(57)【要約】  開示されるのは、結晶多形体１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形、およびこれを作製するためのプロセスである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
８．１３±０．２度（２θ）および１８．３９±０．２度（２θ）でのピークを含む、銅Ｘ線源を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶形の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１７．０１±０．２度（２θ）、１７．４９±０．２度（２θ）、および２０．９１±０．２度（２θ）から選択される１つ以上のピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、１７．０１±０．２度（２θ）、１７．４９±０．２度（２θ）、および２０．９１±０．２度（２θ）から選択される２つ以上のピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、８．１３±０．２度（２θ）、１７．０１±０．２度（２θ）、１７．４９±０．２度（２θ）、１８．３９±０．２度（２θ）、および２０．９１±０．２度（２θ）でのピークを含む、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドと、医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬品としての使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド。
【請求項７】
対象における疾患を治療するための方法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療有効量の結晶形の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを前記対象に投与することを含み、ここで、前記疾患は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与によって治療可能である、方法。
【請求項８】
前記疾患が、嘔吐、片頭痛、物質乱用、物質嗜癖、不安、抑うつ、摂食障害、統合失調症、統合失調症に伴う認知機能障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症、アルツハイマー病、疼痛、消化不良、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、アテローム性動脈硬化症、腱障害、および線維筋痛症から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患が、統合失調症に伴う認知機能障害である、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、ある種の多形体および薬学に関する。
【背景技術】
【０００２】
多形性は、ある分子についての異なる結晶形の存在に関する。これらの異なる結晶形は、別の結晶構造を有し、融点およびＸＲＰＤスペクトルのような物理的性質の点で異なる。ある特定の多形体は、原薬の製造および使用にとって好都合な性質を有することができる。
【０００３】
本発明は、５−ＨＴ３受容体のアンタゴニストである、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（遊離塩基）の特定の多形体に関する。１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩は、２０１４年１月２３日に公開されたＰＣＴ国際公開第２０１４／０１４９５１号パンフレットに開示されている。
【０００４】
本発明の多形体、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、容易にかつ再現性よく生成することができ、かつ長期の熱応力に対して安定である、無水物形を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの新規の多形体を提供する。より具体的には、本発明は、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形を提供する。
【０００６】
本発明はまた、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形と、医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形を患者に投与することを含む、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与によって治療可能な疾患を治療する方法を提供する。すなわち、本発明は、治療有効量の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形を、その必要がある患者に投与することを含む、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与によって治療可能な疾患を治療する方法を提供する。本発明は、本明細書に開示する通りの５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与によって治療可能な疾患を治療するための１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の使用、すなわち、本明細書に開示する通りの５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与によって治療可能な疾患を治療するための医薬品の製造のための１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の使用を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】この図は、結晶化のための異なる溶媒および／または条件を使用して１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの水和物から調製された、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形のＸ線粉末回折パターン（度（２θ）に対するカウント数）を示す：（ａ）出発材料を、ＤＭＳＯ、続いて水性のＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）中で５０℃に加熱した；混合物を、５０℃で３０分間撹拌し、次いで４時間かけて室温まで冷却させた；（ｂ）出発材料を、ＭｅＣＮ中で７０℃に加熱し、続いて７０℃のＨ2Ｏを添加した；混合物を、４℃の冷蔵庫に１６時間入れた；（ｃ）出発材料を、ＤＭＳＯ中で７０℃に加熱し、続いて７０℃のＨ2Ｏを添加した；混合物を、４℃の冷蔵庫に１６時間入れた；（ｄ）出発材料を、ＮＭＰ中で７０℃に加熱し、続いて７０℃のＨ2Ｏを添加した；混合物を、４℃の冷蔵庫に１６時間入れた；（ｅ）出発材料を、ＤＭＳＯ中で７０℃に加熱し、続いて７０℃のＨ2Ｏを添加した；混合物を、２０℃／時間で室温に冷却し、１６時間かけて室温で平衡化させた。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で使用する場合、用語は、他に指示がない限り、その用語の使用されている通常の省略形を有する。例えば：メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、ＭｅＯＡｃ（酢酸メチル）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアミド（ＤＭＦ）、およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）。
【００１０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ2〜4アルキルニトリル」は、ニトリルを有し、かつ、合計２から４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルキル鎖、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリルを指す。
【００１１】
用語「Ｃ3〜7酢酸アルキル」は、合計３から７個の炭素を有する、酢酸の直鎖または分枝のアルキルエステル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどを指す。
【００１２】
用語「Ｃ1〜6アルコール」は、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、１，３−プロパンジオールなどを指す。
【００１３】
用語「Ｃ2〜8エーテル」は、合計２から８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝または環状のアルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどを指す。
【００１４】
用語「Ｃ6〜9芳香族炭化水素」は、トルエン、キシレンなどの、ベンゼンおよびアルキル置換されたベンゼンを指す。
【００１５】
用語「Ｃ3〜5Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド」は、Ｃ1〜3カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
【００１６】
用語「Ｃ3〜7アルカノン」は、オキソ基を有し、かつ合計３から７個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルキル鎖、例えばアセトンおよびメチルエチルケトンを指す。
【００１７】
用語「結晶化させる」、「結晶化させること」、および「結晶化」には、完全な溶解、それに続く、完全な溶解を伴わない沈殿およびスラリープロセスが含まれることが理解されよう。
【００１８】
「医薬として許容し得る担体または賦形剤」は、一般に安全、非毒性でありかつ生物学的にも他の面でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である担体または賦形剤を意味し、動物への使用ならびにヒト医薬使用のために許容し得る担体または賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において使用される用語「医薬として許容し得る賦形剤」には、１種のこうした賦形剤と２種以上のこうした賦形剤の両方が含まれる。医薬として許容し得る賦形剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５内のものなど、当技術分野で周知である。
【００１９】
用語「状態」、「障害」、および「疾患」は、あらゆる不健康または異常な状態に関する。
【００２０】
疾患を「治療する」、「治療すること」、または疾患の「治療」には、以下が含まれる：
（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露されたまたは罹りやすくされた可能性があるが疾患の症状をまだ経験していないまたは呈していない哺乳類において、疾患の臨床症状が出現しないようにすること；
（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の出現を抑止、制御、遅延、停止、または低減すること；あるいは
（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の後退、または疾患またはその臨床症状の改善を引き起こすこと。用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、あらゆるまたはすべての症状の全消失または疾患の治癒を必ずしも示さない。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「患者」および「対象」には、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、哺乳類、例えばマウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどが含まれる。この用語には、鳥類、魚類、爬虫類、両生類なども含まれる。より具体的な患者はヒトであることが理解されよう。また、より具体的な患者および対象は、マウス、ラット、およびイヌなどの非ヒト哺乳類である。
【００２２】
用語「実質的に純粋な」は、９０％超、好ましくは９７％超、より好ましくは９９％超の多形的純度を指す。
【００２３】
「治療有効量」は、ある疾患を治療するために哺乳類に単回または反復用量で投与された場合に、その疾患に対するこうした治療をもたらすのに十分である、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の量を意味する。「治療有効量」は、疾患およびその重症度；治療されることとなる哺乳類の年齢、体重など；状態、障害、もしくは疾患の関与の程度、または重症度；それぞれの患者の応答；投与様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択される用法；併用医薬の使用；および他の関連する状況に応じて変動し得る。
【００２４】
用語「５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与によって治療可能な疾患」には、嘔吐、片頭痛、物質乱用および嗜癖、神経変性および精神障害、例えば、不安および抑うつ、摂食障害、統合失調症、統合失調症に伴う認知機能障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症およびアルツハイマー病、および疼痛など；胃腸障害、例えば、消化不良、胃食道逆流症、および過敏性腸症候群など；ならびに免疫障害および炎症、例えば、アテローム性動脈硬化症、腱障害、および線維筋痛症などが含まれる。特定の実施態様では、疾患は、統合失調症に伴う認知障害としても知られている、統合失調症に伴う認知機能障害である。
【００２５】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、Ｘ線粉末回折によって特徴付けることができる。図面を参照されたい。ピークは、銅Ｘ線源と、一次ビームモノクロメーターと、位置検出素子とを備え付けた粉末回折計を使用して測定した。入射ビームは、１°発散スリットを使用して平行化した。Ｃｕ  ＫＶ源は、４５ｋＶおよび４０ｍＡで作動させた。Ｘ線粉末回折データは、０．０２度のステップ幅かつ１０秒のステップごとの時間で、３度から４５度で収集した。回折計は、シリコン標準を用いて、十分に較正した。２θ値の典型的な精度は、約±０．２度（２θ）の範囲内である。したがって、８．１３度（２θ）で現れるＸ線回折ピークは、標準の条件下の典型的なＸ線回折計で、７．９３から８．３３度（２θ）で現れる可能性がある。
【００２６】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、特に有効数字２桁に四捨五入された次のピーク：８．１３、１７．０１、１７．４９、１８．３９、および２０．９１度（２θ）（それぞれ±０．２度（２θ））を有することが判明した。１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドのＧ形は、８．１３および１８．３９度（２θ）（それぞれ±０．２度（２θ））でのＸ線回折ピークによって特徴付けることができる。したがって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、８．１３、１７．０１、および１８．３９度（２θ）（それぞれ±０．２度（２θ））でのピークによって；８．１３、１７．４９、および１８．３９度（２θ）（それぞれ±０．２度（２θ））でのピークによって；また、８．１３、１８．３９、および２０．９１度（２θ）（それぞれ±０．２度（２θ））でのピークによって特徴付けることができる。
【００２７】
さらに、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、８．１３、１７．０１、１７．４９、および１８．３９度（２θ）（それぞれ±０．２度（２θ））でのピークによって；８．１３、１７．０１、１８．３９、および２０．９１度（２θ）（それぞれ±０．２度（２θ））でのピークによって；また、８．１３、１７．４９、１８．３９、および２０．９１度（２θ）（それぞれ±０．２度（２θ））でのピークによって特徴付けることができる。１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形はまた、８．１３、１７．０１、１７．４９、１８．３９、および２０．９１度（２θ）（それぞれ±０．２度（２θ））でのピークによって特徴付けることもできる。
【００２８】
Ｘ線回折ピークの相対強度は、選択配向および他の因子に依存する可能性があることが認識されよう。２θ軸に沿うピークの位置は、選択配向と共に変わることはないが、ピークの強度は変わる可能性がある。例えば、図面を参照されたい。したがって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の試料は、こうした要因を緩和するために、加工すること、例えば、試料をメノウ乳鉢と乳棒または他の手段で粉砕することなどを必要とする可能性がある。
【００２９】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドのＧ形はまた、示差走査熱量測定によって特徴付けることもできる。１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形のサーモグラムは、融解と一致する約２１４．５℃での単一の吸熱現象を提供する。１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の熱重量分析は、融解より前に重量損失を示さなかった。
【００３０】
本発明はまた、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを結晶化させることを含む、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形を作製するためのプロセスを提供する。
【００３１】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の結晶化は、一般に、溶媒、または溶媒の組み合わせ中で実施される。適切な溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、Ｃ2〜4アルキルニトリル、Ｃ3〜7酢酸アルキル、Ｃ1〜6アルコール、Ｃ2〜8エーテル、Ｃ3〜7アルカノン、Ｃ6〜9芳香族炭化水素、およびＣ3〜5Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドが含まれ得る。１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の結晶化は、貧溶媒を使用して有利に実施される。
【００３２】
したがって、選択される溶媒は、貧溶媒、すなわち、化合物が、選択された溶媒よりもそれに溶けにくい溶媒（１種）または溶媒（複数）を含有することができる。一般に、貧溶媒は、選択される溶媒に混和できるべきである。例えば、水は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、およびＣ1〜6アルコールに対する貧溶媒であり得；Ｃ2〜8エーテル、特にＭＴＢＥは、Ｃ2〜4アルキルニトリル、Ｃ3〜7酢酸アルキル、Ｃ1〜6アルコール、Ｃ2〜8エーテル（ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦなど）、Ｃ3〜7アルカノン、およびＣ6〜9芳香族炭化水素に対する貧溶媒であり得；ｎ−ヘプタンは、Ｃ3〜7酢酸アルキル、Ｃ1〜6アルコール、Ｃ2〜8エーテル、およびＣ3〜7アルカノンに対する貧溶媒であり得る。
【００３３】
具体的な溶媒／貧溶媒の組み合わせとしては、次のもの：ＭｅＯＨ／水、ＩＰＡ／水、ＤＭＳＯ／水、ＮＭＰ／水、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ、ＩＰＡ／ＭＴＢＥ、ｎ−ＢｕＯＨ／ＭＴＢＥ、ＭｅＣＮ／ＭＴＢＥ、ＴＨＦ／ＭＴＢＥ、２−ＭｅＴＨＦ／ＭＴＢＥ、ＭｅＯＡｃ／ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ／ＭＴＢＥ、アセトン／ＭＴＢＥ、ＭＥＫ／ＭＴＢＥ、ＭＩＢＫ／ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ／ＭＴＢＥ、ＤＭＦ／ＭＴＢＥ、ＮＭＰ／ＭＴＢＥ、ＭｅＯＨ／ｎ−ヘプタン、ＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン、ＩＰＡ／ｎ−ヘプタン、ｎ−ＢｕＯＨ／ｎ−ヘプタン、ＭｅＣＮ／ｎ−ヘプタン、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン、２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン、ＭｅＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、ＩＰＡｃ／ｎ−ヘプタン、アセトン／ｎ−ヘプタン、ＭＥＫ／ｎ−ヘプタン、ＭＩＢＫ／ｎ−ヘプタン、ＤＭＳＯ／ｎ−ヘプタン、ＤＭＦ／ｎ−ヘプタン、およびＮＭＰ／ｎ−ヘプタンが含まれ得る。
【００３４】
例えば、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形を、溶媒から結晶化させる。温度は、約３０℃から最大で選択された溶媒の還流温度までの範囲であり得、通常、１１５℃未満である。溶媒は、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形がある程度可溶であるものであるべきである。溶媒の体積は、重要ではないが、一般的に、便宜上、最小にされる。貧溶媒を、加熱された溶媒に添加することができる、または、混合物として冷却する。結晶化が、完全溶解を必要とする場合、冷却の速度は重要ではない；しかし、徐冷（例えば、約２０℃／時間の速度で周囲温度に冷却し、次いで周囲温度で約１６時間平衡化させること）が好ましい。スラリー処理を使用することができる。場合によっては、結晶化は、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形を種晶とすることができる。本発明プロセスに従って、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、実質的に純粋な形態で調製することができる。
【００３５】
本発明をより十分に理解できるように、先述のプロセスを下に例示する。これらの例は、例示的であり、本発明の範囲を限定することを決して意図しない。
【実施例】
【００３６】
実施例１：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１２８．７ｇ、０．５３ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（６４５ｍＬ）を、約４３℃に加熱した。塩化オキサリル（１３７．７ｇ、９２ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を、４０℃から５０℃の間で滴下した。気体発生は、およそ３０分で停止した。得られた懸濁液を、５０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却させ、次いで一晩撹拌した。この懸濁液をヘプタン（１．５Ｌ）で希釈し、１０分間撹拌し、沈殿させた。上清を除去した。ヘプタン（１．５Ｌ）を添加し、続いて、撹拌、沈殿、およびデカンティングを、あと２回繰り返した。
【００３７】
得られた懸濁液を無水ＴＨＦ（６４５ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦとヘプタンとの比は、ＮＭＲによって３：２であると決定された。反応混合物を５℃に冷却し、この混合物に、ＤＩＰＥＡ塩基（１３８ｇ、１．０７ｍｏｌ）を、温度が２０℃を超えないような速度で添加した。次に、（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン（１０１．４ｇ、０．６３ｍｏｌ）を５００ｍＬの無水ＴＨＦに入れたものを添加した。反応混合物を周囲温度に温め、２０から２３℃で一晩撹拌して、懸濁液を与えた。
【００３８】
この懸濁液を濾過し、ケークを１Ｎ  ＨＣｌ（２．６Ｌ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２．６Ｌ）で洗浄した。水層を５℃に冷却し、水酸化カリウム（２３０ｇ）を水（５００ｍＬ）に入れた水溶液でｐＨ１２に塩基性化させた。この混合物を５から１０℃で一晩撹拌して、固体を与えた。生成物を濾過し、水（２×１．２Ｌ）、続いてＭＴＢＥ（２×１．２Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥させて、１２８ｇ（６４％）の（未精製の）表題化合物を与えた。
【００３９】
実施例２：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７ｇ、４４．８ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に入れたものと、２５０ｍＬのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮乾燥させて、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、ビス−塩酸塩（１８ｇ、３９．８ミリモル、収率８９％）を与えた。
【００４０】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、ビス−塩酸塩を、ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）と合わせ、混合物を、均一な溶液が形成されるまで、油浴中で５０℃に加熱した。滴下漏斗を介して、３分かけて水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、９．２８ｍＬ、３７．１ミリモル）を添加した。５分間の撹拌後、滴下漏斗を介して、５０℃で１０分かけて水（８０ｍＬ）をゆっくりと添加した。水の添加が完了した後、内部温度を５１℃に維持した。反応物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、３時間かけて室温に冷却して、固体を与えた。濾過によって固体を収集し、水（２４ｍＬ）で洗浄し、１時間風乾し、続いて５０℃で一晩、真空オーブン乾燥させて、表題化合物の水和物を与えた。
【００４１】
実施例３：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７９１ミリモル）を、ＤＭＳＯ（２．１ｍＬ）と合わせ、反応ブロック上で、撹拌しながら８０℃に加熱した。水（３．９０ｍＬ）を、シリンジを介して、３回に分けて１５分かけてゆっくりと添加した。反応物を８０℃で３０分間撹拌し、その後、４時間かけて室温までゆっくりと冷却し、室温で一晩撹拌して、固体を与えた。濾過によって固体を収集し、水（３×２ｍＬ）で洗浄し、１時間風乾し、続いて室温で４時間、高真空乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００４２】
実施例４：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２５．９ｍｇ）とＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。水（０．６ｍＬ）を添加して、混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００４３】
実施例５  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２５．９ｍｇ）とＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。水（０．６ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間につき２０℃の速度で周囲温度に冷却し、周囲温度で撹拌しながら１６時間かけて平衡化させた。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００４４】
実施例６  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３１．０ｍｇ）とＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を合わせ、６０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００４５】
実施例７  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２９．８ｍｇ）とＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００４６】
実施例８  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３０．６ｍｇ）とＴＨＦ（０．５ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（１．０ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００４７】
実施例９  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２７．５ｍｇ）とトルエン（２．０ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（４．０ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００４８】
実施例１０  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２６．５ｍｇ）とアセトン（０．５ｍＬ）を合わせ、６０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（１．０ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００４９】
実施例１１  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２９．３ｍｇ）とＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（１．０ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間につき２０℃の速度で周囲温度に冷却し、周囲温度で撹拌しながら１６時間かけて平衡化させた。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００５０】
実施例１２  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２７．８ｍｇ）とＩＰＡ（０．５ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（１．０ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間につき２０℃の速度で周囲温度に冷却し、周囲温度で撹拌しながら１６時間かけて平衡化させた。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００５１】
実施例１３  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３１．４ｍｇ）とアセトン（０．５ｍＬ）を合わせ、５０℃に加熱した。ヘプタン（１．０ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００５２】
実施例１４  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３４．５ｍｇ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。ヘプタン（２．０ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間につき２０℃の速度で周囲温度に冷却し、周囲温度で撹拌しながら１６時間かけて平衡化させた。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００５３】
実施例１５  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５８．３ｍｇ）とＩＰＡ（１．０ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（２．０ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００５４】
実施例１６  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６１．５ｍｇ）とアセトン（１．０ｍＬ）を合わせ、６０℃に加熱した。ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００５５】
実施例１７  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２７．４ｍｇ）とＩＰＡ（１．０ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。水（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００５６】
実施例１８  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２４．３ｍｇ）とＮＭＰ（１．０ｍＬ）を合わせ、７０℃に加熱した。水（０．６ｍＬ）を添加し、この混合物を４℃で一晩保管した。遠心分離によって固体を収集し、周囲温度で真空中で乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００５７】
実施例１９  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２６ｇ）を、７０℃の５％メタノールと５％イソプロパノール（１０７０ｍＬ）とＤＭＳＯ（１０７０ｍＬ）とを含有する変性エタノールの混合物に溶解し、１時間撹拌した。得られた溶液を、濾紙を通して濾過し、７０℃に再加熱し、次いで３０分かけて５０℃に冷却した。Ｇ形（１．３ｇ）の種晶を添加した。温度を７０℃に上昇させ、次いで３０分かけて５０℃に冷却した。Ｇ形（１．３ｇ）の種晶を再び添加し、得られた懸濁液を、３０分かけて４０℃に冷却し、５時間撹拌しながらこの温度を維持した。次いで、得られた懸濁液を、１時間かけて５℃に冷却し、この温度で６時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって収集し、エタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空中で３日かけて乾燥させて、表題化合物を与えた。
【００５８】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、５−ＨＴ３阻害剤である。５−ＨＴ３の受容体は、嘔吐反射、疼痛の過程（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）、認知、および不安制御に関与する領域における中枢神経系において発現されることが知られており、嘔吐、片頭痛、薬物嗜癖、ならびに神経変性および精神障害、例えば不安および抑うつ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６４，１０２５−１０３０；Ｋｅｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００３ａ，Ｅｕｒ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６１，１９−２５；Ｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｓｕｐｐｌ  １１３，５５−５８；およびＦａｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６  Ｊ  ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ９２，７９−９０を参照）、摂食障害（Ｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２５９，Ｒ６２７−Ｒ６３６、およびＪｉａｎｇ  ＆  Ｇｉｅｔｚｅｎ  １９９４  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ４７，５９−６３）、統合失調症（Ｈｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２２５，９５７−９６０；Ｓｉｒｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５７，２８７−２８９；Ａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６２，３８６−３８８；Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｖｋｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ，２００５  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  ７６，６７−７２を参照）、統合失調症に伴う認知機能障害（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  ８８，１０２−１１０；Ａｋｈｏｎｄｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  １０７，２０６−２１２を参照）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症、およびアルツハイマー病に伴う認知機能障害（Ｃｏｓｔａｌｌ  ａｎｄ  Ｎａｙｌｏｒ  ２００４  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  ３，２７−３７を参照）、物質乱用および嗜癖（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２  Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）  １６０，４０８−４１３；Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００４  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １８，１１０５−１１１８；Ｄａｗｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５  Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ  ３０，１６３０−１６３７，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ２００６  Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ  ８４，２５６−２６３を参照）、および疼痛（Ｋａｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００７  Ｐａｉｎ  １３０，２３５；Ｇｌａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ９５，３１３−３１７；Ｓｃｈｗｏｒｅｒ  ＆  Ｒａｍａｄｏｒｉ  １９９３  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  ７１，６５９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｍｉｓ  ２００７  Ｅｘｐ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ，１１，５２７−５４０を参照）などの疾患の病態形成における役割を果たす。さらに、５−ＨＴ３受容体は、消化管において発現されるので、消���不良、胃食道逆流症、および過敏性腸症候群（Ｇｒａｅｆｆ  １９９７  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０，７２３；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｍｉｓ  ２００７  Ｅｘｐ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ，１１，５２７−５４０；Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５６，２７３を参照）などの胃腸障害における役割を果たす可能性がある。単球、軟骨細胞、Ｔ−細胞、滑膜組織、および血小板などの免疫細胞における５−ＨＴ３Ａサブユニットの発現（Ｆｉｅｂｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００４  Ｓｃａｎ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｓｕｐｐｌ，９−１１、Ｓｔｒａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ９９，７８４）、および、腸粘膜の上皮における粘膜固有層内の５−ＨＴ３Ａ、Ｃ〜Ｅの発現（Ｋａｐｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏ，２００８；５０９：３５６？３７１）も、神経外に発見されており、その結果、これらが、アテローム性動脈硬化症、腱障害および線維筋痛症のような免疫および炎症性疾患に関与する可能性があることが示唆される。
【００５９】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の５−ＨＴ３阻害活性は、２０１４年１月２３日に公開されたＰＣＴ国際公開第２０１４／０１４９５１号パンフレットに記載されているインビトロ分析およびインビボ分析を使用して試験することができる。
【００６０】
一般に、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、類似の有用性をもたらす薬剤に関して認められた投与様式のいずれかによって、治療有効量で投与されることとなる。１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の治療有効量は、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１から約７５ｍｇの範囲であり、これを、単回または反復用量で投与することができる。好ましくは、投薬レベルは、１日あたり約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日あたり約０．５から約５ｍｇ／ｋｇまたは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ／日となる。経口投与については、組成物は、約０．５から約２００ミリグラムの活性成分、約０．５、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、または２００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形、すなわち活性成分の実際の量は、治療されることとなる疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、投与の経路およびの形態、ならびに他の因子などの、多数の因子に依存することとなる。これらの投薬量は、約６０ｋｇから約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいているが、医師は、体重がこの重量範囲に入らない患者（例えば乳児）に適した用量を決定することができるであろう。
【００６１】
一般に、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、次の経路のいずれか１つによって、医薬組成物として投与されることとなる：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、または座剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与。投与の好ましい方式は、苦痛の程度に従って調整することができる、毎日の簡便な投薬レジメンを使用する経口投薬である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、エアロゾル、またはあらゆる他の適切な組成物の形態をとることができる。
【００６２】
製剤の選択は、投与様式（例えば、経口投与については、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および原薬のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。最近、表面積を増大させる、すなわち粒径を縮小させることによってバイオアベイラビリティを増大することができるという原理に基づいて、特に、不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書は、巨大分子の架橋されたマトリックス上に活性材料が支持されている、１０から１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号明細書は、原薬が表面モディファイヤーの存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉砕され、次いで液体媒体中に分散されて、著しく高いバイオアベイラビリティを呈する医薬製剤を与える、医薬製剤の生成を記載している。
【００６３】
組成物は、一般に、医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と組み合わせた、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形から構成される。許容し得る賦形剤は、非毒性であり、投与の助けとなり、かつ、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の治療効果に有害作用を与えない。こうした賦形剤は、あらゆる固体、液体、半固体、または、エアロゾル組成物の場合には当業者が一般に利用可能なガス状賦形剤であり得る。
【００６４】
固体の医薬用賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および種々の油（石油、動物、植物、または合成由来のものを含めて）、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液のための好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが挙げられる。
【００６５】
圧縮ガスを使用して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形を、エアロゾル剤形中に分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【００６６】
他の適切な医薬用賦形剤およびその製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによって編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９０）に記載されている。
【００６７】
製剤中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形のレベルは、当業者によって用いられる全範囲内で変動し得る。一般的に、製剤は、製剤全体に基づいて重量パーセント（ｗｔ％）基準で約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形を含有する（残りは１種以上の適切な医薬用賦形剤である）こととなる。好ましくは、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。
【００６８】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形、または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態の治療において、薬物同士の組み合わせが、どちらかの薬物単独よりも安全または有効である場合に、１種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。したがって、こうした他の薬物は、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形と同時にまたは連続的に、通常使用される経路および量で投与することができる。１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形が、１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、こうした他の薬物と、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形とを含有する、単位剤形の医薬組成物を使用することができる。しかし、併用療法には、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形と１種以上の他の薬物が、様々な重なり合うスケジュールで投与される治療法も含まれ得る。１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形、および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用することができることも考えられる。
【００６９】
したがって、本発明の医薬組成物には、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
【００７０】
上述の組み合わせには、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形と１種の他の活性な化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性な化合物との組み合わせも含まれる。同様に、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形が有用である疾患または状態の、予防、治療、制御、寛解、またはリスクの低下において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、したがって、通常使用される経路によって、また、通常使用される量で、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形と同時にまたは連続的に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物には、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものも含まれる。第２の活性成分に対する１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形の重量比は、変動する可能性があり、各成分の有効な用量に依存することとなる。一般に、それぞれの有効な用量が使用されることとなる。
【００７１】
一実施態様では、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形を、アルツハイマー病治療薬、βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＮＳＡＩＤ’ｓ（イブプロフェン、ビタミンＥ、および抗アミロイド抗体を含めて）と組み合わせて投与することができる。別の実施態様では、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、鎮静薬、睡眠薬、不安緩解薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）、抗精神病薬、抗不安薬（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ  ａｇｅｎｔ）、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン性薬剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ｍＧｌｕ２／３アゴニスト、５ＨＴ−２アンタゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゾパム（ｌｏｒａｚｏｐａｍ）、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゾパム（ｎｉｔｒａｚｏｐａｍ）、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゾパム（ｔｅｍａｚｏｐａｍ）、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、カニルシプロマイン（ｋａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル］メタノン（ＲＧ１６７８）、米国特許第７５３８１１４号明細書、カラム１４内の表１に開示されているｇｌｙｔ１阻害剤、およびその塩、ならびにこれらの組み合わせと組み合わせて投与することができる。
【００７２】
別の実施態様では、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を伴うまたは伴わない）、抗コリン薬（ビペリデン（場合によってはその塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩など）、ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、およびドーパミン受容体アゴニスト（アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド、およびプラーニペキソール（ｐｒａｒｎｉｐｅｘｏｌｅ）など）と組み合わせて投与することができる。ドーパミンアゴニストは、医薬として許容し得る塩、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、ナキサゴリド塩酸塩、およびメシル酸ペルゴリドの形態であり得るということを理解されたい。リスリドおよびプラミペキソールは、通常、塩ではない形態で使用される。
【００７３】
別の実施態様では、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環のジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン由来の化合物、およびインドロンクラスの神経遮断薬と組み合わせて投与することができる。フェノチアジンの適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフロペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例はモリンドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）である。他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド、およびリスペリドンが挙げられる。神経遮断薬は、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形と組み合わせて使用される場合、医薬として許容し得る塩、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフロペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、および塩酸モリンドンの形態であり得るということを理解されたい。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド、およびリスペリドンは、通常、塩ではない形態で使用される。したがって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを伴うレボドパ、カルビドパを伴うレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、またはジプラシドンと組み合わせて投与することができる。
【００７４】
別の実施態様では、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、Ｇ形は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系および二級アミン三環系を含めて）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆性モノアミン酸化酵素阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲｌ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、典型的な抗うつ薬、ベンゾジアゾピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｏｐｉｎｅ）、５−ＨＴＡアゴニスト、もしくはアンタゴニストを含めた、抗うつ薬または抗不安薬、特に５−ＨＴＡ部分アゴニストおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。具体的な薬剤としては、以下が挙げられる：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、およびセレギリン；モクロベミド、ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゾパム（ｃｌｏｎａｚｏｐａｍ）、クロラゼプ酸（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゾパム（ｄｉａｚｏｐａｍ）、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゾパム（ｏｘａｚｏｐａｍ）、およびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロン、ならびに医薬として許容し得るその塩。
【図１】
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【国際調査報告】
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