(57)【要約】  制御された徐放材料を作成する方法であって、以下の工程：（ａ）１以上のワックスおよび１以上の崩壊剤を含む顆粒を形成すること；（ｂ）顆粒の球形化、および（ｃ）制御された徐放材料を形成するための、球形化顆粒の圧縮、を含む、前記方法。本発明はまた、本方法により作成された錠剤ならびに遅延および持続した徐放材料に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御された徐放材料を作成する方法であって、以下の工程：
（ａ）１以上のワックスおよび１以上の崩壊剤を含む顆粒を形成すること；
（ｂ）顆粒の球形化、および
（ｃ）制御された徐放材料を形成するための、球形化顆粒の圧縮、
を含む、前記方法。
【請求項２】
融解形態においてワックスを保持する間、１以上の崩壊剤および１以上の融解ワックスを混合することにより顆粒を形成し、続いて顆粒を形成するために混合する間、混合物を融点未満に冷却して固体化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）における球形化の前に工程（ａ）において形成された顆粒を製粉することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ワックスが、カルナバワックス、パラフィンワックス、ヒマシワックス、水添ヒマシ油、蜜蝋、ベヘン酸グリセリル、グリコワックス（glycowax）またはそれらの組み合わせである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
崩壊剤が、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２０、ＬＨ−Ｂ１、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋されたデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イオン交換樹脂またはそれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
制御された徐放材料が、ワックスおよび崩壊剤からなる顆粒から形成される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
制御された徐放材料が、治療剤を含む顆粒から形成される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法により作成される遅延徐放材料。
【請求項９】
請求項７に記載の方法により作成される、持続した徐放材料。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法により作成される制御された徐放材料を含む錠剤。
【請求項１１】
遅延徐放材料により完全に形成され、および材料を通して混合される治療剤を含む、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
錠剤が、錠剤のコアをカプセル化する層を含み、層が、請求項１〜７のいずれか一項により作成された制御された徐放材料により形成される、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１３】
さらなる層を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１４】
さらなる層が、錠剤のコアから最も離れた層である、請求項１３に記載の錠剤。
【請求項１５】
さらなる層が、１以上の治療剤、１以上の崩壊剤および１以上のワックスを含む、請求項１３または１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
さらなる層が、治療剤を含まない、請求項１３または１４に記載の錠剤。
【請求項１７】
さらなる層が、機能的な層である、請求項１３または１４に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製造加工を改善し、固体経口医薬投与系において用いられるとき、顆粒の浸食または膨張速度を低減するためにワックスベースの顆粒を加工するための方法に関する。本発明は、かかる顆粒を加工する方法を記載する。さらに特別に、本発明は、ワックス（単数または複数）および他の崩壊材料（単数または複数）を含む、融解顆粒化された組成物または押し出された組成物の球状化を記載する。
【背景技術】
【０００２】
制御されまたは修正された徐放を達成するためにワックス（単数または複数）と崩壊材料を組み合わせる方法は、技術分野で公知である（例えば、US2012/0177739A1(Vergnault et al)； WO2011107749A2(Mullen et al)参照)。所望の様式において治療剤を送達することができる十分な経口投与剤形に錠剤化するなどの従来の方法により結果として生じる材料を作ることができるだろう流動性、凝集性および他の特徴を改善するように粉末を加工することが一般に必要である。
【０００３】
医薬の技術において原料の粉末または他の微粒子材料を修正するための多様な方法が知られている。ワックスベースの投与単位の場合において、融解顆粒化方法は、経口投与材料のための粒子を製造するためには一般的である。かかる粒子が、商業的製造に適するように、限定されないが流れや圧縮性を包含する適切な加工特性を示すことが必須である。
【０００４】
ワックスおよび崩壊剤の顆粒を、修正されまたは制御された（例えば持続させたまたは遅延させた）徐放成分として適用の前のさらなる球形化工程にさらすことが改善した流れ特性をもたらすことが見出された。驚くべき予期しないさらなる発見は、この加工工程が経口医薬系において用いられるとき顆粒から作成される錠剤の浸食率または膨張率を低減し、したがってＡＰＩを含有するコア錠剤の周りの遅延徐放バリアとして用いられるとき持続された徐放系またはより長い遅延時間からのさらなる延長をもたらすことである。
【０００５】
球形化は通常、治療への応用のための目立たない多粒子状製剤を生産するために用いられると考えられるので、本技術は、球形化工程を圧縮された遅延徐放材料を作成するための方法に組み込むことを避けて教示する。
【０００６】
結果的に、本発明の第１の側面において、
（ａ）1種以上のワックスおよび１種以上の崩壊剤を含む顆粒を形成すること；
（ｂ）顆粒の球形化および
（ｃ）制御された徐放材料を形成するための工程（ｂ）の球形化顆粒の圧縮、
を含む、制御された徐放材料を作成する方法を提供する。
【０００７】
本材料により達成される徐放の制御に対する言及は、持続するまたは遅延する徐放材料として働くための能力を指す。遅延徐放材料は、治療剤の徐放における遅延をもたらし、それは多層錠剤における遅延徐放材料層によりカプセル化されてもよい。治療剤は、遅延徐放材料層が少なくとも部分的に浸食されるまで徐放されることができない。持続した徐放材料は治療剤を包含する；治療剤は持続した時間にわたって材料が浸食して、材料から遊離される。
【０００８】
本発明の利点は、第１に球形化後のワックスベースの顆粒の流れの改善であり、それは強化された加工特性をもたらすだろう。第２に、かかる方法で調製された顆粒から作られた錠剤は、修正されまたは制御された徐放製剤において用いられるとき持続的な浸食および／または膨張を提示し、かかるように活性成分の延長された遅延または持続した徐放時間を提供することができる。
【０００９】
ワックスおよび崩壊剤の顆粒は、ワックスおよび崩壊剤(および任意に治療剤)の許容される均一な混合を可能にする当業者に公知な任意の方法において形成されてもよい。例えば、融解顆粒化技術による。かかる技術は崩壊剤および融解したワックス(および任意に治療剤)の混合を含み、一方融解した形状におけるワックスを保持する。当業者は、ワックスが融解するかまたはしないとき、すなわち、熱またはエネルギーの適用を介した液体形状における融解ワックスになること、によく気づくだろう。液体形状におけるとき、低減した粘性は、崩壊剤および治療剤の粒子のコーティングを助ける。
【００１０】
融解混合の工程の間ワックスを融解形態のままにすることができる任意の方法が用いられ得る。例えば、混合物の温度がワックスの融解温度よりも上に保持されることを確実にするために、熱／エネルギーが全混合工程の間、または混合工程を通して断続的に工程aの混合物に適用されてもよい。混合物は、融点より下まで冷却されて固化されるだろう。これは受動的に、例えば、混合物に熱／エネルギー源を適用しないことを確実にして、混合物が周囲温度に戻るようにすることにより達成されてもよい。あるいは、熱／エネルギーを、例えば、混合物が混合される容器のまわりの循環冷却水ジャケットを適用することにより、積極的に混合物から除去してもよい。混合の工程は、混合物の顆粒を形成するように冷却工程の間続いてもよい。顆粒化が冷却混合に伴って起こるとき、その後あたためるときに顆粒を篩（典型的に１ｍｍ）に通すときによりよい加工が達成されるということを見出した。そのため、混合物の顆粒化は固化の工程と同時であってよい。例えば、固体まで冷却して混合物を撹拌する作用は混合物を顆粒化するだろう。あるいは、ワックスおよび崩壊剤の混合物を押し出してもよく、押し出し物を篩にかけまたは切断／破砕し＜１ｍｍの顆粒にする。
【００１１】
工程（ｂ）の前の工程（ａ）において形成される顆粒の製粉工程を行うことができる。顆粒は篩（例えば、１．２５ｍｍまたはより小さい）を通すこと、または転動造粒機において処理されることにより製粉されてもよい。製粉は、好ましくは混合物が温かい、すなわち、室温より上である間に生じる。
【００１２】
球形化は技術分野において公知の技術である。該技術は、実質的に球の形状に一致するようにアモルファスまたは細長い粒子を丸くすることを含む。これは通常粒子に適用される摩擦力によって、必要ならば任意に熱／エネルギーと共に達成される。例えば、スフェロナイザ―（spheronisers）は、使用中に粒子を配置する回転する底板を有する固定された側壁を有してもよい。各顆粒に丸く滑らかにするために、求心力を顆粒に適用してもよく、任意に熱を伴い、顆粒を磨耗面に対して転がしてもよい。球形化はまた、高または低剪断ミキサー、遊星ミキサー、または顆粒を転がして実質的に球形を形成する任意の他の手段において達成されてもよい。球形化は、顆粒を実質的に球の形状にする（すなわち、それらはそれらの元の形状よりも球状になる）。これは、完全な球の形成は必要でなく、実際に結果として生じる球形化された顆粒のいくつかは針状になり得、例えば、涙の滴または卵型形状をとり得る。本発明の技術的な利点は、崩壊剤粒子のより均一な（consistent）コーティングにより外部表面に晒される崩壊剤の量を減らすことを通して達成されると考えられる。さらに限定されることを望まないが、理解を助けるために、球形化は加熱されたCalevaスフェロナイザ―で起こり得る。顆粒は、１、２または３分以上、１〜５分、または３〜５分間、６０〜７４℃の温度で運転しているスフェロナイザ―内に保持されてもよい。
【００１３】
ワックスは、多くの場合水に溶解できず、有機非極性溶媒に溶解できる有機化合物である。ワックスは植物または動物起源、あるいは合成品（石油由来のものなど）であり得る。ワックスは室温で固体であり、３７〜１００℃の融解温度を有する。本発明のワックスは、胃腸管を通過する間に侵食され得る任意のワックスであってよく、したがって３７℃で液体になり得ない。当業者は適切なワックスを決定することができるが、明確にするために、適切なワックスは、３７℃〜１００℃の範囲の融解温度を有してもよい。例えば、ワックスは、カルナバワックス、パラフィンワックス、水素化ヒマシ油、ミツロウ、ベヘン酸グリセリル、グリコワックス（glycowax）またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００１４】
ワックスは、崩壊剤の粒子を実質的に被覆するのに十分な量において提供される。錠剤におけるワックスの量を増加させることは浸食工程が行われる時間を増加させることを見出した。例えば、ワックスは圧縮された顆粒の２０〜８０重量％で提供されることができ、または３０〜７０重量％で提供され得る。
【００１５】
本発明の崩壊剤は、崩壊剤が水と接触した後に錠剤および/または錠剤の顆粒の崩壊を促進することができる任意の化合物であり得る。崩壊剤は有機化合物であってよい。当業者は適切な崩壊剤を決定することができるが、明確にするために、適切な崩壊剤は、例えば、セルロース系（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またＬ−ＨＰＣと呼ばれる）であり得る。Ｌ−ＨＰＣのＩＵＰＡＣ名は、セルロース、２−ヒドロキシプロピルエーテル（低置換度）である。Ｌ−ＨＰＣは、ヒドロキシプロピルセルロースと同じＣＡＳ番号（すなわち、9004-64-2）を共有する。しかしながら、Ｌ−ＨＰＣは、セルロース主鎖に包含するヒドロキシプロピル基が少ないという事実によりヒドロキシプロピルセルロースと異なる。１０５℃で1時間乾燥したとき、Ｌ−ＨＰＣは、ヒドロキシプロピル基の分子量で５％未満でなく且つ１６％より多く含まない。崩壊剤は、限定されないが、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２０、ＬＨ−Ｂ１、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イオン交換樹脂またはそれらの任意の組み合わせから選択されてもよい。
【００１６】
崩壊剤は実質的にワックスによって被覆されることができる量であるが、錠剤の顆粒の崩壊に影響を与えるのに十分な量において提供される。例えば、崩壊剤は錠剤の圧縮された顆粒の１２〜５０重量％で提供され得る。
【００１７】
制御された徐放材料は、1以上のワックスおよび1以上の崩壊剤のみからなってよい。しかしながら、さらなる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を包含してもよい。かかる形状は遅延徐放材料としての使用に適している。1以上の治療剤はまた材料から剤の持続した徐放を提供するために添加されてもよい。結果的に、材料が持続した徐放材料であるとき、1以上のワックス、1以上の崩壊剤、1以上の治療剤ならびに任意にさらなる医薬的に許容される賦形剤および添加剤からなってもよい。
【００１８】
本発明の制御された徐放材料は、錠剤そのものを完全に形成してもよい。したがって、圧縮の工程は完全に錠剤を形成することになる。かかるフォーマットにおいて材料はその持続した徐放のための治療剤を包含するだろう。
【００１９】
あるいは、発明の加工ステップに付される制御された徐放材料は、錠剤の1以上の異なる部分を形成してもよい。例えば、制御された徐放材料はコアをカプセル化する1以上の機能的な層を有するコアを形成してもよい。コアは錠剤そのもの、すなわち単一の製剤を形成すること、を形成してもよい。かかるフォーマットにおいて、材料はコアからの持続した徐放のための治療剤を包含するだろう。あるいは、制御された徐放材料は、錠剤のコアをカプセル化する遅延したまたは持続した徐放層を形成してもよい（1以上の機能化された層が、コアと浸食され得る持続した徐放層の間に提供されてもよい）。
【００２０】
当業者は、本願発明の顆粒が制御された徐放材料を形成するようにいかにして圧縮され得るか、例えば、治療剤の遅延徐放のために、圧縮された顆粒化混合物内にコアをカプセル化するように圧力を適用する前に、カプセル化される治療剤含有コアを型（a die）に挿入し、顆粒化された混合物により取り囲むなど、をよく理解している。顆粒化された混合物が錠剤を形成するとき、顆粒化された混合物は錠剤のためのまたは錠剤のコアのための型に入れられ、形作られたコアまたは錠剤を形成するように圧力がかけられる。
【００２１】
本発明の第２の側面において、本発明の第1の側面の方法により作られる制御された徐放材料を提供する。
本発明の第３の側面において、本発明の第１の側面の方法により作られる制御された徐放材料を含む錠剤を提供する。
【００２２】
本発明の第１の側面において記載される材料および錠剤の全ての特徴は、第２および第３の側面の特徴に等しく適用してもよい。
錠剤は材料によって完全に形成されてもよく、および任意に材料を通して混合された治療剤を包含してもよい。
あるいは、または付加的に、錠剤は錠剤のコアをカプセル化する層を含んでもよく、ここで層は遅延徐放材料により形成される。
【００２３】
制御された徐放材料により形成される錠剤または層は任意にさらなる層を含み、任意にこの層は錠剤のコアから最も遠い層になる。さらなる層は1以上の治療剤、1以上の崩壊剤および1以上のワックスを含むことができ、またはからなることができる。この層が錠剤のコアから最も離れている場合、この層は治療剤の即時徐放のために調製されてもよい。このさらなる層における治療剤は、制御された徐放層における治療剤と同じであるかまたは異なっていてもよい。あるいは、さらなる層は治療剤なしで1以上の崩壊剤および1以上のワックスを含むことができ、またはからなることができる。結果的に、さらなる層は遅延徐放層であり得る。さらなる層は機能的な層、例えばｐＨ感受性の層（すなわち、層の浸食速度がｐＨに依存する）、美的な被膜（例えば、着色されたおよび／または滑らかなコーティング）であって良い。
【００２４】
本発明の治療剤は、経腸投与による動物またはヒトの体の処置に有用な任意の要素または化合物であり得る。しかしながら、本発明の方法は、胃腸管における遅延徐放および／または制御された持続した徐放からの利益を受ける治療剤を処方するために特に有用である。当業者は、適切な治療剤を決定することができるが、明確にするために、およびさらに制限されることを望まずに、適切な治療剤は、塩酸メトホルミン、グリセオフルビン、塩酸フェニレフリン、オピオイド、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。さらに、任意の治療剤は、治療的（予防的を包含する）処置の方法において用いられる任意の剤であってよい。
【００２５】
例えば、治療剤は、以下の任意の１つ以上の処置に使用するための任意の薬剤であってよい：−中枢神経系障害（例えば、神経因性疼痛、脳卒中、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、髄膜炎、脊髄損傷、脳血管痙攣、筋萎縮性側索硬化症）、心疾患（例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、咽頭痛、動脈閉塞、抹消動脈障害、心筋病理学、不整脈、急性心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、頸動脈疾患、心内膜炎、高コレステロール血症、脂質異常症、末梢動脈障害（ＰＡＤ）、またはそれらの任意の組み合わせ）、
【００２６】
泌尿生殖器障害（例えば勃起障害、泌尿器疾患前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿細管性アシドーシス、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿路感染症、便失禁またはそれらの任意の組み合せ）、眼疾患（例えば、緑内障、眼瞼炎、高眼圧症、網膜症、結膜炎、強膜炎、網膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、光彩炎、脈絡網膜炎、黄斑浮腫、眼球乾燥症、またはそれらの任意の組み合わせ）、肺疾患（例えば、喘息、肺高血圧症、急性呼吸窮迫症候群、ＣＯＰＤ、肺気腫、肺炎、結核、気管支炎、急性気管支炎、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成症、線肺症、コクシジオイデス症（Ｃｏｃｃｉ）、嚢胞性線維症、インフルエンザ、肺癌、中皮腫、またはそれらの任意の組み合わせ）、代謝疾患（例えば、高カルシウム尿症、高血糖症、高インスリン血症低血糖、高インスリン症、高リシン尿症、低血糖またはそれらの任意の組み合わせ）、
【００２７】
外分泌腺および内分泌腺疾患（例えば、アジソン病、低アルドステロン症、クッシング症候群、糖尿病、甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下、甲状腺炎、膵炎、またはそれらの任意の組み合わせ）、肝疾患（例えば、肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、肝硬変、肝臓癌、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、バッド・キアリ症候群、またはそれらの任意の組み合わせ）、自己免疫および炎症性疾患（例えば、多発性硬化症慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病、サルコイドーシス、アジソン病、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、多関節性関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫肝炎、セリアック病、シャーガス病、セリアック病、コーガン症候群、クローン病、クッシング症候群、１型糖尿病、子宮内膜症、好酸性筋膜炎、線維筋痛/線維筋炎、胃炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（GBS）、
【００２８】
橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、特発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、川崎病、硬化性苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、悪性貧血、周囲静脈脳脊髄炎、リウマチ性多発筋痛、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、精神分裂症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、潰瘍性大腸炎またはそれらの任意の組み合わせ）、
【００２９】
筋骨格障害（例えば、骨関節炎、骨粗鬆症、骨壊死、関節炎、パジェット病滑液包炎、肋軟骨炎、腱炎またはそれらの任意の組み合わせ）、皮膚疾患（例えば、座瘡、脱毛症、カンジダ症、蜂巣炎、皮膚炎、湿疹、表皮水疱症、紅色陰癬、ヘルペス、丹毒、毛包炎、膿痂疹、輪癬、疥癬、白癬、毛髪糸状菌症またはそれらの任意の組み合わせ）、ＥＮＴ疾患（例えば、耳炎、副鼻腔炎、喉頭炎、咽頭炎、喉頭炎、メニエール病、内耳炎またはそれらの任意の組み合わせ）、胃腸疾患（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）壊死性腸大腸炎（ＮＥＣ）非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞、機能性消化不良、結腸偽性十二指腸逆流（colonic pseudo-obstructio duodenogastric reflux）、胃食道逆流症、腸閉塞炎症、胃不全麻痺、胸やけ、便秘−例えば、オピオイドなどの薬物の使用と関連する便秘−、大腸がん、結腸ポリープ、憩室炎、大腸がん、バレット食道、消化管の出血、セリアック病、大腸ポリープ、便秘、クローン病、周期性嘔吐症候群、胃排出遅延（胃不全麻痺）、下痢、憩室症、
【００３０】
十二指腸潰瘍、便失禁、胆石、消化管のガス、胃炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胸焼け、裂孔ヘルニア、ヘモクロマトーシス、痔核、裂孔ヘルニア、ヒルシュスプリング病、消化不良、鼠径ヘルニア、乳糖不耐症、消化性潰瘍、ポリープ、ポルフィリン症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、迅速な胃排出（rapid gastric emptying）、短腸症候群、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、潰瘍、ウィップル病（whipples disease）、またはそれらの任意の組み合わせ）、急性および／または慢性疼痛、ウイルス感染、癌、喉頭炎、乳様突起炎、鼓膜炎、中耳炎、鼻炎、副鼻腔炎、唾液腺炎、扁桃咽頭炎、またはそれらの任意の組み合わせ。
【００３１】
特に明記しない限り、本明細書において与えられる全ての条件は標準の温度および圧力、例えば１００ｋＰａ（すなわち０．９８７ａｔｍ、１ｂａｒ）および２０℃で測定される。
特に明記しない限り、本発明の成分の全ての量は制御された徐放材料の重量％で与えられる。
【００３２】
当業者は、浸食され得る（erodible）という用語により意味するものをよく理解している。しかしながら、浸食され得るは、錠剤の表面からの圧縮された材料の継続的な遊離を意味してもよい。
【００３３】
特に明記しない限り、本発明はリスト、またはそれらの任意の組み合わせから選択される特徴に関して定義されるところ、各組み合わせは、本発明の部分を形成することができる単一の任意の列挙された特徴として個別に本明細書に開示されるものと考えられる。かかる単一の任意の列挙された特徴は、文脈がこの可能性を除外しない限り、本発明の他の特徴と組み合わせることができる。
本発明は、今、例の方法により、図を参照して記載されるだろう、その中で；
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、本発明により調製された顆粒の拡大した画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
１．本発明による遅延徐放材料の製造
ワックス顆粒は、以下に記載された方法の1つを用いて、崩壊剤（すなわち、低置換ヒドロキシプロピルセルロース）を有するワックスベヘン酸グリセリルの融解顆粒化により調製した。
【００３６】
１）実験室規模の方法＜１００ｇ
ベヘン酸グリセリル（すなわち、ワックス）を加熱水ジャケット付容器において９０℃に加熱することによって融解した。融解後、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ２１およびＬＨ３２）を融解したワックスに徐々に加え、結果として生じる混合物はスパチュラを用いて手でさらに混ぜ合わせる。混合の補助するために均一なブレンドになるまでジャケット付容器の熱を維持した。十分に混ぜ合わせた後、混合物を熱から外し、必要ならば冷却したとき混合物が砕けるように撹拌することにより顆粒化した。
結果として得られた顆粒は、その後手で１．００ｍｍの篩を通して温めながら製粉した。
【００３７】
２）大規模ホットメルト押出法＞５ｋｇ規模
ベヘン酸グリセリルおよびＬ−ＨＰＣ（ＬＨ２１およびＬＨ３２）を均一な混合が得られることを確実にするために十分な時間転がり運動を用いて予備ブレンドした。その後、この粉末ブレンドを型プレートが取り付けられていない、１４０℃まで昇温する温度を有する加熱した二軸スクリュー押出機に通した。押出物は１．００ｍメッシュスクリーンを備えた１２０ＲＰＭで運転する振動造粒機内に直接落下した。
その後、球形化プレートが回転している間に、１および２からのこれらの製粉された顆粒を加熱したCalevaスフェロナイザーに直接添加した。取り除いて冷却する前に、必要な温度（典型的には６０−７４℃）、時間（典型的には０−５分）および小規模球形化のスピードのために、顆粒を運転しているスフェロナイザー中に放置した。
【００３８】
冷却した球形化顆粒をコア錠剤上に遅延徐放材料を形成するようにおよび遅延徐放錠剤を提供するように圧縮した。
任意のコア錠剤が、摂取、例えば人によるもの、に適した大きさである場合に用いることができる。この例において、即時徐放コア錠剤を提供するために以下のウェットな顆粒化工程を用いた。
【表１】
2017533947.tif 000003
【００３９】
顆粒化工程に用いられる水の量は最終ブレンド量のおよそ７２重量％である（または粒子内のブレンド量の８１重量％）。１００ｍｇのコアブレンドは６ｍｍ両凸パンチおよび型を用いて４−５ｋｐの硬度および３．４ｍｍ±０．１７ｍｍの厚さに圧力をかける。
【００４０】
遅延徐放層は、以下の手順を用いて導入された。１０ｍｍの凹パンチおよび型をコア錠剤のまわりの冷却した球形化顆粒を圧縮するために用いた。遅延徐放球形化顆粒の必要な量は、上部に残っている顆粒を配置する前に、より低いパンチ上に配置され、コア錠剤は注意深く顆粒ベッド上に配置されコアに集められる。型の中身はその後単一ステーションタブレットプレスを用いて圧縮した。
【００４１】
２．球形化技術の前および後のワックス顆粒の静止角の効果
上記１で議論された製粉された予備球形化された顆粒は、冷却され、それらの静止角を決定した。顆粒はその後、上記１で記載されたように、決定された静止角より下で、表１で与えられた条件下で、球形化され冷却される。
試験材料の５０ｇを平面の上５ｃｍで固定した漏斗の口を通して流した。平面に対して形成された粉末堆積の角度の大きさを測定し、静止角として記録した。
【表２】
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表１
これらの結果は、明らかにワックス顆粒の温かい球形化が下流の流れ特性を有意に改善するということを示す。
【００４２】
３．アクティブの徐放前の遅延時間の球形化の効果
治療コアをカプセル化する遅延徐放層としての本発明により加工された遅延徐放材料で形成された遅延徐放錠剤が、１に記載されたものにしたがって作成された。コアの周りの圧縮の前に、顆粒を７２℃で３分間球形化した。遅延徐放錠剤の第２セットは第１のものと同じ方法で調製されたが、球形化工程は行われなかった。
【００４３】
両方のセットのための徐放における遅延時間が研究された。溶解研究は３７℃±０．５℃、５０ｒｐｍでパドル操作された自動化ＡＤＴ８  ＵＳＰ溶解タイプII装置（ＴＤＴ０８Ｌ  Ｂａｔｈ  １１０５２３０、Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＵＳＡ）を用いて本発明により調製した錠剤上で行われた。溶解はｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌで行われた。溶解媒体の試料は５分ごとに取り出し、コア治療剤の吸光度をSP700 High Performance UV Visibility Spectrometer (T70+18-1815-1-0054, PG Instruments Ltd., Wibtoft, U.K.)を用いてＵＶ分析することにより測定し、適切な濃度に調製した標準品と比較した。徐放の開始を治療剤のために記録された吸光度が３％より高くなる時間として定義した。
【００４４】
研究結果を表２に示す。
【表３】
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表２
球形化は、徐放遅延の延長に重要な影響を及ぼすことが実証されており、それは、ワックスベースの顆粒の浸食率および膨張率を延長するその性能のためであると考えられる。本発明の方法は、錠剤に圧力をかけたとき遅延を延長することを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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