(57)【要約】【課題】新規フェニルアゼチジンカルボキシレート又はカルボキサミド化合物の提供。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。［化１］2017509609.tif 000527（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ａ及びＣｙは明細書中と同義である。）上記式（Ｉ）の化合物はＮｕｒｒ１モジュレーターである。【選択図】なし
2017509609.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2017509609.tif 000522
（式中、
Ｒはヒドロキシル基又は−ＮＲａＲｂで表される基を表し、
Ｒａは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒｂは、水素、
ヒドロキシル基；ハロゲン；シアノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；オキソ基若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又は−ＮＲｃＲｄで表される基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で表される基（式中、上記アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。）、又は、
オキソ基で置換されていてもよい４〜７員環の複素環基を表し、Ｒｂが１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、該アルキル鎖には酸素原子が介在していてもよく、
Ｒｃは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒｄは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ２〜Ｃ４アシル基を表し、
Ｒ１は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ基；又はハロゲンを表し、
Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ａは、存在しないか、又は、−ＳＯ２−で表される基を表し、
Ｃｙは、（ｉ）下記基：
【化２】
2017509609.tif 000523
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、
ヒドロキシル基若しくは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
以下のもので置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基：１〜３個のハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；又は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
−ＮＲ８Ｒ９で表される基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン、又は、
１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５は一緒に−（ＣＨ２）４−鎖又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は一緒に−（ＣＨ２）４−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子はＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、又は、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と共に５〜７員環の複素環を形成している。）、又は、
（ｉｉ）１〜３個のハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、５〜７員環の複素環基、フェニル基又は−ＮＲ１０Ｒ１１で表される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；フェニル基；ハロゲン；−ＮＲ１２Ｒ１３で表される基；−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３で表される基；−ＳＯ２Ｒ１４で表される基；及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜１５員環の複素環基を表し、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基又は−ＮＲ１２Ｒ１３で表される基を表し、
ｎは０、１又は２であるが、但し、
ｎ＝０の場合、Ａは存在せず、Ｃｙは５〜１５員環の複素環基であるが、Ｎ−メチル置換ベンゾイミダゾールではなく、
ｎ＝１の場合、Ｒ１はハロゲンであり、Ａは存在せず、Ｃｙは５〜１５員環の複素環基であるが、ベンゾイミダゾールではなく、
上記化合物は１−［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ではない。）
【請求項２】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが存在しない、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記式（ＩＩ）で表される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化３】
2017509609.tif 000524
（式中、
Ｒｌは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、
ヒドロキシル基若しくは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
以下のもので置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基：１〜３個のハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；又は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
−ＮＲ８Ｒ９で表される基、ハロゲン、又は、
１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５は一緒に−（ＣＨ２）４−鎖又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は一緒に−（ＣＨ２）４−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子はＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、又は、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と共に５〜７員環の複素環を形成しており、
ｎは０、１又は２である。）
【請求項５】
下記式（ＩＩＩ）で表される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化４】
2017509609.tif 000525
（式中、
Ｒｌは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；又はハロゲンを表し、
Ｈｅｔは、１〜３個のハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、５〜７員環の複素環基、フェニル基又は−ＮＲ１０Ｒ１１で表される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；フェニル基；ハロゲン；−ＮＲ１２Ｒ１３で表される基；−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３で表される基；−ＳＯ２Ｒ１４で表される基；及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜１５員環の複素環基を表し、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基又は−ＮＲ１２Ｒ１３で表される基を表し、
ｎは０、１又は２である。）
【請求項６】
下記式（ＩＶ）で表される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化５】
2017509609.tif 000526
（式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒｂは、水素、
ヒドロキシル基；ハロゲン；シアノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；オキソ基若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又は−ＮＲｃＲｄで表される基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で表される基（式中、上記アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。）、又は、
オキソ基で置換されていてもよい４〜７員環の複素環基を表し、Ｒｂが１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、該アルキル鎖には酸素原子が介在していてもよく、
Ｒｃは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒｄは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ２〜Ｃ４アシル基を表し、
Ｒ１は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；又はハロゲンを表し、
Ｈｅｔは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；フェニル基；及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員環の複素環基を表し、
ｎは０、１又は２である。）
【請求項７】
ｎが０又は１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物：
１−［３−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−（３−モルホリノフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（４，４−ジメチル−５Ｈ−オキサゾール−２−イル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−クロロフェニル］−５−メチル−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−クロロ−５−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［３−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）フェニル］ピリジニウムクロリド；
１−［３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（４−クロロ−１−イソキノリル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（１−クロロ−３−イソキノリル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−メチル−２−フェニルピリミジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−フェニル−２−ピリジル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−クロロ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−クロロ−３−メチルインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−シクロプロピル−３−メチル−インドール−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−メトキシインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−メトキシ−３−メチルインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸
１−［３−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メトキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−イソプロピル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−イソプロポキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
３−メチル−１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−イソプロピル−２−（プロピルアミノ）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−エチル−６−イソプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−フェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメトキシ）−８−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−エチル−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
３−メチル−１−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−フェネチルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−イソブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（２−チエニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（１−フェニルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［２−（２−チエニル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（２−エチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（シクロヘキシルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（３，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（３−チエニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−オキソ−２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−エチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（シクロブチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルアミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ベンゼンスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，３’−テトラヒドロフラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２’−オキソ−５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−イソブチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
Ｎ−メチルスルホニル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピル−フェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピル−フェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イウム；
１−［３−（７−イソプロピルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（２，２，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２，７−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−（７−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メトキシフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［５−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジエチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−イソプロピル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２，７−トリメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［３，３−ジエチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３，３−ジメチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−クロロ−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−クロメン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−（５−クロロ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；及び
これらの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
薬剤として使用される請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
神経変性疾患の予防又は治療に使用される請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
パーキンソン病の予防又は治療に使用される請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
タウオパチー、中枢神経系疾患、むずむず脚症候群、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、レット症候群、統合失調症、双極性障害、躁病的行動、うつ病及び認知障害、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療に使用される請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
有効成分として請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１４】
投与を必要とする対象に請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を治療上有効な量で投与することを含む、神経変性疾患を治療する方法。
【請求項１５】
パーキンソン病を治療するための請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フェニルアゼチジン化合物、好ましくは新規フェニルアゼチジンカルボキシレート又はカルボキサミド化合物に関する。また、本発明は、その製造方法、並びに、薬剤の有効成分としてのその使用、特に核内受容体ＮＵＲＲ１に関連する疾患の治療又は予防を目的とした使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体ＮＵＲＲ１は、主に中枢神経系、特に中脳及び辺縁域の黒質、腹側被蓋野で発現し、神経内分泌系で重要な役割を果たす（非特許文献１〜４）。また、嗅球、海馬、側頭皮質、小脳及び視床下部後部でも強く発現する。パーキンソン病を患う患者では、ＮＵＲＲ１発現は、αシヌクレインを含む黒質のニューロンで低下する（非特許文献５）。同様に、ＮＵＲＲ１発現の低下は、アルツハイマー病を患う患者においてタウタンパク質の神経原線維変化を含むニューロンで見られる（非特許文献５）。ＮＵＲＲ１発現の変調は、他の中枢神経系疾患、例えば進行性核上性麻痺、コカイン及びヘロイン中毒、統合失調症、双極性障害などでも見られる（非特許文献６〜９）。一貫して、ＮＵＲＲ１をコードする遺伝子の幾つかの遺伝子多型は、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害等の様々な中枢神経系疾患と関連していることが示されている（非特許文献１０〜１４）。
【０００３】
数多くの明らかな事実が、ＮＵＲＲ１が、ドーパミン作動性ニューロンの発達、移動及び生存に必須であると示している（非特許文献１５〜１７）。ＮＵＲＲ１をコードする遺伝子がノックアウトされたマウスは、出生後生存できないが、これは、特に中脳のドーパミン作動性ニューロンの形成に欠陥があるためである（非特許文献１８及び１９）。ＮＵＲＲ１発現量を低下させたヘテロ接合体マウスでは、線条体ドーパミン濃度がかなり低下し、黒質のドーパミン作動性ニューロン数が減少するとともに、チロシン水酸化酵素等のドーパミン作動性ニューロンの特定のマーカー遺伝子の発現も低下する（非特許文献２０及び２１）。上記ヘテロ接合体マウスは、統合失調症で見られる症状、例えば新しい環境に置かれた際の運動亢進、情動記憶欠損、強制水泳試験での過剰反応なども示す（これらの症状は全てドーパミン作動性神経伝達の欠陥と関連している）（非特許文献２２及び２３）。チロシン水酸化酵素は、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン等のカテコラミンの合成に関与する酵素である。一般的にカテコラミン、特にドーパミンは、歩行運動メカニズムや、学習、報酬などの行動のメカニズムにも重要な役割を果たす。パーキンソン病、双極性障害、躁病的行動、うつ病、認知障害、統合失調症等の数多くの中枢神経系の病態においてカテコラミン欠乏が見られる。
【０００４】
また、ＮＵＲＲ１は、成熟したドーパミン作動性ニューロンの維持及び生存にも寄与する。実際に、ＮＵＲＲ１をコードする遺伝子のヘテロ接合体マウスは、神経毒である１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）及びドーパミンのヒドロキシル化類似体（６−ＯＨ−ＤＡ）、覚醒剤であるメタンフェタミン、並びに、プロテアソーム阻害剤であるラクタシスチンに対して感受性がより高い（非特許文献２４〜２７）。逆に、ＮＵＲＲ１の過剰発現によって、これらの様々なストレス物質だけでなく、αシヌクレイン過剰発現によっても誘発されるニューロン死に対してニューロンを保護することができる（非特許文献２８）。なお、これらの様々なストレス物質は、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、興奮毒性及びタンパク質分解障害に関与するメカニズムを介してニューロン死を誘発するが、該メカニズムは、パーキンソン病、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、リソソーム病、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症等の数多くの神経変性疾患の病態生理に関与しているということに留意することが重要である。
【０００５】
ＮＵＲＲ１は、ニューロンを生存させるようにニューロンに直接作用するだけでなく、炎症に関与する細胞にも間接的に作用する。実際に、神経変性病態におけるニューロン死は、ミクログリアやアストロサイトの活性化及び増殖、リンパ球浸潤、ＮＯ、ＲＯＳ、ＴＮＦα、ＩＬ１β、ＩＬ６等の炎症誘発性メディエータの濃度の増加などの様々な炎症性マーカーを伴うことが非常に多い。インビトロ及びインビボにおいて、ＮＵＲＲ１発現の低下は、炎症誘発性物質に対して過感受性となり、それに伴い炎症マーカーが増加し（ミクログリア活性化及び炎症メディエータ濃度増加）、ドーパミン作動性ニューロンのニューロン死が増加する（非特許文献２９）。炎症に対するＮＵＲＲ１の効果は、中枢神経系だけでなく、末梢でも見られる。実際に、中枢神経系外では、ＮＵＲＲ１はマクロファージ及びＴ細胞で発現する。ＮＵＲＲ１は、マクロファージによる炎症メディエータの産生を阻害し、粥状動脈硬化で見られるアテローム性プラークの形成を防ぐ役割を果たすこととなる（非特許文献３０）。近年、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の分化及び機能性におけるＮＵＲＲ１の役割が明らかとなっている（非特許文献３１及び３２）。Ｔｒｅｇは、免疫抑制作用によってエフェクターＴ細胞を制御して免疫寛容に関与する。自己抗原及び危険ではない抗原に対する寛容に必須である。Ｔｒｅｇの活性化及び／又は増殖は、多発性硬化症、クローン病、関節リウマチ、ループス、乾癬、ギラン・バレー病、アジソン病等の免疫炎症性疾患を治療するための有望な治療法となる。
【０００６】
ＮＵＲＲ１は、核内受容体と呼ばれる転写因子ファミリーに属する。結晶分析から、核内受容体において通常はリガンドによって占有される疎水性ポケットがアミノ酸側鎖の疎水基によって塞がれると、内因性又は外因性リガンドが結合できなくなることが明らかとなっている（非特許文献３３）。ＮＵＲＲ１によって遺伝子転写を制御する方法の１つは、遺伝子プロモータに含まれるコンセンサス配列にＮＵＲＲ１が結合することである。ＮＵＲＲ１は単量体又はホモ二量体として上記コンセンサス配列に結合し、この場合、恒常的活性型転写因子のように振る舞う（非特許文献１及び３４）。しかしながら、ＮＵＲＲ１は、別の核内受容体であるレチノイド受容体ＲＸＲと共にヘテロ二量体を形成し得る（非特許文献３５〜３７）。上記受容体サブファミリーには、ＲＸＲ−アルファ、ＲＸＲ−ベータ及びＲＸＲ−ガンマの３種類が含まれる。これらの受容体は相同性が高く、レチノイン酸誘導体（９−ｃｉｓ−レチノイン酸）によって活性化される。ＮＵＲＲ１がＲＸＲと相互作用すると、ＮＵＲＲ１の恒常的活性が阻害され、ＲＸＲリガンドの作用に感受性を示す複合体が生成される。したがって、ＮＵＲＲ１／ＲＸＲα複合体及びＮＵＲＲ１／ＲＸＲγ複合体の活性を変調させることが可能な化合物を同定することによって、ＮＵＲＲ１に関与する疾患を治療又は予防する新規手段を提供することができる。
【０００７】
特許文献１〜５には、ＮＵＲＲ１を活性化する化合物が記載されている。
【０００８】
特許文献６には、Ｃ型肝炎ウイルスの治療に対して治療性を有するものとして複素環誘導体が記載されている。該特許文献の実施例１〜４５及び２３０には、フェニルアゼチジンカルボン酸又はカルボキサミドユニットを有する化合物が記載されている。また、特許文献７〜１９から、アゼチジンカルボン酸又はカルボキサミドユニットを有する他の化合物も公知である。しかしながら、これらの化合物は全て本発明の主題である化合物とは異なる活性を示すものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】仏国特許出願公開第２９０３１０５号明細書
【特許文献２】仏国特許出願公開第２９０３１０６号明細書
【特許文献３】仏国特許出願公開第２９０３１０７号明細書
【特許文献４】仏国特許出願公開第２９５５１０８号明細書
【特許文献５】仏国特許出願公開第２９５５１１０号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第１９５３１４７号明細書
【特許文献７】国際公開第０１／４１７２４号
【特許文献８】国際公開第２００７／００２５５９号
【特許文献９】国際公開第２００７／０９８１６９号
【特許文献１０】国際公開第２００７／１０９３３０号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００８／１６１２８０号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００９／００２９９４７号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００９／０３８７５９号
【特許文献１４】国際公開第２００９／０７４３００号
【特許文献１５】国際公開第２００９／１３５８４２号
【特許文献１６】国際公開第２０１１／０６６１７９号
【特許文献１７】国際公開第２０１１／１３４２８０号
【特許文献１８】国際公開第２０１２／１２７３４７号
【特許文献１９】国際公開第２０１４／０４３０６８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌａｗ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２
【非特許文献２】Ｓａｕｃｅｄｏ−Ｃａｒｄｅｎａｓ  １９９６
【非特許文献３】Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６ａ
【非特許文献４】Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６ｂ
【非特許文献５】Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００６
【非特許文献６】Ｂａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２
【非特許文献７】Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６
【非特許文献８】Ｈｏｒｗａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００７
【非特許文献９】Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８
【非特許文献１０】Ｂｕｅｒｖｅｎｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０００
【非特許文献１１】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１
【非特許文献１２】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７
【非特許文献１４】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献１５】Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２
【非特許文献１６】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００２
【非特許文献１７】Ｓｏｎｎｔａｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４
【非特許文献１８】Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７
【非特許文献１９】Ｓａｕｃｅｄｏ−Ｃａｒｄｅｎａｓ  １９９８
【非特許文献２０】Ｉｍａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００５
【非特許文献２１】Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９ａ
【非特許文献２２】Ｒｏｊａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７
【非特許文献２３】Ｖｕｉｌｌｅｒｍｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００１
【非特許文献２４】Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９ｂ
【非特許文献２５】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７
【非特許文献２６】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０
【非特許文献２７】Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８
【非特許文献２８】Ｄｅｃｒｅｓｓａｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２
【非特許文献２９】Ｓａｉｊｏ  ｅｔ  ａｌ．２００９
【非特許文献３０】Ｂｏｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６
【非特許文献３１】Ｓｅｋｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１
【非特許文献３２】Ｓｅｋｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献３３】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３
【非特許文献３４】Ｐｈｉｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７
【非特許文献３５】Ｐｅｒｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５
【非特許文献３６】Ｓａｃｃｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２
【非特許文献３７】Ｗａｌｌｅｎ−Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主題は、ＮＵＲＲ１／ＲＸＲα複合体及びＮＵＲＲ１／ＲＸＲγ複合体の活性を変調させることが可能な新規化合物である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）のアゼチジン−３−カルボン酸又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
【化１】
2017509609.tif 000003
【００１４】
（式中、
Ｒはヒドロキシル基又は−ＮＲａＲｂで表される基を表し、
Ｒａは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒｂは、水素、
ヒドロキシル基；ハロゲン；シアノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；オキソ基若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又は−ＮＲｃＲｄで表される基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で表される基（式中、上記アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。）、又は、
オキソ基で置換されていてもよい４〜７員環の複素環基を表し、Ｒｂが１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、該アルキル鎖には酸素原子が介在していてもよく、
Ｒｃは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒｄは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ２〜Ｃ４アシル基を表し、
Ｒ１は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ基；又はハロゲンを表し、
Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ａは、存在しないか、又は、−ＳＯ２−で表される基を表し、
Ｃｙは、（ｉ）下記基：
【００１５】
【化２】
2017509609.tif 000004
【００１６】
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、
ヒドロキシル基若しくは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
以下のもので置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基：１〜３個のハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；又は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
−ＮＲ８Ｒ９で表される基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン、又は、
１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５は一緒に−（ＣＨ２）４−鎖又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は一緒に−（ＣＨ２）４−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子はＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、又は、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と共に５〜７員環の複素環を形成している。）、又は、
（ｉｉ）１〜３個のハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、５〜７員環の複素環基、フェニル基又は−ＮＲ１０Ｒ１１で表される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；フェニル基；ハロゲン；−ＮＲ１２Ｒ１３で表される基；−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３で表される基；−ＳＯ２Ｒ１４で表される基；及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜１５員環の複素環基を表し、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基又は−ＮＲ１２Ｒ１３で表される基を表し、
ｎは０、１又は２であるが、但し、
ｎ＝０の場合、Ａは存在せず、Ｃｙは５〜１５員環の複素環基であるが、Ｎ−メチル置換ベンゾイミダゾールではなく、
ｎ＝１の場合、Ｒ１はハロゲンであり、Ａは存在せず、Ｃｙは５〜１５員環の複素環基であるが、ベンゾイミダゾールではなく、
上記化合物は１−［３−（４−フルオロフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ではない。）
【００１７】
第二の態様によれば、本発明は、薬剤として使用される上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、特にＮＵＲＲ１が関与する疾患、特に神経変性疾患（例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病）、タウオパチー（例えば前頭側頭型認知症）、中枢神経系疾患、特にドーパミン作動系の調節不全に関連するもの、例えばパーキンソン病、むずむず脚症候群、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、レット症候群、統合失調症、双極性障害、躁病的行動、うつ病及び認知障害、炎症性病態（例えば粥状動脈硬化等の血管性病態等）、炎症性疾患（関節リウマチ、クローン病、乾癬等）、自己免疫疾患（多発性硬化症、ループス、乾癬、１型糖尿病等）の治療又は予防に使用される。有利であることには、本発明の化合物は、特に、例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病等の神経変性疾患の治療又は予防に適応される。
【００１８】
第三の態様によれば、本発明は、（ｉ）上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）１以上の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００１９】
第四の態様によれば、本発明は、ＮＵＲＲ１が関与する疾患、特に上述した疾患、とりわけ神経変性疾患（例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病等）の治療を目的とした薬剤の製造における有効成分としての上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２０】
第五の態様によれば、本発明は、投与を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記化合物を含有する医薬組成物を治療上有効な量で投与することを含む、ＮＵＲＲ１が関与する疾患、特に上述した疾患、とりわけ神経変性疾患（例えばパーキンソン病又はアルツハイマー病等）を治療する方法に関する。
【００２１】
詳細な説明
「アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖であってもよい飽和炭化水素系鎖を意味するものである。例えば、炭素数１〜４のアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「ハロゲン」とは、臭素、フッ素又は塩素を意味するものである。
【００２３】
「１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基」とは、上述したアルキル基の１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子で置換されたものを意味するものである。例として、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００２４】
「アルコキシ基」とは、ＯＲで表される基（式中、Ｒは上述したアルキル基）を意味するものである。炭素数１〜８のアルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、１−メチルエトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、２−エチルブトキシ基が挙げられる。
【００２５】
「１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基」とは、上述したアルコキシ基の１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子で置換されたものを意味するものである。例としてトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００２６】
「シクロアルキル基」とは、環状飽和炭化水素系鎖を意味するものである。炭素数３〜６のシクロアルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００２７】
「４（それぞれ５）〜７員環の複素環（基）」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を有する飽和、不飽和又は部分不飽和単環を意味するものである。不飽和単環の例として、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基が挙げられる。飽和単環の例として、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基が挙げられる。部分不飽和単環としてジヒドロ（イソ）オキサゾール基が挙げられる。
【００２８】
「５〜１５員環の複素環（基）」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個のヘテロ原子を有する縮合していてもよい単環式、二環式又は三環式の不飽和又は部分不飽和基を意味するものである。例として、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イソキノリル基、キノリル基、１，４−ジヒドロキノリニル基、２，４−ジヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラジニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロインドリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、２，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル基、イミダゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジニル基、４，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピニル基、２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジニル基、３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル基、スピロ［ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］イル基、クロマニル基、クロメニル基、スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］、スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］、スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］イル基、スピロ［インドリン−３，３’−テトラヒドロフラン］イル基、スピロ［インドリン−３，３’−テトラヒドロピラン］イル基、ジヒドロシクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル基、ヘキサヒドロカルバゾリル基、テトラヒドロカルバゾリル基、ジヒドロカルバゾール基、テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル基が挙げられる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は遊離酸又は塩又はアミド又はエステルの形態で使用でき、上記塩は、上記酸を非毒性、好ましくは薬学的に許容される、無機又は有機塩基と組み合わせて得られる。無機塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムが挙げられる。有機塩基としては、例えばアミン、アミノアルコール、塩基性アミノ酸（リシン、アルギニン等）、第４級アンモニウム官能基を有する化合物（例えばベタイン、コリン等）が挙げられる。式（Ｉ）の酸と無機又は有機塩基との塩は、当業者に公知の従来の方法を用いて得ることができ、例えば、水又は水／アルコール混合液等の溶媒中で化学量論量の式（Ｉ）の化合物及び塩基を混合して得た溶液を凍結乾燥して得られる。
【００３０】
本発明の一実施形態において、Ｒが−ＮＲａＲｂで表される基であり、Ａが存在せず、Ｃｙが下記基である場合、置換基Ｒ３〜Ｒ７はいずれもジヒドロイソオキサゾリル基ではない。
【００３１】
【化３】
2017509609.tif 000005
【００３２】
本発明の別の実施形態において、Ｃｙが５〜１５員環の複素環基である場合、該基はベンゾイミダゾールではない。
【００３３】
本発明に係る化合物の第一の好ましいファミリーは、Ｒ２が水素である式（Ｉ）に相当する。
【００３４】
本発明に係る化合物の別の好ましいファミリーは、Ａが存在しない式（Ｉ）に相当する。
【００３５】
本発明に係る化合物の別の好ましいファミリーは下記式（ＩＩ）に相当する。
【００３６】
【化４】
2017509609.tif 000006
【００３７】
（式中、
Ｒｌは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、
ヒドロキシル基若しくは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
以下のもので置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基：１〜３個のハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；又は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
−ＮＲ８Ｒ９で表される基、ハロゲン、又は、
１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５は一緒に−（ＣＨ２）４−鎖又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は一緒に−（ＣＨ２）４−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子はＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、又は、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と共に５〜７員環の複素環を形成しており、
ｎは０、１又は２である。）
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物の好ましいサブファミリーとして、
ＲｌがＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して水素、
１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
以下のもので置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルコキシ基：１〜３個のハロゲン；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；又は、ハロゲン及びＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
−ＮＲ８Ｒ９で表される基、ハロゲン、又は、５〜７員環の複素環基を表し、
Ｒ４及びＲ５が一緒に−（ＣＨ２）４−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子がＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６が一緒に−（ＣＨ２）４−鎖を形成していてもよく、該鎖中の各水素原子がＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立して水素若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
ｎが０、１又は２であるものが挙げられる。
【００３９】
本発明に係る化合物の別の好ましいファミリーは下記式（ＩＩＩ）に相当する。
【００４０】
【化５】
2017509609.tif 000007
【００４１】
（式中、
Ｒｌは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；又はハロゲンを表し、
Ｈｅｔは、１〜３個のハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、５〜７員環の複素環基、フェニル基又は−ＮＲ１０Ｒ１１で表される基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；フェニル基；ハロゲン；−ＮＲ１２Ｒ１３で表される基；−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３で表される基；−ＳＯ２Ｒ１４で表される基；及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜１５員環の複素環基を表し、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基又は−ＮＲ１２Ｒ１３で表される基を表し、
ｎは０、１又は２である。）
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいサブファミリーとして、
Ｒｌが、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；又はハロゲンを表し、
Ｈｅｔが、１〜３個のハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、５〜７員環の複素環基又はフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；ハロゲン；−ＳＯ２Ｒ１４で表される基；及びオキソ基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜１５員環の複素環基を表し、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基又は−ＮＲ１２Ｒ１３で表される基を表し、
Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
ｎが０、１又は２であるものが挙げられる。
【００４３】
このような式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいサブファミリーとしては、Ｈｅｔが、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、クロマン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、スピロ［ジヒドロベンゾオキサジンシクロブタン］、スピロ［ジヒドロベンゾオキサジンシクロブタン］、スピロ［シクロペンタンインドリン］、ジヒドロシクロプロパ［ｂ］インドール、テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、テトラヒドロカルバゾール及びヘキサヒドロカルバゾールから選択される複素環基であって、その環が上述したように置換されていてもよい複素環基であるのが有利である。
【００４４】
本発明に係る化合物の別の好ましいファミリーは下記式（ＩＶ）に相当する。
【００４５】
【化６】
2017509609.tif 000008
【００４６】
（式中、
Ｒａは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒｂは、水素、
ヒドロキシル基；ハロゲン；シアノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；オキソ基若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又は−ＮＲｃＲｄで表される基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で表される基（式中、上記アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。）、又は、
オキソ基で置換されていてもよい４〜７員環の複素環基を表し、Ｒｂが１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、該アルキル鎖には酸素原子が介在していてもよく、
Ｒｃは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒｄは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ２〜Ｃ４アシル基を表し、
Ｒ１は、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；又はハロゲンを表し、
Ｈｅｔは、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；フェニル基；及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１０員環の複素環基を表し、
ｎは０、１又は２である。）
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物の好ましいサブファミリーとして、
Ｒａが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒｂが、水素、
ヒドロキシル基；ハロゲン；シアノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；オキソ基で置換されていてもよい５〜７員環の複素環基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；又は−ＮＲｃＲｄで表される基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、
−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で表される基（式中、上記アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい。）、又は、
４〜７員環の複素環基を表し、Ｒｂが１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、該アルキル鎖には酸素原子が介在していてもよく、
Ｒｃが水素を表し、
ＲｄがＣ２〜Ｃ４アシル基を表し、
Ｈｅｔが、１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員環の複素環基を表し、
ｎが０、１又は２であるものが挙げられる。
【００４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物及びそれぞれのサブファミリーとして、ｎが０又は１であるものが挙げられる。
【００４９】
特に好ましい化合物として以下の化合物が挙げられる。
１−［３−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−（３−モルホリノフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（４，４−ジメチル−５Ｈ−オキサゾール−２−イル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−クロロフェニル］−５−メチル−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−クロロ−５−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［３−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）フェニル］ピリジニウムクロリド；
１−［３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（４−クロロ−１−イソキノリル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（１−クロロ−３−イソキノリル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−メチル−２−フェニルピリミジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−フェニル−２−ピリジル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−クロロ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−クロロ−３−メチルインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−シクロプロピル−３−メチル−インドール−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−メトキシインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−メトキシ−３−メチルインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸
１−［３−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メトキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−イソプロピル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−イソプロポキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
３−メチル−１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−イソプロピル−２−（プロピルアミノ）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−エチル−６−イソプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−フェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメトキシ）−８−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−エチル−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
３−メチル−１−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−フェネチルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−イソブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（２−チエニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（１−フェニルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［２−（２−チエニル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（２−エチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（シクロヘキシルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（３，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−（３−チエニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−オキソ−２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−エチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（シクロブチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルアミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ベンゼンスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（ジメチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，３’−テトラヒドロフラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２’−オキソ−５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−イソブチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
Ｎ−メチルスルホニル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−イソブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピル−フェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピル−フェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イウム；
１−［３−（７−イソプロピルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（２，２，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２，７−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−（７−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メトキシフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［５−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジエチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−イソプロピル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２，７−トリメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［３，３−ジエチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３，３−ジメチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−クロロ−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−クロメン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；及び
これらの化合物の薬学的に許容される塩。
【００５０】
好ましい化合物の別の一群として以下の化合物が挙げられる。
１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−イソプロピルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（異性体１）；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル；
１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピル−フェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イウム；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（異性体２）；
１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジエチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−［２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム：
１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム；
１−［３−（５−クロロ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム；及び
これらの化合物の薬学的に許容される塩。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】線条体からドーパミンを抽出し、線条体１ｇ当たりのｎｇ（平均±ＳＥＭ）で表したドーパミン（ＤＡ）量を電気化学検出器を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した結果と、黒質からメッセンジャーＲＮＡを単離し、チロシン水酸化酵素（ＴＨ）をコードするｍＲＮＡの発現量を定量的ＰＣＲで測定した結果を示す。
【図２】線条体からドーパミンを抽出し、線条体１ｇ当たりのｎｇ（平均±ＳＥＭ）で表したドーパミン（ＤＡ）量を電気化学検出器を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
調製例及び実施例を含む以下に記載の合成例によって、式（Ｉ）の化合物の製造法を説明する。これらの合成例では、特に断りのない限り、置換基は、式（Ｉ）の化合物について上述した意味を有する。
【００５３】
第一の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＣｙが置換されていてもよいフェニル基であり、Ａが存在しない式（Ｉ）の化合物は、スキーム１又はスキーム２に記載されるように製造できる。
【００５４】
【化７】
2017509609.tif 000009
【００５５】
アゼチジン−３−カルボン酸１は、国際公開第２００９／１３５８４２号に記載の手順に従ってメチルエステル２に変換する（経路３６を参照）。その後、該エステル２は、炭酸セシウム等の塩基と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒の存在下、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応によってフェニルブロミドとカップリングさせて化合物３を得る。その後、この化合物は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２錯体等のパラジウム触媒の存在下、鈴木反応によってボロン酸又はボロン酸塩４とカップリングさせて化合物５を得る。最後に、該化合物５は、当業者に公知の手順に従って鹸化して所望のアゼチジン−３−カルボン酸を得る。
【００５６】
【化８】
2017509609.tif 000010
【００５７】
スキーム２の工程１、２及び４はスキーム１と同様である。工程２ａでは、（酢酸パラジウム＋ｄｐｐｆ）等のパラジウム触媒の存在下、エステル３とビス（ピナコール）ボランとの反応を行ってボロン酸塩６を得る。工程３では、スキーム１と同様にして鈴木反応を行う。工程３ａでは、鈴木反応後に「ワンポット」法によって鹸化（スキーム１と同様）を行う。
【００５８】
第二の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＣｙが炭素原子を介して中央フェニル環と結合した置換されていてもよい複素環基であり、Ａが存在しない式（Ｉ）の化合物は、スキーム３又はスキーム４に記載されるように製造できる。当業者であれば、置換されていてもよいインドール複素環基について記載したこの実施形態が、Ｃｙが他の置換されていてもよい複素環基である場合の式（Ｉ）の酸の合成にも当てはまることを理解するであろう。
【００５９】
【化９】
2017509609.tif 000011
【００６０】
Ｒｉ＝１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基；フェニル基；ハロゲン
Ｒｊ＝水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル基
Ｐ＝０、１又は２
【００６１】
上記スキームの各工程はスキーム２と同様である。
【００６２】
【化１０】
2017509609.tif 000012
【００６３】
Ｒｉ、Ｒｊ及びｐはスキーム３と同義である。
【００６４】
スキーム４の工程１、２及び２ａはスキーム３と同様である。工程３は、スキーム２に記載の工程３ａに相当する。
【００６５】
第三の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＣｙが窒素原子を介して中央フェニル環と結合した置換されていてもよい複素環基であり、Ａが存在しない式（Ｉ）の化合物は、スキーム５又はスキーム６に記載されるように製造できる。当業者であれば、置換されていてもよいインドール複素環基について記載したこの実施形態が、Ｃｙが他の置換されていてもよい複素環基である場合の式（Ｉ）の酸の合成にも当てはまることを理解するであろう。
【００６６】
【化１１】
2017509609.tif 000013
【００６７】
Ｒｉ、Ｒｊ及びｐはスキーム３と同義である。
【００６８】
【化１２】
2017509609.tif 000014
【００６９】
Ｒｉ、Ｒｊ及びｐはスキーム３と同義である。
【００７０】
工程１はスキーム１と同様である。工程１ａでは、炭酸カリウム等の塩基の存在下、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応によってインドール１３とブロモベンゼンとのカップリングを行ってフェニルブロミド１４を得る。工程２では、炭酸セシウム等の塩基と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ等のリン化合物の存在下、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応によってエステル２とフェニルブロミド１４とのカップリングを行って化合物１５を得る。その後、この化合物１５は、当業者に公知の手順に従って鹸化して所望のアゼチジン−３−カルボン酸を得る。
【００７１】
第四の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＣｙが置換されていてもよい複素環基であり、Ａが−ＳＯ２−で表される基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に記載されるように製造できる。当業者であれば、置換されていてもよいインドール複素環基について記載したこの実施形態が、Ｃｙが他の置換されていてもよい複素環基である場合の式（Ｉ）の酸の合成にも当てはまることを理解するであろう。
【００７２】
【化１３】
2017509609.tif 000015
【００７３】
Ｒｉ、Ｒｊ及びｐはスキーム３と同義である。
【００７４】
工程１はスキーム１と同様である。工程１ａでは、インドール１３と塩化ブロモベンゼンスルホニルとの反応を行って化合物１６を得る。工程２及び３はスキーム６と同様である。
【００７５】
第五の実施形態によれば、式（Ｉ）においてＲが−ＮＲａＲｂで表される基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム８に記載されるように製造できる。当業者であれば、置換されていてもよいインドール複素環基について記載したこの実施形態が、Ｃｙが別の置換されていてもよい複素環基又は置換されていてもよいフェニル基である場合の式（Ｉ）の化合物の合成にも当てはまることを理解するであろう。
【００７６】
【化１４】
2017509609.tif 000016
【００７７】
Ｒｉ、Ｒｊ及びｐはスキーム３と同義である。
【００７８】
スキーム８の工程１〜４はスキーム５と同様である。工程５は、対応のカルボン酸からアミドを形成する従来の工程である。
【００７９】
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための中間体に関する。この中間体は下記式（Ｖ）に相当する。
【００８０】
【化１５】
2017509609.tif 000017
【００８１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｃｙ及びｎは式（Ｉ）と同義であり、
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５Ｒ１６で表される基（式中、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す。）を表す。）
【００８２】
以下に示す式（Ｉ）の化合物の製造例によって本発明をより明確に理解できるであろう。
【００８３】
これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではないが、実施例において「調製例」とは、中間体化合物の合成を記載する実施例を意味し、「実施例」とは、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の合成を記載する実施例を意味する。
【００８４】
以下の略語を使用した。
ＡｌＣｌ３  塩化アルミニウム
ＣａＣＯ３  炭酸カルシウム
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
ＣｓＦ  フッ化セシウム
ＣｕＩ  ヨウ化第一銅
Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ  酢酸銅一水和物
ＤＣＭ  ジクロロメタン  
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ジメチルエーテル
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ  当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＩ  ヨウ化カリウム
ＫＯＨ  水酸化カリウム
Ｋ３ＰＯ４  リン酸カリウム
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
Ｍｐ  融点
ＮａＢＨ３ＣＮ  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＩＯ４  過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  メタ重亜硫酸ナトリウム
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体（１：１）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ＰＴＦＥ  ポリテトラフルオロエチレン
ＲＴ  室温
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｙｌｄ  収量
【００８５】
多核種ＢＢＦＯ測定プローブ（直径５ｍｍ、Ｚ軸グラジエント、２Ｈロック）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００ＭＨｚ  ｍｉｃｒｏＢａｙ分光計（９．４Ｔｅｓｌａ  ｍａｇｎｅｔ）又は多核種ＢＢＩ測定プローブ（直径５ｍｍ、Ｚ軸グラジエント、２Ｈロック）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ５００ＭＨｚ  ｍｉｃｒｏＢａｙ分光計（１１．７Ｔｅｓｌａ  ｍａｇｎｅｔ）又は多核種ＢＢＦＯ測定プローブ（直径５ｍｍ、Ｚ軸グラジエント、２Ｈロック）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００ＭＨｚ分光計（７．０５Ｔｅｓｌａ  ｍａｇｎｅｔ）を使用して１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得た。ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を基準とした化学シフト（δ）は１００万分の一（ｐｐｍ）単位で表す。シグナルごとにプロトン数及びシグナル形状を示す（ｓ：一重線、ｂｒｓ：ブロードな一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線、ｄｔ：三重線の二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｕｉｎ：５重線、ｍ：多重線、ｈｅｐｔ：７重線）。化合物ごとに使用した動作周波数（単位ＭＨｚ）及び溶媒を示す。
【００８６】
以下の特徴を有するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分光計を使用して質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を得た：５０×２．１ｍｍ  １．７μｍ；０．８ｍＬ／ｍｉｎ−４５°Ｃ；２１０  ２６０ｎｍ；溶離液Ｈ２Ｏ＋ＣＨ３ＣＯＯＨ  ０．１（Ａ）／ＭｅＣＮ＋ＣＨ３ＣＯＯＨ  ０．１（Ｂ）；勾配：２．５分間でＢ中５→９５％、その後３分／５分までＢ中９５％。
【００８７】
室温は２０℃±５℃である。
【実施例】
【００８８】
＜調製例１：アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩＞
国際公開第２００９／１３５８４２号の経路３６に記載の手順に従って化合物を調製した。
【００８９】
＜調製例２：１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
炭酸セシウム９２．９４ｇ（２８５．２４ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ）、３，５−ジブロモトルエン１７．８２ｇ（７１．３１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、トルエン１０８ｍＬ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３１．３１ｇ（１．４３ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ２．４８ｇ（４．２８ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）を磁気撹拌子及び冷却器を備えた２５０ｍｌ容丸底フラスコに投入した。混合物を６０℃にしてから、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）１０．８１ｇ（７１．３１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を分割して添加した。反応媒体を１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出してから、有機層をひとまとめにし、ｐＨが中性となるまで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄土色液体２２．３ｇを得た。この残渣をシクロヘキサン／ジクロロメタン（＝７５／２５）溶離液を使用してシリカ（８００ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ製カラム、溶離液中で堆積）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、表題化合物１０．５５ｇを黄色油状液体として得る。
【００９０】
【化１６】
2017509609.tif 000018
【００９１】
＜調製例３：１−（３−ブロモフェニルアゼチジン）−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１，３−ジブロモベンゼンから化合物を合成して、表題化合物１０．６９ｇを黄色油状物として得た。該化合物はゆっくり結晶化する。
【００９２】
【化１７】
2017509609.tif 000019
【００９３】
＜調製例４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トルフルオロメチル）アニリン＞
３−アミノ−５−ブロモ−１−トリフルオロメチルベンゼン６００ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、次にホルムアルデヒド１０２８ｍｇ（１２．５０ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ）、最後にアセトニトリル４ｇを５０ｍｌ容丸底フラスコに投入した。反応混合物を３０℃にした。３０分間放置した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３１４．２１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を添加してから、１分後に酢酸９００μｌを添加したが、強い発泡が見られた。反応媒体を３５℃で３時間撹拌した。次に、１Ｎ塩酸を添加して初期ｐＨ１０．９を７．９まで戻した。該媒体を真空下で蒸発させてからエーテルで４回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１００％トルエン溶離液を使用してシリカ（ＳｉＯ２（１５〜４０μｍ）３０ｇのＭｅｒｃｋ製カラム、溶離液中で液体堆積）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、３−ジメチルアミノ−５−ブロモ−１−トリフルオロメチルベンゼン４８１ｇを無色液体として得た。
【００９４】
【化１８】
2017509609.tif 000020
【００９５】
１０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、ジオキサン３ｍＬ、酢酸パラジウム３５．００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ；０．０９ｅｑ）及びｄｐｐｆリガンド９８．００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）の溶液を調製し、３５分間撹拌した。この間、３−ジメチルアミノ−５−ブロモ−１−トリフルオロメチルベンゼン４６９．００ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、次にビス（ピナコール）ボラン４４５．００ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びジオキサン５ｍｌを５０ｍＬ容丸底フラスコに加えた。その後、酢酸カリウム６００．００ｍｇ（６．１１ｍｍｏｌ；３．４９ｅｑ）及びジオキサン１．５ｍＬを添加した。反応混合物を１００℃にしてから、事前に調製した触媒溶液を添加した。該媒体を１２０℃で５時間撹拌した。この暗褐色溶液をＰＴＦＥオートカップを用いて濾過した後、ジクロロメタンで濯いだ。濾液を減圧濃縮して表題化合物５５１ｍｇを得て、そのまま使用した。
Ｙｌｄ：定量的
【００９６】
＜調製例５：１−［３−［３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
以下のものを１０ｍＬ容円錐底マイクロ波反応容器に投入した：１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２）９４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トルフルオロメチル）アニリン（調製例４）１０５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、次にＤＭＥ４ｍＬ。該媒体をアルゴン下に置いてから、炭酸カリウム２．０ｍｏｌ／Ｌ（０．６７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２１３．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）の溶液３３３μＬを添加した。反応容器を密閉し、可溶性反応混合物をボルテックスで撹拌した後、マイクロ波を１２０℃で１時間１５分照射した。
【００９７】
反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ６まで希釈した。その後、酢酸エチルで抽出してから、塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）勾配（９９／１→０／１００）を使用してシリカ（１５ｇ  Ｍｅｒｃｋ製カラム／ジクロロメタン中で液体堆積）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、表題化合物１１０ｍｇを無色油状物として得た。
【００９８】
【化１９】
2017509609.tif 000021
【００９９】
＜調製例６：１−［３−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例５に記載のプロトコルに従って１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２）及び１．２５ｅｑの３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸の反応によって化合物を合成した。表題化合物１８８ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０１００】
【化２０】
2017509609.tif 000022
【０１０１】
＜調製例７：１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例５に記載のプロトコルに従って１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２）及び１．２５ｅｑの３−イソプロピルフェニルボロン酸の反応によって化合物を合成した。該媒体を１２０℃で１時間照射して、表題化合物１７１ｍｇを無色油状物として得た。
【０１０２】
【化２１】
2017509609.tif 000023
【０１０３】
＜調製例８：１−［３−メチル−５−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例５に記載のプロトコルに従って１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２）及び１．００ｅｑの１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジンの反応によって化合物を合成して、表題化合物２１６ｍｇを無色油状物として得た。
【０１０４】
【化２２】
2017509609.tif 000024
【０１０５】
＜調製例９：１−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル１．７４ｇ（調製例２；６．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及び１，４−ジオキサン１０ｍＬを２０ｍＬ容マイクロ波耐性反応容器に投入した。該媒体をアルゴンを用いて脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）、酢酸カリウム１．８１ｇ（１８．４１ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）及びビス（ピナコール）ボラン１．７１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を添加した。反応混合物を再度アルゴンを用いて脱気してから、１２０℃で２時間マイクロ波照射した。その後、該混合物をシクロヘキサン／（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）勾配（１００／０→２５／７５）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ製カラム）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、表題化合物１．６３ｇを黄色固体として得た。
【０１０６】
【化２３】
2017509609.tif 000025
【０１０７】
＜調製例１０：１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例９に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモフェニルアゼチジン）−３−カルボン酸メチル（調製例３）から化合物を合成して、表題化合物９．７６ｇを淡黄色固体として得た。
【０１０８】
【化２４】
2017509609.tif 000026
【０１０９】
＜調製例１１：１−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン９３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、次にＤＭＥ４ｍＬに溶解させた１−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸１４２ｍｇ（調製例９；０．４２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２３．４ｍｇ（０．０１ｅｑ）、最後にＣｓＦ１２７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を順次１０ｍＬ容マイクロ波耐性反応容器に投入した。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射した。その後、反応媒体を酢酸エチル及び水に溶かしつつ、ｐＨを６に調整してから、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシクロヘキサン／０％→１００％ジクロロメタン勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製１０ｇシリカ（１５〜４０μｍ）／ジクロロメタン中で液体堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、表題化合物９９ｍｇを無色油状物として得た。
【０１１０】
【化２５】
2017509609.tif 000027
【０１１１】
＜調製例１２：１−［３−メチル−５−（３−モルホリノフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）モルホリンから化合物を合成して、表題化合物２０１ｍｇを無色油状物として得た。
【０１１２】
【化２６】
2017509609.tif 000028
【０１１３】
＜調製例１３：１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例５に記載のプロトコルに従って１−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例９）、１．２５ｅｑの１−ブロモ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、１．５０ｅｑの炭酸カリウム溶液及び０．０１ｅｑのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２の反応によって化合物を合成して、表題化合物１２５ｍｇを無色油状物として得た。
【０１１４】
【化２７】
2017509609.tif 000029
【０１１５】
＜調製例１４：１−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例５に記載のプロトコルに従って１−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例９）、１．１０ｅｑの１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン及び０．０１ｅｑのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２の反応によって化合物を合成し、該媒体を１１０℃で２×１時間照射して、表題化合物３５２ｍｇを無色油状物として得た。
【０１１６】
【化２８】
2017509609.tif 000030
【０１１７】
＜調製例１５：１−［３−メチル−５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例５に記載のプロトコルに従って１−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例９）、１．５０ｅｑの６−ブロモ−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、３ｅｑの炭酸カリウム粉末及び０．０２ｅｑのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２の反応によって化合物を合成し、該媒体を１５０℃で１５分間照射して、表題化合物１９６ｍｇを黄色ペースト状物として得た。
【０１１８】
【化２９】
2017509609.tif 000031
【０１１９】
＜調製例１６：１−［５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例５に記載のプロトコルに従って１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）、１．５０ｅｑの６−ブロモ−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、３ｅｑの炭酸カリウム粉末及び０．０３ｅｑのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２の反応によって化合物を合成し、該媒体を１２５℃で１５分間照射して、表題化合物２３４ｍｇを黄色油状物として得た。
【０１２０】
【化３０】
2017509609.tif 000032
【０１２１】
＜調製例１７：１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
１−ブロモ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン３５１ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル３１９ｍｇ（調製例１０；１．００ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びジオキサン４ｍｌを１２ｍＬ容Ｑ−Ｔｕｂｅ反応器に加えた。該媒体に真空パージ及びアルゴンパージを行った（オレンジ色可溶性）。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２４１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３粉末４１５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加した後、反応器を密閉し、１１４℃で２２時間加熱した。その後、反応媒体を濾過し、ＤＣＭで濯いで減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／１％→５０％（シクロヘキサン９体積部／酢酸エチル１体積部）勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ製１５ｇシリカ（１５〜４０μｍ）／ジクロロメタン中で液体堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、表題化合物２３６ｍｇを無色油状物として得た。
【０１２２】
【化３１】
2017509609.tif 000033
【０１２３】
＜調製例１８：３−ブロモ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール＞
丸底フラスコにおいて、６−トリフルオロメチルインドール１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をアセトン１０ｍＬ（１０．００ｍＬ）に溶解させた。この濃いオレンジ色溶液に水酸化カリウム０．６８ｇ（１２．１５ｍｍｏｌ；２．２５ｅｑ）を添加した後、混合物をＲＴで１５分間撹拌し、ヨードメタン６７２μＬ（１０．８０ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。その後、反応媒体を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル勾配（９９／１→９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製５０ｇシリカ（３０μｍ）／ジクロロメタン中のシリカに吸着）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール８３５ｍｇを得た。
【０１２４】
【化３２】
2017509609.tif 000034
【０１２５】
得られた化合物をＤＭＦ３．３４ｍＬに溶解させた。該媒体を水／氷浴で冷却し、ＤＭＦ３．３４ｍＬで希釈したテクニカルグレード臭素２２２μＬ（４．３２ｍｍｏｌ；１．０３ｅｑ）をすばやく滴下した。１５分後に冷却浴を外し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応は不完全であったため、該混合物を再度冷却してから、テクニカルグレード臭素０．１１ｍＬ（２．１０ｍｍｏｌ；０．５０ｅｑ）を徐々に添加した後、浴を外し、該混合物をＲＴで１時間放置した。該媒体に水を添加してから、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を１回水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、加熱せずに蒸発させた。残渣をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（９９／１→９０／１０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、表題化合物７９２ｍｇを得た。
【０１２６】
【化３３】
2017509609.tif 000035
【０１２７】
＜調製例１９：１−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
以下のものを丸底フラスコに投入した：１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼン４．４０ｇ（１６．２８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩２．１６ｇ（調製例１；１３．５６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ０．４７ｇ（０．８１ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．２５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ）及びトルエン８０ｍＬ。該媒体を窒素を用いて１時間脱気してから、炭酸セシウム１８ｍｇ（５４．２５ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ）を添加し、反応媒体を１００℃で週末中ずっと撹拌した。該媒体を減圧濃縮し、残渣を水に溶解させた後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥してから減圧濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（＝１０／１）勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｃｏｒ）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、表題化合物３．０ｇを得た。
【０１２８】
【化３４】
2017509609.tif 000036
【０１２９】
＜調製例２０：１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル＞
調製例１９に記載のプロトコルに従って１，３−ジブロモベンゼンから化合物を合成した。
【０１３０】
【化３５】
2017509609.tif 000037
【０１３１】
＜調製例２１：１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル＞
調製例１９に記載のプロトコルに従って３，５−ジブロモトリフルオロメチルベンゼンから化合物を合成した。
【０１３２】
【化３６】
2017509609.tif 000038
【０１３３】
＜調製例２２：１−［３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
ビス（ピナコール）ボラン０．８３ｇ（３．２８ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ）、１−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル１．０ｇ（調製例１９；３．１２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、酢酸カリウム０．９２ｇ（９．３６ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）及びＤＭＦ１５ｍＬを丸底フラスコに加えた。該媒体を窒素を用いて１時間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２６６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）を添加し、反応混合物を９０℃で２日間撹拌した。その後、該媒体を冷却し、水を添加した。該媒体をジクロロメタンで抽出した後、有機相を水洗し、乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物１．４０ｇを得た。
【０１３４】
【化３７】
2017509609.tif 000039
【０１３５】
＜調製例２３：１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル＞
調製例２２に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル（調製例２０）から化合物を合成した。
【０１３６】
【化３８】
2017509609.tif 000040
【０１３７】
＜調製例２４：１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル＞
１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル２．０ｇ（調製例２１；５．３４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、ビス（ピナコール）ボラン２．０ｇ（８．０１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３２９３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）、トリクロロヘキシルホスフィン４４９ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ；０．３０ｅｑ）、酢酸カリウム１．２６ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ；２．４０ｅｑ）、最後に１，４−ジオキサン１０ｍＬをマイクロ波耐性反応容器に投入した。反応混合物を１８０℃で１時間マイクロ波照射した。このプロトコルを２回行い、反応媒体をひとまとめにして混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留したジオキサンをＶａｃｕｂｒａｎｄｔポンプ（８ｍｂａｒ）を用いて除去して、表題化合物４．２０ｇを得た。
【０１３８】
【化３９】
2017509609.tif 000041
【０１３９】
＜調製例２５：１−［３−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル＞
以下のものを２０ｍＬ容マイクロ波耐性管に投入した：３−ブロモ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール４．４６ｇ（調製例１８；８．０２ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）、酢酸パラジウム０．１８ｇ（０．８０ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン０．２２ｇ（０．８０ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）、第三リン酸カリウム３．４０ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ）、及び、トルエン１２．８ｍＬに事前に溶解させた１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル（調製例２４）３．２０ｇ（４．０１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）。その後、水３．２０ｍＬを添加し、反応混合物を１２０℃で４５分間マイクロ波照射した。反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を１００％イソプロピルエーテル溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ製、シリカ（５０μｍ）３００ｇ、溶離液中で堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、純度が不充分な生成物３ｇを得た。該バッチを再びトルエンを１００％含有するトルエン溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ製、シリカ（５０μｍ）２００ｇ、溶離液中で堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにしてから減圧下で蒸発させて、表題化合物１．５０ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１４０】
【化４０】
2017509609.tif 000042
【０１４１】
＜調製例２６：３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドール＞
国際公開第２００８／１２１６７０号（実施例１９８の工程１及び２）に記載の方法に従って化合物を合成した。
【０１４２】
＜調製例２７：５−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−インドール＞
丸底フラスコにおいて、二重水素化リチウムアルミニウム０．４５ｇ（１１．９９ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させた。該媒体を氷浴で冷却してから、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させた５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド１．０５ｇ（５．９９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を添加した。反応媒体を２時間還流した後、ＲＴで一晩放置した。グラウバー塩を添加して該混合物を加水分化した後、ＲＴで４時間撹拌した。該混合物を濾過し、テトラヒドロフランで濯いだ。濾液を減圧濃縮して、表題化合物９７３ｍｇをベージュ色結晶固体として得た。
【０１４３】
【化４１】
2017509609.tif 000043
【０１４４】
＜調製例２８：５−シクロプロピル−３−メチル−３Ｈ−インドール＞
３−メチル−５−ブロモインドール（米国特許出願公開第２００４／００４３９６５号明細書に記載の方法に従って合成）６３０ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、次にアセトニトリル８．０ｍＬを窒素下、１００ｍＬ容丸底フラスコに投入した。アセトニトリル数ミリリットルに溶解させた二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７２０ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）及びＤＭＡＰ７３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、残渣をシクロヘキサン／（シクロヘキサン／酢酸エチル（＝９／１）溶離液（１００／０→５０／５０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（シリカ５０ｇ）によって精製した。目的生成物を含む画分を蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−５−ブロモインドール８１５ｍｇを得た。
【０１４５】
【化４２】
2017509609.tif 000044
【０１４６】
丸底フラスコにおいて、得られた化合物８５０ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をトルエン４２．５ｍＬに溶かしたもの、次に酢酸パラジウム１８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル６７．５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）、水１２．７５ｍＬ、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム４８７ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）及び炭酸セシウム２．６７９ｍｇ（８．２２ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を順次添加した。反応媒体をＲＴで１５分間撹拌した後、１１０℃で２０時間撹拌した。該媒体を減圧濃縮し、得られた水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、デカントし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。淡黄色油状残渣をシリカに吸着させ、シクロヘキサン／酢酸エチル（＝９９／１）溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製、シリカ２５ｇ）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−５−シクロプロピルインドール７１１ｍｇを得た。
【０１４７】
【化４３】
2017509609.tif 000045
【０１４８】
２０ｍＬ容マイクロ波耐性管において、Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチル−５−シクロプロピルインドール６００ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を２，２，２−トリフルオロエタノール１２ｍＬに溶解させた。反応媒体を１５０℃で１０分間マイクロ波照射した。該媒体を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、シリカに吸着させてから、シクロヘキサン／酢酸エチル（＝９７／３）溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製、シリカ２５ｇ）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物２２２ｍｇを得た。
【０１４９】
【化４４】
2017509609.tif 000046
【０１５０】
＜調製例２９：５−クロロ−３−メチル−３Ｈ−インドール＞
丸底フラスコにおいて、二重水素化リチウムアルミニウム０．４２ｇ（１１．１４ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させた。該媒体を氷浴で冷却してから、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させた５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド１．００ｇ（５．５７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を添加した。反応媒体を２時間還流した後、ＲＴで一晩放置した。グラウバー塩を添加して該混合物を加水分化した後、ＲＴで４時間撹拌した。該混合物を濾過し、テトラヒドロフランで濯いだ。濾液を減圧濃縮して、表題化合物６８０ｍｇを淡黄色結晶固体として得た。
Ｙｌｄ：７４％
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６６
【０１５１】
＜調製例３０：１−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル＞
１−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル１．２０ｇ（調製例１９；３．７４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びｐ−トルエンスルホン酸６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）をエタノール３６ｍＬに溶解させ、反応媒体を一晩還流した。該混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をペンタン／酢酸エチル（＝１５／１）溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｃｏｒ）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物０．７６ｇを得た。
【０１５２】
【化４５】
2017509609.tif 000047
【０１５３】
＜調製例３１：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
１−（３−ブロモフェニルアゼチジン−３−カルボン酸メチル１８．０ｇ（調製例３；６６．６４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）、３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドール１１．１ｇ（調製例２６；５５．５３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３５．１ｇ（５．５５ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル２．８ｇ（６．６６ｍｍｏｌ；０．１２ｅｑ）、炭酸セシウム３６．２ｇ（１１１．０６ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）及びトルエン２２５ｍＬを５００ｍＬ容丸底フラスコに投入した。反応混合物を窒素を用いて１０分間脱気した後、２時間還流下で撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３２．５４ｇ（２．７８ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１．４１ｇ（３．３３ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）及び炭酸セシウム１８．１ｇ（５５．５３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を添加し、反応媒体を４時間還流下で撹拌した。撹拌及び加熱を一晩継続した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３２．５４ｇ（２．７８ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１．４１ｇ（３．３３ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）及び炭酸セシウム１８．１ｇ（５５．５３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を再度添加し、反応媒体を１時間還流下で撹拌した。反応媒体を水に注いで酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水洗し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、粗生成物をシリカに吸着させて、シクロヘキサン／酢酸エチル（＝９５／５）溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（６００ｇＡＩＴカラム、４０〜６０μｍシリカ）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物１２．０ｇをオレンジ色油状物として得た。
【０１５４】
【化４６】
2017509609.tif 000048
【０１５５】
＜調製例３２：１−［３−クロロ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル＞
１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸エチル０．５３ｇ（調製例３０；１．５８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドール０．３３ｇ（調製例２６；１．５８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、炭酸セシウム０．６７ｇ（２．０５ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ）及びトルエン６．２ｍＬをマイクロ波耐性管に投入した。該媒体を窒素を用いて１時間脱気した後、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３７２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）を添加し、脱気を１５分間継続した。反応容器を密閉し、反応媒体を１１０℃で一晩撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、残渣を水に溶かし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、減圧濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（＝１０／１）勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｃｏｒ）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮した。該バッチは純度が低いため、再び石油エーテル／酢酸エチル（＝１２／１）溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｃｏｒ）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮した。該バッチはまだ純度が低いため、再び石油エーテル／ジクロロメタン溶離液（２／１→１／１）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｃｏｒ）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物０．１８ｇを淡黄色油状物として得た。
【０１５６】
【化４７】
2017509609.tif 000049
【０１５７】
＜調製例３３：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル＞
調製例３１に記載のプロトコルに従って、１−（３−ブロモフェニルアゼチジン−３−カルボン酸メチルの代わりに１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチルを使用して化合物を合成した。
【０１５８】
【化４８】
2017509609.tif 000050
【０１５９】
＜調製例３４：１−［３−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例３１に記載のプロトコルに従って、３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドールの代わりに５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドールを使用して化合物を合成した。
【０１６０】
【化４９】
2017509609.tif 000051
【０１６１】
＜調製例３５：１−［３−（５−メトキシ−３−メチルインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例３１に記載のプロトコルに従って５−メトキシ−３−メチル−３Ｈ−インドール（調製例２７）及び１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２）から化合物を合成した。
【０１６２】
【化５０】
2017509609.tif 000052
【０１６３】
＜調製例３６：１−［３−（５−メトキシインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例３１に記載のプロトコルに従って５−メトキシ−３Ｈ−インドール及び１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２）から化合物を合成した。
【０１６４】
【化５１】
2017509609.tif 000053
【０１６５】
＜調製例３７：１−［３−（５−シクロプロピル−３−メチルインドール−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例３１に記載のプロトコルに従って５−シクロプロピル−３−メチル−３Ｈ−インドール（調製例２８）及び１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）から化合物を合成した。
【０１６６】
【化５２】
2017509609.tif 000054
【０１６７】
＜調製例３８：１−［３−（５−クロロ−３−メチルインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例３１に記載のプロトコルに従って５−クロロ−３−メチル−３Ｈ−インドール（調製例２９）及び１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２）から化合物を合成した。
【０１６８】
【化５３】
2017509609.tif 000055
【０１６９】
＜調製例３９：１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドール５００ｍｇ（調製例２６；２．５１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、３，５−ジブロモトルエン６９０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）、ＤＬ−ピペコリン酸６５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）及び９８％テクニカルグレード炭酸カリウム６９４ｍｇ（５．０２ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）をマイクロ波耐性反応容器に投入してから、混合物をＤＭＦ３ｍＬに懸濁させた。反応媒体を窒素下、ＲＴで３０分間撹拌した後、ＣｕＩ７２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ；０．１５ｅｑ）を添加し、該混合物を１４０℃で２時間マイクロ波照射した。該媒体を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル溶離液（１００／０→９５／５）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（微細シリカ３５ｇ、シリカ上に堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物２９３ｍｇを白色固体として得た。
【０１７０】
【化５４】
2017509609.tif 000056
【０１７１】
＜調製例４０：１−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
調製例３９に記載のプロトコルに従って、３，５−ジブロモトルエンの代わりに３，５−ジブロモアニソールを使用して化合物を合成した。
【０１７２】
【化５５】
2017509609.tif 000057
【０１７３】
＜調製例４１：１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
調製例３９に記載のプロトコルに従って、３，５−ジブロモトルエンの代わりに１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して化合物を合成した。
【０１７４】
【化５６】
2017509609.tif 000058
【０１７５】
＜調製例４２：１−（３−ブロモ−５−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
調製例３９に記載のプロトコルに従って、３，５−ジブロモトルエンの代わりに１，３−ジブロモ−５−イソプロピルベンゼンを使用して化合物を合成した。
【０１７６】
【化５７】
2017509609.tif 000059
【０１７７】
＜調製例４３：１−（３−ブロモ−５−オソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
調製例３９に記載のプロトコルに従って、３，５−ジブロモトルエンの代わりに３，５−ジブロモイソプロポキシベンゼンを使用して化合物を合成した。
【０１７８】
【化５８】
2017509609.tif 000060
【０１７９】
＜調製例４４：１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
調製例３９に記載のプロトコルに従って、３，５−ジブロモトルエンの代わりに１，３−ジブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを使用して化合物を合成し、精製せずにそのまま次工程で使用した。
Ｙｌｄ：４８％
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１０
【０１８０】
＜調製例４５：１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
調製例３９に記載のプロトコルに従って、３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドールの代わりに５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドールを使用して化合物を合成した。
【０１８１】
【化５９】
2017509609.tif 000061
【０１８２】
＜調製例４６：１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
丸底フラスコにおいて、１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール３５５ｍｇ（調製例４５；１．１３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をジクロロメタン４．５ｍＬに溶解させた。ＮＣＳ１５１ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を添加した後、ＢＦ３−エーテラート１５８μＬ（１．２５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで１２時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンに溶かした。形成した白色沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで濯いだ。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／ジクロロメタン溶離液（９９／１→０／１００）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ製２５ｇＳｉＯ２（１５〜４０μｍ）、固体堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物１２０ｍｇを白色固体として得た。
【０１８３】
【化６０】
2017509609.tif 000062
【０１８４】
＜調製例４７：１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール１５０ｍｇ（調製例３９；０．４１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、事前にアルゴン下で超音波により脱気したトルエン２ｍＬ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３７．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３５３１ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）１２３ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）をマイクロ波耐性反応容器に投入した。反応混合物をアルゴン下に置いて８０℃で１時間マイクロ波照射した後、１３０℃で３時間マイクロ波照射した。水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル勾配（９８／２→８０／２０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製１０ｇシリカ（３０μｍ）、粗生成物をジクロロメタン中でシリカに吸着）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮した。該バッチは純度が低いため、同じプロトコルに従って得られた別のバッチとひとまとめにしてから、混合物をトルエン／（トルエン９０部＋ＥｔＯＡｃ１０部）溶離液（９０／１０→１０／８０）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製１０ｇシリカ（３０μｍ）、粗生成物をジクロロメタン中でシリカに吸着）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物１３４ｍｇを得た。
【０１８５】
【化６１】
2017509609.tif 000063
【０１８６】
＜調製例４８：１−［３−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例４７に記載のプロトコルに従って、１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドールの代わりに１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）インドールを使用して化合物を合成した。
【０１８７】
【化６２】
2017509609.tif 000064
【０１８８】
＜調製例４９：１−［３−メトキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例４０）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）から化合物を合成した。
【０１８９】
【化６３】
2017509609.tif 000065
【０１９０】
＜調製例５０：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例４１）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）から化合物を合成した。
【０１９１】
【化６４】
2017509609.tif 000066
【０１９２】
＜調製例５１：１−［３−イソプロピル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモ−５−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例４２）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）から化合物を合成した。
【０１９３】
【化６５】
2017509609.tif 000067
【０１９４】
＜調製例５２：１−［３−イソプロポキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモ−５−オソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例４３）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）から化合物を合成した。
【０１９５】
【化６６】
2017509609.tif 000068
【０１９６】
＜調製例５３：３−メチル−１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例３９）及び３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸エチルから化合物を合成した。
【０１９７】
【化６７】
2017509609.tif 000069
【０１９８】
＜調製例５４：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例４４）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）から化合物を合成した。
【０１９９】
【化６８】
2017509609.tif 000070
【０２００】
＜調製例５５：１−［３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−メチル−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例４６）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）から化合物を合成した。
【０２０１】
【化６９】
2017509609.tif 000071
【０２０２】
＜調製例５６：３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン＞
Ｎ−（２−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド１８９０ｍｇ（４．９２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ、国際公開第２００８／１２１６７０号の実施例２２０の化合物について記載された方法に従って合成）及びアセトニトリル１２ｍＬを２５０ｍＬ容丸底フラスコに投入した。反応媒体を６０℃にしてから、臭化アリル８９３ｍｇ（７．３８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）及び炭酸カリウム１３６０ｍｇ（９．８４ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を添加した。反応混合物を２時間還流した。該媒体を冷却してから１０％酢酸溶液を添加した。該混合物をＲＴで一晩放置した後、水に溶かし、酢酸エチルで抽出し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、最後に塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣を１００％トルエン溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製１０ｇ、ジクロロメタン中で液体堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ＤＬＭＮ０８１３−００１）１０２２ｍｇを得た。
【０２０３】
【化７０】
2017509609.tif 000072
【０２０４】
その後、調製したアセトアミド８１０ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をアセトニトリル６ｍＬに溶解させてから、Ｐｄ（ＯＡｃ）２８６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）及びＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３２３２ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ；０．４０ｅｑ）を添加した。トリエチルアミン６ｍＬを添加し、反応媒体を１１０℃（還流）で２時間撹拌した。該媒体を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶かし、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄してｐＨを３．６とした。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をトルエン／（トルエン９部／ジクロロメタン１部）溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製５０ｇ、ジクロロメタン中で液体堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物２１０ｍｇを乳白色粉末として得た。
【０２０５】
【化７１】
2017509609.tif 000073
【０２０６】
＜調製例５７：１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン＞
ＤＭＦ１．５ｍＬに溶解させた３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（調製例５６）２１５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＱ−ｔｕｂｅ反応器に加えた。反応器の真空パージ及びアルゴンパージを行った後、３，５−ジブロモトルエン５３７ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）、ＤＬ−ピペコリン酸１１１ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ；０．８０ｅｑ）及びヨウ化第一銅８２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ；０．４０ｅｑ）を添加した。ＤＭＦ０．５ｍＬを添加した後、該媒体に再度真空パージ及びアルゴンパージを行い、炭酸カリウム２９７ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）及び水５０μＬを添加した。反応器を密閉してから、反応媒体を１２０℃で２４時間撹拌した。その後、該媒体を冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ及び水１５ｍＬを添加してｐＨを３に調整した。該溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／０％→３３％ジクロロメタン溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製１０ｇ、ＳｉＯ２（１５〜４０μｍ）、ジクロロメタン中で液体堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物１５１ｍｇを黄色シロップ状物として得た。
【０２０７】
【化７２】
2017509609.tif 000074
【０２０８】
＜調製例５８：１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（調製例５７）から化合物を合成した。
【０２０９】
【化７３】
2017509609.tif 000075
【０２１０】
＜調製例５９：１−（３−ブロモフェニル）スルホニル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
５００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、６０％ＮａＨオイル分散物１．５７ｇ（３９．１４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）をＤＭＦ３３ｍＬに懸濁させた。その後、３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドール（調製例２６）５．２０ｇ（２６．０９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解させた溶液を滴下した。反応媒体をＲＴで１時間撹拌した。その後、塩化３−ブロモベンゼンスルホニル５．６４ｍＬ（３９．１４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）をＤＭＦ３ｍＬで希釈した溶液を滴下した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した後、一晩攪拌した。水３００ｍＬを滴下し、生成物をＥｔＯＡｃ３００ｍＬで抽出した。有機相を２回水洗した。その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、アニマルブラックで脱色し、濾過し、４０℃で減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル７０ｍＬから再結晶した。固体をフリットで濾過し、５０℃で真空乾燥して、表題化合物５．７７ｇを淡黄色結晶として得た。
【０２１１】
【化７４】
2017509609.tif 000076
【０２１２】
＜調製例６０：１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）スルホニル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
調製例５９に記載のプロトコルに従って塩化３−ブロモ−５−メチルベンゼンスルホニル及び３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−インドール（調製例２６）から化合物を合成した。
【０２１３】
【化７５】
2017509609.tif 000077
【０２１４】
＜調製例６１：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモフェニル）スルホニル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例５９）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）から化合物を合成した。
【０２１５】
【化７６】
2017509609.tif 000078
【０２１６】
＜調製例６２：１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
０．０４ｅｑのＰｄ２（ｄｂａ）３、０．１２ｅｑのＸａｎｔＰｈｏｓ及び８ｅｑのＣｓ２ＣＯ３を使用して調製例４７に記載のプロトコルを実施し、反応媒体を１５０℃でさらに１時間撹拌して変換を完了させて第一バッチの生成物（５４．００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を得た。０．０６ｅｑのＰｄ２（ｄｂａ）３、０．１８ｅｑのＸａｎｔＰｈｏｓ及び８ｅｑのＣｓ２ＣＯ３を使用してこのプロトコルを繰り返し、反応媒体を１５０℃で２時間照射して第二バッチの生成物（２１１．００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を得た。両バッチをひとまとめにしてトルエン／（トルエン８０部／ＥｔＯＡｃ２０部）溶離液（９０／１０→０／１００）を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ製２５ｇシリカ（３０μｍ）、トルエン中で液体堆積）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮して、表題化合物１８９ｍｇを白色樹脂状物として得た。
【０２１７】
【化７７】
2017509609.tif 000079
【０２１８】
＜実施例１：１−［３−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−メチル−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例５、１８５．００ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＴＨＦ４ｍＬに溶解させてから、該媒体を４０℃にした。事前に水１１５０μＬに加熱下溶解させたＫＯＨ１４２ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ）を添加し、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。該媒体を部分的に減圧濃縮した後、残渣を水に溶かし、氷冷してから、１０％酢酸溶液でｐＨを６とした。濾過できない沈殿物が生じたため、水洗してからジクロロメタンに溶解させ、真空濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、形成した沈殿物を濾別し、乾燥して、表題化合物８２ｍｇをオフホワイト色粉末として得た。
Ｙｌｄ：４６％
【０２１９】
＜実施例２：１−［３−［３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例５）及びＫＯＨの反応によって化合物を合成した。ＫＯＨを一定間隔で添加しながら該媒体を４時間３０分かけて５０℃にし、その後、エステルが全て消失するまで（合計：８．９ｅｑのＫＯＨ）一晩ＲＴにして、表題化合物１０２ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：９３％
【０２２０】
＜実施例３：１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１に記載のプロトコルに従って１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例７）及びＫＯＨの反応によって化合物を合成した。ＫＯＨを一定間隔で添加しながら該媒体を１時間３０分かけて５０℃にし、その後、エステルが全て消失するまで（合計：６．６ｅｑのＫＯＨ）一晩ＲＴにして、表題化合物１２６ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：７２％
【０２２１】
＜実施例４：１−［３−メチル−５−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−メチル−５−（３−ピロリジン−１−イルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル２００ｍｇ（調製例８；０．５７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン１．８ｍＬに溶解させた。該媒体を５０℃にしてから、事前に水５００μＬに加熱下溶解させたＬｉＯＨ一水和物７２ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）をすばやく添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した後、ＬｉＯＨ２０ｍｇ及び水１００μＬを添加した。該混合物を５０℃でさらに１時間１５分撹拌した後、ＬｉＯＨ２０ｍｇ及び水１５０μＬを添加した。該媒体を５０℃でさらに３時間撹拌した後、ＬｉＯＨ２０ｍｇ、水１５０μＬ及びテトラヒドロフラン４００μＬを添加した。該媒体を再び５０℃でさらに２時間（合計時間７時間１５分）撹拌して、エステルを全て消失させた。反応混合物を真空濃縮した後、残渣を水に溶かし、氷冷してから、１０％酢酸溶液を添加してｐＨを６にした。形成した沈殿物を濾別し、水で濯ぎ、真空乾燥して、表題化合物１９３ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９５％
【０２２２】
＜実施例５：１−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１１）を３．０ｅｑのＫＯＨと反応させて化合物を合成した。ＫＯＨを一定間隔で添加しながら該媒体を２時間４５分かけて５０℃にし、その後、エステルが全て消失するまで（合計：６．１５ｅｑのＫＯＨ）一晩ＲＴにして、表題化合物６６ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：６９％
【０２２３】
＜実施例６：１−［３−メチル−５−（３−モルホリノフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１に記載のプロトコルに従って１−［３−メチル−５−（３−モルホリノフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１２）を４．０ｅｑのＫＯＨと反応させて化合物を合成した。ＫＯＨを一定間隔で添加しながら該媒体を２時間４５分かけて５０℃にし、その後、エステルが全て消失するまで（合計：８．９ｅｑのＫＯＨ）ＲＴで１９時間保持して、表題化合物１８７ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９７％
【０２２４】
＜実施例７：１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１３）から化合物を合成して、表題化合物１００ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【０２２５】
＜実施例８：１−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１４）を３．０ｅｑのＫＯＨと反応させて化合物を合成した。ＫＯＨを一定間隔で添加しながら該媒体を２時間４５分かけて５０℃にし、その後、エステルが全て消失するまで（合計：７．７ｅｑのＫＯＨ）一晩ＲＴにして、表題化合物３０５ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：９３％
【０２２６】
＜実施例９：１−［３−メチル−５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
１−［３−メチル−５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル１９６ｍｇ（調製例１５；０．５０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、ＴＨＦ８ｍＬ、次に水２．０ｍＬに溶解させたＬｉＯＨ２４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を１００ｍＬ容丸底フラスコに投入した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した後、減圧濃縮してＴＨＦを除去した。残渣に水を注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを２に調整した。得られた白色沈殿物を濾別し、オーブン乾燥して、表題化合物１６４ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：８７％
【０２２７】
＜実施例１０：１−［５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［５−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１６）から化合物を合成して、表題化合物１８７ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：８５％
【０２２８】
＜実施例１１：１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１に記載のプロトコルに従って１−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１７）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９９％
【０２２９】
＜実施例１２：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）をマイクロ波耐性反応容器に投入した。その後、ＤＭＥ０．５ｍＬに溶解させた１−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゼン０．４１ｍｍｏｌすなわち１．３０ｅｑ、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）原液（ＤＭＥ２０ｍＬ中２ｇ）１ｍＬ及びＣｓＦ原液（水１５ｍＬ中１．４４ｇ）７５０μＬ（１．５ｅｑ；０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１１０℃で１時間マイクロ波照射した。窒素ジェット流下でＤＭＥを留去してから、粗生成物に酢酸エチル２ｍＬを添加した後、水２ｍＬを添加した。該混合物を撹拌してからデカントし、有機相を取り除いた後、酢酸エチル１ｍｌで再抽出した。その後、溶媒を留去してから、残渣を分取ＬＣ−ＭＳ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；流量２５ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ；勾配１０→４５→６０→９５％ＡＣＮ（１５分かけて）；溶解ＤＭＳＯ／ＡＣＮ）で精製した。目的生成物を含む画分を蒸発させた。得られた粗生成物をＴＨＦ６００μＬに溶かしてから、ＬｉＯＨ水溶液（水３ｍＬ中ＬｉＯＨ２２５ｍｇ）２００μＬを添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、１Ｍ  ＨＣｌを添加して残渣をｐＨ＝１まで酸性化した。該媒体をジクロロメタン４ｍＬで抽出し、有機相を１−ＰＳ膜上で乾燥した。残渣をジクロロメタン２ｍＬで抽出した。その後、溶媒を留去し、生成物を乾燥して表題化合物を得た。
Ｙｌｄ：５９％
【０２３０】
＜実施例１３：１−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１２に記載のプロトコルに従って１−ブロモ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：４８％
【０２３１】
＜実施例１４：１−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２７．７２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）、ＣｓＦ７１．８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン８５．１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）及び１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル１００．０ｍｇ（調製例１０；０．３２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をマイクロ波耐性反応容器に投入してから、エチレングリコールジメチルエーテル１．０ｍＬ及び水０．５ｍＬに溶解させた。反応混合物を１１０℃で３０分間マイクロ波照射した。その後、溶媒を窒素流下で留去した後、残った水相を酢酸エチル２×２ｍＬで抽出し、蒸発させた。残渣をトルエン２ｍＬに溶かしてから、Ｐｏｌ−ＴＭＴ樹脂４０ｍｇ（Ｔｘ＝０．７６ｍｍｏｌ／ｇ）を添加して残留した微量のパラジウムを捕捉した。該混合物をＲＴで１５時間撹拌した後、樹脂を濾別し、トルエン２ｍＬで濯いだ。濾液を蒸発させて黄色油状物を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン１．０ｍＬに溶かしてから、続いて水１．０ｍＬに溶解させたＬｉＯＨ２２．６ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌した。ＴＨＦを留去した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを１まで戻した。その後、生成物をジクロロメタン２×２ｍＬで抽出し、１−ＰＳ膜を通過させてから蒸発させた。残渣をｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；流量２５ｍｌ／ｍｉｎ；移動相Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ；勾配１０→４５→６０→９５％ＡＣＮ（１５分かけて）；溶解ＤＭＳＯ／ＡＣＮ）によって精製した。目的生成物を含む画分を蒸発させて、表題化合物３９ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：３９％
【０２３２】
＜実施例１５：１−［３−メチル−５−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を反応容器に投入してから、トルエン１．０ｍＬに溶解させた１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン０．２９ｍｍｏｌすなわち１．２０ｅｑ、１−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸原液（調製例９；トルエン１９ｍＬ中３．０４ｇ）５５０μＬ及びＫ２ＣＯ３原液（水７．６ｍＬ中１．９ｇ）２００μＬ（１．５ｅｑ、０．３６ｍｍｏｌ／ｍａｎｉｐ）を添加した。その後、反応混合物をＢｏｈｄａｎ  ＸＴブロックを用いて１００℃で１５時間加熱した。粗生成物にトルエン１ｍを添加した後、水２ｍＬを添加した。該混合物を撹拌してからデカントし、有機相を取り除いてトルエン５００μＬで再抽出した。その後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＨＦ３ｍＬに溶かしてから、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液１．２ｍＬを添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、１Ｍ  ＨＣｌを添加して残渣をｐＨ＝１まで酸性化した。該媒体を酢酸エチル２×２ｍＬで抽出した。その後、溶媒を留去し、生成物を乾燥して表題化合物を得た。
Ｙｌｄ：２８％
【０２３３】
＜実施例１６：１−［３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：２８％
【０２３４】
＜実施例１７：１−［３−メチル−５−［３−（１−ピペリジル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（３−ブロモフェニル）ピペリジンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：２８％
【０２３５】
＜実施例１８：１−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：３２％
【０２３６】
＜実施例１９：１−［３−［３−（４，４−ジメチル−５Ｈ−オキサゾール−２−イル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−５Ｈ−オキサゾールを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９％
【０２３７】
＜実施例２０：１−［３−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：２４％
【０２３８】
＜実施例２１：１−［３−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノリンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：４７％
【０２３９】
＜実施例２２：１−［３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：５８％
【０２４０】
＜実施例２３：１−［３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：４９％
【０２４１】
＜実施例２４：１−［３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：５５％
【０２４２】
＜実施例２５：１−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：２５％
【０２４３】
＜実施例２６：１−［３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）ベンゼンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：１６％
【０２４４】
＜実施例２７：１−［３−［３−クロロフェニル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１５に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−クロロベンゼンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：４３％
【０２４５】
＜実施例２８：１−［３−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル１．４０ｇ（調製例２５；２．９８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をエタノール１４ｍＬに懸濁させた。混合物を超音波を用いて部分的に溶解させてから、水２ｍＬにＮａＯＨ４７６ｍｇ（１１．９０ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ）を溶かした溶液を添加した。反応媒体をＲＴで２時間撹拌した後、超音波にかけて全て溶解させ、再度ＲＴで１時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮した。酸性ｐＨになるまで１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した後、該混合物をＲＴで３０分間撹拌した。沈殿物をフリットで濾過し、水で濯いでから６０℃で８時間真空乾燥して、表題化合物１．２３ｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：９７％
【０２４６】
＜実施例２９：１−［３−クロロ−５−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
１，２−ジメトキシエタン３０ｍＬ及び水１５ｍＬを丸底フラスコに投入した。１−［３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル１．３２ｇ（調製例２２；３．５６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）、３−ブロモ−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール１．０ｇ（調製例１８；３．２４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及び炭酸ナトリウム０．８６ｇ（８．０９ｍｍｏｌ；２．５０ｅｑ）を添加し、混合物を窒素を用いて１時間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２２ｇ（０．１９ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）を添加し、窒素を用いた脱気を１５分間継続した。反応媒体を８５℃で一晩撹拌した。その後、該混合物を冷却し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して出発物質のブロモを除去してから、１Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝４まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をペンタン／ＥｔＯＡＣ＋ＡｃＯＨ（１％）（＝２／１）勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｃｏｒ）によって精製した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧濃縮してから、固体をジイソプロピルエーテル／ペンタン混合液中で一晩攪拌した後、濾過して、表題化合物８６ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ＝７％
【０２４７】
＜実施例３０：１−［３−［１−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドール−３−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例２９に記載のプロトコルに従って１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル（調製例２３）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：１２％
【０２４８】
＜実施例３１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［３−（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）フェニル］ピリジニウムクロリド＞
実施例１２に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを同じ操作条件で使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９％
【０２４９】
＜実施例３２：１−［３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１２に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：４８％
【０２５０】
＜実施例３３：１−［３−（４−メチル−２−フェニル−オキサゾール−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１４に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５−ブロモ−４−メチル−２−フェニルオキサゾールを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：２９％
【０２５１】
＜実施例３４：１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１４に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：４７％
【０２５２】
＜実施例３５：１−［３−［５，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１４に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−５，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：６１％
【０２５３】
＜実施例３６：１−［３−（４−クロロ−１−イソキノリル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１４に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロイソキノリンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：２２％
【０２５４】
＜実施例３７：１−［３−（１−クロロ−３−イソキノリル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１４に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３−ブロモ−１−クロロイソキノリンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：５９％
【０２５５】
＜実施例３８：１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１４に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：６２％
【０２５６】
＜実施例３９：１−［３−（６−メチル−２−フェニルピリミジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１４に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−６−メチル−２−フェニルピリミジンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：６７％
【０２５７】
＜実施例４０：１−［３−（６−フェニル−２−ピリジル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１４に記載のプロトコルに従って、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−６−フェニルピリジンを使用して化合物を合成した。
Ｙｌｄ：３８％
【０２５８】
＜実施例４１：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３１）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９１％
【０２５９】
＜実施例４２：１−［３−クロロ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例２８に記載のプロトコルに従って１−［３−クロロ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル（調製例３２）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：６９％
【０２６０】
＜実施例４３：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例２８に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル（調製例３３）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：８２％
【０２６１】
＜実施例４４：１−［３−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３４）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：５２％
【０２６２】
＜実施例４５：１−［３−（５−クロロ−３−メチルインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（５−クロロ−３−メチル−インドール−１−イル）−５−メチル−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３８）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：６１％
【０２６３】
＜実施例４６：１−［３−（５−シクロプロピル−３−メチルインドール−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（５−シクロプロピル−３−メチル−インドール−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３７）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：７７％
【０２６４】
＜実施例４７：１−［３−（５−メトキシインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（５−メトキシインドール−１−イル）−５−メチル−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３６）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９６％
【０２６５】
＜実施例４８：１−［３−（５−メトキシ−３−メチルインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（５−メトキシ−３−メチルインドール−１−イル）−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３５）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９３％
【０２６６】
＜実施例４９：１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４７）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：４７％
【０２６７】
＜実施例５０：１−［３−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４８）から化合物を合成した。
【０２６８】
＜実施例５１：１−［３−メトキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
丸底フラスコにおいて、１−［３−メトキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４９）１０７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン２．１ｍＬに溶解させた。水１．１ｍＬを添加した後、反応混合物を氷浴で冷却した。水素化リチウム１８．３７ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加した。反応媒体をこの温度で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を水で希釈した溶液を水＋氷浴で冷却し、ｐＨが１になるまで１Ｎ  ＨＣｌを滴下した。形成したベージュ色沈殿物をフリットで濾別し、水で濯いでからＤｒｉｅｒｉｔｅを用いて３０℃で真空乾燥して、表題化合物９３ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：９０％
【０２６９】
＜実施例５２：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例５１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例５０）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：８７％
【０２７０】
＜実施例５３：１−［３−イソプロピル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例５１に記載のプロトコルに従って１−［３−イソプロピル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例５１）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：８５％
【０２７１】
＜実施例５４：１−［３−イソプロポキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例５１に記載のプロトコルに従って１−［３−イソプロポキシ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例５２）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９１％
【０２７２】
＜実施例５５：３−メチル−１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って３−メチル−１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸エチル（調製例５３）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：８７％
【０２７３】
＜実施例５６：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例５４）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：８４％
【０２７４】
＜実施例５７：１−［３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］−５−メチル−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例５５）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９３％
【０２７５】
＜実施例５８：１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例５８）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９１％
【０２７６】
＜実施例５９：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例６１）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：９５％
【０２７７】
＜実施例６０：１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］スルホニルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例６２）から化合物を合成した。
Ｙｌｄ：８８％
【０２７８】
＜調製例６３：２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン２ｇ（１１．２９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させた。該媒体を０℃にして２−ブロモ−２−メチルプロパノイルブロミド１．４ｍＬ（１１．２９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ１．５７ｍＬ（１１．２９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。該混合物をＤＣＭに溶かした。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣を冷ジクロロメタンに溶かしてから、該混合物を濾過して、表題化合物２．３５ｇをベージュ色固体として得た。
【０２７９】
【化７８】
2017509609.tif 000080
【０２８０】
＜調製例６４：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド２．３５ｇ（調製例６３；７．２１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＭＦ１１．７５ｍＬに溶解させた。Ｋ２ＣＯ３１．９９ｇ（１４．４１ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加した。反応媒体を８０℃で３時間撹拌した。該媒体をＥｔＯＡｃで希釈してからセライトで濾過した。濾液を水洗した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物１．９０ｇをオレンジ色固体として得た。
【０２８１】
【化７９】
2017509609.tif 000081
【０２８２】
＜調製例６５：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン１．８５ｇ（調製例６４；７．５４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を１００ｍＬ容丸底フラスコに加えた。丸底フラスコの真空パージ及び窒素パージを行った後、１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ３８ｍＬ（３７．７２ｍｍｏｌ；５ｅｑ）を添加した。反応媒体を７０℃で１時間撹拌した。該媒体を減圧濃縮し、残渣を水に溶かした。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液をｐＨ＝１０まで添加した後、水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物１．５４ｇをオレンジ色固体として得た。
【０２８３】
【化８０】
2017509609.tif 000082
【０２８４】
＜調製例６６：５−ヨード−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン４００ｍｇ（調製例６５；１．７３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ８ｍＬ及びＭｅＯＨ１．６ｍＬに溶解させた。丸底フラスコの真空パージ及び窒素パージを行った後、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム１．２ｇ（３．４６ｍｍｏｌ；２ｅｑ）及びＣａＣＯ３４３３ｍｇ（４．３２ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）を添加した。反応媒体を室温で３日間撹拌した。該媒体をＤＣＭで希釈してから、有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄した後、水洗した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４２３ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０２８５】
【化８１】
2017509609.tif 000083
【０２８６】
＜調製例６７：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
Ｑ−Ｔｕｂｅ反応器において、５−ヨード−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン２７０ｍｇ（調製例６６；０．７６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を１，４−ジオキサン２．７ｍＬに溶解させた。Ｑ−Ｔｕｂｅの真空パージ及び窒素パージを行った後、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）２６４ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２１９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３３１４ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を添加した。反応器を密閉してから、反応媒体を１２０℃で２０時間撹拌した。反応媒体をＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、不溶性物質をＤＣＭで洗浄し、有機相を減圧濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物８０ｍｇを白色固体として得た。
【０２８７】
【化８２】
2017509609.tif 000084
【０２８８】
＜実施例６１：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル８０ｍｇ（調製例６７；０．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦ２．４ｍＬに溶解させ、水１．６ｍＬに溶解させたＬｉＯＨ１２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を添加した。反応媒体を４０℃で２時間撹拌した。該媒体を部分的に減圧濃縮した後、残渣を氷にとってから１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨを１にした。形成した沈殿物を濾別し、水で濯ぎ、真空乾燥して、表題化合物６７ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８６％．
【０２８９】
＜調製例６８：１−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸エチル＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール５ｇ（２４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチル６ｇ（２９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）をＤＭＦ２５ｍＬで希釈した。反応媒体を１２０℃で６時間加熱し、ＲＴで３日間放置した後、１２０℃で４８時間加熱した。反応媒体に水２００ｍＬを添加した。塩基性水相をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相を水洗した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。出発物質のフェノールとの混合物として表題化合物を２６％含有する粗反応生成物６．７９を得た。この混合物はそのまま次工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３４
【０２９０】
＜調製例６９：７−（トリフルオロメチル）スピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸エチル１ｇ（調製例６８；３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を酢酸２０ｍＬで希釈した。Ｆｅ１．６８ｇ（３０ｍｍｏｌ；１０ｅｑ）を添加し、反応媒体を６０℃で１時間加熱した。該媒体をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで濯いだ。その後、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシクロヘキサン／６％→５０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物２８０ｍｇをベージュ色固体として得た。
【０２９１】
【化８３】
2017509609.tif 000085
【０２９２】
＜調製例７０：７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７０℃で６時間加熱して７−（トリフルオロメチル）スピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（調製例６９）から化合物を合成して、表題化合物７８０ｍｇを油状物として得た。
【０２９３】
【化８４】
2017509609.tif 000086
【０２９４】
＜調製例７１：５−ヨード−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例６６に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例７０）から化合物を合成した。残渣をシクロヘキサン／０．５％→２％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物４５９ｍｇを油状物として得た。
【０２９５】
【化８５】
2017509609.tif 000087
【０２９６】
＜調製例７２：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例６７に記載のプロトコルに従って５−ヨード−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例７１）及び１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）から化合物を合成した。残渣をシクロヘキサン／５％→３０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物２６３ｍｇを油状物として得た。
【０２９７】
【化８６】
2017509609.tif 000088
【０２９８】
＜実施例６２：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例７２）から化合物を合成した。表題化合物２３０ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：９５％
【０２９９】
＜調製例７３：２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
５ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン２５０ｍｇ（調製例６４；１．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦ２．５ｍＬに溶解させた。丸底フラスコの真空パージ及び窒素パージを行った後、温度を０℃に下げ、６０％ＮａＨオイル分散物３７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を添加した。反応媒体を０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン３．１５ｍＬ（５０．９８ｍｍｏｌ；５０ｅｑ）を添加した。該混合物を室温まで戻し、１時間撹拌した。該媒体を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をひとまとめにし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物２６３ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０３００】
【化８７】
2017509609.tif 000089
【０３０１】
＜調製例７４：２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例６５）の合成について記載されたプロトコルに従って２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例７３）を５ｅｑの１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦと反応させて化合物を合成し、シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物１４９ｍｇを無色油状物として得た。
【０３０２】
【化８８】
2017509609.tif 000090
【０３０３】
＜調製例７５：５−ブロモ−２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン１４５ｍｇ（調製例７４；０．５９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ３．８ｍＬ及びＤＭＦ０．２ｍＬに溶解させた。丸底フラスコの真空パージ及び窒素パージを行った後、Ｎ−ブロモスクシンイミド１１６ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで２時間撹拌した。反応媒体をＮ２Ｓ２Ｏ３溶液で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化した。水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相をひとまとめにし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／０％→５％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１６１ｍｇを無色油状物として得た。
【０３０４】
【化８９】
2017509609.tif 000091
【０３０５】
＜調製例７６：１−［３−［２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
以下のものを５ｍＬ容マイクロ波反応容器に投入した：５−ブロモ−２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン５５ｍｇ（調製例７５；０．１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル５４ｍｇ（調製例１０；０．１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、次に１，４−ジオキサン０．８ｍＬ及び水０．３ｍＬ。該媒体を窒素下に置いてから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）及びフッ化セシウム７７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を添加した。反応容器を密閉し、可溶性反応混合物をボルテックスで撹拌した後、１１０℃で２時間マイクロ波照射した。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を水洗した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／０％→１５％酢酸エチル溶離液を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５５ｍｇを無色油状物として得た。
【０３０６】
【化９０】
2017509609.tif 000092
【０３０７】
＜実施例６３：１−［３−［２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２，４−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例７６）から化合物を合成して、表題化合物４５ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８７％
【０３０８】
＜調製例７７：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例７６に記載のプロトコルに従って５−ヨード−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例６６）及び１−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例９）から化合物を合成した。残渣をＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物１２５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０３０９】
【化９１】
2017509609.tif 000093
【０３１０】
＜実施例６４：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
調製例６１に記載のプロトコルに従って２ｅｑのＬｉＯＨを室温で４時間使用して１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例７７）から化合物を合成した。表題化合物１１５ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：７．４％
【０３１１】
＜調製例７８：２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド＞
調製例６３に記載のプロトコルに従って２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン及び２−ブロモ酢酸ブロミドの反応によって化合物を合成し、シクロヘキサン／８０％→１００％ジクロロメタン溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物１．１４ｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：６８％
【０３１２】
＜調製例７９：７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（調製例７８）及びＫ２ＣＯ３の反応によって化合物を合成して、表題化合物８３０ｍｇを茶色固体として得た。
【０３１３】
【化９２】
2017509609.tif 000094
【０３１４】
＜調製例８０：７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例７９）及び１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦの反応によって化合物を合成し、シクロヘキサン／０％→２０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物３１０ｍｇを無色液体として得た。
【０３１５】
【化９３】
2017509609.tif 000095
【０３１６】
＜調製例８１：５−ヨード−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６６に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例８０）、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム及びＣａＣＯ３の反応を１８時間行って化合物を合成し、シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物１９０ｍｇを無色油状物として得た。
【０３１７】
【化９４】
2017509609.tif 000096
【０３１８】
＜実施例６５：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
調製例７６に記載のプロトコルに従って５−ヨード−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン及び１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）の反応をＱ−Ｔｕｂｅ反応器において１２０℃で１８時間行って１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチルを合成した。残渣をシクロヘキサン／１０％→３５％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のエステル８０ｍｇを無色油状物として得た。
【０３１９】
該エステルをそのまま実施例６１に記載のプロトコルに従って鹸化工程で使用して、表題化合物７２ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：９４％．
【０３２０】
＜調製例８２：２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド＞
２５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン２．５ｇ（１４．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ２５ｍＬに溶解させた。Ｅｔ３Ｎ１．９６ｍＬ（１４．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を添加し、該媒体を０℃に置いた。２−ブロモ酪酸ブロミド１．７２ｍＬ（１４．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を滴下し、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。該混合物をＤＣＭに溶かした。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該媒体をＴＨＦ２５ｍＬに溶かしてから、ＬｉＯＨ８０ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ；０．２５ｅｑ）及び水１２．５ｍＬを添加した。該媒体を室温で一晩攪拌した。該混合物をＤＣＭに溶かし、水相をｐＨが１になるまで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をひとまとめにし、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた固体をシクロヘキサンで洗浄して、表題化合物３．４４ｇをベージュ色固体として得た。該化合物はそのままその後の環化工程で使用した。
【０３２１】
【化９５】
2017509609.tif 000097
【０３２２】
＜調製例８３：２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド（調製例８２）及びＫ２ＣＯ３の反応によって化合物を合成し、シクロヘキサン／１０％→２０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物２．２ｇをベージュ色固体として得た。
【０３２３】
【化９６】
2017509609.tif 000098
【０３２４】
＜調製例８４：２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例８３）を１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ（８ｅｑ）と１１時間にわたって反応させて化合物を合成し、シクロヘキサン／１％→２０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物１０５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０３２５】
【化９７】
2017509609.tif 000099
【０３２６】
＜調製例８５：２−エチル−５−ヨード−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６６に記載のプロトコルに従って２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例８４）、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（１．２５ｅｑ）及びＣａＣＯ３（１．７ｅｑ）の反応を６４時間行って化合物を合成し、シクロヘキサン／１％→５％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物３６３ｍｇを黄色油状物として得た。
【０３２７】
【化９８】
2017509609.tif 000100
【０３２８】
＜実施例６６：１−［３−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
調製例６７に記載のプロトコルに従って、通常の方法で１００℃で１８時間加熱することにより２−エチル−５−ヨード−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例８５）を１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）と反応させて化合物を合成した。残渣をＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物７７ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：２０％
【０３２９】
＜調製例８６：２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例８２に記載のプロトコルに従って２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリンを２−ブロモペンタン酸クロリドと反応させて化合物を合成して、２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタンアミド（７％）及び２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（５１％）の混合物を得た。この混合物は、そのまま調製例６４に記載のプロトコルに従って次工程で使用して、Ｋ２ＣＯ３と反応させ、シクロヘキサン／１０％→２０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物１．４８ｇをベージュ色固体として得た。
【０３３０】
【化９９】
2017509609.tif 000101
【０３３１】
＜調製例８７：２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例８６）を１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ（８．５ｅｑ）と４０時間にわたって反応させて化合物を合成し、シクロヘキサン／１％→２０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物３４７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０３３２】
【化１００】
2017509609.tif 000102
【０３３３】
＜調製例８８：５−ヨード−２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６６に記載のプロトコルに従って２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例８７）、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（１．５ｅｑ）及びＣａＣＯ３（１．９５ｅｑ）の反応を７２時間行って化合物を合成し、シクロヘキサン／１％→５％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物３００ｍｇを黄色油状物として得た。
【０３３４】
【化１０１】
2017509609.tif 000103
【０３３５】
＜調製例８９：１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
Ｑ−Ｔｕｂｅ反応器において、５−ヨード−２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン２７４ｍｇ（調製例８８；０．７４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル２８１ｍｇ（調製例１０；０．８９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）を１，４−ジオキサン４．１ｍＬ及び水０．４ｍＬに溶解させた。Ｑ−Ｔｕｂｅの真空パージ及び窒素パージを行った後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）及びフッ化セシウム３３７ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を添加した。反応器を密閉してから、反応媒体を１２０℃で２０時間撹拌した。反応媒体をＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、不溶性物質をＤＣＭで洗浄し、有機相を減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／１％→６０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２３４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０３３６】
【化１０２】
2017509609.tif 000104
【０３３７】
＜実施例６７：１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って３ｅｑのＬｉＯＨを使用して１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例８９）から化合物を合成した。表題化合物１５０ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：９６％
【０３３８】
＜調製例９０：Ｎ−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド＞
１０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−ブロモ−４−イソプロピルアニリン０．３７ｍＬ（２．３４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＣＭ３．２５ｍＬに溶解させた。Ｅｔ３Ｎ０．４５ｍＬ（３．２７ｍｍｏｌ；１．４０ｅｑ）を添加し、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物０．３９ｍＬ（２．８０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を滴下した。その後、反応混合物をＲＴまで戻し、２時間３０分撹拌下に置いた。該媒体を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、原綿で濾過し、減圧濃縮して、表題化合物６３１ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０３３９】
【化１０３】
2017509609.tif 000105
【０３４０】
＜調製例９１：１−［３−［５−イソプロピル−２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル］−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
２０ｍＬ容マイクロ波管において、Ｎ−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド５０３ｍｇ（調製例９０；１．６２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をトルエン１０．６ｍＬに溶解させた。調製例１０に記載の１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル５６６ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を添加してから、Ｋ３ＰＯ４６８８ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１３２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）、最後に水０．１１ｍＬを添加した。反応混合物を１２０℃で３時間マイクロ波照射した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１３２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）を添加し、反応混合物を１２０℃でさらに２時間マイクロ波照射した。該混合物をＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、ＥｔＯＡｃ及び水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ひとまとめにした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物２７３ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０３４１】
【化１０４】
2017509609.tif 000106
【０３４２】
＜調製例９２：１−［３−［５−イソプロピル−２−［プロピル（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル］−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸プロピル＞
窒素下の２５ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［５−イソプロピル−２−［（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル］−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル３２３ｍｇ（調製例９１；０．７７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＭＦ４．８５ｍＬに溶解させた。６０％ＮａＨオイル分散物４６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）を添加し、該媒体をＲＴで１時間撹拌した。１−ブロモプロパン０．１１ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）を添加し、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌下に置いた。６０％ＮａＨオイル分散物１５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ）及び１−ブロモプロパン１８９ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を添加し、１−ブロモプロパン１８９ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を一定間隔で３回添加しながら該混合物をＲＴで３日間撹拌下に置いた。反応混合物を氷浴で冷却した水１００ｍＬに注いだ。該媒体をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をひとまとめにし、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物１２３ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０３４３】
【化１０５】
2017509609.tif 000107
【０３４４】
＜実施例６８：１−［３−［５−イソプロピル−２−（プロピルアミノ）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
２５ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［５−イソプロピル−２−［プロピル（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル］−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸プロピル１２０ｍｇ（調製例９２；０．２４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＭｅＯＨ２．９ｍＬに溶解させた。水１．４４ｍＬ及び１Ｍ  ＮａＯＨ１．２２ｍＬ（１．２２ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で４日間撹拌し、ＲＴで２日間撹拌した。メタノールを留去してから、水１０ｍＬを添加した。反応媒体を氷浴で冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを２に調整した。形成した沈殿物をフリットで濾別し、一晩オーブン乾燥した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。両バッチをひとまとめにし、残渣をＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物２５ｍｇをベージュ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：２９％．
【０３４５】
＜調製例９３：１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
アルゴン下の１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−ブロモ−４−ヨードトルエン１ｇ（３．３７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩０．５１ｇ（調製例１；３．３６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をトルエン１０ｍＬに溶解させた。該溶液をアルゴンを用いて脱気した。炭酸セシウム４．３９ｇ（１３．４７ｍｍｏｌ；４ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３６２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ１１７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）を順次添加し、反応媒体を１００℃で一晩攪拌した。ＲＴまで戻し、ＥｔＯＡｃで希釈してから、水洗した。水相を再びＥｔＯＡｃで一回抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色油状物１．１５ｇを得た。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５１０ｍｇを茶色油状物として得た。
【０３４６】
【化１０６】
2017509609.tif 000108
【０３４７】
＜調製例９４：１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
２０ｍＬ容マイクロ波反応容器において、１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル３００ｍｇ（調製例９３；１．２７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び３−イソプロピルフェニルボロン酸２５０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）をＤＭＥ７ｍＬに溶解させた。該溶液をアルゴンを用いてすばやく脱気した。Ｋ２ＣＯ３３５０ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ；２ｅｑ）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２３１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）を添加した。反応容器を密閉し、１２０℃で１時間マイクロ波照射した。Ｋ２ＣＯ３３５０ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ；２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２３１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）及び３−イソプロピルフェニルボロン酸２５０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を添加した。反応容器を密閉し、１２０℃でさらに１時間マイクロ波照射した。該混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発させて、黒色油状物７１６ｍｇを得た。該油状物をシクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２４１ｍｇを黄色油状物として得た。
【０３４８】
【化１０７】
2017509609.tif 000109
【０３４９】
＜実施例６９：１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（３−イソプロピルフェニル）−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例９４）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで３時間反応させて化合物を合成した。該媒体をジエチルエーテルで２回抽出した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で水相をｐＨ＝１まで酸性化して、生成物を沈殿させた。固体を濾過し、３回水洗し、デシケーターを用いてＲＴで２４時間乾燥した後、表題化合物１４７ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：６５％
【０３５０】
＜調製例９５：７−イソプロピル−２，２−ジメチル−クロマン−５−オール＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、５−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オン（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．，１０２００６０１２５４８  Ｓｅｐ  ２０，７７に記載のプロトコルに従って合成）１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をエタノール２．５０ｍＬに溶解させた。亜鉛２７９ｍｇ（４．２７ｍｍｏｌ；１０ｅｑ）を添加し、反応媒体を０℃まで冷却した。濃ＨＣｌ水溶液６２０μＬ（７．２２ｍｍｏｌ；１６．９２ｅｑ）を添加した後、氷浴を外し、反応媒体をＲＴで３時間３０分撹拌した。反応媒体を濾過し、ＥｔＯＨで３回洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水洗した。水相を再びＥｔＯＡｃで抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色油状物１４０ｍｇを得た。残渣をシクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６４ｍｇを異性体である２，２−ジメチル−７−プロピルクロマン−５−オールとの混合物（７５−２５）として無色油状物として得た。
【０３５１】
【化１０８】
2017509609.tif 000110
【０３５２】
＜調製例９６：７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート＞
５ｍＬ容丸底フラスコにおいて、７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−５−オール６０ｍｇ（調製例９５；０．２７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＣＭ１．２０ｍＬに溶解させ、反応媒体を０℃まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン５６μＬ（０．３４ｍｍｏｌ；１．２４ｅｑ）を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５０μＬ（０．３０ｍｍｏｌ；１．１１ｅｑ）を添加した。氷浴を外し、反応媒体をＲＴで２時間撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、水洗した。水相を再びＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物８２ｍｇを２，２−ジメチル−７−プロピルクロマン−５−イルトリフルオロメタンスルホネートとの混合物（７５−２５）として無色油状物として得た。
【０３５３】
【化１０９】
2017509609.tif 000111
【０３５４】
＜調製例９７：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−クロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例９４に記載のプロトコルに従って１．２０ｅｑの１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）を１ｅｑの７−イソプロピル−２，２−ジメチル−クロマン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製例９６）と１２０℃で１時間反応させて化合物を合成して、表題化合物２５ｍｇを１−［３−（２，２−ジメチル−７−プロピル−クロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチルとの混合物として無色油状物として得た。
【０３５５】
【化１１０】
2017509609.tif 000112
【０３５６】
＜実施例７０：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−クロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例９７）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで２時間反応させて化合物を合成して、表題化合物１７ｍｇを１−［３−（２，２−ジメチル−７−プロピル−クロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸との混合物（７５−２５）として白色固体として得た。生成物をＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ１８ＨＳ  Ｆ５、２１．２×２５ｍｍ；５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、純粋な表題化合物５ｍｇを無色油状物として得た。
Ｙｌｄ：２３％
【０３５７】
＜調製例９８：７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート＞
調製例９６に記載のプロトコルに従って１ｅｑの５−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−クロマン−４−オンを１．２５ｅｑのジイソプロピルエチルアミン及び１．２５ｅｑのトリフルオロメタンスルホン酸無水物とＲＴで２時間、次いで再び１．２５ｅｑのジイソプロピルエチルアミン及び１．２５ｅｑのトリフルオロメタンスルホン酸無水物とＲＴでさらに１時間反応させて化合物を合成して、黄色油状物０．８１ｇを得た。残渣をシクロヘキサン／０％→５％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１９７ｍｇを黄色ペースト状物として得た。
【０３５８】
【化１１１】
2017509609.tif 000113
【０３５９】
＜調製例９９：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例９４に記載のプロトコルに従って１．２０ｅｑの１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）を１ｅｑの７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製例９８）と１２０℃で１時間反応させて化合物を合成して、表題化合物１４０ｍｇを黄色ペースト状物として得た。
【０３６０】
【化１１２】
2017509609.tif 000114
【０３６１】
＜実施例７１：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
上記特許の実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例９９）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで２時間反応させて化合物を合成して、表題化合物１２０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９３％
【０３６２】
＜調製例１００：１−（２，６−ジヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）プロパン−１−オン＞
マイクロ反応容器において、５−イソプロピルベンゼン−１，３−ジオール（Ｂｉｏｏｒｇ  ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１，４８８に記載のプロトコルに従って合成）５００ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をクロロベンゼン５ｍＬに溶解させた。三塩化アルミニウム１．３１ｇ（９．８２ｍｍｏｌ；２．９９ｅｑ）を添加し、反応媒体を４０℃で撹拌した。プロピオニルクロリド３８５μＬ（４．６２ｍｍｏｌ；１．４１ｅｑ）を反応媒体に４０℃で添加した後、４０℃で３０分間、７０℃で１時間撹拌した。反応系をＲＴまで戻し、水５０ｍＬに注いだ。ＥｔＯＡｃで該混合物を２回抽出した。ひとまとめにした有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、オレンジ色油状物を得た。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物５００ｍｇを白色固体として得た。
【０３６３】
【化１１３】
2017509609.tif 000115
【０３６４】
＜調製例１０１：３−エチル−６−イソプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール４−オール＞
Ｑ−Ｔｕｂｅ反応器において、１−（２，６−ジヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）プロパン−１−オン４８９ｍｇ（調製例１００；２．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＥｔＯＨ８ｍＬに溶解させた。酢酸ナトリウム１．９３ｇ（２３．５３ｍｍｏｌ；１０．０２ｅｑ）を添加した後、塩酸ヒドロキシルアミン１．６３ｇ（２３．４６ｍｍｏｌ；９．９９ｅｑ）を添加した。該管を密閉し、反応媒体を６０℃で一晩撹拌した。ＲＴまで冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。シクロヘキサン／０％→３０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、（Ｚ／Ｅ）１−（２，６−ジヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）プロパン−１−オンオキシム混合物５４２ｍｇを得た。
【０３６５】
この混合物２９５ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＣＭ９ｍＬに溶解させた。無水酢酸１３６μＬ（１．４５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）、次いでＥｔ３Ｎ２０３μＬ（１．４６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を添加し、反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。ＤＣＭに溶かし、水洗した。水相をもう一度ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、［（Ｚ／Ｅ）−１−（２，６−ジヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル）プロピリデンアミノ］アセテート混合物３１７ｍｇを茶色ペースト状物として得た。
【０３６６】
このペースト状物をピリジン１５ｍＬに溶解させ、還流下で２日間撹拌した。反応混合物をＲＴまで戻し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）１５０ｍＬにゆっくりと注いだ。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色油状物４００ｍｇを得た。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物６３ｍｇを白色固体として得た。
【０３６７】
【化１１４】
2017509609.tif 000116
【０３６８】
＜調製例１０２：３−エチル−６−イソプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール４−イルトリフルオロメタンスルホネート＞
調製例９６に記載のプロトコルに従って１ｅｑの３−エチル−６−イソプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール４−オール（調製例１０１）を１．２５ｅｑのジイソプロピルエチルアミン及び１．２５ｅｑのトリフルオロメタンスルホン酸無水物とＲＴで２時間反応させて化合物を合成して、表題化合物１０２ｍｇを黄色油状物として得た。
【０３６９】
【化１１５】
2017509609.tif 000117
【０３７０】
＜調製例１０３：１−［３−（３−エチル−６−イソプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例９４に記載のプロトコルに従って１．２０ｅｑの１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）を１ｅｑの３−エチル−６−イソプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製例１０２）と１２０℃で１時間反応させて化合物を合成して、表題化合物４８ｍｇを無色油状物として得た。
【０３７１】
【化１１６】
2017509609.tif 000118
【０３７２】
＜実施例７２：１−［３−（３−エチル−６−イソプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（３−エチル−６−イソプロピル−１，２−ベンゾオキサゾール−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０３）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで１時間反応させて化合物を合成して、表題化合物３８ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：８６％
【０３７３】
＜実施例７３：１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモフェニルアゼチジン）−３−カルボン酸メチル（調製例３）から化合物を合成し、酢酸エチルで抽出した後、表題化合物１７７ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【０３７４】
＜実施例７４：１−［３−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸１７７ｍｇ（実施例７３；０．６９ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）を１，４−ジオキサン８ｍＬに溶解させた。６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−ボロン酸１２０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２１３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３２９４ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ；４ｅｑ）を添加し、反応媒体を１１０℃で１８時間撹拌した。反応媒体を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）で残渣を精製して、２９ｍｇの淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：１５％
【０３７５】
＜調製例１０４：１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロベンゼン２３８ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ；１．０３ｅｑ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル３１９ｍｇ（調製例１０；１．００ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びジオキサン４ｍＬを１２ｍＬ容Ｑ−Ｔｕｂｅ反応器に加えた。該媒体に真空パージ及びアルゴンパージを行った。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２４１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３粉末４１５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加した後、反応器を密閉して１１４℃で２０時間加熱した。次いで、反応媒体を濾過し、ＤＣＭで濯ぎ、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→５％（シクロヘキサン／酢酸エチル）勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２３７ｍｇを黄色シロップ状物として得た。
【０３７６】
【化１１７】
2017509609.tif 000119
【０３７７】
＜実施例７５：１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１に記載のプロトコルに従って１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−フェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０４）から化合物を合成し、酢酸で酸性化し、濾過し、形成した固体を乾燥した後、表題化合物１４０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：７０％
【０３７８】
＜調製例１０５：１−［３−［５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１０４に記載のプロトコルに従って６−ブロモ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンから化合物を合成して、表題化合物１４０ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０３７９】
【化１１８】
2017509609.tif 000120
【０３８０】
＜実施例７６：１−［３−［５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０５）から化合物を合成し、１０％酢酸で酸性化し、ジクロロメタン／０％→７％エタノール勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、表題化合物９４ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：８７％
【０３８１】
＜実施例７７：１−［３−［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例７４に記載のプロトコルに従って２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから化合物を合成し、ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）で精製した後、表題化合物２７ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：１２％
【０３８２】
＜実施例７８：１−［３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例７４に記載のプロトコルに従って２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルから化合物を合成し、ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）で精製した後、表題化合物３９ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：１９％
【０３８３】
＜調製例１０６：１−［３−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１０４に記載のプロトコルに従って４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンから化合物を合成して、表題化合物１９１ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０３８４】
【化１１９】
2017509609.tif 000121
【０３８５】
＜実施例７９：１−［３−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［５−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０６）から化合物を合成し、１０％酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した後、表題化合物１６０ｍｇをオレンジ色固体として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【０３８６】
＜調製例１０７：１−［３−［６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１０４に記載のプロトコルに従って６−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ジメチルアミンから化合物を合成して、表題化合物８６ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０３８７】
【化１２０】
2017509609.tif 000122
【０３８８】
＜実施例８０：１−［３−［６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［６−（ジメチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０７）から化合物を合成し、１０％酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した後、表題化合物７８ｍｇをオレンジ色固体として得た。
Ｙｌｄ：９３％
【０３８９】
＜調製例１０８：１−［３−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１０４に記載のプロトコルに従って２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリミジンから化合物を合成して、表題化合物１７１ｍｇを黄色油状物として得た。
【０３９０】
【化１２１】
2017509609.tif 000123
【０３９１】
＜実施例８１：１−［３−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０８）から化合物を合成して、表題化合物１５２ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：９２％
【０３９２】
＜調製例１０９：［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］トリフルオロメタンスルホネート＞
５０ｍＬ容二口フラスコにおいて、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン１ｇ（４．０４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３０．６１ｇ（４．４４ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで１５分間撹拌した後、温度を−２０℃まで下げた。Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）１．４４ｇ（４．０４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をすばやく滴下した。３時間かけて温度を−１０〜−２０℃の間まで戻した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｍＬを添加した後、酢酸エチル及び水を添加した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シクロヘキサン／０％→５％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物７５５ｍｇを無色シロップ状物として得た。
【０３９３】
【化１２２】
2017509609.tif 000124
【０３９４】
＜調製例１１０：１−［３−［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］トリフルオロメタンスルホネート６５２ｍｇ（調製例１０９；１．７２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル５４５ｍｇ（調製例１０；１．７２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びジオキサン４ｍＬを１２ｍＬ容Ｑ−Ｔｕｂｅ反応器に加えた。該媒体に真空パージ及びアルゴンパージを行った。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２４２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）、ＬｉＣｌ７３ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３粉末３５６ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を添加した後、反応器を密閉して１４０℃で８時間加熱した。次いで、反応媒体を濾過し、ＤＣＭで濯ぎ、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→５％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３７９ｍｇを黄色固体として得た。
【０３９５】
【化１２３】
2017509609.tif 000125
【０３９６】
＜実施例８２：１−［３−［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−［７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１１０）１０８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）から化合物を合成して、表題化合物１０１ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：９７％
【０３９７】
＜調製例１１１：１−［３−［６−（トリフルオロメトキシ）−８−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１０４に記載のプロトコルに従って８−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリンから化合物を合成して、表題化合物１６４ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０３９８】
【化１２４】
2017509609.tif 000126
【０３９９】
＜実施例８３：１−［３−［６−（トリフルオロメトキシ）−８−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［６−（トリフルオロメトキシ）−８−キノリル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１１１）から化合物を合成し、ジクロロメタン／０％→７％エタノール勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、表題化合物１５２ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：６５％
【０４００】
＜調製例１１２：１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン２７７ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル３１９ｍｇ（調製例１０；１．００ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びジオキサン４ｍｌを１２ｍＬ容Ｑ−Ｔｕｂｅ反応器に加えた。該媒体に真空パージ及びアルゴンパージを行った（オレンジ色可溶性）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２４１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３粉末４１５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加した後、反応器を密閉して１１４℃で２２時間加熱した。次いで、反応媒体を濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、減圧濃縮した。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（０％→５％）で残渣を精製して、表題化合物２３２ｍｇを黄色油状物として得た。
【０４０１】
【化１２５】
2017509609.tif 000127
【０４０２】
＜実施例８４：１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１に記載のプロトコルに従って１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１１２）から化合物を合成して、表題化合物８５ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：４０％
【０４０３】
＜調製例１１３：１−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
以下のものを１０ｍＬ容円錐底マイクロ波反応容器に投入した：（１，１，４，４，７−ペンタメチルテトラリン−６−イル）ボロン酸１８２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ；１．２５ｅｑ）、１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル１６０ｍｇ（調製例３；０．５９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、次いでＤＭＥ４ｍＬ。該媒体をアルゴン下に置いてから、Ｋ２ＣＯ３２．０ｍｏｌ／Ｌ（１．１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２２４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）の溶液５５６μＬを添加した。反応容器を密閉し、可溶性反応混合物をボルテックスで撹拌した後、１２０℃で１時間１５分マイクロ波照射した。反応媒体を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６まで希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した後、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１６２ｍｇを無色ペースト状物として得た。
【０４０４】
【化１２６】
2017509609.tif 000128
【０４０５】
＜実施例８５：１−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１に記載のプロトコルに従って１−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１１３）から化合物を合成して、表題化合物５６ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：３８％
【０４０６】
＜調製例１１４：６−ブロモ−７−エチル−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン＞
アルゴン下の２５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−ブロモ−２−エチルベンゼン３．８５ｍＬ（２７．８８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン５．３０ｇ（２８．９４ｍｍｏｌ；１．０４ｅｑ）を１，２−ジクロロエタン５０ｍＬに溶解させた。三塩化アルミニウム３８６ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）を添加し、反応媒体をＲＴで２時間撹拌した。反応媒体を氷／水混合物２５０ｍＬに注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。水／アセトニトリル（＝９５／５）溶離液を使用してＲＰ１８シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、画分を蒸発し、凍結乾燥した後、表題化合物２．６０ｇを黄色油状物として得た。
【０４０７】
【化１２７】
2017509609.tif 000129
【０４０８】
＜調製例１１５：１−［３−（７−エチル−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
窒素下の１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、６−ブロモ−７−エチル−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン５３５ｍｇ（調製例１１４；１．８１ｍｍｏｌ；１．１５ｅｑ）及び１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル５００ｍｇ（上記特許の調製例１０；１．５８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をトルエン８．５０ｍＬ及び水１．５０ｍＬに溶解させた。Ｋ２ＣＯ３３２７ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）を添加した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２３９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）を添加した。反応媒体を１１０℃で一晩撹拌した。ＲＴまで戻し、ＥｔＯＡｃに溶かして水洗した。水相をもう一度ＥｔＯＡｃで抽出した。ひとまとめにした有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色油状物０．８０ｇを得た。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物５５０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０４０９】
【化１２８】
2017509609.tif 000130
【０４１０】
＜実施例８６：１−［３−（７−エチル−１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−エチル−１，１，４，４−テトラメチル−テトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１１５）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで１時間反応させて化合物を合成して、表題化合物４２６ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９８％
【０４１１】
＜調製例１１６：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−クロロ−２−（クロロメチル）−２−メチルプロパンアミド＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、３，３’−ジクロロピバル酸６．８４ｇ（４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をクロロホルム１５ｇに溶解させた後、ＤＭＦ液滴と共に塩化オキサリル１０．１５ｇ（８０ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を滴下した。反応媒体をＲＴで１時間撹拌した。該媒体を真空濃縮した後、アルゴン下、クロロホルム１５ｇに溶かした。３−ブロモアニリン６．８８ｇ（４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ６．１２ｍＬ（４４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）の溶液をゆっくり添加した。ＲＴで２時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液及びＤＣＭを添加した。有機相を減圧濃縮して、表題化合物１３ｇをオレンジ色ペースト状物として得た。
【０４１２】
【化１２９】
2017509609.tif 000131
【０４１３】
＜調製例１１７：１−（３−ブロモフェニル）−３−（クロロメチル）−３−メチルアゼチジン−２−オン＞
２５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−クロロ−２−（クロロメチル）−２−メチルプロパンアミド１４．２８ｇ（調製例１１６；４３．９３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ３０ｍＬに溶解させた。反応媒体を４０℃にした。次いで、強く撹拌しながら３５％ＮａＯＨ２５ｍＬ及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド７０８ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）を添加した。ＲＴで２時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液及びＤＣＭを添加した。有機相を減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１４％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、無色シロップ状物１０．４９ｇを得た。
【０４１４】
【化１３０】
2017509609.tif 000132
【０４１５】
＜調製例１１８：２−［（３−ブロモアニリノ）メチル］−３−クロロ−２−メチルプロパン酸メチル＞
２５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−（３−ブロモフェニル）−３−（クロロメチル）−３−メチルアゼチジン−２−オン１２．２８ｇ（調製例１１７；４２．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＭｅＯＨ７０ｍＬの溶液を還流した。ナトリウムメトキシド２２．９８ｇ（４２．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を添加し、反応媒体を２時間３０分還流した。冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した後、反応媒体を２／３まで濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加した後、有機相を減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→２０％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、無色シロップ状物１２．４４ｇを得た。
【０４１６】
【化１３１】
2017509609.tif 000133
【０４１７】
＜調製例１１９：１−（３−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
２０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、溶媒を使用せずに２−［（３−ブロモアニリノ）メチル］−３−クロロ−２−メチルプロパン酸メチル１０．０７ｇ（調製例１１８；３１．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、ＤＢＵ５．４１ｍＬ（３６．２６ｍｍｏｌ；１．１５ｅｑ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド２．３２ｇ（６．２８ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）を混合した。反応混合物をボルテックスで撹拌した後、１５０℃で５時間加熱した。シクロヘキサン／０％→１５％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２．７６５ｇを黄色シロップ状物として得た。
【０４１８】
【化１３２】
2017509609.tif 000134
【０４１９】
＜調製例１２０：３−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−（３−ブロモフェニル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸メチル３．９７ｇ（調製例１１９；１３．９７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をジオキサン（アルゴン下で脱気）１０ｍＬに溶解させた。ビス（ピナコール）ボラン３．５４７ｇ（１３．９７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び酢酸カリウム４．１１３ｇ（４１．９１ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を添加した。反応媒体を還流した。並行して、シュレンク管において、ジオキサン４ｍＬと、酢酸パラジウム２８２ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ；０．０９ｅｑ）及びｄｐｐｆ７７．４６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ）との溶液をＲＴで調製し、丸底フラスコに注入した。反応媒体を１２０℃で５時間撹拌した。この暗褐色溶液をＰＴＦＥオートカップを用いて濾過した後、ＤＣＭで濯いだ。濾液を減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３．６９５ｇを黄色シロップ状物として得た。
【０４２０】
【化１３３】
2017509609.tif 000135
【０４２１】
＜調製例１２１：３−メチル−１−［３−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
３−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル３．６８ｇ（調製例１２０；１１．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、６−ブロモ−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン３．４１４ｇ（１２．７８ｍｍｏｌ；１．１５ｅｑ）及びジオキサン３０ｍＬを１００ｍＬ容丸底フラスコに加えた。該媒体に真空パージ及びアルゴンパージを行った。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２４５４ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３粉末４．６０６ｇ（３３．３３ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加した後、反応容器を１１４℃で６時間加熱した。反応媒体を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６まで希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した後、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）、Ｈ２Ｏ／アセトニトリルを使用して残渣を精製して、表題化合物１．８４２ｇを黄色粉末として得た。
【０４２２】
【化１３４】
2017509609.tif 000136
【０４２３】
＜実施例８７：３−メチル−１−［３−（１，１，４，４，７−ペンタメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って３−メチル−１−［３−（１，１，４，４−テトラメチルテトラリン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１２１）から化合物を合成して、表題化合物１．５２ｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【０４２４】
＜調製例１２２：１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノール１ｇ（４．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をアセトン２０ｍＬに溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３１．１５ｇ及びベンジルブロミド５４６μＬ（４．５６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１時間還流した後、ＤＭＦ５ｍＬを添加した。反応媒体をさらに３時間還流した。溶媒を部分的に留去した後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を２回水洗した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物１．６５ｇを淡黄色油状物として得た。
【０４２５】
【化１３５】
2017509609.tif 000137
【０４２６】
＜調製例１２３：１−［３−［２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
それぞれ均等に配置した５個の２０ｍＬ容マイクロ波反応容器において、１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン３．７９ｇ（調製例１２２；９．６８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をエチレングリコールジメチルエーテル６０ｍＬに溶解させた後、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル３．５ｇ（調製例１０；９．７２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び水１５ｍＬを添加した。反応混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気した後、Ｋ２ＣＯ３２．６７ｇ（１９．３５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４５５９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）を添加した。反応媒体を１２０℃で１時間３０分マイクロ波照射した。次いで、該媒体を水で希釈し、該媒体が中和されるまで１Ｍ  ＨＣｌを添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／１０％→１００％ジクロロメタン溶離液を使用したフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２．３５ｇを淡黄色粉末として得た。
【０４２７】
【化１３６】
2017509609.tif 000138
【０４２８】
＜調製例１２４：１−［３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
２５０ｍＬ試験管において、１−［３−［２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル１．９８ｇ（調製例１２３；４９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）溶液を調製した。この溶液をＨ−ｃｕｂｅ（流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；温度：７０℃；Ｆｕｌｌ  Ｈ２；１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、３回）で水素化した。回収した溶液を他のバッチと混合した。混合物を減圧濃縮した。シクロヘキサン／１５％→５０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用したフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１．４ｇを無色油状物として得た。
【０４２９】
【化１３７】
2017509609.tif 000139
【０４３０】
＜調製例１２５：１−［３−［２−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル７４５ｍｇ（調製例１２４；２．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び１−プロパノール２０６μＬ（２．７６ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解させた。ＰＰｈ３７２３ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ）及びＤＩＡＤ５４６μＬ（２．７６ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ）をＴＨＦ６ｍＬに溶解させた溶液を冷却しながら事前に５分間撹拌したものをこの混合物に添加した。反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用したフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物６６０ｍｇを無色のペースト状固体として得た。
【０４３１】
【化１３８】
2017509609.tif 000140
【０４３２】
＜実施例８８：１−［３−［２−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−プロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１２５）から化合物を合成して、表題化合物４６１ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７３％
【０４３３】
＜調製例１２６：１−［３−［２−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２５に記載のプロトコルに従って、１−プロパノールを１−ブタノールに置き換え、溶媒としてＴＨＦの代わりにトルエンを使用して化合物を合成した。表題化合物５５ｍｇを無色油状物として得た。
【０４３４】
【化１３９】
2017509609.tif 000141
【０４３５】
＜実施例８９：１−［３−［２−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１２６）から化合物を合成して、表題化合物３９ｍｇを淡黄色粉末として得た。
Ｙｌｄ：６８％
【０４３６】
＜実施例９０：１−［３−［２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１２３）から化合物を合成して、表題化合物５５ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８１％
【０４３７】
＜実施例９１：１−［３−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
ＵＳＰ１６×１００試験管において、テトラヒドロ−３−フランメタノール３０ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及び１−［３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル８０ｍｇ（調製例１２４；０．２２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をトルエン６００μＬに溶解させた。１０ｍＬ容フラスコにおいて、ＰＰｈ３７８ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）及びＤＩＡＤ５９μＬ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）をトルエン５４０μＬに溶かした溶液を０℃で調製した。この溶液を０℃で５分間撹拌した後、反応混合物に添加した。該媒体をＲＴで一晩撹拌した。窒素気流下で溶媒を留去した後、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて３０℃で６時間残渣を乾燥し、ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で精製した。目的の生成物を含む画分を蒸発させて中間体エステルを得た。該化合物をＴＨＦ２．４ｍＬで溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却した。次に、水酸化テトラメチルアンモニウム０．４６ｍｍｏｌ（２ｅｑ）を水４００μＬに溶解させたものを添加し、反応混合物をＢｏｈｄａｎ  ｂｌｏｃｋを用いて０℃で４時間撹拌した。窒素気流下で溶媒を留去した後、水１ｍＬで残渣を希釈した。氷酢酸２６μＬを添加した後（ｐＨ＝５）、水相をエーテルで抽出した。有機相を疎水膜で濾過し、エーテル１ｍＬで濯いだ後、窒素気流下でＧｅｎｅｖａｃを用いて３０℃で１５時間乾燥した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物２４ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：２５％
【０４３８】
＜実施例９２：１−［３−［２−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９１に記載のプロトコルに従って、テトラヒドロ−３−フランメタノールを３−メトキシベンジルアルコールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物２５ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：２４％
【０４３９】
＜実施例９３：１−［３−［２−フェネチルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
ＵＳＰ１６×１００試験管において、２−フェニルエタノール３６ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）及び１−［３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル８０ｍｇ（調製例１１７；０．２２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）をトルエン６００μＬに溶解させた。１０ｍＬ容フラスコにおいて、ＰＰｈ３７８ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）及びＤＩＡＤ５９μＬ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）をトルエン５４０μＬに溶かした溶液を０℃で調製した。この溶液を０℃で５分間撹拌し、反応混合物に添加した。該媒体をＲＴで一晩撹拌した。窒素気流下で溶媒を留去した後、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて３０℃で６時間残渣を乾燥して中間体エステルを得た。該化合物をＴＨＦ２．４ｍＬに溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、４０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液３００μＬ（０．４６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物をＢｏｈｄａｎ  ｂｌｏｃｋを用いて０℃で２時間撹拌した。窒素気流下で溶媒を留去した後、水１ｍＬで残渣を希釈した。氷酢酸２６μＬを添加した後（ｐＨ＝５）、水相をエーテルで抽出した。有機相を疎水膜で濾過し、エーテル１ｍＬで濯いだ後、窒素気流下でＧｅｎｅｖａｃを用いて３０℃で１５時間乾燥した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物５７ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５７％
【０４４０】
＜実施例９４：１−［３−［２−イソブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９３に記載のプロトコルに従って、２−フェニルエタノールを２−メチル−１−プロパノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４１ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４６％
【０４４１】
＜実施例９５：１−［３−［２−［１−（２−メトキシフェニル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９３に記載のプロトコルに従って、２−フェニルエタノールをＤＬ−２−メトキシ−α−メチルベンジルアルコールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物２４ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：２２％
【０４４２】
＜実施例９６：１−［３−［２−（２−チエニルメトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
ＵＳＰ１６×１００試験管において、２−ヒドロキシメチルチオフェン３４ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）及び１−［３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル８０ｍｇ（調製例１２４；０．２２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）をトルエン７５０μＬに溶解させた。１０ｍＬ容フラスコにおいて、ＰＰｈ３７８ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）及びＤＩＡＤ５９μＬ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）をトルエン５４０μＬに溶かした溶液を０℃で調製した。この溶液を０℃で５分間撹拌し、反応混合物に添加した。該媒体をＢｏｈｄａｎ  ｂｌｏｃｋを用いてＲＴで一晩撹拌した。窒素気流下で溶媒を留去した後、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて３０℃で１５時間残渣を乾燥して中間体エステルを得た。該化合物をＴＨＦ１．６ｍＬで溶解させた後、水８００μＬに溶解させたＬｉＯＨ１１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ）を添加し、Ｂｏｈｄａｎ  ｂｌｏｃｋを用いて反応混合物を４時間撹拌した。窒素気流下で溶媒を留去した後、残渣を水０．５ｍＬで希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ０．５ｍＬを添加した後、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を疎水膜で濾過し、ＤＣＭ１ｍＬで濯いだ後、窒素気流下でＧｅｎｅｖａｃを用いて３０℃で１５時間乾燥した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物１２ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：１２％
【０４４３】
＜実施例９７：１−［３−［２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９６に記載のプロトコルに従って、２−ヒドロキシメチルチオフェンを２−クロロベンジルアルコールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５５ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５２％
【０４４４】
＜実施例９８：１−［３−［２−（１−フェニルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９６に記載のプロトコルに従って、２−ヒドロキシメチルチオフェンをＤＬ−ｓｅｃ−フェネチルアルコールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４４ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４４％
【０４４５】
＜実施例９９：１−［３−［２−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９６に記載のプロトコルに従って、２−ヒドロキシメチルチオフェンを４−フルオロベンジルアルコールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物６７ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：６６％
【０４４６】
＜実施例１００：１−［３−［２−［２−（２−チエニル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９６に記載のプロトコルに従って、２−ヒドロキシメチルチオフェンを２−チオフェン−エタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物６６ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：６５％
【０４４７】
＜実施例１０１：１−［３−［２−（１−イソプロピル−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９６に記載のプロトコルに従って、２−ヒドロキシメチルチオフェンをジイソプロピルカルビノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物９ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：９％
【０４４８】
＜実施例１０２：１−［３−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
ＵＳＰ１６×１００試験管において、２−メトキシエタノール２２ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）及び１−［３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル８０ｍｇ（調製例１２４；０．２２８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）をＴＨＦ７５０μＬに溶解させた。１０ｍＬ容フラスコにおいて、ＰＰｈ３７８ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）及びＤＩＡＤ５９μＬ（０．２９６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）をＴＨＦ４４０μＬに溶かした溶液を０℃で調製した。この溶液を０℃で５分間撹拌し、反応混合物に添加した。該媒体をＢｏｈｄａｎ  ｂｌｏｃｋを用いてＲＴで一晩撹拌した。窒素気流下で溶媒を留去した後、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて３０℃で１５時間残渣を乾燥して中間体エステルを得た。該化合物をＴＨＦ１．６ｍＬに溶解させた後、水８００μＬに溶解させたＬｉＯＨ１１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、Ｂｏｈｄａｎ  ｂｌｏｃｋを用いて反応混合物を４時間撹拌した。窒素気流下で溶媒を留去した後、水０．５ｍＬで残渣を希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ０．５ｍＬを添加した後、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を疎水膜で濾過し、ＤＣＭ１ｍＬで濯いだ後、窒素気流下でＧｅｎｅｖａｃを用いて３０℃で１５時間乾燥した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物５６ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：６２％
【０４４９】
＜実施例１０３：１−［３−［２−（２−エチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１０２に記載のプロトコルに従って、２−メトキシエタノールを２−エチル−１−ブタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物７８ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：８１％
【０４５０】
＜実施例１０４：１−［３−［２−（シクロヘキシルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸
実施例１０２に記載のプロトコルに従って、２−メトキシエタノールをシクロヘキシルメタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物２２ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：２２％
【０４５１】
＜実施例１０５：１−［３−［２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１０２に記載のプロトコルに従って、２−メトキシエタノールを２−ブタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物６９ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：７７％
【０４５２】
＜実施例１０６：１−［３−［２−［（３，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１０２に記載のプロトコルに従って、２−メトキシエタノールを３，５−ジメチルベンジルアルコールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物６９ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：６６％
【０４５３】
＜実施例１０７：１−［３−［２−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１０２に記載のプロトコルに従って、２−メトキシエタノールを３−クロロベンジルアルコールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物６２ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５９％
【０４５４】
＜実施例１０８：１−［３−［２−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１０２に記載のプロトコルに従って、２−メトキシエタノールを（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４３ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４４％
【０４５５】
＜実施例１０９：１−［３−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１０２に記載のプロトコルに従って、２−メトキシエタノールをエタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４６ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５５％
【０４５６】
＜実施例１１０：１−［３−［２−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール３３ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）、ＫＩ４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３８０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）をＵＳＰ１６×１００試験管に投入した。１−［３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル８０ｍｇ（調製例１２４；０．２２８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を添加し、Ｂｏｈｄａｎ  ｂｌｏｃｋを用いて反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。窒素気流下で溶媒を留去した後、水１ｍＬで残渣を希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ０．５ｍＬを添加した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を疎水膜で濾過し、ＥｔＯＡｃ１ｍＬで濯いだ後、窒素気流下でＧｅｎｅｖａｃを用いて３０℃で１５時間乾燥した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物２４ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：２４％
【０４５７】
＜実施例１１１：１−［３−［２−（３−チエニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１０２に記載のプロトコルに従って、２−メトキシエタノールを３−チオフェンメタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５０ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５１％
【０４５８】
＜調製例１２７：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン３００ｍｇ（調製例６５；１．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をトルエン９ｍＬに溶解させた。１−（３−ブロモフェニルアゼチジン−３−カルボン酸メチル５２６ｍｇ（調製例３；１．９５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）、酢酸パラジウム６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ；０．０４ｅｑ）、フェニルボロン酸８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）及び炭酸セシウム６３４ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を添加した。反応媒体を１２０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を２回水洗した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→２０％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３０１ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０４５９】
【化１４０】
2017509609.tif 000142
【０４６０】
＜実施例１１２：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１２７）から化合物を合成して、表題化合物２８１ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９７％
【０４６１】
＜調製例１２８：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例７０）及び１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）の反応によって化合物を合成して、表題化合物３００ｍｇを桃色油状物として得た。
【０４６２】
【化１４１】
2017509609.tif 000143
【０４６３】
＜実施例１１３：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って２．５ｅｑのＬｉＯＨを使用して１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１２８）から化合物を合成して、表題化合物２４７ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８５％
【０４６４】
＜調製例１２９：１−［３−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例８４）及び１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）の反応によって化合物を合成して、表題化合物５０７ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０４６５】
【化１４２】
2017509609.tif 000144
【０４６６】
＜実施例１１４：１−［３−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１．５ｅｑのＬｉＯＨを使用して１−［３−［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１２９）から化合物を合成して、表題化合物４１６ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：９３％
【０４６７】
＜調製例１３０：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例８０）及び１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）の反応によって化合物を合成して、表題化合物５０４ｍｇを黄色油状物として得た。
【０４６８】
【化１４３】
2017509609.tif 000145
【０４６９】
＜実施例１１５：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１３０）から化合物を合成して、表題化合物４３９ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：９２％
【０４７０】
＜調製例１３１：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例６５）及び１−（５−ブロモ−３−メチルフェニル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２）の反応によって化合物を合成して、表題化合物３６１ｍｇを油状物として得た。
Ｙｌｄ：７１％
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５
【０４７１】
＜実施例１１６：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って２．３５ｅｑのＬｉＯＨを使用して１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メチル−フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１３１）から化合物を合成して、表題化合物３３０ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：８２．４％
【０４７２】
＜調製例１３２：１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例８７）及び１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）の反応によって化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物１９３ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０４７３】
【化１４４】
2017509609.tif 000146
【０４７４】
＜実施例１１７：１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って３ｅｑのＬｉＯＨをＲＴで１６時間使用して１−［３−［２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１３２）から化合物を合成して、表題化合物１６６ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９１％
【０４７５】
＜調製例１３３：２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンタンアミド＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、ＤＬ−Ａ−ブロモイソカプロン酸１ｇ（５．１３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をクロロホルム１０ｍＬに溶解させた。（ＣＯＣｌ）２０．８８ｍＬ（１０．２５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を滴下した。ＤＭＦ液滴を添加した。反応媒体をＲＴで１５分間撹拌した。生成物を減圧濃縮して、酸塩化物１．４７ｇを得た。これを次の合成でそのまま使用した。
【０４７６】
調製例６３に記載のプロトコルに従って２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン及び２−ブロモ−４−メチルペンタン酸クロリドの反応によって化合物を合成して、表題化合物１．４５ｇを茶色固体として得た。
【０４７７】
【化１４５】
2017509609.tif 000147
【０４７８】
＜調製例１３４：２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチルペンタンアミド（調製例１３３）から化合物を合成して、表題化合物０．８２ｇをオレンジ色固体として得た。
【０４７９】
【化１４６】
2017509609.tif 000148
【０４８０】
＜調製例１３５：２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン０．８２ｇ（調製例１３４；２．９９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦ８ｍＬに溶解させた。温度を０℃まで下げ、ＬｉＡｌＨ４２２７ｍｇ（５．９８ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を分割して添加した。温度をＲＴまで戻し、反応媒体を５０℃で１８時間撹拌した。グラウバー塩を添加して反応を停止させ、反応媒体をＥｔＯＡｃで希釈した。該混合物をセライトで濾過し、不溶性物質をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を水洗した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／３０％→６０％ジクロロメタン勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２８０ｍｇを黄色液体として得た。
【０４８１】
【化１４７】
2017509609.tif 000149
【０４８２】
＜調製例１３６：１−［３−［２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例１３５）及び１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）の反応によって化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物１５９ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０４８３】
【化１４８】
2017509609.tif 000150
【０４８４】
＜実施例１１８：１−［３−［２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１３６）から化合物を合成して、表題化合物１５４ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：定量的
【０４８５】
＜調製例１３７：２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド＞
調製例６３に記載のプロトコルに従って２−アミノフェノール及び２−ブロモ−２−メチルプロパノイルブロミドの反応によって化合物を合成して、表題化合物７１１ｍｇを黄色固体として得た。
【０４８６】
【化１４９】
2017509609.tif 000151
【０４８７】
＜調製例１３８：２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド（調製例１３７）から化合物を合成して、表題化合物２０２ｍｇをオレンジ色固体として得た。
【０４８８】
【化１５０】
2017509609.tif 000152
【０４８９】
＜調製例１３９：１−［３−（２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例１３８）及び１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦの反応によって２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンを合成した。この２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンはオレンジ色液体として得られ、そのまま次工程で使用した。
【０４９０】
調製例１２７に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン及び１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）の反応によって表題化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物１７２ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０４９１】
【化１５１】
2017509609.tif 000153
【０４９２】
＜実施例１１９：１−［３−（２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−（２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１３９）から化合物を合成して、表題化合物１４８ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９１％
【０４９３】
＜調製例１４０：４−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
５ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン８８ｍｇ（調製例６４；０．３６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を１，２−ジクロロエタン１．３ｍＬに溶解させた。３−ブロモフェニルボロン酸１４４ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ；２ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２／Ｈ２Ｏ合計１４３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ；２ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ合計１５０μＬ（１．０８ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を添加した。反応媒体を空気下、ＲＴで合計２４時間撹拌した。反応媒体をＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、不溶性物質をＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物７５ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【０４９４】
【化１５２】
2017509609.tif 000154
【０４９５】
＜調製例１４１：１−［３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
以下のものをＱ−Ｔｕｂｅ反応器に投入した：４−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン７０ｍｇ（調製例１４０；０．１７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩３２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）。次いでトルエン１ｍＬ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ１０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）及び炭酸セシウム２２８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ；４ｅｑ）を添加した。反応器を密閉し、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応媒体を水で希釈し、該媒体をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をひとまとめにしてからＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→４０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物５７ｍｇを黄色油状物として得た。
【０４９６】
【化１５３】
2017509609.tif 000155
【０４９７】
＜実施例１２０：１−［３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１４１）から化合物を合成して、表題化合物２６ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：４８％
【０４９８】
＜調製例１４２：４−（３−ブロモフェニル）−７−（トリフルオロメチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）スピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（調製例６９）から化合物を合成して、表題化合物１６２ｍｇを油状物として得た。
【０４９９】
【化１５４】
2017509609.tif 000156
【０５００】
＜調製例１４３：１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−７−（トリフルオロメチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（調製例１４２）から化合物を合成して、表題化合物１１０ｍｇを油状物として得た。
【０５０１】
【化１５５】
2017509609.tif 000157
【０５０２】
＜実施例１２１：１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１４３）から化合物を合成して、表題化合物８５ｍｇをベージュ色油状物として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【０５０３】
＜調製例１４４：４−（３−ブロモフェニル）−２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例８６）から化合物を合成して、表題化合物１８６ｍｇをベージュ色粉末として得た。
【０５０４】
【化１５６】
2017509609.tif 000158
【０５０５】
＜調製例１４５：１−［３−［３−オキソ−２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例１４４）から化合物を合成して、表題化合物１１５ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０５０６】
【化１５７】
2017509609.tif 000159
【０５０７】
＜実施例１２２：１−［３−［３−オキソ−２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
２５ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［３−オキソ−２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル１１５ｍｇ（調製例１４５；０．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦ３．４７ｍＬに溶解させた。ＬｉＯＨ１８．５ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を添加した後、水１．１６ｍＬを添加した。反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で留去し、水１５ｍＬを添加した。該媒体を氷浴中に置き、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを２に調整した。生成物が沈殿した。それを濾過し、水洗した。所望の化合物はアミドに関して部分的に開裂していた。残渣をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ混合液に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌを数滴添加してｐＨ＝１とした。反応媒体をＲＴで２４時間撹拌して、アミドを再形成させた。アセトニトリルを留去した後、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した後、蒸発させた。残渣を水に溶かした後、凍結乾燥した。表題化合物９０ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８１％
【０５０８】
＜調製例１４６：１−［３−［２−エチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
Ｑ−Ｔｕｂｅにおいて、２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン５００ｍｇ（調製例８３；２．０４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をアセトニトリル１５ｍＬに溶解させた。１−（３−ブロモフェニル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチル６０５ｍｇ（調製例３；２．２４ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）、ヨウ化銅５８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ；０．１５ｅｑ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．０７ｍＬ（０．６１ｍｍｏｌ；０．３０ｅｑ）を添加した。Ｋ２ＣＯ３３７４ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ；１．３３ｅｑ）を添加し、反応媒体を９０℃で１６時間加熱した。ヨウ化銅５８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ；０．１５ｅｑ）、さらにＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．０７ｍＬ（０．６１ｍｍｏｌ；０．３０ｅｑ）を添加し、反応媒体を９０℃で４８時間加熱した。該媒体をＥｔＯＡｃ及び水に溶かした。該媒体を抽出し、水相のｐＨを１に調整した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ひとまとめにした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物３６８ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０５０９】
【化１５８】
2017509609.tif 000160
【０５１０】
＜実施例１２３：１−［３−［２−エチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１２２に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−エチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１４６）から化合物を合成して、表題化合物２４３ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：６９％
【０５１１】
＜調製例１４７：１−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−オン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、６０％ＮａＨオイル分散物３４６ｍｇ（８．６６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）をペンタンで洗浄した後、ＤＭＦ４ｍＬで希釈した。２−ニトロ−５−（トリフルオロ）フェノール１．６３ｇ（７．８７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＤＭＦ６ｍＬをＲＴで滴下した。反応媒体をＲＴで５分間撹拌し、クロロアセトン８０１ｍｇ（８．６６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）及びＤＭＦ２ｍＬを滴下した。反応媒体をＲＴで８時間撹拌した。ｐＨ＝８になるまで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した後、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物５５５ｍｇをペースト状固体として得た。
【０５１２】
【化１５９】
2017509609.tif 000161
【０５１３】
＜調製例１４８：３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
２５０ｍＬ容Ｐａｒｒ反応器において、１−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−オン５５０ｍｇ（調製例１４７；２．０９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＭｅＯＨ６０ｍＬに溶解させた。反応媒体に連続した真空パージ／窒素パージを２回行った後、１０％Ｐｄ／Ｃ１１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）を添加した。反応器を真空下に置いた後、６６Ｐｓｉの水素下に置き、６時間撹拌した。反応媒体をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ、次いでＤＣＭで濯いだ。濾液を真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３６６ｍｇを白色固体として得た。
【０５１４】
【化１６０】
2017509609.tif 000162
【０５１５】
＜調製例１４９：１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例１４８）及び１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）の反応によって化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物２８３ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０５１６】
【化１６１】
2017509609.tif 000163
【０５１７】
＜実施例１２４：１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って４．５ｅｑのＬｉＯＨを使用して１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１４９）から化合物を合成して、表題化合物２５７ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：９８％
【０５１８】
＜調製例１４９−１：１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチルの異性体の分離＞
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１．２ｍｍ（ヘプタン９７％／エタノール３％、流量１０ｍＬ／ｍｉｎ）を使用して１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル３８０ｍｇ（調製例１４９；０．８６ｍｍｏｌ）を分離した。以下の２種類の異性体が得られた。
ｅｅ：９９．９％の異性体１（ＤＪＧＺ０３０４−００１）１０２ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７
ｅｅ：９７％の異性体２（ＤＪＧＺ０３０４−００２）９２ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７
【０５１９】
これら２種類の異性体を次工程で使用した。
【０５２０】
＜実施例１２４−１：１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（異性体１）＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（異性体１（ＤＪＧＺ０３０４−００１））から化合物を合成して、表題化合物７０ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：７０％
ｅｅ：９９．８％
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３
Ｍｐ：６１℃
【０５２１】
＜実施例１２４−２：１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（異性体２）＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（異性体２（ＤＪＧＺ０３０４−００２））から化合物を合成して、表題化合物７０ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：７７％
ｅｅ：９７．６％
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３
Ｍｐ：６３℃
【０５２２】
＜調製例１５０：２−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、５−（トリフルオロメチル）インドール１．２ｇ（６．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を１，２−ジクロロエタン３０ｍＬに溶解させた。臭化インジウム（ＩＩＩ）２３０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）及びイソブチリルクロリド１ｍＬ（９．７２ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を添加した。反応媒体を８５℃で２時間撹拌した。該媒体を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／１０％→５０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物０．７９ｇをベージュ色固体として得た。
【０５２３】
【化１６２】
2017509609.tif 000164
【０５２４】
＜調製例１５１：３−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オン７９０ｍｇ（調製例１５０；１０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦ１６ｍＬに溶解させた。ＬｉＡｌＨ４２５９ｍｇ（６．８１ｍｍｏｌ；２．２ｅｑ）を添加し、反応媒体を５５℃で２時間撹拌した。反応媒体を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。該混合物ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→２０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物６９４ｍｇを青色液体として得た。
【０５２５】
【化１６３】
2017509609.tif 000165
【０５２６】
＜調製例１５２：１−［３−［３−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、３−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール４５０ｍｇ（調製例１５１；８７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をトルエン２２ｍＬに溶解させた。１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル６０４ｍｇ（調製例３；２．２４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３１７１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）、ｔＢｕＸｐｈｏｓ９５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ；０．１２ｅｑ）及び炭酸セシウム２１６ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加し、反応媒体を１１０℃で１８時間撹拌した。反応媒体を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。水／７０％→９０％アセトニトリル溶離液を使用してＲＰ１８シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物４７３ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０５２７】
【化１６４】
2017509609.tif 000166
【０５２８】
＜実施例１２５：１−［３−［３−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１５２）から化合物を合成し、抽出した後、表題化合物４３０ｍｇをオレンジ色固体として得た。
Ｙｌｄ：９５％
【０５２９】
＜調製例１５３：シクロブチル−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、５−（トリフルオロメチル）インドール５００ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をジエチルエーテル５ｍＬに溶解させた。メチルマグネシウムブロミドの３Ｍジエチルエーテル溶液１ｍＬ（２．９７ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）を添加し、反応媒体をＲＴで１５分間撹拌した。ＺｎＣｌ２の１Ｍジエチルエーテル溶液２．７ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を添加し、反応媒体をＲＴで３０分間撹拌した。シクロブタンカルボン酸クロリド０．３１ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を添加し、反応媒体をＲＴで３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応を停止させた後、該媒体をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／２０％→５０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３２５ｍｇをオレンジ色固体として得た。
【０５３０】
【化１６５】
2017509609.tif 000167
【０５３１】
＜調製例１５４：３−（シクロブチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール＞
調製例１５１に記載のプロトコルに従って４時間でシクロブチル−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（調製例１５３）から化合物を合成して、表題化合物１８０ｍｇをオレンジ色液体として得た。
【０５３２】
【化１６６】
2017509609.tif 000168
【０５３３】
＜調製例１５５：１−［３−［３−（シクロブチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１５２に記載のプロトコルに従って３−（シクロブチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（調製例１５４）及び１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）から化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物２３５ｍｇを黄色油状物として得た。
【０５３４】
【化１６７】
2017509609.tif 000169
【０５３５】
＜実施例１２６：１−［３−［３−（シクロブチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−シクロブチルメチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１５５）から化合物を合成し、抽出した後、表題化合物２０８ｍｇをオレンジ色固体として得た。
Ｙｌｄ：９２％
【０５３６】
＜調製例１５６：シクロペンチル−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン＞
調製例１５０に記載のプロトコルに従って１ｅｑの５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールを合計２ｅｑのシクロペンタンカルボニルクロリドと９０℃で合計３時間３０分反応させて化合物を合成した。反応媒体をＲＴまで戻し、ＤＣＭで希釈してから、水洗した。水相をもう一度ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色固体４５０ｍｇを得た。シクロヘキサン／０％→４０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２５６ｍｇを茶色固体として得た。
【０５３７】
【化１６８】
2017509609.tif 000170
【０５３８】
＜調製例１５７：３−（シクロペンチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール＞
調製例１５１に記載のプロトコルに従ってシクロペンチル−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（調製例１５６）を５５℃で４時間反応させて化合物を合成した。反応媒体をＲＴまで戻し、グラウバー塩で４５分間加水分解した。固体をＴＨＦで３回洗浄し、濾液を蒸発させて茶色油状物２１５ｍｇを得た。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１７０ｍｇを無色ペースト状物として得た。
【０５３９】
【化１６９】
2017509609.tif 000171
【０５４０】
＜調製例１５８：１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１５２に記載のプロトコルに従って３−（シクロペンチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（調製例１５７）を１．２０ｅｑの１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）、０．０５ｅｑのＰｄ２（ｄｂａ）３、０．１０ｅｑのｔＢｕＸｐｈｏｓ及び２ｅｑの炭酸セシウムと還流下で２４時間反応させて化合物を合成した。処理後、水／７０％→９５％アセトニトリル溶離液を使用してＲＰ１８シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１８０ｍｇを白色ペースト状物として得た。
【０５４１】
【化１７０】
2017509609.tif 000172
【０５４２】
＜実施例１２７：１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１５８）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで３０分間反応させて化合物を合成して、表題化合物１５０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【０５４３】
＜調製例１５９：テトラヒドロフラン−３−イル−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノンメタノン＞
調製例１５０に記載のプロトコルに従って１ｅｑの５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールを合計１．８５ｅｑのテトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリド及び０．２０ｅｑの臭化インジウム（ＩＩＩ）と９０℃で３時間３０分反応させて化合物を合成した。処理後、シクロヘキサン／２０％→７０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物８４ｍｇを茶色固体として得た。
【０５４４】
【化１７１】
2017509609.tif 000173
【０５４５】
＜調製例１６０：３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール＞
調製例１５１に記載のプロトコルに従ってテトラヒドロフラン−３−イル−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（調製例１５９）を合計４ｅｑのＬｉＡｌＨ４と５５℃で７時間３０分反応させて化合物を合成した。処理後、シクロヘキサン／０％→２０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３８ｍｇを無色油状物として得た。
【０５４６】
【化１７２】
2017509609.tif 000174
【０５４７】
＜調製例１６１：１−［３−［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１５２に記載のプロトコルに従って３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（調製例１６０）を１．２０ｅｑの１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）、０．１０ｅｑのＰｄ２（ｄｂａ）３、０．２０ｅｑのｔＢｕＸｐｈｏｓ及び合計２ｅｑの炭酸セシウムと還流下で２日間反応させて化合物を合成した。処理後、シクロヘキサン／０％→２０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３７ｍｇを茶色ペースト状物として得た。
【０５４８】
【化１７３】
2017509609.tif 000175
【０５４９】
＜実施例１２８：１−［３−［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１６１）を１．６ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで１時間反応させて化合物を合成して、表題化合物２７ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８２％
【０５５０】
＜調製例１６２：テトラヒドロピラン−４−イル−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン＞
調製例１５０に記載のプロトコルに従って５−（トリフルオロメチル）インドール及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリドから化合物を合成し、抽出した後、表題化合物４６０ｍｇを黄色固体として得た。
【０５５１】
【化１７４】
2017509609.tif 000176
【０５５２】
＜調製例１６３：３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール＞
調製例１５１に記載のプロトコルに従って４時間でテトラヒドロピラン−４−イル−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（調製例１６２）から化合物を合成して、表題化合物３１０ｍｇを白色固体として得た。
【０５５３】
【化１７５】
2017509609.tif 000177
【０５５４】
＜調製例１６４：１−［３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１５２に記載のプロトコルに従って３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（調製例１６３）から化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物２２６ｍｇを白色固体として得た。
【０５５５】
【化１７６】
2017509609.tif 000178
【０５５６】
＜実施例１２９：１−［３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１６４）から化合物を合成し、１０％酢酸で酸性化した後、表題化合物２０３ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９５％
【０５５７】
＜調製例１６５：５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、ＤＭＦ１０ｍＬを０℃まで冷却した後、ＰＯＣｌ３１．１２ｍＬ（１１．８８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）を滴下した。５−（トリフルオロメチル）インドール２ｇ（１０．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ２ｍＬに溶解させ、滴下した。反応媒体を４０℃で１時間撹拌した。反応媒体を水／氷混合物に注いだ後、ｐＨ＝１０になるまで１Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。表題化合物の生成物２．２０ｇをオレンジ色固体として得た。
【０５５８】
【化１７７】
2017509609.tif 000179
【０５５９】
＜調製例１６６：１−［３−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１５２に記載のプロトコルに従って５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（調製例１６５）から化合物を合成した。シクロヘキサン／２０％→５０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１９２ｍｇをオレンジ色固体として得た。
【０５６０】
【化１７８】
2017509609.tif 000180
【０５６１】
＜調製例１６７：１−［３−［３−（ジメチルアミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル１９０ｍｇ（調製例１６６；０．４７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＭｅＯＨ４ｍＬに溶解させた。温度を０℃まで下げ、ジメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液５．９ｍＬ（１１．８１ｍｍｏｌ；２５ｅｑ）を添加した。反応媒体を１時間かけてＲＴまで戻し、ＮａＢＨ４５４ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を分割して添加し、該媒体をＲＴで１８時間撹拌した。反応媒体を減圧濃縮した後、塩水に溶かした。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ジクロロメタン／０％→１０％エタノール溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物５９ｍｇを無色油状物として得た。
【０５６２】
【化１７９】
2017509609.tif 000181
【０５６３】
＜実施例１３０：１−［３−［３−（ジメチルアミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（ジメチルアミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１６７）から化合物を合成し、１０％酢酸で酸性化した後、表題化合物３１ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：５４％
【０５６４】
＜調製例１６８：５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド２００ｍｇ（調製例１６５；９４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をｔｅｒｔ−ブタノール２０ｍＬに溶解させた。２−メチル−２−ブテンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液４．７ｍＬ（９．３８ｍｍｏｌ；１０ｅｑ）を添加した。ＮａＣｌＯ２７６４ｍｇ（８．４４ｍｍｏｌ；９ｅｑ）及びＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ１０２４ｍｇ（６．５７ｍｍｏｌ；７ｅｑ）を水８ｍＬに溶解させ、滴下した。反応媒体をＲＴで２４時間撹拌下に置いた。反応媒体を減圧濃縮した後、水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３まで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。表題化合物２４７ｍｇをオレンジ色固体として得た。
【０５６５】
【化１８０】
2017509609.tif 000182
【０５６６】
＜調製例１６９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸２１５ｍｇ（調製例１６８；０．９５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦ２．１ｍＬに溶解させた。反応媒体を４０℃で加熱した後、１，１’−カルボニルジイミダゾール１７０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）を添加した。反応媒体を４０℃で３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ジメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液７．１ｍＬ（１４．２７ｍｍｏｌ；１５ｅｑ）を添加した後、温度をＲＴまで戻しながら該混合物を２時間撹拌した。反応媒体を減圧濃縮した後、ＥｔＯＡｃに溶かした。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ジクロロメタン／０％→５％エタノール溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１７９ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０５６７】
【化１８１】
2017509609.tif 000183
【０５６８】
＜調製例１７０：１−［３−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１５２に記載のプロトコルに従ってＮ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（調製例１６９）から化合物を合成した。シクロヘキサン／５０％→８０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２６６ｍｇをオレンジ色樹脂状物として得た。
【０５６９】
【化１８２】
2017509609.tif 000184
【０５７０】
＜実施例１３１：１−［３−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（ジメチルカルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１７０）から化合物を合成し、１０％酢酸で酸性化した後、表題化合物２０９ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：８２％
【０５７１】
＜調製例１７１：１−［３−［３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
モレキュラーシーブを入れた５ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル５０ｍｇ（調製例１６６；０．１２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ１ｍＬに溶解させた。モルホリン３２μＬ（０．３７ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を添加し、反応媒体をＲＴで１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３５３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加し、反応媒体をＲＴで３時間撹拌した。反応媒体をセライトで濾過し、不溶性物質をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を減圧濃縮した後、残渣を塩水に溶かし、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。ジクロロメタン／０％→５％エタノール溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物４１ｍｇを黄色油状物として得た。
【０５７２】
【化１８３】
2017509609.tif 000185
【０５７３】
＜実施例１３２：１−［３−［３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（モルホリノメチル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１７１）から化合物を合成し、１０％酢酸で酸性化した後、表題化合物４０ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：６９％
【０５７４】
＜調製例１７２：１−［３−［３−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
２５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル４８０ｍｇ（調製例１６６；１．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＭｅＯＨ６０ｍＬに溶解させた。メトキシエチルアミン３．１ｍＬ（３５．７９ｍｍｏｌ；３０ｅｑ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ１２７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）を添加した。反応媒体を水素下、ＲＴで７時間撹拌した。反応媒体をＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、不溶性物質をＭｅＯＨで洗浄した。有機相を減圧濃縮し、ジクロロメタン／０％→５％エタノール溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物４０２ｍｇを黄色油状物として得た。
【０５７５】
【化１８４】
2017509609.tif 000186
【０５７６】
＜実施例１３３：１−［３−［３−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１７２）から化合物を合成し、１０％酢酸で酸性化した後、表題化合物３２０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８７％
【０５７７】
＜調製例１７３：１−［３−［３−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１７１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１６６）及びＮ−メチルイソプロピルアミン（２０ｅｑ）から化合物を合成して、表題化合物１０５ｍｇを黄色油状物として得た。
【０５７８】
【化１８５】
2017509609.tif 000187
【０５７９】
＜実施例１３４：１−［３−［３−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−［［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル］−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１７３）から化合物を合成し、１０％酢酸で酸性化した後、表題化合物５３ｍｇをオレンジ色固体として得た。
Ｙｌｄ：５４％
【０５８０】
＜調製例１７４：１−（３−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
調製例３９に記載のプロトコルに従って５−（トリフルオロメチル）インドール及び１−ブロモ−３−ヨードベンゼンの反応によって化合物を合成した。臭素化誘導体を４６％含有する表題化合物４８０ｍｇを白色固体として得た。これをそのまま次工程で使用した。
Ｙｌｄ：６４％
【０５８１】
＜調製例１７５：１−（３−ヨードフェニル）−３−フェニルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
ジフェニルジスルフィド１５３ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ；０．５５ｅｑ）を１０ｍＬ容二口フラスコに投入し、ＥｔＯＡｃ５ｍＬに溶解させた。反応媒体を４℃にした後、塩化スルホニル９１ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ；０．５３ｅｑ）を添加した。撹拌を４℃で１時間継続した。その後、この溶液を１−（３−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール４６５ｍｇ（調製例１７４；１．２７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応媒体をＲＴで８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を重炭酸塩溶液及び水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→３％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物４８９ｍｇを無色液体として得た。
【０５８２】
【化１８６】
2017509609.tif 000188
【０５８３】
＜調製例１７６：３−（ベンゼンスルホニル）−１−（３−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−（３−ヨードフェニル）−３−フェニルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）インドール２４０ｍｇ（調製例１７５；０．４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を熱した状態でＥｔＯＨ１０ｍＬに溶解させた。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物３６０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）の水（４ｍＬ）溶液を添加した。反応媒体を７０℃で６時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加してから、有機相を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。表題化合物２４５ｍｇをベージュ色固体として得た。
【０５８４】
【化１８７】
2017509609.tif 000189
【０５８５】
＜調製例１７７：１−［３−［３−（ベンゼンスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って３−（ベンゼンスルホニル）−１−（３−ヨードフェニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例１７６）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩の反応によって化合物を合成した。表題化合物１４４ｍｇをベージュ色固体として得た。
【０５８６】
【化１８８】
2017509609.tif 000190
【０５８７】
＜実施例１３５：１−［３−［３−（ベンゼンスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って５．８ｅｑのＬｉＯＨを使用して１−［３−［３−（ベンゼンスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１７７）から化合物を合成して、表題化合物１２５ｍｇを茶色固体として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【０５８８】
＜調製例１７８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、５−（トリフルオロメチル）インドール１ｇ（５．４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をピリジン５ｍＬに溶解させた。三酸化硫黄ピリジン錯体０．８６ｇ（５．４０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を添加し、反応媒体を還流下で４８時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで戻し、水で希釈した。水相をジエチルエーテルで２回洗浄した後、一晩凍結乾燥して、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ピリジニウム４７８ｍｇを茶色固体として得た（ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−：２６４）。
【０５８９】
スルホラン７．５ｍＬ及びアセトニトリル７．５ｍＬの混合液に上記固体を溶かした。塩化ホスホリル１．１２ｍＬ（１１．９１ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ）を添加し、反応媒体を７０℃で２時間撹拌し、０℃まで冷却した。冷水を添加し、該媒体をＤＣＭで２回抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて茶色液体を得た。水を添加し（２０ｍＬ）、生成物をすりつぶした後、沈殿するまで超音波処理した。濾過し、３回水洗し、デシケーター中でＲＴで一晩乾燥して、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド６１３ｍｇをベージュ色固体として得た。
【０５９０】
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド３００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ１．８０ｍＬに懸濁させ、０℃まで冷却した。ジメチルアミン／ＴＨＦ１．６０ｍＬ（２ｍｏｌ／ｌ；３．２０ｍｍｏｌ；３．０３ｅｑ）を添加した。氷浴を外し、反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水洗した。水相をもう一度ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色固体２７８ｍｇを得た。シクロヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２１５ｍｇを白色固体として得た。
【０５９１】
【化１８９】
2017509609.tif 000191
【０５９２】
＜調製例１７９：１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−３−スルホンアミド＞
１０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド１２６ｍｇ（調製例１７８；０．４３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及び３−ブロモフェニルボロン酸１７３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ；２ｅｑ）をＤＣＭ３ｍＬに溶解させた。Ｅｔ３Ｎ１２０μＬ（０．８６ｍｍｏｌ；２ｅｑ）及び酢酸銅一水和物１２９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）を添加した。反応媒体を空気下、ＲＴで一晩撹拌した。３−ブロモフェニルボロン酸１７３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ；２ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ１２０μＬ（０．８６ｍｍｏｌ；２ｅｑ）及び酢酸銅一水和物１２９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）を添加し、反応媒体を空気下、ＲＴでさらに４日間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。水相をもう一度ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色油状物２２１ｍｇを得た。この油状物をシクロヘキサン／０％→２０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物８５ｍｇを白色固体として得た。
【０５９３】
【化１９０】
2017509609.tif 000192
【０５９４】
＜調製例１８０：１−［３−［３−（ジメチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例９３に記載のプロトコルに従って１ｅｑの１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−３−スルホンアミド（調製例１７９）を１．２０ｅｑのアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）、４ｅｑの炭酸セシウム、０．０５ｅｑのＰｄ２（ｄｂａ）３及び０．１０ｅｑのＸａｎｔＰｈｏｓと１１０℃で２４時間反応させて化合物を合成して、茶色油状物１００ｍｇを得た。この油状物をシクロヘキサン／０％→３０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物６３ｍｇを無色ペースト状物として得た。
【０５９５】
【化１９１】
2017509609.tif 000193
【０５９６】
＜実施例１３６：１−［３−［３−（ジメチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（ジメチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１８０）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで２時間反応させて化合物を合成して、表題化合物５０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８２％
【０５９７】
＜調製例１８１：Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド＞
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド３００ｍｇ（調製例１７８；１．０６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ１．８０ｍＬに懸濁させ、０℃まで冷却した。メチルアミン／ＴＨＦ１．６０ｍＬ（２ｍｏｌ／ｌ；３．２０ｍｍｏｌ；３．０３ｅｑ）を添加した。氷浴を外し、反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水洗した。水相をもう一度ＤＣＭで抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色固体２２０ｍｇを得た。シクロヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１９３ｍｇを白色固体として得た。
【０５９８】
【化１９２】
2017509609.tif 000194
【０５９９】
＜調製例１８２：１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−３−スルホンアミド＞
実施例１７９に記載のプロトコルに従ってＲＴで合計４８時間、Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド（調製例１８１）及び３−ブロモフェニルボロン酸を出発材料として化合物を合成して、表題化合物１８９ｍｇを白色固体として得た。
【０６００】
【化１９３】
2017509609.tif 000195
【０６０１】
＜調製例１８３：１−［３−［３−（メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例９３に記載のプロトコルに従って１ｅｑの１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−３−スルホンアミド（調製例１８２）を１．２０ｅｑのアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）、４ｅｑの炭酸セシウム、０．０５ｅｑのＰｄ２（ｄｂａ）３及び０．１０ｅｑのＸａｎｔＰｈｏｓと１１０℃で一晩反応させて化合物を合成して、茶色油状物２０９ｍｇを得た。この油状物をシクロヘキサン／０％→３０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物５０ｍｇを無色ペースト状物として得た。
【０６０２】
【化１９４】
2017509609.tif 000196
【０６０３】
＜実施例１３７：１−［３−［３−（メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（メチルスルファモイル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１８３）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで２時間反応させて化合物を合成して、表題化合物４０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【０６０４】
＜調製例１８４：３−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール＞
２５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール１．４０ｇ（７．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をアセトニトリル５６ｍＬに溶解させた。ヨウ素１９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）１７１ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）及びジエチルジスルフィド４６５μＬ（３．７８ｍｍｏｌ；０．５０ｅｑ）を添加した。反応媒体を８０℃で３日間撹拌した。ＲＴまで戻した。ヨウ素１９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ）、フッ化鉄（ＩＩＩ）１７１ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）及びジエチルジスルフィド４６５μＬ（３．７８ｍｍｏｌ；０．５０ｅｑ）を添加し、反応媒体を８０℃でさらに３日間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色油状物２．７０ｇを得た。この油状物をシクロヘキサン／０％→３０％ジクロロメタン溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１．４７ｍｇを無色油状物として得た。
【０６０５】
【化１９５】
2017509609.tif 000197
【０６０６】
＜調製例１８５：１−（３−ブロモフェニル）−３−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
アルゴン下の５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、３−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール４７９ｍｇ（調製例１８４；１．９５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解させ、混合物をアルゴンで脱気した。１，３−ジブロモベンゼン４７０μＬ（３．８９ｍｍｏｌ；１．９９ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３５４０ｍｇ（３．９１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）、ヨウ化銅３７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）及びＤＬ−ピペコリン酸５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）を添加した。反応媒体を１１０℃で一晩撹拌した。ＲＴまで戻し、１，３−ジブロモベンゼン４７０μＬ（３．８９ｍｍｏｌ；１．９９ｅｑ）、ヨウ化銅３７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）及びＤＬ−ピペコリン酸５０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）を添加した。反応媒体を１２０℃でさらに２４時間撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ひとまとめにした有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色ペースト状物１．８３ｇを得た。シクロヘキサン／０％→５％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２３０ｍｇをベージュ色油状物として得た。
【０６０７】
【化１９６】
2017509609.tif 000198
【０６０８】
＜調製例１８６：１−（３−ブロモフェニル）−３−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−（３−ブロモフェニル）−３−エチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）インドール２２５ｍｇ（調製例１８５；０．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦ６ｍＬで希釈した。水９ｍＬで希釈したオキソン１．７３ｇ（２．８１ｍｍｏｌ；５．０１ｅｑ）を添加し、反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ひとまとめにした有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色固体２７３ｍｇを得た。シクロヘキサン／１０％→３０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１９０ｍｇを白色固体として得た。
【０６０９】
【化１９７】
2017509609.tif 000199
【０６１０】
＜調製例１８７：１−［３−［３−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例９３に記載のプロトコルに従って１ｅｑの１−（３−ブロモフェニル）−３−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）インドール（調製例１８６）を１．２０ｅｑのアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）、４ｅｑの炭酸セシウム、０．０５ｅｑのＰｄ２（ｄｂａ）３及び０．１０ｅｑのＸａｎｔＰｈｏｓと１１０℃で２４時間反応させて化合物を合成して、茶色ペースト状物１５０ｍｇを得た。シクロヘキサン／０％→３０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１１６ｍｇを黄色油状物として得た。
【０６１１】
【化１９８】
2017509609.tif 000200
【０６１２】
＜実施例１３８：１−［３−［３−（エチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−エチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１８７）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで１時間３０分反応させて化合物を合成して、表題化合物８３ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：７６％
【０６１３】
＜調製例１８８：１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペンタンカルボニトリル＞
５０ｍＬシュレンク管において、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル５２８ｍｇ（２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８９８ｍｇ（８ｍｍｏｌ；４ｅｑ）、ＴＨＦ５ｍＬ及びＮＭＰ５ｍＬの溶液に４℃で添加した。反応媒体を４℃で１５分間撹拌した後、ジブロモ−１，４−ブタン１．７２７ｇ（８ｍｍｏｌ；４ｅｑ）を滴下した。反応媒体を４℃で３時間放置した後、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物５００ｍｇを黄色液体として得た。
【０６１４】
【化１９９】
2017509609.tif 000201
【０６１５】
＜調製例１８９：［１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペンチル］メタンアミン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペンタンカルボニトリル３００ｍｇ（調製例１８８；０．９４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液をＬｉＡｌＨ４４５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ；１．２５ｅｑ）及びエチルエーテル３ｍＬの混合物に４℃で滴下した。反応混合物をＲＴで８時間撹拌した。グラウバー塩を添加して反応を停止させ、反応媒体をＥｔＯＡｃで希釈した。該混合物をセライトで濾過し、不溶性物質をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、表題化合物２６４ｍｇを黄色油状物として得た。
【０６１６】
【化２００】
2017509609.tif 000202
【０６１７】
＜調製例１９０：５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］＞
シュレンク管において、［１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペンチル］メタンアミン２ｇ（調製例１８９；６．３６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、ＣｕＩ２４２ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ；０．２ｅｑ）、２−アセチルシクロヘキサノン２６８ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ；０．３ｅｑ）、炭酸セシウム４１４ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ；０．２ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３１．５８３ｇ（１１．４５ｍｍｏｌ；１．８ｅｑ）をＤＭＦ４ｍＬに添加した。反応媒体を６０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した後、有機相を水洗してからＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／１％→３０％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１０２５ｍｇを黄色液体として得た。
【０６１８】
【化２０１】
2017509609.tif 000203
【０６１９】
＜調製例１９１：１−［３−［５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］１ｇ（調製例１９０；４．１４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をトルエン５ｍＬで希釈した。１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル１．２３ｇ（調製例３；４．５６ｍｍｏｌ；１．２３ｅｑ）、酢酸パラジウム１８．６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ３９．５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ）、フェニルボロン酸２６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）、炭酸セシウム３３７ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ；０．２５ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３７１６ｍｇ（５．１８ｍｍｏｌ；１．２５ｅｑ）及び水２５μＬを添加した。反応媒体を１２０℃で８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を２回水洗した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→７％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１４７０ｍｇを白色固体として得た。
【０６２０】
【化２０２】
2017509609.tif 000204
【０６２１】
＜実施例１３９：１−［３−［５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１９１）を３ｅｑのＬｉＯＨと反応させて化合物を合成して、表題化合物１０２６ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：７２％
【０６２２】
＜調製例１９２：３−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル＞
２５ｍＬ容二口フラスコにおいて、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル３１６ｍｇ（２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（６０％オイル分散物）２００ｍｇ（５ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液（−１０℃）及び２−クロロエチルクロロメチルエーテル３０９ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）に滴下した。反応媒体を−１０℃で３時間放置した。水及びＥｔＯＡｃを添加した後、有機相を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１７５ｍｇを黄色液体として得た。
【０６２３】
【化２０３】
2017509609.tif 000205
【０６２４】
＜調製例１９３：［３−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル］メタンアミン＞
［１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペンチル］メタンアミン（調製例１８９）について記載されたプロトコルに従って３−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（調製例１９２）から化合物を合成して、表題化合物３００ｍｇを黄色油状物として得た。
【０６２５】
【化２０４】
2017509609.tif 000206
【０６２６】
＜調製例１９４：５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，３’−テトラヒドロフラン］＞
調製例１９０に記載のプロトコルに従って［３−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル］メタンアミン（調製例１９３）から化合物を合成し、シクロヘキサン／０％→３３％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、表題化合物１４０ｍｇを黄色シロップ状物として得た。
【０６２７】
【化２０５】
2017509609.tif 000207
【０６２８】
＜調製例１９５：１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，３’−テトラヒドロフラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１９１に記載のプロトコルに従って５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，３’−テトラヒドロフラン］（調製例１９４）から化合物を合成して、表題化合物２８ｍｇを黄色シロップ状物として得た。
【０６２９】
【化２０６】
2017509609.tif 000208
【０６３０】
＜実施例１４０：１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，３’−テトラヒドロフラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，３’−テトラヒドロフラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１９５）を３ｅｑのＬｉＯＨと反応させて化合物を合成して、表題化合物１８ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：７６％
【０６３１】
＜調製例１９６：４−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル＞
調製例１９２に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル及び４−（ブロモメチル）テトラヒドロピランから化合物を合成して、表題化合物７６５ｍｇを無色油状物として得た。
【０６３２】
【化２０７】
2017509609.tif 000209
【０６３３】
＜調製例１９７：［３−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロピラン−３−イル］メタンアミン＞
調製例１８９に記載のプロトコルに従って４−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（調製例１９６）から化合物を合成して、表題化合物２４４ｍｇを黄色油状物として得た。
【０６３４】
【化２０８】
2017509609.tif 000210
【０６３５】
＜調製例１９８：５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］＞
調製例１９０に記載のプロトコルに従って［３−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロピラン−３−イル］メタンアミン（調製例１９７）から化合物を合成し、シクロヘキサン／０％→３３％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、表題化合物７４ｍｇを黄色固体として得た。
【０６３６】
【化２０９】
2017509609.tif 000211
【０６３７】
＜調製例１９９：１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１９１に記載のプロトコルに従って５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］（調製例１９８）から化合物を合成して、表題化合物１４１ｍｇを黄色ペースト状物として得た。
【０６３８】
【化２１０】
2017509609.tif 000212
【０６３９】
＜実施例１４１：１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−［５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−テトラヒドロピラン］−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１９９）を１．５ｅｑのＬｉＯＨと反応させて化合物を合成して、表題化合物１２４ｍｇをオレンジ色固体として得た。
Ｙｌｄ：９１％
【０６４０】
＜調製例２００：５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン＞
以下のものを１０ｍＬ容円錐底マイクロ波反応容器に投入した：１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロペンタンカルボニトリル５０４ｍｇ（調製例１８８；１．５８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、Ｎ−アセチルグリシン１１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）、ＫＩ３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ）、ＣｕＩ９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）、次いでｔｅｒｔ−ブタノール４ｍＬ、最後に水酸化ナトリウム１９０ｍｇ（４．７５ｍｍｏｌ；３ｅｑ）。該媒体をアルゴン下に置いた。反応容器を密閉し、可溶性反応混合物をボルテックスで撹拌した後、１４０℃で３時間３０分マイクロ波照射した。反応媒体を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６まで希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した後、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％（シクロヘキサン／酢酸エチル）勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１４６ｍｇを白色固体として得た。
【０６４１】
【化２１１】
2017509609.tif 000213
【０６４２】
＜調製例２０１：１−［３−［２’−オキソ−５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン１４０ｍｇ（調製例２００；０．５５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル１６３ｍｇ（調製例１０；０．６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）及びアセトニトリル４ｍＬを１２ｍＬ容Ｑ−Ｔｕｂｅ反応器に加えた。該媒体に真空パージ及びアルゴンパージを行った。次いで、ＣｕＩ１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３粉末１００ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ；１．３３ｅｑ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン１０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ；０．２ｅｑ）を添加した後、反応器を密閉して９０℃で２０時間加熱した。その後、反応媒体を濾過し、ＤＣＭで濯ぎ、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％（シクロヘキサン／酢酸エチル）勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１０６ｍｇを白色ペースト状物として得た。
【０６４３】
【化２１２】
2017509609.tif 000214
【０６４４】
＜実施例１４２：１−［３−［２’−オキソ−５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−［２’−オキソ−５’−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２０１）を３ｅｑのＬｉＯＨと反応させて化合物を合成して、表題化合物１００ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：９９％
【０６４５】
＜調製例２０２：１−（３−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
調製例１８５に記載のプロトコルに従って１ｅｑの５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールを２ｅｑの１，３−ジブロモベンゼンと１２０℃で４８時間反応させて化合物を合成して黒色油状物２．５４ｇを得た。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物５４３ｍｇを白色固体として得た。
【０６４６】
【化２１３】
2017509609.tif 000215
【０６４７】
＜調製例２０３：２−（３−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール＞
アルゴン下の１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液７．８０ｍＬ（１．００ｍｏｌ／ｌ；７．８０ｍｍｏｌ；５ｅｑ）をＤＣＭ１０ｍＬに溶解させた。該溶液を−５℃まで冷却し、ＴＦＡ５８０μＬ（７．８１ｍｍｏｌ；５ｅｑ）のＤＣＭ（２．５０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した。反応媒体を−５℃で２０分間撹拌した。次いで、ジヨードメタン６３０μＬ（７．８１ｍｍｏｌ；５ｅｑ）を５分かけて滴下した。反応媒体を−５℃でさらに３０分間撹拌した。１−（３−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）インドール５３１ｍｇ（調製例２０２；１．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を−５℃で１５分かけて滴下した。冷浴を外し、反応媒体をＲＴで２４時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）１５０ｍＬで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。ひとまとめにした有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黒色油状物０．９５ｇを得た。シクロヘキサン／０％→５％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２８４ｍｇを無色油状物として得た。
【０６４８】
【化２１４】
2017509609.tif 000216
【０６４９】
＜調製例２０４：１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例９３に記載のプロトコルに従って１ｅｑの２−（３−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール（調製例２０３）を１．２０ｅｑのアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩、４ｅｑの炭酸セシウム、０．０５ｅｑのＰｄ２（ｄｂａ）３及び０．１０ｅｑのＸａｎｔＰｈｏｓと１２０℃で２４時間反応させて化合物を合成して、茶色ペースト状物４２０ｍｇを得た。シクロヘキサン／０％→２０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１５７ｍｇを黄色ペースト状物として得た。
【０６５０】
【化２１５】
2017509609.tif 000217
【０６５１】
＜実施例１４３：１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２０４）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで１時間３０分反応させて化合物を合成して、表題化合物１１４ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：７８％
【０６５２】
＜調製例２０５：６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール＞
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５２（２０１１）４４１７−４４２０に記載のプロトコルに従って化合物を調製した。
【０６５３】
＜調製例２０６：６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾール＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール７００ｍｇ（調製例２０５；２．９３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を酢酸５ｍＬに溶解させ、混合物を４０℃で５分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ３６７ｍｇ（５．８５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を４０℃ですばやく添加し、該混合物を４０℃で１０時間撹拌した。反応媒体を氷／水混合物２ｍＬで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、次いで濃水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化した。水相をＤＣＭで２回抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて茶色ペースト状物を得た。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物７０５ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０６５４】
【化２１６】
2017509609.tif 000218
【０６５５】
＜調製例２０７：１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１９１に記載のプロトコルに従って６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（調製例２０６）から化合物を合成し、ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）で精製した後、表題化合物５８２ｍｇを無色油状物として得た。
【０６５６】
【化２１７】
2017509609.tif 000219
【０６５７】
＜実施例１４４：１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２０７）を３ｅｑの水酸化リチウムと反応させて化合物を合成して、表題化合物１５１ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：２８％
【０６５８】
＜調製例２０８：Ｎ−［（４，４−ジメチルシクロヘキシリデン）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）アニリン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、４，４−ジメチルシクロヘキサノン７５７ｍｇ（６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン１．０５６ｇ（６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）にすばやく滴下した。反応媒体を還流した。２時間後、反応媒体を減圧濃縮して、表題化合物７９５ｍｇを赤色固体として得た。
【０６５９】
【化２１８】
2017509609.tif 000220
【０６６０】
＜調製例２０９：３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，４，９−テトラヒドロカルバゾール＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、Ｎ−［（４，４−ジメチルシクロヘキシリデン）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）アニリン１１７１ｍｇ（調製例２０８；６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をイートン試薬４ｇ（１０％Ｐ２Ｏ５メタンスルホン酸溶液）に溶解させた。反応媒体を８０℃で６時間加熱した後、冷却しながら重炭酸ナトリウム及び水でｐＨ＝８まで中和した。エチルエーテルで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→３６％酢酸エチル勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物７９５ｍｇを赤色固体として得た。
【０６６１】
【化２１９】
2017509609.tif 000221
【０６６２】
＜調製例２１０：３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール＞
調製例２０６に記載のプロトコルに従って３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，４，９−テトラヒドロカルバゾール（調製例２０９）から化合物を合成して、表題化合物４４０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０６６３】
【化２２０】
2017509609.tif 000222
【０６６４】
＜調製例２１１：１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１９１に記載のプロトコルに従って３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロカルバゾール（調製例２１０）から化合物を合成して、表題化合物４２１ｍｇをベージュ色固体として得た。
【０６６５】
【化２２１】
2017509609.tif 000223
【０６６６】
＜実施例１４５：１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２１１）及び３ｅｑのＬｉＯＨから化合物を合成して、表題化合物３７８ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：１００％
【０６６７】
２種類のエナンチオマーの分離
１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル２５０ｍｇ（調製例２１１；０．５６ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２０×２５０ｍｍ５μｍ（溶離液：７％メタノール、流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ）を使用してＳＦＣで分離した。２種類の異性体が得られた。
【０６６８】
＜調製例２１１−１＞
ｅｅ：９７．９％及び純度：９３．６％の異性体１  １１５ｍｇ
【０６６９】
【化２２２】
2017509609.tif 000224
【０６７０】
＜調製例２１１−２＞
ｅｅ：９８．１％及び純度：９９．７％の異性体２  １０８ｍｇ
【０６７１】
【化２２３】
2017509609.tif 000225
【０６７２】
２種類のエナンチオマーは、その後の鹸化工程で使用した。
【０６７３】
＜実施例１４５−１：１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（異性体１）＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２１１−０１、異性体１）及び３ｅｑのＬｉＯＨから化合物を合成して、表題化合物９８ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【０６７４】
＜実施例１４５−２：１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（異性体２）＞
実施例４に記載のプロトコルに従って１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２１１−０２、異性体２）及び３ｅｑのＬｉＯＨから化合物を合成して、表題化合物９１ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８９％
【０６７５】
＜調製例２１２：７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール＞
４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン５５１ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＥｔＯＡｃ３５０μＬに溶解させた。続いて、シクロペンタノン２７７μＬ（３．１３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、次いでプロピルホスホン酸無水物２．４９ｍＬ（５００ｇ／ｌ；３．９１ｍｍｏｌ；１．２５ｅｑ）を添加し、マイクロ波反応容器を密閉した。反応媒体をマイクロ波照射下、１３０℃で４０分間撹拌した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）、次いで純粋なＥｔＯＡｃを溶離液として使用して該媒体をシリカゲルで濾過して茶色油状物を得た。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１９７ｍｇを赤色固体として得た。
【０６７６】
【化２２４】
2017509609.tif 000226
【０６７７】
＜調製例２１３：７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール＞
１０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール１９７ｍｇ（調製例２１２；０．８７ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を酢酸２ｍＬに溶解させ、混合物を４０℃で５分間撹拌した。アセンブリを開封してＮａＢＨ３ＣＮ１１０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を４０℃ですばやく添加し、反応媒体を４０℃で２時間、次いでＲＴで一晩撹拌した。氷／水混合物２ｍＬで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）、次いで濃水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化した。水相をＤＣＭで２回抽出した。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色油状物１６７ｍｇを得た。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物８５ｍｇを黄色油状物として得た。
【０６７８】
【化２２５】
2017509609.tif 000227
【０６７９】
＜調製例２１４：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（調製例２１３）を合計１．２０ｅｑの１−（３−ブロモフェニル−アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３）、０．０４ｅｑのＰｄ（ＯＡｃ）２、０．０８ｅｑのＸａｎｔＰｈｏｓ、０．１０ｅｑのフェニルボロン酸及び１．２ｅｑの炭酸セシウムと１２０℃で４８時間反応させて化合物を合成した。水／５０％→９０％アセトニトリル溶離液を使用してＲＰ１８シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２９ｍｇを無色ペースト状物として得た。
【０６８０】
【化２２６】
2017509609.tif 000228
【０６８１】
＜実施例１４６：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２１４）を１．５ｅｑの水酸化リチウム一水和物とＲＴで２時間反応させて化合物を合成して、表題化合物１７ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：６５％
【０６８２】
＜調製例２１５：２−ベンジル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル−５−（トリフルオロメチル）インドール＞
２−（ブロモメチル）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル−５−（トリフルオロメチル）インドール（国際公開第２０１１／０３００６８号）５００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、フェニルボロン酸１５４ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２８６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３４３７ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ；３ｅｑ）、１，４−ジオキサン１０ｍＬ及びＥｔＯＨ２．５ｍＬを２０ｍＬ容マイクロ波反応容器に投入した。反応容器を密閉し、反応混合物をボルテックスで撹拌した後、１２０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応媒体を減圧濃縮し、水に溶かした。水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→５０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３１７ｍｇを白色樹脂状物として得た。
Ｙｌｄ：６３％
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２
【０６８３】
＜調製例２１６：２−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールの合成＞
２−ベンジル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル−５−（トリフルオロメチル）インドール３１０ｍｇ（調製例２１５；０．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．７２ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）及びＴＨＦ３ｍＬを５ｍＬ容マイクロ波反応容器に投入した。反応容器を密閉し、反応混合物をボルテックスで撹拌した後、１１０℃で１０分間マイクロ波照射した。反応媒体を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次いで水で洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→２０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物９４ｍｇをオレンジ色固体として得た。
【０６８４】
【化２２７】
2017509609.tif 000229
【０６８５】
＜調製例２１７：２−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）インドリン＞
５ｍＬ容丸底フラスコにおいて、２−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール８９ｍｇ（調製例２１６；０．３２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を酢酸１ｍＬに溶解させた。ＮａＢＨ３ＣＮ４１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで５時間撹拌した後、冷却し、水で希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝１０まで添加した後、水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相をひとまとめにしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物７４ｍｇを黄色油状物として得た。
【０６８６】
【化２２８】
2017509609.tif 000230
【０６８７】
＜調製例２１８：１−［３−［２−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１９１に記載のプロトコルに従って２−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）インドリン（調製例２１７）と、炭酸セシウム（１．２ｅｑ）のみとから化合物を合成して、表題化合物４０ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０６８８】
【化２２９】
2017509609.tif 000231
【０６８９】
＜実施例１４７：１−［３−［２−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２１８）から化合物を合成し、ＤＣＭで抽出した後、表題化合物６０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９５％
【０６９０】
＜調製例２１９：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン＞
４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド０．６７ｍＬ（４．７８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、３−ブロモアニリン０．５２ｍＬ（４．７８ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３１．３２ｇ（９．５６ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を５ｍＬ容マイクロ波反応容器に投入した。反応容器を密閉し、反応混合物をボルテックスで撹拌した後、１５０℃で２時間マイクロ波照射した。反応媒体を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をひとまとめにし、水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→５％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物０．８８ｇをオレンジ色固体として得た。
【０６９１】
【化２３０】
2017509609.tif 000232
【０６９２】
＜調製例２２０：Ｎ１−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン６３５ｍｇ（調製例２１９；１．７６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦ１９ｍＬに溶解させた。鉄９８２ｍｇ（１７．５８ｍｍｏｌ；１０ｅｑ）、濃ＨＣｌ１４６μＬ（１．７６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ７５２ｍｇ（１４．０７ｍｍｏｌ；８ｅｑ）を水３ｍＬに溶解させたものを添加した。反応媒体を８０℃で７時間撹拌し、一晩放冷した。反応媒体をセライトで濾過し、不溶性物質をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／０％→１５％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３５６ｍｇを灰色固体として得た。
【０６９３】
【化２３１】
2017509609.tif 000233
【０６９４】
＜調製例２２１：３−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン＞
５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、Ｎ１−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン３０７ｍｇ（調製例２２０；０．９３ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＴＨＦ６ｍＬに溶解させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール３０１ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加した。反応媒体を７０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かした後、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物３２５ｍｇを緑色固体として得た。
【０６９５】
【化２３２】
2017509609.tif 000234
【０６９６】
＜調製例２２２：１−（３−ブロモフェニル）−３−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン＞
６０％ＮａＨオイル分散物２１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ；２．１ｅｑ）及びＤＭＦ３ｍＬを２５ｍＬ容丸底フラスコに投入した。ＤＭＦ１ｍＬに溶解させた３−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン１５０ｍｇ（調製例２２１；０．４２ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を滴下した。反応媒体をＲＴで１０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メチルプロパン２２８μＬ（２．１ｍｍｏｌ；５ｅｑ）を滴下し、反応媒体をＲＴで１８時間撹拌した。反応媒体を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をひとまとめにし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物１６７ｍｇを茶色固体として得た。
【０６９７】
【化２３３】
2017509609.tif 000235
【０６９８】
＜調製例２２３：１−［３−［３−イソブチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモフェニル）−３−イソブチル−５−（トリフルオロメチル）−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（調製例２２２）から化合物を合成して、表題化合物１２３ｍｇを黄色油状物として得た。
【０６９９】
【化２３４】
2017509609.tif 000236
【０７００】
＜実施例１４８：１−［３−［３−イソブチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−イソブチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２２３）から化合物を合成して、表題化合物１１６ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９９％
【０７０１】
＜調製例２２４：１−（３−ブロモフェニル）−３−（シクロペンチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾール−２−オン＞
調製例２２２に記載のプロトコルに従って３−（３−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（調製例２２１）及び（ブロモメチル）シクロペンタンから化合物を合成し、シクロヘキサン／０％→１０％酢酸エチル溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、表題化合物１２９ｍｇを無色油状物として得た。
【０７０２】
【化２３５】
2017509609.tif 000237
【０７０３】
＜調製例２２５：１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモフェニル）−３−（シクロペンチルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−２−オン（調製例２２４）から化合物を合成して、表題化合物１００ｍｇを黄色油状物として得た。
【０７０４】
【化２３６】
2017509609.tif 000238
【０７０５】
＜実施例１４９：１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例６１に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２２５）から化合物を合成して、表題化合物８９ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：９２％
【０７０６】
＜実施例１５０：Ｎ−メチルスルホニル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸３００ｍｇ（実施例４１；０．８０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ１５ｍＬに溶解させた。ＥＤＣＩ１５４ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＤＭＡＰ９８ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで１５分間撹拌した。メタンスルホンアミド１５２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。ＥＤＣＩ１５４ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）及びＤＭＡＰ９８ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで１５分間撹拌した。メタンスルホンアミド１５２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴでさらに２４時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、オレンジ色油状物５１８ｍｇを得た。シクロヘキサン／１０％→１００％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで該残渣を精製して、表題化合物９８ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：２７％
【０７０７】
＜実施例１５１：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５０に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例４１）を４ｅｑのトリフルオロメタンスルホンアミドとＲＴで２４時間反応させて化合物を合成して、黄色固体５１７ｍｇを得た。水／１０％→５０％アセトニトリル溶離液を使用してＲＰ１８を用いたフラッシュクロマトグラフィーで該残渣を精製した後、ジクロロメタン／１０％メタノール溶離液を使用してシリカで濾過して、表題化合物６１ｍｇを茶色固体として得た。
Ｙｌｄ：１５％
【０７０８】
＜実施例１５２：Ｎ−イソプロピル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
イソプロピルアミン１４ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）をＵＳＰ１６×１００試験管に投入した。実施例４１に記載の酸８０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）、ＮＭＭ２４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）及びＨＡＴＵ８９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解させた溶液を調製した。この溶液をＲＴで２０分間撹拌した後、反応容器に加えた。反応媒体をＢｏｈｄａｎ  ｂｌｏｃｋを用いてＲＴで一晩撹拌した。１Ｎ  ＬｉＯＨ６００μＬを添加し、反応混合物をＲＴで１時間３０分撹拌した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を留去した後、水２ｍＬで残渣を希釈し、ＥｔＯＡｃ２ｍＬで抽出した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を留去した。粗生成物をＤＣＭ２ｍＬに溶解させ、ＮＣＯ樹脂８５ｍｇ（Ａｒｇｏｎａｕｔ製イソシアネート１．５３ｍｍｏｌ／ｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．６ｅｑ）を添加した。該混合物をＲＴで６時間撹拌した後、疎水膜で濾過し、ＤＣＭ２ｍＬで濯いだ。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を留去し、残渣をＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ３／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物５９ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：６６％
【０７０９】
＜実施例１５３：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５３ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５６％
【０７１０】
＜実施例１５４：Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを３−アミノ−１−プロパノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４９ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５３％
【０７１１】
＜実施例１５５：Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをヒスタミン二塩酸塩に置き換え、２ｅｑのＮＭＭを添加して化合物を合成して、表題化合物３６ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：３６％
【０７１２】
＜実施例１５６：Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを４−アミノ−１−ブタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物６１ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：６４％
【０７１３】
＜実施例１５７：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを（＋，−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物３３ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：３４％
【０７１４】
＜実施例１５８：Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを２−（２−アミノエトキシ）エタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４８ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４９％
【０７１５】
＜実施例１５９：Ｎ−（２−シアノエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを３−アミノプロピオニトリルに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４８ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５３％
【０７１６】
＜実施例１６０：Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをＮ−（３−アミノプロピル）イミダゾールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５６ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５４％
【０７１７】
＜実施例１６１：Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを２−アミノ−１，３−プロパンジオールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４６ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４８％
【０７１８】
＜実施例１６２：Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを４−アミノ−１−メチルピペリジンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物１２ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：１２％
【０７１９】
＜実施例１６３：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを３−オキセタンアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４５ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４９％
【０７２０】
＜実施例１６４：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）アゼチジン−３−カルボキサミド＞
４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５７ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）をＵＳＰ１６×１００試験管に投入した。実施例４１に記載の酸８０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）、ＮＭＭ２４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）及びＨＡＴＵ８９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解した溶液を調製した。この溶液をＲＴで２０分間撹拌した後、反応容器に加えた。反応媒体をＢｏｈｄａｎ  ｂｌｏｃｋを用いてＲＴで一晩撹拌した。１Ｎ  ＬｉＯＨ６００μＬを添加し、反応混合物をＲＴで１時間３０分攪拌した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を留去した後、水２ｍＬで残渣を希釈し、ＥｔＯＡｃ２ｍＬで抽出した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を留去した。粗生成物をＤＣＭ２ｍＬに溶解させ、ＮＣＯ樹脂８５ｍｇ（Ａｒｇｏｎａｕｔ製イソシアネート１．５３ｍｍｏｌ／ｇ；０．１３ｍｍｏｌ；０．６ｅｑ）を添加した。該混合物をＲＴで６時間撹拌した後、疎水膜で濾過し、ＤＣＭ２ｍＬで濯いだ。窒素気流下で溶媒を留去した後、粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ／水（＝３５／６０／５）３．５ｍＬに溶解させ、ＲＴで１時間３０分攪拌した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を留去し、ＬＣ−ＭＳ−ｐｒｅｐ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）；移動相：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ３／アセトニトリル）で残渣を精製して、表題化合物４５ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４２％
【０７２１】
＜実施例１６５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをジメチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物３３ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：３９％
【０７２２】
＜実施例１６６：Ｎ−シクロペンチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをシクロペンチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物３４ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：３６％
【０７２３】
＜実施例１６７：Ｎ−イソブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをイソブチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物３２ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：３５％
【０７２４】
＜実施例１６８：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをエタノールアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４９ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５５％
【０７２５】
＜実施例１６９：Ｎ−ブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをブチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物３７ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４０％
【０７２６】
＜実施例１７０：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを４−（２−アミノエチル）モルホリンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５６ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５４％
【０７２７】
＜実施例１７１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをｔｅｒｔ−ブチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５３ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５８％
【０７２８】
＜実施例１７２：Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをメトキシプロピルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５４ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５７％
【０７２９】
＜実施例１７３：Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをメトキシエチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５３ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５８％
【０７３０】
＜実施例１７４：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを３−ジメチルアミノプロピルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５３ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５４％
【０７３１】
＜実施例１７５：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを４−ジメチルアミノブチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物３１ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：３０％
【０７３２】
＜実施例１７６：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを１−（β−アミノエチル）−２−イミダゾリドンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物４６ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４５％
【０７３３】
＜実施例１７７：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをシクロプロパンメチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５２ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５７％
【０７３４】
＜実施例１７８：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを２，２，２−トリフルオロエチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物２３ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：２４％
【０７３５】
＜実施例１７９：Ｎ−シクロブチル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをシクロブチルアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５２ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５７％
【０７３６】
＜実施例１８０：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを４−アミノテトラヒドロピランに置き換えて化合物を合成して、表題化合物２１ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：２１％
【０７３７】
＜実施例１８１：Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物３６ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：３４％
【０７３８】
＜実施例１８２：Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンをＮ−（３−アミノプロピル）アセトアミドに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５８ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：５７％
【０７３９】
＜実施例１８３：Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例１５２に記載のプロトコルに従って、イソプロピルアミンを４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩に置き換えて化合物を合成して、表題化合物３０ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：２８％
【０７４０】
＜実施例１８４：Ｎ−シクロプロピル−１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
１００ｍＬ容丸底フラスコにおいて、実施例４１に記載の酸６００ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ２４ｍＬに溶解させた。ＥＤＣＩ３６９ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）及びＨＯＢｔ２６０ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで撹拌した後、シクロプロピルアミン２２０μＬ（３．１６ｍｍｏｌ；１．９７ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ２７０μＬ（１．９４ｍｍｏｌ；１．２１ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色発泡体５８５ｍｇを得た。ジクロロメタン／５％→６０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３５０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：５３％
【０７４１】
＜実施例１８５：１−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）インドール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
２５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、実施例４１に記載の酸６００ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）をＤＣＭ２４ｍＬ及びＤＭＦ１０ｍＬの混合液に溶解させた。ＰＳ−カルボジイミド３．６２ｇ（１．３３ｍｍｏｌ／ｇ；４．８１ｍｍｏｌ；３ｅｑ）及びＨＯＢｔ２３８ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を添加した後、反応媒体をＲＴで２０分間撹拌した。濃アンモニア水１９２μＬ（３．２１ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加し、反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。濾過し、樹脂状物をＤＣＭ及びＭｅＯＨで交互に３回続けて洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水洗した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色油状物６００ｍｇを得た。ジクロロメタン／５％→６０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物４４５ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：７４％
【０７４２】
＜調製例２２６：１−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタン−２−オン＞
窒素下の丸底フラスコにおいて、６０％ＮａＨオイル分散物２１２ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解させた。２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール６４１μＬ（４．８３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）を滴下した。反応系をＲＴで２０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−ブタノン５４２μＬ（５．３１ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ）をゆっくり添加した。該媒体をＲＴで１時間３０分撹拌した後、１−ブロモ−２−ブタノン２５０μＬ（２．４１ｍｍｏｌ；０．５ｅｑ）をゆっくり添加し、該媒体をＲＴで２０時間撹拌した。反応媒体を水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを４に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／１％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１．３ｇを白色粉末として得た。
【０７４３】
【化２３７】
2017509609.tif 000239
【０７４４】
＜調製例２２７：３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例１４８に記載のプロトコルに従って１−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタン−２−オン（調製例２２６）から化合物を合成して、表題化合物１．０４ｇを青紫色油状物として得た。
【０７４５】
【化２３８】
2017509609.tif 000240
【０７４６】
＜調製例２２８：５−ブロモ−３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２２７）から化合物を合成して、表題化合物２７１ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０７４７】
【化２３９】
2017509609.tif 000241
【０７４８】
＜調製例２２９：１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例７６に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２２８）から化合物を合成して、表題化合物１２２ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０７４９】
【化２４０】
2017509609.tif 000242
【０７５０】
＜実施例１８６：１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２２９）から化合物を合成して、表題化合物９３ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８２％
【０７５１】
＜調製例２３０：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル＞
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェノール３ｇ（１５．３７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）をＤＭＦ４２ｍＬに溶解させた。炭酸セシウム１５ｇ（４６．１０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ）及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル５．９７ｍＬ（４６．１０ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ）を添加し、反応媒体を１１０℃で１時間撹拌した。冷却後、該媒体を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物５．１１ｇを黄色油状物として得た。
【０７５２】
【化２４１】
2017509609.tif 000243
【０７５３】
＜調製例２３１：７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６９に記載のプロトコルに従って２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（調製例２３０）から化合物を合成して、表題化合物３．４３ｇをベージュ色粉末として得た。
【０７５４】
【化２４２】
2017509609.tif 000244
【０７５５】
＜調製例２３２：７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２３１）から化合物を合成して、表題化合物２．２４ｇを白色粉末として得た。
【０７５６】
【化２４３】
2017509609.tif 000245
【０７５７】
＜調製例２３３：５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２３２）から化合物を合成して、表題化合物２８５ｍｇを白色固体として得た。
【０７５８】
【化２４４】
2017509609.tif 000246
【０７５９】
＜調製例２３４：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２３３）から化合物を合成して、表題化合物１１６ｍｇを青紫色ガム状物として得た。
【０７６０】
【化２４５】
2017509609.tif 000247
【０７６１】
＜実施例１８７：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２３４）１０２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＴＨＦ１ｍＬに溶解させ、ＮａＯＨ１２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）の水（０．５１ｍＬ）溶液を添加した。反応媒体をＲＴで３時間撹拌した。反応媒体を真空濃縮してＴＨＦを除去した後、水１０ｍＬを添加した。水相をエチルエーテルで抽出して残留エステルを除去した後、水相を凍結乾燥して、表題化合物１０１ｍｇをオフホワイト色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９７％
【０７６２】
＜調製例２３５：２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチルプロパンアミド＞
調製例６３に記載のプロトコルに従って２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノールから化合物を合成して、表題化合物２．４ｇをオレンジ色粉末として得た。
【０７６３】
【化２４６】
2017509609.tif 000248
【０７６４】
＜調製例２３６：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−メチル−プロパンアミド（調製例２３５）から化合物を合成して、表題化合物１．２５ｇを淡黄色粉末として得た。
【０７６５】
【化２４７】
2017509609.tif 000249
【０７６６】
＜調製例２３７：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２３６）から化合物を合成して、表題化合物６６０ｍｇをオレンジ色粉末として得た。
【０７６７】
【化２４８】
2017509609.tif 000250
【０７６８】
＜調製例２３８：５−ブロモ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２３７）から化合物を合成して、表題化合物３４１ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０７６９】
【化２４９】
2017509609.tif 000251
【０７７０】
＜調製例２３９：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例７６に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２３８）から化合物を合成して、表題化合物１６４ｍｇを白色粉末として得た。
【０７７１】
【化２５０】
2017509609.tif 000252
【０７７２】
＜実施例１８８：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２３９）から化合物を合成して、表題化合物９５ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８９％
【０７７３】
＜調製例２４０：２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド＞
調製例６３に記載のプロトコルに従って２−アミノ−５−クロロフェノールから化合物を合成して、表題化合物２ｇを茶色固体として得た。
【０７７４】
【化２５１】
2017509609.tif 000253
【０７７５】
＜調製例２４１：７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパンアミド（調製例２４０）から化合物を合成して、表題化合物１．２２ｇを無色油状物として得た。
【０７７６】
【化２５２】
2017509609.tif 000254
【０７７７】
＜調製例２４２：７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−クロロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２４１）から化合物を合成して、表題化合物５６５ｍｇを茶色固体として得た。
【０７７８】
【化２５３】
2017509609.tif 000255
【０７７９】
＜調製例２４３：５−ブロモ−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２４２）から化合物を合成して、表題化合物１９２ｍｇをオフホワイト色粉末として得た。
【０７８０】
【化２５４】
2017509609.tif 000256
【０７８１】
＜調製例２４４：１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２４３）から化合物を合成して、表題化合物８６ｍｇを黄色油状物として得た。
【０７８２】
【化２５５】
2017509609.tif 000257
【０７８３】
＜実施例１８９：１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２４４）から化合物を合成して、表題化合物７４ｍｇをベージュ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９３％
【０７８４】
＜調製例２４５：２−メチル−２−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）プロパン酸メチル＞
５−メチル−２−ニトロフェノール２ｇ（１３．０６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＭＦ２４ｍＬに溶解させた。炭酸セシウム１７ｇ（５２．１７ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ）及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル５ｍＬ（３８．６４ｍｍｏｌ；２．９６ｅｑ）を添加し、該媒体を１１０℃で１時間４５分撹拌した。該媒体を水２００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２．６２ｇを黄色油状物として得た。
【０７８５】
【化２５６】
2017509609.tif 000258
【０７８６】
＜調製例２４６：２，２，７−トリメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６９に記載のプロトコルに従って２−メチル−２−（５−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）プロパン酸メチル（調製例２４５）から化合物を合成して、表題化合物１．８０ｇを白色粉末として得た。
【０７８７】
【化２５７】
2017509609.tif 000259
【０７８８】
＜調製例２４７：２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って２，２，７−トリメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２４６）から化合物を合成して、表題化合物１．３４ｇを無色油状物として得た。
【０７８９】
【化２５８】
2017509609.tif 000260
【０７９０】
＜調製例２４８：５−ブロモ−２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２４７）から化合物を合成して、表題化合物１９３ｍｇを無色油状物として得た。
【０７９１】
【化２５９】
2017509609.tif 000261
【０７９２】
＜調製例２４９：１−［３−（２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例７６に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２４８）から化合物を合成して、表題化合物１０９ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【０７９３】
【化２６０】
2017509609.tif 000262
【０７９４】
＜実施例１９０：１−［３−（２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２４９）から化合物を合成して、表題化合物６４ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８４％
【０７９５】
＜調製例２５０：２−（５−イソプロピル−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル＞
調製例２４５に記載のプロトコルに従って５−イソプロピル−２−ニトロフェノール及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルから化合物を合成して、表題化合物２．７４ｇを茶色油状物として得た。
【０７９６】
【化２６１】
2017509609.tif 000263
【０７９７】
＜調製例２５１：７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６９に記載のプロトコルに従って２−（５−イソプロピル−２−ニトロ−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（調製例２５０）から化合物を合成して、表題化合物１．６ｇを茶色固体として得た。
【０７９８】
【化２６２】
2017509609.tif 000264
【０７９９】
＜調製例２５２：７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２５１）から化合物を合成して、表題化合物４６９ｍｇを油状物として得た。
【０８００】
【化２６３】
2017509609.tif 000265
【０８０１】
＜調製例２５３：５−ブロモ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２５２）から化合物を合成して、表題化合物１９２ｍｇを黄色油状物として得た。
【０８０２】
【化２６４】
2017509609.tif 000266
【０８０３】
＜調製例２５４：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２５３）から化合物を合成して、表題化合物６７ｍｇを無色固体として得た。
【０８０４】
【化２６５】
2017509609.tif 000267
【０８０５】
＜実施例１９１：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２５４）から化合物を合成して、表題化合物５５ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８９％
【０８０６】
＜調製例２５５：２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル＞
調製例２４５に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−２−ニトロフェノール及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルから化合物を合成して、表題化合物６．５ｇを黄色油状物として得た。
【０８０７】
【化２６６】
2017509609.tif 000268
【０８０８】
＜調製例２５６：７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６９に記載のプロトコルに従って２−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（調製例２５５）から化合物を合成して、表題化合物４．４３ｇを白色粉末として得た。
【０８０９】
【化２６７】
2017509609.tif 000269
【０８１０】
＜調製例２５７：７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２５６）３００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム２６０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）をトルエン５．４ｍＬ及び水０．６ｍＬに溶解させた。アルゴンを１５分間バブリングして該媒体を脱気した。第三リン酸カリウム７４６ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）、酢酸パラジウム３２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ；０．１２ｅｑ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル１１５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ；０．２４ｅｑ）を添加した。該媒体をアルゴン下、１１０℃で一晩撹拌した。該媒体を冷却した後、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム２６０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）、第三リン酸カリウム７４６ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）、酢酸パラジウム３２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ；０．１２ｅｑ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル１１５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ；０．２４ｅｑ）を添加し、該媒体を１１０℃で７時間加熱した。該媒体を水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→２０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２１１ｍｇを白色粉末として得た。
【０８１１】
【化２６８】
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【０８１２】
＜調製例２５８：７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２５７）から化合物を合成して、表題化合物１０９ｍｇを黄色油状物として得た。
【０８１３】
【化２６９】
2017509609.tif 000271
【０８１４】
＜調製例２５９：５−ブロモ−７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２５８）から化合物を合成して、表題化合物３２ｍｇを無色油状物として得た。
【０８１５】
【化２７０】
2017509609.tif 000272
【０８１６】
＜調製例２６０：１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２５９）から化合物を合成して、表題化合物２１ｍｇを黄色樹脂状物として得た。
【０８１７】
【化２７１】
2017509609.tif 000273
【０８１８】
＜実施例１９２：１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２６０）から化合物を合成して、表題化合物１５ｍｇを黄色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７８％
【０８１９】
＜調製例２６１：２−（５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル＞
調製例２４５に記載のプロトコルに従って５−メトキシ−２−ニトロフェノール及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチルから化合物を合成して、表題化合物４．１８ｇを黄色油状物として得た。
【０８２０】
【化２７２】
2017509609.tif 000274
【０８２１】
＜調製例２６２：７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６９に記載のプロトコルに従って２−（５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（調製例２６１）から化合物を合成して、表題化合物２．８５ｇを茶色粉末として得た。
【０８２２】
【化２７３】
2017509609.tif 000275
【０８２３】
＜調製例２６３：７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２６２）から化合物を合成して、表題化合物２．０９ｇを茶色油状物として得た。
【０８２４】
【化２７４】
2017509609.tif 000276
【０８２５】
＜調製例２６４：５−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２６３）５００ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＣＭ２５ｍＬに溶解させた。ピリジニウムブロミドペルブロミド９１０ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を添加し、該媒体をＲＴで２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加して反応媒体をクエンチした。水相をＤＣＭで２回抽出した。有機相を水洗した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／５％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３３５ｍｇを無色油状物として得た。
【０８２６】
【化２７５】
2017509609.tif 000277
【０８２７】
＜調製例２６５：１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２６４）から化合物を合成して、表題化合物２０５ｍｇを黄色ガム状物として得た。これを精製せずにそのまま次工程で使用した。
Ｙｌｄ：７３％
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８３
【０８２８】
＜実施例１９３：１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２６５）２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解させ、ＮａＯＨ１８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ；０．９０ｅｑ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。反応媒体をＲＴで２時間撹拌した。反応媒体を真空濃縮してＴＨＦを除去した後、水を添加した。水相をエチルエーテルで抽出して残留エステルを除去した後、水相を凍結乾燥して、表題化合物１２０ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：５９％
【０８２９】
＜調製例２６６：３−イソプロピルフェニルプロパノエート＞
３−イソプロピルフェノール１ｇ（７．３４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＣＨＣｌ３５ｍＬ及びＤＩＰＥＡ２．４３ｍＬ（０．０１ｍｏｌ；２．００ｅｑ）に溶解させた。プロピオニルクロリド０．９６ｍＬ（１１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）をゆっくり添加し、該混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応媒体を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。１００％シクロヘキサン溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物９９０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０８３０】
【化２７６】
2017509609.tif 000278
【０８３１】
＜調製例２６７：１−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）プロパン−１−オン＞
ＡｌＣｌ３６５９ｍｇ（４．９４ｍｍｏｌ；０．９７ｅｑ）のｏ−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）溶液に、（３−イソプロピルフェニル）プロパノエート（調製例２６６）９８０ｍｇ（５．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）のｏ−ジクロロベンゼン（３ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。混合物を１００℃で１５時間加熱した。冷却後、該媒体を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注いでから、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。１００％シクロヘキサン溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物７２０ｍｇを無色油状物として得た。
【０８３２】
【化２７７】
2017509609.tif 000279
【０８３３】
＜調製例２６８：５−イソプロピル−２−プロピルフェノール＞
１−（２−ヒドロキシ−４−イソプロピルフェニル）プロパン−１−オン（調製例２６７）０．６２ｇ（３．２２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＣＭ１０ｍＬ及びトリフルオロ酢酸２．４ｍＬ（３２．２５ｍｍｏｌ；１０．００ｅｑ）に溶解させた。Ｅｔ３ＳｉＨ１．５５ｍＬ（９．６７ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）をゆっくり添加し、該混合物をＲＴで２時間、次いで還流下で２時間撹拌した。さらにＥｔ３ＳｉＨ１．５５ｍＬ（９．６７ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加し、該媒体を一晩還流した。反応系からの放出がなくなったので、該媒体を真空濃縮した後、トリフルオロ酢酸３ｍＬに溶解させ、Ｅｔ３ＳｉＨ３ｍＬ（１９．３４ｍｍｏｌ；６．００ｅｑ）を添加し、該媒体を８０℃で３時間加熱した。該媒体をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加して塩基性ｐＨまで中和した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物４３０ｍｇを無色油状物として得た。
【０８３４】
【化２７８】
2017509609.tif 000280
【０８３５】
＜調製例２６９：（５−イソプロピル−２−プロピルフェニル）トリフルオロメタンスルホネート＞
５−イソプロピル−２−プロピルフェノール（調製例２６８）４３０ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＣＭ３ｍＬ及びピリジン０．３９ｍＬ（４．８２ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）に溶解させた。混合物を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４８ｍＬ（２．８９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。該媒体を０℃で３時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、有機相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄して酸性ｐＨとした後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物６３０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０８３６】
【化２７９】
2017509609.tif 000281
【０８３７】
＜調製例２７０：１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例７６に記載のプロトコルに従って（５−イソプロピル−２−プロピルフェニル）トリフルオロメタンスルホネート（調製例２６９）から化合物を合成して、表題化合物１３０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０８３８】
【化２８０】
2017509609.tif 000282
【０８３９】
＜実施例１９４：１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２７０）から化合物を合成して、表題化合物１０８ｍｇを無色油状物として得た。
Ｙｌｄ：８６％
【０８４０】
＜実施例１９５：１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ピペラジン−１−イウム＞
１−［３−（５−イソプロピル−２−プロピルフェニル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例１９４）１０８ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＴＨＦ３ｍＬに溶解させた。ピペラジン４１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）を添加し、該混合物をＲＴで３時間撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、イソプロピルエーテル５ｍＬを用いて残渣をすりつぶした。形成した沈殿物をＷｈａｔｍａｎ紙で濾別し、イソプロピルエーテル３ｍＬで２回洗浄した。真空下で乾燥した後、表題化合物１００ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７４％
【０８４１】
＜調製例２７１：１−（５−イソプロピル−２−ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸エチル＞
調製例２４５に記載のプロトコルに従って５−イソプロピル−２−ニトロフェノール及び１−ブロモシクロブタンカルボン酸エチルから化合物を合成して、表題化合物１．６５ｇを黄色油状物として得た。
【０８４２】
【化２８１】
2017509609.tif 000283
【０８４３】
＜調製例２７２：７−イソプロピルスピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン＞
調製例６９に記載のプロトコルに従って１−（５−イソプロピル−２−ニトロ−フェノキシ）シクロブタンカルボン酸エチル（調製例２７１）から化合物を合成して、表題化合物１．０５ｇを白色粉末として得た。
【０８４４】
【化２８２】
2017509609.tif 000284
【０８４５】
＜調製例２７３：７−イソプロピルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−イソプロピルスピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（調製例２７２）から化合物を合成して、表題化合物８９７ｍｇを無色油状物として得た。
【０８４６】
【化２８３】
2017509609.tif 000285
【０８４７】
＜調製例２７４：５−ブロモ−７−イソプロピルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例２６４に記載のプロトコルに従って７−イソプロピルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例２７３）から化合物を合成して、表題化合物３０４ｍｇを茶色油状物として得た。
【０８４８】
【化２８４】
2017509609.tif 000286
【０８４９】
＜調製例２７５：１−［３−（７−イソプロピルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−イソプロピル−スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例２７４）から化合物を合成して、表題化合物１７０ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【０８５０】
【化２８５】
2017509609.tif 000287
【０８５１】
＜実施例１９６：１−［３−（７−イソプロピルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−イソプロピルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２７５）から化合物を合成して、表題化合物１１９ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９１％
【０８５２】
＜調製例２７６：３−メチル−３−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタン−２−オン＞
調製例２２６に記載のプロトコルに従って２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール及び３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンから化合物を合成して、表題化合物３８６ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０８５３】
【化２８６】
2017509609.tif 000288
【０８５４】
＜調製例２７７：２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例１４８に記載のプロトコルに従って３−メチル−３−［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタン−２−オン（調製例２７６）から化合物を合成して、表題化合物２８４ｍｇを無色油状物として得た。
【０８５５】
【化２８７】
2017509609.tif 000289
【０８５６】
＜調製例２７８：５−ブロモ−２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２７７）から化合物を合成して、表題化合物３４５ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０８５７】
【化２８８】
2017509609.tif 000290
【０８５８】
＜調製例２７９：１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例７６に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２７８）から化合物を合成して、表題化合物１９８ｍｇをベージュ色固体として得た。
【０８５９】
【化２８９】
2017509609.tif 000291
【０８６０】
＜実施例１９７：１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２７９）から化合物を合成して、表題化合物１２４ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８５％
【０８６１】
＜調製例２８０：２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルブタンアミド＞
調製例８２に記載のプロトコルに従って２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン及び２−ブロモ−３−メチル酪酸クロリドから化合物を合成して、表題化合物２．７１ｇをベージュ色粉末として得た。
【０８６２】
【化２９０】
2017509609.tif 000292
【０８６３】
＜調製例２８１：２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６８に記載のプロトコルに従って８０℃で２時間、２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチルブタンアミド（調製例２８０）から化合物を合成して、表題化合物１．９ｇをベージュ色粉末として得た。
【０８６４】
【化２９１】
2017509609.tif 000293
【０８６５】
＜調製例２８２：２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２８１）から化合物を合成して、表題化合物１．７２ｇを淡黄色油状物として得た。
【０８６６】
【化２９２】
2017509609.tif 000294
【０８６７】
＜調製例２８３：５−ブロモ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２８２）から化合物を合成して、表題化合物５９７ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０８６８】
【化２９３】
2017509609.tif 000295
【０８６９】
＜調製例２８４：１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例７６に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２８３）から化合物を合成して、表題化合物５０９ｍｇをオレンジ色樹脂状物として得た。
【０８７０】
【化２９４】
2017509609.tif 000296
【０８７１】
＜実施例１９８：１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２８４）から化合物を合成して、表題化合物１４６ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：７０％
【０８７２】
＜調製例２８５：８−ブロモ−６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから化合物を合成して、表題化合物１３６ｍｇを無色油状物として得た。
【０８７３】
【化２９５】
2017509609.tif 000297
【０８７４】
＜調製例２８６：１−［３−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って８−ブロモ−６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（調製例２８５）から化合物を合成して、表題化合物１１４ｍｇを淡黄色樹脂状物として得た。
【０８７５】
【化２９６】
2017509609.tif 000298
【０８７６】
＜実施例１９９：１−［３−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２８６）から化合物を合成して、表題化合物３４ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：３２％
【０８７７】
＜調製例２８７：７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オン＞
３−イソプロピルフェノール５ｍＬ（３６．５３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及び３，３−ジメチルアクリル酸３．６６ｇ（３６．５６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をポリリン酸３５ｇに溶かして９０℃で２４時間撹拌した。該媒体を水１５０ｍＬで希釈し、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、該媒体をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで抽出した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液１５０ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／５０％ＤＣＭ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２．５３ｇを黄色結晶として得た。
【０８７８】
【化２９７】
2017509609.tif 000299
【０８７９】
＜調製例２８８：７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オンオキシム＞
７−イソプロピル−２，２−ジメチル−クロマン−４−オン（調製例２８７）８３６ｍｇ（３．８３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＥｔＯＨ１０ｍＬに溶解させた。塩酸ヒドロキシルアミン１．０６ｇ（１５．２５ｍｍｏｌ；３．９８ｅｑ）を添加し、該媒体を４時間還流した。該混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨで３回洗浄した。濾液を真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物（シス／トランス混合物）５１８ｍｇを黄色粉末として得た。
【０８８０】
【化２９８】
2017509609.tif 000300
【０８８１】
＜調製例２８９：８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン＞
アルゴン下、７−イソプロピル−２，２−ジメチル−クロマン−４−オンオキシム（調製例２８８）５１３ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＣＭ５ｍＬに溶解させ、該溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬのトルエン溶液１０．５ｍＬ（１．２０ｍｏｌ／ｌ；１２．６０ｍｍｏｌ；５．７３ｅｑ）を２０分間滴下し、該媒体を０℃で３時間撹拌した。ＭｅＯＨ２．６ｍＬをゆっくり添加して反応媒体を０℃でクエンチした。水２．６ｍＬ及び２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液１０ｍＬを添加し、ＲＴで２０分間撹拌し続けた。濃ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ＝９とした後、該媒体を水５０ｍＬで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２９３ｍｇを黄色油状物として得た。
【０８８２】
【化２９９】
2017509609.tif 000301
【０８８３】
＜調製例２９０：６−ブロモ−８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン（調製例２８９）から化合物を合成して、表題化合物８７ｍｇを茶色油状物として得た。
【０８８４】
【化３００】
2017509609.tif 000302
【０８８５】
＜調製例２９１：１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って６−ブロモ−８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン（調製例２９０）から化合物を合成して、表題化合物６５ｍｇを黄色樹脂状物として得た。
【０８８６】
【化３０１】
2017509609.tif 000303
【０８８７】
＜実施例２００：１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２９１）から化合物を合成して、表題化合物３４ｍｇを白色非晶質固体として得た。
Ｙｌｄ：５９％
【０８８８】
＜調製例２９２：８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから化合物を合成して、表題化合物２２７ｍｇを無色油状物として得た。
【０８８９】
【化３０２】
2017509609.tif 000304
【０８９０】
＜調製例２９３：１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（調製例２９２）から化合物を合成して、表題化合物１６３ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【０８９１】
【化３０３】
2017509609.tif 000305
【０８９２】
＜実施例２０１：１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２９３）から化合物を合成して、表題化合物１４２ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：９２％
【０８９３】
＜調製例２９４：２−アミノ−６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノール＞
２−ブロモ−６−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール１．２ｇ（４．２０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ４．７３ｇをＴＨＦ１２０ｍＬ及び水１２０ｍＬに溶解させた。該媒体を８０℃で１時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃを添加した。該混合物を濾過した。濾液をデカントし、有機相を水洗した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物１ｇを油状物として得た。この化合物をさらに精製せずに次工程で使用する。
Ｙｌｄ：７０％
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６
【０８９４】
＜調製例２９５：２−ブロモ−Ｎ−［３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド＞
調製例８２に記載のプロトコルに従って２−アミノ−６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（調製例２９４）及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ブロミドから化合物を合成して、表題化合物を３５％含有する混合物９６０ｍｇを得た。この混合物をそのまま次工程で使用した。
【０８９５】
＜調製例２９６：８−ブロモ−３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−Ｎ−［３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド（調製例２９５）から化合物を合成して、表題化合物１７５ｍｇを白色粉末として得た。
【０８９６】
【化３０４】
2017509609.tif 000306
【０８９７】
＜調製例２９７：８−ブロモ−３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って８−ブロモ−３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−オン（調製例２９６）から化合物を合成して、表題化合物１００ｍｇを黄色油状物として得た。
【０８９８】
【化３０５】
2017509609.tif 000307
【０８９９】
＜調製例２９８：１−［３−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って８−ブロモ−３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２９７）から化合物を合成して、表題化合物４８ｍｇを油状物として得た。
【０９００】
【化３０６】
2017509609.tif 000308
【０９０１】
＜実施例２０２：１−［３−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２９８）から化合物を合成して、表題化合物２８ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：６４％
【０９０２】
＜調製例２９９：４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン＞
調製例７３に記載のプロトコルに従って７．４ｅｑのヨウ化メチルを使用して７−（トリフルオロメチル）スピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（調製例６９）から化合物を合成して、表題化合物１２５ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０９０３】
【化３０７】
2017509609.tif 000309
【０９０４】
＜調製例３００：４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（調製例２９９）から化合物を合成して、表題化合物６６ｍｇを無色油状物として得た。
【０９０５】
【化３０８】
2017509609.tif 000310
【０９０６】
＜調製例３０１：５−ブロモ−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例３００）から化合物を合成して、表題化合物６０ｍｇを無色油状物として得た。
【０９０７】
【化３０９】
2017509609.tif 000311
【０９０８】
＜調製例３０２：１−［３−［４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例７６に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例３０１）から化合物を合成して、表題化合物６０ｍｇを無色油状物として得た。
【０９０９】
【化３１０】
2017509609.tif 000312
【０９１０】
＜実施例２０３：１−［３−［４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−［４−メチル−７−（トリフルオロメチル）スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３０２）から化合物を合成して、表題化合物４１ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：６５％
【０９１１】
＜調製例３０３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−１，４−ジヒドロキノリン−２−オン＞
Ｊ．−Ｈ．Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４，５３，４９４５〜４９４９に記載の手順に従って化合物を合成した。
【０９１２】
＜調製例３０４：６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−１，４−ジヒドロキノリン−２−オン（調製例３０３）から化合物を合成して、表題化合物３６ｍｇを白色粉末として得た。
【０９１３】
【化３１１】
2017509609.tif 000313
【０９１４】
＜調製例３０５：８−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン＞
調製例２６４に記載のプロトコルに従って６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン（調製例３０４）から化合物を合成して、表題化合物１８ｍｇを白色粉末として得た。
【０９１５】
【化３１２】
2017509609.tif 000314
【０９１６】
＜調製例３０６：１−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って８−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン（調製例３０１）から化合物を合成して、表題化合物１２ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【０９１７】
【化３１３】
2017509609.tif 000315
【０９１８】
＜実施例２０４：１−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３０６）から化合物を合成して、表題化合物８ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：６９％
【０９１９】
＜調製例３０７：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェノキシ）シクロブタンカルボン酸エチル＞
調製例６８に記載のプロトコルに従って化合物を合成して、表題化合物１．８４ｇを黄色油状物として得た。
【０９２０】
【化３１４】
2017509609.tif 000316
【０９２１】
＜調製例３０８：７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン＞
調製例６９に記載のプロトコルに従って１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェノキシ）シクロブタンカルボン酸エチル（調製例３０７）から化合物を合成して、表題化合物１．２４ｇを黄色油状物として得た。
【０９２２】
【化３１５】
2017509609.tif 000317
【０９２３】
＜調製例３０９：７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（調製例３０８）から化合物を合成して、表題化合物１．２４ｇを黄色油状物として得た。
【０９２４】
【化３１６】
2017509609.tif 000318
【０９２５】
＜調製例３１０：５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例２６４に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例３０９）から化合物を合成して、表題化合物４４５ｍｇをオレンジ色粉末として得た。
【０９２６】
【化３１７】
2017509609.tif 000319
【０９２７】
＜調製例３１１：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−スピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例３１０）から化合物を合成して、表題化合物２００ｍｇをオレンジ色粉末として得た。
【０９２８】
【化３１８】
2017509609.tif 000320
【０９２９】
＜実施例２０５：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３１１）から化合物を合成して、表題化合物１２３ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８３％
【０９３０】
＜調製例３１２：２−ニトロ−５−ビニルフェノール＞
５−ブロモ−２−ニトロフェノール９１２ｍｇ（４．１８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ）をエチレングリコールジメチルエーテル１５ｍＬに溶解させた。窒素下、該混合物をＲＴで２０分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３５７８ｍｇ（４．１８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）の水（３ｍＬ）溶液を添加し、次いでビニルボロン酸無水物／ピリジン錯体６０４ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ；０．６０ｅｑ）を添加した。該媒体を２０時間還流した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して該媒体をクエンチし、該混合物をセライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→８％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物５０８ｍｇを黄色シロップ状物として得た。
【０９３１】
【化３１９】
2017509609.tif 000321
【０９３２】
＜調製例３１３：２−メチル−２−（２−ニトロ−５−ビニルフェノキシ）プロパン酸メチル＞
調製例２４５に記載のプロトコルに従って２−ニトロ−５−ビニルフェノール（調製例３１２）から化合物を合成して、表題化合物８９０ｍｇをオレンジ色シロップ状物として得た。
【０９３３】
【化３２０】
2017509609.tif 000322
【０９３４】
＜調製例３１４：７−エチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例１４８に記載のプロトコルに従って２−メチル−２−（２−ニトロ−５−ビニル−フェノキシ）プロパン酸メチル（調製例３１３）から化合物を合成して、表題化合物４３０ｍｇをオレンジ色固体として得た。
【０９３５】
【化３２１】
2017509609.tif 000323
【０９３６】
＜調製例３１５：７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−エチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３１４）から化合物を合成して、表題化合物３６２ｍｇを無色油状物として得た。
【０９３７】
【化３２２】
2017509609.tif 000324
【０９３８】
＜調製例３１６：５−ブロモ−７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例２６４に記載のプロトコルに従って７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３１５）から化合物を合成して、表題化合物６４６ｍｇを無色油状物として得た。
【０９３９】
【化３２３】
2017509609.tif 000325
【０９４０】
＜調製例３１７：１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３１６）から化合物を合成して、表題化合物１９８ｍｇを無色油状物として得た。
【０９４１】
【化３２４】
2017509609.tif 000326
【０９４２】
＜実施例２０６：１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３１７）から化合物を合成して、表題化合物１８２ｍｇをオフホワイト色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９８％
【０９４３】
＜実施例２０７：１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム＞
実施例２３２に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例２０６）から化合物を合成して、表題化合物１７９ｍｇをオフホワイト色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８％
【０９４４】
＜調製例３１８：Ｎ−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド＞
２−ブロモ−４−イソプロピルアニリン３ｇ（１４．０１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＣＭ３０ｍＬに溶解させた。Ｅｔ３Ｎ１．９５ｍＬ（１３．９９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を添加し、該媒体を０℃まで冷却した。ピバル酸クロリド２．５９ｍＬ（２１．０５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）を０℃で添加し、この温度で５分経過後、反応系をＲＴで２日間撹拌した。該混合物をＤＣＭ１００ｍＬで希釈し、有機相を水洗した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物４．２ｇを茶色油状物として得た。
【０９４５】
【化３２５】
2017509609.tif 000327
【０９４６】
＜調製例３１９：６−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，４−ジヒドロキノリン−２−オン＞
Ｎ−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（調製例３１８）１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＮＭＰ３．４ｍＬに溶解させた。酢酸パラジウム７．５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン２０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）、ピバル酸１０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ；０．３０ｅｑ）及び炭酸セシウム２１９ｍｇ（２８．１７ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を添加した。該混合物をＱ−Ｔｕｂｅ反応器において空気下、１４０℃で４８時間加熱した。その後、該媒体を水１００ｍＬで希釈し、ＤＣＭ１００ｍＬで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル１００ｍＬに溶かし、水５０ｍＬで３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→２０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１９ｍｇを茶色粉末として得た。
【０９４７】
【化３２６】
2017509609.tif 000328
【０９４８】
＜調製例３２０：６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って６−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，４−ジヒドロキノリン−２−オン（調製例３１９）から化合物を合成して、表題化合物４６ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０９４９】
【化３２７】
2017509609.tif 000329
【０９５０】
＜調製例３２１：８−ブロモ−６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン＞
調製例２６４に記載のプロトコルに従って６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン（調製例３２０）から化合物を合成して、表題化合物３０ｍｇを無色油状物として得た。
【０９５１】
【化３２８】
2017509609.tif 000330
【０９５２】
＜調製例３２２：１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って８−ブロモ−６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン（調製例３２１）から化合物を合成して、表題化合物２３ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【０９５３】
【化３２９】
2017509609.tif 000331
【０９５４】
＜実施例２０８：１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−８−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３２２）から化合物を合成して、表題化合物１４ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７２％
【０９５５】
＜調製例３２３：２−［（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）アミノ］−３−ヨードフェニル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート＞
調製例６３に記載のプロトコルに従ってＴＨＦを溶媒として使用して化合物を合成して、表題化合物１．４ｇをオレンジ色粉末として得た。
【０９５６】
【化３３０】
2017509609.tif 000332
【０９５７】
＜調製例３２４  ２：５−ヨード−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−［（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）アミノ］−３−ヨードフェニル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（調製例３２３）から化合物を合成して、表題化合物５４０ｍｇを白色粉末として得た。
【０９５８】
【化３３１】
2017509609.tif 000333
【０９５９】
＜調製例３２５：５−ヨード−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って５−ヨード−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３２４）から化合物を合成して、表題化合物２５０ｍｇを油状物として得た。これをそのまま次工程で使用した。
Ｙｌｄ：４８％
【０９６０】
＜調製例３２６：１−［３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ヨード−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３２５）から化合物を合成して、表題化合物２５ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【０９６１】
【化３３２】
2017509609.tif 000334
【０９６２】
＜調製例３２７：２，２，７−トリメチルクロマン−４−オンオキシム＞
調製例２８８に記載のプロトコルに従って２，２，７−トリメチルクロマン−４−オンから化合物を合成して、表題化合物２ｇを白色粉末として得た。
【０９６３】
【化３３３】
2017509609.tif 000335
【０９６４】
＜調製例３２８：２，２，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン＞
調製例２８９に記載のプロトコルに従って２，２，７−トリメチルクロマン−４−オンオキシム（調製例３２７）から化合物を合成して、表題化合物１．２ｇを淡黄色油状物として得た。
【０９６５】
【化３３４】
2017509609.tif 000336
【０９６６】
＜調製例３２９：６−ブロモ−２，２，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン＞
調製例２６４に記載のプロトコルに従って２，２，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン（調製例３２８）から化合物を合成して、表題化合物１．４３ｇを黄色油状物として得た。
【０９６７】
【化３３５】
2017509609.tif 000337
【０９６８】
＜調製例３３０：１−［３−（２，２，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って６−ブロモ−２，２，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン（調製例３２９）から化合物を合成して、表題化合物３２１ｍｇを黄色粉末として得た。
【０９６９】
【化３３６】
2017509609.tif 000338
【０９７０】
＜実施例２０９：１−［３−（２，２，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（２，２，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３３０）から化合物を合成して、表題化合物１０５ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９２％
【０９７１】
＜調製例３３１：７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチルクロマン−４−オンオキシム＞
調製例２８８に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチルクロマン−４−オンから化合物を合成して、表題化合物１．７７ｇを白色粉末として得た。
【０９７２】
【化３３７】
2017509609.tif 000339
【０９７３】
＜調製例３３２：８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン＞
調製例２８９に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−クロマン−４−オンオキシム（調製例３３１）から化合物を合成して、表題化合物９７０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０９７４】
【化３３８】
2017509609.tif 000340
【０９７５】
＜調製例３３３：６−ブロモ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン＞
調製例２６４に記載のプロトコルに従って８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン（調製例３３２）から化合物を合成して、表題化合物６３３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
【０９７６】
【化３３９】
2017509609.tif 000341
【０９７７】
＜調製例３３４：１−［３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って６−ブロモ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン（調製例３３３）から化合物を合成して、表題化合物２９２ｍｇを黄色粉末として得た。
【０９７８】
【化３４０】
2017509609.tif 000342
【０９７９】
＜実施例２１０：１−［３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−６−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３３４）から化合物を合成して、表題化合物２６０ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８７％
【０９８０】
＜調製例３３５：７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例７３に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２３１）から化合物を合成して、表題化合物４５２ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【０９８１】
【化３４１】
2017509609.tif 000343
【０９８２】
＜調製例３３６：７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３３５）から化合物を合成して、表題化合物２７６ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
【０９８３】
【化３４２】
2017509609.tif 000344
【０９８４】
＜調製例３３７：５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例７５に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３３６）から化合物を合成して、表題化合物１８１ｍｇを黄色油状物として得た。
【０９８５】
【化３４３】
2017509609.tif 000345
【０９８６】
＜調製例３３８：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３３７）から化合物を合成して、表題化合物１３５ｍｇを黄色樹脂状物として得た。
【０９８７】
【化３４４】
2017509609.tif 000346
【０９８８】
＜実施例２１１：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３３８）から化合物を合成して、表題化合物１３２ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９９％
【０９８９】
＜調製例３３９：７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン＞
調製例７３に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（調製例３０８）から化合物を合成して、表題化合物２５０ｍｇを黄色油状物として得た。
【０９９０】
【化３４５】
2017509609.tif 000347
【０９９１】
＜調製例３４０：７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−３−オン（調製例３３９）から化合物を合成して、表題化合物１９０ｍｇをベージュ色固体として得た。
【０９９２】
【化３４６】
2017509609.tif 000348
【０９９３】
＜調製例３４１：５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］＞
調製例２６４に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例３４０）から化合物を合成して、表題化合物２２７ｍｇを黄色油状物として得た。
【０９９４】
【化３４７】
2017509609.tif 000349
【０９９５】
＜調製例３４２：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］（調製例３４１）から化合物を合成して、表題化合物１００ｍｇを茶色樹脂状物として得た。
【０９９６】
【化３４８】
2017509609.tif 000350
【０９９７】
＜実施例２１２：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３４２）から化合物を合成して、表題化合物８７ｍｇをベージュ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９５％
【０９９８】
＜実施例２１３：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−スピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスピロ［３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例２１２）から化合物を合成して、表題化合物９３ｍｇをオレンジ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９３％
【０９９９】
＜調製例３４３：２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例７３に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例６４）から化合物を合成して、表題化合物２８５ｍｇを黄色油状物として得た。
【１０００】
【化３４９】
2017509609.tif 000351
【１００１】
＜調製例３４４：２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３４３）から化合物を合成して、表題化合物１７０ｍｇを無色油状物として得た。
【１００２】
【化３５０】
2017509609.tif 000352
【１００３】
＜調製例３４５：５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾキサジン＞
調製例２６４に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３４４）から化合物を合成して、表題化合物６８ｍｇを無色油状物として得た。
【１００４】
【化３５１】
2017509609.tif 000353
【１００５】
＜調製例３４６：１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例８９に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３４５）から化合物を合成して、表題化合物５０ｍｇをベージュ色油状物として得た。
【１００６】
【化３５２】
2017509609.tif 000354
【１００７】
＜実施例２１４：１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３４６）から化合物を合成して、表題化合物４１ｍｇをベージュ色油状物として得た。これをそのまま次工程で使用した。
Ｙｌｄ：９４％
【１００８】
＜実施例２１５：１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム＞
調製例３７５に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例２１４）から化合物を合成して、表題化合物３５ｍｇをベージュ色油状物として得た。
Ｙｌｄ：７６％
【１００９】
＜調製例３４７：１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従ってトルエン／水混合液を溶媒として使用して２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２７７）から化合物を合成して、表題化合物５８ｍｇをオレンジ色粉末として得た。
【１０１０】
【化３５３】
2017509609.tif 000355
【１０１１】
＜実施例２１６：１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２，３−トリメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３４７）から化合物を合成して、表題化合物４１ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８２％
【１０１２】
＜調製例３４８：１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従ってトルエン／水混合液を溶媒として使用して３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２２７）から化合物を合成して、表題化合物２６５ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【１０１３】
【化３５４】
2017509609.tif 000356
【１０１４】
＜実施例２１７：１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−エチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３４８）から化合物を合成して、表題化合物１９０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：７６％
【１０１５】
＜調製例３４９：２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド＞
窒素下、Ｅｔ３Ｎ１．９６ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）アニリン２．５ｇ（１４．１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に添加した。該溶液を０℃まで冷却し、２−ブロモ酪酸ブロミド１．７２ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を滴下した。該溶液を０℃で３時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して該媒体をクエンチし、水相をＤＣＭで抽出した。次いで、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＴＨＦ２５ｍＬに溶解させ、ＬｉＯＨ１６９ｍｇ（７．０５ｍｏｌ；０．５０ｅｑ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。該溶液をＲＴで一晩撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して中和した。水相をＤＣＭで抽出した。次いで、有機相を塩水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３６％）４．０２ｇを環化生成物との混合物としてベージュ色粉末として得た。この粗混合物をそのまま次工程で使用した。
【１０１６】
＜調製例３５０：２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
窒素下、Ｋ２ＣＯ３３．４１ｇ（２４．６ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を２−ブロモ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド（調製例３４９）４．０２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。該溶液を８０℃で１時間３０分加熱した。冷却後、該媒体をＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ５ｍＬ及び水２５ｍＬで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／１０％→２０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２．５４ｇを黄色粉末として得た。
【１０１７】
【化３５５】
2017509609.tif 000357
【１０１８】
＜調製例３５１：４−（３−ブロモフェニル）−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
３−ブロモフェニルボロン酸４．１１ｇ（２０．４９ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ１０．２４ｇ（２５．６ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ５．７ｍＬ（４１ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ）を３段階（ｔ＝０、ｔ＝２４ｈ及びｔ＝４８ｈ）で２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３５０）２．５１ｇ（１０．２４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）の１，２−ジクロロエタン（３８ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物をＲＴで７２時間撹拌した。該混合物をＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→５％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１．２４ｇを黄色油状物として得た。
【１０１９】
【化３５６】
2017509609.tif 000358
【１０２０】
＜調製例３５２：４−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
４−（３−ブロモフェニル）−２−エチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３５１）１．２４ｇをＴＨＦ３１ｍＬに溶解させた。該溶液を０℃まで冷却し、アルゴン下、ＬｉＨＭＤＳ３．７２ｍＬ（１．００ｍｏｌ／ｌ；３．７２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を滴下し、次いで銅安定化ヨードエタン２９７μＬ（３．７２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を滴下した。該溶液を０℃で１５分間、次いでＲＴで２時間３０分撹拌した。冷水を添加して該媒体をクエンチした後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを２に調整した。該媒体をＥｔＯＡｃで３回抽出した後、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／１％→５％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物８５７ｍｇを無色油状物として得た。
【１０２１】
【化３５７】
2017509609.tif 000359
【１０２２】
＜調製例３５３：４−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３５２）から化合物を合成して、表題化合物２４６ｍｇを無色油状物として得た。
【１０２３】
【化３５８】
2017509609.tif 000360
【１０２４】
＜調製例３５４：１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３５３）から化合物を合成して、表題化合物２２５ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【１０２５】
【化３５９】
2017509609.tif 000361
【１０２６】
＜実施例２１８：１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３５４）から化合物を合成して、表題化合物１２０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：５４％
【１０２７】
＜調製例３５５：３−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンニトリル＞
ジイソプロピルアミン８４８μＬ（６．００ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）をＴＨＦ１５ｍＬで希釈し、−７０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム３．９ｍＬのヘキサン溶液（１．６０ｍｏｌ／Ｌ；６．２５ｍｍｏｌ；１．２５ｅｑ）を−７０℃で添加し、反応温度を２０分かけて−３０℃まで戻した。イソブチロニトリル４５５μＬ（５．００ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を−７０℃で添加し、該混合物を−７０℃で１時間撹拌した。２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド１．７４８ｇ（５．５０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を中空針で添加し、該媒体を−７０℃で１時間撹拌した。冷却浴を外し、該媒体をＲＴで２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬ及びＥｔＯＡｃ２０ｍＬを添加して反応をクエンチした。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ１００ｍＬ、次いで塩水５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→６．６％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１．３２ｇを黄色油状物として得た。
【１０２８】
【化３６０】
2017509609.tif 000362
【１０２９】
＜調製例３５６：３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−オン＞
３−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンニトリル（調製例３５５）６０２ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、アセチルアミノ酢酸１３．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）、ＣｕＩ１１．２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ；０．０３ｅｑ）、ＫＩ３．２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ）、ＮａＯＨ２３６ｍｇ（５．９０ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブタノール４ｍＬをマイクロ波管に入れた。該管を１４２℃で２時間３０分照射した。該媒体をＤＣＭで希釈し、Ｗｈａｔｍａｎ紙で濾過した。濾液を０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＤＣＭ／０％→３６％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２０５ｍｇを白色固体として得た。
【１０３０】
【化３６１】
2017509609.tif 000363
【１０３１】
＜調製例３５７：３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−オン（調製例３５６）から化合物を合成して、表題化合物１４１ｍｇを無色液体として得た。
【１０３２】
【化３６２】
2017509609.tif 000364
【１０３３】
＜調製例３５８：１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従ってＱ−Ｔｕｂｅで反応させて３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン（調製例３５７）から化合物を合成して、表題化合物１３０ｍｇを無色油状物として得た。
【１０３４】
【化３６３】
2017509609.tif 000365
【１０３５】
＜実施例２１９：１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３５８）から化合物を合成して、表題化合物１２２ｍｇをオレンジ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９９％
【１０３６】
＜調製例３５９：１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから化合物を合成して、表題化合物３１５ｍｇを黄色油状物として得た。
【１０３７】
【化３６４】
2017509609.tif 000366
【１０３８】
＜実施例２２０：１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３５９）から化合物を合成して、表題化合物７９ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：３３％
【１０３９】
＜調製例３６０：１−［３−（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って６−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから化合物を合成して、表題化合物２５０ｍｇを無色油状物として得た。
【１０４０】
【化３６５】
2017509609.tif 000367
【１０４１】
＜実施例２２１：１−［３−（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３６０）から化合物を合成して、表題化合物１８３ｍｇをベージュ色固体として得た。
Ｙｌｄ：６５％
【１０４２】
＜調製例３６１：２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル＞
調製例２４５に記載のプロトコルに従って５−ブロモ−２−ニトロフェノールから化合物を合成して、表題化合物６．５ｇを黄色油状物として得た。
【１０４３】
【化３６６】
2017509609.tif 000368
【１０４４】
＜調製例３６２：７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例６９に記載のプロトコルに従って２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（調製例３６１）から化合物を合成して、表題化合物４．４３ｇを白色粉末として得た。
【１０４５】
【化３６７】
2017509609.tif 000369
【１０４６】
＜調製例３６３：７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３６２）から化合物を合成して、表題化合物４５５ｍｇをベージュ色粉末として得た。
【１０４７】
【化３６８】
2017509609.tif 000370
【１０４８】
＜調製例３６４：１−［３−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３６３）から化合物を合成して、表題化合物７９ｍｇを黄色油状物として得た。
【１０４９】
【化３６９】
2017509609.tif 000371
【１０５０】
＜実施例２２２：１−［３−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３６４）から化合物を合成して、表題化合物３９ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９１％
【１０５１】
＜調製例３６５：１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従ってトルエン／水混合液を溶媒として使用して２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２８２）から化合物を合成して、表題化合物７６６ｍｇを淡黄色樹脂状物として得た。
【１０５２】
【化３７０】
2017509609.tif 000372
【１０５３】
＜実施例２２３：１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３６５）から化合物を合成して、表題化合物２０４ｍｇをベージュ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９６％
【１０５４】
＜調製例３６６：１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２４２）から化合物を合成して、表題化合物４１９ｍｇをオレンジ色ペースト状物として得た。
【１０５５】
【化３７１】
2017509609.tif 000373
【１０５６】
＜実施例２２４：１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３６６）から化合物を合成して、表題化合物３２５ｍｇをオフホワイト色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９６％
【１０５７】
＜調製例３６７：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２３２）から化合物を合成して、表題化合物２８０ｍｇをベージュ色粉末として得た。
【１０５８】
【化３７２】
2017509609.tif 000374
【１０５９】
＜実施例２２５：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３６７）から化合物を合成して、表題化合物８５ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８３％
【１０６０】
＜調製例３６８：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従ってトルエン／水混合液を溶媒として使用して２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２３７）から化合物を合成して、表題化合物２８５ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【１０６１】
【化３７３】
2017509609.tif 000375
【１０６２】
＜実施例２２６：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３６８）から化合物を合成して、表題化合物１９１ｍｇをベージュ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７７％
【１０６３】
＜調製例３６９：１−［３−（２，２，７−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って２，２，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２４７）から化合物を合成して、表題化合物５０４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【１０６４】
【化３７４】
2017509609.tif 000376
【１０６５】
＜実施例２２７：１−［３−（２，２，７−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（２，２，７−トリメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３６９）から化合物を合成して、表題化合物３７４ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９４％
【１０６６】
＜調製例３７０：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従ってＱ−Ｔｕｂｅにおいて７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２５２）から化合物を合成して、表題化合物３４４ｍｇを黄色油状物として得た。
【１０６７】
【化３７５】
2017509609.tif 000377
【１０６８】
＜実施例２２８：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３７０）から化合物を合成して、表題化合物２２３ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８２％
【１０６９】
＜調製例３７１：７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３６３）１．２ｇ（４．９６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム１．１ｇ（７．４３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）をトルエン２２ｍＬ及び水２．５ｍＬに溶解させた。アルゴンをバブリングして該媒体を脱気した。第三リン酸カリウム３．１６ｇ（１４．８９ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）、酢酸パラジウム１３４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ；０．１２ｅｑ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル４８８ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ；０．２４ｅｑ）を添加した。該混合物を１１０℃で一晩撹拌した。シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム１．１ｇ（７．４３ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）、第三リン酸カリウム３．１６ｇ（１４．８９ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）、酢酸パラジウム１３４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ；０．１２ｅｑ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル４８８ｍｇ（４８８．００ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ；０．２４ｅｑ）を再度添加し、該媒体をさらに２４時間加熱した。冷却後、水１００ｍＬを添加し、該媒体をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー、次いでＨ２Ｏ／０．１％ギ酸添加アセトニトリル（１０％→９０％）勾配を使用した分取ＬＣ−ＭＳ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  １９×１００ｍｍ×５μｍカラム）で残渣を精製して、表題化合物８２ｍｇを茶色油状物として得た。
【１０７０】
【化３７６】
2017509609.tif 000378
【１０７１】
＜調製例３７２：１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３７１）から化合物を合成して、表題化合物６３ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【１０７２】
【化３７７】
2017509609.tif 000379
【１０７３】
＜実施例２２９：１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３７２）から化合物を合成して、表題化合物５５ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９５％
【１０７４】
＜調製例３７３：７−イソブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３６３）３００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＴＨＦ２．２２ｍＬに溶解させた後、２−メチルプロピル亜鉛ブロミドのＴＨＦ溶液４．６９ｍＬ（０．５０ｍｏｌ／Ｌ；２．３４ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）をアルゴン下、ＲＴでゆっくり添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２１４３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ；０．１５ｅｑ）を添加し、該媒体を７０℃で３時間加熱した。２−メチルプロピル亜鉛ブロミドのＴＨＦ溶液０．５ｍＬ（０．５０ｍｏｌ／Ｌ；０．２５ｍｍｏｌ；０．２１ｅｑ）をさらに添加し、反応系を７０℃で１時間加熱し、次いでＲＴで一晩置いた。水を添加して該媒体をクエンチした後、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトベッドで濾過して、表題化合物２０８ｍｇをオレンジ色粉末として得た。
【１０７５】
【化３７８】
2017509609.tif 000380
【１０７６】
＜調製例３７４：７−イソブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−イソブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３７３）から化合物を合成して、表題化合物１６０ｍｇを無色油状物として得た。
【１０７７】
【化３７９】
2017509609.tif 000381
【１０７８】
＜調製例３７５：１−［３−（７−イソブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従ってＱ−Ｔｕｂｅにおいて７−イソブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３７４）から化合物を合成して、表題化合物１２５ｍｇを無色油状物として得た。
【１０７９】
【化３８０】
2017509609.tif 000382
【１０８０】
＜実施例２３０：１−［３−（７−イソブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
１−［３−（７−イソブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３７５）１２４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解させ、ＮａＯＨ６１ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ）の水（２ｍＬ）溶液を添加し、該媒体を３５℃で２４時間撹拌した。ＴＨＦを真空濃縮し、残渣を水に溶かし、１０％酢酸溶液でｐＨ＝４まで酸性化すると、固体が生じた。沈殿物を濾別し、３回水洗した後、デシケーター中で真空乾燥して、表題化合物１１５ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９６％
【１０８１】
＜実施例２３１：１−［３−（７−イソブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム＞
１−［３−（７−イソブチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例２３１）５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルアミン４０μＬ（０．３８ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加した。該媒体をＲＴで一晩撹拌した。該媒体を真空濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル４ｍＬに溶かし、該媒体を加熱した後、冷却すると、固体が生じた。固体を濾別し、真空乾燥して、表題化合物３８ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：６４％
【１０８２】
＜調製例３７６：７−イソプロペニル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
７−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン５００ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＭＡ１０ｍＬ、次いでピナコールイソプロペニルボロン酸エステル０．５４ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ）に溶解させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４２５３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）及びＫ３ＰＯ４９３１ｍｇ（４．３９ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を水１．７ｍＬに溶解させた溶液を添加した。アルゴンを１５分間バブリングして該媒体を脱気した後、反応媒体をマイクロ波照射下、１５０℃で加熱した。該混合物をセライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次いで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／１０％→３０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物３４２ｍｇを油状物として得た。
【１０８３】
【化３８１】
2017509609.tif 000383
【１０８４】
＜調製例３７７：７−イソプロピル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
Ｐａｒｒ反応器において、７−イソプロペニル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３７６）３４３ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＭｅＯＨ２４ｍＬに溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ１９３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）を添加し、該媒体を６５ｐｓｉの水素下、４時間撹拌した。該溶液をＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、濾液を濃縮した。濾液をＭｅＯＨ２４ｍＬで希釈した。１０％Ｐｄ／Ｃ１９３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）を添加し、該媒体を６５ｐｓｉの水素下、４時間撹拌した。該溶液をＷｈａｔｍａｎ紙で濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物２６０ｍｇを油状物として得た。
【１０８５】
【化３８２】
2017509609.tif 000384
【１０８６】
＜調製例３７８：７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−イソプロピル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３７７）から化合物を合成して、表題化合物２１２ｍｇを油状物として得た。
【１０８７】
【化３８３】
2017509609.tif 000385
【１０８８】
＜調製例３７９：１−［３−（７−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従ってトルエン／水を溶媒として使用して７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３７８）から化合物を合成して、表題化合物１１２ｍｇを油状物として得た。
【１０８９】
【化３８４】
2017509609.tif 000386
【１０９０】
＜実施例２３２：１−［３−（７−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例２７９）から化合物を合成して、表題化合物６０ｍｇをベージュ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７２％
【１０９１】
＜調製例３８０  １：１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例２６３）から化合物を合成して、表題化合物５６０ｍｇを茶色ガム状物として得た。
【１０９２】
【化３８５】
2017509609.tif 000387
【１０９３】
＜実施例２３３：１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３８０）から化合物を合成して、表題化合物３６０ｍｇを桃色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８３％
【１０９４】
＜調製例３８１：１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って８−イソプロピル−２，２−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン（調製例２８９）から化合物を合成して、表題化合物１７０ｍｇを茶色油状物として得た。
【１０９５】
【化３８６】
2017509609.tif 000388
【１０９６】
＜実施例２３４：１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（８−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３８１）から化合物を合成して、表題化合物９６ｍｇを灰色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９８％
【１０９７】
＜調製例３８２：１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−エチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３１５）から化合物を合成して、表題化合物２５０ｍｇを黄色油状物として得た。
【１０９８】
【化３８７】
2017509609.tif 000389
【１０９９】
＜実施例２３５：１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−エチル−２，２−ジメチル−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３８２）から化合物を合成して、表題化合物２０５ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９１％
【１１００】
＜調製例３８３：４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って１，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼン及び２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例６５）から化合物を合成して、表題化合物３１７ｍｇを茶色油状物として得た。
【１１０１】
【化３８８】
2017509609.tif 000390
【１１０２】
＜調製例３８４：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メトキシフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３８３）から化合物を合成して、表題化合物５９ｍｇを粉末として得た。
【１１０３】
【化３８９】
2017509609.tif 000391
【１１０４】
＜実施例２３６：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メトキシフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−５−メトキシフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３８４）から化合物を合成して、表題化合物４９ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：８６％
【１１０５】
＜調製例３８５  １：１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−４−ヨードトルエンから化合物を合成して、表題化合物４９８ｍｇを茶色油状物として得た。
【１１０６】
【化３９０】
2017509609.tif 000392
【１１０７】
＜調製例３８６：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３８５）及び２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例６５）から化合物を合成して、表題化合物８８ｍｇを黄色樹脂状物として得た。
【１１０８】
【化３９１】
2017509609.tif 000393
【１１０９】
＜実施例２３７：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−４−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３８６）から化合物を合成して、表題化合物６１ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９８％
【１１１０】
＜調製例３８７：１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従って１，３−ジブロモ−２−メチル−ベンゼンから化合物を合成して、表題化合物１９０ｍｇを黄色油状物として得た。
【１１１１】
【化３９２】
2017509609.tif 000394
【１１１２】
＜調製例３８８：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３８７）及び２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例６５）から化合物を合成して、表題化合物６４ｍｇを茶色樹脂状物として得た。
【１１１３】
【化３９３】
2017509609.tif 000395
【１１１４】
＜実施例２３８：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３８８）から化合物を合成して、表題化合物３１ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：５３％
【１１１５】
＜調製例３８９：４−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って（３−ブロモ−４−メチルフェニル）ボロン酸及び２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例６４）から化合物を合成して、表題化合物１４５ｍｇを黄色シロップ状物として得た。
【１１１６】
【化３９４】
2017509609.tif 000396
【１１１７】
＜調製例３９０：４−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３８９）から化合物を合成して、表題化合物１００ｍｇを白色シロップ状物として得た。
【１１１８】
【化３９５】
2017509609.tif 000397
【１１１９】
＜調製例３９１：１−［５−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例２に記載のプロトコルに従ってＱ−Ｔｕｂｅにおいて４−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（調製例３９０）及びアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（調製例１）から化合物を合成して、表題化合物３５ｍｇを無色油状物として得た。
【１１２０】
【化３９６】
2017509609.tif 000398
【１１２１】
＜実施例２３９：１−［５−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［５−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］−２−メチルフェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３９１）から化合物を合成して、表題化合物１５ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：４４％
【１１２２】
＜調製例３９２：２−［［５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］オキシ］酢酸メチル＞
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール５００ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＴＨＦ４．２ｍＬに溶解させた。ＤＩＡＤ４８０μＬ（２．４２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を添加し、窒素雰囲気下、該媒体をＲＴで５分間撹拌した。次いで、ＰＰｈ３６３５ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）及びグリコール酸メチル１８４μＬ（２．４２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を添加し、該媒体を２時間撹拌した。反応が不完全だったので、ＤＩＡＤ４８０μＬ（２．４２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）、ＰＰｈ３６３５ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）及びグリコール酸メチル１８４μＬ（２．４２ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）をさらに添加し、該媒体を２時間撹拌した。その後、該媒体を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／１０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２６５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
【１１２３】
【化３９７】
2017509609.tif 000399
【１１２４】
＜調製例３９３：７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン＞
調製例６９に記載のプロトコルに従って２−［［５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］オキシ］酢酸メチル（調製例３９２）から化合物を合成して、表題化合物２１４ｍｇを白色粉末として得た。
【１１２５】
【化３９８】
2017509609.tif 000400
【１１２６】
＜調製例３９４：７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（調製例３９３）から化合物を合成して、表題化合物１７０ｍｇを白色粉末として得た。
【１１２７】
【化３９９】
2017509609.tif 000401
【１１２８】
＜調製例３９５：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（調製例３９４）から化合物を合成して、表題化合物３００ｍｇを茶色油状物として得た。
【１１２９】
【化４００】
2017509609.tif 000402
【１１３０】
＜実施例２４０：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−［７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３９５）から化合物を合成して、表題化合物２０５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７９％
【１１３１】
＜調製例３９６：２−［（２−ブロモ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート＞
２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン２ｇ（１１．２３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＴＨＦ２０ｍＬで希釈した。Ｅｔ３Ｎ３．１３ｍＬ（２２．４６ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を０℃で添加して数分後、α−ブロモイソブチリルブロミド３ｍＬ（２４．２７ｍｍｏｌ；２．１６ｅｑ）を滴下し、該媒体をＲＴで１時間撹拌した。反応系を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をそのまま次工程で使用した。
【１１３２】
＜調製例３９７：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−［（２−ブロモ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（調製例３９６）から化合物を合成して、表題化合物２．２５ｇを白色粉末として得た。
【１１３３】
【化４０１】
2017509609.tif 000403
【１１３４】
＜調製例３９８：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（調製例３９７）から化合物を合成して、表題化合物６５ｍｇを白色粉末として得た。
【１１３５】
【化４０２】
2017509609.tif 000404
【１１３６】
＜調製例３９９：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（調製例３９８）から化合物を合成して、表題化合物８０ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【１１３７】
【化４０３】
2017509609.tif 000405
【１１３８】
＜実施例２４１：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例３９９）から化合物を合成して、表題化合物７０ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８６％
【１１３９】
＜調製例４００：５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール＞
５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール３００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＥｔＯＨ３ｍＬで希釈した。窒素下、酸化白金水和物３５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）を添加した後、大気圧水素下、反応媒体をＲＴで１時間３０分撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。ＤＣＭ／０％→５％ＥｔＯＨ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２３０ｍｇを青紫色油状物として得た。
【１１４０】
【化４０４】
2017509609.tif 000406
【１１４１】
＜調製例４０１：５−［（２−ブロモ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート＞
調製例３９６に記載のプロトコルに従って５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（調製例４００）から化合物を合成して、粗生成物を得た。これをそのまま次工程で使用した。
【１１４２】
＜調製例４０２：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って５−［（２−ブロモ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（調製例４０１）から化合物を合成して、表題化合物１８９ｍｇを白色粉末として得た。
【１１４３】
【化４０５】
2017509609.tif 000407
【１１４４】
＜調製例４０３：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（調製例４０２）から化合物を合成して、表題化合物１４０ｍｇを白色粉末として得た。
【１１４５】
【化４０６】
2017509609.tif 000408
【１１４６】
＜調製例４０４：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（調製例４０３）から化合物を合成して、表題化合物１８７ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
【１１４７】
【化４０７】
2017509609.tif 000409
【１１４８】
＜実施例２４２：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］−アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４０４）から化合物を合成して、表題化合物１４５ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９２％
【１１４９】
＜調製例４０５：６−クロロ−３，３−ジメチル−１，４−ジヒドロキノリン−２−オン＞
Ｊ．−Ｈ．Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４，５３，４９４５〜４９４９に記載のプロトコルに従って化合物を合成した。
【１１５０】
＜調製例４０６：６−クロロ−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って６−クロロ−３，３−ジメチル−１，４−ジヒドロキノリン−２−オン（調製例４０５）から化合物を合成して、表題化合物５９ｍｇを白色粉末として得た。
【１１５１】
【化４０８】
2017509609.tif 000410
【１１５２】
＜調製例４０７：１−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って６−クロロ−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン（調製例４０６）から化合物を合成して、表題化合物７３ｍｇを白色粉末として得た。
【１１５３】
【化４０９】
2017509609.tif 000411
【１１５４】
＜実施例２４３：１−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４０７）から化合物を合成して、表題化合物５０ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：６７％
【１１５５】
＜調製例４０８：１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン（調製例３２０）から化合物を合成して、表題化合物２７ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【１１５６】
【化４１０】
2017509609.tif 000412
【１１５７】
＜実施例２４４：１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４０８）から化合物を合成して、表題化合物１９ｍｇを茶色樹脂状物として得た。
Ｙｌｄ：７０％
【１１５８】
＜実施例２４５：１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロキノリン−１−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例２４４）から化合物を合成して、表題化合物１６ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７３％
【１１５９】
＜調製例４０９：４−（３−ブロモフェニル）−２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例１３４）から化合物を合成して、表題化合物２９１ｍｇを無色油状物として得た。
【１１６０】
【化４１１】
2017509609.tif 000413
【１１６１】
＜調製例４１０：１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例４０９）から化合物を合成して、表題化合物１７１ｍｇを白色粉末として得た。
【１１６２】
【化４１２】
2017509609.tif 000414
【１１６３】
＜実施例２４６：１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１２２に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４１０）から化合物を合成して、表題化合物６０ｍｇを黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：５３％
【１１６４】
＜調製例４１１：１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチルの異性体の分離＞
ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ２５０ｍｍ×２０ｍｍを用いたＳＦＣ（溶離液：９３％ヘプタン／７％イソプロパノール、流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ）によって１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４１０）４００ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を分離した。以下の２種類の異性体が得られた。
ｅｅ＝９９．９％の異性体１  １２４ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ：調製例４１０と同じ
ｅｅ＝９７．７％の異性体２  １３２ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ：調製例４１０と同じ
【１１６５】
これら２種類の異性体を次工程で使用した。
【１１６６】
＜実施例２４６−１：１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（異性体１）＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（異性体１）から化合物を合成して、表題化合物１０５ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８８％
ｅｅ：９９％
１Ｈ  ＮＭＲ：実施例２４６と同じ
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９
Ｍｐ：６８−７４℃
［α］Ｄ＝−３２．９（Ｃ＝０．２２；ＭｅＯＨ）（２４．５℃）
【１１６７】
＜実施例２４６−２：１−［３−［２−イソブチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（異性体２）＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−イソブチル−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（異性体２）から化合物を合成して、表題化合物１１６ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８９％
ｅｅ：９９％
【１１６８】
＜調製例４１２：１−［３−［２，２−ジエチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例３５２）から化合物を合成して、表題化合物１３４ｍｇを赤色油状物として得た。
【１１６９】
【化４１３】
2017509609.tif 000415
【１１７０】
＜実施例２４７：１−［３−［２，２−ジエチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジエチル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４１２）から化合物を合成して、表題化合物１０８ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７８％
【１１７１】
＜調製例４１３：４−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２８１）から化合物を合成して、表題化合物３２４ｍｇを無色油状物として得た。
【１１７２】
【化４１４】
2017509609.tif 000416
【１１７３】
＜調製例４１４：１−［３−［２−イソプロピル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例４１３）から化合物を合成して、表題化合物２２６ｍｇをオレンジ色粉末として得た。
【１１７４】
【化４１５】
2017509609.tif 000417
【１１７５】
＜実施例２４８：１−［３−［２−イソプロピル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例１２２に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−イソプロピル−３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４１４）から化合物を合成して、表題化合物１１１ｍｇをベージュ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：６８％
【１１７６】
＜調製例４１５：４−（３−ブロモフェニル）−２，２，７−トリメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って２，２，７−トリメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２４６）から化合物を合成して、表題化合物１６５ｍｇを無色油状物として得た。
【１１７７】
【化４１６】
2017509609.tif 000418
【１１７８】
＜調製例４１６：１−［３−（２，２，７−トリメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−２，２，７−トリメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例４１５）から化合物を合成して、表題化合物９９ｍｇを黄色油状物として得た。
【１１７９】
【化４１７】
2017509609.tif 000419
【１１８０】
＜実施例２４９：１−［３−（２，２，７−トリメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（２，２，７−トリメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４１６）から化合物を合成して、表題化合物８４ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９４％
【１１８１】
＜調製例４１７：４−（３−ブロモフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２３１）から化合物を合成して、表題化合物３５５ｍｇをベージュ色固体として得た。
【１１８２】
【化４１８】
2017509609.tif 000420
【１１８３】
＜調製例４１８：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例４１７）から化合物を合成して、表題化合物１８５ｍｇを黄色発泡体として得た。
【１１８４】
【化４１９】
2017509609.tif 000421
【１１８５】
＜実施例２５０：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム（ＤＦＢＴ００５１）＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４１８）から化合物を合成して、表題化合物１０３ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：７６％
【１１８６】
＜調製例４１９：４−（３−ブロモフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例２５１）から化合物を合成して、表題化合物９２ｍｇを無色油状物として得た。
【１１８７】
【化４２０】
2017509609.tif 000422
【１１８８】
＜調製例４２０：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例４１９）から化合物を合成して、表題化合物４７ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【１１８９】
【化４２１】
2017509609.tif 000423
【１１９０】
＜実施例２５１：１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−イソプロピル−２，２−ジメチル−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４２０）から化合物を合成して、表題化合物３６ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８０％
【１１９１】
＜調製例４２１：４−（３−ブロモフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例７９）から化合物を合成して、表題化合物２４８ｍｇを白色固体として得た。
【１１９２】
【化４２２】
2017509609.tif 000424
【１１９３】
＜調製例４２２：１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って４−（３−ブロモフェニル）−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（調製例４２１）から化合物を合成して、表題化合物１６２ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【１１９４】
【化４２３】
2017509609.tif 000425
【１１９５】
＜実施例２５２：１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４２２）から化合物を合成して、表題化合物２８ｍｇを淡黄色粉末として得た。
Ｙｌｄ：１９％
【１１９６】
＜調製例４２３：２−ブロモ−Ｎ−［２−（１−ブロモ−１−メチルエトキシ）−４−シアノフェニル］−２−メチルプロパンアミド＞
調製例６３に記載のプロトコルに従って４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾニトリルから化合物を合成して、表題化合物２．４ｍｇを茶色油状物として得た。これをそのまま次工程で使用する。
Ｙｌｄ：１００％
【１１９７】
＜調製例４２４：２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−カルボニトリル＞
調製例６４に記載のプロトコルに従って２−ブロモ−Ｎ−［２−（１−ブロモ−１−メチルエトキシ）−４−シアノフェニル］−２−メチルプロパンアミド（調製例４２３）から化合物を合成して、表題化合物７８０ｍｇを茶色固体として得た。
【１１９８】
【化４２４】
2017509609.tif 000426
【１１９９】
＜調製例４２５：［３−（３−メトキシカルボニルアゼチジン−１−イル）フェニル］ボロン酸＞
１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）２ｇ（６．３１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をアセトン８０ｍＬに溶解させた。ＮａＩＯ４４．０５ｇ（１８．９４ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）、酢酸アンモニウムの純粋な結晶１．０７ｇ（１３．８８ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ）及び水８０ｍＬを添加した。該混合物をＲＴで一晩撹拌した。該混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣を水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黒色粉末として得た。
【１２００】
【化４２５】
2017509609.tif 000427
【１２０１】
＜調製例４２６：１−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４０に記載のプロトコルに従って［３−（３−メトキシカルボニルアゼチジン−１−イル）フェニル］ボロン酸（調製例４２５）及び２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−カルボニトリル（調製例４２４）から化合物を合成して、表題化合物２５１ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【１２０２】
【化４２６】
2017509609.tif 000428
【１２０３】
＜実施例２５３：１−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４２６）から化合物を合成して、表題化合物１９４ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８０％
【１２０４】
＜実施例２５４：１−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例２５３）から化合物を合成して、表題化合物１９４ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８４％
【１２０５】
＜調製例４２７：２−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エチルブタンニトリル＞
窒素下、−１０℃で２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル２．２ｇ（８．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＮａＨ（６０％オイル分散物）７００ｍｇ（１７．５０ｍｍｏｌ；２．１０ｅｑ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）懸濁液に分割してゆっくり添加した。反応系を−１０℃で１０分間撹拌し、ブロモエタン３．１１ｍＬ（４１．６６ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ）を滴下した。冷浴を外し、該媒体をＲＴで一晩撹拌した。水を添加して該媒体をクエンチし、該媒体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／７％→３０％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２．３６ｇを黄色油状物として得た。
【１２０６】
【化４２７】
2017509609.tif 000429
【１２０７】
＜調製例４２８：２−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エチルブタン−１−アミン＞
調製例１８９に記載のプロトコルに従って２−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エチル−ブタンニトリル（調製例４２７）から化合物を合成して、表題化合物７３０ｍｇを淡黄色油状物として得た。これをそのまま次工程で使用する。
Ｙｌｄ：５０％
【１２０８】
＜調製例４２９：３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン＞
２−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エチルブタン−１−アミン（調製例４２８）７３０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＭＦ１１ｍＬに溶解させた。ＣｕＩ２１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）、２−アセチルシクロヘキサノン６０μＬ（０．４５ｍｍｏｌ；０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム１．４７ｇ（４．５ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加してから、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シクロヘキサン／７％→１５％ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物１４０ｍｇを茶色液体として得た。
【１２０９】
【化４２８】
2017509609.tif 000430
【１２１０】
＜調製例４３０：１−［３−［３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン（調製例４２９）から化合物を合成して、表題化合物１２０ｍｇを白色粉末として得た。
【１２１１】
【化４２９】
2017509609.tif 000431
【１２１２】
＜実施例２５５：１−［３−［３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４３０）から化合物を合成して、表題化合物５０ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：４５％
【１２１３】
＜調製例４３１：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン＞
Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０（３１），６４０４〜６４０９；２０１２に記載の手順に従って化合物を調製した。
【１２１４】
＜調製例４３２：１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル＞
調製例１８８に記載のプロトコルに従って１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンから化合物を合成して、表題化合物５４０ｍｇを白色固体として得た。
【１２１５】
【化４３０】
2017509609.tif 000432
【１２１６】
＜調製例４３３：５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン＞
マイクロ波管において、１−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）シクロペンタンカルボニトリル（調製例４３２）４６０ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、Ｎ−アセチルグリシン１９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ）、ＣｕＩ１８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ；０．０６ｅｑ）、ＫＩ３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ；０．０１ｅｑ）及びＮａＯＨ１９３ｍｇ（４．８５ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）をｔｅｒｔ−ブタノール４ｍＬに溶解させた。該媒体を１４２℃で４時間照射した。次いで、該媒体をＤＣＭで希釈し、Ｗｈａｔｍａｎ紙で濾過し、濾液を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物３５８ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
【１２１７】
【化４３１】
2017509609.tif 000433
【１２１８】
＜調製例４３４：５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］＞
調製例６５に記載のプロトコルに従って５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製例４３３）から化合物を合成して、表題化合物８０ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
【１２１９】
【化４３２】
2017509609.tif 000434
【１２２０】
＜調製例４３５：１−［３−（５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１２７に記載のプロトコルに従って５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］（調製例４３４）から化合物を合成して、表題化合物６９ｍｇを桃色粉末として得た。
【１２２１】
【化４３３】
2017509609.tif 000435
【１２２２】
＜実施例２５６：１−［３−（５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−（５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４３５）から化合物を合成して、表題化合物５７ｍｇを灰色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８６％
【１２２３】
＜実施例２５７：１−［３−（５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−（５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−１’−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例２５６）から化合物を合成して、表題化合物６３ｍｇをベージュ色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９３％
【１２２４】
＜調製例４３６：３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン＞
調製例４３３に記載のプロトコルに従って２−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−エチルブタンニトリル（調製例４２７）から化合物を合成して、表題化合物１４４ｍｇを白色固体として得た。
【１２２５】
【化４３４】
2017509609.tif 000436
【１２２６】
＜調製例４３７：１−［３−［３，３−ジエチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４６に記載のプロトコルに従って３，３−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（調製例４３６）から化合物を合成して、表題化合物１４６ｍｇを黄色固体として得た。
【１２２７】
【化４３５】
2017509609.tif 000437
【１２２８】
＜実施例２５８：１−［３−［３，３−ジエチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３，３−ジエチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）インドリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４３７）から化合物を合成して、表題化合物９９ｍｇを淡黄色固体として得た。
Ｙｌｄ：８２％
【１２２９】
＜調製例４３８：１−［３−［３，３−ジメチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４６に記載のプロトコルに従って３，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−オン（調製例３５６）から化合物を合成して、表題化合物９０ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【１２３０】
【化４３６】
2017509609.tif 000438
【１２３１】
＜実施例２５９：１−［３−［３，３−ジメチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［３，３−ジメチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−キノリン−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４３８）から化合物を合成して、表題化合物１２０ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：８７％
【１２３２】
＜調製例４３９：６−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，２，４，９−テトラヒドロカルバゾール＞
マイクロ波管において、４−イソプロピルフェニルヒドラジン７５０ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＥｔＯＡｃ０．６９ｍＬに溶解させ、４，４−ジメチルシクロヘキサノン６３１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）、次いでプロピルホスホン酸無水物３．９８ｇ（６．２５ｍｍｏｌ；１．２５ｅｑ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。その後、該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物１．１５４ｇを茶色固体として得た。
【１２３３】
【化４３７】
2017509609.tif 000439
【１２３４】
＜調製例４４０：１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４６に記載のプロトコルに従って６−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，２，４，９−テトラヒドロカルバゾール（調製例４３９）から化合物を合成して、表題化合物３５ｍｇを無色油状物として得た。
【１２３５】
【化４３８】
2017509609.tif 000440
【１２３６】
＜実施例２６０：１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−（６−イソプロピル−３，３−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４４０）から化合物を合成して、表題化合物２９ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：９７％
【１２３７】
＜調製例４４１：７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール＞
調製例４３９に記載のプロトコルに従って４−クロロフェニルヒドラジンから化合物を合成して、表題化合物５９０ｍｇをベージュ色固体として得た。
【１２３８】
【化４３９】
2017509609.tif 000441
【１２３９】
＜調製例４４２：７−クロロ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（ＤＬＭＮ１４７１）＞
調製例２０６に記載のプロトコルに従って７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（調製例４４１）から化合物を合成して、表題化合物４２０ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
【１２４０】
【化４４０】
2017509609.tif 000442
【１２４１】
＜調製例４４３：１−［３−（７−クロロ−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って７−クロロ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（調製例４４２）から化合物を合成して、表題化合物１３０ｍｇを白色固体として得た。
【１２４２】
【化４４１】
2017509609.tif 000443
【１２４３】
＜実施例２６１：１−［３−（７−クロロ−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−クロロ−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］インドール−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４４３）から化合物を合成して、表題化合物１１８ｍｇをオフホワイト色固体として得た。
Ｙｌｄ：９２％
【１２４４】
＜調製例４４４：１−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール＞
マイクロ波管において、Ｎ−１−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（調製例１２０）５４０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＡｃＯＨ２．６７ｍＬ及び無水酢酸２３０μＬ（２．４５ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）に溶解させた。照射下、該媒体を１２０℃で１時間３０分加熱した。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄した。その後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物５７４ｍｇを桃色シロップ状物として得た。
【１２４５】
【化４４２】
2017509609.tif 000444
【１２４６】
＜調製例４４５：１−［３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例１４１に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール（調製例４４４）から化合物を合成して、表題化合物９９ｍｇを黄色シロップ状物として得た。
【１２４７】
【化４４３】
2017509609.tif 000445
【１２４８】
＜実施例２６２：１−［３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例９に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４４５）から化合物を合成して、表題化合物１９ｍｇを白色固体として得た。
Ｙｌｄ：２１％
【１２４９】
＜調製例４４６：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン＞
国際公開第２０１０／０４５４０１号（実施例３３Ａ）に記載の手順に従って本化合物を合成した。
【１２５０】
＜調製例４４７：［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート＞
ＬｉＨＭＤＳ８．８４ｍＬ（１．００ｍｏｌ／Ｌ；８．８４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）を２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン（調製例４４６）１．８ｇ（７．３７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に窒素下、−７８℃で滴下した。混合物を７８℃で１時間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３．１６ｇ（８．８４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。撹拌下、該混合物を１時間かけてゆっくりＲＴまで戻した後、真空濃縮した。シクロヘキサン／５％→１５％ＤＣＭ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２．４７ｇを無色油状物として得た。
【１２５１】
【化４４４】
2017509609.tif 000446
【１２５２】
＜調製例４４８：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
窒素下、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）４６３ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３４２２ｍｇ（４ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）をトルエン１ｍＬ及びＥｔＯＨ１ｍＬの混合液に溶かした溶液を、［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート（調製例４４７）５００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４７７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ）をトルエン１ｍＬ及びＥｔＯＨ１ｍＬの混合液に溶かした溶液に添加した。次いで、該混合物を６５℃で１時間加熱した後、該媒体をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／１０％→１００％ＤＣＭ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２３３ｍｇを無色油状物として得た。
【１２５３】
【化４４５】
2017509609.tif 000447
【１２５４】
＜実施例２６３：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４４８）から化合物を合成して、表題化合物１２２ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：５１％
【１２５５】
＜調製例４４９：２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン＞
国際公開第２０１０／０４５４０１号（実施例４９Ａ）に記載の手順に従って本化合物を合成した。
【１２５６】
＜調製例４５０：［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート＞
調製例４４７に記載のプロトコルに従って２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン（調製例４４９）から化合物を合成して、表題化合物２４０ｍｇを無色油状物として得た。
【１２５７】
【化４４６】
2017509609.tif 000448
【１２５８】
＜調製例４５１：１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例４４８に記載のプロトコルに従って［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート（調製例４５０）から化合物を合成して、表題化合物１９５ｍｇを無色油状物として得た。
【１２５９】
【化４４７】
2017509609.tif 000449
【１２６０】
＜実施例２６４：１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例２３０に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４５１）から化合物を合成して、表題化合物７８ｍｇを無色樹脂状物として得た。
Ｙｌｄ：６２％
【１２６１】
＜実施例２６５：１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例２６４）から化合物を合成して、表題化合物４０ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：４５％
【１２６２】
＜調製例４５２：２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン＞
窒素下、１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン５００ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＭｅＯＨ７．５ｍＬに溶解させた。ピロリドン４４３μＬ（５．３９ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ）及びメチルエチルケトン５２６μＬ（５．８８ｍｍｏｌ；２．４０ｅｑ）を添加した。該媒体をＲＴで一晩撹拌した。シクロヘキサン／０％→５％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物５２２ｍｇを黄色油状物として得た。
【１２６３】
【化４４８】
2017509609.tif 000450
【１２６４】
＜調製例４５３：［２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート＞
調製例４４７に記載のプロトコルに従って２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン（調製例４５２）から化合物を合成して、表題化合物５１４ｍｇを無色油状物として得た。
【１２６５】
【化４４９】
2017509609.tif 000451
【１２６６】
＜調製例４５４：１−［３−［２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例４４８に記載のプロトコルに従って［２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート（調製例４５３）から化合物を合成して、表題化合物４４６ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【１２６７】
【化４５０】
2017509609.tif 000452
【１２６８】
＜実施例２６６：１−［３−［２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−［２−エチル−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４５４）から化合物を合成して、表題化合物１９０ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：４８％
【１２６９】
＜調製例４５５：７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチルクロマン−４−オン＞
米国特許出願公開第２００６／０１２８６８９号明細書（実施例８０Ａ）に記載の手順に従って本化合物を合成した。
【１２７０】
＜調製例４５６：（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチルクロメン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート＞
調製例４４７に記載のプロトコルに従って７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチルクロマン−４−オン（調製例４５５）から化合物を合成して、表題化合物６４３ｍｇを黄色油状物として得た。
【１２７１】
【化４５１】
2017509609.tif 000453
【１２７２】
＜調製例４５７：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチルクロメン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例４４８に記載のプロトコルに従って（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチルクロメン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（調製例４５６）から化合物を合成して、表題化合物５３０ｍｇを無色油状物として得た。
【１２７３】
【化４５２】
2017509609.tif 000454
【１２７４】
＜実施例２６７：１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチルクロメン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチルクロメン−４−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４５７）から化合物を合成して、表題化合物４０１ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８４％
【１２７５】
＜調製例４５８：７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン＞
米国特許出願公開第２０１０／００１６２８５号明細書（実施例３１６の工程２）に記載の手順に従って本化合物を調製した。
【１２７６】
＜調製例４５９：［７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート＞
調製例４４７に記載のプロトコルに従って７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン（調製例４５８）から化合物を合成して、表題化合物２２７ｍｇを無色油状物として得た。
【１２７７】
【化４５３】
2017509609.tif 000455
【１２７８】
＜調製例４６０：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例４４８に記載のプロトコルに従って［７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート（調製例４５９）から化合物を合成して、表題化合物１１６ｍｇを無色樹脂状物として得た。
【１２７９】
【化４５４】
2017509609.tif 000456
【１２８０】
＜実施例２６８：１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−［７−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４６０）から化合物を合成して、表題化合物７３ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：６４％
【１２８１】
＜調製例４６１：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロメン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４４８）１１５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＰａｒｒ反応器に投入し、ＭｅＯＨ１２ｍＬに溶解させた。反応器を脱気し、窒素下に置き、１０％Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）を添加した。６８ｐｓｉの水素下、反応器を３７℃で６時間加熱した。その後、該媒体をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→８％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物８４ｍｇを無色油状物として得た。
【１２８２】
【化４５５】
2017509609.tif 000457
【１２８３】
＜実施例２６９：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸＞
実施例２３０に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４６１）から化合物を合成して、表題化合物６９ｍｇを無色樹脂状物として得た。
Ｙｌｄ：９０％
【１２８４】
＜実施例２７０：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム＞
実施例２３１に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸（実施例２６９）から化合物を合成して、表題化合物７２ｍｇを淡黄色粉末として得た。
Ｙｌｄ：８８％
【１２８５】
＜調製例４６２：２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン＞
米国特許出願公開第２０１０／０１６２８５号明細書（実施例３１３の工程２）に記載の手順に従って本化合物を合成した。
【１２８６】
＜調製例４６３：［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート＞
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン（調製例４６２）５００ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＣＭ５ｍＬにアルゴン下で溶解させ、該溶液を−１０℃まで冷却した。メタンスルホン酸無水物５０７μＬ（３．０６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液、次いで２，６−ルチジン３５６μＬ（３．０６ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ）を滴下し、該混合物を−１０℃で２時間撹拌した。該媒体を氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ５溶液、重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／０％→５％ＥｔＯＡｃ溶離液を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物４４５ｍｇを黄色油状物として得た。これをそのまま次工程で使用した。
Ｙｌｄ：５８％
【１２８７】
＜調製例４６４：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル］トリフルオロメタンスルホネート（調製例４６３）４００ｍｇ（純度１７％；０．１８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及び１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例１０）５７ｍｇ（５７．１７ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をＤＭＥ４．１ｍＬに溶解させた。アルゴン下、反応混合物を脱気し、Ｋ２ＣＯ３１００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２２５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ）及び水７０μＬを添加した。該媒体を８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ１０μｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）；移動相：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）で残渣を精製して、表題化合物７５ｍｇを黄色ガム状物として得た。
【１２８８】
【化４５６】
2017509609.tif 000458
【１２８９】
＜実施例２７１：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４６４）から化合物を合成して、表題化合物７１ｍｇを黄色粉末として得た。
Ｙｌｄ：９３％
【１２９０】
＜実施例２７２：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル＞
実施例１１２に記載の酸３００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ９０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ）をジメチルアミノエタノール０．３８ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に添加した。反応系を０℃まで冷却し、ＥＤＣＩ４２４ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加し、反応系を０℃で１時間、次いでＲＴで３日間撹拌した。該媒体を真空濃縮した後、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＤＣＭ／０％→１％ＥｔＯＨ＋０．０１％ＮＨ３勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物２４２ｍｇを無色樹脂状物として得た。
Ｙｌｄ：６４％
【１２９１】
＜実施例２７３：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
ＰＳ−カルボジイミド１．１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）をＤＣＭ８ｍＬで膨潤させた後、実施例１１２に記載の酸２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液を添加し、次いでＨＯＢｔ７３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ）を添加した。反応媒体をＲＴで１５分間撹拌した後、アンモニア水８８μＬ（１．４８ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ）を添加し、該媒体をＲＴで一晩撹拌した。樹脂を濾別し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空濃縮した。この濾液をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機相を３回水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物６６ｍｇを白色粉末として得た。
Ｙｌｄ：３３％
【１２９２】
＜実施例２７４：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド＞
ＵＳＰ１６×１００試験管において、実施例１１２に記載の酸２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ）をＤＭＦ２．４ｍＬに溶解させた。ＤＩＰＥＡ１０９μＬ（０．５９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ２２４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）を添加し、該媒体をＲＴで１０分間撹拌した後、メチルアミンの３３％ＥｔＯＨ溶液７３μＬ（０．５９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）を添加し、該媒体をＲＴで１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を３回水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シクロヘキサン／ＤＣＭ勾配を使用してシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物８７ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４２％
【１２９３】
＜実施例２７５：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例２７４に記載のプロトコルに従って、メチルアミンを２−アミノエタノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物９２ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４２％
【１２９４】
＜実施例２７６：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例２７４に記載のプロトコルに従って、メチルアミンを２−アミノ−１，３−プロパンジオールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物１１１ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４７％
【１２９５】
＜実施例２７７：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例２７４に記載のプロトコルに従って、メチルアミンを３−アミノ−１，２−プロパンジオールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物７０ｍｇをオフホワイト色粉末として得た。
Ｙｌｄ：２９％
【１２９６】
＜実施例２７８：１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例２７５に記載のプロトコルに従って、メチルアミンを３−アミノ−１−プロパノールに置き換えて化合物を合成して、表題化合物９０ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：４０％
【１２９７】
＜実施例２７９：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［３−［２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］フェニル］アゼチジン−３−カルボキサミド＞
実施例２７４に記載のプロトコルに従って、メチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに置き換えて化合物を合成して、表題化合物５４ｍｇを得た。
Ｙｌｄ：２３％
【１２９８】
＜調製例４６５：１−（３−ブロモフェニル）−５−クロロインドール＞
調製例１８５に記載のプロトコルに従って５−クロロインドールから化合物を合成して、表題化合物８３０ｍｇを無色油状物として得た。
【１２９９】
【化４５７】
2017509609.tif 000459
【１３００】
＜調製例４６６：２−（３−ブロモフェニル）−５−クロロ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール＞
調製例２０３に記載のプロトコルに従って１−（３−ブロモフェニル）−５−クロロインドール（調製例４６５）から化合物を合成して、表題化合物２７８ｍｇを無色油状物として得た。これをそのまま次工程で使用した。
Ｙｌｄ：２０％
【１３０１】
＜調製例４６７：１−［３−（５−クロロ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル＞
調製例９３に記載のプロトコルに従って２−（３−ブロモフェニル）−５−クロロ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール（調製例４６６）から化合物を合成して、表題化合物１００ｍｇを黄色油状物として得た。
【１３０２】
【化４５８】
2017509609.tif 000460
【１３０３】
＜実施例２８０：１−［３−（５−クロロ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸ナトリウム＞
実施例１９３に記載のプロトコルに従って１−［３−（５−クロロ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］インドール−２−イル）フェニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル（調製例４６７）から化合物を合成して、表題化合物７５ｍｇをベージュ色粉末として得た。
【１３０４】
【化４５９】
2017509609.tif 000461
【１３０５】
本発明の実施例を以下の表にまとめる。
【１３０６】
【表１−１】
2017509609.tif 000462
【１３０７】
【表１−２】
2017509609.tif 000463
【１３０８】
【表１−３】
2017509609.tif 000464
【１３０９】
【表１−４】
2017509609.tif 000465
【１３１０】
【表１−５】
2017509609.tif 000466
【１３１１】
【表１−６】
2017509609.tif 000467
【１３１２】
【表１−７】
2017509609.tif 000468
【１３１３】
【表１−８】
2017509609.tif 000469
【１３１４】
【表１−９】
2017509609.tif 000470
【１３１５】
【表１−１０】
2017509609.tif 000471
【１３１６】
【表１−１１】
2017509609.tif 000472
【１３１７】
【表１−１２】
2017509609.tif 000473
【１３１８】
【表１−１３】
2017509609.tif 000474
【１３１９】
【表１−１４】
2017509609.tif 000475
【１３２０】
【表１−１５】
2017509609.tif 000476
【１３２１】
【表１−１６】
2017509609.tif 000477
【１３２２】
【表１−１７】
2017509609.tif 000478
【１３２３】
【表１−１８】
2017509609.tif 000479
【１３２４】
【表１−１９】
2017509609.tif 000480
【１３２５】
【表１−２０】
2017509609.tif 000481
【１３２６】
【表１−２１】
2017509609.tif 000482
【１３２７】
【表１−２２】
2017509609.tif 000483
【１３２８】
【表１−２３】
2017509609.tif 000484
【１３２９】
【表１−２４】
2017509609.tif 000485
【１３３０】
【表１−２５】
2017509609.tif 000486
【１３３１】
【表１−２６】
2017509609.tif 000487
【１３３２】
【表１−２７】
2017509609.tif 000488
【１３３３】
【表１−２８】
2017509609.tif 000489
【１３３４】
【表１−２９】
2017509609.tif 000490
【１３３５】
【表１−３０】
2017509609.tif 000491
【１３３６】
【表１−３１】
2017509609.tif 000492
【１３３７】
【表１−３２】
2017509609.tif 000493
【１３３８】
【表１−３３】
2017509609.tif 000494
【１３３９】
【表１−３４】
2017509609.tif 000495
【１３４０】
【表１−３５】
2017509609.tif 000496
【１３４１】
【表１−３６】
2017509609.tif 000497
【１３４２】
【表１−３７】
2017509609.tif 000498
【１３４３】
【表１−３８】
2017509609.tif 000499
【１３４４】
【表１−３９】
2017509609.tif 000500
【１３４５】
【表１−４０】
2017509609.tif 000501
【１３４６】
【表１−４１】
2017509609.tif 000502
【１３４７】
【表１−４２】
2017509609.tif 000503
【１３４８】
【表１−４３】
2017509609.tif 000504
【１３４９】
【表１−４４】
2017509609.tif 000505
【１３５０】
【表１−４５】
2017509609.tif 000506
【１３５１】
【表１−４６】
2017509609.tif 000507
【１３５２】
【表１−４７】
2017509609.tif 000508
【１３５３】
【表１−４８】
2017509609.tif 000509
【１３５４】
【表１−４９】
2017509609.tif 000510
【１３５５】
【表１−５０】
2017509609.tif 000511
【１３５６】
薬理活性
特定の神経変性病態の治療能又は予防能を評価するために本発明の化合物に対して生物学的試験を実施した。
【１３５７】
本発明に係る化合物について、核内受容体ＮＵＲＲ１と核内受容体ＲＸＲから形成されたヘテロ二量体の活性化剤として作用する能力をインビトロ試験によって測定した。
【１３５８】
１次選抜（スクリーニング）試験としてトランス活性化試験を採用した。ヒト受容体ＮＵＲＲ１−Ｇａｌ４のキメラを発現するプラスミド、ヒト受容体ＲＸＲ（ＲＸＲα又はＲＸＲγ）を発現するプラスミド及びレポータープラスミド５Ｇａｌ４ｐＧＬ３−ＴＫ−ＬｕｃをＣｏｓ−７細胞へ同時にトランスフェクトした。トランスフェクトは、化学薬品（Ｊｅｔ  ＰＥＩ）を使用して行った。
【１３５９】
トランスフェクトした細胞を３８４ウェルプレートに播き、２４時間放置した。
【１３６０】
２４時間後、培地を交換し、培地には試験物質を添加した（最終濃度：１０−４〜３×１０−１０Ｍ）。一晩培養後、ＳｔｅａｄｙＧｌｏをメーカー（Ｐｒｏｍｅｇａ）の説明書通りに添加した後、ルシフェラーゼ発現を測定した。
【１３６１】
参照物質として４−［［６−メチル−２−フェニル−５−（２−プロペニル）−４−ピリミジニル］アミノ］安息香酸（ＸＣＴ０１３５９０８と呼ぶ；Ｗａｌｌｅｎ−Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １７：３０３６〜３０４７に記載）（ＲＸＲアゴニスト）を２×１０−５Ｍで使用した。
【１３６２】
各ヘテロ二量体の基礎活性と比較して誘導レベル（Ｅｍａｘ）を算出した。結果は、参照物質で得られた誘導レベルに対するパーセンテージとして表した（参照物質の誘導レベルは恣意的に１００％とする）。
【１３６３】
本発明に係る化合物の例として、以下の結果が得られる。結果は、ＮＵＲＲ１／ＲＸＲ活性化剤である参照化合物（ＸＣＴ０１３５９０８）に対するパーセンテージで表す。
【１３６４】
【表２−１】
2017509609.tif 000512
【１３６５】
【表２−２】
2017509609.tif 000513
【１３６６】
【表２−３】
2017509609.tif 000514
【１３６７】
【表２−４】
2017509609.tif 000515
【１３６８】
【表２−５】
2017509609.tif 000516
【１３６９】
【表２−６】
2017509609.tif 000517
【１３７０】
【表２−７】
2017509609.tif 000518
【１３７１】
ｎｄ：未測定
【１３７２】
本発明に係る化合物は、１５２％（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲα）及び１６２％（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲγ）にまで及ぶ誘導を示し、０．５ｎＭ（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲα）及び１ｎＭ（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲγ）にまで及ぶＥＣ５０濃度を有する。
【１３７３】
本発明に係る化合物に対して、該分子が実際に所望の神経保護効果をインビトロで示すことを実証するために別のインビトロ試験を実施した。
【１３７４】
１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の活性代謝物である１−メチル−４−フェニルピリジニウム（ＭＰＰ＋）で処理したラット胎児中脳の初代培養モデルにおいて上記化合物を試験した。ＭＰＰ＋は、ドーパミントランスポーターを介してドーパミン作動性ニューロンに侵入し、そのニューロン死を引き起こす。以下のプロトコルを用いた。
【１３７５】
妊娠中の雌性ラット（妊娠１５日目）を安楽死させ、ラット胎児を摘出し、中脳を摘出した。その後、該組織をトリプシンを使用して機械的に解離させた。遠心分離後に回収した細胞を９６ウェルプレートに播き、５日間放置した。その培養条件によってニューロン（ドーパミン作動性ニューロン等）及びアストロサイトで構成された細胞層を得ることができた。６日目に、細胞を試験化合物の存在下又は非存在下、ＭＰＰ＋で適宜処理した。２日間培養した後、細胞を固定し、以下の各種細胞標識を施した：Ｈｏｅｃｈｓｔ蛍光標識による核の染色及びチロシン水酸化酵素の免疫標識。光学顕微鏡に連結した画像解析装置を用いてチロシン水酸化酵素を発現する細胞をカウントした。
【１３７６】
参照物質として組換えヒト栄養因子ＢＤＮＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）を使用した。化合物の活性は、参照物質ＢＤＮＦの活性に対するパーセンテージとして表す（参照物質の活性は恣意的に１００％とする）。
【１３７７】
【表３】
2017509609.tif 000519
【１３７８】
本発明の代表的な化合物に対して、血漿中薬物動態プロファイル及び脳透過性を測定するために３つのインビボ試験を実施した。
【１３７９】
用いたプロトコルは以下の通りである。
【１３８０】
１．経口投与後のマウスにおける血漿中薬物動態試験
本試験には、Ｊａｎｖｉｅｒ（フランス国ルジュネスト−サン−ティスル）より入手した雄性Ｃ５７Ｂｌ６マウス（２５〜３０ｇ）を使用した（一投与群当たり９匹のマウスを使用）。動物には標準の齧歯類用飼料（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ（ミズーリ州セントルイス））を摂取させ、ケージに入れ、１２時間／１２時間明暗サイクル下に置いた。室温は２２±２℃、湿度は５５±１０％に維持した。
【１３８１】
投与前にはマウスを絶食させなかった。試験中は水を自由摂取させた。試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。１０ｍｇ／ｋｇで経口投与する際は、１％メチルセルロース（４００ｃｐ）／０．１％Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８／水を用いて調製した試験化合物の懸濁液１０ｍＬ／ｋｇを動物に強制（挿管）投与した。
【１３８２】
強制（挿管）投与から１５分、３０分、１時間、３時間及び７時間後に動物を麻酔下で屠殺した。各回、各屠殺動物から血液を採取した。蒸発濃縮した抗凝血剤（１０００ＩＵ／ｍＬのヘパリンナトリウム塩溶液）２０μＬを入れた１．５ｍＬ試験管に血液０．５ｍＬを採取し、４５００×ｇで３分間遠心分離して約２００μＬの血漿を得た。該血漿を最低限の７０μＬアリコートに二分割し、それらを使用時まで−２０℃で保存した。使用時にはタンパク質を沈殿させてからタンデム質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析して、試験化合物を定量した。
【１３８３】
マウスにおける血漿中薬物動態パラメータは、ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアでのノンコンパートメント解析法によって測定した。曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は対数／線形台形法にて測定した。結果を以下の表にまとめる。
【１３８４】
【表４】
2017509609.tif 000520
【１３８５】
２．静脈内投与後のラットにおける脳透過性試験
本試験には、Ｊａｎｖｉｅｒ（フランス国ルジュネスト−サン−ティスル）より入手した雄性Ｗｉｓｔａｒラット（２５０〜３００ｇ）を使用した（一試験群当たり４匹のラットを使用）。動物には標準の齧歯類用飼料（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ（ミズーリ州セントルイス））を摂取させ、ケージに入れ、１２時間／１２時間明暗サイクル下に置いた。室温は２２±２℃、湿度は５５±１０％に維持した。投与前にはラットを絶食させなかった。試験中は水を自由摂取させた。
【１３８６】
試験化合物を４ｍｇ／ｋｇで頸静脈に４時間注入して静脈内投与した。静脈内投与する際は、２％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／０．９％ＮａＣｌを用いて調製した試験化合物の溶液１２ｍＬ／ｋｇを動物に注入した。
【１３８７】
注入から４時間後に動物を麻酔下で屠殺した。各屠殺動物から血液及び脳を採取した。蒸発濃縮した抗凝血剤（１０００ＩＵ／ｍＬのヘパリンナトリウム塩溶液）２０μＬを入れた１．５ｍＬ試験管に血液０．５ｍＬを採取し、４５００×ｇで３分間遠心分離して約２００μＬの血漿を得た。血漿を最低限の７０μＬアリコートに二分割し、それらを使用時まで−２０℃で保存した。使用時にはタンパク質を沈殿させてからタンデム質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析して、試験化合物を定量した。
【１３８８】
脳は摘出してすぐに液体窒素に浸漬した後、分析時まで−２０℃で保存した。その後、該脳を水／有機溶媒混合液の存在下ですり潰してホモジェネートを得た。続いて、このホモジェネートを遠心分離し、得られた上清から液液抽出により試験化合物を抽出した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで定量した。
【１３８９】
ラットにおける脳透過性は、脳／血漿間の分配係数であるＫｐにより表される。４時間注入後の脳で測定された濃度（脳中Ｃｍａｘ）と血漿で測定された濃度（血漿中Ｃｍａｘ）との比から算出する。結果を以下の表にまとめる。
【１３９０】
【表５】
2017509609.tif 000521
【１３９１】
３．マウスモデルにおける機能活性試験
本発明に係る化合物に対して、該分子が実際に所望の神経保護効果を示すことを実証するために第３のインビトロ試験を実施した。
【１３９２】
１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で処理したマウスモデルに対して実施例１０及び１１８の化合物を試験して、それらの潜在的活性を確認した。ＭＰＴＰは神経毒であり、黒質に存在するドーパミン作動性ニューロンを破壊してパーキンソン病の症状を永続的に引き起こす。以下のプロトコルを用いた。
【１３９３】
試験開始時に１０〜１２週齢であった雄性Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスを１２個体ずつ各群に分けた。上記化合物を１日２回、計１１日間経口投与した。投与開始から３日後より、ＭＰＴＰ毒２０ｍｇ／ｋｇで処理した。ＭＰＴＰは１日１回、５日間腹腔内注射した。上記化合物の投与は、５日間のＭＰＴＰ処理中は継続し、ＭＰＴＰ処理後もさらに３日間継続した。１群のマウスには担体（１％メチルセルロース及び０．１％Ｐｏｌｏｘａｍｅｒの溶液）のみを経口投与した。最後の強制（挿管）投与後、動物を安楽死させ、線条体及び黒質を摘出した。線条体からドーパミンを抽出し、線条体１ｇ当たりのｎｇ（平均±ＳＥＭ）で表したドーパミン（ＤＡ）量を電気化学検出器を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。黒質からメッセンジャーＲＮＡを単離し、チロシン水酸化酵素（ＴＨ）をコードするｍＲＮＡの発現量を定量的ＰＣＲで測定した。
【１３９４】
得られた結果を添付の図１及び２に示した。
【１３９５】
これらの結果より、ＭＰＴＰを投与すると線条体中のドーパミン濃度及び黒質中のＴＨ発現量が特徴的に低下すること、並びに、実施例１０及び１１８の化合物がＭＰＴＰの作用を用量依存的に低下させることが分かる。
【１３９６】
このように、実施例１０及び１１８では２０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で顕著な効果が観察される。したがって、本発明の化合物を経口投与すれば、脳においてＭＰＴＰに阻害されたドーパミン作動性活性を回復させることができる。さらに、実施例１１８の化合物は、脳においてチロシン水酸化酵素発現量を回復させることもできる。
【１３９７】
このような化合物は、血液脳関門を通過し、ニューロンの生存、及び、カテコラミン合成に関与するＴＨ酵素の発現に有利な効果を示すものであるため、カテコラミン欠乏の見られる数多くの中枢神経系病態、例えば特にパーキンソン病、むずむず脚症候群、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、レット症候群、統合失調症、双極性障害、躁病的行動、うつ病、認知障害及び統合失調症の治療を目的とした薬剤の有効成分として有利に用いることができる。
【１３９８】
本発明はまた、有効成分として式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも１つ含有する医薬組成物に関する。
【１３９９】
本発明に係る医薬組成物は、非経口的、或いは好ましくは経口的（錠剤やゲルカプセル等）に投与可能な剤形にできるように薬学的に許容される賦形剤を使用して従来の方法で調製することができる。
【１４００】
注入可能な剤形の場合、式（Ｉ）の化合物は、水性媒体に可溶な塩の形態で使用するのが有利である。上述の通り、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される非毒性塩基とで塩を形成させることが好ましい。剤形は、可溶性賦形剤の存在下で等張水性媒体に化合物を溶かした溶液であってもよいし、化合物の凍結乾燥物として希釈溶媒を用時に添加して使用するものであってもよい。これらの製剤は、患者の必要性に応じて輸液の剤形又はボーラスとして注入することもできる。
【１４０１】
化合物を非経口投与する場合、実用上、ヒトにおける投与計画は１日当たり２〜２５０ｍｇが好ましい。
【１４０２】
経口投与用の製剤としては、細かくすり潰した、好ましくは微粉状にした本発明の化合物を当業者に公知の賦形剤（ラクトース、α化デンプン及びステアリン酸マグネシウム等）と混合したゲルカプセル又は錠剤の形態であるものが好ましい。
【図１】
2017509609.tif 000528
【図２】
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【国際調査報告】
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2017509609.tif 000531
2017509609.tif 000532
2017509609.tif 000533
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2017509609.tif 000535
2017509609.tif 000536
2017509609.tif 000537