエルツグリフロジンのリストから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１種のＧＰＲ４０作動薬をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＧＰＲ４０作動薬が、ＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、Ｐ−１１１８７、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８、ＣＮＸ−０１１−６７、ＡＭ−１６３８およびＡＭ−５２６２のリストから選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
エゼチミブをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シムバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、リバスタチンおよびセリバスタチンのリストから選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
少なくとも１種のＰＰＡＲ作動薬またはＰＰＡＲモジュレーターをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲ作動薬またはＰＰＡＲモジュレーターが、サログリタザールである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＰＰＡＲ作動薬またはＰＰＡＲモジュレーターが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびロベグリタゾンのリストから選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
アカルボースをさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
糖尿病、肥満、脂質異常症および関連障害の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
糖尿病の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
肥満の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
脂質異常症の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ＧＰＲ１１９に関連した疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
患者において糖尿病、肥満または脂質異常症を治療する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
患者において糖尿病、肥満、脂質異常症または高血圧を治療する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の有効量、および糖尿病、肥満、脂質異常症または高血圧を治療するために有用な少なくとも１種の他の化合物の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、および追加の有効成分の有効量が、患者に同時に投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、および追加の有効成分の有効量が、患者に逐次的に投与される、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2017509679.tif 000002
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３０、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、ＹおよびＺは、以下で示されるように定義される）
の複素環式化合物に関する。縮合された複素環式化合物Ｉは、ＧＰＲ１１９モジュレーターであり、糖尿病、肥満、脂質異常症、ならびに関連障害の予防および／または治療に有用である。本発明は、さらに、医薬における有効成分としての式Ｉの縮合された複素環式化合物の使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ１１９は、膵臓のベータ細胞において、かつ腸のＫ細胞およびＬ細胞において優勢に発現する、Ｇタンパク質共役型受容体である。インビトロの研究により、ＧＰＲ１１９の作動薬が、腸管および膵臓から派生した細胞系のｃＡＭＰ経路の活性化を経て、それぞれＧＬＰ−１およびインスリンの分泌を媒介することが示された。これは、ＧＰＲ１１９のモジュレーター、特に作動薬が、糖尿病および関連障害を、インスリン、ならびにＧＩＰ、ＧＬＰ−１およびＰＹＹのような腸ホルモンの分泌を増大させることによって治療するのに有益性をもちうるという仮説を支持する。インスリンの分泌が厳密にグルコース依存性であると見出されたため、低血糖のエピソードの誘導は、大きく回避することができる。食物摂取の減少のような、さらなる利益のある効果が、腸ペプチドの放出から期待することができる。ＧＰＲ１１９の活性化によるベータ細胞の刺激はまた、ベータ細胞の機能およびベータ細胞の腫瘤を改善させることができる。齧歯動物におけるＧＰＲ１１９作動薬の研究は、予測されたグルコース低減効果を示した。こうした幾つかの動物研究では、食物摂取の減少および体重減少が報告された。最近のＧＰＲ１１９作動薬での臨床試験により、脂質パラメータへの好影響の証拠、すなわちヒトにおいてＬＤＬおよびトリグリセリドの低減を一緒に伴いつつＨＤＬが上昇するという証拠が加わった。特許文献１は、ＧＰＲ１１９作動薬が、血液脂質における異常を治療するために使用されることを開示している。要約すると、ＧＰＲ１１９のモジュレーター、特に作動薬は、哺乳類における、特にヒトにおける代謝障害の予防および／または治療において治療上の有益性をもちうる。こうした障害および疾患の例としては、２型真性糖尿病、１型真性糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、ベータ細胞機能の喪失、高血糖、高コレステロール血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、メタボリック症候群、肥満、脂肪肝、脂肪症、脂肪性肝炎、肝硬変、微小血管性および大血管性障害、高血圧、慢性低悪性度炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、内皮機能不全、および骨粗鬆症、関節リウマチまたは骨関節炎のような骨関連の疾患を挙げることができる。
【０００３】
ＧＰＲ１１９のいくつかのモジュレーターが公知である。例えば特許文献２および特許文献３は、ピペリジニル置換ラクタムを、ＧＰＲ１１９モジュレーターとして記載している。特許文献４は、疾患を治療するためのＧＰＲ１１９の複素環モジュレーター、およびそれらの製造を記載している。特許文献５は、５−ＨＴ１Ｂ配位子としての、ピペラジニル−アリールオキシおよびピペラジニル−ヘテロアリールオキシ−Ｎ−アリールラクタムの製造を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０７０４６３Ａ２
【特許文献２】ＷＯ２０１１１４６３３５
【特許文献３】ＷＯ２０１２０３７３９３
【特許文献４】ＷＯ２０１００４８１４９
【特許文献５】ＷＯ２００４１１０９９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医薬において、有効成分として新規な化合物を提供することが、本発明の目的であった。
哺乳類において血糖を下げることになる、かつ糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連障害の予防および／または治療のために好適である、新規な化合物を提供することが、本発明の別の目的であった。
さらなる目的は、糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連障害の予防および／または治療のために治療上使用することができる新規なＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の主題は、式Ｉ
【化２】
2017509679.tif 000003
［式中、
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｂは、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＮまたはＣであり；
Ｇは、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０は、Ｈまたは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、結合、Ｏ、ＣＲ５Ｒ５’、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ３は、結合または（ＣＲ７Ｒ７’）ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【０００７】
別の実施形態の群では、
中央のピロリジノン環の３位は、（Ｒ）配置を有する。
【０００８】
別の実施形態の群では、
ＡはＮであり、ＢはＣＯであり、ＥはＮであり、ＧはＮである。
【０００９】
別の実施形態の群では、
ＡはＣであり、ＢはＮであり、ＥはＮであり、ＧはＮである。
【００１０】
別の実施形態の群では、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈである。
【００１１】
別の実施形態の群では、
Ｒ３２は、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはＯＨである。
【００１２】
別の実施形態の群では、
Ｒ３２は、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である。
【００１３】
別の実施形態の群では、
Ｒ３２は、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である。
【００１４】
別の実施形態の群では、
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、またはＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である。
【００１５】
別の実施形態の群では、
Ｒ１６は、ＣＨ３である。
【００１６】
別の実施形態の群では、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、ＦまたはＣＨ３である。
【００１７】
別の実施形態の群では、
Ｒ１ｂは、Ｈである。
【００１８】
別の実施形態の群では、
Ｒ１ａは、ＨまたはＦである。
【００１９】
別の実施形態の群では、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ｈである。
【００２０】
別の実施形態の群では、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＦまたはＣＨ３である。
【００２１】
別の実施形態の群では、
Ｒ２ｂおよび Ｒ２ｃは、Ｈである。
【００２２】
別の実施形態の群では、
Ｙは、Ｎである。
【００２３】
別の実施形態の群では、
Ｚは、Ｏである。
【００２４】
別の実施形態の群では、
Ｒ７、Ｒ７’は、Ｈである。
【００２５】
別の実施形態の群では、
ｐは、０、１または２である。
【００２６】
別の実施形態の群では、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルであり；
ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基およびフェニル基は、１〜３つのＦ基で場合により置換されていてもよい。
【００２７】
別の実施形態の群では、
Ｒ３は、結合である。
【００２８】
別の実施形態の群では、
Ｒ３は、ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２である。
【００２９】
別の実施形態の群では
Ｒ３は、ＣＨ２である。
【００３０】
別の実施形態の群では
Ｒ４は、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルである。
【００３１】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【化３】
2017509679.tif 000004
［式中、
Ａは、ＮまたはＣであり；
Ｂは、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＮまたはＣであり；
Ｇは、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０は、Ｈまたは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３は、結合または（ＣＲ７Ｒ７’）ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【００３２】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であって、式中、
Ａが、ＮまたはＣであり；
Ｂが、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅが、ＮまたはＣであり；
Ｇが、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０が、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ３２が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはＯＨであり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、ＣＨ２であり；
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＦから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【００３３】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であって、式中、
Ａが、ＮまたはＣであり；
Ｂが、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅが、ＮまたはＣであり；
Ｇが、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０が、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
ｎが、０、１または２であり；
Ｒ３２が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５またはＯＨであり；
Ｒ１３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員または６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、ＣＨ２であり；
Ｒ４が、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり、
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【００３４】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であって、式中、
Ａが、ＮまたはＣであり；
Ｂが、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅが、ＮまたはＣであり；
Ｇが、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ａ、Ｂ、ＥまたはＧの基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０が、ＣＨ２ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、ＨまたはＦであり；
Ｒ２ａが、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ２であり；
Ｒ４が、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である。
【００３５】
式Ｉおよび式Ｉａにおける、ＥとＢとの間の点線、またはＢとＡとの間の点線は、Ｅ、ＢおよびＡの定義に応じて（例えば、配列Ｃ＝Ｎ−Ｎについては実施例１−０１を、配列Ｃ＝Ｃ−Ｎについては実施例１−０３を、配列Ｎ−ＣＯ−Ｎについては実施例１−０４を、配列Ｎ＝Ｃ−Ｎについては実施例１−０５を、配列Ｎ−Ｎ＝Ｃについては実施例１−１５を参照されたい）、それらの位置において二重結合が存在しうることを示す。
【００３６】
ＥとＢとが二重結合によって連結され、かつＥがＮである場合は、Ｒ３０基は、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂ中に存在しない。
【００３７】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
【化４】
2017509679.tif 000005
［式中、
Ｂは、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＮまたはＣであり；
Ｇは、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ｂ、ＥまたはＧの各基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０は、Ｈまたは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員もしくは６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３は、結合、または（ＣＲ７Ｒ７’）ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物あって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【００３８】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり
ｎが、１であり；
Ｒ３２が、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５が、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員もしくは６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３が、ＣＨ２であり；
Ｒ４が、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【００３９】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物でああって、式中、
Ｂが、ＣＯ、ＮまたはＣＨであり；
Ｅが、ＮまたはＣであり；
Ｇが、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、Ｂ、ＥまたはＧの各基のうちの少なくとも２つはＮである、
化合物である、化合物である。
【００４０】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ
【化５】
2017509679.tif 000006
［式中、
Ｂは、ＮまたはＣＨであり；
Ｇは、ＮまたはＣＲ３０であり；
ここで、ＢまたはＧの各基のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ３０は、Ｈまたは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員もしくは６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３は、結合、または（ＣＲ７Ｒ７’）ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、
または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【００４１】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、ＣＨ２ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、ＨまたはＦであり；
Ｒ２ａが、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ２であり；
Ｒ４が、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【００４２】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ
【化６】
2017509679.tif 000007
［式中、
Ｒ３０は、Ｈまたは（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ３２であり；
Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１６またはＯＨであり；
Ｒ１３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８のリストから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む、４員、５員もしくは６員の複素環を形成し；
ここで、４員、５員もしくは６員の複素環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびＯＲ１７のリストから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ３は、結合、または（ＣＲ７Ｒ７’）ｐであり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ７、Ｒ７’は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ８、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ５
〜Ｃ８）−ビシクロアルキル、４員、５員もしくは６員の複素環、フェニル、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ここで、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル基、（Ｃ５〜Ｃ８）−ビシクロアルキル基、４員、５員または６員の複素環、フェニル、５員または６員のヘテロアリール環は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、オキソ、ＦまたはＣｌから選択される１〜３つの基で場合により置換されていてもよく；Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
ここで、各出現において、アルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全に、フッ素原子によって置き換えられてもよい］
の化合物であって、その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【００４３】
別の実施形態の群では、式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物であって、式中、
Ｒ３０が、ＣＨ２ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４、Ｒ１５が、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１７で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃが、互いに独立に、ＨまたはＦであり；
Ｒ２ａが、Ｈであり；
Ｒ３が、ＣＨ２であり；
Ｒ４が、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルである、
その立体異性体のいずれか、または立体異性体の任意の比の混合物、または生理学的に許容されるその塩である、化合物である。
【００４４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１−０１から１−３０、および２−０１から２−０５から選択されるものが包括される。
【００４５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のリストから選択されるものが包括される：（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−（２−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−オン、
（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−オン、（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−ピロリジン−２−オン、
メチル２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−１−メチル−３−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセテート、
（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−２−オン、２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］酢酸、
メチル２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アセテート、
メチル６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
８−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［４−（２−シクロプロピルアセチル）フェノキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［４−（２−シクロプロピルアセチル）フェノキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、
メチル２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］インダゾール−２−イル］アセテート、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］インダゾール−２−イル］酢酸、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾトリアゾール−２−イル］酢酸、
メチル２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾトリアゾール−２−イル］アセテート、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］酢酸、
メチル２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］アセテート、
（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−１−（２−メチルベンゾトリアゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−フルオロ−ベンゾトリアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］酢酸、
６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、
メチル２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］アセテート、
６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、
メチル２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］アセテート、
（Ｒ）−２−（６−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）酢酸、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、Ｎ−シクロプロピル−２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド、２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾトリアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾトリアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドおよび
２−［５−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］ベンゾトリアゾール−２−イル］アセトアミド。
【００４６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のリストから選択されるものが包括される：２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［４−（２−シクロプロピルアセチル）フェノキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［４−（２−シクロプロピルアセチル）フェノキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミド。
【００４７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドである。
【００４８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−オキソ−６−［（３Ｒ）−２−オキソ−３−［［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］オキシ］ピロリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミドである。
【００４９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル］−アセトアミドである。
【００５０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｎ−シクロプロピル−２−［６−［（３Ｒ）−３−［［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］オキシ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２−イル］アセトアミドである。
【００５１】
基、置換基、ヘテロ環の員数、数または他の特徴などの構造的な要素、例えば式Ｉの化合物中で数回出現する、アルキル基、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ７’などの基は、すべて、互いに独立に、各出現において、示された意味のうちのいずれかを有することができ、かつ各場合において、同一であることができ、または互いに異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基におけるアルキル基は、同一であることができ、異なることができる。
【００５２】
本明細書で、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、それらの、オープンな、非限定的な意味で使用される。本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）」などは、それぞれ、１〜６個の炭素原子などを有する部分を指す。「ヒドロキシ−（Ｃ０〜Ｃ４）−アルキル」、場合による「（Ｃ０）−アルキル」のような用語からなる場合、結合（すなわち、この場合は直接結合したヒドロキシ基）を指し、または非置換の「（Ｃ０）−アルキル」の場合は、それは、水素を指す。
【００５３】
用語「アルキル」は、本明細書では、飽和の、一価の炭化水素基を指す。用語「アルケニル」は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、ここで各二重結合がＥ−またはＺ−配置を有することができる、一価の炭化水素基を指す。用語「アルキニル」は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、一価の炭化水素基を指す。アルキル、アルケニル、およびアルキニルの各基は、直鎖状、すなわち直線の鎖、または分枝状とすることができる。それはまた、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基（＝アルコキシ基、Ｏ−アルキル基）、アルキルカルボニル基またはアルキル置換アミノ基の部分であるとき、またはそれらが置換されているときにも適用する。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子の数は、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個、または１個、２個、３個もしくは４個とすることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチルおよびイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基およびアルキニル基中の二重結合および三重結合は、それぞれ、任意の位置において存在することができる。アルケニルおよびアルキニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−４−イニルまたはヘキサ−５−イニルである。置換されているアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、それぞれの化合物が十分に安定であって薬物物質としての使用のような所望の目的のために好適であるならば、任意の位置で置換されていてもよい。特定の基および式Ｉの化合物が十分に安定であって薬物物質としての使用のような所望の目的のために好適であることがまず必要であることは、一般に、式Ｉの化合物中のすべての基の定義について適用する。
【００５４】
互いに独立に、かつ任意の他の置換基に独立に、アルキル基、二価のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意の位置に位置される１つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されており、すなわち前記基は、フッ素置換基によって置換されていなくてもよいし、またはフッ素置換基によって、例えば１つ、２つもしくは３つの、１つもしくは２つの、または１つのフッ素置換基によって置換されていてもよい。フッ素置換の前記基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチルである。
【００５５】
用語「アルカンジイル」または「アルキレン」は、本明細書では、飽和の、二価の炭化水素基を指す。用語「アルケンジイル」は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む二価の炭化水素基を指し、ここで各二重結合は、Ｅ−またはＺ−配置を有することができる。用語「アルキンジイル」は、本明細書では、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む二価の炭化水素基を指す。適用可能である限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの各基についての先の説明は、アルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルの各基に対応して適用し、したがって、これは、同様に直鎖状および分枝状とすることができる。二価のアルキル基の例は、ＣＨ２−（＝メチレン）、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００５６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書では、特段の指定がない限り、単環式である、飽和の炭化水素環系の一価の基を指す。単環式のシクロアルキル基中で、環炭素原子の数は、例えば３個、４個、５個、６個、７個または８個とすることができる。本発明の一実施形態では、シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、任意の他のシクロアルキル基中の環炭素原子の数とは独立に、３個、４個、５個または６個であり、別の実施形態では３個または４個であり、別の実施形態では３個であり、別の実施形態では５個または６個であり、別の実施形態では５個であり、別の実施形態では６個である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。用語「複素環」は、本明細書では、特段の指定がない限り、上記に定義したシクロアルキルを指し、ここでヘテロシクロアルキル系が安定であって薬物物質としての使用のような式Ｉの化合物の所望の目的のためのサブ基として好適であるならば、１個、２個、３個または４個の炭素原子は、窒素または酸素原子によって置き換えられる。それぞれの複素環基の定義に応じて、本発明の一実施形態では、複素環基中に存在することができる環ヘテロ原子の数は、任意の他の複素環基中の環ヘテロ原子の数とは独立に、１個または２個であり、別の実施形態では２個であり、別の実施形態では１個であり、ここで環ヘテロ原子は同一であることもでき、異なることもできる。ヘテロシクロアルキル基は、任意の環炭素原子または飽和の環窒素原子によって結合されるが、例外としてスピロ原子または橋頭位原子がある。
【００５７】
好例な単環式のヘテロシクロアルキル基は、環系の、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたは１，４−ジオキサンから誘導されるがこれらに限定されない：
【００５８】
【化７】
2017509679.tif 000008
【００５９】
一実施形態では、単環式のヘテロシクロアルキル基は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンから誘導される：
【００６０】
【化８】
2017509679.tif 000009
【００６１】
用語「アリール」は、本明細書では、芳香族炭化水素から１個の水素を除去して誘導される基を指し、例えばフェニルである。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、ここで１個、２個または３個の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられる、完全に不飽和な単環式の環系から誘導される基を指す。環ヘテロ原子は、一般に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、ここで、Ｎは、水素原子または置換基を担持している環窒素原子、ならびに水素原子または置換基を担持していない環窒素原子を含む。環ヘテロ原子は、複素環系が安定であって薬物物質としての使用のような式Ｉの化合物の所望の目的のためのサブ基として好適であるならば、任意の位置に位置することができる。ヘテロアリール基は、５員または６員の単環式の環から誘導される。
【００６３】
好例なヘテロアリール系は、以下の環系から誘導されるがこれらに限定されない：ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール（＝［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［１，２］オキサゾール）、チアゾール（＝［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（＝［１，２］チアゾール）、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，３］トリアジン、［１，２，４］トリアジンまたは［１，３，５］トリアジン。
【００６４】
【化９】
2017509679.tif 000010
【００６５】
１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換されているフェニルのような基および芳香族複素環の残基は、置換されていなくてもよいし、または例えば、任意の位置に位置することができる１つ、２つもしくは３つの、もしくは１つもしくは２つの、もしくは１つの同一のもしくは異なる置換基によって置換されていてもよい。親環系中で、５員環中の環窒素原子上に水素原子を担持している芳香族窒素複素環、例えばピロールまたはイミダゾール環は、例えば、環炭素原子上で、かつ／またはこうした環窒素原子上で置換されていてもよい。本発明の一実施形態では、こうした環窒素原子上の置換基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基から選ばれ、すなわちこうした芳香族複素環中の環窒素原子は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル置換基を担持している。それが、芳香族複素環およびそれらが水素原子または置換基を担持できる任意の他の複素環中の環窒素原子について述べられるとき、こうした環窒素原子は、水素原子もしくは置換基を担持しているか、またはそれらは水素原子もしくは置換基を担持していないか、のいずれかである。水素原子もしくは置換基を担持している環窒素原子は、例えばピロールもしくはイミダゾール中に存在している、窒素を含む芳香族５員環において、かつ飽和環を含む非芳香族環において、出現する。水素原子または置換基を担持している環窒素原子に加えて任意のさらなる環窒素原子を含む、それらが正電荷形態で存在していない限り水素原子または置換基を担持していない環窒素原子は、チアゾール、イミダゾールまたはピリジン中に存在するような芳香族環において出現し、かつ例えば、ここでそれらが二重結合の部分である非芳香族環において出現し、かつそれらは、そこを介して環が結合される環窒素原子として出現する。式Ｉの化合物中の芳香族複素環中の好適な環窒素原子、例えばピリジン環中の環窒素原子は、一般に、Ｎ−オキシドとして、または第四級塩として、例えばＮ−メチル塩のようなＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル塩として存在することもでき、ここで、本発明の一実施形態では、こうした第四級塩における対アニオンは、生理学的に許容される塩を形成している酸から誘導される生理学的に許容されるアニオンである。
【００６６】
一置換のフェニル基では、置換基は、２位、３位または４位に位置することができる。二置換のフェニル基では、置換基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位に位置することができる。三置換のフェニル基では、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位または３，４，５−位に位置することができる。
【００６７】
環ヘテロ原子は、複素環系が当技術分野において公知であり、安定であって薬物物質としての使用のような式Ｉの化合物の所望の目的のためのサブ基として好適であるならば、任意の位置に位置することができる。本発明の一実施形態では、２つの環酸素原子は、任意の複素環の近接した環の位置に存在することができず、別の実施形態では、酸素および硫黄から選ばれる２つの環ヘテロ原子は、任意の複素環の近接した環の位置に存在することができない。複素環基上の置換基は、任意の位置に位置することができる。例えば、ピリジン−２−イル基中で、置換基は、３位および／または４位および／または５位および／または６位に位置することができ、ピリジン−３−イル基中で、置換基は、２位および／または４位および／または５位および／または６位に位置することができ、ピリジン−４−イル基中で、置換基は、２位および／または３位および／または５位および／または６位に位置することができる。
【００６８】
オキソ基が炭素原子に結合しているとき、それは、親系の炭素原子上の２個の水素原子を置き換える。したがって、鎖中または環中のＣＨ２基がオキソによって、すなわち二重に結合した酸素原子によって置換されているとき、それは、ＣＯ基となる。明らかに、オキソ基は、例えばフェニル基中のような芳香族環中で、炭素原子上の置換基として出現することができない。
【００６９】
本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物のすべての立体異性体を含む。各キラル中心について、任意の他のキラル中心とは独立に、式Ｉの化合物は、Ｓ配置に、または実質的にＳ配置に存在することができ、またはＲ配置に、もしくは実質的にＲ配置に存在することができ、またはＳ異性体とＲ異性体との任意の比の混合物として存在することができる。本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにすべての比における２つまたはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、エナンチオマーとして存在できる本発明による化合物は、左旋性対掌体として、かつ右旋性対掌体としての双方で、エナンチオマーとして純粋な形態で存在することができ、ならびにラセミ化合物を含む、すべての比における、２つのエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。Ｅ／Ｚ異性、またはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性の場合、例えば二重結合上に、またはシクロアルキル環のような環上に、本発明は、Ｅ形態とＺ形態との双方、またはｃｉｓ形態とｔｒａｎｓ形態との双方、ならびにすべての比におけるそれらの形態の混合物を含む。本発明の一実施形態では、２つまたはそれ以上の立体異性体で出現し得る化合物は、純粋な、または実質的に純粋な、個々の立体異性体である。個々の立体異性体の製造は、例えば常法で、異性体の混合物を分離することによって、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化で、合成における立体化学的に均一な出発材料の使用によって、または立体選択的な合成によって実施することができる。場合により、立体異性体の分離前に、誘導を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、または出発材料の段階で、または合成の中間で実施することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物のすべての互変異性体を含む。
【００７０】
式Ｉの化合物が１つまたはそれ以上の酸性基および／または塩基性基、すなわち塩を形成する基を含む場合、本発明はまた、生理学的にまたは毒物学的に許容される、それらの対応する塩、すなわち非毒性の塩、特にそれらの医薬として許容される塩を含む。
【００７１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物のすべての溶媒を含み、例えば、インビトロで必ずしも薬理学的活性を呈さないが、インビボで医薬として活性な化合物へ転換される、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノールのようなアルコールを伴う水和物または付加物、式Ｉの化合物の活性代謝物、およびさらに式Ｉの化合物のプロドラッグおよび誘導体、例えばカルボン酸基のエステルまたはアミドを含む。
【００７２】
本発明の化合物は、他の薬理学的に活性な化合物、例えばＲｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４に挙げられているすべての薬物、例えばＲｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４、第１２章に挙げられているすべての抗糖尿病薬、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４、第０６章に挙げられているすべての体重低減薬または食欲抑制薬、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４、第５８章に挙げられているすべての脂質低減薬、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４、第１７章に挙げられているすべての抗高血圧薬、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅに挙げられているすべての腎臓保護薬、またはＲｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４、第３６章に挙げられているすべての利尿剤と、広く配合され得る。
【００７３】
該有効成分配合物は、患者に、有効成分を別々に投与するか、または複数の有効成分が１つの医薬製品中に存在する配合製品の形態で投与するかのいずれかによって適用することができる。別々に投与されるとき、投与は同時に起きるか、または任意の順序で連続して起きる。本発明の化合物および他の医薬としての有効成分の量、ならびに投与の相対的タイミングは、組み合わせた所望の治療効果を達成するために選択されることになる。該配合物の投与は、付随的に、（１）すべての医薬としての有効成分を含む統一した医薬組成物中に；または（２）それぞれが、医薬としての有効成分のうちの少なくとも１種を含む別々の医薬組成物中に、ある。あるいは、配合物は、連続して別々に投与されてもよく、ここで、１種の治療剤が第１に投与され、他の治療剤が第２に投与され、その逆でもよい。こうした連続的投与は、近い時間であってもよく、または時間的に離れていてもよい。
【００７４】
本明細書でこの後に挙げる有効成分の多くは、ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ、ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、２０１４で開示されている。
【００７５】
配合物に好適である治療剤としては、例えば、
抗糖尿病剤が挙げられ、例えば：
インスリン、およびインスリン誘導体、例えば：インスリングラルギン（例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、１００Ｕ／ｍＬ超に濃縮されたインスリングラルギン、例えば２７０〜３３０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン、または３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン（ＥＰ２３８７９８９に開示されているもの）、インスリングルリシン（例えばＡｐｉｄｒａ（登録商標））、インスリンデテミル（例えばＬｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、インスリンリスプロ（例えばＨｕｍａｌｏｇ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｌｏｇ（登録商標））、インスリンデグルデク（例えばＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ（登録商標）、ＩｄｅｇＬｉｒａ（ＮＮ９０６８））、インスリンアスパルトおよびアスパルト製剤（例えばＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標））、塩基性インスリンおよび類似体（例えばＬＹ２６０５５４１、ＬＹ２９６３０１６、ＮＮ１４３６）、ペグ化されたインスリンリスプロ（例えばＬＹ−２７５５８５）、長期作用性インスリン（例えばＮＮ１４３６、Ｉｎｓｕｍｅｒａ（ＰＥ０１３９）、ＡＢ−１０１、ＡＢ−１０２、Ｓｅｎｓｕｌｉｎ  ＬＬＣ）、中期作用性インスリン（例えばＨｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｎ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｎ）、速効性および短期作用性インスリン（例えばＨｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｌｉｎｊｅｔａ（登録商標）（ＶＩＡｊｅｃｔ（登録商標））、ＰＨ２０  ｉｎｓｕｌｉｎ、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ（登録商標））、予混合インスリン、ＳｕｌｉＸｅｎ（登録商標）、ＮＮ１０４５、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｐｌｕｓ  Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）、ＰＥ−０１３９、ＡＣＰ−００２  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ、および経口、吸入、経皮、かつ口腔または舌下のインスリン（例えばＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｎａｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ａｆｒｅｚｚａ（登録商標）、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｔｒｅｇｏｐｉｌ、ＴＰＭ−０２  ｉｎｓｕｌｉｎ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ（登録商標）、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ（登録商標）ｏｒａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ、ＯＲＭＤ−０８０１、Ｏｓｈａｄｉ  ｏｒａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ、ＮＮ１９５３、ＮＮ１９５４、ＮＮ１９５６、ＶＩＡｔａｂ（登録商標））。さらに好適なのは、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合している、それらのインスリン誘導体である。
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１受容体作動薬、例えば：リキシセナチド（例えばＬｙｘｕｍｉａ（登録商標））、エキセナチド（例えばｅｘｅｎｄｉｎ−４、ｒＥｘｅｎｄｉｎ−４、Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）、ｅｘｅｎａｔｉｄｅ  ＮｅｘＰ）、リラグルチド（例えばＶｉｃｔｏｚａ（登録商標））、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ＡＣＰ−００３、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＧＳＫ−２３７４６９７、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ラングレナチド（ＨＭ−１１２６０Ｃ）、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１  Ｅｌｉｇｅｎ、ＡＢ−２０１、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ９９２４、ＮＮ９９２６、ＮＮ９９２７、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−３０９１、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エクセナチド−ＸＴＥＮ（ＶＲＳ−８５９）、エクセナチド−ＸＴＥＮ＋グルカゴン−ＸＴＥＮ（ＶＲＳ−８５９＋ＡＭＸ−８０８）およびポリマー結合ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体。
ＧＬＰ−１／ＧＩＰ二重作動薬（例えばＲＧ−７６９７（ＭＡＲ−７０１）、ＭＡＲ−７０９、ＢＨＭ０８１、ＢＨＭ０８９、ＢＨＭ０９８）。
ＧＬＰ−１／グルカゴン受容体二重作動薬（例えばＢＨＭ−０３４、ＯＡＰ−１８９（ＰＦ−０５２１２３８９、ＴＫＳ−１２２５）、ＴＴ−４０１／４０２、ＺＰ２９２９、ＬＡＰＳ−ＨＭＯＸＭ２５、ＭＯＤ−６０３０）。
ＧＬＰ−１／ガストリン二重作動薬（例えばＺＰ−３０２２）。
【００７６】
他の好適な配合パートナーは：
ペプチドＹＹ  ３−３６（ＰＹＹ３−３６）、またはそれらの類似体のような、さらなる胃腸ペプチド、および膵臓ポリペプチド（ＰＰ）またはそれらの類似体。
グルカゴン受容体作動薬または拮抗薬、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体作動薬または拮抗薬、グレリン拮抗薬または逆作動薬、キセニンおよびそれらの類似体。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬、例えば：アログリプチン（例えばＮｅｓｉｎａ（登録商標）、Ｋａｚａｎｏ（登録商標））、リナグリプチン（例えばＯｎｄｅｒｏ（登録商標）、Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）、Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標）、Ｔｒａｙｅｎｔａ（登録商標））、サキサグリプチン（例えばＯｎｇｌｙｚａ（登録商標）、Ｋｏｍｂｏｇｌｙｚｅ  ＸＲ（登録商標））、シタグリプチン（例えばＪａｎｕｖｉａ（登録商標）、Ｘｅｌｅｖｉａ（登録商標）、Ｔｅｓａｖｅｌ（登録商標）、Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）、Ｖｅｌｍｅｔｉａ（登録商標）、Ｊｕｖｉｓｙｎｃ（登録商標）、Ｊａｎｕｍｅｔ  ＸＲ（登録商標））、アナグリプチン、テネリグリプチン（例えばＴｅｎｅｌｉａ（登録商標））、トレラグリプチン、ビルダグリプチン（例えばＧａｌｖｕｓ（登録商標）、Ｇａｌｖｕｍｅｔ（登録商標））、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、デュトグリプチン、ＤＡ−１２２９、ＭＫ−３１０２、ＫＭ−２２３、ＫＲＰ−１０４、ＰＢＬ−１４２７、ピノキサシンヒドロクロリドおよびＡｒｉ−２２４３。
ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害薬、例えば：カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イパラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、エルツグリフロジン、ＥＧＴ−０００１４４２、ＬＩＫ−０６６、ＳＢＭ−ＴＦＣ−０３９、およびＫＧＡ−３２３５（ＤＳＰ−３２３５）。
ＳＧＬＴ−２とＳＧＬＴ−１との二重阻害薬（例えばＬＸ−４２１１、ＬＩＫ０６６）。
ＳＧＬＴ−１阻害薬（例えばＬＸ−２７６１、ＫＧＡ−３２３５）、または回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害薬（例えばＧＳＫ−１６１４２３５＋ＧＳＫ−２３３０６７２）のような抗肥満薬物との配合物であるＳＧＬＴ−１阻害薬。
ビグアニド（例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）。
チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、グリタゾン類似体（例えばロベグリタゾン）。
ペロキシソーム増殖剤−活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター（例えばサログリタザール（例えばＬｉｐａｇｌｙｎ（登録商標））、ＧＦＴ−５０５）、またはＰＰＡＲガンマ部分的作動薬（例えばＩｎｔ−１３１）。
スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、Ａｍａｒｙｌ（登録商標）、グリピジド）およびメグリチニド（例えばナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）。
アルファグルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース、ミグリトール、ボグリボース）。
アミリンおよびアミリン類似体（例えばプラムリンチド、Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））。
Ｇタンパク質共役型受容体１１９（ＧＰＲ１１９）作動薬（例えばＧＳＫ−１２９２２６３、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ−５９７、ＡＲＲＹ−９８１、ＺＹＧ−１９、ＤＳ−８５００、ＨＭ−４７０００、ＹＨ−Ｃｈｅｍ１）。
ＧＰＲ４０作動薬（例えばＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、Ｐ−１１１８７、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８、ＣＮＸ−０１１−６７、ＡＭ−１６３８、ＡＭ−５２６２）。
ＧＰＲ１２０作動薬およびＧＰＲ１４２作動薬。
全身性または低吸収性ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１＝Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１）作動薬（例えばＩＮＴ−７７７、ＸＬ−４７５、ＳＢ７５６０５０）。
【００７７】
他の好適な配合パートナーは：
糖尿病免疫療法薬、例えば：経口Ｃ−Ｃケモカイン受容体タイプ２（ＣＣＲ−２）拮抗薬（例えばＣＣＸ−１４０、ＪＮＪ−４１４４３５３２）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）拮抗薬（例えばＡＣ−２０１）、または経口モノクローナル抗体（ＭｏＡ）（例えばメタロザミド、ＶＶＰ８０８、ＰＡＺ−３２０、Ｐ−１７３６、ＰＦ−０５１７５１５７、ＰＦ−０４９３７３１９）。
メタボリック症候群および糖尿病の治療のための抗炎症剤、例えば、核因子カッパＢ阻害薬（例えばＴｒｉｏｌｅｘ（登録商標））。
アデノシンモノホスフェート活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激剤、例えば：イメグリミン（Ｉｍｅｇｌｉｍｉｎ）（ＰＸＬ−００８）、デビオ（Ｄｅｂｉｏ）−０９３０（ＭＴ−６３−７８）、Ｒ−１１８。
１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１−ベータ−ＨＳＤ−１）の阻害薬（例えばＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ−４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ−８３２９、ＨＳＤ−０１６、ＢＩ−１３５５８５）。
グルコキナーゼの活性化剤（例えばＰＦ−０４９９１５３２、ＴＴＰ−３９９（ＧＫ１−３９９）、ＧＫＭ−００１（ＡＤＶ−１００２４０１）、ＡＲＲＹ−４０３（ＡＭＧ−１５１）、ＴＡＫ−３２９、ＴＭＧ−１２３、ＺＹＧＫ１）。
ジアシルグリセノールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害薬（例えばプラジガスタット（ＬＣＱ−９０８））、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬（例えばトロダスクエミン）、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲン合成キナーゼの阻害薬、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬。
グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３作動薬（例えばＭＫ−４２５６）。
【００７８】
１種またはそれ以上の脂質低減剤もまた、配合パートナーとして好適であり、例えば：３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａ−レダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）阻害薬、例えばシムバスタチン（例えばＺｏｃｏｒ（登録商標）、Ｉｎｅｇｙ（登録商標）、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標））、アトルバスタチン（例えばＳｏｒｔｉｓ（登録商標）、Ｃａｄｕｅｔ）、ロスバスタチン（例えばＣｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（例えばＬｉｐｏｓｔａｔ（登録商標）、Ｓｅｌｉｐｒａｎ（登録商標））、フルバスタチン（例えばＬｅｓｃｏｌ（登録商標））、ピタバスタチン（例えばＬｉｖａｚｏ（登録商標）、Ｌｉｖａｌｏ（登録商標）、ロバスタチン（例えばＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標））、メバスタチン（例えばＣｏｍｐａｃｔｉｎ（登録商標））、リバスタチン、セリバスタチン（Ｌｉｐｏｂａｙ（登録商標））、フィブレート、例えばベザフィブレート（例えばＣｅｄｕｒ（登録商標）ｒｅｔａｒｄ）、シプロフィブレート（例えばＨｙｐｅｒｌｉｐｅｎ（登録商標））、フェノフィブレート（例えばＡｎｔａｒａ（登録商標）、Ｌｉｐｏｆｅｎ（登録商標）、Ｌｉｐａｎｔｈｙｌ（登録商標））、ゲムフィブロジル（例えばＬｏｐｉｄ（登録商標）、Ｇｅｖｉｌｏｎ（登録商標））、エトフィブレート、シムフィブレート、ロニフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、ニコチン酸およびその誘導体（例えばナイアシンの徐放性製剤を含むナイアシン）、ニコチン酸受容体１作動薬（例えばＧＳＫ−２５６０７３）、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、アセチル−ＣｏＡ−アセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（例えばアバシミブ）、コレステロール吸収阻害薬（例えばエゼチミブ、Ｅｚｅｔｒｏｌ（登録商標）、Ｚｅｔｉａ（登録商標）、Ｌｉｐｔｒｕｚｅｔ（登録商標）、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、Ｓ−５５６９７１）、胆汁酸−結合物質（例えばコレスチラミン、コレセベラム）、回腸型胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害薬（例えばＧＳＫ−２３３０６７２、ＬＵＭ−００２）、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬（例えばロミタピド（ＡＥＧＲ−７３３）、ＳＬｘ−４０９０、グラノタピド）、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）のモジュレーター（例えばアリロクマブ（ＲＥＧＮ７２７／ＳＡＲ２３６５５３）、ＡＭＧ−１４５、ＬＧＴ−２０９、ＰＦ−０４９５０６１５、ＭＰＳＫ３１６９Ａ、ＬＹ３０１５０１４、ＡＬＤ−３０６、ＡＬＮ−ＰＣＳ、ＢＭＳ−９６２４７６、ＳＰＣ５００１、ＩＳＩＳ−３９４８１４、１Ｂ２０、ＬＧＴ−２１０、１Ｄ０５、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘ−２、ＳＸ−ＰＣＫ９、ＲＧ７６５２）、ＬＤＬ受容体上昇調節剤、例えば肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体ベータ作動薬（例えばエプロチローム（ＫＢ−２１１５）、ＭＢ０７８１１、ソベチローム（ＱＲＸ−４３１）、ＶＩＡ−３１９６、ＺＹＴ１）、ＨＤＬ上昇化合物、例えば：コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬（例えばアナセトラピブ（ＭＫ０８５９）、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＤＲＬ−１７８２２、ＴＡ−８９９５、Ｒ−１６５８、ＬＹ−２４８４５９５、ＤＳ−１４４２）、またはＣＥＴＰ／ＰＣＳＫ９二重阻害薬（例えばＫ−３１２）、ＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣ１）調節剤、脂質代謝モジュレーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害薬（例えばダラプラディブ、Ｔｙｒｉｓａ（登録商標）、バラスプラディブ（ｖａｒｅｓｐｌａｄｉｂ）、リラプラディブ）、ＡｐｏＡ−Ｉ  エンハンサー（例えばＲＶＸ−２０８、ＣＥＲ−００１、ＭＤＣＯ−２１６、ＣＳＬ−１１２）、コレステロール合成阻害薬（例えばＥＴＣ−１００２）、脂質代謝モジュレーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）およびオメガ−３脂肪酸およびその誘導体（例えばイコサペントエチル（ＡＭＲ１０１）、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）、ＡＫＲ−０６３、ＮＫＰＬ−６６、ＰＲＣ−４０１６、ＣＡＴ−２００３）。
【００７９】
他の好適な配合パートナーは、肥満の治療のための１種またはそれ以上の活性物質であり、例えば：
ブロモクリプチン（例えばＣｙｃｌｏｓｅｔ（登録商標）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、フェンテルミンおよびフェンテルミン製剤または配合物（例えばアジペックス（Ａｄｉｐｅｘ）−Ｐ、イオナミン、Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））、ベンズフェタミン（例えばＤｉｄｒｅｘ（登録商標））、ジエチルプロピオン（例えばＴｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンジメトラジン（例えばＡｄｉｐｏｓｔ（登録商標）、Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標））、ブプロピオンおよび配合物（例えばＺｙｂａｎ（登録商標）、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＸＬ（登録商標）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ（登録商標）、Ｅｍｐａｔｉｃ（登録商標））、シブトラミン（例えばＲｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標））、トピラマート（例えばＴｏｐａｍａｘ（登録商標）、ゾニサミド（例えばＺｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、テソフェンシン、ナルトレキソンのようなオピオイド拮抗薬（例えばＮａｌｔｒｅｘｉｎ（登録商標）、ナルトレキソン＋ブプロピオン）、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）拮抗薬（例えばＴＭ−３８８３７）、メラニン濃縮性ホルモン（ＭＣＨ−１）拮抗薬（例えばＢＭＳ−８３０２１６、ＡＬＢ−１２７１５８（ａ））、ＭＣ４受容体作動薬および部分的作動薬（例えば、ＡＺＤ−２８２０、ＲＭ−４９３）、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）またはＮＰＹ２拮抗薬（例えばベルネペリット、Ｓ−２３４４６２）、ＮＰＹ４作動薬（例えばＰＰ−１４２０、ベータ−３−アドレナリン性受容体の作動薬、レプチンまたはレプチン擬晶、５−ヒドロキシトリプトアミン２ｃ（５ＨＴ２ｃ）受容体の作動薬（例えばロルカセリン、Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、プラムリンチド／メトレレプチン、セチリスタートのようなリパーゼ阻害薬（例えばＣａｍｅｔｏｒ（登録商標））、オルリスタット（例えばＸｅｎｉｃａｌ（登録商標）、Ｃａｌｏｂａｌｉｎ（登録商標））、血管形成阻害薬（例えばＡＬＳ−Ｌ１０２３）、ベータヒスチジンおよびヒスタミンＨ３ 拮抗薬（例えばＨＰＰ−４０４）ＡｇＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害薬（例えばＴＴＰ−４３５）、フルオキチンのようなセロトニン再取り込み阻害薬（例えばＦｌｕｃｔｉｎｅ（登録商標））、デュロキセチン（例えばＣｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、セルトラリンのような二重または三重モノアミン取り込み阻害薬（ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み）（例えばＺｏｌｏｆｔ（登録商標））、テソフェンシン、メチオニン、アミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害薬（例えばベロラニブ）、および線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えばＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ）またはプロヒビチン標的ペプチド−１（例えばＡｄｉｐｏｔｉｄｅ（登録商標））。
【００８０】
さらに、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に影響を及ぼすための薬物との配合物、例えば：一酸化窒素供与体、ＡＴ１拮抗薬またはアンジオテンシンＩＩ（ＡＴ２）受容体拮抗薬、例えばテルミサルタン（例えばＫｉｎｚａｌ（登録商標）、Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、カンデサルタン（例えばＡｔａｃａｎｄ（登録商標）、Ｂｌｏｐｒｅｓｓ（登録商標））、バルサルタン（例えばＤｉｏｖａｎ（登録商標）、Ｃｏ−Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、ロサルタン（例えばＣｏｓａａｒ（登録商標））、エプロサルタン（例えばＴｅｖｅｔｅｎ（登録商標）、イルベサルタン（例えばＡｐｒｏｖｅｌ（登録商標）、ＣｏＡｐｒｏｖｅｌ（登録商標））、オルメサルタン（例えばＶｏｔｕｍ（登録商標）、Ｏｌｍｅｔｅｃ（登録商標）、タソサルタン、アジルサルタン（例えばＥｄａｒｂｉ（登録商標））、アンジオテンシン受容体二重遮断薬（二重ＡＲＢ）、アンジオテンシン転換性酵素（ＡＣＥ）阻害薬、ＡＣＥ−２活性剤、レニン阻害薬、プロレニン阻害薬、エンドセリン転換性酵素（ＥＣＥ）阻害薬、エンドセリン受容体（ＥＴ１／ＥＴＡ）遮断薬、エンドセリン拮抗薬、利尿剤、アルドステロン拮抗薬、アルドステロン合成阻害薬、アルファ遮断薬、アルファ−２アドレナリン性受容体の拮抗薬、ベータ遮断薬、アルファ−／ベータ−混合遮断薬、カルシウム拮抗薬、カルシウムチャネル遮断剤（ＣＣＢ）、カルシウムチャネル遮断剤の点鼻製剤ジルチアゼム（例えばＣＰ−４０４）、二重ミネラルコルチコイド／ＣＣＢ、中心作用性降圧薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、アミノペプチダーゼ−Ａ阻害薬、バソペプチド阻害薬、ネプリリシン−ＡＣＥ阻害薬またはネプリリシン−ＥＣＥ阻害薬のようなバソペプチド二重阻害薬、二重作用性ＡＴ受容体−ネプリリシン阻害薬、ＡＴ１／ＥＴＡ二重拮抗薬、糖化最終産物（ＡＧＥ）破壊剤、組み換えレナラーゼ、抗ＲＡＡＳ（レニン−アンジオテンシン−アルデステロン−系）ワクチンのような血圧ワクチン、ＡＴ１−またはＡＴ２−ワクチン、抗高血圧反応を伴う遺伝子多型性のモジュレーターのような高血圧薬理ゲノミクスをベースとする薬物、血小板凝集阻害薬など、またはそれらの配合物が好適である。
【００８１】
別の態様では、本発明は、配合パートナーとして上に記載した活性物質のうちの少なくとも１種と配合させた、本発明による化合物または生理学的に許容されるその塩に、ＧＰＲ１１９へ結合させてその活性度をモジュレートすることによって影響を及ぼすことができる、疾患または症状の治療または予防のために好適である薬品を製造するための使用に関する。これは、好ましくはメタボリック症候群の関連における疾患であり、具体的には上記に列挙した疾患または症状のうちの１つ、最も具体的には糖尿病もしくは肥満、またはそれらの合併症である。
【００８２】
本発明による化合物、または生理学的に許容されるその塩の、１種またはそれ以上の活性物質との配合による使用は、同時に、別々に、または連続して行われる。
【００８３】
本発明による化合物、または生理学的に許容されるその塩の、別の活性物質との配合による使用は、同時にまたは時差をもって行われるが、特に短い時間間隔内に行われる。それらが同時に投与される場合、２種の活性物質は、患者に一緒に付与され；それらが時差をもって使用される場合、２種の活性物質は、患者に、１２時間以下、特定すると６時間以下の期間内に付与される。
【００８４】
つまり、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、またはこうした化合物の生理学的に許容される塩、および配合パートナーとしての上に記載した活性物質のうちの少なくとも１種、場合により１種またはそれ以上の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含む、薬剤に関する。
【００８５】
本発明による化合物、または生理学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物、およびそれらと配合する追加の活性物質は、双方ともが、１つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよく、または例えばいわゆるパーツ型キットとして、同一のまたは２種の異なる製剤中に別々に存在してもよい。
【００８６】
本発明による化合物は、それ自体による医薬として互いの混合物において、または医薬組成物の形態で、動物、特にヒトを含む哺乳類へ投与することができる。投与は、経口的に、例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤または軟カプセル剤、水性、アルコール性および油性溶液を含む液剤、ジュース、ドロップ剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で、直腸に、例えば坐薬の形態で、または非経口的に、例えば皮下、筋肉または静脈注射または点滴用の液剤の形態で、具体的には水溶液剤の形態で実施できる。
【００８７】
経口投与のための好適な医薬組成物は、分離されたユニットの形態であってもよく、例えばカプセル剤、カシェ剤、薬用キャンディーまたは錠剤であってもよく、それらのそれぞれは、散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型乳剤として、規定量の式Ｉの化合物を含む。これらの組成物は、既に挙げたように、任意の好適な医薬の方法で製造されてもよく、有効成分と担体（これは１種またはそれ以上の追加の成分からなっていてもよい）とを接触させる工程を含む。組成物は、一般に、有効成分を、液体かつ／または微細固体担体と、均一に、かつ均質に混合し、その後、必要な場合、製品を付形することによって製造される。したがって、例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１種またはそれ以上の追加の成分と圧縮するまたは成形することによって製造することができる。圧縮された錠剤は、必要に応じて、好適な装置中で、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈液および／または１種の（またはそれ以上の）界面活性剤／分散剤と混合された、例えば粉末または顆粒のようなさらさらした形態の化合物を錠剤化することによって製造することができる。成形された錠剤は、粉末形態であって不活性な液状希釈剤で湿潤化された化合物を、好適な装置中で成形することによって製造することができる。
【００８８】
経口（舌下）投与に好適である医薬組成物は、式Ｉの化合物を香料と共に含む薬用キャンディー、典型的にはスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントガム、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性な塩基中に化合物を含んだトローチ剤を含む。
【００８９】
被覆された製剤、および被覆された徐放性製剤、特に酸および胃液に耐性のある製剤もまた、本発明の枠組み内に属する。胃液に耐性のある好適なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーを含む。
【００９０】
直腸投与に好適な医薬組成物は、好ましくは単回用量の坐剤の形態である。それらは、式Ｉの化合物を、１種またはそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合して、得られた混合物を付形することによって製造することができる。
【００９１】
非経口投与に好適な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌した水性の製品を含み、それは、好ましくは意図されたレシピエントの血液と等張である。これらの製品は、好ましくは静脈内に投与されるが、投与はまた、皮下、筋肉内または皮内注射によって行われる。これらの製品は、好ましくは、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌して血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に、０．１〜５重量％の活性化合物を含む。
【００９２】
他の好適な投与形態は、例えば、経皮的もしくは局所的な投与であり、例えば軟膏剤、クリーム剤、チンキ剤、スプレー剤、散剤もしくは経皮治療系の形態であり、または吸入投与であり、例えば点鼻スプレー剤もしくはエアロゾル混合物の形態、またはマイクロカプセル剤、インプラントもしくはロッドのような形態である。
【００９３】
皮膚への局所的使用に好適な医薬組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用される担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの物質のうちの２種またはそれ以上の配合物である。有効成分は、一般に、組成物の０．１〜１５重量％、例えば０．５〜２重量％の濃度で存在する。
【００９４】
経皮投与もまた可能である。経皮での使用に好適な医薬組成物は、長期に患者の表皮と近く接触するのに好適である単一のパッチ剤の形態であってもよい。こうしたパッチ剤は、必要に応じて緩衝され、粘着液中に溶解されかつ／または分散される、またはポリマー中に分散される水溶液中の有効成分を好適に含む。好適な有効成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。エレクトロトランスポートまたはイオン泳動によって放出される有効成分に対しては、特別な選択肢があり、それは、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２（６）：３１８（１９８６）に記載されている。
【００９５】
本発明による化合物は、さらに、局所的な薬物送達のための系において使用することができ、例えばステント内の再狭窄を予防するもしくは低減させるための被覆されたステント中で、またはカテーテルの手段によって該化合物を局所的に適用することによって、使用することができる。適切な投与形態は、とりわけ、治療する疾患、およびその重症度に依る。
【００９６】
所望の治療効果を達成するための本発明による化合物の用量は、多くの要素、例えば、選ばれた特定の化合物、意図された使用、投与の方法、および患者の臨床的症状に依る。１日量は、一般に１日当たりおよび体重１キログラム当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内の用量は、例えば０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、これは、好適には、１キログラム当たり、かつ１分あたり、１０ｎｇ〜１００ｎｇの点滴として投与することができる。これらの目的のための好適な点滴の溶液は、例えば、１ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１００ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１００ｍｇを含んでもよい。単回用量は、例えば、１ｍｇ〜１０ｇの有効成分を含んでもよい。したがって、注射器用のアンプルは、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇを含んでもよく、経口投与性の単回用量の製剤、例えば錠剤またはカプセルは、例えば１．０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含んでもよい。上記に挙げた症状の予防および／または治療のために、式Ｉの化合物それ自体が化合物として使用されてもよいが、それらは、好ましくは、医薬組成物の形態で、適合可能な担体と共に存在する。担体は、当然ながら、それが組成物の他の成分と適合可能であって患者の健康に有害でないという意味において許容されるものでなければならない。担体は、固体であっても液体であっても、その双方であってもよく、好ましくは単回用量として、例えば錠剤として（それは０．０５重量％〜９５重量％の有効成分を含んでもよい）、該化合物と共に処方される。他の医薬としての活性物質が、同様に存在してもよく、それは、式Ｉの他の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、公知の製剤方法のうちの１つによって製造されることができ、これは、有効成分を、医薬として許容される担体および／または賦形剤と混合することから本質的になる。
【００９７】
本発明の別の主題は、それによって化合物が得られうる、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物の製造の方法であり、それらを以下に概要として記す。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
略語
この文書内の略語は、本明細書において特段の定義をしていない限り、略語に共通した意味を有する。使用する略語の、好例なリストを以下に見出すことができる。
【００９９】
【表１】
2017509679.tif 000011
【０１００】
【表２】
2017509679.tif 000012
【０１０１】
合成方法
スキームの処方における変形は、他の意味が付与されていない限り、上記に定義した部分を表す。
この章でそこへの参照がなされる典型的手順の詳細な記載を、この実施例の章で見出すことができる。
【０１０２】
式Ｉを有する本発明の化合物は、公知の合成手順を組み合わせることによって製造することができる。第１の方法では、３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（Ａ’）（ラセミ混合物として、かつエナンチオマーの双方の形態として市販されている）を、ハロゲン化アリールＢ’（典型的には、Ｈａｌは、ＢｒまたはＩである）とカップリングさせて、中間体Ｃを得る。好適なカップリング条件の例（ＣｕＩ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、カルボン酸セシウム）を、典型的手順１において見出すことができる。Ｃにおけるヒドロキシ基の、好適な脱離基（ＬＧは、例えばＢｒ、Ｉ、ＯＴｓまたはＯＰＰｈ３＋である）への転換は、種々の公知の試薬（例えばＰＰｈ３／Ｉ２、ＰＰｈ３／ＣＢｒ４、ＰＰｈ３／ＤＩＡＤまたはＴｓＣｌ／ＮＥｔ３）で達成することができて中間体Ｄが得られ、これは、単離させてもよく、または単離なしで、適切な塩基（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨ）を使用してタイプＥ’のヒドロキシル−アリール構成要素と反応させてもよい。例えば、典型的手順３における条件を、カップリング中間体ＣおよびＥへ適用して化合物Ｉを得てもよい。
化合物Ｉを合成する第２の方法は、Ａ’を上記に挙げた試薬と反応させて製造することができる、３位が脱離基（ＬＧ）で置換されているピロリドン−２−オン（構造体Ｆ）から出発する。構造体Ｆを作製するための他の手順は公知である（例えば２，４−ジブロモ−ブチルアミドの塩基促進性の環化）。中間体Ｆは、単離してもよく、またはその場で生成させ、ヒドロキシ−アリールＥ’と反応させて（典型的には上に記載した塩基の存在下で）、中間体Ｇ’を得てもよい。最後の工程として、例えばハロゲン化アリールＢ’との銅触媒化カップリングにより、所望の化合物Ｉを得る（スキーム１）。
【０１０３】
【化１０】
2017509679.tif 000013
【０１０４】
ハロゲン化アリールＢ’は、市販されているか、または公知の合成手順によって得られるかのいずれかである。例えば６−ブロモ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン（ここでＨａｌ＝Ｂｒ；Ｇ、Ｅ、Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｏである中間体Ｂ’）は、例えば５−ブロモ−２−ハロ−ピリジンおよびヒドラジンから得られる、結果的に置換された（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジンの、ホスゲン、またはＣＤＩのようなホスゲン等価物との環状化反応によって作製することができる。アルキル化、例えばＲ３０−ＬＧとのアルキル化は、さらなる中間体Ｂ’（Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｇ、Ｅ、Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ）へのアクセスを与え、これは、スキーム２に例示している。
【０１０５】
【化１１】
2017509679.tif 000014
【０１０６】
特定の化合物Ｉ（Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ６）は、ハロゲン化アリールＢ’を、ヒドロキシピリジンＥ’（Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ６）とカップリングさせることによって製造してもよい。前記ヒドロキシ−ピリジンＥ’は、５−ブロモ−２−ハロ−ピリジンの２位にあるハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）の置換によって製造してもよく、これは、ＨＺ−Ｒ３−Ｒ４（Ｚ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ６）のタイプの求核試薬を使用してＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃで置換し、続いて５−ブロモ−置換基をヒドロキシ基へ転換する（例えば、ビス−ピナコラート−二ホウ素とのパラジウム触媒化カップリングにより導入されたボロネート基の酸化による）。求核試薬置換反応の好例な条件については典型的手順６を、ボロネート−酸化条件の例については典型的手順５を、ボロネート基を組み込む条件の例については典型的手順４を、全体的な方法の例示についてはスキーム３を参照されたい。
化合物Ｉ（Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｏ、Ｓ）中のベンジル基（Ｒ３−Ｒ４＝ＣＨ２−Ｐｈ）を、例えば水素化分解によって開裂させて中間体Ｊを得てもよく、これを、ＬＧ−Ｒ３’−Ｒ４’（Ｒ３’およびＲ４’は、それぞれＲ３およびＲ４のように定義される）によってアルキル化させて化合物Ｉ（Ｙ＝Ｎ；Ｚ＝Ｏ、Ｓ）を生成してもよい。
例えば、構造体Ｊは、２−ヒドロキシ−ピリジン（Ｚ＝Ｏ）であってもよく、これは、光延条件下でアルキル化させてもよく（ＰＰｈ３／ＤＩＡＤ；例えば典型的手順３を参照されたい）、アルコールＨＯ−Ｒ３’−Ｒ４’で出発する。トリフェニルホスフィンを、ポリマーとして反応物中へ導入してもよい。ＤＩＡＤを、他のアゾジカルボキシレート（例えばＤＥＡＤ）と置き換えてもよい。
【０１０７】
【化１２】
2017509679.tif 000015
【０１０８】
本発明の他の特定の化合物は、ヒドロキシピロリジノンＣを６−ブロモ−ピリジン−３−オールと、光延条件下で反応させ、続いてＢｒ原子をＺ−Ｒ３−Ｒ４によって遷移金属触媒置換することによって製造することができる。
【０１０９】
合成シークエンスにおける工程の順序の変形により、化合物Ｉを製造するさらなる方法が得られる。例えば中間体Ｆは、６−ブロモ−ピリジン−３−オールと反応させて、続いてブロモ置換基をＺ−Ｒ３−Ｒ４と交換して中間体Ｇ’（Ｙ＝Ｎ）を得てもよい。最後の工程で、ハロゲン化アリールＢ’とのカップリングにより、再び化合物Ｉ（Ｙ＝Ｎ）が得られ、これはスキーム４に例示している。
【０１１０】
【化１３】
2017509679.tif 000016
【０１１１】
式Ｉの他の化合物（例えばＲ３０＝ＣＨ２ＣＯＯＨである）は、構造体Ｉ（Ｒ３０＝ＣＨ２ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）においてエステル官能基を開裂することによって得ることができる。さらに他の化合物Ｉ（Ｒ３０＝ＣＨ２ＣＯＮＲ１４Ｒ１５）が、例えばＥＤＣＩをカップリング試薬として使用して、前記酸を、構造体ＨＮＲ１４Ｒ１５のアミンと反応させることによって得られる（好例な条件については、典型的手順７を参照されたい）。
【０１１２】
分析方法
実施例を、標準の分析方法によって特徴付けた。これには、少なくとも２つの方法（例えばＨＰＬＣ、ＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲから選択される）が挙げられる。具体的には、ＭＳおよびＨＰＬＣデータを、分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＬＣＭＳ）を組み合わせることによって得た。例えば以下のＬＣＭＳ法を使用した。
方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１＊５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ）：（ＭｅＣＮ＋０．０３５％ＦＡ）９８：２（０分）から５：９５（２分）から５：９５（２．６分）から９５：５（２．７分）から９５：５（３分）；流速：０．９ｍＬ／分；温度：５５℃；イオン化法：ＥＳ＋；ＵＶ波長：２２０ｎｍ。
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１＊５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ）：（ＭｅＣＮ＋０．０３５％ＦＡ）９５：５（０分）から５：９５（２分）から５：９５（２．６分）から９５：５（２．７分）から９５：５（３分）；流速：０．９ｍＬ／分；温度：５５℃；イオン化法：ＥＳ＋；ＵＶ波長：２２０ｎｍ。
方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６＊５０ｍｍ、２．５μｍ；移動相：（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ）：（ＭｅＣＮ＋０．１％ＦＡ）９７：３（０分）から４０：６０（３．５分）から２：９８（４分）から２：９８（５分）から９７：３（５．２分）から９７：３（６．５分）；流速：０．９ｍＬ／分；温度：５５℃；イオン化法：ＥＳ＋；ＵＶ波長：２２０ｎｍ。
【０１１３】
一般に、ＨＰＬＣデータは、保持時間（Ｒｔ；分で）によって表し；ＭＳデータは、観察されたイオン［Ｍ＋Ｈ］＋（存在する場合）の質量数（ｍ／ｚ）として得、１Ｈ−ＮＭＲデータは、観察された信号の化学シフトδ（ｐｐｍ対ＴＭＳで）のリストによって報告する（水素原子の数は、それぞれの信号下面積を用いて求めた；信号の多重度は以下のように特徴付けられる：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広い；カップリング定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）で得る）。重溶媒を、ＮＭＲ分光法のために使用した。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態である。それらは、本発明の範囲を、それを限定することなく、部分的に例示する。
略語および化学記号は、特段の指定がない限り、それらの通常のおよび慣例的な意味を有する。
実施例は、付与された手順および方法によって、製造し、単離し、分析した。あるいは、それらは、上記に詳述した一般の合成方法によって製造することができる。合成方法のさらなる変形は、当業者が提案することもできる。
塩基性基を含む実施例の化合物が、分取ＨＰＬＣによって逆相カラム材料上で精製されたとき、かつ常法の通りに、溶離剤が、水と、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリルとのグラジエント混合物であったとき、それらは、いくぶんか、蒸発または凍結乾燥条件のようなワークアップの詳細に応じて、ＴＦＡとのそれらの付加塩の形態で得られた。実施例の化合物の名称、およびそれらの構造式において、こうしたＴＦＡのいかなる存在も特定されない。
【０１１５】
実施例１の製造
実施例１−０１（典型的手順１）
６−ブロモ−２−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７７ｍｇ）と、（Ｒ）−３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−２−オン（８０ｍｇ）と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）との混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（２４３μＬ）およびカルボン酸セシウム（２６２ｍｇ）を加えた。混合物を、アルゴンの流れで５分間パージし、ＣｕＩ（４．３ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃にて３０分間加熱した。室温まで冷却した後、不溶性材料を、ろ過によって除去し、ろ過物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して実施例１−０１を得た。
典型的手順１に本質的に従って、それぞれアリールブロミドおよび３−置換ピロリジノンを使用して、表１の実施例１を製造した。
【０１１６】
【表３】
2017509679.tif 000017
【０１１７】
【表４】
2017509679.tif 000018
【０１１８】
【表５】
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【０１１９】
【表６】
2017509679.tif 000020
【０１２０】
時折、（部分的な）エステル加水分解に起因する反応混合物からの付加的な生成物として、カルボン酸（例えば、それぞれ、実施例１−０６、１−１６、１−１７、１−１９、１−２４および１−２９）を得た（例えば、典型的手順１による、それぞれメチル２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセテート、メチル６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート，  メチル２−（６−ブロモ−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）アセテート、メチル２−（６−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセテート、メチル２−（５−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）アセテート、エチル２−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセテート、メチル２−（６−ブロモ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）アセテートおよびメチル２−（６−ブロモ−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）アセテートの、（Ｒ）−３−［６−（２−シクロプロピル−メトキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−２−オンとの反応）。得られたカルボン酸は、それぞれの酸をＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に、溶解させることによって、かつＴＭＳＣＨＮ２（１．５当量）を添加することによって、メチルエステル（例えば、それぞれ、実施例１−０７、１−０８、１−１５、１−１８、１−２０、１−２６および１−２８）へ転換させることができる。気体の蒸発が止まったら、反応混合物を蒸発させて、所望のメチルエステルを得る（典型的手順２）。
【０１２１】
３−置換ピロリジン−２−オンの製造
（Ｒ）−３−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−２−オン（典型的手順３）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、アルゴン雰囲気下でトリフェニルホスフィン（ポリマー、１．８ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｇ）を加えた。ＤＩＡＤ（８．８７ｇ）を加えた。５分後、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（３．１ｇ）および６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−オール（６．０ｇ）を加えた。３０分後、混合物をろ過して、ろ過物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−オール
６−ブロモ−ピリジン−３−オール（８．０ｇ）と４−フルオロフェノール（１５．５ｇ）と炭酸セシウム（３０ｇ）との混合物を１７０℃へ６時間加熱した。混合物が室温に達した後、それを、水とＭＴＢＥとの間に分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥＡ／ヘプタン、１：１．５）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
（Ｒ）−３−［６−（２−シクロプロピル−メトキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（３．００ｇ）と６−（２−シクロプロピル−メトキシ）−ピリジン−３−オール（４．９０ｇ）とトリフェニルホスフィン（ポリマー、８．５６ｇ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＡＤ（６．６０ｇ）を、反応温度を３０℃未満に維持しながら加えた。１２時間後、混合物をろ過し、ろ過物を蒸発させた。残留物をＳＧＣ（溶離剤：ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−オール（典型的手順４）
５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン（８．００ｇ）とビス（ピナコラート）二ホウ素 （８．９１ｇ）と１，４−ジオキサン（５３ｍＬ）との混合物を、アルゴンでパージした。酢酸カリウム（３．４４ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５７ｇ）を加え、混合物をマイクロ波照射によって１００℃にて１時間加熱した。混合物をろ過し、ろ過物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＳＧＣ（溶離剤：ＥＡ／ヘプタン、１：６）によって精製して、粗製ボロネートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
典型的手順５
上記から得たボロネートをＴＨＦ（６０ｍＬ）中で溶解させた。水性ＮａＯＨ（５Ｍ）を０℃にて加えた。過酸化水素（水中３０％、３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温まで温まるようにし、４時間撹拌した。該混合物をＭＴＢＥで抽出した。水性相を、希釈したＨＣｌの添加によってｐＨ３〜４に調節し、ＥＡで抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン（典型的手順６）
２−シクロプロピル−メタノール（６．１５ｇ）とＤＭＦ（１２ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．５ｇ）を０℃にて加えた。室温にて４時間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（６．００ｇ）を、反応温度を３０℃未満に維持しながら、ゆっくりと加えた。室温にて３０分後、混合物をマイクロ波照射によって１時間、１３０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＳＧＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
（Ｒ）−３−（４−（２−シクロプロピルアセチル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
２−シクロプロピル−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．１ｇ）と（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（９４７ｍｇ）とＰＰｈ３（２．７８ｇ）とＤＩＡＤ（２．１５ｇ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、４℃にて１５時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
２−シクロプロピル−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−２−シクロプロピルエタノン（３．８ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（６．６５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（０．５Ｎ、２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−２−シクロプロピルエタノン
（４−ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．１５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（６．８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて滴下で加えた。反応混合物を−７８℃にて２０分間撹拌し、次いで２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中へ注入し、揮発物を減圧下で除去した。水性相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
（４−ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
４−ブロモフェノール（５ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５ｇ）およびイミダゾール（５ｇ）を、室温にて少量ずつ加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）中へ注入した。混合物をＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、水（３０ｍＬ×４）、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【０１３１】
２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
２−シクロプロピル酢酸（１ｇ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１．８６ｇ）を室温にて加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．０７ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中へ注入し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を、水（５０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【０１３２】
（Ｒ）−３−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−２−オン
典型的手順３に従って、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−オールを（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンと反応させて、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−オール
典型的手順４および５に従って、５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンをボロネートへ転換させ、酸化させて、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
典型的手順６に従って、５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンを２，２，２−トリフルオロエタノールと反応させて、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
アリールブロミドの製造
６−ブロモ−２−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−ブロモ−１，２−ジアミノ−ピリジニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（３．０ｇ）とシクロプロピルカルボニルクロリド（１．６ｇ）とのピリジン（２０ｍＬ）中混合物を、１００℃にて５時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、オレンジ色の残留物を水（４０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
５−ブロモ−１，２−ジアミノ−ピリジニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート
Ｏ−メシチルスルホニル−ヒドロキシルアミン（６．３３ｇ）のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（９．０ｇ）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。反応が完了した後、沈殿物をろ過によって単離し、真空下で乾燥させた。
【０１３７】
メチル２−（６−ブロモ−１−メチル−３−オキソイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）アセテート
メチル２−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチルアミノ）アセテート（２．９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチルベンゼンアミン（５．８６ｇ）とのトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（４．７２ｇ）を０℃にて少量ずつ加えた。懸濁液を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
メチル２−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチルアミノ）アセテート
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタンアミン（３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ）およびメチル２−ブロモアセテート（２．３ｇ）を室温にて加え、懸濁液を３時間撹拌し、次いで混合物を水（１００ｍＬ）中へ注入した。水性相をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタンアミン
５−ブロモピコリノニトリル（１０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２０ｍＬ、３Ｍ、ＴＨＦ中）を−２０℃にて加えた。添加後、混合物を、３０分間撹拌しながら室温まで温まるようにした。次いで反応混合物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および ＮａＢＨ４（４ｇ）で処理した。反応物を室温にて１５時間撹拌し、次いでＮａＯＨの水溶液（２００ｍＬ、１Ｍ）中へ注入した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
メチル２−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アセテート
５−ブロモ−１，２−ジアミノ−ピリジニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（２．８ｇ）とクロロカルボニル−酢酸メチルエステル（２．２ｇ）とのピリジン（２５ｍＬ）中混合物を１００℃にて５時間撹拌した。冷却後、揮発物を除去した。オレンジ色の残留物を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
メチル６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
５−ブロモ−１，２−ジアミノ−ピリジニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（３．０ｇ）のピリジン（３０ｍＬ）中溶液に、クロロ−オキソ−酢酸メチルエステル（１．９ｇ）を加えた。混合物を１００℃にて５時間撹拌した。冷却後、揮発物を真空下で除去し、オレンジ色の残留物を水（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒のろ過および蒸発の後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝４：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
２−（６−ブロモ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１．０ｇ）と炭酸セシウム（３．０ｇ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（７７６ｍｇ）を加えた。１２時間後、反応混合物を水とＥＡとに分配した。水性相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸留させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）でスラリーした。得られた沈殿物をろ過によって単離して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
メチル２−（６−ブロモ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）アセテート
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（５．５ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．１ｇ）を室温で加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次いでメチル２−ブロモアセテート（５．９ｇ）を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ×３）とに分配した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をｎ−ヘキサンで洗浄した。残留物を高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
６−ブロモ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．８７ｇ）を室温にて加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（３．９８ｇ）を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ×３）とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（６．０ｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．６９ｇ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中懸濁液を、還流下で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。沈殿物をろ過によって回収し、アセトニトリル（２５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
５−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン
ヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）を、２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ）のピリジン（１００ｍＬ）中溶液に室温にて加え、混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物に、水酸化ナトリウム（１００ｍＬ、０．５Ｎ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。水性相をＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。ろ過の後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
２−（６−ブロモ−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
６−ブロモ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１．０ｇ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（２０７ｍｇ、５０％、鉱物油中）を０℃にて加えた。２０分後、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７１６ｍｇ）を加えた。混合物を、室温まで温まるままにし、２時間撹拌した。混合物をアンモニウムクロリド（１０％水溶液）中へ注入し、ＥＡで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。残留物をＭＴＢＥでスラリーし、得られた固体をろ過によって単離して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
メチル２−（６−ブロモ−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）アセテート
６−ブロモ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（６．９０ｇ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中懸濁液に、メチル２−クロロアセテート（６．４８ｇ）およびＫ２ＣＯ３（８．２４ｇ）を加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥＡ／ＤＣＭ／ＰＥ（１：１２：６）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
６−ブロモ−８−フルオロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３．０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＩ（１．６２ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（３．６０ｇ）を加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥＡ／ＤＣＭ／ＰＥ（１：１２：６）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
６−ブロモ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジン（５３．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液に、ＣＤＩ（１０．３６ｇ）を加えた。添加後、得られた混合物を１００℃にて５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、超音波で粉砕し、ろ過した。ろ過ケークを真空下で乾燥させ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで再結晶化させて、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジン
５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン（１２．０ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（８５％、３０ｍＬ）を加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、超音波で粉砕し、ろ過した。ろ過ケークを真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
メチル２−（６−ブロモ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセテート
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（７１６ｍｇ、５０％、鉱物油中）を加えた。１０分後、ブロモ酢酸メチル（２．１６ｇ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残留物を、ＥＡ／ヘプタン（２：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
メチル２−（５−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）アセテート
２−（５−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）酢酸（１．９２ｇ）とメタノール（９０ｍＬ）との混合物に、ＴＭＳＣＨＮ２（６．５ｍＬ、２Ｍ、ヘキサン中）を加えた。混合物の蒸発が残留物を付与し、これをＳＧＣ（ＥＡ／ヘプタン＝１：２から１：１）によって分離して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
２−（５−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）酢酸
ＮａＯＨ（７４７ｍｇ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、すべてのＮａＯＨが溶解するまで加熱した。室温にて、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２．６５ｇ）を加え、混合物を加熱して還流させた。クロロ酢酸ナトリウム（２．２２ｇ）を少量ずつ加えた。還流にて１２時間後、混合物を室温まで冷却するままにし、沈殿物をろ過によって回収した。粗製材料を水（５０ｍＬ）に溶解させ、濃縮ＨＣｌの添加によってｐＨを３に調節した。得られた固体をろ過によって単離し、水で洗浄して、標題化合物（位置異性体の混合物）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
２−（６−ブロモ−４−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．９８ｇ）と炭酸セシウム（５．９７ｇ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．６０ｇ）を加えた。２日後、混合物をろ過し、揮発物を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣで分離して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（６５０ｍｇ）と酢酸（４．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、３５％）およびＮａＮＯ２（水１．５ｍＬ中２８０ｍｇ）を０℃にて加えた。３０分後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
エチル２−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセテート
中性アルミニウムオキシド（１４．７ｇ）とエチル４−ブロモアセトアセテート（３．０２ｇ）と２−アミノ−４−ブロモピリジン（２．５ｇ）との混合物を一晩置いた。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、混合物を２４時間撹拌した。不溶性材料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのショートパッド上でろ過することによって除去した。ろ過物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例２の製造
実施例２−０１（典型的手順７）
（Ｒ）−２−（６−（３−（（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−８−フルオロ−３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）酢酸（１００ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ）およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ）を加えた。３０分後、ジメチルアミン（１２０μＬ、２Ｍ、ＴＨＦ中）を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物の蒸発によって残留物が得られ、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２−０１を得た。
【０１５９】
本質的にこの手順に従って、表２中の実施例２を、適切な酸をそれぞれのアミンとカップリングさせることによって得た。
【０１６０】
【表７】
2017509679.tif 000021
【０１６１】
薬理学的な有益性
本発明の化合物の生物活性は、公知のインビトロアッセイによって実証することができる。例としては、組み換えの、および非組み換えのＧＰＲ１１９のための、インビトロ細胞アッセイが挙げられ、以下に記載する。
【０１６２】
ＧＰＲ１１９媒介のｃＡＭＰ放出を測定する機能的細胞アッセイ
ＧＰＲ１１９の作動薬である本発明の化合物は、ヒト、マウスまたはラットからの組み換えＧＰＲ１１９を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞系のｃＡＭＰ応答を測定する、またはＧＰＲ１１９を内因的に発現するハムスターの細胞系ＨＩＴ−Ｔ１５を用いることによる、機能的アッセイによって特徴付けられる。ｃＡＭＰの含有量は、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｃｏｒｐ．製の均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）のキット（ｃａｔ．ｎｏ．６２ＡＭ４ＰＥＣ）を用いて測定した。製造のために、細胞をＴ１７５培養フラスコ中へ分割し、媒質（それぞれ、ＨＥＫ−２９３細胞用ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ、およびＨＩＴ−Ｔ１５細胞用Ｆ−１２Ｋ媒質／１０％のウマの血清／２．５％ＦＣＳ）中で培養密度近くまで育てた。次いで、媒質を除去し、細胞を、ＰＢＳ欠乏カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンで洗浄し、続いてＡｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ６９６４）でプロテイナーゼ処理を行った。分離した細胞を洗浄し、アッセイ用緩衝液（１×ＨＢＳＳ；２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＩＢＭＸ）中で再懸濁させ、細胞の密度を測定した。次いで、それらを、４０００００細胞／ｍＬへ希釈し、アリコット２５μＬを９６ウェルプレートのウェルへ分配した。測定のために、アッセイ用緩衝液における試験化合物２５μＬを加え、室温にて３０分間インキュベートした。溶解緩衝液で希釈したＨＴＲＦ試薬を加えた後、プレートを１時間インキュベートし、続いて６６５ｎｍ対６２０ｎｍにて蛍光比を測定した。作動薬の効能を、５０％の最大反応／活性化を起こす濃度を測定することによって定量化した（ＥＣ５０）。ヒトＧＰＲ１１９を発現している細胞系を使用して得た、好例なデータについて、表３を参照されたい。
【０１６３】
本発明の化合物は、典型的に約０．００１〜１００μＭ、好ましくは約０．００１〜１０μＭ、さらに好ましくは約０．００１〜１μＭ、最も好ましくは約０．００１〜０．３μＭの範囲のＥＣ５０値を示す。
【０１６４】
【表８】
2017509679.tif 000022
【０１６５】
ＧＰＲ１１９を活性化する本発明の化合物の実証された能力に基づけば、前記化合物は、ＧＰＲ１１９によって調整される疾患の治療および／または症状の予防に有用であることが予測される。
【０１６６】
特に、本発明の化合物は、ヒトにおける、ＧＰＲ１１９関連疾患を治療するために、かつ／またはＧＰＲ１１９媒介症状を予防するために、有用でありうる。
【０１６７】
本発明の化合物は、以下の治療および／または予防に、特に好適である：
１ａ）脂肪酸代謝の障害、およびグルコース利用障害
１ｂ）インスリン抵抗性が含まれる障害
２）真性糖尿病、特に２型真性糖尿病、それらと関連する後遺症の予防を含む。この関連における具体的な態様は：
ａ）高血糖の改善
ｂ）インスリン抵抗性の改善
ｃ）耐糖能の改善
ｄ）膵ベータ細胞の保護
ｅ）ベータ細胞機能の改善
ｆ）微小血管性および大血管障害の予防、例えば
ａ．網膜症
ｂ．アテローム性動脈硬化症
ｃ．腎症およびミクロアルブミン尿症
ｄ．神経障害
ｇ）慢性低悪性度炎症
３）メタボリック症候群またはＸ症候群と関連することがある種々の他の症状、例えば
ａ）増加した腹囲
ｂ）肥満
ｃ）肝臓障害
ａ．脂肪肝
ｂ．脂肪症
ｃ．脂肪性肝炎
ｄ．肝硬変
ｄ）脂質異常症（例えば高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および／または低ＨＤＬ）
ｅ）インスリン抵抗性
ｆ）凝固性亢進
ｇ）高尿酸血症
ｈ）血栓症、凝固性亢進およびプロトロンビン状態（動脈および静脈）
ｉ）高血圧
ｊ）内皮機能不全
ｋ）心不全、例えば（これらに限定されないが）以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症
４）心血管障害、例えば（これらに限定されないが）心筋梗塞および発作
５）骨質量低下によって特徴づけられる骨関連の疾患および障害、例えば：
ａ）骨粗鬆症
ｂ）関節リウマチ
ｃ）骨関節炎。
【国際調査報告】
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2017509679.tif 000027
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