(57)【要約】  本発明は、ステロイドを併用することなく、及び／又はラセミ体混合物の形態の、化合物１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（「ＡＳＮ００１」）の使用に関する。それはまた、食事に無関係な方法におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺癌を有するヒト患者を治療する方法であって、
それを必要とするヒト患者に、少なくとも連続１４日間、少なくとも１日当たり２回以下の用量で、約１０ｍｇ〜約２ｇの範囲のラセミ体ＡＳＮ００１の治療有効量を経口投与すること、を含む方法。
【請求項２】
１日に投与されるＡＳＮ００１の量が、約２５〜約４００ｍｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１日に投与されるＡＳＮ００１の量が、約５０〜約３００ｍｇの範囲である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＡＳＮ００１が、１日当たり１回の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１日に投与されるＡＳＮ００１の量が、約２５〜約４００ｍｇの範囲である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１日に投与されるＡＳＮ００１の量が、約５０〜約３００ｍｇの範囲である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒト患者が、去勢抵抗性前立腺癌を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１日に投与されるＡＳＮ００１の量が、約２５〜約４００ｍｇの範囲である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１日に投与されるＡＳＮ００１の量が、約５０〜約３００ｍｇの範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラセミ体ＡＳＮ００１が、少なくとも３０日間連続して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒト患者が、ステロイド併用で治療されない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒト患者が、プレドニゾンで同時に治療されない、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＡＳＮ００１が、遊離塩基の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
テストステロン欠乏に感受性の癌に罹患しているヒト患者において、テストステロン欠乏感受性癌を治療する方法であって、
それを必要とするヒト患者に、少なくとも連続１４日間、１日当たり１〜４回の用量で、毎日約１０ｍｇ〜約２ｇの範囲の治療有効量のＡＳＮ００１から本質的になる化学療法レジメンを、経口投与することを含む、方法。
【請求項１５】
１日に投与されるＡＳＮ００１の量が、約２５〜約４００ｍｇの範囲である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
１日に投与されるＡＳＮ００１の量が、約５０〜約３００ｍｇの範囲である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＡＳＮ００１が、１日当たり２回以下の用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＡＳＮ００１が、１日当たり１回の用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１日に投与されるＡＳＮ００１の量が、約２５〜約４００ｍｇの範囲である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＳＮ００１の投与が、食事に無関係（ｆｏｏｄ  ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＡＳＮ００１が、実質的に純粋な光学異性体である、請求項１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化学療法レジメンが、少なくとも３０日間投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
１日当たり１〜４回の用量に分割された、約１０ｍｇ〜約２ｇのラセミ体ＡＳＮ００１を含んだ経口剤形を含む、ヒト患者への投与に適したＡＳＮ００１の毎日の化学療法レジメン。
【請求項２４】
ＡＳＮ００１の量が、１日当たり２回以下の用量に分割された、約２５〜約４００ｍｇの範囲である、請求項２３に記載の毎日の化学療法レジメン。
【請求項２５】
ＡＳＮ００１の量が、１日当たり２回以下の用量に分割された、約５０〜約３００ｍｇの範囲である、請求項２４に記載の毎日の化学療法レジメン。
【請求項２６】
約２５〜約４００ｍｇのラセミ体ＡＳＮ００１と、少なくとも１つの賦形剤とを含む、固体経口剤形。
【請求項２７】
約２５〜約４００ｍｇのエナンチオマーＡＳＮ００１の混合物と、少なくとも１つの賦形剤とを含む、固体経口剤形。
【請求項２８】
約２５〜約４００ｍｇの実質的に純粋なＡＳＮ００１のエナンチオマーと、少なくとも１つの賦形剤とを含む、固体経口剤形。
【請求項２９】
錠剤、ゲルカプセル、カプレット又は液体ゲルカプセルである、請求項２６、２７及び２８のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
前立腺癌は、米国において最も一般的なタイプの癌であり、年間２４０，０００人の新規症例を有する。現在、転移性疾患を有する男性の初期治療は、外科的去勢術又はアンドロゲン除去療法（例えば、Ｌｕｐｒｏｎ、Ｖａｎｔａｓ）を伴う内科的去勢による、アンドロゲン除去である。アンドロゲンは前立腺癌の成長の主要な推進因子であるが、前立腺癌は、とりわけ、アンドロゲン合成のための外部精巣のＣＹＰ１７酵素活性に依存することにより、標準的なアンドロゲン除去療法から逃れることができる。これは、例えば、副腎において生じることが知られている。
【０００２】
患者が化学療法を受けている際、できるだけ少ない追加の薬物でそれらを負担することが重要な優先事項である。これは、副作用及び潜在的な薬物相互作用を低減することができ、潜在的に患者のＱＯＬを改善する。他の既知の前立腺癌治療は、ＺＹＴＩＧＡの商標で販売されている酢酸アビラテロンやオルテノネル（ＴＡＫ７００）のような１７，２０リアーゼの強力な阻害剤であるにもかかわらず、（患者全体の生存期間を延長しなかったためにフェーズIII試験後に最近放棄された）ステロイドの併用を必要とする。Ｔｏｌｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｃｏｏｐｅｒ，Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ-Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ-Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｄｕｘ，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｈ  ２０，２０１０，ｖｏｌ．２８，ｎｏ．９，１４４７-１４４９、及び、Ｙａｍａｏｋａ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ（ＴＡＫ-７００），ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｏｎ-ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  １７，２０-ｌｙａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｎｋｅｙ  ａｄｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｓｅｒｕｉｍ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙｓ；Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，２０１２  Ａｐｒ．１２９（３-５）１１５-２８（ｅ-ｐｕｂ  Ｊａｎ．１２，２０１２）を参照のこと。可能な限り補助治療薬を必要としない化学療法を設計することは、治療の重要な側面である。
【０００３】
化学療法剤の立体化学はまた、癌患者の生活の質を最大限にする役割を果たすことがある。ある立体異性体が他の立体異性体よりも優れた治療指数を有する場合、より活性がある異性体をより低用量で与えることが可能であり、システム上の薬物負荷をさらに低減することができる。当然、毒性を有する立体異性体又は異性体を排除することは、生活の質に直接的な利益をもたらし得る。
【０００４】
驚くべきことではないが、解決された立体異性体医薬品の選択を表明した１９９２年のＦＤＡ方針声明以来、市場にもたらされたラセミ体の数は急激に減少している。それらが薬物承認を支配していた場所では、それらは、２００２年から２０１１年までの１０年間でＦＤＡによって承認された新規分子実体のわずか１３％しか占めていない。Ａｇｒａｎａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｒｅｄｉｃａｔｅｄ  Ｄｅｍｉｓｅ  ｏｆ  Ｒａｃｅｍｉｃ  Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ｉｓ  ａｎ  Ｅｘａｇｇｅｒａｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １１，９７２−９７３（２０１２年１２月）。明らかな期待は、解決された立体異性体がラセミ混合物よりも優れた薬物候補であることである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌患者におけるテストステロン産生を選択的に抑制する、ヒトに対する新規且つより効果的な治療は、当然、非常に望ましいものである。
発明の簡単な概要
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、そのような治療を必要とするヒト患者に、有効量の１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールのエナンチオマーの混合物（以後「ＡＳＮ００１」として識別される（他では「ＥＮ３３５６」として知られている）を投与することによる、ヒト患者を治療する方法を含む。これらの方法の実施形態は、前立腺癌に罹患しているヒト患者を治療することを含む。別の実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト患者を治療する方法を含む。さらに別の実施形態では、本発明は、テストステロン欠乏に感受性の癌に罹患している患者におけるテストステロン合成を減少させる方法を含む。別の実施形態において、本発明は、テストステロン欠乏に感受性の癌を治療する方法を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、コルチゾール合成を同様に又はより多くを減少させることなく、それを必要とするヒト患者におけるテストステロン合成を選択的に阻害する方法を含む。さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とするヒト患者におけるテストステロン除去の方法を含む。
【０００７】
エナンチオマーの混合物は、ＡＳＮ００１のラセミ混合物であってもよい。
【０００８】
本発明の本態様の各実施形態において、毎日投与されるＡＳＮ００１の量は、約１０ｍｇ程度〜約２ｇ程度であり得る有効量である。用量は、約１０〜約５００ｍｇの範囲であってもよい。毎日投与される量はまた、約２５〜約４００ｍｇの範囲であり得、あるいは、１日に投与される量は、約３５〜約３５０ｍｇの範囲である。これらの実施形態のさらに別の変形において、１日に投与される量は、約５０〜約３００ｍｇの範囲である。この量は、一日を通して与えられる単回用量又は最大４回用量（「分割用量」）にて投与することができ、ＡＳＮ００１が投与されるべき各投与サイクルのそれぞれの日に投与される。一実施形態では、各サイクルは連続１４日間である。別の実施形態では、各サイクルは連続３０日間である。さらに別の実施形態では、ＡＳＮ００１は、療法がもはや有効ではない又は患者が耐えられない時間まで、毎日（又は、医学的に必要かつ適切であると判断されるような短い中断及び／又は休息期間を伴って実質的に毎日）投与される。
【０００９】
第１の代替的な態様において、上記で同定された治療方法は、本質的に毎日約１０ｍｇ〜約２ｇの範囲であり得る有効量のＡＳＮ００１からなる化学療法レジメンを、それを必要とするヒト患者に経口投与することによって実施され得る。これは、ステロイド、例えばプレドニゾンの同時投与なしで有利に達成される。１日に投与される量はまた、約１０〜約５００ｍｇ又は約２５〜約４００ｍｇの範囲であり得、あるいは、１日に投与される量は、約３５〜約３５０ｍｇの範囲であり得る。これらの実施形態のさらに別の変形において、１日に投与される量は、約５０〜約３００ｍｇの範囲である。その量が何であれ、ＡＳＮ００１は、ＡＳＮ００１が投与される各投与サイクルの毎日投与され、１日を通して与えられる単回用量又は４回用量までで投与され得る。使用されるＡＳＮ００１は、実質的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又はラセミ混合物であり得る。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ＡＳＮ００１の毎日のレジメンに関する。レジメンは、以下のものに適している：前立腺癌に罹患しているヒト患者への投与；去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト患者への投与；テストステロン欠乏に感受性の癌に罹患しているヒト患者への投与；コルチゾール合成において同等又はより多く減少すること無く、テストステロン合成を選択的に阻害することによって治療され得る状態を罹患するヒト患者への投与；及び、テストステロン除去療法を必要とするヒト患者への投与。レジメンは、一日用量のＡＳＮ００１のエナンチオマー混合物を約１０ｍｇ〜約２ｇ、又は別の実施形態では１日１回〜４回に分割された用量のＡＳＮ００１のエナンチオマー混合物を約１０ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。一実施形態では、各投与サイクルは連続１４日間である。別の実施形態では、各投与サイクルは連続３０日間である。さらに別の実施形態では、ＡＳＮ００１は、療法がもはや有効でない又は患者が耐えられない時間まで、毎日（又は、医学的に必要かつ適切であると判断されるような短い中断及び／又は休息期間を伴って実質的に毎日）投与される。あるいは、１日に投与される量は、約２５〜約４００ｍｇの範囲であり、さらなる代替において、１日に投与される量は、約３５〜約３５０ｍｇの範囲である。さらに別の変形形態では、１日に投与される量は約５０〜約３００ｍｇの範囲である。この態様のさらなる実施形態において、投与されるエナンチオマーの混合物はラセミ体ＡＳＮ００１である。
【００１１】
別の態様では、本発明は、ヒト患者への経口投与に適したラセミ体ＡＳＮ００１の毎日の化学療法レジメンである。使用される剤形は、固体の経口剤形であり、それらは、１０ｍｇ〜２ｇのラセミ体ＡＳＮ００１を、単独で又は医薬担体若しくは賦形剤との組み合わせたものを含む。別の実施形態において、使用されるＡＳＮ００１はエナンチオマーの混合物であってもよい。これは、重量で約９５／５〜５／９５の任意の割合の混合物（一般的に本明細書では、単に「混合物」と称される）を含む。代替的に、剤形中のＡＳＮ００１は、ＡＳＮ００１の実質的に純粋な単一エナンチオマー（単一エナンチオマーの９５％超）であってもよい。
【００１２】
ＡＳＮ００１は、ＣＹＰ１７リアーゼ及びテストステロン合成の強力で選択的な阻害剤である。ＣＹＰ１７活性を阻害することが知られている他の化合物とは異なり、コルチゾール合成よりもテストステロン合成を阻害するＡＳＮ００１の高い選択性は、アンドロゲン欠乏に感受性の癌のようなテストステロン合成を抑制することによって影響を受ける可能性のある症状の治療に対して優れた選択となる。
【００１３】
この選択性はさらなる潜在的利点を有する。その中には、プレドニゾン、デキサメタゾンなどのステロイドを併用することなく患者を治療する能力が挙げられる。ステロイドはもちろん、その抗炎症性が広く知られている。ステロイドはまた、化学療法を含む多くの治療領域において周知である。しかしながら、ステロイドは、緑内障、浮腫、高血圧、気分変動（ｍｏｏｄ  ｓｗｉｎｇｓ）、体重増加、感染の危険性の増大、高血糖、及び低創傷治癒などの様々な副作用を有する。実際、患者に応じてステロイド、使用されるステロイドのタイプ、用量などは、治療が中止されたときの患者の状態に影響を及ぼす可能性がある。例えば、ステロイド療法の急速な中断はうつ病を引き起こすことが知られている。ＡＳＮ００１治療は、ステロイドの併用を必要とすべきではない。ステロイドの併用を必要とせずに、テストステロンを必要とする患者の治療においてテストステロンを選択的に阻害する能力は、真の前進である。
【００１４】
ＡＳＮ００１のプラス（＋）及びマイナス（−）光学異性体（エナンチオマー）のラセミ混合物（それぞれ（＋）ＡＳＮ００１及び（＋）ＡＳＮ００１としても参照される）の投与は、等量のより活性を有するエナンチオマーを単独で投与すること、すなわち相当量の他のエナンチオマーの非存在下における投与よりも、予想外に同等又は優れていることも見出された。光学異性体をインビトロで独立して試験したところ、負の旋光度を有する一方のエナンチオマー（（−）ＡＳＮ００１）は、他方、すなわち、（＋）エナンチオマー（（＋）ＡＳＮ００１）より有意に強力であることが見出された。
【００１５】
等量の実質的に純粋な（−）エナンチオマーと比較してラセミ混合物を試験する際に、（−）エナンチオマーが、より大きなインビボ活性を提供することが期待される。結局のところ、ラセミ混合物は、より活性の低い（＋）エナンチオマーを５０重量％含む。しかし、ラセミ混合物は、より活性がない場合はインビボモデルにおける（−）エナンチオマーよりも少なくとも活性であることが見出された。特定の操作理論に縛られることを望むものではないが、（＋）エナンチオマーの存在下でより強力な（−）エナンチオマーの薬物動態学的生体内分布（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）が改善されていると考えられる。
【００１６】
この実現は、等しい治療効果を達成するために、単独で投与されたいずれかのエナンチオマーの用量と比較して、より少用量のラセミ混合物の使用可能性を示唆する。患者の化学療法負荷量の減少は、副作用を減少させ、治療結果に悪影響を及ぼすことなく生活の質を改善する可能性がある。
詳細な説明
【００１７】
本明細書で使用する「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、当該開示が「オープンエンド」であることを示すことを意味する。本発明の方法、レジメン又は剤形を記載又は特許請求することに関連する「含む」の使用は、ＡＳＮ００１を含む。これは、ステロイド又は他の形態の化学療法のようなさらなる治療活性成分の使用を排除するものではない。対照的に、本明細書で使用する「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」とは、本発明の基本的かつ新規な特徴に反しているであろう事柄を排除することを意味する。本発明の文脈において、「から本質的になる」の使用は、ステロイドの併用を伴わないＡＳＮ００１の使用を意味するものであり、本発明の特定の態様の基本的かつ新規な特徴に反対のものである。しかし、「から本質的になる」の使用は、他の追加の非ステロイド性化学療法剤又は非ステロイド系治療剤の同時使用を排除することを意味するものではない。
【００１８】
本明細書で使用する「ＡＳＮ００１」は、化合物１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール並びにその塩、溶媒和物及びプロドラッグを意味する。明示的に言及されない限り、又は文脈が他に示唆しない限り、ＡＳＮ００１は、その個々のエナンチオマー及び任意の割合のそれらの混合物を指し、これらのすべての塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む。ＡＳＮ００１の個々のエナンチオマーは、例えば国際公開第２０１３／０４９５５９の実施例８及び９の方法１（米国特許出願公開第２０１３／００８５１４８号として公開されている）に記載されている一般的な手順を用いて解像され得る。
【００１９】
「エナンチオマー」及び「光学異性体」という用語は、他に示されない限り、本明細書中では互換的に使用され、実質的に他のエナンチオマーを含まないＡＳＮ００１の解像された（ｒｅｓｏｖｅｄ）エナンチオマーを指す。「実質的に含まない」とは、一般に、不特定又は意図しないエナンチオマーの５重量％未満を示す。ＡＳＮ００１に関連して使用される「混合物」は、単一の立体異性体が約９５重量％を超える量で存在しないエナンチオマーの混合物、又はより広義には２つ以上の立体異性体を意味する。エナンチオマーの文脈においては、「混合物」を構成する割合は、一般に重量で約９５／５〜約５／９５の範囲にあることを意味する。ラセミ体又はラセミ混合物は、このような混合物の１つの特定のタイプである。国際公開第２０１３／０４９５５９号の実施例７に記載されているように、ＡＳＮ００１のラセミ混合物を製造することができる。（−）エナンチオマーの７５％及び（＋）エナンチオマーの２５％の混合物は、「混合物」の別の例である。
【００２０】
ＡＳＮ００１の塩には、上記のＰＣＴ出願に開示されているものが含まれ、限定されないが、水溶性塩及び水不溶性塩が含まれる。塩は溶解すると解離する。ＡＳＮ００１と円を形成するために使用され得る酸の例としては、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びカンファースルホン酸が含まれる。他の塩形成剤も同様に使用することができる。
【００２１】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、ＡＳＮ００１と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合及び／又は溶媒和である。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合、共有結合及び水素結合を含む。溶媒和物は、一般に、結晶固体の結晶格子に組み込まれた溶媒分子を含む。１つの一般的な溶媒和物は、ＡＳＮ００１の分子が結晶の水の分子と会合している水和物である。溶媒和物は、溶媒分子の一部とＡＳＮ００１の各分子の、１対１の会合、及び１つ以上の溶媒分子とＡＳＮ００１の各分子とを会合させることができる。一般的な溶媒和物は、半溶媒和物（ＡＳＮ００１分子当たり、０．５溶媒分子）、単溶媒和物（ＡＳＮ００１分子当たりの溶媒が１：１分子）、セスキソルベート（２分子のＡＳＮ００１分子当たり３分子の溶媒）、ペンタソルベート（５溶媒分子あたりの溶媒の分子）などが含まれる。
【００２２】
プロドラッグは、典型的には医薬的に活性ではない、又は薬物の所望の活性形態よりも少なくとも医薬的に活性の低い活性物質の形態である。しかしながら、一度摂取されると、体はプロドラッグを代謝させる。これは、プロドラッグを加水分解のような通常の代謝プロセスによって、医薬的に活性なものに変換することを意味する。酢酸アビラテロンは、代謝の際にアセテート基が開裂してアビラテロンを生成するプロドラッグの例である。
【００２３】
ＡＳＮ００１は、ＣＰＹ１７活性に関連する状態を治療するのに有用であり得る。一実施形態において、そのような疾患は、異常な細胞増殖、特にテストステロン又はエストロゲンなどのホルモンに感受性のある細胞の異常な増殖に関連する。「異常な細胞増殖」という用語は、哺乳類の体内に天然に存在する細胞の制御されない増殖を指す。一実施形態において、異常な細胞増殖を特徴とする疾患は、癌であって、限定されないが、前立腺、頭部、首、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、大腸、直腸、胃、膀胱、子宮、頸部、乳房、卵巣、膣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸管、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、骨髄細胞、白血球若しくは皮膚の癌、又は白血病である。一実施形態では、異常な細胞増殖を特徴とする疾患は、前立腺、乳房又は膀胱の癌である。
【００２４】
「前立腺癌」という用語は、前立腺の悪性腫瘍を指し、その腺は、精液の成分のいくつかを産生する。前立腺癌は、前立腺の細胞が異常になり、制御不能に増殖して悪性腫瘍を形成する疾患である。本発明の文脈において、「前立腺癌」を治療することは、前立腺癌を有するヒト患者をＡＳＮ００１で治療することを意図する。
【００２５】
去勢再発性前立腺癌としても知られている「去勢抵抗性前立腺癌」は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の使用によって、又は両側睾丸切除術によって、通常達成されるアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）にもかかわらず、前立腺癌の進行がある状態を指す。疾患の進行は、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の血清レベルの連続的上昇、既存の疾患の進行、又は新たな転移の出現の１つ又は任意の組み合わせとして存在し得る。
【００２６】
本明細書で使用される「テストステロン欠乏に感受性の癌」（ＴＤ）は、テストステロンを除去することによって治療することができる癌の形態を指す。このような癌としては、前立腺癌、膀胱癌、及び乳癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「テストステロン欠乏に感受性の癌に罹患した患者におけるテストステロン合成を低減すること」とは、テストステロンレベルの低下を引き起こすためにインビトロ又はインビボで示される、それを必要とする患者に薬剤を投与することを意味する。
【００２８】
「コルチゾール合成の同様の又はより多く減少させることなしに選択的にテストステロン合成を阻害する」とは、テストステロンレベルをコルチゾールレベルの抑制よりも有意に多くの程度に抑制ことを意味する。これは、インビトロ又はインビボで決定することができる。一実施形態では、テストステロン合成の相対的抑制は、本明細書に記載のインビトロで測定したコルチゾール合成の相対的抑制より少なくとも２倍大きい。
【００２９】
ＡＳＮ００１は、１つのキラル中心を有する。ＡＳＮ００１の個々のエナンチオマーは、ＣＹＰ１７の強力かつ選択的阻害剤の両方である。ヒト精巣ミクロソームにおいて、例えばＡＳＮ００１及びエナンチオマー（＋）ＡＳＮ００１及び（−）ＡＳＮ００１は、ＣＹＰ１７  Ｃ１７，２０リアーゼＩＣ50値がそれぞれ１５、６３及び８ｎＭを有することが測定された。ラット精巣ミクロソーム及びヒトＨ２９５Ｒ副腎皮質癌細胞において、ラセミ体及びエナンチオマーについても同様の相対効力の結果が実験的に得られている。要約すると、ＡＳＮ００１及びその個々のエナンチオマーは、生化学及び細胞機能アッセイにおいて、ＣＹＰ１７活性及びテストステロン合成の全て強力な阻害剤である。しかしながら、（＋）ＡＳＮ００１よりも強力であるラセミ混合物よりも（−）ＡＳＮ００１はインビトロで一貫してより強力である。
【００３０】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおけるインビボ研究では、ＡＳＮ００１及びその個々のエナンチオマーは、それぞれ（対照動物と比較して）テストステロンレベルを抑制することが決定された。エナンチオマー（＋）ＡＳＮ００１の３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ経口投与（ＰＯ）による処置は、投薬３時間後のテストステロンの５９〜８７％阻害を引き起こしたが、エナンチオマー（−）ＡＳＮ００１の３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯは、３時間でテストステロンの７３〜８０％の阻害を引き起こした。驚くべきことに、同じ研究において、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇのＰＯでのラセミ混合物ＡＳＮ００１での処置は、テストステロンの９０〜９９％の阻害を引き起こした。すなわち、ラセミ体は、単独で投与されたエナンチオマーよりも有効であることが判明した。
【００３１】
雄ＳＤラットにおける１４日間の反復経口投与後に、ＡＳＮ００１及びその個々のエナンチオマーの前立腺及び精嚢重量に対する影響を評価した。ＡＳＮ００１は、前立腺及び精嚢重量の用量依存的な減少を引き起こした。１日２回（ＢＩＤ）ＰＯ×１４日に１０ｍｇ／ｋｇで投与されたＡＳＮ００１は、１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ  ＰＯ×１４日投与した、より強力な単一エナンチオマー（−）ＡＳＮ００１（それぞれ３０及び３１％）と比較して、前立腺及び精嚢重量の減少が同様又はより大きいことが見出され（それぞれ２４％及び４８％）（（−）ＡＳＮ００１は、インビトロアッセイにおいてより強力なエナンチオマーであると決定された；上記参照）。
【００３２】
さらに、３０ｍｇ／ｋｇのラセミ体ＡＳＮ００１の１日１回（ＱＤ）ＰＯ×１４日の投与は、１日１回、１５ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ  ＰＯ×１４日で投与された、単一のエナンチオマー（−）ＡＳＮ００１と比較して（それぞれ１７％及び２７％）、前立腺及び精嚢の重量のより大きな減少を引き起こした（それぞれ２９％及び４３％）。（以前の試験においては、いずれかのエナンチオマーと比較したものでなない、３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回（ＱＤ）ＰＯ×１４日間、ＡＳＮ００１の使用は、同一の一般的なプロトコールを使用して行ったが、前立腺及び精嚢の重量の減少は「約５０％」及び「約６０％」であった。国際公開第２０１３／０４９５５９の実施例８８を参照）。
【００３３】
要約すると、ＡＳＮ００１の１４日間の経口反復投薬は、雄ＳＤラットにおける前立腺及び精嚢の重量を用量依存的に減少させた。ＡＳＮ００１の両方のエナンチオマーは、ラセミ混合物ＡＳＮ００１について観察される有効性に寄与する；及び、ラセミ体ＡＳＮ００１は、等用量のより強力なエナンチオマーと類似又はより有効である。キラル薬物動態分析は、より強力なエナンチオマー（−）ＡＳＮ００１と比較して、ラセミ体ＡＳＮ００１の優れた性能が、エナンチオマー（＋）ＡＳＮ００１の存在下における（−）ＡＳＮ００１の改善された生体内分布の可能性を示唆している。
【００３４】
有利には、ラセミ混合物は、より良好な治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｄｅｘ）を提供することができる。ＡＳＮ００１の混合物、特にＡＳＮ００１のラセミ混合物の投与は、より少用量で、より少ない副作用を伴う、より大きい程度のテストステロン合成抑制を提供することが可能である。ラセミ混合物がエナンチオマーより治療上優れている可能性があることは、全く予期しないことである。
【００３５】
上述のインビトロ及びインビボ研究の一般的な手順は、国際公開第２０１３／０４９５５９号（米国特許出願公開第２０１３／００８５１４８号として公開；例えば、実施例８４〜８８参照）に以前記載されている。ヒト精巣ミクロソーム（ＣｅｌｓｉｓＩＶＴ、米国）におけるインビトロでのヒトＣＹＰ１７リアーゼ活性に対する化合物の阻害効果を、ラット精巣ミクロソームの代わりにヒト精巣ミクロソームを使用したこと以外、国際公開第２０１３／０４９５５９号の実施例８４として以前に記載されたラット精巣ミクロソームにおけるＣＹＰ１７リアーゼアッセイと同様の方法で測定した（米国特許出願公開第２０１３／００８５１４８号）。
【００３６】
ＡＳＮ００１の選択性はまた、ステロイドフリープロトコルのような潜在的に望ましい治療選択肢を導く。アビラテロン（ＣＹＰ１７阻害剤）は、ドセタキセルを含む先の化学療法を受けた転移性の去勢抵抗性前立腺癌患者の治療のため、２０１１年４月に米国ＦＤＡ食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を受けた。この承認は、１日２回５ｍｇで投与されたプレドニゾンとようようして、プロドラッグ形態のアビラテロンアセテート（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））を１０００ｍｇで１日２回投与することであった（Ｃ．Ｊ．Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１０，５７３-５７４（２０１１）；Ｅ．Ａ．Ｍｏｓｔａｇｈｅｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６，３９-５１（２０１４））。プレドニゾンは、鉱質コルチコイド過剰に至りうる副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の上昇を改善するために酢酸アビラテロンと共に投与される。
【００３７】
第Ｉ相試験及び第ＩＩ相試験では、プレドニゾンを共投与することなく酢酸アビラテロンで治療すると、患者の５０％〜８０％においてミネラロコルチコイド過剰の症状が生じたことが示された（Ｇ．Ａｔｔａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，９７，５０７-５１６（２０１２））。メカニズム的には、これは、ＣＹＰ１７の１７αヒドロキシラーゼ活性（ＩＣ50＝４ｎＭ）と比較して、ＣＹＰ１７のＣ１７，２０−リアーゼ活性の相対的非選択的阻害（ＩＣ50＝２．９ｎＭ）に起因すると考えられる（Ｇ．Ａｔｔａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，９７，５０７-５１６（２０１２）；Ｇ．Ａ．Ｐｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，２４６３-２４７１（１９９５））。アンドロゲン生合成の単純化スキーム（下記）に示されるように、ＣＹＰ１７触媒活性の両方の非選択的阻害は、テストステロンとコルチゾールの両方の合成を減少させ、コルチゾールの減少はＡＣＴＨの上昇をもたらし、結果として、１１−デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ）及びコルチコステロンの上昇をもたらす。
【００３８】
ヒト副腎ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞では、アビラテロンはＩＣ50＝３ｎＭでコルチゾール生合成を阻害することが見出されたが、用量反応が無いためにテストステロン生合成についてＩＣ50値を決定することはできなかった（ＦＤＡ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｆｏｒ  Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ，ａｐｐｌ．ｎｏ．２０２３７９Ｏｒｉｇ１ｓ０００，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２０１１／２０２３７９Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＰｈａｒｍＲ．ｐｄｆ）。
【表１】
2017523242.tif 000002
【００３９】
ＡＳＮ００１は、副腎ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞で測定した場合、テストステロン合成対コルチゾール合成に対して選択的である。ＣＹＰ１７  Ｃ１７，２０リアーゼ活性の副腎ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞の阻害は、コルチゾール生合成の阻害（ＩＣ50＝３５０ｎＭ）に対してより強力である（ＩＣ50＝５０ｎＭ）（約７倍の差）ことが実験で認められた。これと比較して、アビラテロンは、ＩＣ50＜１ｎＭでのコルチゾール合成の阻害に対して、ＩＣ50＝３ｎＭでのＣ１７，２０リアーゼ活性を阻害することが見出された。
【００４０】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を用いたさらなる実験では、ＡＳＮ００１がテストステロンの生合成をＩＣ50＝５４ｎＭで阻害したが（ＩＣ50＝３５０ｎＭでのコルチゾール生合成の阻害と比較して；上記参照）、コルチコステロン生合成はＩＣ50＝２８００ｎＭで阻害されたことを決定した（化合物７（ＡＳＮ００１）によるテストステロン阻害は、国際公開第２０１３／０４９５５９号の表３に「Ａ」として誤って報告されており、ＩＣ50＜５０ｎＭを示していることに留意されたい）。この知見は、ＡＳＮ００１を用いた治療が、テストステロン対グルココルチコイドの生合成を選択的に阻害し、従ってプレドニゾンの共投与を必要としない可能性があることをさらに支持するものである。ヒト副腎ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞で得られたデータの要約は以下の通りである：
【表２】
2017523242.tif 000003
【００４１】
明らかに、データは実験毎に変化し、手順毎に変化する。しかし、特定のデータよりも重要なのは、これらの一連の実験において、ＡＳＮ００１がテストステロン産生を阻害することがコルチゾールの産生の阻害よりも強力であった事実である。すなわち、ＡＳＮ００１は、テストステロン産生の阻害対コルチゾール産生の阻害に対して選択的であった。これと比較して、アビラテロンは、ＡＳＮ００１よりもテストステロンの阻害剤として実質的により強力であった。しかし、アビラテロンは、テストステロンの阻害と比較して、コルチゾールを阻害するのと同等か、又はより強力であった。結果として、アビラテロンは、ステロイドの同時投与を必要とし、その結果として患者の生活の質がもたらされる。実際、プレドニゾンの投与では、アビラテロンのような薬剤への暴露時間が長くなればなるほど、延長されたステロイド暴露の影響がより深刻になる可能性がある。上記のようにアビラテロンよりもはるかに高い選択性を有するＡＳＮ００１のような化合物は、医師にとって、治療するためのより良い選択肢であり、及び患者の副作用の低減及びより良質の生活の約束を可能にする。
【００４２】
それらから調製された医薬組成物及び剤形は、ＡＳＮ００１を単独で（「簡潔な（ｎｅａｔ）」）、又は１つ以上の医薬的に許容された担体及び／又は賦形剤と併用して含んでもよい。これらは医薬的に不活性な（ｉｎｅｒｔ）（不活性な（ｉｎａｃｔｉｖｅ））成分であり、存在する場合に一緒に剤形に形成される。医薬組成物は、唯一の有効成分としてＡＳＮ００１を含むことができ、又は以下に記載されるように他の治療剤と組み合わせるか又は一緒に投与することができる。
【００４３】
医薬組成物及びそれを用いて製造された剤形は、ＡＳＮ００１の治療有効量とも呼ばれる有効量を含む。これは、前立腺特異的アンドロゲン（ＰＳＡ）を少なくとも約３０％減少させるのに有効な量である。しかしながら、別の実施形態では、与えられる量は、ＰＳＡの少なくとも５０％の減少をもたらすのに有効であるべきである。これは、ＡＳＮ００１を服用する前のＰＳＡレベルと、後に得られるＰＳＡレベル（例えば、治療開始後１２週間）との比較によって決定される。
【００４４】
治療効果を達成するために有用なＡＳＮ００１の用量は、患者の処方、年齢、体重及び性別、並びに疾患又は状態の病因及び病状に依存する。この場合、これはまた、混合物、ラセミ混合物又はエナンチオマーが使用されるかどうかに依存し得る。ＡＳＮ００１の用量はまた、塩、溶媒和物又はプロドラッグが使用されるかどうかなどの使用されるＡＳＮ００１の形態を反映し得る。
【００４５】
用量への言及は、ミリグラムのＡＳＮ００１遊離塩基（すなわち、分子の中性形態）を意味することが理解されるであろう。この量は、使用される活性物質の形態の分子量及び／又は実際の重量の差を考慮して、塩、溶媒和物又はプロドラッグを使用する場合に応じて調整する必要がある。
【００４６】
一実施形態では、投与されるＡＳＮ００１の治療有効量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であり、別の実施形態では、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲である。別の実施形態では、用量は１日あたり約５０〜約３５０ｍｇであり、さらに別の実施形態では約１００〜約３００ｍｇである。これは、たとえどのくらい多くの剤形が各日にわたっていても、ヒト患者に対する１日用量を指す。これらの用量は、１日に１回、１日に１回の複数の剤形又は各サイクルの各治療日の間に複数回に与えられる複数の剤形で与えられてもよい。１日当たりの投薬量範囲は、代替的に：約１０ｍｇ／日〜約２ｇ／日；約１０ｍｇ／日〜約１．５ｇ／日；約１０ｍｇ／日〜約１ｇ／日；約５０ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日；約５０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日；約５０ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日；約５０ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日；約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日；約１００ｍｇ／日〜約１ｇ／日；約１００ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日であり得る。
【００４７】
治療有効量は、規則的なスケジュール又はサイクル、すなわち、毎日、毎週、毎月、又は毎年のベースで、又は様々な投与日、週、月などの不規則なスケジュールで提供されてもよい。スケジュールもまた変わりうる（すなわち、投与２日後にプラセボ又は休薬の日；投与２１日後に休止７日；最初の日に１回及び２１日の休薬）。代替的に又は加えて、投与される治療的に有効な量は変化し得る。一実施形態では、第１日用量の治療有効量は、その後の１日用量の１以上の治療有効量よりも高い。別の実施形態では、第１日用量の治療有効量は、その後の１日用量の１以上の治療有効量よりも少ない。
【００４８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、毎日、連続７日間、連続１０日間、連続１４日間、連続２１日間、連続３０日間又は連続した３１日間に、１日あたり１度与えられる単回用量で、ＡＳＮ００１を投与することを意図している。前述のそれぞれはサイクルである。サイクルを連続して行うことも、サイクル間に休止を設けてもよい。たった１つのサイクルが必要な場合があり得る。治療中の医療専門家の裁量により、サイクルの最後に追加されたスキップされた日数をもって、日数をスキップしてもよい。さらに別の実施形態では、ＡＳＮ００１は、療法がもはや有効ではなくなるか又は患者が耐えられない時間まで、毎日（又は、医学的に必要かつ適切であると判断されるような短い中断及び／又は休息期間で、実質的に毎日）投与される。
【００４９】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＡＳＮ００１を１日２回で与えられる分割用量で（例えば、朝に１５０ｍｇ、約１２時間後に１５０ｍｇとして与えられる３００ｍｇの１日用量）、毎日、７日連続、１０日間、連続１４日間、連続２１日間、連続３０日間、又は連続３１日間、投与することを意図している。前述のそれぞれはサイクルである。サイクルを連続して行っても、サイクル間に休止を設けてもよい。たった１つのサイクルが必要な場合があり得る。治療中の医療専門家の裁量により、サイクルの最後にスキップされた日数を加算して、日数をスキップしてもよい。
【００５０】
等しいか又は異なってもよい用量は、これに限定されないが、約２時間毎、約４時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎を含む、様々な期間にわたって投与され得る。治療の完了サイクルに対応する用量の回数及び頻度は、医療従事者の判断に従って決定される。
【００５１】
本明細書において用語「賦形剤」と同義で使用される医薬担体（単数又は複数）は、固体又は液体であり得、使用される経口剤形は、固体賦形剤及び液体賦形剤の両方を含み得る。医薬担体は、経口投与に調和し、インビボでのＡＳＮ００１の意図された溶解に調和した、生理学的、医薬的に許容される適合性でなければならない。
【００５２】
様々な適切な液体担体が知られており、当業者によって容易に選択され得る。そのような担体は、例えば、ＤＭＳＯ、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、グリコール、油などを含み得る。使用される医薬担体及び賦形剤は、乾燥形態又は液状形態であり得、医薬的に許容されなければならない。液体医薬組成物は、典型的には滅菌溶液又は懸濁液である。液体担体が非経口投与に利用される場合、それらは望ましくは滅菌液体である。液体担体は、典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル及びゲル−カップ（ｇｅｌ−ｃｕｐ）を調製するのに利用される。一実施形態では、ＡＳＮ００１は液体担体に溶解される。別の実施形態において、ＡＳＮ００１は液体担体中に懸濁される。
【００５３】
あるいは、ＡＳＮ００１は、１以上の固体医薬担体又は賦形剤と共に処方され得、剤形に形成され得る。組成物は、混合、顆粒化、カプセル化、又はマトリックスへ形成され得る。錠剤又はカプレットに圧縮されてもよい。発泡性錠剤又は他の経口溶解性錠剤として製剤化されてもよい。別の実施形態では、組成物は、粉末、顆粒などとして従来のゼラチンカプセルに充填されてもよい。さらなる実施形態において、組成物は、粉末、例えば、摂取のために食物に振りかけることができる粉末のとして投与するために製剤化されてもよい。担体又は賦形剤は、限定されないが、香味料、潤滑剤、溶解剤、懸濁化剤、注入剤（ｆｉｌｌｅｒ）、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄ）、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、崩壊剤、又はカプセル化剤（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、ｐＨ調製物質、緩衝剤、コーティング剤、アジュバント、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、乳化剤、軟化剤、造粒剤、イオンキレート化剤、浸透圧調整剤、防腐剤、可溶化剤、吸着剤、安定剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁剤、シロップ剤、増粘剤、又は、粘度調製剤を含む。例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｓ．：Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ，ａｎｄ  Ｏｗｅｎ，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １４，２００５に記載されている賦形剤を参照されたい。これらは、参照により本明細書中に援用される。１つの適切な製剤は、硬ゼラチンカプセル中に、製剤混合物の約２５％の有効量のＡＳＮ００１及び、約４３％の微結晶性セルロースＮＦ；約２９％のマンニトールＵ．Ｓ．Ｐ；約２％クロスカルメロースナトリウム；及び約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５４】
上記の成分に加えて、本明細書に記載の剤形及び治療方法は、固形腫瘍を処置するために使用される１つ若しくは複数の薬物又は治療剤を含み得る。一実施形態では、薬物は、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤及びＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、キナーゼ又は他の酵素阻害剤などを含む標的化剤を含むが、これらに限定されない化学療法剤である。化学療法剤の例には、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」６４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｒｅｕｔｅｒｓ，２０１０（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが含まれる。一実施形態では、ＡＳＮ００１は、ＣＹＰ１７の他の阻害剤、例えば酢酸アビラテロンと、又はテストステロン産生を抑制する化合物、例えばＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストと一緒に投与され得る。追加の薬物（単数又は複数）又は治療薬の治療上有効な量は、当業者に周知である。しかしながら、送達される他の投薬量を決定することは、主治医の専門的判断の範囲内である。いくつかの実施形態では、ステロイドが使用されてもよいが、他の実施形態では、他の活性成分ではなくステロイドの使用が特に排除される。
【００５５】
ＡＳＮ００１及び任意の他の薬剤（単数又は複数）又は治療剤（単数又は複数）は、単一剤形で投与されてもよい。しかしながら、本発明はこれに限定されるものではない。他の実施形態では、ＡＳＮ００１は、１つ以上の別個の経口剤形で投与することができ、任意の他の活性薬剤は、１つ以上の別個の剤形で投与され、それは、経口剤形である必要はなく、ＡＳＮ００１と同じスケジュールで投与される必要は無い。たとえば、ＡＳＮ００１は午前中に１回経口投与され、他方の薬剤は夕方及び注射により隔日投与される。いずれも「併用（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」投与の意味に含まれる。
【００５６】
ＡＮＳ００１はラットにおいて食物効果を示さず、バイオアベイラビリティーはラット及び他の非臨床種においてかなり高いことが判明した。これらの知見は、ヒト患者に食物効果がないことを示唆している。したがって、本明細書に記載の投与形態、レジメン及び投与方法は、摂食又は絶食状態で、及び食物と共に、又は伴わずにヒトで達成され得る。従って、本明細書中に記載される方法は、実質的に純粋なエナンチオマーとして、混合物として、又はラセミ混合物として、治療有効量のＡＳＮ００１の投与を含むことができ、それは、摂食又は絶食状態の患者対する、食物と共に又は食物なしで用いることを意味する、「食物に無関係（ｆｏｏｄ  ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔ）」である。例としては、最後の２時間に食物を摂取した患者に対して、食物と共に、及び／又は最後の２時間以内に摂取しなかった患者に対して、食物なしに、が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書に記載のＡＳＮ００１及び／又は他の組成物の剤形を含有する医薬製剤のキット又はパッケージも本明細書で提供される。キットは、それぞれの所望の時間に採取される単一の製剤又は製剤の組み合わせを示すように編成されてもよい。
【００５８】
適切には、キットは、所望の送達経路用に製剤化されたＡＳＮ００１を有するパッケージング又は容器を含む。適切には、キットは、活性剤に関する投薬及び挿入に関する指示書を含む。場合により、キットは、物質の循環レベルをモニターするための説明書及び、そのようなアッセイを実施するための製品、例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカー又は標識などをさらに含み得る。このようなキットは、所望の適応症の治療に適した方法で容易にパッケージされる。キットはまた、投与されるべき他の活性薬剤を含み得る。不連続な様式で定期的に送達される場合、ＡＳＮ００１及び／又は他の活性成分が送達されない期間中、パッケージ又はキットはプラシーボを含むことができる。
【００５９】
周期的経口使用のための医薬品を分配するための多数のパッケージ又はキットが当該技術分野で知られている。一実施形態では、パッケージは各期間のインジケータを有する。別の実施形態では、パッケージは、ラベル付きブリスターパッケージ、ダイヤルディスペンサーパッケージ、又はボトルである。
【００６０】
実施例１
【００６１】
細胞ベースのＣＹＰ１７  Ｃ１７，２０−リアーゼアッセイ
【００６２】
細胞におけるＣＹＰ１７  Ｃ１７，２０−リアーゼ活性に対する化合物の阻害効果を試験するために、ヒト副腎皮質癌Ｈ２９５Ｒ細胞（ＡＴＣＣ）を使用した。これらの細胞はインタクトなテストステロン合成経路を有し、この経路に関与する種々の酵素に対する化合物の効果を研究するのに理想的である。細胞ベースのＣＹＰ１７  Ｃ１７，２０−リアーゼアッセイは、国際公開第２０１３／０４９５５９号（米国特許出願公開第２０１３／００８５１４８号として公開）の実施例８５として以前記載されたようにして実施した。
【００６３】
結果：複数回の実験でＡＳＮ００１についてのＩＣ50値を得た。平均ＩＣ50は０．０５０μＭであった。同様の方法で、いくつかの実験をアビラテロンを用いて行い、平均ＩＣ50＝０．００２８μＭを得た。
【００６４】
実施例２
【００６５】
細胞ベースの機能アッセイ：テストステロン合成阻害
【００６６】
ＣＹＰ１７リアーゼの阻害がテストステロン合成にどのように影響するかを理解するために、テストステロンレベルをＨ２９５Ｒ副腎皮質癌細胞で測定した。このアッセイは、国際公開第２０１３／０４９５５９号（米国においては、米国特許出願公開第２０１３／００８５１４８号として公開されている）の実施例８６として以前に記載されたように行った。
【００６７】
結果：試験サンプルとしてＡＳＮ００１を使用して、テストステロン合成は、０．０５４μＭのＥＣ50値で阻害された。同様の方法で、試験試料としてアビラテロンを使用し、テストステロン合成は、０．００５μＭのＥＣ50値で阻害された。
【００６８】
実施例３
【００６９】
細胞ベース機能アッセイ：コルチゾール合成阻害
【００７０】
Ｈ２９５Ｒ細胞ベースのアッセイを用いて、コルチゾール合成に対する効果を調べた。ＤｅｔｅｃｔＸ（登録商標）コルチゾール  イムノアッセイキット（Ａｒｂｏｒ  Ａｓｓａｙｓ、カタログ番号Ｋ００３−Ｈ１）が、抽出された乾燥糞便サンプル、血清、血漿及び組織培養培地サンプルに存在するコルチゾールを測定する。
【００７１】
標準的な調製
１．＃７から＃７までの７つの試験管にラベルを付ける。
２．４５０μＬのアッセイ緩衝液をチューブ＃１に、２５０μＬをチューブ＃２〜＃７にピペットする。
３．コルチゾールストック溶液には有機溶剤が含まれている。正確な移送を確実にするためにピペットの先端を数回あらかじめ濯ぐ。
４．５０μＬのコルチゾールストック溶液をチューブ＃１に慎重に加え、完全にボルテックスする。
５．２５０μＬのコルチゾール溶液をチューブ＃１に入れ、それをチューブ＃２に加えて完全にボルテックスする。
６．チューブ＃３〜＃７に対して連続希釈を繰り返す。
７．チューブ１〜７におけるコルチゾールの濃度は、５，０００、２，５００、１，２５０、６２５、３１２．５、１５６．２５及び７８．１２５ｐｇ／ｍＬである。
【００７２】
アッセイプロトコル
１．Ｈ２９５Ｒ（Ｈｕｍａｎ  Ａｄｒｅｎｏ  Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ細胞株  ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−２１２８）細胞を継代培養し、ポリｄリジンプレートに１ウェルあたり６０，０００細胞を播種し、３７℃で一晩放置する。
２．５×プレートから連続希釈した化合物５０μＬを添加する。
３．一晩３７℃でインキュベートする（〜１６時間）。
４．培地／細胞培養上清を回収し、コルチゾールの推定（アッセイ緩衝液で１：１０に希釈）を行うために適切に希釈する。
５．５０μＬのサンプル又は標準をプレートのウェルにピペットで入れる。
６．７５μＬのアッセイ緩衝液を非特異的結合（ＮＳＢ）ウェルにピペットで入れる。
７．最大結合ウェル（Ｂ０又は０ｐｇ／ｍＬ）として機能させるために５０μＬのアッセイ緩衝液をウェルにピペットで入れる。
８．リピータピペットを使用してＤｅｔｅｃｔＸ（登録商標）コルチゾールコンジュゲート  ２５μＬを各ウェルに加える。
９．リピータピペットを使用して、ＮＳＢウェル以外の各ウェルにＤｅｔｅｃｔＸ（登録商標）コルチゾール抗体  ２５μＬを加える。
１０．試薬が十分に混合されるように、プレートの側面を静かにタップする。プレートをプレートシーラーで覆い、室温で１時間振盪する。プレートが振られていない場合、結合されたシグナルは約４５％低くなる。
１１．プレートを吸引し、各ウェルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄する。清潔な吸収性タオル上でタップし、プレートを乾かす。
１２．リピータピペットを使用して、１００μＬのＴＭＢ基質を各ウェルに加える。
１３．プレートを振とうせずに室温で３０分間インキュベートする。
１４．リピータ又はマルチチャンネルピペットを使用して、５０μＬの停止溶液を各ウェルに添加する。
１５．４５０ｎｍで読み取ることができるプレートリーダーで、各ウェルから生成した吸光度を読み取る。
１６．プレートリーダーに組み込まれている４ＰＬＣソフトウェア機能を使用して、各サンプルのコルチゾール濃度を計算する。
【００７３】
結果：ＡＳＮ００１は、このアッセイにおいて０．３４６μＭのＩＣ50を示した。同様の方法で、試験試料としてアビラテロンを用いて、０．０００６８μＭのＩＣ50値が得られた。
【００７４】
実施例４
【００７５】
細胞ベース機能アッセイ：コルチコステロン合成阻害
【００７６】
Ｈ２９５Ｒ細胞に基づくアッセイを使用して、コルチコステロン合成に対する効果を調べた。ＤｅｔｅｃｔＸ（登録商標）コルチコステロンイムノアッセイキット（Ａｒｂｏｒ  Ａｓｓａｙｓ、カタログ番号Ｋ０１４−Ｈ１）は、抽出された乾燥糞試料、血清、血漿及び組織培養培地サンプルに存在するコルチコステロンを測定する。
【００７７】
標準的な調製
１．＃１から＃７まで、７つの試験管にラベルを付ける。
２．４５０μＬのアッセイ緩衝液をチューブ＃１に、２５０μＬをチューブ＃２〜＃７にピペットで入れる。
３．コルチコステロンストック溶液は、有機溶媒を含有する。正確な移送を確実にするためにピペットの先端を数回あらかじめすすぐ。
４．５０μＬのコルチコステロンストック溶液を注意深くチューブ＃１に添加し、完全にボルテックスする。
５．２５０μＬのコルチコステロン溶液をチューブ＃１に入れ、それをチューブ＃２に加えて完全にボルテックスする。
６．チューブ＃３〜＃７の連続希釈を繰り返す。
７．チューブ１〜７におけるコルチコステロンの濃度は、５，０００、２，５００、１，２５０、６２５、３１２．５、１５６．２５及び７８．１２５ｐｇ／ｍＬである。
【００７８】
アッセイプロトコル
１．Ｈ２９５Ｒ（Ｈｕｍａｎ  Ａｄｒｅｎｏ  Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ細胞株ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−２１２８）細胞を継代培養し、ポリｄリジンプレートに１ウェルあたり６０，０００細胞を播種し、３７℃で一晩放置する。
２．５×プレートから連続希釈した化合物５０μLを添加する。
３．一晩３７℃でインキュベートする（〜１６時間）。
４．培地／細胞培養上清を回収し、コルチコステロンの推定（アッセイ緩衝液で１：１０希釈）するために適切に希釈する。
５．５０μＬのサンプル又は標準をプレートのウェルにピペットで入れる。
６．７５μＬのアッセイ緩衝液を非特異的結合（ＮＳＢ）ウェルにピペットで入れる。
７．最大結合ウェル（Ｂｏ又は０ｐｇ／ｍＬ）として機能させるために５０μＬのアッセイ緩衝液をウェルにピペットで入れる。
８．リピータピペットを使用してＤｅｔｅｃｔＸ（登録商標）コルチコステロンコンジュゲート２５μＬを各ウェルに加える。
９．リピータピペットを使用して、ＤｅｔｅｃｔＸ（登録商標）コルチコステロン抗体  ２５μＬをＮＳＢウェル以外の各ウェルに加える。
１０．試薬が十分に混合されるようにプレートの側面を静かにタップする。プレートをプレートシーラーで覆い、室温で１時間振盪する。プレートが振られていない場合、結合されたシグナルは約４５％低くなる。
１１．プレートを吸引し、各ウェルを３００μＬの洗浄緩衝液で４回洗浄する。清潔な吸収性タオル上でプレートをタップし、乾かす。
１２．リピータピペットを使用して、１００μＬのＴＭＢ基質を各ウェルに加える。
１３．プレートを振盪せずに室温で３０分間インキュベートする。
１４．リピータ又はマルチチャンネルピペットを使用して、５０μＬの停止溶液を各ウェルに添加する。
１５．４５０ｎｍで読み取ることができるプレートリーダーにて、各ウェルから生成した吸光度を読み取る。
１６．プレートリーダーの組み込み４ＰＬＣソフトウェア機能を使用して、各サンプルのコルチコステロン濃度を計算する。
【００７９】
結果：ＡＳＮ００１は、このアッセイにおいて２．８μＭのＩＣ50を示した。同様の方法で、試験試料としてアビラテロンを用いて、ＩＣ50＝０．０６５μＭが得られた。
【００８０】
特定の実施形態を参照して本発明を説明してきたが、これらの実施形態は本発明の原理及び用途の単なる例示であることを理解されたい。従って、例示的な実施形態に対して多くの変更を実施可能であり、添付の請求項によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の構成を考案することができることを理解されたい。
【国際調査報告】
2017523242.tif 000004
2017523242.tif 000005