(57)【要約】  急性期ケア状況においては、医薬の治療効果の迅速な作用発現が高く望まれている。本発明は静脈投与を介した陽性荷電タンパク質治療薬の迅速な送達に適したインラインフィルターを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
陽性荷電タンパク質治療薬を、インライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、前記フィルターがＢ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ、Ｂａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター、Ｃｏｄａｎ  Ｉ．Ｖ．ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５、Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ、ＲｏｗｅＭｅｄ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎ及びＴｅｒｕｍｏ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれる方法。
【請求項２】
前記フィルターがＢ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルターである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｂａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルターがＢａｘｔｅｒ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ２Ｃ８６７１又はＢａｘｔｅｒ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ２Ｈ５６６０である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記フィルターがＣｏｄａｎ  Ｉ．Ｖ．ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｃｏｄａｎ  Ｉ．Ｖ．ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５がＣｏｄａｎ  ７６．３４０２である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記フィルターがＰａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤがＰａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ９６ＬＬＣＥである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記フィルターがＰａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤがＰａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ９６ＬＬ、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ９６ＬＬＣ又はＰａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ９６ＬＹＬである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記フィルターがＲｏｗｅＭｅｄ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＲｏｗｅＭｅｄ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  ＮｙｌｏｎがＲｏｗｅＭｅｄ  ＡＧ  Ａ−２３５６である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記フィルターがＴｅｒｕｍｏ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記タンパク質治療薬が無菌デキストロース又は無菌生理食塩水溶液を含む輸液バッグ内に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
輸液ライン及びインラインフィルターが静脈バッグから約３０ｍｌまでのタンパク質治療薬溶液でフラッシュされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記輸液ライン及びインラインフィルターが前記静脈バッグから約２０ｍｌまでの前記タンパク質治療薬溶液でフラッシュされる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記輸液ライン及びインラインフィルターが前記静脈バッグから約１５ｍｌまでの前記タンパク質治療薬溶液でフラッシュされる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記輸液ライン及びインラインフィルターが前記静脈バッグから約１０ｍｌまでの前記タンパク質治療薬溶液でフラッシュされる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記陽性荷電タンパク質治療薬がＨ２リラキシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
陽性荷電タンパク質治療薬を中性又は陽性荷電インライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与するための輸液セットを調製する方法であって、前記フィルターがＢ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ、Ｂａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター、Ｃｏｄａｎ  Ｉ．Ｖ．ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５、Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ、ＲｏｗｅＭｅｄ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎ及びＴｅｒｕｍｏ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は輸液セットへの使用のためのフィルター及びタンパク質治療薬の投与についてのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インラインフィルターは静脈内療法において、微粒子を捕獲し投与薬物の無菌性を確保するために使用される。約０．２ミクロンの孔径、例えば０．２２μｍ、が微生物汚染を防止するための標準である。（ときおりエンドトキシンフィルターと呼ばれる）陽性荷電フィルターは、膜の陽性電荷がタンパク質を反発し、タンパク質のフィルターへの吸着を最小限にするため、陽性荷電タンパク質治療薬を投与する輸液キットへの使用を選択されてもよい。フィルターへのタンパク質吸着は、フィルターに結合したタンパク質が患者に到達せず、効果的な投与量の減少の原因となるために望ましくない。急性期ケア状況においては、効果的な静脈内投薬を迅速に送達することの有用性は医療分野においてよく認識されているところであり、吸着は制限抑制する対象である。
【発明の概要】
【０００３】
発明者は孔径約０．２ミクロンの陽性荷電及び中性インラインフィルターを試験し、特定のフィルターのみが陽性荷電タンパク質治療薬の輸液に適切であったことを発見した。この発見は、既知のフィルター特性の観点からは予期されないものであった。実験は生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）及び５％デキストロース（５％グルコース）を溶液として使用して行われた。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】タンパク質治療薬Ｈ２リラキシンのＢ．Ｂｒａｕｎ製フィルターへの吸着の初期スクリーニングを示す図である。ｘ軸はフラッシュ容量を示し、ｙ軸はサンプル内のＨ２リラキシンの濃度を示す。Ｈ２リラキシンは５％デキストロースを含む２５０ｍＬ輸液バッグ内に５マイクログラム／ミリリットル（ｍＬ）の濃度になるように希釈した。各々のセットの４つの棒のうち最初の棒は、フィルター無しで輸液ラインを経由してフラッシュした場合のＨ２リラキシンの濃度を示す。第２及び第３の棒は、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｓｔｅｒｉｆｉｘフィルター（それぞれ、４１８４６３７及び４０９９３０３）を加えた場合を示し、約２５ミリリットルのフラッシュ容量までは吸着が観察されたことを示す。第４の棒は、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｉｎｔｒａｐｕｒ  Ｐｌｕｓフィルター（４１８３９１６）を加えた場合を示し、約２０ミリリットルのフラッシュ容量までは吸着が観察されたことを示す。
【図２】Ｈ２リラキシンのＢ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ  ４５１５５０１、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ）、Ｐａｌｌ  Ｓｕｐｏｒ  ＡＥＦ（ＡＥＦ１Ｅ）及びＡｌａｒｉｓ  Ｉｍｐｒｏｍｅｄｉｆｏｒｍ  ＭＦＸ１８２６フィルターへの吸着の初期スクリーニングを示す図である。ｘ軸はフラッシュ容量を示し、ｙ軸はサンプル内のＨ２リラキシンの濃度を示す。Ｈ２リラキシンは５％デキストロースを含む２５０ｍＬ輸液バッグ内に５マイクログラム／ミリリットル（ｍＬ）の濃度になるように希釈した。各々のセットの５つの棒のうち最初の棒は、フィルター無しで輸液ラインを経由してフラッシュした場合のＨ２リラキシンの濃度を示す。第２、第３、第４及び第５の棒は、それぞれＢ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ、Ｐａｌｌ  Ｓｕｐｏｒ  ＡＥＦ及びＡｌａｒｉｓ  Ｉｍｐｒｏｍｅｄｉｆｏｒｍ  ＭＦＸ１８２６フィルターを加えた場合を示す。Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ又はＰａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤフィルターへの吸着は観察されなかった。約１５ｍＬのフラッシュ容量まではＰａｌｌ  Ｓｕｐｏｒ  ＡＥＦフィルターへの吸着が観察された。約３０ｍＬのフラッシュ容量まではＡｌａｒｉｓ  Ｉｍｐｒｏｍｅｄｉｆｏｒｍ  ＭＦＸ１８２６フィルターへの吸着が観察された。
【図３】Ｈ２リラキシンのＨｏｓｐｉｒａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｈｉｅｌｄ（１２６８９−２８）、ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  ｎｙｌｏｎ（Ａ−２３５６）及びＴｅｒｕｍｏ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ（ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈ）への吸着の初期スクリーニングを示す図である。ｘ軸はフラッシュ容量を示し、ｙ軸はサンプル内のＨ２リラキシンの濃度を示す。Ｈ２リラキシンは５％デキストロースを含む２５０ｍＬ輸液バッグ内に５マイクログラム／ミリリットル（ｍＬ）の濃度になるように希釈した。各々のセットの４つの棒のうち最初の棒は、フィルター無しで輸液ラインを経由してフラッシュした場合のＨ２リラキシンの濃度を示す。第２、第３及び第４の棒は、それぞれＨｏｓｐｉｒａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｈｉｅｌｄ、ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  ｎｙｌｏｎ及びＴｅｒｕｍｏ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔを加えた場合を示す。ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  ｎｙｌｏｎ又はＴｅｒｕｍｏ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈへの吸着は観察されなかった。約２５ｍＬのフラッシュ容量まではＨｏｓｐｉｒａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｈｉｅｌｄフィルターへの吸着が観察された。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
全体の概要
陽性荷電タンパク質治療薬のさまざまなフィルターへの吸着は、素通り画分のタンパク質濃度が期待濃度と一致する前にフィルターを通過した輸液溶液の容量を決定することにより評価した。この平衡が成り立った場合、フィルターはそのタンパク質吸着の最大量に達している。したがって、平衡に達するために多量のフラッシュ容量が必要ならば、より多くのタンパク質がフィルターに結合していることになる。反対に、少ないフラッシュ容量は、フィルターが、たとえあったとしても最小限にタンパク質を吸着しており、したがってタンパク質治療薬が患者により早く到達することを示している。
【０００６】
発明の実施態様
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、前記フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター（例えば２Ｃ８６７１及び２Ｈ５６６０）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ（例えば、４５１５５０）、Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５（例えば、７６．３４０２）、Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ）、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬ、ＥＬＤ９６ＬＹＬ及びＥＬＤ９６ＬＬＣ）、Ｒｏｗｅ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎ（例えば、Ａ−２３５６）並びにＴｅｒｕｍｏ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれる方法を提供する。本発明はフィルターが開示のフィルターと同一である場合には輸液セットの全ての商品コードを含むが、他の輸液セットの構成成分、例えば輸液ライン、バルブ又は針は異なっていてもよい。
【０００７】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルターである方法を提供する。
【０００８】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＢ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘである方法を提供する。
【０００９】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＣｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５である方法を提供する。
【００１０】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＰａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤである方法を提供する。
【００１１】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＰａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤである方法を提供する。
【００１２】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＲｏｗｅ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎである方法を提供する。
【００１３】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を、中性ライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＴｅｒｕｍｏ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈである方法を提供する。
【００１４】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター（例えば２Ｃ８６７１及び２Ｈ５６６０）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ（例えば、４５１５５０）、Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５（例えば、７６．３４０２）、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ／Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬ、ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ、ＥＬＤ９６ＬＹＬ、ＥＬＤ９６ＬＬＣ）、Ｒｏｗｅ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０Ｎｙｌｏｎ（例えば、Ａ−２３５６）、Ｔｅｒｕｍｏ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれ、タンパク質治療薬が無菌デキストロース又は無菌生理食塩水溶液を含む輸液バッグ中に存在する方法も提供する。
【００１５】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター（例えば、２Ｃ８６７１及び２Ｈ５６６０）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ（例えば、４５１５５０）、Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５（例えば、７６．３４０２）、Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ）、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬ、ＥＬＤ９６ＬＹＬ及びＥＬＤ９６ＬＬＣ）、Ｒｏｗｅ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０Ｎｙｌｏｎ（例えば、Ａ−２３５６）並びにＴｅｒｕｍｏ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれ、輸液ライン及びインラインフィルターは静脈バッグから約１０ｍｌまでのタンパク質治療薬溶液でフラッシュされる方法をさらに提供する。
【００１６】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター（例えば、２Ｃ８６７１及び２Ｈ５６６０）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ（例えば、４５１５５０）、Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５（例えば、７６．３４０２）、Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ）、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬ、ＥＬＤ９６ＬＹＬ及びＥＬＤ９６ＬＬＣ）、Ｒｏｗｅ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎ（例えば、Ａ−２３５６）並びにＴｅｒｕｍｏ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれ、輸液ライン及びインラインフィルターは静脈バッグから約１５ｍｌまでのタンパク質治療薬溶液でフラッシュされる方法をさらに提供する。
【００１７】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター（例えば、２Ｃ８６７１及び２Ｈ５６６０）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ（例えば、４５１５５０）、Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５（例えば、７６．３４０２）、Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ）、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬ、ＥＬＤ９６ＬＹＬ及びＥＬＤ９６ＬＬＣ）、Ｒｏｗｅ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎ（例えば、Ａ−２３５６）並びにＴｅｒｕｍｏ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれ、輸液ライン及びインラインフィルターは静脈バッグから約２０ｍｌまでのタンパク質治療薬溶液でフラッシュされる方法をなおさらに提供する。
【００１８】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター（例えば、２Ｃ８６７１及び２Ｈ５６６０）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ（例えば、４５１５５０）、Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５（例えば、７６．３４０２）、Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ）、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬ、ＥＬＤ９６ＬＹＬ及びＥＬＤ９６ＬＬＣ）、Ｒｏｗｅ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎ（例えば、Ａ−２３５６）並びにＴｅｒｕｍｏ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれ、輸液ライン及びインラインフィルターは静脈バッグから約３０ｍｌまでのタンパク質治療薬溶液でフラッシュされる方法を提供する。
【００１９】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬を０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインで投与する方法であって、フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター（例えば、２Ｃ８６７１及び２Ｈ５６６０）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ（例えば、４５１５５０）、Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５（例えば、７６．３４０２）、Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ）、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬ、ＥＬＤ９６ＬＹＬ及びＥＬＤ９６ＬＬＣ）、Ｒｏｗｅ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎ（例えば、Ａ−２３５６）並びにＴｅｒｕｍｏ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれ、前記陽性荷電タンパク質治療薬はＨ２リラキシンである方法も提供する。
【００２０】
本開示は陽性荷電タンパク質治療薬のための輸液セットを０．２ミクロンのインライン静脈フィルターを含む末梢静脈ラインを用いて調製する方法であって、フィルターがＢａｘｔｅｒ  ０．２ミクロン高圧長寿命フィルター（例えば、２Ｃ８６７１及び２Ｈ５６６０）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ（例えば、４５１５５０）、Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５（例えば、７６．３４０２）、Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ）、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（例えば、ＥＬＤ９６ＬＬ、ＥＬＤ９６ＬＹＬ及びＥＬＤ９６ＬＬＣ）、Ｒｏｗｅ  ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎ（例えば、Ａ−２３５６）並びにＴｅｒｕｍｏ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈから選ばれる方法をさらに提供する。
【００２１】
ある実施態様において、賦形剤はフィルターのフラッシュにより得られた解析サンプルを保持するために使用するサンプル容器に加えられる。賦形剤は陽性荷電タンパク質のサンプル容器への吸着を防ぐ。タンパク質のサンプル容器への吸着は、タンパク質がフィルターへ吸着した結果であると誤って解釈されるであろう。この目的に有用であると当該技術分野において公知である任意の賦形剤を使用することができる。そのような賦形剤は周知であり、例としては界面活性剤（例えばポリソルベート２０）及びタンパク質（例えばウシ血清アルブミン）のような両親媒性物質を含む。
【００２２】
ある実施態様において、フィルター試験の前に、輸液バッグは患者の輸液の時間をシミュレートするために室温及び実験用ライト下で３０時間、保存された。この時間の間、濃度の変化は観察されなかった。
【００２３】
ある実施態様において、Ｈ２リラキシンは分子量が５．４から６．４キロダルトン、等電点が７．８から８．８及びｐＨ６での正味荷電が＋３．３から＋４．３のタンパク質である。そのタンパク質は、５％デキストロース又は０．９％  ＮａＣｌに溶解した場合、その正味の陽性電荷を保持している。
【００２４】
定義
本明細書において使用される用語はその通常の意味を有するが、下記に述べるように、明細書の記載に照らしてさらに解釈されてもよい。
【００２５】
「陽性荷電タンパク質治療薬」とは疾病又は障害の予防、寛解若しくは治療のために使用されるタンパク質又はペプチドである。それは、例えば約４〜９、４〜８、４〜７又は４〜６のような治療用途に適合したｐＨを有する溶液中において陽性電荷を持つ。
【００２６】
「吸着」とは、その物質への実質的な移入の無い、分子の物質への表面的結合である。
【００２７】
本明細書において使用される「Ｈ２リラキシン」とは陽性荷電タンパク質治療薬である。それはヒトアイソフォーム２（Ｈ２）プレプロリラキシン、プロリラキシン及びリラキシンを包含し、Ｈ２リラキシンを含む。それはアミノ酸配列変異体のような生物学的に活性なリラキシン変異体と同様に組み換え、合成又は自然源からの生物学的に活性なＨ２リラキシンを含む。その用語は、結合したＨ２リラキシンをリラキシン受容体から競合的に解離させる全ての薬剤を含む、Ｈ２リラキシンアゴニスト及び／又はＨ２リラキシン類縁体並びに生物学的活性を保持するその部分のような、Ｈ２リラキシン様活性を持つ活性剤をさらに包含する。本明細書において使用されるＨ２リラキシンは当業者に公知である任意の方法によって作成されてもよい。例えば複合化されたＨ２リラキシンのように、分解酵素により切断されるように供せられたアミノ酸の改変などの、イン・ビボの半減期を延長させる目的で改変したＨ２リラキシンもまた包含される。その用語はＮ及び／又はＣ末端トランケーションを有するＡ及びＢ鎖を含むＨ２リラキシンをさらに包含する。１つ又は複数のアミノ酸残基の他の挿入、置換、又は欠損、糖鎖付加、有機及び無機の塩並びに共有結合的に修飾されたＨ２リラキシン、Ｈ２プレプロリラキシン及びＨ２プロリラキシンの誘導体もまた用語の範囲内に含まれる。全てのそのような変異体又は変異体をもたらすＨ２リラキシン分子の構造内の改変はＨ２リラキシンの生物学的活性が保持される限り本開示の範囲内に含まれる。生物学的活性を有するＨ２リラキシンの変異体は当該技術分野において公知であるアッセイを用いて容易に同定することができる。
【００２８】
解析方法
サンプル容器の表面への吸着を評価するためのタンパク質濃度は当該技術分野において公知である任意のアッセイを用いて測定することができる。逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、蛍光、バイオアッセイ及びイムノアッセイは適したアッセイの例である。吸着は、例えば光学的及び分光的技術のような当該技術分野において公知である任意のアッセイを用いて測定することもできる。偏光解析法、表面プラズモン共鳴法、走査型角度反射率測定法（scanning angle reflectometry）、光導波路光モード分光法（optical waveguide lightmode spectroscopy）、円偏光二色性分光法、蛍光分光法、中性子反射率測定法、水晶発振子マイクロバランス法及び原子間力顕微鏡法は、より一般的に使用されている方法の幾つかである。
【００２９】
固相−液相界面でのタンパク質吸着
フィルターのような固相表面へのタンパク質吸着は、タンパク質及び表面の両者についての特徴の多くの側面が関わってくるために本質的に複雑で予測できない現象である。タンパク質は一次、二次、三次、時には四次的な構造を有する複雑な分子である。環境の小さな変化は、例えばその構造、安定性又は等電点などのタンパク質の特性を変化させうる。例えば、表面への吸着は二次構造の獲得又は喪失を引き起こしうる。
【００３０】
タンパク質の複雑性に加えて、フィルター表面の複雑性もある。タンパク質吸着特性はさまざまな物質、ポリマー及びそれらの修飾により変化する。タンパク質及びフィルターの両者の表面は典型的にゼータ電位測定により計測することができる表面電荷を有する。タンパク質がフィルターに吸着したときに引力及び反発力が相互作用し、吸着により表面におけるゼータ電位が変化する。タンパク質吸着特性は大きく異なるものであり、疎水性、電荷、化学構造及び利用可能な表面積のようなフィルター特性と同様に安定性、等電点、アミノ酸組成及び表面電荷のような多くのタンパク質特性に依存し、並びにｐＨ、緩衝液、イオン強度及び賦形剤のようなタンパク質製剤の特性にも依存する。
【００３１】
輸液フィルター
試験した輸液フィルターは下記のものを含む。これらのフィルターの特徴及びそれらのＨ２リラキシン輸液における使用のための適正を表１に示す。
【００３２】
Ａｌａｒｉｓ  Ｉｍｐｒｏｍｅｄｉｆｏｒｍ  ＭＦＸ１８２６（Ａｌａｒｉｓ、Ｌｕｄｅｎｓｃｈｅｉｄ、ドイツ）；Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｉｎｔｒａｐｕｒ  Ｐｌｕｓ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ４０９９８００、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ  ドイツ）；Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｉｎｔｒａｐｕｒ  Ｐｌｕｓ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  ４１８３９１６、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ  ドイツ）；Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｐｅｒｉｆｉｘ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  ４５１５５０１、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ  ドイツ）；Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｓｔｅｒｉｆｉｘ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  ４１８４６３７、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ  ドイツ）；Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｓｔｅｒｉｆｉｘ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  ４０９９３０３、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ  ドイツ）；Ｂａｘｔｅｒ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ（Ｂａｘｔｅｒ  ２Ｃ８６７１、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  イリノイ州  米国）；Ｂａｘｔｅｒ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ（Ｂａｘｔｅｒ  ２Ｈ５６６０、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  イリノイ州  米国）；Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５（Ｃｏｄａｎ７６．３４０２、Ｌｅｎｓａｈｎ  ドイツ）；Ｃｏｄａｎ  ＩＶ  ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  １０（Ｃｏｄａｎ７６．３４００、Ｌｅｎｓａｈｎ  ドイツ）；Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ  Ｉｎｕｆｉｌ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ２９０９５０２、Ｂａｄ  Ｈｏｍｂｕｒｇ  ドイツ）；Ｈｏｓｐｉｒａ  ＬｉｆｅＳｈｉｅｌｄ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ（Ｈｏｓｐｉｒａ１２６９８−２８、Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ  イリノイ州  米国）；Ｐａｌｌ  Ｓｕｐｏｒ  ＡＥＦ（Ｐａｌｌ  ＡＥＦ１Ｅ、Ｓｔ．Ｃｏｌｕｍｂ  Ｍａｊｏｒ  コーンウォール州  イギリス）；Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｄｙｎｅ  ＥＬＤ（Ｐａｌｌ  ＥＬＤ９６ＬＬＣＥ、Ｓｔ．Ｃｏｌｕｍｂ  Ｍａｊｏｒ  コーンウォール州  イギリス）；Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（Ｐａｌｌ  ＥＬＤ９６ＬＬ、Ｓｔ．Ｃｏｌｕｍｂ  Ｍａｊｏｒ  コーンウォール州  イギリス）；Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ（Ｐａｌｌ  ＥＬＤ９６ＬＬＣ、Ｓｔ．Ｃｏｌｕｍｂ  Ｍａｊｏｒ  コーンウォール州  イギリス）；ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎ（ＲｏｗｅＭｅｄ  ＡＧ  Ａ−２３５６、Ｐａｒｃｈｉｍ  ドイツ）；及びＴｅｒｕｍｏ  Ｔｅｒｕｆｕｓｉｏｎ  Ｆｉｎａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ（Ｔｅｒｕｍｏ  ＴＦ−ＳＷ２３１Ｈ、東京  日本）。
【００３３】
【表１】
2017505815.tif 000002
【００３４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈が別の意図に明確に記載されていない限り複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「タンパク質（ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」との言及は、２つ以上のタンパク質の混合物を含み、「その薬剤（ｔｈｅ  ａｇｅｎｔ）」との言及は、１つ又は複数の薬剤及び当業者に公知であるその等価物を含んでいる等々である。
【００３５】
本発明は上述の記載及び実施例に具体的に記載されているものとは別な方法で実施されてもよいことは明確であろう。先述の教示に照らせば、本発明の数多くの改変及び変形が可能であり、したがって、それらは添付の特許請求の範囲の記載の範囲内である。
【００３６】
上述の一般的な記載及び下記の詳細な記載の両者は例示及び説明のためのみの記載であり、特許を請求するものとして発明を限定するものでは無いと理解されるべきである。さらに、本発明は記載される特定の実施態様に限定されないと理解されなければならないし、それらは当然の事ながら改変されてもよい。さらに、本発明の範囲はその権利範囲のみに限定されるであろうものであるから、特定の実施態様を記載するために使用された用語法は限定的であることを意図していない。
【００３７】
別に定義されない限りにおいて、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語の意味は本発明の属する当業者により共通に理解されるものである。当業者はまた、本明細書において記載されているものと同様又は等価な任意の方法及び物質も本発明を実施又は試験するために使用することができるということを理解することであろう。
【００３８】
さらに、本明細書及び特許請求の範囲において使用されている成分の量、反応条件、％純度、ポリペプチドの長さなど表現されている全ての数字は、別に示されない限りにおいて、用語「約」によって修飾される。したがって、本明細書及び特許請求の範囲において記載されているパラメーターの数字は、本発明の望ましい特性に依存して変化してもよい近似値である。最低限においても、及び特許請求の範囲の内容の範囲についての均等論の適用を制限するという意図ではなく、各々のパラメーターの数字は少なくとも、通常の丸め込み技術を適用して報告された有効数字を踏まえて解釈されるべきである。
【実施例１】
【００３９】
解析方法
「図面の簡単な説明」において記載したようなスクリーニングのために、タンパク質濃度はプレートリーダー上のタンパク質蛍光により測定した。続くスクリーニング後の実験において、タンパク質濃度はＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｌａｘｉｎ−２  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ試験キットＤＲＬ２００）（セクション０４１、０４３及び０４４）により決定した。下記に示した実施例におけるタンパク質濃度は、適切なＨＰＬＣバイアルの選択によるタンパク質の吸着ロスの最小限化とサンプルの順番を参照標準により挟みこむことにより最適化させたＲＰ−ＨＰＬＣ測定によっても測定した。
【００４０】
生物学的活性は細胞ベースのｃＡＭＰ産生バイオアッセイを用いて決定した。
【００４１】
５％デキストロース又は０．９％生理食塩水を含む輸液バッグ及び輸液ラインへのＨ２リラキシンの吸着を試験した。０、１又は３０時間の暴露に続く５から３０マイクログラム／ミリリットルまでの間のタンパク質濃度で、輸液バッグ又はラインへの吸着が原因のＨ２リラキシンのロスは実質的に観察されなかった。
【実施例２】
【００４２】
０．９％ＮａＣｌ中のフィルターへのセリラキシン吸着
【００４３】
【表２】
2017505815.tif 000003
【００４４】
驚くべきことに、フィルター上が陽性に荷電されていても、それが陽性荷電タンパク質を吸着するか否かを予測できなかった。さまざまな陽性荷電フィルターを試験した場合、吸着の実質的な差異が観察された。例えば、中性ＰＥＳ  Ｂａｘｔｅｒ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ２Ｃ８６７１及び２Ｈ５６６０中のフィルターには吸着がほとんど観察されず、平衡に達するために２０ｍＬのフラッシュ容量で十分であった。Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤのＥＬＤ９６ＬＬにはいくらかの吸着が観察された。結果は実施例２として上に示されている。
【実施例３】
【００４５】
５％デキストロース中のフィルターへのセリラキシン吸着
【００４６】
【表３】
2017505815.tif 000004
【００４７】
５％デキストロースにおいて、中性Ｂａｘｔｅｒ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  Ｓｅｔ  ２Ｃ８６７１  ２Ｈ５６６０への吸着は最小限又は吸着は起きず、わずか１５ｍＬのフラッシュ容量が必要であった。また、陽性に荷電したＰａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤ９６ＬＬ及びＣｏｄａｎ  Ｉ．Ｖ．ＳＴＡＲ  Ｐｌｕｓ  ５への吸着は最小限又は観察されなかった。これは実施例３として上に示される。
【００４８】
５％デキストロース溶液において、Ｈ２リラキシンは陽性荷電ナイロンフィルターへ最小限の吸着又は無吸着を示した。陽性荷電ＰＥＳフィルター及び中性フィルターの両者はかなりの吸着又は非常に少ない吸着から無吸着を示し得る。
【００４９】
実験データは、フィルターが異なるとタンパク質吸着が実質的に異なることを明らかにした。例えば、０．９％ＮａＣｌにおいて、Ｐａｌｌ  Ｐｏｓｉｄｙｎｅ  ＥＬＤフィルターは初期のＨ２リラキシンタンパク質吸着を示し、＞２０ｍＬのフラッシュ容量の後、≧８０％の回収値が達せられた。ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎフィルターは、生理食塩水中で試験した場合、＞３０ｍＬのフラッシュ容量の後に２０％未満の回収率を示したが、デキストロース中で試験した場合は、好ましい吸着特プロフィールを有していた。ＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎフィルターは、０．９％ＮａＣｌ輸液バッグを用いた場合Ｈ２リラキシンを強く吸着したが、５％デキストロースにおいては、Ｈ２リラキシンを実質的に吸着しなかった。５％デキストロースを使用した場合、１０ｍＬのフラッシュ容量をＲｏｗｅＦｉｌ  １２０  Ｎｙｌｏｎフィルターに通過させることで十分であった。
【００５０】
タンパク質と試験したフィルターの両者の表面（ゼータ）ポテンシャル測定では、観察された吸着特性のいくつかを部分的に説明できるのみであった。例えば、５％グルコース溶液において強く吸着した中性Ｈｏｓｐｉｒａ・ＬｉｆｅＳｈｉｅｌｄ（登録商標）ＰＥＳフィルターは、強い陰性電荷を有していることがわかり、調査した陽性荷電タンパク質の吸着を説明している。しかしながら、生理食塩水中においては、大過剰のイオンが実表面電荷の遮蔽をもたらし得ることにより、より低い陰性の全電荷となり、したがって陽性荷電タンパク質への親和性がより低くなる結果となる。
【図１】
2017505815.tif 000005
【図２】
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【図３】
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