(57)【要約】【解決手段】本明細書に開示されるのは、ＢＴＫ阻害薬（例えば、イブルチニブ）及びＰＩＭ阻害薬の組み合わせを投与することを包含する、Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するための方法、組成物、及びキットである。また、本明細書には、ＢＴＫ阻害薬（例えば、イブルチニブ）及びＰＩＭ阻害薬の組み合わせを投与することを包含する、ＢＴＫ耐性のＢ細胞悪性腫瘍を治療するための方法、組成物、及びキットも開示される。【選択図】図１５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ細胞悪性腫瘍の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを前記対象に投与する工程を包含し、ここで前記抗癌剤が、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１、またはＩＤＨ１を阻害する、前記方法。
【請求項２】
ＢＴＫ阻害薬耐性のＢ細胞悪性腫瘍の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを前記対象に投与する工程を包含し、ここで前記抗癌剤が、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１、またはＩＤＨ１を阻害する、前記方法。
【請求項３】
前記組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害薬または前記抗癌剤の単独の投与に比較して相乗作用的な治療効果を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組み合わせが、Ｂ細胞悪性腫瘍を前記ＢＴＫ阻害薬に対して感作性にする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記抗癌剤が、ＭＡＬＴ１を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＭＡＬＴ１を阻害する前記抗癌剤が、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、又はプロマジンを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗癌剤が、ＭＣＬ−１を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＭＣＬ−１を阻害する前記抗癌剤が、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、又はＴＷ−３７を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗癌剤が、ＩＤＨ１を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＩＤＨ１を阻害する前記抗癌剤が、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、又はＭＬ３０９を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＢＴＫ阻害薬がイブルチニブである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｂ細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＬＢＣＬが、活性化されたＢ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法がさらに、第三の治療剤を投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第三の治療剤が、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化学療法剤が、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
薬学的組み合わせであって：
ａ）ＢＴＫ阻害薬と；
ｂ）ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１、ＩＤＨ１、またはプロテアソームを阻害する抗癌剤と；
ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、
を含む、薬学的組み合わせ。
【請求項１９】
Ｂ細胞悪性腫瘍の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、前記対象に対して、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む治療上有効な量の組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
前記組み合わせが、前記ＢＴＫ阻害薬または前記ＰＩＭ阻害薬の単独の投与と比較して相乗作用的効果を提供する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記組み合わせが、前記Ｂ細胞悪性腫瘍を前記ＢＴＫ阻害薬に対して感作性にする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＢＴＫ阻害薬がイブルチニブである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＰＩＭ阻害薬が、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＩＭ阻害薬がＡＺＤ１２０８である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（ＥＦＳ−ＷＥＢを介したテキストファイルとして提出された配列表の参照による援用）
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットでコンピューター読み取り可能なテキストファイルとして提出され、それによって本明細書において参照によってその全体が組み込まれる、配列表を含む。このテキストファイルは、２０１５年８月６日に作成され、２５９２２−３１５−６０１ＳＥＱ．ＴＸＴと名付けられ、２８，６３１バイトの大きさである。
【背景技術】
【０００２】
非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｔリンパ球とナチュラルキラー細胞とを除く全ての造血細胞型において発現された、重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内反応に関連づけるＢ細胞シグナル経路において、不可欠の役割を果たす。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含し、ここでこの抗癌剤が、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１、またはＩＤＨ１を阻害する、方法である。また本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬耐性のＢ細胞悪性腫瘍の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含し、ここでこの抗癌剤が、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１、またはＩＤＨ１を阻害する、方法である。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、上記ＢＴＫ阻害薬または上記抗癌剤の単独の投与に比較して相乗作用的な治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｂ細胞悪性腫瘍をＢＴＫ阻害薬に対して感作させる。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＭＡＬＴ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１を阻害する上記抗癌剤は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンを含む。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＭＣＬ−１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１を阻害する上記抗癌剤は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７を含む。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＩＤＨ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１を阻害する上記抗癌剤は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９を含む。いくつかの実施形態では、上記ＢＴＫ阻害薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、上記Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、上記Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、上記ＤＬＢＣＬは、活性化されたＢ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、上記Ｂ細胞悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回または１日５回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤は、同時に、連続して、または間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、上記方法はさらに、第三の治療剤を投与することを包含する。いくつかの実施形態では、この第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、この化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【０００４】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含し、ここでこの抗癌剤が、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１、またはＩＤＨ１を阻害する、方法である。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、上記ＢＴＫ阻害薬または上記抗癌剤の単独の投与に比較して相乗作用的な治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、Ｂ細胞悪性腫瘍をＢＴＫ阻害薬に対して感作させる。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＭＡＬＴ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１を阻害する上記抗癌剤は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンを含む。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＭＣＬ−１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１を阻害する上記抗癌剤は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７を含む。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＩＤＨ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１を阻害する上記抗癌剤は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９を含む。いくつかの実施形態では、上記ＢＴＫ阻害薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、上記ＤＬＢＣＬは、活性化されたＢ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、このＤＬＢＣＬは、再発性または難治性のＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回または１日５回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤は、同時に、連続して、または間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、上記方法はさらに、第三の治療剤を投与することを包含する。いくつかの実施形態では、この第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、この化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【０００５】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、薬学的組み合わせであって、（ａ）ＢＴＫ阻害薬と；（ｂ）ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１を阻害する抗癌剤と；（ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組み合わせである。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ＢＴＫ阻害薬または抗癌剤の単独の投与と比較して相乗作用的な治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、Ｂ細胞悪性腫瘍をＢＴＫ阻害薬に対して感作させる。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１を阻害する上記抗癌剤は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンを含む。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＭＣＬ−１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１を阻害する上記抗癌剤は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７を含む。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＩＤＨ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１を阻害する上記抗癌剤は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９を含む。いくつかの実施形態では、上記ＢＴＫ阻害薬はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、併用剤形である。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、別々の投与剤形である。
【０００６】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含し、ここでこの抗癌剤が、ＭＡＬＴ１阻害薬またはプロテアソーム阻害薬である、方法である。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、上記ＢＴＫ阻害薬または上記抗癌剤の単独の投与に比較して相乗作用的な治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、ＭＣＬをＢＴＫ阻害薬に対して感作させる。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＭＡＬＴ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、またはプロマジンから選択される。いくつかの実施形態では、このＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、プロテアソーム阻害薬である。いくつかの実施形態では、このプロテアソーム阻害薬は、カルフィルゾミブまたはベルケイド（ｖｅｌｃａｄｅ）から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、再発性または難治性のＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、変異を含む。いくつかの実施形態では、この変異は、ＣＡＲＤ１１変異である。いくつかの実施形態では、このＣＡＲＤ１１変異は、アミノ酸残基位置２２５で変異を含む。いくつかの実施形態では、このアミノ酸残基位置２２５での変異はＬ２２５ＬＩ変異である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＣＡＲＤ１１の分解を誘発する。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、イブルチニブ耐性のＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、経口的に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤は、同時に、連続的にまたは間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、上記方法はさらに、第三の治療剤を投与することを包含する。いくつかの実施形態では、この第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、この化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【０００７】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、イブルチニブ耐性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、イブルチニブ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含し、ここでこの抗癌剤が、ＭＡＬＴ１阻害薬またはプロテアソーム阻害薬である、方法である。いくつかの実施形態では、上記組み合わせは、イブルチニブまたは上記抗癌剤の単独の投与に比較して相乗作用的な治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ＭＣＬをイブルチニブに対して感作させる。いくつかの実施形態では、上記抗癌剤は、ＭＡＬＴ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、またはプロマジンから選択される。いくつかの実施形態では、このＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、プロテアソーム阻害薬である。いくつかの実施形態では、このプロテアソーム阻害薬は、カルフィルゾミブまたはベルケイド（ｖｅｌｃａｄｅ）から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、変異を含む。いくつかの実施形態では、この変異は、ＣＡＲＤ１１変異である。いくつかの実施形態では、このＣＡＲＤ１１変異は、アミノ酸残基位置２２５で変異を含む。いくつかの実施形態では、このアミノ酸残基位置２２５での変異はＬ２２５ＬＩ変異である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＣＡＲＤ１１の分解を誘発する。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、経口的に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤は、同時に、連続的にまたは間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、上記方法はさらに、第三の治療剤を投与することを包含する。いくつかの実施形態では、この第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、この化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【０００８】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、薬学的組み合わせであって、（ａ）イブルチニブと；（ｂ）ＭＡＬＴ１またはプロテアソームを阻害する抗癌剤と；（ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組み合わせである。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、イブルチニブまたは抗癌剤の単独の投与と比較して相乗作用的な治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ＭＣＬをイブルチニブに対して感作させる。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１を阻害するこの抗癌剤は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンを含む。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１を阻害するこの抗癌剤は、ＭＩ−２である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、プロテアソームを阻害する。いくつかの実施形態では、プロテアソームを阻害するこの抗癌剤は、カルフィルゾミブ及びベルケイド（ｖｅｌｃａｄｅ）を含む。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、併用剤形である。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、別々の剤形である。
【０００９】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ１阻害薬を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含する、方法である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ１阻害薬は、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２を含む。いくつかの実施形態では、このＢ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、このＢ細胞悪性腫瘍は、ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、初期抵抗性（ｐｒｉｍａｒｙ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）のＭＣＬである。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、経口的に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤は、同時に、連続的にまたは間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、上記方法はさらに第三の治療剤を投与することを包含する。いくつかの実施形態では、この第三の治療剤は、化学療法剤または放射線治療剤の中から選択される。いくつかの実施形態では、この化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択��れる。
【００１０】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ１阻害薬を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含する、方法である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、初期抵抗性のＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１阻害薬は、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２を含む。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、上記方法はさらに第三の治療剤を投与することを包含する。
【００１１】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、イブルチニブ及びＰＩＭ１阻害薬を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ１阻害薬は、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、このＢ細胞悪性腫瘍は、ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、初期抵抗性のＭＣＬである。いくつかの実施形態では、上記方法はさらに第三の治療剤を投与することを包含する。
【００１２】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、イブルチニブ及びＰＩＭ１阻害薬を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含する、方法である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、初期抵抗性のＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１阻害薬は、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２を含む。いくつかの実施形態では、上記方法はさらに第三の治療剤を投与することを包含する。
【００１３】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、薬学的組み合わせであって、（ａ）ＢＴＫ阻害薬と；（ｂ）ＰＩＭ１阻害薬と；（ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組み合わせである。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、イブルチニブまたはＰＩＭ１阻害薬の単独の投与と比較して相乗作用的な治療効果を提供する。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、血液学的悪性腫瘍をＢＴＫ阻害薬に対して感作させる。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１阻害薬は、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、併用剤形である。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、別々の剤形である。
【００１４】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、薬学的組み合わせであって：（ａ）イブルチニブ；（ｂ）ＰＩＭ１阻害薬；及び（ｃ）薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組み合わせである。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ１阻害薬は、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２を含む。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、併用の剤形である。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、別々の剤形である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、血液学的な悪性腫瘍の治療が必要な対象においてそれを行う方法が提供される。この方法は、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む治療上有効な量の組み合わせを投与するステップを包含する。好ましくは、この組み合わせは、ＢＴＫ阻害薬またはＰＩＭ阻害薬の単独の投与と比較して相乗作用的効果を提供する。好ましくは、この組み合わせは、Ｂ細胞悪性腫瘍をＢＴＫ阻害薬に対して感作させる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ阻害薬は、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ阻害薬は、ＡＺＤ１２０８である。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ阻害薬は、ＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ阻害薬は、汎ＰＩＭ阻害薬である。いくつかの実施形態では、血液学的な悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化されたＢ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。ＰＩＭ阻害薬は、同時に投与されても、連続的に投与されても、または間欠的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、上記方法はさらに第三の治療剤を投与することを包含する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、その対象に対して、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する、方法。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、汎ＰＩＭ阻害薬である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬耐性のＢ細胞悪性腫瘍の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、この対象に対して、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する、方法。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、汎ＰＩＭ阻害薬である。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ＢＴＫ阻害薬またはＰＩＭ阻害薬の単独の投与と比較して、相乗作用的効果を提供する。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ＢＴＫ阻害薬耐性のＢ細胞悪性腫瘍をＢＴＫ阻害薬に対して感作させる。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、薬学的な組成物が提供される。この薬学的組成物は、（ａ）ＢＴＫ阻害薬；（ｂ）ＰＩＭ阻害薬；及び（ｃ）薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、汎ＰＩＭ阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２を含む。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ＡＺＤ１２０８である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ＡＺＤ１２０８である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む組み合わせでの治療のためのＢ細胞悪性腫瘍を有する個体を選択する方法が提供される。この方法は、（ａ）個体由来の試料中のＰＩＭ１の発現レベルを測定するステップと；（２）ＰＩＭ１の発現レベルと、参照レベルとを比較するステップと；（３）この個体が参照レベルと比較して上昇したレベルのＰＩＭ１を有する場合、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む組み合わせでの治療のための候補者としてこの個体を特徴付けるステップとを包含する。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１の上昇したレベルとは、参照レベルの発現と比較して、倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍、またはそれ以上高い。いくつかの実施形態では、この参照レベルは、Ｂ細胞悪性腫瘍を有さない個体におけるＰＩＭ１の発現レベルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍を有している対象が、ＢＴＫ阻害薬を用いる治療に対して応答性が低いか、または応答性が低くなる可能性があるかを評価する方法。この方法は（ａ）対象由来のＰＩＭ１ポリペプチドをコードする核酸分子を含む試料を試験するステップと；コードされたＰＩＭ１ポリペプチドが、配列番号１に示されるアミノ酸配列のアミノ酸位置２、８１または９７で改変されているか否かを決定するステップと；（ｃ）この対象が、アミノ酸位置２、８１または９７で改変を有する場合、ＢＴＫ阻害薬での治療に対して抵抗性であるかまたは抵抗性になる可能性が高いとこの対象を特徴付けるステップとを包含する。いくつかの実施形態では、この改変は、ＰＩＭ１ポリペプチド中のアミノ酸位置２、８１または９７でのアミノ酸の置換、付加または欠失を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１ポリペプチド中の改変は、ＰＩＭ  Ｌ２Ｖ、ＰＩＭ１  Ｐ８２１Ｓ、またはＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎの中から選択される。
【００２１】
本発明の種々の態様は、添付の特許請求の範囲に詳細に示す。本発明の特徴及び利点のさらに良好な理解が、本発明の原理を利用する、例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、及び以下のような添付の図面を参照して得られる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１Ａ及び図１Ｂは、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、ＩＤＨ１、及びＪＡＫ３阻害薬と組み合わせたイブルチニブの相互作用特性を図示する。
【図２Ａ】イブルチニブ耐性のＭＣＬ患者で観察されたＣＡＲＤ１１変異を図示する。
【図２Ｂ】イブルチニブ耐性のＭＣＬ患者で観察されたＣＡＲＤ１１変異を図示する。
【図３】Ｊｅｋｏ細胞中のイブルチニブの有無における野性型または変異型のＣＡＲＤ１１発現を図示する。Ｍｕｔ２は、Ｌ２２４Ｐ変異である。Ｍｕｔ１０は、Ｌ２２５ＬＩ変異である。
【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、野性型または変異型のＣＡＲＤ１１を含んでいるＪｅｋｏ細胞の増殖のパーセンテージを図示する。Ｍｕｔ２は、Ｌ２２４Ｐ変異である。Ｍｕｔ１０は、Ｌ２２５ＬＩ変異である。
【図５Ａ】Ｊｅｋｏ細胞中のＣＡＲＤ１１の内因性レベルをリアルタイムＰＣＲによって図示する。
【図５Ｂ】Ｊｅｋｏ細胞中のＣＡＲＤ１１の過剰発現レベルをリアルタイムＰＣＲによって図示する。
【図５Ｃ】Ｊｅｋｏ細胞中のＣＡＲＤ１１の総レベルをリアルタイムＰＣＲによって図示する。
【図６】イブルチニブ及びＭＡＬＴ１阻害薬またはプロテアソーム阻害薬のいずれかとの組み合わせの存在下でのＪｅｋｏ細胞の阻害のパーセンテージを図示する。
【図７Ａ】イブルチニブと、カルフィルゾミブとの組み合わせの存在下におけるＯＣＩ−Ｌｙ３細胞の増殖のパーセンテージを図示する。
【図７Ｂ】イブルチニブと、ＭＩ２との組み合わせの存在下におけるＯＣＩ−Ｌｙ３細胞の増殖のパーセンテージを図示する。
【図８】Ｌ２２５ＬＩ（ｍｕｔ１０）ＣＡＲＤ１１変異を含むＪｅｋｏ細胞中のイブルチニブ及びＭＩ２の組み合わせによるＢＣＲシグナル伝達の阻害を図示する。
【図９】臨床治験ＭＣＬ２００１からの患者の内訳を図示する。患者はさらに、進行性の疾患、中等度の臨床的利点、及び応答者として分類した。
【図１０】臨床特徴に基づいた患者の内訳を図示する。
【図１１】初期抵抗性（ｐｒｉｍａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）、中等度の利点、及び応答者に関連する遺伝子を図示する。
【図１２】初期非応答者における遺伝子の分析を図示する。
【図１３】本明細書に記載される遺伝子の分類スキームを図示する。
【図１４Ａ】ＰＩＭ１経路を図示する。
【図１４Ｂ】ＰＩＭ１発現あり（ＰＩＭ陽性）またはＰＩＭ１発現なし（ＰＩＭ陰性）のいずれかを含む診断の日からの全生存分析のグラフ表示を図示する。
【図１５】本明細書に記載の変異によって修飾される、ＮＦ−κＢ経路の模式図を示す。
【図１６Ａ】種々の細胞株におけるＰＩＭ１遺伝子の内因性の相対的発現を図示する。（ｙ軸は、相対的な遺伝子発現である）。ＨＢＬ１、ＴＭＤ８、ＯＣＩ−ＬＹ３、ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＳＵ−ＤＨＬ−２、及びＵ−２９３２は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株である。ＯＣＩ−ＬＹ８、ＯＣＩ−ＬＹ１９、ＲＣＫ−８、ＳＵ−ＤＨＬ−１、ＳＵ−ＤＨＬ−４、ＳＵ−ＤＨＬ−５、ＳＵ−ＤＨＬ−６、ＳＵ−ＤＨＬ−８、ＳＵ−ＤＨＬ−１０、ＷＳＵ−ＮＨＬ、ＤＢ、ＨＴ、ＲＬ、及びＴｏｌｅｄｏは、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株である。
【図１６Ｂ】種々の細胞株におけるＰＩＭ２遺伝子の内因性の相対的発現を図示する。（ｙ軸は、相対的な遺伝子発現である）。ＨＢＬ１、ＴＭＤ８、ＯＣＩ−ＬＹ３、ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＳＵ−ＤＨＬ−２、及びＵ−２９３２は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株である。ＯＣＩ−ＬＹ８、ＯＣＩ−ＬＹ１９、ＲＣＫ−８、ＳＵ−ＤＨＬ−１、ＳＵ−ＤＨＬ−４、ＳＵ−ＤＨＬ−５、ＳＵ−ＤＨＬ−６、ＳＵ−ＤＨＬ−８、ＳＵ−ＤＨＬ−１０、ＷＳＵ−ＮＨＬ、ＤＢ、ＨＴ、ＲＬ、及びＴｏｌｅｄｏは、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株である。
【図１６Ｃ】種々の細胞株におけるＰＩＭ３遺伝子の内因性の相対的発現を図示する。（ｙ軸は、相対的な遺伝子発現である）。ＨＢＬ１、ＴＭＤ８、ＯＣＩ−ＬＹ３、ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＳＵ−ＤＨＬ−２、及びＵ−２９３２は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株である。ＯＣＩ−ＬＹ８、ＯＣＩ−ＬＹ１９、ＲＣＫ−８、ＳＵ−ＤＨＬ−１、ＳＵ−ＤＨＬ−４、ＳＵ−ＤＨＬ−５、ＳＵ−ＤＨＬ−６、ＳＵ−ＤＨＬ−８、ＳＵ−ＤＨＬ−１０、ＷＳＵ−ＮＨＬ、ＤＢ、ＨＴ、ＲＬ、及びＴｏｌｅｄｏは、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株である。
【図１７】各々がイブルチニブで処理された場合の、ＴＭＤ８及びＴＭＤ８−コロニー細胞の相対的細胞増殖を図示する。
【図１８】ＰＩＭ１を含む種々の遺伝子の相対的な遺伝子発現を図示する。棒グラフで描写される相対的な遺伝子発現は、ＴＭＤ８−コロニー細胞における遺伝子発現対ＴＭＤ８細胞における遺伝子発現の比である。
【図１９Ａ】ＴＭＤ８−ＷＴ及びＴＭＤ８−イブルチニブ耐性の細胞（グラフ中で「ＴＭＤ耐性」として示される）におけるＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ２の相対的な遺伝子発現を図示する。
【図１９Ｂ】ＴＭＤ８−ＷＴ及びＴＭＤ８耐性の細胞、ならびにＨＢＬ１−ＷＴ及びＨＢＬ１−イブルチニブ耐性の細胞におけるＰＩＭ１のタンパク質発現を図示する。図の「Ｒ」は「耐性」を指す。
【図２０Ａ】ＰＩＭ阻害薬（ＡＺＤ１２０８）、イブルチニブ、または２つの薬物の組み合わせの存在下において増殖したＨＢＬ１−ＷＴ細胞での細胞生存度アッセイについての薬物用量マトリックスデータの相乗作用スコアを示す。プロット中の数値は、対応する化合物の組み合わせを用いて３日間処理した細胞の増殖阻害のビヒクル対照処理細胞に対するパーセンテージを示す。
【図２０Ｂ】図２０Ａに対応するアイソボログラムを示しており、ここでは対角線の左側のポイントは、相乗作用的な組み合わせに相当する。
【図２１Ａ】ＰＩＭ阻害薬（ＡＺＤ１２０８）、イブルチニブ、またはこの２つの薬物の組み合わせの存在下において増殖したＨＢＬ−１−イブルチニブ耐性（「ＨＢＬ１耐性」）細胞での細胞生存度アッセイのための薬物用量マトリックスデータの相乗作用スコアを示す。プロット中の数値は、対応する化合物の組み合わせを用いて３日間処理した細胞の増殖阻害のビヒクル対照処理細胞に対するパーセンテージを示す。
【図２１Ｂ】図２１Ａに対応するアイソボログラムを示しており、ここでは対角線の左側のポイントは、相乗作用的な組み合わせに相当する。
【図２２Ａ】ＰＩＭ阻害薬、ＡＺＤ１２０８、及びイブルチニブの組み合わせが、ＨＢＬ１−ＷＴ細胞に対するイブルチニブの増殖抑制効果を増強したことを示す。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、イブルチニブ単独と比較して、ＰＩＭ阻害薬、ＡＺＤ１２０８、及びイブルチニブの組み合わせが、ＨＢＬ１耐性（イブルチニブ耐性）細胞において増殖抑制を増強したことを示す。
【図２２Ｃ】図２２Ｃは、ＨＢＬ１−ＷＴ及びＨＢＬ１耐性の細胞におけるＰＩＭ阻害薬（ＡＺＤ１２０８）及びイブルチニブの組み合わせの相乗作用スコアを図示する。
【図２３】ＰＩＭ阻害薬、ＡＺＤ１２０８、及びイブルチニブの組み合わせが、イブルチニブ単独と比較して、ＨＢＬ１−ＷＴ細胞においてイブルチニブのコロニー減少効果を増強したことが示される。各濃度のイブルチニブでは、以下の濃度のＰＩＭ阻害薬を用いた：０ｎＭ（左のバー）；１００ｎＭ（真ん中のバー）；及び１０００ｎＭ（右のバー）。
【図２４Ａ】ＰＩＭ阻害薬、ＡＺＤ１２０８、及びイブルチニブの組み合わせが、ＨＢＬ１腫瘍においてイブルチニブの増殖抑制効果を増強したことが示される。示すのは、ビヒクル（図２４Ｂ）、イブルチニブ（図２４Ｃ）；ＰＩＭ阻害薬（図２４Ｄ）；またはイブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬の組み合わせ（図２４Ｅ）で処理した個々の動物についての経時的な腫瘍の大きさの平均値のプロットである。
【図２４Ｂ】ＨＢＬ１腫瘍においてイブルチニブの増殖抑制効果を増強したことが示される。示すのは、ビヒクルで処理した個々の動物についての経時的な腫瘍の大きさのプロットである。
【図２４Ｃ】ＨＢＬ１腫瘍においてイブルチニブの増殖抑制効果を増強したことが示される。示すのは、イブルチニブで処理した個々の動物についての経時的な腫瘍の大きさのプロットである。
【図２４Ｄ】ＨＢＬ１腫瘍においてイブルチニブの増殖抑制効果を増強したことが示される。示すのは、ＰＩＭ阻害薬で処理した個々の動物についての経時的な腫瘍の大きさのプロットである。
【図２４Ｅ】ＨＢＬ１腫瘍においてイブルチニブの増殖抑制効果を増強したことが示される。示すのは、イブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬の組み合わせで処理した個々の動物についての経時的な腫瘍の大きさのプロットである。
【図２５Ａ】６例のＤＬＢＣＬ患者で見出されるＰＩＭ１ポリペプチドにおける種々の変異を示すチャートである。イブルチニブに対する各々の患者の臨床応答を、チャートに示す。
【図２５Ｂ】ＰＩＭ１ポリペプチドのキナーゼドメイン、及びＤＬＢＣＬ患者の間のＰＩＭ１ポリペプチドで見出される変異のリストを示す模式図である。
【図２６】２９３Ｔ細胞株のような、細胞株を感染させるために用いられ得る、プラスミドベクター（構築物）の模式図である。ＰＩＭ１  ＷＴまたは変異体ＰＩＭ１遺伝子（すなわち、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ、ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ、及びＰＩＭ１  ２９７Ｎ）を、構築物内の多重クローニング部位（ＭＣＳ）に挿入して、細胞株中に安定に感染させてもよい。
【図２７Ａ】シクロヘキシミドアッセイの結果を示す。２９３Ｔ細胞は、ＰＩＭ１−ＷＴをコードする遺伝子を有する構築物を用いて形質導入した。この結果、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ；ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ；及びＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎが、ＰＩＭ１−ＷＴタンパク質よりも安定であることが示される。
【図２７Ｂ】シクロヘキシミドアッセイの結果を示す。２９３Ｔ細胞は、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖをコードする遺伝子を有する構築物を用いて形質導入した。この結果、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ；ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ；及びＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎが、ＰＩＭ１−ＷＴタンパク質よりも安定であることが示される。
【図２７Ｃ】シクロヘキシミドアッセイの結果を示す。２９３Ｔ細胞は、ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓをコードする遺伝子を有する構築物を用いて形質導入した。この結果、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ；ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ；及びＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎが、ＰＩＭ１−ＷＴタンパク質よりも安定であることが示される。
【図２７Ｄ】シクロヘキシミドアッセイの結果を示す。２９３Ｔ細胞は、ＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎをコードする遺伝子を有する構築物を用いて形質導入した。この結果、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ；ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ；及びＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎが、ＰＩＭ１−ＷＴタンパク質よりも安定であることが示される。
【図２７Ｅ】シクロヘキシミドアッセイの結果を示す、時間の関数としての相対的なＰＩＭ１タンパク質発現（％）（ｙ軸）のグラフである。
【図２８】ＰＩＭ−ＷＴ、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ、ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ、またはＰＩＭＳ９７Ｎをコードする遺伝子を有する構築物で形質導入され、及びイブルチニブで処理されたＴＭＤ８細胞の相対的増殖のグラフ表示である。このグラフで示されるとおり、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ、ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ、またはＰＩＭＳ９７Ｎをコードする遺伝子で形質導入されたＴＭＤ８細胞は、イブルチニブに対してさらに抵抗性であった。
【図２９Ａ】ＰＩＭ１−ＷＴ−及びＰＩＭ１−変異体−形質導入細胞が、同様の細胞増殖及び生存度を有することが示される。図２９Ａは、ＰＩＭ１−ＷＴ；ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ；ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ；またはＰＩＭＳ９７Ｎをコードする遺伝子を有する構築物で形質導入されたＴＭＤ８細胞の細胞増殖のグラフ表示である（薬物処理なし）。
【図２９Ｂ】ＰＩＭ１−ＷＴ−及びＰＩＭ１−変異体−形質導入細胞が、同様の細胞増殖及び生存度を有することが示される。図２９Ｂは、ＰＩＭ１−ＷＴ；ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ；ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ；またはＰＩＭＳ９７Ｎをコードする遺伝子を有する構築物で形質導入されたＴＭＤ８細胞の細胞生存度のグラフ表示である（薬物処理なし）。
【図３０Ａ】種々の改変されたＴＭＤ８細胞株の間で無限に増殖する能力になんらかの相違が存在するか否かを評価するために行われるクローン原性の細胞生存アッセイの結果を示す。
【図３０Ｂ】種々の改変されたＴＭＤ８細胞株の間で無限に増殖する能力になんらかの相違が存在するか否かを評価するために行われるクローン原性の細胞生存アッセイの結果を示す。
【図３０Ｃ】種々の改変されたＴＭＤ８細胞株の間で無限に増殖する能力になんらかの相違が存在するか否かを評価するために行われるクローン原性の細胞生存アッセイの結果を示す。
【図３０Ｄ】種々の改変されたＴＭＤ８細胞株の間で無限に増殖する能力になんらかの相違が存在するか否かを評価するために行われるクローン原性の細胞生存アッセイの結果を示す。
【図３０Ｅ】種々の改変されたＴＭＤ８細胞株の間で無限に増殖する能力になんらかの相違が存在するか否かを評価するために行われるクローン原性の細胞生存アッセイの結果を示す。
【図３０Ｆ】種々の改変されたＴＭＤ８細胞株の間で無限に増殖する能力になんらかの相違が存在するか否かを評価するために行われるクローン原性の細胞生存アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書では、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを対象に投与することを包含する、対象におけるＢ細胞悪性腫瘍を治療するのにおける使用のための方法、組成物、キット、及び試薬が提供される。また、本明細書では、いくつかの実施形態では、対象においてＢＴＫ阻害薬耐性のＢ細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、この対象に対して、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法も開示される。本明細書においてさらに開示されるのは、いくつかの実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行う方法であって、この対象に対して、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの場合には、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１、またはＩＤＨ１を阻害する。いくつかの場合には、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。
【００２４】
本明細書に開示されるのは、いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬、抗癌剤、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組み合わせである。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１を阻害する。
【００２５】
（特定の専門用語）
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、特許請求の範囲の主題が属する、当該分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的なだけであって、特許請求されるいかなる主題も限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記されない限り、複数形を包含する。明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段示さない限り、複数の指示対象を含むことに注意のこと。本出願において、「または（ｏｒ）」の使用は、別段明記しない限り「及び／または」を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は制限的ではない。
【００２６】
本明細書において用いる場合、範囲及び量は、「約」特定の値または範囲として表現され得る。約とは、また、正確な量も包含する。したがって、「約５μＬ」とは、「約５μＬ」も、また「５μＬ」も意味する。一般には、「約」という用語は、実験誤差内であると予想される量を包含する。
【００２７】
本明細書で使用される項の見出しは、組織化の目的のためにすぎず、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２８】
「抗体」及び「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、同じ構造の特徴を有する糖タンパク質である。この用語は同義的に使用される。いくつかの場合には、免疫グロブリンの抗原特異性は既知である場合がある。
【００２９】
「抗体」という用語は、最も広義の意味で用いられ、完全に組み立てられた抗体、抗原と結合できる抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、ヒト化抗体など）、及び前述のものを含む組換え型のペプチドを包含する。
【００３０】
「モノクローナル抗体」及び「ｍＡｂ」という用語は、本明細書において用いる場合、抗体の実質的に均質の集団から得られた抗体を指し、すなわち、この集団に含まれるこの個々の抗体は、小量で存在し得る突然変異が自然に発生する可能性を除いては、同一である。
【００３１】
「天然の抗体」及び「天然の免疫グロブリン」とは、通常、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質であり、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される。各軽鎖は、１つの共有結合のジスルフィド結合によって重鎖に連結される一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンのアイソタイプの重鎖の間で変化する。各重鎖及び軽鎖はまた、鎖内のジスルフィド架橋に規則的な間隔がある。各重鎖は、一方の末端にて、可変ドメイン（ＶＨ）、それに続いて多くの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＬ）を、及びもう一方の末端に定常ドメインを有する；軽鎖の定常ドメインは、重鎖の最初の定常ドメインと整列され、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列される。特定のアミノ酸残基は、軽鎖及び重鎖の可変ドメイン間でインターフェースを形成すると考えられる。
【００３２】
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定の部分が抗体の間で配列において広く異なるという事実を指す。可変領域は、抗原結合特異性を付与する。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメインの全体にわたって均一に分配されない。可変性は、軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方において、相補性決定領域（ＣＤＲ）または超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中される。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）領域にセルされる（ｃｅｌｌｅｄ）。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインの各々は、４つのＦＲ領域（β−プリーツシート構成を接続するループ、及び場合によってはβ−プリーツシート構成の一部を形成するループを形成する、３つのＣＤＲによって接続される）を含み、これは、主としてβ−プリーツシート構成を採用する。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲ領域によって極めて接近して共に保持され、他の鎖からのＣＤＲにより、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）ＮＩＨ  ＰｕｂＬ．Ｎｏ．９１−３２４２，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐａｇｅｓ  ６４７〜６６９を参照）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関係しないが、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合、抗体依存性の細胞の毒性への抗体の関与、補体依存細胞毒性の開始、及びマスト細胞脱顆粒などの、様々なエフェクター機能を示す。
【００３３】
「超可変領域」という用語は、本明細書で用いる場合、抗原結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｌｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ）」または「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（すなわち、軽鎖の可変ドメインにおいては残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）及び８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖の可変ドメインにおいては３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）及び９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、及び／または「超可変ループ」由来の残基（すなわち、軽鎖の可変ドメインにおいては残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、及び９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖の可変ドメインにおいては（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（ｌ３）を含む；Ｃｌｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１〜９１７）。本明細書でみなすとおり、「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、超可変領域の残基以外の、それらの可変ドメインの残基である。
【００３４】
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合または可変領域の一部を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；直鎖状抗体（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１０：１０５７−１０６２）；単鎖抗体分子；及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体を含む。抗体のパパイン消化は、各々単一の抗原結合部位を備えた「Ｆａｂ」フラグメントと、その名前が容易に結晶化する能力を反映する残余「Ｆｃ」フラグメントと呼ばれる、２つの同一の抗体の抗原結合性フラグメントを生成する。ペプシン処理によって、２つの抗原結合部を有し、さらに抗原を架橋結合できる、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントが生じる。
【００３５】
「Ｆｖ」は、完全抗原認識及び結合部位を含む、最小の抗体フラグメントである。この領域は、緊密な非共有結合の結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において、１つの重鎖及び１つの軽鎖の可変領域の二量体からなる。この構成では、各々の可変ドメインの３つのＣＤＲが、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を定義するよう相互作用することになる。まとめると、６つのＣＤＲは、抗体に対して抗原結合特異性を付与する。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性であるが、単一の可変ドメインさえ（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）、抗原を認識してそれと結合する能力を有する。
【００３６】
Ｆａｂフラグメントはまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂフラグメントは、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に２〜３の残基を付加することによって、Ｆａｂ’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有する、Ｆａｂ’に関する本明細書における記号表示である。Ｆａｂ’フラグメントは、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントの重鎖ジスルフィド架橋を還元させることによって生成される。抗体フラグメントの他の化学的なカップリングも公知である。
【００３７】
任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる、２つの明らかに異なる型のうちの１つに割り当てられることができる。
【００３８】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列次第で、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられることができる。５つの主要なクラスのヒト免疫グロブリンがあり：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、そしてこれらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２へとさらに分けられてもよい。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する、重鎖定常ドメインは、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元の立体配置は周知である。異なるアイソタイプは、異なるエフェクター機能を有する。例えば、ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３アイソタイプは、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞毒性）活性を有する。
【００３９】
「抗癌剤」とは、本明細書において用いる場合、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、ＩＤＨ１、またはＪＡＫ３の阻害薬を指すことができる。「抗癌剤」とはまた、ＰＩＭ阻害薬を指すことができる。
【００４０】
（概説）
血液学的悪性腫瘍とは、血液、骨髄、及びリンパ節に影響する多様な群の癌である。これは、遺伝的及び後成的な異常の蓄積から生じる。例えば、造血細胞の癌は、増殖阻害性因子及び分化因子に対する耐性を生じ、外因性の増殖シグナルの非存在下で増殖し、アポトーシスを阻害し、かつ免疫学的監視を回避する。さらに、これらの細胞機能を調節するタンパク質内の変異が観察される場合が多く、これらの変異破壊は、例えば、ＢＣＲ経路、ＮＦ−ΚＢ経路、及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のような経路におけるタンパク質、ならびに後成的変更を調節するタンパク質に関与する。
【００４１】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）複合体及びその関連するタンパク質は、正常または悪性のＢ細胞の発達、増殖及び生存に重要な役割を果たす。ＢＣＲ機能は、正常な抗体産生に必要であり、かつ異常なＢＣＲシグナル伝達は、Ｂ細胞悪性腫瘍に関する。ＢＣＲシグナル伝達は、いくつかのシグナル伝達経路、例としては、ＰＬＣγ／カルシウム／ＮＦＡＴ経路、ＰＩ３Ｋ経路、ＩΚΚ／ＮＦ−ΚＢ経路及び古典的なＥＲＫ経路を通じて作動する。いくつかの場合には、慢性活動性Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達は、構成的なＮＦ−ΚＢシグナル伝達をもたらし、これは、いくつかの場合には、さらにアポトーシスの阻害をもたらす。
【００４２】
ＮＦ−ＫＢは、細胞増殖及び細胞生存を制御する遺伝子の調節に寄与する。未刺激の細胞における正常な条件下で、ＮＦ−ΚＢは、ＮＦ−ΚＢ上の核局在化シグナルをマスクすることによってＮＦ−ΚＢを不活性化するＩΚＢα阻害薬によって、細胞質内に隔離される。刺激の際、ＩΚＢαは、分解され、これが、ＮＦ−ΚＢを遊離して、核に入れ、引き続き、細胞周期の進行、生存、サイトカイン分泌及び炎症を促進する遺伝子を上方制御する。癌細胞では、ＮＦ−ΚＢ及びＮＦ−ΚＢ経路は、ＮＦ−ΚＢ経路の構成的なシグナル伝達をもたらす発癌突然変異、転位及びコピー数変化によって影響される。
【００４３】
粘膜関連リンパ組織リンパ腫転位タンパク質１（ＭＡＬＴ１）は、カスパーゼ動員ドメインファミリー、メンバー１１（ＣＡＲＤ１１またはＣＡＲＭＡ１）及びＢＣＬ１０と複合体（ＣＢＭ複合体としても公知）を形成し、ＴＲＡＦ６、ＴＡＫ１、及びＩＫＫ複合体を動員して、ＩΚＢキナーゼβを活性化し、それによって古典的な経路を通じてＮＦ−ΚＢを狙撃するシグナル伝達足場として機能する。さらに、ＭＡＬＴ１は、生存促進機能と反作用する、Ａ２０、ＣＹＬＤ、及びＮＦ−ΚＢサブユニットＲｅｌＢのような正統なＮＦ−ΚＢの負の調節因子を切断して不活性化する、パラカスパーゼ（ｐａｒａｃａｓｐａｓｅ）ドメインを含む。ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の阻害及び４６４位置の触媒性システイン残基の変異によって、ＮＦ−ΚＢ活性化の障害がもたらされる（Ｄｕｗｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ２０  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ｂｙ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  Ｍａｌｔ１  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｃｈａｉｎｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８２：７７１８−７７２８（２００９））。さらに、ＣＢＭ複合体は、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの癌において、ＮＦ−ΚＢ活性化の調節に重要であることが観察されている。実際、ポリペプチド阻害薬であるＺ−ＶＲＰＲ−ＦＭＫによるＭＡＬＴ１タンパク質溶解活性の阻害は、ＮＦ−ΚＢ依存性遺伝子発現を阻害し、かつＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞において毒性の影響を発揮する（Ｆｅｒｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｎ  ｏｆ  ＭＡＬＴ１  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｔｏｘｉｃ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｂ  ｃｅｌｌ−ｌｉｋｅ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｃｅｌｌｓ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０６：２３１３−２３２０（２００９）；Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＡＬＴ１  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｂ  ｃｅｌｌ−ｌｉｋｅ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，”ＰＮＡＳ  １０６：１９９４６−１９９５１（２００９））。
【００４４】
内因性のアポトーシス経路は、Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーによって緊密に調節される。いくつかのタンパク質メンバーは、相同なＢＨ３ドメインを共有し、かつＢＨ３のみのタンパク質と呼ばれる。これらのＢＨ３のみのタンパク質（例えば、ＢＩＤ、ＢＡＤ、ＢＩＭ、ＰＵＭＡ、及びＮＯＸＡ）は、細胞ストレス及び死亡シグナルによって活性化され、アポトーシス促進性エフェクターＢＡＸ及びＢＡＫのオリゴマー化の活性化を促進する。ＢＡＸ及びＢＡＫオリゴマー化は、カスパーゼ活性化及び細胞破壊をもたらす過剰な下流活性化を促進する事象である、ミトコンドリア外膜透過化をもたらす。Ｂｃｌ−２ファミリーの追加の膜は、ＢＨドメインを共有するアポトーシス促進タンパク質（例えば、ＢＡＸ、ＢＡＫ、及びＢＯＫ）ならびに抗アポトーシスタンパク質を含む。
【００４５】
骨髄細胞白血病１（ＭＣＬ−１）は、Ｂｃｌ−２の抗アポトーシスサブグループのメンバーである。ＭＣＬ−１の発現及び分解は、ほとんどの細胞中で約２〜４時間というその短い半減期に寄与し得る、種々の増殖因子及びグルコースシグナル伝達カスケードに応答して緊密に調節される。さらに、ＭＣＬ−１は、リンパ球（Ｏｐｆｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  Ｂ  ａｎｄ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ＭＣＬ−１，”Ｎａｔｕｒｅ  ４２６（６９６７）：６７１−６７６（２００３）；Ｄｚｈａｇａｌｏｖ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  Ｍｃｌ−１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｔ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｔａｇｅｓ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１（１）：５２１−５２８（２００８））及び造血性幹細胞（Ｏｐｆｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｂｌｉｇａｔｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ＭＣＬ−１  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０７（５７１２）：１１０１−１１０４（２００５））を含む多数の細胞系列の生存に寄与する。
【００４６】
正常な条件下では、抗アポトーシスＭＣＬ−１は、Ｂａｋ、アポトーシスエフェクタータンパク質、及びアポトーシス促進メンバーＢｉｍを隔離し、それによって細胞死を防止する。しかし、外部刺激（例えば、ＵＶ照射または化学薬品）に起因する細胞障害の際に、ＭＣＬ−１は、Ｂａｋ及びＢｉｍから解放され、細胞死がもたらされる。このプロセスの間に、両方のＭＣＬ−１遺伝子が転写レベルで下方制御されて、ＭＣＬ−１タンパク質分解が増強される。異常な条件下では、ＭＣＬ−１は上方制御されて、いくつかの場合には、その過剰発現は、化学療法剤耐性及び再発に関連していた。いくつかの場合には、ＭＣＬ−１は、いくつかの種類の悪性腫瘍の生存に重要であり得る。例えば、ＭＣＬ−１は、急性骨髄性白血病の発達及び維持に重要である（Ｇｌａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｍｃｌ−１  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２６（２）：１２０−１２５（２０１２）；Ｘｉａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｃｌ１  ｈａｐｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｍｉｃｅ  ｆｒｏｍ  Ｍｙｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２０（６）：２１０９−２１１８（２０１０））。さらに、ＭＣＬ−１過剰発現は、Ｍｙｃ誘発性のリンパ腫発生を加速する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｍｃｌ−１  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，”Ｂｌｏｏｄ  １１６（１７）：３１９７−３２０７（２０１０））。ＭＣＬ−１遺伝子の遺伝的アブレーションは、急性骨髄性白血病などにおける他の抗アポトーシスファミリーメンバーの発現にかかわらずいくつかの種類の癌細胞において細胞死を誘発することが示されている（Ｇｌａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｍｃｌ−１  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２６（２）：１２０−１２５（２０１２）；Ｘｉａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｃｌ１  ｈａｐｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｍｉｃｅ  ｆｒｏｍ  Ｍｙｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２０（６）：２１０９−２１１８（２０１０））。
【００４７】
イソクエン酸脱水素酵素Ｉ（ＩＤＨ１）は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸塩（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸、及びＮＡＤＰ＋のＮＡＤＰＨへの還元を触媒するイソクエン酸脱水素酵素のファミリーに属する。２つの追加のメンバーである、ＩＤＨ２（ＩＤＨ１と配列及び構造の類似性を共有する）、及びＩＤＨ３（ＴＣＡサイクルの調節に関与する）が存在する。ＩＤＨ１は、細胞質及びペルオキシソーム中に局在される。ＩＤＨ１中の変異は、α−ＫＧ依存性酵素の阻害及び血管形成の刺激を通じて癌代謝物として作用するＤ−２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）へのα−ＫＧの還元を生じる。さらに、２−ＨＧのレベルの増大は、α−ＫＧ依存性酵素１０−１１−転位（ｔｅｎ−ｅｌｅｖｅｎ−ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）２（ＴＥＴ２）の阻害をもたらし、これが５−メチルシトシン（５ｍＣ）の５−ヒドロジメチルシトシン（５ｈｍＣ）への変換を触媒することを担う。５ｍＣの全体的な蓄積によって、それらのＣｐＧ膵島メチル化の異常、ゲノムワイドなヒストン修飾、及び過剰メチル化によるＤＮＡ損傷を通じて遺伝子の発現の調節解除が生じる。
【００４８】
ＩＤＨ１における変異は一般には、残基１３２上に集中した。一般には、１３２のアルギニンは、ヒスチジン、セリン、システイン、グリシン、またはロイシンに置換されている。さらに、Ｒ１３２変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）などの種々の種類の癌で観察されている（Ｐａｓｃｈｋａ，ｅｔ  ａｌ．，“ＩＤＨ１  ａｎｄ  ＩＤＨ２  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｃｏｎｆｅｒ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｎｏｒｍａｌ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｗｉｔｈ  ＮＰＭ１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ＦＬＴ３  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ  ２８：３６３６−３６４３（２０１０）；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“ＩＤＨ１  ａｎｄ  ＩＤＨ２  ｍｕｔａｔｉｏｎｓｓ  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２５（１０）：１−１５（２０１１））。
【００４９】
ＰＩＭキナーゼは、３つの異なるアイソフォーム（ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３）から構成されるセリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。それらは、それらの組織分布が部分的に異なる。
【００５０】
ＰＩＭ１は、セリンまたはトレオニンキナーゼをコードする癌原遺伝子である。いくつかの場合には、これは、マウスのＴ細胞リンパ腫に関連して記載されているが、他の腫瘍細胞で高度に発現されることが、その後見出されている。ＰＩＭ１は、細胞周期進行、アポトーシス、転写活性化及びシグナル伝達経路に関与する。
【００５１】
ＰＩＭ２は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼとして機能する癌原遺伝子である。ＰＩＭ２は、アポトーシス、細胞生存及び細胞増殖に関与する。これは、ＭＹＣ転写活性、細胞周期進行及びｃａｐ依存性タンパク質翻訳の調節を調節する。ＭＹＣのリン酸化は、ＭＹＣタンパク質安定性の増大を生じ、それによって、転写活性の増大を生じる。ＰＩＭ２は、哺乳動物のラパマイシン複合体１（ｍＴＯＲＣ１）非依存性方式で、及びＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路と並行して、ｃａｐ依存性のタンパク質翻訳を調節する。
【００５２】
ＰＩＭ３は、癌原遺伝子であって、セリン／トレオニンプロテインキナーゼとして機能する。ＰＩＭ３は、アポトーシス、細胞生存及びタンパク質翻訳に関与する。ＰＩＭ３はまた、ＭＹＣ転写活性も調節する。
【００５３】
（血液学的悪性腫瘍）
本明細書に開示されるのは、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤（ＭＣＬ−１、ＩＤＨ１、またはＭＡＬＴ１を阻害する）の組み合わせを用いて血液学的悪性腫瘍を有する個体を治療する方法である。いくつかの実施形態では、血液学的な悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、またはＢ細胞悪性腫瘍である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、血液学的な悪性腫瘍は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍としては、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞型リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾臓ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻腔ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、または治療関連Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、血液学的な悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液学的な悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化されたＢ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、またはトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ−ＤＬＢＣＬ）である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、血液学的な悪性腫瘍は、再発性または難治性の血液学的悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、この再発性または難治性の血液学的悪性腫瘍は、再発性または難治性のＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、この再発性または難治性の血液学的悪性腫瘍は、再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、この再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスク慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスク小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。いくつかの実施形態では、この再発性または難治性のＢ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、この血液学的な悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、このＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ−ＤＬＢＣＬ）、トリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ−ＤＬＢＣＬ）、または未分類ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態では、この再発性または難治性の血液学的悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、この血液学的な悪性腫瘍は、再発性の血液学的な悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、この血液学的な悪性腫瘍は、難治性の血液学的な悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、この難治性の血液学的な悪性腫瘍は、ＢＴＫ阻害薬に対する後天性の抵抗性を含む。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、この難治性の血液学的な悪性腫瘍は、ＢＴＫ耐性の血液学的な悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、この血液学的な悪性腫瘍は、ＢＴＫ耐性の血液学的な悪性腫瘍である。
【００５８】
（ＤＬＢＣＬ）
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）とは、びまん性の増殖パターン及び高−中間増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の新生物を指す。ＤＬＢＣＬは、全てのリンパ腫のうち約３０％に相当し、かつ胚中心細胞性、免疫芽球性、Ｔ細胞／組織球リッチ、未分化及び形質芽球細胞性のサブタイプを含むいくつかの形態学的改変体を呈し得る。遺伝的試験によって、異なるサブタイプのＤＬＢＣＬが存在することが示された。これらのサブタイプは、異なる前途（予後）及び治療応答を有するようである。ＤＬＢＣＬは、どの年齢群にも影響し得るが、ほとんどは高齢の人（平均年齢は６０代中盤である）に生じる。
【００５９】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、細胞質分化の間に停止される胚中心後Ｂ細胞から生じると考えられる。ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、全てのＤＬＢＣＬ診断の約３０％を占める。これは、ＤＬＢＣＬ分子サブタイプの最も治癒されないものであるとみなされ、そのため、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを有すると診断された患者は、典型的には他の種のＤＬＣＢＬを有する個体と比較して生存率が有意に低下している。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは最も一般的には、胚中心マスター調節因子ＢＣＬ６を調節解除する染色体転位と、及び形質細胞分化に必要な転写リプレッサーをコードする、ＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する変異と関連する。いくつかの実施形態では、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、Ｂ細胞受容体サブユニットＣＤ７９Ａ及びＣＤ７９Ｂの細胞質尾部内に変異を含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３遺伝子中に改変を含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＰＩＭ１遺伝子中に改変を含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、ＰＩＭ１のキナーゼドメイン中に改変を含む。いくつかの実施形態では、これらの改変は変異である。
【００６０】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行うための方法であって、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、このＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療方法であって、それが必要な対象にＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行うための方法であって、ＢＴＫ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせをこの対象に投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療が必要な対象においてそれを行うための方法であって、この対象に対して、イブルチニブ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。��くつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、ＩＤＨ１、またはＪＡＫ３の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンから選択される。いくつかの実施形態では、このＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。
【００６１】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、活性化Ｂ細胞様サブタイプであるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を治療するための方法であって、それが必要な対象に対して、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを治療するための方法であって、それが必要な対象に対して、ＩＴＫ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、それが必要な対象に対して、ＢＴＫ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、それが必要な対象に対してイブルチニブ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、ＩＤＨ１、またはＪＡＫ３の阻害��である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。
【００６２】
（ＣＬＬ／ＳＬＬ）
慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、一般的に、わずかに異なる徴候を有する同一の疾患と考えられる。癌細胞が集まる場所によって、ＣＬＬと呼ばれるか、またはＳＬＬと呼ばれるかが決定される。癌細胞がリンパ節、すなわちリンパ系（身体において見出される主として小さな導管の系）のアオイマメ形の構造で主として見つかるとき、それはＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、全てのリンパ腫の約５％〜１０％を占める。ほとんどの癌細胞が血流及び骨髄に存在するとき、それはＣＬＬと呼ばれる。
【００６３】
ＣＬＬ（より一般的である）は、ゆっくりと成長する傾向であるが、ＣＬＬもＳＬＬも両方とも成長の遅い疾患である。ＣＬＬ及びＳＬＬは同じ方法で治療される。それらは、普通、標準の治療により治癒できないが、疾患の段階と、成長速度に依存していると考えられ、ほとんどの患者は１０年よりも長期間生きている。時々、時間とともに、これらの成長の遅いリンパ腫はもっと攻撃的な型のリンパ腫に変化する場合がある。
【００６４】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、最も一般的な型の白血病である。米国では１００，７６０人がＣＬＬと共に生きているか、ＣＣＬから緩解していると推測される。新しくＣＬＬと診断されたほとんどの人（＞７５％）は、５０歳を超えている。現在、ＣＬＬ治療では、完全な治癒ではなく、むしろ疾患とその症状を制御することに注目している。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的な治療または骨髄移植によって治療される。症状は、時として外科的に治療される（脾腫の脾摘出術による除去）か、または放射線療法（「リンパ節腫脹の減量術（ｄｅ−ｂｕｌｋｉｎｇ）」）によって治療される。ＣＬＬは、ほとんどの場合ゆっくり進行するが、一般的には治癒不能と考えられる。ある特定のＣＬＬは、高リスクに分類される。本明細書において用いる場合、「高リスクＣＬＬ」とは、以下、１）１７ｐ１３−；２）１１ｑ２２−；３）ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋と共に未変異のＩｇＶＨ；あるいは、４）トリソミー１２、のうちの少なくとも１つによって特徴付けられるＣＬＬを意味する。
【００６５】
患者のクオリティオブライフに影響を与え得るポイントまで疾患が進行したことが患者の臨床症状または血球数によって示されるとき、典型的にはＣＬＬ治療を施す。
【００６６】
小リンパ性白血病（ＳＬＬ）は上述されたＣＬＬに極めて類似しており、これもＢ細胞の癌である。ＳＬＬでは、異常なリンパ球は主としてリンパ節に影響を与える。しかしながら、ＣＬＬでは、異常細胞は主として血液と骨髄に影響を与える。脾臓は両方の状態で影響を与えられる場合がある。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫の全症例のうちほぼ２５例に１例を占める。これは、青年期から老年までいかなる時も生じる場合があるが、５０歳未満はまれである。ＳＬＬは、緩慢性リンパ腫とみなされる。これは、その疾患が非常にゆっくり進行し、また、患者は、診断後何年も生きる傾向であることを意味する。しかしながら、ほとんどの患者は進行性の疾患と診断され、ＳＬＬは様々な化学療法薬物にかなり反応するが、それは一般に治癒不能とみなされる。いくつかの癌はいずれかの性別で、より頻繁に生じる傾向があるが、ＳＬＬに起因する症例及び死亡は男性と女性の間で均一に分割される。診断の時点での平均年齢は６０歳である。
【００６７】
ＳＬＬは緩慢性であるが、それは継続的に進行する。この疾患の通常のパターンは、放射線療法及び／または化学療法に対する高い奏功率のうちの１つであり、疾患緩解の期間がある。これはその後に、数か月または数年で再発が不可避である。再治療は、やはり応答につながるが、再び、その疾患は再発する。これは、ＳＬＬの短期の予後は相当よいが、時間がたてば、多くの患者が再発性疾患の致命的な合併症を発症することを意味する。典型的に、ＣＬＬ及びＳＬＬと診断された個体の年齢を考えれば、患者のクオリティオブライフを妨げない最小の副作用を有する疾患の単純で有効な治療が当該分野で必要性とされている。本発明は、当該分野のこの長年のニーズを満たすものである。
【００６８】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、ＣＬＬを治療するための方法であって、それが必要な対象に対して、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ＣＬＬを治療する方法であって、それが必要な対象に対してＩＴＫ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ＣＬＬを治療する方法であって、それが必要な対象に対してＢＴＫ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ＣＬＬを治療する方法であって、それが必要な対象に対してイブルチニブ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、ＩＤＨ１、またはＪＡＫ３の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態で��、このＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。
【００６９】
（マントル細胞リンパ腫）
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）は、Ｂ細胞リンパ腫の侵攻性のサブタイプであって予後は悪い。ＭＣＬ患者の全体的な生存は、約３０〜４３か月であって、患者のうち長期生存は１５％未満である。患者の平均年齢は、６０代前半である。いくつかの場合には、男性が罹患する場合が多い。このリンパ腫は通常、診断される場合は、リンパ節、骨髄及び極めて多いのは脾臓を含めて、広がりが見られる。マントル細胞リンパ腫は、極めて迅速に増殖するリンパ節ではないが、治療は困難である。
【００７０】
リンパ腫のうちＭＣＬ型のものは約５％にすぎない。いくつかの場合には、ＭＣＬは、無痛臨床経過（非節性白血病によって特徴付けられる）、または芽球様及び多形性ＭＣＬ（進行性及び侵攻性の疾患と関連する）などの臨床経過に基づいてさらに層別化される。
【００７１】
ＭＣＬは、正常な胚中心濾胞を囲むマントルゾーン内のＣＤ５陽性抗原ナイーブ前胚（ｎａｉｖｅ  ｐｒｅｇｅｒｍｉｎａｌ）中心Ｂ細胞によって特徴付けられる。ＭＣＬ細胞は、一般にＤＮＡ内のｔ（１１：１４）染色体転位に起因してサイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的には、この転位はｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）に存在する。いくつかの場合には、追加の細胞遺伝学的な異常がＭＣＬに存在する。いくつかの場合には、追加の細胞遺伝学的な異常としては、ＣＡＲＤ１１内の変異；ＭＹＣ転位及び／または遺伝子増幅；細胞周期阻害薬ｐ１６／ＩＮＫ４Ａ及びｐ１４／ＡＲＦの不活性化；３ｑ、１２ｑの獲得、ならびに９ｐ、９ｑ、１７ｐ、１９ｐ、及び６ｑ２４／２５の喪失；ＴＰ５３中の変異；ＡＴＭ遺伝子のＰＩ３Ｋドメイン内の切断またはミスセンス変異；ならびに発癌活性の増大した、Ｃ末端切断タンパク質を生じる、ＮＯＴＣＨ１遺伝子内の変異；及び／またはＣＣＮＤ１、ＮＯＴＣＨ２、ＢＩＲＣ３、ＷＨＳＣ１（ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２としても公知）、ＭＥＦ２Ｂ、ＴＬＲ２、ＭＬＬ２、ＰＩＭ１、ＴＡＢ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＩＴＫ、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＰＬＣγ２、ＴＲＡＦ３、ｍＴＯＲ、ＥＲＢＢ４、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＲＥＬ、ＰＲＫＣＢ、ＢＣＬ２、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、及びＮＦＫＢＩＡに関連する変異が挙げられる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１内の変異としては、表４０に示されるようなＣＡＲＤ１１配列によるアミノ酸残基位置１１６、１２３、１７６、２０８、２２３、２２５、２３３、２４３、２４４、３３１、３８０、または４２５での変異が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１内の変異としては、Ｇ１１６Ｓ、Ｆ１２３Ｉ、Ｍ１７６Ｌ、Ｋ２０８Ｍ、Ｄ２２３Ｎ、Ｌ２２５ＬＩ、Ｍ２３３ＭＧＬＮＫＭ、Ｓ２４３Ｐ、Ｌ２４４Ｐ、Ｄ３３１Ｇ、Ｄ２８０Ｖ、またはＥ４２５Ｋが挙げられる。いくつかの場合には、ＣＡＲＤ１１内の変異は、アミノ酸残基位置２２５での変異である。いくつかの場合には、アミノ酸残基位置２２５での変異は、Ｌ２２５ＬＩである。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基位置でのこの変異は、挿入変異である。いくつかの場合には、三重アデニン（Ａ）塩基挿入は、表４１に示されるように核酸位置６７５で生じる。いくつかの実施形態では、核酸位置６７５での三重のＡ挿入は、２２５位置でアミノ酸変異を生じる。いくつかの実施形態では、核酸位置６７５での三重のＡ挿入は、Ｌ２２５ＬＩ変異を生じる。いくつかの実施形態では、三重のＡ挿入は、その相補性ＤＮＡ配列中の三重のチミン（Ｔ）挿入に相当する。いくつかの実施形態では、三重のＴ挿入は、表４１に示されるような核酸配列に対する相補的なＤＮＡ配列中の６７５位置である。いくつかの場合には、三重のＴ挿入は、２２５位でアミノ酸変異を生じる。いくつかの実施形態では、三重のＡ挿入は、Ｌ２２５ＬＩ変異を生じる。
【００７３】
本明細書において用いる場合、変異とは、挿入、置換、欠失、ミスセンス変異、またはそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施形態では、変異とは、置換である。いくつかの実施形態では、変異とは、挿入である。いくつかの実施形態では、変異とは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、またはそれ以上の核酸残基の挿入である。いくつかの実施形態では、この変異は、多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、またはそれ以下の核酸残基の挿入である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）内の変異としては、アミノ酸残基位置４７、４４、２９０、４６、４２、または４１での変異が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＣＮＤ１内の変異としては、Ｃ４７Ｓ、Ｙ４４Ｓ、Ｙ４４Ｑ、Ｙ４４Ｄ、Ｖ２９０Ｇ、Ｋ４６Ｅ、Ｖ４２Ｅ、またはＳ４１Ｔが挙げられる。
【００７５】
ウォルフヒルシュホーン症候群候補１（Ｗｏｌｆ−Ｈｉｓｈｈｏｒｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  １：ＷＨＳＣ１）は、リジン−３６のヒストン３メチルトランスフェラーゼ（Ｈ３Ｋ３６）をコードする。いくつかの実施形態では、ＷＨＳＣ１タンパク質は、アミノ酸残基位置１０９９及び／または１１５０で変異を含む。いくつかの実施形態では、ＷＨＳＣ１タンパク質は、変異Ｅ１０９９Ｋ及び／またはＴ１１５０Ａを含む。
【００７６】
骨髄／リンパ系または混合系列の白血病タンパク質２（ＭＬＬ２）は、ヒストンメチルトランスフェラーゼであり、及びいくつかの場合には、そのＦＹＲＮ及びＦＹＲＣドメイン中に変異を含む。いくつかの実施形態では、ＭＬＬ２タンパク質は、アミノ酸残基位置５２７２、２７７１、１７２４、３６０４、５２２５、及び／または２８３９で変異を含む。いくつかの実施形態では、ＭＬＬ２タンパク質は、変異Ａ５２７２Ｐ、Ｒ２７７１、Ｄ１７２４ｆｓ（フレームシフト）、Ｑ３６０４、Ｒ５２２５Ｃ、及び／またはＳ２８３９を含む。
【００７７】
筋細胞エンハンサー因子２Ｂ（ＭＥＦ２Ｂ）は、ＤＮＡ結合タンパク質のＭＡＤＳ／ＭＥＦ２ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、ＭＥＦ２Ｂタンパク質は、アミノ酸残基位置２３及び／または４９で変異を含む。いくつかの実施形態では、ＭＥＦ２Ｂタンパク質は、変異Ｋ２３Ｒ及び／またはＮ４９Ｓを含む。
【００７８】
ＡＴＭセリン／トレオニンキナーゼ遺伝子は、細胞の発達及びＤＮＡ修復に関与する。いくつかの実施形態では、ＡＴＭタンパク質は、アミノ酸残基位置１３３８、３２３、２７３０、３００８、２５２６、２４３７、２７２７、１９５９、２１０４、２４２７、２３０８、２２９７、２６９４、１４８、５９３、１６１８、及び／または２４８９で変異を含む。いくつかの実施形態では、ＡＴＭタンパク質は、変異Ｑ１４４８Ａ、Ｉ３２３Ｖ、Ｑ２７３０Ｒ、Ｒ３００８Ｃ、Ｒ２５２６Ｓ、Ｙ２４３７Ｓ、Ｖ２７２７Ａ、Ｅ１９５９Ｋ、Ｗ２１０４、Ｌ２４２７Ｌ、Ａ２３０８Ｔ、Ｑ２２９７、Ｇ２６９４Ｋ、Ｒ２４８Ｑ、Ｔ５９３ｆｓ（フレームシフト）、Ｒ１６１８、及び／またはＳ２４８９Ｆを含む。
【００７９】
バキュロウイルスＩＡＰリピート含有３（ＢＩＲＣ３）遺伝子は、腫瘍壊死因子受容体関連因子ＴＲＡＦ１及びＴＲＡＦ２との相互作用によってアポトーシスを阻害するタンパク質のＩＡＰファミリーのメンバーをコードする。いくつかの実施形態では、ＢＩＲＣ３タンパク質は、アミノ酸残基位置５５２、５６０、５５０、５７５、５６３、５９１、５５６、６００、及び／または５５７で変異を含む。いくつかの実施形態では、ＢＩＲＣ３タンパク質は、変異Ｑ５５２、Ｃ５６０Ｙ、Ｒ５５０、Ｌ５７５Ｖ、Ｋ５６３、Ｒ５９１ｆｓ（フレームシフト）、Ｔ５５６ｆｓ、Ｒ６００Ｇ、及び／またはＣ５５７Ｇを含む。
【００８０】
神経原性遺伝子座ノッチ相同体タンパク質２（ＮＯＴＣＨ２）は、細胞の発達に関与する１型膜貫通タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＮＯＴＣＨ２タンパク質は、アミノ酸残基位置２４００、２３６０、２２９３、２２９２、２３９１、及び／または２２８５で変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＯＴＣＨ２タンパク質は、変異Ｒ２４００、Ｑ２３６０、Ｈ２２９３ｆｓ（フレームシフト）、Ｋ２２９２ｆｓ、Ｓ２３９１ｆｓ、及び／またはＱ２２８５を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ＮＯＴＣＨ１タンパク質は、アミノ酸残基位置２５１５、２５０４、２２８１、２４８７、及び／または２４２８で変異を含む。いくつかの実施形態では、ＮＯＴＣＨ１タンパク質は、変異Ｐ２５１５ｆｓ（フレームシフト）、Ｖ２５０４ｆｓ、Ｇ２２８１ｆｓ、Ｑ２４８７、及び／またはＨ２４２８ｆｓを含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ２タンパク質は、アミノ酸残基位置３２７及び／または２９８で変異を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ２タンパク質は、変異Ｄ３２７Ｖ及び／またはＹ２９８Ｓを含む。
【００８３】
いくつかの場合には、ＭＣＬは、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）での転位で、及び１つ以上の追加の細胞遺伝学的異常で特徴付けられる。いくつかの場合には、ＭＣＬは、１つ以上の追加的な細胞遺伝学的異常で、ただしｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）で転位がないことで特徴付けられる。
【００８４】
いくつかの場合には、ＭＣＬは、サイクリンＤ１の過剰発現で、及び１つ以上の追加的な細胞遺伝学的異常で特徴付けられる。いくつかの場合には、ＭＣＬは、１つ以上の追加的な細胞遺伝学的異常で、ただしサイクリンＤ１の過剰発現がないことで特徴付けられる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）での転位で、及びＣＡＲＤ１１での変異で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異は、表４０に示されるＣＡＲＤ１１配列による、アミノ酸残基位置１１６、１２３、１７６、２０８、２２３、２２５、２３３、２４３、２４４、３３１、３８０、または４２５での変異である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異としては、Ｇ１１６Ｓ、Ｆ１２３Ｉ、Ｍ１７６Ｌ、Ｋ２０８Ｍ、Ｄ２２３Ｎ、Ｌ２２５ＬＩ、Ｍ２３３ＭＧＬＮＫＭ、Ｓ２４３Ｐ、Ｌ２４４Ｐ、Ｄ３３１Ｇ、Ｄ２８０Ｖ、またはＥ４２５Ｋが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１中の変異で、ただしｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）に転位がないことで特徴付けられる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、サイクリンＤ１の過剰発現で、及びＣＡＲＤ１１中の変異で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異は、表４０に示されるＣＡＲＤ１１により、アミノ酸残基位置１１６、１２３、１７６、２０８、２２３、２２５、２３３、２４３、２４４、３３１、３８０、または４２５での変異である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異としては、Ｇ１１６Ｓ、Ｆ１２３Ｉ、Ｍ１７６Ｌ、Ｋ２０８Ｍ、Ｄ２２３Ｎ、Ｌ２２５ＬＩ、Ｍ２３３ＭＧＬＮＫＭ、Ｓ２４３Ｐ、Ｌ２４４Ｐ、Ｄ３３１Ｇ、Ｄ２８０Ｖ、またはＥ４２５Ｋが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１中の変異で、ただしサイクリンＤ１の過剰発現がないことで特徴付けられる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）での転位で、ＣＡＲＤ１１中の変異で、ならびにＢＴＫ中の変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ）及び／またはＰＬＣγ２変異（例えば、Ｒ６６５Ｗ、Ｓ７０７Ｆ、及び／またはＬ８４５Ｆ）のような１つ以上の変異で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異は、表４０に示されるＣＡＲＤ１１配列による、アミノ酸残基位置１１６、１２３、１７６、２０８、２２３、２２５、２３３、２４３、２４４、３３１、３８０、または４２５での変異である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異としては、Ｇ１１６Ｓ、Ｆ１２３Ｉ、Ｍ１７６Ｌ、Ｋ２０８Ｍ、Ｄ２２３Ｎ、Ｌ２２５ＬＩ、Ｍ２３３ＭＧＬＮＫＭ、Ｓ２４３Ｐ、Ｌ２４４Ｐ、Ｄ３３１Ｇ、Ｄ２８０Ｖ、またはＥ４２５Ｋが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１中の変異、ならびにＢＴＫ中の変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ）及び／またはＰＬＣγ２変異（例えば、Ｒ６６５Ｗ、Ｓ７０７Ｆ、及び／またはＬ８４５Ｆ）などの１つ以上の変異で、ただしｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）で転位がないことで特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１中の変異で、ただしＢＴＫ中の変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ）及び／またはＰＬＣγ２変異（例えば、Ｒ６６５Ｗ、Ｓ７０７Ｆ、及び／またはＬ８４５Ｆ）などの１つ以上の変異がないことで、ならびにｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）での転位がないことで特徴付けられる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、サイクリンＤ１の過剰発現で、ＣＡＲＤ１１中の変異で、ならびにＢＴＫ中の変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ）及び／またはＰＬＣγ２変異（例えば、Ｒ６６５Ｗ、Ｓ７０７Ｆ、及び／またはＬ８４５Ｆ）のような１つ以上の変異で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異は、表４０に示されるＣＡＲＤ１１配列による、アミノ酸残基位置１１６、１２３、１７６、２０８、２２３、２２５、２３３、２４３、２４４、３３１、３８０、または４２５の変異である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異としては、Ｇ１１６Ｓ、Ｆ１２３Ｉ、Ｍ１７６Ｌ、Ｋ２０８Ｍ、Ｄ２２３Ｎ、Ｌ２２５ＬＩ、Ｍ２３３ＭＧＬＮＫＭ、Ｓ２４３Ｐ、Ｌ２４４Ｐ、Ｄ３３１Ｇ、Ｄ２８０Ｖ、またはＥ４２５Ｋが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１中の変異、ならびにＢＴＫ中の変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ）及び／またはＰＬＣγ２変異（例えば、Ｒ６６５Ｗ、Ｓ７０７Ｆ、及び／またはＬ８４５Ｆ）のような１つ以上の変異で、ただしサイクリンＤ１の過剰発現がないことで特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１中の変異で、ただし、ＢＴＫ中の変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ）及び／またはＰＬＣγ２変異（例えば、Ｒ６６５Ｗ、Ｓ７０７Ｆ、及び／またはＬ８４５Ｆ）などの１つ以上の変異がないことで、及びサイクリンＤ１の過剰発現がないことで特徴付けられる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、初期抵抗性ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＰＩＭ１、ＴＡＢ２、ＷＨＳＣ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＭＬＬ２、ＩＴＫ、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＹＣ、ＰＬＣγ２、ＴＲＡＦ３、ｍＴＯＲ、ＥＲＢＢ４、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＲＥＬ、ＰＲＫＣＢ、ＢＣＬ２、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、及びＮＦＫＢＩＡ中の変異で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、初期抵抗性ＭＣＬは、ＰＩＭ１、ＴＡＢ２、ＷＨＳＣ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＭＬＬ２、ＩＴＫ、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＹＣ、ＰＬＣγ２、ＴＲＡＦ３、ｍＴＯＲ、ＥＲＢＢ４、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＲＥＬ、ＰＲＫＣＢ、ＢＣＬ２、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、及びＮＦＫＢＩＡ中の変異で特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＭＣＬに対して初期抵抗性である患者は、ＰＩＭ１、ＴＡＢ２、ＷＨＳＣ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＭＬＬ２、ＩＴＫ、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＹＣ、ＰＬＣγ２、ＴＲＡＦ３、ｍＴＯＲ、ＥＲＢＢ４、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＲＥＬ、ＰＲＫＣＢ、ＢＣＬ２、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、及びＮＦＫＢＩＡに変異を有する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、中等度の臨床的利点を有する患者は、ＰＩＭ１、ＴＡＢ２、ＷＨＳＣ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＭＬＬ２、ＩＴＫ、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＹＣ、ＰＬＣγ２、ＴＲＡＦ３、ｍＴＯＲ、ＥＲＢＢ４、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＲＥＬ、ＰＲＫＣＢ、ＢＣＬ２、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、及びＮＦＫＢＩＡに変異を有する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、長く続く応答を有する患者は、ＰＩＭ１、ＴＡＢ２、ＷＨＳＣ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＭＬＬ２、ＩＴＫ、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＹＣ、ＰＬＣγ２、ＴＲＡＦ３、ｍＴＯＲ、ＥＲＢＢ４、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＲＥＬ、ＰＲＫＣＢ、ＢＣＬ２、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ａ、ＭＹＤ８８、及びＮＦＫＢＩＡに変異を有する。いくつかの場合には、長く続く応答を有する患者は、ＣＲＥＢＢＰ、ＭＬＬ２、ｍＴＯＲ、ＥＲＢＢ４、及びＴＮＦＲＳＦ１１Ａに変異を有する。
【００９２】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、マントル細胞リンパ腫を治療するための方法であって、それが必要な対象に対してＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、このＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、マントル細胞リンパ腫を治療するための方法であって、それが必要な対象に対してＩＴＫ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、マントル細胞リンパ腫を治療する方法であって、それが必要な対象に対してＢＴＫ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）、及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、マントル細胞リンパ腫を治療する方法であって、それが必要な対象に対してイブルチニブ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、ＩＤＨ１、ＪＡＫ３、プロテアソーム、またはＰＩＭ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、��の抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、ＩＤＨ１、プロテアソームまたはＰＩＭ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７から選択される。いくつかの実施形態では、このＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害薬は、カルフィルゾミブ及びベルケイド（ｖｅｌｃａｄｅ）から選択される。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ１阻害薬は、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、及びＬＹ２９４００２から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、１つ以上の細胞遺伝学的異常（例えば、サイクリンＤ１の過剰発現につながる、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）での転位、ＣＡＲＤ１１、ＭＹＣ転位及び／または遺伝子増幅、など）を含む。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１変異を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異は、表４０に示されるＣＡＲＤ１１配列による、アミノ酸残基位置１１６、１２３、１７６、２０８、２２３、２２５、２３３、２４３、２４４、３３１、３８０、または４２５での変異である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異としては、Ｇ１１６Ｓ、Ｆ１２３Ｉ、Ｍ１７６Ｌ、Ｋ２０８Ｍ、Ｄ２２３Ｎ、Ｌ２２５ＬＩ、Ｍ２３３ＭＧＬＮＫＭ、Ｓ２４３Ｐ、Ｌ２４４Ｐ、Ｄ３３１Ｇ、Ｄ２８０Ｖ、またはＥ４２５Ｋが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ１１変異は、Ｌ２２５ＬＩである。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１変異及び１つ以上の追加的な細胞遺伝学的異常を含む。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１変異及び１つ以上の変異、例えば、ＢＴＫ中の変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ）及び／またはＰＬＣγ２変異（例えば、Ｒ６６５Ｗ、Ｓ７０７Ｆ、及び／またはＬ８４５Ｆ）を含む。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、ＣＡＲＤ１１変異を含むが、１つ以上の変異、例えば、ＢＴＫ中の変異（例えば、Ｃ４８１Ｓ）及び／またはＰＬＣγ２変異（例えば、Ｒ６６５Ｗ、Ｓ７０７Ｆ、及び／またはＬ８４５Ｆ）は含まない。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、イブルチニブ耐性のＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、初期抵抗性ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、図１１に示されるような１つ以上の変異を有する。いくつかの実施形態では、初期抵抗性ＭＣＬは、図１１に示されるような１つ以上の変異を有する。
【００９３】
（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症）
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症はまた、リンパ形質細胞リンパ腫としても公知であり、リンパ球と呼ばれる白血球のサブタイプに関与する癌である。これは、最終分化Ｂリンパ球の制御されていないクローン増殖によって特徴付けられる。これはまた、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を作成するリンパ腫細胞によっても特徴付けられる。このＩｇＭ抗体は大量に血液中で循環して、血液の液体部分をシロップのように濃くする。これは、多くの臓器への血液流の減少を生じ得、これは、視覚の問題（眼の後ろの血管中の循環が乏しいせいで）、及び脳内の血流量の乏しさで生じる神経学的問題（例えば、疼痛、めまい及び混乱）を生じ得る。他の症状としては倦怠感及び衰弱、ならびに易出血性の傾向が挙げられ得る。背景にある病因は、完全には理解されていないが、多数の危険因子が特定されており、これには、第６染色体上の遺伝子座６ｐ２１．３が挙げられる。自己抗体を有する自己免疫疾患の個人的病歴を有し、特に肝炎、ヒト免疫不全ウイルス及びリケッチア症に関連するリスクの上昇がある人ではＷＭを発症する危険性の２〜３倍の増大がある。
【００９４】
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を治療する方法であって、それが必要な対象に対してＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、このＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を治療するための方法であって、それが必要な対象に対してＩＴＫ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を治療するための方法であって、それが必要な対象に対してＢＴＫ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を治療するための方法であって、それが必要な対象に対してイブルチニブ及び抗癌剤を含む治療上有効な量の組み合わせを投与することを包含する方法である。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、ＩＤＨ��、またはＪＡＫ３の阻害薬である。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、ＭＣＬ−１、ＭＡＬＴ１、またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７から選択される。いくつかの実施形態では、このＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンから選択される。いくつかの実施形態では、このＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。
【００９５】
（ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害薬）
ＢＴＫは、キナーゼのチロシン−プロテインキナーゼ（ＴＥＣ）ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、このＴＥＣファミリーは、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ及びＢＭＸを含む。いくつかの実施形態では、共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害薬は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ及びＢＭＸのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、この共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害薬は、ＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、この共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、この共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害薬は、ＴＥＣ阻害薬である。いくつかの実施形態では、共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害薬は、ＲＬＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、共有結合性のＴＥＣファミリーキナーゼ阻害薬は、ＢＭＫ阻害薬である。
【００９６】
（イブルチニブを含むＢＴＫ阻害薬化合物及びその薬学的に許容される塩）
本明細書に記載されるＢＴＫ阻害薬化合物（すなわち、イブルチニブ）は、ＢＴＫ中のシスイテイン４８１のアミノ酸配列位置に相同であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置中にシステイン残基を有するＢＴＫ及びキナーゼに選択性である。このＢＴＫ阻害薬化合物は、ＢＴＫのＣｙｓ４８１と共有結合を形成し得る（例えば、マイケル反応を介して）。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、以下の構造を有する式（Ａ）の化合物であって：
【化１】
2017523207.tif 000003
式中：
ＡはＮであり；
Ｒ１は、フェニル−Ｏ−フェニルまたはフェニル−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は独立してＨであり；
Ｒ４はＬ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、式中、
Ｌ３は、任意であって、かつ存在する場合、結合であるか、必要に応じて置換されているかまたは非置換のアルキル、必要に応じて置換されているかまたは非置換のシクロアルキル、必要に応じて置換されているかまたは非置換のアルケニル、必要に応じて置換されているかまたは非置換のアルキニルであり；
Ｘは任意であって、かつ存在する場合、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ヘテロアリール−、アリール−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ１１）−、または−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｏ−であり；
Ｌ４は任意であって、かつ存在する場合、結合、置換されているかまたは非置換のアルキル、置換されているかまたは非置換のシクロアルキル、置換されているかまたは非置換のアルケニル、置換されているかまたは非置換のアルキニル、置換されているかまたは非置換のアリール、置換されているかまたは非置換のヘテロアリール、置換されているかまたは非置換の複素環であり；
あるいはＬ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは、
【化２】
2017523207.tif 000004
であり、式中、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、置換されているかもしくは非置換のアルキル、または置換されているかもしくは非置換のヘテロアルキル、または置換されているかもしくは非置換のシクロアルキル、置換されているかもしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換されているかもしくは非置換のアリール、置換されているかもしくは非置換のヘテロアリールの中から選択され；
各々のＲ９は独立して、Ｈ、置換されているかまたは非置換の低級アルキル、及び置換されているかまたは非置換の低級シクロアルキルの中から選択され；
各々のＲ１０は独立してＨ、置換されているかもしくは非置換の低級アルキル、または置換されているかもしくは非置換の低級シクロアルキルであるか；あるいは
２つのＲ１０基は一緒になって、５、６、７、または８員の複素環を形成し得るか；あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって５、６、７、または８員の複素環を形成してもよく；または各々のＲ１１は独立して、Ｈもしくは置換されているかもしくは非置換のアルキルから選択されるか；またはその薬学的に許容可能な塩を形成し得る、化合物である。いくつかの実施形態では、Ｌ３、Ｘ及びＬ４は一緒になって、窒素含有複素環を形成し得る。いくつかの実施形態では、窒素含有複素環はピペリジン基である。いくつかの実施形態では、Ｇは、
【化３】
2017523207.tif 000005
である。いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである。
【００９８】
「イブルチニブ」または「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン」または「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン」または「２−プロペン−１−オン、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」またはイブルチニブまたは任意の他の適切な名称は、以下の構造を有する化合物を指す：
【化４】
2017523207.tif 000006
【００９９】
広範な種々の薬学的に許容可能な塩がイブルチニブから形成され、これには以下が挙げられる。
【０１００】
イブルチニブと有機酸（これには、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン酸二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸などが挙げられ、及び例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、などが挙げられる）との反応によって形成される酸付加塩。
【０１０１】
イブルチニブと無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸、などが挙げられる）との反応によって形成される酸付加塩。
【０１０２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、イブルチニブに関連して、イブルチニブの塩であって、これを投与される哺乳動物に対して有意な刺激を生じることなく、その化合物の生物学的活性及び特性を実質的に無効にしない塩を指す。
【０１０３】
薬学的に許容可能な塩という言及は、溶媒付加型（溶媒和物）を包含することが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含み、かつ薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル、などでの生成物形成または単離のプロセスの間に形成される。一態様では、溶媒和物は、限定するものではないが、クラス３溶媒（複数可）を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ）），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）に規定される。溶媒が水のとき、水和物が形成されるか、または溶媒がアルコールのとき、アルコラートが形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が、好都合なことに調整されるか、または本明細書に記載のプロセスの間に形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和物は無水物である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和型で存在する。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和型で、かつ無水で存在する。
【０１０４】
さらに他の実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩が、種々の形態で調製され、これには限定するものではないが、非晶相、結晶型、破砕型（ｍｉｌｌｅｄ  ｆｏｒｍ）及びナノ粒子型が挙げられる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質及び無水である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩は、結晶性である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩は、結晶性及び無水である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、米国特許第７，５１４，４４４号に概説されるように調製される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害薬は、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）またはＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（ＣＧＩ−１７４６）；７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン（ＣＴＡ−０５６）；（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ＧＤＣ−０８３４）；６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＲＮ−４８６）；Ｎ−［５−［５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル］スルファニル−１，３−チアゾール−２−イル］−４−［（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル］ベンズアミド（ＢＭＳ−５０９７４４、ＨＹ−１１０９２）；またはＮ−（５−（（５−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−２−メチルフェニル）チオ）チアゾール−２−イル）−４−（（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（ＨＹ１１０６６）；またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は：
【化５】
2017523207.tif 000007
【化６】
2017523207.tif 000008
【化７】
2017523207.tif 000009
【化８】
2017523207.tif 000010
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１０９】
（ＩＴＫ阻害薬）
いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００２／０５０００７１に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００５／０７０４２０に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００５／０７９７９１に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００７／０７６２２８に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００７／０５８８３２に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００４／０１６６１０に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００４／０１６６１１に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００４／０１６６００に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００４／０１６６１５に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００５／０２６１７５に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、２００６／０６５９４６に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００７／０２７５９４に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００７／０１７４５５に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００８／０２５８２０に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００８／０２５８２１に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００８／０２５８２２に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２０１１／０１７２１９に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２０１１／０９０７６０に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００９／１５８５７１に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２００９／０５１８２２に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＵＳ２０１１０２８１８５０に記載されるＩＴＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩｔｋ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２０１４／０８２０８５に記載されるＩｔｋ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩｔｋ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２０１４／０９３３８３に記載されるＩｔｋ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩｔｋ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＵＳ８７５９３５８に記載されるＩｔｋ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩｔｋ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２０１４／１０５９５８に記載されるＩｔｋ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩｔｋ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＵＳ２０１４／０２５６７０４に記載されるＩｔｋ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩｔｋ阻害薬は、その全体が参照によって援用されるＵＳ２０１４０３１５９０９に記載されるＩｔｋ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩｔｋ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＵＳ２０１４０３０３１６１に記載されるＩｔＫ阻害薬化合物である。いくつかの実施形態では、このＩｔｋ阻害薬は、その全体が参照によって援用される、ＷＯ２０１４／１４５４０３に記載されるＩｔＫ阻害薬化合物である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、このＩＴＫ阻害薬は、以下から選択される構造を有する：
【化９】
2017523207.tif 000011
【０１１１】
（抗癌剤）
（ＭＡＬＴ１阻害薬）
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、血液学的な悪性腫瘍の治療のためのＢＴＫ阻害薬と組み合わせたＭＡＬＴ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＭＡＬＴ１阻害薬としては、限定するものではないが、ＭＩ−２及びフェノチアジン誘導体、例えば、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンが挙げられる（Ｎａｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＬＴ１  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｂｙ  ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，”Ｃｅｌｌ  ２２：８２５−８３７（２０１２）を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、Ｆｏｎｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“ＭＡＬＴ１  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ＡＢＣ＿ＤＬＢＣＬ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，”Ｃｅｌｌ  ２２：８１２−８２４（２０１２）に開示されるＭＡＬＴ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、以下の特許公報：ＷＯ２０１３０１７６３７；ＷＯ２０１４０８６４７８；ＷＯ２０１４０７４８１５；及びＵＳ８３０９５２３のいずれかに開示のＭＡＬＴ１阻害薬である。
【０１１２】
（ＪＡＫ３阻害薬）
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、血液学的な悪性腫瘍の治療のためのＢＴＫ阻害薬と組み合わせたＪＡＫ３阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＪＡＫ３阻害薬としては、限定するものではないが、ＡＴ９２８３、ベンゾオキサチオール誘導体、例えば、ＢＯＴ−４−オン、セルコスポラミド、ＪＡＫ３阻害薬ＩＶ、ＪＡＫ３阻害薬Ｖ、ＪＡＫ３阻害薬ＶＩ、ＪＡＫ３阻害薬ＶＩＩ、ＪＡＮＥＸ−１、ＭＳ−１０２０、ＰＦ−９５６９８０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ルキソリチニブ、ＴＣＳ２１３１１、ＴＧ１０１２０９、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）（タソチシニブ（ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ）；ＣＰ−６９０５５０；Ｘｅｌｊａｎｚ及びＪａｋｖｉｎｕｓ、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＸ−５０９（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、ＷＨＩ−Ｐ  １３１、及びＷＨＩ−Ｐ  １５４が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ３阻害薬は、Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｔｙｒｐｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３，”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １６（２１）：５６３３−５６３８（２００６）；Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎａｐｈｔｈｙｌ  ｋｅｔｏｎｅｓ：ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １０（６）：５７５−５７９（２０００）；Ｊａｉｍｅ−Ｆｉｇｕｅｒｏａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ５Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒａｚｉｎｅ−２−ｐｈｅｎｙｌ  ｅｔｈｅｒｓ，ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ＪＡＫ３  ｋｉｎａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２３（９）：２５２２−２５２６（２０１３）；Ｃｏｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，“２−Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ−９−（ｃｈｒｏｍａｎ−４−ｙｌ）−ｐｕｒｉｎｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ＪＡＫ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １９（２３）：６７８８−６７９２（２００９）；及びＣｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３（ＪＡＫ３），”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １７（５）：１２５０−１２５３（２００７）に開示されるＪＡＫ３阻害薬である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ３阻害薬は、以下の特許公報のいずれかに開示されるＪＡＫ３阻害薬である：ＷＯ２０１４０８１７３２；ＷＯ２０１４０３９５９５；ＷＯ２００００５１５８７；ＷＯ２０１２１４３３２０；ＷＯ２０１０１１８９８６；ＷＯ２０１２０４６７９３；ＷＯ２０１００１４９３０；ＷＯ２００４０９９２０４；ＷＯ２００５０７５４２９；ＷＯ２０１１０５１４５２；ＷＯ２００８１１９７９２；ＷＯ２００８１４８８６７；ＷＯ２００８１１９７９２；ＷＯ２００８０６０３０１；ＷＯ２０１００３９５１８；ＵＳ２０１０００９９７８；ＵＳ２０１０２３９６３１；及びＵＳ２０１０２１０６２３。
【０１１４】
（ＭＣＬ−１阻害薬）
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、血液学的な悪性腫瘍の治療のためのＢＴＫ阻害薬と組み合わせたＭＣＬ−１阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＭＣＬ−１阻害薬としては、限定するものではないが、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール（ＡＴ−１０１、Ａｓｃｅｎｔａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０、Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス（ＢＩ９７Ｃ１、Ｏｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎ）、及びＴＷ−３７が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１阻害薬は、Ｖａｒａｄａｒａｊａｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ＭＣＬ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ２０：１４７５−１４８４（２０１３）；Ｔａｎａｋａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  Ｍｃｌ−１／Ｂｃｌ−ｘＬ  ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６（２３）：９６３５−９６４５（２０１３）；及びＦｒｉｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  １（Ｍｃｌ  １）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｂａｓｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｂａｓｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ，”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６（１）：１５−３０（２０１３）に開示されるＭＣＬ−１阻害薬である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１阻害薬は、以下の特許公報のいずれかに開示されるＭＣＬ−１阻害薬である：ＷＯ２０１３０５２９４３；ＷＯ２０１３１４９１２４；ＷＯ２０１３１４２２８１；ＷＯ２０１１０９４７０８；ＷＯ２０１３１１２８７８；ＷＯ２００８１３１０００；ＷＯ２０１４０４７４２７；ＣＮ１０１３５２４３７；及びＵＳ２０１１０１１２１１２。
【０１１６】
（ＩＤＨ１阻害薬）
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、血液学的な悪性腫瘍の治療のためのＢＴＫ阻害薬と組み合わせたＩＤＨ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬としては、限定するものではないが、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０（Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＩＤＨ−Ｃ２２７（Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、及びＭＬ３０９（Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，ＭＬ３０９：Ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｒ１３２Ｈ  ｍｕｔａｎｔ  ＩＤＨ１  ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ２−ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｕ８７  ＭＧ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．２０１２  Ａｐｒ  １６［２０１３年５月８日改訂］に、Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＮＩＨ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＵＳ）；２０１０；Ｐｏｐｏｖｉｃｉ−Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ＩＤＨ１  ｔｈａｔ  ｌｏｗｅｒ  ｔｕｍｏｒ  ２−ＨＧ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，”ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ３（１０）：８５０−８５５（２０１２）に開示のＩＤＨ１阻害薬である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、以下の特許公報のいずれかに開示されるＩＤＨ阻害薬である：ＷＯ２０１４０６２５１１；ＷＯ２０１２１７１５０６；ＷＯ２０１２１７１３３７；ＷＯ２０１３１０７４０５；ＷＯ２０１３１０７２９１；ＷＯ２０１２００９６７８；及びＷＯ２０１１０７２１７４。
【０１１８】
（プロテアソーム阻害薬）
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、血液学的な悪性腫瘍の治療のためのＢＴＫ阻害薬と組み合わせたプロテアソーム阻害薬である。いくつかの実施形態では、このプロテアソーム阻害薬としては、限定するものではないが、カルフィルゾミブ（ＯＮＹＸ）、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガラート、マリゾミブ（Ｎｅｒｅｕｓ）、ＮＰＩ−００５２、ＭＬＮ９７０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ）、ＣＥＰ−１８７７０（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＯＮＸ  ０９１２（ＯＮＹＸ）、サリノスポラミドＡ、エポキソミシン、ＭＧ１３２、ＰＳＩ、フェルタミドＢ、ＭＬＮ２２３８、ＭＬＮ９７０８、オムラリド、ＰＳ−５１９、ベラクトシンＡ、１２５Ｉ−ＮＩＰ−Ｌ３ＶＳ、ＭＶ１５１、ＳｙｌＡ、ＧｌｂＡ、ＨＴ１１７１、ＧＬ５、ＴＭＣ９５Ａ、アルギリンＡ、シトネミドＡ、リトナビル、ベンジルスタチンペプチド１、キャップド・ジペプチド１、キャップド・ジペプチド２、ＣＶＴ−６５９、ＰＩ−０８３、及びヒドロキシウレア阻害薬が挙げられる。
【０１１９】
（ＰＩＭ阻害薬）
本明細書に開示されるのは、ある特定の実施形態では、血液学的な悪性腫瘍の治療のためのＢＴＫ阻害薬と組み合わせたＰＩＭ阻害薬である。本明細書において用いる場合、「ＰＩＭ阻害薬（複数可）」とは、「汎（ｐａｎ−）ＰＩＭ阻害薬」であってもよい。「ＰＩＭ阻害薬（複数可）」はまた、「ＰＩＭ１阻害薬類」であってもよい。したがって、いくつかの実施形態では、「ＰＩＭ阻害薬」とは、ＰＩＭ１の阻害薬を指す。いくつかの実施形態では、「ＰＩＭ阻害薬」とは、「汎ＰＩＭ阻害薬」、またはＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３の阻害薬を指す。ＰＩＭ阻害薬はまた、ＰＩＭキナーゼ阻害薬と呼んでもよい。例示的なＰＩＭ阻害薬としては、限定するものではないが、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、及びＬＹ２９４００２が挙げられる。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ＡＺＤ１２０８である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１阻害薬としては、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）及びベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）であって、以下に記載のもの、Ａｎｔｏｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ａｍｏｎｇ  ＰＡＲＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ５（１０）：３０２３−３０２８（２０１４）；ピロロ［１，２−ａ］ピラジノンであって、以下に記載されるもの、Ｃａｓｕｓｃｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ａ］ｐｙｒａｚｉｎｏｎｅｓ  ｌｅａｄｄｓ  ｔｏ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２１（２３）：７３６４−７３８０（２０１３）；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｉｃ（ａＲ）−ａｎｄ（ａＳ）−１６−ｍｅｔｈｙｌｌａｍｅｌｌａｒｉｎｓ  Ｎ：  ｕｎｉｑｕｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｘｉａｌ  ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６（１８）：７２８９−７３０１（２０１３）に記載されるもの；Ｃｏｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ  ｏｆ  ＣＫ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ＤＹＲＫ  ａｎｄ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅｓ，”Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １８３４（７）：１４０２−１４０９（２０１３）に記載されるもの；トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンであって、以下に記載されるもの、Ｓａｌｕｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｒａｇｍｅｎｔ−ｈｏｐｐｉｎｇ−ｂａｓｅｄ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅＰＩＭ−１  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ７（１０：ｅ４５９６４（２０１２）；ＰＪ３４であって、以下に記載されるもの、Ａｎｔｏｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｉｍｋｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｎｏｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ＰＪ３４  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ＰＡＲＰ  ｂｉｏｌｏｇｙ，”ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．７（１２）：１９６２−１９６７（２０１２）；Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｉｍ１  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．７（１２）：１１７７−１１９２（２０１２）に記載されるもの；Ｂｒａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，“ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｒｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ��”Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １０７（３）：４９１−５００（２０１２）に記載されるもの；Ｎａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｙｐｅ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｖｉｒａｌ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｏｎｅｙ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  １（ＰＩＭ１）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｒｏｍ  ａ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ−ｈｉｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ，”５５（１１）：５１５１−５１６４（２０１２）に記載されるもの；Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ａｌｌｏｗｓ  ｔｈｅ  ｒａｐｉｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｖａｌｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ７（３）：４８７−４９５（２０１２）に記載されるもの；Ｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“７，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−１−ｏｘｏ−β−ｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｓ，”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５５（１）：４０３−４１３（２０１２）に記載されるもの；以下、Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｅｌｌ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｃａｒｂｏｘｙｌ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐ２７（Ｋｉｐ１）ｐｅｐｔｉｄｅ  ｅｘｈｉｂｉｔｓ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｐｉｍ−１  ｋｉｎａｓｅ，”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８６（４）：２６８１−２６８８（２０１１）；Ｂｕｌｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｐｒｏｖｉｒａｌ  ｉｎｓｅｒｔｉｏ  ｓｉｔｅ  ｉｎ  ｍｏｌｏｎｅｙ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ（ＰＩＭ−１）ｋｉｎａｓｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：７６０４−７６１４（２００５）；Ｄｅｂｒｅｃｚｅｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  ｈａｌｆ−ｓａｎｄｗｉｃｈ  ｃｏｍｐｌａｘｅｓ  ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｐｉｍ−１，”Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．４５：１５８０−１５８５（２００６）；Ｂｒｅｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  ｈａｌｆ−ｓａｎｄｗｉｃｈ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ａｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ  Ｎ−ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｆｏｒ  ｒａｐｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ  ｍｏｉｅｔｙ，”Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．８：５４６５−５４６８（２００６）；Ｐｏｇａｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ｂ］  ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ  ａｓ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ  ａｃｔｉ��ｉｔｙ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７：６９１６−６９２４（２００７）；Ｃｈｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｙｒｉｄｏｎｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｉｍ−１  ｋｉｎａｓｅ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：１６７９−１６８３（２００７）；Ｈｏｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｉｅｌｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩＭ−１  ｋｉｎａｓｅ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５：６４６３−６４７３（２００７）；Ｐｉｅｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｃｋｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｙｉｅｌｄｓ  ｆｏｕｒ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｐｉｍ−１  ｋｉｎａｓｅｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１：１９７２−１９７５（２００８）；Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｓｏｘａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３，４（１Ｈ，９Ｈ）−ｄｉｏｎｅｓ  ａｓ  ｕｎｉｑｕｅ，ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｉｍ−１  ａｎｄ  Ｐｉｍ−２  ｋｉｎａｓｅｓ：ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８：５２０６−５２０８（２００８）；Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｉｍ−１  ａｎｄ  Ｐｉｍ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：７４−８６（２００９）；Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｔ  ｔｏ  ｌｅａｄ  ａｃｃｏｕｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｉｍ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｒｅｖｅａｌｉｎｇ  ａｎ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｄｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１８１４−１８２７（２００９）；Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ３Ｈ−ｂｅｎｚｏ［４，５］ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ，ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｐｒｏｖｉｒａｌ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ  ｉｎ  ｍｏｌｏｎｅｙ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ（ＰＩＭ）ｋｉｎａｓｅｓ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：６６２１−６６３６（２００９）；Ｔｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｓｏｘａｚｏｌｏ［３，４−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３，４（１Ｈ，９Ｈ）−ｄｉｏｎｅｓ  ａｓ  ｕｎｉｑｕｅ，ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｉｍ−１  ａｎｄ  Ｐｉｍ−２  ｋｉｎａｓｅｓ：ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ，”Ｂｉｏｏｒｇ  ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１８（１９）：５２０６−５２０８（２００８）；ならびにＰｏｇａｃｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ  ａｓ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６７（１４）：６９１６−６９２４（２００７）に記載されるものが挙げられる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１阻害薬は以下に記載される：ＵＳ８８８９７０４；ＵＳ８８２２４９７；ＵＳ８６０４２１７；ＵＳ８５５７８０９；ＵＳ８５７５１４５；ＵＳ８５４１５７６；ＵＳ８４３５９７６；ＵＳ８２４２１２９；ＵＳ８１２４６４９；ＵＳ８１３８１８１；ＵＳ８８２９１９３；ＵＳ８７１００５７；ＵＳ８０５３４５４；ＵＳ７２６８１３６；ＵＳ２０１４０４５８３５；ＵＳ２０１４０１６２９９９；ＵＳ２０１４０１６２９９８；ＵＳ２０１１０２６３６６４；ＵＳ２０１１２３７６００；ＵＳ２０１１２９４７８９；ＵＳ２０１０１４４７５１；ＷＯ２０１４０４８９３９；ＷＯ２０１４０３３６３０；ＷＯ２０１４０２２７５２；ＷＯ２０１４１７０４０３；ＷＯ２０１３１７５３８８；ＷＯ２０１３１３０６６０；ＷＯ２０１３０６６６８４；ＷＯ２０１３０１３１８８；ＷＯ２０１３００４９８４；ＷＯ２０１３００５０４１；ＷＯ２０１２１５６７５６；ＷＯ２０１２１４５６１７；ＷＯ２０１２１２９３３８；ＷＯ２０１２１４８７７５；ＷＯ２０１２１２０４１５；ＷＯ２０１２２２５０６２；ＷＯ２０１２０９８３８７；ＷＯ２０１２０７８７７７；ＷＯ２０１２０２０２１５；ＷＯ２０１１１０１６４４；ＷＯ２０１１０８０５１０；ＷＯ２０１１０７９２７４；ＷＯ２０１１０３５０２２；ＷＯ２０１１０３５０１９；ＷＯ２０１１０３１９７９；ＷＯ２０１１０２５８５９；ＷＯ２０１１０５７７８４；ＷＯ２０１０１３５５７１；及びＷＯ２００９０６４４８６。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、血液学的な悪性腫瘍の治療のためのＢＴＫ阻害薬と組み合わせた、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２などのＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、Ｂｔｋ阻害薬は、イブルチニブ、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）またはＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、血液学的な悪性腫瘍の治療のためのイブルチニブと組み合わせた、ミトキサントロン、ＳＧＩ−１７７６、ＡＺＤ１２０８、ＡＺＤ１８９７、ＬＧＨ４４７、ＪＰ＿１１６４６、Ｐｉｍ１阻害薬２、ＳＫＩ−Ｏ−０６８、ＣＸ−６２５８、ＡＲ４６０７７０、ＡＲ００４５９３３９（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、ｍｉＲ−３３ａ、Ｐｉｍ−１阻害性ｐ２７（Ｋｉｐ１）ペプチド、ＬＹ３３３’５３１、Ｋ００１３５、クェルセタゲイン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）（３，３’，４’，５，６，７−ヒドロキシフラボン）、またはＬＹ２９４００２などのＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、この血液学的な悪性腫瘍は、ＭＣＬである。いくつかの実施形態では、このＭＣＬは、初期抵抗性ＭＣＬである。
【０１２４】
（診断及び治療の方法）
（バイオマーカー）
本明細書に開示されるのは、患者の層別化のため、治療の進行のモニタリングのため、または治療レジメンの最適化のためにバイオマーカーを用いる方法である。いくつかの実施形態では、このバイオマーカーは、バイオマーカー中の改変もしくは変異の有無に基づいて、または発現レベルによって評価される。いくつかの実施形態では、このバイオマーカーとしては、ＭＣＬ１、ＩＤＨ１、ＭＡＬＴ１、またはＪＡＫ３が挙げられる。いくつかの実施形態では、このバイオマーカーとしては、ＭＣＬ１、ＩＤＨ１、及びＭＡＬＴ１が挙げられる。いくつかの実施形態では、このバイオマーカーとしては、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３が挙げられる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的悪性腫瘍を有する個体を選択する方法、あるいはＭＡＬＴ１またはＭＣＬ−１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルに基づいて個体の疾患進行をモニタリングする方法が開示される。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的悪性腫瘍を有する個体を選択する方法、あるいはＭＡＬＴ１またはＭＣＬ−１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルに基づいて個体の疾患進行をモニタリングする方法である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的悪性腫瘍を有する個体を選択する方法、あるいはＭＡＬＴ１またはＭＣＬ−１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルに基づいて個体の疾患進行をモニタリングする方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、開示されるのは、イブルチニブ及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的悪性腫瘍を有する個体を選択する方法、あるいはＭＡ��Ｔ１またはＭＣＬ−１から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルに基づいて個体の疾患進行をモニタリングする方法である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１は、細胞遺伝学的異常、例えば、ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）及び／またはｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１）を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、また、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的悪性腫瘍を有する個体を選択する方法、あるいはＭＡＬＴ１またはＭＣＬ−１から選択される少なくとも１つのバイオマーカー及び１つ以上の追加のバイオマーカーの発現レベルに基づいて個体の疾患進行をモニタリングする方法が開示される。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的悪性腫瘍を有する個体を選択する方法、あるいはＭＡＬＴ１またはＭＣＬ−１から選択される少なくとも１つのバイオマーカー及び１つ以上の追加のバイオマーカーの発現レベルに基づいて個体の疾患進行をモニタリングする方法である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的悪性腫瘍を有する個体を選択する方法、あるいはＭＡＬＴ１またはＭＣＬ−１から選択される少なくとも１つのバイオマーカー及び１つ以上の追加のバイオマーカーの発現レベルに基づいて個体の疾患進行をモニタリングする方法である。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、開示されるのは��イブルチニブ及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的悪性腫瘍を有する個体を選択する方法、あるいはＭＡＬＴ１またはＭＣＬ−１から選択される少なくとも１つのバイオマーカー及び１つ以上の追加のバイオマーカーの発現レベルに基づいて個体の疾患進行をモニタリングする方法である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加のバイオマーカーとしては、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ｍｉＲ１５５、またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、開示されるのは、イブルチニブ及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的悪性腫瘍を有する個体を選択する方法、あるいはＭＡＬＴ１及び追加のバイオマーカーの発現レベルに基づいて個体の疾患進行をモニタリングする方法である。いくつかの実施形態では、この追加のバイオマーカーは、ＣＡＲＤ１１である。いくつかの実施形態では、この追加的なバイオマーカーは、変異を含むＣＡＲＤ１１である。いくつかの実施形態では、この変異は、表４０に示される配列による、アミノ酸残基位置２２５である。いくつかの実施形態では、この変異は、Ｌ２２５ＬＩである。いくつかの実施形態では、このＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンから選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１及びＭＣＬ−１の発現レベルは、ＭＡＬＴ１及びＭＣＬ−１の参照レベルに比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１及びＭＣＬ−１の発現レベルは、ＭＡＬＴ１及びＭＣＬ−１の参照レベルに比較して、０．５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、またはそれ未満である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、この参照レベルは、血液学的な悪性腫瘍を有さない個体におけるＭＡＬＴ１及びＭＣＬ−１の発現レベルである。いくつかの実施形態では、この参照レベルは、ＴＥＣ阻害薬及びＭＡＬＴ１またはＭＣＬ−１の阻害薬の組み合わせでの治療の前の、個体におけるＭＡＬＴ１及びＭＣＬ−１の発現レベルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、このＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、開示されるのは、イブルチニブ及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、または��ＤＨ１における変異の有無に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１中のアミノ酸位置１３２のアルギニン及び／またはアミノ酸１００位置のアルギニンで生じる。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１のアミノ酸位置１３２のアルギニンで生じる。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジン、セリン、システイン、グリシン、またはロイシンから選択されるアミノ酸に変換される。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジンに変換される。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無及び１つ以上の追加のバイオマーカーに基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、このＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無及び１つ以上の追加のバイオマーカーに基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、及び１つ以上の追加のマイオマーカーに基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、開示されるのは、イブルチニブ及び抗癌剤を含む組み合わせで��治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、及び１つ以上の追加のバイオマーカーに基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１中のアミノ酸位置１３２のアルギニン及び／またはアミノ酸１００位置のアルギニンで生じる。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１のアミノ酸位置１３２のアルギニンで生じる。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジン、セリン、システイン、グリシン、またはロイシンから選択されるアミノ酸に変換される。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジンに変換される。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加的なバイオマーカーとしては、ＢＴＫ中の変異または改変が挙げられる。いくつかの実施形態では、この改変は、ＢＴＫ中のアミノ酸位置４８１の変異である。いくつかの実施形態では、この変異は、ＢＴＫ中のＣ４８１Ｓである。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ中のＣ４８１変異は、ＢＴＫ中の追加の変異を伴う。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ中の追加的な変異としては、アミノ酸位置Ｌ１１、Ｋ１２、Ｓ１４、Ｋ１９、Ｆ２５、Ｋ２７、Ｒ２８、Ｒ３３、Ｙ３９、Ｙ４０、Ｅ４１、Ｉ６１、Ｖ６４、Ｒ８２、Ｑ１０３、Ｖ１１３、Ｓ１１５、Ｔ１１７、Ｑ１２７、Ｃ１５４、Ｃ１５５、Ｔ１８４、Ｐ１８９、Ｐ１９０、Ｙ２２３、Ｗ２５１、Ｒ２８８、Ｌ２９５、Ｇ３０２、Ｒ３０７、Ｄ３０８、Ｖ３１９、Ｙ３３４、Ｌ３５８、Ｙ３６１、Ｈ３６２、Ｈ３６４、Ｎ３６５、Ｓ３６６、Ｌ３６９、Ｉ３７０Ｍ、Ｒ３７２、Ｌ４０８、Ｇ４１４、Ｙ４１８、Ｉ４２９、Ｋ４３０、Ｅ４４５、Ｇ４６２、Ｙ４７６、Ｍ４７７、Ｃ５０２、Ｃ５０６、Ａ５０８、Ｍ５０９、Ｌ５１２、Ｌ５１８、Ｒ５２０、Ｄ５２１、Ａ５２３、Ｒ５２５、Ｎ５２６、Ｖ５３５、Ｌ５４２、Ｒ５４４、Ｙ５５１、Ｆ５５９、Ｒ５６２、Ｗ５６３、Ｅ５６７、Ｓ５７８、Ｗ５８１、Ａ５８２、Ｆ５８３、Ｍ５８７、Ｅ５８９、Ｓ５９２、Ｇ５９４、Ｙ５９８、Ａ６０７、Ｇ６１３、Ｙ６１７、Ｐ６１９、Ａ６２２、Ｖ６２６、Ｍ６３０、Ｃ６３３、Ｒ６４１、Ｆ６４４、Ｌ６４７、Ｌ６５２、Ｖ１０６５、及びＡ１１８５の置換が挙げられる。いくつかの実施形態では、この追加的な改変は、Ｌ１１Ｐ、Ｋ１２Ｒ、Ｓ１４Ｆ、Ｋ１９Ｅ、Ｆ２５Ｓ、Ｋ２７Ｒ、Ｒ２８Ｈ、Ｒ２８Ｃ、Ｒ２８Ｐ、Ｔ３３Ｐ、Ｙ３Ｓ９、Ｙ４０Ｃ、Ｙ４０Ｎ、Ｅ４１Ｋ、Ｉ６１Ｎ、Ｖ６４Ｆ、Ｖ６４Ｄ、Ｒ８２Ｋ、Ｑ１０３ＱＳＦＳＳＶＲ、Ｖ１１３Ｄ、Ｓ１１５Ｆ、Ｔ１１７Ｐ、Ｑ１２７Ｈ、Ｃ１５４Ｓ、Ｃ１５５Ｇ、Ｔ１８４Ｐ、Ｐ１８９Ａ、Ｙ２２３Ｆ、Ｗ２５１Ｌ、Ｒ２８８Ｗ、Ｒ２８８Ｑ、Ｌ２９５Ｐ、Ｇ３０２Ｅ、Ｒ３０７Ｋ、Ｒ３０７Ｇ、Ｒ３０７Ｔ、Ｄ３０８Ｅ、Ｖ３１９Ａ、Ｙ３３４Ｓ、Ｌ３５８Ｆ、Ｙ３６１Ｃ、Ｈ３６２Ｑ、Ｈ３６４Ｐ、Ｎ３６５Ｙ、Ｓ３６６Ｆ、Ｌ３６９Ｆ、Ｉ３７０Ｍ、Ｒ３７２Ｇ、Ｌ４０８Ｐ、Ｇ４１４Ｒ、Ｙ４１８Ｈ、Ｉ４２９Ｎ、Ｋ４３０Ｅ、Ｅ４４５Ｄ、Ｇ４６２Ｄ、Ｇ４６２Ｖ、Ｙ４７６Ｄ、Ｍ４７７Ｒ、Ｃ５０２Ｆ、Ｃ５０２Ｗ、Ｃ５０６Ｙ、Ｃ５０６Ｒ、Ａ５０８Ｄ、Ｍ５０９Ｉ、Ｍ５０９Ｖ、Ｌ５１２Ｐ、Ｌ５１２Ｑ、Ｌ５１８Ｒ、Ｒ５２０Ｑ、Ｄ５２１Ｇ、Ｄ５２１Ｈ、Ｄ５２１Ｎ、Ａ５２３Ｅ、Ｒ５２５Ｇ、Ｒ５２５Ｐ、Ｒ５２５Ｑ、Ｎ５２６Ｋ、Ｖ５３５Ｆ、Ｌ５４２Ｐ、Ｒ５４４Ｇ、Ｒ５４４Ｋ、Ｙ５５１Ｆ、Ｆ５５９Ｓ、Ｒ５６２Ｗ、Ｒ５６２Ｐ、Ｗ５６３Ｌ、Ｅ５６７Ｋ、Ｓ５７８Ｙ、Ｗ５８１Ｒ、Ａ５８２Ｖ、Ｆ５８３Ｓ、Ｍ５８７Ｌ、Ｅ５８９Ｄ、Ｅ５８９Ｋ、Ｅ５８９Ｇ、Ｓ５９２Ｐ、Ｇ５９４Ｅ、Ｙ５９８Ｃ、Ａ６０７Ｄ、Ｇ６１３Ｄ、Ｙ６１７Ｅ、Ｐ６１９Ａ、Ｐ６１９Ｓ、Ａ６２２Ｐ、Ｖ６２６Ｇ、Ｍ６３０Ｉ、Ｍ６３０Ｋ、Ｍ６３０Ｔ、Ｃ６３３Ｙ、Ｒ６４１Ｃ、Ｆ６４４Ｌ、Ｆ６４４Ｓ、Ｌ６４７Ｐ、Ｌ６５２Ｐ、Ｖ１０６５Ｉ、及びＡ１１８５Ｖの中から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加的なバイオマーカーとしては、ＰＬＣγ２中の変異が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＬＣγ２中の変異は、アミノ酸残基６６５、７０７での変異、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、この変異は、Ｒ６６５Ｗ及びＳ７０７Ｆである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加的なバイオマーカーとしては、細胞遺伝学的異常、例えば、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｄｅｌ（１３ｑ１４．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２３）、変異されてないＩｇＶＨ（ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋と一緒）、ｐ５３、トリソミー１２、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（１４；１９）（ｑ３２；ｑ１３）、ｔ（２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｄｅｌ（１３ｑ１４）、＋（１２ｑ２１）、ｄｅｌ（６ｑ２１）、ＡＴＭ  ｄｅｌ、ｐ５３  ｄｅｌ、ｔ（１５；１７）；ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ｔ（６；９）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）、ｄｅｌ（１６ｑ）；ｉｎｖ（１６）、ｔ（１６；１６）、ｄｅｌ（１１ｑ）、ｔ（９；１１）、ｔ（１１；１９）、ｔ（１；２２）、ｄｅｌ（５ｑ）、＋８、＋２１、＋２２、ｄｅｌ（７ｑ）、ｄｅｌ（９ｑ）、異常な１１ｑ２３、−５、−７、異常な３ｑ、複合体核型、ｔ（１４；１９）、ｔ（３：１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（２；８）（ｐ１１；ｑ２４）、ｔ（１；８）（ｐ３６；ｑ２４）、ｔ（８：９）（ｑ２４；ｐ１３）、ｔ（９；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｔ（３：１４）（ｑ２７；ｑ３２）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫ中の変異に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫ中の変異に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫにおける変異に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、開示されるのは、イブル��ニブ及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、及びアミノ酸残基位置４８１でのＢＴＫ中の変異に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１中のアミノ酸位置１３２のアルギニン及び／またはアミノ酸１００位置のアルギニンに生じる。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１中のアミノ酸位置１３２のアルギニンで生じる。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジン、セリン、システイン、グリシン、またはロイシンから選択されるアミノ酸に変換される。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジンに変換される。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、ならびにアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＣＬγ２中の変異に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、ならびにアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２中の変異に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、ならびにアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＣＬγ２中の変異に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害��は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、開示されるのは、イブルチニブ及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、ならびにアミノ酸残基位置６６５及び／または７０７でのＰＬＣγ２中の変異に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１中のアミノ酸位置１３２のアルギニン及び／またはアミノ酸１００位置のアルギニンで生じる。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１中のアミノ酸位置１３２のアルギニンで生じる。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジン、セリン、システイン、グリシン、またはロイシンから選択されるアミノ酸に変換される。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジンに変換される。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、ならびに１つ以上の細胞遺伝学的異常に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬またはＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、ならびに細胞遺伝学的異常に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、開示されるのは、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、ならびに１つ以上の細胞遺伝学的異常に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、開示されるのは、イブルチニブ及び抗癌剤を含む組み合わせでの治療のた��の血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択するか、個体の疾患進行をモニタリングするか、またはＩＤＨ１における変異の有無、ならびに１つ以上の細胞遺伝学的異常に基づいて、個体における治療レジメンを最適化する方法である。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１中のアミノ酸位置１３２のアルギニン及び／またはアミノ酸１００位置のアルギニンで生じる。いくつかの実施形態では、この変異は、ＩＤＨ１中のアミノ酸位置１３２のアルギニンで生じる。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジン、セリン、システイン、グリシン、またはロイシンから選択されるアミノ酸に変換される。いくつかの実施形態では、アミノ酸位置１３２のアルギニンは、ヒスチジンに変換される。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加のバイオマーカーとしては、細胞遺伝学的異常、例えば、ｄｅｌ（１７ｐ１３．１）、ｄｅｌ（１３ｑ１４．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２２．３）、ｄｅｌ（１１ｑ２３）、変異されてないＩｇＶＨ（ＺＡＰ−７０＋及び／またはＣＤ３８＋と一緒）、ｐ５３、トリソミー１２、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（１４；１９）（ｑ３２；ｑ１３）、ｔ（２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｄｅｌ（１３ｑ１４）、＋（１２ｑ２１）、ｄｅｌ（６ｑ２１）、ＡＴＭ  ｄｅｌ、ｐ５３  ｄｅｌ、ｔ（１５；１７）；ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ｔ（６；９）、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）、ｄｅｌ（１６ｑ）；ｉｎｖ（１６）、ｔ（１６；１６）、ｄｅｌ（１１ｑ）、ｔ（９；１１）、ｔ（１１；１９）、ｔ（１；２２）、ｄｅｌ（５ｑ）、＋８、＋２１、＋２２、ｄｅｌ（７ｑ）、ｄｅｌ（９ｑ）、異常な１１ｑ２３、−５、−７、異常な３ｑ、複合体核型、ｔ（１４；１９）、ｔ（３：１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（２；８）（ｐ１１；ｑ２４）、ｔ（１；８）（ｐ３６；ｑ２４）、ｔ（８：９）（ｑ２４；ｐ１３）、ｔ（９；１４）（ｐ１３；ｑ３２）、ｔ（３：１４）（ｑ２７；ｑ３２）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ阻害薬は、ＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、汎ＰＩＭ阻害薬である。この方法は、個体由来の試料中のＰＩＭ１の発現レベルを測定するステップ；ＰＩＭ１の発現レベルと、参照レベルとを比較するステップ、ならびに個体が参照レベルに比較して上昇したレベルのＰＩＭ１を有する場合、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む組み合わせを用いる治療のための候補としてその個体を特徴付けるステップとを包含し得る。いくつかの実施形態では、この方法は、個体由来の試料中で、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２及び／またはＰＩＭ３の発現レベルを測定するステップ；ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３の発現レベルと、参照レベルとを比較するステップ、ならびに個体が参照レベルに比較して上昇したレベルのＰＩＭ１、ＰＩＭ２及び／またはＰＩＭ３を有する場合、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む組み合わせを用いる治療のための候補としてその個体を特徴付けるステップとを包含し得る。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１の上昇レベルは、参照レベルの発現と比較して、１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍、またはそれ以上高い。いくつかの実施形態では、この血液学的な悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、このＢ細胞悪性腫瘍は、イブルチニブ耐性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液学的な悪性腫瘍は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、この参照レベルは、Ｂ細胞悪性腫瘍を有さない個体におけるＰＩＭ１の発現レベルである。いくつかの実施形態では、この参照レベルは、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬の組み合わせでの治療の前の個体におけるＰＩＭ１の発現レベルである。いくつかの実施形態では、この参照レベルとは、ＢＴＫ阻害薬での治療後の個体におけるＰＩＭ１の発現レベルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択する方法が提供される。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、汎ＰＩＭ阻害薬である。この方法は、個体由来の試料中のＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３の発現レベルを測定するステップ；ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３の発現レベルと、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３の参照レベルとを比較するステップ、ならびに個体が参照レベルのＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３に比較して上昇したレベルのＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３を有する場合、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む組み合わせを用いる治療のための候補としてその個体を特徴付けるステップを包含し得る。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３の上昇したレベルは、参照レベルの発現に比較して、１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍高い。いくつかの実施形態では、この血液学的な悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、このＢ細胞悪性腫瘍は、イブルチニブ耐性のＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、参照レベルとは、Ｂ細胞悪性腫瘍を有さない個体中のＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３の発現レベルである。いくつかの実施形態では、参照レベルとは、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬の組み合わせでの治療の前の個体におけるＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３の発現レベルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、血液学的な悪性腫瘍を有する対象が、ＢＴＫ阻害薬での治療に対して応答性が低いか、または応答性が低い可能性があるかを評価する方法が提供される。この方法は、対象由来のＰＩＭ１ポリペプチドをコードする核酸分子を含む試料を試験するステップを包含し得る。いくつかの実施形態では、この方法は、コードされたＰＩＭ１ポリペプチドが、配列番号１に示されるようなアミノ酸配列のアミノ酸残基位置２、８１、及び／または９７などでのある特定の位置で修飾される否かを決定するステップ；ならびに対象が、アミノ酸位置２、８１、及び／または９７に改変を有する場合、ＢＴＫ阻害薬での治療に対して耐性であるか、または耐性になる可能性が高いと特徴付けるステップを包含し得る。この改変は、ＰＩＭ１ポリペプチド中のアミノ酸位置２、８１または９７でアミノ酸の置換、付加または欠失を含んでもよい。例示的な改変としては：ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ；ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ；またはＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎが挙げられる。配列番号１に示される、ＰＩＭ１の追加の改変（その存在が、ＢＴＫ阻害薬での治療に耐性であるまたは耐性になる可能性があると対象を特徴付け得る）としては、以下が挙げられる：Ｍ１ｌ；Ｌ２Ｆ；Ｐ１６Ｓ；Ｃ１７Ｓ；Ｇ２８Ｄ／Ｇ２８Ｖ；Ｋ２９Ｎ／Ｋ２９ｆｓ＊１８；Ｅ３０Ｋ；Ｅ３２Ｋ；Ｐ３３ｆｓ＊６８；Ｑ１２７；Ｑ３７Ｈ；Ｇ５５Ｄ；ｌ６６Ｍ；Ｈ６８Ｄ；Ｅ７０Ｑ；Ｐ８１Ａ；Ｐ８７Ｔ；Ｅ８９Ｋ；Ｖ９０Ｌ／Ｖ９０ｆｓ＊２７；Ｌ９３Ｖ；Ｓ９７Ｔ；Ｐ１２５Ｓ；Ｖ１２６Ｍ；Ｑ１２７＊；Ｅ１３５Ｑ；Ｅ１４２ｆｓ＊１３２；Ｈ１６５Ｙ；Ｅ１７１Ｋ；Ｌ１７４Ｆ；ｌ１７５Ｖ；Ｅ１８１Ｄ；Ｌ１８４Ｆ；及び／またはＬ１９３Ｆ。いくつかの実施形態では、この血液学的な悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬及びＰＩＭ阻害薬を含む組み合わせでの治療のための血液学的な悪性腫瘍を有する個体を選択する方法が提供される。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、汎ＰＩＭ阻害薬である。この方法は、個体の疾患進行をモニタリングするステップ及び／または個体の治療レジメンを、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３の改変の有無に基づいて最適化するステップを包含し得る。例示的な改変としては、限定するものではないが、配列番号１に示されるような、ＰＩＭ１ポリペプチドのアミノ酸位置２、８１及び／または９７の置換、付加または欠失が挙げられる。いくつかの実施形態では、この血液学的な悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。
【０１４１】
（診断法）
ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ１、ＩＤＨ１、ＪＡＫ３、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３のようなバイオマーカーの発現または存在を決定するための方法は、当該分野で周知である。候補対象から得られた血液試料中のバイオマーカーの循環レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、電気化学発光（ＥＣＬ）、ウエスタンブロット、多重化技術、または他の同様の方法によって測定する。バイオマーカーの細胞表面発現は、例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウエスタンブロット、免疫沈降、磁気ビーズ選択及びこれらの細胞表面マーカーのいずれかを発現する細胞の定量によって測定する。バイオマーカーＲＮＡ発現レベルは、ＲＴ−ＰＣＲ、Ｑｔ−ＰＣＲ、マイクロアレイ、ノーザンブロットまたは他の同様の技術によって測定してもよい。
【０１４２】
本明細書において開示される場合、タンパク質またはヌクレオチドレベルでの目的のバイオマーカーの発現または存在を決定することは、当業者に公知の任意の検出方法を用いて達成される。「発現を検出すること」または「そのレベルを検出することとは、生物学的試料中のバイオマーカーのタンパク質または遺伝子の発現のレベルまたは存在を決定することを意図する。したがって「発現を検出すること」とは、バイオマーカーが、発現されないと決定されるか、検出可能に発現されないと決定されるか、低レベルで発現されると決定されるか、正常レベルで発現されると決定されるか、または過剰発現されると決定される場合を包含する。
【０１４３】
本明細書に提供される方法のある特定の態様では、リンパ球の１つ以上の小集団を単離するか、検出するか、または測定する。ある特定の実施形態では、リンパ球の１つ以上の小集団を、免疫表現型技術を用いて、単離するか、検出するか、または測定する。他の実施形態では、リンパ球の１つ以上の小集団を、蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）技術を用いて単離するか、検出するか、または測定する。
【０１４４】
ある特定の態様では、生物学的試料中のこれらの種々のバイオマーカー及び任意の臨床的に有用な予後予測マーカーの発現または存在は、例えば、免疫組織化学技術または核酸ベースの技術、例えば、インサイチュハイブリダイゼーション及びＲＴ−ＰＣＲを用いて、タンパク質または核酸のレベルで検出される。一実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在は、核酸増幅の手段、核酸配列決定の手段、核酸マイクロアレイ（ＤＮＡ及びＲＮＡ）を利用する手段、または特異的に標識されたプローブを用いるインサイチュハイブリダイゼーションの手段によって行う。
【０１４５】
他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を検出することは、ゲル電気泳動を通じて行う。一実施形態では、この決定は、膜への移行、及び特定のプローブとのハイブリダイゼーションを通じて行われる。
【０１４６】
他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在の決定は、診断用の画像化技術で行われる。
【０１４７】
さらに他の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在の決定は、検出可能な固体基質によって行われる。他の実施形態では、この検出可能な固体基質は、抗体で機能化された常磁性ナノ粒子である。
【０１４８】
別の態様では、本明細書に提供されるのは、治療の継続もしくは中断または１つの治療レジメンから別のレジメンへの変化の指針とするために、治療の経過後に残留リンパ腫を検出または測定するための方法であって、治療の経過がＢｔｋ阻害薬（例えば、イブルチニブ）での治療である対象でのリンパ球の１つ以上の小集団から１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を検出するステップを包含する方法である。
【０１４９】
試験及び対照の生物学的試料中の、本明細書に記載されるバイオマーカーの発現を検出するための方法は、核酸またはタンパク質のレベルのいずれかで、これらのマーカーの量または存在を検出する任意の方法を包含する。このような方法は、当該分野で周知であり、かつ限定するものではないが、ウエスタンブロット、ノーザンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光、フローサイトメトリー、免疫組織化学、核酸ハイブリダイゼーション技術、核酸逆転写法、及び核酸増幅法が挙げられる。特定の実施形態では、バイオマーカーの発現は、例えば、特定のバイオマーカータンパク質に対する抗体を用いて、タンパク質レベルで検出される。これらの抗体は、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、多重化技術、免疫沈降、または免疫組織化学技術などの種々の方法で用いられる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの検出は、ＥＬＩＳＡによって達成される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの検出は、電気化学発光（ＥＣＬ）によって達成される。
【０１５０】
候補対象の生物学的試料中のバイオマーカー（例えば、バイオマーカー、細胞の生存または増幅のバイオマーカー、アポトーシスのバイオマーカー、Ｂｔｋ媒介性シグナル伝達経路のバイオマーカー）を特異的に同定及び定量するためのなんらかの手段が企図される。したがって、いくつかの実施形態では、生物学的試料中の目的のバイオマーカータンパク質の発現レベルを、そのバイオマーカータンパク質またはその生物学的に活性な改変体と特異的に相互作用し得る結合タンパク質によって検出する。いくつかの実施形態では、標識される抗体、その結合部分、または他の結合パートナーを用いる。本明細書において用いる場合、「標識」という用語は、「標識された」抗体を生成するために抗体に直接または間接的にコンジュゲートされる、検出可能な化合物または組成物を指す。いくつかの実施形態では、この標識は、それ自体（例えば、放射性同位体標識または蛍光標識）によって検出可能であるか、または酵素標識の場合には、検出可能な基質化合物または組成物の化学的変更を触媒する。
【０１５１】
バイオマーカータンパク質の検出のための抗体は、モノクローナルもしくはポリクローナル由来であるか、または合成的にもしくは組換え的に生成される。複合したタンパク質の量、例えば、結合タンパク質（例えば、バイオマーカータンパク質と特異的に結合する抗体）と会合したバイオマーカータンパク質の量は、当業者に公知の標準的なタンパク質検出方法を用いて決定される。免疫学的アッセイの設計、理論及びプロトコールの詳細な説明は、当該分野の多数のテキストに見出される（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ））；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと）。
【０１５２】
抗体を標識するために用いられるマーカーの選択は、用途次第で変化する。しかし、マーカーの選択は、当業者には容易に決定できる。これらの標識された抗体をイムノアッセイで、及び組織学的用途で用いて、目的の任意のバイオマーカーまたはタンパク質の存在を検出する。この標識された抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルのいずれかである。さらに、目的のタンパク質を検出するのにおける使用のための抗体は、本明細書においていずれかで記載されたような、放射性原子、酵素、発色部分もしくは蛍光部分、または比色タグで標識する。タグ化標識の選択は、所望の検出限界次第である。酵素アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって典型的には、酵素基質との酵素タグ化複合体の相互作用によって形成される比色生成物の検出が可能になる。検出可能な標識として機能する放射性核種としては、例えば、１−１３１、１−１２３、１−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８６、Ａｔ−２１１、Ｃｕ−６７、Ｂｉ−２１２、及びＰｄ−１０９が挙げられる。検出可能標識として機能する酵素の例としては、限定するものではないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸脱水素酵素が挙げられる。発色団部分としては、限定するものではないが、フルオレセイン及びローダミンが挙げられる。この抗体は、当該分野で公知の方法によってこれらの標識にコンジュゲートされる。例えば、酵素及び発色団分子を、ジアルデヒド、カルボジイミド、ジマレイミドなどのようなカップリング剤によって抗体にコンジュゲートする。あるいは、コンジュゲーションは、リガンド−受容体の対を通じて生じる。適切なリガンド−受容体対の例は、ビオチン−アビジンまたはビオチン−ストレプトアビジン、及び抗体−抗原である。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、生物学的試料、例えば、体液の試料内の目的の１つ以上のバイオマーカーまたは他のタンパク質の発現または存在を、ラジオイムノアッセイまたは酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、競合結合酵素連結イムノアッセイ、ドットブロット（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄｅ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（１９９１）、ウエスタンブロット（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｖｏｌ．３，Ｃｈａｐｔｅｒ  １８（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．）、クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または当該分野で公知の他のアッセイによって決定する。したがって、検出アッセイは、限定するものではないが、イムノブロッティング、免疫拡散、免疫電気泳動法、または免疫沈降などのステップを包含する。
【０１５４】
ある特定の他の実施形態では、本発明の方法は、第一選択の腫瘍治療処置に抵抗性である（すなわち、耐性であるか、または耐性になった）、上記の癌を含む、癌を特定及び治療するために有用である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される１つ以上のバイオマーカーの発現または存在もまた、核酸レベルで決定される。発現を評価するための核酸ベースの技術は、当該分野で周知であり、これには、例えば、生物学的試料中のバイオマーカーｍＲＮＡのレベルを決定することを包含する。多くの発現検出方法は、単離されたＲＮＡを用いる。ｍＲＮＡの単離に対して選択しない任意のＲＮＡ単離技術を、ＲＮＡの精製のために利用する（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．（１９８７−１９９９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を参照のこと）。さらに、多数の組織試料は、例えば、米国特許第４，８４３，１５５号に開示される単一ステップＲＮＡ単離プロセスなどの、当業者に周知の技術を用いて容易に処理される。
【０１５６】
したがって、いくつかの実施形態では、目的のバイオマーカーまたは他のタンパク質の検出を、核酸プローブを用いて核酸レベルでアッセイする。「核酸プローブ」という用語は、特異的に意図する標的核酸分子、例えば、ヌクレオチド転写物に対して選択的に結合できる任意の分子を指す。プローブは当業者が合成するか、または適切な生物学的調製物由来である。プローブは、専門的には、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素、化学発光タグ、比色タグ、または他の標識もしくはタグ（上記で考察されるか、または当該分野で公知である）で標識するように設計される。プローブとして利用される分子の例としては、限定するものではないが、ＲＮＡ及びＤＮＡが挙げられる。
【０１５７】
例えば、単離されたｍＲＮＡは、ハイブリダイゼーションまたは増幅アッセイで用いられ、これには限定するものではないが、サザン分析またはノーザン分析、ポリメラーゼ連鎖反応分析及びプローブアレイが挙げられる。ｍＲＮＡレベルの検出のための１方法は、単離されたｍＲＮＡと、検出される遺伝子によってコードされるｍＲＮＡにハイブリダイズする核酸分子（プローブ）とを接触させることを包含する。核酸プローブは、例えば、全長ｃＤＮＡ，またはその一部、例えば、少なくとも７、１５、３０、５０、１００、２５０または５００ヌクレオチド長であり、かつ本明細書において上記されるバイオマーカーである、バイオマーカーをコードするｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに対して、ストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイズするのに十分であるオリゴヌクレオチドを含む。ｍＲＮＡとこのプローブとのハイブリダイゼーションによって、バイオマーカーまたは目的の他の標的タンパク質が発現されることが示される。
【０１５８】
一実施形態では、このｍＲＮＡを、例えば、アガロースゲル上で単離されたｍＲＮＡを泳動すること、及びゲルからニトロセルロースのような膜へｍＲＮＡを移行させることによって、固体表面上で固定して、プローブと接触させる。別の実施形態では、プローブ（複数可）を、固体表面上で固定して、ｍＲＮＡを、例えば、遺伝子チップアレイ中のプローブと接触させる。当業者は、バイオマーカーまたは目的の他のタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを検出することでの使用のために公知のｍＲＮＡ検出方法を容易に適応させる。
【０１５９】
試料中で目的のｍＲＮＡのレベルを決定するための別の方法としては、例えば、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、米国特許第４，６８３，２０２号を参照のこと）、リガーゼ連鎖反応（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９  １９３）、自立配列複製（ｓｅｌｆ−ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）（Ｇｕａｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅システム（Ｋｗｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑ−Ｂｅｔａ  Ｒｅｐｌｉｃａｓｅ（Ｌｉｚａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、ローリングサークル複製（ｒｏｌｌｉｎｇ  ｃｉｒｃｌｅ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）（米国特許第５，８５４，０３３号）または任意の他の核酸増幅方法による、核酸増幅のプロセス、続いて、当業者に周知の技術を用いる増幅分子の検出を包含する。これらの検出スキームは、核酸分子の検出のために、このような分子が極めて少数存在する場合、特に有用である。本発明の特定の態様では、バイオマーカー発現は、定量的蛍光ＲＴ−ＰＣＲ（すなわち、ＴａｑＭａｎ０システム）によって評価する。
【０１６０】
目的のＲＮＡの発現レベルは、膜のブロット（ノーザン、ドットなどのようなハイブリダイゼーション分析で用いられるもの）、またはマイクロウェル、試料管、ゲル、ビーズまたはファイバー（または結合した核酸を含む任意の固体支持体）を用いてモニターされる。参照によって本明細書に援用される米国特許第５，７７０，７２２号、同第５，８７４，２１９号、同第５，７４４，３０５号、同第５，６７７，１９５号及び同第５，４４５，９３４号を参照のこと。発現の検出はまた、溶液中に含有される核酸プローブを用いることを包含する。
【０１６１】
本発明の一実施形態では、マイクロアレイを用いて、１つ以上のバイオマーカーの発現または存在を決定する。マイクロアレイは特に、異なる実験の間の再現性のおかげでこの目的に適切である。ＤＮＡマイクロアレイは、多数の遺伝子の発現レベルの同時測定のための１方法を提供する。各々のアレイは、固体支持体に結合される捕捉プローブの再現性のパターンからなる。標識されたＲＮＡまたはＤＮＡを、アレイ上の相補性のプローブに対してハイブリダイズさせ、次いで、レーザー走査によって検出され、アレイ上の各々のプローブについてのハイブリダイゼーション強度を決定して、相対的な遺伝子発現レベルに相当する定量値に変換する。米国特許第６，０４０，１３８号、同第５，８００，９９２号、及び同第６，０２０，１３５号、同第６，０３３，８６０号、及び同第６，３４４，３１６（参照によって本明細書に援用される）を参照のこと。高密度のオリゴヌクレオチドアレイが、試料中の多数のＲＮＡについて遺伝子発現プロファイルを決定するために特に有用である。
【０１６２】
機械的合成法を用いる、これらのアレイの合成のための技術は、その全体が参照によって本明細書に援用される、例えば、米国特許第５，３８４，２６１号に記載される。いくつかの実施形態では、アレイは、事実上任意の形状の表面上で、または多重の表面上でさえ製造される。いくつかの実施形態では、アレイは、平坦なアレイ表面である。いくつかの実施形態では、アレイとしては、ビーズ、ゲル、ポリマー表面、ファイバー、例えば、光学ファイバー、ガラス、または任意の他の適切な基質上のペプチドまたは核酸が挙げられ、全ての目的のためにその全体が参照によって各々援用される、米国特許第５，７７０，３５８号、同第５，７８９，１６２号、同第５，７０８，１５３号、同第６，０４０，１９３号、及び同第５，８００，９９２号を参照のこと。いくつかの実施形態では、アレイは、診断または全ての包括的なデバイスの他の操作を可能にするような方式でパッケージングされる。
【０１６３】
（試料）
いくつかの実施形態では、この方法での使用のための試料は、血液学的な悪性の細胞株の細胞から得られる。いくつかの実施形態では、この試料は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスクＣＬＬ、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＳＬＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症細胞株の細胞から得られる。いくつかの実施形態では、この試料は、ＤＬＢＣＬ細胞株の細胞から得られる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、この試料は、ＤＬＢＣＬ細胞またはＤＬＢＣＬ細胞の集団である。いくつかの実施形態では、このＤＬＢＣＬ細胞株は、活性化されたＢ細胞様（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬ細胞株である。いくつかの実施形態では、このＤＬＢＣＬ細胞株は、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）−ＤＬＢＣＬ細胞株である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ−Ｌｙ１、ＯＣＩ−Ｌｙ２、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＯＣＩ−Ｌｙ４、ＯＣＩ−Ｌｙ６、ＯＣＩ−Ｌｙ７、ＯＣＩ−Ｌｙ１０、ＯＣＩ−Ｌｙ１８、ＯＣＩ−Ｌｙ１９、Ｕ２９３２、ＤＢ、ＨＢＬ−１、ＲＩＶＡ、ＳＵＤＨＬ２、またはＴＭＤ８である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬での処理に感受性であるＤＬＢＣＬ細胞株は、ＴＭＤ８、ＨＢＬ−１またはＯＣＩ−Ｌｙ１０である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬での処理に耐性であるＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＤＢまたはＯＣＩ−Ｌｙ１９である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、この試料は、ＭＣＬ細胞またはＭＣＬ細胞の集団である。いくつかの実施形態では、このＭＣＬ細胞株は、Ｊｅｋｏ（ＪｅＫｏ−１）、ＳＰ−５３、Ｇｒａｎｔａ  ５１９、またはＲＥＣ−１である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬での処理に感受性であるＭＣＬ細胞株は、Ｊｅｋｏ（ＪｅＫｏ−１）である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、この方法における使用のための試料は、患者由来の任意の組織または体液由来である。試料としては、限定するものではないが、全血、解離骨髄、骨髄吸引物、胸水、腹水（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｆｌｕｉｄ）、脊柱液（ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）、腹部体液（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）、膵液、脳脊髄液、脳液、腹水（ａｓｃｉｔｅ）、心嚢液、尿、唾液、気管支洗浄液、汗、涙液、耳液、痰、陰嚢液、精液、膣液、乳液、羊水及び呼吸器、腸管または泌尿生殖器官の分泌液が挙げられる。特定の実施形態では、この試料は、血清試料である。特定の実施形態では、この試料は、リンパ系もしくは循環系の一部であるか、またはそれらと関連する体液または組織由来である。いくつかの実施形態では、この試料は、静脈、動脈、末梢、組織、臍帯血試料である血液試料である。いくつかの実施形態では、この試料は、１つ以上の末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）を含む血球試料である。いくつかの実施形態では、この試料は、１つ以上の循環性の腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。いくつかの実施形態では、この試料は、１つ以上の播種性の腫瘍細胞（ＤＴＣ、例えば、骨髄吸引試料中）を含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、この試料は、周知で、かつ慣用的な臨床的方法を用いて試料を得る任意の適切な手段で個体から得る。個体から液体試料を得るための手順は、周知である。例えば、全血及びリンパを採取及び処理するための手順は、周知であって、これを使用して、提供される方法での使用のための試料を得てもよい。典型的には、血液試料の収集のために、抗凝血剤（例えば、ＥＤＴＡ、またはクエン酸塩及びヘパリンまたはＣＰＤ（クエン酸塩、リン酸塩、デキストロース）または匹敵する物質）を試料に添加して、血液の凝固を妨げる。いくつかの実施例では、血液試料を、血液試料の凝固を防ぐための量のＥＤＴＡを含む収集管に収集する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、個体からの試料の収集は、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、週、４週、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、１年、毎日、毎週、１か月に２回、四半期ごと、隔年、または毎年などの一定間隔で行われる。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、この試料の収集は、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせでの治療に対して所定の時間または規則的間隔で行う。いくつかの実施形態では、このＴＥＣ阻害薬は、ＢＴＫ阻害薬、ＩＴＫ阻害薬、ＴＥＣ阻害薬、ＲＬＫ阻害薬、またはＢＭＸ阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＩＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＪＡＫ３、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１の阻害薬である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、試料の収集は、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせでの治療に対して、所定の時点または一定間隔で行われる。例えば、試料は、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせでの治療の前、間、もしくは後、または連続的な治療の間、所定の時点または規則的な間隔で、患者から収集される。特定の実施例では、試料は、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせの投与前に患者から得られ、次いで、再度、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせでの治療後に一定間隔で、採取される。いくつかの実施形態では、この患者は、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤及び１つ以上の追加的な治療剤の組み合わせを投与される。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害薬は、不可逆性のＩＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＩＴＫ阻害薬は、可逆性のＩＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＪＡＫ３、ＭＣＬ−１、ＩＤＨ１、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及び／またはＰＩＭ３の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンを含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＪＡＫ３の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ３阻害薬は、ＡＴ９２８３、ＢＯＴ−４−オン、セルコスポラミド、ＪＡＫ３阻害薬ＩＶ、ＪＡＫ３阻害薬Ｖ、ＪＡＫ３阻害薬ＶＩ、ＪＡＫ３阻害薬ＶＩＩ、ＪＡＮＥＸ−１、ＭＳ−１０２０、ＰＦ−９５６９８０、ルキソリチニブ、ＴＣＳ２１３１１、ＴＧ１０１２０９、トファシチニブ、ＶＸ−５０９、ＷＨＩ−Ｐ１３１、及びＷＨＩ−Ｐ１５４を含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７を含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、試料の収集は、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせでの治療に対して所定の時点で、または規則的な間隔で行われる。例えば、試料は、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせでの治療の前、間、もしくは後、または連続的な治療の間、所定の時点または規則的な間隔で、患者から収集される。特定の実施例では、試料は、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせの投与前に患者から得られ、次いで、再度、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせでの治療後に一定間隔で、採取される。いくつかの実施形態では、この患者は、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤及び１つ以上の追加的な治療剤の組み合わせを投与される。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬は、不可逆性のＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、可逆性のＢＴＫ阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１／ＣＣ−１０１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２６３／ＣＣ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２／ＣＣ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１／ＣＣ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＮＸ  ７７４（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＧＩ−５６０（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（また、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０も）、ＯＮＯ−４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（小野薬品工業株式会社）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＬＦＭ−Ａ１３、ＢＧＢ−３１１１（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＫＢＰ−７５３６（ＫＢＰ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＣＰ−１９６（Ａｃｅｒｔａ  Ｐｈａｒｍａ）及びＪＴＥ−０５１（日本たばこ産業株式会社）の中から選択される。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＪＡＫ３、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジ��を含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＪＡＫ３の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ３阻害薬は、ＡＴ９２８３、ＢＯＴ−４−オン、セルコスポラミド、ＪＡＫ３阻害薬ＩＶ、ＪＡＫ３阻害薬Ｖ、ＪＡＫ３阻害薬ＶＩ、ＪＡＫ３阻害薬ＶＩＩ、ＪＡＮＥＸ−１、ＭＳ−１０２０、ＰＦ−９５６９８０、ルキソリチニブ、ＴＣＳ２１３１１、ＴＧ１０１２０９、トファシチニブ、ＶＸ−５０９、ＷＨＩ−Ｐ１３１、及びＷＨＩ−Ｐ１５４を含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７を含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、試料の収集は、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせでの治療に対して所定の時点で、または規則的な間隔で行われる。例えば、試料は、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせでの治療の前、間、もしくは後、または連続的な治療の間、所定の時点または規則的な間隔で、患者から収集される。特定の実施例では、試料は、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせの投与前に患者から得られ、次いで、再度、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせでの治療後に一定間隔で、採取される。いくつかの実施形態では、この患者は、イブルチニブ及び抗癌剤及び１つ以上の追加的な治療剤の組み合わせを投与される。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＪＡＫ３、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンを含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＪＡＫ３の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ３阻害薬は、ＡＴ９２８３、ＢＯＴ−４−オン，セルコスポラミド、ＪＡＫ３阻害薬ＩＶ、ＪＡＫ３阻害薬Ｖ、ＪＡＫ３阻害薬ＶＩ、ＪＡＫ３阻害薬ＶＩＩ、ＪＡＮＥＸ−１、ＭＳ−１０２０、ＰＦ−９５６９８０、ルキソリチニブ、ＴＣＳ２１３１１、ＴＧ１０１２０９、トファシチニブ、ＶＸ−５０９、ＷＨＩ−Ｐ  １３１、及びＷＨＩ−Ｐ  １５４を含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１阻害薬は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７を含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９を含む。
【０１７３】
（追加の併用療法）
ある特定の実施形態では、ＴＥＣ阻害薬及び抗癌剤は、血液学的な悪性腫瘍の治療のための追加的な治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＴＥＣ阻害薬は、ＢＴＫ阻害薬、ＩＴＫ阻害薬、ＴＥＣ阻害薬、ＲＬＫ阻害薬、またはＢＭＸ阻害薬である。ある特定の実施形態では、ＩＴＫ阻害薬及び抗癌剤は、血液学的な悪性腫瘍の治療のための追加的な治療剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、ＢＴＫ阻害薬（例えば、イブルチニブ）及び抗癌剤は、血液学的な悪性腫瘍の治療のための追加的な治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＪＡＫ３、ＭＣＬ−１、またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＰＩＭ阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＪＡＫ３の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、この追加的な治療剤は、ＬＹＮ、ＳＹＫ、ＪＡＫ１／２、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣγ、ＭＡＰＫ、ＨＤＡＣ、ＮＦΚＢ、またはＭＥＫの阻害薬から選択される。いくつかの実施形態では、この追加的な治療剤は：ベンダムスチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、イデラリシブ（ＧＳ−１１０１）、ボリノスタット、オファツムマブ、エベロリムス、パノビノスタット、テムシロリムス、ロミデプシン、ボリノスタット、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、ペントスタチン、プレドニゾン、エトポシド（ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、プロカルバジン、及びサリドマイドから選択される薬剤を含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、追加的な治療剤は、化学療法剤、生物製剤、放射線治療、骨髄移植または手術から選択される。いくつかの実施形態では、この化学療法剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、またはそれらの組み合わせの中から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、この追加的な治療剤は、以下から選択される：ナイトロジェンマスタード類、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミドなど；スルホン酸アルキル類、例えば、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン；エチレンイミン類、例えば、カルボコン、チオテパ、トリアジクオン；ニトロソウレア類、例えば、カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン；エポキシド類、例えば、エトグルシドなど；他のアルキル化剤類、例えば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド；葉酸類似体類、例えば、メトトレキセート、ペメトレキセド、プララトレキサート、ラルチトレキセドなど；プリン類似体類、例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体類、例えば、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフールなど；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンなど；ポドフィロトキシン誘導体類、例えば、エトポシド、テニポシドなど；コルヒチン誘導体類、例えば、デメコルシンなど；タキサン類、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックスなど；他の植物アルカロイド類及び天然生成物、例えば、トラベクテジンなど；アクチノマイシン類、例えば、ダクチノマイシンなど；アントラサイクリン類、例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシンなど；他の細胞毒性抗生物質、例えばブレオマイシン、イキサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシンなど；白金化合物類、例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンなど；メチルヒドラジン類、例えば、プロカルバジンなど；感作物質類、例えば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、メチルアミノレブリン酸塩、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィンなど；プロテインキナーゼ阻害薬類、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなど；他の抗新生物剤類、例えば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムザクリン（ａｍｚａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホセイン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｅｉｎ）、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタットなど；エストロゲン類、例えば、ジエチルスチルベノール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｎｏｌ）、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオールなど；プロゲストーゲン類、例えば、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールなど；ゴナドトロピン放出ホルモン類似体類、例えば、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリンなど；抗エストロゲン薬類、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェンなど；抗アンドロゲン薬類、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール；他のホルモンアンタゴニスト類、例えば、アバレリックス、デガレリクスなど；免疫賦活薬類、例えば、ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチンなど；免疫抑制剤類、例えば、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムスなど；カルシニューリン阻害薬類、例えば、シクロスポリン、タクロリムスなど；他の免疫抑制剤類、例えば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイドなど；ならびに放射線医薬品、例えば、ヨーベングアン（Ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）など。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子などなどから選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、この追加の治療剤は、以下から選択される：アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；インターフェロン類、例えば、インターフェロンα天然型、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαコン−１、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンβ天然型、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂなど；インターロイキン、例えば、アルデスロイキン、オプレルベキンなど；他の免疫賦活薬類、例えば、ＢＣＧワクチン、グラチラマー酢酸塩、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチンなど；免疫抑制剤、例えば、アバタセプト、アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ（ｍｕｒｏｍａｂ）−ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムスなど；ＴＮＦα阻害薬、例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブなど；インターロイキン阻害薬類、例えば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブなど；カルシニューリン阻害薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムスなど；他の免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイドなど。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、上記の追加の治療剤は、以下から選択される：アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブなど、またはそれらの組み合わせ。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は、以下から選択される：モノクローナル抗体類、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブなど；免疫抑制剤、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ（ｍｕｒｏｍａｂ）−ＣＤ３、ナタリズマブ；ＴＮＦα阻害薬、例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブなど；インターロイキン阻害薬類、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ；放射線医薬品類、イブリツモマブチウキセタン（ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシツモマブなど；他のモノクローナル抗体、例えば、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ（ａｐｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クラウディキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、グニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ（ｒａｍａｃｕｒｉｍａｂ）、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコズツマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブなど。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は、以下から選択される：細胞シグナル伝達ネットワーク（例えば、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥ受容体からのシグナル伝達）などの腫瘍微小環境に影響する薬剤。いくつかの実施形態では、この追加の治療剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害薬またはｓｙｃキナーゼ阻害薬である。一実施形態では、ｓｙｋ阻害薬は、Ｒ７８８である。別の実施形態では、ほんの一例として、エンザスタウリンなどのＰＫＣγ阻害薬がある。
【０１８１】
腫瘍微小環境に影響する薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害薬、ｓｙｃキナーゼ阻害薬、プロテインキナーゼ阻害薬、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ（ｐａｚｏｎａｎｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスなど；他の血管新生阻害薬、例えば、ＧＴ−１１１、ＪＩ−１０１、Ｒ１５３０など；他のキナーゼ阻害薬、例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ−０４１、ＡＭＧ  ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ−６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ−９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１１５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ（ｂａｆｅｔｉｎｉｂ）、ＢＡＹ  ７３−４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ  ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ  １１２０、ＢＩＢＷ  ２９９２、ＢＭＳ−６９０１５４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−８６３２３３、ＢＳＫ−４６１３６４、ＣＡＬ−１０１、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ−２０３６、ジナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）、乳酸ドビチニブ、Ｅ７０５０、ＥＭＤ  １２１４０６３、ＥＮＭＤ−２０７６、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）二ナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ−４０６、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＪＸ−５９４、ＫＸ２−３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ−０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ−１１１６３５４、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＯＮ  ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９３０、Ｂｔｋ阻害薬、ＰＦ−００５６２２７１、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−０３８１４７３５、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０４５５４８７８、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−３７５８３０９、ＰＨＡ−７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポエチン（ｐｒｏｇｅｎｉｐｏｉｅｔｉｎ）、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、ＳＣＨ  ７２７９６５、ＳＧＩ−１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ−３１４、ＴＡＫ−５９３、ＴＡＫ−９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ−２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１ＲＯ５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５などが挙げられる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は、以下から選択される：マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害薬、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害薬；ｍＴＯＲ阻害薬；及び抗体（例えば、リツキサン）。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は以下から選択される：アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；アメタントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；デアザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトラート；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩｌ（組換えインターロイキンＩＩすなわちｒｌＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）；塩酸イリノテカン；ランレオチドアセテート；レトロゾール；リュープロリドアセテート；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）；テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ）；リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ）；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は、以下から選択される：２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害薬；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィディコリングリシネート；アポトーシス遺伝子修飾物質；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害薬；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベスシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシン（ｃｕｒａｃｉｎ）Ａ；シクロペンタントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エ��ルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；イロマスタット；イミドアゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；例えば、成長因子−１などのインスリン受容体阻害薬；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ；トリ酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球α−インターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）；マイトトキシン線維芽成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多薬物抵抗性遺伝子阻害薬；多腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；酸化窒素修飾物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；タンパク質Ａベースの免疫修飾物質；プロテインキナーゼＣ阻害薬；プロテインキナーゼＣ阻害薬、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｒｉｖｅｄ）阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シグナル伝達修飾物質；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）；幹細胞阻害薬；幹細胞分割阻害薬；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；ス��ミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；タザロテン；テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）ナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣物；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来成長阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は、以下から選択される：アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然産物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）など）、もしくはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）。代謝拮抗薬の例としては、限定するものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は以下から選択される：ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ）など）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）。代謝拮抗薬の例としては、限定するものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は以下から選択される：安定化された微小管に起因してＧ２−Ｍ期に細胞を停止することによって作用する剤、例えば、エルブロゾール（Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）（Ｒ−５５１０４としても公知である）、ドラスタチン（Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても公知である）、ミボブリンイソチオネート（Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）（ＣＩ−９８０としても公知である）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知である）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても公知である）、アルトルヒルチン類（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  Ａ及びＡｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ  Ｃなど）、スポンギスタチン類（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎｓ）（スポンギスタチン（Ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン（Ｃｅｍａｄｏｔｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知である）、エポチロン類（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば、エポチロン（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデゾキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−酸化物、エポチロンＡ  Ｎ−酸化物、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知である）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デゾキシエポチロン（Ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｆ及びｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６−フルオロエポチロン）、オーリスタチン（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）ＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知である）、ソブリドチン（Ｓｏｂｌｉｄｏｔｉｎ）（ＴＺＴ−１０２７としても公知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても公知である）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知である）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知である）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１、及びＬＵ−２２３６５１としても公知である）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−��３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン（Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知である）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣＩとしても公知である）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知である）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブルイシン（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）Ａ、カナデンソール（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）、センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知である）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７、及びＴＩ−１３８０６７としても公知である）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても公知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても公知である）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノライド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ、ラウリマライド（Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知である）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知である）、ナルコシン（Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ）（ＮＳＣ−５３６６としても公知である）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン（Ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ）、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、マンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、ルナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知である）、３−ｌＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知である）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリテロビン類（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ）（例えば、デスメチレロイテロビン（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、デサエチレロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソロイテロビン（ｌｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）Ａ、及びＺ−エロイテロビン（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ））、カリベオシ���（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリベオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミド（Ｄｉａｚｏｎａｍｉｄｅ）Ａ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）Ａ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニラヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知である）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知である）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても公知である）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、ならびにＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０１８８】
（薬学的組成物及び製剤）
本明細書において開示されるのは、ある特定の実施形態では、薬学的組成物及び製剤であって、これは、以下を含む：（ａ）ＢＴＫ阻害薬；（ｂ）抗癌剤（ここでこの抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１を阻害する）；及び（ｃ）薬学的に許容される賦形剤。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１を阻害する抗癌剤は、ＭＩ−２、メパジン、チオリダジン、及びプロマジンを含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＣＬ−１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１を阻害する抗癌剤は、ＢＩ９７Ｃ１０、ＢＩ１１２Ｄ１、ゴシポール、オバトクラックス、ＭＧ−１３２、ＭＩＭ１、サブトクラックス、及びＴＷ−３７を含む。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＩＤＨ１を阻害する。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１を阻害する抗癌剤は、ＡＧＩ−５１９８、ＡＧ−１２０、ＩＤＨ−Ｃ２２７、及びＭＬ３０９を含む。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせは、相乗作用的効果を発揮する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせは、相加的な効果を発揮する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせは、拮抗作用を発揮する。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせは、細胞をＢＴＫ阻害薬に対して感作させる。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害薬及び抗癌剤の組み合わせは、細胞に対して効果を発揮しない。いくつかの実施形態では、このＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせは、相乗作用的効果を発揮する。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせは、相加的な効果を発揮する。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせは、拮抗作用を発揮する。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせは、細胞をイブルチニブに対して感作させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせは、細胞に対して効果を発揮しない。いくつかの実施形態では、組み合わせ指数（ＣＩ）値を用いて、イブルチニブ及び抗癌剤の組み合わせの挙動を示す。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、以下：（１）ＢＴＫ阻害薬；（ｂ）ＰＩＭ阻害薬；及び（ｃ）薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的な組成物が提供される。例示的なＰＩＭ阻害薬は、ＡＺＤ１２０８であり、及び例示的なＢＴＫ阻害薬は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、ＰＩＭ１阻害薬である。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、汎ＰＩＭ阻害薬である。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、併用剤形である。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、別々の剤形である。
【０１９０】
薬学的組成物は、薬学的に用いられ得る調製物中に活性な化合物の処理を容易にする、賦形剤及び補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を用いて、従来の方法で処方してもよい。適切な処方は、選択される投与経路次第である。任意の周知の技術、担体、及び賦形剤を、好適にかつ当該分野で理解されるとおり用いてもよい。本明細書に記載される薬学的組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９９）において見ることができ、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
【０１９１】
本明細書において用いられる薬学的組成物とは、本明細書に記載される化合物の混合物、例えば、イブルチニブ及び抗癌剤と、他の化学的成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／または賦形剤などとの混合物を指す。この薬学的組成物は、生物体に対する化合物の投与を容易にする。本明細書に提供される治療方法または使用方法の実践において、本明細書に記載される化合物の治療有効量が、治療されるべき疾患、障害、または病状を有する哺乳動物に対して薬学的組成物中で投与される。好ましくは、この哺乳動物は、ヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、用いられる化合物の力価ならびに他の要因に応じて、広く変化し得る。この化合物は、単独で用いられてもよいし、または混合物の成分として１つ以上の治療剤と組み合わせて用いられてもよい。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、組成物はまた、１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤、例としては、酸、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸；塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びｔｒｉｓ−ヒドロキシメチルアミノメタン；ならびに緩衝液、例えば、クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウム及び塩化アンモニウムを含んでもよい。このような酸、塩基及び緩衝液は、許容可能な範囲で組成物のｐＨを維持するために必要な量で含まれる。
【０１９３】
他の実施形態では、組成物はまた、組成物の浸透圧を許容される範囲内にさせるために必要な量で１つ以上の塩を含んでもよい。このような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの陽イオン、及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または亜硫酸水素塩の陰イオンを有する塩が挙げられ；適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０１９４】
「薬学的組み合わせ」という用語は、本明細書において用いる場合、２つ以上の活性成分を混合すること、または組み合わせることから得られる生成物を意味し、これには、活性成分の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物及び併用剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）が両方とも、単一の実体または剤形で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、本明細書に記載の化合物及び併用剤が、特定の介在する時間制限を伴わずに、別々の実体として、同時に、共に、または連続してのいずれかで患者に投与されることであって、そのような投与が、患者の身体に２つの化合物の有効なレベルを提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にあてはまる。
【０１９５】
本明細書に記載される薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内）、鼻腔内、口腔内、局所、直腸、または経皮の投与経路が挙げられるが、これらに限定されない多数の投与経路によって対象に投与されてもよい。本明細書に記載される薬学的製剤としては、限定するものではないが、水性の液体分散、自己乳化分散剤、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉末、即時放出製剤、徐放性製剤、急速融解製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、長時間放出製剤、パルス放出製剤、多粒子状製剤、ならびに混合された即時放出及び制御放出製剤が挙げられる。
【０１９６】
本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物は、従来の方式、例えば、単なる例であるが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、ゲル化、乳化、カプセル化、取り込みまたは圧縮のプロセスによって製造してもよい。
【０１９７】
「消泡剤」は、水性分散液の凝集、仕上げられた膜に泡を生じるか、または一般的に処理を損なう場合がある、処理の間の発泡を低減する。例示的な消泡剤としては、シリコンエマルジョンまたはソルビタンセスキオリエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｓｅｓｑｕｏｌｅａｔｅ）が挙げられる。
【０１９８】
「抗酸化剤」としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム及びトコフェロールが挙げられる。ある特定の実施形態では、抗酸化物質は、必要に応じて化学的安定性を向上する。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物はまた、微生物活性を阻害する１つ以上の防腐剤を含んでもよい。適切な防腐剤としては、水銀含有物質、例えば、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサル；安定化された二酸化塩素；ならびに四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び、塩化セチルピリジニウムが挙げられる。
【０２００】
本明細書に記載される製剤には、抗酸化物質、金属キレート剤、チオール含有化合物及び他の一般的な安定剤が有益である場合がある。このような安定化剤の例としては、限定するものではないが以下が挙げられる：（ａ）約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）のグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％（ｗ／ｖ）のメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％（ｗ／ｖ）のモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、ポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン類、（ｌ）ポリ硫酸ペントサン及び他のヘパリノイド類、（ｍ）二価陽イオン類、例えば、マグネシウム及び亜鉛；または（ｎ）それらの組み合わせ。
【０２０１】
「結合剤」は、凝集性の性質を付与し、これには、例えば、アルギン酸及びその塩；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸類；ベントナイト類；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガカント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、及びラクトース；天然または合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、ガッチガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス類、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０２０２】
「担体」または「担体材料」としては、薬剤学において一般に用いられている任意の賦形剤が挙げられ、イブルチニブの化合物及び抗癌剤などの、本明細書に開示された化合物との適合性、ならびに所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。「薬学的に適合する担体物質」としては、限定するものではないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、塩化ナトリウム、三リン酸カルシウム、二リン酸カリウム、セルロース及びセルロース複合体、糖類、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンなどが挙げられる。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照のこと。
【０２０３】
「分散剤」及び／または「粘度調節剤」としては、液体媒体、または造粒法または混合法を通じて薬物の拡散性及び均質性を制御する物質が挙げられる。いくつかの実施形態では、これらの薬剤は、またコーティングまたは浸食マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業上公知である）、ならびに炭水化物ベースの分散剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシプロピルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアリン酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール・ポリマー（チロキサポールとしても公知である）、ポロクサマー類（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標））；ならびにポロキサミン類（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても公知であるＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）は、四官能性のブロックコポリマーであり、エチレンジアミン（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）への、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドの連続する付加から誘導される）、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０（ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ−６３０））、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００から約６０００、または約３３５０から約４０００、または約７０００から約５４００の分子量を有してもよい）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、セルロース化合物、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アルギン酸、キトサン及びそれらの組み合わせが挙げられる。セルロースまたはトリエチルセルロースのような可塑剤も、分散剤として使用されてもよい。リポソーム分散液と自己乳化性分散液に特��有用な分散剤は、ジミリストイルフォスファチジルコリン、卵由来の天然フォスファチジルコリン、卵由来の天然フォスファチジルグリセロール、コレステロール及びイソプロピルミリステートである。
【０２０４】
１つ以上の侵食促進剤と１つ以上の拡散促進剤との組み合わせも、本組成物中で用いてもよい。
【０２０５】
「希釈剤」という用語は、送達前に目的の化合物を希釈するために用いられる化合物を指す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供できることから、化合物を安定化させるためにも用いてもよい。緩衝液中に溶解される塩（これは、ｐＨの制御または維持も提供し得る）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当該分野における希釈剤として利用される。ある特定の実施形態では、希釈剤は、圧縮を促進するか、またはカプセル剤充填に際し均質な混合に十分な量を得るために、組成物の量を増大させる。このような化合物としては例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶性セルロース；リン酸水素カルシウム、二水和リン酸二カルシウム；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン；Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮可能な糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロースベースの希釈剤、粉砂糖；硫酸二水素カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；加水分解された穀類固形分（ｃｅｒｅａｌ  ｓｏｌｉｄ）、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール；ベントナイトなどが挙げられる。
【０２０６】
「崩壊」という用語は、胃腸液と接触した時の剤形の分解及び分散の両方を包含する。「崩壊薬剤または崩壊剤」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例としては、デンプン、例えばコーンスターチまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのグリコール酸ナトリウムデンプン；セルロース、例えば、木製品（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなど；グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）などのクレイ、ゴム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、またはトラガカント、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然の海綿質、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０２０７】
「薬剤の吸収」または「吸収」とは通常は、薬剤の投与部位からバリアを横切って血管へまたは作用部位への薬物の移動の過程、例えば消化管から門脈またはリンパ系への薬物の移動を指す。
【０２０８】
「腸溶性コーティング」とは、胃では実質的に完全なままであるが、小腸または結腸中で薬物を溶かして放出する物質である。一般に腸溶性コーティングは、胃の低ｐＨ環境においては放出を妨げるが、より高いｐＨ（典型的には６から７のｐＨ）ではイオン化することによって、小腸または結腸内で十分に溶解して活性薬剤をその小腸または結腸内に放出するポリマー材料を含む。
【０２０９】
「浸食促進剤（ｅｒｏｓｉｏｎ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ）」としては、胃腸液中において特定の材料の浸食を制御する材料が挙げられる。浸食促進剤は一般に、当業者に公知である。例示的な浸食促進剤としては例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、及びアミノ酸が挙げられる。
【０２１０】
「充填剤」としては、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が挙げられる。
【０２１１】
本発明に記載される製剤で有用な「風味剤」または「甘味剤」としては例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロアクリーム、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールサクランボ、クールシトラス、シクラメート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリルリチン酸（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、ハッカ、ハッカクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、野生のサクランボ、冬緑油、キシリトール、またはこれらの風味成分の任意の組み合わせ、例えばアニス−メントール、サクランボ−アニス、シナモン−オレンジ、サクランボ−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０２１２】
「潤滑剤」及び「流動促進剤」とは、材料の付着または摩擦を妨げるか、低下させるか、または阻害する化合物である。例示的な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、炭化水素、例えば、鉱油、または硬化植物油、例えば、水素添加ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、高級脂肪酸、ならびにそれらのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ロウ、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−４０００）などの塩、またはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状シリカ、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｒｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、デンプン、例えば、コーンスターチ、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられる。
【０２１３】
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」とは、典型的には、投与後に血流中に吸収される治療剤の、１ｍＬ、１ｄＬ、もしくは１Ｌの血清あたりの、ｍｇ、μｇ、またはｎｇで測定される血清濃度または血漿濃度を記述する。本明細書において用いる場合、測定可能な血漿濃度は、典型的には、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで測定される。
【０２１４】
「薬力学的」とは、作用部位における薬物の濃度に対して観察される生物学的反応を決定する因子を指す。
【０２１５】
「薬物動態学的」とは、作用部位における適切な濃度の薬物の到達及び維持を決定する因子を指す。
【０２１６】
「可塑剤」とは、マイクロカプセル化用材料または膜コーティングを軟化して、脆弱にならないようにするために用いられる化合物である。適切な可塑剤としては例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、及びＰＥＧ  ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース及びトリアセチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、可塑剤は分散剤または湿潤剤として機能し得る。
【０２１７】
「可溶化剤」としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドなどの化合物が挙げられる。
【０２１８】
「安定剤」としては、任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸、防腐剤などの化合物が挙げられる。
【０２１９】
「定常状態」とは、本明細書に用いられるように、投与された薬物の量が１投与間隔内に除去された薬の量と等しく、結果としてプラトーまたは一定の血漿薬物曝露を生じる時のことである。
【０２２０】
「懸濁剤」としては、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、このポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有してもよい）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガムやアカシアガムなど、グアーガム、キサンタン類、例としては、キサンタンガム、糖類、セルロース化合物、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどの化合物が挙げられる。
【０２２１】
「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラクソマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などの化合物が挙げられる。いくつかのその他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために含まれても、または他の目的のために含まれてもよい。
【０２２２】
「増粘剤」としては、例えばメチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アカシア、キトサン及びその組み合わせが挙げられる。
【０２２３】
「湿潤剤」としては、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドキュセートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アルミニウム塩などの化合物が挙げられる。
【０２２４】
（剤形）
本明細書に記載の組成物は、任意の従来の手段によって対象に対する投与のために処方してもよく、この手段としては、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内）、口腔、経鼻、直腸、または経皮の投与経路が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、この組成物は、併用剤形での投与のために処方される。いくつかの実施形態では、この組成物は、別々の剤形での投与のために処方される。本明細書において用いる場合、「対象」という用語は、動物、好ましくは、ヒトまたはヒト以外を含む哺乳動物を意味するために用いられる。「個体（複数可）」「対象（複数可）」及び「患者（複数可）」という用語は、本明細書において交換可能に用いられ、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、この哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、この哺乳動物は、非ヒトである。どの用語も、医療従事者（例えば、医師、看護師、ナース・プラクティショナー、医師助手、病棟勤務員、またはホスピス従業員）の監督（例えば、定期的または間欠的）によって特徴付けられる状況を必要とせず、その状況に限定もされない。
【０２２５】
さらに、本明細書に記載の薬学的組成物（イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む）は、任意の適切な剤形へ処方されてもよく、この剤形としては、限定するものではないが、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など（治療される患者による経口摂取のための）、固体経口剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延解除性製剤、延長放出製剤、拍動性の放出製剤、多重微粒子の製剤及び即時混合放出及び制御放出製剤が挙げられる。
【０２２６】
経口使用のための薬学的調製物は、所望の場合、錠剤または糖衣錠のコアを得るために、適切な補助剤を加えた後に、１つ以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される１つ以上の化合物と混合させ、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって得ることができる。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；または、次に挙げるような他のもの：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムが挙げられる。所望の場合、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー、あるいはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの、崩壊剤を加えてもよい。
【０２２７】
糖衣錠コアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液を用いてもよく、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、色素またはピグメントを、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０２２８】
経口で用いられ得る薬学的調製物としては、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤、ならびに、ゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密閉された軟カプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び必要に応じて安定剤との混合物の中に、活性成分を含んでもよい。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が加えられてもよい。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、迅速崩壊錠剤、発泡錠またはカプレットを含む）、丸剤、粉末（無菌包装された粉末、分配可能な粉末または発泡粉末を含む）、カプセル（軟もしくは硬カプセル剤の両方、例えば動物性のゼラチンもしくは植物性のＨＰＭＣから作られたカプセル、または「スプリンクルカプセル」を含む）、固体の分散剤、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾルの形状であってもよい。他の実施形態において、薬学的製剤は粉末型である。さらに他の実施形態において、この薬学的製剤は錠剤の形状であって、これには速溶錠剤が挙げられるがこれに限定されない。さらに、本明細書に記載される薬学的製剤は、単一のカプセルまたは複数のカプセル剤形として投与可能である。いくつかの実施形態において、この薬学的製剤は２または３または４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、固体剤形、例えば錠剤、発泡錠剤及びカプセルは、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子と１つ以上の薬学的賦形剤とを混合して、バルク混合組成物を形成することによって調製される。これらバルク混合組成物を均質と呼ぶ場合、それは、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子が組成物全体にわたって均一に分散しており、その結果、この組成物は錠剤、丸剤及びカプセルなどのように、等しく効果的な単位用量形態へと容易に分割されることが可能であることを意味する。個々の単位用量はまた、経口摂取されるか、または希釈剤と接触すると崩壊する膜コーティングを含んでもよい。これらの製剤は従来の薬理的技術で製造されることができる。
【０２３１】
従来の薬理学的な技術としては、例えば以下の方法のうち１つまたはその組み合わせが挙げられる：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式あるいは非水性の造粒、（５）湿式造粒法、または（６）融合。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照のこと。他の方法としては、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動層噴霧乾燥またはコーティング（例えばワースターコーティング）、接線コーティング、トップ噴霧、錠剤化、押出加工などが挙げられる。
【０２３２】
本明細書に記載された薬学的に固体剤形は、本明細書に記載の化合物、及び１つ以上の薬学的に許容される添加物、例えば、適合する担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香料剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、経皮吸収促進剤、加湿剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤またはそれらの１つ以上の組み合わせを含んでもよい。さらに他の態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されるものなどの標準のコーティング手順を用いて、膜コーティングが、イブルチニブ及び／または抗癌剤の製剤のまわりに提供される。別の実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤のいくつかまたは全ての粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０２３３】
本明細書に記載の固体剤形に用いるのに適切な担体としては、限定するものではないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられる。
【０２３４】
本明細書に記載の固体剤形に用いるのに適切な充填剤としては、限定するものではないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【０２３５】
イブルチニブ及び／または抗癌剤の化合物を固体剤形マトリックスからできるだけ効率的に放出するために、崩壊剤が、しばしば製剤において、特に剤形が結合剤で圧縮される場合に用いられる。水分が剤形内へ吸収された場合、崩壊剤は膨張または毛管運動によって剤形マトリックスが断裂する助けをする。本明細書に記載されている固体剤形で使用される適切な崩壊剤としては、限定するものではないが、コーンスターチもしくはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのグリコール酸ナトリウムデンプン、セルロース、例えば、木製品（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、メチル結晶セルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸もしくはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、クレイ、例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、ゴム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、またはトラガカント、ナトリウムグリコール酸デンプン、ベントナイト、天然の海綿質、界面活性剤、陽イオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０２３６】
結合剤は、固体経口剤形製剤に粘着性を与える：粉末充填カプセルの製剤に関しては、結合剤は、柔らかいか、または硬いシェルのカプセルに充填できる栓の形成を補助し、また錠剤の製剤に関しては、圧縮後に錠剤が損傷を受けないようにし、圧縮または充填の工程前に混合均一性を確実にする手助けをする。本明細書に記載されている固体剤形中の結合剤としての使用に適切な物質としては、限定するものではないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアリン酸塩（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ならびに微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、微晶質性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然もしくは合成のゴム、例えば、アカシア、トラガカント、ガッチ（ｇｈａｔｔｉ）ゴム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０２３７】
一般に、２０〜７０％の結合剤レベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤の製剤における結合剤の利用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、または適度な結合剤として作用できる充填剤などの他の賦形剤の利用のいずれかで変化する。製薬の当業者は製剤用の結合剤レベルを決定可能であるが、錠剤製剤では７０％までの結合剤利用レベルが一般的である。
【０２３８】
本明細書に記載されている固体剤形で使用される、適切な滑沢剤または流動促進剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−５０００、ＰＥＧ−６０００、ポリピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸グリセリン、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０２３９】
本明細書に記載される固体剤形で使用するのに適切な希釈剤としては、限定するものではないが、糖類（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール類（マンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン類などが挙げられる。
【０２４０】
「非水溶性の希釈剤」という用語は、薬剤の処方に通常用いられる化合物、例えば、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、加工デンプン及び微結晶性セルロース、及び微粒子セルロース（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する、例えば、Ａｖｉｃｅｌ、粉末セルロース）、及びタルクを指す。
【０２４１】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに適切な湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどが挙げられる。
【０２４２】
本明細書に記載されている固体剤形で使用されるのに適切な界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラクソマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ））などが挙げられる。
【０２４３】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに適切な懸濁剤としては、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガムなど、グアーガム、キサンタン類、例としては、キサンタンガム、糖類、セルロース化合物、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどが挙げられる。
【０２４４】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに適切な抗酸化物質としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェノールが挙げられる。
【０２４５】
本明細書に記載の固体剤形で用いられる添加剤の間には相当な重複が存在することが理解されるべきである。したがって、上記列挙した添加剤は、本明細書に記載の固体剤形に含まれ得る添加剤の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもないと解釈されるべきである。このような添加剤の量は、所望される特定の特性に従い、当業者によって容易に決定することができる。
【０２４６】
他の実施形態では、薬学的製剤の１つ以上の層は可塑化される。実例として、可塑剤は一般に高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１〜約５０重量％（ｗ／ｗ）が添加されてもよい。可塑剤としては、限定するものではないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられる。
【０２４７】
圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合を圧縮することにより調製された固体剤形である。様々な実施形態において、口内で溶解するよう設計された圧縮錠剤は、１つ以上の香味剤を有する。他の実施形態において、圧縮錠剤は最終圧縮錠剤を包み込む膜を含む。いくつかの実施形態では、膜コーティングにより、製剤からイブルチニブまたは第二の薬剤の化合物の遅延放出が得られ得る。他の実施形態において、膜コーティングは患者の薬剤服用順守に役立つ（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含む膜コーティングは、典型的には錠剤の重量の約１〜約３％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、１つ以上の賦形剤を含む。
【０２４８】
カプセルは、例えば、上記の、イブルチニブまたは第二の薬剤の製剤のバルク混合物をカプセル内に配することにより調製され得る。いくつかの実施形態において、この製剤（非水溶性懸濁液及び溶液）は、ソフトゼラチンカプセル内に配される。他の実施形態において、この製剤は標準的なゼラチンカプセル内、または非ゼラチンカプセル、例えば、ＨＰＭＣを含むカプセルに配される。他の実施形態において、この製剤をスプリンクルカプセルに入れて、このカプセル全体を飲み込んでもよいし、またはカプセルを開けて、食事前に食べ物の上に中身を振り掛けてもよい。いくつかの実施形態において、治療用量は複数（例えば、２、３または４つ）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態では、製剤の全用量をカプセル型で送達する。
【０２４９】
様々な実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子と１つ以上の賦形剤を、乾燥混合し、錠剤などの塊に圧縮する。この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内で実質的に分解され、それにより製剤を胃腸液中へ放出する、薬学的組成物がもたらされるのに十分な硬さを有する。
【０２５０】
別の態様では、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の他の適合性物質が、マイクロカプセル化物質内に存在する。例示の物質としては、限定するものではないが、ｐＨ調整剤、腐食促進剤、消泡剤、抗酸化物質、香味剤、及び担体物質、例えば、結合剤、懸濁剤、分解剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤などが挙げられる。
【０２５１】
本明細書に記載されているマイクロカプセル化に役立つ物質としては、イブルチニブ及び／または抗癌剤と適合する物質が挙げられ、それらは他の非適合性の賦形剤からイブルチニブまたは抗癌剤のいずれかの化合物を十分に分離する。イブルチニブまたは抗癌剤のいずれかの化合物と適合する物質は、イブルチニブまたは抗癌剤のいずれかの化合物の放出をインビボで遅らせる物質である。
【０２５２】
本明細書に記載の化合物を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ、例示的なマイクロカプセル化物質としては、限定するものではないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ、低置換型のヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えば、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、及びＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー類、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアリン酸塩Ａｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）及びＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース類（ＥＣ）及びそれらの混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えば、Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース類、例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース類及びカルボキシメチルセルロース類（ＣＭＣ）の塩、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールのコポリマー類、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド類（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド類（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール類、加工食用デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｆｏｏｄ  ｓｔａｒｃｈ）、アクリルポリマー及びアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ）、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍ）、例えば、ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、及びこれらの材料の混合物が挙げられる。
【０２５３】
さらに他の実施形態では、ポリエチレングリコール類などの可塑剤、例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  ３３５０、及びＰＥＧ  ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、及びトリアセチンは、マイクロカプセル化物質に取り込まれる。他の実施形態では、薬学的組成物の放出を遅延させるのに有用なマイクロカプセル化物質は、米国薬局方（ＵＳＰ）または国民医薬品集（ＮＦ）から得られる。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化物質は、Ｋｌｕｃｅｌである。さらに他の実施形態において、マイクロカプセル化物質はメトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）である。
【０２５４】
イブルチニブまたは抗癌剤のいずれかのマイクロカプセル化された化合物は、当業者に公知である方法によって処方されてもよい。このような公知の方法としては、例えば噴霧乾燥法、回転円板溶媒法、熱溶解法、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁液分離、液体ガスまたは固体ガス面における重合、押出圧力、または噴霧溶媒抽出浴が挙げられる。これらに加え、いくつかの化学的技術、例えば複合コアセルベーション、溶媒蒸発、高分子間不和合性、液体培地内界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥法、及び液体培地内脱溶媒和という化学的手法も用いてもよい。さらに、ローラー圧縮、押出／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなどの他の法方もまた使用されてもよい。
【０２５５】
一実施形態では、イブルチニブまたは抗癌剤のいずれかの化合物の粒子は、上記の形態のうちの１つへ処方される前にマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、粒子状物質のうちのいくつかまたは大部分は、コーティングされた後に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載される手順など標準コーティング手順の使用によりさらに製剤化される。
【０２５６】
他の実施形態ではイブルチニブ及び／または抗癌剤のいずれかの化合物の固体投与製剤は、１つ以上の層により可塑化される（コーティングされる）。実例として、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１〜約５０重量％（ｗ／ｗ）添加されることが可能である。可塑剤としては、限定するものではないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられる。
【０２５７】
他の実施形態では、本明細書に記載されている任意のイブルチニブ及び／または抗癌剤の化合物との製剤を含む粉末は、１つ以上の薬学の賦形剤及び香料を含むように処方されてもよい。そのような粉末は、バルク混合組成物を形成するために、例えば製剤及び任意の薬学的賦形剤を混合することにより、調製されてもよい。追加の実施形態はまた、懸濁化剤及び／または湿潤剤を含む。このバルク混合物は、単位投薬パッケージングまたは多数回投薬パッケージング単位へ均一に細分される。
【０２５８】
さらに他の実施形態では、発泡粉末も、本開示にしたがって調製される。発泡塩は経口投与用に薬を水に分散させるため用いられてきた。発泡塩は顆粒または粗粉末であって、乾燥混合物内に薬剤を含有し、この混合物は通常、炭酸水素ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸で構成される。本明細書に記載の組成物の塩が水に添加される場合、その酸及び塩基は、二酸化炭素ガスを遊離し、それによって、「発泡」が起こる。発泡塩の例としては、例えば、以下の成分が挙げられる：炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸及び／または酒石酸。二酸化炭素の遊離を生じる任意の酸−塩基の組み合わせは、成分が薬学的使用に好適であり、ｐＨが約６．０以上となる限りは、炭酸水素ナトリウム及びクエン酸及び酒石酸の組み合わせに代わって用いてもよい。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、本明細書記載の薬学的組成物の経口剤形（腸溶コーティングを利用して、消化管の小腸における放出に作用する）として処方されてもよい。腸溶コーティングされた剤形は、圧縮または成形または押出された錠剤／鋳型成形剤（コーティングまたは非コーティング）であってもよく、これは活性成分及び／または他の組成物要素の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含み、これら自身はコーティングされるか、またはコーティングされない。腸溶コーティングされた経口剤形はまた、カプセル（コーティングまたは非コーティング）であってもよく、固体担体または組成物のペレット、ビーズ、または顆粒を含有し、これら自身はコーティングされるか、またはコーティングされない。
【０２６０】
「遅延制御」という用語は、本明細書において用いる場合、放出が消化管内のいくつかの一般的に予測可能な位置（この位置は、遅延制御変化がなかった場合に達成される位置よりも遠位である）で達成可能である送達を指す。いくつかの実施形態において、放出を遅延させる方法はコーティングである。いかなるコーティングも、十分な厚みであって、この厚みにより、コーティング全体はｐＨ約５未満の消化液内では溶解しないが、ｐＨ約５以上では溶解するような厚みを適用されるべきである。下方胃腸管に対する送達を達成するために、本明細書に記載されている方法及び組成物の中で腸溶コーティングとしてｐＨ依存の溶解度プロファイルを示す任意の陰イオンポリマーを使用し得ることが期待される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているポリマーは陰イオンのカルボン酸ポリマーである。他の実施形態では、このポリマー及びその適合性の混合物、またそれらの特性のうちのいくつかとしては、限定されないが、以下が挙げられる。
【０２６１】
シェラックは、精製ラックとも呼ばれ、昆虫の樹脂質の分泌から得られた精製品。このコーティングは媒体のｐＨが＞７で溶解する。
【０２６２】
アクリルポリマー。アクリルポリマーの性能（主にその生体液内における溶解度）は、置換の度合い及び種類に基づき、変化し得る。好適なアクリルポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマー及びメタクリル酸アンモニウムコポリマーが挙げられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ及びＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水性分散液、または乾燥粉末内で可溶化される時に利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ及びＲＳは消化管内で不溶性であるが浸透性であって、また主に結腸標的のために用いられる。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ及びＳは胃では溶解せず、腸内で溶解する。
【０２６３】
セルロース誘導体。適切なセルロース誘導体の例は以下である：エチルセルロース；セルロースの部分的なアセテート・エステルと無水フタル酸との反応混合物。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ）は水性の系であって、１μｍ未満の粒子である、噴霧乾燥したＣＡＰシュードラテックスである。Ａｑｕａｔｅｒｉｃ内の他の成分は、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、Ｔｗｅｅｎ、及びアセチル化モノグリセリドを含んでもよい。他の適切なセルロース誘導体としては以下が挙げられる：酢酸セルロース・トリメリテート（Ｅａｓｔｍａｎ）；メチルセルロース（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート；（ＨＰＭＣＰ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル（ＨＰＭＣＳ）；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸エステル（例えばＡＱＯＡＴ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ））。性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５ＦグレードなどのＨＰＭＣＰが好適である。この性能は、置換の程度及び種類に基づいて変化し得る。例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適切なグレードとしては、限定するものではないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、及びより高いｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）が挙げられる。これらのポリマーは、水性分散液用の顆粒として、または微粒子として提供される（ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ））。ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気及び胃液に対する透過性が非常に少ない。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、コーティングは、可塑剤及び可能性としては、他のコーティング賦形剤、例えば、着色剤、タルク、及び／またはステアリン酸マグネシウム（当該分野において周知である）などを含んでもよく、通常は含む。好適な可塑剤としては、クエン酸トリエチルシトラート（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ  ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、及びフタル酸ジブチルが挙げられる。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマーは通常、１０〜２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル及びトリアセチンを含む。噴霧またはパンコーティングなどの従来のコーティング技術を使用して、コーティングを施す。コーティングの厚みは、局所送達が消化管内の所望の部位に到達するまで、経口剤形が確実にインタクトで残存するほど、十分なものでなければならない。
【０２６５】
着色剤、粘着性除去剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、界面活性剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、カルヌバワックス（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）またはＰＥＧ）を、可塑剤の他にコーティングに加え、これによりコーティング材料を可溶化または分散させて、コーティング性能及びコーティングされた製品を改善させてもよい。
【０２６６】
他の実施形態では、イブルチニブ及び／または抗癌剤を含む本明細書に記載の製剤は、パルス状の剤形を使用して送達される。パルス状剤形は、制御された遅延時間後の予め定められた時点、または特定の部位にて、１つ以上の即時放出パルスをもたらすことが可能である。多くの他の種類の制御放出系は、当業者に公知であり、かつ本明細書記載の製剤と共に用いることが適切である。そのような送達系の例としては、ポリマーベースの系、例えば、ポリ乳酸及びポリグリコール酸、ポリ無水物（ｐｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）及びポリカプロラクトン；多孔性のマトリックス、コレステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸、または中性脂肪、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドなどのステロールを含む脂質である非ポリマーベースの系；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などが挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，２Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９−２１４（１９９０）；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５１−７５３（２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号、同第４，６２４，８４８号、同第４，９６８，５０９号、同第５，４６１，１４０号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５１６，５２７号、同第５，６２２，７２１号、同第５，６８６，１０５号、同第５，７００，４１０号、同第５，９７７，１７５号、同第６，４６５，０１４号、及び同第６，９３２，９８３号を参照のこと。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤であって、本明細書に記載されているイブルチニブ及び／または抗癌剤の粒子を含み、また対象への経口投与用の少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む製剤が提供される。この製剤は、懸濁のため粉末及び／または顆粒であり、水と混合すると、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０２６８】
経口投与のための液体製剤の剤形は、水性懸濁液であってもよく、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル及びシロップを含むが、これらに限定されない群から選択される。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照のこと。さらに、液体の剤形は以下のような添加物を含んでもよい：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、及び（ｇ）少なくとも１つの香料。いくつかの実施形態では、水性分散液はさらに結晶性阻害薬を含んでもよい。
【０２６９】
Ｔｈｅ  ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５年版、第９０５章）に定義されるように、本明細書に記載の水性懸濁液及び分散液は、少なくとも４時間、均質の状態を保つことができる。均一性は、全組成物の均一性を測定することを考慮して、一貫したサンプリング法によって測定されるべきである。一実施形態では、水性懸濁液は１分未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁することができる。別の実施形態では、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へ再懸濁することができる。また別の実施形態では、水性懸濁液は３０秒未満続く物理的な撹拌によって均質の懸濁液へ再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、均質な水性分散液を維持するのには撹拌は必要ではない。
【０２７０】
水性懸濁液及び分散で使用される崩壊剤の例としては、限定するものではないが、デンプン、例えば、コーンスターチもしくはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのグリコール酸ナトリウムデンプン；セルロース、例えば、木製品（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、メチル結晶セルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロースまたは架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース；グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸塩、例えば、アルギン酸もしくはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）などのクレイ；ゴム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ（Ｋａｒａｙａ）、ペクチン、またはトラガカント；ナトリウムグリコール酸デンプン；ベントナイト；天然の海綿質；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；混合デンプン（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｒｃｈ）中のラウリル硫酸ナトリウム；などが挙げられる。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている水性懸濁液及び分散に適している分散剤は、当該分野で公知であり、これには、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；商業上Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として公知）、ならびに炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアリン酸塩、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、例えば、Ｓ−６３０）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール・ポリマー（チロキサポールとしても公知である）、ポロクサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標））；ならびにポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても公知であるＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）は、エチレンジアミン（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）への、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドの連続付加から誘導される四官能性のブロックコポリマーである）が挙げられる。他の実施形態では、分散剤は以下の薬剤のうちの１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＣ−Ｌ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ及びＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ及びＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）ＵＳＰ  ２９１０（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアリン酸塩；非晶質セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール・ポリマー；ポロクサマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商��））；またはポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても公知であるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）が挙げられる。
【０２７２】
本明細書に記載されている水性懸濁液及び分散に適している湿潤剤は、当該分野で公知であり、これには限定するものではないが、セチルアルコール、グリセロール・モノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）、例えばＴｗｅｅｎ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））及びポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘｓ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）などが挙げられる。
【０２７３】
本明細書に記載されている水性懸濁液または分散に適切な防腐剤としては例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン類（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸及びその塩、パラオキシ安息香酸の他のエステル、例えば、ブチルパラベン、アルコール、例えば、エチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノールなどのフェノール系化合物、または塩化ベンザルコニウムなど第四級化合物が挙げられる。本明細書に用いられるような防腐剤は、微生物の生育を阻害するのに十分な濃度でこの剤形に組み込まれる。
【０２７４】
本明細書に記載されている水性懸濁液または分散液に適切な増粘剤としては、限定するものではないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン類及びそれらの組み合わせが挙げられる。粘度促進剤の濃度は、選択された薬剤及び所望の粘度に依存する。
【０２７５】
本明細書に記載されている水性懸濁液または分散剤に適している甘味剤の例としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿飴、ココア、コーラ、クールサクランボ、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリルリチン酸（ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビール、ラム酒、サッカリン、サフロール、ソルビトール、ハッカ、ハッカクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、野生のサクランボ、冬緑油、キシリトール、またはこれらの香料成分の任意の組み合わせ、例えばアニス−メントール、サクランボ−アニス、シナモン−オレンジ、サクランボ−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、水性分散液は、水性分散の体積の約０．００１％から約１．０％までの範囲の濃度の甘味剤または香料を含んでもよい。別の実施形態では、水性分散液は、この水性分散液の体積の約０．００５％から約０．５％までの範囲の濃度の甘味剤または香料を含んでもよい。また別の実施形態では、この水性分散剤は、水性分散液の体積の約０．０１％から約１．０％までの範囲の濃度の甘味剤または香料を含んでもよい。
【０２７６】
上記の添加物に加えて、液体製剤はまた、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤など、一般に当該分野で使用される不活性な希釈剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレン・グリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、油類、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油及び胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などである。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的製剤は、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）であってもよい。エマルジョンとは、別の形状、通常ならば、溶滴の形状における１つの不混和相の分散である。一般的に、エマルジョンは活発な機械的分散によって生成される。ＳＥＤＤＳは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、外部で機械的に分散または撹拌を行わずに過度の水に加えられると、自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、液滴を溶液中に行き渡らせるために穏やかに混合するだけですむということである。さらに、水または水相を投与直前に加えることも可能で、これによって不安定であるか、または疎水性の活性成分の安定性が確保される。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口及び非経口送達のための、効果的な送達系を提供する。ＳＥＤＤＳは疎水性の活性成分の生体利用効率を改善し得る。自己乳化型投与剤形を生成する方法は当該分野で公知であり、これには、例えば、限定するものではないが、米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号、及び、同第６，９６０，５６３号（その各々は参照によって具体的に組み込まれる）が挙げられる。
【０２７８】
所定の添加物は分野の異なる実行者によって異なって分類されることが多いか、または、いくつかの異なる機能のいずれかのために共通して用いられることがあるため、本明細書に記載の水性分散液及び懸濁液中で用いられる上記列挙した添加物の間には重複があることを理解されたい。したがって、上記列挙した添加物は、本明細書に記載の製剤に含まれ得る添加物の種類の単なる一例にすぎず、かつ、これらに限定されるわけでもないと解釈されるべきである。このような添加剤の量は、所望の特定の特性に従って、当業者によって容易に決定することができる。
【０２７９】
（鼻腔内製剤）
経鼻投与の製剤は、当該分野で公知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号、及び同第６，３９１，４５２号（その各々は参照によって具体的に組み込まれる）に記載されている。当該分野で周知であるこれらの技術及び他の技術に従って準備されるイブルチニブ及び／または抗癌剤を含む製剤は、当該分野で公知のベンジルアルコールまたは他の好適な保存料、フルオロカーボン、及び／または他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照のこと。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切で非毒性の、薬学的に許容される成分を用いて調製する。これらの成分は鼻腔剤形の調製における当業者には公知であり、これらのうちのいくつかは、当該分野において標準的な参考文献であるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５において見出すことができる。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形（例えば、溶液、分散液、軟骨剤、またはゲル）の正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は一般的に、活性成分に加えて、大量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤、または分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も同様に存在してもよい。鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張であるべきである。
【０２８０】
吸入による投与に関して、本明細書に記載されるのは、エアロゾル、噴霧、または粉末としての形態であり得る。本明細書に記載の薬学的組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを用いて、加圧型パックまたは噴霧器から送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合、投与単位は、一定量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、ほんの一例として、吸入具または吸入器を用いるためのゼラチンのカプセル及び薬包を、本明細書に記載の化合物の粉末混合物及び好適な粉末基材（例えば、ラクトースまたはスターチ）を含むように処方してもよい。
【０２８１】
（口腔製剤）
口腔製剤は、当該分野で公知の様々な製剤を用いて投与され得る。例えば、そのような製剤としては、限定するものではないが、米国特許番号４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号、及び同第５，７３９，１３６号（その各々は参照によって具体的に組み込まれる）が挙げられる。さらに、本明細書に記載の口腔剤形は、生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体（この剤形を口腔粘膜に接着させるようにも機能する）をさらに含んでもよい。口腔剤形は、予め定められた期間にわたって次第に浸食されるように加工され、その送達は本質的にその期間を通して行われる。当業者には理解されているように、口腔の薬物送達は、薬物の経口投与に伴う不利益（例えば、吸収の遅さ、消化管に存在する流体による活性化剤の分解、及び／または肝臓における初回通過時の不活性化）を避ける。生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体に関して、所望の薬物の放出特性が損なわれず、かつこの担体がイブルチニブ及び／または抗癌剤、ならびに口腔の投与単位に存在し得る任意の他の構成要素と適合する限り、実際にこのような任意の担体を用いてもよいことが予想される。一般的に、ポリマー担体は、口腔粘膜の湿潤表面と接着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書に用いられるポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー、及び、例えば「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はそのようなポリマーの１つである）として公知である、コポリマーが挙げられる。他の構成要素も、本明細書に記載の口腔剤形に組み込まれてよく、これには、限定するものではないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色料、保存料などが挙げられる。口腔投与または舌下投与のために、組成物は従来の手法で処方された錠剤、トローチ剤、またはゲルの形状をとってもよい。
【０２８２】
（経皮製剤）
本明細書に記載の経皮製剤は、当該分野で記載された様々な装置を用いて投与されてもよい。例えば、そのような装置としては、限定するものではないが、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号、及び、第６，９４６，１４４号（その各々は全体として参照によって具体的に組み込まれる）が挙げられる。
【０２８３】
本明細書に記載の経皮剤形は、当該分野で慣習的である、ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。一実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、以下の少なくとも３つの成分を含む：（１）イブルチニブ及び抗癌剤の化合物の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性のアジュバント。加えて、経皮製剤は、追加の構成要素、例えば、限定するものではないが、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などを含んでもよい。いくつかの実施形態では、この経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚からのこの経皮製剤の除去を防ぐために、織布基材、または不織布基材をさらに含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持することが可能である。
【０２８４】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを使用してもよく、ポリマーまたは接着剤中で溶解及び／または分散される、脂溶性のエマルジョンまたは緩衝水溶液であってもよい。このようなパッチは、連続的、パルス状、または要求に応じた医薬品の送達のために構築され得る。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮パッチは、イブルチニブ及び抗癌剤の制御された送達を提供することができる。律速膜を用いることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、吸収の速度を遅らせることができる。逆に、吸収促進剤を用いて、吸収を促進してもよい。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含んでもよい。例えば、経皮デバイスとは、裏当て材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）、必要に応じて担体とともに化合物を含むリザーバー、必要に応じて、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、ならびにこのデバイスを皮膚に固定するための手段を備える包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
【０２８５】
（注射可能な製剤）
イブルチニブ及び／または抗癌剤の化合物を含み、筋肉注射、皮下注射、または静脈注射に適切な製剤としては、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、及び、滅菌した注射剤または分散剤に再構築される滅菌した粉末が挙げられる。好適な水溶性及び非水溶性の担体の例は、希釈剤、溶媒、または、ビヒクル、例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを用いること、分散の際に必要な粒子の大きさを維持すること、及び界面活性剤を用いることによって、維持可能である。皮下注射に適切な製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤などの添加物を含んでもよい。微生物の成長は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような様々な抗菌剤及び抗真菌薬によって確実に防止可能である。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい場合がある。注射可能な医薬品形態の持続的な吸収は、吸収を遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを用いることによって可能となる。
【０２８６】
静脈注射のために、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または、緩衝生理食塩水などの生理学的に適合する緩衝液中で処方され得る。経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、その製剤中で用いられる。このような浸透剤は、一般的に、当該分野で公知である。他の非経口注射のために、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液または賦形剤とともに、水溶液または非水溶液を含んでもよい。このような賦形剤は、一般的に、当該分野で公知である。
【０２８７】
非経口注射は、ボーラス投与または持続投与を包含し得る。注射のための製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器において、加えられた防腐剤とともに提供されてもよい。本明細書に記載の薬学的組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌懸濁液、水溶液、またはエマルジョンとして、非経口注射に適切な形状であり得、かつ懸濁剤、安定化剤、及び／または分散剤のような処方剤を含んでもよい。非経口投与用の薬学的製剤は、水溶性型の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含んでもよい。必要に応じて、懸濁液はまた、適切な安定剤または化合物の溶解度を増大させて、高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前には、適切なビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０２８８】
（他の製剤）
ある特定の実施形態では、例えば、リポソームまたはエマルジョンなどのような薬学的化合物の送達系を利用してもよい。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含んでもよい。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与可能であるとともに、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、または軟骨剤などの様々な局所的に処方可能な組成物中に処方することも可能である。このような薬学的な化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、及び防腐剤を含んでもよい。
【０２９０】
本明細書に記載される化合物はまた、直腸組成物、例えば、浣腸剤、直腸ゲル、直腸発泡剤（ｒｅｃｔａｌ  ｆｏａｍｓ）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、または停留浣腸剤中に処方されてもよく、これらは、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤用基剤、ならびに、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態では、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、必要に応じてココアバターと組み合わせて、最初に融解される。
【０２９１】
（投薬及び治療レジメン）
いくつかの実施形態では、抗癌剤と組み合わせて投与されるイブルチニブの量は、１０ｍｇ／日から、１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日〜７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、１日あたりに投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、または約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約７０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、１日あたりに投与されるイブルチニブの量は、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、または約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日あたりに投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ未満、または約１０００ｍｇ超である。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、イブルチニブと組み合わせて投与される抗癌剤の量は、０．０１μＭから１００μＭ以下である。いくつかの実施形態では、抗癌剤の量は、約０．０１μＭ〜約１００μＭである。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＪＡＫ３、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態ではイブルチニブと組み合わせて投与されるＭＡＬＴ１阻害薬の量は、０．０１μＭ〜１００μＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害薬の量は、約０．０１μＭ〜約１００μＭである。いくつかの実施形態では、イブルチニブと組み合わせて投与されるＪＡＫ３阻害薬の量は、０．０１μＭ〜１００μＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ３阻害薬の量は、約０．０１μＭ〜約１００μＭである。いくつかの実施形態では、イブルチニブと組み合わせて投与されるＭＣＬ−１阻害薬の量は、０．０１μＭ〜１００μＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬ−１阻害薬の量は、約０．０１μＭ〜約１００μＭである。いくつかの実施形態では、イブルチニブと組み合わせて投与されるＩＤＨ１阻害薬の量は、０．０１μＭ〜１００μＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１阻害薬の量は、約０．０１μＭ〜約１００μＭである。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、イブルチニブと組み合わせて投与されるＰＩＭ阻害薬の量は、０．０１μＭ〜１００μＭ以下である。いくつかの実施形態では、ＰＩＭ阻害薬の量は、約０．０１μＭ〜約１００μＭである。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、イブルチニブは１日１回、１日２回、または１日３回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及び抗癌剤は、１日１回同時投与される（例えば、単回の剤形で）。いくつかの実施形態では、この抗癌剤は、ＭＡＬＴ１、ＪＡＫ３、ＭＣＬ−１またはＩＤＨ１の阻害薬である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＭＡＬＴ１阻害薬は、１日１回、同時投与される（例えば、単回の剤形で）。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＪＡＫ３阻害薬は、１日１回、同時投与される（例えば、単回の剤形で）。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＭＣＬ−１阻害薬は、１日１回、同時投与される（例えば、単回の剤形で）。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＩＤＨ１阻害薬は、１日１回、同時投与される（例えば、単回の剤形で）。いくつかの実施形態では、このＰＩＭ阻害薬は、１日１回、１日２回、または１日３回、投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬は、１日１回、同時投与される（例えば、単回の剤形で）。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、予防的、治療的または維持的な治療のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の組成物は、治療適用のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、治療適用のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、治療適用のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、例えば、寛解期の患者のために、維持治療として投与される。
【０２９６】
患者の状態が改善する症例では、医師の裁量に応じて、化合物の投与は、連続して与えられてもよい；あるいは、投与される薬物の用量は、ある特定の期間、一時的に低減されるか、または一時的に停止されてもよい（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、または３６５日間を含む、２日間から１年間の間で変化してもよい。休薬期間中の用量低減は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む、１０％〜１００％であってもよい。
【０２９７】
患者の病状の改善が起こると、必要に応じて、維持用量が投与される。その後、投薬量もしくは投与の頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または病状が保持されるレベルまで低減されてもよい。しかしながら、患者は、症状の任意の再発に応じて、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【０２９８】
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、対象の固有性（例えば、重量）、または治療を必要とする宿主などの要因によって変化するであろうが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び治療される対象または宿主を含む症例を取り巻く特定の環境に従って、当該分野で公知の様式で、慣用的に決定することができる。しかしながら、一般に、成人ヒト治療のために用いられる用量は、典型的には、１日あたり０．０２〜５０００ｍｇまたは１日あたり約１〜１５００ｍｇの範囲であろう。所望の用量は、単回用量で、または同時に（もしくは短期間にわたって）もしくは適切な間隔で、例えば、１日あたり２、３、４以上の小用量で投与される分割用量で、都合よく与えられてもよい。
【０２９９】
本明細書に記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単回投与に適切な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、１つ以上の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、製剤の別個の量を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた錠剤またはカプセル及びバイアル瓶もしくはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再閉鎖不能容器にパッケージングすることができる。あるいは、多数回投与用の再閉鎖不能容器を用いてもよく、この場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、限定するものではないが、アンプルを含む単位剤形で、または追加の防腐剤を含むマルチ用量容器で与えられてもよい。
【０３００】
前述の範囲は、個体治療レジメンに関する変数の数が大きく、これらの推奨される値からの相当の偏位が珍しくないので、示唆的なものにすぎない。そのような投薬量は、多数の変数、限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患もしくは病状、投与の様式、個々の対象の必要量、治療される疾患もしくは病状の重症度、及び実践者の判断に応じて、変更されてもよい。
【０３０１】
そのような治療的レジメンの毒性及び治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％まで致死する用量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療的効果のある用量）の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定し得る。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であって、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との比率として表現することができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のために投薬量の範囲を定式化するのに使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、最小毒性のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に収まる。この投薬量は、使用される剤形及び利用される投与経路によって、この範囲内で変化してもよい。
【０３０２】
キット／製品
本明細書に記載されるのは、ある特定の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の方法に使用するためのキット及び製品である。そのようなキットは、担体、パッケージ、またはバイアル瓶、管などの１つ以上の容器を受容するように区分化された容器を備え、この容器（複数可）のそれぞれは、本明細書に記載される方法において用いられる別々の要素のうちの１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管が挙げられる。一実施形態では、この容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０３０３】
本明細書に提供される製品は、パッケージング材料を備える。薬学的パッケージング材料の例としては、限定するものではないが、ブリスターパック、ボトル、管、袋、容器、ボトル、ならびに選択される製剤ならびに意図される投与及び治療の様式に適した任意のパッケージング材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０４】
例えば、容器（複数可）は、必要に応じて組成物中に、または本明細書に開示されるようにＩＤＨ１、ＭＣＬ−１またはＭＡＬＴ１を阻害する抗癌剤と組み合わせて、イブルチニブを含む。いくつかの実施形態では、この容器は、ＰＩＭ阻害薬を含んでもよい。そのようなキットは、必要に応じて、識別用の記述もしくはラベルまたは本明細書に記載される方法におけるその使用に関する説明書を備える。
【０３０５】
キットは、典型的には、内容物を列挙したラベル及び／または使用説明書、ならびに使用説明書を含む添付文書を備える。また１組の説明書も、典型的には、含まれるであろう。
【０３０６】
一実施形態では、ラベルは、容器上にあるか、または容器に付随している。一実施形態では、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字、または他の記号が、容器自体に付着されるか、成形されるか、またはそこに刻まれる場合、容器上に存在する：ラベルは、共に容器を保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、例えば、添付文書として、容器に付随される。一実施形態では、ラベルを用いて、その内容物が、特定の治療用途のために用いられるものであることを示す。ラベルはまた、本明細書に記載される方法におけるものなどの、内容物の使用のための指示も示す。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置内に存在する。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を備える。一実施形態では、パックまたはディスペンサー装置には、投与のための説明書が添付される。一実施形態では、パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、及び販売を規制する政府機関が定める様式で容器に関する通知を添付され、その通知は、その機関による、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の認可を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物に関する米国食品医薬品局によって認可されたラベリング、または認可された製品添付物である。一実施形態では、また、適合する薬学的担体中で処方される本明細書に提供される化合物を含有する組成物が、示される病状の治療のために調製され、適切な容器に入れられ、表示される。
【実施例】
【０３０８】
これらの実施例は、例示的な目的のために示すものであって、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではない。
【０３０９】
（実施例１：ＩＤＨ１またはＭＡＬＴ１阻害薬と組み合わせてイブルチニブを用いる、細胞生存度に関する併用薬治療）
種々のＤＬＢＣＬ細胞株を、インビトロで試験して、ＩＤＨ１またはＭＡＬＴ１阻害薬のいずれかとのイブルチニブの相乗効果及び拮抗作用を決定した。
【０３１０】
実験中に用いられるＤＬＢＣＬ細胞株は、ＴＭＤ８、ＯＣＩ−ＬＹ３、ＯＣＩ−ＬＹ１０、Ｕ−２９３２及びＳＵ−ＤＨＬ−２を含んだ。
【０３１１】
ＤＬＢＣＬ細胞を、１×１０４個の細胞または２×１０４個の細胞のいずれかで、９６−Ｗプレートの各々のウェル上に播種した（表１）。
【表１】
2017523207.tif 000012
【０３１２】
イブルチニブは、１００００、２０００、４００、８０、１６、３．２、０．６４、０．１２８、０．０２５６、及び０ｎＭの濃度で、実験の間用いられた。ＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８及びＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２の濃度は、表２に示される。イブルチニブのストック溶液は、２０ｍＭの濃度で調製した。ＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８及びＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２用のストック溶液は、各々、５０ｍＭ濃度で調製した。
【表２】
2017523207.tif 000013
【０３１３】
９６−Ｗプレートの各々のウェルに、１００μＬのイブルチニブ（２×の標的濃度；各々の細胞株の適切な細胞培地を用いて希釈した）、５０μＬのＡＧＩ５１９８（ＩＤＨ１阻害薬）及び／またはＭＩ−２（ＭＡＬＴ１阻害薬）を、４×の標的濃度で、及び５０μＬの細胞（これも４×の標的濃度）を添加した。次いで、９６−Ｗプレートを、３日間インキュベートした。細胞生存度は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて検査した。
【０３１４】
（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ）
４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を、９６−Ｗプレートの各々のウェルに直接添加した。次いで、そのプレートを、室温で１０〜２０分の間、Ｓｈａｋｅｒ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ  Ｗｅｌｌｍｉｘ）で５速で振盪した。次に、１００μＬの混合された培地を、アッセイのために白色、不透明、平底９６−Ｗプレートに移した。Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３照度計を、蛍光シグナルを検出及び測定するために用いた。測定は、室温で行った。
【０３１５】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ試薬を、使用前に解凍した。第二の９６−Ｗプレート上に事前に播種し、室温で３０分間インキュベートした細胞を、較正の目的に用いた。
【０３１６】
表３は、９６−Ｗプレート上の実験デザインのレイアウトを示す。
【表３】
2017523207.tif 000014
【０３１７】
表４〜８は、各々の細胞株について発光を示す。
【表４】
2017523207.tif 000015
【表５】
2017523207.tif 000016
【表６】
2017523207.tif 000017
【表７】
2017523207.tif 000018
【表８】
2017523207.tif 000019
【０３１８】
発光の測定値を引き続き処理し、解析して、各々の細胞株で、イブルチニブ及びＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８の組み合わせ、またはイブルチニブ及びＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２の組み合わせのいずれかについて組み合わせ指数（ＣＩ）を導いた。ＣＩは、２つの薬物の組み合わせの相互作用特性の定量的な表現である。一般に、組み合わせは、相乗作用的（ＣＩ＜１）、相加的（ＣＩ＝１）、または拮抗作用的（ＣＩ＞１）として記載される。相乗効果はさらに、極めて強力な相乗作用（＜０．１）、強力な相乗作用（０．１〜０．３）、相乗作用（０．３〜０．７）、中度の相乗作用（０．７〜０．８５）、及びわずかな相乗作用（０．８５〜０．９）に分けられる。表９〜２３は、各々の細胞株における、ＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８との、またはＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２とのいずれかとのイブルチニブとの組み合わせのＣＩ値を図示する。表９及び１０は、ＴＭＤ８細胞株における、ＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８またはＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２のいずれかと組み合わせたイブルチニブのＣＩ値を図示する。表１１及び１２は、ＯＣＩ−ＬＹ１０細胞株における、ＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８またはＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２のいずれかと組み合わせたイブルチニブのＣＩ値を図示する。表１３及び１４は、ＯＣＩ−ＬＹ３細胞株における、ＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８またはＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２のいずれかとの組み合わせにおけるイブルチニブのＣＩ値を図示する。表１５及び１６は、Ｕ２９３２細胞株における、ＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８またはＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２のいずれかと組み合わせたイブルチニブのＣＩ値を図示する。表１７及び１８は、ＳＵ−ＤＨＬ−２細胞株における、ＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８またはＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２のいずれかと組み合わせた、イブルチニブのＣＩ値を図示する。表９〜１４の灰色の領域は、それぞれイブルチニブ及びＩＤＨ１またはＭＡＬＴ１阻害薬のいずれかの組み合わせについての相乗作用を示す。
表９〜１０：ＴＭＤ８細胞株
【表９】
2017523207.tif 000020
【表１０】
2017523207.tif 000021
表１１〜１２：ＯＣＩ−ＬＹ−１０細胞株
【表１１】
2017523207.tif 000022
【表１２】
2017523207.tif 000023
表１３〜１４：ＯＣＩ−ＬＹ−３細胞株
【表１３】
2017523207.tif 000024
【表１４】
2017523207.tif 000025
表１５〜１６：Ｕ２９３２細胞株
【表１５】
2017523207.tif 000026
【表１６】
2017523207.tif 000027
表１７〜１８：ＳＵ−ＤＨＬ−２細胞株
【表１７】
2017523207.tif 000028
【表１８】
2017523207.tif 000029
【０３１９】
（実施例２：ＪＡＫ３またはＭＣＬ−１阻害薬と組み合わせてイブルチニブを用いる細胞生存度についての併用薬治療）
【０３２０】
種々のＤＬＢＣＬ細胞株を、インビトロで試験して、イブルチニブとＭＣＬ−１またはＪＡＫ３阻害薬との相乗作用的効果及び拮抗作用を決定した。
【０３２１】
実験中に用いられるＤＬＢＣＬ細胞株としては、ＴＭＤ８、ＯＣＩ−ＬＹ３、ＯＣＩ−ＬＹ１０、Ｕ−２９３２、ＳＵ−ＤＨＬ−２、及びＨＢＬ−１が挙げられる。
【０３２２】
ＤＬＢＣＬ細胞は、１×１０４個の細胞または２×１０４個の細胞のいずれかで、９６−Ｗプレートの各々のウェルに播種した（表１９）。
【表１９】
2017523207.tif 000030
【０３２３】
ＴＭＤ８細胞に用いられる培養培地は、Ｒ−１０＋Ｓ（ＯＣＩ−ＬＹ−３について）であって、及びＯＣＩ−ＬＹ−１０細胞は、ＩＭ−１０であって、及びＵ−２９３２及びＳＵ−ＤＨＬ−２細胞については、Ｒ−１０であった。
【０３２４】
イブルチニブは、２００００、４０００、８００、１６０、３２、６．４、１．２８、０．２５６、０．０５１２、及び０ｎＭ濃度で、実験中に用いた。ＪＡＫ３及びＭＣＬ−１阻害薬の濃度を表２０に示す。
【表２０】
2017523207.tif 000031
【０３２５】
９６−Ｗプレートの各々のウェルに対して、イブルチニブを、２００００、４０００、８００、１６０、３２、６．４、１．２８、０．２５６、０．０５１２、または０ｎＭの最終濃度で、ＪＡＫ３阻害薬トファシチニブを、１０μＭの最終濃度で、またはＭＣＬ−１阻害薬ＭＩＭ１を３μＭの最終濃度で添加し、及び細胞の適切な濃度を、１ウェルあたり１×１０４細胞または２×１０４細胞のいずれかの濃度にした。次いで、９６−Ｗプレートを３日間インキュベートした。細胞生存は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて検査した。
【０３２６】
（細胞力価Ｇｌｏアッセイ：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ａｓｓａｙ）
４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を、９６−Ｗプレートの各々のウェルに直接添加した。次いで、そのプレートをＳｈａｋｅｒ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ  Ｗｅｌｌｍｉｘ）で、５速で、１０〜２０分間、室温で振盪した。次に、１００μＬの混合培地を、アッセイのために、白色、不透明、平底９６−Ｗプレートに移した。Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３照度計を、発光シグナルを検出及び測定するために用いた。測定値は、室温でとった。
【０３２７】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ試薬を使用前に解凍した。第二の９６−Ｗプレート上に事前に播種し、室温で３０分間インキュベートした細胞を、較正の目的に用いた。
【０３２８】
表２１は、９６−Ｗプレート上の実験デザインのレイアウトを示す。
【表２１】
2017523207.tif 000032
【０３２９】
表２２〜２７は、各々の細胞株についての発光を図示する。
【表２２】
2017523207.tif 000033
【表２３】
2017523207.tif 000034
【表２４】
2017523207.tif 000035
【表２５】
2017523207.tif 000036
【表２６】
2017523207.tif 000037
【表２７】
2017523207.tif 000038
【０３３０】
発光の測定値を引き続き処理し、解析して、各々の細胞株で、ＪＡＫ３阻害薬であるトファシチニブまたはＭＣＬ−１阻害薬であるＭＩＭ１のいずれかとのイブルチニブの組み合わせについて組み合わせ指数（ＣＩ）を導いた。ＣＩは、２つの薬物の組み合わせの相互作用特性の定量的な表現である。一般に、組み合わせは、相乗作用的（ＣＩ＜１）、相加的（ＣＩ＝１）、または拮抗作用的（ＣＩ＞１）として記載される。相乗効果はさらに、極めて強力な相乗作用（＜０．１）、強力な相乗作用（０．１〜０．３）、相乗作用（０．３〜０．７）、中度の相乗作用（０．７〜０．８５）、及びわずかな相乗作用（０．８５〜０．９）に分けられる。表２８〜３９は、各々の細胞株における、各々のイブルチニブ及びＪＡＫ３またはＭＣＬ−１阻害薬の組み合わせについてＣＩ値を図示する。表２８及び２９は、ＴＭＤ８細胞株における、ＪＡＫ３阻害薬であるトファシチニブまたはＭＣＬ−１阻害薬であるＭＩＭ１のいずれかと組み合わせたイブルチニブのＣＩ値を図示する。表３０及び３１は、ＯＣＩ−ＬＹ−１０細胞株におけるＪＡＫ３阻害薬であるトファシチニブまたはＭＣＬ−１阻害薬であるＭＩＭ１のいずれかと組み合わせたイブルチニブのＣＩ値を図示する。表３２及び３３は、ＯＣＩ−ＬＹ−３細胞株において、ＪＡＫ３阻害薬であるトファシチニブまたはＭＣＬ−１阻害薬であるＭＩＭ１のいずれかと組み合わせたイブルチニブのＣＩ値を図示する。表３４及び３５は、ＨＢＬ−１細胞株において、ＪＡＫ３阻害薬であるトファシチニブまたはＭＣＬ−１阻害薬であるＭＩＭ１のいずれかと組み合わせたイブルチニブのＣＩ値を図示する。表３６及び３７は、Ｕ２９３２細胞株において、ＪＡＫ３阻害薬であるトファシチニブまたはＭＣＬ−１阻害薬であるＭＩＭ１のいずれかと組み合わせたイブルチニブのＣＩ値を図示する。表３８及び３９は、ＳＵ−ＤＨＬ−２細胞株において、ＪＡＫ３阻害薬であるトファシチニブまたはＭＣＬ−１阻害薬であるＭＩＭ１のいずれかと組み合わせたイブルチニブのＣＩ値を図示する。表２８〜３９の灰色領域は、それぞれ、イブルチニブ及びＪＡＫ３またはＭＣＬ−１阻害薬組み合わせの相乗作用を示す。
表２８〜２９：ＴＭＤ８細胞株
【表２８】
2017523207.tif 000039
【表２９】
2017523207.tif 000040
表３０〜３１：ＯＣＩ−ＬＹ−１０細胞株
【表３０】
2017523207.tif 000041
【表３１】
2017523207.tif 000042
表３２〜３３：ＯＣＩ−ＬＹ−３細胞株
【表３２】
2017523207.tif 000043
【表３３】
2017523207.tif 000044
表３４〜３５：ＨＢＬ−１細胞株
【表３４】
2017523207.tif 000045
【表３５】
2017523207.tif 000046
表３６〜３７：Ｕ２９３２細胞株
【表３６】
2017523207.tif 000047
【表３７】
2017523207.tif 000048
表３８〜３９：ＳＵ−ＤＨＬ−２細胞株
【表３８】
2017523207.tif 000049
【表３９】
2017523207.tif 000050
【０３３１】
図１Ａ及び１Ｂは、ＭＣＬ−１、ＪＡＫ３、ＩＤＨ１、及びＭＡＬＴ１の阻害薬と組み合わせたイブルチニブの相互作用特性を図示する。イブルチニブとＭＣＬ−１阻害薬ＭＩＭ１との組み合わせは、ＬＹ１０細胞で相乗作用的効果を発揮することが示された（赤）。本明細書において示されるとおり、相乗作用的効果（赤）は、極めて強力な相乗作用（ＣＩ＜０．１）を示す。ＴＭＤ８及びＨＢＬ１細胞の両方で、ＭＣＬ−１阻害薬ＭＩＭ１及びイブルチニブの組み合わせは、これらの細胞をイブルチニブに対して感作させた（オレンジ）。本明細書において示されるとおり、この感作効果（オレンジ）によって、イブルチニブ及びＭＩＭ１の組み合わせが、強力な相乗作用からわずかな相乗作用（０．１〜０．９）におよんだことが示される。残りの細胞株ではＭＩＭ１及びイブルチニブの組み合わせに関して効果は観察されなかった（灰色）。効果なしとは、本明細書において言う場合、その組み合わせが、イブルチニブに対する細胞の感度を変化しないことを示した。いくつかの場合には、効果なしとは、拮抗作用が観察されないことを示した。
【０３３２】
イブルチニブとＪＡＫ３阻害薬であるトファシチニブとの組み合わせによって、ＴＭＤ８細胞をイブルチニブに対して感作した（オレンジ）。残りの細胞株には、イブルチニブ及びトファシチニブの組み合わせで効果は観察されなかった（灰色）。
【０３３３】
イブルチニブとＩＤＨ１阻害薬ＡＧＩ５１９８との組み合わせは、ＴＭＤ８及びＬＹ１０細胞をイブルチニブに対して感作した（オレンジ）。残りの細胞には、イブルチニブ及びＡＧＩ５１９８の組み合わせで効果は観察されなかった（灰色）。
【０３３４】
イブルチニブとＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ−２との組み合わせは、ＴＭＤ８及びＬＹ１０細胞をイブルチニブに対して感作した（オレンジ）。残りの細胞株には、イブルチニブ及びＭＩ−２の組み合わせで効果は観察されなかった（灰色）。
【０３３５】
（実施例３：プロテアソームまたはＭＡＬＴ１阻害薬と組み合わせたイブルチニブは、ＣＡＲＤ１１変異を含むＪｅｋｏ細胞を感作する）
（細胞株）
ＭＣＬ細胞株であるＪｅｋｏ細胞、及びＤＬＢＣＬ細胞株であるＯＣＩ−Ｌｙ３をこの実験に用いた。
【０３３６】
（安定した細胞株作成）
ＣＡＲＤ１１  ｍｕｔ２は、１つのアミノ酸置換（Ｌ２４４Ｐ）を含み、かつｍｕｔ１０は、１つのアミノ酸挿入（Ｌ２２５ＬＩ）を含む。これらの２つのＣＡＲＤ１１変異体は、部位特異的突然変異誘発方法を用いて作成した。野性型（ＷＴ）または変異体（ＭＵＴ）ＣＡＲＤ１１  ｃＤＮＡを、レンチウイルスベクターｐＣＤＨ−ＥＦ１に挿入した。内因性ＣＡＲＤ１１の発現をノックダウンするＣＡＲＤ１１  ３’非翻訳領域を標的とするｓｈＲＮＡを、レンチウイルスｓｈＲＮＡベクターｐＧｒｅｅｎＰｕｒｏ中に構築した。イブルチニブ感受性マントル細胞株であるＪｅｋｏ細胞を、ＣＡＲＤ１１過剰発現及びｓｈＲＮＡ構築物を含むウイルススープで感染させた。感染後、細胞を、Ｇ４１８及びピューロマイシンで選択した。
【０３３７】
（ＤＮＡ配列決定法）
全エキソンの配列決定は、Ｉｌｌｕｍｉｎａシーケンサーで行った。エキソーム・キャプチャー（Ｅｘｏｍｅ  ｃａｐｔｕｒｅ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｈｕｒｅｓｅｌｅｃｔ  Ｖ４エンリッチメントで達成した。読み取りは、ＢＷＡを用いてｈｇ１９参照ゲノムと配列し、変異は、サムツールズ・ｍパイルアップ（ｓａｍｔｏｏｌｓ  ｍｐｉｌｅｕｐ）及びカスタム・フィルタリング・スクリプツ（ｃｕｓｔｏｍ  ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ  ｓｃｒｉｐｔｓ）を用いて特定した。サンガー配列決定のための基質は、ＣＡＲＤ１１に特異的なプライマー及び第一鎖のｃＤＮＡで生成されたＰＣＲ産物、または患者ＰＢＭＣから単離された総ＤＮＡであった。
【０３３８】
（併用の研究）
安定な細胞株を、イブルチニブ、またはＭＡＬＴ１もしくはプロテアソーム阻害薬とイブルチニブとの組み合わせに対する感受性について、３日ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏｗアッセイによって試験した。まとめると、１０，０００個の細胞を、９６ウェルのプレートに播種して、種々の濃度の阻害薬で処理した。３日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏｗ試薬をウェルに添加して、発光シグナルを測定した。
【０３３９】
（ウエスタンブロット解析）
細胞溶解液は、種々の濃度の阻害薬を用いて一晩インキュベーションで処理した細胞から調製した。目的のタンパク質に関係する抗体を検出のために用いた。
【０３４０】
（リアルタイムＰＣＲ解析）
総ＲＮＡを、異なる株から単離し、ｃＤＮＡを合成した。内因性のＣＡＲＤ１１及び過剰発現されたＣＡＲＤ１１（野性型ＣＡＲＤ１１またはＣＡＲＤ１１変異体のいずれか）に特異的なプライマーを用いて、内因性ＣＡＲＤ１１、過剰発現されたＣＡＲＤ１１及び総ＣＡＲＤ１１の発現レベルを検出した。
【０３４１】
（考察）
ＣＡＲＤ１１遺伝子における変異を、核酸残基位置６７５で特定した（図２）。変異は三重のＡ挿入であった（図２Ｂ）。追加的な変異も、ＣＡＲＤ１１で観察された（図２Ａ）。ＣＡＲＤ１１変異の機能的な結果を評価するために、Ｊｅｋｏ細胞を、野性型または変異型のいずれかのＣＡＲＤ１１構築物（Ｌ２４４Ｐであるｍｕｔ２、及びＬ２２５ＬＩであるｍｕｔ１０）、及び内因性ＣＡＲＤ１１をノックダウンし得るＣＡＲＤ１１のｓｈＲＮＡを用いて安定に感染させた。改変された細胞株は、野性型または変異型のＣＡＲＤ１１の同様の発現レベル（内因性のＣＡＲＤ１１に匹敵する）を有する（図３）。この変異体ＣＡＲＤ１１を発現するＪｅｋｏ細胞は、野性型ＣＡＲＤ１１を含む細胞よりも約４０％速く増殖した（図４）。Ｌ２２５ＬＩ変異（ｍｕｔ１０）を含むＪｅｋｏ細胞の増殖は、Ｌ２４４Ｐ（ｍｕｔ２）変異を含むＪｅｋｏ細胞または野性型ＣＡＲＤ１１を有するＪｅｋｏ細胞と比較して高かった。さらに、Ｌ２２５ＬＩ及びＬ２４４Ｐの両方の変異によって、Ｊｅｋｏ細胞は、野性型（ｗｔ）ＣＡＲＤ１１を含むＪｅｋｏ細胞に対して、イブルチニブ処理に対する感受性が低くなるように誘導された。ＣＡＲＤ１１の内因性の、過剰発現されたレベル、及び総レベルを、リアルタイムＰＣＲによって検査した（図５）。
【０３４２】
プロテアソーム阻害薬カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）及びベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）及びＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ２を、イブルチニブとの組み合わせで試験して、野性型ＣＡＲＤ１１または変異体ＣＡＲＤ１１のいずれかを含むＪｅｋｏ細胞で、その組み合わせの効果を評価した（図６）。プロテアソーム阻害薬カルフィルゾミブ及びベルケイド及びＭＡＬＴ１阻害薬ＭＩ２の両方とも、変異体ＣＡＲＤ１１を含有するＪｅｋｏ細胞をイブルチニブ処理に対して感作した。カルフィルゾミブまたはＭＩ２のいずれかとのイブルチニブの組み合わせをさらに、ＯＣＩ−Ｌｙ３細胞（ＤＬＢＣＬ細胞株）中で試験した（図７）。イブルチニブとカルフィルゾミブとの組み合わせは、ＯＣＩ−Ｌｙ３細胞を感作したが（図７Ａ）、イブルチニブとＭＩ２との組み合わせは感作しなかった（図７Ｂ）。ＣＡＲＤ１１  Ｌ２２５ＬＩ（ｍｕｔ１０）変異を含むＪｅｋｏ細胞では、Ｍ１２はＣＡＲＤ１１の分解を生じ、かついくつかの場合には、イブルチニブと相乗作用して、ＮＦ−κＢ経路を阻害することが見出された（図８）。
【０３４３】
ＣＡＲＤ１１タンパク質は、受託番号ＡＡＩ１１７２０を有し、かつ表４０に示される配列を有する。
【表４０】
2017523207.tif 000051
【０３４４】
ＣＡＲＤ１１遺伝子は、ＧｅｎＢａｎｋ番号ＢＣ１１１７１９．１を有し、かつ表４１に示される配列を有する。
【表４１】
2017523207.tif 000052
【０３４５】
（実施例４：Ｊｅｋｏ−ＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスモデルにおける、ＭＡＬＴ１阻害薬と組み合わせたイブルチニブ）
Ｊｅｋｏ−ＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスを６つの群に分ける。第１群のマウスは、ビヒクル（すなわち、対照）群である。第２群のマウスは、２４ｍｇ／ｋｇのイブルチニブを投与される。第３群のマウスは、１０ｍｇ／ｋｇのＭＩ２を投与される。第４群のマウスには、２０ｍｇ／ｋｇのＭＩ２が投与される。第５群は、イブルチニブ及び１０ｍｇ／ｋｇのＭＩ２の組み合わせを投与される。第６群のマウスは、イブルチニブ及び２０ｍｇ／ｋｇのＭＩ２の組み合わせを投与される。５０％マトリゲル中で１０×１０６個のＪｅｋｏ細胞を皮下移植した。
【０３４６】
（実施例５：再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）における単一剤イブルチニブに対する初期抵抗性を有する患者の突然変異解析）
試料は、ＭＣＬ２００１（ＳＰＡＲＫ）研究、第２相、多施設、単一アーム研究（ＭＣＬを有する患者が、進行性疾患または許容できない毒性が生じるまで、イブルチニブ５６０ｍｇを経口的に毎日投与された）に参加した患者から得た。９週またはそれより早期に進行性の疾患を有した患者は、初期抵抗性疾患を有するとみなした。全部で１２０例の患者を検査した。この患者をさらに、以下のカテゴリーに小分割した：ステージＩＶ疾患を有する約７７．５％、巨大病変を有する５２．５％、節外性病変のある６０．０％、骨髄病変のある４１．７％、及び芽球様細胞サブタイプのある９．２％。１１０例の患者のうち約２５例（２２．７％）が、初期抵抗性疾患を有するとみなした（例えば、第一疾患評価でＩＲＣ確認の進行性疾患）。１１０例の患者のうちさらに２２例（２０．０％）が応答したが、１２か月内に進行した。これらの患者は、中度の臨床的利点を有するとみなした。ほとんどの患者（５７．３％；６３／１１０）が応答して、寛解が長期持続した。図９は、患者の内訳を、進行性疾患、中度の臨床的利点または応答者として示す。
【０３４７】
ＤＮＡは、ベースライン／前治療の腫瘍試料（例えば、生検または末梢血単核球由来のＣＤ−１９富化細胞）から抽出した。富化されたライブラリーを、Ｏｖａｔｉｏｎ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔシステム（ＮＵＧＥＮ）を用いて、イブルチニブの応答及び耐性に関与する可能性のある９７個の遺伝子のコード領域について特異的なプローブセットで構築した。ディープシーケンシング（１５０ｂｐ、単一末端読み取り）を、ｈｇ１９参照ゲノムに整列された配列で行った。潜在的な体細胞変異を特定した（マイナーな対立遺伝子頻度はｄｂＳＮＰでは、＜１％、＞５％及び＜９５％改変体対立遺伝子、ならびに≧１０総読み取り）。図１０は、臨床特徴または治療時の特徴に基づいた患者の内訳を示す。
【０３４８】
配列データは、もともと初期抵抗性疾患が存在するとみなされた２５例の患者のうち２３例から入手可能であった。これは、平均で９百万の読み取りに基づいた。２７個の遺伝子は、２例以上の患者では非同義的改変体を有することが見出された。図１１は、初期抵抗性、中度の利点及び応答者に関連する、ＭＣＬ患者で観察された遺伝子のセットを示す。イブルチニブに対する抵抗性を獲得したＣＬＬで記載された変異（例えば、ＢＴＫ  Ｃ４８１Ｓ、ＰＬＣγ２  Ｒ６６５Ｗ）が、ＭＣＬ患者で観察された。ＭＬＬ２及びＣＲＥＢＢＰなどのＤＬＢＣＬの発病機序にかかわる遺伝子が、ＭＣＬ患者で観察された。ＰＩＭ１及びＥＲＢＢ４キナーゼ遺伝子における変異は、治療に対して非抵抗性とみなされる患者と比較して、ＰＤを有するＭＣＬ患者の集団ではさらに高頻度に観察された。検出された変異のいくつかはまた、ＮＦ−κＢシグナル伝達にも影響した。
【０３４９】
さらに、初期抵抗性疾患を有する患者は、優先的に、ＰＩＭキナーゼ／ｍＴＯＲ変異、癌遺伝子の変異、例えば、ＥＲＢＢ４及びＢｃｌ２、後成的修飾因子における変異、例えば、ＷＨＳＣ１、ＭＬＬ２及びＣＲＥＢＢＰ、ならびにＮＦ−κＢに関与する遺伝子の変異を有することが観察された（図１１）。
【０３５０】
いくつかの場合には、中度の臨床的利点を有する患者は、ＮＦ−κＢ経路またはＢＣＲシグナル伝達経路に関与する遺伝子中により多くの変異を有するように思われた（図１１）。
【０３５１】
いくつかの場合には、長期持続する応答を有する患者は、図１１に示されるように有する変異が少ないようである。
【０３５２】
図１２は、主な非応答者における遺伝子の解析を図示する。
【０３５３】
図１３は、ＮＦ−κＢ、ＰＩＭ／ｍＴＯＲ、及び後成的修飾因子に応じて遺伝子の分類スキームを図示する。
【０３５４】
図１４Ａ及び図１４Ｂは、ＰＩＭ１経路（図１４Ａ）及びＰＩＭ１発現（ＰＩＭ陽性）または非ＰＩＭ１発現（ＰＩＭ陰性）のいずれかを含む診断の日からの全体的生存解析（図１４Ｂ）のグラフ表示を図示する。図１４Ｂは、Ｓｃｈａｔｚ  ＪＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０１１：２０８：１７９９−１８０７から採用している。
【０３５５】
図１５は、本明細書に記載の変異によって調節されるＮＦ−κＢ経路の模式図を図示する。＊は、Ｒａｈａ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１４；２０：８７−９２に特定される変異を示す。＃は、実施例５に特定した変異を示す。図１５は、Ｃｏｌｏｍｅｒ  Ｄ．Ｃａｍｐｏ  Ｅ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２０１４；２５：７−９から採用している。
【０３５６】
（実施例６：ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ及びＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株におけるＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３発現の解析）
種々のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬまたはＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株を試験して、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３の相対的な内因性遺伝子発現を決定した。
【０３５７】
この実験に含まれるＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株は、ＨＢＬ１、ＴＭＤ８、ＯＣＩ−ＬＹ３、ＯＣＩ−ＬＹ１０、ＳＵ−ＤＨＬ−２、及びＵ−３９３２であった。この実験に含まれるＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ−ＬＹ８、ＯＣＩ−ＬＹ１９、ＲＣＫ−８、ＳＵ−ＤＨＬ−１、ＳＵ−ＤＨＬ−４、ＳＵ−ＤＨＬ−５、ＳＵ−ＤＨＬ−６、ＳＵ−ＤＨＬ−８、ＳＵ−ＤＨＬ−１０、ＷＳＵ−ＮＨＬ、Ｄ８、ＨＴ、ＲＬ、及びＴｏｌｅｄｏであった。
【０３５８】
ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて、遺伝子発現を解析した。
【０３５９】
図１６Ａ〜図１６Ｃは、試験したＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ及びＧＣＢ−ＤＢＣＬの細胞株におけるＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３の相対的な内因性遺伝子発現のグラフ表示を図示する。
【０３６０】
（実施例７：ＴＭＤ８細胞及びＴＭＤ８−コロニー細胞におけるイブルチニブ感度／耐性及びＰＩＭ１発現）
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ  ＴＭＤ８細胞及びＴＭＤ８−コロニー細胞を、このインビトロ実験に用いた。ＴＭＤ８−コロニー細胞は、２４ウェルプレート中に０．９％のメソカルト（ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ）中でＴＭＤ８細胞を播種すること（１０００細胞／ウェル）によって調製し、ＴＭＤ８のコロニー（「ＴＭＤ８−コロニー細胞」）を、インキュベーションの７日後に回収した。というわけで、ＴＭＤ８−コロニー細胞は、コロニー形成能が増大したＴＭＤ８細胞のサブセットであった。
【０３６１】
図１７は、ＴＭＤ８及びＴＭＤ８−コロニー細胞の相対的細胞増殖に対するイブルチニブの効果のグラフ表示を図示する。本明細書において示されるとおり、ＴＭＤ８−コロニー細胞は、ＴＭＤ８細胞と比較してイブルチニブに対してさらに耐性であった。
【０３６２】
図１８は、ＰＩＭ１を含む、種々の遺伝子の相対的な遺伝子発現のグラフ表示を図示する。棒グラフは、相対的遺伝子発現を、ＴＭＤ８−コロニー細胞における相対的遺伝子発現／ＴＭＤ８細胞における相対的遺伝子発現の比として示す。本明細書において示されるとおり、ＴＭＤ８−コロニー細胞は、ＰＩＭ１の発現が増大している。
【０３６３】
（実施例８：ＷＴ及びイブルチニブ−耐性−ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるＰＩＭ１発現の解析）
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株ＴＭＤ８及びＨＢＬ１、ＴＭＤ８−イブルチニブ耐性（「ＴＭＤ８耐性」）、及びＨＣＬ１−イブルチニブ耐性（「ＨＢＬ１耐性」）を、このインビトロ実験のために用いた。ＴＭＤ８−及びＨＢＬ１−イブルチニブ耐性の細胞株を、ＴＭＤ８またはＨＢＬ１親細胞を、漸増濃度のイブルチニブと２週間インキュベートすることによって生成した。イブルチニブに対する感度または耐性は、製造業者の指示に従って、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって確認した。イブルチニブ耐性であるように生成されていないＴＭＤ８及びＨＢＬ１細胞株は、「ＴＭＤ８−ＷＴ」または「ＨＢＬ１−ＷＴ」とも呼ばれる。
【０３６４】
図１９Ａは、ＴＭＤ８−ＷＴ及びＴＭＤ８耐性の細胞株におけるＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３の相対的な遺伝子発現のグラフ表示を図示する。本明細書において示されるとおり、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、及びＰＩＭ３の相対的な遺伝子発現は、ＴＭＤ８耐性の細胞で高い。
【０３６５】
図１９Ｂは、前述の各々における、βアクチン対照のタンパク質発現と比較した、ＴＭＤ８、ＨＢＬ１、ＴＭＤ８耐性の、またはＨＢＬ１耐性の細胞におけるＰＩＭ１タンパク質発現を示す。本明細書において示されるとおり、ＰＩＭ１タンパク質発現は、ＴＭＤ８−ＷＴ細胞よりもＴＭＤ８耐性の細胞において大きく、かつＰＩＭ１タンパク質発現は、ＨＢＬ１−ＷＴ細胞よりもＨＢＬ１耐性の細胞において大きい。したがって、ＰＩＭ１は、イブルチニブ耐性のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞において差次的遺伝子発現を示す。
【０３６６】
（実施例９：ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるイブルチニブとＰＩＭ阻害薬との間の相乗作用の解析）
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株ＨＢＬ１を、このインビトロ実験に用いた。ＨＢＬ１耐性の細胞は、上記で示したとおり生成した。
【０３６７】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイは、製造業者の指示に従って行った。要するに、細胞は、９６ウェルのプレート中で８，０００〜１０，０００細胞／ウェルで、ＰＩＭ阻害薬ＡＺＤ１２０８またはイブルチニブの存在下で、個々にまたは組み合わせて、いずれかで３日間、播種した。用いたイブルチニブ濃度は、５倍希釈中で１０μＭであった。用いたＰＩＭ阻害薬（ＡＺＤ１２０８）濃度は、１０μＭ由来で１０倍希釈中であった。培養物中の生きている細胞の数は、検出された管腔シグナルに比例した、存在するＡＴＰの定量によって決定した。相乗効果スコア及びアイソボログラムは、Ｃｈａｌｉｃｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ）によって算出した（図２０Ｂ及び図２１Ｂ）。本明細書において示されるとおり、アイソボログラム（図２０Ｂ及び図２１Ｂ）に基づいて、ならびにデータポイント及び斜線の左側にあるラインに基づいて、イブルチニブ及びＡＺＤ１２０８は、ＨＢＬ１−ＷＴ及びＨＢＬ−１耐性細胞の両方で相乗作用を有した。
【０３６８】
図２０Ａ〜図２０Ｂ及び図２１Ａ〜図２１Ｂに示されるとおり、イブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬ＡＺＤ１２０８は、ＨＢＬ１−ＷＴ及びＨＢＬ１耐性の細胞の両方で相乗作用を有した。その相乗作用のスコアを表４２に示す。相乗作用スコアが高いほど、高い相乗作用が示された。
【表４２】
2017523207.tif 000053
【０３６９】
図２２Ａ〜図２２Ｂは、イブルチニブ単独の存在下、またはイブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬ＡＺＤ１２０８の両方の存在下における、ＨＢＬ１−ＷＴ（図２３Ａ）及びＨＢＬ１耐性の（図２３Ｂ）細胞の相対的な細胞増殖のグラフ表示を図示する。用いられるＰＩＭ阻害薬の濃度は、１μＭであった。図２３Ｃは、ＨＢＬ１−ＷＴ細胞におけるイブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬ＡＺＤ１２０８の組み合わせ、またはＨＢＬ１耐性の細胞におけるイブルチニブ及びＡＺＤ１２０８の組み合わせのいずれかに関する組み合わせ指数（ＣＩ）のグラフ表示を図示する。ＣＩは、２つの薬物の組み合わせの相互作用特性の定量的な記述である。一般には、この組み合わせは、相乗作用的（ＣＩ＜１）、相加的（ＣＩ＝１）、または拮抗的（ＣＩ＞１）と記載される。本明細書において示されるとおり、イブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬ＡＺＤ１２０８の組み合わせは、ＨＢＬ１−ＷＴ細胞においてよりも、ＨＢＬ１耐性の細胞において、より強力な相乗作用を示した。
【０３７０】
（実施例１０：コロニー形成に対するイブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬の組み合わせの解析）
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株ＨＢＬ１−ＷＴを、このインビトロ実験に用いた。
【０３７１】
ＨＢＬ１−ＷＴ細胞を、薬物を用いないか、イブルチニブ単独か、またはイブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬ＡＺＤ１２０８の組み合わせかによって処理した。図２３は、薬物を用いないか、イブルチニブ単独か、またはイブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬ＡＺＤ１２０８の組み合わせの、ＨＢＬ１−ＷＴ細胞のコロニー形成に対する効果のグラフ表示を図示する。イブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬の組み合わせは、コロニー形成を低減した。
【０３７２】
（実施例１１：併用薬の治療）
この動物研究は、動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））の承認した動物の福祉に関するプロトコールのもとで完了した。ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、マトリゲル含有懸濁液（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で３×１０６個のＨＢＬ１細胞を皮下接種した。腫瘍が約１００ｍｍ３のサイズに達した時、マウスを無作為に、以下の処理群（各々９匹のマウス）のうちの１つに割り当てた：（１）ビヒクル、（２）イブルチニブ（２４ｍｇ／ｋｇ）、（３）ＰＩＭ阻害薬ＡＺＤ１２０８（１０ｍｇ／ｋｇ）、または（４）イブルチニブ（２４ｍｇ／ｋｇ）及びＰＩＭ阻害薬ＡＺＤ１２０８（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ。動物を、経口の胃管栄養法によって毎日１回処理した。腫瘍体積を、週に２回測定し、腫瘍体積＝（長さ×幅２）×０．４として算出した。１８日間にわたる腫瘍サイズを、各々の処理群について、図２４Ｂ〜図２５Ｅに示し、平均値は図２４Ａに示す。本明細書において示されるとおり、イブルチニブ及びＰＩＭ阻害薬の組み合わせは、ＨＢＬ１腫瘍／異種移植片に対するイブルチニブの増殖抑制効果を増強した。
【０３７３】
（実施例１２：ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを有する患者の突然変異解析）
試料は、臨床治験ＮＣＴ００８４９６５４または臨床治験ＮＣＴ０１３２５７０１に参加したＤＬＢＣＬ患者から得た。ＮＣＴ００８４９６５４は、再発性のＢ細胞リンパ腫におけるイブルチニブの第１相用量増量研究であって、ＮＣＴ０１３２５７０１は、再発性及び難治性、または新規なＤＬＢＣＬを有する患者でのイブルチニブの多施設第２相研究であった。全部で４８例のＤＬＢＣＬ患者を、ＰＩＭ１変異について検査した。標的化されたディープ配列決定を用いて、イブルチニブに対する臨床応答に対するＰＩＭ１におけるベースライン変異の影響を決定した。各々の患者のＨ＆Ｅ染色スライドを、確認して、十分な有核の細胞質及び腫瘍の内容を保証した。ＤＮＡ及びＲＮＡを、ＦＦＰＥ  ＤＬＢＣＬ腫瘍生検の非染色切片から抽出した。配列決定は、製造業者の指示に従って、次世代配列決定（Ｎｅｘｔ−Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：ＮＧＳ）−ベースのプロトコール（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）に従い、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ  Ｈｅｍｅ（商標）パネル（ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標））を用いて行った。ヘムパネルによって、ＮＧＳベースのプロトコールを確証して、４０５個の遺伝子の完全なコードＤＮＡ配列、ならびに再配置に関与する３１個の遺伝子の選択されたイントロンを問い合わせる。配列データを処理して、解析して、塩基の置換、挿入、欠失、コピー数変更についてチェックして、遺伝子融合を選択した。３１７個の遺伝子の変異の影響の指標を算出して、全体的な遺伝子変異パターン認識についてプロットした。カイ二乗関連性検定は、変異の影響の統計学的な有意性を決定するために十分な試料サイズが利用可能であった場合に行った。遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）及びハンスの免疫組織化学アルゴリズム（Ｈａｎｓ’  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）を用いてＤＬＢＣＬサブタイプ分類を検討した。Ｏｍｎｉｓｏｆｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＡｒｒａｙ  Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアを用いて、線形判別分析（ＬＤＡ）モデル／分類子及びモデル選択のための５倍相互検証を有する神経回路網（ｎｅｕｒａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ：ＮＮ）を構築した。ＬＤＡは、最終ＧＥＰ分類のために選択した。
【０３７４】
図２５Ａは、ＰＩＭ１変異（６例の患者で観察）、５例のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者、及び１例のＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ患者を示す。ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ、ＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎ、及びＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ変異は、イブルチニブ治療後の進行性疾患（ＰＤ）を有するＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者で見出された。本明細書において示されるとおり、前述のＰＩＭ１変異は、イブルチニブ耐性の指標であり得る。さらに、ＰＩＭ１変異は、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬと診断された患者と比較して、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者ではさらに高頻度であると思われた。ＰＩＭ変異を有する６例の患者のうち５例が、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者であった。これらの５例の患者のうち、４例が、イブルチニブに対して呈する臨床応答が劣っていた（すなわち、ＰＩＭ１変異を有するＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者の８０％が、ＰＩＭ１変異のないＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者での２６例のうちわずか１３例（すなわち、５０％）と比べて、進行性の疾患（ＰＤ）を有する。ＰＩＭ１−ＷＴ及びＰＩＭ１変異体のポリペプチド配列については下の表４３〜４６を参照のこと。
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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図２５Ｂは、ＰＩＭ１のキナーゼドメインの模式図を図示する。この図は、上記で示した臨床治験に参加したＤＬＢＣＬ患者で特定されたＰＩＭ１変異のリストも含む。
【０３７５】
（実施例１３．ＰＩＭ１変異の機能的な結論のインビトロ解析）
ＰＩＭ１変異は、部位特異的突然変異誘発法を用いて生成した。野性型（ＷＴ）または変異体（ＭＵＴ）ＰＩＭ１のｃＤＮＡを、レンチウイルスベクター  ｐＣＤＨに挿入した（図２６）。２９３Ｔ細胞を、ｐＣＤＨ構築物を用いてトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、その細胞を、タンパク質安定性アッセイに用いた。これらの細胞株はまた、本明細書において用いる場合、「修飾された細胞株」または「修飾された細胞」と呼ぶ。
【０３７６】
ＰＩＭ１変異の機能的な結果を評価するために、シクロヘキシミド細胞アッセイを用いて、改変された細胞株でタンパク質安定性を評価した。要するに、真核生物細胞におけるタンパク質安定性の比較は、タンパク質生合成の阻害薬である、シクロヘキシミドによって達成し得る。シクロヘキシミド処理後、タンパク質発現は、ウエスタンブロットによって評価した（図２７Ａ〜図２７Ｅ）。目的のタンパク質と関連する抗体を、検出のために選択した。シクロヘキシミド処理は、図２７Ａ〜図２７Ｅで「ＣＨＸ」として特定される。図２７Ａに示されるとおり、ＰＩＭ１−ＷＴを発現する改変された細胞では、ＰＩＭ１  ＷＴの発現は、シクロヘキシミド処理で低下された。しかし、変異体ＰＩＭ１を発現する改変された細胞では、変異体ＰＩＭ１の発現は、低下されることなく、またはシクロヘキシミド処理で、比較的同じままであった（図２７Ｂ〜図２７Ｅ）。本明細書において示されるとおり、ＰＩＭ１変異は、タンパク質安定性を付与する。
【０３７７】
（実施例１４：イブルチニブで処理されたＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞におけるＰＩＭ１変異のインビトロ解析）
ＰＩＭ１変異は、上記の部位特異的突然変異誘発法を用いて生成した。野性型（ＷＴ）または変異体（ＭＵＴ）ＰＩＭ１  ｃＤＮＡを、レンチウイルスベクターｐＣＤＨ中に挿入した（図２６）。ＴＭＤ８細胞は、ｐＣＤＨ構築物で感染した。感染後、細胞を、ピューロマイシンで選択した。これらの細胞株はまた、本明細書では、「改変された細胞株」または「改変されたＴＭＤ８細胞」とも呼ばれる。
【０３７８】
この方式では、ＰＩＭ１−ＷＴ、ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ、ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ、ＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎを発現する改変されたＴＭＤ８細胞を生成した。改変されたＴＭＤ８細胞を、イブルチニブで処理して、細胞増殖を測定した。図２８及び表４７に示されるとおり、変異体ＰＩＭ１タンパク質を発現するＴＭＤ８細胞は、ＰＩＭ１−ＷＴを発現するＴＭＤ８細胞よりもイブルチニブ処理に対して耐性であった。
【表４７】
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【０３７９】
種々の改変されたＴＭＤ８細胞株の中で相対的な細胞増殖が、実際に、イブルチニブに対する耐性に起因して、またはイブルチニブ処理にかかわらず種々のタンパク質によって付与される増殖速度及び生存度に起因して、であったか否かを評価するために、改変されたＴＭＤ８細胞の４つの群の各々の細胞数及び細胞生存度を、イブルチニブ処理なしで測定した（図３０Ａ〜図３０Ｂ）。イブルチニブの非存在下で４つの改変されたＴＭＤ８細胞株の間で細胞増殖及び変動性に有意な相違は示されなかった（図３０Ａ〜図３０Ｂ）。
【０３８０】
クローン原性の細胞生存アッセイを行って、種々の改変されたＴＭＤ８細胞株の間で、無限に増殖する能力になんらかの相違が存在するか否かを評価した（図３０Ａ〜Ｆ）。変異体ＰＩＭ１を発現する改変ＴＭＤ８細胞は、イブルチニブの非存在下でクローン原性の増大を示した（図３０Ａ）。各々の改変されたＴＭＤ８細胞株に対するイブルチニブの添加は、クローン原性を低下させた（図３０Ｂ）；しかし、クローン原性は、ＰＩＭ１−ＷＴを発現する改変ＴＭＤ８細胞においてより大きい程度まで低下された。図３０Ｃ〜Ｆは、以下を発現する改変されたＴＭＤ８細胞の顕微鏡視野（１００×の倍率）を図示する：ＰＩＭ１  ＷＴ（図３０Ｃ）；ＰＩＭ１  Ｌ２Ｖ（図３０Ｄ）；ＰＩＭ１  Ｐ８１Ｓ（図３０Ｅ）；及びＰＩＭ１  Ｓ９７Ｎ（図３０Ｆ）。
【０３８１】
前述に基づけば、ＰＩＭ１タンパク質レベルは、変異体ＰＩＭ１タンパク質の半減期の延長に起因して増大される場合があるか、及び／またはＰＩＭ１−ＷＴの遺伝子アップレギュレーションに起因して増大される場合もある。
【０３８２】
さらに、ＤＬＢＣＬ細胞株における下流シグナル伝達に対するＰＩＭ１変異の効果の解析を行ってもよい。ＰＩＭ１標的のリン酸化レベル、細胞からのサイトカイン／ケモカイン分泌、及びマイクロアレイ解析を通じた遺伝子発現変化を研究してもよい。ＰＩＭ１は、ＮＦ−ｋＢ  Ｐ６５をリン酸化するので、ＮＦ−ｋＢの遺伝子発現を研究してもよい。
【０３８３】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示の目的でしかなく、当業者に示唆される種々の改変または変更は、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲の中に含まれるものとする。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２４Ｅ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２７Ｄ】
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【図２７Ｅ】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３０Ｄ】
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【図３０Ｅ】
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【図３０Ｆ】
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【国際調査報告】
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