(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩＩ）で表されるＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを調製する方法に関し、ここで、該調製方法においては、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンをアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下で式（ＩＩ）で表されるハロゲン化物と反応させる。    【化１】2017507989.tif 000020
2017507989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
2017507989.tif 000017
で表されるＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを調製する方法であって、
式（Ｉ）
【化２】
2017507989.tif 000018
で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを、無機塩基の存在下で、
式（ＩＩ）
【化３】
2017507989.tif 000019
で表される２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジンと反応させ、
該無機塩基が、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される、前記調製方法。
【請求項２】
前記無機塩基がＮａＯＨである、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記反応を相関移動触媒の存在下で実施する、請求項１及び２のいずれかに記載の調製方法。
【請求項４】
前記相関移動触媒が、有機アンモニウム塩又は有機ホスホニウム塩である、請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
前記反応を相関移動触媒の非存在下で実施する、請求項１及び２のいずれかに記載の調製方法。
【請求項６】
消費されなかった式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンをその反応後に留去し、次いで、前記調製方法に反応体として戻す、請求項１〜５のいずれかに記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無機塩基の存在下で、２，２−ジフルオロエチルアミンと２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（ＣＣＭＰ）からＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを調製するための、経済学的に及び生態学的に効率的な新規方法に関し、ここで、前記無機塩基は、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンは、農芸化学的活性成分の調製における重要な中間体である（以下のものを参照されたい：ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４）。Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを調製するためのさまざまな調製方法が記載されてきた。しかしながら、既存の調製方法は、以下に記載されているような種々の不利点を有している。
【０００３】
例えば、ＷＯ−Ａ−２００９／０３６９００には、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドをアミド水素化に付すことによるＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの調製方法が開示されている（スキーム１）。
【０００４】
スキーム１：
【化１】
2017507989.tif 000003
【０００５】
この調製方法の不利な点は、極めて入念な安全対策を必要とする複雑で極めて高価な水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用するということである。
【０００６】
ＷＯ  ２００９／０３６９０１には、水素によるＮ−（６−クロロピリジン−３−イル）メチレン−２，２−ジフルオロエタンアミンの還元が記載されている（スキーム２）。
【０００７】
スキーム２：
【化２】
2017507989.tif 000004
【０００８】
この調製方法の不利な点は、水素を使用することである。それは、ここでも、水素を使用することは、極めて入念な安全対策を必要とするからである。
【０００９】
ＷＯ−Ａ−２０１１／１５７６５０には、有機塩基の存在下における、２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンと第１級アミンからの２，２−ジフルオロエタンアミン誘導体の調製が記載されている（スキーム３）。
【００１０】
スキーム３：
【化３】
2017507989.tif 000005
【００１１】
この調製方法の不利な点は、当該反応を高圧装置内で実施する必要があるということである。
【００１２】
殺虫活性を有する４−アミノブタ−２−エノリド化合物の調製に関連した特許公開ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４には、窒素をアルキル化することによる一般式Ａ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１〔式中、Ａは特定のヘテロ環を表し、Ｒ１はハロアルキルを表す〕で表される化合物の調製が記載されている（スキーム４）。
【００１３】
スキーム４：
【化４】
2017507989.tif 000006
【００１４】
Ｅ＝ｈａｌ（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｏ−トシル、Ｏ−メシル。
【００１５】
具体的には、ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４は、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミン（化合物（３））の調製について記載しており、ここで、これは、トリエチルアミンの存在下で、ＣＣＭＰ（化合物（２））と２，２−ジフルオロエタン−１−アミン（化合物（１））から合成している（スキーム５を参照されたい）。化合物（１）、化合物（２）及びトリエチルアミンは、当モル量で使用されている。所望の生成物は、収率５３％で得られる。
【００１６】
スキーム５：
【化５】
2017507989.tif 000007
【００１７】
式Ａ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１〔式中、Ａは特定のヘテロ環を表し、Ｒ１はハロアルキルを表す〕で表される化合物を調製するためのＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４に記載されている調製方法は、当該反応中に窒素のポリアルキル化が起こり得るので不利である。これは、収率損失をもたらすが、この収率損失は、具体的に記載されている実施例の収率においても明らかである。その収率は、わずかに５３％である。これらのポリアルキル化は、大過剰量のアミンを使用することによってのみ、低減させることが可能である。しかしながら、当該高価なアミンを蒸留によって回収することは、一般に困難であり、そして、損失を引き起こす。
【００１８】
ＷＯ−Ａ−２０１４／００１２４５には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下でＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを調製する方法が記載されている。しかしながら、ＷＯ−Ａ−２０１４／００１２４５は、当該反応を無機塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下で実施することについては開示しいていない。
【００１９】
ヒューニッヒ塩基は、ＷＯ−Ａ−２０１４／００１２４５による調製方法においては当モル量で使用されている、工業的な大規模で得るのが困難な非常に高価な塩基である。反応後、当該塩基はアミン塩酸塩の形態で水相中に存在している。その遊離塩基を回収するためには、上記水相を無機塩基と混合させ、相を分離させ、そして、その有機相を蒸留による後処理に付すことが必要である。貴重なヒューニッヒ塩基を蒸留によって回収することは、一般に、困難であり、損失をもたらす。さらに、上記水相も当該ヒューニッヒ塩基を含んでいる。さらに詳細に言えば、上記水相は、当該ヒューニッヒ塩基を遊離ヒューニッヒ塩基として典型的には約１重量％の濃度で含んでいる。これは、さらなる損失につながる。当該遊離ヒューニッヒ塩基は、さらに、廃水を汚染し、従って、その廃水を付加的な後処理に付すことが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００７／１１５６４４号
【特許文献２】国際特許出願公開第２００９／０３６９００号
【特許文献３】国際特許出願公開第２００９／０３６９０１号
【特許文献４】国際特許出願公開第２０１１／１５７６５０号
【特許文献５】国際特許出願公開第２０１４／００１２４５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
しかしながら、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンは農芸化学的活性成分の合成における構成成分として重要であるので、経済的に工業的な大規模で使用することが可能な調製方法を見いだすことが必要である。Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを高収率及び高純度で得て、それによって、好ましくは目標化合物をさらなる（潜在的に複雑な）精製に付す必要のないことも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
既存の調製方法の不利な点を回避しながら、さらに、極めて単純で経済的であり且つ環境に優しく実施され、従って、工業的な大規模で使用することが可能な、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを調製する方法が見いだされた。特に、本発明による新規調製方法は、ヒューニッヒ塩基の使用を回避している。
【００２３】
かくして、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化６】
2017507989.tif 000008
【００２４】
で表されるＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを調製する方法に関し、ここで、該調製方法においては、式（Ｉ）
【化７】
2017507989.tif 000009
【００２５】
で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを、無機塩基の存在下で、式（ＩＩ）
【化８】
2017507989.tif 000010
【００２６】
で表される２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジンと反応させ、その際、該無機塩基は、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される。
【００２７】
本発明による反応は、スキーム６に示されている。
【００２８】
スキーム６：
【化９】
2017507989.tif 000011
【００２９】
本発明による調製方法によって、式（ＩＩＩ）で表される所望のＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンが極めて良好な収率で且つ高い純度で得られる。
【００３０】
このことは、使用する式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンが無機塩基としてのアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）（これらは、一般に、強塩基である）の存在下において安定であるということを当業者は想定できなかったので、驚くべきことである。それどころか、該無機塩基が式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンのフッ素化されている炭素原子を脱プロトン化して脱離反応を引き起こすであろうということ、及び、その後、該２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は重合体化、環化又は同様の別の反応を受けるであろうということが、予期された。
【００３１】
本発明による調製方法では、所望の化合物が、反応生成物の大規模な後処理を概して不要とする純度で得られる。該調製方法は、当該無機塩基と一緒に用いられるアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩化物（例えば、無機塩基としてＮａＯＨが用いられる場合は、ＮａＣｌ）を副生物として生成する。このことは、ＷＯ−Ａ−２０１４／００１２４５及びＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４に記載されている調製方法と比較して極めて有利である。
【００３２】
本発明の調製方法によって、さらに、経済的な無機塩基の使用の実現が可能となり、ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４及びＷＯ−Ａ−２０１４／００１２４５に記載されている調製方法［ここでは、第３級窒素塩基として、それぞれ、トリエチルアミン（ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４）及びヒューニッヒ塩基（ＷＯ−Ａ−２０１４／００１２４５）が使用されている］を用いて達成される収率と同等の収率又はそれを上回る収率でさえ可能となる。これは、特に、無機塩基としてＮａＯＨを使用する場合である。
【００３３】
本発明による調製方法は、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される無機塩基（即ち、正確に１種類又はそれより多い種類（例えば、２種類又は３種類）の無機塩基）の存在下で達成される。好ましい無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、特に、ＮａＯＨ及びＫＯＨである。同様に、好ましい無機塩基は、Ｃａ（ＯＨ）２及びＭｇ（ＯＨ）２である。
【００３４】
該無機塩基は、本発明による調製方法において、好ましくは、それだけで使用するか、又は、水溶液として使用する。かくして、当該反応混合物は、好ましくは、二相性である。驚くべきことに、該無機塩基は、当該反応系が二相性であるにもかかわらず、有効である。
【００３５】
本発明による調製方法において上記無機塩基を使用することは、特に、消費されなかった２，２−ジフルオロエチルアミン（Ｉ）の全てを容易に留去して当該調製方法に反応体として再度戻すことができるという有利点を有している。かくして、該調製方法は、費用及び資源に関して特に経済的な方法で実施することができる。
【００３６】
ＮａＯＨを使用することによって、他の無機塩基を用いて達成される収率よりも高い収率を達成することが可能となる。このことは、実施例からも明らかである。かくして、本発明による調製方法においては、ＮａＯＨを使用するのが特に好ましい。
【００３７】
２，２−ジフルオロエチルアミンとＣＣＭＰの反応は発熱性であり、従って、調製方法の安全性の理由で、該反応は、好ましくは、比較的穏やかな反応温度下で実施する。
【００３８】
驚くべきことに、さらに相関移動触媒（ＰＴＣ）の存在下において、該反応を比較的穏やかな条件下で実施することができるということが分かった。従って、該調製方法のこの代替え的な変法も、本発明の対象の一部分を形成する。
【００３９】
本発明による調製方法においては、無機塩基（ＯＨ−基準）と使用される式（ＩＩ）で表されるＣＣＭＰのモル比は、好ましくは、１０：１〜０．１：１の範囲内にある。それは、さらに好ましくは、５：１〜０．５：１の範囲内にあり、最も好ましくは、２：１〜１：１の範囲内にある。さらに多い量の無機塩基を使用することは原理上は可能であるが、一般的に、非経済的である。該無機塩基は、触媒量で使用することも可能である。
【００４０】
本発明による調製方法においては、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンは、好ましくは、過剰に使用する。一般式（ＩＩ）で表されるＣＣＭＰと使用される２，２−ジフルオロエチルアミンのモル比は、好ましくは、１：１．５〜１：２０の範囲内にあり、さらに好ましくは、１：２〜１：１０の範囲内にあり、最も好ましくは、１：２．５〜１：５の範囲内にある。
【００４１】
当該反応体は液体であるので、本発明による調製方法は、付加的な反応溶媒無しで実施することができる。当該反応を溶媒の存在下においても実施可能であるということは理解されるであろう。
【００４２】
本発明による反応は、広い温度範囲にわたって（例えば、１℃〜１００℃の範囲内で）実施することができる。該反応は、好ましくは、３０℃〜６０℃の温度範囲で実施する。
【００４３】
該反応は、好ましくは、大気圧（即ち、絶対圧力９５０〜１０５０ｍｂａｒ）下で実施する。しかしながら、該調製方法は、原理上、高圧化又は減圧下でも実施することができる。
【００４４】
その反応時間は、短く、そして、好ましくは、０．５〜５時間の範囲内である。さらに長い反応時間も可能であるが、一般に、経済的に実用的ではない。
【００４５】
当該反応混合物を後処理するために、使用した余分な２，２−ジフルオロエチルアミン（ＤＦＥＡ）を、好ましくは、蒸留によって回収し、そして、再利用することができる。
【００４６】
ＤＦＥＡを蒸留した後、該反応混合物を、場合により、そして、好ましくは、不活性溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ブチロニトリル又はｎ−ブタノール）及び水と混合させ、次いで、ＤＦＥＡを分離することができる。
【００４７】
当該溶液のｐＨを、場合により、好ましくは５．５−６の範囲内の値に、調節した後、Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを分離する。次いで、式（ＩＩＩ）で表されるその２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を、大気圧下又は減圧下で、好ましくは蒸留によって、単離することができる。
【００４８】
該無機塩基は、好ましくは、何も加えずにそのままで使用するか、又は、水溶液として使用する。従って、好ましい１実施形態において、本発明による調製方法は、水の存在下において、及び、さらに、相関移動触媒（ＰＴＣ）の存在下において、実施する。
【００４９】
相関移動触媒（ＰＴＣ）は、原則として、当業者には知られている。正確に１種類の相関移動触媒を使用するのが好ましい。しかしながら、２種類又はそれより多い種類の異なる相関移動触媒を使用することも可能である。特に有用で、使用するのが好ましい相関移動触媒は、有機アンモニウム塩又有機ホスホニウム塩であり、特に、テトラアルキルアンモニウム塩、ベンジルトリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルホスホニウム塩、ベンジルトリアルキルホスホニウム塩及びそれらの混合物である。
【００５０】
これらの中で、好ましいのは、有機アンモニウム塩、特に、テトラアルキルアンモニウム塩、ベンジルトリアルキルアンモニウム塩である。このタイプの塩としては、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩、トリ−ｎ−ブチルメチルアンモニウムクロリド、トリ−ｎ−ブチルメチルアンモニウムブロミド、トリ−ｎ−ブチルメチルアンモニウム硫酸水素塩、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウム硫酸水素塩、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド及びトリオクチルメチルアンモニウム硫酸水素塩などを挙げることができる。
【００５１】
特に好ましくは、市販されているテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、及び、市販されているトリオクチルメチルアンモニウムクロリドを使用する。
【００５２】
上記相関移動触媒は触媒量で使用され、そして、当業者は、該相関移動触媒を選択することができ、日常的な実験によってその有用な濃度を決定することができる。
【００５３】
それにもかかわらず、使用する相関移動触媒の量が、式（ＩＩ）で表されるＣＣＭＰに基づいて、０．０１〜３０ｍｏｌ％の範囲内にあれば有利である。その量は、式（ＩＩ）で表されるＣＣＭＰに基づいて、好ましくは、０．０５〜５ｍｏｌ％の範囲内にあり、さらに好ましくは、０．１〜３ｍｏｌ％の範囲内にある。
【００５４】
相関移動触媒を使用することによって、当該反応を比較的穏やかな反応条件下で実施することが可能となる。これは、調製方法の安全性要件であり得、そして、二次的な成分の形成が低減されるという有利な点を有している。その反応混合物は、より容易に後処理することが可能であり、そして、それによって、所望される目標生成物のさらに高い収率をもたらし得る。
【００５５】
相関移動触媒を使用することによって、当該調製方法を比較的穏やかな反応条件下で実施することが可能となり、従って、当該調製方法が経済的にさらに有利なものとなる。
【００５６】
好ましい別の実施形態では、該調製方法は、相関移動触媒の非存在下で実施する。当該調製方法を、その反応系が二相性であるにもかかわらず、相関移動触媒の非存在下においても実施することができるということは驚くべきことである。
【００５７】
［実施例］
実施例：
下記実施例を参照して、本発明についてさらに詳細に記述するが、本発明はそれら実施
例に限定されるものではない。
【００５８】
Ａ．実験手順
例７（実験７、本発明）
【化１０】
2017507989.tif 000012
【００５９】
３６８４．７ｇ（４５．０ｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエチルアミン（ＤＦＥＡ、ＧＣによる含有量：９９％）及び１９３１．１ｇのＮａＯＨ（１５．４５ｍｏｌ；３２％）を５５℃に加熱する。その混合物に、約５５℃で、４９６ｇのＣＣＭＰ溶融物（ＣＣＭＰ、３ｍｏｌ、ＧＣによる含有量：９８％）を０．５時間かけて滴下して加える。その反応混合物を、最初に、５５℃でさらに２時間撹拌する。次いで、さらなる１９８３．９ｇのＣＣＭＰ（ＣＣＭＰ、１２ｍｏｌ、９８％）を２時間かけて滴下して加える。その懸濁液を約５５℃でさらに２時間撹拌する。余分なＤＦＥＡを、減圧下、約５５℃、３２５〜１２０ｍｂａｒで留去し、１９６８ｇのブタノール及び１７５０ｇの水を添加し、その有機相を分離する。これによって、ｎ−ブタノール中のＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの溶液（ＧＣによる純度５５．７重量％）５４２０．８ｇが得られる。外部標準を使用するＧＣによって測定されたＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの、使用したＣＣＭＰに基づく化学収率は、９７．４０％である。
【００６０】
例６（実験６、ＴＢＡＢを使用する本発明）
【化１１】
2017507989.tif 000013
【００６１】
１２１．６０ｇ（１．５０ｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエチルアミン（ＤＦＥＡ、ＧＣによる含有量：９８％）、１．２１ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、３．７５ｍｍｏｌ）及び６４．３７ｇのＮａＯＨ（０．５２ｍｏｌ；３２％）を４０℃に加熱する。その混合物に、１６．２９ｇのＣＣＭＰ（０．１ｍｏｌ、ＧＣによる含有量：９９．５％、蒸留して得られたＣＣＭＰ）を約４０℃で０．５時間かけて滴下して加える。その反応混合物を、最初に、４０℃でさらに２時間撹拌する。次いで、さらなる６５．１６ｇのＣＣＭＰ（０．４ｍｏｌ、ＧＣによる含有量：９９．５％、蒸留して得られたＣＣＭＰ）を２時間かけて滴下して加える。その懸濁液を約４０℃でさらに２時間撹拌する。余分なＤＦＥＡを、減圧下、約４０℃で留去し、８９．８ｇのブチロニトリル及び７５ｇの水を添加し、その有機相を分離する。これによって、ブチロニトリル中のＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの溶液（ＧＣによる純度４４．９％）２１２ｇが得られる。外部標準を使用するＧＣによって測定されたＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの、使用したＣＣＭＰに基づく化学収率は、９２．１２％である。
【００６２】
例６のみ、４０℃の比較的穏やかな条件下で実施し、その反応は、反応が終了する前に終わらせた。従って、達成された収率は、無機塩基として同様にＮａＯＨが使用されている例７−例１４における収率よりも低い。
【００６３】
例１−例５、例８−例１５及び例１７
ＴＢＡＢ及び対応する塩基を使用して又は使用せずに実施された他の全ての例（例１−例５、例８−例１５及び例１７）は、例７と同様にして実施し、そして、ＴＢＡＢを用いた実験においては、ＤＦＥＡ、塩基及びＴＢＡＢで構成される最初の反応混合物を５５℃まで加熱した。
【００６４】
例１６（ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４による）［塩基としてトリエチルアミンを使用］
【化１２】
2017507989.tif 000014
【００６５】
７４．４ｇ（０．９０ｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエチルアミン（含有量：９８％）及び４８．５ｇ（０．４８ｍｏｌ）のトリエチルアミン（含有量：９９％）を５５℃に加熱する。その混合物に、その温度で、４９．５ｇ（０．３０ｍｏｌ）のＣＣＭＰ（含有量：９８％）を２．５時間かけて滴下して加える。その黄色の溶液をその温度でさらに２時間撹拌し、次いで、２，２−ジフルオロエチルアミンとトリエチルアミンの混合物７４．０ｇを留去する。
【００６６】
外部標準を使用するＧＣによれば、余分な２，２−ジフルオロエチルアミンの回収率は０．５０ｍｏｌ（８３％）であり、余分なトリエチルアミンの回収率は０．１１ｍｏｌ（６０％）である。
【００６７】
その残渣を２１７ｇのトルエン及び５５ｇの水と混合させ、２０℃まで冷却し、２０％塩酸を添加してｐＨ６とする。下側の水相を分離し、その有機相から溶媒を蒸留によって除去する。
【００６８】
外部標準を使用するＨＰＬＣによって測定されたＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの、使用したＣＣＭＰに基づく化学収率は、６２％である。
【００６９】
例１７［塩基としてトリエチルアミンを使用］（本発明ではない）
【化１３】
2017507989.tif 000015
【００７０】
８６．０ｇ（１．０５ｍｏｌ）の２，２−ジフルオロエチルアミン（ＤＦＥＡ、ＧＣによる含有量：９９％）及び３６．８５ｇのトリエチルアミン（０．３６ｍｏｌ；９９％）を５５℃に加熱する。その混合物に、約５５℃で、１１．５７ｇのＣＣＭＰ溶融物（ＣＣＭＰ、０．０７ｍｏｌ、ＧＣによる含有量：のＣＣＭＰ溶融物（ＣＣＭＰ、３ｍｏｌ、ＧＣによる含有量：９８％）を０．５時間かけて滴下して加える。その反応混合物を、最初に、５５℃でさらに２時間撹拌する。次いで、さらなる４６．２９ｇのＣＣＭＰ（ＣＣＭＰ、０．２８ｍｏｌ、９８％）を２時間かけて滴下して加える。その懸濁液を約５５℃でさらに２時間撹拌する。余分なＤＦＥＡを、減圧下、約５５℃、３２５〜１２０ｍｂａｒで留去し、ブタノール及び水を添加し、その有機相を分離する。これによって、ｎ−ブタノール中のＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの溶液（ＧＣによる純度２７．９４重量％）２１１ｇが得られる。外部標準を使用するＧＣによって測定されたＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンの、使用したＣＣＭＰに基づく化学収率は、８１．８７％である。
【００７１】
Ｂ．結果
（実験１、実験２、実験３、実験５、実験１５、実験１６及び実験１７は、本発明ではなく、実験４及び実験６−実験１４は、本発明である）
【表１】
2017507989.tif 000016
【００７２】
結果（実験１−実験１７）は、以下のことを示している：
・  当該反応は、ヒューニッヒ塩基の使用に伴う不利な点（工業的な大規模で得るのが困難である、後処理及び回収が困難であるなど）の全てを同時に回避することを可能とする無機塩基を用いて、良好な収率で実施することができる；
・  当該反応は、無機塩基を用いて実施して、塩基としてトリエチルアミンを使用して達成される収率（例１６及び例１７：これらは、ＷＯ−Ａ−２００７／１１５６４４による）よりも明らかに高い収率を達成することができる；
・  無機塩基としてアルカリ金属の水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨ）を使用することによって、別の無機塩基（Ｎａ２ＣＯ３）を使用して達成される収率よりも明らかに高い収率を達成することが可能となった；  無機塩基としてＮａＯＨ又はＫＯＨを使用して達成される収率は、８４．５％〜９８．８％（例４、例６−例１４）であったが、無機塩基としてＮａ２ＣＯ３を使用して達成される収率は、わずかに、７２．４％〜８２．５％の範囲内であった（例３、例５及び例１５）；
・  最も高い収率は、無機塩基としてＮａＯＨを用いて達成された（９３．１％−９８．８％）；
・  当該反応は、相関移動触媒（ＴＢＡＢ）の存在下及び非存在下の両方において、首尾よく実施される。
【国際調査報告】
2017507989.tif 000021
2017507989.tif 000022
2017507989.tif 000023
2017507989.tif 000024
2017507989.tif 000025
2017507989.tif 000026