(57)【要約】  本明細書において提供されるものには、眼科用製剤等の局所投与用の製剤、およびそのような製剤を使用する方法が含まれる。一部の態様および実施形態においては、本製剤は、ポリオキシル脂質もしくは脂肪酸、および／またはポリアルコキシル化アルコールを含み得、ナノミセルを含み得る。眼疾患または眼状態等の疾患または状態を治療または予防する方法もまた含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される少なくとも１つの活性薬剤と、
ポリオキシル脂質または脂肪酸と、
ポリアルコキシル化アルコールと、を含む、眼科用製剤。
【請求項２】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項３】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、およびＨＣＯ−８０からなる群から選択される１つまたは複数を含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項４】
前記ポリオキシル脂質がＨＣＯ−４０を含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項５】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、製剤の０．０５〜５重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項６】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、製剤の０．５〜１．５重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項７】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、およびＨＣＯ−８０からなる群から選択される１つまたは複数を含み、製剤の０．５〜１．５重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項８】
前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０である、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項９】
ポリアルコキシル化アルコールがオクトキシノール−４０であり、製剤の０．０２〜４重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１０】
ポリアルコキシル化アルコールがオクトキシノール−４０であり、製剤の０．０２〜０．１重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１１】
活性薬剤が、製剤の０．０５〜５重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１２】
活性薬剤が、製剤の０．０５〜０．２重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１３】
ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、前記ポリアルコキシル化アルコールがオクトキシノール−４０である、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１４】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、製剤の０．５〜５重量％の量で存在し、前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０であり、製剤の０．０２〜４重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１５】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、製剤の０．５〜１．５重量％の量で存在し、前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０であり、製剤の０．０２〜０．１重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１６】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、製剤の０．５〜５重量％の量で存在し、前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０であり、製剤の０．０２〜４重量％の量で存在し、活性薬剤が、製剤の０．０５〜５重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１７】
前記ポリオキシル脂質が、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群から選択される１つまたは複数を含み、製剤の０．５〜１．５重量％の量で存在し、前記ポリアルコキシル化アルコールが、オクトキシノール−４０であり、製剤の０．０２〜０．１重量％の量で存在し、活性薬剤が、製剤の０．０５〜０．２重量％の量で存在する、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１８】
ナノミセルを含む、請求項１に記載の眼科用製剤。
【請求項１９】
前記活性薬剤がブリンゾラミドである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
【請求項２０】
前記活性薬剤がボセンタンである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
【請求項２１】
前記活性薬剤がラタノプロストである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
【請求項２２】
前記活性薬剤がブリモニジンである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の眼科用製剤。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法。
【請求項２４】
請求項１７に記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、眼科用製剤等の局所投与用の製剤、およびそのような製剤を使用する方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書において提供される情報および引用される参考文献は、読者の理解を補助することのみを目的として提供されており、これらの参考文献または情報のいずれかが本発明に対する従来技術であることを認めるものではない。
【０００３】
米国特許出願第２０１０／０３１０４６２号および同第２００９／００９２６６５号は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むナノミセルを有する、眼科での使用のための薬物送達系について開示している。
【０００４】
トラボプロストは、ＨＣＯ−４０およびプロスタグランジン類似体を活性成分として含む、緑内障または高眼圧症用の製剤を伴う。ワールドワイドウェブ上の、ｄａｉｌｙｍｅｄ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄａｉｌｙｍｅｄ／ｌｏｏｋｕｐ．ｃｆｍ？ｓｅｔｉｄ＝３３８ｅ７ｆｆ４−０ｄ９１−４２０８−ａ４５ｄ−ｂｆａ２ｂｅ５２３３４ｄを参照されたい。活性成分は、０．００４％で存在する。製剤は、プロピレングリコールを含んでおり、ナノミセルは含んでいない。ＨＣＯ−４０がトラボプロストにおいては０．５％で存在している。ワールドワイドウェブ上の、ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｄｏｃｓ／ｅｎ＿ＧＢ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ＿ｌｉｂｒａｒｙ／ＥＰＡＲ＿−＿Ｐｒｏｄｕｃｔ＿Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｈｕｍａｎ／０００６６５／ＷＣ５０００３８３８９．ｐｄｆを参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示は、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性成分、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）の眼投与にとって好適な製剤等の、局所製剤に関する。ある特定の態様および実施形態においては、本開示の製剤は、ポリオキシル脂質もしくは脂肪酸、および／またはポリアルコキシル化アルコールを含み得、ナノミセルを含み得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に記載されるある特定の態様および実施形態においては、本明細書に記載される製剤は、本開示以前には予想することができなかった、驚くべきある特定の特色および利点を有し得る。例えば、本開示の製剤は、多くの従来技術の製剤よりも驚くほど高く、かつ／またはそれらよりも驚くほど高い眼組織濃度をもたらす、ある用量の、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性成分、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）を担持し得る。本明細書に記載される製剤において使用される活性成分または活性薬剤の用量は、本製剤が担持し得る量、様々な治療用途にとって所望される用量等を含む、様々な判定基準に基づいて選択され得る。この点に関して、一部の実施形態においては、活性薬剤（眼投与用のもの等）は、本製剤の、少なくとも約０．０５重量％、もしくは少なくとも約０．０８重量％、もしくは少なくとも約０．０９重量％、もしくは少なくとも約０．１重量％、もしくは少なくとも約０．１５重量％、もしくは少なくとも約０．２重量％、もしくは少なくとも約０．３重量％、もしくは少なくとも約０．４重量％、もしくは少なくとも約０．５重量％、もしくは少なくとも約０．６重量％、もしくは少なくとも約０．７重量％、もしくは少なくとも約０．８重量％、もしくは少なくとも約０．９重量％、もしくは少なくとも約１．０重量％、もしくは少なくとも約１．５重量％、もしくは少なくとも約２重量％、もしくは少なくとも約３重量％、もしくは少なくとも約４重量％、もしくは少なくとも約５重量％、または０．０５〜５重量％、もしくは０．０５〜０．５重量％、もしくは０．０５〜０．２重量％、もしくは０．０８〜０．１２重量％、もしくは０．１〜０．５重量％、もしくは０．５〜１重量％、もしくは０．５〜１．５重量％、もしくは１〜５重量％、もしくは２〜４重量％、もしくは４〜６重量％であり得る。
【０００７】
一部の実施形態においては、本製剤は、比較的増加した封入効率性を伴うナノミセルを有し、そのような実施形態においては、活性薬剤（ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、もしくはボセンタン等（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）等の、眼投与用のもの）は、本製剤の少なくとも約０．０５重量％、もしくは少なくとも約０．０８重量％、もしくは少なくとも約０．０９重量％、もしくは少なくとも約０．１重量％、もしくは少なくとも約０．１５重量％、もしくは少なくとも約０．２重量％、もしくは少なくとも約０．３重量％、もしくは少なくとも約０．４重量％、もしくは少なくとも約０．５重量％、もしくは少なくとも約０．６重量％、もしくは少なくとも約０．７重量％、もしくは少なくとも約０．８重量％、もしくは少なくとも約０．９重量％、もしくは少なくとも約１．０重量％、もしくは少なくとも約１．５重量％、もしくは少なくとも約２重量％、もしくは少なくとも約３重量％、もしくは少なくとも約４重量％、もしくは少なくとも約５重量％、または０．０５〜５重量％、もしくは０．０５〜０．５重量％、もしくは０．０５〜０．２重量％、もしくは０．０８〜０．１２重量％、もしくは０．１〜０．５重量％、もしくは０．５〜１重量％、もしくは０．５〜１．５重量％、もしくは１〜５重量％、もしくは２〜４重量％、もしくは４〜６重量％であり得、本製剤のナノミセル中に存在する。
【０００８】
ある特定の態様および実施形態においては、本開示の製剤は、眼科用製剤中に含まれる場合に刺激物となり得る有機溶媒（プロピレングリコール等）の必要性を伴わずに、活性成分（ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、もしくはボセンタン等（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体））を溶解および／または送達するのに驚くほど有効である。
【０００９】
一部の実施形態においては、本開示の製剤は、高温、例えば摂氏約４０度よりも高い温度において驚くほど安定である。一部の態様および実施形態においては、本明細書に記載される一部の製剤のナノミセル的性質は、眼組織での分散の改善を可能にする。ある特定の態様および実施形態においては、本明細書に記載される製剤は、前眼部への送達、または後眼部への送達、または前眼部および後眼部への送達にとって特に好適である。また、本開示のある特定の態様および実施形態の製剤は、様々なサイズまたは特性を有する活性薬剤の送達を促進するように適合可能であるという、驚くべき利点を有し得る。例えば、ポリオキシルヒマシ油を含む製剤のある特定の実施形態においては、比較的小さい分子サイズを有する活性薬剤用にＨＣＯ−６０を使用することができ、比較的大きいサイズの活性薬剤用にＨＣＯ−８０および／またはＨＣＯ−１００を使用することができる。
【００１０】
したがって、第１の態様において提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、ポリオキシル脂質または脂肪酸と、ポリアルコキシル化アルコールとを含む、眼科用製剤である。一部の実施形態においては、本製剤はナノミセルを含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、１〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは３〜６重量％、もしくは４〜６重量％、もしくは２〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは２〜６重量％、または約４重量％、もしくは０．７重量％超、もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールを含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％、もしくは０．００５〜３重量％、もしくは０．００５〜２重量％、もしくは０．００５〜１重量％、もしくは０．００５〜０．５重量％、もしくは０．００５〜０．１重量％、もしくは０．００５〜０．０５重量％、もしくは０．００８〜０．０２重量％、または約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「ポリオキシル脂質または脂肪酸」は、脂質または脂肪酸と、ポリオキシエチレンジオールとのモノエステルおよびジエステルを指す。ポリオキシル脂質または脂肪酸は、当該技術分野において広く理解されているように、オキシエチレン単位の平均のポリマー長（例えば、４０、６０、８０、１００）に従って番号付け（「ｎ」）され得る。用語「ｎ≧４０ポリオキシル脂質」は、そのポリオキシル脂質または脂肪酸が、４０単位以上の平均のオキシエチレンポリマー長を有することを意味する。ステアリン酸硬化ヒマシ油およびヒマシ油は、ポリオキシル脂質または脂肪酸として市販される一般的な脂質／脂肪酸であるが、任意の脂質または脂肪酸が、本発明において企図されるポリオキシル脂質または脂肪酸になるようにポリオキシル化され得ることが、理解される。ポリオキシル脂質または脂肪酸の例としては、限定されるものではないが、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル３５ヒマシ油等が挙げられる。
【００１２】
本明細書に記載される組成物および方法のいずれかのうちの、一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸のオキシエチレン単位の平均ポリマー長は、比較的大きい活性成分については長く、比較的小さい活性成分については短い。例えば、活性成分がブリンゾラミドである一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０であり、活性成分がボセンタン（ブリンゾラミドよりも大きい）である一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０またはＨＣＯ−１００である。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「ミセル」または「ナノミセル」は、界面活性剤分子の凝集体（または集合体）を指す。ミセルは、界面活性剤の濃度が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る時にのみ形成される。界面活性剤とは両親媒性の化学物質であり、これは、界面活性剤が疎水基および親水基の両方を含有することを意味する。ミセルは、球状、円筒状、および円板状等の異なる形状で存在し得る。少なくとも２つの異なる分子種を含むミセルは、混合ミセルである。一部の実施形態においては、本開示の眼科用組成物は、透明な混合ミセル水溶液を含む。
【００１４】
第２の態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、ｎ≧４０ポリオキシル脂質または脂肪酸とを含む、眼科用製剤である。一部の実施形態においては、本製剤はナノミセルを含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、０．５〜２重量％、もしくは０．７〜２重量％、もしくは１〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは３〜６重量％、もしくは４〜６重量％、もしくは２〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは２〜６重量％、または約４重量％、もしくは０．７重量％超、もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。
【００１５】
一部の実施形態においては、本製剤は、ポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％、もしくは０．００５〜３重量％、もしくは０．００５〜２重量％、もしくは０．００５〜１重量％、もしくは０．００５〜０．５重量％、もしくは０．００５〜０．１重量％、もしくは０．００５〜０．０５重量％、もしくは０．００８〜０．０２重量％、もしくは０．０１〜０．１重量％、もしくは０．０２〜０．０８重量％、もしくは０．００５〜０．０８重量％、または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００１６】
第３の態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性成分、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、ポリオキシル脂質または脂肪酸とを含む眼科用製剤であり、該ポリオキシル脂質または脂肪酸は、該製剤の１重量％以上の量で存在する。類似の態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性成分、またはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物と、ポリオキシル脂質または脂肪酸とを含む眼科用製剤であり、該ポリオキシル脂質または脂肪酸は、該製剤の０．０５重量％以上の量で存在する。一部の実施形態においては、本製剤はナノミセルを含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、０．５〜２重量％、もしくは０．７〜２重量％、もしくは１〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは３〜６重量％、もしくは４〜６重量％、もしくは２〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは２〜６重量％、または約４重量％、もしくは１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−４０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。
【００１７】
一部の実施形態においては、本製剤は、ポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％、もしくは０．００５〜３重量％、もしくは０．００５〜２重量％、もしくは０．００５〜１重量％、もしくは０．００５〜０．５重量％、もしくは０．００５〜０．１重量％、もしくは０．００５〜０．０５重量％、もしくは０．００８〜０．０２重量％、もしくは０．０１〜０．１重量％、もしくは０．０２〜０．０８重量％、もしくは０．００５〜０．０８重量％、または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００１８】
第４の態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、ポリオキシル脂質または脂肪酸とを含む眼科用製剤であり、該製剤はナノミセルを含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、０．５〜２重量％、もしくは０．７〜２重量％、もしくは１〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは３〜６重量％、もしくは４〜６重量％、もしくは２〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは２〜６重量％、または約４重量％、もしくは０．７重量％超、もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−４０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。
【００１９】
一部の実施形態においては、本製剤は、ポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールをさらに含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％、もしくは０．００５〜３重量％、もしくは０．００５〜２重量％、もしくは０．００５〜１重量％、もしくは０．００５〜０．５重量％、もしくは０．００５〜０．１重量％、もしくは０．００５〜０．０５重量％、もしくは０．００８〜０．０２重量％、もしくは０．０１〜０．１重量％、もしくは０．０２〜０．０８重量％、もしくは０．００５〜０．０８重量％、または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００２０】
さらなる態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．００２〜４重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００２１】
別の態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．００５〜３重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００２２】
なおも別の態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．００５〜２重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００２３】
一態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．００５〜１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００２４】
さらなる態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、約４重量％のＨＣＯ−６０と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００２５】
別の態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、０．７〜１．５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．００２〜４重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００２６】
別の態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、０．７〜１．５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．００５〜３重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００２７】
なおも別の態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、０．７〜１．５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．００５〜２重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００２８】
一態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、０．７〜１．５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．０５重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００２９】
さらなる態様においては、提供されるのは、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、ボセンタン等の活性薬剤、もしくはそれらのうちの任意の２つ以上の混合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、約１重量％のＨＣＯ−６０と、約０．０５重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤である。
【００３０】
本明細書に記載される態様および実施形態のうちのいずれかの、様々な実施形態においては、本製剤はナノミセルを含む。
【００３１】
本明細書に記載される態様および実施形態のうちの、一部の実施形態においては、本製剤はポリオキシル脂質または脂肪酸を含む。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸は、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質または脂肪酸（ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００等のポリオキシルヒマシ油等）は、本製剤の、０．５〜２重量％、もしくは０．７〜２重量％、もしくは１〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは２〜６重量％、もしくは３〜６重量％、もしくは４〜６重量％、もしくは２〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは３〜５重量％、もしくは２〜６重量％、または約４重量％、もしくは０．７重量％超、もしくは１重量％超、もしくは１．５重量％超、もしくは２重量％超、もしくは３重量％超、もしくは４重量％超で存在する。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−４０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−６０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−８０である。一部の実施形態においては、ポリオキシル脂質はＨＣＯ−１００である。
【００３２】
本明細書に記載される態様および実施形態のうちの、一部の実施形態においては、本製剤はポリアルコキシル化アルコールを含む。一部の実施形態においては、本製剤は、オクトキシノール−４０であるポリアルコキシル化アルコールを含む。一部の実施形態においては、本製剤は、本製剤の、０．００２〜４重量％、もしくは０．００５〜３重量％、もしくは０．００５〜２重量％、もしくは０．００５〜１重量％、もしくは０．００５〜０．５重量％、もしくは０．００５〜０．１重量％、もしくは０．００５〜０．０５重量％、もしくは０．００８〜０．０２重量％、もしくは０．０１〜０．１重量％、もしくは０．０２〜０．０８重量％、もしくは０．００５〜０．０８重量％、または約０．０５重量％、もしくは約０．０１重量％で存在するポリアルコキシル化アルコール（オクトキシノール−４０等）を含む。
【００３３】
一部の実施形態においては、活性成分は、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、トピラメート、プニカリン、プニカラギン、グラナチンＢ、ガラギルジラクトン、カスアリニン、ペダンキュラギン、テリマグランジンＩ等の炭酸脱水酵素阻害剤、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または変異体である。一部の実施形態においては、炭酸脱水酵素阻害剤はブリンゾラミドであり、これは以下の構造を有する。
【００３４】
【化１】
2017519813.tif 000002
【００３５】
一部の実施形態においては、活性薬剤はラタノプロスト等のプロスタノイド（ｐｒｏｓｔａｎｉｏｄ）であり、これは以下の構造を有する。
【００３６】
【化２】
2017519813.tif 000003
ラタノプロストはまた、Ｐｆｉｚｅｒにより製造されているＸａｌａｔａｎの商標名でも知られている。
【００３７】
一部の実施形態においては、活性薬剤は、ブリモニジン等のα2アドレナリンアゴニストであり、これは以下の構造を有する。
【００３８】
【化３】
2017519813.tif 000004
ブリモニジンは、商標名ＡｌｐｈａｇａｎおよびＡｌｐｈａｇａｎ−Ｐの下に点眼薬として、ならびに商標名Ｍｉｒｖａｓｏの下にゲルとして入手可能である。
【００３９】
一部の実施形態においては、活性成分は、ボセンタン（キラル中心を持たない、高度に置換されたピリミジン誘導体のクラスに属する）、アンブリセンタン、シタクスセンタン等のエンドセリン受容体アンタゴニストである。一部の実施形態においては、エンドセリン受容体アンタゴニストはボセンタンであり、これは以下の構造を有する。
【００４０】
【化４】
2017519813.tif 000005
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物において見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を有する場合、そのような化合物の中性形を、未希釈または好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を獲得することができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を有する場合、そのような化合物の中性形を、未希釈または好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を獲得することができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）等の有機酸の塩もまた挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照）。本発明のある特定の具体的な化合物は、その化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換され得るように、塩基性および酸性の官能性の両方を含有する。
【００４２】
したがって、本発明の実施における使用のために企図される化合物は、薬学的に許容される酸等との塩として存在し得る。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸等のアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法で調製できる。
【００４３】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグの形態の化合物を提供する。用語「プロドラッグ」および同類の用語は、通常および通例の意味において、生理学的条件下において容易に化学変化を受けて、本開示の化合物をもたらすような化合物を指す。加えて、プロドラッグは、生体外環境における化学的または生化学的方法によって、本開示の化合物へと変換できる。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、および同類の用語は、通常および通例の意味において、患者に対して有意な、有害な毒物学的影響をもたらすことなく、活性薬剤の対象への投与および対象による吸収を補助し、かつ本発明の組成物に含まれ得る物質を指す。用語「有害な毒物学的影響」および同類の用語は、通常および通例の意味において、医療従事者もしくは獣医学従事者によって判断されるように、または当該技術分野において公知であるように、候補である賦形剤が、使用されるべきではないという示唆を意味する。否定されない限り、用語「薬物」、「活性薬剤」、「活性成分」、「治療上活性な薬剤」、「治療剤」、および同類の用語は、同義的に使用される。薬学的に許容される賦形剤の非限定的例としては、水、ＮａＣｌ、正常食塩溶液、乳酸リンゲル、正常スクロース、正常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香料、薬学的に許容される塩の溶液（例えば、リンゲル溶液）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプン等の炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリジン、ポリエチレングリコール、および色素等が挙げられる。そのような調製物は、滅菌することができ、また所望される場合、本発明の化合物と有害に反応することのない、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、および／または芳香族物質等の助剤と混合してもよい。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が、本発明において有用であることを認識するであろう。
【００４５】
本開示はさらに、例えば本明細書に記載される製剤の局所投与による、眼疾患または障害の治療または予防に関する。
【００４６】
本開示の化合物または方法のいずれかによって治療される患者または対象は、ヒトまたは非ヒト動物であり得る。ある実施形態においては、本開示は、治療を必要とするヒト患者における眼疾患を治療するための方法を提供する。ある実施形態においては、本開示は、治療を必要とするヒト患者における炎症性眼疾患を治療するための方法を提供する。別の実施形態においては、本開示は、限定されるものではないが、イヌ、ウマ、ネコ、ウサギ、スナネズミ、ハムスター、げっ歯類、鳥、水性哺乳動物、ウシ、ブタ、ラクダ科、および他の動物学上の動物を含む、治療を必要とする動物患者における眼疾患を治療するための方法を提供する。
【００４７】
本明細書に開示される組成物および方法の一部の実施形態においては、活性薬剤は、２つ以上の異なる活性成分（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）の組み合わせを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤（ブリンゾラミド等）と、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０３２０２６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるもの等の、少なくとも１つの第２の活性薬剤とを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ボセンタン等）と、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０３２０２６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるもの等の、少なくとも１つの第２の活性薬剤とを含む。
【００４８】
一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニストを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤およびレゾルビンを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニストおよびレゾルビンを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤およびプロスタノイドを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニストおよびプロスタノイドを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤およびα2アドレナリンアゴニストを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニストおよびα2アドレナリンアゴニストを含む。
【００４９】
用語「治療する」とは、疾患、障害、および／もしくは状態に容易に罹患し得るが、未だそれを有すると診断されてはいない細胞、組織、系、動物、もしくはヒトにおいて、その疾患、障害、もしくは状態の発生を予防すること；疾患、障害、もしくは状態を安定化すること、すなわちその進展を阻止すること；ならびに／または疾患、障害、もしくは状態の１つまたは複数の症状を緩和すること、すなわち疾患、障害、および／もしくは状態の回帰をもたらすことを指す。
【００５０】
本明細書で使用する場合、障害または状態を「予防」する治療剤とは、統計的サンプルにおいて、治療していない対照サンプルと比較して、治療したサンプルにおけるその障害または状態の発生を低減するか、あるいは治療していない対照サンプルと比較して、その障害または状態の１つまたは複数の症状の発症を遅延させる、またはその重症度を低減する、化合物を指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「眼疾患」、「眼状態」、「眼の疾患」、および「眼の状態」は、視力を脅かす可能性があり、眼の不快感につながる可能性があり、全身的な健康問題の前兆となり得る、眼の疾患／状態を指す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「前眼部疾患」は、眼の表面、前眼房、虹彩および毛様体、ならびに眼の水晶体に影響を及ぼす全ての障害を指す。眼の表面は、角膜、結膜、まぶた、涙腺およびマイボーム腺、ならびに相互接続する神経から構成される。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「後眼部眼疾患」および「眼の後部の疾患」は、眼の後部に影響を及ぼす全ての障害を指す。後部眼疾患は、脈絡膜または強膜、硝子質、硝子体腔、網膜、視神経、ならびに後部の眼の部位において血管新生または神経支配する、血管および神経等の後部の眼の部位に主に影響を及ぼす疾患である。
【００５４】
したがって、一態様においては、提供されるのは、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかの製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法である。一部の実施形態においては、眼疾患は前眼部の疾患である。一部の実施形態においては、眼疾患は後眼部の疾患である。一部の実施形態においては、眼疾患は、原発性開放隅角緑内障、原発性閉塞隅角緑内障、高眼圧症、炎症性緑内障、薬剤誘発性緑内障、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、視神経炎、球後視神経炎、および黄斑パッカーからなる群から選択される１つまたは複数である。一実施形態においては、眼疾患は原発性開放隅角緑内障である。一実施形態においては、眼疾患は原発性閉塞隅角緑内障（ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｌｏｓｅ  ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ）である。一実施形態においては、眼疾患は視神経炎である。一実施形態においては、眼疾患は糖尿病性網膜症である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
活性薬剤
本明細書に提供される方法および組成物の様々な態様および実施形態に従うと、活性薬剤は、生物学的プロセスに影響を及ぼすことが可能である任意の薬剤であり得る（例えば、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、またはボセンタン）。活性薬剤（活性成分という用語は、本明細書において、活性薬剤という用語と交換可能に使用される）としては、薬物、ホルモン、サイトカイン、毒素、治療剤、ビタミン等が挙げられる。一部の実施形態においては、本明細書に開示される態様および実施形態に従う活性薬剤は、疾患または状態を治療または予防することが可能な、またはそのために認可された薬剤であり、例えば、一部の実施形態においては、活性薬剤は、眼疾患または眼状態を治療または予防することが可能であるか、またはそのために認可されている。
【００５６】
一部の実施形態においては、活性薬剤は、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、トピラメート、プニカリン、プニカラギン、グラナチンＢ、ガラギルジラクトン、カスアリニン、ペダンキュラギン、テリマグランジンＩ等の炭酸脱水酵素阻害剤、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または変異体である。
【００５７】
一部の実施形態においては、活性薬剤は、キラル中心を持たない、高度に置換されたピリミジン誘導体のクラスに属するエンドセリン受容体アンタゴニストである。例示的エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、ボセンタン、アンブリセンタン、シタクスセンタン等、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または変異体が挙げられる。
【００５８】
一部の実施形態においては、活性薬剤は、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン（ｕｎａｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ビマトプロスト等のプロスタノイド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または変異体である。
【００５９】
一部の実施形態においては、活性薬剤は、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、メデトミジン、メタンフェタミン、ミバゼロール、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、チザニジン、トロニジン、キシラジン、キシロメタゾリン等のα2アドレナリンアゴニスト、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または変異体である。
【００６０】
本明細書に記載される組成物および方法の一部の実施形態においては、活性薬剤は、２つ以上の異なる活性成分の組み合わせを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤（ブリンゾラミド等）と、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０３２０２６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるもの等の、少なくとも１つの第２の活性薬剤とを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ボセンタン等）と、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０３２０２６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるもの等の、少なくとも１つの第２の活性薬剤とを含む。
【００６１】
一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニストを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤およびプロスタノイドを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニストおよびプロスタノイドを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤およびα2アドレナリンアゴニストを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニストおよびα2アドレナリンアゴニストを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害剤およびβアドレナリン受容体アンタゴニストを含む。一部の実施形態においては、活性薬剤は、エンドセリン受容体アンタゴニストおよびβアドレナリン受容体アゴニストを含む。
【００６２】
眼疾患
様々な態様および実施形態においては、本明細書に開示される製剤は、眼疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。本明細書において企図される眼疾患および障害としては、前眼部疾患および後眼部疾患が挙げられる。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される製剤で治療することができる例示的眼疾患としては、以下が挙げられる。
【００６３】
開放隅角緑内障は、特徴的な視神経線維の後天的喪失を伴う、慢性的であり進行性の多因子性視神経障害である。そのような喪失は、開いた前房隅角、特徴的な視野の異常、および眼の継続的な健康にとっては高過ぎる眼内圧の存在下で進展する。
【００６４】
閉塞隅角緑内障は、眼内圧の急速な、または突然の増加によって引き起こされる。
【００６５】
糖尿病が、いくつかの筋道で眼に影響を及ぼす。糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、眼の後部の光を感知する組織（網膜）の血管に対する損傷に起因する、糖尿病の合併症である。初期の段階では、糖尿病性網膜症は、何ら症状を引き起こさないか、または軽度の視力問題のみ引き起こす場合がある。しかしながら、最終的には、糖尿病性網膜症は失明につながり得る。糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、網膜黄斑内の血管からの流体の漏出に起因する、真性糖尿病における網膜の腫脹である。
【００６６】
増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）は、眼内の瘢痕組織の形成である。細胞が増殖するため、「増殖性」であり、問題が硝子体および網膜に関与するため、「硝子体網膜症」である。ＰＶＲ瘢痕組織は網膜上にシートの形態で形成され、これが収縮する。この顕著な収縮により、網膜は眼の中心に向かって引っ張られ、網膜は重度に引きはがされ、歪められる。ＰＶＲは、前側、および円周方向の両方に網膜を折り曲げる形で、後側でも前側でも起こり得る。
【００６７】
視神経炎は、視神経が炎症を起こし、ミエリン鞘が損傷を受けるか破壊される時に発生する。眼の後ろに位置する部分の視神経において発生する神経損傷は球後視神経炎と呼ばれ、これは、視神経炎について使用される場合がある別の用語である。
【００６８】
黄斑パッカーとしても知られるが、網膜上膜は、網膜黄斑上に形成される膜のような瘢痕組織である。網膜上膜は、一般的には緩徐に進行し、ぼやけおよび歪みを引き起こすことで中心視野に影響を及ぼす。進行するにつれ、網膜黄斑上の膜の引っ張りが、腫脹を引き起こす場合がある。
【００６９】
追加的な製剤成分
本開示の組成物はまた、限定されるものではないが、添加剤、アジュバント、緩衝剤、等張剤、生体付着性ポリマー、および保存剤等の他の構成成分を含有してもよい。眼への局所用の、本開示の組成物のいずれにおいても、混合物は約ｐＨ５〜約ｐＨ８に製剤化されることが好ましい。このｐＨ範囲は、実施例に記載されるように、組成物に緩衝剤を添加することによって達成することができる。ある実施形態においては、製剤中の組成物におけるｐＨ範囲は、約ｐＨ６．６〜約ｐＨ７．０である。本開示の組成物は、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびホウ酸塩−ポリオール複合体等の任意の一般的な緩衝剤系によって、ｐＨおよび浸透圧を適正な生理学的値に周知の技法に従って調節して、緩衝できることを理解されたい。本開示の混合ミセル組成物は、緩衝水溶液中において安定である。つまり、緩衝剤と任意の他の構成成分との間で、組成物が不安定となるような不都合な相互作用は起こらない。
【００７０】
等張剤としては、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、キシリトール等が挙げられる。これらの等張剤は、組成物の浸透圧を調節するために使用できる。一態様においては、本製剤の浸透圧は、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲内になるように調節される。好ましい態様においては、本製剤の浸透圧は、約２８０〜約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇに調節される。
【００７１】
糖、グリセロール、および他の糖アルコール等の添加剤が、本開示の組成物に含まれてもよい。薬学的添加剤は、組成物中の他の成分の効力または有効性を増加させるために添加することができる。例えば、薬学的添加剤は、カルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤の安定性を改善するために、組成物の浸透圧を調節するために、組成物の粘度を調節するために、または薬物送達をもたらすこと等別の理由のために、本開示の組成物に添加することができる。本開示の薬学的添加剤の非限定的例としては、トレハロース、マンノース、Ｄ−ガラクトース、およびラクトース等の糖が挙げられる。ある実施形態においては、糖は、薄いフィルムを水和させる前に、組成物に組み込んでもよい（すなわち、内部的に）。別の実施形態においては、糖は、水和ステップ中に、組成物に組み込んでもよい（すなわち、外部的に）（実施例１７を参照）。ある実施形態においては、本開示の透明な混合ミセル水溶液は、糖等の添加剤を含む。
【００７２】
ある実施形態においては、本開示の組成物は、１つまたは複数の生体付着性ポリマーをさらに含む。生体付着性とは、ある特定の合成高分子および生体高分子、ならびに親水コロイドが、生体組織に付着する能力を指す。生体付着は、ポリマー、生体組織、および周辺環境の特性に部分的には依存する、複雑な現象である。いくつかの因子：水素橋を形成できる官能基（−ＯＨ、−ＣＯＯＨ）の存在、アニオン性電荷の存在と強度、高分子鎖が粘液層に浸透するための十分な弾性、および高分子量が、ポリマーの生体付着能力に寄与することが確認されている。生体付着システムは、歯科医学、整形外科学、眼科学において、および外科的用途において使用されている。しかしながら、近年、軟組織に基づく人口置換術、および生体活性剤の局所放出のための放出制御システム等の他の分野において、生体付着性材料の使用に対する関心が著しく現れてきている。そのような用途としては、頬側口腔または鼻腔における薬物の放出のためのシステム、および腸内投与または直腸投与のためのシステムが挙げられる。
【００７３】
ある実施形態においては、本開示の組成物は、少なくとも１つの生体付着性ポリマーを含む。生体付着性ポリマーは、組成物の粘度を増進させ、それによって眼内での滞留時間を増加させることができる。本開示の生体付着性ポリマーとしては、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（カルボマー）のようなカルボン酸系ポリマー、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）（ポリカルボフィル）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなアルキルおよびヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースを含むセルロース誘導体、ローカストビーン（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｍ）、キサンタン、アガロース、カラヤ、グアーのようなガム、ならびに限定されるものではないが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ポロキサマー）、トラガント、およびヒアルロン酸；封入された薬物の眼への持続的かつ制御された送達を提供するための相転移ポリマー（例えば、アルギン酸、カラゲナン（例えば、Ｅｕｃｈｅｕｍａ）、キサンタンとローカストビーンガムとの混合物、ペクチン、酢酸フタル酸セルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロースおよびその誘導体、ヒドロキシアルキル化ポリアクリル酸およびその誘導体、ポロキサマーおよびその誘導体等の他のポリマーが挙げられる。これらのポリマーの物理的特性は、イオン強度、ｐＨ、または温度等の環境因子における変化によって、単独で、または他の因子と共に調整（ｍｅｄｉａｔｅ）することができる。ある実施形態においては、任意選択の、１つまたは複数の生体付着性ポリマーが、約０．０１重量％〜約１０重量％／体積、好ましくは約０．１〜約５重量％／体積で組成物中に存在する。ある実施形態においては、本開示の組成物は、例えば、ＰＶＰ−Ｋ−３０、ＰＶＰ−Ｋ−９０、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、およびポリカルボフィルから選択される、少なくとも１つの親水性ポリマー賦形剤をさらに含む。ある実施形態においては、ポリマー賦形剤は、ＰＶＰ−Ｋ−９０、ＰＶＰ−Ｋ−３０、またはＨＰＭＣから選択される。ある実施形態においては、ポリマー賦形剤は、ＰＶＰ−Ｋ−９０またはＰＶＰ−Ｋ−３０から選択される。
【００７４】
ある実施形態においては、保存剤が所望される場合、組成物は任意選択で、ＥＤＴＡを伴う／伴わないベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）ＣＱ、またはＤｏｗｉｃｉｌ（登録商標）２００を含む、多くの周知の保存剤のうちのいずれかで保存されてもよい。ある特定の実施形態においては、本明細書に開示される製剤は、いかなる保存剤も含まないことが望ましい場合がある。この点に関して、一部の実施形態においては、保存剤は、単回使用容器内に含まれる製剤においては不必要であるか、または望ましくない場合がある。製剤が複数回使用容器内に含まれる、ある特定の実施形態の場合等、他の実施形態においては、保存剤を含むことが有利である場合がある。
【００７５】
眼科用組成物は、生体適合性の透明な混合ミセル水溶液として、眼に対して局所的に投与することができる。組成物は、薬物を、水性媒体中に分散するミセル中に組み込み、かつ／または封入する。
【００７６】
例示的実施形態の非限定的リスト
本開示の他の場所において記載および提供される態様および実施形態に加えて、以下の特定の実施形態の非限定的リストが、具体的に企図される。
１．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、ポリオキシル脂質または脂肪酸と、ポリアルコキシル化アルコールとを含む、眼科用製剤。
２．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、ｎ≧４０ポリオキシル脂質または脂肪酸とを含む、眼科用製剤。
３．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性成分（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、ポリオキシル脂質または脂肪酸とを含む眼科用製剤であって、該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１重量％以上の量で存在する、製剤。
４．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、ポリオキシル脂質または脂肪酸とを含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
５．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．０１〜０．１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
６．０．２重量％超の、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．０１〜０．１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
７．０．５重量％超の、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．０１〜０．１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
８．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１．５〜４重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１〜０．１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
９．０．２重量％超の、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１．５〜４重量％のポリオキシル脂質または脂肪酸と、約０．０１〜０．１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
１０．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１．５〜４重量％のポリオキシル脂質または脂肪酸と、約０．０１〜０．１重量％のオクトキシノール−４０とを含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
１１．０．２重量％超の、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される疎水性活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１．５〜４重量％のポリオキシル脂質または脂肪酸と、約０．０１〜０．１重量％のオクトキシノール−４０とを含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
１２．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、約４重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．０１〜０．１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
１３．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、約４重量％のＨＣＯ−６０と、約０．０１〜０．１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
１４．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
１５．０．２重量％超の、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
１６．０．５重量％超の、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１〜５重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
１７．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１．５〜４重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数のポリオキシル脂質と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
１８．０．２重量％超の、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１．５〜４重量％のポリオキシル脂質または脂肪酸と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
１９．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１．５〜４重量％のポリオキシル脂質または脂肪酸と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
２０．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される疎水性活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、１．５〜４重量％のポリオキシル脂質または脂肪酸と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む眼科用製剤であって、ナノミセルを含む、製剤。
２１．ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、約４重量％の、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、およびＨＣＯ−１００からなる群から選択される１つまたは複数と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
２２．０．２重量％超の、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンからなる群から選択される活性薬剤（またはそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは変異体）と、約４重量％のＨＣＯ−６０と、約０．０１重量％のオクトキシノール−４０とを含む、眼科用製剤。
２３．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２４．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２５．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２６．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２７．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の０．５〜５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２８．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
２９．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３０．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３１．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３２．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３３．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の１〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３４．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の２〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３５．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の３〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３６．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の４〜６重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３７．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の２〜５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３８．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の３〜５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
３９．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４０．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約０．７重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４１．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約１重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４２．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約１．５重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４３．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約２重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４４．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、該製剤の約３重量％超である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４５．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００２〜４重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４６．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜３重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４７．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４８．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
４９．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜０．５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５０．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜０．１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５１．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００５〜０．０５重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５２．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の０．００８〜０．０２重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５３．該ポリアルコキシル化アルコールが、存在する場合、該製剤の約０．０１重量％である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５４．該活性薬剤が、該製剤中に、０．２重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５５．該活性薬剤が、該製剤中に、０．３重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５６．該活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｄ）が、該製剤中に、０．４重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５７．該活性薬剤が、該製剤中に、０．５重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５８．該活性薬剤が、該製剤中に、０．６重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
５９．該活性薬剤が、該製剤中に、０．７重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６０．該活性薬剤が、該製剤中に、０．８重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６１．該活性薬剤が、該製剤中に、０．９重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６２．該活性薬剤が、該製剤中に、１重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６３．該活性薬剤が、該製剤中に、１．５重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６４．該活性薬剤が、該製剤中に、２重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６５．該活性薬剤が、該製剤中に、３重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６６．該活性薬剤が、該製剤中に、４重量％超の量で存在する、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６７．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ポリオキシルヒマシ油である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６８．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、またはＨＣＯ−１００から選択される１つまたは複数である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
６９．該ポリオキシル脂質または脂肪酸が、ＨＣＯ−６０である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７０．該活性薬剤が、ブリンゾラミドまたはその薬学的に許容される塩である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７１．該活性薬剤が、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩である、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７２．該活性薬剤が、２つの異なる薬剤の組み合わせを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７３．活性薬剤が、炭酸脱水酵素阻害剤および／またはキラル中心を持たない、高度に置換されたピリミジン誘導体のクラスに属するエンドセリン受容体アンタゴニストのうちの少なくとも１つと、プロスタノイド、α2アドレナリンアゴニスト、レゾルビンまたはレゾルビン様化合物、ステロイド（コルチコステロイド等）、シクロスポリンＡ、およびボクロスポリンからなる群から選択される少なくとも１つの追加的な活性薬剤とを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７４．活性薬剤が、プロスタノイドおよび／またはα2アドレナリンアゴニストをさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７５．活性薬剤が、炭酸脱水酵素阻害剤を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７６．活性薬剤が、キラル中心を持たない、高度に置換されたピリミジン誘導体のクラスに属するエンドセリン受容体アンタゴニストを含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７７．活性薬剤が、プロスタノイド、α2アドレナリンアゴニスト、および／またはコルチコステロイドをさらに含む、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７８．保存剤を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
７９．ＥＤＴＡを伴う／伴わないベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）ＣＱ、またはＤｏｗｉｃｉｌ（登録商標）２００を含まない、先行する実施形態のいずれかに記載の製剤。
８０．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法。
８１．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患が前眼部の疾患である、方法。
８２．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患が後眼部の疾患である、方法。
８３．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患が、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、視神経炎、および球後視神経炎からなる群から選択される１つまたは複数である、方法。
８４．先行する実施形態のいずれかに記載の製剤を局所的に投与することを含む、眼疾患または眼状態を治療または予防する方法であって、該疾患がドライアイ症候群である、方法。
【００７７】
以下の実施例は、本発明の態様をさらに例証するために提供されるものである。これらの実施例は非限定的であり、本発明のいかなる態様をも限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００７８】
透析法を用いる混合ナノミセル製剤の調製
ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンの混合ナノミセル製剤を、異なる比のポリマーおよび薬物による透析法で調製する。実験デザインソフトウェア、ＪＭＰ  ９．０を、実験の計画および結果の分析に使用する。正確に秤量した量の２つのポリマー（すなわち、ポリオキシル硬化ヒマシ油−６０（ＨＣＯ−６０）およびオクトキシノール−４０（Ｏｃ−４０））を、３００マイクロリットルの体積のプロピレングリコールに溶解させる。ＰＧ中にブリンゾラミドもしくはボセンタンを含有する８０マイクロリットルのプロピレングリコール、または８０ｍｇのブリンゾラミドもしくはボセンタンを、このポリマー混合物に添加し、ボルテックス混合して透明で均質な溶液を得る。混合物の体積を、プロピレングリコールで５００マイクロリットルにする。この溶液をボルテックス混合して均質な溶液を得る。体積５００マイクロリットルの蒸留脱イオン水をこの混合物に添加して、合計の体積を１０００マイクロリットル（１ミリリットル）とする。有機溶媒中の薬物−ポリマー混合物への水の添加は、自然にミセルを生成すべきであり、それによって薬学的活性薬剤を混合ナノミセルの疎水性コア中に封入する。
【００７９】
この混合物を透析バッグ（分画分子量１０００）に移し、１リットルの蒸留脱イオン水が入ったビーカーに移す。このビーカーおよびその内容物を、アルミニウム箔で覆うことによって日光から保護し、室温において緩徐な一定の撹拌を続ける。混合物の透析を２４時間の期間にわたって実行して、混合物から水溶性の有機溶媒、プロピレングリコールを除去する。透析チャンバ内の水を、所定の時間点：１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、および２４時間において取り替える。透析の最後（２４時間）に、透析バッグの内容物を１５ｍｌの遠心分離管に慎重に移し、この製剤を水浴中で超音波処理に供する（０分〜５分の時間範囲）。２倍リン酸緩衝生理食塩水を用いて最終体積にして、製剤のｐＨを６．５±０．１に調節する。結果として得られた製剤を０．２２マイクロメートルのナイロンフィルターで濾過して、任意の異物である粒子状物質を除去する。
【００８０】
調製した製剤を、封入効率、積載効率、混合ナノミセルのサイズ、および多分散度指数等の様々な試験に供する。
【００８１】
混合ナノミセルのサイズおよび多分散度指数：製剤のサイズおよび多分散度指数を、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＮＪで判定する。簡潔に述べれば、およそ１ｍｌの各製剤をキュベットに移し、計器内に置く。光のレーザービームを使用して、混合ナノミセルのサイズを判定する。
【００８２】
封入効率：製剤の封入効率を判定するため、全ての調製した製剤を封入効率試験に供する。簡潔に述べれば、製剤を均質化するためにボルテックス混合し、１ｍＬを、新しい（１．５ｍＬ）ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移す。各製剤を凍結乾燥させて、ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブの底にて固体を得る。この獲得した固体を、１ｍＬの有機溶媒（ジエチルエーテル）に懸濁させて、逆ミセルを生成し、薬物を外部の有機溶媒中に放出する。有機溶媒を、高速減圧で夜通し蒸発させる。結果として得られた逆ミセルを１ｍＬの２−プロパノール中に再懸濁させ（希釈係数を考慮する）、さらに希釈して、各ミセル調製物中に封入されていたブリンゾラミドおよびボセンタンの濃度を、ＨＰＬＣで判定する。製剤の封入効率を、以下の式で計算する（式中、ＭＮＦ＝混合ナノミセル製剤）：
封入効率＝（ＭＮＦ中の、定量化された薬物の量）×１００
ＭＮＦ中の、添加された薬物の量
【００８３】
ＨＰＬＣ法による薬物定量化：ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンのインビトロ分析を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣポンプ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）、Ａｌｃｏｔｔオートサンプラー（モデル７１８  ＡＬ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ／可視光検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＰＤ−２０Ａ／２０ＡＶ，ＵＳＡ）、４０±１℃に温度調節されたＯＤＳカラム（５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、およびＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣインテグレーター（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）法で実行する。移動相は、メタノール（ＭｅＯＨ）、水、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７０：３０：０．０５％、ｖ／ｖ）で構成され、これを０．５ｍＬ／分の流量に設定する。検出波長を２７２ｎｍに設定する。試料トレイの温度は４℃に維持する。ブリンゾラミドおよびボセンタンについての検量線（０．５〜５μｇ／ｍＬ）を、２−プロパノール中の保存溶液から適切な希釈物を作製することで準備する。１０μｌの注入体積を、分析のためにＨＰＬＣカラムに注入する。全ての標準および調製した試料は、分析前および分析中、４℃で保存する。
【実施例２】
【００８４】
酢酸エチル溶媒蒸発法を用いる混合ナノミセル製剤の調製
ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンを封入する混合ナノミセル製剤を、溶媒蒸発法によって、２つのステップ：１）基本製剤の調製および２）再水和で調製する。ステップ１において、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、またはボセンタンと、ＨＣＯ−６０と、オクトキシノール−４０とを、０．３ｍＬの酢酸エチル中に別個に溶解させる。これらの３つの溶液を、１５ｍＬの遠心分離管において一緒に混合する。結果として得られた混合物をボルテックスして、均質な溶液を得る。酢酸エチル溶媒を、高速減圧によって除去して、固体の薄いフィルムを得る。この残留物を夜通し室温で高真空下において、残留する有機溶媒を除去する。
【００８５】
ステップ２においては、結果として得られた薄いフィルムを、溶液をボルテックスすることによって、１ｍＬの再蒸留水で水和させる。再水和させた製剤を、２倍リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．５）中に懸濁させる。これを０．２μｍのナイロンフィルター膜を通して濾過し、封入されていない薬物の凝集体と他の異物である粒子とを除去する。ブリンゾラミドおよび／またはボセンタンの封入を、下に記載されるように、ミセルの崩壊、ならびにブリンゾラミドおよび／またはボセンタンの希釈剤（２−プロパノール）中への可溶化の後に、ＲＰ−ＨＰＬＣによって判定する。
【００８６】
調製した製剤を、実施例１に記載の方法に従って、封入効率、積載効率、混合ナノミセルのサイズ、および多分散度指数等の様々な試験に供する。
【００８７】
ＭＮＦ中に積載される薬物の重量パーセントを、封入効率に関する方法に従って判定する。製剤のサイズおよび多分散度指数は、上記のように、Ｍａｌｖｅｒｎのｚｅｔａｓｉｚｅｒを用いて判定する。製剤の見た目は透明であり、サイズは小さく、サイズ分布は狭い。
【実施例３】
【００８８】
溶融法を用いる混合ナノミセル製剤の調製
２００ミリグラムの硬化ヒマシ油−６０（ＨＣＯ−６０）（４重量％）を秤量し、１０ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に移す。丸底フラスコの首をアルミニウム箔で閉じ、パラフィルムで密閉し、４０℃に設定された水浴に移す。丸底フラスコを夜通しそのまま水浴中に置いて、ＨＣＯ−６０を液化／溶融させる。翌日、１０マイクロリットルのオクトキシノール−４０を１００倍に希釈し、水浴中において、４０℃で１時間平衡化させる。同様に、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンを、水浴中において、４０℃で１時間平衡化させる。ＨＣＯ−６０溶融体に対して、５０μＬの１００倍に希釈したオクトキシノール（０．０１重量％）を４０℃で添加する。上記の混合物に対して、約２０μＬのブリンゾラミドおよび／またはボセンタンを４０℃で添加および撹拌する。この混合物に、４０℃で平衡化したおよそ２ｍＬの蒸留脱イオン水を緩徐に添加および撹拌する。丸底フラスコの首をアルミニウム箔で閉じ、パラフィルムで密閉する。この溶液を、光から保護しながら（アルミニウム箔で覆う）、４０℃に設定した水浴中で夜通し撹拌する。翌日、上で獲得した４０℃の溶液を水浴から取り出し、室温まで冷まし、透明度について観察する。２ミリリットルのリン酸緩衝液（２倍）を上で調製した溶液に添加する（リン酸緩衝液は予め調製しておき、ｐＨを５．５に調節しておく）。製剤の体積を、２倍リン酸緩衝生理食塩水で５ｍＬにする。調製した製剤を０．２μｍのナイロンフィルターで濾過して、４℃で保存する。
【００８９】
調製した製剤を、実施例１に記載の方法に従って、封入効率、積載効率、混合ナノミセルのサイズ、および多分散度指数等の様々な試験に供する。
【実施例４】
【００９０】
第２の溶融法を用いる混合ナノミセル製剤の調製
ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンを封入するＭＮＦの調製は、２つのステップに分けることができる。例として、０．４重量％のブリンゾラミドおよび／またはボセンタンを封入する、３．０重量％のＨＣＯ−４０またはＨＣＯ−６０のＭＮＦの開発について下に記載する。ステップ１においては、１５０ｍｇのＨＣＯ−４０またはＨＣＯ−６０を水浴中で４０℃に温度調節して溶融させ、結果として、透明で濃い粘性の液体を得る。この溶融ポリマーに、４０℃に温度調節したブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタン（約２０ｍｇ）を添加し、混合して均質に分散させる。この混合物を室温まで戻し、結果として、ＨＣＯ−４０を伴う淡黄色の粘性の液体と、ＨＣＯ−６０を伴うワックス状の固体とを得る。さらに、ＨＣＯ−４０の粘性の液体を固体化するために、この混合物を４℃で保存する（冷却装置内）。
【００９１】
ステップ２においては、このペレットおよび／または粘性の液体を、自然条件下で室温まで戻す。ペレットおよび／または粘性の液体を水浴中で４０℃に温度調節して、一定の撹拌を行いながら、２．０ｍＬの蒸留水（４０℃に温度調節）中に再懸濁させる。これにより、０．４重量％のブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンのＭＮＦの透明な水溶液が自然に生み出される。この水溶液を、自然条件下で室温まで戻す。溶液のｐＨを５．５に調節し、オクトキシノール−４０（０．０１重量％）およびＰＶＰ−Ｋ−９０（１．２重量％）を含有する２倍リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ５．５）で体積を増やす。製剤を０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過して、任意の異物である物質を除去し、透明で均質な水性製剤を得る。
【００９２】
1Ｈ  ＮＭＲによる定性的研究：外部水性環境中に遊離薬物が存在しないことを判定するために、定性的研究を行う。定性的プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）による研究を、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲで実行する。溶媒系として重水素化クロロホルムおよび重水を使用して、製剤を再懸濁させ、ＮＭＲによる研究を行った。
【００９３】
結果：４０℃でＨＣＯ−４０またはＨＣＯ−６０に添加された化合物は、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンを封入するために使用できる。より高い温度においては、ポリマーと薬物の混合物は、粘性の液体の状態に留まる。自然条件下で室温まで戻された場合、ＨＣＯ−６０の混合物は固体化し、ワックス状の固体を生み出す。このワックス状の固体は、４０℃に温度調節される場合、蒸留水中における製剤の再懸濁に役立って、ブリンゾラミドおよび／またはボセンタンのＭＮＦが自然に生み出される。同様の観察および結果が、ＨＣＯ−４０の粘性の液体で得られる。混合物の粘度は、より低い温度（４℃）において改善されるようである。それ故に、この混合物は、濃い粘性の液体として容器の壁にはり付くようである。室温まで戻している際、粘度は減少するようであり、混合物はその流動性を取り戻す。
【００９４】
ＨＣＯ−６０と、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンとの混合物によって生み出されたワックス状の固体は、薬物の保護、および不活性ガスの表層ブランケットによる、薬物分解の防止にとって有用であり得る。他のポリマー（ＨＣＯ−４０）は、最大およそ３．０重量％で使用された場合、室温または低い冷蔵条件（４℃）において、ワックス状固体を生み出さない。
【００９５】
定性的プロトンＮＭＲによる研究によって、水性相（Ｄ2Ｏ）中における製剤の再懸濁は、混合ナノミセルを自然に生成し、水溶液中において遊離薬物ピークは全く明白ではないことが示される。薬物が混合ナノミセルのコアに封入されていないならば、別個の油相として表面に油が漂っているはずである。しかるに一方で、同じ製剤を重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）等の有機溶媒中に再懸濁させると、ポリマーのピークと共に、薬物に対応する別個のピークが示される。これは、薬物がミセルのコア中に封入されておらず、有機溶媒中に存在する場合、自由に利用可能となっていることを示す。
【００９６】
結論。これらの研究により、ポリマーＨＣＯ−６０が、ホットメルト法を用いてブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンを封入するために使用できることが示される。ＨＣＯ−４０は、本明細書に記載される条件の下では、より高い重量パーセント（３．０重量％）においてもワックス状の固体を生み出さない。一方で、ＨＣＯ−６０は、２．０重量％においてワックス状の固体を生み出す。この方法は、ＭＮＦを調製する際に有機溶媒の使用を回避する、容易かつ迅速な方法であるという独特の利点を有する。また、調製方法も容易かつ迅速である。段階１で生み出されたワックス状固体は、薬物分解を防止するのに有用であり、不活性ガスのブランケットによって、室温において薬物をワックス状の状態に留めるのに役立ち得る。定性的プロトンＮＭＲによる研究によって、水溶液中において再懸濁した場合でも、薬物が自由に利用可能ではないことが示される。一方で、同じ製剤が有機溶媒、ＣＤＣｌ3中に再懸濁される場合、薬物ピークが明確に現れ、この形成に起因して、外部の有機溶媒環境中における薬物の存在が示される。
【実施例５】
【００９７】
ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンの混合ナノミセル製剤の調製
ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンのＭＮＦ製剤を、溶媒蒸発法によって、２つのステップ：１．基本製剤の調製および２．再水和で調製する。ステップ１において、ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンと、ＨＣＯ−４０と、オクトキシノール−４０とを、０．５ｍＬのエタノールアリコート中に別個に溶解させる。これらの３つの溶液を、丸底フラスコにおいて一緒に混合する。結果として得られた混合物を撹拌して、均質な溶液を得る。エタノール溶媒を、夜通し、高速減圧蒸発によって除去して、固体の薄いフィルムを得る。
【００９８】
ステップ２においては、結果として得られた薄いフィルムを、２．０ｍＬの再蒸留脱イオン水で水和させ、夜通し撹拌しながら再懸濁させる。再水和させた製剤を、ｐＨ調節し、２倍リン酸緩衝溶液（ｐＨ６．８）で体積を増やす。さらに、製剤を０．２μｍのナイロンフィルター膜を通して濾過し、封入されていない薬物の凝集体と他の異物である粒子とを除去する。
【００９９】
製剤は、それらの見かけ、サイズ、および多分散度指数によって特徴付けられる。これらの製剤は、透明であり、サイズは非常に小さく、多分散度指数は狭いことが確認される。
【０１００】
水抽出法（Ｗａｔｅｒ  Ｍｅｔｈｏｄ）。ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンのＭＮＦ製剤はまた、水抽出法によって調製することもできる。１ｍＬの再蒸留脱イオン水を、丸底フラスコ中で６０℃に加熱する。この加熱した水を撹拌し続ける。この加熱した水にＨＣＯ−４０を添加し、一定の撹拌を続けながら溶解させる。次いで、この混合物にオクトキシノール−４０を添加し、溶解させる。別個の容器中で、リン酸塩、塩化ナトリウム、ならびにブリンゾラミドおよび／またはボセンタンを数分間手で振ることで混合する。撹拌条件下において、リン酸塩／ブリンゾラミド／ボセンタン／塩化ナトリウムのブレンドを、ＨＣＯ−４０およびオクトキシノール−４０の溶液に添加して、薬物を分散させる。この混合物を撹拌しながら室温まで冷まし、薬物が完全に溶解したかを確認する。ＰＶＰ  Ｋ  ９０溶液を、残りの１ｍＬの再蒸留脱イオン水を用いて別個に調製する。このＰＶＰ  Ｋ  ９０溶液を、ポリマー／界面活性剤／薬物／リン酸塩／塩化ナトリウムの溶液に添加する。水を添加して最終体積にする。次いで、製剤を０．２μｍのナイロン膜を通して濾過し、薬物の凝集体と他の異物である粒子とを除去する。
【実施例６】
【０１０１】
製剤のウサギにおける局所忍容性
健康な若い成体のニュージーランドアルビノウサギ（３〜４Ｋｇ）を、本製剤、例えば実施例１〜５の製剤の局所忍容性の研究のために使用する。１滴（およそ３０．ｍｕ．Ｌ）の生理食塩水をウサギの片方の眼に入れ、１滴の製剤をもう片方の眼に入れる。各動物の両方の眼を、手持ち式の細隙灯および倒像検眼鏡を用いて獣眼科医が検査する。対照の眼および試験される眼の両方を、結膜の充血、腫脹、ならびに分泌物、房水フレア、虹彩の対光反射および合併症（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）、角膜薄濁の重症度および領域、パンヌス、フルオレセイン検査ならびに水晶体混濁について、Ｈａｃｋｅｔｔ／ＭｃＤｏｎａｌｄ評価システムを用いて評価した（例えば、Ｈａｃｋｅｔｔ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ  ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｔ．Ｏ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，５．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｅｄ．Ｆ．Ｎ．Ｍａｒｚｕｌｌｉ  ａｎｄ  Ｈ．Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．１９９６；２９９−３０５および５５７−５６６を参照）。
【０１０２】
フルオレセイン検査においては、およそ１滴の０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰを、フルオレセイン含浸ストリップの端部に適用し、次いで左眼および右眼の上強膜に適用する（各動物について、１つのフルオレセイン含浸ストリップが使用される）。およそ１５秒間の曝露後、フルオレセイン色素は０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰでそれぞれの眼から穏やかにすすがれる。その後、両方の眼を、コバルトブルーでフィルター処理した光源を用いて検査する。水晶体の検査の場合、瞳孔を拡張するために、およそ１滴の短時間作用型の散瞳性溶液を各眼に滴下する。容認できる拡張が発生した後、各眼の水晶体を、細隙灯顕微鏡を用いて検査する。
【０１０３】
水晶体を細隙灯顕微鏡の補助で観察し、直接照明法および逆光照明法によって、水晶体混濁の場所を識別する。水晶体混濁の場所を、前嚢で始まる以下の水晶体の領域へと任意に分ける：
前部嚢下、
前皮質  核  後皮質、
後部嚢下、および
後嚢。
水晶体を眼の評価中ルーチン的に評価して、０（正常）または１（異常）として評価する。水晶体混濁の存在について記載し、その場所を控える。
【実施例７】
【０１０４】
本開示の混合ミセル製剤における、０．０５重量％、０．２重量％、および０．５重量％の製剤の眼組織分散
本開示の（点眼液）（例えば、実施例１〜５の製剤）の時間的分散および潜在的な蓄積を、眼に適用した後に、反復投与、性差、および潜在的なメラニン結合の関数として評価する。この評価は、ニュージーランド白色（ＮＺＷ）ウサギおよびダッチベルテッド（Ｄｕｔｃｈ  Ｂｅｌｔｅｄ、ＤＢ）ウサギの眼組織、涙、および血液における活性成分の濃度を判定することで実行される。
【０１０５】
ＮＺＷウサギは、単回服用（ＳＤ）および７日間の反復服用（ＲＤ）の研究において使用する。ＤＢウサギもまた、単回服用の研究において使用する。動物は、治療しない（対照）か、または単回もしくは７日間にわたる毎日の局所的眼服用（片方または両方の眼への、混合ミセル製剤中０．０５重量％、０．２重量％、または０．５重量％）を提供される。血液および眼組織濃度を評価する。
【０１０６】
薬物の濃度は、眼の前部（角膜、結膜、強膜）の組織、および眼の後部（網膜、視神経）の組織におけるものであるが、眼の真ん中（房水および硝子体液）においては最小であり、眼を通じた受動輸送以外の機構による薬物の輸送が示唆される。眼の後部において達成される高い薬物濃度は、本開示の組成物の局所投与を、眼の後部の疾患（例えば、緑内障等の視神経に関与する網膜の疾患）の治療にとって現実的なものにする。非常に高い濃度、特に涙腺等の標的組織における非常に高い濃度が、本開示の組成物で達成される。
【実施例８】
【０１０７】
ドライアイを治療するための混合ナノミセル製剤の使用
実施例１〜５による混合ナノミセル製剤を、１ヵ月から１年以上の期間にわたって、０．０５％〜０．２％の濃度で、１日２回、ドライアイを有する患者に投与する。
【実施例９】
【０１０８】
糖尿病性網膜症を治療するための混合ナノミセル製剤の使用
実施例１〜５による混合ナノミセル製剤を、１ヵ月から１年以上の期間にわたって、０．２％〜０．５％の濃度で、１日２回、増殖性糖尿病性網膜症を有する患者に投与する。
【実施例１０】
【０１０９】
ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンの混合ナノミセル製剤の忍容性および眼組織分散
ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、およびボセンタンのナノミセル製剤の忍容性および眼組織分散を、そのプラセボおよび生理的食塩水（ＢＳＳ）に対して試験するために、ウサギで研究を実行する。健康なメスのニュージーランド白色ウサギ（２〜３ｋｇ）を、この研究に使用する。ブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、および／またはボセンタンの研究薬を、本質的に本明細書の実施例において記載された通りに、０．１％のブリンゾラミド、ラタノプロスト、ブリモニジン、またはボセンタンを有するように調製した。下の表は、活性製剤およびプラセボの製剤組成を示す。
【０１１０】
【表１】
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【０１１１】
１滴（およそ３５μＬ）の研究薬を、右眼に、５日間、１日に４回、２時間の間隔で適用する。１滴のＢＳＳを反対側の眼に適用する。
【０１１２】
評価される忍容性パラメーターは：診察（馴化研究リリース（ａｃｃｌｉｍａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｒｅｌｅａｓｅ））；生活力（毎日）；臨床観察（毎日）；Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコア（各ウサギについての服用前ベースラインデータ、ならびにそれぞれの日の服用前［１日の最初の服用の前］および１日の最後の服用の３０分後のデータ、各ウサギについての眼内圧（ＩＯＰ）服用前ベースラインデータ、ならびにそれぞれの日の夜の検査の３０分後のデータ、各ウサギについての網膜電図検査（ＥＲＧ）服用前（研究前）ベースラインデータ、ならびに最後の治療の１時間後のデータ、ならびに安楽死時の眼の組織病理である。
【０１１３】
Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコアの累計平均は、ＢＳＳ処理された左眼およびシクロスポリン処理された右眼の両方について、治療前および治療後の検査時の両方において、研究を通じて非常に極小のスコアを示す。累計平均２未満の炎症スコアが、治療剤、プラセボ、およびＢＳＳで治療された眼において観察される。これらの臨床スコアは、軽度の結膜の充血（発赤）および腫脹を表した。しかしながら、グループ間で、Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコアの累計平均における有意な差は存在せず、ＨＣＯ−４０中０．１％の治療剤、ＨＣＯ−４０プラセボ、およびＢＳＳの局所投与による炎症に差異は存在しないことが示唆される。
【０１１４】
ＢＳＳ、ＨＣＯ−４０、または治療剤で処理された眼において、ＩＯＰにおける変化は見られない。被験物質で５日間処置した後、ＥＲＧには網膜機能における毒物学的変化は確認されていない。どの群の眼の前眼部（結膜／角膜／虹彩）または後眼部（硝子体／網膜）においても組織学的に観察された毒物学的変化または炎症性の変化はない。
【０１１５】
選択された眼組織の試料（房水、硝子体液、結膜、角膜、虹彩−毛様体、水晶体、網膜／脈絡膜、および強膜）を、５日目の最後の服用の１時間後に、ＨＣＯ−４０を伴う０．１％の治療剤を投与された全てのウサギの右眼（ＯＤ）、およびＢＳＳを投与されたこれらのウサギの左眼（ＯＳ）、ならびにプラセボのＨＣＯ−４０を投与された１匹のウサギ（２１号）のＯＤ、およびこのウサギのＢＳＳを投与されたＯＳから収集する。これらの試料を、治療剤について、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）でアッセイする。内部標準は、ｄ4−ブリンゾラミド、ｄ4−ラタノプロスト、ｄ4−ブリモニジン、またはｄ4−ボセンタンである。治療剤についての確立された分析的範囲は、全血については０．１００〜１００ｎｇ／ｍＬ、ならびに房水および硝子体液については２．００〜２０００ｎｇ／ｍＬである。固形組織についての分析的範囲は、０．１２５〜３０ｎｇ（低範囲）および１．００〜２５００ｎｇ（高範囲）である。分析した組織の量に関して補正することにより、固形組織分析の結果をｎｇ／ｇに変換する。
【０１１６】
０．１％の治療剤−ＨＣＯ−４０製剤の反復投与後においては、治療された眼における治療剤の最も高い平均濃度は、角膜において観察され、結膜、強膜、虹彩−毛様体、および房水と続く。治療剤の最も低い濃度は、水晶体、網膜／脈絡膜、および硝子体液において観察される。ＢＳＳで治療された付随的な眼における治療剤の濃度は非常に低く、薬物の全身的輸送が最小限であることが示唆される。
【０１１７】
本明細書において観察された０．１％治療剤製剤の場合の眼組織濃度は、概して、Ａｌｌｅｒｇａｎの０．２％  ３ＨシクロスポリンＡ製剤をウサギに反復投与（７日間、１日２回）した後のＣmaxの値よりも高い。（Ａｃｈｅａｍｐｏｎｇ  ＡＡ，Ｓｈａｃｋｌｅｔｏｎ  Ｍ，Ｔａｎｇ−Ｌｉｕ  Ｄ，Ｄｉｎｇ  Ｓ，Ｓｔｅｒｎ  ＭＥ，Ｄｅｃｋｅｒ  Ｒ    Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｌｂｉｎｏ  ｒａｂｂｉｔｓ  ａｎｄ  ｂｅａｇｌｅ  ｄｏｇｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １８（２）；１９９９；ｐｐ９１−１０３を参照）。
【実施例１１】
【０１１８】
治療剤混合ナノミセル製剤の忍容性および眼組織分散
治療剤の２つのナノミセル製剤の忍容性および眼組織分散を、対応するプラセボおよび生理的食塩水（ＢＳＳ）に対して試験するために、ウサギで研究を実行する。健康なメスのニュージーランド白色ウサギ（２〜３ｋｇ）を、この研究に使用する。１滴（およそ３５μＬ）の研究薬を、右眼に、５日間、１日に４回、２時間の間隔で適用する。１滴のＢＳＳを反対側の眼に適用する。
【０１１９】
評価される忍容性パラメーターは：診察（馴化研究リリース（ａｃｃｌｉｍａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｒｅｌｅａｓｅ））；生活力（毎日）；臨床観察（毎日）；Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコア（各ウサギについての服用前ベースラインデータ、ならびにそれぞれの日の服用前［１日の最初の服用の前］および１日の最後の服用の３０分後のデータ、各ウサギについての眼内圧（ＩＯＰ）服用前ベースラインデータ、ならびにそれぞれの日の夜の検査の３０分後のデータ、各ウサギについての網膜電図検査（ＥＲＧ）服用前（研究前）ベースラインデータ、ならびに最後の治療の１時間後のデータ、ならびに安楽死時の眼の組織病理である。
【０１２０】
Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコアの累計は、ＢＳＳ処理された左眼および試験物で処理された右眼の両方について、治療前および治療後の検査時の両方において、研究を通じて非常に極小の平均値を示す。グループ間で、Ｈａｃｋｅｔｔ−ＭｃＤｏｎａｌｄ視覚刺激スコアの累計平均における有意な差は存在しない。観察された視覚刺激は、全てのグループにおいて、極小かつ一過性であると解釈される。
【０１２１】
ＢＳＳまたは被験物質で処置した眼にＩＯＰの変化は示されていない。被験物質で５日間処置した後、ＥＲＧには網膜機能における毒物学的変化は確認されていない。どの群の眼の前眼部（結膜／角膜／虹彩）または後眼部（硝子体／網膜）においても組織学的に観察された毒物学的変化または炎症性の変化はない。
【０１２２】
治療剤（ＨＣＯ−６０中０．１５重量％、ＨＣＯ−４０中０．１重量％）処理群では各２匹のウサギから、対応するプラセボ群のそれぞれでは１匹のウサギから採取した、眼液／組織（房水、硝子体液、結膜、角膜、虹彩−毛様体、水晶体、網膜／脈絡膜、および強膜）を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって治療剤に関してアッセイする。ワルファリン−ｄ5および５−ＨＤＡを、房水および硝子体液における治療剤の分析のための内部標準として用いる。他の眼組織（固形組織）については、ファルファリン−ｄ５およびフェニル酢酸−ｄ５（ＰＡＡ−ｄ5）を、それぞれ、ブリンゾラミドおよびボセンタンの内部標準として用いる。固形組織の分析範囲は、０．１２５〜１００ｎｇである。分析した組織の量に関して補正することにより、固形組織分析の結果をｎｇ／ｇに変換する。
【０１２３】
散発性で比較的低い濃度の治療剤のみが、強膜および結膜において観察される。治療剤は、大半の眼組織では検出されないか、アッセイの定量限度を下回る。
【０１２４】
本明細書に例証的に記載される本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素、限定の不在下において実施されてもよい。用いられている用語および表現は、限定の用語ではなく説明の用語として用いられ、かつそのような用語および表現が使用される場合に、示され、記載されている特徴またはその一部分の均等物が除外されるという意図はなく、様々な修正形が、特許請求される本発明の範囲内であり得ることが理解される。したがって、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示される概念の修正形および変化形が当業者により用いられること、ならびにそのような修正形および変化形が添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の範囲内に含まれると見なされることを、理解されたい。
【０１２５】
本明細書に記載または引用される論文、特許、および特許出願、ならびに全ての他の文書および電子的に入手可能な情報の内容は、各個別の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。出願者らは、任意のそのような論文、特許、特許出願、または他の文書からのありとあらゆる材料および情報を本出願に物理的に組み込む権利を有する。
【０１２６】
本明細書に例証的に記載される本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素、限定の不在下において好適に実施され得る。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」は、拡張的かつ限定することなく読まれるべきである。さらに、本明細書に用いられている用語および表現は、限定の用語ではなく説明の用語として用いられ、かつそのような用語および表現が使用される場合に、示され、記載されている特徴またはその一部分の均等物が除外されるという意図はなく、様々な修正形が、特許請求される本発明の範囲内であり得ることが理解される。したがって、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示されるその中に組み込まれる本発明の修正形および変化形が当業者により用いられること、ならびにそのような修正形および変化形が本発明の範囲内に含まれると見なされることを、理解されたい。
【０１２７】
本発明は、本明細書に広義かつ包括的に記載されている。包括的な開示の範囲内に含まれるより狭義の種および下位概念の分類のそれぞれもまた、本発明の一部を成す。これには、本発明の包括的な説明が含まれるが、ただし、任意の対象を概念から除去するという条件または否定的制限を有し、これは、除外された対象が本明細書に具体的に引用されているかどうかに関わらない。
【０１２８】
加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群に関して記載されている場合、当業者であれば、それによって本発明がまた、マーカッシュ群の任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識するであろう。
【０１２９】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内において明示される。
【国際調査報告】
2017519813.tif 000007
2017519813.tif 000008
2017519813.tif 000009