(57)【要約】本開示は、多形形態Ａを含む、４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムの様々な多形形態及び非晶質形態、該多形の混合物、それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物におけるそれらの使用に関する。2017529356.tif 000026
2017529356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を備える、化合物Ｉ、すなわち４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムの化合物：
2017529356.tif 000025
。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
化合物Ｉの結晶形態。
【請求項４】
結晶多形形態Ａである、請求項３に記載の結晶化合物Ｉ。
【請求項５】
約１０．０±０．３、２０．１±０．３、及び２３．６±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４に記載の結晶多形。
【請求項６】
約１４．５±０．３及び１８．１±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４〜５のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項７】
約９．７±０．３及び２１．２±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４〜６のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項８】
約７．１６０、８．７５７、９．８２０、１０．１６１、１２．４５９、１４．６４１、１５．２１９、１７．６８０、１８．２４０、１９．１０４、２０．２２０、２１．３８１、２２．５７９、２３．７２１、２４．８９８、２５．７６１、２５．５２２、２７．１６１、２８．３２１、２８．３２１、２９．４８１、３０．９２１、及び３４．２８１からなる群から選択される２θ角度で３つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４〜７のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項９】
約７．１６０、８．７５７、９．８２０、１０．１６１、１２．４５９、１４．６４１、１５．２１９、１７．６８０、１８．２４０、１９．１０４、２０．２２０、２１．３８１、２２．５７９、２３．７２１、２４．８９８、２５．７６１、２５．５２２、２７．１６１、２８．３２１、２８．３２１、２９．４８１、３０．９２１、及び３４．２８１からなる群から選択される２θ角度で５つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４〜８のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１０】
約７．１６０、８．７５７、９．８２０、１０．１６１、１２．４５９、１４．６４１、１５．２１９、１７．６８０、１８．２４０、１９．１０４、２０．２２０、２１．３８１、２２．５７９、２３．７２１、２４．８９８、２５．７６１、２５．５２２、２７．１６１、２８．３２１、２８．３２１、２９．４８１、３０．９２１、及び３４．２８１からなる群から選択される２θ角度で７つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４〜９のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１１】
約７．１６０、８．７５７、９．８２０、１０．１６１、１２．４５９、１４．６４１、１５．２１９、１７．６８０、１８．２４０、１９．１０４、２０．２２０、２１．３８１、２２．５７９、２３．７２１、２４．８９８、２５．７６１、２５．５２２、２７．１６１、２８．３２１、２８．３２１、２９．４８１、３０．９２１、及び３４．２８１からなる群から選択される２θ角度で１０以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１２】
約７．１６０、８．７５７、９．８２０、１０．１６１、１２．４５９、１４．６４１、１５．２１９、１７．６８０、１８．２４０、１９．１０４、２０．２２０、２１．３８１、２２．５７９、２３．７２１、２４．８９８、２５．７６１、２５．５２２、２７．１６１、２８．３２１、２８．３２１、２９．４８１、３０．９２１、及び３４．２８１の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１３】
図４のものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４〜１２のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１４】
図５の３つの最も強いピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１５】
図５の５つの最も強いピークを含むラマンスペクトルを示す、請求項４〜１４のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１６】
図５のものと実質的に同様のラマンスペクトルを示す、請求項４〜１５のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１７】
約２４４℃で開始する吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項４〜１６のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１８】
約２５０℃のピークを持つ吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項４〜１７のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項１９】
結晶多形形態Ｂである、請求項３に記載の結晶化合物Ｉ。
【請求項２０】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、及び２３．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で３つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９に記載の結晶多形。
【請求項２１】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、及び２３．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で５つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項２２】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、及び２３．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で７つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項２３】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、及び２３．１±０．３からなる群から選択される２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項２４】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、２３．１±０．３、２５．０±０．３、２５．６±０．３、２８．４±０．３、２９．４±０．３、３０．２±０．３、及び３１．６±０．３からなる群から選択される２θ角度で３つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の結晶多形。  
【請求項２５】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、２３．１±０．３、２５．０±０．３、２５．６±０．３、２８．４±０．３、２９．４±０．３、３０．２±０．３、及び３１．６±０．３からなる群から選択される２θ角度で５つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項２６】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、２３．１±０．３、２５．０±０．３、２５．６±０．３、２８．４±０．３、２９．４±０．３、３０．２±０．３、及び３１．６±０．３からなる群から選択される２θ角度で７つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項２７】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、２３．１±０．３、２５．０±０．３、２５．６±０．３、２８．４±０．３、２９．４±０．３、３０．２±０．３、及び３１．６±０．３からなる群から選択される２θ角度で１０以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項２８】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、２３．１±０．３、２５．０±０．３、２５．６±０．３、２８．４±０．３、２９．４±０．３、３０．２±０．３、及び３１．６±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項２９】
図１１のものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９〜２８のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３０】
約１０６℃で開始する発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９〜２９のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３１】
約１２０℃のピークを持つ発熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３２】
約２２５℃で開始する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９〜３１のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３３】
約２５３℃のピークを持つ吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３４】
図１３と実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９〜３３のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３５】
結晶多形形態Ｃである、請求項３に記載の結晶化合物Ｉ。
【請求項３６】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、及び２９．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で３つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５に記載の結晶多形。
【請求項３７】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、及び２９．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で５つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５〜３６のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３８】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、及び２９．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で７つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項３９】
約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、及び２９．１±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項４０】
約９．０±０．３、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１５．９±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２１．３±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、２４．７±０．３、２８．３±０．３、２８．９±０．３、２９．１±０．３、及び３０．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で３つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項４１】
約９．０±０．３、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１５．９±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２１．３±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、２４．７±０．３、２８．３±０．３、２８．９±０．３、２９．１±０．３、及び３０．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で５つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５〜４０のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項４２】
約９．０±０．３、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１５．９±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２１．３±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、２４．７±０．３、２８．３±０．３、２８．９±０．３、２９．１±０．３、及び３０．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で７つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５〜４１のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項４３】
約９．０±０．３、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１５．９±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２１．３±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、２４．７±０．３、２８．３±０．３、２８．９±０．３、２９．１±０．３、及び３０．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で１０以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項４４】
約９．０±０．３、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１５．９±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２１．３±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、２４．７±０．３、２８．３±０．３、２８．９±０．３、２９．１±０．３、及び３０．１±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５〜４３のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項４５】
図１４と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３５〜４４のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項４６】
結晶多形形態Ｄである、請求項３に記載の結晶化合物Ｉ。
【請求項４７】
約５．６±０．３、２６．０±０．３、及び２６．７±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４６に記載の結晶多形。
【請求項４８】
約８．５±０．３、１４．９±０．３、及び１７．０±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４６〜４７のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項４９】
約５．５８、７．４３、８．４５、９．２１、１１．２３、１１．９８、１４．８６、１７．０２５、１８．９１、２２．８０、２６．０３、及び２６．７２からなる群から選択される２θ角度で３つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項５０】
約５．５８、７．４３、８．４５、９．２１、１１．２３、１１．９８、１４．８６、１７．０２５、１８．９１、２２．８０、２６．０３、及び２６．７２からなる群から選択される２θ角度で６つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項５１】
約５．５８、７．４３、８．４５、９．２１、１１．２３、１１．９８、１４．８６、１７．０２５、１８．９１、２２．８０、２６．０３、及び２６．７２からなる群から選択される２θ角度で８つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４６〜５０のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項５２】
約５．５８、７．４３、８．４５、９．２１、１１．２３、１１．９８、１４．８６、１７．０２５、１８．９１、２２．８０、２６．０３、及び２６．７２からなる群から選択される２θ角度で１０以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４６〜５１のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項５３】
約５．５８、７．４３、８．４５、９．２１、１１．２３、１１．９８、１４．８６、１７．０２５、１８．９１、２２．８０、２６．０３、及び２６．７２の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項５４】
図１６のものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項５５】
結晶多形形態Ｅである、請求項３記載の化合物Ｉの結晶多形。
【請求項５６】
約１４．４±０．３、２０．０±０．３、及び２３．５±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５５に記載の結晶多形。
【請求項５７】
約５．６±０．３、９．５±０．３、及び１８．９±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５５〜５６のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項５８】
約５．５７０、６．８４６、８．５５２、９．５０５、１１．７８６、１４．３７４、１７．０６０、１７．４３１、１８．００６、１８．８９３、１９．９７１、２１．０１５、２２．３４７、２２．８４０、２３．５２８、２５．４９６、２６．３９３、２８．２６４、２９．５６３、３０．７１０、３２．２６３、及び３４．０４５からなる群から選択される２θ角度で３つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項５９】
約５．５７０、６．８４６、８．５５２、９．５０５、１１．７８６、１４．３７４、１７．０６０、１７．４３１、１８．００６、１８．８９３、１９．９７１、２１．０１５、２２．３４７、２２．８４０、２３．５２８、２５．４９６、２６．３９３、２８．２６４、２９．５６３、３０．７１０、３２．２６３、及び３４．０４５からなる群から選択される２θ角度で６つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項６０】
約５．５７０、６．８４６、８．５５２、９．５０５、１１．７８６、１４．３７４、１７．０６０、１７．４３１、１７．４３１、１８．００６、１８．８９３、１９．９７１、２１．０１５、２２．３４７、２２．８４０、２３．５２８、２５．４９６、２６．３９３、２８．２６４、２９．５６３、３０．７１０、３２．２６３、及び３４．０４５からなる群から選択される２θ角度で７つ以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５５〜５９のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項６１】
約５．５７０、６．８４６、８．５５２、９．５０５、１１．７８６、１４．３７４、１７．０６０、１７．４３１、１８．００６、１８．８９３、１９．９７１、２１．０１５、２２．３４７、２２．８４０、２３．５２８、２５．４９６、２６．３９３、２８．２６４、２９．５６３、３０．７１０、３２．２６３、及び３４．０４５からなる群から選択される２θ角度で１０以上のピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５５〜６０のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項６２】
約５．５７０、６．８４６、８．５５２、９．５０５、１１．７８６、１４．３７４、１７．０６０、１７．４３１、１８．００６、１８．８９３、１９．９７１、２１．０１５、２２．３４７、２２．８４０、２３．５２８、２５．４９６、２６．３９３、２８．２６４、２９．５６３、３０．７１０、３２．２６３、及び３４．０４５の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５５〜６１のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項６３】
図１７と実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５５〜６２のいずれか一項に記載の結晶多形。
【請求項６４】
化合物Ｉ、すなわち４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムの非晶質形態。
【請求項６５】
請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項６４に記載の非晶質形態と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせ。
【請求項６６】
前記結晶形態が、請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態である、請求項６５に記載の組み合わせ。
【請求項６７】
請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項６４に記載の非晶質形態、及び請求項６５〜６６のいずれか一項に記載の組み合わせのいずれかを含む、固体または半固体剤形。
【請求項６８】
錠剤、硬カプセル、軟カプセル、粉末、坐薬、及びゲルのうちの１つ以上を含む、請求項６７に記載の剤形。
【請求項６９】
注射可能な形態、経皮パッチ、噴霧可能な形態、及び埋め込み型デポーのうちの１つ以上を含む、請求項６７〜６８のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７０】
前記結晶形態が、請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項６４に記載の非晶質形態である、請求項６７〜６９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７１】
前記結晶形態が、請求項３〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項６４に記載の非晶質形態である、請求項６７〜７０のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項７２】
請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態のうちの１つ以上、または請求項６４に記載の非晶質形態を含む、薬学的組成物。
【請求項７３】
請求項３〜１８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、薬学的組成物。
【請求項７４】
請求項６４に記載の非晶質形態を含む、薬学的組成物。
【請求項７５】
チロシンキナーゼ受容体を阻害するための医薬を製造する方法における、請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項６４に記載の非晶質形態、請求項６５〜６６のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の剤形のうちの１つ以上の使用。
【請求項７６】
ＮＧＦ受容体、すなわちＴｒｋＡを阻害するための医薬を製造する方法における、請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項６４に記載の非晶質形態、請求項６５〜６６のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の剤形のうちの１つ以上に従った使用。
【請求項７７】
ＮＧＦ受容体、すなわちＴｒｋＡを阻害する方法における、請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項６４に記載の非晶質形態、請求項６５〜６６のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の剤形のうちの１つ以上の使用。
【請求項７８】
疼痛（すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害）、癌（すなわち、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳癌またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌）、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全若しくは脱髄に関する疾患、障害、若しくは傷害、または、ＴｒｋＡタンパク質キナーゼの異常な活性またはＴｒｋＡタンパク質若しくはＮＴＲＫ１遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患若しくは障害からなる群から選択される、障害、疾患、または状態を治療する方法における、請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項６４に記載の非晶質形態、請求項６５〜６６のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の剤形のうちの１つ以上の使用。
【請求項７９】
疼痛（すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害を含む疼痛の軽減を必要とする対象において、疼痛を軽減すること）、癌（すなわち、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳癌またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌）、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全若しくは脱髄に関する疾患、障害、若しくは傷害、または、ＴｒｋＡタンパク質キナーゼの異常な活性またはＴｒｋＡタンパク質若しくはＮＴＲＫ１遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患若しくは障害からなる群から選択される、障害、疾患、または状態を治療するための医薬を製造する方法における、請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項６４に記載の非晶質形態、請求項６５〜６６のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の剤形のうちの１つ以上の使用。
【請求項８０】
１つ以上の追加の活性剤または治療剤が、請求項３〜６３のいずれか一項に記載の結晶多形、請求項６４に記載の非晶質形態、請求項６５〜６６のいずれか一項に記載の組み合わせ、または請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の剤形のうちの１つ以上と組み合わせて使用される、請求項７５〜７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
請求項３〜１８、１９〜３４、３５〜４５、４６〜５４、または５５〜６３のいずれか一項に記載の結晶形態を調製する方法。
【請求項８２】
請求項６４に記載の非晶質形態を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、ＰＣＴ国際特許出願であり、２０１４年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／０５１，６９８号に対する優先権の利益を主張するものであり、その全内容はあらゆる目的のために本明細書にその全体が参照により援用される。
【０００２】
開示の分野
本発明は、４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムの新規組成物及び多形、詳細には、多形形態Ａ、多形の混合物、それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｔｒｋファミリータンパク質は、３つのファミリーメンバー、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、及びＴｒｋＣからなる受容体チロシンキナーゼである。それらは、プロトタイプメンバーが神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、及びニューロトロフィン３〜５（ＮＴ  ３〜５）であるリガンドのニューロトロフィンファミリーに高親和性で結合し、それにより誘導されるシグナル伝達を媒介する。さらに、低親和性で全てのニューロトロフィン（ＮＴ）に結合し、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節する酵素活性を欠く共受容体ｐ７５が同定されている。中枢神経系及び末梢神経系の発生過程のＴｒｋ及びそのリガンドの重要な役割は、マウスにおける遺伝子破壊研究によって確立されている。特に、ＴｒｋＡ−ＮＧＦ相互作用は、疼痛シグナル伝達の仲介に関与するある特定の末梢ニューロン集団の生存の必要条件として示された。ＴｒｋＡの発現の増加はまた、膵臓癌の場合の疼痛のレベルの増加と相関することが示されている（Ｚｈｕ，ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１７：２４１９−２４２８（１９９９））。ＮＧＦ及びＴｒｋＡの発現の増加は、ヒト変形性関節症軟骨細胞においても観察された（Ｉａｎｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ４１：１４１３−１４１８（２００２））。
【０００４】
ＴｒｋＡ（トロポミオシン受容体キナーゼＡ）は、細胞外、膜貫通、及び細胞質キナーゼドメインを含有する細胞表面受容体キナーゼである。ニューロトロフィンの結合は、受容体のオリゴマー化、キナーゼドメインにおけるチロシン残基のリン酸化、及びＲａｓ／ＭＡＰＫカスケード、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＩＰ３依存性Ｃａ２＋放出を含む細胞間シグナル伝達経路の活性化を引き起こす。チロシンキナーゼ活性は、このクラスの受容体を介したシグナル伝達の絶対的要件であり、ＮＧＦ受容体は、神経系以外の様々な細胞型でも見出されている。例えば、ＴｒｋＡはヒト単球、Ｔリンパ球及びＢリンパ球、及び肥満細胞にも見出されている。
【０００５】
当技術分野で公知の抗ＴｒｋＡ抗体または抗ＮＧＦ抗体のいくつかの例がある。例えば、ＰＣＴ公報番号、ＷＯ２００６／１３１９５２、ＷＯ２００５／０６１５４０、及びＥＰ１１８１３１８は、炎症及び神経因性疼痛のインビボ動物モデルにおける有効な鎮痛剤としての抗ＴｒｋＡ抗体の使用を開示し、ＰＣＴ出願第ＷＯ０１／７８６９８号、同第ＷＯ２００４／０５８１８４号、及び同第ＷＯ２００５／０１９２６６号は、疼痛を予防または治療するためのＮＧＦアンタゴニストの使用を開示している。ＰＣＴ出願第ＷＯ２００４／０９６１２２号は、抗ＮＧＦ抗体とオピオイド鎮痛薬との同時投与による疼痛の治療または予防方法を記載している。ＰＣＴ出願第ＷＯ２００６／１３７１０６号は、抗ＴｒｋＡ抗体とオピオイド鎮痛薬との同時投与による疼痛の治療または予防方法を開示している。さらに、前立腺癌転移によって引き起こされる骨の疼痛の著しいまたは有意に低下した減少は、抗ＮＧＦ抗体の利用によって達成されている（Ｓｅｖｉｋ，ＭＡ，ｅｔ  ａｌ，Ｐａｉｎ  １１５：１２８−１４１（２００５））。
【０００６】
ＴｒｋＡ（ＮＴＲＫ１）の機能喪失突然変異は、先天的無痛無汗症をもたらし［Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  １９９６；１３：４８５−８］、抗ＮＧＦ抗体タネズマブは骨関節炎の疼痛、及び糖尿病性神経障害性疼痛において臨床的有効性を実証している［Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０：３６３：１５２１−３１；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２０１３：６５：１７９５−８０３］。さらに、Ｔｒｋ阻害剤は、疼痛の前臨床モデルにおいて優れた有効性を示す［Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ  ２０１０：６：８７−１００］。Ａｒｒａｙは、疼痛モデルにおいて、アロステリックＴｒｋＡ選択的阻害剤について同等の有効性を最近証明しており、これは後に考察されるように汎Ｔｒｋ阻害剤よりも安全である可能性がある［Ａｒｒａｙ  Ｗｅｂｓｉｔｅ，２０１２，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｒａｙｂｉｏｐｈａｒｒｎａ．ｃｏｎｍ／＿ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｐｕｂｂｃａｔｉｏｎ／ＰｕｂＡｔｔａｃｈｍｅｎｔ５８７．ｐｄｆ［２０１４年１月２２日に最後にアクセス］。Ｔｒｋの阻害がアルツハイマー病の治療において有益であり得るといういくつかの証拠がある。ＮＧＦ及びＴｒｋＡレベルは、喘息患者（喘息）の気道において上昇し［Ｊ  Ａｓｔｈｍａ  ２０１３；５０：７１２−１７；Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙ（２００９）１４，６０−６８；ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ４（７）：ｅ６４４４．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００６４４４］、炎症、反応亢進、及びリモデリングに寄与する可能性がある。ＮＧＦ及びＴｒｋＡはまた、齧歯類におけるオボアルブミン誘発気道炎症を悪化させることが示されている［Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｍｅｄ  ２０１３：６：１２５１−８］。ＣＴ３２７は、アトピー性皮膚炎、乾癬、及びかゆみなどの病気における慢性掻痒症についてＣｒｅａｂｉｌｉｓによって臨床的に評価された局所ＴｒｋＡ阻害剤である［ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１８０８１５７］。ＴｒｋＡの阻害はシャーガス病の治療において有益であり得る。シャーガス病の病原体であるトリパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）は、Ｔｒｋを利用してヒト宿主の様々な細胞型に侵入する［Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ  ２００９；７７：１３６８−７５；Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ  ２０１１；７９：４０８１−７］。
【０００７】
ＴｒｋＡキナーゼ活性の選択的阻害はまた、耳疾患［Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  ２０１１  Ｏｃｔ；１２１（１０）：２１９９−２１３］、肝硬変及び肝細胞癌［Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００７  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ７；１３（３７）：４９８６−４９９５］、炎症性肺疾患［Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ＞＞“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ−Ａ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ”，ｂｏｏｋ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｍｉｔ  Ｎａｇａｌ，ＩＳＢＮ  ９７８−９５３−３０７−４４４−３，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ：Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １６，２０１１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５：Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴｒｋＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ］、線維症［Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｓｉｇｎａｌ．  Ｍａｒ  ２０１０；４（１）：１５−２３．特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４７９５］、翼状片［Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｐａｔｈ．  （２００９），９０，６１５−６２０］、肺疾患［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ．  ２０１０Ｊｕｎｅ；４（３）：３９５−４１１．］、肺サルコイドーシス［Ｄａｇｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．［Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１０，１１：１５６］、膀胱機能不全［Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ３０：１２２７−１２４１（２０１１）；ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １１１，３７２−３８０；Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２０１３Ａｕｇｕｓｔ；１９０（２）：７５７−７６４；Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ３３：３９−４５（２０１４）］、下部尿路機能不全［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３）２０，１３−２０］、パジェット病［Ｊ  Ｃｕｔａｎ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１０：３７：１１５０−１１５４］、糖尿病性腎症［Ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｓｅｐ２０１２，Ｖｏｌ．  ６１  Ｉｓｓｕｅ  ９，ｐ２２８０−２２８８．；Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １３５（２００６）３０−３８．］、過敏性腸症候群［Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ（２０１３）２５，ｅ７４０−ｅ７５４］、放射線防護［Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１２Ｊｕｎｅ；１０３（３）：３８０−３８７．］の治療において有用性を有し得る。
【０００８】
さらに、疾患そのものや治療によって引き起こされる疼痛は、癌の人々に共通しているが、癌の全ての人が疼痛を経験するわけではない。癌患者の約３０％〜５０％が治療中に疼痛を経験し、進行癌患者の７０％〜９０％が疼痛を経験する［Ｌｅｓａｇｅ  Ｐ．ａｎｄ  Ｐｏｒｔｅｎｏｙ  ＲＫ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｏｆｆｉｔｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ  １９９９；６（２）：１３６−１４５］。癌性疼痛は複雑な、短期的に変化する症状であり、これは疼痛の混合機構の最終結果である。それは、複数の部位における炎症性、神経障害性、虚血性、及び圧迫メカニズムを含む［Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｏｐｉｏｉｄ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．  Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ’ｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．  Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｗｅｂｓｉｔｅ，ｗｗｗ．ｂｒｉｔｉｓｈｐａｉｎｓｏｃｉｅｔｙ．ｏｒｇ．  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２０１０．  Ａｃｃｅｓｓｅｄ  Ｊａｎｕａｒｙ  ２９，２０１３］。それは、個々人の遺伝的性質、過去の病歴、気分、期待、及び文化によって変わる、主観的で多様な経験である。癌性疼痛症候群は、発症及び期間に基づいて急性及び慢性に分類される。急性疼痛症候群は、突然の明確な発症、識別可能な原因（例えば、手術）を有し、交感神経的出力（闘争または逃走反応）の支配下にあり、管理することによって改善が期待される。一方、慢性的な疼痛は、発症があまり明確ではなく、長期にわたり変動する経過を有し、主に急性傷害による中枢感作及び神経可塑性反応によって引き起こされる［Ｆｏｒｎａｓａｒｉ  Ｄ．Ｐａｉｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ．  Ｃｌｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  ２０１２；３２（ｓｕｐｐｌ  １）：４５−５２；Ｌａｔｒｅｍｏｌｉｅｒｅ  Ａ，Ｗｏｏｌｆ  ＣＪ．  Ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ：ａ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒａｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．  Ｊ  Ｐａｉｎ  ２００９；１０：８９５−９２６］。それは突出疼痛と呼ばれる「疼痛のフレア」によってしばしば特徴付けられる［Ｐｏｒｔｅｎｏｙ  ＲＫ，Ｄｈｉｎｇｒａ  ＬＫ．  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ．  Ｉｎ：Ｄｒｅｗｓ  ＲＥ，ｅｄ．  ＵｐＴｏＤａｔｅ．  Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ：ＵｐＴｏＤａｔｅ；２０１３］。
【０００９】
有効なＴｒｋ阻害剤の治療的意義は、疼痛治療をはるかに超える可能性がある。ＴｒｋＡ多型は統合失調症と関連していると同定されている［Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ．  ２００９  Ｏｃｔ；４３（１５）：１１９５−９］。この受容体の破壊及びある種の悪性疾患におけるそのシグナル伝達経路もまた文書化されている。腫瘍学におけるＴｒｋ阻害剤の潜在的な有用性は以前に説明されている（概説については、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．  ２０１４Ｊｕｌ；２４（７）：７３１−４４；Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，２００４：４：３６１−７０；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９；１５：５９６２−７を参照）。ＴｒｋＡ及び／またはＴｒｋ（Ｂ／Ｃ）は、前立腺［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，２００７；１６：３０３−９；Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０００：４５：１４０−８］、乳房［Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ，２０１２；２３；３５７−６５］、肝細胞癌（肝癌）及び肝硬変［Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２００７Ｏｃｔ  ７；１３（３７）：４９８６−９５；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２００２Ｊｕｎ；１２２（７）：１９７８−８６；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１１Ｍａｒ  ４；４０６（ｌ）：８９−９５．；Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．１０，（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１０），ｐｐ．  ２７４４−５５，ＩＳＳＮ  ０１６３−２１１６］、肝臓内胆管癌［Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２０１４  Ａｐｒｉｌ  １４；２０（１４）：４０７６−４０８４］、肝線維症［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．；１１：ｅ７．  ｄｏｉ．１０．１０１７／Ｓ１４６２３９９４０９０００９９４］、卵巣癌［Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００７Ｊａｎ；１０４（１）：１６８−７５］、膵臓癌［Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００５；１１：４４０−９］、口腔癌［Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ  ２００４；３０：１００９−１０１６］、及び口腔癌疼痛［Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ  ９１（５）：４４７−４５３，２０１２］、皮膚癌［Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００４；１２２：４１２−４２０］、子宮頸癌［Ａｆｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．  １０（３８），ｐｐ．  ７５０３−７５０９，２５  Ｊｕｌｙ，２０１１］、骨癌［Ｊ  Ｖｅｔ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２００８；２２：１１８１−１１８８］の生存及び転移に関与している。先天性中胚葉性腎腫、乳児線維肉腫［Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９８；１５３：１４５１−８］、及び分泌乳癌［Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００２；３４７−８］などの他の稀な癌がＴｅｌ−ＴｒｋＣ遺伝子再編成を伴う。ＴｒｋＡの体細胞再編成は、甲状腺乳頭腫瘍の小さいが一貫したサブセットで検出されている［Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  ２００６：２３２：９０−８：Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２０１０；３２１：４４−９；Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．  １９９５Ｊｕｌ  １；２８（１）：１５−２４；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  １９９９Ｍａｒ  １５；８０（６）：８４２−７］。
【００１０】
近年、この分野における刺激的な新しい手段が、肺癌患者の小さなサブセット［Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１３；１９：１４６９−７２］、及び結腸直腸癌（ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ融合突然変異として）［Ｍｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２０１４  Ｊｕｎ  １２．ｐｉｉ：Ｓ１５７４−７８９１（１４）００１２５−２］における、発癌性ＴｒｋＡ（ＮＴＲＫ１）再編成の発見によって開発された。以前に同定された遺伝子変化のない９１人の肺癌患者のうち３人からの腫瘍試料は、ＴｒｋＡ遺伝子（ＮＴＲＫ１）融合の証拠を示した。これらの遺伝子融合突然変異は、細胞内発癌性タンパク質であり、構成的に活性化された細胞内ＴｒｋＡキナーゼ活性及び形質転換線維芽細胞を有する。ＴｒｋＡ（ＮＴＲＫ１）、ＴｒｋＢ（ＮＴＲＫ２）、またはＴｒｋＣ（ＮＴＲＫ３）融合体も、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、及び分泌性乳癌において同定されている［Ｇｒｅｃｏ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００９；Ａｌｂｅｒｔｉ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３；Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９８６；Ｗｉｅｓｎｅｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０１３；Ｖａｉｓｈｎａｖｉ  Ａ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１３］。この遺伝子再編成または融合突然変異の同定は、クリゾチニブの迅速な登録と承認を可能にする、Ｐｆｉｚｅｒ社が効果的に利用しているのと同様に、患者層別アプローチを可能にし得る［Ｄｒｕｇｓ  ２０１３；７３：２０３１−５１］。
【００１１】
事実、ＴｒｋＡ陽性の転移性結腸直腸癌患者は、最近、汎Ｔｒｋ阻害剤であるＲＸＤＸ−１０１で臨床的に治療され、部分反応を達成した［Ｉｇｎｙｔａ，Ｉｎｃ．  Ｎｅｗｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ．  Ｍａｙ  ３１，２０１４．  Ｗｅｂｓｉｔｅ：ｈｔｔｐ：／／ｆｉｎａｎｃｅ．ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｉｇｎｙｔａ−ａｎｎｏｕｎｃｅｓ−ｉｎｔｅｒｉｍ−ｄａｔａ−ｒｘｄｘ−１９００００８８９．ｈｔｍｌ］。公的なヒト癌ゲノムデータベースの本発明者ら自身による検索では、多くのタイプのヒト癌が、ＴｒｋＡ融合体または融合突然変異を有すること（例えば、乳癌（例えば、５人の患者由来のＣＡＬ−５１、ＣＡＭＡ−１及び他の３つのヒト乳癌細胞）、子宮内膜癌（例えば、８人の患者からのＲＫ９５−２及び他の７個のヒト癌細胞）、血液癌（例えば、４人の患者からのＣＭＬ−Ｔ１及び他の３つの癌細胞）、肝臓癌（３人の患者からのＳＮＵ−８７８及び他の２つの癌細胞）、結腸直腸癌（例えば、１１人の患者からのＳＮＵ−Ｃ４及び他の１０の癌細胞）、膵臓癌（例えば、２人の患者のｐａｎｃ０２．１３及びｐａｎｃ０３．２７）、及び皮膚癌（例えば、５人の患者からのＬＯＸ  ＩＭＶＩ及び他の４つの癌細胞））、本発明に開示されるもののようなＴｒｋＡ選択的阻害剤または本発明の化合物は、それらの構成的に活性化された細胞内発癌性タンパク質、すなわちＴｒｋＡ融合突然変異における細胞内ＴｒｋＡキナーゼ活性を正確に不活性化し、したがって上に列挙したタイプのヒト癌のための有効なヒト癌治療法として利用することができることが判明した。
【００１２】
Ｔｒｋのチロシンキナーゼ活性は、細胞増殖機構の無秩序な活性化を促進すると考えられている。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、またはＴｒｋＣキナーゼの阻害剤は、個々にまたは組み合わせて、脳、黒色腫、多発性骨髄腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓、卵巣、婦人科系、甲状腺の癌、及びある種の血液悪性腫瘍などの最も一般的な癌のうちの一部に対して実用性を有すると考えられる。Ｆｌｔ−３及びＴｒｋＡを含む、いくつかのチロシンキナーゼのインドロカルバゾール阻害剤である、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１、Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、及び汎Ｔｒｋ阻害剤であるＣＥＰ−７５１は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、膵臓癌、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）、及び／または前立腺癌の治療のための第ＩＩ相臨床試験に進んでいる。
【００１３】
特に、ＮＧＦ及びＴｒｋＡ受容体キナーゼの異常な発現が、ヒト前立腺癌及び膵管腺癌の発生及び進行、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、甲状腺癌、及び乳癌におけるＴｒｋの染色体再編成の活性化、ならびに結腸腫瘍において構成的に活性化すると予測される受容体の点突然変異に関与していることが報告されている。これらの活性化機構に加えて、Ｔｒｋ受容体及びリガンドの上昇もまた、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣癌及び膵臓癌を含む様々な腫瘍型において報告されている。ニューロトロフィン及びそれらの対応するＴｒｋ受容体サブタイプは、腫瘍浸潤性及び走化性の増強、アポトーシスの活性化、クローン増殖の刺激、及び細胞形態の変化を含む、悪性細胞に対して多様な多面的応答を発揮することが示されている。これらの影響は、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌、悪性黒色腫、肺癌、神経膠芽細胞腫、膵臓カルチノイド、ならびにウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、及び髄芽腫を含む、広範囲の小児腫瘍及び神経外胚葉由来腫瘍において観察されている。ニューロトロフィン及びそれらの受容体サブタイプは、癌細胞及び周囲の実質組織及び間質組織を含む自己分泌または傍分泌機構を介してこれらの癌に関与している。全体的に、複数の腫瘍型におけるＴｒｋシグナル伝達の発癌特性は、異なる悪性腫瘍において、Ｔｒｋ受容体シグナル伝達の調節を潜在的に魅力的な治療介入点にする。
【００１４】
しかしながら、抗体を除いて、ＴｒｋＡ阻害剤はほとんど知られておらず、ＴｒｋＡキナーゼの選択性が高いものは（もしあったとしても）ごくわずかである（スタウロスポリン由来ＴｒｋＡ阻害剤、ＣＥＰ−７５１及びＣＥＰ−７０１を含む）。当技術分野では、合成有機分子または化合物が、特に疼痛の治療または予防のため、直接的サブタイプ選択的ＴｒｋＡまたはＮＧＦ阻害剤またはアンタゴニストのいずれかとして使用されていたことはほとんど知られていない。それは、ＴｒｋＡ受容体と複合体を形成しているＮＧＦの結晶構造が決定されているが（Ｎａｔｕｒｅ  ４０１：１８４−１８８（１９９６）及び２５４：４１１（１９９１））、強力で特にサブタイプ選択的な抗ＴｒｋＡまたは抗ＮＧＦ小有機化合物を同定することが困難であるという事実に主に起因し得る。
【００１５】
ＴｒｋＡの阻害に関連する治療有望性、及び強力で選択的な阻害剤の相対的な欠如に起因して、強力で特定のアイソフォーム選択的なＴｒｋＡ阻害剤、特にＴｒｋＡ活性に関連する疾患または障害の、考え得る治療または予防のための経口活性合成小分子を発見することが非常に必要である。
【００１６】
遊離酸化合物４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸（「化合物７０１」）、及びその薬学的組成物は、米国特許出願第２０１１０３０１１３３Ａ１号（対応するＰＣＴ特許出願、ＷＯ２００９／０６７１９７、これは参照により本明細書に援用される）に公知であり、以下の化学構造を有する。
2017529356.tif 000003
【００１７】
化合物７０１、及びその生理学的に許容される塩は、価値ある薬理学的特性を有する。化合物７０１は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、特に、強力なＮＧＦ受容体ＴｒｋＡ阻害剤で、その薬理学的性質により、例えば、急性及び慢性疼痛、癌、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血栓症、皮膚病、炎症、炎症関連疾患、または髄鞘形成不全若しくは脱髄に関連する疾患、障害、若しくは傷害の治療及び／または予防のために使用され得る。ＷＯ２００９／０６７１９７には、他の考え得る治療用途が見出されることができ、その内容は本明細書に参照される。
【００１８】
遊離酸化合物７０１の限られた溶解度に起因して、例えばラットにおいてインビボ系で実用的な経口生物学的利用能を達成することは非常に困難である。塩生成は、当該技術分野の数ある問題の中でも特に、親油性、水溶性、及び／または経口生物学的利用能を改善するために、当技術分野で広く使用されている。しかしながら、化合物７０１は双性イオン分子であり、化合物７０１と塩または共結晶を形成することができる膨大な量の対イオン及び／または分子が存在し、それらは（ｉ）アニオン性対イオン、例えば、酢酸、安息香酸、炭酸水素、亜硫酸水素塩、ノレート、臭化物、炭酸、塩化物、クエン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、塩酸塩、リンゴ酸、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸、コハク酸、及び酒石酸；（ｉｉ）カチオン性対イオン、例えば、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、イミダゾール、ジエチルアンモニウム、エチレンジアミン、ベタイン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス、及びストニウム；または（ｉｉｉ）双性イオン分子、例えば、グリシン、ビシン、トリシン、スルファミン酸、リゼルギン酸、サイロシビンのいずれかであり得るので、実際上膨大な数の考え得る塩形態を選択して試験することは問題であり、大きな課題である。さらに、各塩または共結晶形態は、例えば溶解度、安定性、及び経口生物学的利用能に関して、様々な程度の物理化学的特性を有する様々な多形を形成することができるので、実際上問題であり、大きな課題である。
【００１９】
薬剤開発において重要な別の態様は、活性物質が、医薬製剤の薬学的品質のための最も安定した考え得る結晶形態を有するべきであるということである。これが当てはまらない場合、活性物質の形態は、調整物の製造の条件下である特定の状況において変化し得る。このような変化は、製造方法の再現性に影響を及ぼし、したがって、薬学的製剤に課せられた高品質要求を満たさない最終製剤につながる可能性がある。この点で、薬学的組成物の物理的及び化学的安定性を改善することができる薬学的組成物の固体状態に対する任意の変化は、同じ薬物のより安定性の低い形態よりも顕著な利点を与えることを一般に銘記すべきである。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、とりわけ、ＴｒｋＡタンパク質キナーゼの活性または発現の調節に直接的または間接的に関連する疾患の、治療及び／または予防のための医薬の調製のための、ＮＧＦ受容体ＴｒｋＡ阻害剤及び／またはアンタゴニストとして、小分子化合物及びそれらの塩または溶媒和物を種々の結晶形態及び非晶質形態で提供し、この疾患には、疼痛（すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害含む疼痛の軽減を必要とする対象において、疼痛を軽減すること）、ある特定の癌（例えば、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳癌またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌）、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全または脱髄に関連する疾患、障害、若しくは傷害、または、ＴＲＫＡタンパク質キナーゼの異常な活性に関連する疾患若しくは障害が含まれる。
【００２１】
一態様では、本発明は、とりわけ、ＴｒｋＡタンパク質キナーゼの活性または発現の調節、または、例えば、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳癌またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌の、現在または将来の診断ツールによって臨床的に診断され得るＴｒｋＡ陽性突然変異、融合または融合突然変異、または遺伝的に異常なＴｒｋＡキナーゼ活性を有する癌のタイプを有するある特定の患者集団における活性に直接的または間接的に関連する疾患の、治療及び／または予防のための医薬の調製のための、ＮＧＦ受容体ＴｒｋＡ阻害剤及び／またはアンタゴニストとして、小分子化合物及びそれらの塩または溶媒和物を種々の結晶形態及び非晶質形態で提供する。
【００２２】
一態様では、本発明は、以下の構造の化合物を様々な結晶形態及び非晶質形態で提供する：
2017529356.tif 000004
４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウム。
【００２３】
一実施形態では、化合物Ｉの結晶多形は、結晶多形形態Ａである。別の実施形態では、前記結晶多形が、約１０．０±０．３、２０．１±０．３、及び２３．６±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態では、前記結晶多形が、約１４．５±０．３及び１８．１±０．３、及び約９．７±０．３及び２１．２±０．３の１つ以上の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態では、前記結晶多形が、約７．１６０、８．７５７、９．８２０、１０．１６１、１２．４５９、１４．６４１、１５．２１９、１７．６８０、１８．２４０、１９．１０４、２０．２２０、２１．３８１、２２．５７９、２３．７２１、２４．８９８、２５．７６１、２５．５２２、２７．１６１、２８．３２１、２８．３２１、２９．４８１、３０．９２１、及び３４．２８１の２θ角度でのピーク位置の少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも７つ、少なくとも１０、または全てを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２４】
さらなる実施形態では、請求項１の化合物Ｉの結晶多形は、結晶多形形態Ｂである。さらに別の実施形態では、前記結晶多形が、約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、及び２３．１±０．３からなる群から選択される２θ角度で３つ以上、または５つ以上、または７つ以上、または全てのピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態では、前記結晶多形が、約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、２３．１±０．３、２５．０±０．３、２５．６±０．３、２８．４±０．３、２９．４±０．３、３０．２±０．３、及び３１．６±０．３からなる群から選択される２θ角度で３つ以上、または５つ以上、または７つ以上、または１０以上、または全てのピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２５】
さらなる実施形態では、請求項１の化合物Ｉの結晶多形は、結晶多形形態Ｃである。別の実施形態では、前記結晶多形が、約９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、及び２９．１±０．３からなる群から選択される２θ角度でのピーク位置の少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも７つ、または全てを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる別の実施形態では、前記結晶多形が、約９．０±０．３、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１５．９±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２１．３±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、２４．７±０．３、２８．３±０．３、２８．９±０．３、２９．１±０．３、及び３０．１±０．３の２θ角度でのピーク位置の少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも７つ、少なくとも１０、または全てを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉの結晶多形は、多形形態Ｄである。いくつかの他の実施形態では、前記結晶多形が、約５．６±０．３、２６．０±０．３、及び２６．７±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかのさらなる実施形態では、前記結晶多形が、約８．５±０．３、及び１９．３±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかのさらなる実施形態では、前記結晶多形が、約５．５８、７．４３、８．４５、９．２１、１１．２３、１１．９８、１４．８６、１７．０２５、１８．９１、２２．８０、２６．０３、及び２６．７２の２θ角度でのピーク位置の少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも７つ、少なくとも１０、または全てを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２７】
特定の実施形態では、化合物Ｉの結晶多形は、多形形態Ｅである。他の実施形態では、前記結晶多形が、約５．６±０．３、１４．４±０．３、及び２３．５±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態では、前記結晶多形が、約１８．９±０．３、及び２１．０±０．３の２θ角度でピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態では、前記結晶多形が、約５．５７０、６．８４６、８．５５２、９．５０５、１１．７８６、１４．３７４、１７．０６０、１７．４３１、１８．００６、１８．８９３、１９．９７１、２１．０１５、２２．３４７、２２．８４０、２３．５２８、２５．４９６、２６．３９３、２８．２６４、２９．５６３、３０．７１０、３２．２６３、及び３４．０４５からなる群から選択される２θ角度で３つ以上、５つ以上、７つ以上、１０以上、または全てのピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２８】
なおさらなる実施形態において、化合物Ｉは非晶質形態である。
【００２９】
さらなる実施形態は、前述の実施形態のいずれかと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤との組み合わせを含む。他の実施形態は、前述の結晶形態、非晶質形態、または組み合わせのいずれかを含む、剤形、例えば固体または半固体剤形を含む。さらに他の実施形態では、前述の結晶形態、非結晶形態、または組み合わせのいずれかを含む剤形は、錠剤、硬カプセル、軟カプセル、粉末、坐薬、及びゲルのうちの１つ以上、または注射可能な形態、経皮パッチ、噴霧可能な形態、及び埋め込み型デポーのうちの１つ以上を含む。
【００３０】
他の実施形態は、ＮＧＦ受容体ＴｒｋＡを阻害するか、または阻害するための剤形を作製する際の前述の実施形態のいずれかの使用である。さらに他の実施形態は、治療有効量の上記の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的に機能的なそれらの誘導体を含む、疼痛（すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害を含む疼痛の軽減を必要とする対象において、疼痛を軽減すること）、癌（例えば、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳腫瘍またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌）、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全若しくは脱髄に関する疾患、障害、若しくは傷害、または、ＴｒｋＡタンパク質キナーゼの異常な活性またはＴｒｋＡ（ＮＴＲＫ１）タンパク質の融合若しくは突然変異と関連した疾患若しくは障害からなる群から選択される、障害、疾患、または状態を治療するための、剤形を作製する際の前述の実施形態のいずれかの使用である。
【００３１】
驚くべきことに、化合物Ｉの経口生物学的利用能は、ラットにおいて約９０〜１００％に劇的に増加し、遊離酸化合物７０１のラットにおける約２０％未満の経口生物学的利用能と比較して有意な改善を示す。
【００３２】
別の態様では、本発明は、上記の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルを含む薬学的組成物を提供する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、医学的治療及び予防における化合物Ｉの使用方法を提供する。
【００３４】
別の態様では、本発明は（ａ）治療有効量の上記の化合物、またはその塩、溶媒和物、またはエステル、プロドラッグ、または生理学的に機能的なそれらの誘導体と、（ｂ１）Ｔｒｋアンタゴニストとは異なる機構によって作用する、オピオイド鎮痛剤若しくは少なくとも１つの鎮痛剤か、（ｂ２）既存の若しくは承認された抗癌剤若しくは化学療法剤または少なくとも１つの既存の若しくは承認された抗癌剤のいずれかとの組み合わせを含む、疼痛（すなわち、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、及び全身性疼痛障害を含む疼痛の軽減を必要とする対象において、疼痛を軽減すること）、癌（例えば、膵臓癌、前立腺癌または転移、乳癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸直腸癌、グリア芽腫、スピッツ腫瘍、スピッツ様黒色腫、急性骨髄性白血病、子宮内膜癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、黒色腫、胃癌、食道癌、消化管癌、脳腫瘍またはヒト神経芽細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性中皮腫、膀胱癌、扁平上皮細胞癌）、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚病、かゆみ、肝線維症、肝硬変、疥癬、粃糠疹、炎症性腸疾患、炎症性関節炎、喘息、ヒト気道疾患、シャーガス病、寄生虫症、アルツハイマー病、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、肝硬変、肝線維症、炎症性肺疾患、肺サルコイドーシス、膀胱機能不全または下部尿路機能不全、パジェット病、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、放射線、統合失調症、または、髄鞘形成不全若しくは脱髄に関する疾患、障害、若しくは傷害、または、ＴｒｋＡタンパク質キナーゼの異常な活性またはＴｒｋＡ（ＮＴＲＫ１）タンパク質の融合若しくは突然変異と関連した疾患若しくは障害の、医学的治療及び予防における化合物Ｉの使用方法を提供する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、上記の化合物Ｉを調製する方法を提供する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、異常なＴｒｋＡ活性、またはＴｒｋＡタンパク質若しくはＮＴＲＫ１遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Ｉを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、経口単位剤形（粉末、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル剤、粉末剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、徐放性製剤、エアロゾル剤、スプレー剤、及びカプレット剤を含む）、吸入単位剤形（噴霧、エアロゾル、吸入器、ネブライザー、喫煙及び気化器を含む）、非経口単位剤形（皮内、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内、硬膜外、心臓内、眼内、関節内、皮下及び髄腔内注射単位剤形を含む）、局所単位剤形（クリーム、ゲル、リニメントまたはバーム、ローションまたは軟膏、点耳剤、点眼剤、皮膚パッチ、及び膣リングを含む）、鼻腔内単位剤形、坐剤単位剤形（膣、圧注、ペッサリー、直腸を含む）、硬膜外単位剤形、舌下剤形（ロゼンジ剤、及びトローチを含む）、及び大脳内単位剤形からなる群から選択される単位剤形で製剤化される。
【００３７】
別の態様では、本発明は、異常なＴｒｋＡ活性、またはＴｒｋＡタンパク質若しくはＮＴＲＫ１遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Ｉを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、体重１ｋｇ当たり化合物約０．０２ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり化合物約６０ｍｇを含む経口単位剤形で製剤化される。
【００３８】
別の態様では、本発明は、異常なＴｒｋＡ活性、またはＴｒｋＡタンパク質若しくはＮＴＲＫ１遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Ｉを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、体重１ｋｇ当たり化合物約０．００２ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり化合物約６０ｍｇを含む静脈内単位剤形で製剤化される。
【００３９】
別の態様では、本発明は、異常なＴｒｋＡ活性、またはＴｒｋＡタンパク質若しくはＮＴＲＫ１遺伝子の融合若しくは突然変異に関連する疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Ｉを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、体重１ｋｇ当たり化合物約０．００２ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり化合物約６ｍｇを含む鼻腔内単位剤形で製剤化される。
【００４０】
別の態様では、本発明は、異常なＴｒｋＡ活性、またはＴｒｋＡタンパク質若しくはＮＴＲＫ１遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Ｉを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり化合物約５０ｍｇを含む坐剤単位剤形で製剤化され、約０．５重量％〜約１０重量％の範囲の活性成分を含む。
【００４１】
別の態様では、本発明は、異常なＴｒｋＡ活性、またはＴｒｋＡタンパク質若しくはＮＴＲＫ１遺伝子の融合若しくは突然変異と関連した疾患、障害、症状、または状態に罹患している患者における、それを治療するための方法を提供し、治療有効量の化合物Ｉを含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、前記薬学的組成物が、非経口単位剤形（皮内、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内、硬膜外、心臓内、眼内、関節内、皮下及び髄腔内注射単位剤形を含む）、局所単位剤形（クリーム、ゲル、リニメントまたはバーム、ローションまたは軟膏、点耳剤、点眼剤、皮膚パッチ、及び膣リングを含む）、鼻腔内単位剤形、坐剤単位剤形（膣、圧注、ペッサリー、直腸を含む）、硬膜外単位剤形、舌下剤形（ロゼンジ、及びトローチを含む）、及び大脳内単位剤形、皮内単位剤形、筋肉内単位剤形、腹腔内単位剤形、皮下単位剤形、硬膜外単位剤形、舌下単位剤形、及び大脳内単位剤形からなる群から選択される単位剤形で製剤化され、前記単位剤形は、体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり化合物約６０ｍｇを含む。
【００４２】
スキーム１。化合物Ｉの合成スキーム
2017529356.tif 000005
【００４３】
別の態様では、本発明は、化合物Ｉの最も安定な多形形態及び調製方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】ＣＦＡ誘導ラット炎症性疼痛における化合物Ｉ（ｓ．ｃ．）の時間依存性鎮痛効果を示すグラフである。
【図２】神経因性疼痛ラットモデル（ＣＣＩ）疼痛における試験物質の神経因性疼痛の経口用量依存性低下を示すグラフである。
【図３】化合物Ｉの多形形態Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】化合物Ｉの多形形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図５】化合物Ｉの多形形態Ａのラマンスペクトルである。
【図６】化合物Ｉの多形形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルである。
【図７】４０℃／７５％ＲＨでの化合物Ｉの多形形態ＡのＸＲＰＤオーバーレイであり、Ｔ＝０（上）対Ｔ＝７日間である。
【図８】８０℃での化合物Ｉの多形形態ＡのＸＲＰＤオーバーレイであり、Ｔ＝０（上）対Ｔ＝７日間である。
【図９】化合物Ｉの多形形態ＡのＳＴＡスペクトルである。
【図１０】Ｔ＝０（下）対Ｔ＝７日（中、４０℃／７５％ＲＨ）及びＴ＝７日（上、８０℃）における化合物Ｉの多形形態Ａのラマンスペクトルオーバーレイである。
【図１１】化合物Ｉの多形形態ＢのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１２】化合物Ｉの多形形態ＢのＳＴＡスペクトルである。
【図１３】化合物Ｉの多形形態ＢのＤＳＣスペクトルである。
【図１４】化合物Ｉの多形形態ＣのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１５】非晶質化合物ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１６】化合物Ｉの多形形態Ｄの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【図１７】式Ｉ化合物の多形形態ＥのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数の前置詞は、便宜上しばしば使用されるが、明示的または文脈的に別段の指示がない限り、単数形の全ての場合は複数を包含することを意図することを理解されたい。さらに、本開示で言及される学術論文、書籍、特許、技術文書などを含む全ての参考文献は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用されることを理解されたい。
【００４６】
さらに、全ての数値データ点は、本開示で詳述するように、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。
【００４７】
定義
本明細書で使用される「生理学的に機能的な誘導体（複数可）」という用語は、本発明の化合物の任意の生理学的に許容される誘導体を指し、哺乳動物、例えばヒトへの投与の際に直接的または間接的に化合物Ｉまたはその活性代謝物に変換されるエステルまたはプロドラッグを意味する。生理学的に機能的な誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。プロドラッグの例は、Ｈ．Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７−６１に記載されている。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグそれ自体が活性であるかどうかは問わない。
【００４８】
本発明の化合物はまた、１つ以上の原子が自然界で通常見出される原子量と異なる原子質量を有する同位体標識化合物を含む。化合物に組み込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、などが含まれるが、これらに限定されない。化合物は非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態及びＮ−オキシドとして存在し得る。一般に、塩、水和物、溶媒和物、及びＮ−オキシド形態は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途について同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００４９】
「患者」または「対象」には、限定されないが、例えば哺乳動物などの動物が含まれる。好ましくは、患者はヒトである。
【００５０】
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害を患うリスクを低減することを指す（すなわち、疾患に曝露され得るかまたは疾患の素因がある可能性があるが、疾患の症状をまだ経験または呈さない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つが発症しないようにする）。
【００５１】
「溶媒和物」は、溶媒和によって形成される化合物（溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせ、すなわち本発明の化合物）、または１つ以上の溶媒分子を有する溶質イオンまたは分子からなる凝集物（本発明の化合物）を意味する。
【００５２】
「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、合理的な利益／リスク比に見合い、健全な医学的判断の範囲内で意図された使用に対して効果的である、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適していることを意味する。
【００５３】
「プロドラッグまたはソフトドラッグ」とは、前駆体自体が薬学的に活性であってもなくてもよいが、投与の際には代謝的にまたはその他の方法で薬学的に活性な化合物または目的の薬物に変換される、薬学的に活性な化合物の前駆体をいう。例えば、プロドラッグまたはソフトドラッグは、薬学的に活性な化合物のエステルまたはエーテル形態である。いくつかのプロドラッグが調製され、様々な医薬のために開示されている。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ａｎｄ  Ｍｏｓｓ，Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７８：１２２−１２６（１９８９）を参照。したがって、当業者は、有機合成の一般的に使用される技術を用いて、これらの前駆体、プロドラッグまたはソフトドラッグを調製する方法を知っている。
【００５４】
任意の疾患または障害の「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」、「ｔｒｅａｔ（治療する）」または「治療」は、いくつかの実施形態では、疾患または障害を改善または予防することを指す（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を阻止、防止、保持または低減すること）。他の実施形態では、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」、「ｔｒｅａｔ（治療する）」、または「治療」とは、患者が認識できない少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに他の実施形態において、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」、「ｔｒｅａｔ（治療する）」、または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、識別可能な症状を安定化させる）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）またはその両方で阻止すること、またはその進行を停止または防止することを指す。さらに他の実施形態において、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療する）」、「ｔｒｅａｔ（治療する）」、または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
【００５５】
「治療有効量」は、疾患を治療するために患者に投与されたときに、その疾患についてそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度ならびに治療される患者の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
【００５６】
「ビヒクル」は、化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を意味する。
【００５７】
ここで、本発明の好ましい実施形態を詳細に参照する。本発明を好ましい実施形態に関連して説明するが、本発明をそれらの好ましい実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それどころか、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲内に含まれ得る代替物、改変物、及び均等物を包含することが意図される。
【００５８】
「有効量」及び「に十分な量」という語句は、意図された生物学的活性を生じる生物活性物質の量を指す。
【００５９】
Ｔｒｋ（すなわち、ＴｒｋＡ）アンタゴニスト及び他の薬剤の投与に関して使用される場合、用語「同時投与」または「同時投与する」は、対象に対する生理学的作用の少なくともいくらかの時間的重複が存在するように、アンタゴニスト及び他の薬剤（複数可）が、協調的な様式で投与されることを示す。したがって、ＴｒｋＡアンタゴニストは、別の薬剤と同時に及び／または連続して投与することができる。逐次投与では、第２の投与薬剤が対象において投与されるか、または対象において活性になる時に、第１の投与薬剤が生物に何らかの生理学的効果を及ぼしている限り、第２の薬剤の投与前にいくらかの実質的な遅延（例えば、数分またはさらには数時間または数日）が存在してもよい。
【００６０】
本明細書で使用される「疼痛を軽減する」という用語は、対象が、介入がなければ知覚していた疼痛のレベルに対して、対象が知覚する疼痛のレベルを低下させることを指す。対象がヒトである場合、対象が知覚する疼痛のレベルは、疼痛を説明するか、他の痛い経験と比較するように尋ねることによって評価することができる。あるいは、疼痛レベルは、末梢神経系またはＣＮＳにおける疼痛関連因子の放出または疼痛変換神経の活性のような疼痛に対する対象の身体的応答を測定することによって決定することができる。ヒトが痛みがないことを報告するのに必要な、または対象が痛みの症状を呈するのを止めるのに必要な、十分に特徴付けられた鎮痛薬の量を測定することによって、疼痛レベルを決定することもできる。疼痛の軽減は、対象が所定の刺激を痛みとして経験する閾値の上昇としても測定することができる。ある特定の実施形態では、侵害性刺激に対する高い感受性である「痛覚過敏」を減少させることによって疼痛の軽減が達成され、このような阻害は、「侵害性」刺激に対する対象の通常の感受性である「痛覚」を損なうことなく生じ得る。
【００６１】
疼痛軽減に関して使用される場合、「それを必要とする対象」は、近い将来に疼痛を経験すると予想される動物またはヒト、好ましくはヒトを指す。そのような動物またはヒトは、現在の疼痛を引き起こしており、疼痛を引き起こし続ける可能性のある進行中の状態を有し得る。あるいは、動物またはヒトは、通常は疼痛を伴う結果を有する処置または事象に耐えきたか、耐えているか、または耐えるであろう。糖尿病性神経因性痛覚過敏及び膠原血管疾患のような慢性の疼痛を伴う状態が第１のタイプの例である；歯科処置、特に炎症または神経損傷を伴うもの、及び毒素曝露（化学療法剤への曝露を含む）は後者のタイプの例である。
【００６２】
「炎症性疼痛」は、炎症から生じる疼痛を指す。炎症性疼痛は、しばしば機械的刺激（機械的痛覚過敏または圧痛）に対する感受性の増加として現れる。例えば、炎症性疼痛は、火傷、日焼け、関節炎、変形性関節症、大腸炎、心筋炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、粘膜炎、尿道炎、膀胱炎、胃炎、肺炎、及び膠原血管疾患からなる群から選択される状態によるものである。
【００６３】
「神経因性疼痛」は、神経損傷をもたらす状態または事象から生じる疼痛を指す。「神経障害」は、神経に損傷をもたらす疾患プロセスを指す。「痛覚異常」は、神経損傷後の慢性疼痛の状態を示す。「異痛症」は、穏やかな接触のような、通常は痛みを伴わない刺激に応答して痛みを経験する状態を指す。例えば、神経因性疼痛は、灼熱症、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、膠原血管疾患、三叉神経痛、脊髄損傷、脳幹損傷、視床痛症候群、複雑な局所疼痛症候群Ｉ型／反射性交感神経性ジストロフィー、ファブリー症候群、小線維神経障害、癌、癌化学療法、慢性アルコール依存症、脳卒中、膿瘍、脱髄疾患、ウイルス感染、抗ウイルス療法、エイズ、エイズ治療からなる群から選択される状態によるものである。神経因性疼痛は、外傷、手術、切断、毒素、及び化学療法からなる群から選択される薬剤によるものである。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、「全身性疼痛障害」という用語は、発症機序が現在知られておらず、びまん性疼痛または全身性疼痛を特徴とし、疼痛の直接的な原因として炎症または神経障害の診断が除外される、特発性疼痛症候群（例えば、線維筋痛症、過敏性腸症候群、及び顎関節症）の群を指す。
【００６５】
「鎮痛剤」は、痛みの軽減を引き起こす分子または分子の組み合わせを指す。
【００６６】
「急性」疼痛と「慢性」疼痛との間の差異の１つは、タイミングである。急性疼痛は、そのような疼痛を引き起こす事象（炎症または神経傷害など）の発生後、すぐに（例えば、一般に約４８時間以内、より典型的には約２４時間以内、最も典型的には約１２時間以内に）経験する。対照的に、慢性疼痛の経験とそのような疼痛を引き起こす事象の発生との間にはかなりの時間差がある。そのような時間差は、一般に、そのような事象の少なくとも約４８時間後、より典型的にはそのような事象の少なくとも約９６時間後、そして最も典型的には、そのような事象の少なくとも約１週間後である。慢性疼痛の例は、筋骨格疼痛（背疼痛、腰疼痛、変形性関節症疼痛）、慢性頭痛、片頭痛、頸部疼痛、股関節疼痛、肩疼痛、神経因性疼痛、間質性膀胱炎疼痛、慢性炎症性疼痛、前立腺炎疼痛、癌疼痛、子宮内膜症疼痛、ヘルペス後神経疼痛、糖尿病性末梢神経障害、内臓疼痛、腹痛、中枢性疼痛、全身性疼痛障害、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、及び特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬学的組成物に関するこのような用語は、活性成分（複数可）、及び担体を構成する不活性成分（複数可）を含む生成物、ならびに、任意の２つ以上の成分の、組み合わせ、複合体化、若しくは凝集から、または成分の１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接若しくは間接的に生じる任意の生成物を、包含することを意図している。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、その受容者にとって有害ではないことを意味する。
【００６８】
用語「癌」は、典型的には無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指す、または描写する。癌の例としては、例えば、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、癌腫、及び肉腫が挙げられる。このような癌のより具体的な例には、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、消化管癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、肝細胞癌、悪性肝腫、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、多形性グリア芽細胞腫、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、胃癌、胚細胞腫瘍、小児肉腫、鼻腔内ナチュラルキラー、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＭＬ）が含まれる。
【００６９】
本発明は、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物学的系に限定されず、当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用する用語は、特定の態様のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、２つ以上の化合物または分子などの組み合わせを含む。
【００７０】
本発明の一態様では、化合物は以下の構造を有する：
2017529356.tif 000006
４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウム。
【００７１】
本発明は、化合物Ｉの非晶質形態ならびに化合物Ｉの種々の多形形態を含む。多形は、同じ化学式を維持しながら、異なる結晶形態に結晶化する化合物の能力として特徴付けることができる。所与の薬物物質の結晶多形は、同じ方法で互いに結合した同じ原子を含有する点で、その薬物物質の任意の他の結晶多形と化学的に同一であるが、その結晶形態が異なり、１つ以上の物理的特性、例えば安定性、溶解度、融点、嵩密度、流動特性、バイオアベイラビリティなどに影響を及ぼし得る。
【００７２】
一実施形態では、結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターンによって決定された格子面間隔によって特徴付けられる。ＸＲＤのスペクトルは、典型的には、ピークの強度対ピークの位置（すなわち回折角２θ（２シータ）度）をプロットする図によって表される。強度は、しばしば、以下の略語を用いて括弧内に記載される：非常に強い＝ｖｓｔ、強い＝ｓｔ、中程度＝ｍ、弱い＝ｗ：非常に弱い＝ｖｗ。一実施形態では、約８１％〜１００％の強度は非常に強い；約６１％〜８０％の強度は強い；約４１％〜６０％の強度は中程度；約２１％〜４０％の強度は弱い；約１％〜２０％の強度は非常に弱い。所与のＸＲＤの特徴的なピークは、この結晶構造を他のものと都合よく区別するために、ピーク位置及びそれらの相対強度に従って選択することができる。
【００７３】
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態についてのＸＲＤピーク位置及び／または強度の測定値が、誤差の範囲内で変化することを認識する。角度２θの値により、適切な誤差マージンが得られる。通常、誤差マージンは「±」で表される。例えば、２θの約「９．７±０．３」度は、約９．７＋０．３、すなわち約１０．０から約９．７−０．３、すなわち約９．４の範囲を意味する。試料調製技術、器具に適用される較正技術、人間の操作上の変化等に依存して、当業者は、ＸＲＤのマージンの適切な誤差は±０．５；±０．４；±０．３；±０．２；±０．１；±０．０５；またはそれ以下であり得ることを認識する。
【００７４】
本明細書で使用される「実質的に同様の」という用語は、ピーク位置及びその強度の両方において参照スペクトルに大いに類似している分析スペクトル、例えば、ＸＲＤパターン、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、ＦＴ−ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＴＧＡサーモグラム等を意味する。
【００７５】
１つの特定の実施形態は、以下の工程を含む、化合物Ｉの調製方法である：
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【００７６】
中間体５の調製。ＤＭＡｃ中で４−アミノ安息香酸及び水酸化リチウムを混合し、次いで混合物に３，５−ジブロモ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−６−オンを添加し、温度を約４５℃〜５５℃に上昇させる。反応混合物を１８〜２０時間撹拌する。反応混合物にＭＴＢＥを徐々に添加し、次いで０〜１０℃に冷却する。固体を濾過し、室温で乾燥させ、４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸（中間体５）を得る。
【００７７】
中間体６の調製。ＤＭＳＯ中で４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸を溶解し、次いで溶液にトリエチルアミン及び１−シクロヘキシルピペラジン（２ａ）を添加する。温度を６０〜７０℃に上げる。２〜３時間後、ＭＴＢＥ及びＭｅＯＨ溶液を徐々に添加し、室温に冷却する。湿った濾塊をＭＴＢＥ及びＭｅＯＨで単離し、洗浄した後、濾過して、４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸（中間体６）を固体として得た。
【００７８】
化合物Ｉの調製。中間体６，４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸を、メタノール溶液中の水酸化ナトリウムに溶解する。温度を約４０℃に上げ、２〜３時間維持する。次いで、温度を低下させ、固体を濾過して化合物Ｉ、すなわち４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムを得る。化合物をメタノール溶液中の水酸化ナトリウム中で精製し、乾燥させた。これは９９％超の純度（ＨＰＬＣ、面積％）及び約４５％の収率であった。質量スペクトルは［Ｍ＋１］＝５２３．２であった。
2017529356.tif 000008
【００７９】
本発明の別の態様では、化合物Ｉの結晶多形を研究し、合成する。
【００８０】
結晶多形の１つ、化合物Ｉの形態Ａは、９．７±０．３、１０．０±０．３、１４．５±０．３、１７．５±０．３、１８．１±０．３、２０．１±０．３、２１．２±０．３、及び２３．６±０．３の２θ角度で１つ以上の特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により特徴付けられる。
【００８１】
化合物Ｉの結晶多形形態Ａは、７．０±０．３、８．６±０．３、９．７±０．３、１０．０±０．３、１２．３±０．３、１４．５±０．３、１５．１±０．３、１７．５±０．３、１８．１±０．３、１９．０±０．３、２０．１±０．３、２１．２±０．３、２２．４±０．３、２３．６±０．３、２４．６±０．３、２５．６±０．３、２６．５±０．３、２８．２±０．３、２９．４±０．３、３０．６±０．３、３４．１±．３、及び３５．０±０．３の２θ角度で１つ以上の特徴的なピーク位置を有するＸＲＰＤによりさらに特徴付けられる。
【００８２】
別の態様では、本発明は、上記化合物Ｉの別の結晶形態（形態Ｂ）を含み、ＸＲＰＤは、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、２３．１±０．３度（２θ）の１つ以上でピークに達する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、上記化合物Ｉの別の結晶形態（形態Ｂ）を含み、ＸＲＰＤは、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．５±０．３、１７．８±０．３、１８．５±０．３、１９．６±０．３、２１．０±０．３、２１．７±０．３、２３．１±０．３、２５．０±０．３、２５．６±０．３、２８．４±０．３、２９．４±０．３、３０．２±０．３、３１．６±０．３度（２θ）の１つ以上でピークに達する。形態Ｂの例を図１１に示す。形態Ｂは、水和物または半水和物の多形形態であり得るが、実験結果は、形態Ｂが単純な加熱または乾燥の際に形態Ａに変換しないという命題と一致する。
【００８４】
別の態様では、本発明は、上記化合物Ｉの第３の結晶形態（形態Ｃ）を含み、ＸＲＰＤは、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、２９．１±０．３度（２θ）の１つ以上でピークに達する。
【００８５】
別の態様では、本発明は、上記化合物Ｉの第３の結晶形態（形態Ｃ）を含み、ＸＲＰＤは、９．０±０．３、９．８±０．３、１０．２±０．３、１４．３±０．３、１５．９±０．３、１７．４±０．３、１８．２±０．３、１８．９±０．３、１９．２±０．３、１９．６±０．３、２０．２±０．３、２１．３±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、２４．７±０．３、２８．３±０．３、２８．９±０．３、２９．１±０．３、３０．１±０．３度（２θ）の１つ以上でピークに達する。形態Ｃの例を図１４に示す。
【００８６】
別の態様では、本発明は、上記化合物Ｉの第３の結晶形態（形態Ｄ）を含み、ＸＲＰＤは、５．６±０．３、８．５±０．３、１４．９±０．３、１７．０±０．３、２６．０±０．３、２６．７±０．３度（２θ）の１つ以上でピークに達する。
【００８７】
別の態様では、本発明は、上記化合物Ｉの第３の結晶形態（形態Ｄ）を含み、ＸＲＰＤは、５．６±０．３、７．４±０．３、８．５±０．３、９．２±０．３、１１．２±０．３、１２．０±０．３、１４．９±０．３、１７．０±０．３、１８．９±０．３、２２．８±０．３、２６．０±０．３、２６．７±０．３度（２θ）の１つ以上でピークに達する。形態Ｄの例を図１６に示す。
【００８８】
化合物Ｉの非晶質形態もＸＲＰＤによって見出され、特徴付けられた。化合物Ｉの非晶質の一例を図１５に示す。
【００８９】
別の態様において、本発明は、上記の化合物Ｉの結晶形態の製造方法を含む。
【実施例】
【００９０】
実施例１
４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸の調製。約７０ｇの４−アミノ安息香酸、及び２２ｇの水酸化リチウムを８００ｍＬのＤＭＡｃ中で混合した。次いで、１００ｇの３，５−ジブロモ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−６−オンを予め混合した溶液に溶解した。４５〜５５℃で約１８〜２０時間、窒素保護を反応混合物に適用した。反応完了がＨＰＬＣにより確認された後、３０ｍＬのＭＴＢＥを反応器に徐々に加えた。次いで、反応混合物を窒素保護下で０〜１０℃に徐々に冷却した。固体を遠心分離し、１８ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。湿った濾塊を２５〜３０℃で乾燥させて約６９ｇの４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸を得た。
【００９１】
実施例２
４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ〔１，９−ｃｄ〕イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸の調製。約７０ｇの４−（（３−ブロモ−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸を９５０ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。約５０ｍＬのＴＥＡ及び５０ｇの１−シクロヘキシルピペラジンをこの反応に添加した。温度を６０〜７０℃に上昇させた。２〜３時間後、５００ｍＬのＭＴＢＥ及びＭｅＯＨ（１０：１）溶液を徐々に添加し、温度を４０〜５０℃に調整し、固体を遠心分離し、１００ｍＬのＭＴＢＥ及びＭｅＯＨ溶液で洗浄し、続いて１００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。固体を２５〜３０℃で１２〜２４時間減圧乾燥して、４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸を純度約９８％、収率約９１％で得た。
【００９２】
実施例３
４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ［１，９−ｃｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸ナトリウムの調製。約８０ｇの４−（（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−アントラ〔１，９−ｃｄ〕イソオキサゾール−５−イル）アミノ）安息香酸を、２５００ｍｌの０．４Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨで４０〜４５℃で２〜４時間スラリー化した。ＨＰＬＣで反応完了を確認した後、反応物を室温まで徐々に冷却した。固体を遠心分離し、２０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。湿った濾塊を、室温下、約１０００ｍＬの０．１Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液に再懸濁した。それを遠心分離し、２２４ｍＬのＭＴＢＥで再び洗浄した。濾過された固体を、９９６ｍＬのＭＴＢＥに室温で１〜２時間懸濁させた。固体を分離し、２５〜３０℃で１２〜２４時間加圧乾燥して、純度９９％超及び収率約９０％の最終的な所望の生成物を得た。質量スペクトルは［Ｍ＋１］＝５２３．２である。
2017529356.tif 000009
ナトリウム含有量は３．８％である。ラマンスペクトルを図５に示す。ＸＲＰＤ（下記の表及び図４参照）で多形形態を確認した。
【００９３】
（表１）化合物Ｉの多形形態ＡのＸＲＰＤ表
2017529356.tif 000010
【００９４】
４０℃／７５％ＲＨ及び８０℃における化合物Ｉの加速安定性試験は、ＸＲＰＤ及びラマンにより１週間にわたって測定され、不安定性は検出されなかった（図７及び図８及び図１０参照）。したがって、形態Ａは、薬学的組成物に特に有用な安定な多形形態である。
【００９５】
ＳＴＡデータ（図９）は、化合物Ｉが水和または溶媒和されていないことを示した。ＤＳＣデータは、図６に示すように、約２００℃まで明確な溶融を示さなかった。
【００９６】
非晶質化合物Ｉまたは他の多形形態のいずれかから、エタノール：水（９：１）の溶媒を用いたスラリー法を用いて形態Ｂを調製し、続いて減圧下及び周囲温度で乾燥させた。
【００９７】
非晶質化合物Ｉまたは他の多形形態のいずれかから、ＴＨＦ：水（７：３）の溶媒を用いた、スラリー法を用いて形態Ｃを調製し、続いて減圧下及び周囲温度で乾燥させた。
【００９８】
非晶質化合物Ｉまたは他の多形形態のいずれかから、メタノール再結晶方法を用いて形態Ｄを調製し、続いて減圧下及び周囲温度で乾燥させた。
【００９９】
形態Ｅは、非晶質化合物Ｉまたは他の多形形態のいずれかから、０．１Ｍ  ＮａＯＨ／メタノール溶液中の式Ｉの化合物を含むスラリーを使用し、続いてＭＴＢＥで洗浄し、続いて風乾させることによって調製した。
【０１００】
化合物Ｉの化合物の形態Ｄは、図１６に示すようなＸＲＰＤスペクトルを有することができ、それは例えば、表２に示す、１つ以上、３つ以上、５つ以上、７つ以上、１０以上、または全てのピークを有する。
【０１０１】
（表２）化合物Ｉの多形形態ＤのＸＲＰＤ表
2017529356.tif 000011
【０１０２】
別の態様では、本発明は、上記式Ｉ化合物の別の結晶形態（形態Ｅ）を含む。形態Ｅは、表３に記載されたＸＲＰＤピークのように、５．６±０．３、６．８±０．３、８．６±０．３、９．５±０．３、１１．８±０．３、１４．４±０．３、１７．１±０．３、１７．４±０．３、１８．０±０．３、１８．９±０．３、２０．０±０．３、２１．０±０．３、２２．３±０．３、２３．５±０．３、２５．５±０．３、２６．４±０．３、２８．３±０．３、２９．６±０．３、３０．７±０．３、３２．３±０．３、及び３４．０±０．３度（２θ）の１つ以上でピークを持つＸＲＰＤパターンを示し得る。図１７は、形態ＥのＸＲＰＤ回折パターンを示す。
【０１０３】
（表３）
2017529356.tif 000012
【０１０４】
活性物質を含有する薬学的組成物、特に経口投与される薬学的組成物、最も好ましくは錠剤を調製するためには、当該分野で公知の手順を使用することができる。例えば、錠剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（全ての目的のために参照により本明細書に援用される）に記載されている配合及び方法に従って調製することができる。適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、サッカロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはラクトース）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム塩（セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩、架橋）、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、またはトウモロコシデンプン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと他のビニル誘導体とのコポリマー（コポビドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、またはデンプン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはタルク）、及び／または遅延放出を得るための薬剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、またはポリビニルアセテート）とを混合することにより得られる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。以下は、本発明に従って使用することができる薬学的製剤のいくつかの例である。これらは、本発明の主題を制限することなく、例示としての実例として純粋に意図されている。本結晶多形、すなわち形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの全ては、以下の製剤実施例に例示されるような薬学的組成物に使用することができる。
【０１０５】
製剤実施例１
錠剤１
2017529356.tif 000013
【０１０６】
製剤実施例２
錠剤２
2017529356.tif 000014
【０１０７】
製剤実施例３
錠剤３
2017529356.tif 000015
【０１０８】
製剤実施例４
化合物Ｉを賦形剤のソルビトール及びステアリン酸マグネシウムと共に直接圧縮することにより、活性物質の濃度が化合物Ｉの遊離酸８０ｍｇ、４０ｍｇ、及び２０ｍｇの量に相当する錠剤が得られる。
【０１０９】
化合物Ｉの遊離酸８０ｍｇ相当物を含有する錠剤。
2017529356.tif 000016
【０１１０】
化合物Ｉの遊離酸４０ｍｇ相当物を含有する錠剤。
2017529356.tif 000017
【０１１１】
化合物Ｉの遊離酸２０ｍｇ相当物を含有する錠剤。
2017529356.tif 000018
【０１１２】
製剤実施例５
化合物Ｉを、最初に、マンニトール、赤色酸化鉄、及びヒドロキシプロピルセルロースと強力混合機中で混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを、０．８ｍｍスクリーンを通してふるいにかけて加え、混合物をローラー圧縮機で乾式造粒する。並行して、ヒドロクロロチアジドを、強力混合機中でマンニトール、微結晶性セルロース、ナトリウムグリコールデンプン、及び赤色酸化鉄と混合する。この混合物及び顆粒化化合物Ｉの両方を、０．８ｍｍスクリーンを通してふるいにかけ、フリーフォールブレンダーで一緒に混合し、最後に０．８ｍｍスクリーンを通してふるいにかけたステアリン酸マグネシウムとの最後の混合プロセスに供する。問題なく圧縮できる組成物が得られ、それから製造された錠剤は、活性物質の良好な溶解度を示す。活性物質及び賦形剤のこの組成物は、適切な錠剤プレスで圧縮される。以下の組成の錠剤が調製され、各錠剤に含有される化合物Ｉの量は、化合物Ｉの遊離酸８０ｍｇの量に対応する。
2017529356.tif 000019
【０１１３】
錠剤の組成は、以下の通りであってもよい。
2017529356.tif 000020
【０１１４】
製剤実施例６
ヒドロクロロチアジド、化合物Ｉ、ソルビトール、及び赤色酸化鉄をフリーフォールブレンダーで混合し、０．８ｍｍスクリーンを通過させ、ステアリン酸マグネシウムを添加した後、フリーフォールブレンダーで処理して粉末混合物を形成する。次に、活性物質及び賦形剤のこの組成物を、適切な錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮する。以下の組成の錠剤が調製され、各錠剤に含有される化合物Ｉの量は、化合物Ｉの遊離酸８０ｍｇの量に対応する。
2017529356.tif 000021
【０１１５】
製剤実施例７
化合物Ｉの遊離酸１００ｍｇ相当物を含有するカプセル剤。
2017529356.tif 000022
【０１１６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）。約２ｍｇの試料を、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一斜めカットシリカ試料ホルダー上で穏やかに圧縮した。次いで、試料をＤ／ＭＡＸ  ２２００  Ｘ線粉末回折装置（Ｒｉｇａｋｕ）またはＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ回折計に充填し、以下の実験条件（管陽極：Ｃｕ；発生器電圧：４０ｋＶ；管電流：４０ｍＡ；波長アルファ１：１．５４０５６Å；波長アルファ２：１．５４４４Å；開始角度［２θ］：５；終了角度［２θ］：５０；及び連続スキャン）を用いて分析した。疑わしい新規な形態については、わずかに遅い走査速度が４〜４０°２θの範囲にわたって用いられた。
【０１１７】
当該技術分野では異なるＸ線粉末回折計によって測定された同一の試料または試験物質について、または同じＸ線粉末回折計であっても、異なる時間または温度または条件で測定された場合、ピーク位置の値は２θ角度約±０．３または±０．５の変動を有し得ることが既知である。
【０１１８】
ラマン分光法。試料は、以下の条件（曝露時間：１．０ｓ；取得番号：１０；ピンホールサイズ：２５、５０または１００μｍ；波長範囲：２０００〜３００ｃｍ−１）（単一格子）；レーザー：Ｈｅ−Ｎｅ  ７８０ｎｍ  １００％出力；対物レンズ：２０ｘ／０．４０または５０ｘ／０．７５（拡大／開口数））を使用して、そのラマンスペクトルについてＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｌｍｅｇａ  ＸＲ分散ラマン顕微鏡によって分析した。次いで、測定されたラマンスペクトルを、ソフトウェアＯＭＮＩＣ（商標）ｖ７．３を用いてベースライン減算によって補正した。
【０１１９】
同時熱分析（ＳＴＡ）。約５ｍｇの試料を正確に秤量してセラミック坩堝に入れ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＴＡ  ６００  ＴＧＡ／ＤＴＡ分析装置のチャンバー内に室温で置いた。次に、試料を２５℃〜３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、その間に重量変化を監視し、ＤＴＡ信号を測定した。使用したパージガスは、流量２０ｃｍ３／分の窒素であった。
【０１２０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。約５ｍｇの各試料をアルミニウムＤＳＣ保持皿に秤量し、アルミニウム蓋で非気密に密封した。次いで、試料をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｊａｄｅ  ＤＳＣに充填し、２５℃で保持した。一旦安定した熱流応答が得られたら、試料を１０℃／分の走査速度で３００℃に加熱し、得られた熱流応答を監視した。２０ｃｍ３／分、ヘリウムパージを使用した。分析に先立ち、装置は、インジウム標準を使用して温度及び熱流を検証した。
【０１２１】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）。アナライザー及びポラライザーを備えたオリンパスＢＸ５０顕微鏡を使用して、偏光下で各試料を観察した。試料の顕微鏡写真は、Ｓｔｕｄｉｏ  ＱｕｉｃｋＳｔａｒｔバージョン９．３．２を実行しているＰＣに接続されたＪＶＣ−ＴＫＣ１３８０デジタルカメラを使用して撮影した。試料を観察し、画像を捕捉するために、２０×／０．５（拡大／開口数（ＮＡ）値）対物レンズを使用した。
【０１２２】
重量蒸気吸着（ＧＶＳ）。約２０ｍｇの試料をワイヤーメッシュの蒸気吸着バランス保持皿に入れ、「ＩｇａＳｏｒｐ」蒸気吸着バランス（Ｈｉｄｅｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に充填した。その後重量変化が記録されなくなるまで０％湿度環境を維持して試料を乾燥させた。その後、平衡に達するまで（９９％の工程完了）、試料を各工程で維持しながら、１０％ＲＨ増分で０％〜９０％ＲＨのランピングプロファイルに供した。平衡に達すると、装置内の％ＲＨを次の工程に上昇させ、平衡化処置を繰り返した。吸着サイクルの完了後、試料を同じ処置を用いて乾燥させた。吸着／脱着サイクル中の重量変化を監視し、試料の吸湿性を決定することができた。
【０１２３】
生物学的活性
ラットの薬物動態。化合物Ｉを、単回静脈内投与（ＩＶ、ｎ＝３／群）または経口胃管栄養（ＰＯ、ｎ＝４／群、薬物を含まない血液及び脳収集のための対照ラット群を含む）によって、３ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）または５ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）及び１０、５０、１００ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）それぞれの名目上の投与レベルで、非絶食雄ＣＤ  ＩＧＳラット（体重１８０〜２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に投与した。化合物を、ＩＶ及びＰＯ投与の両方用にＤＭＳＯ／Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５／リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４（ＰＢＳ）、またはＩＶ投与用に１０％（ｗ／ｖ）ポビドンＫ１２水溶液、またはＰＯ投与用に１０％（ｗ／ｖ）ポビドンＫ２５水溶液、またはＰＯ投与用に１８％（ｗ／ｖ）クロスポビドン水溶液で製剤化した。静脈内プロファイルは、投与後３、１０、３０、６０、１２０、２４０、３６０、１４４０分で連続または終点の血液試料を採取することによって得られた。経口プロファイルは、投与後１０、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０、１４４０分で連続または終点の血液試料を採取することによって得られた。
【０１２４】
ラットの血漿試料収集。心穿刺による採血のために、一般的な吸入麻酔（３％イソフルラン）下で動物を鎮静させた。血液のアリコート（３００〜４００μＬ）をヘパリンリチウムで被覆したチューブに集め、穏やかに混合し、次いで氷上に置き、収集の１時間以内に２，５００ｘｇで、１５分間４℃で遠心分離した。対照動物では、心穿刺により血液を採取した。次いで、血漿を採取し、さらなる処理まで−２０℃で凍結させた。
【０１２５】
カニューレ処置ラットの血漿試料収集。血液収集は、頸静脈カテーテルから行った。血液のアリコート（３００〜４００μＬ）をヘパリンリチウムで被覆したチューブに集め、穏やかに混合し、次いで氷上に置き、収集の１時間以内に２，５００ｘｇで、１５分間４℃で遠心分離した。対照動物では、心穿刺により血液を採取した。次いで、血漿を採取し、さらなる処理まで−２０℃で凍結させた。
【０１２６】
ラットの脳試料収集。血液サンプリングの直後に、ラットを断頭し、全脳を迅速に取り出し、冷生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ、ｇ／ｍＬ）ですすぎ、表面脈管構造を断裂させ、乾燥ガーゼで吸い取り、秤量し、収集から１時間以内にさらに処理するまで氷上に置いた。各脳を、Ｐｏｗｅｒ  Ｇｅｎ  １２５を使用して、氷上で１０秒間、３ｍＬの冷リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。各脳からの脳ホモジネートは、さらに処理するまで−２０℃で保存した。
【０１２７】
血漿及び脳試料を、化合物特異的な質量変化を用いたＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量分析に供した。薬物濃度−時間プロファイルを生成し、ノンコンパートメントＰＫ解析（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用）が、半減期（Ｔ１／２）、クリアランス、分布容積（Ｖｓｓ））、及び経口生物学的利用能（Ｆ％）の推定値を生成するために使用された（Ｇａｂｒｉｅｓｓｏｎ，Ｊ．ａｎｄ  Ｗｅｉｎｅｒ，Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ．  １９９７）。脳中（ｎｇ／ｇ脳組織）及び血漿中（ｎｇ／ｍＬ）の試験化合物の濃度ならびに各時点における脳濃度及び血漿濃度の比を決定し、報告した。
【０１２８】
化合物Ｉについて、平均薬物動態パラメータは以下のように決定される。
2017529356.tif 000023
2017529356.tif 000024
【０１２９】
生存全細胞ベースの機能アッセイにおける化合物阻害：生存細胞において、天然のリガンドまたはアゴニストＮＧＦによって刺激された全長ＴｒｋＡ活性化を測定するいくつかの方法がある。例えば、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）が提供するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒプロファイリングサービスである。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ技術は、タンパク質−タンパク質相互作用を検出するための新規の汎用的で機能的な細胞ベースのアッセイフォーマットを提供する、酵素フラグメント補完を適用した技術である。Ｕ２ＯＳ細胞バックグラウンドを用いたこの細胞ベースのアッセイアプローチでは、小さなペプチドエピトープ（ＰＫ）がＴｒｋＡの細胞内Ｃ末端（ヒト全長）に組換え発現される。これは、細胞内でＴｒｋＡと相互作用する細胞質タンパク質ＳＨＣ１に結合した酵素アクセプター（ＥＡ）と呼ばれる、より大きな配列と同時発現される。ＴｒｋＡ受容体のＮＧＦ誘発活性化は、ＴｒｋＡのホモ二量体化またはヘテロ二量化のいずれかを引き起こし、交差リン酸化を生じる。次いで、ＳＨＣ１−ＥＡ融合タンパク質は、リン酸化されたＴｒｋＡ受容体と結合しＰＫ及びＥＡ断片の相補性を強制する。この相互作用は、化学発光基質を用いて検出される活性β−ガラクトシダーゼ酵素を生成する。そのような細胞ベースの機能アッセイにおいて、本発明の化合物Ｉは、低ナノモル濃度でＮＧＦ刺激ＴｒｋＡ活性化を阻害し（細胞ＩＣ５０は約５０ｎＭ、３回の平均）、一方で、ＢＤＮＦ刺激ＴｒｋＢ活性化またはＮＴ３刺激ＴｒｋＣ活性化のいずれにも実質的に影響を及ぼさない（いずれの場合も、ＩＣ５０は３つ組で１０，０００ｎＭを超える。汎キナーゼ阻害剤の陽性対照化合物であるスタウロスポリンまたはＫ−２５２ａ、内部アゴニスト対照、及び陰性対照化合物を伴う）。
【０１３０】
細胞生存率及び増殖アッセイ。腫瘍細胞の化学感受性を評価するために、細胞生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ；ＷＩ、ＵＳＡ）によって製造者の指示に従って測定する。簡潔には、５×１０３〜７×１０５細胞／ｍｌを、漸増濃度の薬物（試験物質、０〜１００μＭ）またはＲＰＭＩ培地中のビヒクルの存在下で、滅菌９６ウェルプレートで培養する。次いで、プレートを２４〜９６時間インキュベートし、次に１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えて細胞を溶解する。室温で１０分間インキュベートした後、発光をルミノメーターで、１ウェル当たり１秒の積分時間で記録する。薬物処理細胞の発光シグナルは、ビヒクル処理細胞から得られた発光シグナルによって正規化される。細胞生存率を定量する代替方法として、トリパンブルー排除色素法を用いた。ビヒクルまたは薬物処理細胞を、トリパンブルー溶液（リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中０．４％）を培地に添加することによってアッセイした。３分後、色素を保持した死細胞の数を細胞の総数と比較して細胞生存率を計算する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを使用して、薬物のＩＣ５０及びプロットの効果用量曲線を計算する。マルチプレートリーダー：ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。対照変動性％＝１００＊［（Ｘ（薬物処理）−Ｌ（ベースライン））／（Ｈ（ビヒクル対照）−Ｌ（ベースライン））］。そのようなアッセイは、例えば、２４時間または４８時間または９６時間のインキュベーション後に、化合物Ｉが、ヒト膵臓癌細胞ＡｓＰＣ−１、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２、ＢｘＰＣ−３、Ｃａｐａｎ−１、及びＰａｎｃ−１（ＡＴＣＣ由来）において約２〜５μＭ；ヒト肝臓癌細胞ＳＫ−ＨＥＰ−１及びＨｅｐＧ２において約２〜８μＭ；ヒト胃癌細胞ＮＣＩ−Ｎ８７において約７μＭのＩＣ５０値を有することを示す。タキソール、エルロチニブ、ソラフェニブ、及びゲムシタビンは対照として使用され、本発明の化合物は、膵臓または肝臓癌細胞においてゲムシタビン、タキソール、エルロチニブ、またはソラフェニブと相乗的または相加的である。
【０１３１】
ラットＣＦＡ誘発炎症性疼痛モデル。セボフルラン麻酔下、３０ゲージの皮下注射針を用いてラットの左後肢の足底面に５０μＬのＣＦＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を皮下注射することによって痛覚過敏を誘発した。浮腫及び発赤を含む炎症の典型的徴候が試験の最終日まで記録された。ＣＦＡ誘発炎症性疼痛に対する試験物質の効果を評価するために、ＣＦＡ注射３時間後にラットをセボフルランで麻酔した後、公表された方法（Ｕｅｄａ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１０：１１２（４）：４３８−４３）に従って、セボフルラン麻酔下で３０ゲージの皮下注射針を使用して、ＣＦＡ注射と同じ部位に、１ｍＭ試験物質（ｎ＝６）または生理食塩水（ｎ＝４）のいずれか５０μＬを皮下（Ｓ．Ｃ．）注射した。  足引っ込め潜時（熱痛覚過敏）を、ＣＦＡ注射前、ならびに２日及び４日、ならびに２日、４日及び７日後に測定する。機械的閾値もまた、同様の異なる時点（例えば、１、３時間、及び３日）で、式１の化合物（ｎ＝６）または生理食塩水（ｎ＝４）のいずれかを用いて同じ方法で測定した。侵害性熱及び機械的閾値をラットの各群で別々に測定した。閾値は各ラットにおいて３〜５回測定され、次いで平均された。刺激間隔は５分であった。このラットＣＦＡ誘発炎症性疼痛モデルに対する化合物Ｉの鎮痛効果を図１に示し、化合物Ｉがこのラット疼痛モデルの疼痛を緩和するのに有効であることがはっきりと示された。
【０１３２】
ラットにおける神経因性疼痛の慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）モデル。ＣＣＩモデルは、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ，Ｘｉｅ  ＹＫ，Ｐａｉｎ．１９８８；３３（１）：８７−１０７）によって最初に詳細に記載された、最も一般的に使用される単神経障害性疼痛モデルの１つである。これは、機械的異痛症及び熱痛覚過敏のような重要な臨床的慢性疼痛症状を模倣する。Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅの方法に従って、左坐骨神経の周りに４本のゆるい結紮糸を結ぶことによって、坐骨神経の慢性収縮損傷を生じさせた。この処置により、左後肢に触覚異痛が生じた。較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して、ラットの後肢において活発な足引っ込め反射を引き起こすのに必要な最も低い機械的（触覚的）閾値を決定した。ラットは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の前に１５〜２０分間ワイヤーメッシュケージ内で順応させた。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いた足引っ込め閾値（ＰＷＴ）の評価は、ＣＣＩ手術の前に実施した（０日目の手術前ベースライン）。１４日目の薬物投与の前に、投与前のベースラインを各ラットについて記録した。ラットは、運動機能障害（例えば、足の引きずりまたは落下）を示さず、ＰＷＴが４ｇ未満だった場合にのみ、研究に含めた。薬物未投与のＣＣＩラット（１群当たりｎ＝４〜６）を使用した。経口（ＰＯ）胃管栄養ビヒクルは、ＰＯ投与用の１０％（ｗ／ｖ）ポビドンＫ２５水溶液、またはＰＯ投与用の１８％（ｗ／ｖ）クロスポビドン水溶液、またはＰＯ投与用の０．５％ＣＭＣ−Ｎａ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０蒸留水溶液のいずれかである。陽性対照のガバペンチンをビヒクルに溶解し、（経口胃管栄養により）１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。試験物質をビヒクル中に溶解または懸濁させ、２５、５０、１００、及び１５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。各ＣＣＩラットに、ＰＷＴの評価の２時間前に、試験物質、ガバペンチン、またはビヒクル対照の単回経口用量を投与した。
【０１３３】
結果は、図２に示すように、本発明の化合物Ｉの経口投与が、神経因性疼痛モデルのＣＣＩラットにおける機械的異痛を用量依存的に有意に減少させることを実証した。さらに、１００ｍｇ／ｋｇの同じ経口用量では、化合物Ｉは、神経因性疼痛の現在の至適基準薬物であるガバペンチンと比較して、ＣＣＩ神経因性疼痛の機械的異痛を抑制するのに約１００％より有効である。注目すべきことに、ガバペンチンを投与されたＣＣＩラットは、眠気または運動失調を示し、これはガバペンチンの既知の副作用と一致する。しかしながら、化合物Ｉを投与したＣＣＩラットでは、そのような効果または他の異常は観察されなかった。
【０１３４】
ラットにおける脊髄神経結紮（ＳＮＬ）単神経障害性疼痛モデル。外科的処置は、Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇによって最初に記載された方法に従って実施される（Ｋｉｍ  ＳＨ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ．Ｐａｉｎ．１９９２；５０（３）：３５５−６３．）。この処置は、左後肢に触覚性異痛をもたらす。ラットは、運動機能障害（例えば、足の引きずりまたは落下）を示さず、ＰＷＴが４．０ｇ未満である場合にのみ、研究に含まれる。試験化合物の用量反応性抗異痛症効果：手術後１４日目に、ラットを経口胃管栄養により、４つの用量のうちの１つの試験物質、ビヒクルまたは陽性対照で処理し、ＰＷＴは、０（薬物投与の直前、投与前ベースライン）、０．５、１、２、４、及び６時間の時点で、較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって決定された。試験物質の反復投与の抗異痛症効果：試験物質の投与は、１日１回７日間、手術後７日目に開始した。ＰＷＴは、毎日試験物質投与の２時間後、較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって決定された。７日間の投薬後、さらに７日間化合物を投薬せずに１日おきに測定を続けた。ＰＷＴは、上記の時点で決定した。この結果は、本発明の化合物Ｉの経口投与が、神経因性疼痛モデルのＳＮＬラットにおける機械的異痛を用量依存的に有意に減少させることを実証した。
【０１３５】
ラットにおけるストレプトゾトシン誘発糖尿病性多発性神経障害性疼痛モデル。糖尿病性末梢神経障害は、糖尿病の長期合併症である。ラットは、インスリン依存性真性糖尿病を誘発し触覚異痛を生じさせるためにストレプトゾトシン（ＳＴＺ、注射直前にｐＨ４．５のクエン酸緩衝液に溶解した５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射で投与した。１週間後、標準的な試験紙及び比色計を用いて、尾静脈から採取した試料から血糖値をアッセイした。３５０ｍｇ／ｄＬを超える血糖値を有する動物のみが糖尿病とみなされ、試験に含まれた。神経因性疼痛（触覚異痛症）の典型的な特徴は、ＳＴＺ注射の約２〜３週間後に始まり後肢で発現した。４週間後、安定したレベルの異痛症に達した。この時点で、４．５ｇ未満のＰＷＴを有するラットを化合物試験のために登録した。異痛状態は、ＳＴＺ注射後８週目までそのままであった。全ての動物を毎日観察し、研究期間中に定期的に体重を測定した。神経因性疼痛のこのモデルは、糖尿病患者における神経障害の症状を模倣する（Ｌｙｎｃｈ  ＪＪ，３ｒｄ，ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９９；３６４（２−３）：１４１−６；Ｃａｌｃｕｔｔ  ＮＡ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  ２００４；２２０（１−２）：１３７−９）。試験化合物の用量反応性抗異痛症効果：ＳＴＺ注射後２８日目に、ラットを経口胃管栄養により、４つの用量のうちの１つの試験化合物、または対照（ビヒクル及び陽性対照）で処理し、ＰＷＴは、０（薬物投与の直前、投与前ベースライン）、０．５、１、２、４、及び６時間の時点で、較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって決定された。耐性効果：２８日目の試験の６日後、すなわちＳＴＺ注射後３４日目に、２８日目と同じ処置を、２８日目と同じ（有効）用量で処置した同じ群のＳＴＺラットで、３４日目に繰り返した。２８日目及び３４日目に測定した試験化合物の抗異痛症効果の２つの結果を比較して、動物における試験化合物の耐性効果があるかどうかを調べた。試験化合物の反復投与の抗異痛症効果：試験化合物の投与（ｐ．ｏ．）は、１日１回７日間、ＳＴＺ注射後２１日目に開始した。  ＰＷＴは、試験化合物投与の１時間後、較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによって１日１回決定された。７日間の投薬後、さらに７日間化合物を投薬せずに１日おきに測定を続けた。ＰＷＴは、上記の時点で決定した。
【０１３６】
化合物Ｉのインビボ抗腫瘍効果。化合物Ｉ（１５０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は統計学的に有意な効果があり、例えば、ヒト膵臓癌細胞（ＰＡＮＣ−１）の皮下異種移植片腫瘍モデルにおいて、投与後７日目に、ビヒクル処置群（ｐ＜０．０２）と比較して２１％を超える腫瘍体積の減少を伴った。また本研究で、化合物Ｉ及びゲムシタビン（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）は統計的に有意な相乗効果を有し（ｐ＜０．０１）、同じ異種移植マウスモデルにおいて、ビヒクル処置群（ｐ＜０．０１）と比較して６１％を超える腫瘍体積減少を伴った。
【０１３７】
開示の薬学的組成物
一態様では、本発明は、構造化合物Ｉを有する化合物を含む本発明の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１３８】
本発明の薬学的組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するために、適切な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、好ましくは精製形態で、治療有効量の本発明を含有する。患者に投与する場合、本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルは、好ましくは無菌である。水は、化合物が静脈内投与される場合には好ましいビヒクルである。生理食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液も、特に注射液のための液体ビヒクルとして使用することができる。適切な薬学的ビヒクルはまた、賦形剤、例えばスターチ、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用してもよい。
【０１３９】
薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。薬学的組成物は、薬学的に使用することができる調製物への本発明の化合物の加工を容易にする、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を用いて、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【０１４０】
本薬学的組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、徐放性製剤、坐剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧、懸濁剤、または使用に適した他の形態をとり得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルはカプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄら、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的ビヒクルの他の例は、当該技術分野において記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００参照）。
【０１４１】
局所投与のために、化合物は、当技術分野で周知のように、液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化することができる。
【０１４２】
全身製剤には、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射用に設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺投与用に設計されたものが含まれる。全身製剤は、さらなる活性剤と組み合わせて作製され得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ヒトへの静脈内投与に適合した薬学的組成物として日常的な手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための化合物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。注射のために、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは、好ましくは、ハンクス液、リンガー液または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合する緩衝液中で、水溶液へと製剤化され得る。この溶液は、懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤のような製剤化剤を含有していもよい。必要に応じて、薬学的組成物はまた、可溶化剤を含んでもよい。静脈内投与のための薬学的組成物は、注射部位で痛みを緩和するために、リグノカインなどの局所麻酔剤を任意に含み得る。一般に、成分は、単位剤形で、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェのような密封容器中の、凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として別々にまたは一緒に混合して供給される。本発明の化合物が注入によって投与される場合、それは、例えば、滅菌医薬グレードの水または生理食塩水を含む注入ボトルを用いて投与することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、投与の前に成分を混合することができるように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０１４４】
経粘膜投与のために、浸透すべき障壁に適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において一般的に知られている。
【０１４５】
経口送達のための薬学的組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。経口投与される薬学的組成物は、１つ以上の任意の剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油のような香味剤、またはチェリー着色剤及び保存剤を添加して、薬学的に口当たりの良い調製物を提供することができる。さらに、錠剤または丸剤の形態では、組成物は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせるために被覆されてもよく、それにより長期間にわたって持続作用を提供する。浸透圧活性駆動化合物を取り囲む選択的透過性膜も、本発明の経口投与化合物に適している。これら後者のプラットフォームでは、薬剤または薬剤組成物を開口を介して移動させるために膨張する駆動化合物によって、カプセル剤を取り囲む環境から流体が吸収される。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートのような時間遅延材料を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは、好ましくは薬学的グレードのものである。
【０１４６】
経口液体製剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤、適切な担体、賦形剤または希釈剤としては、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４〜ｐＨ６の弱酸性緩衝液（例えば、約５．０ｍＭ〜約５０．０ｍＭの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などが含まれる。さらに、香味剤、防腐剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカチニンなどを添加してもよい。
【０１４７】
口腔投与のためには、薬学的組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤などの形態をとり得る。
【０１４８】
噴霧器及び液体噴霧装置及びＥＨＤエアロゾル装置と共に使用するのに適した液体薬物製剤は、典型的には、本発明の化合物を薬学的に許容されるビヒクルと共に含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンのような液体である。必要に応じて、本明細書に開示される化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変更するために、別の材料を添加してもよい。好ましくは、この物質は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸のような液体である。エアロゾル装置での使用に適した液体薬物液剤または懸濁剤を製剤化する他の方法は、当業者に知られている（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５，１１２，５９８号；Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５，５５６，６１１号参照）。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸のような直腸または膣用の薬学的組成物へと製剤化することもできる。
【０１５０】
先に記載した製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化され得る。
【０１５１】
治療用量
提供される本化合物（複数可）、その結晶形態（複数可）及び薬学的に許容されるビヒクルは、癌、不安、全身性疼痛障害、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、及び神経因性疼痛を含む、疾患または障害を治療または予防するために有効量で一般に使用される。
【０１５２】
本明細書に開示される特定の障害または状態の治療に有効である本化合物の量は、障害または状態の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、インビトロアッセイまたはインビボアッセイを、場合により、最適な投与範囲の同定を助けるために使用することができる。本発明の化合物の投与量は、とりわけ、治療される対象、対象の体重、苦痛の重篤度、投与方法及び処方する医師の判断に依存することは勿論である。
【０１５３】
例えば、投与は、単回投与、複数回の適用または制御放出によって、薬学的組成物中で送達され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、経口持続放出投与によって送達される。投与は間欠的に繰り返すことができ、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供することができ、病状または障害の有効な治療に必要とされる限り継続することができる。
【０１５４】
必要とする患者への経口投与に適切な投与範囲は、本発明の化合物の効力に依存するが、一般に、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物、より好ましくは、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの本発明の化合物、さらに好ましくは、体重１キログラム当たり約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、患者は動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。投与範囲は、当業者に公知の方法によって容易に決定され得る。
【０１５５】
必要とする患者への静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適切な投与範囲は、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、より好ましくは、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの本発明の化合物であり、患者は動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０１５６】
必要とする患者への鼻腔内投与に適切な投与範囲は、一般に約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの本発明の化合物であり、患者は動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０１５７】
坐剤は、一般に、約０．１ミリグラム〜約１５０ミリグラムの本発明の化合物を体重１キログラム当たり含有し、活性成分を約０．５重量％〜約１０重量％の範囲で含む。
【０１５８】
皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下または大脳内投与のための推奨投与量は体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲であり、患者は動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０１５９】
有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導された用量反応曲線から外挿することができる。そのような動物モデル及び系は、当該技術分野において周知である。
【０１６０】
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトでの使用に先立って、所望の治療活性または予防活性についてインビトロ及びインビボでアッセイされる。例えば、インビトロアッセイを用いて、本発明の特定の化合物または化合物の組み合わせの投与が、疼痛を軽減するかまたは癌細胞を死滅させるために好ましいかどうかを決定することができる。本発明の化合物は、動物モデル系を用いて効果的かつ安全であることも実証され得る。
【０１６１】
好ましくは、本発明の化合物の治療有効量は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療利益を提供する。本発明の化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数である。本化合物は、一般に、関連する疾患及び障害または状態の治療において特に高い治療指数を示す。本化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くない有効用量を含む循環濃度の範囲内にある。
【０１６２】
併用療法
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つのさらなる活性剤または治療剤との併用療法で使用することができる。本化合物、及び少なくとも１つのさらなる活性剤または治療剤は、相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤の投与と同時に、逐次的に、または別々に投与される。例示的な活性剤には、限定されるものではないが、アセグラトン、アクラルビシン、アルトレタミン、アミノグルテチミド；５−アミノグレアブリン酸、アムサクリン、アナストロゾール、塩酸アンシタビン、１７−１ａ抗体、抗リンパ球免疫グロブリン、抗腫瘍薬ａ１０、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、バチマスタット、ベンゾポルフィリン誘導体、ビカルタミド、ビスアントレン塩酸塩、ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナールナトリウム、ブロクスウリジン、ブスルファン、キャンパス−イ、カラセミド、カルベタイマー、カルボプラチン、カルボコン、カーモフール、カルムスチン、クロラムブシル、クロロゾトシン、クロモマイシン、シスプラチン、クラドリビン、コリネバクテリウム・パルブム、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ジアジコン、ジクロロジエチルスルフィド、ジデムニンｂ、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、エキノマイシン、エダトレキセート、エリプチニウム、エルムスチン、エンロプラチン、エノシタビン、エピルビシン塩酸塩、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトグルシド、エトポシド、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲンシタビン、グスペリムス、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インプロスルファントシレート、イノリモマブ、インターロイキン−２；イリノテカン、ｊｍ−２１６、レトロゾール、リチウムガモレネート、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マフォスファミド、メイファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、マイボプラチン、ミルテフォシン、ミソニダゾール、ミトブロニトール、ミトグアゾン二塩酸塩、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトザネトロン塩酸塩、ミゾリビン、モピダモール、ｍｕｉｔｌａｉｃｈｉｌペプチド、ムロモナブ−ｃｄ３、ムスチン塩酸塩、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン塩酸塩、オキサリプラチン、パクリタキセル、ｐｃｎｕ、ペノスタチン、ペプロマイシン硫酸、ピポブロマン、ピラルビシン、ピリトレキシムイセチオネート、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ラルチトレキセド、ラニムスティーン、ラゾキサン、ログレチミド、ロキニメックス、セブリプラチン、セムスチン、シロリムス、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムブロメブレート、スパルホス酸、スパルホス酸ナトリウム、スレプドゾシン、サルフェヌール、タクロリムス、タモキシフェン、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、テトラナトリウムメゾテトラフェニルポルフィンスルフォネート、チオグアニン、チオイノシン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トレオスルファン、トリメトレキセート、トロホスファミド、腫瘍壊死因子、ウベニメクス、ウラムスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシンスルフェート、ビノレルビン酒石酸塩、ボロゾール、ジノスタチン、ゾリモマブ・アリトクス、塩酸ゾルビシン、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）またはＰＫＣの阻害剤、ｃＡＭＰシグナル伝達の阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグランジン合成阻害剤、局所麻酔薬、抗けいれん剤、抗うつ薬、オピオイド受容体アゴニスト、神経遮断薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド及び吸入麻酔薬、麻酔剤、及び別の鎮痛剤などが、個別にまたは任意の組み合わせで含まれる。
【０１６３】
参照による援用
本明細書に引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により援用される。
【０１６４】
具体的には、米国特許出願第１４／２０８２４４号及びＰＣＴ出願番号  ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０２７５９１号は、本明細書にその全体が参照により援用される。
【０１６５】
しかし、本明細書で引用されるいかなる参考文献、論文、出版物、特許、特許公報、及び特許出願の言及も、世界のいかなる国でも、それらが有効な先行技術を構成するかまたは一般常識の一部を形成することの承認またはいかなる形式での示唆ではなく、またそう解釈されるべきではない。
【０１６６】
前述の詳細な説明は、理解を明確にするためにのみ与えられたものであり、当業者には改変が明らかであるので、そこから不必要な制限が理解されるべきではない。本明細書で提供される情報のいずれも、先行技術であること、若しくは現在請求されている発明に関連していること、または具体的若しくは暗示的に参照された出版物が先行技術であることを認めるものではない。
【０１６７】
本発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む本発明の実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施形態の変形例は、前述の説明を読めば当業者に明らかになるであろう。本発明者らは、当業者がこのような変形例を適切に使用することを期待しており、本発明者らは本発明が本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変及び均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、あるいは文脈によって明らかに否定されない限り、それらの全ての考え得るバリエーションにおける上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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