(57)【要約】いくつかの側面において、本開示は、慢性移植片対宿主病（cGVHD）を処置する方法に関する。いくつかの態様において、方法は、それを必要とする対象に、EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤を、投与することを含む。本開示は、少なくとも部分的に、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を、慢性移植片対宿主病（cGVHD）を処置するために用いることができるという発見に基づく。
2017533922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性移植片対宿主病（cGVHD）を処置するための方法であって、
それを必要とする対象に、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を、cGVHDを処置するために有効な量で投与すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
同種移植を受けている対象において肺機能を改善するための方法であって、
それを必要とする対象に、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を、肺機能を改善するために有効な量で投与すること
を含む、前記方法。
【請求項３】
EZH2阻害剤が、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質またはその部分、抗体、または核酸である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
Bcl6阻害剤が、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質またはその部分、抗体、または核酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
BRD4阻害剤が、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質またはその部分、抗体、または核酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
EZH2阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１】
2017533922.tif 000213
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、式中：
ＲＡ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または
【化２】
2017533922.tif 000214
であり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒａのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
あるいは、ＲＡとＲＢとは結び合って、置換または非置換の炭素環式環または置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＡ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、または弾頭であり；
ＲＡ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；ならびに
ＲＡ５は、式：
【化３】
2017533922.tif 000215
のものであって、式中：
ＲＡ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１０は、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、または弾頭であり；
ＲＡ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ＲＡ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＡ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＡ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；ならびに
ＲＡ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭である、
前記方法。
【請求項７】
化合物が、式：
【化４】
2017533922.tif 000216
【化５】
2017533922.tif 000217
【化６】
2017533922.tif 000218
またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
EZH2阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化７】
2017533922.tif 000219
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、式中：
ＲＢ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲｂ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、または
【化８】
2017533922.tif 000220
であり；
Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいはＲｂのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
あるいはＲＡとＲＢとは、結び合って、置換または非置換の炭素環式環または置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基；
ＲＢ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または弾頭であり；ならびに
ＲＢ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または弾頭であり；
ＲＢ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；ならびに
ＲＢ５は、式：
【化９】
2017533922.tif 000221
のものであって、式中：
ＲＢ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ１０は、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または弾頭であり；
ＲＢ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ＲＢ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＢ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｖは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＢ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；ならびに
ＲＢ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭である、
前記方法。
【請求項９】
化合物が、式：
【化１０】
2017533922.tif 000222
【化１１】
2017533922.tif 000223
【化１２】
2017533922.tif 000224
【化１３】
2017533922.tif 000225
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Bcl6阻害剤が、式：
【化１４】
2017533922.tif 000226
の化合物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
BRD4阻害剤が、JQ1および／またはそのアナログである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
同種移植が、細胞、組織、血液および器官からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
細胞が、幹細胞、任意にヒト幹細胞である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
同種移植が、非Ｔ細胞枯渇組織を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤が、同種移植の前に対象に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤が、同種移植の後に対象に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤が、同種移植の少なくとも１週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年または３年後に対象に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤が、同種移植の少なくとも１００日後に対象に投与される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2014年11月6日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/076,358に対する35 U.S.C.§119(e)の優先権を主張し、該仮出願は、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
政府の支援
本発明は、国立衛生研究所により付与された助成金番号CA128972（K08）、CA142106（P01）、AI056299（P01）、AU112613（R01）およびAI007313（T32）下における政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
移植片対宿主病（GVHD）は、同種間の組織移植および輸血の潜在的に重篤な合併症である。GVHDの根底にある原因は、移植された組織（移植片）における白血球などの機能的免疫細胞の存在である。例えば、移植片中に存在するＴ細胞は、「外来（foreign）」抗原としてレシピエント（宿主）を認識して、宿主細胞を攻撃し得る。宿主細胞は、移植レシピエントの免疫無防備状態のために、移植片による攻撃に対して防御することができない。GVHDは、急性および慢性の２つの形態に分類される。急性GVHD（aGVHD）は、通常は、移植または輸血の後１００日以内に起きる。慢性GVHD（cGVHD）は、通常は、移植または輸血の後１００日より後に起きる。cGVHDのための処置の選択肢は限定されている。グルココルチコイドは、現在の第一選択の治療選択肢である。しかし、高用量の免疫抑制性のステロイドは、患者の感染または癌の再発のリスクを生じ得る；患者はまた、ステロイド処置レジメンに対して不応性であり得る。したがって、cGVHDを処置する新たな方法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、少なくとも部分的に、慢性移植片対宿主病（cGVHD）を処置するために、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を用いることができるという発見に基づく。
【０００５】
したがって、本開示のいくつかの側面は、慢性移植片対宿主病（cGVHD）を処置するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を、cGVHDを処置するために有効な量で投与することを含む。
【０００６】
本開示のいくつかの側面は、同種移植を受けている対象において肺機能を改善するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を、肺機能を改善するために有効な量で投与することを含む。
【０００７】
態様において、EZH2阻害剤は、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質またはその部分、抗体、または核酸である。態様において、Bcl6阻害剤は、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質またはその部分、抗体、または核酸である。態様において、BRD4阻害剤は、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質またはその部分、抗体、または核酸である。
【０００８】
態様において、EZH2阻害剤は、式（Ｉ）：
【化１】
2017533922.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、式中：
ＲＡ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ，−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または
【化２】
2017533922.tif 000004
であり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいはＲａのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＡ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または弾頭（warhead）であり；
ＲＡ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ，−Ｎ（Ｒａ）２、または弾頭であり；
ＲＡ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡ５は、式：
【化３】
2017533922.tif 000005
のものであって、式中：
ＲＡ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１０は、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、または弾頭であり；
ＲＡ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ＲＡ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＡ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＡ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；ならびに
ＲＡ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭である。
態様において、EZH2阻害剤は、式：
【化４】
2017533922.tif 000006
【化５】
2017533922.tif 000007
【化６】
2017533922.tif 000008
【化７】
2017533922.tif 000009
（AVC-1-018）、
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０００９】
ある態様において、EZH2阻害剤は、式：
【化８】
2017533922.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【００１０】
いくつかの態様において、EZH2阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化９】
2017533922.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグであって、式中：
ＲＢ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲｂ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、または
【化１０】
2017533922.tif 000012
であり；
Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいはＲｂのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＢ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または弾頭であり；ならびに
ＲＢ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または弾頭であり；
ＲＢ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；ならびに
ＲＢ５は、式：
【化１１】
2017533922.tif 000013
のものであって、式中：
ＲＢ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ１０は、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または弾頭であり；
ＲＢ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ＲＢ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＢ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｖは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＢ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；ならびに
ＲＢ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭である。
いくつかの態様において、EZH2阻害剤は、式：
【化１２】
2017533922.tif 000014
【化１３】
2017533922.tif 000015
【化１４】
2017533922.tif 000016
【化１５】
2017533922.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【００１１】
ある態様において、EZH2阻害剤は、式：
【化１６】
2017533922.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【００１２】
ある態様において、EZH2阻害剤は、式：
【化１７】
2017533922.tif 000019
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【００１３】
いくつかの態様において、Bcl6阻害剤は、式：
【化１８】
2017533922.tif 000020
の化合物である。
【００１４】
いくつかの態様において、BRD4阻害剤は、JQ1および／またはそのアナログである。
【００１５】
態様において、同種移植は、細胞、組織、血液および器官からなる群より選択される。態様において、細胞は、幹細胞、任意にヒト幹細胞である。態様において、同種移植は、非Ｔ細胞枯渇組織を含む。
【００１６】
態様において、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤は、同種移植の前に対象に投与される。
【００１７】
態様において、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤は、同種移植の後に対象に投与される。
【００１８】
態様において、EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤は、同種移植の少なくとも１週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年または３年後に対象に投与される。態様において、EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤は、同種移植の少なくとも１００日後に対象に投与される。
【００１９】
本発明のこれらのおよび他の側面、ならびに多様な利点および有用性は、詳細な説明を参照することにより明らかとなるであろう。理解されるであろうとおり、本発明の各々の側面が多様な態様を包含し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、野生型骨髄（BM）、および野生型脾臓由来Ｔ細胞、「S（WT）」またはBcl6ノックアウト脾臓由来Ｔ細胞、「S（Bcl6 KO）」のいずれかを受けているマウスにおける、改善された肺機能を示す。
【００２１】
【図２】図２は、Bcl6 KO Ｔ細胞の投与後の濾胞性ヘルパーＴ細胞および胚中心Ｂ細胞の減少を、WT脾臓由来Ｔ細胞「S（WT）」と比較して示す。
【００２２】
【図３】図３は、Bcl6 KO Ｔ細胞投与後のマウスの肺におけるコラーゲン沈着の減少を、WT脾臓由来Ｔ細胞「S（WT）」と比較して示す。
【００２３】
【図４】図４は、Bcl6 KO Ｔ細胞を移植されたマウスの肺におけるＩｇ沈着の減少を、WT脾臓由来Ｔ細胞「S（WT）」を移植されたマウスと比較して示す。
【００２４】
【図５】図５は、zesteホモログ２エンハンサーをノックアウトした骨髄（EZH2 KO BM）を受けているマウスにおいて、野生型脾臓由来Ｔ細胞「S（WT）」を受けているマウスと比較して改善された肺機能を示す。
【００２５】
【図６】図６は、EZH2 KO 脾臓由来Ｔ細胞「S（EZH2 KO）」を有する野生型骨髄（WT BM）を受けているマウスにおいて、野生型脾臓由来Ｔ細胞「S（WT）」を受けているマウスと比較して改善された肺機能を示す。
【００２６】
【図７】図７は、EZH2 KO脾臓由来Ｔ細胞「S（EZH2 KO）」を移植されたマウスの脾臓における胚中心の出現頻度の低下を、野生型脾臓由来Ｔ細胞「S（WT）」を受けているマウスと比較して示す。
【００２７】
【図８】図８は、BMおよびＴ細胞の移植の後のUNC1999の投与が毒性であることを示す。BMのみを投与されたマウスは、６０日後に１００％の生存率を有した（円）。BM、Ｔ細胞およびビヒクル（四角形）またはJQ5（下向き矢印）を投与されたマウスは、６０日後に＞６０％の生存率を有した。UNC1999を投与されたマウスは、６０日後に＜４０％の生存率を有した（上向き矢印）。Bcl6阻害剤79-6を投与されたマウスの生存率は、１００％であった（示さず）。時間２８でのＸ軸上の矢印は、マウスの処置が移植の２８日後に始まったことを示す。
【００２８】
【図９】図９は、BMおよびＴ細胞の移植の後に、EZH2阻害剤による処置が、マウスにおいて肺機能を改善することを示す。
【００２９】
【図１０】図１０は、BMおよびＴ細胞の移植の後に、EZH2阻害剤で処置されたマウスが、肺におけるコラーゲン沈着の減少を示すことを示す。
【００３０】
【図１１】図１１は、BMおよびＴ細胞の移植の後に、Bcl6 79-6ペプチドで処置されたマウスが、改善された肺機能を示すことを示す。
【００３１】
【図１２】図１２は、BMおよびＴ細胞の移植の後に、Bcl6 79-6ペプチドで処置されたマウスの脾臓が、減少した胚中心Ｂ細胞を示すことを示す。
【００３２】
【図１３】図１３は、BMおよびＴ細胞の移植の後に、Bcl6 79-6ペプチドで処置されたマウスの肺が、減少したコラーゲン沈着を示すことを示す。
【００３３】
【図１４】図１４は、cGVHDを有するマウスをJQ1で処置した場合に、BRD4阻害剤JQ1が肺機能を改善することを示す。
【００３４】
【図１５】図１５は、BMおよびＴ細胞の移植の後に、JQ1で処置されたマウスの肺が、減少したコラーゲン沈着を示すことを示す。
【００３５】
【図１６】図１６は、JQ5で処置されたマウスが、コンプライアンスの増大を伴う耐性および弾性の低下を有したことを示す。EZH2 KO BMは、類似の結果を示した。Tregが特にEZH2 KOを有する場合、cGVHD対照マウスに類似の疾患が増加するが（カラム２）、これは、JQ5によるEzh2阻害により克服された。
【００３６】
【図１７】図１７は、JQ5で治療的に処置されたマウスにおいて、またはEZH2 KO BMを有する動物において、濾胞性ヘルパーＴ細胞が減少したことを示す。濾胞性ヘルパーＴ細胞は、EZH2の特異的ＫＯのTregにおいては減少しなかった。
【００３７】
【図１８】図１８は、胚中心Ｂ細胞の出現頻度はcGVHD対照動物と類似であったが、胚中心Ｂ細胞の数は、JQ5処置マウスにおいて著しく減少していたことを示す。
【００３８】
【図１９】図１９は、マウスをBcl6 79-6で処置した場合のトリクローム染色における、コンプライアンスの増大を伴う耐性および弾性の低下、減少した胚中心Ｂ細胞、ならびに減少したコラーゲンを示す。
【００３９】
【図２０】図２０は、慢性GVHD対照と比較したコンプライアンスの増大に伴う耐性および弾性の低下により示されるとおり、Ｂ細胞においてBcl6を発現しない骨髄を移植されたマウスが、病原性の肺機能を発症しなかったことを示す。
【００４０】
【図２１】図２１は、本明細書において記載されるヒドラジドを調製することにおいて有用な、例示的なアルデヒドおよびケトン
【化１９】
2017533922.tif 000021
を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下にさらに詳細に記載される。化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙内側の元素周期表に従って同定され、特定の官能基は、本明細書に記載されるように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、以下に記載されている：Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。本開示は、本明細書において記載される置換基の例示的なリストにより限定されることを決して意図しない。
【００４２】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を含むことができ、したがって、種々の異性体形態、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよく、または、例えばラセミ混合物または１もしくは２以上の立体異性体に富む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であることができる。異性体は混合物から、当業者に知られている方法によって単離することができ、該方法としては例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む；または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、以下を参照：Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本開示はさらに、本明細書に記載の化合物を、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、および代替的に、様々な異性体の混合物として、包含する。
【００４３】
値の範囲が列挙されている場合は、範囲内の各値と部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６を包含することが意図される。
【００４４】
用語「脂肪族」は、飽和および不飽和両方の、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素であって、任意に１以上の官能基で置換されているものを含む。当業者によって理解されるように、「脂肪族」は本明細書において、限定はされないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を包含することが意図される。したがって、用語「アルキル」は、直鎖、分岐、および環式のアルキル基を含む。類似の慣例は、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般的用語に適用される。さらに、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは、置換および非置換の基の両方を包含する。ある態様において、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すために使用される。
【００４５】
ある態様において、本開示で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。別のある態様において、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。例示の脂肪族基としてはしたがって、限定はされないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分などが挙げられ、これらは再度、１以上の置換基を有してもよい。アルケニル基としては、限定はされないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、限定はされないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられる。
【００４６】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル、およびヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ−ヘキシル）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等が挙げられる。特に他の規定のない限り、アルキル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または、１以上の置換基（例えばＦなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（非置換Ｃ１〜６アルキルなど、例えば、−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである（例えば置換Ｃ１〜６アルキルなど、例えば−ＣＦ３、Ｂｎ）。
【００４７】
「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子と、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、および三重結合のない、直鎖または分枝状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニルのように）または末端（例えば、１−ブテニルのように）であることができる。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニル基のさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に他の規定のない限り、アルケニル基の各々は独立して、任意に置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または、１もしくは２個以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が指定されていないＣ＝Ｃ二重結合
【化２０】
2017533922.tif 000022
は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってよい。
【００４８】
「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１以上の二重結合を有する、直鎖または分枝状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２−ブチニルのように）または末端（例えば、１−ブチニルのように）であることができる。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニル基のさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特に他の規定のない限り、アルキニル基の各々は独立して、任意に置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または、１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００４９】
「カルボシクリル」または「炭素環」は、３〜１０個の環炭素原子および、非芳香族環系中に０個のヘテロ原子を有する、非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示のＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示のＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示のＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が示すように、ある態様において、カルボシクリル基は、単環（「単環式カルボシクリル」）または二環系（「二環式カルボシクリル」）などの、融合、架橋またはスピロ環系を含み、飽和され得るか、または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されたとおりの炭素環が１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、ここで付着点が炭素環上にあるような環系を含み、このような場合にも炭素数は、炭素環系中の炭素数を依然として指定している。特に他の規定のない限り、炭素環基の各々は、独立して、任意に置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または、１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００５０】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特に他の規定のない限り、シクロアルキル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または、１以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００５１】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、３〜１０員非芳香族環系のラジカルを指し、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（３〜１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、結合価が許す限り、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロシクリル基は、単環（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環系（「二環式ヘテロシクリル」）などの融合、架橋またはスピロ環系であることができ、飽和され得るか、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、１個以上のヘテロ原子を、一方または両方の環に含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されたとおりの複素環が、１以上のカルボシクリル基に縮合した環系を含み、ここで付着点は、炭素環上または複素環上のいずれかであり、あるいは、上記で定義されたとおりの複素環が、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで付着点は複素環上であり、かかる場合において、環員の数は、複素環系内の環員の数を依然として指定している。特に他の規定のない限り、ヘテロシクリルの各々は独立して、任意に置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または、１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００５２】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５３】
１個のヘテロ原子を含有する例示の３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示の４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（oxasulfuranyl）、ジスルフラニル（disulfuranyl）、およびオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示の５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル（oxadiazolinyl）、およびチアジアゾリニル（thiadiazolinyl）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニル（triazinanyl）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示の８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル（oxecanyl）およびチオカニル（thiocanyl）が挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例示の５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６−二環式複素環とも称する）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル（benzoxazolinonyl）などが挙げられる。アリール環に縮合した例示の６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６−二環式複素環とも称する）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００５４】
「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子を有し、芳香族環系にヘテロ原子のない、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の、４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上記で定義されたとおりのアリール環が、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しており、ここでラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系も含み、かかる場合において、炭素原子の数は、アリール環系における炭素原子の数を依然として指定している。特に他の規定のない限り、アリール基の各々は独立して、任意に置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換アリール」）、または、１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００５５】
「アラルキル」は、アルキルおよびアリールの部分集合であり、任意に置換されたアリール基で置換された任意に置換されたアルキル基を指す。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたベンジルである。ある態様において、アラルキルはベンジルである。ある態様において、アラルキルは、任意に置換されたフェネチルである。ある態様において、アラルキルはフェネチルである。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、環炭素原子および芳香族環系に１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１０員の単環式または二環式の、４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、付着点は、結合価が許す限り、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上記で定義されたとおりのヘテロアリール環が、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しており、ここで付着点はヘテロアリール環上にあり、およびかかる場合において、環員の数は、ヘテロアリール環系における環員の数を依然として指定している。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されたとおりのヘテロアリール環が、１以上のアリール基と縮合しており、ここで付着点はアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかであり、およびかかる場合において、環員の数は、縮合アリール／ヘテロアリール環系における環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、など）において、付着点はいずれかの環上であることができ、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）か、またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）である。
【００５７】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および、芳香族環系に１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１０員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（５〜１０員ヘテロアリール）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および芳香族環系に１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（５〜８員ヘテロアリール）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および芳香族環系に１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（５〜６員ヘテロアリール）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に他の規定のない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して、任意に置換されており、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、または、１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００５８】
１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員環ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示の５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル（benzoxazolyl）、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示の６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
【００５９】
「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールの部分集合であり、任意に置換されたヘテロアリール基で置換された任意に置換されたアルキル基を指す。
【００６０】
「不飽和」または「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和な」環系は、さらに、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことは意図しない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含まない基、すなわち、すべてが単一結合を含む基を指す。
【００６１】
二価の架橋基である、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、さらに接尾辞−エンを使用して参照され、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、および、ヘテロアリーレンである。
【００６２】
特に明示的に他の規定のない限り、結合価が許す限り、本明細書に記載の原子、部分、または基は、非置換であっても置換であってもよい。「任意に置換された（optionally substituted）」という用語は、置換または非置換を意味する。
【００６３】
基は、特に明示的に他の規定のない限り、任意に置換されている。用語「任意に置換されている（optionally substituted）」は、置換されているかまたは非置換であることを意味する。特定の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、任意に置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換」は、「任意」の用語が先行するかどうかに関わらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容し得る置換基で置換されていることを意味し、ここで該置換基は、置換により安定した化合物をもたらす置換基、例えば、転位（rearrangement）、環化、脱離、または他の反応による変換を自然に受けない化合物をもたらす置換基である。特に他の規定のない限り、「置換された」基は、置換基を、基の１以上の置換可能な位置に有し、あらゆる所与の構造において、２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は、各位置で同一かまたは異なるかのいずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容し得る置換基による置換を含むことが意図され、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載の置換基のいずれかである。本開示は、安定な化合物に到達するために、あらゆる全てのかかる組み合わせを意図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たし安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載のあらゆる適切な置換基を、有していてもよい。ある態様において、置換基は、炭素原子置換基である。ある態様において、置換基は、窒素原子置換基である。ある態様において、置換基は、酸素原子置換基である。ある態様において、置換基は、硫黄原子置換基である。
【００６４】
例示の炭素原子置換基としては、限定はされないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリール、が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されているか；あるいは炭素原子上の２個のジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ；
Ｒａａの各々は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基は結び合って、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各々は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは２個のＲｂｂ基は、結び合って３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｃｃの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基は結び合って、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており、または２個のジェミナルなＲｄｄ置換基は、結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒｅｅの各々は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｆｆの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基は結び合って、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；ならびに
Ｒｇｇの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいは２個のジェミナルなＲｇｇ置換基は、結び合って、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；ここで、Ｘ−は対イオンである。
【００６５】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性（electronic neutraliy）を維持するために、正に帯電した基に結合した負に帯電している基である。アニオン性対イオンは、一価（すなわち、１つの正式な負電荷を含む）であってもよい。アニオン性対イオンは、二価または三価などの多価（すなわち、１より多くの正式な負電荷を含む）であってもよい。例示の対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナート等）、カルボン酸イオン（例えば、アセタート、エタン酸塩(ethanoate)、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タルトラート、グリコラートなど）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）が挙げられる。
【００６６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００６７】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群から選択される部分を指し、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義のとおりである。
【００６８】
窒素原子は、結合価が許す限り、置換されるかまたは非置換であることができ、および、第一、第二、第三、第四級窒素原子を含む。例示の窒素原子置換基としては、限定はされないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０パーハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、またはＮ原子に付着された２つのＲｃｃ基は結び合って、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上記で定義されたとおりである。
【００６９】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基とも呼ばれる）。窒素保護基としては、限定はされないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書に定義のとおりである。窒素保護基は当技術分野で知られており、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含む；この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、限定はされないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド（nitrocinnamide）、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００７１】
カルバマート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、限定はされないが、以下が挙げられる：メチルカルバマート、エチルカルバマンテ（ethyl carbamante）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカ��バマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマート。
【００７２】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、限定はされないが、以下が挙げられる：ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミド。
【００７３】
他の窒素保護基としては、限定はされないが、以下が挙げられる：フェノチアジニル（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロミウム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−酸化物、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）。
【００７４】
例示の酸素原子置換基としては、限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここでＲａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書に定義のとおりである。ある態様において、酸素原子上に存在する酸素原子置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシル保護基ともいう）。酸素保護基は当技術分野で知られており、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含む；この文献は、参考により本明細書に組み込まれる。例示の酸素保護基としては、限定はされないが、以下が挙げられる：メチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチ���ジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジスルフラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート）、アルキルメチルカーボナート、９−フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボナート、アルキルビニルカーボナート、アルキルアリルカーボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボナート、アルキルベンジルカーボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボナート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジ���ロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）。
【００７５】
例示の硫黄原子置換基としては、限定はされないが、−Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書に定義のとおりである。ある態様において、硫黄原子上に存在する硫黄原子置換基は、硫黄保護基である（チオール保護基ともいう）。硫黄保護基は当技術分野で知られており、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含む；この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７６】
用語「脱離基」とは、合成有機化学の分野におけるその通常の意味が与えられ、求核剤によって置き換えられることが可能な原子または基を指す。好適な脱離基の例としては、限定はされないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル（pixyl）、およびハロホルマートが挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、トルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート（brosylate）、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフラート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかの場合において、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシラートである。いくつかの場合において、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシラートである。いくつかの態様において、脱離基は、スルホナート含有基である。いくつかの態様において、脱離基は、トシラート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応の最中に形成される）、または、エポキシドもしくは環状スルフェートなどの内部脱離基でもあり得る。脱離基の他の非限定例としては、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分が挙げられる。
【００７７】
「炭化水素鎖」は、置換または非置換二価のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、以下を含む：（１）炭化水素鎖の２個のラジカルのすぐ間の炭素原子の１以上の鎖；（２）任意に、炭素原子の鎖上の１以上の水素原子；および（３）任意に、炭素原子の鎖上の１以上の置換基（「非鎖（non-chain）置換基」であって、水素でないもの）。炭素原子の鎖は、連続的に連結した炭素原子（「鎖原子」）からなり、水素原子またはヘテロ原子を含まない。しかし、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子およびヘテロ原子を含む任意の原子を含んでもよい。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１個の鎖原子ＣＡ、ＣＡ上の１個の水素原子、および非鎖置換基−（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）を含む。用語「Ｃｘ炭化水素鎖」（ここでｘは正の整数である）とは、炭化水素鎖の２個のラジカルの間にｘ個の鎖原子を含む炭化水素鎖を指す。１より多くの可能なｘの値が存在する場合、最小の可能なｘの値を炭化水素鎖の定義のために用いる。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−は、Ｃ１炭化水素鎖であり、
【化２１】
2017533922.tif 000023
は、Ｃ３炭化水素鎖である。ある範囲の値が用いられる場合、範囲の意味は、本明細書において記載されるとおりである。例えば、Ｃ３〜１０炭化水素鎖とは、炭化水素鎖の２個のラジカルのすぐ間の炭素原子の最短の鎖の鎖原子の数が、３、４、５、６、７、８、９、または１０個である、炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、飽和していてもよい（例えば−（ＣＨ２）４−）。炭化水素鎖はまた、不飽和であってもよく、炭化水素鎖中のどこかに１以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を含む。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−は全て、非置換および置換炭化水素鎖の例である。ある態様において、炭化水素鎖は、非置換である（例えば−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）４−）。ある態様において、炭化水素鎖は、置換されている（例えば−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上の任意の２個の置換基は、結び合って、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換された ヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、
【化２２】
2017533922.tif 000024
は全て、炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、
【化２３】
2017533922.tif 000025
は、本明細書において記載される炭化水素鎖の範囲内ではない。Ｃｘ炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられる場合、生じる基は、Ｃｘ−１炭化水素鎖と対照的に、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられているＣｘ炭化水素鎖として言及される。例えば、
【化２４】
2017533922.tif 000026
は、１個の鎖原子が酸素原子で置き換えられているＣ３炭化水素鎖である。
【００７８】
用語「薬学的に許容し得る塩」とは、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩であって、妥当な便益／リスク比と釣り合うものを指す。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で知られている。例えば、Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容し得る塩を詳細に記載しており、この文献は参考により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容し得る、非毒性酸付加塩の例としては、アミノ基の塩であって、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成される、あるいはイオン交換などの当技術分野で知られている他の方法を使用して形成される、前記アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容し得る塩としては、適切な場合には、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されたアミンカチオンが挙げられる。
【００７９】
用語「溶媒和物」とは、通常加溶媒分解反応によって溶媒と関連している化合物またはその塩の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含んでよい。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形で調製することができ、および溶媒和されてもいてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を含み、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相のおよび単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを含む。
【００８０】
用語「水和物」とは、水と関連している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定割合となる。したがって、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏにより表現することができ、式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、複数種類の水和物を形成することができ、例えば、一水和物（ｘは１である）、低い水和物（ｘは０より大きく１より小さい、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（例えば、ｘは１より大きい数、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））である。
【００８１】
用語「互変異性体」または「互変異性」とは、水素原子の少なくとも１つの正式な移行および原子価内の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆）から生じる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒することができる。例示の互変異性化には、ケトからエノールへ、アミドからイミドへ、ラクタムからラクチムへ、エナミンからイミンへ、およびエナミンから異なるエナミンへの互変異性化が含まれる。
【００８２】
また、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合または空間でのそれらの原子の配置の、性質または順序が異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも理解される。空間でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００８３】
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に付着している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn and PrelogのＲ−およびＳ−配列規則によって記載され、または、分子が偏光面を回転する様式により、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体として、またはそれらの混合物として存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００８４】
用語「多形」とは、化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形を指す。すべての多形は、同一の元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、およびその他の要因によって、１つの結晶形が支配的となり得る。化合物の様々な多形は、異なる条件の下での結晶化によって調製することができる。
【００８５】
用語「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で本明細書に記載の化合物となる化合物を指し、これは、in vivoで薬学的に活性である。かかる例としては、限定はされないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなど、が挙げられる。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態ではしばしば、哺乳類生物での溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当業者によく知られている酸誘導体を含み、例えば親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されたエステル、または親の酸化合物と置換もしくは非置換のアミンとの反応により調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物である。本明細書に記載の化合物上につりさげられた酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合においては、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルのエステルが好ましい。
【００８６】
用語「小分子」は、天然の、または人工的に作り出された（例えば化学合成によって）、比較的小分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は、有機化合物である（すなわち、炭素を含有する）。小分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環など）を含んでいてもよい。ある態様において、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上記範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌおよび約５００ｇ／ｍｏｌ以下）も可能である。ある態様において、小分子は、薬物などの、治療的に活性な剤である（例えば、米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されている分子）。小分子はまた、１以上の金属原子および／または金属イオンと複合体を形成することができる。この例において、小分子はまた、「有機金属小分子(small organometallic molecule)」としても言及される。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果を生成するという点で、生物学的に活性である。小分子としては、限定はされないが、放射性核種および造影剤が挙げられる。ある態様において、小分子は薬物である。好ましくは、ただし必ずしも必要ではないが、薬物は、適切な政府機関や規制機関によって、ヒトまたは動物での使用について安全で効果的なものと既にみなされたものである。例えば、ヒトへの使用が承認された薬物は、ＦＤＡにより21 C.F.R. §§330.5、331〜361、および440〜460にリストされており、これは参照により本明細書に組み込まれる；獣医学的使用のための薬物は、ＦＤＡにより21 C.F.R. §§500〜589にリストされており、これは参照により本明細書に組み込まれる。リストされたすべての薬物は、本発明に従った使用に許容し得ると考えられる。
【００８７】
本開示は、少なくとも部分的に、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を、慢性移植片対宿主病（cGVHD）を処置するために用いることができるという発見に基づく。したがって、本開示の側面は、cGVHDを処置するための方法、および同種移植を受けている対象において肺機能を改善するための方法に関する。
【００８８】
本開示のいくつかの側面は、慢性移植片対宿主病（cGVHD）を処置するための方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を、cGVHDを処置するために有効な量で投与することを含む。
【００８９】
本明細書において用いられる場合、「cGVHD」とは、移植された細胞または組織（移植片）中に存在する免疫細胞による移植レシピエント（宿主細胞）の攻撃をもたらす、同種移植の医学的合併症を指す。例えば、移植片中に存在する白血球細胞（Ｔ細胞を含む）は、宿主の組織を抗原性であるものとして認識して、宿主組織に対する免疫応答を誘発し得、当該宿主組織は、その免疫無防備状態により、その攻撃に対して防御することができない。
【００９０】
慢性移植片対宿主病（cGVHD）は、通常は、対象が同種の組織移植または放射線照射されていない血液の輸血を受けてから１００日より後に起きる。本明細書において用いられる場合、「同種の」とは、移植の宿主に対して遺伝的に異なるかまたは免疫学的に不適合な組織移植を指す。いくつかの態様において、同種移植組織は、細胞である。いくつかの態様において、細胞は、血液細胞である。いくつかの態様において、細胞は、幹細胞、任意にヒト幹細胞である。いくつかの態様において、幹細胞は、造血幹細胞または骨髄由来幹細胞である。いくつかの態様において、同種移植組織は、器官である。移植されることができる器官の非限定的な例は、肺、心臓、腎臓、肝臓、膵臓、腸、胃、角膜、皮膚および骨である。
【００９１】
cGVHDの標的器官は、皮膚、眼、肝臓、口、胃腸管、神経筋系、肺または尿生殖器を含む。いくつかの態様において、cGVHDは、対象において、同種組織移植の場所において発症する。いくつかの態様において、cGVHDは、対象において、同種組織移植の場所から離れた場所において発症する。cGVHDに関連する共通の徴候および症状は、当該分野において公知であり、これらに限定されないが、発疹、皮膚が盛り上がったまたは変色した領域、ドライアイまたは視力の変化、ドライマウス、口内の白斑、辛い食品に対する疼痛または感受性、息切れ、cGVHDを有さない対象と比較して損なわれた肺機能（例えば、肺の耐性の増大、肺の弾性の増大、肺のコンプライアンスの減少）、閉塞性細気管支炎、肺におけるコラーゲンの沈着、肺におけるＩｇの沈着、嚥下困難、嚥下による疼痛、体重減少、疲労、筋肉脱力、筋痛を含む。cGVHDはまた、免疫系においても存在し得、リンパ球の枯渇および／または同種抗体を分泌する胚中心の形成をもたらす。本明細書において用いられる場合、「同種抗体」とは、同じ種の遺伝的に異なる個体からの抗原と反応する抗体を指す。例えば、cGVHDにおいて、免疫細胞を含む移植片の導入は、宿主組織に対する同種抗体の産生を引き起こす。
【００９２】
いくつかの側面において、本開示は、本明細書において記載される化合物のうちの少なくとも１つの有効量を投与することにより、それを必要とする対象においてcGVHDを処置する方法に関する。処置を必要とする対象は、cGVHDを有するものとして同定されている対象であり、すなわち、対象は、医師により（例えば当該分野において周知の方法を用いて）cGVHDを有するものとして診断されている。いくつかの態様において、処置を必要とする対象は、cGVHDを有するかまたはこれを発症することが疑われる対象、例えば、cGVHDの指標である１以上の症状を呈する対象である。用語「処置を必要とする対象」は、さらに、cGVHDを発症するリスクがある対象、例えば、同種移植を受けることになっている対象、または急性GVHDを有する対象を含む。
【００９３】
いくつかの態様において、対象は、同種組織移植の結果としてcGVHDを発症する。いくつかの態様において、対象は、同種輸血の結果としてcGVHDを発症する。いくつかの態様において、対象は、同種末梢血輸血の結果としてcGVHDを発症する。いくつかの態様において、対象は、同種組織移植を経験しているが、未だcGVHDを発症していない。いくつかの態様において、EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤は、同種移植を受ける前に、対象に投与される。いくつかの態様において、EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤は、同種移植を受ける少なくとも１か月、１週間、３日、２日または１日前に、対象に投与される。いくつかの態様において、EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤は、同種移植を受けた後に、対象に投与される。いくつかの態様において、EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤は、同種移植の少なくとも１週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年または３年後に、対象に投与される。いくつかの態様において、EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤は、同種移植の少なくとも１００日後に、対象に投与される。
【００９４】
投与が企図される「対象」として、これらに限定されないが、ヒト；商業に関連する哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌ）ならびに鳥類（例えば商業に関連する鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウ）が挙げられる。いくつかの態様において、対象は、哺乳動物である。いくつかの態様において、対象は、ヒトである。いくつかの態様において、対象は、非ヒト霊長類である。
【００９５】
本明細書において用いられる場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、cGVHDを逆転させること、緩和すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。処置は、少なくとも部分的に、cGVHDの既存の徴候および症状を寛解させること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある原因を寛解させるかまたは予防すること、状態の重篤度を予防するかまたは状態を逆転させることを含む。したがって、いくつかの態様において、cGVHDの処置は、対象において改善された肺機能をもたらす。いくつかの態様において、cGVHDの処置は、対象の肺へのコラーゲンの沈着の減少をもたらす。いくつかの態様において、cGVHDの処置は、対象において、胚中心の形成の減少をもたらす。いくつかの態様において、本明細書において開示される化合物は、同種移植を受けている対象において、cGVHDの徴候および症状の発症を予防する。
【００９６】
本開示のいくつかの側面は、同種移植を受けている対象において肺機能を改善するための方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を、肺機能を改善するために有効な量で投与することを含む。
【００９７】
肺の合併症は、同種移植後の遅発型の死亡率に著しく寄与する。本明細書において記載される化合物は、同種移植を受けている対象により経験される低下した肺機能の徴候および症状を寛解させるために用いることができる。低下した肺機能の徴候および症状として、これらに限定されないが、息切れの増加、発熱、咳、痰、低酸素血症が挙げられる。いくつかの態様において、肺機能の改善は、少なくとも１つの肺機能試験（PFT）を用いて決定することができる。用語「肺機能試験」および「PFT」は、本明細書において用いられる場合、肺疾患の重篤度を試験するために用いられる一連の診断的研究を指す。用語「PFT」は、これらに限定されないが、肺容量曲線（閉塞性疾患の基準）、肺容積決定（拘束性疾患の基準）、および拡散能力試験を含む。いくつかの態様において、少なくとも１つの肺機能試験は、努力肺活量試験（forced vital capacity test：FVC）、１秒間努力呼気量試験（forced expiratory volume in one second test：FEV1.0）、および肺一酸化炭素拡散能力試験（diffuse capacity of lungs for carbon monoxide test：DLCO）からなる群より選択される試験を含む。
【００９８】
本明細書において用いられる場合、用語「努力肺活量試験」および「FVC」とは、最大の努力による呼気の容積の決定を指す。それは、通常は、単純な肺活量測定において、呼気の流速と共に測定される。
【００９９】
用語「１秒間努力呼気量試験」および「FEV1.0」とは、本明細書において用いられる場合、完全な呼吸の後の初めの１秒間の間に強制的に吐き出される呼気の容積の決定を指す（通常はFVCの＞７５％を占める）。この値は、絶対値として、およびFVCのパーセンテージ（FEV 1% FVC）として記録される。
【０１００】
本明細書において用いられる場合、用語「肺一酸化炭素拡散能力試験」、「DLCO」とは、呼吸における一酸化炭素の吸収の決定を指す。「DLCO」試験のために、患者は、既知量の少量の一酸化炭素を吸気し、１０秒間息を停め、次いで呼息する。肺胞の（最後に吐き出された（end-expired））気体の試料を、一酸化炭素について分析し、次いでその呼吸の間に吸収された量を計算し、ｍＬ／分／ｍｍＨｇとして表す。
【０１０１】
当業者は、任意の投与の様式、慣用的に用いられ、活性剤に関して不活性なビヒクルまたはキャリアを、本明細書において開示される組成物を調製および投与するために利用することができることを、理解するであろう。かかる方法、ビヒクルおよびキャリアの説明は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第４版（1970年）において記載されるものであり、その開示は、本明細書において参考として援用される。本発明の原理に暴露された当業者は、好適かつ適切なビヒクル、賦形剤およびキャリアを決定することにおいて、または、それと共に活性成分を配合して本発明の医薬組成物を形成することにおいて、何らの困難をも経験しないであろう。
【０１０２】
「有効量」とは、所望される生物学的応答、すなわちcGVHDを処置することを惹起するために十分な量を指す。当業者には理解されるであろうが、本明細書において記載される化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている状態、投与の様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して変化し得る。有効量は、これらに限定されないが、cGVHDに関連する１以上の症状を遅延させるか、軽減するか、阻害するか、寛解させるか、または逆転させるために必要な量を含む。例えば、cGVHDの処置において、かかる用語は、改善された肺機能（例えば、肺の耐性の増大、肺の弾性の増大、肺のコンプライアンスの減少）を指してもよい。
【０１０３】
化合物の有効量は、１日または数日間にわたる１以上の用量の投与において、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇで変化し得る（投与の様式に依存する）。ある態様において、有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇおよび約１０．０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇで変化する。当業者は、適切な治療有効量を経験的に決定することができるであろう。
【０１０４】
いくつかの側面において、本開示は、慢性移植片対宿主病（cGVHD）を処置するための方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、zesteホモログ２エンハンサー（EZH2）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）阻害剤および／またはブロモドメイン含有タンパク質４（BRD4）阻害剤を、cGVHDを処置するために有効な量で投与することを含む。
【０１０５】
ポリコーム群（PcG）タンパク質複合体ファミリーの中心的な触媒成分である、ホモログ２のエンハンサー（EZH2）は、ヒストンH3リジン27のジおよびトリメチル化（H3K27me2/3）を触媒して、遺伝子発現をサイレンシングする、ヒストンメチルトランスフェラーゼである。EZH2の触媒部位は、いくつかのクロマチン関連タンパク質中に見出される高度に保存された配列モチーフであるSETドメイン（Su(var)3-9、Enhancer of Zeste、Trithoraxにちなんで命名された）中に存在する。EZH2は、正常な発達において決定的な役割を果たし、EZH2欠損マウスは、着床および原腸陥入の不全に起因して、胚の初期の段階において死亡する。このタンパク質は、胚外肺葉発達タンパク質、VAV1オンコプロテインおよびＸ連鎖核タンパク質（XNP）と関連する。このタンパク質はまた、造血および中枢神経系において役割を果たし得る。
【０１０６】
Ｂ細胞リンパ腫６タンパク質（Bcl6）は、転写リプレッサーとして作用するＺｎフィンガー転写因子である。Bcl6は、胚中心の形成のために必要とされる濾胞性Ｔ細胞（ＴＦＨ）の分化のための主要な調節因子である。
【０１０７】
BET（ブロモドメインおよび末端外（bromodomain and extra-terminal））タンパク質は、４つの緊密に関連するブロモドメイン含有タンパク質（BRD2、BRD3、BRD4およびBRDT）であり、これらは、４７のブロモドメイン含有タンパク質のより大きなファミリーのサブセットを構成する。ブロモドメインは、ブロモドメイン含有タンパク質をヒストンにターゲティングして、それによりクロマチンの構造および機能に影響を及ぼす、アセチル−リジン結合ポケットである。BETタンパク質ブロモドメインのクロマチンへの結合は、遺伝子発現を調節し、その結合の小分子阻害は、遺伝子発現に対して選択的な効果をもたらす。当該分野において公知のBETブロモドメイン阻害剤の非限定的な例として、JQ1、およびUS 2013/0184264において記載されているそのアナログが挙げられる；US 2013/0184264の開示は、本明細書において参考として援用参考として援用される。したがって、いくつかの態様において、本開示の方法および医薬組成物は、US 2013/0184264において記載され本明細書において参考として援用されるBETブロモドメイン阻害剤を含む。本開示はさらに、かかる化合物の薬学的に許容し得る塩を包含する。いくつかの態様において、本開示の方法および医薬組成物は、JQ1および／またはUS 2013/0184264において記載されているそのアナログなどのBRD4阻害剤を含む。
【０１０８】
cGVHDのためには、胚中心（GC）形成、免疫グロブリン沈着および増加した濾胞性ヘルパーＴ細胞が必要とされる（Flynn et al. Blood. 2014 Jun 19;123(25):3988-98）。いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、EZH2阻害剤、Bcl6阻害剤および／またはBRD4阻害剤が、濾胞性ヘルパーＴ細胞および胚中心（GC）形成を減少させ、それにより、cGVHDを処置／予防すると考えられる。本明細書において用いられる場合、「阻害剤」とは、ビヒクルと比較して、細胞におけるEZH2、Bcl6またはBRD4の生物学的活性を減少（例えば遅延、停止）または防止させる化合物の能力を指す。いくつかの態様において、EZH2、Bcl6またはBRD4の阻害剤として、これらに限定されないが、小分子、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体または核酸が挙げられる。
【０１０９】
化合物
EZH2阻害剤の例は、本明細書において記載される。いくつかの態様において、EZH2阻害剤は、式（Ｉ）：
【化２５】
2017533922.tif 000027
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグであって、式中：
ＲＡ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または
【化２６】
2017533922.tif 000028
であり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒａのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環、または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであるか；
あるいはＲＡとＲＢとは、結び合って、置換または非置換の炭素環式環、または置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＡ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ，−Ｎ（Ｒａ）２、または弾頭であり；
ＲＡ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；ならびに
ＲＡ５は、式：
【化２７】
2017533922.tif 000029
のものであって、式中：
ＲＡ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１０は、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、または弾頭であり；
ＲＡ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ＲＡ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＡ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＡ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；ならびに
ＲＡ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭である。
【０１１０】
いくつかの態様において、EZH2阻害剤は、式（Ｉ）：
【化２８】
2017533922.tif 000030
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであり、式中：
ＲＡ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＯ２、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり；
Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒａのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環、または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＡ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、または窒素保護基であり；
ＲＡ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；ならびに
ＲＡ５は、式：
【化２９】
2017533922.tif 000031
ものであり、式中：
ＲＡ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１０は、−ＯＲａまたは−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ＲＡ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＡ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；
ＲＡ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり；ならびに
ＲＡ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である。
【０１１１】
式（Ｉ）は、ピリジニル環上に置換基ＲＡ１を含む。ある態様において、ＲＡ１は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＡ１は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ１は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換アルケニル（例えば置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換アルキニル（例えば置換または非置換Ｃ１〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式ヘテロシクリルであって、ここでヘテロ環式環系中の１、２または３個の原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄）である。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換ピペラジニルである。ある態様において、ＲＡ１は、式：
【化３０】
2017533922.tif 000032
のものであり、式中、ＲＡ１４は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１は、式：
【化３１】
2017533922.tif 000033
のものである。ある態様において、ＲＡ１は、式：
【化３２】
2017533922.tif 000034
のものであり、式中、ＲＡ１４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、式：
【化３３】
2017533922.tif 000035
のものである。ある態様において、ＲＡ１は、式：
【化３４】
2017533922.tif 000036
のものであり、式中、ＬＡは、結合、または置換または非置換Ｃ１〜１００炭化水素鎖であり、任意に、ここで、炭化水素鎖の１以上の鎖原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で置き換えられており；およびＸＡは、小分子、ペプチド、タンパク質、またはポリヌクレオチドである。ある態様において、ＲＡ１は、式：
【化３５】
2017533922.tif 000037
のものであり、式中、ｒは、０または１であり、ｋは、０〜１１の整数（境界を含む）であり、ｐは、０〜１０の整数（境界を含む）、およびｑは、０〜１０の整数（境界を含む）である。ある態様において、ｋは、３〜１１の整数（境界を含む）であり、ｐは０であり、およびｑは、０、１、２、３、４、５または６である。ある態様において、ＸＡは、小分子である。ある態様において、ＸＡは、小分子薬物（例えば
【化３６】
2017533922.tif 000038
式中、ＺＡは、−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、または本明細書において記載されるさらなる医薬剤であって、小分子であるもの）である。ある態様において、ＸＡは、小分子標識（例えばビオチン部分
【化３７】
2017533922.tif 000039
または小分子フルオロフォア）である。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換オキセタニル、置換または非置換テトラヒドロフラニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換テトラヒドロピラニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換アゼパニル、または置換または非置換ジアゼパニルである。ある態様において、ＲＡ１は、式：
【化３８】
2017533922.tif 000040
【化３９】
2017533922.tif 000041
のものであり、式中、Ｒａの各々は、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）である）。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６〜１０員のアリール）である。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換ヘテロアリール（例えば置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリールであって、ここで、ヘテロアリール環系中の１、２、３または４個の原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）である。ある態様において、ＲＡ１は、−ＯＲａ（例えば−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例えば−ＯＰｈ））である。ある態様において、ＲＡ１は、−ＳＲａ（例えば−ＳＨ、−Ｓ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ、または−ＳＢｎ）、または−Ｓ（置換または非置換フェニル）（例えば−ＳＰｈ））である。ある態様において、ＲＡ１は、−Ｎ（Ｒａ）２（例えば−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＮＨＭｅ）、または−Ｎ（置換または非置換Ｃ１-６アルキル）−（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＮＭｅ２））である。ある態様において、ＲＡ１は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＡ１は、−ＳＣＮまたは−ＮＯ２である。ある態様において、ＲＡ１は、−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、または−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２である。ある態様において、ＲＡ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）（置換または非置換アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）（置換または非置換フェニル））である。ある態様において、ＲＡ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換または非置換アルキル）（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換または非置換フェニル））である。ある態様において、ＲＡ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換または非置換アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換または非置換フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換または非置換アルキル）−（置換または非置換アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換または非置換フェニル）−（置換または非置換アルキル））である。ある態様において、ＲＡ１は、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ（例えば−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、ＲＡ１は、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａまたは−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。ある態様において、ＲＡ１は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。ある態様において、ＲＡ１は、置換または非置換アルキル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａである。ある態様において、ＲＡ１は、非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ１は、
【化４０】
2017533922.tif 000042
である。本明細書において記載される化合物であって、式：
【化４１】
2017533922.tif 000043
の部分を含むものは、ヒドラジドである。
【０１１２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）のいずれか一方の部分
【化４２】
2017533922.tif 000044
は、置換基ＲＡ、ＲＢおよびＲＣを含む。ある態様において、ＲＡは、Ｈである。ある態様において、ＲＡは、置換アシルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アシルである。ある態様において、ＲＡは、アセチルである。ある態様において、ＲＡは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）（置換または非置換アルキル））である。ある態様において、ＲＡは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換または非置換アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）である。ある態様において、ＲＡは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換または非置換アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換または非置換アルキル）２）である。ある態様において、ＲＡは、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＡは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＡは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、少なくとも１個のハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、−ＣＨ３である。ある態様において、ＲＡは、置換メチルである。ある態様において、ＲＡは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＡは、Ｅｔ、置換エチル、Ｐｒ、置換プロピル、Ｂｕ、または置換ブチルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換Ｃ１〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＡは、置換Ｃ１〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換Ｃ１〜６アルキニルである。ある態様において、ＲＡは、置換Ｃ１〜６アルキニルである。ある態様において、ＲＡは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、炭素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、３〜８員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、炭素環系中に任意に１、２、３または４つの二重結合を含む、５〜１４員の二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、炭素環系中に任意に１、２、３、４または５つの二重結合を含む、５〜２０員の三環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、炭素環系中に任意に１、２、３、４、５、または６つの二重結合を含む、５〜２６員の四環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡは、複素環系中に任意に１または２つの二重結合を含む、３〜８員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＡは、複素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、５〜１４員の二環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＡは、複素環系中に任意に１、２、３または４つの二重結合を含む、５〜２０員の三環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環系中の１、２、３、４または５つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＡは、置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、非置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、６〜１４員のアリールである。ある態様において、ＲＡは、６〜１０員のアリールである。ある態様において、ＲＡは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＡは、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＡは、置換ナフチルである。ある態様において、ＲＡは、非置換ナフチルである。ある態様において、ＲＡは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＡは、８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。
【０１１３】
ある態様において、ＲＡは、表１Ａにおいて示される部分である。ある態様において、ＲＡは、表１Ｂにおいて示される部分である。
【表Ａ−１】
2017533922.tif 000045
【表Ａ−２】
2017533922.tif 000046
【表Ａ−３】
2017533922.tif 000047
【表Ａ−４】
2017533922.tif 000048
【表Ａ−５】
2017533922.tif 000049
【表Ａ−６】
2017533922.tif 000050
【表Ａ−７】
2017533922.tif 000051
【表Ａ−８】
2017533922.tif 000052
【表Ｂ】
2017533922.tif 000053
【０１１４】
ＲＡ基は、独立して、１以上の置換基Ｒｃを含み得る。ある態様において、すべてのＲｃは、同一である。ある態様において、２つのＲｃは、互いに異なる。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、Ｈである。ある態様において、Ｒｃの各々は、Ｈである。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、置換または非置換アシル（例えば、アセチル）である。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、置換または非置換アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、−ＣＦ３、非置換エチル、ペルフルオロエチル、非置換プロピル、ペルフルオロプロピル、非置換ブチル、またはペルフルオロブチルである。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、置換または非置換アルケニル（例えば、置換または非置換Ｃ１〜６アルケニル）である。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、置換または非置換アルキニル（例えば、置換または非置換Ｃ１〜６アルキニル）である。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば、炭素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、置換または非置換の、３〜８員の単環式カルボシクリル；または、炭素環系中に任意に１、２、３または４つの二重結合を含む、置換または非置換の、５〜１４員の二環式カルボシクリル）である。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロシクリル（例えば、複素環系中に任意に１または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である；または、複素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、置換または非置換の、５〜１４員の二環式ヘテロシクリル、ここで複素環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）である。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば、置換または非置換の、６〜１０員のアリール）である。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール、または置換または非置換の、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）である。ある態様において、Ｒｃの少なくとも１つは、窒素原子へ付着されているとき、窒素保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、Ｒｃは、酸素原子へ付着されているとき、酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）である。ある態様において、Ｒｃは、硫黄原子へ付着されているとき、硫黄保護基（例えば、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニルまたはトリフェニルメチル）である。ある態様において、２つのＲｃは結び合って、置換または非置換の複素環（例えば、複素環系中に任意に１または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３〜８員の単環式複素環、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）を形成する。ある態様において、２つのＲｃは結び合って、置換または非置換のヘテロアリール環（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、ここでヘテロアリール環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）を形成する。
【０１１５】
ある態様において、ＲＢは、Ｈである。ある態様において、ＲＢは、置換アシルである。ある態様において、ＲＢは、非置換アシルである。ある態様において、ＲＢは、アセチルである。ある態様において、ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）（置換または非置換アルキル））である。ある態様において、ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換または非置換アルキル）または−Ｃ（＝ＯＨ））である。ある態様において、ＲＢは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換または非置換アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換または非置換アルキル）２）である。ある態様において、ＲＢは、非置換アルキルである。ある態様において、ＲＢは、置換アルキルである。ある態様において、ＲＢは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢは、−ＣＨ３である。ある態様において、ＲＢは、置換メチルである。ある態様において、ＲＢは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。ある態様において、ＲＢは、エチルである。ある態様において、ＲＢは、プロピルである。ある態様において、ＲＢは、ブチルである。ある態様において、ＲＢは、ペンチルである。ある態様において、ＲＢは、ヘキシルである。ある態様において、ＲＢは、非置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢは、置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢは、非置換Ｃ１〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＢは、置換Ｃ１〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＢは、非置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢは、置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢは、非置換Ｃ１〜６アルキニルである。ある態様において、ＲＢは、置換Ｃ１〜６アルキニルである。ある態様において、ＲＢは、置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、非置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、不飽和カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、炭素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、３〜８員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、炭素環系中に任意に１、２、３または４つの二重結合を含む、５〜１４員の二環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、炭素環系中に任意に１、２、３、４または５つの二重結合を含む、５〜２０員の三環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、炭素環系中に任意に１、２、３、４、５、または６つの二重結合を含む、５〜２６員の四環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢは、置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、非置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、不飽和ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、複素環系中に任意に１または２つの二重結合を含む、３〜８員の単環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＢは、複素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、５〜１４員の二環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＢは、複素環系中に任意に１、２、３または４つの二重結合を含む、５〜２０員の三環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環系中の１、２、３、４または５つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＢは、置換アリールである。ある態様において、ＲＢは、非置換アリールである。ある態様において、ＲＢは、６〜１４員のアリールである。ある態様において、ＲＢは、６〜１０員のアリールである。ある態様において、ＲＢは、置換フェニルである。ある態様において、ＲＢは、非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢは、置換ナフチルである。ある態様において、ＲＢは、非置換ナフチルである。ある態様において、ＲＢは、置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは、非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢは、５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＢは、８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。
【０１１６】
ある態様において、ＲＢは、表１Ａにおいて示される部分である。ある態様において、ＲＢは、表１Ｂにおいて示される部分である。
【０１１７】
ＲＢ基は、独立して、１以上の置換基Ｒｄを含み得る。ある態様において、すべてのＲｄは、同一である。ある態様において、２つのＲｄは、互いに異なる。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、Ｈである。ある態様において、Ｒｄの各々は、Ｈである。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、置換または非置換アシル（例えば、アセチル）である。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、置換または非置換アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、−ＣＦ３、非置換エチル、ペルフルオロエチル、非置換プロピル、ペルフルオロプロピル、非置換ブチル、またはペルフルオロブチルである。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、置換または非置換アルケニル（例えば、置換または非置換Ｃ１〜６アルケニル）である。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、置換または非置換アルキニル（例えば、置換または非置換Ｃ１〜６アルキニル）である。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば、炭素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、置換または非置換の、３〜８員の単環式カルボシクリル；または、炭素環系中に任意に１、２、３または４つの二重結合を含む、置換または非置換の、５〜１４員の二環式カルボシクリル）である。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロシクリル（例えば、複素環系中に任意に１または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である；または、複素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、置換または非置換の、５〜１４員の二環式ヘテロシクリル、ここで複素環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）である。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば、置換または非置換の、６〜１０員のアリール）である。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール、または置換または非置換の、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、ここでヘテロアリール環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）である。ある態様において、Ｒｄの少なくとも１つは、窒素原子へ付着されているとき、窒素保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、Ｒｄは、酸素原子へ付着されているとき、酸素保護基（例えば、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）である。ある態様において、Ｒｄは、硫黄原子へ付着されているとき、硫黄保護基（例えば、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニルまたはトリフェニルメチル）である。ある態様において、２つのＲｄは結び合って、置換または非置換の複素環（例えば、複素環系中に任意に１または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３〜８員の単環式複素環、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）を形成する。ある態様において、２つのＲｄは結び合って、置換または非置換のヘテロアリール環（例えば、置換または非置換の、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、ここでヘテロアリール環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）を形成する。
【０１１８】
ある態様において、ＲＡとＲＢとは、同一である。ある態様において、ＲＡとＲＢとは、互いに異なる。ある態様において、ＲＡは、表１Ｂのエントリーにおいて示される部分であり、ＲＢは、エントリーにおいて示される他の部分である。
【０１１９】
ある態様において、ＲＡおよびＲＢは結び合って、置換または非置換の、飽和または不飽和の炭素環を形成する。ある態様において、ＲＡおよびＲＢは結び合って、炭素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、３〜８員の単環式炭素環を形成する。ある態様において、ＲＡおよびＲＢは結び合って、炭素環系中に任意に１、２、３または４つの二重結合を含む、５〜１４員の二環式炭素環を形成する。ある態様において、ＲＡおよびＲＢは結び合って、炭素環系中に任意に１、２、３、４または５つの二重結合を含む、５〜２０員の三環式炭素環を形成する。
【０１２０】
ある態様において、ＲＡおよびＲＢは結び合って、置換または非置換の、飽和または不飽和の複素環を形成する。ある態様において、ＲＡおよびＲＢは結び合って、複素環系中に任意に１または２つの二重結合を含む、３〜８員の単環式複素環を形成し、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＡおよびＲＢは結び合って、複素環系中に任意に１、２または３つの二重結合を含む、５〜１４員の二環式複素環を形成し、ここで複素環系中の１、２、３または４つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。ある態様において、ＲＡおよびＲＢは結び合って、複素環系中に任意に１、２、３、４または５つの二重結合を含む、５〜２０員の三環式複素環を形成し、ここで複素環系中の１、２、３、４または５つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である。
【０１２１】
ある態様において、ＲＡとＲＢとは、結び合って、表１Ｃにおいて示される部分を形成する。
【表Ｃ】
2017533922.tif 000054
【０１２２】
ある態様において、ＲＣは、Ｈである。ある態様において、ＲＣは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｍｅ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、非置換エチル、ペルフルオロエチル、非置換プロピル、ペルフルオロプロピル、非置換ブチル、またはペルフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＣはＭｅである。ある態様において、ＲＣは、窒素保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。
【０１２３】
式（Ｉ）は、置換基Ｒａのうちの１以上を含んでもよい。式（Ｉ）がＲａのうちの２以上を含む場合、Ｒａのうちの任意の２つは、互いに同じであっても異なっていてもよい。ある態様において、Ｒａのうちの少なくとも１つは、Ｈである。ある態様において、Ｒａの各々は、Ｈである。ある態様において、Ｒａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）、酸素原子に結合している場合は酸素保護基（例えばシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基（例えばアセタミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニルまたはトリフェニルメチル）、であるか、あるいは、Ｒａのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環、または、置換または非置換のヘテロアリール環を形成する。
【０１２４】
式（Ｉ）は、置換基ＲＡ２を、２，７−ジアザインドリル環の１位において含む。ある態様において、ＲＡ２は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ２は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＡ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、任意にここで、Ｒａは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または置換または非置換Ｃ２〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＡ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、置換または非置換ビニルである。ある態様において、ＲＡ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。ある態様において、ＲＡ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、任意にここで、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または酸素保護基（例えばシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）である。ある態様において、ＲＡ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ２は、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＡ２は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ２は、Ｅｔである。ある態様において、ＲＡ２は、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ２は、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ２は、Ｂｕ（例えばｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）である。ある態様において、ＲＡ２は、非置換ペンチル（例えば非置換ｎ−ペンチル、非置換ｔ−ペンチル、非置換ネオペンチル、非置換イソペンチル、非置換ｓｅｃ−ペンチル、または非置換３−ペンチル）である。ある態様において、ＲＡ２は、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕまたは非置換３−ペンチルである。ある態様において、ＲＡ２は、−ＣＦ３、Ｂｎ、パーフルオロエチル、パーフルオロプロピル、パーフルオロブチルまたはパーフルオロペンチルである。ある態様において、ＲＡ２は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒａ）２である。ある態様において、ＲＡ２は、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＡ２は、置換または非置換シクロプロピルである。ある態様において、ＲＡ２は、非置換シクロプロピルである。ある態様において、ＲＡ２は、置換または非置換シクロブチルである。ある態様において、ＲＡ２は、置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＡ２は、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＡ２は、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式ヘテロシクリルであって、ここで、ヘテロ環式環系中の１、２または３個の原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）。ある態様において、ＲＡ２は、置換または非置換テトラヒドロピラニルである。ある態様において、ＲＡ２は、式：
【化４３】
2017533922.tif 000055
のものである。ある態様において、ＲＡ２は、式：
【化４４】
2017533922.tif 000056
のものである。
ある態様において、ＲＡ２は、置換または非置換オキセタニル、置換または非置換テトラヒドロフラニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、または置換または非置換ピペラジニルである。ある態様において、ＲＡ２は、式：
【化４５】
2017533922.tif 000057
のものであり、ここで、Ｒａの各々は、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ２は、窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ２は、Ｂｏｃである。ある態様において、ＲＡ２は、弾頭である。
【０１２５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）のいずれか一方は、独立して以下の群から選択される１以上の弾頭を含んでもよく：
【化４６】
2017533922.tif 000058
【化４７】
2017533922.tif 000059
ここで：
Ｌ３は、結合であるか、または任意に置換されたＣ１〜４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１以上の炭素単位は、独立して、−Ｃ＝Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ−、トランス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、シス−ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ−、−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ−、または−ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２−で置き換えられており、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＬ３ｂ基は、結び合って、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合であるか、または任意に置換された分枝状または非分枝状のＣ１〜６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲＥＥ、−ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、−ＣＨ２ＳＲＥＥ、−ＯＲＥＥ、−Ｎ（ＲＥＥ）２、−Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または−ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２個のＲＥＥ基は、結び合って、任意に置換されたヘテロ環式環を形成するか；あるいはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２は、結び合って、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；ならびに
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限り、０、１、２、３、４、５または６である。
【０１２６】
ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）のいずれか一方は、弾頭を含まない。ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）のいずれか一方は、１つの弾頭を含む。ある態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）のいずれか一方は、２以上の弾頭を含む。式（Ｉ）または（ＩＩ）が２以上の弾頭を含む場合、弾頭のうちの任意の２つは、同じであっても互いに異なっていてもよい。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、式（ｉ−１ａ）：
【化４８】
2017533922.tif 000060
（ｉ−１ａ）のものである。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、式（ｉ−１ｂ）：
【化４９】
2017533922.tif 000061
（ｉ−１ｂ）のものである。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、式（ｉ−１ｃ）：
【化５０】
2017533922.tif 000062
（ｉ−１ｃ）のものである。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、式（ｉ−１ｄ）：
【化５１】
2017533922.tif 000063
（ｉ−１ｄ）のものである。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、式（ｉ−１ｅ）：
【化５２】
2017533922.tif 000064
（ｉ−１ｅ）のものである。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、式（ｉ−１ｆ）：
【化５３】
2017533922.tif 000065
（ｉ−１ｆ）のものである。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、式（ｉ−１ｇ）：
【化５４】
2017533922.tif 000066
（ｉ−１ｇ）のものである。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、
【化５５】
2017533922.tif 000067
である。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、
【化５６】
2017533922.tif 000068
である。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、
【化５７】
2017533922.tif 000069
である。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、
【化５８】
2017533922.tif 000070
である。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、式（ｉ−１ｈ）：
【化５９】
2017533922.tif 000071
のものである。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、
【化６０】
2017533922.tif 000072
である。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、
【化６１】
2017533922.tif 000073
である。ある態様において、少なくとも１つの弾頭は、
【化６２】
2017533922.tif 000074
である。
【０１２７】
式（Ｉ）は、２，７−ジアザインドリル環の３位において置換基ＲＡ３を含む。ある態様において、ＲＡ３は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ３は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ３は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ３は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＡ３は、−ＯＲａであり、任意にここで、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、置換または非置換アシル、または酸素保護基（例えばシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）である。ある態様において、ＲＡ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、任意にここで、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル（例えば置換または非置換ビニル）である。ある態様において、ＲＡ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。ある態様において、ＲＡ３は、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、置換または非置換アシル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ３は、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル（例えば置換または非置換ビニル）である。ある態様において、ＲＡ３は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。ある態様において、ＲＡ３は、弾頭である。
【０１２８】
式（Ｉ）は、窒素原子上に置換基ＲＡ４を含む。ある態様において、ＲＡ４は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ４は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ４は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＡ４は、窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。
式（Ｉ） は、置換基ＲＡ５である。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化６３】
2017533922.tif 000075
ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化６４】
2017533922.tif 000076
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化６５】
2017533922.tif 000077
のものである。ある態様において、ＲＡ６は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ６は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ６は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ６は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ６は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＡ６は、Ｅｔ、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＡ６は、−ＯＲａ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ６は、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ６は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）２である。ある態様において、ＲＡ７は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ７は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ７は、置換または非置換Ｃ２〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ７は、Ｅｔである。ある態様において、ＲＡ７は、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＡ７は、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ７は、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ７は、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＡ７は、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＡ７は、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＡ７は、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ７は、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＡ７は、−ＯＲａ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ７は、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ７は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＡ７は、置換または非置換シクロプロピルまたは−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。
【０１２９】
ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化６６】
2017533922.tif 000078
式：
【化６７】
2017533922.tif 000079
の部分はまた、その互変異性体形態
【化６８】
2017533922.tif 000080
を含む。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化６９】
2017533922.tif 000081
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化７０】
2017533922.tif 000082
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化７１】
2017533922.tif 000083
のものである。ある態様において、ＲＡ８は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ８は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ８は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ８は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ８は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＡ８は、Ｅｔ、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＡ８は、−ＯＲａ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ８は、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ８は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）２である。ある態様において、ＲＡ９は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ９は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ９は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ９は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ９は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＡ９は、Ｅｔである。ある態様において、ＲＡ９は、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＡ９は、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ９は、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ９は、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＡ９は、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＡ９は、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＡ９は、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ９は、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＡ９は、−ＯＲａ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ９は、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ９は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＡ９は、置換または非置換シクロプロピル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または、窒素原子に結合している場合は窒素保護基である。
【０１３０】
ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化７２】
2017533922.tif 000084
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化７３】
2017533922.tif 000085
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化７４】
2017533922.tif 000086
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化７５】
2017533922.tif 000087
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化７６】
2017533922.tif 000088
【化７７】
2017533922.tif 000089
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化７８】
2017533922.tif 000090
のものである。ある態様において、ＲＡ１０は、−ＯＲａ（例えば−ＯＨ）である。ある態様において、ＲＡ１０は、−Ｎ（Ｒａ）２である。ある態様において、ＲＡ１０は、−ＮＨ２である。ある態様において、ＲＡ１０は、−ＮＨＲａであり、ここで、Ｒａは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ１０は、弾頭である。ある態様において、ＲＡ１０は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、任意にここで、Ｒａは、置換または非置換ビニルである。ある態様において、ＲＡ１０は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。式（Ｉ）がＲＡ１１の２以上を含む場合、ＲＡ１１のうちの任意の２つは、同じであっても互いに異なっていてもよい。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、ハロゲンである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、Ｂｒである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、置換メチルである（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、Ｅｔである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、−ＯＲａ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＡ１１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換シクロプロピル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または、窒素原子に結合している場合は窒素保護基である。ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、ｎは、４である。
【０１３１】
ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化７９】
2017533922.tif 000091
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化８０】
2017533922.tif 000092
のものである。ある態様において、ＲＡ１２は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ１２は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１２は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ１２は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＡ１２は、窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ１２は、弾頭である。式（Ｉ）がＲＡ１３の２以上を含む場合、ＲＡ１３のうちの任意の２つは、同じであっても互いに異なっていてもよい。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、Ｅｔである。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、−ＯＲａ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＡ１３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、置換または非置換シクロプロピル、−ＯＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または、窒素原子に結合している場合は窒素保護基である。ある態様において、ｍは、０である。ある態様において、ｍは、１である。ある態様において、ｍは、２である。ある態様において、ｍは、３、４、５、６、７、または８である。ある態様において、ｍは、９である。
【０１３２】
式（Ｉ）は、置換基ＲＡ５を含む。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化８１】
2017533922.tif 000093
ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化８２】
2017533922.tif 000094
のものである。ある態様において、ＲＡ５は、式：
【化８３】
2017533922.tif 000095
のものである。ある態様において、ＲＡ１４は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ１４は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ１４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１４は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ１４は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＡ１４は、Ｅｔ、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＡ１４は、−ＯＲａ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ１４は、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ１４は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）２である。ある態様において、ＲＡ１５は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ１５は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ１５は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１５は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ１５は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＡ１５は、Ｅｔ、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＡ１５は、−ＯＲａ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ１５は、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ１５は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）２である。ある態様において、ＲＡ１６は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ１６は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＡ１６は、置換または非置換Ｃ２〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１６は、Ｅｔである。ある態様において、ＲＡ１６は、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＡ１６は、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ１６は、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＡ１６は、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＡ１６は、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＡ１６は、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＡ１６は、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１６は、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＡ１６は、−ＯＲａ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＡ１６は、−Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ１６は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＡ１６は、置換または非置換シクロプロピルまたは−Ｎ（Ｒａ）２であり、ここで、Ｒａの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ１７は、Ｈである。ある態様において、ＲＡ１７は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＡ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、任意にここで、Ｒａは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または置換または非置換Ｃ２〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＡ１７は、弾頭である。ある態様において、ＲＡ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａであり、ここで、Ｒａは、置換または非置換ビニルである。ある態様において、ＲＡ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。ある態様において、ＲＡ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、任意にここで、Ｒａは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または酸素保護基（例えばシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）である。ある態様において、ＲＡ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、任意にここで、Ｒａの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＡ１７は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１７は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＡ１７は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＡ１７は、窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。
【０１３３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８４】
2017533922.tif 000096
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１３４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８５】
2017533922.tif 000097
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１３５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８６】
2017533922.tif 000098
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１３６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８７】
2017533922.tif 000099
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１３７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８８】
2017533922.tif 000100
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１３８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化８９】
2017533922.tif 000101
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、ＲＡ１４は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
【０１３９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９０】
2017533922.tif 000102
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１４０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９１】
2017533922.tif 000103
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１４１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９２】
2017533922.tif 000104
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１４２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９３】
2017533922.tif 000105
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１４３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９４】
2017533922.tif 000106
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、ＲＡ２は、窒素保護基（例えばＢｏｃ）である。
【０１４４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９５】
2017533922.tif 000107
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１４５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９６】
2017533922.tif 000108
【化９７】
2017533922.tif 000109
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであり、任意にここで、ＲＡ２の各々は、ｉ−Ｐｒである。
【０１４６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化９８】
2017533922.tif 000110
【化９９】
2017533922.tif 000111
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、ｋの各々は、独立して、３〜１１の整数（境界を含む）である。
【０１４７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１００】
2017533922.tif 000112
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１４８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０１】
2017533922.tif 000113
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１４９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０２】
2017533922.tif 000114
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０３】
2017533922.tif 000115
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０４】
2017533922.tif 000116
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０５】
2017533922.tif 000117
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０６】
2017533922.tif 000118
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【化１０７】
2017533922.tif 000119
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５５】
例示的な式（Ｉ）の化合物として、これらに限定されないが、以下：
【化１０８】
2017533922.tif 000120
【化１０９】
2017533922.tif 000121
ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【０１５６】
例示的な式（Ｉ）の化合物として、さらに、これらに限定されないが、以下：
【化１１０】
2017533922.tif 000122
ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【０１５７】
ある態様において、EZH2阻害剤は、式：
【化１１１】
2017533922.tif 000123
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１５８】
ある態様において、EZH2阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化１１２】
2017533922.tif 000124
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであり、式中：
ＲＢ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲｂ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、または
【化１１３】
2017533922.tif 000125
であり、
Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒｂのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＡは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであり；
ＲＢは、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールであるか；
あるいは、ＲＡとＲＢとは、結び合って、置換または非置換の炭素環式環または置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ＲＣは、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＢ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＢ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または弾頭であり；
ＲＢ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；ならびに
ＲＢ５は、式：
【化１１４】
2017533922.tif 000126
のものであり、式中：
ＲＢ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ１０は、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、または弾頭であり；
ＲＢ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ＲＢ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭であり；
ＲＢ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｖは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＢ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；ならびに
ＲＢ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、窒素保護基、または弾頭である。
【０１５９】
ある態様において、EZH2阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化１１５】
2017533922.tif 000127
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであり、式中：
ＲＢ１は、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＲｂ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＮＯ２、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり；
Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Ｒｂのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環または置換または非置換のヘテロアリール環を形成し；
ＲＢ２は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、または窒素保護基であり；
ＲＢ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ４は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；ならびに
ＲＢ５は、式：
【化１１６】
2017533922.tif 000128
のものであり、式中：
ＲＢ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ７は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルであり；
ＲＢ１０は、−ＯＲｂまたは−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１１の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ＲＢ１２は、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＢ１３の各々は、独立して、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ｖは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ＲＢ１４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１５は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；
ＲＢ１６は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ２〜６アルキル、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり；ならびに
ＲＢ１７は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基である。
【０１６０】
式（ＩＩ）は、ピリジニル環上に置換基ＲＢ１を含む。ある態様において、ＲＢ１は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＢ１は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換アルケニル（例えば置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換アルキニル（例えば置換または非置換Ｃ１〜６アルキニル）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換ヘテロシクリルである（例えばヘテロ環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式ヘテロシクリルであって、ここで、ヘテロ環式環系中の１、２または３個の原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換ピペラジニルである。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化１１７】
2017533922.tif 000129
のものであり、ここで、ＲＢ１４は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化１１８】
2017533922.tif 000130
のものである。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化１１９】
2017533922.tif 000131
のものであり、ここで、ＲＢ１４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化１２０】
2017533922.tif 000132
のものである。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化１２１】
2017533922.tif 000133
のものであり、ここで、ＬＢは、結合、または置換または非置換Ｃ１〜１００炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１以上の鎖原子は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲｂ−で置き換えられており；ならびにＸＢは、小分子、ペプチド、タンパク質、またはポリヌクレオチドである。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化１２２】
2017533922.tif 000134
のものであり、ここで、ｚは、０または１であり、ｗは、０〜１１の整数（境界を含む）であり、ｘは、０〜１０の整数（境界を含む）であり、ｙは、０〜１０の整数（境界を含む）である。ある態様において、ｗは、３〜１１の整数（境界を含む）であり、ｘは、０であり、およびｙは、０、１、２、３、４、５または６である。ある態様において、ＸＢは、小分子である。ある態様において、ＸＢは、小分子薬物
【化１２３】
2017533922.tif 000135
ある態様において、ＸＢは、小分子標識である（例えばビオチン部分
【化１２４】
2017533922.tif 000136
または小分子フルオロフォア）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換オキセタニル、置換または非置換テトラヒドロフラニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換テトラヒドロピラニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換アゼパニル、または置換または非置換ジアゼパニルである。ある態様において、ＲＢ１は、式：
【化１２５】
2017533922.tif 000137
のものであり、ここで、Ｒｂの各々は、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の、６〜１０員のアリール）である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換ヘテロアリールである（例えば置換または非置換の５〜６員の単環式ヘテロアリールであって、ここで、ヘテロアリール環系中の１、２、３または４個の原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）。ある態様において、ＲＢ１は、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨ、−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、−ＯＢｕ、または−ＯＢｎ）、または−Ｏ（置換または非置換フェニル）（例えば−ＯＰｈ））である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＳＲｂ（例えば−ＳＨ、−Ｓ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｒ、−ＳＢｕ、または−ＳＢｎ）、または−Ｓ（置換または非置換フェニル）（例えば−ＳＰｈ））である。ある態様において、ＲＢ１は、−Ｎ（Ｒｂ）２（例えば−ＮＨ２、−ＮＨ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＮＨＭｅ）、または−Ｎ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）−（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＮＭｅ２））である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＣＮである。ある態様において、ＲＢ１は、−ＳＣＮまたは−ＮＯ２である。ある態様において、ＲＢ１は、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＯＲｂ、または−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、ＲＢ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）（置換または非置換アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）（置換または非置換フェニル））である。ある態様において、ＲＢ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換または非置換アルキル）（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（置換または非置換フェニル））である。ある態様において、ＲＢ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換または非置換アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換または非置換フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換または非置換アルキル）−（置換または非置換アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換または非置換フェニル）−（置換または非置換アルキル））である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（例えば−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂまたは−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、ＲＢ１は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、ＲＢ１は、置換または非置換アルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒｂである。ある態様において、ＲＢ１は、非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ１は、
【化１２６】
2017533922.tif 000138
である。
【０１６１】
式（ＩＩ）は、置換基Ｒｂの１以上を含んでもよい。式（ＩＩ）がＲｂの２以上を含む場合、Ｒｂのうちの任意の２つは、同じであっても、互いに異なっていてもよい。ある態様において、Ｒｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである。ある態様において、Ｒｂの各々は、Ｈである。ある態様において、Ｒｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）、酸素原子に結合している場合は酸素保護基（例えばシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）、または、硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基（例えばアセタミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニルまたはトリフェニルメチル）であるか、あるいは、Ｒｂのうちの２つは、結び合って、置換または非置換のヘテロ環式環、または、置換または非置換のヘテロアリール環を形成する。
式（ＩＩ）は、インドリル環の１位において置換基ＲＢ２を含む。ある態様において、ＲＢ２は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＢ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、任意にここで、Ｒｂは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または置換または非置換Ｃ２〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＢ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、ここで、Ｒｂは、置換または非置換ビニルである。ある態様において、ＲＢ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。ある態様において、ＲＢ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、任意にここで、Ｒｂは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または酸素保護基（例えばシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）である。ある態様において、ＲＢ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）である。ある態様において、ＲＢ２は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｅｔである。ある態様において、ＲＢ２は、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ２は、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ２は、Ｂｕ（例えばｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）である。ある態様において、ＲＢ２は、非置換ペンチル（例えば非置換ｎ−ペンチル、非置換ｔ−ペンチル、非置換ネオペンチル、非置換イソペンチル、非置換ｓｅｃ−ペンチル、または非置換３−ペンチル）である。ある態様において、ＲＢ２は、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕまたは非置換３−ペンチルである。ある態様において、ＲＢ２は、−ＣＦ３、Ｂｎ、パーフルオロエチル、パーフルオロプロピル、パーフルオロブチルまたはパーフルオロペンチルである。ある態様において、ＲＢ２は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒｂ）２である。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換シクロプロピルである。ある態様において、ＲＢ２は、非置換シクロプロピルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換シクロブチルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＢ２は、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換ヘテロシクリルである（例えばヘテロ環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む置換または非置換の３〜７員の単環式ヘテロシクリルであって、ここで、ヘテロ環式環系中の１、２または３個の原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である）。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換テトラヒドロピラニルである。ある態様において、ＲＢ２は、式：
【化１２７】
2017533922.tif 000139
のものである。ある態様において、ＲＢ２は、式：
【化１２８】
2017533922.tif 000140
のものである。ある態様において、ＲＢ２は、置換または非置換オキセタニル、置換または非置換テトラヒドロフラニル、置換または非置換ピロリジニル、置換または非置換ピペリジニル、置換または非置換モルホリニル、または置換または非置換ピペラジニルである。ある態様において、ＲＢ２は、式：
【化１２９】
2017533922.tif 000141
のものであり、ここで、Ｒｂの各々は、独立して、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ２は、窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ２は、Ｂｏｃである。ある態様において、ＲＢ２は、弾頭である。
【０１６２】
式（ＩＩ）は、インドリル環の３位において置換基ＲＢ３を含む。ある態様において、ＲＢ３は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ３は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ３は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ３は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ３は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＢ３は、−ＯＲｂであり、任意にここで、Ｒｂは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、置換または非置換アシル、または酸素保護基（例えばシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂであり、任意にここで、Ｒｂは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル（例えば置換または非置換ビニル）である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。ある態様において、ＲＢ３は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、置換または非置換アシル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ３は、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または置換または非置換Ｃ２〜６アルケニル（例えば置換または非置換ビニル）である。ある態様において、ＲＢ３は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。ある態様において、ＲＢ３は、弾頭である。
【０１６３】
式（ＩＩ）は、窒素原子上に置換基ＲＢ４を含む。ある態様において、ＲＢ４は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ４は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ４は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＢ４は、窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。
【０１６４】
式（ＩＩ）は、置換基ＲＢ５を含む。ある態様において、ＲＢ５は、式（ｉｉ−１）：
【化１３０】
2017533922.tif 000142
ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１３１】
2017533922.tif 000143
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１３２】
2017533922.tif 000144
のものである。ある態様において、ＲＢ６は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ６は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ６は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ６は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ６は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＢ６は、Ｅｔ、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＢ６は、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ６は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ６は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）２である。ある態様において、ＲＢ７は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ７は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ７は、置換または非置換Ｃ２〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ７は、Ｅｔである。ある態様において、ＲＢ７は、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＢ７は、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ７は、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ７は、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＢ７は、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＢ７は、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＢ７は、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ７は、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＢ７は、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ７は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ７は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＢ７は、置換または非置換シクロプロピルまたは−Ｎ（Ｒｂ）２であり、ここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。
ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１３３】
2017533922.tif 000145
式：
【化１３４】
2017533922.tif 000146
の部分はまた、その互変異性体形態を含む。
【化１３５】
2017533922.tif 000147
ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１３６】
2017533922.tif 000148
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１３７】
2017533922.tif 000149
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１３８】
2017533922.tif 000150
のものである。ある態様において、ＲＢ８は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ８は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ８は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ８は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ８は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＢ８は、Ｅｔ、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＢ８は、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ８は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ８は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）２である。ある態様において、ＲＢ９は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ９は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ９は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ９は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ９は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＢ９は、Ｅｔである。ある態様において、ＲＢ９は、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＢ９は、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ９は、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ９は、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＢ９は、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＢ９は、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＢ９は、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ９は、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＢ９は、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ９は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ９は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＢ９は、置換または非置換シクロプロピル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり、ここでＲｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または、窒素原子に結合している場合は窒素保護基である。
ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１３９】
2017533922.tif 000151
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１４０】
2017533922.tif 000152
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１４１】
2017533922.tif 000153
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１４２】
2017533922.tif 000154
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１４３】
2017533922.tif 000155
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１４４】
2017533922.tif 000156
のものである。ある態様において、ＲＢ１０は、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨ）である。ある態様において、ＲＢ１０は、−Ｎ（Ｒｂ）２である。ある態様において、ＲＢ１０は、−ＮＨ２である。ある態様において、ＲＢ１０は、−ＮＨＲｂであり、ここでＲｂは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ１０は、弾頭である。ある態様において、ＲＢ１０は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂであり、任意にここで、Ｒｂは、置換または非置換ビニルである。ある態様において、ＲＢ１０は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。式（ＩＩ）がＲＢ１１の２以上を含む場合、ＲＢ１１のうちの任意の２つは、同じであっても互いに異なっていてもよい。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、ハロゲンである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、Ｂｒである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、Ｅｔである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＢ１１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換シクロプロピル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり、ここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または、窒素原子に結合している場合は窒素保護基である。ある態様において、ｕは、０である。ある態様において、ｕは、１である。ある態様において、ｕは、２である。ある態様において、ｕは、３である。ある態様において、ｕは、４である。
【０１６５】
ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１４５】
2017533922.tif 000157
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１４６】
2017533922.tif 000158
【化１４７】
2017533922.tif 000159
ある態様において、ＲＢ１２は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ１２は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１２は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ１２は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＢ１２は、窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ１２は、弾頭である。式（ＩＩ）がＲＢ１３の２以上を含む場合、ＲＢ１３のうちの任意の２つは、同じであっても互いに異なっていてもよい。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、置換メチルである（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、Ｅｔである。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＢ１３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、置換または非置換シクロプロピル、−ＯＲｂ、または−Ｎ（Ｒｂ）２であり、ここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または、窒素原子に結合している場合は窒素保護基である。ある態様において、ｖは、０である。ある態様において、ｖは、１である。ある態様において、ｖは、２である。ある態様において、ｖは、３、４、５、６、７、または８である。ある態様において、ｖは、９である。
【０１６６】
式（ＩＩ）は、置換基ＲＢ５を含む。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１４８】
2017533922.tif 000160
ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１４９】
2017533922.tif 000161
のものである。ある態様において、ＲＢ５は、式：
【化１５０】
2017533922.tif 000162
のものである。ある態様において、ＲＢ１４は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ１４は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ１４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１４は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ１４は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＢ１４は、Ｅｔ、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＢ１４は、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ１４は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ１４は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）２である。ある態様において、ＲＢ１５は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ１５は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ１５は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１５は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ１５は、置換メチル（例えば−ＣＦ３またはＢｎ）である。ある態様において、ＲＢ１５は、Ｅｔ、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）、Ｐｒ、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）、Ｂｕ、または置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＢ１５は、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ１５は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ１５は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−Ｎ（Ｍｅ）２である。ある態様において、ＲＢ１６は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ１６は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。ある態様において、ＲＢ１６は、置換または非置換Ｃ２〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１６は、Ｅｔである。ある態様において、ＲＢ１６は、置換エチル（例えばパーフルオロエチル）である。ある態様において、ＲＢ１６は、ｎ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ１６は、ｉ−Ｐｒである。ある態様において、ＲＢ１６は、置換プロピル（例えばパーフルオロプロピル）である。ある態様において、ＲＢ１６は、Ｂｕまたは非置換ペンチルである。ある態様において、ＲＢ１６は、置換ブチル（例えばパーフルオロブチル）または置換ペンチル（例えばパーフルオロペンチル）である。ある態様において、ＲＢ１６は、炭素環式環系中に０、１または２個の二重結合を含む、置換または非置換の３〜７員の単環式カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１６は、置換または非置換シクロプロピル、置換または非置換シクロブチル、または置換または非置換シクロペンチルである。ある態様において、ＲＢ１６は、−ＯＲｂ（例えば−ＯＨまたは−Ｏ（置換または非置換Ｃ１〜６アルキル）（例えば−ＯＭｅ））である。ある態様において、ＲＢ１６は、−Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ１６は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（Ｍｅ）２、または−Ｎ（Ｅｔ）２である。ある態様において、ＲＢ１６は、置換または非置換シクロプロピルまたは−Ｎ（Ｒｂ）２であり、ここで、Ｒｂの各々は、独立して、水素、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ１７は、Ｈである。ある態様において、ＲＢ１７は、置換または非置換アシルである。ある態様において、ＲＢ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、任意にここで、Ｒｂは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または置換または非置換Ｃ２〜６アルケニルである。ある態様において、ＲＢ１７は、弾頭である。ある態様において、ＲＢ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、ここで、Ｒｂは、置換または非置換ビニルである。ある態様において、ＲＢ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。ある態様において、ＲＢ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、任意にここで、Ｒｂは、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または酸素保護基（例えばシリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイル）である。ある態様において、ＲＢ１７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２であり、任意にここで、Ｒｂの各々は、独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル（例えばＭｅ）、または窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。ある態様において、ＲＢ１７は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ１７は、Ｍｅである。ある態様において、ＲＢ１７は、−ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、パーフルオロエチル、Ｐｒ、パーフルオロプロピル、Ｂｕ、またはパーフルオロブチルである。ある態様において、ＲＢ１７は、窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓ）である。
【０１６７】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１５１】
2017533922.tif 000163
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１６８】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１５２】
2017533922.tif 000164
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１６９】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１５３】
2017533922.tif 000165
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１７０】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１５４】
2017533922.tif 000166
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１７１】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１５５】
2017533922.tif 000167
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１７２】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１５６】
2017533922.tif 000168
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、ＲＢ１４は、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
【０１７３】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１５７】
2017533922.tif 000169
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１７４】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１５８】
2017533922.tif 000170
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１７５】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１５９】
2017533922.tif 000171
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１７６】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１６０】
2017533922.tif 000172
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１７７】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１６１】
2017533922.tif 000173
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、ＲＢ２は、窒素保護基（例えばＢｏｃ）である。
【０１７８】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１６２】
2017533922.tif 000174
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１７９】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１６３】
2017533922.tif 000175
【化１６４】
2017533922.tif 000176
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、任意にここで、ＲＢ２の各々は、ｉ−Ｐｒである。
【０１８０】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１６５】
2017533922.tif 000177
【化１６６】
2017533922.tif 000178
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、ｗの各々は、独立して、３〜１１の整数（境界を含む）である。
【０１８１】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１６７】
2017533922.tif 000179
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１８２】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１６８】
2017533922.tif 000180
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１８３】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１６９】
2017533922.tif 000181
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１８４】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１７０】
2017533922.tif 000182
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１８５】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１７１】
2017533922.tif 000183
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１８６】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１７２】
2017533922.tif 000184
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１８７】
ある態様において、ＲＢ２がｉ−Ｐｒであり、ＲＢ３が水素であり、かつＲＢ５が式（ｉｉ−１）のものである場合、ＲＢ１は、Ｍｅ、
【化１７３】
2017533922.tif 000185
ＯＭｅ、または−ＮＨ（＝Ｏ）Ｍｅではなく；およびＲＢ２が非置換Ｃ３−５アルキルであり、ＲＢ３がＭｅまたはハロゲンであり、かつＲＢ５が式（ｉｉ−１）のものである場合、ＲＢ１は、Ｍｅ、
【化１７４】
2017533922.tif 000186
−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、または−ＮＨ（＝Ｏ）Ｍｅではない。ある態様において、ＲＢ２がｉ−Ｐｒであり、ＲＢ３が水素であり、かつＲＢ５が式（ｉｉ−１）のものである場合、ＲＢ１は、非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−ＮＨ（＝Ｏ）Ｒｂ、または非置換もしくは１個の非置換Ｃ１〜６アルキルで置換された飽和の６員の単環式ヘテロシクリル（ここでヘテロ環式環系中の２個の原子は、独立して、酸素または窒素である）ではなく；およびＲＢ２が非置換Ｃ３−５アルキルであり、ＲＢ３がＭｅまたはハロゲンであり、かつＲＢ５が式（ｉｉ-１）のものである場合、ＲＢ１は、非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨ（＝Ｏ）Ｒｂ、または非置換もしくは１個の非置換Ｃ１〜６アルキルで置換された飽和の６員の単環式ヘテロシクリル、（ここでヘテロ環式環系中の２個の原子は、独立して、酸素または窒素である）ではなく；ここで、Ｒｂの各々は、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢ５が式（ｉｉ−１）のものである場合、ＲＢ２は、非置換Ｃ３−５アルキルではない。ある態様において、ＲＢ３が水素であり、かつＲＢ５が式（ｉｉ−１）のものである場合、ＲＢ２はｉ−Ｐｒではない。ある態様において、式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１７５】
2017533922.tif 000187
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグではない。
【０１８８】
例示的な式（ＩＩ）の化合物として、これらに限定されないが、以下：
【化１７６】
2017533922.tif 000188
【化１７７】
2017533922.tif 000189
【化１７８】
2017533922.tif 000190
ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【０１８９】
例示的な式（ＩＩ）の化合物として、さらに、これらに限定されないが、以下：
【化１７９】
2017533922.tif 000191
ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグが挙げられる。
【０１９０】
ある態様において、EZH2阻害剤は、式：
【化１８０】
2017533922.tif 000192
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１９１】
ある態様において、EZH2阻害剤は、式：
【化１８１】
2017533922.tif 000193
【化１８２】
2017533922.tif 000194
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１９２】
ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、可逆性EZH2阻害剤である。ある態様において、弾頭を含まない式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、可逆性EZH2阻害剤である。ある態様において、弾頭を含まない式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、EZH2と共有結合を形成しない。
【０１９３】
ある態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、不可逆性EZH2阻害剤である。ある態様において、弾頭を含む式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、不可逆性EZH2阻害剤である。ある態様において、１以上の弾頭を含む式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、EZH2（例えばEZH2のシステイン残基）と１以上の共有結合を形成する。ある態様において、１以上の弾頭を含む式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、EZH2と弾頭のうちの少なくとも１つとの間の反応（例えばマイケル付加）を通して、EZH2（例えばEZH2のシステイン残基）と１以上の共有結合を形成する。ある態様において、不可逆性EZH2阻害剤は、式：
【化１８３】
2017533922.tif 000195
【化１８４】
2017533922.tif 000196
【化１８５】
2017533922.tif 000197
のもの、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
【０１９４】
Bcl6阻害剤の例は、当該分野において公知である。例えば、米国特許第8,338,464号、米国特許出願番号13/182,163、PCT公開番号WO2010008436 A1またはPCT公開番号WO2008066887 A2において開示されるBcl6阻害剤；これらの内容は、本明細書においてその全体において参考として援用される。
【０１９５】
いくつかの態様において、Bcl6阻害剤は、式：
【化１８６】
2017533922.tif 000198
のものである。
【０１９６】
いくつかの態様において、Bcl6阻害剤は、構造：
【化１８７】
2017533922.tif 000199
を有する化合物である。
いくつかの態様において、BRD4阻害剤は、
【化１８８】
2017533922.tif 000200
である。
【０１９７】
本発明はさらに、以下の例により説明される。例は、決して、さらに限定するものとして解釈されるべきではない。本願を通して引用される全ての参考文献（学術文献、発行された特許、公開された特許出願および同時係属中の特許出願を含む）の全内容は、本明細書により参考として援用される。
【０１９８】
例
例１
方法
B10.BRレシピエントを、−３日および−２日においてシトキサンにより条件付けした（１２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）。−１日において、レシピエントに、Ｘ線によるTBIを行った（８．３Ｇｙ）。B6ドナーのBMから、抗Thy1.2 mAbとその後のウサギ補体によりＴ細胞を枯渇させた。Ｔ細胞は、脾臓から、ビオチン標識抗CD19、抗CD11b、抗CD11c、抗NK1.1および抗γδTCR（eBioscience）およびその後のストレプトアビジンビーズとのインキュベーション、ならびに磁性カラム（StemCell Technologies）による枯渇により精製した。０日において、レシピエントに、１０×１０６のＴ細胞枯渇BM細胞を、同種脾臓から精製したＴ細胞（０．０７５〜０．１×１０６）ありおよびなしで投与した。個々のマウスの体重を、毎週記録した。示される場合、BM群およびＴ細胞群中のレシピエントに、EZH2阻害剤（９：１の比における１０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンおよびDMSO中の、JQ-EZH2-5（７５μｇ／動物／週３回）もしくはJQ1（５０μｇ／動物／毎日）のいずれか）、またはPBS中のBcl 79-6（５０μｇ／動物／週３回）を投与した。
【０１９９】
結果
Ｔ細胞におけるBcl6は、cGVHDの進行のために必要である。
cGVHDの動物モデルは、上の方法に従って準備した。表１は、動物モデルプロトコルのグラフ表現を示す。
【表１】
2017533922.tif 000201
【０２００】
野生型骨髄（BM）とマウス脾臓に由来するBcl6ノックアウトＴ細胞（Bcl6 KO）との移植は、cGVHDのマウスモデルにおいて改善された肺機能をもたらした（図１）。Bcl6 KO細胞を投与されているマウスは、野生型Ｔ細胞を投与されているマウスよりも低下した肺の耐性および弾性ならびに増大した肺のコンプライアンスを示す。Bcl6 KO細胞を投与されているマウスはまた、野生型Ｔ細胞を投与されているマウスと比較して、減少した濾胞性ヘルパーＴ細胞および胚中心Ｂ細胞を示す（図２）。Bcl6 KO細胞で処置されたマウスの肺は、減少したコラーゲンおよびＩｇ沈着を有する（図３〜４）。Bcl6 KO細胞を投与されているマウスはまた、野生型Ｔ細胞を投与されているマウスと比較して、減少した胚中心のサイズを示す（図３）。それは、Bcl6 KO細胞を投与されているマウスにおいて減少した。
【０２０１】
EZH2は、cGVHDの発症のためにＢ細胞およびＴ細胞において必要である。
表２は、この実験において用いられる動物モデルプロトコルのグラフ表現を提供する。
【表２】
2017533922.tif 000202
【０２０２】
図５は、野生型脾臓由来Ｔ細胞およびEZH2ノックアウト骨髄（EZH2 KO BM）を移植されたマウスにおける改善された肺機能を示す。EZH2 KO BMを野生型Ｔ細胞と共に投与されているマウスは、野生型骨髄を投与されているマウスと比較して、低下した肺の耐性および弾性ならびに増大した肺のコンプライアンスを有する。肺機能（耐性、弾性およびコンプライアンス）の類似の改善は、EZH2 KO 脾臓由来Ｔ細胞および野生型骨髄（図６）を投与されているマウスの場合に起きた。さらに、EZH2 KO BMまたはEZH2 KO Ｔ細胞のいずれかを移植されたマウスは、胚中心形成の減少を示す（図７）。これらのデータは、EZH2活性の阻害が、胚中心の形成およびアロ応答を予防することを示す。
【０２０３】
EZH2阻害剤または直接的Bcl6阻害剤は、cGVHDの発症を予防するであろう
表３は、この実験において用いられる動物モデルプロトコルのグラフ表現を提供する。
【表３】
2017533922.tif 000203
【０２０４】
本実験においては、動物に、野生型BMおよびＴ細胞を移植し、次いでビヒクル、EZH2阻害剤（JQ5もしくはUNC1999）またはBcl6阻害剤のいずれかにより処置した。UNC1999の投与は毒性であり、移植後６３日間で４０％未満の生存率をもたらした（図８）。EZH2阻害剤JQ5による処置は、ビヒクルのみで処置されたマウスと比較した場合に、改善された肺機能をもたらしたことが、肺の耐性、弾性およびコンプライアンスにより測定された（図９）。JQ5で処置されたマウスはまた、肺において減少したコラーゲン沈着を示した（図１０）。Bcl6阻害剤（79-6ペプチド）によるマウスの処置もまた、ビヒクル処置された対照マウスと比較して、肺機能を改善した（図１２）。胚中心Ｂ細胞の減少もまた、Bcl6阻害剤で処置されたマウスの脾臓において観察された（図１３）。Bcl6阻害剤で処置されたマウスの肺におけるコラーゲン沈着もまた、ビヒクル処置された対照マウスと比較して、減少した（図１３）。
【０２０５】
BRD4阻害剤JQ1は、胚中心を阻害することによりcGVHDを予防するであろう。
表４は、この実験において用いられる動物モデルプロトコルのグラフ表現を提供する。
【表４】
2017533922.tif 000204
【０２０６】
本実験においては、動物に、野生型BMおよびＴ細胞を移植し、次いでビヒクルまたはBRD4阻害剤（JQ1）のいずれかにより処置した。BRD4阻害剤（JQ1）によるマウスの処置は、ビヒクル処置された対照マウスと比較して、肺機能を改善した（図１４）。BRD4阻害剤（JQ1）で処置されたマウスの肺におけるコラーゲン沈着もまた、ビヒクル処置された対照マウスと比較して減少した（図１５）。
【０２０７】
類似の結果はまた、さらなる実験においても観察され（示さず）、ここで、JQ1処置は、ビヒクル処置された対照動物と比較して、肺機能試験における耐性および弾性を著しく低下させた。コンプライアンスは、これらのJQ1処置動物において、ビヒクル処置された対照動物と比較して、著しく増大した。
【０２０８】
まとめると、これらのデータは、マウスをJQ1で処置した場合に、肺疾患が改善されることを示唆する。
【０２０９】
本明細書において記載されるEZH2化合物の調製
本明細書において提供される化合物は、一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜３のいずれか１つに従って調製することができ、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１〜３のいずれか１つにおいて示される方法に類似の方法に従って調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記述されない限り、他のプロセス条件もまた、用いることができる。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒により変化し得るが、かかる条件は、当業者により慣用的な最適化の手順により決定することができる。
【化１８９】
2017533922.tif 000205
【化１９０】
2017533922.tif 000206
【０２１０】
ある態様において、本明細書において記載されるヒドラジドを、本明細書において参考として援用される国際PCT出願PCT/US2015/044303において記載される方法に従って調製する。ある態様において、本明細書において記載されるヒドラジドは、スキーム４または５において示される方法に従って調製される。
【化１９１】
2017533922.tif 000207
【化１９２】
2017533922.tif 000208
【０２１１】
ある態様において、
【化１９３】
2017533922.tif 000209
は、図２１において記載されるアルデヒドまたはケトンである。
【０２１２】
例２
JQ5阻害ありおよびなしでのEZH2ノックアウト骨髄およびTreg
表５は、この実験において用いられる動物モデルプロトコルのグラフ表現を提供する。
【表５】
2017533922.tif 000210
【０２１３】
本実験においては、動物に、野生型またはEZH2ノックアウトBM、および野生型またはEZH2ノックアウトBM Ｔ細胞を移植し、次いで、ビヒクルまたはEZH2阻害剤（JQ5）のいずれかにより処置した。
【０２１４】
特に、B10.BRマウスを、−３および−２日において１２０ｍｇ／Ｋｇのシクロホスファミドにより条件付け、−１日において全身放射線照射（830X）に供した。０日において、マウスに、脾細胞または精製された脾臓Ｔ細胞と共にまたはこれを用いずに、野生型B6骨髄を移植した。移植後２８日に、マウスに、ビヒクル対照またはJQ5（７５ｍｇ／Ｋｇ週３回）のいずれかを、５６日まで投与した。６０日において、マウスを、Scireq Flexiventシステムにおける強制オシレーション技術に供した。組織を収集して、トリクローム染色によるコラーゲン沈着、Ｉｇ沈着、胚中心、胚中心Ｂ細胞および濾胞性ヘルパーＴ細胞の存在について分析した。
【０２１５】
JQ5で処置されたマウスは、コンプライアンスの増大を伴う耐性および弾性の低下、肺機能の修復を有した（図１６）。EZH2 KO BMは、類似の結果を示し、これは、EZH2が疾患を引き起こすために骨髄由来細胞（Ｂ細胞）において重要であることを示す。Tregが特にEZH2 KOを有する場合、cGVHD対照マウス（カラム２）と類似の疾患の増大が存在するが、これは、JQ5によるEzh2阻害により克服された。
【０２１６】
濾胞性ヘルパーＴ細胞は、JQ5で治療的に処置されたマウスにおいて、またはEZH2 KO BMを有する動物において減少した。濾胞性ヘルパーＴ細胞は、Treg特異的なEZH2のKOにおいては減少しなかった（図１７）。濾胞性制御性Ｔ細胞は、cGVHDにおいて減少したが、JQ5によっては増大しなかった。
【０２１７】
胚中心Ｂ細胞の出現頻度は、cGVHD対照動物と類似していたが、JQ5処置マウスにおける胚中心Ｂ細胞の数は、著しく減少した（図１８）。
【０２１８】
Bcl679-6治療的介入
表６は、この実験において用いられる動物モデルプロトコルのグラフ表現を提供する。
【表６】
2017533922.tif 000211
【０２１９】
肺機能試験は、Bcl 79-6で処置した動物に対して行った。肺における胚中心Ｂ細胞および線維症の存在もまた評価した。B10.BRマウスを、−３および−２日において１２０ｍｇ／Ｋｇのシクロホスファミドで条件付けし、−１日において全身放射線照射（830X）に供した。０日において、マウスに、脾細胞または精製された脾臓Ｔ細胞と共にまたはこれを用いずに、野生型B6骨髄を移植した。移植の２８日後に、マウスに、ビヒクル対照またはBcl6 79-6のいずれかを（毎日５０ｍｇ／Ｋｇ）、５６日まで投与した。６０日において、マウスを、Scireq Flexiventシステムにおける強制オシレーション技術に供した。組織を収集して、トリクローム染色によるコラーゲン沈着、Ｉｇ沈着、胚中心、胚中心Ｂ細胞および濾胞性ヘルパーＴ細胞の存在について分析した。
【０２２０】
Bcl6 79-6で処置した動物において、肺機能の回復を観察した（図１９）。マウスをBcl6 79-6で処置した場合に、胚中心Ｂ細胞の減少を観察した（図１９）。マウスをBcl6 79-6で処置した場合に、トリクローム染色においてコラーゲンの減少を観察した（図１９）。
【０２２１】
cGVHDにおけるBcl6 fl/fl X CD19-Cre骨髄細胞
表７は、この実験において用いられる動物モデルプロトコルのグラフ表現を提供する。
【表７】
2017533922.tif 000212
【０２２２】
動物を、Bcl6 KO骨髄由来Ｂ細胞で処置し、肺機能試験に供した。B10.BRマウスを、−３および−２日において１２０ｍｇ／Ｋｇのシクロホスファミドで条件付けし、−１日において全身放射線照射（830X）に供した。０日において、マウスに、脾細胞または精製された脾臓Ｔ細胞と共にまたはこれを用いずに野生型B6骨髄を、あるいは、WT Ｔ細胞と共にまたはこれを用いずにBcl6 KO骨髄を移植した。６０日において、マウスを、Scireq Flexiventシステムにおける強制オシレーション技術に供した。組織を収集して、トリクローム染色によるコラーゲン沈着、Ｉｇ沈着、胚中心、胚中心Ｂ細胞および濾胞性ヘルパーＴ細胞の存在について分析した。
【０２２３】
マウスに、Ｂ細胞においてBcl6を発現しない骨髄を移植した場合、それらは、慢性GVHD対照と比較した耐性および弾性の低下ならびにコンプライアンスの増大により示されるような病原性の肺機能を発症しなかった（図２０）。
【図１】
2017533922.tif 000227
【図２】
2017533922.tif 000228
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２１−４】
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【図２１−５】
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【図２１−６】
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【図２１−７】
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【図２１−８】
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【図２１−９】
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【図２１−１０】
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【図２１−１１】
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【図２１−１２】
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【国際調査報告】
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