(57)【要約】  本明細書において、有効量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用のアンタゴニスト（例えば、抗ＰＤＬ−１または抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片）を投与するステップを含んでなる、ＨＰＶ陰性腫瘍を治療する方法が提供される。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを有するヒト患者に、ＰＤＬ−１アンタゴニストを投与するステップを含んでなる、がんを治療する方法であって、前記がんが、ＨＰＶ陰性である、方法。
【請求項２】
前記ＰＤＬ−１アンタゴニストが、抗ＰＤＬ−１抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＤＬ−１アンタゴニストが、ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用を阻害する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
がんを有するヒト患者に、ＰＤ−１アンタゴニストを投与するステップを含んでなる、がんを治療する方法であって、前記がんが、ＨＰＶ陰性である、方法。
【請求項５】
前記ＰＤ−１アンタゴニストが、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ＰＤ−１およびＰＤＬ−１の相互作用を阻害する、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
がんを有するヒト患者に、ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用のアンタゴニストを投与するステップを含んでなる、がんを治療する方法であって、前記がんが、ＨＰＶ陰性である、方法。
【請求項８】
前記アンタゴニストが、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片である、請求項１〜３および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記がんがＨＰＶ陰性であるかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与が、腫瘍成長を低下させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与が、腫瘍サイズを減少させる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与が、腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与が、前記アンタゴニストの最初の投与から約１２週間以内に腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与が、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じる、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与が、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じる、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の半減期が、約５〜約２５日間である、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片のクリアランスが、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇである、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
約０．１、約０．３、約１、約３、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与が、約１４〜２１日間毎に反復される、請求項８〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与が、約１４日間毎に反復される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記腫瘍サイズが減少するか、または腫瘍成長が低下して、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片が、引き続き維持療法として、約２ヶ月毎に投与される、請求項８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与が、部分寛解をもたらす、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記投与が、完全寛解をもたらす、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが、頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが、口腔咽頭扁平上皮がんである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記腫瘍が、少なくとも１つの化学療法剤に対して難治性である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
がんは世界的に、健康に対する大きな負担であり続けている。がん治療法の進歩にもかかわらず、特に既存治療薬に抵抗性の進行した疾患またはがんがある患者のための、より効果的でより低毒性の治療法に対する、満たされていない医学的必要性が継続している。
【０００２】
免疫系は、腫瘍関連抗原を同定して、それらを発現するがん性細胞を排除する能力がある。この腫瘍免疫監視または腫瘍免疫編集のプロセスは、腫瘍成長を予防してそれに対抗する上で重要な役割を果たし、腫瘍浸潤性リンパ球のレベル、より具体的には細胞傷害性Ｔ細胞のレベルは、いくつかのがんにおける改善された予後と相関した。したがって、免疫応答の増強は、腫瘍を制御する手段を提供してもよい。
【０００３】
近年の研究から、免疫経路のサブバージョン（免疫チェックポイントと呼ばれ、通常、Ｔ細胞媒介性免疫応答を緩和し、自己免疫を制御する上で役立つ）が、腫瘍が宿主免疫応答を回避することができる共通の機構をもたらすことが示唆されている。その結果、免疫チェックポイント経路を理解することに多くの関心が向けられ、その理解によって、次世代の免疫刺激薬を取得することが期待されている。１つのＴ細胞阻害チェックポイント経路は、プログラム死１（ＰＤ−１、ＣＤ２７９）およびそのリガンドプログラム死リガンド１（ＰＤＬ−１、ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１）を通してシグナル伝達する。
【０００４】
ＰＤ−１／ＰＤＬ−１経路は、主として、慢性炎症、感染およびがんの際に、末梢におけるＴ細胞の活性を抑制することにより、自己免疫を制限する機能を果たすと考えられている。この経路は、主に、腫瘍細胞に対するＴ細胞のエフェクター段階を調節する阻害シグナルを送達すると考えられ、腫瘍増殖および進行に関与している。
【０００５】
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞および調節Ｔ細胞、ＮＫ−Ｔ細胞、Ｂ細胞および活性化単細胞に発現される。正常組織では、ＰＤＬ−１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、間葉系幹細胞、骨髄由来肥満細胞、ならびに多様な非造血細胞上で発現される。ＰＤＬ−１はまた、腫瘍により発現されて複数部位で作用し、腫瘍が、宿主免疫系によって検出され排除されることを回避するのを助ける。ＰＤＬ−１は、広範ながんにおいて高頻度で発現される。いくつかのがんでは、ＰＤＬ−１の発現は、生存期間短縮および好ましくない予後と関連付けられている。
【０００６】
ＰＤ−１およびＰＤＬ−１の間の相互作用を妨げる抗体は、生体外で、ＰＤＬ−１依存性免疫抑制効果を軽減し、抗腫瘍Ｔ細胞の細胞傷害性活性を亢進することができ、これらの抗体のいくつか（例えば、ＭＥＤＩ４７３６）が、がん治療薬として研究されている。
【０００７】
いくつかのタイプのがんは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関連しており、ＰＤ−１の発現は、ＨＰＶ関連がんを有する患者から単離された腫瘍浸潤リンパ球上で上方制御されることが判明した。さらに、ＰＤＬ−１の発現は、ＨＰＶ関連がんにおいて増大することもわかっている。例えば、Ｐｉｋｅ  Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７３：１７３３（２０１３０；Ｐａｉ  Ｓ．Ｉ，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２（５）：ｅ２４０６５−１（２０１３）を参照されたい。
【０００８】
いくつかの抗体治療薬の効力は、抗原発現レベルと相関することがわかっている。例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）は、ＨＥＲ２タンパク質に結合し、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）を用いた効力試験からのデータは、有益な治療効果が、主に、最も高レベルのＨＥＲ２タンパク質発現を有する患者に限定されたことを示している。ＨＥＲ２過剰発現の程度は、治療効果の予測因子と考えられ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）は、特に、ＨＥＲ２を過剰発現するがんのために適用される。
【０００９】
したがって、がんの治療に対する、満たされていない高い必要性を考慮して、ＨＰＶ陽性腫瘍状態が、治療効果の予測因子であるかどうかを決定するために、ＰＤ−１アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−１およびＰＤＬ−１の相互作用をブロックする抗体）が、ＨＰＶ陽性およびＨＰＶ陰性がんを治療する能力について調べた。
【発明の概要】
【００１０】
ＨＰＶ陰性がんを治療する方法が、本明細書で提供される。
【００１１】
いくつかの態様例では、がんを治療する方法は、がんを有するヒト患者に、ＰＤＬ−１アンタゴニストを投与するステップを含んでなり、がんは、ＨＰＶ陰性である。いくつかの態様例では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、抗ＰＤＬ−１抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様例では、ＰＤＬ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤＬ−１抗体またはその抗原結合断片）は、ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用を阻害する。いくつかの態様例では、ＰＤＬ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤＬ−１抗体またはその抗原結合断片）は、ＨＰＶ陰性がんに対する免疫応答を増大する。
【００１２】
いくつかの態様例では、がんを治療する方法は、がんを有するヒト患者に、ＰＤ−１アンタゴニストを投与するステップを含んでなり、がんは、ＨＰＶ陰性である。いくつかの態様例では、ＰＤ−１アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様例では、ＰＤ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片）は、ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用を阻害する。いくつかの態様例では、ＰＤ−１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤＬ−１抗体またはその抗原結合断片）は、ＨＰＶ陰性がんに対する免疫応答を増大する。
【００１３】
いくつかの態様例では、がんを治療する方法は、がんを有するヒト患者に、ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用のアンタゴニストを投与するステップを含んでなり、がんは、ＨＰＶ陰性である。
【００１４】
いくつかの態様例では、アンタゴニストは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片である。
【００１５】
いくつかの態様例では、方法は、がんがＨＰＶ陰性であるかどうかを決定するステップをさらに含む。
【００１６】
いくつかの態様例では、投与は、腫瘍成長を低下させる。いくつかの態様例では、投与は、腫瘍サイズを減少させる。いくつかの態様例では、投与は、腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させる。いくつかの態様例では、投与は、アンタゴニストの最初の投与から約１２週間以内に腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させる。
【００１７】
いくつかの態様例では、投与は、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じる。いくつかの態様例では、投与は、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じる。
【００１８】
いくつかの態様例では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の半減期は、約５〜約２５日間である。いくつかの態様例では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片のクリアランスは、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇである。
【００１９】
いくつかの態様例では、約０．１、約０．３、約１、約３、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの態様例では、約０．１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの態様例では、約０．３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの態様例では、約１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの態様例では、約３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの態様例では、約１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの態様例では、約１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片が投与される。
【００２０】
いくつかの態様例では、投与は、約１４〜２１日間毎に反復される。いくつかの態様例では、投与は、約１４日間毎に反復される。
【００２１】
いくつかの態様例では、腫瘍サイズが減少するか、または腫瘍成長が低下して、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、引き続き維持療法として、約２ヶ月毎に投与される。
【００２２】
いくつかの態様例では、投与は、部分寛解をもたらす。いくつかの態様例では、投与は、完全寛解をもたらす。
【００２３】
いくつかの態様例では、がんは、頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）である。いくつかの態様例では、がんは、口腔咽頭扁平上皮がんである。
【００２４】
いくつかの態様例では、腫瘍は、少なくとも１つの化学療法剤に対して難治性である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】隔週（Ｑ２Ｗ）で静脈内（ＩＶ）投与されるＭＥＤＩ４７３６による、治療法の予定表を示す。免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ）は、６、１２、および１６週間後に、そして次に８週間毎に測定される。
【図２Ａ】図２Ａは、試験の用量拡大および用量漸増部分について、試験流れ図を示す。試験の用量拡大部分は、２週間投与計画（Ｑ２Ｗ）および３週間投与計画（Ｑ３Ｗ）を使用して実施した。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、およびその他の腫瘍がある患者を試験の漸増部分で評価した。
【図２Ｂ】図２Ｂは、拡大における腫瘍型を示す。
【図３】試験の用量漸増期において、ＭＥＤＩ４７３６（Ｑ２Ｗ）を０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇで投与した後に得られた、薬物動態学的データの概要を示す。「ＡＵＣ」＝曲線下面積；「Ｃｍａｘ」＝最大観察濃度。
【図４】試験の用量漸増期において、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６（Ｑ２Ｗ）を投与された患者で観察された、経時的なＭＥＤＩ４７３６の濃度を示す。
【図５】試験の用量漸増期において、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６（Ｑ２Ｗ）を投与された患者で観察された、経時的な標的結合を示す。「ＬＬＯＱ」＝定量下限。
【図６】０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６が投与された、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、または結腸直腸がん（ＣＲＣ）がある患者で観察されたＭＥＤＩ４７３６の臨床活性を示す。最良の応答は、安定性疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）、部分寛解（ＰＲ）、または評価不能（ＮＥ）として、特性解析される。
【図７】０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を投与された患者における、腫瘍サイズに対するＭＥＤＩ４７３６の効果を示す。
【図８】ＮＳＣＬＣ腫瘍に対する１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６の効果を示す。
【図９Ａ】ＨＰＶ陽性（＃）およびＨＰＶ陰性頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）腫瘍に対する１０ｍｇ／ｋｇの効果を示す。９Ａは、時間経過によるベースラインからの変化を示し、９Ｂは、いずれかの時点で各患者において観測されたベースラインの最良の変化を示す。
【図９Ｂ】ＨＰＶ陽性（＃）およびＨＰＶ陰性頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）腫瘍に対する１０ｍｇ／ｋｇの効果を示す。９Ａは、時間経過によるベースラインからの変化を示し、９Ｂは、いずれかの時点で各患者において観測されたベースラインの最良の変化を示す。
【図１０】ＭＥＤＩ４７３６で治療した被験者の結果を、２４ヶ月間のフォローアップと共に示す。寛解率は、ＨＰＶ状態および／またはＰＤＬ１状態に基づいて表示する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書で提供されるのは、ＨＰＶ陰性がんを治療するための方法である。提供される方法は、ＰＤ−１とＰＤＬ−１の相互作用の１種または複数のアンタゴニストの有効量を投与するステップを含む。
【００２７】
Ｉ．定義
「ａ」または「ａｎ」という用語は、その実体の１つまたは複数を指すことに注意すべきであり；例えば、「抗ＰＤＬ−１抗体（ａｎ  ａｎｔｉ−ＰＤＬ−１  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、１つまたは複数の抗ＰＤＬ−１抗体を表すと理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つの」という用語は、本明細書で同義的に使用され得る。
【００２８】
「阻害する」、「ブロックする」、および「抑制する」という用語は、本明細書において置き換え可能に用いられ、活性の完全なブロックを含む、生物活性のあらゆる統計学的に有意な低下を指す。例えば、「阻害」は、生物活性の少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または約１００％の低下を指し得る。したがって、用語「阻害」または「抑制」が、例えば、Ｔ細胞および／またはＴ細胞媒介性細胞溶解活性に対するＰＤ−１および／またはＰＤＬ−１の作用を表すために使用される場合、この用語は、例えば、抗ＰＤ−１抗体および／または抗ＰＤＬ−１抗体などのアンタゴニストが、このアンタゴニストが結合する抗原の活性を統計学的に有意に低下させる能力を指す。例えば、阻害するまたはブロックするという用語は、非処置細胞集団（対照）における発現および／またはＴ細胞媒介性細胞溶解活性に対して、抗ＰＤＬ−１抗体および／または抗ＰＤ−１抗体が、ＰＤＬ−１もしくはＰＤ−１の発現を低下させる能力ならびに／あるいは生体外もしくは生体内で、抗体がＴ細胞媒介性細胞溶解活性を増大する能力を指すために用いられ得る。阻害するまたはブロックするという用語はまた、ＰＤＬ−１が、ＰＤ−１と相互作用（すなわち、結合）する能力を低下させるためのアンタゴニスト（例えば、抗ＰＤＬ−１抗体および／または抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片）の能力も指すために用いられる。
【００２９】
本明細書で用いるＴ細胞などのエフェクター細胞の「活性化を阻害する」または「活性化を抑制する」という用語は、抗ＰＤ１抗体および／または抗ＰＤＬ−１抗体などの本明細書に開示する組成物が、アンタゴニスト抗体の非存在下でのエフェクター細胞の活性化と比較して、表面抗原（例えば、Ｔ細胞）を発現するエフェクター細胞の活性化を統計学的に有意に低下する能力を指す。一実施形態では、表面抗原を発現するＴ細胞または他のエフェクター細胞の活性化は、細胞をアンタゴニスト抗体と接触させたとき、アンタゴニスト抗体の非存在下で測定された活性化と比較して、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または約１００％低下する。
【００３０】
エフェクター細胞の活性化は、例えば、表面マーカ発現、細胞内シグナル伝達、細胞分裂の速度、細胞溶解活性および／またはサイトカイン産生を測定する当技術分野で公知の技術を用いて、アッセイすることができる。
【００３１】
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、またはこれらの組み合わせなどの標的を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で用いる場合、用語「抗体」は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）突然変異体、多重特異性抗体、例えば、少なくとも２つのインタクトな抗体から作製された二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定部分を含む融合タンパク質、ならびに抗体が所望の生物活性を発揮する限りにおいて、抗原認識部位を含むいずれか他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれるそれらの重鎖定常ドメインのアイデンティティーに基づいて、免疫グロブリンの５つの主要クラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ、またはそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のいずれであってもよい。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造及び３次元立体配置を有する。抗体は、ネイキッドであってもよいし、または毒素、放射性同位体などの他の分子と結合して、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を形成してもよい。
【００３２】
「抗体」または「免疫グロブリン」という用語は、本明細書において置き換え可能に用いられ、全抗体およびそれらのいずれかの抗原結合断片または一本鎖を包含する。典型的な抗体は、ジスルフィド結合で連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＶＨと略記される）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＶＬと略記される）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができ、これらの領域には、フレームワーク領域（ＦＷ）と呼ばれる、より保存された領域が散在する。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＷから構成され、次の順：ＦＷ１、ＣＤＲ１、ＦＷ２、ＣＤＲ２、ＦＷ３、ＣＤＲ３、ＦＷ４で、アミノ末端からカルボキシ末端に配置される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、宿主組織または因子（免疫系の多様な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）など）に対する免疫グロブリンの結合を媒介することができる。本開示の例示的抗体として、典型的抗体、ｓｃＦｖ、およびこれらの組み合わせが挙げられ、ここで、例えば、ｓｃＦｖは、典型的抗体の重鎖および／もしくは軽鎖のいずれかのＮ末端に共有結合している（例えば、ペプチド結合もしくは化学リンカーを介して）か、または典型的抗体の重鎖および／もしくは軽鎖に挿入されている。本明細書に記載する別の例示的「抗体」としては、抗体の一部を含む融合タンパク質、および抗体認識部位を含むいずれか他の修飾免疫グロブリン分子が挙げられる。本開示の目的のために、抗体という用語は、ターゲティングされる目的の細胞上で発現されるもの（例えば、ＰＤ−１Ｌなどの細胞表面免疫チェックポイント抗原）に結合する免疫グロブリン由来、天然および／または合成アミノ酸配列（例えば、ペプチ体）を含有するＦｃ融合タンパク質も包含する。
【００３３】
「抗原結合断片」という語句は、インタクトな抗体の一部を指し、および／またはインタクトな抗体の抗原決定可変領域を指す。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体の断片によって実施され得ることは知られている。抗体断片の例として、限定はしないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、線状抗体、一本鎖抗体、ダイアボディ、ならびに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【００３４】
具体的な実施形態では、開示の方法に従って用いられる抗体は、エフェクター機能を低下した。いくつかの実施形態では、抗体は、エフェクター機能を担うＦｃ領域に突然変異、例えば、国際公開第０９／１００３０９号パンフレット、国際公開第０６／０７６５９４号パンフレット、国際公開第０６／０５３３０１号パンフレット、国際公開第０６／０４７３５０号パンフレット；ならびに国際公開第９９／５８５７２号パンフレット；米国特許第６，７３７，０５６号明細書および同第５，６２４，８２１号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０１０／０１６６７４０号明細書および同第２００６／０１３４７０９号明細書（これらの各々の内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載されている１つまたは複数の突然変異を含む。「低下したエフェクター機能」とは、対照（例えば、野生型Ｆｃ領域を有するポリペプチド）と比較して、ＡＤＣＣまたはＣＤＣのような特定のエフェクター機能の、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも５０％の低下を意味する。
【００３５】
「ブロック」抗体または「アンタゴニスト」抗体もしくは薬剤は、それが結合する抗原の生物活性を阻害または低下する、例えば、ＰＤＬ−１がＰＤ−１と相互作用または結合する能力を阻害もしくは低下させるものである。特定の実施形態では、ブロック抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を実質的に、もしくは完全に阻害する。望ましくは、生物活性は、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または約１００％低下する。
【００３６】
本明細書で用いるとき、「特異的に結合する」という用語は、抗体などの特異的結合ペアの１員が、当技術分野の技術によって、例えば、競合ＥＬＩＳＡまたはＢＩＡＣＯＲＥもしくはＫＩＮＥＸＡアッセイを用いたＫＤの測定により、診断または治療に関連する濃度で測定して、その特異的結合パートナー以外の分子とは有意に結合しない状況（すなわち、約２５％、２０％、１５％、１０％、もしくは５％未満の交差反応性）を指す。
【００３７】
本明細書で用いるとき、「ＭＥＤＩ４７３６」という用語は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを有する抗体を指す。ＭＥＤＩ４７３６は、国際公開第２０１１／０６６３８９Ａ１号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１０／００２８３３０号明細書（各々の開示の内容全体を参照によって本明細書に援用する）にさらに詳しく開示されている。ＭＥＤＩ４７３６のＦｃドメインは、ＩｇＧ１重鎖の定常領域内に三重変異を含有し、それは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）仲介の原因である、補体成分Ｃ１ｑおよびＦｃγ受容体に対する結合を低下させる。ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤＬ−１に特異的に結合して、ＰＤ−１およびＣＤ８０（Ｂ７．１）受容体に対するＰＤＬ−１の結合をブロックする。ＭＥＤＩ４７３６は、生体外でヒトＴ細胞活性化のＰＤＬ−１媒介性抑制を軽減することができ、Ｔ細胞依存性機序を通じて、異種移植モデルにおいて腫瘍成長を阻害する。
【００３８】
本明細書で提供される方法で使用するためのＭＥＤＩ４７３６およびそれらの抗原結合断片は、重鎖および軽鎖または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含んでなる。具体的な実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号３、４および５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列をそれぞれ含んでなり、軽鎖可変領域は、配列番号６、７、および８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列をそれぞれ含んでなる。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義または当業者に知られているその他のＣＤＲ定義を容易に認識できるであろう。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、国際公開第２０１１／０６６３８９号パンフレット（その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に開示されるような、２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含んでなる。
【００３９】
「被験者」という用語は、具体的な治療のレシピエントである、いずれかの動物（例えば、哺乳動物）を指し、限定はしないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含む。典型的に、「被験者」および「患者」という用語は、本明細書では、ヒト被験者に関して置き換え可能に用いられる。
【００４０】
「医薬組成物」という用語は、活性成分の生物活性が有効であることを可能にするような形態をし、且つ組成物が投与される被験者に対して、許容できないほど毒性の追加成分を含有しない製剤を指す。このような組成物は、無菌であってよい。
【００４１】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」という用語は、診断された病状または障害の症状を治癒する、遅延する、軽減する、および／またはその進行を止める治療的措置を指す。したがって、治療が必要な者は、障害があると既に診断されているか、または障害を有することが疑われる者を含む。予防的または予防措置は、ターゲティングされる病状または障害の発生を予防する、および／または遅らせる措置を指す。したがって、予防的または予防措置が必要な者は、障害を有しやすい者および障害を予防しようとする者を含む。
【００４２】
ＩＩ．アンタゴニスト
ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用は、ＴおよびＢ細胞に重大な負の共刺激シグナルを付与することがわかっている。本明細書に記載する方法は、ＨＰＶ陰性がんを治療するために、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用のアンタゴニストを投与する方法を提供する。ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用のアンタゴニストは、ＰＤＬ−１および／またはＰＤ−１に特異的に結合して、ＰＤＬ−１が、ＰＤ−１と相互作用または結合する能力（すなわち、ＰＤ−１がＰＤＬ−１と相互作用または結合する能力）を阻害するアンタゴニストである。
【００４３】
ＰＤ−１またはＰＤＬ−１に特異的に結合して、それらの相互作用を阻害するアンタゴニストは、公知である、および／または当技術分野で公知の技術を用いて、容易に同定し、調製することができる。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１および／またはＰＤ−１のアンタゴニストは、ＨＰＶ陰性がんに対する免疫応答を増大する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用のアンタゴニストは、ＰＤ−１および／またはＰＤＬ−１に特異的に結合する抗体またはその抗体結合断片である。アンタゴニストが、ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用を阻害できることを確認する方法は周知である。例えば、アンタゴニストが、ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用を阻害できることを実証するために用いることができる特定のアッセイは、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示され、その内容全体は、参照によって本明細書に援用する。
【００４４】
本明細書に記載される方法はまた、ＨＰＶ陰性がんを治療するために、ＰＤ−１アンタゴニストを投与する方法も提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に結合する抗体またはその抗原結合断片である。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１の一部、ｓｃＦｖ、またはＰＤ−１に結合する合成ペプチドなどの１つまたは複数のポリペプチドと融合したＩｇＧ  Ｆｃ領域を含むＦｃ融合タンパク質である。特定のＰＤ−１アンタゴニストは、例えば、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に対する結合について、配列番号２９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３０に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号２９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３０に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤ−１のエピトープに結合する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号２９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３０に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に対する結合について、配列番号３１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３２に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３２に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤ−１のエピトープに結合する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３２に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に対する結合について、配列番号３３に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３４に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３３に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３４に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤ−１のエピトープに結合する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３３に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３４に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に対する結合について、配列番号３５〜３８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９〜４４のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５〜３８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９〜４４のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤ−１のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５〜３８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９〜４４のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９〜４４のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４０に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４１に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４２に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４３に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４４に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３６に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９〜４４のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３６に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３６に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４０に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３６に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４１に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３６に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４２に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３６に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４３に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３６に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４４に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９〜４４のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４０に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４１に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４２に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４３に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４４に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９〜４４のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４０に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４１に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４２に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４３に記載の配列を有するＶＨを含む。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４４に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５〜３８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号３９に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５〜３８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４０に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５〜３８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４１に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５〜３８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４２に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５〜３８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４３に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、配列番号３５〜３８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４４に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００５４】
別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に対する結合についてニボルマブ（例えば、ＢＭＳ−９３６５５８／ＭＤＸ−１１０６／ＯＮＯ−４５３８）と競合する。他の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブと同じＰＤ−１のエピトープに結合する。具体的な実施形態では、開示される方法に従い使用されるＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブである。例えば、Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８：３１６７−３１７５（２０１０）およびＴｏｐａｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２８；３６６（２６）：２４４３−５４（２０１２）を参照のこと。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に対する結合についてピジリズマブ（例えば、ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅｔｅｃｈ／Ｔｅｖａ）と競合する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ピジリズマブと同じＰＤ−１のエピトープに結合する。具体的な実施形態では、開示される方法に従い使用されるＰＤ−１アンタゴニストは、ピジリズマブである。例えば、Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：３０４４−３０５１（２００８）を参照のこと。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に対する結合についてラムブロリズマブ（例えば、ＭＫ−３４７５；Ｍｅｒｃｋ）と競合する。別の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ラムブロリズマブと同じＰＤ−１のエピトープに結合する。具体的な実施形態では、開示される方法に従い使用されるＰＤ−１アンタゴニストは、ラムブロリズマブである。例えば、Ｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１１３６９（２）：１３４−４４（２０１３）を参照のこと。
【００５７】
本明細書に記載される方法はまた、ＨＰＶ陰性がんを治療するために、ＰＤＬ−１アンタゴニストを投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１およびＰＤ−１の相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に結合する抗体またはその抗原結合断片である。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１の一部、ｓｃＦｖ、またはＰＤＬ−１に結合する合成ペプチドなどの１つまたは複数のポリペプチドと融合したＩｇＧ  Ｆｃ領域を含むＦｃ融合タンパク質である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に対する結合について、ＭＥＤＩ４７３６（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）と競合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＭＥＤＩ４７３６と同じＰＤＬ−１のエピトープに結合する。具体的な実施形態では、開示される方法に従い使用されるＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＭＥＤＩ４７３６である。
【００５９】
特定の他のＰＤＬ−１アンタゴニストは、例えば、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に対する結合について、配列番号９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１０に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１０に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤＬ−１のエピトープに結合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１０に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に対する結合について、配列番号１１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１２に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１２に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤＬ−１のエピトープに結合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１２に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に対する結合について、配列番号１３に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１４に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１３に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１４に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤＬ−１のエピトープに結合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１３に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１４に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に対する結合について、配列番号１５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１６に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１６に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤＬ−１のエピトープに結合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号１６に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に対する結合について、配列番号４５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４６に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号４５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４６に記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤＬ−１のエピトープに結合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号４５に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号４６に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に対する結合について、配列番号１７〜２２のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３〜２８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む抗体と競合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７〜２２のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３〜２８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む抗体と同じＰＤＬ−１のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７〜２２のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３〜２８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３〜２８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２４に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２５に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２６に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２７に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２８に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３〜２８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２４に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２５に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２６に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２７に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１８に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２８に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３〜２８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２４に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２５に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２６に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２７に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１９に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２８に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２０に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３〜２８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２０に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２０に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２４に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２０に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２５に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２０に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２６に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２０に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２７に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２０に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２８に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３〜２８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２４に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２５に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２６に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２７に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２１に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２８に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２２に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３〜２８のいずれか１つに記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２２に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２２に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２４に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２２に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２５に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２２に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２６に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２２に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２７に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号２２に記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２８に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７〜２２のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２３に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７〜２２のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２４に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７〜２２のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２５に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７〜２２のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２６に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７〜２２のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２７に記載の配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、配列番号１７〜２２のいずれか１つに記載の配列を有するＶＬおよび配列番号２８に記載の配列を有するＶＨを含む。
【００７３】
別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に対する結合について、ＢＭＳ−９３６５５９（別称  ＭＤＸ−１１０５；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）と競合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＢＭＳ−９３６５５９と同じＰＤＬ−１のエピトープに結合する。具体的な実施形態では、開示される方法に従い使用されるＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＢＭＳ−９３６５５９である。例えば、Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．；３６６：２４５５−２４６５（２０１２）を参照のこと。
【００７４】
別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＰＤＬ−１に対する結合について、ＭＰＤＬ−３２８０Ａ（別称  ＲＧ７４４６、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）と競合する。別の実施形態では、ＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＭＰＤＬ−３２８０Ａと同じＰＤＬ−１のエピトープに結合する。具体的な実施形態では、開示される方法に従い使用されるＰＤＬ−１アンタゴニストは、ＭＰＤＬ−３２８０Ａである。例えば、Ｃｈｅｎ，Ｄ．，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２４（ｓｕｐｐｌ  １）：ｉ７（２０１３）を参照のこと。
【００７５】
ＩＩＩ．ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用のアンタゴニストを用いた治療方法
本明細書において実証し、説明するように、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用のアンタゴニスト（例えば、ＭＥＤＩ４７３６）は、ＨＰＶ陰性がんの治療を含む治療的処置方法に有用である。特定の実施形態では、アンタゴニストは、例えば、生体内方法において、ＨＰＶ陰性腫瘍成長の阻害、ＨＰＶ陰性腫瘍細胞の分化の誘導、ＨＰＶ陰性腫瘍の転移の阻害、ＨＰＶ陰性腫瘍体積の減少、および／またはＨＰＶ陰性腫瘍の腫瘍原性の低下に有用である。
【００７６】
がんが、ＨＰＶ陽性またはＨＰＶ陰性のいずれであるかを決定する方法は周知である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ＨＰＶ陰性がんは、頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）である。
【００７８】
特定の実施形態では、ＨＰＶ陰性がんを呈する患者に、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片を投与する。ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片は、１回だけまたはまれに投与することで、なおも患者に利点を提供し得る。さらなる態様では、患者には、追加の後続用量が投与される。後続用量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍量、および／または主治医の判断をはじめとするその他の要素次第で、様々な時間間隔で投与し得る。
【００７９】
投与間隔は、隔週であり得る。投与間隔は、３週間毎であり得る。投与間隔は、２ヶ月毎であり得る（例えば維持期において）。
【００８０】
投薬間隔はまた、約１４日間毎または約２１日間毎であり得る。いくつかの実施形態では、「約」１４日間毎または「約」２１日間毎は、１４日間＋／−２日間または２１日間＋／−２日間を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の投与は、約１４〜２１日間毎である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、少なくとも２用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が、患者に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、または少なくとも１５用量以上を患者に投与し得る。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片は、２週間の治療期間にわたり、４週間の治療期間にわたり、６週間の治療期間にわたり、８週間の治療期間にわたり、１２週間の治療期間にわたり、２４週間の治療期間にわたり、または１年間以上の治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片は、３週間の治療期間にわたり、６週間の治療期間、９週間の治療期間にわたり、１２週間の治療期間にわたり、２４週間の治療期間にわたり、または１年間以上の治療期間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片は、２ヶ月の治療期間にわたり、４ヶ月の治療期間にわたり、または６ヶ月以上の治療期間にわたり（例えば維持期において）投与される。
【００８２】
患者に投与されるＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍量、および／または主治医の判断をはじめとするその他の要素などの様々なパラメータに左右されるであろう。
【００８３】
特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量または複数用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。
【００８４】
特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、約２週間間隔で少なくとも２用量が投与される。いくつかの実施形態では、約３週間間隔で少なくとも２用量が投与される。
【００８５】
特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約０．３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片が投与され、１用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、約２週間間隔で少なくとも３用量が投与される。いくつかの実施形態では、約３週間間隔で少なくとも３用量が投与される。
【００８６】
特定の態様では、本明細書で提供される方法によるＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の投与は、非経口投与を介する。例えば、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片は、静脈内点滴によって、または皮下注射によって投与し得る。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内点滴による。
【００８７】
特定の態様では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片は、追加的ながん治療法と、組み合わせてまたは併用して、本明細書で提供される方法に従って投与される。このような治療法としては、制限なしに、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、もしくはペメトレキセドなどの化学療法剤、またはその他の化学療法剤、さらには放射線または任意のその他の抗がん治療法が挙げられる。
【００８８】
本明細書で提供される方法は、腫瘍サイズを減少させ、腫瘍成長を遅延させ、または定常状態を維持することができる。特定の態様では、腫瘍サイズの減少は、適切な統計解析に基づいて有意であり得る。腫瘍サイズの減少は、予測腫瘍サイズに対して、大きな患者母集団に基づく予測腫瘍サイズに対して、または対照母集団の腫瘍サイズに対して、ベースラインにおける患者の腫瘍サイズを比較することによって測定することができる。本明細書で提供される特定の態様では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の投与は、腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させ得る。本明細書で提供される特定の態様では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の投与は、初回治療の約６週間以内に、腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させ得る。本明細書で提供される特定の態様では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の投与は、初回治療の約１２週間以内に、腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させ得る。本明細書で提供される特定の態様では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の投与は、初回治療の約１８週間以内に、腫瘍サイズを少なくとも２５％減少させ得る。
【００８９】
特定の態様では、本明細書で提供される方法、すなわち、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の投与の使用は、初回治療の６週間以内、７週間以内、８週間以内、９週間以内、１０週間以内、１２週間以内、１６週間以内、２０週間以内、２４週間以内、２８週間以内、３２週間以内、３６週間以内、４０週間以内、４４週間以内、４８週間以内、または５２週間以内に、腫瘍サイズを減少させ得る。
【００９０】
本明細書で提供される方法は、腫瘍成長を低下させまたは遅延させ得る。いくつかの態様では、低下または遅延は、統計学的に有意であり得る。腫瘍成長の低下は、予測腫瘍成長に対して、大きな患者母集団に基づく予測腫瘍成長に対して、または対照母集団の腫瘍成長に対して、ベースラインにおける患者の腫瘍成長を比較することで測定され得る。
【００９１】
特定の態様では、患者は、疾患制御（ＤＣ）を達成する。疾患制御は、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、または安定性疾患（ＳＤ）であり得る。
【００９２】
「完全寛解」（ＣＲ）は、測定可能かどうかを問わないあらゆる病変の消失、そして新規病変の不在を指す。確認は、最初の文書化の日付から４週間以上の反復する連続的評価を使用して得られ得る。新しい、測定不能能な病変は、ＣＲの可能性を排除する。
【００９３】
「部分寛解」（ＰＲ）は、ベースラインに対する≧５０％の腫瘍量低下を指す。確認は、最初の文書化の日付から少なくとも４週間の連続反復評価を使用して得られ得る。
【００９４】
「進行性疾患」（ＰＤ）は、最小記録（最下点）と比較した≧２５％の腫瘍量増大を指す。確認は、最初の文書化の日付から少なくとも４週間の連続反復評価によって得られ得る。新しい、測定不能な病変は、ＰＤを定義しない。
【００９５】
「安定性疾患」（ＳＤ）は、ＣＲ、ＰＲ、またはＰＤの基準を満たさないことを指す。
【００９６】
特定の態様では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の投与は、無進行生存（ＰＦＳ）を増加し得る。
【００９７】
特定の態様では、ＰＤＬ−１／ＰＤ−１相互作用アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片の投与は、全生存（ＯＳ）を増加し得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、患者は、以前に少なくとも１つの化学療法剤による治療を受けている。いくつかの実施形態では、患者は、以前に少なくとも２つの化学療法剤による治療を受けている。化学療法剤は、例えば、制限なしに、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、および／またはペメトレキセドであり得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも１つの化学療法剤に対して、難治性または抵抗性である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも２つの化学療法剤に対して難治性または抵抗性である。腫瘍は、例えば、制限なしに、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、および／またはペメトレキセドの１つまたは複数に対して、難治性または抵抗性であり得る。
【０１００】
いくつかの実施形態では、患者は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与前に、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）（Ｏｋｅｎ  ＭＭ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９−５５（１９８２））活動指標が０または１である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、患者は、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与前に、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）（Ｏｋｅｎ  ＭＭ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９−５５（１９８２））活動指標が０または１である。
【０１０２】
本明細書に論じるように、いくつかの実施形態では、ＰＬＤ−１／ＰＤ−１相互作用のアンタゴニストは、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の投与は、望ましい薬物動態学的パラメータをもたらし得る。全薬物曝露は、「曲線下面積」（ＡＵＣ）を用いて推定し得る。「ＡＵＣ（τ）」が、投薬期間終了までのＡＵＣを指すのに対し、「ＡＵＣ（ｉｎｆ）」は、無限時間までのＡＵＣを指す。投与は、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（τ）を生じ得る。投与は、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬの最大観察濃度（Ｃｍａｘ）を生じ得る。ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片の半減期は、約５〜約２５日間であり得る。さらに、ＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片のクリアランスは、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇであり得る。
【０１０３】
本明細書に論じるように、いくつかの実施形態では、ＰＬＤ−１／ＰＤ−１相互作用のアンタゴニストは、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）の投与は、遊離ＰＤＬ−１レベルを低下させることができる。遊離ＰＤＬ−１は、（例えば、ＭＥＤＩ４７３６によって）結合されていないＰＤＬ−１を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１レベルは、少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１レベルは、少なくとも９０％低下する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１レベルは、少なくとも９５％低下する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１レベルは、少なくとも９９％低下する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ−１レベルは、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）の投与に続いて排除される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）の投与は、例えば、抗ＰＤＬ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ＭＥＤＩ４７３６もしくはその抗原結合断片）の投与前のＰＤＬ−１レベルの増大速度と比較して、ＰＤＬ−１レベルの増大速度を低下させる。
【実施例】
【０１０４】
実施例１：患者および方法
（ａ）被験者
この試験では、被験者は、標準的治療に対して難治性である、またはそれに対する標準的治療が存在しない、進行した悪性黒色腫、腎細胞がん（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、または結腸直腸がん（ＣＲＣ）がある、１８才以上であることが要求された。試験の用量拡大期における被験者は、標準的治療に対して難治性である、またはそれに対して標準的治療が存在しない、進行した悪性黒色腫、ＮＳＣＬＣ、またはＣＲＣがある成人である。用量拡大期の追加的な被験者は、ＮＳＣＬＣ（扁平上皮がん）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）、膵臓がん、ＧＩがん、メラノーマ、ぶどう膜黒色腫、または頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）を有した。がんは、組織学的または細胞学的に、確認されなくてはならない。被験者は、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）指標が０または１であり、ならびに適切な臓器および骨髄機能を有することが要求される。適切な臓器および骨髄機能は、次のように定義された：ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；絶対好中球数≧１，５００／ｍｍ3；リンパ球数≧８００／ｍｍ3；血小板数≧１００，０００／ｍｍ3；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×施設正常上限（ＵＬＮ）；ジルベール病が実証されているまたは疑われる被験者（この場合は、ビリルビン≦５×ＵＬＮでなくてはならない）を除き、ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；コッククロフト・ゴールト式による、またはクレアチニンクリアランス測定のための２４時間蓄尿による判定で、クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分。
【０１０５】
被験者は、活動性の自己免疫疾患、以前の抗ＰＤ−１または抗ＰＤＬ−１療法、または以前の重篤なまたは持続性の免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）があれば、参加できない。被験者は、がん療法のための任意の併行する化学療法、免疫治療法、生物学的またはホルモン療法を許容されないが、併行する非がん関連病状（例えば、糖尿病のためのインスリン、およびホルモン代替療法）のためのホルモンの使用は、許容される。
【０１０６】
（ｂ）試験デザイン
試験は、複数用量のＭＥＤＩ４７３６が静脈内（ＩＶ）点滴を通じてがん患者に投与される、多施設、非盲検、第一相、ファースト・イン・ヒューマン、用量漸増および用量拡大試験である。ＭＥＤＩ４７３６は、０．１、０．３、１、３、１０、および１５ｍｇ／ｋｇ用量で投与された。試験の流れ図は、図１に示される。投薬初日が１日目と見なされ、疾患評価は、６、１２、および１６週間後、次に８週間毎に行われる。
【０１０７】
Ａ用量漸増は、０．１、０．３、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ用量での、異なるコホートへの２週間毎の（Ｑ２Ｗ）（＋／−２日間）投与によって実施した。
【０１０８】
１５ｍｇ／ｋｇで３週間毎の（Ｑ３Ｗ）投与によって、別の用量漸増を実施した。次に、用量漸増で同定された最大耐容量（ＭＴＤ）または最適生物学的用量（ＯＢＤ）を使用して、拡大期を実施する。
【０１０９】
用量漸増
用量漸増期では、ＭＥＤＩ４７３６の第１の用量が、４時間かけて投与される０．１ｍｇ／ｋｇの点滴として、第１のコホートの全被験者に投与された。第１のコホートのための後続の点滴（第２および第３の用量など）は、６０分間かけてＱ２Ｗで投与された。後続のコホートのための用量は、６０分間のＩＶ点滴としてＱ２Ｗで投与される、０．３、１．０、３．０、または１０ｍｇ／ｋｇであった。初期用量漸増のための用量コホート概要を下の表１に提供する。１５ｍｇ／ｋｇの追加用量もまた、Ｑ３Ｗで投与された。
【０１１０】
【表１】
2017517525.tif 000003
【０１１１】
Ｑ２Ｗ用量漸増レジメンでの全てのコホートの完了時に、Ｑ３Ｗレジメンを使用して別の用量漸増を開始して、利用できる安全性、ＰＫ／薬物動力学、および臨床データに基づいて、最大１５ｍｇ／ｋｇでＱ３Ｗの用量に進める。Ｑ３Ｗ漸増における開始用量は、最適生物学的用量（ＯＢＤ）（またはＯＢＤが同定されない場合は、試験された最大用量）と、同等の投与速度（平均ｍｇ／ｋｇ／週）である。
【０１１２】
用量漸増期における被験者は、確認されたＰＤ、代案のがん治療開始、許容できない毒性、またはその他の治療を中断する理由が発生するまで、治療を継続する。疾患制御（ＤＣ）の達成が確認された被験者では、ＤＣが確認された日から６ヶ月間過ぎるまで、治療を継続してもよい。ＤＣは、３ヶ月以上持続する安定性疾患（ＳＤ）、部分寛解（ＰＲ）、および完全寛解（ＣＲ）を含む。
【０１１３】
用量拡大
Ｑ２ＷおよびＱ３Ｗでの用量漸増の完了に続いて、拡大期のための投与計画が選択される。用量拡大コホートに登録された被験者は、最大耐容量（ＭＴＤ）、最適生物学的用量（ＯＢＤ）、またはＭＴＤまたはＯＢＤが判定されない場合は用量漸増中に評価された最大用量で、選択された用量および頻度でＩＶ点滴として投与されるＭＥＤＩ４７３６を投与される。疾患制御（ＤＣ）を達成した被験者は、治療を継続して、次に維持期間に移行する。維持期間中の任意の時点で、進行性疾患（ＰＤ）の形跡があれば、ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤ確認、またはＭＥＤＩ４７３６を中断するその他の理由があるまで、ＩＶ点滴として再投与される。
【０１１４】
維持期間
漸増または拡大相において疾患制御（ＤＣ）を達成した被験者は、ＤＣが確認された日から６ヶ月間過ぎるまで、治療が継続され得る維持期間に移行する。
【０１１５】
維持期間では、ＭＥＤＩ４７３６は、６ヶ月間にわたり、２ヶ月毎のＩＶ点滴として投与される。被験者の理学的検査は、２、４、および６ヶ月目に実施される。６ヶ月にわたる２ヶ月毎の投薬後、ＭＥＤＩ４７３６は停止される。進行性疾患（ＰＤ）の形跡があれば、ＭＥＤＩ４７３６は、最大２年間にわたり、ＰＤ確認、代案のがん治療開始、許容不能な毒性、同意の撤回、またはその他の治療中断理由があるまで、Ｑ２ＷまたはＱ３ＷスケジュールでＩＶ点滴として再投与される。
【０１１６】
（ｃ）薬動力学的、抗腫瘍、および安全性アセスメント
血清中のＭＥＤＩ４７３６濃度の測定は、検証済みの免疫測定法を使用して、Ｑ２Ｗ用量漸増相において実施された。薬物動態評価のための、ならびに可溶性ＰＤＬ−１（ｓＰＤＬ−１）濃度のための血液サンプルは、以下のスケジュールに従って、Ｑ２Ｗ用量漸増相において収集された：
・初回投与：１日目投与前、点滴終了時（ＥＯＩ）、およびＥＯＩの３時間後、および２、３、５、および１０日目（＋／−１日）。点滴開始の２時間後における追加的なサンプルは、最初の試験において、被験者の最初の４時間の点滴中に採取された。
・２回目投与：投与前、ＥＯＩ、ＥＯＩの３時間後、および８日目。
・引き続く偶数回投与のみ：投与前およびＥＯＩ。
・中断または最終投与に際して、薬物動態（ＰＫ）サンプルは、最終投与の１４日、３０日、２および３ヶ月後に採取すべきである。
【０１１７】
Ｑ３Ｗ投薬では、血液サンプルが、初回投与の１５日後にもまた収集されたことを除いて、薬物動態アセスメントは、Ｑ２Ｗ投薬と同一スケジュールで実施される。用量拡大相では、薬物動態アセスメントは、２ヶ月毎に（１日目投与前およびＥＯＩ）に実施される。さらに、投与停止または最終投与に際して、薬物動態（ＰＫ）サンプルは、最終投与の１４日、３０日、２ヶ月、および３ヶ月後に採取される。維持相においては、ｓＰＤＬ−１の薬物動態アセスメントおよび評価は、１４および３０日目（＋／−３日）に、そして２、４、および６ヶ月目（＋／−１週間）に実施される。
【０１１８】
抗薬剤抗体（ＡＤＡ）の存在は、１日目（点滴前）、およびＱ２Ｗ用量漸増相における２回目投与に続く全ての投与時に、評価される（そして評価され続ける）。ＡＤＡは、Ｑ３Ｗ用量漸増および用量拡大相において、同一スケジュールに従って評価される。維持相においては、ＡＤＡが６ヶ月目（＋／−１週間）に評価される。
【０１１９】
腫瘍アセスメントは、スクリーニング中（−２８日から−１日まで）、およびＱ２Ｗ用量漸増相の７週目に実施された（そして実施され続けた）。腫瘍アセスメントは、Ｑ３Ｗ用量漸増相および用量拡大相において、同じタイミングで実施される。腫瘍アセスメントは、以下の評価を含み得る：理学的検査（当てはまる場合は皮膚病変の写真および測定を伴う）、胸部、腹部、および骨盤のＣＴまたはＭＲＩスキャン、および脳のＣＴまたはＭＲＩスキャン。脳のコンピュータ断層撮影またはＭＲＩスキャンは、スクリーニング時のみ、または被験者が神経学的に症候性である場合に、実施される。維持相においては、腫瘍アセスメントが、２、４、および６ヶ月目（＋／−１週間）に実施される。
【０１２０】
拡大期においては、腫瘍生検もまた、スクリーニング中（−２８日から−１日まで）および７週目に実施される。
【０１２１】
抗腫瘍活性のアセスメントは、免疫関連客観的奏効率（ＯＲＲ）、免疫関連疾患制御率（ＤＣＲ）、免疫関連奏効持続期間（ＤＲ）、免疫関連無進行生存（ＰＦＳ）、および全生存（ＯＳ）に基づく。腫瘍応答の判定には、免疫関連応答基準（Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：７４１２−２０（２００９））が使用された。
【０１２２】
ＯＲＲは、確認された完全寛解（ＣＲ）または確認された部分寛解（ＰＲ）がある被験者の比率と定義される。確認された応答は、応答の最初の文書化の≧４週間後における反復画像診断時に持続する応答である。ＤＣＲは、ＣＲ、ＰＲまたは安定性疾患（ＳＤ）がある被験者の比率と定義される（ＳＤを達成した被験者は、ＳＤを≧３ヶ月にわたって維持すればＤＣＲに包含される）。ＯＲＲおよびＤＣＲの９５％信頼区間（ＣＩ）は、直接確率法を使用して推定される。奏効持続期間（ＤＲ）は、客観的奏効の最初の文書化から、最初の文書化された疾患進行までの長さである。無進行生存（ＰＦＳ）は、ＭＥＤＩ４７３６による治療開始から、確認された免疫関連疾患進行まで、または任意の原因に起因する死亡まで、の最初に発生した方の文書化まで測定される。全生存（ＯＳ）は、ＭＥＤＩ４７３６による治療開始から死亡までの期間である。
【０１２３】
有害事象は、ＭＥＤＩ４７３６の投与に続いてモニターされる。その他のアセスメントとしては、理学的検査、生命徴候モニタリング、および実験室測定が挙げられる。
【０１２４】
実施例２：結果
（ａ）登録者およびベースライン特性
Ｑ２Ｗ用量漸増相において、０．１、０．３、または１ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６を投与された被験者のベースライン特性は、下の表２に提供される。
【０１２５】
【表２】
2017517525.tif 000004
【０１２６】
（ｂ）薬物動態
Ｑ２Ｗ用量漸増相において０．１および０．３ｍｇ／ｋｇのＭＥＤＩ４７３６の投与から得られた薬物動態データは、図３に要約される。ＭＥＤＩ４７３６は、より低い用量では非線形ＰＫを示したが、≧１．０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの用量では線形ＰＫを示した。図４を参照されたい。ＭＥＤＩ４７３６はまた、ＭＥＤＩ４７３６とＰＤＬ−１の結合に一致する、標的結合の用量依存的増大を示した（図６）。ｐＫデータを使用した計算および可溶性ＰＤＬ−１の測定に基づいて、≧０．３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの用量で顕著な標的占有が達成され、≧３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの用量ではほぼ完全な飽和が予測された。図５を参照されたい。
【０１２７】
（ｃ）有効性
腫瘍の縮小は、多大な前治療を受けた患者および大きな腫瘍量がある患者を含めて、全ての用量レベルで観察された。活性は、迅速に（６週間）識別でき、持続した。部分寛解（ＰＲ）および安定性疾患（ＳＤ）は、０．１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ程度の小量を投与された患者で観察された。下の図６および表３を参照されたい。
【０１２８】
【表３】
2017517525.tif 000005
【０１２９】
さらに、最大１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗを投与された患者では、腫瘍量は８３％程度に低下した。図６〜８を参照されたい。例えば、０．３ｍｇ／ｋｇを投与された１人のＮＳＣＬＣ腺がん患者（１３５１９０１００４）は、６週間後に腫瘍量の３１％の低下、２３週間後に７１％の低下を示した。予防的なステロイドが１人の被験者で使用され、臨床活性には影響を及ぼさないようであった。
【０１３０】
用量拡大相では、臨床活性は、非小細胞肺がん、メラノーマ、および膵臓がんがある被験者で最初に観察された。安定性疾患（１２週間目）は、非小細胞肺がん（非扁平上皮）、膵臓がん、ＧＩがん、メラノーマ、および頭頸部扁平上皮がんがある被験者で観察された。
【０１３１】
（ｄ）安定性および抗薬物剤抗体
ＭＥＤＩ４７３６は、概して、良好な耐容性を示した。間質性肺炎、大腸炎（あらゆる等級の）、または高血糖症は観察されなかった。さらに、グレード３以上の治療関連事象は観察されず、また、用量制限毒性も観察されなかった。
【０１３２】
０．１〜３ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり、極めて低いＡＤＡ発生率が観察された。具体的には、０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量範囲の投与を受けた１５人の患者の内、１人だけが、ＰＫ／ＰＤの意味合いがあるＡＤＡ陽性と判定された。
【０１３３】
（ｅ）考察
この試験は、ＭＥＤＩ４７３６が、好ましいｐＫ特性を有すると共に、概して良好な耐容性を示すことを実証している。さらに、ＭＥＤＩ４７３６は、腫瘍（メラノーマおよび非小細胞肺がんなど）を治療する上で有効である一方で、ＡＤＡ発生率が低い。
【０１３４】
実施例３：ＨＰＶ状態および治療有効性の相関
いくつかの抗体治療薬の有効性は、抗原発現レベルと相関することが明らかにされている。例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）は、ＨＥＲ２タンパク質に結合するが、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）を用いた有効性試験からのデータは、有益な治療効果が、主に、最も高レベルのＨＥＲ２タンパク質発現を有する患者に限定されたことを示している。ＨＥＲ２過剰発現の程度は、治療効果の予測因子であると考えられ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）は、特にＨＥＲ２を過剰発現するがんに適用される。
【０１３５】
ＰＤ−１およびＰＤＬ−１のレベル増加が、ＨＰＶ陽性腫瘍に観察されている。したがって、ＨＰＶ陽性腫瘍状態が治療効果の予測因子であるか否かを決定するために、ＨＰＶ陽性およびＨＰＶ陰性腫瘍の治療におけるＭＥＤＩ４７３６の有効性を調べた。これらの実験において、１２の頭頸部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）腫瘍のＨＰＶ状態を決定した。１２人の患者の内、４人がＨＰＶ陽性腫瘍を有し、１２人の患者の内、８人がＨＰＶ陰性腫瘍を有した。ＰＤＬ−１状態も評価した。１２人の被験者の内、２人がＰＤＬ−１陽性であり、被験者の内８人が、ＰＤＬ−１陰性であった（被験者の内２人のＰＤＬ−１状態は取得できなかった）。
【０１３６】
ＭＥＤＩ４７３６による治療前、ならびに治療から６、１２、および１８週間後に、腫瘍サイズを測定した。結果を図９Ａおよび９Ｂに示す。１０ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２ＷのＭＥＤＩ４７３６の投与後、１２人の被験者の内、４人に腫瘍縮小が観察された。これらの患者の４人全員において、腫瘍は、少なくとも２５％縮小した。これらの患者の内２人は、ＰＤＬ−１陽性であり、１人はＰＤＬ−１陰性であり、４人目のＰＤＬ−１状態は不明であった。さらに、完全寛解（ＣＲ）および部分寛解（ＰＲ）が、被験者の３／１９（１５．８％）に観察され、ＰＤＬ−１陽性の患者ではさらに高いパーセンテージ（２／３；６６．７％）で観察された。図１０に、ＭＥＤＩ４７３６で治療した被験者の寛解率（２４ヶ月間のフォローアップを含む）をまとめて示す。このように、ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤＬ−１陽性腫瘍の治療に有効であった。驚くことに、ＭＥＤＩ４７３６治療に応答して縮小した腫瘍の４つすべてが、ＨＰＶ陰性であった。したがって、より低レベルのＭＥＤＩ４７３６抗原ＰＤＬ−１とＨＰＶ陰性腫瘍の結合にもかかわらず、ＭＥＤＩ４７３６は、ＨＰＶ陰性腫瘍の治療に有効である。
【０１３７】
当業者は、単に通例の実験法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の態様の多くの同等物を認識し、または見極めることができるであろう。このような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【０１３８】
本明細書では様々な文献が引用され、その開示は、その内容全体を参照によって援用する。
【０１３９】
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例示および実施例の手段によってある程度詳細に記載したが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更および修正が可能なことは明らかであろう。
【０１４０】
シークエンスリスト
配列番号１
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７７  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７７  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化１】
2017517525.tif 000006
配列番号２
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７２  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７２  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化２】
2017517525.tif 000007
配列番号３−ＶＨＣＤＲ１
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７３  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７３  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
ＲＹＷＭＳ
配列番号４−ＶＨＣＤＲ２
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７４  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７４  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ
配列番号５−ＶＨＣＤＲ３
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７５  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７５  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ
配列番号６−ＶＬＣＤＲ１
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７８  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７８  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ
配列番号７−ＶＬＣＤＲ２
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿７９  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列７９  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
ＤＡＳＳＲＡＴ
配列番号８−ＶＬＣＤＲ３
＞ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７＿８０  ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８００７からの配列８０  生物：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ
配列番号９
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３】
2017517525.tif 000008
配列番号１０
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿２  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列２  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化４】
2017517525.tif 000009
【０１４１】
配列番号１１
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿３  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列３  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化５】
2017517525.tif 000010
配列番号１２
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿４  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列４  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化６】
2017517525.tif 000011
配列番号１３
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿５  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列５  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化７】
2017517525.tif 000012
配列番号１４
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿６  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列６  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化８】
2017517525.tif 000013
配列番号１５
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿７  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列７  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化９】
2017517525.tif 000014
【０１４２】
配列番号１６
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿８  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列８  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１０】
2017517525.tif 000015
配列番号１７
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿８１  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列８１  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１１】
2017517525.tif 000016
配列番号１８
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿８２  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列８２  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１２】
2017517525.tif 000017
配列番号１９
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿８３  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列８３  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１３】
2017517525.tif 000018
配列番号２０
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿８４  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列８４  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１４】
2017517525.tif 000019
【０１４３】
配列番号２１
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿８５  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列８５  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１５】
2017517525.tif 000020
配列番号２２
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿８６  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列８６  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１６】
2017517525.tif 000021
配列番号２３
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９０  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９０  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１７】
2017517525.tif 000022
配列番号２４
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９１  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９１  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１８】
2017517525.tif 000023
配列番号２５
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９２  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９２  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化１９】
2017517525.tif 000024
【０１４４】
配列番号２６
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９３  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９３  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２０】
2017517525.tif 000025
配列番号２７
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９４  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９４  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２１】
2017517525.tif 000026
配列番号２８
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９５  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９５  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２２】
2017517525.tif 000027
配列番号２９
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１１  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１１  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２３】
2017517525.tif 000028
配列番号３０
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１２  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１２  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２４】
2017517525.tif 000029
【０１４５】
配列番号３１
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１３  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１３  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２５】
2017517525.tif 000030
配列番号３２
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１４  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１４  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２６】
2017517525.tif 000031
配列番号３３
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１５  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１５  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２７】
2017517525.tif 000032
配列番号３４
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１６  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１６  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２８】
2017517525.tif 000033
配列番号３５
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９７  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９７  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化２９】
2017517525.tif 000034
【０１４６】
配列番号３６
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９８  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９８  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３０】
2017517525.tif 000035
配列番号３７
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９９  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９９  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３１】
2017517525.tif 000036
配列番号３８
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１００  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１００  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３２】
2017517525.tif 000037
配列番号３９
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１０４  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１０４  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３３】
2017517525.tif 000038
配列番号４０
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１０５  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１０５  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３４】
2017517525.tif 000039
【０１４７】
配列番号４１
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１０６  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１０６  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３５】
2017517525.tif 000040
配列番号４２
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１０７  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１０７  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３６】
2017517525.tif 000041
配列番号４３
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１０８  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１０８  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３７】
2017517525.tif 000042
配列番号４４
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１０９  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１０９  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３８】
2017517525.tif 000043
配列番号４５
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿９  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列９  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化３９】
2017517525.tif 000044
配列番号４６
＞ＷＯ  ２０１２／１４５４９３＿１０  ＷＯ  ２０１２／１４５４９３からの配列１０  生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化４０】
2017517525.tif 000045
【図１】
2017517525.tif 000046
【図２Ａ】
2017517525.tif 000047
【図２Ｂ】
2017517525.tif 000048
【図３】
2017517525.tif 000049
【図４】
2017517525.tif 000050
【図５】
2017517525.tif 000051
【図６】
2017517525.tif 000052
【図７】
2017517525.tif 000053
【図８】
2017517525.tif 000054
【図９Ａ】
2017517525.tif 000055
【図９Ｂ】
2017517525.tif 000056
【図１０】
2017517525.tif 000057
【配列表】
2017517525000001.app
【国際調査報告】
2017517525.tif 000058
2017517525.tif 000059