(57)【要約】  オピプラモールなどの有効成分の経皮送達を実施するのに有用な組成物が開示される。具体的には、本発明の開示による経皮組成物は、有効成分、１つ以上の可塑剤、１つ以上の浸透促進剤、感圧粘着剤を含み、１つ以上の親水性ポリマーを含んでいてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者にオピプラモールを経皮送達するための経皮薬物組成物であって、
ａ．可塑剤、
ｂ．浸透促進剤、
ｃ．感圧粘着剤（pressure-sensitive adhesive：ＰＳＡ）、および
ｄ．オピプラモールまたは薬学的に許容されるその塩
を含み、
粘着層を形成しうる、経皮薬物組成物。
【請求項２】
親水性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３】
前記親水性ポリマーが、ポリメタクリル酸エステルポリマー、ポリビニルピロリドンポリマーまたはこれらの組み合わせである、請求項２に記載の経皮薬物組成物。
【請求項４】
ａ．前記ポリメタクリル酸エステルポリマーが、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１（Eudragit（登録商標）L100）、ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２（Eudragit RL100）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２（Eudragit S100）、ポリ（メタクリル酸ブチル−ｃｏ−メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２：１（Eudragit E100）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１（Eudragit L100-55）、ポリ（メタクリル酸ブチル−ｃｏ−メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２：１（Eudragit E PO）、ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２（Eudragit RL PO）、およびポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１（Eudragit RS PO）からなる群から選択され；
ｂ．前記ポリビニルピロリドンポリマーが、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとを６０：４０の割合で含む線状ランダム共重合体（Plasdone（商標）S-630）および平均分子量が約４，０００〜約５８，０００のポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項３に記載の経皮薬物組成物。
【請求項５】
前記可塑剤が、脂肪族アルコール、クエン酸アルキルエステル、グリセロールエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、ショ糖エステル、ソルビタンエステル、アセチル化モノグリセリド、ポリオール、炭素数４〜１５の脂肪酸、脂肪酸エステル、ポロキサマー、食用油脂由来のモノグリセリドまたはジグリセリド、グリセリド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルビタンエステル、ポリソルベート、二糖類、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol（登録商標））、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項６】
前記脂肪族アルコールが、オレイルアルコールであり；
前記ポリオールが、グリコール、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびマンニトールからなる群から選択され；
前記グリセロールエステルが、グリセリルトリアセテートであり；
前記ＰＥＧの分子量が、約２００〜約２０，０００であり；
前記フタル酸アルキルエステルが、フタル酸ジエチルまたはフタル酸ジブチルであり；
前記二糖類が、ショ糖であり；
前記脂肪酸が、ラウリン酸であり；
前記セバシン酸アルキルエステルが、セバシン酸ジブチルであり；
前記ポリソルベートが、ポリソルベート２０（Tween（登録商標）20）、ポリソルベート４０（Tween 40）、ポリソルベート６０（Tween 60）、およびポリソルベート８０（Tween 80）からなる群から選択され；かつ／または
前記ソルビタンエステルが、ラウリン酸ソルビタン（Span（登録商標）20）、モノパルミチン酸ソルビタン（Span 40）、ステアリン酸ソルビタン（Span 60）、トリステアリン酸ソルビタン（Span 65）、モノオレイン酸ソルビタン（Span 80）、およびトリオレイン酸ソルビタン（Span 85）からなる群から選択される、請求項５に記載の経皮薬物組成物。
【請求項７】
前記浸透促進剤が、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコールまたはエステル、Ｃ２〜Ｃ３０のジオール、Ｃ３〜Ｃ３０のポリオール、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、環状アミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミド、ソルビタンモノエステル、ポリエチレングリコールエーテル、生分解性環状尿素、多糖類、テルペンまたは精油、界面活性剤、スルホキシド、脂肪酸トリグリセリドまたはポリオキシエチレントリグリセリド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項８】
前記Ｃ１〜Ｃ１２のアルコールまたはエステルが、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ペンタノール、２−ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセト酢酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、および２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）からなる群から選択され；
前記Ｃ２〜Ｃ３０のジオールが、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、およびジメチルイソソルベート（ＤＭＩ）からなる群から選択され；
前記Ｃ３〜Ｃ３０のポリオールが、グリセロールおよびヘキサントリオールからなる群から選択され；
前記脂肪族アルコールが、オレイルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、リノレイルアルコール、およびリノレニルアルコールからなる群から選択され；
前記脂肪酸または脂肪酸エステルが、オクタン酸、リノール酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、オレイン酸エチル、ｎ−酪酸イソプロピル、ｎ−ヘキサン酸イソプロピル、ｎ−デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸グリセリル、ポリプロピレングリコールオクタデシルエーテル（Arlamol（登録商標）E）、およびモノラウリン酸プロピレングリコールからなる群から選択され；
前記ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレン（８）ステアレート（Myrj（商標）45）またはポリオキシエチレン（４０）ステアレート（Myrj 52）であり；
前記環状アミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミドが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカミド、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−ピロリドン、Ｎ−ココアルキルピロリドン、Ｎ−獣脂アルキルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンのＣ１〜Ｃ２０エステル、および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone（登録商標））からなる群から選択され；
前記ソルビタンモノエステルが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、およびトリオレイン酸ソルビタンからなる群から選択され；
前記ポリエチレングリコールエーテルが、ポリエチレングリコールのアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールドデシルエーテル（Brij（登録商標）30）、ポリエチレングリコールオレイルエーテル（Brij 93）、ポリオキシエチレン（１０）オレオイルエーテル（Brij 97）、およびポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（Brij 99）からなる群から選択され；
前記生分解性環状尿素がＣ１〜Ｃ２０の１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オンであり；
前記多糖類が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは２，６−ジメチル−β−シクロデキストリンであり；
前記テルペンまたは精油が、リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、イランイラン油、アニス油、ヘノポジ油、およびユーカリ油からなる群から選択され；
前記界面活性剤が、アゼライン酸、ポロキサマー２３１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８４、コール酸ナトリウム、タウロコール酸のナトリウム塩、グリコール酸のナトリウム塩、デスオキシコール酸のナトリウム塩、およびポロキサマー４０７（Synperonic（登録商標）PE/F 127）からなる群から選択され；
前記スルホキシドがジメチルスルホキシドであり；かつ／または
前記脂肪酸トリグリセリドまたはポリオキシエチレントリグリセリドが、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（Miglyol（登録商標）840）、レシチン、およびポリオキシエチレングリセリドからなる群から選択される、請求項７に記載の経皮薬物組成物。
【請求項９】
前記浸透促進剤が、プロピレングリコール、ＮＭＰ、ポリオキシプロピレン（１５）ステアリルエーテル（Arlamol E）、ＤＭＩ、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）、ラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、オレイン酸、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）、ＩＰＭ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１０】
前記ＰＳＡが、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ポリウレタン系粘着剤、ポリエステル系粘着剤、ポリエーテル系粘着剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１１】
前記ＰＳＡが、アクリル酸エステル共重合体またはポリ炭化水素共重合体である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１２】
前記ＰＳＡが、アクリル酸エステル−酢酸ビニル共重合体、アクリル酸エステル−アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体、アクリル酸エステル−アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、アクリル酸エステル−アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エステル−メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エステル−メタクリル酸グリシジル共重合体、ポリイソプレン共重合体、ポリブチレン共重合体、ポリイソブチレン共重合体、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１３】
前記ＰＳＡが、Duro-Tak（登録商標）387-2516/87-2516、Duro-Tak 87-2852、Duro-Tak 387-2510/87-2510、Gelva（登録商標）GMS 788、Duro-Tak 87-9301、Duro-Tak 87-202A、Duro-Tak 87-4098、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１４】
前記オピプラモールが、オピプラモール酒石酸塩、オピプラモールコハク酸塩、オピプラモールフマル酸塩、オピプラモールメシル酸塩、オピプラモール乳酸塩、オピプラモールオレイン酸塩、およびオピプラモールアジル酸塩（opipramol azylate）からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１５】
前記オピプラモールがオピプラモール遊離塩基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１６】
前記オピプラモールの含量が、前記組成物の総重量の約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）、約５％〜約２０％（ｗ／ｗ）、または約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｗ）である、請求項１４または１５に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１７】
前記オピプラモールの含量が、前記組成物の総重量の約５％（ｗ／ｗ）である、請求項１６に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１８】
前記オピプラモールの含量が、前記組成物の総重量の約７．５％（ｗ／ｗ）である、請求項１６に記載の経皮薬物組成物。
【請求項１９】
前記オピプラモールの含量が、前記組成物の総重量の約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１６に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２０】
前記オピプラモールの含量が、前記組成物の総重量の約１２．５％（ｗ／ｗ）である、請求項１６に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２１】
前記オピプラモールが前記組成物中に溶解している、請求項１６に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２２】
親水性ポリマー  ０％〜約３％（ｗ／ｗ）、
可塑剤  約０．００１％〜約３０％（ｗ／ｗ）、
１種以上の浸透促進剤  約５％〜約２５％（ｗ／ｗ）、
ＰＳＡ  約４０％〜約８０％（ｗ／ｗ）、および
オピプラモールまたは薬学的に許容されるその塩  約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）
を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２３】
前記可塑剤が２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、該可塑剤の含量が前記組成物の約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２４】
前記浸透促進剤がオレイン酸であり、該浸透促進剤の含量が前記組成物の約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２５】
前記親水性ポリマーが、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとを６０：４０の割合で含むランダム共重合体（Plasdone S-630）であり、該親水性ポリマーの含量が前記組成物の約０．５％〜約３％（ｗ／ｗ）である、請求項２２に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２６】
前記組成物中の前記浸透促進剤の含量が約１％〜約５％（ｗ／ｗ）であり、該浸透促進剤が１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）であり、かつ／または前記組成物中の前記可塑剤の含量が約０．１％〜約３％（ｗ／ｗ）であり、該可塑剤がポリソルベート８０である、請求項２５に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２７】
前記可塑剤が、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、前記組成物中の該可塑剤の含量が約２０％（ｗ／ｗ）であり；かつ／または
前記組成物中に含まれる浸透促進剤が、約５％（ｗ／ｗ）以下のオレイン酸、約１０％（ｗ／ｗ）以下のポリオキシプロピレン（１５）ステアリルエーテル（Arlamol E）、約１０％（ｗ／ｗ）以下のＤＭＩ、約１０％（ｗ／ｗ）以下のＩＰＭ、および約２％（ｗ／ｗ）以下のポリソルベート８０のうちの少なくとも１種であり；かつ
前記ＰＳＡがDuro-Tak 387-2516/87-2516を含み、前記組成物中の該ＰＳＡの含量が約５３〜約６０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２８】
前記可塑剤が、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、前記組成物中の該可塑剤の含量が約２０％（ｗ／ｗ）であり；
前記浸透促進剤が、約１％〜約２％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０を含み、任意で約５％（ｗ／ｗ）以下のＮＭＰと、約５％（ｗ／ｗ）以下のオレイン酸と、約５％（ｗ／ｗ）以下の１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）とを含み；
前記ＰＳＡが、Duro-Tak 387-2516/87-2516であり、前記組成物中の該ＰＳＡの含量が約４１％〜約５８％（ｗ／ｗ）であり；
前記組成物が、任意で約２％（ｗ／ｗ）以下の親水性ポリマーをさらに含み、該親水性ポリマーが、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとを６０：４０の割合で含むランダム共重合体（Plasdone S-630）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項２９】
前記浸透促進剤が約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭを含む、請求項２８に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３０】
前記可塑剤が、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、前記組成物中の該可塑剤の含量が約２０％（ｗ／ｗ）であり；
前記浸透促進剤が、約１％〜約５％（ｗ／ｗ）のアゼライン酸、約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭおよび約０．２％〜約５％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０の混合物であり；
前記ＰＳＡが、Duro-Tak 387-2516/87-2516であり、前記組成物中の該ＰＳＡの含量が約４９％〜約５４．８％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３１】
前記可塑剤が、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、前記組成物中の該可塑剤の含量が約２０％（ｗ／ｗ）であり；
前記浸透促進剤が、約５％（ｗ／ｗ）のオレイン酸、約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭおよび約０．２％〜約５％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０の混合物であり；
前記ＰＳＡが、Duro-Tak 387-2516/87-2516であり、前記組成物中の該ＰＳＡの含量が約４９％〜約５４．８％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３２】
約０．５％〜約２％のEudragit RL100またはEudragit L100をさらに含む、請求項３０または３１に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３３】
約１％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100をさらに含む、請求項３２に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３４】
前記可塑剤が、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、前記組成物中の該可塑剤の含量が約２０％（ｗ／ｗ）であり；
前記浸透促進剤が、約５％（ｗ／ｗ）のオレイン酸、約５％（ｗ／ｗ）以下のＮＭＰ、約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭおよび約０．２％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０を含み；
前記ＰＳＡが、Duro-Tak 387-2516/87-2516を含み、前記組成物中の該ＰＳＡの含量が約５３％〜約５４．８％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３５】
約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100またはEudragit L100をさらに含む、請求項３４に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３６】
約１％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100をさらに含む、請求項３５に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３７】
前記可塑剤が、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、前記組成物中の該可塑剤の含量が約２０％（ｗ／ｗ）であるか、または前記可塑剤がオレイルアルコールであり、前記組成物中の該可塑剤の含量が約１０％（ｗ／ｗ）であり；
前記浸透促進剤が、任意で約５％（ｗ／ｗ）以下のオレイン酸および約１０％（ｗ／ｗ）以下のＩＰＭを含み；
前記ＰＳＡが、Duro-Tak 387-2516/87-2516を含み、前記組成物中の該ＰＳＡの含量が約５９％〜約８５％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３８】
前記浸透促進剤が、約１％〜約５％（ｗ／ｗ）のオレイン酸を含む、請求項３７に記載の経皮薬物組成物。
【請求項３９】
前記浸透促進剤が、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭを含む、請求項３７または３８に記載の経皮薬物組成物。
【請求項４０】
約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100またはEudragit L100をさらに含む、請求項３７に記載の経皮薬物組成物。
【請求項４１】
約１％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100をさらに含む、請求項４０に記載の経皮薬物組成物。
【請求項４２】
前記可塑剤が、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、前記組成物中の該可塑剤の含量が約５％〜約３０％（ｗ／ｗ）であり；
前記浸透促進剤が、約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）のオレイン酸、約２％（ｗ／ｗ）のＮＭＰ、約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭおよび約１％（ｗ／ｗ）のTween 80を含む混合物であり；
前記ＰＳＡが、Duro-Tak 387-2516/87-2516を含み、前記組成物中の該ＰＳＡの含量が約５２％〜約７７％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物。
【請求項４３】
約０．１％〜約５％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100またはEudragit L100をさらに含む、請求項４２に記載の経皮薬物組成物。
【請求項４４】
約１％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100をさらに含む、請求項４３に記載の経皮薬物組成物。
【請求項４５】
オピプラモールを経皮送達するための経皮送達装置であって、
ａ．使用時に取り外し可能な不活性層、
ｂ．請求項１〜４４のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物を含み、不活性層の表面に直接積層された少なくとも１つの粘着層、および
ｃ．粘着層を被覆する裏打ち層
を含む経皮送達装置。
【請求項４６】
２〜１０層の粘着層を含み、各粘着層が隣接する粘着層の表面を被覆している、請求項４５に記載の経皮送達装置。
【請求項４７】
２〜５層の粘着層を含む、請求項４５に記載の経皮送達装置。
【請求項４８】
第１の粘着層が不活性層に積層されており、最後の粘着層が裏打ち層を被覆している、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の経皮送達装置。
【請求項４９】
各粘着層の厚さが約０．０８ｍｍ〜約０．４ｍｍの範囲である、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の経皮送達装置。
【請求項５０】
前記厚さが乾燥状態で測定される、請求項４９に記載の経皮送達装置。
【請求項５１】
不活性層を除去した後に、粘着層を患者の皮膚に貼付する、請求項４９に記載の経皮送達装置。
【請求項５２】
粘着層が、重量基準で、
オピプラモール塩基  約１０％、
オレイン酸  約５％、
２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）約２０％、
ＮＭＰ  約２％、
ＩＰＭ  約１０％、
１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）約２％、
ポリソルベート８０  約２％、および
ＰＳＡ  約４９％
を含む、請求項４９に記載の経皮送達装置。
【請求項５３】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害、末梢神経系障害、虚偽性障害、身体表現性障害、炎症性障害および疼痛関連障害からなる群から選択される障害を有する患者を治療する方法であって、
ａ．請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の経皮送達装置を提供する工程、および
ｂ．前記装置の粘着層を患者の皮膚に貼付することによって、前記障害の治療に有効な量のオピプラモールを投与する工程
を含む方法。
【請求項５４】
患者のタバコもしくはニコチンへの依存または患者におけるタバコもしくはニコチンの使用を予防、治療または抑制する方法であって、
ａ．請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の経皮送達装置を提供する工程、および
ｂ．前記装置の粘着層を患者の皮膚に貼付することによって、タバコもしくはニコチンへの依存またはタバコもしくはニコチンの使用を予防、治療または抑制するのに有効な量のオピプラモールを投与する工程
を含む方法。
【請求項５５】
粘着層が、１〜１０日間にわたって患者の皮膚に貼付される、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
オピプラモールの治療有効量が、約５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＣＮＳ障害が、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、下肢静止不能症候群、疼痛、統合失調症、神経変性、認知症および片頭痛からなる群から選択される、請求項５３、５５または５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記炎症性障害が、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、腱炎、滑液包炎および急性痛風からなる群から選択される、請求項５３、５５または５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記身体表現性障害が、不安症、恐怖症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害および認知障害からなる群から選択される、請求項５３、５５または５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
オピプラモールが治療効果を奏する疾患または状態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の経皮薬物組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2014年9月18日に出願された米国仮特許出願第62/052,183号の利益および優先権を主張するものであり、その内容が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
有効成分（例えば、薬物などの治療薬や、ワクチンなどの免疫学的有効成分）は、従来、経口投与または注射投与されている。しかし、有効成分を経口投与した場合、吸収されなかったり、血流に入る前に悪影響を受けたりするため、全く効果がなかったり、有効性が著しく低下したりして、望ましい活性が発揮されないことが多くある。一方、有効成分を静脈内または皮下に直接注射した場合、投与経路で有効成分が変化することはないが、侵襲的で痛みが生じることがあり、患者のコンプライアンスが低いことが多くある。
【０００３】
一方、経皮送達することによって有効成分を体循環させることが可能であり、投与方法の選択肢として採用することができる。例えば、経皮送達では、経口投与よりも良好な薬物バイオアベイラビリティが得られる可能性があり、この理由の１つとして、肝臓や腸による薬物の初期代謝だけでなく、消化管による予測不能な薬物の吸収も迂回できることが挙げられる。経皮送達によって、薬物の血清中濃度をより安定化することができ（例えば、点滴静注と同様の長時間の薬理学的効果が得られる）、さらに投与速度を容易に調節することができる。例えば、経皮パッチは容易に取り外すことができるため、投与を速やかに中止し、薬物を血液循環から除去することができる。したがって、経皮送達は、非侵襲性であり、容易に投与できることから、患者のコンプライアンスを概ね向上させることができる。
【０００４】
皮膚は、様々な異物の侵入に対してバリア機能を発揮している。有効成分の投与経路として経皮送達を利用するには、皮膚を通して送達される薬物が治療可能比を達成することが必要である。
【０００５】
しかし、有効成分を皮膚に効果的に浸透させることができる組成物を見いだすことは難しいことが多い。したがって、有効成分またはその混合物を制御された速度で送達可能な経皮製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書において、有効成分を制御投与するための薬学的に許容される経皮組成物が提供される。具体的には、オピプラモールなどの有効成分を患者に経皮送達するための経皮薬物組成物であって、
ａ．可塑剤、
ｂ．浸透促進剤、
ｃ．感圧粘着剤（pressure-sensitive adhesive：ＰＳＡ）、および
ｄ．オピプラモールまたは薬学的に許容されるその塩
を含み、
粘着層を形成しうる、経皮薬物組成物が提供される。
本発明の組成物は親水性ポリマーを含んでいてもよい。
【０００７】
一態様において、本発明の開示は、オピプラモールを経皮送達するための経皮送達装置であって、
ａ．使用時に取り外し可能な不活性層、
ｂ．本明細書に記載の経皮薬物組成物を含み、不活性層の表面に直接積層された少なくとも１つの粘着層、および
ｃ．粘着層を被覆する裏打ち層
を含む経皮送達装置に関する。
【０００８】
別の一態様において、本発明の開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、末梢神経系障害、虚偽性障害、身体表現性障害、炎症性障害および疼痛関連障害からなる群から選択される障害を有する患者を治療する方法であって、
ａ．本明細書に記載の経皮送達装置を提供する工程、および
ｂ．前記装置の粘着層を患者の皮膚に貼付することによって、前記障害の治療に有効な量のオピプラモールを投与する工程
を含む方法に関する。
【０００９】
別の一態様において、本発明の開示は、患者のタバコもしくはニコチンへの依存または患者におけるタバコもしくはニコチンの使用を予防、治療または抑制する方法であって、
ａ．本明細書に記載の経皮送達装置を提供する工程、および
ｂ．前記装置の粘着層を患者の皮膚に貼付することによって、タバコもしくはニコチンへの依存またはタバコもしくはニコチンの使用を予防、治療または抑制するのに有効な量のオピプラモールを投与する工程
を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】エクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な濃度のオピプラモールが及ぼす影響を示す。
【００１１】
【図２】エクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な濃度のオピプラモールが及ぼす影響を示す。
【００１２】
【図３】Tween（登録商標）80を０．２％含有するパッチを用いたエクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して、オレイン酸が及ぼす影響を、Eudragit（登録商標）の存在下または非存在下でアゼライン酸と比較したグラフである。
【００１３】
【図４】Tween 80を５％含有するパッチを用いたエクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して、オレイン酸が及ぼす影響を、Eudragitの存在下または非存在下でアゼライン酸と比較したグラフである。
【００１４】
【図５】５％のオレイン酸と様々な濃度のEudragitとを含有するパッチを用いたエクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して、オレイン酸が及ぼす影響をオレイルアルコールと比較したグラフである。
【００１５】
【図６】Eudragit含有または非含有のパッチを用いたエクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して、Transcutol（登録商標）が及ぼす影響を示す。
【００１６】
【図７】Tween 80を１％含有するパッチを用いたエクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して、Eudragit化合物が及ぼす影響を示す。
【００１７】
【図８】Tween 80を０．２％含有するパッチを用いたエクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して、Eudragit化合物が及ぼす影響を示す。
【００１８】
【図９】エクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対してAzone（登録商標）が及ぼす影響を示す。
【００１９】
【図１０】様々な濃度のTween 80を含有するパッチを用いたエクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して、Azoneが及ぼす影響を示す。
【００２０】
【図１１】Azone含有または非含有のパッチを用いたエクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して、ＩＰＭが及ぼす影響を示す。
【００２１】
【図１２】様々な濃度のTween 80およびAzoneを含有するパッチを用いたエクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して、Plasdone（商標）S-630が及ぼす影響を示す。
【００２２】
【図１３】エクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対してＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が及ぼす影響を示す。
【００２３】
【図１４】ブタ血漿中のオピプラモールの濃度を示すグラフである。
【００２４】
【図１５】小型のブタ（図１５Ａ）および大型のブタ（図１５Ｂ）におけるオピプラモールの血漿中濃度を示す。
【００２５】
【図１６−２２】様々な種類の層を含むパッチによるオピプラモールの送達速度を示す。
【００２６】
特に示さない限り、図中に示した量は重量％である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
用語の定義
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求項において使用されている用語のいくつかを以下にまとめる。
【００２８】
本明細書において「持続的」または「持続的送達」とは、例えば２時間、３時間、８時間、１２時間またはそれ以上の時間にわたって、さらには１日、２日間、３日間、５日間、７日間、１０日間またはそれ以上の期間にわたって、薬物を実質的にゆっくりと、実質的に中断することなく送達することをいう。いくつかの実施形態において、「持続的」とは、単回もしくは複数回のボーラス投与よりも実質的に長時間にわたって、薬物または薬剤を送達することをいう。本発明の開示による経皮パッチは、この目的を達成するのに適している。
【００２９】
「認知障害」または「認知機能不全」とは、患者の思考が困難になる精神状態を指し、一般に、注意、知覚、推論、記憶および判断が損なわれる症状を伴う。認知障害の１つとして認知症が挙げられ、認知症は、記憶、言語および判断などの様々な認知能力が徐々に損なわれることを特徴とする。認知能力の障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、不安症、うつ病、統合失調症、辺縁系脳炎、正常圧水頭症、加齢性記憶障害などの神経変性疾患もしくは神経疾患、神経変性障害もしくは神経障害、または神経変性状態もしくは神経学的状態；脳卒中、脳外傷および血管性認知症による脳損傷；外傷後損傷；神経梅毒、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、真菌感染症、結核などの感染性疾患；ならびにアルコール、ニコチン、大麻およびコカインに対する嗜癖、重金属暴露などの薬物中毒によって発症し、あるいはこれらに関連している。注意欠陥障害（ＡＤＤ）と注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、子供と大人の両方にみられる認知機能不全である。
【００３０】
本明細書において「治療する」とは、疾患、障害もしくは状態を治療すること、疾患の症状を改善、緩和、軽減もしくは抑制すること、または疾患の進行を遅延もしくは停止させることを意味する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の開示による組成物または組み合わせの投与によって、上記の疾患、障害および状態に関連する認知症における認知障害の症状が、改善、緩和または軽減されうる。
【００３１】
「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が所望する生物学的応答または医学的応答を引き起こす有効成分の量または有効成分の組み合わせの量をいう。あるいは、有効成分の治療有効量は、所望の治療効果および／または予防効果を得るのに必要な化合物の量であり、例えば、上記の状態に関連する症状が予防または軽減される（例えば、エンドポイントを満たす）有効成分の量である。
【００３２】
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、分子性物質および組成物を動物またはヒトに適切に投与した場合に、有害反応や、アレルギー反応、その他の不都合な反応を起こさないことをいう。「薬理学的に許容される担体」には、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤などのいずれかまたはこれらすべてが含まれる。医薬品有効成分と共にこのような媒体や添加剤を使用することは、当技術分野においてよく知られている。いくつかの実施形態においては、補助的な有効成分を組成物に添加することもできる。
【００３３】
本明細書において「担体」または「ビヒクル」とは、経皮薬物投与に好適な担体材料をいう。本発明において使用される担体および／またはビヒクルとしては、当技術分野において公知の担体やビヒクルが含まれ、これらは実質的に無毒であり、かつ／または医薬製剤またはドラッグデリバリーシステムのその他の成分と有害な相互作用を起こさない。本発明における使用に好適な担体およびビヒクルの具体例としては、水、プロピレングリコール、鉱油、シリコーン、無機ゲル、水性エマルジョン、液糖、ロウ、ワセリンおよび／またはその他の油類および高分子材料が挙げられる。
【００３４】
「経皮」とは一般に、薬剤が皮膚層を通過することをいう。例えば、「経皮」とは、実質的に皮膚を切開したり皮膚に穴を空けることなく、例えば外科用メスで皮膚を切開したり皮下注射針で皮膚に穴を空けたりすることなく、皮膚を通して薬剤（例えば、ワクチンや薬物）を局所組織または全身の循環系に送達させることを意味してもよい。「経皮送達」とは、皮膚を通した薬物送達をいい、通常、皮膚を損傷することなく行われる。経皮送達は、受動拡散を介した送達を包含する。
【００３５】
本明細書において「浸透促進」または「透過促進」とは、薬理学的有効成分の皮膚透過性を向上させること、すなわち有効成分が皮膚を透過して血流に入る速度を高めることをいう。皮膚透過促進剤の使用、例えば本明細書の開示による組成物の使用による透過性の向上は、例えば、エクスビボで薬物拡散速度を測定すること、すなわち拡散セル装置を用いて動物またはヒトの皮膚を通した薬物拡散速度を測定すること、またはインビボで薬物拡散速度を測定することによって確認することができ、これらの方法は本明細書の実施例に記載されている。
【００３６】
本明細書において「個体」、「患者」または「対象」という用語は同じ意味で用いられ、任意の哺乳動物、例えばヒトなどの霊長類や、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、齧歯類、ウマなどのその他の動物を包含する。本明細書の開示よる組成物は、ヒトなどの哺乳動物に投与できるだけでなく、その他の哺乳動物、例えば飼育動物（イヌやネコなど）、動物園の飼育動物や野生動物、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）などの獣医学的治療を必要とする動物にも投与することができる。対象は、治療薬の送達による治療を必要とするもの、例えば、ワクチンの経皮送達や薬物の経皮送達による治療を必要とするものであってもよい。
【００３７】
本明細書において「有機酸」とは、経皮組成物における使用に好適な、炭素を含有する酸性化合物（例えば、炭素含有リン酸、炭素含有スルホン酸および炭素含有カルボン酸）をいう。このような有機酸としては、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、サリチル酸およびサリチル酸エステル（これらのメチル誘導体、エチル誘導体およびプロピルグリコール誘導体なども包含する）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明の開示による組成物は１種以上のポリオールを含んでいてもよい。本明細書において「ポリオール」とは、少なくとも２つの水酸基（−ＯＨ）を官能基として有する、飽和または不飽和の分岐または非分岐Ｃ３〜Ｃ６０、Ｃ３〜Ｃ３０またはＣ３〜Ｃ２０の炭素鎖をいう。このようなポリオールとしては、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール、ペンチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ソルビトール、ショ糖、マンニトール、トレハロース、ヘキサントリオール、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明の開示による組成物は天然油脂をさらに含んでいてもよい。本明細書において「天然油脂」または「食用油脂」は、脂肪、油、精油、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、リン脂質およびこれらの組み合わせを包含する。これらの天然油脂は、皮膚の天然バリアに見いだされる必須脂肪酸および非必須脂肪酸の供給源となりうる。好適な天然油脂としては、柑橘油、オリーブ油、アボカド油、アンズ油、ババス油、ボリジ油、ツバキ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、エミュー油、マツヨイグサ油、水添綿実油、水添パーム核油、マレイン酸変性大豆油、メドウフォーム油、パーム核油、ラッカセイ油、ナタネ油、グレープシード油、ベニバナ油、スフィンゴ脂質、アーモンド油、トール油、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ベヘニルアルコール、ローズヒップ油、カレンジュラ油、カミツレ油、ユーカリ油、ビャクシン油、ビャクダン油、ティーツリー油、ヒマワリ油、大豆油、およびこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の開示による組成物は、環状アミドやＮ，Ｎ−ジアルキルアミドなどのアミドを１種以上含んでいてもよい。好適なアミドとしては、尿素；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルトルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカミドなどのＮ，Ｎ−ジアルキルアミド；生分解性環状尿素（例えば、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン）；ピロリドン誘導体；生分解性ピロリドン誘導体（例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステル）；ヘキサメチレンラウラミドおよびその誘導体；ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが挙げられる。環状アミドとしては、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキルピロリドン、Ｎ−獣脂アルキルピロリドンおよびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのピロリドン誘導体が挙げられる。環状アミドの例としてはさらに、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（すなわち、Azone）、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルドデシル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オンが挙げられる。
【００４１】
本発明の開示による組成物は１種以上の脂肪族アルコールを含んでいてもよい。本明細書において「脂肪族アルコール」とは、アルコール（−ＯＨ）を官能基として有する、飽和または不飽和の分岐または非分岐Ｃ４〜Ｃ６０、Ｃ７〜Ｃ３０またはＣ８〜Ｃ２０の炭素鎖をいう。本発明の組成物において使用される脂肪族アルコールとしては、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、４−オクタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、ノナノール、デカノール（カプリンアルコール）、ウンデカノール、ドデカノール（ラウリルアルコール）、２−エチルヘキサノール、ペラルゴンアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルミトレイルアルコール、オクタデカナール（ステアリルアルコール）、イソステアリルアルコール、イソラウリルアルコール、イソミリスチルアルコール、イソパルミチルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレイルアルコール、リノレイニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、リグノセリルアルコール、セリルアルコール、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ゲジルアルコール、セテアリルアルコール、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の開示による組成物は１種以上の脂肪酸エステルを含んでいてもよい。本明細書において「脂肪酸エステル」とは、エステル部分を官能基として有する、飽和または不飽和の分岐または非分岐Ｃ４〜Ｃ６０、Ｃ７〜Ｃ３０またはＣ８〜Ｃ２０の炭素鎖であってもよい。本発明で使用される脂肪酸エステルとしては、ラウログリコール、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリセロール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、モノグリセリド類、モノラウリン酸ソルビタン、ｎ−デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明の開示による組成物は１種以上の脂肪酸を含んでいてもよい。本明細書において、「脂肪酸」とは、カルボン酸を官能基として有する、飽和または不飽和の分岐または非分岐Ｃ４〜Ｃ６０、Ｃ７〜Ｃ３０またはＣ８〜Ｃ２０の炭素鎖であってもよい。本発明において使用される脂肪酸としては、オレイン酸、アルカン酸、カプリン酸、ヘキサン酸、乳酸、ラウリン酸、リノール酸、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明の経皮組成物はテルペンを含んでいてもよい。本明細書において「テルペン」とは、精油中に見いだされる非芳香族化合物をいい、花、果実および他の天然物から抽出されたものであってもよい。テルペンとしては、ｄ−リモネン、ジペンテン（ｄ／ｌ−リモネン）、α−ピネン、テルピネン、β−ミルセン、ｐ−シメン、α−ピネン、α−フェランドレン、シトロネロール、ゲラニアール（シトラール）、ネロール、β−カロテン、メントール、ゲラニオール、ファルネソール、フィトール、これらの類似体、誘導体、エナンチオマー、異性体（構造異性体、立体異性体、位置異性体および幾何異性体など）、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適なテルペンとしては、アルコール（α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボールなど）、ケトン（カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントンなど）、オキシド（シクロヘキセンオキシド、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオールなど）および油（イランイラン油、アニス油、ヘノポジ油、ユーカリ油、ハッカ油など）が挙げられる。
【００４５】
組成物
本発明の開示の一部は、患者に有効成分を経皮送達するための経皮薬物組成物に関する。本明細書の開示による経皮組成物は、例えば、経皮パッチ、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、スプレー、またはその他の経皮溶液もしくは経皮懸濁液の一部を構成するものであってもよい。例えば、経皮送達を実施するためには、本発明の組成物を含む経皮パッチが考えられ、このような経皮パッチとして、単層粘着パッチ、多層粘着パッチ、リザーバーパッチ、マトリックスパッチ、マイクロニードルパッチ、または直流電流の印加が通常必要とされるイオン導入パッチが挙げられる。いくつかの実施形態においては、本発明の経皮パッチを持続放出用として構成してもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の経皮ドラッグデリバリーシステムは、物理的、電気的または機械的なアプローチではなく、受動的な化学的拡散によるものであってもよい。例えば、受動的経皮システムは、薬物リザーバーに含まれる高濃度の薬物が皮膚と接触し、皮膚を通して患者の体組織や血流に拡散されるように構成されていてもよい。
【００４７】
したがって、一態様において本発明の開示は、患者にオピプラモールを経皮送達するための経皮薬物組成物であって、
ａ．可塑剤、
ｂ．浸透促進剤、
ｃ．感圧粘着剤（pressure-sensitive adhesive：ＰＳＡ）、および
ｄ．オピプラモールまたは薬学的に許容されるその塩
を含み、
粘着層を形成しうる、経皮薬物組成物を提供する。
【００４８】
特定の実施形態において、本発明の経皮薬物組成物は、親水性ポリマー（例えば、ポリメタクリル酸エステルポリマー、ポリビニルピロリドンポリマー、またはこれらの組み合わせ）をさらに含む。
【００４９】
特定の実施形態において、
ａ．ポリメタクリル酸エステルポリマーは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１（Eudragit L100）、ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２（Eudragit RL100）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２（Eudragit S100）、ポリ（メタクリル酸ブチル−ｃｏ−メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２：１（Eudragit E100）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）１：１（Eudragit L100-55）、ポリ（メタクリル酸ブチル−ｃｏ−メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：２：１（Eudragit E PO）、ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２（Eudragit RL PO）、およびポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１（Eudragit RS PO）からなる群から選択され；
ｂ．ポリビニルピロリドンポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとを６０：４０の割合で含む線状ランダム共重合体（Plasdone S-630）および平均分子量が約４，０００〜約５８，０００のポリビニルピロリドンからなる群から選択される。
【００５０】
特定の実施形態において、可塑剤は、脂肪族アルコール、クエン酸アルキルエステル、グリセロールエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、ショ糖エステル、ソルビタンエステル、アセチル化モノグリセリド、ポリオール、炭素数４〜１５の脂肪酸、脂肪酸エステル、ポロキサマー、食用油脂由来のモノグリセリドまたはジグリセリド、グリセリド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルビタンエステル、ポリソルベート、二糖類、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態において、可塑剤はTranscutolである。
【００５１】
特定の実施形態において、脂肪族アルコールはオレイルアルコールであり；ポリオールは、グリコール、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびマンニトールからなる群から選択され；グリセロールエステルはグリセリルトリアセテートであり；ＰＥＧの分子量は約２００〜約２０，０００であり；フタル酸アルキルエステルはフタル酸ジエチルまたはフタル酸ジブチルであり；二糖類はショ糖であり；脂肪酸はラウリン酸であり；セバシン酸アルキルエステルはセバシン酸ジブチルであり；ポリソルベートは、ポリソルベート２０（Tween 20）、ポリソルベート４０（Tween 40）、ポリソルベート６０（Tween 60）、およびポリソルベート８０（Tween 80）からなる群から選択され；かつ／またはソルビタンエステルは、ラウリン酸ソルビタン（Span（登録商標）20）、モノパルミチン酸ソルビタン（Span 40）、ステアリン酸ソルビタン（Span 60）、トリステアリン酸ソルビタン（Span 65）、モノオレイン酸ソルビタン（Span 80）、およびトリオレイン酸ソルビタン（Span 85）からなる群から選択される。特定の態様において、ソルビタンエステルはポリソルベート８０である。
【００５２】
特定の実施形態において、浸透促進剤は、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコールまたはエステル、Ｃ２〜Ｃ３０のジオール、Ｃ３〜Ｃ３０のポリオール、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、環状アミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミド、ソルビタンモノエステル、ポリエチレングリコールエーテル、生分解性環状尿素、多糖類、テルペンまたは精油、界面活性剤、スルホキシド、脂肪酸トリグリセリドまたはポリオキシエチレントリグリセリド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ１２のアルコールまたはエステルは、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ペンタノール、２−ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセト酢酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、および２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）からなる群から選択され；Ｃ２〜Ｃ３０のジオールは、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、およびジメチルイソソルベート（ＤＭＩ）からなる群から選択され；Ｃ３〜Ｃ３０のポリオールは、グリセロールおよびヘキサントリオールからなる群から選択され；脂肪族アルコールは、オレイルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、リノレイルアルコール、およびリノレニルアルコールからなる群から選択され；脂肪酸または脂肪酸エステルは、オクタン酸、リノール酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、オレイン酸エチル、ｎ−酪酸イソプロピル、ｎ−ヘキサン酸イソプロピル、ｎ−デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸グリセリル、ポリプロピレングリコールオクタデシルエーテル（Arlamol（登録商標）E）、およびモノラウリン酸プロピレングリコールからなる群から選択され；ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレン（８）ステアレート（Myrj（商標）45）またはポリオキシエチレン（４０）ステアレート（Myrj 52）であり；環状アミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルデカミド、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−ピロリドン、Ｎ−ココアルキルピロリドン、Ｎ−獣脂アルキルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンのＣ１〜Ｃ２０エステル、および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）からなる群から選択され；ソルビタンモノエステルは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、およびトリオレイン酸ソルビタンからなる群から選択され；ポリエチレングリコールエーテルは、ポリエチレングリコールのアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールドデシルエーテル（Brij（登録商標）30）、ポリエチレングリコールオレイルエーテル（Brij 93）、ポリオキシエチレン（１０）オレオイルエーテル（Brij 97）、およびポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（Brij 99）からなる群から選択され；生分解性環状尿素はＣ１〜Ｃ２０の１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オンであり；多糖類は２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは２，６−ジメチル−β−シクロデキストリンであり；テルペンまたは精油は、リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、イランイラン油、アニス油、ヘノポジ油、およびユーカリ油からなる群から選択され；界面活性剤は、アゼライン酸、ポロキサマー２３１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８４、コール酸ナトリウム、タウロコール酸のナトリウム塩、グリコール酸のナトリウム塩、デスオキシコール酸のナトリウム塩、およびポロキサマー４０７（Synperonic（登録商標）PE/F 127）からなる群から選択され；スルホキシドは、ジメチルスルホキシドであり；かつ／または脂肪酸トリグリセリドまたはポリオキシエチレントリグリセリドは、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（Miglyol（登録商標）840）、レシチン、およびポリオキシエチレングリセリドからなる群から選択される。
【００５４】
特定の実施形態において、浸透促進剤は、プロピレングリコール、ＮＭＰ、ポリオキシプロピレン（１５）ステアリルエーテル（Arlamol E）、ＤＭＩ、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）、ラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、オレイン酸、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）、ＩＰＭおよびこれらの組み合わせ（例えば、オレイン酸、ＮＭＰ、ＩＰＭおよびポリソルベート８０の組み合わせ）からなる群から選択される。
【００５５】
特定の実施形態において、ＰＳＡは、アクリル系粘着剤（例えばアクリル酸エステル共重合体）、ゴム系粘着剤（例えばポリ炭化水素共重合体）、シリコーン系粘着剤、ポリウレタン系粘着剤、ポリエステル系粘着剤、ポリエーテル系粘着剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５６】
特定の実施形態において、ＰＳＡはアクリル酸エステル共重合体またはポリ炭化水素共重合体である。
【００５７】
特定の実施形態において、ＰＳＡは、アクリル酸エステル−酢酸ビニル共重合体、アクリル酸エステル−アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体、アクリル酸エステル−アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、アクリル酸エステル−アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エステル−メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エステル−メタクリル酸グリシジル共重合体、ポリイソプレン共重合体、ポリブチレン共重合体、ポリイソブチレン共重合体、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００５８】
特定の実施形態において、ＰＳＡは、Duro-Tak（登録商標）387-2516/87-2516、Duro-Tak 87-2852、Duro-Tak 387-2510/87-2510、Gelva（登録商標）GMS 788、Duro-Tak 87-9301、Duro-Tak 87-202A、Duro-Tak 87-4098、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明の経皮薬物組成物は、
２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）；
オレイン酸；
１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）、ＮＭＰ、ＩＰＭ、ポリソルベート（Tween）、Eudagrit（登録商標）RL100もしくはEudagrit L100、および／またはビニルピロリドンと酢酸ビニルとを６０：４０の割合で含むランダム共重合体（Plasdone S-630）の少なくとも１種；ならびに
ＰＳＡ（Duro-Tak 387-2516/87-2516など）を含む。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明の経皮薬物組成物は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）、オレイン酸、ＮＭＰ、ＩＰＭ、ポリソルベート（Tween）、およびＰＳＡ（Duro-Tak 387-2516/87-2516など）を含む。特定の実施形態において、本発明の経皮薬物組成物は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）、オレイン酸、ＮＭＰ、ＩＰＭ、ポリソルベート（Tween）、Eudagrit RL100またはEudagrit L100、およびＰＳＡ（Duro-Tak 387-2516/87-2516など）を含む。
【００６１】
特定の実施形態において、オピプラモールの塩は、オピプラモール酒石酸塩、オピプラモールコハク酸塩、オピプラモールフマル酸塩、オピプラモールメシル酸塩、オピプラモール乳酸塩、オピプラモールオレイン酸塩、およびオピプラモールアジル酸塩（opipramol azylate）からなる群から選択される。
【００６２】
特定の実施形態において、オピプラモールはオピプラモール遊離塩基である。
【００６３】
特定の実施形態において、オピプラモールの含量は、本発明の組成物の総重量の約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）、約５％〜約２０％（ｗ／ｗ）、または約７．５％〜約１２．５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、オピプラモールの含量は、本発明の組成物の総重量の約５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、オピプラモールの含量は、本発明の組成物の総重量の約１０％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、オピプラモールの含量は、本発明の組成物の総重量の約７．５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、オピプラモールの含量は、本発明の組成物の総重量の約１２．５％（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態において、オピプラモールは本発明の組成物中に溶解している。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明の経皮薬物組成物は、
親水性ポリマー（例えば、Eudagrit RL100またはPlasdone）０％〜約３％（ｗ／ｗ）、
可塑剤（例えば、Transcutol）約０．００１％〜約３０％（ｗ／ｗ）、
１種以上の浸透促進剤（例えば、オレイン酸、ＮＭＰ、ＩＰＭ、Azoneおよびポリソルベート８０のうちの１種以上）約５％〜約２５％（ｗ／ｗ）、
ＰＳＡ  約４０％〜約８０％（ｗ／ｗ）、および
オピプラモールまたは薬学的に許容されるその塩  約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）を含む。
【００６５】
特定の実施形態において、可塑剤は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）である。
【００６６】
特定の実施形態において、浸透促進剤はオレイン酸であり、本発明の組成物中の該浸透促進剤の含量は約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である。
【００６７】
特定の実施形態において、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとを６０：４０の割合で含むランダム共重合体（Plasdone S-630）であり、本発明の組成物中の該親水性ポリマーの含量は約０．５％〜約３％（ｗ／ｗ）である。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明の組成物中の浸透促進剤の含量は約１％〜約５％（ｗ／ｗ）であり、該浸透促進剤は１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）であり、かつ／または本発明の組成物中の可塑剤の含量は約０．１％〜約３％（ｗ／ｗ）であり、該可塑剤はポリソルベート８０である。
【００６９】
特定の実施形態において、
可塑剤は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約２０％（ｗ／ｗ）であり；かつ／または
本発明の組成物中に含まれる浸透促進剤は、約５％（ｗ／ｗ）以下のオレイン酸、約１０％（ｗ／ｗ）以下のポリオキシプロピレン（１５）ステアリルエーテル（Arlamol E）、約１０％（ｗ／ｗ）以下のＤＭＩ、約１０％（ｗ／ｗ）以下のＩＰＭ、および約２％（ｗ／ｗ）以下のポリソルベート８０のうちの少なくとも１種であり；
ＰＳＡはDuro-Tak 387-2516/87-2516を含み、本発明の組成物中の該ＰＳＡの含量は約５３〜約６０％（ｗ／ｗ）である。
【００７０】
特定の実施形態において、
可塑剤は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約２０％（ｗ／ｗ）であり；
浸透促進剤はポリソルベート８０を約１％〜約２％（ｗ／ｗ）含み、任意で約５％（ｗ／ｗ）以下のＮＭＰ、約５％（ｗ／ｗ）以下のオレイン酸、および約５％（ｗ／ｗ）以下の１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）を含み；
ＰＳＡはDuro-Tak 387-2516/87-2516であり、本発明の組成物中の該ＰＳＡの含量は約４１％〜約５８％（ｗ／ｗ）であり；
本発明の組成物は、任意で約２％（ｗ／ｗ）以下の親水性ポリマーをさらに含み、該親水性ポリマーはビニルピロリドンと酢酸ビニルとを６０：４０の割合で含むランダム共重合体（Plasdone S-630）である。特定の実施形態において、浸透促進剤はＩＰＭを約１０％（ｗ／ｗ）含む。
【００７１】
特定の実施形態において、
可塑剤は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約２０％（ｗ／ｗ）であり；
浸透促進剤は、約１％〜約５％（ｗ／ｗ）のアゼライン酸、約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭ、および約０．２％〜約５％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０の混合物であり；
ＰＳＡはDuro-Tak 387-2516/87-2516であり、本発明の組成物中の該ＰＳＡの含量は約４９％〜約５４．８％（ｗ／ｗ）である。
【００７２】
特定の実施形態において、
可塑剤は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約２０％（ｗ／ｗ）であり；
浸透促進剤は、約５％（ｗ／ｗ）のオレイン酸、約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭおよび約０．２％〜約５％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０の混合物であり；
ＰＳＡはDuro-Tak 387-2516/87-2516であり、本発明の組成物中の該ＰＳＡの含量は約４９％〜約５４．８％（ｗ／ｗ）である。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、約０．５％〜約２％のEudragit RL100またはEudragit L100をさらに含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100をさらに含む。
【００７４】
特定の実施形態において、
可塑剤は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約２０％（ｗ／ｗ）であり；
浸透促進剤は、約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭおよび約０．２％〜約５％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０の混合物であり；
ＰＳＡはDuro-Tak 387-2516/87-2516であり、本発明の組成物中の該ＰＳＡの含量は約４９％〜約５４．８％（ｗ／ｗ）である。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、約０．５％〜約２％のEudragit RL100またはEudragit L100をさらに含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100をさらに含む。特定の実施形態において、浸透促進剤は約５％（ｗ／ｗ）以下のオレイン酸を含む。特定の実施形態において、浸透促進剤は約５％（ｗ／ｗ）以下のアゼライン酸を含む。
【００７５】
特定の実施形態において、
可塑剤は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約２０％（ｗ／ｗ）であり；
浸透促進剤は、約５％（ｗ／ｗ）のオレイン酸、約５％（ｗ／ｗ）以下のＮＭＰ、約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭおよび約０．２％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０の混合物であり；
ＰＳＡはDuro-Tak 387-2516/87-2516を含み、本発明の組成物中の該ＰＳＡの含量は約５３％〜約５４．８％（ｗ／ｗ）である。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、約０．５％〜約２％のEudragit RL100またはEudragit L100をさらに含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100をさらに含む。
【００７６】
特定の実施形態において、
可塑剤は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約２０％（ｗ／ｗ）であるか、または可塑剤はオレイルアルコールであり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約１０％（ｗ／ｗ）であり；
浸透促進剤は任意で約５％（ｗ／ｗ）以下のオレイン酸および約１０％（ｗ／ｗ）以下のＩＰＭを含み；
ＰＳＡはDuro-Tak 387-2516/87-2516を含み、本発明の組成物中の該ＰＳＡの含量は約５９％〜約８５％（ｗ／ｗ）である。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、約０．５％〜約２％のEudragit RL100またはEudragit L100をさらに含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100をさらに含む。特定の実施形態において、浸透促進剤は約１％〜約５％（ｗ／ｗ）のオレイン酸を含む。特定の実施形態において、浸透促進剤は約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭを含む。
【００７７】
特定の実施形態において、
可塑剤は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）であり、本発明の組成物中の該可塑剤の含量は約５％〜約３０％（ｗ／ｗ）であり；
浸透促進剤は、約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）のオレイン酸、約２％（ｗ／ｗ）のＮＭＰ、約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）のＩＰＭおよび約１％（ｗ／ｗ）のTween 80を含む混合物であり；
ＰＳＡはDuro-Tak 387-2516/87-2516を含み、本発明の組成物中の該ＰＳＡの含量は約５２％〜約７７％（ｗ／ｗ）である。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、約０．５％〜約２％のEudragit RL100またはEudragit L100をさらに含む。特定の実施形態において、本発明の組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のEudragit RL100をさらに含む。
【００７８】
さらに、本発明の開示の一部は、２種以上の皮膚浸透促進剤を含む経皮組成物であって、この２種以上の皮膚浸透促進剤が有効成分の経皮送達に対して相加効果や、さらには相乗効果を奏することを特徴とする経皮組成物に関する。本明細書に記載の２種以上の皮膚浸透促進剤を使用することによって、それぞれの皮膚浸透促進剤が別々のメカニズムを介して皮膚透過性を高め、それぞれの浸透促進効果が相加的に高まると考えられる。さらに、一実施形態においては、本明細書に記載の浸透促進剤の組み合わせによって、皮膚浸透に対して相乗効果が得られ、すなわち浸透促進剤それぞれの効果を足した場合よりも大きな効果がもたらされうる。
【００７９】
感圧粘着剤（ＰＳＡ）および接触粘着剤は、様々な化学組成物または化学系を利用できる。本発明において使用される最も一般的な種類の系としては、例えば、アクリル系粘着剤、メタクリル酸エステル系粘着剤、ゴム系感圧粘着剤、スチレン共重合体（ＳＩＳ／ＳＢＳ）、およびシリコーンが挙げられる。アクリル系粘着剤は、他の樹脂系と比較して、環境抵抗性に優れており、硬化時間が短いことが知られている。アクリル系感圧粘着剤は、アクリル酸エステル系を使用していることが多い。エチレン−アクリル酸エチル（ＥＥＡ）共重合体またはエチレン−アクリル酸メチル（ＥＭＡ）共重合体は、ホットメルトＰＳＡ粘着剤を調製するために使用される。天然ゴム、合成ゴムまたはエラストマーのシール剤および粘着剤は、シリコーン系、ポリウレタン系、クロロプレン系、ブチル系、ポリブタジエン系、イソプレン系またはネオプレン系などの様々な系のものであってもよい。ゴムおよびエラストマーは、高度な柔軟性および弾性（高い可逆的伸長性）を特徴とする。スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）共重合体およびスチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）共重合体は、一般に感圧粘着剤に用いられる。シリコーンは、シランとシロキサンの加水分解および重合により製造される。特定の実施形態において、本発明の組成物およびパッチの感圧粘着剤成分は、ポリアクリル酸エステル系粘着剤、例えばポリメタクリル酸エステル溶液である。このようなポリアクリル酸エステル系粘着剤は、１種以上の主となるアクリル酸エステルモノマー（「アクリル酸エステル」にはアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルが含まれるものとする）と、１種以上の修飾モノマーと、官能基を有する１種以上のモノマーとを有機溶媒溶液中で共重合させることによって製造される。このようなポリマーの製造に使用されるアクリル酸エステルモノマーは、通常、炭素数４〜１７のアクリル酸アルキルであり、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ブチルおよびアクリル酸イソオクチルが好ましい。修飾モノマーは一般に、タック性などのポリマー特性を改変するために用いられる。修飾モノマーとしては、アクリル酸エチル、酢酸ビニルおよびメタクリル酸メチルなどのアクリル酸エステルが挙げられる。官能基を有するモノマーは架橋部位となる。本発明のポリアクリル酸エステルにおいて、官能基は通常、カルボキシル、ヒドロキシル、またはこれらの組み合わせである。このような官能基を生じるモノマーとしては、アクリル酸などの酸や、アクリル酸ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ含有モノマーが挙げられる。このようなポリアクリル酸エステル溶液の例は当技術分野において開示されている。例えば、米国特許第5,393,529号を参照されたい（上述の共重合体に関する開示は本明細書に援用される）。好ましい共重合体は、アクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニル、アクリル酸ヒドロキシエチルおよびメタクリル酸グリシジルの共重合体である。好ましい粘着剤は、酢酸ビニル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ヒドロキシエチルおよびメタクリル酸グリシジルなどのモノマーを含んでいてもよい。
【００８０】
「感圧粘着剤」には、それ自体が感圧粘着剤として機能しうるあらゆるポリマーと、粘着付与剤、可塑剤またはその他の添加剤を混合することによって感圧粘着剤として機能するポリマーとが含まれる。「感圧粘着剤」には、種類の異なるポリマーの混合物や、分子量の異なるポリマー（ポリイソブチレン（ＰＩＢ）など）の混合物も含まれ、それぞれの混合物から感圧粘着剤が得られる。その他の有用なゴム系感圧粘着剤としては、天然ポリイソプレン、合成ポリイソプレン、ポリブチレン、ポリイソブチレンなどの炭化水素ポリマー；スチレン／ブタジエンポリマー；スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体；ブチルゴムなどの炭化水素ポリマー；ポリアクリロニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、およびポリクロロジエンなどのハロゲン含有ポリマー；ならびにこれらの他の共重合体が含まれる。
【００８１】
その他の有用なＰＳＡとして、米国特許第5,474,783号および第5,656,386号に記載のアクリル系ＰＳＡやシリコーン系ＰＳＡなどを挙げることができる。好適な市販のアクリル系粘着剤ポリマーとしては市販の粘着剤が挙げられ、例えば、National Starch and Chemical Corporation（ニュージャージー州ブリッジウォーター）からDuro-Takという商標名で市販されているポリアクリル酸エステル系粘着剤が挙げられる。その他の好適なアクリル系粘着剤としては、Gelva-Multipolymer Solution（登録商標）（ＧＭＳ）（モンサント社；ミズーリ州セントルイス）という商標名で市販されているアクリル系粘着剤が挙げられる。
【００８２】
本発明によれば、アクリル酸エステル系粘着剤は、十分量のアルミニウムアセチルアセトナートまたは他の架橋剤を用いて架橋させることによって、粘着剤の凝集力およびコールドフロー性を非架橋粘着剤よりも顕著に高めてもよい。高度に架橋させてしまうと、タック性や引張粘着力に悪影響を及ぼしたり、粘着性がない製品が得られたりする可能性があるため、架橋密度は低く抑える必要がある。通常、アルミニウムアセチルアセトナートの使用量は０．１〜１重量％の範囲である。特定の実施形態においては、ポリアクリル酸エステル系粘着剤とアルミニウムアセチルアセトナートと薬物とを所望の割合で含む溶液を混合して架橋を起こすことによって、粘着剤組成物を架橋させ、溶媒を（例えば空気中に蒸発させて）除去する。使用可能な溶媒としては、酢酸エチル、エタノール、メタノール、トルエン、イソプロピルアルコールおよびヘプタンが挙げられる。所望であれば、硬化による溶媒除去を４０〜１５００℃で１〜２０分間行ってもよい。上述の通り、本発明の粘着剤組成物を用いて、経皮パッチのマトリックス（薬物リザーバー）を形成してもよく、あるいは薬物層と皮膚との間に位置する別個の粘着層として用いてもよい。いずれの場合でも、パッチを使用する際に最下層となる面（すなわち皮膚に接触する面）に本発明の組成物を使用してもよい。上述したように本発明の組成物を用いてマトリックスを形成する場合、架橋前に薬物を粘着剤に加える。薬物層と皮膚との間に位置する最下層の粘着層として本発明の組成物を使用する場合、架橋前に薬物を該粘着層に加えてもよく、あるいはパッチを作製した後に薬物の平衡化により該粘着層に薬物を移行させてもよい。
【００８３】
本発明の経皮組成物はさらに、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの薬学的に許容される医薬品添加剤、またはこのような医薬品添加剤の１種以上の組み合わせを含んでいてもよい。例えば、本発明の組成物は、ポリオールおよびそのエステルを含んでいてもよく、ポリオールおよびそのエステルとしては、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物などが挙げられる。本発明の組成物はさらに、例えば、Ｎ−アセチルシステイン、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、グルタチオン、アスコルビン酸などの１種以上の抗酸化剤または保存剤を含んでいてもよい。
【００８４】
本発明の開示による経皮組成物は、１種以上の界面活性剤をさらに含んでいてもよい。好適な界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、胆汁酸塩およびレシチンが挙げられる。好適な陰イオン界面活性剤としては、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびラウレス硫酸ナトリウムが挙げられる。好適な陽イオン界面活性剤としては、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウムおよび塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが挙げられる。好適な非イオン界面活性剤としては、ポロキサマー２３１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８４、Brij 30（ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル）、Brij 93（ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル）、Brij 96（ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル）、Brij 99（ポリオキシル（１０）オレイルエーテル）、Span 20（モノラウリン酸ソルビタン）、Span 40（モノパルミチン酸ソルビタン）、Span 60（モノステアリン酸ソルビタン）、Span 80（モノオレイン酸ソルビタン）、Span 85（トリオレイン酸ソルビタン）、Tween 20（ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Tween 40（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Tween 60（ポリエチレングリコールソルビタンモノステアレート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、Tween 80（ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Myrj 45（ポリオキシエチレン（８）ステアレート）、Myrj 51（ポリオキシエチレンステアレート）、Myrj 52（ポリオキシエチレンステアレート）、Miglyol 840（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール）などが挙げられる。好適な胆汁酸塩としては、コール酸ナトリウム、タウロコール酸のナトリウム塩、グリコール酸のナトリウム塩およびデスオキシコール酸のナトリウム塩が挙げられる。
【００８５】
本発明の開示による経皮組成物は、増粘剤をさらに含んでいてもよく、増粘剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテルが挙げられる。例えば、一実施形態において、経皮組成物はセルロースエーテルを約０．１〜約１０重量％、例えば約０．１〜約９重量％、または約０．１〜約８重量％含んでいてもよく、セルロースエーテルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、例えば、Klucel（登録商標）ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００８６】
本発明の開示による経皮組成物は１種以上の担体材料をさらに含んでいてもよい。好適な担体材料としては、水、軟化薬、ステロールまたはステロール誘導体、天然油脂または合成油脂、凝固剤、増粘剤、レオロジー改良剤、ポリオール、界面活性剤、アルコール、エステル、シリコーン、クレー、デンプン、セルロース、および薬学的に許容されるその他の担体材料が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、本発明の組成物の調製に使用することができる成分の、該組成物における相対量は、該組成物の特性によって決まることを理解するであろう。それぞれの濃度は、本発明の開示を踏まえつつ、通常の実験により決定できる。
【００８７】
本発明の開示による経皮組成物は１種以上の軟化薬をさらに含んでいてもよい。したがって、一実施形態において、本発明の組成物は、１種以上の軟化薬を含んでいてもよく、軟化薬は、概して、皮膚を軟化させ、皮膚の痛みを抑え、あるいは皮膚を滑らかにし、かつ／または皮膚に潤いを与えるように作用する。本発明の組成物に加えることのできる好適な軟化薬としては、ワセリン系油、ワセリン、植物性油、鉱油、天然油または合成油、アルキルジメチコン、アルキルメチコン、アルキルジメチコンコポリオール、フェニルシリコーン、アルキルトリメチルシラン、ジメチコン、ジメチコンクロスポリマー、シクロメチコン、ラノリンおよびその誘導体、脂肪酸エステル、グリセロールエステルおよびグリセロール誘導体、プロピレングリコールエステルおよびプロピレングリコール誘導体、アルコキシル化カルボン酸、アルコキシル化アルコール、脂肪族アルコール、およびこれらの組み合わせなどの油類が挙げられる。上記エステルは、パルミチン酸セチル、パルミチン酸ステアリル、ステアリン酸セチル、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、およびこれらの組み合わせから選択してもよい。脂肪族アルコールとしては、オクチルドデカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。また、オイカリプトール、セテアリルグルコシド、ジメチルイソソルビックポリグリセリル−３セチルエーテル、ポリグリセリル−３デシルテトラデカノール、プロピレングリコールミリスチルエーテル、およびこれらの組み合わせなどのエーテルも軟化薬として好適に用いることができる。望ましくは、本発明の組成物は１種以上の軟化薬を、本発明の組成物の重量に対して約０．１％〜約９５重量％、より好ましくは約５％〜約７５重量％、さらにより好ましくは約１０％〜約５０重量％の量で含んでいてもよい。
【００８８】
本発明の開示による経皮組成物は、１種以上のステロールまたはステロール誘導体をさらに含んでいてもよい。本発明の開示による組成物における使用に好適なステロールおよびステロール誘導体としては、コレステロール、シトステロール、スチグマステロール、エルゴステロール、Ｃ１０〜Ｃ３０のコレステロールエステル／ラノステロールエステル、コレカルシフェロール、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、ステアリン酸コレステリル、７−デヒドロコレステロール、ジヒドロコレステロール、ジヒドロコレステリルオクチルデカノエート、ジヒドロラノステロール、ジヒドロラノステリルオクチルデカノエート、エルゴカルシフェロール、トール油ステロール、酢酸大豆ステロール、ラノステロール、大豆ステロール、アボカドステロール、脂肪族アルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。望ましくは、本発明の組成物は、ステロール、ステロール誘導体、またはステロールとステロール誘導体の混合物を、本発明の組成物の重量に対して約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約５重量％、さらにより好ましくは約０．８〜約１重量％の量で含んでいてもよい。
【００８９】
本発明の組成物は凝固剤を含んでいてもよい。凝固剤は、本発明の組成物が室温で固体として得られるように該組成物を凝固させる機能を有していてもよく、本発明の組成物の硬度および融点に影響を与えるものであってもよい。また、凝固剤は本発明の組成物にタック性を与え、本発明の組成物がパーソナルケア製品に組み込まれた場合などに、使用者の皮膚への本発明の組成物の移行を容易とする。選択した凝固剤によっては使用者の皮膚への移行方法を変更することもでき、本発明の組成物が破断したり薄片状になりやすくなり、本発明の組成物をこすり取ることなく使用者の皮膚へと移行することができ、これによって皮膚への移行を改善することができる。凝固剤はさらに、軟化薬、閉塞剤および／または保湿剤としての機能を有していてもよい。凝固剤は、ロウや、ロウとして機能する化合物を含んでいてもよい。
【００９０】
凝固剤は、アルキルシロキサン、ポリマー、融点が３５℃以上の水添植物油、および融点が３５℃以上の脂肪酸エステルから選択することができる。さらに、凝固剤は、動物性ロウ、植物性ロウ、鉱物性ロウおよびアルキルシリコーンから選択することができる。凝固剤としては、アルキルトリメチルシラン、ミツロウ、Ｃ２４〜Ｃ２８のアルキルジメチコン、Ｃ３０のアルキルジメチコン、セチルメチコン、ステアリルメチコン、セチルジメチコン、ステアリルジメチコン、セロチルジメチコン、カンデリラロウ、カルナウバロウ、セレシン、水添マイクロクリスタリンワックス、ホホバワックス、マイクロクリスタリンワックス、ラノリンワックス、オゾケライト、パラフィン、鯨ロウ、セチルエステル、ベヘン酸ベヘニル、Ｃ２０〜Ｃ４０のベヘン酸アルキル、Ｃ１２〜Ｃ１５の乳酸エステル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸ステアリル、ベヘン酸イソステリル、ベヘン酸ラウリル、安息香酸ステアリル、イソステアリン酸ベヘニル、ミリスチン酸セチル、オクタン酸セチル、オレイン酸セチル、リシノール酸セチル、ステアリン酸セチル、オレイン酸デシル、フマル酸ジＣ１２〜Ｃ１５アルキル、フマル酸ジベヘニル、乳酸ミリスチル、リグノセリン酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、ステアリン酸ラウリル、ステアリン酸オクチルドデシル、ステアロイルステアリン酸オクチルドデシル、アラキジン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、ベヘン酸トリデシル、ステアリン酸トリデシル、ステアロイルステアリン酸トリデシル、テトラベヘン酸ペンタエリスリチル、水添ロジン酸ペンタエリスリチル、ジステアリン酸ペンタエリスリチル、ペンタエリスリチルテトラアベエート（pentaerythrityl tetraabeite）、ペンタエリスリチルテトラココエート、テトラペラルゴン酸ペンタエリスリチル、テトラステアリン酸ペンタエリスリチル、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレン、水添植物油、水添スクアレン、スクアレン、水添ヤシ油、水添ホホバ油、水添パーム油、水添パーム核油、水添オリーブ油、ポリアミド、ステアリン酸金属塩および他の金属セッケン、Ｃ３０〜Ｃ６０の脂肪族アルコール、Ｃ２０以上の脂肪酸、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリブタン、ポリブチレンテレフタレート、ポリジペンタン、ステアリン酸亜鉛、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。望ましくは、本発明の組成物は、１種以上の凝固剤を本発明の組成物の重量に対して約０．１〜約９５重量％、より好ましくは約５〜約７５重量％、さらにより好ましくは約１０〜約５０重量％の量で含んでいてもよい。
【００９１】
本発明の組成物をパーソナルケア製品に組み込む場合などに、１種以上の増粘剤を本発明の組成物に加えることによって、粘度を高め、組成物を安定化させてもよく、これによって、組成物が移動しにくくなったり、皮膚への移行を改善したりすることができる。好適な増粘剤としては、ポリオレフィン樹脂、脂溶性／油性増粘剤、エチレン／酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、シリカ、シリル化シリカ、メチルシリル化シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、セチルヒドロキシエチルセルロース、その他の有機修飾セルロース、ＰＶＰ／デカン共重合体、ＰＶＭ／ＭＡデカジエンクロスポリマー、ＰＶＰ／エイコセン共重合体、ＰＶＰ／ヘキサデカン共重合体、クレー、カルボマー、アクリル系増粘剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。望ましくは、本発明の組成物は、１種以上の増粘剤を本発明の組成物の重量に対して約０．１〜約２５重量％、より好ましくは約０．５〜約２０重量％、さらにより好ましくは約１〜約１０重量％の量で含んでいてもよい。
【００９２】
本発明の組成物は、レオロジー改良剤をさらに含んでいてもよい。レオロジー改良剤により組成物の溶融粘度を上げることによって、本発明の組成物がパーソナルケア製品の表面に留まりやすくなり、製品内部に実質的に移動しないようにすることができるが、レオロジー改良剤は、組成物の皮膚への移行には実質的に影響を及ぼさない。さらに、保存中や輸送中などに高い温度に晒されても、レオロジー改良剤によって組成物の高い粘度が維持される。
【００９３】
好適なレオロジー改良剤としては、α−オレフィンとスチレンの組み合わせ、α−オレフィンとスチレンと鉱油またはワセリンの組み合わせ、二官能性α−オレフィンとスチレンの組み合わせ、二官能性α−オレフィンとスチレンと鉱油またはワセリンの組み合わせ、α−オレフィンとイソブテンの組み合わせ、α−オレフィンとイソブテンと鉱油またはワセリンの組み合わせ、エチレン／プロピレン／スチレン共重合体、エチレン／プロピレン／スチレン共重合体と鉱油またはワセリンの組み合わせ、ブチレン／エチレン／スチレン共重合体、ブチレン／エチレン／スチレン共重合体と鉱油またはワセリンの組み合わせ、エチレン／酢酸ビニル共重合体、ポリエチレンポリイソブチレン、ポリイソブテン、ポリイソブチレン、パルミチン酸デキストリン、パルミチン酸／エチルヘキサン酸デキストリン、ステアロイルイヌリン、ステアラルコニウムベントナイト、ジステアルジモニウムヘクトライト、ステアラルコニウムヘクトライト、スチレン／ブタジエン／スチレン共重合体、スチレン／イソプレン／スチレン共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレン共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレン共重合体、（スチレン−ブタジエン）ｎポリマー、（スチレン−イソプレン）ｎポリマー、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン共重合体、およびこれらの組み合わせが挙げられる。具体的には、特に好ましいレオロジー改良剤として、鉱油とエチレン／プロピレン／スチレン共重合体の組み合わせ、鉱油とブチレン／エチレン／スチレン共重合体の組み合わせ（Penreco社製Versagelブレンド）が挙げられる。また、Vistanex（Exxon）ポリマーやPresperse（Amoco）ポリマーはレオロジー改良剤として特に好適である。本発明の組成物は好適には１種以上のレオロジー改良剤を本発明の組成物の重量に対して約０．５〜約５重量％の量で含んでいてもよい。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明の組成物は水を含んでいてもよい。このような実施形態において、本発明の組成物は好適には水を（組成物の重量に対して）約０．１％〜約９９％、より好ましくは（組成物の重量に対して）約１０％〜約９０％、さらにより好ましくは（組成物の重量に対して）約３０％〜約８５％の量で含んでいてもよい。
【００９５】
経皮組成物中に含まれていてもよい他の成分は、米国特許第7,879,344号に開示されており、その内容は参照により本明細書に援用される。
【００９６】
本発明の経皮組成物は、生理学的に許容されるｐＨを有していてもよい。「生理学的に許容されるｐＨ」とは、顕著な有害作用を起こすことなく、患者への組成物の投与を容易にするｐＨを意味し、例えばｐＨ約４〜約１０である。
【００９７】
本発明は、さらに、長時間にわたって有効成分の向上した送達を達成可能な経皮組成物を提供する。例えば、この経皮組成物は浸透促進剤および親水性ポリマーを含み、浸透促進剤や親水性ポリマーを含まない組成物と比較して、２倍量以上、３倍量以上、あるいはそれ以上の量の有効成分を送達することができる。
【００９８】
本発明における成分の具体的な組み合わせを以下の表Ａ−１〜Ａ−４に示す。
【表１】
2017530967.tif 000002
【表２】
2017530967.tif 000003
【００９９】
表Ａ−２に記載した組成物の特定の実施形態において、ポリメタクリル酸エステルポリマー、ポリビニルピロリドンポリマー、またはこれらの組み合わせ（例えば、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）１：１（Eudragit L100）および／またはビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体（Plasdone S-630）など）は、０．０１〜５％、０．０１〜４％、０．１〜３％、０．５〜３％または０．１〜２．５％（ｗ／ｗ）の量で含まれる。
【表３】
2017530967.tif 000004
【表４】
2017530967.tif 000005
【０１００】
したがって、上記表に示すように、有効成分（すなわちオピプラモール塩基または薬学的に許容されるその塩）は、例えば組成物の重量に対して１〜５０％、１〜３５％、１〜２５％、２．５〜２５％、１〜４０％、１〜３５％または２．５〜２０％（ｗ／ｗ）の量で含まれていてもよい。Ｃ８〜Ｃ３０、Ｃ１０〜Ｃ２６またはＣ１６〜Ｃ２０のモノ不飽和脂肪酸またはジ不飽和脂肪酸（オレイン酸など）は、例えば組成物の重量に対して１〜２５％、２．５〜２５％、２．５〜２０％、２〜１０％、２．５〜７．５％または２〜１５％の量で含まれていてもよい。Ｃ１〜Ｃ１０モノアルキル化Ｃ４〜Ｃ１６ポリエチレングリコール（Transcutolなど）、Ｃ１〜Ｃ８モノアルキル化Ｃ４〜Ｃ１０ポリエチレングリコール（Transcutolなど）、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキル化Ｃ４〜Ｃ８ポリエチレングリコール（Transcutolなど）、またはTranscutolは、例えば組成物の重量に対して１〜４０％、５〜３０％、５〜２５％、２〜３０％、２．５〜４０％または３．５〜３０％の量で含まれていてもよい。環状アミド、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルピロリドンおよび／もしくは１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）、またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）は、それぞれ含まれていなくてもよく、あるいは、例えば組成物の重量に対してそれぞれ１〜３％、０．１〜１０％、０．５〜８％、１〜５％、１０％以下、８％以下、５％以下または４％以下の量で含まれていてもよい。Ｃ８〜Ｃ３０脂肪酸エステル、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸Ｃ１〜Ｃ８アルキルエステル、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸Ｃ２〜Ｃ６アルキルエステル（ミリスチン酸イソプロピルなど）、またはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）が含まれる場合、これらは、例えば組成物の重量に対して８〜１２％、１〜３０％、１〜２５％、２〜２５％、５〜２５％、３０％以下、５〜２０％または２０％以下の量であってもよい。ポリソルベートもしくはソルビタンエステル（ポリソルベート８０など）、またはポリソルベート８０（Tween 80）が含まれる場合、これらは、例えば組成物の重量に対して０．２〜３％、０．０１〜７％、０．０１〜４％、０．０１〜３％、０．１〜３％、７％以下、４％以下、３％以下、１０％以下、４％以下または２％以下の量であってもよい。ＰＳＡは、例えば組成物の重量に対して３０〜８５％、３５〜８０％、４０〜７５％、４０〜６５％、３０〜９０％、３５〜８５％、４０〜８０％、４０〜７０％または４５〜６０％での量で含まれる。
【０１０１】
有効成分
本発明は、１種以上の有効成分を含み、薬学的に許容される経皮組成物を提供する。特定の実施形態において、有効成分は、ジベンゾアゼピン三環系抗うつ薬などのジベンゾアゼピン（イミノスチルベン）系の有効成分であり、例えばクロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メタプラミン、オピプラモール、キヌプラミンおよびトリミプラミンなどの三環系抗うつ薬である。特定の実施形態において、有効成分はオピプラモールである。
【０１０２】
上記有効成分（例えばオピプラモール）の薬学的に許容される塩も本明細書に包含される。上記の治療薬剤または有効成分の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水中、有機溶媒中、または水と有機溶媒の混合物中、通常、プロピレングリコール、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水溶媒中において、薬物の遊離酸または遊離塩基を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製できる。好適な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704に記載されている。
【０１０３】
有効成分は、本発明の組成物中に様々な量で含まれていてもよく、例えば、本発明の組成物は、例えば約１〜約２５重量％のオピプラモール、約１〜約２０重量％のオピプラモール、約５〜２０重量％、約７．５〜約１２．５重量％、例えば、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％または１５重量％のオピプラモールを含んでいてもよい。
【０１０４】
オピプラモールの薬学的に許容される塩の具体的な例としては、オピプラモール酒石酸塩、オピプラモールコハク酸塩、オピプラモールフマル酸塩、オピプラモールメシル酸塩、オピプラモール乳酸塩、オピプラモールオレイン酸塩およびオピプラモールアジル酸塩（opipramol azylate）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
経皮パッチ
一態様において、本発明の開示は、オピプラモールを経皮送達するための経皮送達装置であって、
ａ．使用時に取り外し可能な不活性層、
ｂ．前記経皮薬物組成物を含み、不活性層の表面に直接積層された少なくとも１つの粘着層、および
ｃ．粘着層を被覆する裏打ち層
を含む経皮送達装置に関する。
【０１０６】
特定の実施形態において、前記装置は２〜１０層の粘着層を含み、各粘着層は隣接する粘着層の表面を被覆している。
【０１０７】
特定の実施形態において、前記装置は２〜５層の粘着層を含む。
【０１０８】
特定の実施形態において、第１の粘着層は不活性層に積層されており、最後の粘着層は裏打ち層を被覆している。
【０１０９】
特定の実施形態において、各粘着層の厚さは約０．０８ｍｍ〜約０．４ｍｍの範囲である。特定の実施形態において、前記厚さは乾燥状態で測定される。特定の実施形態において、不活性層を除去した後に粘着層を患者の皮膚に貼付する。
【０１１０】
特定の実施形態において、前記装置の粘着層は、重量基準で、
オピプラモール塩基  約１０％、
オレイン酸  約５％、
２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Transcutol）約２０％、
ＮＭＰ  約２％、
ＩＰＭ  約１０％、
１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Azone）約２％、
ポリソルベート８０  約２％、および
ＰＳＡ  約４９％を含む。
【０１１１】
本明細書に記載の経皮装置（例えばパッチ）は、複数の構成要素を含んでいてもよい。裏打ち層は、薬物リザーバー層に接着させてもよく、パッチの使用中にはパッチの最上層としての役割を果たし、かつパッチの第１の構造要素として機能する。裏打ち層は、シートまたはフィルムで形成されており、オピプラモール組成物が実質的に浸透しない可撓性エラストマー材料からなるシートまたはフィルムで形成されていることが好ましい。裏打ち層の厚さは特に限定されず、用途に応じて適切に選択することができるが、通常、１．０〜約４．０ｍｍの厚さである。裏打ち層は、パッチを皮膚の湾曲に沿わせることができる材料で構成されていることが好ましく、これによって、任意の皮膚領域、例えば関節やその他の屈曲部に快適に装着することができる。したがって、通常の機械的ひずみが発生しても、皮膚とパッチの間で柔軟性および弾力性が異なることによってパッチが皮膚から剥がれてしまうことはほとんどあるいはまったくない。裏打ち層の形成に有用なポリマーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ブロック共重合体、ナイロン、不織布などが挙げられる。裏打ち層は１種以上の前記ポリマーの積層体を含んでいてもよい。
【０１１２】
薬物リザーバー層は、通常、長時間にわたる皮膚との接触に好適な感圧粘着剤である接触粘着剤を含む。この粘着剤は、オピプラモール組成物に組み込まれる任意の担体またはビヒクルおよびオピプラモールに対して、物理的適合性および化学的適合性を有していることが好ましい。さらに、薬物リザーバー層において使用するために選択される粘着剤は、オピプラモールが少なくともある程度溶解するようなものが好ましい。薬物リザーバー層の厚さは特に限定されないが、通常、約０．２〜約４ｍｍの範囲の厚さである。薬物リザーバーにおいて使用される好適な粘着剤としては、ポリシロキサン、ポリアクリル酸エステル、ポリウレタン、粘着性ゴム（ポリイソブチレンなど）などが挙げられる。本発明の薬物リザーバーでの使用に特に好ましい接触粘着剤は、架橋アクリル酸エステルである。
【０１１３】
本発明のパッチは剥離ライナーをさらに含んでいてもよい。剥離ライナーは、貼付前にパッチを保護するための使い捨ての構成要素である。通常、剥離ライナーは、オピプラモール、任意の担体またはビヒクル、および粘着剤が浸透しない材料から形成され、薬物リザーバー層の一部である接触粘着剤から容易に剥離することができる。本発明での使用に好ましい剥離ライナーは、感圧粘着剤と組み合わせた使用に通常好適なものであり、特に、シラン処理されたポリエステルフィルムなどが挙げられる。
【０１１４】
特定の実施形態において、本発明の開示による組成物および本発明の組成物を含む装置（例えば経皮パッチ）は、オピプラモールを所定の送達速度で患者に投与することができ、この所定の送達速度は、例えば、少なくとも１２時間、少なくとも１日、少なくとも３日間、または少なくとも７日間（１週間）にわたって実質的に持続する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、オピプラモールの１日投与量は、約５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日であってもよい。このようにして、オピプラモールは、少なくとも約１日、または少なくとも約３日間以上にわたって効果を発揮することができる。
【０１１６】
オピプラモールは、例えば、約５ｍｇ／日または約６０ｍｇ／日、例えば約１０ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日〜約７０ｍｇ／日または約４０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日の用量で投与してもよい。オピプラモールは、例えば、４０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日または１５ｍｇ／日の用量で投与してもよい。別の一実施形態において、オピプラモールは、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／日で投与してもよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、室温でゲル、ゲル状または液体であってもよい。
【０１１８】
治療方法
本発明の開示は、疾患または状態の治療における、本発明の組成物または経皮薬物送達装置の使用にも関する。
【０１１９】
一態様において、本発明の開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、末梢神経系障害、虚偽性障害、身体表現性障害、炎症性障害および疼痛関連障害からなる群から選択される障害を有する患者を治療する方法であって、
ａ．前記経皮送達装置を提供する工程、および
ｂ．前記装置の粘着層を患者の皮膚に貼付することによって、前記障害の治療に有効な量のオピプラモールを投与する工程
を含む方法に関する。
【０１２０】
一態様において、本発明の開示は、患者のタバコもしくはニコチンへの依存または患者におけるタバコもしくはニコチンの使用を予防、治療または抑制する方法であって、
ａ．前記経皮送達装置を提供する工程、および
ｂ．前記装置の粘着層を患者の皮膚に貼付することによって、タバコもしくはニコチンへの依存またはタバコもしくはニコチンの使用を予防、治療または抑制するのに有効な量のオピプラモールを投与する工程
を含む方法に関する。
【０１２１】
特定の実施形態において、１〜１０日間にわたって粘着層を患者の皮膚に貼付する。
【０１２２】
特定の実施形態において、オピプラモールの治療有効量は約５ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である。
【０１２３】
特定の実施形態において、ＣＮＳ障害は、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、下肢静止不能症候群、疼痛、統合失調症、神経変性、認知症および片頭痛からなる群から選択される。
【０１２４】
特定の実施形態において、炎症性障害は、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、腱炎、滑液包炎および急性痛風からなる群から選択される。
【０１２５】
特定の実施形態において、身体表現性障害は、不安症、恐怖症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害および認知障害からなる群から選択される。
【０１２６】
一態様において、本発明の開示は、オピプラモールが治療効果を奏する任意の疾患または状態を治療するための医薬の製造における、前記経皮薬物組成物の使用に関する。
【０１２７】
本発明の開示を全般的に説明してきたが、以下の実施例を参照することによってより容易に理解できるであろう。しかし、これらの実施例は、本発明の開示による特定の態様および実施形態を例示することのみを目的としており、本発明の開示を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１２８】
パッチ：一般的な方法
オピプラモール塩基を可溶化剤および様々な促進剤と混合し、適切な粘着剤成分を加えた。得られた混合物を撹拌し、均質な粘性溶液を得た。実験用塗布ナイフを用いて、シリコーン処理した剥離ライナーに得られた溶液を塗布し、０．４ｍｍの膜を得た。膜を７０℃で３０分間乾燥して溶媒を除き、乾燥フィルムとした。乾燥フィルムを所望の寸法のポリエステル／ＥＶＡ裏打ち層に積層した。第１の層の上に別の乾燥フィルム層を重ねた。このようにして、２層からなる乾燥パッチを製造した。同様の方法で複数の乾燥フィルムを重ね合わせることによって、多層パッチを製造することができる。
【０１２９】
実施例１
ブタ皮膚全層を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な濃度のオピプラモールが及ぼす影響をフランツセル送達システムにより評価した。オピプラモール、オレイン酸、Transcutol、Azone、NMP、IPM、Tween 80およびPSAを含む種々の乾燥パッチを調製した（製剤１〜６）。パッチ製剤を皮膚に貼付してから２２時間後、２９時間後および４２時間にレシーバーセルから試料を採取した。レシーバーセル液中のオピプラモール化合物の量を分光光度計により２８０ｎｍで測定した。
【０１３０】
エクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な濃度のオピプラモールが及ぼす影響を図１、図２、表１（図１に対応する）および表２（図２に対応する）に示す。
【表５】
2017530967.tif 000006
【表６】
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【０１３１】
図１および図２を参照すると、オピプラモールを１０％含むパッチは、オピプラモールを２．５％、５％、１５％または２０％含むパッチよりもオピプラモールの経皮送達が向上していることが分かる。さらに、１％のTween 80と２％のNMPとを含むパッチは、２％のTween 80と２％のAzoneとを含むパッチよりもオピプラモールの経皮送達が顕著に向上している。
【０１３２】
実施例２
ブタ皮膚全層を通したオピプラモールの経皮送達をフランツセル送達システムにより評価した。オピプラモール、オレイン酸、オレイルアルコール、アゼライン酸、Transcutol、IPM、Tween 80、Eudragit L100およびPSAを含む種々の乾燥パッチを調製した（製剤７〜１８）。パッチ製剤を皮膚に貼付してから２７時間後、２９時間後および４１時間にレシーバーセルから試料を採取した。レシーバーセル液中のオピプラモールの量を分光光度計により２８０ｎｍで測定した。
【０１３３】
図３、図４、図５、表３（図３に対応する）、表４（図４に対応する）および表５（図５に対応する）を参照すると、オレイン酸を５％含むパッチは、５％のアゼライン酸または１０％のオレイルアルコールを含むパッチよりも、エクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達が向上していることが分かる。
【表７】
2017530967.tif 000008
【表８】
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【表９】
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【０１３４】
図３および図４を参照すると、Tween 80を５％含むパッチは、Eudragit L100の有無に関わらず、Tween 80を０．２％含むパッチと比較しても、オピプラモールの経皮送達に有意な差がないことが分かる。Eudragitとオレイン酸の組み合わせを含むパッチは、Eudragitとオレイルアルコールを含むパッチやEudragitとアゼライン酸の組み合わせを含むパッチと比較して、オピプラモールの経皮送達が顕著に良好である。Eudragitがパッチに含まれていない場合、Tween 80はオピプラモールの経皮送達に影響を及ぼさない（図４）。
【０１３５】
実施例３
オピプラモールの経皮送達に対してTranscutolが及ぼす影響を図６に示す。ブタ皮膚全層を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な濃度のTranscutolが及ぼす影響をフランツセル送達システムにより評価した。オピプラモール、オレイン酸、Transcutol、Eudragit RL100、NMP、IPM、Tween 80およびPSAを含む種々の乾燥パッチを調製した（製剤１９〜２４）。パッチ製剤を皮膚に貼付してから１９時間後、２６時間後および４３時間後にレシーバーセルから試料を採取した。レシーバーセル液中のオピプラモール化合物の量を分光光度計により２８０ｎｍで測定した。
【表１０】
2017530967.tif 000011
Transcutolを２０％含むパッチでは、オピプラモールの経皮送達が向上することが分かる（図６）。さらに、EudragitとTranscutolの組み合わせを含むパッチは、Eudragitを含んでいないパッチよりもオピプラモールの経皮送達が低下する。
【０１３６】
実施例４
オピプラモールの経皮送達に対してEudragit化合物が及ぼす影響を図７および図８に示す。ブタ皮膚全層を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な濃度のEudragit RL100が及ぼす影響をフランツセル送達システムにより評価した。オピプラモール、オレイン酸、Transcutol、Eudragit RL100、NMP、IPM、Tween 80およびPSAを含む種々の乾燥パッチを調製した（製剤２５〜３１）。パッチ製剤を皮膚に貼付してから１９時間後、２１時間後、２７時間後、２９時間後および４１時間後にレシーバーセルから試料を採取した。レシーバーセル液中のオピプラモール化合物の量を分光光度計により２８０ｎｍで測定した。
【０１３７】
図７、図８、表７（図７に対応する）および表８（図８に対応する）を参照すると、Eudragit RL100を１％含む製剤では、エクスビボにおけるブタ皮膚を通したオピプラモールの経皮送達が向上していることが分かる。
【表１１】
2017530967.tif 000012
【表１２】
2017530967.tif 000013
【０１３８】
実施例５
オピプラモールの経皮送達に対してAzoneが及ぼす影響を図９および図１０に示す。ブタ皮膚全層を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な濃度のAzoneが及ぼす影響をフランツセル送達システムにより評価した。オピプラモール、オレイン酸、Transcutol、Azone、NMP、IPM、Tween 80およびPSAを含む種々の乾燥パッチを調製した（製剤３２〜３９）。パッチ製剤を皮膚に貼付してから２２時間後、２４時間後、２７時間後、２９時間後および４６時間後にレシーバーセルから試料を採取した。レシーバーセル液中のオピプラモール化合物の量を分光光度計により２８０ｎｍで測定した。
【０１３９】
図９、図１０、表９（図９に対応する）および表１０（図１０に対応する）を参照すると、Azoneを２％含むパッチは、Azoneを１％または５％含むパッチよりも、エクスビボにおけるブタ皮膚を通した経皮送達能が高いことが分かる。
【表１３】
2017530967.tif 000014
【表１４】
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【０１４０】
図９および図１０から、予想外にも、２％のAzoneと２％のTween 80とを組み合わせることによって、表９および表１０に記載した他のパッチよりもオピプラモールの経皮送達が顕著に向上することが示された。
【０１４１】
実施例６
オピプラモールの経皮送達に対してIPMが及ぼす影響を図１１に示す。ブタ皮膚全層を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な濃度のIPMが及ぼす影響をフランツセル送達システムにより評価した。オピプラモール、オレイン酸、Transcutol、NMP、IPM、Tween 80およびPSAを含む種々の乾燥パッチを調製した（表１１の製剤４０〜４３）。パッチ製剤を皮膚に貼付してから２２時間後、２８時間後および４４時間にレシーバーセルから試料を採取した。レシーバーセル液中のオピプラモール化合物の量を分光光度計により２８０ｎｍで測定した。
【表１５】
2017530967.tif 000016
【０１４２】
図１１を参照すると、IPMを１０％含むパッチでは、オピプラモールの経皮送達が向上していることが分かる。さらに、１０％のIPMおよび２％のAzoneを含むパッチは、IPMを含んでいないパッチや異なる濃度のAzoneを含むパッチと比較して、オピプラモールの経皮送達が顕著に向上している。
【０１４３】
実施例７
オピプラモールの経皮送達に対してPlasdone S-630が及ぼす影響を図１２に示す。ブタ皮膚全層を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な用量のPlasdone S-630が及ぼす影響をフランツセル送達システムにより評価した。オピプラモール、オレイン酸、Transcutol、NMP、IPM、Plasdone S-630、Tween 80およびPSAを含む種々の乾燥パッチを調製した（製剤４４〜４７）。パッチ製剤を皮膚に貼付してから２２時間後、２８時間後および４４時間後にレシーバーセルから試料を採取した。レシーバーセル液中のオピプラモール化合物の量を分光光度計により２８０ｎｍで測定した。図１２から、Plasdone S-630を１％含むパッチでは、オピプラモールの経皮送達が向上していることが確認できる。
【表１６】
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２％のAzoneおよび２％のTween 80と共に１％のPlasdone S-630を含む組成物では、エクスビボにおけるオピプラモールの経皮送達が顕著に向上している（図１２）。
【０１４４】
実施例８
オピプラモールの経皮送達に対してNMPが及ぼす影響を図１３に示す。ブタ皮膚全層を通したオピプラモールの経皮送達に対して様々な濃度のNMPが及ぼす影響をフランツセル送達システムにより評価した。オピプラモール、オレイン酸、Transcutol、NMP、IPM、Tween 80およびPSAを含む種々の乾燥パッチを調製した（製剤４８〜５１）。パッチ製剤を皮膚に貼付してから２２時間後、２８時間後および４４時間後にレシーバーセルから試料を採取した。レシーバーセル液中のオピプラモール化合物の量を分光光度計により２８０ｎｍで測定した。
【表１７】
2017530967.tif 000018
図１３から、NMPを５％含むパッチでは、オピプラモールの経皮送達が向上していることが確認できる。
【０１４５】
実施例９
ブタにおけるオピプラモールの経皮送達を評価することを目的として実験を行った。オピプラモール塩基（１０％）、オレイン酸（５％）、Transcutol（２０％）、NMP（２％）、IPM（１０％）、Azone（２％）、Tween 80（２％）およびPSA（４９％）を含む試験パッチを雌性ブタ（８５〜９０ｋｇ）の耳に４８時間にわたって貼付した。所定の時間において血液試料を採取し、オピプラモールの血漿中濃度をＨＰＬＣ−ＵＶで分析した。
【０１４６】
パッチの貼付
貼付前に、ミダゾラム／ケタミンの静脈注射によって各ブタ（ブタ／ランドレース種×ラージホワイト種）を麻酔した。オピプラモールパッチを各ブタの耳の皮膚（６ｃｍ×６．５ｃｍ）に直接貼付した。パッチの端を皮膚用クリップで止め、粘着テープを貼付してパッチを固定した。
【０１４７】
試験パッチ製剤の貼付は約４８時間にわたって継続した。製剤への暴露期間の終了時に、製剤の貼付によって得られた反応や表皮の完全性を損なうことなく、残っていた製剤を水道水で除去した。その後の観察を行いやすいように、非刺激性の消えないインクを用いて試験部位の境界線を引いた。
【０１４８】
採血
血液試料を外頸静脈から静脈カニューレを介して約９〜１０ｍＬずつ採取し、ＥＤＴＡの入ったバイアルに移した。試料の採取は、０日目：パッチ貼付前および貼付してから７〜８時間後；１日目：パッチを貼付してから２３〜２４時間後、２７〜２８時間後および３１〜３２時間後；２日目：パッチを貼付してから４７〜４８時間後、パッチの除去前、パッチを除去してから２〜３時間後および７〜８時間後；３日目：パッチを除去してから２４時間後に行った。
【０１４９】
採血直後に全血試料を氷冷し、４℃、３，５００ｒｐｍで７分間遠心分離した。約５ｍＬの血漿を、ラベルを貼付した３本の試験管に小分けした（１．６ｍＬ／試験管）。試料はいずれも分析まで−２０℃で保存した。
【０１５０】
血漿中濃度
血漿中オピプラモールの濃度を測定した。雌性ブタへの経皮投与（パッチ貼付）を４８時間にわたって実施した後に、新たに開発された上記オピプラモール試験製剤の血漿中濃度を検出することができた。オピプラモール濃度は経時的に上昇した。パッチを除去してから数時間で血漿中濃度は低下した（図１４）。
【０１５１】
実施例１０
オピプラモールパッチを７２時間にわたって持続的に経皮投与し、オピプラモールの血漿中濃度を評価することを目的として実験を行った。オピプラモール塩基（１０％）、オレイン酸（５％）、Transcutol（２０％）、NMP（２％）、IPM（１０％）、Azone（２％）、Tween 80（２％）およびPSA（４９％）を含む試験パッチを雌性ブタの耳に４８時間にわたって貼付した。所定の時間において血液試料を採取し、オピプラモールの血漿中濃度をＨＰＬＣ−ＵＶで分析した。
【０１５２】
頸静脈カテーテルの挿入
初回投与の前に、全身麻酔下でブタに頸静脈カニューレを挿入し、留置カニューレを露出させ、皮膚に固定した。
【０１５３】
試験前準備
試験の開始前に、皮膚を擦過しないように注意しながらブタの耳を剪毛し、Septiscrubおよび７０％エタノールで皮膚を十分に清拭した。
【０１５４】
パッチの貼付
パッチを貼付する前にブタを麻酔した。小型のブタ（約３２ｋｇ）は０．５ｍＬのケタミンと１．５ｍＬのミダゾラムで麻酔し、大型のブタ（約８０ｋｇ）は１ｍＬのケタミンと３ｍＬのミダゾラムで麻酔した。オピプラモールパッチを、耳の皮膚（約２５ｃｍ２〜３５ｃｍ２）に直接貼付した。パッチを粘着テープで固定した。その後の観察を行いやすいように、非刺激性の消えないインクを用いて試験部位の境界線を引いた。
【０１５５】
試験製剤の貼付は７２時間（３日間）または１６８時間（１週間）にわたって継続した。製剤への暴露期間の終了時に、製剤の貼付によって得られた反応や表皮の完全性を損なうことなく、残っていた製剤を水道水で除去した。その後の観察を行いやすいように、非刺激性の消えないインクを用いて試験部位の境界線を引いた。
【０１５６】
採血
血液試料を外頸静脈から静脈カニューレを介して約６〜７ｍＬずつ採取し、ＥＤＴＡの入ったバイアルに移した。
【０１５７】
採血直後に全血液試料を４℃、３，５００ｒｐｍで７分間遠心分離した。約３．５ｍＬの血漿を、ラベルを貼付した２本の試験管に小分けした（１．７ｍＬ／試験管）。試料はいずれも分析まで−２０℃で保存した。オピプラモールの血漿中濃度は経時的に上昇し、パッチを貼付してから約２６〜２９時間後にピーク（５〜６ｎｇ／ｍＬ）に達した（図１５ＡおよびＢ）。（３日後に）パッチを交換した後も大きな濃度の変化は見られず、（貼付してから１０日後に）パッチを除去するまで濃度はわずかに変動しながら３．８５〜１０．５４ｎｇ／ｍＬの範囲に維持された。（１週間貼付した）第２のパッチを除去した後、血漿中オピプラモール濃度は低下した。
【０１５８】
オピプラモールは、パッチの貼付終了後少なくとも７日間にわたって血漿中に検出された。小型のブタと大型のブタの間でオピプラモールの血漿中濃度に有意差は見られなかった。
【０１５９】
実施例１１
多層を含むパッチの経皮送達についても試験を行った。図１６に、含有成分の濃度がわずかに異なる様々な層（表１４のＦ１〜Ｆ３）を含み、含まれる層の数が異なるパッチによるオピプラモールの送達速度を示す。
【表１８】
2017530967.tif 000019
【０１６０】
Ｆ１を４層含むパッチによるオピプラモール送達が最も速かった。オピプラモールの濃度勾配を有するパッチによるオピプラモールの経皮送達は、オピプラモールを１０％含むパッチと同程度である。
【０１６１】
図１７に、含有成分の濃度がわずかに異なる様々な層（表１５のＦ１〜Ｆ４）を含み、含まれる層の数が異なるパッチによるオピプラモールの送達速度を示す。３層（Ｆ２、Ｆ３およびＦ４）を含むパッチによるオピプラモールの送達が最も速かった。オレイン酸の濃度勾配を有するパッチは、均一な濃度のオレイン酸を含むパッチよりもオピプラモールの経皮送達が向上している。
【表１９】
2017530967.tif 000020
【０１６２】
図１８に、含有成分の濃度がわずかに異なる様々な層（表１６のＦ１〜Ｆ４）を含み、含まれる層の数が異なるパッチによるオピプラモールの送達速度を示す。厚さ０．４ｍｍの層を３層（Ｆ２、Ｆ３およびＦ４）含むパッチによる送達が最も速かった。オピプラモールの濃度勾配とオレイン酸の濃度勾配とを有する３層を含むパッチでは、均一な濃度のオレイン酸を含むパッチと比較して経皮送達が向上している（パッチ６とパッチ８の比較）。さらに、膜厚に勾配を有するパッチは、膜厚に勾配のないパッチよりも高いオピプラモールの経皮送達を示す。
【表２０】
2017530967.tif 000021
【０１６３】
図１９に、含有成分の濃度がわずかに異なる様々な層（表１７のＦ１〜Ｆ３）を含み、含まれる層の数が異なるパッチによるオピプラモールの送達速度を示す。２層（Ｆ２およびＦ３）を含むパッチによる送達が最も速かった。いずれのパッチにおいても、オピプラモールの濃度は、はじめの数時間で直線的に増加した後、増加率は徐々に緩やかになった。IPMの濃度勾配を有するパッチでは、IPMの濃度勾配のないパッチと比較してオピプラモールの経皮送達が向上している（パッチ６とパッチ７の比較）。さらに、膜厚に勾配を有するパッチでは、オピプラモールの経皮送達が向上している（パッチ６とパッチ５の比較）。
【表２１】
2017530967.tif 000022
【０１６４】
図２０に、含有成分の濃度がわずかに異なる様々な層（表１８のＦ１〜Ｆ３）を含み、含まれる層の数が異なるパッチによるオピプラモールの送達速度を示す。これらのパッチでも同様に、オピプラモールの濃度は急速に直線的に増加した後、実験開始から２０時間後には増加が極めて緩やかになった。
【表２２】
2017530967.tif 000023
【０１６５】
図２１に、含有成分の濃度がわずかに異なる様々な層（表１９のＦ１〜Ｆ４）を含み、含まれる層の数が異なるパッチによるオピプラモールの送達速度を示す。０．２ｍｍのＦ２層と０．４ｍｍのＦ２層とを含むパッチにおいて、オピプラモールの濃度の最も急速な増加が認められた。Eudragitを含むパッチでは、他のパッチよりもオピプラモールの経皮送達が向上している。
【表２３】
2017530967.tif 000024
【０１６６】
図２２に、含有成分の濃度がわずかに異なる様々な層（表２０のＦ１〜Ｆ４）を含み、含まれる層の数が異なるパッチによるオピプラモールの送達速度を示す。オレイン酸を５％含有する０．４ｍｍの層を２層含むパッチにおいて、最も急速なオピプラモール濃度の増加が認められた。７０℃で４０分間乾燥したパッチは、８０℃で１５分間乾燥したパッチよりもオピプラモールの経皮送達が向上している（パッチ６とパッチ８の比較、パッチ１とパッチ３の比較）。さらに、厚さ勾配を有するパッチは、厚さ勾配のないパッチと比較してオピプラモールの経皮送達が向上している（パッチ１とパッチ５の比較）。
【表２４】
2017530967.tif 000025
【０１６７】
等価物
当業者であれば、さらなる従来の実験を行うことなく、本明細書に開示された特定の実施形態の等価物を認識し、確認することができるであろう。このような等価物は、後述の請求項に包含されるものとする。
【０１６８】
参照による援用
本明細書で引用した特許文献、公開特許出願明細書、ウェブサイトおよびその他の参考資料は、いずれも参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される。
【図１】
2017530967.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2017530967.tif 000032
【図８】
2017530967.tif 000033
【図９】
2017530967.tif 000034
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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