(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物に関する。本発明はさらに、式Ｉの化合物のＴＤＯ２阻害薬としての使用に関する。本発明はまた、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性ウイルス感染症、うつ病、および肥満の治療および／または予防のための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法に関する。【化１】2017505346.tif 000214
2017505346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2017505346.tif 000201
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、またはハロアルキルを表し、
Ｘ３は、不在であるか、またはＨ、−Ｏ、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表し、置換されていてもよい基は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１つまたは複数の独立に選択される置換基を有し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨのうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、
Ａは、
（ａ）水素原子、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）ＳＯ２Ｒａ［Ｒａは、アミノ、ピペラジン、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されているピペラジン、またはＮＲｂＲｂ’’であり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｂ’’は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（Ｒｃ）−Ｒｄであり、Ｒｃは、ＳＯ２またはＣＯであり、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアミノである］、
（ｄ）ＣＲ４Ｒ５Ｒ６、
（ｅ）ＮＲ４Ｒ５、
（ｆ）ＯＲ４
［ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｖ）ＯＲ７もしくはＮＲ７Ｒ８［Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノで置換されていてもよい基を表す］、
（ｖ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉ）ヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉｉ）−ＣＯ−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロ環、またはヘテロシクリルを表し、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］
を表し、
（ｖｉｉｉ）ＡがＣＲ４Ｒ５Ｒ６である場合、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している炭素原子は、一緒になって、環を形成していてもよく、前記環は、
シクロアルキル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、もしくは
ヘテロシクリル［ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］
からなり、または
（ｉｘ）ＡがＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、環を形成していてもよく、前記環は、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＣＯＯＨからなる１つもしくは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ヘテロシクリル、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、もしくはアリールからなる１、２もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｇ）ハロゲン、アミノ、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール
を表し、または
ＡおよびＲ３は、一緒になって、ＡおよびＲ３が結合しているピペリジン環に縮合した、飽和もしくは部分的飽和でもよい５員ヘテロ環を形成していてもよく、前記５員ヘテロ環は、環中に少なくとも１つのＮを有し、また環中に第２のＮもしくはＯをさらに有していてもよく、前記環は、オキソもしくはメチル置換をさらに有していてもよく、前記第１もしくは第２のＮは、ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ２、ＣＨ２（ＣＯＯＨ、ＣＨ２（ＣＯＯ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３で置換されていてもよく、ｎは、１もしくは２であり、
但し、式Ｉの化合物は、
３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルキヌクリジン；
５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；または
３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン
ではないことを条件とする］。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの１つまたは複数がハロゲンである場合、それぞれが、独立にＦ、Ｃｌ、またはＩである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のうちの少なくとも１つがＦである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子が一緒になって環を形成している場合、前記環が、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいイミダゾリドン、置換されていてもよいピペラジン、または置換されていてもよいピペリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がヘテロ環である場合、前記環が、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいイミダゾリドン、置換されていてもよいピペラジン、または置換されていてもよいピペリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ３が不在であるか、またはＣ１アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ’：
【化２】
2017505346.tif 000202
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１で規定したとおりである］。
【請求項８】
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいテトラヒドロピラン、置換されていてもよいピロリジン、または置換されていてもよいピペラジンからなるヘテロ環である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がヘテロシクリルを表す場合、ヘテロ環が、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピロリジン、または置換されていてもよいピペラジンである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｂ’：
【化３】
2017505346.tif 000203
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で規定したとおりであり、
Ｒ４は、
（ｉ）水素原子、
（ｖ）メチル、エチル、もしくはプロピルである、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、もしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、または
（ｖｉ）ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、もしくはピペラジンである、ヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、もしくはアルキルからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＣＯＯＨからなる１つもしくは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］
である］。
【請求項１１】
式Ｉｃ’：
【化４】
2017505346.tif 000204
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で規定したとおりであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、
（ｉ）水素原子、
（ｖ）メチル、エチル、もしくはプロピルからなる直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル［これらはいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉ）ピペリジン、ピロリジン、またはピペラジンである、ヘテロシクリル［これらはいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉｉ）−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、アミノ、モルホリンであるＣ３−シクロアルキル、または、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、もしくはテトラヒドロチオピランジオキシドから選択されるヘテロシクリルを表し、Ｃ３−シクロアルキルまたはヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨのうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］
を表し、
（ｖｉｉｉ）ＡがＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、環を形成していてもよく、前記環は、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨのうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノである置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ヘテロシクリル、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、もしくはアリールからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］。
【請求項１２】
式Ｉｃ−１：
【化５】
2017505346.tif 000205
を有する、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で規定したとおりであり、
Ｘ４は、ＣＨ、Ｎ、またはＯを表し、
Ｒ９は、不在であるか、またはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを表し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノからなる置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、もしくはアリールからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］。
【請求項１３】
式Ｉｃ−２：
【化６】
2017505346.tif 000206
を有する、請求項４に記載の化合物、ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で規定したとおりであり、
Ｒ４は、
（ｉ）水素原子、
（ｖ）メチル、エチル、またはプロピルから選択される直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル［これらはいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉ）ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されるヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、アミノ、モルホリンであるＣ３−シクロアルキル；ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシドから選択されるヘテロシクリルから選択される基を表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表す］。
【請求項１４】
式Ｉｃ−３：
【化７】
2017505346.tif 000207
を有する、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で規定したとおりであり、
Ｒ４は、
（ｉ）水素原子、
（ｖ）メチル、エチル、もしくはプロピルから選択される直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル［これらはいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−（ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉ）ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、もしくはテトラヒドロピランから選択されるヘテロシクリル［これらはいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、または
（ｖｉｉｉ）−ＣＯ−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ３シクロアルキル、モルホリン、またはピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、もしくはテトラヒドロチオピランジオキシドから選択されるヘテロシクリルからなる、置換されていてもよい基を表し、置換されていてもよい基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基を有し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから独立になる１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表す］。
【請求項１５】
式Ｉｄ’：
【化８】
2017505346.tif 000208
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で規定したとおりであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、すべてがＨではないことを条件とする］。
【請求項１６】
Ｘ１またはＸ２が、独立にＨまたはＦである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、またはメチルを表す、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ３が不在である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉｅ：
【化９】
2017505346.tif 000209
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、アミノ、ピペラジン、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されているピペラジン、またはＮＲｂＲｂ’’であり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｂ’’は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（Ｒｃ）−Ｒｄであり、Ｒｃは、ＳＯ２またはＣＯであり、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアミノである］。
【請求項２０】
Ｒａが、Ｃ１アルキルで置換されていてもよいピペラジンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲａがＮＲｂＲｂ’’であり、ＲｂがＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｂ’’がＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（Ｒｃ）−Ｒｄであり、ＲｃがＳＯ２またはＣＯであり、ＲｄがＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアミノである、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲｂがＣ１アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲｄがＣ１アルキルまたはアミノである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉｆ：
【化１０】
2017505346.tif 000210
を有する、請求項１に記載の化合物［式中、Ｘ６’またはＸ５’の一方はＮであり、他方は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ１６から選択され、Ｒ１６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、またはオキソである］。
【請求項２５】
６−フルオロ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
６−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン；
６−フルオロ−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
２−アミノ−１−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−フルオロ−３−（６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
２−アミノ−Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロピル）メタンスルホンアミド；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピリジン−２−アミン；
３−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド；
３−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド；
Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−（２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）メタンスルホンアミド；
２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−２−アミン；
２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタンスルホンアミド；
２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）酢酸；
２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）メタンスルホンアミド；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−アセチル−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
５，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン１−オキシド；
Ｎ−（２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタンスルホンアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−モルホリノエタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルスルホンアミド）プロパンアミド；
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素；
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素；
６−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホンアミド）ブタンアミド；
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
Ｎ−（１−（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−スルホンアミド塩酸塩；
Ｎ−（１−（５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン；
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン；
２−（６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）酢酸；
エチル２−（６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）アセテート；
６−フルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
６−フルオロ−３−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド；
３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
５，６−ジフルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
５−メチル−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
６−メチル−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−スルホンアミド）プロパンアミド；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン；または
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド）プロパンアミド
のうちの１つまたは複数から選択される請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、医薬添加剤、および／またはアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を含む医薬。
【請求項２８】
がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性ウイルス感染症、うつ病、および肥満の治療および／または予防において使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
前記がんが、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、骨髄腫、および膵臓癌からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＴＤＯ２阻害薬として使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
請求項１から２５に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物の製造方法であって、
（ａ１）式ＩＩの化合物
【化１１】
2017505346.tif 000211
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、請求項１で規定したとおりであり、
Ｚ１は、Ｈまたはアミノ保護を表し、
Ｙは、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシを表す］を、
式ＩＩＩの化合物
【化１２】
2017505346.tif 000212
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ３、およびＡは、請求項１で規定したとおりであり、
Ｚ２およびＺ３は、Ｈまたはアルキル基を表し、Ｚ２およびＺ３は、環を形成していてもよい］と反応させて、
式ＩＶの化合物
【化１３】
2017505346.tif 000213
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ３、Ａ、およびＺ１は、上記である］を取得するステップと、
（ｂ１）Ｚ１がＨでない場合は、式ＩＶの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項３２】
Ｙが、ヨウ素、臭素、もしくは塩素から選択されるハロゲン、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシから選択される１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、またはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシから選択されるアリールスルホニルオキシである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｚ’がアミノ保護基であり、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、またはベンジルである、請求項３１または３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を含めた新規な３−（インドール−３−イル）−ピリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、ＴＤＯ２（トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ）の阻害薬であり、特にがんの治療および／または予防において治療用化合物として有用である。
【背景技術】
【０００２】
胎盤の免疫特権の維持にとってのトリプトファン異化の重要性が発見されてから２０年が経過した後（Ｍｕｎｎ、Ｄ．Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８、２８１、１１９１〜１１９３）、積み重なる証拠から、その生物学的関連性は、非自己に対する免疫寛容の範囲を超えて拡大している。一般に受け入れられている概念によれば、必須アミノ酸であるトリプトファンは、腫瘍、免疫特権部位、または炎症部位の局所微小環境において異化される（Ｍｅｌｌｏｒ  ＡＬおよびＭｕｎｎ  ＤＨ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００８、８、７４〜８０）。こうした組織では、がん細胞、免疫細胞、または特殊化した上皮細胞（たとえば、胎盤の合胞体栄養細胞）によって腫瘍における免疫抑制環境が作り出されるが、免疫抑制環境では、トリプトファンの枯渇および免疫抑制性トリプトファン異化産物の蓄積を通してＴ細胞アネルギーおよびアポプトーシスが誘発されることにより、腫瘍および腫瘍排出リンパ節における抗腫瘍免疫応答が遮断される（Ｍｕｎｎ  ＤＨら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．、１９９９、１８９、１３６３〜１３７２；Ｆａｌｌａｒｉｎｏ  Ｆら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、２００２、９、１０６９〜１０７７）。
【０００３】
最近になって、肝臓において全身のトリプトファンレベルの調節を担うと考えられている、トリプトファン異化の鍵酵素であるトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）が、たとえば、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵臓癌などの多種多様ながんにおいて構成的に発現することが発見されている（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。腫瘍細胞においてＴＤＯ２が発現すると、局所的にトリプトファンを分解することで、免疫系による腫瘍の監視が妨げられ、したがって、腫瘍拒絶が妨げられる（Ｏｐｉｔｚ  ＣＡら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８（７３６８）、１９７〜２０３）。これについての最初の証拠は、予防的なワクチン接種手法によってＰ８１５肥満細胞腫腫瘍モデルにおける腫瘍成長を抑制した低分子が、ＴＤＯ２を阻害したことから得られた（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。Ｐ８１５ｍＴＤＯ２を発現する腫瘍は、空のベクターが形質移入されたＰ８１５腫瘍に比べて拒絶されず、ＴＤＯ２発現腫瘍では成長が有利なことがはっきりと示された。ＴＤＯ２阻害薬による阻害によって、Ｐ８１５ｍＴＤＯ２が移植された腫瘍において腫瘍成長が強力に低下した。ＴＤＯ２阻害薬による抗腫瘍活性は、ＴＤＯ２陰性の、Ｐ８１５対照が移植された腫瘍でも等しく観察され、したがって、動物の免疫系において発現したＴＤＯ２の影響であることの証拠が得られた。こうした実験により初めて、がん細胞ならびに免疫区画における発現を通した腫瘍成長の調節におけるＴＤＯ２の役割について、明白な証拠が得られた。
【０００４】
肝臓におけるその発現プロファイルと整合することには、ＴＤＯ２は、大部分が肝細胞癌（ＨＣＣ）において見出されている（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。トリプトファン異化を阻害することで、トリプトファン濃度を回復させ、下流代謝産物の産生を減少させることが、肝臓癌の段階へと進行している肝疾患の状況において有益であることが立証される可能性がある。より詳細には、（ｉ）いくつかの報告が、補給によるトリプトファンの利用可能性の増大は、タンパク質合成へのトリプトファンの直接の使用を可能にし、たとえば硬変肝に有益であるという証拠を示している（Ｏｈｔａら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、１９９６、１０（４）、３６９〜７８）、（ｉｉ）キノリン酸などの下流血清トリプトファン代謝産物の増加と、肝硬変患者における肝機能不全とには相関がある（Ｌａｈｄｏｕら、Ｈｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１３、７４（１）、６０〜６）、（ｉｉｉ）別のトリプトファン代謝産物であるインドール−３−乳酸の分泌の増加が、マウスにおけるアルコール誘発性肝疾患と関連付けられた（Ｍａｎｎａら、Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ、２０１１、１０（９）、４１２０〜３３）。肝臓癌それ自体に関して言えば、非常に高いＲＮＡ発現は、ＴＤＯ２阻害薬の治療評価の好適な指標である（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。したがって、上記事項から、肝臓腫瘍進展のコントロールにおいてＴＤＯ２活性を調節することの論理的根拠が明白となる。
【０００５】
肝臓における発現に加えて、ＴＤＯ２は、ニューロン、小神経膠細胞、および星状細胞でも発現し、神経膠腫の状況でのＴＤＯ２阻害の潜在的な恩恵は、別の動物モデルで示されている。Ｐｌａｔｔｅｎおよび共同研究者らは、腫瘍細胞において発現したＴＤＯが産生するトリプトファン異化産物のキヌレニンが、オートクリン／パラクリンの形でＡＨＲを介して、抗腫瘍免疫応答を抑制し、腫瘍細胞の生存および運動性を促進することを実証している（Ｏｐｉｔｚ  ＣＡら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８（７３６８）、１９７〜２０３）。ＴＤＯ−ＡＨＲ経路は、ヒト脳腫瘍において活発であり、悪性進行および思わしくない生存期間と関連付けられる。さらなる証拠となったのは、ヒト神経膠腫に蓄積し、悪性表現型と関連付けられている、下流代謝産物のキノリン酸の蓄積である（Ｓａｈｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０１３、７３（１１）、３２２５〜３４）。ここで、トリプトファン異化が、小神経膠細胞でも起こることが示された。したがって、上記データは、神経膠腫において脳浸透低分子でＴＤＯ２ターゲティングを行う根拠となる。
【０００６】
ＴＤＯ２  ｍＲＮＡが見出された他の腫瘍タイプは、乳癌、膀胱、腎細胞、膵臓、結腸直腸、頭頸部癌、肺癌、および黒色腫であり、したがって、ＴＤＯ２ターゲティングの範囲は、ＨＣＣおよび神経膠腫以外に広がっている（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。
【０００７】
婦人科がん（卵巣癌、子宮頚がん、子宮内膜がん）の患者で観察されるトリプトファン分解の亢進は、これらのがんにおいてＴＤＯ２ターゲティングを行うことのさらなる論理的根拠となる（Ｓｐｅｒｎｅｒ−Ｕｎｔｅｒｗｅｇｅｒ  Ｂら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１１、２１６（３）；２９６〜３０１）。
【０００８】
一部のがんにおけるトリプトファン異化は、腫瘍細胞によるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）の発現によっても増大する可能性がある（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ，Ｃ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、２００３、９、１２６９〜１２７４）。
【０００９】
トリプトファン異化は、炎症メディエーター、特にＩＦＮ−γによって誘発されるので、過剰な免疫応答を制限し、それによって免疫病理を予防する、内因性の機序であると考えられる。しかし、がんに関しては、前がん病変および確立したがんにおけるトリプトファン異化による抗腫瘍免疫応答の抑制が、腫瘍成長を促進することについては強固な証拠があり、そのため、このような異化は、治療介入の魅力的なターゲットとなる（Ｄｏｌｕｓｉｃ  ＥおよびＦｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．、２０１３、２３（１０）、１３６７〜８１）。したがって、従来の化学療法、免疫チェックポイント薬（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ  ＲＢら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．、２０１３、２１０（７）、１３８９〜４０２）、または治療ワクチンの有効性を高める、トリプトファン異化の選択的で有効な阻害薬を特定するために、相当な努力が払われている。
【００１０】
神経学的脳障害に関しては、ニューロン、脳脈管構造において、加えて統合失調症の場合では星状膠細胞において、ＴＤＯ２発現が明らかにされている（Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃら、２００４、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｄｉｓ、１５（３）：６１８〜２９）。キヌレニン経路は、現在、双極性障害やトゥーレット症状群のような認知疾患、アルツハイマーのような神経変性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、またはパーキンソン病のような運動ニューロン疾患における治療ターゲットであると考えられている（Ｓｔｏｎｅ  ＴＷ、２０１３、Ｂｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１６９（６）：１２１１〜２７；Ｗｕら、２０１３、Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ、８（４）：ｅ５９７４９；Ｆｕｖｅｓｉら、２０１２、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ、１１９（２）：２２５〜３４；Ｗｉｄｎｅｒら、２００２、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ、１０９（２）：１８１〜９；Ｃｏｍｉｎｇｓら、１９９６、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、６（４）：３０７〜１８；Ｆｏｒｒｅｓｔ、２０１０、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１１２（１）：１１２〜２２）。
【００１１】
トリプトファン異化に関連した認知的変化も、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）と呼ばれる、１型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者において示されている（Ｄａｖｉｅｓら、２０１０、Ｉｎｔ  Ｊ  ｏｆ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｒｅｓ、３：１２１〜４０）。加えて、最近では、Ｔ細胞の低応答性が、ＨＩＶ感染患者においてトリプトファン異化経路と関連付けられており、たとえばＣ型肝炎のような他の慢性感染性疾患にも広げられる可能性がある。
【００１２】
いくつかのＴＤＯ２阻害剤が、ＷＯ２０１０／００８４２７およびＤｏｌｕｓｉｃ，Ｅ．ら（Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、５３２０〜５３３４）において提案されてはいるが、しかし、ターゲットに対するその親和性は限定され、またはその薬動学的性質が、ヒトに使用する薬物としての開発に適したものでない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、がん治療および／または予防のための、有効性が改善されている新たなＴＤＯ２阻害薬が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、限定はしないが、がんと診断された患者またはがんになるリスクのあるいずれかの対象を含めて、ＴＤＯ２のレベルを調節する、特に低下させることが望ましい状態または疾患を抱えている哺乳動物対象に投与することができる、新たなＴＤＯ２阻害薬を提供する。こうした化合物を含有する組成物およびその使用も提供される。
【００１５】
一態様では、式Ｉの化合物
【００１６】
【化１】
2017505346.tif 000003
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物が提供され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義するとおりである。化合物は、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、Ｉｃ−３、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、および／もしくはＩｆ、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物でもよい。化合物は、式Ｉのもの、その下位式の１つ、または薬学的に許容できるその塩であることが好ましい。
【００１７】
別の態様では、本発明は、限定はしないが、式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、Ｉｃ−３、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、および／またはＩｆを含めた、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【００１８】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉ、または式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、Ｉｃ−３、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、および／もしくはＩｆのいずれかに従う化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を含む医薬を提供する。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉ、および／または式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、Ｉｃ−３、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、および／もしくはＩｆの化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物の投与を含む、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病などの神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性ウイルス感染症、うつ病、および肥満の治療および／または予防方法を提供する。がんは、特に、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵臓癌腫から選択されるものでよい。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、および／または式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、Ｉｃ−３、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、および／もしくはＩｆの化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を投与することにより、対象をＴＤＯ２阻害薬で治療する方法を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物の製造方法であって、（ａ１）式ＩＩの化合物
【００２２】
【化２】
2017505346.tif 000004
［式中、Ｘ１およびＸ２は、本明細書で定義するとおりであり、Ｚ１は、Ｈ、またはアミノ保護基、たとえば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、ベンジル、もしくは当業者に知られている他のいずれかの適切な保護基を表し、Ｙは、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素、または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）、または当業者に知られているいずれかの脱離基を表す］を、式ＩＩＩの化合物
【００２３】
【化３】
2017505346.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ３、およびＡは、本明細書で定義するとおりであり、Ｚ２およびＺ３は、Ｈまたはアルキル基を表し、Ｚ２およびＺ３は、環を形成する可能性もある］と反応させて、式ＩＶの化合物
【００２４】
【化４】
2017505346.tif 000006
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ３、Ａ、Ｚ１は、上記である］を得るステップ、（ｂ１）Ｚ１がＨでない場合は、式ＩＶの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００２５】
本発明の他の態様および利点は、以下の本発明の詳細な説明から、直ちに明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、哺乳動物対象への投与に有用な新たな化合物を提供する。こうした化合物および組成物は、ＴＤＯ２阻害薬として有用であり、そのため、限定はしないが、がんと診断された患者またはがんになるリスクのあるいずれかの対象を含めて、望ましくないＴＤＯ２レベルと関連する状態または疾患を抱えている哺乳動物対象に投与することができる。また、こうした化合物を含有する組成物およびその使用も提供される。
【００２７】
化合物
一実施形態では、構造：
【００２８】
【化５】
2017505346.tif 000007
を有する式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物が提供され、式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表し、好ましくはＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表し、
Ａは、
−  水素原子、
−  ＣＲ４Ｒ５Ｒ６、ＮＲ４Ｒ５、またはＯＲ４
を表し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、
・水素原子、
・ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＩ、より好ましくはＦ、
・ヒドロキシル、
・ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ８［Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表す］、
・直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される、３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表す］
を表し、
・ＣＲ４Ｒ５Ｒ６において、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している炭素原子は、一緒になって、環を形成しており、前記環は、
シクロアルキル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表す］
から選択されることが好ましく、
・ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、環を形成しており、前記環は、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンから選択されることが好ましいヘテロシクリルであることが好ましく、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、アリールを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表し、
但し、式Ｉの化合物は、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、３−（（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルキヌクリジン、５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、または３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミンではないことを条件とする。
【００２９】
一実施形態では、本明細書で規定するとおりの式Ｉの化合物は、遊離塩基形態の活性医薬成分である。別の実施形態では、本明細書で規定するとおりの式Ｉの化合物は、塩形態の化合物である。さらに別の実施形態では、組成物が、遊離塩基としての式Ｉの化合物および／または別の形態の化合物、たとえば薬学的に許容できる塩からなる、混合物または混和物を含有してもよい。
【００３０】
別の実施形態では、ＡがＨである場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、すべてがＨではない。
【００３１】
さらに別の実施形態では、構造：
【００３２】
【化６】
2017505346.tif 000008
を有する式Ｉの化合物［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される、置換されていてもよい基を表し、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表し、
Ａは、
−  水素原子、
−  ＣＲ４Ｒ５Ｒ６、ＮＲ４Ｒ５、またはＯＲ４
を表し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、
・水素原子、
・ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＩ、より好ましくはＦ、
・ヒドロキシル、
・ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ８［Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノである置換されていてもよい基を表す］、
・直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−アルキルであってよい３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノである置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルであってよい３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨである、１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノである置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルであってよい３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨであってよい１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される、置換されていてもよい基を表す］
を表し、
・ＣＲ４Ｒ５Ｒ６において、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している炭素原子は、一緒になって、環を形成しており、前記環は、
シクロアルキル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルであってよい３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨであってよい１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノである置換されていてもよい基を表す］、
モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルであってよい３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨである１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノである置換されていてもよい基を表す］
から選択されることが好ましく、
・ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、環を形成しており、前記環は、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンから選択されることが好ましいヘテロシクリルであることが好ましく、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルであってよい３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨである１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノである置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される、置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、もしくはアリールであってよい３つまでの置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノである置換されていてもよい基を表す］または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物が提供され、
但し、式Ｉの化合物は、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、３−（（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルキヌクリジン、５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、または３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミンではないことを条件とする。
【００３３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、またはハロアルキルを表し、Ｘ３が、不在であるか、またはＨ、−Ｏ、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６ハロアルキルを表し、置換されていてもよい基は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１つまたは複数の置換基を有し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨのうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、
Ａが、
（ａ）水素原子、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）ＳＯ２Ｒａ［Ｒａは、アミノ、ピペラジン、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されているピペラジン、またはＮＲｂＲｂ’’であり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｂ’’は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（Ｒｃ）−Ｒｄであり、Ｒｃは、ＳＯ２またはＣＯであり、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアミノである］、
（ｄ）ＣＲ４Ｒ５Ｒ６、
（ｅ）ＮＲ４Ｒ５、
（ｆ）ＯＲ４
［ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｖ）ＯＲ７もしくはＮＲ７Ｒ８［Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノで置換されていてもよい基を表す］、
（ｖ）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、もしくはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉ）ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロピランから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉｉ）−ＣＯ−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロ環、またはヘテロシクリルからなる基を表し、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］
を表し、
（ｖｉｉｉ）ＡがＣＲ４Ｒ５Ｒ６である場合、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している炭素原子は、一緒になって、環を形成していてもよく、前記環は、
シクロアルキル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、もしくは
ヘテロシクリル［ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］
からなり、または
（ｉｘ）ＡがＮＲ４Ｒ５である場合、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、環を形成していてもよく、前記環は、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＣＯＯＨからなる１つもしくは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、もしくはＲ１１は、ヘテロシクリル、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、もしくはアリールからなる１、２もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｇ）ハロゲン、アミノ、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール
を表し、または
ＡおよびＲ３が、一緒になって、ＡおよびＲ３が結合しているピペリジン環に縮合した、飽和もしくは部分的飽和でもよい５員ヘテロ環を形成していてもよく、前記５員ヘテロ環は、環中に少なくとも１つのＮを有し、また環中に第２のＮもしくはＯをさらに有していてもよく、前記環は、−オキソもしくはメチル置換をさらに有していてもよく、前記第１もしくは第２のＮは、ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ２、ＣＨ２（ＣＯＯＨ、ＣＨ２（ＣＯＯ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３で置換されていてもよく、ｎは、１もしくは２である、
式、または薬学的に許容できるその塩、鏡像異性体、または溶媒和物を特徴とし、
但し、式Ｉの化合物は、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、−（（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルキヌクリジン、５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール、または３−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミンではないことを条件とする。
【００３４】
本明細書で使用する場合、別段指定しない限り、本明細書全域での、下位式Ｉ’、Ｉ”、Ｉａ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’  Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、Ｉｃ−３、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、および／またはＩｆを含めた、上で規定したとおりの式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、溶媒和物、多形体、および晶癖、これらのプロドラッグおよびプレドラッグ、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物を包含する。本発明の組成物は、これらの混合物を含有してもよい。
【００３５】
一実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉ’の化合物：
【００３６】
【化７】
2017505346.tif 000009
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＡは、式Ｉで規定したとおりである。一実施形態では、式Ｉ’の化合物は、塩基または薬学的に許容できるその塩である。
【００３７】
一実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉ’’の化合物：
【００３８】
【化８】
2017505346.tif 000010
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉで規定したとおりであり、Ａ’は、ＣＲ４Ｒ５Ｒ６、ＮＲ４Ｒ５、またはＯＲ４を表し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉで規定したとおりである。一実施形態では、式Ｉ”の化合物は、塩基または薬学的に許容できるその塩である。
【００３９】
一実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物：
【００４０】
【化９】
2017505346.tif 000011
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、置換基は、式Ｉａで規定したとおりである。別の実施形態では、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦを表し、より好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈを表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、
・水素原子、
・ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＩ、より好ましくはＦ、
・ヒドロキシル、
・ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ８［Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表し、
・Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している炭素原子は、一緒になって、環を形成しており、前記環は、
シクロアルキル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
から選択されることが好ましい。
【００４１】
別の実施形態では、式ＩａもしくはＩａ’または薬学的に許容できるその塩において、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦを表し、より好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨのうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈを表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、
・水素原子、
・ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、またはＩ、より好ましくはＦ、
・ヒドロキシル、
・ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ８［Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨのうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表し、
・Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している炭素原子は、一緒になって、環を形成しており、前記環は、
シクロアルキル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨのうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
から選択されることが好ましい。
【００４２】
一実施形態では、好ましい式Ｉａの化合物は、式Ｉａ’の化合物：
【００４３】
【化１０】
2017505346.tif 000012
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉａで規定したとおりである。他の好ましい化合物としては、式Ｉａ’の化合物または薬学的に許容できるその塩が挙げられる。
【００４４】
特定の実施形態によれば、式ＩａまたはＩａ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表す。特定の実施形態によれば、式ＩａまたはＩａ’において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子を表す。特定の実施形態によれば、式ＩａまたはＩａ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２は、ＨおよびＲ１を表し、Ｒ２およびＲ３は、水素原子を表す。特定の実施形態によれば、式ＩａまたはＩａ’において、Ｒ５およびＲ６は、水素原子を表す。特定の実施形態によれば、式ＩａまたはＩａ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子を表し、Ｒ５およびＲ６は、水素原子を表す。特定の実施形態によれば、式ＩａまたはＩａ’において、Ｒ４は、アルキル、好ましくはメチルを表す。
【００４５】
一実施形態によれば、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物：
【００４６】
【化１１】
2017505346.tif 000013
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦを表し、より好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらはハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈを表し、
Ｒ４は、
・水素原子、
・直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表す。
【００４７】
別の実施形態では、式Ｉｂまたは薬学的に許容できるその塩において、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦを表し、より好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチルを表し、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈを表し、
Ｒ４は、
・水素原子、
・直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表す。
【００４８】
一実施形態では、好ましい式Ｉｂの化合物は、式Ｉｂ’の化合物：
【００４９】
【化１２】
2017505346.tif 000014
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉｂで規定したとおりである。別の実施形態では、化合物は、式ＩｂまたはＩｂ’の薬学的に許容できる塩である。
【００５０】
特定の実施形態によれば、式ＩｂまたはＩｂ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表す。特定の実施形態によれば、式ＩｂまたはＩｂ’において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子を表す。特定の実施形態によれば、式ＩｂまたはＩｂ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子を表す。
【００５１】
別の実施形態によれば、式ＩｂもしくはＩｂ’または薬学的に許容できるその塩において、Ｒ４は水素原子であり、またはＲ４は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、またはＲ４は、ヘテロシクリル、好ましくはピペリジン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、もしくはピペラジンを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す。
【００５２】
特定の実施形態によれば、式ＩｂまたはＩｂ’において、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル、または置換されていてもよいエチル、より好ましくはメチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ８を表し、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉｂで規定したとおりであり、好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、アルキル基、より好ましくはメチル基を表す。
【００５３】
別の特定の実施形態によれば、式ＩｂまたはＩｂ’において、Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロシクリル、好ましくは、置換されていてもよいピペリジンを表す。一実施形態によれば、ピペリジンは、アルキル基、好ましくはメチルで、またはＳＯ２Ｒ７で置換されており、Ｒ７は、式Ｉｂで規定したとおりであり、Ｒ７は、好ましくはアルキル、より好ましくはメチルである。
【００５４】
一実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物：
【００５５】
【化１３】
2017505346.tif 000015
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦを表し、より好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、
・水素原子、
・直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表し、
・Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、環を形成しており、前記環は、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンから選択されることが好ましいヘテロシクリルであることが好ましく、そのヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、アリールを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す。
【００５６】
別の実施形態では、式Ｉｃまたは薬学的に許容できるその塩において、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦ、より好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、
・水素原子、
・直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表し、
・Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、環を形成しており、前記環は、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジンから選択されることが好ましいヘテロシクリルであることが好ましく、そのヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、もしくはアリールから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す。
【００５７】
式Ｉｃの別の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉで規定したとおりであり、Ｒ４は、
水素原子、
直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル、メチル、エチル、もしくはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、または
ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、もしくはピペラジンであるヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］
である。
【００５８】
一実施形態では、好ましい式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ’の化合物：
【００５９】
【化１４】
2017505346.tif 000016
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉｃで規定したとおりである。一実施形態では、化合物は、式Ｉｃおよび式Ｉｃ’の薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
一実施形態では、式Ｉｃおよび／または式Ｉｃ’において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、またはメチル、エチル、もしくはプロピルからなる直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキルを表し、これらはいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、もしくはＣＯ−アルキルからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、もしくはＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、ヘテロシクリル、好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、もしくはピペラジンを表し、これらはいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、もしくはアルキルからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＣＯＯＨから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルアミノからなる置換されていてもよい基を表し、もしくはＲ４、Ｒ５、およびＲ６はまた、それぞれ独立に、−ＣＯ−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２Ｒ１０である場合もあり、Ｒ１０は、アルキル、アミノ、モルホリンであるＣ３−シクロアルキル、もしくは
ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、もしくはテトラヒドロチオピランジオキシドから選択されるヘテロシクリルを表し、Ｃ３−シクロアルキルもしくはヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、もしくはアルキルからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＣＯＯＨのうちの１つもしくは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、または
Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、環を形成していてもよく、前記環は、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＣＯＯＨのうちの１つもしくは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表し、もしくはＲ１１は、ヘテロシクリル、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、もしくはアリールからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す。
【００６１】
特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表す。別の特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＦを表す。特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子を表す。詳細な実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子を表す。別の特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＦを表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子を表す。
【００６２】
特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｒ５は、水素原子を表す。特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｒ４およびＲ５は、水素原子を表す。
【００６３】
特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子を表し、Ｒ５は、水素原子を表す。別の特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＦを表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素原子を表し、Ｒ５は、水素原子を表す。
【００６４】
特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｒ５は、アルキル、好ましくはメチルを表す。特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｒ４およびＲ５は、アルキル基を表す。
【００６５】
特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、好ましくは、置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、または置換されていてもよいプロピルを表す。この実施形態において、アルキル基は、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８で置換されていることが好ましく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはアルキル基を表すことが好ましく、アルキル基は、ＮＨＣＯＭｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＮＭｅ２、ＯＨ、またはＣＯＯＨで置換されていることがより好ましい。
【００６６】
別の特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｒ４は、置換されていてもよいヘテロシクリル、好ましくは、置換されていてもよいピペリジンを表す。一実施形態によれば、ピペリジンは、アルキル基、好ましくはメチルもしくはエチル、またはＳＯ２Ｒ７で置換されており、Ｒ７は、式Ｉｃで規定したとおりであり、Ｒ７は、好ましくはアルキル、より好ましくはメチルである。
【００６７】
特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、環を形成しており、前記環は、置換されていてもよいモルホリン、ピペラジン、またはピペリジンから選択されることが好ましいヘテロシクリルであることが好ましい。この実施形態において、ヘテロシクリル基は、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ−アルキル、アルキルで置換されていることが好ましく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、または置換されていてもよいアルキルを表し、Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、アリールを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す。特定の実施形態によれば、ヘテロシクリル基は、Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２、またはＮＨＳＯ２Ｍｅで置換されている。
【００６８】
好ましい実施形態によれば、Ｒ４、Ｒ５、およびこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、置換されていてもよい、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジン、より好ましくは、モルホリン、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノエタノン）−ピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノ−Ｎ−アセトアミド）−ピペリジン−１−イル、または４−Ｎ−メタンスルホンアミド−ピペリジン−１−イルを形成している。
【００６９】
別の特定の実施形態によれば、式ＩｃまたはＩｃ’において、Ｒ４は、−ＣＯ−Ｒ１０を表し、Ｒ１０は、アルキルまたはヘテロシクリルから選択される基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシドを表す。この実施形態において、アルキル基またはヘテロシクリル基は、好ましくはＮＨ２、アリール、またはＣＯ−アルキル、より好ましくはＮＨ２、フェニル、またはＣＯＭｅで置換されていることもある。
【００７０】
一実施形態では、好ましい式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ−１の化合物：
【００７１】
【化１５】
2017505346.tif 000017
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉｃで規定したとおりであり、
Ｘ４は、ＣＨ、Ｎ、またはＯを表し、
Ｒ９は、不在であるか、またはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを表し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、アリールを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す。
【００７２】
一実施形態では、式Ｉｃ−Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉｃで規定したとおりであり、
Ｘ４は、ＣＨ、Ｎ、またはＯを表し、
Ｒ９は、不在であるか、またはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、もしくはアルキルを表し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、もしくはアリールから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す。
【００７３】
一実施形態では、好ましい式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ−２の化合物：
【００７４】
【化１６】
2017505346.tif 000018
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉｃで規定したとおりであり、
Ｒ４は、
・水素原子、
・直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表す。
【００７５】
ＩｃおよびＩｃ−２の式または薬学的に許容できるその塩の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉｃで規定したとおりであり、
Ｒ４は、
・水素原子、
・直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表す。
【００７６】
一実施形態では、ＩｃおよびＩｃ−２の式または薬学的に許容できるその塩において、Ｘ４は、ＣＨ、Ｎ、またはＯを表し、Ｒ９は、不在であるか、またはＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを表し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノからなる置換されていてもよい基を表し、Ｒ１１は、水素原子、またはアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、あるいはＲ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、もしくはアリールからなる１、２、もしくは３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す。
【００７７】
一実施形態では、好ましい式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃ−３の化合物：
【００７８】
【化１７】
2017505346.tif 000019
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式Ｉｃで規定したとおりであり、
Ｒ４は、
・水素原子、
・直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表す。
【００７９】
式Ｉｃ−３または薬学的に許容できるその塩の別の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式Ｉｃで規定したとおりであり、
Ｒ４は、
・水素原子、
・直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、好ましくは、メチル、エチル、またはプロピル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンから選択されることが好ましいヘテロシクリル［ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、
・−ＣＯ−Ｒ１０または−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、またはテトラヒドロチオピランジオキシド）から選択される基を表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨのうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表す。
【００８０】
一実施形態では、式Ｉｃ−３において、Ｒ４は、水素原子；またはメチル、エチル、もしくはプロピルから選択される直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル［これらはいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、またはＣＯ−（ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノからなる置換されていてもよい基を表す］、
（ｖｉ）ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、もしくはテトラヒドロピランから選択されるヘテロシクリル［これらはいずれも、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨからなる１つまたは複数の独立に選択される基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表す］、または
（ｖｉｉｉ）−ＣＯ−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２Ｒ１０［Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ３シクロアルキル、モルホリン、またはピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、もしくはテトラヒドロチオピランジオキシドから選択されるヘテロシクリルからなる、置換されていてもよい基を表し、置換されていてもよい基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯＲ７、アリール、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアルキルからなる１、２、または３つの独立に選択される置換基を有し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから独立になる１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表す］
を表す。
【００８１】
特定の実施形態によれば、式Ｉｃ−３において、Ｒ４はＨである。
【００８２】
一実施形態では、好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物：
【００８３】
【化１８】
2017505346.tif 000020
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦを表し、より好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、アルキルを含む群から選択される、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、アミノから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表す。
【００８４】
一実施形態では、式Ｉｄまたは薬学的に許容できるその塩において、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、好ましくはＨまたはＦを表し、より好ましくは、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２は、ＨまたはＦを表し、
Ｘ３は、不在であるか、または−Ｏ−を表し、好ましくは、Ｘ３は不在であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキルを表し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルから選択される、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基を表し、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表す。
【００８５】
一実施形態では、式Ｉｄ’において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、すべてがＨではない。別の実施形態では、Ｘ１またはＸ２は、独立に、ＨまたはＦである。さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはメチルを表す。
【００８６】
一実施形態では、好ましい式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄ’の化合物：
【００８７】
【化１９】
2017505346.tif 000021
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉｄで規定したとおりである。
【００８８】
特定の実施形態によれば、式ＩｄまたはＩｄ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＨを表す。別の特定の実施形態によれば、式ＩｄまたはＩｄ’において、Ｘ１はＦを表し、Ｘ２はＦを表す。特定の実施形態によれば、式ＩｄまたはＩｄ’において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、すべてが水素原子を表す。特定の実施形態によれば、式ＩｄまたはＩｄ’において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの１つがアルキル基、好ましくはメチルを表し、他は水素原子を表す。
【００８９】
化合物は、式Ｉｅ：
【００９０】
【化２０】
2017505346.tif 000022
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物である場合もあり、式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒａは、アミノ、ピペラジン、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されているピペラジン、またはＮＲｂＲｂ’’であり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｂ’’は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（Ｒｃ）−Ｒｄであり、Ｒｃは、ＳＯ２またはＣＯであり、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアミノである。一実施形態では、Ｒａは、Ｃ１アルキルで置換されていてもよいピペラジンである。別の実施形態では、Ｒａは、ＮＲｂＲｂ’’であり、Ｒｂは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｂ’’は、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（Ｒｃ）−Ｒｄであり、Ｒｃは、ＳＯ２またはＣＯであり、Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアミノである。さらに別の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１アルキルである。別の実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１アルキルまたはアミノである。
【００９１】
化合物は、式Ｉｆ：
【００９２】
【化２１】
2017505346.tif 000023
を有する場合もあり、式中、Ｘ６’またはＸ５’の一方はＮであり、他方は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ１６から選択され、Ｒ１６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、またはオキソである。
【００９３】
実例となる式Ｉの化合物を以下で表１に示す。
【００９４】
【表１−１】
2017505346.tif 000024
【００９５】
【表１−２】
2017505346.tif 000025
【００９６】
【表１−３】
2017505346.tif 000026
【００９７】
【表１−４】
2017505346.tif 000027
【００９８】
【表１−５】
2017505346.tif 000028
【００９９】
【表１−６】
2017505346.tif 000029
【０１００】
【表１−７】
2017505346.tif 000030
【０１０１】
【表１−８】
2017505346.tif 000031
【０１０２】
【表１−９】
2017505346.tif 000032
【０１０３】
【表１−１０】
2017505346.tif 000033
【０１０４】
【表１−１１】
2017505346.tif 000034
【０１０５】
【表１−１２】
2017505346.tif 000035
【０１０６】
【表１−１３】
2017505346.tif 000036
【０１０７】
【表１−１４】
2017505346.tif 000037
【０１０８】
【表１−１５】
2017505346.tif 000038
【０１０９】
【表１−１６】
2017505346.tif 000039
【０１１０】
【表１−１７】
2017505346.tif 000040
【０１１１】
【表１−１８】
2017505346.tif 000041
【０１１２】
【表１−１９】
2017505346.tif 000042
【０１１３】
【表１−２０】
2017505346.tif 000043
【０１１４】
【表１−２１】
2017505346.tif 000044
【０１１５】
【表１−２２】
2017505346.tif 000045
【０１１６】
表１において、用語「Ｃｐｄ」は、化合物を意味する。
【０１１７】
表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して命名した。
【０１１８】
式Ｉおよびその下位式の化合物は、不斉（キラル）中心を含んでいる場合もあり、したがって、異なる立体異性体型として存在することもある。それに応じて、本発明は、可能なすべての立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体およびその非ラセミ混合物もなお包含する。本発明の化合物中にいくつものキラル中心が存在する場合は、本発明は、化合物内のキラル中心の可能な各組合せ、ならびに可能なすべてのその鏡像異性体およびジアステレオ異性体混合物を包含する。特定の立体化学または異性体型を明確に示さない限り、構造のすべてのキラル型、ジアステレオ異性体型、およびラセミ体が企図される。化合物は、単一の鏡像異性体として所望される場合、それぞれ当技術分野で知られているような、立体特異的合成、最終生成物もしくは好都合ないずれかの中間体の分割、またはキラルクロマトグラフィー法によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当技術分野で知られている適切ないずれかの方法によって行うことができる。
【０１１９】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容できる塩の形であってもよく、「薬学的に許容できる塩」の形態だけとして、または、塩基、塩、もしくは別の形態のいずれにせよ、本明細書で規定するとおりの別の式Ｉの化合物との混合物にして、投与することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、メチル臭化物、カムシル酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクラミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、二塩酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩／２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩（たとえば、リン酸水素塩またはリン酸二水素塩）、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、次酢酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）、ポリガラクツロン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、テオクル酸塩、トリエトヨウ化物、パノ酸塩（ｐａｎｏａｔｅ）、および吉草酸塩が挙げられる。これらの塩は、式Ｉの遊離塩基の溶解性または加水分解特性を変化させるために剤形として使用してもよいし、または持効性製剤もしくはプロドラッグ製剤に使用することもできる。
【０１２０】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、エデト酸カルシウム、炭酸塩、コリン、ジエチルアミン（エチレンジアミン）、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、オルニチン、アンモニア、Ｎ−メチル−グルタミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。好ましい薬学的に許容できる塩としては、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、硫酸水素塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。場合により、本発明の組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩と塩基両方の形態を含有してもよい。
【０１２１】
こうした塩は、標準手順によって、たとえば、遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって、調製することができる。たとえば、式Ｉまたはその下位式の化合物の薬学的に許容できる塩は、これらの方法の１つまたは複数によって、または（ｉ）式ＩＩの化合物を所望の酸と反応させる、（ｉｉ）式ＩＩＩの化合物を所望の塩基と反応させる、（ｉｉｉ）式ＩＶの化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、もしくは適切な環式前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを、所望の酸を使用して開環する、もしくは（ｉｖ）式ＩＶの化合物のある塩を、適切な酸と反応させて、もしくは適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる、当業者に知られている別の方法によって調製することができる。こうした反応はすべて、通常は溶液中で実施される。塩は、溶液から沈殿することもあり、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化から、ほとんどイオン化していない程度まで、様々となりうる。
【０１２２】
化合物が酸性の基に加えて塩基性の基を含んでいる場合、化合物は、分子内塩を形成することもあり、このような化合物は、本発明の範囲内である。式Ｉの化合物が水素供与ヘテロ原子（たとえば、ＮＨ）を含んでいる場合、本発明は、前記水素原子が分子内の塩基性基または原子に移動してできた塩および／または異性体もカバーする。アミノなどの塩基性基が存在する場合では、酸性塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩などを剤形として使用することができる。
【０１２３】
また、アルコール基が存在する場合では、薬学的に許容できるエステル、たとえば、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルなど、および溶解性または加水分解特性を変化させることが当技術分野で知られているエステルを用いて、持効性製剤またはプロドラッグ製剤として使用してもよい。
【０１２４】
本明細書における式Ｉの化合物への言及はすべて、その鏡像異性体、塩、溶媒和物、多形体、および晶癖、その多成分錯体、液晶、プロドラッグ、および異性体（光学、幾何、および互変異性体を含める）、同位体標識された式Ｉの化合物、ならびにこれらの混合物を含めて、その下位式（Ｉ’、Ｉ’’、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、Ｉｃ−３、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、およびＩｆ）への言及を包含する。
【０１２５】
加えて、一般に、式Ｉの化合物の塩に関して、薬学的に許容できる塩が好ましいとしても、広い意味で、本発明は、たとえば、本発明の化合物の単離および／または精製に使用してもよい、薬学的に許容されない塩も包含することを留意すべきである。たとえば、光学活性のある酸または塩基に対して形成された塩を使用して、上記の式Ｉの化合物の光学活性異性体の分離を促進しうる、ジアステレオ異性体塩を生成することができる。
【０１２６】
本発明は一般に、式Ｉの化合物の薬学的に許容できるすべてのプレドラッグおよびプロドラッグもカバーする。
【０１２７】
製造方法
式Ｉの化合物は、当業者に知られている反応を用いた異なる方法によって調製することができる。
【０１２８】
本発明はさらに、式Ｉの化合物：
【０１２９】
【化２２】
2017505346.tif 000046
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＡは、式Ｉで規定したとおりである］の第一の製造方法であって、
（ａ１）式ＩＩの化合物
【０１３０】
【化２３】
2017505346.tif 000047
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、式Ｉで規定したとおりであり、
Ｚ１は、Ｈ、またはアミノ保護基、たとえば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、ベンジル、もしくは当業者に知られている適切な他のいずれかの保護基を表し、
Ｙは、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素、または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）、または当業者に知られているいずれかの脱離基を表す］を、
式ＩＩＩの化合物
【０１３１】
【化２４】
2017505346.tif 000048
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ３、およびＡは、式Ｉで規定したとおりであり、
Ｚ２およびＺ３は、Ｈまたはアルキル基を表し、Ｚ２およびＺ３は、環を形成する可能性もある］と反応させて、
式ＩＶの化合物
【０１３２】
【化２５】
2017505346.tif 000049
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ３、Ａ、およびＺ１は、上で規定したとおりである］を取得するステップと、
（ｂ１）Ｚ１がＨでない場合は、式ＩＶの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む製造方法に関する。
【０１３３】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ１）は、限定はしないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用い、または用いずに、限定はしないが、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｔＢｕ）３、または当業者に知られている適切な他のいずれかのホスフィン配位子などの、追加の配位子の存在下、または非存在下で実施することができる。
【０１３４】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ１）は、限定はしないが、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で実施することができる。
【０１３５】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ１）は、限定はしないが、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒の存在下で、好ましくは、ジオキサンまたはＴＨＦと水の混合物中で実施することができる。
【０１３６】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ１）は、マイクロ波照射を用い、または用いずに、２０℃〜約１８０℃の範囲の温度で、１０分〜数時間、たとえば、１０分〜２４時間の範囲の期間にかけて実施することができる。
【０１３７】
一実施形態によれば、脱保護（ｂ１）は、基Ｚ１の性質に応じて、限定はしないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの、塩基での処理によって行うことができる。一実施形態によれば、脱保護は、限定はしないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。一実施形態によれば、脱保護は、２０℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは約８５℃で、数時間、たとえば、１時間〜２４時間行うことができる。
【０１３８】
代替実施形態によれば、脱保護（ｂ１）は、基Ｚ１の性質に応じて、限定はしないが、ＨＣｌ、ＴＦＡ、ＨＦ、ＨＢｒなどの強酸の存在下で行うことができる。一実施形態によれば、脱保護は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。一実施形態によれば、脱保護は、約２０℃〜約１００℃の間の温度で、１０分〜数時間の間からなる期間にかけて、たとえば、１０分〜２４時間行うことができる。
【０１３９】
本発明はさらに、式Ｉｃ’の化合物
【０１４０】
【化２６】
2017505346.tif 000050
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉｃで規定したとおりである］の第二の製造方法であって、
（ａ２）式Ｖの化合物
【０１４１】
【化２７】
2017505346.tif 000051
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉｃで規定したとおりであり、
Ｚ１は、Ｈ、またはアミノ保護基、たとえば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、ベンジル、もしくは当業者に知られている適切な他のいずれかの保護基を表し、
Ｙは、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素、または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）、または当業者に知られている他のいずれかの脱離基を表す］を、
式ＶＩの化合物
【０１４２】
【化２８】
2017505346.tif 000052
［式中、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉｃで規定したとおりである］と反応させて、
式ＶＩＩの化合物
【０１４３】
【化２９】
2017505346.tif 000053
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＺ１は、上で規定したとおりである］を取得するステップと、
（ｂ２）Ｚ１がＨでない場合は、式ＶＩＩの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉｃ’の化合物を得るステップと
を含む製造方法に関する。
【０１４４】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ２）は、限定はしないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下または非存在下で実施することができる。
【０１４５】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ２）は、限定はしないが、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、水などの、適切な溶媒の存在下で実施することができる。
【０１４６】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ２）は、マイクロ波照射を用い、または用いずに、２０℃〜約１８０℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１４７】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ２）は、１０分〜数時間、たとえば、１０分〜２４時間の範囲の期間にかけて実施することができる。
【０１４８】
一実施形態によれば、脱保護ステップ（ｂ２）は、脱保護（ｂ１）について上述した条件で実施することができる。
【０１４９】
本発明はさらに、式Ｉｃ−２の化合物
【０１５０】
【化３０】
2017505346.tif 000054
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉｃ−２で規定したとおりである］の第三の製造方法であって、
（ａ３）式ＶＩＩＩの化合物
【０１５１】
【化３１】
2017505346.tif 000055
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式Ｉｃ−２で規定したとおりであり、
Ｚ１は、Ｈ、またはアミノ保護基、たとえば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、ベンジル、もしくは当業者に知られている適切な他のいずれかの保護基を表し、
Ｚ４は、アルキルオキシカルボニル基、たとえば、ＢｏｃまたはＣｂｚを表す］を、
式ＩＸの化合物
Ｙ−Ｒ４
ＩＸ
［式中、Ｒ４は、式Ｉｃ−２で規定したとおりであり、
Ｙは、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素、または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）、または当業者に知られている他のいずれかの脱離基を表す］と反応させて、
式Ｘの化合物
【０１５２】
【化３２】
2017505346.tif 000056
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、およびＺ４は、上で規定したとおりである］を取得するステップと、
（ａ４）式Ｘの化合物を反応させて、式ＸＩの化合物
【０１５３】
【化３３】
2017505346.tif 000057
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＺ１は、上で規定したとおりである］を得るステップと、
（ｂ３）Ｚ１がＨでない場合は、式ＸＩの化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉｃ−２の化合物を得るステップと
を含む製造方法に関する。
【０１５４】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ３）は、限定はしないが、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実施することができる。
【０１５５】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ３）は、限定はしないが、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、水などの、適切な溶媒の存在下で実施することができる。
【０１５６】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ３）は、限定はしないが、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの、触媒量の適切なヨウ化物塩の存在下または非存在下で実施することができる。
【０１５７】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ３）は、マイクロ波照射を用い、または用いずに、２０℃〜約１８０℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１５８】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ３）は、１０分〜数時間、たとえば、１０分〜２４時間の範囲の期間にかけて実施することができる。
【０１５９】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ４）は、限定はしないが、塩化水素、トリフルオロ酢酸、臭化水素、フッ化水素などの、酸での処理によって実施することができる。
【０１６０】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ４）は、限定はしないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物などの、適切な溶媒の存在下で実施することができる。
【０１６１】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ４）は、マイクロ波照射の存在下または非存在下で、約２０℃〜約１００℃の間の温度で実施することができる。
【０１６２】
一実施形態によれば、本発明の方法のステップ（ａ４）は、数時間、たとえば、１時間〜２４時間実施することができる。
【０１６３】
一実施形態によれば、脱保護ステップ（ｂ３）は、脱保護（ｂ１）について上述した条件で実施することができる。
【０１６４】
一般に、個々のいずれかの式（Ｉ）の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基および必要な中間体の入手しやすさに応じて決まり、こうした要素も、当業者に正しく認識されている。
【０１６５】
別の一般法によれば、当業者によく知られている適切な相互交換技術を用いて、式Ｉの化合物を、式Ｉの代替化合物に変換することができる。
【０１６６】
式Ｉおよび関連式の化合物は、さらに、その官能性誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって、式Ｉの化合物を遊離させて取得することもできる。
【０１６７】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１つまたは複数の遊離アミノおよび／もしくはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ／もしくはヒドロキシル基を含んでいる以外は式Ｉおよび関連式に一致するもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、特に、ＨＮ基の代わりにＲ＊−Ｎ基［Ｒ＊は、アミノ保護基を意味する］を有するもの、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、たとえば、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ＊＊基［Ｒ＊＊は、ヒドロキシル保護基を意味する］を有する以外は式Ｉに一致するものである。
【０１６８】
出発材料の分子中に、同一または異なる複数の保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が存在することもありうる。存在する保護基が互いに異なっている場合、それらの保護基は、多くの場合、選択的に切り離すことができる。
【０１６９】
用語「アミノ保護基」は、一般用語で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護する（封鎖する）のに適しているが、分子中の他の場所で所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関係する。このような基の典型は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチル、またはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または連続する反応）の後に除去されるので、そのタイプおよび大きさは、なおそれほど重要ではないが、しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本方法に関連して、広い意味で理解される。この用語は、脂肪族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族、またはヘテロ環式のカルボン酸またはスルホン酸から導かれるアシル基、詳細には、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基を包含する。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルやトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；およびＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、およびアセチルである。
【０１７０】
用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に一般用語で知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適しているが、分子中の他の場所で所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関係する。このような基の典型は、上で言及した非置換または置換アリール、アラルキル、またはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、こうした保護基が、所望の化学反応または連続する反応の後にまた除去されるので、それほど重要ではなく、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１７１】
式Ｉおよび関連式の化合物は、使用された保護基に応じて、たとえば、塩酸、過塩素酸、硫酸などの強無機酸、トリクロロ酢酸、ＴＦＡなどの強有機カルボン酸、またはベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して、その官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在も考えうるが、必ずしも必要ではない。適切な不活性溶媒は、有機、たとえば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール、および水であることが好ましい。上で言及した溶媒の混合物は、さらに適する。ＴＦＡは、別の溶媒を加えずに過剰に使用することが好ましく、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形で使用することが好ましい。開裂のための反応温度は、約０℃〜約５０℃の間、好ましくは１５℃〜３０℃の間（室温）であることが有利である。
【０１７２】
ＢＯＣ、ＯｔＢｕ、およびＭｔｒ基は、たとえば、ジクロロメタン中でＴＦＡを使用し、または１５〜３０℃でおよそ３〜５ＮのＨＣｌジオキサン溶液を使用して、好ましく切り離すことができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃でジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンのおよそ５〜５０％のＤＭＦ溶液を使用して切り離すことができる。
【０１７３】
水素化分解で除去することができる保護基（たとえば、ＣＢＺ、ベンジル、またはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、たとえば、触媒（たとえばパラジウムなどの貴金属触媒、有利には炭素などの支持体上）の存在下で水素処理することにより、切り離すことができる。ここでの適切な溶媒は、上で示したもの、特に、たとえば、メタノールやエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃〜１００℃の間の温度、約１バール〜２００バールの間の圧力、好ましくは、２０〜３０℃、１〜１０バールで実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、たとえば、メタノール中にて５〜１０％Ｐｄ／Ｃを用いる、またはメタノール／ＤＭＦ中にて２０〜３０℃でＰｄ／Ｃを用い（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを使用すると好結果になる。
【０１７４】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンやブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸や酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンやニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【０１７５】
エステルは、たとえば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を使用し、または水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール、もしくは水／ジオキサン中にて０℃〜１００℃の間の温度でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、もしくはＫＯＨを使用して加水分解することができる。
【０１７６】
さらに、遊離アミノ基は、塩化アシルもしくは無水アシルを使用して従来のようにしてアシル化する、または、有利に、ジクロロメタンやＴＨＦなどの不活性溶媒中にて、かつ／もしくはトリエチルアミンやピリジンなどの塩基の存在下、−６０℃〜＋３０℃の間の温度で、非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化することができる。
【０１７７】
保護および脱保護方法についてはどれも、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、シュトゥットガルト、ニューヨーク、１９９４、およびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、１９９９を参照されたい。
【０１７８】
実施例の部に記載する反応スキームは、実例にすぎず、一切本発明を限定すると解釈すべきでない。
【０１７９】
適用分野
本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物のＴＤＯ２阻害薬としての使用を対象とする。
【０１８０】
それに応じて、特に好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ、ならびに式Ｉａ’、式Ｉｂ’、式Ｉｃ’、式Ｉｃ−１、式Ｉｃ−２、式Ｉｃ−３、および／または式Ｉｄ’、式Ｉｅおよび式Ｉｆを含めた下位式の化合物、特に上記表１のもの、および／または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物の、ＴＤＯ２阻害薬としての使用に関する。
【０１８１】
したがって、別の態様において、本発明は、ＴＤＯ２阻害薬などの活性医薬成分を合成するための、こうした化合物、またはその鏡像異性体、塩、および溶媒和物の使用に関する。
【０１８２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ、ならびに式Ｉａ’、式Ｉｂ’、式Ｉｃ’、式Ｉｃ−１、式Ｉｃ−２、式Ｉｃ−３、式Ｉｄ’、式Ｉｅ、および／または式Ｉｆを含めた下位式の化合物、特に上記表１のもの、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物の、がん細胞の免疫認識および破壊を増進するための使用に関する。
【０１８３】
したがって、本発明の化合物は、特にがんの予防および／または治療において、医薬として有用である。
【０１８４】
一実施形態では、本明細書で規定するとおりの下位式を含めた式Ｉの化合物は、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病などの神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性ウイルス感染症、うつ病、および肥満の治療および／または予防において有用である。したがって、こうした化合物を製剤して、それを必要とする哺乳動物種に治療有効量で投与することができる。
【０１８５】
種々のがんが当技術分野で知られている。がんは、転移性でも、または非転移性でもよい。がんは、家族性でも、または散在性でもよい。一部の実施形態では、がんは、白血病および多発性骨髄腫からなる群から選択される。本発明の方法を使用して治療することができる追加のがんとしては、たとえば、良性および悪性の固形腫瘍ならびに良性および悪性の非固形腫瘍が挙げられる。
【０１８６】
固形腫瘍の例としては、限定はしないが、胆道がん、脳腫瘍（神経膠芽腫および髄芽細胞腫を含める）、乳がん、子宮頚がん、絨毛癌、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、上皮内新生物（ボーエン病およびページェット病を含める）、肝臓がん、肺がん、神経芽細胞腫、口腔がん（扁平上皮癌を含める）、卵巣がん（上皮細胞、間質細胞、胚細胞、および間葉細胞から生じるものを含める）、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん（腺癌およびウィルムス腫瘍を含める）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および骨肉腫を含める）、皮膚がん（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞がん、および扁平上皮がんを含める）、胚腫瘍（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｔｕｍｏｕｒｓ）を含めた精巣がん（精上皮腫、および奇形腫や絨毛癌などの非精上皮腫）、間質腫瘍、胚細胞腫瘍、および甲状腺がん（甲状腺腺癌および髄様癌を含める）が挙げられる。
【０１８７】
非固形腫瘍の例としては、限定はしないが、造血器新生物が挙げられる。本明細書で使用する場合、造血器新生物とは、リンパ系障害、骨髄系障害、およびＡＩＤＳ関連白血病を包含する専門用語である。
【０１８８】
リンパ系障害には、限定はしないが、急性リンパ性白血病および慢性リンパ球増殖性障害（たとえば、リンパ腫、骨髄腫、および慢性リンパ性白血病）が含まれる。リンパ腫には、たとえば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、およびリンパ球性リンパ腫が含まれる。慢性リンパ性白血病には、たとえば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病およびＢ細胞慢性リンパ性白血病が含まれる。
【０１８９】
一実施形態では、本明細書で規定するとおりの式Ｉおよびその下位式の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物は、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵臓癌、婦人科がん（卵巣癌、子宮頚がん、子宮内膜がん）から選択されるがんの治療および／または予防において使用するものである。
【０１９０】
一実施形態では、本明細書で規定するとおりの式Ｉおよびその下位式の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物は、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵臓癌から選択されるがんの治療および／または予防において使用するものである。
【０１９１】
一実施形態では、本明細書で規定するとおりの式Ｉおよびその下位式の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物は、たとえば、卵巣癌、子宮頚がん、子宮内膜がんなどの、婦人科がんから選択されるがんの治療および／または予防において使用するものである。
【０１９２】
特定の実施形態では、本明細書で規定するとおりの式Ｉおよびその下位式の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物は、肝臓癌および神経膠芽腫から選択されるがんの治療および／または予防において使用するものである。
【０１９３】
本発明はさらに、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵臓癌、婦人科がん（卵巣癌、子宮頚がん、子宮内膜がん）から選択されるがんを治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物種に、治療有効量の本発明による化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１９４】
本発明はさらに、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、骨髄腫、膵臓癌から選択されるがんを治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物種に、治療有効量の本発明による化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１９５】
本発明はさらに、たとえば、卵巣癌、子宮頚がん、子宮内膜がんなどの、婦人科がんから選択されるがんを治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物種に、治療有効量の本発明による化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【０１９６】
特定の実施形態では、治療または予防の方法は、肝臓癌および神経膠芽腫から選択されるがんを治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物種に、治療有効量の本発明による化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１９７】
別の実施形態では、患者においてがんの発症を遅らせる方法であって、本明細書で提供する式Ｉ、または式Ｉａ’、式Ｉｂ’、式Ｉｃ’、式Ｉｃ−１、式Ｉｃ−２、式Ｉｃ−３、式Ｉｄ’、式Ｉｅ、および／もしくは式Ｉｆを含めた下位式の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物の薬学的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１９８】
患者は、温血動物、より好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであることが好ましい。一部の例では、哺乳動物は、イヌやネコなどの伴侶動物でもよい。しかし、他の非ヒト哺乳動物（獣医学的）対象も、本明細書で規定する式Ｉおよびその下位式の化合物を使用して治療してよい。
【０１９９】
本明細書で規定する式Ｉおよびその下位式の化合物は、がんの治療および／または予防において特に有用である。
【０２００】
特定の実施形態では、本明細書で規定する式Ｉおよびその下位式の化合物は、がんの治療および／または予防において特に有用である。
【０２０１】
本発明はさらに、がんを治療および／または予防する医薬を製造するための、本明細書で提供する式Ｉ、または式Ｉａ’、式Ｉｂ’、式Ｉｃ’、式Ｉｃ−１、式Ｉｃ−２、式Ｉｃ−３、式Ｉｄ’、式Ｉｅ、および／もしくは式Ｉｆを含めた下位式の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物の使用を提供する。
【０２０２】
本発明の別の特色によれば、そのような治療を必要とする患者、好ましくは温血動物（たとえば、哺乳動物）、より一層好ましくはヒトにおいてＴＤＯ２活性を調節する方法であって、前記患者に、有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【０２０３】
製剤
本発明はまた、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物と、薬学的に許容できる少なくとも１種の担体、希釈剤、医薬添加剤、および／またはアジュバントとを含む医薬組成物を提供する。上で指摘したとおり、本発明は、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物に加えて、追加の治療薬および／または活性成分を含有する医薬組成物もカバーする。
【０２０４】
本発明の別の目的は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を活性成分として含む医薬である。
【０２０５】
別の特色によれば、そのような治療を必要とする患者においてＴＤＯ２活性を調節する医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物の使用であって、そのような治療が、前記患者に、有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を投与することを含む使用が提供される。
【０２０６】
一般に、本明細書で規定する式Ｉおよびその下位式の化合物は、医薬として使用するために、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、薬学的に許容できる少なくとも１種の担体、希釈剤、医薬添加剤、および／またはアジュバントと、場合により、薬学的に活性のある別の１種または複数の化合物とを含む医薬調製物として製剤することができる。
【０２０７】
非限定的な例によって、このような製剤は、経口投与、非経口投与（静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射、または静脈内注入などによる）、局所投与（眼内を含める）、吸入、皮膚パッチ、植込錠、坐剤などによる投与に適する形態にすることができる。投与方式に応じて固体、半固体、または液体となりうる、このような適切な投与形態、ならびに方法、およびその調製において使用する担体、希釈剤、および医薬添加剤は、当業者には明白となり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版が参考になる。
【０２０８】
そのような調製物の、好ましいが非限定的な一部の例としては、錠剤、丸剤、粉末、口中錠、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滴剤、滅菌注射用溶液、およびボーラスとしての投与および／または継続投与のための（通常は使用前に復元される）滅菌包装粉末が挙げられ、これらは、このような製剤にそれ自体が適する担体、医薬添加剤、および希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、および鉱油、またはこれらの適切な混合物を用いて製剤することができる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、賦形剤、保存剤、甘味剤、着香剤、流動性調節剤、放出剤などの、医薬製剤中に一般に使用される他の物質を場合により含有してもよい。組成物は、それが含有する活性化合物の即時、持続、遅延放出が実現されるように製剤することもできる。
【０２０９】
本明細書に記載の医薬調製物は、単位剤形にすることが好ましく、たとえば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル、または適切な他のいずれかの単用量もしくは多用量保持器もしくは容器（適正にラベルが貼られることもある）に、場合により、製品情報および／または使用手順を収載する１つまたは複数の折込み印刷物と共に、適切に包装することができる。
【０２１０】
本発明の活性化合物は、予防または治療する状態、および投与経路に応じて、単一の一日量として、一日量を１回または複数に分けて、またはたとえば点液注入を使用して実質的に継続して、投与することができる。
【０２１１】
定義
本発明では、以下の用語は、次の意味を有する。
基が置換されていることもある場合において、そのような基は、１つまたは複数の置換基、好ましくは、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていることがある。置換基は、限定はしないが、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群から選択されるものでよい。
【０２１２】
用語「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【０２１３】
以下の定義は、本明細書に記載の化合物に関連して使用する。一般に、所与の基に存在する炭素原子の数は、「Ｃｘ〜Ｃｙ」で示され、ｘおよびｙは、それぞれ、下限および上限である。本明細書における定義で使用する炭素数は、炭素主鎖および炭素分枝を指すが、アルコキシ置換基などの置換基の炭素原子は含まない。別段指摘しない限り、本明細書で明確に定義しない置換基の命名は、官能基の末端部分、続いて結合点に隣接する官能基を、左から右に命名することにより決定される。本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」とは、置換されていてもよい基の少なくとも１つの水素原子が置き換えられていることを意味する。
【０２１４】
用語「アルキル」とは、それだけで、または別の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１［式中、ｎは、１以上の数である］のヒドロカルビルラジカルを指す。アルキル基は、１〜１０個（１と１０を含める）の炭素、すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、またはＣ１０を含有する、すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルでよい。ある特定の実施形態では、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖でも分枝鎖でもよく、本明細書で示すとおりに置換されていることもある。適切なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体（たとえば、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル）、ならびにヘキシルおよびその異性体（たとえば、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル）が挙げられる。一実施形態では、本明細書で定義するとおりの置換アルキル鎖における最初の炭素は、非置換である。別の実施形態では、本明細書で定義するとおりの置換アルキルは、１つまたは２つだけの置換基を有する。一実施形態では、置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されており、一実施形態では、置換は、Ｃ１位におけるものでない。
【０２１５】
用語「ハロアルキル」は、単独または複合語で、置換アルキルにおいて１つまたは複数の水素が上で定義したとおりのハロゲンで置き換えられている、上で定義したとおりの意味を有するアルキルラジカルを指す。このようなハロアルキルラジカルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。一例では、ハロアルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である。別の例では、ハロアルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基である。各ハロゲン置換は、独立に選択されるものでよい。
【０２１６】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基、換言すれば、１つまたは２つの環状構造を有する一価飽和または不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルには、単環式または二環式ヒドロカルビル基が含まれる。シクロアルキル基は、環中に３つ以上の炭素原子を含むことがあり、一般に、本発明によれば、３〜１０個、より好ましくは３〜８個の炭素原子、より一層好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、シクロプロピルが特に好ましい。
【０２１７】
シクロアルキル基中の少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられる場合において、結果として生じた環を、本明細書では「ヘテロシクリル」と呼ぶ。
【０２１８】
用語「ヘテロ原子」とは、硫黄、窒素、または酸素原子を指す。
【０２１９】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、それだけで、または別の基の一部として、少なくとも１つの含炭素原子環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、（たとえば、３〜７員単環式、７〜１１員二環式、または合計３〜１０個の環原子を含んでいる）非芳香族完全飽和または部分不飽和環式基を指す。ヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式基の各環は、窒素、酸素、および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有することがあり、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ環は、３〜７個（３と７を含める）またはその間の整数の炭素原子を収容しうる。ヘテロ環式基の炭素原子のいずれかは、オキソ（たとえば、ピペリドン、ピロリジノン）で置換されていることもある。ヘテロ環式基は、原子価の点で許容される、環または環系のいずれかのヘテロ原子または炭素原子の箇所で結合していてよい。多環ヘテロ環の環は、縮合し、架橋し、かつ／または１つまたは複数のスピロ原子を介して連結していてよい。非限定的な典型的なヘテロ環式基としては、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピラゾリジニル  イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピロリジニルが挙げられる。
【０２２０】
本明細書で使用する用語「アリール」とは、通常は５〜１２個、好ましくは６〜１０個の原子を含んでいる、単環（すなわち、フェニル）または縮合もしくは共有結合した複数の芳香族環（たとえば、ナフチル）を有しており、少なくとも１つの環が芳香族である、多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香族環は、それに縮合した１つ〜２つの追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール）を場合により含んでもよい。アリールは、本明細書で列挙する炭素環（含炭素環）系の、部分的に水素化された誘導体も包含するものとする。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニルナフタレニル、インデニルを含む。
【０２２１】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、それだけで、または別の基の一部として、限定はしないが、通常は５〜６個の原子を含んでいる、縮合または共有結合した１〜２つの環を含んでおり、その少なくとも１つが芳香族であり、こうした環の１つまたは複数にある１個または複数の炭素原子が、酸素、窒素、および／または硫黄原子で置き換えられている、５〜１２個の炭素原子の芳香族環または環系を指し、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合することがある。このようなヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリダジニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【０２２２】
用語「アリールアルキル」とは、いずれかの−アルキル−アリール基を指す。用語「アルキルアリール」とは、いずれかの−アリール−アルキル基を指す。
【０２２３】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、いずれかの−アルキル−ヘテロアリール基を指す。用語「アルキルヘテロアリール」とは、いずれかの−ヘテロアリール−アルキル基を指す。
【０２２４】
用語「アルコキシ」とは、いずれかのＯ−アルキル基を指す。用語「ハロアルコキシ」とは、いずれかのＯ−ハロアルキル基を指し、ハロアルキルは、上で定義したとおりであり、ハロゲン基は、上で定義したとおりの置換アルキルにおける置換基である。
【０２２５】
用語「オキソ」とは、＝Ｏ部分を指す。
【０２２６】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基、または１個もしくは２個の水素原子が有機脂肪族もしくは芳香族基で置換されることでこれから導かれるいずれかの基を指す。−ＮＨ２から導かれる基は、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを包含する「アルキルアミノ」基、すなわち、Ｎ−アルキル基であることが好ましい。用語「アミノ」の非限定的な例としては、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、またはＮＭｅ２が挙げられる。
【０２２７】
用語「アミノ保護基」とは、アミン官能性に対する保護基を指す。好ましい実施形態によれば、アミノ保護基は、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、またはベンジルを含む群において選択される。
【０２２８】
用語「脱離基」とは、不均一結合開裂において一対の電子と共に離れた分子断片を指す。好ましい実施形態によれば、脱離基は、ハロゲン、好ましくはヨウ素、臭素、もしくは塩素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ、好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシを含む群において選択される。
【０２２９】
用語「溶媒和物」は、本明細書では、化学量論または化学量論量未満の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえば、エタノールを含んでいる、本発明における化合物を述べるのに使用する。通常、溶媒和物は、化合物の生理活性または毒性を実質的に変化させず、そのため、本明細書で規定するとおりの式Ｉおよびその下位式の非溶媒和物化合物の薬理学的同等物として機能しうる。本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物の溶媒分子との複合化、物理的会合、および／または溶媒和である。この物理的会合は、水素結合を含めた、様々な度合いのイオン結合および共有結合を含む。ある特定の例では、１種または複数の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれている場合などに、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物両方を包含する。「溶媒和物」は、式Ｉの化合物の塩の溶媒和物を包含しうる。
【０２３０】
用語「水和物」とは、溶媒分子が水である場合を指し、ｎＨ２Ｏを含んでいる無機塩でよく、ｎは、塩の式単位あたりの水分子の数である。Ｎは、１／２、１と１／２、または１〜１０の整数となりうる。水を失った水和物は、無水物と呼ぶ。
【０２３１】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」とは、たとえば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換生成物が生物学的に活性のある薬物を生じるエステルなどの、本明細書で規定したとおりの式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる誘導体を意味する。プロドラッグは、一般に、生物学的利用能が増していることを特徴とし、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に代謝されて生物学的に活性のある化合物になる。
【０２３２】
本明細書で使用する用語「プレドラッグ」とは、本明細書で規定したとおりの式Ｉの薬物種を生成するように修飾されるいずれかの化合物を意味し、修飾が行われるのは、身体の内部または外部のいずれでもよく、また薬物の投与が適応となる身体領域にプレドラッグが到達する前または後のいずれでもよい。
【０２３３】
用語「患者」または「対象」とは、診療を受けるのを待っている、診療を受けている、または医療処置の対象である／となる、温血動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０２３４】
用語「ヒト」とは、両方の性の、いずれかの発育段階（すなわち、新生児、小児、若年、青年、成人）にある対象を指す。
【０２３５】
本明細書で使用する用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」とは、状態もしくは疾患および／またはそれに伴う症状を軽減する、緩和する、または解消することを包含するものとする。
【０２３６】
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」とは、状態もしくは疾患および／またはそれに伴う症状の発症を遅らせるもしくは未然に防ぐ、患者が状態もしくは疾患に見舞われるのを防ぐ、または患者が状態もしくは疾患に見舞われるリスクを軽減する方法を指す。
【０２３７】
本明細書で使用する用語「治療有効量」（またはより簡潔に「有効量」）とは、それが投与される患者において所望の治療または予防効果を得るのに十分である、活性薬剤または活性成分の量を意味する。
【０２３８】
用語「投与」またはその変形語（たとえば「投与すること」）は、状態、症状、または疾患の治療または予防がなされる患者に、活性薬剤または活性成分を、単独、または薬学的に許容できる組成物の一部として提供することを意味する。
【０２３９】
「薬学的に許容できる」とは、医薬組成物の成分が、互いに相性がよく、その患者に有害でないことを意味する。
【０２４０】
本明細書で使用する用語「医薬品媒体」とは、薬学的に活性のある薬剤がそこに含まれて製剤および／または投与される溶媒または希釈剤として使用される担体または不活性媒質を意味する。医薬品媒体の非限定的な例としては、クリーム、ゲル、ローション、溶液、およびリポソームが挙げられる。
【０２４１】
語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的でなく包含的に解釈される。語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、およびその変形語は、包含的でなく排他的に解釈される。
【０２４２】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、別段指定しない限り、所与の基準からの１０％の変動性を意味する。
【実施例】
【０２４３】
本発明は、以下の実施例を参照することでよりよく理解される。こうした実施例は、本発明の特定の実施形態を表すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２４４】
Ｉ．化学実施例
以下に記載する実施例において提供する質量分析（ＭＳ）データは、次のように取得した。質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０（電子スプレーイオン化法（ＥＳＩ））またはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ（ＥＳＩ）。
【０２４５】
以下に記載する実施例において提供するＮＭＲデータは、次のように取得した。Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００ＰＬＵＳおよびＢｒｕｋｅｒ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ３００ＭＨｚ。ＴＭＳを内部標準として使用した。
【０２４６】
マイクロ波化学反応は、Ｂｉｏｔａｇｅの単モードマイクロ波反応器であるＩｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＥＵで行った。
【０２４７】
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製は、別段報告しない限り、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ  ５μｍを備え付けた、Ｗａｔｅｒｓの質量式自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘで行った。ＨＰＬＣ精製はすべて、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＨＣＯ３（５ｍＭ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（０．１％）、またはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ（０．１％）の勾配で行った。
【０２４８】
以下の略語が本明細書において使用され、示される定義を有する。
ＡＣＮは、アセトニトリルであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥｔＯＨは、エタノールであり、ＨＡＴＵは、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムであり、Ｈｚは、ヘルツであり、ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＭＨｚは、メガヘルツであり、ｍＭは、ミリモル濃度であり、ｍＬは、ミリリットルであり、ｍｉｎは、分であり、ｍｏｌは、モルであり、Ｍ＋は、分子イオンであり、［Ｍ＋Ｈ］＋は、プロトン化された分子イオンであり、Ｎは、規定度であり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンであり、ｐｓｉは、平方インチ毎ポンドであり、ＰＰＭは、百万分率であり、ｑｄ  ｐｏは、経口で毎日を意味し、ｒｔは、室温であり、ＲＴは、保持時間であり、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＴＥＡは、トリエチルアミンである。
【０２４９】
Ｉ．１．中間体化合物の合成
中間体１：３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、１９、４７８２〜４７９５に記載のとおりに調製したもの、１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、臭素（０．６４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．２６ｇ（９９％）の表題化合物をピンク色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.21 (s, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.66
- 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H).
【０２５０】
中間体２：３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１、１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−イルボロン酸（８８９ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした溶液に、窒素中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、０．６１ｇ（５６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 387.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.37 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.87 (dd, J
= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H) , 7.67
- 7.63 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.2, 8.8, 2.2 Hz, 1H).
【０２５１】
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルカルバメート
６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ＷＯ２０１０／１３６４９１に記載のとおりに調製したもの、５３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８４８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に、窒素中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１１０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１）によって精製して、４００ｍｇ（６４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 468.1 [M + H]+.
【０２５２】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００７／１４６７５９Ａ１に記載のとおりに調製したもの、１．３０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（１．３８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて、８０℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁させ、セライトで濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色の半固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 405.2 [M + H]+.
【０２５３】
中間体５：５，６−ジフルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（６．２ｍＬ）中の５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４５８ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（８３７．５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。それを氷水混合物（６０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９３０ｍｇ（１００％）の表題化合物を赤色の固体として得た。これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.0,
6.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H).
【０２５４】
中間体６：５，６−ジフルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
５，６−ジフルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（中間体５、９３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素中で、ＮａＨ（２６６．４ｍｇ、６０％、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（７６３．４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応液を室温で１２時間撹拌し、氷水混合物（６０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）によって精製して、１．０１ｇ（７２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.19 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.78
- 7.72 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H).
【０２５５】
中間体７：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２．７２ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０．６ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。固体をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１１に塩基性化し、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（１０／１、６０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．４ｇ（８０％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。LC-MS: m/z 179.0 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ [ppm]: 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.82
(s, 3H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H).
【０２５６】
中間体８：Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のプロパン−１，３−ジアミン（１．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器において１８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６００ｍｇ（９１％）の表題化合物を黄色の半固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 424.9 [M + H]+.
【０２５７】
中間体９：Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（中間体８、２１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１４５ｍｇ（１００％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 285.0 [M + H]+.
【０２５８】
中間体１０：１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【０２５９】
【化３４】
2017505346.tif 000058
ステップ１：１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６４８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．１ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波反応器において１８０℃で２時間加熱した。混合物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、２９１ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 3H), 7.88 (dd, J =
8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 3H), 7.71 - 7.69 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m,
1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 2.99 -
2.91 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H).
【０２６０】
ステップ２：
１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（３４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１５４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を８５℃で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、２４９ｍｇ（＞１００％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 311.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.37 (br s, 1H), 8.43 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz,
1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.22 (br s, 2H), 4.33 - 4.21
(m, 2H), 3.03 (tt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m,
2H), 1.43 - 1.29 (m, 2H).
【０２６１】
中間体１１：３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【０２６２】
【化３５】
2017505346.tif 000059
中間体２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ＷＯ２０１０／１３６４９１に記載のとおりに調製したもの、４．９８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン−５−ボロン酸（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ＝１／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、３．０３ｇ（５７％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。LC-MS: m/z 431.2 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.39 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J
= 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H) , 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.25 (ddd, J =
9.5, 8.8, 2.2 Hz, 1H).
【０２６３】
中間体１２：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０２６４】
【化３６】
2017505346.tif 000060
中間体８で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）から出発すると、６７５ｍｇ（１００％）の粗表題化合物が黄色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 436.9 [M + H]+.
【０２６５】
中間体１３：６−フルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０２６６】
【化３７】
2017505346.tif 000061
中間体９で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１２、粗重量６７５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製した後、４４０ｍｇ（９５％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 297.0 [M + H]+.
【０２６７】
中間体１４：Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン
【０２６８】
【化３８】
2017505346.tif 000062
中間体８で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、７００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（３．００ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）から出発すると、７０４ｍｇ（９５％）の粗表題化合物が黄色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 410.9 [M + H]+.
【０２６９】
中間体１５：Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン
【０２７０】
【化３９】
2017505346.tif 000063
中間体９で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（中間体１４、粗重量７０４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）から出発すると、４５０ｍｇ（９７％）の粗表題化合物が黄色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 271.0 [M + H]+.
【０２７１】
中間体１６：Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エテンスルホンアミド
【０２７２】
【化４０】
2017505346.tif 000064
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（中間体１０、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（１２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２００ｍｇ（７８％）の表題化合物を褐色の半固体として得た。LC-MS: m/z 400.9 [M + H]+.  1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (br s, 1H),
8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7,
5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J =
10.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 9.7, 8.7, 2.2 Hz,
1H), 6.79 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J =
9.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 2H),
1.90- 1.81 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 2H).
【０２７３】
中間体１７：フェニル（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート
【０２７４】
【化４１】
2017505346.tif 000065
５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（実施例１５ステップ１、４０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に、クロロギ酸フェニル（３５９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで摩砕して、１６０ｍｇ（３３％）の粗表題化合物を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 487.8 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 10.93 (s, 1H), 8.70 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (m,
2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J =
9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m,
2H), 7.33 - 7.21 (m, 4H).
【０２７５】
中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０２７６】
【化４２】
2017505346.tif 000066
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（９１８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、４９７に記載のとおりに調製したもの）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１、ｖ／ｖ）によって精製して、３２０ｍｇ（２８％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 368.5 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 12.56 (br s, 1H), 8.39 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H),
7.21 (ddd, J = 9.7, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 9H).
【０２７７】
Ｉ．２．最終化合物の合成
（実施例１）
６−フルオロ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１、３０８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３８１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９２２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、窒素中で、Ｐｄ２ｄｂａ３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において１２５℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１）によって精製して、１６０ｍｇ（５０％）の表題化合物を赤色の固体として得た。LC-MS: m/z 367.1 [M + H]+.
【０２７８】
ステップ２：
６−フルオロ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８５℃で３０分間撹拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３３．３ｍｇ（３４％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 227.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.53 (s, 1H), 8.77 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H),
7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz,
1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
【０２７９】
（実施例２）
６−フルオロ−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ＷＯ２０１０／１３６４９１Ａにあるとおりに調製したもの、７３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４、１．４７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．１６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に、窒素中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）によって精製して、５８０ｍｇ（５８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 552.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ [ppm]: 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz,
1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, 2H), 7.05
(td, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 1H), 3.85
- 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.80 (m, 2H),
1.48 (s, 9H).
【０２８０】
ステップ２：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ１、５８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ  Ｅｔ２Ｏ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を３０分間撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４７３ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 452.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.17 - 8.07 (m, 3H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.75
- 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.21 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.61- 2.53 (m, 2H),
1.98 - 1.94 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H).
【０２８１】
ステップ３：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（ステップ２、２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、５７ｍｇ（３４％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 312.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.43 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H),
7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.5,
8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 - 4.98 (m, 1H), 3.03 - 2.88
(m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m 2H).
【０２８２】
（実施例３）
６−フルオロ−３−（６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
表題化合物は、実施例２のステップ３において分取ＨＰＬＣによって精製した後、黄色の固体として得られた（５ｍｇ、３％）。LC-MS: m/z 326.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.58 (br s, 1H), 8.45 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz,
1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.81 (m,
2H), 5.32 - 5.11 (m, 1H), 3.31 - 3.01 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m,
2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H).
【０２８３】
（実施例４）
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
実施例２７で概略を述べるとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（３．０ｍＬ）、およびＮａＨ（５１８ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製した後、１１３ｍｇ（５８％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 300.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.43 (s, 1H), 8.45 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H),
7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.6,
8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 (t,
J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).
【０２８４】
（実施例５）
６−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
実施例１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１、３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１９５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＳ−ｐｈｏｓ（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１）によって精製した後、３１９ｍｇ（９８％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 383.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.18 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.77
(m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.22 (td, J = 9.2, 2.3 Hz,
1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
【０２８５】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、３１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発すると、１７０ｍｇ（８５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 243.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.45 (s, 1H), 8.47 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H),
7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.6,
8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０２８６】
（実施例６）
６−フルオロ−３−（６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
実施例１４ステップ２で概略を述べるとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（実施例２ステップ２、２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発すると、２８０ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 530.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
8.17 (s, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.77
(m, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.22 (td, J = 9.1, 2.2 Hz,
1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.18 -
3.12 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H).
【０２８７】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−３−（６−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、５１ｍｇ（２５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 390.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.46 (br s, 1H), 8.45 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz,
1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J =
9.4, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (tt, J = 4.0, 4.0 Hz,
1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m,
2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H).
【０２８８】
（実施例７）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
ステップ１：５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
実施例３４ステップ１で概略を述べるとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）によって精製した後、１８０ｍｇ（８８％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。LC-MS: m/z 396.1 [M + H]+.
【０２８９】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（ステップ１、１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、３５ｍｇ（３０％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 256.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.31 (s, 1H), 8.40 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H),
7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9.6,
8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H).
【０２９０】
（実施例８）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２９１】
【化４３】
2017505346.tif 000067
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（実施例３４、５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、０℃でＡｃＣｌ（５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１〜２０／１、ｖ／ｖ）、次いで分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、ｖ／ｖ）によって精製して、５５ｍｇ（９０％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: m/z 284.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.61 (br s, 1H), 8.80 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz,
1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.9, 2.4
Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
【０２９２】
（実施例９）
４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン
ステップ１：４−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のモルホリン（６．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器において１８０℃で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、２８３ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色の半固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 438.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.15 - 8.05 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.74
- 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.21 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.47 (m, 4H).
【０２９３】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、４−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（ステップ１、２８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製した後、６０ｍｇ（３１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 298.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (s, 1H), 8.46 (s,
1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J
= 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.5, 8.7, 1.8 Hz,
1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H),3.86 - 3.65 (m, 4H), 3.56 - 3.37 (m, 4H).
【０２９４】
（実施例１０）
６−フルオロ−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
実施例９ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１−メチル−ピペラジン（７．０ｍＬ）から出発すると、３０８ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色の半固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 451.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74
(m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.93
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 4H), 2.73 - 2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
【０２９５】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、３０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１３０ｍｇ（６４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 311.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.33 (s, 1H), 8.44 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H),
7.58 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.5, 8.7, 1.9 Hz,
1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 4H), 2.44 - 2.39 (m, 4H), 2.23 (s,
3H).
【０２９６】
（実施例１１）
２−アミノ−１−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０２９７】
【化４４】
2017505346.tif 000068
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート
【０２９８】
【化４５】
2017505346.tif 000069
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＢｏｃ−グリシン（１９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌し、次いで６−フルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１３、２１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。沈殿をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３９８ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 453.9 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.57 (br s, 1H), 8.35 (s,
1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 -7.69 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s,
1H), 6.97 (ddd, J = 9.7, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86
(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.51 (m, 8H), 1.39 (s, 9H).
【０２９９】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１、粗重量３９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後に、７５ｍｇ（２９％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 354.2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.38 (br s, 1H), 8.46 (s,
1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H),
7.21 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 3.68 - 3.40 (m, 10H),
2.80 (br s, 2H).
【０３００】
（実施例１２）
６−フルオロ−３−（６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０３０１】
【化４６】
2017505346.tif 000070
６−フルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（中間体１３、１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（８７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１００ｍｇ（５３％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 374.9 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.38 (br s, 1H), 8.47 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz,
1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 4H), 3.26 - 3.19
(m, 4H), 2.92 (s, 3H).
【０３０２】
（実施例１３）
２−アミノ−Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【０３０３】
【化４７】
2017505346.tif 000071
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
【０３０４】
【化４８】
2017505346.tif 000072
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（中間体１０、１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から出発すると、２２５ｍｇ（１００％）の粗表題化合物が黄色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 468.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ [ppm]: 11.61 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (br s,
1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 7.02 -
6.93 (m, 1H), 6.91 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 3.99 - 3.82 (m,
1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.51 - 1.39
(m, 2H), 1.38 (s, 9H).
【０３０５】
ステップ２：
中間体１０で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１、粗重量２２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、５５ｍｇ（３１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 368.2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.36 (s, 1H), 8.43 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92
(ddd, J = 9.5, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.09
(s, 2H), 3.94 - 2.93 (m, 2H), 2.54 (br s, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.50 - 1.37
(m, 2H).
【０３０６】
（実施例１４）
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
ステップ１：１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
実施例９ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６４８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製した後、２９１ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 451.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.14 - 8.03 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 3H), 7.71
- 7.69 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m,
2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.63 - 1.47
(m, 2H).
【０３０７】
ステップ２：Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（ステップ１、２９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、３３８ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 529.1 [M + H]+.
【０３０８】
ステップ３：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（ステップ２、２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、２７ｍｇ（１８％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 389.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.33 (s, 1H), 8.42 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H),
7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.05 - 2.97
(m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H).
【０３０９】
（実施例１５）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン
ステップ１：５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
実施例２ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（中間体３、３１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発すると、２９０ｍｇ（１００％）の表題化合物が褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 368.1 [M + H]+.
【０３１０】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（ステップ１、２９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、７５ｍｇ（５０％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 228.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.26 (s, 1H), 8.21 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H),
7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.5,
8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H).
【０３１１】
（実施例１６）
５−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート
中間体３で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５，６−ジフルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体６、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製した後、３２０ｍｇ（９２％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 486.1 [M + H]+.
【０３１２】
ステップ２：５−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
実施例２ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（ステップ１、３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発すると、３００ｍｇ（＞１００％）の表題化合物が黄色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 386.1 [M + H]+.
【０３１３】
ステップ３：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（ステップ２、３００ｍｇ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、２６ｍｇ（１６％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 246.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.37 (br s, 1H), 8.20 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz,
1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H).
【０３１４】
（実施例１７）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０３１５】
【化４９】
2017505346.tif 000073
ステップ１：５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０３１６】
【化５０】
2017505346.tif 000074
実施例２ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−アミン（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）から出発すると、逆相フラッシュクロマトグラフィー（４５〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した後に、８００ｍｇ（９０％）の表題化合物が黒色の油状物として得られた。LC-MS: m/z 570.9 [M + H]+.
【０３１７】
ステップ２：１−クロロエチル４−（（（１−クロロエトキシ）カルボニル）（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１８】
【化５１】
2017505346.tif 000075
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ１、８００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルクロロホルメート（２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、１３０ｍｇ（１４％）の粗表題化合物を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS 663.1 [M + H]+.
【０３１９】
ステップ３：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、１−クロロエチル４−（（（１−クロロエトキシ）カルボニル）（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ２、粗重量１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１０ｍｇ（１６％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 311.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
7.72 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H),
7.10 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (tt, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.99 -
2.86 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H).
【０３２０】
（実施例１８）
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン
ステップ１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン
実施例９ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペリジン−４−アミン（１．０ｍＬ）、およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製した後、６０ｍｇ（１０％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 401.1 [M + H]+.
【０３２１】
ステップ２：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ１、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を、６０℃にて５０ｐｓｉで水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３ｍｇ（６％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 339.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.25 (s, 1H), 8.25 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H),
7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.0,
8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 -
3.56 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.79 (m,
4H), 1.53 - 1.33 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３２２】
（実施例１９）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
実施例２７で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、２５２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミン（中間体７、１．２１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）から出発すると、３１ｍｇ（１２％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 389.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.25 (s, 1H), 8.25 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H),
7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.5,
8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 -
3.79 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.07 -
1.97 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 2H).
【０３２３】
（実施例２０）
Ｎ−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）アセトアミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（中間体９、２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＡｃＣｌ（９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、８１ｍｇ（２９％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 327.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88
(t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz,
1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J =
9.5, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.34
(dt, J = 12.6, 7.1 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 12.7, 6.7 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.66
(tt, J = 7.1, 6.7 Hz, 2H).
【０３２４】
（実施例２１）
Ｎ−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＮ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（中間体９、２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２３４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＭｓＣｌ（１３２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、８０ｍｇ（２９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 363.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ [ppm]: 11.27 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71
(dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 7.18 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J =
9.6, 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39
- 3.22 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.84 - 1.59 (m, 2H).
【０３２５】
（実施例２２）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピリジン−２−アミン
【０３２６】
【化５２】
2017505346.tif 000076
ステップ１：５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピリジン−２−アミン
【０３２７】
【化５３】
2017505346.tif 000077
実施例２ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４、１１６、４６６０に記載のとおりに調製したもの）から出発すると、１６０ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物が褐色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 487.8  [M + H]+.
【０３２８】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）ピリジン−２−アミン（ステップ１、粗重量１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＯＡｃ）によって精製した後、２６ｍｇ（２９％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 348.1  [M + H]+. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.35 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 8.28 (br s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd,
J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.60 (td, J = 6.5, 5.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 2.95 (s, 3H), 2.24 (tt, J = 7.6, 6.5 Hz, 2H).
【０３２９】
（実施例２３）
３−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【０３３０】
【化５４】
2017505346.tif 000078
ステップ１：３−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【０３３１】
【化５５】
2017505346.tif 000079
ＮＭＰ（０．６ｍＬ）中の３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１１、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において２００℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、５０ｍｇ（４４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 486.8 [M + H]+.
【０３３２】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−１−スルホンアミド（ステップ１、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、４０ｍｇ（７０％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 349.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.30 (br s, 1H), 8.27 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz,
1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J =
9.6, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (br s, 2H), 6.72 (br s, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 3.40 (td, J = 6.7, 5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.97 (tt, J =
7.8, 6.7 Hz, 2H).
【０３３３】
（実施例２５）
Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
ステップ１：Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
実施例９ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４．０ｍＬ）から出発すると、２８３ｍｇ（１００％）の表題化合物が黄色の半固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 439.1 [M + H]+.
【０３３４】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ステップ１、２８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、３０ｍｇ（１５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 299.2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.83 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H),
7.14 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d,
J = 8.6, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 2.98 (s, 6H).
【０３３５】
（実施例２６）
Ｎ−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例２１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（中間体１５、２２０ｍｇ）から出発すると、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ中ＨＣｌ）によって精製した後、７２ｍｇ（２６％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 349.1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 13.89 (br s, 1H), 11.66
(s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82
(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H),
7.26 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 9.3,
8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.96 (s, 3H).
【０３３６】
（実施例２７）
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）エタノール
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器において１８０℃で３時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、４８ｍｇ（２７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 272.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.76 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H),
7.12 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.2, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
【０３３７】
（実施例２８）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−２−アミン
【０３３８】
【化５６】
2017505346.tif 000080
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバメート
【０３３９】
【化５７】
2017505346.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（中間体３、５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、メチルビニルスルホン（１７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（３０〜９５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、１１３ｍｇ（１８％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。LC-MS: m/z 573.8 [M + H]+.
【０３４０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバメート
【０３４１】
【化５８】
2017505346.tif 000082
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバメート（ステップ１、１１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発すると、１００ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物が黄色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 433.9 [M + H]+.
【０３４２】
ステップ３：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバメート（ステップ２、粗重量１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１４．１ｍｇ（２１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 334.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ [ppm]: 8.40 (br s, 1H), 8.38 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H),
6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.03 (br t, J = 5.8 Hz, 1H),
3.98 (td, J = 5.9, 5.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H).
【０３４３】
（実施例２９）
２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタンスルホンアミド
【０３４４】
【化５９】
2017505346.tif 000083
ステップ１：２−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタンスルホンアミド
【０３４５】
【化６０】
2017505346.tif 000084
実施例２３ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１１、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−アミノエタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、６５ｍｇ（３９％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
LC-MS: m/z 474.7 [M + H]+.
【０３４６】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、２−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタンスルホンアミド（ステップ１、６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、１６ｍｇ（３５％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 335.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.77 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H),
7.11 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
【０３４７】
（実施例３０）
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）酢酸
ステップ１：エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（中間体３、２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素中にて０℃で、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却した。ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（１０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間さらに撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２８４ｍｇ（１００％）の表題化合物を褐色の油状物として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 554.1 [M + H]+.
【０３４８】
ステップ２：エチル２−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセテート塩酸塩
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセテート（ステップ１、２８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、２６８ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 454.1 [M + H]+.
【０３４９】
ステップ３：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、エチルエチル２−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセテート塩酸塩（ステップ２、２６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、２０ｍｇ（１３％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 284.2 [M - H]-. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 13.35 (br s, 1H), 11.61
(s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H),
7.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 9.5, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H).
【０３５０】
（実施例３１）
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）アセトアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−オキソエチル）（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート
実施例３０ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（中間体３、２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、２−ブロモ−アセトアミド（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１８０ｍｇ（４４％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 525.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m,
1H), 7.81 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H),
7.41 (s, 1H), 7.24 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.47
(s, 9H).
【０３５１】
ステップ２：２−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド
実施例３０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−オキソエチル）（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（ステップ１、１４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発すると、１１４ｍｇ（１００％）の表題化合物が緑色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 425.1 [M + H]+.
【０３５２】
ステップ３：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、２−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド（ステップ２、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１３ｍｇ（１９％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 285.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.48 (s, 1H), 8.21 (s,
1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H),
7.52 (s, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 3H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 3.97 (s, 2H).
【０３５３】
（実施例３４）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
ステップ１：５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体２、３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、オートクレーブにおいて１３０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１）によって精製して、７０ｍｇ（２３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 382.1 [M + H]+.
【０３５４】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（ステップ１、７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製した後、２８ｍｇ（６３％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 242.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.65 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H),
7.00 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.3, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H).
【０３５５】
（実施例３５）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０３５６】
【化６１】
2017505346.tif 000085
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５７】
【化６２】
2017505346.tif 000086
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（８８８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／４、ｖ／ｖ）によって精製した後、７００ｍｇ（４５％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 438.9 [M + H]+.
【０３５８】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ１、７００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、４４０ｍｇ（８１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 339.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.51 (br s, 1H), 10.38
(br s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J =
8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.23 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.5, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.03 -
2.91 (m, 2H), 2.82 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H),
1.58 - 1.43 (m, 2H)
（実施例３６）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド
【０３５９】
【化６３】
2017505346.tif 000087
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート
【０３６０】
【化６４】
2017505346.tif 000088
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、１４５ｍｇ（４２％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 475.5 [M + H]+.
【０３６１】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（ステップ１、１４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、４２ｍｇ（３７％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 375.2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.54 (br s, 1H), 10.49
(br s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J =
8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.34 - 7.17 (m, 6H), 6.97 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.4,
4.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H),
2.30 (br s, 2H).
【０３６２】
本明細書に記載の一般法を使用して、この２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）フェニルプロパンアミド化合物のラセミ体、またはこの実施例で生成された化合物のＲ鏡像異性体を生成することもできる。
【０３６３】
（実施例３７）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【０３６４】
【化６５】
2017505346.tif 000089
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
【０３６５】
【化６６】
2017505346.tif 000090
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１８３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から出発すると、３７６ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物が黄色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 398.9 [M+H]+.
【０３６６】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（ステップ１、粗重量３７６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１７ｍｇ（６％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 299.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8,
5.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.6,
8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３６７】
本明細書に記載の一般法を使用して、この２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）プロパミド化合物のラセミ体、またはこの実施例で生成された化合物のＲ鏡像異性体を生成することもできる。
【０３６８】
（実施例３８）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド
【０３６９】
【化６７】
2017505346.tif 000091
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【０３７０】
【化６８】
2017505346.tif 000092
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から出発すると、４５０ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物が黒色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 426.9 [M+H]+.
【０３７１】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（ステップ１、粗重量４５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、３３ｍｇ（１１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.52 (s, 1H), 10.39 (br
s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6,
2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24
(dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 2.10 (br s, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３７２】
本明細書に記載の一般法を使用して、この２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）メチルブタミド化合物、またはこの実施例で生成された化合物のＲ鏡像異性体を生成することもできる。
【０３７３】
（実施例３９）
２−アミノ−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３７４】
【化６９】
2017505346.tif 000093
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
【０３７５】
【化７０】
2017505346.tif 000094
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、３７０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−グリシン（２３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）から出発すると、５５０ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物が黄色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 384.9 [M+H]+.
【０３７６】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１、粗重量５５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、２５ｍｇ（６％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.53 (s, 1H), 8.64 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.84
(dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz,
1H), 6.97 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.51 (br s, 2H).
【０３７７】
（実施例４０）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３７８】
【化７１】
2017505346.tif 000095
ステップ１：Ｎ−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０３７９】
【化７２】
2017505346.tif 000096
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５ステップ１、４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（１４４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、氷水混合物（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１７０ｍｇ（３８％）の粗表題化合物を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 410.1 [M+H]+.
【０３８０】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（ステップ１、１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、４１ｍｇ（３７％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 270.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.50 (br s, 1H), 10.50
(br s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =
8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.23 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 2.11 (s,
3H).
【０３８１】
（実施例４２）
１−アセチル−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０３８２】
【化７３】
2017505346.tif 000097
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（実施例３５、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ａｃ２Ｏ（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５３ｍｇ（４７％）の表題生成物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.51 (br s, 1H), 10.52
(br s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
7.23 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.47 -
3.37 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H),
2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H),
1.51 - 1.37 (m, 1H).
【０３８３】
（実施例４３）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド
（実施例４４）
６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１、１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（４００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かした溶液に、窒素中で、Ｐｄ２ｄｂａ３（２６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（２６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器において１２５℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、２００ｍｇ（２０％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 353.0 [M + H]+
【０３８４】
ステップ２：
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６０ｍｇ（６６％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 213.2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.59 (br s, 1H), 8.91 (d,
J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6
Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 4.7
Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.8, 7.2, 2.4 Hz, 1H).
【０３８５】
（実施例４５）
６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
実施例１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１、１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３８１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１）によって精製した後、１００ｍｇ（８１％）の表題化合物が赤色の固体として得られた。LC-MS: m/z 367 [M + H]+.
【０３８６】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１７．５ｍｇ（２８％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 225.2 [M - H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ [ppm]: 11.55 (br s, 1H), 8.42 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz,
1H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz,
1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.90
(ddd, J = 9.6, 8.6, 2.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
【０３８７】
（実施例４６）
６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
実施例１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および（４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって精製した後、５０ｍｇ（２４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 367.1 [M + H]+.
【０３８８】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、５ｍｇ（１６％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 227.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ [ppm]: 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H),
8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.9 Hz,
1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J =
9.2, 8.6, 1.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H),.
【０３８９】
（実施例４７）
５，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
実施例１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５，６−ジフルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体６、２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製した後、１００ｍｇ（４５％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 371.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H),
8.60 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 3H), 8.07 (dd, J
= 10.9, 6.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 10.9, 7.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.66
- 7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H).
【０３９０】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、３６ｍｇ（５８％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 231.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.68 (s, 1H), 8.91 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (s,
1H), 7.83 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 7.44
(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H).
【０３９１】
（実施例４８）
６−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ステップ１：６−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
実施例１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ＷＯ２０１０／１３６４９１に記載のとおりに調製したもの、４６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７６２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）から出発すると、逆相クロマトグラフィーによって精製した後、２２０ｍｇ（５２％）の表題化合物が黄色の油状物として得られた。LC-MS: m/z 367.1 [M + H]+.
【０３９２】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ステップ１、２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から出発すると、逆相クロマトグラフィーによって精製した後、４４．９ｍｇ（３３％）の表題化合物が黄褐色の固体として得られた。LC-MS: m/z 227.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.54 (s, 1H), 8.71 (d, J
= 1.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.4, 8.8, 2.0 Hz, 1H),
2.37 (s, 3H).
【０３９３】
（実施例４９）
３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン１−オキシド
ステップ１：３−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン１−オキシド
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（実施例１ステップ１、２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（１８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、水中８０％）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、１７５ｍｇ（８３％）の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.89 (m,
2H), 7.81 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.56 -
7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.10 (td, J = 8.9, 2.2
Hz, 1H).
【０３９４】
ステップ２：
実施例１ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン１−オキシド（ステップ１、１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、６０ｍｇ（５７％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 229.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.74 (s, 1H), 8.55 (s,
1H), 8.10 (dd, J = 6.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8,
5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 7.27
(dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 9.5, 8.8, 2.4 Hz, 1H).
【０３９５】
（実施例５０）
Ｎ−（２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド
【０３９６】
【化７４】
2017505346.tif 000098
実施例２０で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（中間体１５、粗重量１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、２３ｍｇ（１３％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.28 (br s, 1H), 8.27 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H),
7.67 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.0,
2.4 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
6.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.1, 5.3 Hz, 2H), 3.22 (td, J = 7.1,
5.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H).
【０３９７】
（実施例５１）
２−アミノ−Ｎ−（２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド
【０３９８】
【化７５】
2017505346.tif 000099
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
【０３９９】
【化７６】
2017505346.tif 000100
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（中間体１５、粗重量２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−グリシン（２５９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から出発すると、３１１ｍｇ（９８％）の粗表題化合物が褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 427.9 [M+H]+.
【０４００】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１、粗重量３１１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、４７ｍｇ（１９％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 328.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.29 (br s, 1H), 8.28 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (br t, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 7.19 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.60
(br t, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 1.93
(br s, 2H).
【０４０１】
（実施例５２）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４０２】
【化７７】
2017505346.tif 000101
ステップ１：Ｎ−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４０３】
【化７８】
2017505346.tif 000102
５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（実施例１５ステップ１、３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（１１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、３４５ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物を黒色の油状物として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 435.8 [M+H]+.
【０４０４】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（ステップ１、粗重量３４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、８０ｍｇ（３６％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 296.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.50 (br s, 1H), 10.80
(br s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
7.23 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 2.07 -
1.98 (m, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 4H).
【０４０５】
（実施例５３）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド
【０４０６】
【化７９】
2017505346.tif 000103
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例８、２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−イル−酢酸（１４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、６０ｍｇ（１９％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 353.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.53 (br s, 1H), 9.99 (br
s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6,
2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.9,
2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.6, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 4H), 3.22
(s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H).
【０４０７】
（実施例５４）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０４０８】
【化８０】
2017505346.tif 000104
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（実施例３４、６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、０℃でＭｓＣｌ（８９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、４０ｍｇ（４８％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 320.1  [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.60 (br s, 1H),
8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8,
5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J =
9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (s,
3H).
【０４０９】
（実施例５５）
２−アミノ−Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタンスルホンアミド
【０４１０】
【化８１】
2017505346.tif 000105
ステップ１：２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタンスルホンアミド
【０４１１】
【化８２】
2017505346.tif 000106
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（中間体１０、３１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および２−（フタルイミド）エタンスルホニルクロリド（３２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。多少のＤＭＦを含有する残渣を氷水混合物に滴下添加し、沈殿を真空濾過によって収集し、乾燥させて、６００ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 548.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (br s, 1H), 8.43 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.6,
2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (br
s, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J
= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.47 - 3.36
(m, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H).
【０４１２】
ステップ２：
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタンスルホンアミド（ステップ１、粗重量５６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５％ｗ／ｗ）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１４０ｍｇ（３６％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 418.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (br s, 1H), 8.42 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz,
1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.38
(tt, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.89
(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m,
2H).
【０４１３】
（実施例５６）
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エタンスルホンアミド
【０４１４】
【化８３】
2017505346.tif 000107
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エテンスルホンアミド（中間体１６、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミンＴＨＦ溶液（５．００ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４０ｍｇ（１８％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 445.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (br s, 1H), 8.42 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.2, Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz,
1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.93
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.19 (t, J = 7.2
Hz, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.94 -
1.82 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H).
【０４１５】
（実施例５７）
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド
【０４１６】
【化８４】
2017505346.tif 000108
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（中間体１０、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２−メトキシエタンスルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１２０ｍｇ（５５％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.11 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.6, 8.8,
2.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m,
1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.11 - 1.99
(m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H).
【０４１７】
（実施例５８）
（Ｓ）−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０４１８】
【化８５】
2017505346.tif 000109
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０４１９】
【化８６】
2017505346.tif 000110
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から出発すると、４３０ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物が黄色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 424.9 [M+H]+.
【０４２０】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップ１、粗重量４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、６０ｍｇ（２３％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 325.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.54 (br s, 1H), 10.34
(br s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J =
8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.24 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (dd,
J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m,
1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 2H).  [α]20D
= -39.0 (c = 0.20, MeOH).
【０４２１】
（実施例５９）
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−モルホリノエタンスルホンアミド
【０４２２】
【化８７】
2017505346.tif 000111
実施例５６で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エテンスルホンアミド（中間体１６、２５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２８０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、５０ｍｇ（１６％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 488.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (br s, 1H), 8.42 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz,
1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.93
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.50 - 3.37 (m,
1H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.46 - 2.36 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 2H).
【０４２３】
（実施例６０）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０４２４】
【化８８】
2017505346.tif 000112
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、ＭｓＣｌ（１５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１０６ｍｇ（３９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 306.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.51 (br s, 1H), 10.66
(br s, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd,
J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H),
7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H).
【０４２５】
（実施例６１）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０４２６】
【化８９】
2017505346.tif 000113
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、９０ｍｇ（２５％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ [ppm]: 11.52 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 8.64 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.83
(dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz,
1H), 6.97 (ddd, J = 9.5, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 2.90 (s, 3H),
2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m,
2H).
【０４２７】
（実施例６２）
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド
【０４２８】
【化９０】
2017505346.tif 000114
Ｎ−（１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド（実施例５７、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、窒素中にて、−５０℃で、ＢＢｒ３（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、７３ｍｇ（３８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 419.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ [ppm]: 11.35 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.81 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.28 -
4.16 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz,
2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H).
【０４２９】
（実施例６３）
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０４３０】
【化９１】
2017505346.tif 000115
ステップ１：２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミドおよび１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０４３１】
【化９２】
2017505346.tif 000116
５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（実施例１５ステップ１、２０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、２，２，２−トリクロロアセチルイソシアネート（１４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）によって精製して、８０ｍｇ（２９％）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミドおよび４０ｍｇ（１９％）の１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 555.4 [M+H]+.  LC-MS: m/z 411.5 [M+H]+.
【０４３２】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）アセトアミドと１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素の混合物（ステップ１、８０ｍｇと４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌと０．１０ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１５ｍｇ（２３％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 271.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.45 (br s, 1H), 9.14 (br
s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 5.3
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.8,
2.4 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.95 (ddd, J = 9.7, 8.7, 2.4 Hz, 1H).
【０４３３】
（実施例６４）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホンアミド）プロパンアミド
【０４３４】
【化９３】
2017505346.tif 000117
実施例１１ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホンアミド）プロパン酸（１６２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、ＵＳ４６２３７１５に記載のとおりに調製したもの）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、３５ｍｇ（１１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.51 (br s, 1H), 10.58
(br s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
7.23 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6,
8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 6.9, 5.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.65 (t, J =
6.9 Hz, 2H).
【０４３５】
（実施例６５）
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素
【０４３６】
【化９４】
2017505346.tif 000118
ステップ１：３−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素
【０４３７】
【化９５】
2017505346.tif 000119
フェニル（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（中間体１７、粗重量１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２００ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 439.5 [M+H]+.
【０４３８】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素（ステップ１、粗重量２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、４９ｍｇ（６７％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 299.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.46 (br s, 1H), 8.84 (br
s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22
(dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H).
【０４３９】
（実施例６６）
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【０４４０】
【化９６】
2017505346.tif 000120
ステップ１：１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素
【０４４１】
【化９７】
2017505346.tif 000121
フェニル（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（中間体１７、粗重量５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、メチルアミン（２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２３４ｍｇ（５４％）の粗表題化合物を白色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 425.5 [M+H]+.
【０４４２】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、１−（５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル尿素（ステップ１、粗重量２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、８５ｍｇ（５５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 285.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.45 (br s, 1H), 8.84 (br
s, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz,
1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H),
2.75 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
【０４４３】
（実施例６７）
６−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
【０４４４】
【化９８】
2017505346.tif 000122
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１１、２２２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、ＵＳ２００７１１７８１８に記載のとおりに調製したもの）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１ｍＬの水中）の混合物を、マイクロ波反応器において１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇ（１１％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 344.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.57 (br s, 1H), 10.80
(br s, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s,
1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.26
(dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.27
(br s, 2H).
【０４４５】
（実施例６８）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４４６】
【化９９】
2017505346.tif 000123
実施例６９の反応混合物から、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１０ｍｇ（１０％）の表題化合物が単離された。LC-MS: m/z 243.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
7.88 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),
7.11 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H).
【０４４７】
（実施例６９）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４４８】
【化１００】
2017505346.tif 000124
ステップ１：５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４４９】
【化１０１】
2017505346.tif 000125
３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１１、８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、濃ＨＢｒ水溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理してｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でスラリー化し直して、１６０ｍｇ（２３％）の粗表題化合物を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 369.4 [M+H]+.
【０４５０】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１、粗重量１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、４０ｍｇ（４０％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 229.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.61 (br s, 1H), 11.34
(br s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H),
7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 9.6, 8.8,
2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 9.3 Hz, 1H).
【０４５１】
（実施例７０）
Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（メチルスルホンアミド）ブタンアミド
【０４５２】
【化１０２】
2017505346.tif 000126
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１５、１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、窒素中にて、０℃でトリメチルアルミニウム（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン溶液）を滴下添加した。得られる溶液を０℃で２０分間撹拌し、１−メチルスルホニル−２−ピロリジノン（７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、ＵＳ２０１４１６３２２５に記載のとおりに調製したもの）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いで２．５時間加熱還流し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣をクエン酸および飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で中和し、４５分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）によって精製して、２０ｍｇ（１１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 391.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7,
5.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9.6,
8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 1.95 (tt, J = 7.2, 7.0 Hz, 2H).
【０４５３】
（実施例７１）
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４５４】
【化１０３】
2017505346.tif 000127
ステップ１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４５５】
【化１０４】
2017505346.tif 000128
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１００９６３８９に記載のとおりに調製したもの）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．３２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．１４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．１９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて９５℃で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１〜２／１、ｖ／ｖ）によって精製して、１．５３ｇ（４２％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 263.0 [M+H]+.
【０４５６】
ステップ２：６−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４５７】
【化１０５】
2017505346.tif 000129
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ＷＯ２０１０／１３６４９１に記載のとおりに調製したもの、１．５６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（ステップ１、１．５３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．７６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて１００℃で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１〜１／１、ｖ／ｖ）によって精製して、３２９ｍｇ（２１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 408.0 [M+H]+.
【０４５８】
ステップ３：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（ステップ２、１７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１２ｍｇ（１０％）の表題化合物が赤色の固体として得られた。LC-MS: m/z 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 12.41 (br s, 1H), 11.55
(br s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =
8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H),
6.96 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H).
【０４５９】
（実施例７２）
Ｎ−（１−（５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【０４６０】
【化１０６】
2017505346.tif 000130
実施例１４で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS:
m/z 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.40 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.94
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m,
2H), 2.95 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
【０４６１】
（実施例７３）
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４６２】
【化１０７】
2017505346.tif 000131
ステップ１：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０４６３】
【化１０８】
2017505346.tif 000132
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（１．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．００ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて８０℃で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、１．２４ｇ（９９％）の粗表題化合物を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 236.2 [M+H]+.
【０４６４】
ステップ２：５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０４６５】
【化１０９】
2017505346.tif 000133
実施例２ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−フルオロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（ＷＯ２０１０／１３６４９１に記載のとおりに調製したもの、１．４２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（ステップ１、粗重量１．２４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製した後、６５０ｍｇ（４８％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。LC-MS: m/z 383.4 [M+H]+.
【０４６６】
ステップ３：６−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４６７】
【化１１０】
2017505346.tif 000134
５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（ステップ２、５５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（５８３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨで洗浄して、２８１ｍｇ（４８％）の粗表題化合物を灰色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 409.5 [M+H]+.
【０４６８】
ステップ４：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（ステップ３、粗重量２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、４５ｍｇ（３４％）の表題化合物が赤色の固体として得られた。LC-MS: m/z 269.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 12.42 (br s, 1H), 11.29
(br s, 1H), 10.83 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 5.4
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.9,
2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.6, 8.8, 2.2 Hz, 1H).
【０４６９】
（実施例７４）
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４７０】
【化１１１】
2017505346.tif 000135
ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７０４５６２２に記載のとおりに調製したもの）、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８９２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（９１３ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し直し、短いシリカ栓で濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１２．６ｍｇ（２％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.60 (br s, 1H), 8.79 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.87
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 9.7, 8.8,
2.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
【０４７１】
（実施例７５）
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
【０４７２】
【化１１２】
2017505346.tif 000136
ステップ１：６−ブロモ−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
【０４７３】
【化１１３】
2017505346.tif 000137
３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−オール（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）とオルト酢酸トリメチル（５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器において１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）によって精製して、５５０ｍｇ（４９％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 212.8 [M+H]+.  1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.36 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
【０４７４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４７５】
【化１１４】
2017505346.tif 000138
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−ブロモ−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（ステップ１、７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６０９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、９５ｍｇ（２０％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 367.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ [ppm]: 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.08
(ddd, J = 9.5, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.71 (s, 9H).
【０４７６】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（２−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ｖ／ｖ）によって精製して、３０ｍｇ（４６％）の表題化合物を黄褐色の固体として得た。LC-MS: m/z 268.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.57 (br s, 1H), 8.60 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.84
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 9.6, 8.8,
2.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
【０４７７】
（実施例７６）
６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０４７８】
【化１１５】
2017505346.tif 000139
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４７９】
【化１１６】
2017505346.tif 000140
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５、７６６７に記載のとおりに調製したもの）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、１５０ｍｇ（７４％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 367.9 [M+H]+.
【０４８０】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ１、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１５ｍｇ（１４％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。LC-MS: m/z 268.1 [M+H]+.
【０４８１】
（実施例７７）
Ｎ−（１−（５−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【０４８２】
【化１１７】
2017505346.tif 000141
実施例１４で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS:
m/z 405.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.48 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.04 - 2.94 (m,
2H), 2.95 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H).
【０４８３】
（実施例７８）
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
【０４８４】
【化１１８】
2017505346.tif 000142
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（中間体１５、粗重量２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、８８ｍｇ（４０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 297.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.45 (br s, 1H), 8.60 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.82
(dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz,
1H), 7.18 (br s, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.9
Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
【０４８５】
（実施例７９）
Ｎ−（１−（５−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【０４８６】
【化１１９】
2017505346.tif 000143
実施例１４で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS:
m/z 371.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.25 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J =
8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m,
2H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m,
2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H).
【０４８７】
（実施例８０）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−スルホンアミド塩酸塩
【０４８８】
【化１２０】
2017505346.tif 000144
ステップ１：５−ブロモピリジン−２−スルホンアミド
【０４８９】
【化１２１】
2017505346.tif 000145
５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（７５０．０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７０３９５８０に記載のとおりに調製したもの）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ、２５％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４００ｍｇ（５８％）の粗表題化合物を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 235.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.33 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (br s, 2H).
【０４９０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−スルファモイルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４９１】
【化１２２】
2017505346.tif 000146
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−ブロモピリジン−２−スルホンアミド（ステップ１、１７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から出発すると、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、１００ｍｇ（３５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 392.6 [M+H]+.
【０４９２】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−スルファモイルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、室温でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物に石油エーテル（４０ｍＬ）を加え、得られる沈殿を真空濾過によって収集し、石油エーテル（４０ｍＬ）で洗浄して、３６ｍｇ（８１％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 292.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.83 (br s, 1H), 9.04 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.29 (dd,
J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 9.5, 8.7, 2.2 Hz, 1H).
【０４９３】
（実施例８１）
Ｎ−（１−（５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【０４９４】
【化１２３】
2017505346.tif 000147
実施例１４で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS:
m/z 389.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.37 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =
8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H),
7.43 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.6,
8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.48 - 3.36
(m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.52 - 1.39
(m, 2H).
【０４９５】
（実施例８２）
４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン
【０４９６】
【化１２４】
2017505346.tif 000148
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０４９７】
【化１２５】
2017505346.tif 000149
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、４−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン−３−オン（３１７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、５６、２６４２に記載のとおりに調製したもの）、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、３００ｍｇ（６６％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 412.6 [M+H]+.
【０４９８】
ステップ２：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−（３−オキソモルホリノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ１、３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１１０ｍｇ（４８％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.56 (br s, 1H), 8.78 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88
(dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz,
1H), 6.97 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 4H).
【０４９９】
（実施例８３）
１−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
【０５００】
【化１２６】
2017505346.tif 000150
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【０５０１】
【化１２７】
2017505346.tif 000151
トルエン（２０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（５６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素パージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製して、９５５ｍｇ（９６％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。LC-MS: m/z 355.8 [M+H]+.
【０５０２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５０３】
【化１２８】
2017505346.tif 000152
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（ステップ１、４２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、３２２ｍｇ（５７％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 511.8 [M+H]+.
【０５０４】
ステップ３：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、１３ｍｇ（７％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 311.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.55 (br s, 1H), 8.76 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86
(dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz,
1H), 6.97 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.47 (s,
2H), 3.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (br s, 1H).
【０５０５】
（実施例８４）
２−（６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド
【０５０６】
【化１２９】
2017505346.tif 000153
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５０７】
【化１３０】
2017505346.tif 000154
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１８、３２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（７１８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１４４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）によって精製して、２１０ｍｇ（５７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 427.7 [M+H]+.
【０５０８】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ１、１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）で塩基性化し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇ（１２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 327.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.57 (br s, 1H), 8.03 (s,
1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), 7.48 (br s, 1H), 7.24
(dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.5, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H).
【０５０９】
（実施例８５）
２−（６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）酢酸
【０５１０】
【化１３１】
2017505346.tif 000155
ステップ１：２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド
【０５１１】
【化１３２】
2017505346.tif 000156
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、グリシンアミド塩酸塩（６６６ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１、ｖ／ｖ）によって精製して、４６０ｍｇ（４０％）の表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.73 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 4.08 (d, J = 5.2 Hz,
2H).
【０５１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５１３】
【化１３３】
2017505346.tif 000157
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド（ステップ１、３６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００／１〜２０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、２３０ｍｇ（４１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 430.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.77 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (dd,
J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.24
(ddd, J = 9.5, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H),
1.66 (s, 9H).
【０５１４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５１５】
【化１３４】
2017505346.tif 000158
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）を加えた。水素風船を用いながら反応混合物を室温で８時間撹拌し、濾過し、濃縮して、９９ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物を褐色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 400.1 [M+H]+.
【０５１６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５１７】
【化１３５】
2017505346.tif 000159
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（粗重量９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）によって精製して、４８ｍｇ（４９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 426.7 [M+H]+.
【０５１８】
ステップ５：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＨＣｌ）によって精製して、１ｍｇ（３％）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 327.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
MeOH-d4) δ [ppm]: 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16
(dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H).
【０５１９】
実施例８６：エチル２−（６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）アセテート
【０５２０】
【化１３６】
2017505346.tif 000160
表題化合物（３ｍｇ、７％）は、実施例８５のステップ５において、黄色の固体として単離された。LC-MS: m/z 355.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ [ppm]: 11.46 (br s, 1H), 11.25 (br s, 1H), 8.22 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53
(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.5, 8.6,
2.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０５２１】
（実施例８７）
６−フルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０５２２】
【化１３７】
2017505346.tif 000161
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５２３】
【化１３８】
2017505346.tif 000162
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４２１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７０３９５８０に記載のとおりに調製したもの）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１、ｖ／ｖ）によって精製して、１６０ｍｇ（３５％）の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H),
7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 4H), 3.34 - 3.27 (m, 4H), 1.44 (s,
9H).
【０５２４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５２５】
【化１３９】
2017505346.tif 000163
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ステップ１、１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、７９ｍｇ（５４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 561.8 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ [ppm]: 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.2,
2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68
(dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 9.5, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.49
(m, 4H), 3.40 - 3.32 (m, 4H), 1.71 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
【０５２６】
ステップ３：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１、ｖ／ｖ）によって精製した後、３８ｍｇ（５５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.82 (br s, 1H), 9.12 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97
(dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz,
1H), 7.03 (ddd, J = 9.5, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 4H), 2.75 - 2.69 (m,
4H).
【０５２７】
（実施例８８）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０５２８】
【化１４０】
2017505346.tif 000164
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０５２９】
【化１４１】
2017505346.tif 000165
実施例８７ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１９２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、ＥＰ２２６１２１３に記載のとおりに調製したもの）、５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、３４９ｍｇ（９８％）の表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H),
8.11 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 3.15 - 2.96 (m,
4H), 2.88 (s, 3H).
【０５３０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−（Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５３１】
【化１４２】
2017505346.tif 000166
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−ブロモ−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド（ステップ１、１４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、１２０ｍｇ（５６％）の表題化合物が褐色の油状物として得られた。LC-MS: m/z 513.5 [M+H]+
【０５３２】
ステップ３：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−（Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）および分取ＨＰＬＣ（添加剤としてＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製した後、１８ｍｇ（１９％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 412.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.80 (br s, 1H), 9.07 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99
- 7.91 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (br t, 1H), 7.03 (ddd, J =
9.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 4H), 2.89 (s, 3H).
【０５３３】
（実施例８９）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０５３４】
【化１４３】
2017505346.tif 000167
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０５３５】
【化１４４】
2017505346.tif 000168
実施例８７ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩（４３４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（５９０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、６９０ｍｇ（８１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
[ppm]: 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz,
1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H),
3.35- 3.29 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
【０５３６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５３７】
【化１４５】
2017505346.tif 000169
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−ブロモ−Ｎ−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド（ステップ１、１５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、１３０ｍｇ（５９％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。LC-MS: m/z 527.8 [M+H]+.
【０５３８】
ステップ３：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−（Ｎ−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、２５ｍｇ（２４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 426.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.80 (br s, 1H), 9.07 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02
- 7.91 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 9.6, 8.7, 2.4
Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
【０５３９】
（実施例９０）
６−フルオロ−３−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０５４０】
【化１４６】
2017505346.tif 000170
ステップ１：１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン
【０５４１】
【化１４７】
2017505346.tif 000171
実施例８７ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（１５４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から出発すると、水／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）での再スラリー化によって精製した後、２８０ｍｇ（９３％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 383.7 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.40 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 4H),
3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.90 (s, 3H).
【０５４２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５４３】
【化１４８】
2017505346.tif 000172
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、１−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（ステップ１、１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、１２０ｍｇ（５４％）の表題化合物が褐色の油状物として得られた。LC-MS: m/z 539.8 [M+H]+.
【０５４４】
ステップ３：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、２４ｍｇ（２５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 438.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.83 (br s, 1H), 9.12 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98
(dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.0, 2.4
Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 9.8, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 4H), 3.26 - 3.19
(m, 4H), 2.90 (s, 3H).
【０５４５】
（実施例９１）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０５４６】
【化１４９】
2017505346.tif 000173
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０５４７】
【化１５０】
2017505346.tif 000174
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド（２５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（２０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１、ｖ／ｖ）によって精製して、３２０ｍｇ（８６％）の表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H),
7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (br s, 1H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.48 -
3.35 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
【０５４８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（６−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５４９】
【化１５１】
2017505346.tif 000175
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピリジン−２−スルホンアミド（ステップ１、１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて、１００℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）によって精製して、６６ｍｇ（３７％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。LC-MS: m/z 426.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.83 (br s, 1H), 9.10 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ,7.97
(dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz,
1H), 7.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.32 (t, J
= 6.8 Hz, 2H), 3.17 (td, J = 6.8, 5.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
【０５５０】
（実施例９２）
Ｎ−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド
【０５５１】
【化１５２】
2017505346.tif 000176
ステップ１：Ｎ−（２−（５−ブロモピリジン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド
【０５５２】
【化１５３】
2017505346.tif 000177
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（９５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られる沈殿を真空濾過によって収集し、ＭｅＯＨ／水（５ｍＬ／５ｍＬ）でスラリー化し直し、濾過して、２３０ｍｇ（９２％）の粗表題化合物をオフホワイト色の固体として得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H),
8.03 (br s, 1H),7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H),
3.00 - 2.89 (m, 2H), 1.74 (s, 3H).
【０５５３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（Ｎ−（２−アセトアミドエチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５５４】
【化１５４】
2017505346.tif 000178
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（２−（５−ブロモピリジン−２−スルホンアミド）エチル）アセトアミド（ステップ１、粗重量１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）によって精製して、１０５ｍｇ（５１％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。LC-MS: m/z 477.2 [M+H]+.
【０５５５】
ステップ３：
中間体１０ステップ２で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（Ｎ−（２−アセトアミドエチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３添加剤）によって精製した後、４８ｍｇ（５８％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 376.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.79 (br s, 1H), 9.06 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz ,1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dd, J =
8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.29 (dd, J =
9.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H),
3.02 - 2.94 (m, 2H), 1.76 (s, 3H).
【０５５６】
（実施例９３）
３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０５５７】
【化１５５】
2017505346.tif 000179
実施例８７で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: m/z 342.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.78 (br s, 1H), 9.14 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ,7.98
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 -
7.14 (m, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 4H).
【０５５８】
（実施例９４）
５，６−ジフルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０５５９】
【化１５６】
2017505346.tif 000180
実施例８７で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS:
m/z 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.93 (br s, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J =
8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.80 - 2.67
(m, 4H), 2.41 (br s, 1H).
【０５６０】
（実施例９５）
５−フルオロ−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０５６１】
【化１５７】
2017505346.tif 000181
実施例８７で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS:
m/z 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.89 (br s, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J =
8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.6,
2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 9.4, 8.8, 2.4 Hz,
1H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.36 (br s, 1H).
【０５６２】
（実施例９６）
５−メチル−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０５６３】
【化１５８】
2017505346.tif 000182
実施例８７で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS:
m/z 357.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.66 (br s, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J =
8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 4H), 2.80 - 2.66
(m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (br s, 1H).
【０５６４】
（実施例９７）
３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５６５】
【化１５９】
2017505346.tif 000183
実施例８７で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS:
m/z 367.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.4,
2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 2.80 - 2.68 (m, 4H).
【０５６６】
（実施例９８）
６−メチル−３−（６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
【０５６７】
【化１６０】
2017505346.tif 000184
実施例８７で概略を述べたとおりの一般法に従って、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS: m/z 356.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.64 (br s, 1H), 9.12 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90
(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (br s,
1H).
【０５６８】
（実施例９９）
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−２−スルホンアミド）プロパンアミド
【０５６９】
【化１６１】
2017505346.tif 000185
ステップ１：３−（５−ブロモピリジン−２−スルホンアミド）プロパンアミド
【０５７０】
【化１６２】
2017505346.tif 000186
実施例８７ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−アミノプロパンアミド（９７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発すると、２７０ｍｇ（８８％）の粗表題化合物が白色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H),
7.97 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H),
3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０５７１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５７２】
【化１６３】
2017505346.tif 000187
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（５−ブロモピリジン−２−スルホンアミド）プロパンアミド（ステップ１、粗重量１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２３９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）によって精製した後、１１０ｍｇ（４３％）の表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H),
8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.91
(dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.26
(ddd, J = 9.7, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 3.15 (td, J = 7.6, 5.6 Hz,
2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H).
【０５７３】
ステップ３：
中間体１０で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣによって精製した後、４６ｍｇ（３７％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z  362.8 [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.82 (br s, 1H),
9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (br t, J =
5.6 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.29 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J =
9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 3.13 (td, J = 7.6, 5.6 Hz, 2H), 2.28
(t, J = 7.6 Hz, 2H).
【０５７４】
（実施例１００）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０５７５】
【化１６４】
2017505346.tif 000188
ステップ１：５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０５７６】
【化１６５】
2017505346.tif 000189
実施例２３ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（中間体１１、５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３２７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）から出発すると、５８２ｍｇ（＞１００％）の粗表題化合物が褐色の油状物として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま使用した。LC-MS: m/z 452.1. [M+H]+.
【０５７７】
ステップ２：
実施例１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ１、粗重量５８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製した後、５２ｍｇ（１４％）の表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた。LC-MS: m/z 311.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ [ppm]: 11.27 (br s, 1H), 8.26 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H),
7.50 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.2 Hz,
1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H),
3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m,
2H).
【０５７８】
（実施例１０１）
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド）プロパンアミド
【０５７９】
【化１６６】
2017505346.tif 000190
ステップ１：３−（５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド）プロパンアミド
【０５８０】
【化１６７】
2017505346.tif 000191
実施例８７ステップ１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（メチルアミノ）プロパンアミド（１１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、９、６６５に記載のとおりに調製したもの）および５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から出発すると、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）によって精製した後、３００ｍｇ（９６％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。LC-MS: m/z 322.2  [M+H]+.
【０５８１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【０５８２】
【化１６８】
2017505346.tif 000192
実施例７４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−スルホンアミド）プロパンアミド（ステップ１、３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製した後、１４７ｍｇ（３３％）の表題化合物が黄色の油状物として得られた。LC-MS: m/z 477.1  [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.14 (s, 1H), 8.45
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.94 - 7.87 (m, 1H),
7.43 (br s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.42 (t, J
= 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H).
【０５８３】
ステップ３：
中間体１０で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ２、１４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から出発すると、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製した後、２９ｍｇ（２５％）の表題化合物が白色の固体として得られた。LC-MS: m/z 376.9  [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.83 (br s, 1H),
9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H),
7.29 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (br
s, 1H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０５８４】
ＩＩ．生物学実施例
ＩＩ．１．ＴＤＯ２酵素活性を求めるアッセイ
式Ｉの化合物は、ヒトＴＤＯ２の酵素活性を阻害する。
【０５８５】
ＴＤＯ２活性を測定するために、Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、５３２０〜５３３に記載の手順を適合させた。反応混合物は、リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、アスコルビン酸（０．２５Ｍ）、メチレンブルー（０．１２５μＭ）、カタラーゼ（４０単位／ｍＬ、ウシ肝臓由来、Ｓｉｇｍａ）、およびヒト組換えＴＤＯ２酵素（Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、５３２０〜５３３４に記載のとおりに調製したもの、０．９μｇ）を、本発明の化合物なしでまたは示した濃度の本発明の化合物と共に含有していた（最終濃度）（総体積１１２．５μＬ）。室温で３７．５μＬのＬ−Ｔｒｐ（最終濃度１ｍＭ）を加えることにより、反応を開始した。反応は、室温で１時間実施し、３０μＬの３０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を加えて停止させた。
【０５８６】
Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに変換するために、反応混合物を６５℃で３０分間インキュベートした。次いで、１５０μＬの反応混合物を酢酸中２．５％（ｗ／ｖ）の４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド１２０μＬと混合し、室温で５分間インキュベートした。４８０ｎｍで吸光度を測定することによりキヌレニン濃度を求めた。純粋なキヌレニンで検量線を作成した。１０段階の濃度の本発明の化合物を使用して、上述のとおりにＴＤＯ活性を測定した。Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用し、標準のソフトウェア設定を用いてデータを当てはめた。
【０５８７】
代表的な実施例の生物学的活性を以下の表に要約する。
【０５８８】
【表２−１】
2017505346.tif 000193
【０５８９】
【表２−２】
2017505346.tif 000194
【０５９０】
一実施形態では、ＩＣ５０が２０００ｎｍ未満である化合物、好ましくは、ＩＣ５０が１０００ｎｍ未満である化合物が選択される。
【０５９１】
ＩＩ．２．ＴＤＯ２活性を求める細胞アッセイ
ＩＩ．２．ａ  ｈＴＤＯ２を過剰発現するＰ８１５細胞
式Ｉの化合物は、細胞においてヒトＴＤＯ２の活性を阻害する。
【０５９２】
ｈＴＤＯ２を過剰発現するネズミ肥満細胞腫Ｐ８１５細胞（Ｐｉｌｏｔｔｅら、ＰＮＡＳ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜２５０２に記載のとおりに調製したもの）を、最終体積２００μＬ中に５×１０４細胞／ウェルの濃度で播いた９６ウェル平底プレートにおいて、アッセイ（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２を適合させたもの）を行った。ＴＤＯまたはＩＤＯ活性を求めるために、２％のＦＢＳおよび２％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＩＭＤＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、異なる濃度の本発明の化合物の存在下、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関から［ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ−６４（商標）、または市販品として、たとえば、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈもしくはＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］から入手することができる。
【０５９３】
次いで、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清１００μＬをコニカルプレートに集め、３０ｕＬのＴＣＡ３０％を加え、３０００×ｇで１０分間さらに遠心分離した。上清１００μＬを、酢酸中２％（ｗ／ｖ）の４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド１００μＬを含む平底プレートに集め、室温で５分間インキュベートした。４８０ｎｍで吸光度を測定することによりキヌレニン濃度を求めた。純粋なキヌレニンで検量線を作成した。１０段階の濃度の本発明の化合物を使用して、上述のとおりにＴＤＯ活性を測定した。Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用し、標準のソフトウェア設定を用いてデータを当てはめた。
【０５９４】
代表的な実施例の生物学的活性を以下の表に要約する。
【０５９５】
【表３−１】
2017505346.tif 000195
【０５９６】
【表３−２】
2017505346.tif 000196
【０５９７】
一実施形態では、ＩＣ５０が２０００ｎｍ未満である化合物が選択される。別の実施形態では、ＩＣ５０が１０００ｎｍ未満である化合物が選択される。
【０５９８】
ＩＩ．２．ｂ  Ａ１７２細胞
式Ｉの化合物は、Ａ１７２細胞などの、ＴＤＯ２を構成的に発現する細胞において、ヒトＴＤＯ２の活性を阻害する。Ａ１７２は、ヒト脳神経膠芽腫細胞由来の細胞株である。細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ（登録商標））からＣＲＬ−１６２０（商標）として入手可能である。
【０５９９】
ｈＴＤＯ２を自然発現するヒト神経膠芽腫Ａ１７２細胞（Ｔｉｌｍａｎら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ、２００７、１７（６）、８０に記載のとおりに調製したもの）を、最終体積２００μＬ中に１．２５×１０４細胞／ウェルの濃度で播いた９６ウェル平底プレートにおいて、アッセイ（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２を適合させたもの）を行った。ＴＤＯを求めるために、２％のＦＢＳおよび２％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＩＭＤＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、異なる濃度の本発明の化合物の存在下、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０６００】
次いで、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清１００μＬをコニカルプレートに集め、３０ｕＬのＴＣＡ３０％を加え、３０００×ｇで１０分間さらに遠心分離した。上清１００μＬを、酢酸中２％（ｗ／ｖ）の４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド１００μＬを含む平底プレートに集め、室温で５分間インキュベートした。４８０ｎｍで吸光度を測定することによりキヌレニン濃度を求めた。純粋なキヌレニンで検量線を作成した。１０段階の濃度の本発明の化合物を使用して、上述のとおりにＴＤＯ活性を測定した。Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用し、標準のソフトウェア設定を用いてデータを当てはめた。
【０６０１】
代表的な実施例の生物学的活性を以下の表に要約する。
【０６０２】
【表４−１】
2017505346.tif 000197
【０６０３】
【表４−２】
2017505346.tif 000198
【０６０４】
【表４−３】
2017505346.tif 000199
一実施形態では、ＩＣ５０が２０００ｎｍ未満である化合物が選択される。別の実施形態では、ＩＣ５０が１０００ｎｍ未満である化合物が選択される。
【０６０５】
ＩＩ．３．  ＴＤＯ２のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を求める薬力学アッセイ：マウスにおける血中トリプトファンレベルの増大
本発明の化合物は、マウス血液中のトリプトファンの量を増加させる。簡潔に述べると、雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）を、異なる用量（３０、６０、および１００ｍｇ／ｋｇ）の、本発明の化合物の１種を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｋ４Ｍ（４０００ｍＰａ・ｓ（ｃＰｓ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌｌ（商標）、Ｄｏｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（Ｓｉｇｎｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）に懸濁させた懸濁液、または媒体対照（０．５％ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）のいずれかで、経管栄養による経口経路によって処置した（投与体積５ｍＬ／ｋｇ、１群あたり１０匹のマウス）。２時間後、血液を採取し、血漿を準備し、存在するトリプトファンの量を、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ（ＨＰＬＣカラムＵｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｐｈｅｎｙｌ、７５×４．６、３μｍ、流量０．８ｍＬ／分、９５％の水＋０．１％ギ酸／５％のアセトニトリル＋０．１％ギ酸から５％の水＋０．１％ギ酸／９５％のアセトニトリル＋０．１％ギ酸への８分での勾配、保持時間２．４分；ＡＢ  ＳｃｉｅｘのＡＰＩ４０００  ＭＳ−ＭＳシステム、ＥＳＩ＋モード、親イオン２０５．１、娘イオン１４６．１）によって求めた。
【０６０６】
以下の表に明示されるとおり、実施例１４の化合物では、媒体で処置した対照に比べて、循環トリプトファンが３０ｍｇ／ｋｇで３３％（ｐ＜０．０１）、６０ｍｇ／ｋｇで６１％（ｐ＜０．０００１）、１００ｍｇ／ｋｇで７０％（ｐ＜０．０００１）増加した。
【０６０７】
以下の表に明示されるとおり、実施例８７の化合物では、媒体で処置した対照に比べて、循環トリプトファンが３０ｍｇ／ｋｇで８９％（ｐ＜０．０００１）、６０ｍｇ／ｋｇで１３７％（ｐ＜０．０００１）、１００ｍｇ／ｋｇで１４３％（ｐ＜０．０００１）増加した。
【０６０８】
血漿中のトリプトファン濃度（平均±平均値の標準誤差）：
【０６０９】
【表５】
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【０６１０】
本明細書で引用したすべての刊行物、ならびに２０１４年２月１２日出願の米国仮特許出願第６１／９９６，９７４号を含めた優先権出願は、参照により本明細書に援用される。本発明について特定の実施形態に関連して述べてきたが、本発明の真意から逸脱することなく、変更がなされてもよいことは理解されよう。このような変更は、添付の特許請求の範囲内にあるものとする。
【国際調査報告】
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