(57)【要約】ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と適宜組み合わせてもよい（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と適宜組み合わせてもよい、ホモ接合性家族性高コレステロール血症を治療するための（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項２】
単独で投与するための、請求項１に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項３】
（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸のＬ−リジン二水和物である、請求項１または２に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項４】
（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩の用量（遊離酸として算出した場合）が、２０〜２００ｍｇ／日、好ましくは５０〜２００ｍｇ／日である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項５】
１日１回投与されるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項６】
ＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与されるものである、請求項１および３〜５のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項７】
ＭＴＰ阻害剤が、１日１回投与されるものである、請求項６に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項８】
ＭＴＰ阻害剤が、ロミタピドもしくはその塩、ＳＬｘ−４０９０、またはＪＴＴ−１３０であり；例えば、ロミタピドもしくはその塩、例えば、メシル酸ロミタピドである、請求項１および３〜７のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項９】
ＭＴＰ阻害剤が、ロミタピドもしくはその塩であり、ロミタピドもしくはその塩の用量（メシレート塩として算出される場合）が、１０〜１００ｍｇ／日、好ましくは２０〜８０ｍｇ／日、より好ましくは３０〜６０ｍｇ／日である、請求項８に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１０】
ＭＴＰ阻害剤が、ロミタピドもしくはその塩であり、（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸もしくはその塩およびロミタピドもしくはその塩が、別々の製剤で投与されるものである、請求項１および３〜９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１１】
ＭＴＰ阻害剤が、ロミタピドもしくはその塩であり、（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸もしくはその塩およびロミタピドもしくはその塩が、単一製剤で投与されるものである、請求項１および３〜９のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１２】
ａｐｏＢ−１００合成阻害剤；例えば、ミポメルセンまたはその塩；例えば、ミポメルセンナトリウムと組み合わせて投与されるものである、請求項１および３〜５のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１３】
ａｐｏＢ−１００合成阻害剤が、ミポメルセンまたはその塩であり、ミポメルセンまたはその塩の用量（ナトリウム塩として算出される場合）が、１００〜３００ｍｇ、好ましくは２００ｍｇで１週間に１回投与されるものである、請求項１、３−５、および１２のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１４】
ＰＣＳＫ９阻害剤と組み合わせて投与されるものである、請求項１および３〜５のいずれか１項に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１５】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、エボロクマブ、アリロクマブ、ボコシズマブ、ＲＧ７６５２、ＬＧＴ−２０９、ＬＹ３０１５０１４、ＡＬＮ−ＰＣＳｓｃ、またはＢＭＳ−９６２４７６である、請求項１４に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１６】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、エボロクマブである、請求項１５に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１７】
エボロクマブの用量が、２週間ごとに１４０ｍｇまたは４週間ごとに４２０ｍｇである、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１８】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、アリロクマブである、請求項１５に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項１９】
アリロクマブの用量が、２週間ごとに１５０ｍｇであるか、あるいは４週間ごとに１５０、２００または３００ｍｇであり、例えば、２週間ごとに１５０ｍｇである、請求項１８に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項２０】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、ボコシズマブである、請求項１５に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項２１】
ボコシズマブの用量が、２週間ごとに５０、１００、または１５０ｍｇ、あるいは４週間ごとに２００または３００ｍｇ、例えば、２週間ごとに５０ｍｇである、請求項２０に記載の（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩。
【請求項２２】
（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩を含み、適宜、ＭＴＰ阻害剤と組み合わせて含んでいてもよい、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療に用いられる医薬製剤。
【請求項２３】
ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療剤の製造における、ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と適宜組み合わせてもよい、（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩の使用。
【請求項２４】
（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩を投与し、適宜、ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と組み合わせて投与することを特徴とする、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホモ接合性家族性高コレステロール血症
脂質異常症は、血液中の異常量の脂質（例えば、コレステロールおよび／または脂肪）の存在である。先進国において、ほとんどの脂質異常症は高脂血症である；すなわち、血液中の脂質／リポタンパク質の上昇−用語「高脂血症」は、多くの場合、高リポ蛋白血症を含むものとして用いられる。高脂血症には、高グリセリド血症のサブセットとして高トリグリセリド血症（トリグリセリド（ＴＧ）の上昇）と共に、高コレステロール血症（コレステロールの上昇）および高グリセリド血症（グリセリドの上昇）が含まれ：高脂血症の合併は、コレステロールおよびトリグリセリドの両方の上昇に関連する。高リポ蛋白血症は、高リポ蛋白血症のサブセットとして高カイロミクロン血症（カイロミクロンの上昇）を伴う、リポタンパク質（特に示されていなければ、通常、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ））の上昇の存在を意味する。複合高脂血症（高脂血症の併発）は、ＴＧおよびＬＤＬの上昇を意味する。家族性（すなわち、遺伝的に引き起こされる）高脂血症は、電気泳動または超遠心分離によるリポタンパク質のパターンに基づくフレドリクソン分類法により分類され：ＩＩ型には、家族性高コレステロール血症（ＦＨ，ＩＩａ型）および家族性複合型高脂血症（ＩＩｂ型）が含まれる。高脂血症（例えば、高コレステロール血症、複合高脂血症、および高リポ蛋白血症など）は、一般に、ＬＤＬおよび低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ、「悪玉コレステロール」）の上昇に関連し、多くの場合、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）および高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ、「善玉コレステロール」）の減少を伴う。
【０００３】
ＦＨは、血液中の高いコレステロールレベル、特に、ＬＤＬ−Ｃの非常に高いレベルによって特徴付けられる遺伝性障害であり、初期の循環器疾患（ＣＶＤ）である。ＦＨにおける高いコレステロールレベルは、体の根底にある生化学反応が遺伝学的に連関する状態でわずかに異なり、体はしばしば脂質の異常なレベルの程度に圧倒されるため、ＦＨでない人に通常有効であるコレステロール制御法（例えば、食事改善およびスタチン類など）にほとんど反応しない。しかしながら、治療（より高いスタチン用量を含む）は、多くの場合、利益を提供することができる。ＦＨである多くの患者は、通常ＬＤＬを血中から排除するＬＤＬ受容体タンパク質をコードするＬＤＬＲ遺伝子または前記受容体に結合するＬＤＬの一部であるアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）に突然変異を有し、２つのタイプの突然変異がＬＤＬ−Ｃの上昇を引き起こす；ＬＤＬ受容体機能に影響を及ぼす他の遺伝子における突然変異が起きるが、頻度は低い。ＬＤＬＲ遺伝子の１つの異常なコピー（ヘテロ接合性）を有する患者は、３０〜４０代で早期ＣＶＤとなりうる。２つの異常なコピー（ホモ接合性）を有する患者は、小児期に重篤なＣＶＤを発症し、治療なしでは、心筋梗塞、虚血性脳卒中を発症し、３０代あたりに死亡しうる。ヘテロ接合性ＦＨ（ＨｅＦＨ）は、常染色体優性パターンで遺伝し、ほとんどの国で５００人に１人の割合で起こる一般的な遺伝的障害であり；ホモ接合性ＦＨ（ＨｏＦＨ）は、より稀であり、１，０００，０００人に１人の割合で生じる。ＨｅＦＨは、通常、コレステロールレベルを低下させる他のスタチン類、胆汁酸金属イオン封鎖剤、または他の脂質低下薬で治療される。新たな患者は、一般に遺伝カウンセリングが提案される。ＨｏＦＨは、多くの場合、医学的な治療に応答せず、他の治療（ＬＤＬアフェレーシス（透析と同様の方法でのＬＤＬの除去）、場合によっては肝臓移植を含む）が必要とされうる。スタチン類などの治療は、肝臓ＬＤＬ受容体の発現を上方調節し、それにより脂質のＬＤＬ受容体介在クリアランスを増加させることによって働く。よって、機能的なＬＤＬ受容体の活性を欠乏するＨｏＦＨ（および重篤なＨｅＦＨ）の患者は、一般に、このような治療に対して応答が乏しい。受容体不全ＨｏＦＨの対象は、ある程度のＬＤＬ受容体活性が残り、最大の従来療法によるＬＤＬ−Ｃのわずかな減少が見られ得るが；受容体陰性ＨｏＦＨの対象は、一般にあまり利益がない。Moorjani et al., "Mutations of low-density-lipoprotein-receptor gene, variation in plasma cholesterol, and expression of coronary heart disease in homozygous familial hypercholesterolemia"、Lancet, 341(8856), 1303-1306 (1993)、およびGoldstein et al, "The LDL Receptor", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 29, 431-438 (2009)によると、受容体陰性ＨｏＦＨの患者は、高いレベルのＬＤＬ−Ｃ（多くの場合、＞７５０ｍｇ／ｄＬ）を有し、受容体不全ＨｏＦＨの患者（ＬＤＬ−Ｃレベル４００〜６００ｍｇ／ｄＬ）より早い年齢で重篤なＣＶＤを発症する。Winters, "Low-density lipoprotein apheresis: principles and indications", Sem. Dialysis, 25(2), 145-151 (2012)によると、アフェレーシスは、ＨｏＦＨの患者におけるＣＶＤ事象を減少させる。他の高コレステロール疾患における多くの証拠により、アテローム硬化性ＣＶＤにおけるＬＤＬ−Ｃの上昇の原因およびＬＤＬ−Ｃの低下とＣＶＤ事象の減少との連関が裏付けられており；ＬＤＬ−Ｃの減少がＨｏＦＨ患者におけるＣＶＤのリスクを減少させることが期待できる。
【０００４】
ホモ接合性家族性高コレステロール血症のための治療における近年の研究：
米国でＨｏＦＨについて最近認可された治療は、２つのクラス：ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤およびアポリポタンパク質Ｂ−１００（ａｐｏＢ−１００）合成阻害剤に分けられる。第３のクラス、プロタンパク質転換酵素サブチリシン様ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤は、高コレステロール血症について開発中であり、ＨｏＦＨに有効性を示す可能性が考えられている。
【０００５】
ＭＴＰ阻害剤
ロミタピド（ＩＮＮ、ＵＳＡＮ）は、式
【化１】
2017505285.tif 000002
で示される化合物である。ロミタピドは、化合物名Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−（４−（４−（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）ブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド［ＣＨＥＭＤＲＡＷ ＵＬＴＲＡ １２．０によって作成されたＩＵＰＡＣ名］である。
【０００６】
ロミタピドおよびその合成、製剤化、および用途は、例えば、米国特許番号第５７１２２７９号（実施例７３および請求項１３の化合物）および米国特許番号第５７３９１３５号（一般的に、請求項２３の化合物）に開示されている。ロミタピドは、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の構築および肝臓からの分泌に必要であるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の経口で活性である強力な阻害剤であり；ａｐｏＢ含有リポタンパク質の分泌の選択性阻害剤でもある。ＭＴＰはまた、血中のトリグリセリド吸収およびカイロミクロン分泌の両方を介在する腸細胞で発現される。上記に記載の患者によれば、ロミタピドは、「アテローム性動脈硬化症、膵炎または肥満症を予防し、阻害し、治療するために」および「血清脂質レベル、コレステロールおよび／またはトリグリセリドを低下させ、あるいは高脂血症、高脂血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、および／または高トリグリセライド血症を阻害し、および／または治療するために」有用であると推定される。ＨｏＦＨ患者における６患者用量漸増試験は、Cuchel et al., "Inhibition of Microsomal Triglyceride Transfer Protein in Familial Hypercholesterolemia", N. Engl. J. Med., 356(2), 148-156 (2007)に開示されている。この試験の患者は、０．０３、０．１、０．３、および１．０ｍｇ／ｋｇ／日のメシル酸ロミタピド（すなわち、７０ｋｇの人について約２、７、２０、および７０ｍｇ／日）の用量でそれぞれ４週間治療した。米国特許番号第７９３２２６８号は、ＭＴＰ阻害剤（ロミタピドを含む）の段階的な用量漸増による高脂血症および高コレステロール血症の治療を開示し、請求し：前記用量漸増は、ＭＴＰ阻害剤の投与に対する有害反応を最小限とするものとされる。ロミタピドの第ＩＩＩ相臨床試験では、２９人のＨｏＦＨ対象が、メシル酸ロミタピドで５ｍｇ／日において２週間；１０、２０、および４０ｍｇ／日においてそれぞれ４週間；ならびに６０ｍｇ／日において１２週間処理され；次いで、６０ｍｇ／日で５２週間を超えない最大耐用量で続けた。対象は、低脂肪食事（脂肪からの＜２０％のエネルギー）を維持し、１日あたり約４００ＩＵのビタミンＥ、２１０ｍｇのα−リノレン酸、２００ｍｇのリノール酸、１１０ｍｇのイコサペンタエン酸、および８０ｍｇのドコサヘキサエン酸を提供する栄養補助食品を摂取するように指示された。
【０００７】
「血中脂質、コレステロールおよび／またはトリグリセリドを低下させ、それによりアテローム性動脈硬化症を阻害するための」ＭＴＰ阻害剤、例えばロミタピドの組み合わせ治療は、米国特許番号第５８８３１０９号（「ＭＴＰ阻害剤と組み合わせる本発明の方法で用いられうるコレステロール生合成阻害であるコレステロール低下薬には、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、胆汁酸金属イオン封鎖剤、プロブコール、ナイアシン、ナイアシン誘導体、ネオマイシン、アスピリンなどが含まれる」）に開示されている。ＭＴＰ阻害剤単独または別のコレステロール低下薬と組み合わせて投与することによる「酸リパーゼ欠乏に関連する疾患を阻害し、または治療するための」ＭＴＰ阻害剤、例えば、ロミタピドの使用は、米国特許番号第６０６６６５３号（「本発明の方法で用いられうる他のコレステロール低下薬または脱脂質薬には、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、胆汁酸金属イオン封鎖剤、プロブコール、ナイアシン、ナイアシン誘導体などが含まれる」）に開示されている。前記に記載される米国特許番号第７９３２２６８号はまた、ＭＴＰ阻害剤および「他の脂質改変化合物」（「ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、エゼチミベ、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、スタチン類、プロブコールおよびこの誘導体、ナイアシン、ナイアシン誘導体、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、フィブラート系薬剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、チアゾリジンジオン、ならびにコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤」を含む）による可能な組み合わせ治療を開示している。
【０００８】
メシル酸ロミタピドは、ＪＵＸＴＡＰＩＤにおける活性化合物として米国で認可されており、ＨｏＦＨ患者においてＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール（ＴＣ）、ａｐｏＢ、および非高密度リポタンパク質コレステロール（非−ＨＤＬ−Ｃ）を減少させるために、低脂肪食事および他の脂質低下治療（利用可能なＬＤＬアフェレーシスを含む）の補助剤として指示されている。これは、肝毒性のリスクのためにリスク評価・緩和戦略（ＲＥＭＳ）にかけられている。５、１０、および２０ｍｇのメシル酸ロミタピドを含有するカプセル剤で利用可能であり、最大指示１日用量は、一定の同時投薬または条件の減少を伴い、６０ｍｇである。ロミタピドを食品とともに摂取すると、胃腸の忍容性に悪影響を及ぼすため、ＪＵＸＴＡＰＩＤは、夕食後少なくとも２時間で１日１回水とともに摂取されることが標記されている。メシル酸ロミタピドはまた、ＬＯＪＵＸＴＡにおける活性化合物として欧州連合（「特別な状況」下）で認可され、ＨｏＦＨ成人患者におけるＬＤＬアフェレーシスを伴うか、もしくは伴わない低脂肪食事および他の脂質低下医薬品の補助剤として指示されている。ＬＯＪＵＸＴＡについての認可の条件は、ＨｏＦＨの遺伝学的な確認が可能であれば取得されるべきであり、一次性高リポ蛋白血症の他の形態および高コレステロール血症の二次的原因は除かれなければならないこととされている。
【０００９】
第ＩＩＩ相試験から、ロミタピドに対する最も一般的な有害反応は、２９人の患者のうち２７人（９３％）によって報告された胃腸に関連するものであった。試験で８人（２８％）またはそれ以上の患者から報告された有害事象（ＡＥ）には、下痢（７９％）、悪心（６５％）、嘔吐、ディスペプシア、および腹痛が含まれた。５〜７人（１７〜２４％）の患者から報告された他の一般的なＡＥには、体重減少、腹部不快感、腹部膨満、便秘、鼓腸、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、胸痛、インフルエンザ、鼻咽頭炎、および疲労が含まれた。２９人の患者のうち５人がＡＥのために試験を中止した。
【００１０】
ＪＵＸＴＡＰＩＤの米国処方情報は「黒枠」警告を含んでいる：警告：肝毒性のリスク。「ＪＵＸＴＡＰＩＤは、トランスアミナーゼの情報を引き起こし得る。ＪＵＸＴＡＰＩＤ臨床試験において、ＪＵＸＴＡＰＩＤで治療した２９人の患者のうち１０人（３４％）は、正常値の３倍以上の上限値（ＵＬＮ）であるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の少なくとも１つの上昇を示した。ビリルビン、国際標準化比（ＩＮＲ）、またはアルカリホスファターゼの同時に臨床的に意義のある上昇は存在しなかった［警告および注意（５．１）を参照］。ＪＵＸＴＡＰＩＤはまた、トランスアミナーゼの同時増加を伴うか、もしくは伴わずに脂肪肝を増加させる。脂肪肝における中央値の絶対的増加は、磁気共鳴分光法により測定される基準値の１％から、治療開始２６および７８週間後に６％であった。ＪＵＸＴＡＰＩＤ治療に関連する脂肪肝は、進行性肝臓疾患（脂肪肝および肝硬変を含む）のリスク因子でありうる［警告および注意（５．１）を参照］。治療開始前にＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビン、続いて推奨されるように調節されたＡＬＴおよびＡＳＴを測定する。治療中、ＡＬＴまたはＡＳＴが３倍以上のＵＬＮとなる場合にＪＵＸＴＡＰＩＤの用量を調整する。臨床的意義を持つ肝毒性についてはＪＵＸＴＡＰＩＤを中止する［用量および投薬（２．４）ならびに警告および注意（５．１）を参照］。肝毒性のリスクのため、ＪＵＸＴＡＰＩＤは、ＪＵＸＴＡＰＩＤ ＲＥＭＳ ＰＲＯＧＲＡＭと呼ばれるリスク評価・リスク緩和戦略（ＲＥＭＳ）下での制限されたプログラムを通してのみ入手可能である［警告および注意（５．２）］。」ＪＵＸＴＡＰＩＤは、妊娠、強力なシトクロームＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤（弱いＣＹＰ３Ａ４阻害剤は３０ｍｇ／日までのメシル酸ロミタピド用量の制限で許容される）の同時投与、ならびに中等度もしくは重度な肝障害（チャイルド・ピュー分類ＢもしくはＣ）の患者および活動性肝炎（血清トランスアミラーゼの原因不明の持続的な上昇を含む）の患者に禁忌である。
【００１１】
肝毒性のリスクは、恐らく、肝臓中のＭＴＰの阻害が脂肪肝の蓄積を生じる作用メカニズムに関連している（上記を参照）。肝毒性のリスクおよび観察される有害反応のため、ならびにロミタピドの臨床試験がＨｏＦＨにおけるものであるため、その認可された用途は極めて限定されている。それにもかからず、ロミタピドは、顕著な脂質低下効果（６５％までの高コレステロール血症の健全なボランティアにおけるＬＤＬ−Ｃの減少）を有する強力なＭＴＰ阻害剤である。ロミタピドによる治療における有害反応を減少させ、これによりその安全性プロファイルを改善させることがことが望まれていた。
【００１２】
開発中の他の経口活性ＭＴＰ阻害剤としては、腸細胞ＭＴＰ阻害剤であるＳＬｘ−４０９０、フェニル ６−（４’−トリフルオロメチル−６−メトキシビフェニル−２−イルカルボキサミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（Kim et al., "A Small-Molecule Inhibitor of Enterocytic Microsomal Triglyceride Transfer Protein, SLx-4090: Biochemical, Pharmacodynamic, Pharmacokinetic, and Safety Profile", J. Pharmacol. Exp. Ther., 337, 775-785 (2011)を参照のこと）、およびＪＴＴ−１３０であるジエチル ２−（｛３−ジメチルカルバモイル−４−［（４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝アセチルオキシメチル）−２−フェニルマロネート（Mera et al., "JTT-130, a Novel Intestine-Specific Inhibitor of Microsomal Triglyceride Transfer Protein, Reduces Food Preference for Fat", J. Diabetes Res., Article 83752 (2014)およびHata et al., "JTT-130, a Novel Intestine-Specific Inhibitor of Microsomal Triglyceride Transfer Protein, Suppresses Food Intake and Gastric Emptying with the Elevation of Plasma Peptide YY and Glucagon-Like Peptide-1 in a Dietary Fat-Dependent Manner", J. Pharmacol. Exp. Ther., 336, 850-856 (2011)）が挙げられる。
【００１３】
ＡｐｏＢ−１００合成阻害剤
ミポメルセン（ＩＮＮ）は、配列
（３’→５’）（Ｐ−チオ）（Ｇ−Ｃ−Ｃ−Ｕ−Ｃ−ｄＡ−ｄＧ−ｄＴ−ｄＣ−ｄＴ−ｄＧ−ｄＣ−ｄＴ−ｄＴ−ｄＣ−Ｇ−Ｃ−Ａ−Ｃ−Ｃ）
で示される２０ヌクレオチド長である合成ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドであり、改変ヌクレオシドは：Ａ＝２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）アデノシン、Ｃ＝２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルシチジン、Ｇ＝２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）グアノシン、Ｕ＝２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルウリジン、およびｄＣ＝２’−デオキシ−５−メチルシチジンである。
ミポメルセンは、化合物名２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−Ｐ−チオグアニリル−（３’→５’）−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−Ｐ−チオシチジニル−（３’→５’）−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−Ｐ−チオウリジニル−（３’→５’）−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオアデニリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオグアニリル−（３’→５’）−Ｐ−チオチミジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−Ｐ−チオチミジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオグアニリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−Ｐ−チオチミジリル−（３’→５’）−Ｐ−チオチミジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−Ｐ−チオグアニリル−（３’→５’）−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−Ｐ−チオアデニリル−（３’→５’）−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−Ｏ−（２−メトキシエチル）−５−メチルシチジン［ＩＮＮリストから取得したＩＵＰＡＣ名］を有する。ミポメルセンナトリウムは、ミポメルセンのノナデカナトリウム塩である。
【００１４】
ミポメルセンは、肝臓で産生されたａｐｏＢの形態であり、ＬＤＬの主なアポリポタンパク質およびその代謝前駆体の超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）であるａｐｏＢ−１００のヒトメッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ミポメルセンは、ａｐｏＢ−１００のｍＲＮＡのコーディング領域に相補性を有し、ワトソン・クリック型塩基対によって結合する。ミポメルセンの同族ｍＲＮＡへのハイブリダイゼーションは、同族ｍＲＮＡにおけるＲＮａｓｅ Ｈ介在分解を生じ、それによりａｐｏＢ−１００タンパク質の翻訳を阻害する。ミポメルセンのインビトロ薬理活性は、ヒト肝細胞癌細胞株（ＨｅｐＧ２，Ｈｅｐ３Ｂ）ならびにヒトおよびカニクイザル初代培養肝細胞で特徴付けられている。これらの実験において、ミポメルセンは、濃度および時間依存的にａｐｏＢ ｍＲＮＡ、タンパク質、および分泌タンパク質を選択的に減少させた。ミポメルセンの効果は、極めて配列特異的であることが示された。ミポメルセンの結合部位は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００３８４．１で公開された配列と比較して３２４９〜３２６８位におけるａｐｏＢ ｍＲＮＡのコーディング領域内に存在する。ミポメルセンは、皮下注射の３〜４時間後の最大濃度の吸収時間、約２〜５時間後の分布半減期、および１〜２時間排出半減期を有し、典型的に６ヶ月以内の定常状態血漿トラフを生じる。用量決定試験において、ミポメルセンナトリウムは、１００および２００ｍｇを１回／２週間で、ならびに１００、２００、３００および４００ｍｇを１回／１週間で投薬された。ミポメルセンの提供者によれば、有効性は用量とともに高まるが；副作用の「誘発」事象は、３００および４００ｍｇの用量で観察され、副作用の事象は、１週間に１回の１００および２００ｍｇの両方で同様であり、第ＩＩＩ相試験の用量として１週間に１回の２００ｍｇの２００ｍｇを選択した。
【００１５】
ミポメルセンナトリウムは、ＫＹＮＡＭＲＯにおける活性化合物として米国で認可されており、ＨｏＦＨ患者のＬＤＬ−Ｃ、ａｐｏＢ、ＴＣおよび非ＨＤＬ−Ｃを減少させるための脂質低下薬および食事の補助剤として指示されている。肝毒性のリスクのためＲＥＭＳにかけられている。１ｍＬの滅菌水溶液中に２００ｍｇのミポメルセンナトリウムを含むプレ充填シリンジおよびバイアルにおいて利用可能であり、指示される１週間に１回の用量は２００ｍｇである。米国食品医薬品局の「オレンジブック」は、ＫＹＮＡＭＲＯについての下記特許を列挙する：米国特許第６１６６１９７号、第６２２２０２５号、第６４５１９９１号、第７０１５３１５号、第７１０１９９３号、第７４０７９４３号および第７５１１１３１号。米国特許番号第７４０７９４３号を除いた全ての文献は、一般に改変糖残基を有するヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドに関する「原薬」を請求項に記載している一方；米国特許番号第７４０７９４３号は、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与によってａｐｏＢの発現を阻害し、あるいは血清コレステロール、リポタンパク質、または血清トリグリセリドを減少させる方法を請求する。
【００１６】
ミポメルセンは、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会（ＣＨＭＰ）において、ＫＹＮＡＭＲＯは、ＨｏＦＨおよび重度のＨｅＦＨ患者におけるコレステロールレベルを減少させるのに有効であるが、ＫＹＮＡＭＲＯの安全性について；特に：（ａ）高い割合で患者は、ＨｏＦＨ患者の限定された群においてさえも、主に副作用のために２年以内にこの薬を摂取することを中止し（このことは、ＫＹＮＡＭＲＯが長期治療を目的とすることから重要な制約と考えられる）；（ｂ）肝臓における脂肪の蓄積および酵素レベルの上昇を示す肝臓試験の長期的影響の可能性が懸念され、不可逆的な肝臓損傷のリスクを予防するための十分な策を提案したことが納得されず；そして（ｃ）より多くの心血管事象（心臓および血管の問題）がプラセボを摂取した患者よりＫＹＮＡＭＲＯを摂取した患者で報告され；これによりＣＨＭＰがコレステロールレベルを減少させるためのＫＹＮＡＭＲＯの目的とする心血管の利益が、その心血管リスクの可能性を上回るとの結論を妨げることとして懸念があるとしてヨーロッパ連合で認可が下りなかった。
【００１７】
ＫＹＮＡＭＲＯは４つの第ＩＩＩ相臨床試験で試験された：非盲検期間を組み合わせた５１人の患者のＨｏＦＨの主試験と３つの補助試験、すなわち、５８人の患者による重度の高脂血症試験（主にＨｅＦＨ）、１２４人の患者による冠動脈疾患試験のＨｅＦＨ、および１５８人の患者による高リスク冠動脈心疾患試験。全ては、無作為化した（２：１ ミポメルセン：プラセボ）二重盲検試験であり、皮下で１週間に１回の２００ｍｇのミポメルセンナトリウムを最大耐用脂質低下治療に加えて評価した。４つの試験で投薬された３９０人の患者のうち、２８％のミポメルセン患者がそれらの試験を中止し、そのうち１８％が有害事象（ＡＥ）または重度の有害事象（ＳＡＥ）、６％が取り止め、ならびに４％が他の理由であり；一方、プラセボ患者の７％が試験を中止し、そのうち２％が有害事象または重度の有害事象であり、４％が取り止め、１％が他の理由であり；非盲検期間では、全ての患者の５５％およびＨｏＦＨ患者の６１％が治療を中止し、そのうちの中止のほとんどがＡＥまたはＳＡＥによるものであった。これらの第ＩＩＩ相試験から、ミポメルセンに対する最も共通する有害反応は、注射部位の反応（ミポメルセンの８４％対プラセボの３３％）、インフルエンザ様症状（例えば、疲労、発熱、および悪寒）（３０％対１６％）、血清アミノトランスフェラーゼの上昇（正常の上限値の３倍以上のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ：１６％対１％；正常の上限値の３倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ：１０％対１％）、脂肪肝、ならびに頭痛およびめまいであった。
【００１８】
ＫＹＮＡＭＲＯの米国処方情報は「黒枠」警告を含んでいる：警告：「警告：肝毒性のリスク。ＫＹＮＡＭＲＯは、トランスアミナーゼの上昇を引き起こし得る。ＨｏＦＨ患者におけるＫＹＮＡＭＲＯ臨床試験では、ＫＹＮＡＭＲＯで治療した３４人の患者のうち４人（１２％）をプラセボで治療した１７人の患者のうち０％と比較して、正常の３倍以上の上限値（ＵＬＮ）のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）における少なくとも１つの上昇を示した。総ビリルビン、国際標準化比（ＩＮＲ）、または部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）の同時に臨床的に意義のある上昇は存在しなかった［警告および注意（５．１）を参照］。ＫＹＮＡＭＲＯはまた、トランスアミナーゼの同時増加を伴うか、もしくは伴わずに脂肪肝を増加させる。ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）および高脂血症の患者における試験では、脂肪肝における中央値の絶対的増加は、磁気共鳴分光法（ＭＲＩ）により測定される基準値の０％から、治療開始２６週間後に１０％であった。脂肪肝は、進行性肝臓疾患（脂肪肝および肝硬変を含む）のリスク因子でありうる［警告および注意（５．１）を参照］。治療開始前にＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビン、続いて推奨されるように調節されたＡＬＴおよびＡＳＴを測定する。治療中、ＡＬＴまたはＡＳＴが３倍以上のＵＬＮとなる場合にＫＹＮＡＭＲＯの用量を調整する。臨床的意義を持つ肝毒性についてはＫＹＮＡＭＲＯを中止する［用量および投薬（２．３）ならびに警告および注意（５．１）を参照］。肝毒性のリスクのため、ＫＹＮＡＭＲＯは、ＫＹＮＡＭＲＯ ＲＥＭＳ ＰＲＯＧＲＡＭと呼ばれるリスク評価・リスク緩和戦略（ＲＥＭＳ）下での制限されたプログラムを通してのみ入手可能である［警告および注意（５．２）］。ＫＹＮＡＭＲＯの安全性および有効性は、ＨｏＦＨに罹っていない高コレステロール血症患者で確立されていない。心血管疾病率と死亡率におけるＫＹＮＡＭＲＯの効果は調べられていない。ＫＹＮＡＭＲＯのＬＤＬアフェレーシスの補助剤としての使用は推奨されない。」
【００１９】
肝毒性のリスクは、恐らく、肝臓中のａｐｏＢの阻害が脂肪肝の蓄積を生じる作用メカニズムに関連している（上記を参照）。肝毒性のリスクおよび観察される有害反応のため、ならびにミポメルセンの臨床試験が重度のヘテロ接合性ＦＨおよびＨｏＦＨにおけるものであるため、その認可された用途は極めて限定されている。それにもかからず、ミポメルセンは、顕著な脂質低下効果（ＨｏＦＨ患者において最大耐用脂質低下薬に加えた場合の２５％までのＬＤＬ−Ｃの減少）を有する強力なａｐｏＢ合成阻害剤である。ミポメルセンによる治療における有害反応を減少させ、これによりその安全性プロファイルを改善させることがことが望まれていた。
【００２０】
ロミタピドおよびミポメルセンの両方に付随する顕著な副作用のため、ＨｏＦＨの治療に有効であるが、これらの副作用のない代替物を開発することが望まれていた。
【００２１】
ＰＣＳＫ９阻害剤
Manolis et al., "Novel Hypolipidemic Agents: Focus on PCSK9 Inhibitors", Hosp. Chron., 9(1), 3-10 (2014)によれば、プロタンパク質変換酵素サブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）は、主に肝臓で合成され、分泌され、肝臓ＬＤＬ受容体に結合するタンパク質（セリンプロテアーゼ）である。これは、細胞表面ＬＤＬ受容体を分解させるためにリソソームに転送させることによって血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを調節する。その際、ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬ受容体の細胞表面への正常な再循環を阻害する。この過程は、ＬＤＬ受容体密度の減少、ＬＤＬ−Ｃクリアランスの減少を生じ、結果として、血中のＬＤＬ−Ｃの蓄積を生じる。よって、ＰＣＳＫ９レベルは、ＬＤＬ−Ｃレベルと直接相関する傾向にある。動物モデルにおいて、ＰＣＳＫ９活性を増加する突然変異が、高コレステロール血症および冠動脈心疾患（ＣＨＤ）を引き起こし；ＰＣＳＫ９を不活性化する突然変異が、ＬＤＬレベルを低下させ、ＣＨＤを減少させることが知られている。それゆえ、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＨｏＦＨを含むＦＨの魅力的で強力な治療剤と考えられている。開発中の阻害剤として、抗ＰＣＳＫ９抗体（すなわち、ＰＣＳＫ９に結合し、肝臓ＬＤＬ受容体に結合することを阻害する抗体）であるエボロクマブ、アリロクマブ、ボコシズマブ（bococizumab）、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、およびＬＧＴ−２０９があり（これらのうちエボロクマブおよびアリロクマブが最も進んでいる）；アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド ＡＬＮ−ＰＣＳｓｃ（第Ｉ相試験を通過したＡＬＮ−ＰＣＳに基づいてその最初の第Ｉ相試験の認可を待っているＧａｌＮＡｃ改変第二世代皮下投与剤）；ペグ化アドネクチンＢＭＳ−９６２４７６などが挙げられる。
【００２２】
エボロクマブは、最近、エボロクマブが５０％以上の高コレステロール血症対象におけるＬＤＬ−Ｃレベルを低下させたＰＲＯＦＩＣＩＯプログラムからのデータに基づいて、米国生物学的製剤承認申請（２０１４年８月）およびＥＭＡ市販承認申請（２０１４年９月）の対象となった。エボロクマブはまた、２週間ごとの１４０ｍｇの皮下注射または１ヶ月ごとの４２０ｍｇの皮下注射を用いて、ＲＵＴＨＥＲＦＯＲＤ−２試験において３３１人のＨｅＦＨ患者で試験された（Raal et al., "PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial", Lancet, 2014年10月2日にオンライン公開）。ＬＤＬ−Ｃの著しい減少がプラセボと比較して両方の治療群で観察され；エボロクマブは、治療群でより高い頻度で生じる最も一般的なＡＥが鼻咽頭炎（プラセボ５％に対して９％）および筋肉関連ＡＥ（５％対１％）であり、十分に忍容性であるとされた。アリロクマブはまた、２週間ごとに１５０ｍｇあるいは４週間後ごとに１５０、２００、または３００ｍｇの皮下注射を用いて、高コレステロール血症およびＨｅＦＨにおけるプラセボ対照第ＩＩ相試験で試験され、ＬＤＬ−Ｃの著しい減少が観察された（１５０ｍｇ／４週で２９％〜１５０ｍｇ／２週で６８％）。アリロクマブは、最も一般的に報告されたＡＥが注射部位反応であり、十分に忍容であるとされた。米国およびヨーロッパ連合の規制当局への提出書類では、２０１４年末に期待されると報告されている。ボコシズマブ（bococizumab）は、高コレステロール血症で試験され、ＨｅＦＨについては試験中である。高コレステロール血症における第ＩＩ相試験は、１ヶ月に２回で５０、１００、または１５０ｍｇ、あるいは１ヶ月に１回で２００または３００ｍｇの皮下注射を用いて、ＬＤＬ−Ｃが２５ｇ／ｄＬ以下に減少した場合に用量を減らしながら３５４人の患者用量範囲二重盲検プラセボ対照試験において、１２週目でＬＤＬ−Ｃの著しい減少が見られ、最大の減少は、１ヶ月に２回の計画では１５０ｍｇで、１ヶ月に１回の計画では３００ｍｇで観察された。第ＩＩＩ相試験では、２週間ごとの投薬を用いる予定である。ＡＬＮ−ＰＣＳは、０．０１５〜０．０４０ｍｇ／Ｋｇの静脈内投与を用いて、高コレステロール血症対象における単一漸増用量第Ｉ相試験を完了し、最も高い用量でＰＣＳＫ９における平均７０％の減少である一方、ＡＬＮ−ＰＣＳは、十分に忍容性を有するものとされた。ＢＭＳ−９６２４７６は、０．０１、０．０３、０．１、および０．３ｍｇ／Ｋｇの皮下用量、ならびに０．３および１．０ｍｇ／Ｋｇ単独、およびスタチンと組み合わせた０．１および０．３ｍｇ／Ｋｇの静脈内用量を用いて、高コレステロール血症対象における単一漸増用量第Ｉ相試験を完了した。ＢＭＳ−９６２４７６は、十分に忍容性を有しており、０．３ｍｇ／Ｋｇ以上の用量が少なくとも９０％までＰＣＳＫ９を減少させた。
【００２３】
ＭＢＸ−８０２５
ＭＢＸ−８０２５は、
【化２】
2017505285.tif 000003
で示される化合物である。ＭＢＸ−８０２５は、化合物名（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸［ＣＨＥＭＤＲＡＷ ＵＬＴＲＡ １２．０によって作成されたＩＵＰＡＣ名］である。ＭＢＸ−８０２５およびその合成、製剤、ならびに使用は、例えば、米国特許番号第７３０１０５０号（表１中の化合物１５、実施例Ｍ、請求項４９）、米国特許番号第７６３５７１８号（表１中の化合物１５、実施例Ｍ）、および米国特許番号第８１０６０９５号（表１中の化合物１５、実施例Ｍ、請求項１４）に開示されている。ＭＢＸ−８０２５および関連化合物のリジン（Ｌ−リジン）塩は、米国特許番号第７７０９６８２号（実施例を通したＭＢＸ−８０２５ Ｌ−リジン塩、特許請求の範囲の結晶形）に開示されている。
【００２４】
ＭＢＸ−８０２５は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−δ（ＰＰＡＲδ）の経口的に活性のある強力な（２ｎＭ）アゴニストであり、特異的でもある（ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体と比較して＞６００倍および＞２５００倍）。ＰＰＡＲδ活性化は、脂肪酸の酸化および利用を刺激し、血漿脂質およびリポタンパク質の代謝、グルコース利用、およびミトコンドリアの呼吸を向上させ、そして肝細胞ホメオスタシスを保持する。米国特許番号第７３０１０５０号によれば、ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＭＢＸ−８０２５は、高トリグリセライド血症および複合高脂血症を含むとされる脂質異常症を伴うＰＰＡＲδ介在疾患（「糖尿病、循環器疾患、代謝性Ｘ症候群、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、および肥満症」を含む）を治療することが示唆されている。
【００２５】
複合脂質異常症におけるＭＢＸ−８０２５ Ｌ−リジン二水和物塩の第ＩＩ相試験（６つの群、３０人の対象／群：１日１回プラセボ、アトルバスタチン２０ｍｇ、あるいは５０または１００ｍｇ（遊離酸として算出）のカプセル剤単独またはアトルバスタチン２０ｍｇと組み合わせてＭＢＸ−８０２５ Ｌ−リジン二水和物塩、８週間）は、Bays et al., "MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889-2897 (2011)およびChoi et al., "Effects of the PPAR-δ agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia", Atherosclerosis, 220, 470-476 (2012)で報告されている。プラセボと比較して、ＭＢＸ−８０２５およびアトルバスタチンとの組み合わせは、ａｐｏＢ１００を２０〜３８％まで、ＬＤＬを１８〜４３％まで、トリグリセリドを２６〜３０％まで、非ＨＤＬ−Ｃを１８〜４１％まで、遊離脂肪酸を１６〜２８％まで、ならびに高感受性Ｃ反応性タンパク質を４３〜７２％まで著しく減少させ（Ｐ＜０．０５）；これは、ＨＤＬ−Ｃを１〜１２％まで上昇させ、メタボリック症候群の患者数および圧倒的な数の低密度ＬＤＬ粒子も減少させた。１００ｍｇ／日でのＭＢＸ−８０２５が、治療した全体集団にわたりＬＤＬ−Ｃを２２％まで減少させる一方で、ＬＤＬ−Ｃにおける減少割合は、最も高い開始ＬＤＬ−Ｃレベル（１８７〜２０５ｍｇ／ｄＬ）を伴い、三分位値で３５％まで増加し、各患者データにおける動向分析により、ＬＤＬ−Ｃの減少割合と開始ＬＤＬ−Ｃレベルとの間で陽性の相関関係が確認された。ＭＢＸ−８０２５は、ＬＤＬ−Ｓ／ＶＳについて、アトルバスタチンによる２５％の減少と比較して、４０〜４８％まで減少させ；ＭＢＸ−８０２５は、ＬＤＬ−Ｌについて、アトルバスタチンによる３０％の減少と比較して、３４〜４４％まで増加させた。ＭＢＸ−８０２５は、アルカリホスファターゼについて、対照群のわずか４％およびＡＴＶ群の６％の減少と比較して、３２〜４３％まで著しく減少させ；γ−グルタミルトランスペプチダーゼについて、対照群のわずか３％およびＡＴＶ群の２％の増加と比較して、２４〜２８％まで著しく減少させた。よって、ＭＢＸ−８０２５は、複合脂質異常症における３つ全ての脂質異常を修復し（すなわち、ＴＧおよびＬＤＬを低下させ、ＨＤＬを上昇させる）、低密度ＬＤＬ粒子を選択的に激減させ（９２％）、心血管炎症を軽減し、そして他の代謝パラメータ（血清アミノトランスフェラーゼの減少を含む）を改善し、インスリン感受性を高め（ＨＯＭＡ−ＩＲ、空腹時血中グルコース、およびインスリンを低下させる）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼおよびアルカリホスファターゼを減少させ、メタボリック症候群の判断基準を満たす対照の割合を著しく減少させ（＞２倍）、胴囲の減少および徐脂肪体重の増加を示す傾向にある。ＭＢＸ−８０２５は安全であり、一般に十分に忍容性を有し、肝臓酵素レベルも減少させる。米国特許出願公開第２０１０−０１５２２９５号で説明されるように、ＭＢＸ−８０２５は、ＬＤＬ粒子径パターンＩからパターンＡへ；ならびにパターンＢからパターンＩもしくはＡへ変換し、ＬＤＬ粒子径パターンＢは、２５．７５ｎｍ以下の優勢なＬＤＬ粒子径であり、パターンＩは、２５．７５ｎｍ〜２６．３４ｎｍの優勢なＬＤＬ粒子径であり、ならびにパターンＡは、２６．３４ｎｍ以上の優勢なＬＤＬ粒子径であり、ＬＤＬ粒子径は勾配ゲル電気泳動によって測定される。
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と適宜組み合わせてもよい；（Ｒ）−２−（４−（（２−エトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）チオ）−２−メチルフェノキシ）酢酸またはその塩（ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩）の投与によるホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療である。
【００２７】
様々な態様において、本発明は：
ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と適宜組み合わせてもよい；ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療のための；ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩；
ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と適宜組み合わせてもよい；ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療のための；ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩を含有する医薬組成物、装置、およびキット；
ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療剤の製造における；ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と適宜組み合わせてもよい；ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩の使用；ならびに
ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と適宜組み合わせてもよい；ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩の投与を特徴とする；ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療方法である。
【００２８】
ＭＴＰ阻害剤は、ロミタピドもしくはその塩であってもよく、あるいはＳＬｘ−４０９０またはＪＴＴ−１３０であってもよい。ａｐｏＢ−１００合成阻害剤は、ミポメルセンまたはその塩であってもよい。ＰＣＳＫ９阻害剤は、抗ＰＣＳＫ９抗体（例えば、エボロクマブ、アリロクマブ、ボコシズマブ（ボコシズマブ（bococizumab））、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、およびＬＧＴ−２０９）；アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＬＮ−ＰＣＳｓｃ）；またはアデネクチン（例えば、ＢＭＳ−９６２４７６）であってもよい。
【００２９】
ＭＢＸ−８０２５は、肝性トリグリセリドを減少させ、脂肪酸の酸化を刺激して、脂肪の減少を生じるため、その使用は、ＪＵＸＴＡＰＩＤおよびＫＹＮＡＭＲＯで見られる脂肪肝および肝毒性の副作用を回避する。また、ＰＰＡＲδにより介在される効果が、ＬＤＬ−Ｃを減少させ、他の脂質パラメータ（ＬＤＬＲを欠失したノックアウトマウスで見られる効果）を改善するための有用なＬＤＬＲを必要としないため、ＭＢＸ−８０２５は、ＨｏＦＨの患者に特別な利益を示す。最終的に、ＬＤＬ−Ｃ減少の効果が、より高い開始ＬＤＬ−Ｃレベルを伴う脂質異常症患者で高いことが観察されることから、ＭＢＸ−８０２５は、開始ＬＤＬ−Ｃレベルが非常に上昇しうるＨｏＦＨで特に有効であることが期待される。
【００３０】
ロミタピドはＭＴＰを阻害し、ミポメルセンはａｐｏＢ−１００合成を阻害するため、両者は脂肪肝の蓄積を生じるが、一方で、ＭＢＸ−８０２５は、肝性トリグリセリドを減少させ、脂肪酸の酸化を刺激して脂肪の減少を生じ、ＭＢＸ−８０２５およびロミタピドまたはミポメルセンによる組み合わせ両方は、ロミタピドまたはミポメルセンによる有害反応を軽減し、それにより安全性の懸念を少なくするが各化合物による治療の利益を保つ。同様の効果は、他のＭＴＰ阻害剤およびａｐｏＢ−１００合成阻害剤とともに期待される。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様は、出願された本願の明細書、ならびに請求項１〜２４および対応する医薬組成物、装置、方法、および化合物の使用の特徴によって特徴付けられる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
「ホモ接合性家族性高コレステロール血症」または「ＨｏＦＨ」は、段落［０００２］に記載される。
【００３３】
「ＭＢＸ−８０２５」およびその塩は、段落［００２３］〜［００２５］に記載される。
【００３４】
「ＭＴＰ阻害剤」（ロミタピドおよびその塩を含む）は、段落［０００５］〜［００００１２］に記載され；「ａｐｏＢ−１００合成阻害剤」（ミポメルセンおよびその塩を含む）は、段落［００１３］〜［００１９］に記載され；および「ＰＣＳＫ９阻害剤」（抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば、エボロクマブ、アリロクマブ、ボコシズマブ（bococizumab）、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、およびＬＧＴ−２０９；アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＬＮ−ＰＣＳｓｃ；およびアドネクチン、例えば、ＢＭＳ−９６２４７６を含む）は、それぞれ段落［００２１］〜［００２２］に記載される。
【００３５】
ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩の「治療上の有効量」は、ＨｏＦＨを治療するためにヒトに投与された場合にＨｏＦＨの治療をもたらすのに十分である量を意味する。（ＭＢＸ−８０２５またはＭＢＸ−８０２５塩）およびＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤の各々の「治療上の有効量」は、ＨｏＦＨを治療するためにヒトに組み合わせ治療で投与される場合にＨｏＦＨの治療をもたらすのに十分な量を意味する。ヒトにおけるＨｏＦＨの「治療する」または「治療」には：
（１）ＨｏＦＨを予防し、またはＨｏＦＨの発症のリスクを減少させ、すなわち、ＨｏＦＨの少なくとも１つの臨床症状を、ＨｏＦＨにかかりやすいが、ＨｏＦＨの症状をまだ経験していないか、もしくは示していない対象において発症させず（すなわち、予防）；
（２）ＨｏＦＨを抑制し、すなわち、ＨｏＦＨの発症もしくはその臨床症状の少なくとも１つを停止させるか、もしくは弱め；ならびに
（３）ＨｏＦＨを緩和し、すなわち、ＨｏＦＨの退縮、反転、もしくは寛解を引き起こすか、またはその臨床症状の少なくとも１つの数、頻度、期間、もしくは重症度を減少させることのうちの１つまたはそれ以上が含まれる。
特定の対象についての治療上の有効量は、治療される対象の健康および身体状態、ＨｏＦＨの程度、医学的状況の評価、および他の関連因子によって変動する。治療上の有効量は、下記で記載されるように比較的広範囲となり、この量は、当該技術分野における技術常識および本願の指針に基づいて日常的な試験により決定することができることが予想されている。
【００３６】
ＭＢＸ−８０２５およびＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤の塩（例えば、医薬的に許容される塩）は、本発明に含まれ、本願に記載の組成物、方法、および使用に有用である。これらの塩は、好ましくは、医薬的に許容される酸および塩基とともに形成される。医薬的な塩、それらの選択、調製、および使用のさらなる記載について、例えば、"Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerlandを参照のこと。特に文脈で必要とされていない限り、ＭＢＸ−８０２５および他の化合物への言及は、その化合物およびその塩の両方への言及である。
【００３７】
ＭＢＸ−８０２５は、カルボキシル基を含有するため、酸性プロトンが無機もしくは有機塩基との反応を供する場合に塩を形成しうる。典型的に、ＭＢＸ−８０２５は、適当なカチオンを含有するアルカリ性試薬、例えば、ヒドロキシド、カルボネート、またはアルコキシドの過剰量で処理される。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＮＨ４＋などのカチオンは、医薬的に許容される塩に存在するカチオンの例である。それゆえ、適する無機塩基として、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。塩はまた、有機塩基、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、ならびに環状アミン（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン塩、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む）の塩を用いて調製されうる。段落［００２５］に記載されるように、ＭＢＸ−８０２５は、そのＬ−リジン二水和物塩として臨床試験で試験され、ＭＢＸ−８０２５はまた、そのカルシウム塩として臨床試験で試験された。
【００３８】
ロミタピドは塩基性基のピペリジンアミノ基を含有しているため、酸付加塩として調製されてもよい。酸付加塩は、ロミタピドおよび過剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および二硫酸塩を生じる）、硝酸、リン酸など、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、４−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、乳酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、ステアリン酸、ムコン酸などから適する溶媒中で標準的な方法で調製される。段落［０００８］に記載されるように、ロミタピドは、現在、ＪＵＸＴＡＰＩＤのメシレート塩として製剤化されている。
【００３９】
ミポメルセンは酸性基のチオレート基を含有しているため、酸性プロトンが無機もしくは有機塩基との反応を供する場合に塩を形成しうる。段落［００１５］に記載されるように、ミポメルセンは、現在、ＫＹＮＡＭＲＯ中にそのナトリウム塩として製剤化されている。
【００４０】
ＭＢＸ−８０２５およびＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤による「組み合わせ治療」は、ＨｏＦＨの治療過程におけるＭＢＸ−８０２５およびＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤の投与を意味する。このような組み合わせ治療は、ＭＢＸ−８０２５の投与前、中、および／または後のＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤の投与に関し、前記化合物の各々の治療上有効なレベルは保たれうる。ＭＢＸ−８０２５およびロミタピドは各々１日１回経口で投与されるため、ならびにロミタピドは少なくとも夕食後２時間で摂取されることが指示されているため、ロミタピドが投与されるのと同時にＭＢＸ−８０２５を投与することが利便的でありうる。組み合わせ治療にはまた、ＭＢＸ−８０２５およびロミタピドの両方を含有する単一製剤（例えば、カプセル剤）の投与が含まれる。同様の投与は、他の経口的に活性のあるＭＴＰ阻害剤についても期待される。他の化合物、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤およびＰＣＳＫ９阻害剤（ミポメルセンを含む）は、少ない頻度で、例えば、ミポメルセンについては１週間に１回、およびＰＣＳＫ９抗体については２もしくは４週間ごとに投与されるため、ＭＢＸ−８０２５が投与されるのと同時にミポメルセンの投与について選択される曜日に、これらの化合物を投与することが利便的である。
【００４１】
「含む」または「含有する」およびそれらの文法上の変型は、包含の言葉であって、限定ではなく、記載の成分、群、肯定などの存在を特定するものであって、他の成分、群、工程などの存在または付加を除くことを意味するものではない。よって、「含む」は、「からなる」、「から必須としてなる」、または「のみからなる」を意味せず；例えば、化合物「を含む」製剤は、その化合物を含有しなくてはないが、他の活性成分および／または賦形剤を含有していてもよい。
【００４２】
製剤および投与
ＭＢＸ−８０２５、適宜、ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤は、治療される対象および対象の状態の性質に適する経路のいずれかによって投与されうる。投与経路は、注射（静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下注射を含む）、局所適用（鼻腔用スプレー、坐剤など）を介した経粘膜もしくは経皮送達による投与が含まれ、あるいは経口で投与されてもよい。製剤は、適宜、リポソーム製剤、乳濁液、粘膜を通過する薬を投与するために設計された製剤、または経皮製剤であってもよい。これらの投与方法の各々に適する製剤は、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.A.で見出されうる。ＭＢＸ−８０２５およびロミタピドの両方は経口的に利用可能であるため、典型的な製剤は経口であり、組み合わせ治療の成分の各々または２つの成分両方の典型的な製剤は、経口投与のための錠剤またはカプセル剤である。段落［０００８］に記載されるように、ロミタピドは、現在、カプセル剤として製剤化されている；段落［００２５］に記載されるように、ＭＢＸ−８０２５は、臨床試験においてカプセル剤で製剤化される。段落［００１５］に記載されるように、ミポメルセンナトリウムは、現在、単一使用バイアルもしくは単一使用プレ充填シリンジで調剤される皮下注射用の溶剤として製剤化される。ＰＣＳＫ９阻害剤は、全て、注射、典型的には、皮下注射用の溶液として製剤化される。
【００４３】
目的とする投与様式に応じて、医薬組成物は、固形、半固形、または液体製剤の形であってもよく、好ましくは、正確な用量の単一投与に適した単一製剤であってもよい。有効な量のＭＢＸ−８０２５、ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、およびＰＣＳＫ９阻害剤に加えて、組成物は、適切な医薬的に許容される賦形剤（活性化合物の医薬的に使用できる調製物への加工を容易にする補助剤を含む）を含有していてもよい。「医薬的に許容される賦形剤」は、活性化合物の生物学的活性の有効性を妨げず、投与される対象に毒性ではなく、もしくは望ましくないものではない賦形剤または賦形剤の混合物を意味する。
【００４４】
固形組成物について、従来の賦形剤として、例えば、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。液体で薬理学的に投与可能な組成物は、例えば、水もしくは水性賦形剤（例えば、水、生理食塩水、デキストロース溶液など）中に本明細書に記載の活性化合物、適宜、医薬補助剤を溶解、分散させて、溶液または懸濁液を生成することによって調製することができる。必要であれば、投与される医薬組成物はまた、少量の毒性のない補助的な賦形剤、例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含有していてもよい。
【００４５】
経口投与について、組成物は、一般に、錠剤またはカプセル剤の形態であるか、あるいは水性もしくは非水性の溶液、懸濁液、またはシロップ剤でありうる。錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口投与形態である。経口使用のための錠剤およびカプセル剤には、一般に、１つまたはそれ以上の従来用いられる賦形剤、例えば、乳糖およびトウモロコシデンプンなどが含まれる。典型的に、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた加えられる。液体懸濁液が用いられる場合、活性な薬剤は、乳化および懸濁賦形剤と合わせてもよい。必要であれば、芳香剤、着色剤、および／または甘味料も添加されてもよい。経口製剤に取り入れられる他の任意選択的な賦形剤としては、保存剤、懸濁剤、充填剤などが挙げられる。
【００４６】
典型的には、ＭＢＸ−８０２５の医薬組成物は、ＨｏＦＨの治療における医薬組成物の使用を示す表示もしくは説明書、またはその両方を備えた容器中に包装される。典型的には、ＭＢＸ−８０２５およびＭＴＰ阻害剤（例えば、ロミタピド）の組み合わせの医薬組成物、またはＭＢＸ−８０２５およびＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤の別々の組成物を含むキットは、ＨｏＦＨの治療における医薬組成物の使用を示す表示もしくは説明書、またはその両方を備えた容器中に包装される。
【００４７】
経口投与のためのＭＢＸ−８０２５の適する量（遊離酸として算出）は、単独で投与される場合（すなわち、ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤と組み合わせて投与されず：ＨｏＦＨ患者は、本願に記載の化合物に加えて他の脂質低下治療剤を十分で摂取していてもよい）、２０−２００ｍｇ／日、好ましくは、５０−２００ｍｇ／日である。すなわち、経口投与のためのＭＢＸ−８０２５の適する量は、臨床試験で用いられる量と同様であり；治療上の有効量がＨｏＦＨの重度の症例ではより高くなり得る可能性がある。
【００４８】
ＭＢＸ−８０２５およびＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤が組み合わせ治療で用いられる場合、経口投与のためのＭＢＸ−８０２５の適する量（遊離酸として算出）は、２０−２００ｍｇ／日、好ましくは、５０−２００ｍｇ／日であり；ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤の適する量は、段落［０００５］〜［００２２］に記載されるように、臨床試験で認可され、または用いられた量と同様である。よって、例えば、経口投与のためのロミタピドの適する量（メシレート塩として算出）は、１０〜１００ｍｇ／日、好ましくは、２０〜８０ｍｇ／日、特に、３０〜６０ｍｇ／日であり、典型的には、１日１回投与され；皮下投与のためのミポメルセンの適する量（ナトリウム塩として算出）は、１００〜３００ｍｇ／週、好ましくは、２００ｍｇ／週であり、典型的に１週間に１回投与される。すなわち、治療上の有効量の組み合わせ治療を達成するためのＭＢＸ−８０２５およびＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤の適する量は、臨床試験で用いられる（ロミタピドおよびミポメルセンの場合、現在販売されている）量と同様である。しかしながら、いずれの治療上の有効量も、ＭＢＸ−８０２５、ＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、およびＰＣＳＫ９阻害剤の各々がコレステロールの低下に有用であるため、単一治療として用いられる場合より組み合わせ治療でより少なくすることが可能であり、ＭＴＰ阻害剤（例えば、ロミタピド）単一治療またはａｐｏＢ−１００合成阻害剤（例えば、ミポメルセン）単一治療の有害作用を減少させるＭＢＸ−８０２５による組み合わせ治療はまた、ロミタピドまたはミポメルセン単一治療で現在認可されているＭＴＰ阻害剤またはａｐｏＢ−１００合成阻害剤（例えば、ロミタピドまたはミポメルセン）の高い用量の使用を可能としうる。ＭＢＸ−８０２５およびロミタピドのための典型的な製剤は、１日１回分の単一用量を含有する。
【００４９】
ＨｏＦＨ治療の当業者は、過度の実験なしで、通常の知識および本願の開示に基づいて、ＨｏＦＨの特定の患者およびステージについて治療上の有効量を達成するために、単独で用いられる場合のＭＢＸ−８０２５の治療上の有効量、あるいは組み合わせ治療で用いられる場合のＭＢＸ−８０２５およびＭＴＰ阻害剤、ａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤の治療上の有効量を決定することができる。
【実施例】
【００５０】
実施例１：ＭＢＸ−８０２５による試験
ＨｏＦＨ対象（遺伝子検査によって、あるいは治療を受けていないＬＤＬ−Ｃ＞５００ｍｇ／ｄＬおよび両親のＨｅＦＨと一致する黄色腫またはＬＤＬ−Ｃレベルの初期症状によって診断した）を、最大耐用脂質低下治療について、ＭＢＸ−８０２５ Ｌ−リジン二水和物塩で５０、１００または２００ｍｇ／日（ＭＢＸ−８０２５遊離酸として）にて治療する。対象は、日常的な他の治療（脂質低下治療薬を含む）を受けることが許可される。対象を、安全性および薬力学的評価のために、試験前、および試験中に一定の間隔で、例えば、試験中およびＭＢＸ−８０２５治療の最終投与後に４週間ごとに評価する。対象の肝臓のＭＲＩを、試験中に４週間ごとおよび試験終了４週間後に撮影して、脂肪肝を調べる。各時点において、１２時間の絶食後、血液を採血し、尿を採取し；標準的な生化学検査、全血球計算、および標準的な尿検査を行う。血液をＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＴＧ、およびａｐｏＢについて分析する。対象はまた、健康日記を続け、各時点で再検査する。
【００５１】
ＭＢＸ−８０２５は、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＴＧ、およびａｐｏＢの用量依存的な低下を生じ、ＨＤＬ−Ｃを高める。
【００５２】
実施例２：ＭＢＸ−８０２５およびロミタピドを用いた用量漸増試験
ＨｏＦＨ対象（遺伝子検査によって、あるいは治療を受けていないＬＤＬ−Ｃ＞５００ｍｇ／ｄＬおよび両親のＨｅＦＨと一致する黄色腫またはＬＤＬ−Ｃレベルの初期症状によって診断した）を、最大耐用脂質低下治療について、ロミタピドの用量を漸増しながら組み合わせて（４週間ごとに５、１０、２０、４０、および６０ｍｇ／日のメシル酸ロミタピド用量）、ＭＢＸ−８０２５ Ｌ−リジン二水和物塩にて５０、１００または２００ｍｇ／日（ＭＢＸ−８０２５遊離酸として）で治療する。対象に指示して、低脂肪食事（脂肪から＜２０％のエネルギー）を継続し、１日あたり約４００ＩＵのビタミンＥ、２１０ｍｇのα−リノレン酸、２００ｍｇのリノール酸、１１０ｍｇのエイコサペンタエン酸（eicosapentenoic acid）、および８０ｍｇのドコサヘキサエン酸を供する栄養補助食品を摂取させ；他の脂質低下治療は中止させるが、日常的な他の治療は可能とする。対象を、安全性および薬力学的評価のために、試験前、および試験中に一定の間隔で、例えば、新規の用量の開始１、２、および４週間ごとおよび組み合わせ治療の最終投与４週間後に評価する。対象の肝臓のＭＲＩを、試験中に４週間ごとおよび試験終了４週間後に撮影して、脂肪肝を調べる。各時点において、１２時間の絶食後、血液を採血し、尿を採取し；標準的な生化学検査、全血球計算、および標準的な尿検査を行う。血液をＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＴＧ、およびａｐｏＢについて分析する。対象はまた、健康日記を続け、各時点で再検査する。
【００５３】
ＭＢＸ−８０２５およびロミタピドの組み合わせは、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＴＧ、およびａｐｏＢの用量依存的な低下を生じ、ＨＤＬ−Ｃを高め、一方で、ロミタピド単一治療により通常引き起こされる脂肪肝の増加は減少する。
【００５４】
実施例３：ＭＢＸ−８０２５およびミポメルセンを用いた試験
ＨｏＦＨ対象（遺伝子検査によって、あるいは治療を受けていないＬＤＬ−Ｃ＞５００ｍｇ／ｄＬおよび両親のＨｅＦＨと一致する黄色腫またはＬＤＬ−Ｃレベルの初期症状によって診断した）を、最大耐用脂質低下治療について、２００ｍｇ／週（または５０ｋｇ以下の体重の対象については１６０ｍｇ／週）のミポメルセンナトリウム用量と組み合わせて、ＭＢＸ−８０２５ Ｌ−リジン二水和物塩で５０、１００または２００ｍｇ／日（ＭＢＸ−８０２５遊離酸として）にて治療する。対象に指示して、通常の食事および治療を継続させる。対象を、安全性および薬力学的評価のために、試験前、および試験中に一定の間隔で、例えば、最初の１ヶ月間は２週間ごと、その後は４週間後と、続いて組み合わせ治療の最終投与４週間後に評価する。対象の肝臓のＭＲＩを基準時および試験終了４週間後に撮影して、脂肪肝を調べる。各時点において、１２時間の絶食後、血液を採血し、尿を採取し；標準的な生化学検査、全血球計算、および標準的な尿検査を行う。血液をＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＴＧ、およびａｐｏＢについて、ならびに血清アミノトランスフェラーゼについて分析する。対象はまた、健康日記を続け、各時点で再検査する。
【００５５】
ＭＢＸ−８０２５およびミポメルセンの組み合わせは、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＴＧおよびａｐｏＢの用量依存的な低下を生じ、ＨＤＬ−Ｃを高め、一方で、ミポメルセン単一治療によって通常生じる脂肪肝の増加は減少する。
【００５６】
同様の試験をＭＢＸ−８０２５および他のＭＴＰ阻害剤、他のａｐｏＢ−１００合成阻害剤、またはＰＣＳＫ９阻害剤で実施してもよく；ＬＤＬ−Ｃの低下が予想される。
【国際調査報告】
2017505285.tif 000004
2017505285.tif 000005
2017505285.tif 000006
2017505285.tif 000007
2017505285.tif 000008