(57)【要約】  式（I）で表されるJAK（ヤヌスキナーゼ）阻害剤3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド硫酸水素塩のI型結晶、およびその製造方法を提供する。該製造方法は式（I）のいずれかの結晶形またはアモルファス化合物固形物を単一有機溶媒中で結晶化させてI型結晶を得ることから成る；この結晶は優れた結晶安定性と化学的安定性を有し、使用した結晶溶媒は毒性と残留性が低く、該化合物を臨床治療により適用し易くしている。2017530146.tif 000005【選択図】なし
2017530146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶が、Cu-Ka線を用いて得られ、2θ角と面間隔で表して、約6.38 (13.85), 10.38 (8.51), 10.75 (8.23), 14.49 (6.11), 15.07 (5.88), 15.58 (5.69), 16.23 (5.46), 17.84 (4.97), 18.81 (4.72), 19.97 (4.44), 20.77 (4.27), 22.12 (4.02), 23.19 (3.83), 24.12 (3.69), 25.51 (3.49), 26.62 (3.35), 27.38 (3.26), 28.56 (3.12) および29.91 (2.99) に特徴的なピークがある図１に示したようなX線粉末回折スペクトルを有することを特徴とする、(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド硫酸水素塩のI型結晶。
【請求項２】
以下：
１）いずれかの結晶形またはアモルファス形の3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド硫酸水素塩の固形物を加熱下に適量の有機溶媒に溶解し、次いで大気圧で溶媒の一部を蒸発させて固形物を沈殿させ、該有機溶媒は３以下の炭素原子を有するアルコールであり；
２）固形物をろ過し、次いでそれを洗浄して乾燥する
のステップを含む、請求項１に記載の3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド硫酸水素塩のI型結晶の製造方法。
【請求項３】
ステップ１）における有機溶媒がメタノールであることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載の3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド硫酸水素塩のI型結晶および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項５】
3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド硫酸水素塩のI型結晶の含有量が０．５ｍｇ〜２００ｍｇであることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される担体が乳糖、マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムの少なくとも１つから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
JAK関連疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１に記載のI型結晶または請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
リウマチ性関節炎および関節リウマチの治療のための薬剤の製造における請求項１に記載のI型結晶または請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル (7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド硫酸水素塩のI型結晶およびその製造方法および用途に関する。本発明の方法に従って製造された式（I）の化合物は関節炎の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
関節炎は世界中で最も一般的な慢性疾患であり、関節炎には多くの原因があり、関節炎によって引き起こされる関節損傷も異なる。現在、トファシチニブ（CP-690550）がPfizer Inc.によって開発された新しい経口のJAK（ヤヌスキナーゼ）経路阻害剤であり、トファシチニブは関節リウマチ治療のために開発された画期的医薬品である。トファシチニブがPfizerの研究所で製造されて以来、該薬物が画期的新薬になることが高く期待された。該薬剤の成功はPfizerの広く批判された研究開発にとって大きな勝利となるであろう。第III相臨床試験の結果はPfizerのトファシチニブの効力はメトトレキサートのものより著しく良いことを示した。
【化１】
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【０００３】
トファシチニブの構造に基づいて、in vitroとin vivoで活性で、高い吸収性のある一連のJAK阻害剤が開発された（特許文献１参照）。特許文献１に開示された化合物がスクリーニングされ、塩に調製して式（I）の(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル (7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド硫酸水素塩が得られ、その製造方法が特許文献２（出願人によって前もって出願された出願）に開示された。式（I）の化合物はJAK阻害剤の好ましい化合物として期待されていて、リウマチ性関節炎や関節リウマチの治療にとって重要な研究意義を有している。
【０００４】
薬剤的に活性な成分の結晶構造は、しばしば薬剤の化学的安定性に影響を与える。異なる結晶化条件と貯蔵条件は化合物の結晶構造に変化をもたらして、時には結晶形の他の型の生成を伴う。一般に、アモルファスの薬物生成物は規則正しい結晶構造を持たず、しばしば乏しい製品安定性、より小さな粒子径、ろ過の困難性、凝集のし易さ、および流動性の乏しさなどの他の欠点を有している。従って、上記製品の種々の特性を改善する必要がある。高い純度と良い化学的安定性を有する新しい結晶形を探索する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2013091539
【特許文献２】PCT特許出願番号 PCT/CN2014/076794
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、式（I）の化合物の安定な結晶形およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明者はX線回折および示差走査熱量（DSC）測定により種々の結晶化条件下で得られた一連の式（I）の化合物の結晶生成物を試験した。式（I）の化合物の安定な結晶形（I型結晶と呼ぶ）は通常の結晶化条件下で得られることが分かった。本願の式（I）の化合物のI型結晶のDSCスペクトルは約２２０℃に融解吸熱ピークを示す。Cu-Ka線を用いて得られ、2θ角と面間隔（d値）で表されるX線粉末回折スペクトルを図１に示すが、6.38 (13.85), 10.38 (8.51), 10.75 (8.23), 14.49 (6.11), 15.07 (5.88), 15.58 (5.69), 16.23 (5.46), 17.84 (4.97), 18.81 (4.72), 19.97 (4.44), 20.77 (4.27), 22.12 (4.02), 23.19 (3.83), 24.12 (3.69), 25.51 (3.49), 26.62 (3.35), 27.38 (3.26), 28.56 (3.12),および29.91 (2.99)に特徴的なピークがある。
【０００８】
本発明のI型結晶の製造方法において、出発物質として用いる式（I）の化合物の存在形態は特に限定されず、いかなる結晶形またはアモルファス固形物も用いることができる。本発明の式（I）の化合物のI型結晶の製造方法は：再結晶溶媒として幾つかの低級有機溶媒、好ましくは３以下の炭素原子を有するアルコール類、より好ましくはメタノールを用いることを含む。
【０００９】
具体的には、本発明は、以下：
（１）何らかの型の式（I）の化合物の固形物を加熱下に適量の有機溶媒に溶解し、次いで溶媒の一部を蒸発させ；
（２）得られた結晶をろ過し、次いでそれを洗浄して乾燥させる
のステップを含む式（I）の化合物のI型結晶の製造方法を提供する。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様において、ステップ（１）の有機溶媒は３以下の炭素原子を有するアルコール、さらに好ましくは、有機溶媒はメタノールである。
【００１１】
再結晶方法は慣用的な再結晶方法と異なる。いずれかの型の式（I）の化合物を加熱下に有機溶媒に溶解し、次いで溶媒の一部を大気圧で蒸発させる；結晶化の完結後、得られた結晶をろ過し、乾燥して所望の結晶を得る。ろ過によって得られた結晶は通常約３０〜１００℃、好ましくは４０~６０℃で真空中で乾燥して再結晶溶媒を除去する。
【００１２】
得られた式（I）の化合物の結晶形はDSCおよびX線回折スペクトルにより特定する。一方、得られた結晶の残留溶媒も測定する。
【００１３】
本発明の方法によって調製した式（I）の化合物のI型結晶は残留溶媒を含まないか、または比較的低濃度の残留溶媒のみ含んでおり、これは薬剤製品の残留溶媒の限度に関する国の薬局方の規定に適合している。従って、本発明の結晶は薬剤的に活性な成分として適切に用いることができる。
【００１４】
本発明は、さらに式（I）の化合物のI型結晶および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムの少なくとも１つから選択される。
【００１５】
本発明は、さらにJAK関連疾患、好ましくはリウマチ性関節炎や関節リウマチの治療のための薬剤の製造における本発明の式（I）の化合物のI型結晶または医薬組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】式（I）の化合物のI型結晶のX線粉末回折スペクトルを示す（図において記号SHR0302で示した）。
【図２】式（I）の化合物のI型結晶のDSCスペクトルを示す。
【図３】式（I）の化合物のアモルファス固形物のX線粉末回折スペクトルを示す。
【図４】式（I）の化合物のアモルファス固形物のDSCスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、本発明の実施例は発明の技術的解決を記載することのみを意図するものであって、本発明の範囲を限定すると考えてはならない。
【００１８】
実験で用いた試験装置
１．DSCスペクトル
装置タイプ：Mettler Toledo DSC 1 Staree System
パージガス：窒素
加熱速度：10.0℃/分
温度範囲：40-300℃
２．X線回折スペクトル
装置タイプ：D/Max-RA日本理学X線粉末回折計
光線：単色Cu- Ka線 (λ=1.5418Å)
スキャンモード：θ/2θ、角度範囲：2-40°
電圧：40KV    電流：40mA
【実施例１】
【００１９】
式（I）の化合物のサンプルは特許文献２の実施例２の方法に従って調製した。
式（I）の(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド硫酸水素塩
(3aR,5s,6aS)-N-(3-メトキシル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-ホルムアミド１４０ｇ（０．３４ ｍｏｌ）、無水メタノール３５０ｇおよびジクロロメタン２．０ｋｇを１０Ｌの反応フラスコに添加し、撹拌して懸濁させた。硫酸３４．８ｇ（０．３６ｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴下し、次いで反応溶液を透明にして、３０分間撹拌した。不溶物をろ過で除き、ろ液を減圧下に濃縮して乾固し、所望の生成物１３５ｇ〜１６８ｇを得た。収率：８０〜９０％
MS m/z (ESI):415.1651[M+1].
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41-7.42 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.15-5.19 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H)
【実施例２】
【００２０】
実施例１のサンプルの結晶形測定
実施例１で調製した固形物サンプルのX線回折スペクトルを図３に示したが、結晶の特徴的な吸収ピークがない。この固形物サンプルのDSCスペクトルを図４に示したが、３００℃以下に融解の特徴的な吸収ピークを有しない。従って、生成物はアモルファス固形物と同定された。
【実施例３】
【００２１】
式（I）の化合物（実施例１の方法に従って調製）１．０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびメタノール１００ｍｌを２５０ｍｌの一口フラスコに添加し、溶液が透明になるまで加熱してリフラックスし、次いで溶液をさらに１０分間リフラックスした。約９０ｍｌのメタノールを大気圧で蒸発により除去し、大量の白色固形物を沈殿させた。暖かい間に混合物をろ過し、乾燥して白色固形物７８４ｍｇを７８．４%の収率で得た。この結晶サンプルのX線回折スペクトルを図１に示したが、6.38 (13.85), 10.38 (8.51), 10.75 (8.23), 14.49 (6.11), 15.07 (5.88), 15.58 (5.69), 16.23 (5.46), 17.84 (4.97), 18.81 (4.72), 19.97 (4.44), 20.77 (4.27), 22.12 (4.02), 23.19 (3.83), 24.12 (3.69), 25.51 (3.49), 26.62 (3.35), 27.38 (3.26), 28.56 (3.12) および29.91 (2.99)に特徴的な吸収ピークがある。この結晶サンプルのDSCスペクトルを図２に示したが、２２０．２３℃に融解吸熱吸収ピークを有している。従って、この結晶形はI型結晶と明らかになった。
【実施例４】
【００２２】
実施例１で調製したアモルファスサンプルおよび実施例３で調製したI型結晶を空気中で平面に広げ、照明（4500 Lux）、加熱（４０℃、６０℃）、および高湿度（RH７５％、RH９５％）の条件下でそれらの安定性を試験した。５日と１０日のサンプリング時で検討した。HPLCで検出した純度を表１に示す。
【表１】
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【００２３】
式（I）の化合物のI型結晶とアモルファスサンプルを空気中で平面に広げ、照明、加熱、および高湿度の条件下で安定性を試験した後、安定性試験の結果は、高湿度は２つのサンプルに大きな影響を持たないが、照明と高温の条件下ではI型結晶の安定性はアモルファスサンプルのものより著しく良いことを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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