(57)【要約】本発明は、高い化学純度およびキラル純度を有するビルダグリプチンを高収率で製造するための商業的に実行可能な新規プロセスに関する。【化１】2017507934.tif 000028【選択図】なし
2017507934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）の化合物の合成のための改良されたプロセスであって、
【化１】
2017507934.tif 000014
ａ）化学式（２）の化合物を化学式（３）の化合物とアルカリ条件下で触媒を用いてまたは用いずに適切な溶媒を使用して反応させて、化学式（４）の化合物を得るステップであって、
【化２】
2017507934.tif 000015
式中、Ｒ２＝Ｈ、または、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、Ｓ、Ｏ、Ｓｉなどによって任意に置換された二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキル基、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｓｉなどより選択される原子によって任意に置換されたＣ７〜Ｃ１０アルキルアリールを含む基、あるいは前記ヘテロ原子が鎖の一部であってもよい、
ステップと；
ｂ）化学式（４）の化合物を酸性または塩基性条件において溶媒を用いてまたは用いずに加水分解して、化学式（５）の化合物を得るステップであって、
【化３】
2017507934.tif 000016
式中、Ｒ２＝Ｈである、
ステップと；
ｃ）化学式（５）の化合物を化学式（６）のＬ−プロリンアルキルエステルおよびその塩と適切な酸−アミンカップリング剤の存在下で適切な溶媒または溶媒の組み合わせ中で反応させて、化学式（９）の化合物を得るステップであって、
【化４】
2017507934.tif 000017
式中、Ｒ１＝Ｃ１〜Ｃ３直鎖状、環状鎖状もしくは分岐鎖状、またはＣ７〜Ｃ１０アルキルアリール基であり、Ｒ２＝Ｈ、または、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、Ｓ、Ｏ、Ｓｉなどによって任意に置換された二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキル基、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｓｉなどより選択される原子によって任意に置換されたＣ７〜Ｃ１０アルキルアリールを含む基、あるいは前記ヘテロ原子が鎖の一部であってもよい、
ステップと；
ｄ）化学式（９）の化合物を化学式（７）の化合物とアルカリ条件において適切な溶媒またはその複数の溶媒の組み合わせの中で反応させて、化学式（１０）の化合物を得るステップであって、
【化５】
2017507934.tif 000018
式中、ＲＰ＝Ｒ３Ｏ−ＣＯ−またはＲ４ＳＯ２−およびＲ１＝Ｃ１〜Ｃ３直鎖状、環状鎖状もしくは分岐鎖状、またはＣ７〜Ｃ１０アルキルアリール基である、
ステップと；
ｅ）化学式（９）の化合物をアンモニアと任意に適切な有機溶媒中で反応させることによって、化学式（１１）の化合物を得るステップであって、
【化６】
2017507934.tif 000019
式中、Ｒ２＝Ｈ、または、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、Ｓ、Ｏ、Ｓｉなどによって任意に置換された二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキル基、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｓｉなどより選択される原子によって任意に置換されたＣ７〜Ｃ１０アルキルアリールを含む基、あるいは前記ヘテロ原子が鎖の一部であってもよい、
ステップと；
ｆ）化学式（５）の化合物を化学式（８）のＬ−プロリンアミドと適切な酸−アミンカップリング剤の存在下で適切な溶媒または複数の溶媒の組み合わせの中で反応させることによって、任意に化学式（１１）の化合物を得るステップと；
【化７】
2017507934.tif 000020
ｇ）化学式（１０）の化合物をアンモニアと任意に適切な有機溶媒中で反応させることによって、化学式（１２）の化合物を得るステップであって、
【化８】
2017507934.tif 000021
式中、ＲＰ＝Ｒ３Ｏ−ＣＯ−またはＲ４ＳＯ２−である、
ステップと；
ｈ）化学式（１１）の化合物を、脱水剤を使用して適切な溶媒中で脱水することによって、化学式（１３）の化合物を得るステップであって、
【化９】
2017507934.tif 000022
式中、Ｒ２＝Ｈ、または、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、Ｓ、Ｏ、Ｓｉなどによって任意に置換された二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキル基、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｓｉなどより選択される原子によって任意に置換されたＣ７〜Ｃ１０アルキルアリールを含む基、あるいは前記ヘテロ原子が鎖の一部であってもよい、
ステップと；
ｉ）化学式（１２）の化合物を脱水剤によって適切な溶媒中で脱水することによって、化学式（１４）の化合物を得るステップであって、
【化１０】
2017507934.tif 000023
式中、ＲＰ＝Ｒ３Ｏ−ＣＯ−またはＲ４ＳＯ２−である、
ステップと；
ｊ）化学式（１１）の化合物を適切な脱水剤を使用して適切な溶媒中で脱水して、化学式（Ｉ）のビルダグリプチンを得るステップと；
ｋ）任意に、適切な試薬または条件を使用して任意に有機溶媒中でＲ２を除去することによって、化学式（Ｉ）のビルダグリプチンを得るステップと；
ｌ）任意に、保護基の除去に適した酸もしくは塩基または任意の他の試薬を使用して溶媒を使用してまたは使用せずに化学式（１４）の化合物から保護基ＲＰを除去した後に、化学式（Ｉ）のビルダグリプチンを得るステップと；
ｍ）任意に、化学式（３）の化合物を化学式（１５）の化合物と適切な塩基を使用して触媒を用いてまたは用いずに有機溶媒または複数の有機溶媒の混合物の中で反応させることによって、化学式（９）の化合物を得るステップと、酸性化および抽出によって化学式（１６）の不純物を除去し、さらに前述のステップ（ｅ）ならびにステップ（ｇおよびｊ）にそれぞれ従うステップとを含むステップによって、ビルダグリプチンを得るステップと；
【化１１】
2017507934.tif 000024
ｎ）任意に、化学式（１１）の化合物の第二級アミンを化学式（７）の化合物と塩基の存在下で水もしくは有機溶媒またはこれらの混合物の中で反応させることによって、化学式（１２）の化合物を得るステップと；
ｏ）任意に、化学式（１２）の化合物を、脱水剤を使用して適切な溶媒中で脱水して化学式（１４）の化合物を得た後、化学式（１４）の化合物の保護基ＲＰのｉｎ  ｓｉｔｕでの脱保護を、酸もしくは塩基または他の任意の適切な試薬を使用して溶媒を用いてまたは用いずに行って、化学式（Ｉ）のビルダグリプチンを得るステップと
を含む、プロセス。
【請求項２】
ステップ（ａ）、ステップ（ｃ）およびステップ（ｆ）における前記適切な溶媒は、好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトンなど、またはこれらの混合物からなる群より選択され；より好ましくは、ジクロロメタンまたは酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドまたはアセトンから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ステップ（ａ）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｌ）およびステップ（ｍ）において使用される前記塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる群より選択される有機塩基または無機塩基より選択され、より好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
ステップ（ａ）およびステップ（ｍ）における前記触媒は、前記反応を加速するための、相間移動触媒および／またはアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
ステップ（ｂ）において使用される前記溶媒は、好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールまたはこれらの混合物からなる群より選択され、より好ましくは、水もしくはメタノールまたはこれらの混合物から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
ステップ（ｂ）における前記酸は、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸などから選択され、より好ましくは、塩酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
ステップ（ｂ）における前記塩基は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、Ｃ１〜Ｃ５水酸化第四級アンモニウムなどから選択されるアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物から選択され、より好ましくは、水酸化ナトリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップ（ｄ）におけるＮ保護のための試薬は、好ましくは、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ベンジル、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、クロロギ酸２，２，２−トリフルオロエチル、アリール塩化スルホニルなどからなる群より選択され、より好ましくは、二炭酸ジ−ｔ−ブチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
ステップ（ｄ）で使用される前記溶媒は、好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合物からなる群より選択され、より好ましくは、水もしくはメタノールもしくはジクロロメタンもしくはイソプロピルアルコールまたはこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
ステップ（ｃ）およびステップ（ｆ）における標準のカップリング試薬は、無水プロピルホスホン酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
ステップ（ｅ）およびステップ（ｇ）の前記反応において、前記アンモニアは、液体アンモニアまたは１０〜５０％のアンモニアのアルコール溶液である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
ステップ（ｅ）およびステップ（ｇ）で使用される前記溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールなどまたはこれらの混合物からなるアルコール溶媒および群より選択され、より好ましくは、メタノールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ステップ（ｈ）およびステップ（ｊ）で使用される前記脱水剤は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、イミダゾール、ジメチルスルホキシド、４−ジメチルアミノピリジン、酢酸、ピリジントリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジンスルホン酸、カンファースルホン酸またはこれらの添加物の組み合わせからなる群より選択される添加物と任意に組み合わせた、五酸化リン、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌル、トリフルオロ酢酸−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ポリリン酸、無水プロピルホスホン酸などからなる群より選択され、より好ましい脱水試薬は、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、塩化シアヌル、無水トリフルオロ酢酸などからなる群より選択され、より好ましい任意の添加物は、ピリジン、トリエチルアミン、ピリジントリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸、ピリジンスルホン酸、カンファースルホン酸、またはこれらの添加物の組み合わせの中から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
ステップ（ｈ）、ステップ（ｉ）、ステップ（ｊ）、ステップ（ｋ）、およびステップ（ｌ）で使用される前記溶媒は、好ましくは、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、エステル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、シクロヘキサン、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシドなどまたはこれらの組み合わせからなる群より選択され、より好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
ステップ（ｉ）において使用される前記脱水剤は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、イミダゾール、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウムより選択される添加物と任意に組み合わせた、五酸化リン、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、塩化シアヌル、トリフルオロ酢酸−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ポリリン酸、無水プロピルホスホン酸などからなる群より選択され、より好ましくは、好ましい脱水試薬は、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、塩化シアヌル、無水トリフルオロ酢酸などからなる群より選択され、より好ましくは、好ましい任意の添加物は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップ（ｋ）および（ｌ）で使用される前記試薬は、好ましくは、適切なモル比で、塩酸、臭化水素酸、三臭化ホウ素、ギ酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ピペリジン、ピリジン、チオアニソール、亜鉛、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、ｎＢｕ４Ｎ＋Ｆ−、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、水素／ニッケル、水素／パラジウム炭素、ロジウム炭素、水素／パラジウム−硫酸バリウム、水素／パラジウム−炭酸カルシウムなどまたはこれらの適切な組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
ステップ（ｍ）で使用される前記溶媒は、好ましくは、水、アルコール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、シクロヘキサン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどまたはこれらの組み合わせからなる群より選択され、より好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの組み合わせからなる群より選択され、より好ましくは、ジクロロメタン、トルエンまたは酢酸エチルからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記ステップ（ｍ）を行う間、不純物（１６）の除去の間に、好ましくは、使用される酸は、酢酸、ギ酸、クエン酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などからなる群より選択され、より好ましくは、酢酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記ステップ（ｎ）は、ステップ（ｄ）につき記載された手順によって行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記ステップ（ｏ）は、ステップ（ｌ）につき記載された手順によって行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
ステップ（ａ）〜ステップ（ｏ）の前記反応は、前記溶媒の−２０℃〜１２０℃の間で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２２】
化学式（９）の化合物であって、
【化１２】
2017507934.tif 000025
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状、環状鎖状もしくは分岐鎖状、またはＣ７〜Ｃ１０アルキルアリール基であり、Ｒ２は、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、Ｓ、Ｏ、Ｓｉなどによって任意に置換された二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキル基、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｓｉなどより選択される原子によって任意に置換されたＣ７〜Ｃ１０アルキルアリールを含む基より選択されるか、あるいは前記ヘテロ原子が鎖の一部であってもよい、化合物。
【請求項２３】
化学式（１０）の化合物であって、
【化１３】
2017507934.tif 000026
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状、環状鎖状もしくは分岐鎖状、またはＣ７〜Ｃ１０アルキルアリール基であり、ＲＰは、Ｒ３Ｏ−ＣＯ−またはＲ４ＳＯ２である、化合物。
【請求項２４】
化学式（１６）の化合物であって、
【化１４】
2017507934.tif 000027
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状、環状鎖状もしくは分岐鎖状、またはＣ７〜Ｃ１０アルキルアリール基である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高い化学純度およびキラル純度を有するビルダグリプチンを高収率で製造するための商業的に実行可能な新規なプロセスに関する。
【化１】
2017507934.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
ビルダグリプチンは、化学的には１−［｛（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ｝アセチル］−２−シアノ（ｓ）−ピロリジンとして知られ、これはジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤であり、糖尿病の治療において有用性を見出している。ビルダグリプチンは、以下で表される。
【化２】
2017507934.tif 000004
【０００３】
ビルダグリプチン（Ｉ）およびその調製のためのプロセスは、特許文献１に初めて開示された。このプロセスはスキーム（１）に記載され、フラッシュクロマトグラフィによる精製を伴い、したがって産業的に製造されることができない。
【化３】
2017507934.tif 000005
【０００４】
後に非特許文献１において類似の合成が報告されている。改良されたプロセスが、特許文献２に記載されており、これは、ｉｎ  ｓｉｔｕでのＮ−クロロアセチルプロリンアミド（ＩＩＩ）の使用、アミドのニトリルへの脱水のためのビルスマイヤー試薬の使用、およびカラムクロマトグラフィの結晶化での置換によりプロセスをスケーラブルにすることを含む、スキーム（１）のプロセスに対する改良である。ビルダグリプチンのもう一つの非常に類似の合成が、特許文献３に記載されており、これは、より安価な試薬塩化シアヌルを使用することによる、スキーム（１）におけるＮ−クロロアセチルプロリンアミド（ＩＩＩ）の対応するニトリル（ＩＶ）への脱水の修正を含む。ビルダグリプチンの合成を目的としたものではないが、関連する主要中間物１−（ハロアセチル）−２−シアノピロリンがいくつかの特許に記載されている。特許文献４では、プロリンアミドがブロモアセチルブロミドで処置された後、ＴＦＡＡによる脱水が行われる。もう一つの特許文献５においては、記載される方法は、ＴＨＦにおけるクロロアセチル化と、その後のＴＦＡＡによる脱水を含む。特許文献６には、１−（ハロアセチル）−２−シアノピロリジンの合成のためのプロセスが記載されており、プロリンアミドがクロロアセチルクロリドに結合された後、ビルスマイヤー試薬およびその別形、例えばＰＯＣｌ３−ＤＭＦ、ＳＯＣｌ２−ＤＭＦ、塩化シアヌル−ＤＭＦなどを使用してアミドの脱水が行われる。
【０００５】
特許文献２によれば、記載されるプロセスは、ＤＭＦ−酢酸イソプロピル中で（Ｉ）をクロロアセチルクロリドと結合し、その後ビルスマイヤー試薬による脱水により（ＩＶ）を得、これを２−ブタノン中でのＫＩの存在下での（Ｖ）との反応によってビルダグリプチンに変換することを含む。最終化合物のキラル純度は非常に良好（＞９９．９９％）であるが、収率および化学純度についての指示はない。
【化４】
2017507934.tif 000006
【０００６】
特許文献７に開示される方法は、スキーム（３）に記載され、これには、ＤＭＦ−酢酸イソプロピル中での（Ｉ）の（ＩＩ）との反応とその後の塩化シアヌルの添加による６６％の収率での化合物（ＩＶ）のｉｎ  ｓｉｔｕでの調製を含み、ジアルキル生成物（ＶＩ）の形成を最小化するためにＴＨＦ中で最終的結合が行われた。
【化５】
2017507934.tif 000007
【０００７】
キラル純度は非常に良好であるが、結晶化を繰り返した後にも化学収率は中程度であり、したがってこのプロセスは商業的に実行可能でない。特許文献８によれば、トリエチルアミン塩酸塩混入アミド（ＩＩＩ）を生じるエーテル系（ＴＨＦ）溶媒におけるクロロアセチルクロリドのプロリンアミドとの反応と、その後のＴＦＡＡによる脱水から、７７％の収率で（ＩＶ）を得られた。ビルダグリプチンへの最終ステップは、ＤＭＦ、酢酸イソプロピルおよびエチルメチルケトンの混合物中で行われ、メチルエチルケトンを用いた異なる画分のいくつかの結晶化ステップを通じて９９．９％の純度の生成物が得られる。最終ステップについての収率は報告されていない。商用には魅力的に見えない。
【化６】
2017507934.tif 000008
【０００８】
ビルダグリプチンのプロセスのための全く異なる方法が、特許文献９に記載されており、スキーム（４）にまとめられる。この方法は、ブロモアセチルエステル（ＶＩＩ）を（Ｖ）と結合した後の加水分解、または（Ｖ）の２−オキソ酢酸との反応によるイミン（Ｘ）の形成とその後のＮａＢＨ４を用いた還元からなる、二つの異なるアプローチによる酸（ＸＩ）の調製を含む。これらのステップは、すべて高収率である。その後、ＤＣＣ−ＤＭＡＰを用いた酸（ＸＩ）の（ＸＩＩ）との結合によってビルダグリプチンが調製される。この合成の大きな欠点は、精製後の最終産物の著しく低い収率であるように思われ、さらに、キラル完全性が開示されていない。
【０００９】
もう一つの新規な方法（スキーム５）が、特許文献１０に記載されており、これには、３−ヒドロキシアダマンチルアミンの５０％のグリオキサル酸水溶液との反応によって形成されるｎ−ホルミルで保護された酸（ＸＩＩＩ）と、その後のプロリンアミドのＴ３ＰまたはＣＤＩによるカップリングと、その後のＴＦＡＡを用いた脱水が含まれる。酸性または塩基性条件でのホルミル基の加水分解により、ビルダグリプチンが生産された。高コストの３−ヒドロキシアダマンチルアミンを含む第一ステップの低収率は、不利であると考えられる。さらに、最終的精製後のビルダグリプチンの収率は非常に低く、キラル純度も化学純度も開示されていない。したがって、このプロセスはスケーラブルであるようには見えない。
【化７】
2017507934.tif 000009
【００１０】
さらにもう一つの特許文献１１は、プロリンアミドのクロロ酢酸またはブロモ酢酸との塩形成と、その後のＤＣＣによるカップリングによるハロアセチルプロリンアミドの生産を含み、ハロアセチルプロリンアミドがｉｎ  ｓｉｔｕで２．２当量の３−ヒドロキシアダメンチル（ａｄａｍｅｎｔｙｌ）アミンと反応して７６．５％の収率の化合物（ＸＸＩ）が得られるプロセスを記載する。ＰＯＣＩ３またはイソシアヌル酸による化合物（ＸＸＩ）の脱水によって、約７５％の収率でビルダグリプチンが調製されるが、化学純度またはキラル純度についての言及はない。このプロセスは、安価な脱水剤の使用を除いては従来技術に対する優位性を提供しない。しかし、過剰の３−ヒドロキシアダマンチルアミンの使用が、このプロセスの魅力を低下させる。
【化８】
2017507934.tif 000010
【００１１】
したがって、すべての従来技術において言及された欠点に基づき、より少ないステップで純度の高い材料を生じ、最終的に費用効果的である、より危険性が低く、よりコストが低く、環境にやさしい試薬の使用を伴うプロセスとして定義できる、従来技術に関連する欠点に主に対処する、（化学およびキラル）純度の高いビルダグリプチンの経済的に実行可能な合成に対する緊急の必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，１６６，０６３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０９２１２７（Ａ１）号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／０１６７４７９（Ａ１）号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１９９９８（Ａ２）号明細書
【特許文献５】国際公開第０１／９６２９５（Ａ２）号明細書
【特許文献６】国際公開第２００６／１００１８１号明細書
【特許文献７】国際公開第２００８／０８４３８３（Ａ２）号明細書
【特許文献８】国際公開第２０１０／０２２６９０（Ａ２）号明細書
【特許文献９】国際公開第２０１１／１０１８６１（Ａｌ）号明細書
【特許文献１０】国際公開第２０１２／００４２１０（Ａ１）号明細書
【特許文献１１】国際公開第２０１３／０８３３２６（Ａ１）号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２７７４−２７８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の主な目的は、単純で、経済的で、利用しやすく商業的に実行可能である、化学式（Ｉ）の化合物の調製のための改良されたプロセスを提供することである。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、商業規模で実施するのが容易である、化学式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを提供すること、ならびに、試薬および有機溶媒の過剰な使用を回避し、本発明を環境にやさしいものとすることである。
【００１６】
本発明のさらにもう一つの目的は、より高い化学純度の化学式（Ｉ）の化合物のより高い収率での調製のためのプロセスを提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、化学式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、反応の間に形成される副産物が再使用可能であり、したがってリサイクル可能であり、そのためにプロセスが産業的により適切である、プロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
したがって、本発明は、化学式（Ｉ）のビルダグリプチンの調製のための改良されたプロセスを提供し、
【化９】
2017507934.tif 000011
このプロセスは、
（ａ）化学式（２）の化合物を化学式（３）の化合物とアルカリ条件下で触媒を用いてまたは用いずに適切な溶媒を使用して反応させることによって、化学式（４）の化合物を得るステップと；
（ｂ）化学式（４）の化合物を酸性または塩基性条件において溶媒を用いてまたは用いずに加水分解することによって、化学式（５）の化合物を得るステップと；
（ｃ）化学式（５）の化合物を化学式（６）の（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルおよびその塩と適切な酸−アミンカップリング剤の存在下で適切な溶媒または複数の溶媒の組み合わせの中で反応させることによって、化学式（９）の化合物を得るステップと；
（ｄ）式中Ｒ２がＨである化学式（９）の化合物を化学式（７）の化合物とアルカリ条件において適切な溶媒またはその複数の溶媒の組み合わせの中で反応させることによって、化学式（１０）の化合物を得るステップと；
（ｅ）化学式（９）の化合物をアンモニアと任意に適切な有機溶媒中で反応させることによって、化学式（１１）の化合物を得るステップと；
（ｆ）化学式（５）の化合物を化学式（８）のＬ−プロリンアミドと適切な酸−アミンカップリング剤の存在下で適切な溶媒または複数の溶媒の組み合わせの中で反応させることによって、任意に化学式（１１）の化合物を得るステップと；
（ｇ）化学式（１０）の化合物をアンモニアと任意に適切な有機溶媒中で反応させることによって、化学式（１２）の化合物を得るステップと；
（ｈ）化学式（１１）の化合物を、脱水剤を使用して適切な溶媒中で脱水することによって、化学式（１３）の化合物を得るステップと；
（ｉ）化学式（１２）の化合物を適合可能な脱水剤によって適切な溶媒中で脱水することによって、化学式（１４）の化合物を得るステップと；
（ｊ）Ｒ２がＨである化学式（１１）の化合物を適切な脱水剤を使用して適切な溶媒中で脱水することによって、化学式（１）のビルダグリプチンを得るステップステップと；
（ｋ）任意に、適切な試薬または条件を使用して任意に有機溶媒中でＲ２を除去することによって、化学式（１）のビルダグリプチンを得るステップと；
（ｌ）任意に、保護基の除去に適した酸もしくは塩基または任意の他の試薬を使用して溶媒を使用してまたは使用せずに化学式（１４）の化合物から保護基ＲＰを除去した後に、化学式（１）のビルダグリプチンを得るステップと；
（ｍ）任意に、化学式（３）の化合物を化学式（１５）の化合物と適切な塩基を使用して触媒を用いてまたは用いずに有機溶媒または複数の有機溶媒の混合物の中で反応させることによって、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ７〜Ｃ１０アルキルアリールである化学式（９）の化合物を得るステップと、酸性化および抽出によって化学式（１６）の不純物を除去し、さらに前述のステップ（ｅ）ならびにステップ（ｇおよびｊ）にそれぞれ従うステップを含むステップによって、化学式（１）のビルダグリプチンを得るステップと；
（ｎ）任意に、式中Ｒ２はＨである化学式（１１）の化合物の第二級アミンを化学式（７）の化合物と塩基の存在下で水もしくは有機溶媒またはこれらの混合物の中で反応させることによって、化学式（１２）の化合物を得るステップと；
（ｏ）任意に、化学式（１２）の化合物を、脱水剤を使用して適切な溶媒中で脱水して化学式（１４）の化合物を得た後、化学式（１４）の化合物の保護基ＲＰのｉｎ  ｓｉｔｕ脱保護を酸もしくは塩基または任意の他の適切な試薬を使用して溶媒を用いてまたは用いずに行って、化学式（１）のビルダグリプチンを得るステップと
を含む。
【００１９】
上述のプロセスは、以下の一般的な合成スキーム（６）に示される。
【化１０】
2017507934.tif 000012
【発明を実施するための形態】
【００２０】
次に本発明を、以下により十分に記載する。実際に本発明は多様な形で実施されてよく、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されてはならない。これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要求を満たすように提供されるものである。本明細書および添付の請求項において用いられるところの、単数形「ａ（一つの）」、「ａｎ（一つの）」、「ｔｈｅ（その）」は、文脈から別段の明示がない限り、複数の指示物も含む。以下の説明および／または定義が、議論の全体で使用される。
【００２１】
置換基Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状、環状鎖状もしくは分岐鎖状、またはＣ７〜Ｃ１０アルキルアリール基を構成すると考えられる；Ｒ２は、Ｈ、または、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、Ｓ、Ｏ、Ｓｉなどによって任意に置換された二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキル基、または、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｓｉなどより選択される原子によって任意に置換されたＣ７〜Ｃ１０アルキルアリールを含む基と定義されるか、あるいはヘテロ原子が鎖の一部であってもよい；Ｒ３は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌなど）、Ｓ、Ｏ、Ｓｉの中から選択される一つ以上の原子によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、または、Ｃ７〜Ｃ１５アルキルアリール（単環式または多環式）を含む基と定義され、その両方のタイプがＮ、Ｏ、Ｓ、ハロゲン、Ｓｉなどより選択される一つ以上の原子（単数または複数）によって任意に置換されるか、あるいは、ヘテロ原子が鎖の一部であってもよい；Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２などによって任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール基より選択される；Ｘは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＨ３ＳＯ２、ＰｈＳＯ２、４−Ｍｅ−ＰｈＳＯ２などである。
【００２２】
本発明の目的によれば、本発明は、新規な合成方法による化学式（Ｉ）のビルダグリプチンの調製のための改良されたプロセスを提供する。
【００２３】
したがって本発明の一実施形態においては、ステップ（ａ）、ステップ（ｃ）およびステップ（ｆ）において使用される溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトンなど、またはこれらの混合物からなる群より選択されるのが好ましく、ジクロロメタンまたは酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドまたはアセトンであるのがより好ましい。
【００２４】
本発明の一実施形態においては、前述のステップ（ａ）、ステップ（ｄ）、ステップ（ｌ）およびステップ（ｍ）において使用される塩基は、有機塩基または無機塩基より選択されるのが好ましく、これらはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等からなる群より選択され、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンであるのがより好ましい。
【００２５】
本発明の一実施形態においては、前述のステップ（ａ）およびステップ（ｍ）の触媒は、前述の反応を加速するための、相間移動触媒および／またはアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどである。
【００２６】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ａ）の反応は、周囲温度〜還流温度で行われるのが好ましく、還流温度で行われるのがより好ましく、４０℃〜８０℃で行われるのが最も好ましい。
【００２７】
本発明の別の実施形態においては、ステップ（ｂ）で使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールまたはこれらの混合物からなる群より選択されるのが好ましく、水もしくはメタノールまたはこれらの混合物であるのがより好ましい。
【００２８】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｂ）の反応は、周囲温度〜１２０℃で行われるのが好ましく、４５℃〜１１０℃で行われるのがより好ましく、溶媒の還流温度で行われるのが最も好ましい。
【００２９】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｂ）の酸は、塩化水素、硫酸、硝酸などから選択されるのが好ましく、塩化水素であるのがより好ましい。
【００３０】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｂ）の塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、Ｃ１〜Ｃ５水酸化第四級アンモニウムなどから選択されるアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物から選択されるのが好ましく、水酸化ナトリウムであるのがより好ましい。
【００３１】
本発明の別の実施形態においては、ステップ（ｄ）のＮ保護のための試薬は、当業者に知られた標準の反応条件下で、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ベンジル、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、クロロギ酸２，２，２−トリフルオロエチル、アリール塩化スルホニルなどからなる群より選択されるのが好ましく、二炭酸ジ−ｔ−ブチルであるのがより好ましい。
【００３２】
本発明の別の実施形態においては、ステップ（ｄ）で使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合物からなる群より選択されるのが好ましく、水もしくはメタノールもしくはジクロロメタンもしくはイソプロピルアルコールまたはこれらの混合物からなる群より選択されるのがより好ましい。
【００３３】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｃ）およびステップ（ｆ）の標準のカップリング試薬は、有機合成の熟練者に十分理解される事前知識から選択されうる。ステップ（ｃ）およびステップ（ｆ）において、無水プロピルホスホン酸が使用されるのがより好ましい。
【００３４】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｃ）およびステップ（ｆ）の反応は、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で行われるのが好ましい。
【００３５】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｅ）およびステップ（ｇ）の反応において、前述のアンモニアは、液体アンモニアまたは１０〜５０％のアンモニアのアルコール溶液である。
【００３６】
本発明の別の実施形態においては、ステップ（ｅ）およびステップ（ｇ）で使用される溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールなどまたはこれらの混合物からなるアルコール溶媒および群より選択されるのが好ましく、メタノールであるのがより好ましい。
【００３７】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｅ）およびステップ（ｇ）の反応は、周囲温度〜１００℃の範囲内の温度で行われるのが好ましい。
【００３８】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｈ）およびステップ（ｊ）で使用される脱水剤は、ピリジン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、イミダゾール、ジメチルスルホキシド、４−ジメチルアミノピリジン、酢酸、ピリジントリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジンスルホン酸、カンファースルホン酸またはこれらの添加物の組み合わせからなる群より選択される添加物と任意に組み合わせた、五酸化リン、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌル、トリフルオロ酢酸−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ポリリン酸、無水プロピルホスホン酸などからなる群より選択されるのが好ましく、より好ましい脱水試薬は、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、塩化シアヌル、無水トリフルオロ酢酸などからなる群より選択され、より好ましい任意の添加物は、ピリジン、トリエチルアミン、ピリジントリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸、ピリジンスルホン酸、カンファースルホン酸、またはこれらの添加物の組み合わせの中から選択される。
【００３９】
本発明の別の実施形態においては、ステップ（ｈ）、ステップ（ｉ）、ステップ（ｊ）、ステップ（ｋ）、およびステップ（ｌ）で使用される溶媒は、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、エステル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メチルイソブチルケトン、アセトン、アセトニトリル、トルエン、シクロヘキサン、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシドなどまたはこれらの組み合わせからなる群より選択されるのが好ましく、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの組み合わせからなる群より選択されるのがより好ましい。
【００４０】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｈ）およびステップ（ｊ）の反応は、０℃〜１００℃で行われるのが好ましく、周囲温度〜５０℃で行われるのがより好ましい。
【００４１】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｉ）において使用される脱水剤は、ピリジン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、イミダゾール、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウムより選択される添加物と任意に組み合わせた、五酸化リン、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、塩化シアヌル、トリフルオロ酢酸−Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ポリリン酸、無水プロピルホスホン酸などからなる群より選択されるのが好ましく、好ましい脱水試薬は、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、塩化シアヌル、無水トリフルオロ酢酸などからなる群より選択されるのがより好ましく、好ましい任意の添加物は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択されるのがより好ましい。
【００４２】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｉ）の反応は、０℃〜１００℃で行われるのが好ましく、周囲温度〜６０℃で行われるのがより好ましい。
【００４３】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｋ）および（ｌ）で使用される試薬は、適切なモル比で、塩酸、臭化水素酸、三臭化ホウ素、ギ酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ピペリジン、ピリジン、チオアニソール、亜鉛、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、ｎＢｕ４Ｎ＋Ｆ−、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、水素／ニッケル、水素／パラジウム炭素、ロジウム炭素、水素／パラジウム−硫酸バリウム、水素／パラジウム−炭酸カルシウムなどまたはこれらの適切な組み合わせからなる群より選択される。
【００４４】
本発明の別の実施形態においては、ステップ（ｍ）で使用される溶媒は、水、アルコール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、シクロヘキサン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどまたはこれらの組み合わせからなる群より選択されるのが好ましく、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの組み合わせからなる群より選択されるのがより好ましく、ジクロロメタン、トルエンまたは酢酸エチルからなる群より選択されるのがより好ましい。
【００４５】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｍ）の反応は、周囲温度〜１００℃または還流温度で行われるのが好ましく、周囲温度〜８０℃で行われるのがより好ましい。
【００４６】
本発明の別の実施形態においては、本発明者らは、驚くべきことに、Ｒ１の定義を先に記載した化学式（１６）の化合物の不純物を発見した。さらに、この不純物の除去プロセスも、本発明により提案される。この不純物は、従来技術の周知の方法によって特徴づけられる。
【００４７】
本発明の別の実施形態においては、ステップ（ｍ）を行う間、不純物（１６）の除去の間に、使用される酸は、酢酸、ギ酸、クエン酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などからなる群より選択されるのが好ましく、酢酸であるのがより好ましい。
【００４８】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｎ）は、ステップ（ｄ）につき記載された手順で行われる。
【００４９】
本発明の別の実施形態においては、前述のステップ（ｏ）は、ステップ（ｌ）につき記載された手順で行われる。
【００５０】
上述のプロセスに関係する主要化合物が以下に表される。
【化１１】
2017507934.tif 000013
【００５１】
以下の非限定的な実施例は、本発明の例示として記載されるものであり、したがって発明の範囲の限定として解釈されてはならない。
【実施例】
【００５２】
実施例１：３−アミノ−アダマンタン−１−オールの調製
液体滴下漏斗を備えた清潔な乾燥した５．０Ｌの４口ＲＢＦにおいて、ＴＰ．濃硫酸（３００ｍＬ、２Ｖ）を充填し、反応塊を５〜１０℃に冷却した。冷却した反応塊に、１−アダマンチルアミン（１５０ｇ、１当量）を、５〜１０℃でロット毎に（ｌｏｔ  ｗｉｓｅ）加えた。添加完了後、反応塊を撹拌して透明の（わずかに曇った）溶液を得、反応塊を５〜１５℃で維持した。一方で、４５０ｍＬの濃硫酸に１５０ｍＬの６５〜７０％の硝酸を加え、温度を０〜１０℃に維持することによって、ニトロ化混合物を調製した。反応温度を２０±５℃に維持しながら、ニトロ化混合物を反応塊に加えた。添加終了後、反応塊を２０±５℃で３〜５時間撹拌した。ＧＣによって、反応の完了を確認した。反応塊を０〜５℃に冷却し、０〜２０℃を維持しながら反応塊に水（１５０ｍＬ、１Ｖ）を加え、再び反応塊を５〜１０℃に冷却した。５〜２０℃を維持しながら、第二ロットの水（３００ｍＬ、２Ｖ）を反応塊に加えた。反応塊を再び５〜１０℃に冷却し、５〜２０℃を維持しながら第三ロットの水（１０５０ｍＬ、７Ｖ）を反応塊に加えた。水の添加完了後、反応塊を０〜５℃に冷却し、０〜４０℃を維持しながら５０％のＮａＯＨ溶液を加え、３５〜４０℃で１時間撹拌した。得られた固体をろ過し、ケーキを水（１５０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。湿重量：１１８５ｇ。湿ケーキを、減圧下で６０〜７０℃で乾燥させた。上述の乾燥固体をＩＰＡ（７５０ｍＬ、アダマンチルアミンに対して５Ｖ）と混合し、５０〜６０℃で加熱し、１時間維持した。それから反応塊を２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃で１時間維持した。得られた固体をろ過し、ＩＰＡ（１５０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。減圧下で反応塊から約６００ｍＬの４〜４．５ＶのＩＰＡを留去し、残余反応塊を４０〜４５℃に冷却した。反応塊にシクロヘキサン（１２００ｍＬ、８Ｖ）を加え、５０〜５５℃に加熱した。２００〜２５０トールの真空を反応塊にゆっくり印加し、減圧下で反応塊からシクロヘキサン（９００ｍＬ、６Ｖ）を留去した。固体をろ過し、シクロヘキサン（１５０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄する。固体を取り出し、減圧下で、６０℃で１０〜１２時間乾燥させる。収率範囲：９０％；ＧＣ純度＞９８％；融点：２６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３５−１．４８（ｍ，１４Ｈ，６×ＣＨ２，１×ＮＨ２）；２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＣＨ）；４．３６（ｓ，１Η，ΟΗ）。
【００５３】
実施例２：３−ベンジルアミノ−アダマンタン−１−オール
Ｎ２下の５００ｍＬのＲＢＦにおいてヒドロキシアダマンチルアミン（３６ｇ、１．０当量）、ベンズアルデヒド（２２．９０ｇ、１．０当量）のメタノール（１８０ｍＬ、５Ｖ）中溶液を、１０時間加熱還流した。ＴＬＣによって、反応の完了を確認した。ＴＬＣによる変換完了後、反応塊を０〜５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８．１４ｇ、１．０当量）を加え、反応塊を２０〜２５℃で４〜５時間撹拌する。ＴＬＣで変換完了を確認後、減圧下でメタノールを除去した。粗生成物に、濃ＨＣｌ（２Ｖ）および水（６Ｖ）を５〜１０℃で加え、１０〜１５分間撹拌した。水性反応塊をＤＣＭ（２×６Ｖ）で洗浄して不純物を除去した。ＤＣＭ洗浄後、アンモニア水を使用して反応塊のｐＨを９〜１０に調節し、ＤＣＭ（２×６Ｖ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して生成物を単離した。収率：８０％；ＨＰＬＣ純度：＞９７％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５３−１．６８（ｍ，１２Ｈ，６×ＣＨ２）；２．２８（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＣＨ）；３．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ，５×ＣＨ）。
【００５４】
実施例３：［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
２５ｍＬのＲＢＦにとった３−ベンジルアミノ−アダマンタン−１−オールのＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１４ｇ）を撹拌下で加えた後、ブロモ酢酸エチル（０．５１４ｇ）を１０分間滴下して加えた。得られた反応塊を、室温で１５〜２０時間撹拌した。反応の経過を、ＴＬＣでモニタした。ＴＬＣによる変換完了後、冷水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、濃縮して粗生成物を単離した。（収率：９０〜９５％、ＨＰＬＣ純度：＞８０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１９−１．２５（ｔ，３Ｈ，１×ＣＨ３）；１．４９−１．７１（ｍ，１２Ｈ，６×ＣＨ２）；２．２７（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＣＨ）；３．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．９７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．０１−４．０５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．１７−７．４０（ｍ，５Ｈ，５×ＣＨ）。
【００５５】
実施例４：［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−酢酸
２５ｍＬのＲＢＦ中の［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ、５Ｖ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬの水に０．１１６ｇ）を、１０分間撹拌下で加えた。反応混合物を６５℃で２時間さらに加熱した。ＴＬＣで反応の完了を確認した。ＴＬＣで変換完了を確認後、反応塊をＲＴに冷却した。メタノールを留去し、残渣をｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ×２）によって抽出した。ｎ−ＢｕＯＨを完全に除去し、真空下で乾燥して、標記化合物を９０〜９５％およびＨＰＬＣ純度：＞９０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４２−１．９６（ｍ，１２Ｈ，６×ＣＨ２）；２．３０（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＣＨ）；３．４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．３４−７．５８（ｍ，５Ｈ，５×ＣＨ）。
【００５６】
実施例５：（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセトニトリル
５００ｍＬのＲＢＦ中で、３−アミノ−アダマンタン−１−オール（３０ｇ、１当量）を酢酸エチル（３００ｍＬ、１０Ｖ）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（５４．５ｇ、２．２当量）およびヨウ化カリウム（３ｇ、０．１当量）を撹拌下で加えた。１０分後に、クロロアセトニトリル（１６．２ｇ、１．２当量）を加え、混合物を７５℃で５〜６時間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した。完全変換の後、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。反応塊をろ過し、湿ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して３６ｇの標記化合物が得られた（収率：９７％）；１Ｈ  ＮＭＲアッセイ：９７．９％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４９−１．７８（ｍ，１２Ｈ，６×ＣＨ２），２．３０（ｓ，２Ｈ，２×ＣＨ），３．５７（ｓ，２Ｈ，１×ＣＨ２）。
【００５７】
実施例６：（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−酢酸
２５０ｍＬのＲＢＦにおいて、（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセトニトリル（１０ｇ、１当量）を、水（５０ｍＬ、５Ｖ）中ＮａＯＨ（３．８７ｇ；２当量）溶液に撹拌下で加え、反応塊を５〜６時間６５〜７０℃に加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した。反応塊を２０〜２５℃に冷却した。これを酢酸エチル（５０ｍＬ、５Ｖ）で抽出した。水層のｐＨを、濃ＨＣｌ（８ｍＬ、０．８Ｖ）で約７に調節した。それからアセトン（５０ｍＬ、５Ｖ）を加え、２０〜２５℃で３０分間撹拌した。このようにして得られた固体をろ過し、固体をアセトン（１０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。固体を減圧下にて５０〜５５℃で４〜５時間乾燥して、９．８ｇ（収率−９０％）の標記化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲアッセイ： ８８％  化合物３の１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．４３−１．６９（ｍ，１２Ｈ，６×ＣＨ２），２．１８（ｓ，２Ｈ，２×ＣＨ），３．１１（ｓ，２Ｈ，１×ＣＨ２）
【００５８】
実施例７：（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
機械撹拌器、温度計ポケットおよび水還流冷却器を備えた清潔な乾燥した窒素下の１Ｌ４口Ｒ．Ｂ．Ｆにおいて、撹拌下でＬ−プロリン（１００ｇ、１．００当量）をメタノール（２００ｍＬ、２Ｖ）に取り入れた。Ｌ−プロリン容器をメタノール（１００ｍＬ、１Ｖ）ですすぎ、上述の反応塊に加える。反応塊を、１０〜１５℃に冷却した。滴下漏斗に塩化チオニル（６３ｍＬ、１．０当量）を充填し、１０〜３０℃を維持しながら反応塊に滴下して加えた。塩化チオニルの添加完了後、反応塊を加熱還流し、２時間維持した。ＨＰＬＣで反応の経過をモニタした。反応塊をＮ２下で３５〜４０℃に冷却し、ゆっくり真空を印加した。メタノールを減圧下で完全に留去した。メタノールの除去完了後、反応塊（撹拌可能な濃い油）を減圧下にて４５℃で３０分間加熱した。上述の粗生成物を２Ｌ  ＲＢＦに充填し、水（７００ｍＬ、７Ｖ）ですすぎ、撹拌して溶解した。反応塊を１０〜１５℃に冷却し、重炭酸カリウム（２６０．５０ｇ、３．０当量）を慎重に加えた。重炭酸カリウムの添加完了後、反応塊を５〜１０分間撹拌した。１０℃未満を維持しながらクロロアセチルクロリド（１０３．６ｍＬ、１．５０当量）をゆっくり充填した。クロロアセチルクロリドの添加完了後、反応塊を同じ温度で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応の経過をモニタした。ＨＰＬＣによる変換完了の確認後、ゆっくり重炭酸ナトリウム（１０９．５ｇ、１．５当量）および塩化ナトリウム（１７５ｇ、１．７５倍）を撹拌下で加えた。反応塊を、酢酸エチル（３×３００ｍＬ、９Ｖ）で抽出した。酢酸エチル層を、ブライン（１００ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。有機層と水層とを分離した。溶媒の酢酸エチルを、減圧下で反応塊から完全に除去した。酢酸エチルの除去完了後、反応塊（濃い油）を減圧（２５〜３０トール）下にて５５℃で１時間加熱する。化合物３を取り出し、重量を測定する。収率範囲は８０％であった；ＨＰＬＣ純度＞９９．００％；キラルＨＰＬＣ純度：１００％，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８７−２．３２（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）；３．５３−４．１２（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，１×ＣＨ３）；４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）。
【００５９】
実施例８．１：（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
２５ｍＬのＲＢＦにおいて、（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−酢酸（０．５ｇ、１当量）およびＴＥＡ（０．９ｇ、４当量）をＤＣＭ（７．５ｍＬ、１５Ｖ）に取り入れ、１５〜２０分間撹拌した。別のフラスコにおいて、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（０．３７ｇ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ、１０Ｖ）に取り入れ、ＴＥＡ（０．２２ｇ、１当量）で中和した。遊離塩基溶液を反応塊に加え、３０分間維持した。それから、ＥｔＯＡｃ（２．６５ｍＬ、２当量）中の５０％のＴ３Ｐ溶液を撹拌下で加えた。ＴＬＣによって反応の完了を確認し、ＴＬＣによる変換完了後、水（１２．５ｍＬ、２５Ｖ）を加え、３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ、２０Ｖ）を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＭＤＣ（１０ｍＬ、２０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製物質を得た。これを、ＤＣＭ中の２〜５％のＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィで精製して、０．４３ｇ（５８％）の標記化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２５−１．６６（ｍ，１２Ｈ，６×ＣＨ２）；１．７−２．２（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）；２．２５（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＣＨ）；３．１９−３．６９（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，１×ＣＨ３）；４．４２−４．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）。
【００６０】
実施例８．２：（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
機械撹拌器、温度計ポケットおよび水還流冷却器を備えた清潔な乾燥した窒素下の１Ｌ４口Ｒ．Ｂ．Ｆに、ジクロロメタン（１４０ｍＬ、４Ｖ）、３−アミノ−アダマンタン−１−オール（３５．５８ｇ、１．２５当量）、炭酸カリウム粉末（７０．５１ｇ、３．０当量）およびヨウ化カリウム（２．８２ｇ、０．１当量）をＮ２下で充填し、３０分間撹拌した。一方で、（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３５ｇ、１．０当量）およびジクロロメタン（３５ｍＬ、１Ｖ）の溶液を調製し、１ロットで反応塊に加えた。反応塊を加熱して激しく還流し、６時間維持した。４時間後、ＨＰＬＣにより反応の経過をモニタした。ＨＰＬＣによる変換完了後、加熱を停止し、反応塊を２０〜２５℃に冷却した。塩をろ過し、固体をＤＣＭ（７０ｍＬ、２Ｖ）で洗浄した。ろ過液を１Ｌ  ＲＢＦに充填し、反応塊を１０〜１５℃に冷却した。水（１７５ｍＬ、５Ｖ）中の酢酸水溶液（３０．２ｍＬ、３．１当量）を、上述の反応塊に加えた。反応塊を、２０〜２５℃で３０分間撹拌した。有機層と水層とを分離した。有機層は取っておいた。水層をジクロロメタン（７０ｍＬ×４、２Ｖ×４）で抽出した。［集合的に有機層を濃縮して、式中Ｒ１が特にメチルである化学式（１６）の化合物を得た］。ジクロロメタン洗浄後、アンモニア水（３Ｖ）を用いて水層のｐＨを調節した。水層をジクロロメタン（７０ｍＬ×４、２Ｖ×４）で抽出した。すべてのＤＣＭ層をプールして集め、ブラインで洗浄した。ＤＣＭを減圧下で、６０℃および５０トールで除去した。反応塊にメタノール（７０ｍＬ、２Ｖ）を加え、１時間還流し、３５〜４０℃に冷却した。温度が６０℃に達するまで減圧下でメタノールを留去して、ＤＣＭを置換し、５０トールで留去を停止し、１時間加熱を継続した。反応塊にメタノール（３５ｍＬ、１Ｖ）を加え、１時間還流して均質な反応塊を調製した。反応塊を２０〜２５℃に冷却し、生成物のメタノール性溶液を取り出した。収率範囲：８０〜９０％；ＨＰＬＣ純度＞９９．００％；キラルＨＰＬＣ純度：１００％。
【００６１】
実施例９：（Ｓ）−１−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−ベンジルアミノ−アダマンタン−１−オール（０．５ｇ、１．０当量）のＤＭＦ（２．０ｍＬ、４Ｖ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、６．７当量）、ＫＩ（０．０３２ｇ、０．１当量）、ＴＢＡＢ（０．０６２ｇ、０．１当量）をＮ２下で２５ｍＬのＲＢＦに加えた。この懸濁液に、撹拌下でクロロアセチルＬ−プロリンメチルエステル（０．４ｇ、１．０当量）を加えた。反応塊を８０℃に加熱し、１０時間維持した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した。反応塊を２０〜２５℃に冷却し、水を加えた。これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で４回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を単離した；収率：３０〜４０％、ＨＰＬＣ純度：７０〜７５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８７−２．０６（ｍ，１６Ｈ，８×ＣＨ２）；２．２９（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＣＨ）；３．５９−４．１３（３，９Ｈ，３×ＣＨ２，１×ＣＨ３）；４．７−４．８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．２８−７．５４（ｍ，５Ｈ，５×ＣＨ）。
【００６２】
実施例１０：（Ｓ）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
化合物（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０ｇ、１．０当量）、ＴＥＡ（９０ｇ、２当量）およびトルエン（１１００ｍＬ、１０Ｖ）を、Ｎ２下で２ＬのＲＢＦに取り入れた。混合物を１０〜１５分間撹拌した後、Ｂｏｃ無水物（１１３ｇ、１．５当量）を撹拌下で加えた。反応混合物を１１０℃で加熱し、７〜８時間維持した。ＨＰＬＣによって反応の完了を確認した。変換完了後、反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、水を加え、１０〜１５分間撹拌した。トルエン層を分離し、濃縮して生成物を単離した。収率：９０〜９５％；ＨＰＬＣ純度：９０〜９５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４０−１．７（ｍ，２１Ｈ，６×ＣＨ２，３×ＣＨ３）；１．８４−２．２６（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ２，２ＣＨ）；３．４８−４．４４（ｍ，７Ｈ，２×ＣＨ２，１×ＣＨ３）；４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ，１×ＣＨ）。
【００６３】
実施例１１．１：（Ｓ）−１−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ｝−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
Ｎ２下の２５ｍＬのＲＢＦ中の、［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−酢酸（１．０ｇ）、Ｌ−プロリンアミド（０．３６ｇ）、およびＴＥＡ（０．９６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液。この溶液に、Ｔ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液から５．２４ｇ）を、約２５℃で、撹拌下で、１ロットで加えた。撹拌をもう２時間継続した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した。ＴＬＣで変換完了を確認後、反応塊を濃縮し、残渣をｎ−ＢｕＯＨで抽出した。ｎ−ＢｕＯＨの濃縮後の真空下での乾燥により、標記生成物が７０％の収率でＨＰＬＣ純度＞８０％で得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．４０−１．９１（ｍ，１６Ｈ）；２．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．６７−３．９７（ｍ，６Ｈ），４．４−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【００６４】
実施例１１．２：（Ｓ）−１−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ｝−アセチル｝ピロリジン−２−カルボン酸アミド
化合物（Ｓ）−１−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１．０当量）および２０〜２５％のメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、１０Ｖ）を、圧力反応器に加えた。すべての弁を閉じ、反応塊を７０℃に加熱し、７０℃で４５〜５０時間維持した。ＨＰＬＣによって反応の完了を確認した。反応塊を２０〜２５℃に冷却した。減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中での結晶化によって精製した；収率：９０〜９５％、ＨＰＬＣ純度：９０〜９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．４０−１．９１（ｍ，１６Ｈ）；２．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．６７−３．９７（ｍ，６Ｈ），４．４−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【００６５】
実施例１２．１：（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
２５ｍＬのＲＢＦにおいて、（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−酢酸（０．５ｇ、１当量）をアセトン（７．５ｍＬ、１５Ｖ）およびＤＩＰＥＡ（１．１３ｇ、４当量）に溶解した。この溶液に、Ｌ−プロリンアミド（０．２５ｇ、１当量）を撹拌下で１５〜２０分間加え、その後、５０％のＴ３ＰのＥｔＯＡｃ（２．６ｍＬ、２当量）中溶液を加えた。ＨＰＬＣによって反応の完了を確認した。ＨＰＬＣによる変換完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、標記粗化合物を得た。粗製物質を、移動層としてＤＣＭ中１０％のメタノールを使用してシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な標記化合物０．４６ｇ（６５％）を得た；ＨＰＬＣ純度：９８．４４％。
【００６６】
実施例１２．２：（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
清潔な乾燥した１Ｌ圧力反応器に、実施例６で得られた（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９５ｍＬ、５６ｇ、１当量）およびメタノール（３３６ｍＬ、６Ｖ）のメタノール性溶液を取り入れ、容器を閉じた。反応塊を１０〜１５℃に冷却し、２０〜２５％のアンモニア溶液が調製されるまでアンモニアガスをパージする。２０〜２５％のアンモニア溶液が調製されたら、反応塊を７０〜７５℃で加熱し、２５〜３５時間維持した。２５時間後にＨＰＬＣ純度を確認する。ＨＰＬＣによる変換完了後、加熱を止め、反応塊を２０〜２５℃に冷却した。反応塊を取り出し、１ＬのＲＢＦに充填する。減圧下でメタノールの８０〜９０％を除去し、撹拌下でＤＣＭ（２２４ｍＬ、４Ｖ）およびＭＴＢＥ（１１２ｍＬ、２Ｖ）をゆっくり加えた。反応塊を２時間還流した。これを５〜１０℃に冷却し、同じ温度で１〜２時間維持した。得られた固体をろ過し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１１２ｍＬ、２Ｖ）で洗浄した。ろ過後、固体を５〜１０分間の吸引乾燥し、固体を取り出し、重量を測定した。収率範囲：８５〜９０％；ＨＰＬＣ純度＞９９．００％；キラルＨＰＬＣ純度：１００％  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３８−１．４９（ｍ，１２Ｈ，６×ＣＨ２）；１．５８−２．０２（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）；２．１１−２．１８（ｂｒｓ，２Ｈ，２×ＣＨ）；３．０７−３．５１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）；４．１７−４．１９（ｄｄ，０．８Ｈ，ＣＨ）；４．２８−４．３０（ｄｄ，０．２Ｈ，ＣＨ）；４．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．８９−７．５３（ｄｄ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）。
【００６７】
実施例１３：（Ｓ）−１−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
化合物（Ｓ）−１−｛２−［ベンジル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（２５ｇ）および２−Ｍｅ  ＴＨＦ（２５６ｍＬ、１０Ｖ）を、Ｎ２下で１ＬのＲＢＦに取り入れ、ＴＦＡＡ（２３．２０ｍＬ）を４〜５時間にわたり加えた。ＴＬＣによって反応の完了を確認した。変換完了後、反応塊を０〜５℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液を撹拌下で２〜３時間ゆっくり加えた。これを、ＤＣＭを用いて抽出した。ＤＣＭ層を、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を単離した。収率：５０〜６０％、ＨＰＬＣ純度：８５〜９０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４０−１．７（ｍ，１２Ｈ）；１．７−１．９（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．１−２．４（ｍ，６Ｈ）；３．３−３．８（ｍ，６Ｈ）；４．７−４．９（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．６（ｍ，５Ｈ）。
【００６８】
実施例１４：［２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
化合物（Ｓ）−１−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７０ｇ、１．０当量）および２０〜２５％のメタノール性アンモニア（７００ｍＬ、１０Ｖ）を、圧力反応器に導入した。容器を閉じ、得られた溶液を４５〜５０時間７０℃に加熱した。ＨＰＬＣによって反応の完了を確認した。反応塊を、２０〜２５℃に冷却させた。容器の中身を丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ（５Ｖ：４Ｖ：０．２５Ｖ）で粉砕することによって精製した。収率：８０％、ＨＰＬＣ純度：９５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．１６−１．４９（ｍ，１６Ｈ）；１．７５−２．３３（ｍ，１１Ｈ）；３．４１−４．０６（ｍ，４Ｈ）；４．１２−４．２７（ｍ，１Ｈ）；４．４６（ｓ，１Ｈ）；６．９２−７．５１（ｄｄ，２Ｈ）。
【００６９】
実施例１５：［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
化合物［２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２５ｇ、１当量）、ＴＥＡ（２９ｍＬ、２当量）およびＭＤＣ（５００ｍＬ、２０Ｖ）を、１ＬのＲＢＦに取り入れた。反応塊を１０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（１１ｍＬ、２当量）を１０〜１５℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を２時間４０℃に加熱した。これを２０〜２５℃に冷却し、飽和重炭酸塩溶液（３７５ｍＬ、９Ｖ）を加えた。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得た；収率：１００％、ＨＰＬＣ純度：８６％。
【００７０】
実施例１６．１：（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル（ビルダグリプチン）
機械撹拌器、温度計ポケット、還流冷却器および滴下漏斗を備えた清潔な乾燥した１Ｌ４口ＲＢＦにおいて、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２５０ｍＬ、１０Ｖ）を撹拌下で加えることによって（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（５０ｇ、１当量）を溶解した。一方、トリフルオロ酢酸（２３．８ｍＬ、２当量）および無水トリフルオロ酢酸（４３．９０ｍＬ、２．０当量）の混合物を調製し、撹拌下で反応塊に５〜６時間にわたりゆっくり加えた。撹拌を２０〜２５℃で１時間継続した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（２１４．１ｇ、１０当量）の水（３００ｍＬ、６Ｖ）中溶液を３０分にわたりゆっくり加え、５〜６時間撹拌した。ＨＰＬＣによって変換完了を確認した後、水（２００ｍＬ、２Ｖ）を加えて１０分間撹拌し、有機層と水層とを分離した。ＤＣＭ（１×２００ｍＬ）を使用して水層を抽出した（ＤＣＭ−１）。２−Ｍｅ−ＴＨＦ層を濃縮して、粗生成物を単離した。粗生成物にクエン酸水溶液（クエン酸−９８ｇ、３．０当量；水−６Ｖ）を加え、合わせた水層を上で得られたＤＣＭ抽出物（ＤＣＭ−１）で、その後ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ洗浄後に、アンモニア水を使用して水層のｐＨを９〜１０に調節し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）を用いて水層を抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（５０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。ＤＣＭ層を濃縮した後、酢酸エチルを除去して粗生成物を単離した；収率範囲：７５〜８５％。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。還流下で酢酸エチル（２５５ｍＬ、粗生成物の重量に対して６Ｖ）およびＩＰＡ（８５ｍＬ、２Ｖ）ならびに粗化合物（４２．４ｇ）により撹拌下で溶解することにより、粗生成物を結晶化によってさらに精製した。これを２０〜２５℃に冷却させた後、０〜５℃に冷却させ、０〜５℃で１時間撹拌した。形成された固体をろ過し、冷酢酸エチル（４２．５ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。固体を３〜４時間吸引乾燥して、純粋なビルダグリプチン３４．５０ｇ（６０〜７５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５２−１．６９（ｍ，１２Ｈ）；１．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．０４−２．３８（ｍ，６Ｈ）；３．３７−３．６９（ｍ，４Ｈ）；４．７６−４．７８（ｍ，０．８Ｈ）；４．８５−４．８７（ｍ，０．２Ｈ）。
【００７１】
実施例１６．２：（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル（ビルダグリプチン）
滴下漏斗、機械撹拌器および水還流冷却器を備えた１ＬのＲＢＦをＮ２下に準備した。Ｎ２下で２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ、５Ｖ）およびトリフルオロ酢酸（２８．８０ｍＬ、３．０当量）を１ロットで充填した。（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（４０ｇ、１当量）を撹拌下で加えた。反応塊が透明になるまで、反応塊を同じ温度で撹拌した。反応塊が透明になったら、Ｐ２Ｏ５（１７．６６ｇ、１当量）を１ロットで加え、１０分間撹拌した。発熱を維持することなく、無水トリフルオロ酢酸（３７．０ｍＬ、２．０当量）を４〜５時間にわたりゆっくり加えた。無水トリフルオロ酢酸の添加完了後、反応塊を２０〜２５℃で１時間撹拌した。変換完了後、反応塊を５〜１０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１７１．８０ｇ、１０当量）の水（２４０ｍＬ、６Ｖ）中溶液を３０分にわたりゆっくり加え、５〜６時間撹拌した。ＨＰＬＣによって変換完了を確認した後、水（２００ｍＬ、２Ｖ）を加え、１０分間撹拌した。有機層と水層とを分離した。ＤＣＭ（１×２００ｍＬ）を用いて水層を抽出した（ＤＣＭ−１）。２−Ｍｅ  ＴＨＦ層を濃縮して、粗生成物を単離した。粗生成物にクエン酸水溶液（クエン酸−９８ｇ、３．０当量；水−６Ｖ）を加え、合わせた水層を上で得られたＤＣＭ抽出物（ＤＣＭ−１）、その後ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ洗浄後、アンモニア水を用いて水層のｐＨを９〜１０に調節し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）を用いて水層を抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（５０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。ＤＣＭ層を濃縮した後、酢酸エチルを除去して粗生成物を単離した；収率範囲：７５〜８５％。ＨＰＬＣ純度：＞９９％。粗製物質（２６．４ｇ）を、撹拌下で酢酸エチル（１５８．４ｍＬ、粗生成物に対して６Ｖ）およびＩＰＡ（５２．８ｍＬ、２Ｖ）中で還流し、２時間維持することによって溶解した。反応塊を２０〜２５℃、その後０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。形成された固体をろ過し、冷酢酸エチル（２６．４ｍＬ、ＩＶ）で洗浄し、得られた固体をトレイ乾燥器において５０℃で３〜４時間乾燥した。固体を取り出し、重量を測定した。収率範囲：６０〜７５％；ＨＰＬＣ純度＞９９．５０％；キラルＨＰＬＣ純度＞９９．８５％、融点：１４９．５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５２−１．６９（ｍ，１２Ｈ）；１．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．０４−２．３８（ｍ，６Ｈ）；３．３７−３．６９（ｍ，４Ｈ）；４．７６−４．７８（ｍ，０．８Ｈ）；４．８５−４．８７（ｍ，０．２Ｈ）。
【００７２】
実施例１６．３  （Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル（ビルダグリプチン）
２５ｍＬのＲＢＦにベンジルビルダグリプチン（０．１ｇ、１当量）およびメタノール（１０Ｖ）を充填し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）を加え、反応塊をＨ２バルーン下で２２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した。反応塊をセライトベッドでろ過した後、ＭＬＲを濃縮して粗生成物を単離する。粗収率：５０〜６０％。
【００７３】
実施例１６．４  （Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル（ビルダグリプチン）
化合物［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（６．６ｇ、１当量）およびギ酸（６６ｍＬ、１０Ｖ）を、２０〜２５℃で撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した。反応の完了後、減圧下でギ酸を除去した。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６６ｍＬ、１０Ｖ）をゆっくり加え、１０〜１５分間撹拌した。反応塊を、ＭＤＣ（３３ｍＬ、５Ｖ×３）により抽出した。すべてのＭＤＣ層を一緒にプールし、濃縮して粗生成物（４．１ｇ、８３％）を得た。粗生成物に、ＨＣｌ水溶液（濃ＨＣｌ（２Ｖ）および水（６Ｖ））を５〜１０℃で加え、１０〜１５分間撹拌した。水性反応塊をＤＣＭ（２×６Ｖ）で抽出して、不純物を除去した。ＤＣＭ洗浄後、アンモニア水を用いて反応塊のｐＨを９〜１０に調節し、ＤＣＭ（２×６Ｖ）で抽出した。ＤＣＭ層を濃縮して、粗ビルダグリプチン（３．７ｇ、７２％）を得た。
【００７４】
実施例１６．５  （Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル（ビルダグリプチン）
滴下漏斗、機械撹拌器および水冷却器を備えた５００ｍＬのＲＢＦに、水［３７．５ｍＬ（２．５Ｖ）］および［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１５ｇ、１当量）を撹拌下にて１ロットで充填した。この不均質塊を１５〜２０℃に冷却した。これに濃ＨＣｌ［３７．５ｍＬ（２．５Ｖ）］を１０〜１５分以内に滴下した。反応塊を２０〜２５℃にし、反応塊が透明になるまで２０±５℃で撹拌を継続した。それからＨＰＬＣによって反応の完了を確認した。反応塊のｐＨを、アンモニア水によって１５〜２０℃で１１〜１２に調節し、ＤＣＭ（４５ｍＬ、３Ｖ）で抽出し、１５〜２０分間撹拌する。沈降させ、下層の有機層を分離する。完全減圧下でのＤＣＭの濃縮によって、粗ビルダグリプチンが得られた。（収率８０〜８５％、ＨＰＬＣ純度：９０〜９５％）。
【００７５】
本発明においては以下の略語リストが使用される。
Ａｑ．：水性、水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ）
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ  ｂｕｔｙｌｏｘｙ  ｃａｒｂｏｎｙｌ）
（Ｂｏｃ）２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
ｃｏｎｃ．：濃縮された（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７（１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５エン（１，５−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．３．０］ｎｏｎ−５ｅｎｅ）
ＤＣＢ：ジクロロベンゼン（ｄｉｃｈｌｏｒｏ  ｂｅｎｚｅｎｅ）
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）
ｅｑ．：当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）
ｇ：グラム（ｇｒａｍ）
ＧＣ：ガスクロマトグラフィ（ｇａｓ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ｈ：時間（ｈｏｕｒ）
ｈｒｓ：時間（ｈｏｕｒｓ）
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィ（ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）
Ｌ：リットル（ｌｉｔｒｅ）
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン（ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｋｅｔｏｎｅ）
Ｍｉｎ：分（ｍｉｎｕｔｅ）
ｍＬ：ミリリットル（ｍｉｌｉｌｉｔｒｅ）
ＭＳＡ：メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−ｂｒｏｍｏ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｎ−ｃｈｌｏｒｏ  ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法（ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）
ＰＰＡ：ポリリン酸（ｐｏｌｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）
ＰＴＳＡ：パラトルエンスルホン酸（ｐａｒａ  ｔｏｌｕｅｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
ＲＢＦ：丸底フラスコ（ｒｏｕｎｄ  ｂｏｔｔｏｍ  ｆｌａｓｋ）
ＴＢＡＢ：テトラブチル臭化アンモニウム（ｔｅｔｒａ  ｂｕｔｙｌ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）
ＴＥＡ：トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｅ）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ  ａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
ＴＦＭＳＡ：トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ  ｍｅｔｈａｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ（ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
Ｔ３Ｐ：無水プロピルホスホン酸（ｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）
Ｖ：体積（ｖｏｌｕｍｅ）
ｗ．ｒ．ｔ：〜に対して（ｗｉｔｈ  ｒｅｓｐｅｃｔ  ｔｏ）
【国際調査報告】
2017507934.tif 000029
2017507934.tif 000030
2017507934.tif 000031