(57)【要約】本発明は、がんの処置のためのＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の使用に関する。一部の実施形態では、使用は、ＢＥＴ阻害剤に抵抗性であるがんを処置するためである。個体におけるがんを処置するまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤を前記個体に投与することを含む方法。個体におけるがんを処置するかまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、前記がんは、ＢＥＴ阻害剤に抵抗性であり、前記方法は、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を前記個体に投与することを含む方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体におけるがんを処置するまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤を前記個体に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および前記ＢＥＴ阻害剤が付随して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および前記ＢＥＴ阻害剤が一緒に製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤が前記ＢＥＴ阻害剤とは別個に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤が、前記ＢＥＴ阻害剤と逐次投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤が前記ＢＥＴ阻害剤と同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記個体が前記ＢＥＴ阻害剤を投与され、その後、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記個体が前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を投与され、その後、前記ＢＥＴ阻害剤を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および前記ＢＥＴ阻害剤の投与がいずれかの阻害剤単独の投与よりも大きな程度、がん細胞の増殖を遅らせる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
個体におけるがんを処置するかまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、前記がんは、ＢＥＴ阻害剤に抵抗性であり、前記方法は、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を前記個体に投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞増殖性がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖疾患、頭頸部がん、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、ミエローマ、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんがＢ細胞増殖性がんである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんが白血病またはリンパ腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記がんが白血病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんが乳がんである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんがミエローマである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記個体がヒトである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤がＨＡＴドメイン阻害剤である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤がブロモドメイン阻害剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤がＣＢＰを阻害する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＥＰ３００阻害剤がＥＰ３００を阻害する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
治療および／またはがんの処置を含む医学的処置または診断における使用のためのＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の組合せ物。
【請求項２３】
治療および／またはがんの処置を含む医学的処置または診断における使用のためのＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤であって、前記がんがＢＥＴ阻害剤に抵抗性であるＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本特許出願は、２０１４年９月１９日に出願した米国出願第６２／０５２，９８７号の優先権の利益を主張する。この出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、がんの処置のためのＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
クロマチンは、染色体を形成する、ＤＮＡとタンパク質との複雑な組合せである。クロマチンは、真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝縮）とユークロマチン形態（伸びた）とに分けられる。クロマチンの主な構成成分は、ＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質構成成分であり、その周りにＤＮＡが巻き付く糸巻きとして働く。クロマチンの機能は、細胞内に収まるようにさらに小さな体積にＤＮＡをパッケージングし、有糸分裂および減数分裂を可能にするようにＤＮＡを強化し、発現およびＤＮＡ複製を調節するメカニズムとして役立つことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンＨ３およびＨ４ならびに最も一般的にはコアヌクレオソーム構造から出て伸びる「ヒストンテール」内への一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、自由にタンパク質間相互作用する傾向があり、ヒストンのうちの最も翻訳後修飾されやすい部分でもある。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化を含む。これらのエピジェネティックな印は、ヒストンテール内の特定の残基上にタグを置く特定の酵素によって記され、また消され、それによりエピジェネティックコードを形成する。その後、このエピジェネティックコードは細胞により解釈され、これにより、クロマチン構造の、したがって転写の、遺伝子特異的制御が可能となる。
【０００４】
すべての種類のタンパク質のうち、とりわけヒストンは最も翻訳後修飾されやすい。ヒストン修飾は、特定の刺激に応答して付加され得るかまたは除去され得ることから動的であり、これらの修飾は、クロマチンに対する構造変化および遺伝子転写の変化の両方を導く。別々のクラスの酵素、すなわちヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Struhl  K.、Genes  Dev.、１９８９年、１２巻、５号、５９９〜６０６頁）。
【０００５】
ヒストンの共有結合的修飾は、遺伝子発現の調節の基本メカニズムであり、真核細胞において働く主なエピジェネティックメカニズムの１つである（Kouzarides、Cell、１２８巻、６９３〜７０５頁（２００７年））。異なる転写状態が、細胞型特定、分化系列決定、細胞活性化および細胞死などの基本的な細胞プロセスを規定することから、それらの異常な制御はさまざまな疾患の核心である（Medzhitovら、Nat.  Rev.  Immunol.、９巻、６９２〜７０３頁（２００９年）；Portelaら、Nat.  Biotech.、２８巻、１０５７〜１０６８頁（２０１０年））。遺伝子発現のエピジェネティック調節の基本的な構成成分は、そのような修飾に結合する特化したモチーフを有するタンパク質によるヒストン修飾の解釈である。中でもブロモドメインは、アセチル化ヒストンに結合するように進化しており、そうすることによって、クロマチン構造と遺伝子転写との間の基本的な関連性を表している（Fillipakoppoulosら、Cell、１４９巻、２１４〜２３１頁（２０１２年））。
【０００６】
およそ１１０アミノ酸長であるブロモドメインは、多数のクロマチン関連タンパク質において見出されており、およそ７０種のヒトタンパク質において、しばしば他のタンパク質モチーフに隣接して同定されている（Jeanmougin  F.ら、Trends  Biochem.  Sci.、１９９７年、２２巻、５号、１５１〜１５３頁およびTamkun  J.W.ら、Cell、１９９２年、７巻、３号、５６１〜５７２頁）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造変化および遺伝子制御の根底にある重要なメカニズムである可能性がある。ブロモドメイン含有タンパク質は、がん、炎症およびウイルス複製を含む疾患プロセスに関係があるとされている。例えばPrinjhaら、Trends  Pharm.  Sci.、３３巻（３号）；１４６〜１５３頁（２０１２年）、Mullerら、Expert  Rev.、１３巻（２９号）；１〜２０頁（２０１１年９月）およびWyceら、Oncotarget、４巻（１２号）；２４１９〜２４２９頁（２０１３年）を参照されたい。
【０００７】
細胞型特異性および適切な組織機能性は、それぞれの環境により密接に影響される別々の転写プログラムの厳密な調節を必要とする。この転写恒常性の変化は、多数の疾患状態、最も顕著にはがん、免疫炎症、神経障害および代謝性疾患に直接関連する。ブロモドメインは、特有の疾患関連転写経路を調節するために役立つ重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。これは、ブロモドメイン含有タンパク質中の変異ががん、ならびに免疫および神経機能障害と連鎖しているという観察によって強調される。このため、ファミリー中のブロモドメインの選択的阻害は、ヒト機能障害における新規治療剤としての多様な機会を生み出す。
がんおよび他のブロモドメイン関連疾患に対する処置が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Struhl  K.、Genes  Dev.、１９８９年、１２巻、５号、５９９〜６０６頁
【非特許文献２】Kouzarides、Cell、１２８巻、６９３〜７０５頁（２００７年）
【非特許文献３】Medzhitov  ら、Nat.  Rev.  Immunol.、９巻、６９２〜７０３頁（２００９年）
【非特許文献４】Portelaら、Nat.  Biotech.、２８巻、１０５７〜１０６８頁（２０１０年）
【非特許文献５】Fillipakoppoulosら、Cell、１４９巻、２１４〜２３１頁（２０１２年）
【非特許文献６】Jeanmougin  F.ら、Trends  Biochem.  Sci.、１９９７年、２２巻、５号、１５１〜１５３頁
【非特許文献７】Tamkun  J.W.ら、Cell、１９９２年、７巻、３号、５６１〜５７２頁
【非特許文献８】Prinjhaら、Trends  Pharm.  Sci.、３３巻（３号）；１４６〜１５３頁（２０１２年
【非特許文献９】Mullerら、Expert  Rev.、１３巻（２９号）；１〜２０頁（２０１１年９月）
【非特許文献１０】Wyceら、Oncotarget、４巻（１２号）；２４１９〜２４２９頁（２０１３年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
概要
本発明の１態様は、個体におけるがんを処置するまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤を前記個体に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
ある特定の実施形態では、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および前記ＢＥＴ阻害剤が付随して投与される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および前記ＢＥＴ阻害剤が一緒に製剤化される
【００１２】
ある特定の実施形態では、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤が前記ＢＥＴ阻害剤とは別個に投与される。
【００１３】
ある特定の実施形態では、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤が、前記ＢＥＴ阻害剤と逐次投与される。
【００１４】
ある特定の実施形態では、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤が前記ＢＥＴ阻害剤と同時に投与される。
【００１５】
ある特定の実施形態では、前記個体が前記ＢＥＴ阻害剤を投与され、その後、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を投与される。
【００１６】
ある特定の実施形態では、前記個体が前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を投与され、その後、前記ＢＥＴ阻害剤を投与される。
【００１７】
ある特定の実施形態では、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および前記ＢＥＴ阻害剤の投与がいずれかの阻害剤単独の投与よりも大きな程度、がん細胞の増殖を遅らせる。
【００１８】
本発明の別の態様は、個体におけるがんを処置するかまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、前記がんは、ＢＥＴ阻害剤に抵抗性であり、前記方法は、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を前記個体に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
ある特定の実施形態では、前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖疾患、頭頸部がん、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、ミエローマ、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍から選択される。
【００２０】
ある特定の実施形態では、前記がんがＢ細胞増殖性がんである。
【００２１】
ある特定の実施形態では、前記がんが白血病またはリンパ腫である。
【００２２】
ある特定の実施形態では、前記がんが白血病である。
【００２３】
ある特定の実施形態では、前記がんが乳がんである。
【００２４】
ある特定の実施形態では、前記がんがミエローマである。
【００２５】
ある特定の実施形態では、前記個体がヒトである。
【００２６】
ある特定の実施形態では、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤がＨＡＴドメイン阻害剤である。
【００２７】
ある特定の実施形態では、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤がブロモドメイン阻害剤である。
【００２８】
ある特定の実施形態では、前記ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤がＣＢＰを阻害する。
【００２９】
ある特定の実施形態では、前記ＥＰ３００阻害剤がＥＰ３００を阻害する。
【００３０】
本発明の別の態様は、治療および／またはがんの処置を含む医学的処置または診断における使用のためのＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の組合せ物を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様は、治療および／またはがんの処置を含む医学的処置または診断における使用のためのＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤であって、前記がんがＢＥＴ阻害剤に抵抗性であるＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を提供する。
【００３２】
ある特定の実施形態では、前記がんが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞増殖性がん、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖疾患、頭頸部がん、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、ミエローマ、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍から選択される。ある特定の実施形態では、前記がんがＢ細胞増殖性がんである。ある特定の実施形態では、前記がんが白血病またはリンパ腫である。ある特定の実施形態では、前記がんが白血病である。ある特定の実施形態では、前記がんがミエローマである。ある特定の実施形態では、前記がんが乳がんである。
【００３３】
ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰを阻害する。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＥＰ３００を阻害する。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ブロモドメインを阻害する。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼドメイン（ＨＡＴドメイン）を阻害する。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに結合する。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインに結合する。
【００３４】
これらの方法のうちのいずれかのある特定の実施形態では、個体はヒト、例えば女性または男性である。
【００３５】
本発明の一態様は、がんの治療および／またはがんの処置（therapy  and/or  treating  cancer）を含む医学的処置または診断における使用のためのＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】白血病細胞株におけるＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の相乗効果。
【００３７】
【図２】乳がん細胞株におけるＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の相乗効果。
【００３８】
【図３】ＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞の生成。
【００３９】
【図４】ＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞における機能障害性アポトーシス
【００４０】
【図５】ＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞はＭＹＣ発現を維持する。
【００４１】
【図６Ａ−Ｃ】図６。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインはＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞におけるＭＹＣ発現のために必要とされる。
【図６Ｄ】図６。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインはＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞におけるＭＹＣ発現のために必要とされる。
【図６Ｅ】図６。ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインはＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞におけるＭＹＣ発現のために必要とされる。
【００４２】
【図７】ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤はＭＹＣを抑制し、増殖を阻害する。
【００４３】
【図８】ＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴブロモドメイン阻害は、別々の転写効果を有する。Ａ：ＬＰ−１細胞はＳＧＣ−ＣＢＰ３０（２．５μＭ）またはＣＰＩ２０３（０．２５μＭ）で６時間処置され、ｍＲＮＡ発現はＲＮＡ配列決定を使用して測定された。反復した化合物処置試料についての発現値は、ｌｏｇ２倍数変化値を得るために、対となるＤＭＳＯ対照に対して正規化された。Ｂ：ＳＧＣ−ＣＢＰ３０処置ＬＰ−１細胞のＧＳＥＡのためのエンリッチメントプロット（enrichment  plot）の例。Ｃ：ＳＧＣ−ＣＢＰ３０またはＣＰＩ２０３処置について顕著なエンリッチメントがみられた遺伝子セットの、順位付けリスト（ＮＥＳによる）中のＭＹＣまたは多発性骨髄腫＋ＩＲＦ４に関連するｃ２データベース（ＭＳｉｇＤＢ）中の遺伝子セットの例が示される。Ｄ：ＳＧＣ−ＣＢＰ３０で差次的に発現された（最少１．５倍、ｐ＜０．０５）が、ＣＰＩ２０３では差次的に発現されなかったＩＲＦ４標的遺伝子。Ｅ：ＬＰ−１におけるＳＧＣ−ＣＢＰ３０でのＩＲＦ４  ｍＲＮＡ発現の用量依存性阻害。細胞は化合物で６時間処置され、ｍＲＮＡ発現はｑ−ＲＴＰＣＲで評価され、ＧＡＰＤＨに対して正規化された。値は、ｎ＝３の平均、±ＳＥＭを表す。Ｆ：ＢＥＴ阻害はＩＲＦ４発現を直接制御しない。ＬＰ−１細胞は、ＣＰＩ２０３のタイトレーション（titration）を使用して６時間処置され、ＩＲＦ４発現はｑ−ＲＴＰＣＲによって決定され、ＧＡＰＤＨに対して正規化された。値はｎ＝２の平均、±ＳＥＭを表す。
【００４４】
【図９】ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害は、低用量ＢＥＴブロモドメイン阻害の表現型効果を増強する。示した細胞株はＤＭＳＯまたはＣＰＩ−５２９５５２（３．３３μＭまたは１０μＭ）の存在下で、ＣＰＩ−２６７２０３のタイトレーション（titration）を使用して処置された。増殖％のプロット（上）は、生細胞を計数し、ＣＰＩ−５２９５５２の各濃度でのＤＭＳＯ処置条件における細胞計数に対して正規化することによって得られた。ｓｕｂＧ１％のプロットは、Ｇ１未満のＤＮＡ含有量を有する細胞を計数することによって得られた。
【００４５】
【図１０】ＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴブロモドメイン阻害剤の組合せは、多発性骨髄腫細胞株におけるアポトーシスを増強する。ＡＭＯ−１細胞は、ＤＭＳＯ、低用量ＣＢＰｉ（１．２μＭ  ＣＰＩ７７８）、高用量ＣＢＰｉ（６μＭ  ＣＰＩ７７８）、低用量ＢＥＴｉ（０．０５μＭ  ＣＰＩ２０３）、高用量ＢＥＴｉ（０．２５μＭ  ＣＰＩ２０３）または低用量ＣＢＰｉ＋低用量ＢＥＴｉで処置された。細胞は固定され、示した時点で生細胞数（上）またはｓｕｂＧ１％（下）について分析された。
【００４６】
【図１１】ＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴブロモドメイン阻害剤の組合せは、乳がん細胞株によるソフトアガーコロニー形成の抑制を増強する。示した細胞株は、ソフトアガーに蒔かれ、ＤＭＳＯ、高用量ＢＥＴｉ（０．２５μＭ  ＣＰＩ２０３）、高用量ＣＢＰｉ（０．１７５μＭ  ＣＰＩ８２１）、低用量ＢＥＴｉ（０．０４μＭ  ＣＰＩ２０３）、低用量ＣＢＰｉ（０．０９μＭ  ＣＰＩ８２１）または低用量ＣＢＰｉ＋低用量ＢＥＴｉで処置された。３週間後、コロニーはＭＴＴで終夜染色され、そして画像化された。
【００４７】
【図１２】ＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴブロモドメイン阻害の組合せは、転写応答の大きさに相乗効果を有する。Ａ：ＡＭＯ−１細胞での６時間処置後に低用量ＣＢＰｉ（１．２μＭ  ＣＰＩ７７８）、低用量ＢＥＴｉ（０．０５μＭ  ＣＰＩ２０３）または低用量ＣＢＰｉ＋低用量ＢＥＴｉによって少なくとも２倍モジュレートされた遺伝子を示すヒートマップ。Ｂ：示した処置によってＡから少なくとも２倍上方または下方制御された遺伝子の数。
【００４８】
【図１３】組み合わされたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴブロモドメイン阻害剤処置は、別々の転写効果を有する。Ａ：図５Ａにおいての通りの処置、または高用量ＣＢＰｉ（６μＭ  ＣＰＩ７７８）または高用量ＢＥＴｉ（０．２５μＭ  ＣＰＩ２０３）による処理によって少なくとも２倍モジュレートされた遺伝子のヒートマップ。Ｂ：示した処置によって下方制御（上）または上方制御（下）された遺伝子のベン図。Ｃ：高用量ＢＥＴｉまたは高用量ＣＢＰｉによっても制御される、低ＣＢＰｉ＋低ＢＥＴｉでの処置によって上方制御または下方制御された遺伝子の百分率。
【００４９】
【図１４】Ａ：図５に記載の通りの低用量ＣＢＰｉおよび低用量ＢＥＴｉでの処置で相乗的発現変化を示す遺伝子の表、Ｂ：示した処置でのＭＹＣ  ｍＲＮＡ相対的発現を示すグラフ、Ｃ：低用量ＣＢＰｉ＋低用量ＢＥＴｉでの処置で少なくとも１．５倍制御され、高用量ＣＢＰｉまたは高用量ＢＥＴｉでの処置によって顕著には差次的に発現されない遺伝子。
【００５０】
【図１５】Ａ：ＢＥＴｉ（ＣＰＩ２０３、０．０５μＭ）およびＣＢＰｉ（ＣＰＩ７７８、１．２μＭ）で６日間処置したＮＣＩ−Ｈ９２９細胞におけるｓｕｂ−Ｇ１  ＤＮＡ含有量のフローサイトメトリー決定によって測定されたときのアポトーシスの相乗的誘導。Ｂ：ｉｎ  ｖｉｖｏでのＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴのブロモドメインの組合せ阻害を通じて増強された有効性。ＮＣＩ−Ｈ９２９細胞は、メスＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス皮下に接種された。腫瘍が触知できた後、マウスは１９日間、ビヒクル（メチルセルロース）、０．３ｍｐｋ  ＰＯ  ＣＰＩ８２１  ＢＩＤ（ＣＢＰｉ）、０．５ｍｐｋ  ＰＯ  ＣＰＩ４５６  ＢＩＤ（ＢＥＴｉ）または０．５ｍｐｋ  ＰＯ  ＣＰＩ４５６  ＢＩＤ＋０．３ｍｐｋ  ＰＯ  ＣＰＩ８２１  ＢＩＤ（ＢＥＴｉ＋ＣＢＰｉ）で処置された。腫瘍増殖は、投薬開始時の腫瘍サイズの百分率として表される。Ｃ：１９日間での腫瘍増殖の定量。Ｐ値は、両側独立ｔ検定によって算出された。Ｄ：ＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴのブロモドメインの組合せ阻害を通じた腫瘍におけるＭＹＣ  ｍＲＮＡの抑制の増強。腫瘍試料は、Ｂに記載の実験の最終用量の４時間後に回収され、総ｍＲＮＡは単離され、ＭＹＣについてのｑ−ＲＴＰＣＲのために使用された。ＧＡＰＤＨは、正規化のために使用された。値は各試験区（arm）において示されたマウス４匹の平均およびＳＥＭである。Ｐ値は、両側独立ｔ検定によって算出された。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
詳細な説明
本発明は、本明細書においてＣＢＰ／ＥＰ３００とも記載される次のタンパク質：ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のうちの１つまたは複数に薬理学的に妨害すること、ならびにＢＥＴタンパク質に薬理学的に妨害することによってがんを処置するおよび／またはがんの進行を遅らせる方法に関する。したがって、本発明のある特定の実施形態は、がんの予防または治療処置における使用のための、ＢＥＴ阻害剤と組み合わせたＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を提供する。
【００５２】
定義
本明細書において使用される用語「ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤」は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合し、かつＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を阻害および／または低減する化合物を指す。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、生物学的活性は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の、クロマチン（例えばＤＮＡと会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質への結合である。一部の実施形態では、生物学的活性は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００によるヒストンアセチル化である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０または結合定数を有する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＣＢＰ  ＨＡＴドメインに結合し、阻害する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＥＰ３００ブロモドメインおよび／またはＥＰ３００  ＨＡＴドメインに結合し、阻害する。
【００５３】
本明細書において使用される用語「ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤」は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインに結合し、かつＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を阻害および／または低減する化合物を指す。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤は、主に（例えばそれだけで）ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を通じてＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインならびに追加的なＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を通じてＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、生物学的活性は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のブロモドメインの、クロマチン（例えばＤＮＡと会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質への結合である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０または結合定数を有する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤は、Ｔ細胞による機能性応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）を、抗原刺激に対して機能しない状態から回復させるようにＣＢＰ／ＥＰ３００活性を遮断する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤はＣＢＰブロモドメインに結合し、阻害する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤は、ＥＰ３００ブロモドメインに結合し、阻害する。
【００５４】
本明細書において使用される用語「ＣＢＰ／ＥＰ３００ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）阻害剤」または「ＣＢＰ／ＥＰ３００  ＨＡＴ阻害剤」は、ＣＢＰ  ＨＡＴドメインおよび／またはＥＰ３００  ＨＡＴドメインに結合し、かつＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を阻害および／または低減する化合物を指す。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００  ＨＡＴ阻害剤は、主に（例えばそれだけで）ＣＢＰ  ＨＡＴドメインおよび／またはＥＰ３００  ＨＡＴドメインとの接触および／または相互作用を通じてＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００  ＨＡＴ阻害剤は、ＣＢＰ  ＨＡＴドメインおよび／またはＥＰ３００  ＨＡＴドメインならびに追加的なＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を通じてＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００  ＨＡＴドメイン阻害剤は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、生物学的活性は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインの、クロマチン（例えばＤＮＡと会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質への結合である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０または結合定数を有する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００  ＨＡＴドメイン阻害剤は、ＣＢＰ  ＨＡＴドメインに結合し、阻害する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤は、ＥＰ３００  ＨＡＴドメインに結合し、阻害する。
【００５５】
本明細書において使用される用語「ＣＢＰ」および「ＣＲＥＢ結合タンパク質」は、別段の指定がない限り、霊長類（例えばヒト）ならびにげっ歯類（例えばマウスおよびラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然ＣＢＰを指す。この用語は、「全長」、プロセシングされていないＣＢＰおよび細胞におけるプロセシングから生じるＣＢＰの任意の形態を包含する。この用語は、ＣＢＰの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。一部の実施形態では、例示的ヒトＣＢＰのアミノ酸配列はＵＮＩＰＲＯＴ  Ｑ９２７９３−１である。一部の実施形態では、例示的ヒトＣＢＰのアミノ酸配列はＵＮＩＰＲＯＴ  Ｑ９２７９３−２である。一部の実施形態では、例示的ヒトＣＢＰのアミノ酸配列は配列番号１に示される。
【００５６】
本明細書において使用される用語「ＥＰ３００」および「Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００」は、別段の指定がない限り、霊長類（例えばヒト）ならびにげっ歯類（例えばマウスおよびラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然ＥＰ３００を指す。この用語は、「全長」、未プロセシングＥＰ３００および細胞におけるプロセシングから生じるＥＰ３００の任意の形態を包含する。この用語は、ＥＰ３００の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。一部の実施形態では、例示的ヒトＥＰ３００のアミノ酸配列はＵＮＩＰＲＯＴ  Ｑ０９４７２である。一部の実施形態では、例示的ヒトＥＰ３００のアミノ酸配列は配列番号２に示される。
【００５７】
本明細書において使用される用語「ＢＥＴ阻害剤」は、ＢＥＴに結合し、かつＢＥＴの生物学的活性を阻害および／または低減する化合物を指す。一部の実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ＢＥＴの生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。一部の実施形態では、この生物学的活性は、ＢＥＴの、クロマチン（例えばＤＮＡと会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質への結合である。ある特定の実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０または結合定数を有する。一部の実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴのうちの１つまたは複数を阻害する。
【００５８】
本明細書において使用される用語「ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメイン」（Bromodomain  and  Extra  Terminal  Domain）または「ＢＥＴ」は、別段の指定がない限り、霊長類（例えばヒト）ならびにげっ歯類（例えばマウスおよびラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物供給源由来の任意の天然ＢＥＴを指す。用語「ＢＥＴ」は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴを含むＢＥＴファミリーのメンバーを指す。この用語は、「全長」、プロセシングされていないＢＥＴおよび細胞におけるプロセシングから生じるＢＥＴの任意の形態を包含する。この用語は、ＢＥＴの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。
【００５９】
本明細書において使用される用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は：（ｉ）ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤またはその組成物を含む試料、および（ｉｉ）前記化合物またはその組成物の非存在下での等価試料、の間のブロモドメインの活性における測定可能な低減を指す。
【００６０】
「薬学的に許容され得る塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。本明細書の化合物または実施例が特定の塩として示される場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩を含む）が意図されることは理解されるべきである。
【００６１】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸および有機酸を用いて形成される塩であって、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないことがない塩を指し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン（maloneic）酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル（salicyclic）酸などの、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック（araliphatic）、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてよい。
【００６２】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などの無機塩基由来のものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る有機無毒性塩基由来の塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（hydrabamine）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、第一級、第二級および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換レジンの塩を含む。具体的な有機無毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００６３】
「溶媒和化合物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。
【００６４】
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクル」は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６５】
本明細書において使用される語句「実質的に類似」は、当業者が２個の数値（一般に一方はある分子に関連し、他方は基準／比較分子に関連する）の間の差が前記値によって測定される生物学的特徴（例えばＫｄ値）の状況において統計的に有意でないと考えるような、２個の数値の間の十分高い程度の類似性を指す。前記２個の値の間の差は、基準／比較値の関数として、例えば約２０％未満、約１０％未満、および／または約５％未満であってよい。語句「実質的に正常」は、基準（例えば正常基準）に実質的に類似していることを指す。
【００６６】
語句「実質的に異なる」は、当業者が２個の数値（一般に一方は分子に関連し、他方は基準／比較分子に関連する）の間の差異が前記値によって測定される生物学的特徴（例えばＫｄ値）の状況において統計的に有意であると考えるような、２個の数値の間の十分高い程度の差を指す。前記２個の値の間の差は、基準／比較分子についての値の関数として、例えば約１０％より大きい、約２０％より大きい、約３０％より大きい、約４０％より大きいおよび／または約５０％より大きくてよい。
【００６７】
薬剤（agent）、例えば医薬製剤の「有効量」は望ましい治療結果または予防結果を達成するために必要な投薬量および期間での有効な量を指す。一部の実施形態では、有効量は（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱する、改善するもしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を防ぐもしくは遅らせる、ＣＢＰ／ＥＰ３００および／またはＢＥＴ阻害剤の量を指す。一部の実施形態では、有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００および／またはＢＥＴ阻害剤は、がん細胞の数を低減できる；腫瘍サイズを低減できる；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害できる（すなわち、ある程度遅延させ得るおよび好ましくは停止させ得る）；腫瘍転移を阻害できる（すなわち、ある程度遅延させ得るおよび好ましくは停止させ得る）；腫瘍増殖をある程度阻害できる；ならびに／またはがんに関連する症状の１つもしくは複数をある程度緩和できる。がん治療について有効性は、例えば疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏功率（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。一部の実施形態では、有効量は、薬物耐性または薬物耐性持続がん細胞の活性または数を有意に減少させるために十分な本明細書に記載の化学実体の量である。
【００６８】
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの変化形）は、処置される個体または細胞の自然の経過を変更する試みでの臨床的介入を指し、予防のためまたは臨床病理の経過においてのいずれで実施されてもよい。処置の望ましい効果は、疾患の発生または再発を防ぐこと、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的帰結の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち悪化しない）、転移を防ぐこと、疾患進行速度を低下させること、疾患状態の回復または緩和、処置を受けない場合に期待される生存と比較しての生存の延長、および寛解または予後の改善のうちの１つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤は、疾患もしくは障害の発生を遅らせるため、または疾患もしくは障害の進行をゆっくりにするために使用される。処置の必要がある個体は、状態もしくは障害を既に有する個体、および状態もしくは障害を有しやすい個体（例えば遺伝的変異または遺伝子もしくはタンパク質の異常発現を通じて）または状態もしくは障害を予防しようとする個体を含む。
【００６９】
本明細書において使用される「疾患の進行を遅らせる（ｄｅｌａｙｉｎｇ）」は、疾患（がんなど）の発生を延ばす（ｄｅｆｅｒ）、妨げる（ｈｉｎｄｅｒ）、ゆっくりにする（ｓｌｏｗ）、遅らせる（ｒｅｔａｒｄ）、安定化する、および／または延期する（ｐｏｓｔｐｏｎｅ）ことを意味する。この遅れは、疾患歴および／または処置される個体に応じて時間の変化する長さのものであってよい。当業者に明らかであるとおり、十分なまたは顕著な遅れは、個体が疾患を発症しないという点で、防ぐことを実際に包含することができる。例えば、転移の発生などの後期がんを遅らせることができる。
【００７０】
本明細書において使用される用語「患者」または「個体」は、ヒトなどの哺乳動物などの動物を指す。一実施形態では、患者または個体は、ヒトを指す。
【００７１】
本明細書において使用される用語「細胞傷害剤」（cytotoxic  agent）は、細胞機能を阻害するかもしくは妨げる、および／または細胞死もしくは破壊を生じるもの（substance）を指す。細胞傷害剤としては、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位元素）；化学療法剤；増殖阻害剤；核酸分解酵素などの酵素およびその断片；ならびに小分子毒素、または細菌性、真菌性、植物もしくは動物起源の、その断片および／またはバリアントを含む酵素的に活性な毒素などの毒素が挙げられるがこれらに限定されない。例示的細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；ならびにがん代謝の阻害剤から選択され得る。
【００７２】
一実施形態では、細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびにがん代謝の阻害剤から選択される。一実施形態では、細胞傷害剤はタキサンである。一実施形態では、タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルである。一実施形態では、細胞傷害剤は白金剤である。一実施形態では、細胞傷害剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。一実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（例えばエルロチニブ）である。一実施形態では、細胞傷害剤は、ＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤はＢＲＡＦおよび／またはＣＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。一実施形態では、細胞傷害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【００７３】
「化学療法剤」は、がんの処置において有用な化学化合物を包含する。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（sunitib）（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（finasunate）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Lonafamib）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（cyclosphosphamide）などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン（piposulfan）などのアルキルスルホネート；ベンゾドパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドパ（meturedopa）およびウレドパ（uredopa）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（methylamelamine）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（callystatin）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似物を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；シプロテロンアセテート；フィナステリドおよびデュタステリドを含む５α−リダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似物、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン（chlomaphazine）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシ���、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン（ranimnustine）などのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉおよびカリケアマイシンω１Ｉ（Angew  Chem.  Intl.  Ed.  Engl.１９９４年３３巻：１８３〜１８６頁）などの抗生物質；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン（aclacinomysin）、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（cactinomycin）、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシニス（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン（2-pyrrolino-doxorubicin）およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン（denopterin）、メトトレキサート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサートなどの葉酸類似物；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなどのプリン類似物；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似物；カルステロン（calusterone）、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤（anti-adrenal）；フロリン酸（frolinic  acid）などの葉酸補給薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート（edatraxate）；デホファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジコン（diaziquone）；エルフォミチン（elfomithine）；エリプチニウム（elliptinium）アセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（lonidainine）；マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（mopidamnol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン（losoxantrone）；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕ���ｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン（rhizoxin）；シゾフラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリン（verracurin）Ａ、ロリジン（roridin）Ａおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォール不含有）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（doxetaxel）；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル（chloranmbucil）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似物；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかのものの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００７４】
化学療法剤としては、（ｉ）抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）などの腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（trioxifene）、ケオキシフェン（keoxifene）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン（toremifine）クエン酸塩）を含む；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニ（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン；ブセレリン、トリプトレリン（tripterelin）、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸、フェンレチニドおよびトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似物）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関わるシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤など；（ｖｉｉｉ）ワクチン、遺伝子治療ワクチンなど、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかのものの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体も挙げられる。
【００７５】
化学療法剤としては、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）などの抗体および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物との組合せで因子としての治療能力を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては：アポリズマブ、アセリズマブ（aselizumab）、アトリズマブ（atlizumab）、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（bivatuzumab  mertansine）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（cedelizumab）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（cidfusituzumab）、シドツズマブ（cidtuzumab）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（erlizumab）、フェルビズマブ（felvizumab）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（motovizumab）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（nolovizumab）、ヌマビズマブ（numavizumab）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（pascolizumab）、ペクフシツズマブ（pecfusituzumab）、ペクツズマブ（pectuzumab）、ペキセリズマブ、ラリビズマブ（ralivizumab）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（reslivizumab）、レスリズマブ、レシビズマブ（resyvizumab）、ロベリズマブ（rovelizumab）、ルプリズマブ（ruplizumab）、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、シプリズマブ、ソンツズマブ（sontuzumab）、タカツズマブテトラキセタン（tacatuzumab  tetraxetan）、タドシズマブ（tadocizumab）、タリズマブ、テフィバズマブ（tefibazumab）、トシリズマブ、トラリズマブ（toralizumab）、ツコツズマブセルモロイキン（tucotuzumab  celmoleukin）、ツクシツズマブ（tucusituzumab）、ウマビズマブ（umavizumab）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブおよび、インターロイキン１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝的に改変された、組換え型で専らヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である、抗インターロイキン１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
【００７６】
化学療法剤は、「ＥＧＦＲ阻害剤」も包含し、「ＥＧＦＲ阻害剤」は、ＥＧＦＲに結合するか、または代わりにＥＧＦＲと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を妨げるまたは低減する化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される。そのような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例は、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Mendelsohnらを参照されたい）および、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０を参照されたい、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）などのそのバリアント；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化およびキメラ抗体；ならびにＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブなどのＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＷＯ９８／５０４３３を参照されたい、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）；ＥＭＤ５５９００（Stragliottoら  Eur.  J.  Cancer  ３２Ａ:６３６〜６４０頁（１９９６年））；ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦおよびＴＧＦ−アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３として公知であり、ならびにＵＳ６，２３５，８８３に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Johnsら,  J.  Biol.  Chem.  ２７９巻（２９号）：３０３７５〜３０３８４頁（２００４年））などが挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害剤にコンジュゲートされてよく、それによりイムノコンジュゲートを生成することができる（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、第５，４５７，１０５号、第５，４７５，００１号、第５，６５４，３０７号、第５，６７９，６８３号、第６，０８４，０９５号、第６，２６５，４１０号、第６，４５５，５３４号、第６，５２１，６２０号、第６，５９６，７２６号、第６，７１３，４８４号、第５，７７０，５９９号、第６，１４０，３３２号、第５，８６６，５７２号、第６，３９９，６０２号、第６，３４４，４５９号、第６，６０２，８６３号、第６，３９１，８７４号、第６，３４４，４５５号、第５，７６０，０４１号、第６，００２，００８号および第５，７４７，４９８号ならびに以下のＰＣＴ公報：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６およびＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物などの小分子を含む。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ  １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）などのＥＧＦＲ／ＨＥＲ２  二重チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００７７】
化学療法剤としては、先行する段落に記されたＥＧＦＲ標的化薬；Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５などの小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（ＰｆｉｚｅｒおよびＯＳＩ）；ＥＧＦＲに優先的に結合するがＨＥＲ２およびＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）などの二重ＨＥＲ阻害剤；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などのｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２などのＲａｆ−１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）などの非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）などの多標的化チロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから入手可能）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなどのキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１およびＣＧＰ  ６２７０６などのピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（tyrphostine）；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えばＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（tryphostins）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）などのｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤；アフィニタック（Affinitac）（ＩＳＩＳ  ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公開：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）およびＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかにおいて記載のものを含む「チロシンキナーゼ阻害剤」も挙げられる。
【００７８】
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン（metoprine）、シクロスポリン、アムホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ（bevacuzimab）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（nofetumomab）、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。
【００７９】
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、コルチゾンアセテート、チキソコルトールピバレート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アクロメタゾン（aclometasone）ジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロピオネート、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレートおよびフルプレドニデンアセテート；フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ−異性体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＬＬＣ）などの免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）；アザチオプリン、シクロスポリン（ciclosporin）（シクロスポリン（cyclosporine）Ａ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミデミノサイクリン、スルファサラジンなどの抗リウマチ薬、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）などのインターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）などのＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））などのインターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤；レブリキズマブなどのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断剤；ロンタリズマブなどのインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂベータ７などのベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライムなどのＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）などの分泌ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位元素（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位元素）；チオプラチン（thioplatin）、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）などの種々の治験剤；ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、エピガロカテキンガレート（epigallocatechine  gallate）、テアフラビン、フラバノール（flavanol）、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体などのポリフェノール；クロロキンなどのオートファジー阻害剤；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータラパコン；ラパコール（lapachol）；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（scopolectin）および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲ���ＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ（orafenib）、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ−２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；および上記のいずれかのものの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの組合せ治療の略称であるＣＨＯＰ；および５−ＦＵおよびロイコボリンとの組合せでのオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を含む治療レジメンについての略称であるＦＯＬＦＯＸなど、上記のうちの２つまたはそれ超の組合せも挙げられる。
【００８０】
化学療法剤としては、鎮痛、解熱および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も挙げられる。ＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンおよびナプロキセンなどのプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなどの酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカム（isoxicam）などのエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸などのフェナム酸誘導体ならびにセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症（dysmenorrhoea）、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後痛、炎症および組織損傷による軽度から中等度の疼痛、発熱、イレウスならびに腎疝痛などの状態の症状の軽減のために適応され得る。
【００８１】
当業者によって理解されるとおり、本明細書の「約」のついたある値またはパラメーターを参照することは、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。例えば「約Ｘ」を参照する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００８２】
本発明の実施形態を記載する文脈における用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」および類似の用語の使用は、本明細書において別段の指定があるかまたは文脈と明らかに矛盾するのでない限り、単数形および複数形の両方を網羅するものと解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に断りのない限り、オープンエンド型の用語（すなわち「．．．が挙げられるがこれらに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書に記載の本発明の態様および実施形態は、「からなる」および／または「から本質的になる」態様および実施形態を含むことは理解される。
【００８３】
本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において別段の指定がない限り、範囲内にあるそれぞれ別々の値を個々に参照することの省略法としてはたらくことが単に意図され、それぞれ別々の値は、それが本明細書に個々に挙げられた場合と同様に明細書に組み込まれる。
【００８４】
ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の使用
本明細書では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインおよび／またはＣＢＰ／ＥＰ３００ＨＡＴドメインの阻害のためのＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤ならびにＢＥＴの阻害のためのＢＥＴ阻害剤の使用方法（ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏ）を提供する。例えば本明細書では、個体における、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインにより媒介される、ＣＢＰ／ＥＰ３００  ＨＡＴドメインにより媒介される、および／またはＢＥＴにより媒介される障害を処置するための方法であって、個体にＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤をＢＥＴ阻害剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ブロモドメインにより媒介される、ＨＡＴドメインにより媒介される障害、および／またはＢＥＴにより媒介される障害はがんである。
【００８５】
本明細書では、個体におけるがんを処置するかまたはがんの進行を遅らせるための方法であって、個体に有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤をＢＥＴ阻害剤との組合せで投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、アミノ酸配列
【化１】
2017529358.tif 000003
（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｎｏ．Ｑ９２７９３のアミノ酸残基１０８２〜１１９７（配列番号５））の１つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、アミノ酸配列
【化２】
2017529358.tif 000004
（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｎｏ．Ｑ９２７９３のアミノ酸残基１１０３〜１１７５（配列番号３））の１つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＥＰ３００のブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、アミノ酸配列
【化３】
2017529358.tif 000005
（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｎｏ．Ｑ０９４７２のアミノ酸残基１０４０〜１１６１（配列番号６））の１つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、アミノ酸配列
【化４】
2017529358.tif 000006
（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｎｏ．Ｑ０９４７２のアミノ酸残基１０６７〜１１３９（配列番号４））の１つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＥＰ３００のブロモドメインおよびＣＢＰのブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、配列番号５および配列番号６に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、配列番号３および配列番号４に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインの、クロマチンへの結合を阻害および／または低減する。
【００８６】
一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰ／ＥＰ３００のＨＡＴドメインに結合する。
【００８７】
ｉ．  ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の組合せ
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、個体に（ａ）ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および（ｂ）ＢＥＴ阻害剤を投与することを含む方法を含む。さらに本明細書では、がんを有する個体において応答の持続期間を延長する方法であって、個体に（ａ）有効量のＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および（ｂ）有効量のＢＥＴ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤は、付随して投与される（concomitantly  administered）。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＢＥＴ阻害剤より先におよび／またはそれと時を同じくして投与される。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤は共投与される（co-administered）。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤は一緒に製剤化される。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤はＢＥＴ阻害剤とは別個に投与される。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤はＢＥＴ阻害剤と逐次投与される。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤はＢＥＴ阻害剤と同時に投与される。一部の実施形態では、個体は、ＢＥＴ阻害剤を投与され、その後、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を投与される。一部の実施形態では、個体は、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を投与され、その後、ＢＥＴ阻害剤を投与される。
【００８８】
一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の投与は、抵抗性の発達を遅らせる。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤の投与は、より長い応答持続期間を提供する。例えば応答の持続期間は、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍または１０倍増加する場合がある。
【００８９】
ｉｉ．  ＢＥＴ阻害剤抵抗性がんの処置におけるＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤の使用
一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、がんを処置するために使用され、ここで、このがんはＢＥＴ阻害剤に抵抗性である。一部の実施形態では、ＢＥＴ抵抗性細胞は、親細胞についてのものの１０倍より高いＢＥＴ阻害剤濃度で最大半量増殖阻害を示す。一部の実施形態では、ＢＥＴ阻害剤で処置された親細胞は、ＭＹＣおよび抗アポトーシス遺伝子ＢＣＬ２の強い抑制に関連する現象であるアポトーシスを起こす。一部の実施形態では、ＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞におけるＭＹＣおよびＢＣＬ２の転写はＢＥＴ阻害剤の存在下で維持されており、アポトーシス性効果は強く鈍化されている。一部の実施形態では、抵抗性細胞からのＢＥＴ阻害剤の退薬はアポトーシスを引き起こす。一部の実施形態では、ＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞におけるＭＹＣ転写は、依然としてアセチルリジンシグナル伝達およびＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインに依存していた。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ミエローマおよび白血病由来細胞株においてＭＹＣ発現を転写においてサイレンシングする。
【００９０】
ｉｉｉ．障害
ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインにより媒介される、ＣＢＰ／ＥＰ３００  ＨＡＴドメインにより媒介される、および／またはＢＥＴにより媒介される障害の例としては、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞種、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化（異形成および化生）、胎生期癌、子宮内膜がん、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（lymphagioendotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、ミエローマ、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起神経膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんならびにウィルムス腫瘍が挙げられるがこれらに限定されないがんが挙げられる。
【００９１】
ある特定の実施形態では、がんはＢ細胞増殖性がんである。ある特定の実施形態では、がんは白血病またはリンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは白血病である。ある特定の実施形態では、がんはミエローマである。ある特定の実施形態では、がんは乳がんである。
【００９２】
単一の剤形または別々の剤形を産生するために担体材料と組み合わされてよいＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤またはその塩およびＢＥＴ阻害剤（上に記載の追加の治療剤を含む組成物中）の両方の量は、処置される宿主および投与の具体的な様式に応じて変化する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および／またはＢＥＴ阻害剤の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量が投与され得るように製剤化される。
【００９３】
ＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤は相乗的に作用する場合がある。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤の組合せ物は、がん細胞の増殖をいずれかの阻害剤単独での投与の１／５、１／１０、１／５０または１／１００に遅らせることができる。したがってそのような組成物中の１つの治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤療法において必要とされる量よりも少ない可能性がある、またはより低い用量が使用されるとすると患者にとって副作用がより少ない可能性がある。ある特定の実施形態では、そのような組成物において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療剤が投与されてよい。
【００９４】
ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤
特定の化合物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のうちの１つまたは複数にあるブロモドメインモチーフに特異的に結合するＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤であり、他の特定の化合物は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のうちの１つまたは複数にあるＨＡＴドメインモチーフに特異的に結合するＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤であることが見出された。
【００９５】
一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰのブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、配列番号５のアミノ酸配列の１つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、配列番号３のアミノ酸配列の１つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＥＰ３００のブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、配列番号６のアミノ酸配列の１つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、配列番号４のアミノ酸配列の１つまたは複数の残基に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＥＰ３００のブロモドメインおよびＣＢＰのブロモドメインに結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、配列番号５および配列番号６に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、配列番号３および配列番号４に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、次のＣＢＰ残基：ＬＥＵ  １１０９、ＰＲＯ  １１１０、ＰＨＥ  １１１１、ＶＡＬ  １１１５、ＬＥＵ  １１２０、ＩＬＥ  １１２２、ＴＹＲ  １１２５、ＡＬＡ  １１６４、ＴＹＲ  １１６７、ＡＳＮ  １１６８、ＡＲＧ  １１７３、ＶＡＬ  １１７４またはＰＨＥ  １１７７のうちの少なくとも１個（例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個）に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、次のＥＰ３００残基：ＬＥＵ  １０７３、ＰＲＯ  １０７４、ＰＨＥ  １０７５、ＶＡＬ  １０７９、ＬＥＵ  １０８４、ＩＬＥ  １０８６、ＴＹＲ  １０８９、ＡＬＡ  １１２８、ＴＹＲ  １１３１、ＡＳＮ  １１３２、ＡＲＧ  １１３７、ＶＡＬ  １１３８またはＴＹＲ  １１４１のうちの少なくとも１個（例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個）に結合する。
【００９６】
一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００とヒストンとの会合、特にヒストン中のアセチル化リジンとの会合を妨害する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、クロマチン（例えばヒストンが会合したＤＮＡ）へのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の結合を阻害する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、クロマチン（例えばヒストンが会合したＤＮＡ）へのＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインの結合を阻害および／または低減する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、クロマチンへのＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の他のドメインの会合に影響を与えない。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインとの接触および／または相互作用を主に（例えばそれだけで）通じてＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰブロモドメインおよび／またはＥＰ３００ブロモドメインならびにＣＢＰおよび／またはＥＰ３００の追加的な残基および／またはドメインとの接触および／または相互作用を通じてＣＢＰおよび／またはＥＰ３００に結合する。クロマチンとの会合をアッセイする方法は、当該技術分野において公知であり、クロマチン分画、ＢＲＥＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＦＲＡＰアッセイ、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）、生物物理学的結合アッセイおよび／またはヒストン会合アッセイが挙げられるがこれらに限定されない。例えばDasら、BioTechniques  ３７巻:９６１〜９６９頁（２００４年）を参照されたい。
【００９７】
一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、その全体が参照により組み込まれるDelvecchioら、Nat.  Struct.  &  Mol.  Biol.  ２０巻:１０４０〜１０４６頁（２０１３年）において特定されるとおり、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のＨＡＴドメインに結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、アミノ酸配列
【化５】
2017529358.tif 000007
（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｎｏ．Ｑ９２７９３のアミノ酸残基１３２１〜１７０１（配列番号８））のうちの１つまたは複数の残基に実質的に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤は、アミノ酸配列
【化６】
2017529358.tif 000008
（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｎｏ．Ｑ０９４７２のアミノ酸残基１２８５〜１６６４（配列番号７））の１つまたは複数の残基に実質的に結合する。一部の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤は、ＣＢＰおよび／またはＥＰ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）触媒活性を阻害する。
【００９８】
ＣＢＰおよびＥＰ３００（ｐ３００としても公知）の記載は例えばChriviaら、Nature、３６５巻、８５５頁（１９９３年）およびTeufelら、PNAS、１０４巻、７００９頁（２００７年）において見出され得る。ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤として使用され得る特定の化合物としては次の化合物：
【化７】
2017529358.tif 000009
【化８】
2017529358.tif 000010
が挙げられる。
【００９９】
医薬組成物および投与方法
【０１００】
さらに本明細書では、本明細書に記載の方法における使用のための、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤を含む医薬組成物、ＢＥＴ阻害剤を含む医薬組成物、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物はＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン、ＣＢＰ／ＥＰ３００  ＨＡＴドメインおよび／またはＢＥＴを測定可能に阻害するために有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物は、それを必要とする患者に投与するために製剤化される。
【０１０１】
ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩を含む組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所的に、経皮的に、直腸に、経鼻的に、口腔内に（buccally）、舌下に、経膣に、腹腔内に、肺内に、皮内に、硬膜外に、または埋め込まれたリザーバーを介して、投与され得る。本明細書において使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内での注射もしくは注入技術を包含する。
【０１０２】
一実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩を含む組成物は、経口投与のための固体剤形として製剤化される。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩を含む組成物を含む固体経口剤形は、（ｉ）クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、および（ｉｉ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールまたはケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｉｉｉ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖またはアラビアゴムなどの結合剤、（ｉｖ）グリセロールなどの保湿剤、（ｖ）アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｖｉ）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution  retarding  agent）、（ｖｉｉ）第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤、（ｖｉｉｉ）セチルアルコールまたはグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｉｘ）カオリンまたはベントナイト粘土などの吸収剤、および（ｘ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールまたはラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤のうちの１つまたは複数をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口剤形はカプセル剤、錠剤または丸剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、固体経口剤形は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口剤形のためのそのような組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ポリエチレングリコールなどのうちの１つまたは複数の賦形剤を含む軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として製剤化されてよい。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、必要に応じて、腸溶性コーティングなどのコーティングまたはシェルを含む。これらは、必要に応じて不透明化剤を含んでよく、これらが腸管の特定の部分で活性成分（複数可）だけを、または活性成分（複数可）を優先して、必要に応じて遅延様式で、放出する組成物からなっていてもよい。包埋する組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。これらは、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコール（polethylene  glycol）などの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中で充填剤としても用いられ得る。
【０１０４】
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩を含み、必要に応じて１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
【０１０５】
別の実施形態では、組成物は、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩を含む経口投与のための液体投薬製剤を含み、必要に応じて、薬学的に許容され得る、乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤のうちの１つまたは複数をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体剤形は、必要に応じて、水または他の溶媒などの不活性希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの乳化剤のうちの１つまたは複数をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、必要に応じて湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤などの１つまたは複数のアジュバントをさらに含む。
【０１０６】
注射可能調製物、例えば無菌で注射可能な水性または油性の懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術により製剤化されてよい。無菌で注射可能な調製物は、無毒性で非経口用に許容され得る希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中溶液などである、無菌で注射可能な溶液、懸濁液または乳液であってもよい。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製において使用される。
【０１０７】
注射可能な製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターを通してろ過することによって、または使用前に無菌水または他の無菌で注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてよい。
【０１０８】
ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩の影響を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収をゆっくりにすることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性が乏しい結晶またはアモルファス状の材料の液体懸濁物の使用によって達成され得る。すると、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次には、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収を遅らせることは、化合物を油ビヒクルに溶解するかまたは懸濁することによって達成される。注射可能デポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリクス（microencapsule  matrix）を形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比および用いられる具体的なポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は調節され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能デポ剤製剤は、化合物を身体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製される。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、直腸または経膣投与のための組成物は、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩を、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス、例えば周囲温度では固体だが体温では液体であり、それゆえ直腸または膣腔で融解してＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤および／またはＢＥＴ阻害剤を放出するものなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤として製剤化される。
【０１１０】
ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩の局所または経皮投与のための剤形例としては、軟膏、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩は、無菌条件下で、薬学的に許容され得る担体、および必要に応じて保存剤または緩衝剤と混合される。追加の製剤の例としては、眼用製剤（ophthalmic  formulation）、点耳剤、点眼剤、経皮パッチが挙げられる。経皮剤形は、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩を媒体、例えばエタノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解または分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を通しての化合物の流れを増加させるために使用され得る。速度は、速度調節膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル中に分散させるかのいずれかによって調節され得る。
【０１１１】
ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩の鼻用エアゾールまたは吸入製剤は、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物利用能を増強する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて食塩水（saline）中の溶液として調製され得る。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてよい。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物は食物を伴わずに投与される。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、食物と共に投与され得る。
【０１１３】
任意の特定の患者のための具体的な投薬量および処置レジメンは、齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時期、排出速度、薬物組合せ、処置する医師の判断および処置される具体的な疾患の重症度を含めた種々の要因に依存する。提供されるＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されるＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩の組成物中の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１１４】
一実施形態では、非経口で投与される本発明の化合物の用量あたりの有効量は、１日につき患者体重１ｋｇ当たり約０．０１〜１００ｍｇ、代替的に約０．１〜２０ｍｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な開始範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０１１５】
錠剤経口剤形例は、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩の約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含み、無水ラクトース約５〜３０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム約５〜４０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０約５〜３０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム約１〜１０ｍｇをさらに含む。錠剤を製剤化するプロセスは、粉末化した成分を合わせて混合すること、およびさらにＰＶＰの溶液と混合することを含む。得られた組成物は、乾燥され、造粒され、ステアリン酸マグネシウムと混合され、そして従来の装置を使用して圧縮して錠剤形態にされてもよい。エアゾール製剤の例は、式Ｉの化合物またはその塩約２〜５００ｍｇを好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、所望により張度調整剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製され得る。溶液は、例えば０．２ミクロンフィルターを使用して、不純物および夾雑物を除去するためにろ過されてよい。
【０１１６】
ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩は、単独で、または他の因子との組合せで用いられてよい。例えば医薬組合せ製剤または投薬レジメンの第２の因子は、互いに悪影響を与えないようにＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤またはＢＥＴ阻害剤に相補的な活性を有する場合がある。化合物は、単一の医薬組成物中で合わせて投与されてもよく、または別々に投与されてよい。一実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩は、増殖性疾患およびがんを処置するために細胞傷害剤と共投与されてよい。
【０１１７】
用語「共投与する」（co-administering）は、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤、またはＢＥＴ阻害剤、または一緒に製剤化されたＣＢＰ／ＥＰ３００およびＢＥＴ阻害剤、またはその塩、ならびに細胞傷害剤、化学療法剤および／または放射線処置を含めた１つまたは複数のさらなる活性医薬成分の同時の投与または任意の様式の別々の逐次投与のいずれも指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間内で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題にならず、例えば、１つの化合物が局所的に投与され、かつ別の化合物が経口で投与される場合がある。
【０１１８】
典型的には処置される疾患または状態に対して活性を有する任意の因子は、共投与されてよい。そのような因子の例は、V.T.  DevitaおよびS.  Hellman編、第６版（２００１年２月１５日）、Lippincott  Williams  &  Wilkins  PublishersによるCancer  Principles  and  Practice  of  Oncologyに見出され得る。当業者は、因子のいずれの組合せが有用であるかについて、関与する薬物および疾患の具体的な特徴に基づいて識別できる。
【実施例】
【０１１９】
実施例
【０１２０】
下記は、本発明の方法および組成物の例である。種々の他の実施形態も、上に提供された一般的記述を前提として実施され得ることは理解される。
【０１２１】
（実施例１）
白血病および乳がん細胞株での６日間生存率アッセイにおけるＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤およびＢＥＴ阻害剤
【０１２２】
白血病細胞株（ＭＶ−４−１１およびＨＬ−６０）および乳がん細胞株（ＭＣＦ７およびＢＴ４７４）を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）を含有するＲＰＭＩ培地を含む３８４ウェルプレートに蒔き、３７℃で、２４時間インキュベートした。ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤（Ｇ２７２）およびＢＥＴ阻害剤（ＪＱ１）をＤＭＳＯに溶解し、細胞にＣＢＰ阻害剤（Ｇ２７２）について０〜２０μＭおよびＪＱ１について０〜１μＭの濃度グラジエントで加え、細胞を３７℃で、６日間インキュベートした。６日間の処置後、細胞生存率のパーセントおよびＥＣ５０をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏによって決定した。白血病細胞株についての結果を図１に示す。乳がん細胞株についての結果は図２に示す。相乗効果がＢｌｉｓｓスコアによってモニターされた。
【０１２３】
（実施例２）
ＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞の生成
【０１２４】
Ａ。ＮＯＭＯ−１細胞を、漸増濃度のＢＥＴ阻害剤（ＣＰＩ２０３）の存在下で８〜１０週間ごとに継代培養した。Ｂ。細胞を、漸増濃度のＢＥＴ阻害剤（ＣＰＩ２０３）で処置し、生存率をレサズリン染色によって４日後に測定した。ＧＩ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで算出した。Ｃ．高用量ＣＰＩ２０３（２μＭ）で２４時間チャレンジした場合に基底発現（親、ＤＭＳＯ；抵抗性、０．１８μＭ  ＣＰＩ２０３）と比較して発現の２倍以上の変化を有する遺伝子を示すヒートマップ。Ｃ。細胞を（Ｂ）と同様に処置した。ベン図は、基底レベルと比較して発現の２倍以上の変化を有する遺伝子の数を示す。Ｅ。細胞を２μＭの各阻害剤で処置し、生存率をレサズリン染色によって４日後に測定した。結果を図３に示す。
【０１２５】
（実施例３）
ＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞における機能障害性アポトーシス
【０１２６】
Ａ。細胞を、漸増濃度のＢＥＴ阻害剤（ＣＰＩ２０３）で処置し、％ｓｕｂ−Ｇ１（％アポトーシス性）をフローサイトメトリーによって４日後に測定した。Ｂ〜Ｃ。細胞を、示した濃度のＢＥＴ阻害剤（ＣＰＩ２０３）で２４時間処置し、ＢＣＬ２  ｍＲＮＡ（Ｂ）またはＢＣＬｘＬ  ｍＲＮＡ（Ｃ）をｑＲＴ−ＰＣＲによって定量した。Ｃ。ＢＩＭおよびＢＣＬ２転写産物をｑＲＴ−ＰＣＲによって定量し、ＤＭＳＯ対照に対して正規化し、その後、ＢＩＭ／ＢＣＬ２の比を算出した。結果を図４に示す。
【０１２７】
（実施例４）
ＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞はＭＹＣ発現を維持する。
【０１２８】
Ａ。ＲＮＡ配列決定を、ＤＭＳＯまたは０．１８μＭ  ＢＥＴ阻害剤（ＣＰＩ２０３）で処置した親細胞および０．１８μＭ  ＢＥＴ阻害剤（ＣＰＩ２０３）で２４時間処置した抵抗性細胞で実施した。遺伝子発現におけるＬｏｇ２倍数変化をプロットする。右下の象限は、親細胞においてＢＥＴ阻害剤（ＣＰＩ２０３）によって４倍以上、下方制御されるが、親細胞と比較して抵抗性細胞では変化がないまたは上方制御される遺伝子を示している。Ｂ。細胞を、漸増濃度のＢＥＴ阻害剤（ＣＰＩ２０３）で処置し、ＭＹＣ  ｍＲＮＡをｑＲＴ−ＰＣＲによって定量した。Ｃ。細胞をｑＲＴ−ＰＣＲによるＭＹＣ  ｍＲＮＡレベルの分析の後に４時間、各０．２５μＭの阻害剤で処置した。結果を図５に示す。
【０１２９】
（実施例５）
ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインは、ＢＥＴ阻害剤抵抗性細胞におけるＭＹＣ発現のために必要である。
【０１３０】
Ａ。親細胞または抵抗性細胞（＋０．１８μＭ  ＣＰＩ２０３）を２μＭ  ＣＰＩ２０３（ＢＥＴｉ）、１μＭフラボピリドール（ＣＤＫ９ｉ）または２μＭ  ＳＡＨＡ（ＨＤＡＣｉ）で２４時間処置し、ＭＹＣ  ｍＲＮＡをｑＲＴ−ＰＣＲによって測定した。Ｂ。（Ａ）と同様；ＣＢＰｉ、２０μＭ  ＳＧＣ−ＣＢＰ３０。Ｃ。細胞を、漸増濃度のＳＧＣ−ＣＢＰ３０で処置し、生存率をレサズリン染色によって４日後に測定した。Ｄ。細胞の能力ならびにＳＧＣ−ＣＢＰ３０およびＩ−ＣＢＰ１１２の選択性。化合物の存在下でのクロマチン結合ＺｓＧｒｅｅｎ−ブロモドメイン融合タンパク質の放出をハイコンテントイメージングによってモニターした。各曲線は、示した化合物および示した融合タンパク質（ＢＲＤ４またはＣＢＰ）を表す。核内フォーカスの数は、化合物が標的と会合すると増加する（値は、２つの技術的複製物におけるウェルあたり４視野の平均である、±ＳＥＭ）。算出されたＥＣ５０値は、１．１μＭ（ＳＧＣ−ＣＢＰ３０／ＣＢＰ）、２１．５μＭ（ＳＧＣ−ＣＢＰ３０／ＢＲＤ４）、２．６μＭ（Ｉ−ＣＢＰ１１２／ＣＢＰ）、２０μＭ超（Ｉ−ＣＢＰ１１２／ＢＲＤ４）、０．０８μＭ（ＣＰＩ２０３／ＢＲＤ４）、１．８μＭ（ＣＰＩ２０３／ＣＢＰ）である。Ｅ。示したアッセイ（ＳＧＣ−ＣＢＰ３０、５μＭ；Ｉ−ＣＢＰ１１２、５μＭ；ＣＰＩ２０３、０．３１μＭ）において核内フォーカスを示す代表的な核。結果を図６に示す。
【０１３１】
（実施例６）
ＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害剤はＭＹＣを抑制し、増殖を阻害する。
【０１３２】
Ａ。示した細胞株におけるＳＧＣ−ＣＢＰ３０およびＩ−ＣＢＰ１１２の増殖阻害効果。細胞を、化合物のタイトレーションを使用して６日間インキュベートし、生存率をレサズリンで測定した。Ｂ。化合物の能力の違いについてコントロールするために化合物濃度を（Ａ）で決定したＥＣ５０値で割った。生存率を６日間のインキュベーション（ＣＢＰｉ）または４日間のインキュベーション（ＢＥＴｉ）の後にレサズリンで測定した。Ｃ〜Ｄ。ＬＰ−１細胞を、示したｓｈＲＮＡレンチウイルスで形質導入し、ＲＰＬＰ０に対して正規化した相対ＭＹＣ  ｍＲＮＡを３日後に測定した。細胞のアリコートを固定し、生細胞数を感染後３日、４日、７日および９日に評価した。Ｅ。異所性ＭＹＣ発現はＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメイン阻害によって誘導されたＧ０／Ｇ１停止を無効にする。ＬＰ−１／ＭＹＣ細胞を−／＋ドキシサイクリンで３日間インキュベートした。ＤＭＳＯまたはＳＧＣ−ＣＢＰ３０（２．５μＭ）を２４時間加え、細胞を細胞周期分析のために固定した。結果を図７に示す。
【０１３３】
本明細書に詳述の順序に加えて、本明細書に記載の方法は、本明細書において別段の指定があるか、さもなければ文脈から明らかに矛盾するのでない限り、任意の好適な順序で実施されてよい。本明細書で提供するいずれかのおよびすべての例または例示的語（例えば「など」）の使用は、本発明の実施形態をより良く説明することを単に意図し、特許請求の範囲において限定性のあるものとして具体的に列挙されない限り、本発明の範囲を必ずしも限定しない。明細書中の語は、特許請求されていないいずれかの要素が本発明の実施のために不可欠であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０１３４】
本明細書に引用のすべての文書は参照により組み込まれる。
【０１３５】
いくつかの実施形態を記載したが、これらの例は、本明細書に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更されてよい。したがって本発明の範囲は、例示として示した具体的な実施形態よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
【化９−１】
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【化９−２】
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【化９−３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ−Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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