(57)【要約】ＢＴＫ阻害剤の阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を、治療を必要とする対象に投与することによる、Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するための組成物及び方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ細胞悪性腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、ＢＴＫ阻害剤、ならびに非特異的ＴＬＲ９阻害剤、ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬からなる群から選択されるＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を投与することを含み、前記ＴＬＲ９拮抗薬が、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタ���ン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記併用医薬が、前記ＢＴＫ阻害剤または前記ＴＬＲ阻害剤単独の投与と比較して、相乗的治療効果を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非特異的ＴＬＲ阻害剤が、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記ＴＬＲ７／８／９拮抗薬が、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００、及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬが、ＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記突然変異がＭＹＤ８８の２６５位にある、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記突然変異がＬ２６５Ｐ突然変異である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
イブルチニブを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与する、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
イブルチニブを、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
イブルチニブを経口投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
イブルチニブ及び前記ＴＬＲ阻害剤を、同時に、連続的に、または断続的に投与する、請求項５〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、第三の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第三の治療剤が、化学療法剤または放射線治療剤から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組合せから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を、治療を必要とする対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の治療方法であって、前記ＴＬＲ阻害剤が、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬、またはクロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、ア���ルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、及びＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択されるＴＬＲ９拮抗薬である、方法。
【請求項１９】
前記併用医薬が、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤単独の投与と比較して、相乗的治療効果を提供する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記非特異的ＴＬＲ阻害剤が、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される、請求項１８〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＴＬＲ７／８／９拮抗薬が、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００、及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される、請求項１８〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＤＬＢＣＬが活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬが、ＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記突然変異がＭＹＤ８８の２６５位にある、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記突然変異がＬ２６５Ｐ突然変異である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
イブルチニブを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与する、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
イブルチニブを、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
イブルチニブを経口投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
イブルチニブ及び前記ＴＬＲ阻害剤を、同時に、連続的に、または断続的に投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法が、第三の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記第三の治療剤が、化学療法剤または放射線治療剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組合せから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
過剰活性化ＴＬＲシグナル伝達に関連するＢ細胞悪性腫瘍の治療方法であって：
個体由来試料中のＭＹＤ８８における突然変異の有無を検出し；及び、
前記個体がＭＹＤ８８に突然変異を有する場合には治療有効量のＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬を前記個体に投与することを含み、前記ＴＬＲ阻害剤が、非特異的ＴＬＲ阻害剤；ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬；及びＴＬＲ９拮抗薬を含み、前記ＴＬＲ９拮抗薬が、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭ���−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される、方法。
【請求項３５】
前記突然変異が、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位または２６５位にある、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位における前記突然変異がＳ１９８Ｎである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＭＹＤ８８のアミノ酸位置２６５位における前記突然変異がＬ２６５Ｐである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
試料が、ＭＹＤ８８をコードする核酸分子を含有する前記個体由来の試料であり、前記検出が、前記核酸分子を含有する試料を試験して、ＭＹＤ８８をコードする前記核酸分子が前記突然変異を含むかどうかを判定することを含む、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記核酸分子がＲＮＡまたはＤＮＡである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＤＮＡがゲノムＤＮＡである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
試験が、ＭＹＤ８８をコードする前記核酸分子を増幅することを含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記併用医薬が、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤単独の投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記非特異的ＴＬＲ阻害剤が、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される、請求項３４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＴＬＲ７／８／９拮抗薬が、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００、及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される、請求項３４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項３４〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項３４〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＤＬＢＣＬが、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、再発性または難治性Ｂ細胞悪性腫瘍である、請求項３４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記試料が、１つ以上の腫瘍細胞を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項５０】
イブルチニブを、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与する、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
イブルチニブを、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
イブルチニブを経口投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
イブルチニブ及びＴＬＲ阻害剤を、同時に、連続的に、または断続的に投与する、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法が、第三の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３４〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記第三の治療剤が、化学療法剤または放射線治療剤から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組合せから選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬による治療のためのＢ細胞悪性腫瘍を有する個体の選択方法であって、前記ＴＬＲ阻害剤が、非特異的ＴＬＲ阻害剤；ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬；ＴＬＲ９拮抗薬からなる群から選択され、前記ＴＬＲ９拮抗薬が、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（���ｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択され：
個体由来試料中のＭＹＤ８８における突然変異の有無を検出し；及び、
前記個体がＭＹＤ８８に突然変異を有する場合、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬による治療の候補として前記個体を特徴付けることを含む、方法。
【請求項５８】
前記突然変異が、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位または２６５位にある、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位における前記突然変異がＳ１９８Ｎである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ＭＹＤ８８のアミノ酸位置２６５位における前記突然変異がＬ２６５Ｐである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記併用医薬が、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤単独の投与と比較して、相乗的治療効果を提供する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記非特異的ＴＬＲ阻害剤が、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される、請求項５７〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＴＬＲ７／８／９拮抗薬が、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００、及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される、請求項５７〜６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項５７〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＤＬＢＣＬが活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である、請求項５７〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記試料が、１つ以上の腫瘍細胞を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤の併用医薬を投与することをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項５７〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
イブルチニブを、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
イブルチニブを経口投与する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
イブルチニブ及び前記ＴＬＲ阻害剤を、同時に、連続的に、または断続的に投与する、請求項６９〜７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、第三の治療剤を投与することをさらに含む、請求項５７〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記第三の治療剤が、化学療法剤または放射線治療剤から選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組合せから選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
併用医薬であって：
ＢＴＫ阻害剤；及び、
ＴＬＲ阻害剤を含み、前記ＴＬＲ阻害剤が、非特異的ＴＬＲ阻害剤；ＴＬＲ７／８／９拮抗薬；及びＴＬＲ９拮抗薬からなる群から選択され、前記ＴＬＲ９拮抗薬が、非特異的ＴＬＲ阻害剤；ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬；及びＴＬＲ９拮抗薬からなる群から選択され、前記ＴＬＲ９拮抗薬が、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバ���タチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される、併用医薬。
【請求項７７】
薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項７６に記載の併用医薬。
【請求項７８】
前記併用医薬が、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤単独の投与と比較して、相乗的治療効果を提供する、請求項７６に記載の併用医薬。
【請求項７９】
前記非特異的ＴＬＲ阻害剤が、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される、請求項７６〜７８のいずれか一項に記載の併用医薬。
【請求項８０】
前記ＴＬＲ７／８／９拮抗薬が、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００、及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される、請求項７６〜７８のいずれか一項に記載の併用医薬。
【請求項８１】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項７６〜８０のいずれか一項に記載の併用医薬。
【請求項８２】
前記併用医薬が合一剤形である、請求項７６〜８１のいずれか一項に記載の併用医薬。
【請求項８３】
前記併用医薬が別個の剤形である、請求項７６〜８２のいずれか一項に記載の併用医薬。
【請求項８４】
イブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、イブルチニブ及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項８５】
前記ＴＬＲ阻害剤が、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬からなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記併用医薬が、イブルチニブまたはＴＬＲ阻害剤単独の投与と比較して、相乗的な治療効果を提供する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記非特異的ＴＬＲ阻害剤が、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＴＬＲ７／８／９拮抗薬が、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００、及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＴＬＲ９拮抗薬が、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
前記イブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫が、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫としても知られる）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、請求項８４〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記イブルチニブ耐性ＤＬＢＣＬが、イブルチニブ耐性活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記イブルチニブ耐性ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬが、ＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記突然変異がＭＹＤ８８の２６５位にある、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記突然変異がＬ２６５Ｐ突然変異である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
ＢＴＫ阻害剤とＴＬＲ阻害剤との併用医薬による治療のための非ホジキンリンパ腫を有する対象の選択方法であって、
ＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルを測定し；及び、
対照と比較して前記ＴＬＲバイオマーカーまたは前記ＴＬＲ関連バイオマーカーの前記発現レベルの増加がない場合、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤の治療有効量の併用医薬を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項９６】
非ホジキンリンパ腫を有する対象における疾患の進行のモニタリング方法であって、
ＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルを測定し、及び
前記対象が対照と比較して前記ＴＬＲバイオマーカーまたは前記ＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルの増加を示す場合、ＢＴＫ阻害剤に対する耐性を生じているものとして対象を特徴付けることを含む、方法。
【請求項９７】
前記ＴＬＲバイオマーカーまたは前記ＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルが、対照に比べて、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、またはそれ以上高くなる、請求項９５〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記対照が、前記ＢＴＫ阻害剤に対して非感受性ではない個体における前記ＴＬＲバイオマーカーまたは前記ＴＬＲ関連バイオマーカーの前記発現レベルである、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記対照が、前記ＢＴＫ阻害剤で治療されていない個体における前記ＴＬＲバイオマーカーまたは前記ＴＬＲ関連バイオマーカーの前記発現レベルである、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記ＴＬＲバイオマーカーが、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、またはＴＬＲ９を含む、請求項９５〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ＴＬＲ関連バイオマーカーが、ＴＬＲ相互作用分子、ＴＬＲ下流エフェクター、またはＴＬＲ関連サイトカインまたはケモカインを含む、請求項９５〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記ＴＬＲ相互作用分子が、ＣＤ１４、ＨＳＰＡ１Ａ、ＬＹ９６、ＪＩＰ３、ＲＩＰＫ２、またはＴＩＲＡＰを含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ＴＬＲ下流エフェクターが、ＣＡＳＰ８、ＣＨＵＫ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＩＫＢＫＢ、ＩＲＡＫ２、ＩＲＦ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＬ１、ＮＦＲＫＢ、ＰＰＡＲＡ、ＰＴＧＳ２、ＲＥＬＡ、ＴＡＢ１、またはＴＲＡＦ６を含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ＴＬＲ関連サイトカインまたはケモカインが、ＣＣＬ２、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ８、またはＬＴＡを含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ＴＬＲ阻害剤が、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される、請求項９４〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記非特異的ＴＬＲ阻害剤が、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＴＬＲ７／８／９拮抗薬が、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００、及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＴＬＲ９拮抗薬が、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項９５〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記非ホジキンリンパ腫が、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫としても知られる）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、請求項９５〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ＤＬＢＣＬが活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬが、ＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記突然変異がＭＹＤ８８の２６５位にある、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記突然変異がＬ２６５Ｐ突然変異である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記非ホジキンリンパ腫が、再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫である、請求項９５〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記非ホジキンリンパ腫が、イブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫である、請求項９５〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記対象がＴＬＲ４を過剰発現しない、請求項１〜３３及び８４〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記対象がＩＬＲ１を過剰発現しない、請求項１〜３３及び８４〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記対象がＴＬＲ４及びＩＬＲ１を過剰発現しない、請求項１〜３３及び８４〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記ＰＩＭ阻害剤を共投与することをさらに含む、請求項１〜３３及び８４〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記ＰＩＭ阻害剤が汎ＰＩＭ阻害剤である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ＰＩＭ阻害剤がＰＩＭ１阻害剤である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
ＰＩＭの発現を下方調節する化合物またはオリゴヌクレオチドを共投与することをさらに含む、請求項１〜３３及び８４〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記化合物またはオリゴヌクレオチドが、ＰＩＭ１の発現を下方調節する、請求項１２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１４年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／０８０，９２１号；及び２０１５年３月３日に出願された米国仮特許出願第６２／１２７，７４０号の優先権を主張し、その各々の内容の全体を参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの成員であるブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｔリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞型で発現する重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激と下流の細胞内応答とを結ぶＢ細胞シグナル伝達経路において必須の役割を果たす。
【発明の概要】
【０００３】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療方法を提供する。当該方法は、治療有効量のＢＴＫ阻害剤、ならびに非特異的ＴＬＲ阻害剤；ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬；及びＴＬＲ９拮抗薬からなる群から選択されるＴＬＲ９阻害剤を含む併用医薬を対象に投与するステップを含み、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、ア���ルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。
【０００４】
いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の治療方法を提供する。当該方法は、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬、または、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有���るＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択されるＴＬＲ９拮抗薬である。
【０００５】
いくつかの実施形態では、過剰活性化ＴＬＲシグナル伝達に関連するＢ細胞悪性腫瘍の治療方法を提供する。当該方法は、個体由来試料中のＭＹＤ８８における突然変異の有無を検出し；その個体がＭＹＤ８８に突然変異を有する場合にはＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を前記個体に投与することを含み、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤；ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬；及びＴＬＲ９拮抗薬を含み、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−���２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬を用いた治療のためのＢ細胞悪性腫瘍を有する個体の選択方法を提供し、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤；ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬；及びＴＬＲ９拮抗薬を含み、前記ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−���１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択され、当該方法は、個体由来試料中のＭＹＤ８８における突然変異の有無を検出し；前記個体がＭＹＤ８８に突然変異を有する場合、その個体をＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬による治療の候補として特徴付けることを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含み、前記ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤；ＴＬＲ７／８／９拮抗薬；及びＴＬＲ９拮抗薬からなる群から選択され、前記ＴＬＲ９拮抗薬は、非特異的ＴＬＲ阻害剤；ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬；及びＴＬＲ９拮抗薬からなる群から選択され、前記ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；���ＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。
【０００８】
本明細書中のある特定の実施形態において、治療を必要とする対象におけるＢ細胞悪性腫瘍の治療方法を開示し、当該方法は、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、この併用医薬は、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、非特異的ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００、及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（���−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｄ）の化合物であり、
【０００９】
【化１】
2017533944.tif 000002
式（Ｄ）
ここで、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、任意で置換された芳香族炭素環または芳香族複素環であり；
Ｙは、任意で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり；ならびに、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せから選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブであり、ＴＬＲ阻害剤はクロロキンである。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性または難治性である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８の２６５位にある。いくつかの実施形態では、突然変異はＬ２６５Ｐ突然変異である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を経口投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を、同時に、連続的にまたは断続的に投与する。いくつかの実施形態では、この方法は、第三の治療剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチンの中から、またはそれらの組合せから選択される。
【００１１】
本明細書中のある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の治療方法を開示する。いくつかの実施形態では、この併用医薬は、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、非特異的ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００、及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，���−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｄ）の化合物であり、
【００１２】
【化２】
2017533944.tif 000003
式（Ｄ）
ここで、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、任意で置換された芳香族炭素環または芳香族複素環であり；
Ｙは、任意で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり；ならびに
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せから選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブであり、ＴＬＲ阻害剤はクロロキンである。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８の２６５位にある。いくつかの実施形態では、突然変異はＬ２６５Ｐ突然変異である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を経口投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を、同時に、連続的にまたは断続的に投与する。いくつかの実施形態では、当該方法は、第三の治療剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、フォスタリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチンの中から、またはそれらの組合せから選択される。
【００１４】
本明細書中のある特定の実施形態において、過剰活性化ＴＬＲシグナル伝達に関連するＢ細胞悪性腫瘍の治療方法を開示し、当該方法は：（ａ）個体からの試料中のＭＹＤ８８における突然変異の有無を検出し；及び（ｂ）個体がＭＹＤ８８に突然変異を有する場合、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、突然変異は、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位または２６５位にある。いくつかの実施形態では、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位の突然変異はＳ１９８Ｎである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置２６５位の突然変異はＬ２６５Ｐである。いくつかの実施形態では、試料は、ＭＹＤ８８をコードする核酸分子を含有する個体由来試料であり、前記検出は、前記核酸分子を含有する試料を試験してＭＹＤ８８をコードする核酸分子が突然変異を有するかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態では、核酸分子はＲＮＡまたはＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡはゲノムＤＮＡである。いくつかの実施形態では、試験は、ＭＹＤ８８をコードする核酸分子を増幅することを含む。いくつかの実施形態では、増幅は、等温増幅またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって行う。いくつかの実施形態では、増幅はＰＣＲによって行う。いくつかの実施形態では、試験は、配列特異的核酸プローブと核酸を接触させることを含み、ここで、配列特異的核酸プローブは、突然変異を有するＭＹＤ８８をコードする核酸には結合するが、野生型ＭＹＤ８８をコードする核酸には結合しない。いくつかの実施形態では、試験は、配列特異的核酸プローブを用いたＰＣＲ増幅を含む。いくつかの実施形態では、試料は１つ以上の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態において、併用医薬は、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、非特異的ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｄ）の化合物であり、
【００１５】
【化３】
2017533944.tif 000004
式（Ｄ）
ここで、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、任意で置換された芳香族炭素環または芳香族複素環であり；
Ｙは、任意で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり；ならびに、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せから選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブであり、ＴＬＲ阻害剤はクロロキンである。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性または難治性である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８の２６５位にある。いくつかの実施形態では、突然変異はＬ２６５Ｐ突然変異である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を経口投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を、同時に、連続的にまたは断続的に投与する。いくつかの実施形態では、当該方法は、第三の治療剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、フォスタリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチンの中から、またはその組合せから選択される。
【００１７】
本明細書中のある特定の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬による治療のためのＢ細胞悪性腫瘍を有する個体の選択方法を開示し、当該方法は：（ａ）個体由来試料中のＭＹＤ８８における突然変異の有無を検出し；（ｂ）個体がＭＹＤ８８に突然変異を有する場合、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬を用いた治療の候補として個体を特徴付けることを含む。いくつかの実施形態では、突然変異は、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位または２６５位にある。いくつかの実施形態では、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位の突然変異はＳ１９８Ｎである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置２６５位の突然変異はＬ２６５Ｐである。いくつかの実施形態では、試料は、ＭＹＤ８８をコードする核酸分子を含有する個体由来試料であり、前記検出は、前記核酸分子を含有する試料を試験してＭＹＤ８８をコードする核酸分子が突然変異を有するかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態では、核酸分子はＲＮＡまたはＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡはゲノムＤＮＡである。いくつかの実施形態では、試験は、ＭＹＤ８８をコードする核酸分子を増幅することを含む。いくつかの実施形態では、増幅は、等温増幅またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって行う。いくつかの実施形態では、増幅はＰＣＲによって行う。いくつかの実施形態では、試験は、配列特異的核酸プローブと核酸を接触させることを含み、ここで、配列特異的核酸プローブは、突然変異を有するＭＹＤ８８をコードする核酸には結合するが、野生型ＭＹＤ８８をコードする核酸には結合しない。いくつかの実施形態では、試験は、配列特異的核酸プローブを用いたＰＣＲ増幅を含む。いくつかの実施形態では、試料は１つ以上の腫瘍細胞を含む。いくつかの実施形態では、前記併用医薬は、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、非特異的ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｄ）の化合物であり、
【００１８】
【化４】
2017533944.tif 000005
式（Ｄ）
ここで、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、任意で置換された芳香族炭素環または芳香族複素環であり；
Ｙは、任意で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり；ならびにＲ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブであり、ＴＬＲ阻害剤はクロロキンである。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性または難治性である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８の２６５位にある。いくつかの実施形態では、突然変異はＬ２６５Ｐ突然変異である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。いくつかの実施形態では、当該方法は、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤の併用医薬を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を経口投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を、同時に、連続的にまたは断続的に投与する。いくつかの実施形態では、当該方法は、第三の治療剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、フォスタリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチンの中から、またはその組合せから選択される。
【００２０】
本明細書中のある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＴＡＫ１阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を対象に投与することを含む、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療方法を開示する。いくつかの実施形態では、この併用医薬は、ＢＴＫ阻害剤またはＴＡＫ１阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的治療効果を提供する。いくつかの実施形態において、ＴＡＫ１阻害剤は、５Ｚ−７−オキソゼアエノール、ＬＹＴＡＫ１、ＮＧ−２５、セラストロール、エポキシキノールＢ（ＥＰＱＢ）、ネモ様キナーゼ（ＮＬＫ）、ＵＳＰ１８、ＶｏｐＺ、ジテルペントリエポキシド、トリプトライド、７−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン類、ナフタルイミド誘導体、及びオキシインドール誘導体から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１阻害剤は、５Ｚ−７−オキソゼアエノールである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｄ）の化合物であり、
【００２１】
【化５】
2017533944.tif 000006
式（Ｄ）
ここで、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、任意で置換された芳香族炭素環または芳香族複素環であり；
Ｙは、任意で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり；ならびに、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せから選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブであり、ＴＡＫ１阻害剤は５Ｚ−７−オキソゼアエノールである。いくつかの実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は再発性または難治性である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８の２６５位にある。いくつかの実施形態では、突然変異はＬ２６５Ｐ突然変異である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の用量で投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤を経口投与する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及びＴＡＫ１阻害剤を、同時に、連続してまたは断続的に投与する。いくつかの実施形態では、当該方法は、第三の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、フォスタリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチンの中から、またはその組合せから選択される。
【００２３】
本明細書中のある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬を開示する。いくつかの実施形態では、この併用医薬は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、この併用医薬は、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、非特異的ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４���イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｄ）の化合物であり、
【００２４】
【化６】
2017533944.tif 000007
式（Ｄ）
ここで、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、任意で置換された芳香族炭素環または芳香族複素環であり；
Ｙは、任意で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブであり、ＴＬＲ阻害剤はクロロキンである。いくつかの実施形態では、併用医薬は合一剤形である。いくつかの実施形態では、併用医薬は別々の剤形である。
【００２６】
本明細書中のある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＴＡＫ１阻害剤を含む併用医薬を開示する。いくつかの実施形態では、併用医薬は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、併用医薬は、ＢＴＫ阻害剤またはＴＡＫ１阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１阻害剤は、５Ｚ−７−オキソゼアエノール、ＬＹＴＡＫ１、ＮＧ−２５、セラストロール、エポキシキノールＢ（ＥＰＱＢ）、ネモ様キナーゼ（ＮＬＫ）、ＵＳＰ１８、ＶｏｐＺ、ジテルペントリエポキシド、トリプトライド、７−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン類、ナフタルイミド誘導体、及びオキシインドール誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１阻害剤は、５Ｚ−７−オキソゼアエノールである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｄ）の化合物であり、
【００２７】
【化７】
2017533944.tif 000008
式（Ｄ）
ここで、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、任意で置換された芳香族炭素環または芳香族複素環であり；
Ｙは、任意で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり；ならびに、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せから選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブであり、ＴＡＫ１阻害剤は５Ｚ−７−オキソゼアエノールである。いくつかの実施形態では、併用医薬は合一剤形である。いくつかの実施形態では、併用医薬は別々の剤形である。
【００２９】
本明細書中のある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における非ホジキンリンパ腫の治療方法を開示する。いくつかの実施形態では、この併用医薬は、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、非特異的ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−���ェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫としても知られる）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８の２６５位にある。いくつかの実施形態では、突然変異はＬ２６５Ｐ突然変異である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫はＭＺＬである。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、イブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫である。
【００３０】
本明細書中のある特定の実施形態において、対象に治療有効量のイブルチニブ及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬を投与することを含む、治療を必要とする対象におけるイブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫の治療方法を開示する。いくつかの実施形態では、前記併用医薬は、イブルチニブまたはＴＬＲ阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的な治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、非特異的ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメ���ル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫としても知られる）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫は、イブルチニブ耐性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性ＤＬＢＣＬは、イブルチニブ耐性活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８の２６５位にある。いくつかの実施形態では、突然変異はＬ２６５Ｐ突然変異である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫は、イブルチニブ耐性ＭＺＬである。
【００３１】
本明細書中のある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤の併用医薬を用いて治療するための、非ホジキンリンパ腫を有する対象の選択方法を開示し、当該方法は：（ａ）ＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルを測定し；及び（ｂ）ＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルが対照に比べて増加していない場合には、治療有効量のＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤の併用医薬を個体に投与することを含む。また、本明細書中のある特定の実施形態において、非ホジキンリンパ腫を有する対象における疾患の進行のモニタリング方法を開示し、当該方法は：（ａ）ＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルを測定し；及び（ｂ）対照に比べて、対象がＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルの増加を示す場合、ＢＴＫ阻害剤に対する耐性を生じているものとして、対象を特徴付けることを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルは、対照と比較して０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、またはそれ以上増加する。いくつかの実施形態では、対照は、ＢＴＫ阻害剤に対して感受性欠如していない個体におけるＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルである。いくつかの実施形態では、対照は、ＢＴＫ阻害剤で治療していない個体におけるＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲバイオマーカーは、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、またはＴＬＲ９を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ関連バイオマーカーは、ＴＬＲ相互作用分子、ＴＬＲ下流エフェクター、またはＴＬＲ関連サイトカインもしくはケモカインを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ相互作用分子は、ＣＤ１４、ＨＳＰＡ１Ａ、ＬＹ９６、ＪＩＰ３、ＲＩＰＫ２、またはＴＩＲＡＰを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ下流エフェクターは、ＣＡＳＰ８、ＣＨＵＫ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＩＫＢＫＢ、ＩＲＡＫ２、ＩＲＦ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＬ１、ＮＦＲＫＢ、ＰＰＡＲＡ、ＰＴＧＳ２、ＲＥＬＡ、ＴＡＢ１、またはＴＲＡＦ６を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ関連サイトカインもしくはケモカインは、ＣＣＬ２、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ８、またはＬＴＡを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、非特異的ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０��４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫としても知られる）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫はＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＭＹＤ８８における突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８の２６５位にある。いくつかの実施形態では、突然変異はＬ２６５Ｐ突然変異である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫はＭＺＬである。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、イブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫である。
【００３２】
参照による援用
本明細書中に言及するすべての公報、特許及び特許出願は、各公報、特許、または特許出願を具体的かつ個別に参照として援用すると示した場合と同様の扱いで、本明細書において参照により援用する。
【００３３】
本発明の新規特徴を、添付の特許請求の範囲に詳細に記載する。本発明の原理を利用する例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明及び添付の図面を参照することにより、本発明の特長及び利点のより良い理解が得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ】ＴＭＤ８細胞において、ＴＬＲ９作動薬の非存在下（刺激なし）で、クロロキンとイブルチニブとを併用した場合と、中立的ＯＤＮとイブルチニブとを併用した場合とを比較して示す。
【図１Ｂ】ＴＭＤ８細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２００６）の存在下で、クロロキンとイブルチニブとを併用した場合と、中立的ＯＤＮとイブルチニブとを併用した場合とを比較して示す。
【図１Ｃ】ＴＭＤ８細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２２１６）の存在下で、クロロキンとイブルチニブとを併用した場合と、中立的ＯＤＮとイブルチニブとを併用した場合とを比較して示す。
【図１Ｄ】ＴＭＤ８細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２３９５）の存在下で、クロロキンとイブルチニブとを併用した場合と、中立的ＯＤＮとイブルチニブとを併用した場合とを比較して示す。
【図２Ａ】ＴＭＤ８細胞において、ＴＬＲ９作動薬の非存在下（刺激なし）で、ＴＬＲ９拮抗薬（ＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ）とイブルチニブとを併用した場合と、中立的ＯＤＮとイブルチニブとを併用した場合とを比較して示す。
【図２Ｂ】ＴＭＤ８細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２２１６）の存在下で、ＴＬＲ９拮抗薬（ＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ）とイブルチニブとを併用した場合と、中立的ＯＤＮとイブルチニブとを併用した場合とを比較して示す。
【図２Ｃ】ＴＭＤ８細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２３９５）の存在下で、ＴＬＲ９拮抗薬（ＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ）とイブルチニブとを併用した場合と、中立的ＯＤＮとイブルチニブとを併用した場合とを比較して示す。
【図３】ＴＭＤ８細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２１１６）の存在下で、様々なＴＬＲ９拮抗薬とイブルチニブとを併用した場合を、中立的ＯＤＮとイブルチニブとを併用した場合と比較して示す。
【図４Ａ】ＨＢＬ１細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２１１６）の非存在下で、クロロキンとイブルチニブとを併用した場合を、ビヒクル中のイブルチニブと比較して示す。
【図４Ｂ】ＨＢＬ１細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２１１６）の存在下で、クロロキンとイブルチニブとを併用した場合を、ビヒクル中のイブルチニブと比較して示す。
【図４Ｃ】ＬＹ１０細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２１１６）の非存在下で、クロロキンとイブルチニブとを併用した場合を、ビヒクル中のイブルチニブと比較して示す。
【図４Ｄ】ＬＹ１０細胞において、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２１１６）の存在下で、クロロキンとイブルチニブとを併用した場合を、ビヒクル中のイブルチニブと比較して示す。
【図５】ＨＢＬ１細胞において、ＴＬＲ９拮抗薬（ＯＤＮ  ＩＮＨ−１）とイブルチニブとを併用した場合と、中立的ＯＤＮとイブルチニブとを併用した場合とを比較して示す。
【図６】ＴＭＤ８細胞において、ＴＡＫ１阻害剤（５Ｚ−７−オキソゼアエノール）とイブルチニブとを併用した場合を示す。
【図７Ａ】ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるイブルチニブとＴＬＲ阻害剤との相乗的増殖抑制効果を示す。ＴＭＤ８細胞において、イブルチニブと指定濃度のＴＬＲ阻害剤とを併用した場合の併用指数（Ｃ．Ｉ．）を示す。
【図７Ｂ】ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるイブルチニブとＴＬＲ阻害剤との相乗的増殖抑制効果を示す。ＴＭＤ８細胞株の薬物用量マトリックスデータを示す。数字は、対応する化合物を併用して３日間処理した細胞の増殖阻害率（％）を、ビヒクル対照処理細胞の場合と比較して示す。データは、カラースケールを用いてマトリックス上に視覚化した。
【図７Ｃ】ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるイブルチニブとＴＬＲ阻害剤との相乗的増殖抑制効果を示す。図７Ｂのデータのアイソボログラム分析を例示する。分析結果は、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤とを併用した場合の強い相乗効果を示している。
【図７Ｄ】ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるイブルチニブとＴＬＲ阻害剤との相乗的増殖抑制効果を示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株において、ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６による刺激の存在下または非存在下で、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤とを併用した場合の相乗性スコアを示す。
【図８Ａ】ＴＬＲ９作動薬刺激の非存在下での、ＴＬＲ９拮抗薬によるＴＭＤ８細胞のイブルチニブ感受性の増加を示す。ＴＬＲ９拮抗薬（ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、もしくはＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ）または中立的ＯＤＮ対照の存在下、及びＴＬＲ９作動薬の非存在下で、ＴＭＤ８細胞を３日間培養し、細胞増殖に対する薬効をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって測定した。
【図８Ｂ】ＴＬＲ９作動薬刺激の存在下でのＴＬＲ９拮抗薬によるＴＭＤ８細胞のイブルチニブ感受性の増加を示す。ＴＬＲ９拮抗薬（ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、もしくはＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ）または中立的ＯＤＮ対照の存在下、及びＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６の存在下で、ＴＭＤ８細胞を３日間培養し、細胞増殖に対する薬効をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって測定した。
【図８Ｃ】ＴＬＲ９作動薬刺激の存在下でのＴＬＲ９拮抗薬によるＴＭＤ８細胞におけるイブルチニブ感受性の増加を示す。ＴＬＲ９拮抗薬ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、もしくはＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ）または中立的ＯＤＮ対照の存在下、及びＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２３９５の存在下で、ＴＭＤ８細胞を３日間培養し、細胞増殖に対する薬効をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって測定した。
【図９Ａ】ＴＡＫ１阻害剤によるＴＭＤ８細胞のイブルチニブ感受性の増加を例示する。指定濃度のイブルチニブを、ＴＡＫ１阻害剤（１００ｎＭ）またはビヒクル対照と併用してＴＭＤ８細胞を３日間処理し、細胞増殖に対する薬効をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって測定した。
【図９Ｂ】ＴＡＫ１阻害剤によるＴＭＤ８細胞のイブルチニブ感受性の増加を例示する。ＴＭＤ８細胞において、イブルチニブをＴＡＫ１阻害剤と併用した場合の併用指数（Ｃ．Ｉ．）及び相乗性スコアを示す。
【図１０Ａ】イブルチニブとＴＬＲ阻害剤との併用による、ＴＭＤ８細胞のオートファジー性細胞死の増大を示す。イブルチニブ（１００ｎＭ）、ＴＬＲ阻害剤（４０μＭ）、またはそれらを併用してＴＭＤ８細胞を２日間処理し、アネキシンＶ結合及びＰＩ取込みについて分析した。アネキシンＶ陽性、ＰＩ陽性、またはアネキシンＶとＰＩの両方に対して二重陽性である細胞の割合を示す。
【図１０Ｂ】イブルチニブとＴＬＲ阻害剤との併用による、ＴＭＤ８細胞のオートファジー性細胞死の増大を示す。指定の薬物処理の１または２日後に、オートファジーマーカーＬＣ３Ｂ−ＩＩ分析を、ウェスタンブロッティングによって行った。ローディング対照としてβ−アクチンを用いた。
【図１１Ａ】イブルチニブとＴＬＲ阻害剤との併用に対する、ＨＢＬ−１細胞のコロニー形成を示す。この併用は、コロニー形成を低下させる。ＨＢＬ−１細胞を、指定の薬物処理を行ったうえで０．９％ＭｅｔｈｏＣｕｌｔ（１０００細胞／ウェル）に播種し、７日後にコロニー形成を記録した。各グラフは、３個のウェルからの定量結果を示しており、平均±標準偏差として表す。
【図１１Ｂ】イブルチニブとＴＬＲ阻害剤との併用に対する、ＨＢＬ−１細胞のコロニー形成を示す。この併用は、コロニー形成を低下させる。ＨＢＬ−１細胞を、指定の薬物処理を行ったうえで０．９％ＭｅｔｈｏＣｕｌｔ（１０００細胞／ウェル）に播種し、７日後にコロニー形成を記録した。各グラフは、３個のウェルからの定量結果を示しており、平均±標準偏差として表す。
【図１２Ａ】ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６の存在下でのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株のイブルチニブ感受性を例示する。ＯＤＮ２２１６はイブルチニブ感受性を低下させる。ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６（１μＭ）による刺激の存在下または非存在下で、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株ＴＭＤ−８を、指定濃度のイブルチニブで３日間処理し、細胞増殖に対する薬効を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって測定した。
【図１２Ｂ】ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６の存在下でのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株のイブルチニブ感受性を例示する。ＯＤＮ２２１６はイブルチニブ感受性を低下させる。ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６（１μＭ）による刺激の存在下または非存在下で、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株ＨＢＬ−１を、指定濃度のイブルチニブで３日間処理し、細胞増殖に対する薬効を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって測定した。
【図１２Ｃ】ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６の存在下でのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株のイブルチニブ感受性を例示する。ＯＤＮ２２１６はイブルチニブ感受性を低下させる。ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６（１μＭ）による刺激の存在下または非存在下で、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ−ＬＹ１０を、指定濃度のイブルチニブで３日間処理し、細胞増殖に対する薬効を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって測定した。
【図１３Ａ】イブルチニブ耐性ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるＴＬＲ遺伝子発現を示す。遺伝子発現パネルは、ＴＭＤ８及びＨＢＬ−１細胞におけるＴＬＲを示す。遺伝子発現をｑＰＣＲによって測定した。発現データを、ミクログロブリン、ＧＡＰＤＨ及びＨＰＲＴ１参照遺伝子に対して正規化した。全てのデータを、野生型（ＷＴ）対照試料と比較したイブルチニブ耐性試料の遺伝子発現倍数変化として提示した。
【図１３Ｂ】イブルチニブ耐性ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるＴＬＲ遺伝子発現を示す。遺伝子発現パネルは、ＴＭＤ８及びＨＢＬ−１細胞におけるＴＬＲ相互作用分子を示す。遺伝子発現をｑＰＣＲによって測定した。発現データを、ミクログロブリン、ＧＡＰＤＨ及びＨＰＲＴ１参照遺伝子に対して正規化した。全てのデータを、野生型（ＷＴ）対照試料と比較したイブルチニブ耐性試料の遺伝子発現倍数変化として提示した。
【図１３Ｃ】イブルチニブ耐性ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるＴＬＲ遺伝子発現を示す。遺伝子発現パネルは、ＴＭＤ８及びＨＢＬ−１細胞におけるＴＬＲ下流エフェクターを示す。遺伝子発現をｑＰＣＲによって測定した。発現データを、ミクログロブリン、ＧＡＰＤＨ及びＨＰＲＴ１参照遺伝子に対して正規化した。全てのデータを、野生型（ＷＴ）対照試料と比較したイブルチニブ耐性試料の遺伝子発現倍数変化として提示した。
【図１３Ｄ】イブルチニブ耐性ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるＴＬＲ遺伝子発現を示す。遺伝子発現パネルは、ＴＭＤ８及びＨＢＬ−１細胞におけるＴＬＲ関連サイトカイン／ケモカインを示す。遺伝子発現をｑＰＣＲによって測定した。発現データを、ミクログロブリン、ＧＡＰＤＨ及びＨＰＲＴ１参照遺伝子に対して正規化した。全てのデータを、野生型（ＷＴ）対照試料と比較したイブルチニブ耐性試料の遺伝子発現倍数変化として提示した。
【図１４】図１４Ａ〜図１４Ｄは、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達の上流調節因子に対するＰＩＭ１突然変異の影響を示す。ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＩＬ１Ｒ１、ＴＮＦＳＦ１５、ＦＡＳＬＧ、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＴＮＦＳＦ１Ａ、ＣＤ４０及びＬＴＢＲは全て、図で反復する他の遺伝子と比較してより高い相対的遺伝子発現を示した。
【図１５】図１５Ａ〜図１５Ｂは、ＰＩＭ１突然変異細胞におけるＴＬＲ及びＩＬ１Ａシグナル伝達経路関連遺伝子の増大を示す。グラフは、ＰＩＭ１突然変異細胞におけるＴＬＲ及びＩＬ１Ａシグナル伝達経路のアップレギュレーションを示す。
【図１６】図１６Ａ〜図１６Ｂは、異なる患者の部分集団におけるＴＬＲ４及びＩＬ１Ｒ１の相対的発現を示す。より具体的には、治療に対して完全な応答または部分的な応答を示す患者に比べて、進行性で安定した疾患を有する患者は、ＴＬＲ４の発現が有意に高い。同様に、進行性で安定した疾患を有する患者は、治療に対する完全な応答または部分的な応答を示す患者に比べて、ＩＬ１Ｒ１の発現が有意に高い。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
特定の用語
他に定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、特許請求する主題が属する当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示及び説明のためのものに過ぎず、特許請求する主題を限定するものではないことを理解されたい。本願において、特段に断りのない限り、単数形の使用は複数形を包含する。単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示のない限り、複数の指示対象を包含することに留意されたい。本願において、「または」の使用は、他に記載のない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含んで（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。
【００３６】
本明細書で使用する場合、範囲及び量は、特定の値または範囲に対して「約」を付記して表すことができる。約は正確な量も包含する。したがって、「約５μＬ」とは、「約５μＬ」と同時に「５μＬ」をも意味する。一般に、「約」という用語は、実験誤差内にあると考えられる量を含む。
【００３７】
本明細書で使用する節の見出しは、構成上の目的のためのものに過ぎず、記載する主題を限定するものと解釈すべきではない。
【００３８】
ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）及びＴＬＲの概説
ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要な調節因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ，２０００，２７６−２８１；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｉｍｍ  ２０００，２８２−２８８）。ＢＴＫは、例えばマクロファージにおけるトール様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体を介したＴＮＦ−α産生、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）シグナル伝達、Ｂ細胞系リンパ球細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナル伝達の阻害、及びコラーゲン刺激による血小板凝集などのいくつかの他の造血細胞シグナル伝達経路において役割を果たす。例えばＣ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２６２５８−２６２６４；Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７：１６０３−１６１１；Ｉｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０；Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４（３）：１６４６−１６５６、及びＱｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８（２０）：１１３７−１１４０参照。
【００３９】
イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）は、ＢＴＫの不可逆的な共有結合型阻害剤であり、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、及び動物モデルにおいてＢＴＫを阻害することが示されている。さらに、臨床試験結果は、再発性／難治性の血液系腫瘍を含むいくつかの血液系腫瘍（例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））に対して有効性を示している。実際、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）患者の約７０％が、臨床試験で目的の完全または部分応答を示し、それに加えて１５〜２０％の患者が、持続性リンパ球増加症を伴う部分応答を示す。２６ヶ月で、イブルチニブで治療した患者の無増悪生存率の推定値は約７５％である。活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプのＤＬＢＣＬを有する患者の場合、奏効率は４１％であり、全体の生存期間は９．７ヶ月である。
【００４０】
トール様受容体（ＴＬＲ）は、自然免疫系において重要な役割を果たすタンパク質の種類である。ＴＬＲは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、及びＴＬＲ１３を含む。これらは、単一の膜貫通型非触媒性受容体であり、多くの場合、マクロファージ及び樹状細胞のようなセンチネル細胞において発現し、微生物由来の構造的に保存された分子を認識する。異なるＴＬＲは異なる抗原を認識することができ、例えば、ＴＬＲ−６は細菌リポタンパク質を認識し、ＴＬＲ−７及びＴＬＲ−８は一本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ−９はＣｐＧ  ＤＮＡを認識する。
【００４１】
ＴＬＲシグナル伝達は２つの別個のシグナル伝達経路に分けられ、そのうちの１つはＭｙＤ８８依存性経路である。ＭｙＤ８８依存性応答は、ＴＬＲ受容体の二量体化で生じ、ＴＬＲ３を除くすべてのＴＬＲで利用される。その主な効果は、ＮＦκＢ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼの活性化である。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣサブタイプ及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含むヒトリンパ腫において、ＭＹＤ８８の２６５位でのロイシンからプロリンへの変化をもたらす突然変異が同定されている。
【００４２】
ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤
ＢＴＫは、リン酸化酵素のチロシンキナーゼ（ＴＥＣ）ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーは、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ及びＢＭＸを含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ及びＢＭＸのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＲＬＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＭＫ阻害剤である。
【００４３】
イブルチニブを含むＢＴＫ阻害化合物、及びその薬学的に許容可能な塩
本明細書に記載のＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫ、及びＢＴＫ中のシステイン４８１のアミノ酸配列の位置に相同であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有するキナーゼに対して選択的である。ＢＴＫ阻害化合物は、ＢＴＫのＣｙｓ４８１と共有結合を形成することができる（例えば、マイケル反応を介して）。
【００４４】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、以下の構造を有する式（Ａ）の化合物であり：
【００４５】
【化８】
2017533944.tif 000009
式（Ａ）；
ここで、
ＡはＮであり；
Ｒ１は、フェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨであり；
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、ここで、
Ｌ３は任意であり、存在する場合には、結合、任意で置換または非置換アルキル、任意で置換または非置換シクロアルキル、任意で置換または非置換アルケニル、任意で置換または非置換アルキニルであり；
Ｘは任意であり、存在する場合には、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は任意であり、存在する場合には、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環；
またはＬ３、Ｘ及びＬ４が共に窒素を含む複素環を形成し；
Ｇは、
【００４６】
【化９】
2017533944.tif 000010
であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルまたは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールの中から選択され；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、置換または非置換低級アルキル、及び置換または非置換低級シクロアルキルの中から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換低級アルキル、または置換もしくは非置換低級シクロアルキルであるか；または
２個のＲ１０基が共に５，６，７もしくは８員複素環を形成することができるか；または、
Ｒ１０とＲ１１が共に５，６，７もしくは８員複素環を形成することができるか；または各Ｒ１１が、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルから選択されるか；またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は共に窒素を含む複素環を形成する。いくつかの実施形態では、窒素を含む複素環はピペリジン基である。いくつかの実施形態では、Ｇは、
【００４７】
【化１０】
2017533944.tif 000011
である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）のＢＴＫ阻害剤化合物は、以下の式（Ｂ）の構造を有し：
【００４９】
【化１１】
2017533944.tif 000012
式（Ｂ）
ここで、
Ｙは、アルキルもしくは置換アルキル、または４、５もしくは６員シクロアルキル環であり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｌａ−（置換もしくは非置換アルキル）、−Ｌａ−（置換もしくは非置換アルケニル）、−Ｌａ−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−Ｌａ−（置換もしくは非置換アリール）であり、Ｌａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｇは、
【００５０】
【化１２】
2017533944.tif 000013
であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、低級アルキルもしくは置換低級アルキル、低級ヘテロアルキルもしくは置換低級ヘテロアルキル、置換もしくは非置換低級シクロアルキル、及び置換もしくは非置換低級ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
Ｒ１２は、Ｈもしくは低級アルキルであり；または、
ＹとＲ１２が共に４、５もしくは６員の複素環を形成し；ならびに、
その薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｇは、
【００５２】
【化１３】
2017533944.tif 000014
の中から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、
【００５４】
【化１４】
2017533944.tif 000015
は、
【００５５】
【化１５】
2017533944.tif 000016
の中から選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｂ）のＢＴＫ阻害剤化合物は、以下の式（Ｃ）の構造を有し：
【００５７】
【化１６】
2017533944.tif 000017
式（Ｃ）
Ｙは、アルキルもしくは置換アルキル、または４、５もしくは６員シクロアルキル環であり；
Ｒ１２は、Ｈもしくは低級アルキルであり；または、
ＹとＲ１２は共に４、５もしくは６員複素環を形成し；
Ｇは、
【００５８】
【化１７】
2017533944.tif 000018
であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、低級アルキルもしくは置換低級アルキル、低級ヘテロアルキルもしくは置換低級ヘテロアルキル、置換もしくは非置換低級シクロアルキル、及び置換もしくは非置換低級ヘテロシクロアルキルの中から独立して選択され、ならびに；
その薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（Ａ）、式（Ｂ）、または式（Ｃ）の「Ｇ」基は、分子の物理的及び生物学的特性を調整するために使用する任意の基である。そのような調整／修飾は、分子のマイケル受容体化学反応性、酸性度、塩基性度、親油性、溶解度及び他の物理的特性を調節する基を用いて達成する。Ｇに対するそのような修飾によって調節する物理的及び生物学的特性として、単に例示としてのみ示すが、マイケル受容体基の化学的反応性、溶解性、生体内吸収及び生体内代謝を増強することが挙げられる。さらに、単に例示としてのみ示すが、生体内代謝として、生体内ＰＫ特性、オフターゲット活性、ｃｙｐＰ４５０相互作用に関連する潜在的毒性、薬物−薬物相互作用などを制御することが挙げられる。さらに、Ｇに対する修飾は、例えば、生体内での血漿タンパク質及び脂質への特異的及び非特異的タンパク質結合、ならびに組織分布の調節による化合物の生体内有効性の調整を可能にする。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｄ）の構造を有し；
【００６１】
【化１８】
2017533944.tif 000019
式（Ｄ）
ここで、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、任意で置換された芳香族炭素環または芳香族複素環であり；
Ｙは、任意で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり；ならびに、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せから選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＬａはＯである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ａｒはフェニルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＺはＣ（Ｏ）である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々はＨである。
【００６６】
本明細書中のいくつかの実施形態では、式（Ｄ）の化合物を提供する。式（Ｄ）は以下の通りであり：
【００６７】
【化１９】
2017533944.tif 000020
式（Ｄ）
ここで、
ＬａはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択される任意の置換基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２あり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルであるか；または、
Ｒ７とＲ８が共に結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；ならびに、
その薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なプロドラッグである。
【００６８】
任意の及びすべての実施形態について、置換基は、列挙する選択肢のサブセットの中から選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、またはＮＨである。他の実施形態では、ＬａはＯまたはＮＨである。さらに他の実施形態では、ＬａはＯである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ａｒは、置換または非置換のアリールである。さらに他の実施形態では、Ａｒは６員アリールである。いくつかの他の実施形態では、Ａｒはフェニルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ｘは２である。さらに他の実施形態では、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、またはＮＨＳ（＝Ｏ）ｘである。いくつかの他の実施形態では、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、及び置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルの中から選択されるか；またはＲ７とＲ８が共に結合を形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ７及びＲ８の各々はＨであるか；またはＲ７とＲ８が共に結合を形成する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。さらに他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（５または６員ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（フェニル）、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（１または２個のＮ原子を含む５または６員ヘテロアリール）、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（１または２個のＮ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル）である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される任意に置換された基である。他の実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、４、５、６または７員シクロアルキル、及び４、５、６または７員ヘテロシクロアルキルの中から選択される任意に置換された基である。さらに他の実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、５員または６員シクロアルキル、及び１または２個のＮ原子を含む５員または６員ヘテロシクロアルキルの中から選択される任意に置換された基である。いくつかの他の実施形態では、Ｙは、５員または６員シクロアルキル、または１または２個のＮ原子を含む５員または６員ヘテロシクロアルキルである。
【００７４】
様々な可変部に対して上記の基の任意の組合せを、本明細書において企図する。当業者であれば、本明細書で提供する化合物の置換基及び置換パターンを選択し、化学的に安定で、当該技術分野で公知の技術、ならびに本明細書に記載の技術によって合成可能な化合物を提供できることが理解される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）のＢＴＫ阻害剤化合物は：
【００７６】
【化２０−１】
2017533944.tif 000021
【００７７】
【化２０−２】
2017533944.tif 000022
【００７８】
【化２０−３】
2017533944.tif 000023
からなる群から選択される化合物を含むが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は：
【００８０】
【化２１】
2017533944.tif 000024
からなる群から選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤化合物は：
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）；（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン（化合物５）；１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニルエテン（化合物６）；１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（化合物８）；１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物９）；Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド（化合物１０）；１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）；１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１２）；１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）；１−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）；及び（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（化合物１５）からなる群から選択される。
【００８２】
本明細書全体を通して、当業者は官能基及びその置換基を選択し、安定な部分及び化合物を提供することができる。
【００８３】
式（Ａ）、または式（Ｂ）、または式（Ｃ）、または式（Ｄ）の化合物は、いずれもＢｔｋを不可逆的に阻害することができ、癌、自己免疫疾患及び他の炎症性疾患を含むが必ずしもこれらに限定されないブルトンチロシンキナーゼ依存性またはブルトンチロシンキナーゼ媒介性の症状または疾患に罹患する患者の治療に使用し得る。
【００８４】
「イブルチニブ」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン」または「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン」または「２−プロペン−１−オン，１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」、またはイブルチニブまたは任意の他の適切な名称は、以下の構造を有する化合物を指す：
【００８５】
【化２２】
2017533944.tif 000025
【００８６】
様々な薬学的に許容可能な塩が、イブルチニブから形成され、以下を含む：
―イブルチニブを有機酸と反応させることによって形成する酸付加塩であって、有機酸は脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸などを含み、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む；
―イブルチニブを無機酸と反応させることによって形成する酸付加塩であって、無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などを含む。
【００８７】
イブルチニブに関連する用語「薬学的に許容可能な塩」は、イブルチニブの塩を指し、その投与対象の哺乳類に有意な刺激を引き起こさず、前記化合物の生物学的活性及び特性を実質的に抑制しない。
【００８８】
薬学的に許容可能な塩への言及は、溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノール、メタノール、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン類、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどの薬学的に許容可能な溶媒による生成物の形成または単離の過程で形成される。一態様では、溶媒和物はクラス３の溶媒（複数可）を用いて形成されるが、必ずしもこれに限定するものではない。溶媒のカテゴリーは、例えば、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）、「不純物：残留溶媒に関するガイドライン、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）」（２００５年１１月）に定義されている。溶媒が水である場合には水和物が形成し、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成する。いくつかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載のプロセスの間に簡便に調製または形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和物は無水である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和形態で存在する。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和形態で存在し、無水である。
【００８９】
さらに他の実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、非晶相、結晶形態、粉砕形態及びナノ粒子形態を含むが必ずしもこれらに限定されない様々な形態で調製する。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質及び無水である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は結晶性である。いくつかの実施形態では、イブルチニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、結晶性及び無水である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、米国特許第７，５１４，４４４号に記載のように、イブルチニブを調製する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤はＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、ＣＮＸ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（北京大学）、ＲＮ４８６（ホフマン・ラ・ロシュ）、ＨＭ７１２２４（韓美製薬株式会社）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰバイオサイエンス）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、ＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）ＰＲＮ１００８（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）、ＣＴＰ−７３０（Ｃｏｎｃｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはＧＤＣ−０８５３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）；もしくはＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は：
【００９４】
【化２３−１】
2017533944.tif 000026
【００９５】
【化２３−２】
2017533944.tif 000027
【００９６】
【化２３−３】
2017533944.tif 000028
；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９７】
［ＩＴＫ阻害剤］
いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００２／０５０００７１に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７０４２０に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００５／０７９７９１に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００７／０７６２２８に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００７／０５８８３２に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１０に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１１に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６００に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００４／０１６６１５に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００５／０２６１７５に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００６／０６５９４６に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００７／０２７５９４に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００７／０１７４５５に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２０に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２１に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００８／０２５８２２に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０１７２１９に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２０１１／０９０７６０に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００９／１５８５７１に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、ＷＯ２００９／０５１８２２に記載のＩＴＫ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、米国特許第２０１１０２８１８５０号に記載のＩｔｋ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／０８２０８５に記載のＩｔｋ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／０９３３８３に記載のＩｔｋ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、米国特許第８７５９３５８号に記載のＩｔｋ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／１０５９５８に記載のＩｔｋ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、米国特許第２０１４０２５６７０４号に記載のＩｔｋ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、米国特許第２０１４０３１５９０９号に記載のＩｔｋ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、米国特許第２０１４０３０３１６１号に記載のＩｔｋ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。いくつかの実施形態では、Ｉｔｋ阻害剤は、ＷＯ２０１４／１４５４０３に記載のＩｔｋ阻害剤化合物であり、その全体を参照として援用する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、及び式（Ｄ）の化合物からなる群から選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤は：
【０１００】
【化２４】
2017533944.tif 000029
からなる群より選択される構造を有する。
【０１０１】
ＴＬＲ阻害剤
ＴＬＲ阻害剤または拮抗薬は、ＴＬＲファミリーのメンバーを標的とする化合物である。ＴＬＲ阻害剤として、小分子または生物学的（抗体、ペプチド、核酸−アンチセンス核酸、リボザイム、ｓｉＲＮＡ核酸）阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ６／７／８／９拮抗薬、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬、ＴＬＲ７／９拮抗薬、ＴＬＲ７／８拮抗薬、ＴＬＲ６拮抗薬、またはＴＬＲ９拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬、ＴＬＲ７／９拮抗薬、ＴＬＲ７／８拮抗薬、またはＴＬＲ９拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、すべてまたはほとんどのＴＬＲタンパク質を標的とする非特異的または非選択的阻害剤である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤には、置換キノリン化合物、置換キナゾール化合物、三環式ＴＬＲ阻害剤（例えば、ミアンセリン、デシプラミン、シクロベンザプリン、イミプリミン（ｉｍｉｐｒｉｍｉｎｅ）、ケトチフェン、及びアミトリプチリン）、ワクシニアウイルスＡ５２Ｒタンパク質（米国特許第２００５０２４４４３０号）、ポリミキシン−Ｂ（ＬＰＳ−生物活性の特異的阻害剤）、ＢＸ７９５、クロロキン、ＣＬＩ−０９５、ＲＤＰ５８、ＳＴ２８２５、ＭＬ１２０Ｂ、ＰＨＡ−４０８、インスリン（臨床試験ＮＣＴ０１１５１６０５）、ＣｐＧ誘発免疫応答を抑制するオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）、ＧリッチＯＤＮ、及びＴＴＡＧＧＧモチーフを有するＯＤＮが含まれる。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ拮抗薬は、特許または特許出願ＵＳ２００５０１１９２７３、ＷＯ２０１４０５２９３１、ＷＯ２０１４１０８５２９、ＵＳ２０１４００９４５０４、ＵＳ２０１２００８３４７３、ＵＳ８７２９０８８及びＵＳ２００９０２１５９０８に記載されるものを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、ＳＴ２抗体；ｓＳＴ２−Ｆｃ（機能的マウス可溶性ＳＴ２−ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ融合タンパク質を含む；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００６，ｖｏｌ．３５１，ｎｏ．  ４，９４０−９４６参照）。ＣＲＸ−５２６（Ｃｏｒｉｘａ）；リピドＩＶａ；ＲＳＬＡ（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｈａｅｒｏｉｄｅｓ  リピドＡ）；Ｅ５５３１（（６−Ｏ−｛２−デオキシ−６−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−３−Ｚ−ドデセ−５−エンドイルオキシデクル（ｅｎｄｏｙｌｏｘｙｄｅｃｌ）］−２−［３−オキソ−テトラデカノイルアミノ］−β−Ｏ−ホスホノ−α−Ｄ−グルコピラノース四ナトリウム塩）；Ｅ５５６４（α−Ｄ−グルコピラノース、３−Ｏ−デシル−２−デオキシ−６−Ｏ−［２−デオキシ−３−Ｏ−［（３Ｒ）−３−メトキシデシル］−６−Ｏ−メチル−２−［［（１１Ｚ）−１−オキソ−１１−オクタデセニル］アミノ］−４−Ｏ−ホスホノ−β−Ｄ−グルコピラノシル］−２−［（１，３−ジオキソテトラデシル）アミノ］−１−（リン酸二水素），四ナトリウム塩）；化合物４ａ（ヒドロシンナモイル−Ｌ−バリルピロリジン；ＰＮＡＳ，Ｊｕｎｅ  ２４，２００３，ｖｏｌ．１００，ｎｏ．１３，７９７１−７９７６）；ＣＰＧ５２３６４（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌグループ）；ＬＹ２９４００２（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）；ＰＤ９８０５９（２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−４−オン）；クロロキン；及び免疫調節性オリゴヌクレオチド（米国特許出願公開第２００８／００８９８８３号参照）。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン、バフィロマイシンＡ、ＩＭＯ−８４００、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ、Ｇ−ＯＤＮ、またはＯＤＮ２０８８である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、クロロキンである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤はＴＬＲ９拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬として、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ＷＯ２００９０８９３９９に記載のｉＯＤＮ、ＵＳ２０１１００１５２１９に記載の（＋）−モルフィナン類、ＵＳ８８５３３７５に記載のオリゴヌクレオチド、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００９，５２：５１０８−５１１４）に記載の非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含有するオリゴデオキシヌクレオチド化合物、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミンなどの４−アミノキノリン類；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミンなどのキナゾリン類；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−���−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、アトルバスタチン（臨床試験ＮＣＴ００５１９３６３）などのスタチン類、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−キナゾリン−４���イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／９拮抗薬として、ＩＲＳ９５４（ＤＶ−１７０９、Ｄｙｎａｖａｘ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キナクリン及びバフィロマイシンＡ、ＤＶ１０７９（グラクソ・スミス・クライン）、ＩＭ０３１００（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ８０６３０５１に記載のような９−置換−８−オキソ−アデニン化合物、及びＯｌｉｇｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｏｌｌ−Ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ７  ａｎｄ  ９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２（２），ｐｐ５５１−５５８に記載のようなＯＤＮが挙げられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９を標的とするＴＬＲ７／８／９拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４（ＷＯ２００８１５２４７１）、ＩＭＯ８４００（臨床試験ＮＣＴ０１８９９７２９、Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＭＯ−９２００（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ７４１０９７５に記載の小分子拮抗薬、ＵＳ８７２８４８６に記載のような１Ｈイミダゾキノリン誘導化合物、免疫刺激モチーフ及び２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドに７−デアザ−ｄＧまたはアラビノ−Ｇ修飾を含むオリゴヌクレオチド（Ｄｅｓｉｇｎ，  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ７，  ８  ａｎｄ  ９．  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ｆｉｒｓｔ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ８，２０１３  ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｔ０７８）及び（５−メチル−ｄＣ）ｐ（７−デアザ−ｄＧ）または（５−メチル−ｄＣ）ｐ（アラビノ−Ｇ）モチーフ及び免疫刺激モチーフに隣接する免疫調節２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドモチーフを含むオリゴヌクレオチドベースの拮抗薬化合物（Ｄｅｓｉｇｎ，  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ７，  ８  ａｎｄ  ９，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  ２０１３；４１（６）：３９４７−３９６１）である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８拮抗薬は、ＵＳ２０１４００８８０８５に記載のようなＩＲＳ６６１及び置換ベンゾアゼピンを含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ６拮抗薬は、モノクローナル抗ｈＴＬＲ６  ＩｇＧ（Ｃ５Ｃ８）抗体を含む。
【０１０８】
ＴＡＫ１阻害剤
ＴＡＫ１阻害剤は、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）を標的とする化合物である。いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１（ＭＡＰ３Ｋ７）の阻害剤は、小分子、タンパク質、抗体またはそのフラグメント、またはｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡ分子などのＲＮＡｉ分子である。
【０１０９】
ＴＡＫ１（ＭＡＰ３Ｋ７）阻害剤の例として、５Ｚ−７−オキソゼアエノール、ＬＹＴＡＫ１、ＮＧ−２５、セラストロール、及びエポキシキノールＢ（ＥＰＱＢ）が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１（ＭＡＰ３Ｋ７）阻害剤は、ＴＡＫ１機能の負の調節因子として働くタンパク質である。いくつかの例では、ＴＡＫ１阻害剤は、ネモ様キナーゼ（ＮＬＫ）、ＵＳＰ１８、及びＶｏｐＺを含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１（ＭＡＰ３Ｋ７）阻害剤は、ＴＡＫ１−ＴＡＢ１複合体の形成を妨害することによってＴＡＫ１キナーゼ活性を阻害する、トリプトライドなどの生物学的に活性なジテルペントリエポキシドである（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，“ＴＡＢ１：  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｔｒｉｐｔｏｌｉｄｅ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，”  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２１（２）：２４６−２５６（２０１４））。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１（ＭＡＰ３Ｋ７）阻害剤は、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＴＦＧβ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  １  （ＴＡＫ１）  ａｎｄ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ２  （ＭＡＰ４Ｋ２），”  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（Ｊｕｌ  ３０  ２０１４）；Ｈｏｒｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ７−ａｍｉｎｏｆｕｒｏ［２，３−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＴＡＫ１，”  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２３（１６）：４５１７−４５２２（２０１３）；Ｈｏｒｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ７−ａｍｉｎｏｆｕｒｏ［２，３−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＴＡＫ１：ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，”  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２３（１６）：４５１１−４５１６（２０１３）；Ｓｈａｏ  ｅｔ  ａｌ，“７ｂ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎａｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，  ｅｘｈｉｂｉｔｅｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｖｉａ  ｔａｒｇｅｔｅｄ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＴＡＫ１  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＲＫ１／２−  ａｎｄ  ｐ３８  ＭＡＰＫ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−κＢ  ｉｎ  ＬＰＳ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ＲＡＷ２６４．７  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，”  Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １７（２）：２１６−２２８（２０１３）；Ｋｉｔｔｙ，ｅｔ  ａｌ．，“ＴＡＫ１  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＤＦＧ−ｏｕｔ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ  ８２（５）：５００−５０５（２０１３）；Ｕｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅ  ｎｏｖｏ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｎｇｅ  ｒｅｇｉｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ，”  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ８（５）：１０４４−１０５２（２０１３）；及びＬｏｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｘｉｎｄｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＴＡＫ１  ｋｉｎａｓｅ，”  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２１（６）：１７２４−１７２７（２０１１）に開示されているＴＡＫ１（ＭＡＰ３Ｋ７）阻害剤である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１（ＭＡＰ３Ｋ７）阻害剤は、以下の特許公報のいずれかに開示されたＴＡＫ１（ＭＡＰ３Ｋ７）阻害剤である：ＷＯ２０１４０１８８８８；ＷＯ２０１４１５５３００；ＷＯ２０１３０１２９９８；ＷＯ２０１２０４２０９１；ＷＯ２０１１１００５０２；ＷＯ２００８００７０７２；ＷＯ２００４０８３８５４；ＷＯ２００２０４８１３５；及びＵＳ８３７８１０４。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１阻害剤は、５Ｚ−７−オキソゼアエノール、ＬＹＴＡＫ１、ＮＧ−２５、セラストロール、エポキシキノールＢ（ＥＰＱＢ）、ネモ様キナーゼ（ＮＬＫ）、ＵＳＰ１８、ＶｏｐＺ、ジテルペントリエポキシド、トリプトライド、７−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン、ナフタルイミド誘導体、及びオキシインドール誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１阻害剤は、５Ｚ−７−オキソゼアエノール、ＬＹＴＡＫ１、ＮＧ−２５、セラストロール及びエポキシキノールＢ（ＥＰＱＢ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＡＫ１阻害剤は、５Ｚ−７−オキソゼアエノールである。
【０１１５】
血液系腫瘍
血液系腫瘍は、血液、骨髄、及びリンパ節に影響を及ぼす多様な癌のグループである。いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻腔ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫を含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ−ＤＬＢＣＬ）である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、再発性または難治性の血液系腫瘍である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性の血液系腫瘍は、再発性または難治性のＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、再発性または難治性の血液系腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、血液系腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、再発性または難治性の血液系腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、再発性の血液系腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、難治性の血液系腫瘍である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫としても知られる）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、イブルチニブ耐性血液系腫瘍である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性血液系腫瘍は、イブルチニブ耐性Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性血液系腫瘍は、イブルチニブ耐性Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性Ｂ細胞悪性腫瘍は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性Ｂ細胞悪性腫瘍は、イブルチニブ耐性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性血液系腫瘍は、イブルチニブ耐性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、イブルチニブ耐性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性血液系腫瘍は、イブルチニブ耐性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ耐性ＮＨＬは、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫としても知られる）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍は、イブルチニブ感受性血液系腫瘍である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ感受性血液系腫瘍は、イブルチニブ感受性Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ感受性血液系腫瘍は、イブルチニブ感受性Ｂ細胞悪性腫瘍である。
【０１２４】
ＤＬＢＣＬ
本明細書中のある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を、治療を必要とする対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療方法を開示する。本明細書中のある特定の実施形態において、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）または式（Ｄ）の化合物；及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を、それを必要とする対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療方法を開示する。
【０１２５】
本明細書中で使用する場合、「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は、びまん性の増殖パターン及び高レベルの中間増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の腫瘍を指す。ＤＬＢＣＬは全リンパ腫のおよそ３０％を占め、中心芽細胞性、免疫芽球性、Ｔ細胞／組織球豊富型、未分化及び形質芽球性のサブタイプを含むいくつかの形態学的変異体を呈し得る。遺伝学的検査は、ＤＬＢＣＬの異なるサブタイプが存在することを示している。これらのサブタイプは、異なる見通し（予後）及び治療に対する応答を有すると考えられる。ＤＬＢＣＬは任意の年齢群に影響を及ぼし得るが、主に高齢者（平均年齢は６０歳代半ば）に発生する。
【０１２６】
本明細書中のある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を、治療を必要とする対象に投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫サブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療方法を開示する。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、血漿分化中に停止された胚中心後のＢ細胞から生じると考えられている。ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、ＤＬＢＣＬ診断のおよそ３０％を占める。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬ分子サブタイプの中で最も治癒する可能性が低いと考えられており、したがって、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者は、他のタイプのＤＬＣＢＬを有する個体と比較して一般的に有意に低い生存率を示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心の主要制御因子ＢＣＬ６を調節解除する染色体転座、及び形質細胞分化に必要な転写リプレッサーをコードするＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異に最も密接に関連している。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＭＹＤ８８の突然変異を特徴とする。いくつかの実施形態では、突然変異は、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位または２６５位にある。いくつかの実施形態では、ＭＹＤ８８のアミノ酸位置１９８位の突然変異はＳ１９８Ｎである。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８の２６５位にある。いくつかの実施形態では、突然変異はＭＹＤ８８のＬ２６５Ｐ突然変異である。
【０１２７】
辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）
辺縁帯リンパ腫は、無痛性（低速増殖性）ＮＨＬ  Ｂ細胞リンパ腫の群であり、全Ｂ細胞リンパ腫のおよそ１２％を占める。診断の年齢中央値は６５歳である。辺縁帯リンパ腫には、節外性辺縁帯リンパ腫または粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）、結節性辺縁帯リンパ腫（単球様Ｂ細胞リンパ腫と呼ばれることもある）、及び脾臓辺縁帯リンパ腫の３種類がある。節外性辺縁帯リンパ腫または粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）は、辺縁帯リンパ腫の最も一般的な形態である。それは、胃、小腸、唾液腺、甲状腺、眼、及び肺のような場所で、リンパ節の外側において生じる。ＭＡＬＴリンパ腫は、胃で発症する胃部と、胃の外で発症する非胃部の２つのカテゴリーに分類される。この形態のリンパ腫は、すべてのＢ細胞リンパ腫の約９％を占める。ＭＡＬＴリンパ腫の多くの症例において、炎症または自己免疫疾患の既往歴がある。例えば、慢性胃炎に関連する微生物病原菌であるＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）が、大部分の胃ＭＡＬＴリンパ腫患者に関連づけられている。リンパ節内では節結性辺縁帯リンパ腫（単球様Ｂ細胞リンパ腫と呼ばれることもある）が発生し、全Ｂ細胞リンパ腫の約２％を占める。脾臓辺縁帯リンパ腫は、脾臓及び血液中で最も頻繁に生じる。それはＣ型肝炎と関連づけられている。この形態のリンパ腫は、すべてのＢ細胞リンパ腫の約１％を占める。
【０１２８】
ＰＩＭ阻害剤
本明細書中のある特定の実施形態において、血液系腫瘍の治療のためのＰＩＭ阻害剤とＢＴＫ阻害剤との併用医薬を開示する。本明細書中で使用する場合、「ＰＩＭ阻害剤（複数可）」は、「汎ＰＩＭ阻害剤」である場合がある。「ＰＩＭ阻害剤（複数可）」は、「ＰＩＭ１阻害剤」であってもよい。したがって、いくつかの実施形態では、「ＰＩＭ阻害剤」は、ＰＩＭ１の阻害剤を指す。いくつかの実施形態では、「ＰＩＭ阻害剤」は、「汎ＰＩＭ阻害剤」、またはＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３の阻害剤を指す。ＰＩＭ阻害剤は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤と呼ばれることもある。ＰＩＭ阻害剤の例として、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害剤２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、及びＬＹ２９４００２が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ阻害剤はＡＺＤ１２０８である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１阻害剤は、Ａｎｔｏｌｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ａｍｏｎｇ  ＰＡＲＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ５（１０）：３０２３−３０２８（２０１４）に記載のルカパリブ及びベリパリブ；Ｃａｓｕｓｃｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ａ］ｐｙｒａｚｉｎｏｎｅｓ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅｓ，”  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２１（２３）：７３６４−７３８０（２０１３）に記載のピロロ［１，２−ａ］ピラジノン類；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ  （ａＲ）−  ａｎｄ  （ａＳ）−１６−ｍｅｔｈｙｌｌａｍｅｌｌａｒｉｎｓ  Ｎ：  ｕｎｉｑｕｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｘｉａｌ  ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６（１８）：７２８９−７３０１（２０１３）に記載されるもの；Ｃｏｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ  ｏｆ  ＣＫ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ＤＹＲＫ  ａｎｄ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅｓ，”  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １８３４（７）：１４０２−１４０９（２０１３）に記載されるもの；Ｓａｌｕｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｒａｇｍｅｎｔ−ｈｏｐｐｉｎｇ−ｂａｓｅｄ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ＰＩＭ−１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ７（１０：ｅ４５９６４  （２０１２）に記載のトリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン類；Ａｎｔｏｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｉｍ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｎｏｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ＰＪ３４  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ＰＡＲＰ  ｂｉｏｌｏｇｙ，”  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．  ７（１２）：１９６２−１９６７（２０１２）に記載されるＰＪ３４；Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｉｍ１  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ，”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ７（１２）：１１７７−１１９２（２０１２）に記載されるもの；Ｂｒａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，“ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｒｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，”  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １０７（３）：４９１−５００（２０１２）に記載されるもの；Ｎａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｙｐｅ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｖｉｒａｌ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｏｎｅｙ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  １  （ＰＩＭ１）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｒｏｍ  ａ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ−ｈｉｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ，”  ５５（１１）：５１５１−５１６４（２０１２）に記載されるもの；Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ａｌｌｏｗｓ  ｔｈｅ  ｒａｐｉｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｖａｌｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ７（３）：４８７−４９５  （２０１２）に記載されるもの；Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“７，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−１−ｏｘｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｓ，”  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５５（１）：４０３−４１３（２０１２）に記載されるもの；Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｅｌｌ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｃａｒｂｏｘｙｌ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐ２７（Ｋｉｐ１）  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｅｘｈｉｂｉｔｓ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｐｉｍ−１  ｋｉｎａｓｅ，”  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６（４）：２６８１−２６８８（２０１１）に記載されるもの；Ｂｕｌｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｐｒｏｖｉｒａｌ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ  ｉｎ  ｍｏｌｏｎｅｙ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  （ＰＩＭ−１）  ｋｉｎａｓｅ，”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ４８：７６０４−７６１４（２００５）；Ｄｅｂｒｅｃｚｅｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  ｈａｌｆ−ｓａｎｄｗｉｃｈ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｐｉｍ−１，”  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．  ４５：１５８０−１５８５（２００６）；Ｂｒｅｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  ｈａｌｆ−ｓａｎｄｗｉｃｈ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ａｎ  Ｎ−ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｆｏｒ  ｒａｐｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ  ｍｏｉｅｔｙ，”  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ８：５４６５−５４６８（２００６）；Ｐｏｇａｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ｂ］  ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ  ａｓ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，”  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６７：６９１６−６９２４（２００７）��Ｃｈｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｙｒｉｄｏｎｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｉｍ−１  ｋｉｎａｓｅ，”  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １７：１６７９−１６８３（２００７）；Ｈｏｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｉｅｌｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩＭ−１  ｋｉｎａｓｅ，”  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １５：６４６３−６４７３（２００７）；Ｐｉｅｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｃｋｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｙｉｅｌｄｓ  ｆｏｕｒ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｐｉｍ−１  ｋｉｎａｓｅ，”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ５１：１９７２−１９７５（２００８）；Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｓｏｘａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３，４（１Ｈ，９Ｈ）−ｄｉｏｎｅｓ  ａｓ  ｕｎｉｑｕｅ，  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｉｍ−１  ａｎｄ  Ｐｉｍ−２  ｋｉｎａｓｅｓ：  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ，”  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  １８：５２０６−５２０８（２００８）；Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｉｍ−１  ａｎｄ  Ｐｉｍ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ，”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ５２：７４−８６（２００９）；Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ，，“Ｈｉｔ  ｔｏ  ｌｅａｄ  ａｃｃｏｕｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｉｍ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｒｅｖｅａｌｉｎｇ  ａｎ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｄｅ，”  Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ５２：１８１４−１８２７（２００９）；Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ３Ｈ−ｂｅｎｚｏ［４，５］ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ，  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｐｒｏｖｉｒａｌ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ  ｉｎ  ｍｏｌｏｎｅｙ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  （ＰＩＭ）  ｋｉｎａｓｅｓ，”  Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ５２：６６２１−６６３６（２００９）；Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｓｏｘａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３，４（１Ｈ，９Ｈ）−ｄｉｏｎｅｓ  ａｓ  ｕｎｉｑｕｅ，  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｉｍ−１  ａｎｄ  Ｐｉｍ−２  ｋｉｎａｓｅｓ：  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍ��ｄｅｌｉｎｇ，”  Ｂｉｏｏｒｇ  ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．  １８（１９）：５２０６−５２０８（２００８）；及びＰｏｇａｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ  ａｓ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，”  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６７（１４）：６９１６−６９２４（２００７）を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ＰＩＭ１阻害剤は、ＵＳ８８８９７０４；ＵＳ８８２２４９７；ＵＳ８６０４２１７；ＵＳ８５５７８０９；ＵＳ８５７５１４５；ＵＳ８５４１５７６；ＵＳ８４３５９７６；ＵＳ８２４２１２９；ＵＳ８１２４６４９；ＵＳ８１３８１８１；ＵＳ８８２９１９３；ＵＳ８７１００５７；ＵＳ８０５３４５４；ＵＳ７２６８１３６；ＵＳ２０１４０４５８３５；ＵＳ２０１４０１６２９９９；ＵＳ２０１４０１６２９９８；ＵＳ２０１１０２６３６６４；ＵＳ２０１１２３７６００；ＵＳ２０１１２９４７８９；ＵＳ２０１０１４４７５１；ＷＯ２０１４０４８９３９；ＷＯ２０１４０３３６３０；ＷＯ２０１４０２２７５２；ＷＯ２０１４１７０４０３；ＷＯ２０１３１７５３８８；ＷＯ２０１３１３０６６０；ＷＯ２０１３０６６６８４；ＷＯ２０１３０１３１８８；ＷＯ２０１３００４９８４；ＷＯ２０１３００５０４１；ＷＯ２０１２１５６７５６；ＷＯ２０１２１４５６１７；ＷＯ２０１２１２９３３８；ＷＯ２０１２１４８７７５；ＷＯ２０１２１２０４１５；ＷＯ２０１２２２５０６２；ＷＯ２０１２０９８３８７；ＷＯ２０１２０７８７７７；ＷＯ２０１２０２０２１５；ＷＯ２０１１１０１６４４；ＷＯ２０１１０８０５１０；ＷＯ２０１１０７９２７４；ＷＯ２０１１０３５０２２；ＷＯ２０１１０３５０１９；ＷＯ２０１１０３１９７９；ＷＯ２０１１０２５８５９；ＷＯ２０１１０５７７８４；ＷＯ２０１０１３５５７１；及びＷＯ２００９０６４４８６に記載されている。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、血液系腫瘍の治療のため、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害剤２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２などのＰＩＭ１阻害剤と、ＢＴＫ阻害剤との併用医薬を開示する。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害剤は、イブルチニブ、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ社）、ＣＮＸ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同じく、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（北京大学）、ＲＮ４８６（ホフマン・ラ・ロシュ）、ＨＭ７１２２４（韓美製薬株式会社）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）またはＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、血液系腫瘍の治療のための、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害剤２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２などのＰＩＭ１阻害剤と、イブルチニブとの併用医薬を開示する。いくつかの実施形態では、血液系腫瘍はＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは一次耐性ＭＣＬである。
【０１３３】
診断及び治療法
バイオマーカー
本明細書中のある特定の実施形態において：（ａ）個体由来試料中のＭＹＤ８８における突然変異の存在または非存在を検出し；及び（ｂ）個体がＭＹＤ８８に突然変異を有する場合、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む治療有効量の併用医薬を個体に投与することを含む、過剰活性化ＴＬＲシグナル伝達に関連するＢ細胞悪性腫瘍の治療方法を開示する。また、本明細書中のある特定の実施形態において：（ａ）個体由来試料中のＭＹＤ８８における突然変異の有無を検出し；及び（ｂ）個体がＭＹＤ８８に突然変異を有する場合、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬による治療候補として個体を特徴付けることを含む、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む併用医薬による治療のためのＢ細胞悪性腫瘍を有する個体の選択方法を開示する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤とＴＬＲ阻害剤を併用する。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤とＴＬＲ阻害剤を併用する。いくつかの実施形態では、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｄ）の化合物；及びＴＬＲ阻害剤を併用する。
【０１３４】
いくつかの例では、ＴＬＲ、ＴＬＲ相互作用分子、ＴＬＲ下流エフェクター、またはＴＬＲ関連サイトカインもしくはケモカインの、存在、非存在、または遺伝子発現レベルに関するバイオマーカーも、本明細書中に包含する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲの例として、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、またはＴＬＲ１３を含む。いくつかの例では、ＴＬＲ下流エフェクターは、ＣＡＳＰ８、ＣＨＵＫ、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＩＫＢＫＢ、ＩＲＡＫ２、ＩＲＦ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＬ１、ＮＦＲＫＢ、ＰＰＡＲＡ、ＰＴＧＳ２、ＲＥＬＡ、ＴＡＢ１、またはＴＲＡＦ６を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ相互作用分子は、ＣＤ１４、ＨＳＰＡ１Ａ、ＬＹ９６、ＪＩＰ３、ＲＩＰＫ２、またはＴＩＲＡＰを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ関連サイトカインまたはケモカインは、ＣＣＬ２、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ８、またはＬＴＡを含む。
【０１３５】
いくつかの例では、ＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルは、対照に比べて０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、またはそれ以上高くなる。
【０１３６】
いくつかの例では、対照は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）に対して非感受性ではない個体におけるＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルである。
【０１３７】
いくつかの例では、対照は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）で治療していない個体におけるＴＬＲバイオマーカーまたはＴＬＲ関連バイオマーカーの発現レベルである。
【０１３８】
診断方法
ＭＹＤ８８突然変異のようなバイオマーカー遺伝子の存在の判定方法は、当該技術分野で公知である。バイオマーカーの突然変異または修飾及び発現レベルは、ＲＴ−ＰＣＲ、Ｑｔ−ＰＣＲ、マイクロアレイ、ノーザンブロット、または他の同様の技術によって測定する。
【０１３９】
本明細書に開示するように、タンパク質またはヌクレオチドレベルでの目的のバイオマーカーの存在、修飾または発現の判定を、当業者に周知の任意の検出方法を用いて達成する。本明細書中で使用する場合、「修飾」と「突然変異」は同じ意味で使用する。用語「バイオマーカー」は、いくつかの例では、目的のタンパク質を指す。いくつかの例では、「バイオマーカー」は目的の遺伝子を指す。いくつかの例では、「バイオマーカー」と「バイオマーカー遺伝子」という用語は、これを互換的に使用する。
【０１４０】
本明細書中で提供する方法のある特定の態様において、リンパ球の１つ以上の部分集団を分離、検出または測定する。ある特定の実施形態では、リンパ球の１つ以上の部分集団を、免疫表現型検査技術を用いて分離、検出または測定する。他の実施形態では、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）技術を用いてリンパ球の１つ以上の部分集団を分離、検出または測定する。
【０１４１】
ある特定の態様では、例えば、免疫組織化学的検査技術または核酸ベースの技術、例えばｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びＲＴ−ＰＣＲなどを用いて、生物学的試料中のこれらの様々なバイオマーカー及び任意の臨床的に有用な予後マーカーの修飾、発現、または存在を、タンパク質または核酸レベルで検出する。一実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの修飾、発現または存在の判定を、核酸増幅用の手段、核酸配列決定用の手段、核酸マイクロアレイ（ＤＮＡ及びＲＮＡ）を利用する手段、または特異的標識プローブを用いたｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション用手段によって実行する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの修飾、発現または存在の判定を、ゲル電気泳動によって実施する。一実施形態では、この判定を、膜への移動及び特異的プローブとのハイブリダイゼーションを介して行う。
【０１４３】
他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの修飾、発現または存在の判定を、診断画像化技術によって実行する。
【０１４４】
さらに他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの修飾、発現、または存在の判定を、検出可能な固体基質によって実行する。一実施形態では、検出可能な固体基質は、抗体で官能化した常磁性ナノ粒子である。
【０１４５】
したがって、いくつかの実施形態では、目的のバイオマーカーまたは他のタンパク質の検出を、核酸プローブを用いて核酸レベルで検定する。「核酸プローブ」という用語は、特定の意図する標的核酸分子、例えばヌクレオチド転写物に選択的に結合可能な任意の分子を指す。プローブは、当業者によって合成するか、または適切な生物学的製剤から誘導する。上で論じられた、もしくは当該技術分野で公知の、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素、化学発光タグ、比色タグ、または他の標識もしくはタグで標識されるように、プローブを特別に設計する。プローブとして利用する分子の例としては、ＲＮＡ及びＤＮＡが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０１４６】
例えば、単離したｍＲＮＡを、サザンもしくはノーザン分析、ポリメラーゼ連鎖反応分析及びプローブアレイを含むがこれらに限定されないハイブリダイゼーションまたは増幅アッセイにおいて使用する。ｍＲＮＡレベルを検出するための１つの方法は、単離したｍＲＮＡを、検出対象の遺伝子がコードするｍＲＮＡにハイブリダイズする核酸分子（プローブ）と接触させることを含む。核酸プローブは、例えば、全長ｃＤＮＡ、またはその一部分であって長さが少なくとも７、１５、３０、５０、１００、２５０または５００ヌクレオチドであり、及びバイオマーカー、すなわち上記のバイオマーカーをコードするｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡにストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイズするのに十分なｃＤＮＡの一部分から構成される。ｍＲＮＡとプローブとのハイブリダイゼーションは、目的のバイオマーカーまたは他の標的タンパク質が発現していることを示す。
【０１４７】
一実施形態では、例えば、単離したｍＲＮＡをアガロースゲル上で泳動させ、ｍＲＮＡをゲルからニトロセルロースなどの膜に転移させることによって、ｍＲＮＡを固体表面上に固定し、プローブと接触させる。代替実施形態では、プローブ（複数可）を固体表面上に固定化し、例えば遺伝子チップアレイ上で、ｍＲＮＡをプローブ（複数可）と接触させる。当業者であれば、目的のバイオマーカーまたは他のタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルの検出用途に、公知のｍＲＮＡ検出方法を容易に適合させる。
【０１４８】
膜ブロット（例えば、ノーザン、ドットなどのハイブリダイゼーション分析に使用するような）、またはマイクロウェル、試料チューブ、ゲル、ビーズまたは繊維（または、結合した核酸を含む任意の固体支持体）を用いて、目的のＲＮＡの修飾または発現レベルをモニタリングする。米国特許第５，７７０，７２２号、第５，８７４，２１９号、第５，７４４，３０５号、第５，６７７，１９５号及び第５，４４５，９３４号参照。上記文献を参照として本明細書に援用する。発現の検出はまた、溶液中の核酸プローブの使用を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を判定するためにマイクロアレイを使用する。マイクロアレイは、異なる実験間の再現性の点から、この目的に特に適している。ＤＮＡマイクロアレイは、多数の遺伝子の発現レベルの同時測定のための１つの方法を提供する。各アレイは、固体支持体に結合した捕捉プローブの再現可能なパターンからなる。標識したＲＮＡまたはＤＮＡを、アレイ上の相補的プローブにハイブリダイズさせ、次いでレーザー走査によって検出する。アレイ上の各プローブについて、ハイブリダイゼーション強度を測定し、相対的遺伝子発現レベルを表す定量値に変換する。米国特許第６，０４０，１３８号、第５，８００，９９２号、第６，０２０，１３５号、第６，０３３，８６０号、第６，３４４，３１６号、及び米国特許出願第２０１２０２０８７０６号参照。上記文献の各々を、あらゆる目的のためにその全体を本明細書に援用する。高密度オリゴヌクレオチドアレイは、試料中の多数のＲＮＡの遺伝子発現プロファイルを決定するのに特に有用である。マイクロアレイチップの例として、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ社のＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ及びＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｈｅｍｅ；ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ  ２．０アレイ；Ｍｙｒａｉｄ  ＲＢＭのＨｕｍａｎ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＭＡＰ（登録商標）２５０＋ｖ．２．０が挙げられる。
【０１５０】
機械的合成法を用いてこれらのアレイを合成する技術は、例えば、米国特許第５，３８４，２６１号に記載されている。いくつかの実施形態では、アレイは、実質的に任意の形状の表面上に、または多数の表面上にさえ作製される。いくつかの実施形態では、アレイは平面アレイ表面である。いくつかの実施形態では、アレイは、ビーズ、ゲル、ポリマー表面、光ファイバーなどの繊維、ガラスまたは任意の他の適切な基材上のペプチドまたは核酸を含む。米国特許第５，７７０，３５８号、第５，７８９，１６２号、第５，７０８，１５３号、第６，０４０，１９３号及び第５，８００，９９２号参照。上記文献の各々は、あらゆる目的のためにその全体を本明細書に援用する。いくつかの実施形態では、アレイを、診断または他の装置全般の操作ができるようにパッケージングする。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、生物学的試料、例えば、体液試料内の目的の１つ以上のバイオマーカーまたは他のタンパク質の発現または存在を、ラジオイムノアッセイまたは酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、競合結合酵素結合免疫測定法、ドットブロット（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ社（１９９１）参照、ウェスタンブロット（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｖｏｌ．３，Ｃｈａｐｔｅｒ  １８（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのクロマトグラフィー、または当該技術分野で公知の他のアッセイによって判定する。したがって、検出アッセイは、イムノブロッティング、免疫拡散、免疫電気泳動、または免疫沈降などのステップを含むが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０１５２】
ある特定の他の実施形態では、本明細書中に開示する方法は、本明細書中に列挙するものを含む、第一選択の腫瘍治療療法に抵抗性の（すなわち耐性であるか、または耐性となる）血液系腫瘍の特定及び治療に有用である。
【０１５３】
試料
いくつかの実施形態では、本方法で使用するための試料は、患者由来の核酸を含む任意の組織または液体由来である。試料は、全血、解離骨髄、骨髄液、胸水、腹膜液、中枢脊髄液、腹腔液、膵液、脳脊髄液、脳液、腹水、心膜液、尿、唾液、気管支肺胞洗浄液、汗、涙、耳液、喀痰、水腫液、精液、膣液、母乳、羊水、及び呼吸器、腸管または泌尿生殖路の分泌物を含むが、必ずしもこれらに限定するものではない。特定の実施形態では、試料は血清試料である。特定の実施形態では、試料は、リンパ系または循環系の一部であるか、またはそれに関連する液体または組織に由来する。いくつかの実施形態では、試料は、血液試料であって、静脈、動脈、末梢、組織、臍帯血の試料である。特定の実施形態では、試料は、１つ以上の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含有する血液細胞試料である。いくつかの実施形態では、試料は、１つ以上の末梢循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含有する。いくつかの実施形態では、試料は、１つ以上の播種性腫瘍細胞（ＤＴＣ、例えば骨髄液試料中の）を含有する。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍細胞を含有する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、試料は、公知かつルーチンの臨床方法を用いて試料を得る任意の適切な手段によって個体から得られる。個体から液体試料を得るための手順は周知である。例えば、全血及びリンパを採取及び処理するための手順は周知であり、それらを使用して、提供する方法で使用するための試料を得ることができる。一般的には、血液試料の採取のために、抗凝固剤（例えばＥＤＴＡ、またはクエン酸及びヘパリンまたはＣＰＤ（クエン酸、リン酸、デキストロース）またはこれに類する物質）を試料に添加し、血液の凝固を防ぐ。いくつかの例では、一定量のＥＤＴＡを含む収集チューブ内に血液試料を収集し、血液試料の凝固を防止する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本方法で使用するための試料を、血液系腫瘍細胞株の細胞から得る。いくつかの実施形態では、試料は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、高リスクＣＬＬ、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＳＬＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、試料は、ＤＬＢＣＬ細胞株の細胞から得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、試料はＤＬＢＣＬ細胞またはＤＬＢＣＬ細胞の集団である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬ細胞株は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬ細胞株である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬ細胞株は、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）−ＤＬＢＣＬ細胞株である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬ細胞株はＯＣＩ−Ｌｙ１、ＯＣＩ−Ｌｙ２、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＯＣＩ−Ｌｙ４、ＯＣＩ−Ｌｙ６、ＯＣＩ−Ｌｙ７、ＯＣＩ−Ｌｙ１０、ＯＣＩ−Ｌｙ１８、ＯＣＩ−Ｌｙ１９、Ｕ２９３２、ＤＢ、ＨＢＬ−１、ＲＩＶＡ、ＳＵＤＨＬ２、またはＴＭＤ８である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤での治療に感受性のＤＬＢＣＬ細胞株は、ＴＭＤ８、ＨＢＬ−１またはＯＣＩ−Ｌｙ１０である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤による治療に耐性のＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＤＢまたはＯＣＩ−Ｌｙ１９である。
【０１５７】
患者の特定
いくつかの実施形態では、本発明は、ＢＴＫ阻害剤と第二の薬剤とを含む併用療法のための患者を特定する方法に関する。いくつかの実施形態では、第二の薬剤はＰＩＭ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は汎ＰＩＭ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ阻害剤はＰＩＭ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、患者は非ホジキンリンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、選択方法は、患者がイブルチニブに対して耐性であるかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態では、患者がイブルチニブに対して耐性であるかどうかを判定することは、薬物耐性試験アッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態では、薬物耐性試験アッセイは、表現型耐性アッセイである。いくつかの実施形態では、患者がイブルチニブに耐性であるかどうかを判定することは、ＴＬＲ４、ＩＬＲ１またはその両方の過剰発現を判定することを含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ４、ＩＬＲ１または両方の過剰発現は、ＴＬＲ４、ＩＬＲ１または両方の発現レベルを参照レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、患者はイブルチニブに対して完全に耐性ではない。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、参照レベルは、正常な患者（例えば、血液系腫瘍を有さない患者）におけるＴＬＲ４、ＩＬＲ１または両方の発現レベルである。いくつかの実施形態では、参照レベルは、治療有効量のＢＴＫ阻害剤の投与前に患者から採取した試料（例えば、血清試料）中のＴＬＲ４、ＩＬＲ１またはその両方の発現レベルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、当該方法は、患者がイブルチニブに対して耐性である場合、ＢＴＫ阻害剤とＰＩＭ阻害剤との併用療法を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、患者がイブルチニブに対して耐性である場合、イブルチニブとＰＩＭ阻害剤の併用療法を投与することをさらに含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、当該方法は、患者のＴＬＲ４、ＩＬＲ１または両方の発現レベルが参照レベルより高い場合、ＢＴＫ阻害剤とＰＩＭ阻害剤との併用療法を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、当該方法は、患者のＴＬＲ４、ＩＬＲ１または両方の発現レベルが参照レベルよりも高い場合、イブルチニブとＰＩＭ阻害剤との併用療法を投与することをさらに含む。
【０１６１】
追加の併用療法
ある特定の実施形態では、ＴＥＣ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を、血液系腫瘍の治療のための追加の治療剤と併用して投与する。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＴＥＣ阻害剤、ＲＬＫ阻害剤、またはＢＭＸ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＩＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を、血液系腫瘍の治療のための追加の治療剤と併用して投与する。ある特定の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）及びＴＬＲ阻害剤を、血液系腫瘍の治療のための追加の治療剤と併用して投与する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤、生物剤、放射線療法、骨髄移植または外科手術から選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、第三の治療剤は、化学療法剤、生物剤、放射線療法、骨髄移植または外科手術から選択される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、フォスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、またはそれらの組合せから選択される。
【０１６３】
医薬組成物及び製剤
本明細書中のあるある特定の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤及びＴＬＲ阻害剤を含む医薬組成物及び製剤を開示する。いくつかの実施形態では、この併用医薬は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤は、非特異的ＴＬＲ阻害剤、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬、及びＴＬＲ９拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、非特異的ＴＬＲ阻害剤は、クロロキン及びバフィロマイシンＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８／９拮抗薬は、ＣＰＧ５２３６４、ＩＭＯ８４００及びＩＭＯ−９２００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９拮抗薬は、クロロキン、キナクリン、モネシン、バフィロマイシンＡ１、ワートマニン、ｉＯＤＮ、（＋）−モルフィナン類、９−アミノアクリジン、４−アミノキノリン、４−アミノキノリン類、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン−１１−イルアミン；１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］キノリン−６−イルアミン；３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−アクリジン−９−イルアミン；１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；６−メチル−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン；Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−キノリン−２，４−ジアミン、２，７−ジメチル−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，８］ナフチリジン−１１−イルアミン；２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；７−フルオロ−２，４−ジメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イルアミン  タクリン塩酸塩水和物；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イルアミン；２，４，９−トリメチル−ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−５−イルアミン；９−アミノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−１−オール、及び７−エトキシ−Ｎ＊３＊−フラン−２−イルメチル−アクリジン−３，９−ジアミン；キナゾリン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−４−イル｝−エタン−１，２，−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ’−［６，７−ジメトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−エタン−１，２−ジアミン；ジメチル−（２−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］���キナゾリン−４−イルオキシ｝−エチル）−アミン；Ｎ’−（２−ビフェニル−４−イル−キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、及びジメチル−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−エチル］−アミン；ＯＤＮ２０８８、ＴＴＡＧＧＧ配列を有するＯＤＮ、Ｇ−ＯＤＮ、スタチン類、アトルバスタチン、ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＲＳ８６９、ＣＭＺ２０３−８４、ＣＭＺ２０３−８５、ＣＭＺ２０３−８８、ＣＭＺ２０３−８８−１、ＣＭＺ２０３−８９、ＣＭＺ２０３−９１、ＩＮＨ−ＯＤＮ２１１４、ＯＤＮ  Ａ１５１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ４０８４、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ならびにＯＤＮ  ＩＮＨ−４７からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｄ）の化合物であり、
【０１６４】
【化２５】
2017533944.tif 000030
式（Ｄ）
ここで、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、任意で置換された芳香族炭素環または芳香族複素環であり；
Ｙは、任意で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せであり；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＯＳ（Ｏ）ｘ、ＮＨＳ（Ｏ）ｘであり、式中、ｘは１または２であり；及び、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環、複素環、またはそれらの組合せから選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブであり、ＴＬＲ阻害剤はクロロキンである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、前記併用医薬は、ＢＴＫ阻害剤またはＴＬＲ阻害剤を単独で投与する場合に比べて、相乗的治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤とＴＬＲ阻害剤の併用は、非常に強い相乗効果、強い相乗効果、相乗効果、中等度の相乗効果、軽度の相乗効果、またはそれらの組合せを発揮する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤とＴＬＲ阻害剤の併用は、非常に強い相乗効果を発揮する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤の併用は、相乗効果を発揮する。いくつかの実施形態では、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤の併用は、イブルチニブに対する細胞の感受性を増加させる。いくつかの実施形態では、相乗性は、さらに、非常に強い相乗性、強い相乗性、相乗性、中等度の相乗性、及び軽度の相乗性に細分される。いくつかの実施形態では、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤の併用は、非常に強い相乗効果、強い相乗効果、相乗効果、中等度の相乗効果、軽度の相乗効果、またはそれらの組合せを発揮する。いくつかの実施形態では、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤の併用は、非常に強い相乗効果を発揮する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）とＴＬＲ阻害剤を併用する場合の挙動を示すために、併用指数（ＣＩ）値を使用する。いくつかの実施形態において、ＣＩ＜１は相乗効果を表す。いくつかの実施形態において、ＣＩ＝１は相加効果を表す。いくつかの実施形態において、ＣＩ＞１は拮抗効果を表す。いくつかの実施形態において、相乗性は、さらに、非常に強い相乗性、強い相乗性、相乗性、中等度の相乗性、及び軽度の相乗性に細分される。いくつかの実施形態では、非常に強い相乗性のＣＩ値は、最大で０．１、またはそれ未満である。いくつかの実施形態では、強い相乗性のＣＩ値は、約０．１〜約０．９、約０．１〜約０．５、または約０．１〜約０．３である。いくつかの実施形態では、相乗性のＣＩ値は、約０．１〜約０．９、約０．２〜約０．８、または約０．３〜約０．７である。いくつかの実施形態では、中等度の相乗性のＣＩ値は、約０．１〜約０．９、約０．３〜約０．９、または約０．７〜約０．８５である。いくつかの実施形態では、軽度の相乗性のＣＩ値は、約０．１〜約０．９、約０．５〜約０．９、または約０．８５〜約０．９である。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ＩＴＫ阻害剤とＴＬＲ阻害剤の併用は、相乗効果を発揮する。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害剤とＴＬＲ阻害剤の併用は、ＩＴＫ阻害剤に対する細胞の感受性を増加させる。いくつかの実施形態において、ＴＥＣ阻害剤とＴＬＲ阻害剤の併用は、相乗効果を発揮する。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害剤とＴＬＲ阻害剤の併用は、ＴＥＣ阻害剤に対する細胞の感受性を増加させる。
【０１７０】
活性化合物を薬学的に利用可能な調製物へ加工しやすくする賦形剤及び補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、医薬組成物を従来の方法で製剤化してもよい。適切な製剤は、選択する投与経路に依存する。当該技術分野において適切かつ理解されているように、公知の技術、担体、及び賦形剤を使用してもよい。本明細書に記載の医薬組成物の概要が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出され得、参照によりその全体を本明細書に援用する。
【０１７１】
本明細書中で使用する場合、医薬組成物とは、本明細書に記載の化合物、例えば、イブルチニブ及びＴＬＲ阻害剤、ならびに他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／または賦形剤の混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生体投与を容易にする。本明細書で提供する治療または使用方法の実施において、治療すべき疾患、障害または症状を有する哺乳類に対し、本明細書に記載の治療有効量の化合物を医薬組成物として投与する。好ましくは、哺乳類はヒトである。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢及びそれに相対した健康状態、使用する化合物の効力ならびに他の要因に依存して広く変化し得る。化合物は、単独で、または混合物の成分として１つ以上の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、組成物はまた、１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤を含む場合があり、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにクエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤が挙げられる。組成物は、組成物のｐＨを維持するのに必要な量のそのような酸、塩基及び緩衝液を、許容可能な範囲内で含む。
【０１７３】
他の実施形態では、組成物はまた、組成物の浸透圧を許容範囲内に収めるのに必要な量の１つ以上の塩を含む場合がある。このような塩として、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの陽イオン、及び塩酸、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸水素、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素の陰イオンを有するものが挙げられる。適切な塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０１７４】
本明細書中で使用する場合、「併用医薬」という用語は、２種以上の活性成分の混合または組合せから得られ、活性成分の定型的及び非定型的組合せの両方を含む製品を意味する。「定型的組合せ」という用語は、有効成分、例えば、本明細書に記載の化合物及び補助剤を、単一の実体または用量の形態で両方同時に患者に投与することを意味する。「非定型的組合せ」という用語とは、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物及び補助剤を、特定の介在時間の制限なしに、一斉に、同時にまたは連続して別個の実体として患者に投与することを意味し、そのような投与は、患者の体内に２種の有効量の化合物を提供する。後者はまた、３種以上の活性成分の投与などのカクテル療法にも適用される。
【０１７５】
本明細書に記載の医薬製剤は、複数の投与経路によって対象に投与することができ、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔内、局所、直腸、または経皮投与経路が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。本明細書に記載の医薬製剤として、水性液体分散液、自己乳化型分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、即時融解型製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出型製剤、持続放出型製剤、パルス放出型製剤、多粒子製剤、ならびに即時及び制御放出型混合製剤が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０１７６】
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、単なる例に過ぎないが、例えば混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスなどの従来の方法で製造してもよい。
【０１７７】
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、最終フィルム中の気泡、または一般に処理を妨げる可能性のある、処理中の発泡を低減する。消泡剤の例として、シリコンエマルジョンまたはソルビタンセスクオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｓｅｓｑｕｏｌｅａｔｅ）が挙げられる。
【０１７８】
「抗酸化剤」として、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム及びトコフェロールが挙げられる。ある特定の実施形態では、酸化防止剤は必要とされる場合に化学安定性を高める。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供する組成物はまた、微生物活性を阻害するための１つ以上の防腐剤を含む場合がある。適切な防腐剤として、メルフェン及びチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
【０１８０】
本明細書に記載の製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物及び他の一般的な安定剤の恩恵を受ける場合がある。そのような安定剤の例として：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛のような二価カチオン；または（ｎ）それらの組合せが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０１８１】
「結合剤」は凝集性を付与し、その例として、アルギン酸及びその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））；結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント；デキストリン；以下のような糖類、例えばスクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、及びラクトース；以下のような天然または合成ゴム、例えばアカシア、トラガント、ガティガム、イサポール外皮の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツのアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１８２】
「担体」または「担体物質」には、薬学分野で一般的に使用する任意の賦形剤が含まれ、イブルチニブ及びＴＬＲ阻害剤の化合物などの本明細書に開示する化合物との適合性、及び所望の剤形の放出特性に基づいてこれを選択すべきである。担体物質の例として、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。「医薬適合性の担体物質」として、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、ダイズレシチン、タウロコール酸、ホスフォチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロース及びセルロース複合体、糖類、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）参照。
【０１８３】
「分散剤」及び／または「粘度調節剤」には、液体媒体中の薬物の拡散及び均一性、または造粒法もしくは混合法を制御する物質が含まれる。いくつかの実施形態では、これらの薬剤はまた、基質のコーティングまたは浸食マトリクスの有効性を促進する。拡散促進剤／分散剤の例として、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にはＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として公知である）、及び例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＣ−Ｌなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍなど）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）であり、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である）；ならびにポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）であり、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に加えて得られる四官能性ブロック共重合体である（ＢＡＳＦ社、パーシッパニー、ＮＪ））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコールであって、例えば約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得るもの、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム類であるトラガントガム及びアラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、以下のようなセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸塩、キトサンならびにそれらの組合せが挙げられる。セルロースまたはトリエチルセルロースのような可塑剤も分散剤として使用することができる。リポソーム分散及び自己乳化分散において特に有用な分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホス��ァチジルグリセロール、コレステロール及びミリスチン酸イソプロピルである。
【０１８４】
１つ以上の浸食促進剤と１つ以上の拡散促進剤との組合せも、本発明の組成物に使用することができる。
【０１８５】
「希釈剤」という用語は、送達前に目的の化合物を希釈するために使用する化学化合物を指す。希釈剤は、より安定な環境を提供することができるため、化合物を安定化させるために使用することもできる。例えばリン酸緩衝食塩水溶液が挙げられるが、これに限定されない緩衝溶液（これはｐＨ調節または維持を提供することもできる）に溶解した塩を、当該技術分野の希釈剤として利用する。ある特定の実施形態では、希釈剤は、組成物の体積を増加させ、カプセルに充填するために、圧縮しやすくするか、または均一に混合するのに十分な体積を生成する。そのような化合物として、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶セルロース；リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、例えばＤｉ−Ｐａｃ（登録商標）（アムスター社）などの圧縮糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系の希釈剤、粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）；加水分解した穀物固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイト等が挙げられる。
【０１８６】
「崩壊する」という用語は、胃腸液と接触したときの剤形の溶解及び分散の両方を含む。「崩壊剤または崩壊薬」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例として、以下のようなデンプン、例えば、コーンスターチもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、以下のようなセルロース、例えば木材製品、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのメチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、または、架橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギナートまたはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などのクレー、以下のようなゴム、例えばアガー、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、海綿、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンとの組み合わせなどが挙げられる。
【０１８７】
「薬物吸収」または「吸収」は、一般的には、薬物の投与部位から障壁を越えて血管または作用部位、例えば消化管から門脈またはリンパ系に、薬物が移動するプロセスを指す。
【０１８８】
「腸溶コーティング」は、胃で実質的に無傷のままであるが、小腸または結腸で薬物を溶解及び放出する物質である。一般的に、腸溶コーティングは、胃の低ｐＨ環境での放出を防止するが、より高いｐＨ、通常ｐＨ６〜７でイオン化し、したがって小腸または結腸で十分に溶解してその中の活性成分を放出するポリマー物質を含む。
【０１８９】
「浸食促進剤」は、胃腸液中の特定の物質の浸食を制御する物質を含む。浸食促進剤は一般に、当業者に公知である。浸食促進剤の例として、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が挙げられる。
【０１９０】
「充填剤」として、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が挙げられる。
【０１９１】
本明細書に記載の製剤において有用な「香味料」及び／または「甘味料」としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリの実、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、サイクラミン酸、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、カンゾウ（甘草）シロップ、グレープ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリルリチン酸モノアンモニウム（ｍｏｎｏａｍｍｏｎｉｕｍ  ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ジヒドロカルコン、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビール、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム（Ｓｗｉｓｓ  ｃｒｅａｍ）、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルイッティ（ｔｕｔｔｉ  ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ヒメコウジ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組合せ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１９２】
「滑沢剤」及び「滑剤」は、物質の付着または摩擦を防止、低減または阻害する化合物である。滑沢剤の例として、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フメル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍｅｒａｔｅ）、鉱油などの炭化水素、または硬化ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの硬化植物油、高級脂肪酸ならびにそのアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）のようなメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状シリカ、コーンスターチのようなデンプン、シリコーンオイル、界面活性剤などが挙げられる。
【０１９３】
「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿中濃度」とは、投与後に血流に吸収される治療剤の血清または血漿中濃度を表し、一般的に、血清のｍＬ、ｄＬ、またはＬあたりの、治療剤のｍｇ、μｇ、またはｎｇで測定する。本明細書中で使用する場合、測定可能な血漿中濃度は、一般的にｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで測定する。
【０１９４】
「薬力学」とは、作用部位における薬物の濃度に対して観察される生物学的応答を決定する因子のことを指す。
【０１９５】
「薬物動態」とは、作用部位における薬物の適切な濃度の達成及び維持を決定する因子のことを指す。
【０１９６】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させて脆性を低減するために使用する化合物である。適切な可塑剤として、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース及びトリアセチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、可塑剤は、分散剤または湿潤剤としても機能することができる。
【０１９７】
「可溶化剤」として、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドックサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドなどの化合物が挙げられる。
【０１９８】
「安定剤」として、任意の抗酸化剤、緩衝液、酸、保存料などの化合物が挙げられる。
【０１９９】
本明細書中で使用する場合、「定常状態」とは、一投与間隔内において、投与する薬剤の量が、除去される薬剤の量に等しく、その結果、血漿薬物曝露量がプラトーまたは一定となっている場合のことである。
【０２００】
「懸濁化剤」として、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０などのポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコールであって、例えば約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜５４００の分子量を有し得るもの、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム類であるトラガントガム及びアカシアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン類、糖類、以下のようなセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物が挙げられる。
【０２０１】
「界面活性剤」として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体などが挙げられる。いくつかの他の界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリン及び例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油などの植物油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。いくつかの実施形態では、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために、界面活性剤を含めてもよい。
【０２０２】
「増粘剤」として、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン及びそれらの組合せが挙げられる。
【０２０３】
「湿潤剤」として、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドックサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などの化合物が挙げられる。
【０２０４】
剤形
本明細書に記載の組成物は、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、口腔内、鼻腔内、直腸または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない任意の従来の手段を介して対象に投与するために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物を、合一剤形での投与のために製剤化する。いくつかの実施形態では、組成物を、別々の剤形での投与のために製剤化する。本明細書中で使用する場合、「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒトを含む動物、好ましくは哺乳類を意味するものとして使用する。「個体（複数可）」、「対象（複数可）」及び「患者（複数可）」という用語は、本明細書中では同じ意味で使用し、任意の哺乳類を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳類は非ヒトである。これらの用語は、医療従事者（例えば、医師、正看護師、上級看護師、医師助手、看護助手またはホスピスワーカー）の監督（例えば、定常的または断続的な）を特徴とする状況を必ずしも必要とするものではなく、またはそのような状況に限定するものでもない。
【０２０５】
さらに、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、任意の適切な剤形に製剤化することができ、例えば、治療対象の患者が経口摂取するための水性経口型の分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液など、固体経口剤形、エアロゾル、制御放出製剤、即時融解型製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出型製剤、持続放出型製剤、パルス放出型製剤、多粒子製剤、ならびに即時及び制御放出型混合製剤が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０２０６】
本明細書に記載の１つ以上の化合物に１つ以上の固体賦形剤を混合し、得られた混合物を任意で粉砕し、及び所望に応じて適切な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理し、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、経口使用のための医薬製剤を得ることができる。適切な賦形剤として、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；または、その他：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどが挙げられる。所望により、崩壊剤、例えば、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはそのアルギン酸塩であるアルギン酸ナトリウムなどを添加してもよい。
【０２０７】
糖衣錠コアには適切なコーティングを施す。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタンを任意に含み得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または混合溶媒を使用してもよい。識別するために、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０２０８】
経口的に使用することができる医薬製剤として、ゼラチン製の押込み式カプセル、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質の封入カプセルが挙げられる。押込み式カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意で安定剤と混合して含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した調剤にする必要がある。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する固体剤形は、錠剤（懸濁錠剤、即溶性錠剤、咬合崩壊錠剤、迅速崩壊錠剤、発泡性錠剤、またはカプレットを含む）、丸剤、散剤（滅菌包装散剤、分配性散剤、または発泡性散剤を含む）、カプセル（例えば、動物由来ゼラチンもしくは植物由来ＨＰＭＣからできたカプセル、または「スプリンクルカプセル」などの軟もしくは硬カプセルの両方を含む）、固体分散体、固溶体、生分解性剤形、制御放出型製剤、パルス放出型剤形、多粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾル剤の形態であってもよい。他の実施形態では、医薬製剤は散剤の形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、限定するものではないが即溶性錠剤を含む錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載の医薬製剤は、単一のカプセルとして、または複数のカプセル剤形で投与してもよい。いくつかの実施形態では、医薬製剤を、２つ、または３つ、または４つのカプセルもしくは錠剤で投与する。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の粒子を１つ以上の医薬用賦形剤と混合し、バルク配合組成物を形成することによって、例えば錠剤、発泡性錠剤、及びカプセルなどの固体剤形を調製する。これらのバルク配合組成物が均質であると言及する場合、これは、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の粒子が組成物中に均一に分散しており、それによって組成物が容易に、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの有効単位剤形に均等に部分分割されることを意味する。個々の単位用量はまた、経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含み得る。これらの製剤は、従来の医薬技術によって製造することができる。
【０２１１】
従来の医薬技術は、例えば：（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾燥もしくは非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）融合のいずれか１つまたは組合せの方法を含む。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）参照。他の方法として、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動層噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースターコーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー法、錠剤化、押し出し法などが挙げられる。
【０２１２】
本明細書に記載の医薬固形剤形は、本明細書に記載の化合物及び１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤、例えば、適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存料、またはそれらの組合せを含むことができる。さらに他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載のような標準的なコーティング手順を用いて、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の製剤の周りにフィルムコーティングを提供する。別の実施形態では、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の粒子の一部または全部は、マイクロカプセル化されず、コーティングされていない。
【０２１３】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した担体として、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０２１４】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した充填剤として、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０２１５】
できるだけ効率的に固形剤形マトリックスからイブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の化合物を放出させるために、特に剤形を結合剤で圧縮している場合に、崩壊剤を製剤中においてしばしば使用する。崩壊剤は、剤形に水分を吸収させる際に、膨潤または毛細管作用によって剤形マトリックスを破壊するのを補助する。本明細書に記載の固体剤形での使用に適した崩壊剤として、以下のようなデンプン、例えば、コーンスターチもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、以下のようなセルロース、例えば、木材製品、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのメチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、または、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギナートまたはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などのクレー、以下のようなゴム、例えばアガー、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンとの組み合わせなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０２１６】
結合剤は、固体経口剤形に凝集性を付与する：散剤充填カプセル製剤の場合、軟質または硬質シェルカプセルに充填可能なプラグ形成を支援し、錠剤製剤の場合、圧縮後に錠剤が無傷であることを保証し、圧縮または充填ステップに至る前に、混合均一性を保証することを支援する。本明細書に記載の固体剤形における結合剤としての使用に適した物質として、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類の酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、以下のような糖類、例えばスクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、以下のような天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガント、ガティガム、イサポール殻の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツのアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０２１７】
一般的に、散剤充填ゼラチンカプセル製剤中において、２０〜７０％の結合剤レベルを用いる。錠剤製剤中の結合剤使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、またはそれ自体が中程度の結合剤として作用可能な充填剤などの他の賦形剤の使用に応じて異なる。当業者は製剤の結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤中の結合剤使用量は最大７０％までとするのが一般的である。
【０２１８】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した滑沢剤または滑剤として、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フメル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍｅｒａｔｅ）、以下のようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、以下のようなポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウムなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０２１９】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した希釈剤として、糖類（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール類（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０２２０】
「非水溶性希釈剤」という用語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン及び微結晶セルロース、ならびにマイクロセルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の濃度を有する、例えばＡｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）、ならびにタルクなどの医薬品の製剤に一般的に使用する化合物を表す。
【０２２１】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した湿潤剤として、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどが挙げられる。
【０２２２】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが挙げられる。
【０２２３】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した懸濁化剤として、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０などのポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールであって、例えば約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜５４００の分子量を有し得るもの、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム類であるトラガントガム及びアカシアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン類、糖類、以下のようなセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０２２４】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した抗酸化剤として、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールが挙げられる。
【０２２５】
本明細書に記載の固体剤形で使用する添加剤の間にはかなりの重複があることを理解すべきである。したがって、上に列挙した添加剤は、本明細書に記載の固体剤形に含ませることができる種類の添加剤の単なる例示であって、必ずしもこれらに限定するものではない。そのような添加剤の量は、当業者であれば、所望の特定の特性に従って容易に決定することができる。
【０２２６】
他の実施形態では、医薬製剤の１つ以上の層を可塑化する。例示的には、可塑剤は一般に高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤として、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０２２７】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク配合物を圧縮することによって調製する固体剤形である。様々な実施形態において、口中で溶解するように設計した圧縮錠剤は、１つ以上の香味料を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を取り囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からのイブルチニブまたは第二の薬剤の遅延放出を提供することができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者コンプライアンスを補助する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、一般的には、錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は、１つ以上の賦形剤を含む。
【０２２８】
カプセルは、例えば、上記のイブルチニブまたは第二の薬剤の製剤のバルク配合物をカプセルの内部に入れることによって調製してもよい。いくつかの実施形態では、製剤（非水性懸濁液及び溶液）を軟質ゼラチンカプセルに入れる。他の実施形態では、製剤を、標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセル、例えばＨＰＭＣを含むカプセルに入れる。他の実施形態では、製剤をスプリンクルカプセルに入れ、カプセルを全体的に飲み込んでもよく、またはカプセルを開けて、食事の前に内容物を食品に散布する。いくつかの実施形態では、治療用量を、複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）のカプセルに分割する。いくつかの実施形態では、製剤の全用量をカプセル形態で送達する。
【０２２９】
様々な実施形態において、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の粒子、及び１つ以上の賦形剤を、乾燥混合し、錠剤のような塊に圧縮し、これは、経口投与してから約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、または約６０分以内に実質的に崩壊する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有し、それによって製剤を胃腸液に放出する。
【０２３０】
別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化製剤を含み得る。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル化物質中に１つ以上の他の適合性物質が存在する。物質の例として、ｐＨ調節剤、浸食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、及び結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤などの担体物質が挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０２３１】
本明細書に記載のマイクロカプセル化に有用な物質として、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤に対する適合性物質が挙げられ、そのような物質はイブルチニブまたはＴＬＲ阻害剤の化合物を、他の非適合性の賦形剤から十分に分離する。イブルチニブまたはＴＬＲ阻害剤の化合物に対する適合性物質とは、生体内でイブルチニブまたはＴＬＲ阻害剤の化合物の放出を遅延させる物質である。
【０２３２】
本明細書に記載の化合物を含む製剤の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化物質の例として、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、以下のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えばＳｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３、以下のようなメチルセルロースポリマー、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、以下のようなエチルセルロース（ＥＣ）及びその混合物、例えばＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）など、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなどのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）などのポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとの共重合体、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食品デンプン、以下のようなアクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、セルロースアセテートフタレート、ＨＰＭＣとステアリン酸との混合物などのｓｅｐｉｆｉｌｍ、シクロデキストリン、ならびにこれらの物質の混合物が挙げられる。
【０２３３】
さらに他の実施形態では、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ならびにトリアセチンなどの可塑剤を、マイクロカプセル化物質に含ませる。他の実施形態では、医薬組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化物質は、ＵＳＰまたは国民医薬品集（ＮＦ）からのものである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化物質はＫｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態では、マイクロカプセル化物質はｍｅｔｈｏｃｅｌである。
【０２３４】
イブルチニブまたはＴＬＲ阻害剤のマイクロカプセル化化合物は、当業者に周知の方法によって製剤化し得る。そのような周知の方法として、例えば、噴霧乾燥プロセス、スピニングディスク−溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁分離、液気または固気界面での重合、押出または溶媒抽出液噴霧を用いて実施する。これらに加えて、いくつかの化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー−ポリマー不相溶性、液体媒体中での界面重合、ｉｎ  ｓｉｔｕ重合、液中乾燥、及び液体媒体における脱溶媒和を使用することもできる。さらに、ローラー圧縮、押出／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングのような他の方法を使用することもできる。
【０２３５】
一実施形態では、イブルチニブまたはＴＬＲ阻害剤の化合物の粒子を、マイクロカプセル化した後に、上記形態の１つに製剤化する。さらに別の実施形態では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているような標準的なコーティング手順を用いて、粒子の一部または大部分をコーティングした後に、さらに製剤化する。
【０２３６】
他の実施形態では、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の化合物の固体投与製剤は、１つ以上の層で可塑化（コーティング）する。例えば、可塑剤は一般に高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤として、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられる。
【０２３７】
他の実施形態では、本明細書に記載のイブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の化合物を含む製剤を含む散剤は、１つ以上の薬学的賦形剤及び香料を含むように製剤化してもよい。そのような散剤は、例えば、製剤と任意の薬学的賦形剤とを混合してバルク配合組成物を形成することによって調製し得る。さらなる実施形態は、懸濁剤及び／または湿潤剤も含む。このバルク配合物は、単位用量包装単位または複数用量包装単位に均一に細分される。
【０２３８】
さらに他の実施形態では、本開示に従って、発泡性散剤も調製する。経口投与のために、医薬品を水中に分散させるのに発泡性塩が用いられている。発泡性塩は、通常、炭酸水素ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸からなる乾燥混合物中に医薬品を含有する顆粒または粗粉である。本明細書に記載の組成物の塩を水に加えると、酸と塩基が反応して二酸化炭素ガスを遊離させ、それによって「発泡」を引き起こす。発泡塩の例として、例えば以下の成分が挙げられる：炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムとの混合物、クエン酸及び／または酒石酸。成分が医薬用途に適しており、ｐＨが約６．０以上となる限り、炭酸水素ナトリウムとクエン酸及び酒石酸との組合せの代わりに、二酸化炭素の遊離を生じる任意の酸−塩基の組合せを用いることができる。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体剤形は、腸溶コーティング遅延放出型経口剤形、すなわち、本明細書に記載するように、腸溶コーティングを利用して消化管の小腸内での放出に影響を与える医薬組成物の経口剤形として製剤化することができる。前記腸溶コーティング剤形は、それ自体がコーティングもしくは非コーティングの、活性成分及び／または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する圧縮または成形または押し出し錠剤／型（コーティングもしくは非コーティング）であってもよい。前記腸溶コーティング経口剤形はまた、それ自体がコーティングまたは非コーティングの、固体担体または組成物のペレット、ビーズまたは顆粒を含むカプセル（コーティングまたは非コーティング）であってもよい。
【０２４０】
本明細書で使用する用語「遅延放出」とは、遅延放出するように改変を行わない場合に達成すると考えられるよりも遠位の、腸管内のある程度一般的に予測し得る位置で放出を行うことができるように送達することを指す。いくつかの実施形態では、放出を遅延させる方法はコーティングである。ｐＨが約５未満ではコーティング全体が胃腸液に溶解しないが、ｐＨが約５以上では溶解するように、コーティングを十分な厚さで塗布するべきである。本明細書に記載の方法及び組成物において、ｐＨ依存性の溶解特性を示すアニオン性ポリマーを腸溶コーティングとして使用することにより、下流にある消化管への送達を達成することができると考えられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、ポリマー及びその相溶性混合物、及びそれらの特性のいくつかは、限定するものではないが、以下を含む：
シェラック、精製ラックとも呼ばれる、昆虫の樹脂分泌物から得られる精製産物。本コーティングはｐＨ７超の媒体に溶解する；
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主に体液中でのそれらの溶解度）は、置換の程度及び種類に応じて変化し得る。好適なアクリルポリマーの例として、メタクリル酸共重合体及びメタクリル酸アンモニウム共重合体が挙げられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水性分散液、または乾燥粉末に可溶化した状態で利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、及びＲＳは消化管内では不溶であるが、浸透性であり、主に結腸への標的化に用いる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃内で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは、胃内では不溶であり、腸内で溶解する；
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は：エチルセルロース；セルロースの部分酢酸エステルと無水フタル酸との反応混合物である。性能は、置換の程度と種類に応じて変化し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、ｐＨ６超で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性に基づく系であり、粒子が１μｍ未満の噴霧乾燥ＣＡＰシュードラテックス（ｐｓｕｅｄｏｌａｔｅｘ）である。Ａｑｕａｔｅｒｉｃの他の成分として、ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、アセチル化モノグリセリドが挙げられる。他の適切なセルロース誘導体として：トリメリト酸酢酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＳ）；（例えば、ＡＱＯＡＴ（信越化学工業））が挙げられる。性能は、置換の程度と種類に応じて異なる。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５ＦなどのＨＰＭＣＰが適している。性能は、置換の程度と種類に応じて変化し得る。適切なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートとして、例えば、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらのポリマーは、水性分散液に対して顆粒として、または微細粉末として提供される；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）。ＰＶＡＰはｐＨ５超で溶解し、水蒸気や胃液にはほとんど浸透しない。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、コーティングは、可塑剤、及び場合によっては着色剤、タルク、及び／またはステアリン酸マグネシウムのような当該技術分野で公知の他のコーティング賦形剤を含有することができ、また、通常これらを含有する。適切な可塑剤として、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリン）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルが挙げられる。具体的には、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは、通常、可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを１０〜２５重量％含有する。噴霧またはパンコーティングのような従来のコーティング技術を用いてコーティングを施す。コーティングの厚さは、経口剤形が、腸管内の所望の局所送達部位に達するまで無傷のままであることを保証するのに十分なものでなければならない。
【０２４２】
可塑剤に加えて、着色剤、粘着防止剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤（例えば、カルヌバワックス（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）またはＰＥＧ）をコーティングに添加し、コーティング物質を可溶化または分散させ、コーティング性能及びコーティング産物を改良することができる。
【０２４３】
他の実施形態では、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤を含む、本明細書に記載の製剤を、パルス型剤形を用いて送達する。パルス型剤形は、制御された遅延時間の後の所定の時点において、または特定の部位において、１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。当業者に周知の多くの他のタイプの制御放出系が、本明細書に記載の製剤と共に使用するのに適している。そのような送達系の例として、以下のようなポリマーに基づく系、例えばポリ乳酸及びポリグリコール酸、プリアンハイドライド（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）ならびにポリカプロラクトン；多孔性マトリックス、以下のような非ポリマーに基づく系、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸などのステロール類、またはモノ、ジ、及びトリグリセリドなどの中性脂肪を含む脂質；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系；ペプチドに基づく系；ワックスコーティング、生体浸食性剤形、従来の結合剤などを用いた圧縮錠剤が挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、第４，６２４，８４８号、第４，９６８，５０９号、第５，４６１，１４０号、第５，４５６，９２３号、第５，５１６，５２７号、第５，６２２，７２１号、第５，６８６，１０５号、第５，７００，４１０号、第５，９７７，１７５号、第６，４６５，０１４号、及び第６，９３２，９８３号参照。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のイブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の粒子及び対象への経口投与のための少なくとも１つの分散剤または懸濁剤を含む医薬製剤を提供する。製剤は、懸濁用の粉末及び／または顆粒であってもよく、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０２４５】
経口投与のための液体製剤剤形は、薬学的に許容可能な水性経口分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル、ゲル、及びシロップを含むがこれらに限定されない群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）参照。さらに、液体剤形は、以下のような添加剤を含み得る：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）増粘剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、及び（ｇ）少なくとも１つの香味料を含む。いくつかの実施形態では、水性分散液は、結晶阻害剤をさらに含むことができる。
【０２４６】
本明細書に記載の水性懸濁液及び分散液は、少なくとも４時間、ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）で定義されているように均質な状態を維持できる。均質性は、組成物全体の均質性の測定に関して一貫したサンプリング方法によって測定すべきである。一実施形態では、水性懸濁液は、１分未満持続する物理的攪拌によって均質な懸濁液に再懸濁することができる。別の実施形態では、水性懸濁液は、４５秒未満持続する物理的攪拌によって均質な懸濁液に再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、水性懸濁液は、３０秒未満持続する物理的攪拌によって均質な懸濁液に再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、均一な水性分散液を維持するために攪拌を必要としない。
【０２４７】
水性懸濁液及び分散液に使用するための崩壊剤の例として、以下のようなデンプン、例えば、コーンスターチもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム；以下のようなセルロース、例えば木材製品、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）などのメチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、または、例えば架橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸などのアルギナートまたはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などのクレー；以下のようなゴム、例えばアガー、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガント；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；海綿；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンとの組み合わせ；などが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の水性懸濁及び分散液に適した分散剤は、当該技術分野で公知であり、例として、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業的にはＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として知られる）、ならびに以下のような炭水化物系分散剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えばＳ−６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、及びＦ１０８（登録商標）であって、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である）；ならびにポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）であって、これはＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られており、これはプロピレンオキシド及びエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に加えて得られる四官能性ブロック共重合体である（ＢＡＳＦ社、パーシッパニー、Ｎ．Ｊ．））などが挙げられる。他の実施形態では、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ、及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ２９１０（信越化学工業））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非結晶性セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを加えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）及びＦ１０８（登録商標）であって、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック���重合体である）；またはポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）であって、これはＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られる）。
【０２４９】
本明細書に記載の水性懸濁及び分散液に適した湿潤剤は、当該技術分野において公知であり、例として、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの市販のＴｗｅｅｎ（登録商標））、及びポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスフォチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）などが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。
【０２５０】
本明細書に記載の水性懸濁または分散液に適した保存剤として、例えばソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、他のブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸のエステル類、エチルアルコールもしくはベンジルアルコールなどのアルコール類、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムのような第四級化合物が挙げられる。本明細書中で使用する場合、保存剤は、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込む。
【０２５１】
本明細書に記載の水性懸濁または分散液に適した増粘剤として、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサン及びそれらの組合せが挙げられる。増粘剤の濃度は、選択した薬剤及び所望の粘度に応じて異なる。
【０２５２】
本明細書に記載の水性懸濁または分散液に適した甘味料の例として、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリの実、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、サイクラミン酸、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、カンゾウ（甘草）シロップ、グレープ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリルリチン酸モノアンモニウム（ｍｏｎｏａｍｍｏｎｉｕｍ  ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ジヒドロカルコン、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビール、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム（Ｓｗｉｓｓ  ｃｒｅａｍ）、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルイッティ（ｔｕｔｔｉ  ｆｒｕｉｔｔｉ）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ヒメコウジ、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組合せ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、水性液体分散液は、水性分散液の容量の約０．００１％〜約１．０％の範囲の濃度の甘味料または香味料を含むことができる。別の実施形態では、水性液体分散液は、水性分散液の容量の約０．００５％〜約０．５％の範囲の濃度の甘味料または香味料を含むことができる。さらに別の実施形態では、水性液体分散液は、水性分散液の容量の約０．０１％〜約１．０％の範囲の濃度の甘味料または香味料を含むことができる。
【０２５３】
上記の添加剤に加えて、液体製剤は、水または他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤のような、当該技術分野で一般的に使用する不活性な希釈剤を含むこともできる。乳化剤の例として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドックサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスフォチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びごま油などの油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などが挙げられる。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルジョンは、一つの不混和層が別の不混和相の内側にある、通常は液滴の形態の分散液である。一般に、エマルジョンは、激しい機械的分散によって生成する。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、ＳＥＤＤＳは、過剰の水に添加すると、外部からの機械的な分散または攪拌を必要とせずに、自然にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液全体に液滴を分配するために、穏やかに混合するだけで済む点である。さらに、水または水相を投与の直前に添加することができ、不安定な、または疎水性の活性成分の安定性を確保する。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口及び非経口送達のための効果的な送達系を提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティの改善を提供し得る。自己乳化剤形を製造する方法は、当該技術分野において公知であり、以下に限定するものではないが、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、及び第６，９６０，５６３号に記載されており、これらの各々を参照として具体的に援用する。
【０２５５】
所与の添加剤は、しばしば当該分野の異なる実務者によって異なって分類されるか、またはいくつかの異なる機能に共通して使用されるため、本明細書に記載の水性分散または懸濁液に使用する上記の添加剤の間に、重複があることを理解されたい。したがって、上記に列挙した添加剤は、本明細書に記載の製剤に含ませることが可能な種類の添加剤の単なる例示に過ぎず、必ずしもそれらに限定するものではないとみなすべきである。そのような添加剤の量は、当業者であれば、所望の特定の特性に従って容易に決定することができる。
【０２５６】
鼻腔内製剤
鼻腔内製剤は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号及び第６，３９１，４５２号に記載されており、これらの各々を、参照により具体的に援用する。これら及び当該技術分野で公知の他の技術に従って調製するイブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤を含む製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、フルオロカーボン及び／または当分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して生理食塩水中の溶液として調製する。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）参照。好ましくは、適切な非毒性の薬学的に許容可能な成分を用いてこれらの組成物及び製剤を調製する。鼻腔用剤形の調製において、これらの成分は当業者には周知であり、そのうちのいくつかは、当該分野での標準的な参照文献であるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に記載されている。適切な担体の選択は、所望の鼻腔用剤形の正確な性質、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルに大きく依存する。鼻腔用剤形は、一般的に、活性成分以外に、多量の水を含有する。少量の他の成分、例えばｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤ならびに他の安定剤及び可溶化剤が存在していてもよい。鼻腔用剤形は、鼻汁と等張であるべきである。
【０２５７】
本明細書に記載の吸入による投与については、エアロゾル、霧または粉末の形態であってもよい。適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で、本明細書に記載の医薬組成物を簡便に送達する。加圧エアロゾルの場合、弁を提供して計量した量を送達することによって、用量単位を決定してもよい。単なる例に過ぎないが、吸入器または注入器での使用のためのゼラチンなどのカプセル及びカートリッジは、本明細書に記載の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化してもよい。
【０２５８】
口腔内製剤
当分野で公知の様々な製剤を用いて、口腔内製剤を投与してもよい。例えば、そのような製剤として、必ずしも以下に限定するものではないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、第５，７３９，１３６号に記載のものが挙げられ、これらの各々を参照により具体的に援用する。さらに、本明細書に記載の口腔内剤形は、前記剤形を口腔内粘膜に接着させる働きもする生体浸食性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含むことができる。口腔内剤形は、所定の時間にわたって徐々に浸食されるように製造され、本質的にその時間全体にわたって送達を提供する。当業者であれば理解するように、口腔内薬物送達は、経口薬物投与がもたらす欠点、例えば、緩徐吸収、消化管内に存在する液体による活性剤の劣化、及び／または肝臓内での初回通過による不活性化を回避する。生体浸食性（加水分解性）ポリマー担体に関しては、所望の薬物放出特性が損なわれず、担体がイブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤と適合性である限り、実質的に任意のそのような担体を使用することができ、及び口腔内投薬単位中に存在し得る他の成分を含む。一般に、ポリマー担体は、口腔内粘膜の湿った表面に接着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例として、アクリル酸ポリマー及び共重合体、例えば「カルボマー」（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はそのようなポリマーの一つであり、これはＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手し得る）として知られているものが挙げられる。他の成分もまた、本明細書に記載の口腔内剤形に含ませてもよく、例えば、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香料、着色剤、保存剤などが挙げられるが、必ずしもこれらに限定するものではない。口腔内または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化した錠剤、ロゼンジまたはゲルの形態をとり得る。
【０２５９】
経皮製剤
本明細書に記載の経皮製剤は、当該技術分野において記載の様々な装置を用いて投与し得る。例えば、そのような装置として、以下に限定するものではないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、及び第６，９４６，１４４号に記載されており、これらの各々を参照によりその全体を具体的に援用する。
【０２６０】
本明細書に記載の経皮剤形には、当該技術分野において慣用的である薬学的に許容可能なある特定の賦形剤を含ませてもよい。一実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも３つの成分を含む：（１）イブルチニブ及びＴＬＲ阻害剤の化合物の製剤；（２）浸透促進剤；（３）水性アジュバント。さらに、経皮製剤は、ゲル化剤、クリーム及び軟膏基剤などの追加成分を含むことができるが、これらに限定するものではない。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、織布または不織布裏打ち物質をさらに含み、吸収を増強し、皮膚からの経皮製剤の除去を防止することができる。他の実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、飽和状態または過飽和状態を維持して皮膚への拡散を促進することができる。
【０２６１】
本明細書に記載の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを使用してもよく、また、ポリマーまたは接着剤に溶解及び／または分散された親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であることができる。薬剤の連続的、パルス的、またはオンデマンドでの送達のために、そのようなパッチを構築してもよい。さらに、本明細書に記載の化合物の経皮送達を、イオン導入パッチなどによって達成することができる。さらに、経皮パッチは、イブルチニブ及びＴＬＲ阻害剤の制御された送達を提供することができる。速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、吸収速度を遅くすることができる。逆に、吸収促進剤を使用して吸収を高めることができる。吸収促進剤または担体は、皮膚を通過するのを補助するための薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含むことができる。例えば、経皮装置は、裏当て部材と、任意で担体とともに化合物を保有するリザーバと、任意で化合物を長期にわたって制御された所定の速度でホストの皮膚に送達する速度制御バリア、ならびに装置を皮膚に固定する手段とを含む包帯の形態である。
【０２６２】
注射製剤
筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した、イブルチニブ及び／またはＴＬＲ阻害剤の化合物を含む製剤は、生理学的に許容可能な滅菌済の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、及び滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油のような）及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。また、皮下注射に適した製剤には、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤などの添加剤を含ませてもよい。微生物の増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射用医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような、吸収を遅らせる薬剤の使用によってもたらすことができる。
【０２６３】
静脈内注射のために、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合性の緩衝液中に製剤化し得る。経粘膜投与のために、浸透させる対象の障壁に適した浸透剤を、製剤に使用する。そのような浸透剤は、当該技術分野において一般的に公知である。他の非経口注射の場合、適切な製剤は、水性または非水性溶液、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液または賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は、当該技術分野において一般的に公知である。
【０２６４】
非経口注射は、ボーラス注射または連続注入を含み得る。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは多用量容器に、保存剤を加えて提供することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁剤、安定剤及び／または分散剤などの調合剤を含み得る。非経口投与用の医薬製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製し得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとして、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意で、懸濁液はまた、適切な安定剤または化合物の溶解度を高める薬剤も含み、高濃度の溶液の調製を可能にしてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成するために、粉末形態であってもよい。
【０２６５】
その他の製剤
ある特定の実施形態では、例えば、リポソーム及びエマルジョンのような医薬化合物の送達系を使用してもよい。ある特定の実施形態では、本明細書で提供する組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル共重合体、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含み得る。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は局所投与してもよく、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリームまたは軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。そのような医薬化合物には、可溶化剤、安定剤、等張化剤、緩衝液及び保存剤も含ませることができる。
【０２６７】
本明細書に記載の化合物はまた、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含む、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸フォーム剤、直腸エアロゾル剤、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化し得る。組成物の坐剤形態では、限定するものではないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを、任意でココアバターと組み合わせて、最初に溶解させる。
【０２６８】
投薬及び治療レジメン
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤と併用して投与するイブルチニブの量は、１０ｍｇ／日〜境界値を含めて最大１０００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与するイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日〜７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、１日に投与するイブルチニブの量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、または約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与するイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与するイブルチニブの量は、約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与するイブルチニブの量は約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与するイブルチニブの量は約７０ｍｇ／日である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、イブルチニブと併用して投与するＴＬＲ阻害剤の量は、０．０１μＭ〜境界値を含めて最大１００μＭである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤の量は、約０．０１μＭ〜約１００μＭである。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、イブルチニブを、１日１回、１日２回、または１日３回投与する。いくつかの実施形態では、イブルチニブを１日１回投与する。いくつかの実施形態において、ＴＬＲ阻害剤を、１日１回、１日２回、または１日３回投与する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ阻害剤を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＴＬＲ阻害剤を、１日１回、同時投与する（例えば、単一剤形で）。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示する組成物を、予防、治療または維持療法のために投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物を、治療用途のために投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物を、治療用途のために投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する組成物を、例えば寛解した患者に対する維持療法として投与する。
【０２７２】
患者の状態が改善した場合、医師の判断により化合物の投与を継続的に行ってもよい；あるいは、投与する薬物の用量を一時的に減らすか、または一定の時間の間一時的に停止してもよい（すなわち、「休薬日」）。休薬日の期間は、２日間〜１年間の間で様々に変えることができ、以下は単なる例に過ぎないが、例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日間などが挙げられる。休薬日の用量低減率は、１０％〜１００％であってもよく、以下は単なる例に過ぎないが、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％などが挙げられる。
【０２７３】
患者の状態に改善が生じた場合、必要に応じて維持量を投与する。続いて、投薬量または投与頻度、またはその両方を、症候に応じて、改善した疾患、障害または症状を維持するレベルまで低減することができる。しかしながら、患者は症候の再発時に長期間にわたり断続的な治療を必要とする可能性がある。
【０２７４】
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療を必要とする対象またはホストが何であるか（例えば、体重）などの要因に応じて様々になり得るが、例えば、投与する特定の薬剤、投与経路、及び治療する対象またはホストを含む、当該症例を取り巻く特定の状況に従って当該技術分野で公知の方法で日常的に決定してもよい。しかしながら、一般に、成人の治療に用いる用量は、一般的には１日当たり０．０２〜５０００ｍｇ、または１日当たり約１〜１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、単回用量で、または同時に（もしくは短時間のうちに）または適切な間隔で、例えば１日当たり２，３，４またはそれ以上の部分用量で投与する分割用量として簡便に提示してもよい。
【０２７５】
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。単位剤形では、製剤を、適切な量の１つ以上の化合物を含む単位用量に分割する。単位用量は、別個の量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージした錠剤またはカプセル、及びバイアルもしくはアンプル中の粉末である。水性懸濁組成物は、単回投与の再閉鎖不可能な容器に包装することができる。あるいは、複数用量の再閉鎖可能な容器を使用することができ、この場合、組成物中に保存剤を含めるのが一般的である。以下は単なる例に過ぎないが、非経口注射のための製剤を、保存剤を加えた、アンプルまたは多用量容器を含むが必ずしもこれらに限定されない単位剤形で提供してもよい。
【０２７６】
上記の範囲は単なる示唆的なものに過ぎない。なぜならば、個々の治療計画に関する変数の数が多く、これらの推奨値からの大幅な偏差が珍しくないためである。そのような用量は、使用する化合物の活性、治療する疾患または症状、投与方式、個々の対象の必要条件、治療する疾患または症状の重篤度、及び施術者の判断に基づいて変更してもよい。
【０２７７】
そのような治療レジメンの毒性及び治療効力は、限定するものではないが、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に対して治療上有効な用量）の測定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって測定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトに対して用いるための用量の範囲を定式化する際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、使用する剤形及び利用する投与経路に応じて、この範囲内で様々に変更してもよい。
【０２７８】
キット／製造品
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の方法を用いて使用するためのキット及び製品を開示する。そのようなキットは、例えばバイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受け入れるように区画されたキャリア、パッケージ、または容器を含み、容器（複数可）の各々は、本明細書に記載の方法で使用する別個の要素の１つを含む。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０２７９】
本明細書で提供する製品は、包装材料を含む。医薬包装材料の例として、ブリスター包装、ボトル、チューブ、バッグ、容器、瓶、及び選択する製剤及び意図する投与及び治療方式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０２８０】
例えば、容器（複数可）は、イブルチニブを含み、任意で、組成物中において、または本明細書に開示するＴＬＲ阻害剤と組み合わせて、それを含む。そのようなキットは、場合により、本明細書に記載の方法におけるその使用に関して確認するための説明書またはラベルまたは指示書を含む。
【０２８１】
キットは、一般的には、内容物を列挙したラベル及び／または使用するための指示書、及び使用するための指示書を含む添付文書を有する。指示書のセットを含むことも一般的である。
【０２８２】
一実施形態では、ラベルは、容器表面にあるか、または容器に付随している。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字または他の文字が容器自体に取り付けられ、成形され、またはエッチングされている場合、ラベルは容器表面にある；ラベルは、例えば添付文書として、それが容器を保持する入れ物またはキャリア内に存在する場合、容器に付随している。一実施形態では、内容物を特定の治療用途のために使用することを示すために、ラベルを使用する。ラベルはまた、本明細書に記載する方法のような内容物の使用上の指針を示す。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供する化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含む包装またはディスペンサー装置を提供する。包装は、例えば、ブリスター包装などの金属またはプラスチックホイルを含む。一実施形態では、包装またはディスペンサー装置は、投与のための指示書を伴う。一実施形態では、包装またはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された書式の通知書も、容器に添付して備えており、この通知書は、ヒトまたは動物への投与のための薬剤の形態に関して、機関から認可を得たことを示すものである。そのような通知書は、例えば、米国食品医薬品局が処方薬または認可済み製品のために承認したラベルなどである。一実施形態では、指定の症状の治療のために、適合性のある医薬担体に製剤化した本明細書で提供する化合物を含む組成物もまた、調製し、適切な容器に入れ、及びラベル付けする。
【実施例】
【０２８４】
以下の実施例は、説明の目的でのみ提供し、本明細書に提供する特許請求の範囲を限定するものではない。
【０２８５】
実施例１：ＴＭＤ８細胞株の細胞生存性に対する併用薬物処理の影響
ＭＹＤ８８  Ｌ２６５Ｐ突然変異を含むＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株ＴＭＤ８野生型（ｗｔ）を試験管内で試験し、イブルチニブとＴＬＲ拮抗薬とを併用した場合の、細胞生存率に対する効果を測定した。
【０２８６】
５．０×１０４細胞／ｍｌの２００μｌのＴＭＤ８  ｗｔ細胞（１．０×１０４細胞）を９６ウェルプレートの各ウェルに播種した。細胞をＲＰＭＩ−１０Ｐ培地で増殖させた。
【０２８７】
本実験に用いたＴＬＲ９拮抗薬には、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、及びＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧが含まれていた。中立的ＯＤＮを、作動性または拮抗性のＴＬＲ活性を有さないため、本実験において陰性対照として用いた。本実験に用いたＴＬＲ９作動薬には、ＯＤＮ２００６、ＯＤＮ２２１６、及びＯＤＮ２３９５が含まれていた。ＴＬＲ９作動薬を用いてＴＬＲシグナル伝達を刺激した。クロロキンは、非特異的ＴＬＲ拮抗薬である。
【０２８８】
１００、２０、４、０．８、０．１６、０．０３２、０．００６４、０．００１２８、０．０００２５６、０ｎＭの濃度のイブルチニブ（ロット番号１３１０９８）を実験時に使用した。ＴＬＲ９拮抗薬、クロロキン、及びＴＬＲ９作動薬の濃度を表１に示す。イブルチニブのストック溶液を２０ｍＭの濃度で調製した。ＴＬＲ９拮抗薬及びＴＬＲ９作動薬のストック溶液はそれぞれ５００μＭの濃度で調製した。クロロキン二リン酸のストック溶液を５０ｍＭの濃度で調製した。
【０２８９】
【表１】
2017533944.tif 000031
【０２９０】
９６ウェルプレートの各ウェルに、１００μＬのイブルチニブ（標的濃度の２倍；ＲＰＭＩ−１０Ｐ培地を用いて希釈）、２５μＬのＴＬＲ９拮抗薬（標的濃度の８倍）、２５μＬのＴＬＲ９作動薬（標的濃度の８倍）、及び５０μＬの細胞（標的濃度の４倍）を加えた。次いで、９６ウェルプレートを３日間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを用いて、細胞生存率を調べた。
【０２９１】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の４０μＬからなる分割量を、９６ウェルプレートの各ウェルに直接添加した。次いで、プレートをシェーカー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ  Ｗｅｌｌｍｉｘ）上において、室温で１０〜２０分間、速度５で振とうした。次に、約１００μＬの混合培地を、アッセイのために、白色の不透明な平底９６ウェルプレートに移した。発光信号を検出して測定するために、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３ルミノメーターを使用した。測定は室温で行った。
【０２９２】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用前に解凍した。第二の９６ウェルプレート上に予めプレーティングし、室温で３０分間インキュベートした細胞を、較正の目的で使用した。
【０２９３】
表２は、９６ウェルプレート上の実験デザインレイアウトを示す。
【０２９４】
【表２】
2017533944.tif 000032
【０２９５】
表３〜６は、対照及び３つの作動薬についての発光シグナルを示す。
【０２９６】
【表３】
2017533944.tif 000033
【０２９７】
【表４】
2017533944.tif 000034
【０２９８】
【表５】
2017533944.tif 000035
【０２９９】
【表６】
2017533944.tif 000036
【０３００】
その後、発光測定値を、ＣａｌｃｕＳｙｎ（ＣＩ）及びＣｈａｌｉｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（相乗性スコア）を用いて数値処理し、分析した。ＣａｌｃｕＳｙｎは、Ｔ−Ｃ  Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔａｌａｌａｙ  ｉｎ  “Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｌｏｏｋ  ａｔ  ａ  ｖｅｒｙ  ｏｌｄ  ｐｒｏｂｌｅｍ，”  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．  ４：４５０−４５４（１９８３）に記載のＭｅｄｉａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ法を用いて、多剤用量効果計算を実行する。一般に、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法から得られる併用指数（ＣＩ）は、薬剤の併用における相加性（ＣＩ＝１）、相乗性（ＣＩ＜１）及び拮抗性（ＣＩ＞１）について定量的に定義する。Ｃｈａｌｉｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒは、Ｌｅｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，”  Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２７（７）：６５９−６６６（２００９）に記載の方法を利用する。相乗性スコアが１より高い場合は、２つの化合物間に相乗効果があることを示しており、相乗性スコアが高いほど相乗効果が高いことを示す。
【０３０１】
図１は、ＴＬＲ９作動薬（ＯＤＮ２００６、ＯＤＮ２２１６、及びＯＤＮ２３９５）の存在下または非存在下（「刺激なし」）におけるＴＭＤ８細胞に対するイブルチニブとクロロキンの併用効果を示す。中立的ＯＤＮを陰性対照として用いた。図２は、ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６及びＯＤＮ２３９５の存在下または非存在下（「刺激なし」）における、ＴＭＤ８細胞に対するイブルチニブとＴＬＲ９拮抗薬ＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧとの併用効果を示す。ＴＭＤ８細胞は、ＯＤＮ２２１６（図２Ｂ）またはＯＤＮ２３９５（図２Ｃ）の存在下でも、同様の挙動を示した。図３は、ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２１１６の存在下でのＴＭＤ８細胞に対するイブルチニブとＴＬＲ拮抗薬との併用効果を示す。
【０３０２】
イブルチニブと、非特異的ＴＬＲ拮抗薬であるクロロキンとの間に相乗効果が観察され；同様に、イブルチニブと試験したＴＬＲ９拮抗薬との間においても、ＴＬＲ作動薬の存在の有無にかかわらず、相乗効果が観察された。作動薬の存在下または非存在下でのＴＭＤ８細胞におけるイブルチニブとクロロキンの併用に対する平均ＣＩ値は、それぞれ０．１１及び０．４０であった。作動薬の存在下または非存在下でのＴＭＤ８細胞におけるイブルチニブとクロロキンの併用に対する相乗性スコアは、それぞれ４．２２及び３．４８であった。作動薬の非存在下で、ＯＤＮ４０８４Ｆ、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、またはＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧと併用したイブルチニブのＣＩ値は、それぞれ０．４０、０．４７、０．４３、及び０．２９であった。作動薬ＯＤＮ２２１６の存在下で、ＯＤＮ４０８４Ｆ、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、またはＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧと併用したイブルチニブのＣＩ値は、それぞれ０．２５、０．２６、０．１９、及び０．２０であった。
【０３０３】
実施例２：ＨＢＬ１及びＯＣＩ−ＬＹ１０細胞株の細胞生存性に対する併用薬物処理の影響
各々がＭＹＤ８８  Ｌ２６５Ｐ突然変異を含むＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株ＨＢＬ１及びＯＣＩ−ＬＹ１０を、試験管内で試験し、イブルチニブとＴＬＲ拮抗薬とを併用した場合の細胞生存率への影響を測定した。
【０３０４】
実験装置及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、実施例１のプロトコールに従う。
【０３０５】
図４は、ＯＤＮ２２１６刺激の存在下、またはＴＬＲ９作動薬刺激の非存在下のいずれかにおけるＨＢＬ１またはＯＣＩ−ＬＹ１０細胞中でのクロロキンとイブルチニブの併用について示す。図５は、ＨＢＬ１細胞におけるイブルチニブとＯＤＮ  ＩＮＨ−１（ＴＬＲ９拮抗薬）との併用について示す。中立的ＯＤＮを陰性対照として用いた。
【０３０６】
ＨＬＢ１及びＯＣＩ−ＬＹ１０細胞株の両方において、イブルチニブとクロロキンとの間に相乗効果が観察された。作動薬ＯＤＮ２２１６の有無にかかわらず、ＨＢＬ１細胞におけるクロロキン／イブルチニブ併用のＣＩ値は、それぞれ０．３５及び０．５６であった。作動薬ＯＤＮ２２１６の存在下または非存在下でのＬＹ１０のＣＩ値は、それぞれ０．５９及び０．５０であった。作動薬ＯＤＮ２２１６の存在下または非存在下でのＨＢＬ１細胞におけるクロロキン／イブルチニブ併用の相乗性スコアは、それぞれ３．５及び３．０３であった。作動薬ＯＤＮ２２１６の存在下または非存在下でのＬＹ１０細胞における相乗性スコアは、それぞれ２．６３及び２．４４であった。相乗効果は、イブルチニブとＴＬＲ９拮抗薬ＯＤＮ  ＩＮＨ−１との間でも観察された。
【０３０７】
実施例３：ＴＭＤ８細胞株の細胞生存率に対する５Ｚ−７−オキソゼアエノール及びイブルチニブによる併用薬物処理の影響
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株ＴＭＤ８を試験管内で試験し、イブルチニブとＴＡＫ１阻害剤５Ｚ−７−オキソゼアエノールとを併用した場合の細胞生存率への影響を測定した。
【０３０８】
５．０×１０４細胞／ｍｌの２００μｌのＴＭＤ８  ｗｔ細胞（１．０×１０４細胞）を９６ウェルプレートの各ウェルに播種した。細胞をＲＰＭＩ−１０Ｐ培地で増殖させた。
【０３０９】
本実験に用いたＴＡＫ１阻害剤は、５Ｚ−７−オキソゼアエノールであった。１００、２０、４、０．８、０．１６、０．０３２、０．００６４、０．００１２８、０．０００２５６、０ｎＭの濃度のイブルチニブ（ロット番号１３１０９８）を実験時に使用した。ＴＡＫ１阻害剤の濃度は、下記の表に示す通りであった。イブルチニブの保存溶液を２０ｍＭの濃度で調製した。クロロキン二リン酸の保存溶液を２０ｍＭの濃度で調製した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、実施例１のプロトコールに従う。
【０３１０】
【表７】
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【０３１１】
図６は、ＴＭＤ８細胞における５Ｚ−７−オキソゼアエノールとイブルチニブとの併用について示す。ＴＭＤ８細胞において、イブルチニブと５Ｚ−７−オキソゼアエノールとの間に相乗効果が観察された。ＴＭＤ８細胞における５Ｚ−７−オキソゼアエノール／イブルチニブ併用のＣＩ値は０．１７であった。ＴＭＤ８細胞における５Ｚ−７−オキソゼアエノール／イブルチニブ併用の相乗性スコアは４．６３であった。
【０３１２】
実施例４：ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおけるイブルチニブ及びＴＬＲ９拮抗薬の臨床試験
本試験の目的は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）において、イブルチニブとＴＬＲ９拮抗薬（例えば、クロロキン）とを併用する場合の安全性及び有効性を、いずれかの薬物を単独で用いる場合と比較して評価することである。
試験のタイプ：介入治療
割り当て：対象となる対象を、１：１：１の割合で３群に無作為割り当てし：イブルチニブ及びＴＬＲ９拮抗薬（治療群Ａ）；イブルチニブ（治療群Ｂ）；またはＴＬＲ９拮抗薬（治療群Ｃ）を摂取させる。
エンドポイント分類：安全性試験
介入モデル：単一のグループ割り当て
マスキング：非盲検
主な目的：治療
介入：４２０ｍｇ／日のイブルチニブ、標準的なＴＬＲ９拮抗薬レジメン
主要評価項目：
治験薬に対する応答を有する患者の数を測定すること［時間枠：初回投与から２４週間］。参加者を、疾患の進行または別の抗癌治療の開始まで追跡する。
副次的評価項目：
１．安全性及び忍容性の尺度として、有害事象を有する患者の数を測定すること。［時間枠：イブルチニブ及び／またはＴＬＲ９拮抗薬の最終投与後３０日間］参加者を、疾患の進行または別の抗がん治療の開始まで追跡する。
２．複数の対象の薬物動態を測定して、治験薬の併用に対する生体の反応を測定することを支援すること。［時間枠：治験薬の併用を摂取した初月内に手順を実行する。］
組み入れ基準：
１８歳以上の男性及び女性。
米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが２以下。
病理学的に確認された新生ＤＬＢＣＬ；対象は、適格であるために中央審査のために利用可能な保管組織を有している必要がある。
高用量の化学療法／自己幹細胞移植（ＨＤＴ／ＡＳＣＴ）を受けていない対象は、以下の基準のいずれかを満たすことによって定義されるＨＤＴ／ＡＳＣＴの対象外である必要がある：
７０歳以上
肺機能検査（ＰＦＴ）による一酸化炭素肺拡散能（ＤＬＣＯ）が５０％未満
マルチゲート（ＭＵＧＡ）／心エコー（ＥＣＨＯ）による左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満
治療に関連する罹患率の容認不可能なリスクに基づいてＨＤＴ／ＡＳＣＴの使用が妨げられる他の臓器機能不全または併存疾患
対象によるＨＤＴ／ＡＳＣＴの拒否
対象は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンで測定可能な１つ以上の病変部位（最長寸法が２ｃｍを上回る）を有している必要がある。
除外基準：
形質転換ＤＬＢＣＬまたは共存する組織像（例えば、濾胞性または粘膜関連リンパ組織［ＭＡＬＴ］リンパ腫）を有するＤＬＢＣＬ
縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）
既知の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫
治験薬の初回投与から３週間以内における任意の化学療法、体外照射療法、または抗癌抗体
治験薬の初回投与から１０週間以内における放射性または毒素免疫複合体
治験薬の初回投与から２週間以内における大手術
治験責任医師の意見で、対象の安全性を損なうか、または試験結果を過度のリスクにさらす可能性がある、生命を脅かす病気、病状もしくは臓器系機能不全
スクリーニング後６ヶ月以内に無制御もしくは症候性の不整脈、うっ血性心不全、もしくは心筋梗塞などの臨床的に深刻な心臓血管疾患、またはニューヨーク心臓協会の機能分類によって定義されるクラス３もしくは４の心臓病
カプセルを飲み込めないか、もしくは吸収不良症候群、胃腸機能に著しく影響する疾患、または胃もしくは小腸の切除、または潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、または部分的もしくは完全な腸閉塞
以下のいずれかの検査所見の異常：
骨髄の関与に関する付記事項がない限り、好中球絶対数（ＡＮＣ）が７５０細胞／ｍｍ３（０．７５×１０９／Ｌ）未満；
骨髄の関与に関する付記事項がない限り、輸血支援とは無関係に、血小板数が５０，０００細胞／ｍｍ３（５０×１０９／Ｌ）未満；Ｓ
血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が正常上限値（ＵＬＮ）３．０以上；
クレアチニンが２．０×ＵＬＮを上回る
【０３１３】
実施例５：辺縁帯リンパ腫におけるイブルチニブ及びＴＬＲ９拮抗薬の臨床試験
本試験の目的は、辺縁帯リンパ腫において、イブルチニブとＴＬＲ９拮抗薬（例えば、クロロキン）とを併用する場合の安全性及び有効性を、いずれかの薬物を単独で用いる場合と比較して、評価することである。
試験のタイプ：介入治療
割り当て：対象となる対象を１：１：１の比率で３群に無作為化し、イブルチニブ及びＴＬＲ９拮抗薬（治療群Ａ）；イブルチニブ（治療群Ｂ）；またはＴＬＲ９拮抗薬（治療群Ｃ）を摂取させる。
エンドポイント分類：安全性試験
介入モデル：単一のグループ割り当て
マスキング：非盲検
主な目的：治療
介入：４２０ｍｇ／日のイブルチニブ、標準的なＴＬＲ９拮抗薬レジメン
主要評価項目：
治験薬に対する応答を有する患者の数を測定すること［時間枠：初回投与から２４週間］。参加者を、疾患の進行または別の抗癌治療の開始まで追跡する。
副次的評価項目：
１．安全性及び忍容性の尺度として有害事象を有する患者数を測定すること。［時間枠：イブルチニブ及び／またはＴＬＲ９拮抗薬の最終投与後３０日間］参加者を、疾患の進行または別の抗がん治療の開始まで追跡する。
２．複数の対象の薬物動態を測定して、治験薬の併用に対する生体の反応を測定することを支援すること。［時間枠：治験薬を併用して摂取した初月内に手順を実行する。］
組み入れ基準：
１８歳以上の男性及び女性。
２００８年世界保健機関（ＷＨＯ）の基準に従って、少なくとも１回の前治療後に再発または難治性であることを組織学的に確認した辺縁帯リンパ腫（結節性、脾臓または節外性）
辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を有する患者は、以前の療法より１日後以降に適格である
体重４０ｋｇ以上
米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが２以下
性的に活発で子供を産むことができる場合、研究中及び治験薬の最終投与の３０日後に避妊薬を使用することに関する合意
困難を伴わずにカプセルを飲み込むことを含む、本研究プロトコールで必要とされるすべての評価及び手順に参加する意思があり、参加可能
試験の目的とリスクを理解し、署名及び日付記入したインフォームドコンセントならびに保護された健康情報の利用（全国及び地方の患者プライバシー規則に従って）に対する承認を提供可能な能力
除外基準：
患者が少なくとも２年間無病であったかまたは生存を２年未満に制限しない、適切に治療した基底細胞もしくは扁平上皮細胞癌、ｉｎ  ｓｉｔｕ子宮頸癌、または他の癌を除く、悪性腫瘍の既往
既知の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫
治験薬の初回投与から３週間以内における任意の化学療法、体外照射療法、または抗癌抗体
研究薬物の初回投与から１０週間以内における放射性または毒素免疫複合体
治験薬の初回投与から２週間以内における大手術
治験責任医師の意見で、対象の安全性を損なうか、または試験結果を過度のリスクにさらす可能性がある、生命を脅かす病気、病状もしくは臓器系機能不全
スクリーニング後６ヶ月以内に無制御もしくは症候性の不整脈、うっ血性心不全、もしくは心筋梗塞などの臨床的に深刻な心臓血管疾患、またはニューヨーク心臓協会の機能分類によって定義されるクラス３もしくは４の心臓病
カプセルを飲み込めないか、もしくは吸収不良症候群、胃腸機能に著しく影響する疾患、または胃もしくは小腸の切除、または潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、または部分的もしくは完全な腸閉塞
以下のいずれかの検査所見の異常：
骨髄の関与に関する付記事項がない限り、好中球絶対数（ＡＮＣ）が７５０細胞／ｍｍ３（０．７５×１０９／Ｌ）未満；
骨髄の関与に関する付記事項がない限り、輸血支援とは無関係に、血小板数が５０，０００細胞／ｍｍ３（５０×１０９／Ｌ）未満；Ｓ
血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が正常上限値（ＵＬＮ）３．０以上；
クレアチニンが２．０×ＵＬＮを上回る
【０３１４】
実施例６：ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおけるイブルチニブ及びＴＡＫ１阻害剤の臨床試験
本試験の目的は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）において、イブルチニブとＴＡＫ１阻害剤（例えば、５Ｚ−７−オキソゼアエノール）とを併用する場合の安全性及び有効性を、いずれかの薬物を単独で用いる場合と比較して評価することである。
試験のタイプ：介入治療
割り当て：対象となる対象を１：１：１の比率で３群に無作為化し、イブルチニブ及びＴＡＫ１阻害剤（治療群Ａ）；イブルチニブ（治療群Ｂ）；またはＴＡＫ１阻害剤（治療群Ｃ）を摂取させる。
エンドポイント分類：安全性試験
介入モデル：単一のグループ割り当て
マスキング：非盲検
主な目的：治療
介入：４２０ｍｇ／日のイブルチニブ、標準的なＴＡＫ１阻害剤レジメン
主要評価項目：
治験薬に対する応答を有する患者の数を測定すること［時間枠：初回投与から２４週間］。参加者を、疾患の進行または別の抗癌治療の開始まで追跡する。
副次的評価項目：
１．安全性及び忍容性の尺度として有害事象を有する患者数を測定すること。［時間枠：イブルチニブ及び／またはＴＡＫ１阻害剤の最終投与後３０日間］参加者を、疾患の進行または別の抗がん治療の開始まで追跡する。
２．複数の対象の薬物動態を測定して、治験薬の併用に対する生体の反応を測定することを支援すること。［時間枠：治験薬を併用して摂取した初月内に手順を実行する。］
組み入れ基準：
１８歳以上の男性及び女性。
米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが２以下。
病理学的に確認された新生ＤＬＢＣＬ；対象は、適格であるために中央審査のために利用可能な保管組織を有している必要がある。
高用量の化学療法／自己幹細胞移植（ＨＤＴ／ＡＳＣＴ）を受けていない対象は、以下の基準のいずれかを満たすことによって定義されるＨＤＴ／ＡＳＣＴの対象外である必要がある：
７０歳以上
肺機能検査（ＰＦＴ）による一酸化炭素肺拡散能（ＤＬＣＯ）が５０％未満
マルチゲート（ＭＵＧＡ）／心エコー（ＥＣＨＯ）による左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満
治療に関連する罹患率の容認不可能なリスクに基づいてＨＤＴ／ＡＳＣＴの使用が妨げられる他の臓器機能不全または併存疾患
対象によるＨＤＴ／ＡＳＣＴの拒否
対象は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンで測定可能な１つ以上の病変部位（最長寸法が２ｃｍを上回る）を有している必要がある。
除外基準：
形質転換ＤＬＢＣＬまたは共存する組織像（例えば、濾胞性または粘膜関連リンパ組織［ＭＡＬＴ］リンパ腫）を有するＤＬＢＣＬ
縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）
既知の中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫
治験薬の初回投与から３週間以内における任意の化学療法、体外照射療法、または抗癌抗体
治験薬の初回投与から１０週間以内における放射性または毒素免疫複合体
治験薬の初回投与から２週間以内における大手術
治験責任医師の意見で、対象の安全性を損なうか、または試験結果を過度のリスクにさらす可能性がある、生命を脅かす病気、病状もしくは臓器系機能不全
スクリーニング後６ヶ月以内に無制御もしくは症候性の不整脈、うっ血性心不全、もしくは心筋梗塞などの臨床的に深刻な心臓血管疾患、またはニューヨーク心臓協会の機能分類によって定義されるクラス３もしくは４の心臓病
カプセルを飲み込めないか、もしくは吸収不良症候群、胃腸機能に著しく影響する疾患、または胃もしくは小腸の切除、または潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、または部分的もしくは完全な腸閉塞
以下のいずれかの検査所見の異常：
骨髄の関与に関する付記事項がない限り、好中球絶対数（ＡＮＣ）が７５０細胞／ｍｍ３（０．７５×１０９／Ｌ）未満；
骨髄の関与に関する付記事項がない限り、輸血支援とは無関係に、血小板数が５０，０００細胞／ｍｍ３（５０×１０９／Ｌ）未満；Ｓ
血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）が正常上限値（ＵＬＮ）３．０以上；
クレアチニンが２．０×ＵＬＮを上回る
【０３１５】
実施例７：ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおけるＴＬＲシグナル伝達を標的とするイブルチニブ及び阻害剤の相乗効果
イブルチニブを、ＴＬＲ９拮抗薬、ＴＡＫ１阻害剤、またはＴＬＲ阻害剤と併用した場合の効果を、ＭＹＤ８８突然変異を保有するＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株で試験した。ＴＭＤ−８、ＨＢＬ−１、及びＯＣＩ−ＬＹ１０細胞株を、阻害剤もしくは拮抗薬単独で、またはイブルチニブと併用して３日間処理した。細胞増殖効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定した。併用指数（Ｃ．Ｉ．）、薬物相互作用測定値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎを用いて計算した。相乗性スコアを、Ｃｈａｌｉｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ）によって計算した。ＡｐｏＤＥＴＥＣＴアネキシンＶ−ＦＩＴＣキットを用いてアポトーシス細胞集団を検出した。ウェスタンブロット分析にＬＣ３Ｂ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用して、オートファジーマーカーＬＣ３Ｂ−ＩＩを検出した。ＨＢＬ−１細胞をＭｅｔｈｏＣｕｌｔ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に播種し、薬物処理の７日後にコロニー数を計測し、コロニー形成に対する効果を測定した。ＲＴ２  Ｐｒｏｆｉｌｅｒ  ＰＣＲ  Ａｒｒａｙ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いることにより、ＴＬＲ関連遺伝子発現を測定した。
【０３１６】
図７は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるイブルチニブ及びＴＬＲ阻害剤の相乗的増殖抑制効果を示す。図７Ａは、ＴＭＤ−８細胞において、イブルチニブを指定濃度のＴＬＲ阻害剤と併用した場合の併用指数（Ｃ．Ｉ．）を示す。図７Ｂは、ＴＭＤ−８細胞株の薬物用量マトリックスデータを示す。数字は、ビヒクル対照処理細胞と比較した場合の、対応する化合物を併用して３日間処理した細胞の増殖阻害の割合（％）を示す。データは、カラースケールを用いてマトリックス上に視覚化した。図７Ｃは、図７Ｂのデータのアイソボログラム分析を例示する。この分析は、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤とを併用する場合の強い相乗効果を示している。図７Ｄは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株において、ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６の刺激の存在下または非存在下で、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤とを併用した場合の相乗性スコアを示す。
【０３１７】
図８は、ＴＬＲ９作動薬刺激の存在下または非存在下での、ＴＬＲ９拮抗薬によるＴＭＤ−８細胞のイブルチニブ感受性の増加を示す。作動薬の非存在下（Ａ）またはＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６（Ｂ）もしくはＯＤＮ２３９５（Ｃ）の存在下で、指定濃度のイブルチニブをＴＬＲ９拮抗薬（ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、もしくはＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ）または中立的ＯＤＮ対照と併用してＴＭＤ−８細胞を３日間処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイによって、細胞増殖に対する薬効を測定した。
【０３１８】
図９は、ＴＡＫ１阻害剤によるＴＭＤ−８細胞のイブルチニブ感受性の増加を例示する。パネルＡでは、指定濃度のイブルチニブをＴＡＫ１阻害剤（１００ｎＭ）またはビヒクル対照と併用してＴＭＤ−８細胞を３日間処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって、細胞増殖に対する薬効を測定した。パネルＢは、ＴＭＤ−８細胞において、イブルチニブをＴＡＫ１阻害剤と併用した場合の併用指数（Ｃ．Ｉ．）及び相乗性スコアを示す。
【０３１９】
図１０は、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤との併用による、ＴＭＤ−８細胞のオートファジー性細胞死の増大を示す。パネルＡでは、ＴＭＤ−８細胞をイブルチニブ（１００ｎＭ）、ＴＬＲ阻害剤（４０μＭ）、またはそれらを併用して２日間処理し、アネキシンＶ結合及びＰＩ取込みについて分析した。アネキシンＶ陽性、ＰＩ陽性、またはアネキシンＶとＰＩの両方に対して二重陽性である細胞の割合を示す。パネルＢでは、指定の薬物処理の１または２日後に、ウェスタンブロットによるオートファジーマーカーＬＣ３Ｂ−ＩＩ分析を行った。ローディング対照としてβ−アクチンを用いた。
【０３２０】
図１１は、イブルチニブとＴＬＲ阻害剤との併用に対するＨＢＬ−１細胞のコロニー形成について示す。この併用は、コロニー形成を低下させる。ＨＢＬ−１細胞を、指定の薬物処理を行ったうえで０．９％ＭｅｔｈｏＣｕｌｔ（１０００細胞／ウェル）に播種し、７日後にコロニー形成を記録した。各グラフは、３個のウェルからの定量結果を示しており、平均±標準偏差として表す。
【０３２１】
図１２は、ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６の存在下でのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株のイブルチニブ感受性を例示する。ＯＤＮ２２１６はイブルチニブ感受性を低下させる。ＴＬＲ９作動薬ＯＤＮ２２１６（１μＭ）の刺激の存在下または非存在下で、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株（Ａ）ＴＭＤ−８、（Ｂ）ＨＢＬ−１、及び（Ｃ）ＯＣＩ−ＬＹ１０を、指定濃度のイブルチニブで３日間処理し、細胞増殖に対する薬効を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって測定した。
【０３２２】
図１３は、イブルチニブ耐性ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるＴＬＲ遺伝子発現を示す。遺伝子発現パネルは、ＴＭＤ−８及びＨＢＬ−１細胞におけるＴＬＲ（Ａ）、ＴＬＲ相互作用分子（Ｂ）、ＴＬＲ下流エフェクター（Ｃ）、及びＴＬＲ関連サイトカイン／ケモカイン（Ｄ）を示す。遺伝子発現をｑＰＣＲによって測定した。発現データを、ミクログロブリン、ＧＡＰＤＨ及びＨＰＲＴ１参照遺伝子に対して正規化した。全てのデータを、野生型（ＷＴ）対照試料と比較したイブルチニブ耐性試料の遺伝子発現倍数変化として提示した。
【０３２３】
実施例８：ＰＩＭ１突然変異
ＰＩＭ１突然変異を、当該分野で公知の部位特異的突然変異誘発法を用いて生成した。野生型（ＷＴ）または変異体（ＭＵＴ）ＰＩＭ１  ｃＤＮＡをレンチウイルスベクターｐＣＤＨに挿入した。ｐＣＤＨ構築物にＴＭＤ８細胞を感染させた。感染後、細胞をピュオールマイシン（ｐｕｏｒｍｙｃｉｎ）で選択した。これらの細胞株はまた、本明細書において「改変細胞株」または「改変ＴＭＤ８細胞」とも呼ぶ。
【０３２４】
このようにして、ＰＩＭ１−ＷＴ、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ、ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ、ＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎを発現する改変ＴＭＤ８細胞を作製した。これらの改変細胞株において、様々な遺伝子の発現レベルを試験した。
【０３２５】
【表８】
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【０３２６】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明したが、そのような実施形態を単なる例示としてのみ提供していることは、当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、数多くの変形、変更、及び置換が可能である。本明細書に記載する本発明の実施形態に対する様々な代替物を、本発明の実施において採用し得ることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、それによって、これらの特許請求の範囲内における方法及び構造ならびにそれらの均等物を包含することを意図する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【国際調査報告】
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