(57)【要約】  本発明は、キナーゼ阻害剤として、特にLRRK2（ロイシンリッチリピートキナーゼ2）の阻害剤として作用する式（I）の新規の大環状化合物及び該化合物を含有する組成物に関する。さらに本発明は、開示の化合物の調製プロセス及び該化合物の使用方法、例えば医薬又は診断薬として、特にパーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経障害等のLRRK2キナーゼ活性に特徴付けられる疾患の治療及び／又は診断のための該化合物の使用方法を提供する。    【化１】【選択図】なし
2017529365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物：
【化１】
2017529365.tif 000254
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【請求項２】
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択させる1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-O-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物：
【化２】
2017529365.tif 000255
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【請求項５】
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8のヘテロ原子の少なくとも1つはX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33、及びR34が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、前記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、前記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、前記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、前記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
ここで、前記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、前記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
前記Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cであり、請求項1〜6に記載の更なる定義及び規定が適用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Ia若しくは式Iの化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物。
【請求項８】
A1及びA2は各々独立してC及びNから選択され、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-C3〜6シクロアルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
A1及びA2は各々独立してC及びNから選択され、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、及び-C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
A1がNであり、A2がCである、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項１１】
式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物：
【化３】
2017529365.tif 000256
（式中、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5はZ1に結合し、-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の含窒素複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである）。
【請求項１２】
【化４−１】
2017529365.tif 000257
【化４−２】
2017529365.tif 000258
【化４−３】
2017529365.tif 000259
【化４−４】
2017529365.tif 000260
【化４−５】
2017529365.tif 000261
【化４−６】
2017529365.tif 000262
【化４−７】
2017529365.tif 000263
【化４−８】
2017529365.tif 000264
を含む群から選択される化合物。
【請求項１３】
【化５−１】
2017529365.tif 000265
【化５−２】
2017529365.tif 000266
【化５−３】
2017529365.tif 000267
から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１４】
【化６】
2017529365.tif 000268
から選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
【化７】
2017529365.tif 000269
ら選択される、請求項12に記載の化合物。
【請求項１６】
R5は式I又は式Iaにおいて提供される番号付けに従ってZ1位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
S鏡像異性体である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R鏡像異性体である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
医薬として使用するための請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は請求項19に記載の組成物。
【請求項２１】
LRRK2-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は請求項19に記載の組成物。
【請求項２２】
パーキンソン病又はアルツハイマー病等の神経障害であるLRRK2-キナーゼ関連疾患の診断、予防、及び／又は治療に使用するための請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は請求項19に記載の組成物。
【請求項２３】
キナーゼ、特にLRRK2キナーゼの活性を阻害するのに好適な、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は請求項19に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
LRRK2-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項19に記載の組成物の使用。
【請求項２５】
LRRK2-キナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療方法であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤として、特にLRRK2（ロイシンリッチリピートキナーゼ2）の阻害剤として作用する新規の大環状化合物及び該化合物を含有する組成物に関する。さらに本発明は、開示の化合物の調製プロセス及び該化合物の使用方法、例えば医薬又は診断薬として、特にパーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経障害等のLRRK2キナーゼ活性に特徴付けられる疾患の治療及び／又は診断のための該化合物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は中枢神経系の変性障害である。パーキンソン病は、中脳のドーパミン作動性ニューロンの死滅に起因する。疾患早期における最も明らかな症状は、振戦、運動緩慢、及び歩行困難等の運動に関連するものである。その後、認知及び挙動の問題も生じ、通常として疾患進行期で認知症を発症する。パーキンソン病は一般に、孤発性であると考えられていたが、この10年間のうちに、LRRK2（ロイシンリッチリピートキナーゼ2）遺伝子内の数個の突然変異とパーキンソン病との関連が示されている（特許文献１及び特許文献２）。LRRK2はダーダリン（dardarin）としても知られており、全身のあらゆる組織内に、特に脳内に混合系統キナーゼ活性を有するロイシンリッチリピートキナーゼのメンバーである。研究者らは晩期発症型パーキンソン病の家族において20を超えるLRRK2の突然変異を同定した。例えば、G2019Sの突然変異は、常染色体優性のパーキンソン症候群と共分離し、欧州では家族性パーキンソン病例の約6 %及び孤発性パーキンソン病例の3 %を占める。G2019Sの突然変異は高度に保存されたキナーゼドメインに生じるため、G2019Sの突然変異がキナーゼ活性に対して影響を及ぼす可能性があるということが前提とされている（特許文献１）。さらに、2つ目の残基であるR1441でのアミノ酸置換もパーキンソン病に関連し、この置換によりLRRK2キナーゼ活性が上昇することも示されている。トランスジェニックマウスモデルにおけるLRRK2タンパク質R1441Gの突然変異体の過剰発現（非特許文献１）がパーキンソン病の症状及びドーパミン放出の減少と関連していることから、LRRK2の阻害剤はまた、ドーパミン放出を正常な方向に調節し、またドーパミンレベルの減少を特徴とする病態、例えば薬物中毒に関連する離脱症状／再発；アルツハイマー病、嗜銀顆粒性疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、遺伝性前頭側頭型認知症等のタウオパチー疾患；及びパーキンソン病の治療に有用である可能性を有し得ることが示唆されている。LRRK2の更に２つの突然変異が、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行に臨床的に関連している（特許文献３）。これらのデータが、LRRK2キナーゼ活性の阻害剤が認知症及び関連の神経変性障害の治療に有用であり得る更なる証拠となる。
【０００３】
したがって、LRRK2キナーゼの薬理学的阻害は、パーキンソン病及びアルツハイマー病等の神経変性障害の機序に基づいた療法において魅力的な方法である。それゆえ、本発明の目的として、LRRK2キナーゼの阻害剤として作用する化合物及び該化合物を含む組成物を提供する。
【０００４】
今日まで、神経障害、特にアルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の治療に幾つかの（非大環状）ピラゾロピリミジンが示唆されている（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、及び特許文献５を参照のこと）。しかし、上記の参照文献に開示されている化合物のいずれにもLRRK2の阻害活性を有することは示されていない。
【０００５】
さらに、現在開発中のLRRK2キナーゼ阻害剤、特に神経障害の治療に対するものには、大環状ピラゾロピリミジン部分が含まれていない（例えば、特許文献８、特許文献９を参照のこと）。
【０００６】
それゆえ、神経障害の治療のためのLRRK2キナーゼ阻害剤を設計し、開発することが継続して必要とされている。現在、本発明者らは、本発明による大環状ピラゾロピリミジン及び薬学的に許容可能な組成物がLRRK2キナーゼ活性と関連する幾つかの神経障害の治療に有用であることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2006068492号
【特許文献２】国際公開第2006045392号
【特許文献３】国際公開第200714979号
【特許文献４】欧州特許出願公開第1908764号
【特許文献５】米国特許第6194410号
【特許文献６】欧州特許出願公開第1354884号
【特許文献７】欧州特許出願公開第0729758号
【特許文献８】国際公開第2009127652号
【特許文献９】国際公開第2011038572号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Li, Y et al. 2009, Nature Neuroscience 12:826-828
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載する大環状化合物が、キナーゼ阻害剤、特にLRRK2キナーゼ阻害剤として作用することを見出した。
【００１０】
第1の目的では、本発明は、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化１】
2017529365.tif 000003
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8が独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００１１】
特に、本発明は式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００１２】
特に、本発明は、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-O-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００１３】
特に、本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化２】
2017529365.tif 000004
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００１４】
特に、本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
R1で-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2と結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００１５】
更なる実施の形態では、本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33、及びR34が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1で-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2と結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００１６】
更なる実施の形態において、本発明は、上記Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cであり、本明細書において上記で定義される更なる定義及び規定が適用される、式Ia若しくは式Iの化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
更なる実施の形態において、本発明は、上記Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の飽和複素環であり、本明細書において上記で定義される更なる定義及び規定が適用される、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
更なる実施の形態において、本発明は、
A1及びA2は各々独立してC及びNから選択され、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-C3〜6シクロアルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【００１９】
更なる実施の形態において、本発明は、
A1及びA2は各々独立してC及びNから選択され、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、及び-C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【００２０】
更なる実施の形態において、本発明は、A1がNであり、A2がCである、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【００２１】
更なる実施の形態において、本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化３】
2017529365.tif 000005
（式中、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5はZ1に結合し、-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の含窒素複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである）。
【００２２】
特に本発明は、下記を含む群（list）から選択される化合物を提供する。
【化４−１】
2017529365.tif 000006
【化４−２】
2017529365.tif 000007
【化４−３】
2017529365.tif 000008
【化４−４】
2017529365.tif 000009
【化４−５】
2017529365.tif 000010
【化４−６】
2017529365.tif 000011
【化４−７】
2017529365.tif 000012
【化４−８】
2017529365.tif 000013
【化４−９】
2017529365.tif 000014
【００２３】
特に本発明は、下記を含む群から選択される化合物を提供する。
【化５−１】
2017529365.tif 000015
【化５−２】
2017529365.tif 000016
【化５−３】
2017529365.tif 000017
【００２４】
特に本発明は、下記を含む群から選択される化合物を提供する。
【化６−１】
2017529365.tif 000018
【００２５】
特に本発明は、下記を含む群から選択される化合物を提供する。
2017529365.tif 000019
【００２６】
更に特定の実施の形態では、本発明は、R5は式I又は式Iaにおいて提供される番号付けに従ってZ1位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、本発明による化合物を提供する。
【００２７】
また更に特定の実施の形態では、本発明は、S鏡像異性体である、本発明による化合物を提供する。
【００２８】
また更に特定の実施の形態では、本発明は、R鏡像異性体である、本発明による化合物を提供する。
【００２９】
本発明の更なる目的は、本発明による化合物を含む（医薬）組成物を提供することである。特に、本発明による化合物及び組成物は、ヒト又は動物用医薬としての使用に適している。本発明による化合物及び組成物は、キナーゼ、特にLRRK2キナーゼの活性の阻害に適しており、アルツハイマー病又はパーキンソン病等の神経障害の治療及び／又は予防に使用することができる。
【００３０】
最後の目的として、本発明は、アルツハイマー病又はパーキンソン病等の神経障害の予防及び／又は治療を必要とする被験体に本発明による化合物又は組成物を投与することを含む、アルツハイマー病又はパーキンソン病等の神経障害の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００３１】
代替的には、本発明は、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化８】
2017529365.tif 000020
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8が独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００３２】
特に、本発明は式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、及び-NR3-から選択され、
X2は-O-C2〜3アルキル-、-S-C2〜3アルキル-、-NR2-C2〜3アルキル-、-NR2-及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００３３】
特に本発明は、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-O-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1で-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2と結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００３４】
特に本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化９】
2017529365.tif 000021
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００３５】
特に本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、及び-NR3-から選択され、
X2は-O-C2〜3アルキル-、-S-C2〜3アルキル-、-NR2-C2〜3アルキル-、-NR2-及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
R1で-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2と結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００３６】
更なる実施の形態では、本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33及びR34が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1で-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2と結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００３７】
更なる実施の形態において、本発明は、上記Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cであり、本明細書において上記で定義される更なる定義及び規定が適用される、式Iaの化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【００３８】
更なる実施の形態において、本発明は、上記Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の飽和複素環であり、本明細書において上記で定義される更なる定義及び規定が適用される、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【００３９】
更なる実施の形態において、本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化１０】
2017529365.tif 000022
（式中、
R1は-ハロであり、
R5はZ1に結合し、-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の含窒素複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである）。
【００４０】
特に本発明は、下記を含む群から選択される化合物を提供する。
【化１１−１】
2017529365.tif 000023
【化１１−２】
2017529365.tif 000024
【００４１】
更に特定の実施の形態では、本発明は、R5は式I又は式Iaにおいて提供される番号付けに従ってZ1位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、本発明による化合物を提供する。
【００４２】
また更に特定の実施の形態では、本発明は、S鏡像異性体である、本発明による化合物を提供する。
【００４３】
また更に特定の実施の形態では、本発明は、R鏡像異性体である、本発明による化合物を提供する。
【００４４】
本発明の更なる目的は、本発明による化合物を含む（医薬）組成物を提供することである。特に、本発明による化合物及び組成物は、ヒト又は動物用医薬としての使用に適している。本発明による化合物及び組成物は、キナーゼ、特にLRRK2キナーゼの活性の阻害に適しており、アルツハイマー病又はパーキンソン病等の神経障害の治療及び／又は予防に使用することができる。
【００４５】
最後の目的として、本発明は、アルツハイマー病又はパーキンソン病等の神経障害の予防及び／又は治療を必要とする被験体に本発明による化合物又は組成物を投与することを含む、アルツハイマー病又はパーキンソン病等の神経障害の予防及び／又は治療方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
これより、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明の種々の態様を更に詳細に規定する。そこで規定された各々の態様は、そうではないことが明確に示されていない限り、他の任意の態様（単数又は複数）と組み合わせてもよい。特に、好適又は有利であると示される任意の特徴を、好適又は有利であると示される他の任意の特徴（単数又は複数）と組み合わせてもよい。
【００４７】
文脈上他に指示がない限り、アスタリスクは、示した一価又は二価のラジカルが、それが関係し、ラジカルが一部を形成する構造に連結する点を示すために本明細書中で使用される。
【００４８】
上記で既に述べたように、第1の態様では、本発明は、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化１２】
2017529365.tif 000025
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【００４９】
特に断りのない限り、上記ラジカルの全ては両方に解釈することができる。例えば、X1が-NR3-C1〜6アルキル-である場合、-C1〜6アルキル-はHet8に結合することができ、-NR3-はZ1〜Z5のアリール部分又はヘテロアリール部分に結合することができる。代替的に、この-C1〜6アルキル-はZ1〜Z5のアリール部分又はヘテロアリール部分に結合することができ、-NR3-はHet8に結合することができる。ラジカルの「左部分」と称されるのは、例えばX1が-NR3-C1〜6アルキル-である場合、-NR3-であり、「右部分」は-C1〜6アルキル-である。
【００５０】
好ましくは、X1は、X1の可能な可変部（values）の左部分（即ち、特に-O-C1〜6アルキルからの-O、-S-C1〜6アルキルからの-S、-NR3-C1〜6アルキルからの-NR3等）がZ1〜Z5のアリール部分又はヘテロアリール部分に結合しているものである。代替的に、X1は、X1の可能な可変部の右部分（即ち、特に-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR3-C1〜6アルキルからの（C1〜6アルキル）-等）がZ1〜Z5のアリール部分又はヘテロアリール部分に結合しているものである。
【００５１】
好ましくは、X2は、X2の可能な可変部の左部分（即ち、特に-O-C1〜6アルキルからの-O、-S-C1〜6アルキルからの-S、-NR2-C1〜6アルキルからの-NR2等）がピラゾロピリミジン部分に結合しているものである。代替的に、X2は、X2の可能な可変部の右部分（即ち、特に-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR2-C1〜6アルキルからの（C1〜6アルキル）-等）がピラゾロピリミジン部分に結合しているものである。
【００５２】
特に断りのない限り、同じ原理が本発明の全てのラジカルに当てはまる。
【００５３】
本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、文脈上他に指示がない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする。
【００５４】
「アルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、完全に飽和した炭化水素ラジカルを指す。概して、本発明のアルキル基は1個〜6個の炭素原子を含む。アルキル基は線状であっても、又は分岐状であってもよく、本明細書中で示されるように置換されていてもよい。本明細書中で炭素原子の後に下付き文字が使用されている場合、下付き文字は指定の基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えばC1〜6アルキルとは、1個〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体が挙げられる。C1〜C6アルキルは、1個〜6個の炭素原子を有する線状、分岐状、又は環状のアルキル基全てを含み、そのためメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、並びにシクロヘキシルを含む。
【００５５】
「任意に置換されたアルキル」という用語は、利用可能な任意の結合点で、1つ又は複数の置換基（例えば1つ〜3つの置換基、例えば1つ、2つ若しくは3つの置換基又は1つ若しくは2つの置換基）で任意に置換されたアルキル基を指す。かかる置換基の非限定的な例としては、-ハロ、-OH、一級アミド及び二級アミド、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、ヘテロアリール、アリール等が挙げられる。
【００５６】
「シクロアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、環状アルキル基、すなわち環状構造を有する一価の飽和又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、環状構造を有する完全に飽和した又は部分的に飽和した（1つ又は2つの二重結合を含有する）炭化水素基を含む。シクロアルキル基は環中に3個以上の炭素原子を含んでいてもよく、概して、本発明によると、3個〜6個の原子を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられますが、これらに限定されない。
【００５７】
定義されるアルキル基が二価である、すなわち、2つの他の基との結合に対して2つの単結合を有する場合、「アルキレン」基と称される。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンが挙げられる。
【００５８】
概して、本発明のアルキレン基は、それらのアルキル対応物と同じ数の炭素原子を含むのが好ましい。アルキレン又はシクロアルキレンのビラジカルが存在する場合、それが一部を形成する分子構造への結合（connectivity）は、共通の炭素原子又は異なる炭素原子を介したものであり得る。これを説明するのに、本発明のアスタリスクによる命名法（nomenclature）を適用すると、C3アルキレン基は、例えば*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*、又は*-CH2CH(-CH3)-*であり得る。同様に、C3シクロアルキレン基は、
【化１３】
2017529365.tif 000026
であり得る。
【００５９】
「複素環」という用語は、本明細書中で使用される場合、それ自体が又は別の基の一部として、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を有する、非芳香族の完全に飽和した又は部分的に不飽和の環状基（例えば3員〜6員の単環式環系）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各々の環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される1個、2個、3個、又は4個のヘテロ原子を有していてもよい。任意に置換された複素環（heterocyclic）とは、置換されたアルキルについて上記に定義されたものから選択される、1つ又は複数の置換基（例えば1つ〜4つの置換基、又は例えば1つ、2つ、3つ、若しくは4つの置換基）を任意に有する複素環を指す。
【００６０】
例示的な複素環基としては、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、3H-インドリル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、2H-ピロリル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、4H-キノリジニル、4aH-カルバゾリル、2-オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ-2H-ピラニル、4H-ピラニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、3-ジオキソラニル、1,3-ジオキサニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル（2,5-dioxoimidazolidinyl）、2,2,4-ピペリドニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル（2-oxopyrrolidinyl）、2-オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジチアニル、1,3,5-トリオキサニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H-1,5,2-ジチアジニル、2H-オキソシニル、1H-ピロリジニル、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、N-ホルミルピペラジニル及びモルホリニル；特に、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロロピペラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[6][1,4]オキサジニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、1,4-オキサゼパニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００６１】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、単一の環を有する多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基（すなわちフェニル）を指す。アリールはまた、本明細書に列挙された炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことが意図される。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニルイル、ビフェニルエニル、5-テトラリニル又は6-テトラリニル、1-アズレニル、2-アズレニル、3-アズレニル、4-アズレニル、5-アズレニル、6-アズレニル、7-アズレニル、又は8-アズレニル、1-ナフチル又は2-ナフチル、1-インデニル、2-インデニル、又は3-インデニル、1-アントリル、2-アントリル、又は9-アントリル、1-アセナフチレニル、2-アセナフチレニル、3-アセナフチレニル、4-アセナフチレニル、又は5-アセナフチレニル、3-アセナフテニル、4-アセナフテニル、又は5-アセナフテニル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、又は10-フェナントリル、1-ペンタレニル又は2-ペンタレニル、1-フルオレニル、2-フルオレニル、3-フルオレニル、又は4-フルオレニル、4-インダニル又は5-インダニル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、7-テトラヒドロナフチル、又は8-テトラヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル、ジベンゾ[a,d]シクロヘプテニル、及び1-ピレニル、2-ピレニル、3-ピレニル、4-ピレニル、又は5-ピレニル、特にフェニルが含まれる。
【００６２】
アリール環は、1つ又は複数の置換基によって任意に置換されてもよい。「任意に置換されたアリール」とは、置換アルキルについて上記で定義されるものから選択される、利用可能な任意の結合点に1つ又は複数の置換基（例えば1つ〜5つの置換基、例えば1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基）を任意に有するアリールを指す。
【００６３】
アリール基の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられた場合、得られる環は、本明細書中ではヘテロアリール環と称される。
【００６４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、それ自身が又は別の基の一部として、1つ又は複数の炭素原子が酸素原子、窒素原子又は硫黄原子で置き換えられ得る5又は6炭素原子の芳香環を指すが、これに限定されない。かかるヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、チエノ[3,2-b]フラニル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエノ[2,3-d][1,3]チアゾリル、チエノ[2,3-d]イミダゾリル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,3-ベンズオキサゾリル、1,2-ベンズイソオキサゾリル、2,1-ベンズイソオキサゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、2,1-ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1,2,3-ベンズオキサジアゾリル、2,1,3-ベンズオキサジアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、6-オキソ-ピリダジン-1(6H)-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、6-オキソ-ピリダジン-1(6H)-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、1,3-ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、7-アザインドリル、6-アザインドリル、5-アザインドリル、4-アザインドリルが挙げられる。
【００６５】
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、1つ又は複数の置換基（例えば1つ〜4つの置換基、例えば1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基）を任意に有するヘテロアリールを指す。
【００６６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、基又は基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、及びそれらの任意の好適な同位体の総称である。
【００６７】
本発明において使用される場合、「置換される」という用語は常に、この表現で「置換される」を使用して指定される原子上の1つ又は複数の水素が、指定の群から選択される基に置き換えられることを指すと意図されるが、ただし指定の原子の通常の原子価を超過せず、その置換により化学的に安定した化合物、すなわち反応混合物からの有用な純度での単離、並びに治療剤及び／又は診断剤への配合に耐えられる十分に強固な化合物が生じることを条件とする。
【００６８】
基が任意に置換され得る場合、かかる基は、1回又は複数回、好ましくは1回、2回又は3回置換され得る。置換基は、置換アルキルについて上記で定義されるものから選択され得る。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、「で各々が任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」又は「で任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」等の用語は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたシクロアルキルを指す。
【００７０】
より一般的には、以上のことから、本発明の化合物が、幾何異性体、配座異性体、E／Z異性体、立体化学異性体（すなわち、鏡像異性体及びジアステレオ異性体）、及び本発明の化合物中に存在する環の異なる位置の同じ置換基の存在に対応する異性体を含むが、これらに限定されない種々の異性体及び／又は互変異性体の形態で存在し得ることは当業者には明らかであろう。全てのかかる考え得る異性体、互変異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７１】
さらに、本発明は、式（I）の化合物と同一であるが、実際には、1つ又は複数の原子が天然に最も一般的に見られる原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号を有する原子で置き換えられた、同位体標識された化合物及び塩を含む。式（I）の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、3H、11C、13N、14C、15O及び18F等の水素、炭素、窒素、フッ素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識された式（I）の化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。例えば、11C及び18F同位体はPET（ポジトロン放射断層撮影法）において特に有用である。PETは脳撮像に有用である。同位体標識された式（I）の化合物は、一般的に、容易に入手可能な同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって、以下に開示される手順を実施することにより調製され得る。
【００７２】
本発明において使用される場合、「本発明の化合物」という用語又は同様の用語は常に、一般式Iの化合物及びその任意のサブグループを含むと意図される。この用語はまた、表1に示される化合物、その誘導体、N-オキシド、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、光学異性体、類似体、プロドラッグ、エステル、及び代謝産物、並びにそれらの四級化窒素類似体を指す。上記化合物のN-オキシド体は、1つ又は幾つかの窒素原子が酸化され、いわゆるN-オキシドとなっている化合物を含むと意図される。
【００７３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、数量を特定していない単数形（singularforms "a", "an", and "the"）は文脈上他に明白に規定されない限り、複数の指示対象を含む。一例としては、「化合物」とは、1つの化合物又は2つ以上の化合物を意味する。
【００７４】
上記の用語及び本明細書中で使用される他の用語は、当業者に十分理解されている。
【００７５】
好ましくは、式Iの化合物は以下のように規定される：
A1及びA2はC及びNから選択され、ここで、A1がCである場合、A2はNであり、ここで、A2がCである場合、A1はNである。
【００７６】
より好ましくは、A1はNであり、A2はCである。代替的に、A2はNであり、A1はCである。
【００７７】
好ましくは、R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【００７８】
より好ましくは、R1は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜6アルキルは各々独立して1〜3の-ハロ又は-C1〜6アルキルで任意に置換される。より好ましくは、R1は-ハロであり、更により好ましくは、R1は-Fである。
【００７９】
好ましくは、R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【００８０】
より好ましくは、R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜6アルキルは各々独立して1〜3の-ハロ、又は-C1〜6アルキルで任意に置換される。より好ましくは、R5は-H、-F、及びメチル基から選択される。更により好ましくは、R5は-Hである。
【００８１】
好ましくは、R5はZ1に結合する。
【００８２】
好ましくは、R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【００８３】
より好ましくは、R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、R2は-H及びメチル基から選択される。好ましくは、R2は-Hである。代替的には、R2はメチル基である。
【００８４】
好ましくは、R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【００８５】
より好ましくは、R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、R3は-H及びメチル基から選択される。好ましくは、R3は-Hである。代替的には、R3はメチル基である。
【００８６】
好ましくは、R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択される。
【００８７】
より好ましくは、R4は-ハロ、-OH、又は-C1〜6アルキルから選択され、R8は-ハロ、-OH、又は-C1〜6アルキルから選択される。
【００８８】
好ましくは、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【００８９】
より好ましくは、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36は各々独立して-H及び-C1〜6アルキルから選択される。
【００９０】
好ましくは、R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択される。
【００９１】
より好ましくは、R27及びR28が各々独立して-H及び-C1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、R27及びR28はともに-Hである。
【００９２】
好ましくは、R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択される。
【００９３】
より好ましくは、R37及びR38が各々独立して、-H及び-C1〜6アルキルから選択される。
【００９４】
好ましくは、X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【００９５】
より好ましくは、X1は-O-C1〜6アルキル-、NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、ここで、上記C1〜6アルキルが各々独立して1〜3の-ハロ、-OH、及び-C1〜6アルキルで任意に置換される。
【００９６】
好ましくは、X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【００９７】
より好ましくは、X2が-O-C1〜6アルキル-、NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、ここで、上記C1〜6アルキルが各々独立して1〜3の-ハロ、-OH、及び-C1〜6アルキルで任意に置換される。
【００９８】
好ましくは、Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルは各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換される。
【００９９】
より好ましくは、Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して1 N又は2 Nの原子を任意に含む5員〜6員の芳香族環から選択される。
【０１００】
好ましくは、Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記の-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換される。
【０１０１】
より好ましくは、Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して1 N又は3 Nの原子を有する3員〜6員の複素環から選択される。
【０１０２】
好ましくは、Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルは各々独立して1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する。
【０１０３】
より好ましくは、Het8がO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8が独立して、-ハロ、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、=Oから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する。
【０１０４】
より好ましくは、Het8はピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロロピペラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[6][1,4]オキサジニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、1,4-オキサゼパニル、ホモピペラジニルから選択される。更により好ましくは、Het8はピロリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択される。
【０１０５】
非常に好ましくは、Het8は、
【化１４】
2017529365.tif 000027
（式中、R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する）から選択される。
【０１０６】
より好ましくは、Het8は、
【化１５】
2017529365.tif 000028
（R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する）から選択される。
【０１０７】
更により好ましくは、Het8は、
【化１６】
2017529365.tif 000029
（R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する）から選択される。
【０１０８】
更により好ましくは、Het8は、
【化１７】
2017529365.tif 000030
（R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する）である。
【０１０９】
上記及び下記の例示の全てのHet8基において、矢印は結合点を示す。
【０１１０】
例えば、
【化１８】
2017529365.tif 000031
は、窒素原子がX2基に直接結合し、その隣の炭素原子がX1基に直接結合することを意味する。
【０１１１】
好ましくは、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される。
【０１１２】
より好ましくは、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである。
【０１１３】
特定の実施形態では、本発明は、以下の1つ又は複数を適用する、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化１９】
2017529365.tif 000032
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、  ここで、上記Het8が独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される。
【０１１４】
特に、本明細書で使用されるX1及びX2はビラジカルを表し、それらが結合しているラジカルと共に大環状ピラゾロピリミジン化合物を形成する。上記ビラジカルは、大環状ピラゾロピリミジン中の両方向のいずれかに存在し得るが、下記の方向に存在することが好ましい。
式Iに関して、
X1は*-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-、*-S-C1〜6アルキル-、*-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、*-NR3-C1〜6アルキル-、*-NR3-、*-O-を含む群から選択され、*ここで、上記ビラジカルが好ましくは*を介してアリール部分又はヘテロアリール部分に結合し、
X2は*-C1〜6アルキル-、*-O-C1〜6アルキル-、*-S-C1〜6アルキル-、*-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、*-NR2-C1〜6アルキル-、*-NR2-、*-O-を含む群から選択され、*ここで、上記ビラジカルは好ましくは*を介してピラゾロピリミジン部分に結合する。
【０１１５】
好ましい実施形態では、本発明は式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【０１１６】
特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-O-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1で-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2と結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
【０１１７】
更なる特定の実施形態では、本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化２０】
2017529365.tif 000033
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【０１１８】
好ましくは、式Iaの化合物は以下のように規定される：
A1及びA2はC及びNから選択され、ここで、A1がCである場合、A2はNであり、ここで、A2がCである場合、A1はNである。
【０１１９】
より好ましくは、A1はNであり、A2はCである。代替的に、A2はNであり、A1はCである。
【０１２０】
好ましくは、R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【０１２１】
より好ましくは、R1は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜6アルキルは各々独立して1〜3の-ハロ又は-C1〜6アルキルで任意に置換される。より好ましくは、R1は-ハロであり、更により好ましくは、R1は-Fである。
【０１２２】
好ましくは、R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【０１２３】
より好ましくは、R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、ここで、上記C1〜6アルキルは各々独立して1〜3の-ハロ、又は-C1〜6アルキルで任意に置換される。より好ましくは、R5は-H、-F、及びメチル基から選択される。更により好ましくは、R5は-Hである。
【０１２４】
好ましくは、R5はZ1に結合する。
【０１２５】
好ましくは、R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【０１２６】
より好ましくは、R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、R2は-H及びメチル基から選択される。好ましくは、R2は-Hである。代替的には、R2はメチル基である。
【０１２７】
好ましくは、R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【０１２８】
より好ましくは、R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、R3は-H及びメチル基から選択される。好ましくは、R3は-Hである。代替的には、R3はメチル基である。
【０１２９】
好ましくは、R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択される。
【０１３０】
より好ましくは、R4は-ハロ、-OH、又は-C1〜6アルキルから選択され、R8は-ハロ、-OH、又は-C1〜6アルキルから選択される。
【０１３１】
好ましくは、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【０１３２】
より好ましくは、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36は各々独立して-H及び-C1〜6アルキルから選択される。
【０１３３】
好ましくは、R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択される。
【０１３４】
より好ましくは、R27及びR28が各々独立して-H及び-C1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、R27及びR28はともに-Hである。
【０１３５】
好ましくは、R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択される。
【０１３６】
より好ましくは、R37及びR38が各々独立して、-H、及び-C1〜6アルキルから選択される。
【０１３７】
好ましくは、X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【０１３８】
より好ましくは、X1は-O-C1〜6アルキル-、NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、ここで、上記C1〜6アルキルが各々独立して1〜3の-ハロ、-OH、及び-C1〜6アルキルで任意に置換される。
【０１３９】
好ましくは、X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換される。
【０１４０】
より好ましくは、X2が-O-C1〜6アルキル-、NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、ここで、上記C1〜6アルキルが各々独立して1〜3の-ハロ、-OH、及び-C1〜6アルキルで任意に置換される。
【０１４１】
好ましくは、Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルは各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換される。
【０１４２】
より好ましくは、Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して1 N又は2 Nの原子を任意に含む5員〜6員の芳香族環から選択される。
【０１４３】
好ましくは、Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記の-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換される。
【０１４４】
より好ましくは、Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して1 N又は3 Nの原子を有する3員〜6員の複素環から選択される。
【０１４５】
好ましくは、Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルは各々独立して1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する。
【０１４６】
より好ましくは、Het8はピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロロピペラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[6][1,4]オキサジニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、1,4-オキサゼパニル、ホモピペラジニルから選択される。更により好ましくは、Het8はピロリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する。
【０１４７】
非常に好ましくは、Het8は、
【化２１】
2017529365.tif 000034
（式中、R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する）から選択される。
【０１４８】
より好ましくは、Het8は、
【化２２】
2017529365.tif 000035
（R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する）から選択される。
【０１４９】
更により好ましくは、Het8は、
【化２３】
2017529365.tif 000036
（R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する）から選択される。
【０１５０】
更により好ましくは、Het8は、
【化２４】
2017529365.tif 000037
（R1が-Hであるとき、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合する）である。
【０１５１】
好ましくは、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される。
【０１５２】
より好ましくは、Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである。
【０１５３】
更なる特定の実施形態では、本発明は、以下の1つ又は複数を適用する、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する：
【化２５】
2017529365.tif 000038
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、  ここで、上記Het8が独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される。
【０１５４】
別の特定の実施形態では、本発明は式Iaの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【０１５５】
別の特定の実施形態では、本発明は、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33、及びR34が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
【０１５６】
特定の実施形態において、本発明は、上記Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cであり、本明細書において上記で定義される更なる定義及び規定が適用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式Iaの化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５７】
特定の実施形態において、本発明は、上記Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の飽和複素環であり、本明細書において上記で定義される更なる定義及び規定が適用される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明は、
A1及びA2は各々独立してC及びNから選択され、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-C3〜6シクロアルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである、式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５９】
より好ましくは、
A1及びA2は各々独立してC及びNから選択され、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、及び-C1〜6アルキルC3〜6シクロアルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである。
【０１６０】
更により好ましくは、A1はNであり、A2はCである。
【０１６１】
特定の実施形態において、本発明は、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5はZ1に結合し、-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の含窒素複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである、式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【０１６２】
更に別の特定の実施形態では、本発明は、下記を含む群から選択される化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物を提供する。
【化２６−１】
2017529365.tif 000039
【化２６−２】
2017529365.tif 000040
【化２６−３】
2017529365.tif 000041
【化２６−４】
2017529365.tif 000042
【化２６−５】
2017529365.tif 000043
【化２６−６】
2017529365.tif 000044
【化２６−７】
2017529365.tif 000045
【化２６−８】
2017529365.tif 000046
【０１６３】
好ましい実施形態では、本発明は、下記を含む群から選択される化合物を提供する。
【化２７】
2017529365.tif 000047
【０１６４】
好ましくは、本発明は、下記である化合物を提供する。
【化２８】
2017529365.tif 000048
【０１６５】
特に本発明による化合物において、R5は式I又は式Iaにおいて提供される番号付けに従ってZ1位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている。
【０１６６】
さらに、本発明は、S鏡像異性体である本発明による化合物を提供する。
【０１６７】
さらに、本発明は、R鏡像異性体である本発明による化合物を提供する。
【０１６８】
本発明の化合物は、以下の実施例において提供する反応スキームに従って調製することができるが、当業者であれば、これらは単に本発明を例証するものであり、本発明の化合物は、有機化学の当業者によって一般に使用されている幾つかの標準的合成プロセスのいずれかによって調製することができることを認識するであろう。
【０１６９】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヒト又は動物用医薬に、特にキナーゼ阻害剤としての使用に、より詳細にはLRRK2キナーゼの阻害に有用である。
【０１７０】
本発明は、ヒト又は動物用医薬として、特にパーキンソン病及びアルツハイマー病等に限定されない神経障害の予防及び／又は治療への上文に定義される化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を更に提供する。
【０１７１】
好ましい実施形態において、本発明は、パーキンソン病及びアルツハイマー病等に限定されない神経障害の予防及び／又は治療における、上文で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１７２】
本発明は、パーキンソン病及びアルツハイマー病等に限定されない神経障害の予防及び／又は治療に使用するための上文に定義される化合物又は該化合物を含む組成物を更に提供する。
【０１７３】
本発明の更なる実施形態は、以下に番号が付けられた記載形式で本明細書中に詳述される：
1.  式Iの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物：
【化２９】
2017529365.tif 000049
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される）。
2.  R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択させる1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される、項1に記載の化合物。
3.  R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-O-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する二価の3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択され、
A1及びA2が各々独立して、C及びNから選択される、項1に記載の化合物。
4.  式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物：
【化３０】
2017529365.tif 000050
（式中、
R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される）。
5.  R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキルから選択され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R4及びR8が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR17R18、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar4、及び-Het4から選択され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、及びR36が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
ここで、R1が-Hである場合、Het8のヘテロ原子の少なくとも1つはX2に結合し、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される、記述4に記載の化合物。
6.  R1は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR9R10、-(C=O)-R4、-(C=S)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar1、及び-Het1から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR35、-NR11R12、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R5はZ1又はZ5に結合し、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-NR6R7、-(C=O)-R8、-(C=S)-R8、-SO2-R8、-CN、-NR6-SO2-R8、-C3〜6シクロアルキル、-O-C3〜6シクロアルキル、-Ar5、及び-Het5から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR36、-NR23R24、-O-C1〜6アルキル、及び-S-C1〜6アルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R2は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR27、及び-NR13R14から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R3は-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、及び-C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OR28、及び-NR15R16から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R31、R32、R33、及びR34が各々独立して、-H、-ハロ、=O、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar6、及び-Het6から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、-ハロ、-OH、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Het6、-Ar6、及び-NR37R38から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
R27及びR28が各々独立して、-H、-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、及び-Het2から選択され、
R37及びR38が各々独立して、-H、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-C3〜6シクロアルキル、-Ar7、及び-Het7から選択され、
X1は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR33R34から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-S-C1〜6アルキル-、-C1〜6アルキル-NR3-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、及び-O-から選択され、ここで、上記-C1〜6アルキル-が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、-フェニル、及び-NR31R32から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を任意に含む5員〜10員の芳香族環であり、上記Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、及び-NR19R20から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、O、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、ここで、上記Het1、Het2、Het4、Het5、Het6、及びHet7が各々独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Het8はO、N、及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する3員〜10員の複素環であり、
ここで、上記ヘテロ原子の少なくとも1つはX1又はX2に結合し、
ここで、R1が-Hである場合、Het8の少なくとも1つのヘテロ原子はX2に結合し、
ここで、上記Het8は独立して、-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、ここで、上記-C1〜6アルキルが各々独立して、1〜3の-ハロで任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5が各々独立して、C及びNから選択される、記述4に記載の化合物。
7.  上記Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cであり、記述1〜6に記載の更なる定義及び規定が適用される、記述1〜6のいずれか一項に記載の式Ia若しくは式Iの化合物又はそれらの立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物。
8.  A1及びA2は各々独立してC及びNから選択され、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-C1〜6アルキル-、-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキル、-(C=O)-C1〜6アルキル、及び-(C=O)-C3〜6シクロアルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである、記述1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
9.  A1及びA2は各々独立してC及びNから選択され、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5は-H、-ハロ、及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、及び-C1〜6アルキル-C3〜6シクロアルキルから選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである、記述8に記載の化合物。
10.  A1がNであり、A2がCである、記述8又は9に記載の化合物。
11.  式Iaの化合物又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、若しくは溶媒和物：
【化３１】
2017529365.tif 000051
（式中、
R1は-H及び-ハロから選択され、
R5はZ1に結合し、-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R2は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
R3は-H及び-C1〜6アルキルから選択され、
X1は-O-C1〜6アルキル-、-NR3-C1〜6アルキル-、-NR3-、-O-から選択され、
X2は-O-C1〜6アルキル-、-NR2-C1〜6アルキル-、-NR2-、-O-から選択され、
Het8は3員〜10員の含窒素複素環であり、ここで、該Het8は-ハロ、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキレン、-C3〜6シクロアルキル、-O-C1〜6アルキル、-S-C1〜6アルキル、=O、-(C=O)-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキル-O-C1〜6アルキル、及び-NR21R22から選択される1〜3の置換基で任意に置換され、
Z1、Z2、Z3、Z4、及びZ5は各々Cである）。
12.
【化３２−１】
2017529365.tif 000052
【化３２−２】
2017529365.tif 000053
【化３２−３】
2017529365.tif 000054
【化３２−４】
2017529365.tif 000055
【化３２−５】
2017529365.tif 000056
【化３２−６】
2017529365.tif 000057
【化３２−７】
2017529365.tif 000058
【化３２−８】
2017529365.tif 000059
を含む群から選択される化合物。
13.
【化３３−１】
2017529365.tif 000060
【化３３−２】
2017529365.tif 000061
【化３３−３】
2017529365.tif 000062
から選択される、記述11に記載の化合物。
14.
【化３４−１】
2017529365.tif 000063
から選択される、記述13に記載の化合物。
15.
【化３５】
2017529365.tif 000064
から選択される、記述12に記載の化合物。
16.  R5は式I又は式Iaにおいて提供される番号付けに従ってZ1位においてアリール部分又はヘテロアリール部分に結合されている、記述1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
17.  S鏡像異性体である、記述1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
18.  R鏡像異性体である、記述1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
19.  記述1〜18のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
20.  医薬として使用するための記述1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は記述19に記載の組成物。
21.  LRRK2-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための記述1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は記述19に記載の組成物。
22.  パーキンソン病又はアルツハイマー病等の神経障害であるLRRK2-キナーゼ関連疾患の診断、予防、及び／又は治療に使用するための記述1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は記述19に記載の組成物。
23.  キナーゼ、特にLRRK2キナーゼの活性を阻害するのに好適な、記述1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は記述19に記載の組成物の使用。
24.  LRRK2-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療のための、記述1〜18のいずれか一項に記載の化合物、又は記述19に記載の組成物の使用。
25.  LRRK2-キナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療方法であって、記述1〜19のいずれか一項に記載の化合物又は記述12に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【０１７４】
処置の方法
式（I）及び（Ia）の化合物、その立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、N-オキシド体、又は溶媒和物は、LRRK2キナーゼ活性の阻害剤であり、したがって、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症及び血管性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒性疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、遺伝性前頭側頭型認知症、及び17番染色体に連鎖するパーキンソン症候群（FTDP-17）、薬物中毒に関連した離脱症状／再発、L−ドーパ誘発性ジスキネジアを含む神経障害の治療、並びに腎癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、及び急性骨髄性白血病（AML）の治療に使用することができると思われる。
【０１７５】
本発明において、パーキンソン病の治療は、特発性パーキンソン病及び家族性パーキンソン病の治療を指す。1つの実施形態において、家族性パーキンソン病は、G2019S突然変異又はR1441G突然変異を担持するLRRK2キナーゼを発現する患者を含む。パーキンソン病の治療は症状改善であってよく、又は病態修飾であってよい。1つの実施形態において、パーキンソン病の治療は対症療法を指す。本発明の化合物はまた、家族歴、嗅覚欠損、便秘、認知障害、歩行等の疾患の進行に関連する1つ又は複数のわずかな特徴により、又は分子技術、生化学的技術、免疫学的技術、若しくは画像技術から得られた疾患の進行における生物学的指標物質によりパーキンソン症候群の疑いから進行が重度と同定された患者の治療に有用であり得る。これに関して、治療は症状改善又は病態修飾であってよい。
【０１７６】
本発明において、アルツハイマー病の治療は、特発性アルツハイマー病及び家族性アルツハイマー病の治療を指す。アルツハイマー病の治療は症状改善又は病態修飾であってよい。1つの実施形態において、アルツハイマー病の治療は対症療法を指す。
【０１７７】
同様に、認知症（レビー小体型認知症及び血管性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒性疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、遺伝性前頭側頭型認知症、及び17番染色体に連鎖するパーキンソン症候群（FTDP-7）、及び腎癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、並びに急性骨髄性白血病（AML）の治療は症状改善又は病態修飾であってよい。1つの実施形態において、認知症（レビー小体型認知症及び血管性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒性疾患、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、遺伝性前頭側頭型認知症、及び17番染色体に連鎖するパーキンソン症候群（FTDP-17）、及び腎癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、並びに急性骨髄性白血病（AML）の治療は対症療法を指す。
【０１７８】
本発明において、薬物中毒に関連した離脱症状／再発及びL−ドーパ誘発性ジスキネジアの治療は対症療法を指す。
【０１７９】
それに応じて、本発明は、パーキンソン病及びアルツハイマー病等に限定されない神経障害の予防及び／又は治療を必要とする被験体に治療的有効量の本明細書に定義された化合物又は組成物を投与することを含む、パーキンソン病及びアルツハイマー病等に限定されない神経障害の予防及び／又は治療方法を更に提供する。本発明の方法を、例えば、患者にとって最適な治療方針の選択、個々の患者を特定の治療計画により治療した場合の成功する可能性の予測、疾患の進行の評価、治療有効性の観察、個々の患者の予後の判定及び特定の治療法による利益に対する個人の素因の評価を含む様々な状況において利用することができる。
【０１８０】
本発明では、下記のLRRK2の阻害アッセイにおいて、キナーゼ活性を10 μM未満、好ましくは1 μM未満、最も好ましくは100 nM未満のIC50値で阻害する式Iの化合物又はその任意のサブグループが特に選好される。
【０１８１】
上記阻害はin vitro及び／又はin vivoで達成することができ、in vivoで達成される場合に、好ましくは上記に定義されるように選択的に達成される。
【０１８２】
「LRRK2キナーゼ媒介性病態」又は「LRRK2キナーゼ媒介性疾患」という用語は、本明細書中で使用される場合、LRKK2キナーゼが関与することが知られる任意の疾患又は他の有害な病態を意味する。「LRRK2キナーゼ媒介性病態」又は「LRRK2キナーゼ媒介性疾患」という用語は、LRRK2キナーゼ阻害剤を用いた治療によって緩和される疾患又は病態も意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、LRRK2キナーゼが関与することが知られる1つ若しくは複数の疾患を治療すること、又はその重症度を軽減することに関する。
【０１８３】
薬学的使用については、本発明の化合物は、遊離酸若しくは遊離塩基として、及び／又は薬学的に許容可能な酸付加塩及び／又は塩基付加塩（例えば非毒性の有機又は無機の酸又は塩基を用いて得られる）の形態で、水和物、溶媒和物、及び／又は複合体の形態で、及び／又はエステルのようなプロドラッグ若しくはプレドラッグの（of）形態で使用してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書中で使用される場合、特に指定しない限りは、本発明の化合物により形成され得る、適切な無機溶媒（例えば水和物）、又はアルコール、ケトン、エステル等（これらに限定されない）のような有機溶媒との任意の組合せを含む。そのような塩、水和物、溶媒和物等、及びそれらの調製は当業者には明らかであり、例えば米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、及び米国特許第6,372,733号に記載された塩、水和物、溶媒和物等を参照する。
【０１８４】
本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩、すなわち水溶性、脂溶性、又は分散性の産物の形態としては、例えば無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成される、従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミンのような有機塩基との塩並びにアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル等のような作用物質を用いて四級化することができる。他の薬学的に許容可能な塩としては、硫酸塩エタノール付加物（sulfatesalt ethanolate）及び硫酸塩が挙げられる。
【０１８５】
概して、薬学的使用については、本発明の化合物は、少なくとも1つの本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤、及び／又はアジュバントと、任意に1つ又は複数の更なる薬学的に活性な化合物とを含む医薬調製物又は医薬組成物として配合することができる。
【０１８６】
非限定的な例によると、そのような配合物は、経口投与、非経口投与（例えば静脈内注射、筋肉内注射若しくは皮下注射又は静脈内注入）、吸入、皮膚パッチ、インプラント、坐薬による投与等に適した形態であってもよい。そのような適切な投与形態（投与の様式に応じて固体、半固体、又は液体であってもよい）、並びにその製造に使用される方法、並びに担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には明らかである。例えば米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、米国特許第6,372,733号、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックも参照する。
【０１８７】
かかる調製物の幾つかの好ましいが非限定的な例としては、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ剤、分包剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、点眼剤、無菌注射溶液、並びにボーラス投与用及び／又は連続投与用の無菌包装散剤（通常使用前に再構成する）が挙げられ、これらは、それ自身そのような配合物に適している担体、賦形剤及び希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、並びに鉱物油、又はこれらの適切な混合物とともに配合してもよい。配合物は、任意に他の薬学的に活性な物質（本発明の化合物との相乗効果をもたらしても、又はもたらさなくてもよい）と、医薬配合物において一般的に用いられる他の物質、例えば滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、香味剤、流動調節剤、放出剤等とを含有することができる。組成物はまた、例えばリポソーム又は天然ゲル若しくは合成ポリマーをベースとする親水性ポリマーマトリクスを用いて、それに含有される活性化合物（複数の場合もある）の急速な、持続した又は遅延した放出を提供するように配合してもよい。本発明による医薬組成物の化合物の溶解性及び／又は安定性を増強するために、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン若しくはγ-シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いることに利点があり得る。化合物をシクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて配合する興味深い方法が、欧州特許出願公開第721,331号に記載されている。特に、本発明は、有効量の本発明による化合物を薬学的に許容可能なシクロデキストリンとともに含む医薬組成物を包含する。
【０１８８】
さらに、アルコール等の共溶媒によって本化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩を添加することが、それらの水溶性が増加することから、より適しているとされる。
【０１８９】
局部投与については、化合物は噴霧剤、軟膏、若しくは経皮パッチの形態、又は局所投与、経皮投与、及び／又は皮内投与に好適な別の形態で有利に使用することができる。
【０１９０】
より具体的には、本発明の化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な水溶性のポリマーの固体分散体からなる、治療的有効量の粒子を含む医薬配合物に本組成物を配合することができる。
【０１９１】
「固体分散体」という用語は、1つの成分が幾らか均一に他の成分（単数又は複数）中に分散している、少なくとも2つの成分を含む固体状態（液体又は気体状態に対して）の系と定義される。成分の上記分散体が、系が完全に化学的及び物理的に均一若しくは均質になるか、又は熱力学的に規定された1つの相からなるような場合には、そのような固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。系中の成分は通常投与された生物に対して容易に生物学的に利用可能であることから、固溶体は好ましい物理的系である。
【０１９２】
化合物をナノ粒子形態に配合し、1000 nm未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤をその表面上に吸着させることが更に好都合であり得る。適切な表面改質剤は好ましくは、既知の有機及び無機の医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としては非イオン性及び陰イオン性の界面活性剤が挙げられる。
【０１９３】
本発明による化合物を配合する更に別の興味深い方法は、化合物を親水性のポリマーに取り込ませ、この混合物を多くの小さいビーズ上にコート皮膜として塗布する医薬組成物に関連している。これにより、好都合に製造することができ、経口投与用の医薬剤形を調製するのに適している生体内利用性が良好な組成物が得られる。ビーズのコアとして用いるのに適した材料は多様であり、薬学的に許容可能であり、適切な寸法と堅さとを有していることを条件とする。そのような材料の例としては、ポリマー、無機物質、有機物質、及び糖類、並びにそれらの誘導体である。
【０１９４】
調製物は、それ自体既知の方法で調製してもよく、通常少なくとも1つの本発明による化合物を、1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、及び必要に応じて他の薬学的に活性な化合物と、必要であれば無菌状態下で混合することを伴う。ここでも米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、米国特許第6,372,733号、上述された更なる従来技術、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
【０１９５】
本発明の医薬調製物は、単位剤形であることが好ましく、例えば任意に製品情報及び／又は使用に関する指示を含む1つ又は複数の紙片の付いた、箱、ブリスター、バイアル、ビン、サチェット、アンプル又は他のいずれかの適切な単回投与若しくは複数回投与用のホルダー若しくは容器（適切なラベルを付けてもよい）の中に適切に入れることができる。一般的にそのような単位剤形は、少なくとも1つの本発明の化合物を、1単位用量当たり1mg〜1000 mg、通常5 mg〜500 mg、例えば約10 mg、25mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg又は400mg含有している。
【０１９６】
化合物は、主に使用される具体的な調製物、及び治療又は予防対象の病態に応じて、経口経路、経直腸経路、経眼経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路又は鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができるが、通常、経口投与及び静脈内投与が好ましい。少なくとも1つの本発明の化合物は、一般的に「有効量」投与されるが、その意味は、適切な投与を行った場合、投与された個体において所望の治療効果又は予防効果を達成するのに十分な式の化合物又は任意のそのサブグループの任意の量を意味する。通常予防又は治療対象の病態及び投与経路によって、このような有効量は、通常、1日につき患者の体重1キログラム当たり、0.01mg〜1000 mgであり、より多くの場合0.1 mg〜500 mg、例えば1 mg〜250mg、例えば、1日につき患者の体重1キログラム当たり、約5 mg、10 mg、20 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg又は250 mgであり、毎日1回の服用で、1回若しくは複数回の服用に分けて、又は例えば点滴を用いて本質的に連続的に投与することができる。投与量（複数の場合もある）、投与経路及び更なる治療レジメンは、患者の年齢、性別及び全身状態、並びに治療対象の疾患／症状の性質及び重症度等の因子に応じて、治療を行う臨床医によって決定することができる。ここでも米国特許第6,372,778号、米国特許第6,369,086号、米国特許第6,369,087号、米国特許第6,372,733号、上述された更なる従来技術、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
【０１９７】
本発明の方法に従って、上記医薬組成物は治療中の異なる時間に別々に、又は分けて若しくは単一の混合形態で同時に投与することができる。本発明はそれ故、同時又は交互に全てのそのような治療計画を包含すると理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。
【０１９８】
経口投与形態については、本発明の組成物は、賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤のような適切な添加剤と混合し、通例の方法によって、錠剤、コート錠剤、硬カプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液のような適切な投与形態にすることができる。適切な不活性担体の例としては、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、又はデンプン、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥又は湿った顆粒の両方で行うことができる。適切な油性の賦形剤又は溶媒は、ひまわり油又はタラ肝油のような植物油又は動物油である。水溶液又はアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖液、又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールは、他の投与形態のための更なる補助剤としても有用である。即時型放出錠剤に関しては、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、及び／又は当該技術分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有してもよい。
【０１９９】
経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合は、これらの組成物は、医薬配合の分野において既知の技法に従って調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生体内利用性を増強させる吸収促進剤、フッ化炭素類、及び／又は当該技術分野で知られている他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水溶液として調製することができる。エアロゾル又は噴霧剤の形態の投与に適切な医薬配合物は、例えば、薬学的に許容可能な溶媒、例えばエタノール若しくは水又はそのような溶媒の混合液中における本発明の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の溶液、懸濁液又は乳濁液である。必要に応じて、配合物はまた、界面活性剤、乳化剤、安定剤、及び噴射剤のような他の医薬補助剤を更に含有することができる。
【０２００】
皮下投与に際しては、本発明による化合物を、必要に応じて、溶解剤、乳化剤、又は更なる補助剤のような、それに通常使用される物質とともに溶液、懸濁液、又は乳濁液にする。本発明の化合物をまた、凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物は、例えば注射調製物又は注入調製物の生産に用いることができる。適切な溶媒は、例えば、水、生理的食塩水溶液、若しくはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、更にグルコース若しくはマンニトール溶液のような糖液、又はその代わりに、言及した種々の溶媒の混合物である。注射溶液又は懸濁液は、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー液又は等張塩化ナトリウム溶液のような適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈剤若しくは溶媒を用いて、又は合成モノグリセリド若しくはジグリセリドを含む無菌の無刺激性固定油及びオレイン酸を含む脂肪酸のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の当該技術分野に従って配合することができる。
【０２０１】
坐薬の形態で経直腸投与を行う場合、これらの配合物は、本発明による化合物を、常温では固体であるが、直腸腔で液化及び／又は溶解し薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールのような適切な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０２０２】
好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、経口的に又は非経口的に使用される。
【０２０３】
本発明をここで、以下の合成実施例及び生物学的実施例を用いて説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０２０４】
A．化合物合成及び物理化学的特性
本発明の化合物は、有機化合物の分野の当業者に一般的に使用される幾つかの標準的な合成プロセスのいずれかによって調製され得る。化合物は、通常、商業的に入手可能か、又は当業者に自明の標準的手段によって調製されたいずれかの出発材料から調製される。
【０２０５】
逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により精製された一部の化合物について、使用する方法を以下に記載する（化合物処理手順においてHPLC法Aと示される）。必要に応じて、当業者はこれらの方法を微調整してより最適な分離結果を得ることができる。
【０２０６】
HPLC方法A
Gilson UNIPOINTソフトウェアにより作動されるGilson半分取HPLCシステムを用いて、逆相HPLCにより粗生成物を精製した。
【０２０７】
室温にて20.0mL／分の一定流速でPhenomenexのLunaカラム（長さ100mm×内径21.2 mm；5 μmの粒子）上にて精製を行った。（25 mMのNH4HCO3水溶液）32 %／（アセトニトリル−メタノール  1:1）68 %→（25 mMのNH4HCO3水溶液）4 %／（アセトニトリル−メタノール  1:1）96 %で20分間、グラジエント溶離を行った。UV検出器を226 nmに設定した（これは、化合物に観察される最大吸光度の波長に対応する）。
【０２０８】
一般スキーム:
本明細書において上記したように、本発明は概して、LRRK2-キナーゼ関連疾患の診断、予防及び／又は治療における使用のための式Iによる化合物を提供する:
【化３６】
2017529365.tif 000065
【０２０９】
上記化合物を調製するのに好適な一般反応スキームに関して、これら化合物はそれぞれ式Ia又は式Ibによって表すことができ、式Ia又は式Ibについての一般反応スキームは本明細書中以下にみることができる。
【化３７】
2017529365.tif 000066
【０２１０】
一般スキーム：
通常、式（I）の化合物を下記スキーム1において示されるように調製することができ、ここで、式（II）のピラゾロ[1,5-a]ピリミジン又はイミダゾ[2,1-f]ピリダジンは、式（III）の化合物との反応によって式（IV）の化合物へと変換される。これをその後式（V）の（ヘテロ−）アリールと反応させて式（VI）の化合物を形成する。式（VI）の化合物を環化し、式（I）の化合物を形成することができる。
【０２１１】
スキーム1
【化３８】
2017529365.tif 000067
【０２１２】
上記スキームにおいて、
LG1及びLG2は各々独立して、好適な脱離基又は官能基を表し、
X3及びX4はそれらが結合している官能部分と共に、反応して（脱保護後に）共に式Iに定義されるX1を生じる非保護官能基又は保護官能基を表し、
Eは（ヘテロ−）アリール基及びスキャフォールド間の直接結合を形成するために使用され得る好適な官能基を表す。
【０２１３】
式（II）の化合物と式（III）の化合物との上記反応において、脱離基LG1及びLG2は、有利には塩素基又は臭素基等のハロ基である。上記反応を、例えば還流下の高温にて、例えばトリエチルアミン等の適切な塩基を含むアセトニトリル等の有機溶媒中で、例えば式（II）の化合物を式（III）の化合物で処理することによる置換によって生じさせることができる。
【０２１４】
式（III）の化合物は、当業者に明らかな標準的な手段による種々の選択的反応工程によって得ることができる。
【０２１５】
化合物（IV）と、式（V）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応を、有利には、例えば還流下の高温にて1,4-ジオキサン／水等の溶媒混合物中で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）及び第三リン酸カリウムを使用する鈴木条件下でボロン酸E又は（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸エステルE誘導体のカップリングにより生じさせる。
【０２１６】
例えば、式（VI）の化合物の環化を、例えば90℃等の高温にて2-メチル-1,4-ジオキサン及びトルエン等の溶媒混合物中でジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを使用する光延条件下で生じさせることができる。
【０２１７】
得られた式（I）の化合物を任意に処理して、アルキル基等の置換基を導入する。
【０２１８】
通常、式（I）の化合物を下記スキーム2において示されるように調製することができ、ここで、式（II）のピラゾロ[1,5-a]ピリミジン又はイミダゾ[2,1-f]ピリダジンは、式（VII）の化合物との反応によって式（VIII）の化合物へと変換された後、式（VIII）の化合物は、式（IV）の化合物へと変換され、式（V）の（ヘテロ−）アリールと反応させて式（VI）の化合物を形成する。式（VI）の化合物を環化して、式（I）の化合物を形成させることができる。
【０２１９】
スキーム2
【化３９】
2017529365.tif 000068
【０２２０】
上記スキームにおいて、
LG1及びLG2は各々独立して、好適な脱離基又は官能基を表し、
X5は官能基X3に変換され、
X3及びX4はそれらが結合している官能部分と共に、反応して（脱保護後に）共に式Iに定義されるX1を生じる非保護官能基又は保護官能基を表し、
Eは（ヘテロ−）アリール基及びスキャフォールド間の直接結合を形成するために使用され得る好適な官能基を表す。
【０２２１】
式（II）の化合物と式（VII）の化合物との上記反応において、脱離基LG1及びLG2は、有利には塩素基又は臭素基等のハロ基である。上記反応を、例えば還流下の高温にて、例えばトリエチルアミン等の適切な塩基を含むアセトニトリル等の有機溶媒中で、例えば式（II）の化合物を式（VII）の化合物で処理することによる置換によって生じさせることができる。
【０２２２】
式（VII）の化合物は、当業者に明らかな標準的な手段による種々の選択的反応工程によって得ることができる。
【０２２３】
式（VII）の化合物を、好適な保護リンカー基又は脱保護リンカー基との反応により式（IV）の化合物に変換することができる。
【０２２４】
化合物（IV）と、式（V）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応を、有利には、例えば還流下の高温にて1,4-ジオキサン／水等の溶媒混合物中で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）及び第三リン酸カリウムを使用する鈴木条件下でボロン酸E又は（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸エステルE誘導体のカップリングにより生じさせる。
【０２２５】
例えば、式（VI）の化合物の環化を、例えば90℃等の高温にて2-メチル-1,4-ジオキサン及びトルエン等の溶媒混合物中でジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを使用する光延条件下で生じさせることができる。
【０２２６】
得られた式（I）の化合物を任意に処理して、アルキル基等の置換基を導入することができる。
【０２２７】
実施例N1
実施例N1を一般スキーム1に従って調製する。
【０２２８】
中間体1の調製
【化４０】
2017529365.tif 000069
N,N-ジメチルホルムアミド（32 ml）中のメタンスルホン酸2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）エチル（1.20 g、5.01 mmol）と［（2S）-ピロリジン-2-イル］メタノール（0.99g、10.02 mmol）と炭酸ナトリウム（1.593 g、15.03 mmol）とヨウ化カリウム（1.081 g、6.51 mmol）との混合物を60℃にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加し、混合物をCelite（商標）上にて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（HPLC方法A）。
収率：513 mgの中間体1（42 %）
LCMS法2：MH+=245、RT=1.165分
【０２２９】
中間体2の調製
【化４１】
2017529365.tif 000070
中間体1（513 mg、2.10 mmol）を1,4-ジオキサン（6.3 ml）の4N塩酸溶液に溶解させた。室温にて混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを2回添加し、減圧下で2回取り出した。生成物をHCl塩として得て、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
LCMS法1：MH+=145、RT=0.128分
【０２３０】
中間体3の調製
【化４２】
2017529365.tif 000071
アセトニトリル（6.27 ml）中の中間体2（300mg、2.10 mmol）とトリエチルアミン（1.162 ml、8.36 mmol）との混合物に3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（485 mg、2.09 mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及び7Nアンモニアのメタノール溶液を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（2 %→10 %の7Nアンモニアのメタノール溶液のグラジエント溶離）。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
LCMS法2：MH+=340、RT=1.548分
【０２３１】
中間体4の調製
【化４３】
2017529365.tif 000072
中間体3（1.71 mmol）、3-ヒドロキシフェニル）ボロン酸（350mg、2.56 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（33 mg、0.07 mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（1.08 g、3当量）を1,4-ジオキサンと水との混合物（3:1、10.3 ml）に溶解させ、混合物を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（35 mg、0.03 mmol）を添加し、混合物を窒素ガス下で80℃にて5時間撹拌した。さらに、3-ヒドロキシフェニル）ボロン酸（175mg、1.28 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（17 mg、0.015 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（16 mg、0.035mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（540 mg、1.5当量）を添加し、混合物を窒素ガス下で80℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及び7Nアンモニアのメタノール溶液（2 %→10 %の7Nアンモニアのメタノール溶液のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：239 mgの中間体4（40 %）
LCMS法2：MH+=354、RT=1.718分
【０２３２】
実施例N1の調製
【化４４】
2017529365.tif 000073
中間体4（239 mg、0.68 mmol）の2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）溶液を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（400 mg、2.04 mmol）のトルエン（20 ml/mmol）溶液を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。この2つの溶液を、トリフェニルホスフィン（535 mg、2.04 mmol）のトルエン（75 ml/mmol）脱気溶液に90℃にて2.5時間に亘り同時に滴加した。混合物を90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及び7Nアンモニアのメタノール溶液（2 %→10 %の7Nアンモニアのメタノール溶液のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（HPLC方法A）。
収率：56 mgの実施例N1（12 %）
LCMS法2：MH+=336、RT=2.132分
【０２３３】
実施例N1（40 mg、0.12 mmol）をジクロロメタンとメタノールとの混合物（4:1、0.5 ml）に溶解させ、4N塩酸の1,4-ジオキサン（10 μl）溶液を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジイソプロピルエーテルで滴定し（titrated）、減圧下で乾燥させた。生成物をHCl塩として得た。
収率：6 mgの実施例N1（15 %）
LCMS法2：MH+=336、RT=2.127分
【０２３４】
実施例N2
実施例N2を一般スキーム1に従って調製する。
【０２３５】
中間体5の調製
【化４５】
2017529365.tif 000074
tert-ブチル-クロロジメチルシラン（0.90g、6.0 mmol）をジクロロメタン（15 ml）中の中間体3（1.70 g、5.0 mmol）とトリエチルアミン（1.21 g、12.0 mmol）との混合物に数回に分けて添加した。反応物を室温にて24時間撹拌した。水を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
収率：2.24 gの中間体5（99 %）
LCMS法2：MH+=354、RT=2.625分
【０２３６】
中間体6の調製
【化４６】
2017529365.tif 000075
tert-ブトキシカルボニル無水物（1.18 g、5.42 mmol）をテトラヒドロフラン（15 ml）中の中間体5（2.24 g、4.93 mmol）と4-（ジメチルアミノ）ピリジン（31 mg、0.25 mmol）との混合物に添加した。溶液を還流下で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→100 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.7 gの中間体6（62 %）
LCMS法2：MH+=554、RT=3.094分
【０２３７】
中間体7の調製
【化４７】
2017529365.tif 000076
1,4-ジオキサンと水との混合物（3:1、8.1 ml）を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。中間体6（1.50 g、2.70 mmol）、（5-アミノ-2-フルオロ-フェニル）ボロン酸（500 mg、3.24 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（533 mg、0.46 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（872 mg、1.83mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（1.7 g、3当量）を添加し、混合物を窒素ガス下で85℃にて終夜撹拌した。さらに（5-アミノ-2-フルオロ-フェニル）ボロン酸（1.2当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.02当量）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（0.08当量）を添加し、混合物を窒素ガス下で85℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→60 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.30 gの中間体7（82 %）
【０２３８】
中間体8の調製
【化４８】
2017529365.tif 000077
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（0.59 g、2.66 mmol）を中間体7（1.30g、2.22 mmol）、ピリジン（236 μl、2.66 mmol）、及び4-（ジメチルアミノ）ピリジン（13 mg、0.11 mmol）のジクロロメタン（6.66 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を1N塩酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→100 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.033 gの中間体8（60 %）
LCMS法1：MH+=770、RT=1.176分
【０２３９】
中間体9の調製
【化４９】
2017529365.tif 000078
中間体8（800 mg、1.04 mmol）を酢酸／水／テトラヒドロフラン（3:1:1、3.12 ml）に溶解させ、混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンを3回添加し、減圧下で3回濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：580 mgの中間体9（85 %）
LCMS法1：MH+=656、RT=0.830分
【０２４０】
中間体10の調製
【化５０】
2017529365.tif 000079
中間体9（580 mg、0.88 mmol）の2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）溶液を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（180 mg、0.88 mmol）のトルエン（20 ml/mmol）溶液を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。この2つの溶液を、トリフェニルホスフィン（231 mg、0.88 mmol）のトルエン（75 ml/mmol）脱気溶液に90℃にて3時間に亘り同時に滴加した。混合物を90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：470 mgの中間体10（84 %）
LCMS法1：MH+=638、RT=0.957分
【０２４１】
中間体11の調製
【化５１】
2017529365.tif 000080
中間体10（400 mg、0.63 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.0 ml）溶液に、炭酸セシウム（411 mg、1.26 mmol）及びチオフェノール（80 μl、0.76 mmol）を添加した。反応混合物を室温にて17時間撹拌した。さらに、炭酸セシウム（0.5当量）及びチオフェノール（0.1当量）を添加し、反応物を室温にて撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→100 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
LCMS法1：MH+=453、RT=0.771分
【０２４２】
実施例N2の調製
【化５２】
2017529365.tif 000081
中間体11（358 mg、0.79 mmol）を1,4-ジオキサン（3.16 ml）の4N塩酸溶液に溶解させた。混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを添加し、化合物を濾過し、減圧下で乾燥させた。化合物を塩酸塩として得た。
収率：100 mgの実施例N2（36 %）
LCMS法2：MH+=353、RT=1.952分
【０２４３】
実施例N3
実施例N3を、一般スキーム1及び実施例N2の調製において示された手順に従って調製することができる。生成物をHCl塩として得た。
【化５３】
2017529365.tif 000082
【０２４４】
実施例N4
実施例N4を、一般スキーム1及び実施例N2の調製において示された手順に従って調製することができる。生成物をHCl塩として得た。
【化５４】
2017529365.tif 000083
【０２４５】
実施例N5
実施例N5を一般スキーム2に従って調製することができる。
【０２４６】
中間体12の調製
【化５５】
2017529365.tif 000084
アセトニトリル（12.9 ml）中の3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（1.0g、4.30 mmol）と2-（2-アミノエチル）ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.01 g、4.73mmol）とトリエチルアミン（0.878 ml、5.16mmol）との混合物を還流下で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→100 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.654 gの中間体12（94 %）
LCMS法1：MH+=410、RT=1.000分
【０２４７】
中間体13の調製
【化５６】
2017529365.tif 000085
中間体12（1.654 g、4.03 mmol）を4N塩酸のメタノール（12.09 ml）溶液に溶解させた。混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを2回添加し、減圧下で2回取り出した。化合物を塩酸塩として得て、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
LCMS法1：MH+=347、RT=0.287分
【０２４８】
中間体14の調製
【化５７】
2017529365.tif 000086
2-ブロモエトキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン（880 μl、4.03 mmol）及び炭酸セシウム（3.939 g、12.09 mmol）を中間体13（4.03 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（12.09 ml）溶液に添加した。反応混合物を60℃にて6時間撹拌した。水を添加し、水性層を酢酸エチル及びジクロロメタン／メタノールの混合物（9:1）で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.227 gの中間体14（65 %）
LCMS法1：MH+=469、RT=0.779分
【０２４９】
中間体15の調製
【化５８】
2017529365.tif 000087
tert-ブトキシカルボニル無水物（0.90 ml、3.93 mmol）をテトラヒドロフラン（7.86 ml）中の中間体14（1.227 g、2.62 mmol）と4-（ジメチルアミノ）ピリジン（16 mg、0.13 mmol）との混合物に添加した。溶液を還流下で16時間撹拌した。tert-ブトキシカルボニル無水物（0.90 ml、3.93 mmol）、4-（ジメチルアミノ）ピリジン（16 mg、0.13 mmol）、及びトリエチルアミン（0.502 ml）を添加し、混合物を70℃にて20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加し、有機層を水で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→7 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.387 gの中間体15（93 %）
LCMS法1：MH+=569、RT=1.095分
【０２５０】
中間体16の調製
【化５９】
2017529365.tif 000088
1,4-ジオキサンと水との混合物（3:1、7.32 ml）を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。中間体15（1.387 g、2.44 mmol）、（5-アミノ-2-フルオロ-フェニル）ボロン酸（690mg、2.93 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（58 mg、0.05 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（48 mg、0.10mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（1.553 g、3当量）を添加し、混合物を窒素ガス下で85℃にて16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：0.99 gの中間体16（68 %）
LCMS法1：MH+=599、RT=1.053分
【０２５１】
中間体17の調製
【化６０】
2017529365.tif 000089
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（0.44 g、2.00 mmol）を、中間体17（0.99g、1.67 mmol）、ピリジン（148 μl、1.67 mmol）、及び4-（ジメチルアミノ）ピリジン（10 mg、0.08 mmol）のジクロロメタン（5.0 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。さらに、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（0.088 g、0.4 mmol）を添加し、混合物を室温にて1時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を1N塩酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→7 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：0.975 gの中間体17（74 %）
LCMS法1：MH+=784、RT=1.168分
【０２５２】
中間体18の調製
【化６１】
2017529365.tif 000090
テトラブチルアンモニウムフルオリド（1.89 g、1.89 mmol）を中間体17（925 mg、1.18 mmol）のテトラヒドロフラン（3.54 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。アセトニトリルを添加し、固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。
収率：680 mgの中間体18（86 %）
LCMS法1：MH+=670、RT=0.804分
【０２５３】
中間体19の調製
【化６２】
2017529365.tif 000091
中間体18（580 mg、0.87 mmol）の2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）と無水N,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）との溶液及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（520 mg、2.61 mmol）のトルエン（20 ml/mmol）溶液を、トリフェニルホスフィン（685 mg、2.61 mmol）のトルエン（75 ml/mmol）溶液に90℃にて2時間に亘り同時に滴加した。混合物を90℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→3 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：547 mgの中間体19（96 %）
LCMS法1：MH+=652、RT=0.929分
【０２５４】
中間体20の調製
【化６３】
2017529365.tif 000092
中間体19（546 mg、0.84 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.52 ml）溶液に、炭酸セシウム（547 mg、1.68 mmol）及びチオフェノール（100 μl、1.01 mmol）を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：206 mgの中間体20（53 %）
LCMS法1：MH+=467、RT=2.367分
【０２５５】
実施例N5の調製
【化６４】
2017529365.tif 000093
中間体20（206 mg、0.44 mmol）を4N塩酸のメタノール（1.32 ml）溶液に溶解させた。混合物を室温にて終夜及び45℃にて6時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、化合物を濾過し、減圧下で60℃にて16時間乾燥させた。生成物をHCl塩として得た。
LCMS法2：MH+=367、RT=1.880分
【０２５６】
実施例N6
実施例N6を、一般スキーム1及び実施例N2の調製において示された手順に従って調製することができる。生成物をHCl塩として得た。
【化６５】
2017529365.tif 000094
【０２５７】
実施例N7
実施例N7を一般スキーム1に従って調製することができる。
【０２５８】
中間体21の調製
【化６６】
2017529365.tif 000095
tert-ブチル-クロロジメチルシラン（4.47g、29.66 mmol）を、ジクロロメタン（59.31 ml）中のピペリジン-4-オール（2.00 g、19.77mmol）とイミダゾール（2.692 g、39.54 mmol）との混合物に添加した。反応物を室温にて72時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
LCMS法1：MH+=216、RT=0.516分
【０２５９】
中間体22の調製
【化６７】
2017529365.tif 000096
アセトニトリル（59.31 ml）中の中間体21（19.77mmol）と2-ブロモエタノール（2.81 ml、39.54 mmol）と炭酸カリウム（21.86 g、158.16 mmol）との混合物を20時間還流させた。水を添加し、水性層を酢酸エチル及びジクロロメタンとメタノールとの混合物（9:1）で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：3.06 gの中間体22（60 %）
LCMS法1：MH+=260、RT=0.601分
【０２６０】
中間体23の調製
【化６８】
2017529365.tif 000097
水素化ナトリウム（鉱油中60 %、155 mg、6.45mmol）を、0℃にて3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（1.50 g、6.45 mmol）及び中間体22（2.01 g、7.74 mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（19.35 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。
【０２６１】
飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水性層を酢酸エチル及びジクロロメタンとメタノールとの混合物（9:1）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→7 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.688 gの中間体23（57 %）
LCMS法1：MH+=456、RT=0.880分
【０２６２】
中間体24の調製
【化６９】
2017529365.tif 000098
1,4-ジオキサンと水との混合物（3:1、21.0 ml）を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。中間体23（1.588 g、3.49 mmol）、（5-アミノ-2-フルオロ-フェニル）ボロン酸（0.99g、4.19 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（81 mg、0.07 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（67 mg、0.14mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（2.222 g、3当量）を添加し、混合物を窒素ガス下で85℃にて16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→5 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.40 gの中間体24（83 %）
LCMS法1：MH+=486、RT=0.853分
【０２６３】
中間体25の調製
【化７０】
2017529365.tif 000099
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（0.77 g、3.46 mmol）を、中間体24（1.40g、2.88 mmol）、ピリジン（256 μl、2.88 mmol）、及び4-（ジメチルアミノ）ピリジン（17 mg、0.14 mmol）のジクロロメタン（8.64 ml）溶液に数回に分けて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を1N塩酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→8 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.486 gの中間体25（77 %）
LCMS法1：MH+=671、RT=0.936分
【０２６４】
中間体26の調製
【化７１】
2017529365.tif 000100
テトラブチルアンモニウムフルオリド（4.44 g、4.44 mmol）を、中間体25（1.486 g、2.22 mmol）のテトラヒドロフラン（6.66 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて20時間を撹拌した。さらに、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1当量）を添加し、混合物を室温にて24時間及び60℃にて4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→100 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：800 mgの中間体26（65 %）
LCMS法1：MH+=557、RT=0.559分
【０２６５】
中間体27の調製
【化７２】
2017529365.tif 000101
中間体26（650 mg、1.17 mmol）の2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）溶液及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.16 g、5.85 mmol）のトルエン（20 ml/mmol）溶液を、トリフェニルホスフィン（1.534 g、5.85 mmol）のトルエン（75 ml/mmol）溶液に90℃にて3時間に亘り同時に滴加した。混合物を90℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→7 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：239 mgの中間体27（38 %）
LCMS法1：MH+=539、RT=0.662分
【０２６６】
実施例N7の調製
【化７３】
2017529365.tif 000102
中間体27（200 mg、0.37 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.11 ml）溶液に、炭酸セシウム（241 mg、0.74 mmol）及びチオフェノール（40 μl、0.44 mmol）を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（HPLC方法A）。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：65 mgの実施例N7（50 %）
LCMS法2：MH+=354、RT=1.873分
【０２６７】
実施例N8
実施例N8を一般スキーム1に従って調製することができる。
【０２６８】
中間体28の調製
【化７４】
2017529365.tif 000103
tert-ブチル-クロロジメチルシラン（1.59g、10.55 mmol）を、ジクロロメタン（26.37 ml）中の中間体3（2.99 g、8.79 mmol）とトリエチルアミン（3.05 ml、21.97 mmol）との混合物に添加した。反応物を室温にて5時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン（0.30 ml、2.197 mmol）及びtert-ブチル-クロロジメチルシラン（0.159 g、1.055mmol）を添加し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及び7Nアンモニアのメタノール溶液（0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：3.14 gの中間体28（79 %）
LCMS法1：MH+=456、RT=0.676分
【０２６９】
中間体29の調製
【化７５】
2017529365.tif 000104
tert-ブトキシカルボニル無水物（1.81 g、8.29 mmol）を、テトラヒドロフラン（20.73 ml）中の中間体28（3.14 g、6.91 mmol）とトリメチルアミン（1.248 ml、8.98 mmol）と4-（ジメチルアミノ）ピリジン（43 mg、0.35 mmol）との混合物に添加した。溶液を80℃にて2.5時間撹拌した。さらに、tert-ブトキシカルボニル無水物（362 mg、1.658 mmol）、4-（ジメチルアミノ）ピリジン（9 mg、0.07 mmol）、及びトリエチルアミン（0.250 ml、1.796 mmol）を添加し、混合物を80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンを添加し、有機層を水及びブラインで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：3.47 gの中間体29（91 %）
LCMS法1：MH+=556、RT=0.855分
【０２７０】
中間体30の調製
【化７６】
2017529365.tif 000105
中間体29（1.40 g、2.52 mmol）、4-フルオロ-3-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェノール（720 mg、3.02 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（119 mg、0.25 mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（1.60 g、3当量）を1,4-ジオキサンと水との混合物（3:1、7.56 ml）に溶解させ、混合物を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（116 mg、0.10 mmol）を添加し、混合物を窒素ガス下で80℃にて終夜撹拌した。さらに、4-フルオロ-3-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェノール（216 mg、0.906mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（36 mg、0.075mmol）、三塩基性リン酸カリウム（480 mg、0.9当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（35 mg、0.03 mmol）を添加し、混合物を窒素ガス下で80℃にて6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル及び水を添加し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→50 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.23 gの中間体30（83 %）
LCMS法1：MH+=586、RT=0.983分
【０２７１】
中間体31の調製
【化７７】
2017529365.tif 000106
テトラブチルアンモニウムフルオリド（1Mのテトラヒドロフラン溶液、0.66 g、2.52 mmol）を、中間体31（1.23g、2.10 mmol）のテトラヒドロフラン（6.30 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。さらに、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1Mのテトラヒドロフラン溶液、66 mg、0.252 mmol）を添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加した。有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：710 mgの中間体31（72 %）
LCMS法1：MH+=472、RT=0.640分
【０２７２】
中間体32の調製
【化７８】
2017529365.tif 000107
中間体31（680 mg、1.44 mmol）の2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）溶液を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（860 mg、4.32 mmol）のトルエン（20 ml/mmol）溶液を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。この2つの溶液を、トリフェニルホスフィン（1.133 g、4.32 mmol）のトルエン（75 ml/mmol）脱気溶液に90℃にて45分間に亘り同時に滴加した。混合物を90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→5 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：346 mgの中間体32（53 %）
LCMS法1：MH+=454、RT=2.660分
【０２７３】
実施例N8の調製
【化７９】
2017529365.tif 000108
1,4-ジオキサン（2.28 ml）中の中間体31（346 mg、0.76 mmol）と4N塩酸との混合物を室温にて4時間、50℃にて2時間、及び室温にて終夜撹拌した。ジエチルエーテル及びメタノール（1 ml）を添加し、混合物を室温にて30分間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテル及び少量のメタノールで洗浄し、真空下で60℃にて乾燥させた。生成物をHCl塩として得た。
収率：225 mgの実施例N8（84 %）
LCMS法2：MH+=354、RT=2.098分
【０２７４】
実施例N9
実施例N9を一般スキーム2に従って調製することができる。
【０２７５】
中間体33の調製
【化８０】
2017529365.tif 000109
無水テトラヒドロフラン（25.80 ml）中の3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（2.00g、8.60 mmol）と4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.99g、9.89 mmol）との混合物を室温にて1時間撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中60 %、310 mg、12.90mmol）を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム（鉱油中60 %、30 %）を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃にて冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水性層を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→30 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：826 mgの中間体33（24 %）
LCMS法1：MH+=398、RT=1.125分
【０２７６】
中間体34の調製
【化８１】
2017529365.tif 000110
中間体33（826 mg、2.08 mmol）を4N塩酸のメタノール（6.24 ml）溶液に溶解させた。混合物を室温にて4時間撹拌した。トルエンを2回添加し、減圧下で2回取り出した。化合物を塩酸塩として得て、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
収率：678 mgの中間体34（98 %）
LCMS法2：MH+=298、RT=0.306分
【０２７７】
中間体35の調製
【化８２】
2017529365.tif 000111
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.339 g、6.32 mmol）を、中間体34（1.054 g、3.16 mmol）、2-［tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシアセトアルデヒド（90 %、830 mg、4.74 mmol）、及びトリエチルアミン（1.318 ml、9.48 mmol）の1,2-ジクロロエタン（9 ml）とメタノール（4 ml）との混合溶液に数回に分けて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→3 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.233 gの中間体35（86 %）
LCMS法1：MH+=456、RT=0.725分
【０２７８】
中間体36の調製
【化８３】
2017529365.tif 000112
1,4-ジオキサンと水との混合物（3:1、12.0 ml）を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。中間体35（818 mg、1.80 mmol）、（5-アミノ-2-フルオロ-フェニル）ボロン酸（0.42g、2.70 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（46 mg、0.04 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（33 mg、0.07mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（1.146 g、3当量）を添加し、混合物を窒素ガス下で85℃にて16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→5 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：731 mgの中間体36（84 %）
LCMS法1：MH+=486、RT=0.877分
【０２７９】
中間体37の調製
【化８４】
2017529365.tif 000113
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（0.40 g、1.81 mmol）を、中間体36（731mg、1.51 mmol）、ピリジン（134 μl、1.51 mmol）、及び4-（ジメチルアミノ）ピリジン（10 mg、0.08 mmol）のジクロロメタン（4.53 ml）溶液に数回に分けて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を1N塩酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→5 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：746 mgの中間体37（74 %）
LCMS法1：MH+=671、RT=1.039分
【０２８０】
中間体38の調製
【化８５】
2017529365.tif 000114
テトラブチルアンモニウムフルオリド（1.33 g、1.33 mmol）を、中間体37（746 mg、1.11 mmol）のテトラヒドロフラン（3.33 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて48時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：362 mgの中間体38（59 %）
LCMS法1：MH+=557、RT=0.648分
【０２８１】
中間体39の調製
【化８６】
2017529365.tif 000115
中間体38（287 mg、0.52 mmol）の2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）溶液及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.52 g、2.60 mmol）のトルエン（20 ml/mmol）溶液を、トリフェニルホスフィン（682 mg、2.60 mmol）のトルエン（75 ml/mmol）溶液に90℃にて2時間に亘り同時に滴加した。混合物を90℃にて30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→50 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：141 mgの中間体39（50 %）
LCMS法1：MH+=539、RT=2.337分
【０２８２】
実施例N9の調製
【化８７】
2017529365.tif 000116
中間体39（141 mg、0.26 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.78 ml）溶液に、炭酸セシウム（169 mg、0.52 mmol）及びチオフェノール（30 μl、0.31 mmol）を添加した。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（HPLC方法A）。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、真空下で60℃にて16時間乾燥させた。
収率：18 mgの実施例N9（20 %）
LCMS法2：MH+=354、RT=1.977分
【０２８３】
実施例N10
実施例N10を、一般スキーム1及び実施例N2の調製において示された手順に従って調製することができる。生成物をHCl塩として得た。
【化８８】
2017529365.tif 000117
【０２８４】
実施例N11
実施例N11を、一般スキーム1に従い、実施例N8から出発して調製することができる。
【化８９】
2017529365.tif 000118
【０２８５】
無水N,N-ジメチルホルムアミド（1.14 ml）中の実施例N8（133 mg、0.38 mmol）と水素化ナトリウム（鉱油中60 %、100 mg、4.18mmol）との混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌した。ヨードメタン（27 μl、0.44 mmol）を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。水を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→5 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：105 mgの実施例N11（75 %）
LCMS法2：MH+=368、RT=2.107分
【０２８６】
実施例N11（105 mg、0.29 mmol）をジクロロメタン（2 ml）に溶解させた。4N塩酸の1,4-ジオキサン（0.87 ml）溶液に添加し、反応混合物を室温にて5時間撹拌した。ジエチルエーテル及びメタノール（1 ml）を添加し、混合物を室温にて30分間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテル及び少量のメタノールで洗浄した。化合物を真空下で60℃にて乾燥させた。生成物をHCl塩として得た。
収率：87 mgの実施例N11（82 %）
LCMS法2：MH+=368、RT=2.114分
【０２８７】
実施例N12
実施例N12を、一般スキーム1及び実施例N8の調製において示された手順に従って調製することができる。生成物をHCl塩として得た。
【化９０】
2017529365.tif 000119
【０２８８】
実施例N13
実施例N13を一般スキーム2に従って調製することができる。
【０２８９】
中間体40の調製
【化９１】
2017529365.tif 000120
水素化ナトリウム（鉱油中60 %、170 mg、7.10mmol）を、0℃にてプロパン-1,3-ジオール（2.337 ml、32.25mmol）の無水テトラヒドロフラン（19.35 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（1.50 g、6.45mmol）を一度に添加した。反応混合物を室温にて10分間撹拌した。無水N,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。
【０２９０】
反応混合物を50 %塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水性層をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（5 ml）に懸濁させ、スラリーを60℃にて10分間加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収率：1.25 gの中間体40（71 %）
LCMS法1：MH+=273、RT=0.539分
【０２９１】
中間体41の調製
【化９２】
2017529365.tif 000121
中間体40（4.04 g、14.85 mmol）及びトリエチルアミン（3.097 ml、22.28 mmol）を無水ジクロロメタン（45 ml）に溶解させた。反応混合物を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、メチルスルホニルメタンスルホネート（2.85 g、16.34 mmol）の無水ジクロロメタン（20 ml）のスラリーを滴加した。反応混合物を0℃にて15分間及び室温にて3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。化合物を更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
LCMS法2：MH+=351、RT=0.701分
【０２９２】
中間体42の調製
【化９３】
2017529365.tif 000122
中間体41（7.40 mmol）、（S）-（+）-2-ピロリジンメタノール（750 mg、7.40 mmol）、炭酸ナトリウム（2.353 g、22.2 mmol）、及びヨウ化カリウム（1.597 g、9.62 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（6 ml/mmol）に懸濁させた。反応混合物を60℃にて4時間撹拌した。さらに、（S）-（+）-2-ピロリジンメタノール（10 %）、炭酸ナトリウム（10 %）、及びヨウ化カリウム（10 %）を添加し、反応混合物を60℃にて2時間撹拌した。水を添加し、水性層をジクロロメタンとメタノールとの混合物（9:1）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液として7Nアンモニア溶液及びメタノール（アンモニア溶液0 %→5 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.53 gの中間体42（58 %）
LCMS法2：MH+=356、RT=1.601分
【０２９３】
中間体43の調製
【化９４】
2017529365.tif 000123
tert-ブチル-クロロジメチルシラン（0.78g、5.17 mmol）を、ジクロロメタン（12.93 ml）中の中間体42（1.53 g、4.31 mmol）とトリエチルアミン（1.09 g、10.77 mmol）との混合物に添加した。反応物を室温にて4時間撹拌した。さらに、tert-ブチル-クロロジメチルシラン（20 %）及びトリエチルアミン（20 %）を添加し、混合物を室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.81 gの中間体43（89 %）
LCMS法1：MH+=470、RT=0.707分
【０２９４】
中間体44の調製
【化９５】
2017529365.tif 000124
1,4-ジオキサンと水との混合物（3:1、11.25 ml）を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。中間体43（1.76 g、3.75 mmol）、（5-アミノ-2-フルオロ-フェニル）ボロン酸（0.70g、4.50 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（174 mg、0.15 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（181 mg、0.38mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（2.38 g、3当量）を添加し、混合物を窒素ガス下で80℃にて終夜撹拌した。さらに、（5-アミノ-2-フルオロ-フェニル）ボロン酸（30%）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（30 %）、三塩基性リン酸カリウム（30 %）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（30 %）を添加し、反応混合物を窒素ガス下で80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→8 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.36 gの中間体44（73 %）
LCMS法1：MH+=500、RT=0.889分
【０２９５】
中間体45の調製
【化９６】
2017529365.tif 000125
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（0.66 g、2.99 mmol）を、中間体44（1.36g、2.72 mmol）及びピリジン（286 μl、3.54 mmol）のジクロロメタン（8.16 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を1N塩酸水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.65 gの中間体45（89 %）
LCMS法1：MH+=685、RT=1.020分
【０２９６】
中間体46の調製
【化９７】
2017529365.tif 000126
テトラブチルアンモニウムフルオリド（0.76 g、2.89 mmol）を、中間体45（1.65 g、2.41 mmol）のテトラヒドロフラン（7.23 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。さらに、テトラブチルアンモニウムフルオリド（30 %）を添加し、反応混合物を80℃にて3時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：955 mgの中間体46（69 %）
LCMS法1：MH+=571、RT=0.646分
【０２９７】
中間体47の調製
【化９８】
2017529365.tif 000127
中間体46（915 mg、1.60 mmol）の2-メチルテトラヒドロフラン（20 ml/mmol）の溶液を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（950 mg、4.80 mmol）のトルエン（20 ml/mmol）溶液を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。この2つの溶液を、トリフェニルホスフィン（1.259 g、4.80 mmol）のトルエン（75 ml/mmol）脱気溶液に90℃にて3時間に亘り同時に滴加した。混合物を90℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチル（酢酸エチル20 %→80 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル（1:1）を用いて生成物画分を採取した。溶媒を減圧下で除去した。
LCMS法1：MH+=553、RT=0.712分
【０２９８】
実施例N13の調製
【化９９】
2017529365.tif 000128
中間体42（1.60 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.80 ml）溶液に炭酸セシウム（1.043 g、3.20 mmol）及びチオフェノール（200 μl、1.92 mmol）を添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→8 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：358 mgの実施例N13（61 %）
LCMS法2：MH+=368、RT=2.064分
【０２９９】
実施例N13（358 mg、0.97 mmol）をジクロロメタン／メタノールの混合物（4:1、6.25 ml）に溶解させた。4N塩酸の1,4-ジオキサン（50 μl）溶液を添加し、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を室温にて30分間撹拌した。固体を濾過し、化合物を真空下で60℃にて16時間乾燥させた。生成物をHCl塩として得た。
収率：314 mgの実施例N13（88 %）
LCMS法2：MH+=368、RT=1.987分
【０３００】
実施例N14
実施例N14を、一般スキーム1及び実施例N8の調製において示された手順に従って調製することができる。生成物をHCl塩として得た。
【化１００】
2017529365.tif 000129
【０３０１】
実施例N15
実施例N15を一般スキーム1に従って調製することができる。
【０３０２】
3-ブロモ-N-[1-[2-[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシエチル]-4-ピペリジル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミンを記載の方法に従い調製し、中間体5を得ることができる。
【０３０３】
中間体48の調製
【化１０１】
2017529365.tif 000130
無水N,N-ジメチルホルムアミド（9.9 ml）中の中間体3-ブロモ-N-[1-[2-[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシエチル]-4-ピペリジル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-アミン（1.5g、3.30 mmol）と水素化ナトリウム（鉱油中60 %、790 mg、33 mmol）との混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌した。ヨードメタン（237 μl、3.80 mmol）を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。水を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液として7Nアンモニアのメタノール溶液及びジクロロメタン（メタノール中アンモニア0 %→5 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：1.00 gの中間体48（65 %）
LCMS法2：MH+=469、RT=0.706分
【０３０４】
中間体49の調製
【化１０２】
2017529365.tif 000131
1,4-ジオキサンと水との混合物（3:1、6.39 ml）を、混合により窒素ガスをバブリングすることによって脱気した。中間体48（1.00 g、2.13 mmol）、4-フルオロ-3-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェノール（0.61 g、2.56mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（104 mg、0.09 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（Xphos）（100 mg、0.21 mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（1.36 g、3当量）を添加し、混合物を窒素ガス下で80℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→5 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：786 mgの中間体49（74 %）
LCMS法1：MH+=500、RT=0.866分
【０３０５】
中間体50の調製
【化１０３】
2017529365.tif 000132
テトラブチルアンモニウムフルオリド（0.49 g、1.88 mmol）を、中間体49（786 mg、1.57 mmol）のテトラヒドロフラン（4.71 ml）溶液に添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。さらに、テトラブチルアンモニウムフルオリド（10 %）を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→8 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：450 mgの中間体50（74 %）
LCMS法1：MH+=386、RT=0.445分
【０３０６】
中間体51の調製
【化１０４】
2017529365.tif 000133
ピリジン（230 μl、2.85 mmol）を、中間体50（365 mg、0.95 mmol）の無水ジクロロメタン（10 ml/mmol）溶液に添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化チオニル（210 μl、2.85 mmol）。反応混合物を室温にて1時間及び還流下で2.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。化合物を更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
LCMS法1：MH+=404、RT=0.549分
【０３０７】
実施例N15の調製
【化１０５】
2017529365.tif 000134
中間体51（0.95 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（32 ml）に溶解させ、炭酸セシウム（1.55 g、4.75 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（63 ml）懸濁液に、2時間に亘り90℃にて滴加した。反応混合物を90℃にて1時間撹拌した。混合物を冷却し、水を添加した。水性層をジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより更に精製した（HPLC方法A）。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：96 mgの実施例N15（27 %）
LCMS法1：MH+=368、RT=2.073分
【０３０８】
実施例N16
実施例N16を、一般スキーム1及び実施例N2の調製において示された手順に従って調製することができる。
【０３０９】
中間体52の調製
【化１０６】
2017529365.tif 000135
1,4-ジオキサン（2.76 ml）中の中間体10（0.92 mmol）と4N塩酸との混合物を室温にて2時間及び50℃にて2時間撹拌した。酢酸エチル及びブラインを添加した。2層に分離し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：243 mgの中間体52（49 %）
LCMS法1：MH+=538、RT=1.174分
【０３１０】
中間体53の調製
【化１０７】
2017529365.tif 000136
中間体52（223 mg、0.41 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）に溶解させた。水素化ナトリウム（鉱油中60 %、30 mg、0.82 mmol）を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。ヨードメタン（29 μl、0.47 mmol）を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。酢酸エチル及び水を添加した。2層に分離し、有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→10 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：106 mgの中間体53（47 %）
LCMS法1：MH+=552、RT=1.204分
【０３１１】
実施例N16の調製
【化１０８】
2017529365.tif 000137
N,N-ジメチルホルムアミド（2.0 ml）中の中間体53（106 mg、0.19 mmol）と炭酸セシウム（124 g、0.38 mmol）との混合物を2分間撹拌した。チオフェノール（20 μl、0.23 mmol）を添加し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。酢酸エチル及び水を添加した。2層に分離し、有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及び酢酸エチル（酢酸エチル0 %→30 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：29 mgの実施例N16（42 %）
LCMS法2：MH+=367、RT=2.047分
【０３１２】
実施例N17
実施例N17を、一般スキーム1及び実施例N8の調製において示された手順に従って調製することができる。生成物をHCl塩として得た。
【化１０９】
2017529365.tif 000138
【０３１３】
実施例N18
実施例N18を実施例N17の調製時の光延反応中の副生成物として得ている。生成物をHCl塩として得た。
【化１１０】
2017529365.tif 000139
【０３１４】
実施例N19
実施例N19を、一般スキーム1及び実施例N11の調製において記載の最後の2工程の手順に従い実施例N17から出発して調製することができる。生成物をHCl塩として得た。
【化１１１】
2017529365.tif 000140
【０３１５】
実施例N20
実施例N20を、一般スキーム1に従って調製することができる。
【０３１６】
中間体54の調製
【化１１２】
2017529365.tif 000141
（3S）-3-（ヒドロキシメチル）ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.0g、9.25 mmol）、メタンスルホン酸2-（1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル）エチル（3.74 g、13.88 mmol）、炭酸ナトリウム（2.941 g、27.75 mmol）、及びヨウ化カリウム（1.997 g、12.03 mmol）を70℃にて終夜撹拌した（were stirred）。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を、Celite（商標）を通過することで濾過した。溶媒である濾液を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノール（メタノール0 %→5 %のグラジエント溶離）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：2.8 gの中間体54（78 %）
LCMS法1：MH+=390、RT=1.314分
【０３１７】
中間体55の調製
【化１１３】
2017529365.tif 000142
エタノール（45 ml）中の中間体54（3.50 g、8.99 mmol）とヒドラジン（64 %、860 mg、13.48 mmol）との混合物を60℃にて終夜加熱した。反応混合物を冷却し、懸濁液を濾過し、白色固体を取り出した。溶媒である濾液を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を1Mの水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
【０３１８】
中間体56の調製
【化１１４】
2017529365.tif 000143
アセトニトリル（27.09 ml）中の中間体55（2.34g、9.03 mmol）とトリエチルアミン（5.076 ml、36.12 mmol）との混合物に、3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン（2.10 g、9.03 mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去した。
収率：2.077 g臣궸雩鎽㘵볯㖈‱覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽㘵胣劁㵔⸱〰蚈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㜵臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼㔱洠覼룤꺁룤鎖뷤㖓袼⸲㜰朷胣㒁㔮‶浭汯볯ꢁ整瑲隃菣ꮃ苣궃菣뢂菣膃菣랂菣뎃볯㞈〶洠膀⸵㈰洠潭覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼㈸‴볎膀⸵㌹洠潭覼臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ㠱駦鎖鋦貋臣龁胣閁苣ꮁ胣璁牥⵴菣膃菣ⶫ苣궃菣뢂菣膃菣랂菣뎃볯よ㘮뷥辇볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣꒮룦袼潲浯琠浥数慲畴敲볯ꮁ臣㒦駦鎖鋦貋臣龁胣閁苣ꮁ胣璁牥⵴菣膃菣ⶫ苣궃菣뢂菣膃菣랂菣뎃볯よㄮ뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀賥袐觧銂鯦ꪁ苣뺲ꏨ銂ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔽〷胣劁㵔⸱㌵蚈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㠵臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼〳洠覼룤꺁룤鎖뷤㖓袼⸴㘵浭汯볯ꢁ整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ蓧뒰觧袼⸱㘲洠膀⸵㜴洠潭覼臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼⸱〹‱汭胣ㆁ⸳㠶洠潭覼臣㒨袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃볯㖈‶杭胣め㐮‶浭汯볯ꢁ臣랷郥ꦉ苣㚒莄臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀臣覂臣膀整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ蓧뒰觧袼⸱鎽蟩覼迥뎁ⴴ볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣袼⸰鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣銂럦ꂊ臣膀鳦龩뇥銂냦ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许볯犈摥捵摥牰獥畳敲볯ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣颃菣뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸲㌶‶꺁룤鎖뷤㖓袼㘸┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㆕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㜶膀呒ㄽ㜮㠷裥આ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㖓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㐱㰶愯㰾䐯噉ਾ ㄠ㐬뢂苣궂苣뎃臣뒰臣꺁럦袐觧袼㨳膀㐲洠覼苣膀럦袐臣袂苣銪듧겂苣銂菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄냦鞁臣芀룤鎖뷤㖓袼⸲㌶‶膀⸳㐹洠潭覼胣㒁閃菣ꪂ菣ⶭⴳ볯㒈㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼⸱㌱朠胣㒁㜮洳潭覼胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣��ꂃ볯よ볯袼㌹洠膀⸰㠰洠潭覼胣㊁뢂苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃㈭Ⱗ✴㘬ⴧ菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣閃苣讃菣袼灘潨覼볯ㆈ㌵洠膀⸰㈳洠潭覼胣誏臣覸ꇥ몟胦ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯㎈뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂ꫧꂴ苣릂룤ꞁ㔸蓢ꮁ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ迥뎁냦銂럦ꂊ臣膀꒱臣蚈鯩鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣袼藩뢅苣膃菣カ┠蛢㎒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㊚㈮㈳朠臣궸雩鎽㤵볯㢈‱覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㜽㄰胣劁㵔⸳㤷蚈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽〶臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼䴱臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶胣㒁㜮‷汭胣㒁㜮‷浭汯볯銂胣궸雩鎽㤵볯㊈㈮㈳膀⸳㠱洠潭覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯㊈‰汭볯뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㊦駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㆒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㆚㜮㐷朠臣궸雩鎽〶볯㦈‵覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔽㜸胣劁㵔⸱㌴蚈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㄶ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㚓袼〱‰杭胣めㄮ‷浭汯볯꺁ⴲ菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯㊈‰汭洯潭覼뫦늶苣膀럦袐臣袂苣銪듧겂苣銂菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄냦鞁臣芀苣뺂苣ꮂ菣鲃菣뢅苣ꒂ苣鞃菣钃菣袼㜱‰杭胣め㠮‵浭汯볯꺁菣ꮃ苣뎃볯㊈‰汭洯潭覼뫦늶苣膀럦袐臣袂苣銪듧겂苣銂菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄냦鞁臣芀臣꺁ꒁ臣뚺뛦銂胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯㊈㌲洠膀⸰㔸洠潭覼臣袃菣ꢂ菣袼㔷洠⽬浭汯볯놄냦뚺뛦ꮁㄱ莄臣ꚁ芙雩ꮁ뫤誂郥芙臣뒻諥鞁臣芀럦袐觧銂ㄱ莄臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣��뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣鞃苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㊚‷杭臣궸雩鎽ㄶ볯㊈‸覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔽㤶胣劁㵔⸵㤱蚈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㉎꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㐱㰹愯㰾䐯噉ਾ ㄠ㐬뢂苣궂苣뎃볯ㆈ‰汭볯궸臣궸雩鎽ㄳ볯㚈〱洠膀⸱㜰洠潭覼臣㒨ꦡ藩ꢁ臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㊦駦鎖鋦貋臣龁胣뢂苣膃菣銂럦ꂊ臣膀鯥鎽苣뺿臩鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣龁胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㘳膀呒ㄽ㤮㜸裥આ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事ㄲ戼㹲 龮雦设㉎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㈲戼㹲 龮雦设㉎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㌲戼㹲 龮雦设㉎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ臣鎾臣膀껥붖뻤事〲臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ菣뾂菣벃菣ꢁ臣랷郥ꦉ볯㒈ㄺ胣㖁洠覼룤꺁껥붖뻤事〲볯㊈〳洠膀⸰㜵洠潭覼臣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼㜳┠胣㖁‰杭胣ㆁㄮ‴浭汯볯ꢁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯㊈㠳츠沼胣ㆁ㜮‱浭汯볯ꢁ臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣ㆦ駦鎖鋦貋臣龁胣袃菣ꊂ苣袃苣랂냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼㐲′杭胣ㆁㄮ‴浭汯볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㎦駦鎖鋦貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣뮷諥鞁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣颃菣뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼㌱‹杭臣龮雦设㉎袼㐶┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸��㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㠳膀呒㈽〮ㄶ裥આ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㐲戼㹲 龮雦设㉎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ臣鎾臣膀껥붖뻤事㌲臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤事㌲볯㚈″杭胣めㄮ‶浭汯볯銂蓧뒰ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯ㆈ洠覼臣뚺꟨閁臣龁胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼觩릲룤㚭‰膀〴洠膀⸱〶洠潭覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣ㆦ駦鎖鋦貋臣龁胣ꢃ菣覃菣뾂菣袼ㄱ츠沼胣めㄮ‸浭汯볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀藩뢅苣膃菣誏臣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣뮷諥鞁臣芀꒱臣蚈鯩鞁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆〱┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼㐴洠꺁껥붖뻤事㐲볯㚈‹覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽㜹胣劁㵔⸲㈱蚈㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㉎㰵牢ਾ†껥붖뻤事㔲苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣亳ㄱ臣뾪ꏨꞁ臩ꢔ臣龁触蚠苣ꢔ臣ꚁ껥붖뻤事㈲臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㘲戼㹲 龮雦设㉎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ臣鎾臣膀껥붖뻤事讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㔱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ㄠ꾂菣궃菣궃菣뢂菣ⶳⰲⴵ苣ꪂ菣袼〵杭胣め㌮‴浭汯볯銂胣龮雦设㡎볯ㆈ〰洠膀⸰㠲洠潭覼臣꾂菣궃菣ꮃ菣袼″汭볯릒详뢇뿦늶臣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㖦駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꺁㔹㔺臣랷郥ꦉ臣貸蟩鞁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀냦Ꞁ뇥銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ諦몇臣龁胣랷臣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣鞃苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣袼藩뢅苣膃菣カ┠蛢㊒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁뻥膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣��菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆‶꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뒛臣뺲ꏨ鞁臣袼偈䍌雦閳覼胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺꟨閁臣膀临ꇥ뢅臣ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣뮷諥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㊚‷杭臣龮雦设㉎袼㔲┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㠳膀呒㈽㈮〵裥આ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㜲戼㹲 龮雦设㉎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㚓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㔱㰶愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯㎈⸶㠴洠覼룤꺁볯袼匳㠬剡볯ⶉⰱⰲⰳⰴⰶⰷⰸ愸ꪂ苣뾂菣覃菣钃菣궃볯ㆻ㈬愭볯钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ㆈ㤮朠胣ㆁ⸲㘱洠潭覼臣㊨袼ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣袼⸲㘷朠胣ㆁ⸴㤵洠潭覼臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ⸱芙雩릒详鞁臣芀菣ꪃ苣뮂菣궂苣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯㖈ㄮ㐵朠胣㊁⸴㈳洠潭覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣㖁洠꺁ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂믦ꂊ臣龁뻥膀‵汭臣뒰苣뒻諥鞁臣芀꒱臣蚈鯩鞁胣뒰胦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀럦鲁郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁丷苣뎃菣讃苣꺁菣뾂菣벃菣뚺뛦袼丷苣뎃菣讃苣꺁菣뾂菣벃菣뚺뛦ゲ┠蛢㖒┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸳㈵朠臣궸雩鎽㈶볯㢈‸覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽〳胣劁㵔⸱㐵蚈㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㌶臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뾂菣벃菣袼ㄵ洠覼룤꺁룤鎖뷤㚓袼⸲〹朠胣㢁㠮‰浭汯볯ꢁ菣覃菣뢂菣袼냦궸〵㘯‰膀㔸‰볎膀㘲㐮‰浭汯볯ꢁ臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂菣ꮃ苣뎃臣貐駦뢒駧閁��龁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꢁ菣뾂菣벃菣ꢁ臣랷郥ꦉ볯㦈⼵覼臣뢇뿦閁臣膀뿦躁臣膀鯥鎽苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀뫦銪臣芁苣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣龔裦ꦉ苣뒛臣讂닧붣苣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤事㜲苣鞾苣龁苣꺁믤趙臣ꖷ꣧꾁胣亁꺁ꫨ붣臣ꢔ臣龁触蚠臣몟臣辁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㠲戼㹲 龮雦设㉎銂胣龮雦设㉎꺁ꫨ붣駦꺁藥뚻迥鲿룤꺁觥龔裦ꦉ臣鞁臣鞾臣蒁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㔱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㉎㰹牢ਾ†껥붖뻤事㤲苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设ㅎ꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣膀껥붖뻤事㜲臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事〳戼㹲 龮雦设㍎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㚓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㘱㰱愯㰾䐯噉ਾ 뮼볯㎈ⱒ愸覼ㄭ㈬㌬㐬㘬㜬㠬㠬ⵡ苣꾂苣銃菣궃菣궃菣뮼ⰱⴲ붼菣ꦃ苣뎃㌭ꒂ菣붼菣뾂菣벃菣袼〳‰杭胣ㆁ㤮′浭汯볯誏臣璳牥⵴菣膃菣享袼ⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼㘳洶膀⸲〳洠潭覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯㖈㜮‶汭볯뚺뛦銂껥ꦸ臣ꚁ⸱芙雩릒详鞁臣芀菣ꪃ苣뮂菣궂苣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯㢈㐱洠膀⸳㐸洠潭覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀臣覂臣膀菣ꪃ苣뮂菣궂苣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯㢈㐱洠膀⸳㐸洠潭覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂䡰㜠臣ꞁ럦ꂊ臣膀냦Ꞁ뇥銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ菣뾂菣벃菣ꢁ臣랷郥ꦉ볯㦈ㄺ볯ꞁ諦몇臣龁胣鎁臣㊮臣꺁뇥꺁뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣랷臣袐苣鮁胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㊒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㒚㤰洠꺁룤鎖뷤㚓袼ㄷ┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㆕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾〳膀呒〽㌮㐰裥આ䐼噉邀볯鎼볯鎼��㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㚓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㘱㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㐶볯㒈㤰洠膀⸱㜳洠潭覼苣㒒ꦡ藩꺁ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣뚺뛦ꮁ껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀铧邈觧銂鯦ꪁ苣뺲ꏨ銂ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㍎銂뻥讂臣膂臣ꖻ駩꺁럥讨臣膀㡎臣뾪ꏨꮁ铧蒁臣讉ꃩꮁ鿥ꖁ臣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㘱㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㍎㰱牢ਾ†껥붖뻤事ㄳ苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设ㅎ誏臣龮雦设ㅎ꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㈳戼㹲 龮雦设㍎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ臣鎾臣膀껥붖뻤事〲臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ⱎⱎ❎丬ⴧ菣袃菣ꆃ菣ꮃ伭袼䠱馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣覼苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣릂菣Ꞃ菣袃볯ㆈ㜶洠膀⸰㐴洠潭覼苣膀苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯よ㘮‰汭볯궸臣龮雦设㉎袼〸洠膀⸰〲洠潭覼臣ꊅ藩袼〱츠沼胣め㈮′浭汯볯ꢁⱎⵎ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼㐲‵볎膀⸱〴洠潭覼臣꺁럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㊦駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁볯䢈䱐릖돦䆕볯芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼㜱洠꺁껥붖뻤事㈳볯㊈‱覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽ㄱ胣劁㵔⸲㐳蚈㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㍎㰳牢ਾ†껥붖뻤事㌳苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㡎臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㘱㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㍎㰴牢ਾ†껥붖뻤事㐳苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设ㅎ꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣龮雦设㍎讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㘱㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㍎㰵牢ਾ†껥붖뻤事㔳苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦��㉎꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㘳戼㹲 龮雦设㍎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事㌲臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥蒁껥붖뻤事㔳臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㜳戼㹲 龮雦设㍎銂룤겈苣궂菣ꂃꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㘶臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ⴳ菣궃菣ⶢⴵ苣궃菣ⶭ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣龃苣뎃볯㒈〮朠胣ㆁ⸷ㄲ浭汯볯銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼ㄵ㘮″汭볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣袼㐱㐮‷汭胣ㆁ㌰㈮‶浭汯볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣龁胣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼䥉볯뢂苣궃菣覃볯ㆈ㈮㜰朠胣ㆁ㜮洲潭覼迥뎁菣Ꚃ賥薊볯䦈볯袼㈳‸杭胣㊁ㄮ‵浭汯볯銂ꫧꂴ鯩늛냦ꮁ臣蒁臣뮷諥鞁臣貾胣鞃菣醃㈭ꒂ菣ⶳⴱ苣벃菣袼⸱〲‶汭胣㊁⸰㔶浭汯볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㊦芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣몛뷤銂뿦뮎臣膀뿦늶苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣뢐鷧閁臣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣鞃苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣袼藩뢅苣膃菣カ┠蛢㆒〰┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧鞁臣貾胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ㈮┠蛢㆒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㈽㌵胣劁㵔⸰㈴蚈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㜶臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㚓袼⸵ㄸ朠胣㊁⸳㔰洠潭覼苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꺁럦袐觧袼㨱膀ㄳ‰汭볯ꮁ蟦膿臣鮁臣芀苣閃苣讃菣릂菣閃苣覃볯㎈‹杭胣め㈮″浭汯볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣龁胣Ꚃ苣莃菣傈⽤袼룤鎖뷤㚓꺁蟩辇룤㊭‰覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣뒰듧낛鯥鞰룤ꞁ껥ꦸ臣ꚁ㐱駦鎖鋦貋臣龁胣閁苣ꮁ胣Ꚃ苣莃菣傈⽤袼룤鎖뷤㚓꺁蟩辇룤㊭‰覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣뒰듧낛鯥鞰룤ꞁ〲駦鎖鋦貋臣龁胣ꚧꫥ銂敃楬整볯蚕꣦覼룤ꞁ뿦躁臣讂臣ꢁ臣袂苣꒙軥��胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꺁럦袐觧袼㨴覼臣鞴뗦鞁臣芀뫦銪臣芁苣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆‵꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸳㤳″꺁룤鎖뷤㚓袼㠵┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㔲膀呒㈽〮㈸裥આ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㚓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㜱㰲愯㰾䐯噉ਾ ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯㎈ㄮ㤳朠胣ㆁ⸸㈰洠潭覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ㆈ′汭볯뚺뛦銂胣궸雩鎽㜶볯㎈〮㈵膀㈱〮‱浭汯볯誏臣亳丬뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯㖈㌮ㄱ洠膀ㄳ㈮″浭汯볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼㐲洠覼鋦貋뫦늶臣カ蓢ꮁ臣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂莄臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀鳦龩뇥銂냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀賥袐觧銂鯦ꪁ苣뺲ꏨ銂ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽㌳胣劁㵔⸲〸蚈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㤶臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㚓袼㈱〮‱浭汯볯膀볯厈볯ⶉ볯⮈볯ⶉⴲ菣궃菣뢂菣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ㆈ㠮㌲朠胣ㆁ⸸㈰洠潭覼胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯㎈㠮㤱朠胣㎁⸶㌰洠潭覼胣誏臣ꢃ苣隌苣ꪃ苣ꂃ볯ㆈ㔮ㄹ朠胣ㆁ⸵ㄶ洠潭覼苣互丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼㘳洠覼臣뢇뿦閁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㚒莄臣ꚁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣뮷諥鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣鞴뗦鞁臣芀냦Ꞁ뇥銂苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣꺁럦袐觧袼㨹覼臣붊蟥鞁臣芀럦鲁郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㆒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㆚ㄮ㔲朠臣궸雩鎽㤶볯㊈‸覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽㠳胣劁㵔⸱㠴蚈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽〷臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮��ꃂ〰㄰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†整瑲隃菣ꮃ꾂菣궃苣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼㔷洵膀⸵㄰洠潭覼苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼〱洠覼룤꺁룤鎖뷤㚓袼⸱㈱‵膀⸳㐳洠潭覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼⸱㘱‱汭胣㢁㌮‵浭汯볯ꢁ臣랷郥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꚁ뗧鲤鋦貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣뮷諥鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㖒┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼㜷‵杭臣궸雩鎽〷볯㖈‱覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽㈵胣劁㵔⸲ㄸ蚈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㄷ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣ꢁ냦ꢁ臣랷郥ꦉ볯㎈ㄺ胣ㆁ‰汭볯銂胣랷郥ꮁ苣誂ꫧꂴ苣릂苣邃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ蓨鞰臣龁胣궸雩鎽〷볯㞈㔷洠膀⸱㈷洠潭覼胣㒁閃菣ꪂ菣ⶭⴳ볯㒈㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼㤴‰杭胣㊁〮洶潭覼胣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯よ볯袼㔳洠膀⸰㌰洠潭覼胣㊁뢂苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃㈭Ⱗ✴㘬ⴧ菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣閃苣讃菣袼灘潨覼볯㎈″杭胣め〮‷浭汯볯膀迥뎁룤ꦡ鿥Ꞁ菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣袼鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣銪듧겂苣许臣㢧莄臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁臣芀藩뢅苣膃菣銂럦ꂊ臣膀鳦龩뇥銂냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆‵꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㠴膀呒ㄽ㠮㘳裥આ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㞓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㜱㰶愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽ㄷ볯㢈ㄵ洠膀⸱㘷洠潭覼苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯㖈㈮‸汭볯ꮁ蟦膿臣鮁胣랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ臣醃菣뢂臣龁胣Ꚃ苣莃菣傈⽤袼〱┠胣㢁‵杭胣ㆁ㜮覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣뒰듧낛鯥鞰臣誁臣ꚁ껥ꦸ臣ꚁ㔱駦鎖鋦貋臣龁胣ꚧꫥ銂敃楬整볯蚕꣦覼룤ꞁ뿦躁臣讂臣ꢁ臣袂苣꒙軥��胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣꺁럦袐觧袼㨴覼臣鞴뗦鞁臣芀뫦銪臣芁苣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆‸꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼〴′杭臣궸雩鎽㈷볯㒈‷覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽㔸胣劁㵔⸲ㄸ蚈㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㌷臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼䴱臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶胣ㆁ〮洠膀⸱‰浭汯볯銂胣궸雩鎽㈷볯㒈㈰杭胣め㠮″浭汯볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼⸲㤴洠覼뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뒰迥뎁ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀苣뮂菣讃菣ꪃ菣銂럦ꂊ臣膀鯥鎽苣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㊚㈳洠꺁룤鎖뷤㞓袼㔸┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㜳膀呒ㄽ㠮㐱裥આ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㜳臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㞓袼㠱′杭胣め㐮‹浭汯볯꺁ⴲ菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯㊈‰汭洯潭覼뫦늶苣膀럦袐臣袂苣銪듧겂苣銂菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄냦鞁臣芀苣뺂苣ꮂ菣鲃菣뢅苣ꒂ苣鞃菣钃菣袼㤲‱杭胣ㆁ㐮‷浭汯볯꺁菣ꮃ苣뎃볯㊈‰汭洯潭覼뫦늶苣膀럦袐臣袂苣銪듧겂苣銂菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄냦鞁臣芀臣꺁ꒁ臣뚺뛦銂胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯㎈㘸洠膀⸱㜴洠潭覼臣袃菣ꢂ菣袼㔷洠⽬浭汯볯놄냦뚺뛦ꮁ〹蓢ꮁ臣㎦駦鎖臣颺苣貐駦ꮁ믦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㦒莄臣ꚁ〳裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣颃菣뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ‰銆〵┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧鞁臣貾臣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆〱┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁볯䢈䱐릖돦䆕��芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼㈳‸杭臣龮雦设㍎袼㤱┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㔳膀呒㈽〮ㄶ裥આ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㠳戼㹲 龮雦设㍎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事〳臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㜱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㍎㰹牢ਾ†껥붖뻤事㤳苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㉎誏臣龮雦设㡎臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㑎㰰牢ਾ†껥붖뻤事〴苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㡎臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣璁牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ뿤랭鿥꺁믤辂苣ꮁ整瑲隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ뿤랭鿥銂铧蒁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㑎㰱牢ਾ†껥붖뻤事ㄴ苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㡎臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣璁牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ뿤랭鿥꺁믤辂苣ꮁ整瑲隃菣ꮃ苣閃苣讃菣랂菣ꮃ뿤랭鿥銂铧蒁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㐷臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†丱菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣랂菣뚂菣誃菣ꪃ苣ꂃꇥ꺁蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼㔲㔮′汭胣㊁⸵㈵洠潭覼뫦늶苣膀菣膃菣袃菣閃苣讃菣鮃苣鮃菣Ꚃ菣ꢃ菣뢂菣袼〱㌮㘱朠胣ㆁ⸵㈵洠潭覼臣ꆄ냦蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯㞈‵汭볯뢇뿦늶臣ⶫ〲蓢鲀㈭莄臣ꚁ㔱裥鎖臣颺苣뒻諥鞁胣랷郥ꦉ苣㊒莄胣⶜㔲蓢ꮁ臣ㆦ蚈雩릒详鞁臣芀볯劈볯ⶉ볯⮈볯ⶉⴳ潢ⵣⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣螃菣覃볯㒈㔮‰膀㤱㘮″浭汯볯꺁蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼㔷洠覼뫦늶苣膀㔱裥鎖臣颺苣뒻諥鞁胣랷郥ꦉ苣を蓢ꮁ臣㖦駦鎖迥뎁껥ꦸ臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㖒蓢ꮁ蛥뒍臣膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂〱裥鎖鋦貋臣龁胣龔裦ꦉ苣颃菣뾂菣ꢁ藩뢅苣膃菣ꢁ臣랷郥ꦉ볯ㆈㄺ볯ꞁ諦몇臣龁胣랷臣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣颃��뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ‰銆㔱┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸳〸朠臣궸雩鎽㐷볯㢈‵覼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㔷臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†⵰菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩肸냦貒觧袼⸱㠰‴膀⸵〷洠潭覼苣膀룤鎖뷤㞓袼⸳〶膀㔱㠮‴浭汯볯꺁菣뾂菣벃菣袼㔱‸汭볯릒详뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯ㆈ洠覼苣뮷諥鞁臣芀껥辇臣鮸鳥许臣ㆧ‰汭臣鮸냥鞁臣芀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ迥뎁냦ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣랷臣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣龔裦ꦉ苣뒛臣讂닧붣苣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㞓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰴愯㰾䐯噉ਾ ꒂ菣肃苣벃菣袼⸱〴′膀〲㔮‹浭汯볯膀ⴴ볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣袼㠳‷杭胣㎁ㄮ‷浭汯볯膀迥뎁整瑲隃菣ꮃ볯꾂菣궃볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼⸴㘵朠胣ㆁ⸷㈴洠潭覼苣궸雩鎽㔷볯ㆈ⸵㐸洠潭覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯㎈‱汭볯릒详뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㞦芙雩릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿軥鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣鞃苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣袼藩뢅苣膃菣カ┠蛢㆒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㚚㈮‰꺁룤鎖뷤㞓袼㈹┠볯ઉ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㞓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰵愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㘷볯㚈㈮‰膀㐱㔮‷浭汯볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼〱洠覼뫦늶苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣릒详랷郥ꦉ볯ㆈㄺ胣ㆁ〳洠覼臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺꟨閁臣龁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣낕鯥ꮁ裥醁臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ〳裥鎖鋦貋臣龁胣㊂뇥ꮁ裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂ꏩ貒蟩궂��誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀铧邈觧銂鯦ꪁ苣뺲ꏨ銂ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸴㈳朠臣궸雩鎽㜷볯㦈‱覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽㘲胣劁㵔⸲㠷蚈㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㠷臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼㜳㜮‷汭볯궸臣궸雩鎽㜷볯㒈ㄮ朰胣ㆁ⸲㤵洠潭覼臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼⸱㐷朠胣ㆁ⸲㤵洠潭覼臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ〳裥鎖鋦貋臣龁胣㒂隃菣ꊃㄭ隃菣뎃볯ㆈㄮ㐶洠膀㈱㔮‹浭汯볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂〹蓢ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀鯥鎽苣뺿軥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀뫦銪臣芁苣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣龔裦ꦉ苣뒛臣讂닧붣苣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㠳膀呒㌽〮㈷裥આ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㞓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰷愯㰾䐯噉ਾ 琠牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꆄ냦ꦉ볯㊈㜮‵膀㈱㔮‹浭汯볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼‷汭볯뚺뛦銂胣궸雩鎽㠷볯ㆈ⸲㤵洠潭覼迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯㊈㘮㐲洠膀㠱㠮‸浭汯볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼〳洠覼鋦貋뫦늶臣뒻諥鞁臣芀뫦늶苣꒮룦ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣颃菣뾂菣ꢁ臣랷郥ꦉ볯㢈㈺볯銂럦ꂊ臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣颃菣뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ‰銆‷꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㎚㜮‵꺁룤鎖뷤㞓袼㈶┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㠳袼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ⴠ䈠捯볯膀呒㐽㈮㠳裥આ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㢓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰸愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣㊦駦鎖苩膵臣鮁臣芀苣ꦃ菣릂꟨銪볯견隸믤膀ㄳ‰杭胣め㌮‷浭汯볯��꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼〱洠覼뫦늶苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许臣궸雩鎽㤷볯㎈㔮′膀⸷㐳洠潭覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯㊈㤷洠覼뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣㎧莄臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣膀苣ꦃ菣릂꟨銪볯견隸믤膀⸰㌰뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣㎧莄臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣颃菣뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ‰銆‵꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㆚㤮‰꺁룤鎖뷤㢓袼㜵┠볯ઉ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㢓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㠱㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽〸볯ㆈ㤮‰膀⸴ㄲ洠潭覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ㆈ‰汭볯뚺뛦銂胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣릒详랷郥ꦉ볯ㆈ㌺胣㒁‷汭볯ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㊦駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁胣뒰胣ㆁ뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶胣誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀铧邈觧銂鯦ꪁ苣뺲ꏨ銂ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽㈵胣劁㵔⸲ㄹ蚈㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㈸臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯㊈‵汭볯궸臣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩㊸袼整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣袼⸱〲朠胣㖁〮‱浭汯볯ꢁ룤鎖뷤㢓袼⸱〵朠胣㒁㈮‶浭汯볯ꢁ苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼⸱㤵″膀㔱〮″浭汯볯ꢁ菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼⸱㠰‱膀⸶ㄵ洠潭覼臣꺁럦袐觧銂〶蓢ꮁ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꮁ돦躁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀럦鲁郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣鞃苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣袼藩뢅苣膃菣カ┠蛢㒒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㆚ㄮ‶꺁룤鎖뷤㢓袼㜴┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㤴膀呒㌽㌮㐷裥આ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㢓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼��敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㤱㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㈸볯ㆈㄮ‶膀⸲㐳洠潭覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣랷郥ꦉ볯ㆈ㌺胣ㆁ‰汭볯ꮁ鋦貋臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详閁臣龁胣ㆂ뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣膀䡰ㄠꮁ臣讂臣ꞁ迥鲿럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣龔裦ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀럦鲁郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣龔裦ꦉ苣뒛臣讂닧붣苣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㤳ਵ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事ㄴ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤事ㄴ苣鞾苣龁苣꺁믤趙臣ꖷ꣧꾁胣궸雩鎽㌸苣뾽铧馁苣膀㡎臣뾪ꏨꮁ铧蒁臣讉ꃩꮁ鿥ꖁ臣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㑎㰲牢ਾ†껥붖뻤事㈴苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设ㅎ꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣膀껥붖뻤事㠳臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㌴戼㹲 龮雦设㑎銂껥붖뻤事㠳臣뾪ꏨ芙臣覅믥趏뿥궸臣꾉铧邈觧ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㐴戼㹲 龮雦设㑎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事ㄱ臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣龮雦设㑎讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㤱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㑎㰵牢ਾ†껥붖뻤事㔴苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㉎꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣膀整瑲隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣鶿귨몟臣ꎻ苣誂臣璫牥⵴菣膃菣뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꪃ菣鶿귨몟苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㢓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ㆈ㔳㐮‸汭볯궸臣袼刲볯ⶉⴲ볯璈牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯ⶉⴳ菣覃菣궂苣⶷菣궃菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯㦈㤮‰膀㔴ㄮ洶潭覼臣㒨袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃볯㖈‵杭胣㒁㔮′浭汯볯ꢁ苣龃菣뺂菣ꮃ볯㒈㘮㈱朠胣㚁⸷㐷洠潭覼臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣ェ蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣璂牥⵴菣膃菣袼苣궃菣覼苣閃苣讃菣랂菣뎃볯ㆈ⸲ㄹ‹汭胣㒁⸹㠶洠潭覼苣膀㔱裥鎖臣颺苣뒻諥鞁臣��芀迥鲿럦袐觧銂〳蓢ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀丱ꇥ뢅냦뚺뛦誏臣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀뫦銪臣芁苣覜ꧦ꒱苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣鞃苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣袼藩뢅苣膃菣カ┠蛢㆒‵꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣袃菣ꢂ菣銂럦ꂊ臣膀룦Ꞝ룤ꞁ迥誂蟥鞁臣芀戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽㠵볯䶈㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾‭潂覼胣劁㵔⸲㘲蚈㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㔸臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㢓袼ㄲ〮朠胣㒁⸵㤸洠潭覼臣ꆄ냦뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼㌱⸷㜶洠覼鋦貋뫦늶苣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ㜭莄臣랆跥鞁臣芀냦ꂴ賥뢂苣붂菣膃菣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣뚺뛦袼䥄䅂覼볯蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤ㆭ膀㔵〮洷潭覼苣膀〳裥鎖臣颺苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂㜭莄臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯㖈㔮洠覼苣蚂臣辁苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣랷郥ꦉ苣ⶒ㠷蓢ꮁ臣ㆦ蚈雩릒详鞁臣芀蛥뚺뛦銂ꏩ貒菣莃苣Ꞃ菣ꦡ냦뚺뛦袼′汭ㄺ洠潭⁬䥄䅂覼臣ꢳ臣膀껥ꦸ臣ꚁ⸳芙雩릒详鞁臣芀뇥ꮁ裥ꊛ臣膀铧邈觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀럦鲁郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀铧邈觧銂鯦ꪁ苣뺲ꏨ銂ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㘸臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㊈覼㈭ꊂ菣躃菣궃菣뎃藩ꆃ菣ꮃꇥ뢅ꇥ袼⸴〸朠胣㎁⸴㈴洠潭覼苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼㌱⸷㜶洠覼룤꺁룤鎖뷤㢓袼㔴㠮洹潭覼臣亨丬뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯ㆈ⸲㈰洴膀㠶㠮‴浭汯볯ꢁ臣릒详랷郥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣袃菣ꊂ苣袃苣랂냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼㐱㔮ㄹ朠胣㚁⸸㐸洠潭覼苣낕鯥ꮁ裥醁臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀丱ꇥ뢅냦뚺뛦袼㔷洠覼苣蚂臣辁苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ〱裥鎖鋦貋臣龁胣㊂뇥ꮁ裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ��ꚁ菣鞃苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣袼藩뢅苣膃菣㖫┠蛢㖒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㆚⸶〳朠臣궸雩鎽㘸볯㚈‹覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔽㔱㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㜸臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㄰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㢓袼⸲〶朠胣㖁〮‵汭볯銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼㔱ㄮ‵汭볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ莄臣랆跥鞁臣芀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯㒈洠覼苣낕鯥ꮁ裥醁臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꮁ苣ꎁ臣誂돦躁胣꒮룦ꮁ臣㎦蚈雩릒详鞁臣芀냦Ꞁ뇥銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ諦몇臣龁胣랷臣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀铧邈觧銂鯦ꪁ苣뺲ꏨ銂ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽㔱㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㠸臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯㊈ㄮ‰汭胣ㆁ⸵㔱洠潭覼苣膀룤鎖뷤㢓袼⸵㔰洠潭覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ㆈ⸵㔱洠覼鋦貋뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂〴蓢ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂곦꺁럥讨臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㤸臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ蓧뒰觧袼⸱㈳朠胣㚁〮‶浭汯볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼㔱洠覼뫦늶苣膀룤鎖뷤㢓袼⸵㔰洠潭膀臣貂臣ꞁ臣ꖷ꣧讁苣꺁닧붣觧覼臣릒详뚺뛦ꮁ闦麛臣蚈臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀丱ꇥ뢅냦뚺뛦誏臣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣颃菣뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ‰銆〵┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸱㔹朠臣궸雩鎽㤸볯㢈‰覼戼㹲䰊䵃閳骼呒㐽㤮㌲裥આ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㦓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦��〰〲㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㤸볯㖈㌮‵膀ㄱ〮‸浭汯볯銂蓧뒰菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼㌳㈮‴汭볯ꮁ뫦ꎧ臣膀ꫧꂴ鯩늛냦许臣ェ蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣鲃菣뎃苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣袼串臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶胣㖁㠮‹汭胣㞁⸷㘵洠潭覼苣낕鯥ꮁ裥醁臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣ェ蓢ꮁ臣㎦蚈雩誏臣꒮룦ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂莄臣랆跥鞁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯㒈‰汭볯銂믦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣ㆦ駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣㊧鯥貐駦뢒駧閁臣龁胣龔裦ꦉ苣뒛臣讂닧붣苣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㘴ਹ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㦓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰〲㰳愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯㎈⸹㘳洠覼룤꺁룤鎖뷤㦓袼⸶㔱朰胣ㆁ⸳㈱洠潭覼臣㊨袼ⰱⴳ苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣袼⸴㘹朠胣㊁⸶㐲洠潭覼臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣꒮룦ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀菣ꪃ苣뮂菣궂苣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯㒈ㄮㄷ朠胣ㆁ⸹㠶洠潭覼苣낕鯥ꮁ裥醁臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀냦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀럦鲁郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣鞃苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣袼藩뢅苣膃菣カ┠蛢㒒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㚚㠮‰꺁룤鎖뷤㦓袼ㄸ┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㐶膀呒㌽㌮㜷裥આ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㦓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰〲㰴愯㰾䐯噉ਾ ꢂ苣躃菣ꮃ볯㖈″汭볯궸臣궸雩鎽㈹볯㚈㜮‰膀〱㐮‴浭汯볯ꢁ菣覃菣뢂菣袼〵㘯‰뒰뫦늶胣め㔮‰汭胣ㆁ⸵㘶洠潭覼臣꺁럦袐觧銂〷蓢ꮁ臣㒦駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣뢇뿦늶苣뺿臩鞁胣몛뷤銂迥誂蟥鞁臣芀鯥鎽苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀뫦銪臣芁苣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣趆뫦ꎧ臣鮁臣芀鳦龩뇥銂䴱臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣龔裦ꦉ苣뒛臣讂닧��苣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾ㄵਲ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㔴臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†껥붖뻤事㔴苣鞾苣龁苣꺁믤趙臣ꖷ꣧꾁胣궸雩鎽㈹苣뾽铧馁苣膀㉎꺁ꫨ붣臣ꢔ臣龁触蚠臣몟臣辁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㘴戼㹲 龮雦设㑎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事㌲臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣龮雦设㑎讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰〲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㑎㰷牢ਾ†껥붖뻤事㜴苣膀룤겈苣궂菣ꂃꮁ뻥蒁胣龮雦设㑎讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㑎꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰〲㰷愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㑎袼㈱‰杭胣め㌮‱浭汯볯誏臣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃菣뢅볯㖈‰杭胣め㘮′浭汯볯銂ⰱⴲ苣꾂菣궃苣뾂菣袼′汭볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀藩뢅諩袼䥉볯袼ㄱ洳膀⸰㈶洠潭覼胣㊁㈬ⴧ菣钃菣뢂菣袼㜹洠膀⸰㈶洠潭覼胣誏臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯㊈〮뷥辇胣ㆁㄳ洠覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂ꓥ鞰臣誁臣ꚁ〷蓢ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣膀껥ꦸ臣ꚁ〳裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁臣芀꒱臣蚈鯩鞁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁丷苣뎃菣讃苣뚺뛦誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆″꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㦚‰杭臣龮雦设㑎袼㤶┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㈴膀呒㈽㌮㤶裥આ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㠴戼㹲 龮雦设㑎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事㌲臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣龮雦设㑎讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰〲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㑎㰹牢ਾ†껥붖뻤事㤴苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㉎꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣膀껥붖뻤事㔴臣覂蟥��몙臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事〵戼㹲 龮雦设㕎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事㌲臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣龮雦设㑎讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰ㄲ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㕎㰱牢ਾ†껥붖뻤事ㄵ苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㉎꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㈵戼㹲 龮雦设㕎銂룤겈苣궂菣ꂃꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㌹臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ⴳ菣궃菣ⶢⴶ苣궃菣ⶭ苣龃菣뺂ㅛ㈬戭钃菣肃苣뎃볯㢈㤮‰膀㠳㈮洸潭覼迥뎁ⴲ苣龃菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯㊈⸳㔱洠膀㠳⸲〸洠潭覼苣Ꞝ諥ꆮ룤꺁⵮菣뾂菣벃菣袼ㄱ⸴㐸洠覼臣뢇뿦閁臣膀㔱莄臣ꚁ〲駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣릮蟩꾁룦Ꞝ룤ꞁ룦醰臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒻껥鞁臣芀鯥鎽苣뺿軥鞁胣鮸鳥许臣㞧莄臣ꚁ芙雩뺹蟧閁臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㞚㔮‰꺁룤鎖뷤㦓袼㘷┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㔲膀呒ㄽ㈮㌲裥આ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㦓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰ㄲ㰳愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㌹볯㖈〮朠胣ㆁ⸹㔴洠潭覼迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯㒈〮㔵洠膀㤲ㄮ‷浭汯볯銂ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯ㆈ〵洠覼臣뚺꟨閁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ莄臣ꚁ蛥뒍臣膀菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼⸴ㄴ朠胣㊁⸵㤲洠潭覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯㊈‰汭볯뚺뛦銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㊦駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯㚈〰洠覼臣蚂臣辁苣ꢳ臣龁胣몛뷤銂뿦뮎臣膀菣ꮃ苣뎃苣뮷諥鞁胣鮸鳥许臣随苣몇臣龁胣몛뷤銂鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀賥袐觧꾁鯦ꪁ苣뺲ꏨ銂ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸶㤲朠臣궸雩鎽㐹볯㦈‶覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽㘳胣劁㵔⸱㘷蚈㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㔹臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯袼匲볯ⶉ菣궃菣뢂菣ⶳⴲ苣��ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯㊈㔮‰膀㐲㜮′浭汯볯誏臣ꒂ菣肃苣벃菣袼⸲㈵朠胣㎁⸷㠰洠潭覼苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯㞈⸴㘱洠覼臣뚺꟨閁臣膀ꫧꂴ鯩늛냦许臣ェ蓢ꮁ臣랆跥閁臣龁胣璂牥⵴菣膃菣袼苣궃菣覼苣閃苣讃菣랂菣뎃볯㞈ㄮ㠱朠胣㊁⸷㤱洠潭覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀丱ꇥ뢅냦뚺뛦誏臣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁丷苣뎃菣讃苣꺁菣뾂菣벃菣뚺뛦袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㚒┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸸〰朠臣궸雩鎽㔹볯㦈‵覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽〴㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㘹臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯㊈⸷㔷洠覼룤꺁룤鎖뷤㦓袼⸳〱膀⸹㔲洠潭覼臣궸雩鎽㔹볯ㆈ㈮‰膀ㄱㄮ‰浭汯볯ꢁ苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼⸲㐹‱膀㜲㜮‵浭汯볯ꢁ菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼⸱㤹‷膀㈱〮″浭汯볯ꢁ臣랷郥ꦉ苣㚒莄臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯㎈〵洠覼臣ꢳ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣랷臣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆‵꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣颃菣뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ‰銆〸┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧鞁胣뺁臣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㒒┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣견꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㊚〮‰꺁룤鎖뷤㦓袼㜳┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㜵膀呒㌽〮ㄸ裥આ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㦓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰ㄲ㰶愯㰾䐯噉ਾ 㐠袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃볯よ㈮‰膀⸱㐶洠潭覼苣膀룤鎖뷤㦓��袼⸱〹膀⸳㠲洠潭覼迥뎁苣ⶸ整瑲隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣袼⸱㜰朠胣㒁㤮′浭汯볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼㔱洠覼鋦貋뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂㔶蓢ꮁ臣㒦駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㒒┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸲㔱朠臣궸雩鎽㜹볯㦈‷覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㘽㤷胣劁㵔⸳㈶蚈㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㠹臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㖓袼⸲㔱朠胣㞁⸸〲洠潭覼胣㒁閃菣ꪂ菣ⶭⴳ볯㒈㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼⸱㘰朠胣㒁㐮‴浭汯볯誏臣覸ꇥ몟胦ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯㎈뷥辇볯銂ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣ꢁ냦ꢁ臣랷郥ꦉ볯㎈ㄺ胣㦁㔮‱汭볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣랷郥ꮁ苣誂ꫧꂴ苣릂苣邃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ蓨鞰臣龁胣㊂뢂苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣閃苣躃㈭Ⱗ✴㘬ⴧ菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣閃苣讃菣袼灘潨覼볯ㆈ㌵洠膀⸰㈳浭汯볯誏臣蚃菣ꦃ苣릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯よ볯袼㠱‶杭胣めㄮ‶浭汯볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂ꫧꂴ苣릂룤ꞁ㔸蓢ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣뮷諥鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼㘹㔮㌺㔮볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㆚㜮‶꺁룤鎖뷤㦓袼㠷┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾ㄷ膀呒㌽㔮〲裥આ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㦓꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰ㄲ㰸愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㠹볯ㆈ㜮‱膀⸲ㄴ洠潭覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯㞈㈮″汭볯뚺뛦銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣ェ蓢ꮁ臣랆跥鞁臣芀菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼䴱臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶胣㎁㘮‱浭汯볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ臣㊦芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣议룦銂藩뢅苣膃菣ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦��뛦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼㐸‰杭臣궸雩鎽㤹볯㞈‴覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽㈷胣劁㵔⸲㘰蚈㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽〱꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㤹볯㒈〴洠膀⸰㌹洠潭覼臣㊮ꆃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼〲洠⽬浭汯볯뚺뛦銂胣랷郥ꮁ苣誂ꫧꂴ苣릂苣邃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ蓨鞰臣龁胣ꊂ苣뢂苣ꮃ菣뎃藩뢂苣붂菣궃菣ꮃ볯㖈〵洠膀⸲㤷洠潭覼臣ꆄ냦袃菣ꢂ菣袼〲洠⽬浭汯볯뚺뛦銂胣랷郥ꮁ苣誂ꫧꂴ苣릂苣邃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ蓨鞰臣龁胣鎁臣㊮臣꺁뫦늶苣膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼㌷′杭胣㊁㜮‹浭汯볯꺁蓧뒰菣ꮃ苣뎃볯㞈‵汭洯潭覼蓨鞰뫦늶臣㦫莄臣ꚁ芙雩ꮁ뫤誂郥芙臣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆‴꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㖚〹洠꺁룤鎖뷤㆓〰볯㞈‰覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽㌵胣劁㵔⸲㤲蚈㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㕎꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㈲㰰愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽〱袼㤵‰杭胣め㘮‵浭汯볯銂临ꇥ뢅臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯㒈洠覼뫦늶臣뚺꟨閁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㖒莄臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣랆跥鞁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣蚂臣辁苣ꢳ臣膀껥ꦸ臣ꚁ〳裥鎖鋦貋臣龁胣뒰胦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀럦鲁郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤뎁臣㞫ꊂ菣ꊃ菣ꊂ뫦늶迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㒒┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂鯦ꮁ닧붣臣龁볯䢈䱐릖돦䆕볯芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣��뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼㤲洠꺁껥붖뻤事㈵볯㚈┠볯㲉牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㔳膀呒ㄽ㌮㠹裥આ䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㌵戼㹲 龮雦设㕎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事㔴臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㕎㰴牢ਾ†껥붖뻤事㐵苣龮雦设㕎꺁ꫨ붣駦꺁藥뚻迥鲿룤꺁觥龔裦ꦉ臣鞁臣鞾臣蒁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㕎㰵牢ਾ†껥붖뻤事㔵苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㑎꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㘵戼㹲 龮雦设㕎銂胣肸裨릂苣벃菣ㆠ迥뎁껥붖뻤事ㄱ臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㕎㰷牢ਾ†껥붖뻤事㜵苣肸裨릂苣벃菣㊠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㆓㄰臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼〳洠覼룤꺁볯㎈覼㌭ꊂ菣躃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣뎃藩璸牥⵴菣膃菣袼⸲〰膀⸹㤹洠潭覼臣㎨隃菣ꊃ㔭꾂菣궃钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣袼⸳㠴朠胣ㆁ⸴㠹洠潭覼臣亨丬뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯㊈㘮㘱洠膀㐱㤮‸浭汯볯ꢁ臣랷郥ꦉ苣㦒莄臣ꚁ㐲駦鎖鋦貋臣龁胣閁苣ꮁ胣㎁隃菣ꊃ㔭꾂菣궃钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ菣뢂菣袼⸰鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣㦒莄臣ꚁ㈲駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣뮷諥鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㢒┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽㜹胣劁㵔⸴〶蚈㰊��㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽〱꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㈲㰶愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽〱袼⸴㠰朠胣ㆁ⸰〳浭汯볯銂临ꇥ뢅臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯㎈‰汭볯뚺뛦ꮁ껥ꦸ臣ꚁ芙雩릒详閁臣龁胣ꆃ苣躃菣ꮃ迥뎁菣ꮃ苣뎃苣뮷諥鞁胣銪듧겂苣銂럦袐臣袂苣邃菣ꪃ菣낂臣鮁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀菣ꮃ苣뎃苣㊒鯥뮷諥鞁胣鮸鳥许臣㊧鯥随苣몇臣龁胣龔裦ꦉ苣뒛臣讂닧붣苣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㤲膀呒ㄽ㐮㠱裥આ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㆓㌰臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ⴲ菣궃菣ꢂ菣궂苣⶷整瑲隃菣ꮃ뢂菣膃菣ⶫ苣ꦃ菣袼⸱㐲‵汭胣㖁㠮洳潭覼苣膀룤鎖뷤㆓㈰볯㒈㠮‶浭汯볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯㊈〮㜲洠膀㐱㔮‸浭汯볯膀迥뎁菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼〸‷杭胣㒁㠮‶浭汯볯꺁ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯㚈㜮洠覼蟦膿뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㢒莄臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣뮷諥鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃迥뎁菣뾂菣벃菣袼菣뾂菣벃菣カ┠蛢㢒┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽㔵胣劁㵔⸲㜳蚈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽〱꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㈲㰸愯㰾䐯噉ਾ 뢂琭牥⵴菣膃菣뢂苣벃菣趃菣袃볯ㆈㄮㄱ朠胣㖁〮‹浭汯볯銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯ㆈ⸲㈷洠覼룤꺁룤鎖뷤㆓㌰볯ㆈ㤮㔲朠胣㒁㈮洴潭覼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼⸰㠸‴汭胣㚁㌮洶潭覼臣㒨袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃볯よ㈮㤵朠胣㊁ㄮ′浭汯볯ꢁ臣랷郥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂〷蓢ꮁ臣㊦駦鎖鋦貋臣龁胣閁苣ꮁ胣뢂琭牥⵴菣膃菣뢂苣벃菣趃菣袃볯ㆈ㈮뷥辇볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼⸰鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣㞒莄臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣閁苣ꮁ胣뢂琭牥⵴菣膃菣뢂苣벃菣趃菣袃볯㎈뷥辇볯誏臣㒳袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃볯よ㌮뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂〷蓢ꮁ臣㊦芙雩趆뫥릒详鞁臣芀닧붣迥鲿럦袐觧銂닧붣臣膀迥鲿苣膀苣ⶸ整瑲隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣袼鎽蟩覼迥뎁ⴴ볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣袼⸰鎽蟩覼苣��뾽铧鞁臣趆雩閁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㞒莄臣ꚁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂胣뚺鯩늶臣鞁臣颃菣뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ‰銆〵┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀戼㹲躏軧骼⸱㐲‹꺁룤鎖뷤㆓㐰볯㖈″覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㔽㔵胣劁㵔⸳㠲蚈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽〱꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㈲㰹愯㰾䐯噉ਾ ㄠ㐬뢂苣궂苣뎃臣뒰臣꺁럦袐觧袼㨳膀㈱〮洠覼苣膀럦袐臣袂苣銪듧겂苣銂菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄냦鞁臣芀룤鎖뷤㆓㐰볯ㆈㄮ㤴朠胣㊁〮‷浭汯볯膀ⴴ菣ꮃ苣궃㌭袼ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯よ㔮‹膀⸲㠴浭汯볯膀菣袃菣궂苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼覼볯㒈‶杭胣め〮‴浭汯볯膀ⴲ苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣ⶎ✲㐬Ⱗ✶袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯墈桰獯볯袼㠳洠膀⸰㠰洠潭覼胣誏臣覸ꇥ몟胦ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯ㆈ㌮㠱朠胣㎁뷥辇볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂ꫧꂴ苣릂룤ꞁ㔸蓢ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣銂럦ꂊ臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣鞴뗦鞁胣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣鞃苣뎃迥뎁藩뢅苣膃菣袼藩뢅苣膃菣カ┠蛢㢒‰꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ䍌卍돦㊕볯䶚㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㴾㠵膀呒㌽㌮㔳裥આ䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤㆓㘰臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣袼䴱臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃뫦늶胣㊁㐮‸汭胣㊁㐮‸浭汯볯銂胣궸雩鎽〱袼⸲㜰浭汯볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼⸶ㄲ洠覼뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ㜱駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뒰迥뎁ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺹蟧膀뿦躁臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ‰銆‸꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣��ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ铧蚈苣ꆎ迥鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㢚㐴洠꺁룤鎖뷤㆓㘰볯㢈‶覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽㈷胣劁㵔⸲㔳蚈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽〱꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㌲㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽〱袼㐷‴杭胣ㆁ㔮‸浭汯볯꺁ⴲ菣膃菣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯㊈‰汭洯潭覼뫦늶苣膀럦袐臣袂苣銪듧겂苣銂菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄냦鞁臣芀苣뺂苣ꮂ菣鲃菣뢅苣ꒂ苣鞃菣钃菣袼⸱㘵‶汭胣㞁㤮‰浭汯볯꺁蓧뒰菣ꮃ苣뎃볯㊈‰汭洯潭覼뫦늶苣膀럦袐臣袂苣銪듧겂苣銂菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣놄냦鞁臣芀臣꺁ꒁ臣뚺뛦銂胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯㊈〮㈷朠胣㞁㤮‰浭汯볯꺁蓧뒰菣ꮃ苣뎃볯㞈‵汭洯潭覼蓨鞰뫦늶臣ㆫ〱蓢ꮁ臣㊦駦鎖臣颺苣貐駦ꮁ믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒〱蓢ꮁ臣㎦蚈雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂蛥뒍臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ‰銆〵┠臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧뮔裥銂軦随臣膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뒻껥鞁胣몛뷤銂迥誂蟥鞁胣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㚚㠷洠꺁룤鎖뷤㆓㜰볯㦈‵覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐽㐵胣劁㵔⸲㘳蚈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㕎꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㌲㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽〱袼㜶‸杭胣ㆁ㐮‹浭汯볯銂껥ꦸ臣ꚁ芙雩誏臣㖳莄臣ꚁ芙雩㒓ꦡ藩꺁菣뾂菣벃菣袼⸴㜴洠覼뫦늶臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꚁ鯦ꮁ㐱駦鎖鋦貋臣龁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣銂럦ꂊ臣膀ꫧꂴ苣릂苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣貁鋨몙臣讂臣ꞁ胣랷郥ꮁ苣誂菣隃菣뎃苣閁臣龁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣誏臣낕믦꺁菣뾂菣벃菣銂럦ꂊ臣膀鯥鎽苣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣뺹蟧閁臣龁胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ迥螎볯㊚㤱洠꺁껥붖뻤事㜵볯㎈‸覼戼㹲䰊䵃閳骼䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌽㐵胣劁㵔⸲㔰蚈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㕎㰸牢ਾ†껥붖뻤事㠵苣龮雦设㕎꺁ꫨ붣駦꺁藥뚻迥鲿룤꺁觥龔裦ꦉ臣鞁臣鞾臣蒁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㌲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦��设㕎㰹牢ਾ†껥붖뻤事㤵苣龮雦设㕎꺁ꫨ붣駦꺁藥뚻迥鲿룤꺁觥龔裦ꦉ臣鞁臣鞾臣蒁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㙎㰰牢ਾ†껥붖뻤事〶苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㕎꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龔裦ꦉ苣䢒汃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事ㄶ戼㹲 龮雦设㙎銂胣肸裨릂苣벃菣㊠迥뎁껥붖뻤事ㄱ臣뾪ꏨꮁ臣蒁臣몤臣貂臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣龮雦设㙎讁苣몇駧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀铧邈觧銂䍈ꦡ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㙎㰲牢ਾ†껥붖뻤事㈶苣膀룤겈苣궂菣ꂃ誏臣龮雦设㑎꺁ꫨ붣臣誁臣ꚁꓧ閁苣龁触蚠臣鎾臣膀껥붖뻤事㔵臣覂蟥몙臣ꚁꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤事㌶戼㹲 龮雦设㙎銂껥붖뻤事㈶臣뾪ꏨ芙臣뒈鳦趏뿥궸臣꾉铧邈觧ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼裢鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼裢颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧꺁郥骮戼㹲趞苧㲹牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁黨릂臣ꒈ껥ꮁ臣膀믤许臣릖돦銂뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ黨릂돦㲕牢ਾ†ꓥ낕臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣䶁瑥汴牥臣䚮㙐薣뷧誸臣ꪂ菣鞃菣궂菣钃菣ꪃ菣膃菣벃菣궸臣趞苧袼⹭⹰볯銂裥骮臣龁胣ㆂ莄볯蚈臣뺋藩銂뷤ꢔ臣ꚁ胣㖁莄胣㎜〰蓢꺁꿧늛臣ꦸ뫥ꮁ苣誂黨릂苣겸껥鞁臣芀黨릂胥銂菣뢂苣ꮃ菣��苣鞃菣ꒂ臣袂苣궪臣随苣膀ꏨꎭ臣財苣ꪁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꢡ骼黨릂戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㐲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ隌郥ꦉ闧랏胣趞苧袼蓢覼胣誼䑎†裥骮臣骁胣㲂牢ਾਠ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䍌卍戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣䲮䵃ꮁ苣讂觧Ꞁꧨꆾ臣꾁胣ꖻ룤꺁雦閳苣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖肸裨蒚臣䲪䵃讉돦㲕牢ਾ†蓨겂苣薣뷧颻菣ꒂ菣ꪃ菣뎃菣膀苣벃菣떂菣鞃菣膀苣벃菣릂苣莃菣ꮂ菣ꂃ苣뎃菣벃菣ꆃ菣袃迥뎁菣ꒂ苣벃菣ꊂ菣ꒂꓦ몇駥讁苣ꪁ苣䆋楧敬瑮臣ㆮ㤲랂菣벃苣늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯䲈覼苣릂菣ꂃ臣ꎀ뗧閁苣龁杁汩湥꺁ㄶ〱苣ꪃ菣몂䍌볯䶏䑓鯥떥귥銂뷤ꢔ臣ꚁ藥ꚁ臣蚈黦銂ꇨꎁ臣芀駩ꒂ苣뎃菣벃菣꺁ꓥ鞰鳥ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣ꪂ菣隌볯䆈䥐䔭覼苣벃苣ꮁ苣誂돨辇裥邞꣨袼卍볯銂鏦鲽臣龁胣궂菣钃菣ꪃ菣뮛鳥銂〳〰嘠胣閃菣낂菣뎃苣벃鯩Ꞝ苣㞒‰ꮁ꣨骮臣膀鯥떥귥ꦸ뫥銂〱莄臣궶賦鞁臣芀매ꖇ苣릂뗦誏臣ꦸ뫥꺁胥꾁胣鶁苣麁苣ㆌ⸲䰰蚈迥뎁㔳莄臣芁臣龁胣趃菣ꦃ苣뚂苣릂臣鞁臣㎦‵獰杩臣Ꞝ諥ꞁꫧꂴ苣뾽铧鞁臣芀杁汩湥꺁桃浥瑳瑡潩붂菣袃苣Ꞃ苣ꮁ苣誂菣벃苣随뻥銂ꇨꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖䰊䵃閳볯㲑牢ਾ†룤겈髧ꪁ䍌卍꺁触閳臣ꂊ臣膀〶蓢ꮁ臣膵胩㆟㔮洠込裥ꞁ桐湥浯湥硥臣䮮湩瑥硥†ㅃꮂ菣ꂃ볯랕臣㖕‰浭韃蛥蒾⸲洱鮼⸱‷볎꺁닧邭볯誸臣蚈黦銂ꇨꎁ臣芀볯뒰볯꺂藩ジㄮ┠볯㦉‰込苣뮂菣讃菣ꪃ菣ㆫ┰蛢袼냦讼苣뢅⸰‱覼〱┠볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ〹ꞁ⸱〵裥鎖苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ苣財臣膀臣꺁뻥膀鳦芵꟧開鯧蒵裦銂鯦ꮁ⸰〴裥鎖뿤膌臣龁胣馨뫦蒚臣ꢳ藥릮蟩꾁′볎ꞁ臣ꎁ臣芀迥鞾꿧늛볯䆈煣極楳楴湯爠湡敧볯銂噕倭䅄ꓦ몇駥ꮁ臣蒁臣㊦㐵渠膀卍ꓦ몇駥ꮁ臣蒁臣㢦‰⽭鲀〸‰⽭ꮁ꣨骮臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䍌卍돦銼戼㹲 肸裨蒚臣䲪䵃ㅓ臣讉돦ꮁ諥袁胣㎁莄臣ꚁ뗦龀⸲‶䱭蚈臣妧䍍菣莃苣侯卄䄭䍑㠱苣ꦃ菣袼闩閁〵洠썭薆뻥㒄㘮洠鮼″볎꺁닧邭볯誸臣蚈黦銂ꇨꎁ臣芀볯뒰볯꺂藩ジㄮ┠볯㦉‵込苣뮂菣讃菣ꪃ菣㖫銆볯뒰볯꺂藩ジㄮ┠볯㖉┠볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㔹ꞁ⸴〸裥鎖苣ꦃ苣ꢂ菣袃뫦ꊛ苣財臣膀臣꺁뻥膀鳦芵꟧開鯧蒵裦銂鯦ꮁ⸱〰裥鎖뿤膌臣龁胣馨뫦蒚臣ꢳ藥릮蟩꾁′볎ꞁ臣ꎁ臣芀迥鞾꿧늛苣喒ⵖ䑐鲤蟥ꢙ臣ꒁ臣ꚁ㤱‰浮胣㒜〰渠膀卍ꓦ몇駥ꮁ臣蒁臣ㆦ〰洠稯胣㆜〴‰⽭ꮁ꣨骮臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾꇨ㎨볯䲚䵃螃菣뾂戼㹲㰊䥄��胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㐲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㔲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ隌郥ꦉ闧랏胣ꪳ蟩⢏䡍㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵钃菣꾂胣鶿賦芙雩袼裥覼胣䲁䵃閳ਠ䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣誃菣벂듦Ꞁ苣莃苣ꒂ戼㹲 䰠剒㉋苣誃菣벂臣뮘껥銂胣榁⁮楶牴ꞁ臣骃菣膃菣馃菣릂臣궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣䲦剒㉋뗧鮏臣뾂菣醃苣ꪳ苣ꢔ臣ꚁꧨꆾ臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ菣궃菣뎂菣㲫牢ਾ†铦蒰룦骮菣궃菣ꒂ菣궂菣벃苣ꊂ菣뮂苣袼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵倾湡楑慮敳볯蚕꣦覼捁楴楶祴獁慳覼苣膀苣誃菣벂듦Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ铧蒁苣芀藥ꚁ臣ꊂ菣뮂苣꾁胣㖁‰볎꺁迥鲿뷤趩臣傧牥楫⁮汅敭讁苣꺁㘹苣Ꞃ菣䚫慬桳汐瑡獥볯蚕꣦覼룤ꞁꇨ蚁胣趏뿥랷뛦銂믤许臣蚠뫥ꞁꖷ꣧ꮁ臣钃菣莃菣ꞁ藥貂苣骼戼㹲ㄊ‰볎꺁鷩뺔냥Ꞁ呁뚺뛦袼㉈궸볯㲉牢ਾ㔲츠沼臣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃볯宏돎㰭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰嵐䄭偔럦袐觧㲩牢ਾ‵볎꺁〱┠䵄体룤꺁ꧨ鎨苣뎃菣ꮃ戼㹲ㄊ‰볎꺁藩ꂴ볯몟돨랷郥ꦉ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 䰠剒㉋臣ꒁ臣ꚁ臣ꊂ菣뮂苣꾁胣㞁‰䵭臣䢮偅卅中佡袼䡰⸷覼胣㎁䵭臣䶮䍧㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀″䵭臣䶮䍮㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀″볎꺁苣ꮃ菣邃菣뢂菣뢅菣袃菣Ꚃ菣膀⸱′䵭臣䒮呔胣㖁‰볎⽧汭臣傮䝅〲〰膀呁袼⸰″볎覼胣宁돎㰭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰嵐䄭偔볯ㆈ苣Ꞃ菣芁臣誂臣袂臣㒝韃〱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰵猯灵‾灣覼胣鞃菣蚃苣뎃苣誃菣벂剌䭒袼⸷″䵮볯誏臣몟돨袼升㍋ㄨⴴ㜲膀⸱‰볎⽧〵츠沼볯銂郥覜臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣誃菣벂苣䦒癮瑩潲敧⁮潃灲牯瑡潩讁苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 趏뿥랷뛦銂〳蓢ꞁ〶裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀迥鲿苣㖒‰볎꺁鎽ꧧ▍臣䢮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢佐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢苣ꢔ臣ꚁ귦膂胣鞃菣벃菣銂郥閼臣膀〲츰沼臣ギ㤮蟩辇볯鎽ꧧ▍臣亮䍡銂铧蒁臣㊦鯥鞴뗦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵倾꺁迥誂뻨뾁볯貀灣趀臣袨闦覼苣膀菣ꒂ苣궃菣것菣袃苣뎃菣것菣랂菣뎃苣Ꚃ菣뾂菣銂铧蒁臣ꒈ껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ戼㹲 隌郥ꦉ苣䒒卍궸臣ㆫ‰䵭臣ꪁ苣袂臣ꮁ뫦ꎧ臣讂胣薿ꛨꞁ臣讂ꃥ袐胣뚺뛦銂뛨뎟돦뒠ꃧ邃苣袼慢桴猠湯捩瑡牯볯궸臣薶鿩ꊳ蟥蚐臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ㊨臣膀룤��風苣誃菣벂苣莃苣ꒂ苣ꢔ臣ꚁ뻥覂苣龁胣겜駧躘臣袂苣隌郥ꦉ臣炮䍉猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵ꒀ볯皈污敵覼苣邏뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꢡ躼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㔲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ隌郥ꦉ闧랏胣䲁剒㉋臣ꒁ臣ꚁ臣䦮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵胣㲁猯扵⬾꾁〱‰䵮胣㆜츠䶼臣䦮㕃銂ꓧ鞁胣⮁⬫臣䦯㕃鲼〱‰䵮苣몤臣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱㈵㌹㔶琮晩㸢〲㜱㈵㌹㔶琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㤲㘳⸵楴≦㈾㄰㔷㤲㘳⸵楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ