(57)【要約】  本発明の開示は、一般に、ＡＡＫ１（アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017523214.tif 000352
［式中
【化２】
2017523214.tif 000353
の一方は二重結合であり、他方は単結合であって；
【化３】
2017523214.tif 000354
が二重結合である場合、ＸはＮであり；
【化４】
2017523214.tif 000355
が単結合である場合、ＸはＮＲ４、ＯおよびＳより選択され；
【化５】
2017523214.tif 000356
が二重結合である場合、ＹはＮであり；
【化６】
2017523214.tif 000357
が単結合である場合、ＹはＮＲ４、ＯおよびＳより選択され；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（１または２個のメチル基で置換されてもよい）；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキル部分はアミノまたはメチルアミノ基で置換されてもよく、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分は１個のメチル基で置換されてもよい）；
【化７】
2017523214.tif 000358
より選択され；
ここで、
Ｒａは水素、アミノ、アミノメチル、メトキシエチルアミノ、メチル、メチルアミノ、トリフルオロアシル、および２,２,２-トリフルオロエチルより選択され；
Ｒｂは水素およびメチルより選択され；
Ｒｃは水素、フルオロおよびメチルより選択され；
Ｒｄはメチルおよびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒｅは水素、メチルおよびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒｆは水素およびメチルより選択され；
Ｒｇは水素およびメチルより選択され；
Ｒｈはメチルであり；および
ＲｉはＣ１−Ｃ６アルキルであって；
Ｒ２は、５または６員の単環式ヘテロ芳香族環あるいは８、９または１０員の二環式ヘテロ芳香族環系（１個の窒素原子を含有し、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい）であり；ここで該環または環系は、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、シアノ、ジメチルアミノ、ハロ、メチルおよびメチルアミノより独立して選択される１または２個の基で置換されてもよく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロより選択され；および
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が
【化８】
2017523214.tif 000359
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が置換されてもよいピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が置換されてもよいオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｓ）-３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピラゾール-３-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｓ）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（７Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（キノリン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（３-フルオロピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（２-フルオロピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-４-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）-Ｎ,Ｎ-ジメチルピリミジン-２-アミン；
（Ｒ）-４-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピコリノニトリル；
（Ｒ）-４-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリミジン-２-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（２,６-ジフルオロピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-４-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-（５-フルオロ-２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（７-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（７-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（７-メトキシ-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（７-メトキシ-５-（２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
２-イソペンチル-４-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
５-（２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-イル）オキサゾール；
（Ｒ）-１-（６-メトキシ-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（６-メトキシ-５-（２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-メトキシ-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（６-フルオロ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-フルオロ-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（６-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１-（２,２,２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-３-メチル-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１-（２,２,２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１-（２,２,２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（１-（２-メトキシエチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（１-（２-メトキシエチル）-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-２-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-１-イル）エタノール；
（Ｒ）-２-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-１-イル）エタノール；
（Ｒ）-３-メチル-１-（１-メチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-３-メチル-１-（１-プロピル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（１-イソプロピル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（１-エチル-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（１-エチル-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-１-（５-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
２-（２-メチルシクロプロピル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２-（２,２-ジメチルシクロプロピル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２-（３-（tert-ブチル）-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１-イソプロピル-４-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ピロリジン-２-オン；
３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロパン-１-アミン；
３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロパン-１-アミン；
２-（イソプロポキシメチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２-（tert-ブトキシメチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２-イソペンチル-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２-イソペンチル-５-（２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２-（４-メチルペンタン-２-イル）-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
（Ｒ）-４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン；
（Ｒ）-１-シクロヘキシル-Ｎ-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン；
（Ｒ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン；
Ｎ,３-ジメチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-Ｎ-（４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-イル）アセトアミド；
（Ｒ）-シクロヘキシル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン；
４-メチル-２-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンタン-１-アミン；
３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-Ｎ-（２、２、２-トリフルオロエチル）ブタン-１-アミン；
４-メチル-２-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンタン-１-アミン；
（Ｒ）-シクロペンチル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン；
５-（２-（シクロペンチルメチル）-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）オキサゾール；
（Ｒ）-２-シクロプロピル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エタンアミン；
２-シクロペンチル-１-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エタンアミン；
２-（シクロヘキシルメチル）-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１-（６-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-Ｎ,３-ジメチルブタン-１-アミン；
（Ｒ）-シクロプロピル（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン；
（Ｒ）-Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン；
３-フルオロ-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン；
（Ｒ）-１-（５-（３,５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
４-（１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチル）モルホリン；
（Ｒ）-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-（３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）アセトアミド；
２-（３-メチルシクロヘキシル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
（Ｒ）-シクロペンチル（６-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン；
３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
２-イソペンチル-６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
（Ｅ）-２-（４-メチルペンタ-２-エン-２-イル）-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
２-（４-メチルペンタン-２-イル）-６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
２-（４-メチルペンタン-２-イル）-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
２-イソペンチル-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
２-（シクロペンチルメチル）-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
４,４,４-トリフルオロ-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）-３-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；
２-（２-シクロペンチルエチル）-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
４,４,４-トリフルオロ-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
１-（５-（３-メトキシピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン；
３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｓ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
２-（シクロペンチルメチル）-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
２-イソペンチル-６-（オキサゾール-５-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
（Ｒ）-Ｎ,３-ジメチル-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
（Ｒ）-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
４-メチル-２-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンタン-２-アミン；
４,４,４-トリフルオロ-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン；
４,４,４-トリフルオロ-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
２-イソペンチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-Ｎ,３-ジメチルブタン-１-アミン；
２-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メチルペンタン-２-アミン；および
（Ｒ）-Ｎ,３-ジメチル-１-（５-（ピリダジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン；
より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
医薬的に許容される量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項８】
アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項９】
ＡＡＫ１活性が介在する疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害である、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年８月５日付け出願の米国仮特許出願番号６２／０３３,４２５について優先権を主張するものであり、その内容はすべて出典を明示することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（adaptor associated kinase 1）（ＡＡＫ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）はセリン／トレオニンキナーゼのＡｒｋ１／Ｐｒｋ１ファミリーのメンバーである。ＡＡＫ１  ｍＲＮＡは、ショートおよびロングと称される、２種のスプライス形態で存在する。ロング形態が優勢であり、脳および心臓で高度に発現される（HendersonおよびConner、Mol. Biol. Cell. 2007、18、2698-2706）。ＡＡＫ１はシナプトソームの調製物中に豊富に存在し、培養細胞ではエンドサイトーシスの構造物と共局在化する。ＡＡＫ１は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体介在のエンドサイトーシスにて重要である、クラスリンコートのエンドサイトーシス過程を調整する。ＡＡＫ１は、積み荷受容体をクラスリンコートに連結するヘテロ四量体である、ＡＰ２複合体と結合する。クラスリンのＡＡＫ１との結合はＡＡＫ１キナーゼ活性を刺激する（Connerら、Traffic 2003、4、885-890；Jacksonら、J. Cell. Biol. 2003、163、231-236）。ＡＡＫ１はＡＰ−２のｍｕ−２サブユニットをリン酸化し、そのことはｍｕ−２と積み荷受容体でのチロシン含有の仕分けモチーフとの結合を促進する（Ricottaら、J. Cell Bio. 2002、156、791-795；ConnerおよびSchmid、J. Cell Bio. 2002、156、921-929）。ｍｕ２のリン酸化は受容体摂取には必要とされないが、リン酸化は内在化の効率を強化する（Motelyら、Mol. Biol. Cell. 2006、17、5298-5308）。
【０００４】
ＡＡＫ１は、ＰＣ１２細胞におけるニューレグリン−１／ＥｒｂＢ４シグナル化の阻害剤であることが、確かめられた。ＲＮＡ干渉を介在する遺伝子サイレンシングあるいはキナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａ（ＡＡＫ１キナーゼ活性を阻害する）での処理を介するＡＡＫ１発現の喪失はニューレグリン−１誘発の神経突起派生物の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜内またはその付近でのＥｒｂＢ４の発現の強化およびＥｒｂＢ４の蓄積をもたらす（Kuaiら、Chemistry and Biology 2011、18、891-906）。ＮＲＧ１およびＥｒｂＢ４は統合失調症の感受性推定遺伝子である（Buonanno、Brain Res. Bull. 2010、83、122-131）。両遺伝子におけるＳＮＰが統合失調症の複数のエンドフェノタイプと関連付けられた（Greenwoodら、Am. J. Psychiatry 2011、168、930-946）。ニューレグリン−１およびＥｒｂＢ４のノックアウトマウス実験で、統合失調症に関連する形態的変化および行動的表現型が明らかとなった（Jaaro−Peledら、Schizophrenia Bulletin 2010、36、301-313；Wenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010、107、1211-1216）。さらに、ＡＡＫ１遺伝子のイントロンにおける一塩基変異多型が、パーキンソン病の発症年齢と結び付けられた（Latourelleら、BMC Med. genet. 2009、10、98）。これらの結果は、ＡＡＫ１活性の阻害が、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経因性疼痛、双極性障害およびアルツハイマー病の治療にて有用性のあることを示唆する。
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2017523214.tif 000002
［式中
【化２】
2017523214.tif 000003
の一方は二重結合であり、他方は単結合であって；
【化３】
2017523214.tif 000004
が二重結合である場合、ＸはＮであり；
【化４】
2017523214.tif 000005
が単結合である場合、ＸはＮＲ４、ＯおよびＳより選択され；
【化５】
2017523214.tif 000006
が二重結合である場合、ＹはＮであり；
【化６】
2017523214.tif 000007
が単結合である場合、ＹはＮＲ４、ＯおよびＳより選択され；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（１または２個のメチル基で所望により置換されてもよい）；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ３アルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキル部分はアミノまたはメチルアミノ基で所望により置換されてもよく、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分は１個のメチル基で所望により置換されてもよい）；
【化７】
2017523214.tif 000008
より選択され；
ここで、
Ｒａは水素、アミノ、アミノメチル、メトキシエチルアミノ、メチル、メチルアミノ、トリフルオロアシル、および２,２,２-トリフルオロエチルより選択され；
Ｒｂは水素およびメチルより選択され；
Ｒｃは水素、フルオロおよびメチルより選択され；
Ｒｄはメチルおよびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒｅは水素、メチルおよびトリフルオロメチルより選択され；
Ｒｆは水素およびメチルより選択され；
Ｒｇは水素およびメチルより選択され；
Ｒｈはメチルであり；および
ＲｉはＣ１−Ｃ６アルキルであって；
Ｒ２は、５または６員の単環式ヘテロ芳香族環あるいは８、９または１０員の二環式ヘテロ芳香族環系（１個の窒素原子を含有し、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を所望により含有してもよい）であり；ここで該環または環系は、アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、シアノ、ジメチルアミノ、ハロ、メチルおよびメチルアミノより独立して選択される１または２個の基で所望により置換されてもよく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロより選択され；および
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルより選択される］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】
第１の態様の第１の実施態様において、本発明の開示は、Ｒ１が
【化８】
2017523214.tif 000009
である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００７】
第１の態様の第２の実施態様において、本発明の開示は、Ｒ２が所望により置換されてもよいピリジニルである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
第１の態様の第３の実施態様において、本発明の開示は、Ｒ２が所望により置換されてもよいオキサゾリルである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
第１の態様の第４の実施態様において、本発明の開示は、Ｒ２がピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、医薬的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００１１】
第３の態様において、本発明は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
【００１２】
第４の態様において、本発明は、ＡＡＫ１活性により介在される疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。第４の態様の第１の実施態様において、疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される。第２の実施態様において、疼痛は神経因性疼痛である。第３の実施態様において、神経因性疼痛は線維筋痛または末梢神経障害である。
【００１３】
本発明の他の態様として、本明細書に開示の実施態様の適当な組み合わせを挙げてもよい。
【００１４】
さらに別の態様および実施態様は、本明細書にて提供される記載において見出されうる。
【００１５】
この開示は、一部には、ＡＡＫ１ノックアウトマウスが疼痛に対して高い耐性を示すという知見に基づく。その知見により学術研究が刺激され、最終的に、ＡＡＫ１阻害剤、該阻害剤を含む組成物、およびそれらの使用方法が発見されるに至った。
【００１６】
本明細書における発明の記載は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈する必要がある。ある場合には、所定の位置に置換基を配置するのに水素原子を除去する必要があるかもしれない。
【００１７】
本発明の開示によって包含される化合物は、医薬として使用するのに適宜安定している化合物である、と認識すべきである。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、次の用語はその指摘される意味を有する
【００１９】
明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および参考文献は、出典明示によりその内容のすべてを本明細書の一部とする。定義を含め、不一致のあった場合、本発明が優先するであろう。
【００２０】
本明細書で使用される場合に、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないと明示されない限り、複数形を包含する。
【００２１】
ある場合には、特定の基における炭素原子の数がその基を列挙する前に示される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの指定がある場合には、それらがその中に含まれる他の全ての定義に取って代わることとなる。
【００２２】
本明細書で使用される場合に、「ハロ」なる語は、Ｂｒ、Ｃｌおよび／またはＦをいう。
【００２３】
不斉中心が本発明に開示の化合物にあってもよい。本発明の開示は、ＡＡＫ１の阻害能を有する、すべての立体化学的異性体またはその混合物を包含すると理解すべきである。本発明に開示の化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に調製されるか、または混合したエナンチオマーの生成物を調製し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換するなどの分離を行い、つづいて分離または再結晶化、クロマトグラフィー技法に付すか、あるいはエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離してもよい。個々の立体化学形態の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の技法により製造かつ分割され得る。
【００２４】
本発明の特定の化合物はまた、分離することのできる、安定した異なる立体構造の形態で存在してもよい。非対称の単結合の回りでは回転が制限されるため、例えば立体障害または環ひずみのため、ねじれの非対称は、異なる立体構造異性体の分離を可能とするかもしれない。本発明はこれらの化合物の各立体構造異性体およびその混合物を包含する。
【００２５】
「本発明に開示の化合物」なる語およびその等価表現は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩を包含するものとする。同様にして、中間体への言及はその文脈が許す場合にはそれらの塩も包含するものとする。
【００２６】
本発明は、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体としては、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそのような原子が挙げられる。一般的な例示であり、限定されるものではないものとして、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識される本発明に開示の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、あるいはそうでなければ利用される非標識の試薬の代わりに同位体で標識される適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性があり、例えば生物学的活性の決定における標体および試薬として用いられる可能性がある。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性がある。
【００２７】
本発明に開示の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される塩」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する、水または油に可溶的または分散的であり、その意図する使用に効果的である、本発明に開示の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は、適切な窒素原子と適切な酸を反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に、あるいは別々の操作の際に調製することができる。典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、ジ臭化水素酸塩、ジ塩酸塩、ジヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに利用され得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００２８】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一、第二または第三アミンと反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの四級アミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩を形成するのに有用な典型的な他の有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００２９】
本発明の一の実施態様は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）をインビトロおよびインビボの両方で阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を包含する。
【００３０】
療法にて用いる場合に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を原料の化学物質として投与できる場合、活性成分を医薬組成物として付与することも可能である。従って、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１種または複数の医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【００３１】
特記されない限り、化合物の「治療上有効量」とは、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な量である。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。
【００３２】
本明細書中で使用される場合の「治療上有効量」なる語は、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な化合物の量をいう。化合物の「治療上有効量」は、治療剤を、単独で、あるいは他の治療剤と合わせた量であって、疾患または症状の治療または管理にて治療的利益を提供する量を意味する。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。個々の活性成分を単独で投与して適用される場合には、該用語はその成分単独の量をいう。併合して適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで、その治療的効果をもたらす活性成分を合わせた量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容塩は上記されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に混合することを含む医薬製剤の調製方法も提供される。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される」なる語は、
正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいう。
【００３３】
医薬製剤は、単位用量に付き所定量の活性成分を含有する単位用量の形態にて投与されてもよい。疾患の予防および治療の単独療法においては、本発明に開示の化合物を１日に付き体重１キログラム当たり約０.０１と約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間にある用量レベルで、好ましくは約０.０５と約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルで投与するのが典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約１ないし約５回投与されるか、あるいはまた連続注入で投与される。かかる投与は慢性または急性療法に使用され得る。担体と組み合わせて単一剤形を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、その症状の重篤度、投与間隔、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変化するであろう。好ましい単位投与製剤は、上記されるように、活性成分を日用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する製剤である。治療は、該化合物の最適用量よりも実質的に少ない、少量で開始する。その後で、該投与量を、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やしていく。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生じさせることなく、一般にて効果的な結果をもたらすであろう濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
【００３４】
本発明の組成物が、本発明に開示の化合物と、１または複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせからなる場合、該化合物とさらなる薬剤とは共に、単独療法計画にて一般に投与される投与量の約１０〜１５０％の投与量レベルで、より好ましくは約１０〜８０％の投与量レベルで投与されるのが一般的である。
【００３５】
本発明に開示の化合物は、１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能性のあるさらなる薬剤として、免疫抑制剤、抗炎症剤および／または疼痛の治療に使用される他の薬剤が挙げられる。
【００３６】
本発明の方法および組成物における使用に適する免疫抑制剤は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシルアミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、およびその医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤がメトトレキサートである。
【００３７】
免疫抑制剤のさらなる例として、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどの抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他に、アナキンラなどのインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他はリツキシマブなどの抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体を包含する。他はアバタセプトなどのＴ細胞活性化遮断剤を包含する。
【００３８】
他の免疫抑制剤として、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））およびミコフェノール酸（マイフォーティック（登録商標））などのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
【００３９】
本発明の方法および組成物における使用に適する抗炎症薬は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、グルココルチコイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。グルココルチコイドの例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびその医薬的に許容される塩を包含する。
【００４０】
ＮＳＡＩＤの例として、サリチラート（例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、およびその医薬的に許容される塩）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、およびその医薬的に許容される塩）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、およびその医薬的に許容される塩）、アリールアントラニル酸（例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびその医薬的に許容される塩）、ピラゾリジン誘導体（例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン、およびその医薬的に許容される塩）、オキシカム（例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、およびその医薬的に許容される塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびその医薬的に許容される塩）、およびスルホンアニリド（例えば、ニメスリド、およびその医薬的に許容される塩）が挙げられる。
【００４１】
疼痛（神経因性疼痛または炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない）の治療にて使用される他の薬剤は、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン／ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、および鎮静剤（オキシコンチン、モルヒネおよびコデイン等）などの薬剤を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
糖尿病、感染症（例えば、帯状ヘルペスまたはＨＩＶ感染症）またはがんなどの既知の疾患または症状により惹起される疼痛の治療にて、本発明に開示の化合物は、その根幹をなす疾患または症状を対象とする１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用される場合、本発明に開示の化合物は、１または複数の抗糖尿病薬、血糖降下薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬または食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。抗糖尿病薬の例として、ビグアニド（例、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例、レパグリニド）、スルホニルウレア（例、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミド、およびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動剤、ＰＰＡＲＲ−ガンマ作動剤、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二元性作動剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の他の作動剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、およびナトリウム−グルコースのコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびＬＸ−４２１１）が挙げられる。
【００４３】
医薬製剤は、適切な経路による、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下、または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内、または皮内注射または注入を含む）経路による投与用に適合させてもよい。かかる製剤は製薬の分野において公知のいずれの方法で、例えば活性成分と担体または賦形剤とを連結させることで調製されてもよい。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００４４】
経口投与に適合させる医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液中溶液または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別の単位として提供されてもよい。
【００４５】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性な薬物の成分を、エタノール、グリセロール、水等などの経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに細かく砕き、そして例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性炭水化物等の同様に細かく砕かれた医薬用担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤または着色剤もまた配合され得る。
【００４６】
カプセルは、上記されるように、粉末の混合物を調製し、次に成形されたゼラチンのシースに充填することにより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に、該粉末の混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルを摂取する際の医薬のアベイラビリティを改善することもできる。
【００４７】
その上、所望により、あるいは必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をその混合物に配合することもできる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または人工ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜細かく粉砕した化合物を、上記される希釈剤または基剤と一緒に混合して調製され、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合して調製されてもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、またはセルロース性またはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らし、スクリーンに押し通すことで造粒され得る。造粒に対する別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、完全に形成されていないスラグを得、それを顆粒に切断することもできる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで、顆粒を滑沢処理に付し、錠剤成形ダイにくっつかないようにすることもできる。次にその滑沢処理に付した混合物を錠剤に圧縮する。本発明に開示の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と合わされ、造粒またはスラグ化工程を介することなく、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング剤、糖またはポリマー材料のコーティング剤、またはワックスのつや出しコーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を施すこともできる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位剤形を区別することもできる。
【００４８】
液剤、シロップまたはエリキシルなどの経口用流体は、一定量の中に所定量の化合物を含有するような、単位剤形にて調製され得る。シロップは化合物を適宜香味付けした水溶液に溶かすことで調製され、一方でエリキシルは非毒性ベヒクルを用いて調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤または乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
【００４９】
適切ならば、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。該製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングするか、そこに埋め込むことにより、調製され、放出を長期化または持続させることができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を、その化合物の分子をカップリングさせる個々の担体として用いることによってもデリバリーされ得る。該化合物はまた、標的となりうる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらには、該化合物を、薬物の放出の制御を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポルエプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【００５２】
経皮投与に適合する医薬製剤は、受容者の表皮との密接な接触を長期にわたって維持することを意図とする個々のパッチとして付与されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research 1986、3（6）、318において一般的に記載されるようにイオントホレシスにより、パッチからデリバリーされてもよい。
【００５３】
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
【００５４】
経直腸投与に適合する医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。
【００５５】
経鼻投与に適合する医薬製剤（担体が固体である）は、かぎたばこを吸い込むように、すなわち粉末の容器を鼻に近づけてそこから鼻腔を通して急速に吸入することで投与される、粒径が、例えば２０〜５００ミクロンである一連の粉末（a course powder）を包含する。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適する製剤（担体が液体である）は活性成分の水性または油性溶液を包含する。
【００５６】
吸入投与に適合する医薬製剤は、種々の型の計量した用量の加圧エアロゾル、噴霧器または注入器によって作り出される微粒子のダストまたはミストを包含する。
【００５７】
経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。
【００５８】
非経口投与に適合する医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質（該製剤を意図する受容者の血液と等張にする物質）を含有してもよい水性または非水性滅菌注射溶液；および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は単位用量の容器または複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルまたはバイアルで提供されてもよく、かつ使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを要件とする凍結して乾燥させる（凍結乾燥の）条件にて貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液が滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製されてもよい。
【００５９】
上記に具体的に示される成分の他に、該製剤は目的とする製剤の型に関連する分野にて慣用的な他の薬剤を含んでもよいこと、例えば経口投与に適する製剤は矯味矯臭剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【００６０】
「患者」なる語は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００６１】
特記しない限り、「管理する」、「管理している」および「管理」なる語は、特定の疾患または障害に既に罹患している患者においてその疾患または障害の再発を防止すること、および／または疾患または障害に罹患している患者が緩解し続ける時間を長くすることを包含する。該用語は疾患または障害の閾値、発展および持続期間を調整すること、または患者が疾患または障害に応答するように改変することを包含する。
【００６２】
「治療する」なる語は、（ｉ）疾患、障害および／または症状に罹りやすくなっているかもしれないが、今のところ罹患していると診断されていない患者において、該疾患、障害または症状の発症を防止すること；（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害すること、すなわちその進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を和らげること、すなわち疾患、障害および／または症状の退行を惹起することをいう。
【００６３】
本発明は、合成工程によって、あるいは代謝工程（ヒトまたは動物の体内にて（インビボにて）生じる工程を含む）により、またはインビトロにて生じる工程によって調製される場合の式（Ｉ）の化合物を包含するものとする。
【００６４】
実施例
本発明の開示は、ここでは、特定の実施態様（その範囲を限定しないものとする）との関連で記載される。それどころか、本発明の開示は、特許請求の範囲に含まれ得る、すべての変形、修飾および均等な発明にも及ぶ。かくして、以下の実施例（特定の実施態様を含む）は、本発明の開示の一つの実施行為を説明するものであり、実施例は、その目的として、特定の実施態様を説明するものであり、最も有用であって、その操作および観念的態様の記載が容易に理解されると考えられることを提供するのに示されると理解される。
【００６５】
本願（特に後記する具体的なスキームおよび実施例を含め）にて使用される略語は当業者に周知である。使用される略語のいくつかは次のとおりである：ＨＡＴＵはＯ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファートについて；ＥＤＣは１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドについて；ＴＢＴＵはＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラートについて；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンについて；ＯＡｃはアセタートについて；ＤＭＥは１,２-ジメトキシエタンについて；ＤＭＦはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドについて；ＴＨＦはテトラヒドロフランについて；ＴＯＳＭＩＣまたはＴｏｓＭＩＣはトシルメチルイソシアニドについて；Ｂｕはブチルについて；ＮＢＳはＮ-ブロモスクシンイミドについて；ＥｔＯＨはエタノールについて；ＤＣＭはジクロロメタンについて；Ｍｅはメチルについて；ＢＯＣまたはＢｏｃはtert-ブトキシカルボニルについて；ＤＩＰＡはジイソプロピルアミンについて；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸について；ｍｉｎは分について；ｈは時間について；ＡＣＮまたはＭｅＣＮはアセトニトリルについて；ＭｅＯＨはメタノールについて；ＤＥＡはジエチルアミンについて；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルについて；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドについて；ＭｅＯＤはＣＤ４ＯＤについて；ＤＭＡはジメチルアセトアミドについて；ＴＢＡＢは臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムについて；ＲＴまたはＲ.Ｔ.またはｒ.ｔ.は室温または保持時間（前後関係で決定する）について；ＤＭＡＰは４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンについて；ＤＭＣは炭酸ジメチルについて；およびＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンについての略語である。
【００６６】
本発明に開示の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて調製されてもよい。反応は、使用される試薬および材料に適切であり、変形を行うのに適する溶媒中でなされる。また、以下に記載の合成方法の記載において、提案されるすべての反応条件（溶媒の選択、反応温度、実験期間、および後処理操作を含む）は、その反応について標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に理解するものと解される。分子の様々な部分に存する官能基が提案される試薬および反応と適合しうるものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解する。そのような反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者にとって明らかであり、その場合には別の方法を使用しなければならない。
【００６７】
式５の化合物（Ｒ２がアリールである）はスキーム１に記載の方法により調製される。ブロミド１などのジアミノハライドを、ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどのカップリング剤を利用して酸２と縮合させ、つづいて酢酸などのプロトン酸と反応させてベンズイミダゾール３を得ることができる。式３の化合物を、アリールおよびヘテロアリールボロン酸またはエステルと、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、または１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたはなしで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水、あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中にて２０〜１５０℃の範囲の温度でスズキカップリング反応に供し、式５のアナログを得る。Ｒ１がアミン基または保護される別の官能基を有するならば、その保護基はスズキカップリングの後に基質を「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（Greene,Wuts；第三版、1999, John Wiley & Sons,Inc.）に記載の適切な試薬で処理することで除去され、式５の化合物を得ることができる。
【００６８】
【化９】
2017523214.tif 000010
【００６９】
式９の化合物（Ｒ２がオキサゾールである）はスキーム２に記載の方法により調製される。式３の化合物を、ビニルボロン酸またはエステルと、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、または１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたはなしで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水、あるいはそれらの組み合わせ中にて２０〜１５０℃の範囲の温度でスズキカップリング反応に供し、式７のアナログを得る。四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を用いてビニル基を酸化し、つづいてＴＯＳＭＩＣで処理することにより式９の化合物を得ることができる。
【００７０】
【化１０】
2017523214.tif 000011
【００７１】
式１３の化合物（Ｒ２がアリールである）はスキーム３に記載の方法により調製される。ブロミド３は、Zhang,Leiら（Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724-1739）に記載されるように、炭酸セシウムなどの塩基およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を利用する標準的なスズキカップリング条件下にて標準的スズキカップリング反応を介して、あるいはＮ−ブチルリチウムなどの塩基で処理し、つづいてトリアルコキシボロナートと反応させることにより、ボロン酸またはエステル１１に変換され得る。ボロン酸またはエステル１１を、スズキカップリング反応を介して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２または１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下にて、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたはなしで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０〜１５０℃の範囲にある温度で、標準的スズキカップリング条件を利用し、アリールハライド１２とカップリングさせ、式１３の化合物を得る。Ｒ１がアミン基または保護される別の官能基を有するならば、その保護基はスズキカップリングの後に基質を「有機合成における保護基」（Greene,Wuts；第三版、1999, John Wiley & Sons,Inc.）に記載の適切な試薬で処理することで除去され、式１３の化合物を得ることができる。
【００７２】
【化１１】
2017523214.tif 000012
【００７３】
式１６の中間体はスキーム４に記載の方法により調製される。ニトロアニリン１４はＮＢＳなどの試薬を用いてハロゲン化され、ブロミド１５を得ることができる。ニトロ基の還元は、炭素上パラジウムでの水素添加などの標準的条件を用いて、あるいはメタノールまたはエタノールなどの溶媒中にて塩化アンモニウムおよび亜鉛粉末などの還元剤で処理することにより実施され、式１６の中間体を得ることができる。
【００７４】
【化１２】
2017523214.tif 000013
【００７５】
式２０および２３の中間体はスキーム５に記載の方法により調製される。オルト−フルオロニトロ化合物１７および２１のフッ素がアミン１８と置き換えられ、各々、式１９および２２の化合物を得ることができる。ニトロ基の還元は、炭素上パラジウムでの水素添加などの標準的条件を用いて、あるいはメタノールまたはエタノールなどの溶媒中にて塩化アンモニウムおよび亜鉛粉末などの還元剤で処理することにより実施され、式２０および２３の中間体を得ることができる。
【００７６】
【化１３】
2017523214.tif 000014
【００７７】
式２６の中間体（Ｒ２＝アリール）はスキーム６に記載の方法により調製される。ボロン酸またはエステル４を、スズキカップリング反応を介して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２または１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下にて、ＳＰｈｏｓまたはＸＰｈｏｓなどのリガンドと共にまたはなしで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０〜１５０℃の範囲にある温度で、標準的スズキカップリング条件を利用し、アリールハライド２４とカップリングさせ、式２５の化合物を得る。Ｒ２がオキサゾールである場合には、ブロミド２４はスキーム２に記載の反応経路を介してオキサゾール２５に変換される。ニトロ基の還元は、炭素上パラジウムでの水素添加などの標準的条件を用いて、あるいはメタノールまたはエタノールなどの溶媒中にて塩化アンモニウムおよび亜鉛粉末などの還元剤で処理することにより実施され、式２６の中間体を得ることができる。
【００７８】
【化１４】
2017523214.tif 000015
【００７９】
式３１の化合物（式（Ｉ）のＸがＯである化合物）はスキーム７に記載の方法により調製される。アルコキシフェニル２７を硝酸で処理し、つづいてアルコキシ基を三臭化ホウ素などの試薬を用いて切断し、ニトロフェノール２８を得ることができる。ニトロ基の還元は、炭素上パラジウムでの水素添加などの標準的条件を用いて、あるいはメタノールまたはエタノールなどの溶媒中にて塩化アンモニウムおよび亜鉛粉末などの還元剤で処理することにより実施され、アミノアルコール３０を得ることができる。ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどのカップリング剤を利用して酸２とカップリングさせ、つづいて酢酸などのプロトン酸で処理して式３１の化合物を得ることができる。Ｒ１がアミン基または保護される別の官能基を有するならば、その保護基はスズキカップリングの後に基質を「有機合成における保護基」（Greene,Wuts；第三版、1999, John Wiley & Sons,Inc.）に記載の適切な試薬で処理することで除去され、式３１の化合物を得ることができる。
【００８０】
【化１５】
2017523214.tif 000016
【００８１】
式３０の中間体はスキーム８に記載の方法により調製される。ベンズイミダゾール３２を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、または１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓまたは２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジメトキシ-１,１’-ビフェニルなどのリガンドと共にまたはなしで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水、あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中にて２０〜１５０℃の範囲の温度で標準的スズキカップリング条件を介してボロン酸またはエステル４とカップリングさせ、式３０の中間体を得ることができる。
【００８２】
【化１６】
2017523214.tif 000017
【００８３】
式３７の化合物（式（ＩＩ）のＸがＯである化合物）はスキーム９に記載の方法により調製される。ボロン酸またはエステル４を、標準的スズキカップリング条件を介して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下にて、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓまたは２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジメトキシ-１,１’-ビフェニルなどのリガンドと共にまたはなしで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０〜１５０℃の範囲にある温度で、標準的スズキカップリング条件を介して、式３３の化合物とカップリングさせ、式３４の中間体を得る。３４のアルコキシ基は三臭化ホウ素などの試薬を用いて除去され、ニトロフェノール３５を得ることができる。ニトロ基の還元は、炭素上パラジウムでの水素添加などの標準的条件を用いて、あるいはメタノールまたはエタノールなどの溶媒中にて塩化アンモニウムおよび亜鉛粉末などの還元剤で処理することにより実施され、アミノアルコール３６を得ることができる。ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどのカップリング剤を利用して酸２とカップリングさせ、つづいて酢酸などのプロトン酸と反応させて式３７の化合物を得ることができる。Ｒ１がアミン基または保護される別の官能基を有するならば、その保護基はスズキカップリングの後に基質を「有機合成における保護基」（Greene,Wuts；第三版、1999, John Wiley & Sons,Inc.）に記載の適切な試薬で処理することで除去され、式３７の化合物を得ることができる。
【００８４】
【化１７】
2017523214.tif 000018
【００８５】
式４０の化合物（式（Ｉ）のＸがＳである化合物）はスキーム１０に記載の方法により調製される。アリールハライド３８を、ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどのカップリング剤を利用して酸２と縮合させ、つづいて酢酸などのプロトン酸と反応させてベンズチアゾール３９を得ることができる。式３９の中間体を、ボロン酸またはエステル４と、スズキカップリング反応に供し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下にて、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓまたは２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジメトキシ-１,１’-ビフェニルなどのリガンドと共にまたはなしで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０〜１５０℃の範囲にある温度で、標準的スズキカップリング条件を介してカップリングさせ、式４０の中間体を得る。Ｒ１がアミン基または保護される別の官能基を有するならば、その保護基はスズキカップリングの後に基質を「有機合成における保護基」（Greene,Wuts；第三版、1999, John Wiley & Sons,Inc.）に記載の適切な試薬で処理することで除去され、式４０の化合物を得ることができる。
【００８６】
【化１８】
2017523214.tif 000019
【００８７】
式４３の化合物（式（ＩＩ）のＸがＳである化合物）はスキーム１１に記載の方法により調製される。ハロベンズチアゾール４１と、ボロン酸またはエステル４とのスズキカップリングを、標準的スズキカップリング条件を介して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下にて、ＳＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓまたは２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジメトキシ-１,１’-ビフェニルなどのリガンドと共にまたはなしで、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中、２０〜１５０℃の範囲にある温度で実施させ、式４２の中間体を得ることができ、それはジスルフィドとして存在してもよい。中間体４２をＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＴＢＴＵなどのカップリング剤を利用して酸２と縮合させ、つづいて酢酸などのプロトン酸と反応させてベンズチアゾール４３を得ることができる。Ｒ１がアミン基または保護される別の官能基を有するならば、その保護基はスズキカップリングの後に基質を「有機合成における保護基」（Greene,Wuts；第三版、1999, John Wiley & Sons,Inc.）に記載の適切な試薬で処理することで除去され、式４３の化合物を得ることができる。
【００８８】
【化１９】
2017523214.tif 000020
【００８９】
【化２０】
2017523214.tif 000021
【００９０】
式４５の中間体（Ｒがアルキルまたはシクロアルキルである化合物）はスキーム１２に記載の方法により調製される。式４４の酸を、水素化ナトリウムなどの塩基を用いてＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中で処理し、つづいてヨウ化メチルなどの求電子剤を添加して、式４５の中間体を得ることができる。式４５の中間体は、式２の中間体（Ｒ１＝−ＣＨ（Ｒ）（ＮＭｅＢｏｃ））と等価である。式２の中間体は、スキーム１および２に記載されるように、各々、式５および９の化合物を合成するのに使用され得る。
【００９１】
【化２１】
2017523214.tif 000022
【００９２】
式４８の中間体は、スキーム１３に記載されるように、式４６の中間体より調製される。式４６のブロモ中間体は、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、および無水トリフルオロ酢酸などのアシル化剤で、標準的なアシル化条件を用いて処理され、式４７の中間体を得ることができる。式４７のトリフルオロアシル中間体は、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、ボランなどの還元剤を用いて還元され、式４８の中間体を得ることができる。式４８の中間体は、Ｂｏｃなどの基を用い、「有機合成における保護基」（Greene,Wuts；第三版、1999, John Wiley & Sons,Inc.）に記載の適切な試薬での標準的な保護化学に従って保護され得る。アリールとヘテロアリールボロン酸またはエステルを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、または１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体などのパラジウム触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＥ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、ブタノールまたは水、あるいはそれらの組み合わせなどの溶媒中にて２０〜１５０℃の範囲の温度でスズキカップリング反応に供し、アリール置換基Ｒ２を得る。保護基はスズキカップリングの後に基質を「有機合成における保護基」（Greene,Wuts；第三版、1999, John Wiley & Sons,Inc.）に記載の適切な試薬で処理することで除去され、式４９のアナログを得ることができる。
【００９３】
【化２２】
2017523214.tif 000023
【００９４】
式５６の中間体はスキーム１４に記載の方法により調製される。式５０の化合物は、塩化チオニルまたは塩化オキサリル／メタノールなどの試薬を用いてメチルエステル５１に変換され得る。中間体５１は、ＣＣｌ４などの溶媒中、ＮＢＳなどの試薬を用いて臭素化され、中間体５２を得ることができる。ブロモ中間体５２は、アセトニトリルなどの溶媒中、フッ化銀などの試薬を用いることによりフルオロ中間体５３に変換され得る。中間体５３のフタリミド基はエタノールなどの溶媒中にてヒドラジン水和物などの試薬を用いて脱保護に供され、中間体５４を得ることができる。式５４のヒドラジン中間体は、ＮＢＳ／水などの試薬を用いることによりカルボン酸５５に加水分解され得る。Ｂｏｃ中間体５５は、「有機合成における保護基」（Greene,Wuts；第三版、1999, John Wiley & Sons,Inc.）に記載されるように、ジオキサンおよび水などの溶媒中、Ｂｏｃ無水物などの試薬と反応させることにより中間体５４より調製され得る。カルボン酸中間体５６は、スキーム１および２に記載されるように、各々、式５および９の化合物の合成に使用され得る。  
【００９５】
スキーム１−１４に記載の操作および中間体を用いて合成された種々のアナログを表１に列挙する。選択された化合物に関するＡＡＫ１の機能的能力（ＡＡＫ１  ＩＣ５０（ｎＭ））および細胞性能力（細胞ＩＣ５０（ｎＭ））を列挙する。
【００９６】
次の実施例にて、プロトンＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Bruker）４００または５００ＭＨｚのいずれかのＮＭＲ分光計で記録された。化学シフトをテトラメチルシランに対するδ値で報告する。多重度パターンは次のように：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項；ｓｅｐｔまたはｓｐｔ，七重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロードなピーク；ｄｄ，二重項の二重項；ｂｒｄ，ブロードな二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｂｒｓ，ブロードな一重項；ｄｑ，四重項の二重項にて表される。旋光度［α］Ｄは指示される溶媒中にてRudolph Scientific Autopol IV 偏光計を用いて測定された（濃度はｍｇ／ｍＬで示される）。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトルは、島津（Shimazu）ＬＣをウォーターズ・マイクロマス（Waters Micromass）ＺＱに連結させて測定された。ＨＰＬＣ保持時間は次の方法の少なくとも一つの方法を用いて得られた：
【００９７】
ＨＰＬＣ分析方法：
方法Ａ：
Waters（ウォーターズ）分析用Ｃ１８サンファイア（Sunfire）カラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；１−２０分間、１０％Ｂ→４０％Ｂ；２０−２３分間、９５％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝２３分間；
【００９８】
方法Ｂ：
ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジ（Phenyl Xbridge）カラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、１−２０分間、５％Ｂ→４０％Ｂ；２０−２３分間、９５％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝２３分間；
【００９９】
方法Ｃ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイアカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；１−２０分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２０−２３分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝２３分間；
【０１００】
方法Ｄ：
ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、１−２０分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２０−２３分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝２３分間；
【０１０１】
方法Ｅ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８  サンファイアカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；１−１５分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１５−１８分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１８分間；
【０１０２】
方法Ｆ：
ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、１−１５分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１５−１８分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１８分間；
【０１０３】
方法Ｇ：
ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ５分析用カラム（４.６ｘ５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.２％Ｈ３ＰＯ４；１−１９分間、０％Ｂ→１００％Ｂ；１９−２０分間、１００％Ｂ；流速＝４ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ；作業時間＝２０分間；
【０１０４】
方法Ｈ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイアカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；１−１５分間、１０％Ｂ→４０％Ｂ；１５−１８分間、９５％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１８分間；
【０１０５】
方法Ｉ：
ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、１−１５分間、５％Ｂ→４０％Ｂ；１５−１８分間、９５％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１８分間；
【０１０６】
方法Ｊ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイアカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；１−１５分間、５％Ｂ→４０％Ｂ；１５−１８分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１８分間；
【０１０７】
方法Ｋ：
ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、１−１５分間、５％Ｂ→４０％Ｂ；１５−１８分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１８分間；
【０１０８】
方法Ｌ：
ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイアカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；１−１０分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１０−１２分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１０分間；
【０１０９】
方法Ｍ：
ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ、１−１０分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１０−１２分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１０分間；
【０１１０】
方法Ｎ：
ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝水／ＡＣＮ（９５／５）中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ６.８）、Ｂ＝水／ＡＣＮ（５／９５）中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ６.８）、１−１０分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１０−１２分間、１００％Ｂ；流速＝０.５ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１０分間；
【０１１１】
方法Ｏ：
ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９５／５）中１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９.５）、Ｂ＝水／ＭｅＯＨ（５／９５）中１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９.５）、１−１０分間、４０％Ｂ→１００％Ｂ；１０−１２分間、１００％Ｂ；流速＝０.５ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１０分間；
【０１１２】
方法Ｐ：
サンファイアＣ１８（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９５／５）中１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９.５）、Ｂ＝水／ＭｅＯＨ（５／９５）中１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９.５）、１−１５分間、４０％Ｂ→１００％Ｂ；１５−１８分間、１００％Ｂ；流速＝０.５ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１５分間；
【０１１３】
方法Ｑ：
ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９５／５）中１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９.５）、Ｂ＝水／ＭｅＯＨ（５／９５）中１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９.５）、１−１５分間、４０％Ｂ→１００％Ｂ；１５−１８分間、１００％Ｂ；流速＝０.５ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１５分間；
【０１１４】
方法Ｒ：
サンファイアＣ１８（３.０ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９５／５）中１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９.５）、Ｂ＝水／ＭｅＯＨ（５／９５）中１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（ｐＨ９.５）、１−１０分間、４０％Ｂ→１００％Ｂ；１０−１２分間、１００％Ｂ；流速＝０.５ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；作業時間＝１０分間；
【０１１５】
方法Ｓ：ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイアカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：バッファー：０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ｐＨ＝２.５（アンモニアで調整）；Ａ＝バッファーおよびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよびバッファー（９５：５）；０−１５分間、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５−１８分間、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８−２３分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作業時間＝２８分間；
【０１１６】
方法Ｔ：ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：バッファー：０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ｐＨ＝２.５（アンモニアで調整）；Ａ＝バッファーおよびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよびバッファー（９５：５）；０−１５分間、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５−１８分間、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８−２３分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作業時間＝２８分間；
【０１１７】
方法Ｕ：ウォーターズ分析用Ｃ１８サンファイアカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：バッファー：０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ｐＨ＝２.５（アンモニアで調整）；Ａ＝バッファーおよびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよびバッファー（９５：５）；０−１２分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２−１５分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作業時間＝１７分間；
【０１１８】
方法Ｖ：ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：バッファー：０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ｐＨ＝２.５（アンモニアで調整）；ＶＡ＝バッファーおよびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよびバッファー（９５：５）；０−１２分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２−１５分間、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作業時間＝１７分間；
【０１１９】
方法Ｗ：ウォーターズ分析用フェニル・エックスブリッジカラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、ｐＨ＝９.５（アンモニアで調整）、Ｂ＝メタノール；０−１２分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１２−２０分間、Ｂ→１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作業時間＝２３分間；
【０１２０】
方法Ｘ：エクリプス（ECLIPSE）ＸＤＢＣ１８（４.６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ＝２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル；０−２５分間、１０％Ｂ→１００％Ｂ；２５−３０分間、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作業時間＝３０分間；
【０１２１】
方法Ｙ：アトランティス（ATLANTIS）Ｔ３カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）；移動相：バッファー：０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ｐＨ＝２.５（アンモニアで調整）；Ａ＝バッファーおよびアセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリルおよびバッファー（９５：５）；０−１５分間、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５−１８分間、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８−２３分間  １００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作業時間＝２３分間；
【０１２２】
キラルＨＰＬＣ法：
方法Ａ：
キラルセル（Chiralcel）ＯＤ-Ｈ分析用カラム、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１５％メタノール＋０.１％ＤＥＡ
温度：３５℃；流速：２.０ｍＬ／分（３０分間）；２３０ｎｍでモニター観察；注入：５μＬの約１ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ中溶液
【０１２３】
方法Ｂ：キラルセル（CHIRALCEL）ＯＤＨ（２５０ｘ４.６）ｍｍ  ５ミクロン；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール（６０：４０）中０.２％ＤＥＡ
【０１２４】
キラルＳＦＣ法：
方法Ａ１（Ａ）：カラム：キラルパック（CHIRALPAK）ＩＣ；共溶媒（Co Solvent）：メタノール中０.５％ＤＥＡ；共溶媒％：３０；全流量：３ｇ／分；背圧：１０７バール；機器：ＴＨＡＲ  ＳＦＣ
【０１２５】
方法Ｂ：カラム：キラルセルＯＤ  Ｈ；共溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ；共溶媒％：３０；全流量：３ｇ／分；カラム；温度：３４.８；背圧：１００バール；機器：ＴＨＡＲ  ＳＦＣ
【０１２６】
方法Ｃ：カラム：キラルセルＯＤ  Ｈ；共溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ；共溶媒％：１５；全流量：３ｇ／分；背圧：１００バール；機器：ＴＨＡＲ  ＳＦＣ
【０１２７】
方法Ｄ：カラム：キラルパック  ＡＳ  Ｈ；共溶媒：メタノール中０.５％ＤＥＡ；共溶媒％：２５；全流量：３ｇ／分；背圧：１００バール；機器：ＴＨＡＲ  ＳＦＣ
【０１２８】
ＬＣ−ＭＳ法：
ＬＣ／ＭＳ  方法Ａ＝カラム：プロスフェア（PUROSPHER）＠スター（star）ＲＰ−１８（４ｘ５５ｍｍ）、３μｍ；バッファー：水中２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ａ：バッファー＋ＡＣＮ（９０＋１０）；移動相Ｂ：バッファー＋ＭｅＣＮ（１０＋９０）；流速：２.５ｍＬ／分
【０１２９】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ＝カラム：ゾルバックス（ZORBAX）ＳＢＣ１８（４.６ｘ５０ｍｍ）、５μｍ；ポジティブモード  移動相Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；流速：５ｍＬ／分
【０１３０】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ＝カラム−アズセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ８（５ｘ２.１ｍｍ）、２.７μｍ；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１／分
【０１３１】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｄ＝カラム−アクイティー（ACQUITY）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μｍ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１／分
【０１３２】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｅ＝カラム−エックスブリッジ  Ｐｈｅ（４.６ｘ３０ｍｍ）、３.５μｍ；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１.８ｍＬ／分
【０１３３】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｆ＝カラム−アズセンティス・エクスプレスＣ１８（５ｘ２.１ｍｍ）、２.７μｍ；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１ｍＬ／分
【０１３４】
ＬＣ／ＭＳ  方法Ｊ＝カラム−ゾルバックス  ＳＢＡＱ（４.６ｘ５０ｍｍ）、３.５μｍ；移動相Ａ：０.１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：１ｍＬ／分
【０１３５】
実施例１
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化２３】
2017523214.tif 000024
【０１３６】
【化２４】
2017523214.tif 000025
パートＡ：（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０１３７】
４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミン（１.６１４ｇ、８.６３ミリモル）、（Ｒ）-２-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチルペンタン酸（２.２９ｇ、８.６３ミリモル）およびＯ-（１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（３.２７ｇ、８.６３ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（１０.７９ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４.５２ｍＬ、２５.９ミリモル）を添加した。該溶液を０℃で１.５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸（１９.７７ｍＬ、３４５ミリモル）を該残渣に加え、その溶液を６５℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（２.４８ｇ、５.１８ミリモル、収率６０％）を淡黄色の非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  １１.３３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５２−７.２６（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｍ，３Ｈ）、６.９９−６.８８（ｍ，１Ｈ）、５.１１−５.０２（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.００−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.６１（ｍ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：４１６.１］
【０１３８】
【化２５】
2017523214.tif 000026
パートＢ：（Ｒ）-ベンジル  ３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート
【０１３９】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（１２５ｍｇ、０.３００ミリモル）、ジクロロメタンとの１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体（１２.３５ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびピリジン-４-ボロン酸（３６.９ｍｇ、０.３００ミリモル）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２２２４μｌ、０.３００ミリモル）およびアセトニトリル（２２２４μｌ）中溶液をマイクロ波にて１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（２５分間にわたって３０％−８０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡとする）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル  ３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート（３６ｍｇ、０.０８７ミリモル、収率２９％）を淡黄褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.４９（ｄ，Ｊ＝１８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.０９−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.４２−７.１３（ｍ，５Ｈ）、５.１８−５.００（ｍ，２Ｈ）、４.９７−４.８５（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｄｔ，Ｊ＝１３.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ２として計算値：４１５.２］
【０１４０】
【化２６】
2017523214.tif 000027
パートＣ：（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０１４１】
（Ｒ）-ベンジル  ３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート（３５ｍｇ、０.０６６ミリモル）およびアニソール（１５.８３μｌ、０.１４６ミリモル）のＤＣＭ（６０２μｌ）中溶液に、メタンスルホン酸（１５０μｌ、２.３１８ミリモル）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５％−６０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡとする）に付して精製した。（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン・２ＴＦＡ（２９ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率８４％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８.８４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.９１（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.４、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４として計算値：２８１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝４.６８分間；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝４.５４分間
【０１４２】
実施例２
（Ｓ）-３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化２７】
2017523214.tif 000028
【０１４３】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて（Ｓ）-２-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチルペンタン酸を用いて標記化合物（０.０９５６ｇ、０.３３４ミリモル、収率９０％）を調製し、それを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.６７−８.４８（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.５７（ｍ，２Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４として計算値：２８１.２］；旋光度：［α］２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝-１４.１°
【０１４４】
実施例３
（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピラゾール-３-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化２８】
2017523214.tif 000029
【０１４５】
【化２９】
2017523214.tif 000030
パートＡ：（Ｒ）-ベンジル  １-（５-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０１４６】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（７０ｍｇ、０.１６８ミリモル）（実施例１、パートＡなどで調製された）、ジクロロメタンとの１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体（４.１５ｍｇ、５.０４マイクロモル）および４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾール（３９.２ｍｇ、０.２０２ミリモル）の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２４６μｌ、０.１６８ミリモル）およびアセトニトリル（１２４６μｌ）中溶液を９０℃で１５分間マイクロ波にて加熱した。さらにジクロロメタンとの１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体（４.１５ｍｇ、５.０４マイクロモル）を添加し、マイクロ波にて１００℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（２５分間にわたって３０％−８０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡとする）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル  １-（５-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（１９ｍｇ、０.０４７ミリモル、収率２８％）を淡褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ２として計算値：４０４.２］
【０１４７】
【化３０】
2017523214.tif 000031
パートＢ：（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピラゾール-３-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０１４８】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（１９ｍｇ、０.０４７ミリモル）およびアニソール（１１.２６μｌ、０.１０４ミリモル）のＤＣＭ（４２８μｌ）中溶液に、メタンスルホン酸（１０７μｌ、１.６４８ミリモル）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって１０％−７０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡとする）に付して精製した。（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン・ＴＦＡ（１３ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率７２％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８.０６（ｓ，２Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.７６（ｍ，２Ｈ）、４.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.９、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、７.６、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０Ｎ５として計算値：２７０.２］；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝６.２８分間；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔＲ＝５.５３分間
【０１４９】
実施例４
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３１】
2017523214.tif 000032
【０１５０】
【化３２】
2017523214.tif 000033
パートＡ：（Ｒ）-ベンジル  ３-メチル-１-（５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート
【０１５１】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（５００ｍｇ、１.２０１ミリモル）（実施例１、パートＡなどで調製された）、無水ビニルボロン酸・ピリジンの複合体（２８９ｍｇ、１.２０１ミリモル）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２０１μｌ、２.４０２ミリモル）のトルエン（６４０５μｌ）およびＥｔＯＨ（１６０１μｌ）中溶液を密封し、Ｎ２で１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９.４ｍｇ、０.０６０ミリモル）を加え、その溶液を９５℃で２.５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−４０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  ３-メチル-１-（５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート（１３３ｍｇ、０.３４８ミリモル、収率２９％）を無色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ２として計算値：３６４.２］
【０１５２】
【化３３】
2017523214.tif 000034
パートＢ：（Ｒ）-ベンジル  （１-（５-ホルミル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート
【０１５３】
（Ｒ）-ベンジル  ３-メチル-１-（５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート（１３３ｍｇ、０.３６６ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、２,６-ルチジン（８５μｌ、０.７３２ミリモル）、四酸化オスミウム（２-メチル-２-プロパノール中２.５％）（９１μｌ、７.３２マイクロモル）および過ヨウ素酸ナトリウム（３１３ｍｇ、１.１４６ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、該溶液を室温に加温しながら２.５時間攪拌した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ホルミル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（３６ｍｇ、０.０９４ミリモル、収率２６％）を無色のフィルムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ４として計算値：３６６.２］
【０１５４】
【化３４】
2017523214.tif 000035
パートＣ：（Ｒ）-ベンジル（３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート
【０１５５】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ホルミル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（５０ｍｇ、０.１３７ミリモル）、トシルメチルイソシアニド（２９.４ｍｇ、０.１５１ミリモル）および炭酸カリウム（２２.６９ｍｇ、０.１６４ミリモル）のメタノール（１３６８μｌ）中溶液を加熱して３時間還流させた。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。その粗（Ｒ）-ベンジル  ３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート（４０ｍｇ、０.０９４ミリモル、収率６８％、純度９５％）を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ３として計算値：４０５.２］
【０１５６】
【化３５】
2017523214.tif 000036
パートＤ：（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０１５７】
（Ｒ）-ベンジル  ３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート（４０ｍｇ、０.０９９ミリモル）およびアニソール（２３.６５μｌ、０.２１８ミリモル）のＤＣＭ（８９９μｌ）中溶液に、メタンスルホン酸（２２５μｌ、３.４６ミリモル）を添加した。溶液を室温で１２時間攪拌した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって１０％−７０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡとする）に付して精製した。フラクションをＳＣＸカートリッジに通し、メタノール中２Ｍアンモニウムで溶出することで遊離塩基とした。（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン（１９ｍｇ、０.０６９ミリモル、収率７０％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、４.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.７、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、７.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏとして計算値：２７１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：ｔＲ＝５.６６分間；ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：ｔＲ＝５.５９分間
【０１５８】
実施例５
（Ｓ）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３６】
2017523214.tif 000037
【０１５９】
実施例４に記載の方法と同様の方法にて、（Ｓ）-２-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチルペンタン酸を用いて標記化合物（０.０５６ｇ、０.２０２ミリモル、収率５３％）を調製し、それを黄色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｔｑ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏとして計算値：２７１.２］
【０１６０】
実施例６
（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化３７】
2017523214.tif 000038
【０１６１】
【化３８】
2017523214.tif 000039
パートＡ：（Ｒ）-２-（１-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-イルボロン酸
【０１６２】
（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（２.８ｇ、６.７３ミリモル）（実施例１、パートＡなどで調製された）の窒素下の−７８℃での乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ-ブチルリチウム（４.６２ｍＬ、７.４０ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間攪拌し、次にトリイソプロピルボラート（１.７２ｍＬ、７.４０ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、一夜（約１２時間）攪拌させた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（メタノール／水／０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（Ｒ）-２-（１-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-イルボロン酸（１.１９ｇ、３.１２ミリモル、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.３９−８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.２６−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.３０（ｍ，４Ｈ）、５.２１−４.９３（ｍ，３Ｈ）、２.０４−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０６−０.８５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＢＮ３Ｏ４として計算値：３８２.２］
【０１６３】
【化３９】
2017523214.tif 000040
パートＢ：（Ｒ）-ベンジル  １-（５-（１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０１６４】
バイアルに、４-ブロモ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン（０.０５２ｇ、０.２６２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０３０ｇ、０.０２６ミリモル）、炭酸カリウム（０.１０９ｇ、０.７８７ミリモル）および（Ｒ）-２-（１-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-イルボロン酸（０.１ｇ、０.２６２ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、Ｎ２を５分間パージした。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１.０ｍＬ）を添加し、そのバイアルにＮ２を１０分間パージした。反応混合物を油浴中で５時間加熱した。溶液を冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。必要とされるフラクションを濃縮し、（Ｒ）-ベンジル  １-（５-（１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.０６５ｇ、０.１４３ミリモル、収率５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２６Ｎ５Ｏとして計算値：４３６.２］
【０１６５】
【化４０】
2017523214.tif 000041
パートＣ：（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０１６６】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-（１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.０６５ｇ、０.１４３ミリモル）の窒素下での乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５重量％）（０.０１５ｇ、０.１４３ミリモル）を添加した。その反応フラスコにセプタムで栓をし、水素をフラッシュで流した。反応混合物を水素バルーン下で１２時間攪拌した。反応混合物をガラスフィルターを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ中５−８０％の９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。必要とされるフラクションを濃縮し、（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン・２ＴＦＡ（０.００７３ｇ、０.０１３ミリモル、収率９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.４、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４（ｔｑ，Ｊ＝１３.７、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５として計算値：３２０.２］、ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝５.９０分間
【０１６７】
実施例７
（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化４１】
2017523214.tif 000042
【０１６８】
【化４２】
2017523214.tif 000043
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（２-アミノ-５-ブロモフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート
【０１６９】
４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミン（４.４５ｇ、２３.７８ミリモル）、（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-４-メチルペンタン酸（５ｇ、２１.６２ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２.３３ｇ、３２.４ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１１.３３ｍｌ、６４.９ミリモル）を添加した。溶液を０℃で１.５時間攪拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｘ１５ｍＬ）で、ついでブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｒ）-tert-ブチル  １-（２-アミノ-５-ブロモフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（８.６５ｇ、２１.６１ミリモル、粗収率１００％）を得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４００.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４００.１］
【０１７０】
【化４３】
2017523214.tif 000044
パートＢ：（Ｒ）-tert-ブチル  （１-（６-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート
【０１７１】
（Ｒ）-tert-ブチル  （１-（（２-アミノ-５-ブロモフェニル）アミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル）カルバマート（８.６５ｇ、２１.６１ミリモル）の酢酸（８０ｍＬ）中溶液を６５℃で一夜（約１２時間）加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。必要とされるフラクションを減圧下で濃縮し、（Ｒ）-tert-ブチル  （１-（６-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート（６.１１ｇ、１５.９８ミリモル、収率７４％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：３８２.１］
【０１７２】
【化４４】
2017523214.tif 000045
パートＣ：（Ｒ）-tert-ブチル  （３-メチル-１-（６-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート
【０１７３】
（Ｒ）-tert-ブチル  （１-（６-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート（５.０１ｇ、１３.１１ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’-オクタメチル-２,２’-ビ（１,３,２-ジオキサボロラン）（８.３２ｇ、３２.８ミリモル）および酢酸カリウム（６.４３ｇ、６５.５ミリモル）を乾燥ジオキサン（１３１ｍＬ）中に含有する溶液を密封した管中で攪拌し、Ｎ２を１０分間パージした。該バイアルに、１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびトルエン（０.８６３ｇ、１.０４８ミリモル）を添加した。そのバイアルを再び密封し、Ｎ２を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。必要とされるフラクションを濃縮し、（Ｒ）-tert-ブチル  （３-メチル-１-（６-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート（２.８ｇ、６.５２ミリモル、５０％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３７ＢＮ３Ｏ４として計算値：４３０.３］
【０１７４】
【化４５】
2017523214.tif 000046
パートＤ：（Ｒ）-tert-ブチル  （１-（５-（１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート
【０１７５】
バイアルに、３-ブロモ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン（０.０４６ｇ、０.２３３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２７ｇ、０.０２３ミリモル）、炭酸カリウム（０.０９７ｇ、０.６９９ミリモル）および（Ｒ）-tert-ブチル  （３-メチル-１-（６-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート（０.１ｇ、０.２３３ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、Ｎ２を５分間パージした。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１.０ｍＬ）を加え、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。反応混合物を油浴にて一夜（約１４時間）加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（水／メタノール／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。必要とされるフラクションを濃縮し、（Ｒ）-tert-ブチル  （１-（５-（１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート（０.０７１ｇ、０.１６９ミリモル、収率７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ２として計算値：４２１.２］
【０１７６】
【化４６】
2017523214.tif 000047
パートＥ：（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０１７７】
（Ｒ）-tert-ブチル  （１-（５-（１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート（０.０７１ｇ、０.１６９ミリモル）の室温の窒素雰囲気下での乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０５２ｍＬ、０.６７５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（水／メタノール／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。必要とされるフラクションを減圧下で濃縮し、（Ｒ）-１-（５-（１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン・２ＴＦＡ（０.００８２ｇ、０.０１５ミリモル、収率９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８−８.２２（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.２、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６として計算値：３２１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝６.５２分間
【０１７８】
実施例８
（Ｒ）-１-（５-（７Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］ピリミジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化４７】
2017523214.tif 000048
【０１７９】
実施例７（パートＣおよびＤ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて４−ブロモ-７Ｈ-ピロロ［２,３-ｄ］ピリミジンを用いて標記化合物・ビスＴＦＡ塩（０.０６８ｇ、０.１１８ミリモル、収率７２％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９.０６（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９４（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.４、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｔｑ，Ｊ＝１３.７、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６として計算値：３２１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝３.８４分間
【０１８０】
実施例９
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（キノリン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化４８】
2017523214.tif 000049
【０１８１】
実施例７（パートＣおよびＤ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて４-ブロモキノリンを用いて標記化合物・ビスＴＦＡ塩（０.０６７ｇ、０.１１８ミリモル、収率６７％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ９.２２（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９−８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５、７.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、７.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ４として計算値：３３１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝４.５５分間
【０１８２】
実施例１０
（Ｒ）-１-（５-（３-フルオロピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化４９】
2017523214.tif 000050
【０１８３】
実施例１（パートＢおよびＣ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて３-フルオロピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.００３７ｇ、０.０１２ミリモル、収率１２％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.５３（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７４−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.１８（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｔｔ，Ｊ＝１３.３、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ４として計算値：２９９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝５.７３分間
【０１８４】
実施例１１
（Ｒ）-１-（５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化５０】
2017523214.tif 000051
【０１８５】
実施例１（パートＢおよびＣ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて３-メトキシピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.０６５２ｇ、０.２０６ミリモル、収率５４％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.８９−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｔｑ，Ｊ＝１３.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：３１１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝５.４４分間
【０１８６】
実施例１２
（Ｒ）-１-（５-（２-フルオロピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化５１】
2017523214.tif 000052
【０１８７】
実施例１（パートＢおよびＣ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて２-フルオロピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.００９８ｇ、０.０３２ミリモル、収率９％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ４として計算値：２９９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝１０.０９分間
【０１８８】
実施例１３
（Ｒ）-１-（５-（２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化５２】
2017523214.tif 000053
【０１８９】
実施例１（パートＢおよびＣ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて２-メトキシピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.０３１２ｇ、０.０９２ミリモル、収率２４％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１８−８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｄｄ，Ｊ＝９.０、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４０（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：３１１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝６.８９分間
【０１９０】
実施例１４
（Ｒ）-４-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）-Ｎ,Ｎ-ジメチルピリミジン-２-アミン
【化５３】
2017523214.tif 000054
【０１９１】
実施例７（パートＣおよびＤ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて４-ブロモ-Ｎ,Ｎ-ジメチルピリミジン-２-アミンを用いて標記化合物・ビスＴＦＡ塩（０.０５５６ｇ、０.０９９ミリモル、収率５６％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４−８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.８４−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２−４.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｂｒｓ，６Ｈ）、２.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２（ｔｑ，Ｊ＝１３.７、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ６として計算値：３２５.２］
【０１９２】
実施例１５
（Ｒ）-４-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピコリノニトリル
【化５４】
2017523214.tif 000055
【０１９３】
実施例１（パートＢおよびＣ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）ピコリノニトリルを用いて標記化合物（０.０３０４ｇ、０.０９８ミリモル、収率５４％）を調製し、それを無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.４、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝１.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.６３（ｍ，２Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５５（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５として計算値：３０６.２］
【０１９４】
実施例１６
（Ｒ）-４-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリミジン-２-アミン
【化５５】
2017523214.tif 000056
【０１９５】
実施例７（パートＣおよびＤ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて４-ブロモピリミジン-２-アミンを用いて標記化合物・トリスＴＦＡ（０.０２０９ｇ、０.０３２ミリモル、収率１６％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.５４（ｄｄ，Ｊ＝１.９、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.３、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｔｑ，Ｊ＝１３.６、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ６として計算値：２９７.２］
【０１９６】
実施例１７
（Ｒ）-１-（５-（２,６-ジフルオロピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化５６】
2017523214.tif 000057
【０１９７】
実施例１（パートＢおよびＣ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて２,６-ジフルオロピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.０５３１ｇ、０.１６４ミリモル、収率５７％）を調製し、それを淡黄色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.９５−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５５（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ４として計算値：３１７.２］
【０１９８】
実施例１８
（Ｒ）-４-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン
【化５７】
2017523214.tif 000058
【０１９９】
実施例７（パートＣおよびＤ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて４-ブロモピリジン-２-アミンを用いて標記化合物・ビスＴＦＡ塩（０.０６３４ｇ、０.１１９ミリモル、収率５９％）を調製し、それを淡黄色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８３−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、４.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.９、７.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｔｑ，Ｊ＝１３.７、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９６.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５として計算値：２９６.２］
【０２００】
実施例１９
（Ｒ）-１-（５-（３,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化５８】
2017523214.tif 000059
【０２０１】
実施例１（パートＢおよびＣ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて３,５-ジメチル-４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾールを用いて標記化合物（０.０２３８ｇ、０.０７８ミリモル、収率１７％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.６２−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１２（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｄｄ，Ｊ＝９.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｔｑ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ５として計算値：２９８.２］
【０２０２】
実施例２０
（Ｒ）-１-（５-（５-フルオロ-２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化５９】
2017523214.tif 000060
【０２０３】
実施例１（パートＢおよびＣ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＢにおいて３,５-ジメチル-４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）-１Ｈ-ピラゾールを用いて標記化合物（０.０１６４ｇ、０.０４６ミリモル、収率１３％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｔ，Ｊ＝８.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３.７、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ４Ｏとして計算値：３２９.２］
【０２０４】
実施例２１
（Ｒ）-１-（７-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化６０】
2017523214.tif 000061
【０２０５】
【化６１】
2017523214.tif 000062
パートＡ：４-ブロモ-２-メトキシ-６-ニトロアニリン
【０２０６】
２-メトキシ-６-ニトロアニリン（２.８ｇ、１６.６５ミリモル）の窒素下の室温での乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（３.８５ｇ、２１.６５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）に付して精製し、４-ブロモ-２-メトキシ-６-ニトロアニリン（４.０１ｇ、１６.２３ミリモル、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.９１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４７.０、２４９.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ３として計算値：２４７.０］
【０２０７】
【化６２】
2017523214.tif 000063
パートＢ：５-ブロモ-３-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン
【０２０８】
４-ブロモ-２-メトキシ-６-ニトロアニリン（４.０１ｇ、１６.２３ミリモル）の窒素下の室温でのＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（３.４７ｇ、６４.９ミリモル）および亜鉛粉末（４.２５ｇ、６４.９ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して１２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、５-ブロモ-３-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン（３.３２ｇ、１５.３０ミリモル、粗収率９４％）を得た。生成物はさらに精製することなく次の工程に用いられた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７.０、２１９.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏとして計算値：２１７.０］
【０２０９】
【化６３】
2017523214.tif 000064
パートＣ：（Ｒ）-ベンジル  １-（２-アミノ-４-ブロモ-６-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート
【０２１０】
５-ブロモ-３-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン（３.３２ｇ、１５.３０ミリモル）、（Ｒ）-２-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチルペンタン酸（４.０６ｇ、１５.３０ミリモル）およびＨＡＴＵ（８.７２ｇ、２２.９４ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１３.３６ｍＬ、７６ミリモル）を添加した。混合物を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｘ６０ｍＬ）およびブライン（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｒ）-ベンジル  １-（２-アミノ-４-ブロモ-６-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（６.５ｇ、１４.００ミリモル、粗収率９２％）を得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６４.０、４６６.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ４として計算値：４６４.１］
【０２１１】
【化６４】
2017523214.tif 000065
パートＤ：（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-７-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２１２】
（Ｒ）-ベンジル  １-（２-アミノ-４-ブロモ-６-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（５.９ｇ、１２.７１ミリモル）の酢酸（９０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下の６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-７-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（３.６ｇ、８.０７ミリモル、収率６４％）を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４６.１、４４８.１  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４４６.１］
【０２１３】
【化６５】
2017523214.tif 000066
パートＥ：（Ｒ）-ベンジル  １-（７-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２１４】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-７-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（２００ｍｇ、０.４４８ミリモル）、カリウム  トリフルオロ（ビニル）ボラート（６６.０ｍｇ、０.４９３ミリモル）およびＤＩＥＡ（２３５μｌ、１.３４４ミリモル）の２-プロパノール（１８６７μｌ）および水（９３４μｌ）中溶液を密封し、Ｎ２を１０分間パージした。ジクロロメタンとの１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド複合体（１８.４３ｍｇ、０.０２２ミリモル）を加え、その溶液を油浴中にて１００℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−６０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  １-（７-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（５０ｍｇ、０.１０８ミリモル、収率２４％）を褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  １１.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３５−７.２２（ｍ，５Ｈ）、６.８９−６.６１（ｍ，２Ｈ）、５.８５-５.８２（ｍ，１Ｈ）、５.６８（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１-４.９８（ｍ，３Ｈ）、３.９７-３.８５（ｍ，３Ｈ）、２.０７−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.８８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３として計算値：３９４.２］
【０２１５】
【化６６】
2017523214.tif 000067
パートＦ：（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ホルミル-７-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２１６】
（Ｒ）-ベンジル  ３-メチル-１-（５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート（６４ｍｇ、０.１７６ミリモル）の０℃でのジオキサン（２０１２μｌ）および水（５０３μｌ）中溶液に、２,６-ルチジン（４１.０μｌ、０.３５２ミリモル）、四酸化オスミウム（２-メチル-２-プロパノール中２.５％）（４４.０μｌ、３.５２マイクロモル）、および過ヨウ素酸ナトリウム（１５１ｍｇ、０.７０４ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、該溶液を室温までの加温に供しながら２.５時間攪拌した。溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ホルミル-７-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（５０.２ｍｇ、０.１２７ミリモル、定量的粗収量）を褐色の油として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ４として計算値：３９６.２］
【０２１７】
【化６７】
2017523214.tif 000068
パートＧ：（Ｒ）-ベンジル  （１-（７-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート
【０２１８】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ホルミル-７-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（５０.２ｍｇ、０.１２７ミリモル）、トシルメチルイソシアニド（２４.８０ｍｇ、０.１２７ミリモル）および炭酸カリウム（１７.５５ｍｇ、０.１２７ミリモル）のメタノール（１２７０μｌ）中溶液を加熱して３.５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル（１-（７-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート（２６ｍｇ、０.０５９ミリモル、収率４６％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ４として計算値：４３５.２］
【０２１９】
【化６８】
2017523214.tif 000069
パートＨ：（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０２２０】
（Ｒ）-ベンジル  １-（７-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（２４ｍｇ、０.０５５ミリモル）、アニソール（１３.２７μｌ、０.１２２ミリモル）およびメタンスルホン酸（１２６μｌ、１.９３３ミリモル）のＤＣＭ（５０２μｌ）中溶液を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０分間にわたって１０％−７０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡとする）に付して精製した。生成物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール中２Ｍアンモニウムで溶出することで遊離塩基とした。（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン（１９ｍｇ、０.０６９ミリモル、収率７０％）を黄色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、１.８８−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.７、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４Ｏ２として計算値：３０１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝４.３８分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝４.４５分間
【０２２１】
実施例２２
（Ｒ）-１-（７-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化６９】
2017523214.tif 000070
【０２２２】
【化７０】
2017523214.tif 000071
パートＡ：（Ｒ）-ベンジル  １-（４-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２２３】
密封式バイアルに、（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（８７ｍｇ、０.１９５ミリモル）（実施例２１（パートＤ）などで調製された）、炭酸カリウム（３６.３ｍｇ、０.５８５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２.５６ｍｇ、９.７５マイクロモル）および４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）ピリジン（４８.０ｍｇ、０.２３４ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、Ｎ２を５分間パージした。ジオキサン（１６７１μｌ）および水（２７８μｌ）を添加し、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。反応混合物を油浴中にて９０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル  １-（４-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（５２ｍｇ、０.１１１ミリモル、収率５７％）を無色の非晶質の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ３として計算値：４４５.２］
【０２２４】
【化７１】
2017523214.tif 000072
パートＢ：（Ｒ）-１-（７-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０２２５】
（Ｒ）-ベンジル  １-（４-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（４９.３ｍｇ、０.１１１ミリモル）、アニソール（２６.７μｌ、０.２４４ミリモル）およびメタンスルホン酸（２５２μｌ、３.８９ミリモル）のＤＣＭ（１００９μｌ）中溶液を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％−７０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。生成物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール中２Ｍアンモニウムで溶出することで遊離塩基とし、（Ｒ）-１-（４-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（３２ｍｇ、０.１０１ミリモル、収率９１％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.６４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、１.８８−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、８.３、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：３１１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.９３分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.９４分間
【０２２６】
実施例２３
（Ｒ）-１-（７-メトキシ-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化７２】
2017523214.tif 000073
【０２２７】
実施例２２（パートＡおよびＢ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて３-メトキシピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.０６３８ｇ、０.１８４ミリモル、収率５７％）を調製し、それを黄色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｔｑ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ２として計算値：３４１.２］
【０２２８】
実施例２４
（Ｒ）-１-（７-メトキシ-５-（２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化７３】
2017523214.tif 000074
【０２２９】
実施例２２（パートＡおよびＢ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２-メトキシピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.０５７８ｇ、０.１６５ミリモル、収率４２％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.１４−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｔｑ，Ｊ＝１３.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ２として計算値：３４１.２］
【０２３０】
実施例２５
２-イソペンチル-４-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化７４】
2017523214.tif 000075
【０２３１】
【化７５】
2017523214.tif 000076
パートＡ：４-ブロモ-２-メトキシ-６-ニトロアニリン
【０２３２】
２-メトキシ-６-ニトロアニリン（３ｇ、１７.８４ミリモル）の窒素下の室温での乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（４.１３ｇ、２３.１９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４-ブロモ-２-メトキシ-６-ニトロアニリン（２.５ｇ、１０.１２ミリモル、５７％）を赤みがかった固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４７.０、２４９.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ３として計算値：２４７.０］
【０２３３】
【化７６】
2017523214.tif 000077
パートＢ：５-ブロモ-３-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン
【０２３４】
４-ブロモ-２-メトキシ-６-ニトロアニリン（１.２ｇ、４.８６ミリモル）の窒素下の室温でのエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（１.０３９ｇ、１９.４３ミリモル）および亜鉛粉末（１.２７ｇ、１９.４３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、減圧下で濃縮し、５-ブロモ-３-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン（０.９８ｇ、４.５１ミリモル、粗収率９３％）を得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７.０、２１９.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏとして計算値：２１７.０］
【０２３５】
【化７７】
2017523214.tif 000078
パートＣ：Ｎ-（２-アミノ-５-ブロモ-３-メトキシフェニル）-４-メチルペンタンアミド
【０２３６】
５-ブロモ-３-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン（０.９８ｇ、４.５１ミリモル）、４-メチルペンタン酸（０.５７７ｇ、４.９７ミリモル）およびＨＡＴＵ（２.５８ｇ、６.７７ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１.５７７ｍＬ、９.０３ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９７：３  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、Ｎ-（２-アミノ-５-ブロモ-３-メトキシフェニル）-４-メチルペンタンアミド（１.１５ｇ、３.６５ミリモル、収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１５.０、３１７.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：３１５.１］
【０２３７】
【化７８】
2017523214.tif 000079
パートＤ：６-ブロモ-２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２３８】
Ｎ-（２-アミノ-５-ブロモ-３-メトキシフェニル）-４-メチルペンタンアミド（１.１５ｇ、３.６５ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下の６５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。必要とされるフラクションを濃縮し、６-ブロモ-２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.９８５ｇ、３.３１ミリモル、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９７.０、２９９.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏとして計算値：２９７.１］
【０２３９】
【化７９】
2017523214.tif 000080
パートＥ：２-イソペンチル-４-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２４０】
バイアルに、６-ブロモ-２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.３ｇ、１.００９ミリモル）、炭酸カリウム（０.４１９ｇ、３.０３ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.２３３ｇ、０.２０２ミリモル）およびピリジン-４-イルボロン酸（０.１２４ｇ、１.００９ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、Ｎ２を５分間パージした。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）を添加し、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。反応混合物を油浴中で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。２-イソペンチル-４-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.１６２７ｇ、０.５４０ミリモル、収率５４％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.９３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.２７−３.１５（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｔｑ，Ｊ＝１３.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏとして計算値：２９６.２］
【０２４１】
実施例２６
５-（２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-イル）オキサゾール
【化８０】
2017523214.tif 000081
【０２４２】
【化８１】
2017523214.tif 000082
パートＡ：２-イソペンチル-４-メトキシ-６-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０２４３】
マイクロ波バイアルに、６-ブロモ-２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.３０１ｇ、１.０１３ミリモル）（実施例２５（パートＤ）などで調製された）、カリウム  トリフルオロ（ビニル）ボラート（０.１４９ｇ、１.１１４ミリモル）および１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０８３ｇ、０.１０１ミリモル）を入れ、次に密封してＮ２を５分間パージした。２-プロパノール（８ｍＬ）、水（４.０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.５３１ｍＬ、３.０４ミリモル）を添加し、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。混合物を油浴中の９０℃で一夜（約１４時間）加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−４０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２-イソペンチル-４-メトキシ-６-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.１９６ｇ、０.８０２ミリモル、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏとして計算値：２４５.２］
【０２４４】
【化８２】
2017523214.tif 000083
パートＢ：２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-カルバルデヒド
【０２４５】
２-イソペンチル-４-メトキシ-６-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.１９６ｇ、０.８０２ミリモル）の０℃でのジオキサン（１５ｍＬ）および水（３.７５ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０.６８６ｇ、３.２１ミリモル）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０.１６３ｇ、０.０１６ミリモル）（２-メチル-２-プロパノール中２.５％）、および２,６-ルチジン（０.１８７ｍＬ、１.６０４ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、該溶液を、室温への加温に供しながら、一夜攪拌した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-カルバルデヒド（０.０９６ｇ、０.３９０ミリモル、粗収率４９％）を得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ２として計算値：２４７.２］
【０２４６】
【化８３】
2017523214.tif 000084
パートＣ：５-（２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-イル）オキサゾール
【０２４７】
２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-カルバルデヒド（０.０９６ｇ、０.３９０ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴｏｓＭＩＣ（０.０７６ｇ、０.３９０ミリモル）および炭酸カリウム（０.０５７ｇ、０.４０９ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃを用いる）に付して精製した。必要とされるフラクションを減圧下で濃縮し、５-（２-イソペンチル-４-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-６-イル）オキサゾール（０.０５１３ｇ、０.１７６ミリモル、収率４５％）を灰白色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.２０−３.１１（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｔｑ，Ｊ＝１３.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ２として計算値：２８６.２］
【０２４８】
実施例２７
（Ｒ）-１-（６-メトキシ-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化８４】
2017523214.tif 000085
【０２４９】
【化８５】
2017523214.tif 000086
パートＡ：４-ブロモ-５-メトキシ-２-ニトロアニリン
【０２５０】
５-メトキシ-２-ニトロアニリン（１.９９ｇ、１１.８３ミリモル）の窒素下の室温での乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２.７４ｇ、１５.３９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。４-ブロモ-５-メトキシ-２-ニトロアニリン（１.４ｇ、５.６７ミリモル、収率４８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ８.３５（ｓ，１Ｈ）、６.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.１９（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４７.１、２４９.１  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ３として計算値：２４７.０］
【０２５１】
【化８６】
2017523214.tif 000087
パートＢ：４-ブロモ-５-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン
【０２５２】
４-ブロモ-５-メトキシ-２-ニトロアニリン（１.４ｇ、５.６７ミリモル）の窒素下の室温でのエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（１.２１３ｇ、２２.６７ミリモル）および亜鉛粉末（１.４８３ｇ、２２.６７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、４-ブロモ-５-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン（１.２３ｇ、５.６７ミリモル、粗収率１００％）を得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７.１、２１９.１  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏとして計算値：２１７.０］
【０２５３】
【化８７】
2017523214.tif 000088
パートＣ：（Ｒ）-ベンジル  １-（２-アミノ-５-ブロモ-４-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート
【０２５４】
４-ブロモ-５-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン（５.６ｇ、２５.８ミリモル）、（Ｒ）-２-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチルペンタン酸（７.５３ｇ、２８.４ミリモル）およびＨＡＴＵ（１４.７１ｇ、３８.７ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（９.０１ｍＬ、５１.６ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１.５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｒ）-ベンジル  １-（２-アミノ-５-ブロモ-４-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（１１.９８ｇ、２５.８ミリモル、粗収率１００％）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６４.１、４６６.１  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ４として計算値：４６４.０］
【０２５５】
【化８８】
2017523214.tif 000089
パートＤ：（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-５-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２５６】
（Ｒ）-ベンジル  １-（２-アミノ-５-ブロモ-４-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（１１.９８ｇ、２５.８ミリモル）の酢酸（１５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下の６５℃で２日間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-５-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（７.５５ｇ、１６.９２ミリモル、収率６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４６.０、４４８.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４４６.１］
【０２５７】
【化８９】
2017523214.tif 000090
パートＥ：（Ｒ）-ベンジル  １-（６-メトキシ-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２５８】
バイアルに、（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-５-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.３ｇ、０.６７２ミリモル）、炭酸カリウム（０.２７９ｇ、２.０１６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１５５ｇ、０.１３４ミリモル）および３-メトキシピリジン-４-イルボロン酸（０.１０３ｇ、０.６７２ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、Ｎ２を５分間パージした。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）を添加し、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。その混合物を油浴中にて一夜１４時間加熱した。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  １-（６-メトキシ-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.１６９ｇ、０.３５６ミリモル、収率５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４７５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ４として計算値：４７５.２］
【０２５９】
【化９０】
2017523214.tif 000091
パートＦ：（Ｒ）-１-（６-メトキシ-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０２６０】
（Ｒ）-ベンジル  １-（６-メトキシ-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.１６９ｇ、０.３５６ミリモル）の窒素下の室温でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、アニソール（０.０８５ｇ、０.７８３ミリモル）およびメタンスルホン酸（１.１９８ｇ、１２.４６ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下の室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（水／メタノール／０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、生成物をＴＦＡ塩として得た。その材料をイオン交換カラム（フェノメネクス（Phenomenex）社製のストラタ（Strata）−Ｘ−Ｃ−３３μｍ  ポリメリックストロングカチオン（Polymeric Strong Cation））に通し、水（１０ｍＬ）で、次にメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、つづいて生成物をメタノール性アンモニア（１０ｍｌ、メタノール中２Ｍ）で溶出した。溶媒を濃縮して（Ｒ）-１-（６-メトキシ-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（０.０５６ｇ、０.１５９ミリモル、収率４５％）を無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｔｑ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ２として計算値：３４１.２］
【０２６１】
実施例２８
（Ｒ）-１-（６-メトキシ-５-（２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化９１】
2017523214.tif 000092
【０２６２】
実施例２７に記載の方法と同様の方法にて、パートＥにおいて３-メトキシピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.０５０６ｇ、０.１４６ミリモル、収率３５％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.４、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝１.５、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｔｑ，Ｊ＝１３.４、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ２として計算値：３４１.２］
【０２６３】
実施例２９
（Ｒ）-１-（５-メトキシ-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化９２】
2017523214.tif 000093
【０２６４】
【化９３】
2017523214.tif 000094
パートＡ：（Ｓ）-ベンジル  ３-メチル-１-（６-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート
【０２６５】
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.３６５ｇ、０.８７７ミリモル）（実施例２６（パートＤ）などで調製された）、カリウム  トリフルオロ（ビニル）ボラート（０.１２９ｇ、０.９６４ミリモル）および１,１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.０７２ｇ、０.０８８ミリモル）を入れ、次に密封し、Ｎ２を５分間パージした。２-プロパノール（１０ｍＬ）、水（５.０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０.４５９ｍＬ、２.６３ミリモル）を添加し、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。その混合物を油浴中にて９０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−４０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）-ベンジル  ３-メチル-１-（６-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート（０.２３ｇ、０.６１９ミリモル、収率７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３として計算値：３９４.２］
【０２６６】
【化９４】
2017523214.tif 000095
パートＢ：（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ホルミル-５-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２６７】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-メトキシ-６-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.２０１ｇ、０.５１１ミリモル）の０℃でのジオキサン（１５ｍＬ）および水（３.７５ｍＬ）中溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（０.１０４ｇ、１０.２２マイクロモル）（２-メチル-２-プロパノール中２.５％）、過ヨウ素酸ナトリウム（０.４３７ｇ、２.０４３ミリモル）および２,６-ルチジン（０.１１９ｍＬ、１.０２２ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、その溶液を、室温への加温に供しながら、２.５時間攪拌した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ホルミル-５-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.１９１ｇ、０.４８３ミリモル、収率９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ４として計算値：３９６.２］
【０２６８】
【化９５】
2017523214.tif 000096
パートＣ：（Ｒ）-ベンジル  １-（５-メトキシ-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２６９】
（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ホルミル-５-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.１９１ｇ、０.４８３ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴｏｓＭＩＣ（０.０９４ｇ、０.４８３ミリモル）および炭酸カリウム（０.０７０ｇ、０.５０７ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して３時間還流させ、次に室温に冷却した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  １-（５-メトキシ-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.１５９ｇ、０.３６６ミリモル、収率７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ４として計算値：４３５.２］
【０２７０】
【化９６】
2017523214.tif 000097
パートＤ：（Ｒ）-１-（５-メトキシ-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０２７１】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-メトキシ-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.１５９ｇ、０.３６６ミリモル）の窒素下の室温でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、アニソール（０.０８７ｇ、０.８０５ミリモル）およびメタンスルホン酸（１.２３１ｇ、１２.８１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下の室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（水／ＭｅＯＨ＋０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、生成物をＴＦＡ塩として得た。該生成物をイオン交換カラム（フェノメネクス社製のストラタ−Ｘ−Ｃ−３３μｍ  ポリメリックストロングカチオン）に通し、水（１０ｍＬ）で、次にメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、つづいて該生成物をメタノール性アンモニア（１０ｍｌ、メタノール中２Ｍ）で溶出した。溶媒を濃縮して除去し、（Ｒ）-１-（５-メトキシ-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（０.０４０３ｇ、０.１３１ミリモル、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｔｑ，Ｊ＝１３.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４Ｏ２として計算値：３０１.２］
【０２７２】
実施例３０
（Ｒ）-１-（６-フルオロ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化９７】
2017523214.tif 000098
【０２７３】
実施例１に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて４-ブロモ-５-フルオロベンゼン-１,２-ジアミンを用いて標記化合物（０.０８８９ｇ、０.２９２ミリモル、収率９３％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.６４−８.５３（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｔｑ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ４として計算値：２９９.２］
【０２７４】
実施例３１
（Ｒ）-１-（５-フルオロ-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化９８】
2017523214.tif 000099
【０２７５】
実施例４に記載の方法と同様の方法にて、標記化合物（０.０１０８ｇ、０.０３６ミリモル、収率８％）を黄色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｔｔ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ４Ｏとして計算値：２８９.２］
【０２７６】
実施例３２
（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化９９】
2017523214.tif 000100
【０２７７】
【化１００】
2017523214.tif 000101
パートＡ：５-ブロモ-Ｎ-エチル-２-ニトロアニリン
【０２７８】
４-ブロモ-２-フルオロ-１-ニトロベンゼン（５.１ｇ、２３.１８ミリモル）、エタンアミン・ＨＣｌ（１.８９０ｇ、２３.１８ミリモル）およびＤＩＥＡ（８.１０ｍＬ、４６.４ミリモル）のＤＭＡ（２５.８ｍＬ）中溶液を８０℃で１９時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５-ブロモ-Ｎ-エチル-２-ニトロアニリン（５.１ｇ、１９.７７ミリモル、収率８５％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.０３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝９.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｑｄ，Ｊ＝７.２、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４５.０、２４７.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：２４５.０］
【０２７９】
【化１０１】
2017523214.tif 000102
パートＢ：５-ブロモ-Ｎ１-エチルベンゼン-１,２-ジアミン
【０２８０】
５-ブロモ-Ｎ-エチル-２-ニトロアニリン（４.８５ｇ、１９.７７ミリモル）、鉄粉（４.７７ｇ、８５ミリモル）および塩化カリウム（０.１８９ｇ、１.７００ミリモル）のＥｔＯＨ（１９８ｍＬ）および水（４９.４ｍＬ）中溶液を加熱して１２時間還流させた。該混合物を珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、鉄を除去し、次に水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５-ブロモ-Ｎ１-エチルベンゼン-１,２-ジアミン（４.２５ｇ、１９.７７ミリモル、粗収率１００％）を褐色の半固体として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.１３（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１５.０、２１７.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ２として計算値：２１５.０］
【０２８１】
【化１０２】
2017523214.tif 000103
パートＣ：（Ｒ）-ベンジル  （１-（（４-ブロモ-２-（エチルアミノ）フェニル）アミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル）カルバマート
【０２８２】
５-ブロモ-Ｎ１-エチルベンゼン-１,２-ジアミン（４.２５ｇ、１９.７７ミリモル）、（Ｒ）-２-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチルペンタン酸（５.２５ｇ、１９.７７ミリモル）および２-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（７.５０ｇ、１９.７７ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（１５.２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（７９０μｌ、４.５２ミリモル）を加え、該溶液を０℃で１２時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）、ブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）-ベンジル  １-（４-ブロモ-２-（エチルアミノ）フェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（９.１４ｇ、１１.８６ミリモル、粗収率６０％）を褐色の半固体として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４６２.１］
【０２８３】
【化１０３】
2017523214.tif 000104
パートＤ：（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-１-エチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２８４】
（Ｒ）-ベンジル  １-（４-ブロモ-２-（エチルアミノ）フェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（９ｇ、１９.４６ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下の６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。必要とされるフラクションを濃縮し、（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-１-エチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（５.４４ｇ、１２.２４ミリモル、収率６３％）を灰白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４４.０、４４６.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：４４４.１］
【０２８５】
【化１０４】
2017523214.tif 000105
パートＥ：（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２８６】
（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-１-エチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.５ｇ、１.１２５ミリモル）、２,４,６-トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン複合体（０.２７１ｇ、１.１２５ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０.１８９ｇ、２.２５ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）中溶液を密封し、Ｎ２を１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０６５ｇ、０.０５６ミリモル）を添加し、該溶液を９５℃で２.５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−４０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.３１１ｇ、０.７９４ミリモル、収率７１％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ２として計算値：３９２.２］
【０２８７】
【化１０５】
2017523214.tif 000106
パートＦ：（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-ホルミル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２８８】
（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.３１１ｇ、０.７９４ミリモル）の０℃でのジオキサン（１０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中溶液に、２,６-ルチジン（０.１８５ｍＬ、１.５８９ミリモル）、四酸化オスミウム（０.１６２ｇ、０.０１６ミリモル）（２-メチル-２-プロパノール中２.５％）および過ヨウ素酸ナトリウム（０.６８０ｇ、３.１８ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、該溶液を、室温への加温に供しながら、２.５時間攪拌した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−８０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-ホルミル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.２８１ｇ、０.７１４ミリモル、収率９０％）を無色のフィルムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３として計算値：３９４.２］
【０２８９】
【化１０６】
2017523214.tif 000107
パートＧ：（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２９０】
（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-ホルミル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.２８１ｇ、０.７１４ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ＴｏｓＭＩＣ（０.１３９ｇ、０.７１４ミリモル）および炭酸カリウム（０.１０４ｇ、０.７５０ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）を含有する分離漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ａ：９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ：溶媒Ｂ：１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。必要とされるフラクションを濃縮し、（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.２１２ｇ、０.４９０ミリモル、収率６９％）を無色のフィルムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ３として計算値：４３３.２］
【０２９１】
【化１０７】
2017523214.tif 000108
パートＨ：（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０２９２】
（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.２１２ｇ、０.４９０ミリモル）の窒素下のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０.０５２ｇ、０.４９０ミリモル）を添加した。フラスコに水素をパージし、水素のバルーン下で２時間攪拌した。反応混合物をガラスフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ａ：９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ：溶媒Ｂ：１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。必要とされるフラクションを濃縮し、（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン・２ＴＦＡ（０.０３１ｇ、０.０５８ミリモル、収率１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、４.５７−４.３４（ｍ，３Ｈ）、２.１４−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.６８（ｔｑ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：２９９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ｔＲ＝７.３８分間
【０２９３】
実施例３３
（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化１０８】
2017523214.tif 000109
【０２９４】
【化１０９】
2017523214.tif 000110
パートＡ：（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０２９５】
マイクロ波バイアルに、（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-１-エチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（２.１ｇ、４.７３ミリモル）（実施例３２（パートＤ）などで調製された）、炭酸カリウム（０.８７９ｇ、１４.１８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ、０.２３６ミリモル）および４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）ピリジン（１.１６３ｇ、５.６７ミリモル）を添加した。バイアルを密封し、Ｎ２を５分間パージした。ジオキサン（２７ｍＬ）および水（４.５ｍＬ）を添加し、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。マイクロ波にて１１０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（６２０ｍｇ、１.３３ミリモル、収率２８％）を灰白色の非晶質の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４３.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ２として計算値：４４３.２］
【０２９６】
【化１１０】
2017523214.tif 000111
パートＢ：（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０２９７】
（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（６２０ｍｇ、１.４０１ミリモル）、アニソール（３３７μｌ、３.０８ミリモル）およびメタンスルホン酸（５.４６ｍＬ、８４.０ミリモル）のＤＣＭ（１２.７ｍＬ）中溶液を室温で１２時間攪拌した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（１０％−７０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。該生成物を遊離塩基とし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（３６０ｍｇ、１.１３２ミリモル、収率８１％）を灰白色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.６１−８.６７（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４として計算値：３０９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝３.６２分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝３.６８分間
【０２９８】
実施例３４
（Ｒ）-１-（１-エチル-６-（１Ｈ-ピラゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化１１１】
2017523214.tif 000112
【０２９９】
実施例３３に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて４-ピラゾールボロン酸を用いて標記化合物（３７ｍｇ、６.９０マイクロモル、収率３％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ，１Ｈ）、４.８７−４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.５５−４.３３（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ａｐｐｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ５として計算値：２９８.２］
【０３００】
実施例３５
（Ｒ）-１-（６-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１-（２,２,２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化１１２】
2017523214.tif 000113
【０３０１】
実施例３２（パートＡ−Ｄ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２,２,２-トリフルオロエチルアミンを用い、そしれ実施例３３（パートＡおよびＢ）にて、パートＡにおいて３-メトキシピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.０３７３ｇ、０.０９３ミリモル、収率４３％）を調製し、それを淡褐色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７−５.３２（ｍ，１Ｈ）、５.２３（ｄｑ，Ｊ＝１６.８、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｄｔ，Ｊ＝７.７、５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.００（ａｐｐｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとして計算値：３９３.２］
【０３０２】
実施例３６
（Ｒ）-３-メチル-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１-（２,２,２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化１１３】
2017523214.tif 000114
【０３０３】
実施例３２に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２,２,２-トリフルオロエチルアミンを用いて標記化合物（１０ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率９０％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、５.３０−５.４５（ｍ，１Ｈ）、４.７８−４.９３（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.２７（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  −６９.６３（ｓ，３Ｆ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏとして計算値：３５３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝５.９２分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝５.８８分間
【０３０４】
実施例３７
（Ｒ）-３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１-（２,２,２-トリフルオロエチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化１１４】
2017523214.tif 000115
【０３０５】
実施例３２（パートＡ−Ｄ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２,２,２-トリフルオロエチルアミンを用い、そして実施例３３（パートＡおよびＢ）にてパートＡにおいてピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（３３ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率６３％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.６７（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１−５.４９（ｍ，１Ｈ）、４.７８−４.９６（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  −６９.５９（ｓ，３Ｆ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ４として計算値：３６３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝４.０２分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝４.０１分間
【０３０６】
実施例３８
（Ｒ）-１-（１-（２-メトキシエチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化１１５】
2017523214.tif 000116
【０３０７】
実施例３２（パートＡ−Ｄ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２-メトキシエタンアミンを用い、そして実施例３３（パートＡおよびＢ）にて、パートＡにおいてピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（５６ｍｇ、０.１６２ミリモル、収率７０％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.６１−８.６９（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.６１（ｍ，４Ｈ）、４.３９−４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１−３.７９（ｍ，２Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、１.７４−１.９５（ｍ，５Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏとして計算値：３３９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝３.７２分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝３.９０分間
【０３０８】
実施例３９
（Ｒ）-１-（１-（２-メトキシエチル）-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化１１６】
2017523214.tif 000117
【０３０９】
実施例３２に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２-メトキシエタンアミンを用いて標記化合物（０.０６４７ｇ、０.１９３ミリモル、収率９４％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、４.６４−４.４８（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５−１.６３（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ２として計算値：３２９.２］
【０３１０】
実施例４０
（Ｒ）-２-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-１-イル）エタノール
【化１１７】
2017523214.tif 000118
【０３１１】
実施例３２（パートＡ−Ｄ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２-アミノエタノールを用い、そして実施例３３（パートＡおよびＢ）にて、パートＡにおいてピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（５９ｍｇ、０.１６７ミリモル、収率３２％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.４８−８.７６（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.６３（ｍ，４Ｈ）、４.３８−４.５８（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−４.０７（ｍ，２Ｈ）、２.０３−２.２６（ｍ，１Ｈ）、１.８６−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.８６（ｍ，１Ｈ）、０.８８−１.０７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏとして計算値：３２５.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝４.０７分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝４.２９分間
【０３１２】
実施例４１
（Ｒ）-２-（２-（１-アミノ-３-メチルブチル）-６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-１-イル）エタノール
【化１１８】
2017523214.tif 000119
【０３１３】
実施例３２に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２-アミノエタノールを用いて標記化合物（０.０２３ｇ、０.０７２ミリモル、収率６３％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、４.９６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７−４.４７（ｍ，２Ｈ）、４.０５−３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３.４、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：３１５.２］
【０３１４】
実施例４２
（Ｒ）-３-メチル-１-（１-メチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化１１９】
2017523214.tif 000120
【０３１５】
実施例３２（パートＡ−Ｄ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいてメチルアミンを用い、そして実施例３３（パートＡおよびＢ）にて、パートＡにおいてピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（３０ｍｇ、０.０９７ミリモル、収率４８％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.６５−８.６９（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.５７（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、１.７３−１.９１（ｍ，５Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４として計算値：２９５.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.８９分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝３.０６分間
【０３１６】
実施例４３
（Ｒ）-３-メチル-１-（１-プロピル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化１２０】
2017523214.tif 000121
【０３１７】
実施例３２（パートＡ−Ｄ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいてＮ-プロピルアミンを用い、そして実施例３３（パートＡおよびＢ）にて、パートＡにおいてピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（３９ｍｇ、０.１１９ミリモル、収率７１％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.６２−８.６８（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−４.３３（ｍ，３Ｈ）、１.７６−２.００（ｍ，５Ｈ）、１.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４として計算値：３２３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝３.７３分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝３.８３分間
【０３１８】
実施例４４
（Ｒ）-１-（１-イソプロピル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化１２１】
2017523214.tif 000122
【０３１９】
実施例３２（パートＡ−Ｄ）に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいてイソプロピルアミンを用い、そして実施例３３（パートＡおよびＢ）にて、パートＡにおいてピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（３４ｍｇ、０.０９９ミリモル、収率６３％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.６２−８.７１（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.７４（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４として計算値：３２３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝３.４０分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝３.４５分間
【０３２０】
実施例４５
（Ｒ）-１-（１-エチル-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化１２２】
2017523214.tif 000123
【０３２１】
【化１２３】
2017523214.tif 000124
パートＡ：４-ブロモ-Ｎ-エチル-２-ニトロアニリン
【０３２２】
４-ブロモ-１-フルオロ-２-ニトロベンゼン（０.５６０ｍｌ、４.５５ミリモル）、エタンアミン・ＨＣｌ（０.３７１ｇ、４.５５ミリモル）およびＤＩＥＡ（１.５８８ｍｌ、９.０９ミリモル）のＤＭＡ（５.０５ｍｌ）中溶液を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。４-ブロモ-Ｎ-エチル-２-ニトロアニリン（１１１５ｍｇ、４.５５ミリモル、粗収率９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４５.０、２４７.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：２４５.０］
【０３２３】
【化１２４】
2017523214.tif 000125
パートＢ：４-ブロモ-Ｎ１-エチルベンゼン-１,２-ジアミン
【０３２４】
４-ブロモ-Ｎ-エチル-２-ニトロアニリン（１１１５ｍｇ、４.５５ミリモル）および塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（６１６０ｍｇ、２７.３ミリモル）の３７％塩酸（２２.８ｍＬ）中溶液を５０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨでクエンチさせた。溶液を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。４-ブロモ-Ｎ１-エチルベンゼン-１,２-ジアミン（５９８ｍｇ、２.５０２ミリモル、粗収率５５％、純度９０％）を非晶質の橙色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１５.０、２１７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ２として計算値：２１５.０］
【０３２５】
【化１２５】
2017523214.tif 000126
パートＣ：（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-２-（エチルアミノ）フェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート
【０３２６】
（Ｒ）-２-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチルペンタン酸（１０５６ｍｇ、３.９８ミリモル）、ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（１５１０ｍｇ、３.９８ミリモル）およびＤＩＥＡ（２.０９ｍＬ、１１.９４ミリモル）のＤＭＦ（１３.３ｍＬ）中溶液に、Ｎ１-エチル-４-メチルベンゼン-１,２-ジアミン（５９８ｍｇ、３.９８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１４時間攪拌し、ついで水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-２-（エチルアミノ）フェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（１.８ｇ、３.７０ミリモル、粗収率９３％、純度９５％）を淡黄色の非晶質の固体として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６２.０、４６４.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４６２.１］
【０３２７】
【化１２６】
2017523214.tif 000127
パートＤ：（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-１-エチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０３２８】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-２-（エチルアミノ）フェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（１７１１ｍｇ、３.７０ミリモル）の酢酸（８４７３μｌ、１４８ミリモル）中溶液を６５℃で１.５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％−６０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-１-エチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（９５３ｍｇ、１.９３０ミリモル、収率５２％）を黄橙色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ７.８６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，５Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９−５.０８（ｍ，３Ｈ）、４.４４−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.１７（ｍ，１Ｈ）、１.９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.７、９.０、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４４.０、４４６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：４４４.１］
【０３２９】
【化１２７】
2017523214.tif 000128
パートＥ：（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０３３０】
バイアルに、（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-１-エチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（１５４ｍｇ、０.３４７ミリモル）、炭酸カリウム（６４.５ｍｇ、１.０４０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４.５４ｍｇ、０.０１７ミリモル）および４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）ピリジン（８５ｍｇ、０.４１６ミリモル）を加えた。該バイアルを密封し、Ｎ２を５分間パージした。ジオキサン（２９７１μｌ）および水（４９５μｌ）を添加し、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。次に該混合物を油浴にて５時間加熱した。室温に冷却した後、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過することで固体を除去した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（１２９ｍｇ、０.２７７ミリモル、収率８０％）を無色のフィルムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４３.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３１Ｎ４Ｏ２として計算値：４４３.１］
【０３３１】
【化１２８】
2017523214.tif 000129
パートＦ：（Ｒ）-１-（１-エチル-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０３３２】
（Ｒ）-ベンジル  １-（１-エチル-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（１２３ｍｇ、０.２７７ミリモル）、アニソール（６６.６μｌ、０.６０９ミリモル）およびメタンスルホン酸（６３０μｌ、９.７０ミリモル）のＤＣＭ（２５１８μｌ）中溶液を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％−７０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。該生成物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール中２Ｍアンモニウムで溶出することで遊離塩基とした。（Ｒ）-１-（１-エチル-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（５４ｍｇ、０.１７２ミリモル、収率６２％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.５６−８.６７（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４として計算値：３０９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝３.８５分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝４.１０分間
【０３３３】
実施例４６
（Ｒ）-１-（１-エチル-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化１２９】
2017523214.tif 000130
【０３３４】
実施例４に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて（Ｒ）-ベンジル  １-（５-ブロモ-１-エチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（実施例４５、パートＤなどで調製された）を用いて標記化合物（０.０４４ｇ、０.１４５ミリモル、収率９６％）を調製し、それを淡黄色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.３０−８.２２（ｍ，１Ｈ）、８.０３−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：２９９.２］
【０３３５】
実施例４７
（Ｒ）-１-（５-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化１３０】
2017523214.tif 000131
【０３３６】
【化１３１】
2017523214.tif 000132
パートＡ：（Ｒ）-ベンジル  １-（２-アミノ-５-ブロモ-４-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート
【０３３７】
（Ｒ）-２-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-４-メチルペンタン酸（１.９４３ｇ、７.３３ミリモル）、２-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（２.７８ｇ、７.３３ミリモル）およびＤＩＥＡ（３.８４ｍｌ、２１.９８ミリモル）のＤＭＦ（２４.４２ｍＬ）中攪拌溶液に、４-ブロモ-５-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン（１.５９ｇ、７.３３ミリモル）を添加した。混合物を室温で１.５時間攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。該溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｒ）-ベンジル  １-（２-アミノ-５-ブロモ-４-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（３.４０ｇ、７.３３ミリモル、定量的な粗収量）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６４.０、４６８.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ４として計算値：４６４.１］
【０３３８】
【化１３２】
2017523214.tif 000133
パートＢ：（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-５-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０３３９】
（Ｒ）-ベンジル  １-（２-アミノ-５-ブロモ-４-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（３.４０ｇ、７.３３ミリモル）の酢酸（１６.７８ｍＬ、２９３ミリモル）中溶液を６５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％−４０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-５-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（２.２ｇ、４.４４ミリモル、収率６１％）を非晶質の黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４６.０、４４８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４４６.１］
【０３４０】
【化１３３】
2017523214.tif 000134
パートＣ：（Ｒ）-ベンジル  １-（５-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０３４１】
バイアルに、（Ｒ）-ベンジル  １-（６-ブロモ-５-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（３７０ｍｇ、０.８２９ミリモル）、炭酸カリウム（１５４ｍｇ、２.４８７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０.８７ｍｇ、０.０４１ミリモル）および４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）ピリジン（２０４ｍｇ、０.９９５ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、Ｎ２を５分間パージした。ジオキサン（７１０５μｌ）および水（１１８４μｌ）を加え、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。混合物を油浴中で５時間加熱した。溶液を珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。（Ｒ）-ベンジル  １-（５-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（５０ｍｇ、０.１０７ミリモル、収率１３％）を黄色の非晶質の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ３として計算値：４４５.２］
【０３４２】
【化１３４】
2017523214.tif 000135
パートＤ：（Ｒ）-１-（５-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０３４３】
（Ｒ）-ベンジル  １-（５-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（４７.６ｍｇ、０.１０７ミリモル）、アニソール（２５.７μｌ、０.２３５ミリモル）およびメタンスルホン酸（２４３μｌ、３.７５ミリモル）のＤＣＭ（９７３μｌ）中溶液を室温で１.５時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは完全な変換を示す。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％−７０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。生成物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール中２Ｍアンモニウムで溶出することで遊離塩基とした。（Ｒ）-１-（５-メトキシ-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（１９ｍｇ、０.０６０ミリモル、収率５６％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８.５５−８.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.８Ｈｚ，３Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、４.２６−４.４０（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.３、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：３１１.２］
【０３４４】
実施例４８
２-（２-メチルシクロプロピル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１３５】
2017523214.tif 000136
【０３４５】
【化１３６】
2017523214.tif 000137
パートＡ：２-ニトロ-４-（ピリジン-４-イル）アニリン
【０３４６】
バイアルに、４-ブロモ-２-ニトロアニリン（１.０２ｇ、４.７０ミリモル）、炭酸カリウム（１.７７ｇ、１２.８２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.９８７ｇ、０.８５５ミリモル）および４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）ピリジン（０.８７６ｇ、４.２７ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、Ｎ２を５分間パージした。ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５.０ｍＬ）を添加し、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。混合物を油浴にて９０℃で５時間加熱し、次に室温に冷却した。固体を珪藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶液を濃縮して２-ニトロ-４-（ピリジン-４-イル）アニリン（０.８１５ｇ、３.７９ミリモル、収率８９％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３Ｏ２として計算値：２１６.２］
【０３４７】
【化１３７】
2017523214.tif 000138
パートＢ：４-（ピリジン-４-イル）ベンゼン-１,２-ジアミン
２-ニトロ-４-（ピリジン-４-イル）アニリン（０.８１５ｇ、３.７９ミリモル）の窒素下の室温でのエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（０.８１０ｇ、１５.１５ミリモル）および亜鉛粉末（０.９９１ｇ、１５.１５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過した。濾液を濃縮し、４-（ピリジン-４-イル）ベンゼン-１,２-ジアミン（０.７０１ｇ、３.７８ミリモル、粗収率１００％）を得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３として計算値：１８６.１］
【０３４８】
【化１３８】
2017523214.tif 000139
パートＣ：Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２-メチルシクロプロパンカルボキシアミド
【０３４９】
２-メチルシクロプロパンカルボン酸（１６.２２ｍｇ、０.１６２ミリモル）、２-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（６１.４ｍｇ、０.１６２ミリモル）およびＤＩＥＡ（８５μｌ、０.４８６ミリモル）のＤＭＦ（８１０μｌ）中攪拌溶液に、４-（ピリジン-４-イル）ベンゼン-１,２-ジアミン（３０ｍｇ、０.１６２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２-メチルシクロプロパンカルボキシアミド（４３.３ｍｇ、０.１６２ミリモル、定量的な粗収量）を黄色の油として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏとして計算値：２６８.１］
【０３５０】
【化１３９】
2017523214.tif 000140
パートＤ：２-（２-メチルシクロプロピル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３５１】
Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２-メチルシクロプロパンカルボキシアミド（４３.３ｍｇ、０.１６２ミリモル）の酢酸（３７１μｌ、６.４８ミリモル）中溶液を６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）およびブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その材料を逆相ＨＰＬＣ（１０％−５５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。生成物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチすることにより遊離塩基とし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）およびブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２-（２-メチルシクロプロピル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７ｍｇ、０.０６７ミリモル、収率４１％）を灰白色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １１.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.７、４.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８、４.８、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２−１.００（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３として計算値：２５０.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｈ）：ｔＲ＝３.１６分間；ＨＰＬＣ（方法I）：ｔＲ＝３.１７分間
【０３５２】
実施例４９
２-（２,２-ジメチルシクロプロピル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１４０】
2017523214.tif 000141
【０３５３】
【化１４１】
2017523214.tif 000142
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２,２-ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド
【０３５４】
２,２-ジメチルシクロプロパンカルボン酸（１８.４９ｍｇ、０.１６２ミリモル）、２-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（６１.４ｍｇ、０.１６２ミリモル）およびＤＩＥＡ（８５μｌ、０.４８６ミリモル）のＤＭＦ（８１０μｌ）中攪拌溶液に、４-（ピリジン-４-イル）ベンゼン-１,２-ジアミン（３０ｍｇ、０.１６２ミリモル）（実施例４８（パートＢ）などで調製された）を添加した。混合物を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２,２-ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド（４５.６ｍｇ、０.１６２ミリモル、定量的な粗収量）を黄色の油として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏとして計算値：２８２.２］
【０３５５】
【化１４２】
2017523214.tif 000143
パートＢ：２-（２,２-ジメチルシクロプロピル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３５６】
Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２,２-ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド（４５.６ｍｇ、０.１６２ミリモル）の酢酸（３７１μｌ、６.４８ミリモル）中溶液を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）およびブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該材料を逆相ＨＰＬＣ（５％−３０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。その生成物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）およびブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２-（２,２-ジメチルシクロプロピル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率３５％）を灰白色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５９−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４５（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、１.０５−１.１０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３として計算値：２６４.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝３.１８分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝３.１７分間
【０３５７】
実施例５０
２-（３-（tert-ブチル）-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１４３】
2017523214.tif 000144
【０３５８】
【化１４４】
2017523214.tif 000145
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-３-tert-ブチル-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキシアミド
【０３５９】
３-（tert-ブチル）-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸（２９.５ｍｇ、０.１６２ミリモル）、２-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（６１.４ｍｇ、０.１６２ミリモル）およびＤＩＥＡ（８５μｌ、０.４８６ミリモル）のＤＭＦ（８１０μｌ）中攪拌溶液に、４-（ピリジン-４-イル）ベンゼン-１,２-ジアミン（３０ｍｇ、０.１６２ミリモル）（実施例４８（パートＢ）などで調製された）を添加した。該混合物を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-３-tert-ブチル-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキシアミド（５６.６ｍｇ、０.１６２ミリモル、定量的な粗収量）を黄色の油として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏとして計算値：３５０.２］
【０３６０】
【化１４５】
2017523214.tif 000146
パートＢ：２-（３-tert-ブチル-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３６１】
Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-３-tert-ブチル-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキシアミド（５６.６ｍｇ、０.１６２ミリモル）の酢酸（３７１μｌ、６.４８ミリモル）中溶液を６５℃で一夜加熱した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（１０％−５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。生成物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で溶出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）およびブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２-（３-tert-ブチル-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２１ｍｇ、０.０６ミリモル、収率３７％）を無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １１.１６（ｂｒｓ，０.５Ｈ）、１０.８８（ｂｒｓ，０.５Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.１５（ｓ，０.５Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，０.５Ｈ）、７.５２−７.７４（ｍ，４Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）−回転異性体が見られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５として計算値：３２２.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝５.４３分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝５.４６分間
【０３６２】
実施例５１
１-イソプロピル-４-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ピロリジン-２-オン
【化１４６】
2017523214.tif 000147
【０３６３】
【化１４７】
2017523214.tif 000148
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-１-イソプロピル-５-オキソピロリジン-３-カルボキシアミド
【０３６４】
１-イソプロピル-５-オキソ-ピロリジン-３-カルボン酸（２７.７ｍｇ、０.１６２ミリモル）、２-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（６１.４ｍｇ、０.１６２ミリモル）およびＤＩＥＡ（８５μｌ、０.４８６ミリモル）のＤＭＦ（８１０μｌ）中攪拌溶液に、４-（ピリジン-４-イル）ベンゼン-１,２-ジアミン（３０ｍｇ、０.１６２ミリモル）（実施例４８（パートＢ）などで調製された）を添加した。混合物を室温で１.５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して減圧下で濃縮した。Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-１-イソプロピル-５-オキソピロリジン-３-カルボキシアミド（５４.８ｍｇ、０.１６２ミリモル、定量的な収量）を黄色の油として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：３３９.２］
【０３６５】
【化１４８】
2017523214.tif 000149
パートＢ：１-イソプロピル-４-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ピロリジン-２-オン
【０３６６】
Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-１-イソプロピル-５-オキソピロリジン-３-カルボキシアミド（５４.８ｍｇ、０.１６２ミリモル）の酢酸（３７１μｌ、６.４８ミリモル）中溶液を６５℃で一夜加熱した。その粗材料を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（５％−３０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。生成物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出することで遊離塩基とした。１-イソプロピル-４-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ピロリジン-２-オン（９ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率１６％）を灰白色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １１.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２−７.９６（ｍ，５Ｈ）、４.４６（spt、Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３−４.０１（ｍ，３Ｈ）、２.８６−３.０５（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏとして計算値：３２１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.４２分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.５２分間
【０３６７】
実施例５２
３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロパン-１-アミン
【化１４９】
2017523214.tif 000150
【０３６８】
【化１５０】
2017523214.tif 000151
パートＡ：tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニルアミノ）-４,４,４-トリフルオロ-３-メチル-１-オキソブタン-２-イルカルバマート
【０３６９】
４,４,４-トリフルオロ-ＤＬ-バリン（４４.３ｍｇ、０.２５９ミリモル）、２-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（９８ｍｇ、０.２５９ミリモル）およびＤＩＥＡ（１３６μｌ、０.７７７ミリモル）のＤＭＦ（１２９６μｌ）中攪拌溶液に、４-（ピリジン-４-イル）ベンゼン-１,２-ジアミン（４８ｍｇ、０.２５９ミリモル）（実施例４８（パートＢ）などで調製された）を添加した。混合物を室温で１.５時間攪拌した。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニルアミノ）-４,４,４-トリフルオロ-３-メチル-１-オキソブタン-２-イルカルバマート（１１４ｍｇ、０.２５９ミリモル、定量的な粗収量）を黄色の油として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３として計算値：４３９.２］
【０３７０】
【化１５１】
2017523214.tif 000152
パートＢ：Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-１-イソプロピル-５-オキソピロリジン-３-カルボキシアミド
【０３７１】
tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニルアミノ）-４,４,４-トリフルオロ-３-メチル-１-オキソブタン-２-イルカルバマート（１１４ｍｇ、０.２５９ミリモル）の酢酸（５９３μｌ、１０.３６ミリモル）中溶液を６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５％−３０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。ジアステレオマーの５０：５０の混合物を得た：（Ａ）：tert-ブチル  ３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロピルカルバマート（１２.０ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率１０％）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２として計算値：４２１.２］および（Ｂ）：tert-ブチル  ３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロピルカルバマート（１２.０ｍｇ、０.０２９ミリモル収率１０％）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２として計算値：４２１.２］
【０３７２】
【化１５２】
2017523214.tif 000153
パートＣ：３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロパン-１-アミン
【０３７３】
ジアステレオマー（Ａ）：tert-ブチル  ３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロピルカルバマート（１２ｍｇ、０.０２９ミリモル）に、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ）（７１４μｌ、１.４２７ミリモル）を添加した。溶液を室温で１.５時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（５％−２５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。生成物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出することで遊離塩基とした。ジアステレオマー（Ａ）：３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロパン-１-アミン（７ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率７３％）を黄色のフィルムとして得た。絶対立体化学は決定されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８.８４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.９２（ｍ，１Ｈ）、５.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０−３.３１（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  −７１.３７（ｓ，３Ｆ）、−７７.２１（ｓ，９Ｆ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ４として計算値：３２１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝４.２６分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝４.１４分間
【０３７４】
実施例５３
３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロパン-１-アミン
【化１５３】
2017523214.tif 000154
【０３７５】
ジアステレオマー（Ｂ）：tert-ブチル  ３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロピルカルバマート（１２ｍｇ、０.０２９ミリモル）（実施例５２（パートＢ）から）に、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ）（７１４μｌ、１.４２７ミリモル）を添加した。溶液を室温で１.５時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（５％−２５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。生成物をＳＣＸカートリッジに通し、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出することで遊離塩基とした。ジアステレオマー（Ｂ）：３,３,３-トリフルオロ-２-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）プロパン-１-アミン（８ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率８３％）を非晶質の灰白色の固体として得た。絶対立体化学は決定されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８.８２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.９０（ｍ，１Ｈ）、５.１０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４−３.４３（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  −７１.６３（ｓ，３Ｆ）、−７７.１２（ｓ，９Ｆ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ４として計算値：３２１.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：ｔＲ＝４.１７分間；ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：ｔＲ＝４.１０分間
【０３７６】
実施例５４
２-（イソプロポキシメチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１５４】
2017523214.tif 000155
【０３７７】
【化１５５】
2017523214.tif 000156
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２-イソプロポキシアセトアミド
【０３７８】
イソプロポキシ酢酸（１９.１３ｍｇ、０.１６２ミリモル）、２-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（６１.４ｍｇ、０.１６２ミリモル）およびＤＩＥＡ（８５μｌ、０.４８６ミリモル）のＤＭＦ（８１０μｌ）中攪拌溶液に、４-（ピリジン-４-イル）ベンゼン-１,２-ジアミン（３０ｍｇ、０.１６２ミリモル）（実施例４８（パートＢ）などで調製された）を添加した。混合物を室温で４５分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２-イソプロポキシアセトアミド（４６.２ｍｇ、０.１６２ミリモル、定量的な粗収量）を黄色の油として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ２として計算値：２８６.２］
【０３７９】
【化１５６】
2017523214.tif 000157
パートＢ：２-（イソプロポキシメチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３８０】
Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２-イソプロポキシアセトアミド（４６.２ｍｇ、０.１６２ミリモル）の酢酸（９２７μｌ、１６.２０ミリモル）中溶液を７０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（５％−４０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせることで生成物を遊離塩基とし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２-（イソプロポキシメチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２３ｍｇ、０.０８２ミリモル、収率５１％）を灰白色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３−８.１９（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.６４（ｍ，３Ｈ）、４.８６（ｓ，２Ｈ）、３.７３−３.８９（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏとして計算値：２６８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｊ）：ｔＲ＝３.７４分間；ＨＰＬＣ（方法Ｋ）：ｔＲ＝３.７３分間
【０３８１】
実施例５５
２-（tert-ブトキシメチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１５７】
2017523214.tif 000158
【０３８２】
【化１５８】
2017523214.tif 000159
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２-（tert-ブトキシ）アセトアミド
【０３８３】
２-tert-ブトキシ酢酸（２１.４０ｍｇ、０.１６２ミリモル）、２-（１Ｈ-ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（６１.４ｍｇ、０.１６２ミリモル）およびＤＩＥＡ（８５μｌ、０.４８６ミリモル）のＤＭＦ（８１０μｌ）中攪拌溶液に、４-（ピリジン-４-イル）ベンゼン-１,２-ジアミン（３０ｍｇ、０.１６２ミリモル）（実施例４８（パートＢ）などで調製された）を添加した。混合物を室温で４５分間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２-tert-ブトキシアセトアミド（２１.４０ｍｇ、０.１６２ミリモル、定量的な粗収量）を黄色の油として得た。さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３００.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ２として計算値：３００.２］
【０３８４】
【化１５９】
2017523214.tif 000160
パートＢ：２-（tert-ブトキシメチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３８５】
Ｎ-（２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェニル）-２-tert-ブトキシアセトアミド（４８.５ｍｇ、０.１６２ミリモル）の酢酸（９２７μｌ、１６.２０ミリモル）中溶液を７０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その粗材料を逆相ＨＰＬＣ（５％−４０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチさせることでその生成物を遊離塩基にし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２-（tert-ブトキシメチル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１９ｍｇ、０.０６４ミリモル、収率４０％）を灰白色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０−８.１８（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.６０（ｍ，３Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏとして計算値：２８２.２］
【０３８６】
実施例５６
２-イソペンチル-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１６０】
2017523214.tif 000161
【０３８７】
【化１６１】
2017523214.tif 000162
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-５-ブロモフェニル）-４-メチルペンタンアミド
【０３８８】
４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミン（２ｇ、１０.６９ミリモル）、４-メチルペンタン酸（１.３６６ｇ、１１.７６ミリモル）およびＨＡＴＵ（６.１０ｇ、１６.０４ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（３.７４ｍＬ、２１.３９ミリモル）を添加した。室温で２時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。該溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮してＮ-（２-アミノ-５-ブロモフェニル）-４-メチルペンタンアミド（３.０５ｇ、１０.６９ミリモル、定量的な粗収量）を得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏとして計算値：２８５.１］
【０３８９】
【化１６２】
2017523214.tif 000163
パートＢ：６-ブロモ-２-イソペンチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３９０】
Ｎ-（２-アミノ-５-ブロモフェニル）-４-メチルペンタンアミド（１.７ｇ、５.９６ミリモル）の酢酸（１５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下の６５℃で３日間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。必要とされるフラクションを減圧下で濃縮し、６-ブロモ-２-イソペンチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１.３２ｇ、４.９４ミリモル、収率８３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６７.２、２６９.２  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ２として計算値：２６７.１］
【０３９１】
【化１６３】
2017523214.tif 000164
パートＣ：２-イソペンチル-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３９２】
バイアルに、６-ブロモ-２-イソペンチル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.２６５ｇ、０.９９２ミリモル）、炭酸カリウム（０.４１１ｇ、２.９８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.２２９ｇ、０.１９８ミリモル）および３-メトキシピリジン-４-イルボロン酸（０.１５２ｇ、０.９９２ミリモル）を添加した。該バイアルにＮ２を５分間パージした。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）を添加し、該バイアルにＮ２を１０分間パージした。混合物を油浴中にて一夜（約１２時間）加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２-イソペンチル-５-（３-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.０７５９ｇ、０.２５２ミリモル、収率２５％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｔ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８９（ｍ，２Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.２９−３.２１（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｔｑ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏとして計算値：２９６.２］
【０３９３】
実施例５７
２-イソペンチル-５-（２-メトキシピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１６４】
2017523214.tif 000165
【０３９４】
実施例５６に記載の方法と同様の方法にて、パートＣにおいて２-メトキシピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（０.０６２４ｇ、０.２０７ミリモル、収率２２％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.２４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝１.５、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８８−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.２７−３.１７（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｔｑ，Ｊ＝１３.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏとして計算値：２９６.２］
【０３９５】
実施例５８
２-（４-メチルペンタン-２-イル）-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１６５】
2017523214.tif 000166
【０３９６】
実施例５６に記載の方法と同様の方法にて、パートＡにおいて２,４-ジメチルペンタン酸を用い、そしてパートＣにおいてピリジン-４-イルボロン酸を用いて標記化合物（２０ｍｇ、０.０７２ミリモル、収率５％）を調製し、それを無色の非晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.６５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７９.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３として計算値：２８０.２］
【０３９７】
実施例５９
（Ｒ）-４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン
【化１６６】
2017523214.tif 000167
【０３９８】
【化１６７】
2017523214.tif 000168
パートＡ：（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）-４-メチルペンタン酸
【０３９９】
Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン（１０ｇ、０.０４３モル）およびヨウ化メチル（２７.９ｍＬ、０.４３２モル）の０℃に冷却したＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１０.４６ｇ、０.４３２モル）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で注意してクエンチさせた。減圧下で濃縮することにより溶媒を除去した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、５％クエン酸溶液を用いてｐＨ４の酸性にした。次にその水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（１０.５ｇ、０.０４３ミリモル、収率９９％）を油として得た。その粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.５６（ｓ，１Ｈ）、４.３９−４.６４（ｍ，１Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、１.５４−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.５０（ｍ，１０Ｈ）、０.８５−０.９５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４４.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４として計算値：２４４.１６］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.７３分間
【０４００】
【化１６８】
2017523214.tif 000169
パートＢ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル（メチル）カルバマート
【０４０１】
４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミン（９.０ｇ、０.０６６ミリモル）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）-４-メチルペンタン酸（１２.３ｇ、０.０５ミリモル）、ＨＡＴＵ（１６.９７ｇ、０.０４５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（３０.８ｍＬ、０.１８ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌させた。該反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（１２ｇ、０.０２９ミリモル、収率５８.１％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１２.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４１２.１３］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.０７分間
【０４０２】
【化１６９】
2017523214.tif 000170
パートＣ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート
【０４０３】
（Ｒ）-tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル（メチル）カルバマート（５.０ｇ、０.０１２ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液を６５℃で２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した。酢酸を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）に付して精製し、標記化合物（５.０ｇ、０.０１２ミリモル、定量的な収量）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：３９６.１２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１１分間
【０４０４】
【化１７０】
2017523214.tif 000171
パートＤ：（Ｒ）-tert-ブチル  メチル（３-メチル-１-（５-（トリメチルスタンニル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート
【０４０５】
（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート（１ｇ、２.５２ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液に、ヘキサメチル二スズ（１.６５ｇ、５.０４ミリモル）を添加した。窒素ガスをその攪拌懸濁液に５分間にわたって通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０.２６５ｇ、０.３７８ミリモル）を加え、窒素ガスをその攪拌懸濁液にさらに５分間にわたって通気した。次に反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（１.１ｇ、２.２９ミリモル、収率９１％）を黒色の固体として得た。該化合物は、さらに精製することなく次の工程に適用するのに、十分な純度があった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３６Ｎ３Ｏ２Ｓｎとして計算値：４８２.１８］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.３８分間
【０４０６】
【化１７１】
2017523214.tif 000172
パートＥ：Ｎ-（４-ブロモピリジン-２-イル）アセトアミド
【０４０７】
４-ブロモピリジン-２-アミン（５.０ｇ、２９.０７ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（３.５ｍＬ、４３.４ミリモル）を添加し、その溶液を１０分間攪拌した。塩化アセチル（２.１ｍＬ、２９.５ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌させた。次に該反応混合物を室温までの加温に供し、１時間攪拌した。反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（４.１ｇ、１９.２ミリモル、収率６６％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ２Ｏとして計算値：２１５.０］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.５３分間
【０４０８】
【化１７２】
2017523214.tif 000173
パートＦ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-（２-アセトアミドピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート
【０４０９】
（Ｒ）-tert-ブチル  メチル（３-メチル-１-（５-（トリメチルスタンニル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート（６００ｍｇ、１.２５ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ-（４-ブロモピリジン-２-イル）アセトアミド（２８４ｍｇ、１.３２ミリモル）、ＴＢＡＢ（５３０ｍｇ、１.６５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、３.１１ミリモル）を添加した。窒素ガスをその攪拌懸濁液に５分間にわたって通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３ｍｇ、０.３７８ミリモル）を添加し、該溶液を介する窒素のパージをさらに５分間続けた。次に反応混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（３３０ｍｇ、０.７３ミリモル、収率５９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５０.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３として計算値：４５０.２６］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７１分間
【０４１０】
【化１７３】
2017523214.tif 000174
パートＧ：（Ｒ）-４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン
【０４１１】
（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-（２-アセトアミドピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート（１４０ｍｇ、０.３１ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（９０ｍｇ、１.５８ミリモル）を添加した。ついで該反応混合物を１００℃で加熱し、一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.０５％ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１４ｍｇ、０.０４５ミリモル、収率１５％）を固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.８,２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.３３（ｍ，２Ｈ）、４.６４−４.６９（ｍ，１Ｈ）、２.７１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，３Ｈ）、２.２４−２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄｄ，Ｊ＝６.４、０.８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ５として計算値：３１０.２０］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝７.３８分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝７.７１分間；キラルＳＦＣ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.１３分間
【０４１２】
実施例６０
（Ｒ）-１-シクロヘキシル-Ｎ-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【化１７４】
2017523214.tif 000175
【０４１３】
【化１７５】
2017523214.tif 000176
パートＡ：２-（tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）-２-シクロヘキシル酢酸
【０４１４】
２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-２-シクロヘキシル酢酸（０.５ｇ、１.９４ミリモル）およびヨウ化メチル（１.２１ｍＬ、１９ミリモル）の０℃に冷却したＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０.４７ｇ、１９.６ミリモル）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）でクエンチさせた。減圧下で濃縮することにより溶媒を除去した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を５％クエン酸溶液を用いてｐＨ４の酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（０.４３ｇ、１.５８ミリモル収率、８２％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７０.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１４Ｈ２４ＮＯ４として計算値：２７０.１８］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.８２分間
【０４１５】
【化１７６】
2017523214.tif 000177
パートＢ：（Ｒ）-tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-１-シクロヘキシル-２-オキソエチル（メチル）カルバマート
【０４１６】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミン（３００ｍｇ、１.６ミリモル）および（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）-２-シクロヘキシル酢酸（４３４ｍｇ、１.６ミリモル）を用いて標記化合物（６００ｍｇ、１.３６ミリモル、収率８５％）を調製して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４０.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ３１ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４４０.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.１２分間
【０４１７】
【化１７７】
2017523214.tif 000178
パートＣ：（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（シクロヘキシル）メチル（メチル）カルバマート
【０４１８】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-１-シクロヘキシル-２-オキソエチル（メチル）カルバマートを用いて調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：３  酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、標記化合物（４２０ｍｇ、０.９９７ミリモル、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：４２２.１４］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.３６分間
【０４１９】
【化１７８】
2017523214.tif 000179
パートＤ：（Ｒ）-tert-ブチルシクロヘキシル（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチル（メチル）カルバマート
【０４２０】
（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（シクロヘキシル）メチル（メチル）カルバマート（４２０ｍｇ、０.９９ミリモル）のジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、ピリジン-４-ボロン酸（２４５ｍｇ、１.９９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、２.９８ミリモル）を添加した。窒素ガスをその攪拌懸濁液に５分間にわたって通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、０.０４９ミリモル）を加え、窒素ガスの通気を該攪拌懸濁液を通してさらに５分間にわたって続けた。次に反応混合物をマイクロ波にて１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のプレパラティブＴＬＣ（石油エーテル中８０％酢酸エチルの移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（１００ｍｇ、０.２４ミリモル、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ２として計算値：４２１.３］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０６分間
【０４２１】
【化１７９】
2017523214.tif 000180
パートＥ：（Ｒ）-１-シクロヘキシル-Ｎ-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【０４２２】
（Ｒ）-tert-ブチル  シクロヘキシル（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチル（メチル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２４ミリモル）の０℃に冷却したメタノール（１ｍＬ）中溶液に、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、１０ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次に室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。減圧下で濃縮することにより溶媒を除去した。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.１％ＨＣｌ）に付して精製し、標記化合物（３０ｍｇ、０.０９３ミリモル、収率３９％）を淡黄色の固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８６−８.９１（ｍ，２Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.２７−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.０２−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.２９−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.１２−１.２１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４として計算値：３２１.２０］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３６分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝７.３８分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝８.０２分間
【０４２３】
実施例６１
（Ｒ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン
【化１８０】
2017523214.tif 000181
【０４２４】
【化１８１】
2017523214.tif 000182
パートＡ：Ｎ-（４-ブロモピリジン-２-イル）-Ｎ-メチルアセトアミド
【０４２５】
Ｎ-（４-ブロモピリジン-２-イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、１.１６ミリモル）およびヨウ化メチル（０.０９４ｍＬ、１.５１ミリモル）の０℃に冷却したＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６７ｍｇ、２.８ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）でクエンチさせた。減圧下で濃縮することにより溶媒を除去した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（２８４ｍｇ、１.２４ミリモル、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２２９.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏとして計算値：２２８.９９］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.５０分間
【０４２６】
【化１８２】
2017523214.tif 000183
パートＢ：（Ｒ）-tert-ブチル  メチル（３-メチル-１-（５-（２-（Ｎ-メチルアセトアミド）ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート
【０４２７】
実施例５９（パートＦ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  メチル（３-メチル-１-（５-（トリメチルスタンニル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート（実施例５９（パートＤ）などで調製された）（５００ｍｇ、１.０４ミリモル）およびＮ-（４-ブロモピリジン-２-イル）-Ｎ-メチルアセトアミド（２８４ｍｇ、１.２４ミリモル）を用いて標記化合物（２９０ｍｇ、０.６２ミリモル、収率５６％）を調製し、それを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ５Ｏ３として計算値：４６６.３］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７１分間
【０４２８】
【化１８３】
2017523214.tif 000184
パートＣ：（Ｒ）-Ｎ-メチル-４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン
【０４２９】
実施例５９（パートＧ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  メチル（３-メチル-１-（５-（２-（Ｎ-メチルアセトアミド）ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマートを用いて調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.０５％ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１８ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率９％）を黄色の油として得、それをＴＦＡエンとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.１２（ｓ，１Ｈ）７.９１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.３１（ｍ，２Ｈ）、４.６３−４.６６（ｍ，１Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，３Ｈ）、２.２４−２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.９４−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５として計算値：３２４.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２０分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝８.１９分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝７.６２分間
【０４３０】
実施例６２
Ｎ,３-ジメチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化１８４】
2017523214.tif 000185
【０４３１】
【化１８５】
2017523214.tif 000186
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル（メチル）カルバマート
【０４３２】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミン（７００ｍｇ、３.７４ミリモル）、（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）-４-メチルペンタン酸（１.６ｇ、６.５ミリモル）を用いて標記化合物（１.１ｇ、２.７ミリモル、収率７１％）を調製し、それを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１４.２（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４１４.１３］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１４分間
【０４３３】
【化１８６】
2017523214.tif 000187
パートＢ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート
【０４３４】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル（メチル）カルバマート（１.１ｇ、２.７ミリモル）を用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液として３：７  酢酸エチルおよび石油エーテルを用いる）に付して精製し、標記化合物（８５０ｍｇ、２.１５ミリモル、収率８０％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：３９６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.２３分間
【０４３５】
【化１８７】
2017523214.tif 000188
パートＣ：（Ｒ）-tert-ブチル  メチル  （３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート
【０４３６】
tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート（８５０ｍｇ、２.１５ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中懸濁液に、ピリジン-４-ボロン酸（５２０ｍｇ、４.２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２.０ｇ、６.１５ミリモル）を添加した。窒素ガスをその攪拌懸濁液に５分間にわたって通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９８ｍｇ、０.１７ミリモル）を添加し、窒素ガスをその攪拌懸濁液にさらに５分間にわたって通気した。次に反応混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（４５０ｍｇ、１.１４ミリモル、収率５３.１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ２として計算値：３９５.２４］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９３分間
【０４３７】
【化１８８】
2017523214.tif 000189
パートＤ：（Ｒ）-Ｎ,３-ジメチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０４３８】
tert-ブチル  メチル（３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート（４５０ｍｇ、１.１４ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（５.０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次に室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。揮発性物質を減圧下で濃縮することにより除去した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.０５％ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（４０ｍｇ、０.１４ミリモル、収率１２％）を白色の固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８６（ｄｄ，Ｊ＝６.０、１.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.４６−８.４８（ｍ，２Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４−４.６８（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.５４（ｍ，１Ｈ）、０.９５−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４として計算値：２９５.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.５１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝６.８８分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝７.３５分間
【０４３９】
実施例６３
（Ｒ）-Ｎ-（４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-イル）アセトアミド
【化１８９】
2017523214.tif 000190
【０４４０】
【化１９０】
2017523214.tif 000191
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-（２-アセトアミドピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート
【０４４１】
実施例５９（パートＦ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  メチル（３-メチル-１-（５-（トリメチルスタンニル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート（５００ｍｇ、１.０４ミリモル）およびＮ-（４-ブロモピリジン-２-イル）アセトアミド（２６７ｍｇ、１.２４ミリモル）を用いて標記化合物（３５０ｍｇ、０.７７ミリモル、収率７４％）を調製し、それを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５０.３［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３として計算値：４５０.３］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６９分間
【０４４２】
【化１９１】
2017523214.tif 000192
パートＢ：（Ｒ）-Ｎ-（４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-イル）アセトアミド
【０４４３】
（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-（２-アセトアミドピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート（１６０ｍｇ、０.３５ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を５分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、ついで室温までの加温に供し、１時間攪拌させた。減圧下で濃縮することにより溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.１％ＨＣｌ）に付して精製し、標記化合物（３０ｍｇ、０.０８５ミリモル、収率２４％）を灰白色の固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）７.９０−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８−４.７７（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.２８−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.０１−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５０.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏとして計算値：３５０.２１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝８.７４分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝９.４５分間；キラルＳＦＣ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝４.１分間
【０４４４】
実施例６４
（Ｒ）-シクロヘキシル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【化１９２】
2017523214.tif 000193
【０４４５】
【化１９３】
2017523214.tif 000194
パートＡ：４-ブロモ-５-メトキシ-２-ニトロアニリン
【０４４６】
５-メトキシ-２-ニトロアニリン（４.０ｇ、２３ミリモル）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（４.２１ｇ、２３ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱して一夜還流油させた。反応混合物を室温に冷却した。アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（５.６ｇ、２２.８ミリモル、収率９９％）を黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４５.０（ブロモパターン）［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ３として計算値：２４５.０］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６８分間
【０４４７】
【化１９４】
2017523214.tif 000195
パートＢ：４-ブロモ-５-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン
【０４４８】
４-ブロモ-５-メトキシ-２-ニトロアニリン（５.６ｇ、２２.７ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（２.８ｇ、１００ミリモル）をオートクレーブにて添加した。反応混合物を４５ｐｓｉの水素圧の下にて室温で一夜攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、該床をメタノールで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、標記化合物（４ｇ、１８.５ミリモル、収率８２％）を黒色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏとして計算値：２１７.０］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.７６分間
【０４４９】
【化１９５】
2017523214.tif 000196
パートＣ：（Ｒ）-tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニルアミノ）-１-シクロヘキシル-２-オキソエチルカルバマート
【０４５０】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモ-５-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン（９２２ｍｇ、４.２６ミリモル）および（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-２-シクロヘキシル酢酸（１.１ｇ、４.２８ミリモル）を用いて調製し、標記化合物（１ｇ、２.２ミリモル、収率５２％）を得た。その粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ３１ＢｒＮ３Ｏ４として計算値：４５６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９８分間
【０４５１】
【化１９６】
2017523214.tif 000197
パートＤ：（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（シクロヘキシル）メチルカルバマート
【０４５２】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニルアミノ）-１-シクロヘキシル-２-オキソエチルカルバマートを用いて調製した。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相として酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いる）に付して精製し、標記化合物（１ｇ、２.２９ミリモル、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４３８.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.００分間
【０４５３】
【化１９７】
2017523214.tif 000198
パートＥ：（Ｒ）-tert-ブチル  シクロヘキシル（６-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマート
【０４５４】
実施例４（パートＡ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（シクロヘキシル）メチルカルバマートを用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配を移動相として用いる）に付して精製し、標記化合物（４００ｍｇ、１.０４ミリモル、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３２Ｎ３Ｏ３として計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０３分間
【０４５５】
【化１９８】
2017523214.tif 000199
パートＦ：（Ｒ）-tert-ブチル  シクロヘキシル（５-ホルミル-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマート
【０４５６】
実施例４（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  シクロヘキシル（６-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマートを用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相として石油エーテル：酢酸エチルを用いる）に付して精製し、標記化合物（３２０ｍｇ、０.８３ミリモル、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ４として計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.７８分間
【０４５７】
【化１９９】
2017523214.tif 000200
パートＧ：（Ｒ）-tert-ブチル  シクロヘキシル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマート
【０４５８】
実施例４（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  シクロヘキシル（５-ホルミル-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマートを用いて調製し、標記化合物（７４ｍｇ、０.１７ミリモル、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２５.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４として計算値：４２５.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８１分間
【０４５９】
【化２００】
2017523214.tif 000201
パートＨ：（Ｒ）-シクロヘキシル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【０４６０】
（Ｒ）-tert-ブチル  シクロヘキシル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマート（２４ｍｇ、０.０５６ミリモル）の０℃に冷却したメタノール（２ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ、４ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、ついで室温にまでの加温に供し、２時間攪拌させた。減圧下で濃縮することにより溶媒を除去した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.１％ＨＣｌ）に付して精製し、標記化合物（６.８ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率３７％）を淡黄色の固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.４３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ２として計算値：３２７.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５６分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｕ）：ｔＲ＝５.５５分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｖ）：ｔＲ＝５.８８分間
【０４６１】
実施例６５
４-メチル-２-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンタン-１-アミン
【化２０１】
2017523214.tif 000202
【０４６２】
【化２０２】
2017523214.tif 000203
パートＡ：ジメチル  ２-イソブチルマロナート
【０４６３】
メタノール（２５ｍＬ）に、金属ナトリウム（６２４ｍｇ、２７ミリモル）を少しずつ添加した。ナトリウムが完全に溶解した後、ジメチルマロナート（３.１０ｍＬ、２７ミリモル）および１-ヨード-２-メチルプロパン（３.１６ｍＬ、２７ミリモル）を添加した。反応混合物を６５℃で２.５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチさせた。水層をヘキサン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（３.１ｇ、１６.５ミリモル、収率６１％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８８.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１７Ｏ４として計算値：１８９.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６７分間
【０４６４】
【化２０３】
2017523214.tif 000204
パートＢ：ジメチル  ２-（（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）-２-イソブチルマロナート
【０４６５】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、０.９９７ｇ、２４.９ミリモル）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ジメチル  ２-イソブチルマロナート（３.１３ｇ、１６.６ミリモル）を滴下して加えた。得られた混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ-クロロメチルフタルイミド（３.２４ｇ、１６.６ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、つづいて加熱して１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、冷１.５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（５.３ｇ、１５.２ミリモル、収率９２％）を得た。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４７.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ６として計算値：３４８.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.９５分間
【０４６６】
【化２０４】
2017523214.tif 000205
パートＣ：２-（アミノメチル）-４-メチルペンタン酸
【０４６７】
ジメチル  ２-（（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）メチル）-２-イソブチルマロナート（５.３ｇ、１５.２ミリモル）に、６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して４０時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（２.２ｇ、１５.２ミリモル、収率５７％）を得、それをＨＣｌ塩として単離した。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １４５.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１６ＮＯ２として計算値：１４６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.１７分間
【０４６８】
【化２０５】
2017523214.tif 000206
パートＤ：２-（（tert-ブトキシカルボニルアミノ）メチル）-４-メチルペンタン酸
【０４６９】
２-（アミノメチル）-４-メチルペンタン酸（２.２ｇ、１５.２ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル（３.６４ｇ、１６.６９ミリモル）および炭酸カリウム（６.２９ｇ、４５.５２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌させた。減圧下で濃縮することにより溶媒を除去し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を１０％クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（２.５ｇ、１０.２ミリモル、収率６７％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４４.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４として計算値：２４４.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.６９分間
【０４７０】
【化２０６】
2017523214.tif 000207
パートＥ：tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルカルバモイル）-４-メチルペンチルカルバマート
【０４７１】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミン（１.３ｇ、６.９ミリモル）および２-（（tert-ブトキシカルボニルアミノ）メチル）-４-メチルペンタン酸（３.４ｇ、１３.９ミリモル）を用いて標記化合物（２.５ｇ、６.０５ミリモル）を調製し、それを褐色の油として得た。その粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４１４.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９５分間
【０４７２】
【化２０７】
2017523214.tif 000208
パートＦ：tert-ブチル  ２-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メチルペンチルカルバマート
【０４７３】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルカルバモイル）-４-メチルペンチルカルバマートを用いて調製し、標記化合物（２.５ｇ、６.３ミリモル、収率７７％）を得た。その粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９６.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：３９６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６６分間
【０４７４】
【化２０８】
2017523214.tif 000209
パートＧ：tert-ブチル  ４-メチル-２-（５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンチルカルバマート
【０４７５】
tert-ブチル  ２-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メチルペンチルカルバマート（２.０ｇ、５.０ミリモル）の２-プロパノール（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、カリウムビニル  トリフルオロボラート（１.４ｇ、１０.６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（７.８ｍＬ、１５ミリモル）を添加した。窒素ガスをその攪拌溶液に５分間にわたって通気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０８ｍｇ、０.５ミリモル）を添加し、窒素の通気をさらに５分間続けた。次に反応混合物を９５℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、揮発性物質を除去し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（４００ｍｇ、１.１７ミリモル、粗収率２３％）を得た。この物質を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ２として計算値：３４３.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８９分間
【０４７６】
【化２０９】
2017523214.tif 000210
パートＨ：tert-ブチル  ２-（５-ホルミル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メチルペンチルカルバマート
【０４７７】
実施例４（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  ４-メチル-２-（５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンチルカルバマートを用いて調製した。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相として石油エーテル：酢酸エチルの勾配を用いる）に付して精製し、標記化合物（２００ｍｇ、０.５８ミリモル、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３４６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏ３として計算値：３４６.２１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６５分間
【０４７８】
【化２１０】
2017523214.tif 000211
パートＩ：tert-ブチル  ４-メチル-２-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンチルカルバマート
【０４７９】
実施例４（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  ２-（５-ホルミル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メチルペンチルカルバマート用いて調製し、粗生成物を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配を移動相として用いる）に付して精製し、標記化合物（１３０ｍｇ、０.３４ミリモル、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ３として計算値：３８５.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６６分間
【０４８０】
【化２１１】
2017523214.tif 000212
パートＪ：４-メチル-２-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンタン-１-アミン
【０４８１】
tert-ブチル  ４-メチル-２-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンチルカルバマート（１３０ｍｇ、０.３４ミリモル）の０℃に冷却したメタノール（１ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、１０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.１％ＨＣｌ）に付して精製し、標記化合物（１５ｍｇ、０.０５３ミリモル、収率１６％）を得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.８,１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、３.８４−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.６２（ｍ，２Ｈ）、１.８３−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８３.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏとして計算値：２８３.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.１１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝８.２５分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝８.６６分間
【０４８２】
実施例６６
３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-Ｎ-（２、２、２-トリフルオロエチル）ブタン-１-アミン
【化２１２】
2017523214.tif 000213
【０４８３】
【化２１３】
2017523214.tif 000214
パートＡ：（Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０４８４】
（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（実施例７（パートＣ）の記載に従って調製された）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡを添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。後に、有機揮発性物質を蒸発乾固させて標記化合物（３００ｍｇ、１.０７ミリモル、収率５６％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８４.７（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ３として計算値：２８２.０５］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.６８分間
【０４８５】
【化２１４】
2017523214.tif 000215
パートＢ：（Ｒ）-Ｎ-（１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）-２、２、２-トリフルオロアセトアミド
【０４８６】
（Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン・ＴＦＡ（３００ｍｇ、１.０ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５３０ｍｇ、３.０ミリモル）を添加し、１５分間攪拌した。後に、トリフルオロ酢酸無水物（３３０ｍｇ、１.５ミリモル）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチさせた。水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物（３８０ｍｇ、１.０１ミリモル、定量的な収量）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７８.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏとして計算値：３７８.０］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８４分間
【０４８７】
【化２１５】
2017523214.tif 000216
パートＣ：（Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチル-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）ブタン-１-アミン
【０４８８】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル）-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ボラン／ＴＨＦ（１０ｍＬ）を室温にて滴下して加え、後に該反応混合物を８０℃に加熱し、１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）でクエンチさせ、１.５時間攪拌した。有機揮発性物質を蒸発乾固させた。該残渣に水（２５ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（２００ｍｇ、０.５ミリモル、定量的な収量）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ３として計算値：３６４.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９６分間
【０４８９】
【化２１６】
2017523214.tif 000217
パートＤ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（２,２,２-トリフルオロエチル）カルバマート
【０４９０】
（Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチル-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）ブタン-１-アミン（１５０ｍｇ、０.４１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.４ｍＬ、２.２ミリモル）を室温で添加し、つづいてＤＭＡＰ（０.６ｍｇ、０.０５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌した。Ｂｏｃ無水物（３６０ｍｇ、０.５６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（２１０ｍｇ、０.４ミリモル、定量的な収量）を得た。その粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２として計算値：４６４.１１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.６７分間
【０４９１】
【化２１７】
2017523214.tif 000218
パートＥ：（Ｒ）-tert-ブチル  ３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル（２,２,２-トリフルオロエチル）カルバマート
【０４９２】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（２,２,２-トリフルオロエチル）カルバマートおよびピリジン-４-ボロン酸を用いて調製した。その粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチルの勾配の移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（１２０ｍｇ、０.３３ミリモル、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２として計算値：４６３.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６４分間
【０４９３】
【化２１８】
2017523214.tif 000219
パートＦ：３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-Ｎ-（２,２,２-トリフルオロエチル）ブタン-１-アミン
【０４９４】
実施例６４（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  ３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル（２,２,２-トリフルオロエチル）カルバマートを用いて調製した。その粗化合物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.０５％ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１８ｍｇ、０.０５ミリモル、収率２８％）を黄色の固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８６−８.９０（ｍ，２Ｈ）８.３８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）８.３１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）８.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）７.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）４.３９−４.４３（ｍ，１Ｈ）３.３５−３.４１（ｍ，１Ｈ）３.２５−３.３１（ｍ，１Ｈ）１.８０−１.９４（ｍ，１Ｈ）１.７２−１.７９（ｍ，２Ｈ）１.００−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ４として計算値：３６３.１７］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１９分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝９.１８分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝１０.１９分間
【０４９５】
実施例６７
４-メチル-２-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンタン-１-アミン
【化２１９】
2017523214.tif 000220
【０４９６】
【化２２０】
2017523214.tif 000221
パートＡ：tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルカルバモイル）-４-メチルペンチルカルバマート
【０４９７】
４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミン（０.５ｇ、２.６７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２-（（tert-ブトキシカルボニルアミノ）メチル）-４-メチルペンタン酸（０.７８５ｇ、３.２０７ミリモル）、ＨＡＴＵ（１.２１９ｇ、３.２０７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１.９０６ｍＬ,１０.６９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶に付し、標記化合物（０.８ｇ、１.９４ミリモル、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４１４.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９３分間
【０４９８】
【化２２１】
2017523214.tif 000222
パートＢ：tert-ブチル  ２-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メチルペンチルカルバマート
【０４９９】
tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルカルバモイル）-４-メチルペンチルカルバマート（０.８ｇ、１.９３ミリモル）の酢酸（１６ｍＬ）中懸濁液を９５℃で２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した。酢酸を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をヘキサン中１０％ジクロロメタンで洗浄し、標記化合物（０.５ｇ、１.２６ミリモル、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：３９６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９５分間
【０５００】
【化２２２】
2017523214.tif 000223
パートＣ：tert-ブチル  ４-メチル-２-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンチルカルバマート
【０５０１】
tert-ブチル  ２-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メチルペンチルカルバマート（２５０ｍｇ、０.６３０ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に、ピリジン-４-ボロン酸（７７ｍｇ、１.２６１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６１６ｍｇ、１.８９２ミリモル）をマイクロ波バイアルにて添加した。窒素ガスをその攪拌懸濁液に５分間にわたって通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０.０３１ミリモル）を添加した。窒素ガスをその攪拌懸濁液に５分間にわたって通気した。次に反応混合物をマイクロ波にて１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のプレパラティブＴＬＣ（石油エーテル中８０％酢酸エチルの移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（５０ｍｇ、０.１３ミリモル、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ２として計算値：３９５.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６８分間
【０５０２】
【化２２３】
2017523214.tif 000224
パートＤ：４-メチル-２-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンタン-１-アミン
【０５０３】
実施例６４（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  ４-メチル-２-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンチルカルバマートを用いて調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびメタノール中０.０５％ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（３０ｍｇ、０.１ミリモル、収率４５％）を褐色がかった黄色の油として得、それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.８４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.４３−８.４５（ｍ，２Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３８−３.４６（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４として計算値：２９５.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝６.６２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝７.２５分間
【０５０４】
実施例６８
（Ｒ）-シクロペンチル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【化２２４】
2017523214.tif 000225
【０５０５】
【化２２５】
2017523214.tif 000226
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  （２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニルアミノ）-１-シクロペンチル-２-オキソエチルカルバマート
【０５０６】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモ-５-メトキシベンゼン-１,２-ジアミンおよび（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-２-シクロペンチル酢酸を用いて標記化合物（３ｇ、１.８３ミリモル、収率３３％）を調製し、それを粗固体として得た。この物質を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ４として計算値：４４２.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８８分間
【０５０７】
【化２２６】
2017523214.tif 000227
パートＢ：（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（シクロペンチル）メチルカルバマート
【０５０８】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  （２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニルアミノ）-１-シクロペンチル-２-オキソエチルカルバマートを用いて調製し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を用いる）に付して精製した後に、標記化合物（１.１ｇ、２.６ミリモル、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２６.２（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４２４.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９１分間
【０５０９】
【化２２７】
2017523214.tif 000228
パートＣ：（Ｒ）-tert-ブチル  シクロペンチル（６-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマート
【０５１０】
実施例２１（パートＥ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（シクロペンチル）メチルカルバマートを用いて調製して粗生成物を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルを移動相として用いる）に付して精製し、標記化合物（６２０ｍｇ、１.２５ミリモル、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ３として計算値：３７２.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９４分間
【０５１１】
【化２２８】
2017523214.tif 000229
パートＤ：（Ｒ）-tert-ブチル  シクロペンチル（５-ホルミル-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマート
【０５１２】
実施例４（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  シクロペンチル（６-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマートを用いて調製し、粗生成物を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン：酢酸エチルを用いる）に付して精製し、標記化合物（２３０ｍｇ、０.６１ミリモル、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ４として計算値：３７４.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６９分間
【０５１３】
【化２２９】
2017523214.tif 000230
パートＥ：（Ｒ）-tert-ブチル  シクロペンチル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマート
【０５１４】
実施例４（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  シクロペンチル（５-ホルミル-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマートを用いて調製し、粗生成物を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相としてヘキサン：酢酸エチルを用いる）に付して精製し、標記化合物（１５０ｍｇ、０.３６ミリモル、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１３.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ４として計算値：４１３.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.７５分間
【０５１５】
【化２３０】
2017523214.tif 000231
パートＦ：（Ｒ）-シクロペンチル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【０５１６】
実施例６４（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  シクロペンチル（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマートを用いて調製した。その粗製物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.１％ＨＣｌ）に付して精製し、標記化合物（５０ｍｇ、０.１６ミリモル、収率５５％）を黄色の固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.７３−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.８８（ｍ，５Ｈ）、１.５７−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.３８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ２として計算値：３１３.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.２１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｖ）：ｔＲ＝５.５０分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｕ）：ｔＲ＝５.０４分間；キラルＳＦＣ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２分間
【０５１７】
実施例６９
５-（２-（シクロペンチルメチル）-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）オキサゾール
【化２３１】
2017523214.tif 000232
【０５１８】
【化２３２】
2017523214.tif 000233
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニル）-２-シクロペンチルアセトアミド
【０５１９】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモ-５-メトキシベンゼン-１,２-ジアミンおよび２-シクロペンチル酢酸を用いて調製し、標記化合物（１.３ｇ、３.９９ミリモル、収率８７％）を得た。その粗製物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：３２７.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６９分間
【０５２０】
【化２３３】
2017523214.tif 000234
パートＢ：５-ブロモ-２-（シクロペンチルメチル）-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０５２１】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、Ｎ-（２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニル）-２-シクロペンチルアセトアミドを用いて調製し、標記化合物（８００ｍｇ、２.５９ミリモル、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏとして計算値：３０９.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.７５分間
【０５２２】
【化２３４】
2017523214.tif 000235
パートＣ：２-（シクロペンチルメチル）-６-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０５２３】
実施例４（パートＡ）に記載の方法と同様の方法にて、５-ブロモ-２-（シクロペンチルメチル）-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて調製し、標記化合物（３５０ｍｇ、１.３７ミリモル、収率７０.６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.０１（ｍ，２Ｈ）、５.７５（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５（ｍ，１Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３（ｍ，１Ｈ）、１.５-１.８（ｍ，６Ｈ）、１.２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏとして計算値：２５７.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.７８分間
【０５２４】
【化２３５】
2017523214.tif 000236
パートＤ：２-（シクロペンチルメチル）-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-カルバルデヒド
【０５２５】
実施例４（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、２-（シクロペンチルメチル）-６-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾールを用いて調製し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を用いる）に付した後に、標記化合物（３２０ｍｇ、１.２４ミリモル、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０.５（ｓ，１Ｈ）、７.９（ｓ，１Ｈ）、７.１（ｓ，１Ｈ）、３.９（ｓ，３Ｈ）、２.９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.５-１.９（ｍ，６Ｈ）、１.２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０５２６】
【化２３６】
2017523214.tif 000237
パートＥ：５-（２-（シクロペンチルメチル）-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）オキサゾール
【０５２７】
実施例４（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、２-（シクロペンチルメチル）-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-カルバルデヒドを用いて標記化合物（１００ｍｇ、０.３４ミリモル、収率５９％）を調製し、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を用いる）に付した後に灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.９１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１−２.４５（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ２として計算値：２９８.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５６分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｕ）：ｔＲ＝５.４３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｖ）：ｔＲ＝６.５３分間；キラルＳＦＣ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.２分間
【０５２８】
実施例７０
（Ｒ）-２-シクロプロピル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エタンアミン
【化２３７】
2017523214.tif 000238
【０５２９】
【化２３８】
2017523214.tif 000239
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-３-シクロプロピル-１-オキソプロパン-２-イルカルバマート
【０５３０】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミンおよび（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-シクロプロピルプロパン酸を用いて標記化合物（１.３ｇ、３.２９ミリモル、収率９９％）を調製し、それを油性の液体として得た。その粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９６.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：３９６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８４分間
【０５３１】
【化２３９】
2017523214.tif 000240
パートＢ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-２-シクロプロピルエチルカルバマート
【０５３２】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-３-シクロプロピル-１-オキソプロパン-２-イルカルバマートを用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルを移動相として用いる）に付して精製し、標記化合物（６００ｍｇ、１.５６ミリモル、収率３２％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.３７（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.３３（ｍ，２Ｈ）、４.８０−４.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、０.７２−０.９７（ｍ，１Ｈ）、０.３２−０.４０（ｍ，２Ｈ）、０.２４−０.１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０５３３】
【化２４０】
2017523214.tif 000241
パートＣ：（Ｒ）-tert-ブチル  ２-シクロプロピル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチルカルバマート
【０５３４】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-２-シクロプロピルエチルカルバマートおよびピリジン-４-ボロン酸を用いて標記化合物（１７０ｍｇ、０.４５ミリモル、収率３４％）を調製し、それを灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ２として計算値：３７９.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６５分間
【０５３５】
【化２４１】
2017523214.tif 000242
パートＤ：（Ｒ）-２-シクロプロピル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エタンアミン
【０５３６】
実施例７（パートＥ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  ２-シクロプロピル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチルカルバマートを用いて標記化合物（５０ｍｇ、０.１８ミリモル、収率４０％）を調製し、それを明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.５８−８.６０（ｍ，２Ｈ）７.９６（ｓ，１Ｈ）７.７８−７.７９（ｍ，２Ｈ）７.６６−７.７１（ｍ，２Ｈ）４.３０−４.３３（ｍ，１Ｈ）１.８４−１.８９（ｍ，２Ｈ）０.７３−０.７５（ｍ，１Ｈ）０.４０−０.５０（ｍ，２Ｈ）０.０９−０.１３（ｍ，１Ｈ）、０.０３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４として計算値：２７９.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.１３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝７.０５分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝６.２８分間；キラルＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝３.５５分間
【０５３７】
実施例７１
２-シクロペンチル-１-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エタンアミン
【化２４２】
2017523214.tif 000243
【０５３８】
【化２４３】
2017523214.tif 000244
パートＡ：tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニルアミノ）-３-シクロペンチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバマート
【０５３９】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモ-５-メトキシベンゼン-１,２-ジアミン（１.０ｇ、４.６０ミリモル）およびＮ-Ｂｏｃ-ＤＬ-シクロペンチルアラニンを用いて調製し、標記化合物（３ｇ、６.５９ミリモル、収率８７％）を得た。その粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４５６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ３１ＢｒＮ３Ｏ４として計算値：４５６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.９９分間
【０５４０】
【化２４４】
2017523214.tif 000245
パートＢ：tert-ブチル  １-（５-ブロモ-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-２-シクロペンチルエチルカルバマート
【０５４１】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニルアミノ）-３-シクロペンチル-１-オキソプロパン-２-イルカルバマートを用いて調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルの移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（０.７０ｇ、１.６０ミリモル、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４３８.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０３分間
【０５４２】
【化２４５】
2017523214.tif 000246
パートＣ：tert-ブチル  ２-シクロペンチル-１-（６-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチルカルバマート
【０５４３】
実施例４（パートＡ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  １-（５-ブロモ-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-２-シクロペンチルエチルカルバマートを用いて調製し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルの移動相を用いる）による精製に付した後に標記化合物（０.２０ｇ、０.５２ミリモル、収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３２Ｎ３Ｏ３として計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０２分間
【０５４４】
【化２４６】
2017523214.tif 000247
パートＤ：tert-ブチル  ２-シクロペンチル-１-（５-ホルミル-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチルカルバマート
【０５４５】
実施例４（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  ２-シクロペンチル-１-（６-メトキシ-５-ビニル-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチルカルバマートを用いて調製し、標記化合物（０.２０ｇ、０.５２ミリモル、収率４９％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３０Ｎ３Ｏ４として計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８４分間
【０５４６】
【化２４７】
2017523214.tif 000248
パートＥ：tert-ブチル  ２-シクロペンチル-１-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチルカルバマート
【０５４７】
実施例４（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  ２-シクロペンチル-１-（５-ホルミル-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチルカルバマートを用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のプレパラティブＴＬＣ（ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いる）に付して精製し、標記化合物（３５ｍｇ、０.０８ミリモル、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２５.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４として計算値：４２５.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８５分間
【０５４８】
【化２４８】
2017523214.tif 000249
パートＦ：２-シクロペンチル-１-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エタンアミン
【０５４９】
実施例６４（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  ２-シクロペンチル-１-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチルカルバマートを用いて標記化合物（２５ｍｇ、０.０７ミリモル、収率８４％）を調製し、それを灰白色の固体として得、次にＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、４.６９−４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）２.３２−２.３５（ｍ，１Ｈ）２.１３−２.１６（ｍ，１Ｈ）１.８４−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.３１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ２として計算値：３２７.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３９分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｕ）：ｔＲ＝５.６４分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｖ）：ｔＲ＝６.０９分間
【０５５０】
実施例７２
２-（シクロヘキシルメチル）-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２４９】
2017523214.tif 000250
【０５５１】
【化２５０】
2017523214.tif 000251
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-４-ブロモフェニル）-２-シクロヘキシルアセトアミド
【０５５２】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミンおよび２-シクロヘキシル酢酸を用いて調製し、標記化合物（５００ｍｇ、１.６１ミリモル、収率５９％）を得た。その粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１１.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏとして計算値：３１１.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９２分間
【０５５３】
【化２５１】
2017523214.tif 000252
パートＢ：５-ブロモ-２-（シクロヘキシルメチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０５５４】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて調製し、標記化合物（２５０ｍｇ、０.８６ミリモル、収率７７％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８３−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.７５（ｍ，５Ｈ）、１.０５−１.２６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９３.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ２として計算値：２９３.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.７５分間
【０５５５】
【化２５２】
2017523214.tif 000253
パートＣ：２-（シクロヘキシルメチル）-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０５５６】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、Ｎ-（２-アミノ-４-ブロモフェニル）-２-シクロヘキシルアセトアミドおよびピリジン-４-ボロン酸を用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルの移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（１００ｍｇ、０.３４ミリモル、収率５５％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.５８（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｓ，２Ｈ）、２.８２（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.７６（ｍ，５Ｈ）、１.２２−１.３５（ｍ，３Ｈ）、１.１０−１.１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３として計算値：２９２.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝８.３２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝９.２８分間
【０５５７】
実施例７３
１-（６-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-Ｎ,３-ジメチルブタン-１-アミン
【化２５３】
2017523214.tif 000254
【０５５８】
【化２５４】
2017523214.tif 000255
パートＡ：tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル（メチル）カルバマート
【０５５９】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  １-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマートを用いて調製し、標記化合物（１.３ｇ、２.９３ミリモル、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４４６.２（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ３Ｏ４として計算値：４４４.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.０８分間
【０５６０】
【化２５５】
2017523214.tif 000256
パートＢ：tert-ブチル  １-（５-ブロモ-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート
【０５６１】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモ-５-メトキシフェニルアミノ）-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イル（メチル）カルバマートを用いて標記化合物（１.０２ｇ、２.３５ミリモル、収率８０％）を調製し、それを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４２６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝２.１４分間
【０５６２】
【化２５６】
2017523214.tif 000257
パートＣ：tert-ブチル  １-（６-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート
【０５６３】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  １-（５-ブロモ-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマートを用いて調製し、標記化合物（１００ｍｇ、０.２３ミリモル、収率６６％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２５.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ３として計算値：４２５.５］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.９２分間
【０５６４】
【化２５７】
2017523214.tif 000258
パートＤ：１-（６-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-Ｎ,３-ジメチルブタン-１-アミン
【０５６５】
実施例６６（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  １-（６-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマートを用いて標記化合物（３０ｍｇ、０.０９３ミリモル、収率３６％）を調製し、黄色の油として得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.８８（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、４.７８−４.８２（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.０３−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.５６（ｍ，１Ｈ）、０.９５−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏとして計算値：３２５.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.２３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝６.８３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝８.３４分間
【０５６６】
実施例７４
（Ｒ）-シクロプロピル（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【化２５８】
2017523214.tif 000259
【０５６７】
【化２５９】
2017523214.tif 000260
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-１-シクロプロピル-２-オキソエチルカルバマート
【０５６８】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミンおよびＮ-Ｂｏｃ-Ｄ-シクロプロピルグリシンを用いて調製し、標記化合物（３５０ｍｇ、０.９１ミリモル、収率８６％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：３８４.３］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.７２分間
【０５６９】
【化２６０】
2017523214.tif 000261
パートＢ：（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（シクロプロピル）メチルカルバマート
【０５７０】
粗製（Ｒ）-tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-１-シクロプロピル-２-オキソエチルカルバマート（０.３５ｇ、０.９１ミリモル）の酢酸（７ｍＬ）中溶液を６５℃で２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した。酢酸を減圧下で除去した。残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルの勾配の移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（０.３７ｇ、１.０１ミリモル、２工程にわたり収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６６.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：３６６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.５８分間
【０５７１】
【化２６１】
2017523214.tif 000262
パートＣ：（Ｒ）-tert-ブチル  シクロプロピル（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマート
【０５７２】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（シクロプロピル）メチルカルバマートおよびピリジン-４-ボロン酸を用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（クロロホルムおよびメタノールを移動相として用いる）に付して精製し、標記化合物（１３０ｍｇ、０.３６ミリモル、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３６５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ２として計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５０分間
【０５７３】
【化２６２】
2017523214.tif 000263
パートＤ：（Ｒ）-シクロプロピル（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【０５７４】
実施例６４（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  シクロプロピル（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマートより調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびＡＣＮ中０.０５％ＴＦＡの移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（６０ｍｇ、０.２３ミリモル、収率３１％）を灰白色の粘性の固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.８２（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，２Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.６０、２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.６０、０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４−１.４８（ｍ，１Ｈ）、０.９０−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.８３−０.８８（ｍ，１Ｈ）、０.７０−０.７４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６３.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１６Ｈ１５Ｎ４として計算値：２６３.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝５.１３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝５.５５分間；キラルＳＦＣ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４２分間
【０５７５】
実施例７５
（Ｒ）-Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン
【化２６３】
2017523214.tif 000264
【０５７６】
【化２６４】
2017523214.tif 000265
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-（２-（ジメチルアミノ）ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマート
【０５７７】
実施例５９（パートＦ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  メチル（３-メチル-１-（５-（トリメチルスタンニル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）カルバマート（実施例５９（パートＤ）などで調製された）を用いて調製し、標記化合物（４８０ｍｇ、１.０９７ミリモル、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４３８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ５Ｏ２として計算値：４３８.３］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.０５分間
【０５７８】
【化２６５】
2017523214.tif 000266
パートＢ：（Ｒ）-Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-（２-（３-メチル-１-（メチルアミノ）ブチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-５-イル）ピリジン-２-アミン
【０５７９】
実施例６４（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-（２-（ジメチルアミノ）ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチル（メチル）カルバマートを用いて調製した。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.０５％ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（２５ｍｇ、０.０７３ミリモル、収率７％）を明黄色の油として得、それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.１８（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.３６（ｍ，１Ｈ）、４.６３−４.６７（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，６Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）、２.２３−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.５０（ｍ，１Ｈ）、０.９５−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３６.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５として計算値：３３６.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.４１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝７.９７分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝８.６４分間
【０５８０】
実施例７６
３-フルオロ-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化２６６】
2017523214.tif 000267
【０５８１】
【化２６７】
2017523214.tif 000268
パートＡ：メチル  ２-（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）-４-メチルペンタノアート
【０５８２】
２-（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）-４-メチルペンタン酸（２０ｇ、７６.５４ミリモル）の０℃に冷却したメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１７ｍＬ、２２９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一夜にわたって攪拌した。減圧下で濃縮することにより溶媒を除去した。残渣を水に溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にした。水層を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルの勾配の移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（２０ｇ、７２.７ミリモル、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４として計算値：２７６.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９６分間
【０５８３】
【化２６８】
2017523214.tif 000269
パートＢ：メチル  ４-ブロモ-２-（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）-４-メチルペンタノアート
【０５８４】
メチル  ２-（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）-４-メチルペンタノアート（２０ｇ、７２ミリモル）の四塩化炭素（５００ｍＬ）中溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（１４.２４ｇ、７９ミリモル）を数回に分けて添加した。反応混合物に２００Ｗの電球を５時間照射した。反応混合物を室温にし、濾過し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相として石油エーテル：酢酸エチルの勾配を用いる）に付して精製し、標記化合物（１０ｇ、２８ミリモル、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５６.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮＯ４として計算値：３５４.０］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.９１分間
【０５８５】
【化２６９】
2017523214.tif 000270
パートＣ：メチル  ２-（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）-４-フルオロ-４-メチルペンタノアート
【０５８６】
メチル  ４-ブロモ-２-（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）-４-メチルペンタノアート（１０ｇ、２８.２４ミリモル）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液に、フッ化銀（３５.８ｇ、２８２.４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルの勾配の移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（１.７ｇ、５.８ミリモル、収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７.８４−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７２−７.７５（ｍ，２Ｈ）、５.１３−５.１７（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、２.７３−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.４７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １４３.１７（ｓ，１Ｆ）ｐｐｍ
【０５８７】
【化２７０】
2017523214.tif 000271
パートＤ：２-アミノ-４-フルオロ-４-メチルペンタンヒドラジン
【０５８８】
メチル  ２-（１,３-ジオキソイソインドリン-２-イル）-４-フルオロ-４-メチルペンタノアート（１.６ｇ、５.４６ミリモル）のエタノール（２５.０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２.３０ｍＬ,４７.５０ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を８５℃で１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物（０.８５ｇ、５.２１ミリモル、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ１５ＦＮ３Ｏとして計算値：１６４.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝０.７２分間
【０５８９】
【化２７１】
2017523214.tif 000272
パートＥ：２-アミノ-４-フルオロ-４-メチルペンタン酸
【０５９０】
Ｎ-ブロモスクシンイミド（２.６２ｇ、１４.７２ミリモル）の水（５.０ｍＬ）中の激しく攪拌した溶液に、２-アミノ-４-フルオロ-４-メチルペンタンヒドラジン（１.２ｇ、７.３６ミリモル）／水（５.０ｍＬ）を１時間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ１３ＦＮＯ２として計算値：１５０.０９］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝０.８３分間
【０５９１】
【化２７２】
2017523214.tif 000273
パートＦ：２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-４-フルオロ-４-メチルペンタン酸
【０５９２】
２-アミノ-４-フルオロ-４-メチルペンタン酸（１.２ｇ、８.０５ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル（５.２６ｇ、２４.１６ミリモル）および炭酸カリウム（３.３３ｇ、２４.１６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌させた。減圧下で濃縮することで溶媒を除去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を１０％クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（０.８ｇ、３.２１ミリモル、２工程にわたって収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２４８.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１１Ｈ１９ＦＮＯ４として計算値：２４８.１４］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４９分間
【０５９３】
【化２７３】
2017523214.tif 000274
パートＧ：tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-４-フルオロ-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート
【０５９４】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミンおよび２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-４-フルオロ-４-メチルペンタン酸を用いて調製し、標記化合物（３００ｍｇ、０.７２ミリモル、収率４４％）を得た。その粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＦＮ３Ｏ３として計算値：４１８.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８４分間
【０５９５】
【化２７４】
2017523214.tif 000275
パートＨ：tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-フルオロ-３-メチルブチルカルバマート
【０５９６】
tert-ブチル  １-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-４-フルオロ-４-メチル-１-オキソペンタン-２-イルカルバマート（３００ｍｇ）の酢酸（９ｍＬ）中溶液を６５℃で一夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルの移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（２３０ｍｇ、０.５７ミリモル、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４００.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＦＮ３Ｏ２として計算値：４００.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.９４分間
【０５９７】
【化２７５】
2017523214.tif 000276
パートＩ：tert-ブチル  ３-フルオロ-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート
【０５９８】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-フルオロ-３-メチルブチルカルバマートおよびピリジン-４-ボロン酸を用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のプレパラティブＴＬＣ（移動相として石油エーテル中６０％酢酸エチルを用いる）に付して精製し、標記化合物（４０ｍｇ、０.１ミリモル、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ４Ｏ２として計算値：３９９.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６１分間
【０５９９】
【化２７６】
2017523214.tif 000277
パートＪ：３-フルオロ-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０６００】
実施例６４（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて、tert-ブチル  ３-フルオロ-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート（４０ｍｇ）を用いて調製し、粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.１％ＨＣｌ）に付して精製し、標記化合物（３５ｍｇ、０.１２ミリモル、収率９４％）を灰白色の粘性固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.８６（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、５.００−５.０３（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.６８（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.５５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ４として計算値：２９９.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.１７分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝６.２８分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝５.８７分間；キラルＳＦＣ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.６１、４.３２分間
【０６０１】
実施例７７
（Ｒ）-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン
【化２７７】
2017523214.tif 000278
【０６０２】
【化２７８】
2017523214.tif 000279
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-２-オキソ-１-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）エチルカルバマート
【０６０３】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミンおよび（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-２-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）酢酸を用いて調製し、標記化合物（８００ｍｇ、１.８７ミリモル、収率７０％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ４として計算値：４２８.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６２分間
【０６０４】
【化２７９】
2017523214.tif 000280
パートＢ：（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチルカルバマート
【０６０５】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  ２-（２-アミノ-４-ブロモフェニルアミノ）-２-オキソ-１-（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）エチルカルバマートを用いて調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（４００ｍｇ、０.９８ミリモル、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４１０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ３Ｏ３として計算値：４１０.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６６分間
【０６０６】
【化２８０】
2017523214.tif 000281
パートＣ：（Ｒ）-tert-ブチル  （５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチルカルバマート
【０６０７】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、６-ブロモ-２-（３-メチルシクロヘキシル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０.４８ミリモル）およびピリジン-４-ボロン酸（９０ｍｇ、０.７３ミリモル）を用いて調製し、標記化合物（２００ｍｇ、０.４９ミリモル、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ３として計算値：４０９.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.４１分間
【０６０８】
【化２８１】
2017523214.tif 000282
パートＤ：（Ｒ）-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン
【０６０９】
実施例６４（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  （５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチルカルバマートを用いて調製し、標記化合物（２２ｍｇ、０.０７ミリモル、収率１１％）を明黄色の固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.８７（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.８０、１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.４４−２.４６（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.５８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏとして計算値：３０９.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.０２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｙ）：ｔＲ＝６.２２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝５.４４分間
【０６１０】
実施例７８
（Ｒ）-１-（５-（３,５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化２８２】
2017523214.tif 000283
【０６１１】
【化２８３】
2017523214.tif 000284
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-（３,５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート
【０６１２】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマートおよび３,５-ジメチル  イソキサゾール-４-ボロン酸ピナコールエステルを用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のプレパラティブＴＬＣ（移動相としてジクロロメタン中５％メタノールを用いる）に付して精製し、標記化合物（８０ｍｇ、０.２０ミリモル、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ３として計算値：３９９.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.８３分間
【０６１３】
【化２８４】
2017523214.tif 000285
パートＢ：（Ｒ）-１-（５-（３,５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０６１４】
（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-（３,５-ジメチルイソキサゾール-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（８０ｍｇ）の０℃に冷却したジエチルエーテル（２.０ｍＬ）およびメタノール（０.１ｍＬ）中溶液に、エーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）をゆっくりと５分間にわたって添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次に室温への加温に供し、２時間攪拌させた。減圧下で濃縮することにより溶媒を除去した。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.１％ＨＣｌの移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（４０ｍｇ、０.１３ミリモル、収率５８％）を淡黄色の固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７.９２（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３−４.９７（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.３０（ｍ，４Ｈ）、２.０６−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：２９９.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｖ）：ｔＲ＝６.１８分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝１１.０４分間；キラルＳＦＣ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝３.２９分間
【０６１５】
実施例７９
４-（１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチル）モルホリン
【化２８５】
2017523214.tif 000286
【０６１６】
【化２８６】
2017523214.tif 000287
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-４-ブロモフェニル）-２-モルホリノプロパンアミド
【０６１７】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミンおよび２-モルホリノプロパン酸を用いて調製し、標記化合物（１８０ｍｇ、０.５５ミリモル、収率９６％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２７.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ３Ｏ２として計算値：３２８.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５６分間
【０６１８】
【化２８７】
2017523214.tif 000288
パートＢ：４-（１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチル）モルホリン
【０６１９】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、Ｎ-（２-アミノ-４-ブロモフェニル）-２-モルホリノプロパンアミドを用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルを移動相として用いる）に付して精製し、標記化合物（７００ｍｇ、２.２６ミリモル、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１２.７（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏとして計算値：３１０.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.６２分間
【０６２０】
【化２８８】
2017523214.tif 000289
パートＣ：４-（１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチル）モルホリン
【０６２１】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-（１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）エチル）モルホリンおよびピリジン-４-ボロン酸を用いて標記化合物（２４ｍｇ、０.０７７ミリモル、収率１３％）を調製し、それを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏとして計算値：３０９.２］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.６０（ｄｄ，Ｊ＝４.４０、１.６０Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，２Ｈ）、３.９２−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.７４−３.７７（ｍ，４Ｈ）、２.６０−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.２１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｗ）：ｔＲ＝１０.４１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｘ）：ｔＲ＝５.６１分間
【０６２２】
実施例８０
（Ｒ）-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-（３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）アセトアミド
【化２８９】
2017523214.tif 000290
【０６２３】
【化２９０】
2017523214.tif 000291
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチル  ３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマート
【０６２４】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  １-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（実施例７（パートＣ）などで調製された）およびピリジン-４-ボロン酸を用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−６０％酢酸エチルの移動相を用いる）に付して精製し、標記化合物（２１０ｍｇ、０５５ミリモル、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３８１.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｏ２として計算値：３８１.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.６４分間
【０６２５】
【化２９１】
2017523214.tif 000292
パートＢ：（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０６２６】
（Ｒ）-tert-ブチル  ３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチルカルバマートのメタノール性ＨＣｌ中溶液を室温で８時間攪拌した。後に、揮発性物質を蒸発乾固させ、標記化合物（１３０ｍｇ、０.４６ミリモル、収率８４％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４として計算値：２８１.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.６４分間
【０６２７】
【化２９２】
2017523214.tif 000293
パートＣ：（Ｒ）-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-（３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブチル）アセトアミド
【０６２８】
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン.ＨＣｌ（１００ｍｇ、０.３５ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.０９６ｍＬ、０.５３ミリモル）を添加し、１５分間攪拌した。後に、トリフルオロ酢酸無水物（０.０９８ｍＬ、０.４６ミリモル）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチさせた。水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、標記化合物（８０ｍｇ、０.２１ミリモル、収率６０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.８３（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.４０、１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８−５.４２（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏとして計算値：３７７.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２７分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｖ）：ｔＲ＝５.９３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｕ）：ｔＲ＝５.３１分間
【０６２９】
実施例８１
２-（３-メチルシクロヘキシル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２９３】
2017523214.tif 000294
【０６３０】
【化２９４】
2017523214.tif 000295
パートＡ：Ｎ-（２-アミノ-４-ブロモフェニル）-３-メチルシクロヘキサンカルボキシアミド
【０６３１】
実施例５９（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、４-ブロモベンゼン-１,２-ジアミンおよび３-メチルシクロヘキサンカルボン酸を用いて調製し、標記化合物（９００ｍｇ、２.９０ミリモル、収率７９％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏとして計算値：３１１.１］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.６４分間
【０６３２】
【化２９５】
2017523214.tif 000296
パートＢ：６-ブロモ-２-（３-メチルシクロヘキシル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０６３３】
実施例５９（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、Ｎ-（２-アミノ-４-ブロモフェニル）-３-メチルシクロヘキサンカルボキシアミドを用いて調製した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテルの勾配を移動相として用いる）に付して精製し、標記化合物（４５０ｍｇ、１.５４ミリモル、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９１.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ２として計算値：２９１.０６］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.６３分間
【０６３４】
【化２９６】
2017523214.tif 000297
パートＣ：２-（３-メチルシクロヘキシル）-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０６３５】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、６-ブロモ-２-（３-メチルシクロヘキシル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよびピリジン-４-ボロン酸を用いて調製した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、標記化合物（６０ｍｇ、０.２１ミリモル、収率１５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.８１（ｓ，２Ｈ）、８.２０−８.２２（ｍ，３Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.８０、１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７−３.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.２４（ｍ，２Ｈ）、２.００−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.３７−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.０６−１.１２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３として計算値：２９２.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６６分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝８.４３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝９.７７分間
【０６３６】
実施例８２
（Ｒ）-シクロペンチル（６-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【化２９７】
2017523214.tif 000298
【０６３７】
【化２９８】
2017523214.tif 000299
パートＡ：（Ｒ）-tert-ブチルシクロペンチル（６-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メチルカルバマート
【０６３８】
実施例１（パートＢ）に記載の方法と同様の方法にて、（Ｒ）-tert-ブチル  （５-ブロモ-６-メトキシ-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）（シクロペンチル）メチルカルバマート（実施例６８（パートＢ）などで調製された）を用いて調製し、標記化合物（１１０ｍｇ、０.２６ミリモル、５０％）を粗形態にて得、それを精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４２３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ３として計算値：４２３.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７３分間
【０６３９】
【化２９９】
2017523214.tif 000300
パートＢ：（Ｒ）-シクロペンチル（６-メトキシ-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）メタンアミン
【０６４０】
実施例６４（パートＨ）に記載の方法と同様の方法にて調製し、標記化合物（１２ｍｇ、０.０３７ミリモル、１４％）を黄色の固体として得、それをＨＣｌ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.８８（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.７３−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.８５（ｍ，６Ｈ）、１.３５−１.４５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏとして計算値：３２３.２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.２２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｔ）：ｔＲ＝７.６１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｓ）：ｔＲ＝７.１０分間；キラルＳＦＣ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.１１分間
【０６４１】
実施例８３
３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３００】
2017523214.tif 000301
【０６４２】
【化３０１】
2017523214.tif 000302
パートＡ：４-（４-メトキシ-３-ニトロフェニル）ピリジン
【０６４３】
４-（４-メトキシフェニル）ピリジン（２.７ｇ、１４.５８ミリモル）の酢酸（４２.５ｍｌ、７４２ミリモル）中の攪拌混合物に、発煙ＨＮＯ３（０.６５５ｍＬ、１５.６０ミリモル）を添加した。得られた混合物を加熱して１時間還流させた。混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウム（１５.６ｇ、３９０ミリモル）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を注意して添加し、その混合物を中性にした。形成した固体を真空濾過により集め、風乾させて４-（４-メトキシ-３-ニトロフェニル）ピリジン（３.２ｇ、１３.９０ミリモル、９５％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.８０−８.６３（ｍ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２３１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ３として計算値：２３１.１］
【０６４４】
【化３０２】
2017523214.tif 000303
パートＢ：２-ニトロ-４-（ピリジン-４-イル）フェノール
【０６４５】
４-（４-メトキシ-３-ニトロフェニル）ピリジン（５００ｍｇ、２.１７２ミリモル）の窒素下の室温での乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液（４.３４ｍＬ、４.３４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ｗ／ＭｅＯＨ（３ｘ）と共蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、２-ニトロ-４-（ピリジン-４-イル）フェノール（２４５ｍｇ、１.１３ミリモル、５２％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、８.３２−８.２２（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ３として計算値：２１７.１］
【０６４６】
【化３０３】
2017523214.tif 000304
パートＣ：２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェノール
【０６４７】
２-ニトロ-４-（ピリジン-４-イル）フェノール（２４５ｍｇ、１.１３ミリモル）および炭素上パラジウム（５０ｍｇ、０.０４７ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液をＨ２下の１５ｐｓｉで２時間震盪した。その混合物を珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その材料をさらに精製することなく次に持ち越した。２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェノール（２２６ｍｇ、１.０９２ミリモル、粗収率９６％）を明緑色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏとして計算値：１８７.１］
【０６４８】
【化３０４】
2017523214.tif 000305
パートＤ：３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０６４９】
２-アミノ-４-（ピリジン-４-イル）フェノール（１８３ｍｇ、０.９８３ミリモル）、２-アミノ-４-メチルペンタン酸（１５９ｍｇ、１.２１４ミリモル）およびポリリン酸（Ｈ３ＰＯ４として１１５％）（１.００７ｇ、４.２０ミリモル）のスルホラン（２ｍＬ）中溶液を密封したバイアル中８０℃で１４時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝１０になるまでクエンチさせた。その中和した混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ）に付して精製し、３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン（１６.６ｍｇ、０.０５５ミリモル、６％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，２Ｈ）、７.５８−７.５３（ｍ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏとして計算値：２８２.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝９.２５分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝９.４０分間
【０６５０】
実施例８４
３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３０５】
2017523214.tif 000306
【０６５１】
【化３０６】
2017523214.tif 000307
パートＡ：４-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）ピリジン
【０６５２】
マイクロ波バイアルに、４-クロロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼン（５８０ｍｇ、３.０９ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４３.４ｍｇ、０.０６２ミリモル）、ピリジン-４-イルボロン酸（４７５ｍｇ、３.８６ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（９８３ｍｇ、９.２７ミリモル）／ＤＭＥ（１５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加した。その反応バイアルを密封し、マイクロ波にて１２５℃で４０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ７０ｍＬ）で、つづいてブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＭＣ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）ピリジン（４７１ｍｇ、２.０２５ミリモル、６６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.８１−８.７３（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２９（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２３１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ３として計算値：２３１.１］
【０６５３】
【化３０７】
2017523214.tif 000308
パートＢ：２-ニトロ-５-（ピリジン-４-イル）フェノール
【０６５４】
４-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）ピリジン（４７１ｍｇ、２.０４６ミリモル）の窒素下で０℃に冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液）（４.０９ｍＬ、４.０９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。そのｐＨを濃アンモニア（約１５滴）で約７−８に調整し、固形ＮａＣｌを添加した。該溶液をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＭＣ）に付して精製し、２-ニトロ-５-（ピリジン-４-イル）フェノール（４００ｍｇ、１.８５０ミリモル、９０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  １０.７１（ｓ，１Ｈ）、８.８１−８.７５（ｍ，２Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ３として計算値：２１７.１］
【０６５５】
【化３０８】
2017523214.tif 000309
パートＣ：２-アミノ-５-（ピリジン-４-イル）フェノール
【０６５６】
２-ニトロ-５-（ピリジン-４-イル）フェノール（４００ｍｇ、１.８５０ミリモル）および炭素上パラジウム（１０９ｍｇ、０.１０２３ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を水素ガス下の１５ｐｓｉで２時間震盪させた。混合物をガラスウールを通して濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＡｃ）に付して精製し、２-アミノ-５-（ピリジン-４-イル）フェノール（３２０ｍｇ、１.１１７ミリモル、６０％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.０７（ｍ，２Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  １８７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏとして計算値：１８７.１］
【０６５７】
【化３０９】
2017523214.tif 000310
パートＤ：３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０６５８】
２-アミノ-５-（ピリジン-４-イル）フェノール（２５５ｍｇ、１.３６９ミリモル）、２-アミノ-４-メチルペンタン酸（２２２ｍｇ、１.６９１ミリモル）およびポリリン酸（Ｈ３ＰＯ４として１１５％）（１４０１ｍｇ、５.８４ミリモル）のスルホラン（３ｍＬ）中溶液を密封したバイアル中にて８０℃で１４時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ＝１０となるまでクエンチさせた。その中和した混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン（３.８ｍｇ、０.０１３ミリモル、１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.７５−８.６７（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｓ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏとして計算値：２８２.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝３.０１分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝３.２０分間
【０６５９】
実施例８５
２-イソペンチル-６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化３１０】
2017523214.tif 000311
【０６６０】
実施例８４に記載の方法と同様の方法にて、パートＤにおいて４-メチルペンタン酸を用いて調製し、標記化合物（９.１ｍｇ、０.０３３ミリモル、１０％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.７３−８.６６（ｍ，２Ｈ）、７.８１−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.５２（ｍ，２Ｈ）、３.０３−２.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｔｑ，Ｊ＝１３.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏとして計算値：２６７.２］、ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.３０分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.７６分間
【０６６１】
実施例８６
（Ｅ）-２-（４-メチルペンタ-２-エン-２-イル）-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化３１１】
2017523214.tif 000312
【０６６２】
実施例８３に記載の方法と同様の方法にて、（Ｅ）-２,４-ジメチルペンタ-２-エン酸を用いて調製し、ＴＦＡ塩としての標記化合物（１９.０ｍｇ、０.０４８ミリモル、２４％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.５０−８.４２（ｍ，２Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７−６.７９（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏとして計算値：２７９.２］、ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.６１分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.９３分間
【０６６３】
実施例８７
２-（４-メチルペンタン-２-イル）-６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化３１２】
2017523214.tif 000313
【０６６４】
実施例８４に記載の方法と同様の方法にて、パートＤにおいて２,４-ジメチルペンタン酸を用い、標記化合物（１９.９ｍｇ、０.０７０ミリモル、２０％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.７４−８.６８（ｍ，２Ｈ）、７.８１−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.５３（ｍ，２Ｈ）、３.３２−３.１８（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.２、８.０、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏとして計算値：２８１.２］、ＨＰＬＣ（方法Ｎ）：ｔＲ＝７.１５分間；ＨＰＬＣ（方法Ｏ）：ｔＲ＝１１.３９分間
【０６６５】
実施例８８
２-（４-メチルペンタン-２-イル）-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化３１３】
2017523214.tif 000314
【０６６６】
実施例８３に記載の方法と同様の方法にて、パートＤにおいて２,４-ジメチルペンタン酸を用いて調製し、標記化合物（２４.４ｍｇ、０.０８６ミリモル、２５％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.７３−８.６５（ｍ，２Ｈ）、７.９９−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.１９（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.２、８.０、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏとして計算値：２８１.２］、ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝４.９３分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.１６分間
【０６６７】
実施例８９
２-イソペンチル-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化３１４】
2017523214.tif 000315
【０６６８】
実施例８３に記載の方法と同様の方法にて、パートＤにおいて４-メチルペンタン酸を用いて調製し、標記化合物（１６.８ｍｇ、０.０６１ミリモル、１７％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.７２−８.６７（ｍ，２Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６−７.５３（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝８.４、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏとして計算値：２６７.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝４.５８分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝４.７６分間
【０６６９】
実施例９０
２-（シクロペンチルメチル）-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化３１５】
2017523214.tif 000316
【０６７０】
実施例８３に記載の方法と同様の方法にて、パートＤにおいて２-シクロペンチル酢酸を用いて調製し、標記化合物（５８ｍｇ、０.２０６ミリモル、５９％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.６７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（ｓｐｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏとして計算値：２７９.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.４０分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝５.８１分間
【０６７１】
実施例９１
４,４,４-トリフルオロ-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）-３-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン
【化３１６】
2017523214.tif 000317
【０６７２】
実施例８３に記載の方法と同様の方法にて、パートＤにおいてヘキサフルオロ-ＤＬ-ロイシンを用いて調製し、標記化合物（５ｍｇ、０.０１２ミリモル、３％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.９０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.５１−８.４７（ｍ，１Ｈ）、８.４５−８.３９（ｍ，２Ｈ）、８.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−４.０２（ｍ，１Ｈ）、２.９５−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.３、７.６、５.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ３Ｏとして計算値：３９０.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝５.９７分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝６.４０分間
【０６７３】
実施例９２
２-（２-シクロペンチルエチル）-５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化３１７】
2017523214.tif 000318
【０６７４】
実施例８３に記載の方法と同様の方法にて、パートＤにて３-シクロペンチルプロパン酸を用い、標記化合物（３２ｍｇ、０.１０８ミリモル、３１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.６９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１−１.８０（ｍ，５Ｈ）、１.７１−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏとして計算値：２９３.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝１１.６６分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝１１.１９分間
【０６７５】
実施例９３
４,４,４-トリフルオロ-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３１８】
2017523214.tif 000319
【０６７６】
実施例８３に記載の方法と同様の方法にて、パートＤにおいて２-アミノ-５,５,５-トリフルオロペンタン酸を用いて調製し、標記化合物（２.３ｍｇ、６.６６マイクロモル、２％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.７４−８.７０（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８−７.５３（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.１、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５−２.３０（ｍ，３Ｈ）、２.１９−２.０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏとして計算値：３２２.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｐ）：ｔＲ＝８.８７分間；ＨＰＬＣ（方法Ｏ）：ｔＲ＝９.１６分間
【０６７７】
実施例９４
１-（５-（３-メトキシピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【化３１９】
2017523214.tif 000320
【０６７８】
【化３２０】
2017523214.tif 000321
パートＡ：２-アミノ-４-（３-メトキシピリジン-４-イル）フェノール
【０６７９】
５-ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール（１９２ｍｇ、０.９７２ミリモル）、３-メトキシピリジン-４-イルボロン酸（２２３ｍｇ、１.４５８ミリモル）、リン酸カリウム（５１６ｍｇ、２.４３０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９.６４ｍｇ、０.０８７ミリモル）および２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,６’-ジメトキシ-１,１’-ビフェニル（４４ｍｇ、０.１０７ミリモル）の窒素下での丸底フラスコ中の混合物に、ｎ-ブタノール（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土（セライト（登録商標））床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水を該残渣に加え、それをＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、５０℃で１４時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。水を加え、残渣をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をさらに精製することなく次の工程に用い、２-アミノ-４-（３-メトキシピリジン-４-イル）フェノール（８４ｍｇ、０.３８８ミリモル、粗収率４０％）を緑色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６−６.９０（ｍ，１Ｈ）、６.８８−６.８２（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２１７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ２として計算値：２１７.１］
【０６８０】
【化３２１】
2017523214.tif 000322
パートＢ：１-（５-（３-メトキシピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０６８１】
２-アミノ-４-（３-メトキシピリジン-４-イル）フェノール（７４ｍｇ、０.３４２ミリモル）、ロイシン（５５.４ｍｇ、０.４２３ミリモル）およびポリリン酸（Ｈ３ＰＯ４として１１５％）（５８８ｍｇ、２.４５ミリモル）のスルホラン（４ｍＬ）中溶液を密封したバイアル中にて８５℃で１４時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、ｐＨ＝１０になるまでＮａＯＨでクエンチさせた。その中和した混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、１-（５-（３-メトキシピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（４.８ｍｇ、０.０１ミリモル、３％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、１.９４−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ２として計算値：３１２.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝２.８１分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝３.００分間
【０６８２】
実施例９５
３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３２２】
2017523214.tif 000323
【０６８３】
【化３２３】
2017523214.tif 000324
パートＡ：１-（５-クロロベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン
【０６８４】
２-アミノ-４-クロロベンゼンチオール・ＨＣｌ（０.５５ｇ、２.８０ミリモル）、（Ｒ）-２-アミノ-４-メチルペンタン酸（０.９０２ｇ、６.８８ミリモル）およびポリリン酸（Ｈ３ＰＯ４として１１５％）（１.６ｇ、６.６７ミリモル）のスルホラン（１０ｍＬ）中混合物を密封したバイアル中にて８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した水性アンモニア（１０ｍＬ）の氷水（２０ｍＬ）中溶液を添加した。その混濁した水性懸濁液を、層がもはや混濁しなくなるまで、酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、（Ｒ）-１-（５-クロロベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（３４１ｍｇ、１.２３１ミリモル、４４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ７.９６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ２Ｓとして計算値：２５５.１］
【０６８５】
【化３２４】
2017523214.tif 000325
パートＢ：tert-ブチル  （１-（５-クロロベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）-３-メチルブチル）カルバマート
【０６８６】
１-（５-クロロベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（３３０ｍｇ、１.２９５ミリモル）のアセトニトリル（６.５ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（３６４μｌ、２.６１ミリモル）で、ついでＢｏｃ２Ｏ（５４３μｌ、２.３３７ミリモル）で数回に分けて処理した。混合物を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、その混合物を５分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、tert-ブチル  １-（５-クロロベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（０.４６ｇ、１.２９６ミリモル、粗収率１００％）を淡黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３５５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして計算値：３５５.１］
【０６８７】
【化３２５】
2017523214.tif 000326
パートＣ：tert-ブチル  （３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブチル）カルバマート
【０６８８】
マイクロ波バイアル中に、tert-ブチル  １-（５-クロロベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）-３-メチルブチルカルバマート（１２０ｍｇ、０.３３８ミリモル）、ピリジン-４-イルボロン酸（４７ｍｇ、０.３８２ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４.５ｍｇ、６.４１マイクロモル）、炭酸ナトリウム（９７ｍｇ、０.９１５ミリモル）、ＤＭＥ（１.５ｍＬ）、エタノール（０.２０ｍＬ）および水（０.３ｍＬ）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波にて１２５℃で２.５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３ｘ１０）で溶出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ１０）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ）に付して精製し、tert-ブチル  ３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブチルカルバマート（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル、７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓとして計算値：３９８.２］
【０６８９】
【化３２６】
2017523214.tif 000327
パートＤ：３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０６９０】
tert-ブチル  ３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブチルカルバマート（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル）のジクロロメタン（０.９ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１００μｌ、１.２９８ミリモル）で処理し、外界温度で３時間維持した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ＮＨ４ＯＨ（０.２ｍＬ）で処理し、ついで減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン（４.５ｍｇ、０.０１４ミリモル、６４％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８.６１−８.６６（ｍ，２Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.８６（ｍ，３Ｈ）、４.４３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｓとして計算値：２９８.２］；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）：ｔＲ＝３.３５分間；ＨＰＬＣ（方法Ｍ）：ｔＲ＝３.６２分間
【０６９１】
実施例９６および９７
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミンおよび（Ｓ）-３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３２７】
2017523214.tif 000328
【０６９２】
３-メチル-１-（５-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミの混合物（３.８ｍｇ、３.０１３ミリモル）を逆相ＳＦＣ（キラルセル  ＯＤ-Ｈカラム、修飾液として１５％メタノール＋０.１％ＤＥＡを用いる）を介して分離し、２つのエナンチオマー（絶対立体化学は付与されず）を得た。エナンチオマー１（第１の溶出）：１-（５-クロロベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（１.５ｍｇ、４.５４マイクロモル、３６％）を無色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８.６１−８.６６（ｍ，２Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.８６（ｍ，３Ｈ）、４.４３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｓとして計算値：２９８.２］；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１１.７７分間；エナンチオマー２（第２の溶出）：１-（５-クロロベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）-３-メチルブタン-１-アミン（１.６ｍｇ、４.８４マイクロモル、３８％）を無色のフィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８.６１−８.６６（ｍ，２Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.８６（ｍ，３Ｈ）、４.４３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９８.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｓとして計算値：２９８.２］；キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔＲ＝１４.０８分間
【０６９３】
実施例９８
３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３２８】
2017523214.tif 000329
【０６９４】
【化３２９】
2017523214.tif 000330
パートＡ：２,２’-ジスルファンジイルビス（４-（ピリジン-４-イル）アニリン）
【０６９５】
密封式バイアルに、６-ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（２１４ｍｇ、１ミリモル）、ピリジン-４-イルボロン酸（３６９ｍｇ、３.００ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０.１００ミリモル）、炭酸カリウム飽和水溶液（５ｍＬ、１.００ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。該バイアルを密封し、それにＮ２ガスを５分間パージした。次に該混合物を１３０℃で１８時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＩＣＨＬＯＲＯＭＥＴＨＡＮＥ中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、２,２’-ジスルファンジイルビス（４-（ピリジン-４-イル）アニリン）（１２３ｍｇ、０.３０６ミリモル、３１％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.３１−８.２４（ｍ，４Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２０−７.１４（ｍ，４Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４０３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４Ｓ２として計算値：４０３.１］
【０６９６】
【化３３０】
2017523214.tif 000331
パートＢ：tert-ブチル  （３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブチル）カルバマート
【０６９７】
２,２’-ジスルファンジイルビス（４-（ピリジン-４-イル）アニリン）（３２ｍｇ、０.０７９ミリモル）および水素化ホウ素リチウム（１３ｍｇ、０.５９７ミリモル）のＮ２下でのＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、該溶液を１時間攪拌し、反応物をクエンチさせた。赤色溶液をＡｃＯＨ（０.０１ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮し（２ｘ）、過剰量のＡｃＯＨを除去した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、その溶液をＮ２下にて１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を外界温度に冷却し、ＭｅＯＨで４ｍｌの容量に希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、tert-ブチル  ３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブチルカルバマート・ＴＦＡ（１１ｍｇ、０.０２２ミリモル、粗収率２７％）を褐色のガム状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３９８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓとして計算値：３９８.２］
【０６９８】
【化３３１】
2017523214.tif 000332
パートＣ：tert３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【０６９９】
tert-ブチル  ３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブチルカルバマート・ＴＦＡ（１１ｍｇ、０.０２２ミリモル）の２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０滴）でクエンチさせ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、３-メチル-１-（６-（ピリジン-４-イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール-２-イル）ブタン-１-アミン・ＴＦＡ（１.２ｍｇ、２.７７マイクロモル、１３％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.８７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０−８.３４（ｍ，２Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９９（ｄｔ，Ｊ＝１４.０、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８（ｔｑ，Ｊ＝１３.５、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｓとして計算値：２９８.１］；ＨＰＬＣ（方法Ｐ）：ｔＲ＝１２.８１分間；ＨＰＬＣ（方法Ｑ）：ｔＲ＝１３.０５分間
【０７００】
実施例９９
２-（シクロペンチルメチル）-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３３２】
2017523214.tif 000333
【０７０１】
実施例５６に記載の方法と同様の方法にて調製し、２-（シクロペンチルメチル）-５-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２５ｍｇ、０.０９ミリモル、１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８.６４−８.６５（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.５７（ｍ，３Ｈ）、２.９７（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１−２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.２８−１.３４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２７８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３として計算値：２７８.１６］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０４分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.３４分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.３８分間
【０７０２】
実施例１００
２-イソペンチル-６-（オキサゾール-５-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化３３３】
2017523214.tif 000334
【０７０３】
【化３３４】
2017523214.tif 000335
パートＡ：５-（３-ブロモ-４-ニトロフェニル）オキサゾール
【０７０４】
実施例４（パートＣ）に記載の方法と同様の方法にて、３-ブロモ-４-ニトロベンズアルデヒドを用いて標記化合物（７.３ｇ、２７.１４ミリモル、９１％）を調製し、それを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６８.７、２７０.７（Ｂｒパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ３として計算値：２６８.９６］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７５分間
【０７０５】
【化３３５】
2017523214.tif 000336
パートＢ：２-ブロモ-４-（オキサゾール-５-イル）アニリン
【０７０６】
５-（３-ブロモ-４-ニトロフェニル）オキサゾール（１.０ｇ、３.７３ミリモル）の窒素下の室温でのエタノール（３５ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（２.３４ｇ、４４.２ミリモル）および亜鉛粉末（３.３７ｇ、５１.５４ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温にまで冷却させ、珪藻土（セライト（登録商標））プラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２-ブロモ-４-（オキサゾール-５-イル）アニリン（３７０ｍｇ、１.５５ミリモル、４２％）を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２３９.０、２４１.０  Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｏとして計算値：２３８.９７］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４９分間
【０７０７】
【化３３６】
2017523214.tif 000337
パートＣ：Ｎ-（２-ブロモ-４-（オキサゾール-５-イル）フェニル）-４-メチルペンタンアミド
【０７０８】
４-メチルペンタン酸（２.５ｇ、２１.５２ミリモル）の窒素雰囲気下での塩化チオニル（６.４ｇ、５３.８ミリモル）中溶液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性有機物を減圧下で除去した。そうして得られたその油性残渣を大気圧下での分別蒸留に供した。その蒸留により、１５５℃でのフラクション、４-メチルペンタノイルクロリド（１ｇ、７.４３ミリモル）を無色の油として得た。
【０７０９】
２-ブロモ-４-（オキサゾール-５-イル）アニリン（９００ｍｇ、３.７６ミリモル）の窒素雰囲気下で０℃に冷却したジクロロエタン（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１.４５ｇ、１１.２８ミリモル）を添加した。この溶液に、４-メチルペンタノイルクロリド（６０６ｍｇ、４.５１２ミリモル）を滴下して加え、攪拌を室温で１６時間続けた。塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチさせた。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いる）に付して精製し、Ｎ-（２-ブロモ-４-（オキサゾール-５-イル）フェニル）-４-メチルペンタンアミド（３５０ｍｇ、１.０４２ミリモル、２８％）を明褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３３７.０、３３９.０（Ｂｒパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ２として計算値：３３７.０５］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.９０分間
【０７１０】
【化３３７】
2017523214.tif 000338
パートＤ：２-イソペンチル-６-（オキサゾール-５-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０７１１】
Ｎ-（２-ブロモ-４-（オキサゾール-５-イル）フェニル）-４-メチルペンタンアミド（８００ｍｇ、２.３７４ミリモル）、１,１０-フェナントロリン（４２ｍｇ、０.２３ミリモル）、ヨウ化銅（２２ｍｇ、０.１１ミリモル）、炭酸セシウム（５.４ｇ、１６.６ミリモル）のジメトキシエタン（７.５ｍＬ）中懸濁液をスクリューキャップ式のバイアルに入れ、そこに窒素を５分間パージした。次に該混合物を１４０℃で一夜（約１４時間）加熱した。反応混合物を室温にまで冷却させ、水（２０ｍＬ）を添加することで注意してクエンチさせた。生成物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中１０ｍＭ  酢酸アンモニウム）に付して精製し、２-イソペンチル-６-（オキサゾール-５-イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ、０.７８１ミリモル、収率３３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.２０、１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、２.９４−２.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７４（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ２として計算値：２５７.１２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.０６分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１１.８２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝９.９７分間
【０７１２】
実施例１０１
（Ｒ）-Ｎ,３-ジメチル-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３３８】
2017523214.tif 000339
【０７１３】
（Ｒ）-３-メチル-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン（０.１ｇ、０.３７ミリモル）（実施例４に記載されるように調製された）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０.１１２ｇ、１.１１ミリモル）を、つづいてヨウ化メチル（０.０５３ｇ、０.３７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜（約１４時間）攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチさせた。その生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中０.１％ＨＣｌ）に付して精製し、（Ｒ）-Ｎ,３-ジメチル-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン（１５ｍｇ、０.０５３ミリモル、１４％）を明褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.４,１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、４.０８−４.１２（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４Ｏとして計算値：２８５.１６］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.２１分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.５５分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.０９分間
【０７１４】
実施例１０２
（Ｒ）-Ｎ-（２-メトキシエチル）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３３９】
2017523214.tif 000340
【０７１５】
（Ｒ）-３-メチル-１-（５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン・塩酸塩（０.６ｇ、１.８９ミリモル）（実施例４（パートＤ）に記載されるように調製された）の０℃での塩化メチレン（６ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０.７５ｍＬ、５.７ミリモル）を、つづいてブロモメトキシエタン（０.２７ｍＬ、２.８ミリモル）を添加し、その反応混合物を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサンの勾配を用いる）に付して精製し、標記生成物（５３ｍｇ、０.１６ミリモル、９％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、４.０５−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４１−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、２.６０−２.７２（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ４Ｏ２として計算値：３２９.１９］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.３４分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝５.６８分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝５.１８分間；キラルＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｂ３）：ｔＲ＝５.２７分間
【０７１６】
実施例１０３
４-メチル-２-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンタン-２-アミン
【化３４０】
2017523214.tif 000341
【０７１７】
実施例４に記載される方法と同様にして、４-メチル-２-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ペンタン-２-アミン（２０ｍｇ、０.０７ミリモル）を調製し、それを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、２.０３−２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.８３（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６４（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２８５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４Ｏとして計算値：２８５.１６］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３５分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.１６分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.４０分間
【０７１８】
実施例１０４
４,４,４-トリフルオロ-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン
【化３４１】
2017523214.tif 000342
【０７１９】
実施例４に記載される方法と同様にして、４,４,４-トリフルオロ-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-３-（トリフルオロメチル）ブタン-１-アミン（１５ｍｇ、０.０３９ミリモル）を調製し、それを淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，２Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、４.９３−４.９６（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.７６（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.７３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３７９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏとして計算値：３７９.０９］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝５.７３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝６.６３分間
【０７２０】
実施例１０５
４,４,４-トリフルオロ-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３４２】
2017523214.tif 000343
【０７２１】
実施例４に記載される方法と同様にして、４,４,４-トリフルオロ-１-（６-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン（１６ｍｇ、０.０５１ミリモル、６１％）を調製し、それを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、４.８３−４.８５（ｍ，１Ｈ、溶媒で不明瞭となる）、２.３２−２.５５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏとして計算値：３１１.１０］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.３６分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝５.３５分間
【０７２２】
実施例１０６
２-イソペンチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３４３】
2017523214.tif 000344
【０７２３】
実施例１に記載される方法と同様にして、２-イソペンチル-６-（ピリジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０.７５３ミリモル、５７％）を調製し、それを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８.８６（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，２Ｈ）、８.２８−８.３２（ｍ，３Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１−３.２５（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３として計算値：２６６.１６］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.８９分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.１３分間
【０７２４】
実施例１０７
１-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-Ｎ,３-ジメチルブタン-１-アミン
【化３４４】
2017523214.tif 000345
【０７２５】
実施例６４に記載される方法と同様にし、実施例５９（パートＡ）に記載のＮ−メチル化に付して、１-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-Ｎ,３-ジメチルブタン-１-アミン（５０ｍｇ、０.１６ミリモル、収率４７.３％）を調製し、それを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）４.５４−４.５８（ｍ，１Ｈ）４.０７（ｓ，３Ｈ）２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.５３（ｍ，１Ｈ）、０.９５−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ４Ｏ２として計算値：３１５.１７］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.２３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝５.６３分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝５.２６分間
【０７２６】
実施例１０８
２-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メチルペンタン-２-アミン
【化３４５】
2017523214.tif 000346
【０７２７】
実施例６４に記載される方法と同様にして、２-（６-メトキシ-５-（オキサゾール-５-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）-４-メチルペンタン-２-アミン（９ｍｇ、０.０２９ミリモル、７９.６％）を調製し、それを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０６−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.８２（ｍ，１Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ３１３.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ２として計算値：３１３.１７］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.５４分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝５.５０分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝５.０１分間
【０７２８】
実施例１０９
（Ｒ）-Ｎ,３-ジメチル-１-（５-（ピリダジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン
【化３４６】
2017523214.tif 000347
【０７２９】
実施例５９に記載される方法と同様にして、（Ｒ）-Ｎ,３-ジメチル-１-（５-（ピリダジン-４-イル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル）ブタン-１-アミン（６０ｍｇ、０.２０３ミリモル、３０％）を調製し、褐色の固体として得、それをＴＦＡ塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.９３（ｍ，２Ｈ）、４.６３−４.６６（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.５４（ｍ，１Ｈ）、０.９５−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ２９５.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５として計算値：２９６.１２］；ＬＣ／ＭＳ  保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４２分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝５.３４分間；ＨＰＬＣ  保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.０１分間；キラルＳＦＣ  保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝５.９３分間
【０７３０】
生物学的データ
方法
ＡＡＫ１キナーゼアッセイ
該アッセイはＵ字型底の３８４ウェルプレートで行われた。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣＬ  ｐＨ７.４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１％ツゥーン２０および１.０ｍＭ  ＤＴＴ）に１５μｌの酵素と基質（蛍光標識されたペプチド（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２およびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製した、３０μｌであった。細菌を用いて発現されたＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１を基質および試験化合物と合わせることで反応を開始させた。反応物を室温で３時間インキュベートし、６０μｌの３５ｍＭ  ＥＤＴＡ緩衝液を各サンプルに添加することで反応を終わらせた。反応体を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ３０００（Caliper、Hopkinton、MA）を用い、蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することで分析した。１００％阻害としてＥＤＴＡでクエンチさせた対照反応、および０％阻害としてビヒクルだけの反応を比較することで、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２２μＭ；（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２、１.５μＭ；ＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１、３.５ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１.６％である。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭで溶かし、１１種の濃度で評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析によって誘導された。結果を表１に示す。
【０７３１】
【表１−１】
2017523214.tif 000348
【表１−２】
2017523214.tif 000349
【表１−３】
2017523214.tif 000350
【表１−４】
2017523214.tif 000351
【０７３２】
本発明の開示が、上記の例示としての実施例に限定されるものではなく、その本質的な特性から逸脱することなく他の特異的な形態にて具現化され得ることは、当業者に明らかであろう。従って、実施例はあらゆる点で例示として捉え、限定するものではないと考えるのが望ましく、本発明は上記した実施例よりもむしろ添付した特許請求の範囲に言及するものであり、かくして特許請求の範囲と均等の意味を有し、同等の範囲内にある、変形はすべて本発明に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2017523214.tif 000360
2017523214.tif 000361