(57)【要約】  本出願は、新規な置換されているピペリジニルピラゾロピリミジノン類、それらを調製する方法、疾患を治療及び／又は予防する方法において、特に、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有している患者又は有していない患者における急性出血及び再発性出血を治療及び／又は予防する方法において、単独で又は組み合わせて使用するための該化合物に関し、ここで、前記出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）
【化１】
2017533235.tif 001101
〔式中、
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、メチルスルファニル、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい］、及び、５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル［ここで、該アルキルは、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい］、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル［ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、１、２、３、４又は５のハロゲン置換基で置換されていてもよい］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルエステル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＣＳ−ＮＨ２、
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、ハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよく、又は、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル［ここで、該５〜６員のヘテロシクリル−部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びオキソから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ２から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、又は、該５〜６員のヘテロアリールは、１のＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１、２若しくは３のハロゲン若しくはメチル置換基で置換されていてもよいか、又は、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよく）で置換されていてもよく、又は、該５〜６員のヘテロアリールは、縮合又は架橋のＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル又はトリシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルケニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びヒドロキシルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はオキソで置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ４アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロアリール−部分は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ４アルキル−部分は、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］、
−ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１又は２のメチルで置換されていてもよい）及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、５〜６員のヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該ベンジルのメチル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ベンジル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、５〜７員の環状アミン（ここで、該５〜７員の環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子、０個又は１個の環酸素原子、及び、０個又は１個の環硫黄原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合しており、該５〜７員の環状アミンは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）の群から選択され；又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、２つの縮合した芳香族、部分的飽和又は飽和の環（ここで、該環は、それぞれ、５〜７員であり、及び、それぞれ、１個又は２個の環窒素原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合している）の群から選択され；及び、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、二環式アザスピロ化合物（ここで、該アザスピロ化合物は、オキソで置換されていてもよい）から選択される］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する〕
で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ−Ｂ）
【化２】
2017533235.tif 001102
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１において定義されているとおりである〕
で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、メチルスルファニル、フェニル［ここで、該フェニルは、フッ素及び塩素から選択される置換基で置換されていてもよい］、及び、５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、臭素、塩素、シアノ、メチル［ここで、該メチルは、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい］、エチル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル［ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルエステル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＣＳ−ＮＨ２、
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、塩素及びフッ素から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、臭素、塩素、フッ素、エトキシ及びメトキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよく、又は、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ及びシアノから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該フェニルは、ベンジルオキシ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ２アルキル［ここで、該５〜６員のヘテロシクリル−部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びオキソから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ２アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ２から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該５〜６員のヘテロアリールは、１のＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１、２若しくは３の塩素、フッ素若しくはメチル置換基で置換されていてもよいか、又は、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、塩素又はフッ素で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、架橋ビシクロアルキル又はトリシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルケニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、塩素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該フェニル部分は、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ及びヒドロキシルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル又はオキソで置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ２アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ２フルオロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロアリール−部分は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ及びＣ１−Ｃ２アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ２アルキル−部分は、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］；
及び、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、５〜６員のヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該ベンジルのメチル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキルで置換されていてもよい）、ベンジル−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ２アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ２アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、５〜７員の環状アミン（ここで、該５〜７員の環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子、０個又は１個の環酸素原子、及び、０個又は１個の環硫黄原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合しており、該５〜７員の環状アミンは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）の群から選択され；又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、２つの縮合した芳香族、部分的飽和又は飽和の環（ここで、該環は、それぞれ、５〜７員であり、及び、それぞれ、１個又は２個の環窒素原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合している）の群から選択され；又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル及びオキサ−アザスピロ［３．５］ノナ−１−イル（ここで、該アザスピロ化合物は、オキソで置換されていてもよい）から選択される］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する；
請求項１又は２に記載の式（Ｉ−Ａ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及び、メチルスルファニルから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル［ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルエステル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、５員ヘテロアリール［ここで、該５員ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ２アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ２から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該５員ヘテロアリールは、１のＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１、２若しくは３の塩素、フッ素若しくはメチル置換基で置換されていてもよいか、又は、１若しくは２のメチル置換基で置換されていてもよいか、又は、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、塩素又はフッ素で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、架橋ビシクロアルキル又はトリシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルケニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、塩素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該フェニル部分は、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ及びヒドロキシルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル又はオキソで置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ２アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ２フルオロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロアリール−部分は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ及びＣ１−Ｃ２アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ２アルキル−部分は、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する；
請求項１、２又は３に記載の式（Ｉ−Ａ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化３】
2017533235.tif 001103
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化４】
2017533235.tif 001104
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化５】
2017533235.tif 001105
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、塩素、フッ素、メチル又はフェニル（ここで、該フェニルは、塩素又はメトキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、オキサニル、オキソピロリジニル−メチル、ピペリジニル（ここで、該ピペリジニルは、シクロプロピル又はイソ−プロピルで置換されている）、ピペリジニル−メチル（ここで、該ピペリジニルメチルは、メチルで置換されていてもよい）、モルホリニル−エチル（ここで、該エチル部分は、メチルで置換されていてもよい）、テトラヒドロフラニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−メチルアミノ及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、１又は２のフッ素及び１のメトキシ置換基で置換されていてもよく、又は、該ベンジルのフェニル部分は、フッ素、塩素、メトキシ及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該フェニル部分は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１の置換基で置換されていてもよく、該ベンジルのメチル部分は、ヒドロキシル、エチル又は１若しくは２のメチル置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されている］、
１，２−オキサゾリル［ここで、該１，２−オキサゾリルは、フェニルで置換されている］、
チオフェン−イル[ここで、該チオフェン−イルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい]、
１，３−チアゾリル［ここで、該１，３−チアゾリルは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル及びフェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよく、又は、該１，３−チアゾリルは、メチル、エチル及びイソ−プロピル置換基から選択される２の置換基で置換されていてもよく、又は、該チアゾリルは、フェニル及びメチルで置換されていてもよい］、
ピリジニル［ここで、該ピリジニルは、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］
請求項１〜４のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化６】
2017533235.tif 001106
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化７】
2017533235.tif 001107
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化８】
2017533235.tif 001108
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロブチル、メトキシメチル、メトキシプロピル、メトキシイソブチル、エチルエステル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、メチル、メトキシ、イソプロピルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、又は、ピリジニル（ここで、該ピリジニルは、塩素、フッ素、メチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］；
請求項１〜５のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、式
【化９】
2017533235.tif 001109
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、ｔｅｒｔ−ブチルで置換されている］である；
請求項１〜６のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化１０】
2017533235.tif 001110
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化１１】
2017533235.tif 001111
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化１２】
2017533235.tif 001112
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）、シクロブチル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、フッ素、塩素及びヒドロキシルから選択される置換基で置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、メチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］；
請求項１〜５のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル［ここで、該エチルエステル及び該プロピルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、及び、シクロブチルエステルから選択される；
請求項１〜４のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ここで、該エチルエステル及び該プロピルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、及び、シクロブチルエステルから選択される；
請求項１〜４のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、エチルエステルである；
請求項１〜４又は１０のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、トリフルオロメチル、エチル及びメチルスルファニルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル［ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、及び、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルエステルから選択される；
請求項１〜４のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【請求項１２】
式（ＩＶ）
【化１３】
2017533235.tif 001113
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、請求項１〜１１のいずれかで定義されている意味を有する〕
で表される化合物を調製する方法であって、
［Ａ］  式（ＩＩ−Ａ）
【化１４】
2017533235.tif 001114
〔式中、Ｒ１は、請求項１〜１１のいずれかで定義されている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１５】
2017533235.tif 001115
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、請求項１〜１１のいずれかで定義されている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化１６】
2017533235.tif 001116
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、請求項１〜１１のいずれかで定義されている意味を有する〕
で表される化合物を生成させる；
又は、
［Ｂ］  式（ＩＩ−Ｂ）
【化１７】
2017533235.tif 001117
〔式中、Ｒ１は、請求項１〜１１のいずれかで定義されている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化１８】
2017533235.tif 001118
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、請求項１〜１１のいずれかで定義されている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化１９】
2017533235.tif 001119
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、請求項１〜１１のいずれかで定義されている意味を有する〕
で表される化合物を生成させる；
前記調製方法。
【請求項１３】
式（ＩＸ）
【化２０】
2017533235.tif 001120
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりであり、Ｒ８は、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルの置換基として上記で定義されているとおりである（ここで、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルは、Ｒ８と一緒にＲ３を形成する）〕
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）
【化２１】
2017533235.tif 001121
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により脱水試薬の存在下、及び、場合により塩基の存在下、アミンと反応させて、式（ＩＸ）で表される化合物を生成させる、前記調製方法。
【請求項１４】
式（ＸＸＩ）
【化２２】
2017533235.tif 001122
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＩＩ）
【化２３】
2017533235.tif 001123
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、１−（ハロメチル）−４−メトキシベンゼンと反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）
【化２４】
2017533235.tif 001124
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、パラジウム触媒の存在下、場合によりリガンドの存在下、及び、場合により塩基の存在下で、式（ＸＸＩＶ）
【化２５】
2017533235.tif 001125
で表される化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）で表される化合物を生成させる、前記調製方法。
【請求項１５】
式（ＸＸＸＩＸ）
【化２６】
2017533235.tif 001126
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりであり、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２又は３のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル及びベンジルから選択される〕
で表される化合物を調製する方法であって、
［Ａ］  式（ＶＩＩ）
【化２７】
2017533235.tif 001127
で表される化合物を、ルイス酸の存在下、不活性溶媒の中で、０℃から当該溶媒の環流温度までの温度で、Ｒ１４−２，２，２−トリクロロエタンイミデートと反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を生成させる；
又は、
［Ｂ］  式（ＶＩＩ）で表される化合物を、第１段階において、不活性溶媒の中で、脱水試薬としてのカルボジイミダゾールの存在下、及び、使用する脱水試薬がカルボジイミダゾールでない場合には、さらに、イミダゾールの存在下、場合により塩基の存在下、０℃から当該溶媒の環流温度までの温度で反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【化２８】
2017533235.tif 001128
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、第２段階において、場合により不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、０℃から当該溶媒の環流温度までの温度で、Ｒ１４ＯＨと反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を生成させる；
前記調製方法。
【請求項１６】
本発明は、さらに、一般式（ＶＩＩ）
【化２９】
2017533235.tif 001129
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【請求項１７】
本発明は、さらに、一般式（ＸＶ）
【化３０】
2017533235.tif 001130
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【請求項１８】
本発明は、さらに、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【化３１】
2017533235.tif 001131
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【請求項１９】
基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防方法で使用するための、請求項１〜１１のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防方法で使用するための請求項１〜１１のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物であって、前記出血が、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、婦人科の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである、前記化合物。
【請求項２１】
不活性で無毒性の医薬として適切な補助剤と組み合わせて請求項１〜１１のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる、医薬。
【請求項２２】
因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）又はプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて請求項１〜１１のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる、医薬。
【請求項２３】
基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するための、請求項２１又は２２に記載の医薬。
【請求項２４】
ヒト及び動物における基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれかで定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも１種類の化合物又は請求項２１〜２３のいずれかで定義されている医薬を使用する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な置換されているピペリジニルピラゾロピリミジノン類、それらを調製する方法、疾患を治療及び／又は予防する方法において、特に、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有している患者又は有していない患者における急性出血及び再発性出血を治療及び／又は予防する方法において、単独で又は組み合わせて使用するための該化合物に関する。本発明は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有している患者又は有していない患者における急性出血及び再発性出血を治療及び／又は予防するための本発明による化合物を含んでいる医薬にも関し、ここで、該出血は、重度月経出血（ＨＭＢ）、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連している。
【背景技術】
【０００２】
出血は、遺伝性及び後天性止血障害、外傷、手術、卒中、重度月経出血（「月経過多」とも称される）、分娩後出血及び肝臓疾患における一般的な臨床的特徴である。組織が損傷を受けると、血管が破裂する可能性があり、直ちに止血機序を誘発して、安定なフィブリンネットワークが生じる。線溶系は、フィブリンの沈着によって活性化され、損傷を受けた血管における開口管腔の維持を助ける。傷ついた血管壁が修復される数日の間、止血シールを維持及び再生するのに、フィブリンの形成と溶解の間のバランスが必要である。
【０００３】
線維素溶解は、血塊を溶解させる生理的機序である。線溶系は、プラスミノーゲン、プラスミンの循環不活性前駆体、フィブリン血栓の溶解に関与する強力なセリンプロテアーゼを含む。組織型プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化物質（ｕＰＡ）が多くの細胞型及び組織で発現される２種類の主要プラスミノーゲン活性化物質である（Ｌｅｖｉ  ＪＨ，  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０，  ３７６，  ９７３４，  ３−４）。プラスミノーゲンは、フィブリン表面のリジン残基に結合し、同時にフィブリンに結合する内皮細胞から放出される活性化物質（ｔＰＡ）によってプラスミンに変換される。止血性バランスの一部として、プラスミンの発生及び活性は、プラスミノーゲン活性化物質阻害剤（ＰＡＩ−１）、トロンビン活性化可能な線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）及びα２−抗プラスミンなどの複数の阻害剤によっても調節される（Ｃｅｓａｒｍａｎ−Ｍａｕｓ  Ｇ，  Ｈａｊｊａｒ  ＫＡ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５；１２９：３０７−２１）。
【０００４】
線維素溶解の活性化物質を治療的に用いて、心筋梗塞又は虚血性脳卒中のような血栓状態における血塊を溶解させ、周囲組織の劣化を回避することができる（Ｆｌｅｍｍｉｎｇ  Ｍ，  Ｍｅｌｚｉｇ  ＭＦ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１２，  ６４（８）：１０２５−３９）。他方、線維素溶解の阻害は、出血の管理において使用することが可能であり、そして、首尾よく、安全に使用される。外傷又は手術によって生じる広範な組織損傷後は、平衡が移動し、線維素溶解は出血及び凝固障害の重要な要素であると考えられる。手術患者において、多くの研究で、抗線維素溶解薬を用いて、出血を減らし、同種血輸血の必要性を下げることが報告されている。最も一般的に使用されるものは、プラスミンを活性化させるのに必要なプラスミノーゲンのフィブリンへの結合を妨害するリジン類縁体、ε−アミノカプロン酸及びトラネキサム酸である（Ｌｅｖｉ  ＪＨ，  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０，  ３７６，  ９７３４，  ３−４）。
【０００５】
抗線維素溶解薬は、例えば、血友病及びフォン・ヴィレブランド病のような止血障害の管理において、重度月経出血（ＨＭＢ）（月経過多）において、及び、種々の手術条件において、血栓事象リスクを増加させることなく、失血及び再出血を減らすための安全且つ有効な立証された概念である。
【０００６】
グランツマン血小板無力症及び血小板減少症のような血小板障害／機能障害に起因する出血、並びに、抗凝血薬誘発出血及びＰＡＩ−１欠乏症に起因する出血が、潜在的な使用分野であると考えられる。頻繁に重度の出血を生じる急性前骨髄球性白血病を煩っている患者も、抗線維素溶解薬による療法の恩恵を受けられるであろう。さらに、線維素溶解をブロックすることは、アテローム性血栓症及び炎症状態、癌及び他の疾患の際に生理的に妥当であり得るプラスミン誘発タンパク質分解をブロックするのに潜在的に有用であり得ることが示唆されている。
【０００７】
さらに、血友病及びフォンウィルブランド病などの基礎的な止血障害を有する患者における関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷を治療するのに、抗プラスミンを用いることが可能であることが報告されている（Ｌ．  Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｚｅｎ  Ｌ，  Ｒｏｏｓｅｎｄａａｌ  Ｇ，  Ｍａｓｔｅｒｂｅｒｇｅｎ  ＳＣ，  Ｃｏｅｌｅｖｅｌｄ  Ｋ，  Ｂｉｅｓｍａ  ＤＨ，  Ｌａｆｅｂｅｒ  ＦＰＪＧ，  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｔｈｅｎｓ，  ＲＥＧ，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２０１３，  １２：２３７−２４５）。
【０００８】
抗線維素溶解薬のさらなる潜在的な使用分野は、血友病及びフォンウィルブランド病などの基礎的な止血障害も伴う、外傷及び他の原因によって生じる鼻血の治療である。
【０００９】
抗線維素溶解薬は、遺伝性血管浮腫の治療に首尾よく使用されており、その場合に、トラネキサム酸による治療を受けた患者における浮腫の数及び重度の低減が示され得る（Ｄｕｎｎ  ＣＪ，  Ｇｏａ  ＫＬ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，  ５７（６）：１００５−１０３２）。
【００１０】
女性が経血量（ＭＢＬ）の変化を経験する場合、又は、ＭＢＬの程度若しくは膣出血パターンが年齢を一致させた一般的な女性の群が経験するものと異なっている場合、異常子宮出血（ＡＵＢ）が診断され得る（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＣＣＷＣＨ）：  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ）  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．  ＣＧ４４  Ｈｅａｂｙ  Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ：ｆｕｌｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．  ２４  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００７）。正常な月経は、２８±７日の周期で起こり、４±２日間続き、平均ＭＢＬは４０±２０ｍＬである。ＡＵＢは、不規則な、重度の若しくは長期にわたる月経出血、又は、変化した出血パターンなどを包含する、広範囲な異常月経出血パターンをもたらす。ＡＵＢは、排卵周期又は無排卵周期に関連し得る。使用の条件は、機能障害性子宮出血（ＤＵＢ）、重度月経出血（ＨＭＢ）（規則的間隔（長くなる場合もあり得る）での異常重度月経出血）、子宮出血（特に、予期される月経期間の間の、不規則な間隔での子宮出血）、及び、子宮月経過多（ｍｅｔｒｏｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ）（両方の組み合わせ）である。
【００１１】
ＡＵＢは、一般医及び婦人科医によって観察される最も頻度が高い婦人科疾患の一つである。ＡＵＢは、除外診断であり；器質的原因は、常に除外しなければならない。ＡＵＢの器質的原因には、良性子宮新形成、特に、子宮頸及び子宮内膜のポリープ、並びに、子宮頸及び子宮内膜の筋腫、腺筋症及び悪性腫瘍などがある。
【００１２】
重度月経出血（ＨＭＢ）（月経過多）は、医学文献において、１回の月経期当たり８０ｍＬ以上の失血（ＭＢＬ）として、広く定義されている（Ｈａｌｌｂｅｒｇ  Ｌ，  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｌ．  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ．  Ｓｃａｎｄｉｎａｖ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９６４；１６：２４４−８；  Ｈａｌｌｂｅｒｇ  Ｌ，  Ｈｏｇｄａｈｌ  ＡＭ，  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｌ，  Ｒｙｂｏ  Ｇ．  Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ−−ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ．  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｔｔｅｍｐｔｓ  ｔｏ  ｄｅｆｉｎｅ  ｎｏｒｍａｌｉｔｙ．  Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９６６；  ４５（３）：  ３２０−５１；  Ｏ’Ｆｌｙｎｎ  Ｎ，  Ｂｒｉｔｔｅｎ  Ｎ．  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ｉｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ−ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ｉｌｌｎｅｓｓ．  Ｓｏｃ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  ２０００；  ５０（５）：  ６５１−６１）。本発明の意味の範囲内において、重度月経出血は、１回の周期当たり６０ｍＬ以上の経血量、例えば、１回の周期当たり６０〜８０ｍＬの経血量、特に、１回の周期当たり８０ｍＬを超える経血量として、定義される。ＮＩＣＥによれば、重度月経出血は、臨床的には、女性の身体的、情緒的、社会的及び物質的な生活の質に悪影響を与え、そして、単独で又は他の症状と組み合わせて生じ得る、過剰な経血量として定義されるべきである。介入は、生活の質の尺度を改善することを目的とすべきである。重度月経出血の世界的な罹患率は、１８の疫学的試験に基づくと、４％〜５２％の範囲である（Ｆｒａｓｅｒ  ＩＳ，  Ｌａｎｇｈａｍ  Ｓ，  Ｕｈｌ−Ｈｏｃｈｇｒａｅｂｅｒ  Ｋ．  Ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ａｎｄ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００９；  ４（２）：  １７９−８９）。この広い変動は、各試験によって使用された異なる評価方法及び異なる群標本によって説明することができる。主観的評価を用いる試験での罹患率は、ＭＢＬを直接測定した試験における９〜１１％と比較して、常に高いということが分かっている。しかしながら、重度月経出血を患っている女性の推定３０％が、より代表的であるように思われる（Ｈｕｒｓｋａｉｎｅｎ  Ｒ，  Ｇｒｅｎｍａｎ  Ｓ，  Ｋｏｍｉ  Ｉ，  Ｋｕｊａｎｓｕｕ  Ｅ，  Ｌｕｏｔｏ  Ｒ，  Ｏｒｒａｉｎｅｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ．  Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ２００７；  ８６（６）：  ７４９−５７；  Ｅｌ−Ｈｅｍａｉｄｉ  Ｉ，  Ｇｈａｒａｉｂｅｈ  Ａ，  Ｓｈｅｈａｔａ  Ｈ．  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ａｎｄ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００７；  １９（６）：  ５１３−２０）。重度月経出血は、出産年齢範囲の両端の女性（即ち、思春期の少女及び閉経近く若しくは閉経中の女性）での罹患率が高い（Ｓｈａｐ���ｅｙ  Ｍ，  Ｊｏｒｄａｎ  Ｋ，  Ｃｒｏｆｔ  ＰＲ．  Ａｎ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｐｒａｃｔ  ２００４；  ５４（５０２）：  ３５９−６３）。
【００１３】
基礎的な止血障害、例えば、遺伝性又は後天性の止血障害、例えば、血友病及びフォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症及び血小板減少症などの血小板障害／機能障害、並びに、ＰＡＩ−１欠乏症などは、重度月経出血の潜在的な原因である。月経及び排卵は、出産年齢の女性において月１回起こる特有の止血問題である。これら事象中の過剰出血を抑制するのに、統合的な止血システムが必要である。軽度の遺伝性止血障害のある男性は、多くの場合無症候性であるが、女性は、主として月経関係の出血によって罹患率が高くなり、生活の質が低下する。重度月経出血は、多くの場合、基礎的な止血障害の主たる症状であり、女性においては唯一の出血症状であり得る。重度月経出血は、止血障害の診断に関する貴重な予兆として認識された。重度月経出血を発症している女性１５０名の予報的研究において、診断未確定の止血障害の頻度が１７％であることが認められ、フォンウィルブランド病が最も一般的であり、発生率は１３％であった。次に、文献を系統的に総覧することによって、１１の研究における女性９８８名において、フォンウィルブランド病の全体発生率が１３％であることが確認された（９５％  ＣＩ  １１％、１５．６％）。軽度の血小板機能欠損も、重度月経出血の女性において高頻度で認められる遺伝性止血障害である。しかしながら、血小板機能の障害は、新鮮な検体を必要とする複雑で且つ特殊な試験のために、診断未確定のままとなる可能性が高い。重度月経出血の女性における血小板機能障害の発生率を評価する文献中の研究は、ほんの僅かである。これらの研究では、血小板機能欠損がフォンウィルブランド病より高頻度であることが報告されており、重度月経出血を示す女性の約５０％で認められた。従って、女性における重度月経出血と遺伝性止血障害の関連は、充分に確立されている（Ｋａｄｉｒ  ＲＡ，  Ｄａｖｉｅｓ  Ｊ．  Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２０１３，  １１  （Ｓｕｐｐｌ．１）：  １７０−９）。
【００１４】
トラネキサム酸は、重度月経出血及びさまざまな手術出血状態の治療に関して承認されている。極めてに高い複数の用量のトラネキサム酸が必要であり、経口投与後の最も一般的に報告される薬剤関連有害事象は、吐き気、嘔吐、下痢及び消化不良などの消化系である（Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  Ｋ，  Ｗａｇｓｔａｆｆ  ＡＪ，  Ｄｒｕｇｓ  ２００３，  ６３  （１３）：  １４１７−１４３３），  （Ｄｕｎｎ  ＣＪ，  Ｇｏａ  ＫＬ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，  ５７（６）：  １００５−１０３２）。ＷＯ２００６／０２３０００Ａ１は、放出調節経口トラネキサム酸製剤及びそれによる治療方法に関する。
【００１５】
ＷＯ２０１０／１１７３２３Ａ１及びＷＯ２０１２／０４７１５６Ａ１は、プラスミノーゲン阻害薬としてのイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン類似体及び線維素溶解関連疾患（例えば、遺伝性止血障害、卒中、重度月経出血及び肝臓疾患）の治療におけるその使用に関する。ＥＰ  １６７１９６２Ａ１は、キナーゼ（特に、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ）阻害活性、及び、例えば代謝性疾患又は炎症性疾患の予防及び／又は治療薬として有用な転写因子としてのＡＰ−１の機能を阻害する活性を有する、縮合ヘテロ環式化合物に関する。ＷＯ２００９／０１７９５４Ａ１は、Ｊａｋ２キナーゼ阻害活性を有する、縮合ヘテロ環式化合物に関する。ＷＯ２０１１／１４０３３３Ａ１は、多量体タンパク質の安定剤を確認することに関し、ここで、該安定剤は、構造的に多様な化合物を包含している。ＷＯ２０１２／０７８８５５Ａ１は、とりわけ、置換されているピラゾロピリミジン類及びジヒドロピラゾロピリミジン類及び関連する化合物、並びに、ゴーシェ病などのリソソーム貯蔵障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法に関する。
【００１６】
ＷＯ２００９／０２３１７９Ａ２は、ウイルス感染を治療するための、窒素含有二環式化学物質に関する。ＷＯ２００９／０７０５６７Ａ１は、タンパク質キナーゼ阻害薬として有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、及び、とりわけ、疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、心臓血管疾患、及び、真菌病）を治療するための医薬組成物に関する。ＷＯ２００８／０１１５６０Ａ２は、ベンゾチオフェン化合物及び組成物及び疾患を治療するための医薬としてのそれらの使用、並びに、眼科疾患などの疾患を治療するためにＲｈｏキナーゼ活性を阻害する方法に関する。ＷＯ２００８／００８５３９Ａ２は、縮合ヘテロ環式誘導体及びそれらの使用方法、特に、癌を治療するための使用方法に関する。ＷＯ２００４／０５２３１５Ａ２は、チロシンキナーゼ阻害薬及びチロシンキナーゼ依存性の疾患及び状態（例えば、血管新生、癌、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、及び、炎症性疾患）を治療するためのそれらの使用方法に関する。ＷＯ９８／０３５１０Ａ１は、精神疾患及び神経疾患を治療するための［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン類、［１，５−ａ］−１，２，３−トリアゾロ−１，３，５−トリアジン類、［１，５−ａ］−ピラゾロ−ピリミジン類及び［１，５−ａ］−１，２，３−トリアゾロ−ピリミジンアゾロトリアジン類に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００６／０２３０００Ａ１号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１０／１１７３２３Ａ１号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１２／０４７１５６Ａ１号
【特許文献４】欧州特許出願公開第１６７１９６２Ａ１号
【特許文献５】国際特許出願公開第２００９／０１７９５４Ａ１号
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１１／１４０３３３Ａ１号
【特許文献７】国際特許出願公開第２０１２／０７８８５５Ａ１号
【特許文献８】国際特許出願公開第２００９／０２３１７９Ａ２号
【特許文献９】国際特許出願公開第２００９／０７０５６７Ａ１号
【特許文献１０】国際特許出願公開第２００８／０１１５６０Ａ２号
【特許文献１１】国際特許出願公開第２００８／００８５３９Ａ２号
【特許文献１２】国際特許出願公開第２００４／０５２３１５Ａ２号
【特許文献１３】国際特許出願公開第９８／０３５１０Ａ１号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｌｅｖｉ  ＪＨ，  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１０，  ３７６，  ９７３４，  ３−４
【非特許文献２】Ｃｅｓａｒｍａｎ−Ｍａｕｓ  Ｇ，  Ｈａｊｊａｒ  ＫＡ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ２００５；１２９：３０７−２１
【非特許文献３】Ｆｌｅｍｍｉｎｇ  Ｍ，  Ｍｅｌｚｉｇ  ＭＦ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１２，  ６４（８）：１０２５−３９
【非特許文献４】Ｌ．  Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｚｅｎ  Ｌ，  Ｒｏｏｓｅｎｄａａｌ  Ｇ，  Ｍａｓｔｅｒｂｅｒｇｅｎ  ＳＣ，  Ｃｏｅｌｅｖｅｌｄ  Ｋ，  Ｂｉｅｓｍａ  ＤＨ，  Ｌａｆｅｂｅｒ  ＦＰＪＧ，  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｔｈｅｎｓ，  ＲＥＧ，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ２０１３，  １２：２３７−２４５
【非特許文献５】Ｄｕｎｎ  ＣＪ，  Ｇｏａ  ＫＬ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，  ５７（６）：１００５−１０３２
【非特許文献６】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＣＣＷＣＨ）：  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ）  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．  ＣＧ４４  Ｈｅａｂｙ  Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ：ｆｕｌｌ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．  ２４  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００７
【非特許文献７】Ｈａｌｌｂｅｒｇ  Ｌ，  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｌ．  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ．  Ｓｃａｎｄｉｎａｖ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９６４；１６：２４４−８
【非特許文献８】Ｈａｌｌｂｅｒｇ  Ｌ，  Ｈｏｇｄａｈｌ  ＡＭ，  Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｌ，  Ｒｙｂｏ  Ｇ．  Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ−−ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ．  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｇｅｓ  ａｎｄ  ａｔｔｅｍｐｔｓ  ｔｏ  ｄｅｆｉｎｅ  ｎｏｒｍａｌｉｔｙ．  Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９６６；  ４５（３）：  ３２０−５１
【非特許文献９】Ｏ’Ｆｌｙｎｎ  Ｎ，  Ｂｒｉｔｔｅｎ  Ｎ．  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ｉｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ−ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ｉｌｌｎｅｓｓ．  Ｓｏｃ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  ２０００；  ５０（５）：  ６５１−６１
【非特許文献１０】Ｆｒａｓｅｒ  ＩＳ，  Ｌａｎｇｈａｍ  Ｓ，  Ｕｈｌ−Ｈｏｃｈｇｒａｅｂｅｒ  Ｋ．  Ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ａｎｄ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００９；  ４（２）：  １７９−８９
【非特許文献１１】Ｈｕｒｓｋａｉｎｅｎ  Ｒ，  Ｇｒｅｎｍａｎ  Ｓ，  Ｋｏｍｉ  Ｉ，  Ｋｕｊａｎｓｕｕ  Ｅ，  Ｌｕｏｔｏ  Ｒ，  Ｏｒｒａｉｎｅｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ．  Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ２００７；  ８６（６）：  ７４９−５７
【非特許文献１２】Ｅｌ−Ｈｅｍａｉｄｉ  Ｉ，  Ｇｈａｒａｉｂｅｈ  Ａ，  Ｓｈｅｈａｔａ  Ｈ．  Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ａｎｄ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００７；  １９（６）：  ５１３−２０
【非特許文献１３】Ｓｈａｐｌｅｙ  Ｍ，  Ｊｏｒｄａｎ  Ｋ，  Ｃｒｏｆｔ  ＰＲ．  Ａｎ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｐｒａｃｔ  ２００４；  ５４（５０２）：  ３５９−６３
【非特許文献１４】Ｋａｄｉｒ  ＲＡ，  Ｄａｖｉｅｓ  Ｊ．  Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ．  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２０１３，  １１  （Ｓｕｐｐｌ．１）：  １７０−９
【非特許文献１５】Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏｎ  Ｋ，  Ｗａｇｓｔａｆｆ  ＡＪ，  Ｄｒｕｇｓ  ２００３，  ６３  （１３）：  １４１７−１４３３），  （Ｄｕｎｎ  ＣＪ，  Ｇｏａ  ＫＬ，  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，  ５７（６）：  １００５−１０３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、線維素溶解の阻害薬として作用し、それ自体で、疾患を治療及び／又は予防するのに適している、新規物質を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ−Ａ）
【化１】
2017533235.tif 000002
【００２１】
〔式中、
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−アミド、及び、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホンアミドから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＣＳ−ＮＨ２、
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、ハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよく、又は、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロシクリル、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ２から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、又は、該５〜６員のヘテロアリールは、１のＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、フェニルで置換されていてもよく、その際、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は、該５〜６員のヘテロアリールは、縮合若しくは架橋のＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル若しくはトリシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はオキソで置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ４アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロアリール−部分は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ４アルキル−部分は、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、式
【化２】
2017533235.tif 000003
【００２２】
で表される化合物の群から選択され、ここで、「＊」は、炭素原子又はＣＨ２基を表さず、それぞれの場合に示されており且つＲ４が結合している原子への結合の一部分を形成している］、
及び、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、５〜６員のヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、ベンジル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、５〜７員の環状アミン（ここで、該５〜７員の環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子及び０個又は１個の環酸素原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合しており、該５〜７員の環状アミンは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）の群から選択される］；
又は、
Ｒ２とＲ３は、一緒に、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する〕
で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物を提供する。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ−Ｂ）
【化３】
2017533235.tif 000004
【００２４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【００２５】
本発明による化合物は、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物及びそれらの塩、溶媒和物及びその塩の溶媒和物、下記で言及されている式の式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）に含まれる化合物及びそれらの塩、溶媒和物及びその塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）に含まれ、下記において実施形態例として言及されている化合物及びそれらの塩、溶媒和物及びその塩の溶媒和物（ここで、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）に含まれ、下記で言及されている化合物は、まだ塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物ではない）である。
【００２６】
本発明の意味の範囲内において、全ての式における用語「ｘ酸」は、酸及び個々の化合物の定義された化学量論比を示すものではない。従って、例えば個々の化合物のアルカリ度に応じて、用語「ｘ酸」は、化合物の酸に対する種々の比、例えば、１０：１〜１：１０、８：１〜１：８、７：１〜１：７、５：１〜１：５、４．５：１〜１：４．５、４：１〜１：４、３．５：１〜１：３．５、３：１〜１：３、２．５：１〜１：２．５、２：１〜１：２、１．５：１〜１：１．５、及び、１：１などを示す。
【００２７】
本発明に関連して好ましい塩は、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体は医薬としての使用に適していないが、例えば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を単離又は精製するのに使用することが可能な塩も包含される。
【００２８】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、シュウ酸、アスコルビン酸及びサリチル酸の塩などがある。
【００２９】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の生理学的に許容される塩には、さらにまた、慣習的な塩基の塩、例えば、例として及び好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、及び、アンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、例として及び好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン及びＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩なども包含される。
【００３０】
本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、サリチル酸、及びリジンの塩などがある。
【００３１】
本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、アスコルビン酸及びサリチル酸の塩などがある。
【００３２】
本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の生理学的に許容される塩としては、塩酸及びトリフルオロ酢酸の塩などがある。
【００３３】
本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の生理学的に許容される塩は、塩酸の塩である。
【００３４】
本発明との関連における溶媒和物は、溶媒分子と配位することによって固体又は液体の状態にある錯体を形成する、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の形態として示される。水和物は、配位が水と起こる溶媒和物の特定の形態である。水和物は、本発明に関連して好ましい溶媒和物である。
【００３５】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体形態で、即ち、立体配置異性体の形態で、又は、場合により、さらに、立体配座異性体（エナンチオマー及び／又はジアステレオマー、これは、アトロプ異性体の場合も包含する）として、存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの特定の混合物を包含する。立体異性体的に均一な成分は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーのそのような混合物から既知方法で単離させることができる；そのためには、好ましくは、クロマトグラフィー法、特に、アキラル相又はキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーが、使用される。
【００３６】
本発明による式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）又は式（ＩＶ）で表される化合物が互変異性体形態で生じ得る場合、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。
【００３７】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）又は式（ＩＶ）で表される化合物の立体異性体形態の例は、置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する、上記で定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物、及び、下記で定義されている式（ＩＶ）で表される化合物である。
【００３８】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）は、下記トランス−異性体を包含する。
【化４】
2017533235.tif 000005
【００３９】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）は、さらに、下記シス−異性体も包含する。
【化５】
2017533235.tif 000006
【００４０】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ｂ）は、下記トランス−異性体を包含する。
【化６】
2017533235.tif 000007
【００４１】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ｂ）は、さらに、下記シス−異性体も包含する。
【化７】
2017533235.tif 000008
【００４２】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（ＩＶ）は、下記トランス−異性体を包含する。
【化８】
2017533235.tif 000009
【００４３】
置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（ＩＶ）は、さらに、下記シス−異性体も包含する。
【化９】
2017533235.tif 000010
【００４４】
本発明は、立体異性が全く示されていない場合においても、全ての可能な立体異性体形態を包含する。
【００４５】
本発明の１実施形態によれば、置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）及び式（ＩＶ）で表される化合物は、シス異性体とトランス異性体の混合物として存在している。
【００４６】
本発明の１実施形態によれば、置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）及び式（ＩＶ）で表される化合物は、シス異性体とトランス異性体の混合物として存在し、その際、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）及び式（ＩＶ）で表される化合物の５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９７％超、９８％超又は９９％超が、トランス異性体として存在している。
【００４７】
本発明の１実施形態によれば、置換基Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）及び式（ＩＶ）で表される化合物は、エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体として存在している。
【００４８】
本発明は、さらにまた、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の全ての適切な同位体異形も包含する。本発明による化合物の同位体異形は、本明細書中においては、本発明による化合物の中の少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが原子質量は自然界で通常又は優先的に存在している原子質量とは異なっている原子で置き換えられている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことが可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体異形、特に、１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序又は身体中における有効成分の分布の試験に関して有用であり得る；特に、３Ｈ同位体又は１４Ｃ同位体で標識された化合物は、調製及び検出が比較的容易であることから、この目的に適している。さらに、同位体（例えば、重水素）を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が増大する結果として、治療上の特定の有利点（例えば、体内における半減期の長期化、又は、必要とされる活性用量の低減）がもたらされ得る；従って、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物のそのような修飾も、場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の同位体異形は、当業者に既知の方法によって、例えば、下記に記載されている方法及び実施例に記載されている方法によって、特定の試薬及び／又は出発化合物の対応する同位体修飾を用いることで、調製することができる。
【００４９】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物のプロドラッグも包含する。ここで、用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性又は不活性であり得るが、身体内における滞留時間中に本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物に変換される（例えば、代謝的又は加水分解的に）化合物を意味する。
【００５０】
本発明との関連において、置換基は、別途示されていない限り、下記意味を有する。
【００５１】
本発明との関連におけるアルキルは、いずれの場合にも、示されている数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを表す。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−メチル−３−エチルプロピル。
【００５２】
本発明との関連におけるハロアルキルは、モノハロゲン化されているか又は置換基の可能な最大数までポリハロゲン化されている上記で定義されているアルキルラジカルを表す。ポリハロゲン化の場合、該ハロゲン原子は同一であるか異なっていることが可能である。ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、特に、フッ素、塩素又は臭素を表す。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、３−メチル−３−フルオロエチル−１−フルオロプロピル。
【００５３】
本発明との関連におけるフルオロアルキルは、モノフッ素化されているか又はフッ素置換基の可能な最大数までポリフッ素化されている上記で定義されているアルキルラジカルを表す。
【００５４】
本発明との関連におけるシクロアルキル又は炭素環は、いずれの場合にも、示されている数の環炭素原子を有する単環式飽和アルキルラジカルを表す。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び、シクロヘプチル。
【００５５】
本発明との関連におけるシクロアルキルアルキルは、上記で定義されているアルキル基に結合している、上記で定義されている単環式飽和シクロアルキルラジカルを表す。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−エチル、シクロプロピル−プロピル、シクロプロピル−イソプロピル、シクロプロピル−ブチル、シクロプロピル−イソブチル、シクロプロピル−１−メチルプロピル、シクロプロピル−ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル−メチル、シクロブチル−エチル、シクロブチル−プロピル、シクロブチル−イソプロピル、シクロブチル−ブチル、シクロブチル−イソブチル、シクロブチル−１−メチルプロピル、シクロブチル−ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル−メチル、シクロペンチル−エチル、シクロペンチル−プロピル、シクロペンチル−イソプロピル、シクロペンチル−ブチル、シクロペンチル−イソブチル、シクロペンチル−１−メチルペンチル、シクロペンチル−ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキシル−エチル、シクロヘキシル−プロピル、シクロヘキシル−イソプロピル、シクロヘキシル−ブチル、シクロヘキシル−イソブチル、シクロヘキシル−１−メチルヘキシル、及び、シクロヘキシル−ｔｅｒｔ−ブチル。
【００５６】
本発明との関連における架橋ビシクロアルキル及び架橋トリシクロアルキルは、Ｃ５−Ｃ１２基、又は、Ｃ７−Ｃ１２基、又は、Ｃ８基を含んでいる。二環式基及び三環式基は、縮合又は架橋し得る。例として、以下のものを挙げることができる：ビシクロ−［２，２，１］−ヘプチル、メチルビシクロ−［２，２，１］−オクチル、ビシクロ−［３，３，０］−オクチル、ビシクロ−［２，２，２］−オクチル、ビシクロ−［３，２，１］−オクチル、ビシクロ−［４，３，０］−ノニル、及び、ビシクロ−［３，３，１］−ノニル。
【００５７】
本発明との関連における二環式アザスピロ化合物としては、以下のものを挙げることができる：二環式［２．２］アザスピロ化合物、二環式［２．３］アザスピロ化合物、二環式［２．４］アザスピロ化合物、二環式［２．５］アザスピロ化合物、二環式［２．６］アザスピロ化合物、二環式［３．３］アザスピロ化合物、二環式［３．４］アザスピロ化合物、二環式［３．５］アザスピロ化合物、二環式［３．６］アザスピロ化合物、二環式［４．４］アザスピロ化合物、二環式［４．５］アザスピロ化合物、二環式［４．６］アザスピロ化合物、二環式［５．５］アザスピロ化合物、二環式［５．６］アザスピロ化合物、及び、二環式［６．６］アザスピロ化合物、ここで、該アザスピロ化合物は、オキソで置換されていてもよい。例として、以下のものを挙げることができる：アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、及び、アザスピロ［３．５］ノナ−１−イル、ここで、該アザスピロ化合物は、オキソで置換されていてもよい。
【００５８】
本発明との関連における３〜６員のヘテロシクロアルキルは、合計で３〜６個の環原子（これは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含んでいる）を有していて、環炭素原子を介して結合しているか、又は、適切な場合には環窒素原子を介して結合している、単環式飽和ヘテロシクロアルキルラジカルを表す。以下のものを例として挙げることができる：アゼチジニル、オキセタニル、オキシチアニル、オキソイミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジアゼパニル、及び、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル。好ましいのは、オキシチアニル、オキソイミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及び、ジアゼパニル。
【００５９】
本発明との関連における３〜６員のヘテロシクロアルキル−アルキルは、上記で定義されているアルキル基に結合している上記で定義されているヘテロシクロアルキルラジカルを表す。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：アゼチジニルメチル、オキセタニルメチル、オキシチアニルメチル、オキソイミダゾリジニルメチル、オキサゾリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、チオラニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、モルホリニルメチル、チオモルホリニルメチル、ヘキサヒドロアゼピニルメチル、ジアゼパニルメチル、ヘキサヒドロ−１メチル，４−ジアゼピニル、アゼチジニルエチル、オキセタニルエチル、オキシチアニルエチル、オキソイミダゾリジニルエチル、オキサゾリジニルエチル、ピロリジニルエチル、ピラゾリジニルエチル、テトラヒドロフラニルエチル、チオラニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、テトラヒドロピラニルエチル、テトラヒドロチオピラニルエチル、モルホリニルエチル、チオモルホリニルエチル、ヘキサヒドロアゼピニルエチル、ジアゼパニルエチル、ヘキサヒドロ−１エチル，４−ジアゼピニル。好ましいのは、オキシチアニルメチル、オキソイミダゾリジニルメチル、オキサゾリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ジアゼパニル、オキシチアニルエチル、オキソイミダゾリジニルエチル、オキサゾリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチル、ジアゼパニル。
【００６０】
本発明との関連における環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子及び０個又は１個の環酸素原子を含んでいて、環窒素原子を介して結合している、５〜７員のヘテロ環を表す。以下のものを例として挙げることができる：モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、アジリジニル、及び、アゼチジニル。
【００６１】
本発明との関連におけるアルケニルは、２〜６個の炭素原子及び１又は２の二重結合を有している直鎖又は分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２〜４個の炭素原子及び１の二重結合を有している直鎖又は分枝鎖のアルケニルラジカルである。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：ビニル、アリル、イソプロペニル、及び、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル。
【００６２】
本発明との関連におけるアルコキシは、１〜４個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシを挙げることができる。
【００６３】
本発明との関連におけるハロアルコキシは、モノハロゲン化されているか又は置換基の可能な最大数までポリハロゲン化されている上記で定義されているアルコキシラジカルを表す。ポリハロゲン化の場合、該ハロゲン原子は同一であるか異なっていることが可能である。ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、特に、フッ素、塩素又は臭素を表す。
【００６４】
本発明との関連におけるフルオロアルコキシは、モノフッ素化されているか又はフッ素置換基の可能な最大数までポリフッ素化されている上記で定義されているアルコキシラジカルを表す。
【００６５】
本発明との関連におけるアルコキシアルキルは、上記で定義されているアルキル基に結合している上記で定義されている１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、メトキシ−プロピル、メトキシ−イソプロピル、メトキシ−ブチル、メトキシ−イソブチル、メトキシ−１−メチルプロピル、メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ−メチル、エトキシ−エチル、エトキシ−プロピル、エトキシ−イソプロピル、エトキシ−ブチル、エトキシ−イソブチル、エトキシ−１−エチルプロピル、エトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロポキシ−メチル、ｎ−プロポキシ−エチル、ｎ−プロポキシ−プロピル、ｎ−プロポキシ−イソプロピル、ｎ−プロポキシ−ブチル、ｎ−プロポキシ−イソブチル、ｎ−プロポキシ−１−エチルプロピル、ｎ−プロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロポキシ−メチル、イソプロポキシ−エチル、イソプロポキシ−プロピル、イソプロポキシ−イソプロピル、イソプロポキシ−ブチル、イソプロポキシ−イソブチル、イソプロポキシ−１−エチルプロピル、イソプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルプロポキシ−メチル、１−メチルプロポキシ−エチル、１−メチルプロポキシ−プロピル、１−メチルプロポキシ−イソプロピル、１−メチルプロポキシ−ブチル、１−メチルプロポキシ−イソブチル、１−メチルプロポキシ−１−エチルプロピル、１−メチルプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチルｎ−ブトキシ−メチル、ｎ−ブトキシ−エチル、ｎ−ブトキシ−プロピル、ｎ−ブトキシ−イソプロピル、ｎ−ブトキシ−ブチル、ｎ−ブトキシ−イソブチル、ｎ−ブトキシ−１−エチルプロピル、ｎ−ブトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、イソブトキシ−メチル、イソブトキシ−エチル、イソブトキシ−プロピル、イソブトキシ−イソプロピル、イソブトキシ−ブチル、イソブトキシ−イソブチル、イソブトキシ−１−エチルプロピル、イソブトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−メチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−イソブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−エチルプロピル、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ｔｅｒｔ−ブチル。
【００６６】
本発明との関連におけるアルキルエステルは、カルボキシ基に結合している上記で定義されている１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを表す。
【００６７】
本発明との関連におけるアルキルアミノは、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノを包含し、そして、１個又は２個の水素原子がアルキルラジカルで置換されているアミノ基を表す。
【００６８】
本発明との関連における５〜６員のヘテロアリールは、合計で５個又は６個の環原子（これは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される最大で３個までの同一であるか又は異なっている環ヘテロ原子を含んでいる）を有していて、環炭素原子を介して結合しているか、又は、適切な場合には環窒素原子を介して結合している、単環式芳香族ヘテロ環（ヘテロ芳香族）を表す。以下のものを、例として、及び、好ましいものとして、挙げることができる：フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル（これは、１，３−チアゾリルを包含する）、イソチアゾリル、オキサゾリル（これは、１，２−オキサジアゾリルを包含する）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル（これは、１，２，４−トリアゾリル及び１，２，３−トリアゾリルを包含する）、オキサジアゾリル（これは、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−５−イルを包含する）、チアジアゾリル（これは、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを包含する）、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、及び、トリアジニル（これは、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル及び１，３，５−トリアジニルを包含する）。
【００６９】
本発明との関連におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。好ましいもは、塩素、臭素又はフッ素である。
【００７０】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、別途示されていない限り、１置換又は多置換され得る。本発明に関連して、２回以上存在している全てのラジカルは、互いに独立して定義される。１、２又は３の同一であるか又は異なっている置換基による置換が好ましい。
【００７１】
本発明に関連して、用語「治療」又は「治療する」は、疾患、状態、障害、外傷若しくは健康障害、そのような状態及び／又はそのような状態の徴候の発現、経過若しくは進行を、阻害すること、遅延させること、阻止すること、改善させること、減弱させること、制限すること、低減させること、抑制すること、逆転させること又は治癒させることを包含する。本明細書において、用語「療法」は、用語「治療」と同義であると理解される。
【００７２】
本発明に関連して、用語「防止」、「予防」及び「予防措置」は、同義的に使用され、そして、疾患、状態、障害、外傷若しくは健康障害を、被るリスク、罹患するリスク、患うリスク又は有するリスク、そのような状態及び／又はそのような状態の徴候の発現若しくは進行を、回避すること又は軽減させることを意味する。
【００７３】
疾患、状態、障害、外傷又は健康障害の治療又は予防は、部分的又は完全に実施し得る。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、メチルスルファニル、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい］、及び、５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル［ここで、該アルキルは、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい］、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル［ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、１、２、３、４又は５のハロゲン置換基で置換されていてもよい］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルエステル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＣＳ−ＮＨ２、
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、ハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよく、又は、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル［ここで、該５〜６員のヘテロシクリル−部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びオキソから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ２から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、又は、該５〜６員のヘテロアリールは、１のＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１、２若しくは３のハロゲン若しくはメチル置換基で置換されていてもよいか、又は、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は、該５〜６員のヘテロアリールは、縮合又は架橋のＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル又はトリシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルケニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及びヒドロキシルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はオキソで置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ４アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロアリール−部分は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ４アルキル−部分は、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］、
−ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１又は２のメチルで置換されていてもよい）及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、５〜６員のヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該ベンジルのメチル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ベンジル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、５〜７員の環状アミン（ここで、該５〜７員の環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子、０個又は１個の環酸素原子及び０個又は１個の環硫黄原子、そして、環窒素原子を介して結合しており、該５〜７員の環状アミンは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）の群から選択され；又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、２つの縮合した芳香族、部分的飽和又は飽和の環（ここで、該環は、それぞれ、５〜７員であり、及び、それぞれ、１個又は２個の環窒素原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合している）の群から選択され；及び、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、二環式アザスピロ化合物（ここで、該アザスピロ化合物は、オキソで置換されていてもよい）から選択される］；
又は、
Ｒ２とＲ３は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル環一緒にを形成する；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００７５】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル［ここで、該フェニルは、フッ素及び塩素から選択される置換基で置換されていてもよい］、及び、５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、臭素、塩素、シアノ、メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＣＳ−ＮＨ２、
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、塩素及びフッ素から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、臭素、塩素、フッ素、エトキシ及びメトキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよく、又は、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ及びシアノから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該フェニルは、ベンジルオキシ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロシクリル、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ２アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ２から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、塩素又はフッ素で置換されていてもよい）、架橋ビシクロアルキル又はトリシクロアルキルで置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該フェニル部分は、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル又はオキソで置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ４アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びＣ１−Ｃ２ハロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロアリール−部分は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ及びＣ１−Ｃ２アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ２アルキル−部分は、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、式
【化１０】
2017533235.tif 000011
【００７６】
で表される化合物の群から選択され、ここで、「＊」は、炭素原子又はＣＨ２基を表さず、それぞれの場合に示されており且つＲ４が結合している原子への結合の一部分を形成している］、
及び、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、５〜６員のヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、ベンジル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、５〜７員の環状アミン（ここで、該５〜７員の環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子及び０個又は１個の環酸素原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合しており、該５〜７員の環状アミンは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）の群から選択される］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００７７】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、カルボキシル、メチルエステル、メトキシ−メチル、フェニル［ここで、該フェニルは、フッ素で置換されていてもよい］、及び、チオフェン−イルから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、臭素、塩素、シアノ、メチル、エチル、エチルエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＣＳ−ＮＨ２、
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、塩素及びフッ素から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、臭素、塩素、フッ素及びメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、その際、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよく、又は、該フェニルは、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びシアノから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該フェニルは、ベンジルオキシ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、トリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］、
オキサニル、
式
【化１１】
2017533235.tif 000012
【００７８】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化１２】
2017533235.tif 000013
【００７９】
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化１３】
2017533235.tif 000014
【００８０】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、アミノメチル、エチルエステル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル、ヒドロキシル、カルボキシル、イソプロピルスルホニルメチル、メチルスルホニルメチル、ＣＯ−ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、フェニル（ここで、該フェニルは、塩素又はメトキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、シクロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該フェニル部分は、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピル−オキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該アルキル部分は、メチル、エチル及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、オキサニル、オキソピロリジニル−メチル、ピペリジニル（ここで、該ピペリジニルは、シクロプロピル又はイソ−プロピルで置換されている）、ピペリジニルメチル（ここで、該ピペリジニルメチルは、メチルで置換されていてもよい）、モルホリニル−エチル（ここで、該エチル部分は、メチルで置換されていてもよい）、テトラヒドロフラニル、１，２，４−トリアゾリル−メチル（ここで、該メチル部分は、２のメチル置換基で置換されている）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−メチルアミノ及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、チオフェニル（ここで、該チオフェニルは、フッ素で置換されていてもよい）、フラニル、イミダゾリル（ここで、該イミダゾリルは、メチルで置換されている）、チアゾリル−メチル（ここで、該チアゾリル−メチルは、メチルで置換されている）、ピリジニル（ここで、該ピリジニルは、メチル、トリフルオロメチル、フッ素及び塩素から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）及びピリジニルメチル（ここで、該ピリジニルメチルは、メトキシで置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されている］、
１，２−オキサゾリル［ここで、該１，２−オキサゾリルは、フェニルで置換されている］、
ピリジニル［ここで、該ピリジニルは、メトキシで置換されていてもよい］、
チオフェン−イル［ここで、該チオフェン−イルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい］、
及び、
１，３−チアゾリル［ここで、該１，３−チアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル及びフェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されており、又は、該チアゾリルは、メチル、エチル及びイソ−プロピル置換基から選択される２の置換基で置換されており、又は、該チアゾリルは、フェニル及びメチルで置換されていてもよい］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００８１】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化１４】
2017533235.tif 000015
【００８２】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化１５】
2017533235.tif 000016
【００８３】
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化１６】
2017533235.tif 000017
【００８４】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、フェニル（ここで、該フェニルは、塩素又はメトキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、オキサニル、オキソピロリジニル−メチル、ピペリジニル（ここで、該ピペリジニルは、シクロプロピル又はイソ−プロピルで置換されている）、ピペリジニル−メチル（ここで、該ピペリジニルメチルは、メチルで置換されていてもよい）、モルホリニル−エチル（ここで、該エチル部分は、メチルで置換されていてもよい）、テトラヒドロフラニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−メチルアミノ及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、１個又は２個のフッ素及び１のメトキシ置換基で置換されていてもよく、又は、該ベンジルのフェニル部分は、フッ素、塩素及びメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該フェニル部分は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１の置換基で置換されていてもよく、該ベンジルのメチル部分は、ヒドロキシル、エチル又は１若しくは２のメチル置換基で置換されていてもよい）
から選択される置換基で置換されている］、
１，２−オキサゾリル［ここで、該１，２−オキサゾリルは、フェニルで置換されている］、
チオフェン−イル［ここで、該チオフェン−イルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい］、
及び、
１，３−チアゾリル［ここで、該１，３−チアゾリルは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル及びフェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよく、又は、該１，３−チアゾリルは、メチル、エチル及びイソ−プロピル置換基から選択される２の置換基で置換されていてもよく、又は、該１，３−チアゾリルは、フェニル及びメチルで置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００８５】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化１７】
2017533235.tif 000018
【００８６】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、フェニル（ここで、該フェニルは、メトキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、オキサニル、ピペリジニル（ここで、該ピペリジニルは、シクロプロピルで置換されている）、ピペリジニル−メチル（ここで、該ピペリジニルメチルは、メチルで置換されていてもよい）、テトラヒドロフラニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルエステル、ニトロ、アミノ及びジ−メチルアミノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、１又は２のフッ素及び１のメトキシ置換基で置換されていてもよく、又は、該ベンジルのフェニル部分は、フッ素、塩素及びメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該フェニル部分は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１の置換基で置換されていてもよく、該ベンジルのメチル部分は、ヒドロキシル、エチル又は１若しくは２のメチル置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されている］、
式
【化１８】
2017533235.tif 000019
【００８７】
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、フェニル（ここで、該フェニルは、塩素又はメトキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、オキソピロリジニル−メチル、ピペリジニル−メチル、モルホリニル−エチル（ここで、該エチル部分は、メチルで置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ及びシアノから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）及びベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されている］、
式
【化１９】
2017533235.tif 000020
【００８８】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）及びベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、１又は２の塩素置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されている］、
１，２−オキサゾリル［ここで、該１，２−オキサゾリルは、フェニルで置換されている］、
チオフェン−イル［ここで、該チオフェン−イルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい］、
１，３−チアゾリル［ここで、該１，３−チアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル及びフェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよく、又は、］、
該１，３−チアゾリルは、メチル、エチル及びイソ−プロピル置換基から選択される２の置換基で置換されていてもよく、又は、該１，３−チアゾリルは、フェニル及びメチルで置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００８９】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりであり；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００９０】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり
Ｒ３は、上記で定義されているとおりであり；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００９１】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化２０】
2017533235.tif 000021
【００９２】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、フェニル（ここで、該フェニルは、メトキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、オキサニル、ピペリジニル（ここで、該ピペリジニルは、シクロプロピルで置換されている）、ピペリジニル−メチル（ここで、該ピペリジニルメチルは、メチルで置換されていてもよい）、テトラヒドロフラニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルエステル、ニトロ、アミノ及びジ−メチルアミノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、１又は２のフッ素及び１のメトキシ置換基で置換されていてもよく、又は、該ベンジルのフェニル部分は、フッ素、塩素及びメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該フェニル部分は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１の置換基で置換されていてもよく、該ベンジルのメチル部分は、ヒドロキシル、エチル又は１若しくは２のメチル置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されている］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００９３】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、以下のものからから選択され：
式
【化２１】
2017533235.tif 000022
【００９４】
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、フェニル（ここで、該フェニルは、塩素又はメトキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、オキソピロリジニル−メチル、ピペリジニル−メチル、モルホリニル−エチル（ここで、該エチル部分は、メチルで置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ及びシアノから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）及びベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されている］。
【００９５】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化２２】
2017533235.tif 000023
【００９６】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）及びベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、１又は２の塩素置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されている］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００９７】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はメチルであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
１，３−チアゾリル［ここで、該１，３−チアゾリルは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル及びフェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されており、又は、該１，３−チアゾリルは、メチル、エチル及びイソ−プロピル置換基から選択される２の置換基で置換されており、又は、該チアゾリルは、フェニル及びメチルで置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【００９８】
本発明は、一般式（Ｉ−Ａ）
【化２３】
2017533235.tif 000024
【００９９】
〔式中、
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい］、５〜６員のヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−アミド、及び、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホンアミドから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、ハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、式
【化２４】
2017533235.tif 000025
【０１００】
で表される化合物の群から選択され、ここで、「＊」は、炭素原子又はＣＨ２基を表さず、それぞれの場合に示されており且つＲ４が結合している原子への結合の一部分を形成している］、
及び、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、ベンジル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、５〜７員の環状アミン（ここで、該５〜７員の環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子及び０個又は１個の環酸素原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合しており、該５〜７員の環状アミンは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）の群から選択される］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する〕
で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物を提供する。
【０１０１】
本発明は、さらにまた、式（Ｉ−Ｂ）
【化２５】
2017533235.tif 000026
【０１０２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【０１０３】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びＣ１アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい］、５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル；
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、ハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］
又は、
Ｒ２とＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する〕
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１０４】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びＣ１アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、
フェニル、［ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１０５】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、トリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
式
【化２６】
2017533235.tif 000027
【０１０６】
で表されるオキサジアゾリル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルスルホニルメチル、スルホニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ＣＯ−ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、メチル、メトキシ及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、ピペリジニル（ここで、該ピペリジニルは、シクロプロピルで置換されていてもよい）、ピペリジニルメチル（ここで、該ピペリジニルメチルは、メチルで置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−メチルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、チオフェニル（ここで、該チオフェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、フラニル、イミダゾリル（ここで、該イミダゾリルは、メチルで置換されていてもよい）及びピリジニル（ここで、該ピリジニルは、メチル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい］、
ピリジニル［ここで、該ピリジニルは、メトキシで置換されていてもよい］、
チオフェニル［ここで、該チオフェニルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい］、
及び、
チアゾリル［ここで、該チアゾリルは、メチル及びフェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１０７】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、トリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１０８】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、トリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１０９】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化２７】
2017533235.tif 000028
【０１１０】
で表されるオキサジアゾリル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、メチル、メトキシ及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−メチルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びチオフェニル（ここで、該チオフェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、フラニル、イミダゾリル（ここで、該イミダゾリルは、メチルで置換されていてもよい）及びピリジニル（ここで、該ピリジニルは、メチル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１１１】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化２８】
2017533235.tif 000029
【０１１２】
で表されるオキサジアゾリル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、メチル、メトキシ及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−メチルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びチオフェニル（ここで、該チオフェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、フラニル、イミダゾリル（ここで、該イミダゾリルは、メチルで置換されていてもよい）及びピリジニル（ここで、該ピリジニルは、メチル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１１３】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化２９】
2017533235.tif 000030
【０１１４】
で表されるオキサジアゾリル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、メチル、メトキシ及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びチオフェニル（ここで、該チオフェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、フラニル、イミダゾリル（ここで、該イミダゾリルは、メチルで置換されていてもよい）及びピリジニル（ここで、該ピリジニルは、メチル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１１５】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化３０】
2017533235.tif 000031
【０１１６】
で表されるオキサジアゾリル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、メチル、メトキシ及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びチオフェニル（ここで、該チオフェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、フラニル、イミダゾリル（ここで、該イミダゾリルは、メチルで置換されていてもよい）及びピリジニル（ここで、該ピリジニルは、メチル、トリフルオロメチル及びハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１１７】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化３１】
2017533235.tif 000032
【０１１８】
で表されるオキサジアゾリル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−メチルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１１９】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化３２】
2017533235.tif 000033
【０１２０】
で表されるオキサジアゾリル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ジ−メチルアミン及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）
から選択される置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１２１】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
ピリジニル［ここで、該ピリジニルは、メトキシで置換されていてもよい］、
チオフェニル［ここで、該チオフェニルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい］、
チアゾリル［ここで、該チアゾリルは、メチル及びフェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１２２】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
ピリジニル［ここで、該ピリジニルは、メトキシで置換されていてもよい］、
チオフェニル［ここで、該チオフェニルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい］、
チアゾリル［ここで、該チアゾリルは、メチル及びフェニル（ここで、該フェニルは、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１２３】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、式
【化３３】
2017533235.tif 000034
【０１２４】
で表されるオキサジアゾリルであり、ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への結合を示しており、該オキサジアゾリルは、フェニル置換基（ここで、該フェニル置換基は、４−トリフルオロメチルで置換されている）で置換されている；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１２５】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、式
【化３４】
2017533235.tif 000035
【０１２６】
で表されるオキサジアゾリルであり、ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への結合を示しており、該オキサジアゾリルは、フェニル置換基（ここで、該フェニル置換基は、４−トリフルオロメチルで置換されている）で置換されている；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１２７】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、式
【化３５】
2017533235.tif 000036
【０１２８】
で表されるオキサジアゾリルであり、ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への結合を示しており、該オキサジアゾリルは、フェニル置換基（ここで、該フェニル置換基は、３−クロロで置換されている）で置換されている；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１２９】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、式
【化３６】
2017533235.tif 000037
【０１３０】
で表されるオキサジアゾリルであり、ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への結合を示しており、該オキサジアゾリルは、フェニル置換基（ここで、該フェニル置換基は、３−クロロで置換されている）で置換されている；
、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１３１】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；及び、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で定義されている意味を有する。
【０１３２】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ２は、水素であり；及び、
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、上記で定義されている意味を有する。
【０１３３】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ−Ａ）
【化３７】
2017533235.tif 000038
【０１３４】
〔式中、
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい］、５〜６員のヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−アミド、及び、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホンアミドから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、ハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ及びメチルスルホニルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ベンジル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ及び５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、１、２又は３のハロゲン置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、式
【化３８】
2017533235.tif 000039
【０１３５】
で表される化合物の群から選択され、ここで、「＊」は、炭素原子又はＣＨ２基を表さず、それぞれの場合に示されており且つＲ４が結合している原子への結合の一部分を形成している］、
及び、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、ベンジル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、５〜７員の環状アミン（ここで、該５〜７員の環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子及び０個又は１個の環酸素原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合しており、該５〜７員の環状アミンは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）の群から選択される］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する〕
で表される化合物、及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物も提供する。
【０１３６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい］、５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、ハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
Ｃ５アリール［ここで、該Ｃ５アリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ及びメチルスルホニルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ベンジル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、１、２又は３のハロゲン置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、式
【化３９】
2017533235.tif 000040
【０１３７】
で表される化合物の群から選択され、ここで、「＊」は、炭素原子又はＣＨ２基を表さず、それぞれの場合に示されており且つＲ４が結合している原子への結合の一部分を形成している］、
及び、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、ベンジル（ここで、該ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、５〜７員の環状アミン（ここで、該５〜７員の環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子及び０個又は１個の環酸素原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合しており、該５〜７員の環状アミンは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）の群から選択される］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１３８】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい］、５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、ハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ及びメチルスルホニルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ベンジル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、１、２又は３のハロゲン置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、式
【化４０】
2017533235.tif 000041
【０１３９】
で表される化合物の群から選択され、ここで、「＊」は、炭素原子又はＣＨ２基を表さず、それぞれの場合に示されており且つＲ４が結合している原子への結合の一部分を形成している］、
及び、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、ベンジル（ここで、該ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、ベンジル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ４アルキル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル及びピロリジニルから選択され、ここで、該モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル及びピロリジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１４０】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、カルボキシル、メチルエステル、メトキシ−メチル、フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲンで置換されていてもよい］、及び、チエニルから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、エチルエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、ハロゲンから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ及びメチルスルホニルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
オキサジアゾリル［ここで、該オキサジアゾリルは、メチル、エチル、メトキシイソブチル、シクロブチル、ベンジル、チエニル（ここで、該チエニルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、及び、フラニル、ピリジニル（ここで、該ピリジニルは、メトキシで置換されていてもよい）、チエニル（ここで、チエニルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、式
【化４１】
2017533235.tif 000042
【０１４１】
で表される化合物の群から選択され、ここで、「＊」は、炭素原子又はＣＨ２基を表さず、それぞれの場合に示されており且つＲ４が結合している原子への結合の一部分を形成している］、
及び、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７［ここで、
Ｒ５は、水素、メチル及びエチルから選択され；
Ｒ７は、水素、プロピル、イソペンチル、トリフルオロエチル、メトキシプロピル、アミノ−オキソ−エチル、ナフチル、シクロブチル（ここで、該シクロブチルは、メチルで置換されていてもよい）、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロペンチル−エチル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル−エチル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、１、２又は３のメチル置換基で置換されていてもよい）、ベンジル−シクロプロピル，イミダゾリル−メチル（ここで、該イミダゾリル−メチルは、プロピルで置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−エチル、フェニル（ここで、該フェニルは、メチル、エチル、ハロゲン、メトキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル及びピロリジニルから選択され、ここで、該モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル及びピロリジニルは、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びメチルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にシクロペンチル環を形成する；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１４２】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、カルボキサミド、
フェニル［ここで、該フェニルは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（ここで、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよい）、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ及びメチルスルホニルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
オキサジアゾリル［ここで、該オキサジアゾリルは、メチル、エチル、メトキシイソブチル、シクロブチル、ベンジル、チエニル（ここで、該チエニルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、及び、フラニル、ピリジニル（ここで、該ピリジニルは、メトキシで置換されていてもよい）、チエニル（ここで、該チエニルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ７は、水素、プロピル、イソペンチル、トリフルオロエチル、メトキシプロピル、アミノ−オキソ−エチル、ナフチル、シクロブチル（ここで、該シクロブチルは、メチルで置換されていてもよい）、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロペンチル−エチル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル−エチル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、１、２又は３のメチル置換基で置換されていてもよい）、ベンジル−シクロプロピル、イミダゾリル−メチル（ここで、該イミダゾリル−メチルは、プロピルで置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−エチル、フェニル（ここで、該フェニルは、メチル、エチル、ハロゲン、メトキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル及びピロリジニルから選択され、ここで、該モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル及びピロリジニルは、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、オキソ、ハロゲン及びメチルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にシクロペンチル環を形成する；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１４３】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、オキサジアゾリル［ここで、該オキサジアゾリルは、メチル、エチル、メトキシイソブチル、シクロブチル、ベンジル、チエニル（ここで、該チエニルは、ハロゲンで置換されていてもよい）、及び、フラニル、ピリジニル（ここで、該ピリジニルは、メトキシで置換されていてもよい）、チエニル（ここで、該チエニルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］。
【０１４４】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン、メチルスルファニル、フェニル［ここで、該フェニルは、フッ素及び塩素から選択される置換基で置換されていてもよい］、及び、５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：水素、臭素、塩素、シアノ、メチル［ここで、該メチルは、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されていてもよい］、エチル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル［ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルエステル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、カルボキシル、カルボキサミド、ベンジルエステル、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＣＳ−ＮＨ２、
フェニルスルホニル［ここで、該フェニルスルホニルは、塩素及びフッ素から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］、
フェニル［ここで、該フェニルは、臭素、塩素、フッ素、エトキシ及びメトキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、その際、２つの隣接するメトキシ基はジオキサン環を形成してもよく、又は、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ及びシアノから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該フェニルは、ベンジルオキシ、メチルスルホニル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ２アルキル［ここで、該５〜６員のヘテロシクリル−部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びオキソから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい］、
５〜６員のヘテロアリール［ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ２アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ２から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該５〜６員のヘテロアリールは、１のＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１、２若しくは３の塩素、フッ素若しくはメチル置換基で置換されていてもよいか、又は、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、塩素又はフッ素で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、架橋ビシクロアルキル又はトリシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルケニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、塩素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該フェニル部分は、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ及びヒドロキシルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここいで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル又はオキソで置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ２アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ２フルオロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロアリール−部分は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ及びＣ１−Ｃ２アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ２アルキル−部分は、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］、
ＣＯ−Ｒ４［ここで、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される］；
及び、
ＣＯ−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）［ここで、
Ｒ５は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ−オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、５〜６員のヘテロシクリル、オキサゾリジニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該ベンジルのメチル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキルで置換されていてもよい）、ベンジル−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ２アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該オキサゾリル−Ｃ１−Ｃ２アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、オキサゾリジノン−Ｃ１−Ｃ２アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル及びフェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ２アルコキシから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、５〜７員の環状アミン（ここで、該５〜７員の環状アミンは、１個又は２個の環窒素原子、０個又は１個の環酸素原子、及び、０個又は１個の環硫黄原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合しており、該５〜７員の環状アミンは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）の群から選択され；又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、２つの縮合した芳香族、部分的飽和又は飽和の環（ここで、該環は、それぞれ、５〜７員であり、及び、それぞれ、１個又は２個の環窒素原子を含んでおり、そして、環窒素原子を介して結合している）の群から選択され；又は、
−Ｎ（Ｒ５Ｒ７）は、アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル及びオキサ−アザスピロ［３．５］ノナ−１−イル（ここで、該アザスピロ化合物は、オキソで置換されていてもよい）から選択される］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１４５】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及び、メチルスルファニルから選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択され：Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル［ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルエステル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、５員ヘテロアリール［ここで、該５員ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ２アルキル及び−ＣＯ−ＮＨ２から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該５員ヘテロアリールは、１のＣ３−Ｃ６シクロアルキル置換基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１、２若しくは３の塩素、フッ素若しくはメチル置換基で置換されていてもよいか、又は、１若しくは２のメチル置換基で置換されていてもよいか、又は、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、塩素又はフッ素で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、架橋ビシクロアルキル又はトリシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルケニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、塩素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルキルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）、フェニル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該フェニル部分は、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ及びヒドロキシルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよく、該アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキル又はオキソで置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ２アルキル部分は、Ｃ１−Ｃ２アルキルで置換されていてもよい）、５〜６員のヘテロアリール（ここで、該５〜６員のヘテロアリールは、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ２フルオロアルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及び５〜６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該５〜６員のヘテロアリール−部分は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ及びＣ１−Ｃ２アルキルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−Ｃ２アルキル−部分は、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい］；
又は、
Ｒ２及びＲ３は、一緒にＣ５−Ｃ６シクロアルキル環を形成する；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１４６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化４２】
2017533235.tif 000043
【０１４７】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化４３】
2017533235.tif 000044
【０１４８】
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化４４】
2017533235.tif 000045
【０１４９】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロアルコキシ、メトキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル、Ｃ１−Ｃ２アルキルエステル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、塩素、フッ素、メチル又はフェニル（ここで、該フェニルは、塩素又はメトキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、オキサニル、オキソピロリジニル−メチル、ピペリジニル（ここで、該ピペリジニルは、シクロプロピル又はイソ−プロピルで置換されている）、ピペリジニル−メチル（ここで、該ピペリジニルメチルは、メチルで置換されていてもよい）、モルホリニル−エチル（ここで、該エチル部分は、メチルで置換されていてもよい）、テトラヒドロフラニル、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルエステル、ニトロ、アミノ、ジ−メチルアミノ及びシアノから選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい）及びベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、１又は２のフッ素及び１のメトキシ置換基で置換されていてもよく、又は、該ベンジルのフェニル部分は、フッ素、塩素、メトキシ及びヒドロキシルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、又は、該フェニル部分は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１の置換基で置換されていてもよく、該ベンジルのメチル部分は、ヒドロキシル、エチル又は１若しくは２のメチル置換基で置換されていてもよい）から選択される置換基で置換されている］、
１，２−オキサゾリル［ここで、該１，２−オキサゾリルは、フェニルで置換されている］、
チオフェン−イル［ここで、該チオフェン−イルは、メチル及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい］、
１，３−チアゾリル［ここで、該１，３−チアゾリルは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シクロプロピル及びフェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよく、又は、該１，３−チアゾリルは、メチル、エチル及びイソ−プロピル置換基から選択される２の置換基で置換されていてもよく、又は、該チアゾリルは、フェニル及びメチルで置換されていてもよい］；
ピリジニル［ここで、該ピリジニルは、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１５０】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化４５】
2017533235.tif 000046
【０１５１】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化４６】
2017533235.tif 000047
【０１５２】
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化４７】
2017533235.tif 000048
【０１５３】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロブチル、メトキシメチル、メトキシプロピル、メトキシイソブチル、エチルエステル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、メチル、メトキシ、イソプロピルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、又は、ピリジニル（ここで、該ピリジニルは、塩素、フッ素、メチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１５４】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、式
【化４８】
2017533235.tif 000049
【０１５５】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、ｔｅｒｔ−ブチルで置換されている］である；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１５６】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、以下のものから選択され：
式
【化４９】
2017533235.tif 000050
【０１５７】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化５０】
2017533235.tif 000051
【０１５８】
で表される１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、又は、式
【化５１】
2017533235.tif 000052
【０１５９】
で表される１，２，４−オキサジアゾール−３−イル［ここで、＊は、該ピラゾロピリミドンへの結合点を示しており、及び、＃は、さらなる置換基への場合による結合を示しており、該オキサジアゾリルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、１又は２のメチル置換基で置換されていてもよい）、シクロブチル、ベンジル（ここで、該ベンジルのフェニル部分は、フッ素、塩素及びヒドロキシルから選択される置換基で置換されていてもよい）、フェニル（ここで、該フェニルは、メチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される置換基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基で置換されていてもよい］；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１６０】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル［ここで、該エチルエステル及び該プロピルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、及び、シクロブチルエステルから選択され；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１６１】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ここで、該エチルエステル及び該プロピルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、及び、シクロブチルエステルから選択され；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１６２】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、エチルエステルであり；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１６３】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、以下のように定義される：
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、トリフルオロメチル、エチル及びメチルスルファニルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル［ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルは、１、２又は３のフッ素置換基で置換されていてもよい］、及び、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルエステルから選択され；
及び、その塩、溶媒和物及び該塩の溶媒和物。
【０１６４】
ラジカルのそれぞれの組み合わせにおいて具体的に示されているラジカルの定義は、さらにまた、それらのラジカルに関して示されている特定の組み合わせとは無関係に、必要に応じて、別の組み合わせのラジカルの定義によっても置き換えられる。
【０１６５】
本発明の１実施形態によれば、上記で記載されている実施形態のうちの２つ以上が組み合わされる。
【０１６６】
本発明は、さらに、式（ＩＶ）
【化５２】
2017533235.tif 000053
【０１６７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で定義されている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、
［Ａ］  式（ＩＩ−Ａ）
【化５３】
2017533235.tif 000054
【０１６８】
〔式中、Ｒ１及びＲ６は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化５４】
2017533235.tif 000055
【０１６９】
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化５５】
2017533235.tif 000056
【０１７０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させる；
又は、
［Ｂ］  式（ＩＩ−Ｂ）
【化５６】
2017533235.tif 000057
【０１７１】
〔式中、Ｒ１は、上記で与えられている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化５７】
2017533235.tif 000058
【０１７２】
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化５８】
2017533235.tif 000059
【０１７３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させる。
【０１７４】
本発明は、さらに、式（ＩＶ）
【化５９】
2017533235.tif 000060
【０１７５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で定義されている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を調製する方法を提供し、ここで、
［Ｂ］  式（ＩＩ−Ｂ）
【化６０】
2017533235.tif 000061
【０１７６】
〔式中、Ｒ１は、上記で与えられている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化６１】
2017533235.tif 000062
【０１７７】
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化６２】
2017533235.tif 000063
【０１７８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で与えられている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を生成させる。
【０１７９】
本発明は、さらに、式（ＩＶ）
【化６３】
2017533235.tif 000064
【０１８０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で定義されている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を位置選択的に調製する方法を提供し、ここで、
［Ｂ］  式（ＩＩ−Ｂ）
【化６４】
2017533235.tif 000065
【０１８１】
〔式中、Ｒ１は、上記で与えられている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化６５】
2017533235.tif 000066
【０１８２】
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させて、式（ＩＶ）
【化６６】
2017533235.tif 000067
【０１８３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で与えられている意味を有し、Ｒ６は、アミノ保護基を表す〕
で表される化合物を生成させる。
【０１８４】
本発明の意味の範囲内において、用語「位置選択的な調製方法（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ）」は、式（ＩＶ）で表される化合物の２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満又は０％が、下記に示されている式（ＩＶ）で表される化合物の位置異性体として存在している、式（ＩＶ）で表される化合物を生成させる調製方法として定義される。
【化６７】
2017533235.tif 000068
【０１８５】
本発明の１実施形態によれば、Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの酸開裂可能なアミノ保護基であり、反応［Ａ］又は反応［Ｂ］で得られた式（ＩＶ）
【化６８】
2017533235.tif 000069
【０１８６】
で表される化合物を、酸を加えることで反応させて、式（Ｉ−Ｂ）
【化６９】
2017533235.tif 000070
【０１８７】
で表される化合物とする。
【０１８８】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を塩基で処理することによって得られる。
【０１８９】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）で表される化合物は、式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を塩基性溶離液を使用する適切なクロマトグラフィー法で処理することによって得られる。
【０１９０】
本発明の１実施形態によれば、Ｒ６は、酸によって開裂させることが可能ではなく、式（Ｉ−Ａ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物のアミノ保護基を例えば水素化によって開裂させることによって、式（ＩＶ）で表される化合物から得られる。このような反応の例は、アミノ保護基ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）の開裂及び場合により置換されていてもよいベンジルの開裂である。
【０１９１】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、式（Ｉ−Ａ）で表される化合物を酸で処理することによって得られる。
【０１９２】
得られた式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、場合により、適切な（ｉ）溶媒及び／又は（ｉｉ）酸若しくは塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩及び／又はその塩の溶媒和物に変換させる。
【０１９３】
本発明は、さらに、一般式（ＩＶ）
【化７０】
2017533235.tif 000071
【０１９４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物も提供する。
【０１９５】
本発明は、さらに、一般式（ＩＩ−Ｂ）
【化７１】
2017533235.tif 000072
【０１９６】
〔式中、
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；及び、
Ｒ６は、アミノ保護基である〕
で表される化合物も提供する。
【０１９７】
本発明は、さらに、一般式（ＩＩ−Ｂ）
【化７２】
2017533235.tif 000073
【０１９８】
〔式中、
Ｒ１は、水素及びメチルから選択され：及び
Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択される〕
で表される化合物も提供する。
【０１９９】
本発明は、さらに、一般式（ＩＩ−Ｂ）
【化７３】
2017533235.tif 000074
【０２００】
〔式中、
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；及び、
Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である〕
で表される化合物も提供する。
【０２０１】
本発明は、さらに、式（ＶＩ）
【化７４】
2017533235.tif 000075
【０２０２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、式（ＩＩ−Ｂ）
【化７５】
2017533235.tif 000076
【０２０３】
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化７６】
2017533235.tif 000077
【０２０４】
〔式中、Ｒ３は、臭素である〕
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩ）で表される化合物を生成させる。
【０２０５】
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ）
【化７７】
2017533235.tif 000078
【０２０６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、式（ＩＩ−Ｂ）
【化７８】
2017533235.tif 000079
【０２０７】
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化７９】
2017533235.tif 000080
【０２０８】
〔式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルである〕
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）
【化８０】
2017533235.tif 000081
【０２０９】
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、塩基の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を生成させる。
【０２１０】
本発明は、さらに、式（ＩＸ）
【化８１】
2017533235.tif 000082
【０２１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりであり、Ｒ８は、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルの置換基として上記で定義されているとおりである（ここで、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルは、Ｒ８と一緒にＲ３を形成する）〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、式（ＶＩＩ）
【化８２】
2017533235.tif 000083
【０２１２】
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により脱水試薬の存在下、及び、場合により塩基の存在下、式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化８３】
2017533235.tif 000084
【０２１３】
で表されるアミドキシムの存在下で反応させて、式（ＩＸ）で表される化合物を生成させる。
【０２１４】
本発明は、さらに、式（Ｘ）
【化８４】
2017533235.tif 000085
【０２１５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりであり、Ｒ９は、１，３，４−オキサジアゾール−５−イルの置換基として上記で定義されているとおりである（ここで、１，３，４−オキサジアゾール−５−イルは、Ｒ９と一緒にＲ３を形成する）〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、式（ＶＩＩ）
【化８５】
2017533235.tif 000086
【０２１６】
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、脱水試薬の存在下、及び、場合により塩基の存在下で、Ｈ２Ｎ−ＮＨ−ＣＯＲ９と反応させて、式（ＸＩ）
【化８６】
2017533235.tif 000087
【０２１７】
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＸＩ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、脱水試薬と反応させて、式（Ｘ）で表される化合物を生成させる。
【０２１８】
本発明は、さらに、式（ＸＩＩ）
【化８７】
2017533235.tif 000088
【０２１９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりであり、Ｒ１０は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルの置換基として上記で定義されているとおりである（ここで、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルは、Ｒ１０と一緒にＲ３を形成する〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、式
【化８８】
2017533235.tif 000089
【０２２０】
で表される化合物を、不活性溶媒の存在下、場合により塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）
【化８９】
2017533235.tif 000090
【０２２１】
で表される化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）
【化９０】
2017533235.tif 000091
【０２２２】
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて、式（ＸＶ）
【化９１】
2017533235.tif 000092
【０２２３】
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＸＶ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、アミドカップリング試薬の存在下、及び、場合により塩基の存在下で、式（ＸＶＩ）
【化９２】
2017533235.tif 000093
【０２２４】
で表される化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）で表される化合物を生成させる。
【０２２５】
本発明は、さらに、式（ＸＶＩＩ）
【化９３】
2017533235.tif 000094
【０２２６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりであり、Ｒａ／Ｒｂは、１，３−チアゾリルの置換基として上記で定義されているとおりである（ここで、１，３−チアゾリルは、Ｒａ／Ｒｂと一緒にＲ３を形成する）〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、式（ＩＩ−Ｂ）
【化９４】
2017533235.tif 000095
【０２２７】
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＸＶＩＩＩ）
【化９５】
2017533235.tif 000096
【０２２８】
で表される化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）
【化９６】
2017533235.tif 000097
【０２２９】
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＸＩＸ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、式（ＸＸ）
【化９７】
2017533235.tif 000098
【０２３０】
〔式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである〕
で表される化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生成させる。
【０２３１】
本発明は、さらに、式（ＸＸＩ）
【化９８】
2017533235.tif 000099
【０２３２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、式（ＶＩ）
【化９９】
2017533235.tif 000100
【０２３３】
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、１−（ハロメチル）−４−メトキシベンゼンと反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）
【化１００】
2017533235.tif 000101
【０２３４】
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒の中で、パラジウム触媒の存在下、場合によりリガンドの存在下、及び、場合により塩基の存在下で、式（ＸＸＩＶ）
【化１０１】
2017533235.tif 000102
【０２３５】
で表される化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）で表される化合物を生成させる。
【０２３６】
本発明は、さらに、式（ＸＸＶ）
【化１０２】
2017533235.tif 000103
【０２３７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、上記で定義されているとおりであり、Ｒ１１は、置換されていてもよいフェニル、アルキル及びシクロアルキルから選択される〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、式（ＸＸＶＩ）
【化１０３】
2017533235.tif 000104
【０２３８】
で表される化合物を、不活性溶媒の中で、触媒の存在下、場合によりリガンドの存在下、及び、場合により塩基の存在下で、式（ＸＸＶＩ）
【化１０４】
2017533235.tif 000105
【０２３９】
で表される化合物と反応させて、式（ＸＸＶ）で表される化合物を生成させる。
【０２４０】
本発明は、さらに、式（ＸＸＸＩＸ）
【化１０５】
2017533235.tif 000106
【０２４１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりであり、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２又は３のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル及びベンジルから選択される〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、
［Ａ］  式（ＶＩＩ）
【化１０６】
2017533235.tif 000107
【０２４２】
で表される化合物を、ルイス酸の存在下、不活性溶媒の中で、０℃から当該溶媒の環流温度までの温度で、Ｒ１４−２，２，２−トリクロロエタンイミデートと反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を生成させる；
又は、
［Ｂ］  式（ＶＩＩ）で表される化合物を、第１段階において、不活性溶媒の中で、脱水試薬としてのカルボジイミダゾールの存在下、及び、使用する脱水試薬がカルボジイミダゾールでない場合には、さらに、イミダゾールの存在下、場合により塩基の存在下、０℃から当該溶媒の環流温度までの温度で反応させて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【化１０７】
2017533235.tif 000108
【０２４３】
で表される化合物を生成させ、次いで、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、第２段階において、場合により不活性溶媒の中で、場合により塩基の存在下、０℃から当該溶媒の環流温度までの温度で、Ｒ１４ＯＨと反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を生成させる；
ここで、［Ｂ］の第１段階及び第２段階は、（ＸＸＸＶＩＩＩ）を単離することなく、１段階として実施することも可能である。
【０２４４】
本発明は、さらに、一般式（ＶＩＩ）
【化１０８】
2017533235.tif 000109
【０２４５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【０２４６】
本発明は、さらに、一般式（ＸＶ）
【化１０９】
2017533235.tif 000110
【０２４７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【０２４８】
本発明は、さらに、一般式（ＸＩＸ）
【化１１０】
2017533235.tif 000111
【０２４９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【０２５０】
本発明は、さらに、一般式（ＶＩ）
【化１１１】
2017533235.tif 000112
【０２５１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【０２５２】
本発明は、さらに、一般式（ＸＸＩＩＩ）
【化１１２】
2017533235.tif 000113
【０２５３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【０２５４】
本発明は、さらに、一般式（ＶＩＩＩ）
【化１１３】
2017533235.tif 000114
【０２５５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【０２５６】
本発明は、さらに、一般式（ＸＩＶ）
【化１１４】
2017533235.tif 000115
【０２５７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【０２５８】
本発明は、さらに、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【化１１５】
2017533235.tif 000116
【０２５９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物も提供する。
【０２６０】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表されるさらなる化合物は、場合により、上記調製方法によって得られた式（Ｉ−Ａ）及び式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を用いて出発して、個々の置換基の官能基を変換させることによって調製することも可能である。これらの変換は、当業者に既知の慣習的な方法によって行い、そのような変換としては、例えば、求核及び求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属が触媒するカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの形成などの反応があり、さらには、一時的保護基の導入及び除去などもある。
【０２６１】
上記調製方法は、下記合成スキーム（スキーム１及びスキーム２）によって、例示的に示すことができる。
【０２６２】
スキーム１：  ピペリジニル−β−ケトエステルを介したピラゾロピリミジノン類の合成
【化１１６】
2017533235.tif 000117
【０２６３】
ａ）アミノピラゾール、１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸カリウム、マイクロ波、１５分、１８０℃、ｂ）ＨＣｌ  ４Ｎジオキサン中溶液、ＲＴ又はＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ。
【０２６４】
スキーム２：  ピペリジニルメルドラム酸誘導体を介したピラゾロピリミジノン類の合成
【化１１７】
2017533235.tif 000118
【０２６５】
ｂ）アセトニトリル、６０℃；ｃ）溶媒の蒸発、ｄ）１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸三カリウム、１１０℃、ｅ）ＨＣｌ  ４Ｎジオキサン中溶液、ＲＴ又はＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ。
【０２６６】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＶ）における適切なアミノ保護基（置換基Ｒ６）は、濃強酸によって除去されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、水素化分解によって除去されるベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ＴＭＳＩ／ＣＨＣｌ３又はＨＢｒ／ＡｃＯＨによって除去されるメチル若しくはエチルカーバメート、フルオリドによって除去されるトリメチルシリルエチルカーバメート（Ｔｅｏｃ）、水素化分解によって除去されるｐ−メトキシベンジルカーバメート（Ｍｏｚ若しくはＭｅＯＺ）、塩基によって除去される９−フルオレニルメチルカーバメート（Ｆ−ｍｏｃ）、及び水素化分解によって除去される置換されていても良いベンジル又はベンジルアミンである。アミノ保護基としての使用に好ましいものは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０２６７】
本発明の１実施形態によれば、アミノ保護基Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択される。アミノ保護基としての使用に好ましいものは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０２６８】
その反応は、アミノ基を保護せずに行うこともできる。この場合、Ｒ６は水素である。
【０２６９】
本発明の１実施形態によれば、当該反応は、アミノ基を保護せずに行う。この実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０２７０】
本発明は、さらに、式（ＩＶ）
【化１１８】
2017533235.tif 000119
【０２７１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で定義されている意味を有し、Ｒ６は水素である〕
で表される化合物を調製する方法も提供し、ここで、
［Ａ］式（ＩＩ−Ａ）
【化１１９】
2017533235.tif 000120
【０２７２】
〔式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ６は水素である〕
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１２０】
2017533235.tif 000121
【０２７３】
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で提供の意味を有する〕
で表される化合物と、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に反応させて、式（ＩＶ）
【化１２１】
2017533235.tif 000122
【０２７４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ、上記で提供の意味を有し、Ｒ６は水素である〕
で表される化合物を得るか、
［Ｂ］式（ＩＩ−Ｂ）
【化１２２】
2017533235.tif 000123
【０２７５】
〔式中、Ｒ１は上記で提供の意味を有し、Ｒ６は水素である〕
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１２３】
2017533235.tif 000124
【０２７６】
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、上記で提供の意味を有する〕
で表される化合物と、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に反応させて、式（ＩＶ）
【化１２４】
2017533235.tif 000125
【０２７７】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ、上記で提供の意味を有し、Ｒ６は水素である〕
で表される化合物を得る。
【０２７８】
工程段階（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適切な溶媒は、不活性溶媒、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、高沸点を有する極性溶媒、例えばトルエン、１−メトキシ−２−プロパノール、及びジオキサン、又はこれらの溶媒の混合物である。
【０２７９】
縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましいのは、リン酸カリウムの存在である。
【０２８０】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ａ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下に、特に無機塩基の存在下に、好ましくはリン酸カリウムの存在下に反応させる。
【０２８１】
縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は通常は、５０℃から２５０℃の温度範囲で、好ましくは１００℃から２００℃の範囲内で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは、１６０℃から２００℃でマイクロ波バイアル中で反応液を加熱する。
【０２８２】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ａ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、５０℃から２５０℃の温度で、好ましくは１００℃から２００℃の温度で反応させる。
【０２８３】
縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、それらの反応は、各場合、大気圧から１５バールで行う。
【０２８４】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ａ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、大気圧から１５バールの圧力で反応させる。
【０２８５】
代表的には、縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）によって位置異性体の混合物が生じる。所望の位置異性体を、適切なクロマトグラフィー法、例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、又は分取薄層クロマトグラフィーによって単離する。液相として使用される不活性溶媒には、酢酸エチル、シクロヘキサン、ジクロロメタン、メタノール、超臨界二酸化炭素、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物などがある。所望の位置異性体はさらに、結晶化によって単離することができる。
【０２８６】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＶ）の化合物を、位置異性体の混合物から単離する。
【０２８７】
縮合工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→［（Ｖ）］→（ＩＶ）は、中間体（Ｖ）を単離せずに一つの単一段階で、（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）からの（Ｖ）の形成及び中間体（Ｖ）の精製を行わない（Ｖ）からの（ＩＶ）の形成についての反応条件を変更することで二つの別個の段階で、又は中間体（Ｖ）の精製が関与する二つの別個の段階で行うことができる。中間体の精製を行わない二つの別個の段階を有する手順が好ましい。
【０２８８】
本発明の１実施形態によれば、第１段階で、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合物とする。第２段階で、中間体（Ｖ）の分離や精製を行わずに、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物とする。本発明の更なる実施形態によれば、第１段階と第２段階の間で溶媒を変える。
【０２８９】
工程段階（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒としてアセトニトリル若しくはトルエン、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０２９０】
工程段階（Ｖ）→（ＩＶ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、１−メトキシ−２−プロパノール又はトルエン溶媒として、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０２９１】
工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、塩基の存在下に式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させる。
【０２９２】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下に反応させる。
【０２９３】
縮合工程（Ｖ）→（ＩＶ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、リン酸カリウムの存在下に、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物とする。
【０２９４】
本発明の１実施形態によれば、塩基の存在下に、特にはリン酸カリウムの存在下に、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物とする。
【０２９５】
一つの単一段階で中間体（Ｖ）を単離せずに、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合物とし、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物とする本発明の１実施形態によれば、当該反応は、塩基の存在下に行う。
【０２９６】
工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は通常は、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度範囲で行う。
【０２９７】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度で反応させる。
【０２９８】
工程（Ｖ）→（ＩＶ）は通常は、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度範囲で行う。
【０２９９】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物を、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度で反応させて式（ＩＶ）の化合物とする。
【０３００】
Ｒ６が酸開裂可能なアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである本発明の１実施形態によれば、反応［Ａ］又は［Ｂ］で得られた式（ＩＶ）の化合物を、酸を加えることで反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物とする。その反応は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で行う。
【０３０１】
概して、式（Ｉ−Ｂ）の塩を、当業者に公知の何れかの方法によって、式（Ｉ−Ａ）の個々の遊離塩基に変換することができる。
【０３０２】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理することで反応させて式（Ｉ−Ａ）の化合物とすることができる。好ましい塩基はアンモニア、水酸化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３、及びＮａ２ＣＯ３である。これは、塩基性溶離液を用いることにより、適切なクロマトグラフィー法によって行うこともできる。
【０３０３】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るのに用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸、及びサリチル酸から選択される。
【０３０４】
Ｒ６が酸によって開裂されない本発明の１実施形態によれば、例えば水素化によって式（ＩＶ）の化合物のアミノ保護基を開裂させることで、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ−Ａ）の化合物が得られる。この反応の例には、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及び置換されていても良いベンジルの開裂である。
【０３０５】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩ−Ｂ）の化合物は市販されているか、文献で公知であるか、文献から公知の方法と同様にして調製することができる。式（ＩＩ−Ｂ）の化合物の合成を、下記のスキーム３に記載している。下記のスキーム４から６には、ある種の式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物の調製が記載されている。
【０３０６】
スキーム３：  メチルピペリジニルメルドラム酸誘導体の合成
【化１２５】
2017533235.tif 000126
【０３０７】
ａ）２，４−ルチジン、ＫＭｎＯ４、水、８０℃；ｂ）塩化チオニル、メタノール、還流；ｃ）ＡｃＯＨ、酸化白金（ＩＶ）、２０バール、ＲＴ；ｄ）クロルギ酸ベンジル、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、ＲＴ、次にキラル相でのクロマトグラフィーによる立体異性体の分離；ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、エタノール、ＲＴ；ｆ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、テトラヒドロフラン、ＲＴ；ｇ）水酸化リチウム、テトラヒドロフラン／水、ＲＴ；ｈ）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、ジクロロメタン、ＲＴ。
【０３０８】
スキーム４：  ブロモ誘導体を介した３−（ヘテロ）アリールピラゾロピリミジノンの調製
【化１２６】
2017533235.tif 000127
【０３０９】
ａ）アセトニトリル、６０℃；ｂ）１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸三カリウム、１１０℃、ｃ）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（＝Ｘｐｈｏｓプレ触媒）、テトラヒドロフラン、１Ｍリン酸三カリウム水溶液、４０℃；ｄ）ＨＣｌ  ４Ｎジオキサン中溶液、ＲＴ又はＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ。
【０３１０】
縮合工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→［（Ｖ）］→（ＶＩ）は、中間体（Ｖ）を単離せずに一つの単一段階で、中間体（Ｖ）の精製を行わない（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）からの（Ｖ）の形成及び（Ｖ）からの（ＶＩ）の形成についての反応条件を変えることで二つの別個の段階によって、又は中間体（Ｖ）の精製が関与する二つの別個の段階で行うことができる。好ましくは、中間体の精製を行わない二つの別個の段階を行う手順である。
【０３１１】
本発明の１実施形態によれば、第１段階で、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｖ）の化合物とする。第２段階で、中間体（Ｖ）の分離及び精製を行わずに、式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＶＩ）の化合物とする。本発明の更なる実施形態によれば、第１段階と第２段階の間で、溶媒を変える。
【０３１２】
工程段階（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒としてアセトニトリル若しくはトルエン、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０３１３】
工程段階（Ｖ）→（ＶＩ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒として１−メトキシ−２−プロパノール又はトルエン又はアセトニトリル、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０３１４】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、塩基の存在下に式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させる。
【０３１５】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下に反応させる。
【０３１６】
縮合工程（Ｖ）→（ＶＩ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、リン酸カリウムの存在下に、式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＶＩ）の化合物とする。
【０３１７】
本発明の１実施形態によれば、塩基の存在下に、特にリン酸カリウムの存在下に式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＶＩ）の化合物とする。
【０３１８】
一つの単一段階で、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合物とし、中間体（Ｖ）を単離せずに式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＶＩ）の化合物とする本発明の１実施形態によれば、当該反応は、塩基の存在下に行う。
【０３１９】
工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は通常は、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度範囲で行う。
【０３２０】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度で反応させる。
【０３２１】
工程（Ｖ）→（ＶＩ）は通常は、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度範囲で行う。
【０３２２】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物を反応させて、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度で式（ＶＩ）の化合物とする。
【０３２３】
Ｒ６が酸開裂可能なアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである本発明の１実施形態によれば、反応［Ａ］若しくは［Ｂ］で得られた式（ＶＩ）の化合物を、酸を加えることで反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物とする。その反応は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で行う。
【０３２４】
概して、当業者に公知の何れかの方法によって、式（Ｉ−Ｂ）の塩を、式（Ｉ−Ａ）の個々の遊離塩基に変換することができる。
【０３２５】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理することで、式（Ｉ−Ａ）の化合物とすることができる。好ましい塩基は、アンモニア、水酸化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３、及びＮａ２ＣＯ３である。これは、塩基性溶離液を用いることで、適切なクロマトグラフィー法によって行うこともできる。
【０３２６】
本発明の１実施形態によれば、式（ＶＩ）の化合物から式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るのに使用される酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸、及びサリチル酸から選択される。
【０３２７】
Ｒ６が酸によって開裂されない本発明の１実施形態によれば、例えば水素化によって式（ＶＩ）の化合物のアミノ保護基を開裂させることで、式（ＶＩ）の化合物から式（Ｉ−Ａ）の化合物が得られる。この反応についての例には、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及び置換されていても良いベンジルの開裂がある。
【０３２８】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＩ−Ｂ）の化合物は市販されているか、文献で公知であるか、文献から公知の方法と同様にして調製することができる。
【０３２９】
スキーム５：  Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル誘導体を介した３−アミドピラゾロピリミジノン類の調製
【化１２７】
2017533235.tif 000128
【０３３０】
ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＩＩＩ）、アセトニトリル、６０℃；ｂ）１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸三カリウム、１１０℃、ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／水  ６０℃；ｄ）ＨＮＲ５Ｒ７；ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＤＭＦ、ＲＴ；ｅ）ＨＣｌ  ４Ｎジオキサン中溶液、ＲＴ又はＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ。
【０３３１】
縮合工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→［（Ｖ）］→（ＶＩＩＩ）は、中間体（Ｖ）を単離せずに一つの単一段階で、中間体（Ｖ）の精製を行わない（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）からの（Ｖ）の形成及び（Ｖ）からの（ＶＩＩＩ）の形成についての反応条件を変えることで二つの別個の段階によって、又は中間体（Ｖ）の精製が関与する二つの別個の段階で行うことができる。好ましくは、中間体の精製を行わない二つの別個の段階を行う手順である。
【０３３２】
本発明の１実施形態によれば、第１段階で、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｖ）の化合物とする。第２段階で、中間体（Ｖ）の分離及び精製を行わずに、式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物とする。本発明の更なる実施形態によれば、第１段階と第２段階の間で、溶媒を変える。
【０３３３】
工程段階（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒としてアセトニトリル若しくはトルエン、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０３３４】
工程段階（Ｖ）→（ＶＩＩＩ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒として１−メトキシ−２−プロパノール又はトルエン又はアセトニトリル、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０３３５】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、塩基の存在下に式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させる。
【０３３６】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下に反応させる。
【０３３７】
縮合工程（Ｖ）→（ＶＩＩＩ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、リン酸カリウムの存在下に、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物とする。
【０３３８】
本発明の１実施形態によれば、塩基の存在下に、特にリン酸カリウムの存在下に、式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物とする。
【０３３９】
中間体（Ｖ）を単離せずに一つの単一段階で、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合物、とし、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物とする本発明の１実施形態によれば、当該反応は、塩基の存在下に行う。
【０３４０】
工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は通常は、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度範囲で行う。
【０３４１】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度で反応させる。
【０３４２】
工程（Ｖ）→（ＶＩＩＩ）は通常は、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度範囲で行う。
【０３４３】
本発明の１実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物を０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物とする。
【０３４４】
Ｒ６が酸開裂可能なアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである本発明の１実施形態によれば、反応［Ａ］又は［Ｂ］で得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酸を加えることで反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物とする。その反応は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で行う。
【０３４５】
概して、当業者に公知の何れかの方法によって、式（Ｉ−Ｂ）の塩を、式（Ｉ−Ａ）の個々の遊離塩基に変換することができる。
【０３４６】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理することで、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物とすることができる。好ましい塩基は、アンモニア、水酸化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３、及びＮａ２ＣＯ３である。これは、塩基性溶離液を用いることで、適切なクロマトグラフィー法によって行うこともできる。
【０３４７】
本発明の１実施形態によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るのに使用される酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸、及びサリチル酸から選択される。
【０３４８】
Ｒ６が酸によって開裂されない本発明の１実施形態によれば、例えば水素化によって式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミノ保護基を開裂させることで、式（Ｉ−Ａ）の化合物が式（ＶＩＩＩ）の化合物から得られる。この反応の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及び置換されていても良いベンジルの開裂である。
【０３４９】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＩ−Ｂ）の化合物は市販されているか、文献で公知であるか、文献から公知の方法と同様にして調製することができる。
【０３５０】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＶＩＩ）における反応は通常、溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０３５１】
当該工程段階に適切な溶媒は、例えば、水、又は脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えば四塩化炭素、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、水又はテトラヒドロフランと組み合わせた水を用いる。
【０３５２】
塩基は、アルカリ水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム又は水酸化セシウムである。塩基は、水溶液として用いることもできる。好ましくは水酸化リチウムである。
【０３５３】
工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩ−Ａ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜に脱水試薬の存在下に、適宜に塩基の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０３５４】
ここで適切な脱水試薬は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又はこれらの混合物であり、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせたＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【０３５５】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【０３５６】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物であり、好ましくはジメチルホルムアミドである。
【０３５７】
スキーム６：  カルボン酸誘導体を介した１，２，４−オキサジアゾール−５−イルピラゾロピリミジノン類の調製
【化１２８】
2017533235.tif 000129
【０３５８】
ａ）ｉ．ＣＤＩ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、６０から９０℃  ｉｉ．式（ＸＸＶＩＩＩ）のアミドキシム、１２０℃；ｂ）ＨＣｌ  ４Ｎジオキサン中溶液、ＲＴ又はＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ。Ｒ８は、１，２，４オキサジアゾール−５−イルの置換基として上記で定義の通りであり、Ｒ８とその１，２，４オキサジアゾール−５−イルが一緒になってＲ３を形成している。
【０３５９】
工程（ＶＩＩ）→（ＩＸ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜に脱水試薬の存在下に、適宜に塩基の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０３６０】
ここで適切な脱水試薬は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又はこれらの混合物であり、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾールである。
【０３６１】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【０３６２】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物であり、好ましくはジメチルホルムアミドである。
【０３６３】
スキーム７：  バージェス試薬を介した１，３，４−オキサジアゾール−５−イル−ピラゾロピリミジノン類の調製
【化１２９】
2017533235.tif 000130
【０３６４】
ａ）ヒドラジド−Ｒ９、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＲＴ；ｂ）メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート（バージェス試薬）、ＴＨＦ、ＲＴ；ｃ）、ＨＣｌ  ４Ｎ  １，４ジオキサン中溶液、１，４−ジオキサン，ＲＴ。Ｒ９は、１，３，４オキサジアゾール−５−イルの置換基として定義の通りであり、Ｒ９と１，３，４−オキサジアゾール−５−イルが一緒になって、Ｒ３を形成している。
【０３６５】
工程（ＶＩＩ）→（ＸＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、適宜に脱水試薬の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０３６６】
ここで適切な脱水試薬は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又はこれらの混合物であり、好ましくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。
【０３６７】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【０３６８】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物であり、好ましくはジメチルホルムアミドである。
【０３６９】
工程（ＸＩ）→（Ｘ）における反応は通常、不活性溶媒中、脱水試薬の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０３７０】
ここで適切な脱水試薬は、例えば、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート（バージェス試薬）、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又はこれらの混合物であり、好ましくはメチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメートである。
【０３７１】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０３７２】
スキーム８：  ニトリル誘導体を介した１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−ピラゾロピリミジノン類の調製
【化１３０】
2017533235.tif 000131
【０３７３】
ａ）ｉ．アセトニトリル、６０℃、ｉｉ．１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸三カリウム、１２０℃；ｂ）ヒドロキシルアミン塩酸塩、トリエチルアミン、エタノール、５０℃；ｃ）ｉ．カルボン酸（ＸＶＩ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＲＴ、ｉｉ．（ＸＶ）１１０℃、ｄ）ＨＣｌ  ４Ｎ  １,４−ジオキサン中溶液、１，４−ジオキサン、ＲＴ。Ｒ１０は、１，２，４オキサジアゾール−３−イルの置換基として定義の通りであり、Ｒ１０と前記１，２，４オキサジアゾール−３−イルが一緒にＲ３を形成している。
【０３７４】
縮合工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＸＩＩＩ）→［（Ｖ）］→（ＸＩＶ）は、中間体（Ｖ）を単離せずに一つの単一段階で、中間体（Ｖ）の精製を行わない（ＩＩ−Ｂ）から（Ｖ）の形成及び（ＸＩＩＩ）及び（Ｖ）から（ＸＩＶ）の形成についての反応条件を変えることで二つの別個の段階によって、又は中間体（Ｖ）の精製が関与する二つの別個の段階で行うことができる。好ましくは、中間体の精製を行わない二つの別個の段階を行う手順である。
【０３７５】
本発明の１実施形態によれば、第１段階で、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｖ）の化合物とする。第２段階で、中間体（Ｖ）の分離及び精製を行わずに、式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物とする。本発明の更なる実施形態によれば、第１段階と第２段階の間で、溶媒を変える。
【０３７６】
工程段階（ＩＩ−Ｂ）＋（ＸＩＩＩ）→（Ｖ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒としてアセトニトリル若しくはトルエン、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０３７７】
工程段階（Ｖ）→（ＸＩＶ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒として１−メトキシ−２−プロパノール又はトルエン又はアセトニトリル、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０３７８】
工程（ＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（Ｖ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、塩基の存在下に式（ＩＩ−Ｂ）の化合物及び（ＸＩＩＩ）を反応させる。
【０３７９】
本発明の１実施形態によれば、塩基の存在下に式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物を反応させる。
【０３８０】
縮合工程（Ｖ）→（ＸＩＶ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、リン酸カリウムの存在下に式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＸＩＶ）の化合物とする。
【０３８１】
本発明の１実施形態によれば、塩基の存在下に、特にリン酸カリウムの存在下に、式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物とする。
【０３８２】
中間体（Ｖ）を単離せずに一つの単一段階で、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合物とし、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＸＩＶ）の化合物とする本発明の１実施形態によれば、当該反応は、塩基の存在下に行う。
【０３８３】
工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＸＩＩＩ）→（Ｖ）は通常は、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度範囲で行う。
【０３８４】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物を、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度で反応させる。
【０３８５】
工程（Ｖ）→（ＸＩＶ）は通常は、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度範囲で行う。
【０３８６】
本発明の１実施形態によれば、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度で、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＸＩＶ）の化合物とする。
【０３８７】
Ｒ６が酸開裂可能なアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである本発明の１実施形態によれば、酸を加えることで反応［Ａ］又は［Ｂ］で得られた式（ＸＩＶ）の化合物を反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物とする。その反応は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で行う。
【０３８８】
概して、当業者に公知の何れかの方法によって、式（Ｉ−Ｂ）の塩を式（Ｉ−Ａ）の個々の遊離塩基に変換することができる。
【０３８９】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理することで、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応させて式（Ｉ−Ａ）の化合物とすることができる。好ましい塩基は、アンモニア、水酸化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３、及びＮａ２ＣＯ３である。これは、塩基性溶離液を用いることで、適切なクロマトグラフィー法によって行うこともできる。
【０３９０】
本発明の１実施形態によれば、式（ＸＩＶ）の化合物から式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るのに使用される酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸、及びサリチル酸から選択される。
【０３９１】
Ｒ６が酸によって開裂されない本発明の１実施形態によれば、例えば水素化によって式（ＸＩＶ）の化合物のアミノ保護基を開裂させることで、式（Ｉ−Ａ）の化合物が式（ＸＩＶ）の化合物から得られる。この反応の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及び置換されていても良いベンジルの開裂である。
【０３９２】
式（ＸＩＩＩ）及び（ＩＩ−Ｂ）の化合物は市販されているか、文献で公知であるか、文献から公知の方法と同様にして調製することができる。
【０３９３】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）における反応は通常、ヒドロキシルアミン又はそれの塩の存在下に、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０３９４】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）における反応は、ヒドロキシルアミン又はそれの塩の一つ、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩又はヒドロキシルアミンアセテートの存在下に行う。好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩である。
【０３９５】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）での反応は、塩基の存在下に、又は有機塩基、例えば金属アルコレート類、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及び金属アミド類、又はアミン類、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、トリエチルアミンを用いる。
【０３９６】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）での反応に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、エタノールを用いる。
【０３９７】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）での反応は通常、０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは、反応液を５０℃に加熱する。
【０３９８】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＶ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は大気圧で行う。
【０３９９】
工程（ＸＶ）＋（ＸＶＩ）→（ＸＩＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜に脱水試薬の存在下に、適宜に塩基の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０４００】
ここで適切な脱水試薬は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−２−イソプロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰとして市販）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又はこれらの混合物であり、好ましくはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰとして市販）である。
【０４０１】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【０４０２】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物であり、好ましくはジメチルホルムアミドである。
【０４０３】
工程（ＸＶ）＋（ＸＶＩ）→（ＸＩＩ）での反応は通常、０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは、反応液を２０から１１０℃に加熱する。
【０４０４】
工程（ＸＶ）＋（ＸＶＩ）→（ＸＩＩ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は大気圧で行う。
【０４０５】
スキーム９：  チオアミド誘導体を介した３−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピラゾロピリミジノン類の調製
【化１３１】
2017533235.tif 000132
【０４０６】
ａ）ｉ．アセトニトリル、６０℃、ｉｉ．１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸三カリウム、１００℃；ｂ）α−ハロ−ケトン（ＸＸ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、エタノール、７０℃；ｃ）ＨＣｌ  ４Ｎ  １,４−ジオキサン中溶液、１，４−ジオキサン、ＲＴ、終夜。Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒａ／Ｒｂは、１，３チアゾリルの置換基として上記で定義の通りであり、その１，３チアゾリルはＲａ／Ｒｂと一緒にＲ３を形成している。
【０４０７】
縮合工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＸＶＩＩＩ）→［（Ｖ）］→（ＸＩＸ）は、中間体（Ｖ）を単離せずに一つの単一段階で、中間体（Ｖ）の精製を行わない（ＩＩ−Ｂ）からの（Ｖ）の形成及び（ＸＶＩＩＩ）及び（Ｖ）からの（ＸＩＸ）の形成についての反応条件を変えることで二つの別個の段階によって、又は中間体（Ｖ）の精製が関与する二つの別個の段階で行うことができる。好ましくは、中間体の精製を行わない二つの別個の段階を行う手順である。
【０４０８】
本発明の１実施形態によれば、第１段階で、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｖ）の化合物とする。第２段階で、中間体（Ｖ）の分離及び精製を行わずに、式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物とする。本発明の更なる実施形態によれば、第１段階と第２段階の間で、溶媒を変える。
【０４０９】
工程段階（ＩＩ−Ｂ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（Ｖ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒としてアセトニトリル若しくはトルエン、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０４１０】
工程段階（Ｖ）→（ＸＩＸ）に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒として１−メトキシ−２−プロパノール又はトルエン又はアセトニトリル、又はこれらの溶媒の混合物を用いる。
【０４１１】
工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（Ｖ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、塩基の存在下に式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させる。
【０４１２】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下に反応させる。
【０４１３】
縮合工程（Ｖ）→（ＸＩＸ）は、塩基の存在下に、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、リン酸カリウムの存在下に、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＸＩＸ）の化合物とする。
【０４１４】
本発明の１実施形態によれば、塩基の存在下に、特にリン酸カリウムの存在下に、式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物とする。
【０４１５】
中間体（Ｖ）を単離せずに一つの単一段階で、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合物とし、式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＸＩＸ）の化合物とする本発明の１実施形態によれば、当該反応は、塩基の存在下に行う。
【０４１６】
工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（Ｖ）は通常は、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から１００℃の温度範囲で行う。
【０４１７】
本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度で反応させる。
【０４１８】
工程（Ｖ）→（ＸＩＸ）は通常は、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度範囲で行う。
【０４１９】
本発明の１実施形態によれば、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度で式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物とする。
【０４２０】
Ｒ６が酸開裂可能なアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである本発明の１実施形態によれば、酸を加えることで、反応［Ａ］又は［Ｂ］で得られた式（ＸＩＸ）の化合物を反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物とする。その反応は、適切な溶媒、例えばジオキサン中で行う。
【０４２１】
概して、当業者に公知の何れかの方法によって、式（Ｉ−Ｂ）の塩を、式（Ｉ−Ａ）の個々の遊離塩基に変換することができる。
【０４２２】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理することで、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物とすることができる。好ましい塩基は、アンモニア、水酸化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３、及びＮａ２ＣＯ３である。これは、塩基性溶離液を用いることで、適切なクロマトグラフィー法によって行うこともできる。
【０４２３】
本発明の１実施形態によれば、式（ＸＩＸ）の化合物から式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るのに使用される酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸、及びサリチル酸から選択される。
【０４２４】
Ｒ６が酸によって開裂されない本発明の１実施形態によれば、例えば水素化によって式（ＸＩＸ）の化合物のアミノ保護基を開裂させることで、式（Ｉ−Ａ）の化合物が、式（ＸＩＸ）の化合物から得られる。この反応の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及び置換されていても良いベンジルの開裂である。
【０４２５】
式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＩＩ−Ｂ）の化合物は市販されているか、文献で公知であるか、文献から公知の方法と同様にして調製することができる。
【０４２６】
工程（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）→（ＸＶＩＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、適宜に脱水試薬の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０４２７】
ここで適切な脱水試薬は、例えば、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート（バージェス試薬）、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又はこれらの混合物であり、好ましくはメチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメートである。
【０４２８】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０４２９】
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、エタノールである。
【０４３０】
スキーム１０：  ＰＭＢ保護されたピリドンブロモピラゾロピリミジノン誘導体とのスズキカップリング
【化１３２】
2017533235.tif 000133
【０４３１】
ａ）１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、４５℃；ｂ）［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トリシクロヘキシルホスフィン、リン酸三カリウム、１，４−ジオキサン、マイクロ波、１４０℃；ｃ）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、リン酸三カリウム、１，４−ジオキサン、７０℃→１１０℃；ｄ）ＨＣｌ  ４Ｎ  １,４−ジオキサン中溶液、１，４−ジオキサン、ＲＴ。
【０４３２】
工程（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、塩基の存在下に及び１−（ハロメチル）−４−メトキシベンゼン、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０４３３】
工程（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）での反応に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。
【０４３４】
工程（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）での反応は、塩基の存在下に、又は有機塩基、例えば金属アルコレート類、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及び金属アミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル（ｓｙｌｙｌ））アミド、若しくはアミン類、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、炭酸カリウムを用いる。
【０４３５】
工程（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）での反応は通常、０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは、反応液を４５℃に加熱する。
【０４３６】
工程（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は、大気圧で行う。
【０４３７】
工程（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）での反応は、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン、１−（ヨードメチル）−４−メトキシベンゼン、４−メトキシベンジルメタンスルホネート、４−メトキシベンジル４−メチルベンゼンスルホネートの存在下に進行し得る。好ましくは、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを用いる。
【０４３８】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、触媒及び塩基の存在下に、適宜に配位子の存在下に、適宜にマイクロ波装置中、好ましくは室温から１５０℃の温度範囲で、標準圧から３バールで行われる。
【０４３９】
触媒は、例えば、スズキ反応条件に一般的なパラジウム触媒、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスフィンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロライド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム二量体、アリル（クロロ）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラジウム、パラジウム（ＩＩ）アセテート／ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）ホスフィン、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド・１ジクロロメタン付加物、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又は（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）などの触媒であり、好ましくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又は（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）である。
【０４４０】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＩ）での反応に適切な配位子は通常、ホスホル配位子、例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、２−｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（ＭｅＰｈｏｓ）、２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）である。好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィンを用いるか、配位子を用いない。
【０４４１】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＩ）での反応に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、１，４−ジオキサンを用いる。
【０４４２】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＩ）での反応は、塩基の存在下に、又は有機塩基、例えば金属アルコレート類、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及び金属アミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビス（トリメチルシリル（ｓｙｌｙｌ））アミド、若しくはアミン類、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、リン酸三カリウムを用いる。
【０４４３】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＩ）での反応は通常、０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは、適宜にマイクロ波装置中、反応液を７０から１４０℃に加熱する。
【０４４４】
工程（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は、大気圧から３バールで行う。
【０４４５】
スキーム１１：  Ｒ３がアミドである化合物についてのカップリング
【化１３３】
2017533235.tif 000134
【０４４６】
ａ）［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、リン酸三カリウム、ｔｅｒｔ−ブタノール、１１０℃，；ｂ）ＨＣｌ  ４Ｎ  １,４−ジオキサン中溶液、１，４−ジオキサン、ＲＴ。Ｒ１１は、置換されていても良いフェニル、アルキル、及びシクロアルキルから選択される。
【０４４７】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＶＩＩ）→（ＸＸＶ）における反応は通常、不活性溶媒中、塩基及び触媒の存在下に、適宜に配位子の存在下に、好ましくは２０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下で行われる。
【０４４８】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＶＩＩ）→（ＸＸＶ）での反応に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブタノールを用いる。
【０４４９】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＶＩＩ）→（ＸＸＶ）での反応は、塩基の存在下に、又は有機塩基、例えば金属アルコレート類、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及び金属アミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビス（トリメチルシリル（ｓｙｌｙｌ））アミド、若しくはアミン類、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、リン酸三カリウムを用いる。
【０４５０】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＶＩＩ）→（ＸＸＶ）での反応は通常、０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは、反応液を１１０℃に加熱する。
【０４５１】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＶＩＩ）→（ＸＸＶ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は、大気圧で行う。
【０４５２】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＶＩＩ）→（ＸＸＶ）での反応に適切な触媒は通常、パラジウム触媒、例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）二量体、メタンスルホナト［２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ジ−ｔ−ブチルホスフィノ｝（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（Ａｍｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１’−ビフェニル］（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＤａｖｅＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト｛（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン｝（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＪｏｓｈｉＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）（２’−メチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３  Ｐｄ  Ｇ４）、メタンスルホナト（トリシクロヘキシルホスフィン）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＰＣｙ３  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト（２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３−メトキシ−６−メチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｏｃｋＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフ��ニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］［２’−アミノ−１，１’−ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＸａｎｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、メタンスルホナト［２−ビス（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）である。好ましくは、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートを用いる。
【０４５３】
工程（ＸＸＩＩＩ）＋（ＸＸＶＩＩ）→（ＸＸＶ）での反応に適切な配位子は通常、ホスホル配位子、例えば、２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ）、２’−（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−２−アミン（ＰｈＤａｖｅＰｈｏｓ）、２−｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（ＭｅＰｈｏｓ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル（ｔＢｕＭｅＰｈｏｓ）、２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、ｒａｃ−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（テトラメチルｔＢｕＸＰｈｏｓ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−４−メトキシ−３，５，６−トリメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（Ｍｅ３（ＯＭｅ）ｔＢｕＸＰｈｏｓ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）である。好ましくは、２２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルを用いる。
【０４５４】
スキーム１２：  ワインレブアミドを介したエチルケトン置換されたピラゾロピリミジノン類の調製
【化１３４】
2017533235.tif 000135
【０４５５】
ａ）４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩、エチルジイソプロピルアミン、アセトニトリル、室温；ｂ）ブロモ（エチル）マグネシウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液）、テトラヒドロフラン、０℃から室温；ｃ）塩酸（４Ｎ  １，４−ジオキサン中溶液）、室温。
【０４５６】
ブロモ（メチル）マグネシウムを用いて同様に反応手順を行って、メチルエステル誘導体を得ることができる。
【０４５７】
工程（ＶＩＩ）→（ＸＸＩＸ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜に脱水試薬の存在下に、適宜に触媒の存在下に、適宜に塩基の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０４５８】
ここで適切な脱水試薬は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又はこれらの混合物であり、適宜に触媒としての４−ジメチルアミノピリジンの存在下とする。好ましいものは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び４−ジメチルアミノピリジンと組み合わせた１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【０４５９】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【０４６０】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物であり、好ましくはアセトニトリルである。
【０４６１】
工程（ＶＩＩ）→（ＸＸＩＸ）での反応は通常、０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは室温である。
【０４６２】
工程（ＶＩＩ）→（ＸＸＩＸ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は、大気圧で行う。
【０４６３】
反応工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸ）におけるは通常、不活性溶媒中、有機金属アルキルハライド試薬の存在下に、好ましくは−８０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下で行われる。
【０４６４】
工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸ）での反応は通常、有機金属アルキルハライド試薬の存在下に行い、前記金属成分はマグネシウム、リチウム、銅又は亜鉛であることができる。好ましいものは、アルキルマグネシウムブロマイド又はアルキルマグネシウムクロライドである。
【０４６５】
工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸ）での反応は通常、不活性有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物中で行い、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０４６６】
工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸ）での反応は通常、−８０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは室温である。
【０４６７】
工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は大気圧で行う。
【０４６８】
スキーム１３：  メチルケトン置換されたピラゾロピリミジノン類の調製
【化１３５】
2017533235.tif 000136
【０４６９】
ａ）ブロモ（メチル）マグネシウム（３．０Ｍジエチルエーテル中溶液）、テトラヒドロフラン、０℃から室温；ｂ）炭酸カリウム、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、室温；ｃ）塩酸（４Ｎ  １,４−ジオキサン中溶液）、室温。
【０４７０】
工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、有機金属アルキルハライド試薬の存在下に、好ましくは−８０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下で行われる。
【０４７１】
工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸＩ）での反応は通常、有機金属アルキルハライド試薬の存在下に行い、前記金属成分はマグネシウム、リチウム、銅又は亜鉛であることができる。好ましいものは、アルキルマグネシウムブロマイド又はアルキルマグネシウムクロライドである。
【０４７２】
工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸＩ）での反応は通常、不活性有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物中で行い、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０４７３】
工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸＩ）での反応は通常、−８０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは室温である。
【０４７４】
工程（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸＩ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は大気圧で行う。
【０４７５】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＩＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、塩基及び１−（ハロメチル）−４−メトキシベンゼンの存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０４７６】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＩＩ）での反応に適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。
【０４７７】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＩＩ）での反応は、塩基の存在下に、又は有機塩基、例えば金属アルコレート類、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及び金属アミド類、例えばリチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビス（トリメチルシリル（ｓｙｌｙｌ））アミド、若しくはアミン類、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンの存在下に、又は無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属リン酸塩及び炭酸塩、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、又は炭酸カルシウムなどがある。好ましくは、炭酸カリウムを用いる。
【０４７８】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＩＩ）での反応は通常、０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは室温である。
【０４７９】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＩＩ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は大気圧で行う。
【０４８０】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＩＩ）での反応は、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン、１−（ヨードメチル）−４−メトキシベンゼン、４−メトキシベンジルメタンスルホネート、４−メトキシベンジル４−メチルベンゼンスルホネートの存在下に進行し得る。好ましくは、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを用いる。
【０４８１】
スキーム１４：  ニトリルからのアルキルケトン置換されたピラゾロピリミジノン類の調製
【化１３６】
2017533235.tif 000137
【０４８２】
ａ）Ｒ１２−マグネシウムブロマイド又はクロライド、テトラヒドロフラン、室温から６０℃；ｂ）塩酸（１Ｎ水溶液）、アセトニトリル、４０℃。Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ５アルキル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。
【０４８３】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＸＸＩＩＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、有機金属アルキル又はシクロアルキルハライド試薬の存在下に、好ましくは−８０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下で行われる。
【０４８４】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＸＸＩＩＩ）での反応は通常、有機金属アルキル又はシクロアルキルハライド試薬の存在下に行い、前記金属成分はマグネシウム、リチウム、銅又は亜鉛であることができる。好ましいものは、アルキル及びシクロアルキルマグネシウムブロマイド、又はアルキル及びシクロアルキルマグネシウムクロライドである。
【０４８５】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＸＸＩＩＩ）での反応は通常、不活性有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物中で行い、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０４８６】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＸＸＩＩＩ）での反応は通常、−８０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは、６０℃である。
【０４８７】
工程（ＸＩＶ）→（ＸＸＸＩＩＩ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は大気圧で行う。
【０４８８】
スキーム１５：  プロペニル置換されたピラゾロピリミジノン類の調製
【化１３７】
2017533235.tif 000138
【０４８９】
ａ）ブロモ（メチル）マグネシウム（１．０Ｍジエチルエーテル中溶液）、テトラヒドロフラン，０℃から室温；ｂ）塩酸（４Ｎ  １,４−ジオキサン中溶液）、室温。
【０４９０】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＶ）における反応は通常、不活性溶媒中、有機金属アルキルハライド試薬の存在下に、好ましくは−８０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下で行われる。
【０４９１】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＶ）での反応は通常、有機金属アルキルハライド試薬の存在下に行い、前記金属成分はマグネシウム、リチウム、銅又は亜鉛であることができる。好ましいものは、アルキルマグネシウムブロマイド又はアルキルマグネシウムクロライドである。
【０４９２】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＶ）での反応は通常、不活性有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン又はこれらの混合物中で行い、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０４９３】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＶ）での反応は通常、−８０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは室温である。
【０４９４】
工程（ＸＸＸＩ）→（ＸＸＸＶ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は大気圧で行う。
【０４９５】
スキーム１６：  チアゾール置換されたピラゾロピリミジノン類の調製
【化１３８】
2017533235.tif 000139
【０４９６】
ａ）ピリジニウムトリブロマイド、テトラヒドロフラン、室温；ｂ）エチルジイソプロピルアミン、エタノール、７０℃；ｃ）塩酸（４Ｎ  １,４−ジオキサン中溶液）、室温。Ｒ１３は、フェニル［当該フェニルはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、又はエトキシで置換されていても良い。］、フェノキシメチル［当該フェノキシメチルは塩素で置換されていても良い。］、ベンジル［当該ベンジルはメトキシで置換されていても良い。］、ピリジニル［当該ピリジニルはエチルで置換されていても良い。］、ピラジニル、ピラゾリル［当該ピラゾリルは１個若しくは２個のメチルで置換されていても良い。］、イミダゾリルエチル、オキサゾール［当該オキサゾールはメチルで置換されていても良い。］、オキサジアゾール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、オキサニル、シアノ−メチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びトリフルオロメチルから選択される。
【０４９７】
工程（ＸＸＸ）→（ＸＸＸＶＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜に塩基又は酸の存在下に、臭素化試薬の存在下に、好ましくは−８０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下で行われる。
【０４９８】
臭素化剤は、例えば、臭素（適宜に、三臭化リン、硫酸マグネシウム、臭化アルミニウム又は塩化アルミニウムの存在下に）、ブロモトリメチルシラン、臭素酸ナトリウム、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン臭化水素酸塩、臭化ナトリウム、適宜に臭化リチウム存在下の臭化銅（ＩＩ）、臭化銅、ブロモコハク酸イミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、適宜に過酸化水素存在下の臭化水素、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム・トリブロマイド、テトラブチルアンモニウム・トリブロマイド、ピリジニウム・トリブロマイド、ピリジン臭化水素酸塩、トリメチルフェニルアンモニウム・トリブロマイド、ジオキサン・ジブロマイド、ピロリジン−２−オン存在下のピロリジン−２−オン−臭素（３：１）臭化水素酸塩、１，２−フェニレンホスホロブロミダイト（ｂｒｏｍｉｄｉｔｅ）、臭化テトラブチルアンモニウムであり、好ましくはピリジニウム・トリブロマイドである。
【０４９９】
塩基は、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸二ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ピリジンである。好ましくは、塩基を用いない。
【０５００】
酸は、例えば、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、重硫酸ナトリウム、塩酸である。好ましくは、酸を用いない。
【０５０１】
溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、クロロホルム、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、四塩化炭素、四臭化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン（ｅｔａｈｎｅ）、１，４ジオキサン、アセトン、ヘキサン、シクロヘキサン、又はこれらの混合物である。好ましいものは、テトラヒドロフランである。
【０５０２】
工程（ＸＸＸ）→（ＸＸＸＶＩ）での反応は通常、−８０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは室温である。
【０５０３】
工程（ＸＸＸ）→（ＸＸＸＶＩ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は大気圧で行う。
【０５０４】
工程（ＸＸＸＶＩ）→（ＸＸＸＶＩＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、適宜に脱水試薬の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０５０５】
ここで適切な脱水試薬は、例えば、メチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメート（バージェス試薬）、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又はこれらの混合物であり、好ましくはメチルＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カーバメートである。
【０５０６】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０５０７】
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば脂肪族アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油留分、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、又は他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものはエタノールである。
【０５０８】
工程（ＸＸＸＶＩ）→（ＸＸＸＶＩＩ）での反応は通常、０℃から２００℃の温度範囲で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、又はマイクロ波リアクターを用いて密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下、還流下、又は溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは７０℃である。
【０５０９】
工程（ＸＸＸＶＩ）→（ＸＸＸＶＩＩ）での反応は、大気圧、高圧又は減圧（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、当該反応は大気圧で行う。
【０５１０】
スキーム１７：  カルボン酸誘導体を介した式（ＸＸＸＩＸ）の化合物の調製
【化１３９】
2017533235.tif 000140
【０５１１】
ａ）Ｒ１４−２，２，２−トリクロロエタンイミデート、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＴＨＦ；ｂ）カルボジイミダゾール、ＴＨＦ、還流；ｃ）Ｒ１４ＯＨ、ＮａＨ、ＴＨＦ、還流；またはＲ１４ＯＨ、ＴＨＦ、還流。段階ｂ）及びｃ）は、（ＸＸＸＶＩＩＩ）を単離せずに１段階として行うこともできる。Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル［当該Ｃ１−Ｃ４アルキルは１個、２個若しくは３個のハロゲン置換基で置換されていても良い。］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、及びベンジルから選択される。
【０５１２】
工程（ＶＩＩ）→（ＸＸＸＩＸ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜にルイス酸の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０５１３】
ルイス酸は、例えば、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴＭＳＴｆ、ＡｌＣｌ３であり、好ましくはＢＦ３・ＯＥｔ２である。
【０５１４】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０５１５】
或いは、工程（ＶＩＩ）→（ＸＸＸＩＸ）での反応は、反応性溶媒として式Ｒ１４ＯＨのアルコールにより、脱水剤とともに、適宜に塩基の存在下に、適宜に不活性溶媒の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下又は加圧下で行うことができる。Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル［当該Ｃ１−Ｃ４アルキルは１個、２個若しくは３個のハロゲン置換基で置換されていても良い。］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、及び上記で定義のベンジルから選択される。ここで適切な脱水試薬は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、バージェス試薬、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、無水酢酸、又はカルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、又はこれらの混合物であり、好ましくはカルボジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
【０５１６】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばピリジン、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミン、又はこれらの組み合わせである。好ましいものは、４−ジメチルアミノピリジンである。
【０５１７】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物である。
【０５１８】
或いは、工程（ＶＩＩ）→（ＸＸＸＩＸ）での反応は、Ｒ１４ハライドによって、塩基の存在下に、不活性溶媒中、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧又は高圧下で行うことができる。
【０５１９】
Ｒ１４ハライドは、例えば、Ｒ１４Ｃｌ、Ｒ１４Ｂｒ、及びＲ１４Ｉであり、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル［当該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１個、２個若しくは３個のハロゲン置換基で置換されていても良い。］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、及び上記で定義のベンジルから選択される。
【０５２０】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばピリジン、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミン、又はこれらの組み合わせである。好ましいものは、炭酸カリウム又はトリエチルアミンである。
【０５２１】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、又は他の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物である。
【０５２２】
或いは、工程（ＶＩＩ）→（ＸＸＸＩＸ）での反応は、式Ｒ１４ＯＨのアルコールにより、アルキルアゾジカルボキシレート及びホスフィンの存在下に、不活性溶媒中、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下で行うことができ、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル［当該Ｃ１−Ｃ４アルキルは１個、２個若しくは３個のハロゲン置換基で置換されていても良い。］、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、及び上記で定義のベンジルから選択される。
【０５２３】
アルキルアゾジカルボキシレート類は、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。好ましいものは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）である。
【０５２４】
ホスフィン類は、例えば、トリフェニルホスフィン、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、４−ジフェニルホスフィノメチルポリスチレン樹脂であり、好ましいものはトリフェニルホスフィンである。
【０５２５】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、又は他の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物である。
【０５２６】
工程（ＶＩＩ）→（ＸＸＸＶＩＩＩ）における反応は通常、ＣＤＩで、又はイミダゾールと組み合わせたＣＤＩと異なる脱水試薬で、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０５２７】
ここで、適切なＣＤＩと異なる脱水試薬は、例えば、カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）又はカルボニル化合物、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレート、又はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は無水プロパンホスホン酸、又はクロルギ酸イソブチル、又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライド又はベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ）、又は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又はＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又はこれらの混合物であり、好ましくはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。ＣＤＩと異なるこれら脱水試薬の何れかを当該反応で用いる場合、脱水試薬とイミダゾールの混合物が必要である。
【０５２８】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
【０５２９】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、又はこれら溶媒の混合物であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０５３０】
工程（ＸＸＸＶＩＩＩ）→（ＸＸＸＩＸ）における反応は通常、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、好ましくは０℃から溶媒還流の温度範囲で標準圧下に行われる。
【０５３１】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、又は有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン又はジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくは水素化ナトリウムである。
【０５３２】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン又はトリクロロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、又は他の溶媒、例えばニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又はピリジン、アルコール類、例えば相当するＲ１４ＯＨ、又はこれら溶媒の混合物であり、好ましくはＲ１４ＯＨである。
【０５３３】
スキーム１８：  エステル誘導体を介した式（ＸＸＸＸＩ）の化合物の調製
【化１４０】
2017533235.tif 000141
【０５３４】
ａ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｂ）トリフェニルホスフィン、ＮＢＳ、ＴＨＦ、−１８℃、次にＨＮＲ１５Ｒ１６、還流。Ｒ１５及びＲ１６はＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、又はＮ、Ｒ１５、及びＲ１６が一緒に５から６員複素環を形成しており、５から６員複素環部分はＣ１−Ｃ４アルキル及びオキソから選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換されていても良い。
【０５３５】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＸＸＸＸ）における反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは溶媒の凝固点から約４０℃の温度範囲で標準圧下で行われる。
【０５３６】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、又はこれら溶媒の混合物からなる群から選択されるエーテル系溶媒であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０５３７】
工程（ＸＸＸＸ）→（ＸＸＸＸＩ）における反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは溶媒の凝固点から溶媒還流の温度範囲で標準圧下で行われる。
【０５３８】
不活性溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、又はこれら溶媒の混合物からなる群から選択されるエーテル系溶媒であり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０５３９】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、有用な薬理特性を有し、ヒト及び動物における障害の予防及び治療に用いることができる。
【０５４０】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、さらなる治療選択肢を開拓するものであることから、薬学の充実につながる。
【０５４１】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、血塊溶解（線維素溶解）の阻害をもたらし、血塊安定性（血塊の堅さ）上昇を生じることで、出血、再出血及び失血を減らすものである。これらの効果は、フィブリン血塊の溶解に関与する強力なセリンプロテアーゼであるプラスミンの中心的前駆体であるプラスミノーゲンの直接阻害によるものである。
【０５４２】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防に適切である。本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防に適切である。本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、さらに、基礎的な遺伝性の稀有な止血障害のある若しくはない患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防にも適切である。本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、遺伝性又は後天性の止血障害、遺伝性又は後天性の止血障害及び稀有な止血障害の治療及び／又は予防にも適切である。本発明の意味の範囲内で、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害という用語は、フォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症及び血小板減少症のような血小板障害／機能障害、及びビタミンＫ欠乏症、ＰＡＩ−１欠乏症、軽度及び中等度血友病、例えば血友病Ａ（因子ＶＩＩＩ欠乏症）、血友病Ｂ（因子ＩＸ欠乏症）、及び血友病Ｃ（因子ＸＩ欠乏症）、血友病及び他の遺伝性止血障害の症候性キャリア、凝固因子に対する抗体の形成を生じる自己免疫障害、血液癌、骨髄疾患、感染症、腎不全、肝臓疾患、投薬、ヘパリン、低分子量ヘパリン及びワーファリンなどのクマリン誘導体等の投薬、多量失血を生じ別の非手術的出血合併症（例えば、凝固障害性出血）に至り得る凝固因子レベルの重大な低下を生じる偶発的傷害及び外科的介入、自己免疫性、リンパ増殖性若しくは骨髄増殖性、悪性、心血管その他の障害に続発するフォンウィルブランド因子（ＶＷＦ）の構造的若しくは機能性欠陥を特徴とする後天性フォンウィルブランド症候群（ＡＶＷＳ）を含む。
【０５４３】
本発明の意味の範囲内で、軽度血友病という用語は、正常レベルの５％から５０％の個々の不足因子の凝固因子活性のレベルと定義され、中等度の血友病という用語は、正常レベルの１％から５％の個々の不足因子の凝固因子活性のレベルと定義される。
【０５４４】
本発明の意味の範囲内で、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害という用語は、完全な血液循環を含んでいる病理学的プロセスとして定義される。
【０５４５】
本発明の意味の範囲内で、用語「基礎的な遺伝性又は後天性の出血障害」と「基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害」は、互換性を有する。
【０５４６】
本発明の意味の範囲内で、基礎的な稀有な遺伝性止血障害（ＲＢＤ）という用語は、フィブリノゲン、プロトロンビン、因子Ｖ、複合因子Ｖ＋ＶＩＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｘ、因子ＸＩ又は因子ＸＩＩＩの欠乏症などを包含するあまり一般的ではない遺伝性障害によって引き起こされる止血障害として定義される。
【０５４７】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、上部消化管出血、抗線維素溶解薬によって生じる出血、並びに、重度月経出血（月経過多）、胎盤出血、分娩後出血及び子宮頚部円錐切除術などの婦人科出血適応症のような、広範囲の出血状態で用いることができる。
【０５４８】
本発明の意味の範囲内で、重度月経出血（月経過多）は、１回の周期当たり６０ｍＬ以上の経血量、例えば、１回の周期当たり６０〜８０ｍＬの経血量、特に、１回の周期当たり８０ｍＬを超える経血量として、定義される。同様に本発明の意味の範囲内で、そして国立医療技術評価機構（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ：ＮＩＣＥ）のガイドラインによれば、重度月経出血は、臨床的には、女性の身体的、情緒的、社会的及び物質的な生活の質に悪影響を与え、そして、単独で又は他の症状と組み合わせて生じ得る、過剰な経血量として定義される。
【０５４９】
本発明の意味の範囲内で、用語「重度月経出血（ＨＭＢ）」と「月経過多」は、互換性を有する。
【０５５０】
特に、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、基礎的な止血障害、例えば、遺伝性又は後天性の止血障害、例えば、フォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症及び血小板減少症のような血小板障害／機能障害、及び、ビタミンＫ欠乏症、ＰＡＩ−１欠乏症、血友病Ａ（因子ＶＩＩＩ欠乏症）、血友病Ｂ（因子ＩＸ欠乏症）及び血友病Ｃ（因子ＸＩ欠乏症）などの軽度及び中等度血友病、血友病の症候性キャリア、及び、フィブリノゲン、プロトロンビン、因子Ｖ、複合因子Ｖ＋ＶＩＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｘ、因子ＸＩ及び因子ＸＩＩＩの欠乏症などの別の遺伝性止血障害、自己免疫障害、血液癌、骨髄疾患、感染症、腎不全、肝臓疾患、ヘパリン、低分子量ヘパリン及びワーファリンなどのクマリン誘導体等の投薬、多量失血を生じ凝固因子レベルの重大な低下を生じる偶発的傷害及び外科的介入、並びに、後天性フォンウィルブランド症候群（ＡＶＷＳ）などに起因する重度月経出血（重度月経出血、ＨＭＢ）で用いることができる。
【０５５１】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、基礎的な止血障害のある又はない患者における術中及び術後失血及び冠動脈バイパス術のような心血管手術、脊髄手術、外傷手術、同所性肝移植のような移植及び子宮摘出術などの各種外科的介入時及び後の再出血、並びに輸血の必要性を減らすのにも用いることができる。さらに、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における前立腺切除及び経尿道前立腺手術のような前立腺手術、泌尿器手術、扁桃摘出術のような耳鼻咽喉科（ＥＮＴ）手術、及び、アデノイド切除、口腔手術、及び歯科手術などの選択的小手術後の患者における出血の再発防止に用いることができる。
【０５５２】
本発明の意味の範囲内で、「医学的介入」という用語は、手術、移植及び処置などの出血を伴う医学的介入を包含する。「医学的介入」という用語の定義は、さらに、抜歯、歯周（歯肉）手術、人工歯根の配置、生検、例えば、歯、前立腺及び泌尿器の生検、並びに、尿路結石の除去などの、出血を引き起こす軽微な医学的介入も包含する。
【０５５３】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、基礎的な止血障害のある又はない患者における末期肝臓疾患患者などの肝臓疾患患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防に用いることもできる。
【０５５４】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、外傷及び／又は外傷性前房出血、出血性脳卒中、急性前骨髄球性白血病患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防に、そして、基礎的な止血障害のある患者若しくはない患者におけるアテローム性血栓症及び炎症状態、癌及び他の疾患時の生理的関連性があり得るプラスミン誘発タンパク質分解をブロックするのに用いることもできる。
【０５５５】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、フォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症及び血小板減少症のような血小板障害／機能障害、及びビタミンＫ欠乏症、ＰＡＩ−１欠乏症、血友病Ａ（因子ＶＩＩＩ欠乏症）、血友病Ｂ（因子ＩＸ欠乏症）及び血友病Ｃ（因子ＸＩ欠乏症）などの軽度及び中等度血友病、血友病の症候性キャリア、及び、フィブリノゲン、プロトロンビン、因子Ｖ、複合因子Ｖ＋ＶＩＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｘ、因子ＸＩ及び因子ＸＩＩＩの欠乏症などの他の遺伝性止血障害、自己免疫障害、血液癌、骨髄疾患、感染症、腎不全、肝臓疾患、投薬、ヘパリン、低分子量ヘパリン及びワーファリンなどのクマリン誘導体などの投薬、多量失血を生じ凝固因子レベルの重大な低下を生じる偶発的傷害及び外科的介入、並びに、後天性フォンウィルブランド症候群（ＡＶＷＳ）などの患者における遺伝性又は後天性の止血障害の治療及び／又は予防に用いることもできる。
【０５５６】
本発明の化合物は、単独療法として単独で、又は、止血障害を対象とする他の療法と組み合わせて、使用することができる。例えば、本発明の１種類以上の化合物を因子ＶＩＩａ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ若しくはデスモプレッシンなどの血漿由来若しくは組換え凝固因子と同時に投与することは、血友病治療において有用であると考えられる。
【０５５７】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、滑膜炎の治療に用いることもでき、ここで、滑膜炎は、軟骨損傷に関連するものであることができ、そして、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における関節血症に関連する。
【０５５８】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における外傷その他の原因によって生じる鼻血（鼻出血）の治療に用いることもできる。
【０５５９】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、患者における遺伝性又は後天性の止血障害の治療及び／又は予防にも使用することができる。
【０５６０】
本発明はさらに、疾患、特に、上記で記載した疾患の治療及び／又は予防のための本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の使用に関する。
【０５６１】
本発明の１実施形態は、さらに、疾患の治療及び／又は予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物である。
【０５６２】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の出血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物である。
【０５６３】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物である。
【０５６４】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物であり、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、婦人科の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５６５】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物であり、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、婦人科の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５６６】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物であり、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、婦人科の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５６７】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物であり、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、婦人科の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５６８】
本発明はさらに、疾患、特に、上記で記載した疾患を治療及び／又は予防するための医薬を製造するための本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の使用に関する。
【０５６９】
本発明は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するための医薬を製造するための本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の使用に関し、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、婦人科の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５７０】
本発明は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するための医薬を製造するための本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の使用に関し、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、婦人科の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５７１】
本発明の１実施形態は、さらに、不活性で無毒性の医薬として適切な補助剤と組み合わせて本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬である。
【０５７２】
本発明の１実施形態は、さらに、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）又はプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせて本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬である。
【０５７３】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するための、上記で記載されている本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬である。
【０５７４】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の出血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するための、上記で記載されている本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬である。
【０５７５】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するための、上記で記載されている本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬である。
【０５７６】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の出血障害を有する患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するための、上記で記載されている本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬である。
【０５７７】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するための、上記で定義されている本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬であり、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、婦人科の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５７８】
本発明の１実施形態は、さらに、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するための、上記で定義されている本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬であり、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５７９】
本発明の１実施形態は、さらに、ヒト及び動物における基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防する方法であって、ここで、該方法は、有効量の本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも１種類の化合物又は上記で定義されている本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬を使用する。
【０５８０】
本発明の１実施形態は、さらに、ヒト及び動物における基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防する方法であって、ここで、該方法は、有効量の本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも１種類の化合物又は上記で定義されている本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬を使用する。
【０５８１】
本発明の１実施形態は、さらに、ヒト及び動物における基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防する方法であって、ここで、該方法は、有効量の本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも１種類の化合物又は上記で定義されている本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬を使用し、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５８２】
本発明の１実施形態は、さらに、ヒト及び動物における基礎的な遺伝性又は後天性の出血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防する方法であって、ここで、該方法は、有効量の本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも１種類の化合物又は上記で定義されている本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬を使用し、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５８３】
本発明の１実施形態は、さらに、ヒト及び動物における基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防する方法であって、ここで、該方法は、有効量の本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも１種類の化合物又は上記で定義されている本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬を使用し、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５８４】
本発明の１実施形態は、さらに、ヒト及び動物における基礎的な遺伝性又は後天性の出血障害を有する患者における急性及び再発性出血を治療及び／又は予防する方法であって、ここで、該方法は、有効量の本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも１種類の化合物又は上記で定義されている本発明による式（Ｉ−Ａ）若しくは式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬を使用し、ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである。
【０５８５】
遺伝性又は後天性の止血障害の治療及び／又は予防並びに基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害のある患者若しくはない患者における急性及び再発性出血の治療及び／又は予防における本発明による式（Ｉ−Ａ）及び式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の効力（ここで、該出血は、重度月経出血、分娩後出血、出血性ショック、出血性膀胱炎、消化管出血、外傷、手術、耳鼻咽喉科の手術、歯の手術、整形外科手術、泌尿器の手術、前立腺の手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓若しくは肺の移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、並びに、関節血症後の滑膜炎及び軟骨損傷からなる群から選択される疾患又は医学的介入に関連するものである）は、例えば、失血低減（定量値及び臨床検査値）により、出血期間の短縮により、血塊堅固さ上昇により、出血再発の発生率低下により、重度月経出血の場合には月経過多影響アンケート、医療機関来院回数によって決定できる生活の質の向上により、及び／又は例えばトラネキサム酸及びε−アミノカプロン酸などのリジン類縁体と比較して投与回数低下による服用遵守向上により示すことができる。
【０５８６】
式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、必要ではないが、対象の障害を予防若しくは治療するのに現在使用される１以上の薬剤とともに投与しても良い。そのような他薬剤の有効量は、存在する本発明の化合物の量、障害若しくは治療の種類によって決まる。これらは通常、前記で使用されたのと同じ用量及び投与経路で、又は従来使用される用量の約１％から９９％で用いられる。本発明はさらに、特には上記疾患の治療及び／又は予防のための、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物のうちの少なくとも１種類及び１種類以上の別の活性物質を含む医薬組成物に関する。適切な併用活性物質としては、例えば及び好ましくは、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）又はプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬、及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を挙げることができる。
【０５８７】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、因子ＶＩＩＩとして一般に知られてる凝固因子、それの誘導体、断片、変異タンパク質又は複合体と併用投与される。
【０５８８】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、因子ＩＸとして一般に知られてる凝固因子、それの誘導体、断片、変異タンパク質又は複合体と併用投与される。
【０５８９】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、因子ＶＩＩａとして一般に知られてる凝固因子、それの誘導体、断片、変異タンパク質又は複合体と併用投与される。
【０５９０】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）又はプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）と併用投与される。
【０５９１】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、例えば、例として及び好ましくは、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、及びトラネキサム酸などの抗線維素溶解薬と併用投与される。
【０５９２】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、デスモプレッシンと併用投与される。
【０５９３】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、ダナゾールと併用投与される。
【０５９４】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、例えば、例として及び好ましくは、エストロゲン、例えば合成エストロゲンエチニルエストラジオール又は天然エストロゲン類エストラジオール及びエストラジオール誘導体、好ましくはエストラジオールエステル、例えば吉草酸エストラジオール及びエストラジオール水和物、及びゲスターゲン例えばプロゲステロン、トリメゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ネストロン、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）、酢酸ノメゲストロール（ＮＯＭＡＣ）、酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ）、ドロスピレノン、ゲストデン、ジエノゲスト、ダナゾール、ノルゲストレル、及びタナプロゲットの組み合わせなどの複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）と併用で投与される。
【０５９５】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、プロゲスチン含浸子宮内機器、例えばＬＮＧ−ＩＵＳレボノルゲストレル子宮内システムなどの子宮内機器と併用で投与される。
【０５９６】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、例えば、例として及び好ましくは、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチル−プレドニゾロン、プレドニリデン、デフラザコート、フルオコルトロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン又はベタメタゾンなどの糖質コルチコイド受容体作働薬と併用で投与される。
【０５９７】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、例えば、例として及び好ましくは、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、メクロフェナム酸及びナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と併用で投与される。
【０５９８】
本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、例えば、例として及び好ましくは、アセトアミノフェン、アセトアニリド、アミノ安息香酸、アンチピリン、サリチル酸カルシウム若しくはコリン、コデイン、フェナテシン（ｐｈｅｎａｔｅｃｉｎ）、フェニルトロキサミンクエン酸塩、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、及びパラ−アミノ安息香酸ナトリウムなどの鎮痛薬と併用で投与される。
【０５９９】
本発明の１実施形態は、さらに、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）又はプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）などのホルモン療法、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬、及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせて上記で定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含んでいる医薬である。
【０６００】
本発明の１実施形態は、さらに、遺伝性又は後天性の止血障害、外傷、手術、卒中、基礎的な止血障害を有する女性における重度月経出血を包含する重度月経出血（ＨＭＢ）、分娩後出血、肝臓疾患、及び遺伝性血管浮腫を治療及び／又は予防するための上記で定義されている医薬である。
【０６０１】
本発明の１実施形態は、ヒト及び動物における遺伝性又は後天性の止血障害、外傷、手術、卒中、基礎的な止血障害を有する女性における重度月経出血を包含する重度月経出血、分娩後出血、肝臓疾患及び遺伝性血管浮腫を治療及び／又は予防する方法であって、ここで、該方法は、有効量の上記で定義されている式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも１種類化合物又は上記で定義されている医薬を使用する。
【０６０２】
本発明は、さらに、通常は１種類以上の不活性で無毒性の医薬として適切な補助剤とともに、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも一種類の化合物を含む医薬、並びに上記目的のためのそれの使用に関する。
【０６０３】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、全身及び／又は局所投与後に有効であり得る。そのためには、それらは、適切な形態で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌上（ｌｉｎｇｕａｌ）、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜若しくは耳投与で、又はインプラント若しくはステントとして投与することができる。
【０６０４】
これらの投与経路においては、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は適切な投与形態で投与することができる。
【０６０５】
結晶形及び／又は非晶質形及び／又は溶解形で本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物を含む、本発明による化合物の急速及び／又は放出調節のための先行技術に従って機能する製剤、例えば、錠剤（素錠又は例えば本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の放出を制御する腸溶コーティング又は遅延溶解性コーティング又は不溶性コーティングでコートされた錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤又はフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば硬又は軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤が、経口投与には適切である。
【０６０６】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心腔内、髄腔内又は腰椎内）又は吸収を伴って（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）行うことができる。液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は無菌粉剤の形態での注射及び注入製剤が特に、経口投与用製剤として適切である。静脈投与は、ボラス投与により、又は連続注入によって行うことができる。
【０６０７】
例えば、吸入医薬製剤（粉末吸入器、ネブライザーなど）、点鼻薬、点鼻液又は鼻腔用スプレー、錠剤、舌上、舌下若しくは口腔投与用のフィルム／ウェハ又はカプセル、坐剤、耳若しくは眼球製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪混合物（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ））、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラント又はステントが、他の投与経路には適切である。
【０６０８】
１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、患者における、特に、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における、急性及び再発性鼻血を治療及び／又は予防するために、点鼻薬、点鼻液又は鼻腔用スプレーの形態で投与することができる。
【０６０９】
１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物に浸漬した貼付剤の形態で投与することができ、患者において、特に、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者において、急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するために創傷に貼ることができる。１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、外傷及び他の形態の急性出血のある患者における、特に、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における、急性及び再発性出血を治療及び／又は予防するために筋肉、直腸又は経膣投与される。
【０６１０】
１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、患者における、特に、基礎的な遺伝性又は後天性の止血障害を有する患者における急性及び再発性口内出血を治療及び／又は予防するために、塗り及び嚥下又はロゼンジ剤の形態で投与される。塗り及び嚥下投与経路は、一定時間にわたり口内に薬剤を塗り、次に嚥下させることで液体物質を口腔粘膜に投与することと定義される。薬剤の作用は、局所性及び全身性の両方である。
【０６１１】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、イン・ビトロ又はエクス・ビボで用いて、例えばイン・ビトロ／エクス・ビボアッセイのために線維素溶解を阻害し、血液及び血漿製品中の線維素溶解を阻害し、表面コーティングのため又は生体サンプルでカテーテル及び他の医療機器及び装置を前処理することもできる。
【０６１２】
本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、上記の製剤に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒性の医薬として適切な補助剤と混合させることによって行うことができる。これらの補助剤には、特には、担体（例えば微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤及び分散剤又は湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）及び矯味剤及び／又は矯臭剤などがある。
【０６１３】
本発明の１実施形態は、好ましくは少なくとも１種類の不活性で無毒性の医薬として適切な補助剤とともに本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物、及び上記目的のためのこれら医薬組成物の使用である。
【０６１４】
疾患の予防又は治療においては、本発明の化合物の適切な用量（単独で使用される場合、又は他薬剤と併用される場合）は、治療すべき疾患の種類、化合物の種類、疾患の重度及び経過、化合物を予防目的で投与するか治療目的で投与するか、治療歴、患者の病歴及び化合物に対する応答、及び担当医の裁量によって決まる。当該化合物は適切には、１回又は一連の処置にわたって患者に投与される。疾患の種類及び重度に応じて、例えば１以上の別個の投与によるか、連続注入によるかに拘わらず、当該化合物約０．１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇが、患者への投与の初期候補用量である。代表的な１日用量は、上記で言及の要素に応じて、約０．１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であると考えられる。数日間又はそれ以上にわたる繰り返し投与の場合、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで、処置を維持する。最初に相対的に高い負荷用量とし、次に１以上の相対的に低い用量を投与することができる。しかしながら、他の投与方法が有用な場合がある。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０６１５】
概して、経口若しくは非経口投与の場合、２４時間ごとに、０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重又は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重又は１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重又は２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある量を投与して、有効な結果を得ることが有利であることが分かっている。
【０６１６】
さらなる実施形態によれば、即時放出錠剤を経口投与する場合、１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重又は７〜１２ｍｇ／ｋｇ体重又は９〜１１ｍｇ／ｋｇ体重又は１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある量を投与するのが有利であることが分かっている。放出調節錠剤を経口投与する場合、即時放出錠剤を経口投与する場合と比較して最大で２倍低い量を投与するのが有利であることが分かっている。
【０６１７】
そうではあっても、所定の量を逸脱することが必要となる可能性があり、即ちそれは体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、調製物の種類及び投与を行う時刻又は間隔によって決まる。従って、場合により、上記最小量より少ない量を用いることで十分である可能性があるが、他の場合には所定の上限を超えなければならない。より大きい量を用いる場合、これらを１日を通じて数回の個々の用量に分けることが望ましい場合がある。
【０６１８】
別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、１日当たり、１回又は２回又は３回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、１日当たり、１回又は２回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、１日１回投与される。経口投与では、急速放出投与形態又は放出調節投与形態を用いることができる。
【０６１９】
別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、１月当たり１日又は２日又は３日又は４日又は５日又は６日又は７日又は８日又は９日又は１０日に１日１回又は２回又は３回経口投与する。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、１月当たり２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０連続日に１日１回又は２回又は３回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、１月当たり３又は４又は５又は６又は７日に１日１回又は２回又は３回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）又は式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物は、１月当たり３又は４又は５又は６又は７連続日に１日１回又は２回又は３回経口投与される。
【０６２０】
下記実施例によって、本発明について説明する。本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
【０６２１】
以下の試験及び実施例におけるパーセントは、別途示されていない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。溶媒の割合、希釈比及び液／液溶液における濃度は、いずれの場合にも、体積基準である。
【実施例】
【０６２２】
Ａ．  実施例
【表１】
2017533235.tif 000142
【０６２３】
分取ＨＰＬＣ
方法１Ａ
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８  ４８μｍ  １００×３０  ５μｍ，  流量：５０ｍＬ／分，  溶離液：Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水／０．１％ギ酸，  勾配  ２０％Ａ  →  ９０％Ａ。
【０６２４】
方法２Ａ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  １００×３０  ５μｍ，  流量：５０ｍＬ／分，  溶離液：Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水／０．２％アンモニア，  勾配  １０％Ａ  →  ９５％Ａ。
【０６２５】
方法３Ａ
機器ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ，  機器ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ（カラム  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ，  ＡＸＩＡ  Ｔｅｃｈ．  ５０×２１．２ｍｍ，  溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸，  溶離液Ｂ：アセトニトリル又はメタノール（ＵＬＣ）＋０．０５％ギ酸，  勾配溶離；  流量：４０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ）。
【０６２６】
方法４Ａ
機器ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ，  機器ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ（カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，  １８ｍｍ×５０ｍｍ，  ５μｍ，  溶離液Ａ：水＋０．０５％トリエチルアミン，  溶離液Ｂ：アセトニトリル又はメタノール（ＵＬＣ）＋０．０５％トリエチルアミン，  勾配溶離；  流量：４０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ）。
【０６２７】
方法５Ａ
機器ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ，  機器ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉｅ  ｐｏｌａｒ  ４μｍ  ８０Ａ，  ＡＸＩＡ  Ｔｅｃｈ．  ５０×２１．２ｍｍ，  溶媒Ａ：水＋０．３７５％ギ酸，  溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．３７５％ギ酸，  勾配；  流量：４０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ）。
【０６２８】
ＬＣ−ＭＳ−法
方法１Ｂ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％  ＨＣＯＯＨ，  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％  ＨＣＯＯＨ；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  １．２分  ５％Ａ  →  ２．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．４０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。
【０６２９】
方法２Ｂ
機器ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；  機器ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｓｅｒｉｅｓ；  カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５μｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌ  炭酸アンモニウム，  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；  勾配：０．０分  ９８％Ａ  →  ０．２分  ９８％Ａ  →  ３．０分  ５％Ａ→  ４．５分  ５％Ａ；  オーブン：４０℃；  流量：１．７５ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【０６３０】
方法３Ｂ
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；  カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０×１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％ギ酸，  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％ギ酸（ｆｏｒｍｉｘ  ａｃｉｄ）；  勾配：０．０分  ９７％Ａ  →  ０．５分  ９７％Ａ  →  ３．２分  ５％Ａ  →  ４．０分  ５％Ａ    オーブン：５０℃；  流量：０．３ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【０６３１】
方法４Ｂ
機器ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；  機器ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ（Ａｇｉｌｅｎｔ），  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ，  １．８μｍ；  溶離液Ａ：水＋０．０２５％ギ酸，  溶離液Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．０２５％ギ酸；  勾配：０．０分  ９８％Ａ  −  ０．９分  ２５％Ａ  −  １．０分  ５％Ａ  −  １．４分  ５％Ａ  −  １．４１分  ９８％Ａ  −  １．５分  ９８％Ａ；  オーブン：４０℃；  流量：０．６００ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：ＤＡＤ；２１０ｎｍ。
【０６３２】
方法５Ｂ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸，  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  １．２分  ５％Ａ  →  ２．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．６０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。
【０６３３】
方法６Ｂ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸，  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；  勾配：０．０分  ９５％Ａ  →  ６．０分  ５％Ａ  →  ７．５分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．３５ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２１０−４００ｎｍ。
【０６３４】
方法７Ｂ
機器ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；  機器ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；  カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５−ミクロン；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌ  炭酸アンモニウム，  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；  勾配：０．０分  ９８％Ａ  →  ０．２分  ９８％Ａ  →  ３．０分  ５％Ａ→  ４．５分  ５％Ａ；  オーブン：４０℃；  流量：１．７５ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【０６３５】
方法８Ｂ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；  ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸，  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  ０．３分  ９０％Ａ  →  １．７分  ５％Ａ  →  ３．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：１．２０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０６３６】
方法９Ｂ
機器ＭＳ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ；  機器ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ；  カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ，  ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ  １２０，  ３×１５０ｍｍ，  ＳＢ  −  Ｃ１８  ２．７μｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．１％トリフルオロ酢酸；  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸；  勾配：０．０分  ２％Ｂ  →  ０．３分  ２％Ｂ  →  ５．０分  ９５％Ｂ  →  １０．０分  ９５％Ｂ；  オーブン：４０℃；  流量：０．７５ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【０６３７】
方法１０Ｂ
機器ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；  機器  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μ  ５０×２．１ｍｍ；  溶媒Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌ  ギ酸アンモニウム，  溶媒Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；  勾配：０．０分  ９５％Ａ  →  ０．１分  ９５％Ａ  →  ２．０分  １５％Ａ  →  ２．５分  １５％Ａ→  ２．５１分  １０％Ａ  →  ３．０分  １０％Ａ；  オーブン：４０℃；  流量：０．５ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【０６３８】
方法１１Ｂ
機器ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；  機器ＵＨＰＬＣ＋：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ，  ＨＳＳＴ３，  ２．１×７５ｍｍ，  Ｃ１８  １．８μｍ；  溶媒Ａ：１Ｌの水＋０．０１％ギ酸；  溶媒Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；  勾配：０．０分  １０％Ｂ  →  ２．５分  ９５％Ｂ  →  ３．５分  ９５％Ｂ；  オーブン：５０℃；  流量：０．９０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２１０ｎｍ／Ｏｐｔｉｍｕｍ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈ  ２１０−３００ｎｍ。
【０６３９】
方法１２Ｂ
機器ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；  機器ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ（Ａｇｉｌｅｎｔ），  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ，  １．８μｍ；  溶離液Ａ：水＋０．０２５％ギ酸，  溶離液Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．０２５％ギ酸；  勾配：０．０分  ９８％Ａ  −  ０．９分  ２５％Ａ  −  １．０分  ５％Ａ  −  １．４分  ５％Ａ  −  １．４１分  ９８％Ａ  −  １．５分  ９８％Ａ；  オーブン：４０℃；  流量：０．６００ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：ＤＡＤ；２１０ｎｍ。
【０６４０】
方法１３Ｂ
ＭＳ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ−ＭＳ；  ＨＰＬＣ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８，  ３０×２．１ｍｍ，  ３．５μ）；  流量：１ｍＬ／分；  カラム温度：３５℃；  溶離液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；  溶離液Ｂ：水中０．１％ギ酸；  直線勾配：ｔ＝０分  ５％Ａ，  ｔ＝１．６分  ９８％Ａ，  ｔ＝３分  ９８％Ａ；  検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；  検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ  ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００；  検出：ＥＬＳＤ（ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００）：  ガス流量  １．２ｍＬ／分，  ガス温度：７０℃，  ｎｅｂ：５０℃。
【０６４１】
方法１４Ｂ
ＭＳ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ−ＭＳ；  ＨＰＬＣ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８，  ５０×２．１ｍｍ，  ３．５μ）；  流量：０．８ｍＬ／分；  カラム温度：３５℃；  溶離液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；  溶離液Ｂ：水中０．１％ギ酸；  直線勾配：ｔ＝０分  ５％Ａ，  ｔ＝３．５分  ９８％Ａ，  ｔ＝６分  ９８％Ａ；  検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；  検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ  ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００；  検出：ＥＬＳＤ（ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００）：  ガス流量  １．２ｍＬ／分，  ガス温度：７０℃，  ｎｅｂ：５０℃。
【０６４２】
方法１５Ｂ
機器の型：Ｂｕｃｈｉ  Ｐｕｍｐ  Ｍａｎａｇｅｒ  Ｃ−６１５，  Ｂｕｃｈｉ  Ｐｕｍｐ  Ｍｏｄｕｌｅ  Ｃ−６０１；  カラム：ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ；  ４ｇカートリッジ，  流量  ５ｍＬ／分；  １２ｇカートリッジ，  流量  １６ｍＬ／分；  ４０ｇカートリッジ，  流量  ５０ｍＬ／分；  ８０ｇカートリッジ，  流量  １００ｍＬ／分；  １２０ｇカートリッジ，  流量  １６０ｍＬ／分；  溶離液：実験を参照されたい；  検出：ＴＬＣ  ｐｌａｔｅｓ，  ＴＬＣ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）。
【０６４３】
方法１６Ｂ
ＭＳ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ；  ＨＰＬＣ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（Ｃ１８，  ５０×２．１ｍｍ，  ３．５μ；  流量：０．８ｍＬ／分；  カラム温度：２５℃；  溶離液Ａ：水中の９５％アセトニトリル＋５％重炭酸アンモニウム；  溶離液Ｂ：水中の１０ｍｍＭ  重炭酸アンモニウム  ｐＨ＝９．０；  直線勾配：ｔ＝０分  ５％Ａ，  ｔ＝３．５分  ９８％Ａ，  ｔ＝６分  ９８％Ａ；  検出：ＤＡＤ（２２０−３２０ｎｍ）；  検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ  ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００−８００。
【０６４４】
核磁気共鳴分光学（実施例３７８−３９５）
１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの機器の型：Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＭＸ３００（１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ；１３Ｃ−ＮＭＲ：７５ＭＨｚ）；  内部標準：テトラメチルシラン；  化学シフト（δ）は百万分率［ｐｐｍ］で示されている；  以下の略語が使用されている：ｓ＝一重線，  ｄ＝二重線，  ｔ＝三重線，  ｑ＝四重線，  ｍ＝多重線，  ｂ＝広幅線；  結合定数はヘルツ［Ｈｚ］で示されている。
【０６４５】
ジアステレオマーの分取分離
方法１Ｃ
相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ，  ５μｍ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，  溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール  １：１；  温度：２５℃；  流量：４０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２２０ｎｍ。
【０６４６】
方法２Ｃ
相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ，  溶離液：イソ−ヘキサン／イソ−エタノール  １：１，  温度：３０℃；  流量：１５ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２２０ｎｍ。
【０６４７】
エナンチオマーの分取分離
方法１Ｄ
相：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ，  溶離液：イソ−ヘキサン／イソプロパノール  ７／３；  温度：３０℃；  流量：２０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２３０ｎｍ。
【０６４８】
ジアステレオマーの分析的分離
方法１Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ，  溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール  １／１，  温度：３０℃，  流量：１．０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２２０ｎｍ。
【０６４９】
方法２Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ，  溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ６０％／４０％／０．２％／１％，  温度：３０℃，  流量：１．０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２２０ｎｍ。
【０６５０】
エナンチオマーの分析的分離
方法１Ｆ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ  ５μｍ，  溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール  ９／１，  温度：４５℃，  流量：１．０ｍＬ／分；  ＵＶ−検出：２２０ｎｍ。
【０６５１】
他の備考
マイクロ波機器：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ。
【０６５２】
出発物質及び中間体：
一般的な手順：
一般的な手順１Ａ：  標準的な条件下におけるアミノピラゾール類の縮合
アセトニトリル中の４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ）と対応するアミノピラゾール（１ｅｑ）の混合物を、出発物質が完全に消費されたことがＨＰＬＣ及び／又はＬＣ−ＭＳによって示されるまで、６０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その粗製生成物を１−メトキシ−２−プロパノールに溶解させ、次いで、その混合物にリン酸カリウム（２ｅｑ）を添加した。その反応混合物を、中間体が完全に消費されるまで、１１０℃で撹拌した。後処理に関しては、各実施例において個別的に記載されている。
【０６５３】
一般的な手順２Ａ：  スズキクロス−カップリング反応
バイアルにマグネットバーを取り付け、ＸＰｈｏｓプレ触媒（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．１ｅｑ）、ボロン酸（１．５ｅｑ）及び４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ）を装入した。その容器をスクリューキャップセプタムで密閉し、次いで、脱ガスしたテトラヒドロフラン及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（３ｅｑ）をシリンジによって添加した。次いで、その混合物にアルゴンを２分間流し、その後、その反応物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物から有機相を分離し、その水相を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を集めて減圧下で蒸発させ、その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。
【０６５４】
一般的な手順３Ａ：  表１中の実施例７５〜実施例８１の調製
３６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を０．３ｍＬのＤＭＦに溶解させ、９６ディープウェルプレートの中の１ｅｑ．のそれぞれのアミン成分に添加し、次いで、３８．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレートを０．３ｍＬのＤＭＦに溶解させた溶液及び２５．８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡを添加した。得られた混合物を室温で一晩振盪し、次いで、蒸発乾燥させた。その残渣を０．６ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で一晩振盪した。その混合物を蒸発乾燥させ、その粗製生成物を０．６ｍＬのＤＭＦで処理し、濾過し、その濾液を、方法３Ａ又は方法４Ａを用いて、ＬＣ−ＭＳで精製した。当該生成物を含んでいるフラクションを遠心脱水機を用いて減圧下で蒸発させ、０．６ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、次いで、プールし、再度蒸発させて、最終生成物を得た。
【０６５５】
一般的な手順４Ａ：  表２中の実施例８２〜実施例１０４の調製
３６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を０．６ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解させ、１７．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加した。その混合物を８０℃になるまで加熱し、その温度で２時間撹拌し、次いで、１ｅｑ．のそれぞれのアミン成分に添加した。次いで、その反応混合物を最長で６０時間まで８０℃で振盪し、次いで、蒸発乾燥させた。その残渣を０．６ｍＬのＤＭＦで処理し、濾過し、その濾液を、方法３Ａ又は方法４Ａを用いてＬＣ−ＭＳで精製して、保護された中間体を単離した。その中間体を含んでいるフラクションを遠心脱水機を用いて減圧下で蒸発させ、０．６ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、プールし、再度蒸発させた。その残渣をＤＣＭに溶解させ、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液０．４ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を一晩振盪し、蒸発乾燥させて、最終生成物を得た。
【０６５６】
一般的な手順５Ａ：  表３中の実施例１０５〜実施例１１０の調製
３６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を０．６ｍＬの１−メチル−２−ピロリドンに溶解させ、３２．４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加した。その混合物を６０℃になるまで加熱し、その温度で２時間撹拌し、次いで、１ｅｑ．のそれぞれのアミドオキシム成分に添加した。次いで、その反応混合物を最長で一晩１１０℃で振盪し、次いで、蒸発乾燥させた。その残渣を０．６ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で一晩振盪した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を０．６ｍＬのＤＭＦに溶解させ、濾過し、その濾液を、方法３Ａ又は方法４Ａを用いてＬＣ−ＭＳで精製した。当該生成物を含んでいるフラクションを遠心脱水機を用いて減圧下で蒸発させ、０．６ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、次いで、プールし、再度蒸発させて、最終生成物を得た。
【０６５７】
実施例１Ａ
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４１】
2017533235.tif 000143
【０６５８】
ｂｏｃ−イソニペコチン酸（１５０ｇ，６５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノン（１５９ｇ，９８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４０．０ｇ，３２７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１５時間撹拌した（注意：穏やかなガス発生）。２番目のフラスコの中で、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２００ｇ，１．１８ｍｏｌ）及び二塩化マグネシウム（１１２ｇ，１．１８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を５０℃まで１５時間加熱した。得られた暖かい懸濁液を第１のフラスコにゆっくりと添加し、激しく撹拌した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、水（１５００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５００ｍＬ）を添加した。その混合物を１０℃まで冷却し、ｐＨが１になるまで、３Ｎ  水性ＨＣｌを添加した。その有機相を分離し、その水相を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で抽出し、その有機相を合して１０％水性ＮａＨＣＯ３（７５０ｍＬ）及び１０％水性ＮａＣｌ（７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１８２ｇ，５０５ｍｍｏｌ）が理論値の８３％の純度で得られた。
【０６５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．００分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
実施例２Ａ
４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４２】
2017533235.tif 000144
【０６６１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．９ｇ，４７．９８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８．０ｇ，６５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．７ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次いで、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を５０ｍＬの水で処理し、次いで、層を分離した。その有機相を１Ｍ  ＨＣｌで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１４ｇ，理論値の８６％）が得られた。
【０６６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ−Ｈ］−。
【０６６３】
実施例３Ａ
２−メチルイソニコチン酸
【化１４３】
2017533235.tif 000145
【０６６４】
２，４−ルチジン（２８０ｇ，２．６１ｍｏｌ）を（３．０Ｌ）に溶解させた溶液に、８０℃で、過マンガン酸カリウム（８２６ｇ，５．２３ｍｏｌ）を３時間かけて少量ずつ添加した。その反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。その混合物をシリカゲルで濾過し、次いで、その濾液を、体積が約２０ｍＬになるまで、減圧下で蒸発させた。次いで、その溶液を、ｐＨが３−４になるまで、３７％  ＨＣｌ（４５０ｍＬ）で処理した。その溶液を０℃で１時間維持し、次いで、生じた固体を濾過し、０℃で水で洗浄し、最後に、減圧下、五酸化リン上で一晩乾燥させて、標題生成物（１３０ｇ，理論値の３６％）が得られた。
【０６６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝０．２０分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
実施例４Ａ
２−メチルイソニコチン酸メチル
【化１４４】
2017533235.tif 000146
【０６６７】
メタノール（１．５４Ｌ）に、−１０℃で、塩化チオニル（４０１ｇ，３．３７ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その溶液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、２−メチルイソニコチン酸（１５４ｇ，１．２０ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を環流温度で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、酢酸エチルで稀釈し、最後に、ｐＨが７になるまで、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。層が分離した後、その水相を酢酸エチルで抽出した。全ての有機相を集めて硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発乾燥させた。その粗製生成物は、それ以上精製することなく次の段階で使用した（１１３．０ｇ，理論値の４８％，純度７２％）。
【０６６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．４３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
実施例５Ａ
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化１４５】
2017533235.tif 000147
【０６７０】
酢酸（７００ｍＬ）に、２−メチルイソニコチン酸メチル（７９ｇ，５２３ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（７．８３ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、オートクレーブ内で、室温、２０バールで、２日間水素化した。その後、酸化白金（ＩＶ）（５．００ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を再度添加し、その混合物を、室温、２０バールで、２日間水素化した。触媒を濾過した後、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物が定量的な収率で得られた。
【０６７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１５分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
実施例６Ａ
（−）−シス−１−ベンジル  ４−メチル  ２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化１４６】
2017533235.tif 000148
【０６７３】
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチル（１３８ｇ，３９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３１ｇ，２．５６ｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却し、次いで、クロロギ酸ベンジル（８０．６ｇ，４７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、その混合物に水を添加した。層が分離した後、その水相をジクロロメタンで抽出し、その有機層を集めて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。その粗製生成物を、石油エーテル／酢酸エチル（８／２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、最後に、その立体異性体をキラル相でのクロマトグラフィー（方法１Ｄ）で分離して、標題化合物（２６．７ｇ，理論値の２３％）がエナンチオマー的に純粋な形態で得られた。
【０６７４】
ＨＰＬＣ（方法１Ｆ）：Ｒｔ＝１４．４８分；
［α］２３Ｄ＝−５４．２（ｃ  ０．９，アセトニトリル）。
【０６７５】
実施例７Ａ
シス−メチル  ２−メチルピペリジン−４−カルボキシレート
【化１４７】
2017533235.tif 000149
【０６７６】
（−）−シス−１−ベンジル  ４−メチル  ２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２５．００ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、標準圧力及び室温で、水素雰囲気下、炭担持１０％パラジウム（１．８３ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）で１６時間処理した。その混合物をセライトで濾過し、その濾液を蒸発させ、減圧下で乾燥させて、標題化合物（１３．９５ｇ，理論値の９６％）が得られた。
【０６７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝１．１５分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
実施例８Ａ
シス−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル  ２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【化１４８】
2017533235.tif 000150
【０６７９】
実施例７Ａで得られたシス−メチル  ２−メチルピペリジン−４−カルボキシレート（１２．９５ｇ，８２．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、アルゴン雰囲気下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．５８ｇ，９８．８８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、その粗製生成物を酢酸エチルに溶解させ、１０％クエン酸水溶液で処理した。層が分離した後、その有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、最後に、ブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（２７．１６ｇ，理論値の９６％，ＮＭＲによる純度７５％）が得られた。その粗製生成物は、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０６８０】
ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
実施例９Ａ
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【化１４９】
2017533235.tif 000151
【０６８２】
実施例８Ａで得られたシス−１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル  ２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２７．１６ｇ，７９．１６ｍｍｏｌ，純度７５％）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）の混合物に溶解させた溶液に水酸化リチウム（１０．１ｇ，４２２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、水及び酢酸エチルで稀釈した。層が分離した後、その水相を、ｐＨが４になるまで３７％  ＨＣｌで処理し、次いで、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１８．４ｇ，理論値の９５％）が得られた。
【０６８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３−６１（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）。
【０６８４】
実施例１０Ａ
（−）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５０】
2017533235.tif 000152
【０６８５】
実施例９Ａで得られたシス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１７．３ｇ，７１．０ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．３ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９０ｍＬ）に溶解させた溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１３．１ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で冷却した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．１３ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次いで、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を水で処理し、次いで、層を分離した。その有機層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２０．８ｇ，理論値の７９％）が得られた。
【０６８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋；
［α］２０＝−７１．３６（ｃ．  ０．６２５，メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。
【０６８７】
実施例１１Ａ
４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５１】
2017533235.tif 000153
【０６８８】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，純度８１％，１．２２ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１９４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（５１７ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、ジオキサン（４．３ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１５０℃に１時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、水性水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ７に調節した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残った水を酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１３．５ｍｇ，理論値の３％）が得られた。
【０６８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ−Ｈ］−。
【０６９０】
実施例１２Ａ
４−［７−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５２】
2017533235.tif 000154
【０６９１】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，６．６８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７１３ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（１．８９ｇ，８．９１ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２つの２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その懸濁液を水（２０ｍＬ）で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ６）し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、その残渣を水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（２４０ｍｇ，理論値の１４％）が得られた。
【０６９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０８分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
実施例１３Ａ
４−［２−（メトキシメチル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５３】
2017533235.tif 000155
【０６９４】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、５−（メトキシメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３５１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）及びリン酸カリウム（４２５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（３ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その懸濁液を水（５ｍＬ）で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ６）し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、水性水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ７に調節した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、その残渣を水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（８６．６ｍｇ，理論値の１８％）が得られた。
【０６９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
実施例１４Ａ
４−［３−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
2017533235.tif 000156
【０６９７】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３９５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その懸濁液を２０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（４：１）で稀釈し、１００ｍＬのジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いてシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合してを減圧下で蒸発させてアセトニトリルを除去し、残った水を酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（６４ｍｇ，純度９０％，理論値の６％）が得られた。
【０６９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
実施例１５Ａ
４−［７−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
2017533235.tif 000157
【０７００】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（５３０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（４ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その懸濁液を２０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（４：１）で稀釈し、１００ｍＬのジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いてシリカゲルの短いパッドを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合してを減圧下で蒸発させてアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させて、標題化合物（１１．３ｍｇ，理論値の２％）が得られた。
【０７０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
実施例１６Ａ
４−［３−（２−メトキシフェニル）−２−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５６】
2017533235.tif 000158
【０７０３】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（２０９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、５ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（２ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、水（５ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、水性水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ７に調節した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、その残渣を水（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（４．８ｍｇ，理論値の２％）が得られた。
【０７０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
実施例１７Ａ
４−｛２−メチル−５−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５７】
2017533235.tif 000159
【０７０６】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、３−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（１７６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、水（５ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、水性水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ７に調節した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、その残渣を水（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（０．９ｍｇ，理論値の１％）が得られた。
【０７０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ＝７．７−７．６３（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），３．５２（ｔ様，１Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｄｑ様，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１つの交換可能なプロトンは認識されなかった。
【０７０８】
実施例１８Ａ
４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５８】
2017533235.tif 000160
【０７０９】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２７２ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（６．５ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、水（５ｍＬ）で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に調節し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、水性水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ７に調節した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、その残渣を水（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（６２．２ｍｇ，理論値の８％）が得られた。
【０７１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９６分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ−Ｈ］−。
【０７１１】
実施例１９Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１５９】
2017533235.tif 000161
【０７１２】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３７７ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、水（５ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、水性水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ７に調節した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、得られた水溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３１．１ｍｇ，理論値の３％）が得られた。
【０７１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１１分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ−Ｈ］−。
【０７１４】
実施例２０Ａ
４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６０】
2017533235.tif 000162
【０７１５】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、４−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５８５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、水（５ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、水性水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ７に調節した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、その残渣を水（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（１８０ｍｇ，理論値の１６％）が得られた。
【０７１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
実施例２１Ａ
４−［２−（メトキシメチル）−５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６１】
2017533235.tif 000163
【０７１８】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、５−（メトキシメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４７６ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、水（５ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、水性水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ７に調節した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、その残渣を水（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（３０３ｍｇ，理論値の３０％）が得られた。
【０７１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
実施例２２Ａ
４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６２】
2017533235.tif 000164
【０７２１】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、４−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５９１ｍｇ，純度９５％，２．１２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びリン酸カリウム（８９８ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、水（５ｍＬ）で稀釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、水性水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ７に調節した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、その残渣を水（０．５ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（１０３ｍｇ，理論値の６％）が得られた。
【０７２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
実施例２３Ａ
４−｛２−メチル−５−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６３】
2017533235.tif 000165
【０７２４】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４１ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０７ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．８９ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を蒸発させ、その残渣を水及び酢酸エチルで稀釈した。層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その有機相を集めて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合してを水性水酸化アンモニウムを用いて中和した。アセトニトリルを蒸発させた後、その水相の中で白色の固体が形成された。その固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（２１２ｍｇ，理論値の１０％）が得られた。
【０７２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
実施例２４Ａ
４−（３−カルバモイル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６４】
2017533235.tif 000166
【０７２７】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２８１ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ５）し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。蒸発させている間に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過した。得られた濾液を減圧下で蒸発させた。その残渣を４ｍＬのアセトニトリルと１ｍＬのジメチルスルホキシドの混合物の中で撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、５０℃で２時間乾燥させて、標題化合物が得られた。その濾液を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。その生成物のフラクションを合して減圧下で蒸発させ、一晩凍結乾燥させて、標題化合物（６４ｍｇ，理論値の８％）が得られた。
【０７２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
実施例２５Ａ
４−（３−シアノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６５】
2017533235.tif 000167
【０７３０】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２４１ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ６）し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に、白色の固体が沈澱し、その固体を濾過し、減圧下、６０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（１１０ｍｇ，理論値の１４％）が得られた。
【０７３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８９分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ−Ｈ］−。
【０７３２】
実施例２６Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１６６】
2017533235.tif 000168
【０７３３】
一般的な手順１Ａに従い、１．３１ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び３．０ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）の４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、標題化合物を調製した。
【０７３４】
後処理：  その混合物を水で稀釈し、ｐＨが５−６になるまで１Ｎ  ＨＣｌで処理した。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥させ、標題化合物（１．８３ｇ，理論値の５４％）が得られた。
【０７３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３６】
実施例２７Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化１６７】
2017533235.tif 000169
【０７３７】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（８２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのテトラヒドロフランと１ｍＬの水の混合物に溶解させた溶液に水酸化リチウム（５０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その後、その混合物に８２ｍｇの水酸化リチウムを添加し、それを８０℃でさらに１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ６）した。生じた白色の固体を濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（６０ｍｇ，理論値の７８％）が得られた。
【０７３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８４分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０７３９】
実施例２８Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸ベンジル
【化１６８】
2017533235.tif 000170
【０７４０】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（４８４ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ６）した。生じた沈澱物を濾過し、次いで、その濾液から層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その有機フラクションを集めて水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に、白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下、６０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（４４ｍｇ，理論値の４％）が得られた。
【０７４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ−Ｈ］−。
【０７４２】
実施例２９Ａ
４−［３−（エチルカルバモイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６９】
2017533235.tif 000171
【０７４３】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させた。その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ中の２Ｍ  エチルアミン（７．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（１１ｍｇ，理論値の５４％）が得られた。
【０７４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
実施例３０Ａ
４−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７０】
2017533235.tif 000172
【０７４６】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８１３ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を減圧下で蒸発させ、その残渣を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その有機フラクションを集めて水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して水性水酸化アンモニウムを用いて中和し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。その水相の中に生じた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（９２ｍｇ，理論値の７％）が得られた。
【０７４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３２分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−Ｈ］−。
【０７４８】
実施例３１Ａ
４−［３−（イソブチルカルバモイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７１】
2017533235.tif 000173
【０７４９】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（１２６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させた。その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、イソブチルアミン（６１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（４０ｍｇ，理論値の３５％）が得られた。
【０７５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例３２Ａ
４−［３−（ベンジルカルバモイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７２】
2017533235.tif 000174
【０７５２】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（１２６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させた。その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ベンジルアミン（８９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（４８ｍｇ，理論値の３８％）が得られた。
【０７５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
実施例３３Ａ
４−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７３】
2017533235.tif 000175
【０７５５】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（１２６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させた。その混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、モルホリン（７２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（３１ｍｇ，理論値の２６％）が得られた。
【０７５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
実施例３４Ａ
４−［５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７４】
2017533235.tif 000176
【０７５８】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，約２．７７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２８ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．７９ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その残渣を水及び酢酸エチルで処理した。層が分離した後、その水相を４Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を集めて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して３３％アンモニア溶液を用いて中和し、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。その水相を酢酸エチルで抽出し、その有機フラクションを合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１３２ｍｇ，理論値の１９％）が得られた。
【０７５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
実施例３５Ａ
４−［５−オキソ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７５】
2017533235.tif 000177
【０７６１】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３７ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ６）した。生じた沈澱物を濾過し、次いで、濾液から層を分離した。その水層を酢酸エチルで抽出し、その有機層を集めて水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をアセトニトリル／ジメチルスルホキシド（３／１）の混合物４ｍＬの中で撹拌した。生じた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下、６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物（５３ｍｇ，理論値の６％）が得られた。
【０７６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０８分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
実施例３６Ａ
４−（２−シクロプロピル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７６】
2017533235.tif 000178
【０７６４】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２７ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ６）した。生じた沈澱物を濾過し、次いで、その濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を集めて水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させ、その蒸発が完了する前に、その水相を酢酸エチルで抽出し、その有機層を集めて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、標題化合物（８７ｍｇ，理論値の１１％）が得られた。
【０７６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
実施例３７Ａ
４−［２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７７】
2017533235.tif 000179
【０７６７】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３９５ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９４５ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ６）し、酢酸エチルで抽出した。その水相を減圧下で蒸発させ、その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下、６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物（１１９ｍｇ，理論値の１３％）が得られた。
【０７６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
実施例３８Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
【化１７８】
2017533235.tif 000180
【０７７０】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５５ｍｇ，約１．８２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．２１５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．５１４ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その残渣を水及び酢酸エチルで処理した。層が分離した後、その水相を４Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を集めて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して３３％アンモニア溶液を用いて中和し、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。その水相の中に生じた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（８４ｍｇ，理論値の１８％）が得られた。
【０７７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
実施例３９Ａ
４−（３−ブロモ−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７９】
2017533235.tif 000181
【０７７３】
一般的な手順１Ａに従い、２００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン及び３００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、標題化合物を調製した。
【０７７４】
後処理：  その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ５−６）し、酢酸エチルで抽出した。その有機フラクションを集めて水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣を１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの中で撹拌し、生じた固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下、６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物（７６ｍｇ，理論値の１８％）が得られた。
【０７７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
実施例４０Ａ
４−（２−オキソ−１，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８０】
2017533235.tif 000182
【０７７７】
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（０．２２８ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．７８５ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ容マイクロ波バイアルの中で、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。そのバイアルに蓋をし、そして、その混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１８０℃に１５分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その残渣を水及び酢酸エチルで処理した。層が分離した後、その水相を４Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を集めて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して３３％アンモニア溶液を用いて中和し、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。その水相の中に生じた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（４４ｍｇ，理論値の６％）が得られた。
【０７７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝２．１９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７９】
実施例４１Ａ
４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８１】
2017533235.tif 000183
【０７８０】
一般的な手順１Ａに従い、２００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン及び４３９ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、標題化合物を調製した。
【０７８１】
後処理：  その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ５−６）し、酢酸エチルで抽出した。その有機フラクションを集めて水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣を１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの中で撹拌し、生じた固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下、６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物（１３４ｍｇ，理論値の２６％）が得られた。
【０７８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．９６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８３】
実施例４２Ａ
４−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８２】
2017533235.tif 000184
【０７８４】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミド（２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１２０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。アセトニトリルを蒸発させた後、その水性フラクションを一晩凍結乾燥させて、標題化合物（１０ｍｇ，理論値の１７％）が得られた。
【０７８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
実施例４３Ａ
４−［３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８３】
2017533235.tif 000185
【０７８７】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（８４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下、６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物（１０１ｍｇ，理論値の５７％）が得られた。
【０７８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８９】
実施例４４Ａ
４−［５−オキソ−３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８４】
2017533235.tif 000186
【０７９０】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシブタンイミドアミド（８４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下、６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物（７１ｍｇ，理論値の４０％）が得られた。
【０７９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９２】
実施例４５Ａ
４−［５−オキソ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８５】
2017533235.tif 000187
【０７９３】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１１２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させている間に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下、６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物（１１５ｍｇ，理論値の６０％）が得られた。
【０７９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９５】
実施例４６Ａ
４−（３−｛［メチル（４−メチルフェニル）オキシド−ラムダ６−スルファニリデン］カルバモイル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８６】
2017533235.tif 000188
【０７９６】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、１クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（７３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、Ｓ−メチル−Ｓ−（４−メチルフェニル）スルホキシイミン（４６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その粗製生成物をアセトニトリル及び水で稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、そこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機層を集めて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させ、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（１６ｍｇ，理論値の１２％）が得られた。
【０７９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
実施例４７Ａ
４−｛３−［（４−オキシド−１，４ラムダ４−オキサチアン−４−イリデン）カルバモイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８７】
2017533235.tif 000189
【０７９９】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（１４８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、１，４−オキサチアン−スルホキシイミン（７４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その粗製生成物をアセトニトリル及び水で稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、そこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相を一晩凍結乾燥させて、標題化合物（７４ｍｇ，理論値の２８％）が得られた。
【０８００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
実施例４８Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１８８】
2017533235.tif 000190
【０８０２】
一般的な手順１Ａに従い、５−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．６２ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）及び４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）から出発して、標題化合物を調製した。
【０８０３】
後処理：  その混合物を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物を酢酸エチルで稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌで処理した。層が分離した後、その有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（０．７９ｇ，理論値の６３％）が得られた。
【０８０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２６分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ−Ｈ］−。
【０８０５】
実施例４９Ａ
４−｛３−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８９】
2017533235.tif 000191
【０８０６】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１２４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して、そこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相の中に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過によって集め、減圧下、６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物（９２ｍｇ，理論値の４７％）が得られた。
【０８０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２８分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０８】
実施例５０Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化１９０】
2017533235.tif 000192
【０８０９】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（６１７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を５．４ｍＬのエタノールと５．４ｍＬのの水の混合物に懸濁させた懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（５４３ｍｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、エタノールを減圧下で蒸発させて、その水性懸濁液を、ｐＨ＝１になるまで、１Ｎ  ＨＣｌで処理した。生じた白色の固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（０．６３ｍｇ，定量的）が得られた。
【０８１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ−Ｈ］−。
【０８１１】
実施例５１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート［エナンチオマー的に純粋なトランス異性体］
【化１９１】
2017533235.tif 000193
【０８１２】
一般的な手順１Ａに従い、０．５０ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン及び１．６８ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）の（−）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートから出発して、標題化合物を調製した。
【０８１３】
後処理：  その混合物を蒸発させ、その粗製生成物１Ｎ  ＨＣｌ及び酢酸エチルで処理した。層が分離した後、その有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物を含んでいる第１のフラクションが得られた。その濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して３３％アンモニア溶液を用いて中和し、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。その水相の中に固体が沈澱し、その固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物を含んでいる第２のフラクションが得られた。反応後、エピマー化が観察され、ジアステレオマーの混合物が得られた。そのジアステレオマーの混合物を方法１Ｃで分離させて、標題化合物（３８５ｍｇ，理論値の２４％）が得られた。
【０８１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝７．７５分。
【０８１５】
実施例５２Ａ
４−（３−カルバモイル−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９２】
2017533235.tif 000194
【０８１６】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、酢酸アンモニウム（１４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、６日間、撹拌することなく室温で５日間放置した。その混合物をＤＭＳＯ及び水で稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して３３％アンモニア溶液を用いて中和し、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。その水相の中に白色の固体が沈澱し、その固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（１７ｍｇ，理論値の１８％）が得られた。
【０８１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９８分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１８】
実施例５３Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
【化１９３】
2017533235.tif 000195
【０８１９】
（１．９５ｇ，約５．１８ｍｍｏｌ）の７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルをメタノール（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（１．２４ｇ，５１．８０ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、得られた水性懸濁液を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。最後に、その水相を、４ＭＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ５）し、生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、６０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（１．０ｇ，理論値の５２％）が得られた。
【０８２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．７２分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８２１】
実施例５４Ａ
４−［３−（ベンジルカルバモイル）−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９４】
2017533235.tif 000196
【０８２２】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ベンジルアミン（１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を室温で３９時間撹拌した。その混合物をＤＭＳＯ及び水で稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して３３％アンモニア溶液を用いて中和し、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。得られた水相を酢酸エチルで抽出し、その有機相を集めて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１９ｍｇ，理論値の３４％）が得られた。
【０８２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２４】
実施例５５Ａ
４−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９５】
2017533235.tif 000197
【０８２５】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、モルホリン（８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を室温で３９時間撹拌した。その混合物をＤＭＳＯ及び水で稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して３３％アンモニア溶液を用いて中和し、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。得られた水相を酢酸エチルで抽出し、その有機相を集めて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１２ｍｇ，理論値の２２％）が得られた。
【０８２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．００分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
実施例５６Ａ
４−［３−（イソブチルカルバモイル）−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９６】
2017533235.tif 000198
【０８２８】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、イソブチルアミン（１０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を室温で３９時間撹拌した。その混合物をＤＭＳＯ及び水で稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合して３３％アンモニア溶液を用いて中和し、次いで、アセトニトリルを蒸発させた。得られた水相を酢酸エチルで抽出し、その有機相を集めて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物（１１ｇ，理論値の２１％）が得られた。
【０８２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３０】
実施例５７Ａ
４−［３−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９７】
2017533235.tif 000199
【０８３１】
４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、（４−メチルフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１００ｍｇの，０．９５ｍｍｏｌ）を装入したバイアルをスクリューキャップセプタムで密閉し、アルゴンを１０分間流した。次いで、トルエンとエタノールと水（１／１／１）の脱ガスした溶液３ｍＬをシリンジで加え、その反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を集めて水で洗浄し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させた後、その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製した。その生成物のフラクションを合してそのアセトニトリルを蒸発させ、得られた水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を集めて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、標題化合物（７ｍｇ，理論値の４％）が得られた。
【０８３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝２．５６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３３】
実施例５８Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチル
【化１９８】
2017533235.tif 000200
【０８３４】
（０．７８ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルを２０ｍＬの水に溶解させた溶液を、ｐＨが６になるまで１Ｎ  ＨＣｌで処理し、次いで、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られたアミンを、一般的な手順１Ａに従って、１．９７ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）の４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させた。
【０８３５】
後処理：  その混合物を水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ５）し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。その粗製生成物は、それ以上精製することなく次の段階で使用した（１．９５ｇ，理論値の３４％，ＬＣ−ＭＳによる純度３７％）。
【０８３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８７分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ−Ｈ］−。
【０８３７】
実施例５９Ａ
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
【化１９９】
2017533235.tif 000201
【０８３８】
（１．９５ｇ，約５．１８ｍｍｏｌ）の７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルをメタノール（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（１．２４ｇ，５１．８０ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、得られた水性懸濁液を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。最後に、その水相を、を、４Ｍ  ＨＣｌを添加することによって中和（ｐＨ５）し、生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、６０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（１．０ｇ，理論値の５２％）が得られた。
【０８３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒｔ＝１．７２分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８４０】
実施例６０Ａ
４−［３−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２００】
2017533235.tif 000202
【０８４１】
一般的な手順２Ａに従い、（４−シアノフェニル）ボロン酸（８３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：４６ｍｇ，理論値の３０％。
【０８４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０７分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０８４３】
実施例６１Ａ
４−［３−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０１】
2017533235.tif 000203
【０８４４】
一般的な手順２Ａに従い、３−クロロフェニルボロン酸（８９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：３９ｍｇ，理論値の２５％。
【０８４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１８分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ−Ｈ］−。
【０８４６】
実施例６２Ａ
４−［３−（２−シアノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０２】
2017533235.tif 000204
【０８４７】
一般的な手順２Ａに従い、２−シアノフェニルボロン酸（８３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：２４ｍｇ，理論値の１５％。
【０８４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０８４９】
実施例６３Ａ
４−［３−（３−シアノフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０３】
2017533235.tif 000205
【０８５０】
一般的な手順２Ａに従い、（３−シアノフェニル）ボロン酸（８３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：３４ｍｇ，理論値の２２％。
【０８５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０８分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０８５２】
実施例６４Ａ
４−（３−カルバモイル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス異性体］
【化２０４】
2017533235.tif 000206
【０８５３】
一般的な手順１Ａに従い、１６４ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド及び５００ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の（−）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートから出発して、標題化合物を調製した。
【０８５４】
後処理：  その混合物を蒸発させ、その粗製生成物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。相が分離した後、その水相の中に黄色の固体が沈澱し、その固体を濾過した。その水相を、ｐＨが６になるまでＨＣｌ  １Ｈで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を集めて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させた。反応後、エピマー化が観察され、ジアステレオマーの混合物が得られた。そのジアステレオマーの混合物を方法１Ｃで分離させて、標題化合物（１２０ｍｇ，理論値の２５％）が得られた。
【０８５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒｔ＝８．２８分。
【０８５６】
実施例６５Ａ
４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０５】
2017533235.tif 000207
【０８５７】
一般的な手順２Ａに従い、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（７９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：２０ｍｇ，理論値の１３％。
【０８５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８５９】
実施例６６Ａ
４−［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０６】
2017533235.tif 000208
【０８６０】
一般的な手順２Ａに従い、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（８６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：１８ｍｇ，理論値の９％。
【０８６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ−Ｈ］−。
【０８６２】
実施例６７Ａ
４−［３−（３，４−ｄｉメトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０７】
2017533235.tif 000209
【０８６３】
一般的な手順２Ａに従い、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１０３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，３７．７６ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で４８時間撹拌した。収量：３０ｍｇ，理論値の１８％。
【０８６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ−Ｈ］−。
【０８６５】
実施例６８Ａ
４−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０８】
2017533235.tif 000210
【０８６６】
一般的な手順２Ａに従い、２［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，３７．７６ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で４８時間撹拌した。収量：５４ｍｇ，理論値の２２％。
【０８６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９７分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８６８】
実施例６９Ａ
４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０９】
2017533235.tif 000211
【０８６９】
一般的な手順２Ａに従い、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（７９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：１５ｍｇ，理論値の２２％。
【０８７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１０分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８７１】
実施例７０Ａ
４−｛５−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１０】
2017533235.tif 000212
【０８７２】
一般的な手順２Ａに従い、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１０７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：７１ｍｇ，理論値の４１％。
【０８７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８７４】
実施例７１Ａ
４−｛５−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１１】
2017533235.tif 000213
【０８７５】
一般的な手順２Ａに従い、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１０７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：４２ｍｇ，理論値の２２％。
【０８７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８７７】
実施例７２Ａ
４−［５−オキソ−３−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１２】
2017533235.tif 000214
【０８７８】
一般的な手順２Ａに従い、２−チエニルボロン酸（７２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。収量：２６ｍｇ，理論値の１５％。
【０８７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８０】
実施例７３Ａ
４−［３−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１３】
2017533235.tif 000215
【０８８１】
一般的な手順２Ａに従い、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（８６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。収量：４０ｍｇ，理論値の２４％。
【０８８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０８分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０８８３】
実施例７４Ａ
４−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１４】
2017533235.tif 000216
【０８８４】
一般的な手順２Ａに従い、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（１０１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で４８時間撹拌した。収量：１３ｍｇ，理論値の７％。
【０８８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０８分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８８６】
実施例７５Ａ
４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１５】
2017533235.tif 000217
【０８８７】
一般的な手順２Ａに従い、２（２，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１０３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で４８時間撹拌した。収量：２２ｍｇ，理論値の１１％。
【０８８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ−Ｈ］−。
【０８８９】
実施例７６Ａ
４−｛５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１６】
2017533235.tif 000218
【０８９０】
一般的な手順２Ａに従い、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１０７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１ｍＬ）の混合物を８０℃で６４時間撹拌した。収量：１６ｍｇ，理論値の２４％。
【０８９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８９２】
実施例７７Ａ
４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１７】
2017533235.tif 000219
【０８９３】
一般的な手順２Ａに従い、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（６６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．９５ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：３６ｍｇ，理論値の２４％。
【０８９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７０分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ−Ｈ−ｂｏｃ］−。
【０８９５】
実施例７８Ａ
４−（３−シアノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス異性体］
【化２１８】
2017533235.tif 000220
【０８９６】
一般的な手順１Ａに従い、１４１ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル及び５００ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の（−）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートから出発して、標題化合物を調製した。
【０８９７】
後処理：  その混合物を蒸発させ、その粗製生成物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。その水相を、ｐＨが５になるまでＨＣｌ  １Ｈで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を集めて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させ、減圧下で乾燥させた。反応後、エピマー化が観察され、ジアステレオマーの混合物が得られた。そのジアステレオマーの混合物を方法２Ｃで分離させて、標題化合物（２０７ｍｇ，理論値の４６％）が得られた。
【０８９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９５分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ−Ｈ］−；
ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒｔ＝８．６８分。
【０８９９】
実施例７９Ａ
４−［３−（４−メチル−２−チエニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１９】
2017533235.tif 000221
【０９００】
一般的な手順２Ａに従い、（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１３ｍＬ）の混合物を８０℃で３日間撹拌した。収量：２７ｍｇ，理論値の１７％。
【０９０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０２】
実施例８０Ａ
４−［３−（２−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２０】
2017533235.tif 000222
【０９０３】
一般的な手順２Ａに従い、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（８６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１３ｍＬ）の混合物を８０℃で３日間撹拌した。収量：４６ｍｇ，理論値の２６％。
【０９０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０９０５】
実施例８１Ａ
４−［３−（４−シアノ−２−チエニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２１】
2017533235.tif 000223
【０９０６】
一般的な手順２Ａに従い、（４−シアノ−２−チエニル）ボロン酸（８６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１３ｍＬ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。収量：４ｍｇ，理論値の３％。
【０９０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０５分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０９０８】
実施例８２Ａ
４−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２２】
2017533235.tif 000224
【０９０９】
一般的な手順２Ａに従い、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（８６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１３ｍＬ）の混合物を８０℃で１日間撹拌した。収量：４３ｍｇ，理論値の２７％。
【０９１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１１】
実施例８３Ａ
４−｛５−オキソ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２３】
2017533235.tif 000225
【０９１２】
一般的な手順２Ａに従い、［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１１６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１３ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：４８ｍｇ，理論値の２６％。
【０９１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１４】
実施例８４Ａ
４−｛５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２４】
2017533235.tif 000226
【０９１５】
一般的な手順２Ａに従い、［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１１６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１３ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。収量：４９ｍｇ，理論値の２７％。
【０９１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ−Ｈ］−。
【０９１７】
実施例８５Ａ
４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２５】
2017533235.tif 000227
【０９１８】
一般的な手順２Ａに従い、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（９８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（３．０ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．１３ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。収量：３４ｍｇ，理論値の２０％。
【０９１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ−Ｈ］−。
【０９２０】
実施例８６Ａ
３−（ジメチルアミノ）−２−（フェニルスルホニル）アクリロニトリル
【化２２６】
2017533235.tif 000228
【０９２１】
ｎ−ヘキサン（８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．８４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で（フェニルスルホニル）アセトニトリル（２．００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物が純度９２％で得られた（２．４９ｇ，理論値の８７％）。
【０９２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．７３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２３】
実施例８７Ａ
４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化２２７】
2017533235.tif 000229
【０９２４】
３−（ジメチルアミノ）−２−（フェニルスルホニル）アクリロニトリル（２．４８ｇ，１０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．５５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で８時間撹拌した後、その混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣を水と酢酸エチルの混合物に溶解させた。その水層を酢酸エチルで再度抽出した。その有機層を合して水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物（１．０２ｇ，理論値の４３％）が得られた。
【０９２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒｔ＝０．５６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２６】
実施例８８Ａ
４−［５−オキソ−３−（フェニルスルホニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２８】
2017533235.tif 000230
【０９２７】
４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）及び４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、４時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、その残渣を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解させた。リン酸カリウム（１．９２ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で４時間撹拌し、１００℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（０．８２ｇ，理論値の３９％）が得られた。
【０９２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ−Ｈ］−。
【０９２９】
実施例８９Ａ
２−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル
【化２２９】
2017533235.tif 000231
【０９３０】
ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６７ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を０℃で［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アセトニトリル（１．００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１．１５ｇ，理論値の９４％）が得られた。
【０９３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
実施例９０Ａ
４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化２３０】
2017533235.tif 000232
【０９３３】
２−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（１．１５ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．２０ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で８時間撹拌した後、その混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣を水と酢酸エチルの混合物に溶解させた。その水層を酢酸エチルで再度抽出した。その有機層を合して水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物（０．９３ｇ，理論値の５１％）が純度６０％で得られた。
【０９３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．８１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
実施例９１Ａ
４−｛３−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３１】
2017533235.tif 000233
【０９３６】
４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（純度６０％，０．９３ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）及び４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、４時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、その残渣を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解させた。リン酸カリウム（１．６３ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を環流温度で４時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（０．６２ｇ，理論値の３１％）が得られた。
【０９３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２０分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ−Ｈ］−。
【０９３８】
実施例９２Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３２】
2017533235.tif 000234
【０９３９】
２，４−ジメチルベンゾニトリル（３００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２３８ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０１ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。その後、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（７９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を再度添加し、その混合物を６０℃で６時間撹拌した。次いで、その混合物をマイクロ波オーブン内で６０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１５７ｍｇ，理論値の２６％，純度６０％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．５７分，  ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４１】
実施例９３Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３３】
2017533235.tif 000235
【０９４２】
４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（１６９ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２５０ｍｇ，理論値の４６％，純度６５％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．７５分，  ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４４】
実施例９４Ａ
２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３４】
2017533235.tif 000236
【０９４５】
２−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（３００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２０６ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２２４ｍｇ，理論値の２９％，純度４８％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．６４分，  ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４７】
実施例９５Ａ
２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３５】
2017533235.tif 000237
【０９４８】
２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（３００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２３１ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９２ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２６８ｍｇ，理論値の６６％，純度９２％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．５２分，  ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５０】
実施例９６Ａ
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３６】
2017533235.tif 000238
【０９５１】
３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（１ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を３２ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（６７０ｍｇ，９．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４６ｍｇ，８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．２９ｇ，理論値の１００％）が得られた。
【０９５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．６５分，  ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５３】
実施例９７Ａ
３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３７】
2017533235.tif 000239
【０９５４】
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２７６ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４８ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（６０３ｍｇ，理論値の９３％，純度９１％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝０．７２分，  ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５６】
実施例９８Ａ
２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３８】
2017533235.tif 000240
【０９５７】
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２７５ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４８ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（５２５ｍｇ，理論値の８２％，純度９１％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝０．６４分，  ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５９】
実施例９９Ａ
２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３９】
2017533235.tif 000241
【０９６０】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２５３ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２０ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４８１ｍｇ，理論値の６７％，純度８０％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：ＲＴ＝１．４９分，  ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６２】
実施例１００Ａ
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４０】
2017533235.tif 000242
【０９６３】
５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３３５ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２２ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４６５ｍｇ，理論値の６５％，純度８５％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：ＲＴ＝０．６８分，  ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６５】
実施例１０１Ａ
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４１】
2017533235.tif 000243
【０９６６】
３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３３５ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２２ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（５７７ｍｇ，理論値の８９％，純度９４％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：ＲＴ＝１．０８分，  ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６８】
実施例１０２Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４２】
2017533235.tif 000244
【０９６９】
２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２８１ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５５ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４５０ｍｇ，理論値の７６％）が得られた。
【０９７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．６９分及び１．９１分，  ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７１】
実施例１０３Ａ
３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４３】
2017533235.tif 000245
【０９７２】
３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３４３ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３４ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４８４ｍｇ，理論値の８０％）が得られた。
【０９７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．６９分及び１．７２分，  ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７４】
実施例１０４Ａ
５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４４】
2017533235.tif 000246
【０９７５】
５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３４３ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３４ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３３０ｍｇ，理論値の５４％）が得られた。
【０９７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：ＲＴ＝１．６９分及び１．７２分，  ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７７】
実施例１０５Ａ
３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４５】
2017533235.tif 000247
【０９７８】
３−クロロ−４−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３１１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルとジクロロメタンに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１２４ｍｇ，理論値の１９％）が得られた。
【０９７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：ＲＴ＝０．７９分，  ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８０】
実施例１０６Ａ
２，３−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４６】
2017533235.tif 000248
【０９８１】
２，３−ジクロロベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３０３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルとジクロロメタンに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２２５ｍｇ，理論値の３６％）が得られた。
【０９８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．６６分，  ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８３】
実施例１０７Ａ
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４７】
2017533235.tif 000249
【０９８４】
３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３３５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物をジクロロメタンに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４５１ｍｇ，理論値の７４％）が得られた。
【０９８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．７３分，  ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８６】
実施例１０８Ａ
５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４８】
2017533235.tif 000250
【０９８７】
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２５３ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物をジクロロメタンに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４３０ｍｇ，理論値の６７％，純度９０％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．８７分，  ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８９】
実施例１０９Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシイミドアミド
【化２４９】
2017533235.tif 000251
【０９９０】
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３０２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物をジクロロメタンに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２６１ｍｇ，理論値の４４％）が得られた。
【０９９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．８８分，  ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９２】
実施例１１０Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシイミドアミド
【化２５０】
2017533235.tif 000252
【０９９３】
４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３０２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物をジクロロメタンに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４３２ｍｇ，理論値の６５％，純度９０％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．７８分，  ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９５】
実施例１１１Ａ
２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化２５１】
2017533235.tif 000253
【０９９６】
２−クロロニコチノニトリル（５００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３７６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７４ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物をジクロロメタンに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３００ｍｇ，理論値の２４％，純度５０％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【０９９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝０．４８分，  ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９８】
実施例１１２Ａ
３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２５２】
2017533235.tif 000254
【０９９９】
３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２３５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で１３時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物をジクロロメタンに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２４３ｍｇ，理論値の３３％，純度７７％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【１０００】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝２．１６分，  ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００１】
実施例１１３Ａ
２，６−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２５３】
2017533235.tif 000255
【１００２】
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２１７ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７４ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３９９ｍｇ，理論値の１６％，純度２２％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【１００３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝０．７２分，  ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００４】
実施例１１４Ａ
３，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２５４】
2017533235.tif 000256
【１００５】
３，５−ジクロロベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３０３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物をジクロロメタンに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１０８ｍｇ，理論値の１０％，純度５８％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【１００６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．９９分，  ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００７】
実施例１１５Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２５５】
2017533235.tif 000257
【１００８】
２，４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２１８ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７５ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３９７ｍｇ，理論値の２７％，純度３９％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【１００９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝２．０４分，  ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１０】
実施例１１６Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２５６】
2017533235.tif 000258
【１０１１】
４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５ｇ，２９．２２ｍｍｏｌ）を１４８ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３．０５ｇ，４３．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８４ｇ，３７．９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５時間５０℃とした。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（５．９３ｇ，理論値の９９％）が得られた。
【１０１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．８６分，  ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１３】
実施例１１７Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２５７】
2017533235.tif 000259
【１０１４】
３−メトキシ−４−メチルベンゾニトリル（３００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２１２ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６８ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２７４ｍｇ，理論値の７５％）が得られた。
【１０１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝０．３３分，  ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１６】
実施例１１８Ａ
３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２５８】
2017533235.tif 000260
【１０１７】
３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（３００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２３１ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９２ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３３１ｍｇ，理論値の８７％）が得られた。
【１０１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．６１分，  ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１９】
実施例１１９Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２５９】
2017533235.tif 000261
【１０２０】
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（１６８ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３５２ｍｇ，理論値の１００％）が得られた。
【１０２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．９７分，  ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２２】
実施例１２０Ａ
３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２６０】
2017533235.tif 000262
【１０２３】
３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（３００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２０７ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。その後、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（６９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を再度添加し、その混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３２５ｍｇ，理論値の５８％，純度６５％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【１０２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝０．４６分，  ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２５】
実施例１２１Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−３，４−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２６１】
2017533235.tif 000263
【１０２６】
３，４−ジメチルベンゾニトリル（３００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２３８ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０１ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２８２ｍｇ，理論値の７５％）が得られた。
【１０２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝０．３３分，  ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２８】
実施例１２２Ａ
３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２６２】
2017533235.tif 000264
【１０２９】
３−クロロベンゾニトリル（１０ｇ，７２．７ｍｍｏｌ）を３６７ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（７．５８ｇ，１０９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．５６ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１０．７７ｇ，理論値の８１％，純度９３％）が得られた。該化合物は、それ以上精製することなく使用した。
【１０３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．６４分，  ｍ／ｚ＝１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３１】
実施例１２３Ａ
６−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド
【化２６３】
2017533235.tif 000265
【１０３２】
ピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（３７６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７４ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（５７３ｍｇ，理論値の８１％）が得られた。
【１０３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：ＲＴ＝１．５８分，  ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３４】
実施例１２４Ａ
Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２６４】
2017533235.tif 000266
【１０３５】
２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのエタノールに溶解させた溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（２８１ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５５ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を酢酸エチルに溶解させ、水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４５０ｍｇ，理論値の７６％）が得られた。
【１０３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：ＲＴ＝１．９１分，  ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３７】
実施例１２５Ａ
４−（５−オキソ−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６５】
2017533235.tif 000267
【１０３８】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１１２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてその溶媒を蒸発させた後、白色の固体が得られ、それによって、標題化合物（６３ｍｇ，理論値の４３％）が得られた。
【１０３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３５分，  ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４０】
実施例１２６Ａ
４−｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６６】
2017533235.tif 000268
【１０４１】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（８５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてその溶媒を蒸発させた後、白色の固体が得られ、それによって、標題化合物（９０ｍｇ，理論値の６８％）が得られた。
【１０４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．２７分，  ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ−Ｈ）−。
【１０４３】
実施例１２７Ａ
４−（５−オキソ−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６７】
2017533235.tif 000269
【１０４４】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５．２６ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）を１０５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．７１ｇ，２９．０５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５．２０ｇ，３４．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７５ｇ，２９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（５．９３ｇ，２９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物をシリカゲル（溶媒：ジクロロメタン）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。フラクションを蒸発させた後、得られた固体をアセトニトリル中で結晶化させて、標題化合物（１．５２ｇ，理論値の２０％）が得られた。
【１０４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３９分，  ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４６】
実施例１２８Ａ
４−｛３−［３−（４−ベンジルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６８】
2017533235.tif 000270
【１０４７】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、４−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド（１２４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてその溶媒を蒸発させた後、白色の固体が得られ、それによって、標題化合物（１２ｍｇ，理論値の６％）が得られた。
【１０４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１１分，  ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４９】
実施例１２９Ａ
４−（５−オキソ−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６９】
2017533235.tif 000271
【１０５０】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１８２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてその溶媒を蒸発させた後、白色の固体が得られ、それによって、標題化合物（１１７ｍｇ，理論値の５２％）が得られた。
【１０５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３３分，  ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５２】
実施例１３０Ａ
４−｛３−［３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７０】
2017533235.tif 000272
【１０５３】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１４９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてその溶媒を蒸発させた後、白色の固体が得られ、それによって、標題化合物（２６ｍｇ，理論値の１１％，純度９０％）が得られた。
【１０５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．２９分，  ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５５】
実施例１３１Ａ
４−｛３−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７１】
2017533235.tif 000273
【１０５６】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１３９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてその溶媒を蒸発させた後、白色の固体が得られ、それによって、標題化合物（８７ｍｇ，理論値の４２％）が得られた。
【１０５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．２８分，  ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５８】
実施例１３２Ａ
４−（３−｛３−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７２】
2017533235.tif 000274
【１０５９】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１８０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてその溶媒を蒸発させた後、白色の固体が得られ、それによって、標題化合物（１２６ｍｇ，理論値の４３％，純度７６％）が得られた。
【１０６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３６分，  ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６１】
実施例１３３Ａ
４−｛３−［３−（２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７３】
2017533235.tif 000275
【１０６２】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１４９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相中に白色の固体が形成され、それを濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（１０９ｍｇ，理論値の５５％）が得られた。
【１０６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３０分，  ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６４】
実施例１３４Ａ
４−｛３−［３−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７４】
2017533235.tif 000276
【１０６５】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１２４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相中に白色の固体が形成され、それを濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（６７ｍｇ，理論値の３２％，純度９４％）が得られた。
【１０６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３１分，  ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６７】
実施例１３５Ａ
４−｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７５】
2017533235.tif 000277
【１０６８】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１２４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相中に白色の固体が形成され、それを濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（１０７ｍｇ，理論値の５２％）が得られた。
【１０６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．２６分，  ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７０】
実施例１３６Ａ
４−｛３−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７６】
2017533235.tif 000278
【１０７１】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、３−フルオロ−−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１５２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相中に白色の固体が形成され、それを濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（８５ｍｇ，理論値の４０％）が得られた。
【１０７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．２６分，  ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７３】
実施例１３７Ａ
４−｛３−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７７】
2017533235.tif 000279
【１０７４】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１２４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，純度６５％）を添加し、その混合物を１１０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相中に白色の固体が形成され、それを濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（８７ｍｇ，理論値の３７％，純度９０％）が得られた。
【１０７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３４分，  ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７６】
実施例１３８Ａ
４−（５−オキソ−３−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７８】
2017533235.tif 000280
【１０７７】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（３６４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，純度５０％）を添加し、その混合物を１１０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相中に白色の固体が形成され、それを濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（６８ｍｇ，理論値の２９％）が得られた。
【１０７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝４．３９分，  ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ−Ｈ）−。
【１０７９】
実施例１３９Ａ
４−｛３−［３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７９】
2017533235.tif 000281
【１０８０】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を２．６ｍＬの１−メチル−２−ピロリドンに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド（６８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、その水相中に白色の固体が形成され、それを濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（８１ｍｇ，理論値の３６％，純度９０％）が得られた。
【１０８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１７分，  ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋１）＋。
【１０８２】
実施例１４０Ａ
４−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８０】
2017533235.tif 000282
【１０８３】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１２７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、水性フラクションの中に生じた固体を濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（３３ｍｇ，理論値の１６％）が得られた。
【１０８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１９分，  ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８５】
実施例１４１Ａ
４−｛３−［３−（２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８１】
2017533235.tif 000283
【１０８６】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１３６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、水性フラクションの中に生じた固体を濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（５４ｍｇ，理論値の２７％）が得られた。
【１０８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３１分，  ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８８】
実施例１４２Ａ
４−（３−｛３−［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８２】
2017533235.tif 000284
【１０８９】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（２７７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，純度６５％）及びモレキュラーシーブを添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてその溶媒を蒸発させた後、白色の固体が得られ、それによって、標題化合物（６３ｍｇ，理論値の２７％）が得られた。
【１０９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．２６分，  ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９１】
実施例１４３Ａ
４−｛３−［３−（３，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８３】
2017533235.tif 000285
【１０９２】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−３，４−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１３６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で５．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、標題化合物が得られた（１６ｍｇ，理論値の８％）。
【１０９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３６分，  ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９４】
実施例１４４Ａ
４−｛３−［３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８４】
2017533235.tif 000286
【１０９５】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（２３７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，純度４５％）を添加し、その混合物を１１０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、水性フラクションの中に生じた固体を濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（１２０ｍｇ，理論値の５５％）が得られた。
【１０９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３２分，  ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９７】
実施例１４５Ａ
４−｛３−［３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８５】
2017533235.tif 000287
【１０９８】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１５１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，純度９２％）を添加し、その混合物を１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。フラクションを集めてそこからアセトニトリルを蒸発させた後、水性フラクションの中に生じた固体を濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物（１１３ｍｇ，理論値の５３％）が得られた。
【１０９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．２７分，  ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１００】
実施例１４６Ａ
４−｛３−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８６】
2017533235.tif 000288
【１１０１】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．２３ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を３４ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１０ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．２２ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８０ｍｇ，６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。その後、３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１．４２ｇ，６．８１ｍｍｏｌ，純度９０％）を添加し、その混合物を１１０℃で９時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物をアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（８８ｍｇ，理論値の５％）。
【１１０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３３分，  ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０３】
実施例１４７Ａ
４−｛３−［３−（６−クロロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８７】
2017533235.tif 000289
【１１０４】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。その後、６−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１４２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（３１ｍｇ，理論値の１４％）。
【１１０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１０分，  ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０６】
実施例１４８Ａ
４−（３−｛３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８８】
2017533235.tif 000290
【１１０７】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１３４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，純度９１％）を添加し、その混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を３ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（２６ｍｇ，理論値の９％，純度５０％）。
【１１０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３２分，  ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０９】
実施例１４９Ａ
４−（３−｛３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８９】
2017533235.tif 000291
【１１１０】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１６４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，純度８０％）を添加し、その混合物を１１０℃で１１時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を３ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（６２ｍｇ，理論値の４０％）。
【１１１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３７分，  ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１２】
実施例１５０Ａ
４−（３−｛３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９０】
2017533235.tif 000292
【１１１３】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１３４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，純度９１％）を添加し、その混合物を１１０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を３ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（２３ｍｇ，理論値の１４％，純度９１％）。
【１１１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１４分，  ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１５】
実施例１５１Ａ
４−｛３−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９１】
2017533235.tif 000293
【１１１６】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１２２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，純度８５％）を添加し、その混合物を１１０℃で１１時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（１９ｍｇ，理論値の１３％）。
【１１１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３２分，  ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１８】
実施例１５２Ａ
４−｛３−［３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９２】
2017533235.tif 000294
【１１１９】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１１５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，純度９０％）を添加し、その混合物を１１０℃で１１時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（２７ｍｇ，理論値の１７％，純度９３％）。
【１１２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３１分，  ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ−Ｈ）−。
【１１２１】
実施例１５３Ａ
４−（３−｛３−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９３】
2017533235.tif 000295
【１１２２】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１９４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１９１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（２３４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（５６ｍｇ，理論値の１９％）。
【１１２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３６分，  ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２４】
実施例１５４Ａ
４−｛３−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９４】
2017533235.tif 000296
【１１２５】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７ｍｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１５３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（１０１ｍｇ，理論値の４８％）。
【１１２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３１分，  ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２７】
実施例１５５Ａ
４−｛３−［３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９５】
2017533235.tif 000297
【１１２８】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を３．４ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５２ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１６８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１７３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（４５ｍｇ，理論値の１９％）。
【１１２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３３分，  ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３０】
実施例１５６Ａ
４−｛３−［３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９６】
2017533235.tif 000298
【１１３１】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を２．４ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。その後、３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド（７４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，純度９３％）を添加し、その混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（３７ｍｇ，理論値の４１％）。
【１１３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．２６分，  ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３３】
実施例１５７Ａ
４−｛３−［３−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９７】
2017533235.tif 000299
【１１３４】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２．８ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。その後、２，３−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，純度９５％）を添加し、その混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、その粗製物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（６３ｍｇ，理論値の４３％）。
【１１３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３３分，  ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３６】
実施例１５８Ａ
４−｛３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９８】
2017533235.tif 000300
【１１３７】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２．８ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。その後、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１０４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（７６ｍｇ，理論値の５１％）。
【１１３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３４分，  ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３９】
実施例１５９Ａ
４−（３−｛３−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９９】
2017533235.tif 000301
【１１４０】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２．８ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。その後、５−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１３２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（５４ｍｇ，理論値の３４％）。
【１１４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３５分，  ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ−Ｈ）−。
【１１４２】
実施例１６０Ａ
４−（５−オキソ−３−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３００】
2017533235.tif 000302
【１１４３】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を４．２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１７１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（１１１ｍｇ，理論値の５０％）。
【１１４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１８分，  ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４５】
実施例１６１Ａ
４−（５−オキソ−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０１】
2017533235.tif 000303
【１１４６】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を４．２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１７１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（１０４ｍｇ，理論値の４７％）。
【１１４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．２０分，  ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４８】
実施例１６２Ａ
４−｛３−［３−（２−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０２】
2017533235.tif 000304
【１１４９】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１４９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、２−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド（１５７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ，純度９１％）を添加し、その混合物を１１０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（４２ｍｇ，理論値の２０％）。
【１１５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１０分，  ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５１】
実施例１６３Ａ
４−（３−｛３−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０３】
2017533235.tif 000305
【１１５２】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を２．８ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（２１６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，純度６５％）を添加し、その混合物を１１０℃で２１時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（６１ｍｇ，理論値の３８％）。
【１１５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．４１分，  ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５４】
実施例１６４Ａ
４−（３−｛３−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０４】
2017533235.tif 000306
【１１５５】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。その後、２，６−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（３７２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，純度１９％）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温で週末にかけて放置した。溶媒を蒸発させ、その粗製物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（１１ｍｇ，理論値の１４％）。
【１１５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３２分，  ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５７】
実施例１６５Ａ
４−｛３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０５】
2017533235.tif 000307
【１１５８】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（５５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。その後、３，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１０８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，純度５８％）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温で週末にかけて放置した。溶媒を蒸発させ、その粗製物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物が得られた（２０ｍｇ，理論値の２５％）。
【１１５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：ＲＴ＝２．９１分，  ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６０】
実施例１６６Ａ
４−（３−｛３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０６】
2017533235.tif 000308
【１１６１】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１８７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を３．７ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１８５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（３７２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温で週末にかけて放置した。溶媒を蒸発させ、その粗製物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル，０．１％ギ酸）で精製した。溶媒を蒸発させた後、生成物をアセトニトリルを用いて結晶化させた（２１ｍｇ，理論値の７％）。
【１１６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．３１分，  ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６３】
実施例１６７Ａ
４−｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０７】
2017533235.tif 000309
【１１６４】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（１０５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、３−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（６６ｍｇ，理論値の４５％）が得られた。
【１１６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６６】
実施例１６８Ａ
４−｛３−［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０８】
2017533235.tif 000310
【１１６７】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（６７ｍｇ，理論値の４８％）が得られた。
【１１６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６９】
実施例１６９Ａ
４−（５−オキソ−３−｛３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０９】
2017533235.tif 000311
【１１７０】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（８１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（５７ｍｇ，理論値の４６％）が得られた。
【１１７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７２】
実施例１７０Ａ
４−｛３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１０】
2017533235.tif 000312
【１１７３】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（１０８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（４６ｍｇ，理論値の３１％）が得られた。
【１１７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７５】
実施例１７１Ａ
４−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１１】
2017533235.tif 000313
【１１７６】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（１０５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（５４ｍｇ，理論値の３７％）が得られた。
【１１７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７８】
実施例１７２Ａ
４−｛３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１２】
2017533235.tif 000314
【１１７９】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（１０４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、２，４−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（３９ｍｇ，理論値の２７％）が得られた。
【１１８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８１】
実施例１７３Ａ
４−｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１３】
2017533235.tif 000315
【１１８２】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１１８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（１１６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（６３ｍｇ，理論値の３８％）が得られた。
【１１８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．２１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８４】
実施例１７４Ａ
４−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１４】
2017533235.tif 000316
【１１８５】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（１０８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を２ｍＬのアセトニトリルで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）で精製して、標題化合物（７９ｍｇ，理論値の５３％）が得られた。
【１１８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．１６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８７】
実施例１７５Ａ
４−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３１５】
2017533235.tif 000317
【１１８８】
一般的な手順２Ａに従い、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３２４ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（１３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、脱ガスしたジオキサン（１５ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（５．４ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）に付して、標題化合物（１０１ｍｇ，理論値の２２％）が得られた。
【１１８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９０】
実施例１７６Ａ
４−｛５−オキソ−３−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１６】
2017533235.tif 000318
【１１９１】
一般的な手順１Ａに従い、４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と４−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（３６ｍｇ，理論値の２０％）が得られた。
【１１９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３２分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ−Ｈ］−。
【１１９３】
実施例１７７Ａ
４−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３１７】
2017533235.tif 000319
【１１９４】
一般的な手順２Ａに従い、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２０２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２３０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（８２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、脱ガスしたジオキサン（１０ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（３．４ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）に付して、標題化合物（１５６ｍｇ，理論値の５３％）が得られた。
【１１９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９５分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９６】
実施例１７８Ａ
４−｛５−オキソ−３−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１８】
2017533235.tif 000320
【１１９７】
一般的な手順１Ａに従い、４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と４−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（１６６ｍｇ，理論値の４０％）が得られた。
【１１９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３２分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ−Ｈ］−。
【１１９９】
実施例１７９Ａ
４−［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３１９】
2017533235.tif 000321
【１２００】
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド（２００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノン（３２８ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、環流しながら６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）に付して、標題化合物（１５５ｍｇ，理論値の４０％）が得られた。
【１２０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０２】
実施例１８０Ａ
４−｛３−［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２０】
2017533235.tif 000322
【１２０３】
一般的な手順１Ａに従い、４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９９ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）と４−［４−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（１７３ｍｇ，理論値の４０％）が得られた。
【１２０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０５】
実施例１８１Ａ
４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３２１】
2017533235.tif 000323
【１２０６】
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド（２００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（３７６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、環流しながら６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）に付して、標題化合物（３４２ｍｇ，理論値の７８％）が得られた。
【１２０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝０．９７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０８】
実施例１８２Ａ
４−（５−オキソ−３−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２２】
2017533235.tif 000324
【１２０９】
一般的な手順１Ａに従い、４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８８ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）と４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３４２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（８８ｍｇ，理論値の１０％）が得られた。
【１２１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒｔ＝１．３４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１１】
実施例１８３Ａ
４−（３−｛［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２３】
2017533235.tif 000325
【１２１２】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルプロパンヒドラジド（７２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（５５．４ｍｇ，理論値の２５％）が得られた。
【１２１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８０分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１４】
実施例１８４Ａ
４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２４】
2017533235.tif 000326
【１２１５】
４−（３−｛［２−（２，２−ジメチルプロパノイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（９２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。追加のＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（９２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。追加のＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬，９２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水を添加して反応を停止させ、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（１５６ｍｇ，理論値の８９％）が得られた。
【１２１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１７】
実施例１８５Ａ
４−［５−オキソ−３−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２５】
2017533235.tif 000327
【１２１８】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１２７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、生じた沈澱物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１４４．５ｍｇ，理論値の４９．７％）が得られた。
【１２１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．９２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２０】
実施例１８６Ａ
４−（５−オキソ−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２６】
2017533235.tif 000328
【１２２１】
４−［５−オキソ−３−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（５３．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。追加のＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（９２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加して反応を停止させ、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（１０９．５ｍｇ，理論値の５１％）が得られた。
【１２２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．１９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２３】
実施例１８７Ａ
４−（３−｛［２−（４−カルバモイルベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２７】
2017533235.tif 000329
【１２２４】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び４−（ヒドラジノカルボニル）ベンズアミド（１１１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（９２ｍｇ，理論値の３９％）が得られた。
【１２２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．６９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２６】
実施例１８８Ａ
４−｛３−［５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２８】
2017533235.tif 000330
【１２２７】
４−（３−｛［２−（４−カルバモイルベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（５０．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。追加のＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（５０．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加して反応を停止させ、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（７３ｍｇ，理論値の５７％）が得られた。
【１２２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２９】
実施例１８９Ａ
４−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２９】
2017533235.tif 000331
【１２３０】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボヒドラジド（８７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（２９．８ｍｇ，理論値の１３％）が得られた。
【１２３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．６５分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３２】
実施例１９０Ａ
４−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３０】
2017533235.tif 000332
【１２３３】
４−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（１７．６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。追加のＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（１７．６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加して反応を停止させ、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（３９ｍｇ，理論値の８４％）が得られた。
【１２３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．７６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３５】
実施例１９１Ａ
４−（３−｛［２−（３−クロロベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３１】
2017533235.tif 000333
【１２３６】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び３−クロロベンゾヒドラジド（１０５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（９７ｍｇ，理論値の４５％）。
【１２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８８分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３８】
実施例１９２Ａ
４−｛３−［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３２】
2017533235.tif 000334
【１２３９】
４−（３−｛［２−（３−クロロベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。クエン酸の溶液（水中１０％）を添加し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（１５９ｍｇ，定量的）が得られた。
【１２４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４１】
実施例１９３Ａ
４−（３−｛［２−（４−メチルベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３３】
2017533235.tif 000335
【１２４２】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゾヒドラジド（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１０３ｍｇ，理論値の４７％）が得られた。
【１２４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４４】
実施例１９４Ａ
４−（３−｛［２−（２−メチルベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３４】
2017533235.tif 000336
【１２４５】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−メチルベンゾヒドラジド（９３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１１７ｍｇ，理論値の５６％）が得られた。
【１２４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８５分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４７】
実施例１９５Ａ
４−［５−オキソ−３−（｛２−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３５】
2017533235.tif 000337
【１２４８】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−メチルベンゾヒドラジド（１２７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１０６ｍｇ，理論値の４４％）が得られた。
【１２４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８８分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５０】
実施例１９６Ａ
４−（３−｛［２−（メトキシアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３６】
2017533235.tif 000338
【１２５１】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシアセトヒドラジド（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１２１ｍｇ，理論値の６５％）が得られた。
【１２５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．６９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５３】
実施例１９７Ａ
４−｛３−［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３７】
2017533235.tif 000339
【１２５４】
４−（３−｛［２−（メトキシアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％ギ酸含有））で精製した。溶媒を減圧下で除去し、それによって、標題化合物（３８ｍｇ，理論値の３３％）が得られた。
【１２５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５６】
実施例１９８Ａ
４−（３−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３８】
2017533235.tif 000340
【１２５７】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボヒドラジド（６２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（８０ｍｇ，理論値の４０％）が得られた。
【１２５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．７３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５９】
実施例１９９Ａ
４−［３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３９】
2017533235.tif 000341
【１２６０】
４−（３−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％ギ酸含有））で精製した。溶媒を減圧下で除去し、それによって、標題化合物（４６ｍｇ，理論値の５６％）が得られた。
【１２６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２．７８分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６２】
実施例２００Ａ
４−［５−オキソ−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４０】
2017533235.tif 000342
【１２６３】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１２６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１５４ｍｇ，理論値の６８％）が得られた。
【１２６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．９３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６５】
実施例２０１Ａ
４−（５−オキソ−３−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４１】
2017533235.tif 000343
【１２６６】
４−［５−オキソ−３−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（５３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。追加のＮ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（５３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加して反応を停止させ、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（１２１ｍｇ，定量的）が得られた。
【１２６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝１．１４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６８】
実施例２０２Ａ
４−［３−（｛２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ヒドラジノ｝カルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４２】
2017533235.tif 000344
【１２６９】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び２−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（１１９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１１３ｍｇ，理論値の３７％）が得られた。
【１２７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８５分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７１】
実施例２０３Ａ
４−｛３−［５−（４−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４３】
2017533235.tif 000345
【１２７２】
４−［３−（｛２−［（４−メトキシフェニル）アセチル］ヒドラジノ｝カルボニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。クエン酸の溶液（水中１０％）を添加し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（１９５ｍｇ，定量的）が得られた。
【１２７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝１．０４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７４】
実施例２０４Ａ
４−（３−｛［２−（シクロペンチルカルボニル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４４】
2017533235.tif 000346
【１２７５】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンカルボヒドラジド（７９．５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１１２ｍｇ，理論値の５７％）が得られた。
【１２７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７７】
実施例２０５Ａ
４−［３−（５−シクロペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４５】
2017533235.tif 000347
【１２７８】
４−（３−｛［２−（シクロペンチルカルボニル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（３８．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。クエン酸の溶液（水中１０％）を添加し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（１７６ｍｇ，定量的）が得られた。
【１２７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．０７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８０】
実施例２０６Ａ
４−（３−｛［２−（２−フロイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４６】
2017533235.tif 000348
【１２８１】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−フロヒドラジド（７８．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（６５ｍｇ，理論値の３４％）が得られた。
【１２８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．７５分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８３】
実施例２０７Ａ
４−｛３−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４７】
2017533235.tif 000349
【１２８４】
４−（３−｛［２−（２−フロイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（４５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。クエン酸の溶液（水中１０％）を添加し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（９１ｍｇ，定量的）が得られた。
【１２８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．９８分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８６】
実施例２０８Ａ
４−（３−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４８】
2017533235.tif 000350
【１２８７】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾヒドラジド（１１９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１１９ｍｇ，理論値の５４％）が得られた。
【１２８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．００分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８９】
実施例２０９Ａ
４−｛３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４９】
2017533235.tif 000351
【１２９０】
４−（３−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（７３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。クエン酸の溶液（水中１０％）を添加し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（１６７ｍｇ，理論値の８９％）が得られた。
【１２９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．３１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９２】
実施例２１０Ａ
４−（５−オキソ−３−｛［２−（フェニルアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５０】
2017533235.tif 000352
【１２９３】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−フェニルアセトヒドラジド（９３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（５５ｍｇ，理論値の２７％）が得られた。
【１２９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９５】
実施例２１１Ａ
４−［３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５１】
2017533235.tif 000353
【１２９６】
４−（５−オキソ−３−｛［２−（フェニルアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（６７．７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。クエン酸の溶液（水中１０％）を添加し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（１０２ｍｇ，理論値の８３％）が得られた。
【１２９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．０５分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９８】
実施例２１２Ａ
４−（３−｛［２−（４−メチルベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５２】
2017533235.tif 000354
【１２９９】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゾヒドラジド（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１０３ｍｇ，理論値の４７％）が得られた。
【１３００】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８６分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０１】
実施例２１３Ａ
４−（３−｛［２−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５３】
2017533235.tif 000355
【１３０２】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾヒドラジド（１１６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（６０ｍｇ，理論値の２７％）が得られた。
【１３０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８８分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０４】
実施例２１４Ａ
４−｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５４】
2017533235.tif 000356
【１３０５】
４−（３−｛［２−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（３９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。クエン酸の溶液（水中１０％）を添加し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（７３ｍｇ，定量的）が得られた。
【１３０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０７】
実施例２１５Ａ
４−（３−｛［２−（シクロヘキシルアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５５】
2017533235.tif 000357
【１３０８】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−シクロヘキシルアセトヒドラジド（９７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１６０ｍｇ，理論値の６７％）が得られた。
【１３０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．９０分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１０】
実施例２１６Ａ
４−｛３−［５−（シクロヘキシルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５６】
2017533235.tif 000358
【１３１１】
４−（３−｛［２−（シクロヘキシルアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（１０３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。水を添加して反応を停止させ、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（１０３ｍｇ，理論値の６２％）が得られた。
【１３１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．２４分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１３】
実施例２１７Ａ
４−（３−｛［２−（２−メチルイソニコチノイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５７】
2017533235.tif 000359
【１３１４】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−メチルイソニコチノヒドラジド（９４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（２４ｍｇ，理論値の１２％）が得られた。
【１３１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．６７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１６】
実施例２１８Ａ
４−｛３−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５８】
2017533235.tif 000360
【１３１７】
４−（３−｛［２−（２−メチルイソニコチノイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。水を添加して反応を停止させ、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（２１ｍｇ，理論値の９７％）が得られた。
【１３１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．９２分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１９】
実施例２１９Ａ
４−（３−｛［２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５９】
2017533235.tif 000361
【１３２０】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンゾヒドラジド（１０３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（９０ｍｇ，理論値の３９％）が得られた。
【１３２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒｔ＝２．６１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３２２】
実施例２２０Ａ
４−｛３−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６０】
2017533235.tif 000362
【１３２３】
４−（３−｛［２−（２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（５５．６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。水を添加し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（５６ｍｇ，理論値の６８％）が得られた。
【１３２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３２５】
実施例２２１Ａ
４−｛３−［（２−イソニコチノイルヒドラジノ）カルボニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６１】
2017533235.tif 000363
【１３２６】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びイソニコチノヒドラジド（８５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１２４ｍｇ，理論値の６０％）が得られた。
【１３２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．６９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３２８】
実施例２２２Ａ
４−｛５−オキソ−３−［５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６２】
2017533235.tif 000364
【１３２９】
４−｛３−［（２−イソニコチノイルヒドラジノ）カルボニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（８３．８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％ギ酸含有））で精製した。溶媒を減圧下で除去し、それによって、標題化合物（７３ｍｇ，理論値の５３％）が得られた。
【１３３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．９１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３１】
実施例２２３Ａ
４−（３−｛［２−（２−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６３】
2017533235.tif 000365
【１３３２】
７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンゾヒドラジド（９６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウム−ヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））で精製し、それによって、標題化合物（１０２ｍｇ，理論値の５０％）が得られた。
【１３３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝０．８１分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３４】
実施例２２４Ａ
４−｛３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６４】
2017533235.tif 000366
【１３３５】
４−（３−｛［２−（２−フルオロベンゾイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバミン酸メチル（５７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。水を添加し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、それによって、標題化合物（８０ｍｇ，理論値の８３％）が得られた。
【１３３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３７】
実施例２２５Ａ
４−［３−（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６５】
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【１３３８】
一般的な手順２Ａに従い、４−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（２２７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（８５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、脱ガスしたＴＨＦ（１０ｍＬ）及び脱ガスした１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を７０℃で２４時間撹拌した。収量：４７ｍｇ，理論値の１８％。
【１３３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．１７分，  ＭＳ（ＥＳＩＰｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３４０】
実施例２２６Ａ
４−（５−オキソ−３−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６６】
2017533235.tif 000368
【１３４１】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシイミドアミド（２２６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その溶液から固体が析出した。その固体を濾過し、２ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、期待される生成物であることが示された（１６５ｍｇ，理論値の５６％）。まだ生成物を含んでいるその濾液を分取ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させて、さらに少量の標題化合物（３７ｍｇ，純度６４％，理論値の８％）が得られた。
【１３４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝１．５１分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ−Ｈ］−。
【１３４３】
実施例２２７Ａ
４−（５−オキソ−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６７】
2017533235.tif 000369
【１３４４】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシイミドアミド（２２６ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させて、標題化合物（１１９ｍｇ，理論値の４１％）が得られた。
【１３４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝１．４０分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ−Ｈ］−。
【１３４６】
実施例２２８Ａ
４−｛５−オキソ−３−［３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６８】
2017533235.tif 000370
【１３４７】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、２，４，５−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（２１０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させて、標題化合物（７１ｍｇ，理論値の２５％）が得られた。
【１３４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝１．５１分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ−Ｈ］−。
【１３４９】
実施例２２９Ａ
４−（３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６９】
2017533235.tif 000371
【１３５０】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド（１６８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させて、標題化合物の２つのフラクション（４７ｍｇ，理論値の１７％；及び、８１ｍｇ，純度２８％，理論値の９％）が得られた。
【１３５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ−Ｈ］−。
【１３５２】
実施例２３０Ａ
４−｛５−オキソ−３−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７０】
2017533235.tif 000372
【１３５３】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、（１Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシペンタンイミドアミド（１８８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させて、標題化合物（１７７ｍｇ，理論値の６４％）が得られた。
【１３５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝１．４３分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−Ｈ］−。
【１３５５】
実施例２３１Ａ
４−｛３−［３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  トリフルオロ酢酸塩
【化３７１】
2017533235.tif 000373
【１３５６】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、１−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシイミドアミド（２０２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させて、標題化合物（１５５ｍｇ，理論値の４５％）が得られた。
【１３５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝０．９３分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ−Ｈ］−。
【１３５８】
実施例２３２Ａ
４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７２】
2017533235.tif 000374
【１３５９】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンイミドアミド（１２８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させて、標題化合物（１７９ｍｇ，理論値の７３％）が得られた。
【１３６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝１．４５分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ−Ｈ］−。
【１３６１】
実施例２３３Ａ
４−｛３−［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７３】
2017533235.tif 000375
【１３６２】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、（１Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミド（２２４ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配  アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有））で精製した。その生成物のフラクションを合して蒸発させて、標題化合物（１６２ｍｇ，理論値の５５％）が得られた。
【１３６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒｔ＝１．５０分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ−Ｈ］−。
【１３６４】
実施例２３４Ａ
４−｛３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７４】
2017533235.tif 000376
【１３６５】
化合物７−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、その反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。その後、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（２１２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、その懸濁液を濾過した。回収した固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（１１５ｍｇ，理論値の４０％）が得られた。
【１３６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒｔ＝１．４５分，  ＭＳ（ＥＳＩＮｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ−Ｈ］−。
【１３６７】