(57)【要約】  本開示は、一般的に、システアミンまたはシスタミンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を用いる、ハンチントン病などの神経変性疾患の処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハンチントン病を処置するための方法であって、２回の用量で与えられる約１０００〜１５００ｍｇの総１日用量で、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、それを必要としている被験対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩が、２回の用量で与えられる約１２００ｍｇの総１日用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与が、それぞれ約６００ｍｇの１日２回の用量で与えられる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩が、遅延放出または持続放出製剤中にある、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記遅延放出組成物が腸溶コーティングされる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記遅延放出製剤が、ｐＨが約ｐＨ４．５よりも高い被験対象の小腸または消化管領域に前記製剤が到達したときに前記システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を放出する腸溶コーティングを含む、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩が、腸溶コーティングされた錠剤またはカプセル中に処方される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記投与が、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を受けていない被験対象と比較して、総運動スコアの進行の減速をもたらす、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記進行の減速が、舞踏運動サブスコア、平衡および歩行サブスコア、手の動きサブスコア、眼球運動サブスコア、ならびに最大ジストニアサブスコアからなる群から選択される１つまたは複数の運動スコアの改善における結果である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験対象に補助療法を施すことをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記補助療法が、抗精神病薬、抗うつ薬、テトラベナジンなどの小胞モノアミントランスポーター（ＶＭＡＴ）阻害薬、ドーパミン阻害薬、ラキニモド、ＣＮＳ免疫調節物質、神経保護因子、ＢＤＮＦ、アンパカイン、ＢＤＮＦを上方制御する薬剤、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の正のモジュレーター、ＢＤＮＦ受容体ＴｒｋＢの活性化剤、および遺伝子療法から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験対象がテトラベナジンを同時に摂取していない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
神経変性疾患を患っている被験対象において脳および線条体萎縮の進行を減速させるための方法であって、２回の用量で与えられる約１０００〜１５００ｍｇの総１日用量で、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、それを必要としている被験対象に投与することを含む方法。
【請求項１４】
神経変性疾患を患っている被験対象においてジストニアを処置するための方法であって、２回の用量で与えられる約１０００〜１５００ｍｇの総１日用量で、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、それを必要としている被験対象に投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記被験対象がハンチントン病を患っている、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩が非経口的に投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩が経口的に投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩が薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩が無菌医薬組成物として処方される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、システアミンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩がシステアミン酒石酸水素塩である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によって本明細書中に援用される２０１４年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６２／０７５，５３６号明細書の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、一般的に、システアミンまたはシスタミンまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を用いる、ハンチントン病などの神経変性疾患の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ハンチントン病（ＨＤ）は成人発症型神経変性障害であり、その治療戦略はＨＤの特定の症状に対処することに役立っているが、この疾患を真に治療するという点ではまだ効果がないままである。ＨＤは常染色体優性遺伝障害であり、白人人口における有病率は１００，０００人当たり約５〜１０人である。臨床症状としては舞踏運動および行動障害があるが、疾患の最も問題となる特徴は、緩徐進行性の運動機能障害および認知障害である（１）。ＨＤの病態は、ニューロン内の神経突起および核内封入体の存在ならびに線条体および大脳皮質の深層における比較的選択的な神経の損失を特徴とする。ＨＤはＨＴＴ遺伝子の第１エクソンにおけるシトシン−アデニン−グアニン（ＣＡＧ）トリプレットリピートの伸長によって引き起こされ、これは、ハンチンチンタンパク質におけるポリグルタミンの連続の伸長をもたらす（２）。ＨＤは、ポリグルタミン伸長が３５ＣＡＧ（ポリグルタミンの連続が凝集しやすくなる臨界閾値を超えて大きくなる点）を超えたときに発生する。ＣＡＧの数と発症年齢との間には逆相関関係がある（３）。突然変異体ハンチンチンは、タンパク質の排除、タンパク質−タンパク質相互作用、ミトコンドリア機能、軸索輸送、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体の活性化、遺伝子転写および翻訳後修飾を含む多数の細胞プロセスの破壊に関与している（４，５）。突然変異体ハンチンチンはニューロンおよび非ニューロン組織において広範な分布を有するが、線条体の中型有棘ＧＡＢＡ作動性ニューロンが最も顕著な脆弱性を示す（５）。
【０００４】
ＨＤの病態形成の理解における進歩にもかかわらず、神経保護または治癒的な戦略はまだ効果がないままであり、平均寿命は疾患の発症後１０〜２０年である（６）。テトラベナジンはＨＤの処置のために北米および欧州のいくつかの国で認可された唯一の薬物であり、ＨＤに関連する舞踏運動を処置するが、認知を改善せず、運動機能の低下を減速せず、あるいは機能尺度で利益を示さない（７）。患者は行動または気分障害を処置するために抗精神病薬および／または抗うつ薬が処方されることが多いが、運動機能が改善される、あるいは疾患進行が変化されるという証拠はない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、１日に４回未満、例えば１日２回の投与のために処方されたシステアミン製品を含む組成物を用いる、ハンチントン病などの神経変性疾患の処置に関する。本明細書において、システアミン組成物の投与はＨＤ患者の運動機能を改善するために有効であることが発見された。
【０００６】
種々の実施形態において、本開示は、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を１日当たり１０００〜１５００ｍｇの総１日用量で１日２回投与することを含む、患者のハンチントン病の処置方法を提供する。種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は、２回の用量で与えられる約１２００ｍｇの総１日用量で投与される。種々の実施形態において、投与は、それぞれ約６００ｍｇの１日２回の用量で与えられる。
【０００７】
種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は、１回、２回または３回の用量で１日当たり約１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇの総１日用量で投与される。
【０００８】
種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は、１日に１回、２回または３回の用量にわたって１５〜２５ｍｇ／ｋｇ、１５〜２０ｍｇ／ｋｇまたは１０〜２０ｍｇ／ｋｇの総１日用量で投与される。
【０００９】
種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は、遅延放出または持続放出製剤中にある。種々の実施形態において、遅延放出組成物は腸溶コーティングされている。例えば、コーティングは、重合ゼラチン、シェラック、メタクリル酸コポリマー型ＣＮＦ、酪酸フタル酸セルロース、フタル酸水素セルロース、プロプリオン酸フタル酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ならびにアクリル酸ポリマーおよびコポリマー（通常、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成され、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む）からなる群から選択することができる。組成物は、経口的または非経口的に投与することができる。本明細書において企図される付加的な腸溶コーティングおよび製剤は、詳細な説明においてさらに議論される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、遅延放出製剤は、ｐＨが約ｐＨ４．５よりも高い被験対象の小腸または消化管領域に製剤が到達したときにシステアミンまたはシスタミンを放出する腸溶コーティングを含む。種々の実施形態において、製剤は、約４．５〜６．５、４．５〜５．５、５．５〜６．５のｐＨまたは約ｐＨ４．５、５．０、５．５、６．０もしくは６．５で放出する。
【００１１】
種々の実施形態において、システアミン、シスタミンまたはその薬学的に許容可能な塩は、腸溶コーティングされた錠剤またはカプセル中に処方される。
【００１２】
種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の製品は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。さらに、システアミン製品は無菌医薬組成物として処方されることが企図される。
【００１３】
種々の実施形態において、投与は、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を受けていない被験対象と比較して、総運動スコア低下の進行の減速をもたらす。いくつかの実施形態では、進行の減速は、舞踏運動サブスコア、平衡および歩行サブスコア、手の動きサブスコア、眼球運動サブスコア、ならびに最大ジストニアサブスコアからなる群から選択される１つまたは複数の運動スコアの変化の減少における結果である。
【００１４】
特定の実施形態では、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を受けている患者における１つまたは複数の症状の変化は、症状のベースライン評価と比較して、少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上有益であることが示される。特定の実施形態では、総運動スコアの進行または低下の速度は、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上減速される。測定は、統一ハンチントン病評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＵＨＤＲＳ）を用いて実施され得る。
【００１５】
ＨＤの症状低下の減速の付加的な兆候は、以下のパラメータの１つまたは複数において、（ｉ）機能的評価（ＵＨＤＲＳ総機能的能力、自立尺度）、（ｉｉ）神経心理学的評価（ＵＨＤＲＳ認知評価、Ｍａｔｔｉｓ認知症評価尺度、トレイルメイキングテストＡおよびＢ、図形抹消（Ｆｉｇｕｒｅ  Ｃａｎｃｅｌｌａｔｉｏｎ）検査、Ｈｏｐｋｉｎｓ言語学習検査、発語速度検査）、ならびに（ｉｉｉ）精神医学的評価（ＵＨＤＲＳ行動評価、ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙおよびＡｓｂｅｒｇのうつ状態評価尺度）のための標準検査を使用し、ベースラインからの変化を用いて測定される。
【００１６】
特定の実施形態では、症状は、投与の６か月後、１２か月後、１８か月後または２年以上後にアッセイされる。
【００１７】
また本開示は、神経変性疾患を患っている被験対象において脳および線条体萎縮の進行を減速させるための方法も提供し、２回の用量で与えられる約１０００〜１５００ｍｇ、または約１０００、１１００、１２００、１３００、１４００もしくは１５００ｍｇの総１日用量で、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、それを必要としている被験対象に投与することを含む。
【００１８】
種々の実施形態において、本開示は、神経変性疾患を患っている被験対象においてジストニアを処置するための方法を企図し、２回の用量で与えられる約１０００〜１５００ｍｇ、または約１０００、１１００、１２００、１３００、１４００もしくは１５００ｍｇの総１日用量で、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、それを必要としている被験対象に投与することを含む。
【００１９】
また、神経変性疾患を患っている被験対象においてトランスグルタミナーゼのレベルを低減するための方法も企図され、２回の用量で与えられる約１０００〜１５００ｍｇ、または約１０００、１１００、１２００、１３００、１４００もしくは１５００ｍｇの総１日用量で、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、それを必要としている被験対象に投与することを含む。種々の実施形態において、トランスグルタミナーゼはＴｇａｓｅ２である。
【００２０】
種々の実施形態において、神経変性疾患を患っている被験対象はハンチントン病を患っている。種々の実施形態において、システアミンまたはシスタミンまたはその薬学的に許容可能な塩は、ステージ１またはステージ２などの早期段階、ステージ３およびステージ４などの中間段階、ならびにステージ５ＨＤなどの進行ハンチントン病を含む、ハンチントン病の任意の段階（ステージ１〜５）を処置するために有用であることが企図される。ＨＤのステージについてのさらなる議論は、詳細な説明において提供される。
【００２１】
本明細書中の方法または使用のいずれについても、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は、２回の用量で与えられる約１２００ｍｇの総１日用量で投与される。種々の実施形態において、投与は、それぞれ約６００ｍｇの１日２回の用量で与えられる。
【００２２】
処置の間に特定の期間が存在してもよく、増加（ｒａｍｐ  ｕｐ）期または減少（ｒａｍｐ  ｄｏｗｎ）期の間、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の用量は変更を必要とすることが企図される。
【００２３】
種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の総１日用量は、５００〜２０００ｍｇの間、７５０〜１７５０ｍｇの間、１０００〜１５００ｍｇの間であるか、あるいは上記の値のいずれか２つの間の範囲であり得る。種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の総１日用量は、１日当たり５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００または２０００ｍｇである。上記の用量はいずれも１日２回投与されることが企図される。さらに、上記の用量はいずれも１日２回の等しい用量で投与されることが企図される。
【００２４】
本開示の種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量で投与される。さらに、有効量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ／２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３２５ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２５ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、４７５ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５２５ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、５７５ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６２５ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、６７５ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７２５ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、７７５ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８２５ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、８７５ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９２５ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、９７５ｍｇ／ｋｇまたは１０００ｍｇ／ｋｇであり得るか、あるいは上記の値のいずれか２つの間の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、システアミン製品は、約０．２５ｇ／ｍ２〜４．０ｇ／ｍ２体表面積、約０．５〜２．０ｇ／ｍ２体表面積、または１〜１．５ｇ／ｍ２体表面積、または１〜１．９５ｇ／ｍ２体表面積、または０．５〜１ｇ／ｍ２体表面積、または約０．７〜０．８ｇ／ｍ２体表面積、または約１．３５ｇ／ｍ２体表面積、または約１．３〜約１．９５グラム／ｍ２／日、または約０．５〜約１．５グラム／ｍ２／日、または約０．５〜約１．０グラム／ｍ２／日、例えば、少なくとも約０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９もしくは２ｇ／ｍ２、または最大で約０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．２、２．５、２．７、３．０、３．２５、３．５もしくは３．７５ｇ／ｍ２までの総１日用量で投与されるか、あるいは上記の値のいずれか２つの間の範囲であり得る。
【００２５】
方法（特に、処置を含む方法）として本明細書に記載される本発明の態様は、代替的に、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の（医学的）使用として記載することができる。例えば、１つのバリエーションでは、ハンチントン病を処置するためのシステアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の使用が本明細書に記載される。別のバリエーションでは、ハンチントン病の処置において使用するための、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が本明細書に記載され、ここで組成物は、２回の用量で与えられる約１０００〜１５００ｍｇの総１日用量で投与される。
【００２６】
処置において使用するための本明細書に記載される薬剤および組成物は、例えば組成物としてそれ自体も本発明の態様である。
【００２７】
本明細書に記載される処置方法（または使用）において、本方法は、任意選択的に、システアミン、シスタミンまたはその薬学的に許容可能な塩と併用して被験対象に補助療法を施すことを含む。いくつかの実施形態では、補助療法は、抗精神病薬、抗うつ薬、テトラベナジンなどの小胞モノアミントランスポーター（ＶＭＡＴ）阻害薬、ドーパミン阻害薬、ラキニモド、ＣＮＳ免疫調節物質、神経保護因子、ＢＤＮＦおよびＢＤＮＦを上方制御する薬剤、アンパカイン（ａｍｐａｋｉｎｅ）、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の正のモジュレーター、ＢＤＮＦ受容体ＴｒｋＢの活性化剤、ならびに遺伝子療法からなる群から選択される。
【００２８】
抗うつ薬には、フルオキセチン、シタロプラムおよびパロキセチンなどのＳＳＲＩ抗うつ薬、アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、ミルタザピン、デュロキセチンおよびベンラファキシンを含む他のタイプの抗うつ薬が含まれる。
【００２９】
抗精神病薬には、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、チアプリドおよびクエチアピン、ベンゾジアゼピン、例えばクロナゼパムおよびジアゼパムなど、ならびにカルバマゼピンなどの気分安定剤が含まれる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法（または使用）はさらに、テトラベナジン、ラキニモド、ＢＤＮＦ、アンパカイン、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、アミトリプチリン、ミルタザピン、デュロキセチン、ベンラファキシン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、チアプリド、クエチアピン、クロナゼパム  ジアゼパムおよびカルバマゼピンからなる群から選択されるさらなる治療薬を投与することを含む。
【００３１】
種々の実施形態において、被験対象はテトラベナジンを同時に摂取していない。
【００３２】
種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は、非経口的または経口的に投与される。種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な担体をさらに含む。さらに、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は無菌医薬組成物として処方されることが企図される。
【００３３】
種々の実施形態において、本明細書中の方法は、システアミンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、塩は、システアミン酒石酸水素塩またはシステアミン塩酸塩である。種々の実施形態において、システアミン酒石酸水素塩（ｂｉｒｔａｒｔｅ）またはシステアミン塩酸塩は、遅延放出製剤中にある。
【００３４】
本明細書に記載される任意の併用療法に関して、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩は、他の活性剤と同時に投与することができ、これは薬剤との混合物であってもよいし、あるいは別々の組成物であってもよい。各組成物は、好ましくは、薬学的に許容可能な希釈剤、補助剤、または担体を含む。薬剤が別々に投与される場合、これらは任意の順序で投与され得る。
【００３５】
別の態様では、脳または神経細胞における脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）活性のレベルを増大させる方法が本明細書中に記載されており、細胞を、細胞内のＢＤＮＦ活性を増大させるのに有効な量のシステアミン、シスタミンまたはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ＢＤＮＦのレベルの増大は、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の投与前のレベルと比較したときに実証される。
【００３６】
また、システアミンはＨＤ患者において体内で他の効果を有することも企図され、その効果には、トランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）活性の阻害、カスパーゼ３のアポトーシス促進活性の阻害、タンパク質の誤った折り畳みを防止すると共に、誤って折り畳まれたタンパク質の再折り畳みを助ける熱ショックタンパク質の産生の増大、グルタチオンなどの抗酸化剤のレベルの増大、線条体ニューロンの生存を促進することができるＢＤＮＦの放出の増大、熱ショックＤｎａＪ含有タンパク質１ｂ（ＨＳＪ１ｂ）のレベルの増大、および脳内システインのレベルの増大が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
上記の概要は本発明の全ての態様を定義することは意図されず、付加的な態様は詳細な説明などの他のセクションで記載される。文書全体は統一された開示として関連付けられることが意図され、たとえ特徴の組み合わせが本文書の同じ文章または段落またはセクション中に一緒に見出されなくても、本明細書に記載される特徴の全ての組み合わせが企図されることは理解されるべきである。
【００３８】
上記のことに加えて、本発明は、付加的な態様として、上記の特定の段落により定義されるバリエーションよりも何らかの点で範囲が狭い本発明の全ての実施形態を含む。例えば、本発明の特定の態様は種類として記載され、種類の全ての構成要素は個々に本発明の態様であると理解されるべきである。また、種類として記載されるかまたは種類の構成要素を選択する態様は、その種類の２つ以上の構成要素の組み合わせを包含すると理解されるべきである。本出願人は本明細書に記載される本発明の全範囲を発明したが、本出願人は、他者の従来技術の研究において記載される主題について記載することを意図しない。従って、特許庁または他の実体もしくは個人によって、本出願人の注意が段落の範囲内の法定の従来技術に向けさせられた場合、本出願人は、適用可能な特許法の下で補正権利を行使して、このような段落の主題を再定義して、このような法定の従来技術または法定の従来技術の明白なバリエーションをこのような段落の範囲から明確に排除する権利を留保する。このような補正された段落により定義される本発明のバリエーションも本発明の態様であることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】治療企図（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）集団における訪問によるＵＨＤＲＳ  ＴＭＳの平均プロット変化を示す。ベースライン、中心、ＣＡＧリピート、年齢およびＢＭＩを共変数として含む反復測定混合効果モデルから得たベースラインからの平均変化±標準誤差。
【図１Ｂ】テトラベナジンを摂取していない（ＮｏＴＢＺ）患者のパープロトコール集団における訪問によるＵＨＤＲＳ  ＴＭＳの平均プロット変化を示す。ベースライン、中心、ＣＡＧリピート、年齢およびＢＭＩを共変数として含む反復測定混合効果モデルから得たベースラインからの平均変化±標準誤差。
【図２】テトラベナジンを摂取していない（ＮｏＴＢＺ）患者の治療企図集団およびパープロトコール集団におけるＵＨＤＲＳ  ＴＭＳおよびサブスコアのフォレストプロットである。ベースライン、中心、ＣＡＧリピート、年齢およびＢＭＩを共変数として用いて時間をかけて繰り返し測定された一般線形混合モデル。全てのエンドポイントは、同じスケールで表されるようにそのベースライン値により標準化される。点線は効果のない点を示し、太線は主要エンドポイントの処置効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本開示は、投与（例えば、１日２回）のために処方されたシステアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を用いる、ハンチントン病などの神経変性疾患の処置に関する。
【００４１】
定義
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、文脈が明確に他のことを指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は複数の指示対象も含む。従って、例えば、「誘導体（単数形）」への言及には複数のこのような誘導体が含まれ、そして「患者（単数形）」への言及には１人または複数の患者が含まれる、などである。
【００４２】
また、「ｏｒ（または）」の使用は、他に記載されない限り、「ａｎｄ／ｏｒ（および／または）」を意味する。同様に、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」は置き換え可能であり、限定は意図されない。
【００４３】
さらに理解されるべきであるのは、種々の実施形態の記載が「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語を使用する場合、いくつかの特定の例において、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（から本質的になる）または「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」という言葉を使用して実施形態を代替的に記載できることを当業者が理解し得ることである。
【００４４】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。開示される方法および製品の実践において本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を使用することができるが、本明細書には、例示的な方法、装置および材料が記載される。
【００４５】
上記および本文全体を通して議論される文書は、その開示が本出願の出願日よりも前であるというだけで提供されている。本明細書において何事も、事前開示という理由で本発明者らにこのような開示に先立つ権利が付与されないという承認であると解釈されてはならない。各文書は、それが引用される開示に特に注意して、参照によってその全体が援用される。
【００４６】
以下の参考文献は、本開示において使用される用語の多くの一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）；ＴＨＥ  ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）；ＴＨＥ  ＧＬＯＳＳＡＲＹ  ＯＦ  ＧＥＮＥＴＩＣＳ，５ＴＨ  ＥＤ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；およびＨａｌｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｈａｍ，ＴＨＥ  ＨＡＲＰＥＲ  ＣＯＬＬＩＮＳ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＹ（１９９１）。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な量」または「有効量」は、症状の寛解、例えば、関連病状の処置、治癒、予防もしくは寛解、またはこのような状態の処置、治癒、予防もしくは寛解の速度の増大をもたらすのに十分であり、通常、処置される患者集団において統計的に有意な改善を提供する、システアミン製品、例えば、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の量を指す。単独で投与される個々の活性成分に言及する場合、治療的に有効な量はその成分だけを指す。併用に言及する場合、治療的に有効な量は、連続または同時を含む併用投与にかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。種々の実施形態において、治療的に有効な量のシステアミン製品は、運動緩徐、ジストニア、運動不全、認知機能不全、およびうつ状態を含む精神医学的エピソードを含むがこれらに限定されない、種々の神経変性疾患に関連する症状を寛解させる。
【００４８】
「処置」は、予防的処置または治療的処置を指す。特定の実施形態では、「処置」は、治療的または予防的な目的で化合物または組成物を被験対象に投与することを指す。
【００４９】
「治療的」処置は、病態の兆候または症状を示す被験対象に対して、これらの兆候または症状を低減または除去する目的で施される処置である。兆候または症状は、生化学的、細胞性、組織学的、機能的または物理的、自覚的または他覚的なものであり得る。
【００５０】
「予防的」処置は、疾患の兆候を示さないか、あるいは疾患の早期兆候のみを示す被験対象に対して、病態の発生リスクを低減する目的で施される処置である。本開示の化合物または組成物は、病態が発生する可能性を低減するため、または発生した場合の病態の重症度を最小限にするために、予防的処置として与えることができる。
【００５１】
「診断」は、病態の存在、程度および／または性質を特定することを意味する。診断法はその特異性および選択性に差がある。特定の診断法は状態の確定診断を提供できないかもしれないが、その方法が診断に役立つポジティブな指標を提供すれば十分である。
【００５２】
「医薬組成物」は、ヒトおよび哺乳類を含む被験動物における薬学的使用に適した組成物を指す。医薬組成物は、治療的に有効な量のシステアミン製品と、任意選択的に別の生物活性剤と、任意選択的に薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤とを含む。実施形態では、医薬組成物は、活性成分と、担体を構成する不活性成分と、成分の任意の２つ以上組み合わせ、複合体化または凝集から、あるいは成分の１つまたは複数の解離から、あるいは成分の１つまたは複数の他のタイプの反応または相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物とを含む組成物を包含する。従って、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤とを混合することによって作られる任意の組成物を包含する。
【００５３】
「薬学的に許容可能な担体」は、標準的な医薬品担体、緩衝剤などのいずれか、例えば、リン酸緩衝食塩溶液、５％デキストロース水溶液、およびエマルション（例えば、油／水または水／油エマルション）などを指す。賦形剤の非限定的な例としては、補助剤、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、潤滑剤、流動化剤、甘味剤、香味剤、および着色剤が挙げられる。適切な医薬品担体、賦形剤および希釈剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，１９９５）に記載されている。好ましい医薬品担体は、意図される活性剤の投与方式によって決まる。典型的な投与方式には、経腸（例えば、経口）または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは腹腔内注射；または局所的、経皮的、経粘膜的な投与）が含まれる。
【００５４】
「薬学的に許容可能な塩」は、金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど）およびアンモニア塩または有機アミン塩を含むがこれらに限定されない、薬学的使用のための化合物に処方され得る塩である。システアミン塩の例としては、塩酸塩、酒石酸水素塩およびホスホシステアミン誘導体が挙げられる。シスタミンおよびシスタミン塩導体としては、硫酸化シスタミンが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、活性剤の「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」塩、エステルまたは他の誘導体（例えば、塩、エステルまたは他の誘導体を含む）は、生物学的または別な形で望ましくなくない材料を指し、すなわち材料は、望ましくない生物学的効果を引き起すことなく、あるいはその材料が含有される組成物の成分のいずれかまたは個体の体の上もしくは中に存在するいずれかの成分と有害な形で相互作用をすることなく、個体に投与され得る。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語は、ヒトおよび動物の被験対象に対する単位投与量として適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、担体または媒体と任意選択的に関連して所望の効果を生じるのに十分な量で計算された所定量の本開示の化合物を含有する。本開示の新規の単位剤形の詳細は、使用される特定の化合物および達成すべき効果、ならびに宿主中の各化合物に関連する薬力学によって決まる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「被験対象」という用語は哺乳類を包含する。哺乳類の例としては、哺乳類の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種など；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコなど；齧歯類、例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどの実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、特定の年齢または性別を示さない。種々の実施形態において、被験対象はヒトである。
【００５８】
神経変性疾患／ハンチントン病
ハンチントン病は、運動および神経機能低下の症状の発症および進行によって定義または特徴付けされることが多い。ＨＤは５段階に分類することができる。早期ＨＤ（ステージ１および２）患者は認知問題に対する懸念が増大しており、これらの懸念は、中程度／中間ＨＤ（ステージ３および４）の間も一定のままである。後期または進行ＨＤ（ステージ５）患者は、認知能力の欠如を有する（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ．Ｓｅｐ  ２０１１；８０（３）：２３５−２３９）。
【００５９】
ステージの進行は、以下のように観察することができる。早期段階（ステージ１）では、人はＨＤを有すると診断され、自宅および職場の両方で完全に機能することができる。早期中間段階（ステージ２）では、人はまだ雇用可能であるが、能力が低下し、いくらかの困難を伴ってその日常業務を管理することができる。後期中間段階（ステージ３）では、人はもはや働くことができず、そして／あるいは家事を管理することができず、日常の財務および他の日常業務に対処するために援助または監視を必要とする。早期進行段階の患者（ステージ４）はもはや日常活動において自立していないが、家族または専門の職業による支援を受けて、まだ自宅で生活することができる。進行段階（ステージ５）において、人は日常活動において完全な支援を必要とし、通常、専門的看護が必要とされる。ＨＤ患者は、通常、その症状が最初に現れてから約１５〜２０年後に死亡する。
【００６０】
中間段階では、疾患が進行するにつれて、初期運動症状は、頭、首、腕および脚の痙攣および攣縮などのより明白な不随意性運動に徐々に発展するであろう。これらの運動は、歩行、発話および嚥下を妨害し得る。ハンチントン病のこの段階にある人々は泥酔しているように見えることが多く、彼らは歩くときによろめき、ろれつが回らない。彼らは労働または家庭管理の困難が増大しているが、まだ日常生活のほとんどの活動に対処することができる。ＨＤの進行した段階は、通常、より少ない不随意運動およびより多い強剛性を含む。ＨＤのこれらの段階にある患者はもはや日常生活の活動を管理することができない。嚥下、コミュニケーションおよび体重減少に関する困難は、進行段階においてよく見られる。
【００６１】
舞踏運動はＨＤでみられる最も一般的な運動障害である。最初は、軽度の舞踏運動は、落ち着きのなさに似ている。重度の舞踏運動は制御できない四肢の揺れとして現れ得る。疾患が進行するにつれて、舞踏運動は徐々にジストニアおよびパーキンソン病様の特徴、例えば、運動緩徐、強剛性、および姿勢の不安定などに移行し、これらに取って代わられる。進行した疾患では、患者は、無動−強剛（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ）症候群を発生し、舞踏運動は最小限であるか全くない。他の後期の特徴は、痙縮、クローヌス、および伸展性足底反応である。構音障害および嚥下障害は一般的である。異常眼球運動は疾患の早期に見ることができる。チックおよびミオクローヌスなどの他の運動障害はＨＤ患者においてみられ得る。発症年齢が２０歳未満であると定義される若年性ＨＤ（Ｗｅｓｔｐｈａｌ変異体）は、パーキンソン病様の特徴、ジストニア、長索路（ｌｏｎｇ−ｔｒａｃｔ）兆候、認知症、てんかん、および軽度の舞踏運動または舞踏運動の不在を特徴とする。
【００６２】
また認知低下もＨＤに特有であり、進行の速度は、個々の患者の間で異なり得る。ＨＤの認知症および精神医学的特徴は、多くの場合、機能障害の最も早期である。ＨＤに関連する認知症候群には、早期発症の行動変化、例えば被刺激性、乱雑さ、および興味の喪失などが含まれ、その後、認知の減速、知的機能の障害、および記憶障害が起こる。このパターンは皮質下認知症候群と十分に一致し、前頭葉−皮質下神経回路の機能不全を示すことが示唆されている。
【００６３】
ＨＤの早期段階は短期記憶の欠如を特徴とし、それに続いて、運動機能障害、および認知症の中間段階における様々な認知変化が起こる（Ｌｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｃｕｒｒ．２０１３；５：Ｃｌｅｒｅｔ  ｄｅ  Ｌａｎｇａｖａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１３；８（４）：ｅ６１６７６）。これらの欠如には、言語の流暢さ、注意力の問題、実行機能、視空間処理、および抽象的論理の低下が含まれる。言語技能は病気の最終段階に影響を受け、著しい単語想起の欠如が起こる。
【００６４】
またＨＤは、うつ状態（ごく一部の患者は双極性障害に特有の躁病の発作を経験する）、自殺率の増大、および精神病を含む行動障害、強迫性症状、性的および睡眠障害、ならびに人格の変化としても現れ得る。
【００６５】
本明細書に記載されるシステアミン製品または組成物の投与は、神経変性疾患に関連する１つまたは複数の症状を軽減および処置できることが本明細書において企図される。このような症状には、運動技能、認知機能、ジストニア、舞踏運動、うつ状態などの精神医学的症状、脳および線条体萎縮、神経機能障害の１つが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
投与は、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を受けていない被験対象と比較して、総運動スコアの進行の減速をもたらすことが企図される。いくつかの実施形態では、進行の減速は、舞踏運動サブスコア、平衡および歩行サブスコア、手の動きサブスコア、眼球運動サブスコア、ならびに最大ジストニアサブスコアからなる群から選択される１つまたは複数の運動スコアの改善における結果である。
【００６７】
ＨＤの症状低下の減速の付加的な兆候は、以下のパラメータの１つまたは複数において、（ｉ）機能的評価（ＵＨＤＲＳ総機能的能力、自立尺度）、（ｉｉ）神経心理学的評価（ＵＨＤＲＳ認知評価、Ｍａｔｔｉｓ認知症評価尺度、トレイルメイキングテストＡおよびＢ、図形抹消検査、Ｈｏｐｋｉｎｓ言語学習検査、発語速度検査）、ならびに（ｉｉｉ）精神医学的評価（ＵＨＤＲＳ行動評価、ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙおよびＡｓｂｅｒｇのうつ状態評価尺度）のための標準検査を使用し、ベースラインからの変化を用いて測定される。
【００６８】
特定の実施形態では、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を受けている患者における１つまたは複数の症状の変化は、症状のベースライン評価と比較して、少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上有益であることが示される。特定の実施形態では、総運動スコアの進行または低下の速度は、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上減速される。測定は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）用いて実施され得る。
【００６９】
特定の実施形態では、症状は、投与の６か月後、１２か月後、１８か月後または２年以上後に測定される。
【００７０】
また本開示は、神経変性疾患を患っている被験対象において脳および線条体萎縮の進行を減速させるため、および／またはジストニアを処置するための方法を提供し、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、それを必要としている被験対象に投与することを含む。
【００７１】
また、神経変性疾患を患っている被験対象においてトランスグルタミナーゼのレベルを低減するための方法も企図され、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、それを必要としている被験対象に投与することを含む。種々の実施形態において、トランスグルタミナーゼはＴｇａｓｅ２である。
【００７２】
神経変性疾患は、ステージ１、ステージ２、ステージ３、ステージ４またはステージ５ハンチントン病を含むハンチントン病であることが企図される。
【００７３】
システアミン／シスタミン
システアミン（ＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２）はそのサイズが小さいために、細胞膜を容易に横断することができる小さいスルフヒドリル化合物である。システアミンはタンパク質グルタチオン（ＧＳＨ）前駆体を形成する役割を果たし、現在、リソソーム内シスチン蓄積障害であるシスチン症の処置での使用がＦＤＡに認可されている。シスチン症において、システアミンはシスチンをシステインおよびシステイン−システアミン混合ジスルフィドに変換することによって作用し、これらはいずれも次に、それぞれシステインおよびリジントランスポーターによってリソソームを出ていくことができる（Ｇａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２；３４７（２）：１１１−２１）。サイトゾル内で、混合ジスルフィドはそのグルタチオンとの反応によって還元されることができ、放出されるシステインは、さらなるＧＳＨ合成のために使用することができる。システアミンによる処置は、循環白血球中の細胞内シスチンレベルの低下をもたらすことが示されている（Ｄｏｈｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ  １４８（６）：７６４−９，２００６）。
【００７４】
システアミンは、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７２；２（７７７８）：６５２；Ｐｒｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  １９７８；１（６１１６）：８５６−７；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９７４；１６（４）：６７６−８４；Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７９  ４８（２）：２２１−８；Ｑｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１３：４３２８−３２，２００７においても議論されている。残念ながら、治療効果のために必要なシステアミンの持続的な濃度は、システアミンの体内からの急速な代謝および排除のために維持するのが困難であり、投与されたほぼ全てのシステアミンが数時間のうちにタウリンに変換される。これらの困難は高い投与レベルおよび頻度の形で患者に移行され、システアミンに関連する結果的な不快な副作用（例えば、胃腸障害および体臭）の全てが伴われる。ＣＹＳＴＡＧＯＮ（登録商標）（システアミン酒石酸水素塩）の添付文書を参照されたい。国際公開第２００７／０７９６７０号パンフレットには、腸溶コーティングされたシステアミン製品およびシステアミンの投与頻度を低減する方法が開示される。
【００７５】
システアミンは、国際公開第２００９／０７０７８１号パンフレットおよび同第２００７／０８９６７０号パンフレット、ならびに米国特許出願公開第２０１１００７０２７２号明細書、同第２００９００４８１５４号明細書、および同第２００５０２４５４３３号明細書において扱われている。
【００７６】
システアミンは、タンパク質グルタチオン（ＧＳＨ）前駆体を形成する役割を果たす。シスチン症において、システアミンはシスチンをシステインおよびシステイン−システアミン混合ジスルフィドに変換することによって作用し、これらはいずれも次に、それぞれシステインおよびリジントランスポーターによってリソソームを出ていくことができる（Ｇａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２；３４７（２）：１１１−２１）。サイトゾル内で、混合ジスルフィドはそのグルタチオンとの反応によって還元されることができ、放出されるシステインは、さらなるＧＳＨ合成のために使用することができる。システインからのＧＳＨの合成は、ガンマ−グルタミルシステインシンテターゼおよびＧＳＨシンテターゼの２つの酵素によって触媒される。この経路はほぼ全ての細胞型で起こり、肝臓はＧＳＨの主要な産生体および排出輸送体である。システイン−システアミン混合ジスルフィドの還元もシステアミンを放出することになり、理論上、これは次にリソソームに再び入り、より多くのシスチンを結合し、プロセスを繰り返すことができる（Ｄｏｈｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ２００６；１４８（６）：７６４−９）。シスチン症の子供における最近の研究では、システアミンの経腸投与は血漿システアミンレベルの増大をもたらし、これは続いて、白血球シスチンレベルの低下における長期の有効性を引き起した（Ｄｏｈｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ２００６；１４８（６）：７６４−９）。これは、適切な量の薬物がリソソームに到達した際のシステアミンの「再循環」によるものであったかもしれない。システアミンがこの様式で作用すれば、ＧＳＨ産生も著しく増強され得る。
【００７７】
システアミンは、実験動物において十二指腸潰瘍を誘発するために使用されている強力な胃酸分泌促進物質であり、ヒトおよび動物での研究により、システアミン誘発性の胃酸分泌過多は、高ガストリン血症により媒介される可能性が最も高いことが示されている。システアミンは、現在、リソソーム内シスチン蓄積障害であるシスチン症の処置での使用がＦＤＡに認可されている。定型的な上部消化管症状に苦しむシスチン症の子供で実施されたこれまでの研究において、システアミンの単回経口投与（１１〜２３ｍｇ／ｋｇ）は、高ガストリン血症、胃酸分泌過多の２〜３倍の上昇、および血清ガストリンレベルの５０％の上昇を引き起こすことが示された。これらの人により経験される症状には、腹痛、胸やけ、悪心、嘔吐症状、および食欲不振が含まれた。米国特許出願第１１／９９０，８６９号明細書および国際公開第２００７／０８９６７０号パンフレット（これらはそれぞれ、その全体が参照によって本明細書中に援用される）により、システアミンに誘発される高ガストリン血症は、感受性のある人の胃前庭部優勢Ｇ細胞に対する局所効果として部分的に上昇することが示された。またデータにより、これは、システアミンによるガストリン放出の全身的な効果でもあることが示唆される。投与経路に応じて、血漿ガストリンレベルは通常胃内送達の後３０分以内にピークになるが、血漿システアミンレベルはその後ピークになる。
【００７８】
シスチン症を有する被験対象は、夜も昼も６時間毎に治療用経口システアミン（ＣＹＳＴＡＧＯＮ（登録商標））を摂取するか、あるいは１２時間毎に腸溶形態のシステアミン（ＰＲＯＣＹＳＢＩ（登録商標））を使用する。定期的に摂取されると、システアミンは、細胞内シスチンを最大９０％まで（循環白血球中で測定したとき）枯渇させることができ、これは、腎不全／腎移植への進行速度を低下させること、そしてまた、甲状腺補充療法の必要性を除去することが示されている。ＣＹＳＴＡＧＯＮ（登録商標）の摂取が困難であるために、必要とされる投与の低減により治療計画の順守が改善される。国際公開第２００７／０８９６７０号パンフレットは、システアミンの小腸への送達が胃の障害および潰瘍を低減し、ＡＵＣを増大させることを実証する。小腸を通して吸収される場合、小腸からの吸収速度が改善され、そして／あるいは肝臓の初回通過排除を受けるシステアミンがより少ないために、システアミンの小腸への送達は有用である。処置の１時間以内に白血球シスチンの減少が観察された。
【００７９】
加えて、システアミン、シスタミン、およびグルタチオンなどのスルフヒドリル（ＳＨ）化合物は、活性細胞内抗酸化剤である。システアミンは、骨髄および胃腸放射線症候群に対して動物を保護する。ＳＨ化合物の重要な抗酸化剤特性に対する理論的根拠は、有糸分裂細胞における観察によってさらに支持される。これらは、細胞増殖死の観点から放射線損傷に対して最も感受性であり、最低レベルのＳＨ化合物を有することが注目される。反対に、同じ基準を用いて放射線損傷に対して最も耐性であるＳ期細胞は、最高レベルの固有のＳＨ化合物を実証している。加えて、有糸分裂細胞をシステアミンで処理すると、これらは放射線に対して非常に耐性になる。また、システアミンは、誘発される突然変異に対して細胞を直接保護し得ることも注目されている。保護は、直接的またはタンパク質結合ＧＳＨの放出によるフリーラジカルの除去に起因すると考えられる。補酵素Ａからシステアミンを遊離させる酵素はトリ肝臓およびブタ腎臓において報告されている。近年、研究により、肝毒性剤のアセトアミノフェン、ブロモベンゼン、およびファロイジンに対するシステアミンの保護効果が報告されている。
【００８０】
シスタミンは、放射線防護体としてのその役割に加えて、ハンチントン病（ＨＤ）の遺伝子突然変異を有するマウスにおいて振戦を軽減し、寿命を延ばすことが見出された。この薬物は、神経細胞またはニューロンを変性から保護するタンパク質の活性を増大させることによって機能し得る。しかしながら、シスタミン送達の現在の方法および製剤が原因で、分解および不十分な取込みにより過剰の投与が必要とされる。
【００８１】
システアミン製品
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される方法で使用するためのシステアミン製品を提供する。
【００８２】
本開示における「システアミン製品」は、一般的に、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩（生物学的に活性な代謝産物またはその誘導体を含む）、またはシステアミンおよびシスタミンの組み合わせを指し、システアミンもしくはシスタミン塩、エステル、アミド、アルキレート化合物、プロドラッグ、類似体、リン酸化化合物、硫酸化化合物、ニトロシル化およびグリコシル化化合物、またはこれらの他の化学修飾された形態（例えば、放射性ヌクレオチドまたは酵素による標識化により調製される化学修飾形態およびポリエチレングリコールなどのポリマーの付着により調製される化学修飾形態）が含まれる。従って、システアミンまたはシスタミンは、薬理学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは類似体の形態で、またはこれらの組み合わせとして投与することができる。種々の実施形態において、システアミン製品はシステアミン、シスタミンまたはそれらの誘導体を含む。本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、システアミン製品は、任意選択的に、Ｎ−アセチルシステインを除外し得る。
【００８３】
活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび類似体は、合成有機化学の当業者に知られている、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，”４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）により記載される標準的な手順を用いて調製され得る。例えば、塩基付加塩は、活性剤の遊離ヒドロキシル基の１つまたは複数と、適切な塩基との反応を含む従来の手段を用いて、中性薬物から調製される。一般的に、中性形態の薬物はメタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒中に溶解され、そこに塩基が添加される。得られた塩は沈殿するか、あるいは極性のより低い溶媒の添加により溶液から取り出され得る。塩基付加塩を形成するために適切な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどの無機塩が含まれるが、これらに限定されない。エステルの調製は、薬物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基の官能基化を含む。エステルは、通常、遊離アルコール基、すなわち式Ｒ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒはアルキル、通常は低級アルキルである）のカルボン酸に由来する部分のアシル置換誘導体である。エステルは、所望される場合には、従来の水素化分解または加水分解手順を用いることによって遊離酸に再変換され得る。アミドおよびプロドラッグの調製は、同様の方法で実行することができる。活性剤の他の誘導体および類似体は、合成有機化学の当業者に知られている標準的な技術を用いて調製されてもいし、あるいは関連文献を参照することによって推定されてもよい。
【００８４】
種々の実施形態において、システアミン製品は、システアミンを含むナノ粒子（金、銀、カドミウムおよび鉄ナノ粒子を含むが、これらに限定されない）（例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８：８６０，８６９，２０１１；Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，３４：８０７−８１６，２０１３；Ｕｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｆ．Ｎ．Ｎｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，９０：２１７−２２６，２０１２；Ｐｅｔｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ，ｍ  Ｎａｎｏｓｃａｌｅ  Ｒｅｓ．Ｌｅｔｔ．，７：２８７，２０１２；および米国特許出願公開第２０１０／００３４７３５号明細書）、または別の活性剤に取り込まれたシステアミン（例えば、Ｆｒｉｄｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，７：９７７−９８６，２００５）を指さない。
【００８５】
医薬品製剤
本開示は、ハンチントン病などの神経変性疾患の処置において有用なシステアミン製品を提供する（例えば、運動技能、認知機能を減速または改善し、神経再生を促進するため）。システアミン製品を患者または試験動物に投与するために、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体を含む組成物においてシステアミン製品を処方することが好ましい。薬学的または薬理学的に許容可能な担体または媒体は、以下に記載されるように、当該技術分野において周知の経路を用いて投与されたときにアレルギーまたは他の有害反応を生じない分子実体および組成物、あるいは経口または非経口投与される医薬品への許容できる添加剤として米国食品医薬品局または同等の外国の規制当局により認可された分子実体および組成物を指す。薬学的に許容可能な担体には、任意のおよび全ての臨床的に有用な溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などが含まれる。
【００８６】
特に化合物中に塩基性基または酸性基が存在する場合、医薬品担体は、薬学的に許容可能な塩を含む。例えば、−ＣＯＯＨなどの酸性置換基が存在する場合、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどの塩が投与のために企図される。さらに、酸性基が存在する場合、化合物の薬学的に許容可能なエステル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチル、スクシニルなど）が好ましい化合物形態として企図され、このようなエステルは、徐放性またはプロドラッグ製剤としての使用のために溶解度および／または加水分解特性を変更するとして、当該技術分野において知られている。
【００８７】
塩基性基（例えば、アミノラジカル、またはピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカルなど）が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸性塩が投与のための形態として企図される。
【００８８】
加えて、化合物は、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も同様に企図される。
【００８９】
システアミン製品は、経口的に、非経口的に、経眼的に（ｔｒａｎｓｏｃｕｌａｒｌｙ）、鼻腔内に、経皮的に、経粘膜的に、吸入スプレーにより、経膣的に、経直腸的に、または頭蓋内注射により投与され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、大槽内注射または注入技術を含む。静脈内、皮内、筋肉内、乳房内、腹腔内、くも膜下腔内、眼球後、肺内注射による投与、およびまたは特定部位における外科的移植も同様に企図される。一般的に、上記方法のいずれかによる投与のための組成物は、発熱物質、およびレシピエントに有害であり得る他の不純物を本質的に含まない。さらに、非経口投与のための組成物は無菌である。
【００９０】
システアミン製品、例えばシステアミン（ｃｙｔｅａｍｉｎｅ）酒石酸水素塩を活性成分として含有する本開示の医薬組成物は、投与経路に応じて薬学的に許容可能な担体または添加剤を含有し得る。このような担体または添加剤の例としては、水、薬学的に許容可能な有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容可能な界面活性剤などが挙げられる。使用される添加剤は、本開示の剤形次第で、必要に応じて上記のものまたはそれらの組み合わせから選択されるが、これらに限定されない。
【００９１】
医薬組成物の製剤は、選択される投与経路に従って異なるであろう（例えば、溶液、エマルション）。投与されるシステアミン製品を含む適切な組成物は、生理学的に許容可能な媒体または担体中で調製され得る。溶液またはエマルションの場合、適切な担体には、例えば、水溶液またはアルコール／水溶液、エマルションまたは懸濁液（生理食塩水および緩衝媒体を含む）が含まれる。非経口媒体は、塩化トリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは固定油を含むことができる。静脈内媒体は、種々の添加剤、防腐剤、または流体、栄養分または電解質補充剤を含むことができる。
【００９２】
様々な水性担体、例えば、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシン、または水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性化合物を含有し得る。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また水性懸濁液は、１つまたは複数の防腐剤（例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、および１つまたは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有し得る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるシステアミン製品は貯蔵のために凍結乾燥され、使用の前に適切な担体中で再構成され得る。任意の適切な凍結乾燥および再構成技術を使用することができる。凍結乾燥および再構成が様々な程度の活性損失をもたらし得ること、そして補償のために使用レベルを調整する必要があるかもしれないことは、当業者により認識される。
【００９４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１つまたは複数の防腐剤との混合物において活性化合物を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、上記で既に言及したものによって例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。
【００９５】
一実施形態では、本開示は、腸溶コーティングされたシステアミン製品組成物、例えば、システアミン酒石酸水素塩の使用を提供する。腸溶コーティングは、システアミン製品が腸管、通常は小腸に到達するまで放出を延長させる。腸溶コーティングのために小腸への送達は改善され、それにより、胃の副作用を低減しながら活性成分の取込みが改善される。例示的な腸溶コーティングされたシステアミン製品は、国際公開第２００７／０８９６７０号パンフレットならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／４２６０７号パンフレットおよび同第ＰＣＴ／ＵＳ１４／４２６１６号パンフレットに記載されている。
【００９６】
いくつかの実施形態では、コーティング材料は、剤形が小腸またはｐＨがｐＨ４．５よりも高い領域に到達したときに治療的活性剤が放出されるように選択される。種々の実施形態において、製剤は、約４．５〜６．５、４．５〜５．５、５．５〜６．５のｐＨまたは約ｐＨ４．５、５．０、５．５、６．０もしくは６．５で放出する。
【００９７】
コーティングは、胃のより低いｐＨ環境では原形を保持するが、患者の小腸で一般的に見られるｐＨでは崩壊または溶解する、ｐＨ感受性材料であり得る。例えば、腸溶コーティング材料は、約４．５〜約５．５の間のｐＨにおいて水溶液中に溶解し始める。例えば、ｐＨ感受性材料は、剤形が胃から出るまでは著しい溶解を受けないであろう。小腸のｐＨは、十二指腸球部の約４．５〜約６．５から、小腸の遠位部分の約７．２まで徐々に上昇する。約３時間（例えば、２〜３時間）の小腸通過時間に対応する予測可能な溶解を提供し、小腸内での再現可能な放出を可能にするために、コーティングは小腸内のｐＨ範囲で溶解し始めなければならない。従って、腸溶ポリマーコーティングの量は、近位小腸および中腸などの小腸内における約３時間の通過時間中に実質的に溶解されるのに十分でなければならない。
【００９８】
腸溶コーティングは、経口摂取可能な剤形からの薬物の放出を阻むために長年使用されている。組成および／または厚さに応じて、腸溶コーティングは必要とされる期間胃酸に耐性であり、その後崩壊し始め、下部胃または小腸の上側部分での薬物の放出を可能にする。いくつかの腸溶コーティングの例は、参照によって本明細書中に完全に援用される米国特許第５，２２５，２０２号明細書に開示されている。米国特許第５，２２５，２０２号明細書に記載されるように、これまで使用されたコーティングのいくつかの例は、蜜ろうおよびモノステアリン酸グリセリル；蜜ろう、シェラックおよびセルロース；ならびにセチルアルコール、マスチックおよびシェラック、ならびにシェラックおよびステアリン酸（米国特許第２，８０９，９１８号明細書）；ポリ酢酸ビニルおよびエチルセルロース（米国特許第３，８３５，２２１号明細書）；ならびにポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ）（Ｆ．Ｗ．Ｇｏｏｄｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．，ｐｐ．６４−７１，Ａｐｒｉｌ  １９８４）；メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ）、またはステアリン酸金属塩を含有するポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Ｍｅｈｔａら，米国特許第４，７２８，５１２号明細書および同第４，７９４，００１号明細書）である。このようなコーティングは、脂肪および脂肪酸の混合物、シェラックおよびシェラック誘導体、ならびにセルロース酸フタレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｉｄ  ｐｈｔｈｌａｔｅ）、例えば遊離カルボキシル含量を有するものを含む。適切な腸溶コーティング組成物の説明については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの１５９０頁、およびＺｅｉｔｏｖａら（米国特許第４，４３２，９６６号明細書）を参照されたい。従って、システアミン製品組成物の腸溶コーティングに起因する小腸内での吸着の増大は、改善された有効性をもたらすことができる。
【００９９】
一般的に、腸溶コーティングは、胃の低ｐＨ環境ではシステアミン製品の放出を防止するが、それよりもわずかに高いｐＨ、通常４または５のｐＨでイオン化し、従って小腸内で十分に溶解して、その中で活性剤を徐々に放出する高分子材料を含む。従って、最も有効な腸溶コーティング材料の中には、約３〜５の範囲のｐＫａを有するポリ酸が含まれる。適切な腸溶コーティング材料には、重合ゼラチン、シェラック、メタクリル酸コポリマー型ＣＮＦ、酪酸フタル酸セルロース、フタル酸水素セルロース、プロプリオン酸フタル酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ならびにアクリル酸ポリマーおよびコポリマー（通常、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成され、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを含む）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、システアミン製品組成物は、錠剤またはカプセル形態を含むがこれらに限定されない経口送達媒体中で投与される。錠剤は、システアミン製品をまず腸溶コーティングすることによって製造される。本明細書中の錠剤を形成するための方法は、腸溶コーティングされたシステアミン製品を、任意選択的に希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、安定剤などと組み合わせて含有する粉末を直接圧縮することによるものである。直接圧縮の代替として、圧縮錠剤は、湿式顆粒化または乾式顆粒化プロセスを用いて調製することができる。錠剤は、適切な水溶性潤滑剤を含有する湿潤材料から出発して、圧縮ではなく成形することもできる。
【０１００】
所望の薬物動態特徴を有する遅延、制御または持続／延長放出形態の医薬組成物の調製は当該技術分野において知られており、様々な方法によって達成することができる。例えば、経口制御送達系には、溶解制御放出（例えば、封入カプセル化溶解制御またはマトリックス溶解制御）、拡散制御放出（貯蔵装置またはマトリックス装置）、イオン交換樹脂、浸透圧制御放出または胃保持性（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）システムが含まれる。溶解制御放出は、例えば、消化管内での薬物の溶解速度を遅くする、薬物を可溶性ポリマー中に取り込む、そして薬物粒子または顆粒を様々な厚さの高分子材料でコーティングすることによって得ることができる。拡散制御放出は、例えば、高分子膜または高分子マトリックスを通して拡散を制御することによって得ることができる。浸透圧制御放出は、例えば、半透膜を横切る溶媒の流入を制御することによって得ることができ、これは次に、レーザー穿孔オリフィスを通して薬物を外側に運ぶ。膜の両側における浸透圧および静水圧の差は流体の輸送を支配する。胃における長期の保持は、例えば、製剤の密度の変更、胃内膜への生体接着、または胃内の浮遊時間の増大によって達成され得る。さらなる詳細については、参照によってその全体が本明細書中に援用されるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｉｓｅ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（２０００）、例えば、第２２章（“Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”）を参照されたい。
【０１０１】
これらの製剤中のシステアミン製品の濃度は、例えば約０．５重量％未満から、通常、約１重量％または少なくとも約１重量％から、１５または２０重量％と同程度まで大きく異なることができ、選択される特定の投与方式に従って、主に流体体積、製造特徴、粘度などに基づいて選択される。投与可能な組成物を調製するための実際の方法は当業者に知られているか、あるいは当業者に明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０）およびそのさらなる版においてより詳細に記載されている。
【０１０２】
投与のために有用な組成物は、その有効性を増大させるために取込みまたは吸収促進剤と共に処方され得る。このような促進剤には、例えば、サリチラート、グリココラート／リノレアート、グリコラート、アプロチニン、バシトラシン、ＳＤＳ、カプラートなどが含まれる。例えば、Ｆｉｘ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８５：１２８２−１２８５，１９９６）およびＯｌｉｙａｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，３２：５２１−５４４，１９９３）を参照されたい。
【０１０３】
腸溶コーティングされたシステアミン製品は、薬学技術分野において周知であるように、種々の賦形剤を含むことができるが、ただしこのような賦形剤は、組成物中のどの成分に対してもかく乱効果を示さないことを条件とする。従って、結合剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、充填剤、担体などの賦形剤は、システアミン製品と組み合わせることができる。本明細書における使用が企図される経口送達媒体には、製品を含む錠剤、カプセルが含まれる。固体組成物の場合、圧縮のために実用的なサイズが提供されるように、通常、錠剤またはカプセルのかさを増大させるために希釈剤が必要である。適切な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉末糖が含まれる。結合剤は、経口送達媒体製剤に接着特性を付与し、従って、圧縮後に錠剤が原形を保持することを保証するために使用される。適切な結合剤材料には、デンプン（コーンスターチおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックスならびに天然および合成ガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースなどを含む）、ならびにＶｅｅｇｕｍが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤は経口送達媒体の製造を促進するために使用され、適切な潤滑剤の例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸が挙げられ、通常、錠剤重量に対して約１重量パーセント以下で存在する。崩壊剤は、投与後の経口送達媒体（例えば、錠剤）の崩壊または「分解」を促進するために使用され、一般的に、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。所望される場合、投与される医薬組成物は、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレアートなどの少量の非毒性補助物質も含有し得る。所望される場合、香味剤、着色剤および／または甘味剤も同様に添加され得る。本明細書中の経口製剤に取り込むための他の任意選択的な成分には、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤などが含まれるが、これらに限定されない。充填剤には、例えば、二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、微結晶性セルロースなどの不溶性材料と、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトールなどの可溶性材料とが含まれる。
【０１０４】
医薬組成物は、米国特許第４，３０１，１４６号明細書に開示されるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの安定剤も含み得る。他の安定剤には、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど；ならびにビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマーなどが含まれるが、これらに限定されない。安定剤は所望の安定効果を提供するために有効な量で存在し、通常、これは、システアミン製品の安定剤に対する比率が少なくとも約１：５００ｗ／ｗであり、より一般的には約１：９９ｗ／ｗであることを意味する。
【０１０５】
錠剤、カプセル、または他の経口送達系は、システアミン製品を腸溶コーティングすることによって製造される。本明細書中の錠剤を形成するための方法は、腸溶コーティングされたシステアミン製品を、任意選択的に希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、安定剤などと組み合わせて含有する粉末を直接圧縮することによるものである。直接圧縮の代替として、圧縮錠剤は、湿式顆粒化または乾式顆粒化プロセスを用いて調製することができる。錠剤は、適切な水溶性潤滑剤を含有する湿潤材料から出発して、圧縮ではなく成形することもできる。
【０１０６】
種々の実施形態において、腸溶コーティングされたシステアミン製品は顆粒化され、顆粒化物は錠剤に圧縮されるか、あるいはカプセル内に充填される。特定の実施形態では、顆粒は、錠剤またはカプセルに圧縮される前に腸溶コーティングされる。カプセル材料は硬質または軟質のいずれでもよく、通常、ゼラチンバンドなどで密封される。経口使用のための錠剤およびカプセルは、通常、本明細書に記載されるように１つまたは複数の一般的に使用される賦形剤を含むであろう。
【０１０７】
さらなる実施形態では、システミン（ｃｙｓｔｅｍｉｎｅ）製品はカプセルとして処方される。一実施形態では、カプセルはシステアミン製品を含み、そしてカプセルは次に、腸溶コーティングされる。カプセル製剤は、当該技術分野において既知の方法を用いて調製される。
【０１０８】
適切なｐＨ感受性ポリマーは、小腸内などのより高いｐＨレベル（４．５よりも高いｐＨ）の腸内環境で溶解し得るものであり、従って、薬理学的活性物質の放出は、小腸の領域内では可能にされるが、胃などの消化管の上側部分では可能にされない。
【０１０９】
種々の実施形態において、本発明の方法での使用が企図される例示的なシステアミンまたはシスタミン製品の製剤は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／４２６０７号パンフレットおよび同第ＰＣＴ／ＵＳ１４／４２６１６号パンフレットに記載されている。
【０１１０】
腸溶コーティングされたシステアミン製品を含む剤形、すなわち錠剤またはカプセルの投与については、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の全重量が使用される。種々の実施形態において、錠剤またはカプセルは２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、４００または５００ｍｇの活性成分を含み、所望の投与量に達するために複数の錠剤またはカプセルが投与される。剤形は、それを必要としている被験対象に経口投与される。
【０１１１】
加えて、種々のプロドラッグは、腸溶コーティングされたシステアミンの使用により「活性化」され得る。プロドラッグは薬理学的に不活性であり、これ自体は体内で機能しないが、吸収されるとすぐに、プロドラッグは分解される。プロドラッグのアプローチは、抗生物質、抗ヒスタミン薬および潰瘍処置を含むいくつかの治療領域でうまく使用されている。プロドラッグを使用する利点は、活性剤が化学的に偽装され、薬物が消化管を通過して体の細胞内へ入るまで活性剤が放出されない点である。例えば、いくつかのプロドラッグ（ｐｒｏｄｕｇ）はＳ−Ｓ結合を使用する。システアミンなどの弱い還元剤はこれらの結合を還元し、薬物を放出する。従って、本開示の組成物は、薬物の徐放性のためにプロドラッグとの組み合わせにおいて有用である。この態様では、プロドラッグが投与された後、本開示の腸溶コーティングされたシステアミン組成物が（所望の時間で）投与されて、プロドラッグを活性化することができる。
【０１１２】
システアミンのプロドラッグはこれまでに記載されている。例えば、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｇ−Ｇｌｕｔａｍｙｌ  Ｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ポスター発表）が参照され、これには、Ｓ−ピバロイルシステアミン誘導体、Ｓ−ベンゾイルシステアミン誘導体、Ｓ−アセチルシステアミン誘導体およびＳ−ベンゾイルシステアミン）グルタメート−エチルエステル）が記載されている。Ｏｍｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１１  Ａｐｒ  １５；２１（８）：２５０２−４には、腎障害シスチン症の処置としてシスタミンの葉酸プロドラッグが記載される。
【０１１３】
またチアゾリジンプロドラッグも企図され、これまでに記載されたように製造され得る。例えば、Ｗｉｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（１６）：２６６１−２６６６，２００１およびＣａｒｄｗｅｌｌ，ＷＡ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”２００６，Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄを参照されたい。
【０１１４】
投薬および投与
システアミン製品は治療的に有効な量で投与され、通常、組成物は単位剤形である。投与されるシステアミン製品の量は、当然ながら、患者の年齢、体重、および全般的状態、処置されている状態の重症度、ならびに処方医師の判断に依存する。適切な治療的量は当業者に既知であり、そして／あるいは関連の参考文書および文献に記載されている。現在の非腸溶コーティング用量は約１．３５ｇ／ｍ２体表面積であり、１日当たり４〜５回投与される（Ｌｅｖｔｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２１：１１０−１１３，２００６）。１つの態様では、用量は１日１回または１日に複数回のいずれかで投与される。
【０１１５】
システアミン製品は、１日に４回未満、例えば、１日に１回、２回または３回投与され得る。種々の実施形態において、ハンチントン病または本明細書に記載される他の兆候の処置のためのシステアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の総１日用量は、５００〜２０００ｍｇの間、７５０〜１７５０ｍｇの間、１０００〜１５００ｍｇの間であるか、あるいは上記の値のいずれか２つの間の範囲であり得る。種々の実施形態において、システアミンもしくはその薬学的に許容可能な塩またはシスタミンもしくはその薬学的に許容可能な塩の総１日用量は、１日当たり５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００または２０００ｍｇである。上記の用量はいずれも１日２回投与されることが企図される。さらに、上記の用量はいずれも１日２回の等しい用量で投与されることが企図される。任意選択的に、１日用量は３回の用量で投与される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、システアミン製品の有効投与量は、１日当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、システアミン、シスタミンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約１０〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量で投与される。さらに、有効量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ／２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３２５ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２５ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、４７５ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、５２５ｍｇ／ｋｇ、５５０ｍｇ／ｋｇ、５７５ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、６２５ｍｇ／ｋｇ、６５０ｍｇ／ｋｇ、６７５ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、７２５ｍｇ／ｋｇ、７５０ｍｇ／ｋｇ、７７５ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、８２５ｍｇ／ｋｇ、８５０ｍｇ／ｋｇ、８７５ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、９２５ｍｇ／ｋｇ、９５０ｍｇ／ｋｇ、９７５ｍｇ／ｋｇまたは１０００ｍｇ／ｋｇであり得るか、あるいは上記の値のいずれか２つの間の範囲であり得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、システアミン製品は、約０．２５ｇ／ｍ２〜４．０ｇ／ｍ２体表面積、例えば、少なくとも約０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２ｇ／ｍ２、または最大で約０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．２、２．５、２．７、３．０、３．２５、３．５もしくは３．７５ｇ／ｍ２までの総１日用量で投与されるか、あるいは上記の値のいずれか２つの間の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、システアミン製品は、好ましくは１日に４回未満、例えば、１日３回、２回または１回の頻度で、約０．５〜２．０ｇ／ｍ２体表面積、または１〜１．５ｇ／ｍ２体表面積、または１〜１．９５ｇ／ｍ２体表面積、または０．５〜１ｇ／ｍ２体表面積、または約０．７〜０．８ｇ／ｍ２体表面積、または約１．３５ｇ／ｍ２体表面積、または約１．３〜約１．９５グラム／ｍ２／日、または約０．５〜約１．５グラム／ｍ２／日、または約０．５〜約１．０グラム／ｍ２／日の総１日用量で投与され得る。同じ活性成分の塩またはエステルは、塩またはエステル部分のタイプおよび重量に応じて分子量が異なり得る。腸溶コーティングされたシステアミン製品を含む腸溶剤形、例えば、錠剤またはカプセルまたは他の経口剤形の投与については、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の全重量が使用される。種々の実施形態において、錠剤またはカプセルは２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、４００または５００ｍｇの活性成分を含み、所望の投与量に達するために複数の錠剤またはカプセルが投与される。
【０１１８】
投与は、少なくとも３か月、６か月、９か月、１年、２年、またはそれ以上継続され得る。
【０１１９】
併用療法
治療組成物は単独で、あるいは抗精神病薬、抗うつ薬、テトラベナジンなどの小胞モノアミントランスポーター（ＶＭＡＴ）阻害薬、ドーパミン阻害薬、ラキニモド、ＣＮＳ免疫調節物質、神経保護因子、ＢＤＮＦおよびＢＤＮＦを上方制御する薬剤、アンパカイン、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の正のモジュレーター、ＢＤＮＦ受容体ＴｒｋＢの活性化剤、ならびに遺伝子療法などの補助療法と併用して、治療的に有効な投与量で投与することができる。
【０１２０】
抗うつ薬には、フルオキセチン、シタロプラムおよびパロキセチンなどのＳＳＲＩ抗うつ薬、アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、ミルタザピン、デュロキセチンおよびベンラファキシンを含む他のタイプの抗うつ薬が含まれる。
【０１２１】
抗精神病薬には、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、チアプリドおよびクエチアピン、ベンゾジアゼピン、例えばクロナゼパムおよびジアゼパムなど、ならびにカルバマゼピンなどの気分安定剤が含まれる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法（または使用）はさらに、テトラベナジン、ラキニモド、ＢＤＮＦ、アンパカイン、フルオキセチン、シタロプラム、パロキセチン、アミトリプチリン、ミルタザピン、デュロキセチン、ベンラファキシン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、チアプリド、クエチアピン、クロナゼパム  ジアゼパムおよびカルバマゼピンからなる群から選択されるさらなる治療薬を投与することを含む。
【０１２３】
システアミン製品および他の薬物／療法は、単一の組成物または別々の組成物のいずれかにおいて、同時に組み合わせて投与することができる。あるいは、投与は連続的である。同時投与は、システアミン製品および他の治療薬の両方を含む単一の組成物または薬理学的タンパク質製剤を投与することにより達成される。あるいは、他の治療薬は、システアミン製品の薬理学的製剤（例えば、錠剤、注射または飲料）とほぼ同時に別々に摂取される。
【０１２４】
種々の代替例では、システアミン製品の投与は、数分から数時間の範囲の間隔で他の治療薬の投与の前または後に行うことができる。例えば、種々の実施形態において、薬剤は別々の製剤中で投与され、そして同時に投与されることがさらに企図され、同時とは薬剤が互いに３０分以内に与えられることを指す。
【０１２５】
他の治療薬およびシステアミン製品が別々に投与される実施形態では、一般に、システアミン製品および他の治療薬の両方が患者に対して相乗的または相加的に有益な効果を与えられるように、システアミン製品および他の治療薬は互いに適切な時間内に投与されることが保証されるであろう。例えば、種々の実施形態において、システアミン製品は、他の治療薬の約０．５〜６時間（前または後）以内に投与される。種々の実施形態において、システアミン製品は、他の治療薬の約１時間（前または後）以内に投与される。
【０１２６】
別の態様では、第２の薬剤は、システアミン組成物の投与の前に投与される。前投与は、システアミンによる処置の１週間前からシステアミンの投与の最大３０分前までの範囲内での第２の薬剤の投与を指す。第２の薬剤は、システアミン組成物の投与の後に投与されることがさらに企図される。後投与は、システアミン処置の３０分後からシステアミン投与の最大１週間後までの投与を説明することを意味する。
【０１２７】
種々の実施形態において、ハンチントン病または本明細書に記載される他の神経疾患の症状に対するシステアミン製品の効果は上記の疾患症状の改善として測定されるか、あるいは疾患症状の進行の時間の遅延または減少として測定され、例えば、総運動スコアの進行の減速は疾患症状の改善と考えることができる。
【０１２８】
キット
また本開示は、本開示の方法を実行するためのキットも提供する。種々の実施形態において、キットは、例えば、液体（例えば、無菌の注射可能な）製剤または固体（例えば、凍結乾燥）製剤を含むボトル、バイアル、アンプル、チューブ、カートリッジおよび／またはシリンジを含有する。またキットは、凍結乾燥製剤を注射のためにシリンジ内で再構築する、あるいは濃縮物をより低い濃度に希釈するなどを含む（限定はされない）、固体（例えば、凍結乾燥）製剤を投与（例えば、注射による）のために溶液または懸濁液に再構成するために、薬学的に許容可能な媒体または担体（例えば、溶媒、溶液および／または緩衝剤）も含有することができる。さらに、例えばシステアミン製品含有組成物を含む無菌の粉末、顆粒、または錠剤から、即時注射溶液および懸濁液を調製することができる。またキットは、分注装置、例えば、エアロゾルまたは注射分注装置、ペン型注射器、自動注射器、無針注射器、シリンジ、および／または針などを含むこともできる。種々の実施形態において、またキットは、本方法における使用のためのシステアミン製品の経口剤形、例えば、本明細書に記載される錠剤またはカプセルまたは他の経口製剤も提供する。またキットは使用説明書も提供する。
【０１２９】
本開示はその特定の実施形態と共に説明されたが、上記の説明および以下の実施例は説明することを意図するものであって、本開示の範囲を限定するものではない。本開示の範囲内の他の態様、利点および修正は当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
臨床試験のためのプロトコール
研究の組織化
この二重盲検プラセボ対照多施設試験では、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＣＲＳ）の総運動スコア（ＴＭＳ）の変化で測定したときに、ＨＤの進行の修正における腸溶コーティングされたシステアミンの有効性、安全性、耐容性を評価した。フランス全域の９つの神経学および遺伝学の部門から患者を採用した。プロトコールおよび同意書は、フランスの法律に従って治験審査委員会の承認を受けた。
【０１３１】
参加者
ＨＴＴ遺伝子におけるＣＡＧリピート数が３８より多い、年齢１８〜６５歳の男性および女性のＨＤ患者を登録した。組み入れ基準は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）の２つの構成要素の最小スコアであった（１８）：総運動スコア（ＴＭＳ）≧５および総機能的能力（ＴＦＣ）＞１０。ＵＨＤＲＳは、臨床成績および能力の４つの領域：運動機能、認知機能、行動異常、および機能的能力を評価する有効な尺度である（１８）。ＴＭＳは、運動機能障害の複数の領域：眼球運動機能、構音障害、舞踏運動、ジストニア、ならびに歩行および姿勢の安定性における３１項目の合計である。運動スコアを測定するための付加的な基準は、手の動き、運動緩徐−身体または腕の強剛性、および舌の突出を含む。運動スコアの合計は０〜１２４の範囲であり、スコアが高い程、運動機能障害がより高いことを示す。ＴＦＣは人の自立レベルを等級付けし、スコアは０〜１３の範囲である。スコアが大きい程、機能性がより高いことを示す。
【０１３２】
全ての患者に、研究全体を通して、抗うつ薬、テトラベナジンおよび他の抗精神病薬、例えば、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、およびチアプリドなどを含むその基本投薬計画を継続させた。任意の研究関連手順の開始前に、全ての患者から書面のインフォームドコンセントを得た。
【０１３３】
研究手順
これまでの刊行物（１９）およびＨＤに罹患した患者におけるこれまでの４か月試験（未発表データ）に基づいて、即時放出製剤の最大耐性用量の７０％でシステアミン酒石酸水素塩の遅延放出製剤（ＲＰ１０３）を使用することを決定した（２０，２１）。適格患者を二重盲検で１：１比にランダム化し、１８か月間１２時間毎にプラセボまたは６００ｍｇのＲＰ１０３を経口的に受けさせた。次に、患者をまだ進行中のこの研究の１８か月のオープン期に登録した。
【０１３４】
研究の主要エンドポイントは、ベースラインから１８か月までのＵＨＤＲＳのＴＭＳの変化であった。各患者の導入訪問（ｒｕｎ−ｉｎ  ｖｉｓｉｔ）（Ｍ−ｌ）、ベースライン、１２か月および１８か月において、ＴＭＳを各患者で評価した。
【０１３５】
研究の二次エンドポイントは、（ｉ）機能的評価（ＵＨＤＲＳ総機能的能力、自立尺度）、（ｉｉ）神経心理学的評価（ＵＨＤＲＳ認知評価、Ｍａｔｔｉｓ認知症評価尺度、トレイルメイキングテストＡおよびＢ、図形抹消検査、Ｈｏｐｋｉｎｓ言語学習検査、発語速度検査、分類別言語の流暢さ、図形抹消検査）、ならびに（ｉｉｉ）精神医学的評価（ＵＨＤＲＳ行動評価、ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙおよびＡｓｂｅｒｇのうつ状態評価尺度、ＭＡＤＲＳ；および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）濃度）についての標準検査を用いた、ベースラインから１８か月までの変化であった。
【０１３６】
臨床的評価、実験室検査および有害事象の報告により、研究全体を通して安全性および耐容性を評価した。
【０１３７】
ベースラインならびに６、１２および１８か月において、ＲＰ１０３またはプラセボの投与の直前にシステアミンおよび脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）濃度の評価のための血液サンプルを採取した。
【０１３８】
治療企図およびパープロトコール集団
治療企図（ＩＴＴ）集団は全てのランダム化患者を含み、全ての有効性エンドポイントの解析のための主要集団に対応する。パープロトコール（ＰＰ）集団は、主要なプロトコール違反のなかった、ＩＴＴ集団からの全ての患者を含む。安全性集団は研究薬物の少なくとも１回の投与を受けた全ての患者として定義され、安全性エンドポイントの解析のために使用される。
【０１３９】
９６人の登録患者は全て治療企図（ＩＴＴ）に含まれた。統計的計画に定義されるように、患者のパープロトコールセットには、主要なプロトコール逸脱のない８５人の患者が含まれ、４３人の患者はプラセボ群であり、４２人はＲＰ１０３群であった。
【０１４０】
１８か月の研究期間のために、患者には、抗うつ薬、テトラベナジン（ＨＤに関連する舞踏運動の処置のために唯一認可された薬物）、ならびに抗精神病薬、例えばオランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、およびチアプリドなどを含むその基本投薬計画を継続させた。テトラベナジンは、ＴＭＳのサブスコア試験の１つである舞踏運動の処置のために投与されるので、ＴＭＳ結果に対するテトラベナジンの効果の可能性を調節するために、主要エンドポイントおよび二次エンドポイントについて、パープロトコール集団からの事後（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）部分群の解析も、研究中いかなるときもテトラベナジンによる処置を受けない患者（ＮｏＴＢＺ群）において実施した。
【０１４１】
統計解析
サンプルサイズの推定は、ＨＤのフランス語を話すネットワーク（Ｆｒｅｎｃｈ−ｓｐｅａｋｉｎｇ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）により収集したデータに基づいた（年間の平均ＴＭＳ進行が＋１３．０（±１４．０）２２であった）。潜在的な３０〜４０％の脱落者率を仮定すると、１４．０２２の標準偏差でＲＰ１０３群とプラセボ群との間の変化において−１３．０の平均差を想定して、研究が９５％の検出力に達して群間の有意差を示すために、９６人の患者がランダム化を受けなければならないであろうと推定された。
【０１４２】
データベースをロックする前に承認された統計解析計画を用いて、統計解析を実施した。ＵＨＤＲＳ運動スコアのための以下の共変数：中心、ＣＡＧトリプレットリピート数、年齢および肥満度指数（ＢＭＩ）を含む一般的な反復混合モデルにより有効性の解析を行った。中心はランダム化における層別化の因子であり、年齢、ＣＡＧカウント、およびＢＭＩは、運動、機能性、または心理学的アンケートに対する中程度〜重要な影響が期待されるために含まれた。機能性および心理学的エンドポイントについては、応答におけるその潜在的な影響のために共変数として性別を加えた。中心により層別化された共分散のノンパラメトリック分析（ｖａｎ  Ｅｌｔｅｒｅｎ検定）を非正規分布したエンドポイントについて実施した。ホッジス・レーマン（Ｈｏｄｇｅｓ−Ｌｅｈｍａｎｎ）法を用いて、処置効果を推定した。全ての統計検定は両側であり、有意性レベルは５％であった。全てのモデルはベースライン値を調整した。主要および二次エンドポイントをフォレストプロットで視覚的に示すために、一般的な混合線形モデルを標準値で実施した。すなわち、各個人の値をその平均ベースラインにより調整し、各エンドポイントについて群全体のベースラインにおける標準偏差により除した。このアプローチはエンドポイントの正規性の仮定の下で有効であり、正規分布が仮定され得るパラメータにおいて実行された。
【０１４３】
実施例２
１日２回のシステアミンはＨＤ患者の運動スコアを改善する
２０１０年１０月から２０１２年６月まで、全部で９６人の被験対象を治療に対してランダム化し、ＩＴＴコホートを構成した。ＩＴＴおよびＮｏＴＢＺ集団のベースライン特徴は表１に示される。
【０１４４】
【表１】
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【０１４５】
ＴＭＳにおける有効性
試験に登録された９６人全ての患者のＩＴＴ解析は、ＲＰ１０３により処置された患者対プラセボを受けた患者において、研究の主要エンドポイントであるＴＭＳの進行の減速に対して肯定的な傾向を示した。ベースラインから１８か月までのＴＭＳの変化の主要エンドポイントは、プラセボ群では６．６８±７．９８、ＲＰ１０３群では４．５５±８．２４であった。一次解析法により解析される場合、１．５９３±１．７０９の群間差は統計的に有意ではなかった（９５％ＣＩ［−５．０００；１．８１５］；ｐ＝０．３５４５）。支援解析（Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ）は、ＩＴＴ集団では２．３３±１．７２（９５％ＣＩ［−５．７５０；１．０８５］；ｐ＝０．１７８５）、ＰＰ集団では２．２０±１．７７（９５％ＣＩ［５．７１６；１．３２４］；ｐ＝０．２１８１）の群間差を示した（表２）。統計的に有意ではないが、ＲＰ１０３処置による１８か月にわたるＴＭＳ進行の低下は、プラセボを受けた患者と比べて３４％であった（４．５対６．７ポイントのベースラインからの変化、それぞれ、ｐ＝０．１９）（表２および図１Ａ）。ベースラインにおける平均±ｓｄ。ベースライン、中心、ＣＡＧリピート、年齢、およびＢＭＩを共変数として含む反復測定混合効果モデルから得た１８か月における平均変化±ｓｅ、および処置効果（ＲＰ１０３−プラセボ）。
【０１４６】
【表２】
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【０１４７】
６６人のＮｏＴＢＺ患者（プラセボの３２人およびＲＰ１０３の３４人）の中で、ＲＰ１０３を受けた患者は、１８か月にわたるＴＭＳの進行がプラセボを受けた患者と比べて５７％遅かった（２．８対６．５ポイントのベースラインからの変化、それぞれｐ＝０．０３）（表２および図１Ｂ）。
【０１４８】
結果は、ＩＴＴ  ＮｏＴＢＺ部分群（Ｎ＝７３）におけるＴＭＳ進行の減速の傾向を示し、群間差は−３．５２±１．７８（９５％ＣＩ［−７．０６７；０．０２３］；ｐ＝０．０５１４）であった。ＰＰ  ＮｏＴＢＺ部分群（Ｎ＝６６）において統計的に有意な差が見出され、ＴＭＳにおける処置効果は−３．６９±１．７４（９５％ＣＩ［−７．１７３；−０．２１０］；ｐ＝０．０３８１）であり、これは、１８か月にわたるＴＭＳ進行におけるＲＰ１０３による処置に起因する５７％の低下に相当する。抗精神病薬による処置を受けていない患者の部分群で付加的な解析も実施した。患者数は各部分群において小さく（ＩＴＴ  ＮｏＡＰでは４６人の患者；ＰＰ  ＮｏＡＰでは４２人の患者）、いずれの部分群においても、２つの処置の間の差は統計的有意ではなかった。
【０１４９】
ＮｏＴＢＺにおけるＴＭＳの進行の減速は、ＵＨＤＲＳ運動スコア：舞踏運動サブスコア（ＲＰ１０３の１．０±０．５対プラセボの１．６±０．６、ｐ＝０．４８４）、平衡および歩行サブスコア（ＲＰ１０３の０．３±０．２対プラセボの０．５±０．２、ｐ＝０．５３８）、手の動きサブスコア（ＲＰ１０３の０．１±０．５対プラセボの０．７±０．５、ｐ＝０．３２９）、ならびに眼球運動サブスコア（ＲＰ１０３の０．３±０．５対プラセボの２．１±０．５、ｐ＝０．０１６）を含む複数の領域にわたる改善に起因した（図２）。
【０１５０】
二次エンドポイントに対する効果
ＩＴＴまたはＮｏＴＢＺ集団において二次エンドポイントに対するＲＰ１０３の有意な効果は観察されなかった。ＩＴＴ集団およびＰＰ  ＮｏＴＢＺ部分群におけるＵＨＤＲＳ運動下位尺度に対するＲＰ１０３の効果を測定した。ＰＰ  ＮｏＴＢＺ集団における眼球運動についてＵＨＤＲＳ運動下位尺度における統計的有意差が観察され、群間差は−１．８０３±０．７２６（９５％ＣＩ［−３．２５３；−０．３５３］；ｐ＝０．０１５６）であった。
【０１５１】
システアミンおよびＢＤＮＦの安全性および血中濃度
試験の間、プラセボ群からの３８人の患者（８６％）およびＲＰ１０３群の４８人の患者（９２％）が少なくとも１つの有害事象を経験した。最も頻繁な有害事象は、胃腸病（ＲＰ１０３患者の６１．５％およびプラセボ患者の４５．５％）であった。ＲＰ１０３の９人の患者（１７．３％）およびプラセボの３人の患者（４．５％）が口臭を訴えた。全体で、９６人の登録患者のうちの９人（１０．４％）が１つまたは複数の重大な有害事象を経験した（ＲＰ１０３の６人およびプラセボの４人）。５人の患者（５．２％）が有害事象のために研究を中止した（ＲＰ１０３の４人［７．７％］およびプラセボの１人［２．３％］）。
【０１５２】
予想通り、プラセボの全ての患者は、定量限界以下の投与前システアミン濃度を有した。ＲＰ１０３群からの４９人の患者（３人不明）について、平均Ｑ１２ｈの投与前システアミン濃度は２．２６±１．８７μｍｏｌ／Ｌであった。ＲＰ１０３群とプラセボ群との間でＢＤＮＦ血中濃度の統計的に有意な変化は観察されなかった。
【０１５３】
この二重盲検プラセボ対照研究において、９６人の患者含むＩＴＴ解析は、プラセボにランダム化された患者と比べて、ＲＰ１０３にランダム化された患者においてＴＭＳの進行の減速に対する肯定的な傾向（ｐ＝０．１９）を示した。ＩＴＴ解析の統計的有意がないにもかかわらず、この結果は有望である。最近の研究では、３．７３±０．２６の年変化が報告された（２３）。実際に、プラセボ群の１８か月ＴＭＳ変化（６．７±１．２）は、より少数の患者を伴ったより古い研究（２２）よりも、この研究で報告されたＴＭＳ変化に近い。
【０１５４】
テトラベナジンの潜在的な交絡効果を伴わずにＲＰ１０３の効果を評価するために、部分群解析におけるＴＭＳおよび二次エンドポイントとは別に、テトラベナジンを受けていない患者（ＮｏＴＢＺ）を解析した。本明細書において、ＲＰ１０３はプラセボと比較してＴＭＳの悪化の減速において有効であることが見出された（ｐ＝０．０３）。テトラベナジンを摂取しない患者の数が処置アーム間（プラセボの３２人およびＲＰ１０３の３４人）および中心間で十分にバランスが取れていることを考慮すると、この結果は臨床的に適切であると考えられる。加えて、ベースラインＴＭＳ値は、ＲＰ１０３およびプラセボアームにおいて、ＩＴＴ集団およびＮｏＴＢＺ集団の両方で類似しており、プラセボ下のＴＭＳ変化は、両方の集団で類似していた。同様にＴＭＳ評価を妨害し得る抗精神病薬（２４）を受けていない患者におけるＲＰ１０３効果も解析し、ＲＰ１０３がプラセボと比較してＴＭＳの進行の５０％の減速を引き起すことが観察された（それぞれ、２．２対４．４ポイント）。しかしながら、患者のこの部分群は小さく（プラセボ患者２２人およびＲＰ１０３患者２０人）、統計的な比較の検証を可能にしない。ＩＴＴ集団およびＮｏＴＢＺ集団の両方においてＲＰ１０３の効果は最初の１２か月はあまり明白ではなく、処置の１８か月後に最も顕著であったことは注目すべきである（図２Ａおよび２Ｂ）。この遅れは、システアミンが重ね合わせられた神経保護効果を有し得ることを示唆する。しかしながら、この研究では、機能尺度および認知尺度における改善は観察されなかった。これは、これらの尺度の感受性がＴＭＳと比較してより低いこと、あるいはシステアミンが皮質細胞よりも線条体細胞に対してより効率的に作用し得るという事実に起因し得る。
【０１５５】
ＨＤにおけるシステアミンの最初の臨床試験は、１９８６年に２週間にわたって５人の患者に行われた（２５）。この試験は有効性を示さず、続いて相補的な研究が行われた。その後、シスタミンは、主にトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）の阻害薬としてＨＤ動物モデルで試験された（９−１３）。ＴＧ２は中枢神経系で高度に発現される酵素であり、突然変異ハンチンチンのポリグルタミン鎖を含むタンパク質の架橋、そしてそれにより凝集を触媒する（２６，２７）。ＴＧ２活性は、ＨＤに罹患した患者の大脳皮質、線条体、小脳、および皮質核抽出物内で増大される（２８，２９）。ＴＧ２活性の増大は、ハンチンチン凝集とは無関係に、細胞骨格タンパク質のアクチンおよびコフィリンを含有する核ロッド（ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｏｄ）の形成を引き起すことによっても有害である（３０）。動物モデルでは、シスタミン処置はＴＧ２活性を低下させ、運動機能障害、行動異常および平均余命における有望な有効性を示した。加えて、ＰＥＴイメージングにより実証される（１２）ように、シスタミン処置は突然変異ハンチンチン凝集体を低減し（１０）、線条体における細胞保護を増大させた。
【０１５６】
これらの実験は全てシスタミンを用いて実施されたが、シスタミンは細胞内でシステアミンに還元されるので、実際にはシステアミンが生体内効果の原因である可能性がある（１５）。さらに、システアミンは血液脳関門を通過するが、シスタミンは通過しないか、システアミンよりも通過する効率が低い（３１）。
【０１５７】
ＴＧ２阻害を超えた複数の他の効果は、ＨＤにおけるシステアミンの有効性を説明し得る。第１に、システアミンはＴＧ２阻害とは無関係にカスパーゼ３のアポトーシス促進活性を阻害し（３２）、タンパク質の誤った折り畳みを防止すると共に、誤って折り畳まれたタンパク質の再折り畳みを助ける熱ショックタンパク質の産生を増大させる（９，３３）。第２に、システアミンは、グルタチオンなどの抗酸化剤のレベルを増大させることによって保護効果を有し得る（１４，３２，３４）。実際、突然変異体ハンチンチンタンパク質はミトコンドリア機能不全を引き起こし、主に、ミトコンドリア新生および抗酸化防御の重要な制御因子であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γコアクチベータ１α、ＰＧＣ−１αの下方制御によって、酸化的損傷の増大をもたらす（３５）。第３に、システアミンは、線条体ニューロンの生存に関与し、ＨＤでは枯渇される重大な栄養因子であるＢＤＮＦの放出を増大させる（１４）。システアミンがＢＤＮＦ分泌を刺激する機構は、熱ショックＤｎａＪ含有タンパク質１ｂ（ＨＳＪｌｂ）レベルの増大およびＴＧ２の阻害（１４）を含む。最後に、システアミンは、脳内のシステインレベルを増大させることによってＨＤに有効であり得る。実際、最近の研究により、ＨＤにおける神経変性はシスタチオニンγ−リアーゼをコードする遺伝子の転写下方制御により媒介され、この酵素の欠乏をもたらし、最終的には脳内システインの欠乏を引き起すことが示された（３６）。またこの研究により、システインが豊富な食事は運動異常を寛解させ、脳および線条体の萎縮を部分的に反転させ、ＨＤのマウスモデルにおける生存を高めることが実証された（３６）。システアミンの補充によるシステインレベルの増大は、細胞モデル内およびＨＤマウスモデルの脳内の両方において観察されている（１１，３７）。
【０１５８】
結論として、これらの結果は、ＲＰ１０３のシステアミン遅延放出製剤が安全であり、ＨＤの運動悪化の減速において潜在的に有効であることを示す。ＲＰ１０３のＴＭＳ進行に対する効果は、テトラベナジンで処置されない患者のサブセットにおいて有意であった。研究の非盲検期はまだ進行中であり、３６か月の結果は、ＲＰ１０３による処置を継続したプラセボ群の患者の進化を示すことが予想される。より多数の患者、および症状が出る前のＨＴＴ突然変異キャリアにおけるＲＰ１０３試験を含むさらなる研究を実行することができる。
【０１５９】
上記の説明的な実施例に記載されたような本発明における多数の修正および変更は、当業者が思い付くことが予想される。従って、特許請求の範囲においてみられるような限定だけが本発明に課せられるべきである。
【０１６０】
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３４．  Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ａ，Ｂｉａｓｉｂｅｔｔｉ  Ｍ，Ｆｅｋｓａ  ＬＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ  ｏｎ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔａｔｕｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｏｆ  ｒａｔｓ．Ｍｅｔａｂ  Ｂｒａｉｎ  Ｄｉｓ  ２００８；２３（ｌ）：８１−９３．
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３６．  Ｐａｕｌ  ＢＤ，Ｓｂｏｄｉｏ  ＪＩ，Ｘｕ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅ  γ−ｌｙａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４；５０９（７４９８）：９６−１００．
３７．  Ｐｉｎｔｏ  ＪＴ，Ｖａｎ  Ｒａａｍｓｄｏｎｋ  ＪＭ，Ｌｅａｖｉｔｔ  ＢＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＹＡＣ１２８  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ｌｉｔｔｅｒｍａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔａｍｉｎｅ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｌｅａｄ  ｔｏ  ｉｔｓ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｏｒ  ｂｒａｉｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００５；９４（４）：１０８７−１０１．
【図１Ａ】
2017533967.tif 000004
【図１Ｂ】
2017533967.tif 000005
【図２】
2017533967.tif 000006
【国際調査報告】
2017533967.tif 000007
2017533967.tif 000008