(57)【要約】  C7-アミノ-置換テトラサイクリンをC7-フルオロ-置換テトラサイクリンに変換するための向上された方法、およびこれらの方法により生成されるかまたはこれらの方法に使用される中間体が本明細書に提供される。一態様において、非極性有機溶媒およびC7-ジアゾ-置換テトラサイクリンヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサフルオロ砒酸塩もしくはヘキサフルオロケイ酸塩、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは組合せを含む懸濁物を加熱して、C7-フルオロ-置換テトラサイクリン、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供する熱フッ素化方法が提供される。別の態様において、イオン性液およびC7-ジアゾ-置換テトラサイクリンテトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサフルオロ砒酸塩もしくはヘキサフルオロケイ酸塩、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは組合せを含む溶液に放射線照射して、C7-フルオロ-置換テトラサイクリン、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供する光分解フッ素化が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式I：
【化１】
2017533203.tif 000084
(式中、
Xは、PF6-、AsF6-またはHSiF6-;であり、
Yは、水素、ハロ、ニトロ、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、
ここで、
各RAおよびRBは独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、該複素環もしくはヘテロアリールは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を含み、
各RDおよび各REは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルもしくは4-7員ヘテロシクリルを形成し、ここでRDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、0、1または2であり、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは、任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、RGにより表される基中の各アルキルは、任意にかつ独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せ。
【請求項２】
構造式Iにより表される化合物が、溶媒和物または塩および溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
構造式Iにより表される化合物が(トリフルオロメチル)ベンゼン溶媒和物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
該溶媒和物が、構造式Iの化合物のモル等量当たり約0.1〜約1.0モル等量の溶質を含む、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
該溶媒和物が構造式Iの化合物のモル等量当たり約0.8モル等量の溶質を含む、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
XがPF6-である、請求項１〜５いずれか記載の化合物。
【請求項７】
Yが水素である、請求項１〜６いずれか記載の化合物。
【請求項８】
構造式Ib：
【化２】
2017533203.tif 000085
により表される請求項１〜７いずれか記載の化合物またはその溶媒和物。
【請求項９】
構造式II：
【化３】
2017533203.tif 000086
(式中、
Yは、水素、ハロ、ニトロ、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、
各RAおよびRBは独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで該複素環もしくはヘテロアリールは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を含み、
各RDおよび各REは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルもしくは4〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここでRDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは0、1または2であり、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、RGにより表される基中の各アルキルは任意にかつ独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを調製する方法であって、
該方法は、
非極性有機溶媒および構造式I：
【化４】
2017533203.tif 000087
(式中、Xは、PF6-、AsF6-またはHSiF6-であり、Yは、構造式IIの化合物について先に定義されるとおりである)
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む懸濁物を約95℃〜約200℃の温度で加熱して、構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む、方法。
【請求項１０】
該懸濁物を約120℃〜約160℃の温度で加熱することを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該懸濁物を約125℃〜約140℃の温度で加熱することを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該非極性有機溶媒が少なくとも100℃または約100℃の沸点を有する、請求項９、１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
該非極性有機溶媒が少なくとも125℃または約125℃の沸点を有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該非極性有機溶媒が、飽和または芳香族の炭化水素、ハロゲン化炭化水素またはエーテルである、請求項９〜１３いずれか記載の方法。
【請求項１５】
該非極性有機溶媒が、ジフェニルエーテル、鉱物油、リグロイン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、トルエンおよびトリフルオロトルエンからなる群より選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
該非極性有機溶媒が過フッ化溶媒である、請求項９〜１３いずれか記載の方法。
【請求項１７】
該過フッ化溶媒が、パーフルオロメチルデカリン、パーフルオロ-1,2-ジメチルヘキサン、パーフルオロデカリン、パーフルオロトルエン、パーフルオロオクタン、パーフルオロノナン、パーフルオロアルキルアミン(Fluorinert(登録商標)FC-40)、パーフルオロトリブチルアミン(Fluorinert(登録商標)FC-43)、パーフルオロトリペンチルアミン(Fluorinert(登録商標)FC-70)およびパーフルオロトリプロピルアミン(Fluorinert(登録商標)FC-3283)からなる群より選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
構造式III：
【化５】
2017533203.tif 000088
(式中、Yは、構造式IIの化合物について定義されるとおりであり、Yが、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合に、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない）
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをジアゾ化して、構造式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項９〜１７いずれか記載の方法。
【請求項１９】
Yが水素である、請求項９〜１３いずれか記載の方法。
【請求項２０】
構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを硝化して、ニトロ基を有する構造式IV
【化６】
2017533203.tif 000089
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
構造式IVの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式V：
【化７】
2017533203.tif 000090
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、式(VI)：
【化８】
2017533203.tif 000091
(式中、
Y''は、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、
Y''が-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではなく、
RAおよびRBはそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで該複素環もしくはヘテロアリールは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を含み、
各RDおよび各REは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルもしくは4〜7員ヘテロシクリルを形成し、RDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、0、1または2であり、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、RGにより表される基中の各アルキルは任意にかつ独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Y''が、-N(RF)-C(O)-CH2-N(R1)(R2)であり、
ここで、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリールオキシ(C1-C4)アルキル、アリールチオ(C1-C4)アルキル、アリールスルフィニル(arylsufinyl)(C1-C4)アルキル、アリールスルホニル(C1-C4)アルキルおよび-O-(C1-C7)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含み、
R1およびR2により表される基中の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分、ならびに一緒になったNR1R2により表される各複素環は、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1およびR2により表される基中の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分ならびに一緒になったNR1R2により表される各ヘテロアリールは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3およびR4はそれぞれ独立して、-Hおよび(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR3およびR4により表される(C1-C4)アルキルは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、
請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
R1が水素または(C1-C4)アルキルである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
R1が、水素、メチルおよびエチルからなる群より選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、任意に、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項２３、２４または２５記載の方法。
【請求項２７】
R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2Fおよび-(CH2)nCH3からなる群より選択され、nが、0、1、2、3、4、5または6であり、ここでR2により表されるフェニル基またはベンジル基は、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
R2が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH3および-CH2CH3からなる群より選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、該ヘテロアリールは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、イソインドリンおよびアザビシクロ[3.1.0]ヘキサンからなる群より選択される複素環を形成し、ここで該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
複素環が任意に、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチルまたはジメチルアミノ基で置換される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
a) R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、
b) R1は水素であり、R2はシクロプロピルであり、
c) R1は水素であり、R2はシクロブチルであり、
d) R1はメチルであり、R2はシクロブチルであり、
e) R1は水素であり、R2はシクロプロピルメチルであり、
f) R1は水素であり、R2はシクロブチルメチルであり、
g) R1は水素であり、R2はベンジルであり、
h) R1は水素であり、R2はメトキシプロピルであり、
i) R1は水素であり、R2はメトキシエチルであり、
j) R1は水素であり、R2はフェニルであり、
k) R1はメチルであり、R2はt-ブチルであり、
l) R1は水素であり、R2はt-ブチルであり、
m) R1は水素であり、R2はメチルであり、
n) R1は水素であり、R2はエチルであり、
o) R1は水素であり、R2はプロピルであり、
p) R1は水素であり、R2はブチルであり、
q) R1は水素であり、R2はペンチルであり、
r) R1は水素であり、R2はヘキシルであり、
s) R1は水素であり、R2はヘプチルであり、
t) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
u) R1は水素であり、R2はイソプロピルであり、
v) R1は水素であり、R2は2,2-ジメチルプロピルであり、
w) R1は水素であり、R2はトリフルオロエチルであり、
x) R1は水素であり、R2は2-メチルプロピルであり、
y) R1は水素であり、R2は3-フルオロプロピルであり、
z) R1はエチルであり、R2はエチルであり、
a1) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
b1) R1は水素であり、R2は水素であり、
c1) R1は水素であり、R2はシクロペンチルであり、
d1) R1はメチルであり、R2はシクロペンチルであり、または
e1) R1はメチルであり、R2はプロピルである、
請求項２３記載の方法。
【請求項３３】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
a) アゼチジン-1-イル、
b) 3-フルオロアゼチジン-1-イル、
c) 3-メチルアゼチジン-1-イル、
d) 3-メトキシアゼチジン-1-イル、
e) ピロリジン-1-イル、
f) モルホリン-4-イル、
g) 3-フルオロピロリジン-1-イル、
h) 3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、
i) 3-N,N-ジメチルアミノピロリジン-1-イル、
j) 2-メトキシメチルピロリジン-1-イル、
k) ピペリジン-1-イル、
l) オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル、
m) イソインドリン-2-イル、および
n) 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル
からなる群より選択される基を形成する、請求項２３記載の方法。
【請求項３４】
R1が、水素または(C1-C4)アルキルであり、
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は任意に、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、該ヘテロアリールは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、
請求項２３記載の方法。
【請求項３５】
R1が、水素、メチル、エチル、メトキシまたはtert-ブトキシであり、
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、(C3-C6)シクロアルキルおよびフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される環を形成し、ここでR1およびR2により形成される環は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、フルオロ、-OH、-OCH3またはN(CH3)2で置換される、
請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
R1が、水素、メチルまたはエチルであり、
R2が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、イソブチル、n-ペンチル、(C4-C6)シクロアルキル、(C3-C5)シクロアルキルメチル、メトキシエチルおよび2-フルオロエチルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリルもしくはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルからなる群より選択される環を形成し、ここでR1およびR2により形成される環は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、フルオロで置換される、
請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
Yが、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、ここでYが、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない、請求項１８記載の方法。
【請求項３８】
Yが-N(H)-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
構造式VII：
【化９】
2017533203.tif 000092
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式IIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することをさらに含む、請求項３７または３８記載の方法。
【請求項４０】
構造式VIII：
【化１０】
2017533203.tif 000093
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せに官能基付加し、構造式VIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することをさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
構造式IX：
【化１１】
2017533203.tif 000094
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを硝化して、構造式VIIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することをさらに含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
Yが、-N(RF)-C(O)-CH2-N(R1)(R2)であり、ここで
R1およびR2の少なくとも1つは水素ではなく、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリールオキシ(C1-C4)アルキル、アリールチオ(C1-C4)アルキル、アリールスルフィニル(C1-C4)アルキル、アリールスルホニル(C1-C4)アルキルおよび-O-(C1-C7)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含み、
ここでR1およびR2により表される基中の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分ならびにNR1R2により表される各複素環は一緒になって、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1およびR2により表される基中の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分ならびにNR1R2により表される各ヘテロアリールは一緒になって、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3およびR4はそれぞれ独立して、-Hおよび(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR3およびR4により表される(C1-C4)アルキルは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、
請求項１〜６いずれか記載の化合物、または請求項９〜１８、３７および３９〜４１のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
R1が、水素または(C1-C4)アルキルである、請求項４２記載の化合物または方法。
【請求項４４】
R1が、水素、メチルおよびエチルからなる群より選択される、請求項４３記載の化合物または方法。
【請求項４５】
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は任意に、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項４２、４３または４４記載の化合物または方法。
【請求項４６】
R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2Fおよび-(CH2)nCH3からなる群より選択され、nが、0、1、2、3、4、5または6であり、ここでR2により表されるフェニル基またはベンジル基は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換される、請求項４５記載の化合物または方法。
【請求項４７】
R2が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH3および-CH2CH3からなる群より選択される、請求項４６記載の化合物または方法。
【請求項４８】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールまたは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、該ヘテロアリールは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項４２記載の化合物または方法。
【請求項４９】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、イソインドリンおよびアザビシクロ[3.1.0]ヘキサンからなる群より選択される複素環を形成し、ここで該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項４８記載の化合物または方法。
【請求項５０】
複素環が任意に、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチルまたはジメチルアミノ基で置換される、請求項４９記載の化合物または方法。
【請求項５１】
a) R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、
b) R1は水素であり、R2はシクロプロピルであり、
c) R1は水素であり、R2はシクロブチルであり、
d) R1はメチルであり、R2はシクロブチルであり、
e) R1は水素であり、R2はシクロプロピルメチルであり、
f) R1は水素であり、R2はシクロブチルメチルであり、
g) R1は水素であり、R2はベンジルであり、
h) R1は水素であり、R2はメトキシプロピルであり、
i) R1は水素であり、R2はメトキシエチルであり、
j) R1は水素であり、R2はフェニルであり、
k) R1はメチルであり、R2はt-ブチルであり、
l) R1は水素であり、R2はt-ブチルであり、
m) R1は水素であり、R2はメチルであり、
n) R1は水素であり、R2はエチルであり、
o) R1は水素であり、R2はプロピルであり、
p) R1は水素であり、R2はブチルであり、
q) R1は水素であり、R2はペンチルであり、
r) R1は水素であり、R2はヘキシルであり、
s) R1は水素であり、R2はヘプチルであり、
t) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
u) R1は水素であり、R2はイソプロピルであり、
v) R1は水素であり、R2は2,2-ジメチルプロピルであり、
w) R1は水素であり、R2はトリフルオロエチルであり、
x) R1は水素であり、R2は2-メチルプロピルであり、
y) R1は水素であり、R2は3-フルオロプロピルであり、
z) R1はエチルであり、R2はエチルであり、
a1) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
b1) R1は水素であり、R2は水素であり、
c1) R1は水素であり、R2はシクロペンチルであり、
d1) R1はメチルであり、R2はシクロペンチルであり、または
e1) R1はメチルであり、R2はプロピルである、
請求項４２記載の化合物または方法。
【請求項５２】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
a) アゼチジン-1-イル、
b) 3-フルオロアゼチジン-1-イル、
c) 3-メチルアゼチジン-1-イル、
d) 3-メトキシアゼチジン-1-イル、
e) ピロリジン-1-イル、
f) モルホリン-4-イル、
g) 3-フルオロピロリジン-1-イル、
h) 3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、
i) 3-N,N-ジメチルアミノピロリジン-1-イル、
j) 2-メトキシメチルピロリジン-1-イル、
k) ピペリジン-1-イル、
l) オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル、
m) イソインドリン-2-イル、および
n) 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル
からなる群より選択される基を形成する、請求項４２記載の化合物または方法。
【請求項５３】
R1が、水素または(C1-C4)アルキルであり、
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は任意に、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、該ヘテロアリールは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項４２記載の化合物または方法。
【請求項５４】
R1が、水素、メチル、エチル、メトキシまたはtert-ブトキシであり、
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、(C3-C6)シクロアルキルおよびフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される環を形成し、ここでR1およびR2により形成される環は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、フルオロ、-OH、-OCH3またはN(CH3)2で置換される、請求項５３記載の化合物または方法。
【請求項５５】
R1、水素、メチルまたはエチル、
R2が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、イソブチル、n-ペンチル、(C4-C6)シクロアルキル、(C3-C5)シクロアルキルメチル、メトキシエチルおよび2-フルオロエチルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルからなる群より選択される環を形成し、ここでR1およびR2により形成される環は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、フルオロで置換される、
請求項５４記載の化合物または方法。
【請求項５６】
構造式IIa：
【化１２】
2017533203.tif 000095
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを調製する方法であって、該方法が、
過フッ化有機溶媒および構造式Ia：
【化１３】
2017533203.tif 000096
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む懸濁物を、約120℃〜約160℃の温度で加熱して、構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む、方法。
【請求項５７】
構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを硝化して、構造式IV：
【化１４】
2017533203.tif 000097
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
構造式IVの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式V：
【化１５】
2017533203.tif 000098
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、式(VIa)：
【化１６】
2017533203.tif 000099
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
構造式IIIa：
【化１７】
2017533203.tif 000100
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをジアゾ化して、構造式Iaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項５６〜５９いずれか記載の方法。
【請求項６１】
構造式X:
【化１８】
2017533203.tif 000101
(式中、
X'は、BF4-、PF6-、AsF6-またはHSiF6-であり、
Y'は、ハロ、ニトロ、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、
RAおよびRBはそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで該複素環もしくはヘテロアリールは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を含み、
RDおよびREはそれぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルもしくは4〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここでRDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、0、1または2であり、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、ここでRGにより表される基中の各アルキルは任意にかつ独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せ。
【請求項６２】
構造式(Xa)：
【化１９】
2017533203.tif 000102
(式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリールオキシ(C1-C4)アルキル、アリールチオ(C1-C4)アルキル、アリールスルフィニル(C1-C4)アルキル、アリールスルホニル(C1-C4)アルキルおよび-O-(C1-C7)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールまたは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含み、
R1およびR2により表される基中の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分ならびにNR1R2により表される各複素環は一緒になって、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1およびR2により表される基中の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分ならびにNR1R2により表される各ヘテロアリールは一緒になって任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3およびR4は、それぞれ独立して、-Hおよび(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR3およびR4により表される(C1-C4)アルキルは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)
により表される、請求項６１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは組合せ。
【請求項６３】
構造式Xb：
【化２０】
2017533203.tif 000103
により表される請求項６２記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せ。
【請求項６４】
XがBF4-である、請求項６１、６２または６３記載の化合物。
【請求項６５】
構造式II：
【化２１】
2017533203.tif 000104
(式中、
Yは、水素、ハロ、ニトロ、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、
ここで各RAおよびRBは独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで該複素環もしくはヘテロアリールは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を含み、
各RDおよび各REは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルもしくは4〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここでRDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、0、1または2であり、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは、任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、ここでRGにより表される基中の各アルキルは任意にかつ独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを調製する方法であって、該方法が、
イオン性液および構造式XI：
【化２２】
2017533203.tif 000105
(式中X'は、BF4-、PF6-、AsF6-またはHSiF6-であり、Yは、構造式IIの化合物について先に定義されるとおりである)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む溶液を照射して、構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む、方法。
【請求項６６】
XがBF4-である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
該イオン性液が、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、1-ブチル-2,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、1-ブチル-3-メチルピリジニウムテトラフルオロボレートおよび1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートからなる群より選択される、請求項６５または６６記載の方法。
【請求項６８】
該溶液を紫外線で照射することを含む、請求項６５、６６または６７記載の方法。
【請求項６９】
構造式III：
【化２３】
2017533203.tif 000106
(式中Yは、構造式IIについて定義されるとおりであり、Yが、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをジアゾ化して、構造式XIの塩、またはその溶媒和物を提供することをさらに含む、請求項６５〜６８いずれか記載の方法。
【請求項７０】
構造式XII：
【化２４】
2017533203.tif 000107
(式中、Yは構造式IIについて定義されるとおりであり、Yはニトロではなく、Yが、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式IIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することをさらに含む、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
Yが水素である、請求項６５〜７０いずれか記載の方法。
【請求項７２】
構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを硝化して、構造式IV：
【化２５】
2017533203.tif 000108
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
構造式IVの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式V：
【化２６】
2017533203.tif 000109
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、構造式VI：
【化２７】
2017533203.tif 000110
(式中、Y''は、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、
Y''が-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではなく、
RAおよびRBは、それぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで該複素環もしくはヘテロアリールは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を含み、
各RDおよび各REは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルもしくは4〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここでRDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは任意に、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、0、1または2であり、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-(C1-C4)アルキル、ハロ置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは任意にかつ独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、ここでRGにより表される基中の各アルキルは任意にかつ独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
Y''が、-N(RF)-C(O)-CH2-N(R1)(R2)であり、ここで、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリールオキシ(C1-C4)アルキル、アリールチオ(C1-C4)アルキル、アリールスルフィニル(C1-C4)アルキル、アリールスルホニル(C1-C4)アルキルおよび-O-(C1-C7)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含み、
R1およびR2により表される基中の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分ならびにNR1R2により表される各複素環は一緒になって、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1およびR2により表される基中の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分ならびにNR1R2により表される各ヘテロアリールは一緒になって、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3およびR4はそれぞれ独立して、-Hおよび(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR3およびR4により表される(C1-C4)アルキルは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、
請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
R1が、水素または(C1-C4)アルキルである、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
R1が、水素、メチルおよびエチルからなる群より選択される、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここで、R2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は任意に、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項７５、７６または７７記載の方法。
【請求項７９】
R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2Fおよび-(CH2)nCH3からなる群より選択され、nが、0、1、2、3、4、5または6であり、ここでR2により表されるフェニル基またはベンジル基は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換される、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
R2が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH3および-CH2CH3からなる群より選択される、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールまたは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、該ヘテロアリールは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項７５記載の方法。
【請求項８２】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、イソインドリンおよびアザビシクロ[3.1.0]ヘキサンからなる群より選択される複素環を形成し、ここで該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
該複素環が任意に、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチルまたはジメチルアミノ基で置換される、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
a) R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、
b) R1は水素であり、R2はシクロプロピルであり、
c) R1は水素であり、R2はシクロブチルであり、
d) R1はメチルであり、R2はシクロブチルであり、
e) R1は水素であり、R2はシクロプロピルメチルであり、
f) R1は水素であり、R2はシクロブチルメチルであり、
g) R1は水素であり、R2はベンジルであり、
h) R1は水素であり、R2はメトキシプロピルであり、
i) R1は水素であり、R2はメトキシエチルであり、
j) R1は水素であり、R2はフェニルであり、
k) R1はメチルであり、R2はt-ブチルであり、
l) R1は水素であり、R2はt-ブチルであり、
m) R1は水素であり、R2はメチルであり、
n) R1は水素であり、R2はエチルであり、
o) R1は水素であり、R2はプロピルであり、
p) R1は水素であり、R2はブチルであり、
q) R1は水素であり、R2はペンチルであり、
r) R1は水素であり、R2はヘキシルであり、
s) R1は水素であり、R2はヘプチルであり、
t) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
u) R1は水素であり、R2はイソプロピルであり、
v) R1は水素であり、R2は2,2-ジメチルプロピルであり、
w) R1は水素であり、R2はトリフルオロエチルであり、
x) R1は水素であり、R2は2-メチルプロピルであり、
y) R1は水素であり、R2は3-フルオロプロピルであり、
z) R1はエチルであり、R2はエチルであり、
a1) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
b1) R1は水素であり、R2は水素であり、
c1) R1は水素であり、R2はシクロペンチルであり、
d1) R1はメチルであり、R2はシクロペンチルであり、または
e1) R1はメチルであり、R2はプロピルである、
請求項７５記載の方法。
【請求項８５】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
a) アゼチジン-1-イル、
b) 3-フルオロアゼチジン-1-イル、
c) 3-メチルアゼチジン-1-イル、
d) 3-メトキシアゼチジン-1-イル、
e) ピロリジン-1-イル、
f) モルホリン-4-イル、
g) 3-フルオロピロリジン-1-イル、
h) 3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、
i) 3-N,N-ジメチルアミノピロリジン-1-イル、
j) 2-メトキシメチルピロリジン-1-イル、
k) ピペリジン-1-イル、
l) オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル、
m) イソインドリン-2-イル、および
n) 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル
からなる群より選択される基を形成する、請求項７５記載の方法。
【請求項８６】
R1が、水素または(C1-C4)アルキルであり、
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は任意に、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、該ヘテロアリールは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、
請求項７５記載の方法。
【請求項８７】
R1が、水素、メチル、エチル、メトキシまたはtert-ブトキシであり、
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、(C3-C6)シクロアルキルおよびフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される環を形成し、ここでR1およびR2により形成される環は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、フルオロ、-OH、-OCH3またはN(CH3)2で置換される、
請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
R1、水素、メチルまたはエチル、
R2が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、イソブチル、n-ペンチル、(C4-C6)シクロアルキル、(C3-C5)シクロアルキルメチル、メトキシエチルおよび2-フルオロエチルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリルもしくはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルからなる群より選択される環を形成し、ここでR1およびR2により形成される環は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、フルオロで置換される、
請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
Yが、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、Yが、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つが水素ではない、請求項６９または７０記載の方法。
【請求項９０】
Yが-N(H)-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルである、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
構造式VII：
【化２８】
2017533203.tif 000111
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式IIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することをさらに含む、請求項８９または９０記載の方法。
【請求項９２】
構造式VIII：
【化２９】
2017533203.tif 000112
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せに官能基付加して、構造式VIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することをさらに含む、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
構造式IX：
【化３０】
2017533203.tif 000113
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを硝化して、構造式VIIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することをさらに含む、請求項９２記載の方法。
【請求項９４】
Yが、-N(RF)-C(O)-CH2-N(R1)(R2)であり、
ここでR1およびR2の少なくとも1つは、水素ではなく、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリールオキシ(C1-C4)アルキル、アリールチオ(C1-C4)アルキル、アリールスルフィニル(C1-C4)アルキル、アリールスルホニル(C1-C4)アルキルおよび-O-(C1-C7)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールまたは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含み、
R1およびR2により表される基中の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分、ならびにNR1R2により表される各複素環は一緒になって、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1およびR2により表される基中の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分、ならびにNR1R2により表される各ヘテロアリールは一緒になって、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3およびR4はそれぞれ独立して、-Hおよび(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR3およびR4により表される(C1-C4)アルキルは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、
請求項６５〜７０および９１のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
R1が、水素または(C1-C4)アルキルである、請求項６２記載の化合物または請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
R1が、水素、メチルおよびエチルからなる群より選択される、請求項９５記載の化合物または方法。
【請求項９７】
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は任意に、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項６２、９５もしくは９６記載の化合物または請求項９４、９５もしくは９６記載の方法。
【請求項９８】
R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2Fおよび-(CH2)nCH3からなる群より選択され、nが、0、1、2、3、4、5または6であり、ここでR2により表されるフェニル基またはベンジル基は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で置換される、請求項９７記載の化合物または方法。
【請求項９９】
R2が、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH3および-CH2CH3からなる群より選択される、請求項９８記載の化合物または方法。
【請求項１００】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールまたは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、該ヘテロアリールは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項６２記載の化合物または請求項９４記載の方法。
【請求項１０１】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、イソインドリンおよびアザビシクロ[3.1.0]ヘキサンからなる群より選択される複素環を形成し、ここで該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項１００記載の化合物または方法。
【請求項１０２】
該複素環が任意に、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチルまたはジメチルアミノ基で置換される、請求項１０１記載の化合物または方法。
【請求項１０３】
a) R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、
b) R1は水素であり、R2はシクロプロピルであり、
c) R1は水素であり、R2はシクロブチルであり、
d) R1はメチルであり、R2はシクロブチルであり、
e) R1は水素であり、R2はシクロプロピルメチルであり、
f) R1は水素であり、R2はシクロブチルメチルであり、
g) R1は水素であり、R2はベンジルであり、
h) R1は水素であり、R2はメトキシプロピルであり、
i) R1は水素であり、R2はメトキシエチルであり、
j) R1は水素であり、R2はフェニルであり、
k) R1はメチルであり、R2はt-ブチルであり、
l) R1は水素であり、R2はt-ブチルであり、
m) R1は水素であり、R2はメチルであり、
n) R1は水素であり、R2はエチルであり、
o) R1は水素であり、R2はプロピルであり、
p) R1は水素であり、R2はブチルであり、
q) R1は水素であり、R2はペンチルであり、
r) R1は水素であり、R2はヘキシルであり、
s) R1は水素であり、R2はヘプチルであり、
t) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
u) R1は水素であり、R2はイソプロピルであり、
v) R1は水素であり、R2は2,2-ジメチルプロピルであり、
w) R1は水素であり、R2はトリフルオロエチルであり、
x) R1は水素であり、R2は2-メチルプロピルであり、
y) R1は水素であり、R2は3-フルオロプロピルであり、
z) R1はエチルであり、R2はエチルであり、
a1) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
b1) R1は水素であり、R2は水素であり、
c1) R1は水素であり、R2はシクロペンチルであり、
d1) R1はメチルであり、R2はシクロペンチルであり、または
e1) R1はメチルであり、R2はプロピルである、
請求項６２記載の化合物または請求項９４記載の方法。
【請求項１０４】
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
a) アゼチジン-1-イル、
b) 3-フルオロアゼチジン-1-イル、
c) 3-メチルアゼチジン-1-イル、
d) 3-メトキシアゼチジン-1-イル、
e) ピロリジン-1-イル、
f) モルホリン-4-イル、
g) 3-フルオロピロリジン-1-イル、
h) 3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、
i) 3-N,N-ジメチルアミノピロリジン-1-イル、
j) 2-メトキシメチルピロリジン-1-イル、
k) ピペリジン-1-イル、
l) オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル、
m) イソインドリン-2-イル、および
n) 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル
からなる群より選択される基を形成する、請求項６２記載の化合物または請求項９４記載の方法。
【請求項１０５】
R1が、水素または(C1-C4)アルキルであり、
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、任意に、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は、任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環は任意に、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、該複素環は任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、該ヘテロアリールは任意に、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、
請求項９４記載の化合物または方法。
【請求項１０６】
R1が、水素、メチル、エチル、メトキシまたはtert-ブトキシであり、
R2が、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、(C3-C6)シクロアルキルおよびフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される環を形成し、ここでR1およびR2により形成される環は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、フルオロ、-OH、-OCH3またはN(CH3)2で置換される、
請求項１０５記載の化合物または方法。
【請求項１０７】
R1、水素、メチルまたはエチル、
R2が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、イソブチル、n-ペンチル、(C4-C6)シクロアルキル、(C3-C5)シクロアルキルメチル、メトキシエチルおよび2-フルオロエチルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルからなる群より選択される環を形成し、ここでR1およびR2により形成される環は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、フルオロで置換される、
請求項１０６記載の化合物または方法。
【請求項１０８】
構造式IIa：
【化３１】
2017533203.tif 000114
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを調製する方法であって、該方法が、
イオン性液および構造式XIa：
【化３２】
2017533203.tif 000115
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む溶液に放射線照射して、構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む、方法。
【請求項１０９】
構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを硝化して、構造式IV：
【化３３】
2017533203.tif 000116
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
構造式IVの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式V：
【化３４】
2017533203.tif 000117
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１１】
構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、式(VIa)：
【化３５】
2017533203.tif 000118
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することをさらに含む、請求項１１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は2014年10月23日に出願された米国仮特許出願62/067,697の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エラバサイクリン(eravacyline)は、ヒトにおける多くの種類の多剤耐性グラム陰性細菌、グラム陽性細菌および嫌気性細菌に対して広いスペクトル活性を示してきたテトラサイクリン抗生物質である。フェーズIおよびフェーズII臨床試験において、エラバサイクリン(eravacycline)はまた、好ましい安全性および許容性プロフィールを示した。その魅力的な薬理学的プロフィールを鑑みると、エラバサイクリンの合成経路、特に薬物開発および製造のためのエラバサイクリンの適切な量を生じる合成経路はますます重要になっている。
【０００３】
国際公開公報WO2010/017470に記載されるように、エラバサイクリンは、都合よく、別のテトラサイクリンである7-フルオロサンサイクリンから合成される。7-フルオロサンサイクリンもまた、市販の7-アミノサンサイクリンまたはその保護誘導体から合成され得る。しかしながら、7-アミノサンサイクリンなどのC7-アミノ-置換テトラサイクリンの、7-フルオロサンサイクリンなどのC7-フルオロ-置換テトラサイクリンへの変換については、非常に少ない手法しか報告されておらず、報告されているものは、製造スケールで展開させるには適していない。
【０００４】
そのため、C7-アミノ-置換テトラサイクリンをC7-フルオロ-置換テトラサイクリンに変換するための改善された方法、特に改善された製造スケールの方法の必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
C7-アミノ-置換テトラサイクリンをC7-フルオロ-置換テトラサイクリンに変換するための改善された方法、およびこれらの方法により製造されるかまたはこれらの方法で使用される中間体が本発明において提供される。
【０００６】
一態様は、構造式I：
【化１】
2017533203.tif 000002
(式中、変数の値は本明細書に記載され定義されるとおりである)
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。
【０００７】
別の態様は、構造式II：
【化２】
2017533203.tif 000003
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを熱フッ素化により調製する方法である。該方法は、非極性有機溶媒および構造式I：
【化３】
2017533203.tif 000004
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む懸濁物を、約95℃〜約200℃の温度で加熱して、構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。変数についての値は本明細書に記載され定義されるとおりである。
【０００８】
さらに別の態様は、構造式IIa：
【化４】
2017533203.tif 000005
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを調製する方法であり、該方法は、過フッ素化有機溶媒および構造式Ia：
【化５】
2017533203.tif 000006
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む懸濁物を、約120℃〜約160℃の温度で加熱して、構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。
【０００９】
別の態様は、構造式X：
【化６】
2017533203.tif 000007
(変数についての値は本明細書に定義および記載されるとおりである)
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。
【００１０】
別の態様は、構造式IIにより表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを、光分解フッ素化により調製する方法である。該方法は、イオン性液体および構造式XI：
【化７】
2017533203.tif 000008
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む溶液を照射して、構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。変数についての値は本明細書に記載および定義されるとおりである。
【００１１】
さらに別の態様は、構造式IIaにより表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを調製する方法であり、該方法は、イオン性液体および構造式XIa：
【化８】
2017533203.tif 000009
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む溶液を照射して、構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。変数についての値は本明細書に記載および定義されるとおりである。
【００１２】
本明細書に記載されるフッ素化方法は、7-アミノサンサイクリンなどの7-アミノ-置換テトラサイクリンから7-フルオロサンサイクリンなどの7-フルオロ-置換テトラサイクリンのプラントスケールでの製造を可能にし、7-アミノサンサイクリンなどのC7-アミノ-置換テトラサイクリンを7-フルオロサンサイクリンなどのC7-フルオロ-置換テトラサイクリンに変換するための公知の方法に対して劇的な改善を示す。特に、本明細書に記載される方法は、フッ素化反応の収率および純度を有意に増大させ、約5%未満の望ましくない7-Hテトラサイクリン副生成物を含むC7-フルオロ-置換テトラサイクリンへの一定のアクセスをもたらす。フッ素化反応の純度の増加は、例えばクロマトグラフィーを用いない高純度での7-フルオロサンサイクリンの単離を可能にし、次いでその後のニトロ化工程における7-フルオロ-9-ニトロサンサイクリンの高収率をもたらす。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の例示態様の説明を以下に示す。
【００１４】
化合物、塩および溶媒和物
第１の態様は、構造式I：
【化９】
2017533203.tif 000010
(式中、
Xは、PF6-、AsF6-またはHSiF6-であり、
Yは、水素、ハロ、ニトロ、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリル、および-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリール(例えば水素、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリル、および-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリール)からなる群より選択され、
ここで、各RAおよびRBは独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで複素環もしくはヘテロアリールは、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
各RDおよび各REは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルもしくは4〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここでRDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、0、1または2であり、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ-置換-(C1-C4)アルキル、ハロ-置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ-置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ-置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、ここでRGにより表される基中の各アルキルは独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。
【００１５】
第1の態様の第1の局面において、XはPF6-である。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様に定義されるとおりである。
【００１６】
第1の態様の第2の局面において、Yは水素である。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様またはその第1の局面に定義されるとおりである。
【００１７】
第1の態様の第3の局面において、構造式Iの化合物は、構造式Ib：
【化１０】
2017533203.tif 000011
により表されるかまたはその溶媒和物である。
【００１８】
第1の態様の第4の局面において、Yは、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様またはその第1の局面〜第3の局面に定義されるとおりである。
【００１９】
第1の態様の第5の局面において、Yは-N(H)-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルである。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様またはその第1の局面〜第4の局面に定義されるとおりである。
【００２０】
第1の態様の第6の局面において、該化合物は、構造式Ic：
【化１１】
2017533203.tif 000012
により表されるか、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様またはその第1〜第5の局面に定義されるとおりである。
【００２１】
第1の態様の第7の局面において、該化合物は、構造式Ia：
【化１２】
2017533203.tif 000013
により表されるか、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。
【００２２】
第2の態様は、構造式Iにより表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せであり、
ここで、Yは、-N(RF)-C(O)-CH2-N(R1)(R2)であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリールオキシ(C1-C4)アルキル、アリールチオ(C1-C4)アルキル、アリールスルフィニル(arylsufinyl)(C1-C4)アルキル、アリールスルホニル(C1-C4)アルキル、および-O-(C1-C7)アルキルからなる群より選択されるか、あるいは
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールまたは複素環は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
R1およびR2により表される基中の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分ならびにNR1R2が一緒になって表す各複素環は、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、および-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1およびR2により表される基中の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分ならびにNR1R2が一緒になって表す各ヘテロアリールは、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換で任意に置換され、
R3およびR4はそれぞれ独立して、-Hおよび(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR3およびR4により表される(C1-C4)アルキルは、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様またはその任意の局面に定義されるとおりである。
【００２３】
第2の態様の第1の局面において、R1は、水素または(C1-C4)アルキルである。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面または第2の態様に定義されるとおりである。
【００２４】
第2の態様の第2の局面において、R1は、水素、メチルおよびエチルからなる群より選択される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面または第2の態様もしくはその第1の局面に定義されるとおりである。
【００２５】
第2の態様の第3の局面において、R2は、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面または第2の態様もしくはその第1もしくは第2の局面に定義されるとおりである。
【００２６】
第2の態様の第4の局面において、R2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、-(CH2)2-O-CH3、-(CH2)3-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CF3、-(CH2)2-CH2Fおよび-(CH2)nCH3からなる群より選択され、nは、0、1、2、3、4、5または6であり、R2により表されるフェニル基またはベンジル基は、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第3の局面に定義されるとおりである。
【００２７】
第2の態様の第5の局面において、R2は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-(CH2)2-O-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH2-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH3および-CH2CH3からなる群より選択される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第4の局面に定義されるとおりである。
【００２８】
第2の態様の第6の局面において、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールまたは複素環は、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、該複素環は、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、該ヘテロアリールは、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第5の局面に定義されるとおりである。
【００２９】
第2の態様の第7の局面において、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、イソインドリンおよびアザビシクロ[3.1.0]ヘキサンからなる群より選択される複素環を形成し、ここで該複素環は、(C1-C4)アルキル、ハロゲン、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第6の局面に定義されるとおりである。
【００３０】
第2の態様の第8の局面において、R1およびR2によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される複素環は、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチルまたはジメチルアミノ基で任意に置換される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第7の局面に定義されるとおりである。
【００３１】
第2の態様の第9の局面において、
a) R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり、
b) R1は水素であり、R2はシクロプロピルであり、
c) R1は水素であり、R2はシクロブチルであり、
d) R1はメチルであり、R2はシクロブチルであり、
e) R1は水素であり、R2はシクロプロピルメチルであり、
f) R1は水素であり、R2はシクロブチルメチルであり、
g) R1は水素であり、R2はベンジルであり、
h) R1は水素であり、R2はメトキシプロピルであり、
i) R1は水素であり、R2はメトキシエチルであり、
j) R1は水素であり、R2はフェニルであり、
k) R1はメチルであり、R2はt-ブチルであり、
l) R1は水素であり、R2はt-ブチルであり、
m) R1は水素であり、R2はメチルであり、
n) R1は水素であり、R2はエチルであり、
o) R1は水素であり、R2はプロピルであり、
p) R1は水素であり、R2はブチルであり、
q) R1は水素であり、R2はペンチルであり、
r) R1は水素であり、R2はヘキシルであり、
s) R1は水素であり、R2はヘプチルであり、
t) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
u) R1は水素であり、R2はイソプロピルであり、
v) R1は水素であり、R2は2,2-ジメチルプロピルであり、
w) R1は水素であり、R2はトリフルオロエチルであり、
x) R1は水素であり、R2は2-メチルプロピルであり、
y) R1は水素であり、R2は3-フルオロプロピルであり、
z) R1はエチルであり、R2はエチルであり、
a1) R1はメチルであり、R2はメチルであり、
b1) R1は水素であり、R2は水素であり、
c1) R1は水素であり、R2はシクロペンチルであり、
d1) R1はメチルであり、R2はシクロペンチルであり、または
e1) R1はメチルであり、R2はプロピルである。
残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第8の局面に定義されるとおりである。
【００３２】
第2の態様の第10の局面において、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
a) アゼチジン-1-イル;
b) 3-フルオロアゼチジン-1-イル;
c) 3-メチルアゼチジン-1-イル;
d) 3-メトキシアゼチジン-1-イル;
e) ピロリジン-1-イル;
f) モルホリン-4-イル;
g) 3-フルオロピロリジン-1-イル;
h) 3-ヒドロキシピロリジン-1-イル;
i) 3-N,N-ジメチルアミノピロリジン-1-イル;
j) 2-メトキシメチルピロリジン-1-イル;
k) ピペリジン-1-イル;
l) オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル;
m) イソインドリン-2-イル；および
n) 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル
からなる群より独立して選択される基を形成する。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第9の局面に定義されるとおりである。
【００３３】
第2の態様の第11の局面において、
R1は、水素または(C1-C4)アルキルであり、
R2は、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR2により表される基中の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、(C1-C4)アルキルおよびハロからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R2により表される基中の各フェニル部分は、(C1-C4)アルキル、ハロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、あるいは
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環は、N、OおよびSからなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、該複素環は、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、該ヘテロアリールは、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第10の局面に定義されるとおりである。
【００３４】
第2の態様の第12の局面において、
R1は、水素、メチル、エチル、メトキシまたはtert-ブトキシであり、
R2は、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、フェニル、(C3-C6)シクロアルキルおよびフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される環を形成し、ここでR1およびR2により形成される環は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、フルオロ、-OH、-OCH3またはN(CH3)2で任意に置換される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第11の局面に定義されるとおりである。
【００３５】
第2の態様の第13の局面において、
R1は、水素、メチル、またはエチルであり、
R2は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、イソブチル、n-ペンチル、(C4-C6)シクロアルキル、(C3-C5)シクロアルキルメチル、メトキシエチルおよび2-フルオロエチルからなる群より選択されるか、または
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルからなる群より選択される環を形成し、R1およびR2によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成される環は、フルオロにより任意に置換される。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第12の局面に定義されるとおりである。
【００３６】
第2の態様の第14の局面において、RFは水素である。残りの変数についての値および代替的な値は、第1の態様もしくはその任意の局面、または第2の態様もしくはその第1〜第13の局面に定義されるとおりである。
【００３７】
第3の態様は、構造式X:
【化１３】
2017533203.tif 000014
(式中、
X'は、BF4-、PF6-、AsF6-またはHSiF6-であり、
Y'は、ハロ、ニトロ、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリール(例えば-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリール)からなる群より選択され、
各RAおよびRBは独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ここで複素環またはヘテロアリールは、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
RDおよびREはそれぞれ独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルまたは4〜7員ヘテロシクリルを形成し、RDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、0、1または2であり、
ここで各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ-置換-(C1-C4)アルキル、ハロ-置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ-置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ-置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、RGにより表される基中の各アルキルは独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。
【００３８】
第3の態様の第1の局面において、X'はBF4-である。残りの変数についての値および代替的な値は、第3の態様に定義されるとおりである。
【００３９】
第3の態様の第2の局面において、化合物は、構造式(Xa)：
【化１４】
2017533203.tif 000015
(式中、
X'は、BF4-、PF6-、AsF6-またはHSiF6-であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリールオキシ(C1-C4)アルキル、アリールチオ(C1-C4)アルキル、アリールスルフィニル(C1-C4)アルキル、アリールスルホニル(C1-C4)アルキルおよび-O-(C1-C7)アルキルからなる群より選択されるか、あるいは
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールまたは複素環は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
R1およびR2により表される基中の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分、ならびにNR1R2が一緒になって表す各複素環は、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1およびR2により表される基中の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分、ならびにNR1R2が一緒になって表す各ヘテロアリールは、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3およびR4はそれぞれ独立して、-Hおよび(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、R3およびR4により表される(C1-C4)アルキルは、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)
により表されるか、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。変数についての値および代替的な値は、第2の態様もしくはそのいずれかの局面、または第3の態様もしくはその第1の局面に定義されるとおりである。
【００４０】
第3の態様の第3の局面において、化合物は、構造式Xb:
【化１５】
2017533203.tif 000016
により表されるか、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。変数についての値および代替的な値は、第3の態様またはその第1の局面に定義されるとおりである。
【００４１】
第4の態様は、構造式II：
【化１６】
2017533203.tif 000017
(式中、
Yは、水素、ハロ、ニトロ、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリール(例えば水素、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリール)からなる群より選択され、
各RAおよびRBは独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで複素環もしくはヘテロアリールは、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
各RDおよび各REは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルもしくは4〜7員ヘテロシクリルを形成し、ここでRDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、0、1または2であり、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ-置換-(C1-C4)アルキル、ハロ-置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ-置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ-置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、RGにより表される基中の各アルキルは独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供する。構造式IIにおける変数についての代替的な値は、第1または第2の態様または前述のいずれかの局面に記載されるとおりである。
【００４２】
第4の態様の第1の局面において、化合物は、構造式IIa：
【化１７】
2017533203.tif 000018
により表されるか、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。
【００４３】
第5の態様は、構造式III：
【化１８】
2017533203.tif 000019
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供し、ここでYについての値および代替的な値は、第1、第2もしくは第4の態様、または前述のいずれかの局面に記載されるとおりである。
【００４４】
第5の態様の第1の局面において、Yは、水素、ハロ、ニトロ、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリール、好ましくは水素、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、Yが-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない。残りの変数についての値は、第1、第2もしくは第4の態様、または前述のいずれかの局面、または第5の態様に記載されるとおりである。
【００４５】
第6の態様は、構造式XI：
【化１９】
2017533203.tif 000020
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供し、ここでX'は、BF4-、PF6-、AsF6-またはHSiF6-であり、Yについての値および代替的な値は、第1、第2もしくは第4の態様、または前述のいずれかの局面に記載されるとおりである。X'についての代替的な値は、第3の態様またはそのいずれかの局面に記載されるとおりである。
【００４６】
第6の態様の第1の局面において、化合物は、構造式XIa：
【化２０】
2017533203.tif 000021
により表されるか、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せである。X'についての値および代替的な値は、第3の態様もしくはそのいずれかの局面または第6の態様に記載されるとおりである。
【００４７】
第7の態様は、構造式XII:
【化２１】
2017533203.tif 000022
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供し、ここでYについての値および代替的な値は、第1、第2もしくは第4の態様または前述のいずれかの局面に記載されるとおりである。
【００４８】
第7の態様の第1の局面において、Yは、水素、ハロ、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリール(例えば水素、-(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]0-4-N(RA)(RB)、-CH=N-ORA、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ORA、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリール))からなる群より選択され、Yはニトロではなく、Yが、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは、水素ではない。残りの変数についての値は、第1、第2もしくは第4の態様または前述のいずれかの局面、または第7の態様に記載されるとおりである。
【００４９】
第8の態様は、構造式VI：
【化２２】
2017533203.tif 000023
(式中、
Y''は、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、
Y''が-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではなく、
各RAおよびRBは独立して、水素、(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)アルキル、-(C0-C6)アルキレン-カルボシクリル、-(C0-C6)アルキレン-アリール、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、-(C0-C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1-C6)アルキレン-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C6)アルキレン-O-カルボシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-アリール、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロシクリル、-(C1-C6)アルキレン-O-ヘテロアリール、-S(O)m-(C1-C6)アルキル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-カルボシクリル、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-アリール、-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロシクリルおよび-(C0-C4)アルキレン-S(O)m-ヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RAおよびRBは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、複素環もしくはヘテロアリールは、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜4個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
各RDおよび各REは独立して、水素、(C1-C6)アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールからなる群より選択されるか、または
RDおよびREは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員カルボシクリルもしくは4〜7員ヘテロシクリルを形成し、RDおよびREにより形成されるヘテロシクリルは、N、SおよびOからなる群より独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
RFは、水素、(C1-C7)アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、0、1または2であり、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、=O、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、ハロ-置換-(C1-C4)アルキル、ハロ-置換-O-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)-(フルオロ-置換-(C1-C4)アルキル)、-S(O)m-(C1-C4)アルキル、-N(RG)(RG)およびCNからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RA、RB、RDおよびREにより表される基中の各アルキルは独立して、ハロ、-(C1-C4)アルキル、-OH、-O-(C1-C7)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、フルオロ-置換-(C1-C4)アルキル、-S(O)m-(C1-C4)アルキルおよび-N(RG)(RG)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
各RGは、水素または(C1-C4)アルキルであり、RGにより表される基中の各アルキルは独立して、-(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ハロ、-OH、-O-(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供する。変数についての代替的な値は、第1の態様またはそのいずれかの局面に定義されるとおりである
。
【００５０】
第8の態様の第1の局面において、
Y''は、-N(RF)-C(O)-CH2-N(R1)(R2)であり、ここで、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(C1-C7)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリールオキシ(C1-C4)アルキル、アリールチオ(C1-C4)アルキル、アリールスルフィニル(C1-C4)アルキル、アリールスルホニル(C1-C4)アルキルおよび-O-(C1-C7)アルキルからなる群より選択されるか、あるいは
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、該ヘテロアリールまたは複素環は、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、
R1およびR2により表される基中の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分ならびにNR1R2が一緒になって表す各複素環は、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1およびR2により表される基中の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分ならびにNR1R2が一緒になって表す各ヘテロアリールは、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、-S-(C1-C4)アルキル、-S(O)(C1-C4)アルキル、-S(O)2(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3およびR4はそれぞれ独立して、-Hおよび(C1-C4)アルキルからなる群より選択され、ここでR3およびR4により表される(C1-C4)アルキルは、 (C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。変数についての代替的な値は、第2の態様または前述のいずれかの局面に定義されるとおりである。
【００５１】
第9の態様は、構造式VII：
【化２３】
2017533203.tif 000024
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供し、Yについての値および代替的な値は、第1、第2もしくは第4の態様、または前述のいずれかの局面に記載されるとおりである。
【００５２】
第9の態様の第1の局面において、Yは、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、Yが-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない。残りの変数についての値は、第1、第2もしくは第4の態様または前述のいずれかの局面、あるいは第9の態様に定義されるとおりである。
【００５３】
「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族の分岐または直鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「(C1-C7)アルキル」は、直鎖または分岐の配置中に1〜7個の炭素原子を有するラジカルを意味する。「(C1-C7)アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる。「置換アルキル」についての適切な置換としては、限定されないが、-ハロゲン、-OH、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)が挙げられ、ここでR3およびR4は上述のとおりである。
【００５４】
「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族の分岐または直鎖の二価の炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「(C1-C4)アルキレン」は、直鎖または分岐の配置中に1〜4個の炭素原子を有するジラジカルを意味する。「(C1-C4)アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンが挙げられる。
【００５５】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族の環状炭化水素ラジカルを意味する。(C3-C6)シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「置換シクロアルキル」に適切な置換基としては、ハロゲン、-OH、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキルおよび-N(R3)(R4)が挙げられ、ここでR3およびR4は上述のとおりである。
【００５６】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む、4〜12員の部分不飽和または飽和複素環式環を意味する。1つのヘテロ原子がSである場合、複素環またはヘテロシクリルは任意に、一酸化または二酸化され得る(すなわち-S(O)-または-S(O)2-)。複素環は、単環式、縮合二環式、橋かけ二環式またはスピロ二環式であり得る。
【００５７】
単環式複素環の例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン、テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン1,1-ジオキシドが挙げられる。
【００５８】
縮合二環式複素環は、2つの隣接する環原子を共同で有する2つの環を有する。第1の環は単環式複素環であり、第2の環はシクロアルキル、部分不飽和炭素環、フェニル、ヘテロアリールまたは単環式複素環である。例えば、第2の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの(C3-C6)シクロアルキルである。代替的に、第2の環はフェニルである。縮合二環式複素環の例としては、限定されないが、インドリン、イソインドリン、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール、2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール、オクタヒドロベンゾ[d]オキサゾール、オクタヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、オクタヒドロベンゾ[d]チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタンが挙げられる。
【００５９】
スピロ二環式複素環は、1つの環原子のみを共同で有する2つの環を有する。第1の環は単環式複素環であり、第2の環は、シクロアルキル、部分不飽和炭素環または単環式複素環である。例えば、第2の環は、(C3-C6)シクロアルキルである。スピロ二環式複素環の例としては、限定されないが、アザスピロ[4.4]ノナン、7-アザスピロ[4.4]ノナン、アザスピロ(azasprio)[4.5]デカン、8-アザスピロ[4.5]デカン、アザスピロ[5.5]ウンデカン、3-アザスピロ[5.5]ウンデカンおよび3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンが挙げられる。
【００６０】
橋かけ二環式複素環は、3つ以上の隣接する環原子を共同で有する2つの環を有する。第1の環は単環式複素環であり、もう1つの環は、シクロアルキル((C3-C6)シクロアルキルなど)、部分不飽和炭素環または単環式複素環である。橋かけ二環式複素環の例としては、限定されないが、アザビシクロ[3.3.1]ノナン、3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびアザビシクロ[2.2.2]オクタン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンが挙げられる。
【００６１】
複素環が、R1およびR2が結合する窒素原子以外のN原子を含む場合、該N原子は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで置換され得、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル等で任意に置換され得る。複素環は、オキソ基(C=O)で任意に置換され得、オキソ置換複素環式環としては、限定されないが、チオモルホリン1-オキシド、チオモルホリン1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-1,2-チアジン1,1-ジオキシド、およびイソチアゾリジン1,1-ジオキシド、ピロリジン-2-オン、ピペリジン-2-オン、ピペラジン-2-オン、およびモルホリン-2-オンが挙げられる。複素環についての他の任意の置換基としては、(C1-C4)アルキル、ハロ、-OH、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルキルスルフィニル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、-N(R3)(R4)、-CN、ハロ(C1-C4)アルキルおよびハロ(C1-C4)アルコキシが挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、5〜12員の一価のヘテロ芳香族単環式または2環式環ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール1-オキシド、1,2,5-チアジアゾール1,1-ジオキシド、1,3,4-チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジンおよびテトラゾールが挙げられる。二環式ヘテロアリール環としては、限定されないが、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8-ナフチリジンおよびプテリジンなどのビシクロ[4.4.0]およびビシクロ[4.3.0]縮合環系が挙げられる。
【００６３】
「炭素環」または「カルボシクリル」は、4〜12員の飽和または不飽和脂肪族環状炭化水素環を意味する。
【００６４】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカルを意味する。「アルコキシ」は-O-アルキルとしても示され得る。例えば、(C1-C4)-アルコキシは-O-(C1-C4)アルキルとしても示され得る。「(C1-C4)-アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【００６５】
「アルキルチオ」は、硫黄連結原子を介して結合したアルキルラジカルを意味する。「アルキルチオ」は-S-アルキルとしても示され得る。例えば、「(C1-C4)アルキルチオ」は-S-(C1-C4)アルキルとして示され得る。「(C1-C4)アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが挙げられる。
【００６６】
「アルキルスルフィニル」は、-S(O)-連結基を介して結合したアルキルラジカルを意味する。「アルキルスルフィニル」は-S(O)-アルキルとして示され得る。例えば、「(C1-C4)アルキルスルフィニル」は-S(O)-(C1-C4)アルキルとして示され得る。「(C1-C4)アルキルスルフィニル」としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが挙げられる。
【００６７】
「アルキルスルホニル」は、-S(O)2-連結基を介して結合したアルキルラジカルを意味する。「アルキルスルホニル」は-S(O)2-アルキルとして示され得る。例えば、「(C1-C4)アルキルスルフィニル」は-S(O)2-(C1-C4)アルキルとして示され得る。「(C1-C4)アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが挙げられる。
【００６８】
「ハロアルキル」としては、各ハロゲンが独立してフッ素、塩素および臭素から選択されるモノ、ポリおよびペルハロアルキル基が挙げられる。ハロアルキルはハロ-置換アルキルとも称され得る。
【００６９】
「シクロアルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したシクロアルキルラジカルを意味する。「シクロアルコキシ」は-O-シクロアルキルとしても示され得る。例えば、「(C3-C6)シクロアルコキシ」は-O-(C3-C6)シクロアルキルとして示され得る。「(C3-C6)シクロアルコキシ」としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００７０】
「アリール」は、芳香族単環式または多環式(例えば二環式または三環式)の炭素環式環系を意味する。一態様において、「アリール」は、6〜12員の単環式または二環式系である。アリール系としては、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびアントラセニルが挙げられる。
【００７１】
「アリールオキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアリール部分を意味する。「アリールオキシ」は-O-アリールとしても示され得る。アリールオキシとしては、限定されないが、フェノキシが挙げられる。
【００７２】
「アリールチオ」は、硫黄連結原子を介して結合したアリール部分を意味する。「アリールチオ」は-S-アリールとしても示され得る。アリールチオとしては、限定されないが、フェニルチオが挙げられる。
【００７３】
「アリールスルフィニル」は、-S(O)-連結基を介して結合したアリール部分を意味する。「アリールスルフィニル」は-S(O)-アリールとしても示され得る。アリールスルフィニルとしては、限定されないが、フェニルスルフィニルが挙げられる。
【００７４】
「アリールスルホニル」は、-S(O)2-連結基を介して結合したアリール部分を意味する。「アリールスルホニル」は-S(O)2-アリールとしても示され得る。アリールスルホニルとしては、限定されないが、フェニルスルホニルが挙げられる。
【００７５】
「ジアゾ」は、-N+≡Nをいう。
【００７６】
「ヘテロ」は、環系中の少なくとも1つの炭素原子構成メンバーの、N、SおよびOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子での置き換えをいう。「ヘテロ」は、非環式系中の少なくとも1つの炭素原子構成メンバーの置き換えもいう。ヘテロ環系またはヘテロ非環式系は、ヘテロ原子で置き換えられる1、2または3個の炭素原子構成メンバーを有し得る。
【００７７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００７８】
本明細書で使用する場合、シクロアルキルアルキルは、-アルキレン-シクロアルキルとして示され得る。例えば、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキルは-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキルとして示され得る。
【００７９】
本明細書で使用する場合、アルコキシアルキルは-アルキレン-O-アルキルとして示され得る。例えば、(C1-C7)アルコキシ(C1-C4)アルキルは-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C7)アルキルとして示され得る。
【００８０】
本明細書で使用する場合、シクロアルコキシアルキルは-アルキレン-O-シクロアルキルとして示され得る。例えば、(C3-C6)シクロアルコキシ(C1-C4)アルキルは-(C1-C4)アルキレン-O-(C3-C6)アルキルとして示され得る。
【００８１】
本明細書で使用する場合、アリールアルキルは-アルキレン-アリールとして示され得る。例えば、アリール(C1-C4)アルキルは-(C1-C4)アルキレン-アリールとして示され得る。
【００８２】
本明細書で使用する場合、アリールオキシアルキルは-アルキレン-O-アリールとして示され得る。例えば、アリールオキシ(C1-C4)アルキルは-(C1-C4)アルキレン-O-アリールとして示され得る。
【００８３】
本明細書で使用する場合、アリールチオアルキルは-アルキレン-S-アリールとして示され得る。例えば、アリールチオ(C1-C4)アルキルは-(C1-C4)アルキレン-S-アリールとして示され得る。
【００８４】
本明細書で使用する場合、アリールスルフィニルアルキルは-アルキレン-S(O)-アリールとして示され得る。例えば、アリールスルフィニル(C1-C4)アルキルは-(C1-C4)アルキレン-S(O)-アリールとして示され得る。
【００８５】
本明細書で使用する場合、アリールスルホニルアルキルは-アルキレン-S(O)2-アリールとして示され得る。例えば、アリールスルホニル(C1-C4)アルキルは-(C1-C4)アルキレン-S(O)2-アリールとして示され得る。
【００８６】
本明細書に記載される化合物は、塩として存在し得る。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含む酸性塩は、化合物と、適切な有機または無機酸を反応させ、陰イオン塩形態を生じることにより得られ得る。陰イオン塩の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストル酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グリセプテート(glyceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルゾルシルネート(hexyresorcinate)、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフト酸塩(hydroxynaphthoate)、ヨウ化物、イセチオン酸塩(isethionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩(mucate)、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシレート(tosylate)およびトリエチオダイド(triethiodide)塩が挙げられる。陰イオン塩の他の例としては、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサフルオロ砒酸塩およびヘキサフルオロケイ酸塩(または一水素ヘキサフルオロケイ酸塩)が挙げられる。
【００８７】
カルボン酸または他の酸性官能基を含む塩基性塩は、適切な塩基と反応させることにより調製し得る。かかる薬学的に許容され得る塩は、例えば、アルカリ金属塩(特にナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特にカルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩またはアンモニア塩を用いて作製し得、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニン(quinine)、キノリンならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの有機塩基から作製される塩であり得る。
【００８８】
本明細書に記載される化合物(例えば構造式Iの化合物)は、溶媒和物として存在し得る。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」は、溶質(例えば本明細書に記載される化合物または塩)および1つ以上の溶媒の相互作用により形成される化合物をいう。したがって、「溶媒和物」としては、一種類より多くの溶媒分子を含む溶媒和物(混合された溶媒和物)、例えばトルエン-酢酸エチル溶媒和物または(トリフルオロメチル)ベンゼン-ジエチルエーテル-テトラヒドロフラン溶媒和物が挙げられる。典型的に、本明細書に記載される溶媒和物中の1つ以上の溶媒は、有機溶媒または有機溶媒の組合せであるが、水も水和物と称される溶媒和物を形成し得る。代表的な溶媒和物としては、(トリフルオロメチル)ベンゼン、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランの溶媒和物、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００８９】
いくつかの態様において、化合物または塩(例えば構造式Iの化合物)は、(トリフルオロメチル)ベンゼン溶媒和物である。溶媒和物(例えば構造式Iの化合物の溶媒和物)のいくつかの態様において、溶媒和物は (トリフルオロメチル)ベンゼンを含む。
【００９０】
本明細書に記載される化合物(例えば構造式Iの化合物)は、塩と溶媒和物の組合せとしても存在し得る。塩と溶媒和物の組合せは溶媒和塩とも称され得る。溶媒和塩の例は、以下の構造式：
【化２４】
2017533203.tif 000025
により表される塩の(トリフルオロメチル)ベンゼン溶媒和物である。
【００９１】
いくつかの態様において、溶媒和物(例えば混合された溶媒和物、溶媒和塩、構造式Iの化合物の溶媒和物)は、化合物または塩の1モル当量当たり、約0.1〜約2.5モル当量、約0.1〜約1モル当量、約0.5〜約1モル当量、約0.75〜約1モル当量または約0.8モル当量の溶質を含む。
【００９２】
本明細書に記載されるテトラサイクリン化合物における各炭素原子は、以下：
【化２５】
2017533203.tif 000026
に示されるテトラサイクリン化合物に示される番号づけ系(numbering system)を使用して参照され得る。
【００９３】
例えば、C7-または7-置換テトラサイクリン化合物は、上記の構造中「7」で標識された炭素原子において示された置換基(例えばフルオロ、ジアゾ)で置換されるテトラサイクリン化合物をいう。C9-または9-置換テトラサイクリン化合物は、上記の構造中「9」で標識された炭素原子において示された置換基(例えばフルオロ、ジアゾ)で置換されるテトラサイクリン化合物をいう。7,9-二置換テトラサイクリン化合物は、上記の構造中の「7」で標識された炭素原子において示された置換基で、および上記の構造中の「9」で標識された炭素原子において指定の置換基で置換されるテトラサイクリン化合物をいう。
【００９４】
本明細書に記載されるテトラサイクリン化合物中のそれぞれの環は、上記のテトラサイクリン化合物中に示される文字スキームを使用して参照され得る。例えば、D環置換基を有するテトラサイクリン化合物は、上記の構造中の7-、8-または9-の位置において置換されるテトラサイクリン化合物をいう。
【００９５】
本明細書に記載される化合物はまた、種々の異性体およびその混合物を含み得る。特定の化合物は、種々の立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、その空間的配置のみで異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する非対称に置換される炭素原子を含むため、その鏡像が重ならない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であり、重ならない分子の対の1つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には2つ以上の非対称に置換される炭素原子を含むため、鏡像として関連しない立体異性体である。「R」および「S」は、1つ以上のキラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置を示す。キラル中心がRまたはSとして明確にされない場合、純粋なエナンチオマーのいずれかまたは両方の立体配置の混合物が存在する。
【００９６】
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、2つのエナンチオマーの等モル量の化合物を意味し、かかる混合物は、光学活性を示さず、すなわち偏光の面を回転しない。
【００９７】
本明細書に記載される化合物は、いずれかの異性体特異的合成または異性体混合物からの分割により個々の異性体として調製され得る。従来の分割技術は、光学的に活性な酸を使用して異性体対のそれぞれの異性体の遊離塩基の塩を形成すること(その後遊離塩基の分別結晶化および再生が続く)、光学的に活性なアミンを使用して異性体対のそれぞれの異性体の酸形態の塩を形成すること(その後遊離酸の分別結晶化および再生が続く)、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用して異性体対のそれぞれの異性体のエステルまたはアミドを形成すること(その後クロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去が続く)、または種々の主鬱のクロマトグラフィー法を使用して、開始材料もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。
【００９８】
開示される化合物の立体化学を構造により命名または示す場合、命名または示される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%または99.9重量%純粋である。単一のエナンチオマーを構造により命名または示する場合、示されるまたは命名エナンチオマーは、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%または99.9重量%光学的に純粋である。重量基準でのパーセント光学純度は、存在するエナンチオマーの重量を、存在するエナンチオマーとその光学異性体(1つまたは複数)の重量を合わせた重量で除算した比率である。
【００９９】
熱フッ素化を含む方法
一態様は、構造式II：
【化２６】
2017533203.tif 000027
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを、熱フッ素化により調製する方法である。変数Yについての値および代替的な値は、第1、第2もしくは第4の態様、または前述のいずれかの局面に定義されるとおりである。該方法は、非極性有機溶媒および構造式I:
【化２７】
2017533203.tif 000028
(式中、Xは、PF6-、AsF6-またはHSiF6-であり、Yは、構造式IIの化合物について定義されるとおりである)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む懸濁液を、約95℃〜約200℃の温度で加熱して、構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「懸濁物」は、媒体中に固形粒子を含む不均一な混合物をいう。典型的に、本明細書に記載される懸濁物は、構造式Iの化合物を、構造式Iの化合物が十分に溶解しないかまたは溶解しない非極性有機溶媒中に懸濁することにより形成される。
【０１０１】
本発明の熱フッ素化に有用な非極性有機溶媒は、構造式Iの化合物を溶解しないかまたはほんのわずかに溶解するはずであること以外は、特に限定されない。典型的に、非極性有機溶媒は、約15以下、より具体的には約10以下、さらに具体的には約5以下、または約2以下の誘電定数を有する。本発明の熱フッ素化に有用な代表的な非極性有機溶媒としては、飽和または芳香族炭化水素(例えば鉱物油、キシレン、トルエン、メシチレン)、ハロゲン化炭化水素(例えばクロロベンゼン、トリフルオロトルエン、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフルオロ1,2-ジメチルヘキサン、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロトルエン、ペルフルオロクタン、ペルフルオロノナン)、エーテル(例えばジフェニルエーテル、リグロイン)およびフッ素化有機溶媒(例えば部分フッ素化有機溶媒、過フッ素化有機溶媒)が挙げられる。
【０１０２】
「過フッ素化有機溶媒」は、それぞれのC-H結合がC-F結合により置き換えられた有機化合物をいう。「過フッ素化有機溶媒」は、C-H結合を全く含まない。「過フッ化有機溶媒」は、炭素およびフッ素に加えて、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含み得る。例示的な過フッ素化有機溶媒としては、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフルオロ1,2-ジメチルヘキサン、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロトルエン、ペルフルオロクタン、ペルフルオロノナン、ペルフルオロアルキルアミン(Fluorinert(登録商標)FC-40)、ペルフルオロトリブチルアミン(Fluorinert(登録商標)FC-43)、ペルフルオロトリペンチルアミン(Fluorinert(登録商標)FC-70)およびペルフルオロトリプロピルアミン(Fluorinert(登録商標)FC-3283)が挙げられる。好ましい態様において、非極性有機溶媒は、過フッ素化有機溶媒、特に商品名Fluorinert(登録商標)で販売される過フッ素化有機溶媒(例えばペルフルオロトリブチルアミン(Fluorinert(登録商標)FC-43))である。
【０１０３】
いくつかの態様において、非極性有機溶媒は、少なくともまたは約100℃、好ましくは少なくともまたは約125℃、より好ましくは少なくともまたは約150℃の沸点を有する。
【０１０４】
いくつかの態様において、該方法は、懸濁物を約100℃〜約160℃、約120℃〜約160℃、約125℃〜約140℃または約130℃〜約135℃の温度で加熱することを含む。
【０１０５】
非極性有機溶媒の沸点が懸濁物を加熱する温度よりも低い場合、蒸発中による望ましくない溶媒の消失が生じ得る。したがって、好ましい態様において、非極性有機溶媒の沸点は、懸濁物を加熱する温度よりも高いかまたはおよそ等しい。溶媒の沸点が、密封圧力容器中で熱フッ素化を行うことにより懸濁物を加熱する温度よりも低い場合にも、望ましくない溶媒の消失は緩和され得る。
【０１０６】
熱フッ素化は不活性容器中で行い得る。本明細書で使用する場合、「不活性容器」は、化学種もしくは化学種の組合せが使用されている反応において化学種もしくは化学種の組合せと化学的に反応しないか、または化学種もしくは化学種の組合せの化学的な反応を生じない任意の容器をいう。特に好ましい不活性容器としては、ポリテトラフルオロエチレンまたはペルフルオロアルコキシアルカン(PFA)などのペルフルオロポリマーで構成されるかまたはコートされる容器が挙げられる。他の不活性容器としては、例えば、構造式Iの化合物が非極性有機溶媒中でほぼゼロの溶解性を有する非極性有機溶媒中の構造式Iの化合物の懸濁物を含む熱フッ素化において不活性であり得る鋼鉄ベース(例えばステンレス鋼)容器またはHastelloy(登録商標)容器が挙げられる。
【０１０７】
特定の態様において、熱フッ素化により構造式IIの化合物を調製する方法はさらに、構造式III：
【化２８】
2017533203.tif 000029
(式中、Yは、構造式IIの化合物について定義されるとおりであり、Yが、-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをジアゾ化して、構造式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物または組み合わせを提供することを含む。構造式(III)におけるYについての但し書きの目的は、ジアゾ化反応において分子中に2つの第一級アミノ基が同時に存在する可能性を除去するためである。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「ジアゾ化する(diazotizing)」または「ジアゾ化(diazotization)」は、第一級アミノ基がジアゾ基で置き換わる化学反応をいう。ジアゾ形成の典型的な条件は当業者に公知であり、第一級アミノ基を含む化合物(例えば構造式IIIの化合物)を、例えば無機酸の存在下で亜硝酸ナトリウムから典型的にはインサイチュで生じる亜硝酸で処理することを含む。ジアゾ化はまた、第一級アミノ基を含む化合物(例えば構造式IIIの化合物、その塩、溶媒和物または組み合わせ)を、無機酸の存在下で、亜硝酸ブチルなどの亜硝酸アルキルにより処理することにより達成され得る。いくつかの態様において、ジアゾ化反応は、無機酸の水溶液の存在下で実施される。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「無機酸」は、1つ以上の無機化合物由来の酸をいう。「無機酸」は、水に溶解すると水素イオンおよび共役塩基イオンを形成する。例示的な無機酸としては、塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、過塩素酸、ヘキサフルオロリン酸、フルオロホウ酸、ヘキサフルオロ砒酸およびヘキサフルオロケイ酸(silicilic acid)が挙げられる。(本明細書に記載されるジアゾ化反応における使用に)好ましい無機酸としては、ヘキサフルオロリン酸、フルオロホウ酸、ヘキサフルオロ砒酸およびヘキサフルオロケイ酸が挙げられる。
【０１１０】
典型的に、ジアゾ化合物は、ジアゾ化反応に使用される無機酸のジアゾニウム塩として単離される。
【０１１１】
熱フッ素化により構造式IIの化合物を調製する方法のいくつかの態様において、Yは水素である。これらの態様の局面において、該方法はさらに、構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをニトロ化して、ニトロ基を有する構造式IV：
【化２９】
2017533203.tif 000030
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「ニトロ化する(nitrating)」または「ニトロ化(nitration)」は、水素原子がニトロ(-NO2)基で置換される化学反応をいう。芳香族ニトロ化は、水素原子およびニトロ基が芳香環上の置換基である化学反応である。構造式IIの化合物のニトロ化は、例えば芳香族ニトロ化を含み、結果的に、求電子性の芳香族置換を使用して達成され得る。化合物のニトロ化、特に芳香族ニトロ化の条件は当業者に公知であり、化合物(例えば構造式IIの化合物、ここでYは水素である；構造式IXの化合物)を、硫酸などの無機酸の存在下で亜硝酸イソプロピルなどの亜硝酸アルキルで処理することを含む。ニトロ化のための代替的な条件は、化合物(例えば構造式IIの化合物、ここでYは水素である；構造式IXの化合物)を、硫酸などの無機酸の存在下で、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウムなどのアルカリ金属硝酸塩で処理すること、または化合物を硝酸で直接処理することを含む。
【０１１３】
構造式IIの化合物、ここでYは水素である、を熱フッ素化により調製する方法の態様のさらなる局面において、該方法はさらに、構造式IVの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式V：
【化３０】
2017533203.tif 000031
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。
【０１１４】
芳香族ニトロ基を第一級アミノ基に還元するための条件は当業者に公知であり、触媒性水素化、酸性媒体中の鉄、亜硫酸水素ナトリウム、硫化ナトリウムまたは硫化水素および塩基、塩化スズ(II)、塩化チタン(III)、亜鉛およびサマリウムを含む。いくつかの態様において、構造式IVの化合物または構造式VIIの化合物のニトロ基は、水素の存在下で、例えば炭素上のパラジウムまたは炭素上の白金を使用して、触媒性水素化により第一級アミノ基に還元される。
【０１１５】
構造式IIの化合物、ここでYは水素である、を熱フッ素化により調製する方法のさらなる局面において、該方法はさらに、構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、式(VI)：
【化３１】
2017533203.tif 000032
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含み、ここでY''およびY''を形成する変数についての値および代替的な値は、第1、第2もしくは第8の態様、または前述のいずれかの局面に記載されるとおりである。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、「官能基付加する(functionalize)」または「官能基付加(functionalization)」は、第一級アミノ基の1つ以上の水素原子を独立に、列挙される置換基で置き換える化学反応をいう。例えば、構造式VI(式中、Y''は、-N(H)-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルである)の化合物を形成するために、構造式Vの化合物のD環上の第一級アミノ基の1つの水素原子を-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルで官能基付加する。
【０１１７】
第一級アミノ基の官能基付加は当業者に公知の種々の方法により実施され得る。例えば、構造式Vまたは構造式VIIIの化合物は、構造式Vまたは構造式VIIIのそれぞれの化合物のD環上の第一級アミノ基と反応するように設計された付加試薬により処理されて、構造式VIまたは構造式VIIのそれぞれの化合物を形成し、それにより該アミノ基への付加試薬の全てまたは構成部分の付加により該アミノ基が官能基付加され得る。種々の付加試薬を使用して、第一級アミノ基に官能基付加し得る。例えば、R-C(O)-LG(式中、R-C(O)-はアミノ基に付加される置換基であり、LGは脱離基(例えば塩化物)である)などの付加試薬を使用して、第一級アミノ基に官能基付加し得る。付加試薬はまた、例えば、イソシアネート(R-N=C=O)、活性化エステル(N-ヒドロキシスクシンイミジルエステルなど)、酸塩化物(R-C(O)-Cl)、スルホニルクロライド(R-S(O)2Cl)、活性化スルホンアミド、活性化複素環、活性化ヘテロアリール、クロロホルメート(R-O-C(O)Cl)およびシアノホルメート(R-O-C(O)-CN)であり得る。付加試薬はまた、アルキル化アミンを形成する還元条件下で、アミンと反応するアルデヒドまたはケトンであり得る。第一級アミノ基に官能基付加するか、または第一級アミノ基に官能基付加するための付加試薬を形成するために使用され得る他の試薬としては、ペプチドカップリング試薬、例えばPyBOP(登録商標)(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、HBtU (2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、HBtU/HOBt (2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール)およびDCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド)が挙げられる。
【０１１８】
熱フッ素化により構造式IIの化合物を調製する方法のいくつかの態様において、Yは、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、例えばYは、-N(H)-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルである。熱フッ素化により構造式IIの化合物を調製する方法のいくつかの態様において、Yは、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、ここで、Yが、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)であり、例えばYが-N(H)-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルである場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない。
【０１１９】
これらの態様の局面において、該方法はさらに、構造式VII：
【化３２】
2017533203.tif 000033
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式IIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することを含む。ニトロ基を第一級アミノ基に還元するための具体的な条件は上述される。
【０１２０】
これらの態様のさらなる局面において、該方法はさらに、構造式VIII：
【化３３】
2017533203.tif 000034
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、構造式VIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することを含む。第一級アミノ基に官能基付加するための具体的な条件は上述される。
【０１２１】
これらの態様のまたさらなる局面において、該方法はさらに、構造式IX：
【化３４】
2017533203.tif 000035
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをニトロ化して、構造式VIIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することを含む。ニトロ化、特に芳香族ニトロ化のための具体的な条件は上述される。
【０１２２】
熱フッ素化を含む方法の別の特定の態様は、構造式IIa：
【化３５】
2017533203.tif 000036
により表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを調製する方法を提供する。該方法は、過フッ素化有機溶媒および構造式Ia：
【化３６】
2017533203.tif 000037
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む懸濁物を、約120℃〜約160℃の温度で加熱して、構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。熱フッ素化のための代替的な溶媒および条件(例えば温度範囲)は上述される。
【０１２３】
この特定の態様の局面において、該方法はさらに、構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをニトロ化して、構造式IV：
【化３７】
2017533203.tif 000038
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。ニトロ化、特に芳香族ニトロ化のための具体的な条件は上述されるとおりである。
【０１２４】
この特定の態様のさらなる局面において、該方法はさらに、構造式IVの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式V：
【化３８】
2017533203.tif 000039
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。芳香族ニトロ基を第一級アミノ基に還元するための具体的な条件は上述されるとおりである。
【０１２５】
この特定の態様のまたさらなる局面において、該方法はさらに、構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、式(VIa)：
【化３９】
2017533203.tif 000040
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。第一級アミノ基に官能基付加するための具体的な条件は上述されるとおりである。この特定の態様のこの特定の局面の好ましい局面において、構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを、Cl-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルで処理して、構造式VIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供する。
【０１２６】
この特定の態様の別の局面において、該方法はさらに構造式IIIa：
【化４０】
2017533203.tif 000041
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをジアゾ化して、構造式Iaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。化合物をジアゾ化するための具体的な条件は上述されるとおりである。
【０１２７】
光分解フッ素化を含む方法
別の態様は、構造式IIにより表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを光分解フッ素化により調製する方法である。構造式II中の変数Yについての値および代替的な値は、第1、第2もしくは第4の態様、または前述のいずれかの局面に定義されるとおりである。該方法は、イオン性液体および構造式XI：
【化４１】
2017533203.tif 000042
(式中、X'は、BF4-、PF6-、AsF6-またはHSiF6-、好ましくはBF4-であり、Yは、構造式IIの化合物について上に定義されるとおりである)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む溶液を照射して、構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、「溶液」は、均一な混合物をいう。典型的に、本明細書に記載される溶液は、構造式XIの化合物を、構造式Iの化合物が溶解性であるイオン性液体に溶解することにより形成される。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、「イオン性液体」は、液状の塩(カチオンおよびアニオンを含む)をいう。典型的に、イオン性液体は約100℃未満で液体である。イオン性液体に使用される例示的なカチオンとしては、1,3-ジアルキルイミダゾリウム(例えば、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、1-ブチル-2,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートにおけるものなど)；1-アルキルピリジニウム(例えば、1-ブチル-3-メチルピリジニウムテトラフルオロボレートにおけるものなど)；1,2-ジアルキルピラゾリウム(例えば、1,2,4-トリメチルピラゾリウムメチルスルフェートにおけるものなど)；1,1-ジアルキルピロリジニウム(例えば、1-ブチル-1-メチルピロリジウムクロライドにおけるものなど)；アンモニウム(例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドまたはトリブチルメチルアンモニウムメチルスルフェートにおけるものなど)；ホスホニウム(例えば、テトラブチルホスホニウムメタンスルホネートまたはトリヘキシルテトラデシルホスホニウムブロミドにおけるものなど)；およびスルホニウム(例えば、シクロプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレートにおけるものなど)が挙げられる。好ましいカチオンとしては、1,3-ジアルキルイミダゾリウムカチオンが挙げられる。
【０１３０】
イオン性液体に使用される例示的なアニオンとしては、ハライド、アセテート、ジシアンアミド、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロアンチモネート、テトラフルオロボレート、ビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミド、トリブロミド、トリヨーダイド、ヒドロキシ度、ハロゲンサルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、アルキルカルボネート、アルキルスルフェート、ジアルキルホスフェート、アルカノエート、トシレート、ホルメート、アルキルスルフェート、アルキルホスフェートおよびグリコレートが挙げられる。好ましいアニオンとしては、ヘキサフルオロホスフェートおよびテトラフルオロボレートが挙げられる。
【０１３１】
例示的なイオン性液体としては、上述のカチオンおよびアニオンの任意の組合せが挙げられる。好ましいイオン性液体としては、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、1-ブチル-2,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、1-ブチル-3-メチルピリジニウムテトラフルオロボレートおよび1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
【０１３２】
本明細書で使用する場合、「照射する」は、放射線に暴露することを意味する。典型的に、放射線は、紫外線放射線である(約10nm〜約400nmの波長を有する電磁放射線)。いくつかの態様において、構造式IIにより表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを、光分解フッ素化により調製する方法は、溶液を紫外光で照射することを含む。例えば、254nmの波長の光は、本明細書に記載される光分解フッ素化反応において非常に有効であることが分かっている。
【０１３３】
構造式IIの化合物を光分解フッ素化により調製する方法の特定の態様において、該方法はさらに、構造式III：
【化４２】
2017533203.tif 000043
(式中、Yは、構造式IIの化合物について定義されるとおりであり、Yが-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをジアゾ化して、構造式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。化合物をジアゾ化するための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。
【０１３４】
構造式IIの化合物を光分解フッ素化により調製する方法のこれらの特定の態様の局面において、該方法はさらに、構造式XII：
【化４３】
2017533203.tif 000044
(式中、Yは構造式IIについて定義されるとおりであり、Yはニトロではなく、Yが-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-(C1-C4)アルキレン-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)である場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式IIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することを含む。ニトロ基を第一級アミノ基に還元するための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。構造式XIIにおけるYについての但し書きの化学的な理由は、当業者に理解され、還元時に分子中に2つのニトロ基が同時に存在する可能性を除去することを含む。
【０１３５】
構造式IIの化合物を光分解フッ素化により調製する方法のいくつかの態様において、Yは水素である。これらの態様の局面において、該方法はさらに、構造式IIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをニトロ化して、構造式IV：
【化４４】
2017533203.tif 000045
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。ニトロ化、特に芳香族ニトロ化のための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。
【０１３６】
構造式II、ここでYは水素である、の化合物を光分解フッ素化により調製する方法の態様のさらなる局面において、該方法はさらに、構造式IVの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式V：
【化４５】
2017533203.tif 000046
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。ニトロ基を第一級アミノ基に還元するための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。
【０１３７】
構造式II、ここでYは水素である、の化合物を光分解フッ素化により調製する方法のまたさらなる局面において、該方法はさらに、構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、式(VI)：
【化４６】
2017533203.tif 000047
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含み、ここで、Y''についての値および代替的な値ならびにY''を形成する変数は、第1、第2もしくは第8の態様、または前述のいずれかの局面に記載されるとおりである。第一級アミノ基に官能基付加するための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。
【０１３８】
構造式IIの化合物を光分解フッ素化により調製する方法のいくつかの態様において、Yは、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、例えばYは、-N(H)-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルである。構造式IIの化合物を熱フッ素化により調製する方法のいくつかの態様において、Yは、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)アルキル、-N(RF)-C(O)-ヘテロシクリル、-N(RF)-C(O)-ヘテロアリール、-N(RF)-C(O)-カルボシクリル、-N(RF)-C(O)-アリール、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-カルボシクリルおよび-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-アリールからなる群より選択され、Yが、-N(RA)(RB)、-N(RF)-C(O)-[C(RD)(RE)]1-4-N(RA)(RB)または-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)アルキレン-N(RA)(RB)であり、例えばYが-N(H)-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルである場合、RAおよびRBの少なくとも1つは水素ではない。
【０１３９】
これらの態様の局面において、該方法はさらに、構造式VII：
【化４７】
2017533203.tif 000048
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式IIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することを含む。ニトロ基を第一級アミノ基に還元するための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。
【０１４０】
これらの態様のさらなる局面において、該方法はさらに、構造式VIII：
【化４８】
2017533203.tif 000049
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、構造式VIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することを含む。第一級アミノ基に官能基付加するための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。
【０１４１】
これらの態様のまたさらなる局面において、該方法はさらに、構造式IX：
【化４９】
2017533203.tif 000050
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをニトロ化して、構造式VIIIの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを形成することを含む。ニトロ化、特に芳香族ニトロ化のための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。
【０１４２】
光分解フッ素化を含む方法の別の特定の態様は、構造式IIaにより表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを調製する方法を提供する。該方法は、イオン性液体および構造式XIa：
【化５０】
2017533203.tif 000051
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを含む溶液に照射して、構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。特定のイオン性液体および光分解フッ素化のための条件(例えば放射線の波長)は上述されるとおりである。この特定の態様の好ましい局面において、X'はBF4-である。
【０１４３】
この特定の態様の別の局面において、該方法はさらに、構造式IIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せをニトロ化して、構造式IV：
【化５１】
2017533203.tif 000052
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。ニトロ化、特に芳香族ニトロ化のための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。
【０１４４】
この特定の態様のさらなる局面において、該方法はさらに、構造式IVの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せのニトロ基を還元して、構造式V：
【化５２】
2017533203.tif 000053
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。ニトロ基を第一級アミノ基に還元するための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。
【０１４５】
この特定の態様のまたさらなる局面において、該方法はさらに、構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せの第一級アミノ基に官能基付加して、式(VIa)：
【化５３】
2017533203.tif 000054
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを提供することを含む。第一級アミノ基に官能基付加するための具体的な条件は、熱フッ素化を含む方法について上述されるとおりである。この特定の態様の特定の局面の好ましい局面において、構造式Vの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せを、Cl-C(O)-CH2-ピロリジン-1-イルで処理して、構造式VIaの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは組合せが提供される。
【実施例】
【０１４６】
実施例
以下の略語および用語は、示された意味を有する：
【表１−１】
2017533203.tif 000055
【表１−２】
2017533203.tif 000056
【０１４７】
実施例1. 7-アミノサンサイクリンからの7-フルオロサンサイクリンの調製
7-アミノサンサイクリンの調製
【表２】
2017533203.tif 000057
【０１４８】
機械的スターラーを備えた2Lの丸底フラスコに、窒素下でCH3CNおよび7-HTを入れた。混合物を室温で18h撹拌した。固体をろ過してメチルt-ブチルエーテル(MTBE)で洗浄し、乾燥させて前処理された7-HTを得た。
【０１４９】
機械的スターラーを備えた2Lの丸底フラスコにMeOH、6N水性HClおよび前処理された7-HTを入れた。7-HTが溶解するまで混合物を撹拌した。溶液を一時的に真空にして、N2で一度パージした。Pd-Cを添加した。懸濁物を一時的に真空にして、N2で3回、その後H2で3回パージした。反応が完了するまで、反応を水素雰囲気下、rtで撹拌した(水素バルーンを使用した場合、上部の空間は一時的に真空になり、30分および90分後にH2を再充填した)。反応混合物をCelite(登録商標)パッドにより濾過した。Celite(登録商標)パッドをMeOHで洗浄し、ろ液をロータリーエバポレーターで3x体積(240mL)以下に濃縮した。イソプロパノール(320mL)を、撹拌している赤色の油状残渣にゆっくり添加して、次いでMTBE(480mL)を添加した。混合物をrtで1h撹拌した。固体をろ過してMTBEで洗浄し、乾燥させて44g(78%収率)の7-アミノサンサイクリン*2HClを淡黄褐色の固体として得た(HPLCにより90%純度): 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.25-2.9 (m, 9 H), 2.45 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 430.1 (M+H).
【０１５０】
熱フッ素化による7-フルオロサンサイクリンの調製
【表３】
2017533203.tif 000058
【０１５１】
撹拌棒を備えた1Lの丸底フラスコに、H2O、7-アミノサンサイクリン*2HCl、6N水性HClおよびNaPF6を入れた。深赤色溶液を室温で30分間撹拌し、2Lの分液漏斗に移した。溶液はEtOAcで2回抽出した(440mL+220mL)。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した(1)。濾液を油状残渣に濃縮した(2)。油を352mLの総体積までEtOAcに溶解し、溶液を8℃に冷却した。温度を＜8℃に保ったままブチルニトリルをシリンジポンプにより20分かけて滴下した。反応を8℃で1h撹拌した。次いで冷(8℃)反応溶液を、機械的スターラーを備えて、528mL(12x体積)の0℃で撹拌しているCF3Phを含む分離フラスコにゆっくり移した。一旦添加が完了した場合、得られたスラリーを0℃で1h撹拌し、N2ブランケット下でろ過した。ろ過ケークをスラリーにして、ジクロロメタン(DCM)で洗浄し(3)、固体を真空オーブン中で乾燥させ、淡黄褐色の粉末として61gの所望の生成物を得た(95重量%)。生成物はCF3Ph溶媒和物であったか、または7mol%の残存酢酸エチルを伴う残存CF3Ph(1H NMRにより0.86mol当量)を含んで単離された: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.1-2.8 (m, 8 H), 2.35 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 441.2 (M+H).
注意：
(1)濾過の目的は、硫酸ナトリウムを除去するだけでなく残存暗色固体も除去することであった。
(2)EtOAc溶液の濃縮は、次の工程(ジアゾニウム形成)の前では重要である水を除去するためであった(共沸混合物)。
(3)DCMをろ過ケークの上部まで添加して固体をスラリーにした後で濾過物に真空を適用した。
【０１５２】
【表４】
2017533203.tif 000059
【０１５３】
機械的スターラー、熱電対、N2注入口およびスクラバーに連結された排気(off-gassing)コンデンサーを備えた2L PTFE (ポリテトラフルオロエチレン)反応容器に(rtで)(1)、FC-43および7-ジアゾサンサイクリン*PF6*HPF6を入れた。N2の吹き付け下で、撹拌しながら反応を135℃の内部温度までゆっくり加熱した。一旦標的温度に達した場合、反応温度を135℃〜140℃に保ったまま窒素流下で撹拌を1h続けた。反応混合物を室温に冷却してろ過した。ろ過ケークをMTBEで2回洗浄して、高真空下で乾燥させ、茶色の固体として47gの所望の生成物(97wt%)を得た(HPLC: 7-フルオロサンサイクリン=72%、サンサイクリン=4%、7-OHサンサイクリン=2.8%)。7-フルオロサンサイクリンのMS: (ESI) m/z 433.2 (M+H).
注意：
(1)スクラバーは、撹拌している水性NaOH+ブロモチモールブルーpH指示薬を含むフラスコで構成され、強塩基性樹脂を充填した開放「煙突(chimney)」を備えた。
【０１５４】
【表５】
2017533203.tif 000060
【０１５５】
機械的スターラー、pHプローブおよび熱電対を備えた2Lの丸底フラスコに、水および7-フルオロサンサイクリン*HPF6(1)を入れた。pH=7.2まで水性NaOH(1N)をゆっくり添加した(2)。次いで水性懸濁物を分液漏斗に移して、564mL(12x体積)のDCMで10分間抽出した。懸濁物をCelite(登録商標)のパッドにより濾過した。濾液を分液漏斗に戻し入れて、DCM層を分離した。6N水性HCl(数滴)を使用して水層のpH(pH7.5)を7.2に戻して、水層から376mL(8x体積)のDCMで2回目の抽出を行った。懸濁物をCelite(登録商標)のパッドでろ過して、濾液を分離漏斗に戻し入れた。DCM層を分離して、最初のDCM抽出物と合わせた。合わせたDCM溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、約40〜50mLの総体積の油に濃縮した。次いで、油を120mLの撹拌しているヘプタンを含む分離フラスコにゆっくり添加して、得られたスラリーを室温で1h撹拌した。固体をろ過して、ヘプタンで洗浄し、重量が安定になるまで真空オーブン(30℃)中で乾燥させ、淡黄色固体として11.3gの所望の生成物を得た(HPLC: 7-フルオロサンサイクリン=90%、サンサイクリン=4%；80wt%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 3.5 (s, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 2.75 (s, 6 H), 2.65 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 433.2 (M+H).
注意：
(1)SM有効性は37%であり、これを17.4gの遊離塩基(0.04mol)に置き換えた。
(2)開始pH=1.8。pHは、pHメーターの読み取り値が少なくとも1分間7.20で安定した点に、7.2まで調整した。必要とされる1N水性NaOHの実際の体積は95mLであった。
【０１５６】
光分解フッ素化による7-フルオロサンサイクリンの調製
7-フルオロサンサイクリンを、光分解フッ素化を使用しても調製した。
【０１５７】
【化５４】
2017533203.tif 000061
【０１５８】
具体的に、7-アミノサンサイクリン(120mg)を2mLのメタノールに溶解した。溶液を氷/水で冷却した。溶液に、0.2mL 48% HBF4、次いで0.1mL n-BuNO2を添加した。同じ温度で10分間撹拌した後、ジエチルエーテル(8mL)を反応混合物に添加して、7-ジアゾサンサイクリン*BF4を沈殿させた。濾過および乾燥の後、110mgの7-ジアゾサンサイクリン*BF4を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 441.2.
【０１５９】
光反応器中、7-ジアゾサンサイクリン*BF4(100mg)を1mLの1-メチル-3-ブチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートに溶解した。溶液を流水で冷却しながら18h照射した。反応が完了した後、HPLC分析により、反応混合物が58.8%の7-フルオロサンサイクリンおよび17.7%のサンサイクリンを含むことが示された。粗生成物を分取HPLCにより精製して、70mgの7-フルオロサンサイクリン(いくらかのサンサイクリンを含む)を得た。MS (ESI) m/z 433.2 (M+H).
【０１６０】
実施例2. 7-フルオロサンサイクリンからのエラバサイクリンの調製
【表６】
2017533203.tif 000062
【０１６１】
機械的スターラーを備えた100mLの丸底フラスコにH2SO4を添加し、フラスコをbrine/氷槽で冷却した。7-フルオロサンサイクリンを冷硫酸に添加した。開始材料が完全に溶解するまで、反応混合物を、窒素の吹き付け下で0℃で撹拌した。反応温度を2℃未満に保ちながら硝酸イソプロピルを30分かけて添加した。HPLCによりモニタリングして、反応が完了するまで反応を0℃で撹拌した。次いで反応混合物を、30x体積の撹拌した283mL i-PrOHおよび57mLヘプタンの混合物を含む分離フラスコに0℃でゆっくり添加した。得られた懸濁物を0℃で1h撹拌し、固体をろ過し(1)、57mL i-PrOHおよび11mLヘプタンの冷混合物、次いでヘプタンで洗浄し、真空オーブン中30℃で一晩乾燥させ、黄色固体として12.8gの所望の生成物を得た(LCMS: 化合物1=85%; 67wt%): MS (ESI) m/z 478.2 (M+H).
注意：
(1)濾過速度は中程度で安定であった。得られた固体は乾燥黄色粉末であった。化合物1のわずか5%が母液中で消失した。
【０１６２】
【表７】
2017533203.tif 000063
【０１６３】
撹拌棒を備えた1Lの反応フラスコにMeOHおよび3N水性HClを添加した。化合物1および10% Pd-Cを、撹拌している溶媒混合物に部分ごとに添加した。反応混合物を一時的に真空にして、乾燥窒素で3回、次いで水素(バルーン)で3回パージした。反応が完了するまで反応をrtで撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドでろ過して、Celite(登録商標)パッドをMeOHで洗浄した。濾過物(filtrate)を丸底フラスコに入れて、1.3g(10wt%)のSiliabond DMTを添加した。混合物をrtで90分間撹拌してろ過した。固体をMeOHで洗浄した。濾液を丸底フラスコに入れて、77g(6x重量)の湿潤Amberlyst樹脂IRA-400(塩化物形態)を添加した。懸濁物を室温で2h撹拌して、ろ過により樹脂を除去してメタノールで洗浄した(浸漬+真空引き抜き(vacuum pulling))。濾液をロータリーエバポレーターで約半分の体積まで濃縮した。イソプロパノール(64mL)を添加した。混合物をさらに油まで濃縮し、102mLのi-PrOHおよび51mLのMTBEを入れた。混合物を室温で18h(一晩)撹拌した。濾過により固体を回収し、MTBEで洗浄し、真空オーブン中30℃で乾燥させ、暗橙色粉末として9.1gの化合物2を得た(一HCl塩、81%収率(補正)、HPLC 純度=83%): MS (ESI) m/z 448.2 (M+H).
【０１６４】
【表８】
2017533203.tif 000064
【０１６５】
工程(1)：一HCl塩2(9.1g)をMeOHに懸濁し、HCl(EtOH中2.1N)を添加した。得られた暗色溶液に20x体積(182mL)のEtOAcを30分かけて添加した。スラリーをさらに30分間撹拌した。さらに20x体積部分(portion)のEtOAc(182mL)および10x体積のヘプタン(91mL)を添加した。懸濁物を室温で1h撹拌した。固体をろ過してヘプタンで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。得られた淡茶色固体(ビス-HCl塩、9.22g)を工程(2)に用いた。
【０１６６】
工程(2)：N-メチル-2-ピロリドン(NMP)および工程(1)のビス-HCl塩を丸底フラスコに入れて、完全に溶解するまで(通常30分)室温で撹拌した。brine槽で溶液を＜0℃に冷却した。反応温度を0℃未満に保ちながら酸塩化物3を部分ごとに添加した。反応を0℃で10分間撹拌し、2eqの水(0.677mL)を添加してクエンチした。反応溶液を60x体積(546mL)の撹拌しているEtOAcに移した。得られたスラリーを1h撹拌して、N2ブランケット下でろ過した。ろ過ケークをEtOAcで洗浄して乾燥窒素の連続フロー下、真空によりフィルター上で乾燥させた。固体をアセトン:H2O(50:1、v/v、455mL/9.1mL)の撹拌している溶液に移した。得られたスラリーを室温で2h撹拌して、ろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、暗黄色固体として11.3gの化合物4(エラバサイクリン)を得た(91%の補正収率、HPLC純度=89%): MS (ESI) m/z 559.3 (M+H).
【０１６７】
実施例3. 光分解フッ素化(photolytic fluorination)を使用した9-アミノサンサイクリンからのエラバサイクリンの調製
【化５５】
2017533203.tif 000065
サンサイクリン(0.414g、1.0mmol)をトリフルオロ酢酸(TFA)に溶解した。溶液を0℃に冷却した。溶液にN-ブロモスクシンイミド(NBS、0.356g、2.1mmol)を添加した。反応は、0℃で1h撹拌した後に完了した。反応混合物をrtに温めた。固形KNO3(0.11g、0.11mmol)を添加して、反応混合物をrtで1h撹拌した。反応溶液を75mLの冷ジエチルエーテルに添加した。濾過により沈殿を回収して、乾燥させ、0.46gの化合物6を得た。次いで化合物6は、標準的な手法を用いて化合物7、8または9に還元し得る。
【０１６８】
【化５６】
2017533203.tif 000066
9-アミノサンサイクリン(7、1g、0233mmol)を20mLの硫酸に溶解して、氷槽を用いて反応を冷却した。硝酸カリウム(235mg、0.233mmol)を数滴添加した。15分間撹拌後、反応混合物を400mL MTBEに添加して、次いで氷槽を用いて冷却した。濾過により固形物を回収した。ろ過ケークを10mLの水に溶解して、25%水性NaOHを使用して水溶液のpHを5.3に調整した。得られた懸濁物をろ過して、ろ過ケークを乾燥させ、1gの化合物10を得た: MS (ESI) m/z 475.1 (M+1).
【０１６９】
化合物10(1.1g)を20mLの水および10mLのアセトニトリルに溶解した。溶液に塩化アシル3(2部に分けて、：600mgおよび650mg)を添加した。25%水性NaOHを使用して反応混合物のpHを3.5に調整した。塩化アシルの別の部分(800mg)を添加した。反応をHPLC分析によりモニタリングした。分取HPLCにより反応混合物から生成物11を単離した。凍結乾燥により1.1gの化合物11を得た: MS (ESI) m/z 586.3 (M+1).
【０１７０】
化合物11(1.1g)をメタノールに溶解した。溶液に濃HCl(0.5mL)および10% Pd-C(600mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気(バルーン)下で撹拌した。反応が完了した後、ろ過により触媒を除去した。濾過物を濃縮して1gの化合物12を得た: 1H NMR (400 MHz, DMSO), 8.37 (s, 1H), 4.38-4.33 (m, 3H), 3.70 (br s, 2H), 3.30-2.60 (m, 12H), 2.36-2.12 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 1H); MS (ESI) m/z 556.3 (M+1).
【０１７１】
化合物12(150mg)を1mLの48% HBF4に溶解した。溶液に21mgのNaNO2を添加した。化合物12が完全に化合物13に変換した後(LC/MS m/z 539.2)、反応混合物を流水で冷却しながら254nmの光で6h照射した。アセトニトリルおよび0.05N水性HClを移動相として使用して、分取HPLCにより反応混合物を精製して、ビス-HCl塩として化合物4(エラバサイクリン、33mg)を得た(HPLCにより78%の4および10%の7-H副生成物を含む): MS (ESI) m/z 559.3 (M+1).
【０１７２】
実施例4. 7-ジアゾサンサイクリンの熱フッ素化(thermal fluorination)：対イオン効果
【化５７】
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1966年3月8日に発行された米国特許第3,239,499号(「'499特許」)には、7-ジアゾサンサイクリンテトラフルオロボレートを炎による加熱で7-フルオロサンサイクリンに変換する熱フッ素化反応が報告される。'499特許はフッ素化生成物が形成されたことだけを報告している。収率はなく、分析データはなく、トランスホーメションに関連する副生成物の情報はない。炎を用いたこのような直接の熱分解は、微量の開始材料の変換のみに使用されるベンチスケール技術であることが知られている。'499特許に開示される方法は、実用的な用途もなければ、概念を単に実証することを超える有意義な価値もなく、ラージスケールプロセスには有用ではない。
【０１７３】
'499特許に報告される手法を用いた7-ジアゾサンサイクリン*BF4の製造を試みたが生成物は得られなかった。代わりに、水性HBF4の存在下、7-アミノサンサイクリンをメタノール中のn-ブチルニトリルで処理して7-ジアゾサンサイクリン*BF4を形成することにより7-ジアゾサンサイクリン*BF4が製造された。7-ジアゾサンサイクリン*BF4生成物は反応混合物にエーテルを添加することにより沈殿した。
【０１７４】
'499特許に記載される直火を使用した加熱の代わりに、7-ジアゾサンサイクリン*BF4を油浴中1h、160℃に加熱した。該反応により、LCにより38.7%の7-F生成物が得られた(100mg SM、表1の実験407-27参照)。主要な不純物は、LCMSで481のm/zを有し、サンサイクリンのBF3付加物と同様である。より大きなスケールでの'499特許に記載される手法による熱フッ素化の反復は「481」副生成物の量を増加させるように思われた。
【０１７５】
固形物の加熱は、スモールスケールのみで実施でき、例えば臨床的および商業的な使用のためのエラバサイクリンの製造には適用可能ではない。このために、7-ジアゾサンサイクリン*BF4を用いた熱フッ素化反応を、種々の溶媒(例えば、キシレン、過フッ化溶媒)においても試験した(表1参照)。溶媒条件の多くは'499特許における手法よりも、特にスモールスケール(約10mg)で優れていた。例えば、m-キシレン中の反応により、LCにより65%の生成物が得られた(表1の実験272-63参照)が、より大きなスケールではより多くの「481」副生成物が形成された。
【表９−１】
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【表９−２】
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【０１７６】
ミリグラムスケールで過フッ化溶媒(perfluorinated soluent)を使用しての7-ジアゾサンサイクリン*BF4の熱フッ素化も行った(表2参照)。過フッ化溶媒におけるスモールスケール熱フッ素化からの有望な結果はその後、数百ミリグラムの7-ジアゾサンサイクリン*BF4で実施された。これらの実験の結果を表2に要約する。BF3付加物はより大きなスケールでは回避できなかったので、過フッ化溶媒を使用して整合性のない結果が得られた。
【表１０】
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【化５８】
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【０１７７】
熱反応の飛躍的な進歩は対イオンとしてPF6-を使用することであった。対イオンとしてPF6-を使用した場合、「481」副生成物(BF3付加物)は排除された。表3は、非フッ素化、非極性有機溶媒中の7-ジアゾサンサイクリン*PF6の熱フッ素化の結果を要約する。
【表１１】
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【０１７８】
反応収率における更なる向上は、過フッ化溶媒中で熱フッ素化を実施することにより得られた。非極性有機過フッ化溶媒中の7-ジアゾサンサイクリン*PF6の熱フッ素化の結果を表4に要約する。ペルフルオロ(メチル)デカリン、アイソマーの混合物中の7-ジアゾサンサイクリン*PF6の熱フッ素化の結果を表5に要約する。
【表１２】
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【表１３】
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【０１７９】
9.2gスケール反応(表5の実験321-53)の間、100℃〜110℃で気体を発生する反応が開始されることが観察され、これはフッ素化が約100℃ほどの低温で起こり得ることを示す。130℃〜135℃で0.5hでの撹拌後、気泡の発生は劇的にゆっくりになり、これはフッ素化がほぼ完了したことを示す。
【０１８０】
FluorinertTM(3MTMにより販売)として知られる過フッ化溶媒を、ペルフルオロメチルデカリンの代替物として発見した。FluorinertTM溶媒は、電器産業用の冷却液として販売される。7-ジアゾサンサイクリン*PF6の熱フッ素化に適合する代表的なFluorinertTM溶媒としては、限定されないが：
ペルフルオロトリブチルアミン(FC-43)、沸点=178℃;
ペルフルオロトリプロピルアミン(FC-3283)、沸点=128℃;
ペルフルオロトリアルキルアミン混合物(FC-40)、沸点=158〜173℃、および
ペルフルオロトリペンチルアミン(FC-70)、沸点=215℃
が挙げられる。
【０１８１】
上述のPF6-対イオンに加えて、7-ジアゾサンサイクリンの熱フッ素化に、他の対イオンを使用することも試みた。7-ジアゾサンサイクリンの他の塩の熱フッ素化の結果を表6に要約する。
【表１４】
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【０１８２】
本明細書に開示されるように、7-ジアザサンサイクリン*PF6の熱フッ素化は、'499特許に報告される熱フッ素化手法の向上よりも大きい。むしろ、熱フッ素化における7-ジアザサンサイクリン*PF6の使用により、7-アミノサンサイクリンなどの7-アミノ-置換テトラサイクリンからの7-フルオロサンサイクリンなどの7-フルオロ-置換テトラサイクリンのプラントスケールでの製造が可能になる。表7は、'499特許に報告される熱フッ素化と上述の実施例1において報告される熱フッ素化の簡単な比較を提供する。
【表１５】
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【０１８３】
実施例1に報告されるように、7-ジアザサンサイクリン*PF6は、溶媒和物または残存溶媒を含む化合物として、7-アミノサンサイクリンのジアゾ化反応から単離され得る。表8は、熱フッ素化反応後の、7-ジアザサンサイクリン*PF6塩の残存溶媒含有量の選択例およびHPLC純度(AUC)として表される熱フッ素化の対応する結果を提供する。エントリー1は、200gスケールで実施した実施例1において報告される熱フッ素化に対応する。エントリー5は、残存溶媒のみを含む非溶媒和化7-ジアザサンサイクリン*PF6塩の代表的な例である。
【表１６】
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【０１８４】
実施例5. 7-ジアゾサンサイクリン塩の光分解フッ素化
1962文献の報告(Hlavka, J. J., et al., Journal of Organic Chem., Vol. 27, 1962, 3674-3675)は、光照射を使用した7-ジアゾサンサイクリンテトラフルオロボレートのフッ素化を開示した。Hlavkaらは、収率および他の不純物の組成なしの7-フルオロサンサイクリンの形成を報告した。
【０１８５】
Hlavkaらの手法の有用性を確認するために、該手法を繰り返した。この論文には紫外線(UV)波長が報告されていなかったが、254nmが非常に効果的であることが見出された。Hlavkaらの手法を使用して、2つの主要な副生成物として26.3%の7-Hおよび29.9%の7-OAcと共に、約11.9%の7-Fが得られた。したがって、7-H:7-F:7-OAcの割合は2.2:1:2.5であった。
【０１８６】
【化５９】
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7-ジアゾサンサイクリンの光分解フッ素化の収率および純度の両方を向上するために、多くの溶媒をスクリーニングした。このスクリーニングの結果を表9に報告する。表9から見られ得るように、BMIM.BF4、イオン性液体において実施された反応は、BF3付加物の形成なしで高収率の7-フルオロサンサイクリンを提供した。
【表１７−１】
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【表１７−２】
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【０１８７】
表9に報告されるBMIM.BF4における実験の結果として、7-ジアゾサンサイクリンの光分解フッ素化を、4種類の異なるイオン性液体において100mgまでスケールアップした。結果を表10に要約する。例えば1-ブチル-3-メチル-イミダゾリウムテトラフルオロボレート(BMIM.BF4)を100mgスケール反応における溶媒として使用した場合、反応は、58.8%の7-Fと共に主要な副生成物として7-H(17.7%)を生じた(表9の実験289-48参照)。分取HPLCを使用して、7-Fと7-Hの混合物として、この反応から70mgを単離した。BMIM.BF4における反応を、HPLCにより同様の反応プロフィールで1gまでスケールアップした。
【表１８】
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【０１８８】
実施例6. 7-ジアゾ-9-置換テトラサイクリンのフッ素化反応
エラバサイクリンを生成するためのいくつかのフッ素化条件を調べた。例えば、7-ジアゾサンサイクリンヘキサフルオロホスフェートは、7-ジアゾサンサイクリンヘキサフルオロホスフェートをペルフルオロデカリンまたはペルフルオロクタン中、120℃で1h加熱することにより7-フルオロサンサイクリンに変換し得る。両方の反応は、LCにより36%の7-フルオロサンサイクリンを生じた。反応はまた100mgまでスケールアップし、結果は同様であった。エラバサイクリンを生じる他のフッ素化反応の結果を表11に要約する。
【表１９】
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【０１８９】
実験289-54は、150mgのジアゾニウム塩までスケールアップした(実施例1参照)。分取HPLC後、35mgのエラバサイクリンを得た。PF6-ジアゾニウム塩も調製され、光分解フッ素化条件に供された。しかしながら、ほとんどの場合フッ素化により7-OHが生じた。
【０１９０】
他の7-ジアゾ-9-置換テトラサイクリンを含むフッ素化反応も調べた。他の7-ジアゾ-9-置換テトラサイクリンを含むフッ素化反応の結果を表12に要約する。
【表２０】
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【０１９１】
本明細書に引用される全ての特許、公開特許出願および参照文献の教示は、それらの全体において参照により援用される。
【０１９２】
本発明は、その例示態様に関して具体的に示され、記載されているが、添付の特許請求の範囲に包含される発明の範囲を逸脱することなく、本発明において形態および詳細における種々の変更がなされ得ることが当業者には理解されよう。
【国際調査報告】
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